FR 2070179 A1 19710910 FR 7039042 A 19701029 70 39042 1 2070179 La présente invention a pour objet de nouveaux 4-( isothiocyanophényl) -thiazoles, ainsi qu'un procédé permettant de préparer ces composés. Elle concerne également des agents anthelminthiques contenant comme substances actives 5 les nouveaux thiazoles. thermes, ce sont surtout les helminthes qui causent à ces derniers de graves dommages. C'est ainsi par exemple que les animaux infestés par les vers présentent un retard de leur crois-10 sance et que, de plus, il se produit fréquemment des troubles pouvant aboutir à la mort de l'animal. Il était donc très important de mettre au point des agents convenant pour la lutte contre les helminthes à leurs divers stades de développement, ainsi que pour la prophylaxie des infestations dues à ces parasites» 15 On connaît certes toute une série de substances douées d'une activité anthelminthique ; ces substances ne réussissent cependant pas toujours à donner entièrement satisfaction, soit qu'elles présentent une action insuffisante aux doses admissibles, qu'elles entraînent des effets secondaires indésirables aux 20 doses thérapeutiquement efficaces, ou encore possèdent un spectre d'action trop étroit. C'est ainsi, par exemple, que le d,1-2,3,5,6 tétrahydro-6-phényl-imidazo[2,1-5]thiazole, décrit dans le brevet néerlandis N° 6 505 806, est efficace contre les néma-todes, mais sans action sur les trématodes et les cestodes. 25 Dans la présente description, sont compris sous la désignation d'helminthes" les nématodes, les cestodes et les trématodes, par conséquent les helminthes du tractus gastrointestinal, du foie et d'autres organes. Parmi les endoparasites présents chez les homéo- Les nouveaux 4-(isothiocyanophényl)-thiazoles répon- 30 dant à la formule I son. (D 35 r, 2 dans laquelle 40 R. 1 représente l'hydrogène, le groupe nitro, un atone d'halogène, un reste alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, ou le groupe isothiocyano, en position 70 39042 2 2070179 autre que ortho par rapport à l'autre groupe isothio-cyano, 22 représente l'hydrogène, un atome d'halogène, un reste alkyle inférieur, un reste alcoxy inférieur, un reste 5 alkylthio inférieur, ou un reste dialkylamino et R^ représente l'hydrogène ou un reste alkyle inférieur» Par restes alkyles inférieurs , R2 et R^, on entend, dans la formule ci-dessus, des restes à chaîne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple les restes méthyle, 10 éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertio-butyle et sec.-butyle. Les restes R^ et R2, lorsqu'il s'agit de restes alcoxy, alkylthio ou dialkylamino, présentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, au plus 4 atomes de carbone, quand la 15 chaîne est droite, ou bien 3 ou 4 atomes de carbone, quand la chaîne est ramifiée* Le terme d'halogène désigne le fluor, le chloré, le brome ou 1* iode ; on préfère cependant le chlore et le brome. On obtient, conformément au procédé de l'invention, 20 les 4-(isothiocyanophényl)-thiazoles répondant à la formule I, en faisant réagir un 4-(aminophényl)-thiazole répondant à la formule II H2HV£-\ 1 ïr s V R2 dans laquelle 30 r«^ représente l'hydrogène, le groupe nitro,.un atome d'halogène, un reste alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, ou un groupe amino en position autre que ortho par rapport à l'autre groupe amino et R2 et Rg ont les significations données pour la formule-I, 35 - soit (a) avec un dérivé de l'acide thiocarbonique répondant à la formule hal-c—y « S dans laquelle 40 Hal représente le chlore ou le brome et 70 39042 3 2070179 Y' représente le chlore, le brome ou un groupe dialkyl amino, - soit (b) avec un sulfure répondant à la formule Alkyl Alkyl Alkyl- - , Alkyl 10 dans laquelle le reste alkyle est un reste inférieur ayant au plus 4 at03nes de carbone et m est égal à 1 ou 2, - soit.(c) avec des esters bis-(trihalogéno-alkyliques) de l'acide pentathio-di-percarbonique, - soit (d) avec le phosgène et le pentasulfure de phosphore, 15 dans un solvant ou diluant inerte à l'égard des partenaires réactionnels, - ou encore (e) en transformant, à l'aide d'isothiocyanate de benzoyle, le composé de formule II en la thio-urée correspondante puis en décomposant celle-ci par la chaleur en présence 20 d'un solvant inerte à 1?égard des partenaires réactionnels, de préférence dans un hydrocarbure ou halogénohydrocarbure aromatique, ou en présence d'acides ou d'anhydrides d'acides, - ou (f) en transformant, à l'aide de sulfure de carbone, en présence d^une base minérale ou d'une aminé, le composé de 25 formule II en les sels -diacides dithiocarbamiques correspondants, que l'on soumet ensuite à une déshydrosulfuration, - ou (g) en faisant réagir le composé de formule II avec le sulfure de carbone en présence de carbo-di-imides- et d'une. aminé tertiaire-, • . \ 30 - ou enfin (h) en faisant réagir le composé de formule II avec 1'isothiocyanate d'ammonium,. en présence de gaz chlorhydrique. On met en oeuvre de préférence le procédé en présence de solvants ou diluants inertes à l'égard des partenaires réactionnels. 35 Pour le procédé conforme à l'invention, on utilise, comme dérivés de l'acide thiocarbonique indiqués sous (a), soit le thiophosgène, éventuellement en présence d'un accepteur diacides, à des températures comprises entre 0 et 75°» ou bien le chlorure de H,N-diéthylthiocarbamoyle, à-des températures comprises S 70 39042 4 2070179 entre 40 et 200°o En ce qui concerne l'introduction du groupe thiocarbo-nyle, il si agit de procédés connus : des réactions d® aminés avec le thiophosgène (a) sont décrites dans Houben-Weyl, 4e édition, 5 volume 9» p. 876 (1955)» l'utilisation d'accepteurs d'acides par O.E. Schultz dans Arch. Pharm 295» 146-151 (1962)» la réaction des aminés avec le chlorure de N,N-diéthylthiocarbamoyle (a) dans Journ. org. Chenu 30, 2465 (1965), celle avec les sulfures de bis-thiocarbamoyle (b) par F.H. Marquardt dans Helv. chim. Acta 49, 10 1716 (1966), celle avec des esters bis-(trihalogéno-alkyliques) de l'acide pentathio-di-percarbonique (c) par R. Gottfried dans Angew. Chemie 78, 985 (1966), et celle avec le phosgène et le pentachlorure de phosphore dans Houben-Weyl, 4e édition, vol. 9, p. 867 sqq. 15 Pour les réactions décrites sous (d) et (e), on utilise de préférence comme solvants 1'o-dichlorobenzène et le chlorobenzène, bien que l'on puisse également utiliser d'autres dichlorobenzènes, le toluène, les xylènes, le cumène, etc.. On réalise la décomposition par la chaleur des thio-urées (e) de 20 la manière décrite par J.N. Baxter et coll., dans J. Chenu Soc. (1956), page 659 sqq. On prépare les thio-urées comme décrit dans Org. Syntheses III, 735» (1955). Pour la préparation des sels diacides dithiocarbamiqu.es (f ), on utilise, comme bases minérales, par exemple les hydroxydes, oxydes et carbonates de 25 métaux alcalins et alcaiino-terreux, et, comme aminés, par exemple des trialkylamines, des bases pyrimidiques ou l'ammoniaque [cf. C.A. 70, 3389 q (1969)J, etc.. La déshydrosulfu-ration (c) peut être réalisée par voie oxydative, au moyen de sels métalliques (cf. brevet britannique N° 793 802 et brevet 30 néerlandais N° 81 326), par exemple au moyen de sels du plomb, du cuivre, du zinc ou de fer-(III), de l'iode, d|hypochlorites et de chlorites de métaux alcalins, de préférence ceux du potassium et du sodium (cf. brevet français N° 1 311 855)» également au moyen d'halogénures d'acides appropriés, comme le phosgène 35 et 1*oxychlorure de phosphore [cf. D. Martin et coll., Chem. Ber. 98, 2425-2426 (1965)}, ainsi qu'au moyen de chlore et de sulfure d? ammonium (DAS N° 1 192 139), ou bien de chloramine, T (cf. brevet britannique N° 1 024 913). On citera» comme exemples de solvants ou diluants 40 inertes utilisables dans le cadre de la présente invention : 70 39042 5 2070179 des hydrocarbures aliphatiqu.es et aromatiques» des halogénohydro-carbures aliphatiques et aromatiques, des éthers et des composés ayant des caractères d1éthers, des cétones, des amides, comme le dimétliylformamide, etc.., l'eau ou des mélanges de ces sol-5 vants avec l'eau. Les nouveaux 4-(isothiocyanophényl)-thiazoles de formule I, dans lesquels R2 représente un groupe dialkylamino, peuvent être transformés en leurs sels d'acides non toxiques pour 1Jorganisme humain ou animal. Comme acides, on peut envi-10 sager des acides minéraux et organiques, par exemple des acides halohydriqu.es, l'acide sulfurique, des acides phosphoriques, l'acide acétique, l'acide amino-acétique, Ijacide butyrique, l'acide laurique, l'acide stéarique, l'acide oxalique, l'acide adipique, 1?acide tartrique, l'acide lactique, 1Jacide méthane-15 su-lfonique, l'acide p-toluène-sulfonique, etc.. Il est également possible de transformer en leurs sels dj ammonium quaternaires les thiazoles de ce type, au moyen des agents de quater-nisation usuels, comme, par exemple, des halogénures d'alkyles, des sulfates de dialkyles, des esters d'acides toluène-suifo-20 niques, etc... Lorsque l'anion des sels quaternaires est toxique pour l'organisme animal, on peut l'échanger contre un anion non toxique» par réaction avec des acides dépourvus de toxicité. On peut utiliser les aminés utilisées comme substances de départ, soit sous la forme de la base libre, soit sous la 25 forme de sels d'addition avec des acides, plus particulièrement des acides minéraux. Les aminophényl-thiazoles compris dans la formule II et utilisés comme substances de départ sont, pour me partie d'entre eux, décrits dans la littérature, ou bien peuvent être 30 préparés selon des procédés connus,-par exemple par réduction catalytique des composés nitro correspondants. On peut obtenir les aminophényl-thiazoles répondant à la formule II, dans lesquels R2 représente un reste alcoxy inférieur, alkylthio inférieur ou dialkylamino inférieur, soit à partir de 2-halogéno—4-(amino-35 phényl)-thiazoles, en faisant réagir ceux-ci avec les alcanolates de métaux alcalins, les thiolates de métaux alcalins ou les diallcylamines correspondants, soit-à partir-d'un nitrophényl-acyl-isothiocyanate, que 1|on fait réagir avec les alcanols, thiols ou dialkylamines correspondants, en présence d'acides 40 forts, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique, puis en hydro 70 39042 6 2070179 gênant catalytiquement le groupe nitro» Les substances actives de l'invention présentent de remarquables propriétés anthelminthiques. Ils conviennent particulièrement bien pour la lutte contre les nématodes parasites, 5 par exemple : les ascaridés, trichostrongylidés, strongylidés et ankylost omat idés, les cestodes, comme les téniidés et les anoplocéphalidés, les trématodes, comme les fasciolidés, 10 chez les animaux domestiques ou d'élevage, comme les bovidés, les ovidés, les capridés, les équidés, les suidés, les félidés, les canidés et la volaille. On peut les administrer aux animaux soit sous forme d'une dose unique, soit sous forme de doses répétées ; les doses unitaires (unités de prise) vont, en fonc-15 tion de 1?espèce animale, de 25 à 100Ômg par kg de poids corporel. Une administration prolongée permet dans de nombreux cas d'obtenir une meilleure action ou d? employer des doses totales plus faibles. On peut également ajouter les substances actives, ou les mélanges qui en contiennent, à la nourriture 20 ou à la boisson. La nourriture préparée contient les substances répondant à la formule I, de préférence à des concentrations comprises approximativement entre 0,05 et 1 % en poids. En raison de leur remarquable activité anthelmin-thique, les 4-(isothiocyanophényl)-thiazoles répondant à la 25 formule III 30 R2 dans laquelle représente l'hydrogène ou un atome d*halogène, et Rg et Rg ont les- significations indiquées pour la formule I, présentent un intérêt particulier. 35 On peut administrer aux animaux les nouvelles subs tances actives sous la forme de solutions, d'émulsions, de suspensions ("drenches"), de poudres, de comprimés, de bols et de capsules, par voie orale ou abomasale . Pour préparer les formes d'administration indiquées ci-dessus, on peut utiliser, 70 39042 7 2070179 par exemple les véhicules solides habituels, comme le kaolin, le talc, la bentonite, le chlorure de sodium, le phosphate de calcium, des glucides, la cellulose pulvérisée, la farine de graines de coton, des "Carbowaxes", la gélatine, ou des liquides 5 tels que ljeau, avec, si on le désire, addition de substances surfactives, comme des dispersants ioniques ou non ionogènes, ainsi que d'huiles et d'autres solvants et diluants dépourvus de toxicité pour l'organisme animal. Quand les agents anthelminthiques se présentent sous la forme de concentrés pour ali-10 ments, on utilise, comme véhicules, par exemple des nourritures énergétiques, des céréales fourragères ou des concentrés de protéines. En dehors des substances actives, ces concentrés pour aliments peuvent contenir encore des additifs, des vitamines, des antibiotiques, des chimiothérapiques, des bactériostatiques, 15 des fongistatiques, des coccidiostatiqu.es, des préparations hormonales, des substances ayant une activité anabolisante ou d'autres substances favorisant la croissance, améliorant la qualité de la viande des bêtes de boucherie, ou utiles d'une autre manière pour l'organisme. 20 Dans ce qui suit sont décrits plusieurs essais effec tués en vue de déterminer Inactivité anthelminthique des nouveaux composés répondant à la formule I. Détermination de l'activité anthelminthique sur des gallinacés qui ont été infestés par Ascaridia galli. 25 On infeste des poussins âgés de 1 à 3 jours avec des oeufs dJAscaridia galli. Pour chaque essai, on met en jeu des groupes de chacun 5 poussins. Au bout de 4 à 5 semaines après 1'infestation, on administre les substances actives aux poussins, à raison d'une dose quotidienne pendant 3 jours 30 consécutifs. On utilise comme témoins des poussins infestés qui ne reçoivent pas de médication. Evaluation. On détermine quotidiennement, pendant 5 jours après la première administration de substance active, le nombre 35 d'ascaridia galli évacués pour chaque groupe expérimental. On détermine également le nombre des parasites encore présents dans 1Jintestin lors de lfautopsie effectuée au 5e'jour de l'épreuve, ainsi que le nombre de gallinacés exempts de vers. Les agents ne provoquent aucun troublé chez les 40 animaux d'épreuve. 70 39042 8 2070179 Substance active Dose journalière en mg par kg de poids corporel 2-n-propyl-4-( 3 • -isothiocyano-phé-10 nyl)-thiazole 2-méthyl-4-(3'-isothiocyano-phé-nyl)-thiazole 2-méthylthio-4-(3 * -15 isothiocyano-phé-nyl)-thiazole 2-éthoxy-4-(41-mé-thoxy-3 ?-isothio-cyano-phényl) -20 thiazole 2-bromo-4-(3'-iso-thiocyano-phényl)-thiazole 2-chloro-4-(4'-25 chloro-31-isothio-cyano-phényl)-thiazole 2-isopropoxy-4-( 3 * -isothiocyano-phé-30 nyl)-thiazole Nombre d3Ascaridia galli évacués par trouvés à jour d'essai l'autopsie et par par animal groupe dressai 750 0-8-38-11-1 0-0-0-0-0 83,3 0-0-0-50-118 0-0-0-0-0 750 0-63-66-4 0-0-0-0 500 0-21-107-14-0 0-0-0-0-3 500 0-1-53-1-0 0-0-0-0-0 500 0-0-88-4-0 0-0-0-0-0 500 0-5-105-10-0 0-0-0-0-0 Nombrs de poulets sans vers 4 Essais sur la souris infestée par Hymenolepis nana. On administre par sonde gastrique les substances actives, sous la forme d?une suspension, à des souris blanches qu'on a infestées avec Hymenolepis nana. On utilise 5 animaux 35 pour chaque essai. On leur administre les substances actives en une seule dose quotidienne pendant 3 jours consécutifs. On sacrifie les. animaux au 8ème jour après le début du traitement et on en fait l'autopsie. On effectue l'évaluation, après l'autopsie des 40 animaux d^expérience, en dénombrant les ténias présents dans l'intestin. On utilise comme témoins des souris infestées en même temps et de la même manière mais non traitées. Les agents ne provoquent aucun trouble chez les souris. 70 39042 9 Hymenolepis nana 2070179 5 Substance active Dose journalière en mg par kg de poids corporel Infestation observée à l'autopsie sur les 5 animaux d'essai Infestation observée à l'autopsie sur les animaux témoins 10 2Htiéthyl-4-( 3 ' -iso-thiocyano-phényl) -thiazole 250 0-0-0-0-0 3-9-15-15-20 2-méthyl-4-(3'-iso-thiocyano-4 ï-bromo-phényl)-thiazole 750 0-0-0-0-2 4-1 2-16-21-23 4-(31-isothiocyano-15 phényl)-thiazole 300 0-0-0-0-0 0-1-2-4-5 2-isopropoxy-4-(4'-isothiocyano-phényl)-thiazole 500 0-0-0-0-0 3-4-7-9-11 20 2-chloro-5-méthyl-4-(31-isothiocyanophényl) -thiazole 750 0-0-0-0-0 0-1-2-4-5 2-chloro-4-(4'-isothiocyano-phényl) -thiazole 500 0-0-0-0-0 2-4-4-5-7 25 2-éthoxy-4-(3'-isothiocyano-phényl) -thiazole 500 0-0-0-0-0 3-4-7-9-11 30 2-éthoxy-4-(2'-iso-thiocyano-phényl) -thiazole 500 0-0-0-0-0 6-9-10-11-12 2-méthylthio-4-(31-isothiocyano-phényl)-thiazole 500 0—0—0—0—0 8-11-13-16 35 2-méthy1-4-(4?-chloro-3'-isothiocyano-phényl) -thiazole 250 0-0-0-0-3 3-6-12-15-17 Essais sur des rats infestés par Fasciola hepatica. On infeste des rats blancs de laboratoire avec des douves du foie (Fasciola hepatica). Une fois terminée la période 40 de latence, on met en évidence 1'infestation des rats par la douve du foie au moyen de 3 analyses coprologiques indépendantes. Dans chaque essai, on traite 2 ou 4 rats infestés au moyen de la substance active, appliquée par sonde gastricjue sous la forme d'une suspension en une seule dose quotidienne 70 39042 10 2070179 pendant 3 jours consécutifs » De la 3ème à la 5ème semaine suivant l'administration de la substance active, on effectue une analyse coprologique hebdomadaire, pour déterminer la présence d'oeufs de la douve du foie. A la fin de la 5ème semaine suivant 5 le début de l'épreuve, on sacrifie les animaux djexpérience et on les examine pour voir sjil y a encore des douves présentes. Fasciola hepatica Substance active Dose Examen coprologique Nombre Etat 10 jour portant sur l'émis des géné nalière sion d'oeufs, douves ral en mg 3 fois du foie 15 par kg de poids corporel avant la après la médica- médication tion trouvées à 1'autop sie 2-méthyl-4-(4\-isothiocyanophényl) -thiazole 100 positif négatif 0-0-0-0 bon 20 2-méthy1-4-(3'-isothiocyanophényl) -thiazole 100 II ii 0-0-0-0 It 2-n-propyl-4-(3'-is oth iocy ano-25 phényl)-thiazole 200 II i u 0-0-0-0 11 2-chloro-5-méthyl-4-(3r-isothio-cyano-phényl)-thiazole 200 11 u 0-0 11 30 2-chloro-4-(3'-isothiocyano-phényl)-thiazole 75 II u 0-0 II 4-(3*-isothiocyano-phényl) -35 thiazole 50 II u 0-0-0-0 II 2-méthylthio-4-(3'-isothio-cyano-phényl)-thiazole 200 II u 0-0-0-2 II 40 Essais sur des souris infestées par l'oxyure de la souris. On administre les substances actives sous la forme d*uœ suspension, au moyen d'une sonde gastrique, à des souris blanches infestées par l'oxyure de la souris. Chaque animal reçoit, en une dose quotidienne, la substance active, pendant 1 à 3 jours consé 70 39042 n 2070179 cutifs. On. sacrifie les animaux au 8ème jour suivant le début du traitement et on en fait l'autopsie. On effectue dévaluation, après autopsie des animaux d'expérience, en dénombrant les oxyures de la souris présents 5 dans l'intestin . On utilise comme témoins des souris infestées de la même manière, mais non traitées. Les agents ne provoquent aucun trouble chez la souris. Oxyures de la souris 15 Substance active Dose Durée Infestation Infestation jour de l'ad des animaux des animaux nalière minis d'essai témoins en mg tration observée à observée à par kg en jours l'autopsie l'autopsie de poids corporel 2-métkyl-4-(3 * — isoth iocy ano- phényl)-thiazole 250 20 2-méthyl-4-(3 ?-isothiocyano-4?-bromo-phényl)-thiazole 750 2-éthyl-4-(4'-isothio-cyano-phényl)-thiazole 250 4-(3'-isothiocyano-phényl) -thiazole 300 2-isoprop oxy-4-( 4 ' -isothiocyanophényl) -thiazole 3 3 2 30 2-chloro-5-méthyl 4-(3'-isothiocyano-phényl) -thiazole 2-éthoxy-4-(3!-35 isothiocyanophényl) -thiazole 2-chloro-4-(4?-isothiocyanophényl) -thiazole 40 2-méthylthio-4-(31-isothiocyanophényl) -thiazole 500 750 500 300 750 0-0-0-3-4 6-7-10-20-25 0-0-0-0-0/1 12-12-12-21-33 0-0-0-0-0 1-2-5-8-9 1-0-0-2-0 1-2-3-3-4 0-0-0-0-0 8-12-19-21-24 0-0-0-0-0 1-2-3-3-4 0-0-0-0-0 8-12-19-21-24 0-0-0-0-0 6-7-10-20-25 0-0-0-0-0 12-1 2-10-9-8 Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont 45 exprimées en degrés Celsius. 70 39042 12 2070179 EXEMPLE 1 - a) On met 48,8 g de bromure de 4-nitro-phénacyle en suspension dans 240 ml d'éthanol et on ajoute 15 g de thio-acétamide » On agite la bouillie pendant 15 heures à 5 la température ambiante, on la refroidit à 5° et on essore. On lave le produit brut avec de l'éthanol froid et on le recristallise dans 320 ml d'éthanol. On obtient 40 g (91 % de la quantité théorique) de 2-méthyl-4-(4'-nitro-phényl)-thiazole fondant à 143-143,5°» 10 b) On dissout 36 g de 2-méthyl~4-(4'-nitï,o-phényl)- thiazole dans 400 ml de dioxanne, on ajoute 7 g de nickel de Raney et on hydrogène à 25° sous la pression normale. Dès que la quantité calculée d'hydrogène a été absorbée on élimine le nickel de Raney par filtration et on évapore le filtrat 15 sous pression réduite- Le produit brut restant peut être utilisé sans autre purification pour la réaction suivante. c) On dissout 31 g de 2-méthyl-4-(4'-amino-phényl)-thiazole dans 330 ml de chlorure de méthylène et on recouvre par 200 ml d'eau. On ajoute 22 g de thiophosgène tout en 20 refroidissant par de la glace et en agitant. On agite le mélange pendant une demi-heure, puis on le neutralise par une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium. On sépare ensuite la phase organique, on la lave à l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant par 25 distillation, et on recristallise le résidu dans 175 g d'un mélange de benzène et d'éther de pétrole. On recueille 27 g, soit 71 % de la quantité théorique, de 2-métbyl-4-(4'-isothiocyanophényl )-thiazoie fondant à 114—115°. EXEMPLE 2 : 30 A 11 g de 4-(3 '-amino-phényl)~2-n-propyl-thiazole on ajoute, tout en refroidissant à 0°, une solution de 20 g de phosgène dans 100 ml d'o-dichloro-benzène anhydre. On agite d'abord la suspension blanche pendant 12 heures à la température ambiante, puis on la chauffe à 90° en 45 minutes tout 35 en introduisant du phosgène et on chauffe ensuite le mélange, sans continuer d'introduire du phosgène, à une température de 125 à 130° jusqu'à ce que le dégagement gazeux ait cessé. Après cela on refroidit lentement le mélange à la température ambiante et on y ajoute 3,75 g de pentasulfure de phosphore. 40 Après avoir chauffé le mélange pendant 14 heures "à la température 70 39042 13 2070179 du reflux on le filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite et on distille le résidu. Le 4- (3'-isothiocyano-phényl)-2-n-propyl-thiazole tout à 163-165° sous 0,05 torr. h:x kmptjr 3 : 5 A une solution de 15,9 g de (31 -aminophényl)-2-n- propyl-thiazole dans 360 ml d'éther diéthylique absolu, solution qui est maintenue entre -10 et -5°, on ajoute goutte à goutte 31 ml de triéthylamine, puis 4,3 ml de sulfure de carbone. On agite ensuite la solution limpide à la température 10 ambiante, on y ajoute en 30 minutes, à 0°, 6,7 ml d'oxychlorure de phosphore dissous dans 80 ml d'éther diéthylique et on agite à la température ambiante pendant encore 10 heures. On sépare le précipité qui s'est formé, on concentre le filtrat sous pression réduite et on dissout le résidu dans du chloro-15 forme. On lave l'extrait chloroformique avec "une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau jusqu'à neutralité et, après l'avoir séché, on en chasse le solvant. Le résidu huileux, après avoir été distillé, est identique au composé préparé selon l'exemple 2. 20 EXEMPLE 4 : Dans une suspension de 10,9 g de 4—(31 -amino-phényl)-2-n-propyl-thiazole et 15,4 g de disulfure de bis-(F,H-di-éthyl—thiocarbamoyle) dans 250 ml de chlorobenzène absolu, on introduit, à une température de 0 à 5°» du gaz chlorhy-25 drique pendant 90 minutes- On chauffe ensuite le mélange à reflux pendant 4 heures et demie. On sépare le précipité qui s'est formé, on le reprend par une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et on 1'-extrait avec du chlorobenzène. On lave le filtrat également avec une solution aqueuse à 30 10 % d'hydroxyde de sodium, on sépare la phase chlorobenzé-nique et on la joint à l'extrait chlorobenzénique. On sèche et on concentre les solutions chlorobenzéniques. L'huile qui reste donne naissance, au cours du refroidissement, à un précipité que l'on sépare $ l'huile est distillée sous pres-35 sion réduite. Le composé obtenu est identique à celui qui a été préparé selon l'exemple 2. EXEMPLE 5 : A une solution de 12,2 g d'isothiocyanate d'ammonium dans 75 ml d'acétone anhydre on ajoute, avec précaution , 40 21,2 g de chlorure de benzoyle- Lorsque la réaction exothermique 70 39042 14 2070179 a cessé, on Maintient le mélange à la température du reflux , on y ajoute une solution chaude de -32,7 g de 4— (4'-aminophé-nyl)-2-n-propyl-thiazo3sdans 40 ml d'acétone anhydre et on chauffe pendant encore quelques minutes à la température 5 du reflux. Après refroidissement, on verse la suspension jaune clair dans 1100 ml d'eau glacée, on sépare le précipité qui s'est formé et on l'introduit dans une solution aqueuse chaude à 10 % d'hydroxyde de sodium. On chauffe la solution pendant quelques minutes à la température d'ébullition, 10 puis on la refroidit dans un bain de glace et on la neutralise avec de l'acide chlorhydrique concentré. On porte le pH de la suspension blanche à 8 avec une solution aqueuse d'ammoniac. On sépare le corps solide et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage et recristallisation dans 15 le méthanol on chauffe le produit à reflux dans 55 ml de chlorobenzène pendant 14 heures. On concentre ensuite la solution limpide sous pression réduite et on distille le résidu à 159° sous 0,04 torr. Le 4-(4'-isothiocyanophényl)-2-n-propyl-thiazole se solidifie : il fond à 52-53°. 20 EXEMPLE 6 : On agite à.20-25° pendant 14 heures 11 g de 4—(4'-amino-phényl)-2-n-propyl-thiazole avec 7,4 g de trithio-carbonate de bi&(trichlorométhane-sulfényle) c'est-à-dire de pentathio-dipercarbonate de bis-trichlorométhyle, dans 25 50 ml d'eau. On sépare le précipité onctueux, on le lave à l'eau et oii le reprend par du chloroforme. On sépare les fractions insolubles, on sèche le filtrat et on le concentre sous pression réduite. Le résidu se solidifie après distillation : il s'agit d'un composé identique à celui qui a été -30 préparé selon l'exemple 5. EXEMPLE 7 : On chauffe à reflux pendant 4 heures 15*4- g de 4-(4,-aminophényl)-2-n-propyl-thiazole avec 11,4 g de chlorure de N,Iî-diéthyl-thiocarbamoyle dans 200 ml de toluène absolu. 35 On filtre la solution à chaud, on concentre le filtrat et on reprend le résidu par du chloroforme. Après filtration on sèche la solution chloroformique et on la concentre sous pression réduite. Le résidu cristallise après distillation : il s'agit d'un composé identique à celui qui a été préparé 40 selon l'exemple 5. 70 39042 15 2070179 EXEMECE B : On chauffe à reflux pendant 16 heures 9,9 g de chlorhydrate de 2-ciiloro-4—(3-aninophényl)-thiazole avec une solution de 2,8 g de sodium métallique 5 dans 100 ml d'éthanol absolu. On introduit ensuite la suspension dans 400 ml d'eau glacée et on extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau, on le sèche et on l'évaporé sous pression réduite. On reprend l'huile qui reste par 400 ml d'éthanol absolu. On porte le pH de la solution alcoolique 10 à 3-2 au moyen d'une solution éthérée saturée de chlorure d'hydrogène. On sépare le chlorhydrate qui a précipité et on le recristallise dans 1'isopropanol. Il fond à 220° en se décomposant. le chlorhydrate de 2-éthoxy-4-(3'-aminophényl)-15 thiazole ainsi obtenu est ensuite transformé, par l'une des méthodes décrites dans les exemples 1 c à 7) en 2-éthoxy-4-(3isothioeyano-phényl)-thiazole fondant à 53-54°. EiEMPIE 9 : On chauffe à 80°C 20 g de thiocyanate de p-20 phénacyle dans 150 ml de toluène absolu et 50 ml de butanol absolu et on ajoute le mélange en 45 minutes à une solution bouillante de 1,5 g d'acide p-toluène-sulfonique dans 150 ml de butanol absolu. L'eau formée au cours de 1-a réaction est éliminée en continu du mélange réactionnel (utilisation d'un 25 séparateur d'eau). Après cela, on chauffe la solution jaune à reflux pendant 10 heures,puis on l'évaporé à siccité sous pression réduite. On reprend le résidu par du méthanol et on le laisse reposer -vendant une heure sur ion bain de glace. On sépare le précipité qui s'est formé, on le lave à l'éther 30 et on le recristallise dans le méthanol. Le 2-butoxy-4- (4!-nitrophényl)-thiazole fond à 86,5°. On réduit ce composé, de la manière décrite à l'exemple 1b, en aminophényl-thiazole correspondant et on transforme ensuite ce dernier, par l'une des méthodes décrites aux exemples 1 c à 7 * 35 en 2-butoxy-4-(4'- isothiocyano-phényl)-thiazole. En opérant comme dans les exemples précédents, on a également préparé les4-( isothiocyano-phényl )-thiazoles, (I) mentionnés dans le tableau suivant. 70 39042 16 2070179 Composé ï Constantes physiques^ : 2-chloro-4-(3 '-isothiocyano-phényl)-thiazole F = 63 - 64° 2-chloro-4- (4'-chloro-3'-isothiocyano-phényl)-5 thiazole F = 90 - 9*1° 2-chloro-4-( 41 -méthoxy-31 -is othiocyano-phényl)- thiazole F =114,5^-115,5' 2-chloro-4—C4,-méthyl-31-isothiocyano-phényl)— thiazole F = 101-102° 10 4-(3'-isothiocyano-phényl)-thiazole F = 60,5-62° 2-chloro-5-méthyl-'4-(3 ' -isothiocyano-phényl)- thiazole F = 97-98° 2-chloro-4-(4,-isothiocyano-phényl)-thiazole F 117-118 2-éthoxy-4-(3'-isothiocyano-phényl)-thiazole F = 53,5-54-e 15 2- ,éthoxy-4-(41 -méthoxy-3 ' -isothiocyano-phé- nyl)-thiazole env. 52° 2-isopropoxy-4-(3'-isothiocyano-phényl)-thia~ env. 20° zole n^°= 1,6548 2-isopropoxy-4-(4'-isothiocyano-phényl)-thia- 20 zole env. 53° O O 2-hromo-4-(3'-isothiocyano-phényl)-thiazole F = 78 2-méthylthio-4-(31-isothiocyano-phényl)-thia- zole F = 77-79£ 2-isopropylthio-4-(4*-isothiocyano-phényl)-25 thiazole 2-méthyl-4-(3'-isothiocyano-phényl)-thiazole F = 51-54 O 2-méthyl-4-(4'-chloro-3'-isothiocyano-phényl)- thiazole F » 120-121° 2-méthyl-4—(4 '-bromo-31 - is ot hiocyano-phény 1 ) -30 thiazole F = 123,5-125° 2-éthyl-4-(41 -isothiocyano-phényl)-thiazole • F = 64-65° 2-i s oprot>yl-4- (4 ' -isothioc yano-phényl ) -thia-zole ~ Eh = 157/0,015 torr 35 2-isopr opyl-4-(3'-isothiocyano-phényl)-thiazole Eb = 152°/0,04 torr 70 39042 ' 17 2070179 Composé : Constantes physiques : 2-isopr opyl-4- (4 ' -bromo-3 ' -isothiocyano-phényl)-thiazole • 5 2-méthyl-4-(2 1,4' -di-isothiocyano-phényl)-thia- zole F =94-96° 2-butylthio-4-(4,-isothiocyano-phényl)-rthiazole 2-diméthylamino-4-(4I-isothiocyano-phényl)-thiazole 10 2-isopropylthio-4—(4'-isothiocyano-phényl)-thiazole iodure de ,4—(4 '-isothiocyano-phényl)-2-trimé-thylammonio-thiazole chlorhydrate de 2-diméthylamino-4-(4,-isothio-15 cyano-phényl)-thiazole 2-méthyl-4—(4'-butoxy-3'-isothiocyano-phényl)-thiazole 2-méthyl-5-butyl-4— (3 ' -isothiocyano-phényl)-thiazole 20 2-n-propyl-4-(21-isothiocyano-phényl)-thiazole Les exemples qui suivent décrivent la fabrication de formes de présentation de produits et d'additifs pour nourriture doués d'une activité anthelminthique. Dans ces exemples les parties s'entendent en poids. 25 Poudres dispersables Pour préparer des poudres dispersables à 50 % on utilise les ingrédients suivants : a) 50 parties de 2-chloro-5-méthyl-4-(3'-isothiocyano- phényl)-thiazole, 30 1 partie d'un polyéthylène-oxy-propylène-glycol ayant îin poids moléculaire d'environ 20t0 ("Pluronic L 61"), 5 parties du sel d'ammonium d'un produit de condensation sulfoné d'un acide naphtalène-sulfonique, 35 du phénol et du formaldéhyde ("Irgatan AG1) et 44 parties de kaolin ; 70 39042 18 2070179 b) 50 parties de 2-méthyl-4-(3 1-isothiocyano-phényl)- thiazole, 1 partie d'un polyéfchylène-oxy-propylène-glycol ayant un poids moléculaire d'environ 8000 5 ("Pluronic F 68"), 0,5 partie de lignine-suifonate de sodium et 48,5 parties de silicate de sodium. - Les substances actives mentionnées sont mélangées et finement broyées .avec les supports et les dispersants. Les poudres 10 obtenues peuvent être mélangées avec des nourritures liquides ou pâteuses et être administrées à des animaux domestiques et d'élevage. Pâte Pour préparer une pâte à 40 % on utilise les cons-15 tituants suivants : 40 parties de 2-méthyl-4-(3l-isothiocyano-phényl)-thiazole, 2,5 parties de lignine-sulfonate de sodium, 0,3 partie de benzoate de sodium, 20 10 parties de glycérol et 4?t2 parties d'eau distillée. - On mélange intimement la substance active et les dispersants. La pâte ainsi obtenue est ajoutée à des nourritures liquides ou pâteuses destinées à des animaux domes-25 tiques et à. des animaux d'élevage. Objets moulés destinés à être ajoutés à la nourriture pour animaux Pour fabriquer des objets moulés à 35 devant constituer des additifs pour la nourriture des animaux, on uti-30 lise les ingrédients suivants : 35 parties de 2-chloro-5-méthyl—4-(3'-isothiocyano- phényl)-thiazole, 15 parties de mélasse, 5 parties de poudre de réglisse, 35 25 parties de farine de fourrage vert séché et 20 parties de son broyé. On mélange la substance active et les agents de répartition et on fabrique avec le mélange obtenu, dans une presse spéciale, des objets moulés. L'additif concentré obtenu 40 est mélangé à la nourriture et administré aux animaux 70 39042 "19 2070179 domestiques et aux animaux d'élevage. Concentré émulsionnable En mélangeant : 2 parties de 2-chloro-5-méthyl-4-(3 ' -isothiocyano-5 phényl)-thiazole, 2 parties d'un -polyéthylène-oxy-propylène-glycol ayant un poids moléculaire d'environ 3000 ("Pluronic L 64") et 96 parties d'acétone 10 on obtient un concentré émulsionnable qui peut être dilué à l'eau de manière à être mis sous la forme d'émulsions ayant n'importe quelle concentration voulue et être administré, par exemple dans la boisson, à des animaux domestiques ou d'élevage. 15 Préparation huileuse Dans un moulin approprié on broie aussi finement que possible : 40 parties de 2-chloro-5-iaéthyl-4-(3 '-isothiocyanophényl) -thiazole , 20 puis on mélange intimement la poudre obtenue, par exemple sur un broyeur à rouleaux, avec : 60 parties d'huile d'arachide. Cette pâte huileuse peut être administrée aux animaux par la voie orale. 70 39042 20 2070179 EEIEISICASI Oif.6 1.- (Isothiocyano-phényl)-cùiazoies répondant à la formule! : 5 dans 10 ^ 15 E2 20 revendication 1, caractérisés en ce que représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et e't oirfc ^es significations données à la revendication 1. 3.- (Isothiocyano-phényl)-thiazoles selon la 25 revendication 1, pris dans l'ensemble comprenant : le 2--î3léthyl-4-(3 ' -isothiocyano-phényl)-thiazole , le 2-méthylthio-4- (31-isothiocyano-phényl)-thiazole, le 2-n-propyl-4-(3'-isothiocyano-phényl)-thiazole, Iz 4—(3 '-isothiocyanophényl)-thiazole, 30 le 2-chloro-4-(4l-isothiocyano-phényl)-thiazole, le 2-chloro-5-méthyl-4-(4'-isothiocyano-phényl)-thiazole, le 2-éthoxy-4-(3 *-isothiocyano-phényl)-thiazole. 4.- Procédé de préparation de 4-(isothiocyano-phényl)-thiazoles selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on 35 fait réagir un 4-(aminophényl)-thiazole répondant à la formule II : laquelle représente un atome d'hydrogène ou -d'halogène, un groupe nitro, un radical alkyle ou alcoxy inférieur, ou un groupe isothiocyano en une position autre que la position ortho relativement au groupe isothiocyano représenté, représente tin atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle, alcoxy ou alkyl-thio inférieur ou un radical dialkylamino et représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. 2.- (Isothiocyano-phényl)-thiazoles selon la 70 39042 21 2070179 -EJ S S (II) r2 5 dans laquelle: R'^l représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe nitro, un radical alkyle ou alcoxy inférieur, ou un groupe amino en une position autre qu'une position ortho par rapport au groupe amino 10 représenté sur ladite formule, et R2 et R^ ont les significations données à la revendication 1, avec un dérivé de l'acide thiocarbonique répondant à la formule suivante : Hal C T a dans laquelle Hal désigne un atome de chlore ou de brome et Y représente un atome de chlore ou de brome ou un radical dialkylamino. 20 Pj/océdé de préparation de 4-(isothiocyano phényl) -thiazoles selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 4-(aminophényl)-thiazole (II) défini à la revendication 4, avec un sulfure répondant à la formule suivante : 25 S Alkyl N Alkyl Alkyl -C —-H- || ^ Alkyl 30 dans laquelle Alkyl désigne un radical alkyle contenant au maximum 4 atomes de carbone et m désigne le nombre 1 ou le nombre 2. 70 39042 22 2070179 6.— Procédé de préparation de ^(isothiocyanophényl) -thi az o le s selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 4—(aminophényl)-thiazole (II) défini à la revendication 4-, avec un pentathio-dipercar-5 bonate d®halogéno-alkyle. Procédé de préparation de 4--»(isothiocyanophényl)-thiazole s selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 4-(aminophényl)-thiazole (II) défini à la revendication 4-, avec le phosgène et le penta-10 sulfure de phosphore dans un solvant inerte à l'égard des corps participant à la réaction. 8.— Procédé de préparation de 4~(isothiocyanophényl) -thiazoles selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme un 4— (aminophényl)-thiazole (II) 15 défini à la revendication 4-, par réaction avec l'isothio-cyanate de benzoyle, en thio-uréescorrespondantes et on décompose celles-ci par la chaleur en présence d'un solvant inerte à l'égard des corps participant à laréaction ou en présence d'acides ou d'anhydrides d'acides. 20 9.- Procédé selon l'une quelconque des revendi cations 4- à 8, caractérisé en ce que l'on transforme des produits finals répondant à la formule (I) dans laquelle R2 représente un substituant capable de former des sels, par réaction avec des bases ou des acides non toxiques 25 pour l'organisme humain ou animal, en sels correspondants. 10.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 4- à 8, caractérisé en ce que l'on transforme des produits finals répondant à la formule (I) dans laquelle Rg désigne un groupe amino quaternisable, par traitement 30 avec un agent de quaternisation, en sels quaternaires correspondants - 11.- Produits anthelminthiques, caractérisés en ce qu'ils renferment au moins un 4—( isothiocyano-phényl) -thiazole selon la revendication 1 et/ou un sel d'un tel 35 composé non toxique pour l'organisme humain ou animal, en mélange avec des matières supports et/ou des agents facilitant la répartition.