FR 2068534 A1 19710827 FR 7031672 A 19700831 70 31672 -1- 2068534 10 La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques possédant une activité de réduction de la quantité de triglycérides dans le sérum et des procédés pour réduire les quantités de triglycérides dans le sérum, ces compositions et ces procédés utilisant certains alcanediols et leurs esters. Plus particulièrement, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques et des procédés utilisant des composés qui peuvent être représentés par la formule CH-, CH-, I I E0-0Ho-0-(CHo) -C-CHo-0E | | CH-, 'CH-, O 0 1 dans laquelle n représente 6, 7? 8, 9 ou 10; etRetE repré-15 sentent chacun l'hydrogène, un radical acyle d'un acide mono-carboxylique d'hydrocarbure contenant au maximum 12 atomes de carbone, un radical acyle d'un acide dicarboxylique d'hydrocarbure contenant au maximum 6 atomes de carbone, un radical phényl-alanyle ou un radical phosphono, (ho) P- * Les "fcermes "radical 20 acyle d'un acide dicarboxylique d'hydrocarbure" et "phosphono" tels qu'ils sont utilisés ici comprennent ces radicaux tant sous la forme des acides libres que sous la forme de sels cationiques. Le terme "phénylalanyle" tel qu'il est utilisé ici englobe un tel radical tant sous la forme de la base libre que sous la forme 25 de sels d'addition d'acides. Quelques exemples typiques de formes sels cationiques pharmaceutiquement acceptables sont les sels de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium et d'aminés. Quelques exemples typiques de formes sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont les sels chlorhydrates, sulfates, 30 phosphates, citrates et maléates. Selon l'invention, on prépare des compositions pharmaceutiques en associant un composé de la formule précédente (comme ingrédient actif) sous la forme d'unités de dosage avec un véhicule pharmaceutique. Des exemples de formes d'unités de 35 dosage sont des comprimés, des capsules, des pastilles et des pilules; et aussi des poudres et des solutions et suspensions aqueuses ou non emballées dans des récipients contenant une seule unité de dosage ou un plus grand nombre d'unités de dosage bad original 70 31672 -2- 2068534 et qu'on peut subdiviser en doses individuelles par des moyens tels que la mesure dans une cuiller à thé ou un autre récipient normal. Des exemples de véliicules pharmaceutiques appropriés, y compris des diluants pharmaceutiques, sont des capsules en géla-5 tine; des sucres comme le lactose et le sucrose; des amidons comme l'amidon de maïs et l'amidon de pomme de terre; des dérivés de la cellulose comme la carboxyméthylcellulose sodique, 1réthylcellulose, la méthylcellulose et 1'acétate-phtalate de cellulose; la gélatine; le talc, l'acide stéarique; le stéarate 10 de magnésium; des huiles végétales comme l'huile d'arachide, l'huile de graines de coton, l'huile de sésame, l'huile d'olive, l'huile de mais et l'huile de théogroma; le propylène-glycol; la glycérine, le sorbitol; le polyéthylène-glycol; l'eau; la gélose; l'acide alginique; un soluté physiologique isotonique; 15 et des solutions tampons de phosphates; ainsi que d'autres substances compatibles normalement utilisées dans des préparations pharmaceutiques. Les compositions de l'invention peuvent aussi contenir d'autres constituants tels que des colorants, des parfums et/ou des agents de conservation. Ces matières, si elles 20 sont présentes, sont habituellement utilisées en quantités relativement petites. Les compositions peuvent, si on le désire, contenir aussi d'autres agents thérapeutiques. On peut faire varier entre de larges limites le pourcentage de l'ingrédient actif dans les compositions précédentes, 25 mais dans la pratique il est de préférence présent à une concentration d'au moins 10 % dans une composition solide et d'au moins 2 % dans une composition principalement liquide. Les compositions les plus satisfaisantes sont celles dans lesquelles une bien plus forte proportion de l'ingrédient actif est présente. Les 30 compositions de l'invention contiennent de préférence de 20 à 1000 mg de l'ingrédient actif par unité de dosage, de façon que la quantité entière à administrer en un j our puisse être fournie par un nombre raisonnable d'unités de dosage» Selon l'invention également, les composés de la formule 35 précédente sont administrés en vue de réduire la quantité de triglycérides dans le sérum. Les composés mentionnés ci-dessus et les compositions les contenant peuvent être administrés par voie orale ou parentétale, sous la forme d'unités de dosage, 70 31672 -3- 206.8534 " avec la dose ajustée aux "besoins et aux tolérances du patient individuel. On préfère l'administration orale. Les doses usuelles pour les humains sont comprises entre 50 et 2000 mg par jour, de préférence entre 100 et 5C0 mg par jour, éventuellement en 5 portions divisées. On continue le traitement tandis qu'une limitation satisfaisante de la quantité de triglycérides dans le sérum est maintenue sans effets secondaires indésirables» Les procédés de l'invention, comme expliqué ci-dessus, produisent une réduction de la quantité de triglycérides dans le 10 sérum. Dans beaucoup de cas, les composés et les compositions mentionnés ci-dessus, spécialement quand on les administre à des doses relativement fortes, produisent aussi un abaissement du taux de cholestérol dans le sérum. La réduction de la quantité de triglycérides dans le sérum est une particularité essen-15 tielle de l'invention et l'abaissement du taux de cholestérol dans le sérum est une particularité secondaire. L'efficacité des composés et des compositions mentionnés ci-dessus pour la réduction de la quantité de triglycérides dans le sérum peut être démontrée par des méthodes normales. Par 20 exemple, des rats mâles pesant de 200 à 250 g sont maintenus à un régime alimentaire normal en pastilles. A chaque animal dans un groupe de traitement, on administre une dose orale journalière d'un composé essayé pendant 7 jours. On maintient aussi sans traitement un groupe témoin. A la fin de là période d'es-25 sai de 7 jours, les animaux sont pesés et sacrifiés et on détermine la quantité de cholestérol dans le sérum et la quantité de triglycérides dans le sértun d'après des échantillons de sang prélevés dans la veine cave. Les méthodes utilisées sont décrites dans "Journal of Laboratory and Clinical Medicine", ^0, 318 30 (1957) et "Journal of Laboratory and Clinical Medicine", £0, 152 (1957)» Le composé essayé est considéré comme présentant un effet secondaire si le poids des animaux dans le groupe de traitement est nettement inférieur au poids des animaux dans le groupe témoin. Dcns une détermination représentative, le 2,2,9,9-^étra-35 méthyl-1,10-décanediol à 10 mg/kg par jour pendant 7 jours produit une réduction de 51 % 70 31672 2068534 1,11-tmdécanediol à 25 mg/kg par jour pendant ? jours produit une réduction de 47 % des triglycérides du sérum sans effet sur le cholestérol du sérum ou sur le poids des animaux, par rapport au groupe non traité. Le 2,2,13,13-tétraméthyl-1,14-tétradécane-5 diol à 125 mg/kg par jour pendant 7 jours produit une réduction de 77 % "les triglycérides du sérum et une réduction de 23 % du cholestérol du sérum, sans effet sur le poids des animaux, par rapport au groupe témoin non traité. Son ester diacétate à 147 mg/kg par jour pendant 7 jours produit une réduction de 69 % 10 des triglycérides du sérum et une réduction de 27 % du cholestérol du sérum, sans effet sur le poids des animaux, par rapport au groupe témoin non traité. Les compositions pharmaceutiques et procédés préférés de l'invention sont ceux utilisant un p,p,|3 ' ,(3 '-tétraméthylalca-, 15 nediol de la formule CH-, CH-, I 3 ! 3 H0-CHo-C-(CHo) -C-CHo-0H I I 20 CH3 CH3 dans laquelle n est tel que défini ci-dessus et représente par conséquent 6, 7» 8, 9 ou 10. Certains des composés utilisés dans les compositions et les procédés de l'invention sont anciens. Ils peuvent tous être 25 préparés d'un certain nombre de manières différentes. Par exemple, on peut obtenir les p ,p, |3 ' ,(3 '-tétraméthylalcanediols en réduisant un acide dicarboxylique ou un ester de la formule : 0 CH3 CH. -° 30 E20-C-C-(CHo) -C-C-0R2 I 2 n l CH-, CH, O 3 2 dans laquelle n est tel que défini ci-dessus et R représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. On effectue habituel-35 lement la réduction en faisant réagir l'acide ou l'ester avec un hydrure complexe de métaux comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de lithium et d'aluminium-chlorure d'aluminium, l'hydrure d'aluminium-chlorure d'aluminium ou le borohydrure de BAD ORIGINAL 70 31672 -5- 2068534 sodium-chlorure d'aluminium dans un solvant éthéré anhydre, avec ensuite hydrolyse du mélange réactionnel. Quand R représente un groupe alcoyle inférieur, on peut aussi utiliser d'autres agents réducteurs comme le borohydrure de sodium dans l'éthanol aqueux. 5 les esters utilisés dans la mise en oeuvre de l'inven- tion, spécialement les composés dans lesquels R et R peuvent représenter des radicaux acyles d'acides mono- ou di-carboxy-liques d'hydrocarbures, phénylalanyle ou phosphono, peuvent être préparés par réaction du (3 ,(3,j3' ,(3 '-tétraméthylalcanediol 10 avec un acide ou un dérivé réactif d'un acide comme un anhydride d'acide ou un halogénure d'acide. Des exemples représentatifs de tels acides et dérivés réactifs sont l'acide acétique, l'anhydride acétique, le chlorure d'acétyle, 1'anhydride.propio-nique, l'anhydride valérique, le chlorure de lauroyle, l'anhy-15 dride succinique, l'anhydride maléique, l'anhydride adipique, l'acide adamantane-1-carboxylique, l'acide benzoïque, le chlorhydrate de chlorure de L-phénylalanyle et l'acide phosphorique. On utilise les conditions de réaction normalement utilisées dans les réactions d'estérification, comme illustré plus en détail 20 ci-après. p Dans un autre procédé, utilisable quand R représente un radical phosphono, on fait réagir d'abord le j3,(3,(3f ,[3 '-tétraméthyl-alcanediol avec du phosphorochlorurate de diphényle, (G^3.^0}^P0G~L, dans de la pyridine. le diester d'acide diphénylphosphorique 25 résultant est ensuite soumis à une hydrogénolyse avec un catalyseur oxyde de platine dans un acide alcanoïque inférieur ou un alcanol inférieur de façon que les groupes phénoxy soient transformés en groupes hydroxy. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien 50 comment l'invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 Ingrédient Quantité 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-décanediol 1000 g Lactose 960 g 35 Stéarate de magnésium 40 g On mélange les ingrédients dans un mélangeur à deux cuves et on utilise le mélange pour remplissage de capsules en gélatine dure N° 4. On place dans chaque capsule 200 mg du mé~ ?0 31672 -6- 2068534 lange en poudre contenant 100 mg de 2,2,959-"fcétraméthyl-1,10-décanediol. la production est d'environ 10.000 capsules. Exemple 2 Ingrédient 2,2,l0,10-tétraméthyl-1,10-undécanediol Quantité 1000 g 960 g 40 g Lactose Stéarate de magnésium On mélange les ingrédients et on utilise le mélange pour le remplissage de capsules en gélatine dure U° 4, en introdui-10 sant dans chaque capsule 200 mg du mélange en poudre. La production est d'environ 10.000 capsules, contenant chacune 100 mg de 2,2,10,10-tétraméthyl-1,11-undécanediol' D'une manière similaire, on obtient des capsules en gélatine remplies en substituant 1000 g de l'une quelconque des 15 substances suivantes au 2,2,10,10-tétraméthyl-l,11-undécanediol dans le mode opératoire précédent : Acide phosphorique, diester avec le 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-décanediol. Acide succinique, 1,1'-diester avec le 2,2,9,9-tétra-20 méthyl-1,10-décanediol. Acide 1-adamantanecarboxylique, diester avec le 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-décanediol. 3-phényl-L-alanine, diester avec le 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-décanediol, dichlorhydrate. 25 Exemple 3 le remplissage de capsules en gélatine dure N0 3, en introduisant dans chaque capsule 367 mg du mélange en poudre. La production est d'environ 5000 capsules, contenant chacune 200 mg de 2,2 5,939~ tetraméthyl-1,10-décanediol. 35 Exemple 4 Lactose Stéarate de magnésium Ingrédient 2,2,9 » 9-té traméthyl-1,10-déc anediol Quantité 1000 g 800 g 35 g 30 On mélange les ingrédients et on utilise le mélange pour 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-décanediol polyéthylène-glycol. Quantité 1000 g 1000 g 70 31672 -7- 2068534 Le polyéthylène-glycol utilisé dans cette préparation peut être une matière comme le polyéthylène-glycol 400. Les ingrédients ci-dessus sont mélangés et on utilise le mélange pour le remplissage de capsules en gélatine molle, en introduisant 5 dans chaque capsule 400 mg du mélange» La production est d'environ 5000 capsules, contenant chacune 200 mg de 2,2:,9:9-tétramé thyl-1 ,10-décanediol. D'une manière similaire, on obtient des capsules en gélatine molle remplies en substituant 1000 g de l'une quel-10 conque des substances suivantes au 2,2,9 jÇ-tétraséthyl-l ,10-décanediol dans le mode opératoire précédent : 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-décanediol, ester diacétate. 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-décanediol, ester dibenzoate. 2,2,13,13-tétre.ffiéthyl-l ,14-tétradécanediol, ester di- 15 acétate. Exemple 5 Ingrédient Quantité 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-décanediol 3000 g Lactose 750 g 20 Amidon de maïs 300 g Gélatine 120 g Eau 1000 cm^ Stéarate de magnésium 20 g Le 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-décanediol, le lactose et 25 150 g de l'amidon de maïs sont mélangés et granulés avec une solution de la gélatine dans l'eau. Les granules humides sont tamisés, séchés et tamisés de nouveau. Les granules séchés résultants sont mélangés avec le stéarate de magnésium et les 150 g restants d'amidon de maïs et on comprime le mélange en 30 comprimés de 698 mg en utilisant des matrices concaves normales de 11,9 mm. La production est de 6000 comprimés environ, contenant chacun 500 mg de 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-décanediol. Exemple 6 Ingrédient Quantité 35 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-décanediol (micronisé) 4 g nostéarate de polyoxyéthylène- x'bi tanne 0,1 ce j?boxyméthylcellulose sodique 0,3 g 70 31672 -8- 2068534 Ingrédient Quantité Silicate complexe de magnésium et d'aluminium 0,5 g Sucre 10 g 5 Glycérine 2 cm^ Benzoate de sodium 0,5 g Citrate de sodium. 0,2 g Colorant rouge approuvé 1 mg Parfum imitant la cerise 0,02 cm^ 10 Acide citrique, quantité nécessaire pour pH 5*0 Eau distillée, complément à 100 cm^ Le monostéarate de polyoxyéthylène-sorbitanne peut être un produit comme le "polysorbate 60" ou le Tween 60. Le silicate complexe de magnésium et d'aluminium est un agent formateur de 15 gel. On peut utiliser une substance comme celle dite Veegum H.Vo Cette substance est hydratée pendant toute une nuit dans 10 cm^ d'eau distillée. On prépare un mélange à partir du monostéarate de polyoxyéthylène-sorbitanne, du parfum imitant la cerise, de 30 es? d'eau distillée et du 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-décane-20 diol et on le fait passer à travers un homogénéiseur» En agitant énergiquement, on ajoute le sucre, la glycérine, le citrate de sodium, le benzoate de sodium et la carboxym.éthylcellulose so-dique, puis le silicate complexe de magnésium et d'aluminium hydraté et une solution du colorant rouge dans 2 cm^ d'eau. La 25 suspension résultante est homogénéisée, réglée au pH 5,0 à l'aide d'acide citrique et diluée à un volume final de 100 ern^ à l'aide d'eau distillée. Une unité de dosage pour voie orale de 5 cm^ de cette suspension contient 200 mg de 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-décanediol. Si on le désire, le colorant rouge et le parfum 30 imitant la cerise peuvent être omis ou remplacés par d'autres agents colorants et parfums. Par le mode opératoire précédent, en substituant 4 g de 2,2,13,13-tétraméthyl-1,14-tétradécanediol micronisé au 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-décanediol, on obtient une suspension contenant 35 200 mg de 2,2,13,13-tétraméthyl-1,14-tétradécanediol par unité 'A de dosage de 5 enr pour voie orale. 70 31672 Exemple 7 "9" 2068534 Ingrédient Quantité 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-décanediol (micronisé) 20 g 5 Phosphate de sodium monobasique 0,9 g Phosphate de sodium dibasique 0,2 g Chlorure de benzéthonium 0,02 g Acide chlorhydrique, quantité suffisante pour pH 6,0 Eau distillée stérile, complément à 200 cm 10 Le phosphate de sodium monobasique, le phosphate de sodium dibasique et le chlorure de benzéthonium sont dissous dans 140 cm^ d'eau distillée. Le pH est réglé à 6,0 à l'acide chlorhydrique et la solution est stérilisée par filtration en utilisant une membrane filtrante àmillipores stérilisée et un 15 disque de filtration préalable en microfibres de verre. Un équipement approprié à cet effet est une membrane filtrante à milli-pores du type SS (grosseur des pores 0,22 micron) et un disque de filtration préalable en microfibres de verre du type AP-20. Le 2t2,9s9-tétraméthyl-1,10-décanediol est stérilisé à l'aide 20 d'oxyde d'éthylène et mélangé soigneusement avec la solution stérilisée, qui est ensuite diluée à l'aide d'eau distillée sté-rilisée à un volume final de 200 cm . La suspension résultante est passée à travers un tamis de 0,14-9 mm d'ouverture de mailles stérilisé et introduite aseptiquement dans des fioles rondes 25 en verre ambré, à raison de 2 cm^ de la suspension dans chaque fiole. Chaque fiole est fermée à l'aide d'un bouchon en caoutchouc recouvert&'une capsule d'aluminium.. La suspension résultante pour administration parentérale contient 10C mg de 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-décanediol par cm^. 30 Préparation de tétraméthylalcanediols et d'esters (A) En agitant à la température ambiante, on ajoute 3 25,8 g d'acide 2,2,959-tétraoiéthyldécanedioïque dans 175 car de tétrahydrofuranne anhydre en une période de 20 minutes à une bouillie de 8,6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et 400 cet 35 d'éther anhydre. Le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heu- 3 3 res, traité successivement par 3,6 enr d'eau, 8,6 ca de solution 'Z à 15 °/i d'hydroxyde de sodium et 17,2 car' dBeau et filtré. Le filtrat est concentré à un petit volume pour donner du 2,2,959- BAD ORIGINAL 70 31672 -10- 2068534 - tétraméthyl-1,10-décanediol; point de fusion 61-62°C après cristallisation à partir d'acétonitrile. (B) Une solution de 51,7 g d'acide 2,2,9,9-tétraméthyl- décanedioïque, 1,0 g de monohydrate d'acide p-toluènesulfonique, 3 ' 3 5 100 cm d'ethanol absolu et 500 cm de toluène est chauffée au reflux pendant 25 heures., avec élimination continue dq^-'eau formée dans la réaction. La solution est refroidie, lavée à l'aide drune solution diluée de bicarbonate de sodium et à l'eau, sé-chée et concentrée pour donner un résidu d'ester de diéthyle 10 d'acide 2,2,9,9-tétraméthyldécanedioïque. Le produit peut être purifié par distillation sous vide; point d'ébullition 134-136°G sous 1,0 mm. En substituant 31,6 g de ce produit à l'acide 2,2,9,9-tétraméthyldécanedioïque dans le mode opératoire (A), on obtient du 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-décanediol; point de fu-15 sion 63-64°C après cristallisation à partir d'acétonitrile. (0) Une solution de 15 g d'acide 2,2,10,10-tétraméthyl-1j11-undécanedioxque dans 120 cm^ de tétrahydrofuranne est mise à réagir avec 4,7 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 enr d'éther et le produit est isolé comme dans le mode opé-20 ratoire (A). Le produit est du 2,2,10,10-tétraméthyl-1,11-undé-canediol; point de fusion 51-53,5°C après cristallisation à partir d'acétonitrile. (D) Une solution de 29,9 g d'acide 2,2,13,13-tétraméthyl-1,14-tétradécanedioïque dans 250 enr' de tétrahydrofuranne est 25 mise à réagir avec 8,1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 600 cm^ d'éther et le produit est isolé comme dans le mode opératoire (A). Le produit est du 2,2,13,13-tétraméthyl-1,14-tétra-décanediol; point de fusion 57-58°Caprès cristallisation à partir d'acétonitrile. 30 (E) Un mélange de 17,2 g de 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10- •3 décanediol et 56 cmy d'anhydride acétique est chauffé au reflux pendant 2 heures, refroidi, dilué à l'aide de 250 cm^ d'eau et agité pendant toute une nuit. Le mélange aqueux est traité par extraction à l'éther et l'extrait est lavé à l'aide d'une solu-35 tion diluée d'hydroxyde de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et concentré pour donner un résidu huileux d'ester diacé-tate de 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-décanediol; point d'ébullition 135-137°0 sous 0,6 mm» BAD ORIGINAL 70 31672 -1*1- 2068534 (î1) Un mélange de 13t4 g décanediol, 29,3 g d'acide benzoïque, 1,5 g de monohydrate d'acide ^-toluènesuifonique et 260 cm^ de toluène est chauffé au reflux pendant 18 heures avec élimination continue de l'eau formée dans la réaction. Le mélange est refroidi, dilué à l'aide 15 d'éther et lavé à l'aide d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium et à l'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée pour donner un résidu huileux d'ester dibenzoate de 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-décanediol; point d'ébullition 217-220°C sous 0,4 mm. 20 (H) Un mélange de 6,9 g de 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10- décanediol, 6,0 g d'anhydride succinique et 60 cm^ d'acétate d'éthyle est ajouté goutte à goutte à une solution de 8,3 en? de triéthylamine dans 12 cwP d'acétate d'éthyle en une période de 1 heure 1/4. Le mélange est agité à 70°C pendant 2 heures, 25 dilué à l'aide d'acétate d'éthyle supplémentaire et lavé à l'aide de 60 cm^ d'acide sulfurique 1 I et de 50 ern^ de solution à 10 % de sulfate de sodium. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée pour donner un résidu de 1,1'-diester d'acide succinique avec le 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-30 décanediol; point de fusion 72-74°C après cristallisations à partir d'acétonitrile et à partir d'éther-hexane. On obtient le sel disodique en diss Ivant 3,5 g 35 (I) Un mélange de 2,3 g de 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10- décanediol, 4,5 g d'acide adamantane-1-carboxylique, 0,5 g d'acide -toluène suif onique et 25 cm^ de toluène est chauffé au reflux pe- ant 48 heures, avec élimination continue de l'eau BAD ORIGINAL 70 31672 ~12" ï^?A85|-4 formée dans la réaction. Le, mélange est ensuite refroidi, lavé à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et- à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et concentré pour donner un résidu de diester de l'acide 1-adamantanecarboxylique avec le 2,.2,9,9-5 tétraméthyl-1,10-décanediol; point de fusion 83°C après cristallisation à partir d'acétonitrile. (J) Un mélange de 4,9 g de 2,2,9,9-tétraméthyl-l,10- décanediol, 10,3 g de chlorhydrate de chlorure de L-uhénylalanyle 3 et 80 enr d'acetate d'éthyle est agité à la température ambiante 10 pendant 24 heures. Le produit insoluble est recueilli sur un filtre et dissous dans 100 cet d'eau. Cette solution aqueuse est lavée à l'éther, traitée par 4,6 g de bicarbonate de sodium et soumise à une extraction à l'acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle est séché sur du sulfate de magnésium et 15 concentré à sec sous vide. Le résidu est dissous dans 150 cm? d'éther et traité par 3,8 enr d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange résultant est agité pendant 15 minutes et le produit insoluble est recueilli sur uh filtre, lavé à l'éther et à l'éther de pétrole et séché. C'est le dichlorhydrate du diester de 20 la 3-phényl-L-alanine avec le 2,2,9,9~"fcétraméthyl-1,10-décanediol; point de fusion 188-189°C. On obtient la base libre en dissolvant le dichlorhydrate dans l'eau, en ajoutant du bicarbonate de sodium et en effectuant une extraction à l'éther. (EL) i 0°C, on ajoute 21,5 g de phosphorochlorurate de 25 diphényle, (CgH^O)2^001, à une solution de 6,9 g de 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-décanediol dans 25 enr' de pyridine anhydre. Le mélange est agité pendant 30 minutes encore et maintenu pendant toute une nuit à 0-5° 0» On ajoute quelques gouttes cl' eau et le mélange est concentré à sec sous vide. Le résidu est dis-30 sous dans du benzène et la solution est lavée à l'eau, à l'acide chlorhydrique 1 I et à l'eau jusqu'à ce qu'il soit neutre, au bicarbonate de potassium 1 I et de nouveau à l'eau. La solution benzénique est séchée et évaporée pour donner un résidu de diester d'acide diphénylphosphorique avec le 2,2,9,9-tétraméthyl-35 1,10-décanediol. Un mélange de 11,2 g de ce produit, 3 g de ca-talyseur oxyde de platine et 250 cm d'acide acétique à la température ambiante est secoué avec de l'hydrogène sous une près- 2 N sion de 35 kg/cm jusqu'à cessation de la fixation d'hydrogène. BAD ORIGINAL 70 31672 -13- 2068534 Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré pour donner un résidu de diester de l'acide phosphorique avec le 2,2,9,9-tétr3méthyl-1,10-décanediol; point de fusion 16C-162°C après trituration avec de l'éther et avec de l'éther de pétrole. On obtient le sel disodique en dissolvant 3,0 g du produit ci-dessus et 1,3 g-de bicarbonate de sodium dans 100 enr d'eau et en séchant par congélation. BAD ORIGINAL 70 31672 _14- 2068534 ' - REVENDICATIONS - 1 - Une composition pharmaceutique sous la forme d'unités de dosage possédant une activité de réduction de la quantité de triglycérides dans le sérum, et utilisable pour administration 5 interne, comprenant un véhicule pharmaceutique et de 20 à 1000 mg par unité de dosage d'un composé de la formule CH, CH, l3 i 5 , R0-CHo-G-(CEU ) -C-CHo-0R ' 2 d. XL i 2 10 | I CH, GH, O 0 A dans laquelle n représente 6, 7» 8, 9 ou 10; et R et R représentent chacun l'hydrogène, un radical acyle d'un acide mono-carboxylique d'hydrocarbure contenant au maximum. 12 atomes de 15 carbone, un radical acyle d'un acide dicarboxylique d'hydrocarbure contenant au maximum 6 atomes de carbone ou un radical phé-nylalanyle ou phosphono. 2 - Une composition selon la revendication 1 utilisable pour administration orale. 20 3 - Une composition selon la revendication 1 utilisable pour administration parentérale. • 4 - Une composition selon la revendication 1 sous la forme de capsules ou de comprimés pour administration orale et contenant du 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-décanediol. 25 5 - Une composition selon la revendication 4 contenant 100 mg de 2,2,9,9-tétraméthyl-1,10-décanediol par unité de dosage.