FR 2061654 A1 19710625 FR 7031026 A 19700825 1 70 31026 2061654 La présente invention est relative à.un procédé d'un nouveau genre pour préparer des composés acétyléniques de la formule générale R± C EEE C R2 , 5 dans laquelle l'un des restes R^ e"k rePrésente 1111 reste organique et l'autre représente de l'hydrogène ou un reste organique, et dans laquelle ces restes peuvent aussi être reliés 10 entre eux pour former des cycles comportant au moins 8 chaînons et dans laquelle les atomes de carbone liés avec le squelette acétylénique des restes organiques R-^ et R2 portent des atomes d'hydrogène et/ou des atomes de carbone ou font partie d'un cycle aromatique. 15 II est connu que la préparation de composés acéty- léniques en partant de composés comportant le même nombre d'atomes de carbone se heurte souvent à des difficultés et ne réussit la plupart du temps qu'en faisant appel à un procédé fastidieux en plusieurs- stades. 20 On a maintenant trouvé qu'on peut parvenir facilement aux composés caractérisés ci-dessus lorsqu'on provoque la décomposition, avec dégagement d'azote, d'une hydrazone de la formule générale X I 25 Rn C OH R~ , 1 II * n - m-R* dans laquelle R^ et R2 possèdent la signification indiquée ei-dessus, R' représente un groupe nucléofuge, en particulier 30 le reste acyle d'un acide sulfonique tel qu'un acide alcane- sulfonique inférieur, par exemple l'acide méthane-sulfonique ou l'acide éthane-sulfonique, ou d'un acide sulfonique aromatique, en particulier d'un acide sulfonique aromatique monocyclique, comme l'acide benzène-suifonique, l'acide toluène-suifonique, 35 les acides halogéno-benzène-sulfoniques, l'acide nitro-benzène-suif onique, en premier lieu l'acide p-toluène-sulfonique, et X représente un groupe hydroxyle réactivement estérifié, par exemple un groupe hydroxyle estérifié par un acide minéral 2 70 31026 2061654 ou organique fort, par exemple par un acide carboxylique fort ou en particulier par un acide sulfonique, par exemple par l'un de ceux indiqués ci-dessus, ou également par un acide minéral fort, en particulier par un hydracide lialogéné d'un poids moléculaire inférieur à 130, Cette réaction se déroule 5 la plupart du temps en laissant reposer à la température ambiante ou en chauffant légèrement. On peut renforcer la mise en route de la réaction en ajoutant des tampons ou des bases minérales ou organiques, comme par exemple des hydroxydes de métaux alcalins, des alcoolates de métaux alcalins, comme le 10 méthylate de sodium ou le te-rtio-butylate de potassium, ou la pyridine ou la pipéridine, ou également avèc des réactifs acides tels que, par exemple, les acides de BrOnstedt comme l'acide acétique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique. La réaction est avantageusement effectuée dans des solvants po-15 laires comme le .méthanol, l'éthanol, le sulfoxyde de diméthyle, le diméthylformamide, le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'acétone ou l'acide acétique glacial. La décomposition-réussit dans bien des cas d'une façon extrêmement aisée. C'est ainsi que les substances de dé-20 part peuvent la plupart du temps déjà être décomposées de la manière désirée dans les conditions où elles sont formées, par exemple lors de la réaction d'une cétone de formule 0 X !" ! 25 • E1 C CH —~ R2 » sur une hydrazine de formule H2înffl - E.1 30 Cette réaction a lieu de la manière usuelle pour la formation de Biydrazone, par exemple dans un 'solvant polaire tel q'un alcool ali-phatique inférieur, par exemple le méthanol, l'éthanoî, le propanol dans du sulfoxyde de diméthyle, du diméthylformamide et/ou dans 35 un acide carboxylique aliphatique inférieur comme l'acide acétique. Les substances de départ peuvent cependant être aussi formées in situ lors de l'estérification d'une â-hydroxy-hydra-zone de formule 3 70 31026 2061654 5 dans laquelle R-^, Rg et R' possèdent les significations indiquées ci-dessus, avec un acide minéral ou organique fort tel que, de préférence, un acide sulfonique organique, par exemple l'acide méthane-suifonique, et être amenées à réagir davantage conformément à l'invention. L'estérification est effectuée 10 d'une manière usuelle, de préférence avec des dérivés réactifs, en particulier avec des anhydrides ou des halogénures d'acides sulfoniques organiques. Dans les substances de départ qui dérivent par suite d'un composé a-hydroxy-carbonylé de formule 15 ^ l'un au moins des restes R-^ et -Rg représente de préférence l'un des restes suivants : a) un reste hydrocarboné acyclique, saturé ou non saturé, qui présente une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée, ou "b) un reste hydrocarboné alicyclique mononucléaire 25 saturé ou non saturé, qui est éventuellement substitué dans le noyau, ou c) un reste hydrocarboné aromatique mononucléaire ou polynucléaire, ou d) un reste aralcoyle ou aralcényle mononucléaire ou 30 polynucléaire, ou e) un reste hétérocyclique aromatique mononucléaire , ou polynucléaire. Si les restes R^ et Rg sont reliés entre eux, ils forment alors ensemble des restes hydrocarbonés saturés ou non 35 saturés comportant au moins 6 chaînons, tels que des restes alcoylène ou alcénylène, qui le cas échéant peuvent porter un reste alicyclique, aromatique ou hétérocyclique rapporté par condensation. Dans ce cas, ces restes peuvent dans une position CtE ■ I C CH R. il N — m — R1 0 II C CH Ro I ^ OH 4 70 31026 2061654 plus élevée que la position 1 porter des groupes fonctionnels, par exemple des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieur, des groupes mercapto libres, éthérifiés ou estérifiés, tels que des groupes alcoyl-mercapto inférieur, des groupes hydroxy libres, estérifiés ou éthérifiés, par exemple des 5 groupes alcoxy inférieur, des groupes ïTOg, des groupes carbo-xyle libres ou, de préférence, modifiés fonctionnellement, par exemple des groupes carboxy, des groupes carbamyle, des groupes nitrile ou des groupes ester ou d'autres groupes oxo libres ou de préférence protégés. 10 Comme substances de départ préférées, il y a lieu de citer encore celles dérivant de stéroïdes dont le groupement hy-drazone et le groupement ester se trouvent dans une chaîne latérale en premier lieu en position 17> en particulier ceux de la série du prégnane, du 19-nor-prégnane et du 19-nor-prégnatriène. 15 Ces stéroïdes peuvent être substitués ailleurs d'une manière usuelle, sauf en position a par rapport aux atomes de carbone portant les groupes hydrazone et ester. Il est évident que dans le cas de substances de départ qui conduiraient à des systèmes cycliques à tension extrême 20 ou qui ne peuvent contenir un composé acétylénique, la décomposition ne se produit pas de la manière- désirée. Le procédé suivant l'invention peut être mis en oeuvre dans les domaines les plus divers de l'industrie chimique organique. A l'aide du nouveau procédé, on réussit par exemple 25 à préparer des composés acétyléniques disubstitués, qui jusqu'à présent n'étaient accessibles que difficilement ou ne l'étaient même pas du tout. Le procédé conforme à l'invention convient par exemple aussi bien pour préparer des substances odorantes et des 30 substances améliorant le goût qui sont connues et qui jusqu'à présent ne pouvaient être obtenues que suivant des procédés incommodes et non économiques, que pour obtenir de nombreuses autres substances de ce genre qui sont nouvelles. A partir de pentane-l-ol-2-ones et d'hexane-l-ol-2-ones subs-35 tituées de façon convenable, on peut, à l'aide du nouveau procédé, préparer de nombreux acétylènes aliphatiques non saturés qui sont en partie connus et en partie nouveaux et qui peuvent être transformés facilement, par exemple, par hy 5 70 31026 2061654 drogénation catalytique partielle, en les composés correspondants comportant une double liaison cis. Les stéroïde-ynes obtenus suivant le nouveau procédé, en particulier ceux de la série de l'oestrane, de 1'androstane, du prégnane, du cholane ou du cholestane, sont la plupart du 5 temps des produits intermédiaires pour la préparation de stéroïdes biologiquement actifs. Au cas où ils présentent le groupement essentiel dans les stéroïdes actifs connus, ils possèdent également d*intéressants effets pharmacologiques. Les substances de départ utilisées conformément à l'in-10 vention sont connues ou peuvent être obtenues d'une manière connue en soi. • L'invention est décrite plus en détail dans -les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 70 31026 6 2061654 EKEMHB 1 A une solution de 400 mg de 3p-acétoxy-20-oxo-21-mésyloxy-A-^-prégnène dans 10 ml d'acide acétique glacial et 30 ml 5 de chlorure de méthylène, on ajoute en agitant 200 ml d'hydrazide de l'acide toluène-4-sulfonique et 300 mg d*acétate de potassium. Au bout de deux jours, on verse dans 240 ml d'une solution saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. Après avoir lavé les solutions organiques avec de 10 15eau on obtient le 3P-aeétoxy-17P-éthynyl-A -androstène qui, après recristal-15 lisation dans un-mélange d'éther et de pentane, fond à 145 ~ 148°. A 540 mg-du composé éthynylique obtenu, ci-dessus et à 40j5 ml de méthanol, on ajoute dans un courant d'azote, tout en agitant, une solution de 1,01 g de carbonate de potassium dans 20 8,75 al d'eau. Au bout de quatre heures, on verse dans de l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à' l'eau, sèche et concen- 5 tre sous vide. Le 3p-by&roxy-17P-éthynyl-A -androstène cristallin ainsi obtenu est dissous dans 38 ml de toluène et 5»6 ml de qyclohexanone, après quoi on élimine 10 ml par distillation. 25 Après avoir ajouté une solution de 800 mg d'isopropylate d'aluminium dans 8 ml de toluène, on fait bouillir pendant une heure. On ajoute ensuite ,2,88 ml d'acide acétique glacial, vers dans une solution de sel de Seignette et extrait à plusieurs reprises avec du toluène. Après avoir lavé les solutions organiques 30 avec la solution de sel de Seignette et les avoir séchées et concentrées sous vide, on obtient un résidu que l'on chromato-graphie sur 70 S d'oxyde d'aluminium (activité I). A partir clés fractions éluées avec du toluène, on obtient, par cristallisation dans un mélange d1 éther et de pentane, le 3-°xo-170-éthy-35 nyl-A^-androstène qui fond à 154,5 - 156,5°• 70 31026 7 2061654 EXEMPLE 2 A une solution de 333 mg de 3P-acétoxy-20-oxo-2l-fluo-ro-A^-prégnène dans 10 ml d'acide acétique glacial et 30 ml de chlorure de méthylène, on ajoute en agitant 200 mg de toluène-5 4-sulfonyl-hydrazine et 300 mg d'acétate de potassium. Au "bout de trois jours, on traite et chromâtographie comme indiqué dans 5 l'exemple 1. Le 3p-acétoxy-17P-éthynyl-A^-androstène ainsi obtenu est identique à celui obtenu dans l'exemple 1. 10 EXEMPLE 3 A une solution de 1,38 g de -l-bromo-cyclohepta-déca-2,10-dione dans I50 ml de chlorure de méthylène et 50 ml d'acide 15 acétique glacial, on ajoute, tout en agitant, 2,24 g d'hydra-zide de l'acide 4-toluène-suifonique et 1,6 g d'acétate de potassium. Au bout de 67 heures, on verse dans 1,2 litre d'une solution saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium, extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et concentre sous 20 vide. En chromâtographiant le résidu sur 75 S de gel de silice, on obtient, à partir des fractions éluées -avec un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle (4-9 : 1), la toluène-4~sulfo-nyl-hydrazone de la 9,10-déhydro-cibétone. Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène, d'éther et 25 d'éther de pétrole, ce composé fond à 114- — 117°. A une solution de 1^5 S de tétracétate de plomb dans 100 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 510 mg de la tosyl-hydrazone ainsi obtenue, avec 20 ml d'acide acétique glacial. Dix minutes plus tard, on ajoute 750 mg d'acide oxalique et 30 filtre 20 minutes plus tard à travers de la célite, en lavant ensuite avec du chlorure de méthylène. On lave le filtrat avec une solution d'hydrogéno-carbonate de sodium, sèche et concentre sous vide. Après avoir filtré le produit brut, en solution dans du toluène, à travers 25 g de gel de silice et 35 avoir distillé le résidu d'évaporation à une température de bain 70 31026 8 2061654 de 140° sous une pression de 0,05 mm, on obtient la 9,10-déhydro-cïbétone sous la forme- d'une huile incolore. On dissout 129 mg de 9>10-déhydro-cibétone dans 10 ml d'éther de pétrole, puis, secoue dans une atmosphère d'hydrogène en ajoutant 40 mg de catalyseur de Lindlar. Après absorp-5 tion d'un équivalent molaire d'hydrogène, on sépare le catalyseur par filtration et concentre sous vide. La cibétone ainsi obtenue s'avère identique à une préparation authentique. EXEMPLE 4 10 On laisse reposer pendant 42 heures à la température ambiante une solution de 2 g de benzolne et de 2,2 g d'hy-drazide de l'acide toluène-4-sulfonique dans 50 ml d'alcool et 30 ml de chlorure de méthylène. On verse ensuite dans de l'eau, 15 extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et concentre sous vid.e. En cristallisant le résidu dans de 1'éther, on obtient la toluène-4-sulfonyl-hydrazone de la benzoïne qui fond à 138 - 141°. • A une solution de 1,81 g de l'hydrazone obtenue ci-20 dessus dans 20 ml de pyridine, on ajoute 2 ml de chlorure de méthane-suifonyle, tout en refroidissant dans un mélange de glace et de chlorure de sodium. Au "bout de deux heures, on supprime le refroidissement et laisse reposer pendant 16 heures à la température ambiante. On verse ensuite dans 250 ml d'eau, 25 agite pendant une heure et extrait ensuite à plusieurs reprises avec de 1'éther. Après avoir lavé les solutions organiques avec de l'acide chlorhydriqpue dilué et avec de l'eau, les avoir séchées et les avoir concentrées, on obtient un résidu que l'on filtre d'abord à travers 4,9 g d'oxyde d'aluminium (activité II), 30 tout en lavant ensuite avec 100 ml de toluène. On chromâtographie ensuite le résidu d'évaporation de l'éluat sur 4,9 g d'oxyde d'aluminium (activité II), en éluant le diphényl-acétylène avec de 1'éther de pétrole. Par rapport à une préparation de comparaison authentique, il ne présente pas d'abais-35 sement du point de fusion. 70 31026 9 2061654 EEVENDICAIIOUS 1. Procédé de préparation de composés acétyléniques de la formule générale 5 R^ 0 .izmr 0 —-■— R2 j dans laquelle l'un des restes R-^ et R2 représente un reste orga-10 nique et l'autre représente de l'hydrogène ou un reste organique, et dans laquelle ces restes peuvent aussi être reliés entre eux pour former des cycles comportant au moins 8 chaînons, et dans laquelle les atomes de carbone (liés au squelette acétylénique) des restes organiques R-^ et portent des atomes 15 d'hydrogène et/ou des atomes de carbone ou font partie d'un cycle aromatique, caractérisé par le fait qu'on fait se décomposer, avec dégagement d'azote, une hydrazone de formule X ' i - CH 12 , m — R* dans laquelle R-^ et R^ possèdent la signification indiquée ci-dessus, R* représente un groupe nucléofuge et X représente un groupe hydroxyle estérifié réactivement. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on forme les substances de départ in situ. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on utilise des substances de départ qui sont obtenues en faisant réagir dans un ordre quelconque un a-hydroxy-carbonyl-composé de formule, 0 » R-. C CH R2 , I OH 20 R-, C il F 25 30 35 sur une hydrazine de formule 70 31026 10 2061654 HgNHH-H' , r2 et E1 possédant la signification indiquée dans la revendication ls et sur un dérivé d'un acide minéral ou organique fort o 5 4. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 3, caractérisé par le fait que dans les substances de départ H* représente le reste acyle d'un acide sulfonique, en particulier d'un acide alcane(inférieur)-sulfonique. 5» Procédé suivant l'une des revendications 1 et 3, 10 caractérisé par le fait que dans les substances de départ R* représente le reste acyle d'un acide sulfonique aromatique en particulier d'un acide sulfonique aromatique monocyclique. 6c Procédé suivant l'une des revendications 1, 3 et 5» caractérisé par le fait que dans les substances de départ; R' 15 représente le reste acyle de l'acide p-toluène-sulfonique. 7 o Procédé suivant X9tme des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que dans les substances de départ le reste X représente un groupe hydroxyle estérifié par un acide sulfonique ou par un hydracide halogéné d'un poids moléculaire 20 inférieur à 130c 8. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait qu'on utilise les substances de départ dans lesquelles l'un au moins des restes Rj et Rg représente l'un des restes suivants : 25 a) un reste hydrocarboné acyclique saturé ou non sa turé y qui présénte une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée, ou b) ùn reste hydrocarboné alicyclique mononucléaire, saturé ou non saturé, qui est éventuellement substitué dans 30 le noyau, ou c) un reste hydrocarboné aromatique mononucléaire ou polynucléaire, ou d) un reste aralcoyle ou aralcényle mononucléaire ou polynucléaire, ou 35 e) irn. reste hétéçoeyclique aromatique mononucléaire ou polynucléaire. 70 31026 îi 2061654 9. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait qu'on Utilise les substances de départ dans lesquelles les restes R-^ sont reliés ensemble pour former un reste hydrocarboné saturé ou non saturé comportant au moins .6 chaînons. 5 10. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait qu'on utilise les substances de départ dérivant de stéroïdes dont le groupement hydrazone et le groupement ester se trouvent dans une chaîne latérale. 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé 10 par le fait qu'on part du 3(3-acétoxy-20-p-tosyl-hydrazono- A^-prégnène présentant en position 21 un groupe hydroxy estérifié par un acide alcane-sulfonique inférieur ou par un hydracide halogéné. 12. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé 15 par le fait qu'on part de la p-toluène-suifonyl-hydrazone de la "benzoïne, dont le groupe hydroxy est estérifié par un acide alcane-sulfonique inférieur. 13. Procédé suivant la revendication 9> caractérisé par le fait qu'on part de la p-toluène-sulfonyl-hydrazone de 20 la l-"bromo-cyclohepta-déca-2,10-dione.