FR 2092044 A1 19720121 FR 7112973 A 19710413 71 12973 , 2092044 ' La présente invention concerne des dérivés de phényl-alcanes ainsi que des procédés pour leur préparation. Elle concerne également des compositions thérapeutiques comportant, comme composant actif, un ou plusieurs de ces dérivés phénylalcanes. 5 On utilise depuis plus de 50 ans l'acide acétyl-salicy- lique (aspirine) pouçèoulager les douleurs et adoucir les états inflammatoires. Au cours des dernières années 1950, on s'est beaucoup intéressé à la découverte du fait que des ulcères de l'estomac et des hémorragies gastro-intestinales pouvaient apparaître 10 chez des patients qui prenaient de l'aspirine, en particulier cheveux des patients qui souffrent de divers états inflammatoires comme la polyarthrite évolutive chronique, 1'ostéo-arthrite, les rhumatismes fébriles et la spondylarthrite ankylosante, dans lesquelles le traitement nécessite de fortes doses continuelles 15 de médicament. On a étudié de façon approfondie les acides aryl-acétiques en ce qui touche leur activité anti-inflammatoire et ces travaux ont conduit à l'introduction de l"lbuprofen", par exemple, dans le domaine pharmaceutique. Ce produit, en commun avec d'autres produits comme la phénylbutazone et l'aspirine, est 20 fortement uleérogène chez des animaux tels que le rat. La demanderesse a maintenant préparé de nouveaux dérivés d'acides aryl-acétiques, en particulier des dérivés de l'acide o-phénoxy-phényl-acétique qui possèdent une activité âafci-inflammatoire et certains d'entre eux ne font preuve qu'à un degré minimal des effets se-25 condaires ulcérogènes qu'on rencontre avec les produits pharmaceutiques anti-inflammatoires déjà.connus. La présente invention a pour objet fondamental les composés de formule : 35 qui sont di-, tri- ou tétrasubstitués sur le noyau B, et où R •1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R repré- 2 sente un atome d'hydrogène, de chlore ou un groupe méthyle, R 71 12973 2 2092044 ' représente un groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou un atome de chlore; B? représente un groupe alcoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone en position 4, ou trifluorométhyle en position 5, ou un atome d'hydrogène ou de chlore, R2*' représente un 5 atome d'hydrogène ou un atome de chlors, représente un groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et jd est égal à 0 ou 1, ou encore à 2 si R^ est un groupe méthyle, si "P? est un groupe O alcoyle, R pouvant être un atome d'hydrogène ayant 1 à 6 atomes de carbone en position 4, auquel cas R^ est un atome de chlore ou 10 le groupe trifluorométhyle en position 3 et £ est égal à 1, à la condition que le noyau B ne porte pas plus de deux groupes alcoyle contenant plus d'un atome de carbone en positions adjacentes et que, dans un composé avec des substituants alcoyle en positions 2 et 6 sur le noyau B l'un au moins de ces substituants alcoyle 15 soit un groupe méthyle ou éthyle, et à la condition également que le composé ne comporte pas plus de 3 atomes de chlore substituants. En outre, lorsque R-^ est un groupe alcoyle ayant 1 à 6 ato-mes de carbone en position 4, ou un atome de chlore, R peut alors représenter également un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes -5 20 de carbone, ou un groupe hydroxy, Br peut également représenter un groupe alcoyle ayant 7 à 18 atomes de carbone en position 4, lorsque R est un atome de chlore et qu'il n'y a pas cL'autres substituants sur le noyau B. V? peut aussi représenter un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy, lors-2 25 que R est un atome de chlore, et l'on peut remplacer un ou plusieurs des atomes de chlore substituants par du brome. On entend par "di-tri- ou tétrasubstitués des composés dans lesquels il y a deux , trois ou quatre substituants sur le noyau B, en plus de la liaison éther. 30 Des comp&sés préférés de la présente invention sont ceux de formule : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe 40 méthyle, r"^ représente un atome de chlore; R° représente un atome 71 12973 3 2092044' de chlore en position 4 ou 5, un groupe alcoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone en position 4, trifluorométhyle en position 5 méthyle en position 6 et n est égal à 0, 1 ou 2. TT En outre, lorsque R représente un atome de chlore en posi-5 tion 4, R^ peut également représenter un groupe méthoxy et on peut remplacer un ou plusieurs des atomes de chlore susbtituants dans la molécule par le brome. Comme composés particulièrement avantageux on peut citer les acides 2-chloro-4-alcoyl (c^ à C^)_ phénoxyphényl-acétiques 10 qui peuvent être éventuellement substitués par un groupe méthyle en position 5' du noyau A, et des acides (2,4-dichloro substitués) phénoxy phényl-acétiques qui peuvent éventuellement être substitués par un ou deux groupes méthyle sur le noyau B et un groupe méthyle en position 5l du.noyau A. 15 La présente invention a également pour objet des composi tions thérapeutiques comportant, comme composants actifs, un ou plusieurs des composés selon les formules î ou II ci-dessus en association avec un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement inactif. 20 Les composés et les compositions selon la présente inven tion ont des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques. On peut préparer les composés de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, en faisant réagir ensemble des composés de formule III et IV. 25 h 30 35 COCEL III 1 dans lesquelles R , R' R 3 d4 IV R , R et £ ont les memes significations que celles données ci-dessus en référence à la formule I, >2., à ceci prèsqusri'R'ni R ne peuvent représenter un groupe hydroxy, Y représente QNa ou OK et X est un "atome-de chlore, de brome, ou d'iode, à une température de 120°C au moins en présence d'un catalyseur au cuivre, pour produire un composé de formule V: 71 12973 R^ 209204^ s V 10 15 20 25 qu'on transforme ultérieurement en un composé de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène, par traitement avec du soufre et la morpholine pour former un thio-aeéto-morpholide de formule VI: '4 (H5), 30 35 qu'on hydrolyse ensuite. Le catalyseur au cuivre utilisé dans la réaction précédente est de préférence du cuivre sous forme finement divisée. On opère commodément l'hydrolyse du thio-acéto-morpholide en conditions basiques, mais, lorsqu'il y a un substituant trifluorométhyle dans la molécule, des conditions acides peuvent être nécessaires; on a par exemple constaté qu'on devait hydrolyser 1'acide 2-(chloro-5-trifluorométhyl-phénoxy)-5-méthylphényl-acé-tique en conditions acides. P "5 Les composés dans lesquels soit R , soit R^ représente un groupe hydroxyle peuvent se préparer par 0-déméthylation des composés méthoxy correspondants, par exemple par traitement avec l'acide acétique cristallisable et l'acide iodhydrique. Des composés de formule I dans lesquels R représente un groupe méthyle peuvent se préparer à partir de composés de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène par le procédé suivant : ArCHgCOOH ArCHgCOOEt Co0(0Et2) NaOEt 40 ArCHMeCOOH Me (C02H)2 f- COOEt. ArCH COOEt | Mel ^NaOEt -ArCHMe(C02Et)2 71 12973 5 2092044" Les composés de formule III et IV, lorsqu'ils ne sont pas industriellement disponibles, peuvent se préparer se^on des techniques classiques. L 'invention est plus amplement illustrée à l'aide des 5 exemples non limitatifs suivants: EXEMPLE 1 - Acide 2-(2,4-di chloro-5-méthylphénoxy)-5-ehlorophényl-acétique. On a agité en atmosphère d'azote , à une température interne de 120-125°C, pendant environ 24 heures, un mélange de 37,8g ^ (0,2 mole) de 2,5-dichloro-acétophénone, 79,6 g(0,4 mole) de 2,4-dichloro-5-méthylphénylate de sodium, 35,4g (0,2 mole) de 2,4-dichloro-5-méthylphénol et 1,0 g de catalyseur au cuivre (préparé conformément à R,Q. BREWSTER & T. GR0ENING " Organic Syntheses", John Wiley & Sons, Inc. New-York , 1943* Coll. Vol. ^ 11, p. 446). On a refroidi le mélange allongé avec de l'eau et effectué par trois fois l'extraction avec de l'éther. On a lavé les extraits combinés pour chasser le 2,4-dichloro-5-méthylphé-nol avec une solution étendue d'hydroxyde de sodium, puis lavé à l'eau et déshydraté. On a évaporé l'éther et on a distillé le résidu. Le produit (30g, 45$) a été recueilli à 168-174°C/0,25 mm Hg et il s'est solidifié en refroidissant. On a cristallisé un échantillon à partir de méthanol pour obtenir la 2-(2,4-dichloro-5-méthylphénoxy)-5-chloro-acétophénone, point de fusion 73-7^,5°C. Analyse : Calculé pour C^H^Cl^O^ c 54,7; h3,4; cl 32,3; trouvé : c 54,55; h 3,2*5; cl 32,6 %. On a chauffé au reflux : odëré, pendant 24 heures, un mélange de 18,0 g(0,055 mole), 2-(2,'i"-dichloro-5-méthylphénoxy)-5-chloro-acétophénone, 17*1 g(0,197 me .e) de morpholine et 4,6 g (0,143 mole) de soufre. On a versé 3s mélange chaud dans 85 ml de méthanol et on a laissé refroidir en bain de glace. On a séparé par filtrution les cristaux jaunes qui se sont formés (17,5g, 75#) • On a cristallisé une portion à partir de méthanol, ce qui a donné le 2-(2,4-dichloro-5-méthyl-phénoxy)-5-chlorophényl-thioacéto-morpholide sous forme d'aiguilles jaune pâle, point de fusion 133*5-137°0. Analyse : Calculé pour C^H^ gCl^NO^S : C 53,0; H 4,2; Cl 24,7; N 3,25; S 7,4 Trouvé : C 53,0; H 4,3; Cl 24,5; N 3,2; S 7,2 On a chauffé au reflux, pendant au moins 48 heures (72 25 30 35 40 71 12973 6 2092044 ' heures), 14,Og (0,32 mole) de 2-(2}4-dichloro-5-méthylphénoxy)-5-cîîlorophényl-thiaacéto-morpholide, 14,Og d'hydroxyde de potassium et 140 ml de méthanol. On a évaporé le mélange, on a ajouté de l'eau et on a effectué l'extraction du mélange à l'éther. On a 5 ensuite acidifié la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et on a effectué l'extraction du produit à l'éther on a lavé les extraits éthérés à l'eau, déshydraté et évaporé. On a cristallisé le résidu solide (10,5 g, 93$) à partir d'une fraction légère de pétrole (ci-après désignée par L.P.),gamme 10 d'ébullition 80-100°C, pour obtenir l'acide 2-(2,4-dichloro-5-méthylphénoxy)5-chlorophényl-acétique sous forme d'aiguilles incolores . Point de fusion 145-148°C. Analyse : Calculé pour C^H^Cl^O^ : . C 52/1; H 3*2; Cl 30,8 15 Trouvé : C 52,1; H 3*25; Cl 30,2 $ Le rendement global en acide à partir de 2,5-dichloro-acétophénone est de 32$. EXEMPLE 2 - Acide 2-(2-chloro-4-méthylphénoxy)-5-méthylphényl-acétique 20 On a acétylé du p-chlorotoluène avec du chlorure d'acétyle en présence de chlorure d'aluminium selon le procédé de A.P. D0KUKINA et coll. (Zhor. Obshchei Khim, 1956, 26, 1651 - Chem. Abs. 1957* 5.1 , 1886a). Le produit obtenu était un mélange contenant environ 70$ de la 2-chloro-5-méthyl-acétophénone désirée, 25 et 30$ de l'isomère 5-chloro-2-méthyl-acétophénone, et on l'a utilisé sans séparation des isomères. Ceci est satisfaisant du fait que le cmmposant secondaire contient un atome de chlore inactivé (par opposition au composant principal dont l'atome de chlore est activé par le groupe ortho-acétyle) et on le recueille 30 sans modification après réaction du mélange avec un phénylate^ On a agité en atmosphère d'azote pendant 24 heures environ et à une température interne de 120-125°C, 33,7g (0,2 mole) du mélange décrit ci-dessus de chlorométhyl-acétophénones, 66,0g (0,4 mole) de 2-chloro-4-méthyl-phénylate de sodium, 14,25g 35 (0,1 mole) de 2-chloro-4-métfayl-phénol et un gramme de catalyseur au cuivre (préparé; comme à l'exemple 1 ci-dessus). On a repris le mélange réactionnel comme à l'exemple 1. La distillation sous vide du produit brut a donné 11,2 g d'avant-coulant à point d'é-bullitioit 60-13?°C/0,3 mm Hg (constitué en majeure partie de 40 5~®Ètl©F®-2:-®©fcîwi-&{^'fcophénone), suivi par la 2-(2-chloro-4-méthyl 15 71 12973 7 2092044 ' phénoxy)-5-méthyl-acétophénone (27,3g,71$ par rapport à la quantité de 2-ehloro-5-méthyl-acétophénone présente dans le mélange originel) point d'ébullition 137-1^3°C/0,3 mm Hg. Analyse : Calculé pour C^ gH^ClO^ 5 C 70,0; H 5,5; Cl 12,9 Trouvé :C 69,9; H 5,S; Cl 12,7$. On a chauffé 146 g (0,53 mole) de 2-(2-chloro-4-méthylphé-noxy)-5-néthyl-acétophénone avec du soufre et de la morpholine comme à l'exemple 1. En versant le mélange réactionnel dans du 1 n méthanol, on a obtenu 170g (85$) d'un solide jaune. Une cristallisation à partir du méthanol a fourni le 2-(2-chloro-4-méthyl-phénoxy)-5-méthylphénylthioacéto^morpholide, point de fusion 99-102°C. Analyse : Calculé pour CgQH^gCl NO^S: c 63,9; H 5,9; cl 9,4; n 3,7; s 8,5 Trouvé C 63,9; H 5,8; Cl 9,7; N 3,9; S 8,7 $ On a hydrolysé 22 g (0,059 mole) de 2-(2-chloro-4-méthyl-phénoxy)-5-méthylphényl-thioacéto-morpholide comme à l'exemple 1. Le produit brut (14g) était un solide huileux qu'on.a cristallisé p A à partir de tétrachlorure de carbone pour donner 10g (58$) d'une matière de point de fusion 88-93°C. Un échantillon recristallisé à partir de L.P. (point d'ébullition 60-80°C) a donné l'acide 2-(2-chloro-4-méthylphénoxy)-5-méthylphényl-acétique, sous forme d'aiguilles incolores. Point de fusion 95-97°!C. Analyse : Calculé pour C^gH^ClO^ C 66,1 ; H 5,2; Cl 12,2 Trouvé : C 66,25; H 5,25; Cl 12,4$. EXEMPLE 3 - ■50 Acide 2-A~2-(2,4-dichlorophénoxy)phényl /propionique. On a ajouté en 3 heures une solution de 2,4 g de sodium (0,088 mole) dans 48 ml d'éthanol à une solution, agitée à 140°C, de 2.6,0 g(0,08 mole) de- 2-(2,4-dichlorophénoxy)phényl-acétate d'é-thyle dans 22 ml de carbonate de diéthyle. On a chassé l'éthanol par distillation à travers une colonne de 12 cm garnie d'hélices de verre. On a chassé les dernières traces d'éthanol du mélange réactionnel par distillation lente pendant 4 heures avec une température de tête de 127°C. Après refroidissement, on a versé la solution dans 400 ml 2^ d'aèide chlorhydrique concentré et 400 g de glace. On a ajouté 25 35 71 12973 g 2092044 ' 400 ml d'eau et effectué l'extraction du produit à l'éther. On a évaporé les extraits éthérés ap?ès lavage à l'eau, déshydraté sur sulfate de magnésium et distillé l'huile résiduelle; on a recueilli le 2-(2,4-dichloro-phénoxy)phénylmalonate de diéthyle 5 (23g) à 177- 178°C/0,25 mm Hg. On a ajouté une solution de 1,15g (0,05 mole) de sodium dans 100 ml d'éthanol à une solution de 19,9 g(0,05 mole) de ce malonate, puis on a encore ajouté 15,6 ml (0,25 mole ) d'iodure - de méthyle. Après chauffage au reflux pendant une heure on a 10 ajûuté 4 ml supplémentaires d'iodure de méthyle et on a poursuivi le chauffage pendant 1 heure 15- On a évaporé la solution, ajouté de l'eau et effectué l'extraction du produit à l'éther. On a évaporé les extraits éthérés après lavage avec une solution aqueuse de bisulfite de sodium, et de l'eau, puis déshydratation sur sul-15 fate de magnésium pour donner l'ester méthylique de l'acide malonique sous forme d'huile (18,6 g),qu'on n'a pas purifié plus avant. On a chauffé au reflux en agitant, pendant 3 heures, un mélange de 6,6g d'ester méthylique d'acide malonique, 20 ml d'eau, 20 24 ml d'éthanol et 3,0 g d'hydroxyde de sodium. On a allongé la solution avec de l'eau, acidifié avec de l'acide chlorhydrique et extrait le produit à l'éther. On a évaporé les extraits éthérés après déshydratation sur sulfate de magnésium pour donner l'acide malonique méthylé sous forme d'huile (6,4g)_,qu'on n'a pas purifié 25 plus avant. On a effectué la décarboxylation de l'acide malonique méthylé (6,4 g) par chauffage à 180°C pendant 1 heure, puis à 200°C pendant 1 heure. On a recristallisé le produit par deux fois à partir de n-hexane pour donner l'acide 2-/~2-(2,4-dichlorophénoxy) 30 phényl/propionitïue (2,1 g). Point de fusion 101-103°C. Analyse : Calculé pour C^H.jgClgO^ C 57,9," H 3,9; Cl 22,8 Trouvé: C 58,3= H 4,0j Cl 22,2$. EXEMPLE 4 - 35 Acide 2-(2-chloro-4-n-propylphénoxy)-5-méthylphényl-acétique On a traité une solution de 49,5 g (0,29 mole) de 2-chloro-4-n-propylphénol dans 200 ml de méthanol avec du méthylate de sodium dans le méthanol. (62,6 ml d'une solution à 24$ en poids/ volume, 0,28 mole). On a évaporé la solution sous vide pour don-40 ner le phénylate correspondant, contenant un léger excès de phéaol. 71 12973 g 2092044 ' On a laissé ensuite réagir avec le mélange de 2-chloro-5«méthyl-acétophénone et de son isomère (9^,5 g ,.0,56 mole) en présence de cuivre comme à l'exemple 2. On a recueilli la 2-(2-chloro-4-n-propylphénoxy)-5-méthyl-acétophénone, à 155-160°C sous 0,35mm 5 Hg (66,1 g, 75$). Analyse : Calculé pour C^gH^ClOg: c 71,3; H 6,3; Cl 11,7 Trouvé : C 71,4; H 6,3; Cl 11,7$. On a chauffé 30,3 g (0,1 mole) de 2-(2-chloro-4-n-propyl-10 phénoxy)-5-méthyl-acétophénone avec de la morpholine et du soufre comme à l'exemple 1. Le rendement en 2-(2-chloro-4~n-pro-pylphénoxy)-5-méthyl-phénylthioacéto-morpholide a été de 28,2g (70$). Point de fusion 89-89,5°C à partir de méthanol. Analyse : Calculé pour C^H^gClNOgS : 15 0 65,4; H 6,5; Cl 8,8; N 3,8; S 7,9 Trouvé : C 65,3; H 6,5; Cl 8,9; N 3,5; S 8,0 $ On a chauffé au reflux pendant 48 heures un mélange de 25 g (0,062 mole) de 2-(2-chloro-4-n-propylphénoxy)-5-méthylphényl-thioaeéto-morpholide et de 50 g d'hydroxyde de potassium dans 20 250 ml de méthanol. On a repris le produit comme à l'exemple 1 pour donner 16,1g (82$) de l'aeiée 2-(2-chloro-*!—n-propylphénoxy) -5-méthylphényl-acétiqùe. Point de fusion 85-86°C à partir de L.P. (point d'ébullition 60-80°C). Analyse : Calculé pour C^gH^ClO^ 25 C 67,8; H 6,0; Cl 11,1 Trouvé : C 68,1; H 6,2; Cl 11,2 $ EXEMPLE 5 - Acide 2-(2-chloro-5-trifluorométhylphénoxy)-5-méthylphénylacétique On a chauffé au. reflux pendant 4 heures un mélange de 15,0g (0,045 mole) de 2-(2-chloro-5-trifluorométhylphénoxy)-5-méthyl-acétophénone (préparé par le procédé de l'exemple 4), 3,8 g (0,118 mole) de soufre et 14,3g (0,165 mole) de morpholine. On a repris ensuite comme à l'exemple 1 pour obtenir 15,95 g(83$ de produit), point de fusion 120-124°C. On a recristallisé par deux fois une portion à partir de méthanol pour obtenir ]o 2-(2-chloro-5-trifluorométhylphénoxy)-5-méthylphényl-thioacéto-morpholide sous forme d'aiguilles jaune pâle . Point de fusion 128-129°C. Analyse- : Calcula pour C^H^ ^ClF^NOgS: 30 35 40 71 12973 1Q 2092044 ' c 55,9; H 4,45; ci 8,2; F 13,25; N 3,3;. s 7,5 Trouvé C 55,6; H 4,4 ; Cl 8,1; F 13,6 ; N 3, 4; S 7,8$ On a chauffé au reflux pendant 24 heures un mélange de 9,0g (0,021 mole) de 2-(2-chloro-5-trifluorométhylphénoxy)-5-méthyl-5 phényl-thioacéto-morph>lide, de 60 ml d'acide acétique, de 9 ml d'acide sulfurique concentré et de 13 ml d'eau. On a filtré la solution à chaud pour éliminer un résidu de soufre. Une ceirtaine quantité de produit a- cristallise dans le filtrat froid et on a isolé le complément par dillution du filtrat avec de l'eau. 10 On a recristallisé les solides combinés (6,85g) de point de fusion 120°C environ à partir de L.P. (point d'ébullition 80-100°C) pour donner 5,5g (76$) d'acide 2-(2-chloro-5-trifluorométhylphé-noxy)-5-méthylphényl-acétique sous forme de microcristaux rose pâle. Point de fusion 123-124°C. 15 Analyse : Calculé pour C^gH^gClF^O^ c 55,7; H 3,5; Cl 10,3; F 16,5 Trouvé: C 55,8; H 3,5; Cl 10,1; F 16,6$. EXEMPLE 6 - Acide 2-(2-chloro-4-n-pentylphénoxy)-5-méthylphényl-acétique 20 L'acide brut obtenu avec un rendement de 52$ lorsqu'on a fait réagir le 2-chloro-5-n-pentylphénol dans les mêmes monditions qu'à l'exemple 4 (voir les notes r et u à la suite du tableau 1 ci-après) est une huile qui ne cristallise pas. On l'a donc purifiée en passant par son amide. On a dissous- 29,4g (0,085 mole) 25 de l'acide huileux dans. 50 ml de chlorure de méthylène, on y a ajouté 6,9 ml (0,095 mole) de chlorure de thionyle et on a chauffé la solution au reflux pendant 2 heures. On a chassé la matière volatile par distillation sous vide et on a ajouté deux portions de benzène anhydre qu'on a chassé sous vide de façon similaire. 30 On a repris le chlorure d'acide brut dans 100 ml de benzène anhydre et on l'a ajouté goutte à goutte en agitant à 300 ml d'ammoniaque (d = 0,880). On a secoué la suspension résultante avec de l'éther et on a séparé par filtration le produit non dissous. On a séparé la couche organique du filtrat, lavé à l'eau, déshy-35 draté sur sulfate de magnésium et évaporé. On Combiné le résidu solide avec la matière obtenue par filtration et on a trituré à plusieurs reprises avec de l'éther, puis cristallisé à partir de méthanol pour obtenir 11,4g de 2-(2-chloro-4-n-pentylphénoxy) -5-méthylphényl-acétamide, point de fusion 136-137,5°C. On !a 40 chauffé ce produit au reflux avec 120 ml d'une solution méthanolique 71 12973 2092044 ' 11 à 20$ d'hydroxyde de potassium. On a filtré la solution, évaporé le filtrat à siccité et repris le résidu dans l'eau. On a acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique et extrait à l'éther. On a lavé l'extrait avec de l'eau, déshydraté sur sulfate de magné-5 sium et évaporé à siccité. L'huile résiduelle s'est solidifiée par trituration avec un-e fraction légère de pétrole (point d'ébullition 60-80°C)« La cristallisation à partir de ce solvant à fourni 1'acide 2-(2-chloro-4-n-pentylphénoxy)-5-raéthylphényl-acétique. Point de fusion 75-77°C, rendement 6,7 g (23# recueillis à 10 partir de l'acide brut, 12# de rendement global). Analyse : Calculé pour C2qHq^C10^ C 69,2; H 6,7; Cl 10,2 Trouvé : C 69,3; H 6,6; Cl 10,3$. EXEMPLE 7 - "*5 Acide 2-(4-chloro-2-hydroxyphénoxy)-5-méth:ylphényl-acétique On a chauffé au-reflux , pendant 2 heures, un mélange de 2,3g (0,0075 mole) d'acide 2-(4-chloro-2-méthoxyphénoxy)-5-méthylphé-nyl-acétique) de 16,2 ml d'acide acétique cristallisable et 4,4 ml d'acide iodhydrique. On a séparé par distillation la matière dont 20 le point d'ébullition était inférieur à 100°C et on a poursuivi le chauffage au reflux pendant 20 heures supplémentaires, bn a versé la solution dans 200 ml' d'eau et extrait à l'éther. On a lavé l'extrait avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, puis à l'eau, on a déshydraté sur sulfate de magnésium et évaporé pour donner une huile jaune. On l'a cristallisée à partir de L.P. (point d'ébullition 60-80°C) pour donner 1,9 g (87#) d'acide 2-( chloro-2-hydroxyphénoxy)-5-méthylphényl-acétique". Point de fusion 116-117°C. Analyse : Calculé pour C^-EL^CIO^ 50 C 61,8; H 4,5; Cl 12,1 Trouvé : C 61,6; H 4,5; Cl 11,9$. Le tableau ci-dessous expose les détails d'autres exemples de dérivés d'acide ortho-phénoxyphényl-acétique, qui peuvent êtrc-substitués en position 51 du noyau A et dans les positions 2,3 ^5 5 ou 6 du noyau 3 et qui ont été préparés par les procédés , des exemples précédents. TABLEAU 1 Exemple A substituant sur le Noyau B 2 3 4 5 6 Procédé Rende- Point men.t' de fusion o r CTi cg C\] 9 Cl 01 Cl Cl 1 (a) 1(b) 37 25 134-136 118-120 10 Cl Cl 1(b) 19 119-121 11 Cl Cl 1(a,n,s, ) 3 1525-154 12 Cl Cl 1(b,s) 35 114^-116 13 Cl Mo 1 (b) 19 149-150 V-\ Me Cl 1(b) 20 104-107 15 Cl Cl Mo 1(b) 29 131-133 16" Cl Me Cl Me 1 22 159-162 Vf Cl Cl Cl 1(q,s) 13 106-108 18 Cl Cl Cl 1 25 139-141 19 Cl Cl Ma 1 33 91-92,5 20 Cl Me Cl 1 32 94-96 21 Cl Cl Mo Me 1(b,q) 30 134-1355 22 Cl Cl Me Cl Me 1 (m) 23 168-169 Solvant de cristallisation Formule % Calculé % Trouve C H Cl c H Cl 56,6 3,4 23,9 56,6 3,1 23,6 56,6 3,4 23,9 56,6 3,3 23,5 56,6 3,4 23,9 56,6 3,2 23,8 56,6 3,4 23,9 5 6,6 3,2 23,8 56,6 3,4 23,9 56,2 3,4 23,4 65,1 4,7 12,8 64,9 4,7 13,1 65,1 4,7 12,8 64,9 4,7 12,9 57,9 3,9 22,8 57,7 3,7 22,9 59,1 4,3 21,8 59,3 4,1 21,5 50,7 2,7 32,1 5°,9 ~ 2,8 31,5 50,7 2,7 32,1 50,6 2,7 32,2 57,9 3,9 22,8 57,7 4,0 22,8 57,9 3,9 22,8 58,1 3,95 22,65 59,1 4,3 21,8 59,2 4,4 22,2 53,4 3,6 29,6 53,2 3,6 29,2 eu cci4 CC14 cci4 CC14;C6H6 CC14 cci4 cci4 cci4 CCI,, ■ Cyclohexane C Me OH C14H1 0C12°3 C14H10C12°3 C14H10C12°3 C14H10C12°3 C14H10C12°3 C15H13C103 c15h13cio3 C15H12C12°3 C16H14C12°3 14H9C13°3 0-} 2|HgCLj0j L.P.80-100oC15H12C120^ l.p.80-100oc15H12C1203 L.P.80-100°C16H1 4C1203 CC14 C.jgH^Cl^ rx o\ cm r-i rH 404/71 Tableau 1 (suite) —r~ Substituant sur le , Noyàû;.,B/: -•- Rend0_ polnt solyant % Calculé ^Trouvé tET emple A 2 3 4 5 6 Irdcésié ment de fu- de cris- Formule C H Cl C H Cl 5r, oL sion tallisa- °Q tion _ o 23 Me Cl Cl 2(o,r) 33 153,5-155 c6h6 c1(jl2ci2o_ 57,9 3,9 22;8"57,9 3,9 23,1 CM 24 Me Me Cl 2(c) 30 96,5-97,5 L.P.6O-8O°Ci6H C10 66,1 5,2 12,2 65,7 5,0 12,3 25 Me Cl Cl Me 2(c) 27 147-149 EtOH/HgO .C^H^ClgO^ 59,1 4,3 21,8 59,2 4,5 21,6 26 Me Cl Cl Mt 2(o) 18 133-134 l.p.40-60°c1gh1^clgo^ l.p.6o-8o° c17h17cio3 59,1 4,3 21,8 59,5 4,j5 21,9 27 Me Cl Me Me 2 (m) 24 97,5-100 67,0 5,6 11,6 66,7 5,65 11,5 28 Me Cl Mo Cl Me 2(c,t) 30 153-154 L.P.60-80° C17H16C1205 ccl4 c15h12c12°3 60,2 4,8 20,9 60,2 4,8 21,0 29 Me Cl Cl 2(d) : 30 127-128 57,9 3,9 22,8 57,8 4,1 22,8 30 Me Cl Cl 2(d) 23 120-121 cci4 c15h12ci2o3 57,9 3,9 22,8 57,8 3,9 23,3 (<> 31 Me Cl Me 2(e) 17 135-136 cc14 c16h15c103 66,1 5,2 12,2 66,0 5,15 12,5 T— 32 Me Cl Cl 2(g, P, u) 12 130,5-131,5 , cc14 c15h12clg05 57,9 ■ 3,9 22,8 58,1 3,8 22,4 33 Me Me Cl Me 2(f,u) 25 135-136 l. p. 60-80°c1 ^c10^ 67,0 5,6 11,6 66,9 5,8 11,8 34 Br Br 1(h) 22 146-148 Me0H/H20 'C1^qPTqOj 43,55 2,6 41,4 43,7 (Br) 2,6 41,5 (Br) 35 Mo Me- •me 2(b,r, u) 29 125-126,5 cci, c18h20°3 76,3 6,8 76,1 7,0 36 Me Me rJ.l 2(g,r, U) 34 157,5-159,5 ; cci4 ci6h15cio5' 66,1 5,2 12,2 66,1 5,5 12,2 bn r^. CT\ cm vH 404/71 L Tat -a- O emple A c\j en Substituant sur le . , rende; 7T~ procédé,ment Noyau B 2 3 4 Point de Solvant fusion . ae..crlR-°C tallisa-tion 0 CM 37 Me Cl Cl 2(d,u) 45 118-120 CC14 38 Me El: Cl 2(f,u) 27 114-117 Hexane 39 Me Et Et 2($r,u,w) 6 62-64 L.P.30-40° 40 Me Me Cl 2(g,r. u)25 112-113 L.P.60-80° 41 Me Me Cl Ite 2(f,r, u)25 114-114,5 LP..60-80° 42 Me i-Pr Cl Ma .2(f,r, u)17 104,5-106 L.P.60-80° 43 Cl Et 1(d,u) 15 117-119 L.P.60-80° 44 Me Cl Et 2(f,u) 34 106-107,5 L.P.60-80° 45 Me Cl i-Pr 4 ( j, r ) 31 100-1 01 Hexane 46 Me Cl n-Bu 4 23 70-71,5 L.P.60-80° 47 Me Cl i_~Eu 4.(r) 20 85-86 L.P.80-100 48 Me Cl s-Bu 4(w) 15 53-54 Hexane 49 Me Cl t_-Bu 2(f,u) 25 133-134 L.P.80-100 50 Me Cl a-c6- H13 4(r) 40 71 -73 L.P.60-80° r*-> en CM x—\ vH 1 (suite) % Calculé $ Trouvé Formule c .H Cl Ç H Cl c15h12c12°3 c17h17c103 c19h22°3 c16h15c1°3 c17h17cio3 c19h21c103 c16h15c103 c17h1?cio3 C18H19C103 ^19h21^^3 c19h21c103 c19h21c103 c19h21 c ho(-c10, 21 25 5 57,9 3,9 22,8 57,4 CO K\ 22,5 67,0 5,6 11,6 66,6 5,5 11,9 76,5 7,4 76,5 7,6 66,1 5,2 12,2 65,8 5,3 12,2 67,0 5,6 11,6 67,2 5,9 11,9 68,6 6,4 10,65 68,5 6,2 10,7 66>1 5,2 12,2 66,1 5,2 12,1 67,0 5,6 11,6 67,3 5,9 11,3 67,8 6,0 11,1 67,5 5,9 11,3 68,6 6,4 10,65 68,1 6,4 10,8 68,6 6,4 10,65 68,5 6,4 10,5 68,6 6,4 10,65 68,35 6,3 10,9 68,6 6,4 10,65 68,7 6,0 10,9 69,9 7,0 9,8 69,8 7,1 9,9 404/71 TABLEAU 1 (suite) ^ Ex- ^ emple c\l O substituant: sur le A Noyau B 4 5 Pro- rende- Point Solvant cédé ment de do cris-fusion tallisa-°C tion $tCaloulé , % Trouvé , Formule C H Cl C H Cl % 51 Me Cl —~cbHi7 52 Me Cl —"C9H19 53 Me Cl ^C10H21 54 Me Cl -"C11H23 55 Me Cl a-Cl2H25 56 Me FeO Cl ■ • 4(j,r) 4(j,r) Mk,r) 4(k,r) 4(i,r) 2(o,u) 38 20 30 32 27 61 -63 60-61 58-60 58-61 56-58 MeÛH/H20 MeOH/HgO Me OH Me OH Me OH 12 104-105,5 CCI, C^H^CIO^ 71,0 7,5 9,1 70,9 7,6 9,1 C24H31C103 71,5 7,75 8,8 71,4 7,8 8,7 C25H33CIO5 72,0 8,0 8,5 72,3 8,2 8,7 C26H55C105 72,5 8,2 8,2 72,1 8,3 -8,3 C27H3?C105 72,858,4 8,0 72,8 8,4 8,1 Ci6H15C104 62,7.4,911,6 62,7 5,0 11,8 m t-n 404/71 Ch cm rH L 71 12973 16 2092044 Notes concernant le tableau I a - Cétone: phénylate:phénol selon la proportion 2:4:1 b - Cétone: phénylate:phénol selon la proportion 1:1:1 c - Cétonei-phenylate : phénol selon la proportion 1:2:1 5 d - Cétone: phénylate: phénol selon la proportion 2:2:1 e - Cétone: phénylate: phénol selon la proportion 4:6:3 f - Cétone: phénylate: phénol selon la proportion 4:2:1 g - Cétone: phénylate: phénol selon la ..proportion 2:1:1 h - On a préparé le mélange phénylate: phénol en utilisant les "10 proportions et le procédé de l'exemple 4.' Le processus sui vant a été celui de l'exemple 1 , en utilisant 2 proportions molaires d'o-chloro-acétophénone pour 1 proportion molaire de phénylate. j - Cétone: phénylate: phénol selon la proportion JiîtO 15 k - Cétone: phénylate:phénol selon la proportion 5:1:C 1 - Grand excès de phénol nécessaire pour solubiliser le mélange réactionnel n - Condensation avec le phénylate effectuée à 140°C. p - Condensation avec le phénylate effectuée à 160°C. q - L'aryl- oxycétone a cristallisé directement sans avoir à être d'abord distillée; r - On n'a pas obtenu le thio-morpholide sous forme solide, mais on a versé la solution réactionnelle chaude dans du méthanol. On a évaporé le méthanol et dissous le résidu dans^L ' éther. On a lavé la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué pour éliminer la morphiline, puis à l'eau, on a déshydraté sur sulfate de magnésium et évaporé. On a ensuite effectué l'hydrolyse de l'huile résiduelle par le procédé utilisé pour gQ les thiomorpholides solides. s - Hydrolyse du thiomorpholide pendant 24 heures, seulement; t - Hydrolyse du thiomorpholide dans un mélange de 30 g d'hydroxyde de potassium et 20 ml de 2-éthoxy-éthanol; u - On a utilisé d« l'hydroxyde de potassium à 20$ dans le mé-55 thanol pour l'étape d'hydrolyse; w - On a purifié l'acide brut en passant par son amide comme à 1'exemple 6; L.P. se réfère à une fraction légère de' pétrole bouillant dançla gamme indiquée.. On a étudié l'activité anti-inflammatoire conformément à un test établi pour les adjuvants pour" l'arthrite, basé sur un 20 40 71 12973 2092044 17 procédé décrit par NEWBOULD -(Brit. J. Pharmacol. 35_, 487 (19^9). Le procédé appliqué est résumé ci-après. Au Jour O du test, on injecte 0,05 ml de paraffine liquide contenant 5 mg/ml de Mycobactérium tubercalisjs tuéydans la sur-5 face plantaire de la patte arrière gauche de rats mâles. Le jour 21, on pèse les rats et on détermine- le développement de 1 ' arthrite par mesure du volume de la patte arrière gauche (injectée). Ceux des animaux chez lesquels l'arthrite ne s'est pas complètement développée sont écartés et on divise les autres en groupes de 10 sorte que le volume moyen,de .la patte arrière gauche de chaque groupe soit approximativement le morne. Les rats reçoivent alors oralement des doses des produits essayés du jour 21 au jour 27 inclusivement. Les animaux témoins reçoivent respectivement le même volume de dose (10 ml/kg) du véhicule du produit (acacia 15 à 5$) • Le jour 28 (environ 24 heures après la dose finale) on pèse les animaux et on mesure le volume de leur patte arrière gauche. Les résultats sont exprimés comme pourcentage de modification de volume de la patte et de poids du corps à la suite du traitement avec le médicament. 20 On a mesuré l'activité fébrifuge chez des rats atteints de fièvre de la Ic-vure, en appliquant une variante du procédé de WINDER et coll. (J. Pharmac. Exp. Therap.. 133,117 (19^1). La détermination de l'ampleur de l'ulcération gastrique à la suite d'administration aiguë' d'un médicament chez le rat a 2.$ été conduite selon un procédé basé sur celui de MARTINI)ALE et col. (J. Pharm. Pharmocol, 12, 153 T-i58t (i960). On a déterminé l'ulcération sur 4 heures dans le cas de la phénylbutazone et de l'ibuprofer. mais sur 24 heures dans le cas des composés selon la présente inventier:., pour lesquels des études préliminaires 30 ont indiqué un plus grand effet ulcérogène sur 24 heures qufà intervalles de temps plus brefs. On a utilisé l'acide acétylsalicylique comme témoin positif pour les études sur 24 heures. Le tableau II ci-après expose les résultats obtenus pour un certain nombre de composés. Le calcul de la proportion de la 35 dose ulcérogène minimale approximative (DUM) relativement à la dose journalière efficace minimale approximative (anti-arthrite) (DEM) démontre nettement le potentiel ulvérogène atténué des présents composés relativement à leur activité thérapeutique, par comparaison avec les agents anti-inflammatoires connus. Tableau II Composé DEM 0 (mg/kjg p.o.) CNJ — q; Aoide acétylsalicylique 60 CM "phénylbutazone" 6 "ibuprofen" 50 Acido 2-(2,4-dichlorophénoxy) phényl- acétiquc .20 A cido 2-(2,4~dichloro-3,5~diméthyl- phénoxy)phénylacétique 20 Acide 2-(2-chloro-6-méthylphénoxy) 5-méthylphénylacétique ■ 40 o,, Acido 2-(2-ehloro-4~éthylphénoxy) : 3,-uiéthylphénylacétique 14 Acido 8-(2-l'néthoxy-4-chlorophénox3r). 5-méthylphénylacétique '29 Aoidé 2-(2-chloro-4-n-pentylphénoxy) 5-méthylphénylacétique 33 Ch CM vH vH DUM DUM/DEM (mg/kg p.o.) 30 1,0 > 0,5 30 10 0,3 >0,2 500 40 >25 - 500 ^ ko >25 ., > 500 .> 12,5 >500 >35,7 >500 >17,2 >500 >15,0 404/71 71 12973 i9 2092044 L'analogue non substitué, l'acide o-phénoxyphényl-acéti-que , est dépourvu d'activité anti-inflammatoire et ne produit pas d'ulcération après 6 heures et seulement une légère ulcération 2-4 heures après l'administration de 1 g/kg. De plus, avec 5 l'acide m-phénoc-:yphényl-acétique (sans activité anti-arthrite), il y a ulcération 4 heures après administration de 100 mg/kg; avec l'acide p-phénoxyphényl-acétique, il y a ulcération 4 heures après administration de 50 mg/kg et finalement, avec l'acide p-(2,4-dichlorophénoxy)-pnényl-acétique analogue, il y a ulcé-10 ration grave 2k heures après administration de 1g/kg. L'acide o-phénoxyphényl-acétique- est donc bien moins ulcérogène que ses Isomères m- et p-. Cette propriété est conservée' dans les composés substitués qui présentent également une activité anti-inflammatoire. 15 Plusieurs composés, par exemple l'acide 2-(2,4-dichloro- phénoxy)-phényl-acétique et l'acide 2-(2,4-dichloro~3,5-dimé-thylphénoxy)phényl-acétique, en plus de l'activité anti-inflammatoire, possèdent une activité (antipyrétique). Le premier composé a également une activité analgésique et exerce un 20 effet anti-oedémateux chez des rats adrénalinectomisés. Les agents diluants et véhicules pharmaceutiquement acceptables que l'on peut mélanger avec le composé actif pour former des compositions selon la présente invention, sont bien connus. Les compositions peuvent être sous une forme appropriée à l'ap-25 plication orale, topique ou parentérale^ mais la technique préférée est l'adrninistï'ation orale. Ces compositions orales peuvent prendre la forme de capsules, de comprimés, de pastilles ou de granulés ou bien de préparations liquides comme des élixirs des sirops ou des suspensions. Les compositions orales, qu'elles 30 soient sous la forme de liquide ou de solides, peuvent également comporter des agents aromatisants, une matière colorante, des agents de désagrégation, des auxiliaires de pastillage et d'autres agents diluants au besoin. Les comprimés ou capsules pour l'administration orale 35 contiennent entre 25 et 500 mg d'un composé selon la présento inventinn, comme composant actif. Une capsule ou un comprimé préféré contient entre 100 et 500 mg d'acide 2-(2,4-dichloro-phénoxy)phényl-acétique, d'acide- 2-(2,4-dichloro-3,5-dIméthyl-phénoxy)phényl-acétique, d'acide 2-(2-chloro-4-éthylphénoxy)-5-40 méthylphényl-acétique, d'acide 2-(2-méthoxy-4-chlorophénoxy)-5- 71 12973 20 2092044 ' méthylphényl-acétique ou d'acide 2-(2-chloro-4-tert,.-butylphé-noxy)-5-méthylphényl-acétique. Une dose journalière orale appropriée de ces composés préférés pour soulager les états inflammatoires chez les êtres humains devrait être de 250 nig à 3 g du 5 composant actif. On peut également incorporer les composés selon la présente invention dans des compositions thérapeutiques nouvelles avec d'autres composés thérapeutiquemont actifs connus, par exemple la codéine. 10 Des exemples de mise en formule et de préparation de compri més et de capsules pour administration orale sont donnés ci-dessous : Comprimé : On a préparé un mélange intime, à poids égaux, d'acide 2-(2,4 15 -dichlorophénoxy)phényl-acétique et d'une matière de base pour comprimés comportant de l'amidon avec addition de ~\% de stéarate de magnésium comme lubrifiant. On a comprimé le mélange en comprimés contenant 100 mg d'acide 2-(2,4-dichlorophénoxy)phényl-acétique. 20 On a préparé des comprimés similaires contenant 50 200 mg d'acide 2-(2>4-dichlorophénoxy)phényl-acétique. Capsule r On a préparé des lots de capsules de gélatine tendre, chaque capsule contenant 50, 100'ou 200 mg d'acide 2-(2,4-dichlorophé-25 noxy)phényl-acétique. On a préparé des comprimés et capsules similaires contenant 50 , 100 et 200 mg d'acide 2-(2,4-dichloro-3,5-diméthylphénoxy) phényl-acéilque, d'acide 2-(2-ehloro-4-éthylphérioxy)-5-méthyl-phényl-acétique, d'acide 2-(2-méthoxy-4-chlorophénoxy)-5-méthyl-30 phényl-acétique, ou d'acide 2-(2-chloro-4-tert.-butylphénoxy)-5-méthylphényl-aeétique. 71 12973 21 2092044 REVENDICATIONS 1 - Composés caractérisés par la formule : 5 10 15 20 30 35 40 0 CHRC00H qui .peuvent être di-, tri- ou tétra-sujjstitués dans le noyau B et dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe ' "î méthyle-, R représente un atome d'hydrogène, de chlore ou un O groupe méthyle, R représente un groupe alcoyle ayant 1 à 4 ato-mes de carbone, ou un atome de chlore; représente un groupe alcoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone en position 4, ou trifluorométhyle en position 5 , ou un atome d'hydrogène ou de chlore , R^ représente un atome d'hydrogène ou un .atome de chlo- r re, R représente un groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de car- l-C bone et p est égal à 0 ou 1, ou encore à 2 si R . est un groupe o 2 méthyle, si R-^ est un groupe alcoyle, R pouvant être un atome d'hydrogène ayant 1 à 6 atomes de carbone en position 4, auquel C cas R est un atome de chlore ou le groupe trifluorométhyle en 2P- position 3 et jd est égal à 1, à la condition que le noyau B ne porte pas plus de deux groupes alcoyle contenant plus d'un atome de. carbone en positions adjacentes et que, dans un composé avec des substituants alcoyle en positions 2 et 6 sur le noyau B/ l'un au moins de ces substituants aleoyle soit un groupe méthyle ou éthyle et à la condition également que le composé ne comporte pas plus de 3 atomes de chlore substituants. 2 - Composés de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que, lorsque R^est un., groupe alcoyle ayant 1 à 6 2 atomes de carbon on position 4, ou un atome de chlore, R peut également représenter un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe hydroxyle. 3 - Composés de formule I selon la revendication 1, caracté-ris® en ce que Br peut représenter également un groupe alcoyle ayant J à 18 atomes de carbone, en position lorsque R est un atome de chlore et qu'il n'y a pas d'autres substituants sur le noyau B. 71 12973 22 2092044 4 - Composés de formule I selon la revendication 1, carac-3 térisés en ce que R peut également représenter un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe hydroxyle, lorsque 2 R est un atome de chlore 5 5 - Composés selon l'une quelconque des. revendications 1 à 4, caractérisés en ce q'uun ou plusieurs atomes de chlore substituants sont remplacés par du brome. 6 - Composés caractérisés par la formule 10 20 25 30 35 II 15 . . 6 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R^ représente un atome de chlore, R représente un atome de chlore en position 4 ou 5, un groupe alcoyle en position 4 avec 1 à 6 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle en position 5 ou un groupe méthyle en position 6 et n est égal à 1,2 ou 0. 7 - Composés selon la revendication 6.de formule II, ca-7 ractérisés en ce que R pattf également représenter un groupe g méthoxy, lorsque R est un atome de chlore en position 4. 8 - Composés selon les revendications 6 ou Y, caractérisés en ce qu'un ou plusieurs atomes de chlore substituants dans le composé sont remplacés par du brome• 9 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule de l'acide 2-(4-ehloro-2-hydroxyphé-noxy)-5-méthylphényl-acétique. 10 - Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il répond à la formule de l'acide 2-(2,4-dibromophénoxy)-phé-nyl-acétique. 11 - Les acidâs 2-chloro-4-alcoyl(C1à Cg)phénoxyphënyl-acétiques, éventuellement substitués par un groupe méthyle en position 5' du noyau A. 12 - les acides 2,4-dichlorophénoxyphényl-acétiques, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes méthyle dans le noyau b et par un groupe méthyle en position 5' du noyau A. 13 - Les acides 2-(chloro-alcoyl-phénoxy)-phénylacétique 71 12973 .. 2092044 caractérisés en ce que les constituants chloro-alcoyl sur le no-yt.u phénoxy sont (2-chloro-4-mé tliylj ou (2-chloro-4— ëthy3). 14. les acicles 2-(chloro-alcoyl-phénoxy )-5-:aéthylplié:ny l-?.cé~ tiques caractérisés en ce que les subïï uituants chloro-alcoyl sur 5 la noyau phénoxy sont (2-cliloro-zl—iûùtiiyl), (2-chlor o-4-n-propyl), (2-ciiloro-5-trifluorométhy])t (2-chlo::o-4-n-$entyl^ (2-chloro-4-, 5-di'-.iéthyl^ ( 2- c Iil or o - S-mé t liyl), (2,6-diméthyl-4-chloro^ (2-raéthyl-3-cliloro} (2-cliloro-4- éthyl} ( 2- cho 1oïd-4~ i s opropyl), (2-cIiloro-4-n-butyl^ (2-chloro-4-isobuty3^ (2-cliloro-4-sec.-butyl), (1-chloro-10 4-tert. butyl), (2-chloro-4-n-he:cyl) ou (2-méthoxy-4-chloi^o)L 15. Les . cides 2-(dichlorophénoxy)-phé:GylaGétiques caractérisés en ce que leG substituants chloro sont en positions 2, 4 ou 2,5. 16. Les acides 2- (dicîiloro-alcoyl-pliénoxy}-pliénylacstiques, 15 caractérisés en ce dichloro-5-méthyl) ou ( 2,4-di chl or o- 3,5-diraé thyl ). 17. Les acides 2-(dichloro-phéno3ry)-5-aéthylphénylacétiques, caractérisés en ce que les substituants chloro- scr.t en posi Jlc: V- on 2,5 . " ■ 20 18. Les acides 2-(dichloro-alcoyl-phénoxy )-5-Eiéthylp hényla- cétiques, caractérisés en ce que les substituents chloro-alcoyl sont (2,4-dichloro-5-méthyl) ou (2,4-di chloro-,5-dimëthyl). 19. Compositions pharmaceutiques, cai-v- "irisées en ce qu'elles contiennent, à titre de constitu-- nt . ctif, un composé selon 25 l'une Quelconque des revendications 1 à 18. 404/71