FR 2054526 A1 19710423 FR 6925701 A 19690728 69 25701 i 2054526 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé MM. BUCOURT Robert, NEDELEC Lucien et GASC Jean-Claude, a pour objet de nouveaux dérivés stéroïdes Ta-méthylés 4,11-diéniques, un procédé de préparation de ces composés et leur application comme 5 médicaments. L'invention a plus précisément pour objet les oxo-3 méthyl-7a R-13p hydroxy-17p gona 4,11-diènes, de formule générale I ï dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur comportant 10 de un à quatre atomes de carbone ainsi que les esters et éthers de ces composés, R conservant dans ce qui suit la signification précitée. Le substituant R des composés ,I, peut représenter tua radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-15 butyle. Les esters visés par l'invention sont notamment ceux dérivant d'acides carboxyliques organiques de la série aliphatique, alicyclique, aromatique ou hétérocyclique, en particulier ceux comportant de un à dix-huit atomes de carbone, tels que l'acide 20 formique, acétique, propiorâque, les acides butyriques, valérianiques tels que l'acide n-valériam* que, l'acide caprique, l'acide undécylénique, l'acide oléique, l'acide cyclopropane carboxylique, l'acide cyclohexane carboxylique, l'acide cyclohexyl acétique, l'acide phényl acétique, l'acide benzoïque, l'acide phénoxy 25 acétique, l'acide furanne 2-carboxylique, l'acide nicotinique ou l'acide isonicotinique. Les éthers visés par l'invention sont notamment ceux provenant d'alcools aliphatiques inférieurs comme le méthanolj l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, les butanols, les pentanols, l'alcool 30 allylique, d'alcools arylaliphatiques conime l'alcool benzylique ou d'alcools hétérocyliques comme le tétrahydropyranol. L'invention s'étend à l'application, comme médicaments, des composés thérapeutiquement actifs, englobés dans la formule générale I et notamment des composés suivants : l'oxo-3 méthyl-7a 35 hydroxy-17(3 estra 4,11-diène, l'oxo-3 méthyl-7a acétoxy-17P" estra 4,11-diène, l'oxo-3 méthyl-7a benzyloxy-17p estra 4,11-diène, l'oxo-3 méthyl-7a propoxy-17P estra 4,11-diène, l'oxo-3 méthyl-7a I 69 25701 2 2054526 allyloxy-17f3 estra 4,11-diène, l'oxo-3 méthyl-7cc éthyl-13(3 hydroxy-tTP gona 4,11 -diène, l'oxo-3 iùéthyl-7a éthyl-13p acétozy-17P gona 4,11-diène, l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p allyloxy-t7P gona 4,11-diène, l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p propoxy-17p gona 4,11-diène, l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p benzoyloxy-17p gona 4,11-diène, l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p propionyloxy-l7p gona 4,11-diène, l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p benzyloxy-17P gona 4,11-diène, l'oxo-3 méthyl-7ce propyl-13 p hydroxy-17 p gona 4,11-diène, 1'oxo-3 méthyl-7a propyl-13 p acétoxy-l7P gona 4,11-diène, l'oxo-3 méthyl-7a propyl-13p benzoylosy-17p gona 4,11-diène, l'oxo-3 méthyl-7a butyl-13p hydroxy-17p gona 4,11-diène, l'oxo-3 méthyl-7a butyl-13p acétoxy-t7p gona 4,11-diène, l'oxo-3 méthyl-7a butyl-13p benzoyloxy-17P gona 4,11-diène. Ces composés sont dotés de propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent notamment des propriétés anabolisantes et androgènes qui les rendent aptes à être utilisés pour le traitement des troubles de l'anabolisme ptetidique, de l'asthénie, des maigreurs, ostéosporose, andropause, sénèscence, retards de consolidation des fractures, troubles métaboliques des corticothérapies prolongées, syndrome adiposo génital, méno-métrorragies fonctionnelles, fibromes endométriose, comme traitement complémentaire du cancer du sein, et comme agent de cicatrisation dans le traitement des ulcères variqueux. Ils peuvent être employés par voie buccale, perlinguale, transcutanée, par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par voie rectale. Ils peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions buvables ou injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de comprimés sublinguaux, de capsules, de suppositoires, de pcranades, de crèmeset de poudres topiques. La posologie utile de ces composés s'échelonne entre 250 y et 5 mg par jour, chez l'adulte, en fonction de la voie d'administration. Les formes pharmaceutiques sous lesquelles sont utilisés ces composés, telles que : solutionsou suspensions buvables ou injectables, comprimés, comprimés enrobés, comprimés sublinguaux, capsules, suppositoires, pommades, crèmes et poudres, topiques, sont préparées selon les procédés usuels. L'invention comprend un procédé de préparation des composés,!, illustré par le schéma annexé et caractérisé essentiellement en ce que l'on soumet un oxo-5 méthyl-7a hydroxy-11p R-13p X0-17P gona 69 25701 3 2054526 4-ène,II, chez lequel X désigne un radical acyle, à l'action déshydratante du N-bromoacétamide et de 1* anhydride sulfureux, isole l'oxo-3 méthyl-7a R-13P XO-17P gona 4,11-diène, après avoir . fait «gir sur le mélange de produits déshydratés résultant, soit 5 l'oxygène en présence d'une aminé tertiaire, puis un agent réducteur pour réduire l'hydropéroxyde formé, soit un acide fort, saponifie éventuellement le dit oxo-3 méthyl-7a R-13p XO 17(3 gona 4,11-diène par action d'un agent basique pour obtenir 1*oxo-3 méthyL-7a R-13p hydroxy-17p gona 4,11-diène,I, que l'on estérifie ou 10 éthérifie éventuellement selon les méthodes usuelles. Le produit brut provenant de l'action du N-bromoacétamide et de l'anhydride sulfureux est un mélange comportant divers composés diéniques, caractérisables par leurs spectres infrarouge et ultraviolet et dont les doubles liaisons sont soit conjuguées /5(10), 15 9(11) ou 4,9/ soit non conjuguées /4,9(11) ou 4,11_7« L'action de l'oxygène en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine sur le mélange de produits déshydratés conduit à l'obtention du composé 11 hydroperoxydé, et la réduction ultérieure de ce peroxyde par un agent réducteur convenable tel que le 20 phosphite de triéthyle permet d'obtenir un mélange d'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11(3 R-13(3 X0-17(3 gona 4,9-diène et d'oxo-3 méthyl-7 a R-13(3 XO-17J3 gona 4,11-diène non transformé, ce dernier composé pouvant être isolé par les méthodes de séparations classiques telles que cristallisation ou chromatographie. 25 L'action de l'acide fort, notamment de l'acide perchlorique en milieu acétique, sur le mélange de produits déshydratés, conduit à l'obtention d'un mélange d'oxo-3 méthyl-7a R-13(3 XO-17(3 gona 4,9-diène et d'oxo-3 méthyl-7a R-13p X0-17P gona 4,11-diène non transformé ,ce dernier composé pouvant comme précédemment être isolé par 30 les méthodes classiques de séparation telles que cristallisation ou chromatographie. La saponification de l'oxo-3 méthyl-7a R-13(3 X0-17(3 gona 4,11-diène par un agent baBique tel que la potasse méthanolique conduit à l'obtention de l'oxo-3 méthyl-7a R-13(3 hydroxy-17P gona 4,11 — 35 diène que l'on estérifie ou éthérifie selon les méthodes usuelles. Pour estérifier la fonction alcool en position 17 on peut par exemple, utiliser un dérivé fonctionnel d'un acide convenablement choisi, tel qu'un chlorure ou un anhydride d'acide., en opérant de préférence, en présence d'une aminé tertiaire. 40 Pour effectuer l'éthérification de la fonction alcool en 69 25701 4 2054526 position 17 on peut par exemple, faire réagir un halogénure d'un reste hydrocarboné convenablement choisi, sur tin dérivé alcalin de l'alcool* Les oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11 p R-13p X0-17P gona 4-èneo,II, 5 utilisés au départ du procédé de préparation des composés,I, sont préparés selon la demande de brevet français déposéepar la Société demanderesse le même jour que la présente et intitulée "Nouveaux dérivés stéroldes 7a-méthylés, procédé de préparation et applications à la préparation de médicaments". 10 Selon cette demande de brevet, pour préparer les oxo-3 méthyl- 7a hydroxy-11p R-13p X0-17P gona 4-ènes,II, on fait agir un agent d'acylation ou un mélange acylant convenable sur un oxo-3 dihyiroxy-11p,17p R-13p gona 4-ène pour obtenir un triacyloxy-3,11p,17p R-13p gona 3,5-diène que l'on brome sélectivement en position 6 par 15 action'd'un agent de bromuration convenable, débromhydrate l'oxo-3 bromo-6 | diacyloxy-11p,17P R-13P gona 4-ène résultant par action d'un halogénure de lithium en présence d'un agent basique pour obtenir tua oxo-3 diacyloxy-11p,17p R-13p gona 4,6-diène sur lequel on fait agir un dérivé organo-métallique comportant un groupement 20 méthyle, en présence d'un catalyseur tel que le chlorure cuivreux puis saponifie par action d'une base les fonctions esters incomplètement hydrolysées pour obtenir l'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-1 lp,17p R-13p gona 4-ène que l'on transforme par les méthodes usuelles, en dérivé 17-acyloxylé correspondant•. 25 Un exemple de préparation d*oxo-3 méthyl-7a dihydroxy-11p,17P éthyl-13p gona 4-ène est donné à titre indicatif dans la partie expérimentale. Les oxo-3 dihydroxy-11p,17p R-13P gona 4-ènes utilisés au départ du procédé décrit précédemment sont .eux-mêmes obtenus selon 30 la demande de brevet français de la demanderesse du 26 Janvier 1968 intitulée "Nouveaux composés tricycliques, procédé de préparation et application dans la synthèse de dérivés stéroïdes"n°PV 137 630. Les exemples suivants illustrent l'invention sans lui conférer toutefois aucun caractère limitatif. 35 Préparation :oxo-3 méthvl-7a hydroxy-11S éthyl-133 acétoxy-176 gona 4-ène (I avec R = C2% ^ x = GHj00) Stade A ; triacétoxv-3.110.173 éthyl-13S gona 3.5-diène (III avec R = Dana un mélange de 250 cm3 d'anhydride acétique, 8,75 cm3 de 69 25701 5 2054526 chlorure d'acétyle et 8,75 cm3 de pyridine, on introduit sous atmosphère d1 azote, 25 g d1 oxo-3 dihydroxy-11 p, 17(3 éthyl-13 p gona 4-ène (produit obtenu selon la demande de brevet français de la demanderesse du 26.1.1968 intitulée "Nouveaux composés tricycliques 5 procécé de préparation et application dans la-synthèse de dérivés stéroïdes" n° PY 137 630), porte le mélange réactionnel au reflux, l'y maintient pendant cinq heures et trente minutes, le refroidit, le concentre à sec sous pression réduite, dissout le résidu dans 150 cm3 d'un mélange bouillant d'acide acétique et de méthanol 10 (8-2), ajoute du noir, filtre à chaud, concentre le filtrat à 100 cm3, refroidit, laisse cristalliser, filtre et obtient 25,5 g de triacétoxy-3,11p,l7p éthyl-13p gona 3,5-diène, F = 181° G. Spectre U.7. : (éthanol) Maximum à 234-235 mji ( e = 17 950). , . 15 Spectre -I.R. ï (chloroforme)... - -Ai _-i . et I^Qo cm / "_i _i Absorptions à 1757 cm /(acétate enolique) ; à 1738 cm, et 1239cm (acétate en 11 et 17) ; à 1668 cm~^ et 1635 cm-^ (double liaison). Par concentration des liqueurs mères puis cristallisation dans un mélange acide acétique-méthanol, on obtient un deuxième jet de 20 4,4 g, P = 180° G. Pour autant que l'on sache le triacétoxy-3,11P,17p éthyl-13p gona 3,5-diène n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : oxo-3 bromo-6 T diacétoxy-113.173 éthvl-1'3>3 gona 4-ène (IY avec R = CgH^. et acyle = CH^CO) 25 Dans un mélange de 450 cm3 de diméthylformamide et de 7 cm3 d'eau distillée, on introduit sous atmosphère d'azote, 133,4 g de triacétoxy 3,11p,17p éthyl-13p gona 4-ène, refroidit le mélange à 0° C et y ajoute en une heure 62 g de N-bromosuccinimide (test positif au papier amido — ioduré, on obtient ainsi l'oxÔ-3 bromo-6^ 30 diacétoxy-11p,17P éthyl-13p gona 4-ène, que l'on utilise, tel quel, en solution sans isolement intermédiaire, pour le stade' suivant. Ce composé peut être isolé si on le désire par concentration du mélange réactionnel, dilution à l'eau, extraction par un solvant organique puis concentration à sec. 35 Pour autant que l'on sache l'oxo-3 bromo-6 "f diacétoxy-11p,17p éthyl-13p gona 4-ène n'est pas décrit dans la littérature. Stade C : oxo-3 diacétoxy-113.173 éthyl-133 gona 4,6-diène (V avec R = éthyle et acyle = CH^CO) A la solution obtenue au stade B, on ajoute 69 25701 6 2054526 33,2 g de bromure de lithium et 66,4 g de carbonate de -lithium On porte le mélange réactionnel à 95° C et l'agite à cette température pendantrvingt-sept heures. On refroidit, verse le mélange réactionnel dans de l'eau acidulée par de l'acifis acétique, agite, 5 isole par essorage le précipité formé, le sèche at obtient 120 g d'oxo-3 diacétoxy-11(3,17(3 éthyl-13p gona 4,6-diène brut à l'état amorphe. • . ' Spectre U.V^ : (éthanol) - - Maximum à 281-282 mp. ( e = 23 000) 10 Spectre LE.(chloroforme) — 1 — 1 —1 Absorption à 1659 cm" (cétone conjuguée) ; 1619 cm" et 1585 cm" (double liaison) ; 1725 cm-* (acétate non énolique). Pour le stade suivant, on utilise le produit brut. Par cristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient un 15 produit cristallisé, F = 123°-124° 0. Pour autant que l'on sache l'oxo-3 diacétoxy-11.p, 17p éthyl-13p gona 4,6-diène n'est pas décrit dans la littérature.. Stade D : oxo-3 méthyl-7a dihydrox.v-11 (3,17(3 éth.vl-1313 gona 4-ène - , • (I avec R = C2H5 X - H) - 20 Dans 545 cm3 d'une solution 0,92 M de bromure de méthyl magnésium dans le tétrahydrofuran, on introduit 2,8 g de chlorure cuivreux en poudre, agite pendant quinze minute à température ambiante, refroidit à -10° C, introduit progressivement une solution de 44 g d'oxo-3 diacétoxy-11p,17p éthyl-13p gona 4,6-diène dans 290 cm3 de tétrahydrofuran, laisse la température remonter à 20° C, agite pendant vingt minutes, verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et d'acide chlorhydrique, extrait la" phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les extraits chlorométhylén..... ws à l'eau, les sèche et les concentre à sec. Le résidu obtenu est dissous sous atmosphère d'azote, dans un mélange de 450 cm3 de méthanol et de 45 cm3 de solution aqueuse de potasse à 48° Bé. On amène le mélange au reflux, l'y maintient pendant une heure. /jrj^froidit. le verse dans, l'eau, acidifie à pH 3,5 par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les extraits chloro-méthyléniques à l'eau, les sèche, les concentre à sec, dissout le résidu dans le chlorure de méthylène * fait passer la solution obtenue sur une colonne de "FlorisH* (silicate de magnésium activé), concentre à sec la solution résultante, cristallise ^'.extrait see dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique et obtient BAD ORIGINAL 69 25701 7 2054526 13,9 g d*oxo-3 méthyl-7a dihydroxy-11 (3,17(3 éthyl-13(3 gona 4-ène brut, F as 246° C qui est utilisé tel quel pour le stade suivant. Un échantillon de ce produit est purifié par cristallisation dans le méthanol, F = 248° C. 5 Spectre U.Y. : (éthanol) Maximum à 244 mu ( e = 16 700) Spectre R.M.N. s (deutero chloroforme) Pics à 42-48,5 hz (hydrogènes du méthyl en 7) ; à 61,5-69-75 hz (hydrogènes de l'éthyle en 13) ; à 225 hz (hydrogène en 17a) ; à 10 252 hz- (hydrogène en 11a) ; à 352,5 hz (hydrogène en 4). Pour autant que l'on sache l'oxo-3 méthyl-7a dihydroxy-11p, 17p éthyl-13p gona 4-ène n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n° 1 : oxo-3 méthyl-7a éthyl-13B acétoxy-176 gona 4.11— diène (I avec R = 02^ et X = CH^CO) 15 A) Déshydratation : Dans 287 cm3 de pyridine, on dissout sous atmosphère d'azote, 23 g d'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11p éthyl-13p acétoxy-l7P gona 4-ène, composé obtenu selon la demande de "brevet français déposé le môme jour par la société demanderesse et intitulée "Nouveaux dérivés 20 stéroïdes 7a-méthylés, procédé de préparation et applications à la préparation de médicaments", ajoute 13,1 g de N-bromoacétamide, agite pendant quinze minutes à température ordinaire, refroidit à 0° C, fait barboter de l'anhydride sulfureux dans le mélange réactionnel jusqu'à ce que le test au papier amido —-ioduré soit 25 négatif, verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave leB extraits chlorométhyléniques par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique puis à l'eau, les sèche, les concentre à sec et obtient 21,6 g de mélange brut déshydraté. 30 B) Isolement ï On dissout les 21,6 g de mélange brut déshydraté dans 540 cm3 d'éthanol à 1 p.cent de triéthylamine, fait barboter pendant six heures, dans cette solution un courant d'oxygène et concentre le mélange réactionnel àjae^ sous pression 35 L'extrait sec/^tenu au paragraphe/est dissous, sous atmosphère d'azote dans 192 cm3 d'éthanol on ajoute, à la solution obtenue 17,4 cm3 de phosphite de triéthyle, porte le mélange réactionnel au reflux, l'y maintient pendant deux heures, refroidit, détruit l'excès d'agent réducteur par addition d'eau oxygénée en quantité 69 25701 8 2054526 suffisante pour obtenir un test positif au papier amido. —ioduré, dilue à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, concentre la solution chlorométhylénique à sec, purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange d'éther éi&ylique 5 et d'éther de pétrole (-Bb. = 65-75° C) (3-1). La fraction de tête est constituée par 3,52 g d'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p acétoxy-17p gona 4,11-diène brut. La fraction suivante est constituée par de l'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11p éthyl-13(3 acétoxy-17(3 gona 4,9-diène. 10 Un échantillon d'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p acétoxy-17p gona 4,11-diène est purifié par empâtage dans l'éther de pétrole (Bb. = 35—70° C) puis cristallisation dans l'éther isopropylique, P = 144°C A7d = +^9,5° (c = 0,55 i°, chloroforme) Spectre U.V. : (éthanol) 15 Maximum à 239 my- ( e = 16 900) Spectre R.M.HY : (deutero chloroforme) TMS à 60 M. hz Pic à : 46-52 hz (hydrogènes du méthyle en 7) ; 58-64 hz (hydrogàaes de l'éthyle en 13) ; 124 hz (hydrogène du méthyle de l'acétoxy en 17) 288 hz (hydrogène en 17a) ; 337-347 354-364 hz (hydrogènes en 20 11 et 12) ; 350 hz (hydrogène en 4). En saponifiant l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p acétoxy-17p gona 4,11-diène par la potasse méthanolique, on obtient l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p hydroxy-17P gona 4,11-diène. Pour autant que l'on sache l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p acétoxy-25 17P gona 4,11-diène et l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p hydroxy-17p gona 4,11-diène ne sont pas décrits dans la littérature. Exemple n° 2 : oxo-3 méthvl-7a éthvl-13B acétoxy-17P gona 4.11-diène (I avec R = G2^5 ^ = ^^5^®) A) Déshydratation : 30 On opère comme au paragraphe A de l'exemple n° 1. B) Isolement s Les 21 , 6 g de mélange brut de mélange brut déshydraté sont dissous dans un mélange de 216 cm3 d'acide acétique et de 21,6 cm3 de solution aqueuse d'acide perchlorique à 55°'Bé, on agite le 35 mélange réactionnel pendant quarante minutes, à température ordinaire , le verse dans un mélange de solution aqueuse saturee de bicarbonate de sodium et d'éther, sépare la phase éthérée par décantation, extrait la phase aqueuse à l'éther éthylique, réunit les extraits éthérés, les lave à l'eau, les seche, les concentre à sec, BAD ORIGINAL 69 25701 9 2054526 recueille 19,1 g d'une résine amorphe que l'on chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole (Eb. = 65-75° C) dans la proportion 3-1 et obtient 1,69g d'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p acétoxy-17p gona 4,11-diène identique 5 au produit obtenu à l'exemple n° 1. La même chromatographie fournit d'autre part une fraction homogène constituée par de l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13(3 acétoxy-17p gona 4,9-diène. Exemple n° 3 : Activité physiologique de l'oxo-3 méthvl-7a éthyl-10 1313 acétoxy-17(3 gona 4.11 -diène (composé A) Détermination de l'activité anabolisante et androgène. Les essais ont été effectués selon la technique de Hershberger (Proc. Soc. Exp. Biol Med 1953, 83 175) légèrement modifiée. Le test est pratiqué sur des rats mâles castrés à l'âge de trois 15 semaines et demie. Les rats sont traités à partir du lendemain de la castration pendant dix jours, tous les jours sauf le sixième jour, puis sacrifiés le onzième jour, vingt-deux à vingt-six heures après la dernière administration. Les animaux sont autopsiés et les organes intéressés sont 20 prélevés et pesés, en particulier, le muscle releveur de l'anus (levâtor ani) pour l'étude de l'action anabolisante, la prostate ventrale et les vésicules séminales pour l'étude de l'effet androgène. L'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p acétoxy-l7p gona 4.11-diène, utilisé 25 en solution dans l'huile d'olive additionnée de 5 $ d'alcool benzylique, a été administré par voie sous cutanée, aux doses quotidiennes de 10 et 100 y ®t aux doses de 2,10 et 50 y» Le tableau suivant résume les résultats obtenus. Lots Doses quotidiennes Levator ani frais mg Vésicules séminales mg . Prostate mg Témoins 0 27,0 6,3 10,3 oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P acétoxy-17P gona |4,11-diène o -*• o o • - 52,9 72,1 42,3 190,7 61,4 . 161,9 69 25701 10 2054526 Témoins 0 21,9 -8,7 6,9 oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p 2 Y 39,9 23,6 11,7 acétoxy-17p gona 4,11-diène 10 Y 64,2 79,0 48,7 50 Y 75,7 158,9 237,3 Concluaions : L'oxo-3 métbyl-7a éthyl-13p acétoxy-17(3 gona 4,11-diène est doué d'une activité anabolisante et androgène élevée. 69 25701 ii 2054526 REVENDICATIONS 1) Les oxo-3 méthyl-7a R-13 (3 hydroxy-17(3 gona 4,11-diènes de formule générale I : 5 dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur comportant de un à quatre atomes de carbone ainsi que les esters et éthers de ces composés. 2) Les oxo-3 méthyl-7a R-13(3 hydroxy-17P gona 4,11-diènes chee lesquels R = méthyl, éthyl, propyl ou n-butyl, les esters acétique, 10 benzoïque, propionique de ces composés ainsi que leurs éthers benzylique, propylique et allylique. 3) A titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs, englobés dans la formule générale I, et notamment l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P hydroxy-17P gona 4,11-diène et l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p 15 acétoxy-17P gona 4,11-diène. 4) Un procédé de préparation des oxo-3 méthyl-7oc R-13P hydroxy-17p gona 4,11-diènes ainsi que de leurs esters ou éthers selon 1) caractérisé essentiellement en ce que l'on soumet un oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11p R-13p X0-17P gona 4-ène, chez lequel X désigne un 20 radical acyle, à l'action déshydratante du N-bromoacétamide et de l'anhydride sulfureux, isole l'oxo-3 méthyl-7a R-13p X0-17P gona 4,11-diène après avoir fait agir sur le mélange de produits déshydratés résultant, soit l'oxygène en présence d'une aminé tertiaire puis un agent réducteur pour réduire 1'hydroperoxyde formé, 25 soit un acide fort, saponifie éventuellement le dit oxo-3 méthyl-7a R-13[3 X0-17P gona 4,11-diène par action d'un agent basique pour obtenir l'oxo-3 méthyl-7a R-13p hydroxy-17P gona 4,11-diène,I, que l'on estérifie ou éthérifie éventuellement selon les méthodes usuelles. 30 5) Un procédé de préparation des oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p hydroxy-17P gona 4,11-diènes ainsi que de leurs esters ou éthers selon 1) caractérisé essentiellement en ce que l'on soumet un oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11p éthyl-13p X0-17P gona 4-ène chez lequel X désigne un radical acyle, à l'action déshydratante du N-bromoacétamide et de 69 25701 12 2054526 l'anhydride sulfureux » isole l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p X0-17P gona 4,11-diène après avoir fait agir sur le mélange de produits déshydratés résultant, l'oxygène en présence d'une aminé tertiaire puis un agent réducteur convenable, saponifie éventuellement le dit 5 oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p X0-17p gona 4,11-diène par action d'un agent basique pour obtenir l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P hydroxy-17P gona 4,11-diène que l'on estérifie ou éthérifie éventuellement selon les méthodes usuelles. 6) Un procédé de préparation des oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p hydroxy-10 I7p gona 4,11-diènes ainsi que de leurs esters ou éthers selon 1) caractérisé essentiellement en ce que l'on soumet un oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11p éthyl-13p X0-17P gona 4-ène chez lequel X désigne un radical acyle, à l'action déshydratante du N-bromoacétamide et de l'anhydride sulfureux, isole l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p X0-17p 15 gona 4,11-diène après avoir fait agir un acide fort sur le mélange de produits déshydratés résultant, saponifie éventuellement le dit oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p X0-17P gona 4,11-diène par action d'un agent basique pour obtenir l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P hydroxy-17P gona 4,11-diène que l'on estérifie ou éthérifie éventuellement 20 selon les méthodes usuelles. 7) les compositions pharmaceutiques comportant au moins un des composés selon la revendication 3).