FR 2100895 A1 19720324 FR 7125569 A 19710713 71 25569 i 2100895 La présente invention a pour objet de nouveaux composés spiranniques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés 5 de la spiro(dibenzo[a,d]cycloheptène-5:l'-isoindoline) répondant à la formule I dans laquelle X représente le groupe -CHg— CH^- ou -CH=CH-, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de 20 carbone, R^ à Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, le groupe hydroxy, méthoxy ou éthoxy ou, lorsque deux de ces substituants se trouvent sur des atomes de carbone adjacents, ceux-ci peuvent former ensemble le groupe méthylènedioxy, R^. et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe 25 hydroxy, méthoxy, éthoxy, méthyle ou éthyle, et R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy, méthoxy ou éthoxy, avec la condition que dans chacun des 3 groupes de substituants formés par R1, R2 et R^, R^,R^ et Rg ' et R7, Rg et R^, l'un au moins des substituants représente l'hydrogène et que, parmi 30 les substituants R1 à R^, six au moins signifient l'hydrogène, ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I 35 a) on réduit, dans un solvant organique inerte.et sous 71 25569 2 2100895 atmosphère inerte, des composés de formule, II 10 15 20 25 35 dans laquelle X, R et R^ à R^ ont les significations déjà données. On peut employer les réducteurs habituellement utilisés pour réduire le groupe oxo d'un amide en groupe méthylène sans affecter 1'insaturation du noyau, par exemple un hydrure métallique tel que 1'hydrure d'aluminium et de lithium, 1'hydrure de di-isobutyl-aluminium, le bis(2-méthoxyéthoxy)alumino-hydrure de sodium ou le diborane. Comme solvant organique inerte, on peut utiliser par exemple un éther, tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure, tel que le benzène ou le toluène. On effectue la réaction sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'az.ote. La température de la réaction est avantageusement comprise entre 50 et 150° j on opère de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction dure de préférence entre 15 et 48 heures, plus particulièrement entre 18 et 24 heures. b) on cyclise des composés de formule III 30 (III) 71 25569 5 2100895 dans laquelle R et X ont les significations déjà données et R£ à ont les mêmes significations que R1 à R^ et peuvent en plus représenter le groupe 2-tétrahydro-pyrannyloxy mais ne peuvent représenter le groupe hydroxy, avec un acide 5 minéral ou organique ou un anhydride d'acide. On peut effectuer la cyclisation en milieu aqueux ou non aqueux, de préférence sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote. On peut, si on le désire, opérer dans un solvant organique inerte, comme par exemple un éther tel 10 que le tétrahydrofuranne ou un hydrocarbure tel que l'heptane, 11hexane ou le benzène. Comme acides minéraux appropriés, on peut citer l'acide sulfurique, des acides halogénohydriques tels que l'acide chlorhydrique ou bromhydrique, et l'acide phospho-rique. Cependant, on utilise de préférence un acide organique 15 ou un anhydride d'acide organique, tels que l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'anhydride acétique ou l'anhydride trifluoroacétique. Lorsqu'on utilise un acide minéral, on opère avantageusement à une température comprise entre 70 et 120°, de préférence au reflux du mélange réactionnel. La réaction 20 dure avantageusement entre 1 et 48 heures, de préférence entre 18 et 24 heures. Lorsqu'on utilise un acide organique ou un anhydride d'acide organique, la température est avantageusement comprise entre -10 et 10°, de préférence entre -5 et 5°* et la réaction dure de préférence entre 1 et 5 heures. On prépare 25 les composés de formule I substitués par des groupes hydroxy à partir de composés de formule III substitués aux positions correspondantes par des groupes 2-tétrahydro-pyrannyloxy, ces groupes 2-tétrahydropyrannyloxy étant éliminés au cours de la réaction. Afin d'éviter ou de réduire la scission d'éventuels 30 substituants alcoxy ou méthylènedioxy, il convient de ne pas opérer en milieu fortement acide lorsque les composés de formule III présentent ces substituants. On utilisera donc de préférence dans ces cas-là un acide organique ou un anhydride d'acide organique. 35 Pour préparer les composés de formule I présentant un ou plusieurs substituants hydroxy ou présentant deux groupes 71" 25569 4 2100895 hydroxy sur des atomes de carbone adjacents, on peut traiter par un acide minéral fort, aqueux ou non aqueux, les composés de formule I présentant un ou plusieurs groupes alcoxy, respectivement les composés de formule I présentant un groupe 5 méthylènedioxy aux positions correspondantes. On utilise par exemple un acide halogénohydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, de préférence l'acide chlorhydrique ou bromhydrique. On opère avantageusement à une température comprise entre 50 et 100°, pendant 12 à 48 heures. On peut, si 10 on le désire, utiliser un solvant, par exemple le dioxanne, un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène, un hydrocarbure halogène tel que le chlorobenzène, ou, de préférence, un acide alcanoïque tel que l'acide acétique. On peut également préparer les composés de formule I 15 substitués par des groupes alcoxy ou méthylènedioxy en faisant réagir les composés de formule I substitués par des groupes hydroxy aux positions correspondantes, deux substituants hydroxy devant se trouver sur des atomes de carbone voisins lorsqu'on désire préparer les composés de formule I substitués 20 par un groupe méthylènedioxy, ou en faisant réagir un de leurs sels de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple leur sel sodique ou disodique, avec un chlorure, un iodure ou de préférence un bromure d'alkyle approprié, ou, lorsqu'on désire préparer les composés de formule I substitués par un groupe 25 ' méthylènedioxy, avec le dichlorure, le di-iodure ou de préférence avec le dibromure de méthylène, en présence d'un des premiers métaux de transition tel que le cuivre, le nickel, le cobalt ou le fer, sous forme métallique ou ionique. On effectue avantageusement la réaction dans un solvant organique inerte 30 tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthylacétamide, le diméthylformamide ou un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène. On opère avantageusement à une température comprise entre 50 et 200°, de préférence entre 100 et 150°, pendant 5 à 24 heures. 35 Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. On 71 25569 5 2100895 10 15 20 25 30 peut, si on le désire, transformer les bases libres en leurs sels d'addition d'acides j à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ dans le procédé a), font également partie de la présente invention, de même que leur procédé de préparation décrit ci-après. Pour préparer les composés de formule II, on cyclise des composés de formule IV r; (IV) 35 dans laquelle X, R et R^ à R^ ont les significations déjà données, avec un acide minéral ou organique ou un anhydride d'acide. On effectue la cyclisation comme décrit pour le procédé b). On peut préparer les composés de formule II substitués par des groupes hydroxy à partir des composés de formule II substitués par des groupes, alcoxy ou méthylènedioxy aux positions correspondantes, soit en procédant comme décrit plus haut pour les composés de formule I, soit en traitant les composés de formule II substitués par des groupes alcoxy ou méthylènedioxy par un acide de Lewis, dans un solvant organique inerte, et en hydrolysant ensuite le produit ainsi obtenu. Comme acides de Lewis appropriés, on peut citer le chlorure ou le bromure d'aluminium et le trifluorure ou le tribromure de bore. Comme solvants, on peut utiliser des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène, des hydrocarbures 7125569 6 2100895 chlorés tels que le chlorobenzène et des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. On opère avantageusement à une température comprise entre 50 et 175°, de préférence entre 75 et 125°, et pendant environ 2 à 8 heures. On effectue 5 l'hydrolyse subséquente selon les méthodes habituelles, par exemple en utilisant de l'acide chlorhydrique aqueux. On peut également préparer les composés de formule II substitués par des groupes alcoxy et méthylènedioxy à partir des composés de formule II substitués par des groupes hydroxy 10 aux positions correspondantes, comme décrit plus haut pour les composés de formule I. Les composés de formule II ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule III,utilisés comme produits 15 de départ dans le procédé b), font également partie de la présente invention, de même que leur procédé de préparation. Pour préparer les composés de formule III, on réduit les composés de formule IV dans un solvant organique inerte et sous atmosphère inerte, On effectue la réduction selon le 20 procédé décrit sous a). Les composés de formule III ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule IV et leur procédé de préparation font aussi partie de la présente invention. Pour les 25 préparer, on condense des composés de formule V dans laquelle X et R^ à R^ ont les significations déjà données, avec des composés de formule VI 35 (formtle VI voir page suivante) 71 25569 7 2100895 (VI) dams laquelle R, R^, Rg et R^ ont les significations déjà 10 données, dans un solvant organique inerte, et on hydrolyse ensuite les produits ainsi obtenus. Pour la condensation, on opère avantageusement à une température comprise entre -10 et 10°, de préférence entre -5 et 5°, pendant environ 1 à 3 heures. Comme solvants appro-15 priés, on peut utiliser des éthers tels que l'éther diéthylique et le tétrahydrofuranne ou des hydrocarbures tels que l'hexane, l'heptane, le benzène et le toluène. On effectue l'hydrolyse subséquente selon les méthodes habituelles, de préférence en utilisant du chlorure d'ammonium aqueux. 20 Les composés de formule IV ainsi obtenus peuvent - ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule V et VI sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. 25 Les exemples suivants illustrent la présente inven tion sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. * Exemple 1 SpirodO.ll-dihydro-SH-dibenzota.dlcycloheptène-S : 1 ' -2'-méthyl-30 isoindoline) a) 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H=dibenzo[a,d]eycloheptène-5-ylj-N-méthyl-benzamide Dans un ballon muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant et d'un tube d'admission de gaz, on 35 introduit sous atmosphère d'azote et à la température ambiante, 71"25569 8 2100895 15#2 g (0,108 mole) de N-méthyl-benzamide et 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On plonge le ballon dans un bain de glace et on le refroidit à une température intérieure d'environ 5°. Tout en agitant et en maintenant la température en-dessous de 8°, 5 on ajoute ensuite goutte à goutte, pendant environ une heure, 152 ml d'une solution 1,6 molaire de n-butyl lithium (0,240 mole). On agite pendant encore une heure à environ 5° le sel de dili-thium rouge ainsi obtenu, puis on ajoute goutte à goutte, en l'espace d'environ 45 minutes et à une température comprise 10 entre -10 et 10°, une solution de 22,5 g (0,108 mole) de 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-one dans 75 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite pendant une heure à environ 5° le mélange réactionnel ainsi obtenu, puis on le traite par 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, en le 15 maintenant à une température inférieure à 10°. On sépare les phases et on sèche la phase de tétrahydrofuranne sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore sous pression réduite. On triture l'huile ainsi obtenue avec de l'éther froid et on filtre, ce qui donne le 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-20 dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl)-N-méthyl-benzamide qui fond à 188-191° (avec dégagement gazeux). b ) §Pir2ii9i.iil§i^y^r2z5H-dibenz°[ a, d] cycloheptène-5: 1'-2 ' -méthyl-isoindoline-3'-one) Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un réfrigérant 25 et d'un tube d'admission de gaz, on introduit sous atmosphère d'azote et à la température ambiante, 10 g (0,0292 mole) de 2-[10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-ylJ-N-méthyl-benzamide et 150 ml d'acide sulfurique 2M. On agite et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 18 heures. 30 On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on l'extrait à 2 reprises avec chaque fois 150 ml de chlorure de méthylène. On lave l'extrait de chlorure de méthylène avec 100 ml d'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé sous pression réduite. On triture l'huile ainsi obtenue avec 35 de l'éther froid et on filtre, ce qui donne la spiro(10,ll- 71 25569 9 2100895 dihydro-5H-dibenzo[a,d] cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline-3'-one) fondant à 188-190°. En procédant comme décrit ci-dessus, mais en utilisant l'anhydride trifluoroacétique à la place de l'acide sulfurique '5 2M et en maintenant la température pendant 3 heures à environ 0°, on obtient le même composé. c) Spiro(lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-21-méthyl-isoindoline) Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un réfrigérant 10 et d'un tube d'admission de gaz, on ajoute sous atmosphère d'azote et à la température ambiante, 1,52 g (0,040 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium et 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Tout en agitant on ajoute goutte à goutte, en l'espace d'environ 30 minutes, 8,7 g de spiro(lO,ll-dihydro-15 5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline-3'-one) dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On chauffe le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 18 heures et on le refroidit au bain de glace. On ajoute ensuite goutte à goutte, chaque fois en l'espace de 10 minutes, 9 ml d'acétate d'éthyle,3 ml d'une . 20 solution 2N d'hydroxyde de sodium et 4,5 ml d'eau. On sèche le mélange ainsi obtenu sur sulfate de magnésium anhydre, on le filtre et on l'évaporé sous pression réduite, ce qui donne une huile incolore qu'on fait cristalliser dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-25 heptène-5:!'-2'-méthyl-isoindoline) qui fond à 131-1330. Exemple 2 Chlorhydrate de la spirodO.ll-dihydro-SH-dibenzota.dlcyclo-heptène-5;1'-2'-méthyl-isoindoline) On refroidit à 5° une solution de 5 g de spiro(10,11-30 dihydro-5H-diberizo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline) dans 100 ml d'éthanol et on y fait passer un courant de gaz chlorhydrique jusqu'à saturation. On élimine le solvant et on traite le résidu d1évaporation par l'éther, ce qui donne le chlorhydrate de la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d] 35 cycloheptène-5:1-2'-méthyl-isoindoline) sous forme d'un 71 " 25569 10 2100895 10 15 solide blanc fondant à 227,5 - 228,5°. Exemple 3 a) On procède comme décrit à l'exemple la), mais on remplace le N-méthyl-benzamide par une quantité à peu près équivalente de produits de départ indiqués ci-après, ce qui donne les composés de formule IV suivants s Produits de départ N-éthyl-benzamide N-méthyl-m-toluamide 4-méthoxy-N-méthyl-benzamide 4-,N-diméthyl-benzamide 4-(2-tétrahydropyrannyl-oxy ) -N-méthyl-benzamide 20 Produits finals de formule IV 2-(10,11-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl)-N-éthyl-benzamide, 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl)-5-N-diméthyl-benzamide 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl)-4-méthoxy-N-méthyl-benzamide 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl)-4,N-diméthyl-benzamide 2-(10,11-dihydro-5-hydroxy-5H-di-benzo[a,d]cycloheptène-5-yl)-4-(2-tétrahydropyrannyloxy)-N-méthyl-benzamide 25 30 35 En procédant comme décrit à l'exemple la), mais en utilisant à la place de la 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,dJcyclo-heptène-5-one les produits de départ indiqués ci-après en quantités à. peu près équivalentes, on obtient les composés de formule IV suivants : Produits de départ 5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5- one 10,ll-dihydro-2,3-di-méthoxy-5H-dibenzo[a,d] cycloheptène-5-one 10,11-dihydro-3-méthoxy-5H-dibenzo[a,dJ cycloheptène-5-one 10,ll-dihydro-2,3-méthy-lè&ediaxy-5H-dibenzo[a»dl eycÏQhepfcène-5-Qne Produits finals de formule IV 2-(5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-yl)-N-méthyl-benzamide 2-(10,11-dihydro-5-hydroxy-2,3-diméthoxy-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-yl)-N-méthyl-benzamide 2-(10,11-dihydro-5-hydroxy-3-méthoxy-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-yl)-N-méthyl-benzamide 2-(10,11-dihydro-5-hydroxy-2,3-méthylènedioxy-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-yl)-N-méthyl-benzamide 71 25569 ii 2î00895 10,ll-dihydro-2,3-di 2-£10,ll-dihydro-5-hydroxy-2,3- (2-tétrahydropyrannyloxy)- di(2-tétrahydropyrannyloxy)-5H- 5H-dibenzo[a,d] cycloheptène- dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl 5-one N-méthyl-benzamide ^ 5 b) En procédant comme décrit à l'exemple 1b), mais en remplaçant le 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl)-N-méthylbenzamide par une quantité à peu près équivalente de composés de formule IV obtenus sous a), on obtient les composés de formule II suivants : 10 la spiro(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-éthyl-isoindoline-3'-one), la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d)cycloheptène-5:1'-2',5'-diméthyl-isoindoline-3 '-one.), la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-61-15 méthoxy-2'-méthyl-isoindoline-3'-one), la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1 ' - 2',6'-diméthyl-isoindoline-3'-one), la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,dJcycloheptène-5:1'-6'-hydroxy-2'-méthyl-isoindoline-3'-one), 20 la spiro(5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1*-2'-méthyl-isoindoline-3'-one)fondant à 262-263°, la spiro(10,ll-dihydro-2,3-diméthoxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5: 1 '-2'-méthyl-isoindoline-3'-one), la spiro(10,11-dihydro-3-méthoxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-25 5:1'-2'-méthyl-isoindoline-31-one}, la spiro(10,ll-dihydro-2,3-méthylènedioxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5 :1'-2'-méthyl-isoindoline-3'-one) et. la spiro(10,ll-dihydro-2,3-dihydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5: 1'-2'-méthyl-isoindoline-3'-one). • . . 30 c) En procédant comme décrit à l'exemple le), mais en remplaçant la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d].cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline-3'-one) par une quantité à peu près équivalente de composés de formule II obtenus sous b), on obtient les composés de formule I suivants : 35 la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-éthyl-isoindoline) fondant à 93-94°, 71 25569 12 2100895 la spiro(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5: 1 ' -2 ',5 ' -diméthyl-isoindoline), la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-6'-méthoxy-2'-méthyl-isoindoline) fondant à 159-161°, 5 la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:l'-2',6'-diméthyl-isoindoline) fondant à 139,5-l4l°, la spiro(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-6'-hydroxy-2'-méthyl-isoindoline) fondant à 183-I870, la spiro(5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline) 10 fondant à 174-178°, la spiro(10,11-dihydro-2,3-diméthoxy-5H-dibenzo[a,dJ cyloheptène-5:l'-2'-méthyl-isoindoline) fondant à 120-121°, la spiro(10,11-dihydro-3-méthoxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline), 15 la spiro(10,ll-dihydro-2,3-méthylènedioxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:! 1 -2'-méthyl-isoindoline) et la spiro(10,ll-dihydro-2,3-dihydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:l'-2'-méthyl-isoindoline). Exemple 4 20 Spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5!1'-2'-méthyl-isoindoline ) a) 2-(10,ll-dihydro-5;hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5- Yll'N-méthyl-benzylamine Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un réfrigérant 25 et d'un tube d'admission de gaz, on introduit sous atmosphère /â hydrure d'azote et à la température ambiante, 1,52 g (0,040 molêj/d'aluminium et de lithium et 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte en l'espace d'environ 30 minutes, 8 g de 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d] 30 cycloheptène-5-yl)-N-méthyl-benzamide dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On chauffe le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 18 heures et on refroidit au bain de glace. On ajoute ensuite goutte à goutte, chaque fois en l'espace d'environ 10 minutes, 9 ml d'acétate d'éthyle, 3 ml d'une solution 2N 35 d'hydroxyde de sodium et 4,5 ml d'eau. On sèche le mélange 71 25569 13 2100895 obtenu sur sulfate de magnésium anhydre, on le filtre et on l'évaporé sous pression réduite, ce qui donne le composé du titre. b ) §£iro( 10, ll-dihydro-5H-dibenzo[ a,d] cycloheptène-5: Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'un tube d'admission de gaz on introduit, sous atmosphère d'azote et à la température ambiante, 7 g du composé de formule III obtenu sous a) et 150 ml d'acide sulfurique 2M. 10 Tout en agitant, on refroidit le mélange par de la glace, on l'alcalinise en ajoutant la quantité requise d'hydroxyde de potassium solide et on l'extrait à 2 reprises avec chaque fois 150 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous 15 pression réduite. On obtient une huile qu'on fait cristalliser dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne la spiro(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline) qui • fond à 131-133°. Exemple 5 20 a) En procédant comme décrit à l'exemple 4a), mais en remplaçant le 2-(lO,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohep-tène-5-yl)-N-méthyl-benzamide par une quantité à peu près équivalente de composés de formule IV obtenus à l'exemple 3a)> on obtient les composés de formule III suivants : 25 la 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl) N-éthyl-benzylamine, la 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl) * 5, N-diméthyl-benzylamine, la 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-30 yl)-4-méthoxy-N-méthyl-benzylamine, la 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl)—4,N-diméthyl-benzylamine, la 2-(10,11-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl)-4-(2-tétrahydropyrannyloxy)-N-méthyl-benzylamine, 35 la 2-(5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl)-N-méthyl-benzylamine, 71 25569 14 2100895 la 2-( 10,ll-dihydro-5-hydroxy-2,3-diraéthoxy-5H-dibenzo[a,d] cycloheptène-5-yl)-N-méthyl-benzylamine, la 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-3-méthoxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5- yl)-N-méthyl-benzylamine, 5 la 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-2,3-méthylènedioxy-5H-dibenzo [a,d]cycloheptène-5-yl)-N-méthyl-benzylamlne et la 2-£l 0,11-dihydro-5-hydroxy-2,3-di(2-tétrahydropyranny1oxy)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-ylj -N-raéthyl-benzylamine. b) En procédant comme décrit à l'exemple 4b), mais en rem-10 plaçant la 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-yl)-N-méthyl-benzylamine par une quantité à peu près équivalente de composés de formule III obtenus sous a), on obtient les composés de formule I suivants : la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,dJcycloheptène-5:1'-2'-15 éthyl-isoindoline) fondant à 93-94°, la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:l'-2',5'-diméthyl-isoindoline), la spiro(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-61-méthoxy-2'-méthyl-isoindoline) fondant à 159-161°, 20 la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2',6'-diméthyl-isoindoline) fondant à 139,5-141°, la spiro(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,dJ cycloheptène-5:1'-6'-hydroxy-2'-méthyl-isoindoline) fondant à I83-I870, la spiro(5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:11-2'-méthyl-isoindoline) 25' fondant à 174-178°, la spiro(l0,ll-dihydro-2,3-diméthoxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:! '-2 '-méthyl-isoindoline) fondant à 120-121°, la spiro(10,ll-dihydro-3-méthoxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline), 30 la spiro(10,ll-dihydro-2,3-méthylènedioxy-5H-dibenzo[a,d] cycloheptène-5:1-2'-méthyl-isoindoline) et la spiro(10,ll-dihydro-2,3-dihydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5 :1'-2'-méthyl-isoindoline). Exemple 6 35 Spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-6'-hvdroxv-2 ' -Htéthyl- isoindoline ) 71 25569 15 2100895 On chauffe au reflux pendant 19 heures une solution de 3»^1 g (0,01 mole) de spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,dJ cycloheptène-5:11-6'-méthoxy-21-méthyl-isoindoline), de 40 ml d'acide bromhydrique à 48 % et de 40 ml d'acide acétique. 5 On verse le mélange réactionnel sur de la glace et on alca-linise la solution ainsi obtenue en ajoutant la quantité requise d'hydroxyde de potassium solide. On extrait la solution basique avec du chloroforme, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On triture 10 le résidu d'évaporation avec de l'éther, ce qui donne la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d J cycloheptène-5:1'-6'-hydroxy-2'-méthyl-isoindoline) fondant à l8j5-l87° (avec décomposition). Exemple 7 15 Spiro(10,ll-dihydro-2,3-dihydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline) En procédant comme décrit à l'exemple 6, mais en utilisant à la place de la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cycloheptène-5:1'-6'-méthoxy-2'-méthyl-isoindoline une 20 quantité à peu près équivalente de spiro(10,ll-dihydro-2,3-méthylènedioxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline), on obtient la spiro(10,ll-dihydro-2,3-dihydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:11-2'-méthyl-isoindoline). Exemple 8 2 5 Spiro(10,ll-dihydro-2,3-méthylènedioxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5 :1'-2'-méthyl-isoindoline) Tout en agitant, on chauffe au reflux, pendant environ 7 heures, sous atmosphère d'azote, une solution de 3,57 g (0,01 mole) de spiro(10,ll-dihydro-2,3-dihydroxy-5H-dibenzo[a,d] 30 cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline), de 30 ml de diméthyl-formamide, de 0,5 g d'oxyde cuivrique, de 4 g de carbonate de potassium anhydre et de 2,26 g (0,012 mole) de bromure de méthylène. On refroidit et on filtre le mélange réactionnel, puis on évapore le filtrat sous pression réduite. On dissout 35 le résidu drévaporation dans l'éther et on lave la solution 71 '25569 2100895 éthérée avec une solution à 5 % d1hydroxyde de sodium et de l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore, ce qui donne la spiro(10,ll-dihydro-2,3-méthylène-dioxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline) 5 fondant à 139-141° après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Si à la place de la spiro(10,ll-dihydro-2,3-dihy-droxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline) on utilise son sel disodique obtenu par traitement avec 10 1'hydroxyde de sodium dans du diméthylformamide, on obtient le même composé. Exemple 9 Spiro(10,ll-dihydro-2t3-diméthQxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline) 15 En procédant comme décrit à l'exemple 8, mais en utilisant à la place du bromure de méthylène une quantité à peu près équivalente d'iodure de méthyle, on obtient le composé cité dans le titre. Exemple 10 20 Spiro(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-6'-hydroxy-2'-méthyl-isoindoline-3'-one) On chauffe au reflux,pendant 19 heures, une solution de 12,3 g (0,035 mole) de spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cycloheptène-5:1'-6'-méthoxy-2'-méthyl-isoindoline-3'-one), 25 ' de 120 ml d'acide bromhydrique à 48 % et de 120 ml d'acide acétique. On verse le mélange réactionnel sur de la glace et on filtre le solide ainsi obtenu. On le dissout dans du chloroforme, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On triture le solide 30 ainsi obtenu avec de l'éther éthylique, ce qui donne la spiro(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:11-61-hydroxy-2'-méthyl-isoindoline-3'-one) fondant à une température supérieure à 3000. Exemple 11 35 Spiro(10,ll-dihydro-2,3-dihydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-lsoindoline-3'-one) 1 25569 17 2100895 A une solution de 3,69 g (0,01 mole) de spiro(10,ll-dihydro-2, 3-méthylènedioxy-5H-dibenzd[a,dj cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline-3*-one) dans 40 ml de chlorobenzène, on ajoute 2,66 g (0,02 mole) de chlorure d'aluminium. On chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures et demie, on le refroidit, on le verse sur 200 ml d'une solution glacée d'acide chlorhydrique à 15 $ et on l'extrait avec de l'éther. On lave les extraits éthérés à 1'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les évapore, ce qui donne la spiro(10,ll-dihydro-2, 3-dihydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline-3 1-one). Lorsqu'on utilise la spiro(10,ll-dihydro-2,3-di-méthoxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline-3'-one) à la place de la spiro(10,ll-dihydro-2,3-méthylène-dioxy-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline-3'-one), on obtient le .même composé. Exemple 12 Spiro(10,ll-dihydro-2,3-méthylènedioxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5 : 1'-2'-méthyl-isoindoline-3'-one) En procédant comme décrit à l'exemple 8, mais en utilisant à la place de la spiro(10,ll-dihydro-2,3-dihydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline) une quantité à peu près équivalente de spiro(10,ll-dihy.dro-2,3-dihydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline-3' -one), on obtient le composé cité dans le titre. Les composés de formule I et leurs sels ainsi que les composés de formule II n'ont pas été décrits jus-qu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Les composés de formule I et de formule. II exercent notamment une action analgésique, comme il ressort 'des essais suivants effectués chez la souris et le rat. On a déterminé l'action analgésique des composés selon la méthode décrite par G. Woolfe et coll. dans J. Pharmacol. Exper. Therap. 80, 300 (1944). On dispose des 7125569 is 2100895 souris sur une plaque métallique maintenue à une température de 57*5°C. Au bout d'environ 3 secondes, les animaux réagissent à la chaleur en évitant le contact avec la plaque et en se léchant les pattes antérieures. On considère qu'une substance 5 exerce un effet analgésique lorsqu'elle prolonge d'au moins 2 secondes le laps de temps pendant lequel les souris peuvent se maintenir sur la plaque jusqu'à l'apparition des réactions douloureuses. Dans cet essai, les composés exercent une action analgésique. Pour certains composés, les doses adminis-10 trées auxquelles on observe un effet significatif sont " rassemblées dans le tableau I suivant. TABLEAU I 15 Substance Dose administrée en mg/kg (Mode d'administration) 20 Spiro(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline) 12,8 (voie orale) 25 ' Spiro(10,ll-dihydro-5H-di-benzo[a,d]cycloheptène-5:1'-6'-hydroxy-2'-méthyl-isoindoline) 89*5 (voie sous-cutanée) Spiro(5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline) 78,1 (voie orale) 30 Spiro(10,11-dihydro-2,3-diméthoxy-5H-dibenzo[a,d] cycloheptène-5:11-2 ' -méthyl-isoindoline)' 85,0 (voie orale) L'action analgésique des composés a aussi été 35 déterminée par la méthode de Seigmund et coll. [Proc. Soc. 71 25569 19 2100895 exp. Biol. Med. 95, 729 (1957)], modifiée par Okun et coll. [J.Pharmacol.exp.Therapeut. 139, 107 (1963)]. On administre à des souris, par voie orale, la substance à essayer suspendue dans une solution aqueuse à 1,5 % du sel sodique de 5 la carboxyméthylcellulose. Pour certains composés, les doses auxquelles on constate un effet significatif sont rassemblées dans le tableau II suivant. TABLEAU II Substance » Dose administrée en mg/kg (voie orale) Spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,dj cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline) 7,3 Spiro(10,11-dihydr0-5H-di-benzo[a,d]cycloheptène-5:1'-6'-hydroxy-2'-méthyl-isoindoline ) 71,9 Spiro(10,11-dihydro-5H-di-benzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline-31-one) 100,0 25 On a d'autre part mis en évidence l'action anal gésique par la méthode de L.O. Randall et coll. [Arch.Int. Pharmacodyn.111, 409 (1957)], modifiée par C.A. Winter et coll. [J.Pharmacol.exp.Therapeut. 148, 373 (1965)]. On administre à des rats, par voie orale, la substance à essayer, 30 Avec la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,djcycloheptène-5:l'-2'-méthyl-isoindoline), par exemple, on observe une action analgésique significative à la dose de 9,0 mg/kg. Grâce à cette propriété, les composés de formule I et II peuvent être utilisés en thérapeutique comme analgésiques 35 pour le traitement des algies d'origines diverses. La dose 1 25569 20 2100895 quotidienne à administrer sera comprise entre environ 5 et 300 mg de substance active. Pour l'administration par la voie parentérale, la substance active sera de préférence injectée par voie intramusculaire à des doses allant de 1 à 50 mg selon la quantité requise. Pour déterminer la toxicité aiguë chez la souris, on administre le composé, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la dose létale 50 % s'effectue selon la méthode décrire par L.J. Reed et H. Muench et par H.N. Wright [Amer.J.Hyg. 27, ^93 (1938), respectivement J.Amer.Siarm.Assoc. J50, 177 (1941)]. Elle est de 300 mg/kg pour la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cycloheptène-5:1'-2 ^-méthyl-isoindoline). En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que les composés de formule II,peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, soit seuls, soit sous forme de préparations galéniques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops et des solutions ou des suspensions injectables. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale contiennent, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc.. Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc., comme agents de granulation et de désagrégation, l'amidon, l'acide alginique etc., comme liants, l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc., comme agents lubrifiants, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de 1 25569 21 2100895 retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard prolongé. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc., des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation, tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des diluants inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'être mentionnés. Les formes médicamenteuses préférées sont les comprimés et les capsules. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante : de 1- à 3 % d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10 ^ d'amidon, de 2 à 10 % de talc, de 0,25 à 1 $ de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. A Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule I peuvent être administrés sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces sels, dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes, sont ceux formés par exemple avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques tels que l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide acétique, l'acide p-toluène- 71 25569 22 2100895 sulfonique et l'acide benzènesulfonique. Un composé particulièrement intéressant pour son application en thérapeutique est la spiro(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline). 5 Les exemples suivants de compositions pharmaceutiques illustrent le présent exposé. a) On prépare selon les méthodes habituelles une suspension stérile injectable et une suspension liquide pour l'administration par voie orale ayant la composition 10 suivante. La suspension injectable est à administrer à raison d'une fois par jour alors que la suspension destinée à l'administration par voie orale est à administrer à raison de 2 à 4 fois par jour. 15 20 25 30 Composition Chlorhydrate de la spiro(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5 :1'-2'-méthyl-isoindoline) ou spiro (10,11-dihydro-5H-di-benzo[a,d}cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-i soin-doline-3'-one) Sel sodique de la car- Suspension stérile injectable 10 mg Suspension liquide pour 1'administration par voie orale 25 mg 35 boxyméthylcellulose 1,25 mg 12,5 mg Méthylcellulose 0,4 mg - Polyvinylpyrrolidone 5 Mg - Lécithine 3 mg - Alcool benzylique 0,01 mg - Silicate de magnésium et d'aluminium _ 47,5 mg Aromatisants - q.s. Colorants - q.s. Ester méthylique de 1'acide p-hydroxy-benzoïque(méthylpara-ben) 4,5 mg 71 2556-9 23 210-0895 10 15 20 25 Ester propylique de l'acide p-hydroxy-ben- zoïque(propylparaben) - 1,0 mg Mono-oléate de polyoxy-éthy1ène-sorbitane (Tween 80) » - 5 mg Solution à 70 % de sorbitol - 2500 mg Système tampon : en quantité requise pour obtenir une suspension stable Eau pour injections q.s. pour 5 ml q.s. pour 1 ml b) On prépare selon les méthodes habituelles des comprimés et capsules destinés à être administrés 2 à 4 fois par jour. Composition Comprimés Capsules_ spiro(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline) ou spiro(10,ll-dihy-dro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5 :11-2*-méthyl- isoindoline-3* -one) 25 mg 25 mg Gomme adragante 10 mg Lactose 222,5 mg 275 mg Amidon de maïs 25 mg Talc 15 mg - Stéarate de magnésium 2,5mg Pour un comprimé (ou une capsule)pesant 300 mg 300 mg 71 25569 2.4 2100895 10 REVENDICATIONS 1.- Les nouveaux dérivés de la spiro(dibenzo[a,d] cycloheptène-5:1'-isoindoline) caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I (I) 15 dans laquelle X représente le groupe -CH2-CH2- ou -CH=*CH-, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à J atomes de carbone, R1 à Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, le groupe hydroxy, méthoxy ou éthoxy ou, lorsque deux de ces substituants se trouvent sur des atomes de carbone adjacents, 20 ceux-ci peuvent former ensemble le groupe méthylènedioxy, R^ et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy, méthoxy, éthoxy, méthyle ou éthyle, et R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy, méthoxy ou éthoxy, avec la condition que dans chacun des 3 groupes 25 de substituants formés par R^, et R^, R^, R^ et R^ et x R^, Rg et R^, l'un au moins des substituants représente l'hydrogène et que, parmi les substituants R^ à R^, six au moins signifient l'hydrogène, ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 30 2.- La spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,dJcyclo- heptène-5:1'-2'-éthyl-isoindoline), 35 — la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène- 5;1 *-2',5'-diméthyl-isoindoline), la spiro(10,ll-dihydro-5H-di-benzo[a,dj cycloheptène-5:11-6'-méthoxy-21-méthyl-isoindoline), 71 25569 25 2100895 la spiro(10j,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,dJcycloheptène-5 :1'-2',6'-diméthyl-isoindoline), — la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]eycloheptène-5:1'-6'- hydroxy-2'-méthyl-isoindoline), la spiro(5H- 5 dibenzo[a,d]cycloheptène-5:l'-2'-méthyl-isoindoline), la spiro(10,ll-dihydro-2.3-diméthoxy-5H-dibenzo [a,djcycloheptène-5:l1-2'-méthyl-isoindoline), la spiro(10,11-dihydro-3-méthoxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline), la spiro(10,ll-dihydro-2,3-méthyr 10 lènedioxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-21-méthyl-isoindoline) efc la spiro(10,ll-dihydro-2,3-dihydroxy~5H-dibenzo[a,d] cycloheptène-5:1 ' -2 ' -méthyl-isoindoline ), et les sels que ces composés forment 15 avec des acides minéraux ou organiques. 3.- La spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:! '-2 '-méthyl- isoindoline) et les sels que ce-composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Les nouveaux dérivés de la spiro(dibenzo[a,d] 20 cycloheptène-5:11-isoindoline) caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule II Rl *4 25 rîAA /VF'6 X en) R - ^ T L/ 8 30 Y T ° *9 35 dans laquelle X représente le groupe -CtLj-CH^- ou -CH=CH-, R représente un groupe alkyle contenant de là 3 atomes de carbone, à Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, 1 25569 26 2100895 le groupe hydroxy, méthoxy ou éthoxy ou, lorsque deux de ces substituants se trouvent sur des atomes de carbone adjacents, ceux-ci peuvent former ensemble le groupe méthylènedioxy, et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy, méthoxy, éthoxy, méthyle ou éthyle, et R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy, méthoxy ou éthoxy, avec la condition que dans chacun des 3 groupes de substituants formés par R^, Rg et Ry R^, Rj. et Rg et R^, Rg et R^, l'un au moins des substituants représente l'hydrogène et que, parmi les substituants R-j^ à R^, six au moins signifient l'hydrogène. 5.- La spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5:l'-2'-éthyl-isoindoline-3'-one), la spiro(10,11-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:11-2',5'-diméthyl-isoindoline- 3' -one), la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cycloheptène-5:11-6'-méthoxy-2'-méthyl-isoindoline-31-one), la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2',6'-diméthyl-isoindoline-3'-one), la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-6'-hydroxy-2'-méthyl-isoindoline-3'-one), la spiro(5H-dibenzo[a,djcycloheptène-5:1*-2'-méthyl-isoindoline-3 '-one),la spiro(10,ll-dihydro-2,3-diméthoxy-5H-dibenzof a,d]cycloheptène-5:1'-21-méthyl-isoindoline-31-one), la spiro(10,11-dihydro-3-méthoxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline-3'-one), la spiro(10,11-dihydro-2,3-méthylènedioxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline-3'-one) et la spiro(10,ll-dihydro-2,3-dihydroxy-5H-dibenzo[a,d}cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline-31-one). 6.- La spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5: 1 '-21-méthyl-isoindoline-3'-one). 7.- Les nouveaux dérivés du dibenzo[a,d]cycloheptène caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule III (formule III voir page suivante) 71 25569 27 2100895 10 r-n-ch' h 2 (III) dans laquelle X représente le groupe -CHg-CHg-ou -CH=CH-, 15 R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R^ à Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, le groupe méthoxy, éthoxy ou 2-tétrahydro-pyrannyloxy ou, lorsque deux de ces substituants se trouvent sur des atomes de carbone adjacents, ceux-ci peuvent former ensemble 20 le groupe méthylènedioxy, Rj et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy ou 2-tétrahydro-pyrannyloxy, et R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy, éthoxy ou 2-tétrahydro-pyrannyloxy, avec la condition que dans chacun des 3 groupes 25 de substituants formés par R^, R^ et R^, R^, R^ et Rg et R^., RÀ et Ri, l'un au moins des substituants représente l'hydro-«9 gène et que, parmi les substituants R^ à R^, six au moins signifient l'hydrogène. 8.- La 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d] 30 cycloheptène-5-yl)-N-méthylbenzylamine, la 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d Jcycloheptène-5-yl)-N-éthyl-benzy-lamine, la 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,dJcyclo-heptène-5-yl)-5?N-diméthyl-benzylamine, la 2-(10,11-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,djcycloheptène-5-yl)-4-méthoxy-N-35 méthyl-benzylamine, la 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo 71 25569 28 2100895 [ a,d] cycloheptène-5-yl)-4,N-diméthyl-benzylamine, la 2-(10,11-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,djcycloheptène-5-yl)-4-(2-tétrahydropyrannyloxy)-N-méthyl-benzylamine, la 2-(5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl)-N-méthyl-benzylamine, la 5 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-2,3-diméthoxy-5H-dibenzoL a,dj cycloheptène-5-yl)-N-méthyl-benzylamine, la 2-(10,11-dihydro-5-hydroxy-3-méthoxy-5H-dibenzol a,dj cycloheptène-5-yl)-N-méthyl-benzylamine, la 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-2,3-méthy-lènedioxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl)-N-raéthyl-ben-10 zylamine et la 2- 10,ll-dihydro-5-hydroxy-2,3-di(2-tétra- hydropyrannyloxy)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl -N-méthyl-benzylamine. 9«- Les nouveaux dérivés du dibenzo[a,d]cycloheptène caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule IV 25 ' dans laquelle X représente le groupe -CH2-CH2 - ou -CH=CH-, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R^ à Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, le groupe méthoxy, éthoxy ou 2-tétrahydro-pyrannyloxy ou, lors-30 que deux de ces substituants se trouvent sur des atomes de carbone adjacents, ceux-ci peuvent former ensemble le groupe méthylènedioxy, R^. et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy ou 2-tétrahydro-pyrannyloxy, et R^ représente un atome d'hydro-35 gène ou le groupe méthoxy, éthoxy ou 2-tétrahydro-pyrannyloxy, 71 25569 29 2100895 avec la condition que dans chacun des 3 groupes de substituants formés par R£, R^ et R^, R^, R,L et Rg et R^., Rg et R^, l'un au moins des substituants représente l'hydrogène et que, parmi les cycloheptène-5-yl)-N-méthyl-benzamide, le 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl)-N-éthyl-benzamide, le 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl)-5,N-diméthyl-benzamide, le 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d] 10 cycloheptène-5-yl)-4-méthoxy-N-méthyl-benzamide, le 2-(10,11- dihydro - 5 -hydroxy- 5H-di benzo[a,d]cycl ohep t ène -5-y1)-4,N-dimé thyl -benzamide, le 2-(lO,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-yl)-4-(2-tétrahydropyrannyloxy)-N-méthyl-benzamide, le 2-(5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl)-N-méthyl-benzamide, 15 le 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-2,3-diméthoxy-5H-dibenzo[a,d] cycloheptène-5-yl)-N-méthyl-benzamide, le 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-3-méthoxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl) -N-méthyl-benzamide, le 2-(lO,ll-dihydro-5-hydroxy-2,3-méthylènedioxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-yl)-N-méthyl-benzamide et le 2—flO,ll-20 dihydro-5-hydroxy-2,3-di(2-tétrahydropyrannyloxy)-5H-dibenzo [a,d]cycloheptène-5-yl^ -N-méthyl-benzamide. 11.- Un procédé de préparation des dérivés de la spiro (dibenzo[a,d]cycloheptène-5:l'-isoindoline) répondant à la formule I 5 substituants R-^ à R^, six au moins signifient l'hydrogène. 10.- Le 2-(10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d] 25 r. 1 r, 6 (I) r 9 35 dans laquelle X représente le groupe -CH2~CH2- ou -CH=CH-, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, 71 25569 30 2100895 Rl à Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, le groupe hydroxy, méthoxy ou éthoxy ou,lorsque deux de ces substituants se trouvent sur des atomes de carbone adjacents, ceux-ci peuvent former ensemble le groupe méthylènedioxy, R^ et Rg représentent 5 chacun un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy, méthoxy, éthoxy, méthyle ou éthyle, et Rn représentent un atome d'hydro- y gène ou le groupe hydroxy, méthoxy ou éthoxy, avec la condition que dans chacun des 3 groupes de substituants formés par R^, Rg et R^, R^, R^ et Rg et R^., Rg et R^, l'un au moins des substi-10 tuants représente l'hydrogène et que, parmi les substituants R^ à R^, six au moins signifient l'hydrogène, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on réduit, dans un solvant organique inerte et sous atmosphère inerte, des composés de formule II 15 20 (II) 25 . dans laquelle X, R et R^ à R^ ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 12.- Un procédé de préparation des dérivés de la spiro 30 (dibenzolajdlcycloheptène-Sîl'-isoindoline) répondant à la formule I 35 (formule I voir page suivante) 71 25569 3i 2100895 10 (D dans laquelle X représente le groupe -CHg-CHg- ou -CH=CH-, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R^ à Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, le groupe 15 hydroxy, méthoxy ou éthoxy ou, lorsque deux de ces substituants se trouvent sur des atomes de carbone adjacents, ceux-ci peuvent former ensemble le groupe méthylènedioxy, R^. et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy, méthoxy, éthoxy, méthyle ou éthyle, et R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy, méthoxy ou éthoxy, avec la condition que dans chacun des 3 groupes de substituants formés par R^ R^ et et Rg et R^, l'un au moins des substituants 20 r-?j ri,, r vy 30 35 (III) r-n-ch; h 2 71 25569 32 2100895 dans laquelle R et X ont les significations déjà données et R^ à R^ ont les mêmes significations que R^ à R^ et peuvent en plus représenter le groupe 2-tétrahydro-pyrannyloxy mais ne peuvent représenter le groupe hydroxy, avec un acide minéral ou organique 5 ou un anhydride d'acide,et le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels,par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 13«- Un procédé de préparation des dérivés de la spiro (dibenzo[a,d]cycloheptène-5:l'-isoindoline) répondant à la 10 formule II (II) 15 r - n dans laquelle X représente le groupe -CHg-CHg- ou -CH=CH-, R 20 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R-^ à Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, le groupe hydroxy, méthoxy ou éthoxy ou, lorsque deux de ces substituants se trouvent sur des atomes de carbone adjacents, ceux-ci peuvent former ensemble le groupe méthylènedioxy, R^ et Rg 25 . représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy, méthoxy, éthoxy, méthyle ou éthyle, et R^ représente un atome d'hydrogène, ou le groupe hydroxy, méthoxy ou éthoxy, avec la condition que dans chacun des 3 groupes de substituants formés par R^, Rg et R^, R^ Rc et 5 30 Rg et R^, Rget R^, l'un au moins des substituants représente l'hydrogène et que, parmi les substituants R^ à R^, six au moins signifient l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on cyclise des composés de formule IV 35 (formule IV voir page suivante) 71 25569 33 2100895 10 20 (IV) 15 h R-N dans laquelle X et R ont les significations déjà données et R^ à R^ ont les mêmes significations que R^ à R^ et peuvent en plus représenter le groupe 2-tétrahydro-pyrranyloxy mais ne peuvent représenter le groupe hydroxy, avec un acide minéral ou organique ou un anhydride d'acide. 14.- Un procédé de préparation des dérivés du dibenzo [a,d3cycloheptène répondant à la formule III 25 (III) 30 35 r-n-ch: h 2 dans laquelle X représente le groupe -CHg-CHg- ou -011=011-, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R^ à Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, le groupe méthoxy, éthoxy ou 2-tétrahydro-pyrannyloxy ou, lorsque deux de ces substituants se trouvent sur des atomes de carbone adjacents, ceux-ci peuvent former ensemble le groupe méthylènedioxy, R^. et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle., 71 25569 34 2100895 10 15 20 25 30 éthyle, méthoxy, éthoxy ou 2-tétrahydro-pyrannyloxy, et R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy, éthoxy ou 2-tétrahydro-pyrannyloxy, avec la condition que dans chacun des 3 groupes de substituants formés par , Rg et R^, R^, R,! et Rg et R^., Rg et R^, l'un au moins des substituants représente l'hydrogène et que, parmi les substituants R| à R^, six au moins signifient l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on réduit des composés de formule IV (IV) dans laquelle X, R et R| à R^ ont les significations déjà données dans un solvant organique inerte et sous atmosphère inerte. 15-- Un procédé de préparation des dérivés du dibenzo [a,d]cycloheptène répondant à la formule IV R,' TJ ' .1 (IV) H R-N dans laquelle X représente le groupe -CHg-Gxxg- 35 -CHg- ou -CH=CH-, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R^ à Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, le groupe méthoxy, éthoxy ou 2-tétrahydro-pyrannyloxy ou, lorsque deux de ces substituants se trouvent sur des atomes de carbone adjacents, ceux-ci peuvent former ensemble le groupe méthylènedioxy, R| et 71 25569 35 2100895 Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy ou 2-tétrahydro-pyrannyloxy, et R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy, éthoxy ou 2-tétrahydro-pyrannyloxy, avec la condition que dans chacun des 5 3 groupes de substituants formés par R|, R^ et R^, R^, R^ et Rg et Rjj Rg et R^, l'un au moins des substituants représente l'hydrogène et que, parmi les substituants R| à R^, six au moins signifient l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on condense des composés de formule V 10 20 25 (V) 15 dans laquelle X et R^ à Rg ont les significations déjà données. avec des composés de.formule VI Li (VI) dans laquelle R, R^, Rg et R^ ont les significations déjà données, dans un solvant organique inerte, et on hydrolyse ensuite les produits ainsi obtenus. 16.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un. dérivé de la spiro(dibenzo[a,d]cycloheptène-5:l isoindoline) répondant à la formule I 30 35 (formule I voir page suivante) 71 *25569 36 2100895 5 (I) 10 R 9 dans laquelle X représente le groupe -CHg-CHg- ou -CH=CH-, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, Rl à Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, le groupe 15 hydroxy, méthoxy ou éthoxy ou, lorsque deux de ces substituants se trouvent sur des atomes de carbone adjacents, ceux-ci peuvent former ensemble le groupe méthylènedioxy, R^. et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy, méthoxy, éthoxy, méthyle ou éthyle, et R^ représente un atome d'hydrogène 20 ou le groupe hydroxy, méthoxy ou éthoxy, avec la condition que dans chacun des 3 groupes de substituants formés par R^ R^ et R^, R^, Rp. et Rg et R^, Rg et R^, l-'un au moins des substituants représente l'hydrogène et que, parmi les substituants R, à RQ, i y six au moins signifient l'hydrogène, à l'état de base libre ou 25 sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. gésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2' éthyl-isoindoline), dibenzo [a,d]cycloheptène-5:1 '-2' ,5 '-diméthyl-isoindoline), la spiro(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-6'-méthoxy-2'-méthyl-isoindoline), la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cycloheptène-5:1'-2',6'-diméthyl-isoindoline), la spiro(10,ll-35 dihydro-5H-dibenso[a,d]cycloheptène-5:11-6'-hydroxy-2'-méthyl-isoindoline) , la spiro(5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:l'-2'-méthyl 17.- Un médicament exerçant notamment line action anal- la spiro(10,ll-dihydro-5H- 71 25569 37 2100895 isoindoline), la spiro(lQll-dihydro-2,>-diméthoxy-5H-dibenzo[a,dj cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline), la spiro(10,11-dihydro-3-méthoxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline), la spiro(10,ll-dihydro-2,3-méthylènedioxy-5H-dibenzo[a,d]cyclo-5 heptène-5:l'-2'-méthyl-isoindoline). ou la spiro(10,ll-dihydro-2,3-dihydroxy-5H-dibenzo [a, d ] cycloheptène-5:11 -2 ' -méthyl-isoindoline), à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10 18.- Un médicament exerçant notamment une action anal gésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindolîne), à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15 19'- Un médicament exerçant notamment une action anal gésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la spiro(dibenzo[a,d]cycloheptène-5:l'-isoindoline) répondant à la formule II 20 25 (II) dans laquelle X représente le groupe -CHg-CHg- ou -CH=CH-, R re-30 présente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R1 ^ R6 rePr®sentent chacun un atome d'hydrogène, le groupe hydroxy, méthoxy ou éthoxy ou, lorsque deux de ces substituants se trouvent sur des atomes de carbone adjacents, ceux-ci peuvent former ensemble le groupe méthylènedioxy, et Rg représentent 35 chacun un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy, méthoxy, éthoxy, méthyle ou éthyle, et R^ représente un atome d'hydrogène ou le 71 25569 38 2100895 groupe hydroxy» wéfchoxy ou éthoxy, avec la condition que dans chacun des 3 groupes de substituants formés par R, , R_ et R,, R}1, 1 d 4 R^ et Rg et R^* Rg et- R^, l'un au moins des substituants représente l'hydrogène et que, parmi les substituants R^ à R^, six 5 au moins signifient l'hydrogène. 20.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-éthyl-isoindoline-3 ' -one), la spiro( 10,ll-dihydro-5H-dibenzo [a,d] 10 cycloheptène-5:1'-2',5'-diméthyl-isoindoline-3'-one), la spiro (10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-6'-méthoxy-2'-méthyl-isoindoline-31-one), la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cycloheptène-5:1 '-2 ' ,6' -diméthyl-isoindoline-3' -one), la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1 '- 6'-hydroxy-15 2'-méthyl-isoindoline-3'-one), la spiro(5H-dibenzo[a,d]cycloheptèns-5:1 '-2'-méthyl-isoindoline-31 -one), la spiro(10,ll-dihydro-2,3-diméthoxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthy1-isoindoline-3'-oné), la spiro(10,ll-dihydro-3-méthoxy-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5:l'-2'-méthyl-isoindoline-3'-one), la spiro(10,ll-20 dihydro-2,3-méthylènedioxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:1'-2'-méthyl-isoindoline-3'-one) ou la spiro(10,ll-dihydro-2,3-dihy-droxy-5H-dibenzo[a,d 3 cycloheptène-5:1' -2'-méthyl-isoindoline-3'-one). 21.- Un médicament exerçant notamment une action anal-25 gésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la spiro(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5:l 21 -méthyl-isoindoline-3 '-one). 22.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à 30 l'une quelconque des revenctications 16 à 21, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutiqiue...