FR 2105198 A1 19720428 FR 7131800 A 19710902 71 31500 1 2105193 La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'amino-4 lH-pyrazolo_/ 3,4-d_/pyrimidine de formule • R (I) 10 et leurs sels. i Dans la formule 1 et dans la suite de la description, les symboles ont la signification suivante. Chaque substituant R représente un atome d'hydrogène, un groupe 15 alkyle inférieur, phényle, R^-phényle, hydroxy(alkyle inférieur) ou di(alkyl inférieur)amino (alkyle inférieur) ou avec l'atome d'azote forme un radical hétérocyclique azoté, monocyclique, comportant jusqu'à 18 atomes, R^ représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle en C^-Cy, phényle ou R^-phényle, R2 représente un groupe cycloalkyle en C^-C^, phényle ou R^-phényls, R^ repré- 20 sente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle en C^-C^, phényle ou R^-phényle et R^ représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou carboxy. «■— R Le groupe azotéreprésente un groupe amino acyJique dans R lequel chaque R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, 25 phényle, R^-phényle, hydroxy(alkyle inférieur) ou di(alkyl infériar)amino-(alkyle inférieur). Ce groupe basique peut également former un hétérocycle azoté monocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons (à l'exclusion de l'hydrogène) dans lequel un atome supplémentaire d'azote, d'oxygène ou de soufre peut être présent et qui peut également porter 1 ou 2 substituants simples, le nombre total 30 d'atomes étant inférieur ou égal à 18 (à l'exclusion des atomes d'hydrogène). Les exemples de substituants préférés représentés par les symboles sont donnés dans ce qui suit, chaque R représente un groupe alkyle inférieur, en particulier méthyle ou éthyle, ou un groupe di-(alkyl inférieur) amino (alkyle inférieur), en particulier le groupe diéthylaminoéLhyle, 35 ou les substituants R pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés forment un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe pyrrolLdxno, pipéri-dino ou pipérazino. Lorsque l'un des substituants R représente un groupe COPY . 71 31800 2 2105193 di(alkyl inférieur), amino (alkyle inférieur), l'autre substituant R représente de préférence un atome d'hydrogène. R^ représente un groupe alkyle inférieur, en particulier un groupe méthyle; R^, représente un groupe phényle ou cyclohexyle; R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou 5 éthyle. Les groupes alkyle inférieurs représentés par R, R^ et R^ sont des groupes hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée comportant jusqu'à 7 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, tertiobutyle et analogues, mais on préfère les groupes méthyle et éthyle. 10 Les groupes cycloalkyle sont des groupes cyclo(alkyle inférieur) en C^-C^, en particulier le groupe cyclohexyle. Les groupes phényle substitués, c'est-à-dire les groupes R^-phényle, sont ceux portant,en une des positions sur le cycle, un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, un groupe alkyle inférieur du type indiqué précédemment, de préférence méthyle ou éthyle, 15 un groupe carboxy (-C00H) ou un groupe alkoxy inférieur, par exemple méthoxy, éthoxy ou analogues. Dans le radical contenant un atome d'azote basique 20 -N, (II) de la formule I, chaque substituant R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phényle, phényle substitué, hydroxy(alkyle 25 inférieur) ou di(alkyl inférieur)amino (alkyle inférieur) formant un groupe basique tel qu'un groupe amino, (alkyl inférieur)amino, par exemple méthylamino, éthylamino, isopropylamino, un groupe di(alkyl inférieur)amino, par exemple diméthylamino, diéthylamino, dipropylamino, un groupe hydroxy (alkyl inférieur)-amino, par exemple hydroxyéthylamino, un groupe di(hydKxy-alkyl inférieur)amino 30 par exemple di(hydroxyéthyl)amino, ou un groupe di(alkyl inférieur)amino— (alkyle inférieur)amino, par exemple diméthylaminométhylamino, diéthylamino-éthylamino, diméthylaminoéthylamino, un groupe phénylaminOj un groupe carboxy-phénylamino et analogues. En outre, les substituants R et l'atome d'azote peuvent être 35 reliés pour former un groupe hétérocyclique azoté, monocyclique, à 5 â 7 chaînons, contenant, si on le désire, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un atome d'azote supplémentaire (pas plus de deux hétéroatomes en tout) 71 31800 3 2105193 par exemple un groupe pipéridino, pyrrolidino, morpholino, thiamorpholino, pipérazino, hexaméthylèneimino et homopipérazino. Ces groupes hétérocycliques peuvent Être également substitués par un ou deux groupes alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy(alkyle inférieur) ou alcanoyloxy (alkyle inférieur), 5 Les groupes alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, et hydroxy(alkyle inférieurs) sont tels que décrits précédemment; les groupes alcanoyle sont des radicaux acyle d'acides gras inférieurs, comprenant par exemple, les groupes acétyle, propionyle, butyryle et analogues, ainsi que des radicaux acyle d'acides gras supérieurs comportant jusqu'à 12 atomes de carbone. 10 Les groupes hétérocycliques représentés par le radical II comprennent, par exemple, les groupes pipéridino, di(alkyl inférieur)pipéridino, par exemple diméthyl-2,3 pipéridino, les groupes (alkoxy inférieur)-2, -3 ou -4 pipéridino, par exemple méthoxy-2 pipéridino, les groupes (alkyl inférieur)^, -3 ou -4 pipéridino, par exemple méthyl-2, -3 ou -4 pipéridino, 15 le groupe N-méthylpipéridino, le groupe pyrrolidino, les groupes (alkyl Inférieur)pyrrolidino, par exemple méthyl-2 pyrrolidino, les groupes di(alkyl Inférieur) pyrrolidino, par exemple diméthyl-2,3 pyrrolidino, les groupes (alkoxy inférieur)pyrrolidino, par exemple éthoxy-2 pyrrolidino, les groupes N-(alkyl inférieur)pyrrolidino, par exemple N-méthylpyrrolidino, le groupe 20 morpholino, les groupes(alkyl inférieur) morpholino, par exemple N-méthyl morpholino ou méthyl-2 morpholino, les groupes di(alkyl inférieur)morpholino, par exemple diméthyl-2,3 morpholino, les groupes (alkoxy inférieur)morpholino, par exemple éthoxy-2 morpholino, le groupe thiamorpholino, les groupes (alkyl inférieurHhiamorpholino, par exemple N-méthylthiamorpholino ou 25 méthyl-2thiamorpholino, les groupes di(alkyl inférieurHhiamorpholino, par exemple diéthyl-2,3 thiamorpholino, diméthyl-2,3 thiamorpholino, les groupes (alkoxy inférieur)thiamorpholino, par exemple méthoxy-2 thiamorpholino, le groupe pipérazino, les groupes (alkyl inférieur)pipérazino, par exemple méthyl-4 pipérazino, méthyl-2 pipérazino, les groupes (hydroxy-alkyl inférieur) 30 pipérazino, par exemple, (hydroxy-2 éthyl)~4 pipérazino, les groupes di-(alkyl inférieur)pipérazino, par exemple diméthyl-2,3 pipérazinoa les groupes alcanoyloxy (alkyl inférieur)plpérazino, par exemple N^-(dodécanoyloxy~2 éthyl)pipérazino,le groupe hexaméthylèneimino et le groupe homopipérazino. Les nouveaux composés de formule I sont préparés à partir 35 de produits intermédiaires de formule 71 31800 4 2105193 (m) dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence de chlore, par réaction de ces intermédiaires avec une aminé de formule s de 10 préférence en présence d'un solvant organique inerte tel que le toluène. On préparer les intermédiaires de formule III par plusieurs procédés. Le schéma réactionnel suivant illustre une méthode de synthèse. Il est bien entendu que les réactifs particuliers ou le milieu ne sont donnés qu'à titre d'illustration et que ceci ne représente qu'une des 15 méthodes que l'on peut utiliser, mais on peut également utiliser des variantes usuelles de cette méthode. Les symboles ont la signification déjà donnée. 20 r G2H50C=Ci CN n,=N alcools reflux CN NH„ (iv) (V) (vi) 25 (RgCO^O ou r2coci 30 Accepteur d'acide, solvant hydrocarboné NH-C-R„ H2°2 KOR ou NaOH 35 p0c1„ viii pci5 toluène (vii) (VIII) 71 31800 5 2105198 Un autre procédé de synthèse suit le schéma réactionnel ci-après r_ c2h5oc=c ,cooc2h5 c=n + h2n-nh-r1 alcools R„ J- 0 1 €-°C2h5 nv x nh. i- . (IX) (v) (x) 10 (R2C0)20 OU R2C0C1 15 Accepteur d'acide N. 'n 1 l (xi) -c-0c2h5 NH 5-10 atm. 180-200°C (VIII) Le composé de formule VIII est alors traité avec POCl^ et PCl^ comme dans la méthode précédente. 20 Les composés de formule I forment des sels d'addition d'acides par réaction avec divers acides inorganiques et organiques forts, ces sels d'addition d'acides comprenant, par exemple, les halog énhydrates (en particulier le chlorhydrate et le bromhydrate), les sulfate, nitrate, borate, phosphate, taéthanesulfonate, cyclohexanesulfamate, toluènesulfonate et 25 analogues. Les sels d'addition d'acides rêprésentent fréquemment un moyen commode pour isoler le produit, par exemple en formant et an précipitant le sel dans un milieu approprié dans lequel le sel est insoluble, puis, après séparation du sel, en neutralisant avec une base telle que l'hydroxyde de baryum ou l'hydroxyde de sodium, pour obtenir la base libre de formule I. 30 On peut alors former d'autres sels à partir de la base libre par réaction avec une quantité équivalente d'acide. Les composés selon l'invention ont des propriétés antiinflammatoires et sont utiles comme agents antiinflammatoires, par exemple pour réduire les conditions d'inflammation locale, telles que celles de 35 nature oedétàateuse ou résultant de la prolifération de tissu conjonctif chez divers mammifères tels que rats, chiens et analogues, lorsqu'on les administre par voie orale à des doses d'environ 5 à 50 mg/kg/jour, de préférence de 5 à 25 mg/kg/jour, en une, deux ou quatre prises, comme il est 71 31800 6 2105198 indiqué dans l'essai de l'oedème au carragheen chez les rats. La substance active peut Stre utilisée dans des compositions telles que comprimés, capsules, solutions ou suspensions, contenant jusqu'à environ 300 mg par unité de dosage d'un composé ou d'un mélange de composés, ds formule I ou 5 d'un sel,ou d'un mélange de sels, d'addition d'acide physiologiquement acceptable de ces composés. On peut les formuler selon un procédé usuel avec des véhicules ou supports, excipients, liants, conservateurs, stabilisants, arômes, etc., physiologiquement acceptables tels que ceux en usage dans la pratique pharmaceutique. On peut également utiliser des 10 préparations topiques contenant environ 0,01 à 3% en poids de substance active sous forme de lotion, pommade ou crème. Les composés sébn l'invention sont également des agents hypogly-cémiants efficaces pour abaisser la teneur en sucre du sang des mammifères tels que souris, rats, lapins, chiens et analogues, de façon semblable au 15 tolbutamide. Certains de ces composés sont particulièrement remarquables en raison de leur longue durée d'action. Dans ce but, on peut administrer un composé, ou un mélange de composésde formule I, ou un de leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, non toxiques, par voie orale ou parentérale, sous une forme de dosage usuelle, telle que comprimé, capsule, 20 substance injectable ou analogues. Il est approprié d'administrer une dose unique, ou de préférence une dose journalière divisée en deux à quatre prises, sur la base d'environ 1 à 50 mg/kg/jour, de préférence 2 à 15 mg/kg/jour. On peut effectuer les formulations de façon usuelle, dans des formes de dosage orales ou parentérales, en mélangeant environ 10 à 250 mg de substance 25 active par unité de dosage avec des véhicules, excipients, liants, conservateurs, stabilisants, arômes ou autres,usuels, tels que ceux en usage dans la technique pharmaceutique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. On peut préparer d'autres composés de façon analogue 30 en faisant varier de façon appropriée les groupes R, R^, R2 et R^ des réactifs utilisés. EXEMPLE 1 Méthyl-1 cyano-4 amino-5 pyrazole. A une solution de 70 g de méthylhydrazine à 987o dans 700 ml 35 d'éthanol, on ajoute en une fois 127 g d'éthoxyméthylènemalononitrile de telle manière que la solution reste à 1'éhillition. Lorsque l'addition est 71 31800 7 2105198 terminée 1 on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 30 mn. On laisse cristalliser le produit pendant une nuit au réfrigérateur. Après filtration à la trompe et lavage avec un peu d'éthanol froid, on obtient 103 g de méthyl-1 cyano-4 amino-5 pyrazole brut sous forme de cristaux 5 jaunes^F. 216-218°C. On utilise ensuite ce produit sans recristallisation. EXEMPLE 2 Méthyl-1 cyano-4 benzoylamino-5 pyrazole. A une suspension de 6,1 g de méthyl-1 cyano-4 amino-5 pyrazole dans 250 ml de dioxanne, on ajoute goutte à goutte 25 ml de pyridine et 10 7,3 g de chlorure de benzoyle en agitant vigoureusement. Lorsque l'on a ajouté tout le chlorure de benzoyle, on chauffe le mélange réactionnel ai reflux pendant 1 h et l'on obtient une solution limpide. Lorsque la réaction est terminée, on chasse le dioxanne par distillation dans un évaporateur rotatif. Il reste un résidu visqueux jaune qui cristallise lentement sur 15 une plaque d'argile. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient 7 g de méthyl-1 cyano-4 benzoylamino-5 pyrazole, F. 173-175°C. EXEMPLE 3 Méthvl-1 phényl-6 pyrazolo/ 3.4-d/pyrimidinone-4. On chauffe 29 g de méthyl-1 cyano-4 benzoylamino-5 pyrazole, 20 450 ml de solution à 3% de peroxyde d'hydrogène et 13 g de potasse caustique pendant 5 h à 70-75°C. Après refroidissement, on acidifie le mélange par l'acide acétique glacial. Il se forme un précipité blanc épais que l'on lave à l'eau glacée et que l'on recristallise ensuite dans l'éthanol. On obtient la méthyl-1 phényl-6 pyrazolo_/3,4-_d/pyrimidinone-4, F. 250-252°C. 25 EXEMPLE 4 Méthyl-l chloro-4 phényl^6 pyrazolo/3,4-d/pyrimidine. On chauffe au reflux 2 g de méthyl-1 phényl-6 pyrazolo_/3,4-d/-pyrimidinone-4 pendant 3 h dans 20 ml d'oxychlorure de phosphore. On chasse l'excès d'oxychlorure de phosphore par distillation et ilreie une huile qui 30 cristallise lentement. On lave les cristaux avec de l'eau glacée, on les sèche et on les recristallise dans le cyclohexane. Le composé pur fond à 110-111°C. EXEMPLE 5 Méthyl-1 cyano-5 (p-chlorobenzoyl)amino-5 pyrazole. 35 On remplace dans l'exemple 2 le chlorure de benzoyle par le chlorure de p-chlorobenzoyle, on obtient le méthyl-1 cyano-4 (p-chixobenzoyl)-amino-5 pyrazole sous forme de cristaux blancs,F. 182°C. 71 31800 8 2105193 EXEMPLE 6 Méthvl-1 (p-chlorophénvl)-6 pyrazolo/3.4-d/pyrimidinone-4. En utilisant le produit de l'exemple 5, dans le procédé de l'exemple 3, on obtient des cristaux blancs de méthyl-1 (p-chloropn°-ivl)-6 5 pyrazolo_/3,4~d/pyrxmidinone-4 que l'on recristallise dans 1'éthylèneglycolj F. 290°C. EXEMPLE 7 Méthyl-1 chloro-4 (p-chlorophényl)-6 pyrazolo/3,4-d/pyrimidine. En traitant le produit de l'exemple 6 selon le procédé de 10 l'exemple 4, on obtient la méthyl-1 chloro-4 (p-chlorophényl)-6 pyrazolo-/3,4-d[/pyrimidine sous forme de cristaux blancs que l'on recristallise dans le cyclohexane, F. 162.164°C. EXEMPLE 8 Méthyl-1 cyano-4 cy c 1 oh e xy l c a r bo ny 1 am i n c- - 5 pyrazole. 15 En utilisant dans le procédé de l'exemple 2 le méthyl-1 cyano-4 amino-5 pyrazole et le chlorure de cyclohexanecarbonyles on obtient le méthyl-1 cyano-4 cyclohexylcarbonylanri.no-5 pyrazolesous forme de cristaux blancs que l'on recristallise dans le méthanol, F. 163-165°C. EXEMPLE 9 20 Méthvl-1 cvclohexyl-6 pyrazolo/3,4-d/pyrimidinone-4. En traitant le produit de l'exemple 8 par le procédé de l'exemple 3, on obtient le produit ci-dessus sous forme de cristaux blancs, F.242-244°C. EXEMPLE 10 Méthyl-1 chloro-4 cyclohexyl-6 pyrazolo/3,4-d/pyrimidine. 25 En traitant le produit de l'exemple 9 selon le procédé de l'exem ple 4, on obtient le produit ci-dessus sous forme de crixtaux blancs que l'on recristallise dans le n-hexane, F. 96-97°C. EXEMPLE 11 Méthyl-1 diméthylamino-4 phényl-6 pyrazolo/3,4-d/pyrimidine. 30 On dissout 2S6 g de méthyl-1 chloro-4 phényl-6 pyrazolo_/3,4-_d/~ pyrimidine dans 30 ml de toluène, on ajoute 1,5 g de diméthylamine liquide et on chauffe à 80°C pendant 30 mn. Il se forme un précipité de chlorure de diméthylammonium. On filtre le mélange et on évapore le solvant pour obtenir un résidu solide. On recristallise le produit dans le cyclohexane et on 35 obtient la méthyl-1 diméthylamino-4 phényl-6 pyrazolo_/3,4-^/pyrimidine, F,123-125°C. On obtient le chlorhydrate en dissolvant le produit ci-dessus dans l'éther et en ajoutant une solution éthérée de chlorure d'hydrogène. Le sel précipite et on le sépare par filtration. 71 31800 9 2105198 EXEMPLE 12 Méthyl-1 pyrrolidlno-4 phényl-6 pyrazolo/3.4-d/pyrimidine. En remplaçant, dans le procédé de l'exemple 11, la diméthylamine par une quantité équivalente de pyrrolidine, on obtient la méthyl-1 pyrroli-5 dino-4 phényl-6 pyrazolo/3,4-j3/pyrimidine, F. 154-157°C. EXEMPLE 13 Méthvl-1 diéthvlamino-4 cvclohexvl-6 pyrazolo/3.4-d/pyrimidine. En traitant la méthyl-1 chloro-4 cyclohexyl-6 pyrazolo-/3,4^d/-pyrimidine par là diéthylamine selon le procédé de l'exemple 11 et en utili-10 sant le cyclohexane comme solvant de recristallisation, on obtient la méthyl-1 diéthylamino-4 cyclohexyl-6 pyrazolo/3,4-.d/pyrimidine, F. 57-59°C. EXEMPLE 14 Méthyl-1 (carboxy-2 phénylamino)-4 phényl-6 pyrazolo/3,4-d/pyrimidine. Par fusion de la méthyl-1 chloro-4 phényl-6 pyrazolo/3,4-jd/-15 pyrimidine et de l'acide anthranilique à 150°C (sans solvant) et en suivant par ailleurs le procédé de l'exemple 11, on obtient la méthyl-1 (carboxy-2 phénylamino)-4 phényl-6 pyrazolo/3,4-d/pyrimidine, F. 340°Ç (décomposition). EXEMPLES 15 à 20 En suivant le procédé de l'exemple 11 et en remplaçant la 20 diméthylamine par 1'aminé appropriée, on prépare les composés indiqués dans le tableau I ci-après. EXEMPLES 21 à 28 En suivant le procédé de l'exemple 11 et en remplaçant les produits de départ par la chloro-4 pyrazolo/3,4-d/pyrimidiné substituée 25 de manière convenable et l'amine appropriée, on prépare les composés indiqués dans le tableau II ci-après. 71 31800 10 2105198 tableau i Exemple R, -n; r R 15 ch„ /T\ h nh„ 16 17 18 19 20 ch„ chn ch„ ch- ch. (y f~\ w // \N 7 h w 3 /~A -n n-ch--ch -oh \__/ -nh-(ch2)2-n(c2h5)2 /~A -n 0 \ / 71 31800 11 210519? TABLEAU II T~1J- y r n 2 r. 10 Exemple -n: 21 15 22 23 20 ch3-ch2 h ch. ch3-CH2 ch., CH3-CH2 24 ch3-ch2 ch3-ch2 h -N(c2H5)2 -nhch 3 -N(CH3')2 -n(ch2ch2oh)2 25 25 ch3-ch2 ch3-CH2 Br-r^ y- -NHC2H5 30 26 27 28 ch„ ch ch. 35 . a a a -nhch2n(ch3>2 CH^O-^/ ^ -N(c2h5)2 -nhch. 71 31800 12 2105198 30 35 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés d'amino-4 IH-pyrazolo_/3,4-d/pyrimidines, ^ "^actê-s risées en ce qu'elles répondent à la formule générale ^.R N, 10 dans laquelle chaque substituant Rreprésente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phényle, R^-phényle, hydroxyalkyle inférieur ou di(alkyl inférieur) amino alkyle inférieur ou pris ensembles avec l'atome 15 d'azote il forme un radical hétérocyclique monocyclique azoté jusqu'en C^g, R^ représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle en C^-C^, phényle ou R^-phényl, R^ représente un groupe cycloalkyle en C^-C^ phényle ou R^-phényle, R^ représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle en C^-C^, phényle ou R^-phényle et R^ représente un 20 atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou carboxy. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que chaque substituant R est un groupe alkyle inférieur, R^ est un groupe alkyle inférieur, R^ est un groupe phényle et R^ est un atome d'hydrogène. 25 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que chaque substituant R est un groupe alkyle inférieur,R^ est un groupe alkyle inférieur, R est un groupe cycloalkyle et R est un atome d'hydrogène. 2 3 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe N est un groupe pynolidino, R est un groupe méthyle, R„ est r 1 ^ un groupe phényle et R^ est un atome d'hydngène. 5 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'un des substituants R est un atome d'hydrogène et l'autre est un groupe o-carboxyphényle, R^ est un groupe méthyle, R^ est un groupe phényle et R^ est un atome d'hydrogène. 6 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que les deux substituants R et R^ sont des groupes méthyle.