FR 2100643 A1 19720324 FR 7116742 A 19710510 71 16742 i 21Q0643 lin in^nnirljo .Invention connu,rnn du noiivuma dôrivon tsubll M Lui'n ilti fjh , iln l'o l'un11 r» fv'iii''l'u'l r> 1 I F F R, 2 I et leurs sels d'addition d'acides non toxiques, formule dans laquelle est un groupe alkyle inférieur en à Cg , R2 est 5 un groupe alkyle en à C2q ou un groupe çycloalkyl-alkyle inférieur, dont la partie cycloalkylique a 3 à 8 atomes de carbone, et X est un éther ou un ester du groupe OH, à l'exclusion des esters d'amino-acides. 10 comme agents anti-dépressifs et anti-anxiété et sont non-toxiques lorsqu'ils sont administrés par voie orale ou par voie parenté- de composés chimiques doués d'activité pharmacodynamique , de 15 manière à trouver des composés non-toxiques capables de produire certains résultats désirés sur le système nerveux cardio-vascu-laire et dentral, mais ces travaux n'ont pas eu un succès total. Le brevet français H° 1 559 520 décrit des composés de formule I, dans laquelle X est un groupe OH, et il indique que ces composés 20 ont les propriétés désirables mentionnées ci-dessus. On a alors pensé que ces propriétés devaient être dues au moins en partie à la présence du groupe 5-chroménol, mais on vient de découvrir le fait surprenant que les esters/les éthers des composés de formule I sont également doués d'activité pharmacodynamique vis-à-vis de 25 l'hypertension et de l'analgésie, et ils sont intéressants comme Ces esters et éthers de chroménol sont intéressants raie. De nombreux travaux ont été consacrés à la synthèse 71 16742 2 2100643 agentg^anti-dépressifs et anti-anxiété. L'invention concerne, en outre des composés du type défini ci-dessus, qui ont une faible toxicité et qui peuvent être des médicaments n'engendrant pas d'accoutumance. Les esters et éthers de la présente invention ont aussi dès caractéristiques de solubilité qui peuvent les 5 faire préférer aux composés du brevet français N0 1 '559 520 précité. L'invention concerne par conséquent les composés chimiques de formule I, appelés dans le présent mémoire éthers et esters (à l'exclusion des esters d'amino-acides) de 2,2-di-(alkyle inférieur)-7-alkyl- ( et 7-cycloalkyl-alkyle inférieur)-10 4-(4-pyridyl)-2H-chromène-5-ols et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. L'expression "alkyle inférieur" utilisée pour définir R.| ,s'adresse à des radicaux aliphatiques monovalents saturés, y compris les radicaux à chaîne droite et à chaîne ramifiée en 15 C.| à Cg, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, butyle secondaire, amyle et hexyle. De préférence, chaque symbole est un groupe méthyle. Le terme "alkyle", utilisé pour définir ,signifie des radicaux aliphatiques monovalents saturés, y compris des ra-20 dicaux à chaîne droite et à chaîne ramifiée en à -Par e;xem"~ pie les radicaux méthyle, éthyle, propyle, n-butyle, n-amyle, n-hexyle, 2-heptyle, n-heptyle, 3-méthyl-2-octyle, n-octyle, nonyle, tétradécyle, n-hexadécyle, eicosanyle, etc., et le terme "cycloalkyle" désigne des radicaux aliphatiques cycliques, saturés, 25 en C„ à C , par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, 2-méthyl- jQ cyclobutyle, cyclohexyle, 4-méthylcyclohexyle, cyclooctyle, etc. De préférence, est un groupe méthyloctyle, notamment 3-méthyl-2-octyle. Lorsque X est un groupe ester, comme cela est préfé-30 rable, X est habituellement un radical acyloxy en à C20' préférence un radical acétoxy, propionoxy, butyroxy, hexanoyloxy, octanoyloxy, décanoyloxy, dodécanoyloxy ou un groupe acyloxy aromatique tel que benzoyloxy ou naphtoyloxy. Toutefois, X peut aussi être dérivé d'un polyacide, par exemple d'acide malonique, 35 succinique, glutamique ou citrique. Le polyacide peut aussi être de nature minérale, par exemple l'acide phosphorique, carbonique 71 16742 3 2100643 ou carbamique. Des dérivés de polyacides peuvent être formés comme esters de mono-chroménol, les autres groupes fonctionnels de l'acide étant sous la forme acide libre ou la forme sel, ou sous la forme d'autres esters, notamment leurs esters alkyliques ini'é-5 rieurs. Par exemple,X peut représenter un. hémi-succinate, un ester mono-ph.osphorici.ue sous la forme acide libre, sel de métal alcalin ou di- ou tri-ester, ou bien ce peut être un groupe ester carbonique ou carbamique d'alkyle inférieur. Lorsque X est un groupe éther, il peut s'agir d'un simple 10 éther alkylique, notamment un éther alkylique inférieur, en sorte que X peut représenter un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy ou buty-roxy. Toutefois, le groupe alkyle peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou un ou'plusieurs groupes amino et les éthers préférés, conformément à l'invention, sont les éthers 15 de U,l-di-(alkyle inférieur)-2-aminoéthanol. De même, dans le cas de groupes amino tertiaires, les groupes attachés à l'atome d'azote peuvent être attachés les uns aux autres ou par l'intermédiaire d'autres hétéro-atomes pour former des groupes hétérocy-cliaues renfermant l'atome d'azote du groupe amino auquel ils sont 20 tous deux attachés. Lorsque des groupes fonctionnels sont présents dans le radical éther, ils peuvent être sous la forme de sels ou d'acides appropriés. En raison de la nature ionique de l'atome d'azote du noyau de pyridine de formule I, il est possible de former des sels d'ad-25 dition d'acides tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodh.yd.rate et les sels d'acide picrique [(HO^.^CgH^OH], On peut transformer les composés de formule I en sels d'addition d'acides en les dissolvant dans une solution aqueuse contenant l'acide approprié et en isolant le sel par évaporation de la solution. 30 II y a lieu de remarquer que la formule I représente non seulement la configuration structurale des composés de l'invention, mais également la structure de base commune à tous les composés de l'invention de formule I, aussi bien s'ils existent sous la forme illustrée que sous la forme de sels d'acides ou 35 d'autres dérivés. Il existe également des isomères géométriques, des isomères optiques et des stéréo-isomères. On a constate que, en raison de cette communauté de structure, ces composés et leurs 71 16742 4 2100643 sels d'addition d'acides ou autres dérivés ont une activité pharmacodynamique propre d'un type qui sera défini de façon plus détaillée ci-après. Cette activité pharmacodynamique propre peut être réalisée sous une forme intéressante à des fins pharmaceu-5 tiques par l'utilisation des composés eux-mêmes ou des sels d'addition d'acides ou d'autres dérivés formés à partir d'acides ou d'esters d'acides forts, acceptables du point de vue pharmaceutique, c'est-à-dire des acides ou esters dont les anions sont inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses efficaces des sels, 10 de sorte que des propriétés bénéfiques propres à la structure commune représentée par les bases libres ne sont pas altérées par des effets secondaires qui peuvent être attribués aux anions. Pour exploiter cette activité pharmacodynamique des sels de l'invention, on utilise des sels non toxiques acceptables 15 du point de vue pharmaceutique. Bien qu'ung^lévation de l'insolubilité dans l'eau, une plus grande toxicité ou un manque de caractère cristallin puissent rendre certains sels particuliers moins convenables ou moins désirables à utiliser tels quels, dans une application pharmaceutique donnée, les sels insolubles dans 20 l'eau ou plus toxiques peuvent être transformés en composés accep-, tables du point de vue pharmaceutique par des techniques bien connues en pharmacie. Il ressort de ce qui précède que tous les sels d'addition d'acides des nouveaux composés de l'invention sont des com-25 posés intéressants quelles que soient les considérations de solubilité, de toxicité, de forme physique, etc., et que, par conséquent, ils entrent dans le cadre de la présente invention. Les composés de la présente invention peuvent être préparés au moyen d'un procédé dans lequel un chroménol de for-30 mule I, mais dont le symbole X est un groupe -OH, est estérifié ou éthérifié d'une manière classique. A titre de variante, les éthers peuvent être préparés par réaction d'une coumarine de formule II : 71 16742 5 2100643 (ii) avec un dérivé éthérifiant,puis réaction de la coumarine éthé-rifiée de formule III : ■-R, (III, X = alkoxy ou alkoxy substitué) 10 avec un réaotif de G-rignard ou un composé alkylique inférieur de métal alcalin. Le chroménol ou la coumarine utilisé comme matière première dans ce procédé peut être préparé comme décrit dans le brevet français N0 1 559 520 précité. Ainsi, les composés dans lesquels X est un dérivé estérifié, c'est-à-dire un groupe acyloxy (à l'exclusion d'esters d'amino-acides qui n'entrent pas dans le cadre de l'invention), 71 16742 6 2100643 peuvent être formés par réaction des chroménols ou d'un dérivé réaotif de ces chroménols, par exemple un sel métallique, avec un acide estérifiant ou un dérivé réactif de cet acide tel qu'un halogénure d'acide ou un anhydride, l'acide peut être monofonction-5 nel ou polyfonctionnel et il peut s'agir d'un acide organique ou minéral. Des exemples comprennent l'acide acétique, l'acide suc-cinique, l'aoide phosphorique, l'acide carbonique et l'acide carbamique. 10 du groupe hydroxyle., y compris des éthers simples, au sens large, peuvent être formés par la réaction de dérivés réactifs du groupe éthérifiant avec un composé dans lequel X est un groupe OH ou un dérivé réactif de ce groupe, par exemple un sel métallique. Ainsi, par exemple, on peut faire réagir un halogénure d'alkyle avec 15 un composé dans lequel X représent§ûn groupe ONa pour produire un éther alkylique. ver préférable d'utiliser des procédés modifiés. Par exemple, dans la préparation de dérivés dans lesquels X est un groupe ester 20 phosphorique, on peut utiliser un schéma réactionnel comme indiqué ci-après : Les composés dans lesquels X est un dérivé éthérifié Dans la préparation de certains dérivés, on peut trou- 0 0 ^ 0 p \ OCEELCvH-2 6 5 \.OOH2O6H5 0 0 A titre de variante, l'ester phosphorique de chroménol que l'on obtient peut contenir d'autres groupes ester atta- 71 16742 7 2100643 chés à l'atome de phosphore, au lieu d'être sous la.forme phosphate aoide ou phosphate neutre. Les nouveaux éthers et esters de la présente invention peuvent être utilisés à la place des composés du brevet français 5 ÏT° 1 559 520 précité, grâce à leurs propriétés physiques ou chimiques modifiées. Ainsi, par exemple, bien qu'on ait constaté que de nombreux composés dans lesquels X est un groupe OH soient peu solubles dans des milieux aqueux ou pratiquement insolubles, on a remarqué qu'un composé de formule : 10 est très soluble dans l'acide chlorhydrique dilué et que le sel d'acide chlorhydrique est soluble dans l'eau. Les dérivés de la présente invention sont choisis de manière qu'ils aient des propriétés pharmaceutiques acceptables, notamment une faible toxicité. 15 Les composés de l'invention peuvent être formulés pour l'usage pharmaceutique par dissolution, dans des conditions stériles, d'un sel des composés dans de l'eau ou dans un milieu aqueux compatible du point de vue physiologique, par exemple une solution de chlorure de sodium, et la solution peut être eon-20 servée dans des ampoules en vue de l'injection- intramusculaire.-A titre de variante, on peut les préparer sous la forme posologique 71 16742 8 2100643 unitaire de comprimés ou capsules pour l'administration par voie orale, soit seuls, soit en combinaison avec des adjuvants ou excipients convenables tels que le carbonate de calcium, l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, la gomme arabique, 5 etc. De plus, les composés peuvent être formulés pour l'administration par voie orale dans des solutions aqueuses d'alcool, de (dans glycol ou d'une huile oiydes emulsions du type huile-dans-eau de la même manière qu'on prépare des substance^médicinales classiques. 10 L'invention est illustrée par les exemples suivants : Exemple 1 5-acétoxy-2.2-diméthyl-7-(2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-ohromène On chauffe ensemble au reflux pendant deux heures, 10,95 g (0,03 mole) de 2,2-diméthyl-7-(2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-15 chromène^-5-ol, 3,0 g d'acétate de sodium anhydre et 60 ml d'anhydride acétique. Après refroidissement, on agite le mélange avec 200 ml d'eau et on l'extrait à l'éther. On lave le produit d'extraction à l'éther avec une solution de carbonate de sodium puis avec de l'eau, on déshydrate et on évapore pour obtenir une 20 huile de couleur brun pâle. Par distillation de cette substance, on obtient l'acétate (10,0 g ; 82 ?£) bouillant à 206-208°/0,8 mm. Analyse : G % H "A ïf °/a Calculé pour : 76,7 8,1 3,4 Trouvé : 76,8 8,3 3,4 25 On constate que le composé a une activité anti-dépres sive, parce qu'il empêche l'hypothermie due à la réserpine, lorsqu'il est administré à des souris avant la réserpine, à une dose de 2 mg/kg de poids corporel. La toxicité létale du composé est supérieure à 900 mg par kg de poids corporel, lorsqu'il est 30 administré par voie orale, et la dose efficace minimale pour un effet sédatif est de 90 mg/kg de poids corporel. Exemnle 2 Hémisuccinate de 2,2-diméthyl-7-n-pentyl-4-(4-pyridyl)-2H-chrornbne-5-ol 35 On traite ensemble dans un tube scellé à 150-170°C pendant huit heures, 0,323 g (0,001 mole) de 2,2-diméthyl-7-n-pentyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromène-5-ol et 0,1 g (0,001 mole) 71 16742 2100643 d'anhydride sucoinique. Après refroidissement, on triture le produit vitreux avec de l'éther et on recueille la matière insoluble par filtration. Par cristallisation dans l'éthanol, on obtient l'hémisuccina'te (0,11 g , 26 $) fondant à 161-162°C. 5 Analyse : C $ H S n $ Calculé pour C25H2gH05 : 70,9 6,9 3,3 Trouvé : 71,0 6,9 3,3 Exemple 3 Ether diéthylaminoéthylique du 2.2-diméthyl-7-n-pentyl-4-(4-10 pyridyl)-2H-chromène-5-ol On traite avec une 'solution de sodium (0,23 g, 0,01 atome-gramme) dans 5 ml d'éthanol absolu, 3,23 g (0,-01 mole) de 2,2-diméthyl-7-n-penty1-4-(4-pyridyl)-2H-chromène-~5-ol* dans 5 ml d'éthanol absolu. On chasse l'éthanol sous vide pour ob-15 tenir le sel de sodium du chromène-5-ol. On met le sel en suspension dans 10 ml de benzène anhydre et on l'agite pendant l'addition goutte -à goutte de 2,71 g (0,02 mole) de chlorure de diéthyl-aminoéthyle. Lorsque l'addition est terminée, on-chauffe le mélange au reflux pendant deux heures, on le refroidit et on l'ex-20 trait' avec de l'eau pour éliminer le chlorure de sodium. Après déshydratation sur du sulfate de magnésium, on chasse le benzène sous vide pour obtenir l'éther (base brute) sous la forme d'une huile visqueuse. Par traitement d'uné solution de la substance brute 25 dans de l'éther anhydre avec une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther, on obtient l'éther diéthylaminoéthylique sous la forme du dichlorhydrate (2,85 g, 58 %) qui cristallise dans un mélange d'acétone et d'éthanol sous la forme du monohydrate fondant à 182-183°0. 30 Analyse : C^ H^ Cl^IT^ Calculé pour C27H42C12^2°3 : 63,2 8,2 13,85 5,5 Trouvé : 63,4 8,1 13,5 5,2 Exemple 4 Ether diéthylaminoéthylique du 2.2-diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl)-35 4-(4-pyridyl)-2H-chromène-5-ol En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 3, on prépare le dichlorhydrate de l'éther diéthylaminoéthylique (35 f°) qui cristallise dans un mélange d'acétone et d'éthanol en donnant 71 16742 10 2100643 15 le monohydrate fondant à 182-184°C. Analyse : C J6 H Cl & N % Calculé pour : 65,4 8,8 12,5 4,8 Trouvé : 65,8 8,6 12,2 4,9 5 Exemple 5 Ether diéthylaminoéthylique du 2.2-diméthyl-7-(2-ootyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromène-5-ol En utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 3, on prépare le dichlorhydrate de l'éther diéthylaminoéthylique 10 (65.$) qui cristallise dans un mélange d'acétone et d'éthanol sous la forme du monohydrate fondant à 186-187°C. Analyse : C?SH$Cl$îr$ Calculé pour C^QH^C^HgO^ '• 64,9 8,6 12,8 5,0 Trouvé : 64,4 8,8 13,0 5,3 les composés des exemples 3, 4 et 5 sont tous très so-lubles- dans l'eau. En procédant d'une manière analogue, on peut préparer des composés dans lesquels la partie 7-cycloalkylique du groupe 7-cycloalkyl-alkyle inférieur est le radical cyclopropyle,cyclobu-20 tyle, cyclohexyle ou cyclooctyle, par remplacement des chroménols indiqués ci-dessus par les chroménols appropriés. De cette façon, on obtient des dérivés de 2,2-diméthyl-7-méthyl- ou -éthyl-cyclo-hexyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromène-5-ol et leurs dérivés analogues 7-méthyl-cyclopropylique, 7-méthyl-cyclobutylique, 7-méthyl-25 cycloheptylique ou 7-éthylcycloheptylique et 7-méthyl-cyclooctyli-que, de même que d'autres dérivés alkyl-cycloalkyliques ou cyclo-alkylalkyliques. Exemple 6 Ether méthylique du 2.2-diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl)-4-(4-30 pyridyl)-2H-chromène-5-ol En utilisant le mode opératoire de l'exemple 3 et en partant du 2,2-diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromène-5-ol et de l'iodure de méthyle, on prépare cet éther méthylique et on vérifie sa structure par spectroscopie de ré-35 sonance magnétique nucléaire. Exemple 7 Ester carbamique du 2.2-dimé thyl-7-(3-méthyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-. 2H-chromène-5-ol 71 16742 2100643 On ajoute goutte à goutte 1,71 g (0,015 mole) d'acide trifluoraeétique à un mélange sous agitation de 1,90 g (0,005 mole) de 2,2-diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H~chromène-5-ol et de 0,65 g (0,01 mole) de cyanate de sodium dans 15 ml 5 de benzène. Au bout de 24 heures, on ajoute un supplément de 0,65 g (0,01 mole) de cyanate de sodium et 1,14 g (0,01 mole) d'acide trifluoraeétique. Au bout de trois jours supplémentaires,on ajoute de l'eau et on sépare la phase organique, on la lave avec une solution de carbonate de sodium et on la déshydrate, sur du sulfate 10 de magnésium. Par élimination du solvant sous pression réduite, on obtient une huile qui cristallise par trituration avec de l'éther. Par recristallisation dans un mélange d'acétate éthylique et de pétrole léger, on obtient le carbamate (300 mg, 14 f°) fondant à 170-173°. 15 Analyse : C $ H ' N # Calculé pour ^26^34^2^3 ! 73,9 8,1 6,6 Trouvé : 73,6 8,1 6,4 Exemple 8 Ester éthylearbonique du 2.2-diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl)-4-20 (4-pyridyl)-2H-chromène-5-ol On chauffe au reflvuî sous agitation pendant quatre heures un mélange de 3,79 g (0,01 mole) de 2,2-diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl)-4-(4-pyjc,idyl)-2H-chromène-5-ol, 2,17 g (0,02 mole) de chloroformiate d'éthyle et 2,98 g (0,02 mole) de diéthylani-25 line dans 60 ml de benzène anhydreOn refroidit la solution, on la lave successivement avee de l'acide chlorhydrique 5JST, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de.l'eau, et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. Par évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient l'éthylcarbonate (3,40 g, 30 71 fi) sous la forme d'une gomme de couleur jaune pâle dont la structure a été vérifiée par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. 71 16742 12 2100643 mwiffmTnmojifi I , I I/' i | •/ /. |l i il l lu l I. II. P M i lu i»l I l'I IMI » 1 II I I , «'( I l'IUI II ' I' 1 I l! '! ' | >■ I I' le fait qu'ils répondent à lu formule générale : (et leurs sels d'addition d'acides non toxiques), formule dans 5 laquelle est un groupe alkyle inférieur en à Cg, R2 est un groupe alkyle en à C^q ou cycloalkylalkyle inférieur dont la partie cycloalkylique est en C„ à Cg, et X est un groupe éther ou ester, à l'exclusion des esters d'amino-acides. 2. Dérivés de chroménol suivant la revendication 1, 10 caractériségbar le fait que X est un groupe alkoxy ou alkoxy substitué, de préférence un groupe alkoxy inférieur. 3. Ethers de chroménol suivant la revendication 2, caractérisés par le fait que X est un groupe alkoxy à substituant amino, de préférence un groupe l\T,K'-di-(alkyle inférieur)-2~amino- 15 éthoxy. 4. Dérivés de chroménol suivant la revendication 1, caractériségfrar le fait que X est un groupe acyloxy ou acyloxy substitué (autre qu'un groupe ester d'amino-acide1 ), ce groupe acyloxy ayant de préférence 2 à 20 atomes de carbone et étant 20 notamment un groupe acétoxy. 5. Dérivés de chroménol suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que chaque symbole E.^ est un groupe méthyle. 6. Dérivés de chroménol suivant l'une quelconque des 25 revendications précédentes, caractérisés par le fait que iîg est un groupe méthyloctyle, de préférence un groupe 3-méthyl~2~octyle. BAD ORIG1NAC, 71 16742 13 2100643 7. Dérivés de chroménol, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis entre les composés suivants : 5-acétoxy-2,2-diméthyl-7-(2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromène j ester hémi-suc cinique dû 2,2-diméthyl-7-n-pentyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromène- 5 5-ol ; ester éthylcarbonique du 2,2-diméthyl-7-.(3-méthyl-2~octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromène-5-ol ; éther diéthylaminoéthylique du 2,2-diméthyl-7-n-pentyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromène-5-ol ; éther diéthylaminoéthylique du 2,2-diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromène-5-ol et éther diéthylaminoéthylique du 10 2,2-diméthyl-7-(2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromène-5-ol. 8. Médicaments constitués par,ou contenant, un produit conforme à l'une quelconque des revendications précédentes. 9. Procédé de préparation'de dérivés substitués de chroménol de formule I définie dans la revendication 1, pro- 15 cédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir un chroménol de formule I, mais dont X est un groupe OH ou un dérivé réactif de ce groupe, avec un agent d'estérification ou d'éthérification. 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé par le fait qu'on obtient un éther de chroménol, dans lequel X 20 est un groupe alkoxy ou un groupe 3ST,U—di— (alkyle inférieur)-2-aminoéthoxy. - 11. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé par le fait qu'on obtient un ester de chroménol dans lequel X 25 est un groupe aoyloxy, notamment un groupe acétoxy.