FR 2068469 A1 19710827 FR 7029093 A 19700806 70 29093 ~1~ 2068469 On sait que des dérivés arylsulfonyliques d'urée possèdent une action hypoglycémique. En particulier, la N-(4-méthylben-zènesulfonyl)-ÎT'-butylurée (tolbutamide) a acquis en raison de ses propriétés hypoglycémiques, accompagnées d'une bonne compa-5 tibilité, une grande importance comme médicament. L'invention concerne des arylsulfonylurées et des arylsulfonylsemicarbazides portant des groupes carbonamide,de formule générale : 15 dans laquelle R désigne un reste alkyle saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, un reste cycloalkyle, bi-cycloalkyle, tri-cycloalkyle ou tétra-oyclo- alkyle substitué éventuellement par des restes alkyle en à C^, qui peut être relié directement ou par l'intermédiaire d'un 20 alkyleqe groupe / arec le groupe HH voisin, un groupe alkylèneimino éventuellement substitué par des radicaux méthyle» qui peut être insaturé ou présenter un pont endoalkylénique ; R' et R' ' désignent de l'hydrogène, des atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode, des restes alkyle saturés ou insaturés à chaîne droite ou ramifiée 25 en à Gg, un reste phényle, des groupes alcozy en à Cg, des groupes trifluorométhyle, nitro ou acylamino, R 1,1 désigne un atome d'hydrogène, un reste méthyle ou éthyle, 2 et Y désignent une liaison directe ou un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée en C à Cc. 30 1 , Ces nouveaux composes possèdent une forte activité hypoglycémique sous leur forme propre ou sous la forme de leurs sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux. C'est pourquoi ils peuvent être appliqués comme médicaments à utiliser par voie orale, pour le traitement du diabète. 35 La préparation des nouveaux composés s'effectue au moyen de procédés connus. C'est ainsi qu'on peut faire réagir des composés aminés 70 29093 -2- 2068469 de formule générale : H^îf^S {dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus) avec des dérivés de sulfonamide portant des groupes carbonamide,. de formule générale : 5 1Q (dans laquelle R, R', R* ', R11', X et Y ont lea définitions données ci-dessus et A est un reste qui s'élimine au cours de la réaction avec l'un des atomes d'hydrogène se trouvant sur l'atome d'azote du composé amino H^N-R avec formation d'un composé Hà, et peut représenter par exemple un halogène, un groupe azido, arylsxy, ■j çj alkylmercapto, arylmercapto, amino ou acylamino éventuellement substitué) ou avec des isocyanates de sulfonyle correspondants de 0 I so2bhc-à R»' formule:s R» ' • 0 20 R' • so2B«c»O 25 Mais on peut aussi faire réagir des sulfonamides de formule générale : R" • 0 R' ' 70 29093 -3- 2068469 (dans laquelle fi, R', fi1', R'' ', Z et Y ont les définitions données ci-dessus) tels quels ou sous la forme de leurs sels alcalins, avec un dérivé aminé de formule : B - CO - NH - R 5 ou un isocyanate correspondant de formule : ' 0 = C = N - R (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus et B est un reste qui réagit au cours de la réaction avec un atome d'hydrogène du groupe sulfonamide ou l'atome de métal alcalin M du sel alcalin 10 correspondant, avec élimination de HB ou MB) ; B peut alors représenter par exe~p_e un halogène, un groupe azido, alcoxy, aryloxy, alkylmercapto,arylaercapto, aminc ou acylamino éventuellement s.ubstitué. On peut aussi transformer en produits désirés de l'in-15 vention des composés arylsulfonyliques de formule générale : R' • • 0 R'\/= 20 R —so2H=c-Him, R" Z 25 (dans laquelle R, R', R1', R111, 2 et Y ont les définitions données par voie ci-dessus),dans le cas des thiourées (Z=SH) par hydrolyse/â1 oxydation, et dans le cas des arylsulfonylguanidines(Z s? "ITE^des arylsulfonyl-S-alkylisothiourées(Z — S-alkyle) des chlorures d'arylsulfon^l-iso-urée (Z = chlore) par hydrolyse acide ou alcalinea 30 Les réactions conformes à l'invention sont conduites en l'absence ou en présence de solvants ou diluants appropriés, et suivant la réactivité des composants, la réaction proprement dite suit un processus exothermique, ou bien son évolution doit être forcée^sccélerécs par l'application de plus hautes températures-35 Les produits finals peuvent en outre être transformés en sels utilisables en thérapeutique. Les produits de l'invention, qui portent un ou plusieurs BAD ORIGINA! 70 29093 4 2068469 atomes de carbone optiquement actifs, peuvent être obtenus non seulement sous la forme de leurs racémates, mais aussi sous leurs formes optiquement actives, en utilisant, pour leur préparation, des produits de départ optiquement actifs ou en soumettant les stades 5 intermédiaires racémiques ou les produits finals à un dédoublement du racémate. la préparation des produits de départ mentionnés dans la description s'effectue d'une manière connue. Elle sera expliquée dans les exemples suivants en même temps que la préparation des 10 produits de l'invention. Exemple 1 60,0 g (0,188 mole) de 2-méthoxy-5-chloranilide d'acide 4-nitrophényl-acétique (préparé à partir de chlorure d'acide 4-nitrophényl-acétique et de 2-mé thoxy-5-chloraniline dans la 15 pyridine, point de fusion 191°C) sont hydrogénés dans 400 ml de dioxanne en présence de nickel de Eaney à 75-80°C et sous pression initiale de 50 bars. Après filtration à la trompe du catalyseur, on concentre la solution par évaporation sous vide, et on recristallise le résidu dans du benzène en ajoutant ultérieurement de l'é-20 ther de pétrole. On obtient 48,7 g (89 $ de la théorie) de 2-méthoxy- 5-chloranilide d'acide 4-amino-phényl-acétique sous la fonne de cristaux incolores fondant à 104°C. On dissout 48,7 g (0,168 mole) de ce composé dans 230 ml d'acide acétique cristallisable, on ajoute 41 ml d'acide chlor-25 hydrique concentré et 15,0 g (0,217 mole) de nitrite de sodium et on ajoute goutte à goutte cette solution, à la température ambiante, à un mélange de 127 ml d'anhydride sulfureux dans' l'acide acétique cristallisable (contenant 14,3 g de SO2 dans 100 ml d'acide acétique cristallisable), 127 ml de benzène et 7,8 g de chlorure cuivrique 30 dissous dans un peu d'eau. On agite pendant encore 4 heures à 40 °C, on verse le mélange sur de la glace, on filtre à la trompe le précipité de sulfochlorure brut, on le lave à l'eau et on l'introduit par portions à 0-10°C dans un litre d'ammoniaque à demi-concentré. On continue d'agiter pendant une nuit à la température ambiante, 35 on filtre le précipité à la trompe, on le dissout dans de la lessive de soude 2îTet on précipite alors avec de l'acide chlorhydrique.On obtient 26,5 g (45 a/° de la théorie) dé 2-méthoxy-5-chloranilide d'acide 4- 70 29093 , -5- 2068469 sulfamoylphénylacétique sous la forme d'une poudre incolore en fins cristaux fondant à 216°C. On agite au reflux pendant 30 minutes 22,0 g (0,062 mole) de ce composé dans 500 ml de méthyléthylcétone avec 20,0 g (0,145 5 mole) de carbonate de potassium pulvérisé, puis on ajoute goutte à goutte à la température ambiante 12,5 g (0,10 mole) d'isocyanate de cyclohexyle et on chauffe encore à 1'ébullition pendant 2 heures. Après refroidissement, on filtre à la trompe, on dissout le résidu dans de l'eau, on filtre la solution et on l'acidifie à l'acide 10 chlorhydrique. On filtre le précipité à la trompe, on le lave à l'eau et on le recristallise dans de l'éthanol. On obtient 15,0 g (50 ^ de la théorie) de N-[acide phénylacétique-(2-méthoxy-5-chlor-anilide)-4-sulfonyl]-N'-cyclohexylurée sous la forme de cristaux incolores fondant à 201°C. 15 Exemple 2 En procédant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient par réaction du chlorure d'acide 4-nitrophénylacétique et d'une aniline éventuellement substituée, les anilides d'acide 4-nitrophénylacétique suivants : 20 Anilide d'acide 4-nitrophénylacétique, point de fusion 210°C 3'-trifluorométhylanilide d1 acide 4-nitrophénylacétique, point de fusion 148°C 2'-méthyl-5'-chloranilide d'acide 4-nitrophénylacétique, point de fusion 230°C 25 2',51-diméthoxyanilide d'acide 4-nitrophénylacétique, point de fusion 150°C * Par réduction catalytique, on obtient à partir de ces composés les anilides d'acide 4-aminophénylacétique suivants : Anilide d'acide 4-aminophénylacétique, point de fusion 130°C 30 3'-trifluorométhylanilide d'acide 4-aminophénylacétique, point de fusion 105°C 2'-méthyl-5'-chloranilide d'acide 4-aminophénylacétique, point de fusion 176°C 2',5'-diméthoxyanilide d'acide 4-aminophénylacétique, 35 point de fusion 132°C, Par diazotation, rê'action du sel de diazonium avec l'anhydride sulfureux selon Meerwein, comme dans l'exemple 1, et action de l'ammoniac sur le sulfochlorure brut, on obtient à partir 70 29093 -6- 2068469 de ces composés les anilides d'acide 4-sulfamoylphénylacétique suivants : Anilide d'acide 4-sulfamoylphénylacétique, point de fusion 183°C 3'-trifluorométhylanilide d'acide 4-sulfamoylphénylacétique, 5 point de fusion 170°C 2'-méthyl-5'-chloranilide d'acide 4-sulfamoylphénylacétique, point de fusion 246°C 2',51-diméthoxyanilide d'acide 4-sulfamoylphénylacétique, point de fusion 140°C. 10 Si l'on fait réagir ces sulfonamides comme dans l'exemple 1 avec 1'isocyanate de cyclohexyle, on obtient les sulfonylurées suivantes : N-(acide phénylacétique-anilide-4-sulfonyl)-ÎT -cyclohexylurée, point de fusion 210°C 15 N-[acide phénylacétique-(3-trifluorométhylanilide)-4-sulfonyl]-ÏT.'-cyclohexylurée, point de fusion 186°C ïï-[acide phénylacétique-(2-méthyl-5-chloranilide)-4-sulfonyl]- N'-cyclohexylurée, point de fusion 207°C N-[acide phénylacétique-(2,5-diméthoxyanilide)-4-sulfonyl]-20 F'-cyclohexylurée, point de fusion 92°C. Exemple 3 On ajoute goutte à goutte 40,0 g (0,2 mole) de chlorure d'acide 4-nitrophénylacétique, dissous dans 100 ml de dioxanne, à 5_1G°C, à une solution de 53,6 g (0,5 mole) de benzylamine dans 200 25 ml de dioxanne. On agite le mélange pendant une heure à 20°C, pen- r dant encore une heure à 50°C, puis on chasse partiellement le dioxanne par distillation, on" ajoute au résidu 200 ml d'eau, on filtre à la trompe le précipité formé, on le lave à l'eau et on le déshydrate. Après recristallisation dans le toluène, on obtient 41 ,2 g 30 (76 % de la théorie) de benzylamide d'acide 4-nitrophénylacétique fondant à 184°C. En procédant de la même façon, on obtient à partir du chlorure d'acide 4-nitrophénylacétique, avec la p-phénéthylamine, le (3 -phénéthylamide d'acide 4-nitrophénylacétique fondant à 138°C, 35 et avec 1'a-phénéthylamine, l'a-phénéthylamide d'acide 4-nitrophénylacétique fondant à 114°C. A partir des amides d'acide 4-nitrophénylacétique décrits ri -dessus - on obtient par hydrogénation catalytique dans le dioxanne 70 29093 -7- 2068469 avec le nickel de Raney, les amides d'acide 4-aminophénylacétique correspondants : Benzylamide d'acide 4-aminophénylacétique, point de fusion 143°C 3-phénéthylamide d'acide 4-amincphénylacétique, point de fusion 5 67°C a-phénéthylamide d'acide 4-amincphénylacétique, point de fusion 115°C. Par diazotation, réaction du sel de diazonium selon Meerwein avec l'anhydride sulfureux, comme dans l'exemple 1, et action de 10 1'ammoniac sur le suifochlorure brut, on obtient à partir de ces amides d'acide 4-aminophénylacétique, les sulfonamides suivants : Benzylamide d'acide 4-sulfamoylphénylacétique, point de fusion 1 92°C 3-phénéthylamide d'acide 4-sulfamoylphénylacétique, 15 point de fusion 163°C a-phénéthylamide d'acide 4-sulfamoylphénylacétique, point de fusion 165°C „ Si l'on fait réagir ces sulfonamides comme dans l'exemple 1 avec 1'isocyanate de cyclohexyle, on obtient les dérivés de sulfonyl-20 urée suivants : F-(benzylamide d'acide phénylacetique-4-sulfonyl)-ET '-cyclohexyl- -urée, point de fusion 188°C II-(3-phénéthylamide d'acide phény lacé tiqae--4--sulf onyl )-ii ' -cyclohexylurée, point de fusion 153°C 25 N-(a-phénéthylamide d'acide phénylacétique-4-sulfonyl)-I!!-cyclohexylurée, point de fusion 196°C. Exemple 4 On dissout 10,6 g (0,03 mole) de 2'-méthoxy-5'-chloranilide d'acide 4-sulfamoylphénylacétique dans 150 ml de butanone, en 30 ajoute 5,3 g (0,06 mole) de carbonate de potassium pulvérisé et on agite au reflux pendant 40 minutes. Ensuite, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante. 4,7 g (0,05 mole) d'ester méthy-lique d'acide chloroformique. On agite pendant une heure à la température ambiante puis pendant 4 heures au reflux, on refroidit et 35 on filtre à la trompe. On dissout le résidu dans l'eau, en clarifie la solution avec du charbon actif et on l'acidifie avec de l'acide eiilorhydrique 217. On filtre à la trompe le produit précipité, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 7,0 g (61 fo de la théorie) 70 29093 -8- 2068469 de N-[acide phénylacétique-(2-méthoxy-5-chloranilide)-4-sulfonyl]-méthyluréthanne fondant à 178°C. On obtient de la même façon à partir des sulfonamides correspondants et de l'ester méthylique d'acide chloroformique, les 5 composés suivants : N-[acide phénylacétique-(3-trifluorométhylanilide)-4-sulfonyl]- méthyluréthanne, point de fusion 100°C N-[acide phénylacétique-(2,5-diméthoxyanilide)-4-sulfonyl]-méthyluréthanne, point de fusion 1 50°C 10 N-[acide phénylacétique-(2-méthyl-5-chloranilide)-4-sulfonyl]-méthyluréthanne, point de fusion 165°C N-[acide phénylacétique-(f3-phénéthylâmide)-4-sulfonyl]-méthyluréthanne, point de fusion Î10°C. On chauffe pendant deux heures au reflux 3,8 g (0,01 mole) 15 de N-[acide phénylacétique-(2-méthoxy-5-chloranilide)-4-sulfonyl]-méthyluréthanne dans 40 ml d'éther diméthylique du glycol avec 1>3 g (0,011 mole) de N-amino-hexaméthylènimine. Après concentration de la solution, on filtre à la trompe le produit cristallisé et on le lave à l'acétate d'éthyle. On obtient 3,0 g (61 % de la théorie) 20 de 4-[acide phénylacétique-(2-méthoxy-5-chloranilide)-4-sulfoîiyl]-1,1-hexaméthylène-semicarbazide, fondant à 194°C. On obtient de la même façon, à partir des sulfonyluréthannes décrits ci-dessus et de la N-aminohexaméthylènimine, les composés suivants : 25 4-[acide phénylacétique-(3-trifluorométhylanilide)-4-sulfonyl]- 1,1-hexaméthylène-semicarbazide, fondant à 155°C 4-[acide phénylacétique-'(2, 5-diméthoxyanilide)-4-sulfonyl]- 1,1-hexaméthylène-semicarbazide, fondant à 148°C 4-Lacide phénylacétique-(2-méthyl-5-chloranilide)-4-sulfonyl]-30 1,1-hexaméthylène-semicarbazide, fondant à 108°C 4-[acide phénylacétique-(p-phénéthylamide)-4-sulfonyl]-1,1-hexaméthylène-semicarbazide, fondant à 135°C. Exemple 5 En procédant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient à 35 partir du chlorure d'acide 3-nitrophénylacétique et de la 2-méthoxy-5-chloraniline le 2-méthoxy-5-chloranilide d'acide 3-nitrophénylacétique fondant à 127°C, à partir duquel on obtient par réduction le 2-méthoxy-5-chloranilide d'acide 3-a.minophénylacétique fondant à 70 29093 -9- 2068469 153°C, qui donne le 2-méthoxy-5-chloranilide d'acide 3-sulfamoyl-phénylacétique fondant à 177°C et à partir duquel on obtient avec 1'isocyanate de cyclohexyle la N-[acide phénylacétique-(2-méthoxy-5-chloranilide)-3-sulfonyl]-H1-cyclohexylurée fondant à 170°C. 5 Exemple 6 En procédant comme.dans l'exemple 1, on obtient à partir du chlorure d'acide 4-nitrophénylacétique et de H-méthylaniline, le N-méthylanilide d'acide 4-nitrophénylacétique fondant à 108°C, à partir duquel on forme par réduction le méthylanilide d'acide 4-10 amino-phénylacétique fondant à 85°C, qui donne le méthylanilide d'acide 4-sulfamoyiphénylacétique fondant à 120°C et à partir duquel on obtient avec 1'isocyanate de cyclohexyle, la ïï-[acide phénylacétique-(méthylanilide)-4-sulfonyl]-F'-cyclohexylurée fondant à 160°C. 1 5 Exemple 7 . On verse dans une solution de 7,9 g (0,05 mole) de 4-chloro-2-aminoanisole dans 80 ml de pyridine, à 0-10°C, 12,0 g (0,05 mole) de chlorure de 4-sulfamoylbenzoyle, on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante et une heure à 60°C, et on verse le 20 mélange sur de l'eau glacée. On filtre à la trompe le précipité, on le lave à l'eau et on le recristallise. On obtient le 2'-méthoxy-5'-chloranilide d'acide 4-sulfamoylbenzoîque sous la forme d'une poudre incolore en cristaux fins fondant à 237°C. Par réaction de ce composé avec 1'isocyanate de cyclohexyle 25 dans un mélange de butanone et de carbonate de potassium comme décrit dans l'exemple 1, on obtient la H-[acide benzoïque-(2-méthoxy-5-chloranilide)-4-sulfonyl]-N'-cyclohexylurée fondant à 198°C. Exemple 8 En procédant comme décrit dans l'exemple 7, on obtient à 30 partir du chlorure d'acide |3-(4-sulf amoylphényl)-propionique (préparé à partir d'acide p-(4-sulfamoylphényl)-propionique et de chlorure de thionyle en présence de quantités catalytiques de diméthylforma-mide) et de 4-chloro-2-aminoanisole, le 2'-méthoxy-5'-chloranilide d'acide (3-(4-sulfamoylphényl)-propionique qui donne., avec l'iso-35. cyanate de cyclohexyle, la ET-[acide p-phénylpropiônique-(2-méthoxy-5-chloranilide)-4-sulfonyl]-N'-cyclohexylurée fondant à 107°C. Exemple 9 En procédant, comme dans l'exemple 1, on obtient à partir du 70 29093 -io- 2068469 2-méthoxy-5-chloranilide d'acide 4 - suif amoylac é t ique et de l'isocyanate de butyle, la N-[acide phénylacétique-(2-méthoxy-5-chlorani-lide)-4-sulfonyl]-N1-butylurée fondant à 173°C. Exemple 10 5 En faisant réagir comme dans l'exemple 3 le chlorure d'acide 4-nitrophénylacétique avec la (-)-a-phénéthylamine, on obtient 1'a-phénéthylamide d'acide (-)-4-nitrophénylacétique correspondant, fondant à 145°C ; [a}^^8 = -112° (dans l'éthanol). "Par hydrogénation catalytique avec du nickel de Baney dans 10 l'éthanol, on obtient à partir de ce composé 1'a-phénéthylamide d'acide (-)-4-aminophénylacétique fondant à 1 58°C : [a]™,, = -79° o l o (dans le méthanol). On obtient à partir de ce composé, par diazotatiôn, réaction du sel.de diazonium avec 1'anhydride sulfureux et action 15 de l'ammoniac sur le sulfochlorure brut ainsi obtenu, comme dans l'exemple 1, 1'a-phénéthylamide d'acide•(-)-4-sulfamoylphénylacétique fondant à 188°G ; [a],_^g = -67° (dans le diméthylformamide) Si l'on fait réagir ce composé comme dans l'exemple 1 avec 1'isocyanate de cyclohexyle, on obtient la (-)-N-(acide phényl-20 acétique-a-phénéthylamide-4-sulfonyl)-N'-cyclohexylurée fondant à 167°C ; [a],-_Q = -64° (dans le méthanol). 5 Jo Exemple 11 Si l'on fait réagir comme dans l'exemple 3 le chlorure d'acide 4-nitrophénylacétique avec la (+)-a-phénéthylamine, on ob- 25 tient 1'a-phénéthylamide d'acide (+)-4-nitrophénylacétique corres- / pondant fondant à 145°C [a]cr70 = +1*1'2° " (dans l'éthanol) 01 o Par hydrogénation catalytique avec le nickel de Raney dans l'éthanol, on obtient à partir de ce composé 1'a-phénéthylamide d'acide (+)-4-aminophénylacétique fondant à 158°C ; [a]™,, = +79° o ( 30 (dans le méthanol). A partir de ce composé, on obtient par diazotation, réaction du sel de diazonium avec l'anhydride sulfureux et action de l'ammoniac sur le sulfochlorure brut ainsi obtenu, comme dans l'exemple 1, 1'a-phénéthylamide d'acide (+)-4-sulfamoylphényl-35 acétique fondant à 188°C ; [a]^^g = +67° (dans le diméthylformamide) Si l'on fait réagir ce composé comme dans l'exemple 1 avec 1'isocyanate de cyclohexyle, on obtient la (+)-N-(acide phényl-acetique-vt-phénéthylamide-4-sulfonyl ) -N ' -cyclohexylurée fondant à 70 29093 -11- 2068469 167CC ; [a] = +64° (dans le méthanol). 5 (o L'action hypoglycémique des nouveaux composés a été déterminée par administration orale sous la forme d'une suspension dans la gomme adragante au moyen d'une sonde oesophagienne sur des 5 rats en bonne santé recevant une alimentation, en mesurant le taux de glycémie avec 1'auto-analyseur du type'Technikon" selon Hoffmann, "J. Biol. Chem." 120, 51 (1937). les indications numériques sont les valeurs moyennes trouvées 1,5 et 3 heures après l'administration de chaque fois 10 mg par kg de substance active, 10 sur des groupes de chacun 6 animaux d'essai. Variation de la glycémie en % par rapport au témoin Désignation non traité, au bout de 15 N-(4-méthylbenzolsulfonyl) -F ' -butylurée (Tolbutamide) N-[acide phénylacétique-(2-méthoxy-5-chloranilide)-4-sulfonyl]-N'-cyclohexylurée N-(acide phénylacétique-benzylamiie-4-sulfonyl)-N'-cyclohexylurée 2q N-(acide phénylacétique-3-phénéthylamide-4-suifonyl)-N'-cyclohexylurée N-(acide phénylacétique-a-phénéthylamide-4-sulfonyl)-N'-cyclohexylurée La toxicité des nouveaux composés est faible. Ainsi, une 25 quantité de par exemple 3 g de N-[acide phénylacétique-(2-méthoxy-5-chlor ar.il in e )-4-sulfonyl]-N1-cyclohexylurée administrée par voie orale est supportée sans symptômes par des souris. - 10 - 14 - 28 - 26 - 44 - 36 - 37 - 24 - 52 - 34 BAD ORIGINAL 70 29093 -'2- 2068469 REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés de la classe des arylsulfonylurées et des arylsulfonylsemicarbazides, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale : R« • • O 0 R C-Y _ S02NHÙ-NH-R J-NH-i R" dans laquelle R est un reste alkyle saturé ou insaturé, à chaîne 10 droite ou ramifiée, ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, un reste cycloalkyle, bicycloalkyle, tricycloalkyle ou tétracycloalkyle éventuellement substitué par des restes alkyle en à C^, qui peut être relié directement ou par l'intermédiaire d'un groupe al-kylène avec le groupe Hïï voisin,un groupe alkylèneimino éventuelle-15 ment substitué par des groupes méthyle, qui peut être insaturé ou qui peut porter un pont endor-alkylénique,R' et R" désignent de l'hydrogène, des atomes de fluor, chlore, brome, iode, des restes alkyle saturés ou insaturés, à chaîne droite ou ramifiée, en C, à C,, r D un reste phényle, des groupes alcoxy en à Cg, des groupes tri- 20 fluorométhyle, nitro ou acylamino. R''' désigne de l'hydrogène, un désignent reste méthyle ou éthyle, X*et Y / une liaison directe, un groupe alkvlène à chaîne droite ou ramifiée en C, à Cn ainsi que leurs 1 D sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux. 2. Médicament caractérisé par le fait qu'il présente une 25 teneur en l'un des composés suivant la revendication 1. BAD ORIGINAL