FR 2081512 A1 19711203 FR 7104798 A 19710212 71 04798 1 2081512 La présente invention concerne de nouveaux esters dérivés de A^a-, A®- ou A^-tétrahydrocannabinols (ou d'hydroxy-tétrahydro-dibenzopyrannes substitués), ainsi que la préparation de ces composés. 5 Dans un de ses aspects, à savoir celui des compositions ou des produits, l'invention vise une classe de composés chimiques que l'on désigne comme des 1 — [co —(dialkyl(inférieur)ami no)acyloxy]-3-alkyl- (ou 3-cycloalkyl-alkyl inférieur)-6a,7,8,10a-(et 6a,7,10, 10a- et 7,8,9,10-)tétrahydro-6,6,9-trialkyl(inférieur)-6H-dibenzo-10 [b,d]pyrannes, leurs sels d'addition d'acides et leurs sels quaternaires, certains de ces sels d'addition d'acides étant hydrosolubles. Les applications degfoomposés de la présente invention sont liées aux propriétés caractéristiques de ces composés, à savoir, qu'ils exercent une activité biologique, ce qu'on dé-15 termine par des modes opératoires normalisés d'essais pharmacolo-giques pour l'étude des produits à pouvoir thérapeutique potentiel. Les composés de la présente invention sont des amino-esters, et certains de leurs sels d'addition d'acides sont hydrosolubles. Ces esters offrent la possibilité de subir in vivo une hydrolyse 20 pour former le composé phénolique correspondant. La vitesse ou le taux de cette hydrolyse peuvent être réglés par la nature de la chaîne du groupe ester. Un premier but de l'invention est donc de fournir de nouvelles compositions chimiques, ainsi qu'un procédé pour les 25 former. Un autre but consiste à fournir des compositions chimiques qui présentent des propriétés d'action sur le système nerveux central et qui offrent la possibilité d'une hydrolyse in vivo. D'autres buts de l'invention seront en partie évidents et d'autres apparaîtront en partie à l'étude de la suite du présent mémoire. 30 Dans le cadre général précité, des exemples illustratifs et préférés des nouveaux 1-[u>-(dialkyl(inférieur)-amino)acyloxy]-3-alkyl- (et 3-cycloalkyl-alkyl inférieur)-6a,7,8,10a-(et 6a,7,10, 10a- et 7,8,9,10-)tétrahydro-6,6,9-trialkyl(inférieur)-6H-dibenzo-[b,d]pyrannes sont les composés répondant à la formule (I) : 71 04798 2 2081512 .JL'° v -A l27S 5 RX • s>. où n est un nombre entier valant 0 à 6, R|, et sont des radicaux âlkyles inférieurs; est un radical alkyle ou 10 eycloalkyl-alkylqinférieur et est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. Les composés répondant à la formule (I) peuvent avoir la structure A^a, A8 ou A^, Ceux ayant la structure A^a, c'est-à-dire les 1-[&? -(dialkyl(inférieur)amino)acyloxy]-3-alkyl[et cycloalkyl-15 alkyl(inférieur)]~7,8,9 * 10-1étrahydro-6,6,9-trialkyl(infé rie ur)-6H-dibenzo[b,d]pyrarmes, répondent à la formule (II) : 20 H 1 0~C»€H(CH„) 2 n \ 25 8 Les composés de structure A , c'est-à-dire les 1-[wj-(dialkyl ( inf érie ur ) amino ) aeyloxy "j -3-alkyl [ et cy cloalkyl-alky 1 ( inférieur) ]-6a,7,10,1Oa-tétrahydro-6,6,9-trialkyl(inférieur)-6H-dibenzo[b,d]pyrannes? répondent à la formule (III) : COPY 71 04798 2081512 A 0 Rfi D ' Il I6/ t ^3 0-C-CH(CHo)X 2 n \ lïy\ Rj lïl les composés de structure A , c'est-à-dire les 1-[u>-(&i-alkyl(inférieur)amino)acyloxy]-3-alkyl [et cycloalkyl-alkyl(inférieur ) ]-6a,7,8,1Oa-tétrahydro-6,6,9-trialkyl(inférieur)-6H-diben-10 zo[b,d]pyrannes répondent à la formule (IY) : 15 Â vvV 0 R, Il 16 /R, 0-C-CH(CH2)nN^ * Les exemples préférés des sels d'addition d'acides des 20 nouveaux 1-[cù -(dialkyl(inférieur)-amino)acyloxy]-3-alkyl [et cycloalkyl-alkyl(inférieur)]-6a,7,8,10a- (et 6a,7,10,10a- et 7,8,9,10-) té trahydro-6,6,9-trialkyl(inférieur)-6H-dibenzo[b,d] - pyrannes sont ceux répondant à la formule (V) : R, 25 Acide A l6, ' ^3 -C-CH(CH2)nN^ 3 R* COPY 71 04798 4 2081512 Les sels d'addition d'acides répondant à la formule (V) 6a 8 9 peuvent avoir la structure A , A ou A selon la structure de la base libre répondant aux formules (II), (III) ou (IV). Dans les formules (II) à (V), les symboles n et à Rg 5 ont les mêmes sens que dans le cas de la formule (I). Telle qu'utilisée ici, l'expression "alkyle(inférieur)" signifie des radicaux aliphatiqu.es monovalents saturés, linéaires ou ramifiés, ayant 1 à 6 atomes de carbone, dont des exemples illustratifs, mais non limitatifs, sont les radicaux méthyle, 10 éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, amyle, hexyle, etc. Tel-qu'utilisé ioi, le terme "alkyle" signifie des radicaux aliphatiques monovalents saturés, linéaires ou ramifiés, comportant 1 à 20 atomes de carbone, dont des exemples illustratifs, 15 mais non limitatifs, sont les radicaux méthyle, n-amyle, n-hexyle, 2-heptyle, n-heptyle, 3-méthyl-2-octyle, n-octyle, 2-nonyle, 2-tétradécyle, n-hexadécyle, 2-eicosanyle, etc. Tel qu'utilisé ici, le terme "cycloalkyle" signifie des radicaux cycloaliphatiques saturés ayant 3 à 8 atomes de carbone, 20 dont des exemples illustratifs, mais non limitatifs,sont les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, 2-méthylcyclobutyle, cyclohexyle 4-méthylcyclohexyle, cyclooctyle, etc. L'invention concerne également un procédé de préparation des nouveaux composés selon lequel on fait réagir un composé de 25 formule (VI) : VI [où. R.j, et R^ ont les sens définis ci-dessus], avec un acide 35 U)-dlalkyl(inférieur)-amino-aliphatique de formule (VII) : 71 04798 2081512 HOOC-^H(CH-)_ 2 n \0 4 VII ( où n est un nombre entier valant 0 à 6 les radicaux R^ et R^ 5 sont chacun un radical alkyle inférieur et Rg est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur). On effectue la réaction dans un solvant du cannabinol qui est essentiellement inerte dans les conditions de cette réaction (par exemple le chlorure de méthylène, le méthanol, l'éthanol, le diméthylformamide ou l'eau), 10 et en présence d'un agent de condensation. La réaction peut se représenter par : 15 A OH vvV ®2 VI H R6-f + Wn ?-R3 R4 VII agent de Solvant condensation ' 20 Il 10 s 3 O-C-CHtCILJl/ i n \ *4 Selon un autre de ses aspects, l'invention vise un procédé consistant à faire réagir les sels d'addition d'acides 25 (Vlla) du composé de foimule (VII) avec le composé de formule (VI) 71 04798 2081512 afin, de former directement le sel d'addition d'acide du composé de formule (V). Cette réaction peut se représenter par : A OH y\A •Rr VI COOH I • *«-CH 6- | I l n R.-N-R-4 , 3 Acide VI la Agent de + condensation Sol- vaut 10 „ Acide î6 • /R3 C~CH(CH2)nH^ a2^c/V^R5 A V On effectue cette réaction de la même façon que celle 15 permettant de former la "base libre. On peut préparer les composés de formule (VI) par le mode opératoire décrit par T.Petrzilka, W. Haefliger et C. Sike-seier dans Helvetica Chimica Acta. 52: 1 102 (1969). Les agents de condensation servant à la formation des 20 composés répondant aux formules (I) à (V) comprennent les carbodi-imides (hydrosolubles ou insolubles dans l'eau) et des composés apparentés qui sont capables de réaliser la nécessaire copulation (avec déshydratation) du groupe hydroxyle du tétrahydrocannabinol et de 1'amino-acide. Les carbodiimides convenant comme agents 25 de condensation sont décrits dans la littérature (voir par exempt® Journal of Organic Chemistry, 21 : 439 (1956) et 26 : 2525 COPY 71 04798 7 2081512 (1961 ) ;• Bulletin de la Société nviimigna de France (1956) p. 1360 ; et le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 135 748). Le groupe fonctionnel de ces carbodiimides est-^N=C=N-, et un certain nombre de ces composés, y compris leurgfcroduits 5 d'addition d'acides,sont hydrosolubles. Parmi les autres agents de condensation que l'on peut utiliser, il y a le diéthylcyanamide [(C^H^)^ NCH], le cyanamide [H^NGN, qui, sous sa forme tautomère, est un carbodiimide], et le N-éthyl-5-phénylisoxazolium-3-sulfonate, On peut utiliser ces agents de condensation dans des solutions 10 aqueuses. Enfin, des exemples d'autres agents de condensation utilisables dans des milieux non aqueux sont le H,ÏT'-carbonyl-diimidazole, et 1'éthoxyacétylène qui sont des agents de liaison par déshydratation, et le carbamate de bis-(2,4-dinitrophényle) et le 1-oxyde de 2-éthoxy-pyridine, qui effectuent la liaison par 15 formation d'un ester actif. Comme noté ci-dessus, on peut former directement les sels d'addition d'acides sans qu'il soit nécessaire de former tout d'abord la base libre. Cependant, on peut aisément transformer la base libre, répondant à la formule (l),en sel d'addition d'acide 20 par interaction de la base avec un acide. De façon analogue, on peut régénérer les bases libres à partir des sels d'addition d'acides en opérant de façon classique, c'est-à-dire en traitant les sels par des bases aqueuses fortes, par exemple des hydroxydes de métaux alcalins, des carbonates de métaux alcalins et des 25 bicarbonates de métaux alcalins. On peut ensuite faire réagir les bases, ainsi régénérées, avec le même acide ou avec un acide différent pour obtenir le même sel d'addition d'acide ou obtenir un sel différent d'addition d'acide. Ainsi, les nouvelles bases et tous leurs sels d'addition d'acides peuvent aisément être 30 transformés les uns en les autres. En raison de la présence d'un groupe amino tertiaire basique, les composés de la présente invention forment également des sels d'ammonium quaternaire. On obtient les sels d'ammonium quaternaire des composés 35 répondant aux formules (I) à (IV) par l'addition d'esters d'acides forts sur la forme base libre des composés, ces esters ayant un poids moléculaire inférieur à 300 environ. Une classe préférée COPY 71 04798 8 2081512 d'esters comprend les esters alkyliques, alcényliques et phényl-alkyliques inférieurs d'acides minéraux forts ou d'acides organo-sulfoniques, ce qui comprend les composés comme le chlorure de méthyle, le bromure de méthyle, l'iodure de méthyle, le bromure 5 d'éthyle, le chlorure de propyle, le chlorure d'allyle, le bromure d'allyle, le sulfate de méthyle, le benzène-suifonate de méthyle, le para-toluène-sulfonate de méthyle, le chlorure de benzyle, le bromure de benzyle, et des halogénures de benzyles substitués, par exemple le chlorure de para-chlorobenzyle, le chlorure de 10 3,4-dichlorobenzyle, le chlorure de pentachlorobenzyle, le chlorure de para-nitrobenzyle, le chlorure de para-méthoxybenzyle, etc. la Demanderesse a trouvé qu'en raison du fragment structurel commun aux bases, aux sels d'addition d'acides, ainsi 15 qu'aux sels d'ammonium quaternaire, ces composés ont une activité pharmacodynamique inhérente dont le type sera plus amplement décrit ci-après. On peut bénéficier de cette activité pharmacodynamique inhérente sous une forme utile à des fins pharmaceutiques en utilisant les bases libres elles-mêmes ou les sels d'addition 20 d'acides ou les sels d'ammonium quaternaire formés à partir d'acides ou d'esters d'acides forts acceptables du point de vue pharmaceutique, c'est-à-dire des acides ou des esters dont les anions sont inoffensifs pour l'organisme animal aux doses efficaces des sels, de façon que les propriétés bénéfiques inhérentes 25 au fragment structurel commun représenté par les bases libres ne soient pas altérées par des effets secondaires attribuàbles aux anions. Pour utiliser cette activité pharmacodynamique des sels de l'invention, on préfère, bien entendu, utiliser des sels accep-30 tables du point de vue pharmaceutique. Une insolubilité dans l'eau, une toxicité élevée, ou un manque de nature cristalline peuvent rendre certains sels particuliers inappropriés ou moins intéressants pour servir tels quels dans une application pharmaceutique donnée ; on peut cependant transformer les sels insolubles dans 35 l'eau ou les sels toxiques en bases correspondantes, acceptables du point de vue pharmaceutique, par décomposition du sel d 'addition d'acide à l'aide d'une base aqueuse, comme expliqué ci-dessus, 71 04798 y 2081512 ou bien, en variante, on peut transformer le sel d'addition d'acide en n'importe quel sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique en effectuant des réactions de double décomposition portant sur l'anion, par exemple en appliquant des 5 processus d'échange d'ions. Comme dans le cas des sels d'addition d'acides, une insolubilité dans l'eau, une toxicité élevée, ou un manque de nature cristalline peuvent rendre certains sels d'ammonium quaternaire inappropriés ou moins intéressants pour servir tels quels dans 10 une application pharmaceutique donnée. On peut transformer les sels insolubles dans l'eau ou les sels toxiques en sels correspondants, acceptables du point de vue pharmaceutique, par des réactions de double décomposition portant sur l'anion, par exemple par des processus d'échange d'ions. En variante, si l'anion du 15 sel quaternaire d'origine forme un sel d'argent insoluble dans l'eau, le sel quaternaire va réagir avec l'oxyde d'argent en milieu aqueux pour former l'hydroxyde d'ammonium quaternaire correspondant, l'anion original étant enlevé sous forme d'un précipité. On peut alors neutraliser l^èolution d'hydroxyde 20 d'ammonium quaternaire par n'importe quel acide voulu, faible ou fort, pour produire un nouveau seH4'ammonium quaternaire dans lequel l'anion est différent de celui du sel d'origine. De cette façon, on forme des sels d'ammonium quaternaire dans lesquels l'anion provient d'un acide faible. 25 En plus de leur utilité dans les applications pharma ceutiques, les sels de la présente invention sont utiles également comme dérivés de caractérisation ou d'identification des bases libres ou pour des modes opératoires d'isolement ou de purification. Comme tous les sels d'addition d'acides, de tels sels 30 d'addition d'acides destinés à la caractérisation ou la purification peuvent, si on le désire, servir à régénérer les bases libres, acceptables du point de vue pharmaceutique, par réaction des sels avec une base aqueuse, ou bien, en variante, on peut transformer le sel d'addition d'acide ou le sel d'ammonium qua-35 ternaire en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, en appliquant, par exemple, des processus d'échange d'ions. 71 04798 10 2081512 On comprendra, à la lumière de ce qui précède, que tous les sels d'addition d'acides et tous les sels d'ammonium quaternaire dérivant des nouvelles bases de la présente invention sont des composés utiles et intéressants, sans qu'il y ait pour cela 5 à en considérer la solubilité, la toxicité, la forme physique, etc., et par conséquent, tous ces composés entrent dans le cadre de la présente invention. l'invention vise donc les bases et les formes cationiques des nouveaux composés répondant aux fomulee (I) à (V) et non . 10 un fragment ester ou acide particulier ou un anion particulier associés aux formes salines des composés ; au contraire, les fragments acides ou esters ou les anions qui sont associés aux formes salines', ne sont nullement nouveaux ni fondamentaux en eux-mêmes,, et il peut donc s'agir de n'importe quel anion ou 15 de n'importe quelle substance analogue à un acide capables de former des sels avec des bases0 En fait, dans des solutions aqueuses, la forme basique ou la forme sel d'addition d'acide hydrosoluble des composés de l'invention possèdent toutes deux un cation commun ayant fixé un proton ou un ion ammonium commun. 20 Ainsij des sels dsaddition d'acides appropriés sont ceux dérivant diacides aussi divers que l'acide formique, l'acide acétique, l5acide isobutyrique, l'acide alpha-mercaptopropicnique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide succinamique, 18acide tartrique, l'acide citrique, l'acide lactique, 25 l'acide benzoïque, l'acide 4-méthoxybenzoïque, l'acide phtalique, l'acide anthranilique, 18acide 1-naphtalène-carboxylique, l'acide cinnamique, l'acide cyclohexane-carboxylique, l'acide mandélique, l'acide tropique9 l'acide crotonique, un acide acétylène-dicar-boxylique ? l'acide sorbique9 l'acide 2-furanne-carboxylique, 30 l'acide cholique, 1'acide pyrène-carboxylique, l'acide 2-pyri-dine-carboxylique, l'acide 3-indole-acétique, l'acide quinique,. l'acide suifamique? l'acide méthane-suifonique, l'acide iséthio-niques l'acide benzène-suifonique9 l'acide para-toluène-sulfonique, l'acide benzènesuifinique, l'acide butyl-arsonique, l'acide* 35 diéthyl-phosphinique? 18acide para-aminophényl-arsinique, l'acide phényl-stibinique, l'acide phénylphosphineux, l'acide méthyl- 71 04798 2081512 phosphinique, l'acide phényl-phosphinique, l'acide fluorhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide "bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide perchlorique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide cyanhydrique, l'acide phospho-tungstique, 5 l'acide molybdique, l'acide phospho-molybdique, l'acide pyrophos-phorique, l'acide arsénique, l'acide picrique, l'acide picrolo-nique, un acide barbiturique, le trifluorure de bore, etc. On peut préparer directement les sels d'addition d'acides en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse contenant 10 l'acide approprié, et en isolant le sel par évaporation de la solution, ou bien en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou bien peut être obtenu par concentration de la solution. On prépare les sels d'ammonium quaternaire en mélangeant 15 la base libre et un ester d'un acide fort dans un solvant inerte. On peut utiliser un chauffage pour faciliter la réaction, bien que la formation du sel ait habituellement lieu aisément à la température ambiante. Le sel d'ammonium quaternaire se sépare directement, ou bien il peut être obtenu par concentration de 20 la solution. On a montré que les composés répondant aux formules (I) à (V) peuvent exercer une action sur le système nerveux central, comme le montrent les modifications macroscopiques manifestes provoquées par l'administration à des souris dans des essais nor-25 malisés comportant des observations de l'activité psychomotrice, de la réactivité aux stimulations, et de l'aptitude à effectuer des tâches motrices normales et non conditionnées [voir Irwin, Animal and Clinical Pharmacologie Techniques in Drug Evaluation. Year Book Médical Publishers, Inc., Chicago, Illinois, p. 36-30 54 (1964)]. Un exemple de cette activité est le fait que les composés dépriment ou abaissent l'activité motrice spontanée, à des doses de l'ordre de 10 à 20 mg par kg, lorsqu'on les administre par voie parentérale ou orale. Comme exemple de réactivité aux stimulations, on a déterminé dans l'essai de la plaque ofraude 35 selon Eddy que la valeur efficace moyenne DE^q est d'environ 45 mg par kg, en cas d'administration parentérale. [Pour une description complète de l'essai utilisé, voir N.B. Eddy et D. Leimbach, Jour"»! of Pbarmacology and Expérimental Therapeutics. 160:217 71 04798 12 2081512 (1968)]. Ces activités indiquent l'utilité des composés comme agents psychothérapeutiques. On peut préparer les composés en vue de leur utilisation en dissolvant dans des conditions stériles un sel dès composés 5 (ou une quantité équivalente d'un acide non toxique si l'on utilise la base libre) dans de l'eau ou dans un milieu aqueux physiolo-giquement compatible comme du sérum salin physiologique, et conserver la solution dans des ampoules en vue d'une injection intramusculaire. En variante, on peut incorporer dans une forme dosée 10 unitaire, comme des comprimés ou des capsules, en vue de l'administration orale,les composés seuls ou en association avec des adjuvants appropriés comme le carbonate de calcium, l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, la gomme d'acacia, etc. On peut encore formuler les composés en vue d'une administration orale sous forme 15 de solutions dans de l'eau, dans un alcool, dans un glycol ou dans de l'huile ou sous forme d'émulsions huile-eau de la même façon que l'on prépare les substances médicinales classiques. Pour assigner les structures moléculaires des composés de la présente invention, la Demanderesse s'est fondée sur l'étude de 20 leurs spectres dans l'infrarouge, dans l'ultraviolet et de résonance magnétique nucléaire, et sur l'étude de leurs produits de transformation ; ces structures ont été confirmées par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées pour les analyses élémentaires d'exemples représentatifs. 25 Des exemples suivants sont destinés à illustrer encore davantage l'invention sans, cependant, la limiter. Exemple 1 Chlorhydrate de 1-[4-(diéthylamino)butyryloxy]-3-pentyl-6a,7,8,1Oa- t étrahydro-6.6.9-triméthyl-6H-dibenzo fb.d]pyranne 30 On agite durant 15 heures environ à la température am biante une solution de 2,1 g (environ 6,7 mmoles) de A^-tétrahydro-cannabinol (1-hydroxy-3-pentyl-6a,7,8,1Oa-tétrahydro-6,6,9-trimé-thyl-6H-dibenzo[b,d]pyranne), préparé selon Petrzilka, Haefliger et Sikemeier, Helvetica Chimica Acta. 52: 1 102 (1969), 1 ,45 ^ 35 (7,05 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide (agent de condensation) et 1,35 g (6,9 mmoles) de chlorhydrate de 11 acide•4-diéthylamino-butyrique [préparé selon le procédé de P. F. Blicke, W. B. Wright,Jr., 71 04798 13 2081512 et M. F. Zienty, Journal of the American Chemical Society.63: 2488-2490 (1941)3 dans 125 ml de chlorure de méthylène. Un peu de dicycïohexylurée, formée comme sous-produit à partir de l'agent de condensation, précipite, et on la retire par filtration. le résidu (3,7 g) par 30 ml environ d'eau, puis on filtre. On congèle le filtrat et l'on élimine l'eau par lyophilisation. On traite le résidu vitreux (2,3 g) par 50 ml d'éther, et il en résulte un solide blanc que l'on recueille et sèche sous vide. On obtient 1,5 g d'un produit dont le point de fusion se situe entre 116° et 121°C. On dissout ce solide dans 15 ml environ de benzène, on traite par du charbon décolorant et l'on filtre. On chauffe le filtrat (40-45°C) et l'on traite par 40 ml environ d'éther. la cristallisation donne, avec un rendement de 27 $, 0,88 g de fines aiguilles blanches, dont le point de fusion se situe entre 127,5° et 129°C. On fait recristalliser à nouveau une faible quantité (dans un mélange de benzène et d'éther) ; le point de fusion se situe alors entre 128,5°C et 130°C. Analyse : Calculé pour .HC1 (poids moléculaire : 480,14) : C, 70,04 ; H, 9,66 ; N, 2,92 ; Cl, 7,38 Trouvé : C, 70,21 ; H, 9,26 ; N, 2,76 ; Cl, 7,15 #. [a]^6 = -143° (c = 0,61, CHC13). On a enregistré le spectre d'absorption de l'infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire, et ils correspondent bien avec la structure : On élimine le solvant du mélange réactionnel et l'on traite 71 04798 2081512 Exemple 2 1-[4-(diéthylamino)butyryloxy]-3-pentyl-6 a,7,8,1Oa-tétrahydro- 6.6.9-triméthyl-6H-dibenzo f b.d1pyranne On répète le mode opératoire de l'exemple 1, sauf que 5 l'on utilise de l'acide 4-diéth.ylaminobutyrique à la place du chlorhydrate de l'acide 4-diéthylaminobutyrique. On identifie par son spectre de résonance magnétique des noyaux l'aminoester purifié résultant, qui répond à la formule : On le transforme en chlorhydrate, qui est le sel correspondant 15 de l'exemple 1, par traitement par une solution éthanolique de gaz chlorhydrique, on le fait cristalliser à nouveau dans un mélange de benzène et d'éther, et son point de fusion se situe alors entre 128,5° et 130°C. Exemple 3 20 Chlorhydrate de 1-[4-(diéthylamino)butyryloxy]-3-pentyl-6a,7,10,10a-tétrahydro-6.6.9-triméthyl-6H-dibenzoF b,d]pyranne On utilise le mode opératoire de l'exemple 1 en partant 8 du A -tétrahydrocannabinol (1-hydroxy-3-pentyl-6a,7,9,1Oa-tétrahy- dro-6,6,9-triméthyl-6H-dibenzo[b,d]pyranne) à la place du composé 9 25 de structure A utilisé à l'exemple 1. On n'effectue pas le traitement d'élaboration à l'aide d'eau. Le rendement en produit final pur, identifiable par son spectre infrarouge et par son spectre de résonance magnétique des noyaux comme ayant la formule : 71 04798 15 2081512 CH, CH CH- fi f «*> 0-C- H est de 70 fo ; le point de fusion se situe entre 151° et 152,5°C. 5 II est possible d'effectuer une recristallisation dans un mélange de cyclohexane et de benzène. Analyse : Calculé pour C2gH^^NO^.HC1 (poids moléculaire : 480,14) : C, 70,04 ; H, 9,66 ; N, 2,92 ; Cl, 7,38 % ; 10 Trouvé : C, 70,33 ; H, 9,50 ; N, 2,73 ; Cl, 7,57 [cc]^7 = -183° (c = 0,66 ; CHCl^). Exemple 4 1-[4-(diéthylamino)butyryloxy]-3-pentyl-6a,7,10,1Oa-tétrahydro-6.6.9-trimé th.vl-6H-dibenzo [" b. d 1 pyranne 15 On peut répéter le mode opératoire de l'exemple 3, sauf que l'on peut utiliser l'acide 4-diéthylaminobutyrique à la place du chlorhydrate de l'acide 4-diéthylaminobutyrique. Une fois purifié, le produit résultant va être l'amino-ester libre répondant à la formule : 20 f3 rï n O-C-C(CH.,)«N(C0Hç)0 f I A M « d « nAAs h CH oA/~C5H11 CH, On peut ensuite transformer cet amino-ester libre en chlorhydrate correspondant, qui est le sel de l'exemple 3, par traitement par une solution éthanolique de gaz chlorhydrique pour 71 04798 2081512 obtenir un produit identique à celui de l'exemple 3. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre illustrâtif, et non limitatif, et qu'elle est susceptible de diverses variantes entrant dans son cadre et dans son esprit. 71 04798 17 2081512 REVENDICATIONS 1. Un ester d'hydroxytétrahydro-dibenzopyranne substitué, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : Â \AA S f6 *3 O-C-CH 0Kf- (où n est un nombre entier valant 0 à 6 ; , R^, et R^ sont 10 chacun un radical alkyle inférieur ; est un radical alkyle ou cycloalkyl-alkyle inférieur ; Rg est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; et les pointillés indiquent qu'il s'agit d'une structure A^a, A8 ou A^), ou en ce qu'il s'agit d'un sel d'addition d'acide dérivant du composé précité. 15 2. Ester d'hydroxy-tétrahydro-dibenzopyranne substitué, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : A \AX î ?6 /R3 "yscA/- 20 25 (où n est un nombre entier valant 0 à 6 ; R^, R£, R^ et R^ sont chacun un radical alkyle inférieur ; R^ est un radical alkyle ou cycloalkyl-alkyle inférieur ; et Rg est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur) ou en ce qu'il s'agit d'un de ses sels d'addition d'acides. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que n est égal à 2 ; R1 et sont des radicaux méthyle ; R^ et 71 04798 18 2081512 R^ sont des radicaux éthyle ; est un radical pentyle ; Rg est un atome d'hydrogène ; le composé étant donc le 1-[4-(diéthylamino)-butyryloxy]-3-pentyl-6a,7,8,1Oa-tétrahydro-6,6,9-triméthyl-6H-di-benzo[b,d]pyranne, ou son sel d'addition d'acide chlorhydrique. 5 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : (où n est un nombre entier valant 0 à 6 ; R^, Rg, R^ et R^ sont chacun un radical alkyle inférieur ; R^ est un radical alkyle ou 15 cycloalkyl-alkyle inférieur ; et Rg est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur) ou en ce qu'il s'agit d'un de ses sels d'addition d'acides. 5o Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que n vaut 2, R^ et R^ sont des radicaux méthyle ; et 20 sont des radicaux éthyle ; R^ est un radical pentyle ; Rg esttan atome d'hydrogènej, ce composé étant le 1 -[4-(diéthylamino)butyryloxy]-3-pentyl-6a,7,10,1Oa-tétrahydro-6,6,9-triméthyl-6H-dibenzo[b,d] pyranne ou son sel d'addition d'acide chlorhydrique. 6o Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 71 04798 19 2081512 (où n est un nombre entier valant 0 à 6 ; , R^, R^ et R^ sont chacun un radical alkyle inférieur ; Rj- est un radical alkyle ou cycloalkyl-alkyle inférieur ; et Rg est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur). 7. Sels d'ammonium quaternaire, caractérisés en ce qu'ils dérivent du composé de formule : 10 0 R- » i6, % /r3 O-C-CH(CH_) N: j I *• n \_ /V (où n est un nombre entier valant 0 à 6 ; R.j , Rg, R^ et R^ sont chacun un radical alkyle inférieur ; Rp. est un radical alkyle ou 15 cycloalkyl-alkyle inférieur ; Rg est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; et les pointillés indiquent une structure A^a, A8 ou A"*). 8. Procédé pour préparer un composé de formule : (où n est un nombre entier valant 0 à 6 ; R^, R^, R^ et R^ sont chacun un radical alkyle inférieur ; R^ est un radical alkyle 25 ou cycloalkyl-alkyle inférieur ; Rg est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; et les pointillés indiquent qu'il s'agit d'une structure A^a, A8 ou A^), caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : 71 04798 20 2081512 (où R^, Rg, R^ et les pointillés ont le sens précité), avec un acide 4-dialkyl(inférieur)-amino-aliphatique de formule : 10 HOOC-il (CH- ) -N^3 2'n V en présence d'un agent de condensation (les symboles n, R^, R^ et Rg ayant le sens précité). 15 9. Procédé pour préparer les sels d'addition d'acides d'un composé de formule : R, X 20 O R g- Il 16 >R-J -C-CH(CH-) tj{ % 4 (où n est un nombre entier valant 0 à 6 ; R^, Rg, R^ et R^ sont 25 chacun un radical alkyle inférieur ; R^ est un radical alkyle ou cycloalkyl-alkyle inférieur ; Rg est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; et les pointillés indiquent une structure A^a, A® ou A^), caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : 71 04798 21 2081512 OH M Vv\ 27 r( (où , Rg, R^ et les pointillés ont les sens précités) avec un sel d'addition d'acide d'un acide oj-dialkyl(inférieur)-amino-aliphatique de formule : Rc HOOC-èH (CH.) —N^3 2 n \_ * 4 Acide 10 15 (où n, Bj, R^ et Rg ont les sens précités) en présence d'un agent de condensation. 10. Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que l'agent de condensation est un carbodiimide. 11. Procédé pour préparer le chlorhydrate, sel hydrosoluble d'addition d'acide dérivant d'un ester d'un tétrahydrocannabinol de formule : CH A 20 CH-p; H ^CSH '5 11 (où les pointillés indiquent une structure A^a, A8 ou A^), carac 71 04798 22 2081512 térisé en ce qu'on fait réagir ce tétrahy&rocannabinol avec le sel d'addition d'acide chlorhydrique d'un acide dialkylamino-aliphatlque de fonnule : I6 /* 3 HOOC-CH(CH,)--N( 2 n. V (où R^ et sont chacun un radical alkyle inférieur, et Rg est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur) en présence d'un carbodiimide comme agent de condensation. 10 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que R^ et R^ sont chacun un radical éthyle, et en ce que le carbodiimide est le dicyclohexylcarbodiimide. 13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant du tétrahydrocanna-15 binol, solvant qui est quasi totalement inerte et qui, de préférence, est le chlorure de méthylène.