FR 2103559 A1 19720414 FR 7131030 A 19710826 71 31030 1 2103559 La présente invention concerne des pyrimido- [2,1-a3 -.isoquinoléines et la synthèse de ces composés^ Elle a également pour :objet des médicaments en contenant. Les composés de l'invention ont la structure chimique 5 représentée par la formule (I) 10 (I) 12 dans laquelle X et X représentent chacun un atome d'hydrogène 15 ou forment ensemble une liaison supplémentaire. Il a été constaté que ces composés et leurs sels d'addition avec des acides (l'ensemble sera.désigné par la suite sous le terme de "composés de l'invention") présentent une activité anti-inflammatoire dans l'organisme des mammifères. Plus 20 particulièrement, les composés de l'invention, administrés par voie orale, réduisent l'inflammation qui accompagne la formation des lésions primaires et secondaires chez le rat atteint d'arthrite provoquée par un adjuvant. Les composés de l'invention se montrent particulièrement efficaces pour la réduction 25 de l'inflammation qui accompagne les lésions secondaires. Les composés possédant ces propriétés peuvent être utilisés pour le traitement des affections inflammatoires et arthritiques. L'activité anti-inflammatoire des composés de l'invention 30 a pour siège la partie basique, et l'acide des sels d'addition n'a qu'une importance mineure, quoique celui-ci doive être choisi de telle manière que le sel d'addition soit acceptable aux points de vue pharmacologique et pharmaceutique. L'acide peut être, par exemple, un acide minéral, comme l'acide chlori-35 drique ou l'acide sulfurique, ou bien un acide organique fort, par exemple un acide carboxylique. On peut préparer les composés de l'invention par l'une quelconque des méthodes connues pour la préparation de composés ayant une structure chimique analogue. C'est ainsi que 71 3T030 2 2103559 10 l'on peut préparer les composés de l'Invention en faisant réagir un composé répondant à la formule (II) t2 (II) 1 2 dans laquelle X et X ont les significations indiquées plus haut, avec un acrylate d'alkyle répondant à la formule (III) ch2=ch.coor (III) 15 dans laquelle R représente un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un groupe alky-le primaire. On peut, si on le désire, effectuer la réaction en présence d'un solvant, lequel est de préférence un solvant polaire. Les partenairés réactionnels peuvent être présents en propor-20 tions équimolaires, mais on peut également utiliser un excès d'un ester répondant à ia formule (III) On peut également préparer les composes de l'invention, en présence d'un solvant si on le désire, en faisant réagir en ester de 1 ' acide propioniquê substitué en (3 répondant à 25 la formule (iv) 35 ch2.ch2.coor z (17) 30 avec un composé répondant à la formule (II). Dans la formule (IV), R représente un groupe àlkylê et Z représente un atome ou un groupe nucléophile, de préférence urï atome d'halogène, par exemple un atome de chlore, de brdme'ou d'iode, ou bien un groupe toluène-sulfonyle. Les partenaires réàctiorîriels peuvent être présents en proportions équimolaires, mais on peut également utiliser un excès d'ester. 71 31030 3 2103559 On peut également obtenir les composés de l'inventipn par cyclisation d'un composé répondant à la formule (V) n-ch2.ch2.cooh ^ 1 2 10 dans laquelle X et X_. ont les significations indiquées plus haut. Le mode le plus simple de réaliser cette cyclisation consiste à chauffer un composé répondant à la formule (V) au dessus, de son point de fusion, par exemple à environ 200° , ou à le traiter par un acide, commodément à une température 15 inférieure à 100°. Il est préférable d'utiliser un acide concentré, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique. On peut préparer les composés intermédiaires répondant à la formule (V) en faisant réagir un composé répondant à la formule (II) avec l'acide acrylique, laP-propiano-lactone ou 20 l'acide 3-hydroxypropionique. Il y a intérêt à effectuer, la réaction dans un solvant polaire tel que l'eau, ou une cétone aliphalique, par exemple l'acétone, de préférence en utilisant les partenaires réactionnels en proportions équimolaires et, si on le désire, en chauffant» 25 De ce qui vient d'être dit dans les deux paragraphes ci-dessus , on comprendra clairement que les composés intermédiaires répondant à la formule (V), peuvent être préparés in situ et transformés en les composés répondant à la formule (I), sans qu'il soit nécessaire d'isoler les composés intermé-30 diaires répondant à la formule (V). On peut également préparer les composés de l'invention en oxydant des formes réduites des composés. C'est ainsi que l'on peut préparer la 3,4-dihydro-2-oxo-2H-pyrimido [2,1-a] isoquinoléine en oxydant, à température élevée, en présence 35 d'un catalyseur au palladium, avantageusement le noir de palladium., un composé répondant à la formule (VI) ci-dessous, ou préparer la 3.» 4, £, 7-'fcétrahydro-2-oxo-2H-pyrimido [2,1-a] isoquinoléine en oxydant, à la température ambiante, à l'aide d'iode, le composé répondant à la formule (VI) 71 31030 4 2103559 0 5 (vi) 10 On peut isoler du mélange réactionnel les composés de l'invention, une fois qu'ont été menées à terme les opérations décrites plus haut, soit sous la forme de la base libre, soit sous la forme d'un sel d'addition avec un acide. On peut ensuite, si on le désire, transformer le produit en son autre forme; 15 c'est ainsi que l'on peut convertir la base en son sel d'addition avec un acide, et vice versa, ou on peut convertir un sel d'addition avec un acide en un sel avec un autre acide, par double décomposition. On peut réaliser ces réactions selon les procédés classiques utilisés par la chimie, par exemple, en so- 20 lutionousur une colonne échangeuse d'ions. de l'invention peuvent'être présentés avec un véhicule convenable, sous la forme de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir de 0,1 à 99,3% en poids/ 25 poids du composé de l'invention. Le véhicule doit naturellement être "acceptable", en ce sens qu'il doit être compatible avec les autres ingrédients de la composition. Le véhicule peut être un solide ou un liquide, il est préférable qu'il soit associé au composé de l'invention sous la forme d'une composition présen-30 tee en unités de prise séparées, par exemple des comprimés. Les compositions conformes à la présente invention peuvent également contenir d'autres substances ayant une activité pharmacologique. On peut introduire les composés de l'invention dans les préparations scit sous forme de base libre, soit sous forme d'un sel 35 d'addition de celle-ci avec un acide, mais la deuxième solution est préférable. Les formulations galéniques peuvent être préparées selon les techniques classiques de la pharmacie, qui consistent essentiellement à mélanger les composantes de la préparation. Pour traiter un animal, par exemple l'homme, les composés COPY 71 31030 5 2103559 Pour l'administration par voie orale, on peut utiliser des poudres fines ou des granulés comportant les composés de l'invention, pouvant contenir des diluants, des agents dispersants et des agents surfactifs. Ils peuvent être présentés 5 dans une potion, dans l'eau ou dans un sirop; dans des capsules ou dans des cachets, sous forme sèche; dans une suspension aqueuse ou non-aqueuse, un adjuvant de mise en suspension pouvant alors être incorporé ; en comprimés, fabriqués de préférence avec des granulés de l'ingrédient actif et un diluant, par 10 compression avec des liants et des lubrifiants; ou encore en suspension dans l'eau, dans un sirop, dans une huile ou dans une émulsion H-L (eau-dans-l'huile), auquel cas on peut aussi incorporer des agents aromatisants, des agents de conservation, des adjuvants de mise en suspension, des épaississants et des 15 émulsionnants. Les granulés et les comprimés peuvent être enrobés, et les comprimés peuvent porter une entaille. On peut aussi administrer les composés de l'invention par voie rectale, sous la forme de suppositoires. 20 Pour l'administration par voie parentérale, par exem ple par la voie intra-musculaire, on peut présenter les composés de l'invention dans des récipients contenant une ou plusieurs doses, sous la forme de solutions injectables aqueuses ou non-aqueuses, lesquelles peuvent contenir des anti-oxydants, des 25 tampons, des bactériostatiques et des solutés permettant de rendre les préparations isotoniques au sang, ou encore sous la forme de suspensions aqueuses ou non-aqueuses, dans lesquelles peuvent être incorporés des adjuvants de mise en suspension et des épaississants. On peut préparer extemporanément des solu-30 tions et suspensions injectables à partir des poudres, granulés ou comprimés stériles, lesquels peuvent également contenir des diluants, des agents de dispersion, des agents surfactifs, des liants et des lubrifiants. On peut administrer les composés de 1'invention à 35 raison de 1 à 30 mg/kg de poids corporel. Chez l'homme la posologie la plus favorable est de 100 mg à 2 g par jour; l'administration se fait de préférence par unités de prise séparées, mises sous la forme de compositions pharmaceutiques. Il est bon que chaque unité de prise contienne de 10 à 500 mg du 40 composé. COPY 71 31030 2103559 . On peut donc résumer les aspects de la présente invention sous la forme suivante: a) Les composés répondant à la formule (i), leurs sels d'addition avec des acides, et les composés intermédiaires 5 répondant à la formule (v). b) La synthèse des produits de l'invention selon les procédés décrits dans le présent texte. c) Des compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention associé à un véhicule-; un procédé 10 permettant de préparer ces compositions, comportant le mélange du composé de l'invention avec le véhicule. d) Un procédé de traitement des états inflammatoires ou arthritiques chez les mammifères, lequel comporte l'administration d'une quantité efficace d'un composé répondant à la 15 formule (i), ou d'un de ses sels d'addition avec un acide, acceptable au point de vue pharmaceutique. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. Sauf indication contraire expresse, les parties et pourcentages y sont donnés en poids. Les températu-20 res y sont indiquées en degrés Celcius. EXEMPLE 1 : On chauffe pendant une heure, au bain de vapeur, un mélange constitué de 1-amino-isoquinoléine (2,9g* soit 0,02 mole) et d'acrylate de méthyle (1,8 g, soit 0,02 mole). Il se forme 25 initialement une masse fondue homogène, qui cristallise au bout d'environ 20 minutes. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient à l'état pur la 3,4-dihydro-2-oxo-2H-pyrimido[2,1-a] isoquinoléine, qui fond à 209-211°. EXEMPLE 2 : 30 On ajoute 1,8 g (soit 0,02 mole) d'acrylate de méthyle à 2,9 g (soit 0,02 mole) de 1-amino-3,4-dihydro-isoquinoléine. Il se produit une réaction exothermique et le mélange réaction-nel cristallise rapidement. On chauffe la masse solide au bain de vapeur pendant encore une heure, pour assurer une réaction 35 complète. Par recristallisation dans l'éthanol on obtient sous forme pure la 2-oxo-3,4,6,7-tétrahydro-2H-pyrimido [2,1-a ]iso-quinoléine, qui fond à 175-177°. EXEMPLE 3 : On chauffe ait bain de vapeur pendant 3 heures un 40 mélange constitué de 2,9 g (soit 0,02 mole) de 1-amino-iso- Copy 71 31030 2103559 quinoléine et de 2,7 g (soit 0,02 mole) de (3 -chloropropionate d'éthyle. On dissout le mélange hétérogène dans l'éthanol chaud. Par refroidissement, il se sépare des cristaux de chlorhydrate de 3, 4-dihydro-2-oxo-2H-pyrimido [2,1-a ]isoquinoléine brut, 5 qui fond à 279-281°. Par recristallisation dans l'éthanol on • obtient sous forme pure le composé en question; point de fusion: 292-294°. EXEMPLE 4 : On dissout 2,2 g (soit 0,02 mole) d'acide 3~(1,2-10 dihydro-1-imino-isoquinol-2-yl)-propionique dans 40 ml d'acide chloridrique concentré et on chauffe au bain de vapeur pendant 2 heures. On évapore à siccité le mélange réactionnel, ce qui laisse le chlorhydrate du produit sous forme brute. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient, à l'état pur', le 15 chlorhydrate de 3,4-dihydro-2 oxo-2H-pyrimido [2,1-a] isoquinoléine, qui fond à 293-295°. EXEMPLE 5 : De la 2-oxo-1,3,4,6,7-11b-hexa-hydro-2H-pyrimido [2,1-a] isoquinoléine, préparée selon la méthode de Beke et 20 Toke (Chem. Ber., 1962, 95, 2122-2131) est chauffée avec du noir de palladium pendant 4 heures à 180°. Par cristallisation fractionnée dans le méthanol on obtient la 3,4-dihydro-2-oxo-2H- pyrimido [2,1 - a] isoquinoléine, qui fond à 207-209°. EXEMPLE 6 : 25 . On dissout 500 mg (soit 0,0025 mole) de 1,3,4,6,7,11b- hexahydro-2-oxo-2H~pyrimido[ 2,1-a ] isoquinoléine dans 2 ml de chloroforme et on ajoute une solution de 1 g d'iode dans 50 ml de chloroforme. On sépare par filtration les cristaux bruns qui ont précipité et on les traite par le chloroforme et une solu-30 tion binormale d'hydroxyde de sodium. Par évéporation, l'extrait chloroformique donne la 2-oxo-3,4,6,7-tétra-hydro-2H-pyrimido [2,1-a] isoquinoléine qui, après recristallisation dans l'acétone, fond à 168-172°. EXEMPLE 7 : 35 On prépare l'acide 3-(1,2-dihydro-1-imino-isoquinol- 2-yl) propionique par les deux procédés suivants: a) on chauffe à reflux pendant 4 heures dans 20 ml d'eau 2,9 g (soit ^,02 mole) de 1-amino-iso-quinoléine et 1,4 g (soit 0,02 mole) d'acide acrylique. L'évapoxtation a siccité scus 40 pression réduite laisse une gomme épaisse. Par- traitement par 71 31030 8 2103559 l'éthanol, la gomme, se dissout et il se sépare des cristaux ..-d'acide 3- (1,2 dihydro-1-imino-isoquinol-2-yl)-propionique pur, de couleur crème, qui fondent à 174-175°. b) A la température ambiante, on ajoute une solution de , 5 propionolactone (0,7 g, soit 0,01 mole) dans 5 ml d'acétone à. une solution de 1-amino-isoquinoléine (1,4 g, soit 0,01 mole) dans 10 ml d'acétone. Au bout de 24 heures, l'huile qui s'est séparée initialement est devenue solide. On sépare par filtration 1'acide 3-(1,2-dihydro-1-imino-isoquinol-2-yl)-propionique 10 qui fond à 163-165°. Par recristallisation dans l'éthanol aqueux, on obtient le produit pur, qui fond à 174-175°• EXEMPLE 8 : On chauffe au bain de vapeur, pendant une heure, un mélange constitué de 1,4 g (soit 0,01 mole) de 1-amino-isoqui-15 noléine et de 1,8 g (soit 0,02 mole) d'acrylate de méthyle. Il se forme initialement une masse fondue homogène, dont il se sépare lentement un produit cristallin. On dissout le mélange réactionnel dans l'éthanol bouillant. Par refroidissement, il se sépare des cristaux de 3,4-dihydro-2-oxo-2H-pyrimino 20 [2,1-a] isoquinoléine pure, qui fond à 209-211°. EXEMPLE 9 : On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution de 1-amino-isoquinoléine (1,4 g, soit 0,01 mole) dans 20 ml d'é-bhanol et 0,9 g (soit 0,01 mole) d'acrylate de méthyle. Par 25 refroidissement, il se sépare des cristaux de 3*4-dihydro-2-oxo-2H- pyritnido [2,1-a] isoquinoléine pure, fondant à 210-212°. EXEMPLE 10 : On chauffe à reflux, pendant 2 heures une solution de 1-amino-isoquinoléine (1,4 g, soit 0,01 mole) dans 20 ml 30 de toluène et 0,9 g (soit 0,01 mole) d'acrylate de méthyle. Par décantation, on sépare une petite quantité de gomme noire. Par refroidissement il se sépare des cristaux de 3,4-dihydro- 2-oxo-2H-pyrimido [2,1-a] isoquinoléine, fondant entre 120 et 140°. La recristallisation dans l'éthanol donne le composé pur, 35 qui fond entre 209 et 211°. EXEMPLE 11 : On chauffe au bain de vapeur pendant 1 heure, un mélange constitué de 2,9 g (soit 0,02 mole) de 1-amino-isoquinoléine et de 2,6 g (soit 0,02 mole) d'acrylate de n-butyle. 71 31030 9 2103559 Il sê forme initialement une masse fondue homogène qui cristal-" lise au bout d'environ 20 minutes. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient, à l'état pur, la- 3,4-dihydro-2-oxo-2H-pyrimido /2,1-a_7isoquinoléine, qui fond à 209-211°. 5 EXEMPLE 12 : * On chauffe au bain de vapeur pendant 3 heures un mélan ge constitué dé 1,4 g- ("soit 0,01 mole) de î-amino-isoquinoléine et de 1,8 g (soit 0,01 mole) de 3-bromopropionatë d'éthyle. On dissout le mélange hétérogène dans l'éthanol chaud. Par refroi-10 dissement, il se sépare des cristaux de bromhydrate de 3,4- dihydro-2-oxo-2H-pyrimido [2,1-a] isoquinoléine brut, fondant à 190-192°. Deux recristallisations supplémentaires dans l'éthanol aqueux donnent le bromhydrate de 3,4-dihydro-2-oxo-2H-pyrimido /~2,2-a_7isoquinoléine pur, qui fond à 285-290°. 15 EXEMPLE 13 : On fait fondre au bain de vapeur, pendant 2 heures, 2,2 g (soit 0,01 mole) d'acide 3-(1,2-dihydro-1-imino-isoquinol-2-yl)-propionique avec 1,7 g (soit 0,01 mole) d'acide p-toluène-sulfonique. La gomme qui reste donne, après recristallisation 20 dans l'éthanol, le p-toluène-sulfonate de 3,4-dihydro-2-oxo-2H-pyrimido [ 2,1-a ]isoquinoléine, qui fond à 180-182°. EXEMPLE 14 : Une composition pour comprimés en vue de l'utilisation pharmaceutique est préparée de la manière suivante: on granule 25 un -mélange constitué de chlorhydrate de 3,4-dihydro-2-oxo-2H-pyrimido £ 2,1-a ]isoquinoléine (100 mg de la base), d'amidon B.P. (cette abréviation signifie British Pharir.acopoeia) (25 nig) et de lactose B.P. (200 mg), avec une solution à 10$ d'amidon hydrolysé (10 mg d'amidon au total) dans de l'eau purifiée B.P. »• 30 Après séchage des granules à"50% on ajoute 25 mg d'amidon B.P. et 5 mg de stéarate de magnésium B.P. Avec le mélange final on fabrique des comprimés. EXEMPLE 15 : Une composition pour comprimés en vue de l'utilisation 35 pharmaceutique est préparée de la manière suivante: On granule un mélange constitué de chlorhydrate de 2-oxo-3,4,6,7-tétrahydro 2H-pyrimido [2,1 - a] isoquinoléine (100mg de la base), de 25 ®g d'amidon B.P. et de 200 mg de lactose B.P., avec une solution à 10$ d'amidon hydrolysé (10 mg d'amidon au total) dans de l'eau 71 31030 10 2103559 purifiée B.P. Après séchage,'des.granules à 50°, on ajoute 25 mg d'amidon B.P. et 5 mg de stéarate de magnésium B.P. Avec le mélange final on. fabrique des comprimés. 71 31030 n 2103.559 REVENDICATIONS 1.- Isoquinoléine répondant à la formule (I) 0 1 N- (I) 10 1 2 dans laquelle X et X représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison supplémentaire, ainsi que les 15 sels d'addition de ces composés avec des acides. 2.- Isoquinoléine selon la revendication 1., caractérisée en ce qu'elle se trouve sous la forme d'un sel d'addition avec un acide, acceptable du point de vue pharmaceutique. 3.- La 3,4-dihydro-2-oxo-2H-pyrimido [2,1-a] isoqûi-20 noléine ou un sel de ce composé avec un acide. 4.- La 3,4,6,7-tétrahydro-2-oxo-2H-pyrimido [2,1-a] isoquinoléine ou un sel de ce composé avec un acide. 5.- Une isoquinoléine telle que spécifiée à l'une des revendications 3, et 4, se trouvant sous la forme d'un sel 25 d'addition de celle-ci avec un halogénure d'hydrogène. 6.- Procédé, de préparation de composés selon la revendication 1., caractérisé en ce que 1'on fait réagir un composé répondant à la formule (il) 30 (II) r"v X" 1 p 35 dans laquelle X et X ont les significations indiquées pour la formule (i), avec un acrylate d'alkyle répondant à la formule (III) CH2 = CH - COOR (III) dans laquelle R représente un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes 71 31030 12 2103559 de carbone, la réaction pouvant être effectuée en présence d'un solvant, par exemple un solvant polaire, le groupe alkyle étant par exemple un groupe alkyle primaire et l'acrylate d'alkyle pouvant être présent en excès de la proportion molaire 5 7.- Procédé de préparation de composés selon la reven dication 1., caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule (II) spécifiée à la revendication 6., avec un ester de l'acide propiocique substitué en |3, répondant à la formule (IV) 10 CH2-CH2 COOR (iv) Z dans laquelle R représente un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et Z représente un atome ou un groupe nucléons phile, l'atome nucléophile étant, par exemple, un atome de brome, de chlore ou d'iode, le groupe nucléophile,étant, par exemple le groupe p-toluène-sulfonyle, le groupe alkyle étant par exemple un groupe alkyle primaire, et l'ester de l'acide propionique substitué en (3 pouvant être présent en une propor-20 tion supérieure à la proportion équimolaire. 8.- Procédé de préparation de composés selon la reven dication 1., caractérisé en ce que l'on cyclise un composé répondant à la formule (V) 25 r jf u—ch2 - ch2-c00h (v) i p dans laquelle X et x ont les significations indiquées à la 30 revendication 1.,cette cyclisation pouvant être effectuée par chauffage du composé au dessus de son point de fusion, ou par action d'un acide, avec chauffage éventuel des partenaires réactionnels, ledit acide étant par exemple un acide minéral concentré ou un acide organique fort. 35 9«- Procédé de préparation de composés selon la revendication 1., caractérisé en ce que l'on oxyde un composé répondant à la formule (VI) 71 31030 13 2103559 0 10.- Procédé selon la revendication 8., caractérisé en ce que 1'on prépare un- composé intermédiaiee répondant à la 10 formule (V) en faisant réagir un composé répondant à la formule (II) avec un acide propionique insaturé en oc , |3 , un acide P -hydro-xy-propionique ou la 3-propionolactone, le composé intermédiaire pouvant être préparé in situ, la réaction pouvant être effectuée en présence d'un solvant, par exemple un solvant polaire, entre 15 autres l'eau et des cétones aliphatiques. 11.- Procédé selon la revendication S., caractérisé en ce que l'on oxyde un composé répondant à la formule VI en le chauffant à température élevée avec un catalyseur au palladium de façon à obtenir la 3,4-dihydro-2-oxo-2H-pyrimido [2,1-a] 20 isoquinoléine. 12.- Procédé selon la revendication caractérisé en ce que l'on oxyde un composé répondant à la formule(VI)en le faisant réagir avec de l'iode à la température ambiante, pour obtenir la 3,4,6,7-tétrahydro-2-oxo-2H pyrimido [2,1-a] isoqui- 25 noléine. 13.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 12., caractérisé en ce que l'on convertit un composé de formule(I),en l'un de ses sels d'addition avec un acide. 14.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 30 6. à 12., caractérisé en ce que l'on convertit un sel d'addition avec un acide d'un composé répondant à la formule(l)en un autre sel d'addition du composé en question grâce à une double décomposition, effectuée par exemple sur une colonne échangeuse d'ions ou en solution. 35 15.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 12., caractérisé en ce que l'on convertit en la base libre un sel d'addition avec un acide d'un composé répondant à la formule (3). 71 31030 14 2103559 16.- Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce que l'on mélange un composé répondant à la formule (I), spécifiée sous 1., ou un sel d'addition avec un acide d'un tel composé acceptable du point de vue phar-5 maceutique, avec un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique, le composé de formule (l)étant par exemple la 3,4-dihydro-2-oxo-2H-pyrimido [2,1-a] isoquinoléine ou la 3,4,6,7)-tétrahydro-2-oxo-2H-pyrimido [2,1-a ] isoquinoléine, et le sel d'addition pouvant être, par exemple, un sel avec un halogénure 10 d'hydrogène. 17-- Composition pharmaceutique comprenant une isoquinoléine et/ou un sel de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, tels que spécifiés sous 1., en mélange avec un véhicule acceptable. 15 18.- Composition pharmaceutique selon la revendica tion 17.> convenant pour l'administration par voie orale ou rectale, et présentée sous la forme d'unités de prise distinctes contenant de 10 à 500 mg du dérivé de 1'isoquinoléine ou de son sel d'addition. 20 19.- Composition pharmaceutique selon la revendica tion 17, convenant pour l'administration par voie parentérale, et présentée sous la forme d'une solution ou suspension injectable .