FR 2085652 A1 19711231 FR 7015908 A 19700430 70 15908 1 2085652 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé MM. MARTEL Jacques et TOROMANOPl Edmond a pour objet de nouvelles cyclopentanones disubstituées. L'invention a plus précisément pour objet les 3-(3'-OE trans 5 l'-alcényl) cyclopentanone 2-carboxylates cl'alcoyle de formule générale I : dans laquelle aie représente un radical alcoyle inférieur, E représente un atome d'hydrogène ou R', E' représentant un groupe-10 ment acyle ou un radical a-tétrahydropyrannyle et m est un nombre entier égal à 3,4 ou 5. Parmi les composés de formule générale I, on citera plus particulièrement le 3-(3'-oo-tétrahydropyrannyloxy trans l'-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle et le 3-(3'-hydroxy trans 15 l'-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle. Les composés de formule générale I trouvent leur utilisation dans l'industrie et particulièrement dans l'industrie pharmaceutique comme intermédiaires pour la préparation de médicaments de la famille des prostaglandines. 20 C'est ainsi que selon ùn procédé (illustré par le schéma 1 annexé) décrit dans une demande de brevet déposée le même jour au nom de la société demanderesse et intitulée "Uouveaux dérivés de la cyclopentanone et leur application comme médicament" on peut condenser, en présence d'un agent basique un 3-(3'-tétrahydro-25 pyrannyloxy trans l'-alcényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'al- alcoyle inférieur et m est un nombre entier égal à 3,4 ou 5 avec 30 un halogèno alcène oate d'alcoyle de formule générale : 70 15908 2 2085652 Hal-CH2-CH=CH-(CH2)n-G02alC2 dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou un atome de "brome, alc2 représente ici et dans ce qui suit un radical alcoyle inférieur et n est un nombre entier égal à 2,3 ou 4 pour obtenir un carbalcoxy 5 prostadiène oate d'alcoyle de formule générale : 0 C02alc (CH2)n-C02alc2 que l'on traite par un alcoolate de métal alcalin pour former un composé de formule générale : - 002alc2 3W (0HA" LO Q. 10 saponifie ledit composé par action d'un agent basique pour obtenir un composé de formule générale : x (ch2) ~co2h HOpC - 1 (GH2)m-CH3 que l'on traite à chaud pour obtenir l'acide prostadiène oi'que de formule générale : (0H2)n-002H 15 (CH2)m-GH3 puis soumet ce dernier composé à une hydrolyse en milieu acide pour obtenir un dérivé de l'acide prostanoïque de formule générale ï 70 15908 3 2085652 0 /yw OH L'halogéno alcène oate d1alcoyle que l'on condense srrea le 3- ( 3 '-tétrahydropyrannyloxy trans 1'-alcényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'alcoyle, peut être préparé selon m procédé décrit dans 5 une demande de brevet déposée le même jour au nom de la société demanderesse et intitulée "Composés organiques insaturés", ce procédé illustré par le schéma 2 annexé est essentiellement caractérisé en ce que l'on condense un bromo halogéno alcane, de formule générale : 10 dans laquelle Hal^ représente, ici et dans ce qui suit, un atome de chlore ou un atome de brome et n est un nombre entier égal à 2,3 ou 4, sur l'éther tétrahydropyrannylique de l'alcool propargylique à l'aide d'un métal alcalin dans l'ammoniaque liquide pour obtenir tin (a-tétrahydropyrannyloxy) halogéno alcyne de formule générale : que l'on traite par un cyanure de métal alcalin, puis hydrolyse, en milieu basique 1'(a-tétrahydropyrannyloxy) eyano alcyne obtenue de formule générale : Br(CH2)nEal1 15 0 0-0H2-0=C- ( CH2 ) n-CIT 20 pour former un acide (a-tétrahydropyrannyloxy alcyne oïque de formule générale : 70 15908 4 2085652 Cl. GH2-C=C-(CH2)n-G00H que l'on transforme au moyen d'un agent d'estérificatibn en un ester de l'acide (a-tétrahydropyrannyloxy) alcyne oïque de formule générale : a 0~CH2~C=C-(CH2)n-C00alo1 dans laquelle alc^ représente ici et dans ce qui suit un radical alcoyle inférieur, hydrolyse ce dernier ester en milieu acide puis hydrogène en présence d'un catalyseur/^saocîîv"^r^droxy alcyne oate d'alcoyle formé de formule générale : ! o H0-CH2-C=C~(CH2)n-C00alc 1 pour obtenir un hydroxy alcène oate d'alcoyle de formule générale : H0-0H2-CH=CH-( CH2)ii-G00alc1 que l'on traite par un agent d'halogénation pour obtenir l'halogéno alcène oate d'alcoyle de formule générale : 15 Hal-CHQ-CB=OH(0Hn) 00 aie u Il u 1 dans laquelle Hal représente un. atome de chlore ou un atome de brome. La présente invention concerne également un procédé de préparation des composes de formule générale I. Ce procédé,illustré par 20 le schéma 3 annexé,est caractérisé essentiellement en ce que l'on traite l'acide propargylacétique ou l'un de ses dérivés par un agent précurseur du groupement acétate d'alcoyle pour obtenir un 3-oxo 6-heptyne oate d'alcoyle de formule générale II : . 6AD ORIGINAL 7V 15908 5 2085652 HCSC-CH2-CH2-C0CH2C(>2alc (II) dans laquelle aie représente ici et dans ce qui suit un radical alcoyle inférieur, dont on protège la fonction carbonyle en 3 par éthérification à l'aide d'un agent d'éthérification pour former un 5 3-alcoxy 6-yne 2-heptène oate d'alcoyle de formule générale III : HGS0-CH2-GH2-C=CH-C02alc Oalc^ (III) dans laquelle alc^ représente ici et dans ce qui suit un radical alcoyle inférieur, que l'on condense sous forme de sel métallique avec un a-halogéno alcanal de formule générale IV : CEU ( GEL ) CH-CHO 3 2'm» 10 Bal (IY) dans laquelle Bal représente ici et dans ce qui suit un atome de chlore ou un atome de brome et m est un nombre entier égal à 3,4 ou 5, hydrolyse par un agent acide le 3-âlcoxy 8-hydroxy 9-halogéno 6-alcyne oate d'alcoyle obtenu de formule générale V : Hal OH 15 CHj GH2)m-CH-CH-C=C-(CH2)2-C=CH-C02alc bale.j (y) pour former un 3-oxo 8-hydrozy 9-halogéno 6-alcyne oate d'alcoyle de formule générale 71 : Hal pE CH?( CH2)m-CH-GH-(MC- ( CH^-C-C^-CC^alc 0 (VI) 70 15908 6 2085652 que l'on hydrogène en présence d'un catalyseur métallique partiellement désactivé pour obtenir un 3-020 8-hydroxy 9-halogéno cis 6-alcène oate d'alcoyle de formule générale VII : Hal OH s I / , X OH, (CH_ ) —0H-GH-CH=CH-(CH_)0-C-CH0-C00alc 3 2 m 2 2 2 2 0 (VII) 5 que l'on Iraite par un alcoolate de métal alcalin pour obtenir un trans époxy cis alcène de formule générale VIII : 0 / \ CHjCHj -CH-CH-CH=0H( CH„)oC-CHoC0oalc 2 2 m à. d\\ d 0 (VIII) sur lequel on fait réagir une aminé secondaire pour former l'énamine correspondantepuis cyclise ce produit au moyen d'un agent basique, 10 ce qui conduit au 3-(3'-hydroxy trans 1'-alcényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'alcoyle de formule générale I* : àlc02C. -0H (0h ) -cil d m 5 (I') dont on peut éventuellement bloquer la fonction alcool secondaire par les méthodes usuelles pour obtenir les dérivés de la formule 15 générale I" : alc02C. (CH)-CH 2 m 5 d") dans laquelle R' représente un groupement acyle ou un radical a-t étrahydropyrannyle. Un des stades les plus caractéristiques du procédé de l'inven-20 tion concerne la cyclisation au moyen d'un agent basique conduisant au 3-(3'-hydroxy trans 1'-alcényl) cyclopentanone 2-carboxylate 70 15908 7 2085652 d'alcoyle,!1? cette cyclisation, effectuée par déplacement intra-moléculaire Sî^,> dé la chaîne époxy éthylénique par un anion, confère stéréospécifiquement aux centres 12 et 15, les configurations des produits naturels. 5 Cette réaction permet ainsi de résoudre une des principales difficultés relatives à la synthèse stéréosélective ou stéréospéei-fique des composés du type,I. Dans un mode d'exécution actuellement préféré, on prépare le 3-oxo 6-heptyne oate d'alcoyle de formule générale II, par traitement 10 du propargyl acétyl imidazole par. l'énolate magnésien du malonate acide d'éthyle. le propargyl acétyl imidazole'est préparé par action du If, II'-thionyl diimidazole sur l'acide propargyl acétique. On progège la fonction carbonyle en 3 du 3-oxo 6-heptyne oate 15 d'alcoyle de formule générale II, par éthérification à l'aide d'un orthoformiate d'alcoyle en présence d'un agent acide fort tel que l'acide sulfurique ou l'acide- paratoluènesulfonique. Le sel métallique du 3-alcoxy 6-yne 2-heptène oate d'alcoyle de formule générale III, utilisé pour la condensation avec l'a-halogéno •20 alcanal de formule générale IV, est de préférence le sel de lithium. La formation de ce sel est réalisée par action en milieu éther-tétrahydrofuranique d'un alcoyl lithium tel que le butyl lithium sur le composé de formule générale III. La condensation, avec le composé de formule générale IV, s'ef-25 fectue in situ dans le milieu de la réaction ci-dessus. On effectue l'hydrolyse du 3-alcoxy 8-hydroxy 9-halogéno 6-alcyne oate d'alcoyle à l'aide d'un agent acide choisi parmi les acides minéraux tels que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique. On effectue l'hydrogénation du 3-oxo 8-hydroxy 9-halogéno 6-30 alcyne oate d'alcoyle de formule générale VI, en présence de palladium sur un-support classique tel que le sulfate de baryum, le catalyseur étant partiellement désactivé par addition d'acétate de plomb,, de. pyridine, de quinoléine ou d'un mélange de deux de ces réactifs. 35 Parmi les alcoolate, de métaux alcalins pouvant conduire à l'époxyde.» on utilise plus particulièrement, le méthylate, l'éthylate, le tervamylate et le ter-butylate de potassium ou de sodium ; la réaction s'effectue, en milieu anhydre en utilisant de préférence comme solvant l'alcool correspondant à l'alcoolate de métal alcalin 70 15908 8 2085652 choisi. 1'aminé secondaire réagissait avec le 3-oxo trans 8,9-époxy cis alcène oats d'alcoyle,est choisie dans le groupe des aminés cycliques telles nue la pyrrolidine, la pipéridine et la morpholine. 5 On peut utiliser comme agent basique de cyclisation un amidure de métal alcalin tel que l'amidure de sodium; la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre et notamment dans le t étrahydro f uran.- Afin d'effectuer le blocage éventuel de la fonction alcool ^ secondaire, on peut faire réagir le composé de formule générale I', avec le dihydropyranne en présence d'un acide minéral ou organique tel que l'acide sulfurique ou l'acide paratoluènesùlfonique pour obtenir le dérivé a-tétrahydropyrannyloxylé. Dans le cas où l'on désire obtenir un blocage par un dérivé -15 acylé, on peut faire réagir l'alcool sur le dérivé fonctionnel d'un acide earboxylique tel que l'anhydride ou le chlorure correspondant et l'on opère en présence d'un agent basique tel que la pyridine ou la triéthylamine ou un hydroxyde de métal alcalin. Dans le cadre du procédé énoncé ci*-d es sus, l'invention à égale-20 ment pour objet un procédé de préparation du 3-(3'-hydroxy trans 1'-octényl) cyclopentanone 2-earboxylate d'éthyle caractérisé essentiellement en ce que l'on traite l'acide propargyl acétique avec le N,N'~thionyl diimidasol, puis fait agir le composé résultant sur l'énolate magnésien du malonate acide d'éthyle pour obtenir le 3-oxo 25 6-heptyne oate d'éthyle dont on protège la fonction carbonyle en 3 par éthérification à l'aide de 1'orthoformiate d'éthyle en présence d'acide sulfurique ou d'acide paratoluènesulfonique pour former le 3-éth.oxy 6-yne 2-heptène oate d'éthyle que l'on condense avec l'cc-ehloroheptanal, hydrolyse par l'acide ohlorhydrique le 3-éthoxy 30 S-hyarozy 9-chloro 6-yne 2-tétradécàœ G;vt,e d'éthyle obtenu pour former le 3-ozo 3-liydroxy 9-chloro '5-tétraâécgme oate d'éthyle que l'on hydrogène en. présence de palladium partiellement désactivé -par la qaincléine pour obtenir le 3-oxo -S-hydroxy 9-chloro 6-tétradécène oate d'éthyls -sur lequel on fait agir le terbutylate d'è' potassium en milieu t-irlrutar^ol anhydre puis protège la fonction cétone en 3 du 3-oxo trans 3,9-époxy cis fa-tstradécène oate d'éthyle résultant sous forme de 3-lï-pyrrelxdyl puis cyclise ce produit au moyen de l'amidure de sodium ce qui conduit au 3-(3'-hydroxy trans l'-octényl BAD ORIGINAL 7 0 15908 9 2085652 cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle désiré dont on peut éventuellement bloquer la fonction alcool secondaire par action du dihydro-pyranne en présence d'acide paratoluènesulfonique pour former le 3-(3'-a-tétrafrydropyrannyloxy trans l'-octényl) cyclopentanone 2-5 carboxylate d'éthyle. Les a-halogéno alcartaJe de formule générale TVf, peuvent être préparés par une méthode analogue à celle décrite par KRATÏIGEH, Bull. Soc. Chim 1955 222. Cette méthode consiste essentiellement à faire réagir l'halogène désiré en solution aqueuse et fortement halohydri-10 que sur l'alcanal correspondant; les références bibliographiques sur la préparation des autres composés de départ du procédé sont indiquées dans la partie expérimentale. L'invention concerne aussi à titre de produits industriels nouveaux : 15 - Les 3-oxo 6-heptyne oates d'alcoyle de formule générale II : HCsC-CH2-CH2-C0GH2C02alc II dans laquelle aie représente un radical alcoyle inférieur, et plus particulièrement le 3-oxo 6-heptyne oate d'éthyle. - Les 3-oxo 8-hydroxy 9-halogéno 6-alcyne oates d'alcoyle de formule 20 générale VI : Hal OR CH_(CH„) -ilH-CB^e=C-(CHo)-C-CHo-C0oale j 2 m d 2^2^ VI dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou un atome de brome, aie représente un radical aleoyie inférieur et m est un nombre entier égal à 3*4 ou 5 et plus particulièrement le 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro 25 6-tétradéeyne oate d'éthyle-. - Les 3-oxo 8-hydroxy 9-halogéno cis 6-alcène oat es d'alcoyle de formule générale VII : Hal OH CH, ( CH0 ) -(jH-(fe-CH«CH- ( CH_ ) o-C-CHo-C0oalc j d m d d ^ d d VII 7t) 15908 10 2085652 dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou un atome de brome, aie représente un radical alcoyle inférieur et m est un nombre entier égal à 3,4 ou 5, et plus particulièrement le 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro cis 6-tétradécène oate d'éthyle et les trans époxy 5 cis alcènes de formule générale YIII : A CH5( CH2 )m-CH-GH-CENCH( CH2 ) 2C-CH2-C02alc 0 YIII dans laquelle aie représente un radical alcoyle inférieur et m est un nombre entier égal à 3,4 ou 5 et plus particulièrement le 3-oxo trans-8,9-époxy cis 6-tétradécène oate d1éthyle. -fO l'exemple qui suit illustre l'invention sans toutefois la limiter. fafinmlfi : Préparation du 3-(3^-a-tét.-r'fl'hydi?o-mrpa.nnyloxy trana 1 octénvl cvcloT)entn.r\onR P-carboxvlate d'éthyle. Stade A : ^-oxo jS-hejat^ne oate_dJ^éth^le : 1) Enolate magnésien du malonate acide d'éthyle t 15 On dissout, sous azote, 7,3 g de malonate acide d'éthyle (obte nu selon le procédé de Bram et Yilkas, Bull. Soc. On dissout 15 g d'imidazole dans 100 cm3 de tétrahydrofuran, ajoute une solution de 6 g de chlorure de thionyle dans 30 cm3 de tétrahydrofuran en agitant pendant quinze minutes, filtre, lave le filtre au tétrahydrofuran et obtient une solution de H,H'-25 thionyldilmidazole. 3) Pror>argvl acétyl i A la solution de N,ÎT'-thionyldiimidazole obtenue ci-dessus, on ajoute 5 g d'acide propargyl acétique dissous dans 50 cm3 de tétrahydrofuran et agite pendant quinze minutes à température ambiante, 30 on obtient une solution de propargyl acétyl imidazole que l'on utilise telle quelle. 4) Condensation : On ajoute cette solution à l'énolate magnésien obtenu selon 1) 71) 15908 11 2085652 et agite pendant une nuit, à température ambiante, on acidifie par addition d'acide chlorhydrique à 4 fi, extrait à l'éther, lave les phases éthérées avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche, traite au noir, filtre et évapore è, sec, on passe le résidu 5 sur alumine, élue au chlorure de méthylène et obtient 6,03 g de 3-oxo 6-heptyne oate d'éthyle que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Le composé se présente sous forme de prismes jaune pâle, solubles dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 252C, 10 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade. B : 3-éthoxy_6=yne_2=heptène>_oate d'éthyle : On dissout 10 g de 3-oxo 6-heptyne oate d'éthyle dans 60 cm3 d'éthanol, ajoute 30 cm3 d'orthoformiate d'éthyle et 0,35 cm3 d'aci-15 de sulfurique et distille 25 cm3 de solvant sous barbotage d'azote en quarante-cinq minutes ; on refroidit, ajoute du chlorure de méthylène, lave à la soude 2 N, extrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous vide ; on chromâtographie le résidu 20 sur gel de silice, élue au chlorure de méthylène et obtient 7,05 g de 3-éthoxy 6-yne 2-heptène oate d'éthyle, sous forme d'un liquide jaune pâle, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans 25 la littérature. Le 3-éthoxy 6-yne 2-heptène oate d'éthyle peut encore être obtenu de la manière suivante : On mélange, sous azote, 10,1 g de 3-céto 6-heptyne oate d'éthyle, 100 cm3 d'éthanol, 20 cm3 d'orthoformiate d'éthyle et 1 g 30 d'acide paratoluènesuifonique et poi'te au reflux pendant une heure vingt minutes ; on refroidit, ajoute du chlorure de méthylène, verse le mélange réactionnel dans 100 cm3 de soude U glacée, lave les phases organiques à la soude 17 glacée, puis avec une solution aqueuse . an nhl QTiyft/ de chlorure de sodium, réextrait les solutions de lavage/âe 35 méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide ; on chromâtographie le résidu sur gel de silice, élue au chlorure de méthylène et obtient 6,716 g de 3-éthoxy 6-yne 2-heptène oate d'éthyle, identique au précédent. 7D 15908 12 2085652 Stade 0 : ^«£tho^_^h£dro^r_9-ch3.oro ô-^ne 2-tétrad£eène oate d'éthyle On refroidit à -25sG un mélange de 2 g de 3-éthoxy 6-yne 2- heptène oate d'éthyle et 15 cm3 de tétrahydrofuran et ajoute 9,25 5 cm 3 d'une solution éthérée de butyl-lithium 1 j 085 N ; on laisse en contact pendant une heure trente minutes à -25SC, refroidit à -302C et ajoute 3'g de a-chloro heptanal (obtenu selon le procédé de |rattiger, Bull. Soc. Ghim. 1953. 222), on laisse en contact pendant trente minutes à -2020, puis pendant trente minutes à.OSC et laisse 10 revenir à la température ambiante j on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de phosphate monosodique glacée, extrait à l'éther, lave les phases organiques avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau et enfin avec une solution aqueuse de chlorure de sodium ; on sèche sur sulfate de sodium, 15 traite au noir, filtre et évapore à sec ; on chromâtographie le résidu star gel de silice, élue au chlorure de méthylène à 0,5 7» d'acétone ; on purifie le résidu, par une nouvelle chromâtographie sur gel de silice et élution au chlorure de méthylène à 0,25 % d'acétone, puis à 0,50 d'acétone ; on obtient 1,85 g de 3-éthoxy 20 8-hydroxy 9-chloro 6-yne 2-tétradecene oate d'éthyle, sous forme d'un produit amorphe jaune pâle, soluble dans les alcools et l'éther et insoluble dans l'eau. Analyse : C.eHon0.Cl = 344,87 ———■ i o c. y 4 Calculé : Cl 10,28 25 Trouvé : 10,3 Spectre U.Y. ethanol : Max à 237 mu E ] =357 r 1 cm Pour autant que l'en sache, ce c-onposé n'est pas décrit dans la littérature. 30 Stade D ; 2~ox£ 8-hydroxx l-oliloro^p^^fc^Graâécyne^ate d'éthyle On. chauffe à 5020 pendant uri:> r-eui'e trente minutés "un mélange •Je 6,95 g àt 3-éthoxy 8-hydroxy 9-ehloro b-yne 2-tétradécène oate d'éthyle, ?C om3 d'éthanol et 35 em3 d'acide chlorhydrique 2 N , sous agitation et sous asote j on refroidit, verse le mélange réae-35 tionnel dans l!«n, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage ; on sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide ; on obtient 7t) 15908 13 2085652 6 g de 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro 6-tétradécyne oate d'éthyle brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice et élution au mélange cyelohexane-acétate d'éthyle (70-30). Le composé se présente sous forme de cristaux jaune pâle, 5 solubles dans les alcools et l'éther et insolublesdans l'eau. Analysa : C.j gH^O^Cl = 316,82 Calculé : ŒL fi 11,2 Trouvé : 11,4 Spectre U.Y. ï 10 1) Ethanol î 1 ?<> =34 Max à 244 mjx E 1 cm Infl. vers 279 mit E j ^ = 6 2) Ethanol, ïïaOH S/10 Max à 275 my, E 1 cm = 15 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature» décyne oate d'éthyl^T 1) Condensation : 20 On refroidit à -60&C un mélange de 6,5 g de 3-éthoxy 6-yne 2- heptène oate d'éthyle et 110 cm3 de tétrahydrofuran et ajoute 29 cm3 d'une solution de butyl-lithium 1,6 N dans l'hexane, en agitant pendant trois heures ; on ajoute ensuite une solution de 9,7 g de a-chloro heptanal dans 25 cm3 de tétrahydrofuran et agite pendant 25 une heure à -602C, puis laisse revenir la température à 020 j on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique glacée, extrait à l'éther, lave les phases éthérées avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis à lreau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur 30 sulfate de magnésium et évapore à sec. 2) Hydrolyse : On dissout le résidu dans 100 cm3 d'éthanol et 56,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2 M, en chauffant à 50-6020 pendant une heure trente minutes sous agitation et sous azote, on refroidit et verse la solu-35 tion dans le mélange eau-glace ; on extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec ; on obtient 16 g de 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro 6-tétradécyne oate d'éthyle brut. 7T) 15908 14- 2085652 3) Purification : On élimine les produits volatils • contenus dans les 1 6 g de composé brut par distillation sous pression réduite : à la fin de la distillation, on refroidit, reprend le résidu à l'éther, traite au 5 noir, filtre et évapore à sec. On dissout le résidu dans 5 cm3 d'éther isopropyligue, ajoute 4 volumes d''éther de pétrole sous agitation, refroidit la solution à -60^0, ajoute de l'éther de pétrole jusqu'à formation d'un dépôt et décante. 10 On mélange le dépôt avec 22 cm3 d'éthanol et 113 cm3 d'une solution saturée d'acétate cuivrique, agite le mélange pendant une nuit, décante, lave le complexe cuivrique formé avec de l'eau et essore j on met le complexe en suspension dans l'éther de pétrole, agite pendant une heure dans un bain glace-eau, filtre, lave le 15 filtre avec de l'éther de pétrôle glacé, puis avec un mélange g^acé, d'éther de pétrole et d'éther (2-1) ; on dissout le précipité /lu chlorure de méthylène, acidifie par addition d'acide acétique dilué, ajoute du chlorure de méthylène, lave les phases chlorométhyléniques à l'eau, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et 20 enfin à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage ; on sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec ; on obtient le 3-oxo 8- hydroxy 9-chloro 6-tétradécyne oate d'éthyle, identique au précédente Stade E : ^-oxo 8-hydroz^ 2-chl°r0_cis^6-tétradéçène_0ate d'éthyle On introduit 240 mg de palladium sur sulfate de baryum h. 5 % 25 dans 15 cm3 d'acétate d'éthyle, purge et fait passer un courant d'hydrogène pendant trente minutes : après absorption de 6 cm3 d'hydrogène, on ajoute une solution de 3,03 g de 3-oxo 8-hydroxy 9-ohloro 6—tétradécyne oate d'éthyle dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle contenant 0,3 cm3 de quinoléine et rince avec 10 cm3 d'acétate 30 d'éthyle ; on purge, fait passer tin courant d'hydrogène pendant deux heures ; après absorption de 223 cm3 d'hydrogène, on filtre, rince le filtre à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'acide chlorhydrique 0,5 H, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous vide ; on ob- 35 tient 3 g de 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro cis 6-tétradécène oate d'éthyle sous forme d'un produit amorphe jaune pâle, soluble dans les alcools et l'éther et insoluble dans l'eau. Analyse î C^H^O^ŒL = 318,84 70 15908 15 2085652 Calculé : C f. 60,27 H 8,54 01 fi 11,12 Trouvé : 60,0 8,4 10,8 Spectre TJ.Y. éthanol : Infl. vers 226 my, E | = 25 5 Max à 243 mp. E ) y°m = 32 i oui Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade F : ^-oxo trans 8,£-,épox2. cis .6-tétradécène oate_dj_étli^le On dissout 5 g de 3-oxo a-hydroxy 9-chloro cis 6-tétradécène 10 oate d'éthyle dans 50 cm3 de terbutanol et ajoute, sous azote, 32 cra3 de solution de terbutylate de potassium 1 17 dans le terbutanol en agitant pendant quarante-cinq minutes, on ajoute du chlorure de méthylène, verse dans une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases orga-15 niques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous vide ; on chromâtographie le résidu sur gel de silice, élue au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1) et obtient 3,4 g de 3-oxo trans 8,9-époxy cis 6-tétradéeène oate d'éthyle sous forme d'un liquide jaune pâle, soluble dans la plupart 20 des solvants organiques usuels et insoluble dans l'eau. Analyse i gH2gO^ = 282,38 Calculé : C fc 68,05 H % 9,28 Trouvé ; 68,3 9,4 Spectre ÏÏ.Y. éthanol : 25 Max à 246 mp. E J ^ = 49 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade & : 3-N^P2.rr°lidyl trans 8,9-£pox,v 2-cis 6-tétradécadiène_ oate d'£thyle 30 On mélange 1,5 g de 3-oxo trans 8,9-époxy cis 6-tétràdécène oate d'éthyle,15 cm3 de benzène, 1,5 cm3 de pyrTolidine et 75 mg d'acide paratoluènesulfonique ; on. purge à l'azote et abandonne le mélange réactionnel pendant 4 jours, sous agitation et à température ambiante ; au bout de ce temps, on évapore à sec sous vide, ajoute 35 du toluène pour éliminer l'excès de pyrrolidine : on reprend au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, réextrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur 71 15908 16 2085652 sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous vide ; on obtient 1,9 g de 3-N-pyrrolidyl trans 8,9-époxy 2-cis b-tétraâécadiène oate d'éthyle sous forme d'un produit amorphe jaune foncé, soluble dans les alcools et le chloroforme et insoluble 5 dans l'eau. Analyse : C^H^O^IT = 335,47 Calculé : 4,17 Trouvé : 4,9 ' • Spectre ïï.Y. éthanol î 10 Infl. vers 230 my. E ] £_ = 70 I L/XH Max à 239-290 my. E 1 ^ - 740 i cm Spectre I.R. Absence de 0H Bandes à 1671 , 1565, '1446 et 1143 Cm"1 15 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade H : j3-£31-hydr£x^ trans l'-oct£n^l2 £yçlopentanone_2-carbox^late d'éthyle On introduit 9,3 g de 3-N-pyrrolidyl trans 8,9-époxy 2 cis 6-tétra- 20 décadiène oate d'éthyle dans 110 cm3 de tétrahydrofuran et ajoute, sous azote, 4,3 g d'amidure de sodium, on abandonne le mélange réactionnel pendant une nuit, sous agitation et à température ambiante j on verse le mélange dans une solution aqueuse de phosphate monosodique glacée, extrait au chlorure de méthylène, lave les 25 phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite an noir, filtre et évapore à sec sous pression réduite j on chromâto-graphie le résidu sur gel de silice et obtient 3,4 g de 3-(3'-hydroxy trans 1'-octényl) cyclopentanone 2-e:>r «oxylate d'éthyle, sous forme . d'un liquide jaune, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène 30 et le chloroforme et insoluble dans l'eau. Analyse ; 3ovH,.,o0 iî0 = 476,47 (dinitrobenaoate) Calculé : (J 57,93 H 7- 5,88 II p 5,38 Trouvé î 57,8 6,0 6,1 Pour autant qu-ri l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans 35 la littérature, Stade I % trans l'-octényl}. çyclo- pentanone 2-carboxylate d'éthyle 70 15908 17 2085652 On dissout 3 g de 3-(3'-hyâroxy trans 1 '-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle dans 10 cm3 d'éther, refroidit à 02C et ajoute 4 cristaux d'acide paratoluènesulfonique, puis 4 cm3 de dihydropyranne ; on laisse revenir le mélange réactionnel à la 5 température ambiante, ajoute du carbonate de sodium anhydre et agite pendant une heure, sous azote, on filtre, évapore sous pression réduite le solvant et l'excès de dihydropyranne et obtient 3,89 g de 3- (5'a-t étrahydr opyrannyloxy trans l'-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle, sous forme d'un liquide incolore 10 soluble dans les alcools, l'éther, et le chloroforme et insoluble dans l'eau. Analvse : = 356 Calculé 1 0 JS 68,85 H £ 9,29 Trouvé : 68,9 9,0 15 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 7015908 18 2085652 REVENDICATIONS 1) Les 3-(3'-: OR trans 1'-aiecnyl) cyclopentanone 2-carboxylates d'alcoyle de formule générale I : alc02C /V /0R (I) 5 dans laquelle aie représente un radical alcoyle inférieur, R •représente un atome d'hydrogène ou R1, R' représentant un groupe-^ ment acyle ou un radical oc-tétrahydropyrannyle et m est un nombre 2) Le 3-(3'-a-tétrahydropyrannyloxy trans l'-octényl) cyclopentanone hO' 2-carboxylate d'éthylè. ,3) le 3-(3'-hydroxy trans l'-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle. • 4) Procédé de préparation des composés selon- la revendication 1), caractérisé essentiellement en ce que l'on traite l'acide.propargyl-. h 5* acétique ou l'un do ses dérivés par un agent précurseur du groupement î acétate d'alcoyle pour obtenir un 2-oxo 6-heptyne oate d'alcoyle de ^ formule générale II : ,! dans laquelle aie représente ici et dans ce qui suit un radical 20; 1 alcoyle inférieur, dont on protège la fonction carbonyle en 3 par éthérification à l'aide d'un agent d'éthérification pour former un 3-alcoxy 6-yne 2-heptène oate d'alcoyle de formule générale III : ; entier égal à 3,4 ou 5 - EC=C-CH2-CH2-C0CH2C02alc II HGS0-CH2-CH2-Ç=CH-C02alc Oalc. III ' dans laquelle alc^ représente ici et dans ce qui suit un radical 25 alcoylé inférieur, que l'on condense sous forme de sel métallique 70 15908 19 2085652 avec un a-halogéno alcanal de fonaule générale IV : CH„(CHj CH-CHO 3 2 m » Hal IV dans laquelle Hal représente ici et dans ce qui suit un atome de chlore ou un atome de brome et m est un nombre entier égal à 3,4 ou ^ 5, hydrolyse par un agent acide le 3-alcoxy 8-hydroxy 9-halogéno 6-alcyne oate d'alcoyle obtenu"de formule générale V : Hal OH GH ( GH ) - Oalc^ V pour former un 3-oxo 8-hydroxy 9-halogéno 6-alcyne oate d'alcoyle de formule générale VI : Hal^OH CH,(CHJ -(lE~CH-C=0-(0Ho)o-0-CH„00„alc J 10 a VI que l'on hydrogène en présence d'un catalyseur métallique partiellement désactivé pour obtenir un 3-oxo 8-hydroxy 9-halogéno cis 6™ alcène oate d'alcoyle de formule générale VII : Hal pïï. GEL(GEL) -i3H-CH-GHsOH-(CHj „-C-CH„-C0n8lc 3 2 m 2'2 y 2 2 VII ■15 que l'on traite par un alcoolate de métal alcalin pour obtenir un trans époxy cis alcène de formule générale VIII : /°\ CH,(CEJ -CH-CH-CH=CH(CHjoC-CH„C0_alc 3 2 m 2 2|j 2 d 0 VIII 70 15908 20 2085652 sur lequel on fait réagir une aminé secondaire pour former l'énamine correspondante puis cyclise ce produit au moyen d'un agent basique, ce qui conduit au 3-(31-hydroxy trans 1'-alcényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'alcoylede formule générale I' : ^ OH alc02C ^ > (OH ) -OH / 2 m 3 (I') dont on peut éventuellement bloquer la fonction alcool secondaire par les méthodes usuelles pour obtenir les dérivés de formule générale I" : alc02C d") 10 dans laquelle II' représente un groupement acyle ou un radical oc-t é trahydropyranny1e. 5) Erocédé de préparation d'un 3-alcoxy 8-hydroxy 9-halogéno 6-alcyne oate d'alcoyle de formule générale Y : Hal pli 0H3(0H2)m-feH-0H-0H0-(0H2)2-0=0H-002alo Oalc^ V 15 dans laquelle Hal représente ici et dans ce qui suit un atome de chlore ou un atome de brome, aie et ale^ identiques ou différents représentent vin radical alcoyle inférieur et m est un nombre entier égal à 3,4 ou 5|caractérisé en ce que l'oii condense un 3-alcoxy 6-yne 2-heptène oate d'alcoyle de formule générale III : rl'JsO- CH„- OH., -0=QH~ 00 aie i ^ 20 •jalc1 in sous forme de sel métallique avec un. a-halogéno alcanal de formule générale IV, pour obtenir le composé désiré. 70 15908 21 2085652 6) Procédé de préparation d'un 3-(3'-hydrozy trans 1'-alcényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'alcoyle de formule générale I' : OH alc02C 0' (os2)m-^ (I') dans laquelle aie représente ici et dans ce qui suit, un radical 5 alcoyle inférieur et m est un nombre entier égal à 3,4 ou 5, caractérisé en ce que l'on cyclise au moyen d'un agent basique l'énamine correspondante du trans époxy cis alcène de formule générale "VIII : 7) Procédé selon les revendications 4) et 5) dans lequel on condense 10 le 3-alcoxy 6-yne 2-heptène oate d'alcoyle de formule générale III, sous forme de sel métallique avec 1'a-halogéno alcanal de formule générale IV, caractérisé en ce que l'on utilise le sel de lithium formé à partir du butyl lithium. 8) Procédé selon la revendication 4), caractérisé en ce que l'on 15 effectue l'hydrogénation du 3-oxo 8-hydroxy 9-halogéno 6-alcyne oate d'alcoyle de formule générale VI, en présence de palladium sur un support classique tel que le sulfate de baryum, partiellement désactivé par addition de quinoléine. 9) Procédé selon la revendication 4), caractérisé en ce que l'on 20 utilise comme alcoolate de métal alcalin pour la formation du trans époxy cis alcène de formule générale VIII, le terbutylate de potassium et la réaction s'effectue en milieu alcool terbutylique anhydre 10) Procédé selon la revendication 4), caractérisé en ce que 1'aminé 25 secondaire que l'on fait réagir avec le trans époxy cis alcène de formule générale VIII, est une aminé cyclique et plus particulièrement la pyrrolidine. 11) Procédé selon les revendications 4) et 6), caractérisé en ce que l'on utilise comme agent basique pour cycliser l'énamine corres- 30 pondante du trans époxy cis alcène de formule générale VIII, l'amidure de sodium et la réaction s'effectue au sein du tétrahydrofuran VIII 7D 15908 22 2085652 anhydre. 12) Procédé selon la revendication 4), caractérisé en ce que l'on bloque la fonction alcool seconâaire par action du dihydropyranne en présence d*acide paratoluènesulfonique pour obtenir le dérivé 5 pyrannyloxylé correspondant. 13) Procédé selon la revendication 4), caractérisé en ce que l'on traite l'acide propargylacétique avec le &,!!'-thionyldiimidazole, puis fait agir le composé résultant sur l'énolate magnésien du malonate acide d'éthyle pour obtenir le 3-oxo 6-heptyne oate ■jO d'éthyle dont on protège la fonction carbonyle en 3 par éthérification à l'aide de l'orthoformiate d'éthyle en présence d'acide sulfurique ou d'acide paratoluènesulfonique pour former le 3-éthoxy 6-yne 2-heptène oate d'éthyle que l'on condense avec l'a-chloroheptanal, hydrolyse par l'acide chlorhydrique le 3-éthoxy 15 8-hydroxy 9-chloro 6-yne 2-tétradécène oate d'éthyle obtenu pour former le 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro 6-tétradécyne oate d'éthyle que l'on hydrogène en présence de palladium partiellement désactivé par la quinoléine pour obtenir le 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro 6-tétradécène oate d'éthyle sur lequel on fait agir le terbutylate de potassium 20 en milieu terbutanol anhydre puis protège la fonction cétone en 3 du 3-oxo trans 8,9—époxy cis 6-tétradécène oate d'éthyle résultant sous forme de 3-H-pyrrolidyl puis cyclise ce produit au moyen de l'amidure de sodium ce qui conduit àu 3-(3'-hydroxy trans l'-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle désiré dont on peut éventuel-25 lement bloquer la fonction alcool secondaire par action du dihydropyranne en présence d'acide paratoluènesulfonique pour former le 3-(31-a-tétrahydropyrannyloxy trans l'-octényl cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle. 14) les 3-oxo 6-heptyne oatesd'alcoyle de formule générale II : 30 HC^G-CH2-CH2-00GH2C02alc II dans laquelle aie représente un radical alcoyle inférieur, et plus particulièrement le 3-oxo 6-heptyne oate d'éthyle. 15) Les 3-oxo 8-hydroxy 9-halogéno 6-alcyne oates d'alcoyle de formule générale VI î 70 15908 23 2085652 VI dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou un atome de broiae, aie représente un radical alcoyle inférieur et m est tin nombre entier égal à 3,4 ou 5 et plus particulièrement le 3-oso 8-hydroxy 9-chloro 5 6-tétradécyne oate d'éthyle 16) Les 3-oxo 8-hydroxy 9-halogéno cis 6-alcène oates d'alcoyle de formule générale VII : dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou un atome de brome, 10 aie représente un radical alcoyle inférieur et m est un nombre entier égal à 3,4 ou 5, et plus particulièrement le 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro cis 6-tétradécène oate d'éthyle 17) Les trans époxy cis alcènes de formule générale VIII ; ,-C02alc VII GEj(CH2 )m-ci-CH-0H=CH(CH2)2Ç-0H2-C02alc VIII 15 dans laquelle aie représente un radical alcoyle inférieur et m est un nombre entier égal à 3,4 ou 5 et plus particulièrement le 3-oxo trans 8,9-époxy cis 6-tétradécène oate d'éthyle.