FR 2100924 A1 19720324 FR 7125877 A 19710715 71 25877 1 2100924 La présente invention concerne des dérivés des pyridyl-benzopyrannes substitués portant un groupement hydroxyle esté-rifié en position 5, le procédé de production de ces composés, ainsi que des compositions pharmaceutiques les renfermant. 5 Certains composés suivant l'invention sont dotés d'une activité pharmaceutique utile. On a décrit, dans le mémoire descriptif du brevet britannique n° 1.162.784 des pyridyl-benzopyrannes, dont une catégorie répond à la formule générale (I) 10 20 (dans laquelle représente un radical alcoyle en g et 1*2 un radical alcoyle en c^_20^ » certains de ces composés étant dotés d'une activité sur le système nerveux central. Par ailleurs, certains esters (à l'exclusion d'esters d'acides aminés) et éthers des composés répondant à la formule générale 1 mani-25 festant également une activité pharmacologique sur le système nerveux central. Des recherches ont maintenant montré qu'il est possible de préparer certains dérivés formés d'esters d'acides aminés des composés décrits dans le brevet britannique n° 1.162.784 et 30 que ces nouveaux dérivés manifestent également des activités pharmacologiques, telles que des activités antihypertensives, analgésiques, cardiovasculaires, antidépressives et antianxiété. En outre, un grand nombre de ces composés ne sont que faiblement toxiques. 35 Parmi ces dérivés d'esters d'acides aminés ainsi que leurs sels, beaucoup présentent également des caractéristiques de solubilité en raison desquelles on pourrait éventuellement les préférer aux composés des inventions précédentes. En conséquence, l'invention concerne des dérivés estérifiés 40 des pyridyl-benzopyrannes répondant à la formule générale (II): COPY 71 25877 2 §160924 5 O.CU.X.'NIi3It-4 10 r 1 (II) r 1 (dans laquelle représente un groupe hydrocarboné inférieur non aromatique et R2 représente un groupe hydrocarboné non aro-15 matique renfermant de 1 à 20 atomes de carbone, X représente un groupe hydrocarhoné bivalent renfermant de 1 à 10 atomes de carbone et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné pouvant être relié à R^, si cela est nécessaire) ainsi que les sels d'addition avec les acides pharmaceutique-20 ment acceptables ou les dérivés acylés de ceux-ci. Le terme "inférieur" implique que le groupe contient de 1 à 6 atomes de carbone. Les groupes convenables comprennent des groupes saturés et insaturés, à la fois à chaîne droite et ramifiée, par exemple 25 méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, allyle, butényle, butynyle, hexyle et groupes analogues. On préfère le groupe méthyle. Les groupes convenables R2 comprennent des groupes aliphatiques saturés et insaturés à chaîne droite e± ramifiée, par 30 exemple ceux que l'on a cités comme étant dès groupes convenables pour R^, et en outre par exemple, n-heptyle, 3-méthyl-2-octyle, 2-octyle, 2-tétradécyle, n-heptadécyle, 2-eicosànyle, 3-méthyl-oct-2-en-2-yle et les groupes analogues, ainsi que des groupes alicycliques renfermant de 3 à 8 atomes de carbone et des com-35 binaisons de groupes à chaîne ouverte et de groupes aliphatiques cycliques, par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, 2-méthyl-cyclobutyle, cyclohexyle, cyclohexényle, 4-méthylcyclohexyle, cyclo-octyle, cyclohexylpropyle, 4-méthylcyclohexylpropyle et les groupes analogues. En général, on préfère les groupes ali-40 phatiques renfermant de 5 à 12 atomes de carbone, 71 25877 3 2100924 le groupe CH(CHg)CH(CH )C,jH.|^ étant particulièrement préféré. Les groupes X convenables non liés à comprennent des groupes aliphatiques, aryle ou arylaliphatiques bivalents renfermant de 1 à 10 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée, 5 par exemple -(CHg) -, où n a une valeur comprise entre 1 et 6, -CHg-Cgï^, -CH(CH3)-CH2, -CH(CH2Ph)- et les groupes analogues. Les groupes R^ convenables non liés à X ou R^ comprennent H, un groupe alcoyle inférieur, -CPh^, -Ph et les groupes analogues. Les groupes R^ convenables non liés à R^ comprennent H, 10 un groupe alcoyle inférieur, -CPh^j-Ph et les groupes analogues. Les groupes XNR^R^ convenables, où X et R^ sont liés, comprennent des groupes du type : 15 - -^v 20 Les groupes convenables NR^R^, lorsque R^ et R^ sont reliés, comprennent des groupes hétérocycliques à 5, 6 et 7 termes tels que les groupements pipéridine, pipérazine, morpholine, pyrro-lidyle et les groupes analogues. Les groupes préférés XNR^R^ comprennent — (C^^NR^Rg, 25 où m a une valeur comprise entre 1 et 6, et R^ et Rg représentent des groupes alcoyle en ou forment conjointement avec l'atome de N un noyau à 5 ou 6 termes et -(CI^ÎpCgH^NRtjRg, où £ est égal à O ou 1. Les composés de la présente invention peuvent avantageusement 30 se présenter sous forme du sel d'addition de mono ou di-acide. Dans le cas du sel d'addition d'un mono-acide, l'acide peut être associé à la fonction basique du groupement pyridyle ou au groupe amino NR^R^, suivant la basicité relative des atomes d'azote. En général, on préfère un sel d'addition de mono-acide. 35 Les sels typiques peuvent être ceux que l'on forme avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique et acides analogues, ou avec les acides organiques tels que l'acide acétique, lactique, citrique, tar-trique, toluène-suifonique et acides analogues. 40 L'invention concerne également les isomères géométriques, 71 25877 4 2100924 optiques et stériques des composés répondant à la formule générale (II). On a constaté que les composés répondant à la formule générale (II) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou 5 leurs dérivés acylés sont dotés d'une activité pharmacodynamique inhérente d'un type que l'on décrira d'une façon plus détaillée ultérieurement. On peut utiliser de façon utile cette activité pharmacodynamique inhérente à des fins pharmaceutiques, en utilisant les composés eux-mêmes ou les sels d'addition avec les 10 acides ou d'autres dérivés formés à partir d'acides ou d'esters d'acides forts pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des acides ou esters dont les anions soient sans danger vis-à-vis de l'organisme animal lorsqu'on administre les sels en doses efficaces, afin que les propriétés avantageuses inhérentes à 15 l'ensemble de la structure représentée par les bases libres ne soient pas détruites par des effets secondaires imputables aux anions. On utilise souvent, en ce qui concerne l'activité pharmacodynamique des composés suivant l'invention, des sels non toxi-20 ques pharmaceutiquement acceptables. Bien qu'une insolubilité accrue dans l'eau, une toxicité élevée, ou l'absence de caractère cristallin puisse avoir pour effet de rendre l'utilisation d'un sel d'une espèce particulière moins convenable ou moins souhaitable en tant que tel dans une application pharmaceutique 25 donnée, on peut transformer les sels insolubles dans l'eau ou de toxicité élevée en des composés pharmaceutiquement acceptables au moyen de techniques bien connues dans la technique pharmaceutique. Il convient de noter, compte tenu des remarques ci-dessus, 30 que tous les sels d'addition avec les acides des nouveaux composés sont des composés utiles et de valeur, indépendamment des considérations portant sur la solubilité, la toxicité, la forme physique et les critères analogues, et en conséquence ils sont compris dans le cadre de l'invention. 35 On peut préparer les composés répondant à la formule géné rale II en faisant réagir un composé répondant à la formule générale (III) : (Voir formule page suivante) (dans laquelle Y représente CH ou un dérivé réactif de celui-ci tel qu'un sel de métal alcalin ou un corps analogue) ou un sel d'addition avec un acide lorsque cela est convenable, avec un 40 71 25877 5 ,2100924 f « 5 ï (III) 10 R 1 R 'R. '2 1 acide de formule générale HOOC.X.NR^R^ ou un dérivé d'acylation de celui-ci. toute manière convenable, par exemple par la formation d'un sel d'addition avec un acide, en général avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique ou un acide analogue ou bien, lorsque l'un ou les deux substituants et R^ repré-20 sentent un atome d'hydrogène, par la formation d'un dérivé, que l'on enlève de préférence facilement lorsqu'on souhaite former à nouveau la base libre à un stade ultérieur» Le terme "dérivé d'acylation d'un acide" se. rapporte à des dérivés classiques tels que des halogénures d'acide, en parti-25 culier le chlorure ou bromure d'acide ou à des anhydrides d' acide et des composés analogues. Suivant un procédé préféré, onfait réagir le composé HOOC.X.NR^R^ (fréquemment sous forme d'un sel d'addition avec un acide) avec un composé répondant à la formule générale (JXX) 30 dans laquelle Y représente OH, en présence d'un déshydratant tel que, par exemple, un carbodiimide, tel que le dicyclohexylcarbo-diimide. , En général, la réaction s'effectue dans un solvant inerte anhydre tel que, par exemple, un hydrocarbure halogéné comme le 35 chloroforme, le chlorure de méthylène ou des solvants analogues, ou dans un autre solvant polaire inerte tel que le tétrahydro-furanne, le dioxanne ou les solvants analogues.. On peut effectuer la réaction à des températures basses, ambiantes ou élevées, mais en général on préfère les températures 40 ambiantes. 15 En général, on protège l'atome d'azote de l'acide aminé de 71 25877 6 2100924 On peut préparer le composé III (Y == OH) par tout procédé classique, par exemple au moyen du procédé décrit dans le brevet britannique n° 1.162.784, suivant lequel on fait réagir un dérivé convenable de 1*acide pyridylpropionique IV avec un résorcinol 5 substitué V, ce qui conduit à la coumarine VI 10 15 iv VI où représente un groupe alcoyle inférieur ou des groupes analogues. On fait ensuite réagir la coumarine avec un réactif 20 de Grignard R^MgZ, où Z représente le chlore, le brome ou l'iode, avec formation du composé III. Les composés compris dans le cadre de l'invention manifestent une activité utile cardiovasculaire et sur le système nerveux central. 25 En particulier, un composé -N 30 35 0 c0(ch2)3n(c2h5)hc1 ch(ch„)ch(ch_)cch1, _> 5 p 11 (vii) déprime l'activité locomotrice et manifeste une activité analgésique chez la souris et des effets cardiovasculaires chez le chien anesthésié. On a constaté, en particulier, une activité 40 analgésique améliorée par comparaison avec un composé répondant 71 25877 7 2Î00924 à la formule générale I. Par conséquent, selon un autre aspect, l'invention concerne une méthode de traitement ou de prévention des troubles cardiovasculaires et du système nerveux central, caractérisée en ce 5 que l'on administre à la personne souffrant des troubles ou risquant d'en souffrir, une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé suivant l'invention. Par ailleurs, de nombreux composés répondant à la formule générale 1X1 et les sels de ceux-ci où Y représente OH sont très 10 faiblement solubles dans l'eau. Par contre, le composé VII est facilement soluble dans l'eau et la base libre est soluble dans les solutions d'acides aqueuses diluées. L'invention fournit également des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre constituant actif, une quantité théra-15 peutiquement efficace d'un composé de formule II, conjointement à un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. On peut préparer les composés, en vue de leur utilisation, par dissolution des sels des composés, (ou d'une quantité équivalente d'un acide non toxique lorsqu'on utilise les composés 20 libres de formule II), sous des conditions stériles, dans l'eau ou dans un milieu aqueux physiologiquement compatible, tel que l'eau physiologique, et les stocker dans des ampoules en vue d'injections intramusculaires ou intraveineuses. Suivant une variante, on peut les incorporer sous forme de dose unitaire à 25 des comprimés ou capsules en vue d'une administration orale, seuls ou en combinaison avec des adjuvants ou des excipients convenables tels que le carbonate de calcium, l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, la gomme arabique et des matières analogues. En outre, on peut formuler les composés, 30 en vue d'une administration orale, dans de l'alcool aqueux, du glycol ou des solutions d'huile ou des émulsions huile-eau d'une manière analogue à celle que l'on utilise pour la préparation de substances médicinales classiques. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, ont 35 pour but d'illustrer l'invention : EXEMPLE 1 Chlorhydrate du 4-(diéthylamino) butyrate de 2,2-diméthyl-7-( 3-mé thy 1-2-oc ty .0-4- ( 4-pyridy 1 ) -2H-chr omen-5 -ol On agite un mélange de 2,2-diméthyl-7(3-méthyl-2-octyl)-4-40 (4-pyridy1)2H-chromen-5-ol (0,7 g), de chlorhydrate de l'acide 71 25877 8 2100924 4-diéthylaminobutyrique (0,37 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (0,4 g) dans du chlorure de méthylène (15 ml), à la température ambiante pendant 50 heures. On sépare par filtration la dicyclo-hexylurée qui a précipité et on concentre le filtrat à un faible 5 volume (5 ml). L'addition d'éther provoque la cristallisation de petites aiguilles que l'on recueille et sèche sous vide (0,89 g), p.f. 88-91*C. La recristallisation dans le cyclohexane donne le chlorhydrate du 4-(diéthylamino)butyrate de 2.2-diméthy1-7-(3-méthyl-2-octyl)-4-(4-pvridyl)-2H-chromén-5-ol (0,71 g, 69%), 10 p.f. 84—86°C. EXEMPLE 2 Chlorhydrate du 3-(diéthylamino)propionate de 2,2-diméthy1-7- (3-méthy1-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol On agite un mélange de 2,2-diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl)-15 4-(4-pyridy1)-2H-chromén-5-ol (2,8 g), du chlorhydrate d'acide 3-diéthylaminopropionique (1,4 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (}.,6 g) dans du chlorure de méthylène (50 ml) à la température ambiante pendant 50 heures. On obtient, suivant le procédé indiqué dans l'exemple 1, le chlorhydrate de 3-(diéthylamino) 20 propionate de 2 «2-diméthy1-7-(3-méthyl-24octy1)-4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (1,2 g, 30%) p.f. 96-99°C. EXEMPLE 3 4-(Diméthylamino)benzoate du 2,2-diméthyl-7-(3-méthy1-2-octyl)-4-( 4-pyr idyl ) -2H-chromén-5-ol. 25 On âjoute de l'hydrure de sodium (400 mg d'une dispersion à 60%) par portions, à une solution de 2,2-diméthy1-7-(3-méthy1-2-octyl ) -4- (4-pyr idyl) -2 H-chromén-5-ol (3,79 g) dans du benzène anhydre (30 ml) et on agite le mélange pendant une heure. On ajoute ensuite du chlorure de 4-diméthylaminobenzoyle (1,83 g) 30 et on chauffe la solution au reflux avec agitation. Après une heure, on ajoute du chlorure de 4-diméthylaminobenzoyle supplémentaire (1,83 g) et on poursuit le chauffage pendant encore 2 heures. On refroidit ensuite la solution, on la verse dans de l'eau et on la rend alcaline à l'aide d'une solution de carbonate 35 de sodium. L'isolement à l'aide d'éther donne une gomme que l'on adsorbe, à partir de pétrole léger, sur du gel de silice (200 mg). L'élution à l'aide de mélanges variant progressivement de pétrole léger et d'éther donne le 4-(diméthylamino)benzoate de 2,2-dimé-thy1-7-(3-méthyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (4,30 g 40 82%), p.f. 100-110*C. 71 25877 9 2100924 : EXEMPLE 4 4-(Tritylamino)phénylacétate de 2,2=diraéthyl=7-(3~méthy1-2-octyl) -4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol On agite pendant 22 heures un mélange de 2, 2-diméthyl-7=-5 (3-méthyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H~chromén-5=ol (3,79 g), d'acide 4-(tritylamino)phénylacétique (3,81 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (2,17 g) dans du chlorure de méthylène (80 ml)o On filtre et on fait évaporer ensuite la solution. On adsorbe le résidu à partir de pétrole léger sur du gel de silice (250 g)« 10 L'élution à l'aide de mélanges variant progressivement de pétrole léger et d'éther donne le 4-(tritylamino)phénylacétate de 2,2-diméthyl-7-(3-méthy1-2-octyl)-4—(4-pyridyl)-2 H-chromén-5-ol (4,3 g; 57%), p.f. 164-170°C. EXEMPLE 5 15 4-Aminophénylacétate de 2,2-diméthyl-7-(3-méthy1-2-octyl)-4- ( 4-pyr idyl ) -2H-chromén-5-ol On agite pendant trente minutes un mélange de 4-(trityl-amino)phénylacétate de 2,2-diméthy1-7-(3-méthy1-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (3,3 g), d'acide acétique (95%,30 ml) 20 et d'acide chlorhydrique concentré (5 gouttes). On rend la solution alcaline à l'aide de carbonate de sodium et on épuise par du chloroforme. L'évaporation de l'extrait chloroformique donne une gomme que l'on adsorbe à partir de pétrole léger sur du gel de silice. L'élution par des mélanges variant progressivement 2 5 de pétrole léger et d'éther donne le 4-aminophénylacétate de 2,2-diméthy1-7-(3-méthy1-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (1,35 g, 60%), p.f. 80-85®C. EXEMPLE 6 6-(Tritylamino)caproate de 2,2-diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl)-4-30 (4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol On agite pendant trois jours un mélange de 2,2-diméthy1-7-(3-méthyl-2-octyl) —4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (3,79 g), d'acide 6-(tritylamino)caproïque (3,73 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (2,17 g) dans du chlorure de méthylène (100 ml). 35 on filtre et on fait évaporer ensuite la solution. On adsorbe le résidu à partir de pétrole léger sur du gel de silice (250 g). L'élution par des mélanges variant progressivement de pétrole léger et d'éther donne le 6-(tritylamlno)caproate de 2.2-diméthyl- 7-(3-méthy1-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromén—5-ol (4 g, 55%), ' 40 sous forme d'une substance vitreuse. 71 25877 10 2100924 EXEMPLE 7 N-Tritylpipéridine-4-carboxylate de 2,2-diméthy1-7-(3-méthy1- 2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol On agite pendant trois jours un mélange de 2,2-diméthyl-7-5 (3-méthy1-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (5,10 g), d'acide N-tritylpipéridine 4-carbox.ylique (5,0 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (2,93 g) dans du chlorure de méthylène. On filtre et on fait évaporer ensuite la solution. On adsorbe le résidu à partir de pétrole léger sur du gel de silice (300 g). 10 L'élution par des mélanges variant progressivement de pétrole léger et d'éther donne le N-tritylpipéridine 4-carboxylate de 2,2-diméthyl-7-(3-méthy1-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (5,86 g, 59%), p.f. 113-117°C. EXEMPLE 8 15 Pipéridine-4-carboxylate de 2,2-diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl)- 4-(4-pyr idy1)-2H-chromén-5-ol. On agite pendant deux heures un mélange du N-tritylpipéridine 4-carboxylate de 2,2-diméthy1-7-(3-méthy1-2-octyl)-4— (4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (1,2 g), d'acide acétique (95%, 20 15 ml) et d'acide chlorhydrique concentré (3 gouttes). On rend la solution alcaline à l'aide de carbonate de sodium et on épuise par du chloroforme. L'évaporation de l'extrait chlorofor-mique donne une gomme que l'on adsorbe à partir de pétrole léger sur de l'alumine (activité II). L'élution peur des mélanges va-25 riant progressivement de pétrole léger, et d'éther donne le pipé-ridine-4-carboxylate de 2 « 2-diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (500 mg; 62%) sous forme d'une gomme. EXEMPLE 9 Dichlorhydrate du 3-(N~pipéridino)-propionate de 2,2-diméthy1-7- 30 (3-méthyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol On agite pendant quarante-huit heures un mélange de 2,2-diméthyl-7-(3-méthy1-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (3,79 g), de chlorhydrate de l'acide 3-(N-pipéridino)-propio-nique (1,93 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (2,17 g) dans du 35 chlorure de méthylène (200 ml). On sépare par filtration la dicyclohexylurée précipitée et on concentre le filtrat à un faible volume. On ajoute de l'éther à la solution et on sépare par filtration les chlorhydrates précipités. On isole le 3-(N-pipéridino)-propionate du 2.2-diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl) 40 4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol sous forme du dichlorhydrate après 71 25877 ii 2100924 des recristallisations répétées dans 1*acétate d'éthyle-pétrole léger, p.f. 110-115°C. EXEMPLE 10 Ester de la DL-j0-phénylalanine de 2,2-diméthyl-7-(3-méthyl-2- 5 oc tyl) -4- C 4-pyridyl ) -2H-chromén-5-ol ; On agite à la température ambiante, pendant 12 heures, un mélange de 2,2-diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (3,3 g), de N-carbobenzyloxy-DL-^-phénylalanine (2,5 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (1,85 g) dans du chlo-10 rure de méthylène (20 ml). On filtre et on fait évaporer ensuite la solution. On adsorbe le résidu à partir de benzène sur du gel de silice (150 g). L'élution par des mélanges variant progressi-vément à partir de pétrole léger, et d'éther donne l'ester de la N-carbobenzyloxy-DL-ft-phénylalanine de 2.2-diméthyl-7-(3-méthyl-15 2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (4 g, 69 %) sous forme d'une masse vitreuse. On dissout cet ester dans de l'acide bromhydrique à 60% dans l'acide acétique (15 ml) et on l'abandonne à la température ambiante pendant 30 minutes. Le dégagement d'anhydride carbonique 20 a cessé après ce laps de temps. On ajoute un excès de solution de bicarbonate de sodium et on épuise le mélange par l'éther. On fait évaporer l'extrait éthéré, ce qui donne un mélange de bromure de benzyle et de l'ester de phénylalanine. La purification par 1'intermédiaire du dichlorhydrate donne l'ester de la 25 PL--phénylalanine de 2.2-diméthy1-7-(3-méthyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol sous forme d'une huile. Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques,. sans s'écarter de l'invention. 71 25877 12 2100924 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés estérifiés des pyridyl-benzopyrannes répondant à la formule générale (II) : 15 dans laquelle R2 représente un groupe hydrocarboné non aromatique renfermant de 1 à 20 atomes de carbone, et les sels ou dérivés acylés pharmaceutiquement acceptables de ces derniers, caractérisés en ce que X représente un groupe hydrocarboné bivalent renfermant de 1 à 10 atomes de carbone, R^ représente 20 un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné pouvant être lié à X ou à R4, si cela est nécessaire, et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné pouvant être lié à R^, si cela est nécessaire. 25 que R2 représente le groupe CHtCH^CîHCH^CgH^. 3.- Composé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que X représente un groupe aliphatique ou arylaliphatique bivalent à chaîne droite ou ramifiée renfermant de 1 à 10 atomes de carbone. 30 4.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que X est lié à R^ de manière à constituer conjointement avec l'atome d'azote un noyau hétérocyc.lique saturé ou un groupe aliphatique substitué par un noyau hétéro-cyclique saturé. 35 5.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R^ et R^ sont reliés de manière à constituer, conjointement avec l'atome d'azote, un noyau hétéro-cyclique. 6.- Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce 40 que chacun des substituants R^ et R^ représente un atome d'hydro5 o.co.x.nr3r4 10 2.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 71 25877 13 2100924 gène, un groupe alcoyle inférieurs «n groupe phênyle ou un groupe triphénylméthyle. 7.- Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle infé- 5 rieur, un groupe phényle ou un groupe triphénylméthyle. 8.- Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule générale (II} caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale (III) ou un sel de celui-ci, où Y représente un groupe hydroxyle ou 20 Un dérivé réactif de celui-ci, avec un dérivé d'acylation d'un acide répondant à la formule HOOC.X - NR^R^e 9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le dérivé d'acylation est un halogénure ou anhydride de l'acide HOOC.X.NR r protégé à l'azote. 10.- Procédé suivant la revendication 89 caractérisé en ce que Y représente OH et en ce que le dérivé d'acylation est l'acide HOOC.X.NR^R4 en présence d'un déshydratant. 11.- Procédé suivant la revenéication 10, caractérisé en ce que le déshydratant est le dicyclohexylcarbodiimide. 30 12.- Composition pharmaceutiques caractérisée en ce qu'elle comprend un composé répondant à la formule générale (II) conjointement à un ou plusieurs véhiculess diluants ou excipients pharmaceutiquement acceptables.