FR 2059466 A1 19710604 FR 7024337 A 19700701 70 24337 2059466 La présente invention a trait à des 7-alcanoyle inférieur-benzodiazépines de la formule dans laquelle B représente un groupe méthylène (-CH0-) ou 5 un groupe carbonyle (-8-); R1 représente un at:>me d'hydrogène 2 ou un groupe alcoyle inférieur; R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, et R^ et R^ représentent vin atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. Le terme "alcoyle inférieur" tel qu'il est" utilisé ici, 10 désigne une chaîne droite ou ramifiée contenant 1-7 atomes de carbone, de préférence 1-4 atomes de carbone, tels "que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle etc. Le terme "halogène", tel qu'il est utilisé ici, désigne les quatre formes d'halogène, c'est-à-dire le chlore, le brome, le fluor et l'iode. 15 Le terme "alcahoyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici, désigne le groupe acyle d'un acide alcanolque inférieur, par exemple le groupe acétyle, propionyle, butyryle, pentyleaibonyie, iso- 2 % propionyle, caproyle etc. Lorsque R est un atome d'halogène, il est de préférence lié à la position 2 du noy&u 5-phényle 20 et il représente de préférence un atome de fluor. Lorsque R"1" ■5 - et R dans la formule I ci-dessus représentent un groupe alcoyle inférieur,- on préfère un groupe alcoyle inférieur contenant jusqu'à quatre atomes de carbone, de préférence le groupe 70 24337 2 2059466 méthyle. Comme il ressort de ce qui précédé, on préfère les composes contenant groupe méthyle comme groupe 1 3/2 R , un groupe méthyle comme groupe R , et/ou R comme atome d^hydrogène ou de fluor lié en position 2 du noyau 5-phényle. 5 R est de préférence un atome d'hydrogène. Cette invention a également trait à un procédé pour la préparation de composés de la formule générale I, lequel procédé est caractérisé en ce que a) on traite un composé de la formule générale 12 h dans laquelle B, R -, R et R ont la même signification que ci-dessus, avec de l'acide nitreux de manière à former un sel de diazonium, puis on transforme le sel de diazonium obtenu en le composé 15 désiré dé la formule I ci-dessus ou b) on cyclise un composé de la formule générale . 70 24337 3 2059466 ■ 1 tCi V X 1-V CH«K NÏL > m JR4 V 12 3 4 dans laquelle B, R , R , R- et R ont la même signification que ci-dessus3 ou c) on traite un composé de la formule générale il H-R IV "1 O Jl. - dans laquelle B, R , R et R ' ont la meme signification que ci-dessus, i sauf que B est un groupe ;r:er-nylene onand R" est un groupe alcoyle, avec de 1'alcoyle inférieur-lithium, de manière à obtenir un comoosé de la formule I dans laquelle Z\J est un groupe alcoyle 10 inférieur, ou d) on transforme un composé de la formule générale 1JAB OPiCalMAiL 70 24337 2059466 i V 1 2 4- dans laquelle B, R , R , R et R ont la même signification que ci-dessus, en un composé de la formule I par oxydation du groupe a-méthylène 5 en position 7, de préférence par traitement avec un sel cérique, ou • e) on effectue 11aleoylation inférieur en N, d'un composé de 1 la formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène, de manière à obtenir un composé de la formule I dans laquelle R"*" est un 10 groupe alcoyle inférieur, ou ' f) on oxyde un composé de la formule I dans laquelle B est un groupe méthylène en le composé correspondant de la'formule I dans laquelle B est un groupe carbonyle. La formation du sel de diazonium d'un composé de la formule II 15 dans l'aspect a) du procédé est effectuée comme suit : on prépare d'abord une solution d'un composé de la formule II ci-dessus dans un acide minéral dilué tel que 1'acide sulfurique aqueux, l'acide chlorhydrique aqueux etc„, puis on traite la solution ainsi préparée avec de l'acide nitreux. D'une manière appropriée, ?0 on met en oeuvre l'acide nitreux en additionnant à ladite solution une solution aqueuse d'un nitrite de métal alcalin,, de préférence du nitrite de sodium. Le traitement à l'acide nitreux est effectué de préférence à la température ambiante ou à une température inférieure pour éviter que la réaction ne soit trop énergique. 25 Ainsi, on préfère des températures entre -5 et 25° BAD ORIGINAL 70 24337 5 2059466 Le sel de diazonium ainsi obtenu est alors traité avec un agent fournissant un groupe alcanoyle inférieur, de préférence après neutralisation du milieu réactionnel avec un agent tampon tel que l'acétate de sodium, le carbonate de sodium etc., de 5 manière à rendre le milieu réactionnel moins acide. Toute substance capable de réagir avec le sel de diazonium et permettant ensuite que le composé correspondant de la formule I ci-dessus soit formé, est appropri dans la présente invention. Comme exemple représentatif d'uie telle substance, on peut citer la formaldéhyde-semi-10 carbazone, des alcoyle inférieur-aldéhyde —semicarbazones telles que 1'acétaldehyde semicarbazone, des propionaldéhyde—■ semicarba-zones etc., des oximes et les dérivés de celles-ci de la formule R -CH=NOR dans laquelle R et R représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, tel que la formaIdoxime, la 15 propionaldoxime, l'éther méthylique de cette dernière etc. Cependant, on préfère l'acétaldehyde-semicarbazone. La réaction des groupes alcanoyle inférieur fournissant l'agent avec le sel de diazonium est effectuée de préférence en présence de cuivre finement divisé ou d'un sel cuivrique, par exemple 20 CuSO^, et fournit un produit intermédiaire de la formule tl dans laquelle X represente un groupe -OR ou -NHCQNHp et 12 3 4 6 B, R , R , R , R et R ont la même signification que ci-dessus. 25 L'intermédiaire résultant est hydrolyse avec un réactif 70 2433? 6 2059466 approprié de manière à éliminer le groupe X et préparer ainsi • le composé correspondant de la formule I. Cela est réalisé d'une manière appropriée par traitement de l'intermédiaire avec un acide dilué tel que l'acide chlorhydrique aqueux, l'acide sul 5 furique aqueux, l'acide nitrique, aqueux etc. Dans un mode d'exécution préféré, le schéma réactionnel comprend la transformation d'un composé de la formule II par diazotation en le sel de diazonium correspondant, le traitement du sel de diazonium résultant avec 1'acétaldehyde-semicarbazone, de préférence 10 en présence de sulfate cuivrique, et l'hydrolyse du produit résultant avec un acide diluéo Pour ce qui est de l'aspect b) du procédé, le composé de la formule III peut Stre cyclisé aiséments par exemple pâr addition d'un solvant organique inerte tel qu'un alcanol inférieur, 15 par exemple le me thanol,1'éthanol etc„ Lorsqu'on laissé la solution résultante au repos et/ou lorsqu'on applique de la chaleur, il y a cyclisation en le composé correspondant de la formule I. Comme il ressort de l'aspect c) ci-dessus du procédé, un aspect important de 1'invention consiste en le fait qu'un alcoyle 20 inférieur-lithium peut être utilisé pour traiter un nitrile de la formule IV ci-dessus de manière à effectuer sélectivement la préparation du composé désiré de la formule I ci-dessus. Comme on s'en rend compte beaucoup de réactions sont possibles avec un composé de la formule IV ci-dessus lorsque ce composé se trouve 25 en présence d'une substance tel au!un alcoyle inférieur lithium. Cependant, il est très surprenant de trouver que,lorsqu'on traite un composé de la formule IV ci-dessus avec un alcoyle inférieur-lithium, on observe une transformation sélective d'un groupe nitrile en un groupe alcanoyle inférieur* sans que les autres 30 positions réactives de la molécule soient affectées. Il est évident que l'aspect c ) fournit des composés I sauf que B est un groupe méthylene lorsque R1 est H. Ce qui précédé est particulièrement vrai du fait quela température et la pression ne sont pas critiques pour réaliser avec succès l'aspect c) susmentionné du procédé. Ainsi, la manière 70 24337 7 2059466 de foire réagir- .les réactifs, à savoir l'alcoyle inférieur-lithium et le composé de la .formule IV ci «dessus.? n'est pas de première importance 3;,-:-cfes du procédé û* la prêtante inventionj le moâ3 opëra^oîry ps'at être '-•îio-isi p.' c5 l^pévrfcenr. 5 Dans us sodé d'exécution préféré, la réaction est effectués en présence d8un milieu réactionne! inertej e'est-à-dire dans un. solvant inerte. L'utilisation d*un solvant permet à la réaction de procédér une manière relativement simple évitant ainsi l'utilisation de conditions extraordinaires, d'un équipement coûteux etc. 10 Comme solvants inertes appropriés on peut citer l'hexaméthyl- phosphoramidej des éthers tels que le tétrahydrofurane, l'éther méthyl— éthylique-, l'éther etcj le dioxane et des solvants semblables ou des mélanges de tels solvants. Un êther tel que le tétrahydrofurane ou l'éther lui-même est utilisé dans le mode 15 d'exécution le plus efficace. Etant donné que, comme indique ci-dessus, la température n'est pas critique, on préfère effectuer la réaction à des températures inférieures à la température ambiante, c'est-à-dire une température entre environ -70° et environ 20°. 20 Lorsqu'on réalise l'aspect c) de la présente invention d'une manière préférée., la réaction est effectuée dans une atmosphère d'azote, cette atmosphère pouvant- être remplacée par toute autre atmosphère d'un gas inerte tel que l'argon, l'hélium, ou par le vide. Il est important que 1:atmosphère ne contienne pas 25 de substance affectant la réaction. Après traitement d'un composé de la formule IV ei-dessus avec 1'alcoyle inférieur-lithium, le produit brut résultant qui contient un sel complexe est soumis à des conditions d'hydrolyse; on 30 utilise un agent d'hydrolyse approprié selon des processus conventionnels. Lorsque l'hydrolyse est terminée,le mélange réactionnel peut être traité selon les techniques conventionnelles de manière bad original 70 24337 2059466 à Isoler le produit désiré de la formule I ci-dessus. Comme agents d'hydrolyse, on peut utiliser un agent d'hydrolyse basique ou un agent d'hydrolyse acide ou un agent d'hydrolyse neutre telle que l'eau. Selon un mode d'exécution préféré, on 5 utilise comme agent d'hydrolyse un acide minéral dilué, par exemple l'acide chlorhydrique dilué,!'acide bromhydrique dilué, l'acide sulfurique dilué etc., ou un acide organique aqueux tel que l'acide acétique aqueux ou une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple 1'hydroxyde de sodium. 10 Ainsi, selon un aspect préféré, le composé 7-cyano de la formule IV ci-dessus est ajouté à un solvant organique inerte approprié, de préférence le tetrahydrofur.ane. Ensuite, la température étant maintenue sous la température ambiante, par exemple sous O°,on ajoute à la solution résultante un alcoyle inférieur-15 lithium contenu dans un solvant approprié qui peut être le même que le solvant utilisé pour dissoudre le composé 7-eyano de la formule IV ci-dessus ou qui peut être un autre solvant approprié. On utilise de préférence, comme indiqué ci-dessus, un éther tel que le tétrahydrofurane ou l'éther comme milieu pour les deux 20 réactifs. Le produit résultant brut est ensuite soumis à des conditions d'hydrolyse % pour cela on utilise un agent d'hydrolyse approprié (de préférence un acide minéral tel que 1facide chlorhydrique ) effectuant l'hydrolyse selon les techniques connues. Le produit de la formule I est ensuite isolé selon des processus 25 de purification usités. Selon un mode d'exécution particulièrement préféré, 1'alcoyle inférieur-lithium utilisé est le méthyl—lithium, de sorte qu'on obtient la 7-acétyl-benzodiazépine =. Cependant, on peut aussi utiliser d'autre alcoyle inférieur-lithiums tel que l'éthyl—lithium, 30 le propyl—lithium, le butyl—lithium, le pentyl-lithium, etc., le radical alcanoyle inférieur correspondant étant ainsi obtenu. Lorsqu'on utilise lraspect c) du procédé on ne peut obtenir *2 que des composés de- la formule J dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur. BÂO ORIGINAL 70 24337 9 2059466 Selon l'aspect d) du proce'dé susmentionné, un composé de la formule V ci-dessus est oxydé en le dérivé 7-acyle correspondante Lorsqu'on utilise un composé de la formule 1 dans laquelle B est un groupe méthylène, l'oxydation avec un sel cérique peut entraîner 5 l'oxydation simultanée du groupe méthylène en position 2; on obtient ainsi un composé de la formule I dans laquelle B est un groupe carbonyle. De préférence, le composé de la formulé V est ajouté à tout milieu réactionnel inerte approprie et un sel cérique est ajouté au milieu résultant. 10 Comme milieu réactionnel inerte approprié, on peut utiliser un solvant organique inerte tel qu'un acide gras saturé contenant 1-7 atomes de carbone, par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique etc., ou un acide minéral aqueux dilué tel que l'acide nitrique dilué. Tout ce qu'on demande au 15 solvant organique inerte utilisé, c'est que les ions cériques formés y soient stables et que le sel cérique de même que la substance de départ de la formule V ci-dessus y soient solubles. Ainsi, le spécialiste reconnaîtra facilement le grand nombre de solvants appropriés à cet aspect du procédé. 20 Les sels cériques utilisés dans l'aspect d) comprennent par exemple le nitrate d'ammonium-cérique, le nitrate cérique, le sulfate cérique ou tout autre sel cérique approprié. Etant donné que la température n'est pas critique pour l'aspect d) du procédé on préfère effectuer la réaction à une température 25 entre environ 0° et environ 50°C, de préférence à la température ambiante. De ce qui précède, il ressort que la manière de faire réagir les réactifs, à savoir un sel cérique et un composé de la formule V, n'est pas de première importance, de sorte que le mode opératoire 30 peut être choisi par l'opérateur. Dans un mode, d'exécution préféré, la réaction est effectuée 70 24337 io 2059466 en présence d'un solvant organique inerte du type susmentionné. L'utilisation d'un solvant permet à la réaction de procéder d'une manière relativement siaàple, évitant ainsi l'utilisation de conditions extraordinaires, d'œ équipement coûteux ete. 5 Dans un aspect préféré du procédé, un composé de la formule V est ajouté à un solvant organique inerte approprié qui est de préférence un acide gras inférieur tel que l'acide acétique. A la solution résultante on ajoute un sel cérique, de préférence un nitrate d'ammonium cérique dissous dans l'eau. Le mélange réacticnnci 10 résultant est alors laissé au repos à la température ambiante. Le produit de la formule I ci-dessus résultant est ensuite Isolé. Selon un mode d'exécution particulièrement préféré, le sel cérique utilisé est le nitrate d'ammonium-cérique et le groupe R^-CHg- présent dans le composé fie la formule V ci-dessus est un 15 groupe éthyle de sorte qa ' en peut obtenir une 7-acétyl-benzodiazé-pine.Cependant, d'autres composés contenant un groupe aleoyle inférieur, tel que J-propyl», 7-butyl-, 7-isobutyl-^ 7-pentyl™ benzodiazépine de la formule V ci-dessus peuvent aussi être utilisés avec uné efficacité égale de manière à fournir le composé corres-20 pondant de la formule I ei-dessus. Les composés de la formule I dans laquelle R"*" est un atome d'hydrogène, peuvent être transformés - suivant l'aspect e) du procédé - en le composé correspondant de la formule I dans laquelle R^ est un. groupe alcoyle inférieur par des processus conventionnels» 25 Par exemple, les composés de la formule I ci-dessus dans laquelle R"*" est un atome d'hydrogène peuvent être transformés en le dérivé 1-sodé aven le méthoxyde de sodium., 1 'iiydrure de sodium etc., et le composé 1-sodé résultant- peut être alcoyle par des agents d'alcoylation conventionnels tel que l'iodure de méthyle, l'iodure 30 d'éthyle, le sulfate de diméthyle etc. D'une manière appropriée, l'alcoylation est effectuéeen présence de tout solvant organique inerte facilement accessible, un ou plusieurs solvants organiques inertespouvant être utilisés, tel que le méthanol, l'éthanol, le dlméthylformamlde, le benzène, le toluène, la N-méthylpyrrolidine 35 etc. 70 24337 ii 2059466 Selon 1'aspect f), les composés de la formule ï dans laquelle B est un groupe méthylène, peuvent être oxydes avec le téfcroxyde de ruthéniuœ sn la composé correspondant dans la formule I ci-dessus dans laquelle B est un groupe carbonyle„ Bans un aspeot préféré;. 5 le tétrojQfô.e de ruthénium est présent en un excès molaire dans le milieu réactionnel contenant un compose de ia formule I dans laquelle B est un groupe méthylène. De préférences l'oxydation est effectuéeà une température inférieure à la température ambiante, par exemple à une température entre environ -20° et environ 15°» 10 de préférence entre environ 0° et environ 10e'. La réaction est effectuée, de la manière la plus appropriée^ en présence d'un solvant organique inerte? parmi les nombreux solvants appropriés, on peut citer des hydrocarbures aliphatiques halogénés tel que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichlorométhane 15 etc. D'une manière avantageuse, lorsque la réaction d'oxydation est complète, on peut ajouter au milieu tout reactif approprie pour y détruire l'excès de tétroxyde de ruthénium. Le réactif préféré à cet effet est un aicanol inférieur tel que-le 2-propanol. 20 Les composes de la formule III peuvent être obtenus par une variété de processus partant tous de la 2-amino-benzophénone correspondante de la formule générale alcanoyl inf' i 12 /s. dans laquelle R et R ont la même sigiiification que ci-dessus. 25 Les composés de la formule A peuvent être préparés.par un procédé 70 24337 12 2059466 en quatre étapes comme vu ci-après. Dans la première étape, une p-alcoyle inférieur-aniline ou un dérivé N-alcoyle inférieur correspondant est traité avec un halogénure de benzoyle ou un halogenure d'halogého-benzoyle, ayant 5 de préférence le groupe halogéno en position ortho, en présence d'un catalyseur tel que le chlorure de zinc,, de manière à fournir un composé de la formule générale 10 Les groupes benzoyle préférés comprennent le chlorure de benzoyle, le chlorure d'o-chlorobenzoyle, le chlorure d'o-fluorobenzoyle etc. La réaction de l'halogénure de benzoyle avec 1*alcoyle inférieur-aniline en présence de chlorure dé zinc est effectuée d'une manière appropriée à une température élevée. On préfère en 15 particulier effectuer la réaction à une température supérieure à 13>0°Ç• La réaction est réalisée dans un milieu anhydre. Ainsi, elle peut être effectuée en l'absence de tout solvant différent des réactifs ou alternativement, elle peut être effectuée en présence d'un solvant organique inerte tel que le benzène c-tc. 20 D'une manière appropriée, la réaction est effectuée dans l'halogénure de benzoyle servant de milieu réactionnel . Dans une deuxième étape pour la préparation de benzophénone de la formule A, le composé de la formule B est transformé en le composé correspondant portant un groupe protecteur approprié de 25 l'azote sur l'azote de l'aniline. Ce groupe a .-pour rôle d'empêcher 1 B 1 2 dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus, et R^ est un groupe alcoyle inférieur. bad original 70 24337 13 2059466 l'atome d'azote k la fonction 2-amino de participer aux réactions ultérieures aussi longtemps qu'on le désire. Les groupes protecteurs de l'azote sont bien connus» à titre d1 exemple, on peut citer un groupe alcanoyle inférieur fourni par* l'anhydride acétique, le 5 chlorure d'acétyle etc. D'une manière appropriée, cette réaction est effectuée en présence d'un solvant organique inerte tel que le benzène, l'éther, un hydrocarbure halogène tel que le chlorure de méthylène etc. La température et la pression ne sont pas critiques dans cette étape. Ainsi, la réaction peut être effectuée 10 à la température ambiante ou à une température supérieure. Cependant, selon im aspect préféré, la réaction est effectuée dans des conditions de reflux. Dans la troisième étape pour la préparation des composés de la formule A, le composé protogé obtenu dans la deuxième étape 15 est oxydé. Dans un mode d'exécution préféré, l'oxydation est effectuée avec une solution tamponnée de permanganate de potassium servant de réactif pour l'oxydation. On peut naturellement a.ussi employer tout réactif d'oxydation approprié pour transformer le groupe alcoyle inférieur en position 5 en un groupe alcanoyle 20 inférieur. L'oxydation avec le permanganate de potassium se fait après traitement avec une solution aqueuse diluée (0.1-5$) de permanganate de potassium. D'une manière appropriée, pour chaque mole du composé devant être oxydé, environ 1 à environ 4 moles de permanganate sont présentes dans le milieu. La réaction est 25 effectuée à une température entre environ 0° et environ 80°, de préférence entre environ 50° et environ 70°. Cette étape est effectuée dans tin excès d'eau fourni par la solution aqueuse diluée de permanganate et cet excès peut servir de solvant. Cependant, on peut aussi utiliser d'autres solvants appropriés. Bien oue le 20 permanganate de potassium soit cité comme étant le réactif d'oxydation préféré, il est évident qu'on peut utiliser d'autres permanganates, tel que les permanganates de lithium, sodium, calcium et magnésium, leur efficacité étant aussi bonne. Dans la quatrième étape pour la préparation de composés de 25 la formule A, le composé obtenu dans la troisième étape est soumis 70 24337 14 2059466 à des conditions d'hydrolyse de manière à fournir un composé contenant le groupe 2-amino. On peut utiliser des processus d'hydrolyse standards,par exemple des solvants misciblesà l'eau tel que le dioxane, le tétrahydrofuranes 11éthanol etc. en présence d'un acide 5 tel que l'acide chlorhydrique ou d'une base tel qu'un hydroxyde de métal alcalin (de préférence d'hydroxyde de sodium). Comme il ressort de ce qui précède, le procédé à quatre étapes décrit pour la préparation de composés de la formule A ne fournit que descomposés dans lesquels le groupe alcanoyle inférieur a" 10 deux atomes de carbone au plus. Les dérivés 5-formyl correspondants peuvent être obtenus par oxydation d'une 5-méthyl-benzophénone avec un sel de cérium comme décrit plus en détail ci-après. benzophénone.ainsi obtenue de la formule A peut être transformée 15 en le composé correspondant de la formule III par de nombreux processus. Par exemple,la 2-amino-5-alcanoyle inférieur benzophénone ainsi obtenue de la formule A peut être traitée avec un composé contenant .ogéno-alcoyle-alcanoyle de la formule phtalimido, alcoyle inférieur-suifonyloxy, par exemple un groupe mésyloxy ou phényl-sulfonyloxy, par exemple le groupe benzène-sulfonyloxy, ou tosyloxy, de manière à obtenir un composé de la formule générale Comme indiqué ci-dessus, la 2-amino-5-a-lcanoyle inférieur- où Y est un atome d'halogène,, un groupe 25 alcanoyl inf, *3 c 70 24337 « 2059466 1 4 dans laquelle R H"" s R et ¥ ont la même SÀgïiif ic&t.:-on que ci-dessus. Les halogenures d'halogério-axoancrrle inférieur appropriés (c'est-à-dire pour lesquels Y est un atome d'halogène, de préférence 5 un atome de chlore, de brome et d'iode) sont de préférence représentés par le chlorure de ehioracétyle, le bromure de bromacétyle» le chlorure de bromacétyle, la chlorure de bromopropionyle etc. De ce qui précède, il ressort que les groupes halogéno des halo-génures d'halogéno-alcanoyle inférieur identifiés ci-dessus sont lOde oréférence du chlore ou du brome. Comme composés représentatifs E2 de la formule halogénure de Y-ÔH-CO- dans laquelle Y est un groupe alcoyle inférieur-suifonyloxy ou phényl-suifonyloxy, on peut citer le chlorure de mésyloxyaoétyle et le chlorure de tosyloxyacétyle„ D'une manière appropriée* cet aspect du procédé est effectué en 15 présence d'un solvant organique inerte tel que le benzène, l'éther, le chlorure de méthylène etc. La température et la pression ne sont pas critiques dans cette étape. Cependant, dans un aspect préféré, cette étape est effectuée à température élevée par exemple à environ la température de reflux du mélange réactionnel, 20 Le composé ainsi obtenu de la formule C dans laquelle Y est un atome d'halogène^ un groupe alcoyle inférieur-sulfonyloxy ou un groupe phényl-sulfonyloxy5 est traité avec de l'ammoniac et le composé résultant de la formule III est cyclisé sans qu'or isole la 7-alcanoyle inférieur*-benzod i az épine correspondante de là 25 formule I. Le composé de la formule III ci-dessus n'a pas besoin d'être isolé avant la cyclisafcion, mais la fermeture du noyau pour fournir le composé de la formule I peut être effectuée dans un milieu réactionnel dans lequel le composé de la formule III est préparé sans qu'on .isole celui-ci ou sans qu'on interrompt la 30 séquence réactionnelle a.vant l'obtention du composé désiré de la formule I. Par exemple, le composé halogénacylamido de la formule C ou un composé hiésyloxyacylamido de la formule C ou un composé tosyloxyacylamido de la formule C peut être placé dans une suspension d'ammoniac dans un alcanol inférieur^ tel que 35 l'ammoniac éthanolique ou l'ammoniac méthanolique, puis, après bad original 70 24337 16 2059466 une période de plusleures heures, par exemple jusqu'au lendemain, la 7-alcanoyle inférieur-benzodiazépine correspondante représentée par la formule I peut être récupérée. La eyclisation peut être accélérée par chauffage. Selon un autre mode d'exécution, au lieu 5 de l'ammoniac méthanolique, le composé de la formule C dans laquelle Y est un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur-suifonyloxy ou un groupe pliény 1-su 1 fony 1 oxy, peut être dissous dans un solvant organique inerte tel que le chlorùre de méthylène, le tétrachlorure de carbone, des éthers tels que le tétrahydrofurane, le dioxane et 10 l'éther éthylique, le suifoxyde de diméthyle, le diméthylformamide etc., et la solution résultante peut être traitée avec de l'ammoniac liquide; on obtient ainsi un composé de la formule III. Le composé ainsi obtenu de la formule III, sous forme brute ou sous forme purifié peut être cyclisé de manière à fournir un composé de la 15 formule I comme décrit ci-dessus. Les composés de la formule C dans laquelle Y est un groupe carbobenzoxyamino peuvent être obtenus par réaction d'un composé de la formule A ci-dessus avec un agent foiu-nissant un groupe carbobenzoxyglycyle , tel que la carbobenzoxyglycine, l'anhydride 20 de carbobenzoxyglycine et un halogénure de carbobenzoxyglycyle. La carbobenzoxyglycylation peut être effectuée à la température ambiante ou à des températures supérieures ou inférieures. Selon un mode d'exécution préféré, la carbobenzoxyglycylation est effectuée par condensation de carbobenzoxyglycine avec un composé 25 de la formule A ci-dessus en présence d'un carbodiiraide disubstitue-en N,N'. La réaction peut, par exemples être effectuée à une température entre environ 0° at environ 50°, de préférence à une température légèrement inférieure à la température ambiante. D'une manière avantageuse, un.solvant est présent durant la rê-50 action. Parmi les solvants pouvant être utilisés à cet effet, on peut citer des solvants organiques, tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dioxane, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, 11acétonitrile etc., de même que l'eau et des mélanges des solvants précités. 55 Le composé ainsi obtenu de la formule C ci-dessus dans laquelle Y est un groupe carbobenzoxyamino (par exemple une carbobenzoxy- BAD ORIGINAL 70 24337 2059466 glycylamino-5-acétyl-benzophénone) peut être transformé en le composé correspondant de la formule III par traitement avec un acide halogènehydrique en présence d'acide acétique. Cette étape réactionnelle entraîne la scission sélective de l'une des liaisons 5 aicide de la chaîne car-bobenzcxyglyoylasaino en fournissant un composé de la formule III. On utilise de préférence comme acide halogènehydrique l'acide bromhydrique. Cependant en peut aussi utiliser d'autres acides halogènehydraques tels que l'acide chlor-hydrique. La réaction peut être effectuée dans un milieu aqueux 10 ou dans un milieu anhydre. Elle peut être effectuée à la température ambiante ou à une température supérieure ou inférieure. Le composé de la formule III ainsi obtenvf peut alors être transformé en le composé correspondant de la formule I de la manière décrite ci-dessus. 15 Un autre mode d'exécution de cet aspect du procédé a traita un procédé pour la préparation d'un composé de la formule I characté-risé en ce qu'on traite une 2-carbobenzoxy-glycylamino-benzophénone avec un acide halogène-hydrique, par exemple l'acide bromhydrique, en présence d'acide acétique et en ce qu'on alcalinise le produit 20 réactionnel brut à un pH d'au moins J, par exemple au moins jusqu'à neutralité. Ainsi, un composé de la formulé C dans laquelle Y est un groupe carbobenzoxyamino peut être transformé directement en un compose de la formule ï sans qu'on isole un intermédiaire de la formule III."Comme agent d'alcalinisation, on peut utiliser 25 dos bases fortes ou des bases faibles, par exemple l'ammoniac, le carbonate de sodium, des hydroxydes de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de potassium,.l'hydroxyde de sodium etc. Selon un autre aspect, les composés de la formule C ci-dessus dans laquelle Y est un groupe pht.alimido, peuvent être obtenus j50 par traitement d'un composé de la formule A ci-dessus avec ûn halogénuré de phtalimidoacétyle (de préférence un bromure ou un chlorure) ou un dérivé u-alcoyle inférieur correspondant, en présence ou en l'absence d'une base fixant l'halogénure d'acide. La condensation est effectuée par un solvant inerte approprié 35 tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chloroforme et le chlorure de méthylène, la pyridine etc.. Les températures i i 70 24337 18 2059466 préférées pour effectuer cet aspect du procédé se situent entre la température ambiante et environ la température de reflux du solvant utilisé. Un composé de la formule C ci--dessus dans laquelle Y est un 5 groupe phtalimido peut aussi être obtenu par traitement du composé correspondant de la formule C dans laquelle Y est un atome d'halogène, un groupe, alcoyle inférieur, sulfonyloxy ou arylsulfonyloxy dans un aspect préféré avec un sel de métal alcalin du phtalimide (phtalimidure de potassium). 10 Le composé ainsi obtenu de la formule G ci-dessus dans laquelle Y est un groupe phtalimido peut être transformé en le composé correspondant de la formule III par traitement du premier avec de l'hydrate d'hydrazine. Ce procédé est effectué de manière appropriée dans un solvant organique inerte, de préférence un ou 15 plusieurs équivalents molaires d'hydrate d'hydrazine sont présenta dans le milieu réactionnel pour chaque équivalent molaire de composé de la formule C dans laquelle Y est un groupe phtalimido La température et la pression ne sont pas critiques. Cependant on préfère des températures élevées, de préférence à environ la 20 température de reflux du mélange réactionnel. On a trouvé ques pour obtenir de bons résultats,la réaction doit être effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un alcanol inférieur', par exemple l'éthanol. Quand on procède ainsi, le composé de la formule III est obtenu et il peut être transformé'directement en 25 le composé correspondant de la formule I sans qu'on isole ledit composé de la formule III ou sans qu'on interrompt la réaction. avant l'obtention "de la benzodiazépin-2-one désirée de la formule I. Pans une autre étape du procédé, un composé de la formule C 50 ci-dessus dans laquelle Y est un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur-sulfonyloxy ou un groupe arylsulfonyloxy est traité avec un réactif générateur d'azoture. Comme exemples représentatifs d'agents générateurs du groupe azoture, on pe^t citer des azotures de métal alcalin, tel que l'azoture de sodium^. 'azoturede 70 24337 19 2059466 potassium*, l'asoture de lithium et des azotures de métau.: alcalino tei-reux tel que I'azoture de calcium, 11 azoture d'ammonium etc., de préférence X 'ozoturs de sodium, de manière à obtenir 1'azoture correspondant. Di~ns o^fcte étape du procédé, un composé d-? la 5 formule C esc ajouté à un solvant organique approprié tel qu'un alcanol, par- exemple le métii-àiiol, un êther tel que le dioxane et le tétrahydrofurane etc. k la solution résultants on ajoute l'agen générateur d'azide, puis le mélange réactionnel est chauffé à des températures légèrement supérieures â la température ambiante 10 et allant jusqu!à environ la température de reflux du mélange réactionnel. L'azide ainsi obtenu est alors réduit sélectivement par hydrogénation catalytique avec un système réducteur approprié qui peut comprendre des catalyseurs tel que le Nickel Raxiey, et des catalyseurs de métaux nobles tel que le palladium, le platine 15 etc.; on obtient ainsi le composé correspondant de la formule III. L'hydrogé'nationcatalytique est effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solvant organique inerte tel qu'un éther, par exemple le tétrahydrofurane» Dans un aspect préféré le composé résultant de la formule III est dissous, sans qu'on l'isole du 20 milieu réactionnel dans lequel il est préparé, dans un solvant organique inerte approprié, tel que i'éthanol, le méthanol etc., puis il est cyolisé en Je composé correspondant de la formule I comme décrit ci-dessus. Dans un autre mode d'exécution du procédé, l'azide précité 25 peut être prépavé directement à partir d'un composé de .la formule C par réaction d'un tel composé avec un composé de la formule N^CHCOCl (par exempLe le chlorure d'asidoacétyle} à une température 2 R" entre environ 10° et environ hO° en présence d'un solvant organique inerte tel que le chloroforme» ^0 Les composés de la formule III dans laquelle 3 est un groupe méthylêne peuvent être obtenus par traitement de la benzophénone de la formule A avec un dihalogénure d1éthylène et ensuite avec de l'ammoniac d'une manière analogue au procédé décrit ci-dessus pour les composés correspondants de la formule III dans laquelle 35 B est un groupe carbonyle. 70 24337 20 2059466 En outre^, les benzophenones de la formule A ci-dessus peuvent être traités avec m halogénure de phtalimido!thyle de manière à fournir la 2-{phtalimidoéthylamino}-benzophénone correspondante qui, à son tour, est traitée avec l'hydrate d'hydrazine de manière à 5 fournir un composé de la formule III dans laquelle B est un groupe méthylène. Une autre méthode consiste a faire réagir -un compose de la formule A ci-dessus avec un halogénure de benzamidoéthylène et à traiter la 2-(benzamidoéthylamino)-benzophénone obtenue avec de 10 l'acide chlorhydrique demamere a obtenir un composé de la formule HI dans laquelle B est un groupe méthylène. Comme il ressort de ce qui précède, les composés de la formule III dans laquelle B est un groupe méthylène n'ont pas besoin d'être isolés avant que la cyclisation en composés de la formule I'soit 15 effectuée comme décrit en détail pour les composés de la formule III dans laquelle B est un groupe carbonyle » L'aspect d) du procédé discuté ci-dessus peut aussi être utilisé pour préparer les 5-acyl-benzophénones de la formule générale 20 D 12 "5 dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci-dessus, et P représente un système approprié protégeant l'atome d'azote, par traitement de la 5-alcoyle inférieur-benzophénone correspondante 25 avec un sel cérique comme discuté ci-dessus pour la transformation - bad original 70 24337 2059466 de composés de la formule V en composés de la formule I. Dans la formule D ci-dessus se trouve un groupe P. Ce groupe est défini comme groupe protecteur approprié de l'atome d'azote, Ce groupe a pour rôle d'éviter que l'atome d'azote à la fonction 5 2-amino d'un composé de la formule D ne participe à la réaction avec le sel cérique, la formation de produits secondaires non désirés pouvant être ainsi évitée. Les groupes protecteurs de l'atome d'azote sont bien connus et peuvent être représentés par un groupe alcanoyle inférieur fournit par l'anhydride acétique, 10 le chlorure d'acétyle etc. Cependant, la littérature décrit un grand nombre de groupes protecteurs de l'atome d'azote et le spécialiste reconnaît facilement ceux qui sont appropriés pour la présente invention. Les composés de la formule D peuvent être transformés en 15 7-alcanoyle inférieur-benzodiazépines comme indiqué ci-dessus. Les composés de la formule I sont utiles coinme agents anti-convulsifs, relâchant les muscles et sédatifs." De tels composés peuvent être transformés en préparations pharmaceutiques en mélange avec un support pharmacei.itLque compatible et peuvent -être administrés 20 par voie entérale ou parentérale, les dosages étant adaptés aux besoins du «naïade-. Par exemple, un composé de la formule I dans laquelle B 1 * est un groupe carbonyle, R et R^ représentent chacun un groupe 2 4 méthyle et R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, 25 présente une activité dans le test du métrazole avec des dosages d'environ 12 mg/kg. Un composé correspondant de la formule I dans laquelle B est un groupe méthylène présente une activité dans le test du métrazole avec des dosages d'environ 25 mg/kg. Comme vu dans cette invention, les nouveaux composés de la n.'j formule I peuvent être mis sous forme de formulations pharmaco-logiques contenant entre environ 0,5 mg à environ 200 mg de substance active, le dosage étant ajusté aux besoins particuliers. 70 24337 22 2059466 (Les formulations parentérales contiennent d'ordinaire inoins de substance active que les compositions destinées à l'administration orale). Les nouveaux composés peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec des supports pharmaceutiques appropriés comme 5 indiqué ci-dessus dans une grande variété de formesde dosage. Les nouvelles substances de l'invention peuvent être transformées en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapte à l'administration 10 entérale ou parentérale. Comme véhicule pharmaceutique, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par ex. l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huilés végétales* les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules 15 d'usage dans, les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par ex. de comprimés^ dragées, suppositoires, capsules; ou sous forme liquide, par .jgx. de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les ~ préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir^ges 20 substances auxiliaires, par ex."des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ouï des composés-tampon, et être combinées avec d'autres s.ibstanSes thérapeutiquement- utiles. . 70 24337 23 2059466 51,4 g (0.,2 m) de dichlorhydrate as 7-amino-2,3-dihy£ro-l-méthyl-5-phëayl-lH-l,4-bsnsodia?.ëpine sont traités avec 40 g (environ 0,4 mole) de H2S02, concentré dans 260 ml d'eau en 5 présence d'un bain refroidissant de glace et de sel» Une solution aqueuse froide contenant 14 g (0,202 n.ole) de nitrite de sodium dans 30 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte (agitation) pendant une période de 10 minutes. (La température réactionnelle s'élève de - 3° à 5°). L'agitation est poursuivie avec refroidissement 10 pendant 30 minutes après la fin de l'addition de la solution de nitrite de sodium. Une solution de 18 g de NaOAc dans 50 rnl d'eau est alors ajoutée. Au mélange résultant glacé, on ajoute soigneusement, avec forte agitation, une. suspension préparée avec 93 g (0,93 mole) d'acétaldehyde-semicarbazone, 65 g de NaOAc 15 anhydre, 10 g de CuS0^.5H20 et 900 ml d'eau. La température réactionnelle est maintenue à 22-25° pendant l'addition. La durée de l'addition est de 2 l/2 heures. L'éther est ajouté de temps en temps pour que la quantité d'écume forméene soit pas trop grande. Après addition de la suspension, on agite pendant encore 2 1/2 20 heures. Le mélange réactionnel est rendu fortement basique avec de la soude aqueuse à 40$ et extrait avec CK0C10. La phase organique c. a. est lavée avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec* on c&tient ainsi un résidu contenant 25 la 2,3-dihydro-l-inéthyl-7-aeétyl-5-pkényl-lH-l,4-benzodiazépine -semicarbazone.500 mld' HC1' concentrés sont ajoutés au résidu et le mélange est chauffé à reflux pendant une heure, refroidi , rendu basique avec de la soude aqueuse à 4o$ et extrait avec CHpCl^. La phase organique est desséchée sur Na^SO^ anhydre et concentrée. 30 Le résidu est redissous dans une petite quantité de CHpCl0 et versé dans un entonnoir contenant du gel de silice en suspension dans CHgCl^. 13 est alors lavé avec 2 litres d'acétate d'éthyle. Par concentration de l'acétate d'éthyle de lavage, on obtient un résidu épais foncé. On prépare une colonne avec 425 S de gel 35 de silice (0,05-0,2 mm Merck pour colonne à chromatographier). BAD original 70 24337 24 2059466 Le gel de silice est trituré dans l'acétate d'éthyle. Le résidu dans une petite quantité de CHgClg est placé sur une colonne et lavé avec de l'acétate d'éthyle. On recueille des fractions de 300 ml. Les fractions sont concentrées et combinées} on obtient 5 ainsi la 7-&cétyl-2,3~dihydro=l--méthyl--5-Phényl-lH-l, 4-benzo-diazépine dans le résidu (comme determiné par la chromâtographie sur couche mince). Après recristallisation dans le mélange CH^Clg-éther de pétrole, on obtient deux récoltes qui sont desséchée à 63° sous vide poussé jusqu'au lendemain; point de fusion 10 109-11"5°. Exaraple 2 La.solution glacée contenant 75*7 roi (0,0048 mole) de 0,0034 N RuO^ dans CHCl^ est ajoutée goutte à goutte pendant une période de 40 minutes à la solution de 1,23 g (0,0044 mole) de 7-acétyl-15 2>3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-IH-lj^-benzodiazépine dans 25 ml de CCl^ en présence d'uri bain de glace» Le mélange réactionnel est agité pendant 45 minutes aprèb la fin de l'addition. 10 mi d'eau sont alors ajoutés et le mélange est filtré à travers un tampon de célite. La phase aqueuse supérieure est enlevée avec 20 une pipette et la phase organique est desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée jusqu'à formation d'un résidu visqueux"jaune pâle. Le résida est dissous danc l'éther et fournit un précipité. Après recristallisation dans le mélange OH^Cl^-éther (on fait de nouveau passer à travers la célite pour éliminer les 25 traces de RuO^), on obtient des prismes blancs grisâtres de 7-acétyl^l,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl~2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 120-125®. Exemple 3 D'une manière semblable au processus de l'exemple 1, la 30 7-propionyl~2,3~dihydro-l-méthyl-5-phén.y-l~lH~l. 4--benzodiazépine peut être préparée par réaction du dichlorhydrate de Y-amino-2,^~ dihydro-l-méthyl-5"Phényl-lH"lJ4-benzodiazépir>e et de la propion-aldéhyde semicarbazone da manière à fournir la 2,3-dihydro-l-méthyl-7-propionyl-5-phényl-lH-i,4-benzodiazépine~semicarfcazone bad ORIGINAL 70 24337 2059466 qui peut être hydrolysée en la 7~propionyl~2s3=dihydrc—I-méthyl» 5— phényl-lH-l,4-benzodiazépine. Le composé précité peut être oxydé par le processus décrit dans l'exemple 2 en la 7-P^opionyl- l,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-2îi-l5 4- benzodiazépin-2-one, 5 Exemple 4- D'une manière semblable à celle décrite dans 1'exemple 1, lorsqu'on part du dichlorhydrate de 7-aTiino-2J3-=dihydrô~l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine i'c de la butyraldehyde seiiii-carbazens, on peut préparer la 2,3-dihydro-l-méthyl-7-butyryl-5-phényl-lH-10 1,4-benzodiazépine-semicarbazone qui peut être transformée, par les processus décrits par l'exemple 1, en la 7-butyryl-2,3-dihydro~ l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine. Le composé précité ainsi obtenu peut être oxydé avec RuO^ comme décrit dans l'exemple 2 en la 7-butyryl-l,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-15 2-one. Exemple 5 A tme solution de 41,7 g (0,36 mole) de chlorure de zinc dans 175 ml (1,52 moles) de chlorure de benzoyle maintenu à 140°, on ajoute par portions avec agitation, à l'aide d'un bêcher.. 29,1 g 20 (0,24 mole) de p-éthylaniline. Lemélange est-chauffé sous reflux à 21C-2200 pendant 1 heure. La température est alors abaissée à l4o°C et l'excès de chlorure de benzoyle est él5.miné par distillation sous la pression de la trompe à eau» Sans laisser le mélange refroidir, on ajoute soigneusement 100 rnl d'acide chic rhy dr i que 25 6 N à environ l4o° et le mélange réactionnel est agité et chauffé sous reflux à l40-l60° pendant 20 heures. Le mélange est partiellement refroidi. On ajoute le chlorure de méthylène (environ 300 ml)-puis ënviron 300 ml d'eau. Le mélange est agité jusqu'à dissolution de tous les solides. La couche aqueuse est extraite deux fois 30 avec du chlorure de méthylène. Les couches de chlorure de méthylène combinées sont lavées vigoureusement avec de 1'acide chlorhydrique 3 K, de l'hydroxyde de sodium 3 N et de l'eau. Après dessiccation, sur du sulfate de sodium anhydre et évaporation du chlorure de méthylène, on obtient une gomme foncéede 2-amino-5-éthyl-benzophénone4 BAD original 1 70 24337 26 2059466 La gomme est chromatographiée sur une colonne de 500 g d'alumine (activité I). Après élution avec de l'éther à 10# dans le benzène, on obtient la 2-amino-5-éthyl-benzophénone sous forme d'une gomme (une tache dans la chromâtographie sur couche mince). Après 5 cristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient des plaquettes jaune pâle fondant à 54=-56°. A une solution de 90,0 g (0,4 mole) de 2-amind-5-éthyl-benzo-phénone dans 400 ml de benzène,' on ajoute 84 ml (91,0. g, 0,8 mole) d'anhydride d'acétique et on chauffe le mélange réactionnel sous 10 reflux pendant 45 minutes. Après refroidissement, le mélange réactionnel est concentré sous vide} on obtient ainsi un semi-solide. Après dissolution .répétée dans l'acétate d'éthyle et évaporation du solvant, on obtient un solide brun foncé. Après une recristallisation dans l'éthanol;, 15 on obtient la 2-acétamido-5-éthyl-benzophénone sous forme amorphe brune pâle* point de fusion 109-110,5°• Après plusieures recristallisations dans l'éthanol, on obtient des aiguilles incolores fondant à 112-113,5° • Dans un tricol de 3 litres on place 5*0 g (125 mmoles) d'oxyde 20 de magnésium, 170 ml (250 mmoles) d!acide nitrique concentré et 2 litres d'eau. A cette solution on ajoute 13,3 g (50 mmoles) de 2-acétamido-5-éthyl-benzophénone et 19.5 6 (125 mmoles) de permanganate de potassium. Le mélange réactionnel est chauffé avec agitation à 60° i 2° pendant 5 heures. 25 Le mélange réactionnel est refroidi dans de la glace. Le aioxyde de manganèse et dissous par réduction avec un courant de aioxyde de soufre gazeux. Le solide jaune pâle restant est recueilli et lavé avec de l'eau. Après deux recristallisations dans 1'éthanol, on obtient la 2-acétainido-5-acêtyl-benzophénorie sous forme d'aiguilles 30 incolores fondant à 115-116°. y A une solution de 5»6 g (20 mmoles) de 2-acétamido-5-acétyl-benzophénone dans 100 ml d'éthanol on ajoute 100 ml (0*2 mole) d'hydroxyde de sodium 2 N et on chauffe le mélange soùs reflux 70 24337 27 2059466 pendant 3 heures. On refroidit: il y a précipitation de cristaux jaunes pâles ëe 5-acêtyl-2-aminobenzophénone. Les cristaux sont recueillis e>:- lavés avec lféthanol. Après recristallisation dans le mélange foensène/éther de pétrole, en obtient la 5-acétyl-2-5 aminobenzophénone sous forme de prismes jaunes fondant à 153-154,5°« A une solution de 7,2 g (30 mmoles) de 2~aininc-5-a,cétyl~benzo-phénone dans 100 ml de benzène, on ajoute 12*06 g (60 mmoles) de bromure de bromacétyle et on ehauffe le mélange sous reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel 10 est lavé avec un alcali ailué glacé, et avec de l'eau, desséché sur de sulfate de sodium anhydre et évaporé sous videi on obtient un solide couleur chamois. Après recristallisation dans le mélange benzène-éther de pétrole, on obtient la 5-acétyl-2-(2-bromacétamido)-benzophénone sous forme a'un solide amorphe- couleur chamois j point 15 de fusion 118-120°. Une portion de cette substance fournit, après recristallisation, des prismes hexagonaux rouges. D'une manière analogue, lorsqu'on fait réagir la 2-amino-5-acétyl-benzophénone avec le chlcrure de mésyloxyacétyle, on peut obtenir la 5-a-cétyl~2-(2-mésyloxy-aeétamido)benzophénone. 20 De même, d'une manière analogue, lorsqu'on fait réagir la 2-amino-5-aeétyl-benzopî>énone avec Le chiorure de tosyloxyacétyle^ on peut obtenir" la 5-acétyl-2~(2-i;osyloxy-acétamido)benzophénone. A une solution de 3,0 g (3,4 mmoles) de 5~acétyl~2-(2-brom-acétamido)benzophénone dans 120 ml de méthanol, on ajoute 1,08 g 25 (16,8 mmoles) d'azoture de sodium en tiïie seule portion, le mélange réactionnel est chauffé sur un bain de vapeur pendant 15 minutes. Après refroidissement, la 5-acétyl-2-(2-azidoacétamido)Dens:ophénor>e précipite sous forme de microprismes rose pâle. Après r-euristallisa» tion dans "1'éthanol, on obtient des microprismes roses fondant 30 à 144-145°. D'une manière analogue, après traitement de la 5~acétyl~2-(2-tosyloxy-acétaraido)benzophénone ou de la 5-acétyl-2-(2-mésyloxy-acétamido)benzophénone avec de 1'azoture de sodium, en peut BAD original. 70 24337 2059466 obtenir la 5~acétyl-2-(2»azidoacétamido)benzophénone. A une solution de 2,0 g (6,2 mmoles) de 5-acétyl-2-(2-azido-aeétamido)benzophénone dans 125 ml de- tétrahydrofurane, on ajoute 350 mg de charbon palladié à 10%. te mélange est hydrogéné sous 5 une atmosphère pendant 2 heures et fournit la 5-acétyl-2~glycylamino-benzophénone . Le catalyseur est éliminé par filtration à travers un tampon de célite et la solution est évaporée à sec,-Le solide jaune pâle obtenu est dissous dans 125 ml d5éthanol et chauffé sous reflux pendant 2 heures. Par évaporation de 1"éthanol, on 10 obtient une huile. Après traitement de l'huile avec le mélange benzène-éther de pétrole, la 7-acétyl-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one précipite sous forme d'une poudre jaune pâle fondant à 184-186,5°. Exemple 6 - 15 Une solution de 2,4 g (6,8 mmoles) de 5-acétyl-2-(2-brorno-acétamido)benzophénone dans 10 ml de chlorure de mët-hylène est ajoutée à 25 ml d'ammoniac liquide à -78°, refroidie dans un bain d'acétone' et de neige carbonique; on obtient ainsi la 5-acétyl-2-glycylamino-benzophénone. Après agitation pendant 2 heures,-on 20 enlève bain de neige carbonique et on laisse évaporer }'ammoniac liquide. La couche de chlorure de méthylène est la,vée à l!eau, desséchée sur de sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Le résidu huileux contenant la 5-acêtyl-2-glycylamino-benzophénone est dissous dans 40 ml d'éthanol et -chauffé à reflux pendant une heure. 25 Après évaporation de 1'éthanol et plusieures recristallisations du résidu.dans le mélange benzëne-éther de pétrole,, on obr.ient la 7-acétyl-l,3-diîiydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sous forme d'une poudre jaune. Exemple 7 30 Lorsqu'on part du chlorure de p-fluorobenzoyle et de la p-éthyl- aniline, on obtient la 5-acétyl-2-amino-21-fluorobenzophénone de la manière décrite dans les quatre premiers paragraphes de l'exemple 5. bad original 70 24337 2059466 A une solution de 30 mmoles de 2-amino-5-acétyl-2'-fluorobenzophénone dans 100 ml de benzène, on ajoute 60 mmoles- de bromure de bromacétyle et on chauffe le mélange sous reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est lavé 5 avec un alcali dilué glacé et de l'eau, desséché sur de sulfate de sodium anhydre et évaporé sous vide; on obtient ainsi un solide couleur chamois. Après recristallisation dans le mélange benzène-éther de pétrole, on obtient la 5-a-cétyl-2-(2-bromacétamido)-2'-fluorobenzophénone. 10 Une solution de 2,4 g (6,8 mmoles) de 5-acétyl.--2-(2-bromo- acétamido)-2'-fluorobenzophénone dans 10 ml de chlorure de méthylène est ajoutée à 25 ml d'ammoniac liquide à -78°, et refroidie dans un bain d'acétone et de neige carbonique; on obtient ainsi la 5-acétyl-2-glycylamino-21-fluorobenzophénone. Après agitation 15 pendant 2 heures, le bain de neige carbonique est enlevé et l'ammoniac liquide est laissé évaporer. La couche de chlorure de méthylène est lavée à l'eau, desséchée sur d\i sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Le résidu huileux contenant la 5-acétyl-2-glycylamino-2'-fluorobenzophénone est dissous dans 40 ml d'éthanol 20 et chauffé sous reflux pendant une heure. Après évaporation de l'éthanol et recristallisation répétée du résidu dans le mélange éther-éther de pétrole, on obtient la 7-a-ûétyl-l,3-dihydro-5-(2-fluorophérjyl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sous forme de prismes jaunes claires fondant à 211-213°. 25 A une solution de 8,4 mmoles' de 5-acétyl-2-(2-bromo-acétamido}-2'-fluorobenzophénone dans 120 ml de méthanol, on ajoute 16,8 mmoles d'azoture de sodium en une seule portion. Le mélange réactionnel est chauffé sur un bain de vapeur pendant 15 minutes. Après refroidissement et concentration,il y a précipitation de la 5-acétyl--^02-(2--azidoacétamido)-2'-fluorobenzophénone qui peut être transformée en "la 7-acétyl-l,3-dihydro-5-(2-fluorophéïiyl)-2H-l,4-benzo-diazépin-2-one d'une manière analogue à celle décrite dans le dernier paragraphe de l'exemple 5• 70 24337 30 Exemple 8 2059466 A une solution de 2,3 g de 5-acétyl-2-aminobenzophénone et de 2,1 g de carbobenzoxyglycine dans 25 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 2,2 g de N,N '-dicyclohexylcarbodiimide. Après agitation 5 pendant plusieures minutes, la diûyclohexylurée commence à cristalliser. On continue dfagiter pendant deux heures et on sépare la dicyclohexylurée par filtration. Le filtrat est alors traité avec 2 ml d'acide acétique de manière à décomposer tout excès de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. Après 5 minutes, le solide 10 additionel est éliminé par filtration. Le filtrat est desséché sous vide et le résidu est dissous dans du benzène et lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique 1 de l'eau et du bicarbonate de sodium à 5#, puis desséché sur du^ sulfate de sodium. La couche de benzène est concentréeet l'hexane est ajouté jusqu'à trouble. 15 Lorsqu'on amorce avec un germe, il y a cristallisation du 4-acétyl-2-benzoylphényl-carbamoylméthyl)carbamate de benzyle. Une solution de 4,5 g de (4-aeétyl-2-bensoylphényl-carbamoyl-méthyl)carbamate de benzyle dans 45 ml d'acide bromhydrique à 20# dans l'acide acétique est agitée pendant 30 minutes à la 20 température ambiante. On ajoute alors soigneusement 175 ml d'éther anhydre. Après élimination de la partie surnageante, -le résidu est agité avec de l'eau et de l'éther, refroidi dans un bain de glace et rendu légèrement alcalin avec de l'ammoniac. -La couche éthérée est sécbée sur de sulfate de sodium, filtrée, une petite quantité 25 de benzène est ajoutée et la solution résultante est concentrée sous vide" à un petit volume. Après addition d'hexane au résidu, on obtient la 5-acétyl-2-glycylaminobenzophénone. Lorsqu'on ajoute le composé ainsi obtenu à de 1'éthanol et chauffe à reflux, celui-ci est cyclisé en la 5-a-cétyl-l,3-dihydro-.5-phényl-2H-l,4-benzo-30 diazépin-2-one. Exemple 9 j ■ Une solution de 3*1 g de (4-acétyl-2-benzoylcarbamoyl-méthyl)-carbamate de benzyle dans 30 ml d'acide bromhydrique à 20# dans 70 24337 31 2059466 l'acide acétique glacial est agitée pendant %5 minutes à la température ambiante. A la solution résultante» on ajout» 175 ml d'éther anhydre. Après plusieur s minutes, la solution éthérée est décantée» la 5-aoéfcyl-2-glyeyla«'ino~berizQphénone résultante 5 n'est pas isolée, mais environ, 155 ml d'éfcher sont ajoutés au résidu, e», après refroidissement dans an oain de glace, de l'hydroxyde de sodium à 10# est. ajouté jusqu'à ee que le mélange soit alcalin. La couche éthérée est alors séparée, lavés deux fois avec de l'eau et desséches sur de sulfate de sodium. Après 10 filtration, la solution éthérée est concentrée à sec sous vide. Le résidu est cristallisé dans le benzènes on obtient ainsi la 7-acétyl-l ,3-dihydro-5-phényl->2H~lj 4-benzodia2épin-2-one. Exemple 10 A 125 ml d'une.solution chloroformique de chlorure de 15 ghtalimidoaeétyle, on ajoute 5 g de 5-acétyl-2-aminobenzophénone. Après reflux pendant 3 heures, le mélange réactionnel est laissé au repos pendant 48 heures à la température ambiante. Après élimination du solvant sous vide, on obtient la 2-phtalimido-acétamido-5-acétyl-benzophénone cristallisée. 20 Une solution de 2-phtaliîaidoacétafflido-5-aoétylbenzophénone (0,5 mg) dans de l'éthanol à 95# (25 ml) contenant lthydrate d'hydrazine (0*17 g) est chauffée à reflux pendant d^ux heures. Environ 10 ml d'éthanol sont séparés par distillation. Le mélange réactionnel ainsi obtenu qui contient la 5-aef'styl-2-glyey4amino-25 benzophénone est refroidi à la, température ambiante et filtré. Le filtrat est acidifié par addition d'acide chlorhydrique à 5#-Le mélange est alors chauffé à environ 8G°. Après ce cnauffâge. le mélange est refroidi à la — température ambiante. Le mélange ainsi obtenu est rendu alcalin 30 avec de l-'hydroxyde de sodium dilué et extrait à fond avec du chlorure de méthylène. L'extrait est lavé avec de l'eau, le solvant est éliminé par distillation et la 7-acéiyl-l,3~dihydro-5~phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one restante est recristallisée dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole sous forme d'une poudre 35 jaune pâle. bad original 70 24337 32 2059466 Exemple 11 Dans un trieol de 500 ml on place une solution de 4l,0 g (0,3 mole) de chlorure de zinc dans 175 ml (1,25 moles) de chlorure de benzoyle. La solution est chauffée à 150°,et 29,8 g (0,2 mole) 5 de p-n-butylaniline sont ajoutés par portions avec agitation vigoureuse, la température étant maintenue à 150°. La température est alors élevée à 210-220° et le mélange réactionnel est chauffé sous reflux pendant 0,75 heure, jusqu'à ce que" la plus grande partie de HC1 gazeux soit expulsée. 10 Le mélange réactionnel est refroidi à l4o°, l'excès de chlorure de benzoyle est séparé par distillation sous la pression de la trompe à eauj sans qu'on laisse le mélange se refroidir, 100 ml d'acide chlorhydrique 6 N sont ajoutés soigneusement et le. mélange est chauffé sous reflux pendant 20 heures. 15. Les substances résineuses chaudes sont réparties entre de l'eau et du chlorure de méthylène jusqu'à dissolution de tous les solides. La phase aqueuse est encore extraite deux fois avec du chlorure de méthylène, les couches organiques combinées sont lavées deux fois avec des portions de 250 ml d® HC1 3 N, de NaOH 3 N, et 20 d'eau, desséchées sur du sulfate de sodium anhydre, et évaporées sous videj on obtient ainsi une huile jaune verdâtre. L'huile consiste essentiellement en 2-amino~5-butylbenzôphénone. A 2,53 g (0,01 mole) de 2 - arn i n o -• 5 - b u. t y 1 o en z o ph é n on e (l'huile obtenue dans l'exemple précédent) dans 15 ml de benzène , on 25 ajoute 3,0 ml (0,03 mole) d'anhydride acétique et on agite le mélange réactionnel à Ja température ambiante pendant 2 heures. Le solvant est alors évaporé sous vide, le solide foncé obtenu est dissous dans 10 mi de diméthylfonr.arnide et traité avec de 1'eau; on obtient ainsi un solide brun clair (76-77°). Après re-30 cristallisation dans le mélange éther-pentane, on obtient la 2-acétamido-5-butylbenzophénone sous forme amorphe jaune clair (point de fusion à 79,5-81,5°)• BAD ORSGf&AL 70 24337 2059466 Dans un tricol de 250 ml on place une solution de 290 mg (7,2 mmoles) d'oxyde de magnésium dans 150 ml d'eau, 1,0 ml (15 mmoles) d'acide nitrique concentré, 1,00 g (3*6 mmoles) de 2-acétamido-5-butylbenzophénone et 1,10 g (7>2 mmoles) de per-5 manganate de potassium. Le-mélange réactionnel est chauffé avec agitation pendant 8 heures à 60 - 2°. Après refroidissement, on fait passer du soufre gazeux à travers le mélange brun foncé, de manière à dissoudre le dioxyde de manganèse. Le solide jaune pâle restant est recueilli et lavé avec de l'eau. Ce solide est dissous 10 dans du chlorure de méthylène et lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux. La couche de chlorure de méthylène est desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. On triture le solide restant et on le refroidit; on obtient ainsi la 2-aeétamido= 5-butyrylbenzophénone sous forme d'aiguilles incolores fondant à 15 125-126,5°. La 2-acétamido-5-butyrylbenzophénone ainsi obtenue peut être transformée de la manière décrite dans le paragraphe 4 et 5 de l'exemple 5 et dans l'exemple 6, en la 7-butyryl-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one par transformation en la 2-amino-20 5-butyrylbenzophénone qui est alors transformée en la 2-(2-brom-acétamido)-5-butyrylbenzophénone qui, après traitement avec l'ammoniac, est transformée en la 5-butyryl-2-glycylainino-benzophénone qui à son tour est cyclisée en la 7-butyryl-benzodiazépin.-2-one désirée. 25 Kxemple 12 Une solution de 52 mg (0,20 mmole) de 7-cyan°"2,3=dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine dans 5 ml de tétrahydrofurane sec sous azote est refroidie dans de la neige carbonique poudreuse. On injecte en une seule portion 0,50 ml (0,8 mmole) d'une solution 301j55 M deméthyl-lithium dans l'éther. Le mélange est agité pendant 10 minutes à la lempérature de la neige carbonique, puis décomposé du fait qu'on le verse aveo agitation dans 40 ml d'acide chlorhydrique 0,1. N. Après 5 minutes à la température ambiante, la solution aqueuse est rendue basique jusqu'à un pH d'environ 9 35avec de l'hydroxyde de sodium 1 N et le produit est isolé par 70 24337 54 2059466 extraction avec du chlorure de méthylène. Par évaporation du chlorure de méthylène, on obtient une huile jaune qui cristallise dans le mélange chlorure de méthylène-hexane; on obtient ainsi la 7-acétyl-2J,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine 3 sous forme de prismes jaunes fondant à 90-110°. Si on utilise 11éthyl-lithium dans cet exemple, on peut obtenir la 7=-propionyl-2, j5-dihydro~l-mêfchyl-5-pkényl-lH-l,4-benzodiazépine. De même, lorsqu'on fait réagir le propyl-lithium avec la 7-cyano-2,3~d'ihydro-5-phényl-lH-l »4-benzodiazépine comme dans cet 10 exemple, on peut obtenir la 7=butyryl-2,j5-dihydro-5-phényl-.lH-l,4-benzodiazépine<> Exemple 13 Une solution de 1306 mg (0-50 mmole) de 7-oyano-i,3-dihydro-. 5-phényl-2H-l,4-beiizodiazépin-2~one dans 20 ml de tétrahydrofurane 15 sec dans l'azote es& refroidie dans de la neige carbonique poudreuse. On injecte en une seule portion 1,00 ml (1,5 mmoles) d'une solution 1,55 M de méthyl-lithium dans de l'éther. Le mélange est agité pendant 0,5 heure à l'a température de la neige carbonique, puis décomposé par le fait qu'on le verse, avec agitation,'dans 50 ml 20 d'acide chlorhydrique 0.,1 N. Après 10 minutes à la température ambiante, la solution est rendue basique jusqu'à' un pH d'environ 8 avec de l'hydroxyde de sodium 1 N et le produit est isolé par extraction avec du chlorure de méthylène. Après cristallisation dans l'éther, on obtient la 7-acétyl~l.,3-dlhydro-5-phényl-2H-l,4-25 benzodiazépin-2-one sous forme amorphe jaune (point de fusion 186-187°). • Lorsqu'on utilise 1'éthyl-lithium, comme dans cet exemple3 on peut obtenir la 7-propionyl-.l,3=dibyctro-5-phényl-2H-l,4-benzo-diazépin-2-one. " - ^ 30 De même, lorsqu'on utilise le propyl-lithium, on peut obtenir, comme dans cet exemple, la 7-butyryl-l,3~dihydro-5-phényl-2H-l,4- 70 24337 2059466 benzodiazépin-2-one. Exemple 14 .1 W'frlUIII —SM*— III' ■ Lorsqu'on utilise 417 mg (1,5 mmoles) de 7-cyax>.o-l,3-dihydro-» 5-(2-fluorophényl)-2H-l,4-ben20diazépin=2-ones 4,00 ml (6,0 mmoles) 5 d'une solution de méthyl-lithium 1,55 M dans l'éther et 30 ml de tétrahydrofurane sec, on réalise un processus analogue au processus décrit dans l'exemple 2 et on obtient la 7-acétyl-l,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-orie qui, après cristallisation dans le mélange éther-éther de pétrole, est obtenu sous forme de 10 prismes jaune claire fondant à 211=213°. Exemple 15 Une solution de 132 mg (0,50 mmôle) de 7-éthyl-l,3-dihydro-5-phényl~2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 4 ml d'acide acétique glacial est mélangée avec une solution de 1,10 g (2,0 mmoles) de 15 nitrate d'ammonium cérique dans 4 ml d'eau. Le mélange, une solution claire, est laissé au repos à la température ambiante. Après un jour, le mélange est dilué avec 50 ml d'eau et extrait deux fois avec des volumes identiques de chlorure de méthylène. La couche de chlorure de méthylène combinée est lavée deux fois 20 avec de l'eau, desséchée sur de sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. La gomme~jaune restante est séparée par chromâtographie préparative sur couche mince (%el de silice, Brinkmann PP 254, 2 mm d'épaisseur, 2 plaques mesurant 20 crr: x 20 cm; éiuant? éther)„ La 7--acétyl-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l■,4-ben2odiazépin-2-one est 05 isolée sous forme d'une gomme qui cristallise dans un petit volume d'acétronitrile sous fovn.e de prismes jaune clair fondant à 187-169°. D'une manière semblable, la l,3-dihydro-7-éthyl-5-(2-fluoro-phényl)-2H-l,4--benzodia?,épin-2-one peut être traitée avec du 30 nitra'ce d'c^nmonium cérique; on obtient ainsi la 7-acétyl-l,3-dihydro-5-(2-fluoi'ophényl)-2H-l, 4-bonzodiazépin-2-one sous forme de prismes jaunes fondant à 211-213°• 70 24337 36 2059466 De mêmes d'une manière semblable, la l,3-dihydro-5-phényl-7-propyl-2H~l,4-benzodiazépin-2-one peut être traitée avec du nitrate d'ammonium cérique; on obtient ainsi la 7-propionyl-l,3-dihydrO"5-phényl-2H-l, 4-benzodiazépin-2-one. 5 Comme dans cet exemple, la 7-butyl-l ^-dihydro-S-phényl^H- l^-benzodiazêpin^-one peut être traitée avec du nitrate d'ammonium cérique; on obtient ainsi la 7-butyryl~l,3- Exemple 16 10 Une solution de 0,50 mmole de 2-acëtamido-5-éthylbenzophénone dans 4 mi d'acide acétique glacial est mélangée avec une solution de 2,0 mmoles de nitrate d'ammonium cérique dans 4 ml d'eau. Le mélange, une solution claire, est laissé au repos à la température ambiante. Après un jour, le mélange est dilué avec 50 ml d'eau 15 et extrait deux fois avec des volumes égaux de chlorure de méthylène. La couche de chlorure de méthylène combinée -est lavée deux fois avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Le solide jaune restant est lavé avec de l'eau. Après reeristalllsation dans 1'éthanol, on obtient la 2-aaétamido-20 5~acétylbenzophénone sous ferme d'aiguillas incolores fondant à 115-116°. L'une manière analogue, on peut traiter la 2-acétamido-5~ butylbenzophénone avec du nitrate d'ammonium cérique; on obtient ainsi la ' 2-acêtaiJiido-5-butyrylbenzophérions fondant à 125-1265,5° • ®Aû ORIGINAL 70 24337 2059466 Exemple 17 On prépare un comprimé contenant les ingrédients suivants: Ingrédients 7-acétyl-l,3-dihydro-l-méthyl-5-phènyl-5 2H--1,4-benzodiazépin-2-one 25,0 98,0 6l,0 5,0 4,5 1,5 5,0 lactose amidon de mais amidon de mais sous forme de pâte à 10$ talc 10 stéarate de magnésium amidon de ma'is poids total 200,0 On mélange la 7-acétyl-l,3-dihydro-l-rnéthyl-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, le lactose et l'amidon de niait, dans un 15 mélangeur approprié et on ajoute doucement la pâte d'amidon de mais de manière à'obtenjr une masse humide épaisse. On fait passer cette masse humide à travers un tamis. On dessèche à 43°» On fait passer les granules secs à travers un tamis, on les place dans un mélangeur approprié et on ajoute le talc, le stéarate de mag-20 nésium et la deuxième portion de l'amidon de ma'is. On mélange bien et on presse sous forme de comprimés ayant un poids de 200 mg. On utilise d'une manière appropriée des poinçons concaves fournissant des comprimés ayant une épaisseur d'environ 3*35 mm. Exemple 18 25 On préparé une capsule contenant les ingrédients suivants: Ingrédients 7--acétyl-l,3-dihydro-l-méthyl-5- phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one lactose Par capsule 30 amidon de mais 10- mg 165 mg 30 mg 70 24337 38 2059466 Ingrédients Par capsule talc 5 mg poids total 210 mg La 7-acétyl-lJ3-dibydro-l-Hiéthyl~5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-5 2-one, le lactose et l'amidon ds mais sont mélangés dans un mélangeur approprié» On mélange davantage le mélange en le faisant passer à travers une broyeuse avec un tamis muni de couteaux. La poudre mélangée est ramenée dans le mélangeur, le talc est ajouté et le tout est mélangé vigoureusement. Le mélange est versé dans 10 des capsules de gélatine dure à 15aide d'une machine de capsulation Exemple 19 On prépare une formulation parentérale contenant les ingrédients suivants! Ingrédients Par ml 15 7-aeétyl-l,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl- 2H-1,4-benzodiazépin-2-one 5,0 mg propylène-glycol 0,4 ml alcool benzylique (sans benzaldéhyde) 0,015 ml éthanol 95% 0,10 ml 20 benzoate de sodium . 48,8 mg acide benso'ique 1.2 mg" eau pour injection q.s. 1,0 ml 10 000 ml de formulation paventérale sont préparés comme suit : 25 50 g de 7-acétyl-l,3-*dihydro-l-méthyl-5-phényl-2H-l,4-benao- diazépin-2-one sont dissous dans 150 ml d'alcool benzylique; on ajoute 4 000 ml de propyléne-glycol et 1 000 ml d'éthanol. On y dissout 12 g d'acide benzoique. Les 48,8 g de benzoate de sodium dissous dans 3 000 ml d'eau pour injection sont ajoutés. 70 24337 59 2059466 La solution est amenée au volume final de 10 000 ml avec de l'eau pour injection. La solution est filtrée à travers une bougie filtrante, versée dans des ampoules de grandeur appropriée, lesquelles sont gazéifiées avec de 1 azote et scellées-. Les 5 ampoules sont alors mises à l'autoclave pendant JQ minutes sous 0,7 atmosphère. bad original 70 24337 40 2059466 Revendications 1. Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépine de la formule générale dans laquelle B represente un groupe methylène ) ou V 1 5 un groupe carbonyle (-C-); R représente un atome d'hydrogène 2 ou un groupe alcoyle inférieurs R représente un atome * "5- 4 d'hydrogène ou d'halogène, et R et R" représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, lequel procédé est caractérisé en ce que 10 a) on traite un composé de la formule générale R1 ' ) ci-dessus, avec de l'acide nitreux de manière à former un sel de diazonium, 15 puis on transforme le sel de diazonium obtenu en le composé BAD ORIGINAL 2059466 m 12 3 4 dans laquelle B, R , R , R" et R ont la même signification 5 que ci-dessus, ou c) on traite un composé de la formule générale 12 4 ^ dans laquelle B, R » R et R ont la aetne signification que ci-dessus, sauf q-'e B est un groupe méthylène quand 10 R est un groupe alcoyle, avec de l1aleoyle inférieur-lithium, de manière à obtenir un 3 compose de- la formule I dans laquelle R est un groupe a3coyle inférieur, ou d) on transforme un composé de la fcumule générale 70 24337 désiré de la formule I ci-dessus ou b) on cyclise un composé de la formule générale 70 24337 42 2059466 r5ch R *3 et R ont la même signification dans laquelle B, R que ci-dessus, . en un composé de la formule I par oxydation du groupe a-méthylène 5 en position 7, de préférence par traitement avec un sel cérique, ou e) on effectue 1'alcoylation inférieur en .N, d'un composé de i , la formule I dans laquelle R~ est un atome.d hydrogéné, de manière à obtenir un composé de la formule I dans, laquelle R"*" est 10 un groupe alcoyle inférieur, ou f) on oxyde un compose de' la"formule I dans laquelle B est un groupe méthylène en le composé correspondant de la formule I dans laquelle B est un groupe carbonyle. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé - @ii es 15 qu'un composé de la formule XI dans laquelle d est un atome d'hydrogène est soumis à l'étape a) du procédé définie dans la revendication 1. ' 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de la formule III dans laquelle B est -un groupe * 2 . 20 carbonyle et R est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène-, en position 2' est soumis à l'étape b) du procédé défini dans la revendication 1. 4. Procédé suivant la revendication 1. caractérisé en ce qu'un 70 24337 43 ' 2059466 2 composé de la foriaulo IV dans laque 1 lî? R est iir> atome d hydrogène ou d'halogène en position £' esc soumis à I'éta.pe c) du -procédé définie dans lu revendication 1. 5. Procédé suivant la revend!cafcion 1, caractérise en ce qu'un composé de la formule Y dans laquelle B est un groupe carbonyle p et R est un atome d'hydrogène ou d'halogène en position. 28, est soumis à l'étape d) du procédé définie dans la revendication 1. 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'un 14 compose de la formule I dans laquelle R et R représentent 10 de l'hydrogène, est soumis à'une alcoylation inférieure en N^. 7. Procédé suivant la revendication 1, caractérise en ce qu'un composé de la formule I dans laquelle B est un groupe méthylène et R^ est un atome d'hydrogène est oxydé. 8. Un procédé suivant l'une des revendications 1 et 5? caractérisé en ce que le sel cérique utilisé est le nitrate d'ammonium cérique» le nitrate cérique ou le sulfate cérique. 9. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 73 caractérisé 4 en ce que R est un atonie d hydrogéné. 10. Un procédé suivant l'une ces revendications 1 à 9, o 20 caractérisé en ce que R*" et i un e.corne d'halogène et est relié en position 2 du noyât; 5-phényle-. 11. Un procédé suivant la revendication 10; caractérisé en 2 ce que R est un atome de fluor. 12. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 11. 25 caractérisé en ce que R"*" est un atome d'hydrogène. 13. Un procédé suivant l'une dec revendications 1 à 11, caractérisé en ce que R"1" est un groupe rr.éthyle. BAD ORIGINAL 70 24337 44 2059466 14. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 13* "A ^ caractérisé en ce que R est un groupe méthyle.. 15. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 14, ear-aetérisé en ce qu'on prépare la 7-acêtyl-2f3-dihydro-l-méthyl- 5 5-phényl~lH-l,4-bsnzodiazépine. 16. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 1 -!* caractérisé en ce qu'on prépare la 7-acétyl-l,3-dihydro-l-înéthyl-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. 17. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à l4s 10 caractérisé en ce qu'on prépare la 7-acétyl-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazêpin~2-one. 18. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'on prépare la 7-acetyl-1,J-dih,ydro-5-(2-fluoro-phényl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. a * une 15 19. Les produits obtenus suivant les procedes/des 1 à 18. ions 20. Dérivés de benzodiazépine de la formule générale R- -r4 CH-R 20 dans laquelle B représente un groupe méthylène (-CH^-) ou carbonyle (-E-)s R"'" représente un atome d'hydrogène ou un 2 groupe alcoyle inférieur; R représente un atome d'hydrogène ou 3 4 d'halogène, et R et R représentent un BAD orig,nal 70 24337 ' 2059466 atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. 21. Dérivés de benzodiazépine de la formule I dans la re- 4 vendication 2.0, caractérisé en ce que R est un atome "d'hydrogène. 22» Dérivés de benzodiazépine de 1p. formule I dans la ve- 2 5 vendication 20, caractérisé en ce eue R est un atome d'halogène et en ce qu'il est relié en position 2 au noyau 5~phényle* 23. Dérivés de benzodiazépine suivant la revendication 22, 2 caractérisé en ce que R est un atome de fluor, 24. Dérivés de benzodiazépine de la formule I dans la re- 10 vendication 20, caractérisé en ce que R"*" est un atome d'hydrogène. 25. Dérivés de benzodiazépine de la formule I dans la revendication 20, caractérisé en ce que R est un groupe méthyle. 26. Dérivés de benzodiazépine de la formule I dans la re- "5 ' vendication 20, caractérisé en ce que R est un groupe méthyle. 15 27. La 7-acétyl-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH~l,4-benzo-diazépine. 28. La 7-acé"tyl-l,3~dihydro-l-méthyl-5-phényl-2H-l,4~benzo-diazépin-2-one. 29- La 7-acétyl-l,3-dihydro-5-phényl=2H-lj4-benzodiazépin-20 2-one. 30. La 7-acétyl-l,3~dih3rdro=5"(2-fluorophényl)-2H-ls4-benzo-diazépin-2-one. l'une 31. A titre de médicaments nouveaux, les composés suivant /des revendications 20 à 30. 25 32. Compositions ayant une action anticonvulsive, relâchant les muscles et sédative caractérisées en ce qu'elles comprennent SAO ORIGINE 70 24337 46 2059466 l'une un composé suivant /des revendications 20 à 30 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 33. Compositions suivant la revendication 32, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage con- 5 tenant environ 0,5 mg à environ 200 mg de substance active par unité de dosage. t 34. Compositions suivant la revendication 33» caractérisées en ce qu'elles se présentent sour forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc. 10 35. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action anticonvalsive» relâchant les muscles et sédative, caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 20 à 30 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement 15 compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 36. Utilisation des composés suivant l'une des revendications 20 à 30. comme agents anticonvulsifs, relâchant les muscles et sédatifs.