FR 2085727 A1 19711231 FR 7109866 A 19710319 71 09866 2085727 la présence Invention concerne des 1 ,4-dihydropyridin.es de formule générale i ' R dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un reste alkyle ;0 saturé ou insaturé, à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique, en C1 à Gg, qui peut être substitué par un groupe hydroxy ou un groupe alkoxy,en 0^ à 0^ dans le reste alkoxy, ou bien un reste bensyle ou phénéthyle dont le radical aryle peut être substitué par un à trois groupes alkoxy et/ou un ou deux groupes 15 alkyle. et/ou 1 ou 2 atomes d'halogènes,les groupes alkyle et alkoxy mentionnés comprenant 1 à 3 atomes de carbone et les atomes d'halogènes étant des atomes de fluor, de chlore ou de brome, Rr désigne un reste alkyle à chaîne droite ou ramifiée en 0.j à 0^, S" désigne un reste alkyle en à Cg qui peut être 20 saturé ou insaturé, à chaîne droite, ramifiée ou cyclique, et dont la chaîne peut être interrompue par 1 ou 2 atomes d'oxygène et peut être substituée par un groupe hydroxy, et R'" désigne un reste aryle substitué par un groupe azido, qui peut être substitué en outre par un ou deux groupes alkyle, des 25 groupes alkyle éventuellement substitués par des atomes de fluor, un ou deux groupes alkoxy et 1 ou 2 atomes d'halogènes, les groupes alkyle et alkoxy mentionnés comprenant 1 à 4 atomes de carbone et les atomes d'halogènes étant des atomes de chlore ou de brome» 30 On prépare les composés en question d'une manière connue en soi, en faisant réagir des aldéhydes de formule générale i R'" - CHO (II) 35 (dans laquelle R'" a la définition donnée ci-dessus), a) avec des esters acyliques d'acides gras de formule générale ï 71 09866 2 2085727 0 J R1—C-CH2-C00R" (III) (dans laquelle R' et R" ont les définitions données ci-dessus) et de l'ammoniac ou des aminés de formule générale : 5 R - m2 (IY) ou leurs sels (R ayant la définition donnée ci-dessus), ou "bien b) avec des énamines de formule générale : 10 R'-C=CH~C00R" (Y) 1 HH-R (dans laquelle R, R* et R" ont les définitions données ci-dessus) dans des solvants organiques, tels que des alcools, le dioxanne, 15 lucide acétique cristallisable, le diméthylformamide, l'acéto- nitrile ou dans l'eau, à température élevée, de préférence à la température d'ébullition du solvant. les composés dans lesquels R ne désigne pas de l'hydrogène peuvent être préparés de préférence par conduite de la réaction 20 dans la pyridine, conf ormément à la demande de brevet français ÎT° 70 1 6 863 du 8 mai 1970 déposée par la Demanderesse, ou brevet belge 750 139» Un autre moyen de préparer les composés dans lesquels R ne désigne pas de l'hydrogène, consiste (comme indiqué dans 25 "Helv. Ohirn. Acta" 4U 2066 (1958)),à oxyder des 1,4-dihydro- pyridines, dans lesquelles R désigne un atome d'hydrogène, avec des agents oxydants, à quaterniser les dérivés obtenus de pyridine avec 'des esters alkyliques puis à ramener ces composés à des 1,4-dih.ydr.opyridines par réduction avec des agents réducteurs 30 c onvenables * Les azidobenzaldéhydes (il) nécessaires comme matières premières pour la condensation sont en partie connus dans la littérature. On peut les préparer, par exemple,par diazotation des aminobenzaldéhydes correspondants, et réaction des sels de 35 diazonium avec l'azide de sodium.("J, Chem. Soc."97» 254 (1910))„- A titre d'exemples des esters acyliques d'acides gras (III) que l'on peut utiliser de préférence, on mentionne en particulier les suivants : 71 09866 3 2085727 formylacétate d'éthyle, formylacétate de butyle, acétylacétate de méthyle, acétylacétate d'éthyle, acétylacétate de propyle, acétylacétate d'isopropyle, acétylacétate de butyle, acétylacétate d'à- ou de P-hydroxyéthyle, acétylacétate dra- ou de j3-méthoxy-5 éthyle, acétylacétate d'à- ou de j3-éthoxyéthyle, acétylacétate d'à- ou de p-propoxyéthyle, acétylacétate de furfuryle, acétylacétate de tétrahydrofurfuryle, acétylacétate d'allyle, acétylacétate de propargyle, acétylacétate de cyclohexyle, propionyl-acétate d'éthyle, butyrylacétate d'éthyle, isobutyrylacétate 10 d'éthyle» On peut utiliser toutes les aminés primaires comme composant aminé (IY)* A ces aminés appartiennent, de préférence, la méthylamine, 1'éthylamine, la propylamine, la "butylamine, lTallyl-amine,' la propargylamine, la 1-hyâroxyéthy lamine-2, la 1,3-15 dihydroxyisopropylamine, la cyclohexylamine, la benzylamine, la 4-chlcrobenzylamine, la 3,4-diméthoxybenzylamine et la phéné-tylamine * les nouveaux composés sont des substances que lton peut utiliser comme médicaments» leur'spectre d'activité pharmacologique 20 est large et polyvalent. Dans des expériences effectuées sur des animaux, on a pu déceler, en particulier, les effets principaux suivants i 1) Par administration parentérale, orale et perlinguale, les composés exercent une dilatation nette et persistante des vaisseaux 25 coronaires» Cet effet exercé sur les vaisseaux coronaires est renforcé par un effet simultané de soulagement cardiaque, analogue à celui des nitrites» Ils influencent et modifient le métabolisme cardiaque au sens d'une économie d'énergie. 30 2) l'excitabilité du système cardio-necteur à l'intérieur du coeur, est réduite en produisant un effet s*opposant à la fibrillation, effet que l'on peut déceler aux doses thérapeutiques» 3) le tonus de la musculature lisse des vaisseaux est fortement réduit sous l1action des composés» Cette action spasmolytique 35 exercée sur les vaisseaux peut se manifester sur l'ensemble du système vasculaire, ou bien sa manifestation est plus ou moins isolée dans des zones vasculaires circonscrites„(par exemple 71 09866 2085727 comme dans le système nerveux central). 4) Les composés abaissent la pression sanguine d'ani maux normo-toniques et hypertoniques et peuvent donc être utilisés comme agents anti-hypertensifs. 5 5) Les composés exercent des effets spasmolytiques prononcés sur la musculature, notamment sur la musculature lisse de l'estomac, des voies intestinales, des voies urogénitaies et du système respiratoire» Exemple 1 10 Après agitation, pendant 6 heures, d'une solution de 7,3 g (0,05 mole) de p-azidobenzaldéhyde, 75 ml de méthanol, 12 ml (0,1 mole) d'acétylacétate méthylique et 5 ml d'ammoniaque concentrée, on obtient l'ester diméthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(4'-azidophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant 15 à 174°C (ligroïne). Exemple 2 Après chauffage, pendant 4 heures, d'une solution de 5,15 g (0,035 mole) de p-azidobenzaldéhyde, 50 ml d'éthanol, 9,1 g (0,07 mole) d'acétylacétate éthylique et 3,5 ml d'ammoniaque 20 concentrée, on obtient l'ester diméthylique de l'acide 2,6- diméthyl-4-(4'-azidophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 131°C (ligroïne). Exemple 3 Par chauffage,pendant 3 heures, d'une solution de 5,15 g 25 (0,035 mole) de p-azidobenzaldéhyde, 50 ml d'isopropanol, 10,1 g (0,07 mole) d'acétylacétate isopropylique et 3,5 ml d'ammoniaque concentrée, on obtient l'ester dilsopropylique de l'acide 2,6-diméth.yl-4-(4'-azidophényl)-1,4-dihydropyridine«-3,5-dicarboxylique fondant à 152°C (n-hexane) 30 Exemple 4 Après chauff age; pendant 6 heures d'une solution de 7,3 g (0,05 mole) de m-azidobenzaldéhyde, 7,5 ml de méthanol, 12 ml (0,1 mole) d'ester méthylique d'acide acétylacétique et 5 cal d'ammoniaque concentrée, on obtient l'ester diméthylique de 35 l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-azidophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 165°C (éthanol)» 71 D9866 5 20.85727 i V Exemple 5 Après chauffage, pendant 5 heures» d'une solution de 5»15 g (0,035 mole) de m-azidobenzaldéhyde, 50 ml d'éthanol, 9*1 g (0,07 mole) d'acétylacétate éthylique et 3,5 ml d'ammoniaque concentrée, on obtient l'ester diéthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-( 3'-az±dophényl)-1,4-dihydropyridine-3»5-dlcarboxylique fondant à 139510 (étlianol)» Exemple 6 Par chauffage, pendant 3 heures, d'une solution de 5,15 g (0,035 mole) de m-azidobenzaldéhyde, 50 ml d'isopropanol, 10,1 g (0,07 mole) d'acétylacétate isopropyllque et 3*5 ml d'ammoniaque concentrée, on obtient l'ester diisopropylique de l'acide 2,6-diméthyl-4"-(3,~azidophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 152°C (benzène/hexane 3*1)» 15 Exemple 7 Par chauffage*, pendant 6 heures, d'une solution de 7*3 g (0,05 mole) de m-azidobenzaldéhyde, 7*5 ml d'éthanol, 18,8 g (0,1 mole) d'acétylacétate propoxyéthylique et 5 ml d'ammoniaque concentrée, on obtient l'ester dipropoxyéthylique de lTacide 20 2,6-diE;,ét!^l'-4-(3T-azidophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique foadant à 69°0 (ligroïne). Exemple 8 Après chauffage, pendant 4 heures, d'une solution de 5»15 g (0,035 mole) de o-azidobenzaldéhyde, 50 ml de méthanol, 8,1 g 25 d'acétylacétate méthylique et 3*5 ml d'ammoniaque concentrée, on obtient l'ester diméthylique de l'acide 2,6-diméthyl—4-(2'— azidophényl)-1,4-dlhydropyridine-3*5-dicarboxylique fondant à 214°0 (isopropanol)» On prépare de la même façon les composés suivants i 50 a) Ester diéthylique de l'acide 2,6-diméthyl—4-(2'-azidophényl)— 1,4—iilîydropyridlne-3,5-â.icarboxylique b) Ester diisopropylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(2'-azidophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique c) Ester dipropoxyéthylique de l'acide 216-diméthyl-4—(2'-35 azidophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique d) Ester dipropargylique de l'acide 2,6-diméthyl-4—(2'-azldo-phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique» 71 09866 2085727 e) Ester diméthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(6'-azido-itt-tolyl)-1,4—dihydropyridine-3,5-dicarboxylique f) Ester diéthylique de 1*acide 2,6-diméthyl-4-(6t-azido-m-tolyl)—1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique 5 g) Ester diméthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(4'-azido-ffl-tolyl)-1,4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylique h) Ester diméthylique de l'acide 2,6—diméthyl-4—(2,-azido-4l-chlorophényl)-1,4-dihydropyridine—3,5-dicarboxylique i) Ester diéthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4—(2'-azido—4'-10 chlorophényl) -1,4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylique ;j) Ester diméthylique de l'acide 2,6-diméthyl—4—^-azido-^'— bromophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique k) Ester diéthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4—(2f-azido-4r-bromophényl)-1,4—dihydropyridine-3 ,5—dicarboxylique * 15 Exemple 9 Par chauffage, pendant 2 heures, d'une solution de 7,3 g (0,05 mole) de p-azidobenzaldéhyde, 12 ml (0,1 mole) d'acétyl-acétate méthylique, 4,5 g de chlorhydrate de méthylamine et 25 ml de pyridine, on obtient l'ester diméthylique de l'acide 20 1,2,6-trlméthyl-4-(4'-azidophényl)-1,4-dihydropyridine—3,5-dicarboxylique, fondant à 140°C (ligroïne). Exemple 10 Après chauffage, pendant 2 heures, d'une solution de 7,3 g (0,05 mole) de p-azidobenzaldéhyde, 12t5 ml (0,1 mole) d,acétyl-25 acétate éthylique, 4,5 g de chlorhydrate de méthylamine et 25 ml de pyridine, on obtient 1*ester diéthylique de ltacide 1,2,6—triméthyl-4-(4'-azidophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 87°C (ligroïne). Exemple 11 30 Après chauffage, pendant 2 heures, d'une solution de 7,5 g (0,05 mole) de m-azidobenzaldéhyde, 12 ml (0,1 mole) d'acétyl-acétate méthylique, 4,5 g de chlorhydrate de méthylamine et 20 ml de pyridine, on obtient l'ester diméthylique de lfacide 1,2,6-triméthyl-4-(31-azidophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-35 dicarboxylique fondant à 105°0 (isopropanol)* Exemple 12 Par chauffage, pendant 2 heures, d'une solution de 5.15 g 71 09866 2085727 (0,035 mole) de m-azidobenzaldéhyde, 9»1 g (0,07 mole) d'acétyl-acétate éthylique, 3*2 g de chlorhydrate de méthylamine et 20 ml de pyridine, on obtient l'ester diéthylique de l'acide 1,2,6-trimé thyl-4-(3*-azidophényl)-114-dihydropyridine-3 » 5-dicarb ozylique 5 fondant à 113°C (isopropanol)» Exemple 13 Par chauffage, pendant 2 heures, d'une solution de 5*15 g (0,035 mole) de m-azidobenzaldéhyde, 10,1 g (0,07 mole) d'acétyl-acétate iaopropylique, 3*2 g de chlorhydrate de méthylamine 10 et 20 ml de pyridine, on obtient l'ester diisopropylique de l'acide 1,2,6-triméthyl-4-(3'-azidophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbozylique fondant à 93°C (isopropanol)» Thrcim-pT p. 14 Après chauffage, " pendant 2 heures, d'une solution de 5*15 g 15 (0,035 mole) de m-azidobenzaldéhyde, 9.1 g (0*07 mole) dTacétylacétate éthylique, 5,75 g de chlorhydrate de benzylamine et 20 ml de pyridine, on obtient l'ester diéthylique de l'acide 1-benzyl-2,6-diméthyl-4— (3*-azidophényl)—1,4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylique fondant à 115° G (isopropanol). 20 Exemple 15 Après chauffage, pendant 2 heures, d'une solution de 5*15 g (0,035 mole) de o-azidobenzaldéhyde, 8,1 g (0,07 mole) d'acétyl-acétate méthylique, 3*2 g de chlorhydrate de méthylamine et 20 ml de pyridine, on obtient l'ester diméthylique de l'acide 1,2,6— 2 5 trimé thyl-4- ( 2 ' -az id ophényl ) -1,4-dihydr opyridine-3,5-dicarb ozylique fondant à 181QC (isopropanol). Exemple 16 Par chauffage, pendant 2 heures, d'une solution de 5*15 g (0,035 mole) de o-azidobenzaldéhyde, 9*1 g (0,07 mole) d'acétyl-30 acétate éthylique* 3*2 g de chlorhydrate de méthylamine et 20 ml de pyridine, on obtient 1*ester diéthylique de l'acide 1,2,6-triméthyl-4-(2'-azidophényl)-1,4-dihydropyridine-3* 5-dicarboxylique fondant à 160°G (isopropanol). On prépare de la même façon les composés suivants : 35 a) Ester diisopropylique de l'acide 1,2,6-triméthyl-4-(21—azidophényl) -1,4-dihydropyridine-3 » 5-dicarb ozylique 71 09866 2085727 b) Ester diallylique de l'acide 1 ,2r6-triméthyl-4—(21-azidophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbozylique c) Ester diéthylique de l'acide 1-benzyl-2,6-diméthyl-4-(2'-azidophényl)-1,4-dihydropyridine-3t5-dicarbozylique 5 d) Ester diméthylique de l'acide 1,2,6-triméthyl-4-(6î-azido-m-tolyl)-1,4-dihydropyridine-3» 5-dicarbozylique e) Ester diméthylique de l'acide 1,2,6-triméthyl-4—(2'-azido-4'-chlorophényl)—1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbozylique f) Ester diméthylique de l'acide l-beûzyl^^-diméthyl^-^1- 10 azido-4' -chlorophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbozylique» 71 09866 9 2085727 . 10 15 20 25 KBYEKDICATIQNS 1» Nouvelles 1,4-dlhydropyrldlnes» caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule générale t Sans laquelle R désigne un atome d*hydrogène ou un reste alkyle saturé ou insaturé, à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique, en C.j à Cg, qui peut être substitué par un groupe hydroxy ou un groupe alkoxy, en à 0^ dans le reste alkoxy» ou "bien un reste benzyle ou phénéthylgAont le radical aryle peut être substitué par un à trois groupes alkoxy et/ou un ou deux groupes alkyle et/ou 1 ou 2 atomes d'halogène, les groupes alkyle et alkoxy mentionnés comprenant 1 à 3 atomes de carbone et les atomes d'halogènes étant des atomes de fluor, de chlore ou de brome, R1 désigne un reste alkyle à chaîne droite ou ramifiée •m 0.| h R" désigne un reste alkyle en 0^ à Cg qui peut être saturé- ou insaturé» à chaîne droite» ramifiée ou cyclique, et ûGiih la chaîne peut être interrompue par 1 ou 2 atomes d'oxygène et peut être substituée par un groupe hydroxy, et R"T désigne un reste aryle substitué par un groupe azido» qui peut être substitué en outre par un ou deux groupes alkyle, des groupes alkyle éventuellement substitués par des atomes de fluor» un ou deux groupes alkoxy et 1 ou 2 atomes d1 halogènes, les groupes alkyle et alkoxy mentionnés comprenant 1 à 4 atomes de carbone et les atomes d'halogènes étant des atomes de chlore ou de brome* 2c Médicaments, caractérisés par le fait qu'ils présentent une teneur en un composé conforme à la revendication 1* (I) R