FR 2100932 A1 19720324 FR 7126239 A 19710716 71 26239 1 2100932 La présente invention concerne de nouveaux dérivés du nitrofuranne, un procédé pour leur fabrication, et leur application comme médicament en particulier comme agents antimicrobiens. 5 Les nouveaux composés répondent à la formule générale (I) ÏO-?. où Y est un reste organique difonctionnel éventuellement substitué j et R est un reste alkyle éventuellement substitué ; ou bien R représente le groupe ^1 -NC \ 2 H 12 (où R et R }identiques ou différents, sont chacun un atome d'hy- 10 drogène ou un reste alkyle, aryle, aralkyle ou hétérocyclique, 1 2 éventuellement substitués, ou bien R et R , pris avec l'atome d'azote de la fonction amide, peuvent former un noyau hétérocyclique éventuellement substitué) ; ou bien R représente le groupe >1 ^R -NH-CO-N ,2 R 1 1 2 -R (où R et R ont le sens précité), ou bien le groupe -CO-N 12 3 \ 2 15 (où R et R ont le sens précité) ou le groupe -COOR R •x (où R est un atome d'hydrogène ou un reste alkyle, eycloalkyle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitués) ; 4 4 ou bien R représente le groupe -NH-COOR ou le groupe -OR (où R4 est un reste alkyle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éven-20 tuellement substitués). Comme reste organique difonctionnel X, on peut citer le groupe : 71 26239 2 2100932 R' -(C) - i * R" 5 (où n vaut 2 ou 3 ; et R1 et R", identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4, de préférence 1 ou 2, atomes de carbone ; un atome d'halogène, de préférence le fluor, le chlore ou le brome ; un radical nitro, ester alkylique ou ester arylique ayant de préférence 1 à 4 /et 10 atomes de carbone dans le groupe alkyle/ayant de préférence 6 atomes de carbone dans le reste aryle ; ou bien un groupe alkoxy ou aryloxy ayant de préférence 1 à. 4 atomes de carbone dans le reste alkyle et ayant de préférence 6 atomes de carbone dans le reste aryle). En outre, 2 atomes adjacents de carbone du reste difonc-15 tionnel I peuvent faire partie d'un reste cycloalkyle ayant de préférence 5 à 7 chaînons,ou d'un système cyclique aromatique ayant de préférence 6 atomes de carbone. Les restes cycloalkyle et les systèmes aromatiques peuvent porter un ou plusieurs des substituants indiqués par R1 et R". 12 3 4 20 Les restes alkyle R, R , R , R et R contiennent de préférence 1 à 4 atomes de carbone• Les restes aryle ainsi que le constituant aryle des res-12 3 4 tes aralkyle R , R , R et R contiennent de préférence 6 atomes de carbone. 12 3 25 Lejconstituantsalkyle des groupes aralkyle R , R , R et 4 R contiennent de préférence 1 à 4 atomes de carbone. 12 3 4 Les noyaux hétérocycliques R , R , R et R sont saturés ou non saturés et ils comportent de préférence 5 ou 6 chaînons de cycle. Ils peuvent contenir 1 à 3, de préférence 1 ou 2, 30 hétéroatomes identiques ou différents, comme l'azote, l'oxygène ou le soufre. 1 2 Lorsque R et R forment avec l'atome d'azote du groupe amide un noyau hétérocyclique, ce dernier est saturé ou non saturé et il contient de préférence 5 à 7 chaînons. Le noyau hétéro-35 cyclique peut contenir comme autres hétéroatomes 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Les noyaux hétérocycliques peuvent comporter une ou plusieurs, de préférence une ou deux, fonctions 71 26239 3 2100932 cétoniques. On peut citer comme particulièrement préférés les restes phtalimidyle ou azacycloheptanone-2-yle-l. 12 3 4 Les restes alkyle R, R , R , S et R , les restes aryle, 12 3 4 aralkyle et hétérocycliques R , R , R et R, ainsi que les 1 2 5 noyaux hétérocycliques formés par R , R et l'atome d'azote de la fonction amide, peuvent comporter un ou plusieurs, de préférence un ou deux, substituants identiques ou différents. Les noyaux hétérocycliques peuvent également porter un noyau benzé-nique condensé. 10 Comme substituants fixés sur le reste alkyle R, on peut citer des atomes d'halogène*, comme les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode ; le groupe nitro, un groupe alkyle ou alkoxy inférieurs ayant 1 à 4 atomes de carbone. 1 2 3 4 Comme substituants fixés sur R , R , R et R , ainsi que 1 2 15 sur les noyaux formés par R , R et l'atome d'azote de la fonction amide, on peut citer des atomes d'halogènes, comme par exemple des atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode, le groupe hydroxyle, le groupe nitro, des groupes alkyle et alkoxy ayant de préférence 1 à 4, en particulier î ou 2, atomes de carbone. 20 Des composés préférés répondent à la formule générale (II) 25 (CHgV y \ ' 2 m / 0—NO- II 5 (où R est un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle ; m vaut 1 ou 2 ; R6 est le groupe chlorométhyle, dichlorométhyle, amino , 30 éthoxy, ou bien le groupe R ^R -CO-N ^R7 7 8 (où R et R , identiques ou différents, sont chacun un atome 35 d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone et qui peut éventuellement porter comme substituant un groupe OH, le reste chlorophényle, le reste phtalimidyle-1 ou le reste azacyclo- 71 26239 4 2100932 9 9 heptanone-2-yle-1, ou bien le groupe -COQR , le symbole R représentant un atome d'hydrogène ou le groupe éthyle ou menthyle Le composé de formule (III) : o"s-nc2 ^ c0-c0-nh2 10 présente une activité particulièrement bonne. On obtient les nouveaux composés de formule générale (I) en faisant réagir des composés N-nitrosés de formule générale (IV) : 15 I I ïv_,>jn>^»o2 w 20 (où ï a le sens précité) avec des composés de formule générale (V)s R1 °-COX (Y) £où X est un atome d'halogène ; et R^ est un reste alkyle éYen-tuellement substitué, un atome d'halogène, le groupe -NCO, le 25 groupe -C0X (où X a le sens précité), le groupe -COOR^ ou -OR^ 1 1 (où R est un reste alkyle, cycloalkyle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitués) ; ou bien R^® est le groupe a12 -C0-N 30 \e13 12 13 (où R et R , identiques ou différents, sont chacun un reste alkyle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement substi-12 13 tués, ou bien R et R , pris avec l'atome d'azote de la fonction 35 amide, peuvent former un noyau hétérocyclique éventuellement substitué)] ; et, si R^ est un atome d'halogène, le groupe -NCO ou le groupe -C0X (où X a le sens précité), on fait réagir les composés 71 26239 5 2100932 ainsi obtenu^, éventuellement sans isolement intermédiaire, avec des composés de formule générale (VI): H - Z (VI) |{où Z est le groupe 5 ^ -N ^ R2 1 2 (où R et R ont le sens précité) ou bien Z représente le groupe OR4 (où R^ a le sens précité )J ; ou bien, si R^ est le groupe 10 -COX (où X a le sens précité), on fait également réagir avec l'eau les composés ainsi obtenus, éventuellement sans isolement intermédiaire. Dans une forme^le'réalisation préférée, on obtient les composés de formule générale (II) en faisant réagir les composés 15 de formule générale (VII) : VII 20 25 (où R^ et m ont le sens précité) avec des composés de formule générale (VIII) : R10'-C0X (VIII) £où X est un atome d'halogène ; et R^ est le groupe éthoxy, chlorométhyle ou dichlorométhyle, ou bien un atome d'halogène ou le groupe -NCO ou le groupe -COX (où X a le sens précité) ou le groupe 7, R' -CO-N ^R8' 71 8 ' (où R et R , identiques ou différents, sont chacun un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone et qui peut éventuellement 35 porter comme substituant un groupe OH, ou bien le reste chloro- phényle, le reste phtalimidyle-1 ou le reste azacycloheptanone-2- 10 ' yle-1 )J ; et, si R est un atome d'halogène, le groupe -NCO ou 30 71 26239 6 2100932 le groupe -COX, on fait réagir les composés ainsi obtenus, éventuellement sans isolement intermédiaire, avec des composés de formule générale (IX) : H - Z' (IX) (où Z' est le groupe éthoxy ou le groupe -N .R7 E8 Y g 10' (où R et R ont le sens précité) ; ou bien, si R est -COX (où X a le sens précité) on fait réagir le composé ainsi obtenu, 10 sans isolement intermédiaire, avec de l'eau. On peut isoler par des procédés usuels les produits de ces réactions. Comme halogène X, R^ et/ou R^ , il s'agit d* un atome de fluor, de chlore ou de brome, et de préférence d'un atome de 15 chlore et/ou de brome. Les groupes alkyle éventuellement substitués R R *, 12 13 R et R ont la signification des restes alkyle éventuellement 12 3 4 substitués décrits au début à propos (te R, R , R , R et R . Les restes aralkyle, aryle ou hétérocyclique^,éventuelle-20 ment substitués, R^ , R^ et 8^, possèdent la signification indiquée au début dans le cas des restes aralkyle, aryle ou hétéro- 1)1 A cycliques, éventuellement substitués, R , R , R et R . 12 13 R et R peuvent, avec l'atome d'azote de la fonction amide, former les noyaux hétérocycliques éventuellement substi- 1 2 25 tués tels qu'ils sont définis k propos de R et R . On introduit de préférence en quantités ou proportions molaires les composés de formule (IV)#(V) et éventuellement (VI) ou (VII), (VIII) et éventuellement (IX) participant k la réaction. Lorsqu'il se produit au cours des réactions/hydracides ha-30 logénés, on peut ajouter, comme agence fixation des acidesjdes bases minérales^comme par exemple des carbonates alcalins ou alcalino-terreux (par exemple KgCO^, NagCO^) ou bien des bases organiques (par exemple des alkylamines tertiaires inférieures). Dans le cas de la réaction avec des aminés, on peut également 35 introduire un excès de 1'aminé comme agent de fixation des acides. On effectue la réaction selon l'invention dans des solvants organiques inertes comme des hydrocarbures aliphatiques 71 26239 7 2100932 et/ou aromatiques éventuellement halogénés, par exemple le benzène, le chlorure de méthylène, le chloroforme, des éthers comme par exemple 1*éther éthylique, le tétrahydrofuranne, des esters comme par exemple un ester acétique (acétate d'éthyle, notamment) 5 à des températures comprises entre environ -3U2 et environ +1502C, de préférence entre environ 202 et environ 802C. On obtient les substances de départ (IV) ou (VII), nécessaires pour la production des nouveaux composés, en opérant selon une proposition antérieure de la Demanderesse en faisant 10 réagir des composés de formule générale (X) : h2n-ï-oh (x) (où ï a le sens précité) avec approximativement la quantité équivalente de 5-nitrofurfural et au moins 1 mole d'acide ni-15 treux ou d'un composé fournissant de l'acide nitreux, en présence d'un solvant organique inerte comme, par exemple, un éther (éther éthylique, tétrahydrofuranne, dioxanne, etc.), une cétone, (l'acétone, la diéthylcétone, etc.) ou le diméthylformamide dans un domaine de températures comprises entre environ -30fiC 20 et environ +202C, de préférence entre environ -5fiC et environ +58C. Dans les exemples non limitatifs suivants, comme partout ailleurs dans le présent mémoire, toutes les températures sont indiquées en 2C ou Celsius. 25 Exemple 1. 30 A 190 g d"aminopropanol-1,3, on ajoute 730 ml d'eau et puis, sous refroidissement, 250 ml d'acide acétique cristallisa-ble. On y délaie ensuite à 02C 142,5 g de nitrofurfurol, dissous 35 dans 150 ml de dioxanne ; on ajoute à ce mélange k 0®C, goutte k goutte, une solution de 175 g de nitrite de sodium dans 300 ml d'eau et l'on agite encore la masse réactionnelle durant 16 heures 71 26239 8 2100932 10 25 à OCC. Le produit de la réaction précipite, on le filtre et l'essore sous vide, et on le fait recristalliser dans du tétrahydrofuranne et de 1'éther. On obtient 131 g de 2-(5-nitrofuryl-2)-3-nitrosotétrahydrooxazine-1,3, dont le point de fusion se situe entre 130# et 132&C. On peut obtenir de façon analogue les autres composés nitrosés de ce type que l'on utilise comme composés de départ. Exemple 2. C0-C0C1 15 On met 22,7 g (0,1 mole) de 2-(5-nitrofuryl-2)-3-nitroso- tétrahydrooxazine-1,3 en suspension dans 100 ml de benzène absolu, on ajoute ensuite cette suspension à 30&C à une solution de 13 g (0,11 mole) de chlorure d'oxalyle dans 20 ml de benzène absolu, et l'on agite durant 2 heures k 40&C. Après évaporation du 20 solvant, on obtient la 2-(5-nitrofuryl-2)-3-(chlorocarbonyl-car-bonyl)-tétrahydrooxazine-1,3 incolore et pratiquement pure pour les réactions suivantes. On caractérise ce composé par des bandes dans l'inf: Exemple 3. dans l'infrarouge à 1770 cm~^ (-C0C1) et 1670 cm~^ (-CO-N^). \ o-co-n; 30 'C2H5 «c2H5 On reprend dans 100 ml de benzène absolu le chlorure d'acide obtenu selon l'exemple 2 et l'on y ajoute 7,3 g (0,1 mole) de diéthylamine dans 20 ml de benzène absolu. Après achèvement de 35 la réaction, on ajoute à nouveau 7,3 g de diéthylamine dans 10 ml de benzène. Après évaporation du solvant sous vide, on reprend lé résidu dans du chlorure de méthylène, on filtre, on concentre le 71 26239 9 2100932 filtrat et l'on chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium présentant le stade d'activité II. Par élution à l'aide d'éther de pétrole, d'éther et de chlorure de méthylène, on obtient trois fractions. Après évaporation de la fraction étherée, on 5 obtient 7 g de 2-(5-nitrofuryl-2)-3-(diéthylaminocarbonyl-car-bonyl)-tétrahydrooxazine-1,3 sous forme de cristaux blancs fondant entre 942 et 962C. La fraction de chlorure de méthylène ne contient que des traces de ce composé. Analyse : 10 c^h^çn^og (325,32) ; poids moléculaire trouvé î 325 calculé : C 51,70 JÊ, H 5,88 j6,. N 12,92 ?6, 0 29,50 jS trouvé s C 52,1 fo, H 6,2 fo, N 13,0 0 29,41 fo Exemple 4. 15 'No, . V\l0-C0-NH-^™^-Cl' 20 On reprend dans 100 ml de benzène absolu le chlorure d'acide obtenu selon l'exemple 2 et l'on y ajoute une solution de 13g de para-chloraniline dans 50 ml de benzène absolu. On chauffe durant 1 heure a 802C, on évapore, on dissout à chaud le 25 résidu dans un peu de diméthylformamide, on filtre et l'on provoque un trouble par addition d'un ester acétique. On obtient, ainsi 6,0 g de 2-(5?-nitrofuryl-2)-3-(p-chloroph.énylaminocarbonyl-carbonyl)-tétrahydrooxazine-1,3 sous forme d'un cristallisât blanc fondant à 2152C. 30 On obtient un résultat positif à l'essai de Beilstein. Le spectre infrarouge concorde avec la structure indiquée. Analyse : &16H14G1N3°6 (379,77) poids moléculaire trouvé s 379 calculé : C 50,6 fo, H 3,71 f>-, N 11,05 fo, 0 25,29 fo, Cl 9,35 fo 35 trouvé : C 51,5 f>, H 4,5 fo, N 10,9 fo, 0 22,8 56, Cl 11,2 % 71 26239 ,0 2100932 Exemple 5. ^O-CO-GC^ On reprend dans 200 ml de benzène absolu le chlorure d'acide obtenu selon l'exemple 2 et l'on y ajoute un mélange de 10 50 ml d'éthanol et de 9g de triéthylaminé. On agite durant 2 heures à la température ambiante (environ 20&C) et l'on évapore sous vide. Il reste 42 g de résidu, que l'on reprend par du chlorure de méthylène et qu'on lave à l'eau. Une chromatographie sur gel de silice donne avec du chloroforme 22 g d'une huile 15 orangée claire, dont le spectre infrarouge présente deux bandes correspondant k C0 à 1650 et 1730 cm""^ . A partir d'un ester acétique et d'éther, on obtient la 2-(5-nitrofuryl-2)-3-(éthoxycarbonyl-carbonyl)-tétrahydro-oxa-zine-1,3 ayant un point de fusion de 928. 20 Analyse : C12H14^2°7 (298,26). Le spectre de résonance magnétique des noyaux présente les bandes prévisibles pour la constitution indiquée . calculé s C 48,4 H 4,74 JÉ, N 9,40 0 37,5 % 25 trouvé : C 48,2 %, H 4,7 #, N 9,3 0 37,4 £ Exemple 6. 30 On dissout dans 100 ml de benzène absolu le chlorure d'acide obtenu selon l'exemple 2 et l'on introduit dans la solution, /large tube 35 à. l'aide d'un / d'introduction, du NH_ gazeux jusqu'à apparition d'une teinte foncée. On continue à agiter durant 2 heures à 40#C et l'on évapore sous vide. Il reste 23 g d*une résine épaisse, 71 26239 n 2100932 qui est soluble dans l'eau chaude. On la reprend par du chlorure de méthylène et on laisse recristalliser. Après recristallisation dans le chlorure de méthylène ou un ester acétique, on obtient 13 g de 2-(5-nitrofuryl-2)-3-(carboxamido-carbonyl)-5 tétrahydrooxazine-1,3. Le point de fusion se situe entre 159® et 1628C. Analyse : C10H11N3°6 (269'2) calculé : C 44,60 fo, H 4,12 fo, N 15,60 fo, 0 35,68 f> 10 trouvé : C 44,9 fo, H 4,3 fo, N 15,5 fo, 0 35,7 fo Exemple 7. On dissout dans 100 ml de benzène absolu le chlorure d'acide obtenu selon l'exemple 2, et l'on introduit cette solution, 20 par un goutte à goutte rapide, dans une solution, refroidie à OfiC, de 23 g (0,3 M) de 1 -aminopropanol-(3) dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu. On porte le mélange à la température ambiante puis on le verse sur de la glace ; après acidification par l'acide chlorhydrique, on extrait à l'aide de chlorure de méthy-25 lène ; on déshydrate la phase organique et l'on chasse le solvant sous vide. On obtient de cette façon un cristallisât (27 g) que l'on dissout tout d'abord dans un ester acétique, on filtre à chaud avec du charbon actif, on ajoute de 1'éther de pétrole jusqu'à obtention d'un trouble et on laisse cristalliser. La 30 2-(5-nitrofuryl-2)-3- Ç(N-3-hydroxypropyl)carboxamido-carbonyl^-tétrahydro-oxazine-1,3 possède un point de fusion de 135fiC. Dans un chromatogramme en couche mince, la substance est entièrement homogène ; le poids moléculaire trouvé, le spectre de résonance magnétique des noyaux et le spectre infrarouge concordent tota-35 lement avec la structure indiquée. Analyse : C13H17N307 (327,3) 71 26239 12 2100932 calculé s C 47,74 jt, H 5,23 JÉ, N 12,84 0 34,10 # trouvé : C 48,7 JÈ, H 5,6 %, N 12,7 *, 0 33,0 % Exemple 8» 5 / °\J[ î] N K02 XCCCO-KH-CHj-OHJ-OH 10 On dissout dans 100 ml de benzène absolu le chlorure d'acide obtenu selon l'exemple 2. A cette solution, on ajoute goutte ^ à goutte 18,3 g (0,3 mole) d*aminoéthanol-1,2. On continue à agiter le mélange, on évapore le solvant sous vide, on reprend 15 dans du chlorure de méthylène, on lave à l'eau, on concentre la phase organique et l'on fait recristalliser le résidu dans un système ester acétique/éther de pétrole. La 2-(5-nitrofuryl-2)-3 [(N-blta-hydroxyéthylJ-carboxamidocarbonylJ-tétrahydro-oxazine-1,3 ainsi obtenue a un point de fusion de 1052C. Le poids molécu-20 laire trouvé (313) ainsi que le spectre de résonance magnétique des noyaux et le spectre infrarouge concordent entièrement avec la structure indiquée. Analyse : C12H15N307 (313,27) 25 calculé s C 46,0 JÉ, H 4,83 %, N 13,41 56, 0 35,76 % trouvé : C 45,9 %, H 4,8 #, N 13,2 56, 0 35,7 JÉ Exemple 9. 30 -îf/ - - 2 NïO-COOH Au chlorure d'acide obtenu selon l'exemple 2, on ajoute 35 une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, jusqu'à dissolution presque totale. On sépare ensuite par filtration la petite quantité de matières insolubles, et l'on filtre encore une fois le filtrat alcalin avec du charbon actif. On acidifie avec 71 26239 13 2100932 précaution la solution à l'aide de HC1- 1N à O^C environ, jusqu'à pH 2, et l'on filtre par essorage sous vide le précipité blanc» Après recristallisation dans un système tétrahydrofuranne/éther/ éther de pétrole, on obtient 12 g de 2-(5-nitrofuryl-2)-3-(car-5 boxy-carbonyl)-tétrahydro-oxazine-1,3 dont le point de fusion se situe entre 902 et 922C. Le spectre de masse, le spectre de résonance magnétique des noyaux et le spectre infrarouge concordent avec la constitution indiquée. Poids moléculaire trouvé : 270. 10 Analyse s C1qH10N207 1H20 (288,22) calculé : C 41,70 fo, H 4,50 96, N 9,70 %, 0 44,44 £ trouvé : C 41 ,9 fo, H 4,4 fo, N 9,6 f, 0 44,6 f> Exemple 10. OÇU NÎO-CH2C1 20 On met 22,7 g du composé nitrosé obtenu selon l'exemple 1 en suspension dans 150 ml de benzène absolu et l'on agite durant 4 heures avec 12 g (0,11 mole) de chlorure de chloracétyle à 502C. On évapore ensuite sous vide jusqu'à siccité et l'on 25 fait recristalliser dans un ester acétique. On obtient 9 g de 2-(5-nitrofuryl-2)-3-chloracétyl-tétrahydro-oxazine-1,3, qui, après filtration avec du charbon actif et recristallisation dans un système ester acétique/éther, présente un point de fusion de 1092C. 30 Analyse s C^H^CIN^ (274,7) calculé : C 43,72 fo, H 4,04 96, Cl 12,91 fo, N 10,20 36, 0 29,13 trouvé : C 43,9 fo, H 4,4 f>, Cl 12,7 fo, N 10,6 fo, 0 29,2 % Le spectre de résonance magnétique des noyaux et le spec-35 tre infrarouge correspondent à la structure indiquée. Exemple 11. On maintient durant 4 heures à 402C 22,7 g du composé 71 26239 14 2100932 nitrosé obtenu selon l'exemple 1 dans 150 ml de benzène absolu avec 15 g de chlorure de dichloracétyle ; on évapore ensuite le solvant sous vide. On obtient 25 g du composé de formule : \o-chci2 10 sous forme d'un produit brut que l'on traite par du charbon actif et fait recristalliser dans un système ester acétique/éther. On obtient 6,3 g d'un produit cristallisé pur dont le point de fusion se situe entre 135s et 1362C. Analys e : 15 C10H10C12N2°5 (309'12) calculé : C 38,85 f>, H 3,25 f>, N 9,05 0 25,85 fo, Cl 22,9 % trouvé î C 39,1 fo, H 3,6 fo, N 9,2 0 26,0 f,, Cl 22,7 1» Exemple 12. 20 25 On dissout 45,4 g du composé nitrosé obtenu selon l'exemple 1 dans 500 ml de dioxanne absolu et 200 ml d'éther absolu , et l'on introduit à 02 100 g de phosgène. On maintient la charge réactionnelle durant 60 heures à 02, puis l'on évapore le solvant sous vide, on reprend le résidu dans 400 ml de benzène ab-30 solu et l'on traite par de l'ammoniac gazeux jusqu'à la fin de l'absorption d'ammoniac. On lave bien à l'eau le produit précipité, et l'on fait cristalliser le résidu dans un ester acétique (acétate d'éthyle). On obtient 19,8 g de 2-(5-nitrofuryl-2)-3-carboxamido-tétrahydrooxazine-1,3. Le point de fusion est de 1502 35 (avec décomposition. ). Analyse : C9HnN305 (241 ,20) 71 26239 15 2100932 calculé : C 44,82 fo, H 4,60 fo, N 17,43 fo trouvé : C 45,0 fo, H 4,7 f>, N 17,3 fo Exemple 13. 5 CH^ 0 On ajoute simultanément, goutte à goutte à 02C et en l'espace de 5 heures, 28 g (0,2 mole) de nitrofurfurol dissoas dans 100 ml de dioxanne et 27 g (0,4 mole) de nitrite de sodium dissous dans 100 ml d'eau, à une solution de 30 g (0,4 mole) do 2-hydroxypropylaminé dans 100 ml d'eau et 100 ml d'acide acéti-15 que cristallisable. On agite le mélange réactionnel durant 16 heures à 0®CS on le verse sur de la glace, on l'alcalinise à-l'aide de carbonate de sodium et l'on essore sous vide. On obtient 48 g de 2-( 5-nitrof uryl-2 )-3-iiitro s o-5»méthyl-oxazolidine-1,3 bruta. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtienne 20 composé sous forme d'une substance incolore présentant un point de fusion de 952C. Analyse : On peut obtenir de façon analogue les autres composéa ai-trosés de ce type utilisables comae substances de départ. Exemple 14. 8 9 3 5 ' calculé : C 42,3 f>, H 4,0 fo, N 18,5 fo 25 trouvé : C 42,6 fo, H 4,2 fo, N 18,6 fa CrHqN_0. (227,17 ) 30 ce. NNco-co-im2 35 On met 22,7 g du composé nitrosé décrit dans l'exemple 13 précédent en suspension dans 200 ml de benzène absolu, on ajoute à 02C 15 g de chlorure d'oxalyle et l'on chauffe jusqu'à 60BC#ce 71 26239 16 2100932 qui provoque la dissolution. On chauffe la solution durant 1 heur* à 608C, on évapore le solvant sous vide, on reprend le résidu dans 100 ml de benzène absolu et l'on y ajoute 250 ml d'une solution 0,8 molaire de dans du dioxanne. On laisse reposer 5 durant 16 heures environ, puis on évapore le solvant sous vide, on lave à l'eau et l'on fait recristalliser le résidu dans un système tétrahydrofuranne/éther de pétrole. On obtient la 2-(5-nitrofuryl-2)-3-(carboxamido-carbonyl)-5-méthyl-oxazolidine-1,3 sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion se situe à !0 1642-165»C. Analyse : C10H11N3°6 (269'21) calculé s C 44,62 f», H 4,12 f>, N 15,61 $> trouvé : C 45,0 f>, H 4,6 fo, N 15,4 % 15 Exemple 15. On reprend dans 800 ml de benzène absolu le chlorure d'acide obtenu selon l'exemple 2. On introduit dans cette solution de la méthylamine sous forme gazeuse. On reconnaît la fin de la réactioq& un virage de la couleur de la solution. Une goutte 25 de solution appliquée sur un papier humide de détermination du pH indique un pH de 9-10. On laisse reposer durant 16 heures, puis on lave la solution à l'eau et on l'évaporé ensuite sous vide. On fait recristalliser le résidu dans de 1'acétonitrile puis dans du cyclohexane. La 2-(5-nitrofuryl-2)-3-méthylamino-30 carbonyl-carbonyl-tétrahydrooxazine-1,3 ainsi obtenue a un point de fusion de 1382-140SC. Analyse s V NO? C0-C0-NH-CH. \ '3 20 11 13 3 6 calculé : C 46,64 jé, H 4,63 f», N 14,84 % 35 trouvé : C 46,7 f», H 4,8 f», N 14,7 % C..IL-N.0, . (283,23) 71 26239 Exemple 16. 17 2100932 25 10 On reprend dans 200 ml de benzène absolu le chlorure d'acide obtenu selon l'exemple 2, et l'on y ajoute goutte à goutte une solution de 16 g de 1-menthol et 10 g de triéthyl-amine dans 100 ml de benzène absolu. On laisse reposer durant 16 heures, puis on lave la charge k l'eau, on la déshydrate et 15 on l'évaporé sous vide. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient la 2-(5-nitrofuryl-2)-3-l"menthyloxycarbonyl-carbonyl-tétrahydro-oxazine-1,3 sous forme de cristaux incolores fondant entre 822 et 832C. (alpha) p : -38,182 20 Analyse : C20H28N2°7 (408'43) calculé : C 58,81 f>, H 6,91 fo, N 6,86 fo trouvé : C 58,8 fo, H 6,9 f>, N 6,7 fo Exemple 17. 30 On reprend dans 100 ml de benzène absolu le chlorure d'a cide obtenu selon l'exemple 2. Sous forte agitation, on introduit par portions 18,5 g (0,1 mole) de phtalimide potassique séché et finement pulvérisé . On chauffe durant 1 heure tout en agitant, on refroidit et filtre. On ajoute au filtrat de l'éther 35 et de l'éther de pétrole, et l'on obtient 18 g de 2-(5-nitro- furyl-2)-3-N-phtalimido-carbonyl-carbonyl-tétrahydro-oxazine-1 ,3, que l'on fait recristalliser dans du tétrahydrofuranne et de 71 26239 18 2100932 l'éther en ajoutant du charbon actif. Le point de fusion est de 2042C (avec décomposition). Analyse : C18H13N3°8 (399,33) 5 calculé : C 54,13 fo, H 3,28 f,, N 10,53 f>, 0 32,06 fo trouvé : C 53,9 JÈ, H 3,8 fo, N 10,3 ?6, 0 32,2 f> Exemple 18. 10 0 On dissout dans 100 ml de benzène absolu le chlorure 15 d'acide obtenu selon l'exemple 2 et l'on ajoute une solution de 12 g de caprolactame dans 40 ml de benzène absolu. On chauffe au reflux durant 1/2 heure, on ajoute 10 g d'acétate de sodium anhydre et l'on chauffe durant 3 heures supplémentaires au reflux. Après avoir évaporé le solvant sous vide, on extrait le résidu à 20 chaud à l'aide de tétrahydrofuranne. On évapore cet extrait sous vide, on l'agite trois fois avec de l'eau et l'on décante. On reprend le résidu dans du méthanol, on clarifie à l'aide de charbon actif et finalement on précipite par addition d'eau. On obtient ainsi la 2-(5-nitrofuryl-2)-3-N-(azacycloheptanone-2)-25 carbonyl-carbonyl-tétrahydrooxazine-1,3, dont le point de fusion se situe entre 702 et 722C. Analyse : C16H19N207 (365,16) calculé î C 52,60 %, H 5,25 fo, N 11 ,50 fo, 0 30,68 fo 30 trouvé s C 51,2 fo, H 5,2 fo, N 10,9 > $>, 0 30,9 fo Poids moléculaire (en spectromètre de masse) trouvé : 385. Exemple 19. 35 71 26239 19 2100932 On chauffe 22,7 g du composé nitrosé, obtenu comme décrit dans l'exemple 1 précédent, avec 30 g de chlorofonsiate d'éthyle jusqu'à la fin du dégagement de gaz ; on ehasse ensuite par distillation sous vide l'excès de eïaisroformiate 5 d'éthyle. On chromatographie le résidu en utilisant le chloroforme comme éluant. Les premières fractions de cette chromatographie donnent après distillation, à 1402/0,005 mm la 2-(5-nitrofuryl-2)-3-éthoxycarbonyl-tétrahydrooxazine-1,3 sous forme d'une substance incolore dont le point de fusion se situe 10 entre 49s et 512C. Analyse : C11H14N2°6 23) calculé : C 48,89 fo, H 5,23 f>, N 10,37 $> trouvé s G 49,1 fo, H 5,5 f>, N 10,3 %> Exemple 20 . 15 Q-^Ô^-NO \ NO 20 A une solution de 24 g d'éthanolamine dans 100 ml d'eau et 100 ml d'acide acétique cristallisable, on ajoute goutte à goutte et simultanément, à 02C, une solution de 28 g (0,2 mole) de nitrofurfurol dans 100 ml de dioxanne et une solution de 27 g 25 de nitrite de sodium dans 100 ml d'eau. Après avoir laissé reposer durant 16 heures à O^C, on ajoute de la glace à la solution et on la neutralise à l'aide de carbonate de sodium. On filtre et essore sous vide la 2-(5-nitrofuryl-2)3-nitrosooxa,^olidine-1 ,3. Après deux recristallisations successives, on obtient des cris-30 taux incolores dont le point de fusion se situe entre 822 et 85 SC. Analyse : (213,14) calculé : C 39,45 fo, H 3,31 fo, N 19,72 fo 35 trouvé :C39,6 H 3,5 N 19,6 fo 71 26239 20 2100932 Exemple 21. 5 On met 42,6 g du composé nitrosé obtenu selon l'exemple 20 précédent en suspension dans 300 ml de benzène absolu, on 10 ajoute à 02-102C une solution de 38,1 g (0,3 mole) de chlorure d'oxalyle dans 100 ml de benzène absolu, et l'on continue à agi- ,1a ter durant 5 heures. On clarifie en filtrant /solution, et l'on évapore sous vide. On reprend le résidu (50 g) dans 400 ml de benzène absolu, et l'on introduit dans la solution,à l5fiC,de l'am-15 moniac gazeux jusqu'à faible coloration brune. (Une goutte de solution mise sur un papier humide de détermination du pH montre un pH de 9-10). On continue à agiter durant 1 heure encore, et l'on essore sous vide la 2-(5-nitrofuryl-2)-3-carboxamido-car-bonyl-oxazolidine-1,3 avec du chlorure d'ammonium. Après disso-20 lution dans 1'acétonitrile, filtration et addition d'éther et d'éther de pétrole au filtrat, on obtient 25 g de cristaux incolores, dont le point de fusion se situe entre 1702 et 174BC. On détermine la constitution par les spectres de résonance magnétique des. noyaux et d'absorption d'infrarouge. 25 Analyse : C9H9N306 (255,2) calculé s C 42,35 JÉ, H 3,55 JÉ, N 16,46 0, 0 37,64 £ trouvé : C 43,6 Jt, H 4,2 JÉ, N 15,7 ?6, 0 36,8 £ Comme déjà indiqué, les nouveaux composés, en particulier 30 ceux répondant à la formule (III), que l'on peut considérer conme caractéristiques des composés de cette classe, conviennent bien pour le traitement des maladies provoquées chez l'être humain et chez des animaux par des micro—organismes pathogènes (bactéries, comme par exemple Klebsiella, Mycoplasme»*, champignons comme par 35 exemple Candida albicans; Protozoaires, comme par exemple les Trichomonades et les Lamblia). _0 / v-O i ii NO, \ C0-C0-NH2 71 26239 21 2100932 On peut également observer une action s'exerçant contre des vers, comme par exemple les oxyures. L'efficacité des nouveaux composés a été étudiée par des essais in vitro et par des essais in vivo. 5 C'est ainsi, par exemple, que le composé que l'on peut ob tenir selon l'exemple 6 montre dans un examen in vitro dans un essai de dilution en série [milieu de Klein, pH 7 ou milieqâ'é-tude du PPLO (micro-organisme générateur de la péripneumonie), pH 7,6] les activités anti-microbiennes suivantes (l'abréviation 10 "CIM" désignant la concentration inhibitrice minimale, et y désignant des microgrammes ) : Germe CIM en y /ml Klebs.pneum. 8085 50 15 Strept.pyogenes C 50 Mycoplasma gallisepticum 6,25 " granularum 6,25 " bovirhinis 12,5 20 En expérimentation animale, on a trouvé une bonne acti vité, en particulier dans le cas des infections systémiques par des bactéries,comme par exemple Salmonella, Klebsiella et Aeromo-nas, et par des champignons,comme par exemple Candida albicans. On doit noter en particulier le taux sanguin élevé obtenu 25 en expérimentation animale. Chez les lapins, après une administration orale et sous-cutanée du composé que l'on peut obtenir suivant l'exemple 6, on a pu obtenir le taux sanguin suivant : Administration orale : après 1 heure 7,5 y /ml de sérum 30 après 2 heures 6,0 y /ml de sérum après 3 heures 4,0 y /ml de sérum Administration sous-cutanée : après 1 heure 9,0 y /ml de sérum après 2 heures 8,0 y /ml de sérum après 3 heures 5,0 y /ml de sérum 35 Chez des souris, on a pu obtenir les valeurs suivantes du taux sanguin après administration orale du composé que l'on peut obtenir selon l'exemple 6 : 71 26239 22 2100932 Le produit a été très rapidement résorbé après une administration orale. On a trouvé 1/2 heure à 1 heure après une administration de 100 mg de composé par kg du poids du corps,un taux sanguin de 8 à 11 y/ml ; 2 à 3 heures après 1'administra-5 tion, un taux sanguin de 4 y /ml et 4 à 5 heures après l'administration,un taux sanguin de 1,5 y/ml. On ne pouvait plus déceler ce composé dans le sang 8 heures après son administration. En expérimentation animale, l'étude de l'action antimycose du composé que l'on peut obtenir selon l'exemple 6 a don-10 né le résultat suivant : Dans un cas typique de Candidose expérimentale de la souris, le produit, donné par dose orale de 100 mg/kg deux fois le jour de l'infection, a présenté une bonne activité ; sur vingt animaux, seize à dix-huit ont survécu le sixième jour après 13.n-15 fection. Voici les résultats d'une étude in vivo sur la souris infectée par Klebsiella : On a administré par voie orale le composé que l'on peut obtenir selon l'exemple 12 à la dose de 3 mg/kg du poids du corps 20 2 heures avant l'infection, au moment de 1'infection.intrapéri-tonéale, ainsi que 3, 5, 21 et 29 heures après l'infection. Le deuxième jour après l'infection, 100 $> des souris infectées survivaient encore. On peut administrer les nouveaux composés tels quels ou 25 bien, également, en association avec des excipients ou supports inertes, non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique et éventuellement stériles. Comme formes de présentation en association avec divers excipients ou supports inertes, on peut citer toutes les formulations connues,comme par exemple des com-30 primés ou tablettes, des capsules, des dragées, des granulés, des suppositoires, des suspensions aqueuses, des solutions injectables, des émulsions et suspensions, des sirops, des pâtes, des poudres, des produits à pulvériser, etc. Des formulations de ce genre comprennent»avec la ou les substances actives,des diluants 35 ou agents solides d'allongement et/ou un milieu liquide éventuellement stérile et/ou divers solvants^rganiques non toxiques, etc. Bien entendu, les comprimés prévus pour une administration orale 71 26239 23 2100932 etc., peuvent comporter un additif édulcorant, un adjuvant de pastillage, etc. Le composé thérapeutiqtiément actif doit être présent dans le mélange global, dans le cas préciids en une concentration d'environ 0,5 à 90 % en poids, c'est-à-dire en des 5 quantités qui sont suffisantes pour atteindre "le domaine de posologie précité. On peut fabriquer les formulations de façon connue, par exemple en allongeant les substances actives avec des solvants et/ou des supports, éventuellement en utilisant des émulsionnants 10 et/ou des agents de dispersion ; et, par exemple, si l'on utilise de l'eau comme agent d'allongement, on peut utiliser éventuellement un ou des solvants organiques et/ou tiers solvants organiques. Comme constituants auxiliaires, on peut citer par exemple 15 L'eau ; des solvants organiques non toxiques, comme les paraffines (par exemple les fractions d'huile minérale) ; des huiles végétales(par exemple l'huile d'arachide ou l'huile de césame) 5 des alcools (par exemple l'alcool éthylique, la glycérine) 5 des glycols (par exemple le propylène-glycol, le jioly- 20 éthylène-glycol) ; des supports ou excipients solides, commeyf)ar minérales exemple des poudres ou farines/naturelles (par exemple des kaolins, des alumines, du talc, de la craie) j des poudres ou farine s /synthe tique s (par exemple de 1 ' acide/sili'cique ou des silicates fortement dispersés) ; du sucre (par exemple du sucre rouxs 25 sucre de canne, du lactose ou du sucre de raisin) ; des émulsionnants, comme des émulsionnants non ionogènes et des émulsioimasts anioniques (par exemple un ester d'acide gras polyoxyéthylénique, un éther d'alcool gras polyoxyéthylénique, des alkylsulfonates et des arylsulfonates) ; un agent de dispersion (par exemple la lig-30 nine, les liqueurs sulfitiques résiduaires, la méthylcellulose, l'amidon et la polyvinylpyrrolidone) et des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc, l'acide stéarique et le laurylsulfate de sodium). En cas d'administration orale, les comprimés peuvent, bien 35 entendu, comporter en plus des excipients précités d'autres additifs comme le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate dicalcique,ainsi que divers additifs comme l'amidon, de 71 26239 24 2100932 préférence l'amidon ou fécule de pomme de terre, les gélatines, etc. On peut utiliser en outre un lubrifiant, comme le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc, pour le pastillage. Dans le cas des solutions, suspensions et/ou éaulsions 5 aqueuses, prévues pour une administration orale, on peut ajouter aux substances actives, en plus des additifs précités, divers agents améliorant le goût ou divers colorants. Pour l'administration parentérale, on peut faire appel k /des des solutions éventuellement stériles/ substances actives, en 10 utilisant des matières appropriées de support. Les substances actives peuvent être contenues dans des capsules, des comprimés, des pastilles, des dragées, des ampoules, etc., et être également présentées sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire étant ajustée de façon k fournir 15 une seule dose du constituant actif. Les nouveaux composés peuvent également être présents dans les formulations sous forme de mélange avec d'autres substances actives connues. L'administration s'effectue de préférence par voie orale ; 20 une administration parentérale, en particulier par voie sous-cutanée, est&ependant également possible. En général, il s'est avéré avantageux d'administrer des quantités d'environ 20 mg k environ 100 mg de composé par kg du poids du corps et par jour pour atteindre de bons résultats. Il 25 peut cependant parfois s'avérer nécessaire de s'écarter des doses précitées, en fonction du poids du corps de l'animal d'essai ou du mode d'administration, mais aussi en raison du comportement individuel k l'égard du médicament ou de son mode de formulation et du moment ou bien de l'intervalle de temps où l'on effectue 30 l'administration. C'est ainsi qu'il peut, dans certains cas, suffira/d'util iser moins que la quantité minimale indiquée, alors que dans d'autres cas il est nécessaire de dépasser la limite supérieure précitée. En cas d'administration d'assez grosses quantités, il peut s'avérer judicieux de les répartir en plusieurs pri-35 ses individuelles au cours de la journée. Pour l'administration en médecine humaine et en médecine vétérinaire, on prévoit la nêae posologie. Bien entendu, les indications données plus haut sont encore valables. 71 26239 25 21.00932 REVENDICATIONS 1. Dérivés du nitrofuranne, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale s co-r 2 où ï est un reste difonctionnel organique éventuellement sub-10 stitué ; et R est un reste alkyle éventuellement substitué ou le groupe R1 -NC N2 12 15 (où R et R , identiques ou différents, sont chacun un atome /OU d'hydrogene /un reste alkyle, aryle, aralkyle ou héterocyclique, 1 2 éventuellement substitues, et R et R , pris avec l'atome d'azote de la fonction amide, peuvent former un noyau hétérocyclique éventuellement substitué) ; ou bien R est le groupe 20 -R1 -NH-C0-Nv ,2 R 12 , " ^ 25 (où R et R ont le sens précité), ou bien le groupe -CO-Nv „ 1 o 3 (où R et R ont le sens précité) ou le groupe -C00R (où R3 est un atome d'hydrogène ou un reste alkyle, cycloalkyle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitués), 4 4 4 ou le groupe -NH-COOR ou le groupe -OR (où R est un reste al- 30 kyle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué). 2. Dérivés du nitrofuranne, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : r5 >°K"°\ r ch„)_ N—il .n i • 6 C0-R 71 26239 26 2100932 où R^ est un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle ; m vaut 1 ou 2 ; R^ est le groupe chlorométhyle, dichlorométhyle, amino, éthoxy,le groupe R Jd. -CO-N^ 5 \r7 7 8 (où R et R , identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène, oubien un reste alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un groupe OH, le reste 10 chlorophényle, le reste phtalimidyle-1 ou le reste azacyclohep- 9 9 tanone-2-yle-1 ou le reste -C00R (où R est un atome d'hydrogène ou le groupe éthyle ou le reste menthyle). 3. Nitrofuranne de formule : 15 ^ CO-CO-NH. 20 4. Procédé de fabrication de dérivés du nitrofuranne de formule générale : 25 ( VU-R S/ r G.O-R 30 (où Y est un reste difonctionnel organique éventuellement substitué ; et R est un reste alkyle éventuellement substitué on. le groupe R1 -N. NI 35 12 (où R et R , identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène, un reste alkyle, aryle, aralkyle ou hétérocyclique, éven- 71 26239 27 2100932 tuellemen^éubstitués, ou bien R^ et R2, pris avec l'atome d'azote de la fonction amide, peuvent former un noyau hétéroeycli-que éventuellement substitué) ; ou bien R est le groupe ^R1 5 -NH-CO-N ^r2 12 . (où R et R ont le sens précité) ou le groupe -CO-N^ 1 2 2 (où R et R ont le sens précité) ou le groupe R 3 3 10 -COOR (où R est un atome d'hydrogène ou un reste alkyle, cyclo alkyle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitués), ou bien le groupe -NH-C00R4 ou le groupe -OR4 (où R4 est un reste alkyle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuel lement substitués^, caractérisé en ce qu'on fait réagir des com- 15 posés N-nitrosés de formule générale : 20 r° V/ °-Nio2 (où I a le sens précité) avec des composés de formule générale î R10 - COX 25 C°ù X est un atome d'halogène} et R^est un reste alkyle éventuellement substitué, un atome d'halogène, le groupe -NCO, le / 11 groupe -COX (où X a le sens précité), le groupe -COOR ou 1© groupe -OR^ (où R^ est un reste alkyle, cycloalkyle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué), le groupe -°°-N^e,3 12 13 (où R et R , identiques ou différents, sont chacun un reste alkyle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement sub- 12 13 35 stitués, ou bien R et R , pris ensemble avec l'atome d'azote de la fonction amide, peuvent former un noyau hétérocyclique éventuellement substitué)] ; et si R^ représente un atome d'halo 30 .R12 71 26239 28 2100932 gène, le groupe -NCO ou le groupe -COX (où X a le sens précité), on fait réagir les composés ainsi obtenus, éventuelleaent sans isolement intermédiaire, avec des composés de formule générale ; H - Z 5 {où Z est le groupe .^R "N\ \r2 12 4 4 (où R et R ont le sens précité) ou le groupe -OR (où R a le 10 sens précité)]j ou bien si R1^ est un groupe -COX (où X a le sens précité), on fait réagir avec de l'eau les composés obtenus, éventuellement sans isolement intermédiaire. 5. Procédé de fabrication de dérivés du nitrofuranne de formule générale : 15 25 20 C0-R° Coù R est .un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle } m vaut 1 ou 2 j R^ est le groupe chlorométhyle, dichlorométhyle, amino, éthoxy, ou bien le groupe p8 -CO-NCf \07 R 7 8 (où R et R , identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène , un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone et 30 qui est éventuellement substitué par un groupe OH, le reste chlorophényle, le reste phtalimidyle-1 ou le reste azacycloh ep- 9 9 tanone-2-yle-1), ou le reste -COOR (où R est un atome d'hyaro-gène ou le groupe éthyle ou le reste menthyle^, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule générale s 71 26239 29 2100932 R: r ch-o, - ■n \ NO NO, (où R et m ont le sens précité) avec des composés de formule générale : 101 R - COX >10' (où X est un atome d'halogène ; et R est le groupe éthoxy, chlorométhyle ou dichlorométhyle ou bien un atome d'halogène ou le groupe -NCO ou le groupe -COX (où X a le sens précité) ou le groupe -R -co-n: "r 8' 7 ' 8 ' (où R et R ,- identiques ou différents, sont chacun un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, éventuellement substitué par le groupe OH, un reste chlorophényle, phtalimidyle-1 ou azacyclo- 101 heptanone-2-yle-1) ; et, si R est un atome d'halogène, le groupe -NCO ou le groupe -COX,on fait réagir les composés obtenus, éventuellement sans isolement intermédiaire, avec des composés de formule générale : h - z' ■R Cpù Z' est le groupe éthoxy ou le groupe —N\^ g R 7 8 1 01 (où R et R ont le sens précité)], et, si r est le groupe'-COX (où X a le sens précité), on fait réagir avec l'eau le composé obtenu, éventuellement sans isolement intermédiaire. 6. Procédé de fabrication du composé de formule : -n NDO-CO-NH, 71 26239 30 2100932 caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule s avec le chlorure d'oxalyle, et l'on fait réagir le composé ainsi obtenu, qui répond à la formule : éventuellement après son isolement, avec de l'ammoniac. 7. Médicameii) destiné notamment au traitement préventif et/ou curatif des maladies provoquées chez l'être humain et/ou chez l'animal par des micro-organismes pathogènes, caractérisé en ce qu'il contient un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. S NîOCOCl