FR 2068463 A1 19710827 FR 7028941 A 19700805 70 28941 2068463 L'invention a pour objet de nouveauxjp-aryl-2-aminoalcoxy-styrènes, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux et organiques physiologiquement supportables* Elle vise é~ salement des procédés pour les fabriquer, Les nouveaux composés répondent à la formule générale I : dans laquelle : Ar représente un radical phényle, le radical 2-, ou 3-, ou 4-pyridyie qui peut être substitué éventuellement par un racljal alcoyle inférieur, le radical 2-quinoiyle ou 2-pyrazinyIe pouvant être éventuellement substitué par un radical aïcovie inférieur, le radical pyrididyie, éventuellement substitué par un radiea: alcoyle inférieur, le radical 2-benzimidazo1yIe, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle inférieur ou par le radical trifluorométhyle, le radical 2-furyîe eu 2-thiényie, le radical S-isoxazolyle, éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur ou par le radical phényle, ou le radical 5-( *L, 2,4-oxadiozolyle) , éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur* R„, R^, R^ et R^, qui peuvent être identiques ou cifférents, représentent des atomes d'hydrogène ou des raaicaux a:Coyle inférieurs, H, représente un atome d'hydrogène ou un radical * s-.v--:-:—' inférieur, Rg et F-,, qui peuvent être identiques ou différente, représentent ces atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle, alcény— le, hycroxyaIccyle, aIcoxya"covie ou aralcoyle inférieurs ou peuvent également former, conjointement avec l'atome d'azote intermédiaire, un noyau penta- à heptagonal hëtérocyclique, mo-r.ccvciicue, saturé qui peut être interrompu éventuellernenr. par un atome c 'csysne ou par un autre atome d'azote, et n repré-? *0 O ou i * BÂD ORIGINAL 70 28941 2068463 On peut fabriquer les nouveaux composés de formule I par les procédés suivants : 1) Par élimination d'eau, à partir de composés de formule générale II : dans squei 1 e les radicaux Ar, - R„ et _n ont les significations sus-indiquées. L'élimination d'eau s'effectue à l'aide de produits appropriés : cet effet, par exemple à l'aide d'acide phosphorique, d'acidespolyphosphoriques, d'acide phosphorique et de pen-toxyde de phosphore ou d'acide sulfurique ; l'acide phosphorique h 85% s'est avéré particulièrement approprié» La réaction a lieu à des températures élevées, de préférence à des températures comprises entre 70 et 130®C. 2) Par la réaction d'un ester d'un acide phosphonique de rormuîe générale III : R1 i Ar C H (III) I 0 = F — (0R8)2 dans laquelle et Ar ont les significatif vj sus-indiquées et Rg représente un radical alcoyle inférieur, avec un aldéhyde ou une cétone de formule générale IV : BAD ORfGJNAL 70 28941 2068463 dans laquelle les radicaux R2 - R^ et n ont les significations sus-indiquées, en présence d'une base avec formation intermédiaire du carbanion correspondant du composé de formule III. Comme bases, on utilise ici, de préférence, des hydrures alcalins. 5 On effectue la réacricn dans des solvants. Des solvants par ticulièrement appropriés sont les éthers à point d'ébullition relativement élevé, comme par exemple le dioxanne. On peut effectuer la réaction également dans un solvant hydraté, par exemple dans un mélange métnanol/eau en présence a*une base minérale. Il 10 est recommandé de commencer par ajouter l'hydrure alcalin h l'ester de l'acide phospnonique de formule générale III. Le dégagement d'hydrogène terminé, on ajoute avantageusement i'alaé-hyde ou la cétone de formule IV, sans séparation préaLabié du carbanion formé intermédiairement. Les réactions ont lieu à des 15 températures légèrement supérieures à la température ambiante, de préférence à des températures comprises entre 30 et 6CC. 3) Par la réaction d'un ester d'un acicie phosphonique de formule générale V : 20 0 = P-(0RQ) 8 2 H - C R3 / A ( V) / R2 I " R6 25 0 - CH - CH - iCH..} - N"' y r> n R4 R = 7 dans laquelle les radicaux R2 - et n ont les significations sus-indiquées et Rg représente un radical alcoyle inférieur, a-30 vec un aldéhyde ou une cétone de formule générale VI : R1 i Ar - C = 0 (71) dans laquelle Ar et R., ont les significations sus-indiquées, er. iï présence d'une base avec formation intermédiaire d'un carbanion du composé de formule '•/. Comme bases, or; utilise ici, -rie préférence, les hydrures alcalins. Cn effectue la réaction dans un solvant ; des solvants particulier ement appropriés sont les éthers à point d'ébullition re-4C lativement élevé, comme par exemple le dioxanne. On peut touteBAD ORIGINAL 70 28941 - 2068463 fois effectuer la réaction également dans un solvant hydraté, par exemple dans un mélange méthanol/eau en présence d'une base minérale. 11 est avantageux de commencer par ajouter l'hydrure alca-5 lin à l'ester de l'acide phosphonique de formule générale V. Le dégagement d'hydrogène terminé, on ajoute ensuite l'aldéhyde ou la cétone de formule VI, sans séparation préalable du carbanion du composé de formule V formé intermédiairement. On effectue les réactions a des températures légèrement au-dessus de l'ambiante, 10 de préférence à des températures comprises entre 30 et 60° C. 4) Par la réaction d'un styrène de formule générale VII : R, Ar C = C fv (VII) 15 dans laquelle les radicaux Ar et R^ - R^ ont les significations sus-indiquées et X représente un atome d'hydrogène ou le radical 20 acétyle, avec une aminé de formule générale VIII : Y - CH - CH - (CH-) — N (VIII) . 2 n R4 R5 R7 25 dans laquelle les radicaux R^ - R^ ont les significations sus-indiquées et Y représente un atome d'halogène, en présence d'une base. On effectue la réaction dans des solvants inertes, comme par exemple le benzène, le chlorobenzène, le toluène ou le xy-30 lène et à des températures élevées, de préférence à la température d'ébullition du solvant mis en oeuvre. Comme base, on utilise des hydroxydes ou carbonates alcalins, de préférence cependant des alcoolates alcalins» 5. Par la réaction d'un composé de formule générale IX : 70 28941 2 01> 8 4 ^ 3 R „ .5 ! Ar C CIXÏ C — Cfi — CH — ( CH „ ) — Z 2. r. x. dans laquelle les radicaux Ar, R., - R- et a ont ies significations sus-indiquées et Z représente un radical qui peut être é— cnangé contre un radical basique, comme par exemple un atome d'halogène ou le groupe tosyle, avec une aminé de formule générale X : R _ i-A H - N-"' ?X) dans laauelie les radicaux R, et ont les siqni ticas.ions sus- o / indiquées. On effectue la réaction dans un solvant en présence d'an a-gent fixant ies acides. Comme agents fixant ies acides, on peut utiliser des bases minérales ou organiques quelconques ou encore un excès de 1*aminé de formule Xj cette dernière peut servir en même temps de solvant. On effectue Ja réaction a des températures au-dessus de l'ambiante, en principe à des températures comprises entre 60 et 120°C. Lorsque l* aminé de formule X mise en oeuvre est très volatile, on effectue la réaction avantageusement dans un récipient fermé. 6) Par la réaction de phosphorylides de fortnu ' € R1 i Ar C ; il r - -ar.s laquelle Ar et ont les significations sus-indiquées, a-vec aes cétones eu aldéhydes basiaues de formule ZV : BAD ORIGINAL 70 28941 6 2068463 R /. / 0 C R 2 R (IV) 6 O - CH CH - (CH } - N 2 n R R R, 7 4 dans laquelle les radicaux R^ - Rj et n ont les significations G sus-indiquées« On met en liberté les pnosphory1ides de formule générale XI, immédiatement avant la réaction, à partir des ha-logénures de phosphonium correspondants au moyen de bases, par exemple au moyen d'alcoolates alcalins. On effectue la réaction dans un solvant, par exemple dans un alcool comme l'éthanol. La S réaccion a lieu à des températures élevées et comprises entre 40"C et le point d'ébullition du solvant utilisé, !)n oi ti 'f;;; composés de formule I en principe sous forme de mélanges de leurs isomères cis et trans» Lorsque, dans les procédés 1, 2, 3 et 6, ies radicaux et R2 désignent des atomes C d'hydrogène, il se forme principalement les composés trans. On peut séparer les composés cis et trans par cristallisation fractionnée» en particulier par cristallisation fractionnée de Leurs sels, par exemple de leurs chlorhydrates. On peut convertir les composés de formule I en leurs sels '• d'addition avec des acides, de façon habituelle, au moyen d'acides minéraux ou organiques» Lorsque Ar représente un hétérocy-cie azoté, on peut effectuer une neutralisation graduelle, en ne fixant, un proton qu'à l'atome d'azote de la chaîne latérale basique. Si l'on travaille avec un excès d'acide, l"gs stenses d'a-C zote des noyaux hétérocycliques interviennent aussi dans la formation des sels» Des acides particulièrement appropriés sont les acides chlorhydrique, bromhydrique, suifurique, phosphorique, tartrique et p-toluènesu1fonique. On produit les composés de formule générale II, qui servent de produits initiaux dans le procédé 1) de la façon suivante : on condense, par exemple, à l'aide d'amidure de sodium dans du toluène, un composé de formule générale XIII : Ar - C«U XIII) BAD ORIGINAL 70 28941 7 2068463 avec un ester de formule générale XIV : .■=Y"83 R900C ' / (XIV) / O - CH - CH - CCHn) - N 2 n R6 I I ^ R„ 10 R4 R5 pour former une cétone de formule XV : R, R - C - CH - CH - (CH0) - N 2 n (XV) R, Rr R7 i v4 R5 puis on réduit la cétone de formule générale XV et on obtient 20 l'alcool de formule générale II au moyen d'hydrures complexes, par exemple le borohydrure de sodium, ou au moyen d'hydrogène activé par un catalyseur. Dans les formules XIII - XV, les radicaux - R7 et n ont les significations sus-indiquées et Rq représente un radical alcoyle. 25 On peut produire les esters des acides phosphoniques de formule générale III, qu'on utilise dans le procédé 2), en traitant des dérivés d'un halogénure de methyle de formule générale XVI : 30 R1 J Ar C H (XVI) H al 3^ dans laquelle Ar et R^ ont les significations sus-indiquées et Mal représente un atome de chlore, brome ou iode, avec un phosphi-te de trialcoyie selon la roéthof'~ f*. • v — Kichaelis (Houben— 'A'eyl, Kethooen der organxschen Chèmie, 4. édition, volume XII, première partie, page 433) ou avec un phosphlte de diaîoyle et de sodium selon la méthode de Michaeiis -Becker (Houben-Weyl, BAD ORIGINAt. 70 28941 8 2068463 Methoden der organischen Chemie. 4., édition, volume XII, première partie, page 447). On produit les composés de formule générale IV par alcoyla-tion basique de composés de formule générale XVII : n . r — 1 o V j (XVII) 2 ; 1Q OH au moyen de composés de formule générale VIII selon la méthode indiquée dans le procédé 4). On a obtenu, de cette façon, à partir des salicylaldéhydes ou des 2-hydroxyacétophénones correspondantes, les composés suivants : 15 le 2-(2-diméthylaminoéthoxy)-benzaldéhyde, P.E. q 05 = 3-"l0oC la 2-(2-diméthylaminoéthoxy)—acétophénone, P.E.^ ^ = 103-105°C le 2-(3-diméthylaminopropoxy>-benzaldéhyde, P.E.^ = 109-112°C la 2-(3-diméthyiaminopropoxy)-acétophénoner P.E»Q ^ = 130®C. Les esters de l*acide phosphonique de formule générale V, 20 utilisés dans le procédé 3, sont accessibles de la façon suivante : par alcoylation basique de composés de formule générale XVII a l'aide de composés de formule générale VIII, on produit des cécones ou aldéhydes de formule générale IV, qu'on fait réagir dans du méthanol avec des hydrures complexes, de préférence 25 avec du borohydrure de sodium, pour former les alcools correspondants et, à partir de ces derniers, on forme ensuite à l'aide d'halogénures d'acides minéraux, par exemple à l'aide de chlorure de thionyle, les composés halogénés correspondants de formule générale XVIII : 30 R lal , (XVIII) r / / H - C R2 . R6 O - CH - CH - ( CH. £ ) - N J{-Hal I i R. R, 4 b -R, 70 28941 2068463 dans laquelle les radicaux Rj et n ont .les significations sus-indiquées et Hal désigne un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome» Les composés' de formule XVIII se présentent généralement sous une forme bien"cristallisée ; on ? ies obtient sous la forme ce leurs sels avec un hydracide halo— géné. A partir de ces sels, on forme les composés de formule générale V, en les faisant réagir au sein d'un solvant inerte tel que, par exemple, le benzène, avec une quantité molaire double, de phosphite de dialcoyle et de sodium selon la méthode de Kilo chaelis - Becker {Houben-Weyl), Methoden der organischen Chemie. 4. édition, volume XII, première partie, page 447), On peut produire les composés- de formule générale VU mis en oeuvre" dans lë procédé 4) en s'appuyant sur des procédés connus (voir L. Horwitz, J. or'g. Chenu 21, 1039—1041/1956/). Les 15 composés ae formule générale VÎJ'J 'sont* connus eux-mêises' dans la littérature .ou- on peut les" produire conformément- a des procédés connus dans .la littérature» ■ Les comnosés irlitiaux de' formule générale IX, utilises dans le procédé 5 ,peuvent être obtenus par exémplê par réaction des 20 2-(2-acétoxystyryl)-aryles avec des benzenesul fcriates' dê 2-halo-génoéthyie en présence de mëthylate de potassium dans du toluène. On a produit de cette façon par exemple les composés de départ suivants : la 22 '( 2 chloroéthoxy) styryl 7-pyr-idine, P.F. 57-59°C et la 25"2-/T2-{2-chloroéthoxy)styryl _7-quinoléine, P «F. du chlorhydrate : 200—202°C. * On obtient les halogénures de phosphonium, à partir desquels se forment les phosphorylides de formule géné'rale XI. uti-liseë dans le procédé 6, par la réaction de triphénylphospr"ne 30 avec un halogénure de methyle de formule -générale : | X Ar C —— H (XIX) I 1 35 . . Hal et a ns laquelle Ar, R^ et Hal ont les significations sus-indiquées» Cn a produit de cette façon, par exemple le chlorure du (3,5-c iméthy1-isoxazo iy1-4)-méthy1-triphénylphosphonium à partir de 3, S-Gijnéthyi-4-cnicrométhylisoxazole et de iriphényiphosphine BAD ORIGINAL 70 28941 10 2068463 avec un rendement correspondant à 89% de la théorie sous forme dé cristaux incoïé'teé. - ' Les composés de formule générale I présentent des propriétés pharmacb logique s dé grand'intérêt.- Ils exercent" en particulier 5 un effet analgésique sans présenter les effets secondaires de la morphine •et-, de plu's', - iïs' Cbnstifc'û'tent ae bons sédatifs et- agents de relaxation des muscles» . • ■ -Lè f ait que ' la' 'chaîné ' latérale ba'si-qùë se'trouve en position ortho du noyau benzénxque est essentiel pour les effets phy-"10 s'ioïogiquëfeV Ainsi ,'"lë's xsomère's" 4—amxnoaicoxystyrënés :cbnniis (voir ; Cavallini et collaborateurs, Il Farmaco''/ "éd-it"iôhf~5'ci"i _9, 405-415 (195-4) Monteôaâzâ' et •■eoiiaborèttéiar'sv' -ArfehV ïnt-érn. Pharmacodyno 103, 371-403)} ne présentent aucune'''propriété "analgésique. Ceux-ci "présentent, selon les- ihcîicatïbns b'iblïogràphi-15 que s» un effet antinicot inique et antlhistaminique/ Oq, a essayé 1 rief ïet analgésique des "composés' de 'formule gé- -nérale Jr 'selon la méthode à la plaque chauffante' (Hot-plâte)' "de Chéri et*Befckmanri,' Science 113, Î9513 page" 631; On a, à cet effet, exposé des groupes renfermant chacun lO souris à unéthêr-2-D ma'lgié, en les disposant sur une plâque chauffante chauffée '-a 56 °C. Les animaux utilisés pour cet essai réagissaient à là"douleur normalement dans 1'espàde " dé'20 secondes. Oh" a évalué l'effet analgésique en fonction , du nombre en %' dés animaux soumis à l 'expérience qui,, a une dose déterminée, au bout de 50 secondes 25 ne manifestaient aucune réaction» Par DEj-Q on désigne la dose, après- - * application de laquelle 50% des souris ne réagissent pas ù la thermalgie* On a administré les substances actives par voie* orale. Les nouveaux composés sont très "peu toxiques. Oii a .déterminé la toxicité aiguë sur des souris,' en administrant*' à! des' 30 groupas de-10-"souris-chacun^per'.os,: des doses-croissantes 4e substance active» On a calculé la DL5Q, c *esteài-dire ■ la :;dQ.?§T: a-près 1 •admiMi'stïf'ation dei-laquelle - Sôîâ-des " souris, .rpouraie^t dans .;-:'I ' espàde.-de ■ 1S joursv à partir des •valeursvfcrouvées,-.- selon la méthode de Litchfieid et tfilcoxon» S! : "*" 'Les■ sabstar.ceê-suivantes'se'-dipar "une efficacité analgésique particulièrement puissante : . le mono chlorhydrate de 2—/ 2-(2—diméthylaniinoéthoxy) styryl 7py— razine ; le monoch1orhydrate de 2-/ 2-{2-diméthylaminoéthoxy)styryl_/qui- BAD ORIGINAL 70 28941 2068463 le monochlorhydrate de 2—/_ 2-(2- 5 le monochlorhydrate de 2-/_ 2-(2-diméthylaminoéthoxy)styryl/6-méthyl-pyridine le monochlorhydrate de 2-7 2-(2-diméthylaminoéthoxy)styryl/pyri-dine le monochlorhydrate de 5— /. -(2-diméthylamino^éthoxv )-styryl -10 3-méthyl-isoxazole le monochlorhydrate de 5- /_ -C2-dxméthylamino^éthoxy -styryl_ -3-phényl-isoxazole le dichlorhydrate de 2-/~2-(2-diméthylaminoéthoxy)styryl/-l-méthylbenzimidazole 15 le chlorhydrate de 2-(2-diméthylaminoéthoxy)-stilbène le chlorhydrate de 2-/"~2-( 2-diméthylaminoéthoxy)styryl/-furanne le chlorhydrate de 2-/~2-(2-diméthylaminoéthoxy>styrylT- thio-phène le monochlorhydrate de l-(2-diméthylaminoéthoxyphényl)-2-£pyri-20 dyl -2-)—propène-1 le uichlorhydrate de 2-/~2-(2-méthylaminoéthoxy)styryl/pyridine le dichlorhydrate de 2-7 2-(2-morpholinoéthoxy)styryi7pyridine. La DE5q de ces substances, administrées par voie orale, se situe entre 10 et 60 mg/kq de souris. Elles sont très peu toxiques, ainsi, les valeurs des DLj-q des substances suivantes sont comprises entre 500 et 800 mg/kg de souris . Le dichlorhydrate de 2-/~~2-(2-diméthylaminoéthoxy}styryl/-!-méthyl-benzimidazole le chlorhydrate de 2-(2-diméthylaminoéthoxy)stilbène le dichlorhydrate de 2-/ 2-(2-morpholinoéthoxy)styryl/pyridine et le chlorhydrate de 2-/_ 2-(2-diméthylaminoéthoxy)styryJ^-6-méthyl-pyridine. 25 30 70 28941 12 2068463 Les exemples suivants, qui sont donnés à titre illustratif, mais nullement limitatif, décriront l'invention d'une façon plus détaillée. Exemple 1.- 5 On délaie 20,2 g-de l-(pyrazinyl-2)-2-( 2-diméthylaminoé- thoxyphényl)-éthanol-2 avec 6Q ml d'acide phosphorique à 85%, le mélange s'échauffant jusqu'à 70°C. On chauffe ensuite jusqu'à la température de 100°C,en maintenant le mélange à cette température durant 1 heure, on le dissout, après refroidissement, dans 300 10 ml d'eau, on neutralise et on sature avec du carbonate de potassium. On extrait le produit de réaction,, qui s'est formé, avec trois portions d'éther de 50 ml chacune, on sèche les extraits éthérés réunis sur du carbonate de potassium anhydre et on filtre avec du charbon. On évapore et on distille le résidu sous vi-15 de. On obtient 13,25 g (= 70,2% de la théorie) d'une huile de coloration j ti.:5-r.lair, de P.E.^q ^ : 143-1500C. On dissout l'huile dans 250 ml d'acétone et avec précaution, on ajoute une solution acétonique de gaz chlorhydrique en quantité tout juste suffisante pour produire un jaunissement naissant. Après refroi-20 dissement dans un bain de glace, des cristaux blancs commencent a se séparer ; on ajoute alors, en agitant, 150 ml d'éther pour compléter la séparation. Après essorage et séchage, on obtient 13,9 g (= 88,2% par rapport au chlorhydrate forméjde monochlorhy-c :te de 2-/~2-( 2-diméthylaminoéthoxy)-styryl_7-p-yrazine de P. 25 F. 194—195°C. On obtient le l-(pyraziny1-2)-2-$-diméthylaminoéthoxyphényl)-éthanol-2, qui sert de produit initia^, sous forme, d'une huile jaune non distillable qui, selon son chromatogramme en couche mince, est un composant unique, en réduisant, à l'aide de-boro-30 hydrure de sodium, de la (pyrazinyl-2)-(2-diméthylaminoéthoxy-phényi)cétone (huile, non distillable qui forme avec du lithium un énolate cristallisé) ; on produit la cétone nécessaire à cette réaction par condensation de 2-methy1pyrazine avec du 2-diméthyl-aminoéfchoxybenzoate de méthyle à l'aide d'amidure de sodium dans 3b du toluène. Par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple.!, on fabrique les substances suivantes i (exemples 2—7). Exemple 2.- "" _-tir de l-(quinolyl— 2)-2-( 2-diméthylaminoéthoxyphényI )-40 éthanoi-^qui se présente sous forme d'une huile jaune non dis- 70 28941 2068463 tiilabie à chroma-cogramme (en couche mince? .de composant unique, on fabrique le monochlorhydrate .ce 2-/~2-(2-dimétnyiâminoéthoxy) sfeyryl 7-quino1éine de P.F. 188°C avec un rendement.de 87%. Exemple 3.- A partir de -1-C6-méthy1-pyriay.-21-2-(o-diraéthy1aminoétno-xyphény i )éirhano 1-2 (cristaux jàune-ciair de Pi-F»--228°C; , or. fabrique le monocnlorhydrafce cp Z-/ 2~{2-diméthylaminoéthoxy! -styryl "-ô-méthylpyridine de P.F. 200°C avec un rendement de 2.0ci. Exemple 4.- . A partir de l-( *. 'S-uiméthy. pyridyl-2) — 2—C-o-aiméthyi- arnlna— éthoxyphényl ;-éthanol-2-i nui le 'aune-ciair non distillable à chro-matogramme, en couche mine -o.nposant unique), on -f abri que le dichiorr.ydrafce de 2-,' ' n knyi ami noé? ' (,vy: ' '■> ' 7-4,6- diméthylpyridine de P.P. i, "C ; rendement e>i%. Exemple 5«— A partir as 1- 2-pyricy ; ; -2-1 2-diméihyiaminoétnojcypr.é;:y ; ; -éthanol-2, cul se présente sous forme ri1 ur.e ~hui is j aune norr distillable a chromatogramme (en couche mince) de composant u-.IqueT on fabrique le monochlorhydrate" ae 2-/ 2- {2-diraéKhyianur:- thoxy) styryl 7pyric Ine, de P.P. 1Ô3°C avec;, un rendement ce Exemple"6.-- A partir de l-( 5-méthyipyrazinyï -2"* -2~C 2-diméthyiaœir;oé-thoxyphényl)-éthanol-2, qui se présente sous forme d'une Lu:le incolore non distillable- à chromatoqramme (en couche -airtre"; de composant unique, on fabrique le ai chlorhydrate de 2-/-2-î2-dlmé-fchylaminoéthoxy)-styrylj7'i-méthyipyrazine~2, obtenu sous forme d'une substance blanche résineuse à chromatogramme fen coucr.e mince) de composant unique avec an rendement de 6S?«. Exemple 7.— - A partir de 1—(4—méthyIpyrimidyl—6 -2—C2-ciméthyiaminoétho— xyphényl)éthanoi-2, se présentant sous ; orme d'une huile -aune, ci airey non distillable, à chromatoqramme {en couche mince; de composant unique, on fabrique l'a €--/ 2-{2'-dîiRét.hylaminoéthcKy O » . ^ * :^xerr;r. ie ë . - Cr>. décante deux fois avec du 'oioxanne, * 12 q d'une suseen ion . ' 1 r. vir«P cç socx-ji7* de i 'hui. 7.0 "if: "in*? -or*?.*'*"' BAD ORIGINAL 70 28941 .14 2068463 éliminer l'huile de paraffine adhérente, 'puis on met i? pubs tance en suspens j on dans -100 ml de dioxanne absolu. On introduit cet— •.:e suspension par portions et en agitant dans une solution de 54g oe 3-reéthylisoxazoly1-5-:né thy 1 phospbonate de diéthyle dans 200 ml de- dio::anne aniydre. chauffée à 40°C» Le dégagement d'hydrogène terminé, or: continue a agi ter curant 1 heure- à la température de 5CC. Après refroidissement jusqu' '= température- ambiante, en ajoute, goutte i." goutte, 40 q fie 2—(2—diméthylaîTîino) — éthoxyjùer.zal— déhyde, -yji.3 on chauffe- durant 1 heure à 50eOn verse ensuite le .nélangè réactionnel sur de la glcice, on acidifie avec de l'acide ch'I o r hy ari qu e 2?J et on extrait avec de l' étirer.-On abandonne 1'extrait écnécé, on alcalxnise la phase aqueuse avec une solution •,'liuée de soude et on l'extrait avec de 1 'é-tner. On reprena le résidu, ju'on obtient, après séchage 'sur du sulfate de sodium et évaporâtion de 1 ' -5ther, sous forme d'une, huile, avec de 1* éthanol, •:-.i cri te 1; solution obtenue avec du charbon actif et .on .ajoute de 2 ''acide -ealornycrique dans de i'éther* Après deux- recris t.alli-sations -iens un .-iélance éthanol/éther, on obtient 45 g (70,5% oe la théorie de chlorhydra ce de ao— (dl.ï.-éthylairiino léthoxy/— ï;y ry i - ;;-K,é t : ,yl i sr-xazole sous forme de cristaux légèrement, jaunes •;e .F. : .::0—1b 1"C. ' On obtient 1*- J-rnéthylisoxasolyl-b—méthyiphospuonate de dié- '?. o*, -' J; cert ■ produit initial, avec un rendement de 84% sous .-orme' ••'une huile : aune - de P.E, ... .. 76-8C°C, a partir / ■_, oe mrr. r>g : = ^ ce i—rréchyl—5—chlorométhyli.soxasol et de phosphite de. .triéthvle . Le 3-îr:éthyl-5-Ghlororréth-yli'soxazQle est connu dans la lifcté-r.i-ur«- ; en peut le produire selon 3. Staçno a ' Al contre s et G. Currocre-c:, .itti soc. pelordtaaa sci* fis. .mat* nat> .3, I79~:l~;3 ' l'-^b'D/, '1994 -ç/ h pt• j/fcir d'oxyde d'acétonitrile et de chlorure de nroparçyle. On produit le Z-(Z-diméthylamino-éthoxy) ' rensà±dé-h"-"!e - ( i;.0?C) - h o-srtir d'alaéhvde salicvliuue et de chlorure de «2 imè thv 1 aroinoé thy 1 e dans du chlorobenzène en présence de rnct'nylate de potassium. D'une façon analogue à celle décrite dans l'exenple "f, on r:. que- 3i 1er. substances suivans.es (exemples 9— 23>. .-le: . - ; On f abri eue le cnl-orhydrate de b—/o— (. f>ylaFiino'• étnoxyDenyaldéhyde avec un rencenent de .^3,4^ ce la BAD ORIGfNAL 70.28941 15 2068463 théori e. On obtient l'ester d'acicie phosphoniaue, utilisé comme produit initial, à partir de 3-phényl-5-ï>romométhylisoxGzol (H.G.Sen, D. Seth et -17. N. Joshi, J. med. chera. j?, 3. 431 - 33 (195-6) et de 5 phosphite cîe triét-hyle sous la forme d'une nuile jaune, non distillable. Rendement : quanr.itatir. Exemple 10.- On fabrique le chlorhydrate ae 5-/o-('2-diméthylamino)-éthoxv/ styryl-3-méthyl-oxadiazol- (1,2,4) à partir de (3-mé thyloxadJ azo-_0 lyl—(1, 2,4) —5 ) —methylphosphonate ne diéthylv et de 2-{2-vliméthylami-no)éthoxybenzaldéhyde sous forme de cristaux incolores de P. F. : 186 — 18S°C ; rendement : 55% de la théorie. On obtient l'ester dTacide phosphoniaue, utilisé comme produit initial, à partir de 3-méthyl-5—chlorméthyloxadiazol-(1,2,4) 15 et de phosphite de triéthyle sous la forme d'une huile jaunâtre de PoE.^-q ... ^ K : 110-112°C ; rendement : 48,5 % de la théorie. Le 3-méthyl-5-chlorméthyloxadiazol- (1,2,4) est connu dans la littérature (brevet français n° 363.235, CA 6_2, p. 5282 b) ; on peut le produire à partir d ' acétamidoxime et de chlorure de chloracéty-20 le. . Exemple 11.- A partir de l-méthyl-"benzimidazolyl-i:-méth6nephosphonate d Exemple 12.- A partir de 1—phényl—b-chloro-benzimida3olyl-2-méthanep:ios-phonate de diéthyle (P.E'. du chlorhydrate : 140°C) et de .-i-(2-di— 30 méthylaminoéthoxybenzaldéhyde (P.E^, n^= li0°C), on fabrique le dichlorhydrate de 2-/2-( 2—diméthylaminoéthoxyXstyryl/—i—ohé-ny 1-6-chloro-benzintidazole (P.F. : 256°C ; rendement : 40 %.) . Exemple 13.- A partir de i-méthyl—6-chloro—benziraidazol-yl—2—méthanephos— , BAD ORlGfNAL 70 28941 2068463 Exémple 14.- A partir de 1—phényl-5-trifluorométhyl-benzimidazolyl-2-méthanephosphonate de diéthyle (P.EyQ 189°C) et de 2-(2-di méthylaminoéthoxy )-benzaldéhyde (P.EyQ = l'10°C), on fabrique le 5 2-^2-diméthy1aminoéthoxy ) -s tyryl/-l-phényl-5-trifluorométhyl-ben-zimidazole (P.P. = 225°C ; rendement : 50 % de la théorie). Exemple 15'.— A partir de "pyridyl-2-méthanephosphonate de diéthyle (P.E^q = 118°C) et de 2-(2-diméthylaminoéthoxy)-acétophénone (P.E^q oc 10 = 103-105°C), on fabrique le l-(2-pyridyl)-2-(2-diméthylamino-éthoxyphényl)—propène-1. Lorsqu'on fabrique le dichlorhydrate, on obtient une fraction qui se sépare dans l'acétone sous une forme cristalline et qui constitue l'isomère trans (P.F.: 196-198°C). Dans le chromatogram-15 me en couche mince sur de.l'oxyde d'aluminium basique (acétone/acétate d'éthyle = 1 : 1 ; réactif de pulvérisation : réactif de Dragendorff) la substance présente un R^- = 0,85. On évapore la liqueur-mère provenant de la séparation de l'isomère trans, on dissout le résidu dans de l'eau, on ajoute de la soude et on extrait 20 la base avec de l'éther. Après évâporation de l'extrait' éthéré, on effectue une distillation fractionnée. On obtient, alo^s 1'isomère cis sous la forme d'une huile incolore tirant sur le jaune (P.E/_, : 122—135°C) - dont la valeur du dans le chromatoqramme / u, u / ' i en couche mince (0,80) est inférieure à celle de l'isomère trans. 25 Exemple -*6 .— . A partir de pyridvl-2-méthanephosphonate de diéthyle (P.E^Q — 118°Cî et de 2~-(3-diméthylaminopropoxy) acétophénone (P.ë«^,q a =130°C), on fabrique le dichlorhydrate de 1—(2-pyridyl)-2-/2-(3— diméthylaminQpropoxy )-phényl/-pro.pène-l sous forme de l'isomère 30 trans (P.F. : 19.6-197) de la même façon que le composé trans de 1'exemple.15. .partir.de la liqueur-mère de cristallisation du chlorhydrate Susindiqué, on isole le composé cis sous forme.d'une huile incolore (P.E,^ ._îl430C}. Les chromatocramir en couche / 0, lo •' mince des deux substances sont nettement différents. . 35 Composé trans : R^ =0,7 ; composé cis: R- = 0,65 (plaques minces d'oxyde d'aluminium basique ; éluant : acétone/'acétate d'éthyle = 1:1; réactif de pulvérisation : réactif de Draaendorff). Exemple 17 A partir de pyridyl--2-méthanephosphonate de diéthyle (P.E^0 40 = 118°C) et de 2— (3—diméthylaminopropoxy)-benzaldéhyde, on fabrif^ue BAD ORIGINAL 70 28941 2068463 la 2-/2- ( 3-d3\wé thylaminopropoxy ) s tyryl/ pyridine sous la forme d'un dichlorhydrate vitreux cassant avec un rendement de 36 i de la théorie. Exemple 18.- 5 A partir de l-méthyl-6-chlorohenzimid£Zolyl-2-niéth3nephospho-nate de diéthyle (F.?. = 103 - 103°C et de 2-(3-diniéfcr.--laminopr/opoxy) —acétophénone (P.E^0 13G°C), on fabrique le dichlorhydrate de 1— ( 1—mé fchyl-6—chloro—bensimidazolyl-2} -2- ( 3—d Imé thy 1 ôrninopropoxy— phény1)-propène-1• P.P. = 211°C j rendement : 48 % de la 10 théorie. Exemple 19.- A partir de benzylphosphonate de diéthyle (P.E/^!-= 148&Cî et de 2- ( ihyl antir«oé thoxy} hens ald é ryde (P.E^^ Q~ = '1 iC°C} on fabrique le chlorhydrate de 2—(2-diméthylaminoéthoxy)-scilbène 15 (P.P. = 19S°C ; rendement : 5S % de la théorie). Exemple 2G.- A "oartir de pyridvl—2-méthaneohosphon*te de diéthyle {F.S /r. / V,' , ^ = 118°C) et de 2-(2-diéthylaiainoéthoxv)benzalaéhyde (P.E,, „r= 110CC) on fabrique le dichlorhydrate de 2-/2- ( 2-diéthylamincéthoxy : g tyryl/ 20 pyridine•(P.F. = 19£°C ; rendement 20% de la tnéorie). Exemple 21.— A partir de pyridyl-2-méthanephosphone.te de diéthyle. (P.iy0 q-, = 118°C) et de 2-(2—diméthylaminoéthoxy)4—méthoxy-bensaldéhyde (P.Ey0 Q2= "12U - 125°C) on fabrique le dichlorhydrate de 2-/2-25 (2-diméthylaminoéthoxy-4-méthcxy)styryl?-pyridine (PP : 22i°C ; rendement : 31 % de la théorie). Exemple 2_2_o— ■ oarhrr a g '-pyridyl-rnéthanephosphonate ce diéthyle (P.E n c / \J y V.O = et de 2- ( 2-dimé thvlarninoéthoxv )benzaldéhyde (P.-ï,,-. = _ ^ /U,Î.O 30 110° C) on fabrique le mono chlorhydrate ae 2-/2-'( 2-dimé thy 1 amxno éthoxy)styryl/-pyridine (P.P = 183°C ; rendement 43 de la théorie) . Exemple 23.— A cartir de 2-auinoiylméthanephosphonate de diéthyle (P.£ /* J- 35 = lit-°C) et de 2— (2-diméthylarr>ixioéthoxybenaaldériyde (P.E, ..c / O , ^ = l'iC°C) on fabrique le r-ionochlorhydrate de 2-/2-C2-dimé'thylainino-éthoxy)styrvl7—-'uincléine (F.p = iSS^C ; rendement : 77 % de la théorie). BAD ORIGINAL 70 28941 2068463 Exemple 24.— Dans 50 ml de dioxanne absolu, on met en .suspension 2,0 g d'hydrure de.sodium et on ajoute, en.agitant énergiquement, dans l'espace de- 15. minutes à la température de 2S°C une solution de 6,î g ce 2—(2—ciméthy1aminoéthoxy)—benzylphosphonate de diéthyle dans du dioxanne ; on constate un dégagement modéré d'hydrogène» On continue à agiter aur ant 1 heureypu±s on ajoute dans l'espace de 15 minutes, goutte à goutte, une solution de 2,'Ih g de pyridine—3—aldéhyde dans 20. -ni de dioxanne absolu, pendant qu'il-se produit à nouveau- un dégagement de gaz. Après l'avoir laissé reposer durant environ 14 heures, on décompose le mélange avec de la glace et on extrait le produit de réaction avec du chloroforme. On enlève le solvant par distillation, on cissout l'huile.de coloration brun clair, qui forme le résidu, dans ae i'éthanôl, on précipite- le chlorhydrate à l'aide d'acide ciilorhydrique éfchéré et on le recristallise dans de l'éthanol auquel on ajoute du charbon actif» On obtient 3,0g (= 44% de la théorie) de dichlorhydrate de 3-/_2— (2-diméthylaminoéthoxy)styryl/-pyridlne sous forme ae cristaux de coloration jaune clair de P.F.: /;3b°C• Le chrômatograrame en couche mince (sur oxyde d • aluminium Das-ique (MerCiv) ; éluant. : acétate d'éthyle ; réactif de pulvérisation : réactif de Dragendorff) est celui d'une substance unique (R. =0,75). On produit le 2—(2-diméthylaminoéthoxy)-benzylphosphonate de diéthyle, qui sert de produit initial, de la façon suivante : On réduit du 2-(2-diméthylaminoéthoxy)-benzaldéhyde- à lraide de borohydrure de sodium, avec un rendement de 777b, en alcool 2—\2— diméthyl aminoé thoxy)-benzylique {P,S,Q 2:'125°C) qu'on fait réagir avec du chlorure de tnlonylë pour former le chlorhydrate du chlorure de 2—( 2-dimé thy laminoéthoxy )-benz.yle (P.F. : 145-147°C) . On fait ensuite réagir ce composé dans (_v benzène avec un excès de phosphite de diéthyle et de sodium pour former le 2— (.2—diméthyl— aminoé thoxy } -benzylphosphonate de diéthyle (P.E/Q. c: 140-148'° C) . Conformément au procédé décrit dans l'exemple 24, on fabrique encore les substances suivantes : "exemples 20 - 30 : -Exemple 25.— - ~ A partir de 2— (.2—diméthylaminoétnoxy >—benzylphosphonate de diéthyle (P.E . p= 140-148°C) et de .furfurol, on fabrique le chlo- /t-■ j_- rhydrste de 2-/2-( 2-diméthylaminoéthoxy ) furanne (P.F.., : i58-158°C rendement : 22% de la théorie)«, . .. BAD ORIGINAL 70 28941 19 2068463 Exemple 26 .— A partir de 2-(2-diméthylaminoéthoxy)-benzylphosphonate de diéthyle (P.E,Q g = 140 — 148°C) et de thiophène-2-aldéhyde, on fabrique le chlorhydrate de 2-/2— ( 2—dlrné thyl aminoé thoxy ) styryl/ 5 thiophène (P.F. : 137 — 188°C ; rendement : 60 %• de la théorie). Exemple 27.- A partir de 2-(2-diméthylaminoéthoxy)-benzylphosphonate de diéthyle (P.E^0 = 140-148°C) et de 2,7-naphthyrldine-4-aldéhyde /jCh.Jutz et al. Ber. 99^ 2479-2490 (1966_)_/on fabrique le dichlo-10 rhydrate de 4-/2-(2—diméthylaminoéthoxy)styryl/-2, 7-naphthyridine (P.F.= 197°C ; rendement : 24 % de la'théorie). Exemple 28.- A partir de 2-(2-diméthylaminoéthoxy)benzylphosphonate de diéthyle (P.E. - , ,,= 140—148°C) et de pyridine-2-aIdéhyde, on fabrique / U j O ^ _ 15 le monochlorhydrate de 2-/2—(2-diméthylaminoéthoxy)styryl/pyridine (P.F.= 183°C ; rendement : 52% de la théorie). Exemple 29.- A partir de 2—(2-diméthylaminoéthoxy)benzylphosphonate de diéthyle'(P.E^0 g = 140 - 148°C) et de quinoléine-2-aldéhyde, 20 on fabrique le monochlorhydrate de 2-/_2- (2-dimé thy laminoéthoxy ; styryl7"quinoléine (P.F.= 188°C ; rendement : ~43 % de la théorie). Exemple 30.- A partir de 2-(2-diméthylaminoéthoxy)benzylphosphonate de diéthyle (P J5yQ g = 140-14S°C) et de benzaldéhyde, on fabrique le 25 chlorhydrate de 2—(2-diméthylaminoéthoxy)stilbène (P.F.= 199°C ; rendement : 61 % de la théorie). - Exemple 31.- à une solution de 400 g de k-.C 2-acétoxystyrvl.) -pyridine dans 1250 ml de chlorobenzèneon ajoute 235., 5 g de méthylate de potas-30 sium et on-chauffe le mélange, en agitant, jusqu'à 11G°C j-.il se forme alors une suspension jaune. D'un autre côté f ara agite dans un entonnoir à agitation 483 g de chlorhydrate de chlorure .-de aimé thyl aminoé thyle avec 1000 ml d'une solution glacée de soude à 30 %, on sépare la base huileuse mise en liberté et on l'ajoute 35 en 5 portions égales, dans l'espace de 15 minutes chacune, goutte à goutte à la suspension sus-indiquée (pour éviter.eue les molécules de chlorure de- diméthylarninoéthyle réagissent prématurément entre elles, on conserve la substance à 0°C et on .prélève les quantités nécessaires au fur et à. mesure de leur mise en oeuvre) • 40 L'addition terminée, on continue à agiter durant 30 minutes à 110°C, puis on refroidit et on ajoute de la glace. Après extraction BAD ORIGINAL 70 28941 r2068463 avec de l'éther, séchage sur du suif ate'"de "sodium anhydre et éva-poration du.solvant, le résidu se présente sous forme d'une huile qu'on distille sous vide ; P,EyQ Qg: 156-'161°C. On obtient 376 g (=83,9 % de la théorie) d'une huile de coloration jaune miel. 5 On dissout 123 g du produit de réaction huileux dans un mé lange de 750 ml d'açétage d'éthyle et 330 ml d'éthanol'absolu„ On ajoute à ce mélange peu à peu, en agitant énergiquement, 430 ml d'une solution de 132 ml d'une solution éthanolique d'acide chlo-rhydrique (à 12,,.72 % en poids par volume) dans 638 ml d'acétate 10 d'éthyle ; lors de cette addition, la coloration ne doit pas encore virer au j aune. On aj oute ensuite 600 ml d'acétate d'éthyle et on refroidit jusqu'à 0°C. On essore les cristaux de- monochlorhydrate de 2—£2- (2-diméthyIminoéthoxy)-styryl/-pyridine qui se séparent, on les lave avec de l'acétate d'éthyle et on les sèche 15 dans un dessicateur contenant de l'acide sulfurique et de la potasse. P.F. : 186-187,5°C ; rendement de cette salification : 93 g. Lorsqu'on met en oeuvre un excès d'une solution éthanolique l'acide ehlorhydrique, au total 300 ml de l'acide chlorhydrique de concentration sus-indiquée, la solution se colore en jaune 20 foncé et on isole le dichlorhydrate de la 2—/_2— (2—diméthylamino-éthoxy5-styryl/-pyridine de P.F.: 218—220°C. Pour fabriquer le p-toluènesulfonate, on dissout 2,68 g de la 2-/2-(2—diméthylaminoé thoxy)-styryl/-pyridine sous forme de base libre dans 20 ml 19 ml d'une solution de 1,72 g d'acide p-toluènesulfonique dans 20 ml d'acétate d'éthyle. Après refroidissement dans de la glace, le mono-p—toluènesuifonate se. sépare par cristallisation, on le r - - ' lave- avec une, très petite quantité d'acétate d'éthyle et on le sè— . • che dans un dessicateur sur de l'acide sulfurique.P.F.:128-130°C; 30 rendement : 3,1 g. Pour fabriquer le sel de l'acide phosphorique, on dis'sout 2,68 g de la 2—/_2— ( 2—diméthyl aminoé thoxy } s tyryl/—pyridine sous forme de base libre dans .40 ml d'éthanol et on ajoute, goutte à goutte, lentement et en agitant 0,346g d'acide phosphorique à 85%. 35 On concentre la solution incolore jusqu'à un volume de 25ml,on ajoute 25 ml dracétate d'éthyle et on dispose le mélange dans un bain de glace.Au bout d'une heure,le phosphate de la base susindiquee se sépare sous forme d'un précipité cristallin de couleur blanche. Selon l'analyse, une mole de base est combinée avec 1/3 dè mole 40 d'acide phosphorique. P.F. ï 133—134°C y rendement 1,1 g. BAD ORIGINAL 70 28941 2068463 On produit le 2-(2-acétoxystyryl)-pyridine (P.Ey0 162-175°C), utilisée comme produit initial, à partir de 2—picoline et d'aldéhyde salicylique en présence d'anhydride acétique a 170°C» Conformément au procédé décrit dans l'exemple 31, on fabrique 5 aussi les substances suivantes (exemples 32 - 34)» Exemple 3^ A partir de i-(2-acétoJcyphényl)-i-(pyridyl-2>-propène-l P.E,„ ... ,= 14û"C> et de chlorure de ai&îéthylaminoéthvle,on fabriaue / O, uo J 1 le monochlorhydrate de l-( 2—diiaéthylarninoéthoxyphénylî-2-(pyriayl-10 2)-propène—i ; P.P. = 126 — 133°C ; rendement : c5 % de la théorie • Exemple j3.~ A partir de 2- ( i-acétoxystyryl ) pyriaine (P-.E ... lo2-i75wC) et de 2-chlor o-M, M-diméthy1 pr opy 1 ami ne, on fabrique la 2-/>—(---15 diiaéthvlaminoDrop-2-oxy)-stvrvl/'pyridine : (P.E ,,, = 158 — 159°C; rendement : 86 % de la théorie)« Exemple 34.- A partir de ci- (2-hydroxys tyryl ) quinoléine ( o et de chlorure ce cii.r-' thylaminoéfchyle, on fabrique le' r,-onochlorhy-20' drate de 2-/_2—(2-dirréthylamir.o«thcxy}styryl/-quinoléine (F.F. : 1S8°C ; rendement : 86 * de la théorlel Exemple 35.- On dissout 16 g de '1—12- ( 2—chloré thoxy) s tyryl/-pyridine (P. F.: 57-5S°C) dans 50 tandis qu'or, la refroidit, et on extrait le produit de réaction avec de l'acétate d'éthyle. Après séchage sur du £-\l+\ate de sociut> et élir.in^tion du solvant par distillation, le résidu se présente .î5 : orne d'une huile aui, au bout d'un repos d'environ .forme en une passe cristalline (or. obtient 13, G g, • - J.O - — ~ - y - . Cn exei r\ ^ i ~ -a. 'Zf.-'Co2?3-Q s • ... ou t: la substance dans 2GG r.l c1acé zone, on filfcre avec .cti •f on ajoute au f X X t-JT -i- "C 20 rrl d'échanol. On " 40 î-5 ou te ensuite avec orécaution une solution constituée par i'1-,3 ml BAD ORIGINAL 70 28941 " 2068463 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique à 12,7 2 % (en poids par volume) dans 50 ml d'acétone jusqu'à ce que le mélange commence à virer au jaune ; pour atteindre cet effet, il faut environ 55 ml de la solution acide de précipitation. On ajoute alors 5 de 1'éther, seulement jusqu'à ce qu'un trouble commence à apparaître et on agite tandis qu'on refroidit dans un bain de glace. Une substance jaune pâle qui cristallise pendant une heure est essorée et séchée dans un dessicateur. On obtient ainsi S,3 g ( = 52% de la théorie) de monochlorhydrate de 2-/2- (2-mé thyl aminoé thoxy )-10 styrylT-pyridine de P.F. : 178-180°C. On produit la 2-/2—(2—chloréthoxy)styryl/-pyridine (P.P. : 57_59°C), qui sert de produit initial, à partir de 2-(2-acétoxy-styryl)-pyridine (voir exemple 32} qu'on fait réagir dans du toluène en présence de méthylate de potassium- avec du benzosulfonate 25 de. 2-chlorétnyle. Conformément au procédé décrit dans l'exemple 35, on fabrique aussi les substances suivantes : Exemple 3G.— A partir de 2-/2—(2-chloréthoxy)styryl/pyridine (P.P.=5 7-iiO. b S ° C ) et d ' ammoniaque , on fabrique le dichlorhydrate de 2-/_2- ( 2—aminoétiioxy ) styryl/pyridine (HF. : 269 °C : rendement -49 % de la théorie). Exemple 37.— A partir du .chlorhydrate de 2-/2-(2-chloréthoxy )S'tyryl/qui-•25 noléine (P.F= 214 — 220°C)et de méthylamine, on fabrique le monochlorhydrate de 2—/2— ( 2 —mé thyl aminoé thoxy ) s ty ry 17"- qui no 1 éine (P.F«= 170°C ; rendement : 12,0 % de la théorie). Exemple 38.— A partir de 2-/2-(chloréthoxy)styryl/pyridine (P.F.= 57 — 30 58°C) et cl 'éthylarnine, on fabrique le dichlorhydrate de 2.-/2— (éthylaminoéthoxy) stvryl/pyridine (P.F. : 21i°C ; rendement : 43,3 % de la théorie). Exemple39.— A partir de 2—/2-(2-chloréthoxy)styryl/pyridine (P.F. t 57 -^5 5or'C) et de pipérioiney on fabrique le dichlorhydrate de 2-/2— (2—pipéridinoéthoxy)styryl/pyridine, (P.F. '176"C ; rendement : 3t;v. de la théorie). Exemple /LO.— .à, partir de. 2-/2-(2-chloréthoxy.)styryl/pyridine (P.P.: $7 -4Q_ 5â'C) et .:é œorpholine, on fabrique le dichlorhydrate de 2-/2- bad original 7a 28941 23 2068463 (2-morpholinoéthoxy) styryl/pyridine ; P.F. : 24S°C rendement : 53 % de la théorie). Exemple 41.— A partir de 2-/2— ('2—chloré tïioxy ) styryl/ pyridine- (P.F. 57 — i 5b°Cj et de N-méthylpiperasine, on fabrique le trlchlorhydrate de 2-/^2—(2-méthylpipérazinoé thoxy) s tyryl/pyridiriê (P.F.- : ; rendement : 45 % de la théorie). *■ s'- • Exemple 42.- • A partir de 2-/2"-(2-chloréthoxy) s tyryl/pyridine (P.F. ; 57 -10 58°C) et d ' allylamine , on fabrique le dichlorhydrate de 2-/2— ( 2-alylaminoéthoxy)styrylTpyridine (P.F. : 201°C ; rendement : 18% de la théorie). Exemple 43.- A partir de 2-/2.-(2-chloréthoxy)styryl/pyridine (P.F. : 57 -15 5 8°C) et de 2-phényléthylaminé, on fabrique le dichlorhydrate de 2—/_2~(2-i)'-phényléthylaminoéthoxy)styryl/pyridine (P.F. : 2G3eC ; rendement : 54 % de la théorie). Exemple 44.— A partir de 2-/2—(2-chloréthoxy)styryl/pyridine (P.F» 57 -2o 58°C)- et de 2-méthoxyéthyl aminé, on fabrique le monochlorhydrate de 2-/2-(2-f-méthoxyéthylamIr.oéthoxy)styryl/—pyridine (P.F. ; 147° C) : rendement : 45 % de la théorie). Exemple 45.— . A partir de 2-/2—(2—chloréthoxy>styryl/pyridine (F.F. : 57 --£5 58°C) et de di—(2—hydroxyéthyl)aminé, on fabrique le dichlorhydrate de 2-/2—(2-dihydroxyéthylamlnoéthoxy)styryl7pyrldine '(P.P. : 14C-°C) ; rendement : 22 % de la théorie3 . Exemple 46. : A partir de 2-/_2— (2—chloréthoxy)styryl/pyridine (P.". r 30 57 — 58°C) et de méthyl—2-hydroxyéthylamine, on fabrique le dichlorhydrate de 2.-/2— ( 2—N-méthyl—N—hydroxyéthylBmlnoéthoxy ) s tyryl/ pyridine (P.F. : 190°C ; rendement : 42 % de la théorie)-. - * Exemple 47 .— . I" .-i partir de 2-/2-(2-chloréthoxy3styryX/pyridine (P.F. : 57 -V5 S9°C) et de diméthylamine, ôh fabrique îë monochlorhydrate de 2—/_2-( Exemple 4S.— A partir de 2-/2— (2-chloréthoxy)_styryl/'qt£Inol^.ne (p.F. t 214°-40 22.C'"C efc'de dimé thy lamine, on Fabrique le monodhlorhydrate de 2-/2— 70 28941 _ 2068463 (2-diméthylaminoéthoxy ) styryl/ quinoléine (P.P. 74 % de la théorie). Exemple 49 A 1,4 g de sodium dans 50 ml d'éthanol absolu, on ajoute 5 24,5 g de chlorure de (3,5-diméthylisoxazo.lyl—4)-méthyl-triphé-nvlphosphonium dans 150 ml d'éthanol absolu. On chauffe le mélange réactionnel jusqu'à 40°C, on ajoute alors, goutte à goutte et en agitant, 7,8 g de 2-(2—diméthylaminoéthoxy)-benzaldéhyde êt on chauffe ensuite durant 15 minutes à ébullition. Après évaporation IO du solvant, on reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué et on élimine 1'oxyde de triphénylphosphine par extraction avec du benzène. On alcalinise la phase'aqueuse à l'aide de la soude 2N et on extrait plusieurs fois avec de l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium, on évapore l'éther et on dissout 15 le résidu, qui se présente sous forme d'une huile, dans de l'acétone. Par addition d'une solution éthérée d'acide Chlorhydrique, on précipite le chlorhydrate qu'on recristallise deux fois dans de l'acétone. On obtient ainsi 6 g (= 70% de la théorie) de chlorhydrate de 4—A3- ( 2—diméthylaminoéthoxy ) —styrylV-3 , 4-diméthylisoxa— 2o zcle sous forme de cristaux incolores de P.P. : 180—181°C. On produit le chlorure de phosphonium, utilisé comme produit initial, sous forme de cristaux incolores avec un rendement de 89% par la réaction de 3,5-diméthyl-4-chlorométhylisoxazole avec du phosphite de triphényle. 25 On peut obtenir le 3,5—diméthyl—4—chlorométhylisoxazole selon N. K. Kocheticov, E. D. Khom'jfcova et M. V. Bazilevsky, J. Gen. Chem. (URSS) _28, 2736 (1958^ par chlorométhylation de 3,5-diméthyl-isoxazole. Conformément au procédé décrit dans l'exemple 45, on a fabri-30 aué aussi les substances suivantes : 40 A partir de chlorure de benzyle et de triphénylphosphine, on produit du chlorure de benzyl—triphénylphosphonium1 /_Wittig et Scnollkopf, Ber. 88," 1662 (19552./, qu'on fait réagir avec dii 2-(dirnéthvlaminoéthoxv)-benzaldéhyde (P.E,,.' r: T10°C) cour former /O j 0^) le 2—(diméthylaminoéthoxy)—stilbèné. On isolé la substance sous la forme de son chlorhydrate de P.F.:" 199"C avec un rendement de 73% de la théorie. Exemple 51.- A partir de 2-chlorométhylpyridine (P.E7„: 42-45°C) et de BAD ORIGINAL 70 28941 25 2068463 triphénylphosphine, on Jabrique du chlorure de picolyl—2—triphé— nylphosphonium ; on fait réagir celui-ci avec du 2-(diméthylaminoé thoxy)-benzaldéhyde : liO°C) pour former cis» la 2—12—(2-diméthylaminoéthoxy)—styryl/-pyridine qu'on 5 isole sous i-i forme de "on monochlornydrate de *>.?. : ±86-187°C. Rendement : 66 'j de la théorie. On peut faire entrer les composés de formule générale I dans les préparations pharmaceutiques Habituelles, comme par exemple des tablettes, dragées ou suppositoires, la dose unitaire pour 10 adultes étant de 5 à 100 niq, de préférence de 20 à 50 mg. Les exemples suivants sont destinés à illustrer la f-sbrica-tlon de quelques uns des modes d'application pharmaceutique -Exemple le Tablettes contenant 25 niq de monochlorhydrate de 2—/ 2- ( 2-dimé thy I- 15 aminoéthoxy)s tyryl/pyridine Composition : I tablette contient : l'ionochlorhydrate de ~ 2-72- ( 2-diméthylaminoéthoxy ) styryl/pyridine , O mo 20 Phosphate diccilcique, anhydre 125,0 irtg Silice chimiquement pure connue sous la marque "Àérosil" IO, C me Amidon de maïs .'j O j 0 mg Polyvinyloyrrolidone c,0 îtîG Acide maléique j, O ma Pécule de pommes de terre 20, 0 m q Stéarate de magnésium 2,0 niq 220.C -j Procédé de fabrication : 30 On granule à l'aide d'une solution à 10 de la polyvinylpyr- rolidone dans de l'éthanol à travers un tamis de 1,5 :nm d'ouverture de maille le mélange de la substance active avec le phosphate de calcium, l'asrosil et l'amidon de mafs• On sèche le rranulat i 43° Z et or. le fait casser à nouveau à travers le tamis susiadL-nuC • On rrélance le granulat résultant avec la fécule de portes de terre et le stéarate de -ragnésluir. et, par conrression, on trans— -.orme le mélangé en tablettes. Poids d'une tablette : Z-iC ng. Foinçon : 9 ir-rs. BAD ORIGINAL 70 28941 2068463 Exemple 13. Dragées contenant 25 rag de monochlorhydrate de 2-/2-( 2-dirnéthyl-ami noé thoxy/js tyryl/pyridine On recouvre, suivant le procédé connu, les tablettes fabriquées selon l'exemple T d'un enrobage qui consiste essentiellement en sucre et talc et on polit lés dragées finies à l'aide de cire d'abeilles» Poids d'une dragée : 330 mg. Exemple III« Suppositoires contenant. 5Q nie; de monochlorhydrate de 2-/2—(2—diméthyl aminoé thoxy ) styryl/' pyridine Composition : 1 suppositoire contient : Honochlorhydra~e_ de 2-/_2—( 2-dimé thyl ami - noéthoxy)styryl/pyridine 50,0 mg Suppositoires pour masse (par exemple Witëpsol W 45} 1650,0 mg 1700,0 mg Procédé de fabrication : On introduit la substance active finement pulvérisée à l'aide d'un homoaénéisateur plongeant dans la masse pour suppositoires fondue et refroidie jusqu'à 40°C, puis on verse le mélange fondu dans des moules légèrement refroidis au préalable-Poids d'un suppositoire : 1,7 g. Exemple IV. Tablettes contenant 20 mg de monochlorhydrate de £.-/_2- ( Hé thyl aminoé thoxy ) s tyryl/pyridine Composition : 1 tablette contient : Monocjlorhydra te de 2—£2—(méthylamlnoéthoxy) s tyryl/oyr ±ai ne 2 0,0 mg i-ictose 33,0 mg Fécule de pommes de terre 20,0 mer Amidon solubie 5,0 mg Aérosll 1,0 mg Stéarate de magnésium 1,O mg 120,0 mg Procédé de fabrication On humecte le mélange de la substance active avec le lactose £Q et la fécule de pommes de terre à l'aide d'une solution aqueuse a 20 % de 1 * amidon soluble, on granule le mélange à travers un BAD ORIGINAL 70 28941 2068463 tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille, on le sèche à 45°C et on le fait passer à nouveau à travers un tarais de i m d'ouverture de maille. Cn mélange le granulafc séché avec l'Aérosil et le stéarate de magnésium et on transforme le mélange résultant par compression en tablettes. Poids d'une tablette : 120 mg Poinçon : 7 mm. Exemple V. Dragées contenant 20 mg de monochlorhydrate de 2-/2-méthylamino-ethoxy)styryl/pyridine On recouvre, suivant le procédé connu, les tablettes fabriquées selon l'exemple IV d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 200 mg. Exemple VI. Suppositoires contenant 40 mg de monochlorhydrate de 2-/2-(méthyl- aminoéthoxy)styryl/pyridine Composition : 1 suppositoire contient : Monochlorhydrate de 2-/2—(méthylaminoéthoxy)styryl/ pyridine 40,0 mg Suppositoires pour masse(par exemple Witepsol w 45) 1660,0 mg 1700,0 me; Procédé de fabrication : On introduit la substance active finement pulvérisée.dans la masse pour suppositoires fondue et refroidie à 40°C et on homogénéise le mélange. On refroidit ensuite jusqu'à 37°C et on verse la masse dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1,7 g. Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation ce ses diverses parties, ayant été plus spécialement: indiqués; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. BAD ORIGINAL 70 28941 28 .zo- 2068463 - REVENDICATIONS 1) Nouveaux P-âryl-2-aminoaïcoxystyrènes, caractérisés par le fait qu'ils présentent la formule générale : (13 10 dans laquelle : Ar représente un radical phényle, le radical 2-, ou 3-,,qu 4-py-ridyle. qui peut être substitué éventuellement par vin radical alcoyle inférieur, le radical 2-quinolyle bu 2-pyrazinyle pouvant être éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur, 15 le radical pyrimidyle éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur, le radical 2—benzimidazolyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle inférieur ou par le radical trifluorométhyle,' le radical 2-furyle ou 2—thîényle, le radical 5-isoxazolyle éventuellement substitué 20 par un radical alcoyle inférieur ou par le radical phényle, ou le radical 5-(l,2,4-oxadiazolylç) éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur, Rl» I?2» et R^, qui peuvent être identiques ou diffé rents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux 25 alcoyle inférieurs, R-j représente un atome d'hydrogène ou un radical alçoxyle inférieur, Rg et R^, qui peuvent .être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle, alcényle, 30 hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle oii-aralcoyie inférieurs, ou peuvent également former, conjointement avec l'atome d'azote intermédiaire,. un noyau' pe'nta- à heptagonal hétérocyclique, monocyclique, "saturé,qui peut être interrompu éventuellement par un atome dToxygène ou par un autre atome d'azote, et n représente 35 le nombre O ou 1 .» ... 2) Nouveau {3-aryl-2-aminoalcoxystyrène, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 2—/_ 2-(2-diméthylaminoéthoxy)styrylVpyrazine. 3) Nouveau" f5-aryl-2-aminoalcoxystyrène, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 2-/_ 2-(2-diméthylaminoéthoxy)styryl/quino- 40 léine. BAD ORIGINAL 70 28941 2068463 4) Nouveau |3-aryl-2~aminoalcoxyst yrène, caract 'risé par le fait qu'il s'agit de la 2-/_ 2-(2-diméthylaminoéthoxy ) styryl/~6~méthyl-pyridine. • 5) Nouveau B-aryl-2-aminoalcoxystyrène, caractérisé par le fait 5 qu'il s'agit de la 2—/_ 2-C2-diméthylamincéthcxy)styryl/pyridine. 6) Nouveau ",-aryl-2-aminoalcoxys tyrène, caractérisé par le fait qu'il s ' agi . du 5- /_ -( 2-dimé thy laraino-'é thoxy styryl"-3-méthyl-isoxazole. 7) Nouveau p-aryl-2-aminoalcoxystyrène, caractérisé par le fait 10 qu'il s'agit du S- /_ -(2-diméthylaraino-"éthoxy styryl -3-phényl— isoxazole» 8) Nouveau j3-a-yl-2-aminoalcoxystyrène, caractérisé par le fait qu'il s'agit du 2-/_ 2-(2-diméthylaminoéthoxy)styryJ__/-l-méthyl-benzidimazole. 15 9) Nouveau ,3-aryl-2-aminc>alcoxys tyrène, caractérisé par le fait qu'il s'agit du 2-(2-diméthylaminoéthoxyî-stiIDène- 10) Nouveau B-aryl-2-aminoalcoxystyrène, caractérisé par le fait quH s'agit du 2-/?-(2-diméthylaminoéthoxy)-fuianne - 11) Nouveau 3-aryl-2-aminoalcQXYstyrëne, caractérisé par le fait 20 qu'il s'agit de la 2-f_ 2-(2-méthylaminoéthoxy')styryl_/pyridine. 12) Nouveau j3-aryl-2-aminoalcoxys tyrène, caractérisé par le fait qu'il s'aç5.t de la 2—/_ 2-(2-morpholinoéthoxy)styryl/pyridine. 13) Sels d'addition caractérisés par le fait qu'ils sont constitués par ceux des composés selon l'une quelconque des re— 25 vendications 1) à 12) avec des acides- 14) Procédés pour la fabrication de nouveaux 0-aryl-2-aminoal-coxystyrènes de formule générale : 30 il) cans laquer-ï-e ; Ar représente un radical phényle, le- radical 2—, ou 3-, ou 4-py-ridyle qui peut être substitué éventuellement par un radical alcoyle inférieur, le radical 2-quinolyle ou 2-pyrazinyle pouvant être éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur, 40 le radical pyrimidyle éventuellement substitué par un radical BAD ORIGINAL 70 28941 30 2068463 alcoyle inférieur, le radical 2~benzimidazoiyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle inférieur ou par le radical trif-luorométhyle, le radical 2-furyle ou 2-thiényler le radical S-isoxasolyle éventuellement substitué 5 par un radical alcoyle inférieur ou par le radical phényle, ou le radical 5-(l,2 ,4-oxadi tzalyl^ éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur"", , R2t r4 et R^, qui peuvent être identiques ou différents» représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle in-10 férieurs R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxyle inférieur , Rg et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle, alcényle, 15 nydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle ou aralcoyle inférieurs, ou peuvent également former,, conjointement avec l'atome d'azote intermédiaire, un noyau penta- à heptagonal hétérocyclique, monocyclique, saturé, qui peut être interrompu éventuellement par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote, et n représente le nombre 0 2ù ou 1 , ainsi que pour la fabrication des sels d'addition de ces composés avec des acides minéraux ou organiques, lesquels procédés sont respectivemeftt caractérisés par le fait que- : a) on élimine l'eau d'un composé de formule générale : OH (II) 30 dans laquelle Ar, R^ à R^ et n ont les significations sûsindi-quéesf à l'aide de déshydratants a ces températures élevées , b) on fait réagir,dans un solvant et en présence d'une base, un ester d'un acide phosphonique de formule générale : i1 : Ar—(j!—H (III) . ° = p {0V2 dans laquelle R^.et-Ar ont les significations susindiquées et Rg 4G représente un radical alcoyle inférieur, avec un aldéhyde ou une BAD ORIGINAL 70 2894 cétone de formule générale 2068463 O = (IV) 10 15 20 25 30 35 O" f~f-(CH2)n-\R R4 R5 7 dans laquelle les radicaux à et n ont les significations susindiquées, avec formation intermédiaire d'un carbanion correspondant du composé de formule XXI , c) on fait réagir, dans un solvant et en présence d'une base, un ester d'un acide phosphonique de formule générale : o » p (or8)2 . . (V) 0-ÇH-ÇH-(CH_) -N I I 2 n \r7 , R4 R5 dans laquellé les radicaux R2 à Ry et n ont les significations stisindiquées et Rg représente un radical alcoyle inférieur, avec un aldéhyde ou une cétone de formule générale : ï* ' Ar - C = 0 - (VI) dans laquelle Ar et R^ ont les significations susindiquées, avec formation intermédiaire d'un carbanion du composé de formule générale V, d) on fait réagir , en présence d'un solvant, un styrène de formule générale : R> Ar -C= (vii) dans laquelle les.radicaux Ar et R^ à R3 ont les significations susindiquées et X représente un atome d'hydrogène ou le radical acétyle, avec une aminé de: formule générale : * BAD ORIGInal 70 28941 32 2068463 ^-Rfi Y—ÇH—ÇH—(CH_) -N ° (VIII) Il 2 n ^R7 R4 V dans laquelle les radicaux R^ a R^ ont les significations susin-5 diquées et Y représente un atome d'halogène , e) on fait réagir , à des températures élevées, un composé de formule générale : 1Q Ar-C=*= (IX) O—ÇH—ÇH—(CH_) -Z d n 15 dans laquelle les radicaux Ar, à R^ et n ont les significations susindiquées et Z représente un radical échangeable contre des radicaux basiques, avec une aminé de formule générale : yRe H — N (X) 20 NvR7 dans laquelle les radicaux Rg et R^ ont les significations susindiquées, f) on fait réagir, dans un solvant et à des températures élevées, un phosphorylide de formule générale : 25 - fl Ar - C (XI) ........ I (C6H5)3 dans laquelle Ar et R^ ont les significations susindiquées, avec 30 une cétone ou urt aldéhyde basiques de formule, générale : (IV) 35 0—ÇH—CH— ( CH_ ) ° T ! 2 n \r7 dans laquelle les radicaux Ry à et n ont les significations sur - ndiquées et on dédouble subséquemment, si on lé "désire, un BAD ORIGINAL 70 28941 " 2068463 mélange, éventuellement formé, des isomères cis et trans par cristallisation fractionnée et/ou on convertit , si on le désire, le composé obtenu de formule I à l'aide de l'un desdits procédés au moyen d'un acide minéral ou organique en son sel -d'addition 5 avec un acide ■ * • 15) Procédé selon la revendication 14 a f caractérisé par le fait qu'on utilise comme déshydratant l'acide phosphorique,1 l'acide polyphosphorique, le mélange de pentoxyde de phosphore et d'acide phosphorique ou l'acide sulfurique. 10 16) Procédé selon l'une quelconque des revendications 14b et 14c, caractérisé par le fait qu'on.effectue les réactions à des températures comprises entre 30 et 60°C et qu'on utilise comme base un hydrure alcalin. 17) Procédé selon la revendication I4d, caractérisé par le fait 15 qu'on effectue la réaction à des températures inférieures ou égales au point d'ébullition du solvant utilisé- 18) Procédé selon la revendication 14e, caractérisé par ie fait qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant et d'un agent fixant les acides. 20 19) Procédé selon la revendication 18, caractérise, par le fait, qu'on met en oeuvre un excès de l'amine de formule. X .qui sert à la fois de solvant et d'agent fixant les acides. -, . ■ 20) Procédé selon les revendications 18 et 19 dans.leur ensemble, caractérisé par le fait que, dans le cas de 1*utilisation 25 d'une aminé de formule X très volatile, on effectue la réaction dans un récipient fermé. 21) Procédé selon la revendication 14, caractérisé par le fait que, lorsque le produit dé réaction est constitué par un mélange des isomères cis et trans, on sépare les constituants par cris- 30 tallisation fractionnée de leurs chlorhydrates. 22) Médicament, caractérisé par le fait qu'il contient au moins un composé de formule générale I associé aux excipients et adjuvants habituels. 23) Médicament selon la revendication 22, caractérise paris fait 35 la dose unitaire pour adultes en substance active de formule qénér le I est de 2C h 50 mg. 24) Procédé de fabrication de médicaments, caractérisé par le fait au'on mélange au moins l'un des composés de formule générale I avec les excipients et adjuvants. BAD ORIGINAL