FR 2092009 A1 19720121 FR 7111975 A 19710405 71 11975 1 2092009 La présente invention est relative à des 7-désoxy-7(S)-OR-a-thiolincosaminides d*alkyle de la formule I, ainsi qu*à leurs acylates et à un procédé pour les préparer : CH, 10 Dans la formule susdite, le terme "alkyle" désigne un alkyle ne comportant pas plus de 4 atomes de carbone, par exemple le méthyle, l'êthyle, le propyle, 11 isopropyle, le butyle, le bu-15 tyle secondaire l'isobutyle et le butyle tertiaire,et R est de 1* hydrogène ou un radical hydrocarburé, ne contenant avantageusement pas plus de 12 atomes d^éarbone, et des radicaux hydrocarburés substitués par un ou plusieurs groupes hyîroxy, alkoxy ou halogène, ne contenant avantageusement pas plus de 12 atomes de carbone. Des 20 radicaux hydrocarburés convenables et des radicaux hydrocarburés convenables, substitués par hydroxy, alkoxy ou halogène, sont les alkyles, les aralkyles, les cycloalkyles et les aryles, ainsi que les alkyles, les aralkyles, les cycloalkyles et les aryles substitués par hydroxy, alkoxy et halogène. Des radicaux convenables de 25 ce genre sont le méthyle, 1*éthyle, le propyle, le butyle, le pen-tyle, l'hexyle, l'heptyle, l'octyle, le nonyle, le décyle, l'undé-cyle et le duodécyle, ainsi que leurs formes isomères; l'hydroxy-éthyle, le glycéryle, un alkoxyéthyle où le groupe alkoxy ne contient avantageusement pas plus de 10 atomes de carbone; le 2-chlo-30 roéthyle, le 2-bromoéthyle, le 2-iodoéthyle, le benzyle, les o-, m-, et p-hydroxybenzyles, les. o-, m- .et p-halobenzyles où halo représente le chlore, le brome ou l*iode; les o-, m- et p-alkoxyben-zyles et les o-, m- et p-alkoxyphénéthyles où 1*alkoxy a la valeur donnée ci-dessus; le phénéthyle, les o-, m-et p-hydroxyphénéthyles, 35 les o-, m- et p-halophénéthyles où halo représente le chlore, le brome ou l'iode; le cyclohexyle, le cyclopentyle, le 3-cyclopen-thylpropyle, le phényle, les o-, m- et p-hydroxyphényles, les o-, m-, et p-halophényles où halo représente le chlore, le brome ou 71 11975 2 2092003 l'iode, les o-, m- et p-alkoxyphényles où alkoxy a la valeur donnée précédemment, les a- et f3-naphtyles, les a- et (3-naphtylméthyles, les a- et (3-naphtyléthyles, etc. On peut obtenir les composés de la formule I de plusieurs manières différentes. Tous les.procédés supposent l'ouverture du noyau d'aziridine d'un 6,7-aziridino*-6jâésamino-7-désoxy-a-thiolincosaminide de méthyle ou d'éthyle de la formule : CH. 10 II 15 par une hydrolyse catalysée par acide ou par une alcoolyse catalysée par acide en^présence d'anhydride acétique ou d'un anhydride d'acide carboxylique similaire, et ce avec un chauffage modéré. La N-acylation par l'anhydride fournit le catalyseur acide. L'ou- . verture du noyau d'aziridine donne un 7-désoxy-7(S)-OR-a-thiolin-20 cosaminide d'alkyle acylé de la formule suivante : CH. OR AcNH" 25 III dans laquelle Ac est un carboxacyle "et Ac^ èst de l'hydrogène. Le groupe carboxacyle est ensuite enlevé par hydrazinolyse d'une ma-30 nière déjà bien connue en pratique (voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique ri° 3.179.565) pour donner un 7(S)-0-alkyl-7-désoxy-a-thiolincosaminide d'alkyle de la formule I. Les composés de l'invention (formule I) sont intéressants pour les mêmes besoins que le a-thiolincôsaminide de méthy-35 le (6-amino-6,8-didésoxy-l-thio-D-^rythro-cx-D-galacto-octopyra-noside de méthyle, a-WTL) , comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.380.992, et de plus ils peuvent être acylés avec de l'acide trans-l-méthyl-4-propyl-L-2-pyrrolidine carboxy- 71 11975 3 2092009 lique et des acides similaires pour former les 7-désoxy-7(S)-ORr dérivés de lincomycine et de ses analogues, qui sont intéressants comme agents bactéricides. Suivant une forme de réalisation préférée de l'inven-5 tion, le composé de départ de la formule II est d'abord admis à réagir avec de l'anhydride acétique ou un anhydride de carboxacyle similaire dans du méthanol pour donner le N-acyl-7-désoxy-7(S)-méthoxy-cx-thiolincosaminide d* alkyle (7-0-méthyl-6-acylamino-6,8-didésoxy-l-thio-L-thréo-a-D-galacto-octopyranoside- de méthyle ). 10 La réaction se développe uniformément à la température ambiante bien que l'on puisse utiliser des températures plus élevées, allant par exemple jusqu'à environ 30°C. On peut employer n'importe quelle température inférieure qui ne ralentit pas trop la réaction. Le groupe N-acyle peut alors être séparé par hydrazino-15 lyse d'une manière déjà bien connue en pratique. Il est. parfois avantageux cependant d'acyler complètement le produit de la méthanolyse ,c'est-à-dire le N-acétyl-7-d'éso-xy-7 (S) -méthoxy-cx-thiolincosaminide d'alkyle pour donner un produit qui est plus facilement purifié. Lorsque le produit de métha-20 nolyse de là formule III, où Ac1 est de l'hydrogène, est acylé avec de l'anhydride acétique ou un anhydride de carboxacyle similaire, dans de la pyr.idine, d'une manière déjà bien connue en pratique, il s'est avéré que le produit, sous ces conditions, est un mélange contenant principalement le produit de la formule III où 25 à la foisAc et Ac^ sont des groupes d'acyle et une petite quantité d'un triacylate dans lequel le 4-Ac^ est de l'hydrogène. Le mélange de réaction peut ; être purifié par une simple cristallisation ou une simple chromatographie, et il peut ensuite être converti en le produit désiré (formule I) par hydrazinolyse, 30 ou bien on peut le dédoubler en ses composants par des techniques de séparation déjà bienconnues en pratique, par exemple une extraction à contre-courant liquide-liquide, comme une répartition à contre-courant de Craig ou une chromatographie de partage. Par substitution du méthanol par d'autres composés hy-35 droxy de la formule ROH, dans laquelle R a la valeur donnée précédemment, on obtient les dérivés 7-OR correspondants. En substituant le méthanol par de l'eau, on obtient des composés de la formule III dans laquelle Ac^ et R sont de l'hydro- ' 71 11975 4 2092009 gène et qui, par hydrazinolyse, donnent les 7-épi-a-thiolincosamini-des d'alkyle de la formule I, dans laquelle R est de l'hydrogène et qui, par acylation avec l'acide L-2-pyrrolidinecarboxylique appropriée, donnent la 7-épilincomycine et ses analogues, comme dé-5 crit dans le brevet des Etats ïînis D'amérique n° 3.380.992. Lorsque le composé de départ est N-acylé, il n'est pas nécessaire , si le temps le permet , d'utiliser une hydrolyse catalysée par acide ou une alcoolyse catalysée par acide. Une condition acide modérée accélère cependant fortement la solvolyse. De ce 10 fait, il est avantageux de réaliser la solvolyse sous des conditions modérément acides,telles que celles obtenues avec de l'acide acétique ou des acides carboxyliques similaires. Suivant une autre forme de réalisation préférée de l'invention, le composé de départ d'aziridine de la formule II est acy-15 lé avec de l'anhydride acétique ou des anhydrides de carboxacyle similaires dans un alkyl carbinol , par exemple de l'éthanol, du propafiôîvéfc' CH. 25 AcN S-Alkyle IV 30 dans laquelle Ac^ est de l'hydrogène. En soumettant le composé résultant à une hydrolyse ou une alcoolyse en présence d'acide acétique ou d'un acide carboxylique similaire, avec un chauffage modéré, par exemple à la température de reflux, on obtient un composé de 35 la formule III dans laquelle Ac est l'acyle, Ac^ est l'hydrogène, et R est l'hydrogène ou le radical de ljalcool utilisé dans 1''alcoolyse. Le produit résultant peut être traité suivant les méthodes déjà décrites pour donner le composé désiré (formule I). ' 71 11975 5 2092009 Lorsque l'alcool dans la dernière forme de réalisation est l'éthanol, c'est-à-dire lorsque l'éthanol est l'alkyl carbinol, unçâcylation et une alcoolyse en résultent de façon concomitante, de sorte que la moitié du produit est la N-acyl-aziridine de formu-5 le IV, où Ac^ est l'hydrogène, et l'autre moitié est le produit à noyau ouvert désiré de formule III, où Ac^ est l'hydrogène. Avec d'autres alkyl carbinols , il peut en résulter peu ou pas d'ouverture de noyau. Suivant une autre forme de réalisation préférée de l'in-10 vention, le composé d'aziridine de départ de la formule II est per-asylé en utilisant de l'anhydride acétique ou un anhydride de carboxacyle similaire, dans de la pyridine ou un autre agent de liaison acide, pour donner un composé de la formule IV, dans laquelle à la fois Ac et Ac^ sont des groupes de carboxacyle. On soumet alors le 15 produit résultant à une alcoolyse dans de l'acide acétique avec chauffage d'une manière déjà décrite pour donner un composé de la formule III, dans laquelle Ac et A^ sont tous deux du carboxacyle. Ce procédé présente l'avantage que le produit résultant est facilement purifié par des techniques telles qu'une cristallisation et 20 une absorption, ou une chromatographie de partage, et qu'il est facilement converti en le composé désiré de la formule I par hydrazinolyse d'une manière déjà décrite. Les composés aziridino de départ de la formule II peuvent être obtenus par une déshalogénhydratation du 7(S)-chloro-7-25 désoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (brevet belge n° 705.427 du 22 avril 1968; demande de brevet aux Etats-Unis d'Amérique n° 692.727 déposée le 22 décembre 1967). La déshalogénhydratation est réalisée avec du carbonate de sodium anhydre par chauffage au reflux dans du diméthylformamide (brevet belge n° 732.352 d'octobre 30 1969; demande de brevet aux Etats-Unis d'Amérique n° 725.531, déposée le 30 avril 1968). Par acylation des composés de l'invention (formule I) avec un' acide L-2-pyrrolidinecarboxylique, on obtient des composés de la formule 131 dans laquelle Ac est l'acyle de l'acide L-2-pyrro-35 lidinecarboxylique et Ac.^ est de l'hydrogène. Lorsque l'alkyle et R sont du méthyle et que l'acide L-2-pyrrolidinecarboxylique est l'acide-trans-1- méthyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxylique, le composé est la 7(S)-méthoxy-7-désoxy-lincomycine qui a une 71 11975 6 2092009 activité bactéricide de l'ordre de 6 ou 7 fois plus élevée que 1* . activité bactéricide du composé non alkylé correspondant , à savoir la 7-épilincomycine. On peut utiliser un tel composé pour les mêmes besoins que la lincomycine, en tenant compte qu'il est plusieurs 5 fois plus actif que la lincomycine. Les composés de l'invention (formule I), de même que leurs acylates avec un acide L-2-pyrrolidinecarboxylique, peuvent exister soit sous la forme de base libre, soit sous la forme d'un sel d'addition d'acide. On peut préparer cegéels d'addition d'aci-10 de par neutralisation de la 'base libre avec l'acide approprié jusqu'à un pH inférieur à environ 7,0, avantageusement jusqu'à un pH d'environ 2 à 6. Les acides convenant à cet effet sont les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, thiocyanique, fluosilici-que, hexafluqroarsénique hexafluorophosphorique, acétique, succini-15 que, citrique, lactique, maléique, fumarique, pamoîque, cholique, . palmitique, mucique, camphorique, glufcarique, glycolique, phtali-que, tartrique, laurique, stéarique, salicylique,3-phénylsalicyli-qye, 5-phénylsalicyclique, 3- méthylglutarique, orthosuifobenzoîque, cyclohexanesulfamique, cyclopentanepropionique, 1,2-cyclohexaned i-20 carboxylique, 4-cyclohexènecarboxylique, octadécénylsuccinique, octénylsuccinique, méthanesulfonique, ,benzènesulfonique, hélianthi-que,de Reinecke' diméthyldithiocarbamique , hexadécylsulfamique, octadécylsulfamique, sorbique, monochloroaçétique, undécylénique, 4,^hydroxyazobenzène-4-sulfonique, octyldécylsulfurique, picrique, 25 benzoîque, cinnamique , et des acides similaires. On peut utiliser des sels d'addition d'acide pour les mêmes besoins que la base libre ou bien on peut les employer pour améliorer ces dernières. A titre d'exemple, on peut convertir la base libre-en un sel insoluble ,tel que le picrate, que l'on peut 30 soumettre à des processus de purification,par exemple des extractions par solvant et des lavages, une chromatographie ,des extractions fractionnées liquide-liquide , et une cristallisation ,et on peut les utiliser pour régénérer la forme de base libre par traitement avec un alcali ou pour réaliser un sel différent par 35 métathèse. La base libre peut aussi être convertie en un sel solu-ble dans l'eau, par exemple le chlorhydrate ou le sulfate, et la solution aqueuse du sel peut être extraite avec divers solvants ' 71 11975 7 2092009 non miscibles à l'eau avant régénération de la forme de base libre par traitement de la solution acide ainsi extraite, ou convertie en un autre sel par métathèse. On peut utiliser les bases libres comme tampons ou comme 5 anti-acides. Elles réagissent avec des isocyanates pour former des uréthanes et on peut les utiliser pour modifier des résines de polyuréthane. Le sel d'addition d'acide thiocyanique, lorsqu'il est condensé avec du formaldéhyde, forme des matières résineuses intéressantes comme inhibiteurs d'attaque suivant les brevets des 10 Etats-Unis d'Amériquç&os 2.425.320 et 2.606.155. Les bases libres constituent également de bons véhicules pour des acides toxiques. A titre d'exemple , les sels d'addition d'acide fluosilicique..- sont intéressants comme agents anti-mites suivant les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 1.915.334 et 2.075.359, et les sels d'addition 15 d'acide hexafluoroarsenique et d'acide hexafluorophosphorique sont , intéressants comme parasiticides suivant les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3.122.536 et 3.122.552. L'invention pourrait être plus complètement comprise encore grâce aux exemples suivants, dans lesquels les rapports de 20 solvants sont en volumes par volume, et les parties sont données en poids à moins d'indications contraires. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de 7-désoxy-7(S)-méthoxylincomycine Partie A-l : N-acétyl-7-désoxy-7 (S)-méthoxy-cx-thiolincosaminide 25 de méthyle CH. HN"~* * 30 KOH A v^r -OMe AcNH- 0 X n VI OH ëMe v l/SMe ÔH OH On maintient avec agitation dans 25 cm3 de méthanol, une suspension de 2,35 gr de 6,7-aziridino-6-désamino-7-désoxy-a-thio-35 lincosaminide de méthyle (V). A cette suspension, on ajoute ensuite 2,04 gr d'anhydride acétique. Après agitation à la température ambiante pendant 1 heure, on sépare le solvant sur un évaporateur rotatif à 40°C/7 mm. On chromatographie ensuite les solides résul- 71 11975 ~ tants sur une colonne de 4,8 x 94 cm de gel de silice en utilisant 1 Me0H:10 CHClg comme système solvant. Le poids de la:silice est de 750 gr. Après une tête de distillation de 1000 ml, on récolte des fractions de 50 ml. On combine les fractions 31-85 et on les 5 évapore jusqu'à siccité, ce qui donne 3,2 gr de N-acétyl-7(S)-métho-xy-7-désoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (VI) sous forme d'une-solide amorphe incolore, ayant le poiçis moléculaire de 309 par une spectrométrie de masse, comparativementau.poids moléculaire calculé de 309,38. 10 Partie B-l : 7-désoxy-7(S)-méthoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (VII)(6,8-didésoxy-7-0-méthyl-6-amino-l-thio-L-thréo-a-D-galacto-octopyranoside" de méthyle ) OMe 15 NH, 3 HO / °\ SMe VII OH 20 Une solution de 3,2 gr de 7-désoxy-7(S)-méthoxy-a-thio lincosaminide de méthyle (VI) dans 25 gr d'hydrate d'hydrazine est chauffée sous reflux modéré avec agitation dans un bain d'huile à 145°C pendant la nuit. On sépare le solvant de la solution incolore aussi complètement que possible par distillation à partir d'un 25 bain d'huile à 100°C/15 mm et finalement à un vide élevé pour donner le 7-désoxy-7(S)-méthoxy-a-thiolincosaminide de méthyle sous forme de sirop incolore. Ce sirop est chromatographié sur 750 gr de gel de silice dans une colonne de 4,8 x 97 cm en utilisant 1 Me0H:10 CHCl^ comme système solvant. Après une tête de distilla-30 tion de 1,4 litre, on récolte des fractions de 50 ml. Les fractions 281-600 sont rassemblées et évaporées jusqu'à siccité pour donner 2,06 gr de 7-désoxy-7(S)-méthoxy-a-thiolicosaminide de méthyle (VI) qui, par cristallisation dans de l'acétonitrile, donne des aiguilles incolores auant les caractéristiques suivantes : 35rPlT.: 154-155°C /§/D = +260° (c: 0,5634, H20) , ' Analyse : calculé pour C^qH^^O^NS : c C:44,92; H:7,92; N:5,24; S:12,00; OMe: 11,61 à 71 11975 9 2092009 Trouvé : C:45,20; H:7,96; N:5,08; S:12,19; 0Me:ll,86 Poids moléculaire calculé : 267,35 Trouvé (spec.de masse) : 267 Partie C-l : Chlorhydrate de 7-désoxy-7(S)-méthoxylincomycine • Me 5 ÇH 3 OMe 10 O OH SMe «HC1 VIII A une suspension de 2,7 gr de chlorhydrate d'acide trans- l-méthyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxylique dans 90 cm3 d'acéto-15 nitrile, on ajoute avec agitation 2,89 gr de triéthylamine.L'agitation est poursuivie jusqu'à ce que tout le solide se soit dissous; le mélange de réaction est ensuite refroidi dans un bain de glace/méthanol à -5°C, et un précipité de chlorhydrate de triéthy1-amine apparaît alors. On ajoute alors 1,78 gr de chloroformiate d' 20 isobutyle tjo'utte à goutte en maintenant la température de la réaction à une valeur de -5 à -3°C. Du chlorhydrate de triéthylamine supplémentaire précipite et on poursuit l'agitation à -5°C pendant 20 minutes. Au mélange de réaction résultant, on ajoute 1,74 gr de 7-désoxy-7(S)-méthoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (VII), dissous 25 dans 10 cm3 d'eau. Au fur et à mesure que les solides se dissolvent, la température s'élève jusqu'à environ 0°C et on poursuit l'agitation pendant 2 heures, sans glacer encore le bain de refroidissement. On sépare ensuite le solvant à 1'évàporateur rotatif à 40°C/15 mm pour obtenir un résidu visqueux brun. Celui-ci est dis-30 sous dans de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait la solution (pH 2) deux fois avec du chloroforme, et on lave une fois à l'eau les extraits combinés. Le phase aqueuse contenant l'eau de lavage est réglée au pH de 11 avec de l'hydroxyde de sodium (solution a-queuse à 50%) , saturée de chlorure de sodium et extraite trois fois 35 avec du chloroforme. Les extraits combinés au chloroforme sont séchés sur du sulfate de sodium anhydre et repris jusqu'à siccité, ce qui donne 1,76 gr d'un solide amorphe de couleur tan. Ce solide amorphe de couleur tan est chromatographié sur 750 gr de gel de " 71 11975 10 2092009 silice dans une colonne de 4,8 x 94 cm en utilisant 1 MeOH:15 CHCl^ comme système solvant. Après 1,3 litre de tête de distillation, or^ârécolte des fractions de 50 ml. On rassemble les fractions 60 à 80 et on les reprend jusqu'à siccité, ce qui donne la base 5 libre de 7-désoxy-7(S)-metboxylincomycine sous forme d'un sirop preque incolore. Cette baselibre est reprise dans du HCl aqueux dilué et la solution résultante est filtrée et séchée par congélation, ce qui donne 801,4mgr de chlorhydrate de 7-désoxy-7(S)-méthoxylincomycine sous forme d*un solide amorphe incolore ayant 10 les caractéristiques suivantes : /§7d = +117° (c: 0,9626, H20) Analyse :Calculé pour C^gH^gO^N^S.HCl : C: 49,93; H:8,16; N:6,13; S:7,02 Trouvé : (corrigé pour 5,14% HgO) 15 C: 49,44; H:7,99; N:6,20; S:6,48 Poids moléculaires calculé pour la base libre anhydre : 420,57 Trouvé (spec. de masse) : 420 Activité bactéricide : 2 à 4 fois celle du chlorhydrate de lincomycine' 20 Spectre bactéricide : le même que pour la lincomycine Activité bactéricide sur des souris infectées de Staphylococcus aureus : CD =7,0 (4,4-11,1) mgr/kg = 1/2 à 1 fois l'activité du chlorhydra-50 te de 7(S)-chloro-7-désoxylincomycine. 25 EXEMPLE 2 Autre méthode de production de 7-désoxy-7 (S) -mêthoxy-oc-thiolinco-saminide de méthyle (VII) Partie A-2 : N-acétyl-6,7-aziridino-6-désamino-7-désoxy-2,3,4-tri-O-acétyl-a-thiolincosaminide de néthyle (IX) A une solution de 2,0 gr de 6;7-aziridino-6-désamino-7-désoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (V) dans 20 cm3 çfepyridine, 71 11975 tL KJ J £ U U J on ajoute avec agitation 10 cm3 d'anhydride acétique et on laisse reposer le mélange de réaction pendant la nuit à la température ambiante. On sépare la matière volatile aussi complètement que possible du mélange de réaction à llévaporateur rotatif à 40°C/7 mm, 5 finalement sous un vide élevé, pour obtenir un solide incolore. Ce solide résultant est dissous dans du chloroforme, agité avec du chlorure de cadmium aqueux pour séparer la pyridine, filtré, et la couche au chloroforme est larée deux fois avec de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre.' Lors de l'enlèvement du solvant 10 à l'évaporateur rotatif à 40°C/7 mm, on obtient du N-^acétyl-6,7-aziridino-6-désamino-7-désoxy-2,3,4-tri-O-acétyl-cU-thiolincosamini-de de méthyle (IX) sous forme d'un solide cristallin incolore, d'un poids de 3,1 gr. line recristallisation dans de llacétate d'éthyle-Skellysolve B (hexane technique) donne des aiguilles prismatiques 15 incolores ayant les caractéristiques suivantes : P.F. : 173,5-175°C. /a£ = +222° (c: 0,912, CHC13) Analyse : Calculé pour ci7H25°8NS : C:50,61; H:6,25; N:3,47; S:7,95 20 Trouvé : C:50,43; H:6,33; N:3,41; S:8,31 Poids moléculaire : calculé : 403,45 Trouvé (spec. de masse) : 403 Partie B-2 N-acétyl-2,3,4-tri-0-acétyl-7-dêsoxy-7(S)-méthoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (X) 25 Un mélange de 5 gr de N-acétyl-2,3,4-0-triacétyl-6,7- aziridino-6-désamino-7-désoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (IX) , de 50 cm3 de méthanol et de 5 cm3 d'acide acétique glacial est chauffé sous reflux modéré dans un bain d*huile à 130°C pendant 6 heures. On sépare le solvant de la solution incolore à 40°C/7 mm à l'éva-30 porateur rotatif ,ce qui donne un sirop jaun§£>âle qui cristallise. Les cristaux sont repris dans une solution de chlorure de méthylène, lavés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, ■puis avec de l'eau, et ensuite séchés sur du sulfate de sodium anhydre. La séparation du solvant comme ci-deissus donne du N-acétyl-35 2,3,4-tri-0-acétyl-7 (S)-méthoxy-7-désoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (X) sous forme de cristaux incolores (5,31 gr). Une cristallisation dans de l'acétate d 'éthyle-Skellysolve B donne des aiguilles incolores fines ayant les propriétés suivantes : 71 11975 12 2092009 P.F. : 235-236°C. - /§/D = +2°5° (c: 0,9952, CHCl^ . Analyse : Calculé pour C10H O JS : lO 2? 9 C: 49,64; H:6,71; N:3,22; S:7,36;0Me:7,13 5 Trouvé : C: 49,77; H:6,92; ■ N:3,65; Sï7,9Q;OMe:7,38 Poids moléculaire : calculé 435,49 Trouvé (spec.de masse) : 435 Par hydrazinolyse par le procédé- de la Partie B-l, on obtient le 7-désoxy-7 (S)-méthoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (VII). 10 EXEMPLE 3 Variante de l'exemple 1 Partie A-3 : N-acétyl-2^ 3,4-tri-O—acétyl-7/rdésoxy-7 (S) méthoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (X) et N-acétyl-2,3-di-0-acétyl-7-désoxy-7(S)-méthoxy-a-thiolincosaminide 15 de méthyle (XI) A 26,61 gr de N-acétyl-7-désoxy-7 (S)--méthoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (VI) dans 100 cm3 de pyridine, on ajoute 50 25 cm3 d'anhydride acétique avec agitation et on laisse reposer le mélange de. réaction pendant la nuit à la température ambiante. Les matières volatiles sont ensuite séparées par distillation à l'éva-porateur rotatif à 40°C/7 mm et finalement sous un vide élevé* On dissout le résidu dans du chloroforme et on lave avec une solution 30 aqueuse saturée de .bicarbonate de sodium. La couche aqueuse est lavée au chloroforme et des extraits au chloroforme combinés sont agités avec du chlorure de cadmium aqueux pour séparer la pyridine. Le précipité est séparé par filtration et lavé convenablement avec du chloroforme, puis la couchçéu chloroforme est sépa-35 rée, lavée deux fois à l'eau, et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Par enlèvement du solvant à l*évaporateur rotatif à 40°C/ 7 mm, on obtient un sirop jaune pâle qui cristallise au repos.Par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle-Skellysolve B, on 71 11975 13 2092009 obtient le produit sous forme de petites aiguilles aplaties incolo-• res, ce produit ayant les caractéristiques suivantes : P.F. Î 245-247°C. /§7d = +202° (c: 0,7142, CHCl3f 5 Analyse : Calculé pour ciqH29°9NS : C:49,64; H:6,71; 11:3,22; S:7,36; OMe:7,13 Trouvé : C:49,24; H:6,75; N:3,34; S:7,52; OMe:7,17 Poids moléculaire: calculé 435,49 Trouvé (spec. de masse) : 435 10 La matière précédente ,par une distribiition à contre- courant de Craig, en utilisant du 1 EtOHîl 1^0:1 EtOAc:l cyclohe-xane comme système solvant, contient, d'après ce que l'on trouve, 70% de N-acétyl-2,3/4-tri-0-acétyl-7-désoxy-7(S)-méthoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (X) et 30% de N-acétyl-2,3-di-O-acéty1-7- 15 désoxy-7(S)-méthoxy-a-thi&xncosaminide de méthyle (XI). Après 500 •«»* * transferts, les fractions provenant des tubes 225-310 sont amassées (valeur K de 1,14) et évaporées jusqu'à siccité, et par recristallisation' dans de l'acétate d'éthyle-SkellysolveB, on obtient du N-acétyl-2,3 ,-4-tri-0-acétyl-7-désoxy-7 (S) -méthoxy-a-thiolincosaminide 20 de méthyle (X) sous forme d'aiguilles incolores fines, identiques au produit de la Partie B-2. Les fractions provenant des tubes 115-220 (valeur K de 0,59) sont assemblées et évaporées jusqu'à siceité et, par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle-Skellysolve B, on obtient 25 du N-acétyl-2,3-di-0-acétyl-7-désoxy-7(S)-méthoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (XI) sous forme d'aiguilles très grosses incolores, ayant les caractéristiques suivantes : P. F. : 189-190°C. /â/D = +2750 (c: 1,0188, CHCl3 ) 30 Analyse : Calculé pour ci6H27°8NS C:48,84; H:6,92; N:3,56; S:3,15; OMe:7,89 Trouvé : C:48,71; H:7,11; N:3,93; S:7,96; OMe;7,98 Poids moléculaire , calculé : 393,46' Trouvé' (spec. de masse) : 393 35 Parties B-3 : Acétylation de N-acétyl-2,3-di-0-acétyl-7-désoxy- 7(S)-méthoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (XI) A une solution de 200 mgr de ,, 1 N-acétyl-2,3-di-0-acétyl-7-désoxy-7 (S)-méthoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (XI) 71 11975 14 2092009 dans 20 cm3 de pyridine, on ajoute 10 cm3 d'anhydride acétique avec agitation et on laisse reposer le mélange de réaction à la température ambiante pendant la nuit. On sépare le solvant à partir de la solution de réaction incolore à 1'évaporateur rotatif à 40°C/7 mm, 5 et finalement à 40°C/vide élevé. Le résidu sirupeux est dissous dans du chloroforme, lavé avec du HCl aqueux dilué (1/2 normal), deux fois à l,eau/ avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, et deux fois à l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite séparé à 1'évaporateur rotatif ÎO à 40°C/7 mm ,ce qui donne du N-acétyl-2,3^4-tri-0-acétyl-7-désoxy-7(S)-méthoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (X) sous forme d'un sirop incolore qui cristallise au repos. Par hydrazinolyse des produits de la Partie A-3 et de la Partie B-3, ûn obtient du 7-désoxy-7 (S)-méthoxy-a-thiolLri.cosaminide 15 de. méthyle (VII). EXEMPLE 4 Variante de l'exemple 1 Partie A-4 : N-acétyl-6,7-aziridino-6-désamino-7-désoxy-a-thio-lincosaminide de'méthyle (XII) A une suspension de 2,3 gr de rltîr/i 6,7-aziridino-6-désamino-7-désoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (V) dans 25 cm3 d'alcool isopropylique, on ajoute arec agitation 2,04 gr d'anhydride 30 acétique. La plus grande partie du solide semble passer en solution pour être remplacée par un nouveau solide.Le mélange de réaction est agité pendant la nuit à la température ambiante, puis filtré, et le résidu est lavé à l'alcool isopropylique et séché dans un four à vide à 60°C/15 mm. On obtient 2,28 gr de N-acétyl-6,7-aziri-35 dino-6-désamino-7-désoxy-a-thiolincosaminide de méthyle sous forme de petites tables incolores ayant les propriétés suivantes: P. F. : 145 °C. . &-Q = +253° (c: 0,7916, H20) 71 11975 15 2Q920G9 Analyse : Calculé pour CiiHi9°5NS C:47,63; H:6,91; N:5,05; S: 11,56 Trouvé :C:47,57; H:6,71; N:5,23; S:ll,29 Poids moléculaire, calculé : 277,34 5 Trouvé (spec.de masse) : . - 277 Partie B-4 : N-acétyl-7-désoxy-7(S)-méthoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (VI) Par traitement de N-acétyl-6,7-aziridino-6-désamino-7-désoxy-ct-thiolihcosaminide de méthyle (XII) avec du méthanol et de 10 l'acide acétique sous reflux, on obtient du N-acétyl-7-désoxy-7-(S)-méthoxy-2-thiolincosaminide de méthyle (VI) identique au produit de la Partie A-l, EXEMPLE 5 1 ■' 11 i Chlorhydrate de 7-désoxy-5 (S)-éthoxy]iàcomycine 15 Partie A-5 : N-acétyl-7-désoxy-7 (S)-éthoxy-a-thiolihcosaminide de méthyle (XIII) Par traitement du N-acétyl-6,7-aziridino-6-désamino-7-25 désoxy-ct-thioïiicosaniinide de méthyle (XII) avec de l'éthanol et de l'acide acétique sous reflux modéré, on obtient le N-acétyl-7-déso-xy-7 (S) -éthoxy-l-taîio-a-lincosaminide de méthyle (XIII) sous forme d'un sirop ayant le poids moléculaire obtenu par une spectrométrie de masse de 323 comparativement au poids moléculaire calculé de 30 323,41. Partie B-5 : N-acétyl-2,3,4-tri'-0-acétyl-7-désoxy-7 (S) -éthoxy-a-thirilincosaminide de méthyle (XIV) et N-acétyl-7-désoxy-7 (S) -éthoxy-2,3-di-O-acétyl-ct-tiaolincosaminide de méthyle (XV) 71 11975 16 2092009 CH. AcNH AcO A 0 OEt OEt AcNH- N A1 , xn- i — w SMe ' \J 1/ SMe OAc '°AC " ' Par traitement du produit XXIX ci-dessus avec de l'anhydride acétique' et de la pyridine par le procédé de la Partie A-3, 10 on obtient le N-acétyl-2,3,4-tri-0-acétyl-7-désoxy-7 (S)-O-éthyl-ct-thiolincosaminide (Je méthyle (XIV), ainsi qu'une petite quantité de N-acétyl-2,3-di-0-acétyl-7-désoxy-7 (S) -éthoxy-a-thioliiicosaminide de méthyle (XV). Les produits (isolés par une distribution de Craig au cours de 500 transferts en utilisant de 1 'éthanol,:eau: acétate 15 d'éthyleicyclohexanë (1:1:1:1) comme système solvant) sont caractérisés de la façon suivante : Mélange : P. F. : 197—199 °C. /§/D = +247° (c: 0,665, CHCl^ 20 Analyse : Calculé pour ci9H3i°9NS C:50,76 ; H:6,95; N:3,12- S:7,13; OBt: 10,02 Trouvé : C:50,42; H:7,07; N:3,18; S:7,37; OEt: 11,85 XIV pur (K = 1,59) : P.F. 254-255°C. /â/D = +199° (c: 0,8638, CHC13) 25AAnalyse :Calculé pour C:50,76 ; H:6,95; N:3,12; S:7,13; OEt: 10,02 Trouvé: C:50,75; H:7,06; N:3,37; S:7,31; OEt: 10,25 Poids moléculaire , calculé : 449,52 Trouvé (spec.de masse) : 449 30 XV pur (K= O,87): P.F. : 215,5-216,5°C. /â/D = +261° (c: 1,0448, CHCl^) Analyse : Calculé pour C^7H29°8N^ Ct50,II; H:7,17; N: 3,44; S: 8,87 Trouvé: C: 50,17; H:7,30; N: 3,50; S: 7,62 35 Poids moléculaire, calculé : 407,48' Trouvé (spec. de masse) : „ 407 Partie C-5 : 7-Désoxy-7 (S)-éfhoxy-^-tliiolincosaminide de méthyle (XVI) 71 11975 17 2092009 CH NH, 5 H0 / OEt XVI SMe En soumettant les produits de la Partie B-5, c'est-à-dire le mélange, le XIV pur ou le XV pur , à une hydrazinolyse, on 10 obtient le 7-désoxy-7(S)-éthoxy-a-thiol&Eosaminide de méthyle (XVI) ayant les caractéristiques suivantes : P.F. : 194-196°C. 20 /a/D = +252 ° (c: 0,7438, H20) Analyse : Calculé pour C..H, O JS 11 Zo 5 15 C:46,95; H:8,24; N:4,98; Trouvé : C:46,66; H:8,09; N:5,26; Poids moléculaire, calculé : 281,37 Trouvé (spec. de masse) : 281 S-.11,40 S:11,33 Partie D-5 : Chlorhydrate de ' 7-désoxy-7 (S) -éthoxyldiïcomycine (XVII) Me OEt 25 .HCl SMe XVII En suivant le procédé de la Partie C-l, on convertit le 30 7-désoxy-7 (S) -éthoxy-a-thioliïicosaminide de méthyle (XVI) en chlorhydrate de 7-désoxy-7(S)-éthoxylincomycine ayant les caractéristiques suivantes : P.F. ï solide amorphe incolore /â/D = +109° (c: O,9824, H20) 35 Analyse : Calculé pour : C^H^gOgï^S.HCl G:50,99; H:8,35; N:5,95; Cl:7,53; S:6,81 OEt: 9,57 Trouvé (corrigé pour S,01% d' eau) 71 11975 18 2092009 C:50,54; H:8,19; N: 5,63; Cl:7,61; S:6,95; 0Et:10,16. EXEMPLE 6 Partie A-6 : N-Acétyl-7-désoxy-7:(S)-propoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (XVIII), N-acétyl-2,3,4-tri-0-acétyl-7-désoxy-7(S)-proposy-a-thiolincosaminide deméthyle (XIX) et N-acétyl-7-désoxy-7 (S)-propoxy-2y-3-di-0-acétyl-a-thiolincosaminode de méthyle (XX) CH. CH. 10 AcNH- XVIII -OPr AcNH" r\ AcO -OPr v OAc ^ Ï-T CH. 15 -OPr AcNH" HO SMe OAc XX XIX OAc SMe 20 OAc 25 Par traitement du N-acétyl-6,7-aziridino-6-désamino-7-désoxy-a-thiolincosamînide dë ' méthyle (XII) avec du propanol et de l'acide acétique sous reflux modéré, on obtient le N-acétyl-7-déso-xy-7 (S)-propoxy-ct-thiolincosaminide de méthyle (XVIII) à partir duquel , par acétylation avec de l'anhydride acétique dans de la py-ridine par le procédé de la Partie B-5, on obtient le N-acétyl-2,3, 4-tri-0-acétyl-7 (S)-propoxy-7-désoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (XIX) contenant une petite quantité de N-acétyl-2,3-di-O-acétyl-7(S)-propoxy-7-désoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (XX) ayant les 30 caractéristiques suivantes: Mélange : P.F. : 240-242°C /a/D = +207" (c: 0,9054, CHC13) Analyse : Calculé pour C2QH330gNS 35 C:51,81; H:7,17; trouvé :Ct51,41; H:7,33; poids moléculaire, calculé : Trouvé (spec.de masse ): N:3,03; N: 3,16 ; 463,60 463 S:6,92 S:6,92 71 11975 19 2092009 XIX pur: P.F. : 241,5-242, 5°C /çî/p = +193° (C: 0,9254.,CHC13) Analyse : Calculé pour C2oH33°9NS C:51,81; H:7,17; N:3,03; S:6,92 Trouvé: C:51,77 ; H:7,02; N:3,37; S:6,84t Poids moléculaire, calculé 463,60- Trouvé (spec. de masse) 463 Partie B-6 : 7-Désoxy-7 (S)-propoxy-ct-thiolincosaminide de méthyle 10 NH, 3 H0 j 0 \ OPr iOH XXI 15 SMe Par hydroazinolyse des produits précédents (Partie A-6), on obtient le 7-désoxy-7 (S) -propoxy-ct-thiolincosaminide de méthyle (XXI) 20 Partie C-6 Chlorhydrate de 7-désoxy-7 (S)-propoxylifecomy.cine (XXII) Me OPr 25 .HCl XXII SMe Par acylation avec de l'acide trans-l-méthyl-4-propyl-30 L-2-pyrrolidinecarboxylique par le procédé de la Partie C-l, on obtient le chlorhydrate de 7-désoxy-7(S)-propoxylincomycine (XXII). EXEMPLE 7 Partie A-7 : N-Acétyl-2,3,4-tri-0-acétyl-7-désoxy~7(S)-iâopropoxy-a-thiolincosaminide de.méthyle (XXIII)- 35 71 11975 20 2092009 CH. AcNH- AcO -O(iPr) OAc SMe XXIII OAc En suivant le procédé de la Partie B-2 mais en substituant le méthanol par de l'alcool isopropylique, on obtient le N-acétyl-10 2,3,4-tri-0-acétyl-7-désoxy-7(S)-isopropoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (XXIII) ayant les caractéristiques suivantes: P.F. : 253-254°C .. /a/D = +192' '° (c:0,5352, CHC13) Analyse : Calculé pour C_ H O N.S j J 9 15 C:51,81; H:7,17 ; N:3,03; S:6,92 trouvé:- C: 51,96; H:7,07; N:3,19; S:6,61 Poids moléculaire, calculé : 463,6 Trouvé (spec. de masse): 463 Partie B-7 : 7-désoxy-7 (S)-isopropoxy-ct-thiolincosaminide de 20 méthyle (XXIV) CH.s -O (iPr) NH. 25 XXIV SMe Par hydrazinolyse du composé XXIII. (Partie A-7), on obtient le 7-désoxy-7 (S)-isopropoxy-a-thiolincosaminide de méthyle 30 ayant les caractéristiques suivantes : P.F. : 212-213 °C /Ô7d = +225° (c: 0,376, ^0) Analyse : Calculé pour ^^H^O^NS C:48,79 ; H:8,53; N:4,74; S:10,86 35 Trouvé: C:48,52; H:8,55; N:5,26; S:10,84- Poids moléculaire,calculé : 295,40 ' • Trouvé (spec. de masse): 295 COPY 71 11975 21 2092009 Partie C-7: Chlorhydrate de 7-désoxy-7(S)-isopropoxylincomycine (XXV) Me / O(iPr) .HCl XXV SMe 10 En suivant le procédé de la Partie C-l, le composé XXV (Partie C-7) est converti en chlorhydrate de 7-désoxy-7(S)-isopropoxylincomycine ayant les caractéristiques suivantes : P.F. : amorphe +85° (c: 0,898, H20) 15 Analyse : Calculé pour C2iH4o°6N2S"HC"'" Ci51,99; H:8,52 ; N:5,78; S:6,61; Cl:7,31 Trouvé: (Corrigé pour 4,36% H^O) : C:51,72 ; H:8,33 ; N:5,59; S:6,35; Cl:7,29 Poids moléculaire, calculé (base libre) : 448,62 20 Trouvé : 448 Activité : environ la même que la lincomycine. EXEMPLE 8 Partie A-8: N-Acétyl-2,3,4-tri-0-acétyl-7-désoxy-7(S)-cyclohexylo-xy-ct-thiolincosaminide de méthyle (XXVI) CH3 O-Cyclohexyle 25 AcNH- AcO / OAc 30 \ / SMe OAc XXVI En suivant le procédé de la Partie B-2 mais en substituant le méthanol par du cyclohexanol, on obtient le N-acétyl-2,3,4-tri-0-acétyl-7-désoxy-7 (S)-cyclohexyloxy-a-thiolincosaminide de 35 méthyle (XXVI) ayant les caractéristiques suivantes : P.F.: 266-268°C /§/D = +163° (c: 1,0548, CHC13) Analyse : Calculé pour C23H3^OgNS 71 11975 22 2092009 C:54,85 ; H:7,41; N:2,78; S:6,37 Trouvé ; C:54,93; H:7,53; N:2,87; S:6,65 Poids moléculaire, calculé : 503,61 Trouvé (spec. de masse) 503 Partie B-8 : '7 (S)-Cyclohexylc>xy-7-désoxy-a~thiolincosaminide de méthyle (XXVII) NH„ 10 ' 3 HO / —ov V O-Cyclôhexyle \°H / \l j/SMe XXVII OH Par hydrazinolyse du composé XXVI (Partie A-8), on ob- • 15 tient le 7 (S)-cyclohexyloxy-7-désoxy-ct-thiolincosaminide de méthyle (XXVII). Partie C-8 : Chlorhy3 rate de 7(S)-cyclohexyl-7-désoxylincomycine (XXVIII) Me 20 25 O-Cyclohexyle .HCl SMe XXVIII En suivant le procédé de la Partie C-l, le 7(S)-cyclo-hexyl-oxy-7-désoxy-ot-thiolincosaminide de méthyle (XXVII) est converti en chlorhydrate de 7(S)-cyclohexyloxy-7-désoxylincomycine (XXVIII). • - 30 EXEMPLE 9 Partie A-9 N-Acétyl-7-désoxy-7(S)-2'-hydroxyéthoxy-a-thiolinco-saminide de méthyle (XXIX) et N-acétyl-2,3,4-tri-0-acétyl-7 (S) -2 '-acétoxyéthoxy-7-désoxy-cc-thiolincosami-nide de méthyle (XXX) 35 71 11975 23 2092009 CH AcNH" CH. och2CH2OH AcNH- AcO -och2CH2OAC XXXIX ' et \ OAc SMe XXX SMe OAc En suivant le procédé de la Partie A-l mais en substituant le méthanol par du 2-hydroxyéthanol, on obtient le N-acétyl-10 7-désoxy-7(S)-2'-hydroxyéthoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (XXIX) qui, lors d'une acylation par le procédé de la Partie A-3 mais avec chauffage au bain-marie bouillant pour donner le produit pleinement acylé, donne le N-acétyl-2,3,4-tri-0-acétyl-7(S)-2*-acétoxyéthoxy-7-désoxy-a-thiolincosaminide de méthyle ayant les 15 caractéristiques suivantes : P.F. : 223-225°C • ° (c: l,0098,CHCl3J) H„„0,, NS /§/D = +172 Analyse rCalculé pour C2i"33~n~ C:49,69; H:6,55; N:2,76; S:6,32 20 Trouvé: C:49,56; H:6,63; N:2,90; S;6,63 Poids moléculaire, calculé : 507,55 Trouvé : - 507 Parties B-9 : 7-Désoxy-7 (S) -2 '-hydroxyéthoxy-ot-thiolincosaminide de méthyle (XXXI) 25 CH. OCH2CH2OH 30 XXXI SMe Par hydrazinolyse de N-acétyï-2,3,4-tri-0-acétyl-7~déso- xy-7 (S) -2 '-acétoxyéthoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (XXXI), on obtient le 7-désoxy-7(S)-2*-hydroxyéthoxy-a-t>hiolincosaminide de 35 méthyle ayant les caractéristiques suivantes : P.F. : 178,5-179,5°C /§7d= +243 ° (c: 0,6602, H20) Analyse : Calculé pour C^H^O^NS 71 11975 24 2092009 C:44,43; H:7,80; N:4,71; S;10,78 Trouvé : C:44,40; H:7,99; N:4,60; S:10,51 Poids moléculaire, calculé : 297,37 Trouvé (spec. de nasse) 297 Partie C-9 : Chlorhydrate de 7-désoxy-7(S)-2'-hydroxyéthoxylincomy-cine Me 10 OCH2CH2OH .HCl SMe XXXII 15 . En suivant le procédé de la Partie C-l, le 7-désoxy- 7(S)-2r-hydroxyéthoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (XXXI) est converti en chlorhydrate de 7-désoxy-7(S)-2'-hydroxyéthoxylincomycine ayant les caractéristiques suivantes: P.F. : amorphe 2° /§7D= ^1° (c: 1,102, H20) Analyse : Calculé pour C H ON S.HCl ZO jo / 2, 0:49,32; H:8,07; N:5,75; S:6,58; Cl:7,28 Trouvé (corrigé pour 2,11% H20) : C:49,61; H:7,85; N:5,54; S:6,46; Cl:7,76 25 Poids moléculaire, calculé (base libre) : 450,59 Trouvé (spec.de masse) : 450 Activité ï environ 1/3 de la lincomycine. EXEMPLE 1Q Partie A-10 : N-acétyl-7-désoxy-7 (S)-2 ,-mëthoxyêthoxy-a-th"iolincosa-30 minide de méthyle (XXXIII) et N-acétyl-2,3,4-tri-0- acétyl-7-désoxy-7(S)-2'-méthoxyéthoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (XXXIV) AcNH 35 OCH2CH2OMe AcNH XXXIII et SMe 0CH2CH20Me XXXIV SMe OAc 71 11975 25 2092009 En suivant le procédé de la Partie A-l mais en substituant le méthanol par du 2-méthoxyéthanol, on obtient le N-acétyl-7-désoxy-7(S)-2r-méthoxyéthoxy-a~thiolincosaminide de méthyle (XXXIII) qui, par acétylation par le procédé de la Partie A-3 mais 5 avec chauffage aa bain-marie touillan^ziox donner leproduit: pleinement acy- lé, donne le N-acétyl-2,3,4-tri-0-acét.yl~7-désoxy-7(S)-2 '-méthoxyétho-xy-a-thiolincosaminide de méthyle (XXXIV) caractérisé comme suit : P.F. : 222-223°C /â/D = +177° (c; 1,0788, CHC13) 10 Analyse : Calculé pour C2oH33°10NS C:50,09 ; H:6,94- N;2,92; S:6,69; 0Me:6,47 Trouvé : C:50,13; H:7,00; N:2,77; S:6,33; OMe:7,28 Poids moléculaire, calculé : 479,54 Trouvé (spec.de masse): 479 15 Partie B-10 : 7-Désoxy-7(S)-2•-méthoxyéthyl-a-thiolincosaminide de méthyle (XXXV) CH. s 0CH2CH20Me ^2 : 20 'SMe XXXV 0H Par hydrazinolyse du N-acétyl-2,3,4-tri-O-âcëty1-7-25 désoxy-7(S)-2'-méthoxyéthoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (XXXIV), on obtient le 7-désoxy-7 (S) -2 '-méthoxyéthoxy-ot-thiolincosaminide de méthyle (XXXV) ayant les caractéristiques suivantes : P.F. : 178-179°C /57 = +231° (c: O,8272, HO) """ JJ « 30 Analyse : Calculé pour C-^H^O^NS C:46,28; Hr8,09; N:4,50; S:10'V30 Trouvé : C:46,57; H:8,32; N:5,01; S:10,70 Poids moléculaire, calculé : 311,40 Trouvé (spec. de masse) : 311 35 Partie C-10: Chlorhydrate de 7-dêsoxy-7(S)-2'-méthoxyéthoxylinco-mycine > 71 11975 Me \Pr C- H O 26 2092009 CH. -NH- HO '/! -OCH2CH2OMe N v OH .HCl SMe XXXVI En suivant le procédé de la Partie C-l, le 7-désoxy-10 7(S)-2'-méthoxyéthoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (XXXV) est converti en chlorhydrate de 7-désoxy-7(S)-2I-méthoxyéthoxylincomycine ayant les caractéristiques suivantes: P.P. : amorphe /â/D = +91° (c: 0,5746, ^0) 15 Analyse : .Calculé pour C2^H^O N S.HC1 C:50^ 33 ; H:8,25; N:5,59; S:6,40; Cl:7,08 Trouvé (corrigé pour 4,17 %H20) C:50,47 ; H:8,60; N:5,26; S:5,86; Cl:7,50 Poids moléculaire, calculé (base libre) : 464,62 20 Trouvé (spec.de masse) : 464 Activité : environ 1/3 de la lincomycine. , EXEMPLE 11 . 7-désoxy-7(S)-hydroxy-a-thiolincosaminide de méthyle (XXXVII) ^-amino-6,8-dodésoxy-L-thréo-cc-D-galacto-octopyranoside de méthyle) 25 CH NH„ o H0 / 0 w 0H 30 XXXVII Partie A-ll 0H . N-Acétyl-7-désoxy-7(S)-hydroxy-a-thiolincosaminide de méthyle (XXXVIII) (6-acétamido-6,8^didésôxy-L-thréo-a-D-galacto-octopyranoside de méthyle) 35 * 71 11975 27 2092009 AcNH" XXXVIII A une solution de 2,35 gr de 6,7-aziridino-6-désamino-7-désoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (V) dans 25 cm3 d'eau, on 10 ajoute 2,04 gr d'anhydride acétique et on laisse la solution au repos à la température ambiante pendant la nuit. La solution est ensuite reprise jusqu'à siccité à 1'évaporateur rotatif à 40°C/7 mm pour donner un sirop incolore qui est chromatographié sur 750 gr de gel de silice dans une colonne de 4,8 x 98 cm, en utilisant 1 15 MeOH:7 CHCl^ comme système solvant. Après une tête de 550 ml, on récolte des fractions de 50 ml. Les fractions 90 à 160 sont rassemblées et reprises jusqu'à siccité pour donner 2,3 gr de N-acétyi-7-désoxy-7(S)-hydroxy-a-thiolincosaminide de méthyle sous forme d'un solide incolore qui cristallise dans le méthanol en baguettes in-20 colores ayant les caractéristiques suivantes : P.F. : 218-219 °C /â/D = +260° (c: 1,0296, HO) Analyse : Calculé pour cnH21°6N^ C:44,75; H:7,17; N:4,74; S:10,86 25 Trouvé : C:44,89; H:7,02; N:5,16; Srl0,64 Poids moléculaire, calculé : 295,36 Trouvé (spec. de masse) 295 Partie B-ll : Désacétylation La matière cristallisée issue de la Partie A-ll est com-30 binée avec les liqueuis-^mères et reprise jusqu'à siccité à l'évâpo-rateur rotatif à 40°C/7 mm pour donner 2,01 gr d'un solide qui est chauffé pendant la nuit sous reflux modéré avec 40 cm3 d'hydrate d'hydrazine avec agitation. Le solvant est séparé de la solution incolore à 1'évaporateur rotatif à une pression de 7 mm dans un 35 bain d'huile à 120°C. Le résidu cristallin incolore résultant, par recristallisation dans du méthanol, donne le 7-désoxy-7(S)-hydroxy-a-thiolincosaminide de méthyle (XXXVII) sous forme de petites tables incolores ayant les caractéristiques suivantes: 2ft '' 71 11975 ; 2092009 P.P. : 211-212°C /§/D = +280° (c: 0,7728, H20) Analyse : Calculé pour C„H„„0„NS 9 19 5 C:42,67; H:7,56; N:5,53; S:12,66 5 Trouvé : C:42,81; H:7,69; N:5,85;. S:12,73 Poids moléculaire : 253,32 Trouvé (spec. de masse) : 253 EXEMPLE 12 N-acétyl-2,3,4-tri-0-acétyl-7 (S) -éthoxy-7-désoxy-a-thiolincosaminide 10 de méthyle (XIV) et N-acétyl-2,3,4-tri-O-acéty1-7(S)-acétoxy-7-désoxy-a-thiolincosaminide de méthyle (XXXIX) 9H- -OEt OAc AoNH AcNH- 15 """/" "\, A°P/ "\, XXXIX SMe ' Xl 17 SMe ÔAc OAc En suivant le procédé de la Partie B-2 mais en substi-20 tuant le méthanol par de l'éthanol, on obtient le N-acétyl-2,3,4-tri-0-acétyl-7(S)-éthoxy-7-désoxy-a-thiolinçosaminide de méthyle (XIV) identique au produit de la Partie B-5 ,et une petite quantité de N-acétyl-2,3,4-tri-O-acéty 1-7 (S) -acétoxy-7-désoxy-cx-thiolincosami-nide de méthyle (XXXIX) qui peut être séparé par une distribution 25 à contre-courant de Craig en utilisant comme système solvant, 1 EtOH:l H20:1 EtOA6:l,5 cyclohexane au cours de 500 transferts. Le faible composant (XXXIX)est.d±enu des. tubes n° 140-200 (K = 0,52), tEandis que le composant majeur (XIV) est obtenu des tubes n° 260-330 (K = 1,43). Le faible composant (XXXIX) cristallise dans de 30 11acétate cPéthyie en aiguilles incolores ayant les caractéristiques suivantes : P.F. : 312-313 °C /§/D = +182° (c: 0,5898, CHCl3) Analyse : Calculé pour c^9H29°loNS 35 C:49,22; H:6,31; N:3,02; S:6,92 Trouvé : C:49,!7; H:6,51; N:3,08; S:6,81 Eoids moléculaire, calculé : 463,50 Trouvé (spec. de masse) : 463 71 11975 29 2092009 En soumettant le faible composant à une hydrazinolyse, on obtient le 7-désoxy-7(S)-hydroxy-a-thiolincosaminide(XXXVIII) de méthyle identique au produit de la Partie B-ll. 71 11975 30 2092009 REVENDICATIONS 1. Un procédé de fabrication de composés répondant à la formule : AcNH" 0Acl|/'S-Alkyle III 10 dans laquelle "Alkyle" désigne un alkyle ne comportant pas plus de 4 atomes de carbone, R désigne l'hydrogène ou un radical hydrocar-buré , ou un radical hydrocarburé substitué par hydroxy, alkoxy ou halo, Ac et Ac^ représentent de l'hydrogène ou un carboxacyle, ce procédé étant caractérisé par l'ouverture du noyau aziridino d'un 15 composé de la formule : CH. AcN IV \i Y S-Alky le 20 îDAci dans laquelle Ac est un carboxacyle et "Alkyle" et Ac^ ont la définition donnée ci-dessus; par solvolyse avec un composé de la formule RÔH dans laquelle R a la valeur donnée ci-dessus, et par l'hydrazi-.inolyse du produit, lorsqu'on dés ire que Ac et Ac^ soient de l'hydro-25 gène. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la solvolyse est réalisée en présence d'un acide carboxylique HOAc^f où Ac2 est un carboxacyle. 3.Procédé suivant la revendication 2, caractérisé entre 30 e« |u« aat da l'hydrosèaa «a unoarboxaayla* 4.Procédé aaiwrt la rarendicatioa 3, caractérisé an ce qaa BOB rapréaanta im alkaaol inférieur. 5.Procédé aui-vaat la rvrandioation 2, caractérisé a* oa qu'an oeepeeé da déuart raTxwadant à la loranla t bad original 71 11975 31 2092009 f3 NH HO — O OH S-Alkyle OH est N-acylé avec un anhydride d'acide carboxylique de sorte que l'acide carboxylique est libéré pour catalyser la solvolyse en vue 10 de former un composé de la formule : CH„ AcNH- H0 / OR 15 — O OH s-Alkyle OH dans laquelle R et "Alkyle" ont la signification donnée et Ac est un carboxacyle. 6. Procédé suivant la rsvsadioatisa 5. oa*aoté*laé «a es que E représente de 1'hydrogins ou un alkyls inférieur* 20 7. Procété saluant la rsvsadieatioa 2, caractérisé «a os qas ls composé d« départ a la formule i 25 Ac-N 30 fe-Alkyle de sorte que le produit a la formule ; j CH^ ' AcNH- kOH -QR 35 'S-Alkyle OH bad original 71 11975 32 2092009 formules dans lesquelles Ac représente l'acétyle , R est un alkyle inférieur et "Alkyle" a la valeur donnée précédemment. 8. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le composé de départ a la formule : 5 CR, AcN AcO ÎO OAc N S-Alkyle OAc de sorte que le produit obtenu a la formule : CH3 OR 15 AcNH- AcO \ OAc N S-Alkyle OAc 20 formules dans lesquelles Ac représente l'acétyle , R est un alkyle inférieur, et "Alkyle " a la valeur donnée précédemment. 9» Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule : CH_ 25 AcN HO \0H S-Alkyle OH 30 dans laquelle Ac est un carboxacyle et "Alkyle" a la valeur donnée précédemment, caractérisé en ce qu*il comprend 1'acylation d*un composé de la formule : CH„ NH HO OH S-Alkyle 71 11975 33 2092009 avte un* solution d'anhydride d'acide oarboxy ligue dans un alkyl» earbinol. 10. salTaat la revee#iea*ijMk 9* oaractériaé «a ce 4«« l'alterl-oartoinel eontiast an aains 3 atoaaa «la oarfeona. 11. ?rao*té aaivant la ywAieation 9 ®u 10, oararMriaé mm. «a fw» l*anbydriAa d'aelto partant!*— act l'aal^dride mtéti*oa« 12. hMéCé 4a plpattiflt 4a ■!■>» 10 15 dans laquelle Ac est un carboxacyle et "Alkyle" a la valeur donnée précédemment, caractérisé en ce qu'il comprend 1'acylation d'un -composé de la formule : CH. H-N 20 HO Koh a-Alkyle OH avec une solution d'un anhydride d'acide carboxylique dans de la 25 pyridine. 13. Procédé suivant la revendication 12 caractérisé en ce que l'anhydride d'acide carboxylique est l'anhydride acétique. 14 . Procédé de préparation de composés répondant à la formule CH. 30 AcNH- ACjQ/ OR S-Alkyle 35 OaC, dans laquelle Ac et Ac^ représentent un carboxacyle, et R et "Alkyle" ont la valeur donnée précédemment, caractérisé en ce qu'il BAD ORIGINAL 71 11975 34 2092009 comprend l'acylation d'un Composé de la formule AcNH- , 0 l HO/ — a OR S-Alkyle avec une solution d'un anhydride d'acide carboxylique dans de la py-10 ridine, caractérisé par la production concomitante d'un composé de la formule : CH. OR AcNH- 15 S-Alkyle OAc1 15. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'un composé de départ, dans lequel Ac et A^ sont de l'hydrogè-20 ne, est peracylé avant l'ouverture du noyau aziridino, de manière à obtenir un produit peracylé essentiellement exempt de produit partiellement acylé. 16. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le produit est peracylé après l'ouverture du noyau d'aziridi-25 ne , de sorte que l'on obtient un produit peracylé en même temps qu'une petite quantité d'un composé de la formule : GH, -OR AcNH- 30 S-Alkyle OAc^ dans laquelle Ac et Ac^ représentent un carboxacyle, et R et "Alkyle 35 ont la valeur donnée précédemment. 17. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le composé de départ a la formule : 71 11975 35 2092009 AcN Alkyle OAc, et la solvolyse est réalisée avec de l'éthanol et des alcools supé rieurs de sorte que le produit est obtenu en même temps qu'une pe-10 tite quantité d'un composé répondant à la formule : CH. s -OAc, AcNH- 15 S-Alkyle OAc^ dans laquelle Ac, Ac^ et Ac2 représentent un carboxacyle. 18. Un composé caractérisé en ce qu'il répond à la for-20 mule : CH. AcN 25 S-Alkyle iAc, dans laquelle Ac est un carboxacyle, Ac^ est de l'hydrogène ou un carboxacyle, et "Alkyle" est un alkyle ne comportant pas plus de 4 atomes de carbone. 30 19. Composé » suivant la revendicatioi. 18, caractérisé en ce que Ac^ est un carboxacyle ou de l'hydrogène. 20. Un composé caractérisé en es qu'il répond à la formule t bad original 71 11975 36 2092009 AcNH- S-Alkyle OAc, dans laquelle Ac est de l'hydrogène ou un carboxacyle çt Ac^ est cfe l'hydrogène ou un carboxacyle, R est un hydrocarbure ne contenant 10 pas plus de 12 atomes de carbone ou un hydrocarbure substitué par hydroxy., alkoxy, acyloxy ou halo, ne comportant pas plus de 12 atomes de carbone, et "Alkyle" est un alkyle ne comportant pas plus de 4 atomes de carbone. 21. Composé suivant la revendication 20, caractérisé 15 en ce que Ac est un carboxacyle et Ac^ est de l'hydrogène. 22. Composé suivant la revendication 20, caractérisé en ce que Ac et Ac^ représentent un carboxacyle. 23. Composé suivant la revendication 20, caractérisé en ce que Ac et Ac^ représentent de l'hydrogène. 20 24. Composé suivant la revendication 21, caractérisé en oa qoa R *»préaante an alkyle inférieur ou le Méthyle «m iik la revendication 23» caractérise 2S. Campeaé ni an oe qae £ rearéaeate la 25 26. Campe aé ré à la formule : CH AcNH* 30 S-Alkyle iAc, dans laquelle Ac et Ac^ représentent un carboxacyle ,et R et "Alky-35 le" représentent un alkyle ne comportant pas plus de 4 atomes de carbone. 27- Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule : BAD ORIGINAL 71 11975 31 2092009 AcNH OAc. Alkyle ÔAc, 10 dama lafMll* le» Ae^ et Àe2 représentent tua. carboxacyl®, de préférée* !• l'aeétyla, at "ilkyla* rapréaeata «m alkyla nm —poi fat po« pltt» da 4 atoMé d* MitMi» 28. Le 7-0-méthyl-6,8-didésoxy-6-(trans-l-raéthyl-4-pro-pyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido-l-thib-L-thréo-ci-D-galacto-octapy-15 ranoside et ses sels d'addition d*acide. 29» Composé suivant là revendication 28, caractérisé en ce qu'il est sous la forme du chlorhydrate ayant une valeur /a/^ de +117 (c: 0,9626, ^0) et en ce qu'il a une activité bactéricide d'environ 2 à 4 fois celle de la lincomycine. BAD ORIGINAL