FR 2100810 A1 19720324 FR 7122592 A 19710622 1 22S92 1 2100810 Le développement de composés anti-inflammatoires pendant les deux dernières décennies a vu la naissance d'un grand nombre de médicaments. La plupart de ces médicaments sont des stéroïdes de la série au prégnane ll-oxygénés» Ces produits, bien que très efficaces, ont l'inconvénient d'avoir beaucoup d'effets secondaires. Il existe donc sur le marché un besoin pour des produits présentant la même efficacité mais ayant une structure plus simple et provoquant moins d'effets secondaires. L'invention concerne de nouveaux composés de l'acide salicylique et des procédés pour les préparer, en particulier des dérivés de l'acide 4-hétérocyclyl-salicylique. Ces composés sont précieux parce qu'ils ont une activité anti-inflammatoire et sont efficaces pour prévenir et inhiber la formation de tissus oedémateux et de granulomes. De plus, certains de ces dérivés présentent une activité anti-pyrétique, analgésique, diurétique, hypoglycémique et enti-fibrinolytiqueo Plus précisément, l'invention concerne des composés de l'acide salicylique substitué en 4 par un hétérocycle (acides 2-hydroxy-4-hétérocyclyl-benzoïques). Plus particulièrement encore, elle a pour objet des composés ayant la formule générale GOOH dans laquelle : est un cycle hexagonal contenant *1-4 hétéroatomeso Les hétéro-atomes sont soit de l'azote, soit du soufre-, soit de l'oxygène. est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogène-alcoyle inférieur, ou un atome d'haloprène ; est de 1'hydrogène, un groupe alcoyle (de préférence alcoyle inférieur, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyl ou pentyle} un atome dfealo-p-ène (tel que chlore, brome, iode ou fluor), un groupe amino, alcoyl-ard.no, (de préférence un alccyl-amino inférieur, 22592 2 2100810 tel que méthyl-amino ou isopropyl-a^iino ), dialcoyl-amino, (de préférence dialcoyl-amino inférieur comme cisiéthyl-SEiinc ou diéthyl-amino), hydroxy ou alcoxy (de préférence slcoxy infé-rieur tel que méthoxy ou éthoxy). Gomme exemples préférés de structures cycliques hexagonales contenant 1-3-hétéroatomes, on peut citer les groupes 2-3- ou 4-pyridyle, 2- ou 3-pyrazinyle, 2-, 4 ou 5-pyrimidyle, 3- ou 4-pyridazinyle, s-triazinyle, 3-»4- ou 6-as-triazinyle (1,2,3-triazinyle ; 1,3,5-triazinyle ; "l ,2,4-triazinyle). Des exemples préférés d'hétérocycles pentagonaux contenant 1-4 hétéroatomes sont les groupes 2- ou 3-furyle, 2- ou 3-thiényle, 2-, 4- ou 5 thiazolyle, 3- ou 4-(1,2,5-thia-diazolyle), 2- ou 5-(1»3»4—thiadiazolyle), 3- ou 5-0 ,2,4—thia-diazolyle), 2-, 4- ou 5-oxazolyle, 3-, 4— ou 5-iso-oxazolyle, 1-, 2- ou 3-pyrrolyle, 1-, 2- ou 4—imidazolyleo Les hétérocycles préférés sont les cycles oxazole, thiazolyle et pyrrole. Dans toutes ces structures, le substituant sur 1'hétérocycle peut être dans toutes les positions disponibles et peut être dans une ou plusieurs positions. Des composés représentatifs de cette invention sont les suivants : acide 4—(N-pyrrolyl)-salicylique acide 4—(2'-oxazolyl)-salicylique acide 4-(2'-thiényl)-salicylique acide 4-(2'pyridyl)-salicylique acide 4-(3'-pyridyl)-salicylique acide 2-hydroxy-4-(4'-pyrimidyl)-benzoïque acide 2-hydroxy-4~(21-thiazolyl)-ben zoïque. La Demanderesse a déterminé que les composés décrits ci-dessus ont une activité anti-inflammatoire et sont efficaces pour la prévention et l'inhibition de la formation de tissus à oedèmes et à granulomes. De plus, certains de ces composés ont une activité antipyrétique et analgésique. Dans ces indications on les administre normalement par voie orale sous forme de comprimés ou de capsules, le dosage optimum dépendant du composé particulier utilisé et du type et de la gravité de ^affection à traiter» 71 22592 3 2100810 Bien que les quantités optima à administrer dépendent du composé employé et du type particulier de l'affection à traiter, les doses orales des composés préférés sont comprises entre 50 mg et 10 g par jour selon l'activité spécifique 5 du composé et la sensibilité du malade. Les composés de la présente invention peuvent être préparés par une réaction de carboxylation dans laquelle la matière de départ appropriée est traitée avec de l'anhydride carbonique de préférence en présence de carbonate de potassium<> 10 La réaction est généralement effectuée en autoclave à des températures situées dans un intervalle très large allant de 50° à 200°C, de préférence à environ 175°C sous une pression initiale de 50 at. La pression peut aussi varier à partir de la pression atmosphérique. 15 On effectue la réaction pendant un temps suffisant pour consommer la quantité stoechiométrique de l'anhydride car-boniqueo Quand la réaction est complète, on peut isoler le produit désiré par extraction à l'eau, on acidifie alors la couche aqueuse et on recristallise le produit qui a précipité. 20 Divers autres modes de préparation sont décrits dans les exemples suivants. Aussi, ces derniers doivent-ils être ^a=:====a«=s^con sidéré s comme illustrant l'invention et non pas comme la limitant. - EXEMPLE 1 - 25 Préparation de l'acide 4-(IT-pyrrolyl)-salicylique On dissout un mélange de 3,1 g (0,02 mole) de l'acide 4-amino-salicylique et 2,64- g (0,03 mole) de 2,5-diméthoxyté-trahydrofuran e dans 20 ml de diméthylformamide. A ce mélange on ajoute un cristal d'acide pt-toluènesulfonique, et on chauf-30 fe le mélange à reflux, pendant 10 minutes. On refroidit et on ajoute de l'eau» Il se forme tua précipité qu'on filtre et qu'on sèche. On obtient 3,3 g d'acide 4-(l>i-pyrrolyl)-salicyli-aue brut, qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir l'acide 4-(L-pyrrolyl)-salicylique pur, F. 243-245°G 35 - EXELELE 2 - Préparation de l'acide 4-(2'-oxazolyl)-salicylirrne 71 22592 4 -2100810 A» m-^iéthoxy-éthylaminométhyD-nitrobenzène • On mélange 22,7 g (0,15 mole) de la 2-nitro-benzal-déhyde et 20,0 g (0,15 mole) de diéthoxyéthylaminé et on chauffe au "bain d'huile pendant environ une heure jusqu'à ce qu'il 5 n'y ait plus de départ d'eau. On refroidit alors le mélange et on dilue avec un mélange d'éther et d'hexane ce qui provoque la cristallisation d'un produit solide. On filtre, on sèche et on obtient 34-,3 g &• m-(diéthoxyéth.ylaminométh.yl)-nitrobenzène, ï, 42-44°C. 10 B0 m(2l-oxazolyl)-nitrobenzèpe On introduit un mélange de 65 g de pentoxyde de phosphore et 20 ml d'acide sulfurique concentré dans un ballon tricol et on chauffe le mélange à 185-190° • A. ce mélange on ajoute un mélange composé de 34- g de m-(diéthoxy-éthylamin omé-15 thyl)-nitrobenzène, dissous dans 175 ml d'acide sulfurique concentré froid» On chauffe le mélange à reflux à 190°C pendant environ 1/2 heure. On refroidit et on verse sur de la glace ce qui provoque la formation d'un précipité. On filtre le solide et on le- recristallise dans un mélange éthanol-eau 20 et on obtient environ 4,5 g de m-(2'-oxazolyl)-nitrobenzène, F» 92-95°C. C, 2-(m-aminophényl)-oxazole On place dans une bobme d'hydrogénation 2,5 g de 25 m-(2-oxazolyl)-nitrobenzène et 0,5 g de palladium à 10% sur charbon et 250 ml d'éthanol. On introduit de l'hydrogène jusqu'à ce que l'absorption soit complète. On filtre et on concentre le filtrat à sec et on obtient 2,2 g de 2-(m-aminophényl)-oxazole, jP. 65,0-65,5°C« 30 D. 2-(m.-hydroxyphényl)-oxazole On prépare une solution de 390 ml (2,44 moles) de 2-(m-aminophényl)-oxazole dans 10 ml d'acide sulfurique 2-n et on refroidit dans un bain de glace. On ajoute à ce mélange une solution de 190 ml (2j75 moles) de nitrite de sodium dans 2 ml 35 d'eau. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 10 minutes, puis à 55°Cpendant 1/2 heure et * COPY 71 22592 5 2100810 finalement une nuit à la température ambiante. Le mélange ré-actionnel est alors extrait avec du dichlorure d'éthylène, on sépare le solvant et on sèciie sur du sulfate de magnésium, et on concentre pour obtenir un produit brut qui est recristalli-5 sé dans un mélançe de dichlorure d'éthylène et d'hexane. On obtient lé 2-(m-hydroxyphényl)-oxazole pratiquement pur. E, Acide 4—(2'-oxazolyl)-saiicylique On broie ensemble 4-80 mg du 2-(m-hydroxyphényl)-oxa-zole et 1,7 g de carbonate de potassium et on sèche une nuit à 10 60°C sous un grand vide. Le mélange est mis sous une pression de 315 at. de dioxyde de carbone dans un tube de verre placé dans une bombe à haute pression. On élève la température à 250°C pendant 6 heures. Après refroidissement et dégazage, on reprend le contenu de la bombe dans 100 ml d'eau et on filtre. 15 On ajoute de l'acide chlorhydrique pour obtenir un précipité qu'on rassemble et qu'on sèche dans une étuve à video On recristallise le précipite dans un mélange éthanol-eau et on obtient l'acide 4—(2*-oxazolyl)-salicylique, î1» 255-258°C. — EXZlI-LE 5 - 20 Préparation de l'acide 4-(2'-thiazolyl)-salicylique A. m—cyanoanisole On agite 25 g de n-cyanophénol, 30 g de sulfate de diméthyle et 155 ml d'hydroxyde de sodium 2—n à la température 25 ambiante pendant 1 heureo On extrait le mélange avec 2 portions de 150 ml d'éther. On lave la couche éthérée à l'eau, on sèche et on évapore pour obtenir le m-cyanoanisol sous la forme d'une huile incoloreo £0 3-méthoxyben zoylthioamide 30 On dissout 19,0 g de m-cyanoanisole et 22 g de thio- acétSTr.ide dans 75 ml de dinéthylformamide. On introduit du gaz chlorhydrique en agitante La couleur du milieu réactionnel vire du jaune pâle au rouge foncé0 Après 20 minutes, on chauffe au bain de vapeur pendant encore 20 minutes, on refroidit et 35 on verse dans 150 ml d'eau. On extrait le mélange avec 3 portions de 100 ml d'éther. On lave les extraits éthérés avec de eoPY 1 22592 6 2100810 l'eau Et on évapore l'éther pour obtenir 20,5 g de 3-méthoxy-benzoylthioamide sous la forme d'une huile roupie foncé» C0 3-(2 '-thiazolyl)-anisole On mélange 20,5 g du 3-méthoxybenzoylthioamide et 24,6 g de l'acétal diéthyliaue du fi-bromoacétaldéhyde et on dissout dans de l'éthanol à 53% avec 5 ml d'acide chlorhydrique concentrée On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures et on refroidito Des aiguilles jaune-pâle cristallisent» On filtre ces cristaux et on sèche à 70°C sous vide pendant 3 heures. On obtient 14,2 g de 3-(2'-thiazolyl)-anisole, 200-202° Co D» 3-(21-thiazolyl)-phénol On ajoute à 14,0 g de 3-(2'-thiazolyl)-anisole à 63ml décide bromhydrique à 48% et on chauffe à reflux pendant 2 heureso On refroidit dans un bain de glace, on alcalinise par addition de bicarbonate de sodium et on refroidit à nouveau. On filtre le précipité qui s'est formé, on le sèche et on obtient 2,1 g de 3-C2'-thiazolyl)-phénol, E. 137-142°C. E. Acide 4-(21-thiazolyl)-salicylique On met un mélange de 5»6 g de 3-(2'-thiazolyl)-phé-nol et 12,0 g de carbonate de potassium dans un tube de verre dans une bombe à pression à 180°C pendant 6 heures sous une pression de 315 ato de dioxyde de carbone. Après refroidissement et dégazage, on reprend le contenu dans 100 ml d'eau bouillante et on filtreo On sèche le solide à l'étuve et on obtient 1,2 g d'acide 4-(2,-thioazolyl)-salicylique, ïo 247-250°C. - EXEMPLE 4 - Préparation de l'acide 4-/~4'-2'-chlorothiazolyl)7-salicylique A» oc -thiocyapato-m-méthoxyacétophénone On ajoute une solution chaude de thiocyanate de potassium 43,5 g) dans 30 ml d'eau à une solution chaude de 500 ml de 50,0 g de bromure de m-méthoxyphénacyle. Le mélange réactionnel est laissé au repos à la température ambiante pen-- dant 3 heures. On verse le mélange dans 1 litre d'eau et on COPY 1 22592 7 2100810 filtre les solides non-dissous et on sèche. On obtient 42,0 g d'ac-thiocyanato-m-méthoxyacétophénone, F» 68—70°C o B. 2-chloro-4— ( m-mé thoxyphényl ) -thi a zol e On fait barbotter du gaz chlorhydrique à travers une suspension de 5,0 g d'oc -thiocyanato-m-méthoxyacétophénone dans 200 ml d*éther, en refroidissant le milieu dans un bain de glace pendant 1 1/2 heure. Après 45 minutes environ, tout s'est dissous et après 20 - 25 autres minutes, un précipité commence à se formera On filtre le précipité et on le décompose en le thiazole par agitation pendant quelques minutes avec une solution diluée de carbonate de sodium. De cette façon, on obtient le chlorhydrate du 2-chloro-4—(m-méthoxyphé nyl)-thi a-zole, F0 64-68°. C. 2-chloro-4—(m-hydroxyphényl)-thiazole On ajoute 5,0 g de tribromure de bore à la suspension de 2,0 g de 2-chloro-4-(m-méthoxyphényl)-thiazole dans 50 ml de dichlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 6 heures. On ajoute de l'eau et un solide blanc précipité (1,8 g), F. 150-160°. Ce solide est un complexes de bore et du 2-chloro-4-(m-hydroxyphényl)-thiazole. On le décompose par chauffage avec une solution saturée de bicarbonate, pendant 1/2 heure au bain-marie. On filtre le solide brut, on sèche et on cristallise dans éther de pétrole. On obtient un rendement de 0,9 g de 2-chloro-4-(m-hydroxyphényl)-thiazole, F. 89-90°C. D. Acide 4-/~4l-(2'-chlorothiazolyl)7-salicylique On met 2,3 g de 2-chloro-4-(m-hydroxyphényl)-thiazo1e et 5,1 S ô-e carbonate de potassium sous une pression de 300-400 at. de dioxyde de carbone à 175°C pendant 8 heures0 On dégaze et on ajoute le produit brut dans 100 ml d'eau au bain-marie, il se sépare une huile brune. On décante le liquide surnageant. Le résidu brun se solidifie à la température ambiante e" et on le sublime à 200°Co On obtient 85 mg de l'acide 4-/~41-(2'-chlorothiazolyiy7-salicyliaue, Fc 185-186°C. — }LlK.iPLE 5 - . • COPY 71 22592 8 2100810 Préparation de l'acide 4-(4*-thiazolyl)-salicylique A» 4-(m-méthoxyphényl)-thiazole On place 5,78 g de 2-chloro-4-(m-méthoxyphényl)-thiazole, 5,0 g de palladium sur charbon, 200 ml de méthanol et 5 20 ml d'une solution à 10$s de chlorure de sodium dans une bombe à hydrogène et on hydrogène à la température ambiante sous une pression de 2 at. jusqu'à la fin de l'absorption» On filtre le catalyseur au palladium et on concentre le filtrat à 25 ml, on dilue avec 50 ml d*eau et il se sépare une huile ambrée. On extrait l'huile avec de l'éther, on sèche et on concentre pour 10 obtenir 3,0 g de 4-(m-méthoxyphényl)-thiazole sous le forme d'une huile ambrée» B0 4-(m-hydr oxyphényl)-thiazole On ajoute 3,0 g de 4-(m-méthoxyphényl)-thiazole à 10 ml d'acide bromhydrique concentré et on chauffe le mélange 15 à reflux pendant 5 heures» On refroidit ; un solide apparaît qu'on filtre» On reprend le solide dans une solution diluée de soude caustique et on neutralise. Le solide qui précipite est filtré et recristallisé dans le chloroforme. On obtient 2,1 g de 4-(m-hydroxyphényl)-thiazole, F. 118-120°C. 20 C. Acide 4-(4'-thiazolyl)-salicylique On ajoute 2,1 g de 4-(m-hydroxyphényl)-thiazole à 5g de carbonate de potassium et met le mélange sous une pression de 300 à 400 at. de bioxyde de carbone à 150°C pendant 6 heures. On reprend le mélange réactionnel dans de l'eau, on 25 chauffe au bain-marie pendant quelques minutes et on filtre. On neutralise le filtrat avec de l'acide chlorhydriques 2,5-n. On sépare le solide et on le recristallise dans le méthanol. On obtient 1,7 g d*acide 4-(4'-thiazolyl)-salicylique, F» 2S7°C. 71 22592 9 2100810 REVENDICATIONS 1) Un composé de la formule COOH 10 15 20 25 30 35 dans laquelle : iHet) est une structure hexagonale contenant 1-3 liétéro-atomes ou une structure pentagonale contenant 1-4 liétéro-atomes, ces liétéro-atomes étant de l'azote, du soufre ou de l'o- IL *2 xygene ; est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou un groupe halogéno-alcoyle ; et est de l'hydrogène, un groupe alcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, alcoylamino, dialcoylamino, hy-droxy ou alcoxy. 2) Un composé de la formule IL 0H GOOH dans laquelle fHet ) est une structure hexagonale contenant 1—3 hétéro-atomes ou une structure haxagonale contenant 1-3 hétéro-atomes ou une structure pentagonale contenant 1-4 hétéro-atomes, ces hétéro-atomes étant de l'azote ; IL R. est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno-alcoyle inférieur ou un atomes d'halogène ; et est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, amino, alcoyl-amino inférieur, dialcoylamino inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur ou un atome d'halogène. 3) Bb composé selon la revendication 2, caractérisé 71 22592 10 2100810 en ce que la structure hexagonale hétérocyclique contenant 1-3 liétéro-atomes est un groupe pyridyle, pyrazinyle, pyrimi-dyle, pyridazinyle, s-triazinyle ou as-triazinyle. 4) Un composé selon la revendication 2, caractérisé 5 en ce que 1'hétéro-cycle pentagonal contenant 1-4 hétéro- atomes est un groupe furyle, thiényle, thiazolyle, thiadiazo-lyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyrrolyle ou imidazolyle. 5) Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le cycle pentagonal est un groupe pyrrolyle ou oxa- 10 zolyle. composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que /HetJ est le groupe n-pyrrolyle, et R2 sont de l'hydrogène^iormant ainsi l'acide 4-N-pyrrolyl-salicylique. 7X_Un composé selon la revendication 2, caractérisé 15 en ce que (HetJ est le groupe 2-oxazolyle, et sont de l'hydrogène^-xormant ainsi l'acide 4-(2,-oxazolyl)-salicylique. 8)^4hi composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que fHetJ est le groupe 2-thiazolyle, et B^ sont de l'hydrogèneV^fo^mant ainsi l'acide 4—(2'-thiazolyl)-salicyli-20 que. 9X-I&1 composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que uHetJ est le groupe 4-pyrimidyle, B^ et sont de l*hydrogèneV~Ioi'mant ainsi l'acide 2-hydroxy-4-(4'-pyrimidyl)-"ben zoïque. 25 lûl Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que (HetJ est le groupe 4-thiazolyle, et E2 sont de l'hydrogènev^tormant ainsi l'acide 2~hydroxy-4—(4'-thiazolyl)-henzoïque» 11) A, titre de médicament nouveau, un composé selon 30 l'une des revendications 1 à 10o