FR 2060388 A1 19710618 FR 7032110 A 19700903 70 321 10 2060388 la présente invention concerne un procédé de caractère chimique particulier pour la préparation de N-(4-chlorophényl-thiométhyl)-phtalimide, composé dont on connaît l'utilisation comme fongicica (voir "brevet belge N° 699 169) -5 II est déjà connu qu'on obtient le composé mentionné, en faisant réagir un N-halogénométhyl-phtalimide avec le 4-chlorothio-phénol en présence d'un accepteur d'acide (voir le brevet belge précité). Toutefois, ce procédé présente l'inconvénient que le N-halogénométhyIphtalimide nécessaire comme matière première ne 10 peut être obtenu que par une synthèse relativement peu pratique en deux étapes et, par conséquent, longue et peu rentable, à partir de phtalimide, de sorte que pour la préparation du composé à partir de phtalimide, on doit passer par trois stades réactionnels séparés conformément au schéma suivant : 15 Ce! / SH 20 o> CH20H * o> CH2Hal 0 0 CON"CH2-3- 25 La Demanderesse vient de découvrir qu'on obtient le ÏT-(4- chlorophénylthiométhyl)-phtalimide de formule : 70 321 10 -2- 2060388 d'une façon particulièrement simple, en faisant réagir le phtalimide-méthylol de formule : 0 tt 5 GÇ»- (II) n 0 avec le 4-chlorothiophénol de formule HS-fVCl O (III) 10 en présence d'acide sulfurique concentré dans un solvant indifférent, non miscible à l'acide sulfurique, à des températures comprises entre 20 et 80°C dans un système à deux phases. On doit mentionner qu'il est très surprenant d'obtenir le produit final désiré de formule (I) dans cette condition réaction-15 nelle. En effet, il est connu (voir "Berichte der.Deutschen Chemischen GesellschafiiV 42, 1170 (1909)), que des thiophénols et l'acide sulfurique concentré agissent l'un sur l'autre avec formation de di-sulfures et d'acide sulfureux. Il est en outre connu (voir brevet allemand ÏT° 134 979) que le phtalimide-méthylol se transforme en 20- éther de bis-phtalimidométhyle avec élimination d'eau, lors du traitement avec l'acide sulfurique concentré. tions connues rendent impossible le processus réactionnel conforme à l'invention. Il est en outre connu (voir brevet allemand N° 134 979 25 précité) que le phtalimide-méthylol réagit en présence d'acide sulfurique concentré avec des composés aromatiques, par exemple également des phénols, avec substitution du noyau ("réaction de Tscherniac"). Etant donné que le 4-chlorothiophénol est également un composé aromatique, on devait donc.s'attendre à une substitution 30 du noyau en l'utilisant. En outre, dans la conduite du procédé conforme à l'invention, le fort rendement en produit final de formule (I) est surprenant, car lorsqu'on utilise le thiophénol qui est chimiquement très proche du 4-chlorothiophénol utilisé conformément Pour cette raison, on aurait dû s'attendre à ce que les réac- 70 32110 -3- 2060388 à l'invention, on n'obtient, dans les mêmes conditions réactionnelles, qu'un rendement relativement bien plus faible en produit réactionnel en gorte que correspondant/La reaction du. thiophenol au lieu du.-4-chlorothiophenol selon le procédé de l'invention est pratiquement insignifiante (voir 5 exemple comparatif N° 1). la littérature ("Journal of Chemical and Engineering Data!' V\_ (1966), 620-621), traite de la réaction du 4-chlorothiophénol avec la diéthylamine et le formaldéhyde en présence d'eau. Le diéthylamine-méthylol formé comme produit intermédiaire réagit alors sans catalyseur ni autres additifs avec le 10 4-chlorothiophénol avec élimination d'eau en formant la 4-chloro- phénylthiométhy1-diéthylamine. Ces conditions réactionnelles ne conduisent à aucune réaction (voir exemple comparatif ÏT° 2) lorsqu'on utilise le phtalimide à la place de la diéthylamine et lorsqu'on utilise le phtalimide-méthylol à la place du diéthylamine-méthylol 15 formé comme composé intermédiaire , non plus que lorsque la basicité du phtalimide, faisant défaut comparativement à la diéthylamine, est compensée par addition d'un équivalent de triéthylamine (voir exemple comparatif N° 3 ). La réaction conforme à l'invention ne peut pas être conduite 20 d'une façon générale en présence d'eau, pas même lorsque l'acide sulfurique est ajouté en la quantité nécessaire (voir exemple comparatif N° 4). Même dans un milieu réactionnel anhydre, il ne se produit aucune réaction correspondant à celle de l'invention, lorsqu'on n'utilise pas d'additifs (voir exemple comparatif N° 5) ou lorsqu'on 25 utilise d'autres additifs acides à la place de l'acide sulfurique concentré, par exemple l'acide toluène-suifonique, l'acide chloro-sulfonique, ou le gaz chlorhydrique (voir exemple comparatif N° 6). Il ressort de tout ce qui précède que la réaction conforme à l'invention constitue un procédé spécial de préparation étroitement 30 délimité, qu'il est impossible de généraliser, pour l'obtention du produit réactionnel de formule (I). Le procédé conforme à l'invention présente toute une série d'avantages. Ainsi, on doit mentionner en premier lieu la simplicité de la mise en oeuvre technique ainsi que la réduction du nombre 35 d'étapes réactionnelles. En outre, dans le procédé conforme à l'invention, l'utilisation d'un accepteur d'acide disparaît de même que l'élimination du sel qui en dérive. 70 321 10 '4' 2060388 Le processus réactionnel peut être reproduit par l.e schéma suivant: - o 2 QÂÏ-OHjOH ♦ HS-0-01 ^2^ 0^>-OH2-S-Q-01 5 ® .2 „ o (ii) (m) O (I) Les matières premières sont définies par les formules (II) et (III) et elles sont généralement connues. 10 On considère comme diluants tous les solvants organiques inertes qui ne sont pas miscibles à l'acide sulfurique concentré et qui ne réagissent pas avec lui. A ces solvants appartiennent principalement des hydrocarbures aliphatiques chlorés, tels que le dichloréthane, le chloroforme et le tétrachlorure de carbone. 1 5 On peut faire varier les températures de réaction dans une assez large gamme. En général, on opère entre 20 et 80°C, de préférence entre 40 et 60°C. Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, on utilise des quantités à peu près équimolaires des matières premières, on 20 les mélange avec le diluant, et on ajoute au mélange une quantité à peu près équimolaire d'acide sulfurique concentré. Après agitation pendant environ 1 heure à 40-50°C, on isole le produit réactionnel en ajoutant de la glace, en séparant l'acide sulfurique ou en l'éliminant par lavage à l'eau, on déshydrate la,solution, on chasse le 25 solvant sous pression réduite, on fait cristalliser le résidu avec un peu d'acétone, ou un autre solvant approprié, on essore le produit réactionnel cristallisé et on le sèche dans un courant d'air. Selon une forme particulière de mise en oeuvre du procédé de l'invention, on obtient le produit réactionnel de formule (I) 30 d'une façon encore plus simple, en faisant intervenir dans la réaction, à la place du phtalimide-méthylol (II), le phtalimide et le paraformaldéhyde. Ceci supprime la préparation individuelle et l'isolement du phtalimide-méthylol, en sorte que pour obtenir le produit final à partir de phtalimide, un seul récipient de réaction 35 est nécessaire. Dans la mise en oeuvre de cette forme particulière de réalisation, on utilise des quantités à peu près équivalentes de phtalimide et de paraformaldéhyde, on les mélange avec le diluant, 70 321 10 "5" 2060388 on ajoute une quantité équimolaire d'acide sulfurique concentré et on agite le mélange pendant environ 30 minutes à 40-50°C. Ensuite, on ajoute la quantité équimolaire de 4-chlorothiophénol et on continue d'agiter pendant environ 1 heure à 40-50°G. L'isolement du pro-5 duit réactionnel s'effectue comme indiqué ci-dessus. Les exemples suivants donnent d'autres détails sur le procédé de la présente invention; Exemple 1 0 10 Q^y-™2-s-Q>-cl n o- On mélange, dans un ballon à trois tubulures de 2 litres 15 de capacité équipé d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux, 177,2 g (1 mole) de N-hydroxyméthyl-phtalimide, 144,6 g (1 mole) de 4-chlorothiophénol et 800 ml de chlorure d'éthylène. On ajoute à ce mélange en 5 minutes environ, à une température de l'ordre de °C. 100 g (environ 1 mole) d'acide sulfurique concentré (à 95-97$). out 20 Au/de quelques minutes, la substance non dissoute passe en solution, ce qui s'accompagne d'une réaction légèrement exothermique. On laisse le mélange réagir sous agitation à 40-50°C pendant 1 heure, puis on le refroidit à 20°C. Pour le traitement du produit réactionnel, on ajoute 100 g de morceaux de glace, on sépare les phases et on lave 25 la phase organique jusqu'à neutralité par agitation par secousses avec de la lessive de soude à 5 $ et de l'eau. On déshydrate la solution avec 100 g de sulfate de sodium et on la débarrasse du solvant sous pression réduite, jusqu'à ce qu'il y ait finalement un vide de 15 mm de mercure pour une température du bain de 100°C. La masse 30 fondue chaude (293,8 g = 96,8 $ de la théorie) est additionnée de 290 ml d'acétone et refroidie sous agitation au bain de glace jusqu'à cristallisation. Après agitation pendant environ 1 heurè à -12°C, on essore le contenu du ballon sur un filtre-presse et on lave ensuite le résidu de filtrage deux fois avec, à chaque fois, 50 ml 35 d'acétone fortement refroidie. On obtient après séchage à l'air 219,2 g de poudre cristalline incolore fondant à 97-98°C. La teneur en substance active déterminée par l'analyse est de 97,8 % et le / 70 32110 "6" 2060388 rendement est de 72,2 $ de la théorie. Exemple 2 0 n 0 On mélange, dans un ballon à trois tubulures de 2 litres de capacité équipé d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux, 10 147,1 g (1 mole) de phtalimide, 30 g (1 mole) de paraformaldéhyde et 600 ml de chlorure d'éthylène. On ajoute à ce mélange, sous agitation à environ 35°C» 100 g (environ 1 mole) d'acide sulfurique concentré (95-97 i°). On agite le mélange pendant environ 30 minutes à 40-50°C. Il se forme 15 alors au déçut une suspension de produit mou floconneux qui prend ensuite une forme divisée en petites sphères. On fait ensuite arriver très rapidement, sous agitation, une solution de 144,6 g (1 mole) de 4-chlorothiophénol dans 200 ml de chlorure d'éthylène, et on fait réagir lè mélange pendant environ 1 heure sous agitation à 20 40-50°C. Après refroidissement à 20°C, on traite la charge comme décrit dans l'exemple 1. On obtient 207,0 g d'une poudre cristalline incolore de point de fusion égal à 97-98°-C. La teneur en substance active déterminée par analyse est de 97,7 $ et le rendement s'élè-25 ve à 68,2 $ de la théorie. L'exemple comparatif N° 1 montre que lorsqu'on utilise le procédé conforme à l'invention pour la préparation de N-(phénylthiométhyl)-phtalimide, on ne peut pas obtenir un rendement ayant une signification pratique. Exemple comparatif 1 30 On ajoute, tout en agitant à 35°C, 30,0 g (0,3 mole) d'acide sulfurique concentré (95-97 $) au mélange de 53,2 g (0,3 mole) de N-hydroxyméthyl-phtalimide, 33,3 g (0,3 mole) de thiophénol et 250 ml de chlorure d'éthylène, et on agite le mélange pendant 1 heure à 40-50°C. Après refroidissement, on élimine l'acide sulfu-35 rique comme dans les exemples 1 et 2 et on lave la solution à neu- . tralité, puis on la sèche. Une chromatographie en couche mince de cette solution sur un gel de silice dans le système benzol-acétone 70 32110 -7- 2060388 à 19:1 et éther de pétrole-acétone à 9:1 montre déjà que des produits secondaires ont été formés dans une mesure bien plus forte que dans les réactions des exemples 1 et 2. Après traitement du produit réactionnel effectué comme dans les exemples 1 et 2, 5 il est impossible d'obtenir malgré plusieurs tentatives un rendement supérieur à 37 % de la théorie, ce qui correspond à 29,9 g. On obtient des cristaux incolores fondant à 121-123°C. Les exemples comparatifs 2 à 6 suivants montrent qu'on n'obtient pas le N-(4-chlorophénylthiométhyl)-phtalimide si l'on opère 10 selon l'enseignement de l'état actuel de la technique. Exemple comparatif 2 On agite un mélange de 17>7 g (0,1 mole) de N-hydroxyméthyl-phtalimide, 35 ml d'eau et 14,4 g (0,1 mole) de 4-chlorothiophénol pendant 2,5 heures à 50°C, puis on extrait le mélange réactionnel 15 avec 50 ml de chlorure d'éthylène. On examine l'extrait par chroma-tographie en couche mince sur gel de silice dans le système éther de pétrole-acétone à 9:1 pour déterminer sa teneur en produit de condensation. On ne peut déceler aucune trace de ce produit. Exemple comparatif 3 20 Une charge correspondant à l'exemple comparatif 2, mais avec addition de 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine au mélange réactionnel mentionné dans cet exemple, donne le même résultat négatif que l'exemple en question, d'après un essai de chromâtographie en couche mince. Exemple comparatif 4 25 Une charge correspondant à l'exemple 1, mais dans laquelle on utilise au lieu de 100 g d'acide sulfurique à 95-97 f°t 125 g d'acide sulfurique à 80 % ayant une teneur en eau de 20 ne donne plus la condensation désirée. Le mélange réactionnel contient, à côté d'une grande quantité de matière première, d'autres sous-produits 30 non identifiés. Exemple comparatif 5 Un mélange de 17»7 g (0,1 mole) de F-hydroxyméthy 1-phtalimid e., 14,4 g (0,1 mole) de 4-chlorothiophénol et 80 ml de chlorure d'éthylène est agité pendant 3 heures à 50°C sans addition d'acide sulfu-35 rique. Le mélange réactionnel ne contient pas le produit désiré de condensation, comme le montre l'essai de chromâtographie en couche mince. 70 32110 8 ■ 2060388 Exemple comparatif 6 Un mélange de 17,7 g (0,1 mole) de N-hydroxyméthyl-phtali-mide, 14,4 g (0,1 mole) de .4-chlorothiophénol et 80 ml de chlorure d'éthylène, est : (a) additionné de 13,2 g (0,1 mole) d'acide p-toluène-sulfonique (b) additionné de 11,7 g (0,1 mole) d'acide chlorosulfonique (c) saturé de gaz chlorhydrique et agité pendant trois heures à 50°C. Dans le cas (c), l'arrivée de gaz chlorhydrique est poursuivie pendant toute la durée de réaction. Comme l'a montré la chromâtographie en couche mince sur gel de silice dans le système éther de pétrole-acétone à 9 : 1, tous les mélanges réactionnels contiennent en plus d'une grande quantité de produit de départ et d'autres produits non identifiés, seulement unetrace du produit de condensation désiré, dont l'isolement n'est pas possible du point de vue pratique en raison de la faible quantité. 70 321 10 "9" 2060388 - KEVENPICATIOHS -1. Procédé de préparation de N-(4-chlor ophénylthiomét hy 1)-phtalimide, caractérisé par le fait/qu'on fait réagir du N-hydroxy-méthyl-phtalimide de formule : a> -CHgOH H O 10 avec du 4-chlorothiophénol de formule HS-^Vci en présence d'acide sulfurique concentré dans un solvant indifférent non miscible à l'acide sulfurique, à des températures comprises entre 20 et 80°C. 15 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on opère à une température comprise entre 40 et 60°C. 3. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières premières devant réagir et l'acide sulfurique concentré dans un rapport équi- 20 molaire. ' 4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3» caractérisé par le fait qu'on utilise comme solvant des hydro-c arbures aliphatiques chlorés. 5. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 25 4, caractérisé par le fait qu'on utilise le 1,2-dichloréthane comme s olvant. 6. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait qu'on utilise, à la place du N-hydroxy-méthyl-phtalimide devant réagir, le phtalimide et le paraformaldéhyde,