FR 2081433 A1 19711203 FR 7046592 A 19701224 70 46592 1 2081^33 La présente invention est relative à des composés de formule A Ph V 5 \ COOH (I), dans laquelle R représente un reste hydrocarboné aliphatique inférieur tel qu'un reste alcoyle ou alcényle inférieur ou un reste cyclo-alcoyle ou cyclo-alcoyl-alcoyle, Ph. représente un 10 reste phényle et A représente un reste 2-pyrrolidinyle, ainsi qu'à un procédé pour- leur préparation., Les restes alcoyle inférieur sont des restes ne comportant, de préférence, pas plus de 6 atomes de carbone, surtout de un à 4 atomes de carbone, par exemple des restes méthyle, éthyle, 15 n-propyle, isopropyle et des restes "butyle, pentyle, hexyle linéaires ou ramifiés, qui sont liés dans une position quelconque. Des restes alcényle inférieur, c'est-à-dire les restes alcényle ne comportant pas plus de 6 atomes de carbone, sont surtout des restes allyle ou méthallyle. Les restes cyclo-alcoyle sont sur-20 tout des restes comportant de 3 à 8 termes cycliques, comme les restes cyclopropyle, cyclobutyle et cyclo-octyle, de préférence toutefois les restes cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle. Les restes cyclo-alcoyl-alcoyliques sont en particulier des restes renfermant les restes cyclo-alcoyle et les restes alcoyle 25 indiqués ci-dessus, et surtout des restes cyclo-alcoyl-méthyle. Les anneaux cyclo-aliphatiques dans les restes E peuvent encore être davantage substitués, en particulier par des restes alcoyle inférieur tels que ceux indiqués. Le reste phényle Ph. peut être non substitué ou être 30 substitué, surtout par des groupes alcoxy inférieur tels que des groupes alcoxy dérivant des restes alcoyle inférieur indiqués, en particulier des groupes m&thoxy ou éthoxy, des groupes rnéthy-lène-dioxy, des atomes drhalogène, par exemple des atomes de fluor, de chlore ou de "brome, des groupes trifluoroiaôthyle ou 35 des groupes hydroxy. La substitution peut être simple, double ou multiple, les substituants pouvant être identiques ou différents. Le reste 2-pyrrolidinyle est, de préférence, non substitué, mais peut aussi être substitué, par exemple sur des atomes 70 46592 2 2081433 de carbone nucléaires, par des groupes alcoyle et/ou alcoxy inférieur, surtout ceux indiqués, et sur l'atome d'azote par des groupes alcoyle ou alcényle inférieur, par- exemple ceux1 indiquês.-Les nouveaux' composes possèdent de précieuses proprié-5 tés pharmacologiques, surtout un effet de stimulation du- système nerveux central» C'est ainsi que dans un essai effectue sur l'animal, par exemple sur des rats, lors d'une administration par voie-orale ou sous-eutanée de 30 à 50 ng par kg, ils présentent un antagonisme à la tétra"bénazine . Ils provoquent en outre un ren-10 forcement de la nor-adrénaline, comme le montre un. essai effectué sur l'animal, par exemple par des mesures de la pression sanguine effectuée sur le chat,, après injection intra-veineuse de 3 mg par kg. Le renforcement de la nor-adrénaline peut être décelé par exemple aussi sur le canal déférent isolé, pour dés concen-15 trations de 0,3 ^/ml0 s Les nouveaux composés peuvent par suite être utilisés comme anti-dépressifs, comme agents de stimulation du système nerveux central et comme agents psychotropes» Ils peuvent cependant aussi servir de produits de départ pour la préparation d'au-20 tre.s substances précieuses, en particulier pharmacologiquement actives» - Sont surtout intéressants les composés de la formule (I), dans lesquels R représente un reste alcoyle inférieur, par exemple de nature secondaire ou tertiaire, comme le reste isopropyle, 25 le. reste tertio-"butyle ou le reste 2-méthyl-2-butyle, ou bien le reste éthyle ou, en particulier, -le reste méthyle, A représente un reste 2-pyrrolidinyle ïï-'substitué par un reste alcoyle infé- • rieur, par exemple par un reste méthyle, ou de préférence non substitué, et Ph représente un reste phényle substitué en posi-30 tion méta ou, en particulier, en position para par un groupe alcoxy inférieur, surtout par un groupe méthoxy, par un atome d'halogène, de préférence tui atome de chlore, par un groupe hydroxyle ou par un groupe trifluorométhyle, ou en premier lieu un reste phényle non substitué. 35 II y a lieu de faire ressortir en particulier les composés de formule 70 46592 3 2081433 dans lesquels RQ .représente m groupe méthoxy, un atome de chlore ou, en particulier, un atome d'hydrogène., et R' représente le 10 reste tertio-butyle, le reste, éthyle. ou surtout le reste méthyle, comme l'a-(p-méthoxyphényl)-a-(2-pyrrolidinyl)-acétate de tertio-butyle de formule 15 20 OCH-, GOOC(GH3)3 » ou, en particulier, l'a-phényl-a-(2-pyrrolidinyl)-acétate de méthyle de formule 25 50 qui administré par exemple à des rats par voie orale ou sous-cutanée à raison de 30 mg par kg présente un net antagonisme à la tétrabénazine» 35 Les nouveaux composés sont obtenus suivant des méthodes connues en elles-mêmes. C'est ainsi qti'on peut, par exemple, procéder de manière telle que dans un composé de formule 70 46592 4 2081433 A ' Pli V COOR (II) , 5 dans laquelle A' représente un reste doublement lié et correspondant au reste A, et A, Ph et R ont les significations indiquées, ou dans un tautomère de ce composé, dans lequel la double liaison se trouve dans.le noyau hétérocyclique, on réduit cette double 10 liaison. La réduction a lieu d'une manière usuelle, de préférence avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple d'un catalyseur à base d'un métal noble comme le platine ou le palladium, ou d'un oxyde de ces métaux, ou bien d'un catalyseur au 15 nickel, par exemple le nickel Raney ou le nickel Rupe. On travaille avantageusement à la pression normale ou sous une pression modérément élevée. La réduction peut aussi toutefois avoir lieu à l'aide d'un hydrure de métaux légers, en particulier d'un •hydrure complexe, par exemple d8un hydrure complexe du bore comme 20 l'hydrure de sodium et de bore. La réduction est avantageusement effectuée dans un solvant inerte, par exemple dans un éther comme l'éther diéthyliquô ou le tétraliydïofux'anne, ou dans un alcool, par exemple dans l'éthanol» Les nouveaux composés peuvent cependant aussi être ob-25 tenus lorsque dans un composé de formule A Eh CH/ (III) , 30 X dans laquelle X est un reste transformable en le groupe de formule -000R , et R, A et Ph ont les significations indiquées, on transforme le 35 groupe. X en le groupe do formule -C00R. Le radical X est, en particulier, un groupe carboxyle libre ou un groupe carboxyle réactivement modifié qui est différent du groupe de formule «COOR, tel que par exemple un groupement BAD ORIGINAL 70 46592 2081433 ester d'un autre genre, un groupe -CÏT, un groupe halogénure d'acide ou un groupe anhydride d'acide, un groupement thio-ester ou un groupement imino-éther de formule ÏTH - X0R La transformation du reste X en le groupe de formule 10 -COOR peut avoir lieu d'une manière usuelle. Les groupes carboxyle libres X peuvent être estérifiés 15 selon des méthodes connues, par exemple par réaction sur un alcool de formule R-OH avantageusement en présence d'un acide tel qu'un acide minéral par exemple l'acide sulfurique ou l'acide chlorliydrique, ou bien en présence d'un agent capable de lier l'eau tel qu'un carbo-20 diimide, par exemple le dicyclohexyl-carbodiimide, ou bien par réaction sur un diazoïque correspondant, par exemple sur un diazo-alcane„ L'estérification peut également être effectuée en faisant réagir un sel de l'acide, par exemple un sel de sodium, sur un ester réactif de l'alcool, par exemple sur l'un des esters indiqués 25 plus haut, surtout sur un halogénure comme le chlorure. Les composés de la formule (III), dans lesquels X représente le groupe -GIT, peuvent être amenés à réagir sur un alcool de formule R-OH , 30 par exemple en présence d'un acide minéral comme l'acide sulfurique, et avantageusement en présence de chlorure d'ammonium» Les composés de la formule (III), dans lesquels X représente un groupe carboxyle estérifié d'une autre manière, peuvent être trans-estérifiés, par exemple par réaction sur un alcool de 35 formule R-OH , avantageusement en présence d'un catalyseur basique bel qu'un sel alcalin, par exemple le sel de sodium ou de potassium, de l'alcool ou surtout en présence de catalyseurs acides, par exemple d'acides ;;i .s..' 70 46592 6 2081433 tels que ceux indiqués ci-dessus. Les composés de la formule (III), dans lesqxiels X représente un groupement halogénure d'acide, par exemple un groupement chlorure d'acide "ou un groupement "bromure d'acide, peuvent 5 être amenés à réagir sur un alcool de formule R-OH , en présence d'agents capables de lier les acides, en particulier d'agents basiques, par exemple de bases minérales telles que des 10 carbonates ou des acétates de métaux alcalins, par exemple le carbonate ou l'acétate dé sodium ou de potassium, ou de bases organiques telles que des aminés tertiaires, par exemple la • triéthylaciine ou la pyridine. Si le radical X représente un groupement anhydride d'acide, on travaille alors, de préférence, 15 en présence de catalyseurs, en particulier de catalyseurs acides tels que ceux indiqués,, Les composés de la formule (III), dans lesquels X représente un groupement imino-éther,- peuvent être transformés par hydrolyse en les composés de la formule (I)o 20 " Les nouveaux composés de la formule (I), dans lesquels le reste A n'est pas substitué sur l'atome d'azote, peuvent également être obtenus lorsque dans un composé correspondant portant sur cet atome d'azote un reste X pouvant être scindé par réduction, on scinde le reste ï» 25 Le radical X est, par exemple, un reste ct-aralcoxy- carbonyle "tel qu'un reste carbobenzoxy qui peut, par exemple, être scindé par hydrogénolyse, par exemple par réduction avec de l'hydrogène activé catalytiquement, par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel qu'un cata- " 30 lyseur au palladium ou au platine» Le radical X peut cependant aussi être un. reste p-halogéno-alcoxy-carbonyle tel qu'un reste 2-trihalogéno-alcoxy-carbonyle, par exemple le reste 2,2,2-tri-chloréthoxy-carbonyle ou le reste 2-iodo-éthyle-carbonyle, qui peut être scindé par réduction,, Pour la réduction, on envisage 35 surtout la réduction métallique (avec de l'hydrogène dit naissant) par exemple en faisant agir le métal ou des alliages métalliques, de même que des amalgames, de préférence en présence d'agents, capables de céder de l'hydrogène tels que des acides carboxyliques, 70 46592 2081433 des alcools ou de l'eau. On utilise surtout le zinc ou des alliages de zinc dans de l'acide acétique. On envisage en outre également des composés du chrome-(II) comme le chlorure de chrome-(II) ou l'acétate de chrcme-(II). 5 Les réactions indiquées sont effectuées d'une manière usuelle, en la présence ou en l'absence de diluants, d'agents de condensation et/ou d'agents catalytiques, à basse température, à la température normale ou à tenpérature élevée, le cas échéant en vase clos et/ou dans une atmosphère gazeuse inerte. 10 Suivant les conditions opératoires et les substances de départ qui sont choisies, on obtient les substances finales sous forme libre ou sous la forme de leurs sels qui peuvent, d'une manière usuelle, être mutuellement transformés les uns dans les autres ou être transformés en d'autres sels. Les sels des 15 substances finales peuvent être transformés en les bases libres d'une manière connue en soi, par exemple avec des alcalis ou des échangeurs d'ions. A partir des bases libres on peut obtenir des sels par réaction sur des acides organiques ou minéraux, en particulier sur ceux convenant à la formation de sels thérapeutiquement 20 utilisables. Comme acides de ce genre, on citera par exemple t les hydracides halogénés, les acides sulfuriques, les acides phosphoriques, l'acide azotique, l'acide perchloriquej des acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques, comme les acides fornique, acéti-25 que, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxy-maléique ou pyruvique ; les acides phonylacétique, benzoxque, p-amino-benzoïque, anthranilique, p-hydroxy-benzoïque, salicyclique ou p-aminosalicylique, embonique, méthane-suifonique, éthane-50 suifonique, hydroxy-éthane-sulfonique, éthylène-sulfonique 5 les acides halogéno-benzène-sulfoniques, toluène-suifoniques, naphta-lène-sulfoniques ou l'acido sulfanilique ; la méthionine ou le tryptophane, la lysine ou l'arginine. Ces sels ou d'autres sels, par exemple les picrates, 35 peuvent être également utilisés pour purifier 1ns nouveaux composés, tandis qu'on transforme par exemple les composés libres en leurs sels, qu'on isole ces derniers et qu'on les transforme ù nouveau en les composé;; libres. Par suite Hors rapports étroits existant entre les nouveaux composés sous forme lib.ro et sous la BAD ORIGINAL 70 45592 8 2081433 forme de leurs .sels, il y a lieu dans ce qui précède et dans ce qui suit, par composés libres, d'entendre dans le"même sens et dans le même esprit éventuellement aussi les sels correspondants» Les nouveaux composés possèdent au moins deux centres 5 d'asymétrie, et peuvent par suite suivant le choix des substances de départ et des modes opératoires se présenter à l'état d'antipodes optiques, de racémates ou à l'état de mélanges d'isomères (mélanges racémiques). Les isomères (racémates) des nouveaux composés forment, 10 de même que leurs antipodes optiques, également un objet de la présente invention. Les mélanges racémiques obtenus peuvent, sur la base des différences physico-chimiques des constituants, être scindés d'une manière connue en les deux racémates diastéréo-isomères, 15 par exemple par chromatographie et/ou par cristallisation fractionnée® La méthode la plus avantageuse pour scinder les mélanges racémiques consiste toutefois à hydrolyser les composés de la •formule (I) en composés de la formule (III), dans lesquels X re-20 pré-sente un groupe carboxyle libre, c'est-à-dire en les acides libres, à séparer les racémates des acides libres suivant les méthodes usuelles, par exemple sur la base de leurs solubilités différentes dans des solutions aqueuses faiblement acides, puis à estérifier à nouveau les acides. L'estérification a lieu avan-25 tageusement comme indiqué ci-dessus, et l'hydrolyse peut avoir lieu suivant les méthodes usuelles, par exemple avec des acides dilués tels que ceux indiqués ci-dessus, ou surtout avec des alcalis forts, par exemple l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium,. 30 Les racémates purs des substances finales que l'on obtient et qui répondent à la formule (I) peuvent être décomposés suivant des méthodes connues en elles-mêmes en les antipodes optiques, par exemple par recristallisation dans ion solvant optiquement actif, à l'aide de micro-organismes ou, en particulier, 35 par réaction sur un acide optiquement actif formant des sels avec le composé racémique et par séparation des-sels obtenus de la-sorte, par exemple sur la base de leurs" solubilités différentes, /U 46592 w 2081433 en les diastéréo-isomères à partir desquels on peut ensuite mettre les antipodes en liberté en faisant agir des agents convenables,, Des acides optiquement actifs particulièrement usuels sont, par exemple, les formes D et L des acides tartrique, di-o-toluyl-tartrique, malique, nandélique, canpho-sulfonique ou quinique0 L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé suivant lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou "bien dans lesquelles on .forme une substance de départ dans les conditions de la réaction ou dans lesquelles la substance de départ se présente éventuellement sous la forme d'un racémate pur ou d'un antipode optique pur, ou sous la forme d'un sel. C'est ainsi qu'on peut en particulier, dans le second procédé décrit ci-dessus, utiliser les acides libres de la formule (III) à l'état de racémates xours. Les substances finales obtenues peuvent, dans le cadre de la définition de la formule (I), être transformées en d'autres substances finales,, C'est ainsi qu'on peut, par exemple, échanger les restes S entre eux, c'est-à-dire transformer un ester en tua autre ester» La trans-estérification a lieu d'une manière usuelle, en particulier comme indiqué ci-dessus. On peut en outre, dans les composés de la formule (I), dans lesquels le reste A n'est pas substitué sur l'atome d'azote, substituer ledit atome d'azote par des restes alcoyle ou alcényle. La substitution a lieu d'une manière usuelle, par exemple avec des agents d'alcoylation ou d'alcénylation, tels que des esters réactifs des alcools correspondants, c'est-à-dire des esters avec des acides minéraux ou organiques forts, par exemple des halogé-nures, tels que les chlorures ou les bromures, ou des esters sulfoniques, par exemple des esters d'acides alcane- ou aryl-sulfoniques, comme les esters des acides méthane-suifonique, benzène-suifonique ou toluène-suifonique, ou bien des esters sulfuriques, avantageusement en présence d'agents de condensation appropriés, de préférence basiques, par exemple le cax^bonate de potassium ou 1'hydrure de sodium. 70 46592 10 2081433 L'introduction sur l'atome d'azote des substituants alcoyle ou alcényle peut aussi avoir lieu par réduction, c'est-à-dire par réaction sur un composé cétonique convenable dans des conditions réductrices, par exemple en présence d'acide fornique 5 ou d'hydrogène activé catalytiquemento On utilise, par exemple, l'un des catalyseurs indiqués ci-dessus et, comme composé cétonique, on utilise une alcanone inférieure ou un alcanal inférieur, en particulier le formaldéhyde. Dans les composés obtenus, qui renferment sur le reste 10 Ph des groupes hydroxyle libres, on peut alcoyler ces derniers. L1alcoylation a lieu d'une manière usuelle, par exemple par réaction sur un ester réactif d'un alcanol, de préférence sur l'un des esters indiqués, et en présence d'une base forte, ou sur un diazo-alcane» 15 Les racémates obtenus peuvent être transformés en l'autre forme racémique. La transformation repose sur le fait qu'à cause de la présence d'un atome d'hydrogène énolisable sur l'atome de carbone a des composés des formules'(I) et (III), on peut obtenir une racémisation sur cet atome de carbone, c'est-à-dire que les 20 deux formes racémiques peuvent être équilibrées» En séparant les formes racémiques et en répétant' plusieurs fois l'équilibrage avec le racémate non désiré, on peut obtenir une conversion pratiquement complète en la forme racémique désirée". L1 équilibrage a lieu, de préférence, en faisant agir des alcalis forts, par exem-25 pie des hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, ou des bases organiques fortes, telles que des bases d'ammonium quaternaire, par exemple l'hydroxyde de triméthyl-benzyl-ammoniucio Dans ces conditions, les composés de la formule (I) sont hydrolysés en les acides libres de 50 la formule (III), qui doivent alors être à nouveau estérifiés comme indiqué ci-dessus,, Le procédé décrit est utilisé, en particulier, pour préparer ou pour enrichir la forme thréo physiologi-quement plus efficace. Pour l'exécution des réactions conformes à l'invention, 35 on utilise avantageusement des substances de départ conduisant aux groupes de substances finales qui ont été particulièrement mentionnés au début et surtout aux substances finales que l'on a spécialement décrites ou fait ressortir. 70 46592 ii 2081433 Les substances de départ sont connues ou peuvent, lorsqu'elles sont nouvelles, être préparées suivant des méthodes connues en elles-mêmes. Les nouvelles substances de départ constituent également un ob^jst de la présente invention, 5 Les composés de la formule (II),. qui sont utilisés comme substances de départ préférées, peuvent être préparés en condensant un composé de formule A' = S avec un composé de formule 10 .Ph-CHBr-COOK, A', Ph et E ayant les significations indiquées. Lors de cette réaction, on forme d'abord un éther thio-lactimique correspondant, qui peut être désulfuré avec des composés du phosphore-(III), par exemple avec du phosphite de triéthyle ou de la tri-15 phényl-phosphine, pour donner un produit de départ de la formule (II) o Les nouveaux composés peuvent être utilisés, par exemple, sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant, sous forme libre ou éventuellement sous la forme de leur sels, 20 en particulier des sels thérapeutiquement utilisables, en mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou minérale, solide ou liquide, qui est appropriée, par exemple, pour une application entérale ou parentéralec Pour la formation de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas 25 sur les nouveaux composés, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium., le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des propylène-glycols, la vaseline ou d'autres excipients connus» Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, 30 par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, de capsules ou de suppositoires, ou sous forme liquide, à l'état de solutions (à l'état d'élixir ou de sirop), de suspensions ou d'émulsions» Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires, telles que des agents de conservation, de 35 stabilisation, des agents mouillants ou émulsionnants, des solubilisants ou des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les préparations pharmaceutiques sont obtenues suivant les méthodes usuelles. 70 46592 12 2081433 Les nouveaux; composés peuvent aussi être utilisés en médecine vétérinaire, -par exemple sous l'une des formes indiquées ci-dessus, ou sous la forme de-substances, alimentaires'pour les animaux' ou d'additifs, à la nourriture des animaux0 Dans ce cas, 5 on utilises par exemple, des. agents de coupage; et■de dilution, ainsi que les- substances alimentaires" pour'les animauxj qui sont usuels. . ■■ L'invention est décrite plus en détail dans-les exern-- ■ pies non limitatifs qui suivent., dans lesquels les températures 10 sont indiquées en degrés Celsius,, 70 46592 13 2081433 EÂJiLPjjE 1 Dans deux litres de néthanol, on dissout 4-8,7 6 (0,224 noie) de 2-^/a-carbonéth.oxy-bensylidsne7-P5"i*-oliâine et, tout en 5 ajoutant 50 ml d'une solution méthanolique hexanormale dracide chlorhydrique (0,3 noie), hydrogène sur 4 g d'oxyde de platine sous la pression normale et à la température ambiante, jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène ait été absorbée» On élimine le solvant sous vide et cristallise le résidu dans un mélange 10 de méthanol, d'acétate d'éthyle et d'éther. Le chlorhydrate de 1'a-phényl-a-(2-pyrrolidinyl)-acétate de méthyle de formule 15 HGl 20 cristallise sous la forme d'une poudre incolore fondant à 126 -128°o D'après le chromat.ogramne en couche mince, le produit est constitué par deux diastéréo-isomères» Pour préparez* la base libre, on dissout le chlorhydrate dans de l'eau, alcalinise avec line solution saturée de carbonate 25 de sodium et extrait avec du chlorure de méthylène. On sépare la phase organique, la sèche sur du sulfate de sodium et la débarrasse du solvant sous vide» La 2-^a-carbométhoxy-benzylidène7-pyrrolidine qui est utilisée comme matière de départ peut être préparée comme suit : 30 Dans 600 ml de chlorure de méthylène, on dissout 76,4 g (0,755 mole) de 2-thio-pyrrolidone et 173 g (0,755 mole) d'a-bromo-phénylacétate de méthyle, puis agite pendant quatre heures à la température ambiante» On ajoute ensuite au tout; 600 ml d'éther, continue d'agiter pendant peu de temps, sépare par esso-35 rage le bromhydrate qui a précipité et le lave bien avec de l'éther» On dissout le broshydrate dans du chlorure de méthylène et secoue à plusieurs reprises avec une solution glacée de bicarbonate de sodium. On lave la phase organique à une reprise avec une solution saturée de chlorure de sodium, la sèche sur du t 40 sulfate de sodium et la concentre sous vide. On obtient ainsi le 70 46592 M 2081433 2-^-c arhométhoxy-henzyl-mercapto/-4,5-dihydro-3H-pyrrole de formule COOGRj 10 qui peut, sans purification, être immédiatement soumis à la suite du traitement» A cet effet, on dissout le produit "brut dans 54-0 ml de phosphite de triméthyle et 110 ml de suifoxyde de diméthyle et agite pendant 16 heures à 75 - 80° sous atmosphère d'azote, en ajoutant des quantités catalytiques du "butylate tertiaire de 15 potassium,, On élimine à 80° sous un vide poussé les constituants •volatils du mélange réactioimel. On dissout le résidu solide dans du chlorure de méthylène, lave la solution à deux reprises avec une solution saturée de chlorure de sodium et sèche sur du sulfate de sodium, On élimine le solvant sous vide et obtient 20 la 2-/â-carbométhoxy-benzylidène7-pyrrolidine de formule par cristallisation dans du méthanol,. sous la forme de paillettes 30 incolores fondant à 115 - 116°, EXEMPLE 2 Dans 400 ml d'une, solution méthanolique d'acide chlorhy-35 drique, on fait "bouillir au reflux, pendant deux heures, 30 g (0,16 mole) d'acide thréo~cs.-phényl-a-(2-pyrrolidinyl')-acétique. Après refroidissement, on sépare le mélange réactionnel par essorage sur .de la te-rre de diatomées et concentre le filtrat sous vide.. En ajoutant de l'éther, on fait précipiter, à l'état 70 46592 15 2081433 de chlorhydrate fondant à 188 - 190°, le thréo-a-phényl-a-(2-pyrrolidinyl)~acétate de méthyle"de formule 10 La matière de départ peut être obtenue de la façon suivante î Avec une solution de 169 g d'hydroxyde de sodium dans 338 ml d'eau, on fait "bouillir pendant quatre heures au reflux, sous atmosphère d'azote, 136,9 g (0,624 mole) du mélange des dias-15 téréo-isomères de l'cc-phényl~a-(2-pyrrolidinyl)-acétate de méthyle. On sépare le sel de sodium qui s'est formé après refroidissement et le dissout dans 370 ml d'eau» Avec 5^-0 ml d'acide chlo-rhydrique "binormal, on porte la solution, tout en agitant, à un .pïï d'une valeur de 6, puis refroidit ensuite dans un "bain de glace. 20 II précipite alors l'acide thréo-a-phényl-a-(2-pyrrolidinyl)-acétique de formule On sépare le produit par essorage, le lave successivement avec 30 de l'eau, avec de l'acétone et avec de l'éther, puis le sèche à l'air» Le produit ainsi obtenu fond à 236 - 237° en se décomposant et peut être estérifié sans autre purification. On peut obtenir le chlorhydrate de la façon suivante : On met l'acide aminé en suspension dans peu d'eau, 35 ajoute au tout exactement un équivalent molaire d'acide chlorhy-drique normal et concentx'e sous vide la solution limpide. Le résidu cristallin cristallise dans un raélange d'éthanol et d'éther sous la forme de cristaux blancs qui fondent à 216 - 217° en se décomposant. 70 46592 16 2081433 EXEMPLE 3 Dans 100 ml d' eau, on dissout 31,0 g .(0,121 mole) d'un mélange des chlorhydi'ates diastéréo-isomères de l '.c£-ph.ényl-a- 5 /^-pyrrolidinyl7-acétate de méthyle: et ajoute un excès d'une solution saturée de carbonate de sodium® On secoue la base libre avec de l'éther et lave lâ>phase organique à une reprise avec une solution saturée de chlorure de sodium., la sèche sur du sulfate de sodium, et la concentre».- On dissout .dans" un mélange de 60 ml 10 de méthanol et de 60. ml dBune solution binormale d'hydroxyde de - potassium le mélange ainsi obtenu des a-phényl-a~^-pyrrolidinyl7~ acétates de méthyle diastéréo-isomères et agite à la température • ambiante pendant trois heures. On concentre fortement la solution réactionnelle âousvide jusqu'à ce que tout le méthanol soit éli-15 miné et ajoute alors de l'eau jusqu'à ce que le volume soit de 100 mlo On ajuste le pH à une valeur de 6 en refroidissant, à l'aide d'acide chlorhydrique pentanormal, puis sépare par essorage 1 ' acide thréo-a-phényl-a-^?-pyrrolidinyl7-acétique qui a précipité -et qui fond à 236 - 237° en se décomposant» On concentre fortement 20 le filtrat aqueux à 90° sous vide, lave le.résidu blanc solide avec de l'éther et fait bouillir pendant 4 heures au reflux dans 200 ml d'une solution méthanolique 0,7-normale d'acide chlorhydrique» On sépare par essorage la solution qui a refroidi, élimine le solvant sous vide et reprend l_e produit brut dans de l'eau» 25 On alcalinise cette solution avec une solution saturée de carbonate de sodium .et extrait la base libre à deux reprises avec de l'éther. On lave les extraits organiques à une reprise avec une solution saturée de chlorure de sodium, les sèche sur du sulfate de sodium et les concentre sous vide.-On obtient l'érythro-a-30 /2-pyrrolidinyl7-acétate de méthyle de formule 35 COOGBz 3 70 46592 17 2081433 sous la forme d'une huile incolore. On dissout celle-ci dans de l'acétate d'éthyle, y ajoute la quantité calculée d'une solution normale d'acétate d'éthyle et d'acide chlorhydrique, puis rscristallise dans un mélange de méthanol et d'éther , le chlorhy-5 drate qui a précipité j il fond alors à 14-6 - 14-9° » SXELÏPLE 4- 25 Dans 300 ml de dioxanne, on dissout 35,3 g (0,122 mole) 10 de 2-(TL~ (c arbo-tertio-butoxy) -p-méthoxy-bensylidène7-pyrrolidine et, tout en ajoutant 122 ml d'acide'chlorhydrique normal, hydrogène sur 5 g d'oxyde de platine jusqu'à absorption de la quantité . calculée d'hydrogène» Après avoir débarrassé la solution du catalyseur, on la concentre sous vide, reprend le résidu dans de 15 l'eau (si c'est nécessaire en ajoutant quelques gouttes d'acide chlorhydrique jusqu'à un pK d'une valeur de 3), puis extrait la solution aqueuse à deux reprises avec de l'éther. On sépare la phase aqueuse par filtration sur de la terre de diatomées, alcalini-•se avec une solution saturée de carbonate de sodium et extrait 20 à trois reprises avec de l'éther. On lave les extraits organiques à une reprise avec une solution saturée de chlorure de sodium, les sèche sur du sulfate de sodium et les concentre sous vide. On obtient ainsi l'a-(p-méthoxyphényl)-a-(2-pyrrolidinyl)-acétate de tertio-butyle de formule 0CH, 5 30 H COOC(CK3)5 sous la forme d'une huile qu'on transforme en le chlorhydrate pour la purifier. A cet effet, on disaoût le produit brut dans de l'acétate d'éthyle et ajoute la quantité calculée d'xrna solu-35 tion d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, sépare par essorage le sel qui a précipité, puis lave avec peu d'acétate d'éthyle et avec de l'acétone. Pai% recristallisation dans de l'acétone, on obtient le chlorhydrate incolore- qui fond à 195 -196° en se décomposant„ 70 46592 18 2081433 la 2-^â-(carbo-tertio~butoxy-p~néthoxybenzylidène7'- pyrrolidine qui est utilisée comme matière de départ peut être obtenue come suit r Dans 100 ml de chlorure de méthylène, on dissout 18,1 g 5 (0,1 mole) de 2-thiopyrrolidone et 30,1 g (0,1 noie) d'cs-bromo-p-méthoxyphényl-acétate de tertio-butyle, puis agite pendant - 16 heures à la température ambiante. On dilue la solution réac-tiormelle avec du chlorure .de méthylène jusqu'à avoir 200 ml et ajoute au tout 24 ni d*uae solution pentanomiale glacée de 10 carbonate de potassium. Tout en refroidissant de façon intensive avec de la glace, on secoue fortement le mélange pendant 5 minutes. On sépare avec précaution par décantation la solution organique et lave ensuite le résidu du ballon à plusieurs reprises avec peu de chlorure de méthylène. On lave à deux .reprises les solutions 15 avec de l'eau, les sèche sur du sulfate de sodium et les concentre sous vide. On dissout le produit brut dans de l'éther et décolore avec du charbon actif, ce qui fait qu'après élimination du solvant le 2-/â-(carbo-tertio-butoxy)-p-méthoxy-benzyl-mer-"capto7-4,5-dihydro-3H-pyrrole de formule 20 cristallise instantanément. On recristallise le produit dans du pentane et il fond à 70 - 72°. Dans 50 ml de phosphite de triéthyle et 5 ml de suifoxyde 30 de diméthyle, on dissout 31,5 g (0,098 mole) de 2-^ct~(carbo-tertio-butoxy)-p-méthoxybenzyl-mercapto7-4,5-dihydro-3H-pyrrole et, tout en ajoutant des quantités catalytiques de tertio-butylate de potassium, agite pendant quatre jours à 90°. On élimine les fractions volatiles à 80° sous un vide poussé-et reprend le 35 résidu dans de l'éther. On lave la solution éthérée à deux reprises avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et du charbon actif, puis la concentre sous vide. La 2-/cx-(carbo~tertio-butoxy)-p-méthoxy-benzyIidène7-pyrrolidine de formule 70 46592 19 2081433 OCH- 3 5 H OÔOO(GH5)5 reste sous la forme d'une masse cristalline blanche qui, après recri'stallisation dans de l'hexane, fournit des cristaux incolores fondant à 105 - 107°. de thréo-a-phényl-a-(2-pyrrolidinyl)-acétate de méthyle dans 1,35 S 15 d'acide formique à 85 c/°, ajoute au tout 1,33 S de formaline à 37 % et chauffe le mélange pendant quatre heures à 95 - 100°. Après refroidissement, on ajuste à tua pH d'une valeur de 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis concentre sous vide. On reprend le résidu dans de l'eau, alcalinise, tout en refroidis-20 sant avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et secoue avec du chlorure de méthylène» On lave les extraits organiques avec une solution saturée de chlorure de sodium, les sèche sur du sulfate de sodium et les concentre. On purifie le produit "brut par chromâtographie sur du gel de silice (en éluant 25 avec un mélange (90 : 10) de chloroforme et de méthanol), tandis qu'on obtient sous la forme d'une huile visqueuse incolore le thréo-a-phényl-a-(lT-méthyl-2-pyrrolidinyl)-acétate de méthyle de formule 10 EXEMPLE 5 Tout en refroidissant, on dissout 2,19 g (10 m.moles) GOOCH- CH- 3 3 5 25 20 70 46592 2081433 Spectre infra-rouge : 2.950, 2,760, 1,710 cm"1. D'une manière analogue à celle décrite ci-dessus, on peut également "préparer 1'érythrû-cc-phényl-a-CM-métliyl-2-pyrroli' dinyl)-acétate de méthyle. EXiiijPLE 6 ' ' Dans 100 ml de méthanol, on dissout■1,555 S (7>5 m,moles) de 2-(a-carbométh.oxy-p-méth6xy~benzylidène)-3S,43~diméthoxy-pyrro-jq lidine et, tout en ajoutant 6 ml d'une solution méthanolique 1,25-normale d'acide chlorhydrique (7,5 eu moles ), hydrogène sur 0,4 g d'oxyde de platine sous la pression normale et à la température ambiante jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène ait été absorbée. On élimine le solvant sous vide, reprend' le résidu dans de l'eau, extrait avec de l'éther et jette la,solution éthé-rée. On alcalinise la phase aqueuse avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium et extrait à trois reprises avec de l'éther le produit qui s'est séparé. On sèche les extraits organiques sur du sulfate de sodium et concentre sous vide. On obtient l'a-2q phényl-a-(l-méthyl-5S,4S-diméthoxy-2-pyrrolidinyl)-acétate de méthyle de formule CH,0. o H COOCH^ 30 sous la forme d'une huile visqueuse incolore qui, d'après un chromatogramme en couche mince sur du gel de silice, en titilisant comme éluant un mélange (19 ; 1) de GHCl^ et de MeOH est constitué par quatre diastéréo-isomères. Spectre infra-rouge : 1.725 -(carbonyle de l'ester), 1.610, 1.100, 35 I0O8O, 1.030 cm"1, La 2-(a-carbométhoxy-p-méthoxybenzylidène)-3S,43-dimé-thoxy-pyrrolidine qui est utilisée comme matière de départ peut être préparée comme suit s . * I 70 46592 21 2081433 Dans 200 ml de chloroforme, on dissout 16,8 g (0,04 mole) de 3R,4S-diméthoxy-2-thio--pyrrolidone et 28,4 g (0,109 mole) d'a-bromo-p-méthoxy-phénylacétate de méthyle, puis agite pendant 16. heures à la tenpérature ambiante. On refroidit la solution dans 5 un bain de glace et la secoue avec $0 ml d'une solution penta-molaire de carbonate de potassium. On lave la phase organique à une reprise avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de sodium et concentre sous vide. On dissout le produit brut dans de l'éther et traite à trois reprises par du 10 charbon actif. On obtient ainsi le 5S>4S-diméthoxy-2-(a~carbo-méthoxy-p-méthoxybenzyl-mercapto)-4,5-dihydro-3H-pyrrole de formule 15 20 que l'on soumet aussitôt à la suite du traitement. A cet effet, on dissout le produit brut dans 200 ml de phosphite 25 de triméthyle et fait bouillir au reflux pendant 16 heures sous atmosphère d'azote» On élimine à 80° sous un vide poussé les constituants volatils du mélange réactionnel» Le résidu, qui cristallise par repos, est recristallisé à deux reprises dans un mélange d'éther et d'hexane. On obtient ainsi la 3H,4S-diméthoxy-30 2-(a-carbométhoxy-p-méthoxybenzylidène)-pyrrolidine de formule GCOGHj sous la forme de cristaux incolores fondant à 6-7 - 68°» 70 46592 22 2081433 Dans line solution'méthanolique d'acide chlorhydrique,. on dissout 7f? g de tïir é o-1-b e nz oxy c ar b o ny 1 -2 - ( a -c a r b orné t h oxy-5 benzyl)-pyrrolidone et hydrogène sur un charbon actif à 10 % de palladium, à la température ambiante, jusqu'à absorption de la quantité calculée d'hydrogène. On élimine le solvant sous vide et reprend le résidu dans de l'eau, On extrait cette solution à deux reprises avec de l'éther, alcalinise la phase aqueuse 10 avec une solution saturée de carbonate de sodium, puis extrait la base libre à deux reprises avec de l'éther. On lave les extraits organiques à une reprise avec une solution saturée de chlorure de sodium, les sèche sur du sulfate de sodium, et les concentre sous vide. On obtient le thréo-a-phényl-a-(2-pyrrolidinyl)-acétate de 15 méthyle de formule l'acétate d'éthyle, ajoute la quantité calculéé d'une solution normale d'acétate d'éthyle et d'acide chlorhydrique, puis recris-25 tallise dans un mélange de méthanol et d'éther le chlorhydrate qui s'est formé. Il fond alors à 188 - 190°o la thréo-l-benzoxycarbonyl-2-(a-carbométhoxy-benzyl)- • pyrrolidone qui est utilisée comme produit de départ peut être obtenue comme suit : 30 On dissout 10 g d'acide thréo-o;-phényl-a-(2-pyrrolidinyl)- acétique dans 150 ml d'une solution normale d'hydroxyde de sodium, ajoute au tout 1,0 g équivalent molaire de chlorure de benzoxy- ' carbonyle et secoue de façon intensive jusqu'à ce que tout soit dissout. On extrait la solution à deux reprises avec de l'éther, 35 acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique xoentanor-mal et reprend dans du chlorure de méthylène la thréo-l-benzoxy-c ar bonyl-2-(ct-carboxybenzyl)-pyrrolidone obtenue. On sèche la solution organique sur du sulfate de sodium et ajoute un excès 10 20 25 70 46592 2081433 de diazométhane. On laisse reposer pendant une nuit à 0°, concentre sous le vide de la trompe à eau et reprend à nouveau le produit brut dans du chlorure de méthylène. On lave la solution à deux reprises chaque fois avec une solution "binormale de "bicarbonate de sodium et avec une solution de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de sodium et concentre sous vide. On obtient ainsi la thréo-l-benzoxycarbonyl-2-(a-carbométhoxy-benzyl)-pyrrolidone sous la forme d'une huile qui peut être utilisée sans autre purification pour l'hydrogénation décrite. EXEMPLE 8 On prépare de manière usuelle des comprimés renfermant 10 mg de substance active et présentant, par exemple, la composi-15 tion suivante : Thréo-a-phényl-a-(2-pyrrolidinyl)- acétate de méthyle 10 mg Lactose 74- mg Amidon de froment 44,4 mg Acide silicique colloïdal 6 mg Stéarate de magnésium 0,6 mg Talc 5 b® 140,0 mg 15 25 30 70 46592 24 2081433 EEVEÏTDICÂTIOITS le Procédé, de préparation de composés de forpule 5 A . Ph - COOR . • - - . (I) , 10 dans lesquels R représente un reste hydrocarboné aliphatique inférieur ou un reste cyclo-alcoyle ou un reste cyclo-alcoyl-alcoyle, Ph représente un reste phényle et A représente un reste 2-pyrrolidinyle, caractérisé par le fait que dans tin composé de f ormule A0 Ph ^ / G I GOOR (II) , 20 dans laquelle A® représente un reste à double liaison correspondant au reste A, et A, Ph et R ont les significations indiquées, ou dans un tautomère de celui-ci, dans lequel la double liaison se trouve dans l'anneau hétérocyclique, on réduit la double liaison, ou bien que dans un composé de formule A Ph \ / GH (III) dans laquelle X est un reste transformable en le groupe de formule -COOR 55 et R, A et Ph ont les significations indiquées, on transforme le radical X en le groupe de formule -GOOR ,- © 70 46592 25 2081433 ou bien que dans un composé correspondant, qui porte sur l'atome d'azote du reste A un reste Y pouvant être scindé par réduction, on scinde ledit reste X et, si on le désire, que dans le cadre de la définition de la formule (I) on transforme les substances 5 finales obtenues en d'autres substances finales, et/ou qulon scinde des- mélanges d'isomères, (mélanges racémiques) éventuellement obtenus en les racémates purs et/ou qu'on transforme les racéraates obtenus en l'autre forme racémique, et/ou qu'on scinde les racémates obtenus en les antipodes optiques et/ou qu'on 10 transforme les composés libres obtenus en leurs sels ou qu'on transforme les sels obtenus en les composés libres. 2. Les composés de formule A Pli 15 l COOR (I) , dans lesquels R représente un reste hydrocarboné aliphatique inférieur ou un reste cyclo-alcoyle ou cyclo-alcoyl-alcoyle, Ph 20 représente un reste phényle et A représente un reste 2-pyrrolidinyle. 3. Les composés de formule (I) , dans lesquels R représente un reste alcoyle inférieur, A repré-30 sente un reste 2-pyrrolidinyle N-substitué par un alcoyle inférieur ou bien non-substitué, et Ph représente un reste phényle substitué en position méta ou para par un groupe alcoxy inférieur, par un atome d'halogène, par un groupe hydroxyle ou par un groupe trifluorométhyle, ou bien non-substitué 0 35 4. Les composés de formule 25 A Ph soh' I G00R 70 46592 26 2081433 dans lesquels lîQ représente, un. groupe méthoxy, un atome de chlore 10 ou atome dfhydrogène et R* représente le reste tertio-butyle le reste éthyle ou le reste méthyle. 5. L'a~( p-Eié thoxyphényl ) -a~( 2-pyrro 1 idinyl ) ~ac é ta te de tertio-butyle., l'a-phényl-a- (N-méthyl-2-pyrrolidinyl)-acétate de méthyle et 11 a-phényl-a- (l-méthyl-jJS ,,4S-diméthoxy-2-pyrrolidinyl) - 15 acétate de méthyle. 6. L'a-phényl-a-(2-pyrrolidinyl)-aeétate de méthyle. 7. Le thréo-a-phényl-a-(2-pyrrolidinyl)-acétate de. méthyle. 8. L'érythro-a-phényl-a-(2-pyrrolidinyl)-acétate de 20 méthylej 1'érythro-a-phényl-a-(N-méthyl-2-pyrrolidinyl)-acétate de méthyle et le thréo-a-phényl-a-(N-méthyl-2-pyrrolidinyl)-acétate de méthyle. 9. Les composés décrits dans l'une quêlconque des revendications 2 à 6, sous la forme de leurs racémates purs. 25 10." Les composés décrits dans l'une quelconque des revendi cations 2 à 9\> sous la "forme de leurs antipodes optiques. 11. Les composés décrits dans l'une quelconque des revendications 2 à 10, sous forme libre. 12. Les composés décrits dans l'une quelconque des reven-30 dications 2 à 10, sous la forme de leurs sels dladdition avec des acides. 15. Les composés décrits dans l'une quelconque des revendications 2 à 10, sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides thérapeutiquement utilisables. 55 14. Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjoin tement avec une matière de support, des composés du type indiqué dans l'une quelconque des revendications 2 à 11 et 13- 70 46592 2081433 15. Les substances alimentaires pour les animaux et les adjuvants à la nourriture des animaux qui renferment des composés du type indiqué dans l'une quelconque des revendications 2 à 11 et 13.