FR 2102215 A1 19720407 FR 7129428 A 19710811 71 29428 1 2102215 La présente invention concerne de nouveaux composés synthétiques intéressants comme agents anti-"bactériens, comme suppléments nutritifs dans les nourritures pour les animaux, comme agents pour le traitement de la mammite du bétail, et comme agents thérapeuti-5 ques pour la volaille et les animaux, ainsi que pour les êtres humains, pour le traitement de maladies infectieuses provoquées par des bactéries Gram-positives et des bactéries Gram-négatives. Plus particulièrement, l'invention concerne certains acides 7-0 ,2,4-'Oxadiazole-5-one-4-acétamido)-céphalosporaniques substitués 10 en position 3 et certains acides 7-[N-(imidoyl substitué )-amino-acétamidoj céphalosporaniques, leurs sels, les bétaïnes et dérivés desasétoxylés correspondants et le procédé pour leur préparation, la littérature concernant les céphalosporines a été analysée et passée en revue par E.P. Abraham, Quart Rev. (Londres) 21, 231 15 (1967), par E. Van Heyningen, Advan. Drug Res., 4, 1-70 (1967) et brièvement dans "Annual Reports in Médicinal Chemistry", Academic Press, Inc., 111 Fifth Avenue, New York, New York 10003, par L.C. Cheney aux pages 96 et 97 (1967) et par K. Gerson et R.B. Morin aux pages 90-93 (1968). Il y a fréquemment des rapports sur de nouvelles 20 céphalosporines à 1* "Annual Interscience Conférence on Antimicro-bial Agents and Chemotherapy" (conférence annuelle sur les agents anti-microbiens et la chimiothérapie), comme l'indiquent les exemples de Sassiver et ses collaborateurs, "Aniimicrobial Agents and Chemotherapy" (1968), American Society for Microbiology, Bethesda, 25 Maryland, pages 101-114 (1969) et Nishida et ses collaborateurs, ibid. 236-243 (1970). L'acide 7-(oc-aminoacétamido)céphalosporanique est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 422 103 et l'acide 7-(gua-nidinoacétamido) céphalosporanique est décrit dans le brevet des 30 Etats-Unis d'Amérique N° 3 492 297. En ce qui concerne les céphalosporines servant d'intermédiaire dans la présente invention, de nombreuses méthylcéphalosporines, c'est-à-dire des acides 7-acétamidocéphalosporaniques, comportant en position a un noyau hétérocyclique contenant 2 ou 3 ou 4 hétéro-35 atomes et ayant souvent d'autres substituants sur le noyau hétérocyclique, font l'objet de rapports dans la littérature, par exemple dans les brevets des Etats-Unis d'Amériques classés dans la sous- 71 29428 2 2102215 classe 260-243, dont des exemples très récents sont les brevets des Etats-Unis d'Amérique F0 3 499 &93 ; ïï° 3 468 874 ; N°3 459 746; N° 3 464 999 ; N° 3 365 449 ; N° 3 360 515 et N° 5 351 597. La préparation de divers acides 7-[ct-amino-arylacétamido]-5 céphalosporaniques et des composés desacétoxylés correspondants [dans lesquels le radical aryle est un radical phényle ou 2- ou 3-thiényle substitués ou non substitués] est décrite dans les brevets britanniques N° 985 747, N° 1 017 624, N° 1 054 806 et N° 1 123 333; dans le brevet belge N° 696 026 ; dans les brevets des Etats-Unis 10 d'Amérique N° 3 311 621 et N° 3 352 858 ; dans le brevet japonnais N° 16 871/66 ; par Spencer et ses collaborateurs, J. Med. Chem., 9 (5), 746-750 (1966) et par Kurita et ses collaborateurs, J. Antibiotics (Tokyo) (A) 1_9, 243-249 (1966) ; voir également le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 485 819. 15 Les brevets des Pays Bas N° 68/11676 et N° 68/12382, et les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 3 489 750 et N° 3 489 751, décrivent des céphaloglycines comportant des noyaux substitués . On a décrit diverses 7- [ cc-amino-arylacé tamido ] cé phalo sporines dans lesquelles 1 atome d'hydrogène du groupe a-amino est remplacé 20 par un groupe carbonyle qui est fixé à son tour sur un autre fragment. Les plus anciennes ont été des précurseurs du type céphaloglycine et céphalexine où on a utilisé un groupe courant de blocage des peptides comme le groupe carbobenzyloxy, comme illustré par le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 364 212, le bre-25 vet belge N° 675 298, le brevet de la République d'Afrique du dud N° 67/1260 et le brevet belge N° 696 026. Gomme exemples ultérieurs, il y a les 7-(a-3-acyluréido-arylacétamido)céphalosporines décrites dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 792 757 déposée le 21 janvier 1969 par Charles Truman Holdrege, les 6-[a-30 (3-imidoyluréido)arylacétamido]céphalosporines décrites dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 855 375 déposée le 4 septembre 1969 par Charles Truman Holdrege et les 7-[a-(3-guanyl-1-uréido)arylacétamido]céphalosporines décrites dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 793 909 déposée le 24 janvier 35 1969 par Donald Neil McG-regor. La présente invention propose de nouveaux composés qui ne "sont pas suggérés par la technique antérieure et qui sont efficaces contre 71 29428 3 2102215 des bactéries Grram-positives et contre des bactéries G-ram-négatives et en particulier contre certains micro-organismes entériques. Par conséquent, la présente invention propose un composé de formule (III) : /s\ CH CH2 I I N C - CH^A % COOM 5 [où A est un atome d'hydrogène ou un radical acétoxy, 2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)thio, pyridinium, picolinium ou lutidinium ; M est un atome d'hydrogène, un cation acceptable du point de vue pharmaceutique et non toxique, ou bien une charge anionique lorsque A est l'un des radicaux ammonium quaternaire précités ; et Y 10 est un groupe de formule : 0 11 CHg - C - NH - CH Î! 0 III où Z est un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, monoàalogénoalkyle inférieur, dichlorométhyle, trichlorométhyle, alcényle inférieur comportant 2 à 6 atomes de carbone, 71 29428 4 2102215 _ »«JT _ ~'TT fy Cl- O "" ' N , 0 ^ H C ?p r 71 29428 5 2102215 12 3 où n vaut zéro ou un ; et E. , R et E sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical nitro, dialkyl(inférieur)amino, alcanoylamino inférieur, alcanoyloxy inférieur, alkyle inférieur, amino, hydroxy, alkylthio inférieur, alkoxy inférieur, sulfamyle, chloro, iodo, 5 fluoro ou trifluorométhyle)], ainsi que ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. En d'autres termes, les composés de la présente invention répondent à la formule (I) 0 S Il / \ Z - C - NH - CHc - C - NH - CH CH ÇH0 Il 2 I I I 2 NH 0 = C N C - CKcA \ // 2 I C I COOM et à la formule (II) : 0 S n / \ CH2 - C - NH - CH CH CH2 0 = C N C - CHpA \ ^ Z -r N C ' I COOM " J J. \ ^ „ II 10 [où A, M et Z ont le sens défini ci-dessus]. 71 29428 6 2102215 La r^reaente inv'ention propose également un procédé pour pré parer un composé de formule (III) : II Y - CHr, - C - NH - CH I III 0 ch chp I c - ch2a l coom [où A, M, Y et Z répondent aux définitions ci-dessus], caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : N - B = 0 0 «t 5 [où Z a. le sens défini ci-dessus et B est h ou -CI^ C X (où X est un atome de chlore, de brome ou d'iode)] ou son équivalent fonctionnel jouant le rôle d'agent d'acylation, avec un composé de formule : Q nh ch2a • 71 29428 2102215 [où. A et M ont le sens défini ci-dessus ; Q est H ou 0 X - OÏL, - C - (où X a le sens défini ci-dessus)], à la 0 If 5 condition que, lorsque B est H, Q est X - CI^ C 0 It et, lorsque B est -CHg - C - X ou son équivalent fonctionnel, Q est H, pour produire un composé de formule (II) CH« " 0 II C - NH - CH S / \ CH CH, I I -N " I 0 0 0 r C II N \ * c • I COOM C - CHgA [où A, M et Z ont le sens défini ci-dessus] et, si on le désire, 10 on soumet ce composé de formule (II) à une hydrogénation pour produire le composé de formule (I) : » ./ \ z-C-NH-CH„-C-NH- CH CH CH. Il 2 | | | 2 NH 0 = C N C - CH0A \ // 2 C I l COOM [où A, M et Z ont le sens défini ci-dessus]. Comme cations acceptables du point de vue pharmaceutique et non toxiques, il y a des cations métalliques comme les cations 15 sodium, potassium, calcium, aluminium etc., le cation ammonium et 71 29423 8 210221S les cations ammonium substitués, par exemple les cations d'aminés non toxiques comme les trialkylamines dont les groupes alkyle sont inférieurs, comme par exemple la triéthylamine, etc., la procaïne, la dibenzylamine, la N-benzyl-bêta-phénéthylamine, la 1-éphénamine, 5 la N,N'-dibenzyléthylènediamine, la déhydroabiétylamine, la N,N'-bisdéhydroabiétyléthylènediamine, une N- alkyl(inférieur)-pipéri-dine, par exemple la N-éthyl-pipéridine ou bien d'autres aminés de ce genre qui ont servi à former avec la benzylpénicilline des sels acceptables du point de vue pharmaceutique et non toxiques. On pré-10 pare de préférence de tels sels en traitant par une base forte la forme acide libre (ampholyte ou "zwitterionM) des composés de formule (i) du produit. En plus, les composés de formule (I) forment des sels d'addition d'acides et notamment des sels d'addition d'acides minéraux 15 comme le chlorhydrate, le bromhydrate,le iodhydrate,le sulfate, le sulfamate et le phosphate, et des sels d'addition d'acides organiques comme le maléate, le fumarate, le malate, le mandélate, l'as*-corbate, le para-toluène-suifonate, le {3-naphtalène-sulfonate, etc. 20 tion, les composés existent sous la forme de l'ampholyte ou du "zwitterion", et Z est un radical phényle, benzyle, thényle, thié-nyle, furyle ou alkyle inférieur et de préférence un radical berzyle, 2-thényle ou 3-thényle. On prépare de préférence les composés de formule (II) ci-dessus 25 par acylation directe de l'acide 7-aminocéphalosporanique ou de l'acide 7-amino-3-désacétoxycéphalosporanique, ou d'un sel de ces acides, à l'aide d'un chlorure d'acide de formule : Dans lea modes préférés de réalisation de la présente inven- 0 z n - ch2 II - C - Cl 71 2.9428 9 2102215 [où Z a le sens indiqué ci-dessus] ou d'un équivalent fonctionnel comme agent d'acylation d'un groupe amino primaire, en utilisant les conditions connues en pratique pour la préparation de composés ,et comme la cephalothine / les composes décrits par exemple dans le 5 "brevet des Etats-Unis d'Amérique H0 3 322 750. En outre, parmi les équivalents fonctionnels que l'on peut utiliser comme agents d'acylation dans le procédé de la présente invention, il y a les anhydrides d'acides correspondants, notamment les anhydrides mixtes et en particulier les anhydrides mixtes pré-10 parés à partir d'acides plus forts comme les mono-esters aliphati-ques inférieurs de l'acide carbonique ou d'acides alkyl- et aryl-sulfoniques et d'acides présentant davantage d'empêchement stérique, comme l'acide diphénylacétique. En outre, on peut utiliser un azide d'acide ou bien ui^ester 15 ou thioester actif (par exemple avec le p-nitro-phénol, le 2,4- dinitrophénol, le thiophénol, l'acide thioacétique) pu bien on peut copuler l'acide libre lui-même avec l'acide 7-aminocéphalosporanique après avoir d'abord fait réagir cet acide libre avec le chlorure de N,N'-diméthylchloroformiminium (voir le brevet britannique 20 N° 1008 170 et Novak et Weichet, Expérientia XXI/6,360 (1965)) ou en utilisant des enzymes ou un N,IT'-carbonyldiimidazole ou un N,N'-carbonylditriazole [voir le brevet de la République d'Afrique du Sud N° 63/2684] ou un réactif du type carbodiimide, en particulier le N,ïP-dicyclohexylcarbodiimide, le N,N'-diisopropyl-carbodiimide ou 25 le N-cyclohexyl-N1-(2-morpholinoéthyl)carbodiimide ; [voir Sheehan et Hess,J« Amer. Chem. Soc. 77, 1067 (1955)] ou.en utilisant un réactif du type alcynylamine [voir R. Buijle et H.G> Viehe, Angew. Chem. International Edition 3,582 (1964)] ou. un un réactif du type cétène-imine [voir C.l. Stevens et M.E. Mond, J. Amer. Chem. Soc. 30 80, 4065 (1958)] ou un réactif du type sel d'isoxazolium [voir R.B. Woodward, R.A. Olofson et H. Mayer, J. Amer. Chem. Soc. 83, 1010 (1961)]. Un autre équivalent du chlorure d'acide est un azolide correspondant, c'est-à-dire un amide de l'acide correspondant dont l'atome d'azote de la fonction amide fait partie d'un noyau penta-35 gonal quasi aromatique contenant au moins 2 atomes d'azote, à savoir un noyau d'imidazole, de pyrazole, les triazoles, le benzimi-dazole, le benzotriazole et leurs dérivés de substitution. Comme 71 29423 10 2 i02215 exemple du procédé général de préparation d'un azolide, on fait réagir le N,N'-carbonyldiimidazole avec un acide carboxylique en des proportions équimolaires à la température ambiante dans du tétra-hydrofurarme,du chloroforme, du diméthylformamide ou ur^solvant 5 inerte similaire pour former l'imidazolide d'acide carboxylique avec un rendement pratiquement quantitatif et libération de gaz carbonique et d'une mole d'imidazole. les acides dicarbôxyliques donnent des diimidazolides. Le sous-produit, l'imidazole, précipite et on peut le séparer et isoler 1'imidazolide, mais cela n'est pas 10 essentiel. Les procédés pour réaliser ces réactions afin de produire une céphalosporine, et les procédés servant à isoler la cépha-losporine ainsi produite, sont bien connus en pratique (voir les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 3 079 314 ; N° 3 117 126 et N° 3 129 224 et les brevets britanniques K° 932 644 ; " N° 957 570 15 et P 959 054). On transforme les composés de formule (II) ci-dessus en ceux de formule (I) par hydrog'énation, et de préférence par hydrogénation effectuée au voisinage de la température ambiante sur un catalyseur du type nickel de Baney, d'une solution aqueuse d'un sel ou bétalne 20 du composé de formule (II) et de préférence un sel de sodium ou de potassium. La pression d'hydrogène est de préférence égale ou supérieure à 3,5 bars environ. On produit les bétaïnes de formule (II) en faisant réagir les composés ci-dessus [dans lesquels A est un radical acétoxy] 25 avec de la pyridine, de la picoline ou de la lutidine par le procédé de Spencer et ses collaborateurs, J. Org. Chem"., 22, 500 (1967). On produit les composés de type 3-[2-(5-méthyl-1,3,4-thiadia-zolyl) thiométhyle] en faisant réagir un composé ci-dessus (dans lequel A est un radical acétoxy) avec la moitié de son poids de 5-30 méthyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazole, de préférence dans un système aqueux, par exemple dans un tampon de phosphate à pH 6,4 pendant un petit nombre d'heures à 60°C. Le produit voulu précipite sous forme d'une h'îzile ou d'un solide. Les composés selon la présente invention, répondant aux défi-35 nitions ci-dessus, sont particulièrement utiles du fait qu'ils exercent une puissante activité anti-bactérienne contre les bactéries Gram-positives et les bactéries Gram-négatives. Plus particulièrement, 71 29428 n 2102215 les composés répondant à la^tructure (I) présentent in vitro une très puissante activité contre les organismes entériques qui résistent aux céphalosporines disponibles à l'échelle commerciale. les composés selon la présente invention, qui contiennent le 5 groupe a(1,2,4-oxadiazole-5-one-4-yle) substitué en position 3, sont en premier lieu utiles à titre d'intermédiaires pour la préparation des composés correspondants contenant la chaîne latérale 7-N-(imidoyl substitué)aminométhyle. Ces derniers sont des agents anti-bactériens bien plus puissants. 10 Pour le traitement des infections bactériennes de l'être hu main, on administre les composés de la présente invention, contenant la chaîne latérale citée en dernier lieu, par voie topique, orale et en particulier parentérale, selon le^ modes opératoires classiques pour l'administration d'un antibiotique, en une quanti-15 té d'environ 5 à 125 mg/kg/jour, et de préférence/une quantité de 15 à 50 mg/kg/jour, en des doses divisées, par exemple 3 ou 4 fois par jour. On administre les composés sous forme de doses unitaires contenant, par exemple, 125, 250, 500, .1000 au 2000 mg d'ingrédient actif, avec des véhicules ou excipients appropriés, acceptables du 20 point de vue physiologique, les doses unitaires peuvent être sous la forme de préparations liquides comme des solutions, des dispersions, des émulsions, ou bien être sous forme solide comme dans le cas de comprimés, de capsules, etc. les composés selon la présente invention sont utiles également 25 pour la décontamination de machines de remplissage et de récipients servant pour des cosmétiques et comme produits topiques pour éviter ou, tout au moins, diminuer la contamination très courante de ces produits par des micro-organismes G-ram-négatifs. Dans un tel cas, on utilise une solution aqueuse ayant une concentration d'au moins 30 1 mg/ml et une durée de contact d'au moins une heure. On prépare les acides de départ, répondant à la formule N - CHgCOOH 71 29428 12 2102215 par des procédés classiques de synthèse à partir de nitriles connus par le schéma réactionnel suivant, où Z à le sens précité (et comme illustré dans les exemples ci-après). Z - ON NELjOH.HCl Z - C - NH2 selon Beil. £ 304, II 214 5 ^ [ynw et les références qu'il * contient et selon celles Na-pCO^ de Chem. Rev.62, 155(1962) H20 - EtOH Z - C - NHo CICOOEfc 10 H Z NH N - OH > I. \ N |, \ C6H6 - pyridine N \ i J ^0 OH selon Beil. 27, 644, II 698 et les références qu'il contient ou selon Helv. Chim. Acta 47, 838 (1964) ou le brevet des Etats-Unis d'Amérique ïï° 3 264 318 et aussi selon H. Ulrich "The Chemistry of 15 Imidoyl Halides", Plénum Press, 1968 -.aux pages 86-87, et selon les références que contient cet ouvrage, et selon Chem. Abst. 65_, 18576d. ZT —•m BrCHgCOOEt z_. N - CHgCOOEt I __ > Il 0 NaOCH, ^ '3 ^ o ^ ^ 0 CH,0H y Z-i N - CH COOEt Hydrolyse „ „ _T ^ 2 > Z -, N - CH COOH N v 0 " 0 Je. là —j -iN S. \ 2 \ Q N - CHoC00H PCl^ Z -n— N - CHgCOCl ■Jj N - CHgUOOH i'Ul^ Z-p. N. o-^° * 0 CH2C12 ° 71 29428 '2102215 13 Comme exemples supplémentaires de tels intermédiaires que l'on trouve dans la littérature, on peut citer les inteimédiaires « suivants : TABLEAU I 5 Structure Références O- c - mr n £ noh O- c - nh, II noh Beil. 9, 304,11 214. C.A. 52, 7292 b. l! ' sy— 0 - nh, Il * noh O" CH2 " g ' n - oh Beil. 18, 290. Beil. 9,446, II 305. Q- -, n n ^0^ oh Beil. 22,644,11 698 et les références qu'on y trouve oh C.A. 62,P5283 b ; brevet des Pays-Bas N° 64 02833» C.A. 68, P95829 t. v\ /r"*T~ï 1 n-o>-oh Beil. 27, II 710. (f >s— ch=ch—r n Ijl ch3o ^0-^OH II \ oh Ber. 22, 2399. C.A. 68, P95829 t. 71 29428 14 2102215 TABLEAU I (suite) Structure Références -O-i « oh P~Os« Cl C.A. 68, 21886 n. C.A. 6SL, 96597 y. C.A. 68, 21886 n. C.A. 69, 96597 y. C.A. 68, 21886 n. C.A. 69, 96 597 y. 01 ^—H C.A. 68, 21886 n. Tl xO Qxx n0„ oh o ch2cn C.A. 68, 21886 n. C.A. 62, 96597 y. C.A. 68, 21886 n. 0.a..62, 96597 y. „ \ C.A. 68, 21886 n. 0„n ^ ^ n ^ ,] C.A. 62., 96597 y. ^O^OH Berichte.22.2418 (1889) Campaigne, McCarthy, JACS, I£,4466 (1954). Campaigne, Le Suer, JACS,70, 1555 (1948) 71 29420 15 2102215 TABLEAU I (suite) Structure Références f! Ti Blicke, Léonard. JACS, ^ CHgCN (1946) ® Crowe,Nord,J. Org. Chem., 1_5,81 (1950) Disponible dans le commerce (Aldrich) Meltzer, Lewis, Eing JACS,77,4062 (1955) vS^1" ^ C.A. 43, 3816 (1949) CN D CHgCN TT cr N MacDowell, G-reenwood, J. Hetero. Chem. 2_, 44 (1965) a Disponible dans le —CHgCN commerce (Aldrich) il CN Ber. 14, 1058 (1881) -0' ~~ Prijs Helv. Chim. Acta., 31, 571 (1948) Disponible dans le commerce (Aldrich) Burger, Walter, JACS, 72. 1988 (1950) 71 29420 16 2102215 TABLEAU I (suite) Structure Références Winterfeld, Flick, Arch. Pharm. 26,448 (1956) Sperber et collaborateurs. JACS, 73, 5752 (1951) CN J.M \ V ^N CN 'N CN / Disponible^&ans le commerce (Aldrich) Les nitriles aromatiques et aliphatiques sont des composés bien connus que l'on prépare.,, par exemple, par les procédés indiqués 5 dans des manuels classiques comme "Organic Préparations" de Conrad Weygand, Interscience Publishers, Inc. New York (1945) aux pages 115, 255 et 367, et "The Chemistry of The Carbon Compounds" par Victor Van Richter dans l'ouvrage de Richard Anschutz, troisième édition anglaise, Elsevier Publishing Co., Inc., New York (1946) 10 au volume III aux pages 304-306 et au volume I aux pages 325-327 et dans "Iaboratory Methods of Organic Chemistry" [procédés/de laboratoire en chimie organique] par L. G-attermann, revu par H. Wieland, traduit de la vingt quatrième édition, MacMillan and Co., Limited. 71 29428 17 2102215 Londres (1943) aux pages 137-138. On peut utiliser aussi le mode opératoire suivant ; on mélange 11,1 g (0,1 mole) de 2-Furamide (Eastman Kodak Co.) et 21 g (0,15 mode) d'anhydride phosphorique, et l'on chauffe à l'ai-5 de d'un "bec Meker (doucement au début, puis plus fortement) jusqu'à ce que le 2-cyanofura2me/j(listille à 130°-140°C j on obtient 5,6 g. On prépare de tels amides par des procédés publiés, comme ceux illustrés dans le tableau II suivant, où l'on doit comprendre que des acides sont transformés en chlorures d'acides par traitement 10 à l'aide de chlorure de thionyle, et l'on transforme les chlorures d'acides en amides par réaction avec l'ammoniac : 71 29428 18 2102215 TABLEAU II Amide Exemples de sources amide conh2 Acide, chlorure d'acide, amide: Looker, ^ JL Wilson, J. Heterocyclic Chem. 2 (4), - ^ 348 (1965). Acide, chlorure d'acide, ester éthylique: CONH Hurd, Mori, J. Am. Chem. Soc. 77, 2 5362 (1955). a" // |J il wx,"2 ces qu'on y trouve. jJ-CH, conh, Qy "3 conh, Acide, ester éthylique, amide: NNS^' U. S. 3,060,187. rnww Acide, ester éthylique: Beil. 27, 317 CH35N__/ uwn2 Amide: C.A. £8: 3409. Kochetkov, n Sokolov, Luboshnikova, Zh. Obshch. ^Ô^-CH^ Khim* 2^» 1778-85 (1962). Quilico, Panizzi, Gazz. Chim, Ital. 22.» 458 (1942). CONHq Quilico, Stagno d'Alcontres, Gazz. Chim. 0 Ital, 22. 654 (1949). nr^ra Mina, Rateb, Soliman, J. Chem, Soc. 1962, "Nv./ 2 4234. Amide: disponible dans le commerce Amide, acide: Beil. 2J, 707. CH^ ^ ^.CONHg Chlorure d'acide': aisément préparé par des h | C procédés connus. *NO> Acide, chlorure d'acide: brevet des Etats-Unis d'Amérique N°2 996 501 et les référen- Acide, chlorure d'acide: brevet des Etats- h,c ii m ■ }Unis d'Amérique N°2 996 501 précité et les W H yy références qu'on y trouve. 71 2942" 19 2102215 Autre procédé pour préparer des composés de formule générale (II) î On peut préparer des composés de formule générale (II) par la réaction de l'acide 7-bromacétamidocéphalosporanique avec une 5 1,2,4-oxadiazole-5-one substituée en position 3, en opérant comme suit : NH J. BrCHgCONH■ ■o" ^0 a N/ èooH ch20 0 II c - ch. Base : triéthylamine ou 2,6-lutidine; solvant: té tra-hydrofuranne, dioxanne, CHpCl^, CHCl, ou diméthylformamide. 5 . n-ch2conh S J 0 0 J—\ /^oc - CH, tt c I cooh 5-Hydroxy-3-(2'-thiényl)-1,2,4-oxadiazole : On chauffe au reflux durant 17 heures un mélange de 176,1 g (1,61 mole) de 2-thiénonitrile, 11,9 g (1,61 mole) de chlorhydrate 10 d'hydroxylamine, 85,3 g (0,805 mole) de carbonate de sodium, un litre d'éthanol à 95 # et 300 ml d'eau. On enlève par filtration une faible quantité de solide. On ajoute de l'eau supplémentaire au filtrat et l'on chasse l'éthanol par distillation sous pression réduite, ce qui provoque la séparation du produit cristallin. On filtre le 15 produit et le Hâve à l'eau. On chauffe le produit brut avec du benzène, et la plupart de ce produit passe en solution. Par refroidis- 71 29428 20 2102215 sement de ce mélange, on obtient, après filtration et séchage, 170,9 grammes de 2-thiophènecarboxamide-oxime ; le point de fusion est de 87°-88°C (la référence de littérature est Beil. 1_8, 290). On ajoute progressivement 130,2 g (1,2 mole) de chlorofor-5 miate d'éthyle à une solution, chauffée et soumise à agitation, de 170,9 g (1,2 mole) de 2-thionophènecarboxamide-oxime, 96»5 ml de pyridine et 300 ml de benzène. Une réaction exothermique se produit et provoque le reflux du mélange. On chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes après l'achèvement de l'addition du chlorofor-10 miate d'éthyle. On refroidit légèrement le mélange et l'on ajoute 600 ml d'eau. On chasse le benzène par distillation, et l'on chauffe le mélange aqueux restant au reflux durant 2 heures et demi. Après avoir laissé refroidir durant 16 heures environ,on filtre le produit et le lave à l'eau. On dissout le produit brut dans une solu-15 tion aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, on traite la solution par du charbon, et l'on précipite à nouveau par acidification à l'acide acétique. On obtient 139,4 g de 5-hydroxy-3-(2'-±hiényl)-1,2,4,-oxadiazole ; le point de fusion se situe entre 185° et 190°C (avec décomposition). Les spectres de résonance magnétiques nucléaire 20 et dans 1'infra-rouge correspondent bien à ceux attendus dans le cas du composé voulu. 3-(21-furyl)-5-hydroxy-1,2,4-oxadiazole s On chauffe au reflux durant 16 heures environ un mélange de 69,5 g (0,746 mole) de 2-furylnitrile[Ber. 1J, 1058 (1881)], 51,8g 25 (0,746 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine, 39,5 g (0,373 mole) de carbonate de sodium, 500 ml d'éthanol à 95 # et 150 ml d'eau. On filtre le mélange et l'on ajoute 150 ml d'eau. On chasse l'éthanol par distillation sous pression réduite. On extrait à plusieurs reprises la phase aqueuse à l'aide d'acétate d'éthyle. On groupe les 30 extraits organiques, on les traite par du charbon , on les déshydrate par du sulfate de sodium et l'on enlève le solvant sous pression réduite, ce qui laisse sous forme d'une huile visqueuse 88,9 g de 2-furylamide-oxime (la référence de littérature est C.A. 52. 7292 b). 35 On ajoute lentement 76,5 g (0,705 mole) de chloroformiate d'éthyle à une solution, chauffée et soumise à agitation, de 88,9 grammes de 2-furylamide-oxime, 56,7 ml (0,705 mole) de pyridine et 200 ml de benzène. Une fois achevée l'addition du chloroformiate 71 29428 2102215 d'éthyle, on chauffe le mélange réactionnel au reflux durant 15 minutes supplémentaires. On ajoute 400 ml d'eau et l'on chasse le benzène par distillation. On chauffe le mélange aqueux restant au reflux durant deux heures et demifi à trois heures. 5 Après son refroidissement dans un bain de glace, on recueille par filtration le produit solide et le lave à l'eau. On dissout le produit dans une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, on traite par du charbon, on acidifie la solution à l'acide acétique tout en refroidissant à la glace, on filtre 10 le produit qui a précipité de nouveau et on le lave soigneusement à l'eau glacée. On purifie de nouveau le produit de la même façon, ce qui, après séchage sous vide sur anhydride phosphorique, donne 50,1 g de 3-(2'-furyl)-5-hydroxy-1,2,4-oxadiazole ; ce produit se décompose au-dessus de 210°. 15 Analyse : Calculé pour CgH^N^O^ : C, 47,37 ; H, 2,65 ! Hj 18,42 Trouvé î C, 47,27 5 H, 2,91 ï N, 18,39 Des exemples illustrant la préparation de composés selon la présente invention suivent. Ces exemples sont donnés afin 20 d'illustrer, mais nullement de limiter, la présente invention. Toutes les températures sont en degrés centigrades, le "Skellysol-ve B" est une fraction d'éther de pétrole bouillant entre 60° et 68°C, et constituée essentiellement de n-hexane. Exemple 1 25 3-benzyl-1.2.4-oxadiazole-5-one. On ajoute une solution de 117,2 g (1 mole) de phényl-acétonitrile dans 200 ml d'éthanol à 95 $ à un mélange, soumis à agitation, de 69,5 g (1 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine, 53 g (0,5 mole) de carbonate de sodium, 200 ml d'eau, et 400 ml 30 d'éthanol à 95 On chauffe le mélange au reflux pendant trois heures et demie, on le garde à la température ambiante durant deux jours puis on le chauffe au reflux, durant trois heures encore. On chasse l'éthanol par distillation sous pression réduite. On ajoute du benzène au résidu et l'on sépare la couche aqueuse. 35 On déshydrate par du sulfate de sodium la solution benzénique contenant la phénylacétamide-oxime, on filtre et concentre jusqu'à un volume d'environ 400 ml. la référence bibliographique 11 29428 22 2102215 concernant la phényl-acétamide-..oxime est : Beil. 2» 446, II 305. On ajoute 96 ml (1 mole) de chloroformiate d'éthyle progressivement à l'aide d'une ampoule à robinet à la solution préparée ci-dessus de phénylacétamide- oxiae.dans du benzène, 5 plus 80,5 ml (1 mole) de pyridine, initialement à la température ambiante. La réaction exothermique provoque le reflux du mélange. On chauffe le mélange au reflux durant 15 minutes supplémentaires, on refroidit un peu et ajoute 500 ml d'eau. On chasse le benzène par distillation et l'on chauffe le mélange 10 aqueux restant au reflux durant deux heures et demie encore. Il se sépare une huile que l'on fait passer par extraction dans du benzène. On extrait la phase benzénique avec 175 nil d'une solution à 20 i° d'hydroxyde de sodium et puis avec 50 ml d'eau. On mélange les extraits basiques, on les acidifie avec de l'a-15 cide acétique, ce qui donne des cristaux huileux. On fait re- . cristalliser dans du benzène le produit brut ; le point de fusion se situe entre 80° et 94° ; le rendement est de 41 g. On mélange le produit avec 100 ml d'eau et 50 ml d'une solution à 20 i» d'hydroxyde de sodium, et l'on chauffe le mélange pendant 20 une heure au bain-marie bouillant. Après son refroidissement, on acidifie la solution à l'acide acétique. On ajoute 100 ml d'eau en supplément pour rendre le mélange plus fluide. On recueille le produit par filtration. On dissout le gâteau de filtre humide dans 500 ml environ de chloroforme tout en chauffant. 25 On déshydrate la solution avec du sulfate de sodium, on filtre, et l'on chasse le solvant sous pression réduite. On extrait le résidu avec trois portions, de 250 ml chacune, de cyclohexane bouillant et avec 500 ml d'un mélange bouillant 1:1 de cyclo-hexane-benzène. On met le résidu insoluble en suspension dans 30 le cyclohexane et on le recueille par filtration. On obtient 25,2 g de 3-benzyl-1,2,4-oxadiazole-5-one ; le point de fusion se situe entre 109° et 112° (Beil. 27. II 710 indique un point de fusion/4f5°C). Le spectre dans l'infrarouge correspond à celui attendu dans le cas du produit voulu. 35 Acide 3-benzvl-1.2.4-oxadiazole-5-one-4-acétique. On agite une solution de 25 g (0,142 mole) de 3-benzyl-1,2,4-oxadiazole-5-one, dans 300 ml de méthanol avec 20 g de 71 29428 23 2102215 tamis moléculaires en poudre ("Linde 4AW) durant une heure à la température ambiante. On sépare par filtration le tamis moléculaire. Au filtrat soumis à agitation, on ajoute 8,45 g (0,156 mole) de méthylate de sodium et puis 26,2 g (0,156 mole) de bro-5 macétate d'éthyle. On chauffe le mélange au reflux durant 18 heures. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite. Au résidu, on ajoute 200 ml d'acide acétique et 100 ml d'acide chlorhydrique 6N, puis l'on chauffe le mélange au reflux durant une heure et demie. On chasse les solvants par distillation 10 sous pression réduite. On ajoute au résidu de l'eau et du benzène, ce qui provoque la cristallisation du produit. On filtre le produit, on le lave sur le filtre avec de l'eau et du benzène, et on le sèche à l'air. On fait recristalliser le produit brut dans du toluène, avec un traitement par du charbon, ce qui donne 15 15,9 g d'un produit cristallin blanc après séchage sous vide sur anhydride phosphorique ; le point de fusion se situe entre 111° et 113°. Les spectres dans l'infrarouge et de résonance magnétique nucléaire correspondent à ceux attendus dans le cas du produit voulu. 20 Analyse : Calculé pour C^H^q^O^ : C, 56,41 ; H 4,30 ; N, 11,96 Trouvé : 0,56,61 ; H 4,42 ; ET, 12,21 Chlorure de 3-benzyl-1.2.4-oxadlazole-5-one-4-acétyle On fait passer pendant une courte période de temps 25 (2 minutes) du gaz chlorhydrique dans une solution de 5,0 g (0,0214 mole) d'acide 3-benzyl-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétique dans 200 ml de chlorure de méthylène. A la solution limpide résultante on ajoute 5,8 g (0,0278 mole) de pentachlorure de phosphore (effervescence) et l'on garde le mélange à la tempé-30 rature ambiante durant une heure en le faisant tourbillonner de temps à autre. On chasse le solvant sous pression réduite. On triture le résidu cristallin avec du cyclohexane et l'on sèche à pression réduite. Le spectre dans l'infrarouge (huile de vaseline ou Nujol) correspond bien au spectre attendu dans 35 l^èas du chlorure d'acide voulu. 71 29428 24 2102215 7-(3-benzyl-1,2 ,4-oxadiazole-5-oae-4-acétamido )-céphalosporanate desodium. On ajoute en une seule fois une solution de chlorure de 3-benzyl-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétyle (préparée à partir de 5 5,0 g (0,0214 mole) de l'acide) dans 100 ml d'acétone à un mélange, soumis à agitation rapide, de 5,72 g (0,0214 mole) d'acide 7-aminocéphalosporanique, 7,2 g (0,0856 mole) de bicarbonate de sodium, 150 ml d'eau et 50 ml d'acétone à la température ambiante. Après 45 minutes d'agitation, on extrait le mélange 10 réactionnel à deux reprises à l'aide d'acétate d'éthyle. Sur la phase aqueuse, on obtient une couche d'acétate d'éthyle et l'on acidifie par de l'acide phosphorique à 42 On enlève par filtration de la matière insoluble, avant d'effectuer la séparation des phases. On effectue deux extractiongfeupplémentaires 15 de la phase aqueuse à l'aide d'acétate d'éthyle. On groupe les extraits d'acétate d'éthyle, on les lave trois fois à l'eau, on les déshydrate à l'aide de sulfate de sodium, on filtre et traite par 7,6 ml (0,02 mole) de 2-éthylhexanoate de sodium dans du 1-butanol. Au bout d'une demi-heure environ, on concen-20 tre un peu le mélange et l'on recueille le produit par filtration, on le. lave à l'acétate d'éthyle et le sèche sous vide sur anhydride phosphorique ; on obtient 6,4 g d'un produit qui se décompose à 215°-220° après avoir d'abord présenté un assom-brissement à une température supérieure à 160° environ. Les 25 spectres dans l'infrarouge et de résonance magnétique nucléaire sont conformes à ceux attendus pour le produit voulu. Analyse : Calculé pour gN 0gSNa : 0,49,41 5 H, 3,75 ; N, 10,98 Trouvé : C, 48,89 ; H, 3,86 ; H, 10,86 30 Acide 7-[H-( phénylacetimidoyl)aminoacétamido1céphalosporanique. On hydrogène une solution de 5,2 g de 7-(3-benzyl-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétamido)céphalosporanate de sodium dans 200 ml d'eau, en présence d'un catalyseur du commerce (nickel de Raney U"0 28) dans un appareil d'hydrogénation de Parr à une 35 pression initiale de 3,5 bars durant -une heure à la température ambiante. On enlève le catalyseur par filtration. On ajuste le 71 29428 25 2102215 pH du filtrat à 3 à l'aide d'acide chlorhydrique 6N puis à 4,2 à l'aide d'une solution aqueuse à 20 # d'hydroxyde de sodium. On concentre la solution jusqu'à faible volume. On enlève par filtration une faible quantité de solide. On concentre le 5 filtrat à siccité. On ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu et l'on chasse par distillation cet acétate d'éthyle pour enlever les dernières traces d'eau. On répète une fois encore le traitement à l'acétate d'éthyle. On obtient 3,2 g. Les spectres dans l'infrarouge et de résonance magnétique nucléaire correspondent 10 à ceux attendus pour le produit voulu. Exemple 2 5-hvdroxv-5-phénvl-1.2.4-oxadiazole. On ajoute une solution de 103,1 g (1 mole) de benzoni-trile dans 400 ml d'éthanol à 95 $ à un mélange de 53 g (0,5 mole) 15 de carbonate de sodium, 69,5 g (1 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine, 200 ml d'eau et 300 ml d'éthanol à 95 On chauffe le mélange au reflux durant 18 heures. On chasse par distillation la plupart de l'éthanol et l'on ajoute de l'eau en complément. Le produit cristallise au refroidissement. On le filtre, le lave 20 à l'eau et le sèche à l'air. On dissout le produit dans du benzène et l'on chasse le benzène par distillation pour enlever l'eau éventuellement restante, ce qui laisse un résidu cristallin de benzamide-oxime (la référence de la littérature est Beil. 304, II 214). 25 On ajoute progressivement à partir d'une ampoule à robi net 96 ml (1 mole) de chloroformiate d'éthyle à une solution, soumise à agitation, de benzamide-oxime dans 250 ml de benzène chaud plus 80,5 ml (1 mole) de pyridine. La réaction exothermique provoque le reflux du mélange réactionnel. On chauffe le mélange 30 au reflux durant 15 minutes encore, on le refroidit un peu, et l'on ajoute 500 ml d'eau. On chasse le benzène par distillation. On chauffe au reflux durant deux heures et demie le mélange aqueux restant. Après son refroidissement en bain de glace, on recueille par filtration le produit cristallin. On 35 purifie le produit brut en le dissolvant dans une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et en acidifiant à l'aide d'acide acétique. On obtient 122,9 g d'un produit dont le point 71 29428 26 2102215 de fusion se situe entre 196°-200° (la référence de la littérature est Beil. 27. 644, II 698). Acide 3-Phénvl-1.2.4-oxadiazole-5-one-4-acétlgue. On chauffe au reflux durant quatre heures un mélange de 5 32,2 g (0,193 mole) de bromacétate d'éthyle, 10,5 g de méthylate de sodium, 28,5 g (0,176 mole) de 5-hydroxy-3-phényl-1,2,4-oxadiazole et 300 ml de méthanol, puis l'on conserve ce mélange à la température ambiante durant 16 heures environ. Au mélange réactionnel, on ajoute 10 g d'hydroxyde de sodium et 30 ml d'eau. 10 On chauffe la solution au reflux durant une heure et demie. On ajoute 70 ml d'eau et l'on chasse le méthanol par distillation sous pression réduite. L'acidification du produit aqueux de concentration, à l'aide d'acide chlorhydrique 6H", donne un précipité cristallin huileux que l'on filtre et sèche à l'air 15 (solide A) : on obtient 29 g. Une seconde récolte de produit précipite du filtrat (solide B) : on obtient 2,1 g. Le spectre du solide B dans l'infrarouge correspond à celui prévu pour l'acide 3-phényl-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétique. On recristallise le solide A dans un mélange 1:1 d'é-20 thanol à 95 $ et d'eau, avec un traitement au charbon, ce qui donne comme première récolte 7,8 g de 5-hydroxy-3-phényl-1,2,4-oxadiazole. Le filtrat-laisse déposer 8,9 g d'une seconde récolte (solide C) dont le spectre dans l'infrarouge correspond à celui attendu pour l'acide 3-phény1-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-25 acétique. On fait recristalliser le solide C en le dissolvant dans de l'acétate d'éthyle et en diluant avec un grand volume de " Skellysolve B". On enlève la matière qui se sépare immédiatement (solide D). On garde le filtrat au froid pour per-30 mettre la cristallisation du produit ; on obtient 3,8 g. Les spectres dans l'infrarouge et de résonance magnétique nucléaire correspondent pleinement à ceux attendus dans le cas de l'acide 3-phényl-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétique. Analyse : 55 Calculé pour C^Hgî^O^ 1/2 H20 : C, 52,40 ; H, 3,96 ; ÏT, 12,23 ; 1^0, 3,93 Trouvé : 0, 52,37 ; H, 4,76 ; N, 12,50 ? H20, 3,26. 71 29428 27 2102215 On purifie le solide D à l'aide d'acétate d'éthyle et de "Skellysolve B" comme décrit, ce qui donne du produit supplémentaire. On concentre à siccité le filtrat résultant de la séparation du solide C, et l'on purifie le résidu à l'aide 5 d'acétate d'éthyle et de "Skellysolve B". On obtient ainsi 2,8 g supplémentaires d'acide 3-phényl-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétique. Chlorure de 3-phény1-1.2.4-oxadiazole-5-one-4-acétyle. On fait brièvement passer du gaz chlorhydrique dans une 10 suspension de 1,0 g (0,00455 mole) d'acide 3-phény1-1,2,4- oxadiazole-5-one-4-acétique dans 50 ml de chlorure de méthylène et l'on ajoute 1,1 g (0,00528 mole) de pentachlorure de phosphore. On garde le mélange à la températtire ambiante durant deux heures. De la solution limpide résultante, on chasse le solvant par 15 distillation, ce qui laisse le chlorure d'acide sous forme d'une huile. 7-(3-phényl-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétamido)-céphalosporanate de potassium On ajoute une solution de chlorure de 3-phény1-1,2,4-20 oxadiazole-5-one-4-acétyle, préparée à partir de 1 g de l'acide dans 10 ml d'acétone, à une solution de 1,24 g (0,00455 mole) d'acide 7-aminocéphalosporanique, 1,5 g de bicarbonate de sodium, 30 ml d'eau et 20 ml d'acétone à la température ambiante en agitant rapidement. Après une demi-heure d'agita-25 tion, on dilue le mélange réactionnel avec 30 ml d'eau et l'on extrait une fois à l'acétate d'éthyle. On laisse se former une couche d'acétate d'éthyle sur la phase aqueuse et l'on acidifie à l'aide d'acide phosphorique à 42 %. On effectue deux extractions supplémentaires à l'acétate d'éthyle. On mé-30 lange les extraits d'acétate d'éthyle, on les lave trois fois à l'eau, on les déshydrate avec du sulfate de sodium, les filtre et les traite par 1,7 ml (0,00455 mole) de 2-éthylhexanoate de potassium dans du 1-butanol, ce qui donne une huile qui cristallise lentement. On concentre légèrement le mélange et 35 l'on ajoute de l'acétate d'éthyle frais. On filtre le produit cristallin, on le lave à l'acétate d'éthyle, on le sèche sous 71 29428 28 2102215 vide sur anhydride phosphorique et on le sèche encore sous vide à 60° durant trois heures. On obtient 1,58 g d'un produit qui se décompose à 145°-150° après avoir foncé à une température supérieure à 135° environ. Les spectres dans l'infrarouge et 5 de résonance magnétique nucléaire correspondent bien à ceux prévus pour le produit voulu. Analyse : Calculé pour C^H^H^OgSK^I^O : C, 43,79 J H, 3,86 ; N, 10,21 ; Trouvé : C, 44,15 ; H, 4,37 ; N, 10,71 ; 10 Acide 7— f 1ST— Cbenzimidoyl)-aminoacétamido 1 céphalosporanique On hydrogène une solution de 1,0 g de 7-(3-phény1-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétamido)céphalosporanate de potassium dans 150 ml d'eau, durant trois heures, en présence d'un catalyseur du commerce (nickel de Raney N° 28) dans un appareil 15 d'hydrogénation de Parr à la température ambiante à une pression initiale de 3,5 bars. On enlève le catalyseur par filtration et on le lave bien à l'eau. On ajuste le pH du filtrat à 5 à l'aide d'acide chlorhydrique 6N, on concentre jusqu'à un faible volume, on ajuste à nouveau à pH 5 et on concentre à 20 siccité. On triture le résidu avec de l'éther et de l'acétone anhydres, on filtre et sèche sous vide sur de l'anhydride phosphorique ; on obtient 0,8 g d'un produit qui se décompose à 140-145° après avoir noirci à une température supérieure à 130° environ. Les spectres dans l'infrarouge et de résonance magné-25 tique nucléaire correspondent bien à ceux prévus pour le produit voulu. Exemple 3 3-(p-chlorobenzyl)-1.2.4-oxadiazole-5-one On ajoute une solution de 151,6 g (1 mole) de p-chloro-30 phénylacétonitrile dans 200 ml d'éthanol M?5 $ à un mélange, soumis à agitation, de 69,5 g (une mole) de chlorhydrate d'hydro-aylamine, 53 g (0,5 mole) de carbonate de sodium , 200 ml d'eau et 400 ml d'éthanol à 95 $. On chauffe le mélange au reflux durant 19 heures. On chasse la plupart de l'éthanol par dis-35 tillation sous pression réduite, ce qui provoque la séparation, sous forme d'une huile, de la p-chlorophénylacétamide- oxime brute. 71 29428 29 2102215 On fait passer le produit par extraction dans 600 ml de benzène. On lave deux fois à l'eau l'extrait benzénique. On garde en solution, en chauffant, le produit qui commence à cristalliser de la phase benzénique. On concentre la solution benzénique 5 jusqu'à 400 ml environ. On ajoute 108,5 g !J mole) de chloroformiate d'éthyle, goutte à goutte, à un mélange, soumis à agitation, de la solution, préparée ci-dessua, de p-chlorophénylacétamide-oxime dans du benzène plus 80,5 ml (une mole) de pyridine. Après l'addition 10 des trois-quarts environ du chloroformiate d'éthyle, on porte le mélange réactionnel au reflux. Une fois cette addition achevée, on continue de chauffer le mélange au reflux durant 25 minutes. On refroidit le mélange jusqu'à la températtire ambiante et l'on ajoute 500 ml d'eau. On chasse le benzène par distilla-15 tion. On chauffe le résidu aqueux au reflux durant deux heures. On refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace et l'on décante la phase aqueuse pour la séparer de l'huile. A l'huile résiduelle, on ajoute une solution de 45 g d'hydroxyde de sodium dans 500 ml d'eau et l'on chauffe le mélange au reflux pH du 20 durant deux heures. On ajuste le/melange refroidi à 3-4 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On recueille par filtration le produit et on le lave à l'eau. On dissout le produit dans 500 ml de benzène à l'ébullition, on filtre la solution aqueuse à chaud et l'on dilue le filtrat avec 500 ml de cyclohexane, 25 ce qui donne 56 g de produit. On fait recristalliser le produit brut dans un mélange 1:1 d'éthanol à 95 et d'eau, avec un traitement au charbon, et puis l'on fait recristalliser dans du benzène. On dissout le produit dans une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, on filtre la solution et l'on 30 acidifie le filtrat avec de l'acide acétique cristallisable. On obtient, après séchage du produit sous vide sur anhydride phosphorique, 21,6 g d'un produit qui fond à 168°-172°. les spectres dans l'infrarouge et de résonance magnétique nucléaire correspondent à ceux prévus pour la 3-(p-chlorobenzyl)-1,2,4-35 oxadiazole-5-one. Analyse : Calculé pour C^ClîT^ : G, 51,32 ; H, 3,35 ; N, 13,30 Trouvé : C, 51,46 ; H, 3,63 ; HT, 13,46, 13,53. 71 29428 30 2102215 Le mélange des filtrats benzéniqueglaisse déposer une seconde récolte de produit, que l'on purifie par dissolutior)âans une solution diluée d'hydroxyde de sodium et reprécipitation à l'acide acétique. On obtient 3«2 g d'un produit qui fond à 5 166°-170°. Acide 5-(t>-chlorobenzyl)-1.2.4-oxadiazole-5-one-4-acétique On agite à la température ambiante une solution de 23,2 g (0,0992 mole) de 3-(p-chlorobenzyl)-1,2,4-oxadiazole-5-one dans 450 ml de méthanol avec 20 g de tamis moléculaires en 10 poudre ("Linde 4A") durant une heure et demie. On sépare par filtration les tamis moléculaires. On ajoute le filtrat à une solution de méthylate de sodium dans du méthanol, fraîchement préparée par addition de 2,5 g (0,11 mole) de sodium à 100 ml de méthanol. On ajoute 18,4 g (0,11 mole) de bromacétate d'é-15 thyle. On chauffe le mélange, soumis à agitation, au reflux durant 19 heures dans un appareil à l'abri de l'humidité atmosphérique. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite. Au résidu, on ajoute 200 ml d'acide acétique glacial et 100 ml d'acide chlorhydrique 6N, et l'on chauffe le 20 mélange au reflux durant deux heures. On chasse par distillation sous pression réduite les matières volatiles. On ajoute de l'eau et du benzène au résidu, ce qui provoque la cristallisation du produit. On filtre le produit, on le lave à l'eau et au benzène et on le fait recristalliser deux fois dans du 25 toluène, avec un traitement au charbon à chaque fois. On obtient -8,9 g d'un produit qui fond à 145°-149°. Les spectres dans l'infrarouge et de résonance magnétique nucléaire correspondent entièrement à ceux prévus pour le produit voulu. Analyse i 30 Calculé pour C^HgClîT^ : C, 49,18 ; H, 3,38 ; N, 10,43 Trouvé : : C, 49,43 ; H, 3,54 ; M", 10,68 10,69. 7-r5-(p-chlorobenzyl)-1.2.4-oxadiazole-5-one-4-acétamido1-céphalosporanate de sodium 35 Durant une minute environ, on fait passer du gaz chlo rhydrique dans une suspension de 4,0 g d'acide 3-(p-chloro-benzyl)-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétique dans 200 ml de chlorure 71 29428 31 2102215 de méthylène. On ajoute 4,04 g de pentachlorure de phosphore (effervescence) et l'on garde le mélange réactionnel à la température ambiante durant deux heures en le faisant tourbillonner de temps à autre. On chasse le solvant par distillation 5 sous pression réduite. On triture l'huile résiduelle avec du cyclohexane et l'on sèche sous vide pour enlever les dernières traces de solvant, ce qui laisse comme résidu le chlorure de 3-(p-chlorobenzyl)-1,2,4-oxadiazole-5-one-4~acétyle. On ajoute en une portion une solution du chlorure 10 d'acide dans 90 ml d'acétone à un mélange, soumis à agitation rapide, de 4,07 g d'acide 7-aminocéphalosporanique, 5,02 g de bicarbonate de sodium, 150 ml d'eau et 60 ml d'acétone à la température ambiante. On agite durant 20 minutes le mélange, puis on l'extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. On laisse 15 se former une couche d'acétate d'éthyle sur la phase aqueuse et l'on acidifie cette phase aqueuse avec de l'acide phosphorique à 42 i<>. On effectue deux extractions supplémentaires de la phase aqueuse à l'aide d'acétate d'éthyle. L'acidification provoque la séparation d'un solide que l'on enlève par filtration au 20 cours de la seconde extraction. On mélange des extraits d'acétate d'éthyle, on les lave trois fois à l'eau, on les déshydrate avec du sulfate de sodium, on les filtre, on les traite avec 5,6 ml (0,0149 mole) de 2-éthylhexanoate de sodium dans du 1-butanol et l'on concentre un peu, ce qui donne un précipité cristallin. 25 On filtre le précipité,on le lave ^L'acétate d'éthyle et l'on conclut qu'il s'agit surtout du sel de sodium de l'acide de chaîne latérale ; on obtient 1,2 g. On chasse sous pression réduite le solvant du filtrat. On triture le résidu avec dé l'éther anhydre, ce qui donne 3,3 g de solide. On extrait le solide à 30 la température ambiante avec 150 ml d'acétone. On sépare par filtration une faible quantité de matière insoluble. On élimine le solvant du filtrat acétonique par distillation. On triture le résidu avec de l'éther anhydre, on filtre et sèche sous vide sur anhydride phosphorique. On obtient 2,8 g d'un produit qui 35 fond à 155c-160° avec décomposition. Les spectres dans l'infrarouge et de résonance magnétique nucléaire correspondent à ceux prévus pour le 7-[3-(p-chlorobenzyl)-1,2,4-oxadiazole-5- 71 29426 32 2102215 one-4-acétamid.o ] céphalosporariate de sodium. Acide 7-["N- (-p-chloro'phénylacét lmldoyl) aminoacé tamido 1 céphalos-poranique On hydrogène une solution de 2,6 g de 7-[3-(p-chloro-5 benzyl)-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétamido]céphalosporaûate de sodium dans 200 ml d'eau, en présence d'un catalyseur du commerce (nickel de Raney 28) dans un appareil d'hydrogénation de Parr à une pression initiale de 3,5 bars durant deux heures à la température ambiante. On enlève le catalyseur par filtration. 10 On ajuste le pH du filtrat à 2,5 à l'aide d'acide chlorhydrique 6N et l'on sépare par filtration une faible quantité de solide. On ajuste le pH du filtrat à 4 à l'aide d'une solution à 20 $ d'hydroxyde de sodium et on concentre jusqu'à siccité. On ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu et l'on chasse cet 15 acétate d'éthyle par distillation sous pression réduite pour enlever l'eau. On répète cette opération avec de l'acétone. On ajoute 15 ml d'eau au résidu. On obtient un solide gommeux et partiellement cristallin que l'on recueille par filtration et lave à l'eau. On triture le solide avec de l'acétone, trois 20 fois avec un mélange 1:1 d'éthanol à 95 $ et d'acétone et on lave bien à l'acétone, ce qui donne un produit cristallin. On sèche le produit sous vide sur anhydride phosphorique et l'on sèche encore durant quatre heures dans une étuve à vide à 60°C. On obtient 0,84 g d'un produit qui se décompose entre 25 195° et 210°, et dont la couleur s'assombrit pour une température supérieure à 170° environ. Les spectres dans l'infrarouge et de résonance magnétique nucléaire correspondent à ceux attendus dans le cas de l'acide 7-[N-(p-chlorophénylacétimidoyl)-amino-acétamido]céphalosporanique. 30 Analyse : Calculé pour C20H21CUtf406S.l/2 1^0 : C, 49,03 ; H, 4,53, N, 11,44 ; 1^0, 1,84 ; Trouvé : C, 49,15 ; H, 4,85 ; N, 11,52 ; 11,46 ; H20, 1,57. 71 2942S 33 2102215 Exemple 4 5-benzyl-1.2.4-oxadiazole-5-one On ajoute 235 g (2 moles) de phénylacétonitrile à un mélange, soumis à agitation, de 167 g (2,4 moles) de chlorhydra-5 te d'hydroxylamine, 127 g (1,2 mole) de carbonate de sodium, 1 litre de méthanol et 600 ml d'eau. On chauffe le mélange, soumis à agitation à 50° (dissolution) durant 21 heures. On chasse le méthanol par distillation sous pression réduite. L'amide-oxime brute se sépare sous forme d'une huile que l'on 10 fait passer par extraction dans 700 ml de chloroforme. On lave trois fois à l'eau l'extrait .chloroformique, on le déshydrate au sulfate de sodium, on filtre et l'on chasse environ 200 ml de solvant par distillation sous pression réduite pour enlever toute l'eau restant éventuellement, ce qui laisse une solution 15 anhydre de phénylacétamide-oxjme dans le chloroforme. On ajoute 190 ml (2 moles) de chloroformiate d'éthyle en un lent courant à une solution, soumise à agitation et refroidie (25-30°), préparée à partir de la solution chloroformique de phénylacétamide-oxime obtenue ci-dessus,, par addition de 20 1,5 litre de chloroforme et de 280 ml (2 moles) de triéthylamine. On concentre la solution sous pression réduite (en trois lots) jusqu'à ce qu'il reste un résidu épais dé produit et de chlorhydrate de triéthylamine. On mélange les lots et l'on effectue trois extractions à l'eau. On soumet la phase de 25 produit et de chloroforme à une distillation sous pression réduite pour enlever le reste du solvantt Au résidu, on ajoute une solution de 120 g d'hydroxyde de sodium dans 1 litre d'eau. On chauffe rapidement en 10 minutes environ jusqu'à 70-80° le mélange agité vigoureusement, ce qui provoque la dissolution 30 de la plupart de la matière. On soumet le mélange refroidi (25°) à uné extraction avec 300 ml de benzène pour enlever une faible quantité d'huile insoluble. On acidifie (pH 2-3) la phase aqueuse glacée en lui ajoutant de l'acide chlorhydrique concentré. On recueille le produit par filtration, on le lave à l'eau et 35 le sèche à l'air. On obtient 153,1 g. On met le produit en suspension dans 800 ml d'eau et l'on ajoute une solution aqueuse 71 29428 34 2102215 d'hydroxyde de sodium (69 g d'hydroxyde de sodium.dans 200 ml d'eau) en léger excès par rapport à la quantité nécessaire pour dissoudre la totalité du solide. On traite la solution par du charbon, on filtre et acidifie avec de l'acide chlorhydrique 5 concentré. On filtre le produit, le lave à l'eau et le sèche à l'air. On obtient 119,6 g ; le point de fusion se situe entre 111 et 114°. Acide 3-benzyl-1.2.4-oxadiazole-5-one-4-acétique On agite à la température ambiante durant 5 heures 10 une solution de 10 g (0,057 mole) de 3-benzyl-1,2,4-oxadiazole-5-one, 10,4 g (0,0625 mole) de bromacétate d'éthyle et 8,8 ml (0,0625 mole) de triéthylamine dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Pendant ce temps, il se forme un précipité épais de bromhydrate de triéthylamine. Après avoir conservé le mélange à la tempé-15 rature ambiante durant 64 heures, on enlève le solide par filtration. On concentre le filtrat sous pression réduite pour enlever le solvant. On mélange le résidu de 3-benzyl-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétate d'éthyle brut avec 80 ml d'acide acétique cristallisable et 40 ml d'acide chlorhydrique 6N, 20 et l'on chauffe la solution au reflux durant une heure et demie. On chasse par- distillation sous pression réduite les matières volatiles. Un spectre du résidu dans l'infrarouge indique que l'hydrolyse de l'ester est incomplète. Donc, on ajoute 80 ml d'acide acétique cristallisable et 40 ml d'acide chlorhydrique 6N, 25 et l'on chauffe la solution au reflux durant deux heures et demie. On enlève sous pression réduite les matières volatiles. Au résidu, on ajoute de l'eau et du benzène et l'on gardée mélange à la température ambiante durant 16 heures pour obtenir la cristallisation du produit. Après son refroidissement en 30 bain de glace, on filtre le produit et le sèche à l'air. Une recristallisation dans le toluène, avec un traitement par du charbon, donne 8,0 g (60 f° de rendement) d'acide 3-benzyl-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétique, dont le point de. fusion se situe entre 113° et 115°. 71 29428 2102215 35 Acide 7-(5-benzyl-1 «2.4-oxadiazole-5-one-4-acétamid.o)-désacétox.vcéphalosporanique Pendant une brève période de temps, environ 2 minutes, on fait passer du gaz chlorhydrique dans une solution de 5 5,0 g (0,0214 mole) d'acide 3-benzyl-1,2,4rOxadiazole-5-one- 4-acétique dans 200 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 5,8 g (0,0278 mole) de pentachlorure de phosphore (effervescence) et l'on garde le mélange à la température ambiante durant une heure et demie en le faisant tourbillonner de temps à autre. 10 On chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On triture le résidu cristallin de chlorure de 3-benzyl-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétyle avec du cyclohexane et on le sèche à pression réduite. On ajoute en une fois une solution du chlorure d'acide dans 90 ml d'acétone à une solution, soumise à 15 agitation rapide, de 4,58 g (0,0214 mole) d'acide 7-amino- désacétoxycéphalosporanique, 1,2 g (0,0856 mole) de bicarbonate de sodium, 150 ml d'eau et 60 ml d'acétone à la température ambiante. Au bout de 20 minutes,on extrait une fois le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et le sel sodique du 20 produit cristalliage la phase aqueuse. Sur la phase aqueuse avec le précipité qui s'est formé, on laisse se former une couche d'acétate d'éthyle et l'on acidifie par de l'acide phos- 71 29428 36 2102215 phorique à 42 ?», On effectue trois extractions",en utilisant au total 800 ml environ d'acétate d'éthyle. On groupe les extraits d'acétate d'éthyle, on les lave trois fois à l'eau, on les déshydrate avec du sulfate de sodium, on filtre et traite par 5 8,1 ml (0,0214 mole) de 2-éthylhexanoate de sodium dans le 1-butanol, ce qui donne un précipité. On ajoute à ce mélange 7 ml d'eau, ce qui provoque la formation d'un solide cristallin. On concentre le mélange jusqu'à 500 ml environ, et l'on recueille par filtration le 7-(3-benzyl-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétamido)-10 désacétoxycéphalosporanate de sodium cristallin, on le lave à l'acétone et le sèche à l'air. On obtient 7,6 g. On concentre le filtrat sous pression réduite. On triture le résidu cristallin huileux avec de l'éther anhydre, ce qui donne 0,8 g de sel de sodium. On mélange les deux réeoltes de sel de sodium 15 (8,4 g) et on les dissout dans 150 ml d'eau en chauffant légèrement. On refroidit la solution dans un bain de glace, on acidifie par de l'acide phosphorique à 42 # (ce qui provoque la précipitation de l'acide libre) et l'on ajoute 150 ml d'acétone, ce qui donne une solution. Oqffeoncentre un peu la solu-20 tion sur un évaporateur rapide jusqu'à début de cristallisation de l'acide libre. Au bout de deux heures à 0°, on filtre le produit, l'acide 7-(3-benzyl-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétamido)-désacétoxycéphalosporanique, on le lave avec une faible quantité d'eau, on le sèche à l'air et le sèche sous vide sur anhydride 25 phosphorique. On obtient 4,31 g d'un produit qui se décompose à 208°-210° après avoir noirci à une température supérieure à environ 200°. Les spectres dans l'infrarouge et de résonance magnétique des noyaux correspondent à ceux attendus pour le composé voulu. 71 29428 2102215 37 Exemple 5 Acide 7-Ifl- ( phénylacé timid-oyl ) ami-no acé tamido "iflésacétoxyoéphalos-poranique On ajuste le pH d'une suspension de 4,16 g d'acide 7-(3-5 benzyl-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétaûiida) désace'toxycéphalospo-ranique dans 150 ml d'eau à 7 à l'aide de bicarbonate de sodium solide, ce qui provoque la dissolution de la plupart de la matière. On ajoute 50 ml de dioxanne, et l'on hydrogène la solution légèrement trouble en présence d'un catalyseur à base 10 de nickel de Raney du commerce (N° 28) dans un appareil d'hydrogénation de Parr à la température ambiante à une pression initiale de 3,5 bars durant une heure. On enlève le catalyseur par filtration. On ajuste le pH du filtrat à 4,3 à l'aide d'acide chlorhydrique 6IT, on concentre à la moitié du volume ini-15 tial, on ajuste de nouveau le pH à 4,3 et l'on concentre de nouveau jusqu'à un faible volume, ce qui provoque la précipitation du produit. On filtre le produit, on le lave à l'eau et à l'acétone, on le sèche sous vide sur anhydride phosphorique et on le sèche encore dans une étuve à vide à 60° durant quatre 71 29428 38 2102215 heures. On obtient 1,96 g d'un produit qui se décompose à 184-•186° après noircissement à une température supérieure à 170° environ. Les spectres dans l'infrarouge et de résonance magnétique des noyaux correspondent à ceux attendus pour le composé voulu. 5 Exemple 6 On répète les modes opératoires de l'exemple 2, en remplaçant le benzon-ltrile que l'on utilise dans cet exemple 2 par un poids équimolaire du nitrile préparé par déshydratation, à l'aide de ^0^, d? chacun des amides correspondants ayant les '0 structures suivantes : conhg S\ n iT conh, ,n ch5 conh2 1 i n N)^xch, n conh, nh, n ch '£3 I II ^ n 0^ ^conh, / V m conh, chj et h3c "if conh, n. >-^0 ^ r\ 71 29428 39 2102215 pour produire, respectivement, les composes répondant aux formules : 0 .s " / x 0 Z - C - NH - CH0 - C- NH-CH-CH CH « Il 2 I I I 2 11 NH 0 a C — ^C. - CHgOC-CH^. 0 cooh ; 2 |j *j O-C-N yC~ CH20-C-CH3 ^ 0 v) 1 u cook où Z est : 71 29428 40 2102215 n. *n' 3 TT -n h,c ch, n s n h,c 2 n' T F On et h,c p ch, n Lorsque cela est nécessaire, on prépare 1'amide en transformant l'acide correspondant en son chlorure d'acide à l'aide de chlorure de thionyle et en transformant ce chlorure en amide par traitement du chlorure d'acide par l'ammoniac, de 5 façon usuelle. Exemple 7 On répète les modes opératoires de l'exemple 2 en remplaçant le benzonitrile, que l'on avait utilisé dans l'exemple 2, par un poids équimolaire du nitrile de formule R-CÏT, où R est 10 un radical dichlorométhyle, trichlorométhyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, t.-butyle, n-pentyle, 71 29428 41 2102215 cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle, respectivement, pour produire les composes correspondants répondant aux formules r - c - nh ii nh - ch0 " 0 It c s / \ nh 0 ch i c ch i V ^ c ch, 0 ii c-ch-oc-ch 2 3 cooh et ï n 0 ii c - nh 0 r ch i c /s\h ch ch. I I I 0 ii n. c - ch o-c-ch^ 2 ^ cook 71 29428 42 2102215 Exemple 8 Acide 7- [ N- (phénylacétimidoyl)aminoacétamido]céphalosporanique. .en On ajoute/une portion une solution de chlorure de 3-benzyl-1,2,4-oxadiazole-5~one-4-acétyle (préparée à partir de 5,0 g 5 (0,0214 mole de l'acide) dans 90 ml d'acétone à un mélange, soumis à agitation rapide, de 5,72 g (0,0214 mole) d'acide 7-aminocéphalo-spDranique, 7,2 g (0,0856 mole) de bicarbonate de sodium, 150 ml d'eau et 60 ml d'acétone à la température ambiante. Après 45 minutes d'agitation, on extrait le mélange réactionnel deux fois à l'acéta-10 te d'éthyle, en jetant les extraits d'acétate d'éthyle. On surmonte la phase aqueuse d'une couche d'acétate d'éthyle et l'on acidifie cette phase aqueuse par de l'acide phosphorique à 42 On effectue deux extractions supplémentaires par l'acétate d'éthyle. Une certaine quantité de solide se sépare au cours de la seconde extraction et 15 on l'enlève par filtration. On mélange les extraits d'acétate d'éthyle, on les lave trois fois à l'eau, on les déshydrate à l'aide de sulfate de sodium, on filtre et traite par 8,1 ml (0,0214 mole) de 2-éthylhexanoate de sodium dans du 1-butanol, ce qui donne un précipité cristallin. On concentre un peu le mélange pour enlever 20 toute l'eau restant éventuellement. On recueille par filtration le 7-(3-benzyl-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétamido)céphalosporanate de sodium produit et on le lave à l'acétate d'éthyle (on l'appelle solide A). On chasse le solvant du filtrat et l'on triture le résidu avec de l'éther anhydre, ce qui donne un solide filtrable (appe-25 lé solide B) ; on obtient 0,2 g. On extrait le solide A par agitation avec 500 ml d'acétone. On enlève par filtration la partie insoluble (appelée solide C, 7,1 g). On élimine le solvant du filtrat par distillation et l'on triture le résidu avec de l'éther anhydre, ce qui donne 0,2 g d'un solide filtrable (appelé solide D). 30 D'après les spectres des solides B et D dans 1'infra-rouge, on conclut qu'il s'agit de 7-(3-benzyl-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétamido )-céphalosporanate de sodium de bonne qualité. On place une couche d'acétate d'éthyle au-dessus d'une solution de solide C dans l'eau, et l'on acidifie la solution par de l'acide 35 phosphorique à 42 On effectue à l'aide d'acétate d'éthyle deux extractions supplémentaires de la phase aqueuse. On mélange les extraits organiques, on les lave trois fois à l'eau, on les déshydra 71 29428 43 2102215 te avec du sulfate de sodium, on les filtre et chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au filtrat 500 ml d'eau, et l'on agite le mélange durant une heure environ en bain-marie à 40°, ce'qui provoque la cristallisation de l'acide 7-(3-5 benzyl-1,2,4,-oxadiazole-5-one-4-acétamido)-céphslosporanique produit. On obtient après séchage à l'air 4,2 g. Le spectre dans 1'infra-rouge correspond à celui attendu dans le cas d'une matière de bonne qualité. A une suspension de 4,2 g d'acide 7-(3-benzyl-1,2,4-oxadiazole-10 5-one-4-acétamido) céphalosporanique, 0,2 g du solide B et 0,2 g du solide D dans 200 ml d'eau, on ajoute du bicarbonate de sodium solide pour porter le pH à 6,5, ce qui fait passer les solides en solution. On hydrogène la solution en présence d'un catalyseur commercial à base/nickel de Baney (N° 28) dans un appareil d'hydrogénation de 15 Parr à une pression initiale de 3,5 bars à la température ambiante durant 2 heures. Pendant ce temps, il y a absorption de la quantité théorique d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration. On ajuste le pH du filtrat à 4,5 à l'aide d'acide chlorhydrique 6 N et l'on concentra le filtrat à siccité. On ajoute au résidu de 20 l'acétate d'éthyle, et l'on chasse cet acétate d'éthyle par distillation pour enlever toute l'eau restant éventuellement. On répète une fois encore le processus en utilisant de l'acétone à la place de l'acétate d'éthyle, ce qui donne un résidu solide. On extrait le résidu avec 75 ml d'éthanol'à 95 fi, chaud, et l'on enlève par fil-25 tration la matière insoluble. On garde le filtrat au froid durant 16 heures environ et l'on filtre pour enlever une faible quantité de solide. On concentre le filtrat jusqu'à un volume d'environ 50 ml, et l'on dilue rapidement avec 50 ml d'acétone. Un précipité se séparé immédiatement et on le filtre. On garde le filtrat durant une heure 30 environ à la température ambiante pendant que le produit se sépare. On filtre le produit, l'acide 7-[N-(phénylacétimidoyl)aminoacétamido] céphalosporanique, on le lave à l'acétone, on le sèche sous vide sur anhydride phosphorique et l'on le sèche encore durant 4 heures dans une étuve à vide à 60°. On obtient 1,34 g d'un produit dont la 35 couleur fonce à une température supérieure à 160° environ et qui se décompose à 168°-170°. Les spectres dans 1'infra-rouge et de résonance magnétique nucléaire correspondent bien à ceux prévus pour le produit voulu. 71 29428 u 2102215 Exemple 9 7-(3-phény1-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétamido)-déaacétoxycéphalo-sporanate de potassium. Dans une suspension de 1,5 g d'acide 3-phényl-1,2,4-oxadiazole-5 5-one-4-acétique dans 60 ml de chlorure de méthylène, on fait briè-vèment passer du gaz chlorhydrique et l'on ajoute 1,66 g de penta-chlorure de phosphore. On agite le mélange à la température ambiante durant 2 heures. On enlève le solvant de la solution sous pression réduite, ce qui laisse sous forme d'une huile le chlorure de 3-10 phényl-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétyle. On ajoute lentement, tout en agitant, une solution du chlorure de 3-phényl-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétyle dans une faible quantité d'acétone à un mélange de 1,45 g d'acide 7-amino-désacétoxycépha-losporanique, 1,14 g de bicarbonate de sodium, 40 ml d'eau et 40 ml 15 d'acétone tout en maintenant le pH à 7-8 à l'aide de bicarbonate de sodium. On agite le mélange durant une demi-heure tout en maintenant la valeur du pH à environ 7,5 à l'aide d'acide chlorhydrique. On dilue le mélange réactionnel avec 40 ml d'eau et l'on extrait à l'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse aveq/de l'acide phos-20 phorique à 42 fi et l'on extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. On mélange les extraits organiques, on les lave trois fois à l'eau, on les déshydrate avec du sulfate de sodium et l'on traite par 2,5 ml (0,0068 mole) de 2-éthylhexanoate de potassium dans du 1-lbutanol, ce qui donne un produit cristallin. On filtre le produit, on le lave 25 à l'acétate d'éthyle et le sèche. Orybbtient 2,45 g d'un produit qui se décompose à 180°-185°. Les spectres dans 1'infra-rouge et de résonance magnétique nucléaire correspondent à ceux attendus pour le 7-(3-phény1-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétamido)désacétoxycéphalo-sporanate de potassium. 30 Analyse : C H N Calculé pour 0l8H1gir406aK.2H20 44,07 3,90 11 ,42 Trouvé 43,73 3,84 11,32. Exemple 10 35 Acide 7-[N-(benzimidoyl)aminoacétamido]désacétoxycéphalosporanique. On hydrogène une solution de 2,1 g de 7-(3-phényl-1,2,4-oxa-diazole-5-one-4-acétamido)désacétoxydéphalosporanate de potassium dans 200 ml d'eau, en présence d'un catalyseur commercial à base 71 29428 45 2102215 de nickel de Baney, dans un appareil d'hydrogénation de Parr à la température ambiante à une pression initiale de 3,5 bars durant 2 . heures. On enlève le catalyseur par filtration. On ajuste le pH du filtrat à 4,8 à l'aide d'acide chlorhydrique 6 N et l'on concen-5 tre à siccité sous pression réduite. On triture le résidu avec de l'éther anhydre, ce qui donne un solide filtrable. On obtient 1,6 g. On fait cristalliser la matière en la dissolvant dans l'eau et en ajoutant de l'acétone jusqu'au point de trouble. Après séchage sous vide sur anhydride phosphorique, on obtient 0,39 g d'un produit 10 qui se décompose à 183°-187°. Les spectres dans 1'infra-rouge et de résonance magnétique nucléaire correspondent à ceux prévus pour le produit voulu. Exemple 11 Bétalne de l'acide 7-(3-benzyI-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétamido)-15 5-(1-pyridylmé thyl)-3-cé phème-4-carboxylique. On chauffe à 60°-65° durant 5 heures un mélange de 8 g d'acide 7-(3-benzyl-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-a cé tamido)céphalo sporanique, 32 g de thiocyanate de potassium, 8 ml d'eau et 4 ml de/pyridine. Au mélange réactionnel, que l'on a conservé à la température ambiante 20 durant 16 heures environ, on ajoute 100 ml d'eau. On acidifie lentement la solution résultante jusqu'à pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 6 N avec refroidissement à la glace. On décante la phase aqueuse pour la séparer du précipité gomaeux. On triture le précipité trois fois avec de l'eau et l'on recueille par filtration le 25 solide résultant, le thiocaynate de l'acide 7-(3-benzyl-1,2,4- oxadiazole-5-one-4-acé tamido)-3-(1-pyridylmé thyl)-3-céphème-4-car-boxylique. On met le solide en suspension dans 150 ml d'eau + 40 ml d'une solution à 25 $ de résine "Amberlite IA-1H sous forme acétate dans du toluène [Spencer et ses collaborateurs, J. Med. Ohem. 9_, 30 746 (1966), note 14] et l'on agite le mélange durant 1 heure. On sépare la phase de toluène et de résine et l'on ajoute 40 ml d'une solution à 25 % de résine "Amberlite LA-1" sous forme d'acétate dans de la méthyl-isobutyl-cétone, et l'on agite le mélange durant 1 heure. On obtient une émulsion que l'on extrait 6 fois à l'éther 35 anhydre. On filtre la phase aqueuse et on la garde au réfrigérateur durant 16 heures. On chasse l'eau par distillation, sous pression réduite. On ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu et l'on chasse cet acétate d'éthyle par distillation pour enlever toute l'eau restant 71 29428 46 2102215 éventuellement. On répète une fois encore ce traitement à l'acétate d'éthyle. On triture le solide avec de l'éther anhydre et l'on filtre, ce qui donne 2,2 g de bétaïne de l'acide 7-(3-benzyl-1,2,4-oxadia zole-5-one-4-a cé tamido)-3-(1-pyridylmé thyl)-3-céphème-4-5 carboxylique. le produit fond à 130°-135° et il se décompose à 135-145°. La résine "Amberlite LA.-1 " est un mélange d'aminés secondaires, chaque aminé secondaire ayant pour formule i r1 I 2 1o ch^c(ch2)20h2c(ch2)2ch2ch-ch-ch2nhc-r b 12 3 Loù chacun des radicaux R , R et R est un radical d'un hydrocar- 12 3 bure aliphatique, les radicaux R , R et R contenant en tout 11 à 14 atomes de carbone]. Ce mélange particulier d'amines secondaires, 15 que l'on désigne parfois comme étant le mélange d'amines liquides N° 1, est un liquide de couleur ambre clair ayant les caractéristiques physiques suivantes : viscosité à 25°C : 70 cPo ; densité à 20°C : 0,845 ; indice de réfraction à 25°C s 1,467 ; gamme de distillation à 10 mm : jusqu'à 160°C : 74 ; au-dessus de 220°C : 20 17 Exemple 12 Chlorhydrate du chlorure de l'acide 7-[N-(phénylacétimidoyl)amlno-a cé tamido]-3-(1-pyridylmé thyl)-3-cé phème-4-carboxyligue. On hydrogène une solution de 2,1 g de bétaïne de l'acide 25 7-(3-benzyl-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétamido)-3-(ï-pyridylméthyl)-3-céphème-4-carboxylique dans 150 ml d'eau et 50 ml de dioxanne + 0,5 ml d'acide acétique cristallisable, en présence d'un catalyseur commercial à base de nickel de Raney (N° 28) dans un appareil d'hydrogénation de Parr à une pression initiale de 3,5 bars à la 30 température ambiante durant 1 heure et demie-On enlève le catalyseur par filtration. On concentre le filtrat à siccité sous pression réduite, c'est-à-dire que l'on effectue une distillation. On ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu et l'on effectue une distillation de cet acétate d'éthyle pour enlever toute l'eau restant éventuelle-35 ment. On répète une fois encore le mode opératoire de traitement à 71 29428 47 2102215 l'acétate d'éthyle. Au résidu, on ajoute 30 nll d'eau et 2 ml d'acide chlorhydrique 6 N, et l'on distille la solution résultante à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans 20 ml d'eau, et l'on effectue une nouvelle distillation à siccité , On ajoute au 5 résidu de l'acétate d'éthyle et l'on chasse cet acétate d'éthyle par distillation pour enlever l'eau restante. On répète une fois encore le traitement à l'acétate d'éthyle. On triture le résidu avec de l'acétone, ce qui donne après filtration et séchage sous vide sur anhydride phosphorique, 1,2 g de produit qui se décompose progressi-10 vement à une température supérieure à 140° environ. Exemple 15 5-(2-thényl)-1,2,4-oxadlazole-5-one. On chauffe à 50° durant 19,5 heures un mélange de 148 g de 2-thiophèneacétonitrile distillé, 97,3 g de chlorhydrate d'hydroxyl-15 aminé , 74,1 g de carbonate de sodium, 600 ml de méthanol et 360 ml d'eau. On chasse le méthanol par distillation sous pression réduite, le produit, la 2-thiophèneacétamide-oxime, se sépare sous forme d'une huile. On fait passer par extraction l'huile dans 600 ml de chloroforme. On lave l'extrait chloroformique 3 fois à l'eau, on 20 le déshydrate sur du sulfate de sodium et l'on concentre jusqu'à un volume d'environ 500 ml. A une solution de la 2-thiophèneacétamide-oxime, obtenue ci-dessus, dans du chloroforme, additionnée de 500 ml de chloroforme et de 168 ml de triéthylamine, on ajoute à l'aide d'une ampoule à 25 robinet 114,4 ml de chloroformiate d'éthyle en refroidissant pour éviter que la température n'excède 25°. Une fois achevée l'addition de chloroformiate d'éthyle, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On extrait le résidu hf.L'eau pour enlever le chlorhydrate de triéthylamine. On soumet une fois encore la phase 30 organique à une distillation sous pression réduite pour enlever tout le solvant, ce qui laisse une huile comme résidu. On ajoute à ce résidu une solution de 72 g d'hydroxyde de sodium dans 600 ml d'eau et l'on chauffe le mélange à 75° durant 15 minutes. On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante et on l'extrait 35 deux fois avec du benzène. On traite la phase aqueuse par du charbon et on l'acidifie, tout en la refroidissant, jusqu'à pH 3,5, ce qui provoque la cristallisation du produit. On filtre le produit, on le 71 29428 48 2102215 lave à l'eau et le sèche à l'air. On obtient 108,9 g. On purifie le produit en le dissolvant dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (24 g d'hydroxyde de sodium dans 500 ml d'eau), on traite la solution par du charbon et l'on acidifie par de l'acide chlorhy-5 drique concentré. On obtient ainsi 84,3 g de 3-(2-thényl)-1,2,4-oxadiazole-5-one, qui fond à 96°-97,5°. Acide 3-(2-thényl)-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétique. On chauffe à 50° durant 16 heures un mélange, soumis à agitation, de 18,2 g de 3-(2-thényl)-1,2,4-oxadiazole-5-one, 28 ml de 10 triéthylamine, 16,7 g d'acide bromacétique et 300 ml de tétrahydro-furanne. On enlève par filtration le précipité de bromhydrate de triéthylamine. On soumet le filtrat à une distillation sous pression réduite pour enlever le solvant. Au résidu, on ajoute 100 ml d'eau et suffisamment de solution à 20 fo d'hydroxyde de sodium pour ob-15 tenir une solution. On acidifie la solution par l'acide chlorhydrique concentré, ce qui provoque la séparation du produit sous forme d'une huile. On extrait le mélange à l'aide d'une couche de benzène et l'on concentre jusqu'à un volume d'environ 50 ml sous pression réduite. On soumet le produit concentré à deux extractions à l'acé-20 tate d'éthyle. On mélange les extraits d'acétate d'éthyle, on les lave à l'eau, on les déshydrate sur du sulfate de sodium, on filtre et l'on traite le filtrat par 31 nil (0,081 mole) de 2-éthylhexanoate de sodium dans du 1-butanol, ce qui provoque la cristallisation du 3-(2-thényl)-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétate de sodium. On filtre 25 le produit et on le lave bien à l'acétate d'éthyle. On obtient 7,0 g. Le spectre dans 1'infra-rouge correspond à celui prévu pour le produit voulu. L'acidification d'une solution aqueuse du sel de sodium donne l'acide libre cristallin, l'acide 3-(2-thényl)-1,2,4-oxadiazole 5-one-4-acétique. 30 7-[3-(2-thényl)-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétamido]-céphalosporanate de sodium. Dans une solution d'acide 3-(2-thényl)-1,2,4-oxadiazole-5-one- 4-acétique, préparé à partir de 6,5 g de sel de sodium, dans 85 ml de chlorure de méthylène, on fait passer pendant quelques minutes 35 du gaz chlorhydrique anhydre ; on ajoute 6,7 g de pentachlorure de phosphore (effervescence) et l'on agite le mélange à la température ambiante durant 25 minutes. On chasse le solvant par distillation 71 29428 49 2102215 sous pression réduite. On triture le résidu par décantation avec du cyclohexane et, finalement, on enlève complètement le solvant sous pression réduite, ce qui donne le chlorure de 3-(2-thényl)-1,2,4-oxa dia zol'e- 5-one-4-a cé tyle. 5 On ajoute une solution du chlorure d'acide dans 25 ml de chlorure de méthylène à une solution, soumise à agitation, de 7,4 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et 8,7 ml de triéthylamine à la température ambiante. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante durant une heure. On chasse le chlorure de méthylène 10 par distillation sous pression réduite et l'on dissout le résidu dans 200 ml d'eau. On acidifie la solution aqueuse à l'aide d'acide phosphorique à 42 fo, et l'on extrait cette solution trois fois à l'acétate d'éthyle. On groupej5.es extraits d'acétate d'éthyle, on les lave deux fois à l'eau, on les déshydrate avec du sulfate de so-15 dium, on filtre, on concentre un peu pour enlever l'eau restant éventuellement et l'on traite par 9,4 ml (1 équivalent) de 2-éthyl-hexanoate de sodium dans du 1-butanol. On recueille par filtration le produit cristallin et on le conserve dans un dessiccateur (solide A). On chasse le solvant du filtrat sous pression réduite et l'on 20 triture le résidu avec de l'éther anhydre. On filtre le produit et on le lave avec de l'éther anhydre (solide B). On obtient 5,7 g. Les spectres dans 1'infra-rouge et ds résonance magnétique nucléaire du solide B coirespondent à ceux attendus pour le produit, le 7-[3-(2-thényl)-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétamido]-céphalosporanate 25 de sodium. On conclut que le solide A est un mélange du produit et du sel de sodium de l'acide de la chaîne latérale. On agite durant 5-10 minutes une suspension du solide A dans un système acétate d'éthyle-acétone, et l'on filtre la portion insoluble. On concentre le filtrat jusqu'à un faible volume, on enlève par filtration une 30 faible quantité de précipité et l'on concentre le filtrat à siccité. On triture le résidu avec de l'éther anhydre, ce qui donne 1,32 g supplémentaire d'un produit-de bonne qualité. Acide 7-[N-(2-thiénylacétimidoyl)-aminoacétamido]-céphalosporanique. On mélange 6,8 g de 7-[3-(2-thényl)-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acéta-35 mido]-céphalosporanate de sodium avec 200 ml d'eau et l'on ajuste le pH du système à 7,6 avec du bicarbonate de soditam, ce qui donne une solution légèrement trouble. On ajuste le pH de la solution filtrée à 7,3 à l'aide d'acide chlorhydrique 6 N et l'on hydrogène 71 29428 50 2102215 en présence d'un catalyseur à base de nickel de Raney à une pression initiale de 3,5 bars à la température ambiante dans un appareil d'hydrogénation de Parr durant 1 heure 3/4. On enlève le catalyseur par filtration. On ajuste le pH du filtrat à 2,7 à l'aide d'acide 5 chlorhydrique 6 N et l'on sépare par filtration une faible quantité de matière insoluble.On ajuste le pH du filtrat à 4,2 à l'aide d'hydroxyde de sodium et l'on distille à siccité sous pression réduite. On traite le résidu plusieurs fois à l'acétate d'éthyle et l'on distille cet acétate d'éthyle pour enlever toute l'eau. 10 On dissout le résidu dans 80 ml de méthanol, on dilue avec 80 ml d'acétone et l'on filtre 2 fois. On garde le filtrat au froid/durant 16 heures environ, on filtre et distille jusqu'à siccité. On triture le résidu avec de l'acétone, ce qui donne 1,53 g d'un solide filtrable. On extrait le solide avec un mélange 1:1 d'éthanol à 15 95 $ et d'acétone. On enlève par filtration la portion insoluble. On dilue le filtrat à l'acétone, ce qui provoque la précipitation du produit. On recueille le produit par filtration et on le lave à l'acétone. On extrait une fois encore la portion insoluble avec un mélange 1:1 d'éthanol et d'acétone, et l'on soumet l'extrait à un 20 traitement d'élaboration effectué de la même façon, ce qui donne une seconde récolte de produit. La quantité totale des deux récoltes est de 0,17 g. Les spectres dans 1'infra-rouge et de résonance magnétique nucléaire correspondent à ceux prévus pour le produit voulu. 25 On mélange les filtrats obtenus après les deux récoltes de produit, on distille à siccité et l'on triture le résidu avec de l'éther anhydre, ce qui donne 0,27 g supplémentaire de produit dont la qualité est un peu plus médiocre. Exemple 14 0 ii COOH 71 29428 51 2102215 Acide 7- ( 3-benzyl-1,2,4-ozadla zole-5-one-4-acé tamido )-3- ( 2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylceph-3-em-4-carboxylique et son sel de sodium. On agite k 60° durant 4 à 6 heures une solution de 7—(3— 5 bensyl-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétamido)céphalosporanate de sodium dans un tampon de phosphate de pH 6,4, et une quantité équivalente de 2-mercapto-5-méthyl-1,3,4-thiadiazole. On acidifie le mélange réactionnel jusqu'à un pH de 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 6 N et l'on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau 10 la phase organique, on la déshydrate avec du sulfate de sodium, on filtre et évapore sous vide pour obtenir l'acide libre. On prépare le sel de sodium en traitant une solution de l'acide libre dans l'acétate d'éthyle par une quantité équivalente de 2-éthylhexanoate de sodium dans du 1-butanol. 1 5 Exemple 15 ^ // 0 ii ch0-c-nh-ch0c-nh- il 2 nh s/ n -n ch2-s- -ch- COCK Acide 7-[N-(phénylacé timldoyl)aminoa cé tamido 3-3-(2-mé thyl-1,3,4-thiadiazo1-5-ylthio)mé thyle eph-3-em-4-carboxyligue. On hydrogène une solution d'acide 7-(3-benzyl-1,2,4-oxadia-zole-5-one-4-acétamido)-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)mé-20 thylceph-3-em-4-carboxylique dans du dioxanne, en présence de nickel de Baney comme catalyseur, à une pression initiale de 3,5 bars dans un appareil d'hydrogénation de Parr à la température ambiante durant 2 heures. On enlève le catalyseur par filtration. On évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir le produit. 71 29428 52 Exemple 16 2102215 o ii a /r ch2-c-nh-ch2cnh- II nh hh-j n n cooh ch, Acide 7-[N-(phénylacé timidoyl)aminoacé tamido3-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio )méthyloeph.-3-9m-4-carboxylique. On hydrogène une solution de 7-(3-benzyl-1,2,4-oxadiazole-5 5-one-4-a cé tamido)-3-(2-mé thyl-1,3,4-thiadia zo1-5-ylthio)-mé thylc eph-3-em-4-carboxylate de sodium dans du dioxanne aqueux en présence de nickel de Eaney comme catalyseur à une pression initiale de 3,5 bars dans un appareil d'hydrogénation de Parr à la température ambiante durant 2 heures. On enlève le catalyseur par filtration. 10 On ajuste le pH du filtrat à 4,5 et l'on évapore jusqu'à un faible volume, ce qui donne le produit. Exemple 17 3-(3-thényl)-1,2,4-oxadiazole-5-one On chauffe à 50° durant 18 heures un mélange de 155,6 g de 15 3-thiophèneacétonitrile, 105,08 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, 80,12 g de carbonate de sodium, 600 ml de méthanol et 360 ml d'eau. On chasse le méthanol par distillation sous pression réduite. Le produit, la 3-thiophèneacétamide-oxime, se sépare sous forme d'une huile. On fait passer par extraction l'huile dans 600 ml de chlo-20 roforme. On lave trois fois l'extrait chloroformique à l'eau et on le déshydrate sur du sulfate de sodium, ce qui provoque la cristallisation de l'oxime. On sépare le produit du sulfate en dissolvant dans 600 ml de tétrahydrofuranne et l'on filtre le sulfate de sodium. On enlève le solvant du filtrat sous pression réduite. On dissout 25 le résidu cristallin dans 1000 ml de chloroforme contenant 176,4 ml 71 29428 53 2102215 de triéthylamine. A la solution, obtenue ci-dessus, de 3-thiophèneacétamide-oxime, on ajoute à partir d'une ampoule à robinet 120,1 ml de chloroformiate-d'éthyle, en refroidissant pour éviter que la tem-5 pérature n'excède 25°. Une fois achevée l'addition de chloroformiate d'éthyle, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On extrait le résidu à l'eau pour .enlever le chlorhydrate de triéthylamine. On distille une fois encore la phase organique sous pression réduite pour enlever la totalité du solvant, ce 10 qui laisse une huile comme résidu. A ce résidu, on ajoute une solution de 75,6 g d'hydroxyde de sodium dans 600 ml d'eau, et l'on chauffe le mélange à 75° durant 15 minutes. On refroidit le solution jusqu'à la température ambiante et on l'extrait deux fois à l'aide de benzène. On traite la phase aqueuse par du charbon et l'on aci-15 difie tout en refroidissanijfcjusqu'à un pH de 3,5, ce qui provoque la cristallisation du produit. On recueille le produit par filtration, on le lave à l'eau et le sèche à l'air. On purifie le produit par recristallisationjcLans le benzène. Oh obtient 51,0 g. On purifie encore le produit en le dissolvant dans une solution aqueuse d'hydro-20 xyde de sodium (11,24 g d'hydroxyde de sodium dans 300 ml d'eau) et en acidifiant par de l'acide chlorhydrique concentré. On obtient 47,5 g de 3-(3-thényl)-1,2,4-oxadiazole-5-one, qui fond entre 63° et 64,5°. 3-(3-thényl)-1t2,4-oxadiazole-5-one-4-acétate de sodium. 25 On chauffe à 50° durant 16 heures environ un mélange, sec et soumis à agitation,de 47,4 g de 3-(3-thényl)-1,2,4-oxadiazole-5-one; 72,8 ml de triéthylamine, 43,4 g d'acide bromacétique et 750 ml de tétrahydrofuranne. On sépare par filtration le précipité de bromhy-drate de triéthylamine. On distille le filtrat sous pression réduite 30 pour chasser le solvant. On ajoute au résidu 300 ml d'eau et suffisamment d'une solution à 20 f? d'hydroxyde de sodium pour obtenir une solution. On traite la solution par du charbon, on la refroidit et l'acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré, ce qui provoque la séparation, sous forme d'une huile, de la forme acide du 35 produit. On extrait le mélange deux fois à l'acétate d'éthyle. On mélange des extraits d'acétate d'éthyle, on les lave à l'eau, on les déshydrate s;ur du sulfate de sodium, on les filtre et l'on traite 71 29428 54 2102215 le filtrat par 79,0 ml (0,080 mole) de 2-éthylhexanoate de sodium dans du 1-butanol, ce qui provoque la cristallisation du 3-(3-thényl)-1,2,4-oxadiazole-5~one-4—acétate de sodium. On recueille le produit par filtration et on le lave bien à l'acétate d'éthyle. 5 On obtient 13,8 g. Le spectre du produit dans 1'infra-rouge correspond bien à celui prévu pour le produit voulu. 71 29428 55 2102215 7—T3-(3-thénvl)-1.2.4-oxadiazole-5-one-4-acétamido"l-céphalos-poranate de sodium Dans une solution d'acide 3-(3-thényl)-1,2,4-oxadia-zole-5-one-4-a'cétique, préparé à partir de 6,5 g du sel de 5 sodium, dans 85 ml de chlorure de méthylène, on fait passer pendant quelques minutes du gaz chlorhydrique anhydre. On ajoute ensuite 6,7g de pentachlorure de phosphore (effervescence) et l'on agite le mélange à la température ambiante durant 25 minutes. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite. 10 On triture le résidu par décantation avec du cyclohexane, et, finalement, on enlève complètement le solvant sous pression réduite, ce qui donne le chlorure de 3-(3-"fckényl)-1,2,4-oxadia-zole-5-one-4-acétylê. On ajoute une solution du chlorure d'acide dans .25 ml 15 de chlorure de méthylène à une solution, soumise à agitation, de 7,4 g d'acide 7-amino-céphalosporanique et de 8,7 ml de triéthylamine à la température ambiante. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante durant une heure. On chasse le chlorure de méthylène par distillation sous pression 20 réduite et l'on dissout le résidu dans 200 ml d'eau. On acidifie la solution aqueuse à l'aide d'acide phosphorique à 42 $ et l'on extrait trois fois cette solution aqueuse à l'acétate d'éthyle. On groupe les extraits d'acétate d'éthyle, on les lave deux fois à l'eau, on les déshydrate par du sulfate de 25 sodium, on les filtre,on concentre un peu pour enlever l'eau restant éventuellement et l'on traite par 9,4 ml (1 équivalent) de 2-éthylhexanoate de sodium dans du 1-butanol. Le produit se sépare sous forme d'une gomme. La décantation du solvant et la trituration du résidu avec de l'acétate d'éthyle frais 30 donne le produit solide. On recueille le produit par filtration et on le lave bien à l'acétate d'éthyle (solide A).On obtient 9,4 S* On mélange le solvant décanté et les liqueurs de lavage et l'on distille sous pression réduite. On triture le résidu avec de l'éther anhydre. On recueille le produit par filtration 35 et on le lave à l'éther anhydre (solide B). On obtient 2,7 g. Les spectres du solide A et du solide B dans 1 'infra-rouge in- 71 29428 56 2102215 cliquent que ce sont des mélanges du produit et du sel de soldium de la chaîne acide latérale. On met chaque produit en suspension dans de l'acétone et l'on agite durant 5 à 10 minutes. On sépare par filtration les portions insolubles et l'on concentre les 5 filtrats à siccité. On triture les résidus avec de l'éther anhydre, ce qui donne les solides C et D ; on obtient 7,6 g et 2,2 g, respectivement. Les spectres dans 1'infra-rouge indiquent que les deux échantillons sont du produit de bonne qualité sous forme de sel de sodium. 10 Acide 7-ffî-(3-thiénylacétimidoyl) aminoacétamido1-céphalosnorani-que On mélange 5,0 g de 7-[3-(3-thényl)-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acétamido]céphalosporanate de sodium avec 200 ml d'eau, et l'on ajuste le pH du système à 7,8 avec du bicarbonate de 15 sodium, ce qui donne une solution limpide. On hydrogène la solution en présence de nickel de Raney comme catalyseur, à une pression initiale de 3,5 bars à la température ambiante dans un appareil d'hydrogénation de Parr durant une heure et demie. On enlève le catalyseur par filtration. On ajuste le pH 20 du filtrat à 4,2 à l'aide d'acide chlorhydrique 6H et l'on sépare un peu de matière insoluble. Après concentration sous pression réduite jusqu'à ion faible volume, on recueille la matière par filtration (solide A). On obtient 1,4 g. On distille le filtrat à siccité sous pression réduite. On traite le résidu plusieurs 25 fois par l'acétate d'éthyle et l'on chasse cet acétate d'éthyle par distillation pour enlever toute l'eau. On dissout le résidu dans 30 ml de méthanol, on filtre pour enlever le chlorure de sodium insoluble, on dilue avec 30 ml d'acétone, on filtre à nouveau et l'on garde au réfrigérateur, durant 16 heures environ. 30 On recueille par filtration le produit qui a cristallisé et on le lave avec un peu d'acétone (solide B). On obtient 0,96 g. Les spectres dans l'infra-rouge et de résonance magnétique nucléaire de ce solide correspondent à ceux attendus pour le produit voulu. On conclut que le solide A est un mélange du produit 35 et de matière de départ non réduite. 71 29428 57 2102215 beveimicatioms 1. Procédé pour préparer un composé de formule (iii) : 0 v sv n / \ ch2 - c - nh - ch—ch chp il i irH\ / •0H2A 0 r ' iii j* coom [où A est un atome d'hydrogène ou un radical acétoxy, 2-r(5-niéthyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thio, pyridinium, picolinium ou lutidinium ; H est un atome d'hydrogène, un cation acceptable du point de vue pharmaceutique et non toxique ou bien, une charge anionique lorsque A est l'un des radicaux ammonium, quaternaire précités et Y est un groupe de formule : Z - G - NH - ou z n— n = 0 71 29428 2102215 58 (où Z est un radical ali^/le inférieur, cycloalkyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, mr,lohalogénoalkyle' inférieur, dichloro-méthyle, trichlorométhylo, aloényle inférieur ayant 2 à 6 atomes de carbone, (ch2)f S"°V r r1 rl-rtî-(eh2)r r2a±/ , xsy , r- ogn i i 171 J~J s. ^ n „ n » xs ^ ch. i ! ^0-" n ou h_c-— j iî r „ nv„ s— 71 29428 59 2102215 12^ ,)ù ^ vaut 0 ou 1 et R , R : B? sont chacun un atome d'hy-iroe-me ou un radical nitro, dialkyl-(inférieur)-amino, alca-'îoyi - ( inférieur)-amino, alcéi. ;oyl-( inférieur )-oxy, alkyle inférieur, amino, 'hydroxy, alkyl-(inférieur)-thio, alkoxy inférieur, 5 sulfamyle, chloro , iodo, fluoro ou trifluorométhyle)] ou ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique et non toxique,caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule ; - b [où Z a le sens défini et B est H ou -CH^ - C - X, où X est 10 un atome de chlore, de brome ou d'iode] ou son équivalent fonctionnel à titre d'agent d'acylation, avec un composé de formule : ^S\ q - nh - ch ch ch2 n . c - ch^a ! \/ I coom 71 20423 60 2102215 [où A et E ont le sens défini ci-dessus et Q est H ou 0 X - CH9 - i - (où X a le sens défini ci-dessus)], à la condition 0 que, lorsque B est e, Q est X - CH^ - i - et, lorsque b est 5 0 -CE^ - â - X ou son équivalent fonctionnel, Q est H, pour produire un composé de formule (II) : 0 ,sv il / \ chp - 0 - hh - ch —ch cho I II I n c n .c chpa , s N f- 0 j ^ 0 ^ coom ii [où a, I'j et Z ont le sens défini ci-dessus] et, si on le désire, on soumet ce dernier composé à une hydrogénation pour produire 10 le composé de formule (I) : 0 s Il / \ z-c-nh-cho-c-nh- ch- ch CE0 H III nh c n_ „ c - ch2a " \ nS 0 C' i coom 71 29428 2102215 61 [où a, î-j et z ont le sens défini ci-dessus]. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en « ce qu'on effectue l'hydrogénation en présence d'un catalyseur. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en 5 ce qu'on fait réagir composé de formule : / \ NH - CH CH CH2 C N C CH2A 0 ^ c l COOM ou ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique et non toxiques [A et M ayant le sens défini ci-dessus] avec un composé de formule : N - CHg - C - -Cl [où Z a le sens défini ci-dessus] ou avec un équivalent fonc-10 tionnel de ce chlorure d'acide comme agent d'acylation du groupe amino primaire, pour produire le composé de formule (II) et, si on le désire, on soumet ce composé de formule (II) à une hydrogénation catalytique pour produire le composé de formule (I) 71 29428 62 2102215 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de foimule : Br - CH2 0 ii c NH - CH—.CH CHc C N . C 0 C i COOM CH2A [où A et M ont le sens défini ci-dessus] ou ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique et non toxiques, avec un composé de formule : [où Z a le sens défini ci-dessus] pour obtenir un produit de formule (II) et, si on le désire, on soumet ce composé de formule (II) à une hydrogénation catalytique pour obtenir le composé de formule (I). 7 i 29428 63 2102215 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce qu'on conduit l'hydrogénation cata-lytique à une.pression initiale de 3,5 bars. 6. Composé de formule (III) : chr III 0 u c nh— ch i c ii 0 — ch n ch2 i c oom ch2a 5 [où a est un atome d'hydrogène ou un radical acétoxy, 2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)thio, pyridinium, picolinium ou lutidinium ; H est un atome d'hydrogène, un cation acceptable du point de me pharmaceutique et non toxique ou bien une charge anionique lorsque a est l'un des radicaux ammonium quaternaire ; 10 et Y est un groupe de formule : c ii nh - nh - ou 71 29423 64 2102215 (où Z est un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, monohalogénoalkyle inférieur, dichlorométhyle, trichlorométhyle, aloényle inférieur comportant 2 à 6 atomes de carbone, (CHg)n- / A~Q-CK2- ,o s-ciî2- r r2—m- -|h(ch2)„- r3 r? o2n i i n a xs ^ ch. i i r ^ > 1.3" 71 29428 2102215 65 12 3 où n vaut 0 ou 1 et E , E et R sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical nitro, dialkyl ( inférieur)-amino, alcanoyl-(inférieur)amino, alcanoyl(inférieur)-oxy, alkyle inférieur, amino, hydroxy , alkyl(inférieur)-thio, alkoxy inférieur, 5 sulfamyle, chioro, iodo fluoro ou trifluorométhyle)], et ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique et non toxiques. 7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (II) : ch„ - 0 ii C - NH -N t" j ii s - CH — CH \Ho Il | 0 - C N C - CH0A \ ^ 2 c COOM 10 où[A, M et Z ont le sens défini ci-désSus} 8. Composé -selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I) : 0 s n / \ Z - C - NH CHp - C - NH - CH-—'CH CH2 il l l * i NH C N C - CHpA 1 ^ oX i I COOM 71 29428 66 2102215 [où A, M et Z ont le sens défini ci-dessus], éventuellement sous la forme du " zwitteriorf' ou de l'ampholyte ou de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique et non toxiques. 5 y. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : O-t ■ C- NH - CHg - î - NH - CH- CH CHg ^ lll. « 0 = C — N C - CHr, - 0 - C \ X c i COOH éventuellement sous la forme de son "zwi'tterion" ou d'un de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique et non toxiques. 10 10. Composés selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisés en ce qu'ils sont sous la forme des sels acceptables du point de vue pharmaceutique et non toxiques. 11. Composés selon la revendication 10, caractérisés . en ce que les sels sont des sels de sodium, de potassium, 15 de calcium ou d'aluminium. 12. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : 71 29428 67 2102215 \\ // CHp-C - NH ii NH - CHrt - 0 ii C - NH - CH- S / \ •CH ch. 0 = c N C \ ^ C coo 13. Composé selon la.revendication 8, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : CH« - C - NH II NH CH, 0 il C S / \ CH CHg NH - CH I o —c N C - CH, I t i c COOH ou son sel de sodium 14* Composé selon la 5 ce qu'il répond à la formule ou de potassium. revendication 8, caractérisé en 71 29428 68 2102215 W // CH2 - C - NH II NH Cïï„ - 0 ii C - NH S / \ - CH CH ch, N 0 — C N C-CHoS \ ^ C I COOH ■CH. ou son sel de sodium ou de potassium. 15. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules suivantes s w //^j r™* ri J ii / \ ^ - CH0 - C - NH - CH — CH CH, 0 — C N C - CHp-O-C-CH- \ // C i COOH 0 ii N—CH_ - C - NH - CH I o = c s / \ — CH- CH, N C - CH. \ '/ C i COOH 71 29428 69 2102215 \\ //-ch2 S s 11 / \ N " - C - NH - CH- CH CH, x 0 ^0 i i o —C N C - CH0 - \ // . C © coo ou Oï 11 J 0 ii ■N - CHg - C - NH - CH s / \ CH CH 0 — C N \ // C ! COOH, 2 C - CH, - S- N s>>? 16. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé ou un sel selon l'une quelconque des revendications 6 à 15 et un support ou un ou plusieurs 5 excipients.