FR 2094180 A1 19720204 FR 7113767 A 19710419 71 13767 1 2094180 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazine-S-dioxyde de formule générale : dans laquelle X représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et R représente un groupe de formule dans laquelle R et R sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle à chaîne droite ou ramifiée n'ayant pas plus de 4 atomes de carbone ou un groupe 1 2 phényle ou R et R forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un noyau d'aminé hétérocyclique, ou R représente un groupe de formule : dans laquelle R et R sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle ou forment ensemble un groupe alkylidène contenant 2 ou 3 atomes de carbone. Comme produit particulièrement intéressant, on peut citer le N-isopropyl-(3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazine-2-yl)acétamide-S-dioxyde. Les composés de formule I sont doués d'activité sur le système nerveux central, en particulier d'activité sédative et hypnotique. Les composés de formule I sont préparés, conformément à l'invention, par l'un des procédés suivants : 1°) On condense le 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazine-S-dioxyde de formule : 71 13767 2 2094180 avec un composé de formule Q - X - CO - R 10 dans laquelle X et R sont tels que définis ci-dessus et Q représente un atome d'halogène ou un radical d'acide sulfonique. Cette condensation est effectuée en présence d'un agent alcalin. 2°) On condense un composé de formule : 15 N-X-CO-Q ' dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et Q' représente un atome 20 d'halogène, de préférence de chlore, ou un groupe alkoxy inférieur, avec un composé de formule H-R, dans laquelle R est tel que défini ci-dessus. 3°) On cyclise le composé de formule : 25 so2ci ch2-ch2ci 30 en le faisant réagir avec un composé de formule : H2N - X - CO - R dans laquelle X et R sont tels que définis précédemment, en présence d'un agent alcalin. 35 4°) Pour préparer les composés de formule I dans laquelle R repré sente un groupe de formule : 71 13767 2094180 -NH - N 3 4 5 dans laquelle R et R forment ensemble un groupe alkylldène en C2 ou C^, ou peut faire réagir un hydraiï.de de formule : 10 J ,S I I "•-V 0 2 N-X-C0-NH-NH2 dans laquelle X est tel que ei/ini ci-dessus, avec un aldéhyde ou une cstone at; formule R"*=0 dans laquell-s ^ est un groupe alkylidène en C, ou Cn. 15 L'hydrazone désirée se forme ;./sc élimination d'une molécule d'eau. On peut 2 1 utiliser pour obtenir 1'■ hycL ".z ide N -monosubstitué correspondant en saturant: la double liaison par hydrogénation catalytique ou par réduction au moyen de borohydrure de sodium en soin.:-.c-n méthanolique. Le 3,4-dihydrc-2H"; 2-bensathiazine-S-dioxyde, qui est une matière 20 ^r5 départ dans le procédé (1 -.-dessus, est un composé nouveau qui peut être ••"-c-ivU par différentes voies ,1 sont illustrées par la schéma ci-dessous et . es exemples 1 à 6 ci-apr'.-'i, Comme représenté d-sa le schéma ci-après, on peut partir du chlorhydrate d'o-aminophényla . jtenitrile (A), en le diazotant en sc-lution 25 i : >rhydriqne. puis en tr-'î t- : le dérivé de diazonium avec une solution J.si-ie de S0„ en prtfp^rcr. 4! Cu^Clj, comme catalyseur, pour obtenir le c'n" omo d ' c-cyanométh-Tlh er.r:5. ï'.-nlfoTiyî.a (E), que l'on transforme en o-cyano-.rétnylbenzènesulfo^iir.ida ^C) r-.r action de l'ammoniac. Par hydrogénation : aîslytiquc de cet int er*sêd i- c m présence de carbone palladié et en 30 milieu acide, on obtient le 4ifc.ydro-2H-l,2-benzothiazine-S-dioxyde (D) «sirë. Suivant un ?utre do mise en oeuvre, on transforme le chlorure i 'e-cyanométhylbenzènesulfor>'.Tl » (B) par hydrolyse à l'aide de K0H; en o-cyanc* ir.éthylbenzènesulfonate de pot'-jsium (E) qui, par réduction catalytique en 35 présence de carbone palladié rournit l'acide 2-(2-aminoéthyl)-benzène-suif o&ioue (F), On. c.yclisa c? •î^tt.'.er en présence de pocl^ à chaud, avec élimination de H?0 et format*™ 71 13767 4 2094180 SCHEMA nh2,hci 1) NaNO^HCl W\ 2) S02'Cu2G12 ^ ch2cn ^s/S°2Cl koh nh„ ch2cn . so„k 3 ch2cn h. >-Ss/S°2NH2 SA CH CN h3° © ,so. 0 \A CH2-CH2 A/ffl2'HC1 1) NaN02,HCl 2) S02,Cu2Cl2 x/x ch2ch2ci 33 25 ^ d o cd Î5 ,S02C1 h 71 13767 5 2094180 On peut encore obtenir cette matière de départ (D) en partant du chlorhydrate de 2-(2-chloroéthyl)-aniline (G). Cette dernière, par diazotation en solution chlorhydrique, puis traitement avec une solution acétique de SO2 en présence de Gu^Cl^ comme catalyseur, fournit le chlo-5 rure de 2-(2-chloroéthyl)-benzènesulfonyle (H) qui, par traitement successivement avec de l'ammoniac et de l'hydroxyde de sodium à chaud, se cyclise en donnant le 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazine-S-dioxyde (D) désiré. Les composés intermédiaires B, C, E, F, H sont des composés nou- 10 veaux. Pour préparer le dérivé de benzothiazine utilisé comme matière de dépafrt dans le procédé (2) ci-dessus, on traite .le 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazine-S-dioxyde (D) avec un halogénoalkanoate d'alkyle en présence d'un agent alcalin pour former le benzothiazine-N-alkanoate 15 d'alkyle correspondant, que l'on saponifie en acide par traitement avec du NaOH. On transforme l'acide libre en chlorure en le traitant à chaud avec du SOC^- Les exemples 1 à 11 illustrent la préparation de matières de départ pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention. 20 EXEMPLE 1 Chlorure d'o-cyanométhylbenzènesulfonyle (B) On suspend 253 g (1,5 mole) de chlorhydrate d'o-aminophénylacéto-nitrile (préparé par salification de 1'o-aminophénylacétonitrile (Rousseau 25 V. et Lindwall H.G. - J. Am. Chem. Soc. 72 (1950) 3 047)), dans 1 litre de HCl concentré, et on diazote à 5-7°C avec 103,5 g (1,5 mole) de nitrite de sodium dissous dans 225 ml d'eau. Ensuite on filtre et on verse immédiatement en portions la solution glacée du dérivé diazo dans un mélange de 1 500 ml d'acide acétique et 180 g environ de SO2J er* agitant le mélange 30 et en ajoutant en même temps et à plusieurs reprises successives environ 30 g en tout de manière à amorcer et maintenir vigoureuse la réaction (on obtient un développement vif d'azote et une forte formation de mousse). On agite encore pendant 1 h, on dilue avec de l'eau (volume final de la suspension 5 litres environ), on recueille le solide jaune, on 35 lave à l'eau, on essore, on dissout à froid dans 3 litres de chloroforme, on lave la solution chloroformique jusqu'à neutralité, on sèche sur Na2S0^, en traitant simultanément à froid avec du charbon décolorant, on filtre et on emploie ladite solution chloroformique pour la préparation du o-cyano- 71 13767 6 2094180 méthylbenzènesulfonamide. Lorsqu'on évapore et on recueille le résidu avec un peu de ligroîne ou d'alcool éthylique à 95 % on obtient le sulfochlo-rure, p.f. 109-111°C (benzène-ligroîne). 5 Analyse pour c„h C1N0„S 0 0 Z Calculé : C 44,58, H 3,16, N 6,50, Cl 16,44 % Trouvé : C 44,55, H 2,85, N 6,63, Cl 16,24 %. 10 exemple 2 o-Cvanométhylbenzène sulfonamide (C) On traite pendant 0,5 h la solution chloroformique du sulfochlo-rure (B) à partir de 253 g (1,5 mole) de chlorhydrate d'o-aminophénylacéto- nitrile avec un courant modéré d'ammoniac gazeux, en maintenant la tempé-» 15 rature entre 20 et 30°C; on refroidit dans la glace et on recueille le solide, en lavant avec un peu de chloroforme. On sèche brièvement le solide dans un courant d'air chaud afin d'éliminer le solvant, on suspend dans l'eau pour éliminer le chlorure d'ammonium et on sèche dans un courant d'air chaud. On obtient 157 g de produit, p.f. 158-160°C. Par cristallisa-20 tion dans éthanol-eau et décoloration avec du carbone, on obtient 141 g de produit, p.f. 161-163°C. Analyse pour 25 Calculé : C 48,96, H 4,10, N 14,26, S 16,33 % Trouvé : C 48,73, H 4,31, N 14,31, S 16,54 %. EXEMPLE 3 o-Cyanométhylbenzènesulfonate de potassium (E) 30 On dissout 23,94 g (0,111 mole) de chlorure d'o-cyanométhylbenzène- sulfonyle (B) cristallisé, dans 1 250 ml de méthanol, on traite la solution avec 12,45 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 65 ml de méthanol et on laisse reposer à température ambiante. On sépare d'abord le chlorure de potassium pulvérulent; aussitôt que des cristaux en forme d'aiguilles 35 commencent à se déposer sur les parois du récipient, on filtre et on laisse reposer à 0°. On obtient la séparation de 16,5 g de produit; en évaporant à petit volume les eaux mères on obtient un deuxième jet qui, séparé et 71 13767 7 2094180 cristallisé dans du méthanol d 85 % en volumes donne encore 5 g de produit. On cristallise dans du méthai; >l-eau et après séchage sous vide sur on obtient un produit qui a p.f.^ 300°C. 5 Aiiilyse pour CgH^NO^SK Calculé • C 40,84, 1-: 2,57, N 5,96, K 16,62 % Trouvé : C 40,44, H 2,71, N 5-,96, K 16,24%. 10 EXEMPLE 4 Acide 2-(2-aminoéth~l)-benzènesulfonique (F) On traite la solution de 30,1 g (0,128 mole) d'o-cyanométhyl-benzènesulfonate de potassium (E) dans 1 800 ml-de méthanol avec 100 ml d'acide chlorhydrique concentré; on refroidit dans de la glace et, après 15 tiitration du chlorure de potassium, on la traite avec du carbone décolorant, on la filtre, et on 1 hydrogène à température ambiante et à pression atmosphérique sur 5 g de carbone palladié à 10 %. Ensuite on filtre, on lave le catalyseur avec de l'eau chaude, on évapore les filtrats et on cristallise le résidu dans de l'alcool aqueux. On obtient 18 g de produit 20 avec p.f. ^ 300°C. Analyse pour CgH^O NS Calculé : C kl M-, "T 5,19, N 6,96, S 15,93 % 25 Trouvé : C 47,75, 5,51, N 6,75, S 15,81 %. EXEÎffLE 5 Chlorure de 2-^2-oh1oroéthyl)-benzènesulfonvle (H) On diazote à 5°C av?n une solution de nitrite de sodium (12,5 g = 30 CjlS mole) dans 30 ml d'eau. "*'• 5 g (0,18 mole) de chlorhydrate de 2—(2 — chloroéthyl)-aniline (Bennet C M. et Hafez M. M. - J. Chem. Soc. 1941, 287) suspendus dans un mélange de ?.0 ml d'eau, 20 ml d'acide acétique glacial et tt-1 d'acide chlorhydrique concentré. Ensuite on traite la solution glacée avec du carbone décolorât, on la filtre et on la verse d'un seul 35 coup, sous agitation, dans un mélange de 180 ml d'acide acétique glacial, 54 g de S0?, 11 g de Cu^î.^ e*- 200 ml de benzène. On réchauffe à 25° pour amorcer la résctior> qui se pi>.-rsuiî; ensuite exothermiquement, pendant que 71 13767 8 2094180 la température monte à 40°C; après 30 nm, on dilue avec 300 ml d'eau, on sépare la phase benzénique et on extrait la phase aqueuse avec du benzène : on lave les extraits réunis avec de l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, encore avec de l'eau, puis on les sèche et on les 5 évapore à pression réduite. On distille l'huile brune résiduelle (31 g) en recueillant la fraction bouillant à 117-121°C sous 0,4 mm Hg, constituée par une huile jaunâtre qui, après refroidissement, se solidifie en grande partie; on presse le solide sur une assiette poreuse ou sur un papier filtre, on le traite avec un peu d'éther de pétrole et on le re-10 cueille : on obtient 11 g de produit solide pratiquement blanc. Cristallisé dans la ligroîne, il fond à 43-45°C. Analyse pour CgHgCl^O^S 15 Calculé : C 39,88, H 3,22, Cl 29,67, S 13,40 % Trouvé : C 40,18, H 3,37, Cl 29,36, S 13,69 %. EXEMPLE 6 3.4-Dihvdro-2H-l.2-benzothiazine-S-dioxyde (D) 20 a) On chauffe au bain-marie une suspension de 0,3 g (1,25 mole) de chlorure de 2-(2-chloroéthyl)-benzènesulfonyle (H) dans 3 ml d'ammoniaque concentrée : la matière qui était suspendue fond tout d'abord et puis se resolidifie : après avoir ajouté 2 ml d'hydroxyde de sodium à 5 % en poids par volume, on chauffe encore le mélange pendant 0,5 h, puis on le refroi-?ri dit et l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique; un solide précipite qui, après cristallisation dans de l'eau, donne 0,19 g de produit, p.f. 156-157°C. b) On traite avec 70 ml de POCl^j 7,04 g (0,035 mole) d'acide 2-(?.-aminoéthyl)-benzènesulfonique (F) et on fait bouillir le mélange pendant 1,5 h. Après évaporation sous vide, on traite le résidu avec de la glace 30 et NaOH à 20 % environ p/v; on traite la solution alcaline à chaud avec du carbone décolorant, et on filtre et acidifie avec de l'acide chlorhydrique; on obtient 3,5 g de produit en lamelles avec p.f. 154,5-155,5°C; cristallisé dans l'eau,il fond à 157-158°C. c) On dissout dans 3,65 litres de méthanol, 110 g (0,56 mole) d'o-35 cyanométhylbenzènesulfonamide cristallisé (C), on traite la solution à chaud avec du carbone, on filtre et on additionne au filtrat, refroidi avec de la glace, 730 ml d'eau, 73 ml d'acide chlorhydrique concentré, 15 g de 71 13767 9 2094180 carbone palladié à 10 % et on l'hydrogène à température ambiante et à pression atmosphérique : l'absorption s'effectue lentement et continue pendant 8 h environ. On filtre, on concentre à petit volume à pression réduite, on laisse reposer à froid, on recueille et on lave avec de l'eau le produit 5 précipité et on sèche dans un courant d'air chaud. On obtient 82 g de produit, p.f. 154-158°G. Analyse pour CgH^NO^S 10 Calculé : C 52,43 , H 4,95, N 7,64, S 17,50 °(» Trouvé : C 52,55 , H 4,89, N 7,90, S 17,23 %. EXEMPLE 7 (3,4-Dihydro-2H-l.2-benzothiazine-2-vl)-acétate d'éthyle-S-dioxyde A une solution de 1,49 g de sodium dans 100 ml d'alcool absolu on additionne 11,85 g (0,064 mole) de 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazine-S-dioxyde (D) dissous dans 125 ml d'alcool absolu. On traite le mélange avec 10,8 g (0,064 mole) de bromoacétate d'éthyle et on le chauffe à reflux pendant 60 mn. Ensuite, on évapore le solvant et on traite le résidu avec de 1'hydroxyde de sodium à 3 1 On extrait à l'éther et on sèche sur Na^SO^ anhydre, on évapore le solvant et on distille le résidu : on obtient 6 g de produit sous forme d'huile jaune clair très visqueuse, p.e. 215°C/1 mm Hg. Analyse pour £^2^15^4^ 25 Calculé : C 53,50, E 5,61, N 5,20 % Trouvé : C 53,77, H 5,80, N 5,35 7». EXEMPLE 8 30 Acide (3.4-dihydro-2H-l.2-benzothiazine-2-yl)-acétique-S-dioxyde L'ester brut obtenu à partir de 1,8 g de 3,4-dihydro-2H-l,2-benzo-thiazine-S-dioxyde, en opérant de manière analogue à celle décrite dans l'exemple précédent, est dissous dans 5 ml de méthanol, on ajoute 0,35 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 5 ml de méthanol et on chauffe à 35 reflux pendant 15 mnt Ensuite, on évapore le solvant et on cristallise le résidu dans 5 ml d'alcool absolu : on obtient 1,8 g de produit blanc, p.f. 211-213°C, constitué par le sel de potassium de l'acide (3,4-dihydro- 15 20 71 13767 10 2094180 2H-l,2-benzothiazine-2-yl)-acétique-S-dioxyde duquel on obtient par acidification, l'acide libre qui, après cristallisation dans H^Oj fond à 152-154°C. Analyse pour C, H, NO SK (sel) pour C, H,,N0.S (acide) 10 10 4 10 11 4 5 0 Calculé : C 42,90, H 3,60, N 5,01% Calculé : C 49,78, H 4,59, N 5,80 % Trouvé : C 43,14, H 3,65, N 4,95% Trouvé : C 49,43, H 4,53, N 5,57 %. EXEMPLE 9 10 Chlorure de (3,4-dihvdro-2H-1.2-benzothiazine-2-yl)-acétvle-S- dioxyde A la suspension de 9,64 g (0,040 mole) d'acide (3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazine-2-yl)-acétique-S-dioxyde dans 45 ml de benzène anhydre, on ajoute 3,25 ml (0,044 mole) de SOCl^ et on fait bouillir à reflux pendant 15 2 h. On élimine le solvant et l'excès de SOCl^ par évaporation à pression réduite et on cristallise le résidu solide dans du benzène, en décolorant avec du carbone. On obtient 9,9 g de produit blanc cristallin, p.f. 108-110°C. 20 Analyse pour C^H^CINO^S Calculé : C 46,24, H 3,88, N 5,39, Cl 13,65, S 12,34 % Trouvé : C 46,42, H 4,07, N 5,31, Cl 13,85, S 12,42 %. EXEMPLE 10 25 2-(3.4-Pihydro-2H-l.2-benzothiazine-2-vl)-butyrate d'éthvle-S- dioxyde A une solution obtenue à partir de 1,15 g de sodium métallique (0,05 atome-gramme) dans 20 ml d'alcool absolu, on ajoute la solution chaude de 9,16 g (0,05 mole) de 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazine-S-dioxyde 30 dans 80 ml d'alcool absolu, on agite pendant 10 mn, on ajoute 8 ml (0,055 mole environ) d'a-bromobutyrate d'éthyle et on fait bouillir à reflux pendant 4 h. On évapore le solvant à pression réduite, on traite le résidu avec du chloroforme et de l'hydroxyde de sodium à 2 % dans de l'eau, on sépare 35 la phase chloroformique qu'on lave une fois avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 2 %, puis avec de l'eau jusqu'à neutralité et on sèche enfin sur du CaCl^ anhydre. Par évaporation du solvant, on obtient un résidu huileux dont on extrait par distillation 6,95 g de produit, p.e. 160-163°C/0,4 mm Hg qui se présente comme un liquide limpide de couleur jaune clair. 71 13767 .2094180 Analyse pour C^H-^gNO S Calculé : C 56,44, H 6,44, N 4,71, S 10,78 % Trouvé : C 56,63, H 6,42, N 4,79, S 11,01 %. 5 EXEMPLE 11 Acide 2-(3 carbone décolorant et on filtre par gravité en fsisant tomber goutte à goutte le liquide dans un excès d'acide chlorhydrique. L'acide désiré précipite, et après avoir laissé reposer pendant une nuit au frais, on recueille par filtration à la trompe; on lave avec de l*eau et on cristallise dans de l'éthanol aqueux. 15 On obtient 7,5 g de produit blanc cristallin, p.f. 119-120°C. Analyse pour ^^£^15^4^ Calculé : C 53,51, H 5,61, N 5,20, S 11,90 % 20 Trouvé : C 53,76, d 5,72, N 5,23, S 11,95 %. Les exemples 12 à 20 ci-après illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. 25 EXEMPLE 12 (3,4-Dihydro-2H-1.2-^enzothiazine-2-vl)-acétamide-S-dioxyde Ou dissout dans 50 mi de méthanol saturé d'ammoniac 7,15 g de (3,4-dihydro-2H-l,2-benzothia£;J.ùe-2-yl)-acétate dréthyle-S-dioxyde et on laisse le mélange à températus.'r ambiante pendant 4 h, en agitant de temps 30 temps. On dilue ensuite av£-- Oû ml de méthanol, on chauffe à reflux "ftrdant quelques minutes, on Ciçolove avec du carbone et on filtre. Par refroidissement on fait cristalliser 4,7 g de produit blanc, p.f. '171-173°C. On concentre les ez~- raères à 30 ml et on obtient encore 0,6 g de produit ayant les caractéri : :iquas du précédent. 35 Analyse pour Ca.'.cuxt.' i C '*»■ j _ iil,66 /o Trouvé : C 30,06, iî 5,02, K 11,63 %. 71 13767 12 2094180 EXEMPLE 13 N-éthyl-(3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazine-2-yl)-acétamide-S- dioxyde On ajoute 0,54 g = 0,78 ml (0,012 mole) de monoethylamine à 1,07 g (0,004 mole) de (3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazine-2-yl)-acétate d'éthyle-S-dioxyde dissous dans 10 ml d'éthanol. On laisse reposer dans un récipient fermé à température ambiante pendant 48 h, en agitant de temps en temps. On chauffe à ébullition pendant peu de temps et on évapore le solvant à pression réduite : le résidu huileux se solidifie. On suspend dans de l'éther et on recueille le solide par filtration à la trompe. On obtient 0,8 g de produit, p.f. 103,5-105,5°C, par cristallisation dans de l'alcool isopropylique, en décolorant avec du carbone. Analyse pour cx2H16N2°3S » Calculé : C 53,70, H 6,01, N 10,44, S 11,95 % Trouvé : C 53,83, H 6,01, N 10,35, S 12,19 %. EXEMPLE 14 N-isopropyl-(3.4-dihvdro-2H-l.2-benzothiazine-2-yl)-acétamide-S- dioxyde A la solution de méthylate de sodium obtenue à partir de 4,7 g (0,204 atome-gramme) de sodium métallique dans 200 ml de méthanol, on ajoute à température ambiante 36,64 g (0, 2 mole) de 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazine-S-dioxyde ët on fait bouillir et on agite le mélange pendant environ 10 mn. Après avoir refroidi à température ambiante, on ajoute 27,86 g (0,204 mole} de N-isopropyle-oc-chloroacétamide et on porte de nouveau le mélange à ébullition sous agitation pendant 3 h. Ensuite, on distille le méthanol presque complètement et on reprend le résidu avec 200 ml de chlorure.de méthylène; on lave la solution organique quatre fois avec 100 ml chaque fois de NaOH 0,5 N et deux fois avec de l'eau, on la sèche sur Na^SO^ anhydre et on l'évaporé. On cristallise le résidu dans du benzène-hexane et on obtient 44 g de produit, p.f. 117-119°C. Analyse pour C^ H18N2°3S Calculé : C 55,30, H 6,42, N 9,92, S 11,36 % Trouvé : C 55,25, H 6,44, N 9,77, S 11,53 %. 71 13767 13 2094180 EXEMPLE 15 2-(3.4-dihydro-2H-l,2-ben2Qthiazine-2-vl)-butyramide-S-dioyyde On ajoute 2 ml de SOC^ à 6,46 g (0,024 mole) d'acide 2-(3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazine-2-yl)-butyrique-S-dioxyde suspendus dans 35 ml 5 de benzène anhydre, on fait bouillir à reflux pendant 1,5 h, on décolore avec du carbone, on évapore à plusieurs reprises avec du benzène pour éliminer l'excès de SOCl^ et enfin on dissout le résidu dans 50 ml de benzène anhydre. On fait couler cette solution lentement, goutte à goutte, sous agitation, dans 50 ml de benzène dans lequel on fait barboter un courant 10 d'ammoniac gazeux; on continue de faire passer l'ammoniac pendant encore 1 h, on laisse reposer pendant quelques heures, on recueille le précipité par fi'ltration à la trompe et on le sèche. Par cristallisation dans de l'éthanol aqueux, on obtient 4,54 g de produit cristallin blanc, p.f. 117-119°C. 15 Analyse pour C12H16N2°3S Calculé : C 53,70, H 6,01, N 10,44, S 11,95 % Trouvé : C 53,79, H 6,10, N 10,37, S 12,05 20 EXEMPLE 16 (3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazine-2-yl)-acéthvdrazide-S-dioxvde A 7,9 g (0,29 mole) de (3,4-dihydro-2H-l,2-beiizothiazine-2-yl)-acétate d'éthyle-S-dioxyde, dissous dans 40 ml de méthanol, on ajoute 3,2 g 25 (3,5 ml) d'hydrate d'hydrazine à 98 % et on les chauffe à reflux pendant 4 h. Au terme de la réaction on décolore, on filtre et on met à l'armoire frigorifique; il cristallise 6,3 g de produit, p.f. 142-144°C. Analyse pour Ci0Hi3N3°3S 30 Calculé : C 47,04, H 5,13, N 16,46 % Trouvé : C 47,22, H 5,37, N 16,19 %. EXEMPLE 17 35 N'-méthyl-N'^phénvl-(3.4-dihvdro-2H-1.2-benzothiazine-2-vl)-acéthvdrazide- S-dioxyde A 5,95 ml (0,045 mole) de N-méthyl-N-phényl-hydrazine dans 30 ml de benzène anhydre on ajoute lentement, goutte à goutte, à température am 71 13767 14 2094180 biante, 5,84 g (0,0225 mole) de chlorure de (3,4-dihydro-2H-l,2-benzo-thiazine-2-yl)-acétyle-S~dioxyde, dissous dans 90 ml de benzène anhydre. On agite pendant 8 h à température ambiante, on évapore le solvant à pression réduite, on traite le résidu avec du chloroforme et une solution 5 aqueuse à 2 % de NaOH, on sépare la phase organique, on lave à l'eau, on sèche sur CaCl^ anhydre, on décolore avec du carbone et on élimine le solvant; il reste un résidu huileux qui, traité avec un peu d'éther, se solidifie. On recueille le solide par filtration à la trompe et on cristallise dans de l'éthanoi aqueux : on obtient ainsi 5,83 g de produit 10 blanc cristallin, p.f. 121-123°C. Analyse pour ci7Hi9N3°3S Calculé : C 59,10, H 5,54, N 12,16, S 9,28 7= » 15 Trouvé : C 59,25, H 5,70, N 11,93, S 9,57 %. EXEMPLE 18 N'-éthvlidène-(3.4-dihvdro-2H-l,2-benzothiazine-2-vl)-acéthvdrazide- S-dioxyde 20 A 8,93 g (0,035 mole) de (3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazine-2-yl)- acéthydrazide-S-dioxyde, dissous dans 170 ml de méthanol, on ajoute 2,36 ml (0,042 mole) d'acétaldéhyde et on laisse reposer pendant une nuit dans un récipient fermé. On obtient un abondant précipité que l'on recueille par filtration à la trompe et on cristallise dans de l'alcool absolu, obtenant 25 ainsi 6,74 g de produit blanc cristallin, p.f. 163-165°C. Analyse pour cx2H15N3°3S Calculé : C 51,22, H 5,37, N 14,93, S 11,39 7» 30 Trouvé : C 51,06, H 5,47, N 14,68, S 11,13 %. EXEMPLE 19 N'-éthyl-(3,4-dihydro-2H-l.2-benzothiazine-2-yl)-acéthydrazide-S-dioxyde . HC1 35 A 8,44 g (0,030 mole) de N'-éthylidène-(3,4-dihydro-2H-l,2-benzo- thiazine-2-yl)-acéthydrazide-S-dioxyde suspendus dans 150 ml de méthanol anhydre, on ajoute par petites portions, en agitant et en refroidissant, 71 13767 15 2094180 1,25 g (0,033 mole) de NaBH^. On obtient une solution que l'on agite à température ambiante pendant 1 h et que l'on fait bouillir à reflux pendant 15 mn. On évapore le sol" /mt et on traite le résidu avec du NaOH aqueux à 10 %, on extrait.la base huileuse avec du chloroforme, on sèche ■ 5 l'extrait sur K^CO^ anhydre, nn traite avec du carbone décolorant, on filtre et on acidifie avec de l'alcool chlorhydrique : le chlorhydrate de l'hydrazide précipite. Après avoir laissé reposer une nuit au frais, on recueille le précipité par filtration à la trompe, on sèche et on cristallise dans de 10 1'alcool-éther. On obtient 5,56 g de produit blanc cristallin, p.f. 178-180°C. Analyse pour ci2H17N3°3S'HC* 15 Calculé : C 45,08, H 5,67, N 13,14, Cl 11,08, S 10,02 % Trouvé : C 45,47, H 5,79, N 12,76, Cl 11,32, S 9,90 %. EXEMPLE 20 N.N-diméthvl-(3.4-dihydro-2H-l.2-benzothiazine-2-vl)-acétamide- 20 S-dioxyde A une solution de 7,33 g (0,040 mole) de 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazine-S-dioxyde dans 120 ml d'éthanol absolu, on ajoute 1,01 g (0,044 atome-gramme) de sodium métallique dissous dans 40 ml d'alcool absolu (le sel précipite), 5,32 g (0,044 mole) de N,N-diméthyl-a-chloro-25 acétamide dans 20 ml d'alcool absolu et une petite quantité d'iodure de potassium. On fait bouillir à reflux pendant 7 h et on évapore le solvant à pression réduite au bain-marie. On traite le résidu huileux avec 250 ml de CHCl^ et avec 50 ml de NaOH à 4 %, on sépare la phase organique et on la lave avec encore 50 ml de NaOH à 4 %, puis avec de l'eau et ensuite on 30 liëche sur K^CO^ anhydre. On décolore avec du carbone, on filtre, on évapore le solvant obtenant ainsi un résidu huileux, qui,après repos, se solidifie. On obtient par cristallisation a partir d'un mélange eau-alcool, 7,37 g de produit blanc cristallin, p.f. .i.G0-l02oC. ^5 Analyse pour ^x2îï16ï 2°3S Calculé ; C 53,70, ^ 6,Qi, N 10,45 % Trouvé : C 53,57, a 6,17, N 10,50 %. 71 13767 16 2094180 Dans le tableau I ci-après on donne les points de fusion et les données analytiques de produits analogues préparés par les procédés décrits précédemment. On donne dans le tableau II ci-après les résultats pharmacolo- 5 giques. Les substances ont été administrées par voie intrapéritonéale à des souris blanches NMRI. Les doses létales à 50 % (DL,.q) ont été déterminées 48 h après l'administration des substances. Pour les doses hypnotiques à 50 % (DH^q), l'hypnose a été considérée comme coïncidant avec 10 la disparition du réflexe de redressement. Pour la détermination de l'activité anticonvulsivante (DAc^), les animaux ont été soumis à un électrochoc, 30 mn après l'administration des produits. La dose anticonvulsivante est celle qui protège 50 °L des animaux. Toutes les doses sont indiquées en ing/kg du poids du corps. tableau i n-x-co-r v ch. 2 Exemple Solvant de cris Calculé Trouvé n° X R tallisation (*) P.F. Formule C % H 'Â N % S % C % H % N % S % ~CV -nhch3 I 143-145°C C11H14N2°3S 51,95 5,54 11,02 12,60 51,57 5,64 10,98 12,75 "CH2" -NH-C H -n 3 7 H-B 59- 62°C C13H18N2°3S 55,29 6,42 9,92 11,35 55,57 6,25 9,95 11,38 -CH2- -NH-C.H (tert.) 4 9 H-B 98-100°C C14H20N2°3S 56,73 6,80 9,45 10,81 57,04 6,66 9,33 10,97 -ch2- -NH-C,H -n 4 9 H-B 70- 72°C C14H20N2°3S 56,73 6,80 9,45 10,81 56,64 6,66 9 }33 10,76 -CK2- -NH-g-C2H5 H-B 105-107°C C14H20N2°3S 56,73 6,80 9,45 10,81 56,90 6,82 9,29 10,76 -CH2- -NH-CH2-CH=CH2 H-B 64- 66^0 C13H16N2°3S 55,68 5,75 9,99 11,43 55,70 6,03 9,99 11,26 -ch2- -NH-CH2-C=CH H-B 101-103*0 C13H14N2°3S 56,10 5,07 10,06 11,52 56,30 4,97 10,08 11,76 -ch2- -» H-B . 57- 59°C C14H20N2°3S 56,73 6,80 9,45 10,81 56,62 6,65 9,24 11,12 -CH2' -N(iso-C3H7)2 I 119-121°C C16H24N2°3S 59,22 7,45 8,63 -9,57 58,94 7,53 8,59 9,77 -CH2" /CIi2—C.^ -N 0 \ / CH—CH. H-B 90- 92°C C14H18N2°4S 54,17 5,84 9,02 10,33 54,25 6,08 9,05 10,56 -ch2" /H2—'\2 /CH2 nCH2 43H2 H-B 106-108°C C15H20N2°3S 58,41 6,53 9,08 10,39 58,22 6,64 9,05 10,73 U) --j o TABLEAU I (suite et fin) Exemple n° Solvant de cris Calculé Trouvé X R tallisation (*) P.F. Formule C % H % N % S % C % H % N % S % -CV /H2 -N \ :U2 H-B 132-133°C C14H18N2°3S 57,11 » 6,16 9,51 10,89 56,99 6,29 « 9,44 10,66 2 2 -CH2- /C1I2 " H-B 104-106°C C15H21N3°3S 55,70 6,54 12,99 9,91 55,86 6,50 13,01 10,09 '2 2 -ch -« f3 -c- l2- -NH-C3H7-iso H-B 91- 93°C C14H20N2°3S 56,73 6,80 9,45 10,82 56,73 7,01 9,18 10,91 "NH2 A-W 145-147°C C12H16N2°3S 53,70 6,01 10,44 11,95 53,71 5,84 10,21 12,04 : CH3 f3 -c- -NHCH3 H-B 91,5-93,5°C C13H18N2°3S 55,29 6,42 9,92 11,35 55,15 6,62 9,76 11,44 CH3 r3 -ç- -NH-C H -iso H-B 107-110°C C15H22N2°3S 57,71 7,14 9,02 10,33 58,06 7,27 8,93 10,03 CH3 JV 3 -ch2- -n(ch3)2 H-B 98-100°C C14H20N2°3S 56,73 6,80 9,45 10,81 56,76 6,75 9,34 10,74 -nh-hcch )2 I 136-138°C C12H17N3°3S 50,86 6,04 14,83 11,31 50,71 5,81 14,75 11,12 UJ O -->4 fO o -o 00 o (*) 1 = isopropanol; H = hexane; B = benzène; A = alcool éthylique; W = eau. 71 13767 19 2094180 tableau ii X R DL50 DH50 DÂC50 CH2 nh2 1 000 « 50 ch2 • nh-ch 3 1 150 - 230 CH2 nh-c2h5 870 240 CH2 nh-c3h? 560 122 28 CH2 NH-C^-iso 680 100 - CH2 nh-c,h 4 9 420 195 - CH2 NH-C,H -iso 4 9 300 100 - CH2 nh-ch2-ch=ch2 420 240 50 CH2-CH2 NH-C3H7-iso 650 255 - CH2 n(c2h 5^2 490 420 - CH2 CH | N(C H -iso) 875 300 87 / N^ 1 000 750 - 1 ch3-ç-ch3 NH2 1 800 300 1 CH -C-CH 3 1 3 nh-ch3 650 560 - 1 ch3-ç-ch3 NH-C3H7-iso 650 240 65 CH2 nh-nh2 750 - 150 ch2 NH-NflC9H5 650 - 130 CH2 . nh-n=ch-ch3 650 ~ - 130 71 13767 20 2094180 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés du 3,4-dihydro-2H-l,2~benzothiazine-S-dioxyde, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : Swt- CO-R 10 dans laquelle X représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 3 atomes de carbone et r représente un groupe de formule : Z*1 -n 15 1 2 dans laquelle r et r sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle à chaîne droite ou ramifiée n'ayant pas plus de 4 atomes de carbone ou un groupe phényle où 1 2 r et r forment ensemble,avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un 20 reste d'aminé hétérocyclique ou bien r représente un groupe de formule : -NH - N; .R3 ^R4 3 4 25 dans laquelle R et R sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle ou forment ensemble un groupe alkylidène contenant 2 ou 3 atomes de carbone. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en N-isopropyl-(3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazine-2-yl)-acétamide- 30 S-dioxyde. 3 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense le 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazine-S-dioxyde de formule : 35 71 13767 21 2094180 avec un composé de formule générale : Q - X - GO R dans laquelle X et R sont tels que définis ci-dessus et Q représente un atome d'halogène ou un radical acide sulfonique. 4 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule générale : 10 •X-CO-Q' dans laquelle X a la signification indiquée ci-dessus et Q' représente un atome d'halogène ou un groupe alkoxy inférieur, avec un composé de formule 15 H-R, dans laquelle R est tel que défini ci-dessus. 5 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on cyclise le composé de formule : 20 25 , -CH Cl 2 2 en le faisant réagir avec un composé de formule générale : H2N - X - CO - R dans laquelle X et R sont tels que définis ci-dessus. 6 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels R représente un groupe de formule générale : 30 - NH - N; 35 3 4 dans laquelle R et R forment ensemble un groupe alkylidène de 2 ou 3 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un hydrazide de formule : -X-C0-NH-NH„ 71 13767 22 2094180 dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec un aldéhyde ou une cétone de formule R"*=0 dans laquelle R~* est un groupe alkylidène de 2 ou 3 atomes de carbone. 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on additionne une molécule d'hydrogène sur le composé obtenu pour produire un composé de formule générale : dans laquelle R est un groupe alkyle de 2 ou 3 atomes de carbone et X est tel que défini ci-dessus. 8 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme sédatifs et hypnotiques, caractérisés en ce qu'iLs consistent en composés selon la revendication 1 ou 2. 9 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 8, en association avec'un support pharmaceutiquement acceptable. 10 - Formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration des compositions selon la revendication 9.