FR 2081385 A1 19711203 FR 7045727 A 19701218 10 70 15727 2081335 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la nériifoline qui répondent à la formule générale I ci-après : H-,C ^o-^o R~0 OCH-, 15 dans laquelle : l'un des radicaux R, et représente un groupement x c: alcoyle inférieur ou alcoxyalccyle, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène ou un groupement aeyle inférieur. 20 La Demanderesse a trouvé à présent que ces composés présentent un taux de résorption exceptionnellement élevé et conviennent, de ce fait, extrêmement bien à une administration par voie orale, pour le traitement des insuffisances cardiaques. Le procédé de préparation des substances de formule 25 I est caractérisé en ce que l'on alcoyle la nériifoline d'une manière connue en elle-même, et en ce que l'on réalise ensuite, le cas échéant, une 0-acylation. L'alcoylation est effectuée en faisant réagir la nériifoline avec des agents d'alcoylation appropriés, en particulier avec des halogénures d'alcoyle, des j50 sulfates de dialcoyle et des diazoalcanes. L'0-acylation peut être réalisée en mettant en oeuvre tous les agents d'acylation usuels de la chimie des glucides, notamment les anhydrides d'acides, les imidazolides d'acides, les chlorures d'acides, éventuellement en présence d'une aminé ter-55 tiaire, ou en mettant en oeuvre l'acide libre. La préparation des nouveaux composés sera décrite de façon plus détaillée dans les exemples qui vont suivre, qui sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. 70 45727 2 2081285 EXEMPLE 1 Monométhyléther de la nérilfQiine L'on dissout 1 g de nériifoline dans 8 ml de dimé-thylformamide, l'on dilue cette solution par 8 ml de toluène, 5 puis on lui ajoute, goutte à goutte, sous agitation* à la température ambiante, en lrespace de 60 minutes, après addition de 0,58 g d'hydroxyde de baryum et de 0,2 g d'oxyde de baryum, une solution de 0,82 ml de sulfate de diméthyle dans 8-ml de toluène, Au bout de quatre heures d'agitation à la température ambiante, 10 l'on dilue par 150 ml de chloroforme, l'on filtre à la trompe, on lave au chloroforme, l'on ajoute 3 ml pyridine au filtrat, et l'on concentre sous vide. L'on reprend le résidu par du chloroforme, on l'extrait en le secouant avec de l'eau et l'on concentre la phase chloroformée sous vide, après l'avoir séchée sur 15 du sulfate de sodium. L'on soumet le résidu à un partage multiplicateur à l'aide du mélange de phases tétrachlorure de carbone-ester acétique-méthanol-eau 3*1^2:2. L'on soumet la phase organique concentrée à un autre partage multiplicateur à l'aide du mélange de phases tétrachlorure de carbone-ester acétique-métha-20-, nol-eau 9:1:6:4. Après extraction en la secouant avec du chloroforme, concentration et cristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther, la phase aqueuse donne 280 mg de monométhyléther de nériifoline, qui fond à 194-198°C. EXE M P LE 2 25 Monométhyléther de la monoacétyl-nérilfoline L'on dissout 500 mg de monométhyléther de la nériifoline préparé conformément à l'exemple 1, dans 5 roi de pyridine l'on ajoute 2,5 ml d'anhydride acétique à cette solution, puis l'on abandonne durant 24 heures à la température ambiante. L'on 30 dilue ensuite par de l'eau,- l'on extrait en secouant avec du chloroforme, on lave la phase chloroformée à l'aide d'acide sulfurique 2N et d'eau, l'on sèche sur du sulfate de sodium et l'on concentre sous vide. Après cristallisation dans un mélange de chloroforme, d'éther et d'éther de pétrole, l'on obtient 390 35 mg de monométhyléther de monoacétyl-nériifoline, qui fond à 103-107°C. EXEMPLE 3 Monoéthoxyméthyléther de nériifoline L'on dissout 1 g de nériifoline dans 10 ml de dimé-40 thylformamide et 10 ml de diméthylaniline, l'on ajoute 1,5 g de 70 43727 2-081 ?35 chlorométhyléther d'éthyle à cette solution, puis l'on chauffe durant 20 heures à 40°C. L'on dilue le mélange réactionnel par 300 ml d'eau et on l'extrait par de l'éther de pétrole et du chloroforme. Les extraits chloroformés sont concentrés sous vide et fractionnés' sur 100 g d'oxyde d'aluminium à l'aide d'éther de pétrole, de benzène et d'un mélange 1:1- de chloroforme et de méthanol. Le résidu de la fraction chloroforme-méthanol 1:1 est fractionné sur du gel de silice, à l'aide d'un mélange de benzène et d'ester acétique. Les fractions à 40 # d'ester acétique donnent, après concentration et cristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole, 280 mg de monoéthoxyméthyl-éther de nériifoline, qui-fond à 88-91°C. Compte rëndu de l'expérimentation relative à l'activité pharmacologique des nouveaux composés conformes à l'invention Les composés conformes à la présente invention peuvent être utilisés pour la préparation de produits thérapeutiques, en raison de leurs activités cardiopharmacodynamiques. Il est avantageux d'administrer les 'éthers de nériifoline conformes à la présente invention, par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de pilules. Les nouveaux composés peuvent également être administrés par voie parentérale, par exemple par injection intraveineuse. On les emploie, dans ce but, sous la forme de solutions injectables, dans l'eau ou dans des solutions isotoniques salines. Les éthers de nériifoline conformes à la présente invention ne sont, de préférence, pas utilisés tels quels sous forme nôn-diluée, mais sont dilués à l'aide d'agents de dilution appropriés du type de ceux qui sont habituellement utilisés en tant que véhicules pharmaceutiques." Une tel-le dilution permet de les utiliser de façon plus- économique et plus rationnelle. Pour fabriquer des comprimés, pilules et d'autres formes solides pour la médication, il est nécessaire de disperser uniformément le composé actif dans le véhicule. L'on réalise une telle dispersion fine et uniforme, par exemple en mélangeant intimement et en broyant les éthers de nériifoline conformes à la présente invention avec un.diluant solide pulvérulent, et, si c'est nécessaire, avec des adjuvants de pastillage, au degré de finesse désire. L'on peut également imprégner le véhicule solide, finement pulvérisé, au cours du broyage, d'une solution du compo- ' l 70 45727 2081?S5 se actif dans l'eau ou dans un solvant approprié, puis éliminer le solvant, également pendant le broyage. L'on peut utiliser comme véhicules pharmaceutiques solides, différents agents pulvérulents inertes de répartition, 5 du type de ceux qui sont utilisés habituellement dans l'industrie pharmaceutique. Parmi les diluants solides qui sont mélangés aux composants actifs, en particulier lors de la préparation de comprimés, pilules et autres formes comprimées, l'on compte les 10 agents diluants habituellement utilisés, tels que l'amidon de maïs, le dextrose, le lactose, le sucre et analogue. Pour fabriquer des comprimés et autres formes comprimées pour la médication, l'on utilise des liants tels que des pectines, de la gélatine, de la gomme arabique, de la méthylcellulose, de 1*extrait de levure 15 de l'agar-agar^ de la gomme adragante, et des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, le talc et analogues. La quantité d'éther de nériifoline présente dans de telles préparations peut, bien entendu, être variable. Il est 20 nécessaire que" le constituant actif soit présent dans ces préparations en quantité propre à assurer un dosàge convenable. D'ordinaire, les préparations ne devraient pas contenir moins de 0,1 mg environ d'éther de nériifoline actif. La quantité'préférée pour les préparations qui sont destinées à être administrées par 25 voie orale, telles que les comprimés, pilules et analogues, est comprise èntre 0,2 mg et 1,0 mg par jour, environ. Les doses qui doivent être administrées sont variables en fonction du type d'action désiré, c'est-à-dire selon qu'il s'agit d'une action de digitalisation ou d'une action d'en-30 tretien. Il va de"Soi, bien entendu, que -le médecin déterminera ïeè quantités.appropriées qui doivent être administrées à un patient selon les symptômes à soulager et l'état du patient, et què les doses mentionnées plus haut ne constituent en aucune manière des indications propres à limiter l'usage des éthers de 35 nériifoline à ces doses. . , - . ; : La nériifoline est un glucoside cardiaque qui est tout à fait efficace lorsqu'il est administré paf voie intraveineuse. Toutefois, son efficacité par la voie digestive est très sensiblement moindre, c'est-à-dire qu'il n'est résorbé qu'incom-40 plètement. » 70 ê§7î7 2081735 Dans les essais cliniques aussi bien que dans l'expérimentation effectuée sur les animaux, le taux de résorption est défini comme étant le rapport entre les doses efficaces administrées respectivement par voie digestive et par voie intra-5 veineuse. La résorption incomplète de la nériifoline peut même être démontrée plus nettement chez les cobayes que chez les êtres humains. Mode opératoire utilisé pour l'expérimentation L'on a utilisé des cobayes qui avaient été anesthé-10 siés à l'uréthane. L'on a inséré une canule à demeure dans le duodénum des animaux, au-dessus de la jonction du canal biliaire. Les composés utilisés dans 1^expérimentation ont été injectés par voie intraduodénale à raison des quantités indiquées dans le Tableau qui va suivre. Dans ehaque cas, le composé, utilisé dans 15 l'expérimentation a été administré dans 10 ml/kg d'une solution aqueuse contenant 1 % de méthylcellulose et 5 % de diméthylacé-tamide. L'on a observé 11 électro-cardiogramme des animaux à l'oscilloscope et l'on a déterminé le moment exact auquel se produisaient les premières extrasystoles ventriculaires. Si pendant 20 une période de quatre secondes on ne pouvait pas lire dfélectrocardiogramme, l'on considérait qu'il s'était produit un arrêt cardiaque. Les composés soumis à l'expérimentation ont également été administrés par la voie intraveineuse, par perfusion 25 continue, en suivant les mêmes modes opératoires. Les résultats obtenus ont été enregistrés et réunis dans le Tableau ci-après : T A B L S A U 30 55 Ainsi que cela ressort du Tableau qui précède, les nouveaux dérivés de la nériifoline sont moins actifs par la voie Substance D L en mg/kg Taux de résorption en % i.d. i.v. Nériifoline 1,8 0,9 50 Monométhyléther de nériifoline 2,2 2,0 91 Monométhyléther de monoacétyl -nériifoline y 9 y 2,5 76 Mono-(éthoxyméthyl)-éther de nériifoline 1,8 1,8 100 70 45727 2081.'35 intraveineuse que le glucoside non-substitué ; par contre, leur activité relative par la voie digestive est très sensiblement plus élevée,, c'est-à-dire qu'ils sont beaucoup mieux résorbés. Il y a lieu de mentionner que la présente description, 5 ainsi que les exemples qui précèdentsont donnés uniquement à titre d'illustration de lrobjet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation, et que des modifications ainsi que des variantes peuvent y être apportées, sans s'écarter de l'esprit ni de la portée de la présente invention. 70 45727 7 2081 ">35 qu'ils 5 dans laquelle : 15 l'un des radicaux R^ et Rp représente un groupement alcoyle inférieur ou alcoxyalcoyle, tandis que l'au tre représente un atome d'hydrogène ou un groupement acyle inférieur. 2) Dérivé de la nériifoline selon la revendication 20 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le monométhyléther de nériifoline. 3) Dérivé de la nériifoline selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le monométhyléther de monoacétyl-nériifoline. 25 4) Dérivé de la nériifoline selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le monoéthoxyméthyl éther de nériifoline. 5) Procédé de préparation de dérivés de la nériifoline répondant à la formule générale I, selon la revendication 30 1 et l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que l'on alcoyle la nériifoline d'une manière connue en elle-même, après quoi l'on réalise le cas échéant une acylation. 6) Procédé selon la revendication 5» caractérisé en ce que l'on utilise comme agents d'alcoylation, des halogé- 35 nures d'alcoyle, des sulfates de dialcoyle ou des diazoalcanes. 7) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on utilise comme agents d'acylation, un anhydride d'acide, un imidazolide d'acide ou un chlorure d'acide, le cas échéant en présence d'une aminé tertiaire. 40 8) Utilisation des dérivés de la nériifoline répon- REVENDICATIONS 1) Dérivés de la nériifoline caractérisés en ce répondent à la formule générale I ci-après : ZR-, 70 45727 8 2081385 dant à la formule générale I selon la revendication 1, pour la préparation de médicaments destinés au traitement des insuffisances cardiaques.-