FR 2081384 A1 19711203 FR 7045166 A 19701215 1 70 45166 208123", La présente invention est relative à des 5,6-dihydro-SH-thiopyrano/2?' ,3 ' :4,27thiéno^IT,3-d7pyriniidines de la formule générale /H3 HN (GII2)n—l/ /s sv/\sA^~\s Y dans laquelle R^ rePr®sen',-::e:!1'k ^-es atomes d'halogène, tels que des atomes de brome, en particulier des atomes de fluor ou surtout des atomes de chlore, ou des groupes trifluorométhyle, n est égal à 3 ou surtout à 2, représente de l'hydrogène, un groupe éthyle ou surtout un groupe néthyle, R^ représente un groupe éthyle ou surtout un groupe méthyle, et R^ et Rg représentent des atomes d'hydrogène ou des restes alcoyle inférieur ou forment, conjointement avec l'atome d'azote, un groupe pyrrolidi-no, pipéridino, hexaméthylène-iminogène, morpholino, thiomorpho-lino, N1-alcoyl(inférieur)-pipérazino ou N'-([3-hydroxy-éthyl)-pipérazino éventuellement C-substitué par un groupe méthyle, ainsi qu'à un procédé pour leur préparation,, Les restes alcoyle inférieur sont surtout ceux comportant de un à quatre atomes de carbone, comme les restes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, butyle secondaire ou tertio-butyle. Les nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques et surtout un effet anti-bactérien et anti-parasitaire, C'est ainsi qu'ils présentent en particulier m effet contre les plasmodies, par exemple contre Plasnodiua berghei, comme le montre un essai effectué sur l'animal, par exemple lors d'une administration par voie orale à des souris blanches, à raison de quatre fois 30 à 100 mg par kg (administrés sur quatre jours * 2 70 45166 2081"34 successifs). Les nouveaux composés agissent également contre les souches de plasmodies qui se sont avérées résistantes vis-à-vis d'autres agents contre la malaria, par exemple la primaquine» Les nouveaux composés peuvent -par suite être utilisés comme 5 chimio-thérapeutiques contre la malaria (par exemple pour la thérapie ou la prophylaxie)0 Ils possèdent en outre,-comme le montre par exemple un essai effectué sur l'animal, par exemple sur des souris infectées avec Hymenolepis nana, un effet contre • les vers solitaires et peuvent être utilisés comme anthelmintiques» 10 Las nouveaux composés sont cependant aussi de précieux produits intermédiaires pour la préparation d'autres substances utiles, en particulier de composés pharmacologiquement actifs„ En ce qui a trait à leur effet contre la malaria, en particulier contre les souches résistantes de plasmodies, les 15 composés cis sont supérieurs aux composés tràns. , Il y a lieu de faire ressortir en particulier les composés de la formule générale 30 dans lesquels et représentent des groupes trifluorométhyle, des atomes de "brome ou, de préférence, des atomes de fluor ou surtout des atomes de chlore, R^ et Rg ont les significations 35 indiquéess ou dans lesquels en particulier le reste Ri- / 5 . —N ê 15 20 70 45166 208i:;24 représente un groupe aminogène, néthylaminogène, diméthylaiaino-gène, diéthylaminogène, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, 2,6-diméthyl-thioiaorpholino, thiomorpholino, If1 -méthylpipérazino ou N'-(p-hydroxy-éthyl)-pipérasino et Ry représente le reste ^-diméthyl-nininopropyle, p-diéthylaE.ino-éthyle ou surtout le reste p-diméthyl-amino-éthyle, en particulier les composés cis correspondants. A cause de leur effet contre la malaria, il y a lieu de mentionner en particulier les composés de formule 10 HN—CH2—CH2-Nx OH-, / 3 R. r CH-, dans lesquels R^ et Rg ont les significations indiquées ou repré-25 sentent en particulier les atomes de fluor et/ou surtout des atomes de chlore, et Rg représente un groupe aminogène, méthylaminogène, éthylaminogène, diéthylaminogène, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, 2,6-diméthyl-thiomoïpholino, IT'-méthyl-pipérazino ou N'-((3-hydroxy-éthyl)-pipérazino, surtout les composés cis cor-30 respondants et, tout spécialement, la 2-diméthylamino-4-(|3-dimé-tbylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano^',3 1:4,^thiéno/cT,3~d7pyi>imidine qui, administrée par exemple par voie orale à des souris "blanches sous la forme de son dichlorhydrate, sur 4 jours successifs à une dose de 35 100 mg par kg chaque fois, présente un net effet anti-malarien, et surtout la cis-(2~méthylamino)-4-(p-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/4',3'^>57" thiénoJ/2',3-d7pyrimidine qui, administrée par exemple par voie orale à des souris blanches sur 4 jours successifs à une dose de 40 30 mg par kg chaque fois, présente un net effet anti-malarien. j f# 70 45166 2081/34 Les nouveaux composés sont obtenus suivant des méthodes connues en elles-mêmes0 On procède par exemple de manière telle que dans un composé de la formule générale . 10 15 R-, HN—(OHg) n \ R„ dans laquelle R^, R2, R^, R^ et n ont les significations indi-20 quées et X représente un reste transformable en le groupe de f ormulè -N Rq / 5 25 R, on transforme le radical X en le reste de formule 30 -N / 5 R, Le .radical X est surtout un reste X1 échangeable contre le groupe de formule 35 -N /R5 \ R. à 5 70 45166 2081/34 tel qu'ua groupe hydroxyle réactivement estérifié ou éthérifié, un groupe ammonium, un gro\ipe mercapto ou un groupe sulfonyle» Un groupe hydroxyle réactivenent estérifié est surtout un groupe hydroxyle estérifié par un acide minéral fort, par 5 exemple un atome d'halogène tel qu'un, atome de chlore ou un atome de brome, ou un. groupe hydroxyle estérifié avec un acide organique fort tel qu'un acide suifonique organique, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique» Comme groupes hydroxyle éthérifiés, on envisage surtout des groupes alccxy inférieur, par exemple des 10 groupes méthoxy ou des groupe s éthoxy, ou bien des groupes aral-coxy, tels que des groupes benayloxy. Gomme groupes ammonium, il y a lieu de citer surtout des groupes trialcoyl-amonium tels que « des groupes trialcoyl-aminonium inférieur, pax1 exemple le groupe triméthyl-ammonium. Des groupes mercapte sont en particulier des 15 groupes mercapto libres ou éthérifiés tels que des groupes al- coyl(inférieur)~3nercapto, par exemple des groupes nothyl-mercapto ou éthyl-mercapto ou des groupes araiecyl-nerc apto tels que des groupes benzyl-mercapto0 Un groupe sulfcnyls est surtout un groupe alcoyl(inférieur)-suifonyle comr::e le groupe nétfcyl-sulf onyl- 20 La transformation d'un reste X' échangeable contre le groupe t? /5 25 dans le groupe indiqué a lieu, par exemple, par réaction sur une aminé de la formule'générale /5 hhn 30 6 dans laquelle et Rg ont les signification;, indiqu'es, Dans ce cas, la réaction est effectuée d'une manière usuelle, avantageusement à température élevée} si ou le désir"-; cr; peur utiliser 35 un excès de l'amine. la réaction peut être offeetuée en la pré.-^-r-ef ou en l'absence d'un diluant, le cas échéant en vase clcs sous pression et/ou dans une atmosphère galeuse inerte» ♦ ■ ffi o n p i ">oyi z_ \j G S . w -f 70 45166 Les nouveaux composés peuvent aussi être obtenus lorsque dans un composé de la formule générale 10 15 dans laquelle ^2* ^6 0:a^ ^~es s^S11^!03^0113 indiquées et XD représente un reste transformable en le groupe de formule /S3 BÏÏ-CCHp) -N - } I " V, ' " R;, dans laquelle ns et RZL ont les significations indiquées, on — * 2p transforme le radical X" en le groupe de la formule indiquée® Le radical X" ests en particulier, un reste X"1 échangeable contre le groupe indiqué? tel que par exemple un groupe hydroxyle réactivement estérifié ou éthérifié, un grou.pe amHoniumj un groupe mercapto ou un groupe sulfonyle, par exemple l'un des 30 groupes 'indiqués ci-dessus pour X'. La transformation du reste X"1 a lieu? par exemple„ par réaction sur une aminé de la formule générale / 3 E 4 70 4SI66 2081'"34 dans laquelle R^, et n ont les significations indiquées. Dans ce cas, la réaction est effectuée d'une manière usuelle, avantageusement à température élevée ; si on le désire, on peut utiliser un excès de 1'aminé. La réaction peut être effectuée en la présence ou en l'absence d'un diluant, le cas échéant en vase clos sous pression et/ou dans une atmosphère gazeuse inerte. On travaille avantageusement dans les conditions qui sont connues dans la littérature pour des réactions analogues, par exemple dans la chimie de quinazolines. Suivant les conditions opératoires et les substances de départ qui sont choisies, on obtient les substances finales sous forme libre ou sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides, qui font également partie de l'invention. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, obtenir des sels basiques, des sels neutres ou des sels mixtes, éventuellement aussi les hémihydrates, monohydrates, sesquihydrates ou polyhydrates desdits sels. Les sels d'addition des nouveaux composés avec des acides peuvent, d'une manière connue en soi, être transformés en le composé libre, par exemple avec des agents basiques tels que des alcalis ou des échangeurs d'ions. Par ailleurs, les bases libres obtenues peuvent former des sels-avec des acides organiques ou minéraux. Pour préparer les sels d'addition avec des acides, on utilise en particulier les acides qui sont appropriés à la formation de sels thérapeutiquement utilisables. Comme acides de ce genre, on citera par exemple ; les hydracides halogénés, les acides sulfuriques, les acides phosphoriques, l'acide nitrique, l'acide perchlorique, des acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques, comme les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxy-maléique ou pyruvique ; les acides phénylacétique, benzoique, p-amino-benzoïque, anthraniiique, p-hydroxy-benzoïque, salicyclique ou p-amino-salicyclique, embonique, méthane-suifonique, éthane-sulfonique, hydroxy-éthane-sulfonique, éthylène-suifonique ; les acides halogéno-benzène-sulfoniques, les acides toluène-suifoni-ques, naphtalène-sulfoniques ou l'acide sulfanilique ; la méthio-nine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine. 8 7 0 4 S16 6 2 0 81 ' ' 3 & Ces sels, ou. d'autres sels des nouveaux composés, comme par exemple les picrates, peuvent aussi servir à purifier les bases libres obtenues, tandis qu'on transforme les bases libres en sels, qu'on sépare ces derniers et qu'on net à nouveau les 5 bases en liberté à partir des sels. Par suite des rapports. étroits existant entre les nouveaux composés sous forme libre et sous la forme de leurs sels, il y a lieu dans ce qui précède et dans ce qui suit, par composés libres, d'entendre dans le même sens et dans le même esprit éventuellement aussi les sels corres-10 pondants. Les nouveaux composés peuvent, suivant le choix des substances de départ et des modes opératoires, se présenter à l'état d'antipodes optiques, de racémates ou de mélanges d'isomères (mélanges racémiques)0 15 Les mélanges d'isomères obtenus (mélanges racémiques) peuvent, sur la base des différences physico-chimiques de leurs constituants, être scindés d'une manière connue en les deux racé-mates purs stéréo-isomères (diastéréo-isomères), par exemple par chromatographie et/ou par cristallisation fractionnée. 20 Les racémates obtenus peuvent, suivant des méthodes connues, par exemple par recristallisation dans un solvant optiquement actif, à l'aide de micro-organismes ou par réaction sur un acide optiquement actif formant des sels avec le composé racémi-que , et par séparation des sels obtenus de cette manière, par 25 exemple sur la base de leurs solubilités différentes, être décomposés en lés diastéréo-isomères, à partir desquels on peut mettre en liberté les antipodes en faisant agir des agents convenables. Des acides optiquement actifs qui sont particulièrement utilisables sont, par exemple, les formes D et L des acides tartrique, 30 di-o-toluyl-tartrique, malique, mandélique, campho-sulfonique ou quiniquea On isole avantageusement le plus actif des deux antipodes. S'il se produit lors d'une réaction une isomérisation, on peut alors, si on le désire, lorsque la réaction a eu lieu, 35 effectuer à nouveau la séparation, par exemple comme décrit ci-dessus. L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé, suivant lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effec-40 tue les phases encore manquantes dudit procédé, ou dans lesquelles 4 9 / 0 4S166 of\pi'?o/i on forme une substance de départ dans les conditions de la réaction, ou dans lesquelles un composant de la réaction se présente éventuellement sous la forme d'ion mélange d'isomères, d'un isomère pur, d'un antipode optique ou d'un sel de l'un d'eux, 5 Pour l'exécution des réactions conformes à l'invention, on utilise avantageusement des substances de départ conduisant aux groupes de substances finales qui ont été particulièrement mentionnés au début, et en particulier aux substances finales qu'on a spécialement décrites ou spécialement fait ressortir» 10 Les substances de départ sont connues ou peuvent, lors qu'elles sont nouvelles, être obtenues suivant des méthodes connues en elles-mêmes. Les substances de départ peuvent, en particulier, être obtenues par exemple par des transformations connues dans la 15 chimie des quinazolines, à partir de composés de formule 20 25 30 35 W Les conroosés de formule R,. 10 70 45166 2081 ?34 qui sont utilisés de préférence comme substances de départ préférées, et dans lesquels X représente un atome d'halogène, en particulier un atome de brome ou surtout un atome de chlore, sont nouveaux et possèdent également les effets indiqués pour 5 les substances finales, et à vrai dire avec une intensité analogue® Ils peuventj par exemple, être obtenus en faisant réagir un composé de formule^ 20 dans lequel X a la signification indiquée, sur une aminé de formulé 25 a4 La réaction sur l'aminé a" lieu d'une manière usuelle,, par exemple comme décrit ci-dessus0 Les 2s4-dihalogéno-composés peuvent être obtenus d'une 30 manière usuelle en échangeant contre des atomes d'halogène les deux groupes hydroxyle, dans les 2,4—dihydroxy-composés correspondants» Cet échange peut avoir lieu d'une'manière usuelle, par exemple par réaction sur des halogénures du soufre ou du phosphore? en particulier le pentachlorure de phosphore, 1'oxychlorure de 35 phosphore, le trichlorure de phosphore ou sur les bromures correspondants o La réaction peut avoir lieu, le cas échéant, en présence d'une base tertiaire comme la triéthylaminé ou la diméthylaniline0 # 11 70 45166 n n p i q a Les 2,4-dihydroxy-composés peuvent etre obtenus en faisant réagir une thiopyranone de formule 10 15 sur un N-(cyanacétyl)~uréthanne et sur du soufre. Les nouveaux composés peuvent, par exemple, être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant, sous forme libre ou sous la forme de leiirs sels, en particulier des sels thérapeutiquement utilisables, en mélange avec une 20 matière de support pharmaceutique, organique ou minérale, solide ou liquide, qui est appropriée, par exemple, pour l'application entérale ou parentéraie. Pour la formation de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le 25 lactose, l'amidon, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des propylène-glycols, la vaseline ou d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, de capsules, 30 de suppositoires, ou sous forme liquide à l'état de solutions (par exemple à l'état d'élixir ou de sirop), de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires, telles que des agents de conservations, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, 35 des solubilisants ou des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons» Elles peuvent aussi renfermer d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les préparations pharmaceutiques sont obtenues suivant les méthodes usuelles» A l 70 45166 ' 2081 :??4 Les nouveaux coraposés peuvent aussi être utilisés en médecine vétérinaire, par exemple sous l'une des formes indiquées ci-dessus, ou sous la forme d'aliments pour les animaux ou d'adjuvants à la nourriture des animaux0 Dans ce cas, on utilise par 5 exemple les agents de coupage et de dilution, ainsi que les substances alimentaires pour les animaux, qui sont usuels. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés Celsius0 ê * 70 45166 13 2081234 EXEMPLE 1 10 15 20 25 30 35 Dans un tube scellé, on chauffe à 120°, pendant 15 heures, 2,75 g d'un mélange des formes cis et trans de la 2-chloro-4-((3-diméth7lamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chloro-phényl )-5 » 6-dihydro-8H-thiopyrano/~4 ' , 3f :4,5_7thiéno/~2, 3-d J pyrimidine avec 74 ml d'une solution toluéniaue 2,7-normale-de diméthylamine et 100 ml de toluène absolu. On concentre ensuite à sec sous vide et malaxe le résidu avec de l'eau. En recristallisant dans beaucoup d'éthanol absolu, on obtient ainsi un mélange des formes cis et trans de la 2-diméthylamino-4-((3-diméthylanri.no-êthylaraino)-6,8-bis~(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4- ' , 31 :4,5_7thiéno/~2,3-d__7pyrimidine de formule /CIt3 GHo-GH^-N * ^ \ CH, sous la forme de cristaux fondant à 198 - 200°. Dans 100 ml d'éthanol absolu, on met en suspension à chaud 11 g d'un mélange des formes cis et trans de la 2-diméthyl-amino-4-((3-diméthylamino-éthylaniino)-6,8-bis~(p-chlorophényl)-5, 6-dihydro-8H-thiopyranoJ/~4 ' , 31 :4,5_7thiéno/~2,3-d_J7pyrimidine et fait passer en solution en ajoutant 60 ml d'une solution éthanolique normale d'acide chlorhydrique. Après addition à la solution chaude de 250 ml d'éther isopropylique, il précipite sous forme cristalline le dichlorhydr-afce du mélange cis-trans de la 2-diméthylamino-4-(p-diniéthylamino-éthylai'iino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6~dihydro-8H-thiopyrano/~~4',3':4,5_7-thiéno/~2,3-d_7pyrimidine. Ce composé fond à 230° en se décomposant. fà 70 45166 i4 2081334 Le mélange de cis- et trans-2-chloro-4-((3-diméthyl~ amino-éthylamino)-6,8-bis-(.p-chlorophényl)-5,6-dihydro~8H-thiopyrano/-41 j 31 ;4,5_7thiénoJ/~"2,3-d_7pyrimidine qui est utilisé comme matière de départ peut être préparé coipie suit : On agite pendant 12 heures dans un bain à 50°, sous atmosphère d'azote, 67,4 g de 2,6-bis-(p-chlorophényl)-2,3,6-tétrahydro-thiopyrane-4-one,.31>2 g de F-(cyanacétyl)-uréthanne, 6,7 g de soufre pulvérisé et 20 ml de morpholine dans 300 ml d'éthanol absolu» On sépare par essorage le produit réactionnel qui a précipité et le lave avec de l'éthanol. On obtient ainsi un mélange des formes, cis et trans de la 2,4-dihydroxy-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5 » 6-dihydro-13H-thiopyrano/~4 ' , 3! :4,5_7thiéno-/~2 j 3-d_7"pyrimidine fondant à 190 » 193° • Dans 250 ml d'oxychlorure de phosphore, on chauffe dans un bain d'huile à 120°", pendant 20 heures, 14 g d'un mélange de cis- et trans-2,4~dihydroxy-6,8-bis-(p-chlorophéhyl)-5 76-dihydro-8H-thiopyrano/~4'» 3':4,5_7thiéno/-2,3~d_7pyrimidine et 7»4 g de N.îî-diméthylaniline. On élimine ensuite 1 ' oxychlo-rure de phosphore en excès par évaporation sous vide, verse le résidu dans un litre dreau glacée et extrait aussitôt avec du chlorure de méthylène» On sèche le chlorure de méthylène séparé et le concentre sous vide. On dissout le résidu dans peu de chlorure de méthylène et chromatographie sur une colonne remplie d'une quantité soixantuple de gel de silice, en éluant avec du chlorure de méthylène. Après avoir concentré, la solution de chlorure de méthylène, on obtient alors comme résidu un mélange de ois- et trans-2,4-dichloro-6s8~bis-(p-chlorophényl)-5»6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',3®:4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine. On dissout 11,6 g de ce résidu dans 400 "ml de toluène absolu et chauffe dans un bain d'huile à 120°, pendant trois heures, avec 6,0 g de p-diiaéth-ylarriino-éthylamine. On concentre ensuite à sec sous vide et fait cristalliser le résidu en faisant'bouillir dans 100 ml d'éthanol absolu. On obtient ainsi un mélange des formes cis et trans de la 2-chloro-4-(p-diméthyl~ amino-éthylamino)~6,8-bis-(p-chlorophényl)-5 » 6-dihydro-8H-thiopyrano/""4 ' , 3 ' :4,5_7thiéno/~"2, 3-d_7pyrimidine sous la forme de cristaux blancs fondant à 197 ~ 199°. 70 45166 15 2081 ? 3 4 EXEMPLE 2 On chauffe pendant 15 heures à 120°, dans un tube scellé, 2,75 g de trans-2-ehloro-4-(f3-diméthylaïiiino-éthylamino)-5 6,8-bis-(p-chlorophényl)~5,6-dihydro-8II-thiopyrano/~/t-' ,3' :4,5_7-thiéno/~2,3-d_7pyrimidine avec 54 ml d'une solution toluénique 1,85-normale de diméthylaminé et 200 ml de toluène absolu. On concentre ensuite à sec sous vide et malaxe le résidu avec de l'eau. En faisant bouillir avec de l'éthanol absolu le produit 10 que l'on obtient ainsi, on obtient alors la trans-2-(diméthyl-air.ino ) -4-( (3-dimé thylamino-éthylamino) -6,8-bis-(p-chlorophényl ) -5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',31:4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine de formule * /CH3 15 M—CH0-CH0-N ; 2 2 v 20 Cl— ]j CH, ,ch3 3 Cl \o 25 sous la forme de cristaux fondant à 228 — 230e On met en suspension à chaud, dans 100 ml d'éthanol absolu, 9,1 g de trans-2-(diméthylamino)-4-(p-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano~ /~4' ,3' :4,5_7thiénoJ/~2,3-d_7pyrimidine et fait passer en solu-30 tion en ajoutant 7,5 ml d'une solution éthanolique heptanormale d'acide chlorhydrique. Après addition à la solution chaude de 80 ml d'éther isopropylique, il précipite sous forme cristalline le dichlorhydrate de la trans-2-(diméthylamino)-4-(P-dimé-thyl amino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-35 thiopyrano/-4',3':4,5_7thiéno/~2,3-d3^pyrimidine. Ce composé fond à 230° en se décomposant. La trans-2-chloro-4-( (3-diméth.ylamino-éthylamino ) -6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4",3':4,5_7 thiéno/~2,3-d_7pyrimidine qui est utilisée comme matière de à 70 45166 16 2 0 8 "î ? 8 4 5 10 15 20 25 30 35 départ peut être préparée comme suit : Dans 100 ml d'un mélange (1 : 1) de toluène et d'éther de pétrole, on dissout le résidu de cis- et trans-2,4-dichloro-6,8-bis-(p-chlorophényl )-5, 6-dihydro-8H-thiopyrano -/~4',3':4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine qui est obtenu suivant l'exemple 1 et apporte le tout sur une colonne remplie de 1.000 g de gel de silice. On élue avec un mélange (1 : 1) de toluène et d'éther de pétrole, en contrôlant constamment les fractions obtenues à l'aide d'une chromâtographie en couche mince» En concentrant sous vide les fractions correspondantes, on obtient ainsi d'abord la trans-2,4-dichloro-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-'thiopyrano/~4' ,3' :4,5_7thiéno-/~2,3-d_7pyrimidine qui fond à 206 - 208° après recristallisation dans le benzène et easuite la cis-2,4-dichloro-6,8-bis-(p-chlorophényl ) -5 » 6-dihydro-8H-thiopyrano/~~41 ,3 ' :4,5_7thiéno — /~"2,3-d_7pyrimidine qui fond à 185 - 187° après recristallisation dans le benzène. Dans 300 ml de toluène absolu, on dissout, tout en chauffant, 14,"9 g de trans-2,4-dichloro-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5, 6-dihydro-8H-thiopyrano/~4 ' , 3 ' :4,5_7thiéno/~~2,3-d_7pyrimidine et chauffe pendant trois heures dans un bain d'huile à 120° avec 5,9 g de p-diméthylamino-éthylaminé. On concentre ensuite à sec et malaxe le résidu avec de l'eau. En faisant bouillir dans 150 ml d'éthanol absolu le produit ainsi obtenu, on obtient la trans-2-chloro-4-(p-diméthylamino-éthylaiaino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5? 6~dihydro-8H-thiopyrano_1/—41 ,3' :4.,5_7~ thiéno/~2,3-d_7pyrimidine de formulé. ch2-ch2-n CH, sous la forme de cristaux blancs fondant à 207 - 208°. *0 à 70 45166 17 2081?34 EXEMPLE 3 On chauffe à 120° pendant 15 heures, dans un tube scellé, 2,75 g de cis-2-chloro-4-( j3-diméthylamino-éthylaiaino)-5 6,8-bis-(p-chlorophényl)-5> 6-dihydro-8H-thiopyrano/~~■4- ' ,3' :4,5_7 thiéno/~2,3-d_7pyrimidine avec 44,5 ml d'une solution toluénique 2,7-normale de diméthylamine et 200 ml de toluène absolu. On concentre ensuite à sec sous vide et malaxe le résidu avec de l'eau. En faisant bouillir avec 70 ml d'éthanol absolu le 10 produit ainsi obtenu, on obtient la cis-2-(diméthylamino)-4-(P-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bxs-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~~4- ' , 31 :4,5_7thiéno/~2,3-d__7pyrii.iidine de formule 15 20 25 30 X s /CHJ M—CH0-CH0-N d \ Cl ^ nJr 5 /°H3 • N \ASAik \ch 3 rA Cl sous la forme de cristaux fondant à 223 - 225°. Dans 100 ml d'éthanol absolu, on met en susxjension à chaud 8,6 g de cis-2-(diaéthylamino)-4-(p-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)~5,6-dihydro-8H-thiopyrano-/~4' ,3' :4,5_7thiénoJ/~*2,3-d_7'pyrimidine et fait passer en solution en ajoutant 7 nil d'une solution éthanolique hei->t anormale d'acide chlorhydrique. Après addition à la solution chaude de 80 ml d'éther isopropylique, il précipite sous forme cristalline le dichlorhydrate de la cis-2-(diaéthylamino)-4-(p-dimé-thylamino-éthylamino)-6,8-bia-(p-chlcrophényl}-5,6-dilrydro-8H-thiopyrano/f41 ,3' :4,5_7thiéno/~2,3-d__7pyrimidine. Il fond à 245° en se décomposant. fâ 70 45166 18 2081?S4 La cis-2-chloro-4-(p-diméthylamino-éthylamino)-6.,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4' ,3' :4-,5_7~ thiéno/~2,3-d__7pyrinxidine qui est utilisée comme matière de départ peut être préparée comme suit : Dans 300 ml de toluène absolu, on dissout, tout en chauffant, 14,9 g de cis-2,4-dichloro-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5»6-dihydro-8H-thiopyranq/~4l ,3' :4,5_7thiéno/~~2,3-d_7pyrimidine et chauffe pendant trois heures dans un bain d'huile à 120° avec 5,9 g de P-diméthylamino-éthylamine. On concentre ensuite à sec et malaxe le résidu avec de lfeau. En faisant bouillir le produit ainsi obtenu dans 150 ml d'éthanol absolu, on obtient la cis-2-chloro-4-(p-diméthylamino-éthylamino)~6s.8-bis-(p-chloro-phényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrah6/f"4- ' , 3r :"4,5_7thiéno/~2,3~d__7 pyrimidine de formule G1 sous la forme de cristaux blancs fondant à 221 - 222°. EXEMPLE 4 On chauffe dans un bain d'huile à 120°, pendant 15 heures, 2,75 g de- cis^2-chloro-4-(}3-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(x>-chlorophényl)~5? 6-dihydro-8H-thiopyrano/~4' ,3' :4-,5__7 thiéno/"2,3-d_7pyrimidine avec 8,5 g de pipéridine et 200 ml de toluène absolu. On concentre ensuite à sec sous vide et malaxe le résidu avec de l'eau. En faisant bouillir avec de l'éthanol absolu le produit obtenu, on obtient ainsi la cis-2-p ip ér idino -4 - ( |3-diméthyl amino-éthylamino)-6,8-bis-(p~chloro-phényl ) -5 » 6-dihydro-8H-thiopyrano/~4 ' , 31 :4,5_7thi éno/~2,3-d J~ à 10 15 20 25 50 35 70 45166 pyrimidine de formule 19 208 1 /0H5 m-cha-cho-n ' 2 V sous la forme de cristaux fondant à 255 - 256° EXEMPLE 5 Avec 4,4 g de morpholine et 100 ml de toluène absolu, on chauffe dans un bain d'huile à 120°, pendant 15 heures, 1,4 g de cis-2-chloro~4-(j3-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis- (p-chlorophényl)-5 > 6-dihydro-8H-thiopyran.o/~4',31 :4,5_7thiéno /~2,3-d_Zpyrimidine. On concentre ensuite à sec sous vide et malaxe le résidu avec de l'eau. En faisant ensuite bouillir avec de l'éthanol absolu, on obtient ainsi la cis-2-morpholino-4- / (P-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4- ' , 3 ' :4,5__7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine de formule /°H3 hn-ceu-ch0-n ^ 2 \ CH, 3 Cl ^ X s \ij n /- o ci sous la forme de cristaux fondant à 231 - 232°. # 70 45166 20 2081284 Dans 50 ml d'éthanol absolu, on met en suspension à chaud 8,8 g de cis-2-morpholino-4--(p~diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8ïï-thiopyrano/~4',31:4-, 5_7 thiéno/~2,3-d_7pyrimidine et fait passer en solution en ajoutant 50 ml d'une solution éthanolique normale d'acide chlorhy-drique. Après addition à la solution chaude de 80 ml d'éther de pétrole, il précipite sous forme cristalline, le, dichlorhydrate de la cis-2-morpholino-4-(p-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',3':4-,5J thiéno/~2,3-d_7pyrimidine. Il fond à 225° en se décomposant. EXEMPLE 6 On chauffe pendant 20 heures à 120°, dans un tube scellé, 2,75 g de cis-2-chloro-4--(|î-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5, 6-dihydro-8H-thiopyranOj/~4 ' , 31 ;4,5_7 thiénoi/~2,3-d_7pyrimidine avec 72 ml d'une solution toluénique 2,1-normale de méthylamine et 150 ml de toluène absolu. On concentre ensuite à sec sous vide et malaxe le résidu avec de l'eau. En faisant bouillir avec de 1'éthanol absolu le produit obtenu, on obtient la cis-2-(méthylamino)-4-- (p-diméthylaminp-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano-/~4',3r:4-,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine de formule Cl sous la forme de cristaux fondant à 24-5 - 24-7°.• 70 45166 21 2081 .-34 EXEMPLE 7 10 15 20 25 Avec 150 ml d'une solution toluénique renfermant 0,3 mole de méthylamine et 150 ml de toluène, on chauffe pendant 20 heures à 120°, dans un tube scellé, 5»5 6 de trans-2-chloro-4--(p-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)~ 5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~~4' , 3' ■"+,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine. On secoue la solution réactionnelle à- deux reprises avec de l'eau et sèche la solution toluénique et la concentre, fait bouillir le résidu avec 100 ml d'éthanol absolu et sépare par essorage la fraction.insoluble. On obtient ainsi la trans-2-(méthylamino)-4-(p-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5 > 6-dihydro-3H-thiopyrano/~4 ', 3 ',5_7thiéno-/~2,3-d__7pyrimidine de formule /GH3 HN-CH--CH0-N ^ d \ CH-, sous la forme de cristaux blancs fondant à 216 - 218e 30 35 EXEMPLE 8 Dans 100 ml de toluène absolu, on dissout 2,5 g de 2-(diméthylamino)-/l— chloro-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5î 6-dihydro-8H-thiopyrano/~4 ',3' :4-, 5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine (mélange des formes cis et trans) et chauffe à l'ebullition pendant trois heures en agitant avec 1,76 g de p-diméthylaonino-éthyl-amine. On concentre ensuite à sec sous vide et malaxe le résidu avec de l'eau. Par recristallisation dans de l'éthanol, on obtient la 2-(diméthylamino)-4~(3-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5 » 6-dihydro-8H-thiopyrano/~~4-1,3',5_7- 4 22 10 15 20 25 30 70 45166 thiéno/"2,3-d_7pyrimidine de formule 2081234 ' 2 \ /CH3 CH, sous la forme de cristaux' blancs fondant à 198 - 200°. La 2-(diiaéthylaiaino)-4-chloro-6,8-bis-(p-çhloro-phényl)-5 j 6-dihydro~8H-thiopyrano/~~4-' ,3' :4-,3_7thiéno/~2, 3-d_7~ pyrimidine gui est utilisée comme produit de départ peut, par exemple, être préparée comme suit : ■ Bans ?5 ml d'une solution 0,2-normale d'hydroxyde de sodium, on chauffe à 1.'ébullition, tout en agitant, 5 g de 2,4-dichloro~6,8-bis-(p-chlorophényl)-5»6-dihydro-8H-thiopyrano-/~4* ,3' :4,5_7thiéno/~"2,3-d_7pyriiriidine. On obtient ainsi la 2-chlQro-4-hydroxy-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4 ' , 3 [ : 4,5_7thiéno/~2, 3-d_7pyrimidine. On chauffe cette dernière, en solution dans du toluène, pendant 15 heures à 120° dans un tube scellé avec un excès de diméthylaminé. On obtient ainsi- la 2-(diméthylamino)-4-hydroxy-6,8-bis-(p-chloro-phényl ) -5.* 6-dihydro-8H-thiopyrano/~4 f, 3 ' : 4,5_7thi éno/~2,3-d_7-pyrimid-ine. On chauffe le produit obtenu* pendant 15 heures à 1'ébullition dans 20 parties en volume d1oxychlorure de phosphore, en-ajoutant deux équivalents de N,îT-diméthylaniline. En éliminant par évaporation 11oxychlorure de-phosphore en excèsf en décomposant le résidu dans un mélange de glace et d'eau et en extrayant avec du chlorure de méthylène, on obtient la 2-(diméthylamino)-4-chloro-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H~thiopyrano/~41 ,3' :4,5__7thiéno/~2,3-~d_7pyr imidine (mélange des formes cis et trans). # 70 45166 23 EXEMPLE 9 2031 '? 3 4 D'une manière analogue à celle décrite dans les exemples 1 à 7, on peut, en faisant réagir de la 2-chloro~4-(p-5 diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/^~4 ', 3 ' : 4,5_7tîiiéno(/-2,3-d_7pyrimidine sur de la diéthylaminé, sur de la pipéridine, sur de la morpholine ou sur de l'ammoniac, obtenir les composés suivants ; a) la cis- ou trans-2-diéthylamino-4-(p~diméthylamino-10 éthylamino )-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano- /~4 ',3 1:4,5_7 thi énoJ/~2,3 -d_7pyrimidine , b) la trans-2~pipéridino-4-(p-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-SH-thiopyrano1,31 thiéno^f"2,3 -d_7 py r imidine, 15 c) la trans-2-morpholino-4~(p-diméthylamino-éthylamino)- 6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydr o-8H-thiopyrano/f4.' ,31 :4,5_7-thi éno^/2"} 3 -d7pyrimidine, ou d) la cis- ou trans -2 - amino-4- ( (3-dimé thyl amino -é thyl -amino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-3,6-dihydro-8H-thiopyrano— 20 ^/~4 ' ,3 1:4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine. EXEMPLE 10 On chauffe pendant 20 heures à 120°, dans, un tube 2^ scellé, 2,7 g de tr ans-2-c hl oro -4- ( p-diméthylamino-o thylamino ) -6,8^bis-(p-fluorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano(/~*4' 1 thiéno,3-d7pyrimidine avec 40 ml d'une solution toluénique 3,8-normale de méthylamine et 150 ml de toluène absolu» On concentre ensuite à sec et malaxe le résidu avec de lreau0 En fai-sant bouillir le produit ainsi obtenu avec 50 ml d'éthanol absolu, on obtient la trans-2-méthylamino-4~(p-diméthylamino-é thyl-amino)-6,8-bis(p-fluorophényl)-5,6-dihydro-SH-thiopyrano^' ,31 î 4, ^7thiéno^?,3-d7pyrimidine de formule . \» 10 24 70 45166 2081 -'°4 /GH3 m—0H?-GHo-N 2 2 x CH, ï1 X /\- HH-GHj 15 sous la forme de cristaux purs fondant à 223 - 225°« On met en suspension à chaud, dans 50 ml d'éthanol absolu, 6,2 g de trans-2-méthylamino-4-(p-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-fluor ophény1)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano-/~4',31:4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine et fait passer en solution 20 en ajoutant 4,3" ml d'une solution éthanolique heptanormale d'acide chlorhydriqueo Après addition à la solution chaude de 150 ml d'éther isopropylique, il précipite sous forme cristalline le dichlorhydrate de la trans-2-méthylamino-4-([3-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-fluorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano-25 j/4' )3* :4,^7"frlïiéno/?,3-d7pyrimidine.' Il fond à 250 - 253° en se décomposant. la trans-2-chloro-4-(0-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-fluorophényl)~5,6~dihydro-8H-thiopyrano/zi: 1,3' :4,£/thiéno-Ijr »5-d7pyrimidine qui ést utilisée comme produit de départ peut 30 être préparée comme suit : A une solution de 100 g d'hydroxyde de sodium, dans 1,6 litre d'éthanol à 40 %t on ajoute par portions, tout en agitant, un mélange de 124 g de p-fluorobenzaldéhyde et de 29 g d'acétone» Après avoir continué à agiter pendant une heure, on 35 sépare par essorage le produit réactionnel qui a précipité et le lave avec de l'eau jusqu'à neutralité. Par recristallisation dans de l'acétate d1 éthyle, on obtient la l,5-"bis-(p-fluoro-phényl)-l,4-pentadiène-3-one fondant à 155 - 157°» * 25 70 45166 2081°34 On fait i>asser pendant 6 heures, tout en faisant bouillir, tin faible courant d'hydrogène sulfuré à travers une suspension de 79 g de l,5-bis-(p-fluorophényl)-!,4-pentadiène-3-one et de 80 g d'acétate anhydre de sodium dans deux litres d'éthanol 5 à 90 Tout en refroidissant lentement, on ajoute ensuite par portions deux litres d'eau, ce qui fait qu'il se forme peu à peu un précipité solide que l'on continue d'agiter pendant 6 heures à la température ambiante, sépare par essorage et lave avec de l'éthanol à 50 Par recristallisation dans de l'ëthanol absolu, 10 on obtient la 2,6-bis-(p-fluorophényl)-2,4,5,6~tétrahydro-thio-pyrane-4-one fondant à 124 - 126°„ Dans 660 ml d'éthanol absolu, on agite pendant 9 heures sous atmosphère d'azote, dans un bain à 50°, 102 g de bis-(p-fluorophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-thiopyrane-3-one, 52,5 g de 15 N-(cyanacétyl)-uréthanne, 11,8 g de soufre pulvérisé et 33 ml de morpholine. On sépare par essorage le produit roactionnel qui a précipité et le lave avec de l'éthanol. On obtient ainsi un mélange des formes cis et trans de la 2,4-dihydroxy-6,8-bis-(p-fluorophényl)-5,6-dihydro-SH-thiopyrano^! ,51 î 4,2/ L; hi Dans un litre a'oxychlorure de phosphore, on chauffe dans un bain d'huile à 120°, pendant 20 heures, m-9,4 g d'un mélange des formes cis et trans de la 2,4-diIiydroxy-ô,8-bis-(p-f luorophényl )-5, ô-dihydro-nli-thiopyrano/î' ,3 1 :4 ,^thiéno/J?, 25 pyrimidine et 28 g de ïï,!T-diméthylaniline. On élimine ensuite par évaporation sous vide 1'oxychlorure de phosphore en excès et dissout le résidu dans 1,5 litre de chlorure de méthylène» On secoue la solution de chlorure de méthylène avec de l'eau glacée, la sèche et la concentre sous vide. On dissout le résidu 30 dans peu de chlorure de méthylène, apporte le tout sur une colonne remplie d'une quantité soixantuple de gel de silice et chromato-graphie en éluant avec du chlorure de méthylène» Après avoir concentré la solution obtenue au chlorure de méthylène, on obtient alors tua résidu constitué par un mélange des fornes cis et trans 35 de la 2,4-dichlor o-6,8-bis- ( p-f luorophényl ) -5 » 6-dihy àx'o-8H-thiopyrano/_~~'j5' :4,5__7thiéno/~2,3-d_7pyx>imidine. 70 On dissout 18 g de ce résidu dans 200 ml dïun mélange (4 s 1) de toluène et d'éther de pétrole et apporte le tout sur une colonne de chromâtographie remplie de 2 ,,3 kg de gel de silice» On élue avec un mélange (4 : 1) de toluène et d'éther 5 de pétrole en contrôlant constamment les fractions obtenues, à l'aide d'une chromatographie en couche mince..En concentrant les fractions correspondantes, on obtient d'abord la trans-2,4-dichloro-6 y8-bis-(p-fluorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano -£4! ,3s :4j57thiono/ 15 4,65 g de trans~2,4-dichloro-6,8-bis«(p~fluorophényl)-5,6-dihydro-SH-thiopyrano^5,3 ' î4-,^7thiéno/223-d7'pyrimidine et chauffe pendant trois heures dans un bain d'huile à 120° avec 1^95 g de p-dimé-thylamino-éthylamine „ On concentre ensuite à sec sous vide et malaxe le résidu avec de l'eau» En faisant bouillir avec 30 ml 20 d'éthanol absolu le produit ainsi obtenu, on obtient la trahs-2-chl oro-4-( p«-diEié thylamino-éthylamino )-6,8-bi s-(p-f luorophényl)-5,6-dihydro-8H~thiopyrano/¥1,3S :4,57thiéno/eF,3pyrimidine de formule Dans 150 xal de toluène absolu, on dissout par chauffage 30 25 3? s? ^ F sous la forme de cristaux blancs fondant à 212 - 214° IL 70 45166 On chauffe pendant 20 heures à 120°, dans un tube scellé, 4,0 g de cis-2~chloro-4-([3-diméthylanino-éthylamino)-6,8-'-bis-(p-fluorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/5':4, ^7-thiéno^2",3-d.7pyrimidine avec 60 ml d'une solution toluénique 3,8-normale de mé thylaminé et 250 ml de toluène absolu» On concentre ensuite à sec sous vide et malaxe le résidu avec de l'eau. En faisant bouillir avec 70 ml d'éthanol absolu le produit ainsi obtenu, on obtient la cis-2-méthylamino~4-(f3-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-fluorophényl)-5,6-dihydro-8H-thi opyrano » J/~4',3':4,5_7thiéno^~2,3-d_7pyrimidine de formule *7 208'!.'\Q4 EjffiiïELE 11 CH, / 3 25 sous la forme de cristaux blancs fondant à 226 - 228°. Dans 50 ml d'éthanol absolu, on met en suspension à chaud 5,5 S de cis-2-méthylamino-4~((3-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-f luorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~41,31 ï4, 5_7-30 thiéno^""2,3-d_7pyrimidine et fait passer en solution en ajoutant 3,9 ml d'une solution éthanolique heptanormale d'acide chlorhy-drique. Après addition à la solution chaude de 150 ml d'éther isopropylique, il précipite sous forme cristalline le dichlorhydrate de la cis-méthylamino~4~(p-diméthylamino-éthyla:Diino)-35 6,8-bis-(p-fluorophényl)-5,6-dihydro-8H~thiopyranoJ/'ïl ,31 thicno^?,3-d7pyrimidine0 II fond à 212 - 215° en se décomposanta 28 7 0 4 S16 6 7 0 81 ' ■*Q 4 La c is-2-chloro-4— (p-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-fluorophényl)-5,6-&ihydro-8H-thiopyrano/~4',31:4,5_7thiéno-/~2,3~d /pyrimidine qui est utilisée corame matière de départ peut être préparée comme suit s 5 Dans 200 ml de toluène absolu, on dissout par chauffage 7,3 g de cis-2,4—dichloro-6,8-bis-(p-f luorophény^^^-dihydro-SH-thiopyrano/-4' ,3' :4,5_7thiénoi/~2,3-d_7py3?iiaidirLe et chauffe pendant trois heures clans un bain d'huile à 120° avec 3,1 g de (3-diméthylamino-éthylamine» On concentre ensuite à sec sous vide 10 et malaxe le résidu avec de l'eau» En faisant bouillir avee 50 ml d'éthanol absolu le produit ainsi obtenu, on obtient la cis-2-chloro-4-([5-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p— f luorophényl)-5, ô-dihydro-SH-thiopyrano/X-f ,3 1:4,5_7thiéno -/~2,3-d_7pyrimidine de formule 15 20 F- 25 sous la forme de cristaux blancs fondant à 205 - 206°. 30 " ' EXEMPLE 12 On peut préparer des comprimés renfermant 100 mg de substance active et présentant, par exemple, la composition suivante î 29 70 4M 66 °n o i a Z.VO ! .£ "r Composition : par comprimé dichlorhydrate de 2-diméthylamino-4-(P-diméthylamino-éthylamino)~ 6,8-bis-(p-chlorophény1) -5,6-dihydro-8H-thiopyrano^ 4',31:4,^7thiéno-5 3-d7pyriraidino 100 mg Lactose 50 mg Amidon de froment 7^ mg Acide silicique colloïdal 13 mg , Talc 12 mg Stéarate de magnésium 1 mg 15 20 30 250 mg Préparation On mélange le dichlorhydi>ate de 2 -dimé t hy1amino-4- ( p -diméthylamino-éthylainiïio)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-SH-thiopyrano^?1,3':4,^thiéno/i?,3- ii!iidine avec le lactose, avec une partie de l'amidon de froment et avec l'acide silicique colloïdal, puis fait passer le mélange à travers un tamis. Avec une autre partie de l'amidon de froment et une quantité d'eau quintuple, on prépare au bain-marie un empois que l'on pétrit avec le mélange pulvérulent jusqu'à ce qu'il se soit formé une masse faiblement plastique. On fait passer cette dernière sous 2^ pression à travers un tamis d'une largeur de maille de 3 mm environ, sèche et fait à nouveau passer la granulation sèche à travers un tamis. On ajoute ensuite l'amidon de froment qui reste, le talc et le stéarate de magnésium, puis fabrique à la presse avec le mélange obtenu des comprimés d'un poids de 250 mg qui sont pourvus d'une entaille de rupture. EXEMPLE 13 On peut préparer des comprimés renfermant 10 mg de substance active et présentant, par exemple, la composition suivante à i 0 4-1 66 n o 0 i ') q j\ Composition ï par comprimé dichlorhydrate de 2-(méthylamino)-4-( (3-dimé thy lamino - é thy 1 amino )-6,8-h i s-(p-chlorophényl)-5,ô-dihydro-SH-thio-pyrano 4',3# :4s5_7t;hiéno/ 2,3~d__7~ pyrimidine 10,0 mg Amidon de froment 29 ,5 mg Lactose 50,0 mg Acide silicique colloïdal 5,0 mg Talc 5,0 mg Stéarate de magnésium 0,5 mg H O O M O mg 15 Préparation s • On mélange le dichlorhydrate de 2-méthylamino-4-(p-. diméthylamino-éthylamino)-6J8-his~-(p~chlorophény.l)-5,6-dihydro--SH-thiopyr'ano^/-4',3' :4J5_7"t:hiéno/—2,3-d_7pyi'imidine avec une partie.de 1'-amidon de froment? avec le lactose et avec l'acide 20 silicique colloïdal, puis fait, passer,le mélange, à travers un tamiso Avec une autre partie de- l'amidon de froment et une quantité d'eau- quintuple, on prépare au "bain-marie un empois que l'on pétrit avec le mélange pulvérulent jusqu'à ce qu'il - se soit formé une masse faiblement plastiq\ie0 On fait passer 25 cette dernière sous pression à travers un tamis d'une largeur de maille de 3 mm environ, la sèche g, puis fait passer à nouveau la granulation sèche à travers un tamis. On ajoute ensuite l'amidon de froment qui reste, le talc et le stéarate de magnésium et fabrique à la presse avec le mélange obtenu des comprimés 30 d'un poids de 100 mg0 • . ... - 70 45166 31 REVENDICATIONS 2081384 10 15 lo Procédé de préparation de 5,6-dihydro-8H~tliiopyrano■ ,31 :4,27thiéno^2,3- R, \ R„ (D , 20 25 30 35 dans laquelle R-^ et R2 représentent des atomes d'halogène ou des groupes trifluorométhyle, n est égal à 3 ou à 2, R^ représente de l'hydrogène, un groupe éthyle ou un groupe méthyle, R^ représente un groupe éthyle ou un groupe méthyle, et R^ et Rg représentent des atomes d'hydrogène ou des restes alcoyle inférieur ou forment conjointement avec l'atome d'azote un .reste pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylène-iminogène, morpholino, thiomorpholino, N1-aieoyl(inférieur)-pipérazino ou N'-(p-hydroxy-éthyl)-pipérazino éventuellement C-substitué par un groupe méthyle, caractérisé par le fait que dans un composé de la formule générale Ht -(CH^-N / 3 \ R„ ■N s .X (II) 70 45166 32 2081284 dans laquelle R-^, Rg, R^, R^ et n ont les significations indiquées et X représente un reste transformable en le groupe de formule - ■/5 t Rr 10 on transforme -le 'radical X en le groupe de formule -N x 5 \ R>- ou "bien que dans un composé de la formule générale 15 20 25 X" (III) , dans laquelle R-^, R2, R^ et RgOnt les significations indiquées et X" représente un reste transformable en le groupe de formule 30 Hf-CCHA-N, / 3 R>, 35 dans laquelle n, R^ et R^ ont les significations indiquées, on transforme le radical X" en le grpupe de la formule indiquée, puis, si on le désire, qu'on scinde en les isomères purs (racémates) les mélanges d'isomères éventuellement obtenus et/ou qu'on scinde les racémates obtenus en les antipodes optiques et/ou 0 45166 33 :081?34 qu'on transforme les sels obtenus en les bases libres et/ou qu'on transforme les bases libres obtenues en leurs sels. 2. Les 3,6-dihydro-8H-th.iopyrano/^',3 ' î^-j^Zthiéno-[1,3-d7pyrimidine s de la formule générale 10 15 mi-(GH2)n-H / 3 \ R„ (D 20 25 dans laquelle R-^ et R2 représentent des atomes d'halogène ou des groupes trifluorométhyle, n est égal à 3 ou à 2, représente de l'hydrogène, un groupe éthyle ou un groupe méthyle, R^ représente tin groupe éthyle ou un groupe méthyle, et R^ et R^ représentent des atomes d'hydrogène ou des restes alcoyle inférieur ou forment conjointement avec l'atome d'azote un reste pyrrolidi no, pipéridino, hexamethylène-iminogène, morpholino, thiomorpho-lino, N'-alcoyl(inférieur)-pipérazino ou N'-O-hydroxy-éthyl)-pipérazino éventuellement Ç-substitué par un groupe méthyle. 3. Les composés de la formule générale 30 35 40 34 70 45166 2081384 dans laquelle et Eg représentent des groupes trifluorométhyle, des atomes de brome, des atomes de fluor ou des atomes de chlore, et R^ et Rg représentent des atomes d'halogène ou des restes alcoyle inférieur ou forment, conjointement avec l'atome d'azote, 3 "un reste pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylène-iminogène, morpholina, thiomorpholino, N'-alcoyl(inférieur)-pipérazino ou ET1-(P-hydroxy-éthyl)-pipérazino éventuellement G-substitué par un groupe méthyle, et Ry représente le reste y-dimêthylamino-propyle, le reste p-diéthylamina-éthyle ou le reste p-diméthyl-10 amino-éthyle o 4. Les composés de la formule générale 15 20 2.5 dans laquelle R-^ et Rg représentent des groupes trif luorométhyle, des atomes de brome, des £ et dans laquelle le reste des atomes' de brome, des atomes de fluor ou des atomes de chlore. A 30 - . B6 représente le groupe aminogène, le groupe méthylaminogène, le groupe éthylaminogène, le groupe diméthylaminogène, le groupe 35 diéthylaminogène, le groupe pyrrolidino, le groupe pipéridino, le groupe morpholino, le groupe 2,6-diméthyl-thiomorpholino, le groupe thiomorpholino, le groupe W-méthylpipérazino ou le groupe Eï-(p-hydroxy-éthyl)-pipérazino, et Ry représente le reste ^-diméthyl-aminopropylej, le reste p-diéthylamino-éthyle 40 ou le reste p-diméthylamino-éthyle® 70 45166 35 2081?34 5. Les composés de formule HN-CHg-CHg-N R. 1- 3 dans laquelle R^ et Rg représentent des atomes de fluor et ou des atomes de chlore et Rg représente le groupe aminogène, le groupe 5 méthylaminogène, le groupe éthylaminogène, le groupe diméthyl-aminogène, le groupe diéthylaminogène, le groupe pyrrolidino, le groupe pipéridino, le groupe morpholino, le groupe 2,6-dimé-thyl-thiomorpholino, le groupe thiomorpholino, le groupe N'-mé-thyl-pipérazino ou le groupe Nl-(p-hydroxy-éthyl)-pipérazino 15 his-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/5' ,31:4,^7thiéno-fë-,3-d/pyrimidine Cl 7» La 2-méthylamino-4— (p-diméthylamino-éthylamino)-6,8- 10 15 20 25 30 70 45166 36 2081384 8. La 2-méthylamino-4— (p-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-fluorophényl ) -5,6-dihydro-8H-thiopyr ano/ZF1,3 1 ^,^7 thiéno-^, 3-^7pyrimidine . 90 L'un des composés indiqués dans l'une quelconque des revendications 2 à 8 , sous sa forme cis» 10o L'un des composés indiqués dans l'une quelconque des revendications 2 à 8} sous sa forme trans. 11. L'un des composés indiqués dans l'une quelconque des revendications 2 à 10 } sous sa forme dextrogyre. 12 „ L'un des composés indiqués dans l'une quelconque des revendications 2 à 10, sous sa forme lévogyre. 13. L'un des composés indiqués dans l'une quelconque des revendications 2 à 12, sous forme libre., 14. L'un des composés indiqués dans l'une quelconque des revendications 2 à 12, sous la forme de ses sels. 15. L'un des composés indiqués dans l'une quelconque des revendications 2 à 12', sous la forme de ses sels thérapeutiquement utilisables. l6„ Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec' une matière de support thérapeutiquement utilisable, l>un des composés indiqués dans l'une quelconque des revendications 2 à 13 et 15. 17.0 Procédé de préparation de composés de formule HN-(CB2 / 3 35 V dans laquelle X représente un atome d'halogène, en particulier un atome de brome ou surtout un atome de chlore, R^ et Rg représentent des atomes d'halogène ou des groupes trifluorométhyle, n est égal à 3 ou à 2, R^ représente de l'hydrogène, un groupe 7° 45166 7 2081284 éthyle ou un groupe méthyle, et représente un groupe éthyle ou un groupe méthyle, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule 10 15 R-, 20 dans laquelle X a la signification indiquée, sur une aminé de formule H9IT-(CH2)n-]/ R-, R„ 25 30 55 40 et si on le désire, qu'on scinde en les isomères purs (racémates) les mélanges d'isomères éventuellement obtenus et/ou qu'on scinde les racémates obtenus en les antipodes optiques et/ou qu'on transforme les sels obtenus en les bases libres et/ou qu'on transforme les bases libres obtenues en leurs sels» l8« Les composés de formule Rl" ipT-(CH2)n-K / 3 \ Ei. 70 45166 2081384 dans laquelle et Kg représentent des atomes d'halogène ou des groupes trifluorométhyle, n est égal à 3 ou à 2, représente de l'hydrogène, un groupe éthyle ou un groupe méthyle, R^_ représente un groupe éthyle ou un groupe méthyle, et X représente un atome d'halogène, en particulier un atome de brome ou surtout un atome de chlore. 19» La 2-chloro-4—(p-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis (p-chlorophényl}-5,6-dihydro-8H-thiopyrano^¥' ,3 ' :4-s57thiéno— /?, 3-d7pyrimidine. 20o La 2-chloro-4—(p-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis (p-f luorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyranô^2î:i ,3' :4-, 5/thiéno~ fjr s 3 -d7pyrimidine. . 21 o L'un des composés indiqués dans l'une quelconque des revendications 18 à 20, à l'état de ses formes cis- ou trans pures. 22. L'un des composés indiqués dans l'une quelconque des revendications 18 à 20, sous la forme d'un antipode optique lévogyre ou dextrogyre. 2j5c L'un des composés indiqués dans l'une quelconque des revendications 18 à 22, sous forme libre. 24 0 L'un des composés indiqués dans l!une quelconque des revendications 18 à 22, sous la forme de ses sels» 25» L'un des composés indiqués dans-l'une quelconque des revendications 18 à 22 , sous la. forme de ses sels thérapeutiquement utilisables. 26» Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support thérapeutiquement utilisable, l'un des-jcomposé.s indiqués dans l'une quelconque des revendications 18 à 23 et 25 o