FR 2106630 A1 19720505 FR 7133683 A 19710920 71 33683 1 2106630 5 10 20 25 30 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la prostaglandine et un procédé pour leur préparation. L'invention vise plus particulièrement de nouveaux dérivés de la prostaglandine de formule : kA-C00R' (I) 2 où A représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 10 atomes de carbone, avantageusement de 4 à 8 atomes 1 de carbone, R represente un groupe alkyle a chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 10 atomes de carbone, avantageusement de 15 2 3 a 7 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone et la formule : représente un groupe cyclopentylène ou cyclopenténylène choisi parmi les formules : OH û( Cx û( et ù( L'invention vise également un procédé pour la préparation de ces composés. Il est connu que les prostaglandines ont diverses activités pharmacologiques, notamment des activités sur les contractions de l'utérus et de l'iléon. Toutefois, elles sont rapidement désactivées in vivo par la prostaglandine déshydrogénase. Des recherches poussées sur les prostaglandines ont montré que, de façon inattendue, les activités de la prostaglandine deshydrogénase sont inhibées par les nouveaux dérivés de la prostaglandine de formule précitée (I). Par exemple, les concentrations d'inhibition à 50% des acides 15-hydroxyprost-13-énoïque et ll,15-dihydroxyprost-13-énoxque vis-à-vis de la 15-hydroxyprostaglandine déshydrogénase sont respectivement 0,4 x 10 J M et 1,2 x 10 J M, (suivant la O méthode décrite par E. Anggard et B. Samuelsson dans Arkiv For Kemi, 25, 293 (1966)). 71 33683 2 2106630 25. 30 35 De plus, les composés de formule générale (I), suivant l'invention, dans lesquels la formule cîx représente cr. ex » et. 5 présentent sélectivement une action sur les contractions utérines. Par exemple, l'utérus d'un rat portant des petits et proche de la délivrance est contracté respectivement par 1,8 mg/kg d'acide 15-hydroxyprost-13-énoîque et 6 ug/kg de prostaglandine E^ (expérience faite suivant la technique de Magnus). 10 On administre généralement les composés (I) en même temps que les prostaglandines connues dans un rapport molaire de 200 à 500/1 par voie intraveineuse afin de prolonger les activités des prostaglandines. Lorsqu'on les utilise comme agent de contraction de l'utérus, la dose quotidienne parentérale totale pour 15 des femmes enceintes à terme est d'environ 50 à 130 mg. Suivant le procédé de l'invention, on prépare les dérivés de la prostaglandine (I) en réduisant un compose de formule : 0 20 A-COOR (II) 2 ", R2 et la formule l. sont tels que définis ci-dessus et, éventuellement, en hydrolysant le produit réactionnel. On effectue le procédé de l'invention par réduction du composé (II) avec un excès d'agent réducteur en présence d'un solvant inerte. Comme agent réducteur, on peut avantageusement utiliser un complexe d'hydrure métallique, par exemple l'hydrure de bore sodium, l'hydrure de bore potassium, l'hydrure de bore lithium, l'hydrure de-bore zinc, l'hydrure de tri-tertiobutoxy aluminium lithium et l'hydrure de triméthoxy aluminium lithium. Comme solvant, on peut avantageusement utiliser un solvant organique inerte tel que les alcools, par exemple méthanol, étha-nol, tertio-butanol,et les éthers, par exemple le tétrahydro-furanne et le dioxane. La température réactionnelle n'est pas critique, mais on effectue généralement la réaction à une température relativement basse, avantageusement d'environ -10° C. à la 33683 3 2106630 température ambiante, pour éviter les réactions secondaires. La durée réactionnelle varie principalement en fonction de la température de la réaction et du type de réactif. Elle est généralement totale en l'espace de plusieurs heures. On peut avantageusement effectuer la réaction sous une atmosphère de gaz inerte tel que de l'azote ou de l'argon. A la fin de la réaction, on sépare le produit désiré du mélange réactionnel par des moyens classiques. Par exemple, on ajoute d'abord au mélange réactionnel un acide organique tel que l'acide formique et l'acide acétique, pour décomposer l'excès d'agent réducteur, puis on extrait le mélange avec un solvant organique non miscible à l'eau. On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche et on distille le solvant pour obtenir le produit désiré. Si nécessaire, on purifie le produit brut par des moyens classiques, par exemple chromatographie sur colonne ou chromatographie en couche mince. Si on le désire, on hydrolyse les esters de formule (I) où 2 R est un groupe alkyle, de façon classique, pour obtenir l'acide 2 carboxylique de formule (I) où R est un atome d'hydrogène. Par exemple,on traite les esters avec un acide minéral comme les acides chlorhydrique, bromhydrique et sulfurique ou un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux comme les hydroxydes de sodium, de potassium, de baryum en présence d'eau ou d'alcools aqueux, par exemple le méthanol aqueux, l'éthanol aqueux, ou d'éthers aqueux comme le tétrahydrofuranne aqueux et le dioxane aqueux. Les composés (II) utilisés comme produits initiaux sont nouveaux. On les prépare suivant le schéma réactionnel suivant : (1) Préparation de l'acide 15-oxoprost-13-énoîque. 0 dihydropyrane 71 33683 4 2106630 OTHP ch2oh oxydation, par le sel > OTHP ^\CH0 complexe d'acide (CH2)g-COOCH^ chromique et de pyridine \CE^)g-COOCH- 10 + - OTHP (c4h9)3 p-ch-co-c5h11 P tt acide acétique 5 11 * (CH2)g-C00CH7 15. acide chlorhydriqu^ (ch2)6-cooch3 (CH2)g-COOH 20 25 THP représente le groupe 2-tétrahydropyranyle. (2) Préparation de l'acide 15-oxoprost-13-énoïque, de l'acide 15-oxoprost-llj13-diénoxque, et de l'acide 15.-oxoprost-8(12)313-diénoïque 0 TT ^ .0 et, 1 lcooch. HC1 (CH2)g-COOCH- a •2»,v,~V,2H5 /S,.X^COOC2H5 C1CHoC00COH £ 2 t-C ,.H„Ot (CH2)g-COOCH, '4 9 (CH2)g-COOCH^ 30 (Demande de brevet néerlandais 66 12oS3) OH Acide NaOH P-toluène-sulfonique dans le benzène (CH2) g-CO.OCH- à pe flux 35 OH oh CQOC^H,-2 5 OOC„H,_ £ 0 (CH2)g-COOCH, 71 33683 5 2106630 25 + - ( ^P-CIiCOC^H » 30 35 C5H11 hc1 ch2)6-cooch3 C5H11Î (ch^g-cooh C5H11 CC* ^(CH2)6-COOCH3 0 C5H11 (CH2)g-COOH 71 33683 6 2106630 On prépare les autres composés de formule (II) par le même procédé que ci-dessus. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples non limitatifs suivants. 5 EXEMPLE 1 Méthyl ll,15-dihydroxyprost-13-énoate. Dans 10 ml d'éthanol, on dissout 100 mg de méthyl 11-hydroxy-15-oxoprost-13-énoate et 100 mg d'hydrure de bore sodium puis on agite la solution pendant 1 heure en refroidissant avec de la 10 glace. A la fin de la réaction, on ajoute de l'acide acétique au mélange réactionnel afin de décomposer l'excès d'hydrure de bore sodium. On extrait le mélange avec de l'éther, on lave l'extrait avec de l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On distille le solvant. On chromatographie le résidu sur du gel.de 15 silice et on élue avec du benzène pendant un certain temps, puis avec du benzène contenant 3 a 7% d'éther. On recueille les éluats obtenus avec le dernier solvant et on distille le solvant pour obtenir 82 mg du produit pur désiré. 25 30 35 I.R. (film liquide)v maxc:m 1 20 986, 1 730, 3 400. R.M.N. (CDClj)x : ppm. 4,-32 - 4,5^ (2H, large H w OH 5,60 (1H, large H OH 6,00 (1H, large I I ) 6,25 (3H, singlet, -COOCH^) H 9,12 (3H, triplet, ^ ^C^Hg-CH^} Spectre de masse : 336 (^21^38^4^ * EXEMPLE 2 Acide ll,15-Dihydroxyprost-13-énoxque. On dissout 200mg d'acide ll-hydroxy-15-oxoprost-13-énoïque dans 10 ml d'éthanol et on ajoute à la solution 100 mg d'hydrure 71 33683 7 2106630 de bore sodium. On agite le mélange pendant 1 heure en refroidissant avec de la glace. A la fin de la réaction, on traite le mélange réactionnel ainsi que décrit dans l'exemple 1. On chro-matographie le résidu ainsi obtenu sur du gel de silice et on 5 élue avec du chloroforme pendant un certain temps puis, successivement, avec du chloroforme contenant 2 0% d'acétate d'éthyle et avec de l'acétate d'éthyle. On recueille les éluats avec le chloroforme contenant de l'acétate d'éthyle et avec l'acétate d'éthyle, On distille le solvant pour obtenir 142 mg du produit désiré pur. 10 I.R. (film liquide)v maxcm : 968, 1 710, 3 370. R.M.N. (CDClj) t: ppm. 15 20 25 30 35 4,32 - 4,52 (2H, large, -V H 5,53 (1H, large, OH H OH I 5,93 (1H, large, & Spectre de masse M -^0 : 322 (CgQH^gO^). EXEMPLE 3 Acide 15-Hydroxyprost-13~énoïque. Dans 5 ml d'éthanol, on dissout 310 mg d'acide 15-oxoprost-13-énoïque et on ajoute à la solution 74 mg d'hydrure de bore sodium sous atmosphère d'argon. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. A la fin de la réaction, on ajoute de l'acide acétique au mélange réactionnel pour décomposer l'excès d'hydrure de bore sodium et on verse le mélange sur de l'eau glacée. On extrait le mélange avec de l'éther. On lave l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On distille le solvant pour recueillir 350 mg d'une substance huileuse. On chromâtographie l'huile sur 7 g de gel de silice et on élue avec du benzène pendant un certain temps puis avec du benzène contenant 5% d'éther. On recueille les éluats et le dernier solvant, on distille le solvant pour obtenir 295 mg du produit pur désiré. 71 33683 8 2106630 10 I.R. (film liquide) v maxc:m : 3 200 - 3 400 (large), 1 710 Spectre de masse M® : 324 (C20H36°3^ R.M.N. (CDC1 )6 : ppm. 4,1 (1H, large, 5,5 (2H, large, H H H X 6,2 (2H, singlet, large, -COOJ3 ^ ) EXEMPLE 4 Méthyl 15-hydroxyprost-13-énoate. Dans 30 ml d'éthanol, on dissout 1,32 g de 15.-oxoprost-13-15 énoate de méthyle et on ajoute à la solution 150 mg d'hydrure de bore sodium sous atmosphère d'argon, en refroidissant avec de la glace. On agite le mélange pendant 1 heure. A la fin de la réaction, on ajoute de l'acide acétique au mélange réactionnel pour, décomposer l'excès d'hydrure de bore sodium et on extrait le 20 mélange avec de l'éther. On lave l'extrait avec de l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On distille le solvant pour obtenir 1,33 g du produit désiré huileux. On chromâtographie la substance huileuse sur 13 g de gel de silice et on élue avec du benzène pendant un certain temps puis avec du benzène conte-25 nant 3% d'éther. On recueille les éluats avec le dernier solvant puis on distille le solvant pour obtenir 1,18 g du produit pur désiré. I.R. (film liquide)v maxCi ^ : 1 740, 3 460. 30 EXEMPLE 5 Acide 15.-hydroxyprost-13-énoïque. Dans 30 ml de méthanol, on dissout 1,15 g de méthyl 15-hy-droxyprost-13-énoate et on ajoute goutte à goutte à la solution 300 mg d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau. On agite la solu-35 tion à la température ambiante pendant 5 heures. A la" fin de la réaction, on neutralise le mélange réactionnel par addition d'acide chlorhydrique aqueux dilué. On extrait avec de l'éther. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de 71 33683 9 2106630 sodium anhydre. On distille le solvant pour obtenir 1,10 g d'une substance huileuse. On chromatographie l'huile sur 12 g de gel de silice et on élue avec du benzène pendant un certain temps, puis avec du benzène contenant 10% d'éther. On recueille les 5 éluats avec le dernier solvant et on distille le solvant pour obtenir 966 mg du produit pur désiré. I.R. (film liquide)v max0™-1 : 3 200 - 3 400 (large), 1 710 Spectre de masse : 324 (C^H^gO^) 10 R.M.N. (CDC1 ) S : ppm. OH 4,1 (IH, large, H 5,5 (2H, large, ) 30 35 6,2 (2H, singlet, large, -COOH EXEMPLE 6 2Q 15-hydroxyprost-8(12),13-diénoate de méthyle. Dans 10 ml d'éthanol, on dissout 270mg de 15-oxoprost-8(12), 13-diénoate de méthyle et on ajoute à la solution 31 mg d'hydrure de bore sodium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 8 heures. A la fin de la réaction, on ajoute de l'acide 25 acétique glacial au mélange pour décomposer l'excès d'hydrure de bore sodium. On verse le mélange sur de l'eau glacée et on extrait avec de l'éther. On lave l'extrait avec de l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On distille le solvant pour obtenir 295 mg d'une substance huileuse. On chromatographie l'huile sur 3 g de gel de silice et on élue avec du benzène pendant un certain temps puis avec du benzène contenant 2% d'éther. On recueille les éluats avec le dernier solvant et on distille le solvant pour obtenir 260 mg du produit désiré pur. I.R. (film liquide) v maxcm 1 : 3 490, 1 750, 1 650, 960. Ethanol 240, 248 (e = 17 000) UV X max 257 m- 71 33683 10 2106630 10 15 20 25 30 EXEMPLE 7 Acide 15-hydroxyprost-8(12),.13.-diénoïque. Dans 10 ml de méthanol, on dissout 240 mg de 15-hydroxyprost-8(12),13-diénoate de méthyle et on ajoute goutte à goutte à la solution 50 mg d'hydroxyde de sodium dans 1,5 ml d'eau. On agite le mélange pendant 8 heures à la température ambiante. A la fin de la réaction, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 5 pour obtenir 227 mg d'une substance huileuse. On chromatographie l'huile sur 5 g de gel de silice et on élue avec du benzène pendant un certain temps puis avec du benzène contenant 5% d'éther. On recueille les éluats avec le dernier solvant puis on distille le solvant pour obtenir 186 mg du produit pur désiré. I.R. (film liquide) v maxcm ^ : 3 400, 1 720, 960. m x Ethanol 242, 248. (e = 16 700) max 255 my. Spectre de masseM® : 322 (CgglL^Oj) PPm. OH R.M.N. (CDC1,)6 3 4,20 (IH, large, 5,50 (IH, quartette J = 16,7 cps 5,85 (2H, large, -CO.OH 6,51 (IH, doublet, J = 16 cps ) EXEMPLE 8 15-hydroxyprost-il, 13.-diénoate de méthyle. Dans 20 ml d'éthanol, on dissout 800 mg de 15-oxoprost-ll,13-diénoate de méthyle. A la solution, on ajoute 91 mg d'hydrure de bore sodium sous atmosphère d'argon, en refroidissant avec de la glace, puis on agite le mélange pendant 1 heure. A la fin de la réaction, on ajoute au mélange réactionnel une goutte d'acide acétique glacial pour décomposer l'excès d'hydrure de bore sodium. On ajoute ensuite une solution aqueuse saturée de chlorure de 33683 2106630 sodium. On extrait le mélange avec de l'éther. On traite l'extrait ainsi que décrit dans l'exemple 4, pour obtenir 781 mg d'une substance huileuse. On chromatographie l'huile sur 10 g de gel de silice et on élue avec du benzène pendant un certain temps puis avec du benzène contenant 5% d'éther. On recueille les éluats avec le dernier solvant puis on distille le solvant pour obtenir 559 mg du produit pur désiré. I.R. (film liquide) v maxcm ^ : EXEMPLE 9 Acide 15-hydroxyprost-llj13-diénoïque. Dans 20 ml de méthanol, on dissout 540 mg de 15-hydroxyprost-ll ,13-diénoate de méthyle et à la solution on ajoute goutte à goutte 100 mg d'hydroxyde de sodium dans 3 ml d'eau. On agite la solution à la température ambiante pendant 15 heures. A la fin de la réaction, on traite le mélange réactionnel ainsi que décrit dans l'exemple 5 pour obtenir 502 mg d'une substance huileuse. On chromatographie l'huile sur 10 g de gel de silice et on élue avec du benzène pendant un certain temps, puis avec du benzène contenant 10% d'éther pour obtenir 394 mg du produit désiré pur. I.R. (film liquide) v maxcrn 1 : 3 450, 1 740, 1 650, 1 600. UV X Ethanol 240 m y (e = 15 000). max UV x UV X atIlcUiU-L 240 mu (e = 15 800) 3 200, 3 400, 1 710. Ethanol 0),n , max Spectre de masse M : 322 (C^gH^^O^) R.M.N. (CDC1 ) 5 : ppm. 3 4,10 (IH, large, OH 5,60 (IH, quartette, J = 16,6 cps H 5,65 (IH, singlet, large 6,30 (IH, doublet, J = 16 cps > 33683 12 2106630 Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples donnés ci-dessus, elle est susceptible de nombreuses autres variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans qu'on s'écarte pour cela de l'esprit de l'invention. 71 33683 13 2106630 hevendicatiohs 1.- Composés de formule générale : OH (I) A-COOR où A représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 10 atomes de carbone, R^ représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 10 atomes de carbone, 2 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone et la formule 15 20 25 30 35 t2r represente un groupe cyclopentylène ou cyclopenténylène choisi parmi les formules : a ■ û: ■ î parmi les ^o cr.ct ) 2.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que A représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 4 à 8 atomes de carbone et R représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 3 à 7 atomes de carbone. 3.- Composés suivant la revendication 1 ou 2, et notamment le 11,15-dihydroxyprost-13~énoate de méthyle ; l'acide 11,15-dihydroxyprost-13-énoïque ; l'acide 15-hydroxyprost-13_énoïque ; le 15-hydroxyprost-13-énoate de méthyle ; le 15-hydroxyprost-8(12), 13-diénoate de méthyle ; l'acide 15-hydroxyprost-8(12),13-dié-noïque ; le 15-hydroxyprost-ll,13-diénoate de méthyle ; l'acide 15-hydroxyprost-ll,13-diénoîque. 4.- Procédé de préparation des composés suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de : 0 où A, R sont tels que définis dans la revendication 1, puis on hydrolyse éventuellement le produit réactionnel . 71 33683 14 2106630 5.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction au moyen d'un complexe d'hydrure métallique en présence d'un solvant organique inerte. 6.- Procédé suivant la revendication 5j caractérisé en ce 5 que le complexe d'hydrure métallique est un hydrure de bore et d'un métal alcalin et le solvant est un alcool. 7.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que l'hydrure de bore et de métal alcalin est l'hydrure de bore sodium et l'alcool est l'éthanol. 10 8.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction sous une atmosphère de gaz inerte. 9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le gaz inerte est de l'argon. 10.- Médicaments caractérisés en ce qu'ils renferment au 15 moins un composé suivant l'une des revendications 1 à 3.