FR 2085793 A1 19711231 FR 7111348 A 19710331 71 11348 2085793 Cette invention a trait à de nouveaux dérivés de dérivés substitués en position 6 de l-phénazinol-5,10-dioxyde. Plus particulièrement, cette invention a trait à des dérivés de 1,6-phénazinediol-5,10-dioxyde, l'iodinine antibiotique connue, qui 5 sont préparés par monoalcoylation de l'un des deux groupes hydro-xyle de la molécule. Ces nouveaux dérivés présentent un large spectre d'activité antimicrobienne et-, .par rapport aux antibiotiques apparentés, ils présentent l'avantage d'avoir de meilleures propriétés de solubilité. 10 les nouveaux dérivés de l'invention sont représentés par la formule générale 15 dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino, mono-alcoyle inférieur-amino, di-alcoyle inférieur_amino, hydroxy-alcoyle inférieur-amino, [di-alcoyle inférieur-amino alcoyle inférieur]amino ou Z, Z représentant un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou à 6 membres contenant un atome, d'azote et, au plus , un atome d'oxygène. 20 Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcoyle inférieur" pris seul ou en combinaison désigne des groupes hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 7 atomes de carbone, tel que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,butyle,pentyle, hezyle ete,les groupes contenant 1 à 4 atomes- de carbone étant 25 préférés, le terme "alcoxy inférieur" désigne des groupes alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 7 atomes de carbone, BAD original fl 11348 2085793 de préférence 1 à 4 atomes de carbone, tel que les groupes mé-thoxy, éthoxy, propoxy etc. Selon un aspect préféré, lorsque R^ représenta Z, Z ayant la même signification que ci-dessus,, le noyau hétérocycliaue représente un groupe raorpholino, pipéridino ou pyrrolidino. Connue conposés représentatifs de la formule I, on peut citer r l'ester éthylique de l'acide 6-hydroxy-l-phénasinoxyacétique 5,10-dioxyde l'acide 6-hydroxy-l-phénazinoxyacétique-5,10-dioxyde l'ester éthylique de l'acide 6-hydroxy-a-méthyl-l-phénazi-noxyacétique-5,10-dioxyde 1'acide 6-hydroxy-a-méthyl-l-phénazinoxyacétique-5,10-dioxyde - l'ester éthylique de l'acide 6-hydroxy-oc-éthyl-l-phénazino-xyacétique-5,10-dioxyde l'acide 6-hydroxy-a-éthyl-l-phénazinoxyacétique-5,10-dioxyde le 6-pyrrolidinylcarbonylméthoxy-l-phénazinol-5,10-dioxyde le 6-hydr oxy-ÏF-(2-hydroxyéthy1)-1-phénazinoxyacétamide-5,10-dioxyde le 6-hydroxy-H-méthyl-l-phénazinoxyacétamide-5,10-dioxyie le 6-hydroxy-N-(3-diméthyla"ainopropyl)-l-phénazinoxyacétamidG-5,10-dioxyde le 6-hydroxy-l-phenazinoxyacétaniide-5,10-dioxyde Une classe préférée de composés de la formule I comprend les composés dans lesquels R2 représente un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur, c'est-à-dire les composés de la formule 0 A * OCHC^ ^3 R. la bad original 71 11348 2085793 dans laquelle a la même signification que ci-dessus et R7 représente un atome'd1hydrogène - ou un "groupe alcoyle inférieur. Les composés de la formule la ci-dessus sont préférés du fait de 5 leur activité biologique intéressante. ' Une autre classe de composés préférés du fait de leur activité "biologique intéressante et faisant partie l'invention comprend les composés dans lesquels R^ représente un atome d'hydrogène et R£ représente un groupe amino, mono-alcoyle inférieur 10 amino ou dialcoyle inférieur amino, c'est-à-dire les composés de la formule . Ib dans laquelle et Rj-, pris seuls, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. les composés les plus préférés de la formule I sont : 15 l'ester éthylique de l'acide 6-hydroxy-l-phénazinoxyacétique- 5,10-dioxyde 1'acide 6-hydroxy-l-phénazinoxyacétique-5,10-dioxyde l'ester éthylique de l'acide 6-hydrôxy-a-méthyl-l-phénazin -oxyacétique-5,10-dioxyde 20 l'acide 6-hydroxy-a-métbyl-l-phénazinoxyacétique-5,lO-dioxyde le 6-hydroxy-l-phénazinoxyacétamide-5,10-dioxyde le 6~hydroxy-ïï-(3-diméthylaminopropyl)~l-phénazinoxyacéta-mide-5, lO-di0xyde.. _ les composés de la formule. I ci-dessus peuvent être préparés 25 selon divers procédés. Le choix des procédés dépend de la nature bad original 71 11348 4 2Q85793 des substituants R^ et Rg devant être introduits dans, la molecule de phénazinol. Lesdits composés sont préparés selon l'invention par un procédé caractérisé en ce qu'on traite le 1,6-phénazinediol-5,10-dioxyde avec des agents fournissant le groupe î1 5 -CHCOR'g dans lequel a la même signification que ci-dessus et R'g est un groupe alcoxy inférieur, le cas échéant, en ce qu'on soumet le produit résultant à hydrolyse ou à un traitement avec une aminé de la formule 10 H - A II dans laquelle A est un groupe amino, mono-alcoyle inférieur arnino, dialcoyle inférieur-amino, hydroxy-alcoyle inférieur-amino, (dialcoyle inférieur-amino alcoyle inférieur)-amino ou un noyau hétérocyclique saturé à 15 5 ou à 6 membres contenant un atome d'azote et au plus un atome d'oxygène. Par exemple, les composés de la formule I dans laquelle R2 représente un groupe alcoxy inférieur peuvent être préparés selon des techniques d'alcoylation conventionnelles. Ce processus d'al-20 coylation, fournissant les dérivés ester, est effectué de préférence en deux étapes. Dans la première étape, le composé connu, à savoir le l,6-phénazinediol-5,10-dioxyde (iodinine), qui est utilisé comme substance de départ, est transformé en son sel de mono-métal alcalin, de préférence le sel de potassium. La trans-25 formation de 1'iodinine en son sel de métal alcalin est effectuée par réaction de 1'iodinine avec une base de métal alcalin. Cette réaction est effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solvant organique polaire aprotique, tel que le-triamide hexamétLyl-phosphôrique (HMPT), le diméthylforsasiâc-'(IMF} ou le dinéthylsul-30 foxyde (DK30),; le EKPT étant préféré. L'utilisation d'un solvant organique* polaire aprotique est-;pref éré-e, étant-'donné que ce solvant Ofîîq!nal 71 11348 2085793 peut aussi être utilisé dans l'étape d'alcoylation, éliminant ainsi la nécessité d'isoler d'abord le sel d'iodinine, Comme base de métal alcalin appropriée utilisée pour foràisr le sel d'iodinine, on peut citer des alcoxyd-33 inférieurs de métal alcalin 5 contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Les alcoxydes -inférieurs de métal alcalin préférés comprennent- les composés de sodium et de potassium, le t-butoxyde de potassium étant le plus préféré. Dans la seconde ét^pe du procédé d'alcoylation, le sel de mono-métal alcalin de 1'iodinine est alcoyle sélectivement 10 par réaction dudit sel avec l'ester -a-halogéno correspondant. Comme ester a-halogéno approprié à cet effet, on peut citer le bromacétate d'éthyle, l'a-bromopropionate d'éthyle, 1'cx-bromo-n-butyrate d'éthyle etc. Comme indiqué ci-dessus, l'alcoylation sélective du sel 15 de mono-métal alcalin de 1'iodinine est effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solvant organique polaire aprotique tel que le MPT, le DMF et le DM80, le MPT étant proféré. Les conditions de la réaction d'alcoylation peuvent être variées. Cependant, d'une manière appropriée et pour avoir les meilleurs 20 rendements, on utilise des températures entre environ 10° et environ 70° et des durées réactionne„lles suffisantes pour achever la réaction, généralement entre environ 1 et environ 24 heures. S'-ilon un aspect préféré, la réaction d'alcoylation est effectuée à la température ambiante. 25 Selon un autre aspect du procédé de la présente invention, les nouveaux composés de la formule I, dans laquelle est un groupe hydroxy, peuvent être préparés par hydrolyse des composés correspondants de la formule I dans laquelle représente un groupe alcoxy inférieur, c'est-à-dire par hydrolyse des dérivés 30 d'ester correspondants. Cette hydrolyse est effectuée par traitement de l'ester avec une base aqueuse. Les bases appropriées à cet effet comprennent des hydroxydes de métal alcalin, toi que .1'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium etc; des carbonates de métal alcalin tel que le carbonate de sodium, le-bicarbonate 35 de sodium etc ; l'hydroxyde de sodium étant la base la plus priférés bad original 71 11348 6 2085793 Cette réaction est effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solvant organique polaire aprotique tel que le EMPT, le BII? et le DMSO, le EMPT étant préféré, la température et la durée réactionnelle ne sont pas critiques dans cet aspect du procédé. 5 . Cependant, des températures entre environ 10° et environ 70° sont appropriées, la température ambiante étant préférée. De même, on utilise des durées réactionnelles suffisantes pour achever la réaction, généralement entre environ 1 et environ 24 heures. 10 Selon un autre aspect du procédé de la présente invention, les nouveaux composés de la formule I, dans laquelle est un groupe amino primaire, secondaire ou tertiaire, peuvent être préparés par traitement du dérivé ester avec de l'ammoniac ou une aminé aliphatique ou cyclique saturée correspondante. Comme aminés 15 pouvant être utilisées dans cet aspect du procédé, on peut citer la monométhylamine, la diéthylamine, 1'éthanolamine, la 3-diméthyl-amino-propylamine, la pyrrolidine, la morpholine, la pipéridine etc. La température et la durée réactionnelle ne sont pas critiques dans cet aspect du procédé. Cependant, des températures entre 20 10° et 70° sont appropriées, la température ambiante étant proférée. De même, des durées réactionnelles permettant l'achèvement de la réaction sont employées, généralement entre environ 1 et environ 24 heures. On a trouvé que les nouveaux composés de la formule I, 25 présentent un large spectre d'activité antimicrobienne . En particulier, ces composés présentent une activité importante contre une grande variété de bactéries, de levures et de champignons tel que Streptococcus agalactiae. Sta-phylococcus aursus. Escherichia coll, Pseudomonas aeruginosa. Morazella bovis « Candida 30 albicans. et Microsporum canis. Les nouveaux composés de cette invention sont particulièrement utiles dans le traitement de maladies animales d'origine microbienne. Lorsque les nouveaux composés de la formule I sont utilisés dans le traitement d'affections microbiennes, ils sont habituellement utilisés.en com-35 binaison, avec des supports pharmaceutiques appropriés. Ces compo- bad original- 7 71 11348 2085793 sitions sont formulées par distribution uniforme du composé de la formule I dans un support chimiquement compatible avec le composé particulier, n'inhibant pas 3.es ingrédients actifs et ne causant pas de dommages aux tissus vivants dans les conditions de l'utili-santion. Lorsqu'ils sont formulés dans des compositions appropriées à 1'.administration topique, les nouveaux composés de l'invention sont employés de préférence en des quantités entre environ 0,d57> et environ 1$ en poids de la composition. Les composés de cette invention, lorsqu'ils sont employés sous des formes appropriées à l'administration topique, peuvent être utilisés dans des formulations variées : par exemple, dans des formulations solides con-prennant des poudres finement divisées et des substances granulaires et dans des formulations liquides comprenant des suspensions, des concentrats, des teintures, des bouillies, des aérosols, etc. En outre, ils peuvent être utilisés sous forme de crèmes, de gels, de gelées, d'onguents, de pâtes etc, En outre, ces composés présentent un large spectre d'activité fongicide . Ils peuvent, par exemple, être utilisés contre Phytophthora infestans, Erysiphe cichoracearum, Puccinia rubigo-vera, Xanthomonas vesicatoria, Verticillium dahliae, Sclerotinia fructieola, Botrytis cinerea, Rhizopus nigricans, Pénicillium italicura, Pénicillium digitatum, Pemicillium expansum, Pseudomonas syringae, Brvfinia aaylovora, Peronospora schactii, Phytophthora phaseoli, ïïromyces phasceli var. typica, Erysiphe graminis, Podoo-phaera leucotricha, 3phaeroth.eca parnosa var. rosae, Erysiphe cichoracearum, Helminthosporium sativum, Alternaria solani, Piricula-ria oryzae, Oercospora bericola, Septoria apii-graveolentis, Yentu-ria inaequalis, Xanthomonas vesicatoria et Xanthomonas phaseoli. Lorsqu'il est utilisé à cet effet, l'ingrédient actif peut être appliqué sous forme d'une poudre nouillable, d'un spray ou de poussière. L'ingrédient actif peut être incorporé aux formulations contenant des agents de suspensions tels que le silicate de calcium ; des agents émusifiants tels que des agents tensio-ac-tifs -anioniques, c'est-à-dire des sulfonates d'ester alcoyliques gras; des agents de dispersion'tel que des sulfonates de lignine, et tout autre ingrédient approprié des fongicides pour plantes à bâd original^ 8 71 11348 2085793 feuilles. La concentration en ingrédients actifs peut varier dans un large domaine. Généralement des concentrations entre environ 50 et environ 200 ppm fournissent des résultats satisfaisants. Exemple 1 5 Préparation d'ester éthylique de l'acide 6-hvdroxy-l-phénazinoxy-acétique-5.10-dioxyde 7,32 g d1iodinine, 450 ml de triamide hexaméthylphosphoriaue (HMPT) et 3,9 g de t-butoxyde de potassium sont placés dans un ballon. Le mélange .réactionnel est agité à la température 10 ambiante pendant 16 heures, puis 6,0 ml de bromacétate d'éthyle sont ajoutés. L'agitation est poursuivie à la température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 2,0 1 d'eau glacée et extrait avec 3 fois 500 ml d'acétate d'éthyle extraits d'acétate d'éthyle combinés sont lavés avec 500 ml d'eau 15 et filtrés à travers un entonnoir à verre fritté pour détruire l'émulsion. Les extraits d'acétate d'éthyUe combinés sont desséchés sur du sulfate de magnésium et concentrés sous vide. Le résidu est dissous dans CHgClg et chromâtographié sur 250 g de gel de silice; On obtient ainsi l'ester éthylique de l'acide 6-hydroxy-l-phénazi-20 noxyacétique-5,10-dioxyde fondant à 152° (déc.). Exemple 2 Préparation d ' acio e S-hydrox.y-l-phénazlnoxyacétique-5.10-dioxyde 10,5 g d'ester éthylique de l'acide 6-hydroxy-l-phénazinoxy-acétique-5,10-dioxyde, 200 ml de HMPT et 50 ml d'hydroxyde de 25 sodium aqueux à 5$ sont placés dans un ballon et agités à la température ambiante pendant 5 1/2 heures.. Le -mélange réactionnel est versé dans 2 1 d'eau glacée et acidifié avec de l'acide , 9 71 11348 2085793 chlorhydrique aqueux à 10/5. La phase aqueuse est extraite plusieurs fois avec CI^Cl^. Les phases organiques combinées sont extraites avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5>-> (environ 1,5 1). Les extraits basiques sont acidifiés avec H01 aqueux à 10;5. Le mélange 5 est laissé au repos à la température ambiante pendant 1/2 heur3, puis les solides sont filtrés avec de l'eau. Les solides sont triturés dans environ 40 ml d'acétone, filtrés et desséchés avec de l'air; on obtient ainsi des cristaux rouge foncé d'acide 6-hydrcxy-l-phéna.zinoxyacétique-5,10-dioxyde fondant à 185° (déc). 10 ' Exemple 3 Préparation d'ester éthylique de l'acide o-hvdroxy-cc-néthyl-l-phéra-zinoxyaeétique-5.10-dioxyde ' 7,32 g d.'iodinine sont mis en suspension dans 450 ml de HMPT. On ajoute avec agitation 3,9 g de t-butoxyde de potassium. 15 L'agitation est poursuivie jusqu'au lendemain. Ensuite 6 ml de 2-bromopropionate d'éthyle sont ajoutés et le tout est agit-5 pendant encore 3- heures. Le mélange réactionnel est alors versé sur un mélange de glace broyée et d'eau (1200ml). Le mélange réactionnel est alors extrait avec 3 fois 400 ml d'acétate d'éthyle, 20 lavé avec 3 fois 200 ml d'eau, desséché sur du sulfate de magnésium et évaporé à sec. Le résidu est dissous dans une quantité minimale de dichlorométhane, filtré et chromâtographié sur . 250 g.de gel de silice ; on obtient ainsi l'ester éthylique de l'acide 6-hyiroxy-a-méthy1-1-phénazinoxyacétique-5,10-dioxyde fondant à 133° (déc). 25 Exemple 4 Préparation d'acide 6-hydrQxy-G-nothyl-l-phénazinoxyacstique-5.10-dioxyde • 71 11348 10 2085793 4,13 g d'ester éthylique de l'acide 6-hydra^a-:x1fryl~l-p^riz L-noxyacétique-5,10-dioxyde et SO ml de HMPT sont placés dans un ballon. On ajoute 20 al d'hydroxyde de sodium aqueux à 5/». Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 5 1/2 5 heures. Il est alors dilué avec environ 600 ml d'eau, rendu légèrement acide avec de l'acide chlorhydrique aqueux â 10$ et extrait avec CH^Olg. Les extraits organiques sont extraits avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5$. L'extrait de bicarbonate est acidifié avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10$ et les solides sont 10 filtrés et lavés avec de l'eau. Le produit désiré est recristallisé dans l'acétone et les solides sont filtrés ; on obtient des cristaux rouges d'acide 6-hydroxy-a-méthyl-l-phénazinoxyacétique-5,10-dioxyde fondant à 208-210° (déc.). Exemple 5 15 Préparation d'ester éthylique de l'acide -6-hydroxy-g-éthyl-l-phî-nazinoxyacétique-5.10-dioxyde 7,32 g d'iodinine et 450 ml de HMPT sont placés dans un ballon. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 17 heures, puis 6,0 ml d'a-bromo-n-butyrate d'éthyle 20 ajoutés. L'agitation est poursuivie à la température ambiante pendant 4 1/2 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec environ 1200 ml d'eau et extrait avec 4 fois 100 ml d'acétate d'éthyl .0 * Jj3S extraits d'acétate d'éthyle combinés sont lavés avec 250 ml d'eau et les contenus de 1'entonnoir séparateur sont filtrés. Les couches 25 du filtrat sont séparées et. les couches organiques sont lavées avec 2 fois 250 ml d'eau, desséchées sur du sulfate de sodium et concentrées sous vide. Le résidu est dissous dans CH^Clg et chromatographié sur 400 g de gel de silice ; on obtient ainsi l'ester éthylique de 1 ' acide 6-hydroxy-oc-éthyl—l-phénazinoxyacétique-5,10-dioxyde 30 fondant à 129° (déc.). 71 11348 ii Exemple 6 2085793 Préparation d1 P-cide 6-hylroxy-cc-éthyl-l-phénazlnoxyacctiaue-5.10-dioxyde 2,0 g d'ester éthylique de l'acide 6-hydroxy-a-éthyl-l-5 phénazinoxyacétique-5,10-dioxyde, 40 ml de HMPT et 10 ml d'hydro-xyde de sodium aqueux à 5$ sont placés dans le ballon. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 5 1/2 heures. Il est ensuite dilué avec 800 ml d'eau glacée. On ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10$. Le précipité est séparé 10 par filtrati-on et lavé sur le filtre avec 2 fois 50 ml d'eau et une fois 30 ml de méthanol. Le précipité est recristallisé dans le mélange acétone/chloroforme ; on obtient ainsi l'acide 6-hydroxy-a-éthyl-l-phénazinoxyacétique-5,10-dioxyde fondant à 134-135°. Exemple 7 15 Préparation de 6-pyrrolidinylcarbonvIaéthoxy-I-phénazinol-5.10-dioxyde 1,50 g d'ester éthylique de l'acide 6-hydroxy-phénazinoxy-acétique-5,10-dioxyde et 15 ml de pyrrolidine sont places dans un ballon. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante 20 pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est alors dilué avec 400 ni de OHCl^ et lavé avec 4 fois 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10$. Le mélange réactionnel est alors lavé une fois avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5$ et une fois avec de l'eau, desséché sur du sulfate de sodium et concentré sous vide. Le 25 résidu est recristallisé dans l'acétone ; on obtient ainsi le 6-pyrrolidinylcarbonylméthoxy-l-phénazinol-5,10-dioxyde fondant à 147° (déc.). 71 11348 _L£ Exemple 8 2085793 Préparation de 6-hvdroxy-i'I-(2-hydroxyéthyl)-l-phénazinoxyacéta:nlde-5.10-dioxyde 1,5 g d'ester éthylique de l'acide 6-hydroxy~l-phénazino-5 xyacétiquè-5,10-dioxyde sent mis en suspension dans 30 ml d'éthanol-amine. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 4 heures, puis dilué avec 250 ml de chloroforme, lavé à fond avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué, puis avec de l'eau. La solution de chloroforme est desséchée sur du sulfate de sodium 10 et évaporée à sec sous vide. Le résidu cristallisé est trituré dans l'éther et filtré ; on obtient ainsi le 6-hydroxy-IT-(2-hydro-xyéthyl)-l-phénazinoxyacétamide-5,10-dioxyde fondant à 152-155°. Exemple 9 Préparation de 6-hydroxy-l-phénazinoxvacéta.mide-5 « 10-dioxyde 15 3,00 g d'ester éthylique de l'acide 6-hydroxy-l- phénazin- oxyacétique-5,10-dioxyde sont placés dans un tube pour hautes pressiors. Le tube est refroidi dans le mélange neige carbonique/ acétone ; puis on y condense environ 50 ml d'ammoniac. On scella le tube et on le laisse d'échauffer à la température ambiante ; 20 on le laisse au repos jusqu'au lendemain. Le tube scellé est secoué à la température ambiante pendant 4 heures, refroidi et ouvert. On laisse le tube ouvert s'échauffer à la température ambiante afin que l'excès d'ammoniac s'évapore. Le contenu du tube est trituré plusieurs fois avec CHOl^ chaud et les solides 25 sont filtrés, lavés avec 0HC1„ et finalement avec de l'éther ; 3 on obtient ainsi le 6~hydroxy-l-phénazinoxyacétamide-5,10-dioxyde fondant à 175-173° (déc.). 71 11348 13 2085793 Exemple 10 Préparation de 6-hvdroxy-II-( 3-diméthylaminopropylV-l-pïténaginoxy-acétamide-5 » 10-dioxyde 500 mg d'ester éthylique de l'acide 6-hydroxy-l-phénazinoxy-5 acétique-5> 10-dioxyde et 5,0 rai de 3-diiaéthylarainopropylaraine sont - placés dans un ballon et chauffés à la température'- ambiante pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec 0HG1~ et lave avec de l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres. La couche de CHC1V est extraite avec 10$ d'acide chlorhydrique aqueux. 10 Les extraits acides combinés sont rendus basiques avec du cai-bonate de sodium. Le mélange basique est extrait avec l'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle sont lavés avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de sodium et concentrés à sec sous vide. Le résidu est trituré avec de l'éther et les solides sont filtrés et lavés 15 avec de l'éther ; on obtient ainsi le 6-hydroxy-M-(3-diraéthylamiiio-propyl)-l-phénazinoxyacétamide-5,10-dioxyde sous forme de cristaux rouges fondant à 144° (déc.). Exemple 11 ' . Préparation de 6-hvdroxv-iI-niéthyl-l-phénaginox7acétamide-5.10-20 dioxyde 1,0 g d'ester éthylique de l'acide 6-hydroxy-l-phénazinoxy-acétique-5,10-dioxyde sont placés dans un tube pour haute pression. Le tube est refroidi avec le mélange neige carbonique/acétone j puis _ on y condense environ 40 ml de monométhylamine. On scelle le 25 tube et on le laisse s'échauffer à la température ambiante ; on le secoue à la température ambiante pendant 1 heure." Le tube seelle est refroidi et le tube est ouvert ; on le laisse s'échauffer à la température ambiante afin que l'excès de monométhylamine 14 7111348 2085793 s'évapore jusqu'au lendemain. Le résidu est dissous dans GHGl^ et lavé avec de l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres. La solution de CHC1„ est desséchée sur du sulfate de ? sodium et- concentrée sous vide, le résidu est recristallisé dans le mélange OHOl^/acétone ; on obtient ainsi le 6-hydroxy-IT-méth.yl-l-phénazinoxyacétamide-5,10-dioxyde fondant à 168° (déc.), Exemple 12 Une poudre mouillable, pouvant être utilisée comme composition fongicide pour plantes à feuilles, peut être préparée comme suit : le 6-hyûroxy-lî- (3-diméthyla:ninopropyl )-1-phénazinoxy-acétamide-5,10-dioxyde est formulé sous forme d'une poudre mouillable à 40$ dans 54$ de silicate de calcium commercial, 4$ d'un sulfonate de lignine commercial et d'un sulfonate d'ester alcoylique gras commercial. 71 11348 15 REVENDICATIONS 2085793 -.1. Procédé pour la préparation de dérivés de phénazine de la -formule générale 10 dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et Rg représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino, mono-alcoyle inférieur-amino, dialcoyle inférieur-amino, hydroxy -r alcoyle inférieur amino, [dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur]—amino ou Z, Z représentant un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou à 6 membres contenant un atonie d'azote et, au plus un atome d'oxygènef caractérisé en ce qu'on tra.ite le l,6-phénazinediol-5,l0~dioxyde avec des agents fournissant le groupe R^ dans lequel R^ a la -CHC0R£" 15 même signification que ci-dessus et est un groupe alcoxy inférieur, le cas échéant, en ce qu'on soumet le produit résultant à hydrolyse ou au traitement avec une aminé do 3.a formule H - A II 20 dans laquelle A est un groupe amino, mono-alcoyle inférieur-amino, dialcoyle inférieur-amino, hydroxy Xû . 71 11348 2085793 alcoyle Inférieur-amino, (dialcoyle inférieur-amino alcoyle inférieur)-amino ou un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou à 6 membres contenant un atome d'azote et au plus un atome d'oxygène. 5 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le l,6-phénazinediol-5,10-dioxyde est transformé en son sel de mono-métal alcalin et en ce que celui-ci est traité avec un R agent fournissant le groupe |1 -CHCORJ) 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en es que le l,6-phénazinediol-5,10-dioxyde est traité avec un alcoxyde inférieur de métal alcalin dans un solvant "organique polaire aprotique et le produit réactionnel est traité avec un ester a-halogeno R de manière à fournir le groupe "j 1 -CHCOR' 2 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le triamide hexaméthylphosphorique est utilisé comme solvant organique polaire aprotique. 5. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4', carac-20 térisé en ce qu'un composé de la formule I obtenue, dans laquelle -est un groupe alcoxy inférieur, et soumis à hydrolyse par traitement avec une base aqueuse en présence d'un solvant organique polaire aprotique. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en C3 25 qu'une solution aqueuse dans l'hydroxyde de métal alcalin est utilisée comme base aqueuse. 7. Procédé suivant l'une des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que le triamide hexanéthylphosphoriqua est utilisé comme solvant organique polaire aprotique. 8. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le l,S-phénazinediol-5,10-dioxyde est traité avec 10 15 • 17 7111348 2085793 des agents fournissant le groupe -GH-CQO [alcoyle inférieur], 9.Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le l,6-phénazinediol-5,10-dioxyde est traité avec des agents 5 fournissant le groupe -CH^-COO [alcoyle inférieur], 10. Procédé suivant la revendication S, caractérisé en ce que le 1,6-pliénaziriediol-5 ,10-dioxyde est traité avec des agents fournissant le groupe CH^ -CH-C00 [alcoyle inférieur]. 10 11. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le l,6-phénazinediol-5,10-dioxyde est traité avec des agents fournissant le groupe -CH^-COOOgHp.. 12. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le 1,6-phénazinediol-5,10-dioxyde est traité avec des agents 15 fournissant le groupe -CH-COOCLïL-. 2 0 13. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le produit obtenu est soumis-à hydrolyse. 14. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en 20 ce que le produit obtenu est soumis à hydrolyse. 15. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que le produit obtenu est sou-nis à hydrolyse. 16. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que le produit obtenu est traité avec un compose de la formule - R„ HIT V 25 - dans laquelle R^ et R^ représentent un atonie d'hydro- BAD °ftlglnal 18 71 11348 2085793 gène ou un groupe alcoyle inférieur. 17. Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que 1*ammoniac est utilisé comme réactif de la formule III. 18„ Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que le produit obtenu est traité avec la 3-diméthylaninopropyla:r.in9. d'une 19. Les produits obtenus suivant le procédé/des revendications 1 à 18» 20» Dérivés de phenazine de la formule' générale dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et R^ représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino, mono-alcoyle inférieur-amino, dialcoyle inférieur-amino, hydroxy™ alcoyle inférieur-amino, [dialcoyle inférieur-amino alcoyle inférieur]-amino ou Z, Z représentant un noyau hét 21. Dérivés de phenazine de la formule I suivant la revendication 20, caractérisés en ce que R0 est un groupe ulcoxy ini'-'v-i-ur. 22. Dérives de phenazine de la formule I suivant la revendication 20, caractérisé en ce que est un groupe alcoxy inférieur bad original 19 " 71 11348 2085793- et R^ est un atome d1 hydrogène. 23. Dérivés de phénazine cl3 la formule ï suivant la revendication 20, caractérisé en ce que R2 es~k un groupe alcoxy inférieur et R^ est un groupe raéthyle. 5 24. L'ester éthylique de l'acide 6-hydroxy-l-phénazinoxy- acétique-5,10-dioxyde. 25. L'ester éthylique de l'acidc- 6-hydroxy-a-raéthyl-l-phénazinoxyacétique-5,10-dioxjrde. 26. Dérivés de phénazine de la formule I suivant la reven-10 dication 20, caractérisé en ce que R^ est un groupe hydroxy. 27. L'acide 6-hydroxy-l-phénazinoxyacétique-5,10-dioxyde. 28. L'acide 6-hydrcxy-c--iaéthyl-l-phéns.zinoxyacétique-5,10- dioxyde . 29. Dérivés de phénazine de-la formule I suivant la revenir dication 20, caractérisé en ce que est un atone d'hydrogène ot R2 représente le groupe —4 , ou R, et R- représentent un. atone *5 - -d'ï^drogène ou un groupe alcoyle inférieur. 30. Le 6-hydroxy-l-phénazinoxyacétamide-5,10-dioxyde. 31. Le 6-hydroxy-IT-(3-diméthylamino-propyl)-1-phénazinoxy-20 acétamide-5,10-dioxyde. 32. Composition ayant une activité anti:sicroMenne, caractérisée en ce qu'elle contient un dérivé de phénazine de la formule générale go?s 71 11348 2085793 dans laquelle ïï^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et R^ représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino, mono-alcoyle inférieur-amino, dialcoyle inférieur-amino, hydroxy-i aie03'le inférieur-amino, [dialcoyle inférieur-amino alcoyle inférieur} amino ou Z, Z représentant un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou à 6 membres contenant un atome d'azote et, au plus un atome d'oxygène, et un support . 10 33. Composition ayant une^activité fongicide chez les plan tes et contenant un dérivé de phénazine de la formule générale 15 dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et R£ représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino,. mono-alcoylc inférieur-amino, di-alcoyle inférieur-amino, hydroxy-alcoyle inférieur-amino, [di-alcoyle inférieur-amino bad ORIGINAL 71 11348 21 2085793 alcoyle inférieur]amino ou Z, Z représentant un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou à 5 membres contenant un atonie d'azote et, au plus, un atone d'oxygène. en mélange avec des supports habituellement employés pour la 5 préparation de telles compositions. 34. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une activité antimicrobienne, caractérisé en ce qu'un dérivé de phénazine de la formule générale 10 dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et R£ représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur,amino, mono-alcoyle inférieur-amino, dialcoyle inférieur-amino, hydroxy-alcoyle inférieur-amino,[ dialcoyle inférieur-amino alcoyleinférieur]- amino ou Z, Z représentant un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou à 6 membres contenant un atome d'azote et, au plus un atome d'oxygène. est mélangé,comme substance active, avec des supports solides ou liquides, thérapeutiquement'compatibles, inertes et non toxiques, communément utilisés dans de telles préparations, et/ou des ç excipients. AT) mi 22 71 11348 2085793 35- Procédé pour la préparation de compositions ayant une activité 'fongicide chez les plantes, caractérisé en ce qu'un dérivé de phenazine de la formule générale dnc^ .o dans laquelle R^ représente un atone d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et R^ représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur amino, mono-alcoyle inférieur-amino, di-alcoyle inférieur-amino, hydroxy-aleoyle inférieur-amino,[di-alcoyle inférieur-amino alcoyle inférieur]amino ou Z, Z représentant un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou à 6 membres contenant un atome d'azote et, au plus, un atome d'oxygène, h est mélangé avec des supports habituellement employés pour la préparation de telles compositions. t*0 original