FR 2100708 A1 19720324 FR 7119537 A 19710528 71 19537 1 2100708 La présente invention concerne des a-uréido-2,4,6-cyclohepta-triénylméthylpénicillines répondant à la formule générale dans laquelle R est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe alkyle 15 inférieur, est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un ion salifiant, par exemple un ion de métal alcalin tel que sodium ou potassium, un ion de métal alcalino-terreux tel que calcium ou magnésium ou un ion de base organique comme la dibenzylamine, la N,N-dibenzyléthylène-diamine ou une aminé analogue; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe 20 alkyle inférieur; R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, aryle ou R^CO dans lequel R^ est un groupe alkyle inférieur, aryle éventuellement substitué, et les sels de ces pénicillines. Dans la formule I, le symbole R peut représenter l'un des 4 halogènes mais on préfère le chlore et le brome. Les groupes alkyle inférieurs 25 représentés par R et R^ sont des radicaux hydrocarbonës aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle et analogues, les groupes aryle éventuellement substitués représentés par R^ et R^ sont des groupes aromatiques mono- ou bicycliques, par exemple des 30 groupe R-phényle et R-naphtyle, entre autres phényle, naphtyle, o-, m- ou p-chlorophényle, chloronaphtyle, o-, m- ou p-tolyle et analogues. Les composés de formule I peuvent être préparés par condensation d'une forme activée de l'acide a-uréido-2,4,6-cycloheptatriène acétique de formule 71 19537 2 2100708 R„ ÏÏ-COOH Cl C=0 (II) -N„ R„ 10 ou d'une forme activée de l'acide a-amino-2,4,6-cycloheptatriène acétique [_ 2-(2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)glycine/ répondant à la formule 15 :H-C00H NH„ (III) 20 25 dans laquelle le groupe amino est de préférence protégé, avec l'acide 6-aminopénicillanique (en abrégé "6-APA") répondant à la formule CH-COOH (IV) ou un de ses sels. Lorsqu'on utilise le produit intermédiaire de formule III, on 30 obtient les composés de formule I par traitement du produit de la réaction de condensation, après élimination du groupe protecteur de 1'aminé, par un cyanate métallique, un isocyanate d'alkyle ou d'aryle, un isocyanate d'acyle, un halogénure de dialkylcarbamoyle ou le phosphate de carbamyle. Pour opérer dans les meilleures conditions, il est recommandé 35 de protéger le groupe amino du composé de formule III avant la condensation. Parmi les groupes protecteurs susceptibles d'être utilisés à cet effet durant la réaction du composé acide avec le 6-APA, on citera entre autres les groupes triphénylméthyle, tert-butoxycarbonyle, p,p,f3-tri- 71 19537 3 2100708 chloréthoxycarbonyle, 4-oxo-2-pentényle-2, 1-carbométhoxy-l propényle-2 et les groupes analogues. On les forme par réaction de l'acide de formule III avec un composé tel que le chlorure de triphénylméthyle, l'azidoformiate de tert-butyle, le chloroformiate de Ç>, (3, p-trichloréthyle, l'acétylacétone, 5 l'acétylacétate de méthyle et les composés analogues. Après la réaction de condensation, on élimine le groupe protecteur, par exemple par traitement avec de l'acide acétique aqueux, de l'acide trifluoracétique, le couple zinc-acide acétique ou un acide minéral aqueux respectivement, et l'on obtient le composé portant le groupe amino libre. 10 On peut également protéger le groupe amino par protonation à l'état de sel avant et durant la réaction de condensation» Le composé de formule IV peut également se trouver à l'état de dérivé tel qu'une aldimine ou une base de Schiff formée par l'intermédiaire du groupe amino. Ces dérivés sont fréquemment utilisables comme 15 produits de départ ou produits intermédiaires en raison de leur stabilité et,dans de nombreux cas, des rendements accrus et des réactions plus uniformes qu'ils permettent. La condensation est de préférence réalisée par conversion de l'acide de formule III en une forme activée telle que le chlorure d'acide, 20 l'azide, l'ester p-nitrophénylique ou un anhydride mixte, ou par condensation en présence d'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide. Les produits de départ de formule III peuvent être préparés par condensation d'un tétrafluoroborate de tropylium avec le formamidomalo-nate de diméthyle ou l'acétamidomalonate de diméthyle. Dans les cas où on 25 utilise un tétrafluoroborate de tropylium substitué, le produit obtenu consiste habituellement en un mélange des dérivés 2,4,6-cycloheptatriène -1-yliques substitués en position 2, 3 et 4. Après cette première réaction, ce mélange d'isomères peut être séparé dans un stade subséquent quelconque de la synthèse, mais on peut également utiliser tel quel le mélange 30 d'isomères obtenu dans le stade final. L'ester malonique est hydrolysé en acide a-aminocycloheptatriène-1-yl acétique. Les tétrafluoroborates de tropylium convenant à l'utilisation dans cette condensation sont entre autres le tétrafluoroborate de tropylium, le tétrafluoroborate de chlordro pylium, le tétrafluoroborate de bromotropy-35 lium, et le tétrafluoroborate de méthyïropylium. On prépare facilement d'autres tétrafluoroborates de tropylium à partir des tropylydènes substitués correspondants, comme l'isopropyltropylydène, par une réaction d'échange d'hy-drure avec des sels de trityle dans des solvants tels que l'acétonitrile ou le dioxyde de soufre. 71 19537 4 2100708 Le composé intermédiaire de formule II peut alors être formé à partir du composé de formule III par traitement à l'aide d'un cyanate, par exemple un cyanate de métal alcalin, à l'aide du phosphate de carbamyle, à l'aide d'un cyanate d'alkyle ou d'aryle , d'un halogénure de dialkylcar-5 bamoyle ou d'un acylisocyanate. On opère par dissolution ou mise en suspension du composé de formula III dans un milieu aqueux auquel on ajoute lentement le cyanate ou le phosphate de carbamyle. On peut chauffer par exemple jusqu'à 80°C environ pour accélérer la réaction. Le pH du mélange de réaction est de préférence maintenu en milieu acide par exemple 10 entre 5 et 6,9 environ. Habituellement, le produit peut être précipité par acidification et refroidissement. On peut également l'utiliser directement sans purification dans le stade subséquent. Lorsque l'on utilise des réactifs autres que les cyanates métalliques ou le phosphate de carbamyle, par exemple des isocyanates d'alkyle 15 ou d'aryle, des halogénures de dialkylcarbamoyle ou un acylisocyanate, la réaction est effectuée dans un solvant inerte en milieu anhydre. Lorsqu'on condense un compose de formule III (ou sa forme protégée) avec le 6-APA, le produit obtenu, après élimination du groupe protecteur, est traité par un cyanate, le phosphate de carbamyle, un iso-20 cyanate d'alkyle ou d'aryle, un halogénure de dialkylcarbamoyle ou un acylisocyanate comme décrit ci-dessus. Les produits de formule I forment des sels qui entrent également dans le cadre de l'invention. Ils forment des sels basiques avec la partie acide telle que décrite ci-dessus en référence au symbole R^. Ils forment 25 également des sels d'addition avec des acides par l'atome d'azote du groupe a-amino. Parmi ces sels d'acides, on citera par exemple des sels minéraux tels que les halohydrates, par exemple les bromhydrates, les chlorhydrates, leë iodhydrates; les sulfates, les nitrates, les phosphates, les borates, etc; et des sels organiques comme les acétates, les oxalates, 30 les tartrates, les malates, les citrates, les succinates, les benzoates, les ascorbates, les méthanesulfonates, etc. Il est fréquemment commode d'isoler et de purifier le produit par formation d'un sel à volonté^ soluble ou insoluble, à partir duquel on régénère le composé libre par neutralisation par exemple. 35 Le composé préféré parmi les composés de formule I est celui dans lequel les symboles R, R^, R£ et R^ représentent tous des atomes d'hydrogène. 71 19537 5 2100708 On notera que certains des composés de l'invention existent sous des formes isomères optiques différentes. Ces diverses formes stéréo-isomères entrent dans le cadre de l'invention. Les composés de l'invention présentent un spectre étendu d'acti-5 vité antibactérienne à la fois vis-à-vis de micro-organisme gram-positife et gram-négatifs comme Staphyloioccus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulaaris, Escherichia coli et Streptococcus pyogenes. On peut les utiliser comme agents antibactériens à titre prophylactique, par exemple dans des compositions de nettoyage ou 10 de désinfection, entre autres dans des solutions aqueuses ou dans des véhicules solides ou inertes, à des concentrations d'environ 0,01 à 1% en poids; mais on peut également les utiliser dans la lutte contre les infections provoquées par les micro-organismes tels que ceux mentionnés ci-dessus; d'une manière générale, on peut les utiliser comme la pénicilline G 15 et d'autres pénicillines. Ainsi par exemple, on peut utiliser un composé de formule I ou l'un de ses sels acceptables du point de vue physiologique pour le traitement de diverses espèces animales telles que les souris, les rats, les chiens, etc. à des doses d'environ 0,1 à 100 mg/kg et par jour, par voie orale ou parentérale, en une fois ou en deux à quatre 20 fois par jour, pour le traitement d'infections d'origine bactérienne.' Les composés selon l'invention sont particulièrement efficaces sur des espèces de Pseudomonas particulièrement difficiles à combattre , de préférence par administration sous-cutanée. On peut introduire des proportions allant jusqu'à 600 mg environ d'un composé de formule I ou d'un 25 de ses sels dans des unités de dosage pour l'administration orale telles que des comprimés, des capsules ou des élixirs ou dans des compositions injectables, dans un véhicule aqueux stérile préparé selon les pratiques usuelles de l'industrie pharmaceutique. Dans des compositions de nettoyage ou de désinfection destinées par exemple au traitement des étables ou du 30 matériel de laiteries, on peut utiliser, par lavage ou par pulvérisation, une concentration d'environ 0,01 à 1% en poids de ces composés en mélange, en suspension ou en solution dans des véhicules inertes secs ou aqueux de types connus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois 35 la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de % s 'entendent en poids sauf mention contraire. 71 19537 6 2100708 Mode opératoire général 1) Méthyl-acétoacétate énamine du sel de sodium de la 2-(2,4,6-cycloheptatriène-l-yDglycine. On dissout 2,00 millimoles de la 2-(2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)-5 glycine par chauffage dans une solution de 108 mg de NaOCH^ (2,00 millimoles) dans 4,3 ml d'alcool méthylique yar pour analyse. On ajoute 255 mg (0,24 ml-2,20 millimoles) d'acétoacétate de méthyle et on porte le mélange au reflux pendant 45 mn. Le méthanol est évaporé presque entièrement sous vide. On ajoute 5 ml de benzène et on distille jusqu'à petit volume résiduel. On répète 10 l'addition et la distillation du benzène de manière à assurer une élimination complète du méthanol et de l'eau. Le produit cristallise en une nuit dans un petit volume de benzène résiduel; la poudre amorphe séparée du benzène donne entière satisfaction dans les utilisations subséquentes. 2) et-amino-et-(2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)méthylpénicilline 15 On agite énergiquement 358 mg d'acide 6-aminopénicillanique (1,66 millimole) dans 2,5 ml d'eau en ajoutant peu à peu 0,23 ml de triéthyl-amine, à un pH maintenu au-dessous de 8,0. Le pH final est de 7,4; on ajoute 0,85 ml d'acétone et on maintient la solution à -10°C. Lamâthyl-acétoacéfcate énamine du sel de sodium de la 2-(2,4,6-cyclo-20 haptatriène-l-yl)glycine (1,715 millimole) est introduite sous agitation dans 4,25 ml d'acétone à -20°C. On ajoute une microgoutte de N-méthylmorpholine puis, lentement, 198 mg de chloroformiate d'éthyle refroidi à la glace. A ce moment, on ajoute 0,43 ml d'eau; on obtient une solution trouble. On agite pendant 10 mn à -20°C. 25 La solution trouble de l'anhydride mixte est ensuite ajoutée à l'acide 6-aminopénicillanique. On observe une dissolution complète. On agite la solution pendant 30 mn à -10°C. On ramène ensuite à température ambiante et on acidifie à pH 2,0 par HCl dilué; on maintient ce pH pendant 10 mn sous bonne agitation. 30 On extrait ensuite la solution par 5 ml de xylène. On mélange la couche aqueuse avec une couche de 5 ml de méthylisobutyleétone et on règle le pH à 5,0 par NaOH N; on refroidit une nuit. On filtre les cristaux, on lave à l'eau et on sèche à l'air; on peut également lyophiliser la couche aqueuse; le produit obtenu à l'état de mélange avec un sel peut être utilisé 35 directement ou purifié par cristallisation dans l'alcool aqueux. 71' 19537 7 2100708 3) ct-uréido-a-(2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)méthylpénicilline On prépare une suspension contenant 300 mg du produit obtenu dans le paragraphe 2) ci-dessus dans 7 à 10 ml d'eau. A cette suspension, on ajoute 600 mg de cyanate de potassium sous agitation vigoureuse. On 5 maintient le mélange de réaction pendant 5 heures environ à 22-25°C et on règle le pH entre 5,0 et 6,9 par addition d'HCl 6N. On réfrigère la solution et on l'acidifie à pH 1,9-2,0 par HCl 2N. Le produit qui précipite est filtré, lavé à l'eau froide et séché. Variante pour le mode opératoire 3) ct-(uréido substitué)-q-(2,4,6-cyclohepta-10 triène-l-vl)méthylpénicilline On traite sous bonne agitation une suspension de 300 mg du produit obtenu dans le paragraphe 2) ci-dessus dans un solvant anhydre inerte comme le suifoxyde de diméthyle, l'acétone, le diméthylformamide, le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofurannes par un isocyanate 15 à une température comprise entre -20 et + 50°C, de préférence entre 0 et 25°C pendant au moins 1/2 heure. On élimine en partie le solvant organique sous pression réduite et on ajoute de l'eau au résidu. On acidifie le mélange par l'acide phosphorique et on l'extrait à plusieurs reprises par l'acétate d'éthyle. On lave les extraits combinés à l'eau, on les sèche et on les 20 traite par une solution de 2-éthylhexanoate de sodium ou de potassium dans le n-butanol. On recueille le produit précipité et on le lave à l'acétate d'éthyle; on obtient le sel de sodium ou de potassium de la pénicilline recherchée. On traite une solution aqueuse de ce sel par une résine échangeuse d'ions telle que la résine du commerce Dowex 50 ou IR 200 sous la forme acide, 25 et on lyophilise la solution, ce qui donne la pénicilline recherchée à l'état d'acide libre. Exemgle_l_ a) MéthsL-acétoacétate énamine du sel de sodium de la 2-(2,4,6-cycloheptatriène-30 1-yl)glycine On dissout 330 mg de 2-(2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)glycine (2,00 millimoles), en chauffant, dans une solution de 108 mg de NaOCH^ (2,00 millimoles) dans 4,3 ml de méthanol pur pour analyses. On ajoute 255 mg (0,24 ml - 2,20 millimoles) d'acétoacétate de méthyle et on porte le 35 mélange au reflux pendant 3/4 d'heure. On évapore le méthanol presque entièrement sous vide. On ajoute 5 ml de benzène et on distille jusqu'à petit volume résiduel. On répète l'addition et la distillation du benzène de manière 71 19537 s 2100708 à assurer une élimination complète du méthanol et de l'eau. Le produit cristallise en une nuit dans un petit volume résiduel de benzène. On filtre, on lave au benzène et on sèche sous vide. b) g-amino-(2,4.6-cycloheptatriène-l-yl)méthylpénicilline. 5 On introduit sous bonne agitation 358 mg d'acide 6-aminopéni cillanique (1,66 millimole) dans 2,5 ml d'eau; on ajoute peu à peu 0,23 ml de triéthylamine en maintenant le pH au-dessous de 8,0. Le pH final est de 7,4; on introduit 0,85 ml d'acétone et on maintient la solution à -10°C. On introduit sous agitation 489 mg de méthyL-acétoacétate énamine 10 du sel de sodium de la 2-(2,4,6-cycloheptatriène-yl)glycine (1,715 millimole) dans 4,25 ml d'acétone à -20°C. On introduit une microgoutte de N-méthyl-morpholine puis, lentemant, 198 mg de chloroformiate d'éthyle refroidi à la glace. On ajoute à ce moment 0,43 ml d'eau; il se forme une solution trouble. On agite le mélange de réaction pendant 10 mn à -20°C. 15 La solution trouble d'anhydride mixte est ensuite ajoutée à la solution de 6-APA. On observe une dissolution complète. On agite la solution pendant 30 mn à -10°C, puis on porte à température ambiante, on acidifie à pH 2,0 par HCl dilué et on maintient le pH au même niveau pendant 10 minutes sous bonne agitation. 20 On extrait la solution par 5 ml de xylène. A la couche aqueuse, on ajoute une couche de 5 ml de méthylisobutylcétone et on règle le pH à 5,0 par NaOH N; on réfrigère pendant une nuit. On filtre les cristaux, on les lave à l'eau et on les sèche à l'air. c) ct-uréido-(2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)méthylpénicilline 25 A une suspension de 300 mg d'a-amino-(2,4,6cycloheptatriène-l-yl) méthylpénicilline dans 7,0 ml d'eau, on ajouté 600 mg de cyanate de potassium en agitant énergiquement. On maintient le mélange de réaction à 22-24°C et on règle le pH entre 5,0 et 6,9 par addition d'HGl 6N. Au bout de 5 heures, on refroidit le mélange de réaction dans un bain de glace et on acidifie 30 à pH 2 environ par addition d'HCl 2N. On filtre la matière solide qui a précipité, on la lave à l'eau froide et on la sèche sous vide; on obtient 1'ct-uréido-(2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)méthylpénicilline recherchée » Exemgle_2 35 a) ct-formamido-(4-méthyl-2,4,6-cycloheptatriène)-1-malonate de diméthyle On ajoute goutte à goutte, sous agitation, une solution de 2,3 g de sodium dans 60 ml d'éthanol absolu à un mélange en poudre fine de 17,5 g 71 19537 9 2100708 de formamidomalonate de diméthyle et 19 g de tétrafluoroborate de méthyltro-pylium. On ajoute 150 ml d'eau et on extrait la solution par le chlorure de méthylène. On combine les extraits chlorométhyléniques, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre; on obtient le produit recherché. 5 b) N-formyl-2-(4-méthyl-2.4,6-cycloheptatriène-l-yl)glycine On agite pendant une nuit à température ambiante une solution de 2,77 g d'a-formamido-méthyl-2,4,6-cycloheptatriène-l-malonate de diméthyle dans 60 ml de méthanol contenant 8 g d'hydroxyde de sodium. On concentre ensuite le mélange de réaction à sec sous pression réduite et on dissout le 10 résidu dans l'eau. On règle le pH du mélange à 5-5,3, par addition de résine Dowex-50 sous la forme acide. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite; on obtient le produit recherché, c) 2-(4-méthyl-2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)glycine A une suspension de 3,1 g de N-formyl-2-(4-méthyl-2,4,6-cyclo-15 heptatriène-l-yl)glycine dans 40 ml d'HCl 3N, on ajoute 25 ml de diméthylfor-mamide et 10 ml de méthanol. On chauffe le mélange jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire, on ajoute 1 ml d'HCl concentré et on agite la solution pendant une nuit à température ambiante. On élimine le solvant par addition de n-butanol et concentration sous vide. Le résidu cristallin de couleur 20 sombre est redissous dans l'eau et adsorbé sur une colonne de résine Dowex-50 sous la forme acide. On élue ensuite la colonne par de l'hydroxyde d'ammonium 2N et on concentre les éluats à sec; on obtient le produit recherché qui peut être purifié par mise en suspension dans le méthanol aqueux et . filtration; en effet, le produit recherché est insoluble dans ce mélange solvant. 25 d) g-amino-(4-méthvl-2.4.6-cvcloheptatriène-l-vl)méthylpénicilline. Par le mode opératoire général, en utilisant la 2-(4-méthyl-cycloheptatriène-l-yl)glycine comme acide de départ, on obtient- l'a-amino-(4 méthyl-2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)méthylpénicilline recherchée, e) ct-uréido-(4-méthyl-2,4,6-cycloheptatriène-l-vl)méthvlpénicilline 30 En suivant le mode opératoire de l'exemple c) mais en rem plaçant l'ct-amino- 71 19537 10 2100708 Exemgle_3 ct-uréido-(3-chloro-2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)méthylpénicilline On suit le mode opératoire de l'exemple 2 mais on remplace le tétrafluoroborate de méthyltropylium utilisé dans le paragraphe a) par la 5 quantité équivalente de tétrafluoroborate de chlorotropylium; on obtient 1 'g-uréido-(3-chloro-2,4,6-cycloh-r.ptatriène-l-yl)méthylpénicilline recherchée. Exemgle 4 g-uréido-(4-bromo-2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)méthylpénicilline 10 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en remplaçant le tétrafluoroborate de méthyltropylium du paragraphe a) par une quantité équivalente de tétrafluoroborate de bromotropylium, on obtient l'g-uréido-(4-bromo-2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)méthylpénicilline recherchée. 15 Exemgle_5_ g-uréido-(2,4,6-cvcloheptatriène-l-vl)méthylpénicilline, sel de sodium On obtient une solution d'g-uréido-(2,4,6-cycloheptatriène-l-yl) méthylpénicilline par dissolution de ce composé dans une quantité équivalente de NaOH aqueux 0,1 N. On filtre la solution et on lyophilise; on obtient le 20 sel de sodium recherché. Exemgle_6 a) acide 2-uréido-2-(2,4,6-cvcloheptatriène-l-yl)acétique On traite une suspension de 3,2 g d'acide 2-amino-2-(2,4,6-cyclo-25 heptatriène-l-yl)acétique dans 25 ml d'eau par 2 g de cyanate de potassium et on chauffe sous agitation énergique à 75°C environ jusqu'à formation d'une solution claire. On acidifie le mélange de réaction refroidi par HC1 dilué; au bout dé 24 heures, on recueille l'acide 2-uréido-2-(2,4,6-cyclohep-tatriène»l-yl)acétique précipité par filtration, on le lave à l'eau et on 30 le sèche sous vide. b) g-uréido-(2.4.6-cvcloheptatriène-l-yl)méthylpénicilline On refroidit à -10°C une suspension de 1,9 g d'acide g-uréido-(2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)acétique dans 50 ml d'acétone sèche contenant 1,5 ml de triéthylamine et on traite par 0,9 ml de chloroformiate d'éthyle. 35 On agite le mélange à 0°C pendant 30 mn environ puis on refroidit à -20°C. On ajoute une solution refroidie à la glace du sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique (préparée à partir de 2 g d'acide 6-aminopénicil- 71 19537 11 2100708 lanique, 1,3 ml de triéthylamine et 40 ml d'acétone aqueuse à 50%). On agite le mélange énergiquement pendant 1 heure à 0°C et on poursuit l'agitation pendant encore 1 heure sans refroidir. On dilue le mélange de réaction par l'éther et on l'extrait à plusieurs reprises par ce solvant. On acidifie 5 la phase aqueuse à pH 2 par l'acide phosphorique dilué; on filtre le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau et on le sèche à l'air; on obtient 1'a-uréido-(2,4,6-cyclohep-tatriène-l-yl)méthylpénicilline recherchée. Exemgle_7 10 a) Acide 2-(3,3-diméthyluréido)-2-(2,4,6-cycloheptâtriène-1-yl)acétique A 1,65 g d'acide 2-amino-2(2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)acétique dans 10 ml de pyridine anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous agitation énergique et refroidissement, une solution de 1,0 g de chlorure de diméthyl-carbamoyle dans 3 ml de benzène anhydre. On agite le mélange de réaction 15 pendant 1 heure après la fin de l'addition puis on le concentre en partie sous pression réduite afin d'éliminer le benzène. On coule le résidu sur de la glace pilée et on acidifie par HC1 dilué. On filtre la matière solide qui a précipité, on la lave à l'eau et on la sèche à l'air; on obtient l'acide 2-(3,3-diméthyluréido)-2-(2,4,6-cycloheptatriényl)acétique recherché. 20 b) ]_ (3,3-diméthyluréido)-(2,4s6-cycloheptatriène-l-yl)-méthyl/pënicilline On suit le mode opératoire de l'exemple 6 b) mais on remplace l'acide 2-uréido-2-(2,4,6 cycloheptatriène-l-yl)acétique par la quantité équivalente d'acide 2-(3,3-diméthyluréido)-2-(2,4,6-cycIoheptatriène-l-yI)-acétique; on obtient la pénicilline recherchée. 25 Exemgle_8 J_ (3-n-butyluréido)-(2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)méthyl/pénicilline A un mélange de 2,3 g de ]_ a-amino-(2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)méthyl/pénicilline et 1,2 ml de triéthylamine dans 50 ml de chlorure de 30 méthylène, on ajoute 0,7 g d'isocyanate de n-butyfe et on agite le mélange pendant 3 heures à température ambiante. On ajoute de l'eau au mélange de réaction et on sépare le couche aqueuse. On extrait à nouveau la couche de chlorure de méthylène par l'eau et on lave les extraits aqueux combinés une fois par l'acétate d'éthyle. On ajoute de l'acétate d'éthyle à la couche 35 aqueuse et on acidifie le mélange par de l'acide phosphorique dilué. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on extrait la couche aqueuse à deux reprises encore par l'acétate d'éthyle. On lave les extraits d'acétate d'éthyle combinés par une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et on 71 19537 12 2100708 concentre à volume de 25 ml environ. La solution concentrée de pénicilline dans l'acétate d'éthyle est traitée par une solution de 2-éthylhexanoate de potassium dans le n-butanol. Le précipité cristallin du sel de potassium de la ]_ (3-n-butyluréido)-(2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)méthyl/pénicilline est 5 recueilli par filtration et lavé à l'acétate d'éthyle. La ]_ (3-n-butyluréi do)-(2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)méthyJ./péni-cilline libre est obtenue par dissolution du sel de potassium dans un grand volume d'eau et traitement par une résine échangeuse d'ions telle que les résines du commerce Dowex-50 ou IR 200 sous les formes acides, filtration 10 de la résine et lyophilisation de la solution obtenue. Exemgle_9_ j_ (3-phényluréido)-(2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)méthyl/pénicilline On suit le mode opératoire de l'exemple 8, mais on remplace 15 1'isocyanate de butyle par la quantité équivalente d'isocyanate de phényle; on obtient la pénicilline recherchée. Exemgle_10 ]_ (3-acétyluréido)-(2,4,6-cycloheptatrifene-l-yl)méthyl/pénicilline 20 On suit le mode opératoire de l'exemple 8, mais on remplace l'isocyanate de n-butyle par la quantité équivalente d'acétylisocyanate; on obtient la pénicilline recherchée. Exemgle_ll 25 ]_ (3-benzyluréido)-(2,4.6-cycloheptatriène-l-yl)méthyl/pénicilline On suit le mode opératoire de l'exemple 8S mais on remplace l'isocyanate de n-butyle par la quantité équivalente d'isocyanate de benzoyle; on obtient la pénicilline recherchée. 71 19537 13 2100708 !L0_0_9_î_Ç_èJLÎ_9_ÎLs 1. Composé répondant à la formule générale : 5 15 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe alkyle inférieur; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un ion salifiant de métal alcalin, de métal alcalino-terreux ou de base azotée organique; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 20 inférieur, R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, R-phényle, R-naphtyle, ou R^-CO; est un groupe alkyle inférieur, R-phényle ou R-naphtyle; et les sels de ce composé. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R, R^, R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène. 25 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R, R^ et R^ représeitsrt chacun un atome d'hydrogène et R^ un atome de sodium. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe méthyle et R^, R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène. 30 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un atome de chlore et R^, R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R,. R^ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène et R^ un groupe alkyle 35 inférieur. 7. Composé selon la revendication 1,'caractérisé en ce que R, R^ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène et R^ un groupe butyle. 71 19537 14 2100708 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R, R^ et R£ représentent chacun un atome d'hydrogène et R^ un groupe phényle, 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène et R^ un groupe 5 acétyle. 10. Procédé de préparation d'un composé de formule CH3 ,:x CH-COOR^ dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe alkyle inférieur; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 20 inférieur ou un ion salifiant de métal alcalin, de métal alcalino-terreux ou de base organique azotée; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, R-phényle, R-naphtyle ou R^-CO; R^ est un groupe alkyle inférieur, R-phényle ou R-naphtyle; et des sels de ce composé, le procédé se caractéri-25 sant en ce que l'on fait réagir un acide 6-aminopénicillanique ou l'un de ses dérivés répondant à la formule N C-COOR ou un dérivé d'aldimine d'un tel composé, avec une forme activée d'un 35 composé de formule 71 19537 15 2100708 10 dans laquelle R, R^, R£ et R^ ont les significations indiquées ci-dessus ou avec une forme activée d'un composé de formule 20 en traitant ensuite le produit de réaction obtenu par un cyanate métallique, un isocyanate d'alkyle, un isocyanate d'aryle, un isocyanate d'acyle, un halogénure de dialkylcarbamoyle ou du phosphate de carbamyle. 11. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents antibactériens, les composés selon l'une quelconque des revendications 25 1 à 9. 12. Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9. 13. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 12.