FR 2086006 A1 19711231 FR 7106912 A 19710301 71 06912 2086006 10 15 20 25 30 55 La présente invention concerne des composés .'de 1 'érythromycylamine et, en particulier, un nouveau procédé de préparation des éfcythromycylamines, qui sont utiles comme antibiotiques. Les tentatives pour transformer 11érythromycine en érythromycylamine'(9-amino-3-0-cladinosyl-5-0-désosaminyl-6,11,12-trihydroxy-2,4,6,8,10,12-hexaméthylpentadécane-13-oli- f ' » de) ont fait l'objet d'un effort de synthèse considérable. On sait que 1 ' érythromycine réagit sur l'hydroxylamine pour former 1'érythromycine-oxime, et que l'on peut réduire catalytiquement ce dernier en érythromycylamine, avec de l'oxyde de platine, sous une pression d'hydrogène de 49,21 kg/cm . Cette réduction requiert de longues durées de réaction de 12 à 30 heures et il fallait des rapports du catalyseur au substrat très important et coûteux (1 : 2 en poids) - voir E.H. Massey, et autres Tetrahedron Letters. 157 (1970). Dans la demande de brevet britannique n° 1„100.504, on indique également que l'on peut réduire "l'oxime" en "l'aminé" requise, au moyen de boro— hydrure de sodium , mais on a aussi montré ensuite - voir l'article de Massey et autres précité - que l,l,oxime" utilisé dans cetté demande est, en fait, son sel chlorhydriqUe et que la soi-disant réduction en aminé ne donne rien d'autre que la base oximique de ce sel„ Par conséquent, le procédé catalytique coûteux est le seul procédé applicable que l'on ait publié pour obtenir 1'érythromycylamine. La présente invention a donc pour objet de fournir un procédé perfectionné de préparation d'érythr omycylamine s • Selon l'invention, on prépare des composés de 1'érythromycylamine répondant à la formule : CH / i GH3- ch gbJ' 0 40 "CH. 0 - R 0 - R 71 06912 2 2086006 où E^ et fig sont différents et sont un atome d'hydrogène ou un groupe aminé, est Tin atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, E^ est un groupe cladinosyle et est un groupe désosaminyle. Par un procédé qui consiste à réduire un érythromycine-oxime répondant à la formule générale : 10 15 20 Rr 0 - Ec Gïï, II et E^, E^ et E^ sont conformes & où Eg est un groupe «N0H la définition donnée précédemment à propos de la formule I, 25 sur des ions de métaux de transition, lesdits ions étant dans un état de valence peu élevée et présentant un potentiel d'oxydo-réductiôn approprié pour réduire l'oxime en un produit de réaction intermédiaire (que l'on identifiera comme une imine, dans ce qui suit, ce qui veut dire que Rg est Tin groupe -Nïï) , puis à 30 réduire ladite imine pour former ledit composé de 1*érythromycylamine. On isole, de préférence, le produit ou les produits désirés, par exemple, par extraction par solvant» Les composés embrassés par la formule I ci-dessus sont les érythromycyl—A et B-amines et leurs épi-stéréo— 35 isomères correspondants. La structure de chacun de ces composés peut être représentée comme suit s 71 06912 3 2086006 Composé II Erythromycyl-A-amine H NH2 OH lirythromycyl-B-amine H HH2 H Epi-érythromycyl-A-amine NH2 H OH Epi-érythromycyl-B-amine NH2 H H et l'expression "composé(s) de 1'érythromycylamine" , telle qu'elle est utilisée dans cette demande» embrasse toutes les érythromycylamines présentées ci-dessus. 10 Les ions de métaux de transition cités plus haut peuvent être, par exemple, des ions du molybdène, du titane, du vanadium ou du chrome à une valence peu élevée, au mieux Ti^+, V2* et Cr2+ . Les ions peuvent provenir d'un composé de métal de transition, fourni dans des quantités stoechiométriques, par rapport audit oxime. Ils peuvent provenir aussi, cependant, d'un composé de métal de transition fourni dans des quantités inférieures aux quantités stoechiométriques, par rapport audit oxime, la réduction en ledit produit de réaction intermédiaire étant entièrement effectuée par régénération dudit composé de 20 métal de transition. Dans cet autre mode possible, on peut réaliser la régénération au moyen d'un agent de réduction matériel, par exemple l'amalgame de zinc. On peut cependant effectuer la régénération par voie électrolytique. On peut effectuer la réduction de 1'imine en composé de 1'érythromycylamine répondant à la formule I au moyen d'un hydrure métallique complexe, par exemple borohydrure de sodium ou de potassium, ou au moyen à1hydrogène sur un catalyseur approprié, par un catalyseur constitué par un métal précieux, comme le platine, le palladium, le rhodium ou le ruthé-3® nium, que l'on peut utiliser sous. forme du métal libre ou, facultativement, de leurs oxydes , ou au moyen d'un métal fortement électropositif, tel que le sodium ou l'aluminium, de préférence sous forme d'amalgame. On effectue au mieux la réduction en aminé une fois achevée la réduction en imine et, de pré-55 férence, après isolement de cette imine du milieu réactionnel où elle s'est formée. On peut cependant obtenir le composé d*érythromycylamine désiré en effectuant la réduction de l'oxime par l'ion de métal de transition en imine, en présence d'un agent de réduction capable de transformer 1'imine en 1'aminé désirée, 40 1'imine étant réduite "in situ" dès qu'elle se forme» 71 06912 4 2086006 Lorsqu'on réduit 1'imine intermédiaire en l'aminé désirée en utilisant un hydrure métallique complexe, tel que le borohydrure de sodium, on réalise une transformation pratiquement complète de 1'érythromycine-A-imine et de l'éry-thromicine-B-imine intermédiaires en A- et B-amines correspondantes, la réaction étant apparemment stéréo-sélective. Lorsqu'on utilise d'autres systèmes de réduction, on peut utiliser des quantités variables d'épi-A-amine et d'épi-B-amine. On isole normalement les produits du procédé conforme à l'invention par évaporation du solvant de réaction ou par extraction par solvant» On a identifié les produits de réaction intermédiaires produits au cours de la réduction par l'ion de métal de transition selon l'invention comme de nouvelles imines, d'après les faits suivants s a) le spectre infra-rouge présente une bande G » K à 1658-1640 cm"1 (KBr) î b) lorsqu'on les examine par chromatographie sur couche mince sur un gel de silice ^254 » en utilisant un mélange méthanol/diméthyl—formamide 3 : 1 comme système solvant, les composés présentent des valeurs intermédiaires entre celles des oximes correspondants et des aminés correspondantes ; c) les composés donnent des résultats d'analyse élémentaire satisfaisants ; d) lorsqu'on applique une réaction-type utilisant la réduction par l'ion de métal de transition selon l'invention au méthyl-mésityl-cétoxime, on constate une conversion complète en 1'imine correspondant, que l'on identifie, par des méthodes spectroscopiques et par conversion en son chlorhydrate connu, et e) les composés sont aussi faciles à réduire en les composés de 1*érythromycylamine correspondants» Les composés de 11érythromycylamine répondant à la formule I et les érythromycine-imines intermédiaires produits par le procédé selon 1'"invention, présentent une activité antibiotique, notamment contre les organismes gram-positifs et l'on peut donc les utiliser pour traiter des infections chez les mammifères provoquées par ces organismes. Pour cette utilisation 71 06912 5 2086006 on administre normalement les composés par doses fractionnées de 0,5 à 2 g par jour, lesdits composés étant en général administrés sous forme de compositions pharmaceutiques. Ces dernières entrent donc dans le cadre de l'invention et com-5 prennent une aminé thérapeutiquement utile répondant à la formule I ou une érythromycine-imine intermédiaire produite par le procédé conforme à l'invention, associée à un support phar-maceutiquement acceptable . On prépare ces compositions d'une façon bien connue, les compositions préférées étant des cap-10 suies ou des comprimés. On peut aussi utiliser les aminés et inii.nes antibiotiques pour contrôler la population de staphylocoques ou de streptocoques présents sur du matériel, des meubles, des parquets et des murs de cabinets vétérinaires, dentaires ou médicaux ou dans des hôpitaux. Pour cette utili-15 sation, on peut préparer les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention sous forme de solutions aqueuses, renfermant en général un agent tensio-actif et appliquer les solutions aux surfaces infectées. L'invention est décrite avec davantage de 20 détails dans les exemples non-limitatifs qui suivent Exemple 1 On dissout de 1'érythromycine-A-oxime (5 g) et de l'acétate d'ammonium (10 g) dans du méthanol (50 ml) et agite la solution sous atmosphère d'azote. On ajoute lente-25 ment une solution aqueuse de trichlorure de titane, jusqu'à ce que la couleur persiste (environ 10 ml d'une solution à 15 % (poids/volume)) et l'on agite la solution pendant encore 5 minutes. On isole le produit par partage entre de JO l'eau (pH ajusté à 10) et de l'éther diéthylique. On sèche la couche d'éther sur MgSO^ et on la filtre, et l'on élimine le solvant pour obtenir un solide vitreux (4,8 g) que l'on identifie, comme on l'a expliqué précédemment, comme l'érythromy-cine-A-imine. On effectue également la réaction sans ajouter 35 de tampon, tel que l'acétate d'ammonium , et par le même procédé, mais en partant avec 1'érythromycine-B-oxime. On prépare ainsi l'érythr omycine-B-imine. 71 06912 6 2086006 Exemple 2 Comme dans l'exemple 1, mais en utilisant une solution de chlorure de vanadium divalent- préparé par réduction d'une solution de vanadate d'ammonium par l'amal-5 game de zinc- , on prépare l'érythromycine-A-imine et 1 ' éry— thromycine-B-imine „ Exemple 3 On ajoute une solution de chlorure de chrome-III (2 g) dans de l'eau (7 ml) à un mélange de poudre de zinc 10 (0,4 g) et de mercure (1,5 ml), dans un tube fermé. En agitant", on obtient une solution bleue contenant du chlorure chromeux- On ajoute une solution d1 érythromycine-A-oxime (0,3 g) dans du méthanol (15 ml) et continue à agiter pen-15 dant 30 minutes. Là chromatographie sur couche mince indique la réduction avec un bon rendement en érythromycine-A-imine que l'on isole par le procédé d'extraction par solvant décrit dans l'exemple 1. Exemple 4 20 On dissout de 1*érythromycine-A-imine (2 g) dans du méthanol (20 ml) et l'on ajoute du borohydrure de sodium (50 mg, excès du double). On agite la solution 30 minutes à la température ambiante. On ajuste le pH de la solution à 2,5 par addition d'HCl 2N et maintient cette solution pen-25 dant 5 minutes à la température ambiante. On ajoute de l'eau et l'on extrait la solution au chlorure de méthylène à des valeurs de pH de 6,0 ; 7»0; 8,0 ; 9,0 ; 10,0 ; et 11,0. On examine chaque extrait par chromatographie sur couche mince» On combine les extraits ren-30 fermant de l'érythromycyl-A-aminé et les sèche sur MgSO^ 0 On évapore le solvant et on dissout le solide vitreux obtenu dans le volume minimum de diéthyl-éther. Au bout de quelques minutes, il se dépose de 1'érythromycyl-A-amine cristallisé ; point de fusion : 125-127°C. Rendement; 1,3 S (65 %) On applique à 1 ' érythromycine-B-imine le même procédé de réduction que dans l'exemple 1, ce qui aboutit à la production d'érythromycyl-B-amine, sous forme d'un solide blanc présentant un pEa dans la DoM.F. dè 9,7 pour le 40 groupe amino primaire, et de 8,3 pour le groupe diméthylamine 71 06912 7 2086006 de la fraction désosamine. Exemple S On dissout de 1*érythromycine-A-imine (1 g) dans le méthanol (20 ml) et on l'hydrogène sur un catalyseur p 5 d'Adam (PtO£, 260 mg) sous 4,22 kg/cm pendant 24 heures. La chromatographie sur couche mince montre une réduction complète de 1'imine en érythromycyl-A-amine, que l'on isole par extraction par solvant, selon la description de l'exemple 4. Cette réduction a également lieu si l'on 10 utilise du palladium sur charbon de bois. Par des opérations analogues, on obtient 1'érythromycyl-B-amine. Exemple 7 On dissout de 11érythromycine-A-imine (1 g) dans de l'éther diéthylique (20 ml). On amalgame une feuille d'aluminium (4 g) en laissant reposer de petits morceaux dans une solution aqueuse de chlorure mercurique pendant quelques minutes. On lave la feuille à l'eau et on l'ajoute petit à petit, sans sécher, à la solution dans l'éther„ La réduction en érythromycyl-A-amine est 20 complète au bout d'environ 2 heures. On détermine son achèvement par chromatographie sur couche mince. On ajoute alors du sulfate de magnésium anhydre et, après filtration, on élimine le solvant par âvapo-ration- On purifie 1'érythromycyl-A-amine par le procédé d'ex-25 traction à pH variable décrit à propos de l'exemple 4. On obtient 1'épi-érythromycyl-A-amine (point de fusion de 178 à 180°C, dans l'éther) à partir des extraits de la solution d'extraction la plus basique. On obtient, de même, 1 ' érythromycyl-3-aiaine et 1 ' épi-érythromycyl-B-aiûine 5C à artir de l1 érythrc^ycine-B-iaineo .^xs-ûiple 3 Or. "lissent de 11 érythrcmycine-Â-ozime (0,001 mole) dans du méthanol (10 ml) et l'on ajoute de l'acide phosphomolybdique (0,001 mole) et du ^-mercapto-éthanol 55 (0,002 mole). A la solution obtenue, on ajoute du barohydfure de sodium (0,01 mole) et on agite la solution bleue formée0 Au bout de 5 minutes, la chromatographie sur couche mince montre une conversion partielle en 1'aminé désirée, tandis 71 06912 8 2086006 qu'au bout d'une heure la conversion est complète. On purifie 1'aminé par le procédé d'extraction à pH variable décrit à propos de l'exemple 4, pour obtenir de 11érythromycyl-A-amine cristalline, d'un point de fusion de 125 - 127°C. 71 06912 9 2086006 EEYE-HDICAII QHS 1. Procédé de préparation de composés de 11érythromycylamine, répondant à la formule : 10 25 CH^CH^ 15 où R^ et R2 sont différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe amino, R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, R^ est un groupe cladinosyle et R^ est un groupe dé-aasaminyle, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on réduit un érythromycine-oxime répondant à la formule générale : 20 30 II ch5CH2 O - Rc 0 - R., °ù 2g est un groupe ■jffOH et R^, R^ et R^ sont conformes 35 à leur définition précédente à propos de la formule I, par des ions de métaux de transition, lesdits ions étant à une valence non élevée et présentant un potentiel d'oxydo-réduction approprié, de façon à réduire ledit oxime en un produit de réaction 71 06912 10 2086006 intermédiaire (c'est-à-dire 1*imine, lorsque le groupe Rg est un groupe =KH), puis à réduire ladite imine pour former ledit composé de 1'érythromycylamine. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les ions de métaux de transition sont des ions de molybdène, de titane, de vanadium ou de chrome» 3. Procédé selon la revendication 1, ca- jrisé en ce que .2+ 3+ 2+ ractérisé en ce que lesdits ions sont des ions Ti^ , V ou Cr 10 4. Procédé selon l'une quelconque des re vendications 1 à 3» caractérisé en ce que les ions des métaux de transition proviennent d'un composé de métal de transition fourni dans des quantités stoechiométriques par rapport à l'oxime répondant à la formule II. 15 5. Procédé selon l'une quelconque des re vendications 1 à 3» caractérisé en ce que lesdits ions de métaux de transition proviennent d'un composé de métal de transition fourni dans des quantités inférieures aux quantités stoechiométriques par rapport à l'oxime répondant à la formule II, 20 la réduction en l'imine intermédiaire étant réalisée par géné-nération du composé de métal de transition. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5» caractérisé en ce que l'on réduit 1'imine intermédiaire résultante en le composé de 1'érythromycylamine 25 désiré au moyen d'un hydrure métallique complexe, ou au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur approprié, ou au moyen d'un métal fortement électro-positif. 7- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit hydrure métallique compléxe est le 30 borohydrure de sodium ou de potassium. 80 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit catalyseur est un catalyseur constitué par un métal précieux» 9. Procédé selon la revendication 6, carac-35 térisé en ce que ledit catalyseur constitué par un métal précieux est le platine, le palladium, le rhodium ou le ruthénium. 10. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit métal électro-positif est le sodium ou l'aluminium, facultativement sous forme d'amalgame. 71 06912 îi 2086006 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on effectue la réduction par l'ion de métal de transition de l'oxime en imine en présence d'un agent de réeuction capable de transformer ledit 5 imine en le composé d'érythromycylamine désiré, 1'imine étant réduite "in situ" dès qu'elle se forme. 12. Composés de 1'érythromycylamine caractérisés en ce qu'ils sont préparés par un procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 11. 10 13- Procédé de préparation de 1'érythromy cyl-A-amine et de 1'érythromycyl-B-amine pratiquement dépourvues des épi-isomères correspondants, caractérisé en ce que l'on réduit respectivement les érythromycine-A ou B-oximes en les imines correspondantes en utilisant un ion de métal de transi- 15 tion de valence peu elevée choisi parmi les ions Ti^ , V et 2+ Cr , puis l'on réduit l'imine obtenue par un hydrure métallique complexe, par exemple le borohydrure de sodium, ç 14. Erythromycyl-A-amine et érythromycyl-B- amine, caractérisées en ce qu'elles sont préparées par le pro- 20 cédé conforme à la revendication 13. 15. Procédé de préparation d'érythromyci-ne-A-imine et d1érythromycine-B-imine, caractérisé en ce que l'on réduit les A- ou B-oximes correspondants par un ion de métal de transition, ledit ion étant à une valence peu élevée et 25 présentant un potentiel d'oxydo-réduction approprié. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que lesdits ions de métal de transition sont des ions de molybdène, de titane, de vanadium ou de chrome. 17* Procédé selon la revendication 16, ca- Al Oj. 50 ractérisé en ce que lesdits ions sont les ions , 7 ou Cr2+. 18» Erythromicine-imines, caractérisées en ce qu'elles sont préparées par un procédé conforme à l'une quelconque des revendications 15 à 17. 55 19. Composés de 1'érythromycylamine, ca ractérisés en ce qu'ils sont préparés par un procédé conforme à l'une quelconque des revendications 4 à 80 20. Composition pharmaceutique, caractérisée 71 06912 12 2086006 en ce qu'elle comprend un composé de 1*érythromycylamine conforme à l'une quelconque des revendications 12., 14 et 19, ou une érythromycine-imine conforme à la revendication 18, associée à un support pharmaceutiquement convenable. 5 21. Composition pharmaceutique selon la revendication 20, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimé ou de capsule. 22. Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une solu-10 tion aqueuse, renfermant facultativement un agent tensio-actif.