FR 2081587 A1 19711210 FR 7010846 A 19700326 70 10846 1 2081587 L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'indole et leurs sels d'addition avec les acides non toxiques et pharmaco-logiquement acceptables, ainsi qu'un procédé pour les préparer. Les nouveaux dérivés de l'indole sont caractérisés par le fait qu'ils sont constitués par des dérivés de la (d,l )-octaiiydro-1 ,2,3, 5,6,12,13,13a oxo-12 indolo[3,2,1-d,e] pyrido[3,2,1-i,j][l,5] naph-tyridine, leur formule générale étant : 10 15 r-"% a) rérents, sont dans laquelle : - R.| et Rg» qui peuvent être identiques ou dij choisis parmi H, OH, OCH^, et - R^ est choisi parmi H, Cl, Br et -COCO2C2E5* Les nouveaux dérivés selon l'invention présentent des propriétés vaso-régulatrices, en particulier au niveau cérébral, qui en font d'intéressants agents thérapeutiques. Le procédé de fabrication conforme à l'invention est caractérisé par le fait que l'on hydrogène un sel de pyridinium, dérivé de l'indole et présentant la formule générale suivante : CH^O-O-CH^ Br" (II) 20 dans laquelle R^ et R2 ont les significations susindiquées, ce qui conduit à un composé de formule : COPY 70 10846 2 2081587 que l'on soumet le cas échéant à une oxalylation, le dérivé ainsi obtenu pouvant, à son tour, être soumis à une bromuration ou une chlorurat ion. 5 Suivant un mode de réalisation avantageux du procédé con forme à la présente invention, le sel de pyridinium dérivé de l'indole est hydrogéné sous atmosphère d'hydrogène et en présence de platine au sein du méthanol dans lequel a été dissous du gaz chlo-rhydrique » 10 L'invention consiste, mises à part les susdites disposi tions, en certaines autres dispositions qui s'utilisent de préférence en même temps et dont il sera plus explicitement question ci-après . Et elle pourra, de toute façon, être bien comprise à 15 l'aide du complément de description et des exemples qui suivent» ainsi que cfes dessins annexes dont la figure 1 représente le spectre I.E. (absorption en fonction de la 3_ongueur d'onde) de l'un des composés conformes à l'invention et dont la figure 2 illustre certaines des activités physiologiques du même composé. 20 Les nouveaux dérivés de l'indole présentent la formule générale suivante : 20 (I) dans laquelle, - B..j et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, sont choisis parmi H, 0H, OGH^, et - R^ est choisi parmi H, Cl, Br et -COCO^CgH^. Ces dérivés sont obtenus par hydrogénation.d'un sel de 70 10846 2081587 pyridinium dérivé de l'indole et de formule générale : i / I H 0 Br" (II) CH^O-d-CHg dans laquelle les substituants et Rg ont les significations sus-indiquées, l'hydrogénation 'étant mise en oeuvre sous atmosphère 5 d'hydrogène à la température et à la pression ordinaires et en présence de platine, après dissolution dudit sel dans le méthanol contenant en solution du gaz chlorhydrique, l'hydrogénation étant suivie le cas échéant par une oxalylation, le dérivé ainsi obtenu pouvant, à son tour, être soumis à une bromuration ou à une chlorura-10 tion. Le résultat de la susdite réaction d'hydrogénation, c'est-à-dire la cyclisation, est tout à fait inattendu. En effet, la constitution du sel de pyridinium aurait laissé prévoir comme résultat de l'hydrogénation la saturation comr-15 plète du cycle pyridine en pentahydropyridine ou pipéridine sans aucune cyclisation. La réaction d'hydrogénation est réalisée à la température et pression ordinaires par agitation sous atmosphère d'hydrogène. Le milieu réactionnel, à savoir le méthanol contenant en 20 dissolution du gaz chlorhydrique, est obtenu soit en dissolvant du gaz chlorhydrique dans le méthanol pur, soit en mélangeant une quantité donnée de méthanol saturé de gaz chlorhydrique avec du méthanol pur. La concentration en sel de pyridinium du milieu méthano-25 lique est de 1 à 20%, de préférence de 8 à 12$ en poids. La purification du produit de la réaction d'hydrogénation est réalisée avantageusement par chromatographie. L'oxalylation du produit ainsi obtenu est mise en oeuvre suivant les techniques habituelles, par exemple au sein de l'étha-30 nol. On obtient ainsi le dérivé oxalylé correspondant qui, traité par le N-chlorosuccinimide ou le N-bromosuccinimide au sein de la pyridine conduit respectivement aux dérivés chloré ou bromé en position 13. 70 10846 4 2081587 Pour préparer le susdit sel de pyridinium, on peut procéder comme suit. Dans une première étape, on traite du tryptophol par le tribromure de phosphore suivant le procédé de HOSHINO.et SHIMODAIRA, 5 Arm. 520, 19 (1953), ce qui donne le schéma réactionnel suivant : P Br, H H (III) (IV) et, dans une seconde étape, on fait réagir à environ 80°C et sous atmosphère d'azote, éventuellement au sein du méthanol, le bromure 10 de tryptophyle ainsi obtenu sur l'homonicotinate de méthyle suivant le procédé de E. WENKERÏ et al, Journal of Organic Chemistry, 1968, 53. p. 747, ce qui, d'après le schéma réactionnel suivant : co2CH5 Br" (V) C02CH3 15 donne le sel de pyridinium recherché, qui est lavé dans l'éther a-nhydre puis recristallisé dans le mélange méthanol-éther. P0ur préparer un sel de pyridinium comportant les substituants R.j et Rg, on utilise au départ un tryptophol comportant ces substituants. 20 Pour préparer les sels d'addition des susdits composés avec les acides physiologiquement supportables, on a recours aux techniques habituelles. Les acides susceptibles d'être utilisés sont par exemple l'acide chlorhydrique, tartrique, mâléique, succi-nique et autres. 25 On signale que le procédé d'hydrogénation selon l'inven tion, appliqué à un sel de.pyridinium non substitué par -CH5C0 OH t 2 3 sur le noyau pyridine conduit également à une cyclisation. Ci-après, on donne quelques exemples pour illustrer 70 10846 5 2081587 l'invention : EXEMPLE 1 Préparation de 3a (d,l)-octahydro-1,2,3,5,6,12,13,13a oano-g indolo[3,2,1-d,e] pyrido[3,2,1-i,j][l,5] naphtyridine dont la formule s'écrit : (VII) Pour préparer le sel de pyridinium correspondant qui est soumis à l'hydrogénation, on fait réagir à 80 °C et sous atmosphère d'ausote un mélange de 3,5 g d'homonicotinate de méthyle (formule Y) et 2,6 g de bromure de tryptophyle pendant 45 heures, on lave le 10 solide obtenu avec de l'éther anhydre et on le fait recristalli3er dans le mélange éthanol-éther. Le point de flision du sel de pyridinium est de 165-166°G. On dissout ensuite 10 g du sel de pyridinium ainsi obtenu dans 250 ml de méthanol absolu comprenant une proportion de métha-15 nol saturé de gaz chlorhydrique variant de 20 à 80$. Cette solution est agitée à la température et à la pression ambiante sous atmosphère d'hydrogène pendant 20 heures, après quoi on filtre le catalyseur et on élimine le solvant sous vide. Le résidu est repris par 500 ml d'eau, la solution est éventuellement filtrée puis 20 alcalinisée par le carbonate de sodium, puis extraite plusieurs fois par du chloroforme. On isole avec un rendement voisin de 50$ un produit brut huileux, hétérogène, purifié chromâtographiquement sur alumine neutre, en utilisant comme éluant le benzène ou un mé-mange benzène/cyclohexane. 25 On obtient, par rapport au sel de départ, 7$ du produit recherché, dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : - P.P. = 146°C (acétone-hexane) - Spectre I.R. (.dans le nujol) représenté sur la figure 1 s pics à 5,92, 6,10li (sur cette figure on a indiqué les pics de réfé- 30 rence 6,24 et 9,72). - Spectre U.V. (dans l'alcool) îA243 nm (log. £: 4,25) ; 266 (3,97) ; 294 (3,59) ; 302 (3,59). 70 10846 6 2081587 Analyse : C H N Calculé £ 76,66 6,81 10,52 Trouvé io 76,45 6,65 10,70 Spectre de masse M+ 266 5 L'élut ion par le mélange benzène-chloroforme permet dé soler une quantité d'environ 15i° par rapport au sel de départ dfun autre dérivé de l'indole. dont le P = 3?» = 170®Co COgOH^ 10 Les autres caractéristiques de ce produit sont : Spectre I.R. (dans CHC^) ; 1735, 3472 cm"1 Spectre de masse : M+ 298. ESE-HPH 2 Préparation du dérivé ozalylé du produit obtenu à l'exem- 15 pie 1 et dont la formule s'écrit (VIII) On fait réagir 0,8 g d'oxalate d'éthyle et 1 g du produit obtenu a l'exemple 1 au sein de lëthanol absolu, sous atmosphère d'azote pendant 2 heures, à la température ordinaire en présence 20 d'éthanolate de potassium. On obtient 1,5 g (90$ de la théorie) du dérivé oxalylé recherché, dont les caractéristiques sont les suivantes : - P,F. = 142°C - Spectre de massa : M+ 366. 25 L'intérêt des nouveaux composés résulte des études phar- 70 10846 7 2081587 macologiques qui ont été effectuées sur le produit conforme à l'exemple 1 et qui va être désigné dans ce qui suit par "produit A". I. Toxicité 5 L'étude de la toxicité du produit A a permis d'établir que sa DL^q par voie intraveineuse sur la souris était environ de 90 mg/kg. II. Action sur la circulation cérébrale Pour mettre en évidence cette action, on a utilisé suc-10 cessivement la méthode de la mesure du débit cérébral chez le chien et la méthode de l'étude rhéoencéphalographique. a) Mesure du débit cérébral chez le chien. La méthode utilisée a fait l'objet d'une publication dans les ANNALES de 1 «UNIVERSITE et de l'A.R.E.R.S., 1969 - T/7 - p.120 15 à 124 par M. DUPONT, H. EYRAUD, 0. ALBERT et M.C. LEVY-APPERT-COLLIN. Suivant cette méthode, qui a également fait l'objet d'une communication à la 2ème réunion de 1'ASSOCIATION des PHÂRMAC0L0GIS-TES à CLERMONT-EERRAND, 1969, en cours de publication au Journal de 20 Pharmacologie, on enregistre simultanément, en particulier, - les variations du débit de l'artère vertébrale (= apport sanguin principal au cerveau) mesuré au moyen d'un capteur électromagnétique, - la pression veineuse maxillaire interne (traduisant les 25 modifications de la circulation cérébrale). On constate que, à la dose de 10 mg/kg en I.V., le produit A augmente le débit cérébral de façon importante, durable (30 minutes) et reproductible. La courbe I de la figure 2 montre la variation du débit exprimée en en fonction du temps exprimé en 30 minutes. b) Etude rhéoencéphalographique. Par cette méthode, on analyse les variations d'impédance électrique liées aux variations du flux sanguin ; dans le cas particulier cette méthode permet d'analyser la circulation capillaire 35 artério-veineuse. Pour la mise en oeuvre de cette étude, il a été tenu compte (tes indications deDàRDEtiiE et cc01.f Revue Médicale Cette méthode permet de constater qu'à la dose de 2 et 5 mg/kg en I.V. chez le chien, on observe une diminution importante 40 et très durable (60 minutes) de la résistance capillaire cérébrale. 70 10846 8 2081587 III. Action sur la vasomotricité -périphérique. On mesure le débit artériel fémoral chez le chien, à l'aide de capteurs électromagnétiques. A la dose de 2,5 et 5 mg/kg en I.V., on observe une aug-5 mentation importante et durable (15-20 minutes) du débit, augmentation qui ressort de la figure 2 (courbe II). I^' Action sur la respiration Les mouvements respiratoires sont examinés par pneumogra-phie d'impédance chez le chien. Aux doses,de 5 et 10 mg/kg, il y a 10 excitation avec accélération durable du rythme. V. Action sur la pression artérielle Chez le chien, à la dose de 10 mg/kg en I.V.,. on observe une hypotension rapide et fugace suivie d'une phase hypertensive variable. 15 VI. Actions spasmolytlque. sympatholytique. ganglioplégi- que sur organes isolés. a) sur iléon de rat : - le produit A présente une action contrac ter ante à la dose de 0,25 à 50 V™!» relaxante à la dose de 100 Y;mi ; 20 - il antagonise l'action du ClgBa, de l'a- cétylcholine, de la sérotonine aux doses de 25 à 50 Y/ml ; b) sur vésicule séminale du rat : - à la dose de 50 ^/vbOl, il antagonise l'ac- 25 tion de l'adrénaline ; ' c) sur iléon de î- 3La une action œntractarante à la dose de 0 ,5 Y/ml cobaye _ jx atce action relaxante( à la dose de 100 Y/ml - il antagonise l'action de la nicotine 5 Y/ml — il antagonise l'action de l'histamine 25 Y/ml 30 II résulte des essais qui précèdent que le produit A possède aux doses nettement contracturantes des actions spasmolytique, antisérotonine, sympatholytique, ganglioplégique, antihistaminique. Le grand intérêt thérapeutique du produit A ressort du tableau suivant, dans lequel on a mis en parallèle les diverses ac-35 tivités susdites du produit A avec les activités correspondantes de deux produits du même type connus, à savoir 1 'éburnamonine et l"a vincamine. 70 10846 9 TABLEAU 2081587 VINCAMINE EBURNAMONINE PRODUIT A 2,5-5mg 1 - 2,5 mg 5 - 10 mg DL50 (mg/kg) [I.V. souris] g6>50 gQ Débit cérébral ^ nette yi moyenne ^ importante j inconstante f inconstante j constante / peu durable / peu durable / durable Résistance capillaire \ nette \ faible y importante cérébrale \ durable ^ peu durable \ très durable 10 Débit fémoral moyenne ^faible ,. / inconstante / inconstante / durable / peu durable / durable Pression artérielle importante îy faible V rapide Y rapide / - 15 "^l fugace puis ' légère puia/va- r.B.X = augmentation riable j ^ as diminution j Les susdits dérivés peuvent être utilisés en tant que médicaments pour le traitement des troubles de la circulation, en 20 particulier au niveau cérébral. Ils peuvent être administrés par les voies orale, paren-térale et rectale, la dose posologique unitaire en substance active étant de 1 à 20, de préférence de 5 à 10 mg. La dose quotidienne sera en général de l'ordre de 2 à 3 doses unitaires. 25 Ci-après, on donne quelques exemples de formes pharmaceu tiques correspondantes : Voie orale : Comprimés à 5 mg - Produit A 1 kg - Lactose î6 kg 30 - Amidon de maïs 2,400 kg - Talc 0,400 kg - Stéarate de magnésie 0,200 kg Mélanger le produit a avec le lactose et l'amidon. Mouiller et granuler. Sécher à 45°C. Tamiser. Ajouter le talc et 35 le stéarate de Mg. Posologie : 2 à 5 comprimés par jour. Voie injectable : Soluté injectable à 10 mg par unité. - Chlorhydrate du produit A 0,5 g - Eau pour préparation injec 70 10846 10 2081587 table, q.s.p 100 ml Mise en solution. Filtration sur filtre MILLIPORE stérilisant. Répartition en ampoules de 2 ml. Stérilisation à 11 autoclave à t05°C pendant 1/2 heure. - Glycérides semi-synthétiques . 1 kg le produit A est mélangé à une petite quantité d'exci-10 pient fondu à 50°C. Ce mélange est incorporé au reste de l'excipient fondu. On coule dans des moules appropriés pour obtenir des suppositoires de 1 g. On refroidit. Posologie : 1 suppositoire par jour. Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà 15 de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 5 Posologie : 1 ampoule/jour I.M. ou I.V. Voie rectale : Suppositoires à 20 mg. Produit A 20 g 70 10846 n 2081587 10 15 revendications 1. Nouveaux dérivés de l'indole, caractérisés par le fait qu' ils sont constitués par des dérivés de la (d,l)- octahydro-1,2,3,5, 6,12,13,13a oxo-12 indolo[3,2,1-d,e] pyrido[3,2,1-i,j][l ,5] naphty-ridine et qu'ils répondent à la formule générale : R„ (I) dans laquelle : - R.j et R2 qui peuvent être identiques ou différents sont choisis parmi H, OH, OCH^, et - Rj est choisi parmi H, Cl, Br et -COCOgCgH^ ainsi que leurs sels d'addition avec les acides non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 2. Nouveau dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la (d,l)-octahydro-1,2,3,5,6,12,13,13a oxo-12 indolo[3,2,1-d,e] pyrido[3,2,1-i,j][l,5] naphtyridine de formule : (VII) 3. Nouveau dérivé selon les revendications 1 et 2, caractéri sé par le fait qu'il s'agit du dérivé oxalylé du dérivé selon la 20 revendication 2, sa formule s'écrivant : (VIII) co2c2h5 70 10846 12 2081587 4. Nouveau médicament, caractérisé par le fait qu'il contient, en t-.mt que substance active, au moins l'un des dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5. Nouveau médicament pour le traitement des troubles de la 5 circulation, en particulier au niveau cérébral, caractérisé par le fait qu'il contient, en tant que substance active, l'un des dérivés selon la revendication 1. 6. Nouveau médicament pour le traitement des troubles de la circulation, en particulier au niveau cérébral, caractérisé par le 10 fait qu'il contient, en tant que substance active, le dérivé selon la revendication 2. 7. Nouveau médicament pour le traitement des troubles de la circulation, en particulier au niveau cérébral, caractérisé par le fait qu'il contient, en tant que substance active, le dérivé selon 15 la revendication 3. 8. Nouveau médicament selon la revendication 5, caractérisé par le fait qu'il contient de 1 à 20 mg, de préférence de 5 à 10 mg de substance active. 9. ..Nouveau médicament selon la revendication 6, caractérisé 20 par le fâit qu'il contient de 1 à 20 mg, de préférence de 5 à 10 mg de substance active. 10. . Nouveau médicament selon.la revendication 7, caractérisé par le fait qu'il contient de 1 à 20 mg, de préférence de 5 à 10 mg de substance active. 25 t1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'indole conforme aui revendications 1 à 3,, caractérisé par le fait que l'on hydrogène un sel de pyridinium,, dérivé de l'indole, et présentant la formulé; générale suivante t.- dans laquelle et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, sont choisis parmi H, 0H et OCH^, ce qui conduit à un composé de formule : 70 10846 13 2081587 que l'on soumet le cas échéant à une oxalylation, le dérivé ainsi obtenu pouvant, à son tour, être soumis à une bromuration ou une chloruration. 5 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que le sel de pyridinium dérivé de l'indole est hydrogéné sous atmosphère d'hydrogène et en présence de platine au sein du méthanol dans lequel a été dissous du gaz chlorhydrique. 13. Nouveau dérivé de l'indole, caractérisé par le fait qu'il 10 présente la formule :