FR 2103534 A1 19720414 FR 7130934 A 19710826 71 30934 i 2103534 15 20 30 L'invention se rapporte à de nouveaux tétrazoles, à des compositions en contenant et à des procédés pour les préparer. La présente invention a pour objet des composés de formule: 10 où R-*, R^, et R^,identiques ou différents, représen tent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, hydroxyle, alkényle, phényle, alkényloxy, aralkyle, acyloxy ou al-koxy, les radicaux alkoxy portant éventuellement des radicaux alkoxy, hydroxyle ou "bien un radical hétéro cyclique contenant des atonies de carbone et d'oxygène et les radicaux alkyle, alkényle et àlkoxy comptant 1 à 8 atomes de carbone, et Vf représente l'atome d'oxygène ou de soufre, et leurs dérivés pharmaceutiauement acceptables. La présente invention a également pour objet un procédé de production d'un composé de formule I ou d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables,suivant lequel: 25 (a) on fait réagir un composé de formule: R Y II où . R représente un radical de formule: I? 0 6 R* IX où R^, R^, b7} R® et W ont les significations qui leur ont été 35 données plus haut, et Y représente un radical -CN ou -CZ=NH, où Z représente un radical facile à éliminer, avec un azide,dans un solvant qui est inerte dans les conditions de la réaction, MD (b) on remplace par de l'hydrogène le radical X d'un *eom- >1 3Ô934 2 2103534 pose de formule ; R — C // H N S N — X \ M VII ou R C / N -N \ N-X XIV 10 où (c) R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et X représente un radical pouvant être remplacé par un atome d'hydrogène, par hydrogénation, désalkylation, désacylation en milieu modérément basique-ou en milieu acide, ou bien par désamination réduc-15 trice, on forme un composé de formule: R* 0 la 20 6 7 8 où R , R , R et R ont les significations qui leur ont été 25 données ci-dessus, par cyclisation d'un composé de formule : R^ 30 •H H .© ou VIII R^, R^, R/7 et R^ ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, éventuellement à l'état de sel, 35 (d) on déshydrogène sélectivement un composé de formule: R^ 0 hO H © XV -N w -N • 11 30934 2103534 ou ,8 R-7, R , R', R et W ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, éventuellement à l'état de sel, (e) on forme un composé de formule: 10 le 20 30 ou W a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et R 5e R6e P7e 5 R' 8e et R ont les significations qui ont ,8 été données à R3, R , R/ et R ci-dessus si ce n'est qu'au moins 15 l'un des symboles R3 , R 5e. p6e R7e et R^e représente un radical alkyle ou alkoxy, par hydrogénation sélective d'un composé correspondant de formule: ,5b ~ R' R 6b R 7P W H •R © XVI 8b / '©; > 25. ou W a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et R^3, R^3, R?*3 et R^ ont les significations qui ont été données à R^, R^, R^7 et R^ ci-dessus, si ce n'est qu'au moins 5b, R6b? R7b Jb } Ai > l'un des symboles R-* alkényle ou alkényloxy, et R représente un radical (f) on forme un composé de formule: . © 35 ■N 'A1 \ If "N *f0 où W a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et 71 30934 2103534 10 R^x, R^f, R^*" et R®f ont les significations qui ont ^ n O été données à r, R , R' et R ci-dessus, si ce n'est au moins - -- ?f l'un des symboles R^f, R^f, R et R' 8f représente un radical hydroxyle, par remplacement, par un atome d'hydrogène, d'un radical R^ d'un composé de formule: 0 XVII 15 20 30 ou W a la signification qui lui a été donnée ci-dessus P?CJ e6C! *7c 8 c R' et R ont les significations qui ont et été données à R-* , R^ , b7 et R® ci-dessus, si ce n'est qu'au moins l'un des symboles R 5c r6C b7° et R^c représente un radical -0R^ où R^ représente un radical alkyle,. aralkyle ou acyle, ou bien, (g) on transforme un composé de formule: R CN- NH XVIII 25 35 Ho où R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, en un composé de formule I et, si la chose est désirable ou nécessaire, on convertit le composé de formule I obtenu par l'un quelconque des procédés (a) à (g) en un dérivé pharmaceutiquement acceptable. Des solvants appropriés inertes dans les conditions de la réaction du procédé (a) sont notamment ceux dans lesquels les deux réactifs sont solubles, par exemple le N,N-diméthyl-formamide. D'autres solvants convenables sont le diméthylsulfo-xyde, le tétrahydrofuranne, le diéthylglycol et l'éthylméthyl-glycol,entre autres. La réaction est de préférence exécutée à une température d'environ 20 à 130°C pendant environ 1 à 20 heures. L'azide est de préférence un azide d'ammonium ou de métal alcalin, par exemple de l'azide de sodium ou de lithium, mais d'autres azides,comme l'azide d'aluminium ou les azides de bases azotées tels que les azides de mono, di-,. tri- et tétra-méthylammonium, anilinium, morpholinium. et pipéridinium,conviennent. Un azide autre qu'un azide de métal alcalin peut être ^ 30934 5 2103534 préparé dans le mélange de réaction par double décomposition. La réaction peut,si la chose est désirable,être exécutée en présence d'un agent accepteur d'électrons, comme du chlorure d'aluminium, du trifluorure de bore, de l'acide éthylsulfonique ou 5 de l'acide benzènesulfonique. En variante, la réaction peut être exécutée dans d'autres conditions que celles indiquées ci-dessus en recourant à l'acide hydrazoïque (ou azide d'hydrogène) à une température d'environ 20 à 150 °C dans un solvant convenable, sous une pression supérieure à celle de l'atmosphère. Dans le 10 cas d'un azide autre que l'acide hydrazoïque, par exemple dans le cas de l'azide de sodium, le produit de la réaction est le sel de tétrazole correspondant. Ce sel peut facilement être converti en acide libre par traitement au moyen d'un acide fort, comme l'acide chlorhydrique. Le procédé (a) fait intervenir, 15 croit-on,un composé de formule XVIII comme intermédiaire. Le radical facile à éliminer représenté par Z peut être un radical alkoxy, thio ou alkylthio, par exemple un. radical alkoxy inférieur ou alkylthio inférieur. Dans les formules représentées à propos du procédé 20 (b), le radical X peut être,par exemple,un radical aralkyle,' comme un radical benzyle, un radical arylacyle, comme un radical phénacyle, un radical acyle, comme un radical acétyle, un radical amino ou un radical -(CHg^G où G représente un radical capteur d'électrons, par exemple un radical nitrile, 25 ester carboxylique, notamment dérivant d'un alcanol inférieur, ou acyle, notamment un radical acétyle. Lorsque X représente un radical aralkyle, ce dernier peut être remplacé à l'aide d'un halogénure d'hydrogène,comme du HBr,dans de l'acide acétique, ou bien par hydrogénation ca-30 talytique, par exemple en présence d'un catalyseur au palladium dans un solvant qui est inerte dans les conditions de la réaction, comme l'éthanol. Lorsque X représente un radical acyle, ce dernier peut être remplacé en milieu modérément basique, par exemple 35 au moyen de bicarbonate de sodium ou d'aniline. Lorsque X représente un radical -CHgCHgGj ce dernier peut être remplacé dans des conditions modérément basiques, par exemple au moyen d'hydroxyde de baryum. Lorsque X représente un radical amino, ce dernier HO peut être remplacé par désamination réductrice, par exemple au 71 30934 6 211)3534 moyen d'acide hypophosphoreux, de chlorure stanneux ou de sodium dans de l'ammoniac liquide. La cyclisation du procédé (c) peut être exécutée par chauffage ou bien en milieu basique ou neutre. Il est cependant 5 préférable d'exécuter la cyclisation en présence d'un acide, comme l'acid.e chlorhydrique,et dans un solvant qui est inerte dans les conditions de la réaction, comme l'éthanol. La réaction peut être exécutée à une température d'environ 20 à 150°C. Il convient de noter que le composé de formule VIII peut égale-10 ment exister sous forme cétonique, cette dernière forme étant comprise dans la définition de la formule VIII. Le composé de formule VIII peut,si la chose est désirable,être utilisé sous forme d'un sel de métal alcalin. La déshydrogénation du procédé (d) pèut être exécu-15 tée par oxydation au moyen d'un agent oxydant modéré, comme le dioxyde de sélénium, le noir de palladium, le chloranile, le tétraacétate de plomb ou le perchlorate de triphénylméthyle. En variante, la déshydrogénation peut être exécutée indirectement par halogénation, puis par déshydrohalogénation, par exem-20 pie au moyen de îî-bromosuccinimide ou de perbromure de pyridinium donnant le dérivé 3-bromé qui est ensuite déshydrobromé. La réaction peut être exécutée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un hydrocarbure ha-logéné, du xylène ou de l'acide acétique glacial. La réaction 25 peut être exécutée à toute température élevée, par exemple à une température d'environ 20 à 150°C. L'hydrogénation du procédé (e) peut être exécutée par Voie catalytique, par exemple au moyen de charbon palladié dans un solvant convenable,comme l'éthanol. La réaction peut avan-30 tageusement être exécutée à une température d'environ 20 à 80°C, de préférence sous une pression légèrement supérieure à celle de. l'atmosphère. Le remplacement du radical -R^ par un atome d'hydrogène pour le procédé (f) peut être exécuté lorsque R^ représente 35 un radical alkyle, par exemple un radical alkyle inférieur tel qu'un radical éthyle,ou un radical aralkyle tel qu'un radical benzyle au moyen d'un acide, par exemple au moyen de HC1 dans -de l'éthanol, au moyen de HBr aqueux ou de HBr dans de l'acide acétique glacial. Lorsque R^ représente un radical acyle, par HO exemple un radical alcanoyle inférieur tel qu'un radical acétyle, 71 30934 7 2103534 la réaction peut être exécutée en milieu modérément alcalin et lorsque représente un radical aralkyle tel qu'un radical benzyle, la réaction peut être exécutée par hydrogénation. Les réactions peuvent être exécutées à une température élevée. 5 La transformation dans le procédé (g) peut être exé cutée par chauffage dans un solvant qui est inerte dans les conditions de la réaction,comme l'éthanol. La réaction peut être exécutée en milieu acide ou neutre,mais est de préférence exécutée en présence d'une base, comme l'hydroxyde de sodium,dans 10 un solvant qui est inerte dans les conditions de la réaction, comme l'eau ou l'éthanol. La réaction est de préférence aussi exécutée dans une solution diluée, par exemple à environ l^,et peut être exécutée à une température d'environ 15 à 35°C. Les composés de formule II,où Y représente un radical 15 -CN, peuvent être obtenus par déshydratation du composé correspondant de formule: r cohhg iv où R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, par exemple au moyen d'oxychlorure de phosphore, comme agent de 20 déshydratation. La réaction est de préférence exécutée en présence d'au moins 1 équivalent molaire d'agent de déshydratation par mole du composé de formule IV. Lorsque l'agent de déshydratation réagit avec l'un des radicaux représentés par R^, R^, R^ et O R (par exemple avec un radical comprenant un radical hydroxyle), 25 -il doit être pris en quantité suffisante pour permettre l'avancement de la réaction secondaire aussi bien que de la réaction principale. La réaction peut,si la chose est désirable,être exécutée en présence d'un agent accepteur d'acide, comme la triéthylamine. La réaction peut être exécutée en présence d'un 30 solvant, comme le N,K-diméthylfornamide, le diméthylsulfoxyde, la pyridine, le benzène ou l'hexaméthylphosphoramide, ou bien en présence d'un excès de l'agent de déshydratation. La réaction peut être exécutée à une température d'environ 0 à 200°C suivant t la nature de l'agent de déshydratation. Dans.le cas de l'oxy-35 chlorure de phosphore, la température est de préférence de 0 à 100°C. Les composés de formule IV peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule: R C00Rx v 1*0 où R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et 71 30934 2103534 y R représenteun radical alkyle inférieur. avec de l'ammoniac suivant les techniques classiques de production des amides à partir d'esters, par exemple en présence d'un alcanol comme solvant à une température de 0 à 120°C. 5 On peut obtenir les composés de formule II,où Y re présente un radical -CZ=NH,de la manière habituelle à partir de composés de formule II où Y représente un radical -CH, par exemple par réaction avec un alcanol, un thiol ou du sulfure d'hydrogène en présence d'acide chlorhydrique. 10 On peut obtenir les composés de formules VII par réaction d'un composé de formule: R- C =UX Y 1 A Cl où R et X ont les significations qui leur ont été données ci-15 dessus, avec un azide. La réaction peut être exécutée dans des conditions en substance identiques à celles indiquées plus haut à propos du procédé (a). On peut obtenir les composés de formule X par réaction d'un composé de formule: 20 R COjNHX XI où-R et X ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, avec du pentachlorure de phosphore. On peut également obtenir les composés de formules VII et XIV à partir d'un composé de formule I suivant les techni-25 ques classiques, par exemple par réaction.avec un composé de formule X-Hal où X a la signification qui lui a été donnée plus haut et Hal représente un atome d'halogène, dans les conditions habituelles. 30 On peut obtenir les composés de formules VII et XIV où X représen te un radical amino par réaction d'un composé de formule I avec de l'acide hydroxylamine-O-sulfonique en solution aqueuse faiblement alcaline et les composés de formules VII et XIV où X représente un radical -CH^CH^G par une addition de Michael d'un 35 composé de formule: CH =CHG 2 sur un compose de formule I. On peut obtenir les composés de formule VIII par réaction d'un composé de formule: 71 30934 2103534 coch, XII où R^, R^, B? et R® ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, avec un composé de formule: 10 Rx00C C N tf) / HW XIII n ïï V où Rx représente un radical alkyle inférieur. La réaction peut 15 être exécutée dans les conditions habituelles pour la condensation de Claisen. Les composés de formule YIII peuvent également être obtenus par réaction d'un alcali modérément fort sur un.composé de formule I. On peut obtenir les composés de formule XV par hy-20 drogénation sélective d'un composé de formule I ou par des techniques semblables au procédé ( a)ci-dessus,en partant de l'acide chromanone-2-carboxylique correspondant (par l'intermédiaire dunitrile). Les composés de formules XVI et XVII sont des compo-25 sés de formule I ou peuvent être obtenus de manière semblable s. ceH.es indiquées ci-dessus pour l'a production des composés de formule I. Les composés de formules V, XI, XII et XIII sont soit connus, soit obtenus à partir de composés connus suivant 30 les techniques habituelles. Il convient de noter que, bien que le radical tétrazole non substitué a été représenté ci-dessus sous forme délocalisée, d'autres représentations du même radical sont courantes. 1 / n O Certains des radicaux R3, R , R' et R peuvent être 35 modifiés dans les conditions de la réaction décrite ci-dessus (soit à un stade final, soit lors de la production d'intermédiaires). Il s'ensuit que,lorsque la chose est nécessaire ou désirable, les réactions sont exécutées avec des dérivés simples des réactifs. Ainsi, dans le procédé (a), lorsque l'un des sym- & 7 fi HO boles R?, R , R' et R représente un radical hydroxyalkoxy, le 2103Ê34 radical hydroxyle du composé de formule II peut se présenter sous forme estérifiée ou dihydropyranylée et l'ester ou dérivé dihydropyranylique résultant peut être converti en un composé de formule I, par exemple par hydrolyse. 5 Les composés de formule I et leurs intermédiaires peuvent être isolés des mélanges de réaction suivant les techniques habituelles. Les procédés décrits ci-dessus permettent d'obtenir des composés de formule I,éventuellement à l'état de dérivé. La 10 présente invention a également pour objet le traitement de l'un quelconque des dérivés ainsi obtenus en vue du dégagement du composé de formule I sous forme libre ou bien sa conversion en un autre dérivé. Des dérivés pharmaceutiquement acceptables des com-15 posés de formule I sont notamment les sels pharmaceutiquement acceptables. Des sels appropriés sont notamment les sels hydro-solubles, comme les sels d'ammonium, de métaux alcalins (par exemple de sodium»de potassium ou de lithium) et de métaux alcalinô-terreux (par exemple de. calcium ou de magnésium), de 20 même que les sels formés avec des bases organiques convenables, par exemple avec des alkylamines inférieures,comme la méthylamine ou l'éthylamine, avec des alkylamines inférieures substituées comme des alkylamines hydroxylées, ou avec des composés hétéro-cycliques azotés monocycliques simples, comme la pipéridine ou 25 la morpholine. Les composés de formule I et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables sont utiles en raison de leur activité pharmacologique chez les animaux et,en particulier, ils sont utiles en raison de l.'inhibition du dégagement et/ou de l'effet 30 des médiateurs pharmacologiques résultant de la combinaison in vivo de certains types d'anticorps et d'antigènes spécifiques, par exemple la combinaison d'un anticorps réaginique avec un antigène spécifique (voir exemple A). Chez l'homme, les modifications subjectives et objectives résultant de l'inhalation 35 d'un antigène spécifique par .des sujets sensibilisés sont inhibées par administration préalable des composés. Ainsi, les composés conviennent pour le traitement de l'asthme, par exemple de l'asthme allergique. Les composés conviennent également pour le traitement de l'asthme "intrinsèque" (pour lequel aucune sen-HO sibilité aux antigènes extrinsèques ne peut être démontrée). 71 30934 71 30934 2103534 Les composés sont également intéressants pour le traitement d'autres maladies résultant de l'association d'un antigène et d'un anticorps, comme il en est du rhume des foins et de l'urticaire. 5 A ces diverses fins, les composés de l'invention sont évidemment administrés en doses variant avec leur nature, avec le mode d'administration et avec le traitement voulu. Cependant, de manière générale, on obtient des résultats satisfaisants lors de l'administration des composés à raison de 0,1 à 50 K§ 10 par kg du poids du corps dans l'essai indiqué à l'exemple A. Pour l'homme, la dose quotidienne totale est d'environ 1 à 3500 mg et peut être administrée en 1 à 6 prises ou "bien sous une forme permettant la libération différée. Ainsi, pour l'administration par inhalation ou par voie orale, les dose-s comprennent environ 0,17 à 15 600 et de préférence 30 à 600 mg du composé associé à un véhicule,diluant ou adjuvant solide ou liquide pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet un procédé de production d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule I, suivant lequel on traite un composé 20 de formule I,éventuellement à l'état- d'un autre sel,avec un composé, par exemple une base ou une résine échangeuse d'ions, contenant des cations pharmaceutiquement acceptables disponibles, par exemple des cations sodium, potassium, calcium ou ammonium ou des cations azotés convenables. En général, il est préférable de 25 former les sels pharmaceutiquement acceptables par réaction de l'acide libre de formule I avec une base appropriée, par exemple un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, en solution aqueuse, ou par double décomposition d'un sel d'un composé de formule I et d'un autre sel. 30 Dans le cas d'un composé fortement basique, il convient de veiller à ce que le composé de formule I ne soit pas hydrolysé,ni autrement dégradé, par exemple par maintien d'une température suffisamment basse. Le sel pharmaceutiquement acceptable peut être isolé du mélange de réaction,par exemple,par précipitation 35 en solvant et/ou élimination du solvant par évaporation, comme par lyophilisation. % n A Les symboles R , R , R' et R peuvent représenter, - par exemple,des atomes d'hydrogène, de chlore ou de brome ou des radicaux alkyle en chaîne droite ou ramifiée comptant,par HO exemple,! à 5 atomes de carbone, des radicaux alkényle conte- 71 30934 12 2103534 tant Z à 5 atomes de carbone, comme allyle, des radicaux phényle, benzyle ou acétyloxy, des radicaux alkoxy en chaîne droite ou ramifiée comptant, par exemple, 1 à 6 atones de carbone, des radicaux alkoxyalkoxy dans lesquels chaque radical alkoxy compte 1 à 5 ato-5 mes de carbone, des radicaux hydroxyalkoxy de 1 à 5 atomes de carbone ou des radicaux alkoxy de 1 à 4- atomes de carbone portant un radical hétérocyelique oxygéné pentagonal ou hexagonal, comme un radical tétrahydrofurfuryloxy. Aux fins de l'invention, on qualifie d' "inférieurs" 10 des radicaux tels que des radicaux alkyle ou alkoxy comptant jusqu'à 6 atomes de carbone. L'invention a pour objet préféré des composés de formule >5L 15 ou R 5L r6L IL H© et R , identiques ou non, représentent des 20 atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, hydroxyle, alkényle, phényle, alkényloxy, aralkyle, acyloxy ou alkoxy,'les radicaux alkoxy portant éventuellement des radicaux alkoxy ou hydroxyle ou un radical hétérocyclique contenant du carbone et de l'oxygène et les radicaux alkyle, alkényle et alkoxy comptant 1 à 8 ato-25 mes de carbone, et W représente l'atome d'oxygène ou de soufre, étant entendu que lorsque ¥ représente l'atome d'oxygène, (i) plus de deux des symboles R-*L, R^, R^ et R^ ont une autre signification que l'atome d'hydrogène, ou bien 30 (ii) au moins un des symboles R^k, R^, R?L et R^ représente un radical alkyle de 7 ou 8 atomes de carbone ou un radical alkényle, phényle, alkényloxy, aralkyle, acyloxy ou alkoxyalkoxy. Dans le cas (ii) au moins un des symboles R^, R^L, r7** et R^1 peut aussi représenter un radical alkoxy portant un radical hétérocyclique conte-35 nant du carbone et de 1*oxygène. Des composés préférés sont ceux de formule IL où au moins un des symboles R^L, R^, R?L et R^L représente un radical alkényle et plus particulièrement où R^ repré- gT sente le radical tétrahydrofurfuryloxy ou 3-méthyl-n-butoxy et R représente le radical allyle. L'invention a aussi pour objet les 4.0 composés de formule IL où W représente l'atome de soufre. 71 30934 13 2103534 L'invention a de plus pour objet les composés de formule 1 ( dits composés In) où W représente l1 atome d'oxygène et chacun des symboles R-% R^, R^ et R**, identiques ou non, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de 5 carbone ou bien un radical hydroxyle-ou alkoxy éventuellement hydroxyle, étant entendu qu'au maximum deux des symboles R^, R^, R^et R^ ne représentent pas des atomes d'hydrogène. Le radical alkoxy peut aussi porter un radical hétérocyclique contenant du carbone et de l'oxygène. 10 Dans la formule de composés In préférés, chacun des symbo les R-*, R^, et R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxyle ou alkoxy éventuellement hydroxylé, étant entendu que: C ^ w rt (i) R , R , R et R ne représentent pas tous des atomes 15 d'hydrogène et (ii) lorsque R^, R^ ou R^ représente le radical méthyle, ou lorsque R et R' représentent tous deux le radical méthyle, ou biest /r 7 £ lorsque F. ou R représente le radical méthoxy, ou aussi lorsque R ^ d représente l'atome de chlore ou de brome, ou encore lorsque R et R 20 représentent tous deux l'atome de brome, ou enfin lorsque R^ représente le radical hydroxyéthoxy, les autres symboles des R^, R^, R^ et R^ ne représentent pas tous des atomes d'hydrogène. Le radical alkoxy peut aussi porter un radical hétérocyclique contenant du carbone et de l'oxygène. 25 Dans la formule d'autres composés In préférés, R^, R^, R^ et R représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle de 2 à 6 atomes'de carbone, alkoxy de 2 à 8 atomes de carbone, hydroxyalkoxy d'au moins 3 atomes de carbone, alkoxy portant un radical hétérocyclique pentagonal ou hexagonal contenant de l'oxygène,ou hy- 30 droxyle, étant entendu que 'R-*, R^, R^ et R^ ne représentent pas tous des atomes d'hydrogène. Dans la formule de composés In spécialement préférés, R^ représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkoxy de 3 à 6 atomes de carbone (de préférence ramifié), hydroxyle, alkoxy 35 portant un radical hétérocyclique pentagonal ou hexagonal contenant de l'oxygène, ou hydroxyalkoxy de 3 à 6 atomes de carbone, R^ représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle 7 ramifié, R représente 1* atome - R représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 4-0 2 à 6 atomes de carbone, étant entendu qu'au moins un des symboles 71 30934 2103534 c» £ n R R?, R , B' eî R ne représente pas l'atome d'hydrogène. Les composés de formule Ix et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables (et en particulier leurs sels, comme leurs sels de métaux alcalins) présentent l'avantage d'être 5 plus facilement absorbés et plus actifs lors de l'administration par voie orale que les composés de structure semblable. La présente invention a par ailleurs pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant,de préférence en quantité mineure, . un composé de formule I ou un dérivé pharma-10 ceutiquement acceptable d'un tel composé, en association avec un véhicule,diluant ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable. Des exemples de véhicules, diluants ouadjuvants convenables sont,pour les comprimés et dragées, le lactose, l'amidon, le talc et l'acide stéarique, pour des capsules, l'acide tartrique 15 ou le lactose,' pour des suppositoires, des cires et huiles naturelles ou durcies et,pour les compositions à inhaler, le lactose grossier. Dans les compositions pour inhalation, les composés de formule I ou leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables ont de préférence une granulométrie de 0,01 à 10 microns et 20 peuvent,si la chose est désirée,être utilisés en association avec un bronchodilatateur,comme l'isoprénaline. Le composé peut être obtenu sous cette granulométrie, par exemple par broyage. Les compositions peuvent également contenir des agents de conservation, des stabilisants et âes mouillants convenables, outre 25 des solubilisants,des édulcorants et des. colorants et aromatisants. Les compositions peuvent,si la chose est désirable, être présentées sous une forme propre à la libération étalée. De préférence, les compositions conviennent pour l'usage par voie orale et libèrent leursconstituants dans le système gastro-intestinal. 30 L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants dans lesquels les parties sont données sur base pondérale. EXEMPLE 1 - 5-(6-Chloro-5,7-diméthyl-tf-oxo -H-H-l-b enzopyrane -2 -yl ) té trazole 35 (a) Acide 6-chloro-5>7"diméthyl-H—oxo-HH-l-benzopyrane-2-car- boxylique On ajoute goutte à goutte 0,5" partie d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium à un mélange de 156,6 parties de H-chloro-3,5-xylénol, de 1^9,1 parties d'acétylènedicarboxylate 1+0 de diméthyle et de 30 partiês de dioxanne. On chauffe le mélange 71 30934 x? 2103534 de réaction pendant 30 minutes au bain de vapeur, puis on le refroidit et on l'alcalinise au moyen de 320 parties d'une solution aqueuse à 25% d'hydroxyde de sodium. Après addition de 100 parties de méthanol, on chauffe la solution rouge au 5 reflux pendant 3 heures au bain de vapeur, après quoi on la refroidit et on l'acidifie au moyen d'un excès d'acide sulfurique dilué. On filtre le solide jaune précipité qu'on lave avec un peu d'eau, puis qu'on sèche. On ajoute par fractions ce solide à 850 parties d'acide chlorosuifonique agité refroidi à 0°C. 10 Après dissolution de tout le solide, on ajoute avec précaution goutte à goutte la solution rouge foncé à un excès d'eau glacée. On filtre le solide précipité qu'on lave à l'eau et qu'on recristallise dans un mélange de dioxanne et d'éthanol aqueux pour obtenir 157,1 parties d'acide 6-chloro-5,7-diméthyl-lf-oxo-i+H= 15 1-benzopyrane-2-carboxylique sous forme d'un solide incolore fondant à 289-290°C. Analyse: calculé pour C-^H^CIO^ c, 57,1; H, 3,595 Cl, 1M3£ trouvé C, 56,9ï H, 3,53; Cl, 1*+,1$ 20 Le poids moléculaire déterminé par spectrométrie de masse est de 252/25*+. Le spectre infrarouge montre une bande d'absorption à 17*K) cm"*"'" correspondant au radical carbonyle de l'acide et une bande à 163*+ cm"^ correspondant au radical carbonyle du 25 cycle de benzopyrane. Le spectre de résonance magnétique nucléaire présente tin singulet à 3,3"TTdû au proton en position 3 du cycle de benzopyrane . (b) .6 -Chloro -5,7 -ciiméthyl-1!—oxo-*f-H°l-benzopyrane-2-carbo- 30 xylate d'éthyle On ajoute 10 parties d'acide sulfurique concentré à une suspension de 66,1 parties d'acide 6-chloro-5,7ra"3iméthyl-b-oxo-te-l-benzopyrane-2-carbQxylique dans 600 parties d'éthanol, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 2k heures. On chasse 35 la majeure partie de l'éthanol par évapcration sous pression réduite, puis on ajoute au mélange de réaction 1500 parties d'eau. On filtre le solide précipité qu'on dissout dans du chloroforme? après quoi on sèche et on évapore la solution pour obtenir 58,5 parties de 6-chloro-5,7-diméthyl-if-oxo-HH-l-benzopyrane^-carboxylate 1+0 d'éthyle sous forme d'un solide incolore. Après recristallisation 71 30934 16 2103534 Sans l'éthanol, le produit fond à 111*, 5-115,5°C. Analyse: calculé pour Cll,H13C10!f C, 59,9; H, M7; ci, 12,63# trouvé C, 60,2; H, if,73} Cl, 12,89$ 5 Le poids moléculaire déterminé par spectrométrie de masse est de 280/282. Le spectre infrarouge présente une bande d'absorption à 17*40 cm""'* correspondant au radical carbonyle de l'ester, la présence de ce dernier étant confirmée par une absorption à 8,6 10 (triplet) et à 5,5 £" («quadruplet) dans le spectre de résonance magnétique nucléaire (le solvant est le deutérochloroforme). (c) 6-Chloro-5,7-dinéthyl-^-oxo-^H-l-benzopyrane-2-car-boxamide On sature au moyen d'ammoniac sec une solution de 15 50,1 parties de 6-chloro-5,7'-âiméthyl-iJ-oxo-lfH-l-benzopyrane-2-carboxylate d'éthyle dans 75° parties d'éthanol chaud. Après 2 heures, un solide s'est séparé par précipitation et on chauffe la suspension au bain de vapetir pour chasser l'ammoniac en excès. On sépare par filtration le solide qu'on cristallise 20 dans le diméthylformamide pour obtenir *+2,3 parties de 6-chloro-5,7-diméthyl-i+-oxo-!+H-l-benzopyrane-2~carboxamide fondant à plus de 300°C. Analyse: calculé pour C12H10°3NC1 C, 57,3; H, i+,005 CI, 1^,09; N, 5,57# 25 trouvé C, 57,0; H, 3,83; 01, 1^,02; N, 5,1+5# (d) 6-Chloro-5,,7-âiméthyl-1f-oxo-I+H-l-benzopyrane-2-carbo-nitrile A 1+00 parties de H,ïï-diméthylformamide, on ajoute lentement 21 parties d'oxychlorure de phosphore sous agitation 30 et refroidissement à la glace. On ajoute alors à la solution par petites fractions 33,9 parties de 6-chloro-5,7-diméthyl-i+-oxo-l+H-l-benzopyrane-2-carboxamide. Au terme de l'addition, on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 18 heures. On verse la solution foncée résultante dans 35 1500 parties d'eau et de glace. On sépare par filtration le solide précipité qu'on cristallise dans l'éthanol pour obtenir 30,5 parties de 6-chloro-5,7-diméthyl-l+-oxo-l+H-l-benzopyrane-2-carbonitrile fondant a li+2-11+3°C. (e) 5-(6 -Chloro -5,7 -dimé thyl-l+-oxo -l+H-l-b enzopyrane-2 -1*0 yl)tétrazole 71 30934 17 2103534 On agits et on chauffe au bain de vapeur 'pendant 18 heures un-mélange de 23>^ parties de ô-chloro^^-diméthyl-^f-oxo-l+H-l~b5H£opyrane-2-carbonitrile, de 7>8 parties d'azide de sodium, de 6,b parties de chlorure d'ammonium et de 200 parties 5 de N,N-diméthylformanide. On chasse alors par distillation sous pression réduite la majeure partie du solvant. On acidifie une.solution du résidu dans ^00 parties d'eau au moyen d'acide chlorhydrique à 20#. On sépare par filtration le solide précipité qu'on lave à l'eau et qu'on cristallise dans le dioxanne 10 pour obtenir 15,5 parties de 5~(6-chloro-5}7-climéthyl-*f-oxo-1+H-l-benzopyrane-2~yl)tétrazole sous forme d'un solide incolore fondant à 2h6-2k7°G (avec décomposition). Analyse: calculé pour c12h9cin)+o2 C, 52,lj H, 3,285 N, 20,2!+5 Cl, 12,81# 15 trouvé c, 52,3; H, 3j39; n, 19,78; Cl, 12,6# Le poids moléculaire déterminé par spectrométrie de masse est de 276/278. Le spectre infrarouge présente un pic à 1660 cm"1 correspondant au radical carbonyle du cycle de- benzopyrane. 20 (f) Sel de sodium du 5-(6-chloro-5,7~dlméthyl-^—oxo-^-H-l- benzopyrane-2-yl)tétrazole On dissout dans 50 parties d'eau un mélange de 5j01 parties de 5-(6-chloro-5,7-diméthyl-l+-oxo-î+H-l-benzopyrane-2-yl) tétrazole et de 1,52 partie de bicarbonate de sodium. On lyo-25 philise la solution filtrée pour obtenir 5j20 parties du sel de sodium du 5-(6-chloro-5,7-dimé thyl-lf-oxo-Hïï-l-benzopyrane-2-yl)tétrazole. On purifie ce sel par précipitation à partir d'une solution éthanolique par addition d'éther. Le spectre infrarouge présente une bande d'absorp-30 tion large à 16V5 cm"1 correspondant au radical carbonyle du cycle de benzopyrane. Le spectre de résonance magnétique nucléaire présente un singulet à *+,2 ^résultant du proton en position 3 du cycle de benzopyrane CLè. solvant est l'oxyde de deutérium). 35 EXEMPLE 2 - 5-/J-(2-Hydroxypropoxy)-)4--oxo-LrH--l-benzopyrane -2-yl/tétrasole (a) 5-(2-Hydroxypropoxy)-lf-oxo-H-H-l-benzopyrane-2-carbo- xamide Par le procédé de l'exemple 1 (c), on traite 32 par- *f0 ties de 5-(2-hydroxypropoxy) -!+-oxo-1+H-l-benzop3'-rane-2-carboxylate 71 30934 18 2103534 d'éthyle par de l'ammoniac en solution éthanolique pour obtenir 23,3 parties de 5-(2-hydroxypropoxy)-1+-oxo-lfïî-l-benzopyrane-2-carboxamide qui cristallis.e d'un mélange d'éthanol et de chloroforme sous forme d'un solide blanc fondant à 229-23l°C. 5 (b) 5-(2-FormyIoxypropoxy)-1+-oxo-4H-l-benzopyrane-2-car- bonitrlle Par le procédé de l'exemple 1 (d)} on traite 25,^ parties du produit obtenu au stade (a) ci-dessus avec 30 parties d'oxychlorure de phosphore pour obtenir 1^,9 parties de 5-(2-10 formyloxypropoxy)J+-oxo-!+H-l-benzopyrane-2-carbonitrile qui cristallise de l'éthanol sous forme d'un solide rose fondant à 113-115°C. La structure de ce composé est confirmée par son spectre de résonance magnétique nucléaire et son spectre infrarouge. • 1? (c) 5-Z5"-(2-Hydroxypropoxy) -l+-oxo-M-ïï-1-benzopyrane-2-y l7— tétrazole Par le procédé de l'exemple 1 (e), on traite 11,7 parties du produit obtenu au stade (b) ci-dessus avec 3,05 parties d'azide de sodium et 2,5*+ parties de chloruré d'ammonium pour 20 obtenir 12,1+ parties de 5-ZF~(2-hydroxypropoxy)-l+-oxo-1+H-l-benzopyrane-2-yl/tétrazole sous forme d'un solide blanc fondant à 299°C (avec décomposition). (d) Sel de sodium du 5-Zj-(2-hydroxypropoxyj-^-oxo-^H-1 - benzopyrane-2 -y 3/tétrazo le 25 On dissout dans de l'eau un mélange de 10,6 parties du produit obtenu au stade (c) ci-dessus et de 3,10 parties de bicarbonate de sodium. On chasse le solvant de la solution par distillation sous pression réduite. On cristallise le résidu jaune à quatre reprises dans l'éthanol pour obtenir 30 3>° parties du sel de sodium du 5-ZF-(2-hydroxypropoxy)-Ii.-oxo-ljH-1-benzopyrane-2-yl^tétrazole sous forme d'un solide blanc fondant à 290°C (avec décomposition). Analyse: calculé pour c13HlANa°if c, 50,3; H, 3,55; n, 18,06; Na, 7,1+1% 35 trouvé c, 50,5; H, 3,50; N, 17,7*+; Na, 7,10# EXEMPLE ^ - Sel de potassium du 5-ZF-allyl-5-(3~méthylbutoxy)-^-oxo-^-H-l- , benzopyrane-2-yl7t étrazole On dissout dans 75 parties d'eau 5 parties de 5-£§"-1+0 ally 1-5 - ( 3 -nié thy lbu toxy ) -1+-OXO-1+H-1-benzopyrane-2 -yl/tétrazole 71 30934 19 2103534 et l,lf partie de bicarbonate de potassium, puis on lyophilise la solution résultante pour obtenir 5,2 parties du sel de potassium du 5-ZP"~allyl~?~(3-iaéthylbutoxy) -if-oxo-^H-l-benzopyrane-2-yl7tétrazole monohydraté sous forme d'une poudre blanche. 5 Analyse: calculé pour C^gH^KN^OyïïgO C, 5*+,02; H, 5,39; N, llj.,00* trouvé C, 5M2; H, 5,53; N, 13,92# Le spectre de résonance magnétique nucléaire,relevé dans l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde,présente un pic à 3,57t 10 correspondant au proton en position 3 du cycle de benzopyrane. Le spectre ultraviolet présente un maximum d'absorption à 261 nm (e^ = 19.821). EXEMPLE k - Sel de calcium du 5-Z5~-allyl-5-(3-méthylbutoxy) -*+-oxo-*+H-l-ben-15 zopyrane-2-yl7tétrazole On dissout dans 200 parties d'eau 5 parties de 5-ZP"~ allyl-5 - ( 3 -méthy lbutoxy ) -if-oxo -te-l-b enzopyrane -2 -yl/té tr azo le et 1,29 partie de bicarbonate de sodium. A cette solution agitée, on ajoute 1,25 partie de nitrate de calcium dans 100 parties 20 d'eau. On obtient ainsi un précipité crémeux. On refroidit le mélange et on recueille le précipité. On convertit le composé en une poudre fine qu'on traite par de l'eau bouillante, puis qu'on recueille et qu'on sèche sous vide. On obtient ainsi l+,8 parties de 5-Z.S-allyl-5-(3-méthylbutoxy) -!+-oxo-l+H-l-benzo-25 pyrane-2-yl7tétrazole sous forme de sel de calcium pentahydraté. Analyse: calculé pour C^H^gCaITg0g.5H20 C, 52,97? H, 6,02; N, 1^,07# trouvé C, 52,97; H, 6,01; N, lb,02% Le spectre de résonance magnétique nucléaire,relevé 30 dans l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde,présente un pic à 3,35~F correspondant au proton en position 3 du cycle de benzopyrane. Le spectre ultraviolet présente un ^max a 26*+ nm (&m = 51.700). EXEMPLE 5 - 35 Sel de morpholine du 5-ZF-a 1 ly 1 -5 - ( 3 -rcéthyIbutoxy) -^-oxo-l+H-1-benzopyrane-2-yl7tétrazole On dissout dans 50 parties d'eau *+,05 parties de 5-^F-ally 1 -5- (3 -méthy lbutoxy ) -i+-oxo -î+H-l-b enzopyrane -2 -yl7 -tétrazole et 1,03 partie de morpholine. On lyophilise la solu-*+0 tion résultante pour obtenir *+,8 parties de 5-ZP"""aHyl~5-(3-mé- 71 30934 20 2103534 thylbutoxy)-^-oxo-ï+H-l-benzopyrane-2-yl/tétrazole sous forme de sel de morpholine monohydraté. Analyse: calculé pour C22H29IÎ5CV'H2° c, 59,31; H, 7,01; w, 15,72# 5 trouvé C, "59,23; H, 6,96; N, .15,8^ Le spectre de résonance magnétique nucléaire,relevé dans l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde, présente un pic à 3,55T résultant du proton en position 3 du cycle de benzopyrane. Le spectre ultraviolet présente un ^max a 26k nm 10 ( 6m = 25.000). . EXEMPLE 6 - Sel d'éthylamine du 5~^~allyl~î>~(3-niéthylbutoxy) -^-oxo-^H-l-benzopyrane -2 -yl/1 é tra zo le On dissout dans 50 parties d'eau k,7 parties de 15 5-^5"-allyl-5- (3-méthy lbutoxy) -*+-0x0 -te-l-b enzopyrane-2-y l/té- trazole et 0,973 partie en volume d'une solution à 70$ poids/poids d'éthylamine dans de l'eau. On lyophilise la solution résultante pour obtenir 5,3 parties du 5-£S"-allyl-5-(3-^éthylbutoxy)-^~oxo-lj-H-l-benzopyrane-2-yl7tétrazole sous forme de sel d'éthyl-20 aminé sesquihydraté à l'état de poudre jaune. . Analyse: calculé pour C^H^îî^O^-. 1 1/2 H20 c, 58,^9; h, 7,31; n,17,05# trouvé C, 58,^9; H, 7,^; N, 17,09# Le spectre ultraviolet présente un X-max à 261 nm 25 (£m = 23.153). EXEMPLE 7 - Sel de tris(hydroxyméthyl)méthylamine du 5-Z.8~-allyl-5-(3-iaé-thy lbutoxy ) -*{—oxoAH-l-benzopyrane^-yl/tétrazole. On dissout dans de l'éthanol par chauffage 5 parties 30 de 5-Z?-allyl-5-(3-!ûéthylbutoxy)-lf-oxo-^H-l-benzopyrane-2-yl7-tétrazole et 1,76 partie de tris(hydroxyméthyl) méthylamine. Oh refroidit la solution résultante qu'on dilue par de l'éther, puis on recueille le solide cristallin résultant qu'on lave à l'éther et qu'on sèche sous vide pour obtenir 5,6 parties 35 du 5-ZP"~allyl""5~(3~méthylbutoxy)-1+-oxo-IfH-l-benzopyrane-2-yl7-tétrazole sous forme de sel de tris(hydroxyméthyl)méthylamine hémihydraté. Analyse: calculé pour C22H31N5°6. 1/2 H20 C, 56,16; H, 6,86; N, 1M9# ko trouvé C, 55,86; H, 6,66; N, 15,13# 71 30934 21 2103534 Le spectre de résonance magnétique nucléaire,relevé dans l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde,présente un pic à 3,25'T correspondant au proton en position 3 du cycle de benzopyrane. Le spectre ultraviolet présente un ^-max de 261 m (p ja=22.931î-). 5 EXEMPLE 8 - 5-^5 - ( 3-i-îé thy 1 - n-but oxy )-^-oxo-i{H-1-b enxo py r ane-2 ~v l/t é trasio lis {a} 3 -B ihydro-5- Ç 3-S3 thyl -n"'6ïï"toxy ) -ÏÏ^oxo zopyrane-2-yl/té tra 20le On ajoute 5 parties de nickel de Raney comme cata-10 lyseur à une solution de 1 partie de 5(3-méthyl-n-butoxy) -*+-oxo-lfH-l-benzopyrane-2-yl/tétrazole dans 50 parties d'éthanol. On hydrogène le mélange résultant à 20°C sous une pression de O - 3,16 kg/cm pendant 8 heures. On sépare le catalyseur par fil-tration, puis on évapore le filtrat pour obtenir une huile qui 15 se solidifie lors d'une trituration en présence d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition Jf0-60°C). On cristallise ce solide dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition if0-60°C) pour obtenir 0,2 partie de 5-/2,3-dihydro-5-(3-niéthyl-n-butoxy)~l+-oxo-i+H-l-benzopyrane-2-yl _/-20 tétrazole sous forme d'un solide blanc fondant à 13^-137°C. La structure de ce composé est confirmée par son spectre de résonance magnétique nucléaire et son spectre de masse. (b) 5 - ( 3 - té thy 1 -n-bu toxy ) -i+-oxo -lfH-1-benzopyrane -2 -y l/7- tétrazole " ~ ' 25 On chauffe au reflux modéré pendant 8 heures une solution de 0,3 partie de 5-Z2>3-dihydro-5-(3-niéthyl-n-butoxy)-if-oxo-ifH-l-benzopyrane-2-yl/tétrazole et de 0,¥+ partie de dioxy- ' de de sélénium dans 20 parties d'alcool amylique. Après refroidissement, on ajoute au mélange de réaction de l'éther et on 30 sépare par filtration le précipité résultant, puis on évapore le filtrat ce qui donne un solide qu'on cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition î+O-ôO^) pour obtenir le 53thy 1-n-butoxy)-if-oxo-l+H-1 -benzopyrane-2-y l/tétrazole sous forme de prismes incolores 35 fondant à 165-166°C. EXEMPLE 9 - On prépare les esters repris au'tableau I à partir des acides carboxyliques convenables conformément au procédé de l'exemple ,l(b). 71 30934 22 2103534 TABLEAU I Nom du composé Point de Analyse éléœs ntaire fusion, en °C trouvé C, en % H, en % 8 -Méthy 1-lf-oxo -!+H-l-b enzopyrane -2-carboxylate d'éthyle i lP\ —t O o O H H _ 67,8 5J25 5,8 -Diméthyl-!+~oxo -^H-l-benzopyrane-2-carboxy la te d'éthyle 101 68,65 5,88 5,7 -Diméthoxy -b-oxo -l+H-l-benzo -pyrane-2-carbozyIa.te d'éthyle 155-157 60,65 5?09 6,8-Diméthyl-'+-oxo-1fH-l-benzo-pyrane-2-carboxylate d'éthyle 110- 111 68,2 5,75 6-t-Butyl-4-oxo -i+H-l-thiabenzo -pyrane-2-carboxylate d'éthyle 103-105 .66, *+3 6,00 15 EXEMPLE 10 - On prépare les amiâes repris au tableau II à partir des esters éthyliques convenables conformément au procédé de l'exemple l(c). EXEMPLE 11 - 20 On prépare les nitriles repris au tableau III ac par tir des amides correspondants conformément au procédé de l'exemple l(d). EXEMPLE 12 - On prépare les tétrazoles repris au tableau IV à par-25 tir des nitriles correspondants conformément au procédé de l'exemple l(e). On obtient les sels de sodium des tétrazoles repris à ce tableau IV par le procédé de l'exemple l(f). TABLEAU II Nom du composé Point de fusion3 en °C Analyse élémentaire trouvé C,en % H, en % N,en % 8-Méthyl-lf-oxo-ifH-l-benzopyrane-2-carboxamide 280 -282 65,2 5 if,i+8 6,95 6-Chlcro-lf-oxo-ifH-l-benzopyrane-2-carboxamide >300 53,7 2,58 6,0if if~ 0xo-1+H-l-thiabenzopyrane~2-carboxamide 232-233 58,^ 3,20 6,50 5 - ( 2 -E thoxy é thoxy ) -*+-0x0 -lfH-1-benzopyrane -2 -carboxamide 188-190 60,0 5,32 5,10 5-Tétrahy drofurfuryloxy-*f-oxo-^H-l-benzopyrane-2-carboxamide 205-206 62,2 5,16 5-Hydroxy-if-oxo-ifH-l-benzopyrane-2-carbox amide 319-321 58,7 3,^5 6,87 7-Hydroxy-lf-oxo-ifH-l-benzopyrane-2-carboxamide 303-30^ (décomposition) 58,32 3,37 6,92 5,8 -Dimé thy 1-if-oxo -ifH-1-benzopyrane -2 -carbox amide 210-212 66,1 *+,93 6,21 5,7 -Dimé thoxy-if-oxo -lfH-1-benzopy rane -2 -carboxamide 268-270 (décomposition) 58,25 ^,35 5,36 TABLEAU II (suite) Nom du composé Point de fusion, en °C Analyse élémentaire trouvé C, en % H, en % N, en % 6,8 -Diméthyl-if-oxo -ifH-l-benzopyrane-2-carboxamide >350 66,6 5,09 6M ô-t-Butyl-if-oxo-i+H-l-thiabenzopyrane^-carboxamide 255-257 6,8 -Di-t-butyl-if-oxo-ifH-l-benzopyrane-2-carbox a - mide 255-257 71,88 7,88 >,6 5-(3-Méthyl- n -bu toxy^if-oxo-lfH-l-benzopyrane-2-carboxamide 170-171 6if,6 6,2if M 8-Allyl-5-(3-méthyl-n-butoxy) -if^xo-i+H-l-benzo - pyrane-2-carboxamide 191,5-193 68,7 S,67 ^,32 6,8-Diallyl-!+-oxo-ifH-l-benzopyrane-2-carboxamide 199-200 71,10 6,00 5,01 8 -Allyl-5-tétrahydrofurfuryloxy-^-oxo -i+H-l-benzo -pyrane-2-carboxamide 211,5- 213,5 65,7 5,8if ^,25 TABLEAU III Nom âu composé Point de fusion, Analyse élémentaire en °C trouvé _ C, en % H,en % N,en % 6,8 -Di-t-butyl-l+-oxo-l+H-l-benzopyrane~2-carboni-trile 106-107 76,7 7,72 ^,92 5-(3-Méthyl-n-butoxy) -lf-oxo-1fH-l-'benzopyrane-2-carbonitrile 83,5-8^,5 69,75 5,88 5,36 6 -Chloro -*+-oxo -4H-l-benzopyrane-2-carboni trile 196,5-197,5 58,7 1,83 6,9 -Oxo -l+H -1-thiabenzopy rane -2 -carboni t r ile I71+-176 6^,2 2,1+8 7,5^ 5-(2-Ethoxyéthoxy)-1+-oxo-1+H-l-benzopyrane-2-car-bonitrile 99-100 6*+, 95 5,10 5,50 5-Tétrahydrofurfuryloxy-V-oxo-^+H-l-benzopyrane-2 -carbonitrile 153-15^ 66,5 ^,55 5,02 5 -Hydroxy-^-oxo -*+H-l-benzopyrane-2-carbonitrile 130-131 63,8 2,67 7,52 7-Hydroxy-i+-oxo-1+H-l-bQnzopyrane-2-carbonitrile 261-263 6^,01+ 3,0 ■ 7,38 8 -Allyl-5 ~ ( 3-mé thyl-n-butoxy ) -^-oxo -i+H-l-bsnzo -pyrane-2-carbonitrile 63-6*+ 73,1 6,59 l+,62 TABLEAU III (suite) Nom du composé Point de fusion, Analyse élémentaire en °C trouvé C,en % H,en % N,en % 5,8 -Diméthyl-^-oxo -i+H-benzopyrane-2-carbonitrile 130-131 72,3 ^A5 6,97 5,7-Diméthoxy-if-ox:o-i+H-l-benzopyrane-2-carboni-trile 189-191 62,1 3,91 5,98 6,8-Dimé thyl-^-oxo-i+H-l-benzopyrane-2-carbonitrile 156-157,5 72,35 6,99 6,8 -Diallyl-lf-oxo -ifH-l-benzopyrâne^ -carbonitrile 67-68 77,17 5,29 5,6^ 8-Allyl~5-t é t rahy drof urf uryloxy -J+H -1 -b enzopy rane -2-carbonitrile 133,5-136 69,7^ 5,62 ^,59 6-t~Butyl-^-oxo-l-thiabenzopyrane-2-carbonitrile 13^-136 69,38 5,53 5,62 6 -Chl o ro -5,7 -dimé thy 1-if-oxo -l+H -1-b enzopyrane -2 -carbonitrile lte-li+3 61,9 3,^7 5,88 8-Ké thy 1-4—oxo-*+H-l-benzopyrane-2-carbonitrile 102-10*+ 71,3 3,78 7,59 TABLEAU IV Nom du composé Point de fusion, Analyse élémentaire en °C trouvé C, en % H, en % N, en % 5-(6,8 -Di -t -buty 1-1+ -oxo -l+H -1 -b enzopyrane -2 -y 1 ) t étrazo le 236-238,5 66,5 6,92 16,96 5~i/J-(3-Méthyl-n~butoxy)-i+-oxo -l+H-l-benzopyrane- 2-yl/tétrazole 165-166 60,0 5,39 18,36 5 - ( 8 -Mé thy 1 -l+-oxo -l+H-1 -benzopyrane -2 -y 1 ) t é trazo le 260-261 57,9 3,38 2^,65 5-(6 -Chloro-4—oxo-i+H-l-benzopyrane-2-yl) tétrazole 259-261 W,l 1,95 22,2 5-(>+ -Oxo -l+H-l-thiab enzopyrane -2 -y 1 ) t é trazo le 260-262 52,3 2,1+8 2M 5 ~/5~( 2 -Ethoxy é thoxy ) A-oxo -!+H-l~b enzopyrane -2 ~Y}J-tétrazole 189,5-190,5 55,7 ^,51 18,2 5-(5-T c trahy dr o f urf uryloxy -!+-oxo -l+H-l-benzopyrane -2-yl)tétrazole 201-202 55,7 ^,77 17,01+ 5- ( 5" -Hydroxy-Jf-oxo -l+H-l-benzopyrane-2-yl) tétrazole 271-272 52,1 2 ,!+3 23,95 TABLEAU IV (suite) Nom du composé Point de fusion, Analyse élémentaire en °C trouvé C, en % H, en % N,en $ 5 - ( 4—Oxo -4-H -1 -b enzopyrane -2 -yl ) t é trazo le 24-7-245 55,3 2,75 25,68 5 - (7 -Hydroxy-4—oxo -4ïï-l-benzopyrane-2 -yl) -tétrazole 273-275 52,06 2,73 24-, 20 5 -/B"-Ally 1-5 - (3 -mé thy 1-n-butoxy ) -4—oxo -4-H-1-benzopyrane-2-yl/té trazole 193-19^ 63,84- 5,83 16,50 5-( 5 , 8 -Dimé thy 1-4—oxo -4H-l-benzopyrane-2-yl) tétrazole 250-251 59,^6 23,16 5-( 5 , 7-Dlmé thoxy-4-oxo -4H-l-benzopyrane-2-yl) -tétrazole 24-4-24-5 52,9 3,66 19,98 5-(6,8-Diméthyl-4~oxo-4-H-l-benzopyrane-2-yl) -tétrazole 257-258 59,5 *f,32 22,4-2 5- (6,8 -Dlallyl-4—oxo -4-H-1-benzopyrane-2-y l) -tétrazole 201-202 65,35 4-,9^ 19,1k 5-(8 -Allyl-5-tétrahydrofurfuryloxy-4—oxo-4-H-l- • benzopyrane-2-yl)tétrazole 172,5-173 61,18 5,29 16,08 5 - (6 -t-Butyl-4—oxo -4-H-l-thiabenzopyrane-2 -yl) -tétrazole 24-9 (décomposition) '58,57 5,04- 19,87 5-(6-phényl-4~oxo-4-H-l-thiabenzopyrane-2-yl)-tétrazole 245-247 (décomposition) 61,96 3,51 18,16 5- (6-chlor o-4-oxo-4H-l-thiabenzopyrane-2-yl) -tétrazole 213-215 45,57 2,38 21,28 U> O «o u> tu c» K> O U> l/l U» -fc* 71 30934 29 2103534 EXEMPLE 13 - ^_/"q,,(^-Msth7rl-n~butoxy)-8-D"PrcpyI-1f-o?:o-^H-l-'benzopyrane-2-yl 7- ' tétrazole On hydrogène pendant une nuit, à la température ambiante 5 et sous la pression atmosphérique, une solution do 1,0 partie de 5 -/ïï-allyl-5- ( 3 ~méthyl-n-butoxy ) -V-oxo -l+H-l-benzopyr ane-2-yl/t ét-ra-zole dans 19 parties d'éthanol en présence de 0,02 partie de charbon pallsdié à 5$ comme catalyseur. On filtre le mélange de réaction et on chasse le solvant du filtrat par évaporation. Par recristallisa-10 tion du résidu dans l'éthanol, on obtient 0,52 partie de 3- méthyl-n-butoxy)-8-n-pz*opyl-4-o:to-JfH-l-ben3opyrane-2-yl7tétrasole fondant à 202-204-°C. Le poids moléculaire déterminé par spectrométrie de masse est de 34-2 et celui calculé pour C1fiHp?NrCU est également de 34-2. 15 EXEMPLE l*f 5-Z5~(3~,iaéthyl=n-butoxy)-8-n-propyl-4--oxo-4-H-l-benzopyrane-2-yl/té-trazoïë ! ~ (a) 5-/ïï-allyl-5-(3-aéthyl-n-butoxy)--*{~oxo-*fH-l-benzopyrane-2- yl/-IT-benzyltétrazole 20 On chauffe au reflux pendant 6k- heures un mélange de 30 parties de 5-Z^~allyl~5-(3-Biéthyl-n-butoxy)-i+-oxo-î+H~l-benzopyra-ne-2-yl7tétrazole, de 16,6 parties de bromure de benzyle, de 3,53 parties d'hydroxyde de. sodium, de 120 parties d'éthanol et de 60 parties d'eau. On refroidit le mélange, on l'extrait au chlorofor-25 me et on lave l'extrait chloroformique avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau.Par évaporation du chloroforme, on obtient un résidu qu'on chromatographie sur gel de silice. L'élu-tion au moyen d'un mélange 3:1 de toluène/acide acétique et de ~ chloroforme permet d'obtenir, après cristallisation dans l'éthanol, 30 un total de 7,31 parties de 5-Z^-allyi-5-(3-Eiéthyl-n-butoxy)-it-~ oxo-4-H-l-benzopyrane-2-yl7-N-benzyltétrazole fondant à 92,5-91+0C. Le poids moléculaire déterminé par spectrométrie de masse est de 4-30, le poids moléculaire calculé pour C25H26°3\ étant aussi de 4-30. 35 Le spectre de résonance magnétique nucléaire, relevé dans l'hexa-deutérodiméthy1suifoxyde, confirme la structure supposée, ("b) 5-/5-(Vnéthy 1-n-butoxy ^S-n-pro'pyl"1*- oxo°4-H-l-benzopyra- ne-2-yl/-N-benzyltétrazole 1.- On hydrogène à la température et sous la pression ambiantes 4-0 pendant 20 heures une solution de 5,31+ parties de 71 30934 2103534 (3-méthyl-n-butoxy)-4-~oxo-4-H-l-benzopyrane-2-yl7»N-benzyltétrazole dans 1QOO parties d'éthanol, en présence de 0,14- partie de charbon palladié à 5% comme catalyseur. On filtre le mélange de réaction et on en chasse le solvant par évaporation. Par cristallisation du 5 résidu dans un mélange 4-0:60 de chloroforme et dJéther de pétrole, on obtient 1,89 partie de 5-/5-(3-méthyl-n-buto;:y)-8-n-propyl-4--oxo-4-H-l-benzopyrane-2-yl7-N~bensyltétrazole fondant à 87-87,5°C. Le poids moléculaire déterminé par spectrométrie de casse est de 4-32, le poids moléculaire calculé pour C25^28°3K4-10 4-32 également. Le spectre de résonance magnétique nucléaire, relevé dans l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde, confirme la structure supposée. 2.- On chauffe au reflux pendant 2,5 jours un mélange de 10 parties de 5-Z5-(3-méthyl-n-butoxy)-8-n-propyl-4-'-oxo-4-H-l-benzopy-15 rane-2-yl7tétrazole, de 5j 5 parties de bromure de benzyle, de 1,14-partie d'hydroxyde de sodium, de 4-0 parties d'éthanol et de 20 parties d'eau. On chasse alors par évaporation sous pression réduite les constituants volatils du mélange, pour obtenir un résidu qu'on chromatographie sur gel de silice. Par élution au moyen d'acétate 20 d'éthyle et de chloroforme, on obtient, après cristallisation dans l'éthanol, un total de 2,98 parties de 5-Z5-(3-méthyl-n-butoxy)-8-n-propyl-4—oxo-4-H-l-benzopyrane-2-yl7-N-benzyltétrazole fondant à 88-88,5°C. Le poids moléculaire déterminé par spectrométrie de masse 25 est de 4-32, celui calculé pour C25H28°3N4. étant de 4-32 également. Le spectre de résonance magnétique nucléaire, relevé dans l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde, confirme la structure supposée. (c) 5-/?~(3-méthyl-n-butoxy)-8-n-T>ronyl-4~ oxo-k-H-l-benzopyra- ne-2-yl7t étrazole 30 On agite à 60°C une solution de 2,96 parties de 5-/5-(3-méthyl-n-butoxy)-8-n-propyl-4-oxo-4-H-l-benzopyrane-2-yl/-N-benzyltétrazole dans 500 parties d'éthanol, en présence de 0,096 partie de charbon palladié à 5$} en atmosphère d'hydrogène pendant 11 heures 30 minutes. On refroidit le mélange de réaction, on le filtre et on chasse 35 le solvant du filtrat par évaporation pour obtenir un résidu qu'on chromatographie sur gel de silice. Par élution prudente au moyen de chloroforme et de chloroforme/acétone, on obtient 0,16 partie de 5-/!?-(3-méthyl-n-butoxy)-8-n-propyl-4~oxo-4-H-l-benzopyrane-2-yl7_ tétrazole fondant à 199-200°C (après recristallisation dans l'étha-4-0 nol). 71 30934 31 2Ï03534 Le poids moléculaire déterminé par spectrométrie de masse est de 34-2, celui calculé pour ci8H22°3ïï4- également de 34-2. EXEMPLE 15 5-/^-Hyflroxy-8-n-T>roT>yl-4--oxo-4-H-l-benzopyrane~2-yl/tétr3zole 5 On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 5 par ties de 5Z.^~(3-iaéthyl-n-butoxy)-8-n-propyl-lf-o%o~l+H-l-benzopyrane-2-yl7té trazole dans 130 parties en volume d'acide bromhydrique aqueux à 4-8#, puis on le refroidit et on y ajoute de l'eau. On neutralise par addition de bicarbonate de sodium solide le mélange 10 résultant qu'on rend alors légèrement acide au moyen d'acide chlor-hydrique dilué et qu'on extrait alors au chloroforme. On lave l'extrait chloroforniiquo au moyen d'Une solution de sel saturée et d'eau, puis on le sèche. Par évaporation du solvant, on obtient tin solide qu'on purifie par précipitation à partir d'éthanol aqueux 15 pour isoler 0,36 partie de 5-Z^-hydroxy-8«-n-propyl-4— oxo-4-Iî-l-benzo-pyrane-2-yl7tétrazole fondant à 24-2,5-24-5°C. Le poids moléculaire déterminé par spectrométrie de masse est de 272, celui calculé pour également de 272. Le spectre de résonance magnétique nucléaire, relevé dans 20 l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde, confirme la structure supposée. EXEMPLE A . On applique le procédé décrit ci-dessous pour essayer l'aptitude d'un composé à inhiber la libération de médiateurs phar-macologiques d'anaphylaxie. 25 Dans cet essai, on évalue l'efficacité des composés à inhiber la réaction anaphylactique cutanée passive chez le rat. Il a été prouvé que cet essai donne des indications qualitatives valables de l'aptitude des composés essayés à inhiber les réactions-anticorps-antlgènes ehez l'homme. 30 Pour l'essai, on infecte par voie sous-cutanée des rats (mâles ou femelles) de souche Charles River France, élevés par la Demanderesse et pesant 100 à 150 g, chaque semaine,à l'aide de larves de K.Brasiliensis, en des doses variant d'environ 2000 larves' par animal à 12.000 larves par animal en vue d'assurer l'infec-35 tion. Après 8 semaines, on prélè\re du sang aux rats par ponction cardiaque à raison de 15 à 20 ml par animal. On centrifuge alors les échantillons sanguins à 3500 tours/minute pendant. 30 minutes en vue de séparer les globules rouges du plasma. On recueille le sérum contenant des anticorps de N.Brasiliensis. On exécute un 4-0 essai de sensibilité pour déterminer la quantité minimale de sérum 71 30934 32 2103534 nécessaire pour donner, chez les animaux témoins dans l'essai décrit ci-après, une marque sur la peau d'un diamètre inférieur à 2 cm. On constate que la sensibilité optimale d'un rat pesant 100 à 130 g est obtenue à l'aide d'un sérum dilué avec 8 parties d'une 5 solution saline physiologique. Cette solution diluée est appelée sérum d'anticorps A. On prépare l'antigène destiné à réagir avec l'anticorps du sérum A en prélevant, dans l'intestin de rats infectés, des vers N.Brasiliensis, en centrifugeant l'homogénat et en recueillant le 10 liquide surnageant» On dilue ce liquide au moyen d'une solution physiologique pour atteindre une teneur en protéine de 1 mg/ml, cette solution étant appelée solution B. On sensibilise des rats de souche Charles River France, élevés par la Demanderesse et pesant 100 à 130 g, par injection 15 intradermique de 0,1 ml du sérum A dans le flanc droit. On laisse la sensibilité se développer pendant 2h heures, puis on injecte par voie intraveineuse au rat 1 ml/100 g de poids du corps d'un . mélange de la solution B (0,25 ml), d'une solution du colorant bleu Evans (0,25 al) et de la solution du composé soumis à l'essai 20 (0,5 ml, contenant diverses proportions de constituant actif). On administre les composés insolubles par injection intrapéritonéale distincte, 5 minutes avant l'administration par voie intreveineu-se de la solution B et de la solution de colorant bleu Evans. Potir chaque teneur en constituant actif, on injecte la solution soumise 25 à l'essai à cinq rats. Pour chaque essai, on prend cinq rats comme témoins. On choisit les doses de composés pour délimiter un intervalle d'inhibition. On sacrifie les rats 30 minutes après l'injection de là solution B, puis on leur arrache la peau et on la retourne. On éva-30 lue l'intensité de la réaction anaphylactique en comparant la dimension de la tache bleue caractéristique résultant de la diffusion du colorant bleu Evans à partir du site de sensibilisation avec la dimension de la tache obtenue chez les témoins. La dimension de la tache est évaluée sur une échelle variant de 0 (pas de tache déce-35 lée, soit une inhibition de 100$) à 4- (aucune différence de dimension de la tache, c'est-à-dire aucune inhibition) et on calcule le pourcentage d'inhibition pour chaque dose à "l'aide de l'équation suivante : % •înhibition=^cote groupe -témoin - co'te du groupe traité) x 100 Kn cote du groupe témoin 71 30934 33 2103534 On porte en graphique, pour chaque composé, le pourcentage d'inhibition en fonction de la dose administrée. Il est possible de déterminer à partir de ces graphiques la dose nécessaire pour assurer une inhibition de 50$ âe la réaction anaphylactiq-ae (DI^q)* 5 Qn estime également l'efficacité des composés de la maniè re ci-dessus par administration du composé dans l'intestin et dans l'estomac. EXEMPLE B Comprimé 10 Composé de formule I, par exemple sel de sodium du 5-Z^-allyl~5~0-méthyl-n-butoxy)-4—oxo-î+H-l-benzopyrane-2-yl7tétrazole 50 mg Liant, par exemple gonnae adragante en poudre 1 à 3 $ Lubrifiant, par exemple stéarate de magnésium 0,25 à 1 $ 15 Ameublissant, par exemple amidon de pomme de terre 5 à 10$ Agent tensio-actif, par exemple sulfosucci- nate.de dioctyle sodique 0,25$ EXEMPLE C 20 Capsule (dure) Sel de sodium d'un composé de formule I 500 mg Agent de granulation, par exemple colle de suivant les gomme ou d'amidon nécessités Lubrifiant, par exemple stéarate de magnésium 0,25 à 1 $ 25 EXEMPLE D Cansule (molle) Sel de sodium d'un composé de formule I 500 mg Polyéthylène glycol 400 suivant les nécessités 3° Agent tensio-actif non ionique, par exemple suivant les monooléate de polyoxyéthylène sorbitan nécessités EXEMPLE E Suppositoire Sel de sodium d'un composé de formule I 5°0 mg 35 Base, par exemple polyéthylène glycol 6000 1 g 71 30934 2103534 10 15 20 25 30 REVENDICATIONS. 1 - Composé de formule: ou R' ,8 R7 et R°, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, hydroxyle, alkényle, phényle, alkényloxy, aralkyle, acyloxy ou alkoxy, les radicaux alkoxy portant éventuellement des radicaux alkoxy, hydroxyle ou bien un radical hétérocyclique contenant des atomes de carbone et d'oxygène et les radicaux alkyle, alkényle et alkoxy comptant 1 à 8 atomes de carbone, et W représente l'atome d'oxygène ou de soufre. 2 - Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel r5, r7 et r8 représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alkyle en chaîne droite ou ramifiée comptant 1 à 5 atomes de carbone, des radicaux alkényle comptant 2 à 5 atomes de carbone, des radicaux phényle, benzyle ou acétyle, des radicaux alkoxy en chaîne droite ou ramifiée comptant 1 à 5 atomes de carbone, des radicaux alkoxyalkoxy dont chaque radical alkoxy compte 1 à 5 atomes de carbone, des radicaux hydroxyalkoxy comptant 1 à J atomes de carbone ou des radicaux alkoxy comptant 1 à 4-atomes de carbone et portant un radical hétérocyclique oxygéné pentagonal ou hexagonal. 3 - Composé suivant la revendication 1, répondant plus particulièrement à la formule: 35 40 H © IL •N N ' \ 'N" 71 30934 35 2103534 où R^, R^l, r7L et r®l, identiques ou différents, représen tent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, hydroxyle, alkényle, phényle, alkényloxy, aralkyle, acyloxy ou alkoxy, les radicaux alkoxy portant éventuellement un radical alko-5 xy ou hydroxyle ou un radical hétérocyclique contenant des atomes de carbone et d'oxygène et les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy comptant 1 à 8 atomes de carbone, et W représente l'atome d'oxygène ou de soufre, étant entendu que, lorsque W représente l'atome d'oxygène, 10 (i) plus de deux des symboles R^, R^f, R^ et R®1, ont une autre signification que l'atome d'hydrogène et (ii) au moins l'un des symboles R^L, R^, g7I» et représente un radical alkyle comptant 7 à 8 atomes de carbone, alkényle, phényle, alkényloxy, aralkyle, acyloxy, alkoxyalkoxy ou un radical 15 alkoxy portant un radical hétérocyclique contenant des atomes de carbone et d'oxygène. 4- - Composé suivant la revendication 3, dans la formu-• le duquel la restriction (ii) signifie plus précisément qu'au moins l'un des symboles R^L, R^L, Ret R®L représente un radical alkyle 20 comptant 7 ou 8 atomes de carbone, alkényle, phényle, alkényloxy, aralkyle, acyloxy ou alkoxyalkoxy. 5 - Composé suivant la revendication 3 ou 4-, dans la formule duquel au moins l'un des symboles R^L, R, R?L et r®l représente un radical alkényle. 25 6 - Composé suivant l'une quelconque des revendications 3, lf et 5, dans la formule duquel R^* représente le radical tétrahydrofurfuryloxy ou 3-méthyl-n-butoxy et R^L représente le radical allyle. 7 - Composé suivant la revendication 1, dans la formu-30 le duquel W représente l'atome d'oxygène et B-*, R , R^ et R®? identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogèneou un radical alkyle comptant 1 à 6 atomes de carbone, hydroxyle ou alkoxy ou un atome d'halogène, le radical alkoxy portant éventuellement un radical hydroxyle ou un radical hétérocyclique contenant 35 des atomes de carbone et d'oxygène, étant entendu que pas plus de deux des symboles R^, R^, R ? et R® ont une signification autre que l'atome d'hydrogène. 8 - Composé suivant la revendication 7, dans la formule duquel w représente l'atome d'oxygène et chacun des symboles M) R^, r^, et r®, identiques ou différent s, représen te un atome 71 30934 36 2T03534 • d'hydrogène ou d1halogène ou un radical alkyle comptant 1 à 6 atomes de carbone, hydroxyle ou alkoxy, le radioal alkoxy portant éventuellement .un radical hydroxyle. 9 - Composé suivant la revendication 7, dans la formule 5 duquel chacun des symboles R-*, R^, et R® représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle comptant 1 à 6 atomes de carbone, hydroxyle ou alkoxy, le radical alkoxy portant éventuellement un radical hydroxyle ou un radical hétérocyclique contenant des atomes de carbone et d'oxygène, étant entendu que : c g n q 10 (i) R , R , R et R ne représentent pas tous des atomes dfhy- drogène et, (L *T p (ii) lorsque R , R' ou R représente un radical méthyle, ou lorsque R-* et représentent tous deux des radicaux méthyle, ou R 7 bien lorsque R3 ou R' représente un radical méthoxy, ou encore 15 lorsque R représente un atome de chlore ou de brome, ou aussi zr q lorsque R et R représentent tous deux des atomes de brome, ou enfin lorsque R-* représente le radical hydroxyéthoxy, les autres C g rr q des symboles R , R , R' et R ne représentent pas tous des atomes d'hydrogène. 20 10 - Composé suivant la revendication 7» dans la .formule C g 7 Q duquel R3, R , R' et R représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle comptant 2 à 6 atomes de carbone, alkoxy comptant 2 à 8 atomes de carbone, hydroxyalkoxy comptant au moins 3 atomes de carbone, alkoxy portant un radical hétérocyclique oxygéné 25 pentagonal ou hexagonal ou hydroxyle, étant entendu que R-*, R^, Q et R ne représentent pas tous des atomes d'hydrogène. 11 - Composé suivant la revendication 7» dans la formule duquel R^ représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkoxy comptant 3 à. 6 atomes de carbone (de préférence un radical alkoxy en 30 chaîne ramifiée), hydroxyle, alkoxy portant un radical hétérocyclique oxygéné pentagonal ou hexagonal ou hydroxyalkoxy comptant 3 à. 6 atomes de carbone, R^ représente l'atome d'hydrogène ou un radical 7 8 alkyle en chaîne ramifiée, R' représente l'atome d'hydrogène et R représente l'atome d'hydrogène ou un radioal alkyle comptant 2 à 6 35 atomes de carbone, étant entendu qu'au moins l'un des symboles R fi 7 ft R , R , R' et R ne représente pas l'atome d'hydrogène. 12 - Composé choisi parmi : le 5-(6-chloro-5,7-diméthyl-4-oxo-4H-1-benzopyrane-2-yl)tétrazole, le 5-Z5-(2-hydroxypropoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyrane-1-yl7tétrazole, 40 le 5-(6-chloro-4-oxo-4H-1-diabenzopyrane-2-yl)tétrazole, 71 30934 37 2TÔ3534 le 5-^5", 8-di-t-butyl-4—oxo-4-H-l-benzopyrane-2-yl/tétrazole j le 5-^j?-(3-méthyl-n-butoxy)-4-°xo-4-H-l-benzopyrane -2-yl7t®traz°l0» le 5- (8 -mé thyl-4—oxo -4-H -1-b enzopyrane -2 -yl ) t é trazo le, le 5-C6 -chlo ro -4--oxo -4-H-l-benzopyrane -2 -yl) té trazo le, 5 le 5-(4-oxo-4-H-l-thiabenzopyrane-2-yl) tétrazole, le 5-/J"-(2-éthoxyéthoxy) -4—oxo-4-H-l-benzopyrane-2-yl7tétrazole, le 5-(5-tétrahydrof urfuryloxy-4-oxo-4ïï-l-benzopyrane-2-yl) tétrazole, le 5-(5-hydroxy-4--oxo-4-H-l-benzopyrane-2-yl)tétrazole, le 5-C4—oxo-4-H-l-benzopyrane-2-yl)tétrazole, 10 le 5-(7-hydroxy-4—oxo-4-H-l-benzopyrane-2-yl) tétrazole, le 5-/5"-allyl-5-(3-méthyl-n-butoxy) -4—oxo -4-H-1-benzopyrane -2 -yl7-tétrazole, le 5-(5,8-dlméthyl-4—oxo-4H-l-benzopyrane-2-y1)t ét razole, le 5-(5",7-diméthoxy-4- oxo-4H-l-benzopyrane-2 -yl) tétrazole, 15 le 5-(6,8-diméthyl-4-oxo-4-H-l-benzopyrane-2-yl)tétrazole, , le 5-(6j8-dlallyl-4—oxo-4-H-l-benzopyrane-2-yl)tétrazole, le 5- (8 -allyl-5-tétrahydrofurfuryloxy-4—oxo -4-H-1-benzopy rane -. 2-yl)tétrazole, le 5-(6-t-butyl-4—oxo-4-H-l-'thiabenzopyrane-2-yl) tétrazole, 20 le 5-/3T-(3-méthyl-n-butoxy)-8-n-propyl-4—oxo-4-H-l-benzopyrane-2-yl7tétrazole, le 5~(6-phényl-4—oxo-4-H-l-thiabenzopyrane-2-yl) tétrazole et le 5(5-hydroxy-8-n-propyl-4—oxo-4-H-l-benzopyrane-2-yl)tétrazole. 13 - Composé suivant l'une quelconque des revendications 25 précédentes, sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable. 14. - procédé de production d'un composé de formule l, suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule: R Y II 30 où. R représente un radical de formule où R^, R^, R?, R® et W ont les significations qui leur ont été données à la revendication 1, et 40 y représente un radical -CN ou -CZ=NH, où Z représente 71 30934 38 2103534 un radical facile à éliminer, avec un azide, dans un solvant qui est inerte dans les conditions de la réaction. 15 - Procédé de production d'un composé de formule I 5 suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on remplace par de l'hydrogène le radical X d'un composé de formules R 10 / N N \ N ✓ N VII N / N. \ N XIV 15 N où R a la signification qui lui a été donnée à la reven dication 7 et X représente un radical pouvant être remplacé par un atome d'hydrogène, 20 Par hydrogénation, désalkylation, désacylation en milieu modérément basique ou en milieu acide, ou bien par désamination réductrice . 16 - Procédé de production d'un composé de formule: 5 R 0 6 25 30 /@\ la où R->, R^, R? et R® ont les significations qui leur ont été données à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule: 35 1? 6 C0 CH=C —C —N VIII 40 71 30934 39 2103534 où R^, r^, r7 e-t r8 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, éventuellement à l'état de sel. 17 - procédé de production d'un composé de formule I, suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on déshydrogène sélectivement un composé de formule: 5 10 XV où R^, R^, R?, R® et W ont les significations qui leur 15 ont été données à la revendication 1. 18 - Procédé de production d'un composé de formule: R*0 20 le 25 où W a la signification qui lui a été donnée à la reven dication 1 et R^e, R^e, R?e et R®e ont les significations qui ont été données à R^, R^, R? et R® à la revendication.!, si ce n'est qu'au moins l'un des symboles R^e, R^e, R^e et R®e représente 30 un radical alkyle ou alkoxy, caractérisé en ce qu'on hydrogène sélectivement un composé de formule: 35 XVI 71 30934 2103534 10 où W a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et R-^k, R^*3, et R^ ont les significations qui ont été données par R^, R^, b7 et R^ ci-dessus, si ce n'est qu'au moins l'un des symboles R^3, R^, R^ et R®b représente un radical alkényle ou alkényloxy. 19 - Procédé de production d'un composé de formule: ,5' if 3-5 20 où W a la signification qui lui a été donnée à la reven dication 1 et }5^_ p6f r)7^ R' >8f été données à B?_ x>7 -*• t-,8 ont les significations qui ont et Rc c , R", R' et R dans la. revendication 1, si ce n'est au moins l'un des symboles R^f, R^f, R?f et R®f représente un radical hydroxyle, caractérisé en ce qu'on remplace par un atome d'hydrogène un radical r^ d'un composé de formule: 25 xvii 30 ko où W a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et R?°, R^°, R^c et R®c ont les significations qui ont été données à R-*, R^, R ? et R® ci-dessus, si ce n'est qu'au >*c, R6c, R7c - -8c 35 5. p6 n7 wu — moins l'un des symboles R^C, R^C} R^C et R®c représente un radical -OR^, où B? représente un radical alkyle, aralkyle ou acyle. 20 - Procédé de production d'un composé de formule I suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme un composé de formule: r-cn3=hh xviii où R a la signification qui lui a été donnée à la revendication 1, 71 30934 w. 2103534 en un composé de formule I. 21 - Procédé de production d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule I suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de for- 5 mule I ou un autre sel de ce composé avec un composé contenant un cation pharmaceutiquement acceptable disponible. 22 - Composition pharmaceutique,caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule I suivant la revendication 1 ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, 10 comme constituant actif, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 23 - Composition suivant la revendication 22, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,17 à 600 mg de constituant actif par dose unitaire. 15 21* '- Composition suivant la revendication 23, carac térisée en ce qu'elle comprend 30 à 600 mg de constituant actif par dose unitaire.