FR 2081325 A1 19711203 FR 7043348 A 19701202 70 43348 1 2081325 Des recherches importantes ont été consacrées ces vingt dernières années au développement de médicaments anti-inflammatoires. Comme résultat, on a prépara un grand nombre de médicaments nouveaux, la plupart d'entre eux étaient des 5 stéroïdes de la série du prégnane oxygéné en 110 On a trouvé que les 2-pyridones et thiopyridones substituées en 3 de la présente invention sont de structure non stéranique et sont des agents anti-inflammatoires intéressants. la présente invention concerne des composés chimiques 10 nouveaux qui contiennent un radical phényle ou phényle substitué fixé par l'intermédiaire d'un atome de carbone ou par une hétéro-liaison à la position 3 d'un noyau de 2-pyridone ou de 2-thiopyridone. la présente invention concerne aussi un procédé nouveau 15 de traitement de l'inflammation et d'utilisation de compositions thérapeutiques, selon lequel on administre à un humain ou à un animal, comme un cheval, un chat, un chien, un mouton, etc.., un composé 2-pyridone substituée en 3 ou 2-thiopyridone substituée en 3 ayant les formules dévaloppées représentées sur les 20 figures I et II : X ■■ /~Ar 7 R dans lesquelles : A.r est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénique ou non benzénique (de préférence phényle) contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position 25 quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un groupe alcoyle (de préférence al— coyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, etc...), un halogène (comme le fluor, le chlore, le brome, etc...) ou un groupe hydroxy, alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme 30 méthoxy, éthoxy, propoxy, etc...), halogénoalcoyle (de préférence 70 43348 2 2081325 halogénoalcoyle inférieur comme fluorométhyle, trichloro-méthyles trifluorométhyle, etc..), aryle (de préférence phényle naphtyle9 phényle substitué, comme hydroxyphényle, halogéno-phényle, alcoxyphényle, etc..), nitro, amino, acylamino (comme acétylamino, etc..), alcoylamino /"de préférence (alcoyl inférieur) amino comme méthylaminû, éthylamino, etc._.7 ou dialcoyl-amino /fde préférence di(alcoyl inférieur)amino comme diméthyl-amino, diéthylamino, etc.«7, R1 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, etc®»), S est -GH2-, -OH2CH2-, -GH=GH~, :- -0=0-p -0-, -S-, 0 . a... ■ - \ s . - s , -m- ou " ' • ■ . -HRn- J E.^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, etc..), alcényle (de préférence, alcényle inférieur comme vinyle, allyle, méthallyle, etc..), alcyriyle (de préférence alcynyle inférieur comme éthynyle, méthylbutynyle, etc..), aralcoyle (de préférence aralcoyle inférieur comme benzyle, etc), aryle (de préférence phényle ou phényle substitué comme hydroxyphényle, halogénophényle, anisyle, etc..), hydroxyalcoyle,(de préférence hydroxyalcoyle inférieur comme hydroxyéthyle, hydroxypro-pyle, etc.,), aminoalcoyle (de préférence aminoalcoyla inférieur comme aminométhyle, aminoéthyle, etc..), ou dialcoylamino alcoyle £ de préférence di( alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur commediéthylaminoéthyle, etc0._7; et R" est un groupe alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, etc..), aralcoyle (de préférence aralcoyle inférieur comme benzyle, etc..) ou acyle (comme acétyle,etc0.). 70 43348 3 2081325 Les composés particulièrement préférés pour un procédé de traitement de l'inflammation et pour utilisation dans des compositions thérapeutiques comprennent les composés des formules développées I et II dans lesquels : 5 Ar est un groupe phényle ; R est de l'hydrogène, un groupe alcoyle, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy, halogénoalcoyle, nitro, amino, alcoylamino ou dialcoylamino j R* est de l'hydrogène ; 10 2 est -GH=CH-, —0—, -S-, 0 fl -S-, 15 0V 0 -S- ou -NEE- ; et Rj est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, aralcoyle, aryle ou dialcoylamlnoalcoyle. 20 Les composés tout particulièrement préférés pour le traitement d^L1inflammation et pour utilisation dans des compositions thérapeutiques comprennent les composés de la formule développée III : III dans laquelle : Z est -CH=GH-, 25 -0- , -S- 0 II -S- , 0 0 30 —S— ou -HH-. 70 43348 4 2081325 La présente invention décrit aussi une nouvelle famille de composés chimiques des formules développées IV et V : IV . " V dans lesquelles : Ar est n'importe quelle structure du genre aromatique de type 5 benzénique ou non benzénique (de préférence phényle) contenant un ou plusieurs "substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; B est de l'hydrogène, un groupe alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, etc...), un 10 halogène (comme le fluor, le chlore, le brome, etc.») ou un groupe hydroxy, alcoxy "-(de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, propoxy, etc.»), halogénoalcoyle (de préférence halogénoalcoyle inférieur comme fluorométhyle, trichloro-méthyle, trifluorométhyle, etc.), aryle (de préférence phényle, 15 naphtyle, phényle substitué, comme hydroxyphényle, halogéno- phényle, alcoxyphényle, etc.»), nitro, amino, acylamino (comme acétylamino, etc..}, alcoylamino £ de préférence (alcoyl inférieur) amino comme méthylamîno, éthylamino, etc0._7 ou dialcoyl-amino £ de préférence di(alcoyl inférieur)amino comme ci— 20 méthylamino, diéthylamino, etc.a_7 > R' est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, etc.».); Z est -CH2CH2- , 25 -CH=CH- , -c=c , -0- , -NE- ou -Jffi'U ; 30 R.j est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle (de préférence 70 43348 5 2081325 alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, etc.»), alcényle (de préférence alcényle inférieur comme vinyle, allyle, méthallyle, etc..), alcynyle (de préférence lacynyle inférieur comme éthynyle, méthylbutynyle, etc..), aralcoyle (de préférence aralcoyle inférieur comme benzyle, etc..), aryle (de préférence phényle ou phényle substitué comme hydroxyphényle, halogéno-phényle, anisyle, etc..), hydroxyalcoyle (de préférence hydroxy-alcoyle inférieur comme hydroxyéthyle, hydroxypropyle, etc..), aminoalcoyle (de préférence aminoalcoyle inférieur comme aminométhyle, aminoéthyle, etc..) ou dialcoylaminoalcoyle /"de préférence di(alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur comme diéthylaminoéthyle, etc.j/7 ; et Rw est un groupe alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, etc..), aralcoyle (de préférence aralcoyle inférieur comme benzyle, etc..) ou acyle (comme acétyle, etc..). les composés préférés de la présente invention comprennent les composés des formules développées IV et V dans lesquels : Ar est un groupe phényle ; B est de l'hydrogène, un groupe alcoyle, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy, halogénoalcoyle, nitro, amino, alcoylami.no ou dialcoylamino ; R' est de 1 hydrogène ; Z est -iÔÊHg-, -GH=GH- , -0- ou -NH- et R,j est'de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, aralcoyle, aryle ou dialcoylaminoalcoyle• Les composés particulièrement préférés de la présente invention comprennent les composés de formule développée VI : ! H 70 43348 e 2081325 dans laquelle î Z est -GH^-, -GH=QH- , -0- ou 5 -m- , .11 est bien connu dans la technique pharmacologique que des sels, d'addition d'acides non toxiques d'aminés pharmaco-logiquement actives ne diffèrent pas, en ce qui concerne l'activité, de leur base libre. Les sels donnent seulement 10 un facteur de solubilité commode. • . : ; Les aminés de la présente invention peuvent être transformées facilement en leurs sels- d'addition d'acides non toxiques par des techniques usuelles ..connues. Les sels non toxiques de la présente invention sont les sels, dont le cons-15 tituant acide est pharoiacologiquement acceptable aux doses envisagées ; ces sels comprennent ceux préparés "à'partir de l'acide cïilorhydrique, de l'acide bromÏLydrique, de l'acide sulfurique, de l'acide nitrique,-: de-l'acide phosphorique, de l'acide méthane suif onique, de l'acide acétique, de l'acide 20 propionique, de l'acide oxalique, d,e l'acide glycolique, de 1 ' acide lactique, de 1 ' acide salicyl-ique, etc... ; Il sera évident aussi pour tl'homme de l'art que les radicaux suivants peuvent, être utilisés dans la* mise en oeuvre de la présente invention : \ . 25 Ar peut être un groupe naphtyle ; S peut être un groupe alcényle (de préférence alcényle inférieur comme, vinyle, allyle, etc»..), acyle (comme acétyle, propionyle, benzoyle, etc...), cyan.0, carboxy, carboalcoxy (de préférence: carboalcoxy inférieur comme carboraétkoxy, 30 carboéthoxy, etc..), carbamyle, dialcoylsulfamyle /"de préférence di (alcoyl inférieur) suifamyle comme diméthylsulfamyle), acyloxy (comme acétoxy, propionoxy, etc...), mercapto, alcoyl-. thio /"de préférence (alcoyl inférieur) thio comme méthylthio, éthylthio, etc0°jJ,_ alcoylsulfonyle /"de préférence (alcoyl 35 inférieur)suifonyle comme méthylsulfonyle__7, alcoylsulfinyle /"de préférence (alcoyl inférieur)suif inyle comme méthyl-sulfinyle_J, sulfonamido, sulfinamido, alcoylaminoalGoyle /"de préférence (alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur 70 43348 7 2081325 10 15 20 25 comme méthylaminométhyle, éthylaminométhyle, etc. .J, hydroxy-alcoyle (de préférence hydroxyalcoyle inférieur comme hydroxy-méthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle, etc.».), alcoxyalcoyle /"de préférence (alcoxy inférieur)alcoyle inférieur comme méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, éthoxypropyle, etc. jJ » mercaptoalcoyle (de préférence mercaptoalcoyle inférieur comme mercaptométhyle, mercaptoéthyle, etc.»), alcoylmercapto-alcoyle /" de préférence (alcoyl inférieur)mercaptoalcoyle inférieur comme méthylmercaptométhyle, éthylmercaptoéthyle, éthylmercaptopropyle, etc»^, aralcoyle (comme benzyle, phénéthyle, etc...), aryloxy ou aralcoxy ; et Rj peut être un groupe aralcényle (de préférence aralcényle inférieur comme phénylpropényle, phénylbutényle, etc.».); et R1 peut être un groupe alcényle (de préférence alcényle inférieur comme vinyle, allyle, méthallyle, etc..), alcynyle (de préférence alcynyle inférieur comme éthyriyle, méthyl-butynyle, etc...), aryle (de préférence phényle ou phényle substitué comme tolyle, halogénophényle, anisyle, etc..»), aminoalcoyle (de préférence aminoalcoyle inférieur comme amino-méthyle, aminoéthyle, etc.».), dialcoylaminoalcoyle /"de préférence di(alcoyle inférieur)aminoalcoyle inférieur comme diéthylaminoéthyle, etc._ç7 ou aralcényle -(de préférence aralcényle inférieur comme phénylpropényle, phénylbutényle, etc...). les composés des formules VII et VIII -CfeGH jf ArJ- R XN-CBtCH—£kr R = S VII VIII dans lesquelles Ar, R et R^ sont tels que définis ci-dessus, peuvent exister sous la forme d'isomères géométriques. Par exempley la 3-styryl-2/~ 1H_7pyridone peut exister sous une forme cis dans laquelle le noyau aryle et le noyau de pyri-done sont du même côté de la double liaison et une forme trans dans laquelle le noyau aryle et le noyau pyridone /.U ^:>3*+8 8 2081323 sont de part et d'autre de la double liaison,, Il est bien entendu que les.divers isomères géométriques des formules YII et VIII sont compris dans le cadre général de la présente invention. 5 Des composés représentatifs de la présente invention sont les suivants : 3-ph.énoxy-2/~1H_7pyridone 3- (p-chlor ophénoxy) -2/7 1H_7pyridone 3- (p-nitropiiénozy) -2£ 1 H__7pyridone 10 3-benzyl-2/~ 1 H_7pyridone 1 -méthyl-3-ph.énoxy-2/7 1H_7pyridone 4-métliyl-3-ph.énoxy-2/71H_7pyridone cis-3-styryl-2/~lH 7~pyridone trans-5-styryl-2/~ 1H_7pyridone 15 3- ( ïï-ph.énylb enz amido ) -2/~ 1 H_7pyrid one 3-anilino-2/7 1H_7pyridone trans-3- (o-chlorostyryl)-2/71 H_7pyricl-one 1 -Cp-diméthylaminopropyl)-3-anilino-2/7 lH_7pyridone 3-(o-tolyloxy)-2/~1H_7pyridone 20 3- (p-trifluorornéthylphénoxy) -2-/7 1H_7pyridone 3-(o-méthylanilino)-2/71H_7pyridone 3-phénylth.i 0-2/71H_7pyridone 1-acétyl-3-benzvl-2/71H_7pyridone 1 -pîiényl-3-benzyl-2/71H_J7pyridone 25 1-diméthylaminoétïiyl-3-pîiénoxy-2/71H_7pyridone 3-pb.énozy-2/71H__7tbiopyridone 3- ( o-t olylozy ) -2/" 1HJ thiopyridone 3-(p-nitrdbenzoyl)—2/7XQ.J thiopyridone 3- (p-fluoros tyryl)-2/~ 1 H_J7 thiopyridone 30 3-(p-chlorophénylsulfonyl)-2/~1H_7pyridone 3- (ph.énylsulfinyl ) -2/71 H_7pyridone 0 Il y a lieu de comprendre aussi que, les composés de la prés'ente invention peuvent exister sous la forme de diverses structures tautomères, en particulier quand E.^ est H, 35 comme : /o 9 2081325 i H U où Z est -X——S* Ces composés tautomères sont inclus aussi dans le cadre général de la présente invention. Un mode de mise en oeuvre préféré de la présente invention est un procédé de traitement d'une maladie qui est caracté-5 risée symptomatiquement par la douleur, la fièvre et/ou l'inflammation, qui comprend l'administration sous la forme d'unités de dosage de 5 à 500 mg environ du composé pyridone ou thiopyridone par jour. Par rapport au poids du corps, on préfère utiliser entre 0,5 et 70 mg environ par kg et par jour des 10 pyridones ou thiopyridones de la présente invention. Compte tenu du fait que les composés nouveaux de la présente invention ont une activité anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique, en général, ils sont indiques pour une grande variété de conditions chez les mammifères où les 15 symptômes d'inflammation, de fièvre et de douleur se manifestent. Comme exemples de ces conditions, on peut mentionner des troubles rhumatismaux, par exemple le rhumatisme- articulaire chronique, 1'ostéo-arthrite et d'autres troubles de dégénérescence des articulations, le rhumatisme psoriatique, la 20 spondylite ankylosante, la goutte et la.fièvre .rhumatismale ; un rhumatisme de tissus mous, par exemple la tendinite, la périarthrite et la périostite ; un rhumatisme musculaire aigu, par exemple la sciatique et les maladies du même genre ; lé traitement de la douleur après des fractures, de la dou-25 leur et de l'inflammation associées à la chirurgie dentaire, etc..., de maladies des humains et des animaux présentant les symptômes précédents exigeant l'utilisation d'une composition 70 43348 10 2081325 pharmaceutique anti-inflammatoire, analgésique et/ou antipyrétique . Les composés de la présente invention peuvent être sous une foime appropriée pour utilisation orale, par exemple sous la 5 forme de comprimés, de suspensions aqueuses ou dans l'huile, de poudres ou granules dispersables, d'émulsions, de capsules dures ou molles ou de sirops ou élixirs.- Des compositions destinées à l'utilisation orale peuvent être préparées selon un procédé quelconque connu de l'homme de l'art pour la prépa-10 ration de compositions pharmaceutiques et ces compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents choisis parmi les édulcorants, les parfums, les colorants et les agents de conservation, de façon qu'on obtienne une préparation pharmaoeu-tiquement excellente et d'un goût agréable. On peut utiliser 15 des comprimés qui contiennent l'ingrédient actif pyridone ou thiopyridone en mélange avec des excipients non toxiques pharma-ceutiquement acceptables « Ces excipients peuvent être, par exemple, des diluants inertes, par exemple le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose-, le phosphate de 20 calcium ou le phosphate de sodium ; des agents de granulation et de. désagrégation, par exemple l'amidon de maïs ou'l'acide alginique ; des liants, par exemple l'ami,don, la gélatine ou la gomme arabique; et des agents lubrifiants„ par exemple le stéarate de .magnésitua, l'acide stéârique ou le taie. Les 25 comprimés peuvent être non revêtus-ou ils peuvent être revêtus par des techniques connues.pour retarder la désagrégation et l'absorption dans le système gastro-intestinal et fournir ainsi une action soutenue pendant une période plus longue» Des préparations pour utilisation orale peuvent aussi 30 être présentées^ sous la forme de capsules en gélatine dure dans lesquelles l'ingrédient actif est mélangé avec un diluant solide inerte, par exemple du carbonate de calcium, du phosphate de calcium ou du kaolin, ou sous la forme de capsules en gélatine molle dans lesquelles l'ingrédient actif est mélangé avec une 35 huile, par exemple'de l'huile d'arachide, de la paraffine liquide ■ ou de l'huile diolive. - ' Des solutions aqueuses contenant les pyridones ëtthio-pyridones actives constituent-un autre mode de réalisation 70 43348 n 2081325 de la présente invention. Des excipients appropriés pour suspensions aqueuses peuvent être utilisés si on le désire. Ces excipients sont des agents de mise en suspension, comme la carboxymétiiylcellulose sodique, la méthylcellulose, 5 l'hydroxypropylméthylcellulose, l'alginate de sodium, la polyvinylpyrrolidone, la gomme adragante et la gomme arabique ; des agents dispersants ou mouillants peuvent être un phospha-tide existant dans la nature, par exemple la lécithine ; ou des produits de condensation d'un oxyde d'alcoylène avec des 10 acides gras, par exemple le stéarate de polyoxyéthylène ; ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylene avec des alcools aliphatiques à chaîne longue, par exemple l'hepta-décaéthylèneoxy-cétanol ; ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylene avec des esters partiels dérivés d'acides gras 15 et d'un hexitol, par exemple le monooléate de polyoxyéthylène-sorbitol ; ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylene avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'hexitol-anhydrides, par exemple le monooléate de polyoxyéthylène-sorbitanne. Ces suspensions aqueuses peuvent contenir aussi 20 un ou plusieurs agents de conservation, par exemple le p-hydroxy-benzoate d'éthyle ou de n-propyle ; un ou plusieurs colorants, un ou plusieurs parfums et un ou plusieurs édulcorants, comme le saccharose. On peut préparer des suspensions huileuses en mettant 25 en suspension l'ingrédient actif dans une huile végétale, par exemple l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de coco, ou dans une huile minérale, comme de la paraffine liquide, les suspensions huileuses peuvent contenir un agent épaississant, par exemple de la cire d'abeil-30 les, de la paraffine dure ou de l'alcool céthylique. Des édulcorants, comme ceux spécifiés ci-dessus, et des parfums peuvent être ajoutés pour fournir une préparation orale agréable au goût. On peut conserver ces compositions grâce à l'addition d'un anti-oxydant comme l'acide ascorbique. 35 Des poudres et granules dispersables utilisables pour la préparation d'une suspension aqueuse par l'addition d'eau contiennent l'ingrédient actif en mélange avec un agent dispersant ou mouillant, un agent de mise en suspension et un 70 43348 12 2081325 ou plusieurs agents de conservation. Des exemples appropriés d'agents dispersants ou mouillants et d'agents de mise en suspension sont ceux déjà mentionnés ci-dessus „ Des excipients supplémentaires, par exemple des édulcorants, des parfums et des 5 colorants, peuvent être présents aussi. Les composés de la présente invention peuvent être aussi sous la forme d'émulsions d'huile dans l'eau. La phase huileuse peut être une huile végétale, par exemple de l'huile d'olive ou de l'huile d'arachide, ou une huile minérale,par 10 exemple de la paraffine liquide, ou des mélanges de ces huiles. Des agents émulsionnants appropriés peuvent être des gommes existant dans la nature, par exemple la gomme arabique ou la gomme adragante, des phosphatides existant dans la nature, par exemple la lécithine de soja, et des esters d'esters partiels 15 dérivés d'acides gras et d'hexitol-anhydrides, par exemple le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitanne. Les émulsions peuvent contenir aussi des édulcorants et des parfums. Des sirops et élixirs peuvent être préparés avec des édulcorants, par exemple, le glycérol, le sorbitol ou le 20 saccharose. Ces compositions peuvent contenir aussi un adoucissant, un agent de conservation et des parfums et colorants. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous la forme d'une préparation stérile injectable, par exemple sous la forme d'une suspension aqueuse stérile injectable. Cette 25 suspension peut être préparée selon la technique connue en utilisant les agents dispersants ou mouillants et agents de mise en suspension appropriés qui ont été mentionnés ci-dessus. La préparation stérile injectable peut être aussi une solution ou suspension stérile injectable dans un diluant ou solvant 30 non toxique parentéralement acceptable, par exemple une solution dans le 1:3-butane-diol. Les pyridones et thiopyridones de la présente invention peuvent être aussi sous la forme de suppositoires pour administration rectale du médicament. On peut préparer ces supposi-35 toires en mélangeant le médicament avec un excipient non irritant approprié qui est solide aux températures ordinaires, mais liquide à la température rectale et qui fondra donc dans le rectum pour libérer le médicament. De telles matières* sont le 70 43348 13 2081325 beurre de cacao et des polyéthylène-glycols„ De plus, ces composés peuvent être mis sous la forme de comprimés ou présentés autrement de manière que pour 100 parties en poids de la composition, il y ait de 5 à 95 parties 5 en poids de l'ingrédient actif, et de préférence, de 25 à 85 parties en poids de l'ingrédient actif. La présentation en unités de dosage contiendra généralement de 100 à 500 mg environ de l'ingrédient actif de la formule spécifiée ci-dessus. D'après la discussion précédente concernant les composi-10 tions, il est évident que les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale, topique ou rectale. Le terme "parentéral", tei qu'il est utilisé ici, englobe l'injection sous-cutanée, l'injection intraveineuse, intramusculaire ou intrasternale ou des techniques d'infusion. 15 Le régime de dosage dans la mise en oeuvre des procé dés de la présente invention est celui qui assure une réponse thérapeutique maximale jusqu'à ce qu'une amélioration soit obtenue et ensuite le niveau effectif minimal qui fournit un soulagement. Ainsi, en général, les doses sont celles qui 20 sont thérapeutiquement efficaces dans le traitement des conditions ou symptômes de la maladie, comme l'inflammation, la douleur et la fièvre. En général, la dose journalière peut être comprise entre 0,5 et 70 mg environ par kg, étant entendu, naturellement, que dans le choix des doses appropriées 25 dans un cas particulier quelconque, on doit tenir compte du poids du patient, de son état général, de son âge et d'autres facteurs qui peuvent avoir une influence sur la réponse au médicament. On envisage que les pyridones et thiopyridones de 30 la présente invention seront généralement administrées en imités de dosage comprenant entre 5 et 500 mg d'ingrédient actif. Des compositions préférées en raison de leur facilité d'administration sont sous la forme d'unités de dosage pour administration orale, par exemple des comprimés ou des capsules, 35 contenant entre 25 et 500 mg d'une pyridone ou thiopyridone de la présente invention. Les composés de la présente invention peuvent être préparés commodément par le procédé général suivant. "JO/hllW 14 208132? lis 1?rait-C5saîit cl© 3a pg^àtao mbotltajce en 5 a 1*?JL&g. per-osy&ef eoaoé l'edà Qxx&êïxêes dans iai milieu acide donne lo i?-crjrle fia pyriâine substitués en 3» Ce eatapesé-pout Ôt're ensuite transposé par chauffage '©a présence d*ua anhydride, cossaè l^aab^&iiue acétique* pour donner ridone substituée m 3 (la) » Cette od^menae de réactions peut être représentée par Inéquation de réaction miivânte e »»}£ .iiL.yC'j^y -iT?.».,.. , . , la . GÎx Ar, R et X sont tels que définis ci-dessus. la réaction des 2-pyridones avec une base forte ocerao 10 l*hydrure do sodium active ltasote à la position 1. L'addition d'un agent sliphatique ou aromatique c corse un tosylate ou halogénura oliphatique donna les produits ft-substitués (Ib)* Xi * équation suivants illustre cette réaotioa t •»*••'£AvJJ R la ob. Ar, R ot X sont tels que définie ci^dessuft et est tel que 15 décrit ci-dessus» mains l'hydrogène. Les 'è.£ Ili^thj.opjo.Uàoneîî CvvlS'S^J- tuéeo on 5 de la pr-c&cnto- / BAD ORIGINAL 70 43348 15 2081325 10 invention peuvent être préparées à partir des 2.£ 1HJ-pyridones substituées en 3 correspondantes par chauffage avec P2S5* La réaction peut être conduite sur des composés qui ne sont pas substitués à la position 1 (Ta) pour donner les 2/~ 1H_7thiopyridones substituées en 3 (lia), qui peuvent être ensuite substituées à l'azote (Ilb) si on le désire. Les produits peuvent aussi être préparés à partir des composés qui sont déjà substitués à la position 1 (Ib) pour donner les thio-pyridones substituées à l'azote (ITb) «, Ces réactions sont représentées par les équations, suivantes : Ib Ilb Quand on désire un substituant fi* sur le noyau de pyridane, on peut utiliser les réactions ci-dessus en partant de 15 la matière de départ appropriée Les matières de départ de la présente invention sont des composés connus ou alors leur procédé de préparation est décrit dans les exemples ci-après. Des références appropriées aux techniques connues dans la documentation technique publiée 20 sont incluses. Les produits aminés de la présente invention peuvent être transformés facilement en leurs sels d'addition d'acides non toxiques par des techniques usuelles de façon qu'on obtienne un facteur de solubilité commode. Les sels non toxiques 7û UJita 16 2081325 de la présente invention comprennent les sels contenant des constituants acides qui sont pharmacologiquement acceptables aux doses envisagées. Ces sels comprennent ceux préparés à partir de l'acide chlorhydrique, de 1*acide bromhydrique, de 5 l'acide sulfuriaue, de l'acide nitrique, de l'acide phosphonique, de 1'acide méthanesulfonique, de l'acide acétique, de l'acide propionique, de l'acide glycolique, de l'acide lactique, de l'acide salicylique, etc... Des produits finals désirés ayant divers substituants H 10 peuvent être préparés en utilisant des réactions appropriées de façon à transformer un groupe R en un autre. Par exemple, un groupe nitro peut être réduit pour donner -un groupe amino qui peut être ensuite mono- ou di-alcoylé. Un composé hydrosylé peut être préparé par déméthylation d'un substituant méthoxy ou 15 par diazotation d'un groupe aminoo Un composé chloré peut être préparé par diazotation d'un groupe amino. Oes réactions peuvent être effectuées à un stade commode quelconque de la synthèse. On donne ci-après un certain nombre d'exemples détaillés qui montrent la préparation de composés désirés de la présénte 20 invention. Ils doivent être considérés comme des illustrations de l'invention et non comme la limitant. Exemple 1 5~phénoxvpyridine De la 3-hydroxypyridine (15,2 g, 0,16 mole) et de l'hy-25 droxyde de potassium (9,0 g, 0,16 mole) sont chauffés ensemble à. 150°0 sous un balayage modéré d'azote pour entraîner l'eau. Ensuite, on ajoute une quantité supplémentaire de 3,8 g (0,04 mole) de 3-hydroxypyridine, puis du bromobenzène (47,1 g, 0,30 mole) et du carbonate cuivrique (0,40 g). L'amenée d'azote est 30 remplacée par un condenseur à air et le mélange est chauffé à 150°0 pendant 3 heures et ensuite à 180°C pendant 15 heures. Le mélange noir est dilué à l'aide d'eau (250 cm^), rendu fortement alcalin (KOH, 3,3 g, 0,06 mole) et soumis à une distillation à la vapeur d'eau. Le distillât (1,7 litre environ) 35 est traité par extraction à l'êther, la phase éthérée est séchée (MgSO^ anhydre) et évaporée. Le résidu est fractionné sous vide pour donner de la 3-pb-énoxypyridine (point d'ébullition 101-103°C sous 0,55 mm). 70 kS5k8 17 2081325 Exemple 2 N-oxyde de 3-phénoxvpyridine "Un mélange contenant de la 3-phénoxypyridine (8,6 g, 0,05 mole), de l'acide acétique glacial (30 cm^) et une solu-5 tion aqueuse à 30 $ de H^O^ (5 cm^) est chauffé dans un bain d'huile à 75°C pendant 3 heures. On ajoute ensuite une quantité supplémentaire de 3,6 cm de solution d'eau oxygénée et on continue le chauffage pendant 12 heures, la solution est concentrée sous vide à un volume de 10 cm^ environ ; on ajoute 10 de l'eau (10 cm ) et on répète l'opération de concentration. On ajoute encore de l'eau (10 cm*'), et ensuite de petites portions de bisulfite de sodium, en agitant, jusqu'à ce que l'essai au papier iodo-amidonné concernant l'eau oxygénée soit négatif. Le mélange est concentré de nouveau à 10 cm environ. 15 Le résidu est traité au chloroforme (50 cm^) et ensuite au carbonate de sodium solide, par petites portions tandis qu'on agite, jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'anhydride carbonique» Le mélange est ensuite séché sur du sulfate de magnésium anhydre, filtré et évaporé sous vide. Le résidu, une huile jaune 20 visqueuse (9»4 g, environ) est cristallisé par trituration avec de l*éther et ensuite est recristallisé à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'éther pour donner du N-oxyde de 3-phénoxypyridine (point de fusion 78-80°C). Exemple 3 25 3-phénoxy-2/~ 1H 7pyridone Une solution de N-oxyde de 3-phénoxypyridine (2.8 g) 3 dans l'anhydride acétique (15 cm ) est chauffée au reflux pendant cinq heures. La majeure partie du solvant est éliminée par évaporation sous vide et le résidu huileux foncé est 30 traité à l'eau (25 cm ), Le mélange aqueux est chauffé au bain-marie bouillant pendant 1 heure, puis abandonné à lui-même pendant toute une nuit à la température ambiante. La phase organique foncée cristallise partiellement ; on filtre le mélange et la matière solide noire gommeuse est lavée sur le 35 filtre par formation d,une bouillie avec l'acétone. Une grande partie de la matière colorée est ainsi enlevée par ravage et il reste sur le filtre 1,3 g de cristaux grisâtres. Une recristallisation à partir dT - cs 'jone donne de la 3-phénoxy-2/~ lH_7pyridone (point de fusion 150,5-16Q°0). /O «348 18 2081325 Exemple 4 3-benzylpyridine La réduction de 3-benzoylpyridine (10,1 g) à l'aide de phosphore rouge (2,5 g) et d'acide iodhydrique (50 cm ) est 5 effectuée selon la méthode de A.E. Tschitschibabin, Ber., 36, 2711 (1903)o Le mélange de réaction est rendu fortement alcalin par l'addition d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et l'huile jaune qui se sépare est extraite dans l'éther 3 (2 x 50 cm )„ Lés extraits éthérés combinés sont lavés à 1® eau 10 (2 x 25 cm^), séchés sur du MgSO^ anhydre et évaporés sous vide. Le résidu cristallise en aiguilles longues pour doimer de la 3-benzylpyridine (point de fusion 28—31°C). - Exemple 5 N-oxyde de 3-benzylpyridine 15 La 3-benzylpyridine (8,5 g, 0,05 mole) est traitée par lsacide acétique et une solution aqueuse à 30 fe d'eau oxygénée •2 (8,6 cm ) selon le mode opératoire de l'exemple 2. Ce traitement donne du N-oxyde de 3-benzylpyridine sous la forme d'une huile jaune pâle qu'on ne peut pas cristal-20 liser. A des fins de caractérisation, un échantillon est transformé en picrate de N-oxyde de 3-benzylpyridine et recristallisé à partir d'alcool (point de fusion 133-134°0). Exemple 6 3-benzyl-2/~ 1H 7pyridone 25 La transposition du N-oxyde de 3-benzylpyridine (3,7 g, 0,02 mole), dans l'anhydride acétique (20 caP) est effectuée comme décrit dans 1®exemple 3» Après hydrolyse à l'aide d'eau 3 (25 cm), on obtient une huile très foncée qui ne se solidifie pas quand elle est abandonnée à elle-même. L'eau est séparée 30 par décantation et le résidu foncé est repris dans du chlorure & * de méthylène (50 cm ). La solution aqueuse est traitée par extraction au chlorure de méthylène (25 crn^), les solutions organiques sont combinées-, séchées sur MgSO^ anhydre et évaporées sous vide. Le résidu est un sirop brun foncé .qui par trituration 35 avec un peu d'éther donne une matière solide ; celle-ci est transférée sur un entonnoir en verre fritte et lavée soigneusement par formation d8une bouillie avec de l'éther0 La matière solide est recristallisée deux fois à partir d'acétone pour 70 43348 19 2081325 donner de la 3-benzyl-2/~1H_7pyridone (point de fusion 160- 161,5°C). Exemple 7 3-anilinopyridine 5 A. Acide ^-^-p^idyl^antipraniliqu^ Un mélange contenant de l'acide anthranilique (4,1 g), de la 3-bromopyridine (6,3 g), du carbonate de potassium anhydre (4 g), de la poudre de cuivre (200 mg) et du nitro-benzène (25 cm-*) est chauffé au reflux pendant 3 heures, le 10 mélange noir est refroidi, traité à l'eau (200 cm^) et ensuite traité par extraction à l'éther (2 x 50 cm^). L'acidification de la phase aqueuse à l'aide d'acide acétique donne un précipité foncé immédiat qui est recueilli par filtration et soigneusement lavé à l'eau et à l'éthanol. Cette matière solide est 15 ensuite recristallisée à partir d'éthanol pour donner de l'acide H-(3-pyridyl)anthranilique (point de fusion 237-238°C). B. 3-anilinop£ridine De l'acide N-(3-pyridyl)anthranilique (4,0 g) est chauffé dans un bain de métal Wood à 250°C jusqu'à cessation du 20 dégagement de COg (3/4 d'heure environ)» La température est ensuite portée en 1/4 d'heure environ à 290-295°C, maintenue dans cet intervalle pendant quelques minutes et ensuite on laisse refroidir à la température ambiante. Le résidu est repris dans r* de l'acide chlorhydrique dilué (HC1 concentré, 5 cm ; eau, 25 10 cm), la solution est chauffée brièvement avec du charbon de bois (0,5 g), filtrée par gravité et le filtrat vert foncé est ajouté goutte à goutte, avec agitation et refroidissement à l'aide de glace, à un excès de solution aqueuse 2,5 H d'hydro-xyde de sodium ( 30 cm^). La matière solide amorphe verdâtre 30 précipitée est recueillie par filtration et soigneusement lavée à l'eau et soumise à une sublimation sous vide pour donner de la 3-anilino-pyridine (point de fusion i 140-1°G)„ Exemple 8 N-5-pyridylbenzanilide 35 A une suspension d'hydrure de sodium (515 mg&e dis persion à 56 dans une huile minérale = 288 mg (0,012 mole) d'hydrure de sodium) dans du diméthylformaraide sec (20 cm. ), on ajoute une solution de 3-anilinopyridine (1,70 g, 0,010 mole) /U **3348 2081325 zr dans du dimétliylformamide (10. cm ), l'addition étaat effectuée en 35 minutes à la température ambiante, tandis qu'on agite, et à l'abri de l'air et de l'humidité (balayage à l'azote sec), le mélange est ensuite agité pendant 60 minutes supplémentaires 5 sous azote» Le mélange est ensuite refroidi par immersion dans un bain de glace et on y ajoute une solution de chlorure de benzoyle (1,69 g, 0,012 mole) dans du diméthylformamide sec ■2 (10 cm ), goutte à goutte, en 35 minutes en continuant à agiter» Quand l'addition est complète, on agite le mélange pendant 10 16 heures à la température ambiante sous azote. On -verse le mélange de réaction dans un mélange d'éther 2 7 7 (125 cnr ), d'acide acétique (1,0 cm ) et d'eau glacée (200 cm )„ Les couches sont séparées et la phase aqueuse est traitée encore deux fois par extraction à l'éther. Les extraits éthérés 15 combinés sont lavés à l'eau et séchés sur du MgSO^ anhydre. Les extraits éthérés séchés sont évaporés à sec sous vide et le résidu est trituré avec de l'éther pour donner l'amide cristallin qui est recristallisé comme suit î on lë dissout dans la quantité minimale de méthanol bouillant, la solution est filtrée 20 à chaud par gravité et diluée à l'aide d'éther. Après abandon toute une nuit à froid, on recueille de fines aiguilles blanches de N-3-pyridylbenzanilide (point de fusion 1 58-159°C)„ Exemple 9 1-oxyde de 3-(H-phénylbenzamido)pyridine 25 A une solution de ET-3-pyridylbenzanilide (550 g) dans "5 de l'acide acétique glacial (2 cm ) maintenue à 70°G dans un bain d'huile, on ajoute une solution aqueuse à 30 $ de Ho0o 3 3 (0,20 cm )» Une quantité supplémentaire de 0,15 cm de solution d'eau oxygénée est ajoutée après 3 heures et ensuite le 30 mélange de réaction est maintenu pendant toute une nuit à 70°G» Après évaporation de la matière volatile sous vide, on provoque la solidification du résiduhuileux jaune par trituration avec de l'éther contenant quelques gouttes d'acétone. On recueille 460 mg d'une matière solide d'un blanc crémeux qui est recris-35 tallisé à partir d'acétone / éther pour donner du 1-oxyde de 3-(IT-phénylbenzamido)pyridine (point de fusion 151-152°0). 70 21 2081325 Exemple 10 5-(N-phénylbenzamido)-2/~ 1H 7pyridone On dissout du 1-oxyde de 3- (N-phénylbenzaniido)pyridine (871 mg) dans de l'anhydride acétique (5 cm^) et la solution 5 est chauffée au reflux pendant cinq heures» La majeure partie du solvant est évaporée sous vide et le résidu huileux noir est traité à l'eau (7,5 cm ) au bain-marie bouillant pendant 1 heure. L'huile est extraite dans du chlorure de méthylène, la solution est séchée sur du MgSO^ anhydre et évaporée sous 10 vide. Le résidu est une gomme noire épaisse qui est triturée avec de 1'éther/acétone pour donner une matière solide d'un gris-brun foncé (295 mg). La matière solide est cristallisée à partir de méthanol/acétone, donnant des cristaux couleur de tan (100 mg), point de fusion environ 221-229°C, déc., et ensuite 15 elle est recristallisée à partir d'éthanol pour donner de la 3-(ÏÏ-phénylbenzamido)-2/~1H_7pyridone pure (point de fusion 217-222°C). Exemple 11 3-anilino-2/" 1H 7pyridone 20 On met en suspension de la 3-(Iï-phénylbenzamido)-2- /" 1H_7pyridone (435 mg) dans un mélange de solution aqueuse 2,5 N de NaOH (3 cm^) et d'eau (12 cm""*) et le mélange est chauffé au reflux pendant quatre heures. La matière solide non dissoute est séparée par filtration par gravité du mélange de 25 réaction chaud. Le filtrat est réglé à vin pH de 6 environ à l'aide de HG1 dilué et on le laisse refroidir. La matière solide cristalline brillante vert pâle précipitée est recueillie par filtration à la pompe et soigneusement lavée à l'eau et elle est ensuite recristallisée à partir d'acétone (5 cm environ) pour 30 donner de la 3-anilino-2/~ 1H__7pyridone (point de fusion 168,5-169,5°G> Exemple 12 Acide B-phényl-cc-5-P.vridylacrylique On suit la méthode de J„ A0 T» Beard et A. h., Katritsky, 35 Rec. TraVo Chim.0 78. 592 (1959) ; la température de reaction est de 110-120°C environ et le temps total de réaction est de 100 heures. La solution foncée est traitée par une solution ■2 d'hydroxyde de sodium (6 g) dans l'eau (300 cm ) et l'ensemble /O 43348 22 2081325 ✓ 3 est évaporé sous vide à un volume de 25 cm environ pour élimination de la pyridine. Le résidu est dilué à l'aide d'eau à un volume de 125 cm , la solution est filtrée à travers un tampon de laine de verre pour élimination d'un peu de matière 5 insoluble foncée et le filtrat est acidifié à l'acide acétique. La matière solide de couleur tan précipitée est recueillie par filtration et soigneusement lavée à l'eau et elle est ensuite recristallisée à partir d'éthanol pour donner de l'acide jâ-phényl a-3-pyridylacrylique (point de fusion 231-4°C, déc.). 0 Exemple 13 grans-3-styrylpyridine On effectue la décarboxylation de l'acide {3-phényl~cc~> 3-pyridylacrylique en chauffant 3 g du composé à 250°C dans un bain de métal ¥ood jusqu'à cessation du dégagement de GOg 5 (1 heure environ)« Ensuite, la température est portée en 10 minu tes à 280-285°G, maintenue dans cet intervalle pendant quelques minutes et ensuite on laisse refroidir à la température ambiante. Le résidu foncé est repris dans de l'éther (150 cm'') f la solution est dépouillée par filtration d'une petite quantité 20 de matière insoluble et ensuite traitée par extraction par du HGl 2îT (120 cm') 0 L2extrait aqueux est lavé à X8 éther -3 (50 cm) et ensuite rendu basique par l'addition d'ammoniac. L8huile bxnin foncé séparée est extraite dans l'éther (1 x 150 cm'* 1 x 50 cm ), la solution éthérée est séchée sur du sulfate de 25 magnésium anhydre, traitée brièvement au Darco (0,2 g), filti'ée et évaporée sous vide» Le résidu est trituré avec du cyclohexane et la matière solide est recueillie par filtration et soigneusement lavée au cyclohexane» Une recristallisation à partir de cyclohexane donne de la trans-3-styrylpyridine pure (point de 30 fusion 78-9°C). ' . Exemple 14 M-oxyde de trans-3-styrylpyridine On suit la méthode de R» Katritzky et À. M. Monro, J. Ghem. Soc., 150 (1958)., en utilisant 3 cm^ d'acide acé- ^ 3 35 tique, 0,75 cm d3eau oxygénée à 30 $ et 906 mg de trans-3-styr-ylpyridine. Le traitement, comme décrit, donne du N-oxyde de trans-3-styrvlpyridine. sous la forme d'une huile brun foncé quson nq&eut pas faire cristalliser. Le produit est caractérisé 70 4334b 23 2081325 par transformation en picrate de N-oxyde de t reins-3 -s tyrylpyridine (point de fusion 186-190°C). Exemple 15 trans-3-styryl-2/~1H 7pyridone 5 La transposition du N-oxyde de trans-3-styrylpyridine est effectuée comme à l'exemple 3. On dissout 1,87 gramme de N-oxyde de trans-3-styrylpyridine dans de l'anhydride acé- •T tique (10 cm ) et la solution est chauffée au reflux pendant 5 heures, ^'élimination de la majeure partie du solvant sous 10 vide donne un résidu huileux noir ; on traite ce dernier à 7 l'eau (20 cm ) et le mélange est chauffé pendant 1 heure au bain-marie bouillant. Au refroidissement, l'huile se prend en une matière solide poisseuse noire ; la matière solide est recueillie par filtration et soigneusement lavée à l'eau et 15 ensuite, par formation d'une bouillie, à l'acétone. On laisse ainsi sur le filtre un résidu cristallin vert pâle (390 mg) qui est recristallisé à partir de la quantité minimale de métha-nol chaud pour donner de la trans-3-styryl-2/~1H_7pyridone (point de fusion 261-5°C). 20 Exemple 16 cis-P-carboxy-5-stilbazole On utilise la méthode de F. H„ Clarke, G. A. Felock, G-, B. Silverman et 0. M. Watnick, Ja Org. Chem.. 27. 533 (1962). Un mélange de 3-pyridinealdéhyde (21,4 g), d'acide 25 phénylacétique (27,2 g), de triéthylamine (20,2 g) et d'anhy-dride acétique (160 cur) est agité tandis qu'on le chauffe au reflux pendant deux heures. On laisse ensuite refroidir à 90°C la solution foncée résultante et on ajoute de l'eau froide (100 cm ) goutte à goutte en dix minutes environ à une vites-30 se qui maintient la température à plus de 90°C. La solution est rz filtrée à chaud, le filtre est lavé à l'eau (50 cm. ) et on laisse refroidir le filtrat et les liquides de lavage combinés. Le produit se sépare de la solution sous la forme d'aiguilles brunes qui sont recueillies par filtration et 35 lavées à l'acide acétique à 50 % (50 car*) et à l'eau (200 cnr^). •z La recristallisation à partir d'éthanol (350 cm. environ) donne du cis-B-carboxy-3-stilbazole (point de fusion 194-195°C). /U 24 2081323 Exemple 17 cis-3-stilbazole On ajoute du cis-j3-carboxy-3-stilbazole (11,3 g), par "petites portions, en 15 minutes environ, à une suspension. agitée de chromite de cuivre ( 1,2 g) dans de la quinoléine •z (25 cm ) maintenue à 230°C par immersion dans un bain d'huile. On continue ensuite l'agitation pendant 30 minutes supplémentaires à 23C-235°C Exemple 18 cis-3-styrylpyridine-IT-oxyde En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, mais en y substituant 1,8 g de cis-stilbazole. on recueille du cis-3-styrylpyridine-.N-oxyde. Exemple 19 cis-3-styryl-2/~ 1H Tpyridone On suit le mode opératoire de l'exemple 15 en utilisant le ci s-3-s tyr yl-oy ridins-If-o xyde„ Le produit total isolé après digestion à l'eau chaude est une gomme noire (2,0 g) qui est ensuite cliromatographiée sur du gel de silice» La colonne est développée à l'aide de chlorure le ;;iét.tiylène et éluée à l'aide d'un mélange 40:1 (v/v) de chlorure de néthylène/méthsnol pour donner cLe la. ci s—3-Q tyryl-2/" 1H_/pyridone. Exemple 20 3-Phénétliyl-pyridine A une solution de 0,2 noie de 3-styrylpyridine dans 3 40 en de méthaaol, ou ajoute 0,2 g de catalyseur oxyde de palladium » Ce mélange est ensuite réduit à l'aide d'hydrogène à la température ambiante et sous une pression de 2,8 kg/cm . Le mélange de réaction est ensuite filtré à travers un tampon de "filter cel" et concentré à sec pour donner de la 3-phénéthyl pyridine. Exemple 21 3-Phénéthylpyridine-F-oxyde Selon le mode opératoire de l'exemple 5, mais en y substituant une quantité équimolaire de 3-phénéthylpyridine, on obtient du 3-phénéthj/lpyridine-S-oxyde. BAD ORIGINAL 70 25 2081325 Exemple 22 3-phénéthyl-2/~ 1H 7pyridone On suit le mode opératoire de l'exemple 6 en utilisant le 3-phénéthylpyridine-N-oxyde. Le produit obtenu est de la 5 3-phénéthyl-2/71H_7pyridone. Exemple 23 3-ph.én.yl é thynylpyri dine x "z A une solution glacée de brome (11 cm ) dans 50 cm de tétrachlorure de carbone, on ajoute goutte à goutte, en agi-10 tant énergiquement, une solution.de 3-styrylpyridine (0,20 mole) dans 40 car de tétrachlorure de carbone» La solution est ensuite dépouillée par décantation de tous sous-produits gom-meux et évaporée sous pression réduite à 40°G pour donner de la 3-(ct„j3-dibromophénéthyl)pyridine brute. 3 15 Le dibromure brut dans 30 cm d'alcool t-butylique est ajouté, dans un courant d'azote, en une période de 30 minutes, à de l'hydroxyde de potassium pulvérisé (20 g) dans de l'ai- 7 cool t-butylique (100 cm ) chauffé au reflux et agité énergiquement contenant de l'hydroquinone (1 g). Une foi:; l'ad-20 dition terminée, la solution est agitée et chauffée au xeflux ~7 pendant une heure et demie, diluée à l'aide de 100 cm"' l'éther et filtrée pour élimination d'une matière solide noire amorphe. Le filtrat est lavé à l'eau et la phase aqueuse est traitée deux fois par extraction à l'éther. Les solutions éthérées 25 combinées sont lavées à l'eau, séchées et évaporées à sec sous vide. On distille ensuite le résidu pour obtenir de la 3-phényl-éthynylpyridine. Exemple 24 3-phényléthvnylpyridine-H-oxyde 30 En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, mais en y substituant une quantité équimolaire de 3-phényiéthynylpyri dine, on obtient du 3-phényléthynylpyridi/ie-Ii~oxyae. Exemple 25 3-phény1é t hvny1-2/"1H 7pyridone 35 On suit le mode opératoire ae l'exemple 15 en utilisant le 3-phényléthynylpyridine-H-oxyde. Le produit est -me go:me noire qui est ensuite ciaromatographiée sur une colonne ce gel de silice en utilisant un mélange 50:1 (v/v) de chlorure de 70 43348 26 2081325 méthylène/méthanol pour donner de la 3-phényléthyn.yl-2/~1HJ- pyridone. Exemple 26 3~ph.énylthio-2/" 1H 7pyridone Une 'bouillie de 0,2 mole de 3-bromo-2/71 H_/pyridone, 0,22 mole de thiophénol cuivreux et 120 cm^ de 2,4-lutidine est chauffée à 155-165°G pendant 24 heures, la lutidine est éliminée par distillation sous pression réduite et le résidu est repris dans 400 cm de solution aqueuse à 10 fo d'hydroxyde de sodium, la matière insoluble est éliminée par filtration. Le filtrat est traité, par extraction au benzène et la solution aqueuse est portée au pH 7 à l'aide.d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange résultant est traité par extraction continue au chloroforme pendant 24 h.eures„ les extraits chloroformiques sont combinés et concentrés sous vide. Le résidu est dissous dans du chloroforme et chromatographié sur une colonne d'aluminium en utilisant le chloroforme comme éluant pour donner de la 3~phénylthi0-2/71H_7pyridone„ Exemple 27 3-phénylsulfinyl-2/~ 1H 7nyridone On mélange de la 3-ph.énylthio-2/.~'Œ_7pyriclcme (0,25 mo-la) avec 100 cm- d8acide acétique glacial et'on ajoute 0,25 mole (28?3 g) d!eau oxygénée sous la forme d'une solution aqueuse à 30 ?o. On effectue 15 addition par portions en agitant et le mélange de réaction est ensuite chauffé au reflu-x pendant quatre -ieures9 refroidi et l'acide acétique glacial éliminé sous oression réduite pour donner de la 3-phénylsulfinyl-2/~ 1H_7~ pyridone„ Exemple 28 3-phénylsulfonyl-2 /" 1H 7p:vridone Quand on suit le mode opératoire ci-dessus.,. mais en xfcilisant 0,50 mole d'eau oxygénée, le produit obtenu est la ï-phénylsulfonyl-2/~1H_7pyridone„ Préparation de produits substitués à l'azote Exemple 29 i-C2-propynyl)-trans-3-(o-chlorostyryl)-2/"1H 7pyridone A 5,75 g ds trans-3-(o-chlorostyryl)-2/~ 1H 7i)vridone dissous dans 100 cm de diméthylformamide,.on ajoute 1,25 g 70 43348 27 2081325 d'hydrure de sodium. On chauffe ce mélange à 45°C pendant 2 heures 1/2 et on le refroidit à la glace. Au mélange de réaction, on ajoute ensuite 3,57 g de 1 -bromo-2-propyne. le mélange de réaction est ensuite agité à la tsupérature aabiante 5 pendant dix heures. On ajoute ensuite 200 cm-5 d'eau glacée, 3 " puis 3 cm de HC1 2,dIï„ L-a matière solide est ensuite séparée par filtration et lavée à l'eau glacée. On recristallise le produit pour obtenir de la 1 -(2-proe7i:;,'l)-trans-3-(o-cniorost.yr.vl) 2/~1H_7pyridone pure. • 10 b. Quand on utilise une quantité équinolaire des matières de départ du tableau ci-dessous à la place du 1-bror.io-2-propyne dans le mode opératoire ci-dessu;-, on obtient le produit N-substitué correspondant; iodure de méthyle 15 bromure de 2-butényle bromure de 4-pentényle bromure de méthallyle 1-bromo-3-pentyne chlorure de benzyle 20 bromure de pliénétliyle 1-brono-3-phényl-2-propène bromure a1hydroxyéthyle bromure de 3-diéthylamincéthyle bromure d'aminopropyle 25 bromure de méthylaminopropyle, c. En suivant le mode opératoire ci-de en y substituant une quantité éauimolaire des 2-pyridones et 2-thiopyridones (à l'exception des 3-anilinopyridones) de la présente invention, on obtient les produits 2-pyridonec et 30 2-thiopyridones substituées en 1 correspondants. 1 -phényl-trans-3- (o-chlorost.yryl) -2/~ llî 7'oyridone d. A 0,025 mole de trans-3-(o-chlorostyryl) —2/ 1H 7"o?/ri- 3 done, en solution dans 100 cm de benzène, on ajoute 1,25 g d'hydrure de sodium,, le mélange de réaction est chauffé à 35 45°C environ, tandis qu'on l'agite, pendant huit heures et il est ensuite maintenu à la température ambiante pendant quinze heures. Le mélange est ensuite centrifugé et le composé 17-sodio gélatineux est séché dans un Abderhalden. On l1 ajoute BAD ORIGINAL /U ■■ *0 28 2081325 3 ensuite à 5 cm d'iodobenzène et 0,3 g de cuivre métallique et on chauffe rapidement le mélange à 120 t 2°C pendant 35 minutes, puis on le laisse refroidir lentement à la température ambiante. On ajoute ensuite du chloroforme sec à un *5 5 volume de 50 arr environ j on continue ensuite à agiter le mélange, on le filtre et le gâteau de filtration est lavé au chloroforme» Le chloroforme est évaporé à sec et le résidu est chromatographié sur 300 g de gel de silice avec utilisation de 10-80 fo éther-éther de pétrole pour donner de la 1-phényl-10 trans-3- ( o-chloros t.vryl)-2/~ 1 H_7pyridone. e. D'une manière similaire, les 2/~1H_7pyridones substituées en 3 et 2/~ 1H__7thiopyridones substituées en 3 (à 11 exception des 3-anilinopyridones) de la présente invention peuvent être transformées en 1-phényl-3-substitué-2/~1H_7pyridones et 15 1-phényl-3-substitué-2/~1H_7thiopyridones désirées de la présente invention» f. Quand une quantité équimolaire d'un composé iodobenzène substitué (comme le p-chloro-iodobenzène ou le p-nitro-iodoben-zène) est utilisée à la place de 1'iodobenzène, on obtient le 20 produit E-(phényle substitué) correspondant. g. Quand on désire le produit 3-(IT-substitué)anilino, on peut utiliser les modes opératoires suivants : 1 » Quand on désire seulement un substituant R" (pas de substituant R^), on peut opérer comme dans les exemples 7 à 10 25 et introduire le substituant R" désiré comme à l'exemple 8. Ges substituants peuvent être ceux de l'exemple 29b» 2» Quand on désire seulement un substituant R^ (pas de substituant R"), on peut opérer comme dans les exemples 7 à 10 et introduire un substituant acyle comme R" en opérant comme à 30 l'exemple 8» On peut opérer ensuite comme dans les exemples 29a, b ou 29d, f pour introduire le groupe R^ désiré» On élimine ensuite le groupe acyle, R", comme à l'exemple 11» 3. Quand, on désire à la fois des substituants R" et R.^ , mais différents, on peut opérer comme dans les exemples 7 à 10 35 et introduire le substituant R" désiré comme à l'exemple 8» On introduit ensuite le substituant R^ comme dans les exemples 29a, b ou 29d, f» 4» Quand on désire des substituants R" et R^ identiques, 70 29 2081325 on opère comme à 1 ' exemple 29c en utilisant deux moles de corps en réaction. Préparation de thiopyridines Exemple 30 5 trans-5-(o-chlorostyryl) -2r1H 7thiopyridine A. Acide ^-^o^chlorophénylî^-S^P^id^lac^ligue On suit la méthode de J. A. T. Beard et A. R. Katritzky, Rec. Trav. Ghim.. 78. 592 (1959) en utilisant un temps total de réaction de 88 heures et une température de 120-10 125°C. Le traitement de la manière usuelle donne un peu de sous-produit huileux qui est éliminé par extraction dans l'éther «2 (50 cnr) avant acidification de la phase aqueuse à l'aide d'acide acétique. L'acidification donne une matière solide jaune qui est recueillie par filtration, lavée soigneusement à 15 l'eau, séchée et recristallisée à partir d'éthanol pour donner de l'acide P-(o-chlorophényl)-c£-5-pyridylaerylique (point de fusion 238-242°G, déc.). B, trans-3~£2^-chlorost^r^l)_p£ridine La décarboxylation de l'acide (3-(o-chlorophényl)-cc- 20 3-pyridylacrylique (2,3 g) est conduite comme à l'exemple 15. Le résidu huileux foncé est traité à l'éther (100 cm ), la solution est dépouillée par filtration d'une petite quantité de matière insoluble, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée sous vide. Le résidu (1,7 g) est dissous dans du *5 25 nitrobenzène (10 cm ), on ajoute quelques cristaux d'iode et la solution est ensuite chauffée au reflux pendant 20 minutes. Le mélange de réaction refroidi est dilué à l'éther (100 cm ) et traité par extraction à l'acide chlorhydrique 2,5N (80 cm-*). La phase aqueuse est lavée à l'éther (50 cnr^) 30 et ensuite alcalinisée par addition goutte à goutte d'une solution concentrée d'ammoniac. L'huile brune séparée est ex- * traite dans l'éther (2 x 50 cm ), les extraits combinés sont séchés et évaporés. L'isomère trans pur est isolé en passant par son sel chlorhydrate cristallin ; quand l'huile brute totale 35 (1,5 g) en solution dans l'éther (50 cm environ) est traitée par l'acide chlorhydrique éthéré, on recueille 1 ,8 g (78 /S) de chlorhydrate solide couleur de tan clair, point de fusion 198-204°C. La recristallisation de la matière solide brute à partir de méthahol/éther donne du chlorhydrate de trans-5- ( o-chloros tyryl)- 70 H53k8 30 2081325 pyridine (point de fusion. 205-211°C). C. trans-3-_Ç°-chlorostyryl}£yridine-îî-osyde_ La transformation de trans-3- (o-chloros tyryl) pyridine (750 mg) est effectuée comme à l'exemple 14 dans 2 cm^ d'acide 5 "5 5 acétique avec 0,3 cm d'eau oxygénée et ensuite 0,22 cm d'eau oxygénée supplémentaire après trois heures. La solution est maintenue à 75-80°G pendant 18 heures. Le traitement de la manière usuelle donne environ 950 mg de trans-3-(o-chlorostyryl)pyridine-ff-oxyde sous la forme d'une huile. 10 D. trans-3-(o-chlorostyryl) -2/~ 1 H_7£yridon.e_ On dissout le F-oxyde (525 mg, 2,3 mmoles) dans de l'anhydride acétique (5 cm ) et la solution est chauffée au reflux pendant 7 heures. L'élimination de la majeure partie du solvant par évaporation sous vide et la digestion de l'huile * *3 15 foncée résiduelle avec de l'eau (10 cm ) pendant 1 heure au bain-marie bouillant donne un précipité gommeux noir. L'eau est séparée par décantation et la gomme est triturée avec un peu d'acétone. La matière solide cristalline jaune ainsi obtenue est recueillie par filtration, soigneusement lavée à l'acétone, 20 séchée à l'air et recristallisée à partir de méthanol pour donner de la trans-5-(o-chlorostyryl)-2/~ 1H_7pyridone (point de fusion 188-191°G). E» Tr^s-J'-^Q-ehloros tyryl ) -2/~ 1 E_J7thio£yridone_ A 0,11 mole de trans-5-(o-chlorostyryl)-2/" 1H 7pvridone 25 dans 75 cm. de pyridine sèche, on ajoute 0,058 mole de penta- 3 sulfure de phosphore en suspension dans 75 cm de pyridine sèche. Le mélange de réaction est chauffé au reflux pendant 1/2 heure. La pyridine est éliminée sous vide, et le résidu est séché sous 'vide à la température ambiante pendant plusieurs.heures. Le 30 résidu est traité par extraction dans un appareil Soxhlet à l'aide de 1500 cm de benzène et le benzène est ensuite évaporé à sec.' Le résidu est recristallisé à partir de méthanol pour donner de la trans-3-(o-chlorostyrvl)-2/~1H 7thiopyridone. Quand on utilise une quantité équimolaire des pyridones 35 de la présente invention dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient les thiopyridones correspondantes. Les exemples représentatifs suivants illustrent la conversion mutuelle de groupes fonctionnels que l'on peut effectuer 70 43348 31 2081325 Exemple 51 3-(p-ami nophénoxy)-2/~ 1H 7pyridone Un mélange de 3-(p-nitrophénoxy)-2/7 1H_7pyridone (0,01 mole) pure dans un mélange méthanol-dioxanne (1:1) (200 cm^ 5 environ) est mis à réagir avec de l'hydrogène à la température ambiante (2,8 kg/cm ) en présence d'un catalyseur à 10 $ de palladium sur carbone (1,0 g)« Le mélange est filtré, le gâteau bien lavé au méthanol, le filtrat évaporé sous vide et le résidu chromatographié sur une colonne de gel de silice 10 en utilisant un système méthanol-chlorure de méthylène (0—50 $ en v/v de méthanol) comme éluant pour donner de la 3-(p-amino-phénoxy ) -2/" 1 H_7 pyridone. Exemple 52 1-benzyl-3-(p-méthylaminophénoxy)-2/~ 1H 7pyridone 15 Un mélange de 1 -benzyl-5 (p-aminophénoxy)-2/71H_7pyridone (0,05 mole) et de 20 cm^ de formiate de méthyle est chauffé au reflux pendant 18 heures. Le formiate de méthyle n'ayant pas réagi est éliminé sous pression réduite. Le résidu huileux est dissous dans du benzène et extrait à l'acide chlorhydrique 20 dilué pour élimination de toute 1-bensyl-5-(p-aminophénoxy)-2/71H_7pyridone n*ayant pas réagi. Après lavage à l'eau, l'extrait benzénique est séché sur du sulfate de sodium anhydre, filtré et concentré pour donner de la 1 -benzyl-5(p-fonaylamino-phénoxy)-2/~ 1H_7pyridone. 25 La réduction de cet amide dans l'oxyde d1éthyle à l'aide d'un excès d'hydrure de lithium et d'aluminium et l'isolement du produit de la manière usuelle donnent de la 1-benzyl-3— (p-méthylaminophénoxy)-2/71 H_7pyridone. Exemple 35 50 1 -méthyl-5 (p-dj méfhyl aninophénoxy) -2/~ 1H 7thiopyridone Une solution de 0,005 mole de 1-méthyl-5-(p-nitrophénoxy)- ■z 2/71H_7thiopyridone et de 1,6 cm de forraaldéhyde à 57 /* dans 50 cm^ de méthanol est hydrogénée sur 0,5 gramme de catalyseur à 5 î» de palladium sur charbon de bois sous une pression d'hy-35 drogène de 2,95 kg/cm jusqu'à absorption de 5 équivalents d'hydrogène. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans de l'alcool absolu, traité à l'acide chlorhydrique gazeux et ensuite évaporé à sec pour donner de la 1-méthyl-3-(p-diméthylaminophénoxy)- 70 ^3348 32 2081325 2/" 1 H__7thiopyridone. Exemple 34 3- (p-hydroxyphénoxy) -2 f 1H 7pvridone Un mélange de 3-(p-aminophénoxy)-2/"1H__7pyridone (0,2 mo-5 le), d'eau (600 cm^) et d'acide sulfurique concentré (25 cm^) est refroidi à 10°C et on ajoute graduellement une solution de nitrite de sodium (0,21 mole) dans un minimum d'eau. Quand on détecte la présence d'acide nitreux libre (papier iodoamidonné), on arrête l'addition et on laisse réchauffer à la température ambiante le 10 mélange de diazotation, puis on le chauffe au bain-marie bouillant jusqu'à ce qu'il n'y ait 'plus de dégagement d'azote, le mélange est refroidi, traité par extraction soigneuse au chloroforme, les cou-. eh.es chloroformiques combinées sont séchées, concentrées à un 3 3 résidu et on ajoute du méthanol. (300 cm ) et 0,5 cm d'acide sulfu-15 rique concentré, le mélange est chauffé doucement pendant plusieurs heures, concentré sous vide pour élimination de la majeure partie du méthanol et traité par extraction au chloroforme, l'extrait chloroformique est séché, filtré et concentré à un résidu, la chromatographié du résidu sur une colonne de gel de silice en 20 utilisant un système éther-éther de pétrole (0-100 ^ v/v d'éther) comme éluaat donne de la 3-(p-hydroxyphénoxy-2/~ 1B_7pyridone) „ Exemple 35 3-(p-chlorophénoxy)pyridine A de la 3-(p-aminophénoxy)pyridine (0,014 mole) en 3 25 suspension dans 125 cm d'acide chlorhydrique à 80 io et refroidie à 0°G, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,17 g de nitrite 3 de sodium dans 15 cm d'eau. Après 10 minutes environ, une solu- 3 tion de 8,42 g de chlorure cuivreux dans 200 cm d'acide chlorhydrique à 50 io est ajoutée par portions et agitée pendant 15 heu-30 res. le mélange de réaction est ensuite versé sur de l'eau glacée et traité par extraction au chloroforme, l'extrait est séché sur du sulfate de sodium et concentré sous vide à une matière solide qui est chromâtographiée sur du gel de silice ; l'élution par un système éther-éther de pétrole (15-25 J») donne de la 3-(p-chloro-3 5 phénoxy)pyridine. Exemple 56 / Quand on suit les modes opératoires des exemples 1 à 35, mais en substituant les matières de départ appropriées, on peut préparer les produits suivants : Produit 3- (p-méthylphénoxy) -2/~ 1g7pyridone 3- (p-chlorophénoxy) -2/7 1 H_7pyridone 3-(p~méthoxyphéno:xy-2/~ 1 H_ypyridone 3- (p-hydroxyphénoxy ) -2£ 1 H_J7pyridone 3-(p-nitrophénoxy) ~z£ 1H_7pyridone 3-(o-nitrophénoxy)-2/71H_7pyridone 3-(p-trifluoronéthylphénoxy) -2/-1HJ7-pyridone 3-(p-biphényloxy)-2/" 1H7pyridone 3-(m,m',p-triméthoxyphénoxy)-2/71H_7~ pyridone 3-(o-aminophénoxy)-2/71H__7pyridone 1-phényl-3-(p-méthylaminophénoxy)-2/71Hj7pyri clone 1 - ( (3-dimé thylaminoé thy]J -3-(p-dimé-thylaminophéncxy) -2/71H_/ pyridone 3-(o|o1-di chlorop hénoxy) -2/-1HJ-pyridone 3-(o-tolyloxy)-2/71"H_7pyridone 1 -méthyl-3-phénoxy-2/7 IH^pyridone 1 -méthallyl-3-phénoxy-2/71 H_7pyridone 1 -(3-pettt;/nyl) ~3-phénoxy-2/71HJ7-pyridone 1 -phényl-3-(p-ni trophénoxy)-2/71H_7-pyridone 1-(p-chlorophényl)-3-(p-mé thylphéno-3cy)-2/~ 1H7pyridone Matière de départ 3-(p-méthylphénoxy )pyr± dine 3-(p-chlorophénoxy)pyridine 3-(p-méthoxyphénoxy )pyridine 3- (p-aminophénoxy ) -2/71 H_7 pyridone 3-(p-nitrophénoxy)pyridine 3-(o-nitrophénoxy)pyridine 3-(p-1ri fluoromé thylphénoxy)pyridine 3-(p-biphényloxy) pyridine 3-(mfmf,p-triméthoxyphénoxy)pyridine 3- ( o-nitr ophénoxy ) -2/7 lH_7pyridone 1 -phényl-3-(p-aminophénoxy)-2/71 H.7-pyridone 1 - ( j3-diméthylaminoé thyl ) -3- (p-ni trophénoxyV 2/71H_7pyridone 3- ( o,o1-di chlorophénoxy)pyridine 3-(o-tolyloxy)pyridine 3-phénoxy-2/71Hj7pyridone 3-phénoxy-2/~ 1 HjTpyridone 3-phénoxy-2/~ 1 Hj/pyridone 3-(p-nitrophénoxy)-2/71HJZpyridone 3-(p-méthylphénoxy )-2/71Hj?pyridone Mode opératoire Exemples 1-3 Exemples 1-3 Exemples 1-3 Exemples 34 Exemples 1-3 Exemples 1-3 Exemples 1-3 « 1-3 1-3 31 32 33 1-3 1-3 29b, o 29b, o 29b, o 29d, e 29f VI O -p- LM OJ 4> 00 ro o OD uj ro VJI Produit 1 - ( |3-hydroxyéthyl J -3-phénoxy-2/~ 1H_J7pyridone 1 -(p-aminoéthyl)-3-phénoxy-2/~ 1H__7pyridone 1 - ( j3-dimé thylamino é thyl ) -3-phénoxy-2/~ 1H__7-pyridone 4-mé thyl-3-phénoxy~2£~ 1HJJ pyridone 6-méthyl-3~ (p-chlorophénoxy)-2/" 1H_7-'pyridone 1 -benzyl-3- (p-chlorobenzyl ) -2/~ 1 H_7pyridone 3-(p^trifluorométhylbenzyl)-2/"1H_7pyridone 1-méthallyl-3-(p-phényrbenzyl)~2/~ 1HJ7-1 pyridone 1-phényl-3-(p-aminobenzyl)-2/" 1H_7pyridone 1 - ( (3-dimé thylamino é thyl ) -3- '(p-mé thoxy- benzyl)-2/~lH_7pyridone ' 3- (p-chlorophénéthyl ) -2/71 H_7pyridône 1 -bejazyl-3- ( p-ni trophéné thyl) -2 [~ 1 H_7-pyridone trans-3-(p-nitr os tyryl)-2/" 1E_J pyridone ci s-3- (p-ni tr os tyryl ) -2/" 1H_7py**idone 1 - ((3-dimé thylamino éthyl) -3- (p-méthoxy-s tyryl)-2/" 1H_Jpyridone 3- (p-hydr oxys tyryl ) -2/" 1H__7pyridone 3- ( p-dimé thylamino s tyryl-2/71 H_7pyridone 1'-benzyl-3- (p-trifluorométhylstyryl) -2£mj pyridone 1-méthyl-3-(p-nitrophénylthio)-2/" 1H_7-pyridone Matière de départ Mode opératoire vj 3-phénoxy-2/"lH_7pyridone Exemple 29 b,c 0 3-phénoxy-2/" 1H_7pyridone " 29 b,c 3-phénoxy-2/"1H_7pyridone " 29 b,c ^ 4> 4-méthyl-3-phénoxypyridine "1-3 qq 6~méthyl-3-(p-chlorophéïioxy) pyridine " 1-3 3-(p-chlorobenzyl)pyridine " 4-6,31 b,o 3-(p-trifluorométhylbenzyl)pyridine " 4-6 3-(p-phénylbenzyl)pyridine " 4-6,29 b,c 3-(p-nitrobenzyl)~2/"1&7pyridone " 29 d,e, 33 3-(p-méthoxybenzyl)pyridine " 4-6,29 b^o 3-(p-chlorophéné thyl)pyrikiine " 20-22 ' . 3-(p-nitrophénéthyl)pyridine " 20-22,31 b,c trans -3- ( P-ni tr os t yr.vl ) pyridine " 12-15 cis-3-(p-nitrostyryl)pyrldine " 16-19 3-(p-méthoxystyryl)pyridine "12-19, 29 b,c 3-(p-aminostyryl)-2/~lHj7pyridone " 12-19,34 3-( p-ni tr os tyryl)-2/" 1H__7pyridone 11 12-19,33 CO 3- (p-trifluorométhylstyryl ) pyridine " 12-19, 29b,c 3- (p-nitrophénylthio) -2/" 1 H_Jpyridone " 26, VJï 29 b,c N5 O Produit 1-méthyl-3-(p-nitroanilino)-2/~ 1H_7pyridone 3-(o-méthylanilino)-2/~ 1Hj7py*^-done 3-(N-méthylanilino)-2/71H_7pyridone 1-(p-diméthylaminoéthyl)-3-(N-phénylbenzami-do)-2/~1H_7pyridone 3-(N-acétyl-p-ni troanilino)-2£~ 1HJpyridone 3-(p-chlorophényléthynyl)-2£ 1H_7 pyridone 1,4-diméthyl-3-phénoxy-2/~ 1HjZpyridone 3-phénoxy-2/~1HJthiopyridone 4-méthyl-3-phénoxy-2/f 1H_7 thiopyridone 3-benzyl-2/,~ 1 H_7 thiopyridone 3-benzoyl-2/71H_7thiopyridone 3- (K'-phénylbenzamido ) -2/" 1HJ thiopyridone 3-anilino~2/~1H_7thiopyridone trans-3-styryl-2/" IH^^^iopyridone çis-3-styryl-2/~ 1 H_J7 thiopyridone 3-phénéthyl-2/~ 1H_7thiopyridone 3-phényléthynyl-2/~1H_7 thiopyridone 3-phénylthio-2/~ 1HJ7thiopyridone 3~phénylthio~2/T 1Hj7thiopyridone 3-phényl£ulfinyl-2/" 1 H_7 3-phénylsulf onyl-2^ 1 H_7thiopyridone Matière de départ „■ 3-(p-nitroanilino)pyridine 3-(o-méthylanilino)pyridine Mode opératoire Exemples 7-10,29 a,b, 11 Exemples 7-11 3-anilinopyridine " 7—'1 IO 3-(N-phénylbenzamido)-2/~1H_7- » 29 a,b pyridone 3-(p-nitroanilino)pyridine .1 0 p-chlorophényl-(3-pyridyl)acétylène 11 23- -25 4-méthyl-3-phénoxypyridine " 1-3, 29 b,c 3-phénoxy-2/~ IHj^pyi'idone " 30 E 4-méthyl-3-phénoxy-2/~ 1H_7pyridone » 30 E 3-benzyl-2/~ 1H_7pyridone " 30 E 3-benzoyl-2/~1H_7pyridone " 30 E 3-(N-phénylbenzamido)-2/"1H_7pyridone " 30 E 3-anilino-2/"1H_7pyridone " 30 E trans-3-styryl-2/~1H 7pvridone « 30 E ois-3-atyryl-2/~1H_7pyridone " 30 E 3-phénéthyl-2/~ 1H_7pyridone " 30 E 3-phényléthynyl-2/71Hj7pyridone " 30 E 3-phénylthio-2/" 1H_7pyridone " 30 E 3-phénylthi o~2/~ 1H_7pyFidone » 30 E 3-phénylsulfinyl~2/~ IH^pyridone " 30 E 3~phénylsulfonyl-2/71 H_7pyrldone " 30 E VJ p 4> U4 4> CD ui ro o 00 h-* fV> Produit 1 -(2-propynyl)-trans-3-(o-chloros tyryl)-2£" 1H_7thiopyridone 1-phényl-trans-3-(o-chlorostyryl)-2£~ 1H_7thiopyridone 1,4 VJ O 4> 04 Matière de départ Mode opératoire 1-(2-propynyl)-trans-3-(o-chloro- Exemple 30 E styryl)-2/~1H_7pyridone ^ 1-phényl-trans-3-(o-chlorostvrvl)- " 30 E OO 2/71H_7pyridone 1,4-diméthyl-3-phénoxy-2/~1H_7- " 30 E pyridone a\ IV o 00 j—A V*J ro us 70 43348 37 2081325 les exemples suivants sont représentatifs des compositions de la présente invention. Exemple 37 Un mélange de 25, 100 ou 500 parties de trans-3-(o-5 chlorostyryl-2/~ 1H_7pyridone et de 25 parties de lactose est granulé avec une quantité d'eau appropriée et on y ajoute 100 parties d'amidon de maïs, la masse est passée à travers un tarais de 1,19 mm d'ouverture de mailles. Les granules sont séchés à line température plus "basse que 60°G. Les granules 10 secs sont passés à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de mailles et mélangés avec 3f8 parties de stéarate de magnésium. Ils sont ensuite pressés en comprimés utilisables pour administration orale. Exemple 38 15 Un mélange de 50 parties de 3-phénoxy-2/~ 1 H_7pyridone, 3 parties du sel de calcium de l'acide ligninesulfonique et 237 parties d'eau est passé au broyeur à boulets jusqu'à ce que la grosseur de la quasi-totalité des particules de la sulfone soit inférieure à 10 microns. La suspension est diluée à l'aide 20 d'une solution contenant 3 parties de carboxyméthylcellulose sodique et 0,9 partie d'ester de butyle de l'acide p-hydroxy-benzoïque dans 300 parties d'eau. On obtient ainsi une suspension aqueuse utilisable pour administration orale à des fins thérapeutiques. 70 43348 38 2081325 BETODIOAIIOHS 1 o Un composé de formule î "NN-Z £ àxj- B •=A a ■1 dans laquelle : A est 0 ou S ; 5 Ar est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénique ou non benzénique contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; B est de 1'hydrogène, un groupe alcoyle, un halogène ou un 10 groupe hydroxy, alcoxy, halogénoalcoyle, aryle? nitro? amino, acylamino, alcoylamino ou dialcoylamino } R* est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ; Z est -CH^- , -CHgCEtp" , 15 -GH=GH- , .. 20 S,| est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle, aryle, hydroxyalcoyle, aminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle jet R" est -un groupe alcoyle, aralcoyle ou acyle, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable d'un tel 25 composéo ce que : A est 0 j Ar est un groupe phényle ; 30 B est de l'hydrogène, -un groupe alcoyle, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy, halogénoalcoyle, nitro, amino, alcoylamino ou dialcoylamino j -ose- , -0- , —ÏÏH- ou -ÏÏR"- ; 2» Un composé selon la revendication 1, caractérisé en 70 43348 39 2081325 R1 est de l'hydrogène Z est -CH^- t -OH-OH- , -O- ou 5 -NH- ; et R.j est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, aralcoyle, aryle ou dialcoylaminoalcoyle. 3. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que : 10 A est 0 ; Ar est le groupé phényle ; B est de l'hydrogène ; Z est -GHg- , -CH=CH- , 15 -0- ou -HH- ; et R.j est de l'hydrogène. 4. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que : 20 A est 0 ; Ar est le groupe phényle ; B est \in halogène ; Z est -CH=CH- ; et R.j est de l'hydrogène. 25 5® Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que Z est -CH=GH-, formant ainsi la 3-styryl-2/~1H_7pyridone. 6. Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que Z est -0-, formant ainsi la 3-phénoxy-2/~lH_7pyridone. 7» Un composé selon la revendication 3, caractérisé en 30 ce que Z est -I®-, formant ainsi la 3-anilino-2/~lH_7pyridone. 8» Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que B est un substituant o-chloro, formant ainsi la 3-(o-chlorostyryl)-2/~1H_7pyridone<> 9o A titre de médicament pour le traitement d'une 35 maladie présentant au ^oins l'un des symptômes de douleur, fièvre et inflammation chez un humain ou un animal, un composé de foimule : 70 43348 40 2081325 R1 10 15 20 25 30 dans laquelle : A est 0 ou S ; Ar est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénique ou non benzénique contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un groupe alcoyle, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy, halogénoalcoyle, aryle, nitro, amino, acyl-amino, alcoylamino ou dialcoylamino ; R1 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ; X est -GHg- , -CH2CH2- , -CH=GE~ , -ose- , -0- , -S- , 0 i! -s- , - s - , -NH- ou -NR"- ; R.j est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle, aryle, hydroxyalcoyle, aminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle ; et R" est un groupe alcoyle, aralcoyle ou acyle, ou un sel non toxique pîiarrnaceutiquement acceptable d'un tel composé. 10. Un médicament selon la revendication 9, caractérisé en cc que : A est"0 ; Ar est le radical phényle ; R est de'l'hydrogène, un groupe alcoyle, un halogène ou -un groupe 70 43348 41 2081325 hydroxy, alcoxy, halogénoalcoyle, nitro, amino, alcoylamino ou dialcoylamino ; R' est de l'hydrogène ; I est -CH=CH- , 5 -0- , -S- , G H -S— , 0 0 to - S - , ou -NH- j et Rj est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, aralcoyle, aryle ou dialcoylaminoalcoyle. 11, Un médicament selon la revendication 10, caractérisé 15 en ce que î A est 0 ; Ar est le radical phényle ; R est de l'hydrogène ; Z est -GH=0H- , 20 —0— , —S— , 8 -s- , 25 - S -, ou -NH- ; et R.J est de l'hydrogène. 12, Un médicament selon la revendication 10, caractérisé en ce que ï 30 A est 0 ; Ar est le radical phényle ; R est un halogène ; Z est -CEfc=CH- ; et ° ' " * R.j est de l'hydrogène. 35 13» Un médicament selon la revendication 11, caractérisé en ce que Z est -GH=CH-, c'est-à-dire la 3-styryl-2/~ 1H_7pyridone. 14, Un médicament selon la revendication 11, caractérisé en ce que Z est -0-, c'est-à-dire la 3-phénoxy-2/~ 1H_7pyridone. 70 43348 42 2081325 15. Un médicament selon la revendication 11, caractérisé en ce que X est -HH-, c'est-à-dire la 3-aniiino-2£1H_7pyridone, 16. Un médicament selon là revendication 11, caractérisé en ce que R est un substituant o-chloro, c'est-à-dire la 3**(o- 5 chlorostyryl)-2/7 1H__7pyridone. 17« Un procédé de préparation d'un composé de formule : a-Z —Bkr3 B =° . I H dans laquelle : Ar est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénique ou non benzénique contenant un ou plusieurs substi-10 tuants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; B est de l'hydrogène, un groupe alcoyle, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy, halogénoalcoyle, aryle, nitro, amino, acyl-amino, alcoylamino ou dialcoylamino ; 15 R' est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ;. Z est -OHg- , -CELCHp- , -CH=CH- , -CSC- , 20 -0- , -NH- ou • -Ï3R"- ; R" est un groupe alcoyle, aralcoyle ou acyle, caractérisé en ce que; (a) on fait réagir une pyridine substituée en 3 de formule : 25 dans laquelle Ar, B, R' et Z sont tels que définis ci-dessus avec un peroxyde dans un milieu acide pour former un composé N-oxyde de formule : 70 43348 43 2081325 0 et (b) on transpose ce ïl-oxyde pour former la 2-pyridone. 18. Un procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que : 5 Ar est le radical phényle ; B est de l'hydrogène, un groupe alcoyle, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy, halogénoalcoyle, nitro, amino, alcoylamino ou dialcoylamino ; R1 est de l'hydrogène ; et 10 Z est -GHg- , -CE=CH- , -O- ou -HH- . 19. Un procédé selon la revendication 18, caractérisé 15 en ce que : Ar est le radical phényle ; B est de l'hydrogène et Z est -CH^- , -CH=GH- , 20 -0- ou -HH- . 20. Un procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que : Ar est le radical phényle ; 25 B est un halogène et ' Z est -GH=GH- „ 21. Un procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que Z est -CH=CH- et qu'ainsi on forme la 3-styryl-2/~1H_7~ pyridone. 30 22. Un procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que Z est -0- et qu'ainsi on forme la 3—phénoxy-pyridone. 70 43348 44 2081325 23o Un procédé, selon .la revendication 19» caractérisé en ce que Z est -MH- et qu'ainsi on forme la 3-anilino- 2,flHJ-pyridone. 24<> Un procédé selon la revendication 20, caractérisé 5 en ce que B est un substituant o-chloro et qu'ainsi on forme la 3-(o-chloro s tyryl)-2/71H_7pyridone„ 25o Un procédé de préparation d'un composé de formule : 0-Z—£krj- B -O I . R| dans laquelle : Ar est n'importe quelle structure du genre aromatique de type 10 benzénique ou non benzénique contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; B est de l'hydrogène, un groupe alcoyle, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy, halogénoalcoyle, aryle, nitro, amino, acyl-15 amino, alcoylamino ou dialcoylamino ; R' est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle j Z est -GHg- , -GH^GH^- , -GH=CH- , 20 -C=C- , -0- , -EH- ou -ÏÏR"- ; R^ est un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle, aryle, 25 hydroxyalcoyle, aminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle ; et R" est un groupe alcoyle, aralcoyle ou acyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir -un composé de formule : 70 43348 45 2081325 dans laquelle Ar, Bf R', Z et R* sont tels que décrits ci-dessus, avec un composé de formule V dans laquelle R^ est tel que décrit ci-dessus et Y est un 5 halogène. 26. Un procédé pour la préparation d'un composé de formule ï î dans laquelle ï Ar est n'importe quelle structure du genre aromatique de type 10 benzénique ou non benzénique contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; B est de l'hydrogène, un groupe alcoyle, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy, halogénoalcoyle, aryle, nitro, amino, acyl-15 amino, alcoylamino ou dialcoylamino ; R1 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ; Z est -CHg- , •-CHgCSIg"" o -CH=CH- , 20 -CSC- , -0- , -NH- ou —NRM— ; Rj est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, alc.ynyle, 25 aralcoyle, aryle, hydroxyalcoyle, aminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle ; et 70 43348 2081325 E" est'un groupe alcoyle, aralcoyle ou acyle, caractérisé en ce jgu' on fait réagir uae. 2-pyridohe dé formulé î ? dans laquelle Ar, B, R*, Z et sont tels que définis ci-dessus avec le pentasulfure de phosphore, 5 27. Un procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce que : B est de l'hydrogène, un groupe alcoyle, un halogène, un groupe, hydroxy, alcoxy, halogénoalcoyle, nitro, amino, alcoylamino ou dialcoylamino î 10 R* est de l'hydrogène ; 2 est -OHg" r - -CH=GH- , -0- ou -HH- ; et 15 R,| est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, aralcoyle, aryle ou dialcoylaminoalcoyle. 28. Un procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce que : Ar est le radical phényle ; 20 B est de l'hydrogène ; Z est -CEg— , —CEfcrGH— , -0- ou -HH- | et 25 R.j est de l'hydrogène. 29o Un procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce que : Ar est le radical phényle ; B est un halogène ; 30 Z est -CH=CH- j et R,j est de l'hydrogène. 70 433^8 47 2081325 30, Une préparation pharmaceutique sous la forme de doses unitaires convenable pour administration en vue d'une atténuation de la douleur, de la fièvre et/ou de l'inflammation, comprenant, par unité de dosage, une quantité non toxique efficace comprise entre 5 et 500 mg environ d'au moins un médicament selon l'une des revendications 9 à 16,