FR 2085654 A1 19711231 FR 7015910 A 19700430 70 15910 1 2085654 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé MM. MARTEL Jacques, BUEÏÏDIA Jean et TOROMAHOPî1 Edmond, a pour objet de nouveaux dérivés de la cyclopentanone. l'invention a plus précisément pour objet les dérivés de l'acide prostanoïque de formule générale I : 0 R- (CH2)n-G02R bBy (I> dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle désigné par alc^, Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical carbalcoxy inférieur, représente un atome d'hydrogène, 10 un radical carboxy ou un radical carbalcoxy inférieur, Bj représente tin atome d'hydrogène ou un radical a-tétrahydropyrannyle, m est un nombre entier égal à 3,4 ou 5 et n est un nombre entier égal à 2,3 ou 4, étant entendu que, quand Rj représente un radical carbalcoxy inférieur, R représente un radical alcoyle, Rg représente un atome 15 d'hydrogène et R^ représente un radical a-tétrahydropyrannyle;quand R2 représente un radical carbalcoxy inférieur, R représente un radical alcoyle, Rj représente un atome d'hydrogène et R^ représente un radical a-tétrahydropyrannyle j quand R2 représente un radical carboxy, R et Rj représentent un atome d'hydrogène et R^ représente 20 un radical a-tétrahydropyrannyle, et notamment : - le 15a-(a-tétrahydropyrannyloxy) 9-oxo 8-carbéthoxy 5-cis 13-trans prostadiène oate d'éthyle ; - le 15a-(a-tétrabydropyrannyloxy) 10-carbéthoxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate d'éthyle ; 25 - l'acide 1 5a-(a-tétrahydropyrannyloxy) 10-carboxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oïque ; - l'acide 15a-(a-tétrahydropyrannyloxy) 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oïque. Parmi les composés I l'invention vise tout particulièrement les 30 composés de formule générale I' 0 (GH2)n-C°2R (CH2)m-CH3 (I«) 70 15910 2 2085654 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, n est un nombre entier égal à 2,3 ou 4 et m est un nombre entier égal à 3,4 ou 5 ainsi que les sels avec une base organique ou minérale de l'acide (I*, S = H). 5 Comme sels appropriés de l'acide, on peut eiter par exemple les sels de métaux, comme les sels de métaux alcalins et alcalino terreux^ par exemple les sels de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium ou bien les sels d'aluminium ou de bismuth, ou encore les sels d'ammonium. 10 l'invention s'étend à l'application, comme médicament, des composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule I', ainsi que de leurs sels thérapeutiquement compatibles et notamment de l'acide 15a-hydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oïque,de son sel de sodium et du 15a-hydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène 15 oate de méthyle. les composés naturels désignés sous le nom générique de prostaglandines ont suscité, depuis quelques années, un intérêt sur le plan pharmacologique puis sur le plan thérapeutique, constamment croissant. A l'heure actuelle quatorze prostaglandines ont été isolées 20 des liquides séminaux humains. Ces prostaglandines appartiennent, selon la nature du substituant sur le cycle de la cyclopentanone, aux groupes A, B, E ou P. l'activité des diverses prostaglandines résulterait de leur influence sur la synthèse de l'acide adénosine monophosphorique 25 cyclique (AMP cyclique) dont l'intervention comme médiateur du système nerveux central est connue, les prostaglandines manifestent une action inhibitrice sur la stimulation de la synthèse de l'AMP cyclique. De ce fait, leur action se fait sentir entre autres, soit comme antagoniste des catecholamines (action adrénolytique), soit 30 comme agent anti-lipolytique, soit comme agent anti-ulcérigène, soit comme facteur d'inhibition de l'aggrégabilité des plaquettes sanguines. Toutes les prostaglandines ne manifestent pas le même niveau d'activité. M.K. Uaimzada a montré (Chimie Thérapeutique 1969.34) que la prostaglandine E-j était beaucoup plus active que les autres 35 prostaglandines. Les autres prostaglandines sont moins actives. D'autres enfin ont été très peu étudiées car elles ont été isolées en quantités trop faibles des liquides séminaux ou du fait 70 15910 3 2085654 d'une action trop fugace. Il apparaissait donc souhaitable de pouvoir disposer en quantité suffisante, pour un emploi à l'échelle industrielle,à!aie prostaglandine possédant la structure et la configuration des pro-5 duits naturels, manifestant une stabilité améliorée ou xms durée d'action accrue par rapport aux composés naturels et surtout pouvant présenter à un degré plus grand que les prostaglandines naturelles l'action sur la musculature lisse, la tension artérielle, l'aggré-gabilité des plaquettes ou l'inhibition de la mobilisation des 10 lipides. les composés de l'invention répondent à cet objectif de la thérapeutique. Ils manifestent par rapport à la prostaglandine A2 (PG-Ag) une action hypotensive ou anti-hypertensive nettement augmentée et du même ordre que celles de la prostaglandine , une 1 5 action contracturante modérée sur la musculature lisse et une action antagoniste de l'effet lipolytique de la noradrénaline. Ils se différencient donc de la prostaglandine par des propriétés sur la musculature lisse que celle-ci ne possède pas et un effet anti-lipolytique alors que la prostaglandine A2 est lipoly-20 tique. Cette activité pharmacologique accrue est inattendue si l'on considère que la dihydroprostaglandine A^ (dihydro PGAj ) étudiée par J. Pike et coll. (Nobel Symposium ou ProstaglandiAs 1966) manifeste un effet hypotenseur plus faible que celui de la prosta-25 gïandine A^. les composés de l'invention trouvent leur emploi en thérapeutique comme médicaments de l'hypertension, de l'athérosclérose et des troubles circulatoires. Ils peuvent être administrés par voie buccale, parentérale ou 30 rectale sous forme de solutions ou suspensions buvables ou injectables, de comprimés nus ou enrobés, de gélules, de granulés, de comprimés sublinguaux ou de suppositoires. les formes pharmaceutiques et notamment celles énumérées ci-dessus sont préparées selon les méthodes générales de la pharma-35 cotechnie. l'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale, I. 70 15910 4 2085654 Ce procédé, illustré par le schéma 1 annexé, est essentiellement- caractérisé en ce que l'on condense en présence d'un agent basique un 3-alcényl cyclopentanone 2-carboxylate d1 alcoyle de formule générale II : alc-02C vw"2'm~""3 (ii) dans laquelle aie représente ici et dans ce qui suit un radical alcoyle inférieur et m est un nombre entier égal à 3,4 ou 5 avec un iialogéno aloène oate d'alcoyle de formule générale III % Hal-CH2-CH=CH-(aH2)n-C02-alc1 dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou un atome de brome, alc^ représente ici et dans ce qui suit un radical alcoyle et n est un nombre entier égal à 2,3 ou 4 pour obtenir un carbalcoxy prostadiène oate d? alcoyle de formule générale IV : 0 *30 aie '" (as,)-ce, W/a'" 3 0—yqJ (iv) traite ledit composé par un alcoolate de métal alcalin pour former un composé de formule générale, Y : 0 ,(CH0)n-CO?-alc1 ale-OgC -( ' f - } „ / ' ' 2 m 3 /X ^ (V) que l'en saponifie par action d'un agent \a®ique pour obtenir un composé de formule générale, VI : „ /' (■&.„) -C0oH «r.n 2 ■ o (VI) que 1*on .l'yite à chaud pour obtenir l'acide prostadiène oïque de formule générale VIT : bad original 70 15910 s 2085654 œ^-ctyî (CHp) -OH, ! f^Y (VII) soumet ce dernier composé a une hydrolyse en milieu acide pour obtenir un dérivé de l'acide prostanoïque de formule générale I' 0 ( CH2 )a-002R (CH_ ) —GfiL ^ m 5 (!') 5 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène que l'on peut éventuellement estérifier ou salifier par les méthodes usuelles pour obtenir les composés de formule générale I', estérifiésou salifiés Dans Tin mode opératoire actuellement préféré, on utilise comme agent basique nécessaire à la condensation du 5-alcényl cyclo-10 pentanone 2-carboxylate d'alcoyle de formule générale II avec l'halogéno alcène oate d'alcoyle de formule générale III, un alcoo-late de métal alcalin tel que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium ou le terbutylate de potassium. En effet, pour que la condensation s'effectue dans de bonnes 15 conditions, il semble nécessaire de faire réagir le composé de formule générale III sur l'énolate d'un métal alcalin du composé de formule générale II ; cette réaction peut s'effectuer en un seul temps c'est-à-dire par mélange direct des trois réactifs ou, comme il est décrit dans l'exemple qui suit en deux temps, c'est-à-dire 20 dans un premier temps formation de l'énolate par action de l'alcoo-late alcalin sur le composé de formule générale II puis dans un deuxième temps alcoylation par réaction entre 1'énolate et le dérivé halogéné. Dans les deux cas la réaction s'effectue de préférence dans un solvant organique anhydre tel que le benzène, le toluène, 25 l'éther etc... l'alcoolate de métal alcalin utilisé pour traiter le composé de formule générale IV est choisi de façon à donner des ions alcoolates équivalents au radical aie. C'est ainsi que l'on effectue cette réaction avec l'éthylate de sodium lorsque aie représente un radical 30 éthyle ou avec le méthylate de sodium lorsque aie représente un 70 15910 e 2085654 radical méthyle. La saponification du composé de formule générale Y est conduite de préférence à une température inférieure à 502G. Comme agent basique on peut utiliser un hydroxyde de métal alcalin tel que la 5 soude ou la potasse aqueuse. Le traitement à chaud du composé de formule générale YI est effectué de'préférence dans un solvant organique anhydre à une température comprise entre 50 et Î205C. Comme solvant organique, on peut choisir notamment le benzène. 10 Pour l'hydrolyse de l'acide prostadiène oïque de formule géné rale YII, on utilise de préférence comme agent acide, 1'acide oxalique, la réaction s'effectuant dans un solvant organique tel que l'éthanol. Dans le cas où l'on désire estérifier les dérivés de l'acide 15 prostanoïque de formule générale I*, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, on peut faire réagir un alcool directement sur l'acide, la réaction s'effectue alors en présence d'un, acide tel que l'acide sulfurique ou l'acide paratoluènesulfonique. Comme agent d'estérification, on peut également employer un 20 diazoalcane correspondant à l'ester recherché et l'on opère au sein d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichloréthane. Il est aussi possible de faire-réagir le chlorure de l' acide sur un alcool en présence d'une aminé tertiaire, telle que la 25 pyridine ou la triéthylaml.ne au sein d'un solvant organique comme le benzène ou le toluène. Le chlorure de l'acide est facilement obtenu par action du chlorure d'oxalyle sur un sel alcalin de l'acide tel que le sel de potassium. D'autres méthodes peuvent également convenir telles que celle 30 qui consiste à faire agir le sel de métal alcalin de l'acide sur un halogénure d'alcoyle ou encore celle qui consiste à effectuer une transestérification à partir par exemple de l'ester méthylique de l'acide. Le passage des acides I* aux sels correspondants a lieu par les 35 méthodes usuelles, qu'il s'agisse d'obtenir un sel avec une base minérale comme la soude ou la potasse ou avec une base organique comme la triéthylamine. Dans le cadre du procédé énoncé ci-dessus, l'invention a éga- 70 15910 7 2005654 lement pour objet un procédé de préparation do l'acide 15-rvhydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oïque caractérisé essentiellement en ce que l'on alcoyle le 3— (31 tt-tétrahydropyrannyloxjf trans 1 octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle av®c le 7-bromo 5-5 heptène oate d'éthyle pour obtenir le 1 5a-(a-t étrahydr opjrrannyloxy) 9-oxo 8-carbéthoxy 5-cis 13-trans prostadiène oate d'éthyle que l'on traite par l'éthylate de sodium pour former le 1 5a-(a-tétrahydro-pyrannyloxy) 10-carbéthoxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate d'éthyle que l'on saponifie par la soude pour obtenir l'acide 15 ce-10 (a-tétrahydropyrannyloxy) 10-carboxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oïque qui est décarboxylé par chauffage en milieu Isenzénique, hydrolyse l'acide 15a-(a-tétrahydropyrannyloxy) 9-oxo 5-cis 1 3-tran.s prostadiène oïque obtenu par action de l'acide oxalique pour obtenir l'acide 1 5a-hydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oïque que l'on 15 peut éventuellement transformer en ester méthyliaue de l'acide par les méthodes usuelles. Les halogéno alcène oates d'alcoyle de formule générale III peuvent être préparés par la méthode décrite dans la demande de brevet français déposée le même jour par la demanderesse intitulée 20 "Composés organiques insaturés". Cette méthode, illustrée par le schéma 2 annexé, consiste essentiellement à condenser un bromo halogénoalcane de formule générale, VIII : Br(CH2)n Hal1 ' (VIII) dans laquelle Hal^ représente ici, et dans ce qui suit, un atome de 25 chlore ou un atome de brome et n est ici et dans ce qui suit un nombre entier égal a 2,3 ou 4 avec l'éther pyrannylique de l'alcool propargylique de formule IX : 0CH2—CaCH à l'aide d'un métal alcalin dans l'ammoniac liquide pour obtenir un 30 (a-tétrahydropyrannyloxy) halogéno alcyne de formule générale X : 0-CH2-CHC-(CH2)n-Hal1 {J^ que l'on traite par un cyanure de métal alcalin puis on hydrolyse en milieu basique 1'(a-tétrahydropyrannyloxy) cyano alcyne obtenu 70 15910 e 2085654 de formule générale XI ; Lq.J-OCH^-CÏC-C CH2 )n-CK (XI) pour former un acide (a-tétrahydropyrannyloxy) alcyne oïque de formule générale XII 5 k J-0GH2-CsG-(CH2)n-G00H (XII) que l'on transforme au moyen d'un agent d'estérification doux en un ester de X-acide (a-t étrahydropyr annyloxy) alcyne oïque de formule générale XIII : r""N ^ 0^~-0CHo-C=0- ( 0Ho ) -COOalc. 2 2 û 1 (XIII) 10 dans laquelle alc^ représente ici et dans ce qui suit un radical alcoyle inférieur que 1'on hydrolyse en milieu acide puis hydrogène .part iellement/ en présence d'un catalyseur/désactivé i'nydroxy alcyne oate d'alcoyle formé de formule générale XIV : H0-CE2-G5G-(GH2)n-G00alc1 (XIY) 15 pour obtenir un hydroxy alcène oate d1alcoyle de formule générale XV: H0-GH2-HG=GH-(GH2)n-G00alc1 (XV) sur lequel on effectue une halogenation de la fonction hydroxy par les méthodes utilisées en pareil, cas pour obtenir l1halogéno alcène oate d'alcoyle de formule générale III désiré. 20 Les 3-aleényl cyclopentanone 2-carboxylates d*alcoyle de formule générale II, peuvent être préparés par la méthode décrite dans la demande de brevet français déposée le même jour par la demanderesse et intitulée "Nouvelles cyelopentanones disubstituées et procédé de préparation", 25 Cette méthode, illustrée par It »c-Lt%a 3 annexé, consiste essentiellement à traiter lsacide proparr,laoétique ou l'un de ses dérivés par un. agent précurseur du groupera eut acétate d* alcoyle T"-'-ur obtenir nu 3-oxo 6-hepty.ae oat« à'alcoyle de formule géné-L K V ,L £ 3U EGsC-C3îo-GHo-G0CH_C0oalc (XVI) d d c.c. dans laquelle aie représente ici et dans ce qui suit un radical alcoyle inférieur dont on protège la fonction carbonyle en 3 par éthérificatioù à l'aide d'un agent d'éthérification pour former un 3-alcoxy 6-yne 2-heptène oate d'alcoyle de formule générale XVII : bad original 70 15910 9 2085654 HC^C-GHo-0H_-C=CH-00oalc ÔalCg (XTII) dans laquelle ale2 représente ici et dans ce qui suit un radical alcoyle inférieur, que l'on condense sous forme de sel métallique avec un a-halogéno aie anal de formule générale XVIII : ^V^m f®"030 (XVIII) Hal2 dans laquelle Hal^ représente ici et dans ce qui suit un atome de chlore ou un atome de brome et m est un nombre entier égal à 3,4 ou 5, hydrolyse par un agent acide le 3-alcoxy S-hydroxy 9-halogéno 6-alcyne oate d'alcoyle obtenu de formule générale XIX : Eal2 OH CH,(CH„) -CH GH-CSC-(CH„)o-C=CH-C0oalc (XIX) ,n - 3 à m £ £ i d 1U Oalc2 pour former un 3-oxo 8-hydroxy 9-halogéno 6-alcyne oate d'alcoyle de formule générale XX : ^ C!H3 ( OH, )m-CH—GH-G=C- ( CH, ) 2-C-CH2-C02alc (XX) 0 que l'on hydrogène en présence d'un catalyseur métallique partielle-15 ment désactivé pour obtenir un 3-oxo 8-hydroxy 9-halogéno cis 6-alcène oate d'alcoyle de formule générale XXI•: Hal OH i i CH3(GH2) m-CH—GH-GH=CH-( GH2 ) 2-G-CH2-G°2alc (XXI) 0 que l'on traite par un alcoolate de métal alcalin pour obtenir un trans époxy cis alcène de formule générale XXII : 20 /°v CH3(GH2)m-GH-CH-CH=GH(GHg)2-G-CH2-C02alc (XXII) 0 sur lequel on fait réagir une aminé secondaire pour former l'énamine correspondante puis cyclise ce produit au moyen d'un agent basique, ce qui conduit au 3-(3' hydroxy trans 1 '-alcényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'alcoyle de formule générale II1 : or aie 0„C-,——^0H 0 (II') 70 15910 10 2085654 dont on bloque la fonction alcool secondaire par les méthodes usuelles pour obtenir les dérivés de formule générale II : alc-OgC 0 0 (II) Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois 5 la limiter. Préparation I Préparation du 7-bromo 5-hepténoate d'éthyle Stade A : 6-(a-tétr^£dro|)yra3m£lox£) _ 1 -chloro 4-hexyne On refroidit à -35BC, 150 cm3 d'ammoniac, ajoute 0,77 g de 10 lithium en présence d'un peu de nitrate ferrique comme catalyseur et laisse en contact pendant une heure ; on ajoute, sous agitation, 14 g d'éther pyrannylique de l'alcool propargylique en solution dans 50 cm3 d'éther et continue l'agitation pendant deux heures ; on ajoute alors une solution de 15,7 g de chloro bromopropane dans 15 25 cm3 d'éther et agite pendant trois heures à -3520 ; on neutralise par addition de 5,25 g de chlorure d'ammonium, évapore l'ammoniac, traite le résidu avec de l'éther saturé d'eau puis avec de l'eau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, les sèche et évapore à sec ; on obtient 13 g de 6-(a-tétrahydropyrannyloxy) 1-20 chloro 6-hexyne sous forme d'un produit liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, bouillant % 20 à 10020 sous 0,6 mm de mercure, /ôj-p = 1 ,485. gylique est obtenu selon le procédé décrit par J.M. 00ÎTIA, Bull. 25 Soc. Chim. 1955. 1449. Stade B : 7-£a~tétrahydropyraiinyloxy)^ 5-heptyne nitrile On introduit 34,174 g de 6(a-tétrahydropyrannyloxy) 1-chloro 4-hexyne dans 75 cm3 de diméthylformamide, ajoute une solution aqueuse de 13,6 g de cyanure de potassium et agite le mélange réac-30 tionnel pendant huit heures à 802C ; on refroidit, ajoute 100 cm3 d'eau et extrait à l'éther ; on lave les phases éthérées à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec ; on obtient 23 g de 7-(a-tétrahydro-pyrannyloxy) 5-heptyne nitrile sous forme d'un liquide incolore, 35 soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, Le produit de départ, l'éther pyrannylique de l'alcool propar- 70 15910 u 2085654 insoluble dans l'eau, bouillant à 115SG sous 0,, 1 mm. de raercoce , ^D° = 1 '481 * Spectre I.B. Présence de t étrahydropyr annyloxy et de -CSK". Acide/ 5 Stade 0 :/ 7-l_a-t étrahydr opyran^rloxy2 5-heptyne oïgue On chauffe à 80^0 pendant dix-huit heures, sous azote et sous agitation un mélange de 22,5 g de 7-(a-tétrahydropyrannyloxy) 5- heptyne nitrile, 9,5 g de potasse et 120 cm3 d'éthanol à 50 f° ; puis on chasse l'éthanol sous vide, ajoute 50 om3 d'eau, glace, ajoute 10 150 cm3 d'éther et amène le mélange à pH = 4 par addition d1 acide chlorhydrique 0,5 N glacé ; on lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore sous pression acide/ réduite, on obtient 21,3 g d'/ 7-(a-tétrahydropyrannyloxy) 5-heptyne oïque, sous forme d'un liquide incolore, soluble dans les alcools, 20 15 l'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau /BJ-p = 1,485. Stade D : 7-(a-tétrahydropgrannyloxy) 5-heptjne oatejl^éthgle On agite pendant une heure, à température ambiante, un mélange . -acide/ de 20 g d ./ 7-(.a-t étrahydropyr annyloxy ) 5-heptyne oïque, 100 cm3 de 20 méthanol et 5,4 g de méthylate de sodium ; on évapore le méthane! sous vide et obtient 22 g de 7-(a-tétrahydropyrannyloxy) 5-heptyne oate de sodium ; on mélange 21 g du sel de sodium ainsi obtenu et 70 cm3 de diméthylformamide, ajoute 27,2 g de bromure d'élhyle et chauffe le mélange réactionnel à 8020 pendant deux heures, sous 25 agitation ; on verse dans l'eau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore le solvant et fractionne le résidu ; on obtient 13 g de 7-(a-tétrahydropyrannyloxy) 5-heptyne oate d'éthyle, sous forme d'un liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, inso- 20 30 lubie dans l'eau, boitillant à 122^0 sous 0,1 mm de mercure, /n7^ = 1,47. Stade E : 7-hydroxy 5-heptyne oate_d^éthyle On mélange 10 g de 7-(a-tétrahydropyrannyloxy) 5-heptyn^,oate d'éthyle, 20 cm3 d'éther, 5 cm3 d'acide suifurique à 25 5&,/^0 cm3 35 de méthanol ; après une heure d'agitation, on ajoute 30 cm3 d'eau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau,sèche sur carbonate de sodium et évapore l'éther sous vide ; on obtient 4»3 S 70 15910 12 2085654 de 7-hydroxy 5-heptyne o&t? d'éthyle, sous forme "L'un liquide incolore» soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le ciilorofora,3, insoluble dans l'eau, bouillant à 91 2C sous 0,5 mm de mercure, /%7^ = 1 >465. 5 le 7-hydroxy 5-heptyne oate d'éthyle peut encore être obtenu de la .manière suivante : On porte au reflux pendant trois heures, sous azote, un mélange de 20 g d'acide 7-(a-tétrahydropyram-yloxy) 5-heptyne oïque, 12 g Méthanol, 50 e&3 de bersèns et 2 gouttes d'acide sulfurique 10 concentré. On laisse ensuite le mélange revenir à la température ambiante puis ajoute 20 cm3 d'acide sulfurique à 12,5 30 cm3 d'éthanol et des traces de laurylsuifate de sodium. On agfce pendant one nuit à 2Û2C puis neutralise au carbonate de sodium, extrait à l'éther, sèche, évapore le solvant sous pression réduite et rectifie 15 le résidu. On obtient ainsi 8,5" g de 7-hydroxy 5-heptyne oate d'éthyle identique à celui décrit ci-dessus. Stade F î 7-hydroxy 5-heptène oate d^éthyle On introduit 300 œg de palladium sur sulfate de baryum à. 5 ?° dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, purge et fait passer un courant 20 d'hydrogène ; après absorption de 6 cm3 d'hydrogène, on ajoute une solution de 4 g de 7-hydroxy 5-heptyne oate d'éthyle dans 7 cm3 d'acétate d'éthyle contenant 0,4 cm3 de quinoléine et rince avec 14 cm3 d'acétate d'éthyle ; on piirge et fait passer un courant d'hydrogène ; après absorption de 570 cmj d'hydrogène, on filtre, 25 rince le filtre à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'acide chlorhydrique 0,5 H, puis à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec ; on obtient 2,6 g de 7-hydroxy 5-heptène oate d'étryle, sous forme d'un liquide incolore soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le 30 chloroforme, insoluble dans l1 eau, /n/r: ~ ; ,453. Stade ti î 7-bromo 5-heptène oate d'éthyle Cn sous agitation 10 g de 7-hydroxy 5-heptène oate ïs ithyle ec > 20 om.3 d'éthe-i" de pétrole', refroidit à -1020 et ajoute une solution de 2,S g de tri .bromure de phosphore dans 30 cm3 d'éther 35 de pétrole ; on agite pendant trente minutes à -1020 et pendant une heure à QfiO ; on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave 'les phases éthérées à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et évapore BAD original 70 15910 13 2085654 sous pression réduite ; on recueille 11,55 g de produit huileux que l'on purifie par passage sur silice, et élution au mélange cyclo- hexane-acétate d'éthyle (85-15) ; on obtient 9,73 g de 7-bromo 5- heptène oate d'éthyle, sous forme d'un produit liquide incolore, 5 soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme ; 20 insoluble dans l'eau, /n7D = 1,4825. Préparation II Préparation du 3-(3'-a-tétrahydropyrannyloxy trans octényl-11) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle 10 Stade A : 3-oxo 6-heptyne oate_d_[_éthyle 1 s Enolate magnésien du_malona.te, acide d'éthyle On dissout, bous azote, 7,3 g de malonate acide d'éthyle (obtenu selon le procédé de Bram et Vilkas, Bull. Soc. Chim», 945«1964) dans 50 cm3 de tétrahydrofuran, ajoute 0,10 mole de bromure d'iso-15 propyl magnésium en solution tétrahydrofuranique, chauffe légèrement, ramène à la température ambiante et conserve sous azote. 2 S J^NJ_-thionyl diimidazole On dissout 15 g d'imidazole dans 100 cm3 de tétrahydrofuran, ajoute une solution de 6 g de chlorure de thionyle dans 30 cm3 de 20 tétrahydrofuran en agitant pendant quinze minutes, filtre, lave le filtre au tétrahydrofuran et obtient une solution de lîjjî'-thionyl diimidazole. 32 Propargyl acj|t£l_imdazole A la solution de ÏT,N'-thionyl diimidazole obtenue ci-dessus, on 25 ajoute 5 g d'acide propargylacétique dissous dans 50 cm3 de tétrahydrofuran et agite pendant quinze minutes à température ambiante ; on obtient une solution de propargyl.acétyl imidazole que l'on utilise telle quelle. 4» Condensation magnésien/ 30 On ajoute cette solution à 1'énolate/obtenu selon 12 et agite pendant une nuit, à température ambiante ; on acidifie par addition d'acide chlorhydrique à 4 /», extrait à l'éther, lave les phases éthérées avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche, traite au noir, filtre et évapore à sec ; on passe le résidu sur 35 alumine, élue au. chlorure de méthylène et obtient 6,03 g de 3-oxo 6-heptyne oate d'éthyle que l'on utilise tel quel dans le stade suivant, le composé se présente sous forme de prismes jaune pâle, solubles dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, 70 15910 14 2085654 insolubles dans l'eau, fondant à 25fiC. Stade B : 3-éthoxy_6-yne 2-heptène_oate d'éthyle On dissout 10 g de 3-oxo 6-hëptyne oate d'éthyle dans 60 cm3 d'éthanol, ajoute 30 cm3 d'orthoformiate d'éthyle et 0,35 cm3 5 d'acide suifurique et distille 25 cm3 de solvant, sous barbotage d'azote, en quarante-cinq minutes ; on refroidit, ajoute du chlorure de méthylène, lave à la soude 2 N, extrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous vide ; on chromatographie le résidu 10 sur gel de silice, élue au chlorure de méthylène et obtient 7,05 g de 3-éthoxy 6-yne 2-heptène oate d'éthyle, sous forme d'un liquide jaune pâle, soluble dans les alcools, lféfcher, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau. le 3-éthoxy 6-yne 2-heptène oate d'éthyle peut encore être 15 obtenu de la manière suivante : On mélange, sous azote, 10,1 g de 3-céto 6-heptyne oate d^thyle, 100 cm3 d'éthanol, 20 cm3 d'orthoformiate d'éthyle et 1 g d'acide paratoluènesulfonique et porte au reflux pendant une heure vingt minutes ; on refroidit, ajoute du chlorure de méthylène, verse le 20 mélange réactionnel dans 100 cm3 de soude N glacée, lave les phases organiques à la soude B" glacée, puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium,réextrait les solutions de lavage au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodiunj filtre et évapore à sec sous vide ; on chromatographie le résidu sur 25 gel de silice, élue au chlorure de méthylène et obtient 6,716 g de 3-éthoxy 6-yne 2-heptène oate d'éthyle, identique au précédent. Stade C : 3-éthoxy_8-hgdroxy_9-chloro 6-gne 2-tétradécène oate d^thyle On refroidit à -252C un mélange de 2 g de 3-éthoxy 6-yne 2-30 heptène oate d'éthyle et 15 cm3 de tétrahydrofuran et ajoute 9,25 cm3 d'une solution éthérée de butyllithium 1 ,085 N ; on laisse en contact pendant une heure trente minutes à -25SC, refroidit à -302C et ajoute 3 g de a-chloro heptanal (obtenu selon le procédé de Krattiger, Bull. Soc. Ohim. 1953.222): on laisse en contact pendant 35 trente minutes à -2020, puis pendant trente minutes à 020 et laisse revenir à la température ambiante ; on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de phosphate monosodique glacée, extrait à l'éther, lave les phases organiques avec une solution aqueuse de 70 15910 15 2085654 bicarbonate de sodium, puis à l'eau et enfin avec une '«olntion aqueuse de chlorure de sodium ; on sèche sur sulfate de sodium, traite au noir, filtre et évapore à sec ; on chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au chlorure de Méthylène à 0,5 c/° 5 d'acétone ; on purifie le résidu par une nouvelle chromatographie sur gel de silice et élution au chlorure de méthylène à 0,25 f° d'acétone pais a 0,50 % d'acétone ; on obtient 1 ,85 g de 3-éthoxy 8-hydroxy 9-chloro 6-yne 2-tétradécène oate d'éthyle, sous forme d'un produit amorphe jaune pâle, soluble dans les alcools et l'éther 10 et insoluble dans l'eau. Analyse : C18H2g040l = 344,87 Calculé : Cl 5i 10,28 Trouvé : 10,3 Spectre ÏÏ.V. (éthanol) Stade D : 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro_6-tétradécyne_oate d'éthyle On chauffe à 502C pendant -une heure trente minutes xui mélange de 6,95 g de 3-éthoxy 8-hydroxy 9-chloro 6-yne 2-tétradécène oate d'éthyle, 70 cm3 d'éthanol et 35 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N, sgus 20 agitation et sous azote ; on refroidit, verse le mélange réactionnel ■dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage % on sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide ; on obtient 6 g de 3-25 oxo 8-hydroxy 9-chloro 6-tétradécyne oate d'éthyle brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice et élution au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30). Le composé se présente sous forme de cristaux jaune pâle, solu-bles dans les alcools et l'éther et insolubles dans l'eau. 30 Analyse : C^gH^O^Cl = 316,82 Calculé : Cl Spectre U.V. 12 Ethanol 15 Max. à 237 mu 35 Max. à 244 m M- Infl. vers 279 mjx' 22 Ethanol, ITaOH lï/10 70 15910 1c 2085654 Max. à 275 aji ~£ j - 668 . - • 1 ci3& On peut également obtenir le 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro 6-tétra-décyne oate d'éthyle à partir du 3-éthoxy 6-yne 2-heptène oate d'éthyle (obtenu au stade B) de 1a, manière suivante : 5 1 s pondemsation On refroidit à -6Q2G un mélange de 6?5 g de 3-éthoxy 6-yne •Mieptene oate d'éthyle et 110 cm3 de tétrahydrofuran et ajoute 29 cm 3 dsime solution de butyllithium. 1 ,6 N dans 1 'hexane, en agitant pendant trois heures ; on ajoute ensuite une solution de 9,7 g 10 de a-chlorofcsptanal dans 25 cm3 de tétrahydrofuran et agite pendant une heure à --6Q2C, puis laisse revenir la température à 020 ; on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique glacée, extrait à l'éther, lave les phases éthérées avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium 15 puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. 22 gydrol^se On dissout le résidu dans 100 cm3 d'éthanol et 56,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2 H", en chauffant à 50-602C pendant une heure trente 20 minutes, sous agitation et sous azote ; on refroidit et verse la solution dans le mélange eau-glace ; on extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau jusqu'à neutralité des eauz de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec ; on obtient 16 g de 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro 6-tétradécyne oate d'éthyle brut. 25 32 Purification On élimine les produits volatils contenus dans les 16 g de composé brut par distillation sous pression réduite ; à la fin de la distillation, on refroidit, reprend le résidu à Hâfcher, traite au noir, filtre et évapore à sec. 30 On dissout le résidu dans 5 cm? a'rither isopropylique, ajoute 4 volumes d'éther de pétrole sous agitation, refroidit la solution h -6G*C, ajoute de Usthsr de pétrole jusqu'à formation d'un dépôt et décante. On mélange le dépôt avec 22 cm3 d'éthanol et 113 cm? d'une so™ 35 lut ion satirrée d'acétate cuivrique, agite le mélange pendant une nuit, décante, lave le complexe cuivrique formé avec de l'eau et essore ; on met le complexe en suspension dans l'éther de pétrole, bad original 70 15910 17 2085654 agite pendant une heure dans un bain glace-eau, filtre, lave le filtre avec de l'éther de pétrole glacé puis avec un mélange glacé dféther de pétrole et d'éther (2-1) ; on dissout le précipité dans du chlorure de méthylène, acidifie par addition d'acide acétique 5 dilué, ajoute du chlorure de méthylène, lave les phases chloro-méthyléniques à l'eau, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et enfin à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage ; on sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec ; on obtient le 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro 6-tétradécyne oate d'éthyle, identique au 10 précédent. Stade E : 3-oxo.8-hydroxy 9-chloro cis 6-tétradécène_oate d'éthyle On introduit 240 mg de palladium sur sulfate de baryum à 5 fa dans 15 cm3 d'acétate d'éthyle, purge et fait passer un courant d'hydrogène pendant trente minutes ; après absorption de 6 cm3 15 d'hydrogène, on ajoute une solution de 3,03 g de 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro 6-tétradécyne oate d'éthyle dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle contenant 0,3 cm3 de quinoléine et rince avec 15 cm3 d'acétate d'éthyle ; on purge, fait passer ion courant d'hydrogène pendant deux heures î après absorption de 223 cm3 d'hydrogène, on filtre, 2±ice le 20 filtre à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'acide chlorhydrique 0,5 N" puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous vide ; on obtient 3 g de 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro cis 6-tétradécène oate d'éthyle, sous forme d'un produit amorphe jaune pâle, soluble dans les alcools et l'éther et 25 insoluble dans l'eau. Analyse : 0^ gïï^O^Cl = 318,84 Calculé : C # 60,27 H 8,54 Qlf° 11,12 Trouvé : 60,0 8,4 10,8 Spectre TJ.V. (éthanol) 30 Infl. vers 226 mp. E j ^ = 25 Max. à 243 mp. S ] ^ = 32 Stade E : 3-oxo trans 8,9-époxy cis 6-tétradécène oate_dj_éth2;le On dissout 5 g de 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro cis 6-tétradécène oate d'éthyle dans 50 cm3 de terbutanol et ajoute, sous azote, 32cm3 35 de solution de terbutylate de potassium 1 H" dans le terbutanol en agitant pendant quarante-cinq minutes ; on ajoute du chlorure de méthylène, verse dans une solution aqueuse saturée de phosphate 70 15910 18 2085654 monosodique, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous vide ; on chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1) et 5 obtient 3,4 g de 3-oxo trans 8,9-époxy cis 6-tétradécène oate d'éthyle sous forme d'un liquide jaune pâle, soluble dans la plupart des solvants organiques usuels et insoluble dans l'eau. Analyse : C^gB^gO^ = 282,38 Calculé : C fo 68,05 H $ 9,28 10 Trouvé ; 68,3 9,4 Spectre U.Y. (ethanol) Max. à 246 mp. E ] ^ =49 1 cm Stade G- : 3-N-pyrrolid£l_trans_8i9-époxy_2-cis_6-tétraclécadiène oate d'éthyle 15 On mélange 1,5 g de 3-oxo-trans 8,9-époxy cis-6 tétradécène oate d'éthyle, 15 cm3 de benzène,1,5 cm3 de pyrrolidine et 75 mg d'acide paratoluènesuifonique ; on purge à l'azote et abandonne le mélange réactionnel pendant 4 jours, sous agitation et à température ambiante ; au bout de ce temps, on évapore à sec sous vide, ajoute 20 du toluène pour éliminer l'excès de pyrrolydine ; on reprend au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, réextrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous vide ; on obtient 1,9 g de 3-H-pyrrolidyl trans 8,9-époxy 2-cis 25 6-tétradécadiène oate d'éthyle sous forme d'un produit amorphe jaune foncé, soluble dans les alcools et le chloroforme et insoluble dans l'eau. Analyse : C^H^O^JJ = 335,47 Calculé : EF J 4,17 30 Trouvé : 4,9 Spectre U.Y. (éthanol) Infl. vers 230 mp E ] ^ = 70 1 cm Max. à 289-290 mp B 1 $ = 740 1 cm Spectre I.R. 35 Absence de -0H Bandes à 1 671, 1 565, 1 446, et 1 143 Cm~1 Stade H : 3-(3'-hydroxy trans 1*-octényl) cyclopentanone 2- 70 15910 19 2085654 carboxjrlate à ' éthyle On introduit 9,3 g de 3-îf pyrrolidyl trans 899~épc;i:j 2-ois 6-tétradecadiène oate d'éthyle dans 110 cia3 de tetrahydrûx .araa et ajoute, sous azote, 4,3 g d'amidure de sodium ; 011 £1 crû i. Ci OilllG le 5 mélange réactionnel pendant une nuit, sous agitation et & température ambiante ; on verse le mélange dans une solution aqueuse de phosphate monosodique glacée, extrait au chlorure de aiéthy lene, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous pression réduite ; on chrorna-10 tographie le résidu sur gel de silice et obtient 3>4 g de 3-(3'- hydroxy trans 1'-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle, sous forme d'un liquide jaune, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau. Analyse s Cg^H^gOgl^ 476,47 (dinitrobenzoate) 15 Calculé : C % 57,98 H $ 5,88 N Stade I : 3- (,3^-a-t étrahydropyr annyloxy trans 11 ~°£t ényl )_ cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle On dissout 3 g de 3-(3'-hydroxy trans 1 '-octényl) cyclopentaaone 20 2-carboxylate d'éthyle dans 10 cm3 d'éther, refroidit à Q2C et ajoute 4 cristaux d'acide paratoluènesulfonique ; puis 4 cm3 de déhydrc— pyranne ; on laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante, ajoute du-carbonate de sodium anhydre et agite pendant une heure, sous azote ; on filtre, évaporé sous pression réduite le sol-25 vant et l'excès de dihydropyranne et obtient 3,89 g de 3-(3'-a-tétrahydropyr annyloxy trans 1'-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle, sous forme d'un liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther et le chloroforme et insoluble dans l'eau. . Analyse : °21H34°5 = 366 30 Calculé : C 68,85 H $ 9,29 Trouvé : 68,9 9,0 Exemple ï Préparation du 15a-hydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle 35 Stade A : 15a-a-tétrahydropyraimylox,y)_9-oxo_8-carbéthoxy 5-cis V3-trans prostadiène oate_d_|_étiiyle A une solution de 3,3 g de 3-C3'oMÉtrahydr opyr annyloxy trans 1 octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle dans 15 cm3 de benzène, on ajoute 1,165 g de terbutylate de potassium, sous azote et agite 70 15910 20 2085654 pendant une heure, à losipérature ambiante ; on ajoute alors une solution de 2,76 g de 7-bromo 5-hepténoate d'éthyle dans 5 cm3 de benzène et aDatiaorme le mélange réactionnel pendant vingt-quatre heures, à température ambiante ; on verse le mélange dans une so-5 lution aqueuse de phosphate monosodique glacée, extrait au chlorure de méthylène et lave les phases organiques à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage ; on réextrait les eaux de lavage au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate a ; magnésium et évapore à sec ; on chromatographie le rési-10 du sur gel de silice, élue au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20) et obtient 3,9 g de 15a a-tétrahydropyrannyloxy) S-oxo 8-carbéthoxy 5-cis 13-trans prostadiène oate d'éthyle, sous forme d'un liquide incolore, soluble dans les solvants organiques et inso-luïâe dans l'eau. 15 Analyse : C.50H48û? =520 Calculé : C io 69,23 H ?S 9,23 Trouvé : 68,9 9,2 Spectre I.R. Présence de carbonyles à 1 727 et 1 746 cm~^ 20 Pour autant que l'on sache ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : 15a (a-tétrahydropyrarp.yloxy)_1 0-carbéthoxy 9-oxo_5-cis 13-trans prostadiène oate d'éthyle- On mélange 2,8 g de 15a (a-tétrahydropyrannyloxy) 9-oxo 8-25 carbéthoxy 5-cis 13-trans prostadiène oate d'éthyle et 5,6 cm3 d'une solution d'éthylate de sodium 1,02 N et chauffe au reflux pendant sept heures $ on refroidit, ajoute 20 cm3 de toluène, distille aséotropiquemeni l'alcool jtisau1 £ :e que la température atteigne 110SC ; on refroidit fortement le mélange réactionnel, verse 30 celui-ci dans une solution aqueuse -5e r>hc-• c-hate monosodique, en entrait à l'éther5 lavz lc=s phasôs organiques à l'eau, jaa Evi :- e de s-rapore le solvant sous pression reluit; ; c-n crwonaatograpi.-le 1s résidu sur gel de silice et élue au mélange cyc-lo^xarie-acétate d'éthyle (90-10) à 1 °/00 de triéthyl-35 aminé j on obtient; 2,3 g de 15a (a-tétrahydropyrannyloxy) 10-earbéthoxy 9-oxo 5-cii-, 13-trans prostadiène oate d'éthyle, sous forme d'un liquide incolore, soluble dans les solvants organiques 70 15910 21 2085654 et insoluble dans l'eau. Analyse : C^S^O^. =520 Calculé : C & 69,23 H f, 9,23 Trouvé : 69,4 8,9 5 Pour autant que l'on sache, ce composé a1est pas décrit dans la littérature. Stade C :_Açâde_1 5cc-hydroxy_9-oxo_5-cis_1 3-trans prostadiène oïque 1 s Saponification On mélange 390 mg de 15ce (a-tétrahydropyrannyloxy ) 10-10 carbéthoxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate d'éthyle, 7,5 cm3 de soude 0,3 N et t cm3 de méthanol et abandonne le mélange réactionnel pendant quarante heures, à température ambiante, sous azote; on chasse le méthanol par évaporation sous pression réduite, à une température inférieure à 402C, extrait à l'éther, glace, sature la 15 phase aqueuse avec du chlorure de sodium et acidifie par addition d'acide chlorhydrique N glacé ; on extrait la phase aqueuse à l'éther, lave les phases organiques réunies à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec, à une température inférieure à 302C. 20 22 Décarbox^lation On dissout le résidu obtenu ci-dessus dans 10 cm3 de benzène, chauffe au reflux pendant trente minutes et évapore à sec. 3e gydr£l^se On dissout le résidu dans 8 cm3 d'éthanol, ajoute 5,5 cm3 d'une 25 solution aqueuse d'acide oxalique à 2 $ et abandonne le mélange réactionnel pendant une nuit à température ambiante ; on élimine 1'ethanol par évaporation sous pression réduite, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage et évapore à sec ; on chromatographie le résidu sur gel de 30 silice et élue au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle-acide acétique (40-60-1); on recueille ainsi 131 mg d'acide 1 5a-hydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oïque. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 35 Stade D : 1_5a-hydroxy_9-oxo_5-cis 13-trans prostadiène oate_de méthyle On estérifie au moyen d'une solution chlorométhylénique de 70 1591Q 22 2085654 diazométhane les 131 mg d'acide 15a-hydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oïque obtenus dans le stade précédent ; après chromatographie sur gel de silice et élution au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30), on obtient 130 mg de 15a-hydroxy 9-oxo 5-5 cis 13-trans prostadiène oate de méthyle, sous forme d'un liquide incolore, soluble dans les solvants organiques et insoluble dans l'eau. Analyse : C^H^O^ = 350 Calculé : C $ 72,0 H fo 9,7 10 Trouvé : 71,9 9,7 Spectre I.R. Présence de OH à 3 600 cni~^ cm 1 Présence de carbonyle à 1 734 ~ Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans 15 la littérature. Stade E : 15a-hydroxy 9-oxo 5-cis 1_3-trans_prostadiène_oate de sodium On neutralise 300 mg d'acide 15a-hydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oïque par addition de 8,7 cm3 d'une solution de soude 20 normale. On élimine ensuite par extraction à l'éther l'acide restant puis évapore l'eau sous pression réduite. On obtient ainsi 305 mg de 15a-hydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de sodium se présentant sous forme d'une huile jaune très épaisse. Analyse : Cg^H^O^Ma = 358 25 Calculé : C $ 67,03 H 96 8,65 Trouvé : 66,7 8,9 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Etude pharmacologique du composé, ob.iet de l'invention 30 12 Activitéshypotensive et adrénolytique chez le lapin Le 15a-hydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle, administré en solution dans le sérum physiologique à 20 56 d'éthanol, a été injecté par voie intraveineuse à des lapins anesthésiés à l'uréthane ; la pression carotidienne, 1'électrocardiogramme et la 35 réponse à l'adrénaline ont été déterminées par enregistrement. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant : 70 15910 23 2085654 Doses administrées Hypotension Pourcentage de dimi Electro- Pourcentage de diminution Durée en minutes nution et® j. - *iyps.r tiiiiâiûo, due à l'adrénaline CtîT ~»r. i-0' graàime 1 Y/kg 20 2 0 C 2 T/kg 20 2 40 0 5 Y/kg 40 4 70 0 10 Y/kg 20 Y /kg 50 Y/kg 55 60 75 6 10 10 50 75 80 0 1 aiytbnde sur 2 On constate, d'après ces résultats, que la dose de produit étudié abaissant la pression carotidienne du lapin est inférieure à 5 Y/kg et que l'action adrénolytique se manifeste à partir de 5 10 Y/kg. On n'observe pas avec les doses nettement hypotensives la tachycardie signalée chez le chien avec les autres prostaglandines. 2° Activité contracturante sur l'iléon, isolé de cobaye On opère "sur l'iléon isolé de cobaye dans une cuve contenant 10 10 cm3 de liquide de Tyrode et constamment oxygéné. On recherche la concentration à laquelle le produit étudié provoque une concentration de l'organe comparable à celle provoquée par 10 y /cm3 d1acétylcholine. Dans les conditions de l'expérience, la dose contracturante du produit étu™ 15 dié est de 5 Y/cni3 en moyenne. 3° Activité antilipolytique On opère sur des groupes de rats mâles pesant 200 g environ, mis à jeun depuis dix-huit heures ; le produit étudié, utilisé en solution dans l'éthanol à 25 est administré par voie intra-20 veineuse, aux doses de 100 et 500 y/kg ; on prélève du sang sept minutes et quinze minâtes après l'injection du produit et on détermine le taux des acides gras libres-, Le tableau suivant réunit les résultats obtenus : 70 15910 24 2085654 [ JJOSêS Acides gras libres en (jimol/cm3 de plasma i au te?>P3 après 7 après 1 5 j nistrées 0 minutes minutes 100 y/kg 0,46 0,58 0,48 500 y /kg t - 0,46 0,53 0,54 On ne constate aucune diminution du taux des acides gras libres. Dans un. deuxième essai, afin d'accroître la mobilisation lipidique, on administre aux rats à jeun depuis dix-huit heures, 500 y/kg de 5 noradrénaline par voie intrapéritonéale vingt minutes avant le prélèvement s&aguin ; le produit étudié est administré dix minutes avant ce même prélèvement. On constitue 4 lots d'animaux : a) 1 lot témoin b) 1 lot d'animaux recevant la noradrénaline seule 10 c) 1 lot d'animaux recevant la noradrénaline plus le solvant du produit étudjé c'est-à-dire l'ethanol à 25 7° d) 1 lot d'animaux recevant la noradrénaline, plus 500 y/kg du produit étudié en solution dans l'éthanol à 25 Le tableau suivant réunit les résultats obtenus : Lots Doses Acides gras libres en umol/cm3 de plasma Témoins 0 0,65 Noradrénaline 500 y/kg 1 ,00 Noradrénaline + alcool à 25 i° 500 Y/kg 1 ,00 Noradrénaline + produit étudié 500Jf/kg 500 y/kg 0,65 (-35#) On constate, d'après ces résultais, le produit étudié, administré à la dose de 500 y/kg, s'opposa à. l'action de la noradrénaline . 4s kz*»lv±zz hyperglycémiante ;~.n cr.hr c- sur d-rs masses mâles pesant 2 kg environ ; le vroîuit étui:. utilisé en solution clans l'éthanol, est injecté par intraveineuse, aux doses de 50 et 100 y , les animaux n'étant pas a jeun : le-v prélèvements sanguins sont effectués au moment de l'injection (temps û), trente et soixante minutes après l'injection. 25 Le tableau saivant réunit les résultats obtenus : 70 15910 - 25 2085654 lots Doses Glucose en g ■par litre de sans Temps 0 30 mn 60 mn Témoins 0 1 ,74 1 ,40 ro Produit étudié 50 y /kg 100 y/kg 1 ,27 1 ,18 1,29 1,27 1,25 1 ,22 Dans un deuxième essai, on opère dans les mêmes conditions sur des animaux à jeun ; les prélèvements sanguins sont effectués au temps 0 et trente, soixante et cent vingt minutes après l1in-5 jection du produit étudié à la dose de 100 y. Les résultats sont réunis dans le tableau suivant : Lots Doses Glucose en g par litre de sang Temps 0 30 mn 60 mn 1 20 mn Témoins 0 1,08 1,15 1 ,03 0,91 Produit étudié 100 y/kg 1 ,16 1 ,31 1,21 oo o * Ces résultats montrent que le produit étudié maintient le taux de la glycémie à la dose de 50 y, chez l'animal en période diges-10 tive et augmente sensiblement ce taux à la dose de 100 y chez l'animal à jeun. 70 15910 26 2085654 REVENDICATIONS 1° Les dérivés de l'acide prostanoïque de formule générale, I O R, (0H2)n-C02R (0H2)m-aH3 os, (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical 5 alcoyle désigné par alc^, R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical carbalcoxy inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène, un radical carboxy ou un radical carbalcoxy inférieur; R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical a-tétrahydropyrannyle, m est un nombre entier égal à 3,4 ou 5 et n est un nombre entier égal à 2,3 10 ou 4, étant entendu que, quand R1 représente Tin radical carbalcoxy 1 représente/ inférieur, R représente un radical alcoyle, un atome d'hydrogène et représente un radical a-tétrahydropyrannyle; quand R£ représente un radical carbalcoxy inférieur, R représente un radical alcoyle, R^ représente un atome d'hydrogène et R^ représente un 15 radical a-tétrahydropyrannyleJ quand- R? repr©sente un radical carboxy, R et Ri représentent un atome d'hydrogène et R, représente un radical a-tétrahydropyrannyle. 22 Les dérivés selon 1 2 de formule générale I': (CH^n-OOOR (0H2)m-0H3 ÔH dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical 20 alcoyle, n est m nombre entier égal à 2,3 ou 4 et m est un nombre entier égal à 3,4 ou 5 ainsi que les sels avec une base organique ou minérale de l'acide (I', R = H). 32 - Le 15a-(a-tétrahydropyrannyloxy) 9-oxo 8-carbéthoxy 5-cis 13-trans prostadiène oate d'éthyle ; 25 - Le 1 5a-(a-tétrahydropyrannyloxy) 10-carbéthoxy 9-oxo 5-cis 13- trans prostadiène oate d^thyle - L'acide 1 5a-(a-tétrahydropyrannyloxy) 1 0-carboxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oîque ; - L'acide 15a-(a-tétrahydropyrannyloxy) 9-oxo 5-cis 13-trans 70 15910 27 2085654 prostadiène oïque. 42 - l'acide 15a-liydr'0xy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oïque \ - Le 15oc-hydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle ; 5 - Le 15a-hydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de sodius* • 5- A titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs selon les revendications 22 et 4S. 62 Les compositions pharmaceutiques contenant un au moins des composés selon la revendication 5S et un excipient pharmaceutiquement 10 inerte. 72 Procédé de préparation des composés selon la revendication 12t caractérisé essentiellement en ce que l'on condense, en présence d'un agent "basique, un 3-alcényl cyclopentanone 2-carboxylate d'alcoyle de formule générale II : alc-020\ yy /°~0 15 QV (Œ2)--€H3 (II) dans laquelle aie représente ici et dans ce qui sait, un radical alcoyle inférieur et m est un nombre entier égal à 3,4 ou 5 avec or= halogéno alcène oate d'alcoyle de formule générale III : Hal-CH2-0H=CH-(C3H2)n-G02alc1 20 dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou un atome de brome, alc^ représente ici et dans ce qui suit un radical alcoyle et n est. un nombre entier égal à 2,3 ou 4 pour obtenir tm carbalcoxy prostadiène oate d'alcoyle, de formule générale IV : 0 C0o-alc (CH0) -0H. (0Ho) -CO^-alc^ à n à s (IV) un/ 0" 25 traite ledit composé par/âXcoolate de métal alcalin pour former 1m composé de formule générale, V : 8 (CH?) -00?-alc1 alC"02C_ ^ (Y) que l'on saponifie par action d'un agent basique pour obtenir un 70 15910 28 2085654 composé de formule générale Y] GH2)n-0°2H (VI) que l'on t-raâte à chaud pour obtenir l'acide prostadiène oïque de formule générale VII : o (CH2)n-C02H '0^ (VII) soumet ce dernier composé à une hydrolyse en milieu acide pour obtenir un dérivé de l'acide prostanoïque de formule générale I' : (CH„)-CO„R £ n 2 (®2'b- °H (I1) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène que l'on peut éven-10 tuellement estérifier ou salifier par les méthodes usuelles pour obtenir les composés de formule générale I', estérifiésou salifiés. 82 Procédé de préparation d'un carbalcoxy prostadiène oate d'alcoyle de formule générale IV : n 1 /N. ' V n C02-alc (CH0) -OOg-alc, GEL,"j -G&, 2 ■ m 3 (IV) •u différents, représentent ici *r rlati.* oc a--.i suit un radical alcoyle inférieur, m est un nombre en'cit-r 4g?a. à 3.4 ou 5 et n est un nombre entier égal à 2,3 ou 4, c v:*actérii.ë ce eue l'oa condense, en présence d'un réactif alcalin, un 3-alcéayl cyolopentanoae 2-carboxylate à'alcoyle de formule 20 générale, II : 70 15910 29 2085654 alc-Q C 2 o-O O «H2)a-0H3 (II) avec Tin halogéno alcène oate d1 alcoyle de formule générale III ï dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou un atome de 5 brome. 9° Procédé selon les revendications» 72 et 82, caractérisé en ce que l'on utilise comme agent basique nécessaire à la condensation du 3-alcényl cyclopentanone 2-carboxylate d1alcoyle de formule générale II, avec l1halogéno alcène oate d1alcoyle de formule géné-10 raie III, un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium ou le terbutylate de potassium. 102 Procédé selon la revendication 7S caractérisé en ce que 1*alcoolate de métal alcalin utilisé pour traiter le composé de formule générale IV est ïéthylate de sodium. 15 112 Procédé selon la revendication 72, caractérisé en ce que la saponification du composé de formule générale V est conduite de préférence à une température inférieure à 502C. 122 Procédé selon la revendication 7S, caractérisé en ce que le traitement à chaud du composé de formule générale VI est effectué 20 de préférence dans un solvant organique anhydre à une température comprise entre 50 et 12020. 132 Procédé selon la revendication 7S, caractérisé en ce que l'on hydrolyse l'acide prostadiène oïque de formule générale VII au moyen de l'acide oxalique. 25 142 Procédé selon la revendication 72, caractérisé en ce que l'on condense, en présence de terbutylate de potassium le 3-(3' cc-t étrahydropyr annyloxy trans 1 '-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle avec le 7-bromo 5-heptène oate d'éthyle pour obtenir le 15a-(a-tétrahydropyrannyloxy) 9-oxo 8-carbéthoxy 5-cis 30 13-trans prostadiène oate d'éthyle que l'on traite par l'éthylate de sodium pour former le 1 5a-(a-tétrahydropyrannyloxy)10-carbéthoxy Hal-CH2-CH=CH-(CH2)n-C02alc1 (III) 70 15910 30 2085654 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate d'éthyle que l'on saponifie par la soude pour obtenir l'acide 15a-(a-tétrahydropyrannyloxy) 10-carboxy 9—oxo 5-cis 13-trans prostadiène oïque qui est décarboxylé par chauffage en milieu benzénique, hydrolyse l'acide 15a-(a-tétra-5 hydropyrannyloxy) 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oïque obtenu par action de l'acide oxalique pour obtenir l'acide 15a-hydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène ôïque que l'on peut éventuellement transformer en ester méthylique de l'acide par les méthodes usuelles.