FR 2100782 A1 19720324 FR 7122104 A 19710617 71 22104 1 2100782 L'invention concerne de nouveaux composés organiques, et elle concerne en particulier de nouvelles 7-phénylpyrimido[l,2-a]-[l,4]benzodiazépine-1 (5H)-ones (IX), le procédé de fabrication et leurs intermédiaires. L'invention concerne en outre les sels d'ad-5 dition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Les nouvelles 7-phénylpyrimido[l,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-ones répondent à la formule : où R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, hydroxy ou acétoxy ; R^, R^, R^ et R^ sont choisis chacun parmi les atomes 10 d'hydrogène et d'halogène et les radicaux nitro, cyano, trifluoro-méthyle, sulfonamido, amino, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur, alcanoylamino et dialkylamino ; Rg est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, phényle ou benzyle ; et X est un atome 15 d'oxygène ou de soufre ou un groupe =NH. A titre illustratif, on peut représenter comme suit le procédé de production des nouveaux composés de formule (IX) et de leurs intermédiaires : 22104 2 2100782 Schéma. A intermédiaire ^ N-acetoacety le l ! IV I I I 71 22104 3 2100782 où R'^ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, inclus ; R2, R^, R^ et R,- sont choisis dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène et d'halogènes, un radical nitro, cyano, trifluorométhyle, sulfonamido, amino, alkyle, 5 alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alcanoylamino, dialkylamino dans lesquels le fragment carboné comporte 1 à 3 atomes de carbone par radical alcane ; et Rg est un atome d'hydrogène, un radical alkyle comme défini ci-dessus, phényle ou benzyle. On peut obtenir les produits répondant à la formule (IX), 10 où R1 est un radical hydroxyle ou acétoxy, à partir des produits de formule (III) où R'^ est un atome d'hydrogène, par le schéma B suivant : Schéma B 71 22104 4 2100782 où R2, R^, R^, Rç et Rg ont le sens défini ci-dessus. On peut transformer les composés répondant aux formules (VII) et (VIII) en thiones et imines correspondantes en opérant comme représenté dans le cas du composé de formule (III). 5 Selon le procédé du schéma A, on traite une 2-amino-5- phényl-3H-1,4-benzodiazépine (I) par du dicétène ou par un dicétène alkylé pour obtenir l'intermédiaire N-acétoacétylé correspondant, de formule (II) ; on chauffe le composé de formule (II) pour le transformer en 7-phénylpyrimido[1,2-a][l,4]benzodiazépine-1 (5H)-one 10 correspondante de formule (III). Si l'on désire une thione (IV), on fait réagir le composé (III) avec le pentasulfure de phosphore pour obtenir la 7-phénylpyrimido[l ,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-thione correspondante de formule (IV) qui, par traitement à l'aide d'un alcanol inférieur ammoniacal, donne la 7-phénylpyrimido[l,2-a]-15 [1 ,4]benzodiazépine-1(5H)-imine.correspondante de formule (V). On produit les composés de formule (IX) où R^ est un radical acétoxy ou hydroxyle (schéma B) en traitant un composé de formule (III) où R'^ est un atome d'hydrogène, par un peracide organique pour obtenir le N-oxyde (VI), que l'on traite par l'anhydride acé-20 tique pour obtenir la 5-acétoxy-7-phénylpyrimido-[l,2-a][l,4]- benzodiazépine-1(5H)-one (VII). Par hydrolyse, on obtient le composé analogue 5-hydroxylé correspondant, de formule (VIII). De la même façon que celle représentée pour le composé de formule (III), on peut obtenir la 1-thione et la 1-imine correspon-25 dantes à partir des composés de formules(VII) et (VIII). Des exemples de groupes alkyle inférieurs comportant 1 à 3 atomes de carbone, inclus, sont les groupes méthyle, éthyle, pro-pyle et isopropyle. Le fragment carboné des radicaux alkoxy, alkylthio, alkyl-30 sulfinyle, alkylsulfonyle, dialkylamino ayant 1 à 3 atomes de carbone, inclus, se définit comme pour les radicaux alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, inclus, ci-dessus. Le groupe alcanoylamino comportant un groupe alcane de 1 à 3 atomes de carbone est un groupe formamido 35 0 [nh-c-h] acétamido ou propionamido. 71 22104 5 2100782 Le terme "halogène" englobe les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. Les composés de formule (III), (Illa), (IV), (V), (VII) et (VIII) sont des sous-classes des composés de formule générale (IX) : 5 où R,| est un atome d'hydrogène, un radical de 1 à 3 atomes de carbone, inclus, ou un radical hydroxyle ou acétoxy ; R^ et Rç. sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical nitro, cyano, trifluorométhyle, sulfonamido, amino, alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alcanoylamino ou dialkyl-10 amino dont le fragment carboné comporte 1 à 3 atomes de carbone, inclus, par radical alcane ; Rg est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle répondant à la définition ci-dessus, ou un groupe phényle ou benzyle ; et X est un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe =NH. Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue 15 pharmacologique, dérivant du composé de formule (IX), font également partie de la présente invention. Les nouveaux composés répondant à la formule (IX), ainsi que leurs sels d'addition d'acides, ont des effets sédatifs, tranquillisants et de relaxation des muscles, sur les mammifères et les 20 oiseaux. Les sels d'addition d'acides des composés de formule (IX), envisagés par la présente invention, sont les chlorhydrates, les bromhydrates, les iodhydrates, les sulfates, les phosphates, les 71 22104 6 2100782 cyclohexanesulfamates, les méthanesulfonates, les éthanesulfonates, les benzènesulfonates, les toluènesulfonates, etc., préparés par la réaction d'un composé de formule (IX) avec la quantité, calculée pour correspondre à la stoechiométrie, de l'acide choisi, accep-5 table du point de vue pharmacologique. Les effets sédatifs et de tranquillisation exercés par la 9-chloro-3-méthyl-7-phénylpyrimido[1,2-a][l,4]benzodiazépine-1 (5H)-one sont présentés par les essais suivants effectués sur des souris Essai de la cheminée : LMed. Exp. 4, 11 (1961)] : La dose 10 intrapéritonéale efficace pour 50 fo des souris (DE^q) est de 0,32 mg par kg. L'essai détermine l'aptitude des souris à grimper dans un cylindre vertical en verre et à en sortir en 30 secondes. A la dose efficace, 50 % des souris n'y parviennent pas. Essai de la boîte : Lorsqu'elles ne sont pas traitées, des 15 souris disposées dans des boites de Pétri (de 10 cm de diamètre, 5 cm de hauteur, reposant partiellement dans des copeaux de bois), grimpent et sortent des boîtes en une très courte période de temps. Le fait que les souris restent dans la boite pendant plus de 3 minutes indique une tranquillisation. La dose efficace moyenne DE__ 20 est égale à la dose du composé d'essai pour laquelle 50 % des souris restent dans la boite. Dans cet essai, la dose efficace moyenne DEç-q (par administration intrapéritonéale) est de 0,14 mg par kg. Essai du piédestal : La souris non traitée quitte le piédestal en moins d'une minute pour revenir au plancher de la boîte clas-25 sique à souris. Les souris tranquillisées vont demeurer sur le piédestal pendant plus d'une minute. La dose efficace moyenne DE,-,- t>u (par administration intrapéritonéale) est de 0,32 mg par kg. Essai d'antagonisme de l'action de la nicotine : A des souris appartenant à un groupe de 6 animaux, on injecte le composé d'essai, 30 la 9-chloro-3-nvéthyl-7-phénylpyrimidoil,2-a][l,4]benzodiazépine-1-(5H)-one. Trente minutes plus tard, on injecte aux souris, y compris aux souris témoins (non traitées) du salicylate de nicotine (2 mg/kg). Les souris témoins présentent de la surstimulation, c'est-à-dire (1) des convulsions continues, suivies de (2) crises 35 ou spasmes tétaniques ; ce qui est suivi de (3) la mort. Une dose intrapéritonéale de 0,14 mg/kg du composé d'essai protège 50 $ des souris contre les effets (2) et (3), et constitue donc la dose efficace moyenne DE^q. 71 22104 7 2100782 Art-irm antagoniste de celle de la strychnine (sous forme de sulfate) : la dose efficace moyenne DE^q de la 9-chloro-3-méthyl-7-phénylpyrimido[l,2-a][l ,4]benzodiazépine-1(5H)-one est de 1 ,8 mg par kg, par voie" orale chez les souris. L'essai consiste à adminis-5 trer par voie orale à des groupes de 6 souris le composé d'essai, la 9-chloro-3-méthyl-7-phénylpyrimido[l ,2-a][l ,4]benzodiazépine-1-(5H)-one, et 30 minutes plus tard 3 mg de sulfate de strychnine (par kg) par voie intrapéritonéale. Le fait que les souris survivent au bout de 4 heures réflète l'activité du composé comme agent de 10 relaxation des muscles et antispasmodique. Une dose de 3 mg de sulfate de strychnine (par kg de souris) est habituellement fatale à toutes les souris témoins. Pour la 9-chloro-3-méthyl-7-(o-chlorophényl)pyrimido-[l,2-al [1,4]-benzodiazépine-1(5H)-one, on a trouvé les valeurs suivantes 1 5 pour la dose efficace moyenne DE^ : Essais de la cheminée de la boîte du piédestal DE50 (mg/kg) 0,23 0,23 0,20 Essais Nicotine (2) Nicotine (3) Strychnine DE50 (mg/kg) 0,018 0,023 0,78 20 Nicotine (2) : Effet antagoniste des crises tétaniques dues à la nicotine. Nicotine (3) : Protection contre la mort due à la nicotine. Les formes pharmaceutiques envisagées par la présente invention comprennent des compositions pharmaceutiques convenant 25 pour une administration orale, parentérale et/ou rectale, par exemple des comprimés, des paquets de poudre, des cachets, des dragées, des capsules, des solutions, des suspensions, des formes injectables stériles, des suppositoires, des bougies, etc. On peut utiliser comme excipients, comme supports ou à des fins d'enrobage 30 des diluants ou des supports appropriés comme des hydrates de carbone (lactose), des protéines, des lipides, le phosphate de calcium, l'amidon de blé ou de maïs, l'acide stéarique, la méthylcellulose, etc. On peut utiliser de l'huile, par exemple de l'huile de noix de 71 22104 8 2100782 coco, de l'huile de sésame, de l'huile de carthame ou de safran, de l'huile de grainesde coton, de l'huile d'arachide, pour préparer des solutions ou des suspensions du produit actif. On peut ajouter des agents d'édulcoration, de coloration et d'aromatisation. 5 Pour les mammifères et les oiseaux, on peut préparer des mélanges préalables avec des aliments, à l'aide d'amidon, de farine d'avoine, de farine de poisson séché, de farine de poisson, de farine, etc. Pour leur faire jouer le rôle de tranquillisant, on peut 10 utiliser les composés répondant à la formule (IX) en des doses de 0,01 mg à 2,0 mg par kg, dans des préparations injectables ou destinées à une administration orale, comme décrit ci-dessus, pour soulager la tension et l'anxiété des mammifères ou des oiseaux, par exemple l'anxiété qui se produit lorsque les animaux voyagent. 15 On peut fabriquer d'autres sels d'addition d'acides des composés répondant à la formule (IX), comme les sels d'addition de l'acide fluosilicique, qui sont d'utiles composés antimites, ou les trichloracétates, qui sont utiles comme herbicides contre l'herbe de Johnson, l'herbe des Bermudes, le vulpin jaune et le 20 vulpin vert, et le chiendent commun. On utilise comme composés de départ dans la présente invention les 2-amino-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépines de formule (I). On prépare ces aminés (I) à partir des 1,3-dihydro-5-phényl-2H[1,4]-benzodiazépine-2-thiones bien connues [Archer et ses colla-25 borateurs, J. Org. Chem. 29, 231 (1964) et brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 422 091 ] par traitement avec l'ammoniac dans du mé-thanol. Des détails sur cette réaction sont présentés dans la préparation 1 et dans l'exemple 3. Voici des exemples représentatifs des 2-amines de formule 30 (I) ainsi produites : la 2-amino-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-7-chloro-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-6-chloro-5-(m-bromophényl)-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-8-chloro-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine ; 35 la 2-amino-7-bromo-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-7-chloro-5-(3,4-diméthylphényl)-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-5-(2-méthyl-4-méthoxyphényl)-3H-1,4-benzodiazépine ; 71 22104 9 2100782 la 2-amino-9-bromo-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-7-méthyl-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-7-nitro-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-7-fluoro-5-piiényl-3H-1,4-benzodiazépine ; 5 la 2-amino-7-trifluorométhyl-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-9-trifluorométhy1-5-1p-(propionylamino)phényl]-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-7-cyano-5-piiényl-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-8-cyano-5-[P-(trifluorométhyl)phénylJ-3H-1,4-benzo-1O diazépine ; la 2-amino-7-chloro-5-(o-chlorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-6-éthylthio-5-(o-bromophényl)-3H-1 ,4-benzodiazépine ; la 2-amino-6,8-dichloro-5-(o-fluorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-8-propoxy-7-bromo-5-[m-(éthylsulfinyl)phényl]-3H-1 ,4-15 benzodiazépine ; la 2-amino-9-diisopropylamino-7-méthyl-5-Lm-(propylsulfonyl)-phényl] 3H-1 ,4-benzodiazépine ; la 2-amino-7-bromo-5-(o-fluorophényl)-3H-1 ,4-benzodiazépine ; la 2-amino-3-méthyl-5-(o-fluorophényl)-3H-1,4-bénzodiazépine ; 20 la 2-amino-7-iodo-5-(o-fluorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-7-chloro-5-(2,6-difluorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-7-trifluorométhyl-5-phényl-3H-1 ,4-benzodiazépine ; la 2-amino-3-méthyl-5-(p-fluorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-7-nitro-5-(o-iodophényl)-3H-1,4-benzodiazépine ; 25 la 2-amino-8-amino-5-(o-chlorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-7-bromo-5-(o-bromophényl)-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-7-méthylsulfinyl-5-(o-fluorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine la 2-amino-7-méthyl-5-(o-chlorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-7-méthylthio-5-phényl-3H-1 ,4-benzodiazépine ; 30 la 2-amino-7-cyano-5-(o-chlorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-3,6,8-triméthyl-5-(o-chlorophénylJ-3H-1,4-benzodiazépine la 2-amino-9-propylsulfonyl-7-méthyl-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine la 2-amino-7-trifluorométhyl-5-(o-chlorophényl)-3H-1,4-benzo-diâzépine ; 35 la 2-amino-7-diméthylamino-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino~7-fluoro-5-(o-chlorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-7,8-dicyano-5-[p-(méthylsulfonyl)phényl]-3H-1,4-benzodiazépine ; 71 22104 10 2100782 la 2-amino-6,9-dichloro-5-(p-isopropylphényl)-3H-1,4-benzodiazépine la 2-amino-6-méthoxy-5-(2,4-diéthoxyphényl)-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-9-sulfonamido-5-[p-(trifluorométhyl)phényl]-3H-1,4-benzodiazépine ; 5 la 2-amino-6,8-diéthyl-5-(m-éthylphényl)-3H-1 ,4-benzodiazépine ; la 2-amino-6-nitro-5-(o-cyanophényl)-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-7,9-bis(dipropylamino)-5-(o-nitrophényl)-3H-1,4-benzodiazépine ; la 2-amino-9-acétylamino-5-(p-cyanophényl)-3H-1,4-benzodiazépine ; 10 etc. réagir une 2-amino-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine (I) choisie, dans un solvant organique inerte, avec le dicétène ou avec un dicétène substitué (4-alkylidène-3-alkyl-2-oxétanone). Des solvants utiles 15 dans cette réaction sont le tétrahydrofuranne, l'acétone, l'éther éthylique, l'éther propylique, l'éther butylique, le cyclohexane, le pentane, l'hexane, l'heptane, leurs mélanges, etc. Les 4-alky-lidène-3(Rg)-2-oxétanones (dicétènes) utiles dans la présente réaction répondent à la formule : 20 où. Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, inclus, ou un groupe phényle ou benzyle. Pour mettre en oeuvre le procédé de l'invention, on fait 0 71 22104 u 2100782 On peut effectuer la réaction à une température comprise entre 0° et 50°C, de préférence entre 10° et 30°C, dans le tétrahydrofuranne. On utilise les corps participant à la réaction, les benzodiazépines et les dicétènes, en des quantités 5 approximativement équimolaires jusqu'à un excès de dicétène représentant environ 200 CA de la quantité calculée par stoechio-métrie. La durée de réaction à la température ambiante se situe entre environ 4 heures et 72 heures. Une fois la réaction terminée, ce qu.'on peut déterminer par chromatographie en couche 10 mince (par exemple avec du gel de silice et un mélange 1 s9 de méthanol et de toluène), on récupère par des moyens classiques, par exemple en concentrant la solution, le produit obtenu, qui est un intermédiaire H-acétoacétylé de formule (II). On purifie ensuite les solides par des modes opératoires classiques, 15 par exemple par cristallisation, chromatographie, extraction, etc. On transforme par chauffage le composé de formule (II) en un composé de formule (III), qui est une 3-alkyl-7-phényl-pyrimido[1,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one. On peut chauffer 20 le composé de formule (II) jusqu'au point de fusion pour obtenir le composé de formule (III). De préférence, cependant, on chauffe au reflux durant 1 à 24 heures le composé de formule (II) dans un solvant hydrocarboné à point d'ébullition élevé. On choisit de tels solvantghydrocarbonés dans le groupe constitué par 25 le toluène, les xylènes et l'éthylbenzène, etc. On récupère par des moyens classiques, par exemple en concentrant la solution, par chromatographie, etc., les composés de formule (III). La recristallisation dans des solvants, par exemple les hexanes du type "dkellysolve B", l'heptane, le cyclohexane, l'acétate 30 d'éthyle ou leurs mélanges, etc., donne la matière pure de formule (III). On peut transformer les composés de formule (III) en la 3-alkyl-7-phénylpyrimido[1,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-thione correspondante de formule (IV) par le procédé de 35 G.A. Archer et ses Collaborateurs (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 422 091 précité), c'est-à-dire en chauffant la cétone dans de la pyridine avec le pentasulfure de phosphore pendant environ 71 22104 12 2100782 1 à 24 heures. On transforme les thiones de formule (IV) en la 3-alkyl-7-phénylpyrimido[1,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-imine correspondante de formule (V) en agitant durant 1 à 6 heures 5 les thiones de formule (IV) dans une solution alcanolique ammoniacale, habituellement du méthanol ou de l'éthanol saturé d'ammoniac. On produit un composé de formule (IX) présentant un substituant 5-hydroxy ou 5-acyloxy, à partir des composés de 10 formule (Illa) où R' est un atome d'hydrogène. On traite un composé choisi ae formule Çtlla) à froid, c'est-à-dire entre -20° et +20°C, par un peracide organique. Dans le mode préféré de réalisation de la présente invention, on utilise le peracide dans un solvant comme le méthanol, l'éthanol, l'éther, le té-15 trahydrofuranne, etc. Comme peracides, on peut utiliser l'acide peracétique, performique, perpropionique, perbenzoïque, méta-chloroperbenzoïque, ou pertoluique, etc., en une quantité comprise entre une quantité équimolaire et trois à quatre fois la quantit^quimolaire. la période de réaction se situe entre 2 et 20 24 heures dans un bain de glace, et elle est suivie de 2 à 24 heures à la température ambiante. On récupère du mélange, par des modes opératoires classiques, par exemple par concentration du mélange, extractionefc évaporation des extraits, le 6-oxyde de 3-alkyl-7-phénylpyrimido[l,2-a][1,4]benzodia-25 zépine-1[5H]-one, ainsi obtenu et répondant à la formule (VI). On traite le N-oxyde ainsi obtenu, de formule (VI), par l'anhydride acétique, habituellement dans un solvant comme l*acide acétique. On effectue la réaction à une température élevée, comprise entre 60 et 120°C,de préférence sur un bain de vapeur 30 d'eau. On récupère par des procédés classiques comme la concentration, l'extraction, la chromatographie et leurs combinaisons, le produit obtenu, qui est un acétate de 5-hydroxy-3-alkyl-7-phénylpyrimido[l,2-a][1,4]benzodiazépine-1[5H]one de formule (VII). 35 On produit le composé hyaroxylé libre, la 5-hydrosy-3- alkyl-7-phénylpyrimido[l,2-a][1,4]benzodiazépine-1[5H]-one correspondante de formule (VIII) par une hydrolyse classique, réa- 71 22104 2100782 13 lisée à l'aide d'une base, par exemple dans du méthanol, de l'éthanol, etc., en présence d'une base, par exemple l'hydroxyde ou le carbonate de sodium ou de potassium.. On obtient le composé de formule (VIII) par des procédés tels que la concentration, 5 l'extraction, etc. A partir des composés répondant à la formule'(VII) comme des composés répondant à la formule (VIII), et qui sont sous forme de 3-cétone, on peut obtenir les thiones et les imines correspondantes, comme étudié dans le cas du composé de formule 10 (III) ci-dessus. les préparations et les exemples qui suivent illustrent le procédé et les produits de la présente invention, mais ne doivent pas être considérés comme limitant l'invention. Préparation 1 2-amino-7-chloro-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine 15 On agite à 24°t26°C (température ambiante) durant deux heures et demie une solution de 2,87 g (10 mmoles) de 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione dans 50 ml de méthanol saturé de gaz ammoniac. La cristallisation se produit au cours de l'agitation. On récupère par filtration et sèche les 20 cristaux de 2-amino-7-chloro-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine ; on obtient 1,55 g (57,5 f°) d'un produit dont le point de fusion se situe entre 236° et 237°C. Analyse : Calculé pour C^^H^CHJ^ : C, 66,79 ; H, 4,49 ; Cl, 13,15 ; 25 N, 15,57. Trouvé : C, 66,97 ; H, 4,53 ; Cl, 13,15 ; S, 15,49. De la façon donnée ci-dessus (préparation 1), on traite d'autres 2-thiones par du méthanol ammoniacal pour obtenir 30 les 2 -amino-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépines correspondantes. Préparation 2 1,3-dihydro-7-chloro-5-(2,6-difluorophényl)- 2ÏÏ-1,4-benzodiazépine-2-one A. 4-chloro-2-(21,6'-difluorobenzoyl)acétanilide A une solution de 114 g (1,0 mole) de m-difluorobenzène 35 dans 800 ml de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à -50°C et maintenue sous atmosphère d'azote, on ajoute, tout en agitant, 320 ml d'une solution de 1,0 mole de n-butyllithium dans du 71 22104 2100782 n-heptane. On effectue l'addition durant 50 minutes, et puis l'on agite durant deux heures supplémentaires à -50°C. On ajoute ensuite la solution froide, tout en agitant durant 50 minutes, à une solution de 187,8 g (0,97 mole) de 6-chloro-5 2-méthyl-4H-3,1-benzoxazine-4-one [J. Am. Chem. Soc. 22, 2423 (1948)] dans 1400 ml de benzène et 1000 ml de tétrahydrofuranne à 25°C. On agite le mélange sous atmosphère û'azote durant 20 heures, après quoi on ajoute 1000 ml d'acide chlorhydrique 2N. On sépare et jette la couche aqueuse. On filtre la couche orga-nique pour enlever la matière solide en suspension, et on lave le filtrat avec une solution aqueuse diluée et froide d'hydroxyde de sodium. On se trouve en présence de trois couches, une phase aqueuse couleur claire, une phase aqueuse couleur brun foncé et une phase organique. Après avoir déshydraté la phase organique 15 sur du sulfate de sodium anhydre, on la concentre poux obtenir 101 g d'un semi-solide que l'on extrait ensuite avec 2100 ml d'hexanegkhauds du "Skellysolve B". L'évaporation de l'extrait donne 39,9 g d'un produit brut, dont le point de fusion se situe entre 106° et 116°C. Une recriBtallisation de cette matière 20 dans les hexanes du "Skellysolve B" donne le 4-chloro-2-(2', 6'-difluorobenzoyl)acétanilide purifié, dont le point de fusion se situe entre 118° et 120°C. Analyse : Calculé pour C1^0cr?2N02 : C, 58,17 ; H, 3,24 ; Cl, 11,45 ; 25 F, 12,27 ; H, 4,52. Trouvé : C, 58,11 ; H, 3,38 ; Cl, 11,53 ; P, 12,24 ; N, 4,20. B. 2-amino-5-chloro-21,6'-difluorobenzophénone On chauffe sur un bain de vapeur d'eau, en agitant, et 30 sous atmosphère a'azote, jusqu'à dissolution complète, une suspension de 4,2 g (0,014 mole) de 4-chloro-2-(2',6'-difluoro-benzoyl)acétanilide dans 350 ml d'acide chlorhydrique concentré et 350 ml d'eau. On refroidit la solution et on l'alcalinise avec une solution aqueuse à 50 f» d'hydroxyde de sodium. On enlève le 35 solide résultant par extraction à l'aide de chlorure de méthylène. On déshydrate l'extrait par du sulfate de sodium anhydre, et l'on évapore à siccité. On fait recristalliser le résidu dans du 71 22104 2100782 15 eyclohexane pour obtenir 2,4 g de 2-amino-5-chloro-2*,6'-difluorobenzophénone, dont le point de fusion se situe entre 103° et 105°C. Analyse : 5 Calculé pour C^HgClPgBO : C, 58,33 ; H, 3,01 ; Cl, 13,24 ? F, 14,20 ; U, 5,23. Trouvé : C, 58,33 ; H, 3,29 ; Cl, 13,31 ; F, 14,87 ; N, 5,14. C. 2-(2-bromoacétamido)-5-chloro-2l,6'-difluorobenzophénone 10 A une solution de 2,7 g (0,01 mole) de 2-amino-5-chloro- 21,6'-difluorobenzophénone dans 100 ml de benzène, dans laquelle on fait passer un courant rapide d'azote, on ajoute 3,03 g (0,015 mole) de bromure de bromacétyle. Un précipité se forme rapidement après l'achèvement de cette addition. On enlève le 15 benzène par évaporation, et l'on fait recristalliser le résidu solide dans du eyclohexane pour obtenir 3,4 g de 2-(2-broma-cétamido)-5-chloro-2',6'-difluorobenzophénone-, dont le point de fusion se si eue entre 146° et 147,5°C. Analyse : 20 Calculé pour C^ ^gBrCli^M^ : C, 46,36 ; H, 2,33 ; Br, 20,56 ; Cl, 9,12 ; F, 9,78 ; TS, 3,60. Trouvé : C, 46,46 ; H, 2,48 ; Br, 20,68 ; Cl, 9,21 ; F, 9,49 ; rr, 3,82. D. 2-(2-aminoacétamido)-5-chloro-21,6'-difluorobenzophénone 25 On ajoute 350 ml d'ammoniac liquide à une solution de 26 g (0,067 mole) de 2-(2-bromacétamido)-5-chloro-21,6'-difluorobenzophénone dans 350 ml de chlorure de méthylène. On agite la solution au reflux durant 5 heures, puis on l'agite durant 16 heures environ pendant que s'évapore l'excès d'ammoniac. On filtre 30 la solution du chlorure de méthylène pour enlever la matière solide, et puis l'on évapore jusqu'à siccité. On fait recristalliser le résidu dans 2 litres de cyclohexane pour obtenir 19,5 g de 2-(2-aminoacétamido)-5-chloro-2',6'-difluorobenzophénone, dont le point de fusion se situe entre 133° et 135°C. 35 Analyse : Calculé pour C., H^ClFpN 0 : C, 55,48 ; H, 3,42 ; Cl, 10,92 ; F, 11,70 ; I\T, 8,63. 71 22104 16 2100782 Trouvé : C, 56,69 ; H, 3,99 ; Cl, 11,19 ; F, 11,06 ; N, 8,34. E. 1,3-dihydro-7-chloro-5-(2,6-difluorophényl)-2H-1,4-benzo-diazépine-2-oxie 5 On chauffe au reflux en atmosphère d'azote durant 18 heures une solution de 21,0 g (0,065 mole) de 2-(2-aminoacétamido)-5-chloro-2',6'-difluorobenzophénone dans 300 ml de pyridine. On enlève la pyridine par évaporation. Après lavage du résidu par les hexanes du "Skellysolve B", on fait recristalliser le résidu, 10 tout d'abord dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes du "Skellysolve B" puis dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi une première récolte (11,7 g ; point de fusion :248-249°C) et une seconde récolte (2,3 g ; point de fusion : 244-246°C) de 1,3-dihydro-7-chloro-5-(2,b-difluorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-15 2-one. Analyse : Calculé pour C^HgClF^O : C, 58,74 ; H, 2,96 ; Cl, 11,56 ; F, 12,39 ; N, 9,14. Trouvé : C, 58,89 ; H, 2,78 J Cl, 11,39 ; 20 F, 11,72 ; ïï, 8,95. On trouve que cette matière contient 1,9 7° d'acétate d'éthyle de solvatation. La r.ecristallisation de la matière solvatée dans l'éthanol fournit la 1,3-dihydro-7-chloro-5-(2,6-difluorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one non solvatée. 25 Préparation 3 1,3-dihydro-7-chloro-5-(2,6-difluorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione On traite une solution de 7,65 g (0,025 mole) de 1,3-dihy-dro-7-chloro-5-(2,6-difluorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 500 ml de pyridine par 5,55 g (0,025 mole) de penta-30 sulfure de phosphore, et l'on chauffe au reflux en atmosphère d'azote durant deux heures. On enlève sous vide 350 ml de pyridine, et l'on verse le résidu ainsi produit sur de la glace pilée. On extrait la phase aqueuse par du chlorure de méthylène, et on la jette. On lave l'extrait successivement par trois portions 35 de 200 ml chacune d'eau et par 100 ml de saumure, et l'on déshydrate sur du sulfate de sodium anhydre. L'élimination du solvant donne 7,0 g d'un solide que l'on fait recristalliser 71 22104 17 2100782 dans un système éthanol-eau pour obtenir en deux récoltes6,8 g d'une matière brute qui, après recristallisation dans un système éthanol-eau, donne de la 1,3-dihydro-7-chloro-5-(2,6-difluorophényl )-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-thione pure, dont le point de 5 fusion se situe entre 222,5° et 224°C. Analyse : Calculé pour çHgClî^ïïgS : C, 55,82 ; H, 2,81 j Cl, 10,98 ; F 11,77 ; ïï", 8,68 ; S, 9,93 ; Trouvé : C, 56,13 ; H, 2,68 j Cl, 11,13 ; 10 F, 11,69 ; N, 8,40 ; S, 9,84. Préparation 4 1,3-dihydro-7-(trifluorométhyl)-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione On chauffe au reflux sous azote durant 30 minutes un mélange, soumis à agitation, de 89,7 g (0,294 mole) de 1,3-15 dihydro-7-trifluorométhyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 2300 ml de pyridine anhydre et 72,4 g (0,323 mole) de pentasulfure de phosphore, puis l'on refroidit et concentre sous vide. On extrait par du chlorure de méthylène une suspension du résidu dans de l'eau glacée. On déshydrate l'extrait 20 sur du carbonate de potassium anhydre et l'on concentre. On fait cristalliser le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol, pour obtenir 43,2 g d'un produit fondant à 228,5°-229°C (avec décomposition) et i7,8 g d'un produit fondant à 229°-230°C (avec décomposition), soit un 25 rendement de 64,5 7° en 1,3-dihydro-7-(trifluoromé thyl)-5- phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione. L'échantillon analytique, préparé par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol, a un point de fusion de 223,5°C (avec . décomposition). 30 Analyse : Calculé pour C^H^E^S : C, 60,00 ; H, 3,46 ; F, 17,79 ; Nf 8,75 ; S, 10,01 ; Trouvé : C, 59,85 ; H, 3,73 ; F, 17,83 ; Nf 8,42 ; S, 10,26. 35 Exemple 1 9-chloro-3-méthyl-7-phénylpyrimido[l,2-a][1,4] benzodiazépine-1(5H)-one 71 22104 2100782 18 A. Intermédiaire N-acétoacétylé de formule II (de l'exemple 1 ) NH2 C dicétène intermédiaire U-acétoacétylé CaHs II On agite à la température ambiante (23°-25°C) durant quatre heuree/une solution de 1,35 g (5,0 mmoles) de 2-amino-5 7-chloro-5-phényl-3H-[l,4]benzodiazépine et de 0,50 g (6,0 mmoles) de dicétène distillé dans 25 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute 300 mg supplémentaires de dicétène, et l'on réfrigère le mélange durant deux jours à 9°-10°C, On concentre la solution à siccité, et l'on fait cristalliser dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 10 1,15 g (65 70 d'intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 1), dont le point de fusion se situe à 150°C avec décomposition. Analyse : Calculé pour CigH16ClN502 : C, 64,50 ; H, 4,56 ; Cl, 10,02 ; N, 11,88. 15 Trouvé : C, 64,23 ; H, 4,47 ; Cl, 10,48 ; H, 12,21. B. 9-chloro-3-niéthyl-7-phénylpyrimido[l,2-a]benzodiazépine-1(5H)-one .0 Intermédiaire T0LUEN1 N-acétoacétylé REFLUX 71 22104 19 2100782 On chauffe au reflux durant deux heures et demie, puis on agite à la température ambiante (22-25°C) durant 16 heures environ une s.olution de 1,5 g de l'intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 1) dans 75 ml de toluène. On sépare par fil-5 tration le solide cristallisé ; on obtient 600 mg de 2-amino-7-chloro-5-phényl-3H[l,4]benzodiazépine, formé par hydrolyse ou pyrolyse de la matière de départ. Des liqueurs-mères du mélange réactionnel, on isole par cristallisation dar.s l'acétate d'éthyle, 310 mg de 9-chloro-10 3-méthyl-7-phénylpyrimido[1,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-one. Une recristallisation dans un système acétate d'éthyle/ hexanes du "Skellysolve B" donne 175 mg de matière analytique-ment pure présentant un point de fusion de 193°-194°C. Analyse : 15 Calculé pour C^I^CIILO : C, 67,96 ; H, 4,20 ; Cl, 10,56 j N, 12,51. Trouvé : C, 67,21 ; H, 4,64- ; Cl, 10,20 ; N, 9,82. 20 Ultraviolet : \ ma_ 27, e 41 800 ; \ 253 (épaulement), ui&X • uloX • e 12 300 ; \ 293 (léger épaulement), e 10 000. uieiJC* Exemple 2 9-chloro-3-méthyl-7-phénylpyrimido[l,2-a][1,4]benzo-diazépine-1(5H)-thione On chauffe au reflux sous azote durant 28 heures, un mélange, soumis à agitation, de 800 mg de 9-ohloro-3-méthyl-7-25 phénylpyrimido[1,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-one dans 40 ml de pyridine anhydre et de 690 mg de pentasulfure de phosphore, puis l'on refroidit et concentre. On extrait par du chlorure de méthylène une suspension du résidu dans de l'eau glacée, et on lave à l'eau. On déshy-30 drate l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre et l'on concentre. On fait cristalliser le résidu dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 290 mg de 9-chloro-3-méthyl-7-phénylpyri-mido[l,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-thione, dont le point de fusion est égal à 207°C (avec décomposition). 35 Exemple 3 9-chloro-3-méthyl-7-phénylpyrimido[l,2-a][l,4] benaodiaaépine-1(5H)-imine 71 22104 2100782 On agite à 24°C environ durant trois heures une solution de 1,0 g de 9-chloro-3-méthyl-7-phénylpyrimido[1»2-a][1,4]benzo-diazépine-1-(5H)-thione dans 20 ml de méthanol saturé de gaz ammoniac. On évapore le mélange réactionnel sous vide (10 mm 5 de mercure) et l'on fait recristalliser le produit dans du méthanol pour obtenir la 9-chloro-3-méthyl-7-phénylpyrimido[l ,2-a] [1,4]benzodiazépine-1-(5H)-imine. Exemple 4 6-oxyde de 9-chloro-3-méthyl-7-phénylpyrimido- [1,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-one. 10 On traite une solution, soumise à agitation, de 1,0 g (3,0 mmoles) de 9-chloro-3-méthyl-7-phénylpyrimido[1,2-a][1,4]benzo-diazépine-1(5H)-one dans de l'éthanol absolu en bain de glace par 1,0 g (6,0 mmoles) d'acide méta-chloroperbenzoïque. On laisse le mélange reposer en bain ûe glace durant huit heures 15 et puis à la température ambiante, environ 24°C, durant 18 heures. On concentre ensuite le mélange sous vide, on met le résidu en suspension dans une solution aqueuse froide et diluée de carbonate de potassium et l'on extrait par du chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'eau, on le déshydrate et le 20 concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur 100 g de gel de silice, en prenant des fractions de 50 ml. On élue le produit voulu dans les fractions 50 à 70 en utilisant 10 f° d'alcool méthylique Me OH et 90 f° d'acétate d'éthyle EtOAc. On isole le produit, 25 le 6-oxyde de 9-chloro-3-méthyl-7-phénylpyrimido[l,2-a][l,4]-benzodiazépine-1(5H)-one, dont le point de fusion se situe entre 196° et 200°C, par concentration de la fraction chroma-tographique. Analyse : 30 Calculé pour C1 gH^ClN^ : C, 64,86 ; H, 4,01 ; Cl, 10,08 H, 11,94. Trouvé : C, 63,94 ; H, 3,78 ; Cl, 10,13 ; N, 10,91. Exemple 5 Acétate de 9-chloro-5-hydroxy-3-méthyl-7-phényl-35 pyrimido-[1,2—a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-one On chauffe sur un bain de vapeur d'eau, sous azote, durant 30 minutes, un mélange soumis à agitation, de 704 mg (2,0 mmoles) 71 22104 21 2100782 de 6-oxyde de 9-chloro-3-méthyl-7-phénylpyrimido-[1,2-a][l,41-benzodiazépine-l (5H)-one, de 4,0 ml d'anhydride acétique et 2,5 ml d'acide acétique, et l'on concentre sous vide. On met le résidu en suspension dans de l'eau, on neutralise par du 5 carbonate de sodium et l'on extrait par du chlorure de méthylène. On déshydrate l'extrait, on le concentre et le chromatographie sur du gel de silice, en éluant à l'aide d'acétate d'éthyle pour obtenir l'acétate de 9-chloro-5-hydroxy-3-méthyl-7-phénylpyrimido [1,2-a][1,4]-benzodiazépine-1 (5H)-one. 10 Exemple 6 9-chloro-5-hydroxy-3-méthyl-7-phénylpyrimido-[1,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-one. On agite durant trois heures à la température ambiante (23°C) une suspension, soumise à agitation, de 394 mg (1 mmole) d'acétate de 9-chloro-5-hydroxy-3-méthyl-7f3-phénylpyrimido-15 [1,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-one dans 25 ml d'éthanol absolu, sous azote, avec 2,2 ml d'une solution aqueuse 0,5 N d'hydroxyde de sodium ; on verse dans de l'eau, et l'on extrait par du chlorure de méthylène. On déshydrate l'extrait et le concentre, et l'on chromatographie le résidu sur du gel de silice 20 en éluant à l'aide d'acétate d'éthyle pour obtenir 200 mg de 9-chlpro-5-hydroxy-3-méthyl-7-phénylpyrimido-[1,2-a][1,4]benzo-diazépine-1(5H)-one. Exemple 7 9-chloro-3-méthyl-7-(o-chlorophényl)pyrimido[l,2-a] [1,4]benzodiazépine-1(5E)-one. 25 A. 2-amino-7-chloro-5-(o-chlorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine On agite à la température ambiante durant 4 heures une solution de 5,0 g de 7-chloro-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione dans 60 ml de méthanol saturé par de l'ammoniac. La solution devient limpide, et la cristalli-30 sation se produit au bout d'une heure à une heure et demie. On filtre le mélange, on lave au méthanol et sèche, ce qui donne 3,14 g de 2-amino-7-chloro-5-(o-chlorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine dont le point de fusion se situe entre 2210 et 230°C. On obtient une seconde récolte (670 mg) à partir des 35 liqueurs-mères. La recristallisation de la récolte principale dans de 71 22104 22 2100782 l'éthanol à 95 c/° donne un échantillon analytique dont le point de fusion se situe entre 226° et 230°C, Analyse : Calculé pour C^^H^C^N^ : C, 59,23 ; H, 3,65 ; Cl, 23,31 ; 5 N, 13,81. Trouvé : C, 58,72 ; H, 3,83 ; Cl, 22,98 ; N, 13,15. B. Intermédiaire ÏT-acétoacétylé II (de l'exemple 7). On traite une suspension de 608 mg (2 mmoles) de 2-10 amino-7-chloro-5-(ortho-chlorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine dans 20 ml de tétrahydrofuranne par 840 mg (10 miHimoles) de dicétène. Le solide se dissout au bout de 30 minutes environ. On laisse la réaction se poursuivre durant 90 minutes et l'on garde le mélange réactionnel dans le réfrigérateur durant 16 15 heures environ. On concentre ensuite la solution à siccité, on reprend dans l'acétate d'éthyle, on clarifie et on concentre pour obtenir un sirop que l'on utilise dans le stade suivant. C. 9-chloro-3-méthyl-7-(ortho-chlorophényl)pyrimido[l,2-a][1,4]-benzodiazépine-1(5H)-one. 20 On chauffe au reflux durant deux heures et quarante minutes une solution de 420 mg d'intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 7) dans 20 ml de toluène anhydre, puis on garde à la température ambiante (22°-24°C) durant 16 heures environ. On chauffe ensuite la solution au reflux durant trois heures 25 et demie supplémentaires. On concentre le mélange à siccité, et l'on enlève par cristallisation dans le toluène une faible quantité de 2-amino-7-chloro-5-(ortho-chlorophényl)-3H-[1,4] benzodiazépine. On concentre le filtrat pour obtenir 340 mg d'un sirop 30 brun, que l'on chromatographie sur 50 g de gel de silice, en prenant des fractions de 10 ml d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexanes du "Skellysolve B". On combine les fractions 48 à 53, et la cristallisation dans l'acétate d'éthyle donne 85 mg d'un produit analytiquement pur fondant à 198°-200°C. 35 Analyse : Calculé pour C^H^C^N^O : C, 61,62 ; H, 3,54 ; Cl, 19,15 ; 11,35. 71 22104 23 2100782 Trouvé : C, 61,57 î H, 3,72 ; Cl, 18,92 ; N, 10,90. Exemple 8 9-nitro-3-méthyl-7-phénylpyrimido[l,2-a][l,4]-benzodiazépine-1(5H)-one 5 A. Intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 8) De la façon indiquée dans l'exemple 1A, on fait réagir à la température ambiante la 2-amino-7-nitro-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine et le dicétène dans du tétrahydrofuranne pour obtenir l'intermédiaire ÎT-acétoacétylé II (de l'exemple 8). 10 B. 9-nitro-3-méthyl-7-phénylpyrimido[l,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one De la façon indiquée dans l'exemple 1B, on condense l'intermédiaire N-acétoacétylé (de l'exemple 8) par chauffage au reflux dans du toluène pour obtenir la 9-nitro-3-méthyl-7-phénylpyrimi-15 do-[1,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one, dont le point de fusion se situe entre 232,5° et 234°C. Exemple 9 9-fluoro-3-méthyl-7-phénylpyrimido[l,2-a][l,4]benzo-diazépine-1(5H)-one. A. Intermédiaire îf-acétoacétylé II (de l'exemple 9) 20 De la manière indiquée dans l'exemple 1A, on fait réagir à la température ambiante la 2-amino-7-fluoro-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine et le dicétène dans du tétrahydrofuranne pour obtenir l'intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 9). B. 9-fluoro-3-méthyl-7-phénylpyrimido[l,2-a][l,4]benzodiazé-25 pine-1(5H)-one. De la manière indiquée dans l'exemple 1B, on condense l'intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 9) par chauffage nu reflux dans du toluène pour obtenir la 9-fluoro-3-méthyl-7-phénylpyrimido[1,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-one. 30 Exemple 10 9-chloro-3-éthyl-2-méthy1-7-(2,6-difluorophényl)-pyrimido[l,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one A. Intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 10). De la manière indiquée dans l'exemple 1A, on fait réagir à la température ambiante la 2-amino-7-chloro-5-(2,6-difluoro-35 phényl)-3H-1,4-benzodiazépine et la 4-éthylidène-3-méthyl-2- oxétanone dans du tétrahydrofuranne pour obtenir l'intermédiaire H-acétoacétylé II (de l'exemple 10). 71 22104 24 2100782 B. 9-chloro-3-éthyl-2-méthyl-7-(2,6-difluorophényl)pyrimido-[1,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one De la manière indiquée dans l'exemple 1B, on condense l'intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 10) en le chauf-5 fant au reflux dans du toluène pour obtenir la 9-chloro-3-éthyl-2-méthyl-7-(2,6-difluorophényl)pyrimido[1,2-a][1,4]benzodiazépine-1 (5H)-one. Exemple 11 9,10-dicyano-3-butyl-2-propy1-7-[p-(méthylsulfonyl) phényl]pyrimido[1,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one ^ A. Intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 11) De la manière indiquée dans l'exemple 1A, on fait réagir à la température ambiante la 2-amino-7,8-dicyano-5-[p-(méthyl-sulfonyl)phényl]-3H-1,4-benzodiazépine et la 4-butylidène-3-propyl-2-oxétanone dans du tétrahydrofuranne pour obtenir l'in-15 termédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 11). B. 9,10-dicyano-3-butyl-2-propy1-7-[p-(méthylsulfonyl)phényl] pyrimido[l,2-a][1,4]benzodiazépine-1 (5H)-one. De la manière indiquée dans l'exemple 1B, on condense l'intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 11) en le chauffant 20 au reflux dans du toluène pour obtenir le 9,10-dicyano-3-butyl-2-propyl-7-[p-(méthylsulfonyl)phényl]pyrimido[l,2-a][1,4]benzo-diazépine-1(5H)-one. Exemple 12 3 -b en z-*1- 2 - phé ny 1-9,11 -bis (dipropylamino )-7-( o-nitrophényl)pyrimido[l,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one 25 A. Intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 12) De la manière indiquée dans l'exemple 1A, on fait réagir à la température ambiante la 2-amino-7,9-bis(dipropylamino)-5-(o-nitrophényl)-3H-1,4-benzodiazépine et la 4-benzylidène-3-phényl-2-oxétanone dans du tétrahydrofuranne pour obtenir l'inter-30 médiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 12). B.' 3-benzyl-2-phényl-9,11-bis(dipropylamino)-7-(o-nitro-phényl)-pyrimido[1,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one. De la manière indiquée dans l'exemple 1B, on condense l'intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 12) en le chauffant 35 au reflux dans du toluène pour obtenir la 3-benzyl-2-phény1-9,11-bis(dipropylamino)-7-(o-nitrophényl)pyrimido[l,2—a][1,4]benzo- 71 22104 25 2100782 diazépine-1(5H)-one. Exemple 13 3-phénéthyl-2-benzyl-8-chloro-7-(m-bromo- phényl)-pyrimido[l,2-a][l ,4]benzodiazépine-1 (5H)-one A. Intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 13) 5 De la manière indiquée dans l'exemple 1A, on fait réagir à la température ambiante la 2-amino-6~chloro-5-(m-bromophényl)-3H-1,4-benzodiazépine et la 4-phénéthylidène-3-benzyl-2-oxéta-none dans du tétrahydrofuranne pour obtenir l'intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 13). 10 B. 3-phénéthyl-2-benzyl-8-chloro-7-[(m-bromophényl)pyrimido]-[1,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one. De la manière indiquée dans l'exemple 1B, on condense l'intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 13) en le chauffant au reflux dans du toluène pour obtenir la 3-phénéthyl-2-benzyl-15 8-chloro-7-L(m-bromophényl)pyrimido]-[1,2-aJ[1,4]benzodiazépine-1(5H)-one. Exemple 14 3-propyl-2-éthyl-9-méthylsulfiny1-7-(o-fluoro phényl ) -pyrimido [1 ,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one. A. Intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 14) 20 De la manière indiquée dans l'exemple 1A, on fait réagir à la température ambiante la 2-amino-7-méthylsulfiny1-5-(o-fluorophényl) -3H-1,4-benzodiazépine et la 4-propylidène-3-ethyl-2-oxétanone dans du tétrahydrofuranne pour obtenir l'intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 14). 25 B. 3-propyl-2-éthyl-9-méthylsulfinyl-5-(o-fluorophényl)-pyrimido-[1,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one De la manière indiquée dans l'exemple 1B, on condense l'intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 14) en le chauffant au reflux dans du toluène pour obtenir la 3-propyl-30 2-éthyl-9-méthylsulfinyl-5-(o-fluorophényl)-pyrimido-[1,2-a][1,4]-benzodiazépine-1(5H)-one. Exemple 15 3,5,8,10-té tramethyl-7-(o-chlorophényl)pyrimido- [1,2-a][l,4]-bénzodiazépine-1(5H)-one A. Intermédiaire N-acétoacétylé II ( de l'exemple 15) 35 De la manière indiquée dans l'exemple 1A, on fait réagir à la température ambiante la 2-amino-3,6,8-triméthyl-5-(o-chloro- 71 22104 26 2100782 phényl)-3H-1,4-benzodiazépine et le dicétène dans du tétrahydrofuranne pour obtenir l'intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 15). B. 3,5, B, 1 0—tétraméthyl—7— ( o-chlorophényl ) pyrimido 5 [l,2~a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one De la manière indiquée dans l'exemple 1B, on condense 1'intèrmédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 15) en le chauffant au reflux dans du toluène pour obtenir la 3,5,8,10-tétraméthyl-7-(o-chlorophényl)-pyrimido[1,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-one. 10 Exemple 16 3-benzyl-2-phényl-11-trifluorométhyl-7-[p-(pro-pionylamino)phényl]pyrimido[l,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-one A. Intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 16) De la manière indiquée dans l'exemple 1A, on fait réagir à la température ambiante la 2-amino-9-trifluorométhyl-5-[p-15 (propionylamino)phényl]-3H-1,4-benzodiazépine et la 4-benzylidène-3-phényl-2-oxétanone dans du tétrahydrofuranne pour obtenir l'intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 16). B, 3-benzyl-2-phényl-11-trifluorométhyl-7-[p-(propiony1-amino)phényl]pyrimido[1,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one. 20 De la manière indiquée dans l'exemple 1B, on condense l'in termédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 1ô)/ên le chauffant au reflux dans du toluène pour obtenir la 3-benzyl-2-phényl-11-trifluo* rométhyl-7-[p-(propionylamino}?hényl]pyrimido[1,2-a][l,4]benzo-diazépine-1(5H)-one. 25 Exemple 17 3-benzyl-2-phényl-11-trifluorométhy1-7-[p—(pro-pionylamino)phényl]pyrimido[1,2-a][l,4]-benzodiazépine-1(5H)-thione De la manière indiquée dans l'exemple 2, on chauffe la 3-benzyl-2-phényl-11-trifluorométhyl-7-[p-(propionylamino)-30 phényl]pyrimido[1,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one dans de la pyridine anhyare, avec du pentasulfure de phosphore en atmosphère d'azote durant 18 heures pour obtenir la 3-benzyl-2-phény1-11-trifluorométhyl-7-[p-(propionylamino)phényl]pyrimido [1,2-a][1,4]-benzodiazépine-1(5H)-thione. 35 Exemple 18 3-benzyl-2-phényl-11-trifluorométhyl-7-[p-(propionyl-amino)-phényl]pyrimido[1,2-a][1,4]benzodiazé;pine-1(5H)-imine De la manière indiquée dans l'exemple 3, on agite la 71 22104 27 2100782 3-benzyl-2-phényl-11-trifluorométhyl-7-[p-(propionylamino)phényl]-pyrimido[1,2-a][1,4]benzodiazépine-1 (5H)-thione dans du méthanol saturé de gaz ammoniac à la température ambiante durant trois heures pour obtenir la 3-benzyl-2-phényl-11-5 trifluorométhyl-7-[p-(propionylamino)-phényl]pyrimido[1,2-a] [1,4]benzodiazépine-1(5H)-imine. Exemple 19 3-benzyl-5-hydroxy-2-phényl-11-trifluorométhy 1-7-[p-(propionylamino)phényl]pyrimid o[1,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one 10 A. 6-oxyde de 3-benzyl-2-phényl-11-trifluorométhyl-7-[p- (propionylamino)-phényl]pyrimido[1,2-a][1,4]benzodiàzépine-1(5H)-one. De la manière indiquée dans l'exemple 4, on traite la 3-benzyl-2-phényl-11-trifluorométhy1-7-[p-(propionylamino) 15 phényl]pyrimido[1,2-a] [1,4]benzodiazépine-1(5H)-one par de l'acide p-pertoluique dans l'éthanol à la température ambiante (22°-25°C) pour obtenir le 6-oxyde de. 3-benzyl-2-phényl-11-trifluorométhyl-7-[p-(propionylamino)-phényl]pyrimido [1,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one. 20 B. Acétate de 3-benzyl-5-hydroxy-2-phényl-11-trifluorométhyl-7-[ P- ( pro pi ony lamino ) phé ny 1 ] pyrimic o[l,2-a][1,4]benzo:!iazé pine-1(5H)-one De la manière indiquée cans l'exemple 5, on chauffe le 6-oxyde de 3-benzyl-2-phényl-11-trifluorométhyl-7-[p-(propionyl-25 amino)phényl]pyrimido[1,2-a][1,4] benzodiazépine-1(5H)-one dans un mélange d'anhydride acétique et d'acide acétique pour obtenir l'acétate de 3-benzyl-5-hydroxy-2-phényl-11-trifluoro-méthyl-7-[p-(propionylamino)phényl]pyrimido[1,2-a][l,4]benzo-diazépine-1(5H)-one. ^ 0. 3-benzyl-5-hydroxy-2-phényl-11-trifluorométhyl-7- [p-(propionylamino)phényl]pyrimido[1,2-a][1,4]benzodiazépine-1 (5H)-one De la manière indiquée dans l'exemple 6, on agite la 3-benzyl-5-hydroxy-2-phényl-11-trifluorométhyl-7-[p-(propionyl-35 amino)phényl]pyrimido[1,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one avec une solution hydroéthanolique de carbonate de potassium pour obtenir la 3-benzyl-5-hydroxy-2-phényl-11-trifluorométhyl^-Cp^propionylaminoJphényl^yrimidotl ,2-a][1,4]benzodiazépine-1 (5H)-one. 71 22104 28 2100782 Exemple 20 3-benzyl-5-acétoxy-2-phényl-11-trifluorométhy1-7-[p—(propionylamino)phényl]pyrimido[1,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-thione De la manière indiquée dans l'exemple 2, on chauffe la 5 3-benzyl-5-acétoxy-2-phényl-11-trifluoromethyl-7-[p-(propionylamino) phényl]pyrimido-[1,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-one dans de la pyridine anhydre avec du pentasulfure de phosphore en atmosphère d'azote durant 15 heures pour obtenir la 3-benzyl-5-acétoxy-2-phényl-11-trifluorométhy1-7-[p-propionylamino)phényl]-10 pyrimido[l,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-thione. Exemple 21 3-benzyl-5-acétoxy-2-phényl-11-trifluorométhyl-7-[p-(propionylamino)phényl]pyrimido[1,2-a][l,4]benzodiazépine-l(5H)-imine De la manière indiquée dans l'exemple 3, on agite la 15 3-benzyl-5-acétoxy-2-phényl-11-trifluorométhy1-7-[p—(propionylamino) phényl]pyrimido-[1,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-thione dans de l'éthanol saturé d'ammoniac à environ 20°-22°C pour obtenir la 3-benzyl-5-acétoxy-2-phényl-11-trifluorométhy1-7-[p—(propionylamino)phényl]pyrimido[1,2-a][1,4]benzodiazépine-20 1(5H)-imine. Exemple 22 3-benzyl-5-hyaroxy-2-phényl-11-trifluorométhy1-7-[p-(propionylamino)phényl]pyrimido[1,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-thione De la manière indiquée dans l'exemple 2, on chauffe la 25 3-benzyl-5-hydroxy-2-phényl-11-Trifluorométhyl-7-[p-(propionylamino )phényl]pyrimido[1,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-one dans de la pyridine anhydre avec du pentasulfure de phosphore en atmosphère d'azote durant 18 heures pour obtenir la 3-benzyl-5-hydro2y-2-phényl-11-trifluorométhyl-7-[p-(propionylamino) 30 phényl]pyrimido[1,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-thione. Exemple 25 3-benzyl-5-hydroxy-2-phényl-11-trifluorométhy1-7-[p-(propionylamino)phényl]pyrimido[l,2-a][l,4]benzodiazé-pine-1(5H)-imine De la manière indiquée dans l'exemple 3, on agite la 35 3-benzyl-5-hydroxy-2-phényl-11-trifluorométhy1-7-[p-(propionylamino ) phényl] pyrimido- [1 ,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-thione 71 22104 29 2100782 dans du méthanol saturé de gaz ammoniac pour obtenir la 3-benzy1- 5-hydroxy- 2-phényl-11 -trif luorométhy l-'7- [p- (propionylamino) phényl]pyrimido[1,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-imine. Exemple 24 3-méthyl-8-méthoxy-7-(2,4-aiéthoxyphényl)-5 pyrimido-[1,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-one A. Intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 24) De la manière indiquée dans l'exemple 1A, on fait réagir à la température ambiante la 2-amino-6-méthoxy-5- ( 2,4-d.iéthoxy-phényl)-3H-1,4-benzodiazépine et le dicétène aans du tétrahy-10 drofuranne pour obtenir l'intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 24). B. 3-méthyl-8-méthoxy-7-(2,4-diéthoxyphényl)pyrimido[1,2-a] [1,4]benzodiazépine-1(5H)-one De la manière indiquée dans l'exemple 1B, on condense 15 l'intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 24) en le chauffant au reflux dans du toluène pour obtenir la 3-méthyl-8-méthoxy-7-(2,4-diéthoxyphényl)pyrimido[l,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one. Exemple 25 11-suifonamido-3-éthyl-2-méthy1-7- [ p—(trifluoro-20 méthyl)phényl]pyrimido[1,2-a][1,4]benzodiazépine-1 (5H)-one A. Intermédiaire N-acétoacétylé II ( de l'exemple 25) De la manière indiquée dans l'exemple 1A, on traite la 2-amino-9-sulfonamido-5-[p-(trifluorométhyl)phényl]-3H-1,4-benzodiazépin^fet la 4-éthylidène-3-méthyl-2-oxétanone dans du 25 tétrahydrofuranne à la température ambiante pour obtenir l'intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 25). B. 11-sulfonamido-3-éthyl-2-méthyl-7-[p-(trifluorométhyl)-phényl]pyrimido[1,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one De la manière indiquée dans l'exemple 1B, on condense 30 l'intermédiaire N-acétoacétylé II (de l'exemple 25) en le chauffant au reflux dans du toluène pour obtenir la 11-suifonamido-3-éthyl-2-méthyl-7-[p-(trifluorométhyl )phényl] pyrimido[1,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one. De la manière indiquée dans l'exemple 1A et 1B, en traitant 35 une 2-aminobenzodiazépine de formule (I) par le dicétène ou par un dicétène substitué, on obtient l'intermédiaire N-amino-a'cétoacétylé correspondant II qui, par chauffage, donne les 71 22104 30 2100782 7-phénylpyrimido[1,2-a] [1,4]benzodiazépine-1(5H)-ones correspondantes de formule (III). Voici des composés représentatifs de la formule (III) : la 3-méthyl-9-amino-7-[p-(dipropylaminophényl)pyrimido][1,2-a]-5 [1,4]benzodiazépine-1(5H)-one ; la 3-éthyl-2-méthyl-10-chloro-7-phénylpyrimido[1 »2-a][l ,4]-benzodiazépine-1(5H)-one ; la 3-pï,opyl-2-éthyl-8-chloro-7-(m-bromophényl)pyrimido[1,2-a]-[1,4]benzodiazépine-1(5H)-one ; 10 la 3-butyl-2-propyl-9-chloro-7-(3,4-diméthyl-phényl)pyrimido-[1,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one ; la 3-benzyl-2-phényl-7-phénylpyrimido[ 1,2-a][1,4]benzodiazépine 1(5H)-one ; la 3-phénéthyl-2-phényl-9-bromo-7-phénylpyrimido[ 1»2-a][ 1,4]-15 benzodiazépine-1(5H)-one ; la 3-méthyl-7-[ 2-méth.yl-4-méthozyphényl]pyrimido[1,2-a][l ,4]-benzodiazépine-1(5H)-one ; la 3-propyl-2-éthyl-11-bromo-7-phénylpyrimido[1,2-a][1,4]-benzodiazépine-1(5H)-onc ; 20 la 3-éthyl-9-mé-;hyl-7-piiénylpyrimido[ 1,2-a] [ 1,4]benzodiazépine-1(5H)-one ; la 3-benzyl-2-phényl-9-cyano-7-phénylpyrimido[1,2-a][ 1,4]benzo-diazépine-1(5H)-one ; la 3-butyl-2-propyl-10-cyano-7-phénylpyrimido[1,2-a][l,4]benzo-25 diazépine-1(5H)-one ; la 3-propyl-2-éthyl-9-chloro-7-(o-chlorophényl)pyrimido[1,2-a] [1,4]-benzodiazépine-1(5H)-one ; la 3-phénéthyl-2-benzyl-8-éthylthio-7-(o-bromophényl)pyrimido-[1,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one ; 30 la 3-éthyl-2-méthyl-8,10-dichloro-7-(o-fluorophényl)pyrimido-[1,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-one ; la 3-méthyl-10-propoxy~9-bromo-7-[m-(éthylsulfinyl)phényl]py-rimido[1,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-one ; la 3-benzyl-2-phényl-11-diisopropylamino-9-méthyl-7-[m-(propyl-35 sulfonyl)phényl]pyrimido[l,2-a][1,4]benzodiazépinë-1(5H)-one ; la 3-propyl-2-métbyl-9-iodo-7-(o-fluorophényl)pyrimido[1,2-a]-[1,4]benzodiazépine-1(5H)-one ; 71 22104 31 2100782 la 3-butyl-2-propyl-5-méthyl-7-(o-fluorophényl)pyrimido[1,2-a]-. [1,4]benzodiazépine-1(5H)-one ; la 3-phénéthyl-2-bejizyl-1O-amino-7-(o-chlorophényl)pyrimido-[1,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one ; 5 la 3-méthyl-9-bromo-7-(o-bromophényl)pyrimido[1,2-a][l ,4]benzo-diazépine-1(5H)-one ; la 3-benzyl-2-phényl-9-diméthylamino-7-phénylpyrimido[1,2-a] [1,4]-benzodiazépine-1(5H)-one ; la 3-éthyl-2-méthyl-8,11-diehloro-7-(p-isopropylphényl)pyrimido-10 [1,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-one ; la 3-propyl-2-éthyl-8,1O-diéthyl-7-(m-éthylphényl)pyrimido-[1,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-one la 3-benzy1-2-phény1-8-nitro-7-(p-cyanophényl)pyrimido[1,2-a]-[1,4]henzodiazépine-1(5H)-one ; "l 5 la 3-phénéthyl-2-benzyl-11 -acétylamino-7-(p-cyanophényl)pyrimido-[1,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-one ; etc. Le traitement de ces 1-cétones par le pentasulfure de phosphore, comme dans l'exemple 2, donne les thiones correspondantes des composés ci-dessus (composés de formule IV). 20 Le traitement de ces composés (IV) par du méthanol ou de l'éthanol saturé d'ammoniac comme indiqué dans l'exemple 3, donne les 1-imines correspondantes de formule V. Le traitement des composés de formule £11) ci-dessus qui n'ont que de l'hydrogène en position 5 (composés IIIA) par 25 un peracide organique (exemple 4) donne les ÎT-oxydes VI de ces composés. Ces N-oxydes, par traitement à l'anhydride acétique (exemple 5) donnent les composés 5-acétoxylés (de formule VII) dérivant des composés de formule (Illa) et qui, par saponification, donnent les analogues 5-hydroxylés de formule (VIII). On peut 30 transformer les composés de formule (VII) et ceux de formule (VIII) en thiones ei; imines, comme indiqué aux exemples 20 à 23 inclus. 71 22104 32 2100782 REVENDICATIONS 1. 3-alkyl-7-phénylpyrimido[1,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-one, caractérisée en ce qu'elle répond à la formule : [où R1 est un atome d'hydrogène ; un radical alkyle de 1 à 3 5 atomes de carbone, inclus ; un radical hydroxyle ou acétoxy ; R£, R^, R^ et R,- , identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical nitro, cyano, trifluorométhyle, sulfonamido, amino, alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alcanoylamino ou dialkylamino, 10 le fragment carboné comportant 1 à 3 atomes de carbone, inclus, par radical alcane ; Rg est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle selon la définition ci-dessus, phényle ou benzyle ; et X est un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical =NH] et ses sels d'addition d'acides acceptableg&u point de vue 1 5 J pharmaceutique. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ïl. est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à » ' 71 22104 33 2100782 3 atomes de carbone inclus ; un radical hydroxyle ou acétoxy ; et Rj-, identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical nitro, cyano, trifluorométhyle, suifonamido, amino, alkyle, alkoxy, alkylthio, 5 alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alcanoylamino ou dialkylamino dont le fragment carboné comporte 1 à 3 atomes de carbone inclus, par radical alcane ; Rg est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle selon la définition ci-dessus, phényle ou benzyle ; et X est un atome d'oxygène. 10 3. Phénylpyrimido-benzodiazépine, caractérisée en ce qu'il s'agit de la 9-chloro-3-méthyl-7-phénylpyrimido[1,2-a] [1,4]benzodiazépine-1(5H)-one ou de son N-oxyde; de la 9-chloro-3-méthyl-7-(o-chlorophényl)pyrimido[l,2-a] [1,4]benzodiazépine-1 (5H)-one, de la 3-méthyl-9-nitro-7-phénylpyrimido[l,2-a][1,4] 15 benzodiazépine-1(5H)-one ou de la 9-chloro-3-méthyl-7-phénylpy-rimido[1,2-a][1,4]benzodiazépine-1 (5H)-thione. 4. Procédé pour la production d'une 3-alkyl-7-phényl-pyrimido-[l,2-a][1,4]benzodiazépine-1(5H)-one" de formule : 71 22104 2100782 [où représente R'^, c'est-à-cire un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, inclus ; ou bien R^ est un radical hydroxyle ou acétoxy ; R^, R^ et Rj_, identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène ^ ou d'halogène ou un radical nitro, cyano, trifluorométhyle, sulfonamido, amino, alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alcanoylamino ou dialkylamino dont le fragment carboné comporte 1 à 3 atomes de carbone, inclus, par radical alcane ; et Rg est un atome d'hydrogène, un radical alkyle répondant à la définition ci-dessus ou un radical phényle ou benzyle ; et X est un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical =ÏÏH], caractérisé en ce que, pour obtenir le composé dans la formule duquel X est un atome d'oxygène et représente R'-j» on traite une 2-amino-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine de 15 formule : NH2 [où R' ^, R^ R^, R4 et Rç. ont le sens défini ci-dessusj avec une 2-oxétanone de formule : H] I Rg 71 22104 35 2100782 [oùBgest un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone inclus, ou un radical phényle ou benzyle], pour obtenir le dérivé N-acétoacétylé correspondant, que l'on chauffe dans un solvant hydrocarboné à point d'ébullition élevé 5 pour obtenir la benzodiazépine-1(5H)-one de formule : [où R'i» &2' ""5 e"k "^6 '3"e Beiis Précité]. 5. Procédé pour la production d'une 3-alkyl-7-phényl-pyrimido[1,2-a][l,4]benzodiazépine-1(5H)-one de formule : 71 22104 36 2100782 [où R^ représente R1^, c'est-à-dire-un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, inclus, R2, Rj, et Rg ont le sens précité et X est un atome de soufre], caractérisé en ce qu'on opère selon la revendication 4 et l'on chauffe le produit final ainsi obtenu avec du pentasulfure de phosphore dans la pyridine pour obtenir le composé de formule : CH2R0 [où R'^, R2» ît-j» et Rg ont le sens précité]. 6. Procédé pour produire une 3-alkyl-7-phénylpyrimido-10 [1,2-a][1,4]benzodiazépine-1[5H]-one de formule : 71 22104 37 2100782 [où. R1 représente X est le groupe =NH ; et les symboles qu'on opère sélon la revendication 5, et l'on met le composé ainsi obtenu en contact avec un alcanol inférieur dans lequel est dissous de l'ammoniac pour obtenir la 1-imine de formule : [où les symboles R1^, ^4» ^5 e"t 01rfc sens précité], 7, Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on traite le produit final (dans la formule duquel R'^ O est un atome d'hydrogène) par un peracide organique pour obtenir le 6-IT-oxyde correspondant : 71 22104 38 2100782 [où R^, R^, R,_ et Rg ont le sens précitéj. 8. Procédé de production d'une 3~r.lkyl-7-phénylpyrimido-[1,2-a] [1,4]benzodiazépine-1 [5H]-one de formule : [où R,| est un groupe acétoxy ; X est un atome d'oxygène et R2, R^, R^, R^ et Rg ont le sens précitéj, caractérisé en ce qu'on s/, 7 T 22104 39 2100782 traite le 6-N-oxyde, obtenu selon la revehdication;.*VII, par l'anhydride acétique pour obtenir le composé 5-acétoxylé correspondant de formule: [où R^, R^, et Rg ont le sens précité], 5 9. Procédé d'obtention d'une 3-alkyl-7-phénylpyrimido-[l,2- a][1,4]benzodiazépine-1[5H]-one de formule : 71 22104 2100782 [où R.| est un groupe hydroxyle ; X est un atome d'oxygène ; et 1^, R^, R^, R,- et Rg ont le sens précité], caractérisé en ce qu'on hydrolyse le composé 5-acétoxylé, obtenu selon la revendication 8, pour obtenir le produit 5-hydroxylé de formule : [où R^ R^, R^, R,_ et Rg ont le sens précité]