FR 2092098 A1 19720121 FR 7115022 A 19710427 71 15022 i 2092098 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de thiazoloquinoléine et un procédé de préparation de ces composés, et concerne plus particulièrement des composés de formule générale 6 3 dans laquelle R représente un groupe alkyle en C^-Cg et R représente un groupe alkyle en C,-C, ou un groupe allyle. i o On peut préparer les composés selon l'invention par réaction 15 avec un agent d'alkylation d'un acide hydroxy-2 dihydro-6,9 oxo-9 thiazolo-J_5 J*-fJ quinaléine—carboxylique-8 substitué en 6. L'agent d'alkylation utilisé ici peut être un halogénure d'alkyle tel que l'iodure d'éthyle, ou un sulfate de dialkyle tel que le sulfate de diméthyle ou le sulfate de diéthyle, et autres. On effectue de préférence la réaction en présence d'une 20 substance accepteur d'acide. L'accepteur d'acide peut être une base organique ou inorganique telle que l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, la triéthylamine et autres, ou leurs mélanges. On peut en général effectuer la réaction dans un solvant approprié, par exemple l'eau, un solvant organique aqueux ou non aqueux tel que les alcools, le dioxanne, l'acétone, le diméthyl-25 formamide, le diméthylsulfoxyde, 1'acétonitrile ou leurs mélanges. Lorsque l'on utilise un solvant non aqueux, le groupe carboxyle en position 8 peut être également estérifié en mâne temps que l'on effectue l'alkylation en position 3. C'est pourquoi l'ester doit être hydrolysé pour obtenir le composé souhaité. On effectue en général la réaction à une température comprise entre la 30 température ambiante et 150°C, pour réaliser l'alkylation en un temps variant de 20 mn à 20 h. On peut transformer le produit final en sel par des procédés usuels, ces sels pouvant être par exemple des sels de métal alcalin, des sels de métal alcalinoterreux, des sels d'une base organique tels que des 35 sels d'ammonium ou d'amine organique, et autres. Les composés selon l'invention et leurs sels sont de nouveaux composés et ont une excellente activité antibactérienne, à la fois vis-à-vis des bactéries Gram-négatives et des bactéries Gram-positives. En outre les 71 15022 2092098 10 composés selon l'invention sont efficaces envers les souches du groupe des pseudomonas et les souches résistant à l'acide nalidixique. Ceci est une caractéristique très importante de l'invention car aucune drogue, excepté la gentamycine et la colistine, n'est efficace envers le groupe des pseudomonas et seules quelques drogues se sont révélées efficace envers les souches multirésistantes et en particulier envers les souches résistant à l'acide nalidixique. Le tableau suivant illustre la supériorité des composés selon l'invention en ce qui concerne l'activité antibactérienne vis-à-vis de divers microorganismes Gram-négatifs et Gtam-positifs. Tableau : Concentration d'inhibition minimale (^u g) des composés selon l'invention dans un milieu semi-synthétique pour Shigella dysenteriae. 15 20 COOH R3 Me Me Et Et Allyle Allyle Acide nalidixique R6 Me Et Me Et Me Et Escherichia coli 0111 3,2 Escherichia coli K-12 * 1) - - - >100 Shigella dysenteriae Hanabusa 3,2 Shigella flexneri 253 *2) U,6 3,2 6,3 Shigella flexneri JSI 644 *1) *2) Cl,6 12,5 6,3 12,5 >100 Salmonella typhosa H901 3,2 Pseudomonas aeruginosa Isuehijima 6,3 6,3 6,3 - - - 7100 Proteus vulgaris 3167 6 6,3 Staphylococcus aureus Terajima 6,3 41,6 3,2 6,3 6,3 3,2 yioo Staphylococcus a.ureus R 4 6,3 - 6,3 6,3 6,3 >100 Corynebacterium diphteriae PW 8 12,5 12,5 6,3 12,5 25 25 30 35 *1) Souche résistant à l'acide nalidixique. *2) Souche multirésistance isolée dans un cas clinique. kAD ORIGINAL ' à 71 15022 3 2092098 Les exemples suivants illustrent 1'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Préparation de la substance de départ. 5 On chauffe à 105-110°C pendant 2 h un mélange de 15 g d'amino-6 méthylthio-2 benzothiazole et de 16,6 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle dans 75 ml de Dowthërm A (nom de marque de Dow Chemical Co), et on laisse refroidir. On sépare la matière solide que l'on recristalliée dans l'acétone pour obtenir 21,8 g de méthylthio-2 /bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino/-6' 10 benzothiazole fondant à 132-134°C, sous formes d'aiguilles incolores. Analyse élémentaire pour ^5^20^282 Calculé : C 52,44 ; H 4,95 ; N 7,'65 Trouvé : C 52,45 ; H 5,08 ; N 7,80 On chauffe à 240-245°C pendant 22 mn un mélange contenant 15 5,0 g de méthylthio-2 j_ bis(éthoxycarbonyl)-2,2 . v inylamino/-6 benzothiazole et 50 ml de Dowthërm A et on laisse refroidir. On ajoute au mélange de l'acétone et on recueille le solide qui se sépare, puis on le recristallise dans le diméthylsulfoxyde. On obtient alors ainsi 3,68 g d'hydroxy-9 méthylthio-2 thiazoloJ_ 5,4-f_/quinoléine«carboxylate-8 d'éthyle fondant à 20 une température supérieure à 300°C, sous forme d'aiguilles jaune pâle. Analyse élémentaire pour C^4H^2°3N2S2 Calculé : C 52,48 ; H 3,78 ; N 8,75 Trouvé : C 52,19 ; H 3,67 ; N 8,94 On agite à 100-105°C pendant 3 h 30 mn, un mélange de 4,7 g 25 d'hydroxy-9 méthylthio-2 thiazolo/ 5,4-f_/quinoléine-carboxylate-8 d'éthyle, 4,1 g de carbonate de potassium et 11,5 g d'iodure d'éthyle dans 94 ml de diméthylformamide et on concentre sous pression réduite. On extrait le résidu au chloroforme chaud et on évapore le solvant à sec. On recristallise . dans l'acétone le produit obtenu pour avoir 4,1 g d'éthyl-6 dihydro-6,9 30 méthylthio-2 oxo-9 thiazolo/, 5,4-f_/-quinoléine-carboxylate-8 d'éthyle, sous forme d'aiguilles incolores fondant à 197-199°C. Analyse élémentaire pour C^gH^gO^'^S^ ' ' Calculé : C 55,15 ; H 4,63 ; N 8,04 :- Trouvé : C 55,11 ; H 4,59 ; N 7,86 35 On ajoute goutte à goutte en 1 h à 30-40°C une solution aqueuse de permanganate de potassium à 7,5% à une solution agitée de 10,4 g d'éthyl-6, dihydro-6,9 méthylthio-2 oxo-9 thiazolo/ 5,4-f_/-quinoléine-carboxylate-8 d'éthyle dans 500 ml d'acide acétique cristallisable. On 71 15022 4 2092098 agite le mélange réactionnel à la même température pendant encore 1 h 30 mn et on ajoute au mélange du sulfite de sodium et de l'eau glacée. On recueille le précipité obtenu et on le lave à l'eau et au méthanol. On recristallise le produit brut dans le dichloro-1,2 éthane pour obtenir 8,0g d'éthyl-6 5 dihydro-6j9 méthylsulfonyl-2 oxo-9 thiazolo/ 5,4-f_/-quinoléine-carboxylate-8 d'éthyle fondant à 235-236°C, sous forme de prismes jaune pâle. Analyse élémentaire pour C-,H . , O.N.S. io 16 5 2 Z Calculé : C 50,51 ; H 4,24 ; N 7,37 Trouvé : C 50,54 ; H 3,95 ; N 7,66 10 On agite à 80°C (température du bain) pendant 1 h 30 mn, une suspension de 0,38 g d'éthyl-6 dihydro-6,9 méthylsulfonyl-2 oxo-9 thiazolo/ 5,4-f_/-quinoléine-carboxylate-8 d'éthyle dans 7,6 ml d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de potassium. Après refroidissement, on acidifie le mélange réactionnel à l'aide d'acide acétique et on recueille 15 le précipité obtenu, on le lave à l'eau et on le sèche à l'air. On recristallise le produit brut dans le diméthylformamide pour obtenir 0,24 g d'acide éthyl-6 dihydro-6,9 hydroxy-2 oxo-9 thiazolo/ 5,4-f_/ quinoléine-carboxylique-8 sous forme d'aiguilles incolores fondant à une température supérieure à 300°C. Analyse élémentaire pour Cj^H^ O^^S 20 calculé : C 53,78 ; H 3,47 ; N 9,65 Trouvé : C 53,51 ; H 3,56 ; N 9,88 EXEMPLE 2 On agite à 80-90°C pendant 3 h un mélange de 0,55 g d'acide dihydro-6,9 hydroxy-2 méthyl-6 oxo-9 thiazolo/ 5,4-f_/ quinoléine-carboxy-25 lique-8, 0,69 g de carbonate de potassium, 1,14 g d'iodure de méthyle et 12 ml de diméthylformamide. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel refroidi et on receuille les cristaux précipités, on les lave et on les sèche. On recristallise le produit brut dans le diméthylformamide pour obtenir 0,47 g (rendement 77%) de tétrahydro-2,3,6,9 diméthyl-3,6 dioxo-2,9 thiazolo/ 5,4-f_/ 30 quinoléine-carboxylate-8 de méthyle sous forme d'aiguilles incolores fondant à une température supérieure à 300°C. Analyse élémentaire pour C^H^O^^S Calculé : C 55,25 ; H 3,92 ; N 9,21 Trouvé : C 55,07 ; H 3,86 ; N 9,05 35 On ajoute 0,3 g de tétrahydro-2,3,6,9 diméthyl-3,6 dioxo-2,9 thiazolo/ 5,4-f_/ quinoléine-carboxylate-8 de méthyle à un mélange de 0,4 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 4 ml d'acide acétique à 90% et on chauffe 71 15022 2092098 la mélange au reflux en agitant pendant 1 h. Après refroidissement, on dilue le mélange à l'eau et on recueille les cristaux obtenus puis on les lave à l'eau. On recristallise dans le diméthylformamide le produit séché pour obtenir 0,24 g (rendement 83%) d'acide tétrahydro-2,3,6,9 diméthyl-3,6 5 dioxo-2,9 thiazolo-/ 5,4-f_/ quinoléine-carboxylique-8 sous forme d'aiguilles incolores fondant à plus de 300°C. Analyse élémentaire pour C^H^qO^NjS Calculé : C 53,80 ; H 3,47 ; N 9,65 Trouvé : C 54,00 ; H 3,56 ; N" 9,95 10 EXEMPLE 3 On agite à 90-100°C pendant '1 h 30, un mélange de 0,58 g d'acide éthyl-6 dihydro-6,9 hydroxy-2 oxo-9 thiazolo/ 5,4-£_/ quinoléine-carboxylique-8, 0,41 g de carbonate de potassium, 1,05 g d'iodure de méthyle et 12 ml de diméthylformamide. Après élimination de la substance insoluble, 15 on concentre le mélange réactionnel sous vide et on traite le résidu à l'eau. On recueille le produit obtenu, on le lave à l'eau et on le sèche. Une recristallisation dans le méthanol donne 0,51 g (rendement 80%) d'éthyl-6 tétrahydro-2,3,6,9 méthyl-3 dioxo-2,9 thiazolo/ 5,4-f_/ quinoléine-carboxylate-8 de méthyle sous forme d'aiguilles incolores fondant à 274-275°C. 20 Analyse élémentaire pour C^H^O^N^S Calculé : C 56,60 ; H 4,43 ; N 8,80 Trouvé : C 56,43 ; H 4,16 ; N 8,85 On chauffe au reflux pendant 1 h 30 mn en agitant, un mélange de 0,32 g d'éthyl-6 tétrahydro-2,3,6,9 méthyl-3 dioxo-2,9 thiazolo/ 5,4-f_/ 25 quinoléine-carboxylate-8 de méthyle, 0,4 ml d'acide chlorhydrique concentré et 4 ml d'acide acétique à 90%. Après refroidissement on dilue le mélange à l'eau et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave à l'eau et on les sèche. On recristallise le produit brut dans le diméthylformamide pour obtenir 0,21 (rendement 70%) d'acide éthyl-6 30 tétrahydro-2,3,6,9 méthyl-3 dioxo-2,9 thiazolo/ 5,4-f[_/ q u in clé ine-ca rb oxy- lique-8 sous forme d'aiguilles incolores fondant à plus de 300°C. Analyse élémentaire pour G,,H.„0,N.S,l/4H.0 14 12 4 2 2 Calculé : C 54,44 ; H 4,08 ; N 9,07 Trouvé : C 54,69 ; H 3,82 ; N 9,04 35 EXEMPLE 4 Par le même procédé que dans l'exemple 3, mais en utilisant de l'iodure d'éthyle à la place du iodure de méthyle, on prépare l'acide diéthyl—■ 3,6 tétrahydro-2,3,6,9 dioxo-2,9 thiazolo/ 5,4-f_/ quinoléine carbonylique-8. BAD ORIGINAL 71 15022 6 2092098 Le produit intermédiaire brut, c'est-à-dire le diéthyl-3,6 tétrahydro-2,3,6,9 dioxo-2,9 thiazolo/ 5,4-f_/ quinoléine-carboxylate-8 d'éthyle est recristallisé dans le méthanol pour donner des aiguilles incolores fondant à 235-237°C. Rendement 757». 5 Analyse élémentaire pour C^H^gO^^S Calculé : C 58,96 ; H 5,24 ; N 8,09 Trouvé : C 58,67 ; H 4,98 ; N 7,82 Une recristallisation dans le diméthylformamide donne l'acide diéthyl-3,6 tétrahydro-2,3,6,9 dioxo-2,9 thiazolo/ 5,4-f_/ quinoléine-10 carboxylique-8 sous forme d'aiguilles incolores fondant à plus de 300°C. Rendement 91% (par rapport au produit intermédiaire). Analyse élémentaire pour C^H^O^NjS Calculé : C 56,59 ; H 4,43 ; N 8,80 Trouvé : C 56,55 ; H 4,41 ; N 8,57 15 EXEMPLE 5 On agite pendant 2 h 30 à 70-80°C un mélange de 0,17 g d'acide éthyl-6 dihydro-6,9 hydroxy-2 oxo-9 thiazolo/ 5,4-f_/ quinoléine-carboxylique-8, 0,18 g de sulfate de diméthyle et 0,14 g d'hydroxyde de potassium dans 3,5 ml d'eau. Après refroidissement du mélange réactionnel on recueille le produit 20 par filtration. Une recristallisation dans le diméthylformamide donne 0,14 g (rendement 79%) d'acide éthyl-6 tétrahydro-2,3,6,9 méthyl-3 dioxo-2,9 thiazolo/ 5,4-f_/ quinoléine-carboxylique-8 sous forme d'aiguilles incolores fondant à plus de 300°C. Le spectre infrarouge (en phase solide) du produit est identique à celui de l'échantillon préparé dans l'exemple 3. 25 EXEMPLE 6 On agite pendant 1 h 30 mn à 70°C un mélange de 0,29 g d'acide éthyl-6 dihydro-6,9 hydroxy-2 oxo-9 thiazolo/ 5,4-f_/ quinoléine^carboxylique-S, 0,71 g d'iodure de méthyle et 4 ml d'éthanol dans 5 ml d'une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium. Après refroidissement, on acidifie le mélange 30 réactionnel à l'aide d'acide chlorhydrique. On recueille le solide précipité, on le lave à l'eau et on le sèche. Une recristallisation dans le diméthylformamide donne 0,24 g. (rendement 87%) d'acide éthyl-6 tétrahydro-2,3,6,9 méthyl-3 dioxo-2,9 thiazolo/ 5,4-f_/ quinoléine—carboxylique-8 sous forme d'aiguilles incolores fondant à plus de 300°C. Le spectre infrarouge 35 (eti phase solide) d.i produit est identique à celui de l'échantillon préparé dans 1'exemple 3. ©AD ORIGINAL, 71 15022 7 2092098 EXEMPLE 7 On agite pendant 2 h à 70°C un mélange de 0,28 g d'acide dihydro-6,9 hydroxy-2 méthyl-6 oxo-9 thiazolo/ 5,4-f_/ quinoléine-carboxylique-8 et 0,39 g de sulfate de diéthyle dans 5 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde 5 de sodium. Après refroidissement on acidifie le mélange réactionnel à l'aide d'acide chlorhydrique et on recueille le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche. Une recristallisation dans le diméthylformamide donne 0,23 g, (rendement 74%) d'acide éthyl-3 tétrahydro-2,3,6,9 méthyl-6 dioxo-2,9 thiazolo/ 5,4-f_/ quinoléiiie-carboxylique-8 sous forme d'aiguilles incolores 10 fondant à plus de 300°C. Analyse élémentaire pour jlMH^O Galculé : C 54,45 ; H 4,08 ; N 9,07 . Trouvé : C 54,51 ; H 3,95 ; N 8,95 - - EXEMPLE 8 . .. 15 On chauffe à 100-110°C (température du bain), en agitant pendant une heure, un mélange de 0,55 g d'acide dihydro-6,9 hydroxy-2 méthyl-6 oxo-9 thiazolo/ 5,4-f_/ quinoléine-carboxylique-8, 0,53 g de bromure d^allyle, 0,41 g de carbonate de potassium et 12 ml de diméthylformamide. Après refroidissement on concentre à sec le mélange sous vide. On ajoute lentement.30 ml 20 d'un mélange acide chlorhydrique concentré-acide acétique à 90% (1:10) à l'allyl-3 tétrahydro-2,3,6,9 méthyl-6 dioxo-2,9 thiazolo/ 5,4-f_/ quinoléine-carboxylate-8 d'allyle tel qu'il est. On chauffe le mélange obtenu au reflux en agitant pendant 1 h. Après refroidissement on ajoute de l'eau au mélange. On recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave à l'eau 25 on les sèche et on les recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir 0,55 g (rendement 87%) d'acide allyl-3 tétrahydro-2,3,6,9 méthyl-6 dioxo-2,9 thiazolo/ 5,4-f_/ quinoléine-carboxylique-8 sous forme d'aiguilles fondant à plus de 300°C. Analyse élémentaire pour C^H^O^l^S 30 Calculé : C 56,95 ; H 3,82 ; N 8,86 Trouvé : C 57,13 ; H 3,76 ; N 9,01 EXEMPLE 9 On chauffe à 80-100°C (température du bain) pendant 1 h,un mélange de 0,58 g d'acide éthyl-6 dihydro-6,9 hydroxy-2 oxo-9 thiazolo/ 5,4-fJ 35 quinoléine-carboxylique-8, 0,53 g de bromure d'allyle, 0,41 g de carbonate de potassium et 12 ml de diméthylformamide. Après réaction, on concentre le mélange à sec sous vide. On lave le résidu à l'eau, on le sèche et on le 71 15022 8 2092098 recristallise dans le méthanol pour obtenir 0,43 g (rendement 58%) d'allyl-3 éthyl-6 tétrahydro-2,3,6,9 dioxo-2,9thiazolo/ 5,4-f_/ quinoléine-carboxylate-8 d'allyle sous forme d'aiguilles fondant à 202-204°C. Analyse élémentaire C^H^gO^K^S, 1/4 E^O 5 Calculé : C 60,87 ; H 4,97 ; N 7,47 Trouvé : C 60,64 ; H 4,88 ; N 7,42 A 4 ml d'un mélange acide chlorhydrique concentré-acide acétique à 90% (1:10) on ajoute 0,26 g d'allyl-3 éthyl-6 tétrahydro-2,3,6,9 dioxo-2,9 thiazolo/ 5,4-f_/ quinoléine-carboxylate-8 d'allyle. On chauffe le mélange 10 au reflux en agitant pendant 1 h 30 mn. Après refroidissement, on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave à l'eau, on les sèche et on les recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir 0,16 g (rendement 70%) d'acide allyl-3 éthyl-6 tétrahydro-2,3,6,9 dioxo-2,9 thiazolo/ 5,4-f_/ quinoléine-carboxylique-8 sous forme d'aiguilles fondant à 300°C. 15 Analyse élémentaire pour C^H^O^N^S Calculé : C 58,18 ; H 4,27 ; N 8,48 Trouvé : C 58,38 ; H 4,23 ; N 8,73 71 15022 9 2092098 REVENDICATIONS 1 - Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la fermule COGH 10 3 dans laquelle R représente un groupe alkyle en C. -C,. ou le groupe allyle 6 1 o et R représente un groupe alkyle en C^-Cg. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide méthyl-3 éthyl-6 tétrahydro-2,3,6,9 dioxo-2,9 thiazolo/5,4-_f/ 15 quinoléine-carboxylique-8. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide éthyl-3 méthyl-6 tétrahydro-2,3,6,9 dioxo-2,9 thiazolo/5,4-f/ quinoléine—carboxylique-8. 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 20 consiste en acide diéthyl-3,6 tétrahydro-2,3,6,9 dioxo-2,9 thiazolo/5,4-f_/ quinoléine—carboxylique-8. 5 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide diméthyl-3,6 tétrahydro-2,3,6,9 dioxo-2,9 thiazolo/ 5,4-f_/ quinoléine-carboxylique-8. 25 6 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide allyl-3 méthyl-6 tétrahydro-2,3,6,9 dioxo-2,9 thiazolo/ 5,4-f_/ quinoléinecarboxylique-8. 7 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide allyl-3 éthyl-6 tétrahydro-2,3,6,9 dioxo-2,9 thiazolo/5 30 quinoléinecarboxylique-8. 8 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule i 35 71 15022 10 2092098 dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1 avec un agent d'alkylation. 9 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant aqueux. 5 10 - Nouveaux médicaments utilisables notamment comme agents antibactériens pour les bactéries Gram-positives et Gram-négatives, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1 et en leurs sels pharmaceutiquement acceptables, 11 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles 10 contiennent comme ingrédient actif, un médicament selon la revendication 10. 12 - Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 11.