FR 2059544 A1 19710604 FR 7026756 A 19700721 70 26756 1 2059544 La présente invention a pour objet les dérivés isobutyl cyclohexéniques de formule générale I : /-* CH-CH_ —( 7~ C - COX I ^3 R1 dans laquelle - est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; - Rg est un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 5 atomes de carbone; et - x est un radical alkyloxy inférieur, linéaire ou ramifié, contenant de 1 >0 lequel -,-p 10 à 5 atomes de carbone, un radical hydrozyle ou un radical amino - . dans - H représente un atome d'hydrogène, un radical hydrozyle ou un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 5 atomes de carbone, - R* représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, 15 linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 5 atomes de carbone} ou - R + R' représentent, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical aziridino, azétidino, pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylène-imino, morpholino ou pipérazino ; ces radicaux hétérocycliques pouvant être substitués par ion radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 5 atomes de carbone. 20 Les dérivés de formule générale I sont nouveaux et peuvent être préparés en soumettant à la réaction de Reformatsky l'isobutyl-4 cyclohexanone de formile II î CH3x / CH - CH-—( >=0 II K> CHj et tin a-bromoester de formule générale III : h Br - C - 00 X III I R1 25 dans laquelle et R^ ont les significations définies ci-dessus et X représente un radical alkyloxy inférieur, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 5 atomes de carbone. Le dérivé hydroxylé résultant de formule générale IV : CH \ / 0H f.- y-CR - CH2_/ \/ - C—_ C0 X I I CHj R, 70 26756 2 2059544 Huns laquelle Ry, et X ont les mêmes significations que.dans la formule, III, est alors déshydraté par une méthode connue en soi, telle- que par exemple, la méthode décrite par G.A.R.K01Î et K.S„ NARGOTD [j. Chem. Soc. 2461 (1932)], pour donner un dérivé de formule générale I dans laquelle X est un radical alkyloxy inférieur, 5 linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 5 atomes de carbone. On fait réagir ensuite ce dernier avec un composé de formule généralé HX, dans laquelle X a les significations définies ci-dessus à l'exception de radical alkyloxy inférieur, afin d'obtenir les autres dérivés de formule générale I» Les nouveaux dérivés de formule générale I dans laquelle X est un radical 10 hydroxyle ou hydroxyland.no, peuvent être transformés en sels d'addition avec des bases minérales telles que, par exemple, les bases des métaux alcalins ou alcalino-terreux, comme les hydroxydes, les carbonates ou les bicarbonates de sodium, potassium ou calcium, ou avec des bases organiques comme, par exemple, les aminés primaires, secondaires ou tettiaires telles que les mono-di- ou tri-étylaaines, 15 les alcanolamines et les dialkylamino alcanols» Les nouveaux dérivés de formule générale I dans laquelle X est un radical basique peuvent être transformés en sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques tels que, par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, propionique, maléique, tartrique, citrique, oxalique et benzoïque. Tous ces sels sont inclus dans 20 la présente invention. Tous les dérivés de la présente invention contiennent au moins un atome de carbone asymétrique et peuvent ainsi être dédoublés, selon des méthodes connues en soi, en isomères optiques, qui font également partie de l'invention. Les exemples suivants illustrent l'invention, les points de fusion étant 25 déterminés dans un tube capillaire, sauf avis contraire. EXEMPLE 1 : a-(isobutvl-4 cvclohexène-1 vl) propionate d'éthyle 1/3 d'une solution (a), contenant 11,8 g (0,0648 mole) d'a-bromopropionate d'éthyle, 10 g (0,0648 mole) d'isobutyl-4 cyclohexanone et 25 ml de benzène anhydre cristauxtde chlorure mercurique et d'un cristal d'iode. La réaction de Reformatsky à goutte dans le mélange réactionnel maintenu à ébullition. Lorsque cette addition est terminée, le chauffage à reflux est prolongé pendant encore 2 heures, puis le 35 mélange réactionnel, refroidi à la température ambiante, est versé sur 54 g de glace pilée et 38 ml d'acide acétique. La couche behzénique est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau distillée jusqu'à neutralité. Après 30 est ajouté à 4,65 g (0,0648 mole) de copeaux de zinc en présence de quelques est initiée par un léger chauffage et le reste de la solution (a) est ajouté goutte 70 26756 3 2059544 séchage sur sulfate de calcium et filtration, la solution est concentrée à sec et le résidu est' distillé sous vide. On obtient 10,3 g d'un mélange d'isomères cis et trans d'a-(isobutyl-4 hydroxy-1 cyclohexyl) propionate d'éthyle (Eb/0,07 mm Hg s 100-102°C ; rendement s 70 $). de l'ester ci-dessus, 31 ml de benzène et 8 g (0,0566 mole) d'anhydride phosphorique. Après décantation, la couche benzénique est distillée sous pression réduite. On obtient 6,8 g d'oc-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionate d'éthyle (Eb/0,05 mm Hg s 80-82°C ; rendement : 63 %)• 10 EXEMPLES 2-5 : l'exemple 1s 2) a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) isobutyrate d'éthyle, Eb/0,04 mm Hg : 89-92°C, préparé,avec un rendement de 54,3 a partir d'a-(isobutyl-4 hydrozy-1 eyclohezyl) 15 isobutyrate d'éthyle, Eb/0,07 mm Hg : 116-120°C, lui-même préparé avec un rendement de 37,9 à partir d'isobutyl-4 cyclohexanone et d'a-bromo isobutyrate d'éthyle. 3) a-(isobutyl-4 cyclohezène-1 yl) n-butyrate d'éthyle, Eb/0,1 mm Hg : 100-102°C, préparé, avec un rendement de 73,6 à partir d1a-(isobutyl-4 hydrozy-1 cyclohexyl) n-butyTate d'éthyle, Eb/0,1 mm Hg : 110~114°C, lui-même préparé, avec un rendement 20 de 53,5 à partir d'isobutyl-4 cyclohexanone et d'a-bromobutyraté d'éthyle. 4) a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionate de méthyle, Eb/0,02 mm Hg : 76-80°C, préparé, avec un rendement de 76,3 f°, à partir d'a-(isobutyl-4 hydroxy-1 cyclohexyl) propionate de méthyle brut, lui-même préparé, avec un rendement de 45 f°t à partir d'isobutyl-4 cyclohexanone et d'a-bromopropionate de méthyle. 25 5) a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) isovalérate d'éthyle, Eb/0,15 mm Hg : 104-106°C, préparé, avec un rendement de 64,3 %,a. partir d'a-(isobutyl-4 hydroxy-1 cyclohexyl) isovalérate d'éthyle, Eb/0,1 mm Hg : 128-130°0, lui-même préparé, avec un rendement de 34,5 à partir d'isobutyl-4 cyclohexanone et d'a-bromo isovalérate d'éthyle. 30 EXEMPLE 6 : 5 On agite à reflux pendant 4 heures un mélange comprenant 10,3 g (0,0453 mole) Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode décrite dans Acide a-fia obutyl-4 c.vclohexène-1 yl) propionique CH. 35 On chauffe à reflux pendant 7 heures une solution de 6,8 g (0,0286 mole) d'oc-(isobutyl-4 cyclohexène—1 yl) propionate d'éthyle, préparé dans 11exemple 1, H«ns 315 ml d'une solution 0,1 If d'hydroxyde de sodium et 800 ml d'éthanol. Après 70 2b/so &V«/ ' W T I concentration à sec, le résidu est dissous dans de l'eau distillée et les produits iasaponifiables sont extraits au n-pentane. La couche aqueuse est acidifiée jusqu'à PU 2,5 avec de l'aeide chlorhydrique 5 N, et l'acide précipité est repris par l'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de 5 calcium, filtrée et concentrée à sec» On obtient 5,2 g d'acide a—(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionique (rendement : 83,8 i°) ° Ce produit est purifié par distillation (Eb/0,4 mm Hg : 119-119,5°C ; rendement de la purification : 85,7 $)• On dissout 4,3 g (0,021 mole) de l'acide ci-dessus dans 21 ml d'une solution hydroéthanolique (50/50) de soude normale. Après concentration sous pression 10 réduite, le résidu cristallin est séché dans un dessicateur sur anhydride phosphorique et lavé avec du pentane anhydre. On obtient 4 g d'ct(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionate de sodium (rendement : 64,6 $). Ce sel de sodium est titré par l'acide perchlorique en milieu acide acétique ; pureté : 100 %, EXEMPLES 7-9 : 15 Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 6 : 7) Acide a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) isobutyrique, PF 37-39°C, préparé, avec un rendement de 88,5 $>, à partir d'a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) isobutyrate d'éthyle décrit dans 1 * exemple 2. Le sel de sodium correspondant a été préparé avec 20 un rendement de 46 $. 8) Acide a-(isobutyl-4 cyclbhexène-1 yl) n-butyrique, Eb/0,01 mm Hg : 119-120°C, préparé, avec un rendement de 78 à partir d'à-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) butyrate d'éthyle décrit dans l'exemple 3. Le sel de sodium correspondant a été préparé avec un rendement de 78 %■> 25 9) Acide a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) isovalérique, Eb/0,07 mm Hg : 118-120°C, préparé, avec un rendement de 62,7 à partir d'a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) isovalérate d'éthyle décrit dans l'exemple 5. Le sel de sodium correspondant a été préparé avec un rendement de 89 $ RTF.WPLE 10 : 30 Acide q-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionyl hydroxamioue CHj ^ ' C^ On prépare une solution d'hydrosylamine à partir de 1,25 g (0,018 mole) de chlorhydrate d'hydroiylamine et 0,414 g (0,018 atome g) de sodium dans 15 ml de méthanol. Le chlorure de sodium formé est filtré et on ajoute au filtrat, à une [à 70 26756 5 2059544 température comprise entre 0 et 2°C, 2,7 g (0,012 mole) d.1 a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionate de méthyle et une solution de méthylate de sodium préparée à partir de 0,276 g de sodium (0,012 atome g) dans 10 ml de méthanol. Le mélange est agité pendant 5 heures puis laissé au repos à température ambiante pendant une nuit et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est mis en suspension dans l'eau, acidifié par de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 1 et l'acide précipité est extrait à l'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de calcium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans 5 ml de cyclohexane. On obtient 0,50 g d'acide a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionyl hydroxamique ; PF (Kofler) : 123-124°C ; rendement : 18,5 EXEMPLE 11 : Le dérivé suivant a été préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 10. Acide a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) n-butyryl hydroxamique, PF (Kofler) 128-129°C, préparé, avec un rendement de 25 $, à partir d'a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) n-butyrate d'éthyle et d'une solution éthanolique d'hydroxylamine. EXEMPLE 12 : 51 g (0,194 mole) d'a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionate d'éthyle, préparés selon l'exemple 1, sont dissous dans 400 ml d'une solution d'éthanol saturé d'ammoniac. Le mélange, placé dans un autoclave, est maintenu pendant 6 heures à 100°C sous agitation. Après refroidissement à 20°C, l'excès d'ammoniac et d'éthanol sont chassés par distillation sous pression atmosphérique. L'ester, qui n'a pas réagi, est éliminé par rectification sous 0,1 mm de Hg. Le résidu, repris par 5 ml de n-hexane bouillant, laisse cristalliser par refroidissement 3»9 g d'a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionamide ; P.F. (Kofler) : 74-75°G ; rendement : 8,5 f°* EXEMPLES 13-19 : Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 12 : 13) a-(isobutyl-4 cyclohexène-1yl) lï-méthyl propionamide, Eb/0,07 mm Hg s 154-158°C, préparée à partir d'a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionate d5 sthyle et d'une solution de monométhylamine. 14) a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) N,N- cUéthyl propionamide, Eb/0,03 me Hg î 118-120°C,préparée à partir d'cc-(isobutyl-4 cyclohexène-1! yl) propionate d'éthyle et d'une solution de diéthylamine. q-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionamide 70 26756 6 2059544 15) N-[ct-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yi) n-butyryl] morpholine, Eb/0,01 mm Hg : 148-150°C, préparée à partir d'a-(isobutyl-4 eyclohexène-1 yl) n-butyrate d'éthyle et de morpholine. 16) n-[a-(isobutyl-4 eyclohexène-1 yl) propionyl] pyrrolidine, Eb/0,045 mm Hg s 5 118-120°C, préparée à partir d*a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionate d'éthyle et de pyrrolidine. 17) N-[a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionyl] pipéridine, Eb/0,045 mm Hg : 126-128°C, préparée à partir d'a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionate d'éthyle et de pipéridine. 10 18) N-[a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionyl] hexaméthylène-imine, Eb/0,08 mm Hg 132-134°C, préparée à partir d'a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionate d'éthyle et d'hexaméthylène-imine. 19) N-méthyl N'-[a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionyl] pipérazine, préparée à partir d'a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionate d'éthyle et de N-méthyl 15 pipérazine. Le chlorhydrate de N-méthyl N*-[oc-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionyl] pipérazine fond (Kofler) à 230-232°C„ Les nouveaux dérivés de l'invention et leurs sels d'addition physiologi-quement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques remarquables, notamment des propriétés fibrinolytique et thrombolytique, et 20 diminuent l'adhésivité et l'agrégation des thrombocytes. L'activité fibrinolytique a été étudiée par la méthode de Von Kaulla [Am. J. Clin. Path. 29, 104, (1958)]. Les nouveaux produits, administrés par la voie intraveineuse chez le rat à la dose de 10 à 30 mg/kg, ou par la voie orale à la dose de 50 à 100 mg/kg, diminuent de 15 à 60 $ le temps de lyse des euglobulines 25 plasmatiques, 10 à 60 minutes après l'administration. L'activité thrombolytique a été mise en évidence par la méthode du caillot standard: de Von Kaulla [ïhromb. Biath. Haern. 5, 489 (1961)]. On peut observer la lyse du caillot aux concentrations molaires de 0,02 à 0,007, soit 4,646 à 1,626 mg/ml. 30 On a étudié l'activité sur l'adhésivité plaquettaire par la méthode de Salzmann [j. Lab. Clin. Méd. 62, 724 (1963)]. On a pu constater que les nouveaux composés, administrés au lapin à la dose de 10 à 20 mg/kg par voie intraveineuse, ou à la dose de 30 à 100 mg/kg par voie orale, diminuent l'adhésivité des plaquettes de 25 à 55 35 L'effet des dérivés de l'invention sur l'agrégation plaquettaire a été étudié par la technique photométrique de Born et O'Brien modifiée par Sinakos et Caen (Rev. Rr„ Et. CM. Biol. 11, 539-41 (1966)]. Les concentrations de 15 à 2000 y/elL de nouveaux dérivés inhibent de 30 à 100 % l'agrégation des plaquettes 70 26756 t 2059544 provoquée par l'adénosine diphosphate, la thrombine ou l'adrénaline dans le plasaa - humain, du lapin ou du rat. La toxicité des nouveaux composés, étudiée chez la souris, a montré une DL„ de 175 à 450 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 880 à > 2000 mg/kg par voie 50 5 orale. Cette faible toxicité et les propriétés décrites ci-dessus permettent l'utilisation des dérivés de l'invention en thérapeutique notamment dans la prévention et le traitement de la maladie thromboembolique et de l'artériosclérose. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques, 10 comprenant un dérivé de formule générale I ou un de ses sels physiologicuement tolérables, mélangés ou associés à un excipient pharmaceutique approprié, comme, par exemple, eau distillée, glucose, lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium, beurre de cacao. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues peuvent revêtir la forme de comprimés, dragées, capsules, suppositoires ou solutions et peuvent être 15 administrées par la voie orale, rectale ou parentérale, aux doses de 10 à 500 mg 1 à 5 fois par jour. L'exemple suivant illustre la composition d'une telle préparation pharmaceutique : EXEMPLE 20 : comprimés dragéifiés : 20 a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionate de sodium 100 mg Lactose 102 mg Amidon 50 mg Talc 20 mg Stéarate de magnésium 3 mg 25 pour un comprimé dragéifié. 70 26756 8 2059544 - REVENDICATIONS - 1. A titre de produits industriels nouveaux et notamment comme médicaments, les dérivés isobutyl cyclohexéniques de formule générale I : dans laquelle : 5 - R.j est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; - R£ est un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - X est un radical alkyloxy inférieur, linéaire ou ramifié, contenant de R 10 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydrozyle ou un radical amino -N ' dans lequel XR» - R représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 5 atomes de carbone, - R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; ou 15 - R + R« représentent,.avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un ra dical aziridino, azétidino, pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylène-imino, morpholino= ou pipérazino ; ces radicaux hétérocycliques pouvant être substitués par un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 5 atomes de carbone. 2. Les sels d'addition avec des bases minérales ou organiques, des dérivés de for-20 mule générale I dans laquelle X est un radical hydroxyle ou hydroxylamino. 3. Les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, des dérivés de formule générale X dans laquelle X est un radical basique. 4. L*a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) isobutyrate d'éthyle. 5. L'acide a-(i3obutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionique. 25 6. L'acide a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionyl hydroxamique. 7. L» oc-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) propionamide. 8. La N-[a-(isobutyl-4 cyclohexène-1 yl) n-butyxyl] morpholine. 9. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des dérivés selon 1 à 8 avec les supports pharmaceutiques appropriés. 70 26756 9 2059544 10. Le procédé de préparation des dérivés selon 1 à 8 caractérisé en ce que l'on soumet à la réaction de Refozmats&y 11isobutyl-4 cyclohexanone de formule II î CH3\ /—\ CH - CH2-/ \=0 II CH^ 7 N ' et un a-orcmoester de formule générale III ; h Br - C - C0 X III 1 R 1 dans laquelle et ont les significations énoncées dans la revendication 1 et X représente un radical aliyloxy inférieur, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 5 atomes de carbone, l'on déshydrate le dérivé hydroxyle ainsi obtenu de formule générale IV î OH R. CSHj ~~ T2 10 ^ CH - CH2- CV *0 \ E1 dans laquelle R^, R^ et X ont les mêmes significations que dans la formule III, afin d'obtenir le dérivé correspondant de formule générale I dans laquelle X est un radical alkyloxy inférieur, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et l'on fait réagir ce dernier avec un composé de formule EX, dans laquelle X a les 15 significations énoncées dans la revendication 1 à l'exception de radical alkyloxy inférieur, pour obtenir les autres dérivés de formule générale I« 11. L'administration par voie orale, rectale ou xarenterale, à la dose de 10 à 500 mg d'un médicament selon 1 a 8, notamment pour la prévention et le traitement de la maladie thromboembolique et de l'artériosclérose*,