FR 2102167 A1 19720407 FR 7129238 A 19710810 71 29238 2102167 Cette invention concerne des nouveaux pyrazolo^3/4-i^7-: pyridine-5-carboxamideset les sels de ces composés. Ces nouveaux composés ont la formule (I) 10 CO-N /V X Rr Les symboles ont les significations suivantes dans la 15 formule X et tout ku long de mémoire descriptif : représente un groupement alkyle inférieur, phényle, phényl-alkyle inférieur ou cycloalkyle, R2 représente l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, ou phényle, R^ représente un groupement alkyle inférieur. 20 Le groupement azoté -N représente un groupement aminé dans lequel chacun de R^ et R,. est l'hydrogène, un groupement alkyle inférienrr, hydroxy-alkyle inférieur ou di-(alkyl inférieur)amine-alkylène inférieur. Ce groupement basique peut également former 25 un groupement hétérocyclique azoté monocyclique à 5, 6 ou 7 maillons (à l'exclusion de l'hydrogène) dans lequel peut se trouver un soufre, un oxygène ou un s.sote supplémentaire et qui peut également porter un ou deux substituants simples, l'ensemble totalisant jusqu'à 18 atomes (à l'exclusion de l'hydrogène). 30 Dans chacun des groupements substituants représentés par les symboles, les groupements préférés sont les suivants : R^ est un groupement alkyle inférieur, en particulier éthyle; r2 est l'hydrogène; R3 est un groupement éthyle; R^ est l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, en particulier butyle; R_ est D 35 l'hydrogène ou un groupement di-(alkyl inférieur)amino- alkylène inférieur, en particulier diêthylaminoéthyle ; ou R. et R-_ 4 D ensemble avec l'azote sur lequel ils sont fixés forment l'un des hétérocycles suivants, pyrrolidine, pipéridine ou pipérazine. Lorsque r5 est un groupement di-(alkyl inférieur)amino-alkylène 40 inférieur, R4 est de préférence l'hydrogène. 71 29238 z 2102167 Les groupements alkyle inférieur'représentés par' R^, R2# R3# R4 et Rg comprennent les groupements hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu' à 7 atomes: dé carbone comme les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, 5 etc..., les deux premiers ayant la préférence sauf, comme il est indiqué ci-dessus, dans le cas de R^, où le groupement butyle a la préférence. Les groupements alkylène inférieur sont des groupements hydrocarbure du même type. Les groupements alkoxy inférieur (indiqués ci-dessous) et les groupements hydroxy-10 alkyle inférieur comprennent de même lès groupeménts alkyle reliés à un atome d'oxygène ou à un groupement hydroxy, respectivement, par exemple groupements méthoxy, propoxy, éthoxy, isopropoxy, hydroxyméthyle, hydroxyéthyle etc... .Les groupements cycloalkyle représentés par R^ sont des radicaux cycloaliphàtiques ayant de 15 3 à 6 atomes de carbone comprenant les groupements cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, les deux derniers ayant la préférence. Dans le radical azoté basique (ii) 2° *4 / -N .. • \ E5 25 dans la formule i, chacun de et R,. représente l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur ou di-(alkyl inférieur)amino-alkylène inférieur formant dés groupements basiques tels que les groupements aminé, (alkyl inférieur) aminé, par exemple méthylamine, éthylamine, isopropylamine, les groupe-30 ments di(alkyl inférieur)aminé, par exemple diméthylamine, diéthy-lamine, dipropylamine, les groupements (hydroxy-alkyl inférieur)-âmine, par exemple hydroxyéthylamine, les.groupements di(hydroxy-alkyl inférieur)aminé, par exemple di (hydrojcyéthyl)aminé, et les groupements di-(alkyl inférieur) amino-(alkylè^e inférieur) aminé, 35 par exemple, diméthylaminométhylaminé, diéthylaminoéthylaminé, diméthylaminoéthylaminé, etc... . En outre l'azote peut êtré réuni aux groupements représentés par R4 et R,. pour former/hltérocycle monocyclique, à 5-;7 anaxllons contenant, à volonté, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou 40 Un atome d'azote supplémentaire, (pas plus de deux hété-atomes en 71 29238 3 2102167 tout), par exemple groupements pipéridine, pyrrolidine, morpholine, thiamorpholine, pipérazine, hexaméthylèneimine et homopipérazine. Ces groupements hétérocycliques peuvent également être substitués par un ou deux des groupements alkyle inférieur, alkoxy inférieur, 5 hydroxy-alkyle inférieur ou alkanoyl-alkyle inférieur. Les groupements alkyle inférieur, alkoxy inférieur et hydroxy-alkyle inférieur sont identiques à ceux déjà indiqués; les parties alka-noyle sont les radicaux acyle des acides gras inférieurs, comprenant par exemple, les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, 10 etc..., ainsi que les radicaux acyle des acides gras supérieurs ayant jusqu'à 14 atomes de carbone. Les groupements hétérocycliquesreprésentés par le radical (II) comprennent par exemple, les groupements pipéridine, di-(alkyl inférieur)pipéridine, par exemple 2,3-diméthylpipéridine, 15 2-, 3- ou 4-(alkoxV inférieur)pipéridine, par exemple 2-méthoxy-pipéridine, 2-, 3- ou 4-(alkyl inférieur)pipéridine, par exemple 2-, 3- ou 4-méthylpipéridine, pyrrolidine, les groupements (alkyl inférieur)pyrrolidine, par exemple, 2-méthylpyrrolidine, les groupements di(alkyl inférieur)pyrrolidine, par exemple, 202,3-diméthylpyrrolidine, les groupements (alkoxy inférieur)pyrrolidine, par exemple 2-éthoxypyrrolidine, les groupements alkyl-inférieur-pyrrolidine, par exemple 2-méthylpyrrolidine, morpholine, les groupements (alkyl inférieur)morpholine, par exemple 3-méthylmorpholine ou 2-méthylmorpholine, les groupements di(alkyl 25 inférieur)morpholine, par exemple 2,3-diméthylmorpholine, les groupements (alkoxy inférieur) morpholine, par exemple 2-éthoxy-morpholine, thiamorpholine, les groupements (alkyl inférieur)-thiamorpholine, par exemple 3-méthylthiamorpholine ou 2-méthyl-thiamorpholine, les groupements di(alkyl inférieur)thiamorpholine, 30 par exemple 2,3-diéthylthiamorpholine, 2,3-diméthylthiamorpholine, les groupements (alkoxy inférieur)thiamorpholine, par exemple 2-méthoxythiamorpholine, pipérazine, les groupements (alkyl inférieur)pipérazine, par exemple 4-méthylpipérazine, 2-méthyl-pipérazine, les groupements (hydroxy alkyl inférieur)pipérazine, 35 par exemple 4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine, les groupements di(alkyl inférieur)pipérazine, par exemple 2,3-diméthylpipérazine, les groupements alkanoyloxy(alkyl inférieur)pipérazine, par exemple (2-dodécanoyloxyéthyl)pipérazine, hexaméthylèneimine et homopipérazine. 40 On obtient les nouveaux composés de formule I à partir des 71 29238 4 2102167 composés de formule (II) R, O-alkyl inférieur COX 10 dans laquelle X est le chlore ou le brome. On obtient les composés de formule II à partir des composés de formule 15 (III) R„ O-alkyl inférieur cooh N 20 N' l Ri 'N 25 en formant tout d'abord un 5-amino-pyrazole de formule IV par fermeture de cycle d'une aldéhyde- ou cétone-hydrazone de formule 7 î 29238 5 2102167 (V) R2 I ■ / 6 N ' i C-CH- -CH-Mi-N=C \E 7 10 où chacun de Rg et R^ est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényle ou phênyl-alkyle inférieur. Ceci s'effectue par chauffage à une température d'environ 90° à 130°C dans un solvant liquide inerte comme le butanol en présence d'un cata-15 lyseur qui est un àlcoolate de métal alcalin tel que le butylate de sodium. On s'arrange pour que le 5-aminopyrazole de formule IV réagisse avec un ester d'acide alkoxyméthylène malonique de formule 20 (VI) -COO-alkyle X alkyle-0-CH=C 25 COO-alkyle en chauffant à une température d'environ 120° C. On cyclise le composé résultant de formule (VII) 30 KT NH-CH=C 00-alkyle COO-alkyle 35 dans un solvant organique inerte tel que le diphényl éther à environ 230-260° C tout en chassant par distillation l'alcool formé, ce qui conduit à un composé de formule III ayant un 40 groupement hydroxy en position 4 et un groupement ester d'acide en 71 29238 6 2102167 position 5.Ensuite on 1'alkyle en le traitant par un halogénure d'alkyle dans un solvant organique inerte comme le diméthyl-formamide en présence d'un carbonate de métal alcalin pour 5 obtenir l'éther de formule III. Sinon, au lieu d*alkyler le composé 4-hydroxy, on peut le porter au reflux pendant plusieurs heures avec un oxychlorure de phosphore pour obtenir un composé de formule m portant un atome de chlore en position 4 et un groupement ester d'acide 10 en position 5. Par alkylation de ce composé avec un alcoolate métallique tel que ceux mentionnés précédemment, puis hydrolyse par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on obtient le composé de formule III. 15 de thionyle ou d'halogênures de phosphore, tels que le chlorure, en composé de Formule II. On prépare ensuite les produits de formule I à partir des composés de formule II en les faisant réagir avec 1'aminé appropriée de formule 25 dans un solvant qui est un hydrocarbure tel que le benzène. Les composés de formule i forment des sels qui font également partie de cette invention. Les sels comprennent les sels d'addition d'acide, particulièrement ceux qui sont non-toxiques, physiologiquement acceptables. Les bases de formule i forment 30 des sels par réaction avec divers acides minéraux et organiques donnant des sels d'addition d'acide parmi lesquels, par exemple, les halohydrates (en particulier chlorhydrate et bromhydrate), les sulfates, les nitrates, les borates, les phosphates, les oxalates, les tartrates, les maléates, les citrates, les acétates, 35 les ascorbates, les succinates, les benzène-suifonates,les méthanesulfonates, les cyclohexanesui.famates, les toluènesulfonates, etc... .Les sels d'addition d'acide constituent fréquemment un moyen commode pour isoler le produit, par exemple, en formant et.en précipitant le sel dans un milieu dans lequel le sel est 40 insoluble, et ensuite après séparation du sel, en neutralisant On transforme le composé de formule ni à l'aide de chlorure 20 (IX) 71 29238 7 2102167 par une base comme l'hydroxyde de baryum ou 1 'hydroxyde de sodium, pour obtenir la base libre de formule i. On peut alors former d'autres sels,à,partir de la-base libre par réaction avec une quantité équivalente d'acide. 5 Les nouveaux composés de cette invention sont des dépresseurs du système nerveux central et peuvent être utilisés comme tranquillisants ou comme agents ataractiques pour atténuer les états d'anxiété et de tension, par exemple, chez la souris, le chat, le rat, le chien et d'autres espèces mammifères, de la 10 même manière que le chlordiazépoxyde. Dans ce but un composé ou un mélange de composés de formule i ou un sel d'addition d'acide physiologiquement acceptable , non toxique , peut être administré par voie orale ou par voie parentéraie sous une forme posologique classique comme un comprimé, un cachet, une 15 forme injectable, ktc... .Une dose simple, ou de préférence 2 à 4 doses quotidiennes séparées, réalisées sur une base d'environ 1 à 50 mg par kilogramme par jour, de préférence d'environ 2 à 15 mg par kilogramme par jour, soir- appropriées ,Celles-ci peuvent être formulées de manière classique sous une forme posologique 20 orale ou parentéraie en faisant une combinaison avec environ 10 à 250 mg par unité de dose avec un véhicule, un excipient, un un liant, un agent de conservation,/stabilisant, un parfum, etc..., tous classiques, comme le requiert la pratique pharmaceutique d'usage. 25 Les nouveaux composés de cette invention ont également des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques et sont utiles comme agents anti-inflammatoires, par exemple pour atténuer les états inflammatoires locaux tels que ceux de nature oedémateuse ou résultant d'une prolifération de tissu conjonctif chez 30 diverses espèces mammifères comme le rat, le chien, etc..., ceci lorsqu'ils sont administrés par voie orale à des doses d'environ 5 à 50 mg/kg/jour, de préférence de 5 à 25 mg/kg/jour, en une seule dose ou en 2 à 4 doses séparées, comme l'indique l'essai de l'oedème induit par la caraghénine chez le rat. La substance 35 active peut être utilisée dans des compositions telles que des comprimés, des cachets, des solutions ou des. suspensions contenant jusqu'à environ 300 mg, par unité de dose, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I,ou 71 29238 8 2102167 conservation, stabilisant, parfum, etc..., tout physiologiquement acceptables, comme le requiert la pratique pharmaceutique d'usage. On peut également utiliser des préparations topiques contenant environ 0,01 à 3 pour cent en poids de substance 5 active dans une lotion, un baume ou une crème. Les exemples suivants illustrent l'invention et constituent des modes de réalisation préférés. On peut de même préparer d'autres composés de la catégorie en modifiant les substances de départ avec les produits analogues substitués de manière 10 appropriée. Toutes les températures sont données en degré centigrade. Exemple 1 4-Ethoxy-l-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyrid ine-5-BT-butylcarboxamide a) ester diéthvlique de l'acide /(1-éthvl-5-pyrazolvl)amino/-15 méthylène malonique On chauffe 245 g de l-éthyl-5-aminopyrazole (2,2 moles) et 476 g d'ester diéthylique de l'acide éthoxyméthylène malonique (2,2 moles) à 120° (température du bain) pendant 2 heures en agitant. On élimine l'éthanol formé par cette réaction à l'aide 20 d'une pompe à eau. Ensuite par distillation sous vide (p.e.Q ^ 154-160°) on obtient 520 g (84% de la théorie) d'une huile cristallisant rapidement qui est l'ester diéthylique de l'acide /(l-éthyl-5-pyrazolyl)amino/méthylène -malonique, p.f. 50-53°. b) ester éthylique de l'acide l-éthyl-4-hydroxy-lH-pyrazolo-25 /3,4 -b/pyr idine-5 -carboxyl icrue On dissout 253 g d'ester diéthylique de l'acide |/Tl-éthyl- 5-pyrazolyl)amino/méthylène^ malonique (0,9 mole) dans 770 g de diphényl éther. On porte le mélange de réaction à 235-250° (température du bain) et on le laisse réagir à cette température 30 pendant 1 à 2 heures tandis que lf,on chasse continuellement l'éthanol résultant par distillation. On élimine les dernières traces d'alcool à l'aide d'une pompe à eau. On sépare le diphényl éther par distillation avec une colonne de fractionnement sous vide. On obtient l'ester éthylique de l'acide l-éthyl-4-hydroxy-35 1H-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique à p.e.Q 115-120°; rendement 195 g = 92% de la théorie, p.f. 85-87°. c) acide 4-éthoxy-1-éthvl-lH-pyrazolo/3.4-b/pyrid ine-5-carboxylicrue Dans une solution de 259 g (1,1 mole) d'ester éthylique de l'acide 1 -éthyl-4-hydroxy-lH-pyrazolo^/3,4-b/pyridine-5-40 carboxylique dans 1700 ml de diméthylformamide, on introduit 400 g 71 29238 9 2102167 de carbonate de potassium bien pulvérisé et 300 g d*iodure d'éthyle. On agite le mélange de réaction pendant. 7 heures à 65° et on le filtre par aspiration, alors qu'il est chaud, pour en séparer le carbonate de potassium en excès. Abandonné au repos 5 pendant une nuit, le mélange laisse cristalliser de la solution 165 g d'ester éthylique de l'acide 4-éthoxy-1-éthyl-1H-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique, p.f. 112-115°C. Après évaporation de la liqueur mère, on obtient encore 80 g. Le rendement total s'élève à 85% de la théorie. 10 En hydrolysant ce produit par une solution aqueuse d'hydro- xyde de sodium à la température ambiante et en agitant on obtient-après acidification l'acide 4-éthoxy-1-éthyl-iH-pyrazolo-/3,4-b/pyridine-5-carboxylique, p.f. 198-199°, rendement 92,5%. d) Chlorure de l'acide 4-éthoxv-1-éthvl-lH-pvrazolo/3,4-b/-15 pyridine-5-carbàxvlique On porte au reflux pendant 7 heures 26,5 g d'acide 4-éthoxy-1-éthyl -lH-pyrazolo/3,4-b/pyr id ine-5-carboxylique (0,11 mole) et 150 ml de chlorure de thionyle. Ensuite, on élimine le chlorure de thionyle à l'aide d'une pompe à eau. Le résidu, pesant 27 g 20 (96% de la théorie), contient le chlorure de l'acide 4-éthoxy-l-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyr id ine-5-carboxylique brut, p.f. 116-120°, que l'on peut utiliser, sans le purifier du tout, dans l'étape de réaction suivante, un échantillon recristallisé fond à 122-124°. 25 e) 4-Ethoxv-l-éthvl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-N-butylcarboxamide A 7,5 g de chlorure de l'acide 4-éthoxy-1-éthyl-lH-pyrazolo-/3,4-b/pyridine-5-carboxylique (0,03 mole) en suspension dans 60 ml de benzène on ajoute lentement 4,4 g de butylamine (0,06 mole). Au bout de peu de temps la matière de départ se dissout 30 et la solution devient temporairement limpide. Lorsqu'on l'abandonne au repos à la température ambiante pendant 24 heures, il se forme un précipité qui est constitué de chlorhydrate de butylamine ainsi que de 4-éthoxy-l-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/-pyridine-5-N-butylcarboxamide. On filtre le précipité par aspira-35 tion et on le lave à l'eau afin de dissoudre le chlorhydrate de butylamine. Il reste 3 g de carboxamide. On en obtient encore 5 g en évaporant la liqueur de réaction benzénique. Le rendement total s'élève à 8g soit 92% de la théorie, p.f. 119-121°. Une recristallisation dans un mélange cyclohexane-benzène,donne le 40 4-éthoxy-l-éthyl-lH-pyrazolo/ 3,4-b/pyrid ine-5-N-butyl carboxamide, 71 29238 1Q 2102167 p.f. 122-124®. Exemple 2 Chlorhydrate de 4-éthoxy-1-éthvl-5-(1-pyrrolidinvlcarbonvl) -1H-pyrazolo/3.4-b/pyridine 5 a) Ester éthvliaue de l'acide 4-chloro-1-éthvl-lH-pyrazolo/3.4-b/-pvridine-5-carbbxylccfue On porte au reflux pendant 4 heures un mélange de 23,5 g d'ester éthylique de l'acide 1-éthyl-4-hydroxy-lH-pyrazolo-/3,4-b/pyridine-5-carboxylique (0,1 mole) et de 150 ml d'oxychlo-10 rure de phosphore. Ensuite'on chasse 1'oxychlorure de phosphore en excès par distillation sous vide. Dès que 1'oxychlorure de phosphore a été éliminé, le résidu huileux se solidifie par refroidissement. On le traite par l'eau et on le filtre par aspiration (24,5 g), p.f. 55-60°. On recristallise l'ester éthyli-15 que de l'acide 4-chloro-l-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique dans le n-hexane (22,5 g = 87%), p.f. 62°. b) Ester éthylique de l'acide 4-éthoxv-l-éthvl-lH-Pvrazolo/3,4-b/-pyr id itie- 5 -carboxyl ique A une solution de 2,3 g de sodium (0,1 atome-g) dans 250 ml 20 d'éthanol on ajoute 25,4 g d'ester éthylique de l'acide 4-chloro-1-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyr id ine-5-carboxylique (0,1 mole). On maintient ce mélange à la température ambiante pendant 12 heures. Ce temps écoulé, on filtre par aspiration le chlorure de sodium qui s'est séparé et on évapore le filtrat sous vide jusqu"à 25 siccité. On recristallise le résidu, l'ester éthylique de l'acide 4-éthoxy-l-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique, dans le benzène (90-100°), p.f. 113-115°,rendement 24,8 g = 94,5% de la théorie. c) Acide 4-éthoxy-1-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyr id ine-5-carboxylique 30 On hydrolyse 26,3 g d'ester de l'acide 4-éthoxy-1-éthyl-1H- pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique (0,1 mole) par 375 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (1,5 N)à la température ambiante en agitant pendant 10 heures. Après acidification par l'acide chlorhydrique, on obtient 21,8 g d'acide 4-éthoxy-1-éthyl-35 lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique, p.f. 198-199°, rendement 92,5%. d) Chlorure de l'acide 4-éthoxy-l-éthvl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique On transforme l'acide 4-éthoxy-1-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/-40 pyridine-5-carboxylique en chlorure d'acide selon le mode opératoire 71 29238 ii 2102167 de l'Exemple 1 d. e) Chlorhydrate de 4-éthoxv-l-éthyl-5-(1-pyrrolidinvlcarbonyl)-1H-pyrazolo/3,4-b/pyridine On ajoute lentement 2,S g de pyrrolidine (0,04 mole) à une 5 suspension constituée de 5 g de chlorure de l'acide 4-éthoxy-l-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyr id ine-5-carboxylique dans 50 ml de benzène. Après dissolution des constituants de la réaction, on maintient la solution deux jours à la température ambiante. Ensuite on filtre par aspiration le chlorhydrate précipité et on évapore 10 sous vide le filtrat restant. On dissout le résidu huileux dans 1'éther, on laisse la solution éthérée reposer une nuit et on élimine le sous-produit qui précipite (0,7 g). Ensuite on évapore la solution éthérée. Le résidu huileux résultant (9,2 g = 80% de la théorie) cristallise. On recristallise la 4-éthoxy-l-éthyl-15 5-(1-pyrrolidinylcàrbonyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine dans le cyclohexane, p.f. 85-87°. On obtient le chlorhydrate en traitant le produit précédent par une solution d'acide chlorhydrique éthanolique, p.f. 140-142° (déc.) . 20 On prépare les composés suivants par le mode opératoire de l'Exemple 1 en remplaçant la butylamine par l'aminé appropriée dans la partie e. 3xemple r1 r2 r3 /r4 \ nr. D Sel Milieu de recristallisation P.F. 3 ch3-ch2 h ch3-ch2 -m2 . - Benzène 184-185 4 5 6 CH3-CIÎ2 ch3-ch2 ch3-ch2 h h h CH3-ch2 ch3-ch2 CH3-ch2 -»(T) / \ -n s /N-ch- \ / J ~m// s ^n-ch„-ch„ \ / ' \ oh 2HC1 Cyclohexane Alcool/' Acétate d'éthyle Acétate d'éthyle 123-124° 202-205° (déc.) 106-108° 7 ch3-œ2 h ch„ -ch.., 3 c. -nh-(ch2)2-n(C2h5)2 HCl Cyclohexane Acétate d'éthyle/ Alcool absolu 109-111° 135-137° (déc. ) 71 29238 13 2102167 On prépare les composés suivants par le mode opératoire de l'Exemple 2 en utilisant l'ester éthylique de l'acide 4-hydroxy-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique substitué de manière appropriée dans la partie a et 1*aminé appropriée dans la partie 5 es OR- 10 N. :0-N /*4 N' ri Exemple R1 V R2 R3 / 4 "S 8 0 h CH3 ~CH2 -h(c2h5)2 9 OoH2 ch3 CH3 -nhch3 10 ch3-ch2 CH3-CH2 -n(ch3)2 11 CH3-CH2 h œg-ca^ -n(ch2ch2oh)2 12 ch3-cH2 CH3~CH2 -nhc2h5 13 CH3 h CH3 -nhch2n(ch3) 2 15 25 30 71 29238 14 2102167 REVENDICATIONS 1. Composé de formule R. 10 15 20 dans laquelle R^ est un groupement alkyle inférieur, phényle, phényl-alkyle inférieur ou cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, r2 est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou phényle, R^ est un groupement alkyle inférieur, chacun de R^ et Rg est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur ou di-alkyl inférieur-amino-alkylène inférieur ou bien et pris ensemble avec 1'atome d'azote forment un groupement hétérocyclique azoté monocyclique à 5-7 maillons ayant jusqu'à 18 atomes, et ses sels d'addition d'acide. 2. Composé selon la Revendication 1, dans lequel chacun de R1 et Rg est un groupement éthyle et R^ est un atome d'hydrogène. 3. Composé selon la Revendication 1, dans lequel le groupement 25 R„ -N est un groupement di-(alkyl inférieur-amincj-alkylène inférieur. 4. Composé selon la Revendication l,dans lequel R4 est un 30 atome d'hydrogène et R,. est un groupement alkyl inférieur-aminé. 5. Composé selon la Revendication 1, dans lequel le groupement -N 35 -N' 4 R„ est un groupement pipéridine. 6. Composé selon la Revendication 1, dans lequel le groupement R, est un groupement N-méthylpipérazine. 7. Composé selon la Revendication 4, dans lequel le groupement 40 alkyl inférieur-amine est un groupement butylamine, chacun de R^ 71 29238 i5 2102167 et est un groupement éthyle et R^ est un atome d'hydrogène. 8. Composé selon la Revendication 5, dans lequel chacun de R^ et R^ est un groupement éthyle et R2 est un atome d'hydrogène. 9. Composé selon la Revendication 6, dans lequel chacun de 5 R^ et R^ est un groupement éthyle et R2 est un atome d'hydrogène. 10. Procédé de production d'un composé de formule 10 15 20 R, C0 -N /R4 \ _ R1 où R^ est un groupement alkyle inférieur, phényle, phényl-alkyle inférieur ou cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de pârbûtiÊ p ' 2 est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou phényle, R^ est un groupement alkyle inférieur, chacun de et R^ est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur ou di-felkyl inférieur-aminc)~alkylène inférieur ou bien R. et Rj. pris ensemble avec 1'atome d'azote forment un groupement hétéro-cyclique azoté monocyclique à 5-7 maillons ayant jusqu'à 18 25 atomes, et de ses sels d'addition d'acide, qui consiste à faire réagir une aminé de formule R. 30 HN' "Rr dans laquelle R^ et R,. sont tels que définis antérieurement, avec un composé de formule 71 29238 16 2102167 R. O-alkyle inférieur COX ÎO R, dans laquelle R^ et R2 sont tels que définis antérieurement et X est un atome de chlore ou de brome. 11. Une composition thêrapeutiquement active comportant comme ingrédient actif un composé selon la Revendication 1.