FR 2081392 A1 19711203 FR 7046022 A 19701221 70 4.022 1 2081392 la présente invention concerne de nouveaux composés biphényles, un procédé de traitement de l1inflammation utilisant ces composés et des procédés pour les préparer,. Plus particulièrement, la présente invention concerne des acides 5 4(ou 5)-(phényl)-phénylacétiques substitués, leurs esters, amides, anhydrides et leurs sels non toxiques pharmaceutique-ment acceptables,, Plus particulièrement encore, la présente invention concerne des composés avant la formule suivante : H I dans laquelle ; 10 X est un halogène (chlore, brome, fluor ou iode) ; (1-5) R est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes (chlore, brome et fluor), les groupes alcoylesinférieurs (comme méthyle, éthyle, butyle, pentyle, etc <>• R.j est choisi parmi les groupes hydroxy, aniino, alcoxy inférieurs (comme méthoxy, éthoxy, butoxy, pentoxy, etc.,.), (alcoyl inférieur ) amino (méthylamino, propylamino, pentylamino, etc.»), di(alcoyl inférieur)amino (diméthylamino, dibutylamino, 20 propylpentylamino, etc...), di-(alcoyl inférieur)a mino(alcoyl inférieur) azaino, di (alcoyl inférieur) amino-alcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur (3-hydroxypropoxy, 2-hydroxypropoxy, 4-hydroxybutoxy, etc...), polyhydroxyalcoxy inférieur (2,3-dihydroxypropoxy, 2,3,4,5,6-pentah.ydroxyhexyloxy, etc...), 25 alcoxy inférieur)alcoxy inférieur (éthoxy-éthoxy), phényl-alcoxy inférieur (benzyloxy, phénéthoxy, etc0..)f phénoxy, phénoxy substitués, conoe par des substituants alcoxy inférieurs, di-(alcoyle inférieur)amino, (alcanoyl inférieur)-aird.no, benzyloxy-2-carboxy-4-(4'-fluorophényle), (alcanoyl COPY M. ■; . V 70 46022 2 2081392 inférieur)alcoxy inférieurs, hydrazino, (hydroxylamino), ïï-morpholino, N-(4-alcoyle inférieur-pipéridino), N-/~ 4-(hydroxyalcoyle inférieur)-pipéridino_7, (hydroxyalcoyl inférieur)amino et un radical d'amino-acide existant dans la 5 nature avec fixation à l'azote, tel que glycine, phénylalani- ne, proline, méthionine et taurine ; Rg est choisi parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle inférieurs (comme méthyle, éthyle, butyle, pentyle, etc„.„),-alcanoyles inférieurs (comme acétyle, propionyle, butyryle, etc...) et 10 alcényles inférieurs (comme allyle, butényle, etc...") ; et est choisi parmi l'hydrogène et les groupes 3-alcényle inférieurs, 3- et 4-alcoyle inférieurs, alcoxy inférieurs, benzyle et halogéno ; les sels pharmaceutiquement non toxiques de l'acide /"comme les sels d'ammonium, de métaux alcalins 15 (îïa, E) et alcalino-terreux (Ga, Ba, Mg), d'aminés, d'aluminium, de fer, de glucosamine et de S-méthyl-méthionine, de pipërazine, de di(alcoyle inférieur)aminoalcanbls inférieurs, de chloroquine, d'hydroxychloroquine, etc.; les anhydrides de ces acides et"'lès anhydrides mixtes de ces 20 acides et de l'acide 2-acétoxy-phénylacétique. Selon des particularités préférées de la présente invention : R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, en particulier méthyle, ou alcoxy inférieur, en particulier méthoxy ; 25 R,j est un groupe hydroxy ou amino,'en particulier hydroxy ; Rg est de l'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur, en particulier acétyle ; R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ; X est le chlore ou le fluor, en particulier le fluor, et est 30 à la position 4 de la portion phényle. Des composés représentatifs de la présente invention sont les suivants ; 2-hydroxy-4(ou 5)-(41-fluorophényl)-phénylacétamide ; 2-hydroxy-4(ou 5)-(4*-fluorophényl)-3-méthylphénylacétamide ; 35 2-acétoxy-4(ou 5)—(4,-fluorophényl)-phénylacétamide ; 2-acétoxy-4(ou 5)-(41-fluorophényl)-phénylacétmorpholide ; acide 2-hydroxy-4(ou 5)-(41-fluoro-2'-méthoxyphényl)-phënyl-acétique ; 70 46022 3 2031292 acide 2-acétoxy~4(ou 5)-(41-fluoro-2'-méthoxyphényl)-phényl-acétique ; acide 2-hydroxy-4(ou 5)-4 *—fluoro—51-méthylphényl)-phénylacé-tique ; 5 acide 2-acétoxy-4(ou 5)-(41-f luoro-3'-méthylphényl)-phényl-acétique ; acide 2-hydroxy-3-ally1-4(ou 5)-(41-fluorophényl)-phényl-acétique ; et acide 2-hydroxy-3-propyl-4(ou 5)-(4,-fluorophényl)-phényl-10 acétique. L'invention concerne aussi un procédé pour traiter l'inflammation chez des patients en utilisant un composé de formule I, en particulier un composé spécialement préféré comme principe actif. 15 Les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour réduire l'inflammation et soulager la douleur dans des maladies comme l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse et la fièvre rhumatismale. De plus, les composés de la présente invention ont une meilleure 20 puissance, aux mêmes niveaux posologiques, que des composés de type similaire connus dans la technique antérieure et ils présentent une incidence moins fréquente d'effets secondaires. Les .composés de formule I ont une activité antipyrétique et analgésique et ils sont administrés et utilisés pour 25 ces applications de la même manière et dans les mêmes plages posologiques que s'ils étaient utilisés pour traiter l'inflammation comme étudié ci-après. Le traitement de l'inflammation selon le procédé de la présente invention s'effectue en administrant par voie orale, 30 parentérale, topique ou rectale aux patients (animaux ou humains) une composition d'un composé de formule I, en particulier les composés spécialement préférés dans un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable, de préférence sous la forme de comprimés ou de capsules. 35 Le véhicule pharmaceutique non toxique peut être, par exemple, une matière solide ou un liquide. Des exemples de véhicules solides sont le lactose, l'amidon de maïs, la gélatine, le talc, le "stérotix", l'acide stéarique, le ê i 70 46022 4 2081392 stéarate de magnésium, la "terra alba", le sucrose, la gélose, la pectine, le "eab-o-sil" et la gomme arabique» Des exemples de véhicules liquides sont l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et l'eau» De même, le véhicule .ou 5 diluant peut comprendre une matière retardatrice comme le mono-stéarate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle, seuls ou avec une cire. Diverses formes phazmaceu tiques des compositions théra-peutiquement utiles peuvent être utilisées,, Par exemple, si 10 on utilise un véhicule solide, les compositions peuvent prendre la forme de comprimés, de capsules t de poudres, de pastilles ou tablettes à sucer, préparés par des techniques pharmaceutiques normales. Si on utilise un véhicule liquide, la préparation peut être sous forme d'une capsule en gélatine molle, d'un 15 sirop ou d'une suspension liquide. Des crèmes, des gelées et des pommades peuvent être préparées par des techniques classiques pour administration topique et des suppositoires peuvent être préparés pour administration rectale» Les composés actifs de formule I et des compositions 20 de la présente invention sont présents en quantité suffisante pour traiter l'inflammation, c'est-à-dire.pour réduire l'inflammation. Avantageusement, la composition contiendra l'ingrédient actif, c'est-à-dire les composés de formule I, à raison d'environ 1 mg à 140 mg par kg de poids du corps et par jour 25 (de 50 mg à 10 g par patient et par jour), de préférence de 2 à 70 mg environ par de poids du corps et par jour (de 100 mg à 5 g par patient et par jour)» Le procédé de traitement de la présente invention comprend l'administration interne à un patient (animal ou hu-30 main) d'un composé de formule I, en particulier d'un composé spécialement préféré en mélange avec un véhicule pharmaceutique non toxique comme ceux mentionnés à titre d'exemples ci-dessus. Les composés de formule I et en particulier, les composés spécialement préférés seront présents à raison de 1 mg à 140 mg 35 par kg de poids du corps et par jour, de préférence à raison de 2 à 70 mg environ par kg de poids du corps et par jour et spécialement, à raison de 4 à 10 mg par kg de poids du corps et par jour0 L'effet anti-inflammatoire le plus rapide et le 70 46022 5 2081292 10 15 plus efficace est obtenu par administration orale de doses journalières comprises entre 4 et 10 mg environ par kg et par jour. Il y a lieu de comprendre, toutefois, que bien que l'on indique des plages posologiques préférées, les doses pour un patient particulier quelconque dépendront de l'activité du composé particulier utilisé0 Egalement, de nombreux autres facteurs qui modifient les actions des médicaments seront pris en considération par l'homme de l'art dans l'utilisation thérapeutique des agents médicinaux, en particulier de ceux de formule I, par exemple l'âge, le poids du corps, le sexe, la période d'administration, la voie d'administration, la vitesse d'élimination, les médicaments combinés, les sensibilités de réaction et la gravité de la maladie particulière0 Les composés de la présente invention peuvent être préparés soit à partir d'un biphényl-phénol, soit à partir du type suivant de matière de départ : X (1-5) où A est un ion de métal alcalin et X, R^ et R sont tels que définis précédemment0 Certains de ces composés sont préparés à partir des 20 portions phényle individuelles de la matière de départ ci-dessus par la réaction de Gomberg bien connue. D'autres, quand la portion biphényle est connue, exigent les réactions appropriées pour que l'on obtienne le groupe fonctionnel, si nécessaire, ainsi que les sels de métaux. Toutefois, on 25 peut obtenir tous les composés en préparant d'abord vm dérivé de l'aniline contenant un groupe X et éventuellement un groupe R, cette préparation étant suivie d'une réaction de Gomberg avec le nitrobenzène ou l'anisol ou un nitrobenzène ou anisol substitué par R^, après quoi, on fait réagir le 30 groupe nitro ou le groupe laéthoxy (provenant du nitrobenzène â 70 46022 6 2081292 ou de l'anisol) du composé biphényle ainsi préparé de façon à obtenir la matière de départ sel de métal alcalin,, Par exemple, la 2-fluoro-5-nitroaniline peut être diazotée pour donner le 2-fluoro-5-nitrophénol correspondant qui à son 5 tour peut être alcoylé pour former le 3-alcoxy-4-fluoro-nitrobenzène correspondant et finalement on réduit le groupe nitro pour obtenir le dérivé d'aniline approprié nécessaire pour la réaction de Gomberg„ (Quand, comme dans cet exemple, le dérivé du benzène contient un groupe alcoxy, la réaction 10 de Gomberg est effectuée avec le nitrobenzène). Le dérivé méthoxylé de l'aniline est ensuite mis à réagir avec le nitrobenzène en présence de nitrite d'iso-amyle. Le composé nitrobiphényle ainsi obtenu peut être facilement réduit en composé aminé et ensuite diazoté pour donner le composé hydro-15 xylé correspondante En variante, quand le dérivé d'aniline qu'on utilise dans la réaction de Gomberg ne comporte pas de substituant alcoxy, on peut le faire réagir avec un alcoxyben-zène plutôt qu'avec le nitrobenzène. En utilisant ce mode opératoire, le composé alcoxy-biphényle obtenu après la réaction 20 de Gomberg peut, en une seule étape, être transformé en composé hydroxy-biphényle correspondant, par exemple par réaction avec l'acide iodliydrique. Bien que la séquence de réactions ci-dessus puisse être utilisée quand R^ est un groupe méthyle, on préfère utiliser 25 la séquence suivante de réactions quand est un groupe alcoyle inférieur : par exemple, le composé méthyl-2-hydroxy-5- (4-1 -fluorophényl)-benzoate de la présente invention est réduit en l'alcool correspondant» Cet alcool est alors acylé, après quoi il est hydrogéné pour donner l'acétate de 4-(4'-30 fluorophényl)-2-méthylphényle correspondant. Ce composé est ensuite saponifié ou hydrolysé pour donner le phénol correspondant, qui à son tour, est carbonaté pour former l'acide 5-(4'-fluorophényl)-2-hydroxy-3-méthylbenzoïque„ De plus, quand R^ doit être un groupe al'cényle inférieur, on préfère 35 le mode opératoire suivant : par exemple, on chauffe du 5-(4'-fluorophényl)-2—hydrox3r-benzoate de méthyle avec du carbonate de potassium dans de l'acétone pour former le composé 2-allyloxy correspondant. On chauffe ensuite ce produit à 70 46022 7 2081292 température élevée pour provoquer une transposition donnant le composé 3-allyl-2-hydroxy correspondant» De plus, une autre technique de préparation quand est un groupe alcoyle est la réduction par exemple du composé 3-allyle indiqué ci-5 dessus en composé 3-propyle correspondant. De plus, le composé 3-allyle ci-dessus peut être chauffé avec de 1'hydroxyde de potassium de façon qu'on obtienne ion déplacement de la double liaison pour former le composé 3-propényle. Dans la réaction de Gomberg mentionnée ci-dessus, on 10 obtient un mélange d'isomères du composé biphényle ; par conséquent, pour qu'on obtienne les composés 4(et 5)-(phényle subs-titué)-benzènes désirés sous une forme pure, une séparation chromatographique est nécessaire. Les composés (phényle substitué)-phénols obtenus comme 15 décrit ci-dessus peuvent être transformés ensuite en sels de métaux alcalins correspondants par des techniques bien connues quelconques, par exemple, par réaction avec un métal alcalin approprié dans un solvant inerte. Les composés acides benzoïques peuvent être préparés 20 à partir du composé phénolate de métal alcalin ou phénol préparé précédemment. On effectue la préparation de ces composés acides en utilisant la technique de carbonatation bien connue de Kolbe-Schmidt» Dans cette étape de carbonatation, on fait réagir le phénolate avec l'anhydride carbonique ou 25 on fait réagir le phénol avec l'anhydride carbonique en présence d'un carbonate de métal alcalin. Beaucoup des acides qui ne sont pas revendiqués dans la présente invention peuvent être utilisés comme matières de départ pour les nouveaux esters et amides de la présente invention» Le procédé peut être 30 représenté comme suit : 70 46022 8 208.1392 Equivalents : comme indiqué précédemment. Réactions et conditions : Etape (1) : Réaction avec l'anhydride carbonique à des températures élevées (au-dessus de 75°C, de préférence, au-dessus 5 de 100°C ) avec ou sant solvant, de préférence sans solvant (ou, si on utilise le solvant, n'importe quel solvant inerte à point d'ébullition élevé peut être utilisé) jusqu'à ce que la réaction soit sensiblement complète ; et acidification ultérieure du mélange de réaction. 10 Etape (2) : Réaction avec l'anhydride carbonique en présence d'un carbonate de métal alcalin comme de potassium, de sodium, etc.o», spécialement de potassium, à des températures élevées (au-dessus de 75°C, de préférence au-dessus de 100°C) avec un solvant ou sans solvant, de préférence sans solvant (ou, '15 si on utilise le solvant, n'importe quel solvant inerte à point d'ébullition élevé peut être utilisé) jusqu'à ce que la réaction soit sensiblement complète ; et ensuite acidification du mélange de réaction» • Les étapes de réaction (1) et (2) constituent la 20 réaction de Kolbe—Schmidt bien connue. Comme les conditions de 70 46022 9 2081292 réaction ne sont pas critiques, la présente invention envisage non seulement le mode opératoire particulier décrit, mais encore toutes les autres variantes de cette étape de carbonatation qui sont bien connues de l'homme de l'art. 5 On peut préparer les composés acides phénylacétiques de la présente invention en faisant réagir l'acide hydroxy-benzoïque correspondant avec un anhydride d'acide alcanoïque inférieur (de préférence, l'anhydride acétique) en présence d'un catalyseur, comme l'acide sulfurique, la pyridine, l'acide 10 p-toluènesulfonique et les catalyseurs du même genre (de préférence, la pyridine), à une température appropriée quelconque allant de la température ambiante à des températures élevées (de préférence à des températures élevées) pour former le composé R^ désiré qui subit ensuite la synthèse de Arndt-15 Erstert pour former le composé acide acétique désiré. Cette synthèse comporte trois étapes : (1) formation du chlorure d'acide par réaction de l'acide benzoïque avec n'importe quel chlorure approprié de la formule SOClg, POCl^ ou R-COCl où R = alcoyle, aryle ou 20 hétéroaryle ; (2) réaction du chlorure d'acide avec le diazométhane pour former une diazocétone ; et (3) transposition de la diazocétone, avec perte d'azote, en présence d'un catalyseur (argent, platine, cuivre). Un 25 acide est formé en présence d'eau, un ester est produit dans un alcool et il en résulte un amide quant on utilise l'ammoniac. les composés de la présente invention dans lesquels R,j est un groupe tel qu'un ester soit le composé final (c'est-à-dire R.j = alcoxy) sont préparés par une technique quelconque 30 d'estérification, en utilisant un agent d'estérification contenant le groupe R^ approprié. Par exemple, les composés acides phénylacétiques de la présente invention peuvent être mis à réagir avec l'alcanol inférieur approprié (de préférence le méthanol) à des températures élevées en présence d'un acide 35 fort, comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique, etc..., pour former le composé R^ désiré. les composés de la présente invention dans lesquels R^ est un groupe tel qu'un amide soit le composé final (c'est—à- a? 70 46022 10 2081392 dire que est un groupe amino) peuvent aussi être préparés par une réaction d'amidation appropriée quelconque. Par exemple, le composé acide phénylacétique (de préférence l'ester de méthyle ou d'éthyle) peut être mis à réagir avec l'ammoniac, 5 l'hydroxyde d'ammonium ou une aminé, à une température appropriée quelconque (de la température ambiante à la température de reflux). Quand on désire le groupe amino, on préfère conduire la réaction avec l'ammoniac dans une bombe à des températures au-dessus de 100°C pour former le composé conte-10 nant le groupe R^ (amino) désiré» De préférence, quand on désire un amide dérivé d'un amino-acide, on utilise la séquence suivante de réactions ï le composé final acide phénylacétique est rais à réagir avec du chlorocarbonate d'isobutyle pour former l'anhydride mixte. Ce composé à son tour est mis à 15 réagir avec l'ester d'amino-acide désiré et ensuite hydrolysé pour former 1'amide désiré. le composé final" dans lequel es^ ^ groupe alca-noyle inférieur (de préférence acétyle) peut être préparé par une réaction dralcanoylation appropriée quelconque. Par exemple, 20 l'acide hydroxy-phénylacétique correspondant, l'ester ou 1'amide (de préférence l'ester) peut être mis à réagir avec un anhydride d'acide alcanoïque inférieur (de préférence l'anhydride acétique) en présence d'un catalyseur, comme l'acide sulfurique, la pyridine, l'acide p-toluènesulfonique, 25 etc.». (de préférence la pyridine) à une température appropriée quelconque (de la température ambiante à des températures élevées), de préférence à des températures élevées pour former le composé contenant le groupe Rg désiré. le composé final, quand R^ est un groupe alcoyle 30 inférieur (de préférence méthyle) ' peut être préparé par une réaction appropriée quelconque d'alcoylation» Par exemple, l'acide hydroxy-phénylacétique correspondant, 1'ester ou 1'amide (de préférence l'ester) peut être mis à réagir avec un sulfate de di(alcoyle inférieur) (de préférence le 35 sulfate de diméthyle) en présence d'une base (comme un carbonate de métal alcalin) à une température appropriée quelconque (de la température ambiante à la température de reflux, mais de préférence à la température de reflux ou au 70 46022 n 2081392 voisinage de cette température) avec acidification ultérieure du mélange de réaction, comme à l'aide d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique, etc».., pour former le composé contenant le groupe Rg désiré. 5 Le composé final, quand Rg est un groupe alcényle infé rieur (de préférence allyle) peut aussi être préparé par une réaction appropriée quelconque d'alcénylation. Par exemple, l'acide hydroxy-phénylacétique correspondant, l'ester ou l'amide (de préférence l'ester) peut être mis à réagir avec 10 un halogénure d'alcényle en présence d'une base contenant un cation inorganique, comme le méthylate de sodium, l'éthylate de potassium, le carbonate de sodium, etc..., dans un solvant inerte qui fournit au moins une certaine solubilisation £" comme le dioxamc, le tétrahydrofuranne, un alcanol infé-15 rieur, le diméthoxyéthane, l'acétone, etc... (de préférence un alcanol inférieur, comme le méthanol)_7 à une température appropriée quelconque (de la température ambiante à des températures élevées, de préférence à des températures élevées) pour former le composé contenant le groupe R^ désiré. 20 Les sels des coraposés acides finals de la présente invention peuvent être préparés par l'une quelconque des techniques de métathèse bien connues. Par exemple, le composé acide phénylacétique peut être mis à réagir avec une base inorganique, comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de po-25 tassium, l'hydroxyde d'ammonium, l'hydroxyde de baryum, etc..» Les anhydrides de la présente invention peuvent être préparés par l'une quelconque des techniques bien connues de l'homme de l'art. La préparation des composés contenant les groupes R^ 50 et Rg autres que l'hydrogène peut être effectuée dans un ordre quelconque. Le groupe R^ peut être placé sur la molécule après quoi on ajoute le substituant Rg ou on peut obtenir d'abord le composé contenant le substituant Rg et on effectue ensuite l'addition du groupe R^. L'ordre de ces réactions n'est pas 55 critique ; elles peuvent être conduites d'une manière désirée quelconque. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment l'invention peut être mise en oeuvre. 70 46022 12 2081292 Exemple 1 4-(4 »-fluorophényl)aniline Une solution de 3 g de 4,-fluoro-4-nitrobiphényle dans 125 cm^ de méthanol est réduite par l'hydrogène à la 2 5 température ambiante et sous une pression de 2,8 kg,/cm en utilisant 100 mg de catalyseur oxyde de platine. Après la fixation requise d'hydrogène, on filtre le mélange,, on,ajoute "3 50 cm d'acide chlorhydrique 2,5 S et la solution résultante est évaporée sous vide. Après lavage du résidu à l'aide d'éther 10 on le dissout dans du méthanol, on filtre la solution et on la dilue à l'aide d'un excès d'éther„ le précipite qui est du chlorhydrate de 4-(4'-fluorophényl)aniline est séparé par filtration, lavé à l'éther et séché sous vide à la température ambiante» 15 Exemple 2 2' .3* «.41 »5' «6'~-pentafluoro~4~nitrobiphényle et 2',58-.4'.5* .6'-•pentafluoro-5-nitrobi'phényle Un mélange de 7,5 grammes de pentafluoroaniline, 200 cm de nitrobenzène et 9,0 grammes de nitrite d'iso-amyle 20 est chauffé au bain-marie bouillant jusqu'à ce qu'il se produise une réaction violente avec dégagement de gaz. On laisse se poursuivre ce dégagement sans chauffagë jusqu'à ce qu'il cesse et le mélange est ensuite chauffé au bain-marie bouillant pendant trois heures supplémentaires0 le nitrobenzène en 25 excès est éliminé sous vide, le résidu est purifié pour donner l^isomère désiré par élution à partir d'une colonne de gel de silice en utilisant un système pétrole-benzène pour donner le 2',3',4* jS'jê'^pentafluoro^-nitrobiphényle et le 2',3',4',5* ,6' pentafluoro-3-nitrobiphényle. 30 Quand on utilise la 2-fluoroaniline à la place de la pentafluoroaniline dans l'exemple ci-dessus, on obtient le 2'-xluoro-4-nitrobiphényle et le 21--fluoro--3-nitrobiphényle 0 Quand on utilise le 2-nitrotoluène, le 2-éthyl-nitro-benzène, le 2-méthoxy-nitrobenzène, le 2-éthoxy-nitrobenzène, 35 le 2-chloro-nitrobenzène, le 2-bromo-nitrobenzène, le 3-nitro-toluène, le 3-éthylnitrobenzène, le 3-niéthoxy-nitrobenzène, le 3-éthoxy-nitrobenzène, le 3-chloro-nitrobenzène ou le 3-bromo-nitrobenzène à la place du nitrobenzène dans l'exemple 70 46022 2081292 ci-dessus, on obtient les 2- et 3- alcoyl, halogéno ou alcoxy biphényles correspondants. Quand on utilise la 4-fluoro-aniline et le 2-méthyl-nitrobenzène dans l'exemple ci-dessus à la place de la 4-flu.oro-5 2-méthoxyaniline et du nitrobenzène, on obtient le 4'-fluoro- 3-méthyl-4-nitrobiphényle et le 41-fluoro-4-méth.y 1-3-nitro-biphényle o Exemple 3 4- ( pentafluorophényl ) -aniline 10 Un mélange de 5 grammes de 2*,3',4',5*>6,-pentafluoro- 3 4-nitrobiphényle dans 250 cm d'éthanol est réduit par l'hydrogène sous la pression atmosphérique et à la température ambiante en utilisant un catalyseur à 5 i° de palladium sur charbon de bois (0,5 gramme)e Après la fixation requise 15 d'hydrogène, le mélange est filtré et le catalyseur est lavé à l'aide d'éthanol frais. La solution éthanolique est ensuite concentrée sous vide et le résidu est recristallisé à partir d'éthanol aqueux pour donner de la 4-(pentafluorophényl)-aniline• 20 Quand on utilise le 2'-fluoro-4-nitrobiphényle à la place du 2',3,,4',5I»6'-pentafluoro-4-nitrobiphényle dans les exemples ci-dessus, on obtient la 4-(2'-fluorophényl)-aniline» Quand on utilise le 2'-fluoro-3-nitrobiphényle à la 25 place du 2'-fluoro-4-nitrobiphényle selon le mode opératoire ci-dessus, on obtient la 3-(2'-fluorophényl)-aniline. D'une manière similaire, quand le 4'-fluoro-2-méthyl-3-nitrobiphényle obtenu dans l'exemple 2 est utilisé à la place du 2',3l,4,»5'f6'-pentafluoro-4-nitrobiphényle dans 1'exemple 30 ci-dessus, on obtient la 2-méthy1-3-(4*-fluorophényl)-aniline. Quand les 2- et 3-alcoyl, halogéno ou alcoxy biphényles obtenus dans l'exemple 2 sont utilisés à la place du 41-fluoro-2-méthoxy-4-nitrobiphényle dans l'exemple ci-dessus, on obtient les 2- ou 3- alcoyl, halogéno ou alcoxy anilines cor-35 respondantes. Exemple 4 3—(5'-chloro-4'-fluorophényl)-anisol et 4-(3'-chloro-4'-fluorophényl )-anis ol Un mélange de 8,0 grammes de 3-chloro-4-fluoro-aniline, r » 70 46022 14 2081392 3 200 cm d,anisol et 9,0 grammes de nitrite d'iso-amyle est chauffé au bain-marie bouillant jusqu'à ce qu'il se produise une réaction violente avec dégagement de gaz» On laisse se poursuivre ce dégagement sans chauffage jusqu'à ce qu'il 5 s'arrête et le mélange est ensuite chauffé au bain-marie bouillant pendent trois heures supplémentaires, l'anisol en excès est éliminé sous vide et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant une combinaison pétrole-benzène comme éluant pour donner le 3-(3'-chloro-4'-fluorophényl) 10 anisol et le 4-(3s-ehloro-4-fluorophényl)-anisolf, Quand on utilise la 2-chloro-4-fluoroaniline, la 2,4-difluoroaniline et la 3-fluoroaniline à la place de la 3—chloro-4—fluoroaniline dans l'exemple ci-dessus, on obtient d'une manière correspondante les 3(et 4)-(2'-chloro-4'-fluorophényl)-15 anisol, 3(et 4)-(2',4'-difluorophényl)-anisols et 3(et 4)-(3'-fluorophényl)-anisols » Quand on utilise le 2-méthylanisol, le 2-éthylanisol, le 2-benzylanisol, le 3-méthylanisol, le 3-éthylanisol, le 3-benzylanisol, le 2-chloroanisol, le 2-bromoanisol, le 3-20 chloroanisol ou le 3-bromoanisol à la place de l'anisol dans l'exemple ci-dessus, on obtient le composé 2- ou 3- alcoyl, benzyl ou halogéno biphényle substitué correspondant. Exemple 5 4'-(3'-chloro-4'-fluorophényl)-phénol 25 À une solution de 2,1 grammes de 4-(3,-chloro-4'-fluoro phényl)-anisol dans 50 cm^ d'acide acétique bouillant, on 3 ajoute 5 cm d'acide iodhydrique et on continue l'ébullition pendant trois heures. On ajoute de l'eau et on refroidit le mélange de réaction et le 4-(3'-chloro-4'-fluorophényl)-phénol 30 cristallise» On effectue ensuite une purification supplémentaire par recristallisation de la matière solide à partir d'éthanol aqueux pour obtenir le 4-(3*-chloro-4'-fluorophényl)-phénol. Quand on utilise le 4-(2'-chloro-4'-fluorophényl)-ani-35 sol, le 3-(2',4'-difluorophényl)-anisol et le 4-(3'-fluorophényl) anisol obtenus dans l'exemple 4 à la place du 4-(3*-chloro-4'-fluorophényl)-anisol dans l'exemple ci-dessus, on obtient les 4-(2'-chloro-4'-fluorophényl)-phénol, 3-(2',4'-difluorophényl) -phénol et 4-(3'-fluorophényl)-phénol correspondants. "•V 70 46022 15 2081392 Quand les composés 2- ou 3- alcoyl, benzyl ou halogéno biphényles substitués obtenus dans l'exemple 4 ci-dessus sont utilisés à la place du 4-(3'-chloro-4'-fluorophényl)-anisol dans l'exemple ci-dessus, on obtient le composé 4—(phényle 5 substitué)-2- ou 3-alcoyl, benzyl ou halogéno phénol correspondante Exemple 6 4-. (4 » -fluorophényl ) -phénol Une solution de 32,66 grammes de 4-(4'-fluorophényl)- 3 10 aniline dans 120 cm d'acide acétique glacial est refroidie à 10 - 12°C, A cette solution, on ajoute lentement une solution 3 de 12,25 grammes de nitrite de sodium dans 120 cm d'eau, en agitant et en continuant à refroidir. Cinq minutes après cette addition, la suspension de l'acétate de diazonium est 3 15 ajoutee lentement à une solution bouillante de 100 cm d'acide 3 sulfurique concentré et de 200 cm d'eau. Après l'addition finale du sel de diazonium, on fait bouillir la suspension pendant cinq minutes supplémentaires et ensuite, on la laisse refroidir à la température ambiante, le mélange de réaction 20 est ensuite filtré et le gâteau est séché sous vide pour donner du 4-(4'-fluorophényl)-phénol (point de fusion 152-161°C, 24,07 grammes). Quand la 4-(2'-fluorophényl)-aniline, la 3'-(pentafluor ophényl) -aniline et la 3-(4'-fluoro-3'-méthoxyphényl)-25 aniline obtenues dans l'exemple 3 sont utilisées à la place de la 4-(4'-fluoro-21 -méthoxyphényl)-aniline dans l'exemple ci-dessus, on obtient les 4-(2*-fluorophényl)-phénol, 3-(penta-fluorophényl)-phénol et 3-(4'-fluoro-31-méthoxyphényl)-phénol correspondants. 30 Quand les alcoyl, halogéno ou alcoxy anilines obtenues dans l'exemple 3 sont utilisées à la place de la 4-(4'-fluoro-phényl)-aniline dans l'exemple ci-dessus, on obtient le composé 2- ou 3-alcoyl, halogéno ou alcoxy phénol correspondant. D'une manière similaire, quand la 2-méthyl-4-(4'-35 fluorophényl)-aniline obtenue dans l'exemple 3 est utilisée à la place de la 4-(4'-fluorophényl)-aniline dans l'exemple ci-dessus, on obtient le 2-méthyl-4-(4'-fluorophényl)-phénol* ' f 70 46022 16 2081292 Exemple 7 Acide 2-hydroxy~5-(4 *-fluorophényl)-benzoïque Un mélange de 10 grammes de 4-(4*-fluorophényl)-phénol et de 27,2 grammes de carbonate de potassium est exposé à p 5 l'anhydride carbonique sous une pression de 91,4 kg/cm et à 175°Co la masse foncée obtenue par cette carbonisation est *5 "5 dissoute dans 300 cm d'eau et 200 cm de chlorure de méthylène et on sépare les deux couches» la couche aqueuse est traitée par extraction par 100 cm de chlorure de méthylène et ensuite 10 acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 2,5 Ce mélange est filtré et le gâteau est séché sous -vide pour donner 5,32 grammes du produit brut, le produit brut est recristallisé à partir de benzène-méthanol pour donner 2,7 grammes de matière (-point de fusion 20Q-204°C)„ Une cristallisation supplémentaire de cette 15 matière semi-pure à partir de benzène-méthanol donne de l'acide 2-hydroxy~5-(4'-fluorophényl)-benzoïque analytiquement pur (point de fusion 199-203°C)0 Quand le 4-(3'-chloro-4'-fluorophényl)-phénol, le 4-(2'-chloro-4'-fluorophényl)-phénol, le 4-(2',4'-difluoro~ 20 phényl)-phénol et le 4-(3'-fluorophényl)-phénol obtenus dans l'exemple 5 et le 4'-(2'-fluorophényl)-phénol et le 4-(pentafluorophényl)-phénol obtenus dans l'exemple 6 sont utilisés à la place du 4-(4'-fluorophényl)-phénol dans l'exemple ci-dessus, on obtient l'acide 2-hydroxy-5-(3'-chloro-25 4'-fluorophényl)-benzoïque, l'acide 2-hydroxy-5-(2'-chloro-4î~fluorophényl)--benzoïque, l'acide 2-hydroxy-5-(2' ,4'-difluorophényl)-benzoïque (point de fusion 210-211°C), l'acide 2~hydroxy-5-(3®-fluorophényl)-benzoïque (point de fusion 1 96— 197°C), l'acide 2-hydroxy-5-(2'~fluorophényl)-benzoïque (point 30 de fusion 201-203°C) et l'acide 2-hydroxy-5-(pentafluoro-phényl)-benzoïque (point de fusion 241-243°C) correspondants. Quand les composés 3(ou 4)-(phényle substitué)-2-ou 3-alcoyl, benzyl ou halogéno phénols de l'exemple 5 ou les composés 2- ou 3-alcoyl» halogéno ou alcoxy phénols de 1'exem-35 pie 6 sont utilisés à la place du 4-(4'-fluoro-2'-méthoxy-phényl)-phénol dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient l'acide 2-hydroxy-3-méthyl-4(et 5)-(4'-fluoro-2'-méthoxyphényl) —benzoïque, l'acide 2-hydroxy—3—éthyl-4(e"t 5)—4' BAD ORIGINAL COPY 70 46022 17 ^ 0 P 1 Q "> > ■. ■■ s. fluoro^'-méthoxyphényl)-benzoïque, l'acide 2-hydroxy-3-méthoxy-4(et 5 ) - (4 '-fluoro-2'-méthoxyphényl)-benzoïque, l'acide 2-hydroxy-3-éthoxy-4(et 5)-(4'-fluoro-2'-méthoxyphényl)-benzoïque, l'acide 2-hydroxy-3-chloro-4(et 5)-(4'-5 fluoro-2'-méthoxyphényl)-benzoïque, l'acide 2-hydroxy-3-bromo-4(et 5)-(4'-fluoro-2'-méthoxyphényl)-benzoïque, l'acide 2-hydroxy-4-méthy1-5-(4'-fluoro-2' -méthoxyphényl)-benzoïque, 1'acide 2-hydroxy-4-éthyl-5-(4'-fluoro-2'-méthoxyphényl)-benzoïque, l'acide 2-hydroxy-4-méthoxy-5-(4'-fluoro-2'-10 méthoxyphényl)-benzoïque, l'acide 2-hydroxy-4-éthoxy-5-(4'-fluoro-2'-méthoxyphéayl)-benzoïque, l'acide 2-hydroxy-4-chloro-5-(4'-fluoro-2'-méthoxyphényl)-bensoïque, l'acide 2-hy dr-0xy-4-br0itt0-5- ( 4 ' -f luoro -2 ' -mé thoxyphényl ) -benzoïque, l'acide 2~hydroxy-3-méthyl-4(et 5)-(3'-chloro-4'-fluorophényl)-15 benzoïque, l'acide 2-hydroxy-3-éthyl-4( et 5)-(3'-chloro-4'-fluorophényl)-benzoïque, l'acide 2-hydroxy-3-benzyl-4(et 5)-(3'-chloro-4'-fluorophényl)-benzoïque, 1'acide 2-hydroxy-3-chloro-4(et 5)-(3'-chloro-4'-fluorophénjrl)-benzoïque, 1 ' acide 2-hydroxy-3-bromo-4(et 5)-(3'-chloro-4'-fluorophényl)-benzoïque, 20 1'acide 2-hydroxy-4-méthyl-5-(2'-chloro-41-fluorophényl)-benzoïque, 11 acide 2-hydroxy-4-éthyl-5-(2'-chloro-41-fluorophényl)-benz oïque, l'acide 2-hydroxy-4-benzyl-5-(2'-chloro-4'-fluorophényl)-benzoïque, 1'acide 2-hydroxy-4-chloro-5-(2 ' -chloro-41-fluorophényl)-benzoïque et l'acide 2-hydroxy-4-bromo-25 5-(2'-chloro-4'-fluorophényl)-benzoïque, respectivement. D'une manière similaire, quand le 2-méthyl-4-(4'-fluorophényl)-phénol obtenu dans l'exemple 6 est utilisé à la place du 4-(4'-fluorophény])phénol dans l'exemple ci-dessus, on obtient l'acide 2-hydroxy-5-(4'-fluorophényl)-D-méthyl-30 benzoïque. Sxeatile 8 Acide 2-acétoxy-5-(4'-fluoroanényl)-benzoïque Une solution de 3,0 granr.es d'acine 2-hydroxy-5-(4'- 3 3 fluorophényl)-benzoïque dans 12 cm de pyridine et 8 cm 35 d'anhydride acétique est chauffée au bain-faarie bouillant pendant vingt minutes. Le mélange est ensuite versé sur de la glace et le produit est traité par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est séchée BAD ORIGINAL COPY 70 46022 18 n o i o o i it'O > . , .• JL. et ensuite évaporée, le résidu est recristallisé à partir de "benzène pour donner de l'acide 2-acétoxy-5-(4'-fluorophényl)-benzoïque (point de fusion 134-137°C). Quand les composés acides 2-hydroxy-benz oïque s obtenus 5 dans l'exemple 7 sont utilisés à la place de l'acide 2-hydroxy-5-(4'-fluorophényl)-benzoïque dans l'exemple ci-dessus, on obtient les composés acides 2-acétoxy-benzoïques correspondants D'une manière similaire, quand on utilise l'anhydride d'acide propionique à la place de l'anhydride acétique, on ob-10 tient le composé 2-propionoxy correspondant„ Exemple 9 Chlorure de 2-acétoxy-5-(p-fluorophényl)-benzoyle Un mélange de 4,3 g d'acide 2-acétoxy-5-(p-fluoro-phényl)-benzoïque et de 40 cm de chlorure de thionyle est 15 chauffé au reflux pendant trente minutes au bain-marie bouillant Le mélange de réaction est concentré sous vide, on ajoute 50 cnr de benzène et cette solution est reconcentrée sous vide. L'huile résultante est séchée sous vide pour donner 4»4 g de chlorure de 2-acétoxy-5-(p-fluorophényl)-benzoyle. 20 Quand les acides 2-aeétoxy-4(ou 5)-(phényl)-benzoïques de l'exemple 8 sont utilisés dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient le chlorure de benzoyle correspondant. Exemple 10 4-acétoxy-5-diazométhylcarbonyl-4'-fluorobiphényle 25 Une solution de 4,4 grammes de chlorure de 2-acétoxy- "2 5-(p-fluorophényl)-benzoyle dans 40 cm d'éther anhydre est ajoutée lentement à du diazométhane préparé à partir de 7,0 gram rz mes de Itf-nitrosométhylurée et contenu dans 350 cm d'éther. Le mélange de réaction devient progressivement trouble et on 30 l'agite pendant toute une nuit à la température ambiante. Le mélange est ensuite concentré à la moitié de son volume, refroidi et le~précipité est recueilli pour donner 2,4 grammes de 4-acétoxy-3-diazométhylcarbonyl-4'-fluorobiphényle en deux récoltes. 35 Quand l'un quelconque des chlorures de benzoyle de l'exemple 9 est utilisé dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient la diazocétone correspondante. 70 46022 19 2081392 Exemple 11 Acide 5- (p-fluorophényl) -2-hydroxyphénylacétique Une solution de 2,4 grammes de 4-acétoxy-3-diasométhyl- 3 carbonyl-4'-fluorobiphényle dans 25 cm de dioxanne chaud est 5 ajoutée lentement à un mélange de 100 cm d'eau, 0,8 gramme d'oxyde d'argent, 1,6 gramme de carbonate de potassium et 0,8 gramme de thiosulfate de sodium qui a été chauffé à 65-70°C. Le mélange est maintenu à 65-70°C pendant 30 minutes après la fin de l'addition et ensuite chauffé au reflux pendant 1 à 2 10 minutes. Le mélange de réaction est filtré tandis qu'il est chaud, refroidi et acidifié à l'acide.nitrique concentré. Le précipité est filtré et séché à l'air pour donner 829 mg de produit brut. La recristallisation à partir de toluène donne 0,54 gramme d'acide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl acétique 15 pur. Quand l'une quelconque des diazocétones produites par le mode opératoire de l'exemple 10 est utilisée dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient l'acide 4(ou 5)-phényl-2-hydroxyphényl acétique correspondant. 20 Exemple 12 2-hydroxy-5-(4'-fluorophényl)-phénylacétate de sodium Un mélange de 0,1 mole d'acide 2-hydroxy-5-(4'-fluorophényl) -phénylacétique et de 0,1 mole d'hydroxyde de sodium dans 100 cm d'eau est agité à la température ambiante pendant 25 une demi-heure. Le mélange de réaction est ensuite concentré sous vide pour donner du 2-hydroxy-5-(4Lfluorophényl)-phényl-acétate de sodium,. Quand les composés acides phénylacétiques obtenus dans l'exemple 11 sont utilisés à la place de l'acide 2-hydroxy-5-50 (4'-fluorophényl)-phénylacétique dans l'exemple ci-dessus, on obtient les sels de sodium correspondants,, D'une manière similaire, quand la choline, la glucosami-ne, la S-méthyl-méthionine, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde d'ammonium, l'hydroxyde de baryum, l'hydroxyde de calcium, 35 la pipérazine, la chloroquine, 1'hydroxychloroquine, le diméthylaiïiinoéthanol et l'hydroxyde de magnésium sont utilisés à la place de l'hydroxyde de- sodium -dans l'exemple-ci-dessus-, on obtient les-sels correspondants de choline, de glucosamine, 70 46022 •_ 20 . 2081392 de S-méthyl-méthionine, de potassium, d'ammonium, de baryum, de calcium, de pipéraziney de chloroquine', d1 hydroxy chloroquine , de diméthylaminoéthanol et de magnésium,'respectivement. Exemple 13 5 Ao 2-hydroxy-5-(4l-fluoro,phényl)-phénylacétate de méthyle "TJne solution de 0,01 mole- d'acide 2-hydroxy-5-(45- 3 •/ 3 fluorophényl)-phénylacétique dans 20 cm de méthanol et" 2 cm d'acide sulfurique concentré est chauffée■au reflux pendant cinq heures. Le mélangé est ensuite refroidi et partagé entre 3 10 l'eau et l'acétate d1éthyle (75:150 cm ) et la couche organique est lavée à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium0 La couche organique est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous vide pour donner du 2-hydroxy-5-(4*-fluorophényl)-phénylacétate de méthyle. 15 Quand les composés acides phénylacétiques obtenus dans l'exemple 11 sont utilisés à la place de l'acide 2-hydroxy-5-(41-fluorophényl)-phénylacétiqué dans l'exemple ci-dessus, on obtient les esters de méthyle correspondants. D'une manière similaire, quand on utilise l'éthanol et 20 le n-butanol à la place du méthanol dans l'exemple ci-de s sus, on obtient les esters d'éthyle et de n-butyle correspondants. B. 2-hydroxy-5-(4'-fluorophényl)-phénylacétate de phényle Un mélange de 0,01 mole d,acide 2-hydroxy-5-(4'-fluorophényl) -phénylacétique , • de 2,8'grammes de phénol et de 1,7 25 gramme d'oxychlorure de phosphore est chauffé à 114°G jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'acide chlorhydrique. Le mélange de réaction est refroidi à la température ambiante et filtré. La matière solide résultante est mise à digérer dans une solution diluée de carbonate de sodium, lavée à l'eau, séchée et recris-30 tallisée à partir d'alcool isopropylique pour donner du 2-hydroxy-5-(4'-fluorophényl)-phénylacétate de phényle. Suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant une quantité équivalente d'acide 2-acétoxy-5-(4'-fluorophényl) -phénylacétique à la place de l'acide 2-hydroxy-5-(4'-35 fluorophényl)-phénylacétique, on obtient du 2-acétQxy~5-(4'-fluorophényl)-phénylacétate de phényle. 0. Chlorhydrate de 2-hydrôxy-5-(4'-fluorophényl)-phénylacétate de B-diéthylaminoéthyle Un mélange de 030175 mole dsa-cide 2-hydroxy~5-(48- 70 46022 21 208129 2 fluorophényl)-phenylacetique, de 2,4 grammes de carbonate de potassium dans 50 cnr d'isopropanol est chauffé au reflux pendant 1/2 heure avec 3,0 grammes (0,0175 mole) de chlorure de p-diéthylaminoéthyle» On ajoute du HG1 et le mélange est 5 chauffé au reflux avec agitation pendant 15 heures. Le mélange de réaction est ensuite distribué entre l'eau et l'oxyde d'éthyle. La couche éthérée est ensuite lavée à l'eau, séchée et évaporée à un petit volume. On fait ensuite passer de l'acide chlorhydrique gazeux sec dans la solution éthérée et 10 le précipité résultant est séparé par filtration et recristallisé à partir d'acétone/ oxyde d'éthyle pour donner du chlorhydrate de 2-hydroxy-5-(4'-fluorophényl)-phénylacétate de (3-diéthylaminoéthyle. Exemple 14 15 N.N-diméthyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorophényl)-phénylacétamide Un mélange de 0,01 mole de 2-hydroxy-5-(4'~fluoro- *Z phényl)-phénylacétate de méthyle et de 20 cm de diméthylamine est mis à réagir dans une bombe à 100°G pendant quatre heures. Après refroidissement, on ouvre la bombe et on élimine la 20 diméthylamine en excès» Le résidu est ensuite recristallisé à partir de benzène pour donner du H,N-diméthyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorophényl)-phénylacétamide. Quand les esters de méthyle d'acide phénylacétique obtenus dans l'exemple 13 sont utilisés à la place du 2-hydroxy-25 5-(4'-fluorophényl)-benzoate de méthyle dans l'exemple ci- dessus, on obtient les composés N,N-diméthyl-benzamides correspondants e Exemple 15 Anhydride de l'acide 2-acétoxy-4-(4'-fluorophényl)-phénylacétique 30 Une solution de 0,01 mole d'acide 2-acétoxy-4-(4'- fluorophényl)-phénylacétique et de 0,01 mole de chlorure de 3 thionyle dans 30 cm de benzène sec est chauffée jusqu'à ce que la formation du chlorure de benzoyle substitué soit complète. La solution résultante est concentrée à la moitié de son 35 volume sous vide et est ajoutée à une solution de 0,01 mole d'acide 2-acetoxy-4-(4'-fluorophényl)-phenylacetique et de " 3 0,01 mole de pyridine dans 30 cm de benzène. Le mélange est agité à la température ambiante pendant toute une nuit, filtré * 70 46022 22 2081212 et le filtrat est lavé à l'aide d'une 'solution diluée froide de bicarbonate de sodium,, Après séchage et élimination du benzène, le produit est recristallisé à partir de benzène-hexane . 5 En variante, on peut former 1*anhydride en faisant réagir pendant cinq heures à la température ambiante 0,02 mole d'acide 2-acétoxy-4-(4l-fluorophényl)-phénylacétique et 0,01 mole de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 parties de tétrahydro-furanne, avec ensuite filtration et concentration du filtrat 10 pour donner l'anhydride. Quand une solution d'acide 2-acétoxy phénylacétique dans la pyridine est utilisée à la place de la solution d'acide 2-acétoxy-4—(4,-fluorophényl)-phénylacétique dans la pyridine dans l'exemple ci-dessus, on obtient l'anhydride mixte d'acide 15 2-acétoxy-4-(4,-fluorophényl)-phénylacétique et d'acide 2-acétoxy phénylacétique. Exemple 16 Une capsule remplie à sec est préparée à partir des constituants suivants : 20 Acide 2-acétoxy-5-(4'-fluorophényl)phénylacétique 300 mg Amidon de maïs 150 mg "Cab—o-sil" 5 mg "Stérotix" 15 mg Une capsule remplie à sec peut être préparée en utili-25 sant les composés suivants comme principes actifs au lieu de l'acide.2-acétoxy-5-(4*-fluorophényl)-phénylacétique } acide 2-hydroxy-4(ou 5)-(4'-fluorophényl)-phénylacétique ; acide 2-acétoxy-4(ou 5)-(2',4*-fluorophényl)-phénylacétique ; acide 2-hydroxy-3-méthyl-4(ou 5)-(41-fluorophényl)-phénylacétique 30 4(ou 5)-(4'-fluorophényl)-2-hydroxy phénylacétate de phényle ; acide 2-hydroxy-4(ou 5)-(3'-fluorophényl)-phénylacétique ; on tous autres composés préférés comme indiqué dans la description. Si on veut préparer des capsules d'une puissance moin-35 dre, on peut réduire la grosseur de la capsule ou on peut augmenter la quantité d'amidon de maïs. Exemple 17 On prépare des comprimés avec les constituants suivants 70 46022 23 2081 '-92 Acide 2-acétoxy-5-(4*-fluorophényl)-phénylacétique Amidon de maïs Polyvinylpyrrolidone 300 mg 30 mg 10 mg 3 mg 5 Stéarate de magnésium ! On peut préparer des comprimés comme ci-dessus en utilisant les composés suivants comme principes actifs au lieu de l'acide 2-acétoxy-5—(4'-fluorophényl)-phénylacétique ; acide 2-hydroxy-4(ou 5)-(4'-fluorophényl)-phénylacétique j acide 2-acétoxy-4(ou•5)-(21,4,-difluorophényl)-phénylacétique ; 10 acide 2-hydroxy-3-méthyl-4(ou 5 ) - ( 4 '-fluorophényl)-phénylacétique ; 4(ou 5)-(4,-fluorophényl)-2-hydroxy phénylacétate de phényle ; acide 2-hydroxy-4(ou 5)-(3'-fluorophényl)-phénylacétique ; ou tout autre composé spécialement préféré comme indiqué dans la description. 15 On préparera des comprimés d'autres puissances en modi fiant la grosseur du comprimé suivant le besoin. $ 70 46022 24- 2081392 BEVEEDICAIIOHS 1. Composé de formule î 2 (1-5) CH2C-H1 dans laquelle - : - . S est un halogène ; 5 S. est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes alcoyles inférieurs et alcoxy inférieurs ; est choisi parmi les groupes hydroxy, amino, alcoxy inférieurs, di(alcoyl inférieur)aminoalcoxy inférieurs, hydroxyalcoxy inférieurs, (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl 10 inférieur)amino, polyhydroxyalcoxy inférieurs, (alcoxy inférieur)alcoxy inférieurs, phénylalcoxy inférieurs, phénoxy3 phénoxy substituésp les substituants étant des groupes alcoxy inférieurs, di(alcoyl inférieur)amino, (alcanoyl inférieur)amino, benzyloxy-2-carboxy-4-(4r-fluorophényle), 15 (alcanoyl inférieur)aminoalcoxy inférieurs, di(alcoyl inférieur) amino(alcoyl inférieur)amino, hydrazino, hydroxylamine, N-morpholino, (4-alcoyl inf érieur-pipéridino) , 4-(hydroxyalcoyl inférieur)-pipéridino_7, hydroxy(alcoyl inférieur)amino, un-radical d1 amino-acide existant dans la 20 nature avec fixation à 1"azote et un groupe di(alcoyl inf éri eur) amino(alcoyl inférieur) amino ; es"t choisi parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle inférieurs, alcanoyleinférieurs et alcényle inférieurs j et R^ est choisi parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle inférieurs, 25 alcoxy inférieurs, benzyle9 alcényle inférieurs et les halogènes j les sels pharmaceutiquement non toxiques de l'acide ; les anhydrides des acides et les anhydrides mixtes " des acides et de 18acide 2-acétoxybenzoïque. 20 Un composé de formule : 70 46022 25 2081392 x (1-5) R 10 dans laquelle : X est du chlore ou du fluor ; R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur ; R,j est un groupe hydroxy ou amino ; Rg est de l'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur ; R^ est un groupe alcoyle inférieur ou l'hydrogène ; et les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement non toxiques d'un tel composé. 3. Un composé de formule : GEL-C-OH II dans laquelle : R est un groupe néthyle ou méthoxy ; Rg est de l'hydrogène ou un groupe acétyle ; R^ est de l'hydrogène ou -un groupe méthyle ; et 15 les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement non toxiques d'un tel composé. 4o l'acide 2-hydroxy-5-(4'-fluorophényl)-phénylacétique. 5. L'acide 2-hydroxv-4-(4'-fluorophényl)-phénylacétique. 6. A titre de médicament nouveau, utile notamment pour traiter l'inflammation, un composé de formule : ». 26 70 46022 2081392 R. 3 OR. 2 (1-5)- R OHgG-R^ if O dans laquelle : X est un halogène ; R est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes alcoyle inférieurs et alcoxy inférieurs ; 5 R.j est choisi parmi les groupes hydroxy, amino, alcoxv inférieurs, di(alcoyl inférieur)aminoalcoxy inférieurs, hydroxy-alcoxy inférieurs, (alcoyl inférieur)aminof di(alcoyl inférieur)amino, polyhydroxyalcoxv inférieurs, (alcoxy infé-rieur)alcoxy inférieurs, phénylalcoxy inférieurs, phénoxy, 10 phénoxy substitués, les substituants étant des groupes alcoxy inférieurs, di(alcoyl inférieur)amino, (alcanoyl inférieur)amino, benzyloxy-2-carboxy-4-(4'-fluorophényl), (alcanoyl inférieur)aminoalcoxy inférieurs, di(alcoyl inférieur)amino(alcoyl inférieur)amino, hydrazino, hydroxyl-15 amino, îT-morpholino, IÎ-(4-alcoyl inférieur-pipéridino), 4-(hydroxyalcoyl inférieur) -pipéridino__7, hydroxy (alcoyl inférieur)amino, un radical dsamino-acide existant dans la nature avec fixation à l'azote et un groupe.di(alcoyl inférieur) amino (alcoyl inférieur) amino ; 20 Rg est choisi parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle inférieurs, alcanoyle inférieurs et alcényle inférieurs ; et R^ est choisi parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle inférieurs, alcoxy inférieurs, benzyle, alcényle inférieurs et les halogènes ; les sels pharmaceutiquement non toxiques de 25 l'acide ; les anhydrides des acides et les anhydrides mixtes des acides et de l'acide 2-acétoxybenzoïque. 7. A titre de médicament nouveau, utile notamment pour le traitement de l'inflammation, un composé de formule : 70 46022 27 2081392 ?3 O dans laquelle : X est du chlore ou du fluor ; R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur ; 5 R^ est un groupe hydroxy ou amino ; Rg est de l'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur ; R^ est un groupe alcoyle inférieur ou de l'hydrogène ; et les sels d'additions d'acides pharmaceutiquement non toxiques d'un tel composé. 10 8. A titre de médicament nouveau, utile notamment pour le traitement de l'inflammation, un composé de foimule : 0 dans laquelle : R est un groupe méthyle ou méthoxy ; R^ est de l'hydrogène ou un groupe acétyle ; 15 Rj est de l'hydrogène ou un groupe méthyle ; et les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement non toxiques d'un tel composé. 9» Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé selon l'une des revend!ca-20 tions 6 à 8. 10o Un procédé de préparation d'un composé de formule * 70 46022 28 2081392 0 I - dans laquelle : X est un halogène ; R est choisi pariai l'hydrogène, les halogènes et les groupes alcoyle inférieurs et alcoxy inférieurs ; 5 Rg est choisi parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle inférieurs, alcanoyle inférieurs et alcényle inférieurs ; et Rj est choisi parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle inférieurs, alcoxy inférieurs, benzyle, alcényle inférieurs et les halogènes ; les sels pharmaceutiquement non toxiques de 10 l'acide ; les anhydrides des acides et l'anhydride mixte des acides et de l'acide 2-acétoxybenzoïque caractérisé en ce que : (a) on fait réagir un acide phénylbenzolque avec un chlorure choisi parmi le chlorure de thionyle, l'oxychlorure 15 de phosphore et les composés de formule R-GOC1 dans laquelle R est un groupe alcoyle, aryle ou hétéro-aryle ; (b) on fait réagir le chlorure d'acide formé dans l'étape (a) avec le diazométhane pour former une diazocétone ; et (c) on transpose la diazocétone avec perte d'azote 20 pour former un composé acide phénylacétique de formule I.