FR 2092084 A1 19720121 FR 7114359 A 19710422 V 71 14359 2092084 La présente invention a pour objet m procédé permettant l'introduction d'un groupe propadiényle en position 17a ou en une position équivalente d'un stéroïde. Un procédé permettant d'introduire le groupe 17a-5 propadiényle a déjà été décrit par la demanderesse dans une demande antérieure non encore publiée. C'est ainsi qu'il a été décrit la préparation des composés répondant à la formule XX 10 Ctf=C=CH„ (XX) 1k & . dans laquelle R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à J> atomes de carbone, représente un atome d'hydrogène, le groupe 15 hydroxy ou un groupe alcanoyloxy contenant de 2 à 4 atomes de carbone, et x"~y représente un reste stéroïdique de formule XXI ' (m> 20 z~~- dans laquelle Z, qui englobe les cycles A et 3 y compris leurs substituants, répond à l'une quelconque des formules ZI à Z15 suivantes: 25 30 35 Z4 Z5 Z6 CQPV i 71 14359 2 2092084 Z7 z8 10 15 20 dans lesquelles R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe cyelo-25 alkyle contenant de 5 à. 7 atomes de carbone, un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone ou un groupe tétrahydro-pyranyle, R^,_ représente un atome d'hydrogène, un groupe 6a-méthyle ou un groupe 7a-méthyle, R1g représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, R^ représente un atome d'hydrogène, 30 de fluor ou de chlore ou le groupe méthyle et R^g représente un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone ou un groupe alkyle. La demanderesse a trouvé maintenant que ce procédé peut être appliqué d'une manière générale à tous les stéroïdes. Selon 35 le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I 71 14359 5 2092084 20 (I) dans laquelle a la signification déjà donnée, D représente un cycle à 5 ou 6 chaînons et p^q représente un reste stéroïdique quelconque, avec la condition que p q soit différent de x*y lorsque D présente la structure XXII 10 oh (xxix) i -rA dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, on 15 réduit,dans un milieu organique approprié,des composés de formule II R-. Y© (II) dans laquelle R^, le cycle D et p q ont les significations déjà données * Rg et R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou R„ et R_ représentent ensemble 25 avec l'atome d'azote le groupe l-pyrroiidins'-le, pipéridino ou homopipéridino, R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et X représente l'anion d'un acide minéral, d'un acide alkyl —suifonique ou d'un acide sulfonique aromatique, X~ ne devant cependant pas représenter l'ion F , en les traitant 30 par un composé générateur d'ions hydrures choisi parmi les composés de formule X 10 55 © I te) YU WrH-H (X) 71 14359 4 2092084 dans laquelle Y représente un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux, tel que le lithium, le sodium, le potassium, le calcium ou le magnésium, M représente un atome d'aluminium, de gallium ou de bore, et Wg et représentent chacun un atome d'hydro-5 gène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alcoxy-alcoxy dans lequel chaque reste alcoxy contient de 1 à 6 atomes de carbone, et les composés de formule XI w4 10 ' (xï) 10 W -M-H 5 dans laquelle M a la signification déjà donnée et Wi, et W,- repré- ^ S sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone. 15 Parmi les composés générateurs d'ions hydrures, on peut citer 1'hydrure d'aluminium et de lithium, le borohydrure de lithium, le dihydro bis(2-méthoxyéthoxy) aluminate de sodium, 1'hydrure de gallium et de lithium, 1'hydrure d'aluminium et de magnésium, le di-isobuiyl-méthyl-alumino-hydrure de lithium, le 20 triméthoxy-alumino-hydrure de lithium, I'hydrure de diéthyl-aluminium et le diborane. Dans les composés de formule II, X signifie par exemple l'ion chlorure, bromure, iodure, méthanesulfonate ou p-toluène-sulfonate, de préférence l'ion iodure, et ï^, R2 et signifient 25 de préférence le groupe méthyle. On effectue avantageusement la réduction dans un milieu organique aprotique, comme par exemple un éther cyclique ou acy-clique tel que 1'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un solvant aromatique tel que le benzène, le toluène 30 ou la pyridine, ou leurs mélanges. On opère avantageusement à une température comprise entre -40 et 120°, par exemple à la température d'ébullition du mélange réactionnel, mais de préférence entre -10 et 50°« Bien qu'une température élevée accélère la réaction, il est avantageux d'opérer à basse température, 35 étant donné que dans ce cas on obtient des produits d'une plus grande pureté. On peut effectuer la réaction sous atmosphère 71 14359 5 2092084 inerte, par exemple sous atmosphère d'azote; il est préférable d'opérer en absence d'eau. On peut ensuite isoler et purifier les composés de formule I ainsi obtenus selon les méthodes habituelles. Avec le 5 procédé ainsi décrit, on obtient des composés de formule I pratiquement dépourvus d'impuretés, en particulier de dérivés acétyléniques. Pour préparer les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, on quaternise des composés de 10 formule III /H2 -—C=C-'CH -N, * (III) 15 20 V- 2 \ I ' D : •r^ dans laquelle R^, R2, R^, f q et le cycle D ont les significations déjà données, en les faisant réagir avec des composés de formule XII R4-X (XII) dans laquelle R^ et X ont les significations déjà données. On opère avantageusement dans m solvant organique inerte, tel que l'acétone, et à une température comprise entre -20 et 30°; cependant ni le solvant, ni la température ne sont déterminants. Comme composé de formule XII, on utilise de 25 préférence lriodure de méthyle. Pour préparer les composés de formule III, on fait réagir des composés de formule IV 0H - R1 JL C=CH ^ (IV) 30 dans laquelle R1, p q. et le cycle D ont les significations déjà données, avec des composés de formule XIII 35 r2-h-ch2-oh (xiji) R3 71 14359 6 2092084 dans laquelle R2 et R^ ont les significations déjà données, ou avec un mélange de formaldéhyde et de composés de formule XIV R2 " f'1 (XIV) V dans laquelle R2 et R^ ont les significations déjà données. On opère avantageusement sous les conditions d'une réaction de Mannich, de préférence en présence d'ions cuivreux, 10 par exemple en présence de chlorure cuivreux et d'une petite quantité d'un acide faible,tel que l'acide acétique. Il convient d'effectuer la réaction à une température comprise entre 10 et 80°, de préférence entre 40 et 70°, dans -un solvant organique inerte, par exemple dans le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. 15 On peut également préparer les composés de formule III en faisant réagir des composés de formule V f jjh (ï) 20 t? ^ " dans laquelle R^, p^q et le cycle D ont les significations déjà données, avec des composés organo-métalliques de formule XV P-C=C-CH2-N-R2 (XV) 25 dans laquelle R2 et R^ ont les significations déjà données et P représente un métal actif tel que le lithium, le sodium, le potassium, l'aluminium ou le zinc, ou un groupe halogéno-métalli-que actif tel que le groupe -MgBr ou -Mgl, et en hydrolysant 30 ensuite le produit ainsi obtenu. On opère selon les méthodes habituellement utilisées pour faire réagir un acétylure avec une cétone, par exemple dans un milieu organique non aqueux et à une température comprise entre -30 et 100°, de préférence entre -20 et 50°. On effectue 35 ensuite l'hydrolyse subséquente selon les méthodes habituelles, par exemple avec de l'eau ou une solution aqueuse d'un sel ou 71 14359 7 2092084 d'une base, comme par exemple une solution saturée de chlorure de sodium ou d'ammonium. Parmi les composés de formule XV, on utilise de préférence le N,N-diméthylamino-2-propynyl-lithium; on le prépare 5 avantageusement in situ, par exemple en dissolvant du lithium dans de 1'éthylènediamine et en ajoutant de la N,N-diméthylamir.c-2-propyne à la solution ainsi obtenue. On choisit le milieu organique de préférence en fonction du composé organo-métallique utilisé. Lorsque, par exemple, 10 P représente le reste -MgBr ou -Mgl ou le lithium, on utilisera de préférence un éther cyclique ou acyçlique, tel que. 1!éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, et lorsque P représente le sodium, on utilisera de préférence un mélange d'ammoniac liquide et d'éther, un mélange d'éthylènediamine et de tétahydrofuranne, 15 le dioxanne, la pyridine ou un mélange des deux. Lorsqu'on prépare le N,N-diméthylamino-2-propynyl-lithium in situ dans 1'éthylènediamine, celle-ci peut être utilisée comme solvant auxiliaire pour la réaction avec le composé de. formule V. Les composés de formules IV et V sont connus ou peuvent 20 être préparés selon des méthodes connues à partir de produits connus. Les composés de formule I peuvent par exemple présenter la structure d'un A-homostéroïde, B-homostéroSde, C-homostéroïde, D-homostéroïde, A-nor-stéroïde, A-nor-B-homostéroïde, B-nor-25 stéroïde, C-nor-stéroïde ou d'un azastéroïde, en particulier d'un 8-azastéroïde. Le noyau du stéroïde de formule I peut par exemple contenir jusqu'à 5 doubles liaisons. Celles-ci peuvent par exemple se trouver aux positions 1,3* 5(10), en position 4, en position 30 5(10), aux positions 3> 5* aux positions 4, 9(10) ou aux positiors 4,9(10),11 par rapport à la structure cyclopentanophénanthréni-que ou à une structure équivalente. Les atomes de carbone du système cyclique peuvent être substitués ou non. Le cycle cyclo-pentanophénanthrénique peut par exemple présenter les substitu-35 tions suivantes: BAD ORIGINAL 71 14359 8 2092084 a) de 1 à 4 substituants choisis parmi les groupes alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les groupes cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, situés de préférence aux positions 1,6,7,8,9,10,11 et 12, deux substituants cyclo- 5 alkyle ne devant de préférence pas se trouver sur le même atonie de carbone ou sur deux atomes de carbone adjacents, b) 1 ou 2 groupes alkylidène contenant de 1 à 4 atomes de carbone situés de préférence aux positions 1,6,7,11 et 12, c) 1 ou 2 substituants choisis parmi le groupe hydroxy, les 10 groupes alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les groupes cyclo-alcoxy ayant de 3 à 7 chaînons, le groupe tétrahydrofuranne-2-yloxy ou tétrahydropyranne-2-yloxy, les groupes acyloxy contenant de 2 à 4 atomes de carbone et le groupe triméthylsilyloxy, situés de préférence aux positions 15 3 et/ou 11, d) 1 ou 2 substituants choisis parmi le groupe oxo, éthylène-dioxy, éthylènedithio et oximino, situés de préférence aux positions 3 et/ou 11, e) 1 ou 2 halogènes tels que le fluor, le chlore ou le brome, 20 situés de préférence sur des atomes de carbone en position 6,7 et 11 lorsque ces atomes de carbone sont éthyléniques ou aromatiques ou sur des atomes de carbone aux positions 8 et/ou 9 lorsque l'halogène est le fluor, avec f) 1 ou 2 substituants formant pont/2 atomes de carbone adjacents 25 ou séparés par un atome de carbone, choisis parmi le groupe époxy, méthylène, les groupes polyméthylène contenant de 2 à 4 atomes de carbone, le groupe méthylènedioxy et les groupes dihalométhylène. Au cours de la préparation des composés de formule I 30 ou des produits de départ utilisés dans le procédé de l'invention, certaines structures sont susceptibles de subir des modifications sous les conditions de la réaction. Un mode d'exécution du procédé de l'invention consiste donc à protéger ces structures au moyen de groupes protecteurs usuels, stables sous les conditions 35 de la réaction. La réaction terminée, on peut éliminer les groupes protecteurs de manière à obtenir les structures libres corrv?s- ORIGINAL 71 14359 9 2092084 pondantes. Les méthodes utilisées pour protéger de telles structures stéroïdiques sont décrites dans la littérature, par exemple au chapitre 1 de "Steroid Reactions, An Outline for Organic Chemists", de C. Djerassi, Holder-Day Inc., San Francisco 5 (1963). Il est bien évident que le procédé de l'invention s'étend à la préparation des composés de formule I aussi bien sous leur forme libre que sous leur forme protégée. formés en d'autres composés de formule I, ou en des stéroïdes 10 de structure analogue, qui répondent par exemple à la formule XX. C'est ainsi par exemple qu'on peut passer d'un stéroïde à un autre par acylation,tétrahydropyranylation ou oxydation, par exemple au moyen d'une quinone, des groupes hydroxy présents dans le stéroïde, hydrolyse d'acétals ou d'éthers énoliques, 15 déshy-drogénatiôn au moyen d'une quinone, réduction des groupes oxo ou éthérification. On procède avantageusement à de telles transformations lorsque les composés mis en jeu dans le procédé de l'invention sont susceptibles de subir des modifications. Par exemple un groupe oxo éventuellement présent dans un composé de 20 formule II peut, au moins en partie, être converti en groupe hydroxy au cours de la réduction. Si donc on désire obtenir un composé de formule I présentant m groupe oxo, il est préférable de former celui-ci au cours de la dernière étape, par exemple par oxydation d'un groupe hydroxy. 25 C'est ainsi qu'il est possible, grâce à ce procédé, de préparer les composés de formule XX' dans laquelle R^ représente le groupe méthyle, éthyle ou n-35 propyle. Le procédé de préparation des composés de formule XX', qui fait partie de la présente invention, consiste donc à réduire, Plusieurs composés de formule I peuvent être trans- 30 0 71 14359 10 2092084 dans un milieu organique approprié,des composés de formule II' 10 15 >■ §>/ ■ C^C-CH^-N-R.. 2 \ ^ R*. 3° (II ' ) HO f- dans laquelle Hg, R^, R^, R^ et X~ ont les significations déjà données et la ligne ondulée en position 3 signifie que le groupe hydroxy est en position a ou j3, en les traitant par un composé générateur d'ions hydrures choisi parmi les composés de formule X et XI, et à oxyder ensuite le groupe hydroxy des composés ainsi obtenus répondant à la formule I' 20 CH=C=€rL (!') HO dans laquelle R^ et la ligne ondulée en position 3 ont les 25 significations déjà données. Pour réduire les composés de formule IIr, on opère comme décrit plus haut pour la réduction des composés de formule II. Pour oxyder le groupe hydroxy des composés de formule I', on utilise des agents d'oxydation couramment utilisés pour oxyder 30 un groupe hydroxy secondaire allylique en groupe oxo. Comme agents d'oxydation, on peut citer des quinones,telles que la p-benzoquinone, le chloranile ou la 2,3-dicyano-5,6-dichlorobenzo-quinone, et le bioxyde de manganèse activé; on utilise de préférence la 2,3-dicyano-5,6-dichlorobenzoquinone. Il convient 35 d'effectuer 1'oxydation à une température comprise entre 10 et 50°, en particulier entre 20 et 30°, et de préférence dans un 71 14359 ii 2092084 solvant organique inerte comme par exemple un éther cyclique, tel que le dioxanne, ou un alcanol tertiaire, tel que le tert.-butanol. On peut ensuite isoler et purifier les composés de 5 formule XX' ainsi obtenus selon les méthodes habituelles. Les composés de formule II', utilisés comme produits de départ, peuvent être obtenus par quaternisation des composés de formule III correspondants, comme décrit plus haut, lesquels peuvent eux-mêmes être préparés à partir des composés de 10 formule IV correspondants, en utilisant le procédé a) décrit plus haut. Les composés de formule I' sont nouveaux et font également partie de la présente invention. On peut, si on le désire, les isoler après la réduction des composés de formule II' et les 15 purifier selon les méthodes habituelles. Ces composés présentent un grand intérêt pour la préparation des composés de formule XX' qui se signalent par de remarquables propriétés pharmacodynami-ques, notamment par une activité progestative. Par ailleurs, les composés de formule I' possèdent également de précieuses proprié-20 tés pharmacologiques; ils exercent en particulier une action progestative. Parmi les composés de formule I préparés par réduction des composés de formule II selon le procédé de l'invention, on peut citer entre autres: 25 a) les composés de formule la OH % je— CH-OCK_ (la) 30 dans laauelle R, a la signification déjà donnée, R , repré-1 a x 35 sente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et R&2 repré sente un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de BAD ORIGINAL 71 14359 12 2092084 10 carbone, par exemple de 5 à 7 atomes de carbone. Ces comoosés sont obtenus, selon le procédé de l'invention, à partir des composés de formule lia OH R. l/Kr~ -CsC-CH.-ïià, (Ha) ^ d il 2 | "3 R>, dans laquelle R^, R0, R.^, R^, Rgj, R&2 X ont les significations déjà données. b) Les composés de formule Ib 15 20 25 30 (Ib) dans laquelle R a la signification déjà donnée et R , re--L D-L présente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Ces composés sont obtenus, selon le procédé de l'invention, à partir des composés de formule Ilb R, (Ilb) dans laquelle R^, Rg, R R^, R^ et X ont les significations déjà données. c) Les composés de formule le 55 (formule le voir page suivante) BAD ORIGINAL 71 14359 2092084 va. 1JU-- CH=C=CH2 (le) 10 15 20 25 dans laquelle R-^ a la signification déjà donnée et le cycle Q présente l'une des structures suivantes: 30 R .0 cl H ' Rcl^ (01) (02) H a (03) ou (Q4) dans lesquelles R ^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe acyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone. Ces composés sont obtenus, selon le procédé de l'invention, à partir des composés de formule Ile R_ I© -CSC-CH„-N-R, X® R (Ile) dans laquelle R-^, R^, R^, R^, Q et X~ ont les significations déjà données. d) Les composés de formule Id . OH —CH=C=CH_ (Id) 55 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée. Ces composés sont obtenus, selon le procédé de l'invention, à partir des 71 14359 i4 2092084 composés de formule Ild î2 v© CsC-CH0-N-R 2 I 3 R,, (Hd) dans laquelle R^, R^, R^, R^ et X ont les significations 10 déjà données. e) Les composés de formule le 15 (le) 20 dans laquelle R| a la signification déjà donnée. Ces composés sont obtenus, selon le procédé de l'invention, à partir des composés de formule Ile 25 OH ©/ 2 lie- C=C-CH -ï-I-R. X 2 \ Y 0 V (Ile) dans laquelle R^, RQ* R^> R^ et X" ont les significations 30 ' déjà données. f) Les composés de formule Ig 35 OH (is) COPY M 71 14359 15 2092084 10 dans- laquelle a la signification déjà donnée. Ces composés sont obtenus, selon le procédé de l'invention, à partir des composés de formule Ilg OH (us) dans laquelle F^, R0, R , R^ et X" ont les significations déjà données. Les composés de formule lia, Ilb, Ile, Ild, Ile et Hg sont obtenus à partir des composés de formule III correspondants qui eux-mêmes sont préparés à partir des composés de 15 formule IV ou V correspondants. _ Les composés de formule la, Ib, le et le sont des composés nouveaux et font partie de la présente inventiorir Ils possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. Les composés de formule la et le exercent notamment une action progestative 20 et les composés de formule Ib et le notamment une action oestrogène. Les composés de formule Id sont des produits qui présentent un grand intérêt pour la synthèse de médicaments précieux. Ils servent en particulier à préparer les composés de 25 formule Ih 30 , 0H lj CK=C-CH„ (Ih) dans laquelle R| a la signification déjà donnée et le cycle R présente l'une des structures 35 0 (RI) ou 0 (R2) COP^ 71 14359 16 2092084 Les composés de formule Ih sont des médicaments qui exercent notamment une action progestative. Pour préparer les composés de formule Ih à partir des composés de formule Id, on soumet ces derniers à une hydrolyse avec réarrangement en milieu 5 acide aqueux. On opère avantageusement à une température comprise entre 0 et 100°, de préférence entre 20 et 70°, dans un solvant organique inerte miscible à l'eau, de préférence dans un alcool inférieur, tel que le méthanol. Lorsqu'on utilise un acide orga-10 nique miscible à l'eau pour réaliser les conditions acides, celui-ci peut être utilisé en excès comme solvant. On peut éventuellement utiliser des solvants auxiliaires. Pour obtenir des composés de formule Ih, dans laquelle le cycle R a la structure RI, on opère en milieu fortement acide, 15 c'est-à-dire à un pH inférieur à 3, ou en milieu faiblement • acide, c'est-à-dire à un pH par exemple compris entre 3 et 4, mais en opérant pendant une durée supérieure à 3 heures. Pour obtenir des composés de formule Ih dans laquelle le cycle R a la structure R2, on opère avantageusement en milieu faiblement 20 acide et pendant une durée relativement courte, par exemple inférieure à 3 heures. Le milieu fortement acide est obtenu en utilisant des acides organiques ou minéraux solubles dans l'eau, tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide p-toluène-sulfonique ou l'acide oxalique; le milieu faiblement 25 acide est obtenu en utilisant des acides organiques solubles dans l'eau, tels que l'acide oxalique ou l'acide acétique. Outre leurs précieuses propriétés pharmacologiques, les composés de formule le sont également des produits qui présentent » un grand intérêt pour la synthèse de médicaments précieux. Ils 30 servent en particulier à préparer des composés à action progestative répondant à la formule Ii R ' f ' 1—-CH=C=CH? (li) 71 14359 17 2092084 dans laquelle a la signification déjà donnée. On prépare les composés de formule Ii en soumettant des composés de formule le à une scission en milieu acide aqueux. On opère sous des conditions acides couramment utilisées dans la 5 chimie des stéroïdes pour scinder une fonction acétal située en position 3• C'est ainsi qu'on peut par exemple opérer en milieu acide faible ou fort. Le milieu acide est obtenu en utilisant des acides minéraux ou organiques solubles-dans l'eau, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique et 10 l'acide oxalique, ou des acides sulfoniques aromatiques ou ali-phatiques inférieurs, tels que l'acide p-toluène-suifonique. La scission peut être effectuée par exemple à un pH supérieur à 2, de préférence compris entre 3 et 5,en utilisant de l'acide oxalique ou acétique et en opérant avantageusement pendant une durée 15 inférieure à 3 heures. Il convient d'effectuer la réaction à une température comprise entre 0 et 100°, de préférence entre 20 et 70°, dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcanol inférieur,tel que le méthanol. Cependant lorsque l'acide utilisé se présente sous forme liquide, celui-ci peut 20 être utilisé en excès comme solvant. Les composés de formule Ig sont des produits qui présentent un grand intérêt pour la synthèse de médicaments précieux. Ils servent à préparer en particulier des composés de formule Ik 25 30 35 dans laquelle a la signification déjà donnée. Ces derniers se signalent par de remarquables propriétés pharmacodynamiaues, notamment par une activité progestative. Pour préparer les composés de formule Ik, on soumet des composés de formule Ig à une scission en milieu acide aqueux avec réarrangement. On effectue avantageusement la réaction 71 14359 18 2092084 dans lin milieu acide fort, par exemple à un pH égal ou inférieur à 2, par exemple compris entre 1 et 2, en utilisant par exemple l'acide oxalique, l'acide p-toluène-suifonique ou un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, et en opérant pendant ur;e 5 durée relativement courte, par exemple inférieure à 3 heures. On peut aussi opérer en milieu faiblement acide, par exemple à un pH supérieur à 2, de préférence compris entre 3 et 5, en. utilisant des acides organiques, tels que l'acide oxalique ou l'acide acétique, avantageusement pendant une durée supérieure 10 à 3 heures. Il convient d'opérer à une température comprise entre 0 et 50°, dans un solvant organique inerte miscible à l'eau, de préférence dans un alcanol inférieur, tel que le méthanol, lorsqu'on utilise un acide minéral. Cependant, lorsque l'acide utilisé se présente sous forme liquide, celui-ci peut être utili-15 sé en excès comme solvant. On peut également utiliser des solvants auxiliaires. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades; la température ambiante 20 est comprise entre 20 et 30°. Exemple 1 17a-propadién7irl-oestra-4,9-diène-17fl-ol-3-one a) Mélange_de_17a-éthynyl-oestra-4,9-diène-3a217g^diol_et_de 17a-éthynyl-oestra-4i9-diène-3iS,170-diol 25 A un mélange de 225 S de 17a-éthynyl-oestra-4,9-diène- 17/3-ol-3-one et de 4,5 litres de méthanol anhydre, on ajoute par portions, tout en agitant pendant environ 3 heures à la température ambiante, 60 g de borohydrure de sodium, puis on continue d'agiter pendant encore une heure. On ajoute ensuite avec pré-30 caution 500 ml d'eau au mélange réactionnel et on concentre sous pression réduite à une température de 40° jusqu'à un volume de 2 litres. On verse le mélange dans 4 litres d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis dans 4 litres d'eau. On obtient une huile qu'on extrait avec du chlorure de méthylène. 35 On réunit les extraits de chlorure de méthylène, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on 71 14359 19 2092084 sèche sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on concentre. On obtient ainsi un mélange de 17a-éth?/nyl-oestra-4,9-diène-3a, 17(3-diol et de 17a-éthynyl-oestra-4,9-diène-3/3,17£-diol, sous forme d'une huile. 5 b) Mélange de_17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-4,9-diène-3a,17§ et de 30>.17j3-diol On agite pendant une heure et demie, à une température de 50°, 236 g du mélange de 17a-éthynyl-oestra-4,9-diène-3aA7/^diol et de 17a-éthynyl-oestra-4,9-diène-3/3,17/3-diol obtenu sous a), 10 2,25 litres de dioxanne, 225 ml de diméthylaminométhanol, 3,75 g de chlorure cuivreux et 135 roi d'acide acétique glacial, puis on élimine 1,3 litre de dioxanne par distillation sous pression réduite à 50°» On verse ensuite le résidu ainsi obtenu dans un mélange de 6 litres d'une solution aqueuse saturée de chlorure 15 de sodium et de 2 litres d'eau. On ajoute une solution de 165 g de carbonate de potassium anhydre dans un litre d'eau, puis on extrait le mélange réactionnel ainsi obtenu avec du chlorure de méthylène. On lave à deux reprises les extraits de chlorure de méthylène réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure 20 de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre sous pression réduite à environ 3 litres. On traite ensuite le résidu par du charbon, on filtre, on évapore le filtrat, ce qui donne un produit sirupeux, et on élimine le dioxanne restant par évaporation sous vide poussé. On obtient ainsi un mélange de 25 17a-N,N-diméthylaminopropynyi-oestra-4,9-diène-3a,17/3-diol et de 17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-4,9-diène_3s,l7B-diol sous forme d'une huile. c) Mélange d'iodométhylate_du_17g-N,N^diméthYlaminopropynyl-_ oestra-4,9-diène-3a,17^-diol_et_d^iodométhylate_du_17a-N,lj« 30 diméthyIaminopropynyl-oestra-4,9-diène-30,173-diol A 265 g d'un mélange de 17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-4,9-diène-3a,17/3-diol et de 17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-4,9-diène~3/3,17j3-diol, obtenu sous b), dajis 2,65 litres d'acétone, on ajoute goutte à goutte 265 ml d1iodure de méthyle, 35 tout en agitant pendant environ une demi-heure. On obtient ainsi les iodométhylates sous forme de -cristaux. On continue d'agiter 71 14359 20 2092084 encore une heure après addition de 1'iodure de méthyle. On sépare par filtration les cristaux ainsi obtenus, on les lave à l'acétone glacée et on élimine l'acétone sous pression réduite, ce qui donne le mélange cité dans le titre. 5 d) Mélange_de_17a-propadiényl-oestra-4,9-diène-3a,17/3-diol et de_17a-propadiényl-oestra-4,9-diène-36,17£-diol A un mélange de 220 g d'iodométhylates obtenus sous c) et de 6,6 litres de pyridine anhydre, on ajoute par portions 49 g d'hydrure d'aluminium et de lithium,tout en agitant, à une 10 vitesse telle que la température du mélange n'excède pas 50°. On laisse ensuite refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante puis on ajoute avec précaution 49 ml d'eau, puis 49 ml d'une solution aqueuse à 15$ d'hydroxyde de sodium et enfin 150 ml d'eau, la vitesse d'addition étant choisie de telle 15 sorte que la température n'excède pas 50°. On sépare par filtration les produits solides ainsi obtenus et on les lave avec de la pyridine. On'réunit ensuite le filtrat et les liqueurs de lavage et on les concentre sous pression réduite, ce qui donne un produit sirupeux que l'on reprend par 1,5 litre de toluène. 20 On élimine le toluène par distillation sous pression réduite, on reprend le résidu par du chlorure de méthylène et on lave à l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on la concentre, ce qui 25 donne un produit sirupeux que l'on reprend par 2 litres d'acétone. Après avoir éliminé par filtration les produits insolubles, on ^ élimine l'acétone par évaporation sous pression réduite, ce qui donne un mélange de 17a-propadiényl-oestra-4,9-diène-3a,17j3-diol et de 17a-propadiényl-oestra-4,9-diène-3/3,17j3-diol, sous forme 30 d'une huile. - e) 17a-propadiényl-oestra-4,9-diène-1702Ol-J-one A 138,3 g du mélange de 17a-propadiényl-oestra-4,9-diène-3a,17/3-diol et de 17a-propadiényl-oestra-4,9-diène-30~17j3-diol obtenu sous d), dans 1380 ml de dioxanne, on ajoute lentement 35 125 g de 2,3-dicyano-5,6-dichloro-benzoquinone dans 690 ml de 71 14359 21 2092084 dioxanne, tout en maintenant la température du mélange à environ ^0°. On agite pendant une heure à la température ambiante, puis on ajoute 103,5 g de carbonate de potassium anhydre et 44 g de dithionite de sodium dans un litre d'eau, tout en maintenant 5 la température du mélange au-dessous de 30 u. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 8 litres d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait à 1'éther. On réunit les extraits éthérés, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on les évapore sous vide poussé, 10 ce qui donne un résidu huileux. On reprend le résidu par 1'éther et on chromatographie la solution éthérée sur alumine. On obtient ainsi la 17a-propadiényl-oestra-4,9-diène-17£-ol-3-one qui fond à 111-113°. Exemple 2 15 3-eyclopentyloxy-17a-propadiényl-oestra-3,5-diène-17l3-ol a) 3-cyclogentyloxy-17a-N,N-diméthylamino-propynyl-oestra-3,5- A un mélange de Grignard préparé à partir de 1,50 g de magnésium, de 4,68 g de bromure d'éthyle et de 70 ml de tétra-20 hydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 5,3 g de diméthylamino-propyne en solution dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Lorsque le dégagement d'éthane a cessé, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,716 g de 3-cyclopentyloxy-oestra-3*5-diène-17-one dans 30 ml de tétrahydrofuranne, tout en maintenant -la température 25 entre 0 et 5°, et on laisse réagir pendant 4 heures à une température comprise entre 20 et 25°. On ajoute ensuite 100 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium et on évapore le mélange sous pression réduite à une température n'éxcédant pas 30°, jusqu'à ce que le volume total soit réduit à 100 ml. On 30 extrait ensuite à 5 reprises le concentré d'évaporation avec chaque fois 25 ml d'éther, en utilisant une centrifugeuse afin de faciliter la séparation de la phase aqueuse contenant le sel. Après évaporation des extraits éthérés séchés et élimination du diméthylaminopropyne en excès, on obtient le 3-cyclopentyloxy-35 l7a-N,N-diméthylamino-propynyl-oestra-3,5-diène-17/3-ol. 71 14359 22 2092084 b) l2Q2™éthylate_du_3-cyclopentyl°xy-12a-N,N-diméthylamlno2 gropynyl-oestra-3,5-diène-17p-ol On dissout 2 g du produit obtenu sous a) dans 30 ml d'acétone. Après addition de 3,5 g d'iodure de méthyle, on 5 maintient le mélange pendant 18 heures à 8°. L'iodométhylate du 3-cyclopentyloxy-17a-N,N-diraéthylamino-propynyl-oestra-3,5-diène-17£-ol précipite sous'forme cristalline. On le recueille par filtration et on le lave avec de 1'éther anhydre. c) 2zÇy9l2Pentyloxy-17a-propadiényl-oestra-3,5-diène-17/3-ol 10 A une suspension de 2,5 g du produit obtenu sous b) dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, à -75°, 9,3 ml d'une solution 0,525 molaire d'hydrure d'aluminium et de lithium dans du tétrahydrofuranne. On agite le mélange refroidi à -10° jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide, ce qui 15 demande environ 90 minutes, puis on le maintient pendant 12 heures à la température : ambiante. On ajoute 100 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium contenant 50" mg de di-tert.- butylcrésol et on évapore le mélange ainsi obtenu sous pression réduite,jusqu'à ce que le volume total soit réduit à 100 ml. 20 On extrait à 5 reprises avec chaque fois-20 ml d'éther, on sépare les phases au moyen d'une centrifugeuse on sèche ensuite les extraits éthérés sur carbonate de potassium et on les évapore. On obtient ainsi le 3-cyclopentyloxy-17a-propadiényl-oestra-3,5- diène-17£-ol. 25 Exemple 3 On procède comme décrit aux exemples 2a), b) et c), mais on remplace la 3-cyclopentyloxy-oestra-3,5-diène-17-one par une quantité à peu près équivalente de produits de départ cités ci-dessous, ce qui donne les composés suivants : 30 Composés de départ Produits finals a) 3-cyclopentyloxy-13-éthyl- a) 3-cyclopentyloxy-13- gona-3,5-diène-17-one éthyl-17a-propadiényl- gona-3,5-diène-17£-ol • *>) 3- cy c 1 ohexy 1 oxy-13- é thyl- b) _3-cyclohexyloxy-13- gona-3,5-diène-17-one éthyl-17a-propadiényl- 35 gona-3,5-diène-17/3-ol 71 14359 23 2092084 c) 3-cyclopentyloxy-6-méthyl- c) 3-cyclopentyloxy-6-méthyl- oestra-3,5~diène-17-one 17a-propadiényl-oestra- 3,5-diène-17/3-ol Exemple 4 5 3-méthoxy-17a-propadiényl-oestra-l,3,5(10)-triène-llfi,17ff-diol a) 3-méthoxy-17a-éthynyl-oestra-l,3,5(10)-triène-ll/3,17£-diol A un mélange de 10 g du complexe acétylure de lithiura- éthylènediamine dans 80 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute à la température ambiante une solution de 5 S d,'éther méthylique 10 de la 11/3-hydroxy-oestrone dans 100 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante et on ajoute une quantité supplémentaire de 3 g du complexe acétylure de lithium-éthylènediamine. On continue d'agiter pendant encore 2 heures puis on verse le mélange réactionnel sur 15 1 litre et demi d'eau et de glace. On ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH neutre; on recueille par filtration le précipité brun qui s'est formé et on le sèche sous pression réduite à une température de 60°. On dissout le solide ainsi séché dans l'acétone et on décolore la solution par 20 traitement rapide au charbon. On filtre et on ajoute suffisamment a d'hexane/la solution pour provoquer la cristallisation. On obtient ainsi le 3-roéthoxy-17a-éthynyl-oestra-l,3,5(lO)-triène-ll/3, 17/3-diol qui fond à 178-179°. 25 triène-ll/3,17g;;diol A une solution de 3 g de 3-méthoxy-17a-éthynyl-oestra-I,3,5(l0)-triène-ll/3,17j3-diol obtenu sous a) dans 25 ml de dioxanne contenant 1,7 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 3 ml de N,N-diméthylamino-méthanol et 100 mg de chlorure cuivreux. On 30 agite le mélange réactionnel et on le maintient pendant une heure et demie à une température comprise entre 60 et 70°, puis on élimine les solvants sous pression réduite. On répartit le résidu entre de 1'éther et de l'eau à parts égales, avec suffisamment d'hydroxyde de sodium pour qu'il reste basique. On ex-35 trait la phase aqueuse à 2 reprises à 1'éther, puis on lave les solutions éthérées réunies à l'eau et on les sèche. On élimine 71 14359 24 2092084 1'éther sous pression réduite, ce qui donne à l'état brut le 3-méthoxy-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-l,3,5(10)-triène-110,17/3-diol sous forme d'une mousse. c) Iodométhylate du_3-méthoxy-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-5 oestra-l,355(lO)-triène-ll/3,17j3-diol A une solution de 3 S de 3-méthoxy-17a-N,N-diméthyl-aminopropynyl-oestra-l,3,5(l0)-triène-ll/3,17/3-diol obtenu sous b) dans J>0 ml d'acétone, on ajoute 20 ml d'iodure de méthyle. On maintient la solution pendant 18 heures à une température de 5e 10 et on élimine les solvants sous pression réduite. Après cristallisation dans l'acétone, on obtient le composé cité dans le titre qui fond à l80° avec décomposition. d) 5(10)-tri ène-llj3,17j8-diol 15 A une suspension de 2,76 g d'iodométhylate de 3-méthoxy- 17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-l,3,5(10)-triène-lljS,17j3-diol obtenu sous c) dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute en 4 portions, tout en refroidissant avec de la glace, une solution de 455 mg d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 40 ml 20 de tétrahydrofuranne. Après avoir agité pendant encore une heure et demie, la dissolution est complète. On ajoute alors avec précaution 5 ml d'eau et on neutralise la solution par addition d'acide chlorhydrique 2N. On élimine le tétrahydrofuranne sous pression réduite et on extrait à 2 reprises le résidu aqueux 25 avec du chlorure de méthylène. On sèche les solutions organiques réunies sur sulfate de sodium anhydre et on les concentre à un volume compris entre environ 5 et 10 ml. On dilue ensuite le concentré avec environ 5 fois son volume d'éther. Le 3-méthoxy-17a-propadiényl-oestra-l,3,5(10)-triène-ll/3,17/3-diol cristallise 30 alors; il fond à 155-156°. Exemple 5 3-méthoxy-8a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-l,3,5(l0)-triène-17g-ol a) Jlîê^oxy-Sa-méthyl-l^a-N^N-diméthylaminopropynyl-oestra- ii^iSUO^triène-lJ^ol 35 A une solution de 2 g de lithium métallique dans 36 ml d'éthylènediamine, on ajoute goutte à goutte 15 ml de 3-diméthyi- 71 14359 25 2092034 arainopropyne. On ajoute ensuite goutte à goutte au mélange ainsi obtenu, une solution de 3,2 g de 3-méthoxy-8a-méthyl-oestra-l,3, 5(10)-triène-17-one dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir laissé reposer le mélange réactionnel pendant 3 heures à la 5 température ambiante, on le verse sur de l'eau et de la gl3.ce et on extrait avec du chloroforme, ce qui donne le composé cité dans le titre. - b) iodométhylate..du 3i0éthoxy-8a-méthyl-17a-N,N-diméthylamino-propynyl-oestra-l,3,5(10) -triène-17/3-ol 10 On dissout le produit brut obtenu sous a) dans 40 ml d'acétone et on ajoute 6 ml d'iodure de méthyle. On laisse reposer le mélange pendant 18 heures à la température de 5°, puis on filtre les cristaux qui ont précipité. Ori obtient ainsi le composé cité dans le-titre. 15 c) 3-méthoxy-8a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-l,3,5(10)-triène- UëzSl A une solution-de 4,2 g d 'iodométhylate du 3-niéthoxy-8a-méthyl-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-l,3,5(10)-triène-17/3-01 dans 120 ml de pyridine anhydre, on ajoute 0,5 g d'hydru-20 re d'aluminium et de lithium. On laisse reposer pendant 20 minutes à la température ambiante, puis on ajoute de l'eau et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5^ et on sépare par filtration le précipité formé. On élimine la pyridine sous pression réduite et on reprend le résidu par du benzène et de l'eau. On 25 sèche sur sulfate de sodium et on évapore la solution benzénique, ce qui donne le 3-méthoxy-8a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-l,3,5 (10)-triène-17/3-ol. Exemple 6 3-méthoxy-8a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-2,5(10)-diène-173-oI 30 a) 2-méthoxY-8a-méthyl-17â-N,K=diméthylaminopropynyl-oestra-?i5(10)-diène-17§-ol A vtne solution de 2 g de lithium métallique dans 36 ml d'éthylènediamine, on ajoute goutte à goutte 15 ml"de 3-diméthyi-aminopropyne. Au mélange ainsi obtenu-, on ajoute goutte à goutte 35 une solution de 3,2 g de 3-méthoxy-8a-méthy-l-cestra-2,5(10)- diène-17-one dans 20 ml de tétrahy'drcfuranne. On laisse- reposer 71 14359 26 2092034 le mélange réactionnel pendant 3 heures à la température ambiante, on le verse sur un mélange d'eau et de glace et on extrait au chloroforme, ce qui donne le composé cité dans le titre. !°dométh£late_du_3-méthoxy-8a-méthyl-17a-N,N-diméthylamino~ 5 E?2Py5?iz2ÊË^ï!5r?i5(10)-diène-17i3-oi On dissout le produit brut obtenu sous a) dans 40 ml d'acétone et on ajoute ensuite 6 ml d'iodure de méthyle. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 18 heures à 5° et on filtre le précipité formé. On obtient ainsi le composé cité 10 dans le titre. c) j5-méthoxy-8a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-2,5(10)-diène- iZêl2i A une solution de 4,2 g d'iodométhylate du 3-méthoxy-8a-méthyl-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-2,5(10)-diène-17/3-15 ol dans 120 ml de pyridine anhydre, on ajoute 0,5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium. On laisse reposer pendant 20 minutes à la température ambiante, puis on ajoute de l'eau et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5$ et on sépare par filtration le précipité formé. On élimine la pyridine sous pression réduite, 20 on reprend le résidu par du benzène et on le lave à l'eau. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore la solution benzénique, ce qui dorme le 3-méthoxy-8a-méthyl-17a-prôpadiényl-oestra-2,5 (10)-diène-17i3-ol. Exemple 7 25 5j3-méthoxy-8a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-17/3-ol On procède comme décrit aux exemples 6a), b)et c), mais on remplace la 3-méthoxy-8a-méthyl-oestra-2,5(10)-diène-17-one utilisée sous a) par une quantité à peu près équivalente de 3/3-méthoxy-8a-méthyl-oestra-4-ène-17-one. On obtient successivement 30 le 3j3-méthoxy-8a-méthyl-17a-N,N-diméthyiaminopropynyl-oestra-4-ène-17j8-ol, 1 'iodométhylate du 3/3-méthoxy-8a-méthyl-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-4-ène-17/3-ol et le 3/3-méthoxy-8a~ méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-17(3-9l. Exemple 8 35 13 71 14359 27 2092084 On procède comme décrit aux exemples 5a), b) et c), mais on remplace la 3-méthoxy-8a-méthyl-oestra-l,3,5(10)-triène-17-one utilisée sous a) par une quantité à peu près équivalente de lj5j3-éthyl-3-méthoxy-8a-méthyl-gona-2,5(10)-d.iène-17-one. On 5 obtient successivement le 13j3-éthyl-3-méthoxy-8a-méthyl-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-gona-2,5(10)-diène-17j3~ol, l'iodométhylate de ce composé et le 13j6-éthyl-3-méthoxy-8a-méthyl-17a-propadiényl-gona-2,5 (10 )-diène-17/3-ol. Exemple 9 10 3-méthoxy-ll/3-méthyl-17a-propadiényl-oestra-2,5(10)-diène-17g-ol a) 3-méthoxy-ll£-méthyl-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-ii^lOj^dlène-lTg-ol Tout en agitant, on ajoute par petites portions, sous atmosphère d'azote et" à une température comprise entre 50 et ô0°, 15 1*8 g de lithium à 120 ml d'éthylènediamine. On chauffe ensuite la solution bleue ainsi obtenue pendant une heure et demie à une température comprise entre 75 et 85°, ce qui donne un mélange réactionnel de couleur jaune pâle. On refroidit le mélange à 10° et on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 5'minutes, 20 g de 20 n,n-diméthylamino-2-propyne. On continue d'agiter pendant une heure à la température ambiante, puis on ajoute une solution de 2,6 g de 3-méthoxy-ll/3-méthyl-oestra-2,5(10)-diène-17-one dans 40 ml de tétrahydrofuranne. On agite alors le mélange pendant 4 heures à la température ambiante, puis on refroidit dans un mé-25 lange d'eau et de glace et on ajoute, sous atmosphère d'azote, 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium, puis 250 ml d'éther. On sépare les 2 phases et on extrait à 3 reprises la phase aqueuse avec du benzène. On lave les phases organiques réunies avec line solution d'hydroxyde de sodium et on sèche sur sulfate 30 de sodium. On élimine les solvants et on fait cristalliser le résidu dans de l'éther. On obtient ainsi le 3-méthoxy-ll0-irréthyl-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-2,5(10)-diène--17j3-ol qui fond à 170-175°. b) Iodométhylate du 3-méthoxy-1103méthyl-17a-N,N-diméthyl-amino-35 propynyl-°estra-2z5(10)-diène-^lXg-ol A une solution de 2,5 g de 3~méthoxy-llj3-méthyl-17a- 71 14359 28 2092084 rçî uV N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-2,5(10)-diène-17|3-ol dans 60 ml d'acétone, on ajoute 15 ml d'iodure de méthyle. On laisse reposer la solution pendant 18 heures à une température de 5°« H se forme un précipité cristallin qu'on sépare par filtration et 5 qu'on recristallise dans l'acétone. On obtient ainsi 1'iodométhylate du 3-ffléthoxy-ll/3-méthyl-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-2,5(lO)-diène-17/3-ol qui fond à 255-260° (avec décomposition). c) 2l™ê5^2ï?lllêl5}É^y]:Zil2zPî!2Padiényl-oestra-2,5(10)-diène- !Zêl2i 10 A xine suspension de 3,1 g de l'iodométhylate obtenu sous b) dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute, tout en refroidissant, 3 ml d'une solution de bis(2-méthoxy-éthoxy) alumino-hydrure de sodium à J0% dans du benzène diluée avec 10 ml de tétrahydrofuranne. On laisse revenir le mélange réac-15 tionnel à la température ambiante et on l'agite pendant 2 heures jusqu'à dissolution complète. On ajoute ensuite de l'eau afin de décomposer 1'hydrure en excès et on élimine le tétrahydrofuranne sous pression réduite. On extrait le résidu aqueux avec du chlorure de méthylène et on sèche la phase organique sur sulfate de 20 sodium. Après élimination du solvant, le résidu d'évaporation est recristallisé dans un mélange d'éther et d'hexane dans le rapport 1:2. On obtient ainsi le 3-méthoxy-llj3-méthyl-17a-propa-diényl-oestra-2,5(10)-diène-17/3-ol qui fond à 135°. Exemple 10 25 3-rciéthoxy-13ff-éthyl-llj3-méthyl-17a-propadiényl-gona-2,5(10)-diène- 170-Ql On procède comme décrit aux exemples 9a), b) et c), mais on remplace la 3-méthoxy-ll/3-méthyl-oestra-2,5(10)-diène-17-one utilisée comme produit de départ sous a) par une quantité à peu 30 près équivalente de 3-méthoxy-13j3-éthyl-ll/3-méthyl-gona-2,5(10)-diène-17-one. On obtient successivement le 3_méthoxy-13j3-éthyl-ll/3-méthyl-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-gana-2,5(10)-diène-17/3-ol, 1 ' iodométhylate de ce composé et le 3-raéthoxy-13j3-éthyl-ll|B-méthyl-17a-propadiényl-gona-2,5(10)-diène-17j3-ol. 35 Exemple 11 3-éthylènedioxy-17ct-propadiényl-oestra-4,9(10), II-triène-17 71 14359 29 2092084 a) 3-éthylènedioxy-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-4,9(10), ll-triène-17§;ol Tout en agitant et en maintenant la température entre 50 et 60°, on ajoute par portions, sous atmopshère drazote, 5,2 g 5 de lithium à 500 ml d'éthylènediamine. On chauffe ensuite pendant une heure à 95° la solution bleue ainsi obtenue, jusqu'à formation d'un mélange réactionnel jaune pâle que l'on refroidit ensuite à 10°. On ajoute ensuite 58 g de N,N-diméthylamino-2-propyne en l'espace de 5 minutes. On continue d'agiter pendant 10 une heure à la température ambiante, puis on ajoute une solution de 11 g de 3-éthylènedioxy-oestra-4,9(10),ll-triène-17-one dans 150 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. Après refroidissement par un mélange d'eau et'de glace, on ajoute 1000 ml d'une solution 15 aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sépare par filtration la phase organique. On sèche sur sulfate de sodium, on élimine le solvant et on fait cristalliser le résidu dans un mélange à parts égales d'acétone et d'éther de pétrole, ce qui donne le 3-éthylènedioxy-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-4,9(10), 20 ll-triène~170-ol. b) ï°dométhglate_du_3-éthjlènedio^-17a-NiN-diméthylaminopropy-nyl-oestra-4,9(10),ll-t£iène=17§-ol A une solution de 2,6 g de 3-éthylènedioxy-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-4,9(10) ,ll-triène-17/3-ol [obtenu 25 sous a)] dans 70 ml d'acétone, on ajoute 20 ml d'iodure de méthyle. On maintient la solution pendant 18 heures à 5°, on élimine le solvant par évaporation et on fait cristalliser le résidu dans l'acétone, ce qui donne le composé cité dans le titre. c) 3-éthylènedioxy-17g-propadiényl-oestra-4,9(l0),11-triène- 3° ÏZêz2l A une suspension de 3,2 g d'iodométhylate du 3-éthylène-dioxy-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-4,9(10),11-triène-17j8-ol [obtenu sous b) ] dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant par de la glace, 35 16 ml d'une solution 0,85 molaire d'hydrure d'aluminium et de lithium dans du tétrahydrofuranne. On laisse revenir le mélange 71 14359 30 2092084 réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant une heure et demie, la dissolution étant alors presque complète. Tout en refroidissant, on ajoute de l'eau afin de décomposer 1'hydrure en excès. On continue d'ajouter de l'eau, ce qui provoque la 5 formation d'un précipité qu'on sépare et qu'on dissout dans du chlorure de méthylène. On sèche la solution organique sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On obtient ainsi le 3-éthylène-dioxy-17a-propadiényl-oestra-4,9(10),ll-triène-17/3-ol caractérisé par son spectre d'absorption IR. 10 Exemple 12 3-méthoxy-9a-ffléthyl-17a-propadiényl-oestra-2,5(10) -dlène-17i6-ol a) 3-méthoxy-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-9a-méthyl-oestra-_ 2i5llQ)rdiènezlI0Iol Tout en agitant et en mainte^nt la température entre 15 50 et 60°, on ajoute par portions, sous atmosphère d'azote, 2,2 g de lithium à 150 ml d'éthylènediamine. On chauffe ensuite pendant une heure et demie à une- température comprise entre 75 et 85° la solution bleue ainsi obtenue jusqu'à formation d'un mélange réactionnel jaune pâle. On refroidit à 10° et on ajoute en l'es-20 pace de 5 minutes 24 g de N,N-diméthylamino-2-propyne. On continue d'agiter pendant une heure à la température ambiante, puis on ajoute une solution de 3,2 g de 3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-2,5(10)-diène-17-one dans 40 ml de tétrahydrofuranne. On agite ensuite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. 25 Après refroidissement par un mélange d'eau et de glace, on ajoute, sous atmosphère d'azote, 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis 300 nrl de benzène. On sépare les 2 phases, on extrait à 3 reprises la phase aqueuse avec du benzène, on lave les phases organiques réunies avec une solution 30 aqueuse saturée de chlorure' de sodium, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après élimination du solvant, on obtient le produit du titre sous forme d'une huile. b) Iodométhylate du 3-méthoxy-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-9a-méthyl-oestra-2,5(10)-diène-170-ol 35 A une solution de 3,8 g de 3-méthoxy-17a-N,N-diméthyl- aminopropynyl-9a-méthyl-oestra-2,5(10)-diène-17/3-ol dans 90 ml d'acétone, on ajoute 3° ml 71 14359 51 2092084 d'iodure de méthyle. On maintient la solution pendant 18 heures à 5° et on obtient ainsi un précipité cristallin. On le sépare par filtration et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétone dans le rapport 1:5* ce qui donne le composé du 5 titre qui fond à 240-243° avec décomposition. c) 3-méthoxy-9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-2,5(10)-diène- IÏÊZ21 A une suspension de 3*3 S de 1'iodométhylate [préparé sous b)] dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, 10 tout en refroidissant avec de la glace, 10 ml d'une solution benzénique à J0$ de bis(2-méthoxy-éthoxy)alumino-hydrure de sodium diluée avec 25 ml de tétrahydrofuranne. On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant 2 heures; la dissolution est alors complète. On ajoute 15 ensuite de l'eau afin de décomposer 1'hydrure en excès et on élimine le tétrahydrofuranne sous pression réduite. On extrait le résidu aqueux avec du chlorure de méthylène et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre. Après avoir éliminé le solvant, on obtient le 3-méthoxy-9a-méthyl-17a-propadiényl-20 oestra-2,5(10)-diène-17/3-ol sous forme d'une huile. Exemple 13 a) On procède comme décrit aux exemples.- 4a), b) et c), mais on remplace l'éther 3-méthylique de la llj3-hydroxy-oestrone utilisé sous 4a) par des produits de départ appropriés en quantité à 25 peu près équivalentes, ce qui donne les composés quaternaires suivants: - 1'iodométhylate du 17a-N,N-diméthylaminopropynyl-6-méthylène-oestra-4-ène-3/3,17./3-diol - le méthanesuifonate de la 17a-rN,N,N-triéthylamoniopropynyl-7- 30 éthylidène-13-éthyl-gona-4-ène-3,17/3-diol [on utilise le diéthyl-aminométhanol à la place du diméthylamino-méthanol utilisé sous b) et le méthanesulfonate d'éthyle à la place de 1'iodure de méthyle utilisé sous c)} - l'iodométhylate du 17a-diméthylaminopropynyl-5(10ct,9/3)-andro-35 stène-30,173-diol 71 14359 32 2092084 - le p-toluènesulfonate du 17a-N,N,N-éthylméthylpropylamonio-propynyl-3-éthylènedioxy-oestra-l(10) ,5-diène-17/8-ol [on utilise 1'éthylpropylamino-méthanol à la place du diméthylamino-méthanol utilisé sous b) et le p-toluènesulfonate de méthyle 5 à la place de l'iodure de méthyle utilisé sous c)] - l'iodométhylate du 17a-diméthylaminopropynyl-lla-12a-méthano-3-tétrahydro-pyranyloxy-oestra-l,3,5(10) , 6,8-pentaène-17jS-ol - l'iodométhylate du 17a-diméthylaminopropynyl-3-éthylènedithio-la,2a-méthano-androstane-17/B-ol 10 - l'iodométhylate du 17a-diméthylaminopropynyl-lO/3,ll0-méthano-oestra-5-ène-3/3,lla,170-triol et - l'iodométhylate du 17a-diméthylaminopropynyl-13-éthyl-3-éthy-lènedioxy-5/3,10/3-méthano-gona-17j3-ol. b) On procède comme décrit à l'exemple 2c), mais on rem- 15 place l'iodométhylate du 3-cyclopentyloxy-17a-diméthylamino-propynyl-oestra-3,5-diène-17j3-ol par des quantités à peu près équivalentes des composés quaternaires préparés sous a) ci-dessus. On obtient ainsi les composés suivants: - le 6-méthylène-17a-propadiényl-oestra-4-ène-13/3,17)3-diol 20 - le 7-éthylidène-13-éthyl-17a-propadiényl-gona-4-ène-30,170-diol - le 17a-propadiényl-5-(lOa,90)-androstène-3/3,17/3-diol ou 17a- propadiényl-5-"retroandrostène"-3j3,17j3-diol - le 3-éthylènedioxy-17a-propadiényl-oestra-l(10) ,5-diène-17/3-ol - le lla,12a-méthano-17a-propadiényl-3-tétrahydropyranyloxy- 25 oestra-l,3,5(10),6,8-pentaène-170-ol - le 3-éthylènedithio-la,2a-méthano-17a-propadiényl-androstane-17/S-ol - le 100,ll/3-méthano-17a-propadiényl-oestra-5-ène-3i3,lia, 17/3-triol et 30 - le 13-éthyl-3-éthylènedioxy-17a-propadiényl-5/3,10/3-rnéthano-gona-170-ol. Exemple 14 6a,7a-difluorométhano-7)3-fluoro-17a-propadiényl-androst-4-ène-33, 17/3-diol 35 On traite à la température ambiante une suspension de 300 mg d'iodométhylate du 6a,7a-difluorométhano-7/3-fluoro-17a- 71 14359 33 2092084 pipéridino-propyriyl-androst-4-ène-3/3,17j3-àiol dans 6 ml de tétrahydrofuranne, par 200 mg de dihydro-bis(2-méthoxyéthoxy)aluminate de sodium dans 3 ml de benzène. On continue d'agiter pendant 24 heures et on ajoute goutte à goutte une solution de 300 mg de 5 sulfate de sodium dans 5 ml d'hydroxyde de sodium 2N. On filtre le mélange ainsi obtenu et on dilue le filtrat avec 20 ml d'éther. On lave à l'eau, on sèche et on évapore à siccité, ce qui donne le 6a,7a-difluorométhano-70-fl'uoro-17a-propadiényl-androst-4-ène-3/3,17/3-diol. Pour obtenir l'iodométhylate du 6a,7a-10 difluorométhano-70-fluoro-17a-pipéridinopropynyl-androst-4- ène-3)3,17j8-diol, on procède comme décrit aux exemples 4a), b) et c). Comme cela a été signalé plus haut, les composés de formules la, le et I' exercent une action progestative. On a 15 déterminé l'activité progestative d'après la méthode décrite par R.L. Elton et coll. dans Endocrinology 63, 464 (1958). Pendant 5 jours, on administre là substance à essayer à des lapines impubères traitées au préalable avec un .oestrogène. Le jour suivant le dernier traitement, on sacrifie les animaux et on prélève 20 des segments d'utérus que l'on prépare pour l'examen histologi-que. On considère qu'une substance est active lorsqu'elle provoque la prolifération de l'épithélium recouvrant l'utérus. Grâce à cette propriété, les composés de formules la, le et I' peuvent être utilisés en thérapeutique comme régulateurs du cycle mens-25 truel et de la fertilité. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 0,1 et 30 mg de substance active. Pour leur application en thérapeutiqueles composés de formules la, le et I' peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec un oestrogène approprié. On pourra par exemple 30 administrer soit l'oestrogène en association avec un composé de formule la, le ou I', soit l'oestrogène seul pendant la première partie du cycle menstruel et en association avec le composé de formule la, le ou I1 pendant les derniers jours du cycle. L'oestrogène sera par exemple administré à la dose quotidienne 35 de 0,1 mg. Les composés de formules ïb et le exercent une action BAD ORIGINAL 71 14359 34 2092084 oestrogène. L'activité oestrogène de ces composés a été déterminée d'après la méthode décrite par R,A. Edgren et coll. dans Amer.J.Physiol. 189, 355 (1957). A 24 heures d'intervalle, on administre 2 doses identiques de la substance à essayer à des 5 rates ayant subi une ovarieccomie, et 56 et 72 heures après le premier traitement, on procède à un frottis vaginal. On considère qu'une substance possède une activité oestrogène lorsqu'elle provoque l'apparition d'un épithélium kératinisé avec absence de leucocytes. Grâce à cette propriété, les composés de formules 10 Ib et le peuvent être utilisés en thérapeutique comme régulateurs du cycle menstruel et de la fertilité. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 0,02 et 10 mg de substance active pour les composés de formule Ib et entre 0,01 et 40 mg pour les composés de formule le. 15 En tant que médicaments, les composés de formules la, Ib, le, le et I' peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, soit seuls, soit sous forme de préparations galéni-ques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops 20 et des solutions ou des suspensions injectables. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale contiennent, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique ainsi que des édulcorants, des aro-25 matisants, des colorants, des agents de conservation etc.. Pour la préparation des comprimés on. pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc., comme agents de granulation et de désagrégation, l'amidon, l'acide alginique etc., comme liants, l'amidon, la 30 gélatine, la gomme arabique etc., comme agents lubrifiants, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un 35 effet retard prolongé. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de susBAD CFl!Q;NAL 71 14359 35 2092084 pension, tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'ai-ginate de sodium etc., des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthy-lène-sorbitane, et des agents de conservation, tels que le p-5 hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des diluants inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions injectables peuvent être préparées de . 10 manière connue et contenir, outre la substance active, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'être mentionnés. Les formes médicamenteuses préférées sont les compri- 15 més et les capsules. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la Voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3$ d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10$ d'amidon, de 2 à 10$ de talc, de 20 0,25 à Vfo de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Exemples de compositions pharmaceutiques^ Capsules 25 a) 3-cyclopentyloxy-17a-propadiényl-oestra- 3,5-diène-17/3-ol Support inerte solide (amidon, lactose, kaolin ...) Pour une capsule pesant 30 b) 3-méthoxy-17a-propadiényl-oestra-l,3,5(lO)-triène-H0,17/3-diol Support inerte solide (amidon, lactose, kaolin ...) Pour une capsule pesant 35 0,1 mg 249,9 mg 250 mg 0,05 mg 249,95 rag 250 mg 71 14359 36 2092084 Comprimés Composants Parties en poids a) 3>-méthoxy-8a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-l,3,5(10)-triène-17/3-ol 0,05 5 Gomme adragante 2 Lactose 89,45 Amidon de maïs 5 Talc 3 Stéarate de magnésium 0,50 10 Alcool SD-30 ) ^ ' en quantités requises Eau distillée) pour la granulation Composants Parties en poids b) 3-éthylènedioxy-17a-propadiényl-oestra-4,9(lO) ,ll-triène-17/3-oI 0,05 15 Gomme adragante 2 Lactose 89,45 Amidon de maïs 5 Talc 3 Stéarate de magnésium 0,50 20 Alcool SD-30 ) en quantités requises Eau distillée) pour la granulation Le poids des comprimés dépend de la quantité de principe actif à administrer. 71 14359 37 2092084 REVENDICATIONS 1.- Un procédé de préparation de 17a-propadiényl-stéroïdes répondant à la formule générale I 10 (I) dans laquelle R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, D représente un cycle à 5 ou 6 chaînons et jJ^q" représente un reste stéroïdique quelconque, avec la condition que lorsque D présente ,1a structure XXII 15 oh 1 T 14 (XXII) 20 25 dans laquelle R1 a la signification déjà donnée et R^ représente un atome d'hydrogène, le groupe hydroxy ou un groupe alcanoyloxy contenant de 2 à 4 atomes de carbone,'p^ ne réponde pas à la formule XXI (XXI) dans laquelle Z, qui englobe les cycles A et B y compris leurs substituants, répond à l'une quelconque des formules ZI à Z15 suivantes 71 14359 38 2092084 35 dans lesquelles représente un atome, d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe cyclo- 71 14359 39 2092084 v 10 alkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone ou un groupe tétrahydro-pyranyle, représente un atome d'hydrogène, un groupe 6a-méthyle ou un groupe 7a-méthyle, R-^g représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou le groupe méthyle et R1g représente un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone ou un groupe alkyle, caractérisé en ce qu'on réduit, dans un milieu organique approprié, des composés de formule II I2 CHC-CH2-N-H X© (II) D ! R J 4 15 dans laquelle R^ le cycle D et'p "q ont les singifications déjà données, Rg et R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou R£ et R^ représentent ensemble avec l'atome d'azote le groupe 1-pyrrolidinyle, pipsri-dino ou homopipéridino, R^ représente un groupe alkyle contenant 20 de 1 à 3 atomes de carbone et X~ représente l'anion d'un acide minéral, d'un acide allcyl— sulfonique ou d'un acide sulfonique aromatique, X~ ne devant cependant pas représenter l'ion F~, en les traitant par un composé générateur d'ions hydrures choisi parmi les composés de formule X 25 Y? [Q 00 y® • VL-K-H . I W3 30 dans laquelle Y représente un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux, tel que le lithium, le sodium, le potassium, le calcium ou le magnésium, M représente un atome d'aluminium, de gallium ou de bore, et W^, et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 6 35 atomes de carbone ou un groupe alcoxy-alcoxy dans lequel chaque 71 14359 ko 2092084 reste alcoxy contient de 1 à 6 atomes de carbone, et les composés de formule XI ï4 D (XI) 10 15 20 25 30 35 dans laquelle M a la signification déjà donnée et et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone. 2.- Un procédé de préparation de 17a-propadiényl-stéroïdes répondant à la formule la OH --- CH=C=CH (la) dans laquelle R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R ^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et R&2 représente un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on réduit, dans un milieu organique approprié, des composés de formule lia C5C-CHp-N-R, -£> (lia) dans laquelle R-^, R ^ et Rfl? ont les significations déjà données, R2 et R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou R^ et R^ représentent ensemble avec l'atome d'azote le groupe l-pyrrolidinyle, pipéridino ou homopipéridino, R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 71 14359 41 2092084 10 30 3 atomes de carbone et X représente l'anion d'un acide minéral, d'un acide alkyl— suifonique ou d'un acide sulfonique aromatique. X ne devant cependant pas représenter l'ion F~, en les traitant par un composé générateur d'ions hydrures choisi parmi les composés de formule X ï2 Y® V -M® (X) . "I . . dans laquelle Y représente un. atome de métal alcalin ou alcalino-terreux, tel que le lithium, le sodium, le potassium, le calcium ou le magnésium, M représente un atome d'aluminium, de gallium ou de bore, et W^, Wg et représentent chacun un atome d'hydro-15 gène,, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alcoxy-alcoxy dans lequel chaque reste alcoxy contient de 1 à 6 atomes de carbone, et les composés de formule XI wii VL--M-H txi; 5 dans laquelle M a la signification déjà donnée et et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone. 3.- Un procédé de préparation de 17a-propadiényl-stéroïdes répondant à la formule Ib 35 (Ib) BAD ORIGINAL 71 14359 42 2092084 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on réduit, dans un milieu organique approprié, des composés de formule Ilb OH ^2 1 L.__C=G-CH0-N^k, !/ X d [ . 5 V . (IIb) 10 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, R2 et R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 15 3 atomes de carbone ou R^ et R^ représentent ensemble avec l'atome d'azote le groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou homo-pipéridino, R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et X représente l'anion d'un acide minéral, d'un acide alkyl—sulfonique ou d'un acide sulfonique aromatique, 20 x~ ne devant cependant pas représenter l'ion F~, en les traitant par un composé générateur d'ions hydrures choisi parmi les composés de formule X ! 1 25 ï@ Vj1"" (X) ■> dans laquelle Y représente un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux, tel que le lithium, le sodium, le potassium, le calcium 3° ou le magnésium, M représente un atome d'aluminium, de gallium ou de bore, et W^, Wg et W.,, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alcoxy-alcoxy dans lequel chaque reste alcoxy contient de 1 à 6 atomes de carbone, et les composés 55 de formule XI BAD ORIGINAL ] 71 14359 kj> 2092084 w„ Wc-M-H 5 (xi) 10 15 dans laquelle M a la signification déjà donnée et et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone.• 4.- Un procédé de préparation de 17q-propadiényl-stéroïdes répondant à ]a formule le 1jl— ch=c=€k (le) 20 25 30 35 dans laquelle R-^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et le cycle Q représente l'une des structures suivantes C (01) or (02) (03) m dans lesquelles R ^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe acyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on réduit, dans un milieu organique approprié, des composés de formule Ile ?2 r°h \% 1 ». —CsC-CH«-N-R, 2- i 3 R4 £ (Ile) 71 14359 44 2092084 dans laquelle R^ et le cycle Q ont les significations déjà données, R^ et R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou R0 et R., représentent d 3 ensemble avec l'atome d'azote le groupe l-pyrrolid.inyle,pipéri-5 dino ou homopipéridino, R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et X représente l'anion d'un acide minéral, d'un acide alkyl- sulfonique ou d'un acide sulfonique aromatique, X ne devant cependant pas représenter l'ion F~, en les traitant par un composé générateur d'ions hydrures choisi 10 parmi les composés de formule X ï2 © 10 YW (X) W3 15 dans laquelle Y représente un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux, tel que le lithium, le sodium, le potassium, le calcium ou le magnésium, M représente un atome d'aluminium, de gallium ou de bore, et W^, et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 6 20 atomes de carbone ou un groupe alcoxy-alcoxy dans lequel chaque reste alcoxy contient de 1 à 6 atomes de carbone, et les composés de formule XI W,, 25 W^-M-H (XI) 5 dans laquelle M a la signification déjà donnée et et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone. 30 5.- Un procédé de préparation de 17a-propadiényl- stéroïdes répondait à la formule Id nvr T?' CH=C=CH, (Id) 35 71 14359 ^5 2092084 dans laquelle R^ représente le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle, caractérisé en ce qu'on réduit, dans un milieu organique approprié, des composés de formule Ild 10 15 20 R2 © c--CsC-CH0-N-R, i R., X© (Ild) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, R^ et R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou Rg et R^ représentent ensemble avec l'atome d'azote le groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou homopipéridino,R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et X~ représente l'anion d'un acide minéral, d'un acide alkyl-sulfonique ou d'un acide sulfonique aromatique, X~ ne devant cependant pas représenter l'ion F~, en les traitant par un composé générateur d'ions hydrures choisi parmi les composés de formule X • © |2 ! 0 w-, -m-h ! W„ (X) 25 30 35 dans laquelle Y représente un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux, tel que le lithium, le sodium, le potassium, le calcium ou le magnésium, M représente un atome d'aluminium, de gallium ou de bore, et W^, Wg et représentent chacun ùn atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alcoxy-alcoxy dans lequel chaque reste alcoxy contient de 1 à 6 atomes de carbone, et les composés de formule XI ï4 W_-M-H (XI) 5 71 14359 46 2092084 10 15 20 25 30 35 dans laquelle M a la signification déjà donnée et et W repr« sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone. 6.- Un procédé de préparation de ITa-propadiénj'l- stéroïdes répondant à la formule le 0h R: _ch=c=ch (le) dans laquelle R-J^ représente le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle, caractérisé en ce qu'on réduit, dans un milieu organique approprié, des composés de formule Ile Q/ 2 lA— CSG-CHg-N-R^ \ xO (Ile) dans laquelle R-[ a la signification déjà donnée, R2 et R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou R^ et R^ représentent ensemble avec 11 atome d'azote le groupe 1-pyrroiidinyle, pipéridino ou homopipéridino, R^ représente vin groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de earbone et X représente l'anion d'un acide minéral, d'un acide alkyl- sulfonique ou d'un acide sulfonique aromatique, X~ ne devant cependant pas représenter l'ion F-, en les traitant par un composé générateur d'ions hydrures choisi parmi les composés de formule X ■ © • i 0 Y.' -K-H I W3 (X) BAD ORIGINAL 71 14359 47 2092084 dans laquelle Y représente un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux, tel que le lithium, le sodium, le potassium, le calcium ou le magnésium, M représente un atome d'aluminium, de gallium ou de bore, et W^, et représentent chacun .un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun, de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alcoxy-alcoxy dans lequel chaque reste alcoxy contient de 1 à 6 atomes de carbone, et les composés de formule XI 10 W„ Wc-M-H 5 (XI) dans laquelle M a la signification déjà donnée et et W,- repré-15 sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone. 7.- Un procédé de préparation de. 17a-propadiényl-stéroïdes répondant à la formule Ig 20 25 -—ch=c=ch (Ig) dans laquelle représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, caractérisé en ce quJon réduit, dans un milieu organique approprié, des composés de formule Ilg 30 R. Il c- -C=C-CH_-N-R-, 2 I 3 R., (Hg) 71 14359 48 2092084 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, R^ et R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou R^ et R^ représentent ensemble avec l'atome d'azote le groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou homopipéridino, 5 R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et X représente l'anion d'un acide minéral, d'un acide alkyl - sulfonique ou d'un acide sulfonique aromatique, X ne devant cependant pas représenter l'ion F-, en les traitant par un composé générateur d'ions hydrures choisi parmi les 10 composés de formule X y©. „ I® Y W, -M-H 15 25 xi W3 dans laquelle Y représente un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux, tel que le lithium, le sodium, le potassium, le calcium ou le magnésium, M représente un atome d'aluminium, de gallium ou de bore, et W^, et représentent chacun un atome d'hydro-20 - gène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alcoxy-alcoxy dans lequel chaque reste alcoxy contient de 1 à 6 atomes de carbone, et les composés de formule XI I4 W -M-H (XI) 5 dans laquelle M a la signification déjà donnée et et W^'repré-30 sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone. 8.- Un procédé de préparation de l?a-propadiényl-stéroïdes répondant à la formule I1 35 (formule I' voir page suivante) 71 14359 49 2092084 10 15 (!') ho dans laquelle représente- le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et la ligne ondulée en position 3 signifie que le groupe hydroxy est.en position a ou £, caractérisé en ce qu'on réduit, dans un milieu organique approprié, des composés de formule II' jr; ch y 2 ■ RT « C+v .es 1 x c^c-ch0-k-r_ x 2 \ ^ (II') 20 25 30 35 dans laquelle R^ et la ligne ondulée en position 3 ont les significations déjà données, R2 et R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou R2 et R^ représentent ensemble avec l'atome d'azote le groupe l-pyrroli -dinyle, pipéridino ou horaopipéridino, R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et X~ représente l'anion d'un acide minéral, d'un acide alkyl-sulfonique ou.d'un -acide sulfonique aromatique, X~ne devant cependant.pas représenter l'ion F , en les traitant par un composé générateur d'ions hydrures choisi parmi les composés de formule X • © I© w -m-h *1 (X) dans laquelle Y représente un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux, tel que le .lithium, le sodium, le potassium, le calcium ou le magnésium, M représente un atome d'aluminium, de gallium ou de bore, W^, et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 6 BAD ORIGINAL 71 14359 50 2092084 atomes de carbone ou un groupe alcoxy-alcoxy dans lequel chaque reste alcoxy contient de 1 à 6 atomes de carbone, et les composés de formule XI W„ w5-m-H (XI) 10 15 20 dans laquelle M a la signification déjà donnée et et Wc représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone. 9.- Un procédé de préparation de, 17a-propadiényl-stéroïdes répondant à;la formule XX1 --- CH=C=CH, (XX1) dans laquelle R-J^ représente le groupe.méthyle, éthyle ou n-propyle, caractérisé en ce qu'on réduit, dans un milieu organique approprié, des composés de formule II1 25 & •C=C-CH -N-R 2 \ 3 Rl «Q (il*) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, la ligne ondulée 30 en position 3 signifie que le groupe hydroxy est en position a ou 0, Rg et R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou Rg et R^ représentent ensemble avec l'atome d'azote le groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou homopipéridino, R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 35 3 atomes de carbone et X~ représente l'anion d'un acide minéral, BAD ORIG/IMAL 71 14359 51 2092084 d'un acide alkyl- sulfonique ou d'un acide sulfonique aromatique, X ne devant cependant pas représenter l'ion F", en les traitant par un composé générateur d'ions hydrures choisi parmi les composés de formule X © ï2 I 0 w-, -m-h "I . *3 (X) dans laquelle Y représente un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux, tel que le lithium, le sodium, le potassium, le calcium ou le magnésium, M représente un atome d'aluminium, de gallium ou de bore, et W^, et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alcoxy-alcoxy dans lequel chaque reste alcoxy contient de 1 à 6 atomes de carbone, et les composés de formule XI w (XI) vc-m-h D dans laquelle M a la signification déjà donnée et et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et en ce qu'on oxyde ensuite le groupe hydroxy des composés ainsi obtenus répondant à la formule I1 CH=C=€jr (!') KO dans laquelle et la ligne ondulée en position 3 ont les significations déjà données. 10.- Un procédé selon l'une quelconque des'revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on utilise, comme composé générateur d'ions hydrures de formule X ou XI, 11hydrure d'aluminium et de lithium, le borohydrure de lithium, le dihydro 71 14359 52 2092084 10 15 20 25 30 bis(2-méthoxyéthoxy) aluminate de sodium, l'hydrure de gallium et de lithium, l'hydrure d'aluminium et de magnésium, le di-iso-butyl- méthyl-alumino-hydrure de lithium, le triméthoxy-alumino-hydrure de lithium, l'hydrure de diéthyl-aluminium ou le diborane. 11.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que la réduction est effectuée dans un milieu organique aprotique. 12.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 a 9, caractérisé en ce que la réduction est effectuée à une température comprise entre -40 et 120°, de préférence comprise entre -10 et 50°. 13•- Les produits obtenus selon le procédé des revendications 1 à 12. l4.- Les: nouveaux 17a-propadiényl-stéroïdes caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule la (la) dans laquelle R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R&1 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et R^ représente un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone. 15>- Les nouveaux 17a-propadiényl-stérôïdes caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ib 35 — ck=c=ch. (Ib) t I 71 14359 53 2092084 5 10 dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 16.- Les nouveaux 17a-propadiényl-stéroïdes caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule le --- CH=€=CH (le) 15 20 25 30 dans laquelle R.^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et le cycle Q représente l'une des structures suivantes : R ,0 cl (01) (02) (03) m dans lesquelles Rq^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe acyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone. 17-- Les nouveaux 17a-propadiényl-stëroïdes caractérisés, en ce qu'ils répondent à la formule le —CH=C=CH (le) le dans laquelle R-[ représente le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle. 18.- Les nouveaux 17a-propadiényi-stéroïdes caracté-35 risés en ce qu'ils répondent à la formule I' BAD ORIGINAL 71 14359 54 2092084 10 15 20 f oh Ri ! a 1 ch=c=cu (I') HO dans laquelle R^ représente le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et la ligne ondulée en position 3 signifie que le groupe hydroxy est en position a ou 0. 19-- Un médicament exerçant notamment une action progestative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre ds principe actif, un 17a-propadiényl-stéroïde répondant à la formule la ch=c=ch„ (la) 25 30 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R ^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et R&2 représente un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone. 20.- Un médicament exerçant notamment une action oestrogène et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un 17a-propadiényl-stéroïde répondant à la formule Ib 35 ch=c=ch^ (Ib) BAD ORIQINAL 71 14359 55 2092084 10 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 21.- Un médicament exerçant notamment une action oestrogène et caractérise en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un 17a-propadiényl-stéroïde répondant à la formule le — Cfî=G=CH, (le) 15 20 25 30 35 dans laquelle R.^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3.atomes de carbone et le cycle Q représente l'une des structures suivantes : cl (01) (0.2) (03) m dans lesquelles Rq^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe acyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone. 22.- Un médicament exerçant notamment une action iprogestative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un 17a-propadiértyl-stéroïde répondant à la formule le 0H JL ch=c=ch, (le) 71 14359 56 2092084 dans laquelle représente le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle. • 2j5.- Un médicament exerçant notamment une action progestative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de 5 principe actif, un 17a-propadiényl-stéro£de répondant à la dans laquelle R| représente le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et la ligne ondulée en position 3 signifie que le groupe 15 hydroxy est en position a ou fi. 24.- Une composition .pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 19 à 23, en association avec des excipients ou véhicules acceptables du point de vue pharma-20 ceutique.