FR 2070047 A1 19710910 FR 6906211 A 19690306 69 06211 1 2070047 " lia présente Invention a trait à un procédé pour la préparation de composés de formule générale A R2, 3 4 R et R représentent un atome d'hy- dans laquelle R , drogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, al-5 coxy inférieur, hydroxy ou trifluorométhyle, et B repré sente un groupement alcoylène de 2 à 4 atomes de carbone; I dans lequel un ou plusieurs des atomes d'hydrogène peuvent être remplacés par des groupements alcoyle inférieurs, caractérisé par le fait que : 10 a) on traite un composé de formule générale : II dans laquelle R^, R2, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus et X représente un atome d'halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode, avec une diamine de formule générale : 69 06211 2 2070047 NH2 B—NH2 III dans laquelle B a la même signification que ci-dessus, ou b) on traite un composé de formule générale : R l CH- R I -CH NH . NH IV 1 ( dans laquelle R , R 3 4 R et R ont la meme signification 5 6 que-ci-dessus et R et R représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, ou l'un de ses tautomères» avec une base ou un acide en tant que catalyseur. 10 La condensation de composés de formule II avec des diamines de formule générale III peut aisément être, effectuée en mélangeant les composés ou en les faisant réagir en présence d'un solvant organique inerte, tel que les esters ; les hydrocarbures, par exemple le benzène, le toluène j les alcools tels que des alcanols infé-15 rieurs etc. La condensation est avantageusement mise en oeuvre à la température ambiante ou à une température supérieure à celle-ci, de préférence à une température entre 202 et 1502. La diamine de formule générale III peut également être utilisée comme sel, dans quel cas la réaction peut être effectuée en chauffant le mélange de réac-20 tion jusqu'à l'obtention d'une fonte. Les composés de formule générale II peuvent être préparés par traitement d'un composé de for- 69 06211 3 2070047 r mule générale : avec un agent d'halogénation, par exemple un halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode, le N-bromosuccinimide, le N-chlorosuc-cinimide. 5 Les composés de formule générale V sont connus ou peuvent être préparés analoguement à des composés connus. La conversion de composés de formule IV et de leurs tautomères en composés de formule I peut être effectuée en utilisant comme catalyseur des bases ou acides forts, tels que le trifluorure 10 de bore, l'hydrure de sodium, les alcoxydes de métaux alcalins, de préférence des alcoxydes inférieurs, etc. Le réarrangement est pré-férabiement effectué à la température ambiante ou à une température au-dessus de celle-ci, de préférence à une température entre environ 202 et 1002. De plus, ce réarrangement peut être effectué avan-15 tageusement en présence d'un solvant organique inerte, tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ; d'hydrocarbures, tels que le benzène et le toluène ; d'hydrocarbures chlorés, tels que le chloroforme ; et d'alcanols, tels que le méthanol, l'éthanol, etc. La préparation des composés de formule IV et de leurs tau-20 tomères est illustrée par le schéma de réaction suivant, comprenant également les mélanges tautomères : 69 06211 2070047 les composés de formule générale VI sont convertis en composés de formule générale IV et leurs tautomères en utilisant un agent de réduction, tel que l'hydrure de sodium-bore, l'hydrogène, en présence de nickel Raney, de zinc dans de l'éthanol etc. la réduction est avantageusement mise en oeuvre à -la température ambiante ou à une température au-dessus de celle-ci, de préférence à une température entre environ 202 et 1002. De plus, la réduction peut être avantageusement mise en oeuvre en présence d'un solvant organique inerte, tel que le diméthylformamide ; d'hydrocarbures, 69 06211 2070047 tels que le benzène, le toluène } d'alcanols, tels que le méthanol, l'éthanol etc. Le proton hydroxylique d'un composé de formule IV peut être soumis à un déplacement prototropique pour former le produit iso-5 mère correspondant de formule générale IVa. En solution, le produit obtenu par réduction d'un composé de formule générale VI sera d'ordinaire un mélange des formes tautomériques IV et IVa. Les quantités relatives des formes isomères présentes dépendent de facteurs tels que le système de solvant utilisé, le pH du milieu de 10 réaction et des produits individuels, c'est-à-dire de la significa- 1 2 "S A 5 6 tion des radicaux R , R , R , R , R et R dans les formules IV et . IVa.- Les composés des formules générales VI et Via peuvent être préparés par oxydation d'une l-phényl-2-amino-alcoylisoindoline 15 comme schématisé ci-dessous : 69 06211 6 2070047 tr H R' R 2 R Via VI R1, R2» B?, R^» R^ e-t R^ ayant la même signification que ci-dessus. L'oxydation est accomplie par traitement avec un agent d'oxydation tel que de l'oxygène gazeux ou des oxydants chimiques 5 tels que le trioxyde de chrome dans de l'acide acétique etc. La réaction est de préférence mise en oeuvre en présence de solvants organiques, tels que des hydrocarbures, par exemple le benzène, le toluène etc. ; d'acides alcanoïques tels que l'acide acétique, l'acide propionique etc. ; d'éthers, d'alcools et de sol» 10 . vants tels que le diméthylformamide, etc. La réaction peut être effectuée à la température ambiante ou à une. température au-dessus de cellç-ci, de préférence à. une température entre environ 202 et Les composés de formule I sont utiles comme agents psychos-15 timulants, antiinflammatoires et antipyrétiques. En outre, ils sont utiles comme intermédiaires dans la.préparation de composés pharma» ceutiquement utiles ds formulé générale VI et de leurs tautomères. L'invention est illustrée par les exemples suivants. Toutes les températures sont indiquées en degrés centigrade. Les points 20 de décomposition sont pris en capillaires ouvertes ; ils peuvent varier de + 102 suivant la vitesse de chauffage. 1002.- 69 06211 2070047' Exemple 1 3,6 g de N-bromosuccinimide sont ajoutés à une solution de 4 g d'o-cyano-diphényl-méthane dans 50 ml de tétrachlorure de carbone, puis le mélange est chauffé à reflux pendant 6 heures. Après 5 refroidissement, la suspension est filtrée et le filtrat est concentré jusqu'à l'obtention d'une huile orange, que l'on dissous'dans 40 ml de benzène et 13,5 ml d'éthylène-diamine. La solution est chauffée à reflux pendant 2 heures, versée sur une solution aqueuse glacée d'hydroxyde de sodium et extraite avec du benzène. La solu-10 tion benzénique est extraite avec de l'acide chlorhydrique 211, puis cet extrait est rendu basique. Par extraction avec du chlorure de méthylène, on obtient une huile orange, que l'on dissout dans de l1éthanol et acidifie au moyen d'acide sulfurique. Par dilution avec de l'acétate d'éthyle, on obtient une précipité cristallisé 15 donnant, après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, le sulfate de 2,3-dihydro-5-phényl-5H-imidazo(2,1-a) isoindole sous forme de prismes blancs fondant à 224-227s (déc.). Exemple 2 0,25 ml d'éthérate de fluorure de bore est ajouté à une 20 solution de 0,4 g (0,0016 mole) de 3'-phénylspiro J_ imidazolidine-2,1'-phthalanJ7/"ou 2- /~2'-(a-hydroxybenzyl)-phényl7-2-imidazo-lineJ7 dans 40 ml de chloroforme. Cette solution est chauffée à reflux sous azote pendant 6 heures, puis maintenue pendant 18 heures à 252. Après addition d'une nouvelle portion de 0,25 ml d'éthérate 25 de fluorure de bore et chauffage à reflux pendant 3 heures, la solution est lavée avec une solution aqueuse de carbonate'. Par concentration de la solution chloroformée séchée, on obtient une huile, que l'on dissout dans' du tétrahydrofurane. Par acidification avec de l'acide sulfurique éthanolique et addition d'acétate d'éthyle, 30 on obtient une substance donnant, après recristàllisation dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle, 0,15 g (28 fo) de sulfate de 2,3-dihydro-5-phényl-5H-imidazo(2,1-a)isoindole sous forme de prismes blancs fondant à 2162-223- (déc.). Le point de fusion mélangé avec de la substance authentique est de 2192-224s (déc.). 35 La substance de départ peut être obtenue de la manière sui vante. Une solution de 3,3 g de trioxyde de chrome et 5»9 g de 2- 69 06211 8- 2070047 (2-aminoéthyl)-1-ph.énylisoindole dans 250 ml d'acide acétique est remuée pendant 18 heures à 55-602. La solution est refroidie, ver- , sée sur de la glace et rendue alcaline.. Par extraction avec du chlorure de méthylène et élimination du solvant, on obtient une 5 huile brune cristallisant partiellement. Par recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle, on obtient la 2-(2-benz oylphényl)-2-imidazoline sous forme de'prismes blancs fondant à 194-1962 (déc.). A une solution de 5 g d'hydrure de sodium-bore dan3•100 ml 10 d'éthanol, on, ajoute 25 g de 2-(2-benzoylphényl)-2-imidazoline /"ou de 2,3-dihydro-5-phényl-5H-imidazo (2,1-a)isoindol-5-o en petites portions. La suspension est remuée pendant 18 heures à 252, puis versée'dans 600 ml d'eau glacée. Par filtration, on obtient 24,5 g (97 /") d'une substance cristallisée fondant à 117-1192.' Par rëcris-15 tallisation dans un mélange de chlorure de méthylène, d'éther et d'éther de pétrole, on obtient le 3'-phénylspiro /"imidazolidine-2, 1 *-phthalanJ7/"ou 2-/"*2'-( a-hydroxybenzyl)-phényl7-2-imidazoline_7 sous forme de prismes blancs fondant à 119-1212 ; u.v. max. (2-pro-panol) = 259 mji (£ = 2,400) ; inflexions à 284 mp- ( £= 1,500) ; 20 nmr (CDCl^) » S 3,47 (s, 4, -CH2-CII2), S 5,80 (s, 1, CH), S 6,23 (s, 2, 0H, NH), S 7,0-7,8 (m» 9, arom. 0H) ; proche IR (CHCl^) max. = 1,49 (£ = 0,9) (NH) • Analyse, calculé pour ^gH^glîgO * c 76,16 ; h 6#39 ? N 11 #10 trouvé î 0 76,24 ; H 6,43 ; N 11,29 69 06211 2070047 Revendications 1Procédé pour la préparation de composés de formule générale : 10 12 3 4 dans laquelle R , R , R et R représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou urx groupe alcoyle inférieur, al-coxy inférieur, hydroxy ou trifluorométhyle, et B représente un groupement alcoylène de 2 à 4 atomes de carbone, dans lequel -et ou plusieurs des atomes d'hydrogène peuvent être remplacés par des groupements alcoyle inférieurs, caractérisé par le fait que î a) on traite un composé de formule générale s ÇHX II f-J M dans laquelle r\ R2, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus et X représente un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, 10 0621 1 2070047 avec une diamine de formule générale NH2—B—m2 ni • dans laquelle B a la même signification que ci-dessus, .ou "b) on trait© un composé de formule générale •R5 I -CH- R I -CH NH^ .NH IV 12 3 4 dans laquelle R , R , R et R ont la même significa- 5 6 tion que ci-dessus et R et R représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, ou l'un de ses tautomères, avec une basé ou tin acide en tant que catalyseur. 2. Procédé suivant la revendication 1., caractérisé par le fait que la condensation avec l'aminé est -effectuée à une température entre environ 202 et 1002.- 3 « Procédé suivant la revendication 1., caractérisé par le fait que le trifluorur© de bore, l'hydrure de sodium ou un alcoyyde de métal alcalin sont utilisés comme catalyseur. 4. Procédé suivant la revendication 1 ou 3, caractérisé par le fait que la réaction d'un composé de formule générale IV avec le catalyseur est mise en oeuvre en présence d'un solvant organique inerte. 5. Procédé suivant la revendication 4., caractérisé par le fait 69 06211 2070047 que la réaction est mise en oeuvre à une température d'environ 202 à 1002. 6. Procédé suivant la revendication 1. ou 2., caractérisé par le fait que B représente de l'éthylène. 5 7. Procédé suivant l'une des revendications 1. à 6., caractérisé par le fait que r\ R2, R^'et R^ sont de l'hydrogène. 8» Procédé suivant l'une des revendications 1, 3. à 5» et 7*» caractérisé par le fait que R"* et R® sont de l'hydrogène.