FR 2081466 A1 19711203 FR 7102854 A 19710128 71 02854 1 2081466 La présente invention concerne un nouveau procédé p?cr la produc t ion de composés répondant à la formule générale ^COOR da,^ laquelle Z représente CH ou X; R représenta un groupe alkyle inférieur, alkciv !•• intérieur, cvcloalkvle inférieur eu hv«Jrcxvaïhvîe inférieur: ?, repri'.-! . l'- no atome d'hydre gèr.t ou u„ groupe al. ~ 1 o ioiéneor. 1 : :jt Z t î u ; r ' rt o i .* 11. R. , K1 et ? i .o \ - o ' f i : ] o' : ■ -ou o : : : ~ .'.o~ ^ i i ' ' >' i i-pré-i: utc-m ohacun un «!or;e d ' îr" dr o oèr e o.: o:ha".oôie :u un or:o-o ;i I ' v ' ;■ i:- : i i ii .r. air,:.- : o lui i eu; . h- ci i : c o; -on. . •. ' i : ' •' î i •: il', I il ha ] og •" no o i ]■ y i e . oiri: ;yviè^ noyao naphto- ri di o L'invention concerne également les intermédiaires utiles dans la préparation des composés de formule (I), qui répondent à la formule générale A COOR 1 (II) dans laquelle A représente un groupe OR ou un atome d'halogène et Z, R. R^, R , R et R sont tels que définis ci-dessus, et le procédé de préparation 2 3 4 de l'intermédiaire (II1 Dans la présente description, on entend par "alkyle inférieur" les radicaux alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, à chaîne droite ou 71 02854 2 2081466 rami fiée , et par "alkényle inférieur" les radicaux alkényle ayant: 1 à 4 * j*.e s ci e carbone L'invention a donc peur cbjet un nouveau procédé avantageux peur la production des composés de formule générale (1). les nouveaux intermé-: : i i i •• d D "autres objets et avantages de l'invention apparaîtront à la lé.-; in ê- de la dtbcription qui suit, O» j.répare les composés de formule (I) par chauffage d'un composé R . O - K COCE, an /S." F . • . - et P. sont tels oue céfir.is ci - ce:- ; , er ! o-: • •r---.- et ev: tr: a\. lcuc; d'un catalyseur acide ou d'un agent slky I.ant, ou h; drciyse ultérieure d-: produit obtenu. C: préparait jusqu'à présent les dérivés 4-okc 1 - subc-ti tués de formule générale (.1.) par alkylation d'un dérivé i-hydroxy de formule Générale 25 COOR. (IV) dans laquelle Z, Rj. R£j et ^4 sont tels 4ut- sulfate de oiméthyle, sulfate de diéthyle et hydrure de -i- scdiarii, et ,-Lit le rendement er produit est généralement faible. A la suite de recherches approfondies la demanderesse a découvert selon l'invention un procédé■avantageux du point de vue industriel pour la 71 02854 3 2081466 production des composés de formule (I) avec un rendement élevé sans consommation ou perte de ces réactifs coûteux ou d'emploi ennuyeux. Dans le procédé selon l'invention, le groupe alkyle R du substituant 4-alkoxy dans la formule générale (III) subit une trarsposition et 5 passe sur l'atome d'azote du noyau en position l,de sorte qu'il se forme un dérivé 4-oxo 1-substitué représenté par la formule générale (I), Le produit de départ pour la transposition peut simplement être fondu par chauffage,mais on peut utiliser un solvant inerte dans la réaction,tel que toluène, benzène, xylène, diphényle, diphényléther, huile minérale, 10 hydrocarbure;du pétrole, alcool, dioxane, diméthylformamide, hydrocarbures halogénés ou leurs mélanges. On effectue la réaction à une température de 50 à 300°C, de préférence de 100 à 250°C La réaction peut s'effectuer par chauffage soit en l'absence de solvant, soit dans un solvant mais lorsque l'on effectue la réaction en présence d'un agent alkylant tel 15 qu'un halogénure d'alkyle, d'alkényle, de cycloalkyle ou d'hydroxyalkyle, un sulfate de dialkyle, un p-toluènesulfonate d'alkyle ou un fluoborate de triéthyloxonium, ou en présence d'un catalyseur acide, la réaction est remarquablement facilitée et l'on peut obtenir le composé avec un rendement élevé même dans des conditions douces. 20 Comme catalyseur acide utilisé dans la réaction ci-dessus, on peut citer les acides inorganiques tels qu'acides halohydriques, les acides organiques tels qu'acides p-toluènesulfonique et acétique et les acides de Lewis tels que chlorure d'aluminium ou trifluorure de bore. La quantité de substance amorçant la réaction n'est pas limitée 25 et l'on préfère utiliser 1 à 1/I000ème d'équivalent de la quantité de catalyseur acide ou d'agent alkylant. Mais l'utilisation d'une grande quantité de cette substance n'empêche pas la réaction. Parmi lesdites substances amorçant la réaction ci-dessus, les halogénures d'alkyle donnent des résultats particulièrement excellents et 30 le rendement en produit est presque quantitatif. Lorsqu'on utilise un agent alkylant tel qu'un halogénure d'alkyle, 1'halogénure d'alkyle est consommé par la réaction mais comme il y a production de la même quantité d'halogénure d'alkyle lors de la consommation de 1'halogénure d'alkyle, 1'halogénure d'alkyle fourni, à la réaction est totalement récupéré sans être consommé. 35 Lorsque l'on utilise lesdites substances amorçant la réaction, on peut effectuer celle-ci à une température de 20 à 250, de préférence de 20 à 150°C. 71 02854 4 2081466 Les composés de formule générale (I) dans lesquels est un atome d'hydrogène sont également préparés par hydrolyse des composés de formule générale (I) dans laquelle R^ est un groupe alkyle inférieur, On peut effectuer l'hydrolyse du dérivé par réaction avec l'eau 5 mais on peut opérer de toute autre manière utilisée dans 1'hydrolyse ordinaire. Par exemple, lorsque l'on effectue l'hydrolyse en présence d'un hydroxyde de métal alcalin ou d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique ou chlorhydrique, la réaction peut être très rapide et conduite de manière économique. 10 Gomme indiqué ci-dessus, le procédé selon l'invention est supé rieur aux procédés classiques du fait qu'il n'y a pas consommation ou perte d'un réactif coûteux tel qu'un halogénure d'alkyle et que la réaction se déroule de manière régulière et le composé est obtenu avec un rendement élevé. 15 Les composés de formule générale (I) selon l'invention présentent des activités intéressantes comme antibactériens et stimulants du système nerveux central, et sont donc intéressants comme médicaments. A titre d'illustration des composés de formule générale (i) préparés par le procédé de l'invention, on peut citer, sans limitation, les 20 composés connus suivants : acide l-éthyl-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxy- lique et son ester de méthyle, acide l-éthyl-7-méthyl-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylique et son ester d'éthyle, acide l-éthyl-5,7-diméthyl~4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylique et son ester d'éthyle, acide 1-éthyl-6-bromo-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylique et son ester d'éthyle, acide l-éthyl-7-25 benzyl-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylique et son ester d'éthyle, acide 1-éthyl-7-hydroxyméthyl-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylique et son ester d'éthyle, acide l-éthyl-7-acétyloxyméthyl-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylique et son ester d'éthyle, acide l-propyl-7-méthyl-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxy-lique et son ester d'éthyle, acide l-pentyl-7-méthyl-4-oxo-l,8-naphtyridine-30 3-carboxylique et son ester d'éthyle, acide l-allyl-7-méthyl-4-oxo-l,8- naphtyridine-3-carboxylique et son ester d'éthyle, acide l-(2-hydroxyéthyl)-7-méthyl-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylique et son ester d'éthyle, acide 1-cyclopropylméthyl-7-méthyl-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylique et son ester d'éthyle, acide l-éthyl-4-oxo-l,8-naphtyridine-3,7-dicarboxylique 35 et son ester d'éthyle, acide l-éthyl-4~oxo-7-styryl-l,8-naphtyridine-3-carboxylique et son ester d'éthyle, acide l-éthyl-7-phénéthyl-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylique et son ester d'éthyle et acide l-éthyl-7- 71 02854 5 2081466 tribromométhyl-4~oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylique et scn ester d'éthyle; acide l-éthyl-6,7-méthylènedioxy-4-quinolone-3-carboxylique et son ester d'éthyle, acide l-éthyl-6,7-éthylènedioxy-4-quinolone-3-carboxylique et son ester d'éthyle, acide 1-éthyl-6,7-triméthylènedioxv-4-quinolone-3-5 carboxylique et son ester d'éthyle et acide l-éthyl-7,8-méthylènedioxy-4-quinolone-3~carboxylique et son ester d'éthyle- L'invention comprend également les nouveaux composés suivants : acide l-éthyl-6-méthoxy-4-quinolcne-3-carboxylique et son ester d'éthyle, acide l-éthyl-8-méthyl-4-quinolone-3-carboxylique et son ester d'éthyle, 10 acide 1-éthyl-6-méthy1-4-quinolone-3-carboxylique et son ester d'éthyle, acide 1-éthyl-8-trifluorotnéthy1-4-quinolone-3-carbcxylique et son ester d'éthyle, acide 1-éthyl-8-méthylmercapto-4-quirvjione-3-carboxylique et son ester d'éthyle, acide l-éthyl-5-riitro-4-quinolone-3-carboxylique et son ester d'éthyle. 15 Le composé de départ utilisé pour la préparation des dérivés 4- oxo 1-substitués ci-dessus, à savoir le dérivé 4-alkoxy de formule générale (111),ou le dérivé de formule générale (II) dans lequel A est un groupe OR, est un composé nouveau et on le prépare par réaction d'un dérivé 4-halogéno de formule générale 20 X R2 1 C00R1 V 25 R4 (V) dans laquelle X représente un atome d'halogène, R^ représente un groupe alkyle inférieur et Z, R,, R„ et R, sont tels que définis ci-dessus, avec J 2 3 4 un alcool de formule générale ROH dans laquelle R représente un groupe 30 alkyle inférieur, alkényle inférieur, cycloalkyle ou hydroxyalkyle et si nécessaire on hydrolyse ensuite le produit obtenu. Dans ce cas, il est préférable d'effectuer la réaction en présence d'un accepteur d'acide. Comme accepteursd'acides à utiliser dans cette réaction, on peut citer des substances basiques inorganiques ou organiques, telles qu'hydro-35 xydes, carbonates et bicarbonates de métaux alcalins, dérivés métallique s de l'alcool de formule ROH, dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, et pyridine. L'utilisation du dérivé métallique d'un alcool est préférée. 71 02854 6 2081466 En outre, pour effectuer la réaction en condition douce, on peut utiliser un solvant; on peut citer comme solvants ceux qui sont inertes dans la réaction tels que benzène, toluène, éther de pétrole et éther et en outre l'alcool représenté par la formule générale ROH mentionnée ci-dessus. 5 Lorsqu'on utilise une grande quantité d'alcool, il y a souvent une réaction de transestérification du groupe alkoxy-carbonyle en position 3 qui donne lieu à la formation du dérivé 4-alkoxy de formule générale (III) dans laquelle est le même groupe alkyle inférieur que R. De même, lorsque l'on effectue la réaction en présence de l'ac- 10 centeur d'acide, il arrive souvent dans le cas où R., j R, et/ou R sont 5 2 3 4 des groupes alkyle inférieur ou acyloxy, que le groupe acyloxy inférieur soit hydrolysé en groupe hydroxyalkyle et dans ce cas il est nécessaire d'utiliser plus d'un équivalent de l'accepteur d'acide. La réaction selon l'invention peut s'effectuer même à basses 15 températures, mais on peut l'effectuer en chauffant le système à une température inférieure à 200°C. En outre, lorsque l'on utilise le dérivé de sodium ou de potassium de l'alcool ROH, on peut obtenir les meilleurs résultats en effectuant la réaction à des températures inférieures à la température ambiante. 20 Ensuite, on peut obtenir le composé de formule générale (III) dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène en soumettant une nouvelle fois à l'hydrolyse l'ester 4-alkoxy préparé comme indiqué ci-dessus. On peut utiliser n'importe quel moyen classique pour l'hydrolyse. Il est avantageux du point de vue économique d'utiliser un hydroxyde de métal alcalin comme 25 alcali ou un acide minéral tel que l'acide sulfurique ou chlorhydrique comme acide. Cependant, on peut utiliser non seulement des acides ou des bases inorganiques, mais aussi des acides ou des bases organiques. L'hydrolyse peut aussi s'effectuer en la seule présence d'eau sans acide ou base. Le solvant utilisé dans la réaction peut être l'eau ou un solvant 30 miscible à l'eau tel qu'un alcool ou le dioxane. . En outre, l'ester 4-halogéné qui est le produit de départ de formule générale (V) utilisé pour produire le dérivé 4-alkoxy,comme mentionné ci-dessus,est également un composé nouveau et on l'obtient par réaction d'un composé 4-hydroxy de formule générale 71 02854 7 2081466 COORj (IV1) dans laquelle R1^ représente un groupe alkyle inférieur, Z, R^, R^ et sont tels que définis ci-dessus, avec un agent halogénant tel qu'oxychlo-rure de phosphore, oxybromure de phosphore, pentachlorure de phosphore, 10 trichlorure de phosphore, phosgène,ou leurs mélanges. La réaction ci-dessus peut s'effectuer même à basse température mais on obtient de bons résultats lorsque le système réactionnel est chauffé de préférence à des températures de 30 à 100°C. En outre, on peut effectuer la réaction à des températures de 100 à 200°C, mais en général le rendement 15 en produit tend à diminuer lorsque la température de réaction est supérieure à 150°C. On peut effectuer la réaction en l'absence de solvant mais elle s'effectue régulièrement en présence d'un solvant inerte tel que toluène, benzène, chlorobenzène, dichloréthane, chloroforme, éther, hydrocarbures de pétrole. En outre, on peut utiliser un excès d'agent halogénant comme 20 solvant. Pour faciliter la réaction, on peut ajouter au système réactionnel un composé tel que pyridine, diéthylamine, diméthylformamide. En outre, on peut préparer les esters d'acide 4-halogéno-quinoléine- 3-carboxyliques de formule générale (V) dans laquelle Z représente un groupe CH et X, R^, Rjj Rj et sont tels que définis ci-dessus, par réaction 25 d'un ester d'acide alkylènedioxyanilinométhylènemalonique avec un agent halogénant. Dans ces composés, l'halogène peut être le chlore, le brome ou l'iode. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. 30 EXEMPLE 1 On chauffe à 60°C en agitant pendant 1 h un mélange de 10 g de 4-hydroxy-7-méthyl-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et 50 ml d'oxy-chlorure de phosphore. On élimine 1'oxychlorure de phosphore en excès sous 35 pression réduite et on verse le produit dans un mélange glace-eau. On élimine les substances•insolubles par filtration, on ajuste le filtrat à un pH de 8 par addition d'ammoniaque aqueuse en refroidissant et on extrait 71 02854 8 2081466 avec de 1'éther. On sèche les extraits sur du sulfate de magnésium anhydre. On ajoute alors 0,5 g de carbone activé aux extraits dans 1'éther pour les décolorer. On filtre les extraits, on les concentre à un volume faible et on les refroidit. On filtre le précipité pour obtenir 8,6 g de 4-chloro-5 7-méthyl-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'aiguilles jaunes, dont le P.F. est de 99-100°C (avec décomposition). Analyse élémentaire pour (-'^2^11^2^2^^ * 10 Calculé : C 57,49 %, H 4,42 N 11,18 7„, Cl 14,14 % Trouvé : C 57,46 %, H 4,48 %, N 11,26 %, Cl 13,88 %. EXEMPLE 2 On ajoute à 17 ml d'éthanol 4,26 g de 4-chloro-7-méthyl-l,8-15 naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle puis une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 0,39 g de sodium métallique et de 12 ml d'éthanol, en refroidissant pendant 30 mn, on qgite le mélange à température ambiante pendant 1 h. On élimine l'éthanol sous pression réduite, on dissout le résidu dans du chloroforme, on lave la solution de chloroforme avec de 20 l'eau pour éliminer les sels inorganiques et on sèche sur sulfate de magnésium. On élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite et on recristallise le résidu dans de 1'éther de pétrole pour obtenir 4,1 g de 4-éthoxy-7-méthyl-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle sous 25 forme d'aiguilles incolores dont le P.F. est de 82-83°C. Analyse élémentaire pour C..H 0 N : 14 io 3 l Calculé : C 64,60 %, H 6,20 %, N 10,76 % 30 Trouvé : C 64,58 %, H 6,27 %, N 10,85 %. EXEMPLE 3 On chauffe au reflux pendant 1 h au bain-marie un mélange contenant 1,8 g de 4-éthoxy-7-méthyl-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et 15 g 35 d'iodure d'éthyle. On élimine l'iodure d'éthyle par distillation et on recristallise le résidu dans de 1 'éther isopropylique ou de l'acétate d'éthyle-n-hexane pour obtenir 1,6 g d'aiguilles incolores de l-éthyl-7- 71 02854 9 2081466 méthyl-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle, P,F. 122,5-123,5°C . On confirme la nature du produit par détermination du point de fusion d'un mélange et comparaison de son spectre IR avec celui d'un échantillon témoin. 5 Analyse élémentaire pour (-'x4^16^3^2 " Calculé : C 64,60 %, H 6,20 %, N 10,76 % Trouvé C 63,39 %, H 6,31 7», N 10,44 %. EXEMPLE 4 On chauffe au reflux pendant 1 h au bain-.Tarie un mélange contenant 1,63 g de 4-éthoxy-7-méthyl-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et 15 g d'iodure d'éthyle. Après avoir éliminé l'iodure d'éthyle par distillation, on ajoute au résidu 15 ml d'une solution aqueuse à 5 7° de potasse et on chauffe au bain-marie le mélange obtenu en agitant pendant 2 h On traite le mélange avec 0,2 g de carbone activé et on ajuste le pH du filtrat à 3-4 par addition d'acide chlorhydrique 6 N. On filtre le précipité, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obtenir 1,3 g d'acide 1-éthyl-7-méthyl-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylique pur ayant un point de fusion de 224-225°C. On recristallise l'échantillon dans un mélange diméthylformamide-eau pour obtenir le composé sous forme d'aiguilles incolores. On confirme la nature du produit par détermination du point de fusion d'un mélange et comparaison de son spectre IR avec celui d'un échantillon témoin Analyse élémentaire pour ^x2^13^3^2 ' Calculé : C 62,06 %, H 5,21 %, N 12,06 % 30 Trouvé : C 62,30 H 5,15 %, N 12,13 %. EXEMPLE 5 Après avoir chauffé 0,2 g de 4-éthoxv-7-méthy1-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle pendant 3 h au bain d'huile à 155-160CC, on dissout 35 le produit de réaction dans le chloroforme et on fait passer la solution dans une colonne remplie de gel de silice pour la décolorer. On élimine le chlcrcforme de l'éluat par distillation et on recristallise le résidu 15 20 71 02854 10 2081466 pour obtenir d'u l-éthyI-7-méthyl-4-oxo-l38-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 122-123°C- EXEMPLE 6 5 On chauffe en tube scellé à 130cC pendant 7 h un mélange contenant 1 g de 4-éthoxy-7-méthyl-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle, 1,26 g de bromure d'éthyle et 20 ml de toluène. On évapore le solvant et on traite le résidu comme indiqué ci-dessus. On obtient 0,8 g d'éthyl-7-méthyl-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle. 10 EXEMPLE 7 On chauffe à 95°C, en agitant pendant 3,5 h un mélange contenant 30 g de 3,4-méthylène-dioxyanilinométhylène-malonate de diéthyle et 240 ml d'oxychlorure de phosphore, puis on concentre sous pression réduite l'oxy-15 chlorure de phosphore en excès. On verse le résidu dans un mélange glace-eau, on neutralise la solution avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et on recueille par filtration le précipité cristallin jaune qui se dépose, on le lave avec de l'eau et on le sèche. On obtient 2632 g de 4-chloro-ÉT,7-méthylènedioxyquinoléine-3-carboxylate d'éthyle. Une recris-20 tallisation dans l'éthanol donne des rhombes légèrement jaunes, P.F. 109-109,5°C. Analyse élémentaire pour C-^H^NO^Cl : 25 Calculé : C 55,86 %, H 3,60 %, N 5,01 % Trouvé ■ . C 55,69 %, H 3,33 %, N 5,00 7=. EXEMPLE 8 A un mélange contenant 126 g de 4-chloro-6,7-méthylènedioxyquino-30 léine-3-carboxylate d'éthyle et 200 ml d'éthanol absolu, on ajoute goutte à goutte en agitant une solution dans l'éthanol d'éthylate de sodium préparée à partir de 34 g d'éthylate de sodium et 250 ml d'éthanol. On chauffe au reflux le mélange obtenu pendant 1 h et demie et on élimine l'éthanol sous pression réduite. On verse le résidu dans un mélange glace-eau, on 35 filtre le solide insoluble, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obtenir 126 g de 4-éthoxy-6,7-méthylènedioxyquinoléine-3-carboxylate d'éthyle pratiquement pur, P.F. 84-86°C. Une reçristallisation dans 1'éther de pétrole donne des aiguilles incolores, P.F. 85-85,5°C, 71 02854 ii 2081466 Analyse élémentaire oour C,_H,: r 15 15 5 Calculé : C 63,28 %, H 5,23 %, N 4,84 % Trouvé : C 62,35 %, H 5,24 7., N 4,84 %. 5 EXEMPLE 9 On chauffe à 160°C pendant 40 h un mélange contenant 25 ml de toluène, 5 g de 4-éthoxy-6,7~méthylènedioxyquinoléine-3-carboxylate d'éthyle et 0,9 g d'iodure d'éthyle. Après refroidissement, on recueille 10 par filtration le l-éthyl-6,7-méthylènedioxy-4-quinolone-3~carboxylate d'éthyle précipité, on le lave avec du toluène et on le sèche. Le produit pèse 4,95 g et fond à 177-178°C. On n'observe pas de baisse du point de fusion lorsque l'on ajoute un échantillon témoin d'ester et les spectres IR des deux échantillons sont 15 identiques. On chauffe à 90-l00°C pendant 30 mn le l-éthyl-6,7-méthylènedioxy-4-quinolone-3-carboxylate d'éthyle ainsi obtenu en présence de 50 ml d'une solution aqueuse de soude caustique à 5 % et on ajuste le pH de la solution à 2 à l'aide d'acide chlorhydrique, ce qui forme un précipité cris-20 tallin que l'on recueille par filtration,que l'on lave avec de l'eau et que l'on sèche. Le point de fusion du produit est de 318°C (décomposé). Le spectre d'absorption infrarouge du produit est identique au spectre d'un échantillon témoin d'acide l-éthyl-6,7-méthylènedioxy-4-quinolone-3-carboxylique. 25 Rendement : 4,43 g. EXEMPLE 10 On place dans un tube scellé et on chauffe à 130°C (température du bain) pendant 30 h, un mélange contenant 25 ml de toluène, 5 g de 4-30 éthoxy-6,7-méthylènedioxyquinoléine-3-carboxylate d'éthyle et 5,67 g de bromure d'éthyle. On traite le mélange réactionnel comme il est indiqué dans l'exemple 9 et on obtient 4,93 g de l-éthyl-6,7-méthylènedioxy-4-quinolone-3-carboxylate d1éthyle. 35 EXEMPLE 11 On chauffe au reflux pendant 30 mn un mélange contenant 2,75 g de 4-méthoxy-6,7-méthylènedioxyquinoléine-3-carboxylate de méthyle et 10 ml 71 02854 12 2081466 d'iodure de méthyle. On dilue le produit avec du toluène, on le refroidit et on recueille par filtration le l-méthyl-6,7-méthylènedioxy-4-quinolone- 3-carboxylate de méthyle ainsi précipité. Le point de fusion de ce produit est de 185-186°C. 5 Analyse élémentaire pour " Calculé : C 61,09 %, H 4,7 %, N 5,09 % Trouvé : C 61,22 %, H 4,7 %, N 5,15 %. 10 EXEMPLE 12 On chauffe à 220°C pendant 7 h une masse fondue de 5 g de 4-éthoxy-6,7-méthylènedioxyquinoléine-3-carboxylate d'éthyle et on refroidit. On dilue le produit avec du toluène, on filtre et on recristallise dans 15 de l'éther de pétrole-chloroforme pour obtenir 3,7 g de l-éthyl-6,7- méthylènedioxy-4-quinolone-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'aiguilles, F,F. 177-178°C. EXEMPLE 13 20 On fait fondre un mélange de 2,9 g de 4-éthoxy-6,7-méthylènedioxy- quinoléine-3-carboxylate d'éthyle et 0,03 g d'acide p-toluènesulfonique, on chauffe à 180°C (température du bain) pendant 2 h et on refroidit. On dissout le produit dans du chloroforme, on lave avec une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium puis avec de l'eau. On sépare la couche de 25 chloroforme et on évapore à sec. On obtient 2,85 g de l-éthyl-6,7-méthylène-dioxy-4-quinolone-3-carboxylate d'éthyle, P.F. 175-177°C. EXEMPLE 14 On chauffe à 180°C pendant 3 h un mélange de 5 g de 4-éthoxy-6,7-30 méthylènedioxyquinoléine-3-carboxylate d'éthyle et 0,06 g d'acide p-toluènesulfonique et on refroidit. On ajoute au produit 50 ml d'une solution aqueuse à 5 % de soude caustique. On chauffe le mélange obtenu à 90-l00°C pendant 30 mn, puis on l'acidifie par addition d'acide chlorhydrique dilué et on refroidit. On recueille le précipitât par filtration, on le lave avec 35 de l'eau et on sèche. On obtient 5,2 g d'acide l-éthyl-6,7-méthylènedioxy- 4-quinolone-3-carboxylique, P.F. 318°C (avec décomposition). 71 02854 13 2081466 On prépare par un procédé semblable à celui décrit ci-dessus les 4-quinolone-3-carboxyliques 1-substitués suivants . acide l-éthyl-6-méthoxy-4-quinolone-3-carboxylique, P.F. 218,5-219°C, et son ester d'éthyle, P.F. 147-148°C, 5 acide 1-éthy1-8-méthyl-4-quinolone-3-carboxylique, P,F. 202-205°C, et son ester d'éthyle, P,F, 128-129°C, acide l-éthyl-6,7-diméthoxy-4-quinolone-3-carboxylique, P F. 255,5 256°C, et son ester d'éthyle, P.F- 154,5-156,5°C, acide l-éthyl-6-méthyl-4-quinolone-3-carboxylique, P.F, 218,5- 10 219,5°C, acide 1-éthy1-7,8-cyclopentano-4-quinolone-3-carboxylique, P.F. 270-271°C, acide 1-propy1-7,8-cyclopentano-4-quinolone-3-carboxylique., P.F. 267-269°C, 15 acide l-éthyl-6,7-cyclopentano-4-quinolone-3-carboxylique, P.F. 290°C, et son ester d'éthyle, P.F. 286°C, acide 1-éthy1-6,7-éthylènedioxy-4-quinolone-3-carboxylique, P.F. 255-257°C (avec décomposition), et son ester d'éthyle, P.F. 185-I87°C. 20 EXEMPLE 15 On ajoute à 80 ml de méthanol contenant 1,4 g de méthylate de sodium ayant une pureté de 97 %, 7 g de 4-chloro-6,7-méthylènedioxyquino-léine-3-carboxylate d'éthyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 30 mn. Après avoir éliminé le méthanol par distillation, on lave le résidu 25 avec de l'eau et on filtre. On sèche le produit et on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 6 g de 4-méthoxy-6,7-méthyldioxyquinoléine-3-carboxylate de méthyle sous forme d'aiguilles incolores, P.F. 148-149°C. Analyse élémentaire pour 1^5^* ' 30 Calculé C 59,77 %, H 4,24 %, N 5,36 % Trouvé - C 59,65 H 4,33 %, N 5,38 %. EXEMPLE 16 35 On ajoute goutte à goutte à un mélange contenant 6,1 g de 4-chloro 6,7-méthylènedioxyquinoléine-3-carboxylate d'éthyle et 20 ml d'isopropanol une solution dans 1'isopropanol d'isopropoxyde de sodium préparée à partir 71 02854 14 2081466 de 0,55 g de sodium métallique et de 20 ml d 'isopropanol. On chauffe le mélange obtenu au reflux pendant 40 mn, on élimine 1'isopropanol par distillation, on verse le résidu dans de l'eau et on extrait à 1'éther. On sèche les extraits d'éther sur sulfate de sodium anhydre et on évapore 5 pour obtenir une huile visqueuse dont on confirme la nature par étude du spectre de résonance magnétique nucléaire : c'est le~4-isopropoxy-6,7-méthylènedioxyquinoléine-3-carboxylate d'isopropyle. Rendement 6 g. On transforme une partie du produit en picrate. Le produit se présente sous forme d'aiguilles jaunes, P.F, 174°C (décomposition). 10 Analyse élémentaire pour *-"23^22^ 12^4 : Calculé : C 50,55 %, H 4,06 %, N 10,25 % Trouvé : C 50,30 %, H 4,08 %, N 10,14 %. 15 " EXEMPLE 17 On ajoute en agitant à 120 ml d'une solution dans l'éthanol à 5 % de soude caustique 6 g de 4-éthoxy-6,7-méthylènedioxyquinoléine-3-carboxy-late d'éthyle, et on agite le mélange pendant encore 15 mn à température 20 ambiante, puis on concentre à un volume faible sous pression réduite. On ajoute au résidu une petite quantité d'eau, on ajuste le pH de la solution à 5 par addition d'acide chlorhydrique, et on filtre le précipitât ainsi formé, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obtenir 5,2 g diacide 4-éthoxy-6,7-méthylènedioxyquinoléine-3-carboxylique pratiquement purayant 25 uij point de fusion de 250-253°C. Une recristallisation dans le diméthyl-sulfoxyde donne des aiguilles incolores ayant un point de fusion de 257°C (avec décomposition). Analyse élémentaire pour • 30 Calculé C 59,77 7„, H 4,24 %, N 5,34 % Trouvé : C 59,51 %, H 4,05 %, N 5,36 %. - EXEMPLE 18 35 On place dans un tube scellé et on chauffe à 80--lOO°C (température du bain) pendant 5 h un mélange contenant 1 g d'acide 4-éthoxy-6,7-méthylène dioxyquinoléine-3-carboxylique, 10 ml d'iodure d'éthyle et 10 ml de diméthyl 71 02854 15 2081466 formamide. On récupéré par distillation l'iodure d'éthyle en excès, on ajoute 40 ml d'eau à la solution résiduelle, on recueille par filtration l'acide 1-éthy1-6,7-méthylènedioxy-4-quinolone-3-carboxylique insoluble, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Rendement 0,9 g, P.F, 295-300°C (avec décomposition). Une recristallisation dans le diméthylformamide donne des aiguilles incolores, P.F. 318°C (décomposition). 71 02854 16 2081466 REVENDICATIONS 10 1 - Procédé pour la préparation de dérivés d'acides 4-oxo-quinoléine-et l,8-naphtyridine-3-carboxyliques de formule générale O COOR, (I) 15 20 25 30 dans laquelle Z représente un groupe CH ou un atome d'azote, R représente un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, cycloalkyle ou hydroxyalkyle, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; lorsque Z est un atome d'azote et ^4 Peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxyalkyle inférieur, acyloxyalkyle inférieur, carboxyle, arylalkyle, arylalkényle, trihalogéno-alkyle ou cyano, les substituants et ®tant en positions 5-, 6- et 7- du noyau naphtyridine et lorsque Z est le groupe CH, R2j R^ et ^4 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trihalogéno-alkyle, cyano, nitro, alkylmercapto, ou un pont (alkylène inférieur)-dioxy alkylène inférieur en positions 6- et 7- ou 7- et 8- sur le noyau quino-léine, caractérisé en ce que l'on chauffe un composé de formule générale OR COOR. (VlJ dans laquelle Z, R, R^, R2, R^ et ^4 sont tels que définis ci-dessus en présence ou en l'absence d'un catalyseur acide ou d'un agent alkylant. 35 2 - Procédé pour la production d'un composé de formule générale 71 02854 17 2081466 COOH (VII) 10 15 20 25 30 35 dans laquelle Z représente un groupe CH ou un atome d'azote, R représente un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, cycloalkyle ou hydroxyalkyle, lorsque Z est un atome d'azote R^j ^ et ^4 Peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxyalkyle inférieur, acyloxyalkyle inférieur, carboxyle, arylalkyle, arylalkényle, trihalogéno-alkyle ou cyano, les substituants R^j et R4 étant en positions 5-, 6-et 7- du noyau naphtyridine et lorsque Z est le groupe CH, R_, R_ et R tL j -4 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trihalogéno-alkyle, cyano, nitro, alkylmercapto, ou un pont (alkylène inférieur)-dioxy alkylène inférieur en positions 6- et 7- ou 7- et 8-'sur le noyau quino-léine, caractérisé en ce que l'on chauffe un composé de formule générale OR COOR, (VI) dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et Z, R, R2î R^ et ^4 sont tels que définis ci-dessus en présence ou en l'absence d'un catalyseur acide ou d'un agent alkylant pour obtenir un composé de formule générale C00R, (I) dans laquelle Z, R, R^, R2, R^ et R4 sont tels Ç116 définis ci-dessus et on hydrolyse ensuite si nécessaire le composé obtenu. 71 02854 18 1 2081466 3 - Procédé pour la production d'un composé répondant à la formule générale 10 15 20 25 30 R„ C00H (VII) ■ïsr " . R dans laquelle Z représente un groupe CH ou un atome d'azote, R représente un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, cycloalkyle ou hydroxyalkyle, lorsque Z est un atome d'azote R3 et R^ peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxyalkyle inférieur, acyloxyalkyle inférieur, carboxyle, arylalkyle, arylalkényle, trihalogéno-alkyle ou cyano, les substituants Rgj et **"4 ®tant en positions 5-, 6-et 7- du noyau naphtyridine et lorsque Z est le groupe CH, R2, R^ et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trihalogéno-alkyle, cyano, nitro, alkylmercapto, ou un pont (alkylène inférieur)-dioxy alkylène inférieur en positions 6- et 7- ou 7- et 8- sur le noyau quino-léine, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale X COOR^ (V) dans laquelle X représente un atome d'halogène, R^ représente un groupe alkyle inférieur et Z, R2j et ^4 sont tels 35 C00R, (VI) 71 02854 19 2081466 10 15 20 25 30 35 dans laquelle Z, R, R^, R2, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus, on chauffe le composé en présence ou en l'absence d'un catalyseur acide ou d'un agent alkylant pour obtenir un composé de formule générale 0 C00R„ (I) dans laquelle Z, R, R^, R2, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus et on hydrolyse ensuite si nécessaire le produit obtenu. 4 - Procédé pour la production d'un composé de formule générale :ooh (VII) dans laquelle Z représente un groupe CH ou un atome d'azote, R représente un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, cycloalkyle ou hydroxyalkyle, lorsque Z est un atome d'azote R2, R^ et R^ peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxyalkyle inférieur, acyloxyalkyle inférieur, carboxyle, arylalkyle, arylalkényle, trihalogéno-alkyle ou cyano, les substituants R2, R^ et R^ étant en positions 5-, 6-et 7- du noyau naphtyridine et lorsque Z est le groupe CH, R2> R^ et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trihalogéno-alkyle, cyano, nitro, alkylmercapto, ou un pont (alkylène inférieur)-dioxy alkylène inférieur en positions 6- et 7- ou 7- et 8- sur le noyau quino-léine, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale COOR' (IV') 71 02854 20 2081466 10 15 20 dans laquelle représente un groupe alkyle inférieur et Z, R^j et sont tels que définis ci-dessus, ou un ester d'acide 3,4-alkylène-(inférieur)-dioxy-anilinométhylènemalonique avec un agent halogénant pour obtenir un composé de formule générale C00R, (V) dans laquelle X représente un atome d'halogène et Z, , R^, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus, on fait réagir ce composé avec un alcool de formule générale ROH dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, cycloalkyle, ou hydroxyalkyle pour obtenir un composé de formule générale C00R, (VI) dans laquelle Z, R, R^, R2, Rg et R^ sont tels que définis ci-dessus, on chauffe le composé qbtenu en présence ou en l'absence d'un catalyseur acide ou d'un agent alkylant pour obtenir un composé de formule générale 25 0 C00R, 30 (I) dans laquelle Z, R, R^, R^, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus et on hydrolyse ensuite le composé. 5 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, 35 caractérisé en ce que le catalyseur acide est un acide halohydrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide acétique, le chlorure d'aluminium ou le tri-fluorure de bore. 71 02854 21 2081466 10 15 20 25 6 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agent alkylant est un halogénure d'alkyle, d'alkényle, de cycloalkyle ou d'hydroxyalkyle ou un sulfate de dialkyle, un p-toluène-sulfonate d'alkyle ou le fluoborate de triéthyloxonium. 7 - Nouveau dérivé d'acide 4-halogéno ou alkoxy-quinoléine ou 1,8-naphtyridine-3-carboxylique utile notamment comme intermédiaire dans le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale C00R. (II) dans laquelle Z représente un groupe CH ou un atome d'azote, A représente un atome d'halogène ou un groupe OR, R représente un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, cycloalkyle ou hydroxyalkyle, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; lorsque Z est un atome d'azote R2, R3 et R^ peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxyalkyle inférieur, acyloxyalkyle inférieur, carboxyle, arylalkyle, arylalkényle, trihalogénoalkyle ou cyano, les substituants R^, R^ et R^ étant en positions 5-, 6- et 7- du noyau naphtyridine et lorsque Z est le groupe CH, R^s et ^4 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trihalogénoalkyle, cyano, nitro, alkylmercapto, ou un pont (alkylène inférieur)-dioxy alkylène inférieur en positions 6- et 7-ou 7- et 8- sur le noyau quinoléine.