FR 2054536 A1 19710423 FR 6916756 A 19690522 69 16756 i 2054536 ' La présente invention concerne des acides Y-résorcyliques 3,5-disubstitués dans lesquels chaque substituant peut être un radical alcoyle comportant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical aromatique comportant de 6 à 20 atomes de carbone ou un ra-5 dical aralcoyle comportant de 7 à 20 atomes de carbone, les deux substituants contenant ensemble plus de deux atomes de carbone ; parmi les composés en question figurent plus précisément ceux dans lesquels chaque substituant est un radical alcoyle secondaire ou tertiaire. 10 II est bien connu qu'on utilise depuis longtemps un cer tain nombre d'acides salicyliques substitués dans des applications très variées, aussi bien comme produits finals que comme produits intermédiaires en vue de la synthèse d'autres composés. Ces utilisations englobent non seulement une grande variété d'ap-15 plications médicales et pharmaceutiques pour lesquelles de tels composés sont probablement le plus universellement connus, mais aussi leur application pour stabiliser diverses compositions polymères, et comme intermédiaires en vue de la préparation de divers colorants et polymères, pour ne parler que de quelques u-20 sages des composés de ce genre. A cet égard, il est bien connu que certains acides salicyliques sont particulièrement utilisables pour la liaison des protéines et dans la fibrinolyse, et que des acides 3-alcoylsalicyliques sont supérieurs à d'autres acides salicyliques substitués en vue de telles applications. 25 La grande variété des utilisations' et applications finales des acides salicyliques substitués a suscité de nombreuses recherches en vue de la découverte de méthodes plus simples ou moins coûteuses permettant de préparer des homologues et dérivés connus de l'acide salicylique, et/ou de méthodes permettant dev 30 réaliser la synthèse drhomologues ou dérivés non encore connus. Jusqu'à une époque toute récente, la synthèse d'acides salicyliques substitués impliquait généralement la mise en oeuvre de techniques compliquées de carboxylation sous de hautes pressions. En utilisant la nouvelle méthode de carboxylation récem-35 ment découverte par William H. Meek (ci-après simplement dénommée "méthode de carboxylation de Meek") telle qu'elle se trouve décrite et revendiquée dans les demandes de brevet E.U.A. nOS 629.094 et 712.933,respectivement déposées les 7 avril 1967 et 14 mars 1968, citées ici à titre de référence, il est désor-40 mais possible de produire des acides hydroxybenzoïques substitués 69 16756 2 2054536 avec une plus grande facilité, beaucoup plus économiquement, . sous la pression atmosphérique normale, et à partir de phénols que l'on ne savait jusqu'à présent carboxyler efficacement par aucune des techniques antérieurement connues. En général, la mé-5 thode de carboxylation de Meek comprend essentiellement des opérations élémentaires qui consistent : -V) à traiter un phénol avec un équivalent stoechiométrique d'un membre choisi parmi le groupe constitué par un métal alcalin, un h'ydioxyde de métal alcalin et un alcoxyde métallique, ledit traitement étant effectué 10 en présence d'un alcoxyde métallique non-carbonate et dans un solvant dont au moins 15% en poids sont constitués par un N,N-diméthylamide aliphatique ; 2°) à maintenir à au moins 120°C la température des susdits réactifs tout en les traitant par un excès stoechiométrique de bioxyde de carbone (CO^) pour former le 15 sel métallique de l'acide hydroxyaromatique carboxylique correspondant ; 3°) à refroidir lesdits réactifs, à traiter ledit sel métallique de l'acide hydroxyaromatique carboxylique par un acide minéral, et à recueillir et laver l'acide cristallisé résultant « 20 En ce qui concerne les acides dihydroxybenzoïques, on sait que le résorcinol peut être carboxylé par mise en oeuvre d'un certain nombre de techniques pour produire des composés correspondants qui sont l'acide p-résorcylique (acide 2,4-dihydroxy— benzoïque) et l'acide ï-résorcylique (acide 2,6-dihydroxyben-t-25 zoïque). Le résorcinol lui-même peut en fait être facilement carboxylé pour produire de l'acide §-résorcylique avec un très haut rendement, par simple barbotage de CO^ au travers de sa solution alcaline aqueuse. Contrairement à la facilité avec laquellë le résorcinol 30 lui-même est carboxylable, la carboxylation de résorcinols 4,6-disubstitués en vue de la production des acides 3 ,5-Y-résorcyliques correspondants est pratiquement inconnue, et il semblerait que seul l'acide 3,5-diméthyl-ï-résorcyliqtie ait jamais été préparé. Boyce et a'1», dans un article intitulé' "Some Deri-35 vatives of m-Xylene" (quelques dérivés du méta-xylènë) publié dans,le Journal of the Chemical Society, pages 1216-17 (1930), décrivent la préparation d5 acidé m-xy 1 orcino 1 -carboxy 1 i'que (acide 3,5-diméthyl-Y-résorcyliquë}' par, chaùffage d'u'n mélange de m-xylorcinol,•de carbonate de potassium et de glycérol dans 40 un bain d'huile à environ 130°C pendant environ cinq heures dans BAD ORfGINAL 69 16756 3 2054536 une atmosphère de CO^» Après acidification du mélange réaction— nel avec de l'acide chlorhydrique à 15%, le produit précipite par refroidissement et on le fait recristalliser à partir d'alcool dilué pour obtenir des aiguilles prismatiques incolores, 5 P.F. 199-200°C (décomp.). Il a été constaté que l'acide se décompose rapidement, dans l'eau bouillante, en le phénol initial et CO^. Comme on l'indique ci-après plus en détail, des tentatives visant à carboxyler des dialcoyl-résorcinols autres que du di-10 méthyl-résorcinol par le mode opératoire décrit par Boyce et al. et/ou par tout autre mode opératoire connu n'ont pas permis l'obtention du produit désiré avec un rendement discernable quelconque . Les acides Y-résorcyliques disubstitués faisant l'objet 15 de la présente invention correspondent à la formule générale suivante ï COOH HO X OH 20 (I) dans laquelle R et R' sont des substituants identiques ou différents et sont chacun un radical alcoyle comportant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical aromatique comportant de 6 à 20 25 atomes de carbone ou un radical aralcoyle comportant de 7 à 20 atomes de carbone, R et R' contenant ensemble plus de deux atomes de carbone. Les nouveaux acides résorcyliques faisant l'objet de la présente invention sont préparés par carboxylation du résorcinol 30 4,6-disubstitué correspondant. On peut effectuer la carboxylation par la méthode de carboxylation de Meek (telle qu'elle se trouve décrite et revendiquée dans la demande de brevet E.U.A. n° 712.933 sus-mentionnée) qui, d'une manière générale, comprend essentiellement les opérations élémentaires qui consistent : 35 1°) à traiter un résorcinol 4,6-disubstitué avec un équivalent stoechiométrique d'un membre choisi parmi le groupe constitué par un métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin, et un alcoxyde métallique, ledit traitement étant effectué en présence d'un alcoxyde métallique non-carbonaté et d'un solvant dont au 40 moins 15% en poids sont constitués par un N,N-diméthylamide 69 .16756 4 2054536 aliphatique ; 2*) à maintenir la température des susdits réactifs à atf modrîs 120*0 tout en traitant le susdit phénol par un excès stoechiométrique de CO2 pour former le sel métallique de l'acide T-résorcylique 3,5-disubstitué correspondants au moins 5 un peu d'alcoxyde métallique non-carbonaté étant présent jusqu'à ce que la réaction soit terminée ; 3') à refroidir lesdits réactifs8 à traiter ledit sel métallique de l'acide T-résorcylique 3,5-disubstitué par un acide minéral, et à laver l'acide Y-résorcylique 3,5-disubstitué cristallisé. 10 II apparaît que les résorcinols 4s 6-disubstitués devant servir de matière première en vue de la préparation de l'acide Y-résorcylique correspondant et compris dans la portée de la formule I ne se trouvent pas dans le commerce. De tels phénols 4,6-disubstitués peuvent toutefois être facilement préparés par 15 mise en oeuvre d'un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 4 du brevet E.U.Ac n® 2.051.473 délivré le 18 août 1936 à Evans et al® Ce mode opératoire implique le traitement d'une quantité molaire déterminée de résorcinol par un excès notable représentant le double de la quantité molaire de l'olé-20 fine, en présence d'une proportion catalytique d'un acide minéral sérvant d'agent de condensation. Les nouveaux acides Y-résorcyliques disubstitués en question, conformes à la formule I, peuvent être facilement distingués du seul acide 3,5-dialcoyl-Y-rc'sorcylique antérieurement 25 connu, à savoir l'acide 3,5-diraéthyl-Y-résorcyliqu®9 en particulier par le fait .que les acides Y-résorcyliques 3,5-disubstitué s compris dans la portée de la formule I ne peuvent pas être carboxylés à partir des résorcinols 4,6-disubstitu.és correspondants par mise en oeuvre de la méthode utilisée par Boyce et 30 al® en vue de la préparation de l'acide 3,5-diméthyl-Y-résor-cylique. Les acidês Y-résorcyliques 3,§->disubstitués préférés pariai les composés faisant l'objet de la présente invention, c'est-à-dire compris dans la portée de la formule X, sont ceux dans 35 lesquels R et R9 sont identiques et sont des membres choisis parmi le groupe constitué par'des radicaux alcoyle secondaire et tertiaire comportant de 3 à 15 atomes de carbone. Ci-après sont donnés différents exemples, bien entendu non limitatifs, plus particulièrement destinés à illustrer en détail 40 la synthèse; des nouveaux acides Y-résorcyliques 3,5-disubstituës BAD.ORIGINAL 69 16756 5 2054536 faisant l'objet de la présente invention. Exemple 1.- On prépare du 4,6-di-tert.-butyl-résorcinol d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 4 du brevet E.U.A. n° 2.051.473 sus-mentionné, en traitant du résorcinol 5 par de 1'isobutylène en présence d'acide sulfurique, la concen-; tration molaire du résorcinol par rapport à 1'isobutylène et à l'acide sulfurique correspondant à 1:2,25:0,1. Le 4,6-di-tert.-butyl-Y-résorcinol est ensuite carboxylé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple XIII de 10 la demande de brevet E.U.A. n° 712.933 sus-mentionnée en traitant 22,2 g (0,1 mole) de 4,6-di-tert.-butyl-résorcinol par 10,8 g (0,2 mole) de méthoxyde de sodium dans 150 ml de dimé-thylacétamide. On chauffe les réactifs jusqu'à environ 140°C et on les maintient dans le voisinage de cette température tout en 15 faisant passer un courant de CO^ sec au travers de la solution. On applique ensuite de la chaleur additionnelle, puis on laisse s'échapper le diméthylacétamide par distillation jusqu'à ce que les réactifs atteignent une température de 180°C. Après a-voir maintenu la température de 180°C pendant environ une heure, 20 on refroidit la solution jusqu'à 90°C, on cesse de faire passer CO^i on ajoute 300 ml d'eau (refroidissement de la solution jusqu'à 60°C), puis on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le produit précipité est filtré, lavé à l'eau douce, puis séché à poids constant dans une étuve à 25 vide réglée à 60°C. On obtient ainsi 24,5 g (.92% de la théorie) de produit brut qui apparaît comme étant essentiellement un complexe d'une mole d'acide résorcylique avec une mole de diméthylacétamide. On chauffe le complexe tine heure à 95°C dans une solution à 5% d'acide chlorhydrique, puis on refroidit, on filtre, 30 et on fait recristalliser à partir d'hexane pour obtenir 17,5 g d'acide 3,5-di-tert .-butyl-lf-résorcylique (65% de la théorie), P.F. 179°C (déc.) ; analyse : trouvé C 67,1% ; H 8,2% ; calculé pour ci5H22°4 : C H 8,3%. Indice d'acide : trouvé 211, théorie 211. 35 On soumet l'acide 3,5-di-tert.-butyl-ï-résorcylique de l'exemple 1 à une série d'essais préliminaires pour déterminer le degré d'efficacité de ce composé comme agent fibrinolytique. Les résultats de ces essais préliminaires indiquent que l'acide 3,5-di-tert.-butyl-ï-résorcylique manifeste un degré d'activité 40 fibrinolytique de loin supérieur à celui manifesté par l'acide 69 16756 6 2054536 Y-résorcylique non-substitué, et supérieur à celui manifesté par la plupart des autres acides salicyliques 3-substitués antérieurement étudiés. Exemple 2.- On met en oeuvre le mode opératoire de Boyce 5 et al., mais en se servant du 4,6-di-tert.-butyl-résorcinol (préparé de la manière décrite dans l'exemple 1) , à la place du 4,6—diméthyl—résorcinol utilisé par Boyce et al. On n'observe aucun signe de la formation d'acide 3,5-di-tert.-butyl-lT-résor-cylique. Un certain nombre d'expériences supplémentaires condui-10 tes en apportant de minimes modifications au mode opératoire de Boyce et al. se révèlent aussi incapables de produire tant soit peu du produit désiré. A titre d'exemples, d'autres acides 3,5-dialcoyl-Y-résor-cyliques compris dans la portée de la présente invention et qui 15 peuvent être préparés par mise en oeuvré du mode opératoire décrit dans l'exemçnLe 1 et/ou de l'une des variantes de ce mode opératoire décrites dans la demande de brevet E.U.A. n° 712.933 sus-mentionnée, on peut indiquer les acides 3,5-diamyl-Y-résorcyliques, les acides 3,5-dihexyl-Y-résorcyliques, les acides 20 3,5-dioctyi-lf-résorcyliques, les acides 3,5-didécyl-Y-résorcy-liques, l'acide 3,5-dibenzyl-Y-résorcylique, l'acide 3-méthyl-5-benzyl-Y-résorcylique, l'acide 3-benzyl-5-tert.-butyl-)f-résorcylique, pour n'en énumérer que quelques-uns. Bien que les acides dialcoyl-V-résorcyliques préférés par-25 mi ceux compris dans la portée de la présente invention soient ceux dans lesquels chaque radical alcoyle comporte de 3 à 15 atomes de carbone, il n'y a pas de raison de supposer que des 4,6-dialcoyl-résorcinolscontenant des radicaux alcoyle encore supérieurs puissent ne pas être carboxylés avec succès pour 30 produire l'acide dialcoyl-Y-résorcylique correspondant, et la limite supérieure de 15 atomes de carbone est basée non pas sur la possibilité d'effectuer avec succès les techniques de carboxylation ën tant que telles, mais sur le fait que des dialcoyl-résorcinols dans lesquels les radicaux alcoyle contiendraient 35 plus de 15 atomes de carbone auraient un poids moléculaire supérieur à 600 environ et qu'il surgirait des problèmes de solubilité à propos de composés d'un poids moléculaire aussi élevé, ce qui rendrait probablement beaucoup plus difficile la mise en oeuvre de là méthode de carboxylation décrite ci-dessus et con-40 duirait probablement à l'obtention de rendements trop bas pour 69 16756 7 2054536 être Intéressants. Exemple 3.- On réalise la synthèse de 4,6-dibenzylrésor-cinol en vue de son utilisation comme produit intermédiaire pour préparer de l'acide 3,5-dibenzyl-Y-résorcylique. Dans un ballon 5 à trois tubulures équipé d'un thermomètre, d'un réfrigérant-condenseur et d'un agitateur, on charge 55,0 g (0,5 mole) de résorcinol, 1,0 g de chlorure de zinc anhydre et 200 ml de toluène. En agitant constamment, on chauffe les réactifs jusqu'à 80°C, puis en continuant à agiter, on ajoute goutte à goutte en 10 deux heures, au contenu du ballon, 126,5 g (1,0 mole) de chlorure de benzyle. Après la fin de l'addition du chlorure de benzyle, on chauffe la masse réactionnelle pendant encore quatre heures à 80°C en agitant constamment, jusqu'à un dégagement de chlorure d'hydrogène. On refroidit ensuite la masse réactionnelle, et on 15 la lave à l'eau pour en extraire le chlorure de zinc ayant servi de catalyseur. On isole ultérieurement le produit sous la forme d'une huile visqueuse. Exemple 4.- Dans un ballon à trois tubulures équipé d'un thermomètre, d'un réfrigérant-condenseur et d'un agitateur, on 20 charge 0,25 mole de 4,6-dibenzyl-résorcinol, 200 ml de diméthyl-formamide et 27,0 g (0,5 mole) de méthoxyde de sodium. On fait barboter CO^ dans la solution tout en chauffant les réactifs jusqu'à 180°C, cette addition de CO2 étant poursuivie à 180°C pendant que l'on chasse du solvant par distillation. Après deux 25 heures d'ébullition à 180°C, on refroidit le contenu du ballon, on le dissout dans 300 ml d'eau, et on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. L'huile visqueuse résultante est chauffée une heure à reflux dans de l'acide chlorhydrique à 5%.Deux recristallisations à partir de tolùène donnent 6,5 g d'un pro-30 duit blanc, P.F. 182°C (déc.) ; indice d'acide calculé 169, trouvé 170. Bien que les exemples 3 et 4 illustrent la synthèse d'acide 3, 5-dibenzyl -Y-résorcylique en effectuant préalablement la synthèse et l'isolement du 4,6-dibenzyl-résorcinol, on a aussi 35 découvert qu'il est possible de carboxyler du 4,6-dibenzyl-ré-sorcinol in situ, sans l'isoler ni le purifier. Au cours d'une telle synthèse, on suit le mode opératoire décrit dans l'exemple 3, y compris jusqu'à l'élimination du chlorure de zinc a-yant servi de catalyseur. Après une telle élimination du chloru-40 re de zinc, on constate que le reste de la masse réactionnelle 69 16756 8 2054536 peut être dissous dans 400 ml de diméthylformamide et 54,0 g de méthoxyde de sodium, après quoi on met en oeuvre le mode o-pératoire de l'exemple 4. Bien entendu, on peut facilement comprendre que par carboxylation du 4,6-dibenzyl-résorcinol jLn situ. 5 il soit possible d'obtenir un meilleur rendement global d'acide résorcylique calculé sur la base du résorcinol initialement mis en oeuvres II convient toutefois de noter qu'une carboxylation du 4,6-dibenzyl-résorcinol .en- l'acide 3,5-dibeazyl-Y-résorcylique correspondant peut être effectuée avec une égale facilité en 10 ayant recours à l'une quelconque des diverses variantes des techniques de carboxylation décrites et revendiquée s dans les demandes de brevet E.U.A. nos 629c094 et 712.933 sus--mentionné es. En plus des applications décrites ci-dessus, les nouveaux composés faisant l'objet de la présente invention sont utilisais bles aussi comme produits intermédiaires en vue de la synthèse d'homologues, esters est autres dérivés en vue des applications sus-mentionnéest aussi bien qu'en vue d'une grande variété de«?/a-tres applications et utilisations finales. Enfin, il ne faut pas perdra de vue que le spécialiste 20 peut facilement imaginer et utiliser encore de nombreuses autres variantes et modifications en ce qui concerne les compositions, matières, techniques et procédés décrits ci-dessus et ce sans s'écarter pour autant de l'esprit ni de la portée de 1°invention. BAD ORIGINAL 69 16756 9 2054536 BSTO'ICICATICgS nouvelle composition de matière caractérisée'en ce qu'elle correspond à la formule' générale suivante î COOH 5 HO OH R dans laquelle R et R1 peuvent être identiques ou différents et 10 représentent chacun un radical alcoyle comportant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical aromatique comportant de 6 à 20 atomes de carbone ou un radical aralcoyle comportant de 7 à 20 atomes de carbone, R et R1 contenant ensemble plus de 2 atomes de carbone. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce 15 que R et R' sont des radicaux alcoyle en chaîne ramifiée. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que R et R* sont des radicaux alcoyle comportant de 3 à 15 atomes de ea.rborxe. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 20 3, caractérisée en ce que R et Rf sont des radicaux butyle tertiaire. 5. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que R et R' sont des radicaux benzyle. BAD ORIGINAL