FR 2100755 A1 19720324 FR 7121383 A 19710611 71 21383 1 2100755 la présente invention concerne de nouvelles amino-phényl-cycloamidines, un procédé pour leur obtention ainsi que leur application comme médicaments, en particulier comme para-siticides et hypotensifs. 5 On connaît déjà des phénylamidines cycliques, comme la 2-(3,4~dichlorophénylimino)-N-méthylpyrrolidine (voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 189 698). Mais ces composés sont inactifs à l'égard des helminthes. On connaît,en outre, des phénylcycloamidines présentant une activité pharmacodynamique, 10 comme la 2-(2,6-dichlorophénylimino)-pyrrolidine (brevet des Pays-Bas n° 6 805 573). Dans ces composés, cependant, l'activité pharmacodynamique, comme l'abaissement de la tension sanguine, l'activité hyperglycémique et l'action d'inhibition du système nerveux central, est liée spécifiquement à la substitution en 15 ortho du noyau phénylique. D'autres 2-phényliminopyrrolines substituées en position méta et/ou para, par exemple par un groupe alkyle, un atome de chlore ou d'halogène, un groupe nitro ou alkoxy,ne présentent pas d'activité pharmacodynamique. 20 la Demanderesse vient de trouver que les aminophényl- cycloamidines de formule générale (I) : R5 R6 25 si eVS-h=^( 1 30 [où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle, linéaires ou ramifiés , et portant éventuellement un ou des atome(s) d'halogène(s) et/ou groupe(s) alkoxy ou hydroxy 1 2 comme substituant(s) ; R est un atome d'hydrogène ; R est un groupe COR^ ou bien un groupe S02R^ (où R^ est un atome d'hydro- 35 gène; un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alcényloxy, 71 21383 2 2100755 alcynyloxy, alkozyalkyloxy ou alkoxyalkyle, linéaires ou ramifiés , portant éventuellement comme substituant(s) un ou des atome(s) de chlore et/ou un ou des groupe(s) hydroxyle, cyano ou bien un groupe oxo ; ou bien R^" est un groupe cycloalkyle 5 portant éventuellement un ou plusieurg'groupe(s) alkyle comme substituant(s) et qui peut comporter une ou deux double(s) liaison(s) ; un groupe cycloalkylalkyle, tétrahydrofurfuryle, tétrahydrofuryle ou tétrahydropyrannyle éventuellement substitués par un ou plusieurs groupe(s) alkyle ; un groupe 10 trifluorométhyle ; un groupe carbalkoxyalkyle ; un groupe cycloalkylalkoxy, cycloalkoxy ou tétrahydrofurylalkoxy ; un groupe phénalkoxy, phénoxyalkoxy, phénoxy, phénylalkyle, phényle ou naphtyle, dans lesquels le noyau aromatique peut porter comme substituant(s) un ou plusieurs groupe(s) alkyle, alcényle, 15 alkoxy et/ou nitro et/ou un ou des atome(s) d1 halogène(s), un ou des groupe(s) trifluorométhyle, cyano, alkylsulfonyle, acylamino ou alkylsulfonylamino, ou bien le noyau aromatique fait partie d'un système hétéroaromatique contenant un ou des atome(s) d'oxygène ou d'azote ; et R^ est un groupe alkyle ou 20 alcényle, linéaires ou ramifiés, un groupe cycloalkyle ; un groupe phénylalkyle, phényle ou naphtyle, dans lesquels le noyau aromatique peut éventuellement porter comme substituant(s) un ou plusieurs groupes alkyle, alcényle, alkoxy ou nitro, un ou plusieurs atome (s) de chlore, de brome ou de fluor, 25 un ou plusieurs groupe(s) trifluorométhyle, cyano, acyalmino, 3 7 8 alkylsulfonyle ou alkylsulfonylamino) ; R , R et R , identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle, alcényle ou alkoxy, linéaires ou ramifiés ; un atome 6 9 d'halogène ; un groupe cyano ou trifluorométhyle ; R et R , 30 identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et n est un nombre entier valant 3 à 5] et leurs sels conviennent remarquablement bien pour lutter contre les parasites, en particulier des helminthes, en médecine humaine ou en médecine vétérinaire. 35 En outre, une partie de ces composés présentent une activité pharmacodynamique. C'est ainsi qu'ils abaissent la tension sanguine chez les rats présentant une tension élevée, 71 21383 3 2100755 par suite d'un traitement à l'aide de feuilles d'or. On peut donc utiliser ces composés comme hypotenseurs. Les nouvelles substances actives selon l'invention possèdent une nature basique. On peut donc les appliquer sous 5 la forme des bases libres ou bien sous la forme de leurs sels, par exemple les chlorhydrates, les sulfates, les phosphates, les nitrates, les acétates ou les naphtalène-disulfonâtes. Les groupes alkyle £ contiennent 1 à 5» de préférence 1 à 4» atomes de carbone ; et les groupes alcényle et alcynyle R 10 comportent 2 à 5» de préférence 2 à 4, atomes de carbone. Comme substituant(s) fixé(s) sur ces groupes, il peut y avoir un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2,atomes d'halogènes comme par exemple des atomes de fluor, de chlore et/ou de brome, ét un ou plusieurs groupe(s) alkoxy ayant 1 à 4, de préférence 1 ou 2, 15 atomes de carbone ou groupe (s) hydroxyle. 37 8 Les groupes alkyle R , R et R , ainsi que la partie 3 7 8 alkylique des groupes alkoxy R , R' et R , contiennent 1 à 4, de préférence 1 ou 2,atomes de carbone. Les groupes alcényle «T rt p R , R et R comportent 2 à 4 atomes de carbone. Comme halo- 3 7 8 20 gènes présents dans R , R et R , il y a des atomes de fluor, de chlore et/ou de brome. Les groupes alkyle, alkyloxy, alkoxyalkyloxy et alkoxyalkyle R^ contiennent dans chaque partie alkylique de préférence 1 à 6, en particulier 1 à 4» atomes de carbone. Les groupes 25 alcényle, alcynyle, alcényloxy et alcynyloxy R^ comportent de préférence 2 à 6, en particulier 2 à 4, atomes de carbone. Les groupes cycloalkyle R^" ainsi que les noyaux des groupes cycloalkylalkyle des groupes cycloalkoxy et des groupes cyclo-alkylalkoxy R^ contiennent 3 à 7» de préférence 5 ou 6, chaînons 30 dans leurs cycles. Les noyaux cycloalkyle ou les parties cyclo- 4 alkyliques des restes cycloalkylalkyle R peuvent porter comme substituant(s) un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2, groupe(s) alkyle comportant 1 à 4, de préférence 1 ou 2, atome(s) de carbone. Les fragments alkyle et/ou les fragments alkoxy des groupes 35 cycloalkylalkyle, cycioalkylalkoxy et cycloalkoxy représentés par R^f ainsi que des groupes carbéthoxyalkyle, tétrahydro-furylalkoxy, phénalkoxy, phénoxyalkoxy et phénylalkyle, 71 21383 4 2100755 contiennent chacun 1 à 5, de préférence 1 ou 2, atomes de carbone. Dans la mesure ou ces restes comportent des fragnents aromatiques, ils peuvent notamment porter comme substituant(s) un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2, des restes suivants : 5 alkyle, alkoxy, alkylsulfonyle, acylamino et alkylsulfonylamino ayant de préférence 1 à 4, en particulier 1 ou 2,atomes de carbone, et des groupes alcényle ayant de préférence 2 à 4 atomes de carbone. Comme systèmes cycliques hétéroaromatiques b5 comportant de l'oxygène ou de l'azote, on peut citer,par 10 exemple, les groupes furyle, pyridyle, isoxazolyle, pyrimidinyle, imidazolyle, pyrazolyle ou indolyle. C les groupes alkyle R contiennent 1 à 6, de préférence c 1 ou 2, atomes de carbone ; et les groupes alcényle Vi contiennent 2 à 6 atomes de carbone. Les groupes cycloalkyle comportent 15 dans leurs cycles 3 à 7, de préférence 5 ou 6 chaînons .Le fragment alkyle des groupes phénylalkyle R3 contient de préférence 1 à 4, en particulier 1 ou 2 , atomes de carbone» Les fragments aroma- 5 tiques des restes cites a propos de R peuvent porter un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2, substituants. Si les substituants 20 sont des groupes alkyle, alkoxy, acylamino, alkylsulfonyle ou alkylsulfonylamino, ces restes contiennent 1 à 6, de préférence 1 à 4,atomes de carbone. Si le substituant est constitué par un ou plusieurs groupe(s) alcényle, ceux-ci contiennent 2 à 6 atomes de carbone. Les groupes alkyle R^ et R^ sont constitués 25 de 1 à 6, de préférence 1 à 4,atomes de carbone. Des composés préférés répondent à la formule générale (la) : * _ ... i. /0H2^ R R- 71 21383 5 2100755 [où R1 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, comportant 1 à 4 atomes de carbone, et qui porte éventuellement comme substituant un groupe hydraxyle, un groupe méthoxy ou un atome de chlore ; ou bien R' est un groupe alkylène comportant 2 à 1 1 21 5 4 atomes de carbone ; R est un atome d'hydrogène ; R est un 4 ' 5 ' / 41 groupe COR ou S02R (où R est un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ; le reste phényle ; le reste furyle ; ou un reste alkoxy ayant 1 à 4 5' \ 3 ' atomes de carbone ; et R est le groupe méthyle) ; R est un 10 atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome de chlore ; et m vaut 3» 4 ou 5]» ou bien il s'agit de leurs sels, en particulier des chlorhydrates. Dans un premier .mode (a) de production des phényl-amidines cycliques (I) selon l'invention, on fait réagir des 15 anilines de formule générale (II) : 1 0 ^ 7 [où R , R , R , R et R ont le sens précité], avec des lactames de formule générale (III): w=/( m i R [où ¥ représente un atome d'oxygène ou de soufre ; et n, R, R et R^ ont le sens précité], ou bien avec leurs sels ou leurs 20 dérivés réactifs, éventuellement en présence d'agents de condensation, et l'on isole les produits sous la forme de leurs sels 71 21383 6 2100755 ou sous la forme de leurs bases libres, et éventuellement on les transforme ensuite en d'autres sels quelconques. Comme sels des lactames (III), on doit entendre ceux obtenus avec des acides organiques, (comme par exemple l'acide 5 acétique) et ceux obtenus avec des acides minéraux (par exemple les halogénhydrates, les sulfates). Par "dérivés réactifs des lactames", on entend,par exemple,des composés que l'on obtient par la réaction de lactames ou de thiolactames de formule générale (III) avec des 10 acides minéraux (comme par exemple l'acide chlorhydrique, le trichlorure de bore, l'acide sulfurique) ou avec des halogénures d'acides minéraux ou organiques, (comme par exemple l'oxy-chlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le phos-gène, le chlorure de thionyle, le bromure de benzoyle, le 1 5 chlorure de para-toluène-sulfonyle ou bien un mélange de phos-gène et de chlorure d'aluminium ou de phosgène et d'acide chlorhydrique, ou de phosgène et d'oxychlorure de phosphore), ou bien avec des fluoborates de trialkyloxonium (1 à 5 atomes de carbone par groupe alkyle) ou bien avec des sulfates de 20 de dialkyle (1 à 5 atomes de carbone par groupe alkyle) ou bien avec des halogénures d'alkyle (1 à 5 atomes de carbone dans le groupe alkyle). A titre de dérivés réactifs des lactames, on peut faire réagir des acétals de formule générale (Illa) : R6 i Alfcyl-0^/ IIla Alkyl-0/v_ N —/ t. R s 6 9 25 (où R, R , R et n ont le sens précité ; et chaque groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone) avec les anilines (II). Comme agents de condensation que l'on peut introduire dans la variante (a) du procédé de production, on peut citer par exemple : des acides minéraux (comme par exemple l'acide 71 21383 7 2100755 chlorhydrique, le trichlorure de bore, l'acide sulfurique) ou des halogénures d'acides minéraux ou organiques (comme par exemple 11oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le phosgène, • le chlorure de thionyle, le 5 bromure de benzoyle, le chlorure de para-toluène-sulfonyle ou bien un mélange de phosgène et de chlorure d'aluminium, ou de phosgène et d'acide chlorhydrique ou de phosgène et d'oxychlorure de phosphore), ou des fluoborates de trialkyloxonium (1 à 5 atomes de carbone par groupe alkyle) ou des sulfates de 10 dialkyle (1 à 5 atomes de carbone par groupe alkyle) ou des halogénures d'alkyle (1 à 5 atomes de carbone par groupe alkyle). En cas d'utilisation de thiolactames, répondant à la foimule (III), où W est un atome de soufre, on peut utiliser avantageusement, en plus de ces agents de condensation, mais également 15 sans ces agents de condensation,un agent d'élimination de soufre, comme, par exemple, HgO, Ag20 ou Hg(CN)2. On introduit les corps participant à la réaction, de préférence selon les quantités nécessaires du point de vue stoechiométrique. 20 Comme solvants, sont utilisables tous les solvants or ganiques inertes comme des hydrocarbures aromatiques, éventuellement halogénés, comme par exemple le benzène, le toluène, le dichlorobenzène ; des hydrocarbures aliphatiques éventuellement chlorés, comme par exemple le chlorure de méthylène et le chloro-25 forme, ou la tétraméthylènesulfone ; mais aussi des alcools aliphatiques inférieurs, comme par exemple le méthanol et l'é-thanol. On met de préférence en contact les corps participant à la réaction à la température ambiante,(environ 20°C) et l'on 30 chauffe, éventuellement pour parachever la réaction, jusqu'à une température comprise environ 30° et environ 150°C, de préférence entre 70° et 120°C. l'ordre selon lequel on met en contact les corps participant à la réaction n'a aucune importance pour le succès 35 de cette réaction. L'isolement des nouveaux composés s'effectue de façon usuelle. En outre, selon une variante (b) du procédé de fabrication, on peut obtenir.les-noweauafgomposéB de formule (I) 71 21383 8 2100755 en faisant réagir des chlorures d'imide de formule générale (IV) : IV [où r\ R"% R5, R^, R7, R®, R^ et n ont le sens précité], avec des aminés de formule générale (VI) : R -HH2 VI [où R a le sens précité], 5 On peut obtenir les chlorures d'imide (IV) de façon connue, par exemple par la réaction des anilines (II) avec des chlorures d'acides w -halogéno-alcanoïques et par la réaction subséquente avec des halogénures de phosphore. Dans la variante (b) du procédé, on introduit les 10 corps participant à la réaction, de préférence en des quantités approximativement équimolaires. On effectue la réaction à une température d'environ 20° à 150°C, de préférence à environ 80° à environ 120°C, éventuellement en présence d'un solvant organique inerte. Comme solvants, on peut citer,par exemple, 15 des hydrocarbures aromatiques, éventuellement halogénés, comme par exemple le benzène, le toluène et le dichlorobenzène. Selon une autre possibilité de fabrication des composés de formule (I), qui constitue la variante (c), on fait réagir des isocyanates d'aryle de formule générale (V) : 71 21383 9 2100755 12 3 7 8 [où R , R , R , R et R ont le sens précité] avec des lactames de fomule générale (VI) : 0=0 xv VI i R [où n, R, R^ et R^ ont le sens précité]. le dégagement de C02 qui se produit alors constitue 5 une bonne possibilité de contrôle du déroulement de la réaction. Dans la variante (c) du procédé de fabrication, on introduit les corps participant à la réaction de façon prédominante en des quantités approximativement équimolaires. Si l'on effectue la réaction sans l'addition d'un solvant, un excès 10 d'un des corps participant à la réaction peut éventuellement servir de solvant . On chauffe des plus judicieusement les corps participant à-la réaction à une température comprise entre environ 100° et 200°C, de préférence entre 150 et 180°C. Si l'on effectue la réaction en présence d'un solvant, on peut 15 utiliser tous les solvants organiques inertes à point d'ébul-lition élevé , comme par exemple le toluène ou les xylènes. Selon la variante (d) du procédé de fabrication, on peut également obtenir les nouveaux composés de formule (i) en faisant réagir des chlorures d'acides carbamiques de formule 20 générale (VII) 8 VII 1 2 3 7 8 [où R , R , R , R et R ont le sens précité] avec des lactames 71 21383 io de formule générale (VI) : 2100755 » « VI » [où. R, R , R^ et n ont le sens précité]. Dans cette variante (d) du procédé de fabrication, les conditions réactionnelles (rapport molaire , température, 5 etc.) sont les mêmes que dans la variante (c) du procédé de fabrication. Pour fabriquer les nouveaux composés de formule (I), on peut,dans une variante (e),faire réagir des amidines cycliques de formule générale (VIII) : 10 [où n, R1, R2, R^, R^, R7, R8 et R^ ont le sens précité], avec des agents d'alkylation de formule générale (IX): B - R (IX) [où R a le sens précité ; et B est un groupe réactif générateur d'estera,comme par axemple un halogène, un groupe arylsulfonyl-15 oxy, par exemple benzène-sulfonyloxy, un groupe tosyloxy ou alkylsulfonyloxy, par exemple méthane - suifonyloxy]. 71 21383 1, 2100755 Dans la variante (e) du procédé de fabrication, on introduit de préférence en des quantités équimolaires les corps participant à la réaction. La réaction s'effectue à des températures comprises -5 entre environ 0° et 120°C, de préférence comprises entre environ 20° et 80°C, de préférence en présence d'un solvant organique inerte. On peut citer par exemple comme solvant, un éther, comme par exemple l'éther éthylique ou le tétrahydro-furanne, et des nitriles alkyliques comme par exemple l'acéto-10 nitrile. Il peut éventuellement s'avérer aussi judicieux d'ajouter un ou des agents de fixation des acides, comme par exemple des carbonates alcalins ou alcalino-terreux, de préférence le carbonate de sodium et le carbonate de potassium. Selon une autre possibilité (f) de fabrication des 15 nouveaux composés de formule (I), on traite des aminophényl-amidines de formule générale (X) : R1HN 1 *Z C *7 Q Q [où n, R, R , R , R , R , R et R ont le sens précité], par des agents d'acylation ou de sulfonylation, qui répondent à la formule générale (XI) : 20 Y - Z XI [où Z représente le groupe -COR^ ou le groupe -S0?R^ (où R^ C ^ et R ont le sens précité) ; et Y est un groupe réactif de type acide] éventuellement en présence d'un solvant, et éventuellement en présence d'un agent de fixation des acides. 71 21383 12 2100755 On peut, de façon usuelle, transformer en leurs sels les composés obtenus selon les variantes (a) à (f) du procédé de fabrication. Comme groupes réactifs du type acide Y, il y a par 5 exemple des halogènes, de préférence des atomes de chlore, de brome et d'iode. Si Z représente le groupe -COr\ Y représente 4" / » 4" le groupe -O-CO-R (ou R peut avoir le sens indique pour R^, et R^" et R^" peuvent être identiques ou différents), le 4>" , . 4"» , 4 groupe -O-R (ou R peut avoir le sens indique pour R , 10 et R^ et R^" peuvent être identiques ou différents) .Lorsque Z représente le groupe -SO^R**, Y représente un atome d'halogène. Comme composés Y - Z, on peut citer en particulier : des pyrocarbonates d'alkyles inférieurs comportant 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkylique des chloroformiates d'alkyles 15 inférieurs ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkylique, des chlorures et bromures d'acides alkyl-carbo-xyliques, dont le groupe alkyle inférieur comporte de préférence 1 à 4 atomes de carbone, des formiates d'alkyle dont le groupe alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone, le chlorure de 20 méthane-suifonyle, le chlorure de benzoyle et l'anhydride acétique. Dans la variante (f) du procédé de fabrication, on met en contact les corps participant à la réaction, de préférence en des quantités équimolaires. 25 Les températures de réaction se situent entre environ 0° et environ 120°C, de préférence entre environ 20° et environ 90 °C. Comme solvant, on peut utiliser tous les solvants organiques inertes dans le cas de cette réaction. On peut citer 30 par exemple des alcools aliphatiques inférieurs, comme par exemple le méthanol et l'éthanol ; des hydrocarbures aromatiques, comme par exemple le benzène et le toluène ; 1'éther de pétrole ; des hydrocarbures chlorés, comme par exemple le chloroforme et le chlorure de méthylène ; ainsi que la tétraméthylènesulfone. 35 Les matières de départ à utiliser dans le procédé selon l'invention sont des composés connus ou des composés que l'on peut obtenir selon des procédés connus. 71 21383 13 2100755 Comme matière de départ pour la fabrication des amino-phényl-cycloamidines selon l'invention, on peut citer par exemple : la 2-, 3- ou 4-carbéthoxyamino-aniline, la carbométhoxyamino-5 aniline, la carbisopropoxyamino-aniline, la carbobutoxyamino-aniline, la méthylsulfonylamino-aniline, l'éthylsulfonylamino-aniline, 1'acétamino-aniline, la propionylamino-aniline, la butyrylamino-aniline, 1r isovaléroylami no-aniline, 1'acryloyl-amino-aniline, la méthoxy-propionyl-aniline, la carballyloxy-10 amino-aniline, ainsi que : la 2- ( 4-nitroph.énylimino )-pyrrolidine, la 2-(4-nitrophénylimino)-1-méthyl-pyrrolidine, la 2-(nitrophénylimino)-1-méthyl-pipéridine, le 2- (nitrophénylimino )-1—méthyl-1 -azacycloheptane, 15 la 4-carbéthoxyamino-3-chlor-aniline, la 4-carbalkoxya mi no-2-chlor-aniline, la 4—carbéthoxyamino-3-chloro-5-méthyl-aniline, la 4-carbéthoxyamino-3,5-diméthyl-aniline, la 4-(N-carbéthoxy-N-méthylamino)-aniline, 20 la 4-carbéthoxyamino-3-brom-aniline, la 4-carbéthoxyamino-trifluorométhyl-aniline, les exemples non limitatifs suivants expliquent la fabrication des nouveaux composés de formule (I). Toutes les températures sont données en degrés Celsius 25 ou centigrades. Les abréviations P.î". et P.E.^ indiquent respectivement, le point de fusion et le point d'ébullition à la pression correspondant au nombre de millimètres de mercure indiqué. 71 21383 Exemple 1 14 2100755 A 41,8 g (0,42 mole) de N-méthylpyrrolidone, dissoute dans 200 ml de benzène,on ajoute goutte à goutte à 10°-20° 37,5 g (0,21 mole) d1oxychlorure de phosphore,on agite durant 5 5 heures à 20°, on introduit ensuite à 20° 37,8 g (0,21 mole) de 4-carbéthoxyamino-aniline, et l'on chauffe durant 16 heures environ à 60°-70°. On sépare la solution benzénique par décantation, et l'on ajoute au résidu, tout en le refroidissant, de l'eau et une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. Après 10 extraction à l'aide de chloroforme, on chasse le solvant par évaporation et l'on fait recristalliser dans un ester acétique le résidu cristallin. On obtient 25,7 g de 2-(4-carbéthoxyaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, dont le point de fusion se situe entre 106° 15 et 107°. On obtient également le même composé en chauffant durant 4 heures des quantités équimolaires de N-méthylpyrrolidone, d1oxychlorure de phoephore ou de phosgène et de 4-carbéthoxyamino-aniline dans du toluène. 20 Le traitement subséquent d'élaboration s'effectue de façon analogue. Par addition d'une solution éthérée de gaz chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate, qui fond entre 205° et 207°C (avec décomposition). Par un mode opératoire analogue, on obtient : 25 le chlorhydrate de 2-(4-carboisobutoxyaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, le chlorhydrate de 2-(4-carballyloxyaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine , 71 21383 15 2100755 le chlorhydrate de 2-(4-carbocrotyloxyaminophényl-imino)-1 -méthylpyrrolidine, le chlorhydrate de 2-(4-carbométhallyloxyaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, 5 le chlorhydrate de 2-(4-carbopropinyloxyaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, le chlorhydrate de 2-L4-carbo-((3-méthoxyéthoxy)-aminophényl-iminoJ-1-méthylpyrrolidine, le chlorhydrate de 2-(4-carbocyclopropyloxyaminophényl-imino)-1-10 méthylpyrrolidine, le chlorhydrate de 2-(4-carbocyclobutyloxyaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, le chlorhydrate de 2-(4-carbocyclopentyloxyaminophényl-imino)-1 -méthylpyrrolidine, 15 le chlorhydrate de 2-(4-carbocyclohexyloxyaminophényl-imino) -1 -méthylpyrrolidine, le chlorhydrate de 2-(4-carbocyclohexylméthyloxyaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, le chlorhydrate de 2-(4-carbobenzoxyaminophényl-imino)-1-méthyl-20 pyrrolidine, le chlorhydrate de 2-(4-carbophénéthoxyaminophényl-imino)-1-méthyl-pyrrolidine, le chlorhydrate de 2-(4-carbotétrahydrofuryloxyaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, 25 le chlorhydrate de 2-(4-carbotétrahydrofurfuryloxyaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine. Exemple 2 On hydrogène 22 g de 2-(4-nitrophénylimino)—1 -méthylpyrrolidine, dissoute dans 200 ml d'éthanol, à 70°-80°, avec du nickel de Raney comme catalyseur jusqu'à l'absorption de 2 moles d'hydro- CH 71 21383 ,6 2100755 gène. Après évaporation du solvant, on obtient 15 g de 2-(4-aminophénylimino)-1-méthylpyrrolidine, Î.E.q ^ : 170-175° ; P.F. : 85-86°. On peut également produire de façon analogue le même 5 composé par hydrogénation de chlorhydrate de 2-(4-nitrophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine dans l'éthanol en présence de nickel de Raney comme catalyseur. Après évaporation, on obtient le chlorhydrate de la 2-(4-aminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, que l'on transforme en sa base libre par réaction avec une solu-10 tion concentrée d'hydroxyde de sodium. A 18,9 g (0,1 mole) de 2-(4-aminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, dissoute dans 200 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte 12,5 g (0,11 mole) de pyrocarbonate de méthyle, on agite durant une heure à 20° et l'on chauffe ensuite 5 minutes à 80°. 15 Après évaporation et recristallisation dans un ester acétique, on obtient 21,4 g de 2-(4~carbométhoxyaminophényl-imino)-t-méthylpyrrolidine, dont le point de fusion se situe entre 149° et 151°. Exemple 3 A 14 g (0,074 mole) de 2-(4-aminophényl-imino)-1-méthyl-20 pyrrolidine, dissoute dans 200 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte à 10°-20° 7,3 g (0,093 mole) de chlorure d'acétyle, puis l'on agite durant une heure, on filtre le chlorhydrate de 2-(4-acétylaminophényl)-imino-1-méthylpyrrolidine précipité et on le fait recristalliser dans un mélange d'éthanol et d'ester 25 acétique. Le point de fusion se situe entre 208° et 209° ; on obtient 14,3 g. Le point de fusion de la base libre se situe entre 197° et 197,5°. Cn obtient de façon analogue : 71 21383 1.7 2100755 la 2-(4-butyrylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, la 2-(4-pivaloylaminophényl-imino)-1 -méthylpyrrolidine, la 2-(4-valéroyl,aminophényl-imino)-1 -méthylpyrrolidine, la 2-(4-acryloylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, 5 la 2-(4-méthacryloylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, la 2-(4-crotonoylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, la 2-(4-propinylcarbonylaminophényl-imino)-1 -méthylpyrrolidine, la 2-(4-méthoxyacétylaminophényl-imino)-1 -méthylpyrrolidine, la 2-(4-cyclopropylcarbonylaminophényl-imino)-1 -méthylpyrrolidine, 10 la 2-(4-cyclobutylcarbonylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, la 2-(4-cyclopentylcarbonylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, la 2-(4-cyclohexylcarbonylaminophényl-imino)-1 -méthylpyrrolidine, la 2-(4-méthylcyclopentylcarbonylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine , 15 la 2-(4-méthylcyclohexylcarbonylaminophényl-imino)-l -méthylpyrrolidine , la 2-(4-cyclopenténylcarbonylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, la 2-(4-cyclohexénylcarbonylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, la 2-(4-phénacétylamir.ophényl-imino)-1 -méthylpyrrolidine, 20 la 2-(4-phénéthylcarbonylaminophényl-imino)-1 -méthylpyrrolidine, la 2-L4-tétrahydrofurylcarbonyl-(2)-imino]-1-méthylpyrrolidine, la 2-|_4-(5-méthyl-tétrahydrofurylQcaï-bonyl-(2)-imino]-1 -méthylpyrrolidine, la 2-[4-(2-méthyltétrahydrofurylcarbonyl-(2)-aminophényl-imino]-25 1-méthylpyrrolidine, la 2-[4-tétrahydrofurfurylcarbonyl-(2)-aminophényl-imino]-1-méthylpyrrolidine, la 2-(4-tétrahydropyranylcarbonylaminophényl-imino)-1 -méthylpyrrolidine , 30 la 2-(4-trifluorométhylcarbonylaminophényl-imino*)-1 -méthylpyrrolidine , la 2-(4-trichlorométhylcarbonylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, la 2-(4-carbéthoxyméthylènecarbonylaminophényl-imino)-1-méthyl-35 pyrrolidine, la 2-(4-cyanométhylènecarbonylaminophényl-imino)-1 -méthylpyrrolidine, 71 21383 18 2100755 la 2-(4-éthylsulfonylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, la 2-(4-propylsulfonylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, la 2-(4-isopropylsulfonylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, la 2-(4-butylsulfonylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, 5 la 2-(4-isobutylsulfonylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, la 2-(4-hexylsulfonylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, la 2-(4-allylsulfonylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, la 2-(4-méthallylsulfonylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, la 2-(4-crotonylsulfonylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, 0 la 2-(4-cyclopropylsulfonylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, la 2-(4-cyclobutylsulfonylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, la 2-(4-cyclopentylsulfonylaminophényl-imino)-1 -méthylpyrrolidine, la 2-(4-cyclohexylsulfonylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, la 2-(4-cycloheptylsulfonylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine. 5 Exemple 4 1 à 3, on obtient les composés mentionnés au tableau I suivant, et qui répondent à la formule suivante : En opérant selon les procédés décrits dans les exemples III 71 21383 19 2100755 H I I I I ï= I I ^ l H I I 1-3 I I « | i EH I a o rH Q) 0) m P] ti & O d) •H M -P CQ 1 0) pq CQ cd •- tfi ■P s! tD fci et î3 • ^ o (14 d o o 5 PH H H Pn ai i 55 s. / li OJ CM CM CM O O O O o o CM o O C- o o co- m d) \£) H en •H d I m I -3-VO I o O C- T o o O C-▼— I O o •H -P •H K O 0, S o o scu C-CM o o | vo 00 ir\ T- M cri *- g ® lû 00 ^ w N"\ w o CM I K « O o {ç| êi o o la en i i W t CM W W W rf- W W o o a o o o o M W W u iUtriKmWîDWIxiîDW 1 f a o o i o i i O td o o o o o o CM O o o o o o ^ o o o o o i o o t I o o o o o o CMt^tT-CTiCMCMCMO CMCM OWWWOOOOOO ma ^^ininiAioiiAif\ W-— ooWWWWMW I 1 I l l t I l i I tableau i r1 n- II' III IV R R R n" 4-hgg^ooc-hn 3-ch3 ' ch^ 4-H5C2OOC-HN 3-CH^ C4H9 4-CH^-CO-HN 3-CH^ CH3 3 4-hyc^-co-hn 3-ch3 ch3 3 4-h5g2ooc-hn 2-ch3 h 3 4-h5c2ooc-hn 3-c1 cjhj 3 4-H,-C2 oog-hn 3-c1 CH2-ch=chc1 3 4-h5C2ooc-hn 3-C1 CH(ch5)2 3 4-h5C2ooc-hn 3-c1 CH2-CHj-ch2-och^ 3 (suite) Constantes (P.F ; PE Obtention selon ou analyse) l'exemple K> eu oo u> r\j Huile 2 Calculé: C=67,3 H=8,3 Trouvé : C=67,1 H=8,5 Huile 2 Calculé: C=68,1 H=8,6 Trouvé : C=67,8 H=8,4 o Chlorhydrate 3 P.F. 230-231° Chlorhydrate 3 P.F. 215-217° Huile 2 Calculé: C=66,29 H=7,22 Trouvé : C=66,11 H=7f33 Chlorhydrate 1 K3 P.F. 213° (décomposition) —» 170°/0,001 1 § 91-92° 1 160-165°/O,001 1 Oi TABLEAU I s R111 RIV 4-h5c2ooc-hn 3-01 ch3 3 4-0_Hr,-C0-HN 2-Cl CH, 3 3 4-CH^-CO-HN 2-Cl CH^ 3 4-(CH3)2CH-C0-HN 2-Cl CH5 3 4-CoHc00C-HN 2-Cl CH, 3 2 5 3 4-CH^OOC-HN 2-Cl CH^ 3 4-CH3-S02-HN 2-C1 CH5 3 4-h5c2ooc-hn h ch5 4 4-h5c2ooc-hn h ch5 5 4-h5c200c-hn h ch2-ch20h 3 4- c-hn h ch 3 4-h5c2ooc-hn h ch=c(ch3)2 3 (suite) ^4 NO LU Constantes OO (P.F ; PE^ ^ ou analyse ) Obtention selon 11 exemple 87° 1 189-191° 3 Chlorhydrate 3 p.f. 220-224° 123-125° 3 Huile 2 165-168° 2 Chlorhydrate 3 p.f. 222-226° 149-150° 1 127-128° 1 157-158° 1 IV) K> O 180-185°/0,2 1 O en 122-125° 1 01 71 21383 22 2100755 Exemple 5 On agite intensément durant 8 heures à 0°, puis durant 15 heures à 80°, une solution de 29 g de N-méthylthiopyrrolidone et de 50 g de 4-carbéthoxyamino-aniline dans 400 ml d'éthanol, 5 additionnée de 75 g d'oxyde mercurique. On sépare le précipité par essorage sous vide, on évapore sous vide et l'on délaie le résidu dans un ester acétique. On laisse reposer durant î6 heures, on sépare par filtration les cristaux précipités et on les fait recristalliser dans un mélange d'ester acétique et d'éther 10 de pétrole. On obtient 11,3 g de 2-(4-carbéthoxyaminophényl-iaino)-1-méthylpyrrolidine, dont le point de fusion se situe entre 106° et 107°C. Exemple 6 On chauffe 18 g de 4-carbéthoxyamino-aniline et 18,5 g de 15 1-méthyl-2,2-diéthoxypgrrolidine à 110°-140°C, et en l'espace de 30 minutes environ/distille l'alcool libéré dans cette réaction. Après recristallisation du résidu dans un mélange d'ester acétique et d*éther de pétrole, on obtient 12,8 g de 2-(4~ carbéthoxyaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, dont le point 20 de fusion se situe entre 106° et 107°. Exemple 7 A 24,7 g (0,1 mole) de 2-(4-carbéthoxyaminophényl-imino)-pyrrolidine, dissoute dans 250 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à 20° 15,8 g d'iodure de méthyle, et l'on chauffe 25 ensuite durant 16 heures environ au reflux. On évapore sous vide, on reprend le résidu dans un mélange de chloroforme et d1éther, on extrait.à plusieurs reprises à l'eau, on évapore la phase organique et l'on obtient, après recristallisation dans un mélange d'ester acétique et d'éther de pétrole, 5»8 g de 2-(4-car-30 béthoxyaminophénylimino)-1-méthylpyrrolidine, dont le point de fusion se situe entre 106° et 107°. Exemple 8 On chauffe durant' 15 heures au reflux un mélange de 24,3 g .iodhydrate de de/thioéther méthylique de butyrolactime, 18 g de 4-carbéthoxy-35 amino-aniline, 100 ml d'éthanol et 5 ml d'eau. On évapore le mélange réactionnel sous vide, on l'alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium et l'on obtient, après un traitement d'éla 71 21383 23 2100755 boration effectué selon l'exemple 1, 13»7 g de 2-(4-carbéthoxy-aminophényl-imino)-pyrrolidine, qui fond à 158°. Exemple 9 A une solution de 36 g de 4-carbéthoxyamino-aniline dans 5 350 ml de toluène, on ajoute 31,4 g de chlorure de 4-chloro-butyryle, on chauffe durant deux heures au reflux, on refroidit, on ajoute 48,7 g de pentachlorure de phosphore et l'on chauffe progressivement jusqu'à 100°. Une fois achevée la séparation de HC1, on chasse par distillation sous vide l1oxychlorure de phos-10 phore formé, on reprend le résiduj&ans 200 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte cette solution à 35 g de N-méthylbutylamine dans 200 ml de benzène,, et l'on chauffe durant 2 heures au reflux. On verse sur de l'eau glacée, on alcalinise à l'aide d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et l'on effectue 15 un traitement d'élaboration de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1. On obtient 17 g de 2-(4-carbéthoxyaminophényl-imino)^ -méthylpyrrolidine, dont le point de fusion se situe entre 106° et 107°. Exemple 10 20 On chauffe au reflux 50 ml de N-méthylpyrroliô one et 20 g d'isocyanate de 4-carbéthoxyaminophényle jusqu'à achèvement du dégagement de.COg. On chasse par distillation les constituants à bas point d'ébullition, et l'on obtient, après recristallisation du résidu, 9,3 g de 2-(4-carbéthoxyaminophényl-imino)-1-mé-25 thylpyrrolidine, dont le point de fusion se situe entre 106° et 107°. Exemple 11 71 21383 24 2100755 A 18,9 g de 2-(4-aminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, dissoute dans 150 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte à 20°, 14,05 g de chlorure de benzoyle et l'on chauffe durant une heure au reflux. Après son refroidissement, on sépare par 5 essorage sous vide le chlorhydrate de 2-(4-benzoylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine précipité que l'on obtient sous forme pure en une quantité de 23,7 g ; le point de fusion se situe entre 252° et 253° (avec décomposition). Après addition d'une solution d'hydroxyde de sodium,on en obtient la base libre. On obtient de 10 façon analogue : la 2-[4-(4-chlorobenzoylamincJlphényl-imino]-1 -méthylpyrrolidine, la 2-[4(3-chlorobenzoylaminc^phényl-imino]-1 -méthylpyrrolidine, la 2- [4- ( 2-chlorobenzoylaminc^hényl-imino ]-1 -méthylpyrrolidine, la 2-L4-(4-méthylbenzoylamincjphény1-imino]-1-méthylpyrrolidine, 15 la 2-[4-(3-méthylbenzoylaminc^phényl-imino]-1-méthylpyrrolidine, la 2-[4-(2-méthylbenzoylamincjphényl-imino]-1 -méthylpyrrolidine, la 2-[4-(2,6-d ichlorobenzoylamjncfohényl-imino]-1-méthylpyrrolidine, la 2-[4-(4-nitrobenzoylamin la 2-[4-(4-bromobenzoylaminc^phény 1-imino]-1 -méthylpyrrolidine, la 2-[4-(2,4-dichlorobenzoylaminc^phényl-imino]-1-méthyl-pyrroli-dine, la 2-[4-(2,3-dichlorobenzoylamin^phényl-imino J-1-méthylpyrrolidine, 25 la 2-[4-(3,4-dichlorobenz oylamin^phény1-imino]-1-méthylpyrrolidine, la 2-[4 -(2,3,6-trichlorobenzoylamin(^phényl-imino]-1 -méthylpyrrolidine, la 2-[4-(4-fluorobenzoylamintjjphértyl-imino]-1 -méthylpyrrolidine, la 2-[4-(3-trifluorométhylbenzoylamin la 2-[4-(3-chloro-6-acétyloxybenzoylamino)-phényl-imino]-1-méthylpyrrolidine , la 2—[4—(4-méthoxybenzoylamino)-phényl-imino]-1 -méthylpyrrolidine, la 2-[4-(3-méthoxybenzoylamino)-phényl-imino]-1-méthylpyrrolidine, 35 la 2-[4-(2-méthoxybenzoylamino)-phényl-imino]-1-méthylpyrrolidine, la 2-L4-(3-chloro-6-méthoxybenzoylamino)-phényl-imino]-1-méthylpyrrolidine, 71 21383 25 2100755 la 2-[4-(2-chloro-4-méthoxybenzoylamino)-phényl-imino]-1 -méthylpyrrolidine, la 2-L4-(2,3-diméthoxybenzoylamino)-phényl-imino]-1-méthylpyrrolidine , 5 la 2-[4-(3-carbéthoxyamino-4-méthoxybenzoylamino)-phényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, la 2-[4-(4-acétylaminobenzoylamino)-phényl-imino]-1-méthylpyrrolidine , la 2-[4-(3-butoxyaminobenzoylamino)-phényl-imino]-1 -méthyl-10 pyrrolidine, la 2-[4-(4-éthoxyaminobenzoylamino)-phényl-iminoj-1-méthylpyrrolidine , la 2-[4-(3 » 4,5-triméthoxyaminobenzoylamino)-phényl-imino]-1 -méthylpyrrolidine, 1 5 la 2-[4-( 4-méthylsu.lfonylaminobenzoylamino) -phényl-imino]-1-méthylpyrrolidine, la 2-L4-(2-méthylsulfonylbenzoylamino)-phényl-imino]-t-méthylpyrrolidine , la 2-[4-(3 » 4-diméthylsulfonylbenzoylamino)-phényl-imino]-20 1-méthylpyrrolidine, la 2-L4-(2-méthylsulfonylaminobenzoylamino)-phényl-imino]-1-méthylpyrrolidine, le chlorhydrate de 2-(4-phénoxyacétylaminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine, P.P. 237-240° (avec décomposition), 25 la 2-[4-(2-phénoxypropionylamino)-phényl-imino]-1-méthyl-pyrro-lidine, la 2-[4-(2-phénoxybutyrylamino)-phényl-imino]-t-méthylpyrrolidine, la 2-[4-(2-méthylphénoxyacétylamino)-phényl-imino]-1-méthylpyrrolidine , 30 la 2-L4-(2-méthoxyphénoxyacétylamino)-phényl-imino]-1 -méthylpyrrolidine , la 2-L4-(2-isopropylphénoxyacétylamino)-phényl-imino]-1-méthylpyrrolidine, la 2-[4-(3»4-diméthylphénoxyacétylamino)-phényl-imino]-1-méthyl-3 5 pyrr olid ine, la 2-[4-(3,5-diméthoxyphénoxyacétylamino)-phényl-iminoJ-1-méthylpyrrolidine, 71 21383 26 2100755 la 2-[4-(2-chlorophénoxyacétylamino)-phényl-imino]-1-méthylpyrrolidine , la 2-[4-(2-méthyl-4-chlorophénoxyacétylamino)-phényl-imino]-1-méthylpyrrolidine, 5 la 2-[4-(2,4-dichlorophénoxyacétylamino)-phényl-imino]-1-méthyl pyrrolidine, la 2—L 4—(2,5-dichlorophénoxyacétylamino)-phényl-iminc]-l -méthyl pyrrolidine, la 2-L 4-(4-nitrophénoxyacétylamino)-phényl-imino]-1-méthylpyrro 10 lidine, la 2-(cinnamoylaminophényl-imino)-1-méthyl-pyrrolidine, la 2-[4-(2,6-dichlorocinnamoylamino)-phényl-imino]-1-méthylpyrrolidine , la 2-[4-( 1 -naphtoylamino-)—phényl-imino]-1 -méthylpyrrolidine, 15 la 2-[4-(2-naphtoylamino)-phényl-imino]-1-méthylpyrrolidine, la 2-[4-(2-indénylcarbonylamino)-phényl-iminoJ-1-méthylpyrrolidine, la 2—[4—( 1 -tétralylcarbonylamino)-phényl-imino]-1-méthylpyrrolidine , 20 la 2-[4-(2- tétralylcarbonylamino)-phényl-imino]-1 -méthylpyrrolidine , la 2-[4-(5-tétralylcarbonylamino)-phényl-imino]-1-méthylpyrrolidine , la 2-(4-benzoylaminophényl-imino)-1 -méthylpipéridine, 25' la 2-(4-benzoylaminophényl-imino)-1-méthylhexahydroazépine. Exemple t2 oh, 71 21383 27 2100755 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1î, on obtient à partir de 18,9 g de 2-(4-aminophényl-imino)-1-méthylpyrrolidine et de 15,7 g de chlorure de. 2-furylcarbonyle dans l'éthanol,23,4 g de chlorhydrate de 2-L4-(2-furylcarbonyl)-5 aminophényl-imino]-1-méthylpyrrolidine.Après addition d'une solution d'hydroxyde de sodium, on en obtient la base libre. On obtient de façon analogue : la 2-[4-(5-méthylisoxaz olylcarb onyl-(3)-aminophényl-imino]-1-méthylpyrrolidine, 10 la 2-[4-(2-pyridylcarbonyl)- aminophényl-imino]-1-méthylpyrrolidine , la 2-j.4- ( 3-pyridylcarbonyl) -aminophényl-imino ]-1 -méthylpyrrolidine , la 2-[4-(4-pyridylcarb onyl)-aminophényl-imino]-1-mé thylpyrrolidine, 15 la 2-[4-(2-thiénylcarbonyl)-aminophényl-imino]-1-méthylpyrrolidine, la 2-[4-(2-furfurylcarbonyl)-aminophényl-imino]-1-méthyl-pyrrolidine, la 2-[4-(2-indolylcarbonyl)-aminophényl-imino]-1-méthylpyrrolidine, la 2-[4-(2-thianaphtylcarbonyl)-aminophényl-imino]-1-méthyl-20 pyrrolidine, la 2-[4-(3-indolylacétyl)-aminophényl-imino]-1-méthylpyrrolidine, la 2-[4-f3-quinolylcarbonyl)-aminophényl-imino j-1-méthyl-pyrrolidine, la 2-[4-(2-phénothiazinylcarbonyl)-aminophényl-imino]-1 -méthylpyrrolidine , 25 la 2-[4-(2-thiénylacétyl)-aminophényl-imino]-1-méthylpyrrolidine, la 2-[4-(3-pyrazolylcarbonyl)-aminophényl-imino]-1-méthylpyrrolidine, la 2-[4-(4-méthyl-3-pyrazolylcarbonyl)-aminophényl-imino]-1-méthylpyrrolidine , 30 la 2-[4-(2-imidazolylcarbonyl)-aminophényl-imino]-1-méthyIpyrro-lidine, . - . - la 2-L4-pyrazinylcarbonylaminophényl-imitto]-1-méthylpyrrolidine, la 2-L4-(4-pyrimidinylcarbonyl)-aminophényl-imino]-1-méthylpyrrolidine , 35 la 2-[4-(5-thia2olylcarbonyl)-aminophényl-iminoJ-î-méthylpyrrolidine. 71 21383 28 2100755 Comme cela a déjà été indiqué, les nouveaux composés présentent nune très bonne activité contre les helminthes et, en outre,des propriétés de diminution de la tension sanguine. Lorsqu'on utilise les nouvelles substances actives comme 5 anthelmintiques, l'effet d'abaissement de la tension sanguine n'est pas gênant, car cet effet est faible,voire négligeable, lors de l'administration des produits, qui dans la plupart des cas est une administration unique. On doit considérer comme extraordinairement surprenant et non prévisible le fait que 10 par suite de l'introduction d'un groupe acylamino ou d'un groupe sulfonylamino dans le noyau phényle des phénylcycloamidines, les composés selon l'invention présentent une grande activité anthelmintique. On doit en outre remarquer que les composés agissent nettement mieux que d'autre^ânthelmintiques connus 15 ayant le même sens d'activité, comme par exemple des hydroxy-naphtoates de béphénium, le 1,4-diisothiocyanate de phénylène, le perchloréthylène, des thiabendazoles et des parbendazoles. En outre, pour une partie des composés selon l'invention, on a trouvé de façon surprenante une bonne activité d'abaissement 20 de la tension sanguine (chez le rat présentant une tension élevée, la dose orale efficace se situe entre environ 0,5 et environ 5,0 mg par kg). Des effets secondaires inopportuns, comme un affaiblissement du système nerveux central, ne se produisent pas, même à une dose qui est dix fois plus forte" que celle utilisée 25 en thérapeutique . Les composés sont donc également précieux pour le traitement d'une hypertension sanguine. En raison de ces effets, la préparation des nouveaux composés permet un élargissement notable de l'arsenal précieux des médicaments. 30 En particulier les composés produits selon l'invention font preuve, par exemple, d'une activité étonnamment bonne et large contre les helminthes suivants (nématodes et cestodes) : 71 21383 2100755 I. Nématodes 1. Ancylostoma caninum, Uncinaria stenocephala et Bunostomum trigonocephalum (ahkylostomes) de la famille des arikylostomatidés ; 5 2. Haemonchus contortus,Trichostrongylus colubriformis, Cooperia punctata, Ostertagia circumcincta, Nippostrongyius mûris et Nematospiroides dubius (vers de l'estomac et de l'intestin grêle de la famille des trichostrongylidés ; 3. Oesophagostomum columbianum et Chabertia ovina (vers 10 du gros intestin) de la famille des strongjrlidés ; 4. Strongyloides ratti ( anguillule intestinale) de la famille des rhabditidés ; 5. larves de Toxocara canis, Toxascaris leonina et Ascaris suum (ascarides)de la famille des ascarididés ; 15 6. Aspiculuris tetraptera (oxyures) de la famille des oxyuridés ; 7. Heterakis spumosa de la famille des hétéracidés. II. Cestodes 1. Hymenolepis nana et Hymenolepis microstoma (vers en 20 forme de ruban ou cestodes) de la superfamille des ténidés. L'action a été vérifiée en expérimentation animale, après administration orale ou parentérale chez des animaux d'essai fortement attaqués par les parasites, Les doses utilisées ont été très bien supportées par les animaux d'essai. 25 La supériorité inattendue des nouveaux composés par rapport aux composés antérieurement connus et de même indication, ainsi que leur action remarquable, ressortent des exemples et des tableaux A à C décrivant ces essais. On doit en particulier souligner que les remarquables 30 résultats des essais ont été obtenus par une administration unique. Exemple A ï Essai sur ankylostome/chien On traite des chiens expérimentalement infectés par 35 Ancylostoma caninum après le déroulement du temps de préactivité des parasites. On administre par voie orale la quantité indiquée de 71 21383 30 2100755 substance active sous forme de substance active pure ou dissoute à 10 $ dans de l'acide lactique dans des capsules de gélatine. On détermine le degré d'effet en dénombrant les vers chassés ou excrétés après le traitement et, après dissection, les vers demeurés dans les animaux d'essai, et en calculant le pourcentage des vers chassés. Les substances actives essayées, les doses appliquées et l'effet obtenu sont présentés dans le tableau A suivant : 71 21383 t 31 2100755 TABLEAU A Essai sur ankylostome/chien Substance active Dose % mg/kg d'effet Composés connus (à titre comparatif) Cl 25 0 ck3 S=C=N —^ N=C=S 50 . 51 0 H 1 -O II -O r o H 300 82 Cl Cl 0 ( CH2 ) 2-iï ( CH3 ) 2-CH2 GO - *) rvr 60 46 100 65 (n)HgC^—| OCH, ** ; 100 200 77, 93 71 21383 32 2100755 TABLEAU A (Suite) Essai sur ankylostome/chien Substance active Dose % mg/kg d1 effet Composés selon l'invention : h5c2ooc-nh -0-h=ç3 ch5 10 66 25 98 50 99 5 53 10 87 « ,00c-nh . hc1 ch3 ch, Cl ch3 ■o- n' I ch 25 100 h^c-oc-nh- ^ y -n= 1^ y 50 100 ch3 H^OOC-NH-^/ ^-N=^ } 25 67 CH3~S02""NH"^ VN=1 i 25 41 3 71 21383 33 2100755 *) Lit. : Rawes, D.A. (1961) : The Activity of Bephenium Hydroxynaphtpate Against Hookworms in the Dog. (Activité de l'hydroxynaphtoate de Bephenium contre l'ankylostome du chien) 5 Vet. Rçc. 73 (16), 390 - 392 **) Lit. : Theodorides, V.J. and M. Laderman (1968) : Parbendazole in Treatment of Intestinal ÏTematodes of Dogs and Monkeys. (Parbendazole pour le traitement des nématodes intestinaux des chiens et des singes) 10 Vet. Med. 63 (10), 985 Exemple B Essai sur arikylostome/mouton On traite des moutons infectés expérimentalement par Bunostomum trigonocephalum après déroulement de la période 15 de pré-activité. On administre par voie orale la quantité de substance active indiquée sous forme de substance active pure dans des capsules de gélatine des parasites. On détermine le degré d'effet en dénombrant après le 20 traitement les vers chassés et excrétés, et après dissection, les vers demeurés dans les animaux d'essai, et en calculant le pourcentage des vers chassés. La substance active essayée, la dose appliquée et le pourcentage d'essai ressortant du Tableau B suivant : 25 tableau b Essai sur ankvlostorae/mouton Substance active dose % mg/kg d'effet l î 25 98 h5c2ooc-kh_/ ~W -f ch 3 71 21383 34 2100755 Exemple C Essai sur des vers générateurs de nodules/mouton On traite après le déroulement de la période de préactivité des parasites, des moutons expérimentalement infectés 5 par Oesophagostomum columbianum. On administre la quantité indiquée de substance active sous forme de substance active pure dans les capsules de gélatine. On détermine le degré ou pourcentage d'effet en dénom-10 brant, après traitement, les vers chassés ou excrétés et, après dissection, les vers demeurés dans les animaux d'essai, et en calculant le pourcentage des vers chassés ou excrétés. TABLEAU C Essai sur des vers générateurs de nodules/mouton 15 Substance active Dose $ mg/kg d'effet h5c2ooc-nh -q-ç 5 92 20 3 * W ^ 25 96 ch5 Pour obtenir de bons résultats, il s'est en général avéré avantageux d'administrer des quantités d'environ 1 à environ 100 mg des nouveaux composés par kg de poids corporel et par jour. 25 II peut cependant parfois être nécessaire de sortir de la gamme des quantités précitées, en ce qui concerne le rapport avec le poids corporel ue l'animal d'essai ou le mode d'administration, mais aussi en raison de l'espèce animale traitée et de son comportement individuel à l'égard du médi-30 cament ou de son mode de présentation et du moment ou de l'intervalle de temps où. s'effectue l'administration. C'est ainsi 71 21383 35 2100755 qu'il peut suffire dans certains cas d'administrer moins que la quantité minimale précitée, alors que, dans d'autres cas, on doit excéder la limite supérieure. Lorsqu'on administre d'assez grosses* quantités, il peut être recommandé de les 5 répartir en plusieurs doses individuelles dans la journée. On envisage la même posologie pour l'application en médecine humaine et en médecine vétérinaire. Bien entendu, les indications fournies plus haut conviennent également. On peut administrer les nouveaux composés tels quels 10 ou bien en combinaison ou association avec des véhicules ou excipients acceptables du point de vue pharmaceutique * Comme formes de préparations où les composés sont combinés ou associés à divers véhicules ou excipients inertes, il y a des comprimés, des capsules, des granulés, des suspensions aqueuses, 15 des solutions injectables, des émulsions et des suspensions, des élixirs, du sirop,, des pâtes, etc. Les véhicules comprennent des agents solides d'allongement ou des excipients, un milieu aqueux stérile ainsi que divers solvants organiques non toxiques, etc. Bien entendu, les comprimés et les formes 20 analogues prévus pour une administirâtion orale peuvent comporter une addition d'un édulcorant, etc. Le composé thérapeutiquement actif doit être présent dans le cas précité, en une concentration représentant environ 0,5 à. 90 $ du poids du mélange total, c'est-à-dire en des quantités qui suffisent pour atteiit-25 dre le domaine des doses précitées. On produit de façon connue les formulations ou compositions, par exemple en allongeant les substances actives avec des solvants ët/ou des véhicules, éventuellement en utilisant des émulsionnants et/ou des agents de dispersion ; si, par exemple, 30 on utilise l'eau comme diluant, on peut éventuellement aussi utiliser un ou des solvants organiques comme solvants auxiliaires Comme constituants auxiliaires, on peut citer par exemple l'eau, des solvants organiques non toxiques, comme des paraffines, (par exemple des fractions d'huile minérale),des 35 huiles végétales (par exemple l'huile d'arachide / l'huile de sésame), des alcools (par exemple l'alcool éthylique, la glycérine), des glycols, (par exemple le propylène-glycol, du 71 21383 36 2100755 polyéthylène-glycol) ; des véhicules ou supports solides comme par exemple des farines ou poudres minérales naturelles (par exemple du kaolin, des alumines, du talc, de la craie), des farines ou poudres minérales synthétiques (par exemple l'acide 5 silicique fortement dispersé, les silicates), du sucre (par exemple du sucre roux ou brut, du lactose et du sucre de raisin ) des émulsionnants, comme des émulsionnants non ionogènes et des émulsionnants anioniques (par exemple un ester d'acide gras polyoxyéthylénique ; un éther d'alcool gras polyoxyéthylénique , 10 des alkylsulfonates et des arylsulfonates), des agents de dispersion (par exemple la lignine, les liqueurs sulfitiques résiduelles, la méthyl-cellulose, l'amidon et la polyvinyl-pyrroli-done) et des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc, l'acide stéarique et le lauryl-sulfate de sodium). 15 En cas d'administration orale, les comprimés peuvent, bien entendu, comporter en plus des véhicules ou supports cités également des additifs, connue le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate dicalcique avec diverses substances auxiliaires, comme l'amidon, de préférence la fécule de pom-20 me de terre, la gélatine, etc. On peut en outre utiliser également un lubrifiant, comme le stéarate de magnésium, le lauryl-sulfate de sodium et le talc, pour le pastillage et la production des comprimés et tablettes. Dans le cas des suspensions aqueuses et/ou des élixirs, 25 prévus pour des administrations par voie orale, les substances actives peuvent, en plus des substances auxiliaires précitées, être additionnées de divers agents améliorant le goût ou de divers colorants. En cas d'administration parentérale, on peut faire appel 30 à des solutions de substances actives en utilisant des véhicules liquides appropriés. Les substances actives peuvent être contenues également sous forme de doses unitaires dans des capsules, des tablettes ou comprimés, des pastilles, des dragées, des ampoules, etc., 35 chaque dose unitaire étant prévue pour fournir une seule dose du constituant actif. 71 21383 37 2100755 Les nouveaux composés peuvent être présents dans les formulations ou préparations également en mélange avec d'autres substances actives connues. L'administration s'effectue de préférence par voie orale cependant, une administration parentérale, en particulier par voie sous-cutanée, est également possible. 71 21383 38 2100755 REVENDICATIONS 1. Aminophényl-cyeloamidine s et leurs sels, caractérisés en ce que les aminophényl-cy eloamidine s répondent à la formule générale : N=C [oii H. est un atome d'hydrogène ; ou un groupe alkyle, alcényle 5 ou alcynyle, linéaires ou ramifiés, portant éventuellement comme substituant(s) un ou des atomes d'halogènes et/ou un ou des radicaux alkoxy ou hydroxy ; R1 est un atome d'hydrogène ; R2 est un groupe COR^ ou SOgR^ (où R^ est un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alcényloxy, 10 alcynyloxy, alkoxyalkyloxy ou alioxyalkyle, linéaires ou ramifiés, portant éventuellement comme substituant(s) un ou des atomes de chlore et/ou un ou des radicaux hydroxy, cyano ou un groupe oxo, un groupé cycloalkyle comportant éventuellement un ou deux doubles liaisons et portant éventuellement 15 comme substituant(s) un ou plusieurs groupes alkyle ; un groupe cycloalkylalkyle, tétrahydrofurfuryle, tétrahydrofuryle ou tétrahydropyraiïnyie, portant éventuellement comme substituant(s) un ou plusieurs groupes alkyle ; un groupe trifluorométhyle} un groupe carbalkoxyalkyle j un groupe cycloalkylalkoxy, cyclo-20 alkoxy, tétrahydrofurylalkoxy ; un groupe phénalkoxy, phénoxyalkoxy, phénoxy, phénylalkyle, phényle ou naphtyle où. le noyau aromatique peut éventuellement comporter comme substituant(s) un ou plusieurs groupes alkyle, alcényle, alkoxy et/ou nitro, un ou plusieurs atome(s) d'halogène(s), un 25 ou plusieurs groupe^) trifluorométhyle , cyano, alkylsulfonyle, 71 21383 39 2100755 4 acylamino ou alkylsulfonylamino ; ou bien R est un système cyclique hétéroaromatique comportant de l'oxygène ou de 5 l'azote ; et R est un groupe alkyle ou alcényle, linéaires « ou ramifiés ; un groupe cycloalkyle, un groupe phénylalkyle', 5 phényle ou naphtyle, où le noyau aromatique peut éventuellement porter comme substituant(s) un ou plusieurs groupes alkyle, alcényle, alkoxy ou nitro, un ou plusieurs atomes de chlore, de brome, ou de fluor ; un ou plusieurs groupes trifluorométhyle, cyano, acylamino, alkylsulfonyle ou alkyl- 3 7 o 10 suifonylamino) ; R , R et R ,identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, ou alkoxy, linéaires ou ramifiés ; ou un atome d'halogène ou un groupe cyano ou trifluorométhyle ; R^ et R9,identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 15 et n est un nombre entier valant 3 à 5] • 2. Minophényl-cycloamidines et leurs sels, caractérisés en ce que les aminophényl-cyeloamidines répondent à la formule générale ! [où R* est un groupe alkyle comportant 1 à 4 atome de carbone , 20 linéaire ou ramifié , éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, un groupe méthoxy ou un atome de chlore ; ou bien 1 ' R1 est un groupe alkylène ayant 2 à 4 atomes de carbone ; R 2' est un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle ; R est un groupe. COR^ ou SOgR^ (où R^ est un atome d'hydrogène, un 25 groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, le reste phényle, le reste furyle ou un reste alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone C| 7| et R est le groupe méthyle) ; R est un atome d'hydrogène 2100755 et m vaut 3, 4 aminophényl-cyclo- 5 [où R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, ou alcynyle, linéaires ou ramifiés, portant éventuellement comme substituant^) un ou des atomes) d'halogène(s) et/ou un ou des groupe(s) alkoxy ou hydroxy ; R^ est un atome d'hydrogène ; R2 est un groupe COR^ ou SC^R"' (où R^ est un atome d'hydrogène, 10 un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, alcényloxy, alcynyloxy, alkoxyalkyloxy ou alkoxyalkyle, linéaires ou ramifiés, portant éventuellement comme substituant (s) un ou des atome(s) de chlore et/ou un ou des radicaux hydroxy ou cyano ou bien un groupe oxo ; un groupe cycloalkyle, portant éventuelle-15 ment comme substituant(s) un ou plusieurs groupe(s) alkyle, et qui peut comporter une ou deux double(s) liaison(s) ; un groupe cycloalkylalkyle , tétrahydrofurfuryle, tétrahydro-furyle ou tétraaydropyrannyle, portant éventuellement comme substituant(s) un ou plusieurs groupe(s) alkyle ; un groupe 20 trifluorométhyle, un groupe carbalkoxyalkyle, un groupe cyclo-alkylalkoxy, cycloalkoxy, tétrahydrofurylalkoxy ; un groupe phénalkoxy, phénoxyalkoxy, phénoxyf phénylalkyle, phényle ou naphtyle, où le noyau aromatique peut porter comme substituant(s) un ou plusieurs groupes alkyle, alcényle, alkoxy et/ou nitro, 71 21383 40 ou un groupe méthyle ou un atome de chlore ; ou 5]. 3. Procédé de production de nouvelles amidines de formule générale : 71 21383 41 2100755 un ou plusieurs atome(s) d'halogène(s), un ou plusieurs groupe(s) trifluorométhyle, cyano, alkylsulfonyle, acylamino ou alkylsulfonylamino ; tou "bien est un système cyclique hétéro-aro- 5 matique comportant de l'oxygène ou de l'azote ; et R est un 5 groupe alkyle ou alcényle, linéaires ou ramifiés ; un groupe cycloalkyle ; un groupe phénylalkyle, phényle ou naphtyle, où. le noyau aromatique peut porter comme substituant (s) un ou plusieurs groupe(s) alkyle, alcényle, alkoxy ou nitro, un ou plusieurs atome(s) de chlore, de "brome ou de fluor, un ou plu-10 sieurs groupe(s) trifluorométhyle, cyano, acylamino, alkyl- •2 tj O suif onyle ou alkylsulfonylamino) ; R , R et S , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle, alcényle ou alkoxy, linéaires ou ramifiés j un atome 6 9 d'halogène ; un groupe cyano ou trifluorométhyle ; R et R , 15 identiques ou différents,sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ; et n est un nombre entier valant 3 à 5], et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir des anilines de formule générale : * 2 3 7 ~ [où. R , R , R , R , et R ont le sens précité], avec des lactames 20 de formule générale : - 71 21383 42 2100755 [où ¥ est un atome d'oxygène ou de soufre ; et n, R, R^ et R^ ont le sens précité], ou bien avec leurs sels ou leurs dérivés réactifs, éventuellement en présence d'agents de condensation, et l'on isole les aminophényl-cycloamidines sous la forme de leurs sels ou sous la forme des bases libres. 4. Procédé de fabrication de nouvelles aminophényl-cycloamidines selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des chlorures d'imides de formule générale^ : r N=C-( C ) -Cl i | 11 Cl jç9 [où R1, R2, R""*, R^, R^, R8, R^ et n ont le sens précité]avec 10 des aminés de formule générale : r-mhg [où R a le sens précité], 5. Procédé de production de nouvelles aminophényl-cycloamidines selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on 15 fait réagir des isocyanates d'aryles de formule générale î 1 2 *5 7 8 [où R , R , R , R et R on le sens précité] avec des lactames de formule générale : 71 21383 43 2100755 g q [où. n, R, R et S ont le sens précité], 6, Procédé de production d'aminophényl-cycloamidines selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des chlorures d'acides carbamiques de formule générale : 4 O "Z f7 Q 5 [où R , E r E , E et R ont le sens précité], avec des lactames de formule générale : ' f I R [où R, R9 et n ont le sens précité], 7, Procédé de fabrication de nouvelles aminophényl-cycloamidines selon la revendication 1, caractérisé en ce que 10 l'on fait réagir des amidines cyliques de formule générale : 71 21383 44 2100755 [où. n, R1, R2, R^, R^, R^, R8 et R^ ont le sens précité] avec des agents d'alkylation de foimule générale : B - R [où. R a le sens précité et B est un groupe réactif générateu^Û'esters]. 5 8. Procédé de fabrication de nouvelles aminophényl- cycloamidines selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite les aminophényl-amidines de foimule générale : 1 ^ Ç\ 7 R Q [où. n, R» R , R » R , R » R et R ont le sens précité] avec des agents d'acylation ou de sulfonylation de foimule générale ï 10 Y - Z [où Z représente le groupe -COR4 ou le groupe -S02R5 (où R4" 71 21383 45 2100755 et ont le sens précité), et Y est un groupe réactif de type acide], éventuellement en présence d'un solvant et éventuellement en présence d'un agent de fixation des acides ? et l'on transforme éventuellement en leurs sels les composés obtenus 5 par le procédé selon l'une quelconque des revendications 4, 5, 6, 7 ou 8. 9. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un ou plusieurs composés selon la revendication 1 ou 2.