FR 2100972 A1 19720324 FR 7128074 A 19710730 71 28074 1 2100972 L'invention a pour objet &Q nouveaux dérivés meémiqùes ou optiquement-actifs de pipérazine de formule générale Ar-0H2-QH-l^ ^"^1 C1). k ^' . dans laquelle Ar et Ar^, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un radical aromatique, comportant 10 deux noyaux condensés dont celui qui n'est pas lié au reste de la molécule peut être constitué par un noyau saturé, iso- ou hétérocy-clique, ou par un noyau aromatique, de préférence par le radical -3,4-méthylènedioxyphényle, indanyle, tétrahydronaphtyle, naphtyle, 1,4-benzodioxanyle ou chromanyle ; elle vise en outre les sels d'ad-15 dition des composés sus-indiqués avec des acides physiologiquement supportables, leur utilisation en tant que produits pharmaceutiques et leurs procédés de fabrication. On peut fabriquer les nouveaux composés de la façcrt suivante : a) Par introduction d'un radical 1-arylpropyle-(2) (dans le-20 quel la partie arylée présente la constitution indiquée pour Ar dans la formule I sus-indiquée) dans un dérivé de pipérazine de formule générale 25 H-^ ^-Ar1 (II), dans laquelle Ar^ a la signification sus-indiquée, selon des procé-■ dés classiques, de préférence par réaction d'un composé.: de formule 30 II avec un composé électrophile, racémique ou optiquement actif, renfermant le radical 1-arylpropyle-(2), tel que le chlorure ou le bromure d'un 1-arylpropyle-(2) ou tel qu'un ester du 1-arylpropanol-(2) correspondant, avec un acide alcoyl- ou arylsulfonique, la réaction étant mise en oeuvre en présence d'un produit fixant les 35 acides, ou par réaction d'un composé de formule II avec une 1-aryl-propanone-(2) en présence d'hydrogène catalytiquement activé. b) Par traitement de composés halogénés de formule générale 40 A^OH(Hal)-GH-.l( / -Ar., (III), GEL yT 26074 2 2100972 dans laquellô Ar etont les significations" sus-indiquées et dans laquelle Hâl désigne uiL atoflie de chlore, de brome ou d'iode, de préférence un atome de chloré, avec de l'hydrogène catalytique-ment activé, 5 c) Par réaction de composés racémiques ou optiquement actifs de formule générale Q-tfCOHgCHgX^ (IV), dans laquelle Q représente soit le radical Ar-CïL-CH- (dans lequel 10 OH, 3 Ar a la signification sus-indiquée), soit le radical Ar^ (qui a la signification sus-indiquée) et dans laquelle X désigne un reste facilement éliminable à l'état d'anxon, tel qu'un atome d'halogène ou un reste alcoylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, avec un composé de 15 formule Q1 - NH2 (Y), dans laquelle peut avoir les mêmes significations que Q, mais doit, dans chaque cas, être différent de Q. 20 d) Par alcoylation d'une diamine racémique ou optiquement ac tive, deux fois secondaire, de formule générale Ar-GH2-OH-NH-GH2-GH2-NH-Ar1 (VI), Lh~ 25 dans laquelle Ar et Ar^ ont les significations sus-indiquées, avec un composé de formule générale x-ch2-ch2-x (vii), dans laquelle X a la signification sus-indiquée, de préférence avec 30 un dihalogénoéthane, en particulier avec du dibrométhane• On réalise les procédés b à d avantageusement ën présence d'un produit fixant les acides et à une température supérieure à l'ambiante. On peut également fabriquer les composés selon l'invention : 35 e) Par réduction de composés de formule générale /x JuM3H2-GH-^ ^N-Ar1 (VIII), 40 CH3 CH2-GH2 71 28074 2100972 dans laquelle Ar et Ar^ .ont les significations sus-indiquées et A représente l'un des groupes -ÇO-GHg—, -GO-GO- ou -CHg-CO-, avec des hydrures de métaux tels que par exemple LiAlH^. La réduction n'est toutefois réalisable de la façon prévue qu'à condition que les com-5 posés initiaux de formule générale VIII ne présentent pas d'autres groupes réductibles par l'hydrure de métal utilisé. En outre, on peut fabriquer des composés de formule générale I dans lesquels Ar et Ar^ représentent le radical 1,4—benzodioxanyle ou le radical 3,4-méth.ylènedioxyphényle, , 10 f) Par réaction de composés de formule générale 15 v V m-gh2-ch-é (ix) gh3 dans laquelle M peut représenter le radical Ar ou le radical -OH et peut représenter le radical Ar^ ou le radical OH ^\^OH 20 "T" Il (au moins l'un des deux radicaux M ou dé- ^/\H >^.0H signant toutefois obligatoirement le radical —I— jl ) avec des X/^OH composés de formule générale 25 X-(0H2)n-X (X), dans laquelle X a la signification sus-indiquée, mais représente de préférence un atome d'halogène, et dans laquelle n désigne le nombre 1 ou 2. Il est avantageux de réaliser cette réaction également 30 en présence d'un produit fixant les acides et à chaudo Les composés initiaux des procédés a à f sont en partie connus. Geux de ces composés qui ne sont pas encore connus sont facilement accessibles selon des procédés décrits dans des manuels de chimie usuels, par exemple selon des procédés adéquats décrits dans le ma-35 nuel de Houben-Weyl, 1. et 2. édition,, - On peut préparer les composés de formule générale II par exemple selon les procédés décrits dans J. Am. Ghem. Soc. 76, page 1853 (1954) et dans J» med. Ghem. 8, page 332 (1965). On peut préparer les composés électrophiles renfermant le reste 1-arylpropyle-40 (2) par estérification à partir des 1-arylpropanols-(2) correspon 71 28074 4 2100972 dants (voir exemples 8 et 9)» alors que les 1-arylpropanones-(2) (à partir desquelles on peut former les 1-arylpropanols-( 2 ) par réduction avec LiAlH^) peuvent être préparées par exemple selon le procédé décrit dans Org. Synth. Coll. volume IV, page 573° 5 On peut fabriquer les composés de formule générale III, par exemple en réduisant, selon le procédé décrit dans le brevet japonais n° 23 412/64, une ïï-/î"-aryl-1 -oxopropyl- ( 2_)7-N1 - ( aryl^ ) -pipérazine correspondante, formée à partir d'une 1-aryl-2-bromopropano-ne-(1) par réaction avec un. composé de formule II, et en halogénant, 10 de façon habituelle, la U-^T-aryl-1 -hydroxypropyl-(2]J-N1 -(aryl^ )-pipérazine ainsi obtenue, par exemple au moyen de SOOlg selon le procédé décrit dans la demande de brevet allemand publiée n° 1.212.973 ou au moyen de PCl^ selon le procédé décrit dans J. Chem. Soc. (Londres) 1963, page 1385 (voir exemple 4). 15 On peut obtenir les bis-(bêta-halogéno-éthyl)-aminés de formule IV, utilisées comme produits initiaux dans le procédé c), par réaction des aminés Q-NHg correspondantes (Q ayant la signification sus-indiquée) avec de l'oxyde d'éthylène ou avec un halogéno-éthanol suivie de l'halogénation au moyen de SOClg ou de PGl^ de la bis-(bê-20 ta-hydroxyéthyl)-aminé ainsi formée. On peut produire les composés initiaux des formules générales V et VI, par exemple selon des procédés décrits dans la demande de brevet allemand publiée n° 1.212.973, alors que les composés des formules VII et X sont accessibles, en partie par estérification des 25 glycols correspondants, en partie par addition d'atomes d'halogène à des alcènes correspondants ou par substitution d'atomes d'hydrogène par des atomes d'halogène dans des alcanes correspondants. On peut produire un composé initial de formule VIII, par exemple selon un procédé décrit dans J. med. Ghem. 7, pages 154 à 158 (1964) et la 30 préparation du composé initial de formule IX peut s'effectuer avantageusement selon le procédé a) de l'invention en mettant en oeuvre des arylpipérazines, présentant les substitutions désirées, analogues à celles de formule II. Les composés de formule générale I présentent, dans le groupe-35 ment -0H(GH3), un atome de carbone asymétrique et existent par conséquent sous la forme de racémates ainsi que sous la forme d'antipodes optiquement actifs. On peut fabriquer les composés optiquement actifs soit en utilisant dans les procédés a) à d) des produits initiaux optiquement actifs qui contiennent déjà le groupement -CH(GH3), 40 soit en convertissant les racémates obtenus selon les procédés a) à 71 28074 5 2100972 f) en les sels diastéréomères au; inoyen-d'acides auxiliaires optiquement actifs, par exemple Is acide' B-dibenzayl-tartrique' oU 1° aei&e D-3-bromocampho-8-sulfonique, et en dédoublant les sels résultants par précipitation fractionnée ou par cristallisation fractionnée. 5 On peut convertir les substances selon l'invention de façon habituelle en leurs sels d'addition avec des acides physiologique-ment supportables, par exemple en les faisant réagir avec des acides appropriés., Comme acides appropriés à cet effet, on peut -utiliser par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, mé-10 thanesulfonique, succinique ou tartrique. Les composés de formule générale I, et-leurs sels d'-1 addition avec des acides physiologique ment supportables,' présentent des pro-r priétés. thérapeutiques de grande valeur, en particulier des propriétés dépressives du système nerveux central, alors que leur toxicité 15 est très faiblej leurs propriétés les qualifient donc pour l'application à l'homme en tant que produits sédatifs, neuroleptiques ou tranquillisants. Leurs propriétés adrénôlytiques en font des substances propres à l'abaissement de la tension sanguine et à la bron-chospasmolyse. Il convient également de signaler leur.-effet anti-20 phlogistique et antihistaminique. Leur effet'dépressif du système nerveux central s'est révélé, d'une façon surprenante, considérablement supérieur à celui des composés connus par la demande de brevet allemand publiée n° 1.189.553» Parmi les composés selon l'invention, ceux qui se sont révélés particulièrement précieux sont ceux dans 25. lesquels le radical Ar contient,un noyau oxygéné saturé, par exemple l'un des restes méthylènedioxyphényl,.1,4-benzodioxanyle ou chroma-nyle et dans lesquels le radical Ar^ présente une structure aromatique ou homocyclique et désigne par exemple l'un des radicaux alpha-naphtyle, bêta-naphtyle ou bêta-indanyle. Parmi les composés parti-30 culièrement intéressants, on peut signaler la ÏÏ-/T*- ( 3,4-méthylènedioxyphényl) -propyl- ( 2_)7-ïï"* - ( alpha-naphtyl) -pipérazine, la H-/T-( 3,4-mé thylènedioxyphényl) -propyl- ( 2_]7-ET ' - (bêta-naphtyl)-pipérazine, la ÏÏ-/T-(3,4-méthylènedioxyphényl)-propyl-('-(bêta-indanyl)-pipérazine, la N-/Ï"- ( 1,4-benzodioxanyl-6 )-propyl-( 2_)J-N '- (bêta-naph-35 tyl)-pipérazine et la H-/T-(chromanyl-6)-propyl-(2_]7-îr'-(alpha-naph-tyl-pipérazine ainsi que les sels d'addition avec des acides physio-logiquement supportables de ces composés. Pour la préparation des modes d'application galéniques des composés selon l'invention, tels que solutions, .émisions, tablettes, 40 dragées ou formes de dépôt, on peut, mettre en oeuvre les produits 71 26074 6 2100972 auxiliaires galéniques utilisés à cet effet, tels qu'adjuvants, excipients, désintégrants, liants, produits d'enrobage ou produits facilitant le glissement, correcteurs de la saveur, édulcorants, produits générateurs d'un effet de dépôt et solubilisants. 5 On peut fabriquer les tablettes correspondantes par exemple en mélangeant les substances actives avec des substances auxiliaires connues telles que des diluants inertes comme le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le lactose, des désintégrants comme l'amidon de maïs ou l'acide alginique, de liants comme l'amidon 10 ou la gélatine, des produits facilitant le glissement comme le stéarate de magnésium ou. le talc et/ou des produits générateurs d'un effet de dépôt comme le carboxypolyméthylène, la carboxyméthylcellulo-se, 1'acétophtalate de cellulose ou l'acétate de polyvinyle, les tablettes peuvent aussi être constituées de plusieurs cou-15 ches. D'une façon analogue, on peut fabriquer les dragées en enrobant des noyaux, fabriqués conformément aux tablettes, au moyen de produits utilisés ordinairement dans des revêtements de dragées tels que collidon ou gomme-laque, gomme arabique, talc, dioxyde de titane ou sucre0 Pour lui conférer un effet de dépôt ou pour éviter 20 des incompatibilités, on peut également faire comporter au noyau plusieurs couches. De même, pour produire un effet de dépôt, on peut recouvrir les noyaux de dragées d'enrobages constitués également de plusieurs couches en utilisant les produits auxiliaires indiqués plus haut pour la fabrication des tablettes. 25 Pour fabriquer des capsules de gélatine molles où d'autres capsules fermées du même genre, on peut mélanger la substance active avec une huile végétale. Des capsules de gélatine dures peuvent contenir des granulés formés de combinaisons de la substance active avec des supports solides en forme de poudre tels 30 que lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, amidon, par exemple fécule de pommes de terre,amidon de maïs ou amylopectine, ou dérivés de cellulose et gélatine. Comme dose unitaire, on propose une quantité de 5-150 mg, de préférence de 10-60 mg, une combinaison avec d'autres substan-35 ces actives, par exemple à effet hypnotique, neuroleptique, spasmolytique, antiphlogistique ou dépressif du système nerveux . central, de constitution différente étant également possible. Aux potions, contenant des substances ou combinaisons de substances actives selon 1'invention,on peut ajouter encore un pro-40 duit édulcorant tel que la saccharine,le cyclamate,la glycérine au le sucre ainsi qulin correcteur de la saveur tel qu'un aromate comme la vanilline ou l'extrait d'oranges.Elles peuvent contenir,en outre, des agents émulsionnants ou des épaississants tels que la carboxy-méthylcellulose de sodium,des mouillants,par exemple des produits 45 de condensation d'alcools gras avec l'osçyde d'éthylène, ou 71 28074 7 2100972 des produits de conservation comme les p-hydroxy-benzoates. On prépare les solutions injectables de façon habituelle, par exemple en ajoutant aux solutions des produits de conservation tels que les p-hydroxybenzoates ou des stabilisants tels que les com-5 plexones et en conditionnant les solutions terminées dans des flacons pour injections ou dans des ampoules. Ges solutions peuvent contenir encore des produits stabilisants et/ou des produits-tampon: On peut fabriquer des suppositoires adéquats, par exemple en mélangeant les substances ou combinaisons de substances actives 10 prévues à cet effet avec les excipients usuels tels que des matières grasses neutres ou le glycol de polyéthylène ou ses dérivés. On peut encore fabriquer des capsules de gélatine qui contiennent des. mélanges de substances actives et d'huiles végétales ou de paraffine. 15 Les exemples suivants, non limitatifs, décrivent l'invention d'une façon plus détaillée. Exemple 1 Le chlorhydrate de N-/T- ( indan.vl-5 )-propyl- ( 2)7-N' - ( alpha-naphtyl)-pipérazine 20 On fait bouillir à reflux durant 4 heures tin mélange constitué de 84 g de méthanesuifonate de 1-(indanyl-5)-propyle-(2), de 65 g d'alpha-naphtyl-pipérazine et de 64 g de carbonate de sodium anhydre dans 500 ml de xylène. On élimine les sels minéraux par essorage, on évapore le filtrat sous vide et on ajoute au résidu du méthanol 25 et de l'acide chlorhydrique aqueux. On essore la bouillie cristalline formée et on la recristallise dans du méthanol aqueux. Le monochlorhydrate de N-/T-(indanyl-5)-propyl-(2_)7-Iï,-(alpha-naphtyl)-pi-pérazine fond à 300-304°C. La base libre, qu'on obtient en traitant le chlorhydrate avec de l'ammoniaque, fond à 90-91°C. 30 Exemple 2 Le chlorhydrate de N-/T-(bêta-5.6.7.8-tétrahydronaphtyl)-propyl-(2)7-N'-(alpha-naphtyl)-pipérazine On fait bouillir à reflux durant 4 heures dans 300 ml de xylène un mélange constitué de 54^ g de méthanesulfonate de 1-(bêta-5,6,-r 35 7,8-tétrahydronaphtyl)-propyle-(2), de 38 g d'alpha-naphtylpipérazi-ne et de 38 g de carbonate de sodium anhydre. On élimine les sels minéraux par essorage, on évapore le filtrat sous vide et on ajoute au résidu du méthanol et de l'acide chlorhydrique aqueux. On essore la bouillie cristalline formée et on la recristallise dans du métha-40 nol aqueux. Le monochlorhydrate de N-/Î"-(bêta-5,6,7,8-tétrahydro- 71 J6Ô74 8 .2100972 naphtyl)-propyl-(2^J-E'-(alpha-naphtyl)-pipérazine fond à 306-309°C. Exemple 5 Le chlorhydrate de N-/T-(alpha-naphtyl)-propyl-(2)7-N'-(alpha-naphtyl )-pipérazine 5 On fait bouillir à reflux durant 4 heures dans 250 ml de xylè- ne un mélange constitué de 29 g de méthanesulfonate de 1-(alpha-naphtyl) -propyle-( 2) , de 21 g d((alpha-naphtyl)-pipérazine et de 22 g de carbonate de sodium anhydre. On élimine par essorage les sels minéraux, on évapore le filtrat sous vide et on ajoute au résidu du 10 méthanol et de l'acide chlorhydrique aqueux. On essore la bouillie cristalline formée et on la recristallise dans du méthanol. Le monochlorhydrate de U-/T-(alpha-naphtyl)-propyl-( 2_)7-N' - (alpha-naphtyl)-pipérazine fond à 325-327°C. Exemple 4 15 Le chlorhydrate de N-/T-(3.4-méthylènedioxyphényl)-propyl-(2 )7-N1-(bêta-5.6.7.8-tétrah.vdronaphtyl) -pipérazine On fait bouillir à reflux durant 5 heures un mélange constitué de 28 g de (bêta-5,6,7,8-tétrahydronaphtyl)-pipérazine (P.E^q ^ m! 140°C), de 39 g de méthanesulfonate de 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-20 propyle-(2) et de 32 g de carbonate de sodium anhydre. On essore, on élimine le solvant organique par distillation sous vide et on ajoute au résidu du méthanol et de l'acide chlorhydrique aqueux de manière à amener le pH à 2. On essore et on recristallise dans du méthanol le monochlorhydrate de N-/ï"-(3,4-méthylènedioxyphényl)-25 propyl-(2J7-N'-(bêta-5,6,7,8-tétrahydronaphtyl)-pipérazine formé. P.P» 251-253°0. Exemple 5 Le chlorhydrate de N-/T-(chromanyl-6)-propyl-(2 )7-N'-(alpha-naphtyl )-pipérazine 30 On fait bouillir à reflux durant 4 heures dans 250 ml de xylè- ne un mélange constitué de 30 g de méthanesulfonate de 1-/chromanyl-(2jT7-propyle-(2), de 22 g d'(alpha-naphtyl)-pipérazine et de 22 g de carbonate de sodium anhydre. On élimine les sels minéraux par essorage, on évapore le filtrat sous vide et on ajoute au résidu du 35 méthanol et de l'acide chlorhydrique aqueux. On recristallise la bouillie cristalline résultante dans du méthanol aqueux. Le monochlorhydrate de N-/ï"-(chromanyl- ( 6 ))-propyl- ( 2J/-N'-( alpha-naphtyl)-pipérazine fond à 324-325°Oo Exemple 6 40 Le chlorhydrate de N-/T-(1.4-benzodioxanyl-6)-propyl-(2 )7-N'-(bêta- 71 28074 9 2100972 naphtyl)-pipérazine - On fait bouillir à reflux durant 4 heures dans. 300 ml' de xylè-ne un mélangé constitué de 60 g de méthanesulfonate de 1—(1 » 4-benzo-dioxanyl-6)-propyle-(2), de 42 g de bêta-naphtyl-pipérazine et de 5 42 g de carbonate de sodium anhydre s On élimine les sels minéraux par essorage, on évapore le filtrat sous vida et oa ajoute au résidu du méthanol et de l1 acide chlorhydrique aqueux» On ©ssor® la bouillie cristalline ainsi forcée et on'la ree'ristallise dans du méthanol. Le monochlorhydrate de IT-/î"-=-( 1,4-™&enzodioxâ.iîyl-6)==prop3rl-10 (2jy-N1 -(bêta-naphty 1 )-pipér azine présente un P0]?0 de 239-241 °G. Exemple 7 Le chlorhydrate de N-/T- (bêta-napht.'yl)-propyl^ {2 )~7~¥. ' °( àlpha-naphtyl)-pipérazine On fait bouillir à reflux durant 4 heures dans .300 ml de xylène 15 un mélange constitué de 33 g de méthanesulf onate de t-(bêta-naphtyl)-propyle-(2), de 22 g d'alpha-naphtyl-pipérazine et de 22 g de carbonate- de sodium anhydre. On élimine les sels minéraux par essorage, on évapore le filtrat sous- vide et on ajoute au résidu du méthanol et de l'acide chlorhydrique aqueux. On essore la bouillie cristalli-20 ne formée et on la recristallise dans du méthanol. Le monochlorhydrate de N-/T-(bêta-naphtyl)-propyl-(8-(alpha-naphtyl)-pipéra-zine fond à 290-291°0o Exemple 8 a) le p-toluène suif onate de 1 - ( 3.4-mé thylènedioxyphényl) -prop.vle-25 (2) On réduit 107 g de 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-propanone~(2), dissoute dans de l'alcool, avec 14,2 g de borohydrure de sodium. On obtient ainsi le 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-propanol de P.E.y1 153-156°C qu'on fait réagir dans de la pyridine avec du chlorure 30 d'acide p-toluènesulfonique pour former le p-toluènesulfonate de " 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-propyle-(2) de P.F: 58°C» b) Le chlorhydrate de M-/T-(3.4-méthylènedioxyphényl)-propyl-(2)7-W-(bê ta-indanyl ) -pipérazine On -fait bouillir à reflux durant 5 heures dans du xylène un 35 mélange constitué de 35,6 g (0,11 mole) du p-toluènesuifonate de 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-propyle-(2), préparé selon l'exemple 8a), de 20,1 g (0,1 mole) de bêta-indanylpipérazine et de 21,2 g (0,2 mole) de carbonate de sodium anhydre. On élimine ensuite les sels minéraux par essorage, on évapore le filtrat sous vide, on tri-40 ture le résidu avec de l'acide chlorhydrique dilué, on. essore la 71 28074 10 2100972 ■bouillie cristalline formée et on la recristallise dans du méthanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de 1 -^Jalpha-méthyl)-(3,4—méthylè-nedio3yphényl-éthyl}7-4-./tbêta-indanyl]7-pipérazine de P.F: 266-268°C. 5 Exemple 9 a) Le méthanesuifonate de 1-*(3.4-benzodioxanyl-6)-propyle-(2) On réduit 76 g de 1 — (1,4-benzodioxanyl-6)-propanone-(2), dissoute dans de l'alcool, avec 7,6 g de borohydrure de sodium. On fait réagir l'alcool 1-(1,4-benzodioxanyl-6)-propylique-(2) de P.E^ ^ 10 : 120-125°C ainsi formé dans de la pyridine avec du chlorure d'acide méthanesuifonique et on obtient le méthanesulfonate de 1-(1,4-benzodioxanyl-6)-propyle-(2) de P.]?: 49-50°C. b) Le chlorhydrate de N-/T-(1.4-beazodioxanvl-6)-propyl-(2)7-N'-(alpha-naphtyl)-pipérazine 15 On fait bouillir à reflux durant 4 heures, en agitant et en éliminant l'eau à l'aide d'un séparateur d'eau, dans 300 ml de xy-lène un mélange constitué de 60 g (0,22 mole) du méthanesulf onate de 1 — (1,4-benzodioxànyl-6)-propyle-(2) préparé selon l'exemple 9a), de 42,4 g (0,2 mole) d'alpha-naphtyl-pipérazine et de 42 g (0,42 20 mole) de carbonate de sodium. On élimine ensuite les sels minéraux par essorage, on élimine le solvant du filtrat par distillation sous vide, on reprend le résidu dans du méthanol et on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à réaction acide. Après essorage, on recristallise le résidu sur filtre dans du méthanol et on obtient 25 le mono chlorhydrate de N-/T-( 1,4-benzodioxanyl-6)-propyl-(2_)7-Nl-(alpha-naphtyl)-pipérazine de P.F: 320-324°C. Exemple 10 Le chlorhydrate de U-/T-(3.4-mé thylènedioxyphényl)-propyl-(2)7-N'-(b êta-naphtyl)-pipérazine 30 On hydrogène, en présence de nickel Haney à la température de 100°0 et sous une pression de 50 atmosphères, 17,8 g (0,1 mole) de 3,4-méthylènedioxyphényl-acétone et 21,2 g (0,1 mole) de bêta-naphtyl-pipérazine, dissoutes dans 250 ml d'éthanol, jusqu'à cessation de l'absorption d'hydrogène. Après refroidissement, on élimine 35 le catalyseur par essorage et on ajoute à la solution alcoolique de l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction faiblement acide. On essore le chlorhydrate de N-/Ï"- ( 3,4-méthylènedioxyphényl-propyl- ( 2_)J-^ ' -(bêta-naphtyl)-pipérazine précipité, on le lave avec de l'eau et avec de l'alcool et on le recristallise dans du méthanol.\P.F: 210-40 212°C. 71 28074 h 2100972 Exemple 11 Le chlorhydrate de N-/T-(3.4-méthylènedioxyphényl )-propyl-( 2 )7-Nr-(bêta-naphtyl)-pipérazine-Variante A 5 On fait bouillir à reflux et en agitant durant 10 heures dans 50 ml de méthylglycol m mélange constitué de 8,5 g de chlorhydrate de 1 -/3,4-méthylènedioxy-phényl- ( 2^-^is-(bêta-chlor éthyl )-amino7-propane de P.F: 177°C, de 3,6 g de bêta-naphtylamine et de 10,4 g de carbonate de potassium. La réaction terminée, on ajoute environ. 10 100 g d'eau et de l'acide chlorhydrique concentré pour amener le pH à 5. On agite durant environ 1 heure, au cours de laquelle la ÏÏ-/T-(3,4-méthylènedioxyphényl ) -propyl- ( 2JJ7-ÎI ( b ê ta-naphtyl )-pipérazine précipite sous forme de chlorhydrate0 Variante B 15 On fait réagir d'une façon analogue, dans 50 ml de méthylglycol, 6,8 g de bis-(bêta-chloréthyl)-bêta-naphtylamine avec.4,5 g de 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-isopropylamine et 8 g de carbonate de potassium. On obtient également le monochlorhydrate de N-/T- (3,4-méthylènedioxyphényl)-propyl-(2JI7-N1-(bêta-naphtyl)-pipérazine de P. 20 F: 210-212°0o Exemple 12 a) Le chlorhydrate de H-(alpha-naphtyl)-N'-/T3.4-méthylènedioxyphényl )-propyl-(2)7-éthylènediami n e On dissout 17,8 g (0,1 mole) de 3,4-méthylènedioxyphénylacéto-25 ne et 18,6 g (0,1 mole) d'alpha-naphtyl-éthylènediamine dans 200 ml d'alcool et on hydrogène en présence de charbon palladié à la température de 70°C et sous pression jusqu'à cèssation de l'absorption d'hydrogène. On élimine ensuite le catalyseur par essorage et le solvant par distillation. On ajoute de l'acide chlorhydrique aqueux 30 au résidu, on agite durant environ 30 minutes, puis on essore et on lave le gâteau sur filtre soigneusement avec de l'eau et avec du chloroforme. On recristallise ensuite dans du méthanol aqueux et on obtient le monochlorhydrate de ïï- ( alpha-naphtyl ) -N •-ZT3 ,4-méthylènedioxyphényl) -propyl-(2j7"-éthylènediamine de P.F: 220-221 °0. 35 b) Le chlorhydrate de H-/T-(3.4-méthylènedioxyphényl)-propyl-(2)7-N'-(alpha-naphtyl)-pipérazine On fait bouillir à reflux durant 10 heures dans 150 ml de bu-tanol un mélange constitué de 19,2 g (0,05 mole) de chlorhydrate de ïï-(alpha-naphtyl)-N ■-ZT3, 4-méthylènedioxyphényl)-propyl-(2j^-éthylè-40 nediamine, de 10 g de 1,2-dibrométhane et de 20 g de carbonate de 71 28074 12 2100972 potassium. On ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique aqueux et on essore le précipité formé. On le lave soigneusement sur filtre avec de l'eau et avec du chloroforme et on le recristallise dans du méthanol. On obtient de cette façon le chlorhydrate de N-/î"-(3,4-mé-5 thylènedioxyphényl)-propyl-(2}/-N'-(alpha-naphtyl)-pipérazine de P.F: 288-292°C. Exemple 13 a) La N-/T-(5.4-méthylènedioxyphényl)--propyl-(2)7-N'-(alnha-naphtyl)-pjpérazinedione-2.3 10 On met en suspension dans l'eau le chlorhydrate de N-(alpha- naphtyl ) -N1 -/T3,4-méthylènedioxyphényl ) -propyl- ( 2j/-éthyl ènediamine formé selon l'exemple 12a) et on libère, par addition d'ammoniaque diluée, la base correspondante qu'on extrait avec du chloroforme. On chauffe un mélange de 12,5 g de cette base et de 7 ml d'oxa-15 late de diéthyle d'abord durant 30 minutes à 160°C, puis à 220°C en éliminant par distillation en continu l'alcool libéré. On ajoute de l'acide chlorhydrique dilué au résidu et on extrait avec du chloroforme. On sèche la phase organique sur du Ha^SO^ et on élimine le solvant par distillation. On recristallise le résidu dans un mélan-20 ge acétate d'éthyle/acétone et on obtient la N-/T-(3,4-méthylènedioxyphényl )-propyl-(2]y~N'-(alpha-naphtyl)-pipérazinedione-2,3 de P.Fï 197-201°G. b) Le chlorhydrate de N-/ï"-(3.4-méthylènedioxyphényl)-propyl-(2)7-N1-(alpha-naphtyl)-pipérazine 25 On dissout 8,0 g (20 mmoles) de N-/T-(3,4-méthylènedioxyphényl)- propyl-(2j7'-Nf-(alpha-naphtyl)-pipérazinedione-2,3 dans 200 ml de tétrahydrofuranne absolu et on effectue la réduction en faisant bouillir la solution en présence de 2 g d'hydrure d'aluminium et de lithium durant 10 heures. La réaction terminée, on ajoute d'abord 30 lentement de l'eau et ensuite de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à réaction faiblement acide. On essore le chlorhydrate de N-/ï"-(3,4-méthylènedioxyphényl) -propyl-( 2]J-N' - ( alpha-naphtyl) -pipérazine pré-cipité et on le recristallise dans du méthanol. P.Fî 288-292°0. Exemple 14 35 La N-/T-(5.4-méthylènedioxyphényl)-propyl-(2)7-M'-(alpha-naphtyl)-pjpérazine a) On hydrogène 19,5 g (0,05 mole) de 3',4'-méthylènedioxy-2-(4-alpha-naphtyl-pipérazino)-propiophénone, produite par réaction de 2-bromo-3',4'-méthylènedioxypropiophénone avec de 1'alpha-naphtyl-40 pipérazine dans un mélange acétate d'éthyle/méthanol en présence de 71 28074 13 2100972 nickel Raney à une température comprise entre 50 et 60°C. L'absorption d'hydrogène terminée, on élimine le catalyseur par essorage et une partie du solvant par- distillation » On refroidit, on essore la bouillie cristalline formée et on la lave sur filtre avec du métha-5 nol. On obtient 1*érythro-1-(3,4-méthylënedioxyphényl)-2-(4-alpha-naphtyl-pipérazino)-propanol-(1). La base présente, après recristallisation dans de l'alcool, unP.ï. de 135-136°G. b) On dissout 19,5 g (0,05 mole) de 13érythro-1-(3,4-mathylènedioxy-phényl)-2~(4-alpha-naphtyl-pipérazino)-propànol-(1) ainsi formé dans 10 200 ml d'acétonitrile et on ajoute, en refroidissant et en agitant, 21,0 g (0,1 mole) de pentachlorure de phosphore. On obtient, avec un bon rendement, le dichlorhydrate du chlorure de 1-(3,4-méthylènedioxyphényl) -2- (4-alpha-naphtyl-pipérazirtû )-1 -propyle de P«F: 192-194°0o 15 On dissout 17,3 g (0,04 mole) de ce-dichlorhydrate dans 200 ml de méthanol, on ajoute 14,4 g de diméthylaniline et une faible quantité de nickel Eaney et on hydrogène sous la pression normaleo On poursuit les opérations de façon habituelle et on obtient la U-/T-( 3,4-méthylènedioxyphényl) -propyl- ( 2_}J'-Iî ' - ( alpha-naphtyl) -pipérazine 20 à l'état de monochlorhydrate de P.F: 288-292°0o Les exemples suivants illustrent la fabrication de produits pharmaceutiques contenant, en tant que substance active, au moins l'un des composés suivant l'invention» Exemple 1 (Tablettes) 25 N-/T-( 3,4-méthylènedioxyphényl)—propyl(2_}J- N'-(alpha-naphtyl)-pipérazine 30 g lactose 70 g amidon de maïs 93 g phosphate dicalcique 47 g 30 amidon soluble 3 g stéarate de magnésium 3 g silice colloïdale 4 g 250 g Fabrication : 35 On mélange la substance active avec une partie des produits auxiliaires, on malaxe le mélange énergiquement avec une solution aqueuse de l'amidon soluble et on granule la masse de façon habituelle à l'aide d'un tamis. On mélange le granulé avec le reste des produits auxiliaires et on forme, à partir de,ce mélange, par com-40 pression 1000 tablettes de 250 mg chacune. 71 28074 14 2100972 Exemple 2 (Dragées) N-/Î"- (6-chromanyl)-propyl(2-N•-(alpha- naphtyl)-pipérazine 40 g lactose 50 g 5 amidon de maïs 80 g phosphate dicalcique 50 g stéarate de magnésium 3g amidon soluble 3 g silice colloïdale 4 g Fabrication : On mélange la substance active avec une partie des produits auxiliaires, on malaxe le mélange avec une solution aqueuse de l'amidon soluble et on granule la masse de façon habituelle. On mélange 15 le granulé avec le reste des produits auxiliaires et on forme, à partir de ce mélange, par compression 1000 noyaux de dragées de 250 mg chacun. On dragéifié les noyaux de façon habituelle à l'aide de talc, sucre et gomme arabique. Exemple 5 (Tablettes) 20 N-/T-(3,4-méthylènedioxyphényl)-propyl(2)- U'-(bêta-indanyl)-pipérazine 35 g butylbromure de (-)-N-sc opolammonium 25 S lactose 164 g amidon de maïs 194 g silice colloïdale 14 g polyvinylpyrrolidone 6 g stéarate de magnésium 2 g amidon soluble 10 g 450 g 30 Fabrication : On mélange les substances actives avec une partie des produits auxiliaires, on malaxe le mélange énergiquement avec une solution aqueuse de l'amidon soluble et on granule la masse de façon habituelle. On mélange le granulé avec le reste des produits auxiliaires 35 et on forme, à partir de ce mélange, par compression 1000 tablettes de 450 mg chacune. Exemple 4 (suppositoires) N-ZJ-(3,4-méthylènedioxyphényl) -propyl ( 2_)7- 71 28074 15 2100972 U '-(alpha-naphtyl)-pipérazine métamizol lécithine masse pour suppositoires (de la marque Witepsol ¥ 45) 1790 g 30 g 10 g 2 g 5 1832 g Fabrication : On répartit les substances actives conjointement avec la lécithine d'une façon homogène dans la masse pour suppositoires fondue Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux des modes 15 d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus, spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes.» 71 28074 16 2100972 HEVEHDIOATIONS ' 1 - A titre de produits nouveaux, des substances racémiques ou optiquement actives de formule générale 5 /—\ Ar-OH,-ÇH-N H-Ar. (I) 2I \ / 1 GH, 3 dans laquelle Ar et Ar^, qui peuvent être identiques ou différents 10 l'un de l'autre, représentent un radical aromatique, comportant deux noyaux condensés dont celui qui n'est pas lié au reste de la molécule peut être constitué par un noyau saturé, iso- ou hétérocy-clique, ou par un noyau aromatique, de préférence par le radical 3,4-méthylènedioxyphényle, indanyle, tétrahydronaphtyle, naphtyle, 15 1,4-benzodioxanyle ou chromanyle, ainsi que les sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables des composés définis ci-dessus. 2 - la N-/Ï"- ( 3,4-méthylènedioxyphényl ) -propyl- ( 2J7-N1 - ( alpha-naphtyl)-pipérazine racémique ou optiquement active ainsi que ses 20 sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. 3 - La N-/ï~- ( 3,4-méthylènedioxyphényl) -propyl- ( 2_]7-N1 - (bêta-naphtyl)-pipérazine racémique ou optiquement actives ainsi que ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. 4 - La N-/T- ( 3,4-méthylènedioxyphényl)-propyl- ( 2_)/-N' - (bêta-25 indanyl)-pipérazine racémique ou optiquement active ainsi que ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. 5 - La ÎF-/T- ( 1,4-benzodioxanyl-6 )-propyl- ( 2$J-E ' - (bêta-naphtyl)-pipérazine racémique ou optiquement active ainsi que ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. 30 6 - La N-/J1 -chromanyl-6 ) -propyl- ( 2_}/-ïï" ' - ( alpha-naphtyl ) -pipé- razine racémique ou optiquement active ainsi que ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. 7 - Préparations pharmaceutiques contenant, en tant que substances actives, un ou plusieurs composés racémiques ou optiquement ac-35 tifs de formule générale Ar-GH2-GH-1^ (i), GH, 40 71 28074 17 2100972 dans laquelle Ar et Ar^', qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un radical aromatique, comportant deux noyaux condensés dont celui qui n'est pas lié au reste de la molécule peut être constitué par un noyau saturé, iso- ou hétérocy-5 clique, ou par un noyau aromatique, de préférence par le radical 3,4-méthylènedioxyphényle, indanyle, tétrahydronaphtyle, naphtyle, 1,4-benzodioxanyle ou chromanyle, ou des sels d'addition de ces composés avec des acides physiologiquement supportables. 8 - Préparations pharmaceutiques contenant, en tant.que sub-10 stances actives, un ou plusieurs composés racémiques ou optiquement actifs de formule générale (I), dans laquelle Ar et Ar^, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un radical aromatique, comportant deux noyaux condensés dont celui qui n'est pas lié au reste de la 20 molécule peut être constitué par un noyau saturé, iso- ou hétérocy- clique, ou par un noyau aromatique, de préférence par le radical 3,4-méthylènedioxyphényle, indanyle, tétrahydronaphtyle, naphtyle, 1,4-benzodioxanyle ou chromanyle, ou des sels d'addition de ces composés avec des acides physiologiquement supportables, en combinaison avec d'autres composés à effet pharmacodynamique. 25 9 - Procédés pour la fabrication de préparations pharmaceuti ques selon la revendication 7, caractérisés par le fait qu'on mélange des substances actives de formule générale 30 Ar-0H2-ÇH- ch3 dans laouelle Ar et Ar^ ont les significations indiquées à la revendication 7, ou leurs sels d'addition avec des acides physiologi-35 quement supportables avec des adjuvants, correcteurs de la saveur et/ou excipients habituels et qu'on forme, à partir de ces mélanges, des modes d'application galéniques habituels» 10 - Procédés pour la fabrication de préparations pharmaceutiques selon la revendication 8, caractérisés par le fait qu'on mélan-40 ge des substances actives de formule générale 15 Ar-CH2-ÇH-]j T\ \ H-Ar CH / / \ N-Ar y (d, 1\ 20074 18 2100972 / \ N / Ar-GH2-(jS-lî N-Àr1 (I), ch3 dans laquelle Ar et Ar^ ont les significations sus-indiquées, ou leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables avec d'autres substances actives, de préférence avec des substances à effet hypnotique, neuroleptique, spasmolytique, antiphlogistique 10 ou dépressif du système nerveux central ainsi qu'avec des adjuvants, correcteurs de la saveur et/ou excipients habituels et qu'on forme, à partir de ces mélanges, des modes d'application galéniques habituels. 11 - Médicament à effet sédatif ou de relaxation de muscles 15 largement dépourvu de tout effet secondaire, caractérisé par le fait qu'il contient, en tant que substances actives, un ou plusieura composés de formule générale / \ ■N N-i V_y 3 20 Ar-CH2-ÇH-I^ /"Ari (I), CH, dans laquelle Ar et Ar^, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un radical aromatique, comportant 25 deux noyaux condensés dont celui qui n'est pas lié au reste de la molécule peut être constitué par un noyau saturé, iso- ou hétérocy-clique, ou par un noyau aromatique, de préférence par le radical 3,4-méthylènedioxyphényle, indanyle, tétrahydronaphtyle, naphtyle, 1,4-benzodioxanyle ou chromanyle, ou leurs sels d'addition avec des 30 acides physiologiquement supportables. 12 - Procédé pour la fabrication de dérivés de pipérazine racémiques ou optiquement actifs de formule générale / \ 35 Ar-CH2-CH-l(^ N-Ar^ (I), ch3 ^ dans laquelle Ar et Ar^, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un radical aromatique, comportant 40 deux noyaux condensés dont celui qui n'est pas lié au reste de la 71 28074 19 2100972 molécule peut être constitué par un noyau saturé, iso- ou hétérocy-clique, ou par un noyau aromatique, de préférence par le radical 3,4-méthylènedioxyphényle, indanyle, tétrahydronaphtyle, naphtyle, 1,4-benzodioxanyle ou chromanyle, ainsi que pour la fabrication de sels d'addition des composés définis ci-dessus avec des acides physiologiquement supportables, caractérisé par le fait que l'on introduit un radical 1-arylpropyle-(2) (dans lequel la partie arylée présente la constitution indiquée pour Ar dans la formule I sus-indiquée) dans un dérivé de pipérazine de formule générale 10 H-l(^ .^-Ar1 (II), . 15 dans laquelle Ar^ a la signification sus-indiquée, selon des procédés classiques, de préférence par réaction d'un composé de formule II avec -un composé éle:ctrophile, racémique ou optiquement actif, renfermant le radical 1-arylpropyle-(2), tel que le chlorure ou le bromure d'un 1-arylpropyle-(2) ou tel qu'un ester du 1-arylpropanol-20 (2) correspondant, avec un acide alcoyl- ou arylsulfonique, la réaction étant mise en oeuvre en présence d'un produit fixant les acides, ou par réaction d'un composé de formule II avec une 1-arylpropanone-(2) en présence d'hydrogène catalytiquement activée 13 - Procédé pour la fabrication de dérivés de pipérazine racé-25 miques ou optiquement actifs de formule générale Ar-CH2-ÇH-l/ \-Ar1 (I) 30 GH5 \_/ dans laquelle Ar et'Ar^, qui peuvent être identiques ou différents l'un, de l'autre, représentent un radical aromatique, comportant deux noyaux condensés dont celui qui n'est pas lié au reste de la molécule peut être constitué par un noyau saturé, iso- ou hétérocyclique, 35 ou par un noyau aromatique, de préférence par le radical 3,4-méthylènedioxyphényle, indanyle, tétrahydronaphtyle, naphtyle, 1,4-benzodioxanyle ou chromanyle, ainsi que pour la fabrication de sels d'addition des composés définis ci-dessus avec des acides physiologiquement supportables, caractérisé par le fait que l'on "traite des com-40 posés halogénés de formule générale 71 20074 20 2100972 15 35 Ar-CH ( Hal ) -CH-Id^ (III), GH- 5 3 dans laquelle Ar et Ar^ ont les significations sus-indiquées et dans laquelle Hal désigne un atome de chlore, de brome ou d'iode, de préférence un atome de chlore, avec de l'hydrogène catalytique-ment activé. 10 14 - Procédé pour la fabrication de dérivés de pipérazine racé miques ou optiquement actifs de formule générale Ar-ch2-çh-i( )f-Ar1 (I), dans laquelle Ar et Ar^, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un radical aromatique, comportant deux noyaux condensés dont celui qui n'est pas lié au reste de la 20 molécule peut être constitué par un noyau saturé, iso- ou hétérocy-clique, ou par un noyau aromatique, de préférence par le radical 3,4-méthylènedioxyphényle, indanyle, tétrahydronaphtyle, naphtyle, 1,4-benzodioxanyle ou chromanyle, ainsi que pour la fabrication de sels d'addition des composés définis ci-dessus avec des acides phy-25 siologiquement supportables, caractérisé par le fait que l'on fait réagir des composés racémiques ou optiquement actifs de formule générale q-h(ch2gh2x)2 (iv), 30 dans laquelle Q représente soit le radical Ar-CH^-CH- dans lequel ch3 Ar a la signification sus-indiquée), soit le radical Ar^ (qui a la signification sus-indiquée) et dans laquelle £ désigne un reste facilement éliminable à l'état d'anion, avec un composé de formule Q., - iJH2 (V), dans laquelle peut avoir les mêmes significations que Q, mais doit, dans chaque cas, être différent de Q,. 15 - Procédé pour la fabrication de dérivés de pipérazine racé-40 miques ou optiquement actifs de formule générale 71 28074 21 2100972 Ar-CH.-OH-H lî-Ar. (I), 5 J dans laquelle Ar et Ar^, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un radical aromatique, comportant deux noyaux condensés dont celui qui n'est pas lié au reste.de la molécule peut être constitué par un noyau saturé, iso- ou hétérocy-10 clique, ou par un noyau aromatique, de préférence par le radical 3,4-méthylènedioxyphényle, indanyle, tétrahydronaphtyle, naphtyle, 1,4-benzodioxanyle ou chromanyle, ainsi que pour la fabrication de sels d'addition des composés définis ci-dessus avec des acides physiologiquement supportables, caractérisé par le fait que l'on fait 15 réagir une diamine racémique ou optiquement active, deux fois secondaire, de formule générale Ar-CH2-GH-E1H-GÏÏ2_GH2-Iffl:-Ar1 (VI), 20 dans laquelle Ar et Ar^ ont les significations sus-indiquées, avec un composé de formule générale X-CH2-CH2-X (VII), dans laquelle X a la signification sus-indiquée. 25 16 - Procédé pour la fabrication de dérivés de pipérazine racé miques ou optiquement actifs de formule générale Àr-CH2-GH-I^ tf-Ar, (I) 30 dans laquelle Ar et Ar^, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un radical aromatique, comportant deux noyaux condensés dont celui qui n'est pas lié au reste de la molécu-35 le peut être constitué par un noyau saturé, iso- ou hétérocyclique, ou par un noyau aromatique, de préférence par le radical 3,4-méthylènedioxyphényle, indanyle, tétrahydronaphtyle, naphtyle, 1,4-benzodioxanyle ou chromanyle,.ainsi que pour la fabrication de sels d'addition des composés définis ci-dessus avec des acides physiologique-40 ment supportables, caractérisé par le fait que l'on réduit des 71 28074 22 2100972 composés de formule générale 5 (VIII) dans laquelle Ar et Ar^ ont les significations sus-indiquées et A. représente l'un des groupes -CO-CH^-, -CO-CO- ou -OHg-GO-, avec des hydrures de métaux. dans laquelle Ar et Ar^, qui peuvent être identiques ou différents l'un, de l'autre, représentent un radical aromatique, comportant deux noyaux condensés dont celui qui n'est pas lié au reste de la molécu-20 le peut être constitué par un noyau saturé, iso- ou hétérocyclique, ou par 1311 noyau aromatique, de préférence par le radical 3,4-méthylènedioxyphényle, indanyle, tétrahydronaphtyle, naphtyle, 1,4-benzodioxanyle ou chromanyle, ainsi que pour la fabrication de sels d'addition des composés définis ci-dessus avec des acides physiologique-25 ment supportables, caractérisé par le fait que l'on fait réagir des composés de formule générale 10 17 - Procédé pour la fabrication de dérivés de pipérazine racé miques ou optiquement actifs de formule générale 15 ■ 30 (IX), dans laquelle M peut représenter le radical Ar ou le radical et M.j peut représenter le radical Ar^ ou le radical (au moins l'un des deux radicaux M ou désignant toutefois obligatoirement le radical ) avec 40 des composés de formule générale 71 28074 23 2100972 X-(CH2)a-X ' " (X), dans laquelle Z a la signification sus-indiquée, et n désigne le nombre 1 ou 2, et on convertit, le cas échéant, les composés formés selon l'un quelconque des procédés 12a) à f) en leurs sels d'addi-* tion avec des acides physiologiquement supportables en les traitant avec des acides appropriés. 18 - Procédé pour la fabrication de composés optiquement actifs de formule générale 10 Ar-CH2-yH-I^ (ï), GH, 3 15 dans laquelle Ar et Ar^, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un radical aromatique, comportant deux noyaux condensés dont celui qui n'est pas lié au reste de la molécule peut être constitué par un noyau saturé, iso- ou hétérocy-clique, ou par un noyau aromatique, de préférence par le radical 20 3,4-méthylènedioxyphényle, indanyle, tétrahydronaphtyle, naphtyle, 1,4-benzodioxanyle ou chromanyle, lequel procédé est caractérisé par le fait qu'on met en oeuvre, dans les procédés 12 à 17, des produits initiaux optiquement actifs qui contiennent déjà le groupement -CH-(CH3) ou en ce qu'on dédouble des composés racémiques de 25 formule générale I à l'aide d'acides auxiliaires optiquement actifs en leurs antipodes optiques et qu'on convertit, le cas échéant, les composés ainsi formés en leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportableso