FR 2070091 A1 19710910 FR 7034624 A 19700924 70 34624 i 2070091 la présente invention a trait à des dérivés de phénazine, plus particulièrement à des complexes métalliques d'un composé de la formule 5 dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, ledit métal étant un métal pharmaceutiquement acceptable choisi dans le groupe consistant en le zinc, le fer, le magnésium, le calcium, l'aluminium et le molybdène. En outre, l'invention a trait à un procédé pour la préparation de tels complexes métalliques et à des com-10 positions contenant ces complexes. ]je procédé de cette invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir une solution d'un composé de la formule générale dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, 15 avec une solution d'un composé métallique, en particulier d'un sel métallique, dans laquelle le métal est un métal pharmaceutiquement acceptable choisi dans le groupe consistant en le zinc, le fer, le magnésium, le calcium, l'aluminium et le molybdène. Les complexes métalliques préférés de cette invention sont les 20 complexes formés à partir de composés de zinc, de fer, de molybdène et de magnésium. L'expression "complexes métalliques" désigne un composé contenant un métal complexé avec au moins une molécule d'un composé de la 70 34624 2 2070091 formule I comme ligand. D'autres ligands peuvent être des anions, des molécules organiques etc. Le nombre de ligands dans un complexe métallique particulier dépend du nombre de coordination de l'atome métallique central. Par exemple, le fer ferrique a un nombre de 5 coordination de 6; c'est pourquoi il présente six liaisons avec ligands; d'une manière analogue, le magnésium a un nombre de coordination de 4; le zinc a un nombre de coordination de 4 ou de 6, et le molybdène à un nombre de coordination de 8. La structure particulière d'un complexe métallique formé et des 10 ligands attachés à l'atome métallique central dépend du système dans lequel le complexe est formé. Pour former un complexe isolable, le système devrait être tel que le complexe soit moins solubie que tout autre composé dans le système réactionnel. Généralement, la tendence à former un précipité et le degré de complexité du complexe métalli-15 que dépend du pH et il est différent pour chaque système. Généralement le pH du système est acide. Etant donné que les ligands des divers composés de cette invention peuvent varier, selon les systèmes utilisés pour leur formation, tous les nouveaux complexes contiennent au moins 1 molécule 20 d'un composé représenté par la formule I. La relation exacte de l'atome de métal central et de la jbénaziïB n'a pas été déterminée dans tous les cas étant donné que l'analyse élémentaire d'un composé particulier peut mener à plus d'une structure possible. Par exemple, le complexe de zinc formé par réaction du 6-méthoxy-l-phénazinol-25 5»10-dioxyde et du chlorure de zinc dans l'acide acétique glacial peut être décrit comme suit: 70 34624 3 2070091 .HeO i Le complexe métallique peut être isolé sous forme de cristaux par précipitation dans le milieu réactionnel, pourvu qu'un solvant 5 approprié soit utilisé. On choisit un solvant approprié en déterminant les solubilités relatives des réactifs utilisés. Cette opération est effectuée sans difficultés par des spécialistes. Etant donné qu'on préfère précipiter les produits finals à partir du milieu réactionnel, on préfère utiliser un solvant ou un mélange de 10 solvants dans lequel à la fois le 6-alcoxy-inférieur-l-phénazinol-5,10-dioxyde et le composé métallique utilisé comme réactif sont plus solubles que les complexes fermés par leur réaction. Comme solvants 70 34624 4 2070091 pouvant être utilisés d'une manière appropriée, on peut citer des solvants organiques inertes tels que l'acide acétique, l'acétoni-trile, le méthanol, l'éther, le chloroforme etc. Tout composé des métaux désirés peut être utilisé comme substan-5 ce de départ; ledit sel devrait de préférence présenter les caractéristiques de solubilité appropriées mentionnées ci-dessus. Etant donné que les composés de la formule I sont insolubles en milieu aqueux, on a avantage à utiliser des conditions anhydres dans la préparation des complexes de cette invention. Comme composés métalli-10 ques typiques appropriés, on peut utiliser le chlorure de zinc, l'acétate de magnésium monohydraté, le chlorure ferrique hexahydra-té, le molybdate de sodium etc. D'autres composés métalliques appropriés sont les sels qui sont solubles dans les mêmes solvants que les composés de la formule I. On ne peut isoler et caractériser que 15 les complexes avec les composés de la formule I qui sont plus insolubles dans le milieu réactionnel que les réactifs. Cependant, cette invention englobe aussi les complexes solubles avec activité antimicrobienne, par exemple le complexe avec le calcium. les complexes formés avec les composés représentés dans la 20 formule I peuvent être préparés facilement par simple combinaison d'une solution saturée d'un 6-alcoxy inférieur-l-phénazinol-5,10-dioxyde dans un solvant approprié avec une solution saturée d'un composé métallique dans le même solvant ou dans un solvant compatible à des températures voisines de la température ambiante, c'est-à-dire 25 entre environ 20° et 25°, jusqu'à environ 90°, et par séparation du complexe qui précipite. Il n'est pas nécessaire que les solvants soient les mêmes pour les réactifs, cependant il est préférable qu'ils fassent précipiter le complexe métallique et non des réactifs. On peut utiliser des températures supérieures à la température am-30 biante pour faciliter la dissolution des réactifs et ainsi réduire la quantité de solvant nécessaire. On peut aussi faciliter la précipitation des complexes par refroidissement à des températures inférieures à la température ambiante, la séparation des complexes qui précipitent est réalisée par les techniques habituelles pour 35 l'élimination'de solvants, par exemple par filtration. Les rapports jnolaires des réactifs varient selon l'identité du métal devant être complexé. Ainsi, avec le zinc, on utilise des 70 34624 5 2070091 quantités environ équimolaires du composé de zinc et du 6-alcoxy-inférieur-l-phénazinol-5,10-dioxyde. Dans le cas du magnésium, on utilise environ 0,5 mole de composé de magnésium par mole de 6-alcoxy inférieur-l-phénazinol-5,10-dioxyde. Dans le cas de fer 5 ferrique, on utilise environ 1,33 moles de composé métallique par mole de 6-alcoxy inférieur-l-phénazinol-5,10-dioxyde. Dans le cas de molybdène, on utilise environ 0,5 mole de composé de molybdène par mole de 6-alcoxy inférieur-l-phénazinol-5,10-dioxyde. Les rapports molaires du sel métallique et du phénazinol peu-10 vent par exemple varier entre environ 0,3 et environ 2 moles de composé métallique par mole de composé de la formule I. Les rapports préférés se situent entre environ 0,5 et environ 1,33 moles de composé métallique par mole de 6-alcoxy inférieur-l-phénazinol-5,10-dioxyde. 15 Le 6-alcoxy inférieur-l-phénazinol-5,10-dioxyde utilisé comme substance de départ dans la préparation des complexes de cette invention sont des composés connus qui peuvent être préparés facilement par alcoylation sélective du 1,6-phénazinediol-5,10-dioxyde connu (iodinine). L1alcoylation sélective peut être effectuée faci-20 lement par traitement du l,6-phénazinediol-5,10-dioxyde avec un agent d1alcoylation tel que le sodium ou l'hydroxyde de potassium et de préférence en préparant d'abord le sel de métal alcalin du l,6-phénazinediol-5,10-dioxyde et en traitant celui-ci ensuite avec un agent d'alcoylation dans un solvant non aqueux, par exemple le 25 triamide hexaméthylphosphorique. On a trouvé que les nouveaux complexes métalliques de cette invention présentent une activité antimicrobienne de grande envergure. En particulier, les complexes se sont montrés très actifs contre une grande variété de bactéries 3-ram positives et de bactéries 30 Gram négatives telle que Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus uberis, Staphylococcus aureus, Aerobacter aerogenes, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa et Corynebacterium pyogenes. Les nouveaux composés de cette invention sont particulièrement utiles dans le traitement de maladies 35 animales d'origine microbienne. Lorsque les nouveaux composés de cette invention sont utilisés dans le traitement d'infections microbiennes, ils sont utilisés de manière appropriée dans des 70 34624 6 2070091 compositions avec des supports appropriés comme agents chimiothéra-piques dans la thérapie de maladies chez les mammifères. Ils sont répartis de manière uniforme dans un support chimiquement compatible avec le composé en question, le support n'inhibant pas l'ingrédient 5 actif et ne nuisant pas aux malades sous les conditions de l'utilisation. Lorsqu'on les introduit dans des compositions appropriées à l'administration topique, les nouveaux composés de cette invention sont utilisés de préférence en des quantités entre environ 0,1 f» et environ 0,5 i° en poids de la composition chimiothérapique, par ~L0 exemple sous forme de gel, de crème, d'onguent, de suspension, de suppositoires etc. Les composés de cette invention, lorsqu'ils sont emplpyés sous des formes appropriées à l'administration topique, peuvent être utilisés dans différentes formulations: par exemple des formulations solides comprenant des poudres finement divisées et des substances granulées, des formulations liquides, à savoir des suspensions, des concentrats, des bouillies, des teintures, des aérosols etc, selon l'application désirée et le genre de formulation désiré. On peut les employer sous forme de crème, de gel, de gelée, d'onguents, de pâte etc. Dans les formulations contenant des ingré-20 dients réactifs avec les composés de cette invention les rapports molaires des composés de la formule I et du métal peuvent varier étant donné que de tels ingrédients peuvent être incorporés comme ligands. Cette invention a trait à de telles compositions. Exemple 1 25 Préparation du complexe chorhydrate de 6-méthoxy-l-phénazinol- 5,10-dioxyde, chlorure ferrique. A une solution de 2 g de 6-méthoxy-l-phénazinol-5,10-dioxyde dans 80 ml d'acide acétique glacial chaud (80°), on ajoute, avec agitation, une solution chaude (80°) de 2,78 g du chlorure ferrique 30 hexahydraté dans 4P ml d'acide acétique glacial. On laisse le mélange réactionnel refroidir à la température ambiante. Il y a précipitation de cristaux pourpre foncé. Après un repos du mélange à la température ambiante pendant 6 heures, on recueille les cristaux par filtration. On les recristallise dans 250 ml d'acide acétique 35 glacial chaud, lave avec le tétrachlorure de carbone et dessèche sous vide poussé; on obtient une substance pure fondant à 187-188° (avec 70 34624 7 2070091 décomposition). Analyse: calculé pour C^H^Q^O^.HCl.FeCl^: C, 34,2; H, 2,75; N, 6,12; Cl, 31,1; Fe, 12,27 trouvé C, 34,8; H, 2,55; H, 6,12; Cl, 31,53;Fe, 12,02 5 D'après l'analyse élémentaire, la structure probable du composé est la suivante : Exemple 2 Préparation du complexe 6-méthoxy-l-phénazinol-5,10-dioxyde, 10 magnésium. A une solution de 250 mg de 6-méthoxy-l-phénazinol-5,10-dioxyde dans 500 ml de méthanol, on ajoute peu à peu, avec agitation à la température ambiante, une solution de 90 mg d'acétate de magnésium monohydraté dans 25 ml de méthanol. le mélange réactionnel est 15 maintenu à la température ambiante pendant encore 15 minutes; pendant ce temps le produit précipite sous forme de cristaux pourpre. Le produit est séparé par filtration, lavé avec de l'éther et desséché sous vide. Il fond à 141° (avec décomposition). Analyse: calculé pour C^gH^gN^OgKg.2Ho0 20 C, 54,31; H, 3,86; U, 9,74 trouvé C, 54,63; H, 3,61; N, 10,08 D'après l'analyse élémentaire, la structure probable du composé est la suivante : 70 34624 8 2070091 Cïï3 0 •2H20 Exemple 3 Préparation du complexe 6-méth.oxy-l-phénazinol-5,10-dioxyde, chlorure de zinc. Des solutions de 250 mg de 6-méthoxy-l-phénazinol-5,10-dioxyde 5 dans 10 ml d'acide acétique glacial chaud et 130 mg de chlorure de zinc dans 1,5 ml d'acide acétique sont combinés et le mélange est maintenu à la température ambiante jusqu'au lendemain. Il y a précipitation drun complexe cristallisé. On le sépare par filtration, on le lave avec du chloroforme et on le dessèche sous pression réduite: 10 Analyse: calculé pour C^H-^qÏ^O^. ZnC^ .B^O 0, 37,84; H, 2,92; N, 6,78; Cl, 17,19 trouvé: C, 37,55; H, 3,02; ïï, 6,63; Cl, 17,62 D'après l'analyse élémentaire, les structures possibles sont les suivantes: 70 34624 2070091 Exemple 4 Complexe 6-méthoxy-l-phénazinol-5,10-dioxyde, molybdène. 5 Une solution chaude (50°) de 5,0 g de 6-méthoxy-l-phénazinol- 5,10-dioxyde dans 300 ml d'acide acétique glacial est combinée avec une solution chaude (5û°) de 2,5 g de molybdate de sodium (Na2Mo0^.2Ii20) dans 50 ml d'acide acétique glacial, le mélange est 70 34624 10 2070091 laissé refroidir à la température ambiante et le précipité résultant est recueilli par filtratioh, lavé successivement avec de l'acide acétique glacial, de l'acétone, du chloroforme et de l'éther," puis desséché sous pression réduite. Le produit est recueilli sous forme 5 de cristaux bleus fins fondant à 215° (dëc.). Analyse: calculé pour ^gH^gMoN^O-^Q : C, 48,60; H, 2,82; H, 8,72; Mo, 14,94' trouvé: C, 48,62; H, 2,83; N, 8,43; Mo, 14,76 D'après l'analyse élémentaire, la structure possible est la suivante: 10 CHs0 0 Exem-ple 5 Complexe 6-méthoxy-l-phénazinol-5,10-dioxyde, métal-prépara-tion pour mastite- 0,1 pour cent Ingrédient 15 complexe 6-méthoxy-l-phénazino 1-5", 10- dioxyde, molybdène , 5,1 complexe 6-méthoxy-l-phénazinol-5,10- dioxyde, chlorure ferrique - complexe 6-méthoxy-l-phénazinol-5,10- 20 dioxyde, chlorure ferrique - Tween SO*'" 60,00 Span 802 40,00 , alcool benzylique 10,00 ml acétate de sodium 2,00 ml 25 Klueel H.A. 5 20 eau distillée q.s. 1 litre g/litre 9,2 60,00 40,00 10,00 ml 2,00 ml 20 8,0 60,00 40,00 lO.QQnL 2,0QiiL 20 1 litre 1 litre 70 34624 ii 2070091 "4?ween 80 est un dérivé de polyoxyalcoylène du monooléate de sortitan préparé par Atlas Powder Go. Inc.» Wilmington, Delaware. o Span 80 est du monooléate de sorbitan préparé par Atlas Powder Co. Inc., Wilmington, Delaware. 5 -^Klucel H.A. est un éther de cellulose, soluble dans l'eau non ionique préparé par Hercules Powder Co., Inc., Wilmington, Delaware. Procédé: Un complexe 6-méthoxy-l-phénazinol-5,10-dioxyde, métal et l'al-10 cool benzylique sont triturés dans un récipient en acier inoxydable de manière à former une pâte. On ajoute, avec agitation constante, Tween 80, Span 80 et l'acétate de sodium dans cet ordre. Klucel H.A. est ajouté sous forme d'une solution à 2 i<> aux ingrédients précités et agité jusqu'à ce que le mélange soit homogène. La préparation 15 est alors amenée au volume final avec de l'eau distillée. Exemple 6 6-méthoxy-l-phénazinol-5,10-dioxyde, métal complexe-crème topique - 0,1 pour cent g/kg 20 • 1ère partie alcool stéarylique 125,00 vaseline 100,00 nipasol 0,50 25 Myrj 521 40,00 "bîyrj 52 est un mélange dispersible dans l'eau de dérivés de polyoxyalcoylène d'acides gras fabriqué par Atlas Powder Co., Inc., Wilmington, Delaware. 30 2ème partie g/kg Mfl/g complexe 6-méthoxy-l-phénazinol-5,10- dioxyde, chlorure ferrique 1,56 complexe 6-méthoxy-l-phénasinol-5,10- dioxyde, chlorure de zinc 1,34 35 complexe 6-méthoxy-l-phénazinol-5,10- dioxyde, magnésium 0,99 70 34624 12 2070091 eau distillée 612,00 612,00 propylène-glycol 120,00 ' 120,00 nipogine2 2,00 2,00 Nipogine est un mélange d'alcoyl-parabènes fabriqué par 5 B.L. Lemke and Co., lodi, New Jersey. Procédé ; 1. L'alcool stéarylique, la vaseline, le nipasol et Myrj sont chauffés dans un récipient en acier inoxydable à 75° • 2. L'eau distillée, le propylène-glycol et la nipogine sont 10 chauffés dans un autre récipient en acier inoxydable à 75° et bien agités. On ajoute alors le complexe 6-méthoxy-l-phénazinol-5,10-dioxyde, métal et on agite bien. 3. La deuxième partie est ajoutée doucement à la première partie; on mélange doucement avec agitation continue. L'agitation est 15 poursuivie à petite vitesse jusqu'à refroidissement de la crème à 35°. La crème est placée dans un récipient pour onguents en verre opale. Les crèmes appropriées à l'application topique suivant le pro-20 cédé de cette invention contiennent d'ordinaire entre environ 0,1 et environ 1 % en poids d'ingrédient actif, de préférence entre environ 0,1 et environ 0,5 i» en poids. 612,00 120,00 2,00 70 34624 13 2070091 Royendications 1. Procédé pour la préparation de dérivés de phénazine caractérisé en ce qu'on fait réagir une solution d'un composé de la formule générale 0 OH 5 dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, avec une solution d'un composé métaLlique dans lequel le. métal est un métal pharmaceutiquement acceptable choisi dans"le groije consistant en le zinc, le fer, le mËQaéaum, 2e calcium, l'alarimum et le jm]ybdène. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 10 là réaction est effectuée dans un solvant qui n'est pas vm soldant pour le produit. 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en utilisant comme solvant l'acide acétique, l1acétonitrile, le méthanol, l'éther ou le chloro- 15 forme. 4. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans des conditions anhydres. 5. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température entre environ 20 la température ambiante et environ '90°. 6. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'environ 0,3 à environ 2 moles, en particulier environ 0,5 à environ 1,33 moles cfe cajp)sé nétaQique sont utilisés par mole de composé de la formule I. 25 7. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de zinc. 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on utilise des quantités environ éauimolaires du composé de zinc et du 70 34624 14 2070091 composé de la formule I. 9. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on utilise un composé ferrique. 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé 5 en ce qu'on utilise environ 1,33 moles de composé ferrique par mole du composé de la formule I. 11. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de magnésium. . 12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce 10 qu'on utilise environ 0,5 mole de composé de magnésium par mole de composé de la formule I. 13. Procédé suivant l'une des revendications là6, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de molybdène. 14. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce qu'on 15 utilise environ 0,5 mole du composé de molydène pour une mole du composé de la formule I. 15. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'on utilise le 6-méthoxy-l-phénazinol-5,10-dioxyde comme composé de départ de la formule I. ,, d'une 20 16. Les produits obtenus suivant le procédé/ des revendications 1 à 13. 17. Un complexe métallique d'un composé de la formule dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, 25 ledit métal étant un métal pharmaceutiquement acceptable choisi dans le groupe consistant en le zinc, le fer, le magnésium, le calcium, l'aluminium et le molybdène. 18. Le complexe de la revendication 17, caractérisé en ce que ledit métal est le zinc. 70 34624 15 2070091 19. le complexe suivant la revendication 17, caractérisé en ce que ledit métal est le fer trivalent. 20. Le complexe suivant la revendication 17, caractérisé en ce que ledit métal est le magnésium.-. 5 21. Le complexe suivant la revendication 17, caractérisé en ce que ledit métal est le molybdène. 22. Le complexe suivant l'une des revendications 17 à 21, caractérisé en ce que R est un groupe méthyle. 23. Compositions ayant une activité anti-microbienne contenant 10 un complexe métallique d'un composé de la formule dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, ledit métal étant un métal pharmaceutiquement acceptable choisi dans le groupe consistant en le zinc, le fer, le magnésium, le calcium, 15 l'aluminium et le molybdène, et un support. BAO ORIGINAL 70 34624 16 2070091 24. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une activité anti-microbienne caractérisé en ce qu'un complexe métallique d'un composé de la formule ledit métal étant un métal pharmaceutiquement acceptable choisi dans le groupe consistant en le zinc, le fer, le magnésium, le calcium, l'aluminium et le molybdène, est mélangé, comme substance active, avec des supports non toxiques, inertes, thérapeutiquement 10 compatibles, solides ou liquides, communément utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 25. Utilisation des composés suivant les revendications 17 à 22 comme agents anti-microbiens. 0 OH I OR 0 5 dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur,