FR 2106501 A1 19720505 FR 7132975 A 19710913 71 32975 1 2106501 La présente invention concerne de nouveaux composés synthétiques intéressants comme agents antibâc.tériens, comme suppléments nutritifs dans l'alimentation des animaux, comme agents de traitement de la mammitçjie la.vache, et comme agents thérapeutiques-destinés à la volaille et aux animaux, y compris l'homme, pour le traitement, en particulier par administration par voie orale, des maladies infectieuses dues à de nombreuses bactéries Gram-positives et Gram-négatives• L'invention a plus particulièrement trait à certains acides 7-[D-(a-amino-a-phénylacétamido)] -3-substituant-3-céphème-4-carboxyliques, à leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique et au procédé qui permet leur préparation. La. céphalothine et la céphaloridine sont des agents antibactériens bien connus ; voir les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3 218 318,n°s 3 449 338 et 3 498 979. La littérature contient aussi de très nombreux Renseignements sur l'activité de la céphaloglycine et de la céjJhalexine ; voir brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3 303 193 et n° 3 507 861 ; et brevets britanniques n° 985 747 et n° 1 054 806. La céfazoline et la céphapirine sont des céphalosporines de découverte plus récente ; voir brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 516 997 [ainsi/le brevet des Pays-Bas n° 68/05179 (Farmdoc 34 328) et le brevet de la République de l'Afrique du Sud n° 68/4513J et brevet des Etats Unis d'Amérique n° 3 422 100. La littérature concernant les céphalosporines a été révisée par E.P. Abraham, "Quart. Rev. (Londres) 2J_, 231 (1967), par E. Van Heyningen, "Advan" Drug Res., 4, 1-70 (1967) et succinctement dans "Annual Reports in Médicinal Chemistry", Academic Press, Inc. 111 Fifth Avenue, New York, New York, 10003, par L.C. Cheney, pages 96 et 97 (1967) et par E. Gerzon et R.B. Morin, pages 90-93, (1968),.Des céphalosporines nouvelles sont souvent présentées à la conférence annuelle "Interscience Conférence on Antimicrobial Agents and Chemotherapy", comme indiqué par Sassiver et Collaborateurs, "Antimicrobial Agents and Chemotherapy" 1968, American COPY 71 32975 2 2106501 Society for Microbiology, Bethesda, Maryland, pages 101-114 (1969) et par Nishida et Collaborateurs, ibid.. 236-243 (1970). La préparation de divers acides 7-[cc-amino-arylacétamido]-céphalosporaniques et des composés désacétoxy correspondants (le 5 groupe aryle désignant un groupe phény.le ou 2- ou 3-thiényle non substitué ou substitué) est décrite par exemple dans les brevets britanniques a* 985 747, 1 017 624, n° 1 054 806 et n° 1 123 333, dans le brevet belge n° 696. 026 (Farmdoc 294 494), dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3 311 621, n° 3 352 858, n° 3 489 750, 10 n° 3 489 751, n° 3 489 752 et n° 3 518 260, dans le brevet japonais n° 16871/66 (Farmdoc 23 231), par Spencer et Collaborateurs, "J. Med. Chem." 9 (5), 746-750 (1966) et par Kurita et Collaborateurs, "J. Antibiotics" (Tokyo) (A) J[2, 243-249 (1966) ; voir également le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 485 819* 15 Les brevets des Pays-Bas n° 68/11676 (Farmdoc 36 349) et n° 68/12382 (Farmdoc 36 496) et les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3 489 750 et n° 3 489 751 décrivent des céphaloglycines substituées sur le noyau. On a fait connaître diverses 7-[ct-amino-arylacétamido]-20 céphalosporines dont un atome d'hydrogène du groupe cfr-amino est remplacé par un groupe carbonyle attaché, quant à lui,à un autre radical. Les premières ont été les précurseurs de céphaloglycine et de céphalexine, pour lesquels on a utilisé un groupe classique de blocage des peptides tel que le groupe carbobenzyloxy, comme 25 illustré par le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 364 212, le brevet belge n° 675 298 (Farmdoc n° 22 206), le brevet de la République de l'Afrique du Sud n° 67/1260 (Farmdoc 28 654) et le brevet belge n° 696 026 (Farmdoc 29 494). Des composés apparentés comprennent ceux qui sont décrits dans les brevets des Etats-Unis 30 d'Amérique n° 3 303 193, n° 3 311 621 et n° 3 518 260. Diverses céphalosporines, comprenant éventuellement la céphalosporine C,mais non la céphaloglycine, ont été amenées à réagir avec des mercaptans aromatiques nucléophiles pour produire des composés de formule : 71 32975 3 2106501 Acyl6s- NH - CH CH O-i-N C-CH2-S-Ar I COOH Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 278 531, Ar est un groupe phényle ou certains groupes phényle substitués ou certains noyaux hétérocycliques aromatiques indiqués, par exemple, dans la colonne 5. Des substances nucléophiles analogues, par exemple 5 les 2-mercaptopyrimidines, sont décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 261 832, le brevet britannique n° 1 101 422 et les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3 479 350 et n° 3 502 665. Une description parallèle est donnée dans le brevet britannique n° 1 109 525, par exemple dans la définition "h" de 10 . D'autres nucléophiles de ce type sont décrits dans le brevet belge n° 714 518 (Farmdoc 35 307); brevet des Pays-Bas n° 68/06129 et brevet de la République de l'Afrique du sud n° 2695/68), dans le brevet canadien n° 818 501 (Farmdoc 38 845), dans le brevet britannique n° 1 187 323 (Farmdoc 31 936); brevet des Pays-Bas 15 n° 67/14888) ; dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 530 123 et le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 516 997 (Farmdoc 34 328); brevet des Pays-Bas n° 68/05179) qui couvre le composé appelé céfazoline, ayant une chaîne latérale de tétrazolylacétyle sur le groupe amino en position 7 et un groupe 5-méthyl-thiadiazolylthio-20 méthyle en position 3, et dont on trouve une description assez détaillée dans la littérature scientifique, par exemple dans "Antimicrobial Agents and Chemotherapy" 1969, American Society for Microbiology, Bethesda, Maryland, pages 236-243 et dans "J. Antibiotics (Japon) 23(3), 131-H8 (1970). 71 32975 4 Diverses céphalosporines de formule : 2106501 Acyl^- NH - CH CH^ ^CHg °—- C N C - CH2 - S - alkyl£. ^0 S C00H (dans laquelle "acyle" désigne diverses chaînes latérales comprenant un groupe a-amino-phénylacétyle) ont été décrites dans certains des brevets susmentionnés et dans le "brevet belge n° 734 532 (Farmdoc 41 619) et le brevet belge n° 734 533 (Farmdoc 41 620). Des céphalosporines de formule î Acyle - NH - CH CH CHg 0 =. c N C - CHp - X \ S C i COOH S 0 H >t (dans laquelle X désigne un groupement - S - C-et-S - G-) sont décrites dans certains des brevets susmentionnés et dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3 239 515, n° 3 239 516,n° 0 3 243 435 , n° 3 258 461, n° 3 431 259 et n° 3 446 803. Les publications relatives à ces céphalosporines dans la littérature scientifique comprennent 11 J. Med . Chem,"8 , 174-181 (1965) et "J. Chem. Soc." (Londres) 1595-1605 (1965), 5015-5031 (1965) et 1959-1963 (1967). 71 32975 5 2106501 La présente invention concerne un composé de formule : 0 S \ Il / \ - CH - C - NH - CH CH ÇH2 I I I ! NHo C N C - CHg - S - A Il X ^ 0 c l COOH Formule I (dans laquelle A est un groupe répondant à l'une des formules : ou N C - CHo N N N C - CHo II! Il I! Il » - C N - C C - CHo -C CH ayant la configuration D dans la chaîne latérale) et les sels non 5 toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique de ce composé. Ce composé existe principalement sous la forme du zwitterion. Les sels comprennent les sels d'acides carboxyliques non toxiques ainsi que les sels métalliques non toxiques tels que les sels de sodium,potassium, calcium et aluminium, le sel d'ammo-10 nium et les sels d'ammonium substitués, par exemple les sels d'a-mines non toxiques telles que/le-frialkylamines, comprenant la triéthylamine, la procalne, la dibenzylamine, la N-benzyl-bêta-phénéthylamine, la 1-éphénamine, la H,N1-dibenzyléthylènediamine, la déhydroabiétylamine, la N,N1-bis-déhydroabiétyléthylènediamine, 15 les N-(alkyle inférieur)pipéridines, par exemple la N-éthylpipéridine et d'autres aminés qui ont été utilisées pour former des sels avec la benzylpénicilline ; et leurs sels non toxiques d'addition d'acides (c'est-à-dire les sels d'aminés) comprenant les sels d'addition d'acides minéraux tels que chlorhydrate, bromhydrate,iodhydrate, 71 32975 6 2106501 sulfate, sulfamate et phosphate et les sels d'addition d'acides organiques tels que maléate, acétate, citrate, oxalate, succinate, benzoate, tartrate, fumarate, malate, mandélate, ascorbate, etc. L'invention concerne aussi un procédé de préparation d'un composé répondant à la formule î / \ v\/ - CH - C - NH - CH CH NH2 °\\ 0 ch2 C - CHr S - A I COOH Formule I (dans laquelle A est un groupe répondant à l'une des formules t N C I! Il — C N CH. N N Il II - C C - CH- ou N -C C - CHo II CH ayant la configuration D dans la chaîne latérale) et les sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique de ce composé, 10 procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : 71 32975 7 2106501 s / \ H2N - CH CH CH2 C n C - CHg - S - A COOH Formule II (dans laquelle A a la définition donnée ci-dessus) (ou un sel ou ester facilement hydrolyse de cet acide, comprenant ceux qui sont indiqués dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 284 451 5 et l'un quelconque des esters silyliques décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 249 622 comme destinés à être utilisés avec l'acide 7-aminopénicillanique, et utilisés dans le brevet britannique n° 1 073 530) avec un acide particulier ou son équivalent fonctionnel comme agent d'acylation d'un groupe amino 10 primaire. Après couplage, le groupe de blocage est éliminé en donnant le produit désiré. Cet acide répond à la formule : (dans laquelle B représente un groupe de blocage du type utilisé dans la synthèse des peptides ou dans l'une quelconque des nombreuses synthèses de 1'a-aminobenzylpénicilline à partir de la 2-phényl-15 glycine). Des groupes de blocage particulièrement intéressants comprennent un proton, comme dans le composé de fomule : nhb cooh 0 nh2 *hc1 71 32975 8 2106501 ou une P-dicétone comme décrit dans le brevet britannique n° 1 123 333, par exemple l'acétyl-acétate de méthyle, auquel cas l'acide contenant le groupe amino bloqué est de préférence trans-foimé en anhydride mixte , par exemple avec le chloroformiate 5 d'éthyle, avant la réaction avec le composé II ou un sel de ce composé pour former le produit désiré I après clivage de l'acide. Après avoir défini ci-dessus les groupes de blocage utilisés sur le groupe amino libre de l'acide en chaîne latérale pendant son couplage avec le composé II, le groupe de blocage est 10 ensuite éliminé pour donner les produits de l'invention, par exemple le groupe tertio-butoxy-carbonyle est éliminé par traitement à l'acide fornique, le groupe carbobenzyloxy est éliminé par hydrogénation catalytique, le groupe 2-hydroxy-1-naphtocarbonyle est éliminé par hydrolyse acide et le groupe trichloréthoxycarbonyle 15 est éliminé, par traitement à la poudre de zinc dans l'acide acétique cristallisable. Il est évident qu'on peut utiliser d'autres groupes de blocage, équivalents du point de vue fonctionnel, pour un groupe amino, et que ces groupes sont considérés comme entrant dans le cadre de la présente invention. 20 Ainsi, en ce qui concerne l'acide que l'on doit utiliser pour le couplage avec le composé II, des équivalents fonctionnels comprennent les anhydrides correspondants, y compris des anhydrides mixtes,et en particulier les anhydrides mixtes que l'on prépare à partir d'acides plus forts tels que les monoesters aliphatiques 25 inférieurs de l'acide carbonique, ou des acides alkylt- et aryl-sulfoniques, et d'acides à plus grand empêchement stérique tels que l'acide diphénylacétique. De plus, on peut utiliser un azide d'acide ou un ester ou thioester actif (par exemple avec le p-nitro-phénol, le 2,4-dinitrophénol, le thiophénol, l'acide thioacétique) 30 ou bien l'acide libre lui-même peut être couplé avec le composé II, après réaction préalable de l'acide libre avec le chlorure de N,N'-diméthyl-chloroformiminium [voir brevet britannique n° 1008 170 et Novak et Weichet, "Experientia XXI" 6 360, (1965)], ou par l'utilisation d'enzymes ou d'un ïï,lT'-carbonyldiimidazole ou d'un 35 N,N'-carbonylditriazole [voir brevet de la République de l'Afrique du sud n° 63/2684.I ou d'un réactif du type carbodiimide Lnotamment le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, le N,N'-diisopropylcarbodiimide ou le N-cyclohexyl-N1-(2-morpholino-éthyl)carbodiimide ; voir 71 32975 9 2106501 Sheehan et Hess, "J. Amer. Chenu Soc." 77, 1067 (1955)], ou d'un réactif du type alkylylamine [voir R. Buijle et H. G. Viehe, "Angew. Chem." Edition internationale 3, 582 (1964) ou d'un réactif du type céténimine [voir C.l. Stevens et M.E. Mond, "J. Amer. 5 Chem. Soc.", 80, (4065)] ou d'un réactif du type d'un sel d'isoxazolium [voir R. B. Woodwar, R.A. Olofson et H. Mayer, 11 J, Amer. Chem. Soc.", 8^, 1010 (1961)]. Un autre équivalent du chlorure d'acide est un azolide correspondant, c'est-à-dire un amide de l'acide correspondant dont l'atome d'azote d'amide 10 est un membre d'un noyau pentagonal quasi aromatique contenant au moins deux atomes d'azote, par exemple imidazole, pyrazole, tria>-zoles, benzimidazole, benzotriazole et leurs dérivés. A titre d'exemple du procédé général de préparation d'un azolide, on fait réagir un N,N'-carbonyldiimidazole avec un acide carbozylique 15 dans des proportions équlmolaires à la température ambiante, dans le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le diméthylfoimamide ou un solvant inerte analogue pour former 1'imidazolide d'acide carbo^-lique en un rendement pratiquement quantitatif, avec dégagement d'anhydride carbonique et mise en liberté d'une mole d'imidazole. 20 Les acides dicarboxyliques donnent le diimidazolide.L'imidazole fonné comme sous-produit précipite et peut être séparé, et on peut isoler 1'imidazolide, mais ceci n'est pas essentiel. Le procédé penaettant la conduite de ces réactions pour produire une cépha-losporine,et les procédés utilisés pour isoler la céphalosporine 25 ainsi produite,sont bien connus en pratique. Dans le traitement d'infections bactériennes chez l'homme, les composés de la présente invention sont administrés par voie orale ou parentérale, conformément à des méthodes classiques d'administration des antibiotiques, en une quantité d'environ 5 à 200 ng/kg/ 30 jour, et de préférence d'environ 5 à 20 mg/kg/jour en doses réparties,par exemple,trois à quatre fois par jour. On les actainiB-tre sous des formes posologiques unitaires contenant, par exemple, 125 ou 250 ou 500 mg d'ingrédient actif, avec des véhicules ou excipients acceptables du point de vue physiologique. Le^ff ormes 35 posologiques unitaires sont des préparations liquides telles que des solutions ou des suspensions, ou des préparations solides en comprimés ou capsules. 71 32975 10 2106501 On met en suspension exactement 200 g d'acide 7-amino-céphalosporanique (7-ACA) dans 500 ml d'acétone et on ajoute en une seule fois une solution de 240 g d'acide p-toluènesulfonique dans 500 ml d'acétone. Après agitation pendant 5 mn, à la tempéra-5 ture ambiante, on filtre le mélange sur de la terre de diatomées ("Super Cel") et on lave la couche avec 150 ml d'acétone (la matière insoluble pèse environ 30 g). Ensuite, on ajoute 80 ml d'eau au filtrat et, tout en agitant, on fait cristalliser le p-toluène-sulfonate en grattant l'intérieur du récipient avec une tige de 10 verre. On agite la suspension au bain de glace pendant 30 minutes et on la filtre à froid. On lave le/avec deux fois 200 ml d'acétone froide (0°C) et on le fait sécher à l'air ; on obtient 250 g de sel. Ce p-toluènesulfonate de 7-ACA est agité dans 2 litres de méthanol,et la matière insoluble est filtrée sur "Super 15 Cel". On place le filtrat dans un ballon à trois tubulures de cinq litres de capacité et on ajoute deux litres d'eau. Ensuite, on ajuste le pH à 4 par addition d'hydroxyde d'ammonium concentré en refroidissant, et on agite la suspension pendant 1 heure à 0°C. On recueille le produit par filtration et on le lave avec deux 20 fois 100 ml d'eau (0°C) et trois fois 1 litre d'acétone (température ambiante). Après séchage à l'air, le rendement en 7-ACA est de 145 g. Référence : Glaxo, brevet britannique n° 1 104 938 (1968). L'invention est illustrée par les exemples suivants, 25 donnés à titre non limitatif. ToutesjtLes températures sont indiquées en °C. L'acide 7-aminocéphalosporanique est désigné par l'abréviation 7-ACA et la méthyl-isobutyl-cétone par l'abréviation MIBK. Le produit "Skellysolve B" est une fraction d'éther de pétrole bouillant à 60-68°C et consistant essentiellement en n-hexane. 30 Exemple 1 D-g-l" 1 -carbométhoxypropène-2-vl)amlnol-phénvlacétate de sodium Références bibliographiques: E. Dane, F. Oreis, P. Konrad, T. Dockner,"Angew. Chem.", Intera. Ed. Engl. 1_, 658 (1962) ; 35 E. Dane et T. Dockner, "Angew. Chem.", 76, 342 (1964) ; Spencer, Flynn, Roeske, Sin et Chauvette, "J. Med. Chem.", 746-50 (1966) ; brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 496 171» 71 32975 n 2106501 On ajoute 151,6 g (1 mole) de D-(-)-phénylglycine à un mélange convenablement agité de 40 g (1 mole) d'hydroxyde de sodium dans 40 ml d'eau et 1 litre de benzène. On maintient le mélange à environ 55 °C pendant 30 minutes puis, en agitant énergi-5 quement, on ajoute 116 g (1 mole) d'acétylacétate de méthyle, on agite le mélange et on le chauffe au reflux jusqu'à ce qu'on ne recueille plus d'eau dans le piège de Dean/Stark. Ensuite, on ajoute 1 litre d'acétone en retirant la source de chaleur et on refroidit ensuite la suspension et on agite pendant 30 minutes au 10 bain de glace et de sel. On recueille le produit par filtration, on le lave correctement avec des quantités copieuses d'acétone et on le sèche à l'air. Le rendement est de 191 g, le point de décomposition étant de 252°C, [ex] ^ ^ = + 207° (C = 1 $ d'eau). 15 5-mercapto-3-méthvl-1.2.4-thiadiazole; référence biblio graphique : Goerdeler et Collaborateurs, "Chem. Ber.", 90, 182-87 (1957). On met en suspension 16 g (0,17 mole) de chlorhydrate d'acétamidine dans 165 ml de chlorure de méthylène, puis on ajoute 20 27 g (0,15 mole)de perchlorométhylmercaptan. On refroidit la solution à -8°C en utilisant un bain de neige carbonique et d'acetone et on ajoute goutte à goutte 34 g (0,85 mole) de NaOH dans 50 ml d'eau, en maintenant la température entre -10 et -8°C. A la fin de l'addition, on filtre la solution et on sépare la phase organique 25 de l'eau. On extrait la phase aqueuse avec trois fois 10 ml de chlorure de méthylène et,après avoir rassemblé les solutions dans le chlorure de méthylène, on les lave à l'eau jusqu'à neutralité. On déshydrate la solution de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide. Le produit, à savoir 30 le 5-chloro-3-méthy1-1,2,4-thiadiazole, reste sous la forme d'une huile. Rendement : 12 g. On distille cette huile à 38°C sous un vide de 10 mm de mercure pour obtenir 10 g d'une huile incolore. On dissout 10 g (0,075 mole) de 5-chloro-3-méthyl-1,2,4— thiadiazole dans 16 ml d'éthanol à 100 #, puis 6 g (0,08 mole) 35 de thiourée et on chauffe au bain-marie bouillant pendant une heure et demie. On ajoute ensuite cette solution à 4 g (0,1 mole) 71 32975 12 2106501 de NaOH dans 100 ml d'eau et on fait bouillir pendant 5 mn. Après refroidissement, on filtre la solution et on acidifie le filtrat à un pH égal à 2 par addition d'acide chlorhydrique 6N. On l'extrait avec quatre fois 100 ml d'éther éthylique et, après 5 déshydratation de l'éther sur du sulfate de sodium, on évapore la solution à sec sous vide et on fait recristalliser dana l'eau le 5-mercapto-3-méthyl-l,2,4-thiadiazole solide obtenu. Rendement t 3 g, point de fusion 147-148°C. Analyse : 10 Calculé pour C^H^Sg 27,25 3,05 21 ,20 48,50 Trouvé 27,60 3,40 21,28 46,78. 7-amino-5- ( 3-méth.vl-1.2.4-thiadiazol-5-ylthlométhyl ) -3-céphème-4-carboxvliaue (II) On dissout 7,5 g (0,027 mole) de 7-ACA dans 150 ml de 15 tampon au phosphate 0,1 M de pH égal à 6,4, puis 4» 5 g (0,027 mole) de NaHCO^. On ajoute 3,9 g (0,03 mole) de 5-mercapto-3-méthyl-1,2,4-thiadiazole eton chauffe la solution à 60°C en agitant modérément. A 60°C, on ajuste de nouveau le pH à 6,4 par addition de NaHCO^. On maintient la solution à 60°C pendant 4 heures. A la 20 fin de la période de chauffage, le produit se sépare par cristallisation et, après refroidissement de la solution à 0°C au bain de glace pendant 1 heure, on le recueille par filtration, on le lave à l'eau froide et on le sèche à l'air. On obtient 7 g de produit fondant à 200°C (décomposition). 25 Analyse s C % H $ N % Calculé pour C^H^N^O^ 38,35 3,51 16,27 Trouvé 37,92 3,71 15,86. Acide 7-f D4*-amino-a-phénvlacét»"H)"j-3-(3-méthvl-1.2.4-thiadiazol-5-ylthiométhvl)-3-céphème-4-carboxyliQue (I) 30 On ajoute 3 g (0,027 mole) de chloroformiate d'éthyle à une suspension sous agitation de 6,25 g (0,023 mole) de D-ja-Çl-carbométhoxypropène_2-yi)-amino]-phénylacétate de sodium dans 70 ml d'acétonitrile et deux gouttes de N,N-diméthylbenzylamlne à -10°C, et on continue d'agiter pendant 10 mn à -10°C. Ensuite, on ajoute 35 en une seule fois une solution de 7,9 g (0,023 mole) d'acide 7-amino-3-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-thiométhyl)- 3-céphème-4-carboxylique dans 30 ml d'acétonitrile et 3,4 ml (0,024 mole) 71 32975 13 2106501 de triéthylamine préalablement refroidis à 0°C, et on continue d'agiter pendant 30 minutes à 0°C. Enfin, on ajoute du chlorure de sodium en excès pour saturer la solution. Ceci prend 15 mn. La phase organique ( phase supérieure) est séparée et additionnée de 5 25 ml d'eau et, sous pression réduite, la solution est concentrée à un volume d'environ 35 ml. Ensuite, on ajoute une solution de MIBK (75 ml) et d'acide formique (9 ml) et on agite le mélange pendant 30 mn à 0°C. On isole ensuite par filtration 8 g d'une substance semi-solide qu'on agite ensuite avec 30 ml d'acétonitrile 10 jusqu'à ce qu'il se foime une substance solide pouvant être filtrée. On recueille cette substance par filtration, on la lave à 1'acétonitrile et on la sèche à l'air. Le rendement est de 7 g. Cette substance est broyée en fines particules que l'on met en suspension dans 100 ml d'eau, et on ajoute à la suspension 10 ml d'acide ortho-15 phosphorique à 40 $ et, au bout de 15 mn, on sépare par filtration les substances insolubles et on agite le filtrat pendant 10 mn avec 2 g de carbone "Darko KB" et on filtre d® nouveau. On ajuste le pH du filtrat à 3,5 avec du bicarbonate de sodium. Le produit commence à cristalliser et, après refroidissement pendant 1 h 20 à 0°C, on recueille la substance par filtration, on la lave à l'eau froide (20 ml), puis avec de grandes quantités d'acétone, et on la sèche à l'air. Après séchage pendant 12 h sur ^2^5 (sous vide), on obtient 1,75 g de produit se décomposant vers 160°C. Le spectre infrarouge concorde avec la structure désirée. 25 Analyse : C % H % N Calculé pour C^gN^O^S^.21^0 44,36 4»51 13,62 Trouvé 44,57 4,75 13,22. On constate que l'acide 7-[D~(a-amino-a-phénylacétamido)]-3-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio)méthyl-3-céphème-4-carboxyli-30 que (appelé composé nouveau) après dissolution dans le diméthyl-sulfoxyde (MSO) suivie d'une dilution avec un bouillon nutritif, a les concentrations inhibitrices minimales suivantes, en ng/ml, vis-à-vis des microorganismes indiqués, comme déterminé par incubation, pendant environ 16 heures à 37°C dans l'essai de dilution 35 en tubes. On donne également les résultats obtenus avec quatre composés anciens. 71 32975 u 2106501 TABLEAU I Concentration inhibitrice minimal * Hf/l?1 5 Organisme Nouveau Cépha-compo- lexine sé Céphalo- Cépha- Cépha-glycine lothine lori-dine D. pneumoniae + 5 $ de sérum* A 9585 0,4 1,3 0,3 0,08 0,008 Str. pyogenes + 5 $ de sérum* A 9604 0,16 0,3 0,16 0,08 0,008 10 S. aureus Smith A 9537 0,3 1,3 1,3 0,08 0,03 S. aureus Smith + 50 $> de sérum A 9537 8 2,5 2,5 0,3 0,03 S. aureus BX1633-2, dilué à 10-3 A 9606 1,3 4 0,6 0,3 0,3 15 S. aureus BX1633-2 dilué à 1 0~2 A 9606 . 8 0,6 10 S. aureus meth.-forme résistante A 15097 2 32 2 1,3 0,6 Sal. enteritidis A 9531 0,3 4 0,3 0,3 0,6 20 E. coli Juhl A 15119 8 8 . 1 4 1 E. Coli A 9675 8 16 4 16 1 K. pneumoniae A 9977 2 4 0,6 1 1,3 K. pneumoniae A 15130 8 8 1 8 2 Pr. mirabilis A 9900 2 4 0,6 1 2,5 25 Pp. morganii A 1 51 53 4 >125 16 >250 250 P. aeruginosa A 9843A 250 >125 250 >250 >250 Ser. marcescens A 20019 250 >125 250 >250 250 * 50 i° de bouillon nutritif + 45 $ de bouillon d'essai pour antibiotiques . 71 32975 15 2106501 2-mercapto-5-méthyl-1.3.4-oxadiazole Référence bibliographique : E. Hoggarth, "J. Chem. Soc." 4811 (1952). On rassemble 14,8 g (0,4 mole) d'acéthydrazide, 45,6 g 5 (0,6 mole) de sulfure de carbone et 33,6 g (0,6 mole) d'hydroxyde de potassium dans 200 ml d'éthanol à 100 % et on agite le mélange pendant 2,5 heures à 38°C, puis à la température ambiante pendant 18 heures. On isole le produit par filtration et on le recristallise dans de l'éthanol à 100 $ avec une petite quantité d'eau. 10 On obtient 38 g de 2-acétyldithiocarbazinate de potassium. On ajoute 38 g (0,2 mole) de 2-acétyldithiocarbazinate de potassium à 100 ml de pyridine anhydre et on chauffe au reflux pendant 18 heures. On ajoute ensuite 300 ml d'eau et on ajuste le pH à 2 par addition d'acide chlorhydrique concentré. Après 15 refroidissement, on filtre, et on extrait le filtrat en continu avec de l'éther éthylique pendant 7 heures. L'éther est déshydraté sur du sulfate de sodium et chassé sous vide pour donner le produit. Après recristallisation dans un mélange de benzène et de "Skellysolve B", on obtient des lamelles incolores fondant à 20 78-79°C. Le rendement est de 17 g. Analyse : C $ H $ N $ S % Calculé pour C^NgOS 31,02 3.47 24,12 27,61 Trouvé 31,05 3,46 24,27 26,94 Acide 7-amino-3-(5-méthyl-1.3.4-oxadiazol-2-ylthiométhvl)-25 3-céphème-4-carboxylique (II) On dissout 24 g (0,09 mole) de 7-ACA dans 450 ml de tampon au phosphate 0,1M, à un pH de 6,4, puis on ajoute 15 g (0,18 mole) de bicarbonate de sodium. Ensuite, on ajoute 9,5 g (0,09 mole) de 2-mercapto-5-méthyl-1,3,4-oxadiazole et, en agitant modérément, 30 on chauffe la solution à 60°+ 0,5°C. A 60°C, on contrôle le pH et on ajoute du bicarbonate de sodium pour réajuster le pH à 6,4. On chauffe la solution en agitant à 60+0,5°C pendant 4 heures. Ensuite, on ajoute 18 g de "Darko KB" et on continue d'agiter pendant 15 minutes. On filtre ensuite la solution à 35 chaud et on obtient une solution limpide. On ajuste le pH à 4,5 par addition d'acide chlorhydrique 3N. Après refroidissement à 0°C au bain de glace pendant 1 heure, on isole le produit 71 32975 16 2106501 par filtration et on le lave-à l'eau froide. Après séchage à l'air, on obtient 5,1 g de composé fondant à 240°C (décomposition). Analyse : C # H $ N $ Calculé pour 40,23 3,70 17,06 5 Trouvé 39,60 4,18 15,85 On effectue des corrections pour tenir compte de la présence de 0,7 % d'eau. Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire concordent avec le produit désiré. 10 Acide 7-(D-tt-amino-a-phénvlacétamido)-3-(5-méth.vl-1.3.4- oxadiazol-2-ylthiométh.yl)-3-céphème-4-carboxylique (I) On ajoute 3 g (0,027 mole) de chloroformiate d'éthyle à une suspension sous agitation de 6,25 g (0,023 mole) de D-§c-(1 -carbo-méthoxypropène-2-yl)-amino]-phénylacétate de sodium dans 70 ml 15 d'acétonitrile et 2 gouttes de N,N-diméthylbenzylamine à -10°C, et on continue d'agiter pendant 15 minutes à -10°C. Ensuite, on ajoute en une seule fois une solution de 7,54 g (0,023 mole) d'acide 7-amino-3-(5-méthyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique dans 30 ml d1acétonitrile, 30 ml d'eau 20 et 3,4 ml (0,024 mole) de triéthylamine (cette solution ayant été préalablement refroidie à 0°C) et on continue d'agiter pendant 30 minutes à 0°C. On ajoute du chlorure de sodium en excès pour saturer la solution (15 minutes) et on sépare le phase organique puis on y ajoute 25 ml d'eau. La solution résultante est concen-25 trée sous vide à 22°C à un volume d'environ 35 ml. On ajoute à cette solution aqueuse une solution de 9 ml d'acide formique à 90 io dans 75 ml de méthylisobutylcétone et on agite le mélange pendant 30 minutes. On isole par filtration 4 g de substance solide qu'on sèche à l'air. Cette substance est délayée dans 30 35 ml d'eau et 5 ml d'acide orthophosphorique à 40 $ pendant 15 minutes,puis filtrée, et le filtrat est agité pendant encore 15 minutes avec 2 g de carbone "Darko KB", filtré de nouveau et,finalement,le pH est ajusté à 3,2 avec du bicarbonate de sodium. On sépare par filtration une petite quantité de matière 35 cristalline qu'on jette. On concentre légèrement le filtrat sous pression réduite (22°C)et on obtient un précipité solide gommeux. Le mélange est chauffé à 50°C, après quoi la matière (solide) 71 32975 17 10 15 2106501 cristallise rapidement. Après lent refroidissement à la température ambiante, on obtient 1,24 g d'une matière blanche cristalline se décomposant à 165°C. On constate que l'acide 7-[D-(a-amino-a-phénylacétamido)]-3-(5-méthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique (appelé composé nouveau) après dissolution dans du bicarbonate de sodium à 5 suivie d'une dilution au bouillon nutritif, a les concentrations inhibitrices minimales suivantes exprimées en Hg/ml vis-à-vis des micro-organismes indiqués, comme déterminé par incubation pendant environ 16 heures à 37°C dans l'essai de dilution en tubes. On donne également les résultats obtenus avec 4 anciens composés. TABLEAU II Concentrations inhibitrices minimales en ug/ml Organisme Nouveau Cépha- Céphalo- Cépha- Céphalo-composé lexine glycine lothine ridine D. Pneumoniae + 5 ^ de sérum* A9585 0,13 1,3 0,3 0,08 0,008 20 Str. pyogenes + 5 $ de sérum* A9604 0,25 0,3 0,16 0,08 0,008 S. aureus Smith A9537 1,3 1,3 1 ,3 0,08 0,03 S. aureus Smith + 50 ^ de sérum A9537 >5 2,5 2,5 0,3 0,03 25 S. aureus BX1633-2 dilution à 10~^ A9606 2,5 4 0,6 0,3 0,3 S. aureus meth. forme résistante A15097 5 32 2 1,3 0,6 Sal. enteritidis A9531 0,6 4 0,3 0,3 C, 6 30 E. coli Juhl A15119 4 8 1 4 1 E. coli A9675 8 16 4 16 1 K. pneumoniae A9977 1 4 0,6 1 1,3 K. pneumoniae A15130 8 8 1 8 2 Pr. mirabilis A9900 2 4 0,6 1 2,5 35 Pr. morganii A15153 16 >125 16 > 250 250 P. aeruginosa A9843A>250 >125 250 >250 >250 Ser. marcescens A20019>250 ^>125 250 >250 250 * 50 $ de bouillon nutritif + 45 # de bouillon d'essai pour antibiotiques. 71 32975 18 2106501 4-méthyloxszole-2-thiol-(2-mercapto-4-méthy1-1.3-oxazole) II c^cchgoh - kcns - hc1 74,08 97,18 CH. ■n 0 SH 99; 15 On ajoute 90 ml d'acide chlorhydrique concentré, à la température ambiante, à une solution sous agitation de 87,6 g (0,9 mole) de thiocyanate de potassium dans 2 1 d'éthanol absolu (un chauf-5 fage est nécessaire). On refroidit brièvement le mélange à la glace,puis on le filtre sous un léger vide. On ajoute 44,4 g (0,6 mole) d'acétol au filtrat et on chauffe la solution à la température de reflux pendant 24 heures. On chasse le solvant sous vide et on reprend le résidu solide dans de l'eau chaude 10 (500 ml). Le produit(33,3 g) fondant à 148-150°, cristallise au refroidissement. On obtient une seconde récolte (6,9 g) fondant à 147-I490 par refroidissement de la liqueur-mère à 0°. L'évaporation du filtrat à sec sous vide et la cristallisation du résidu dans un mélange d'eau et d'éthanol (3:1, charbon) 15 donne une troisième récolte (7,9 g) du produit, fondant à 146-149°. En général, une autre purification du thiol n'est pas nécessaire. Toutefois, on pourrait le recristalliser dans un mélange d'eau et d'éthanol (3:1) pour obtenir une substance fondant à 150-152° [le point de fusion indiqué dans la littéra-20 ture est de 150-152° ; la méthode utilisée pour la préparation de ce thiol est identique à celle qui est décrite par C.K. Bradsher et W. J. Jones Jr.t "J. Org. Chem."22 , 2079 (1967)]. Acide 7-amino-3-(4-méthvl-1.3-oxazol-2-ylthiométhyl')-3-céphème-4-carboxyliq ue (II) 25 On ajoute 13,6 g (0,05 mole) de 7-ACA à 250 ml de tampon au phosphate 0,1M à un pH de 6,4, puis on ajoute, sous agitation, 71 32975 19 2106501 8,4 g (0,10 mole) de bicarbonate de sodium. Ensuite, on ajoute 5 g (0,055 mole) de 2-mercapto-4-méthyl-1,3-oxazole et on agite le mélange pendant 6 heures à 55°C sous atmosphère d'azote. Pendant la réaction, le produit se sépare par cristallisation 5 et,après 6 heures de chauffage, on refroidit la suspension à 22°C et on recueille par filtration le produit, à savoir l'acide 7-amino-3-(4-méthyl-i,3-oxazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique qu'on lave à l'eau froide puis à l'acétone et qu'on sèche à l'air. On obtient 4,8 g de produit se décomposant à 10 210°C. Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont tout à fait conformes à la structure désirée. Analyse : C % H i» N $> Calculé pour C^H^N^O^Sg 44,06 4,05 12,84 Trouvé 43,71 4,22 12,98 15 (valeurs corrigées pour tenir compte de la présence de 1,6 # d'eau, déterminée par la méthode Karl Fischer). Acide 7-(D-a-amino-a-phénvlacétamido')-3-(4-méthyl-1.3-oxazol-2-.vl-thiométhyl)-3-céT>hème-4-carboxyliqu.e (I) On ajoute 2 gouttes de N,N-diméthylbenzylamine à une suspen-20 sion sous agitation de 4,06 g (0,015 mole) de D-£t-(1 -carbo-méthoxypropène-2-yl)-amino]-phénylacétate de sodium, finement broyé, dans 40 ml d'acétonitrile, et on refroidit la suspension à -10°C, puis on ajouté,6 g (0,015 mole) de chloroformiate d'éthyle, et au bout de 15 minutes, on ajoute en une seule 25 fois, sous agitation énergique, une solution refroidie à la glace de 4,8 g (0,015 mole) d'acide 7-amino-3-(4-méthyl-1,3-oxazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique dans 2,1 ml (0,015 mole) de triéthylamine, 20 ml d'eau et 20 ml d'acétonitrile. On maintient la température à 0°C pendant 30 minutes puis on 30 ajoute du chlorure de sodium pour saturer la solution. On sépare la phase organique et on y ajoute 20 ml d'eau, puis on chasse la majeure partie de 1'acétonitrile sous vide à 20°C. Ensuite, on ajoute une solution de 6 ml d'acide formique à 90 % dans 50 ml de méthylisobutylcétone et on agite le mélange par secous-35 ses pendant plusieurs minutes,puis on le refroidit à 0°C pendant 2 heures sous agitation. Le précipité résultant est recueilli par filtration puis cristallisé par mise en suspension 71 32975 20 2106501 dans 50 ml d'acide orthophosphorique à 10 séparation des corps insolubles par filtration et agitation du filtrat avec 1 g de charbon activé ("Darko KB") pendant 10 minutes, on filtre de nouveau et on ajuste le pH à 3,5 par l'addition de bicarbonate 5 de sodium solide. On obtient 540 mg d'acide 7-(D-ct-amino-ci-phénylacétamido)-3-(4-méthyl-1,3-oxazol-2-ylthicméthyl)-3-céphème-4-carboxylique se décomposant vers 150°C. Le spectre infrarouge est compatible avec la structure désirée. Analyse : C % H io N $ HgO # 10 Calculé pour C20H2(JN405S2.H20 50,10 4,45 1 1 ,69 3,9 Trouvé 50,77 5,12 11,41 4,5 On constate que l'acide 7-[D-(a-amino-a-phénylacétamido)-]— 3-(4-méthyl-1,3-oxazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique (appelé composé nouveau), après dissolution dans le bicarbonate 15 de sodium en solution aqueuse suivie d'une dilution au bouillon nutritif, a les concentrations inhibitrices minimales suivantes, exprimées en ^g/ml, vis-à-vis des micro-organismes indiqués, comme déterminé par incubation pendant environ 16 heures à 37°C dans l'essai de dilution en tubes. On indique également les 20 résultats obtenus avec des composés anciens. 71 32975 21 2106501 TABLEAU III Concentrations inhibitrices minimales en ng/ml Composé Cépha- Cépha- Céphalo- Organisme nouveau lexine lothine ridine 5 D. pneumoniae + 5% de sérum* A9585 0,08 0,16 0,04 0,004 Str. pyogenes + 5 % de sérum* A9604 0,08 0,16 0,04 0,004 S. aureus Smith A9537 1 ,3 1,3 0,08 0,016 10 S. aureus Smith + 50 % de sérum A9537 2,5 1,3 0,16 0,016 S. aureus EX1633-2 A9606 1,3 2,5 0,16 0,6 dilué à 10~5 15 S. aureus BX1633-2 ? dilué à 10 A9606 8 8 0,3 16 S. aureus me th. forme résistante A15097 4 16 0,6 0,6 20 Sal. enteritidis A9531 0,5 4 0,3 0,6 E. coli Juhl A15119 8 8 16 2 E. coli A9675 16 16 63 4 K. pneumoniae A9977 4 8 1 1 K. pneumoniae A15130 16 16 32 2 25 Pr. mirabilis A9900 4 8 1 1 Pr. morganii A15153 63 >125 >12-5 >125 P. aeruginosa A9843A>125 >125 >125 >125 Ser. marcescens A2001 9 >1 25 >125 >125 > 125 * 50 % de bouillon nutritif + 45 $ de bouillon d'essai pour 30 antibiotiques. La détermination des taux sanguins chez la souris, après administration par voie orale, a donné les résultats suivants 71 32975 22 2106501 /~~\-CH-CONH-T S NHg y-Mv^ayt COOH R= 1 Dose, mg/kg 'aux sanguin en tig/ml 0,5 1 2 3,5 heures après l'administration N C - CH- Il 11 5 - S -CL N V 100 55 50 20 20 33,5 28 20.3 12.4 16,54 14,06 8,18 3,56 N N Il II - s - d c - ch3 ^0' 20 5,3 W f! - fTR Il 1 - s - c Jm ^0^ 100 12,3 H (céphalexine) 100 50 20 44,5 21,5 8,79 13,5 3,51 3,4 0,58^ 0,7$ l| - 0 - C - CH3 (céphaloglycine) 20 1,1 1,0 0,42 0.1Î 71 32975 23 2106501 Exemple 2 7- TS- ( a-amlno-a-phénylacétamido ) 1-3-i 3-méthyl-1.2.4-thia-diazol-5-ylthiométhyl)-3-céphfeme-4-carboxylate de sodium On ajoute de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse 1N, 5 à la température ambiante, à une suspension aqueuse sous agitation de la forme de z-witterion de l'acide 7-[û-(a-amino-a-phénylacéta-mido)]-3-(3-méthyl-1,2,4-thiad ia zol-5-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique (0,8 mole) à la température ambiante, jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide (pH 10,8). Cette solution, immédiate-10 ment lyophilisée, donne le 7-[D-(a-amino-a-phénylacétamido)]-3-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylate de sodium solide impur. Exemple 3 7-fD-(a-amino-g-phénylacétamido)l-3-(5-méthyl-1.3.4-oxa-15 diazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylate de sodium On ajoute de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse 1N à une suspension aqueuse sous agitation de la forme de zwitterion de l'acide 7-[D-fc-amino-a-phénylacétamido)]-3-(5-méthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique (0,8 mole) à 20 la température ambiante jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide (pH 10.8). Par lyophilisation immédiate de cette solution, on obtient le 7-[D-(a-amino-a-phénylacétamido)j-3-(5-méthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylate de sodium solide impur. 25 Exemple 4 7-I D-(a-amino-a-ph.énylacétamido) 1-3-(4-méthyl-1.3-oxazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4~carboxylate de sodium On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N ^ à une suspension aqueuse sous agitation de la forme de zwitterion 30 de l'acide 7-~D-(a-amino-a-phénylacétamido)]-3-(4-méthyl-1,3-oxazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique (0,8 mole) à la température ambiante, jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide (pH 10,8). Par lyophilisation immédiate de cette solution, on obtient le 7-[D-(a-amino-a-phénylacétamido)]-3-(4-méthyl-1,3-35 oxazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylate de sodium solide impur. 71 32975 24 2106501 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule : / \ //-CH - C - NH CH —CH ÇH2 \ ' in i — i C - CHg- S - A Il \ / o c COOH Formule I. (dans laquelle A est un groupe de formule : N C — CHc N N Il 1 - C \.o/ C- CH, ou N II -C C—CH- \ CH ayant la configuration D dans la chaîne latérale) et de ses sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : H2N— CH CH CIL, Il I C N C - CHo— S — A I \ / O c I COOH Formule IT 71 32975 25 2106501 (dans laquelle A a la définition donnée ci-dessus) ou des sels ou esters de ce composé, comme défini ci-dessus, avec un acide ou son équivalent fonctionnel utilisé comme agent d'acylation du groupe amino primaire et répondant à la formule î NHB COOH 5 (dans laquelle B représente un groupe de blocage ), puis à éliminer ce groupe de blocage. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le groupe de blocage est le groupe tertiobutoxycarbonyle que l'on élimine avec l'acide formique ; le groupe carbobenzyloxy, 10 que l'on élimine par hydrogénation catalytique ; le groupe 2-hydroxy-1-naphtocarbonyle, que l'on élimine par hydrolyse acide ; ou le groupe trichloréthoxycarbonyle, que l'on élimine avec de la poudre de zinc dans l'acide acétique cristallisable. 3. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule 0 S II -CH - C - NH—CH - CH NH2 C N C - CH2 - S - A II O COOH Formule I 15 (dans laquelle A est un groupe de formule : 71 32975 26 2106501 N C ~ CH-s Il II N N Il II ou yj c- chq 1 II Il M -C N Il H — C C-CHo - 1 H : ch N/ ayant la configuration D dans la chaîne latérale), ce composé existant également sous la forme de ses sels non toxiquae acceptables du point de vue pharmaceutique. 4. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait qu'il a la configuration D dans la chaîne latérale et qu'il répond à la formule : \\ / O II CH - C - NH - CH I NH2 s / \ CH CHç I I « \ X "082 0 NC - S - N C I! H C N V/ - CH- COOH 5. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait qu'il a la configuration D dans la chaîne latérale et répond & la formule : 71 32975 27 2106501 \\ h Il • _ CH - c - nh - ch S /\ ch ch^ 1 I I I nh2 c ' 11 0 N c - ch2 I cooh N N Il « s _ c c - CH, v ■ 6* Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait qu'il a la coniiguration D dans la chaîne latérale et répond à la formule : II -ch - c - nh - ch—ch O / \ :h chc n C - CH- Il II n ,c t cooh - ch2 - s - c ch \ / O 7. Les sels de sodium ou de potassium et le chlorhydrate du composé conforme à la revendication 3. 8. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule /\ kun - ch ch chp n c - ch3 Il 1 H H o-° —\ / - ^ ■ 3 - \ / c Ns ! cooh 71 32975 28 2106501 9. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule /\ H2N - CH CH CH2 N Y/ COOH C - CH2 N 11 S - C N C - CH- \ / O 10. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule H2N - CH- /S\ CH CH« I l N C I COOH N C - CH- " CHs - Il II S - C CH \0/ 11. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé ou un sel de composé conforme à l'une quelconque des revendications 3 à 7, et un véhicule ou des excipients