FR 2100744 A1 19720324 FR 7121076 A 19710610 71 21076 1 2100744 La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques et des procédés pour les préparera Elle concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés de la phényl isopropylamine, des procédés pour leur préparation et des com-5 positions pharmaceutiques les contenant. le brevet anglais 1 031 425 décrit un procédé pour la préparation des dérivés de phénylisopropylamine de la for- 11 mule VI - formule qui est donnée in-fine-, dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de 12 10 carbone, R représente un groupe alcoyle, alcényle ou alcinyle à 3 atomes de carbone, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un groupe hydroxyle. Ces composés sont avantageusement utilisables en thérapeutique humaine, par exemple comme psychostimulant antidépressifs, agents augmentant le 15 métabolisme ou comme agents diminuant l'appétit» Conformément à la présente invention, on a découvert que les composés de la formule I (voir in-fine), dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur o ou aralcoyle, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe 20 alcoyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène ou d'ha- % 4 - logène, un groupe amino ou diazonium, R represènte un atome d'halogène, un groupe nitro ou amino, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe amino, hydroxyle, alcoxyle ou diazonium, et R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halo-25 gène -ainsi que les sels d'addition acide, pharmaceutiquement acceptables de ces composés- peuvent avantageusement être utilisés en thérapeutique, par exemple comme agents d'accroissement de l'activité et du métabolisme0 l'expression "groupe alcoyle-inférieur" est utilisée 30 ici pour désigner un groupe aliphatique saturé à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyl, isobutyle, etc0 Les groupes alcoxyle peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et peuvent contenir de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple des groupes 35 méthoxy, éthoxy, etc0 L'expression "groupe aralcoyle" désigne des groupes alcoyles ayant de 1 à 3 atomes de carbone et subs-tutés par au moins un groupe aryle par exemple un groupe ben-zyle, béta-phényléthyle, etc» Le terme"halogène" comprend le 71 21076 2 2100744 fluor, le chlore, le "brome et l'iode» Les composés de la formule I sont des composés nouveaux,, Des représentants particulièrement avantageux, du point de vue pharmaceutique, des composés de la formule I, sont les dérivés 5 suivant : N-(béta-/4-amino-3-bromo-phényl/-isopropyl)-méthylamine, N-(béta-/4-amino-3,5-dibromo-phényl)-isopropyl-méthylamine, N- (bé ta-/3,5-d ibromo-phényl/-i so pro pyl)-mé thylamine, N-(béta-/3-bromo-phényl/-isopropyl)-méthylamine, 10 N-(béta-/3,4-dibromo-phényl/-isopropyl)-méthylamine, N-(béta-/3,4,5-tribromo-phényl/-isopropyl)-méthylamine, N-(béta-/3-bromo-4-chloro-phényl/-isopropyl)-méthylamine, N-(béta-/3,5-dibromo-4-chloro-phényl/-isopropyl)-méthylamine, N-(béta-/2-amino-3,5-dibromo-phényl/-isopropyl)-méthylamine, 15 N-(béta-/3-bromo-4-hydroxy-phényl/-isopropyl)-méthylamine, N-(béta-/3,5-dibromo-4-hydroxy-phényl/-isopropyl)-méthylamine, N-(béta-/3-bromo-4-méthoxy-phényl/-isopropyl)-méthylamine, E"-(béta-/3,5-dichloro-4-hydroxy-phényl/-isopropyl)-méthylamine, N-(béta-/3-chloro-4-hydroxy-phényl/-isopropyl)-méthylamine, 20 N-(béta-/3-nitro-phényl/-isopropyl)-méthylamine, et les sels d'addition acide des composés ci-dessus. Les sels d'addition acide peuvent être formés avec des acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables, comme les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, for-25 mique, acétique, maléique, lactique, nicotinique, citrique, ascorbique, oxalique, etc. Selon un autre aspect de la présente invention, il est préconisé, pour la préparation des composés de la formule I et de leurs sels d'addition acide, un procédé dans lequel : 30 a) on fait réagir un composé de la formule II (voir in-fine) avec un composé de la formule III (voir in-fine) formules dans lesquelles A et B représentent des radicaux qui contiennent le radical bivalent de formule ou qui sont capables de former ce radical quand ils réagissent 10 2 l'un sur l'autre; R est identique a R ou représente un grou- 71 21076 3 2100744 2 7 8 9 pe qui peut être transformé en R ; S . R et R représentent ^ 3 un atome d'hydrogène, ou sont respectivement identiques a R , 4. S R et R , ou encore représentent respectivement des groupes 3 4-5 6 transformables en R , R et R^ ; et R a la même signification 5 que ci-dessus; ou b) on convertit un composé de la forauile IV (voir in-fine) dans 16 7 8 Q laquelle R , R , R , R et R ont les mêmes significations que 1 ci-dessus, en un composé de la formule IV dans laquelle R et 6 10 R à R ont les mêmes significations que ci-dessus, par des 10 procédés connus, 1 q 7 8 Q et, si R , R , R et R ne sont pas respectivement.identiques 2 3 4 5 à R , R , R et R , on convertit, dans les composes de la for- 10 7 8 mule V (voir in-fine) ainsi obtenus les groupes R , R , R et 9 2 3 4 5 R , respectivement en groupes R , R , R et R , par des proce- 15 dés connus, et, si on le désire, on convertit un composé de la formule I ainsi obtenu en son sel d'addition acide, ou on libère un composé de la formule I à partir de son sel d'addition acide. On peut préparer les composés de la formule I en fai-20 sant réagir une phényl-acétone convenablement substituée sur le noyau aromatique avec une aminé appropriée, et en réduisant la cétimine ou l'hydroxy aminé en la phénylisopropyl-alcoyl-ou -dialcoylamine substituée correspondante,, On peut effectuer la réaction de l'acétone et de 1'aminé en présence ou non 25 d'un solvant et on peut l'accélérer en chauffant les deux composants. On peut utiliser comme milieu de réaction des solvants organiques, comme le benzène, l'éthanol et le diméthylformamidec On soumet le produit ainsi obtenu à une réduction, qui peut être réalisée par hydrogénation catalytique, par l'hydrogène naissant 30 ou des hydrures complexes. les opérations de condensation et de réduction peuvent aussi être réalisées simultanément. On peut aussi préparer les dérivés substitués de la phénylisopropylamine en faisant réagir une phénylisopropylamine convenablement substituée avec un aldéhyde ou une cétone et en 35 réduisant les composés imino ainsi obtenus. Selon un autre mode de mise en oeuvre du procédé, on fait réagir un ester d'acide sulfonique ou un halogénure de phénylisopropyle convenablement substitué avec une aminé primai 71 21076 4 2100744 re ou secondaire appropriée» On peut effectuer la réaction en présence ou non d'un solvant» On peut utiliser comme solvant l'eau, des alcools, des hydrocarbures aromatiques ou aliphati-ques ou le diméthylformamide. L'acide libéré durant la réaction 5 peut être lié avec des bases organiques ou minérales ou par utilisation du composant aminé excédentaire. On peut aussi procéder en faisant réagir des dérivés substitués de la phénylisopropylamine avec des esters d'acide sulfonique ou des halogénures d'alcoyle ou d'aralcoyle» On 10 peut effectuer la réaction dans un solvant ou sans solvant» L'acide libéré durant la réaction peut être lié avec des bases organiques ou minérales ou par utilisation du composant aminé excédentaire. Les aminés primaire , secondaire et tertiaire qui se 15 sont formées durant la réaction peuvent être séparées par distillation fractionnée et/ou par cristallisation fractionnée des bases ou de leurs sels. On peut aussi séparer les aminés secondaire et tertiaire en soumettant le mélange à une acylation» Les aminés secondaires sont acylées en dérivés qui sont insolu-20 bles dans les acides dilués,f on peut donc extraire les aminés tertiaires du mélange avec des acides dilués. On peut aussi introduire les substituants dans le noyau aromatique après avoir formé la molécule entière ou on peut convertir un substituant du noyau aromatique en un autre substi-25 tuant» Ainsi, on peut préparer les dérivés portant un substituant halogène sur le noyau aromatique enhalogénant un dérivé de phénylisopropylamine. On exécute de préférence l'halogéna-tion avec un halogène élémentaire en présence d'un catalyseur tel que le fer, l'aluminium, le chlorure ferrique, le chlorure 30 d'aluminium, le chlorure de zinc ou le bromure de zinc. On peut effectuer la réaction en présence ou non d'un solvant. On peut utiliser à cet effet des solvants inertes dans la réaction d'halogénation, comme par exemple le tétrachlorure de carbone ou le nitrobenzène» 35 On peut effectuer la chloration en introduisant du chlo re gazeux dans la solution de la matière de départ constituée avec un solvant organique, par exemple l'acide acétique glacial en refroidissant, en séparant le dérivé chloré précipité du mé- 71 21076 5 2100744 lange réactionnel, en le reprenant dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et en extrayant avec un solvant l'huile précipitée. On peut purifier par distillation ou recristallisation de ses sels la matière débarrassée de l'eau et du solvant» On effectue de préférence la bromation en dissolvant 5 la matière de départ dans un solvant, par exemple l'acide acétique, et en versant le brome ou une solution de brome dans le mélange réactionnel, goutte à goutte et en refroidissant» Après achèvement de l'addition, on agite le mélange réactionnel pendant une période convenable, après quoi on le verse dans l'eau 10 pour dissoudre la substance précipitée. On rend alcalin le mélange réactionnel avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on isole l'huile qui s'est séparée et on extrait si nécessaire la couche aqueuse au moyen d'un solvant. On débarrasse de l'eau et du solvant la solution ainsi obtenue, laquelle 15 contient le dérivé mono et dibromo et la matière de départ qui n'a pas réagi, puis on sépare ses composants par distillation fractionnée. Si les bases ainsi obtenues sont cristallines, on peut les purifier par recristallisation. On peut purifier les bases huileuses en faisant cristalliser leurs sels, de préfé-20 rence leurs bromhydrates» les dérivés mono et dibromo qui se sont formés au cours de la bromation peuvent être séparés grâce aux solubilités différentes de leurs sels. On peut préparer les dérivés halogéno-phénylisopropyl-25 aminé en remplaçant par un atome d'halogène le groupe amino attaché au noyau aromatique» On dissout le dérivé d'amino-phénylisopropylamine dans un acide minéral et on le diazote par addition d'une solution de nitrite de sodium à une température de préférence inférieure à 10°C, le groupe diazo étant finalement 30 remplacé par l'atome d'halogène désiré, de préférence en présence d'un sel cuivreux. On peut isoler le dérivé d'halophényl-isopropylamine, par exemple en alcalinisant le mélange réactionnel et en séparant la base huileuse précipitée et/ou en l'extrayant avec un solvant, après quoi le solvant est éliminé par 35 distillation et la base brute est purifiée par distillation ou par cristallisation de l'un de ses sels» On peut aussi préparer les dérivés de phénylisopropylamine n'ayant que des substituants halogènes sur le noyau aro- 71 21076 6 2100744 rnatique en éliminant le groupe amino des (amino-halogéno-phény'l) -isopropylamine ou des (amino-dihalogéno-phényl)-isopropylaraine. On peut effectuer la réaction en diazotant les composés amino correspondants dans une solution formée avec l'acide sulfurique 5 alcoolique ou l'acide hypophosphorique avec du nitrite de sodium à une température inférieure à 10°Co On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant plusieurs heures. En alcalinisant le mélange réactionnel, on fait se précipiter le produit sous forme d'une huile que l'on peut séparer ou ex-10 traire avec un solvant» la base obtenue après élimination du solvant peut être purifiée par distillation ou cristallisation de son sel. On peut préparer les dérivés d' (hydroxy-halogéno-phényl) -isopropylamine et (hydroxy-dihalogéno-phényl)-isopropylamine, 15 d'une manière indirecte, à partir des dérivés amino-halogéno ou amino-dihalogéno correspondants en diazotant le groupe amino et en chauffant le sel de diazonium ainsi obtenu. Les dérivés d^amino-halogéno-phényl)-isopropylamine sont diazotés dans l'acide sulfurique avec du nitrite de sodium à une température 20 inférieure à 10°C, après quoi le mélange réactionnel est ajouté à une solution aqueuse bouillante de sulfate cuivrique. En rendant alcalin le mélange réactionnel, on obtient la précipitation de la base sous forme d'une huile qui peut être séparée. On peut effectuer la purification par distilla-25 tion ou par cristallisation des sels du produit. On peut préparer les dérivés portant des substituants méthoxy et halogéno sur le noyau aromatique en faisant réagir le dérivé hydroxy correspondant avec du sulfate de diméthyle dans un milieu alcalin aqueux. Le dérivé de méthoxy halogéno 30 phényl isopropylamine précipite du mélange réactionnel sous forme d'une huile qui peut être séparée. On peut préparer les dérivés nitro, par exemple par nitration des phényl-isopropylamine non substituées sur le noyau aromatique. On peut séparer l'isomère méta des isomères 35 para et ortho qui- sont présents dans le mélange réactionnel formé par distillation fractionnée répétée. On peut purifier le dérivé m-nitro par cristallisation du sel -de préférence le chlorhydrate de ce dérivé. On peut aussi effectuer la sépara 71 21076 7 2100744 tion en formant les chlorhydrates à partir du mélange distillé des nitro-phénylisopropylamine ; les cristaux du chlorhydrate de la p-nitro-phénylisopropylamine précipite en raison de la solubilité inférieure de ce composé tandis que le m-isoiaère t 5 peut être isolé la lessive-mère obtenue par recristallisation. On peut réduire les dérivés nitro en 18amino-phénylisopropylamine correspondante. On peut effectuer la réduction par hydrogénation catalytique ou par d'autres méthodes connues en soi, telles que la réduction par l'hydrogène naissant, par exem-10 pie par le mélange fer + acide chlorhydrique ou zinc + acide chlorhydrique, ou par le chlorure ferreux, le chlorure stanneux ou le sulfure de sodium. Si on effectue la réduction par hydrogénation catalytique, le sel d'addition acide du composé nitro est hydrogéné 15 dans un solvant en présence d'un catalyseur tel que le palladium, le platine ou le nickel, avec de l'hydrogène gazeux. Le catalyseur est éliminé par filtration après achèvement de la réaction et le dérivé amino est isolé en tant que sel d'addition acide par concentration de la solution ou de la base libérée» 20 On peut, si on le désire, purifier la base ainsi obtenue par distillation ou par cristallisation ou en faisant cristalliser un sel d'addition acide de la base. On peut convertir les composés de la formule I en leurs sels d'addition acide formés avec des acides organiques ou miné-25 raux pharmaceutiquement acceptables. On peut effectuer la formation de sel par des procédés connus, soit généralement en faisant réagir une solution d'une base de la formule I dans un solvant organique approprié avec une quantité équimolaire ou un excès de l'acide correspondant. 30 Les composés de la formule I manifestent un fort effet d'accroissement de l'activité et du métabolisme. Le spectre de ces composés est plus large que celui des agents de diminution de l'appétit connus auparavant. L'indice thérapeutique des composés de la formule I est environ 5 fois meilleur que celui de 35 l'actédrone et il ne présente pas les effets secondaires indésirables de l'actédrone. Dans un autre de ses aspects, l'invention fournit des compositions pharmaceutiques comportant comme ingrédient actif 71 21076 8 2100744 un composé de la formule I ou un sel d'addition acide de ce composé avec un support ou excipient pharmaceutique appi^oprié. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme solide (comprimés, pillules, pillules enrobées, suppositoires ou cap-5 suies) ou sous forme liquide (solutions, émulsions, ou préparations injectables). Les compositions peuvent contenir des additifs, des supports, des lubrifiants et des charges, etc... normalement utilisés en pharmacie. Comme supports, on peut utiliser par exemple le talc, l'amidon, le carbonate de calcium, le car-10 bonate de magnésium, le stéarate de magnésium, l'eau, le sucre, lespolyalcoyléne glycols, etc..., le mot support ayant aussi le sens de véhicules. On prépare les compositions pharmaceutiques par les procédés connus en soi de l'industrie pharmaceutique. Les compositions peuvent aussi contenir en outre d'autres ingré-15 dients thérapeutiquement actifs, tels que des analgésiques, des diurétiques, des sédatifs, des agents spasmolytiques, des agents abaissant la pression sanguine, des agents anti-inflammatoires et des agents augmentant l'écoulement coronaire, etc. D'autres particularités de l'invention sont illustrées 20 par les exemples suivants, sans que l'invention soit limitée à des exemples spécifiques» EXEMPLE 1 î On dissout 41 g cle U-Tbéta-(4-amlno-phénvl) -isopropvT)-méthyl-amine dans 125 ml d'acide acétique cristallisable en agi-25 tant et en refroidissant avec un mélange de glace et d'eau. On ajoute 40 g de brome et 100 ml d'acide acétique en agitant, à température inférieure à 15°C0 On agite le mélange réactionnel pendant 30 minute^ on verse dans 200 ml d'eau et on rend alcalin avec une solution aqueuse à 40 ?» d'hydroxyde de sodium» 30 On extrait par trois fois le mélange alcalin avec 100 ml à chaque fois de benzène» On deshydrate les solutions benzéniques réunies sur du carbonate de potassium anhydre et on chasse le benzène par distillation» On sépare par distillation fractionnée les composants de la base brute ainsi obtenue. 35 Le point d'ébullition de la N-//ïïéta-(4-amino-3-bromo-phé nyl)-isopropyl/- méthylamine est de 125°C/0,05 mm de Hg ; n£° « 1,5883» Le point d'ébullition de la N-/béta-(4-amino-3,5-dibromo phényl)-isopropyl/-méthylamine est de 138-1400C/0,05 mm de Hg ; 71 21076 9 2100744 nju= 1,6079c On mélange la base distillée de ïf-/béta-(4~afflino-3-kro.rLC~ phényl)-isopropyl/-méthylamine avec une solution à 48 ^ d'acide bromhydrique à température inférieure à 50°Co On filtre les 5 cristaux précipités8 on sèche et on recristallise à partir d'un mélange 1:2 d'éthanol à 96 $ et d'acétate d'éthyle, le point de fusion du dibromhydrate de N-/ïïéta-(4-amino-3-brorao-phényl)~ isopropyl/-méthylamine est de 237°C (avec décomposition). Analyse î N = 7 i* (calculé 6,90) j Br = 40904 i» (calculé 39,40)° 10 On ne peut déterminer sans ambiguïté la position des subs tituants dans la molécule de ÎT-/ïïéta-(4-amino-3-bromo-phényl)~ isopropyl/-méthylamine en se basant sur le spectre infra-rouge9 Toutefois, la structure de la molécule a été-déterminée indirectement à l'aide du spectre infra-rouge de K-/béta-(3-bromo-phényl) 15 -isopropyl/méthylamine préparée à partir de ce composé (voir l'exemple 3„) On mélange la base distillée de-N-£béta-(4-amino-3,5~ dibromo-phényl)-isopropyl7-méthylamine avec une solution, aqueuse à 48 $ d'acide bromhydrique en refroidissant à température infé-20 rieure à 50°Co le bromhydrate ainsi obtenu est recristallisé à partir d'une solution aqueuse à 0,5 ^ d'acide bromhydrique,, Point de fusion 208-209°Co Analyse: C = 3092 fo (calculé 29,9) S H = 3,80 fo (calculé 3,73) « le spectre infra-rouge ne prouve pas sans ambiguïté la 25 structure de la N-/béta-(4-amino-3,5-dibromo-phényl)-isopropyl/ -méthylamine» Après l'élimination du groupe amino (voir exemple 2) et oxydation du dérivé dibromé formé, on obtient l'acide dibromobenzoïqueo A la lumière des données fournies par la technique anté-30 rieure et par comparaison du produit avec l'acide 3,5-dibromo-benzoïque préparé à partir de l'acide 3,5-àinitro-benzôïque à partir de N-/ïïéta-(4-amino-dibromo-phényl)-isopropyl/-111®thylamine o Ceci montre que par bromuration, il se produit une mono-substitution et une disubstitution en 3»5 ûe Embêta-(4™amino-phényl)-35 isopropyl/-méthylamine le dibromhydrate de E-/béta-(4-amino-3-bromo-phényl)-isopropyl/-méthylamine est un agent augmentant la motilité dans un large spectre. 71 21076 10 2100744 La valeur de DL^q sous-cutanée est supérieure à 400 mg/kg, l'effet d'accroissement de la motilité est similaire à celui de l'actédrone. Bien que ce corps ait un effet d'augmentation de la motilité, son effet psycho-stimulant est faible et il présente 5 une forte activité d'augmentation du métabolisme. Le spectre de ce composé est nettement plus large que celui des substances connues supprimant l'appétit. EXEMPLE 2 : On met en suspension 8,06 g de bromhydrate de N-/béta-10 (4-amino-3,5-dibromo-phényl)-isopropyl7-méthylamine dans un mélange de 41,6 ml d'une solution aqueuse à 48 $ d'acide hypo-phosphoreux et de 25,2 ml d'eau, après quoi on ajoute une solution de 1,52 g de nitrite de sodium et 6,6 ml d'eau en agitant à température inférieure à 5°C. On agite le mélange réactionnel 15 à cette température pendant £ heure, puis on verse un échantillon de la solution sur une bande de papier filtre mouillé avec de l'iodure de potassium et une solution d'amidon. Si la réaction est négative, on ajoute une quantité supplémentaire de 0,2g de nitrite de sodium dans 2 ml d'eau. Au cours de la diazotation, 20 la valeur du pH doit être égale à 1 pour le mélange réactionnel. On laisse le mélange réactionnel reposer à la température ambiante pendant 4 heures, on le rend alcalin avec une solution aqueuse à 40 io d'hydroxyde de potassium et on effectue l'extraction par trois fois avec 30 ml à chaque fois de benzène. On déshydra-25 te la solution benzénique sur carbonate de potassium anhydre et on chasse le benzène par distillation. La base de N-^béta-^,5-dibromo-phényl)-isopropyl7-®éthylamine ainsi obtenue est acidifiée par une solution aqueuse à 48 $> d'acide bromhydrique en refroidissant. On filtre les cristaux précipités et on recristal-30 lise à partir d'éthanol anhydre. Le point de fusion du bromhydrate de N-/¥éta-(3,5-â.ibromo-phényl)-isopropy27r-Diéthylamine est de 214-215°C» Analyse : C = 31,4 $ (calculé 31) ; H = 3,80 £ (calculé 3,61). EXEMPLE 3 : 35 On prépare la N-/&éta-(3-bromo-phényl)-isopropy3j7-méthy- lamine à partir de N-/TJéta-(4-amino-3-bromo-phényl)-isopropyl7-méthylamine d'une façon analogue au procédé décrit à l'exemple 2. Le bromhydrate fond à 135-137°C. Analyse N = 4,49% (calculé 4,54) Br = 25,4 (calculé 25,9) « 71 21076 n 2100744 Le bromhydrate de N-/béta~(3~bromo-phényl)~isopropyl7-méthylamine présente un effet psychomimétique supérieur à celui de l'actédrone et simultanément on peut observer une augmentation forte de l'effet excitant et de la motilité» Ce double 5 effet s'exprime très particulièrement et est très caractéristique chez le chatc Cet effet diffère de l'activité de composés de l'actédrone et du type LSDo L'activité psychomimétique et l'effet extrêmement fort d'accroissement de la motilité se produisent simultaïiément» Le spectre du produit est très large 0 10 L'activité d'augmentation de la motilité surpasse celui de l'actédrone puisque lors de l'administration par voie sous-cutanée, la valeur DL^q en est de 3,5 fois supérieure à celle de l'actédrone bien que l'effet d'augmentation de la motilité (DE^q) des deux composés soit identique» Lors de la détermination de l'effet 15 psychomimétique par la mesure de la chaleur de contact, on trouve que la valeur DE^q est de 2,5 mg/kg» EXEMPLE 4 : On dissout 10,15 g àe dibromhydrate de N-^béta-(4-amino-3-bromo-phényl)-isopropyl/-méthylamine dans une solution aqueuse 20 de 12 ml d'acide bromhydrique à 18 % et 22,5 ml d'eau, après quoi on ajoute une solution de 1,72 g de nitrite de sodium et 3,5 ml d'eau à température inférieure à 0°C en agitant» On agite le mélange réactionnel à cette température pendant i heure après quoi on verse un échantillon sur une bande de papier filtre, on 25 mouille avec une solution d'iodure de potassium et d'amidon» La valeur du pH de la solution doit être de 1 au cours de la réaction de diazotation» On dissout 4,5 g de sulfate cuprique cristallin dans 30 ml d'eau» On mélange la solution avec une solution de 4,5 g de 30 bromure de potassium et de 10,5 ml d'eau après quoi on ajoute 1,8 g de poudre de cuivre et 16,5 ml d'une solution aqueuse à 48% d'acide bromhydrique et on chauffe le mélange à 100°C pendant 1 heure en secouant» On refroidit le mélange réactionnel et on y verse lentement la solution du sel de diazonium. On laisse 35 le mélange reposer pendant 1 heure, puis on le chauffe à 100°C pendant 1 heure. On refroidit le mélange à 20-25°C puis on le rend alcalin avec de l'ammoniaque et ensuite avec une solution à 40 % d'hydroxyde de sodium» On effectue par trois fois l'ex- 71 21076 12 2100744 traction avec 50 ml de benzène à chaque fois, On déshydrate les solutions benzéniques réunies sur carbonate de potassium anhydre et on chasse le benzène. Le point d'ébullition de la N-/béta-(3,4-dibromo-phényl)-isopropyl7-méthylamine est de 130-131°C/ 5 0,35 mm Hg ; n^° = 1,5828, On acidifie la base distillée avec une solution aqueuse à 48 io d'acide bromhydrique à température inférieure à 50°C en agitant. On filtre les cristaux précipités on sèche sous vide et on recristallise à partir d'éthanol anhydre. Le point de 10 fusion du bromhydrate de N-/beta-(3,4-dibromo-phényl)-isopropyl7 -méthylamine est de 179-180°C. Analyse ; C = 30,6 % (calculé 31,0) ; H = 3»7 io (calculé 3,6) ; Br" = 20,46 % (calculé 20,5). EXEMPLE 5 : On prépare la N-/ïïéta-(3,4,5-tribromo-phényl)-isopropyl7 15 -méthylamine à partir de ïï-^Séta-(4-amino-3»5-âibromo-phényl)-isopropyl7- méthylamine d'une façon analogue au procédé de l'exemple 4 pour la préparation de la N-//béta-(3,4-clibromo-phényl)-isopropyl7-méthylamine, le point d'ébullition de la base est de 154°C/0,35 mm de Hg ; n^° = 1,6110, Le point de fusion du bro-20 mhydrate eat de 253-254°C9 (après recristallisation à partir de diméthylformamide)„ Analyse : C = 25,8 (calculé 25,7) ; H = 3»0 % (calculé 2,78) ; Br~ = 16,81 % (calculé 16,7), EXEMPLE 6 : 25 On dissout 9>6 g de IT-//béta-(4-amino-3-bromo-phényl)- isopropyl7-méthylamine dans un mélange de 22 ml d'une solution aqueuse à 23 % d'acide chlorhydrique et de 30,4 ml d'eau. On ajoute 12 g de glace et une solution de 2,84 g de nitrite de sodium et 6,4 ml d'eau, goutte à goutte en agitant à 0°C, On agite 30 le mélange réactionnel à cette température pendant -jy heure après quoi on verse un échantillon sur une bande de papier filtre mouillé avec une solution d'iodure de potassium et d'amidon. Si la bande ne devient pas bleue, on ajoute une solution de 0,2 g de nitrite de sodium dans 2 ml d'eau. On agite le mélange réac-35 tionnel pendant ■§• heure. Au cours de la réaction de la diazota-tion, le pH du mélange doit être de 1, On dissout 10 g de sulfate cuprique cristallin et 10 g de chlorure de sodium dans 56 ml d'eau et on introduit de l'anhydride sulfureux dans le mélange jusqu'à ce qu'il devienne 71 21076 13 2100744 brun» On évapore l'excès d'anhydride sulfureux et on ajoute au mélange 40 ml d'une solution aqueuse à 23 % d'acide chlorhydrique» On refroidit le mélange réactionnel à 20-25°C après quoi on verse 'lentement la solution du sel de diazonium» On procède en-5 suite comme il est décrit pour la préparation de la "E-/jâéta-(3,4 -dibromo-phényl)-isopropyl^-méthylamine » le point d'ébullition de la N-/Féta-(3-hromo-4-chloro-phényl)-isopropyl7r-méthylamine ' est de 115°0/0,1 mm de Hg ; n^° = 1,5643» On dissout la base dans 4 ml d'éthanol anhydre et on 10 acidifie avec 4 ml d'une solution aqueuse à 48 % d'acide bromhydrique» On filtre les .cristaux précipités, on sèche et recristallise à partir d'éthanol anhydre» le point de fusion du bromhydrate de N-/ïïéta-(3-bromo-4-chloro-phényl)-isopropyT7-méthylamine est de 179-181 °C» Analyse î C = 34,96 % (calculé 35) ; Br"~-22,86% 15 (calculé 23,2)o EXEMPLE 7 On prépare la N-//béta-fe,5-!3.ibroffio-4-chloro-phényl)-iso-propyl7-méthylamine à partir de la N-/béta-(3,5-clibromo-4-amino~ phényl)-isopropyl7-méthylamine de façon analogue à la prépara-20 tion de la N-/ïïéta-(3-bromo-4-chloro-phényl)-isopropyl7-méthyla-mine décrite à l'exemple 6» Le point d'ébullition de la base distillée de N-^/béta-(3»5-cLibromo-4-chloro-phényl)-isopropyl7-méthylamine est de 135°C /O,15 mm de Hg ; n£° = 1,5930» 25 On dissout la base dans 7 ml de diméthylformamide et on acidifie avec 5 ml d'une solution aqueuse à 48 % d'acide bromhydrique» Des cristaux précipitent par refroidissement, que l'on sépare par filtration et qu'on sèche» On recristallise le produit brut à partir de diméthylformamide» Le point de fusion du 30 bromhydrate de N-/ïïéta-(3,5-àibromo-4-chloro-phényl)-isopropyl7 -méthylamine est de 259-262°C» Analyse : G = 28,42 % (calculé 28,8) ; Br" = 18,15 % (calculé 19,0)» EXEMPLE 8 : On fait réagir la N-/£béta-(2-amino-phényl)-isopropyl7'-35 méthylamine avec du brome comme il est décrit pour la bromuration de U-/béta-(4-amino-phényl)-isopropyl7-méthylamine„ On élimine la N-/béta-(2-amino-phényl)-isopropyl/7-méthylamine qui n'a pas été bromée du mélange de bromuration en soumettant la base 71 21076 14 2100744 brute à la distillation fractionnée. On dissout le résidu dans un égal volume d'éthanol anhydre et on acidifie avec une solution aqueuse à 46 $ d'acide "bromhydrique, à température inférieure à 40°C en refroidissant» Après refroidissement, on fil-5 tre les cristaux précipités et on sèche» On recristallise le bromhydrate à partir d'une solution aqueuse à 0,5 ^ d'acide bromhydrique» Le point de fusion du bromhydrate de N-/ïïéta-(2~ amino-3,5-dibromo-phényl)-isopropyl7-méthylamine est de 217-218°C Analyse î C = 30,2 # (calculé 29»29) î Br" = 19>74 $ (calculé 10 19,8). On évapore la liqueur-mère obtenue par cristallisation du bromhydrate du dérivé dibromé sous dépression et on obtient une masse cristalline que l'on recristallise par deux fois à partir d'éthanol anhydre» Le point de décomposition du dibromhy-15 drate de N-/ïïéta-(2-amino-3-bromo~phényl)-isopropyl7-méthylamine est de 254°C» Analyse : C = 30,2 $ (calculé 29,8) ; Br" = 39»5$ (calculé 39,4)» EXEMPLE 9 : On met en suspension 26,1 g du sulfate de N-/beta-(4-20 hydroxy-phényl)-isopropyl7-méthylamine dans 100 ml de tétrachlorure de carbone et on verse 5#46 ml de brome goutte à goutte en agitant en un laps de 3 heures environ. Après l'addition du brome en agitant vigoureusement la suspension devient graduellement d'une couleur claire» On agite le mélange réactionnel à la tem-25 pérature ambiante pendant 4 heures, après quoi on filtre par aspiration la substance blanche précipitée, on la lave deux fois en mettant en suspension dans le tétrachlorure de carbone et on sèche» On dissout la substance sèche dans 50 ml d'hydroxyde de sodium 5 N et on acidifie avec une solution aqueuse à 48 $ d'a-30 cide bromhydrique pour une valeur de pH de 2» On laisse reposer le mélange réactionnel à 0°C pendant 1 heure» On filtre la substance précipitée et on sèche» On recristallise le bromhydrate de N-/ïïéta-(3-bromo-4-hydroxy-phényl)-isopropyl7-méthylamine par deux fois à partir d'eau. Point de fusion 182-184°C» Analyse : 35 N = 4,31 1° (calculé 4,3) 5 Br" = 24,59 1= (calculé 24,5). EXEMPLE 10 On met en suspension dans 100 ml de tétrachlorure de carbone 26,3 g du sulfate de N-/ïïéta-(4-hydroxy-phényl)-isopro-pyl^-méthylamine après quoi on ajoute goutte à goutte 10,92 ml 71 21076 15 2100744 de "brome en agitant et en refroidissant à température de 10°C et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures» On chauffe alors le mélange à 60°C jusqu'à ce que le solvant devienne incolore» On doit prendre soin à ce que des vapeurs de 5 brone ne quittent pas le système» On refroidit la solution à 10°0» On filtre les cristaux précipités et on lave avec une petite quantité d'eau refroidie par de la glace» On dissout la substance humide dans 50 ml d'hydroxyde de sodium 5 M" à 60°C et on acidifie pour une valeur de pH de 2 avec une solution aqueuse à 48$ 10 d'acide bromhydrique à 10°C en refroidissant» On filtre les cristaux précipités, on lave avec une petite quantité d'éther, on recristallise à partir de l'eau et on sèche» Le point de fusion du bromhydrate de R-/béta-3,5-dibromo-4-hydroxy-phényl)-isopropyl^-méthylamine est de 202-204°C» Analyse ; N = 3,48 io (calcu-15 ^ 3,47) ; Br' = 59,35 i (calculé 59,5). EXEMPLE 11 : On dissout 43,6 g de U-/béta-(4-méthoxy-phényl)-isopro-pyl/'-méthylamine dans 100 ml d'acide acétique cristallisable» On ajoute goutte à goutte une solution de 11 ml de brome dans 20 80 ml d'acide acétique cristallisable en agitant et en refroidissant à 10-20°Ce On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures, après quoi on le rend alcalin pour une valeur de pH de 8 par addition d'une solution aqueuse à 40 $ d'hydroxyde de sodium» On effectue l'extraction du mélange réactionnel plusieurs fois avec 25 de l'acétate d'éthylè, on réunit les solutions d'acétate d'éthyle, on chasse le solvant et on distille le résidu sous vide» Le point d'ébullition de la IÎ-i/béta-(3-bromo-4-méthoxy-phényl)-isopropyl7 -méthylamine est de 140-142°C/4 mm de Hg» On ajoute 20 ml d'eau à 12,3 g de N-/béta-(3-bromo-4-30 méthoxy-phényl)-isopropyl7-méthylamine, après quoi on ajoute en agitant 4 ml d'une solution aqueuse à 48 io d'acide bromhydrique» On refroidit la solution limpide obtenue et on agite à la température ambiante pendant 1 heure puis on ajoute 60 ml d'éther» On filtre le bromhydrate de N-/beta-(3-bromo-4-méthoxy-phényl)-35 isopropyl7-méthylamine cristallin précipité, on lave avec de l'eau et on sèche» Point de fusion : 179-181 "C. Analyse : 11=4,13$ (calculé 4,15) ; total de Br" 47,1 (calculé 47,3)» EXEMPLE 12 : On met en suspension dans 200 ml de dichloro-éthane, 71 21076 16 2100744 52,6 g de N-J/ïïéta-(4-hydroxy-phényl)~isopropyl7-méthylamirie e^ on introduit 20 g de chlore gazeux dans la solution à 10°C en un laps de 2 heures en agitant» Le système ne doit pas absorber plus de chlore» On obtient un précipité cristallin et un pro-5 duit gélatineux que l'on sépare» On recristallise le produit cristallin à partir d'éthanol anhydre pour fournir de chlorhydrate de N-/ïïéta-(3,5-dichloro-4-hydroxy~phényl)-isopropyl7-méthylamine pur» Point de fusion 239-241°C» Analyse : total du Cl = 39,35 i (calculé 39,3) Cl" = 13,00 (calculé 13,1). 10 le produit gélatineux formé par la chloruration est dissout dans 50 ml d'une solution aqueuse à 12,5 i° d'hydroxyde d'ammonium, après quoi on règle la valeur du pH de la solution à 2 avec une solution éthanolique anhydre d'acide chlorhydrique 15 et on refroidit la solution» On filtre les cristaux précipités, on sèche et recristallise à partir d'alcool à plusieurs reprises» Le point de fusion du chlorhydrate de N-/Téta-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-isopropyl7-méthylamine est de 195-197°C» Analyse: total de Cl = 30,40 # (calculé 30,02) ; Cl" = 15,25 $ (calculé 20 15,01)» EXEMPLE 13 : On effectue la nitration de phényl-isopropyl-méthylamine selon le procédé de la technique antérieure (Brevet allemand N° 767161)» On sépare la phényl-isopropyl-méthylamine qui n'a 25 pas réagi de la base de nitrophényl-isopropyl-méthylamine par distillation, on acidifie le mélange avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle et on filtre les cristaux précipités après refroidissement» On recristallise le chlorhydrate brut de N-/ïïéta-(4-nitro~phényl)-isopropyl7-méthylamine à 30 partir d'éthanol anhydre» On évapore la liqueur-mère obtenue par la cristallisation» On recristallise par deux fois les cristaux obtenus à partir d'éthanol pour donner le chlorhydrate de N-/ïïéta-(3-nitro-phényl)-isopropyl7'-méthylamine. Point de fusion 167-168°C. Analyse : N = 11,95 i (calculé 12,15) 5 Cl" = 15,32$ 35 (calculé 15,35). la structure est vérifiée par le spectre infrarouge» 71 21076 17 2100744 REVENDICATIONS 1 „ Composas de la formule I et leurs sels d'addition acide, dans lesquels ; «J ^ R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou aralcoyle, p 5 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène9 un groupe amino ou diasoniuni;, R^ représente un atome d'halogène, un groupe nitro ou amino, . 10 R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe amino, hydroxyle, alcoxyle ou diazonium, R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène» 2» " Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis dans le groupe constitué par les com-15 posés suivants : H-(béta-/4-amino-3-bromo-phényl/-isopropyl)-méthylamine, N-(béta-/4-amino-3,5-di"bromo-phényl/-isopropyl) -méthylamine 9 N-(béta-/3,5-dibromo-phényl/-isopropyl)-méthylamine, IÎ-('béta-/3-"bromo-phényl/-isppropyl)-méthylamine ? 20 N-(béta-/3,4-dibromo-phényl/-isopropyl)-méthylamineIÎ N-(béta-/3,4,5-tribromo-phényl/-isopropyl)-méthylamine, N-(bé ta-/3-bromo-4-chloro-phény1/-i so pro pyl)-méthylamine, N-(béta-/3,5-dibromo-4-chloro-phényl/-isopropyl)-méthylamine, N-(béta-/2-amino-3,5-dibromo-phényl/-isopropyl)-méthylamine, 25 N-(béta-/3-bromo-4-hydroxy-phényl/-isopropyl)-méthylamine, N-(béta-/3,5-dibromo-4-hydroxy-phényl/-isopropyl)-méthylamine, N-(béta-/3-bromo-4-méthoxy-phényl/-isopropyl)-méthylamine, N-(béta-/3,5-dichloro-4-hydroxy-phényl/-isopropyl)-méthylamine, N-(béta-/3-chloro-4-hydroxy-phényl/-isopropyl)-méthylamine, 30 N-(béta-/3-nitro-phényl/-isopropyl)-méthylamine et par les sels d'addition acide de ces composés» 3» Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont à l'état d'un sel d'addition acide formé avec l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique» 35 formique, acétique, maléique, lactique, nicotinique, citrique, 3,5-dinitro-benzoxque ou ascorbique» 71 21076 18 2100744 40 Procédé pour la préparation de composés de la formule I dans laquelle R à R ont les mêmes significations que dans la revendication 1, et de leurs sels d'addition acide, dans lequel: a) on fait réagir un composé de la formule II avec un composé 5 de la formule III, formules dans lesquelles A et B représentent des radicaux qui contiennent le radical "bivalent de formule R1 1 -N- 10 ou qui sont capables de former ce radical quand ils réagissent 10 2 l'un avec l'autre ; R est identique à R ou représente un grou- 2 7 8 Q pe qui peut être transformé en R ; R , R et R représentent 3 un atome d'hydrogène, ou sont respectivement identiques a R , 4 5 R et R , ou encore représentent des groupes respectivement ■545 g 15 transformables en R , R et R ; et R a la même signification que ci-dessus ; ou b) on convertit un composé de la formule IV dans laquelle R1, """6 7 8 0 R , R , R et R ont les mêmes significations que ci-dessus, en un composé de la formule IV dans laquelle R^ et R^ à R1^1 ont 20 les mêmes significations que ci-dessus, par des procédés connus, 10 7 8 9 et, si R , R , R. et R ne sont pas respectivement identiques à R^, R^, R^ et R^, on convertit, dans les composés de la for- 10 7 8 9 mule V ainsi obtenus, les groupes R , R , R et R , respectivement en groiipes R^, R^, R^ et R^, par des procédés connus, 25 et, si on le désire, on convertit un composé de la formule I ainsi obtenu en son sel d'addition acide, ou on libère un composé de la formule I à partir de son sel d'addition acide„ 5» Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il comporte le remplacement d'un atome d'hydrogène ou d'un 30 groupe amino attaché au noyau aromatique par un atome d'halogène. 6, Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il comprend la conversion d'un groupe amino en un atome d'hydrogène ou en un groupe hydroxyle0 7o Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce 35 qu'il comprend l'introduction d'un groupe nitro dans le noyau aromatique. 8. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'un groupe nitro en un groupe amino . 71 21076 19 2100744 9c Procédé pour la préparation d'un composé selon l'une des revendications 4 à 8 ou d'un sel d'addition acide de ce composé, caractérisé en ce qu'il est rais en oeuvre selon l'un des exemple^ 1'à 13» 5 10o Composés selon l'une des revendications 1 à 3, et leurs sels d'addition acide, caractérisés en ce qu'ils sont préparés par un procédé selon l'une des revendications 4 à 9. 11„ Compositions pharmaceutiques comprenant comme ingrédient actif au moins un composé de formule I, ou un sel d'addition 10 acide de ce composé, ledit sel étant non toxique, conjointement avec un support ou excipient pharmaceutique» 12. Compositions selon la revendication 11 sous l'une des formes suivantes : comprimés, pillules} pillules enrobées, capsules, suppositoires, poudre, solutions aqueuses. 15 13» Compositions selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que ledit ingrédient actif comprend au moins un composé selon l'une des revendications 2, 3 et 10» 14. Procédé pour la préparation de compositions pharmaceuti ques selon l'une des revendications 11 à 13, dans lequel on 20 mélange un composé de la formule I ou un sel d'addition acide de ce composé avec des supports ou excipients pharmaceutiques inertes appropriés»