FR 2101202 A1 19720331 FR 7128425 A 19710803 71 28425 1 2101202 L'invention concerne de nouveaux composés stéroïdes thérapeuti-quement actifs et des modes opératoires pour leur préparation, ainsi que certains nouveaux composés stéroïdes utilisables comme produits intermédiaires en L'invention a pour objet, de nouveaux composés stéroïdes de la série de l'oestrane comportant un cycle A aromatique, et plus parti-10 culièrement de nouveaux composés possédant la formule générale (I) : dans laquelle R^ peut être hydrogène, alcoyle, cycioalcoyle ou. hété- 2 3 rocycloalcoyle ; R est un radical alcoyle inférieur ; R est alcoyle, aryloxyalcoyle, hydrogène, un atome de métal alcalin ou de métal A alcalino-terreux ; R est alcoylène tel que méthylène, éthylène ou 20 triméthylène ; R est hydrogène ou éthinyle ; aussi bien que des sels d'aminé des acides'libres, c'est-à-dire des sels d'amine des composés ci-dessus dans lesquels R représente un atome d'hydrogène. On a découvert que des composés correspondant à la formule gé- nérale (I), par exemple des composés où. R est hydrogène ou cyclo- 25 pentyle ; R^ est CH^ ; B? est Ha » est CH2 ; B? est hydrogène, exercent par voie orale un effet anti-fécondant post-coïtal du même ordre que celui de l'oestradiol tout en exerçant un effet oestrogène (utérotrophique) considérablement inférieur (environ 1/50 de 1'actifs vité oestrogène de l'oestradiol). Dans le cas où R est éthinyle, 30 l'activité anti-fécondante post-coïtale par voie orale est de l'ordre de 0,5 de celle de 1'éthinyl-oestradiol mais l'effet utérotrophique est 1/100 de celui de 1'éthinyl-oestradiol. En ce qui concerne l'effet oestrogène, on a encore découvert que quelques-uns des composés en question présentent une différen- 35 ciation entre les effets utérotrophiques et vaginotrophiques- Quand 5 3 R est hydrogène et R est Na ou phénoxyéthyle, les composés possèdent par voie orale un effet vaginotrophique de 0,5 à 1,5 fois celui de l'oestradiol et un effet utérotrophique de 1/25 à 1/50 de celui 71 28425 2 2101202 de l'oestradiol ; par exemple, les composés sont de puissants oestrogènes oralement actifs dans l'essai de kératinisation vaginale sur des rats avec, sur ces animaux, un faible effet sur le poids de l'utérus. Les composés en question peuvent donc être d'intéressants 5 médicaments pour le traitement de la ménopause. Un composé plus particulièrement préféré parmi ceux compris dans la portée de l'invention est l'oestradiol-17-sulfoacétate de sodium. En raison de leurs propriétés biologiques favorables sus-menti-onnées, les nouveaux composés en question sont utilisables comme in-10 grédients actifs de préparations thérapeutiques pouvant être administrées par voie orale. Conformément à l'invention, les composés stéroïdes en question peuvent être préparés par mise en oeuvre de différents modes opératoires décrits ci-après. 15 Un composé stéroïde correspondant à la formule générale (II) : 20 (II) 2 ç R et R? sont tels que définis ci-dessus, peut dans laquelle R , être traité par un halogénure d'halogénosulfonylacyle pour former de nouveaux composés du type 17-halogénosulfonylacylate correspondant à la formule générale (III) 25 00CR*S0oX (III) 2 4 5 30 dans laquelle R , R et R sont tels que définis ci-dessus ; X est * 6 4 1 un atome d'halogène, et R est-OCR SOgX, quand R dans le composé servant de matière première est de l'hydrogène ; dans les autres cas, R a la même signification que R . Les derniers nouveaux composés peuvent ensuite être traités 35 par un alcool, dans certains cas de préférence du méthanol, pour former des composés correspondant à la formule générale (IV) : 71 28425 3 2101202 00CE4S020R7 (17) dans laquelle R^, R R 4 5 R et R sont tels que définis ci-dessus, et Par est un radical alcoyle correspondant a l'alcool utilisé• 6 4 conséquent, lorsque R est-OCR SO^X comme on l'a indiqué ci-dessus, l'ester se trouve solvolysé pour former le radical phénol libre au 10 cours du traitement sus-spécifié. lors d'un traitement ultérieur par un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux doté de réactivité, par exemple dissous dans de l'alcool, on obtient des composés correspondant à la formule (I) dans laquelle R est un atome de métal alcalin ou alcalino— 15 terreux. En traitant les produits ainsi obtenus par un acide, facultativement par un échangeur d'ions sous une forme fortement acide, on obtient des composés correspondant à la formule générale (I) dans laquelle R est hydrogène. On peut ensuite préparer d'autres sels, 20 par exemple des sels d'aminé. Selon une variante de mode opératoire pour préparer les nouveaux composés stéroïdes correspondant à la formule (I) où R^ est hydrogène, la matière première possédant la formule générale (Hb) : „H 25 (Hb) Cz-Hj-CELO 6 5 2 p dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, c'est-à-dire un.éther 30 benzylique, est soumise à un traitement par un halogénure d'halogénosulfonylacyle puis par un alcool pour former ùh1composé correspondant à la formule générale (IVb) : • 71 28425 4 2101202 (IVb) 5 °6H50H2O 2 4 7 dans laquelle E. , fi. et fi sont tels que définis ci-dessus. Ce dernier composé est ensuite hydrogéné, par exemple en se servant de Pd/C dans de l'acide acétique, pour former un composé correspondant à la formule générale (IVa) : 10 H fi2! 00Cfi4S020fi7 (IVa) 2 4 7 15 dans laquelle fi , fi et R sont tels que définis ci-dessus, après quoi ledit composé est traité par un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux de la manière décrite ci-dessus. En traitant les produits ainsi obtenus par un acide, facultativement un échaiigeur d'ions sous une forme fortement acide, on obti- 20 ent des composés correspondant à la formule générale (I) dans laquel-3 le fi est hydrogène. On peut ensuite préparer d'autres sels, par exemples des sels d'aminé. On a constaté que certains composés possédant la formule (IVa), 7 par exemple des composés dans lesquels fi est un radical alcoyle, ma- 25 nifestent un effet oestrogène (aussi bien utérotrophique que vagino-. x la dif£erenciation entre trophique) marqué par voie orale, c'est-a-dire qtre/Tes effets oestrogènes ou l'effet anti-fécondant post-coïtal et l'effet utérotrophi-- que apparaîtrait basée sur la formation de sel ou dépendrait de la 7 . » configuration du substituant fi . 30 Pour préparer les composés compris dans la portée de la présen- 1 4 5 te invention dans lesquels fi est hydrogène, et R et R sont tels que définis au début de la présente description, une matière première correspondant à la formule générale (Ha) * 71 28425 5 2101202 (lia) O û dans laquelle R et R sont tels que définis ci-dessus, .est traitée par deux équivalents d'un dérivé acide halogéno-substitué doté de réactivité pour former un composé correspondant à la formule générale (V) : 10 OOCITX (V) XR4C00 2 4 5 15 dans laquelle X est un atome d'halogène, et R , R et R sont tels que définis ci-dessus- Le dernier composé est ensuite traité par un sel du type sulfite doté de réactivité pour former un composé correspondant à la formule générale (la) : 20 (la) HO dans laquelle A est un cation correspondant au cation du sel du type 4 5 25 sulfite doté de réactivité utilisé, et R et R sont tels que définis ci-dessus- Par conséquent, ce traitement consiste en une saponification du composé du type ester en position 3- pour former le radical phénol libre. En traitant les produits ainsi obtenus par un acide, facultati-30 vement un échangeur d'ions sous une forme fortement acide, on obtient des composés correspondant à la formule générale (I) dans laquelle R^ est de l'hydrogène. On peut ensuite préparer d'autres sels, par exemple des sels d'aminé. 71 28425 6 2101202 Ci-après sont donnés différents exemples, bien entendu non limitatifs, servant à illustrer la préparation des composés stéroïdes en question. Exemple 1.- Ester méthylique de l'éther oestradiol-17-sulfoacétate-5 3-méthylique • A 1,4 g d'éther oestradiol-3-méthylique, on ajoute 20,0 ml de benzène sec, puis, en agitant, on ajoute 530 mg de Na2c0j sec pulvérisé et une solution de 885 mg de chlorure de chlorosulfonylacétyle dans 5,0 ml de benzène sec. Après une heure d'agitation, on filtre 10 le mélange résultant, puis on évapore la solution à sec sous vide sur un bain-marie. Au résidu, on ajoute du méthanol et, après 20 minutes d'agitation environ, on sépare par filtration le composé formé. On obtient ainsi 1,0 g de l'ester méthylique de l'éther oes±radiol-17-sulfoacétate-3-méthylique, qui après recristallisation 15 à partir de méthanol, possède un point de fusion de 90-115°C. Analyse : calculé pour C22H30°6S ! C 62,53 ; H 7,16 j S 7,59 $ ; trouvé t C 62,79 ; H 7,13 ; S 7,38 Exemple 2.- Oestradiol-17-sulfoacétate d'éthyle. Mode_oj3ératoire A : A 16,2 g d'oestradiol, on ajoute 1000 ml de 20 chlorure de méthylène sec et 24,0 g de chlorure de chlorosulfonylacé-tyle. Après 48 heures d'agitation à la température ambiante ordinaire, on ajoute encore 5,8 g de chlorure de chlorosulfonylacétyle, et on poursuit l'agitation pendant 24 heures. On filtre le mélange ré-actionnel, et on évapore le filtrat à sec sous vide au bain-marie. 25 On ajoute 45,0 ml d'éthanol sec tout en refroidissant à l'aide d'un mélange de glace et d'eau. Après trois heures d'agitation, on ajoute de l'éther, et on extrait le mélange trois fois à l'eau. On sèche la phase organique sur Na2S0^ puis on l'évaporé à sec sous vide au bain-marie. A la suite d'une distillation sous un vide poussé 30 (0,005 mm de Hg) à 70-80°C, on obtient 13 g d'un résidu que l'on ehromatographie sur 400 g de silica gel (humidifié par 5 % d'eau). Par élution avec du chlorure de méthylène suivie d'une évaporation, on obtient 4,8 g d'oestradiol-17-sulfoacétate d'éthyle qui après agitation avec du 1-hexanol et filtration présente un P.F. de 145-35 147°C. Analyse : calculé pour G22H30^6S : C 62,53 ; H 7,16 ; S 7,59 % ; trouvé : C 62,75 ; H 6,80 ; S 7,31 %. M0de_0£ératpire B • On traite 13,5 g d'éther oestradiol-3-benzylique de la manière décrite dans l'exemple 1 en utilisant 225 40 ml de benzène sec, 4,0 g de sec pulvérisé et 6,6 g de chloru 71 28425 7 2101202 re de chlorosulfonylacétyle, l'agitation étant effectuée pendant 6 heures. Au résidu, on ajoute de l'éthanol à 99 f° pour le faire cristalliser, et on obtient ainsi 9,2 g de l'ester éthylique de l'éther 5 oestradiol-17-sulfocatétate-3-benzylique ayant un P.î". de 92-110°C. On dissout 3,8 g de cet ester dans 190 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 1,1 g de palladium sur charbon, et on effectue une hydrogénation du mélange résultant. Après environ 4 heures, une débenzylation est intervenue. On filtre le mélange réactionnel, et 10 on évapore le filtrat à sec sous vide. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, et on chromatographie sur 85 g de silica gel (humidifié avec 5 d'eau). Par élution avec du chlorure de méthylène, évaporation et re-eristallisation à partir d'éthanol à 80 %,'on obtient 0,5 g d'un 15 composé correspondant au produit obtenu par mise en oeuvre du mode opératoire A. Exemple 3.- 0estradiol-17-sulfoacétate de sodium.. Mode_o£ératoire A : On dissout 4,8 g de l'oestradiol-17-sulfo-acétate d'éthyle décrit dans l'exemple 2 dans 70,-0 ml d' éthanol sec 20 à reflux, et on ajoute une solution bouillante de Nal dans 30,0 ml d'éthanol sec. Après 30 minutes de chauffage à reflux, on filtre rapidement le mélange réactionnel. Après refroidissement, on sépare par filtration les cristaux précipités, et on obtient ainsi 2,8 g d'oestradiol-17-sulfoacétate de sodium-25 Mode_0£ératoire B : On dissout 13,5 g d'oestradiol dans 100,0 ml de dioxanne sec, et on ajoute 17,7 g de chlorure de chlorosulfonylacétyle dissous dans 20,0 ml de dioxanne sec. Après une heure et demie d'agitation, on ajoute.50,0 ml de méthanol sec, et on poursuit l'agitation pendant encore trois heures. Après addition d'éther, on 30 extrait le mélange réactionnel à.l'eau. On sépare la phase aqueuse et on la secoue une fois avec de l'éther. On réunit les phases éthé-rées, on les extrait, deux fois à 1'eau, et on sèche la solution éthé-rée sur Na2S0^. Après évaporation à sec sous vide au bain-marie, on dissout le 35 résidu dans 215,0 ml de 1-hexanol, et on ajoute une solution de 5,3 g de Haï dans 175,0 ml de 1-hexanol. Le sel de sodium commence très rapidement à précipiter. Après 30 minutes d'agitation, on sépare le sel par filtration, et on obtient ainsi 9,5 g de .ce sel de sodium. Mode^Eératoire 0 : On dissout 10,0 g d'oestradiol. et 10,8 g de 40 chlorure de chloroacétyle dans 60,0 ml de dioxanne .sec sous atmosphè 71 28425 8 2101202 re d'azote. On ajoute, goutte à goutte en 4 heures à la température ambiante ordinaire, une solution de 14,0 ml de pyridine dans 15,0 ml de dioxanne. Vers la fin de la réaction, le mélange acquiert une coloration permanente jaune pâle. On suit le cours de la réaction par 5 chromatographie en couche mince sur des échantillons (silica gel ; acétone:benzène 15:85), et on interrompt la réaction aussitôt qu'élis est complète ; pour cela, on filtre et on verse dans de l'eau en agitant • Après filtration et rinçage avec du méthanol froid, on isole 10 14,2 g d'oestradiol-3,17-bis-monochloroacétate, P.F. 119-122°C. Ce produit est suffisamment pur pour les opérations ultérieures de synthèse. Aux fins d'analyse, on fait recristalliser le produit à partir d'un mélange de dioxanne et de méthanol.. On obtient ainsi des cristaux incolores, P.F. 126-127°C. -15 Analyse : pour C22^250401 ; C 62,11 ; H 6,17 ; Cl 16,67 % (calculé) ; trouvé : C 61,77 ; H 6,24 ; Cl 16,71 fo. On dissout 5,15 g d'oestradiol-3,17-bis-monochloroacétate dans 60 ml de dioxanne chaud, et on ajoute en une seule fois 7,7 g de sulfite de sodium dissous dans 300 ml d'eau bouillante. On fait bouil-20 lir le mélange sous reflux jusqu'à ce quil devienne limpide (environ 30 minutes ; on peut suivre le cours de la réaction par chromatographie en couche mince). On extrait le mélange réactionnel deux fois avec 50,0 ml de n-butanol chaud, on réunit les extraits butanoliques et on les lave deux fois avec une solution saturée de chlorure de so 25 dium et deux fois avec de l'eau. On évapore l'extrait butanolique à sec sous vide. On met le résidu en suspension dans 100,0 ml d'éther, on filtre et on fait recristalliser par dissolution dans du butanol humide chaud auquel on ajoute ensuite 4 parties en volume de méthanol sec. On fait cristalliser le produit par ensemencement et grat-30 tage. On obtient ainsi 3,4 g de sesquihydrate d'oestradiol-17-sulfoacétate de sodium. Anal£S£ : pour C20H25°6SNa' 1'5 H2° : calculé : C 54,16 ; H 6,38 ; S 7,23 ; Ha:5,19 % ; trouvé : C 54,59 ; H 6,35 ; S 7,15 ; Ha 5,5 %. Ë0âe_°£ératoire D : On dissout 1,0 g d'oestradiol-3,17-bis-35 monochloroacétate dans 10,0 ml de dioxanne., On ajoute 7,0 g de bicarbonate de sodium dissous dans 10,0 ml d'eau, et on agite assez énergiquement le mélange deux heures à la température ambiante ordinaire , après quoi on le filtre. Après recristallisation à partir de méthanol, on obtient 0,64 g d'oestradiol-17-monochloroacétate, 40 qui par réaction avec du sulfite de sodium de la manière décrite ci- 71 28425 9 2101202 dessus (Mode opératoire C) donne de 1'oestradiol-17-sulfoacétate de sodium. L*oestradiol-17-monochloroacétate a été mentionné dans le brevet Japon n° 36-21179. Exemple 4.- Sel pie sodium de l'éther oestradiol-17-suIfoacétate-5 3-cyclopentylique• On traite 8,0 g d'éther oestradiol-3-cyclopentylique (Chem. and Ind., p. 1037 (1961)) de la manière décrite dans l'exemple 1 en utilisant 140,0 ml de benzène sec, 2,5 g de HagÇO^ sec pulvérisé et 4,15 g de chlorure de chlorosulfonylacétyle et en agitant pendant 4 10 heures. Au résidu, on ajoute de l'éthanol à 99 et par filtration on sépare les cristaux formés. On obtient ainsi 9,7 g de l'ester éthylique de l'éther oestradiol-17-sulfoacétate-3-eyclopentylique ayant un P.E. de 69-79°0. On dissout le dernier ester dans 135,0 ml d'éthanol sec à reflux 15 puis on ajoute une solution bouillante de 3,6 g de Haï dans 30,0 ml d'éthanol sec. Après une heure de reflux, on filtre le mélange, et le produit précipité est séparé par filtration après refroidissement. On obtient ainsi 4,1 g du sel de sodium de l'éther oestradiol-17-sulfoacétate-3-cyclopentylique. Aoal^rae. ' pour C25H33°6SNa ' 20 calculé : Ha 4,75 ; trouvé : Ha 4,8 fo. Exemple 5.- Sel d'éthanolamine de 1*oestradiol-17-sulfoacétate. On dissout 0,5 g d'oestradiol-17-sulfoacétate de sodium dans du n-butanol humide, on ajoute 2 g d'un échangeur d'ions sous une forme fortement acide, par exemple du "Bowex 50W-8X", et on agite le mélan-25 ge jusqu'à ce que la solution ne donne plus la réaction du sodium à la flamme (environ 5 minutes). On sépare ensuite, par filtration, l'échangeur d'ions. Au filtrat, on ajoute 0,5 g d'éthanolamine, puis on évapore le mélange à sec sous vide. Après dissolution dans du méthanol et précipitation avec de l'éther, on obtient 0,4 g d' 30 oestradiol-17-sulfoacétate d'éthanolamine sous la forme de cristaux incolores ayant un P.E. de 148-150°G. Analyse : pour C22H^0^SH : calculé : S 7,04 \ trouvé : S 7,39 ?<>• Exemple 6.- 17a-éthinyloestradiol-17-sulfoacétate de sodium. On dissout 5,0 g de 17a-éthinyloestradiol dans 175 ml de toluè-35 ne sec, puis on ajoute 25,0 g d'anhydride chloroacétique et 1,0 ml d'une solution 0,05 molaire d'acide perchlorique dans du dioxanne? après quoi on chauffe le mélange 24 heures à reflux. (On peut suivre le cours de la réaction par chromatographie en couche mince)• On chasse le solvant sous vide, on dissout le résidu dans du chlorure 40 de méthylène, puis on lave soigneusement avec du bicarbonate de so 71 28425 10 2101202 dium et de l'eau, la solution séchée est filtrée au travers d'une courte colonne de silica gel, après quoi on chasse le solvant sous vide et on obtient ainsi 7,0 g de 17a-éthinyloestradiol-3,17-bis-monochloroacétats brut. Par trituration avec du méthanol et recris-5 tallisation à partir d'éthanol, on obtient 5,0 g de cristaux incolores fondant à 126-127°G. Analyse : pour C24H26°4Gl2 : calculé : C 64,14 ; H 5,84 % ; trouvé : C 64,54 ; H 6,08 %. On dissout 5,0 g de 17a-éthinyloestradiol-3,17-bis-monochloro-10 acétate dans 80,0 col d'isopropanol, on chauffe à reflux, on ajoute 8,2 g de sulfite de sodium dissous dans 140 ml d'eau, et on chauffe le mélange à reflux jusqu'à ce que l'on obtienne une solution limpide (environ 30 minutes ; on peut suivre le cours de la réaction par chromatographie en couche mince). On chasse sous vide la majeure 15 partie de 1'isopropanol, puis on extrait la phase aqueuse avec du butanol chaud. On lave l'extrait organique avec de l'eau, puis on chasse le solvant sous vide. Par trituration avec de l'éther, on élimine quelques composés non-polaires, et on obtient ainsi 3,35 g de 17a-éthinyl-oestradiol-17-sulfoacétate de sodium brut. On obtient 20 le composé sous forme d'un monohydrate par cristallisation à partir de méthanol. Analyse : pour °22H25°6SNa » H2° 2 calculé : G 57,62 ; H 5,94 ; S 6,99 ; Ha 5,01 % • trouvé : G 57,37 ; H 6,42 ; S 6,62 ; Ha 4,6 %. Exemple 7.- 3-méthoxy-17oc-éthinyloestradiol-17-sulfoacétate de 25 sodium. On prépare ce composé en opérant de la manière décrite dans l1 exemple 6, à partir de 3-méthoxy-17-éthinyloestradiol. Le produit intermédiaire qu'est le 3-méthoxy-1 7oc-éthinyloestradiol-17-chloro-acétate est obtenu sous forme de cristaux incolores, fondant à 30 124-125°G. Analyse . p0ur C^H^O^Ci : calculé : C 71,40 ; H 7,05 % ; trouvé : G 71,49 ; H 7,27 %. On obtient le 3-méthoxy-17oc-éthinyloestradiol-17-sulfoacétate de sodium sous forme d'un sesquihydrate à partir de méthanol. 35 Analyse : pour C^H^OgSNa , 1,5 H20 : calculé : G 57,36 ; H 6,29 ; S 6,65 ; Na 4,78 % ; trouvé : C 57,09 ; H 6,39 ; S 6,65 ; Na 4,7 f°. Exemple 8.- Oestradiol-17p-(3-sulfopropionate) de sodium. On dissout 1,0 g d'oestradiol dans de l'acétone sèche, puis on 40 ajoute 2 ml de chlorure de 3-chloropropionyle, et ensuite 8 gouttes 71 28425 h 2101202 de pyridine. On suit le cours de la réaction de la manière décrite dans l'exemple 3, Mode opératoire 0, et on interrompt la réaction en versant le mélange réactionnel dans un mélange de glace et d'eau, après quoi le préèipité cristallin est isolé par filtration. 5 Ce produit est dissous dans 5,0 ml d'acétone et ajouté goutte à goutte à une solution bien agitée d'une solution saturée fraîchement préparée de bicarbonate de sodium dans de l'eau, et on agite à la température ambiante. ordinaire pendant deux heures. Dans ces conditions, une saponification partielle de l'oestradiol-3,17-bis-(3-10 chloropropionate) brut intervient doucement et régulièrement, avec un bon rendement, et produit 1,0 g d'oestradiol-1 7(3-(3-chloropropio-nate) sous forme de cristaux incolores qui, après recristallisation à partir d'un mélange d'acétone et d'eau, fondent à 140-142°C. Analyse : pour C21H27°3C'1" » ^2^ : 15 calculé : C 68,64 ; H 7,55 ; Cl 9,65 fi ; trouvé : C 68,69 ; H 7,47 ; Cl 9,83 fi. On dissout 1,0 g d'oestradiol-17f3-(3-ehlor,opropibnate) dans du dioxanne chaud, et on l'ajoute à une solution de 1,5 g de sulfite de sodium dans de l'eau chaude. On chauffe le mélange en distillant 20 lentement du solvant jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide et qu'il commence une vigoureuse formation de mousse. La solution chaude est extraite trois fois avec du butanol chaud, après quoi on évapore l'extrait organique à sec sous vide, on triture les cristaux restants avec de l'éther ; par recristallisation à partir d'un mélan-25 ge de méthanol et d'éther, on obtient 0,75 g d'oestradiol-17(3-(3-sulfopropionate) de sodium sous la forme d'un hydrate cristallin. Analyse : pour C^H^OgSïïa , 2,5 HgO : . . . calculé s G 53,04 ; H 6,79 ; S 6,74 fi ; trouvé : C 52,65 ; H 6,44 ; S 6,34 fi. 30 Exemple 9«- 0estradiol-17@-(4-sulfobutyrate) de'sodium- On prépare ce composé en opérant de la manière décrite dans l1 exemple 8, mais à partir d'oestradiol et de chlorure de 4-chloro-butyryle. Le produit intermédiaire que constitue le 3,17-bis-(4-chlorobutyrate) n'est pas isolé, mais est admis à réagir directement 35 avec du sulfite de sodium. Le sel de sodium de 1' oestradiol-17(3-(4-sulfobutyrate) est obtenu sous la forme, de cristaux incolores qui, d'après les analyses élémentaires, contiennent 2,5 moles d'eau de cristallisation. Analyse : pour C^H^gOgSîîa , 2,5 HgO : calculé : C 53,96 ; H 7,01 ; S 6,55 ; Ha 4,70 fi ; 40 trouvé : C 54,27 ; H 7,17 ; S 6,84 ; Na 4,8 fi. 71 28425 12 2101202 Exemple 10.- Ester de 2-phénoxyéthyle de l'éther oestradiol-17- sulfoacétate-3-cyclopentylique. On traite 1,7 g d'éther oestradiol-3-cyclopentylique de la manière décrite dans l'exemple 1 en utilisant 30,0 ml de benzène sec, 5 530 mg de sec pulvérisé et 885 mg de chlorure de chlorosulfo nylacétyle et en agitant pendant trois heures. On dissout le résidu par chauffage dans 6,0 ml de 2-phénoxyéthanol• On place la solution dans un bain de glace et on introduit du gaz ammoniac sec pendant 15 minutes, après quoi on ajoute de l'eau tout en agitant. On décante 10 l'eau, et on ajoute une portion fraîche d'eau. Après avoir décanté l'eau, on ajoute de 1'éthanol à l'huile tout en agitant. Après une nuit de repos, il s'est formé des cristaux que l'on sépare par filtration ; on recueille ainsi 0,6 g de l'ester 2-phénoxyéthylique de l'éther oestradiol-17-sulfoacétate-3-cyclopentylique. Après recris-15 tallisation à partir d'éthanol, le composé a un P.E. de 120 à 122°C. Analyse : pour C^H^O^S '• calculé : 0 68,01 ; H 7,21 ; S 5,50 % ; trouvé : C 68,30 • H 7,25 ; S 5,48 %. Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce 20 qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement' envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 71 28425 13 2101202 Revendications 1. Composés stéroïdes de la série de l'oestrane correspondant à la formule générale (I) : 00CR4S020R5 (I) dans laquelle R est choisi parmi le groupe constitue par hydrogène, 2 10 alcoyle, cycloalcoyle et hétérocycloalcoyle ; R est un radical al- 3 coyle inférieur ; R est choisi parmi le groupe constitué par hydrogène, alcoyle, aryloxyalcoyle et un atome de métal alcalin ou de mé- A tal alcalino-terreux ; R est alcoylène tel que méthylène, éthylène In et triméthylène, et R est choisi parmi le groupe constitué par 15 hydrogène 'et éthinyle ; ainsi que les sels d1aminé des composés pos- 3 sédant la formule (I) dans laquelle R est hydrogène. 2. Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce que 3 R est choisi parmi le groupe constitué par Na et phénoxyéthyle ; R est hydrogène 20 revendication 1. 3. et R 2 4 R et R sont tels que définis dans la Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R 2 3 4 est hydrogène, R est méthyle, R est sodium, R est méthylène, et 5 R est hydrogène- 1 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R 2 25 est choisi parmi le groupe constitué par hydrogène et méthyle ; R 3 4 5 est méthyle ; R est sodium ; R est méthylène, et R est éthinyle. 5. Procédé pour la préparation de composés stéroïdes de la série de l'oestrane compris dans la portée de la formule générale (I) selon la revendication 1, lequel procédé est caractérisé en ce 30 qu'il consiste essentiellement à faire réagir un composé possédant la formule générale (II) 35 (II) 71 28425 14 2101202 1 2 5 dans laquelle fi , fi et fi sont tels que définis dans la revendication 1, avec un halogénure d'halogénosulfonylacyle ; à faire réagir le composé du type 17-halogénosulfonylacylate ainsi obtenu et qui possède la formule générale (III) OOCR SOgX (III) 4-5 6 fi et fi sont tels que définis ci-dessus, et fi a >1 ,1 10 dans laquelle R* la même signification que R1, avec cette condition que lorsque R" dans le composé possédant la formule (II) est hydrogène, R est un radical ayant pour formule générale -C0-ft4-S0„-X dans laquelle x est A c. un atome d'halogène et fi est tel que défini ci-dessus, avec un 15 alcool pour former un composé possédant la formule générale (IV) -fi5 R ! 00CR4S020fi7 20 1 r'o XK; (IV) dans laquelle R^, R2, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, et H R est un radical alcoyle correspondant à l'alcool utilisé ; après quoi le composé possédant la formule générale (IV) est, si on le désire, admis à réagir avec un sel de métal alcalin ou de métal 25 alcalino-terreux pour former un composé possédant la formule générale (I) dans laquelle r\ R2, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, et R est choisi parmi un groupe constitué par un atome de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, en suite de quoi le composé possédant la formule générale (I) peut être traité par un acide 30 pour former un composé possédant la formule générale (I) dans laquel- 1 2 4 5 3 le R , fi , fi et fi sont tels que définis ci-dessus et fi est hydrogène, après quoi le composé possédant la formule (I) ainsi obtenu peut être converti en un de ses sels tel qu'un sel d'aminé. 6. Procédé pour la préparation de composés stéroïdes de la 35 série de l'oestrane compris dans la portée de la formule générale (I) selon la revendication 1, lequel procédé est caractérisé en ce 71 28425 15 2101202 qu'il consiste essentiellement à faire réagir un composé possédant la formule générale (Hb) (Hb) c6H5°H2o 2 dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1, avec un halogénure d'halogénosulfonylacyle puis avec un alcool pour former 10 un composé possédant la formule générale (IVb) H (IVb) 15 C,H GH 0 6 5 2 2 4 7 dans laquelle R , R et R sont tels que définis dans la revendication 5 ; à-hydrogéner le composé possédant la formule générale (IVb), par exemple en utilisant Pd/C dans de l'acide acétique, pour former un composé possédant la formule générale (lVa) 20 oocr4so2or7 (IVa) 2 4 7 25 dans laquelle R , R et R sont tels que définis ci-dessus ; après, le composé possédant la formule générale (IVa) est, si on le désire, admis à réagir avec un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux pour former un composé possédant la formule générale (I) dans laquelle R2 et R4 sont tels que définis ci-dessus, R^ et R5 3 30 sont hydrogène, et R est choisi parmi le groupe constitué par un atome de métal alcalin et un atome de métal alcalino-terreux ; après quoi le composé possédant la formule générale (I) peut être traité 71 28425 16 2101202 par un acide pour former un composé correspondant à la formule générale (I) dans laquelle R*, R2, R4 et fi5 sont tels que définis ci-3 dessus, et R est hydrogène ; après quoi le composé possédant la formule (I) ainsi obtenu peut être converti en un de ses sels, tel 5 qu'un sel d*aminé. 7. Procédé pour la préparation de composés stéroïdes de la série de l'oestrane compris dans la portée de la formule générale (I) selon la revendication 1, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir un composé possédant 10 la formule générale (Ha) ,5 (Ha) 15 2 5 dans laquelle B. et R sont tels que définis dans la revendication 1, avec deux équivalents d'un dérivé acide halogéno-substitué doté de réactivité pour former un composé possédant la formule générale (V) >5 20 XR4C00 00cr4x (V) dans laquelle x est un atome d'halogène, et R , R et R sont tels 25 que définis dans la revendication 1 ; à faire réagir le composé possédant la formule générale (V) avec un sel du type sulfite doté de réactivité pour former un composé possédant la formule générale (la) >5 30 ho oocr4so2oa (la) dans laquelle a est un cation correspondant au cation du sel du type 71 28425 17 2101202 4 5 B. et B. sont tels que sulfite doté de réactivité utilisé, et B , définis ci-dessus ; après quoi le composé possédant la formule générale est, si on le désire, traité par un acide pour former un compo- 1 3 sé possédant la formule générale (I) dans laquelle B et R sont hy-2 4 5 5 drogène, et H , fi et R sont tels que définis ci-dessus ; après quoi le composé possédant la formule générale (I) ainsi obtenu peut être converti en un de ses sels tel qu'un sel d'aminé. 8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le 1 7-halogénosulfonylacylate possédant la formule générale (III) ,5 10 QQCR SO gX (III) 15 est admis à réagir avec du méthanol pour former un composé possédant la formule générale (IVc) 20 00CH4S0„0CH-2 3 (IVc) 12 4 5 dans laquelle fi , fi , fi et R sont tels que définis dans la revendication 1. 9. Composés stéroïdes de la série de l'oestrane possédant la 25 formule générale (IIIa) >5 30 oocirso x 2 (IIIa) 1 dans laquelle B. est choisi parmi le groupe constitué par alcoyle, A cycloalcoyle, hétérocycloalcoyle et -CO-fi -S0oX où X est un atome d' 2 4 5 halogène ; et R , fi et fi sont tels que définis dans la revendica- 71 28425 1B 01202 tion 1. 10. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédient actif au moins un des composés stéroïdes de la série de l'oestrane selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 4. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif de l'oea-tradiol-17-sulfoacétate de sodium. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, ca-10 ractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif du 17a- éthinyloestradiol-17-sulfoacétate de sodium. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, ca ractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif du 3-métho-xy-17a-éthinyloestradiol-17-sulfoacétate de sodium.