FR 2105201 A1 19720428 FR 7131813 A 19710902 71 31813 i 2105201 Cette invention concerne des nouvelles 2-phényl-3-acylbenzo-thiazolines et leurs l-oxydes,de formule (I) 10 dags laquelle X est gnQradical thio (-S-), sulfinyle " ^ V (-S-) ou sulfonyle (-S-); ^ est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alkoîof inférieur, un atome d'ha-\- logène ou un radical trifluorométhyle; est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, halo-alkylène 15 inférieur ou amino-alkylène inférieur, c'est-à-dire un ^R3 radical alkylène inférieur-N ; chacun de R_ et R. est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, hydroxy-20 alkyle inférieur ou ils forment ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un radical hétérocycli-que azoté monocyclique non substitué ou substitué simple- ' ment ayant 5, 6 ou 7 maillons (à l'exclusion de l'hydrogène), dans lequel peut se trouver un autre atome d'azote, 25 un atome d'oxygène ou de soufre, et au total 18 atomes (à l'exclusion de l'hydrogène) dans le radical. Pour chacun des groupements substituants la préférence est la suivante : X est un radical thio ou sulfinyle; R^ est un atome d'hydrogène et en second un radical alkyle inférieur, en parti-30 culier méthyle, ou un atome d'halogène, en particulier le chlore, et R^ est un radical alkyle inférieur ou di-(alkyl inférieur)-amino-alkylène inférieur. Les symboles ont les significations précédentes d'un bout à l'autre de cette description. 35 Les groupements alkyle inférieur et alkylène inférieur présents dans l'un quelconque ces radicaux représentés par las symboles sont des groupements hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à sept atomes de carbone comme les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, 40 etc. Les groupements alkoxy inférieur se composent des groupements 71 31813 2 2105201 alkyle inférieur analogues reliés à l'oxygène. Les halogènes sont les quatre halogènes habituels, mais le chlore et le brome ont la préférence. Les groupements halo-alkylène inférieur -À' sont une association des précédents. 5 Dans le radical azoté basique (II) /E3 -N >Vv'Ra- 10 qui constitué une partie du radical amino-alkylène inférieur, chacun de R3 et représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur,ou hydroxy-alkyle inférieur formant des groupements basiques tels que les groupements aminé, alkyl inférieur-amine, par exemple méthylamine, éthylamine, isopropy-15 lamine, des groupements di(alkyl inférieur)aminé, par exemple diméthylamine, diéthylamine, dipropylamine, des groupements (hydroxy-alkyl inférieur)aminé, par exemple hydroxyéthylamine, des groupements di(hydroxy-alkyl inférieur)aminé, par exemple di(hydroxyéthy1)aminé, etc. 20 En outre, l'atome d'azote et les groupements représentés par R3 et R^ peuvent s'unir pour former un radical hétérocycli-que azoté monocyclique à 5-7 maillons contenant, à volonté, un atome d'oxygène, de soufre ou un atome d'azote supplémentaire, (pas plus de deux hétéro-atomes en tout), par exemple un radical 25 pipéridine, pyrrolidine, morpholine, thiamorpholine, pipérazine, hexaméthylène-imine ou homopipérazine. ces groupements hétéro-cycliques peuvent également être substitués par un ou deux groupements alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy-alkyle inférieur ou alkanoyl-alkyle inférieur. Les groupements alkyle infé-30 rieur, alkoxy inférieur et hydroxy-alkyle inférieur sont les mêmes que ceux déjà mentionnés; les parties alkanqyle sont les radicaux acyle des acides gras inférieurs, parmi lesquels par exemple les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, etc., ainsi que les radicaux acyle des acides gras supérieurs ayant jusqu'à 35 12 atomes de carbone. Les groupements hétérocycliques représentés par le radical II comprennent par exemple les radicaux pipéridine, di(alkyl inférieur)pipéridine, par exemple 2,3-diméthylpipéridine, 2-, 3- ou 4-(alkoxy inférieur ) pipéridine, par exemple 2-mêtho3sypipé-40 ridine, 2-, 3- ou 4-(alkyl inférieur)pipéridine, par exemple 71 31Ô13 3 2105201 2-, 3- ou 4-méthylpipéridine, N-méthylpipéridine, pyrrolidine, (alkyl inférieur)pyrrolidine, par exeirple 2-méthylpyrrolidine, di(alkyl inférieur)pyrrrolidine, par exemple 2,3-diméthylpyrro-lidine, (alkoxy inférieur)pyrrolidine, par exemple 2-éthoxypyr-5 rolidine, N-alkyl inférieur-pyrrolidine, par exemple N-méthyl-pyrrolidine, morpholine, (alkyl inférieur)morpholine, par exemple N-méthylmorpholine ou 2-méthylmorpholine, di(alkyl inférieur)-morpholine, par exemple 2,3-diméthylmorpholine, (alkoxy inférieur) morpholine, par exemple 2-éthoxymorpholine, thiamorpho-10 line, (alkyl inférieur)thiamorpholine, par exemple N-méthyl-thiamorpholine ou 2-méthylthiamorpholine, di(alkyl inférieur)-thiamorpholine, par exemple 2,3-diéthylthiamorpholine, 2,3-diméthylthiamorpholine, (alkoxy inférieur)thiamorpholine, par exemple 2-méthoxythiamorpholine, pipérazine, (alkyl inférieur)-15 pipérazine, par exemple 4-méthylpipérazine, 2-méthylpipérazine, (hydroxy-alkyl inférieur)pipérazine, par exemple 4-(2-hydroxy-éthyl)pipérazine, di(alkyl inférieur)pipérazine, par exemple 2,3-diméthylpipérazine, alkanoyloxy(alkyl inférieur)pipérazine, par exemple N4-(2-dodécanoyloxyéthyl)pipérazine, hexaméthylène-20 imine et homopipérazine. On peut obtenir les produits de cette invention à partir de 2-mercaptoaniline par la synthèse générale suivante. On fait réagir la 2-mercaptoaniline avec un benzaldéhyde non substitué ou substitué,de formule dans un solvant comme l'acide acétique glacial, ou un mélange d'acide acétique glacial et de dioxane, le dioxane seul, le tétrahydrofuranne, etc., en chauffant légèrement, si on le désire (par exemple, jusqu'à environ 0-40°C, de préférence à la tempé- 25 (III) 30 35 rature ambiante), formant un produit de formule (IV) 40 71 31813 4 2105201 Il n'est pas nécessaire d'isoler le produit de formule IV que l'on peut acyler directement en ajoutant un anhydride d'acide de formule (I^CO^O/ de préférence en excès, par exemple au moins deux équivalents. Dans ce cas, R2 est un atome d'hy-5 drogène, un radical alkyle inférieur ou halo-alkylène inférieur. Le produit obtenu a la formule (V) dans laquelle R2 a la signification qui vient d'être donnée. 15 En traitant le produit de formule V, dans laquelle R2 est ,R_ 3 groupement halo-alkylène inférieur, par une aminé HN dans \r. 4 un solvant organique qui peut être la base utilisée pour intro-20 duire le groupement aminé (dans ce cas en excès, c'est-à-dire au moins deux équivalents à cinq équivalents pair rapport au composé halo-alkylène), à environ 0-40°, de préférence à la température ambiante, on obtient un produit d.e formule (VI) 25 . yy \_ r° /r3 alkylène inférieur-N ^-R„ 30 On transforme les composés de formule V ou de formule VI en oxydes en les traitant par un peroxyde comme le peroxyde d'hydrogène, l'acide peroxybenzoïque, l'acide m-chloroperoxy-35 benzoîque, l'acide peroxyphtalique, etc. Lorsqu'on utilise un équivalent de peroxyde, le produit est un composé de formule I dans laquelle X est un radical sulfinyle. La réaction du composé V ou VI avec deux équivalents ou plus de peroxyde conduit à un produit dans lequel X est un radical sulfonyle. 40 On effectue de préférence cette réaction dans l'acide 71 31813 5 2105201 acétique ou le chloroforme à la température ambiante ou au-dessus, par exemple jusqu'à plus de 40°C. Les composés de formule I où R2 est un groupement amino-alkylène inférieur forment des sels qui font également partie 5 de cette invention. Les sels comprennent les sels d'addition d'acide, en particulier ceux qui sont non toxiques, physiolo-giquement acceptables, ces bases forment des sels par réaction avec divers acides minéraux et organiques donnant des sels d'addition d'acide comprenant, par exemple, des halohydrates 10 (en particulier chlorhydrate et bromhydrate), les sulfates, les nitrates, les borates, les phosphates, les oxalates, les tartra-tes, les raalates, les citrates, les acétates, les ascorbates, les succinates, les benzènesulfonates, les méthanesulfonates, les cyclohexanesulfamates et les toluènesulfonates. Les sels d'addi-15 tion d'acide constituent fréquemment un moyen commode pour isoler le produit, peu: exemple en formant et en précipitant le sel dans un liquide approprié dans lequel le sel est insoluble, ensuite après séparation du sel, en neutralisant par une base comme 1'lydroxyde de baryum ou l'hydroxyde de sodium, pour obtenir la 20 base libre de formule I. On peut alors former d'autres sels à partir de la base libre en la faisant réagir avec une quantité équivalente d'acide. Les nouveaux composés de cette invention ont des propriétés anti-inflammatoires et sont utiles comme agents anti-inflammatoires 25 par exemple pour réduire les états inflammatoires locaux comme ceux qui sont de nature oedémateuse ou qui résultent de la prolifération du tissu conjonctif chez diverses espèces de mammifères tels que rats, chiens, etc., lorsqu'ils sont administrés par voie orale à des doses d'environ 5 à 50 mg/kg/jour, de préférence 5 30 à 25 mg/kg/jour, en une seule dose ou en 2 à 4 doses séparées, comme 1'indique le test de 1'oedème induit par la carraghénine. La substance active peut être utilisée dans des compositions telles que comprimés, capsules, solutions ou suspensions contenant jusqu'à environ 300 mg par unité posologique d'un composé, 35 d'un mélange de composés de formule I, ou d'un de ses sels d'addition d'acide physiologiquement acceptable. On peut les combiner de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un agent de conservation, un stabilisant, un parfum, etc., tous physiologiquement acceptables comme le requiert la 40 pratique pharmaceutique classique. On peut également utiliser 71 31813 6 2105201 des préparations topiques contenant environ 0,01 à 3 pour cent en poids de substance active dans une lotion, un baume ou une crème. Les nouveaux composés de formule I sont également utiles 5 comme agents anti-microbiens et peuvent être utilisés pour combattre chez les espèces animales telles que souris, rats, chiens, cobayes, etc., les infections dues à des organismes tels que Staphylococcus aureus, Pasteurella multocida ou Trichophvton mentaqrophvtes. Par exemple, on peut administrer par 10 voie orale un composé ou un mélange de composés de formule I ou bien un de ses sels d'addition d'acide physiologiquement acceptables à un animal infecté, par exemple à une souris, à raison d'environ 5 à 25 mg par kilo et par jour en 2 à 4 doses séparées. On peut formuler ceux-ci de manière classique dans un comprimé, 15 une capsule ou un élixir contenant environ 10 à 250 mg par unité posologique, en combinant la ou les substances actives à l'excipient, au véhicule, au liant, à l'agent de conservation, au parfum, etc., tous classiques, comme le requiert la pratique pharmaceutique classique. On peut également les appliquer par 20 voie topique, par exemple pour une dermatophytose chez un cobaye, dans une lotion, un baume ou une crème à une concentration d'environ 0,01 à 3 pour cent en poids. On peut également les utiliser comme désinfectants de surface. On peut disperser environ 0,01 à 1 pour cent en poids de 25 l'une quelconque de ces substances sur un solide inerte ou dans un liquide tel que l'eau et l'appliquer comme une poudre ou une pulvérisation. On peut également les incorporer, par exemple à un savon ou un autre agent de nettoyage, par exemple un détergent solide ou liquide, une composition détergente, par exemple 30 dans le nettoyage général, dans le nettoyage des hangars ou du matériel de laiterie ou dans le nettoyage du matériel utilisé dans la manutention ou le traitement des denrées alimentaires. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 35 2-Phénvl-3-formvlbenzothiazoline On dissout 12,5 g (0,1 mole) de 2-mercaptoaniline dans 100 ml d'acide acétique glacial. Tout en faisant barboter de l'azote dans la solution, on ajoute 10,61 g (0,1 mole) de benzaHéhy de.La solution se réchauffe. On agite le mélange pendant 30 40 minutes (sous couche d'azote), puis on ajoute 17,6 g (0,2 mole) 71 31813 7 2105201 de mélange acide formique-arihydride acétique. On note un léger réchauffement. On abandonne le mélange à lui-même pendant une nuit à la température ambiante. Ensuite on le verse dans environ 1 litre d'eau, on l'agite jusqu'à ce que l'huile qui se 5 sépare tout d'abord cristallise, puis on filtre avec aspiration. Le rendement s'élève à 21,1 g de 2-phényl-3-formylbenzothiazo-line, p.f. 98-101°. Après recristallisation dans le méthanol, la substance fond à 104-105°. EXEMPLE 2 10 2-Phénvl-3-acétvlbenzothiazoline En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant le mélange acide formique-anhydride acétique par une quantité équivalente d'anhydride acétique, on obtient la 2-phényl-3-acétylbenzothiazoline. on recristallise le produit dans 15 le méthanol, p.f. 88-90°. On prépare les autres composés suivants par la même méthode que dans l'Exemple 2, en substituant l'anhydride d'acide convenablement substitué, et dans le cas des Exemples 5 et 7 en remplaçant le benzaldéhyde par le o-méthylbenzaldéhyde et le 20 p-chlorobenzaldéhyde, respectivement s Solvant de Exemple Î1 P.F. recristallisation 3 H CH2CH3 85-88° Isopropanol 4 H CH2C1 146-148° Ethanol 5 0-CH3 CI^Cl 87-89° Isopropanol 6 H CH^CE^Cl huile 7 p-Cl ch2ci huile EXEMPLE 8 2-Phénvl-3-diméthvlaminoacétvlbenzothiazoline 35 A une suspension de 2,9 g (0,01 mole) de 2-phényl-3- chloroacétylbenzothiazoline dans 30 ml de dioxane on ajoute 3,35 g (0,03 mole) de solution aqueuse de diméthylamine à 40%. Peu après, il se forme une solution limpide. On agite la solution pendant une nuit, on sépare le solvant sous vide et on 71 31813 8 2105201 traite le résidu par l'eau. Il se sépare une huile qui, après avoir été laissée au repos pendant plusieurs heures, cristallise. On filtre les cristaux par aspiration et on les sèche. Le rendement atteint 2,55 g de 2-phényl-3-diméthylaminoacétylbenzo-5 thiazoline, p.f. 87-90°. Après recristallisation dans 1'isopropanol, la substance fond à 91-92°. On prépare les autres composés suivants par la même méthode que précédemment^ en remplaçant par la substance de départ convenablement substituée,s 10 (7 TT A^°\ // 15 40 Solvant de Exemple R. R P.F. recristallisation U _2_ / \ 9 H CHj-N^ / 113-114° isopropanol 20 /CH3 10 o-CH, CËL-N 93-96° Isopropanol ^3 25 yCE3 11 H CHL-CHL-H 106-108° Ethanol ^CH, (déc.) (oxalate) 12 p—Cl CH-N(CH.,)0 229-231° 30 J * (HC1) 13 m-CF3 CH2NH2 14 H CH2 CH2 N(CH2 CH2OH)2 35 15 P~CF3 CH2N' /"CH3 C3H7 16 H CH2NHC4Hg 17 H CH2-N ^ ^.N-CHJCRJOH 71 31813 9 2105201 EXEMPLE 18 1-Qxvde de 2-phénvl-3-acétvlbenzothiazoline On dissout 25,5 g (0,1 mole) de 2-phényl-3-acétylbenzo-thiazoline dans 100 ml d'acide acétique glacial et on refroidit 5 jusqu'à 10°. On ajoute goutte à goutte 9,8 g (0,1 mole) de peroxyde d'hydrogène à 35%, dilué par 20 ml d'acétone. On laisse le mélange de réaction reposer pendant une nuit et le produit précipite par addition d'eau. On le filtre avec aspiration et on le sèche. On recristallise le 1-oxyde de 2-phényl-3-acétylbenzo-10 thiazoline brut dans l'éthanol, rendement 18,4 g, p.f. 157-158°. On prépare les autres composés suivants par la même méthode que précédemment, en remplaçant par la substance de départ convenablement substituée,• 15 R-, 20 Exemple 19 20 25 21 h H H H R, H CH2-CH3 CH„ CH2-N / 3 ^-CH, P.F. 147-149° 125-127° 163-164° Solvant de recristallisation Isopropanol Méthanol Ethanol 22 H CH2-N. > 163-164° Ethanol 30 y \ -Hs_> 23 H CH2C1 138-139° Isopropanol EXEMPLE 24 35 On agite 11,2 g (0,05 mole) de 3-acétyI-2-phénylbenzo- thiazoline avec 22,8 g d'acide perbenzoïque dans 790 ml de chloroforme pendant trois jours à la température ambiante. Ensuite on agite le mélange pendant une nuit à 40°, on le refroidit jusqu'à la température ambiante et on l'extrait à fond par 40 l'hydroxyde de sodium pour éliminer l'acide benzoîque et l'acide perbenzoïque qui n'ont pas réagi. On traite la solution 71 31813 10 2105201 chloroformique par le charbon actif, on la filtre et on l'évaporé. On traite le résidu par l'éther et on filtre par aspiration les cristaux qui se forment et on les sèche. On recristallise le produit, c'est-à-dire le 1,1-dioxyde de 3-acétyl-5 2-phénylbenzothiazoline, dans l'éthanol, p.f. 121-123°. On obtient les 1, l-dio:xydes de chacun des produits des Exemples 3 à 17 en partant de ces produits respectifs par la méthode décrite précédemment. 71 31813 ii 2105201 REVEHDICATIOKS 1. Composé de formule dans laquelle X est un radical thio, sulfinyle ou sulfonyle; 10 R-^ est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, un atome d'halogène ou un radical tri-fluor ométhyle; R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, halo-alkylène inférieur ou alkylène 10 inférieur-N ; chacun de R et R. est un atome d'hydrogène, \R4 un radical alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur ou tous deux forment avec l'atome d'azote un radical hétéro-cyclique monocyclique à 5-7 maillons dans lequel peut être 15 présent un autre atome d'azote, un atome d'oxygène ou de soufre et ayant un total de 18 atomes dans le radical; et ses sels d'addition d'acide. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel X est un radical thio et R^ est un atome d'hydrogène. 20 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel X est un radical sulfinyle et R^ est un atome d'hydrogène. 4. Composé selon la revendication 2, dans lequel R2 est un atome d'hydrogène. 5. Composé selon la revendication 2, dans lequel R2 est 25 un radical alkyle inférieur. 6. Composé selon la revendication 2, dans lequel R2 est un radical di-(alkyl inférieur-amino)-alkylène inférieur. 7. Composé selon la revendication 2, dans lequel R2 est un radical halo-alkylène inférieur. 30 8. Composé selon la revendication 3, dans lequel R2 est un atome d'hydrogène. 9. Composé selon la revendication 3, dans lequel R2 est un radical alkyle inférieur. 10. Composé selon la revendication 3, dans lequel R2 est 35 un radical di-(alkyl inférieur-amino)-alkylène inférieur. 71 31813 12 2105201 11. Composé selon la revendication 3, dans lequel est un radical halo-alkylène inférieur. 12. Composé selon la revendication 5, dans lequel le radical alkyle inférieur est le radical éthyle. 5 13. Composé selon la revendication 6, dans lequel R2 est le radical diméthylaminométhyle. 14. Composé selon la revendication 9, dans lequel le radical alkyle inférieur est le radical méthyle. 15. Composé selon la revendication 10, dans lequel R2 est 10 le radical diméthylaminométhyle. 16. Procédé de préparation d'un composé de formule 15 2 dans laquellesX est un radical thio, sulfinyle ou sulfonyle; R^ est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, 20 alkoxy inférieur, un atome d'halogène ou un radical tri- fluorométhyle? R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, halo-alkylène inférieur ou alkylène /R3 inférieur-N ; chacun de R_ et R. est un atome d'hydrogène; ^R4 un radical alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur ou bien tous deux forment avec 1'atome d'azote un radical 25 hétérocyclique monocyclique à 5-7 maillons ayant un total de 18 atomes dans le radical; 30 et de ses sels d'addition d'acide, qui consiste à acyler un composé de formule 35