FR 2085721 A1 19711231 FR 7109546 A 19710318 71 09546 2085721 La présente invention concerne des composés d'ara-binofurannosyle et des procédés de fabrication et modes d'utilisation de ces composés. Selon un autre aspect, l'inventior a trait aux dérivés halogénures de 2,2'-anhydro-l-(3,-0-acyl-5 8-D-arabinofurannosyl) cytosine et de (S) 2,2'-anhydro-l-(3'-O~acyl-0-D-arabinofurannosyl)-2-thiocytosine, à leurs sels pharmaceutiquement acceptables et à des procédés de préparation et modes d'utilisation de ces composés. Selon un autre aspect encore, l'invention se rapporte aux dérivés de l-(8-10 D-arabinofurannosyl)-5-azacytosine et à la l-(2'-thio-8-D- arabinofurannosyl) cytosine, à leurs sels pharmaceutiquement acceptables ainsi qu'aux procédés de préparation et modes d'utilisation de ces composés. Selon un autre aspect, l'invention est relative à des procédés de préparation de composés à 15 base de l-(8-D-arabinofurannosyl) cytosine. Depuis la reconnaissance des propriétés antivirales et cytotoxiques de la 1-8-D-arabinofurannosyl cytosine, ce composé a été soumis à des études approfondies, notamment en ce qui concerne un procédé de préparation plus valable. Un 20 procédé de préparation de ce composé selon la technique antérieure fait appel à un procédé en trois stades qui consiste 1) à traiter de la cytidine par de l'acide polyphosphorique en vue de l'obtention d'un 3',5'-diphosphate de 2,21-anhydro-1-(8-D-arabinofurannosyl) cytosine, 2) à déphosphoryler ce '-■? produit au moyen de phosphatase prostatique pour obtenir un chlorure de 2,2'-anhydro-l-(8-D-arabinofurannosyl) cytosine et 3) à transformer ce produit en 1-8-D-arabinofurannosyl cytosine par hydrolyse alcaline ^"voir ïïalwick et coll. B?oc. Chem Soc., 84 (1959)_7• On a découvert à présent un procédé sim-plifié en deux étapes qui conduit à un nouvel halogénure de 2,2'-anhydro-l-(3'-0-acyl-fl-D-arabinofurannosyl) cytosine en tant qu'intermédiaire, lequel peut être ensuite transformé en l-(8-D-arabinofurannosyl) cytosine par hydrolyse alcaline au cours de la deuxième étape du procédé selon l'invention. On a découvert par ailleurs que le nouvel halogénure de 2,2'-anhy-dro-l-(3'-0-acy1-8-D-arabinofurannosyl) cytosine déploie, en tant qu'intermédiaire, une activité antivirale et cytotoxique en tant que tel ainsi que par la voie d'une hydrolyse intracellulaire éventuelle en l'arabinoside correspondant. On a é-O Gaiement trouvé qu'en raison des propriétés physiques et des sta- 10 15 20 25 71 09546 2. 2085721 "bilités chimiques des cyclonucléosides, ces dérivés 3'-0~acyle ne peuvent pas être facilement préparés à partir du composé 2,2'-anhydro apparenté même si on les obtient facilement par le procédé de la présente invention. De ce fait, on a également découvert de nouveaux composés de (S) 2,2'-anhydro-l-(3'-0-acyl-(3-D-arabinofuranno-syl)-2-thiocytosine, de l-(0-D-arabinofurannosyl)-5-azacyto-sine et de l-(2'-thio-B-D-arabinofurannosyl) cytosine qui sont des agents antiviraux et cytotoxiques utiles et qui peuvent être préparés par le procédé simplifié de l'invention. En résumé, les composés cyclocytidiniques de l'invention peuvent être représentés par la formule suivante î y © 1 t>2 R5C00 CI) 30 35 40 dans laquelle E et E sont, indépendamment, choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyles inférieurs, aryles ou alcoyl inférieur aryles; R est un alcoyle inférieur, un aryle, un alcoyl inférieur aryle, un cycloalcoyle ou un hétérocirclej Z est un anion halogénure ou un autre anion pharmaceutiquement acceptable, Y est H, un groupe kydroxy, halo, acyloxy inférieur, éther (tel qu'un groupe benzyloxy, lequel est préféré), amino, alcoyl inférieur amino ou azido et, de préférence Y représente H, un groupe hydroxy, halo, alcoxy inférieur, cuii-no, alcoyl inférieur amino ou azido, Z est le groupe IT C / R ou -C-E- It N H CP 71 09546 'J ■ 2085721 10 15 20 25 30 MD où E est H, un groupe halogène, alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, halogénure d'alcoyle inférieur, azido, ni-tro, amino, alcoyl(inférieur)amino ou acylamido et est H, ou un groupe méthyle, et où, lorsque Z est ^ ir xc-r5 ii c / \ ou it rr H y' ï est un groupe hydroxy, chloro ou bromo et dans laquelle R P et R sont, indépendamment, H ou un alcoyle inférieur et W 12 est un groupe oxa ou thia, tandis que, si R et R sont H, Y est un hydroxy et Z est \ S . 0 tf En résumé, les composés de l-(B-D-arahinofurannosyl)* 5-azacytosine et les composés de l-(2'-thio-B-D-arabinofuran-nosyl)cytosine de l'invention peuvent être représentés par la formule générique suivante : (VI) ■ï « p ' dans laquelle R et R son4: y indépendamment, choisis parmi l'hydrogène ou les groupes alcoyles inférieurs, est un groupe hydroxy, chloro ou bromo} Z' est le groupe H \ / ti G ou G " C ' H / \ et 7/ est le groupe oxa ou thia et; dans laquelle, lorsque V7 est le groupe thia, Y est un hydroxy; Z' est -M BAO ORIGINAL 1 09546 4- 2085721 et R^" et sont H et dans laquelle Z' est it c / XH lorsque W est un groupe oxa. La présente invention couvre également les sels pharmaceutiquement acceptables du composé apparenté ci-dessus. En bref, le procédé de préparation des chlorures, bromures et iodures de formule I, selon l'invention, consiste à traiter les riboiiucléosides de cytosine correspondants ou leurs dérivés appropriés par un halogénure d'a-acyloxy acide. Les produits résultants de formule I peuvent être séparés et purifiés ultérieurement par n'importe quel moyen approprié comme par exemple par extraction liquide-liquide, par chroma-tographie et/ou par cristallisation et être utilisés comme a-gents antiviraux ou cytotoxiques, etc... ou ils peuvent servir d'intermédiaires pour la préparation de dérivés d'arabinofu-rannosyl cytosine selon le procédé de l'invention. On prépare les fluorures et de préférence aussi les iodures de formule I à partir des chlorures ou bromures correspondants de formule I par échange d'ions avec l'ion fluorure ou iodure désiré. D'autres sels pharmaceutiquement acceptables peuvent de même être préparés par échange d'ions avec l'ion pharmaceutiquement acceptable particulier désiré. Les composés de formule I peuvent être transformés, par hydrolyse alcaline, en composés arabinofurannosyliques correspondants par traitement à l'aide d'une solution basique appropriée. Ce traitement peut être réalisé avec ou sans séparation ou isolement des produits de formule I à partir de la masse réactionnelle. On prépare également de cette manière le composé de formule VI de la présente invention. On peut préparer, selon l'invention, des sels pharmaceutiquement acceptables de formule VI en traitant le composé apparenté de formula TT v>av mi s .vide du sol pharsia-ceuti.quement acceptable particulior recherché, On. décrira davantage la présente invention dans la description qui suit et dans lac-*-??..!* !•?? dérivés de 2}2'-&s-hydro-1-( 3-D-ar abinof "aranncsyl)cyte sl-ia ort, pour des raisons de simplification, été désignés par lsv.rs noms communs de "cyclocytidine". Les composés cyclocyfclrMtfi le la présente la- 71 09546 2085721 15 20 ;>u vention peuvent être représentés par les formules sous-génériques suivantes : ■v Y ^ 1 » (î- 21 R i+ R5C00 XV ; et r5coo HOCH2 r5coo 1 2 dans lesquelles R et R sont, indépendamment, choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyles inférieurs, aryles ou al- 7. coyl inférieur aryles; R^ est un groupe alcoyle xnferieur, a-ryle, alcoyl inférieur aryle, cycloalcoyle ou un hétérocycle; Z est un anion halogénure ou un autre anion pharmaceutiquement acceptable ; Y est de l'hydrogène, un groupe hydroxy, halo, é~ ther (tel que le groupe benzyloxy qui est préféré), acyloxy inférieur, amino, alcoyl(inférieur)amino ou ÏT,.; ^ est un grou- 4. ? „ pe hydroxy, chloro ou bromo; R est de l'hydrogene, un groupe 71 09546 2085721 10 15 20 25 30 35 40 halo, alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, halogénure d'alcoyle inférieur, azido, nitro, amino, alcoyl inférieur a- mino ou acylamido; E^ est de l'hydrogène ou un radical méthyle 1 ' 2 1 et E et E sont, indépendamment, choisis parmi l'hydrogène et les groupes alcoyles inférieurs. Les composés de l-(|3-D-ara"binofurannosyl)-5-azacyto-sine de la présente invention peuvent être représentés par les formules : 9 E 0 N-I E ? fi 11 2 1 6 C *ir- h ^ x-E^X E2 F o 4 2 ï 6 c N' Y CHp y2ch2 VII ,0. oh oh Vlla 11 2 ' -2. dans lesquelles E , R , I et F sont tels que définis ci-dessus. Los composés de l-(2'-thio-B-D-arabinofurannosyl) cytosine de la présente invention peuvent être représentés par les formules suivantes : ■B -v- H H À21s; HO' :h2 0 A} S H" g' 2' ÔH 1' VIII HOCIL, Villa Oo?s 71 09546 7. 2085721 dans lesquelles X est un anion halogénure ou tout autre anion pharmaceutiquement acceptable. Dans la présente description, les termes ci-après possèdent la signification suivante. Le terme alcoyle infé-5 rieur désigne des groupes alcoyles possédant environ 1 à 20 atomes do carbone et englobe à la fois des groupes à chaîne linéaire et ramifiée et des groupes cycliques. Le terme aryle se rapporté à des groupes renfermant un noyau aromatique, tels que par exemple le groupe phénylo et comportant environ 6 à 10 15 atomes de carbone. Par le terme aryloxy on entend des groupes éthers comportant au moins im substituant aryle. Le terme hétérocyclique désigne des composés cycliques à la fois saturés et insaturés renfermant un ou plusieurs'atomes non carbonés dans le cycle, par exemple de l'oxygène et/ou de l'azote 15 et/ou du soufre, de 3 à 10 atomes dans le cycle. Des groupes hétérocycliques typiques sont par exemple les groupes thiony-le, pyrrolyle, furyle, pyrazolyle, furazanyle, isothiazolyle, indolyle et similaires. Le terme aieqjzleCinférieur)aryle désigne des groupes dotés d'un noyau aromatique comportant un ou 20 plusieurs substituants alcoylés inférieurs et un total (cycle + alcoyle) de 6 à 30 atomes de carbone. La fixation du groupe alcoylaryle au groupe nucléoside peut se faire par l'intermédiaire du noyau aryle ou par fixation aux substituants alcoyles. Le terme haloalcoyle inférieur se rapporte à des groupes 25 alcoyles inférieurs comportant un ou plusieurs substituants halogènes. Par le terme hydroxyalcoyle inférieur on entend des groupes alcoyles inférieurs comportant un ou plusieurs substituants hydroxy. Le terme halo désigne les groupes fluo-ro, chloro, bromo et iodo. Les termes éther et acyloxy infé-30 rieur désignent respectivement les groupes éthers et esters habituellement utilisés dans le domaine des nucléoside-nucléo-tides et possédant de préférence environ 1 à 12 atomes de carbone. Les groupes éthers typiques comprennent par exemple le groupe R0 où R est par exemple un radical méthyle, trityle, 35 benzyle, tétrahydropyrannyle et similaires. Le groupe éther préféré est le groupe benzoyloxy. Comme rroupes esters typiques (c'est-à-dire ECO dans RCOO.) on peur par exemple citer les groupes acétyle, chloroacétyle, butyryle, hexanoyle, ben-zoyle et similaires. Le terme onion pharmaceutiquement ac-40 ceptable désigne les anions pharmaceutiquement acceptables BAD ORIGINAL g-» , 71 09546 2085721 habituellement utilisés dans le domaine pharmaceutique, par exemple ceux dérivés d'acides minéraux ou organiques tels que par exemple les acides fluorhydrique, chlorhydrique, bromhy-drique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique, lactique, ben--5 zoïque, acétique, propionique, maléique, malique, tartrique, citrique, succinique, ascorbique et similaires. Les anions pharmaceutiquement acceptables préférés sont les bromures, chlorures, sulfates, phosphates, acétates, lactates et similaires. 10 Des composés typiques représentés par la formule II sont par exemple les suivants : chlorhydrate de 3'-0-acétyl- 2 0 ,21-cyclocytidine; chlorhydrate de 3'-O-butyryl-5-fluoro-2 0 ,2'-cyclocytidine: bromhydrate de 5'-â-éoxy-3,-0-propionyl- 2 0 ,2'-cyclocytidine; iodhydrate de 31-0-acétyl-5'-chloro-5'- p déoxy-O,2'-cyclocytidine; chlorhydrate de 3l-0-acétyl-5'-mé-2 15 thoxy-0 ,2 '-cyclocytidine ; bromhydrate de 3'-O-acétyl-5'-k©1!- p zoyl-0 ,2'-cyclocytidine; chlorhydrate de 3'-0-acétyl-5'-benzyl' oxy-02,2'-cyclocytidine; iodhydrate de 3'-O-acétyl-5'-amino-0 ,21-cyclocytidine; fluorhydrate de 3'-O-acétyl-51-méthylaxni- 2 no-0-,2'-cyclocytidine; bromhydrate de 3'-O-acétyl-5'-azido-20 02,2'-cyclocytidine; fluorhydrate de 31-O-acétyl-ïï^-méthyl-O2, 2'-cyclocytidine; chlorhydrate de 3l-0-acétyl-M^'-diméthyl-02,2'-cyclocytidine; bromhydrate de 3'-O-acétyl^-méthyl-O2^'- cyclocytidine; chlorhydrate de 3'-O-acétyl-5-hydroxyméthyl- 2 p 0 ,2'-cyclocytidine; iodhydrate de 3 '-0-acétyl-5-nitro-0',2'- 25 cyclocytidine; bromhydrate de 3'-0-benzoyl-5,-déoxy-5'-fluoro-0 ,2'-cyclocytidine; fluorhydrate de 3'-O-benzoyl-ÎT^-phényl- ' 02,2'-cyclocytidine; sulfate de 3,-0-acétyl-02,2'-cyclocytidi-ne; phosphate de 3f-O-butyryl-O^,2'-cyclocytidine; acétate de 3!-0-acétyl-02,2'-cyclocytidine; lactste de 3,-0-acétyl-02,2'~ 30 cyclocytidine, entre autres,. Les composés préférés de formule II sont le chlorhydrate de 3'-O-acétyl-02,2'-cyclocytidine, le chlorhydrate de 3'-0-butyryl-02,2'-cyclocytidine et le chlorhydrate de 3'-Q~ acétyl-5-fluoro-02,21-cyclocytidine. 35 Comme composés typioues représentés par les formules III, on peut par exemple citer les suivants : chlorhydrate de 3'-O-cety1-0^,2'-cyclo-5-azacytidine; chlorhydrate de 3'-0-bu-tyryl-0-,2'-cyclo-5^azacytidino; bromhydrate de 3'-0-acétyl-O ,2'-cyclo-5-azacytidine; bromhydrate de 3'-0-butyryl-02,2,~ 40 cyelo-5-asacytidine ; chlorhydrate de 3 ' -0-acétyl-H^-niétb,yl~ 09546 9" 2085721 P 4- 0 ,2 ' -cyclo-5-aza.cytidine ; chlorhydrate de 3 ' -O-butyryl-ÎT -o méthyl-0 ,21-cyclo-5-azacytidine; bromhydrate de 31-O-acétyl- 5"-chloro-51-déoxy-~02,21-cyclo-5-azacytidine ; fluorhydrate de h p 3'-0-acétyl~If -diméthyl-0 ,2'-cyclo-5-azacytidine; chlorhydrate de 3 '-0-berizoyl-02 2'-cyclo-5-azacytidine; bromhydrate h. O de 31-O-benzoyl-ÎT -diméthyl-0 ,2'-cyclo~5-azacytidine et similaires . Le composé proféré de formule III est le chlorhy-2 drate de 31-O-acétyl-0 ,2'-cyclo-5-azacytidine. Les composés typiques représentés par la formule IV sont par exemple les suivants ; chlorhydrate de 3'-0-acétyl- 2 t 2 0 , 2 '-cyclo-6-azacytidine; bromhydrate de 31-0-acétyl-0 , 21 - cyclo-6-azacytidine; chlorhydrate de 3'-0-benzoyl-02,2'-cyclo 2 6-àzacytidine; bromhydrate de 3'-0-benzoyl-0 ,21-cyclo-6-aza- 2 oytidine; chlorhydrate de 3'-O-acétyl-0 ,2'-cyclo-5-méthyl-6- 2 * azacytidine; bromhydrate de 3'-O-acétyl-0 ,2f-cyclo-5-méthyl- zl 2 6-azacytidine; fluorhydrate de 31-O-acétyl-N -méthyl-0 ,2'- 4- cyclo-6-azacytidine; iodhydrate de 31-O-benzoyl-N -diméthyl- 2 O ,2r-cyclo-6-azacytidine; chlorhydrate de 31-O-acétyl-5'- 2 chloro-5'-déoxy-0 ,21-cyclo-6-azacytidine et similaires. Le composé préféré de formule IV est le chlorhydra- p te de. 3'-O-acétyl-O ,21-cyclo-6-azacytidine. Comme composés typiques représentés par la formule V, on peut par exemple citer les suivants : chlorhydrate de (S) 2,2'-anhydro-l-(3 ' -0-acétyl-|3-D-arabinofurannosyl)-2-thiocytosine; (S) bromhydrate de 2,2'-anhydro-l-(3'-0-benzoyl 3-D-arabinofurannosyl)-2-thiocytosine; iodhydrate de (S) 2,2' anhydro-l-(31-O-butyryl-3-D-arabinofurannosyl)-2-thiocytosine fluorhydrate de (S) 2,2'-anhydro-l-(3'-O-propionyl-B-D-arabi-nofurannosyl)-2-thiocytosine; hydroacétate de (S) 2,2'-anhy-dro-l-(31-O-acétyl-0-D-arabinofurannosyl)-2-thiocytosine et similaires.. Les composés préférés de formule V sont le chlorhydrate de (S) 2,2'-anhydro-l-(3'-O-acétyl-P-D-arabinofuranno-syl)-2-thiocytosine et le chlorhydrate de (S) 2,2'-anhydro-l-(31-0-butyryl-B-D-arabinofurannosyl)-2-thiocytosine, Les composés préférés de formule VII sont les l-(3-r D-arabinofurannosyl)-5-azacytosine, 1-(5f-chloro-3-D-arabino-furannosyl)-5-azacytosine et 1-(5'-bromo-S-Q-arabiaofuranno-. syl)-5-azacytosine. Les sels typiques représentés par la for 71 09546 2085721 10 15 20 25 30 35 mule VIla sont par exemple les suivants r chlorhydrate de 1-(B-D-arabinofurannosyl)-5-azacytosine; bromhydrate de l-(5'~ chloro-B-D-arabinofurannosyl)-5-azacytosine; fluorhydrate de l-(5'-bromo-3-P-arabinofurannosyl)-5-azacytosine; iodhydrate de l-(.8-D-a.rabinofurannosyl)-5-asacytosine; phosphate de 1-(5*-chloro-B~D-arabinofuraunosyl)-5-azacytosine; sulfate do l-(5,-bromo-B-B-arabinofurannosyl)-3-asacytosine; acétate de l-(B-D-arabinofurannosyl)-5-asâcytosine et similaires. Comme sels typiques représentés par la formule Villa, on peut par exemple citer le chlorhydrate de l-(21-thio-B-D-arabinofurannosyl) cytosine, le bromhydrate de l-(2'-thio-B-D-arabinofurannosyl) cytosine, le phosphate de 1-Ç21-thio~8-D-arabinofurannosyl).cytosine et l'acétate de 1-(21-thio-B-fl-arabinofurannosyl) cytosine. Conformément à la présente invention, les procédés de. préparation des composés de formule I et de conversion de ces composés en les composés d'arabinofurannosyl cytidine correspondants' peuvent être représentés par le schéma réaction-nel global suivant : R1 R2 YCH. 0 II c z1 — C0 - R" (A) B) ¥ (a) 71 09546 11. 2085721 10 Y» CH. 15 20 25' 50 35 40 S OH (b) YGÎ^ R3_co_O (I) où R sont, indépendamment, un groupe alcoyle inférieur, aryle ou alcoylaryle et, lorsque l'un des groupes R^ ^ et R' est un aryle ou un alcoylaryle, l'autre peut etre H; X' est du 1 2 3 4 5 chlorure, du bromure ou de l'iodure et R , R , R , R , R , W, Y et Z possèdent la même signification que ci-dessus; cependant, lorsque le produit cyclocytidinique (Formule I) doit ê-tre traité par hydrolyse alcaline pour fournir le composé d'arabinofurannosyl cytosine correspondant (Formule C), R^ ou R^ ne peut pas être un groupe halogène et Y1 est H, un groupe hydroxy, halo, alcoxy inférieur, amino, alcoyl inférieur amino ou azido mais non acyloxy (car ces groupes se scindent généralement au cours de l'hydrolyse, étape b), tandis que, lorsque Z est H !» X \ ou H C n h R- Y est un groupe hydroxy, chloro ou bromo et, lorsque W est un 12 groupe thia, Y est un hydroxy et R et R sont de l'hydrogène. En examinant plus en détail le procédé ci-dessus, on prépare, conformément à la présente invention, les composés halogénures de formule I, autres quelles fluorures, en traitant la cytidine ou les dérivés de cj-tidine correspondants ou analogues (Formule A) par un chlorure, un bromure ou un iodu-re d'a-acyloxy acyle de formule E. La traitement est conduit de manière typique dans un solvant organique inerte à des tom- 1 09546 12. 2085721 pératures de l'ordre d'environ 0° à 150°C pendant environ 5 minutes à 10 heures, les meilleurs résultats éteint obtenus à des températures s'échelonnant entre environ 20 et 100°G et avec des durées de traitement de l'ordre d'environ 5 minutes à 1 heure. Des durées de traitement plus.longues sont nécessaires à dos températures de traitement plus basses. Le rapport relatif des réactifs se situe de manière typique entre environ 1 à 5 moles d'halogénure d'rc-acyloxy acide (formule B) par mole de composé cytidiniaue (formule A) bien que l'on puisse utiliser des rapports molaires supérieurs ou inférieurs. Los meilleurs résultats sont obtenus avec des rapports molaires de l'ordre d'environ 2 à 4- moles d'halogénure d ' oc-acyloxy-acide (formule B) par mole de composé cytidinique (formule a). En ce qui concerne la facilité de préparation et la commodité d'isolement des produits cyclocytidiniques, on a trouvé que l'on obtient les meilleurs résultats en préparant les chlorures ou les bromures de formule I. Gomme solvants organiques inertes appropriés utilisables, on peut par exemple citer l'a-cétonitrile, le Mltrométhane, l'acide acétique glacial, l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le 1,2-diméthoxyéthane, le benzène, le diméthylformamide, le carbonate de diméthyle et similaires. On a abouti à des résultats spécialement bons avec 1'acétonitrile, surtout lorsqu'on désire séparer ou isoler le produit à base d'halogénure de cyclocytidine (formule I) car on a trouvé quo do nombreux halogénures de cyclocytidine cristallisent, de manière typique, dans ce solvant, ce qui permet une séparation aisée à partir des réactifs résiduels et des produits^secondaires par simple décantation ou filtration. De toute manière, que l'on utilise ou non un solvant organique inerte et quel que soit le solvant organique inerte particulier éventuellement utilisé, le produit à base d'halogénure de cyclocytidine peut être séparé de la masse réactionnelle et/ou purifié'par n'importe quelle technique s5.3qu.ate telle que par exemple e^tractioa liquide-liquide, chrcmatographie, cristallisation, ete . dont les détails opératoires sont bien connus de l'homme le l'art. !'extraction ILide-liçui&e avec un milieu d'extraction à deux phases, aqueux-solvant organique, est par exemple une technique de séparation commode car de nombreux compoaâs de formule I --on?;, Is manière typique, solu-blcs dcnc la phase aqueuse et cscontiellssaent insolubles dans BAD ORIGINAL 71 09546 13. 2085721 la phase organique comparativement aux réactifs et aux produits secondaires, alors que de nombreux réactifs et sous-•' produits sont solubles dans la phase organique et essentiellement insolubles dans la phase aqueuse comparativement aux 5 composés de formule I. La cytidine, les produits analogues de la cytidine ■et/ou les substances de départ dérivées sont des substances "connues que l'on peut se procurer dans le commorco ou que l'on peut préparer suivant n'importe quelle technique appro-10 priée. On trouvera par exemple des renseignements supplémentaires sur les matières de départ et'leur préparation dans la , littérature où de nombreux procédés sont clairement exposés ; ou apparaîtront de toute évidence à l'homme de l'art; à noter par exemple, The Cliemistry of Nucleosides and Nue le ot ides, A. 15 M. Michelson, Academic Press (1963-); Synthetic Procédures in Nucleic Acid Chemistry, Vol. 1, Zorbach and Tipson, John Filey & Sons (1968| Collection of CzeckoslavalriLan Chemical Communi-• cations. Vol. 30, page 205 (1965) et brevet U.S. 3.282.921. Comme cytidines, produits analogues de la cytidine et/ou subs-20 tances de départ dérivées appropriées, on peut par exemple mentionner la cytidine, la 5-azacytidine, la 6-azacytidine, la 5-chloro-cytidine, la 5-bromoeytidine, la 5-i° Les matières de départ de formule (B) à base cl'halogénure d'ot-acyloxy acyle peuvent par exemple être préparées par acétylation de-1'«-hydroxy acide libre correspondant. On y parvient par exemple en traitant l'rx-hydroxy acide libre par -:Ç un chlorure d'acide de formule : 00?H 1 09546 2085721 o 7, I! R - C - Cl où R^ est tel que défini plus haut, soit seul, soit dans un solvant organique inerte comme le benzène, le toluène et similaires qui peut contenir le cas échéant une base tertiaire telle que la pyridine, la ÎT,ÏT-diEiéthylaniline et similaires. Le chlorure d'rt-acyloxy acyle peut par exemple être préparé par traitement de l're-acyloxy acide correspondant à l'aide de chlorure de thionyle ou de chlorure d'oxaljrle, soit seul, soit dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme et similaires, à une température d'environ 25°C pendant une période de 1 à 12 heures. En variante, l'acide libre peut être traité par de la triphé-nylphosphine dans du tétrachlorure de carbone à une température' d'environ 25°C pendant une période d'environ 1 à environ 12 heures et de préférence de 10 à 12 heures. Les bromures d're-acyloxy acyle peuvent par exemple être préparés par traitement de l'acide oc-acyloxy libre corres pondant par un excès de tribromure de phosphore à la température de reflux pendant' une .période d'environ quatre heures. Dans une variante, un chlorure d'rr.-acyloxy acyle est traité par un bromure de métal alcalin, de préférence du bromure de lithium ou un bromure d'ammonium quaternaire tel que le bromure de tétraméthylammonium, le bromure de tétraéthylammonium et similaires, mais de préférence par le bromure de métal alcalta dans un solvant inerte comme l'acétate d'éthyle, le dioxanne et similaires à une température d'environ 25°C pendant une durée d'environ une demi-heure.. L'iodure d'oc-acyloxy acyle peut par exemple être préparé par traitement du chlorure dV.-acyloxy acyle correspondant à l'aide d'un iodure de métal alcalin, de préférence de l'iodure de lithium ou un iodure d'ammonium quaternaire tel que 11'iodure.de tétraéthylammonium, l'iodure de tétraméthy ammonium et similaires, mais préférablement à l'aide de l'iodure de métal alcalin dans un solvant inerte comme l'acétate d'éthyle, le dioxanne, le diméthylformamide et similaires à une température d'environ 25°C pendant -une période d'environ une demi-heure. Les cx-hydroxyacides appropriés pouvant servir à la préparation des produits de départ à base d'halogémire d'cx- 1 09546 15" 2085721 acyloxy acide de formule (B) peuvent être représentés par la formule : O ,6 O—OH (D) •OH dans laquelle R^ et ïi7 sont tels .que définis plus haut et comprennent notamment les analogues de l'acide lactique comme par exemple les acides 2-méthyl lactique, atrolactique, 2-hy-droxy-2-méthyl butyrique, 2-hydroxy-2-méthyl valérique, 2-hy-droxy-2-éthyl butyrique, 2-hydroxy-2-mé.thyl hexanoîque, 2,3-diphényl lactique, 2-méthyl-3-phényl lactique et similaires; l'acide mandélique et ses analogues comme par exemple les acides a-éthyl mandélique, rc-propyl mandélique, cx-isopropyl mandélique, a-butyl mandélique, rx-isobutyl mandélique, rx-seco-butyl mandélique, r/.-isopentyl mandélique, oc-hexyl mandélique, m-méthyl mandélique, p-isopro£yl mandélique,'oc-cyclopropyl mandélique, a-cyclo-butyl mandélique, re-cyclopentyl mandélique, re-cyc lo-hexy 1 mandélique et similaires et l'acide benzy-lique "et ses analogues comme les acides 3-méthyl benzylique, 4-méthyl benzylique, 2,3-diméthyl benzylique, 2,4-diméthyl benzylique, 2,5-âiméthyl benzylique, 2,6-diméthyl benzylique, 3,4-diméthyl benzylique, 3,5-diraé tliyl benzylique, 2,2*-dimé-thyl benzylique, 3,3'-diméthyl benzylique, 4,4'-diméthyl benzylique, 2,3,4,6-tétraméthyl benzylique, 2,3,5,6-tétraméthyl benzylique, 3,31,4,4'-tétraméthyl benzylique, 3»3®J5î5l-'fcétra-méthyl benzylique et similaires. Ainsi qu'il ressort du schéma réactionnel ci-dessus, la forme halogénure particulière d'un halogénure d'c:~acyloxy acyle détermine la-forme halogénure quaternaire particulière du produit (formule I) obtenu. C'est ainsi que lorsqu'on utilise un chlorure d'rc-acyloxy acyle, on obtient 1.? forme résultante de chlorure quaternaire dos composés de formule I» En variante, les halogfnures quai: orna ir o a de formule I peuvent être convertis en -dos halogénvres différents par n'importe quelle technique appropriée en vue du remplacement ou de l'échange d'un halo^-fnure par un autre (par exemple remplacement d'un chlorure par un fluorure). On a trouvé par ailleurs que, de cette manièref on obtient le mienx les iodures et, en par- BAD. ORIGINAL c ■J* V 9 txculier les fluorures de la présente inveni^c 0$ lange d'ions peut par exemple être convenablement réalisé par traitement d'une solution de 1'halogénure de formule I (typiquement un chlorure ou un bromure) à l'aide d'une résine échan-5 geuse d'ions sous la forme halogénure désirée (de manière typique un fluorure ou un iodure). De même, d'autres sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par tout procédé approprié pour réaliser l'échange de l'ion (c'est-à-dire Z-) du composé de 10 formule I contre l'ion pharmaceutiquement acceptable désiré. Cela peut être convenablement effectué par traitement d'une solution du sel de formule I à l'aide d'une résine échangeu-se d'ions en vue de l'obtention de la forme anion souhaitée. En considérant à présent la conversion des composés 15 de formule I en composés arabinofurannosyliques correspondants on a trouvé que les halogénures de formule I où R^1" est H, un groupe alcoyle inférieur, hydroxy alcoyle inférieur, halogénure d'alcoyle inférieur, nitro, amino, alcoyl inférieur amino, peuvent, selon la présente invention, être convertis en 20 des dérivés d'arabinofurannosyl cytosine par hydrolyse à 1'-aide d'une solution alcaline. On a trouvé que les composés cyclocytidiniques de la présente invention (formule I) où R^ est un groupe halo, ne peuvent pas être commodément traités ■ par une solution alcaline sans destruction sensible du noyau 25 cytosinique et ne constituent pas de ce fait des réactifs convenant à ce traitement. Cette hydrolyse peut être représentée par les équations schématiques sous-génériques suivantes représentant respectivement la conversion cyclocytidinique typique et la conversion de la (S) 2,2'-anhydro-l-(3r-0-acyl-30 3-D-arabin ofurann osyl)-2-thiocyt osine. 35 40 R z s 0 YCH2 >1— R3C00 0 R1 Bc •A fr 1 1 z OH © (b '} (1-A) (C ' ) 71 09546 17. 2085721 ? 10 15 20 25 3.5 e x1 h e H h h HOCH. O HOCI^ r5coo (V) 'ormules dans lesquelles Iî\ E2, R^, E^, E^, X', (VI) Y, Y' et Z- ont les mêmes significations que ci-dessus mais E^ et/ou E^ ne peuvent pas être un groupe halo. En ce qui concerne la facilité de préparation et d'isolement des produits, on obtient les meilleurs résultats lorsque X ou X' est un groupe chloro ou bromo. L'hydrolyse (étapes bj_ ou b||) s'effectue commodément par traitement dos conposés de formule IA ou de formule V où Il S E et/ou. Br ne sont pas des groupes halo, à l'aide d'une solution alcaline et de préférence à l'aide d'une solution aqueuse alcaline, par exemple d'hydroxyde de sodium, d'hydroxyde de potassium, d'hydroxyde d'amnonium, d'liydroxyde de tétramé-thylammonium aqueux et similaires. On a également trouvé que l'on obtient les meilleurs résultats et que l'on rédxiit au minimum les produits secondaires en séparant les produits cy-clocytidiniquos do la masse réactionnelle avant l'hydrolyse. L'isolement peut être commodément réalisé, par exemple par extraction liquide-liquide avec dp l'eau et un solvant organique inerte approprié non miscible à l'eau ou même par simple lavage avec un solvant organique inerte approprié tel que, par exemple, l1éther, le chloroforme, l'acétate d'éthyle et similaires. Le traitement par hydrolyse:est conduit, de manière typique, à des températures comprises entre environ 0 et 100°G pendant environ 1 à 24 heures. On obtient les meilleurs résultats en uti- 71 09546 le. 2085721 lisant des températures dans la gamme d'environ 20 à 5Û°C et des durées de traitement d'environ 1 à 10 heures. Le rapport des réactifs se situe, de manière typique, entre environ 0,1 à. 0,5 mole du composé de formule I par mole d'hydroxyle actif 5 bien que l'on puisse utiliser des rapports molaires supérieurs et inférieurs à ceux-ci. La quantité relative et la concentration do la solution alcaline sont ajustées de manière à fournir une solution réaction-telle ayant un pH compris entre environ 10 et 14. Les composés d1arabinofurannosyl-cytosine résul-10 tants peuvent être séparés do la masse réactionnello et être purifiés ultérieurement par n'importe quelle technique appropriée telle que par exemple la chromatographie par échange d'ions, la chromâtographie sur cellulose et la cristallisation. Lorsqu'on utilise une base volatile telle que par exemple 1'-15 hydroxyde d'ammonium, les composés'de 1-B-D-arabinofurannosyl cytosine ou les composés de 1—(2-thio-B-D-arabinofurannosyl)-cytosine peuvent être commodément séparés de la masse réactionnello par évaporation sous vide de la solution alcaline et le résidu, est au besoin purifié par dissolution dans un sol-20 vant approprié, tel que du méthanol ou de l'éthanol et par purification chromatographique de la solution. Lorsqu'on utilise une base non volatile telle que par exemple une solution de métal alcalin, la solution devra être neutralisée à -un pH d'environ 8 avec une résine échangeuse d'ions appropriés a~ 25 vant 1'évaporation. Los sels pharmaGeutiquoniont acceptables des composée de- l-B-D-arabinofurannosyl)-5-azacytosine et leurs dérivés 5'~ chloro ou 5-bromo et les sols de l-(21 -thio-f3-D-arabinofuran~ ûo:.w.. 1)-cytosine peuvent être préparés par tout moyen convenable 50 destiné à transformer les composés de 1-6-D-arabinofurannosyl cytosine. en leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Un moyen commode, consiste à traiter une solution des composés de formule VII. ou "/III clans un solvant dons lequel le sel recherché est insoluble, à l'aide d'un acide soluble, ou d'un sel solu-35 hle approprié, de l'anion désiré, ce qui conduit à Is précipitation du- sel pharmaceutiquement. acceptable do formule VHa ou Villa. On pout- également préparer commodément les sels pharmaceutiquement acceptables à partir d'autres sels par é-change d'ions en utilisant par exemple la forme de résine é-4-0 changouse d'ions appropriée. Les détails de ces techniques sont BAD ORIGINAL. 1 09546 19" 2085721 ■bien connus de l'homme de l'art èt l'optimisation peut être réalisée par une expérimentation de routine. Les composés l-f3-D-arabinofurannosyliques sont connus en pharmacie pour leur activité antivirale et en particulier pour leur activité anti-herpès et cytotoxique, On trouvera des renseignements complémentaires relatifs à l'application pharmaceutique do ces composés dans la littérature spécialisée , par exemple dans le brevet U.S. 3«.^12.4-16 (colonnes 5-6 et 19-20). Les composés de la présente invention (formules I, VII, Vlla, VIII et Villa) manifestent également une activité antivirole et plus particulièrement anti-herpès et cytotoxique chez les mammifères et sont utiles pour le traitement d'affections virales. Les composés peuvent être administrés par voie buccale ou intraveine^^se dans un véhicule pharmaceutique approprié. De manière typique, ces composés peuvent être administrés de la même manière que la 1-3-D-arabinofurannosyl cytosine. Le dosage particulier varie, bien entendu, avec le sujet particulier et l'état à traiter. Les exemples suivants sont destinés à illustrer la présente invention sans aucunement la limiter. EXEMPLE 1. Cet exemple illustre un procédé selon l'invention pour la préparation des chlorures de la présente invention. Dans cet exemple, on introduit 660 mg de chlorure de 2-acéto-xy-2-méthylpropionyle dans une suspension à 80°G contenant 24-3 mg de cytidine dans 5 ml d'acétonitrile anhydre et on agite vigoureusement. Après 15 minutes, le mélange est refroidi à la température ambiante et le chlorhydrate de 3'-0-acétyl-p 0 ,2'-cyclocytidine cristallin résultant est récupéré par fil-tration, puis lavé avec de l'acétone anhydre et séché sous vide. Le résidu est ensuite purifié par cristallisation dans du méthanol après une addition lente d'acétone. En appliquant le mode opératoire ci-dessus mais avec les dérivés cytidiniques suivants, on prépare les chlorhydrates de cytidine correspondants; 5'-chloro~5'-déoxycytidine en chlorhydrate de 3'-0-acétyl-51-chloro-5'-déoxy-0^,2'-cyclocytidine; 5'-déoxy-5'-fluoro-cytidine en chlorhydrate de 3'-O-acétyl-5'-déoxy-5'- 2 fluoro-0 ,2'-cyclocytidine; 5'-hromo-5,-dêoxycytidine en chlo- p" rhydrate de 3r-0—:2oétyl-5'-bromo-S1-déoxy-0 ,2'-cyclocytidine; 51-déoxy-5'-iodo-cytidine en chlorh^drcte de 3'-O-acétyl-5'- C BAD ORIGINAL 1 09546 2°' 2085721 2 deoxy-5'-iodo-0 ,21-cyclocytidine; 5'-méthoxycytidine en 2 chlorhydrate de 31 -O-acétyl-51 -méthoxy-0 ,2'-cyclocytidine; 51-O-benzoylcytidine en chlorhydrate de 3'-O-acétyl-5'-0-ben-2 zoyl-0 ,2'-cyclocytidine; 5'-O-benzylcytidine en chlorhydrate 2 de 3r-O-acétyl-5'-0-benzyl-0 ,2'-cyclocytidine; 5'-amino-51- déoxycytidine en chlorhydrate de 3'-O-acétyl-5'-amino-5'- déoxy-0 ,2'-cyclocytidine; 5'- cyclocytidine; 5'-azido-5'-déoxycytidine en chlorhydrate de 3 ' -O-acétyl-51 -azido-5 ' -déoxy-02,21 -cyclocytidine; IT^-méthyl- 4 2 cytidine en chlorhydrata de 3'-O-acétyl-E -m.éthyl-0 ^'-cyclocytidine; F^-diméthylcytidine en chlorhydrate de 3'-0-acétyl- 4 2 4 N -diméthyl-0 ,2'-cyclocytidine; ÎT -phénylcytidine en chlo- 4 2 rhydrate de 3'-O-acétyl-ÏT -phényl-0 ^'-cyclocytidine; 5-mé- 2 thylcytidine en chlorhydrate de 3'-0-acétyl-5-méthyl-0 ,2'- cyclocytidine ; 5-^^oxyméthylcytidine en chlorhydrate de 3'*-0- 2 acétyl-5-hydroxym.éthyl-O ,2'-cyclocytidine: 5~fluorocytidine 2 on chlorhydrate de 3'-0-acétyl-5-fluoro-0 ,2'-cyclocytidine; 2 5-chlorocytidine en chlorhydrate de 3'-0-acétyl-5-chloro-0 ,2'- cycl-ocytidine ; 5-hromocytidine en chlorhydrate de 3'-0-acétyl~ 2 5-bromo-O ,2'-cyclocytidinè; 5-iodocytidine en chlorhydrate de 2 3'-0-a.cétyl-5~iodo-0 ,2'-cyclocytidine; 5-sitrocytidine en 2 chlorhydrate de 3'-0-acétyl-5-nitro-0 ,2'-cyclocytidine; 5- O aminocytidine en chlorhydrate de 3'-0-acétyl-5-amino-0 ,2'- cyclocytidine; 5'-0-benzoyl-5-fluorocytidine en chlorhydrate de 3'-O-acétyl-5'-O-benzoyl-5-fluoro-O2,2'-cyclocytidine; 5'- amino-5-chloro-5'-déoxycytidine en chlorhydrate de 3'-0-acé- - 2 tyl-5'-amino-5-chloro-5'-déoxy-0 ,2'-cyclocytidine; 5'-azido-5'-déoxy-5-nitrocytidine en chlorhydrate de 3'-O-acétyl-5'- 2 azido-5'-déoxy-5-nitro-O .,2'-cyclocytidine; 6-azacytidine en 2 chlorhydrate de 3'-O-acétyl-0 ,2'-cyclo-6-azacytidine; 5-mé-thyl-6-azacytidine en chlorhydrate de 3'-0-acétyl-5-niéthyl-6-azacytidine; 5'-chloro-5'-déoxy-6-azacytidine en chlorhydrate de 3'.-O-acétyl-5'-chloro-5'-déoxy-0 ,2'-cyclo-6-azacytidine; 5'-bromo-5'-déoxy-6-azacytidine en chlorhydrate de 3'-0-acé- 2 4 tyl-51 -bromo-5 ' -déoxy-0 ,2 ' -cyclo-6-azacytidine ; N -m.éthyl-6- 4 2 azacytidine en chlorhydrate de 3'-O-acétyl-N -méthyl-0 ,2'- cyclo-6-aza.cytidine ; ïA-diméthyl-6-azacytidine en chlorhydrate 4*2 de 3'-O-acétyl-ïT -diméthyl-0 ,2'-cyclo-6-azacytidine; 5-aza- 2 cytidine en chlorhydrate de 3'-O-acétyl-0 ,2'-cyclo-6-azacy- 09546 2085721 tidine; 51 -chloro-^1 -deo^-5-a3acytiding en chlorhydrate de 2 3'-O-acétyl-51-chloro-5'-déoxy—O ,2'-cyclo-5—azacytidine; 5'-troro-51 -â2-oiy-5-f^^cytidine on • chlorhydrate de- p'-O-acc— tyl-5 tromo-5' -dc-oxy-O^", 'Z ' -cyc 1 o-5-asïcy tidine ; IT^-méthyl- iL o 5-2zacytidinD. on chlorhydrate do p1 -C-acétyl-î! '-aéthyl-O"",21 - h cyclo-5-azacyticine ; -i? -dii:iéthyl-5~''azacytidine en chlorhydra- & 'J te de 3'-0~acétyl~IT -din'.-thyl-0' , • -cyclo---azccytidine. Si: suivant le mode opératoire ci-dessus avec du chlorure de 2~taityryloxy-2-méthylpropionyle à la place de chlorure- de 2-acé t oxy-2-m-5thyl propionyleon prépare les formes 5'-G-butyryle correspondantes des composés ci-dessus. • SXEËPLE 2. Cet exemple illustre un procédé selon 1'.invention pour la préparation de la forme bromure dos composés de la présente invention. Dans cet exemple,-on introduit 356 mg dc-brenruré de 2-acétosy-2-c.uthylpropionyle dans une suspension ccntènant 24-3 "mg de cytidine dans 5 ml d1 acétorsitrile sec et on-n^ite'à température ambiante (noit à environ 20°C) pendant 30--minute-.-. On évapore la solution résultante .jusqu'à siccité et ' on partage le résidu entre de l'c--i;. c-t de l'éther. La phase aoucuse est séparée c-t. évaporée en fournissant un résidu de bromhydrate de 5'-O-acétyl-O^,21-cyclocytidine qui est ultérieurement purifié par cristallisation dans du r.:éthanol a— près addition lente d'acétone. ■ On préparc--, les broi^hydrates de cyclocytidine suivants en appliquent le mode opératoire ci-dessus et en utilisant comme matières de départ les dérivés- cytidiniques correspondants énumarés dans l'exemple 1 : 2 bromhydrate de 3'-O-acétyl-5'-chloro-5'-déoxy-0 ,2'-cyclocytidine ;bromhydrate do > ' -O-acétyl-5 ' -déoxy-5' -fluoro-Qf,2'-cyclocytidine; bromhydrate de 31-O-acctyl-5'-bromo-5'- p déoxy-0 ,2'-cyclocytidine; bromhydrate de 3'-O-acétyl-5'-déoxy-5' -iodo-O^ 5 2 '-cyclocytidine;- bromhydrate de 3'-0-acétyi- p 5*'.-néthoxy-0 ,?. ' -cyclocytidino ; bromhydrate de 3 * -O-acetyl- p 5'_0-benzoyl-0 ,21-cyclocytidine; bromhydrate de 31-0-scetyl-5 '-O-benzyl-O^, 2 '-cyclocytidine; broinlaydrate. de 3 ' -C-acétyl- p 5'-amino-5'-déoxy-02'-cyclocytidine; bromhydrate de 3'-G- acétyl-51 -déoxy-51 -méthr-laniino-O^,2 ' -cyclocytidine ; bronihy- o drate de 31-O-acétyl-5'-azido-5'-déoxy-C^,21-cyclocytidine; brondrydrate de 3 1 -0-acétyl-ïT4-méthyl-0c, 21 -cyclocytidine ; BAD ORIGINAL 09546 2£- 2085721 bromi:iyclratc :i'j'-O-acGtyl-îï -dimothyl-O'",2'-cyclocytidine; bromhydrate de 3 ' -0-ac o ty 1-îT'-phény 1-0^,2 ' -cyclocyt idine ; broiJ.iydrnte de 31 -O-acétyl-5-ni^tIiTl-C""", 2 ' -cyclocytidine ; brom- '2 hydrate de 3 ' -0-a.c.'tyl-5-hydro:;;y-nctlj.yl-0 ,2 ' -cyclocytidine : bromhydrate de 31 -O-acétyl-5-fluoro-O"-, 2 ' -cyclocytidine ; bromhydrate de 3 ' -O-acc'tyl-5-ch.loro-O'"", 2 ' -cyclocytidine ; -■ - - ' 2 bromhyùratc de 3 ' -O-acétyl-5-brcno-O -cyclocytidine ; bront- p hydrate do 3 ' -O-acotyl-5-iodo-O ,2 ' -cyclocytidine ; bromliydra-te de 3 ' -O-acé byl-5-nitro-0^, 2 ' -cyclocytidine ; bromhydrate de p 3 1 -O-acétyl-p-aminc-O"", 2 ' -cyclocytidine ; brombydrate de 3 1 -0- 2 .■■■—• ... acétyl-31 -0-bensoyl-5-fliioro-0 ,2 ' -cyclocytidine ; bromhydra- o te de 3 1-O-acetyl-5'-am.ino-5-chlor0-5'-déoxy-0^",2'-cyclocytidine-, bromhydrate de 3'-O-acétyl-51-azido-5r-déoxy-5-nitro- 2 ' • r;.:- "2 " 0 ,2'-cyclocytidine; bromhydrate de p'-0-acéty1-0 ,2*-cyclo- • c 2 6-azacytidine, bromhydrate d_e 31 -0-acétyl-5-niéthyl-0 , 2'-cyclo-6-azacytidino ; bromhydrate de 3 ' -C-a ce tyl-51 -ch.loro-5' - déoxy-0 ,2 '-c7,rclo-6-azacytidine ; bromhydrate de 3'-0-acétyl- 2 ' ' 51 -broao-5 ' -déoxy-G , 2' -cyclo-6-azacytidihe ; bromhydrate de 3 ' -0-acétyl-î>T^-moth3-l-02,2 ' -077clo-6-azacytidine ; bromhydrate -4 2 ■ do 3 ' -0-acétyl->: -diméthyl-0 , 2'-cyclo-6-azacytidine; bromhy- ? ara.tc d.e 3 1 -O-acétyl-O-, 2' -cyclo-5-azacytidine ; bromhydrate de 31 -O-cicotyl-5' -cliloro-5 ' -déoxy-0^, 2 ' -cyclo-S-szacytidine ; ? bronhydrate de 3'-O-acétyl-5'-bromo-5'-déoxy-0 ,2'-cyclo-5- j 4-2 i azacytidine; bromhydrate de 31 -O-ocotyl-ïJ -mcthyl-0 ,2'-cyclo- h p 5-azacytiaine; bromhydrate de 3' -O-acétyl-lï -diaéthyl-0 ,2'-cyclo-5-azacytidine. En suivant le mode opératoire ci-dossus et en utilisant du bromure de 2-butyrylo:vy-2-méthylpropionyle à la place de bromure de 2-acétoxy-.°-néthylpropionyle, on prépare les formes 3'-0-butyryle correspondantes des composés ci-dessus. EXSL1PLE 3 • Cet exemple illustre un procédé selon l'invention pour la préparation de composés fluorures de la présente invention per échange d'ions des bromures correspondants de l'invention à l'aide d'un ion fluorure. Dans cet exemple, on fait passer 20 ml d'une solution aqueuse contenant 1 g de o chlorhydrate de 3'-O-acétyl-0^,2'-cyclocytidine à travers une colonne contenant 50 d'une résine échangeuse d'ions à base d'ammonium quaternaire, à savoir, "Dowex (-1)", sous la forme fluorure, l'effluent résultant et les o-^ux de l"V3£e sont éva- GO* BAD ORIGINAL 1 09546 2085721 pores jusqu'à siccité sous vide et lé résidu est cristallisé dans du méthanol par addition d'acétone en fournissant du p fluorhydrate de 31-O-acétyl-0 ,2'-cyclocytidine. En appliquant le mode opératoire ci-dessus avec les chlorures correspondants de l'invention de l'exemple 1, on prépare les composés suivants : fluorhydrate de 3'-O-acétyl-5'-chloro-5'-déoxy-0 , 2'-cyclocytidine; fluorhydrate de 5'-O-acétyl-51-déoxy-5'-fluoro-02,2'-cyclocytidine; fluorhydrate de 5r-O-acétyl-5'-"bromo-5' -déoxy-02,2' -cyclocytidine, fluorhydrate de 51 -O-acétyl-5 '-déoxy-51-iodo-02,2'-cyclocytidine; fluorhydrate de 3'-O-acéty 1-51 -m.éthoxy-02,21 -cyclocytidine ; fluorhydrate de 3'-0-acétyl-5'-0-benzoyl-02,2'-cyclocytidine, fluorhydrate de 3'-0-acétyl-5'-0-benzyl-02,2'-cyclocytidine, fluorhydrate de 3'-0-acétyl—5'—amino-51-déoxy-02,2'-cyclocytidine, fluorhydrate de p 31-O-acétyl-51-déoxy-5'-méthylamino-0 ,2'-cyclocytidine, fLuo- rhydrate de 3'-O-acétyl-5'-azido-5'-déoxy-02,2'-cyclocytidine; fluorhydrate de 3'-O-acétyl-ïï^-méthyl-O2,2'-cyclocytidine; fluorhydrate de 3 ' -O-acétyl-^A-diméthyl-O2,2 ' -cyclocytidine ; fluorhydrate de 3'-O-acétyl-N^-phényl-O2,2'-cyclocytidine; 2 fluorhydrate de 3'-0-acétyl-5-méthyl-0 ,2'-cyclocytidine; fluo- 2 rhydrate de 5'-0-acétyl-5-hydroxyméthyl-0 ,2'-cyclocytidine; 2 fluorhydrate de 3'-O-acétyl-5-fluoro-0 ,2'-cyclocytidine; fluo- 2 rhydrate de 3 ' -O-a.cétyl-5-chloro-Q ,2'-cyclocytidine ; fluorhy- o dratê de 3'-O-acétyl-O1-,2'-cyclocytidine; fluorhydrate de 3'- 2 0-acetyl-5-iodo-0 ,2'-cyclocytidine, fluorhydrate de 3'-0-acé- 2 tyl-5-nitro-0 ,2'-cyclocytidine; fluorhydrate de 3'-0-acétyl-2 5-amino-0,2'-cyclocytidine; fluorhydrate de 3'-O-acétyl-5'-O- 2 ■ benzoyl-5-fluoro-0 ,2'-cyclocytidine; fluorhydrate de 3'-O-acétyl-5 ' -aiaino-5-chloro-5' -déoxy-O2,2 ' -cyclocytidine ; fluorhy- p drate de 3'-O-acétyl-5*-azido-51-déoxy-5-nitro-0 ,2'-cyclocy- p tidine; fluorhydrate de 5'-0-acétyl-0 ,2'-cyclo-6-azacytidine; p fluorhydrate de 3'-O-acétyl-5-méthyl-O ,21-cyclo-6-azacytidine; P fluorhydrate de 3'-O-acétyl-5'-chloro-51-déoxy-0 ,2'-cyclo-6- p azacytidine; fluorhydrate de 3'-O-acétyl—5'-bromo-5'-déoxy-0 , 2 r-cyclo-S-azacytidine ; fluorhydrate de 3 ' -O-acétyl-ÏT^-méthyl-02,2 ' -cyclo-6-azacytidine ; fluorhydrate de 3 ' -O-acétyl-N^-diiaé- O thyl-0 ,2'-cyclo-6-azacytidine; fluorhydrate de 3'-0-acétyl- p 0 ,21-cyclo~5-azacytidine; fluorhydrate de 3'-O-acétyl-5'- 2 chloro-5'-déoxy-0 , ? ' -cyclo-6-azc-cytidino ; fluorhydrate de 3 1-0- qOv 71 09546 2Ï- 2085721 2 - acétyl-51 -"bromo-51 -déoxy-0 ,2 ' -cyclo-5-azacytidine, fluorhy- Il p drate de 3'-0-acétyl-lvT -méthyl-0 ,2'-cyclo-5-azacytidine; h - O fluorhydrate de 3'-0-acétyl-îT -diméthyl-0 ,2'-cyclo-5-azacy-tidine. 5 On prépare également les composés ci-dessus suivant la même technique d'échange d'ions à partir des bromures correspondants de l'exemple 2, selon l'invention. EXEMPLE 4. En appliquant le mode opératoire ci-dessus avec la 10 forme iodure de la-résine échar.geuse d'ions et les produits de l'exemple 1, on propare les composés suivants : iodïïydiDatte de 3'-O-acétyl-5'-chloro-51 -déoxy-O2,2' -cy- 2 clocytidine; iodhydrate de 3'-O-acétyl-5'-déoxy-51-fluoro-O , 2'-cyclocytidine ; iodhydrate de 31 -O-acétyl-5' -"bromo-51 -déoxy-2 15 O ,2'-cyclocytidine; iodhydrate de 3'-O-acétyl-51-déoxy-5'- p ^ ^ iodo-0 ,2'-cyclocytidine; iodhydrate de 3*-O-acétyl-51-métho- O xy-0 ,2'-cyclocytidine; fluorhydrate de 3'-O-acétyl-5r-0-"ben-2 zoyl-0 ,2'-cyclocytidine; iodhydrate de 31-0-acétyl-51-0-oen- O zyl-0 ,2'-cyclocytidine; iodhydrate de 31 -O-acétyl-5'-ami .10-20 • 5'-déoxy-02,2'-cyclocytidine; iodhydrate de 3'-O-acétyl-51 - 2 déoxy-5'-méthylamino-0 ,2'-cyclocytidine; iodhydrate de 3:-0- 2 acétyl-5'-azido-5'-déoxy-0 ,2'-cyclocytidine, iodhydrate xe Il p 3'-0-acétyl-îf -méthyl-0 ,2'-cyclocytidine; iodhydrate de 3'-0- 4 2 acétyl-N -diméthyl-0 ,2'-cyclocytidine ; iodhydrate de 3'-~>-h- P 25. acétyl-ïï" -phényl-0 ,2*-cyclocytidine; iodhydrate de 3'-0-ecé- p tyl-5-méthyl-0 ,2'-cyclocytidine, iodhydrate de 3'-0-acéty. - O 5-hydroxyméthyl-O',2*-cyclocytidine; iodhydrate de 3'-0-aoétyl- p 5-fluoro-O ,2'-cyclocytidine; iodhydrate de 3'-O-acétyl-5- p ch.loro-0,2'-cyclocytidine; iodhydrate de 3'-O-ocetyl-5-bromo- p 2 30 0 ,.2'-cyclocytidine; iodhydrate de 3f-0-acétyl-5-iodo-0 2 cyclocytidine;.iodhydrate de 31-0-acétyl-0 ,2'-cyclo-5-nitro- 2 cytidine; iodhydrate de 3'-0-acétyl-5-amino-0 ,21-cyclocyti- 2 dine; iodhydrate de 3'-0-acétyl-5' -0-benzoyl-5-fluoro-0 ,2'- cyclocytidine, iodhydrate de 3'-0-acétyl-5'-amino-5-chloro-2 35 5'-déoxy-0 ,2'-cyclocytidine; iodhydrate de 3'-O-acétyl-51- azido-5'-déoxy-5-nitro-02,2'-cyclocytidine; iodhydrate de 3'- P 0-acétyl-0 ,2'-cyclo-6-azacytidine; iodhydrate de 3'-0-acétyl- 2 5-méthyl-0 ,2'-cyclo-6-azacytidine; iodhydrate de 3'-0-acétyl- o 5'-chloro-5'-déoxy-0%2?-cyclo-6-azacytidine; iodhydrate de i-0 J • -C--c-'ty. -1: ' -bronio-5 ' -dçcxv-02.2 ' -cyclo-6-azrcytidine : " " 1 09546 25- 2085721 h 2 dhydrate de 3'-C— acétyl-N -méthyl-0 ,2'-cyclo-6-azacytidine; il 2 iodhydrate de 31 -O-ncétyl-ïT -dinéthyl-0 ,2 1-cyclo-6-azacyti- o dine ; iodhydrate -le 31 -O-aeétyl-CT", 21 -cyclo-5-nzacytidine ; iodhydrate do 3' -O-acétyl-5'-chloro-51 -déoxy-O^,2 '-cyclo-5-azacytidine; iodhydrate de 31-C-acétyl-5'-bromo-5'-déoxy-02, Zf. 2 ' -cyclo-5-azacytidine ; iodhydrate de 'j 1 -O-acétyl-IT -méthyl-2 i\. O ,c;1-cyclo-5-azacytidine ; iodhydrate de 3 ' -O-acétyl-N -dime-thyl-O^ , .C ' -cyclo-5-azacytidine . On prépare également les composés ci-dessus suivant la aême technique d'échange d'ions à partir des bromures correspondants de l'exemple 2, selon l'invention. EXEMPLE 5» En suivant le mode opératoire exposé dans l'exemple 3, avec, comme produits de départ, les fluorhydrate s énumérés dans l'exemple 3 et en utilisant respectivement les formes sulfate, phosphate, acétate et lactate de la résine échangeuse d'ions, en prépare respecti\reiaent les sulfates, phosphates, acétates et loctntes des produits de l'exemple 3. EXEMPLE 6. Cet exemple illustre un procédé selon l'invention pour la préparation des formes 3'-O-benzoyle des composés de la présente invention. Dans cet exemple, on introduit 908 mg de chloruro de 2-benzoyloxy-2-méthylpropionyle dans une suspension contenant 243 E-S de cytidine et 3 ml d'ncétonitrile anhydre et on agite vigoureusement pendant 1 heure à 75°C. On dilue le mélange réactionnel avec de 1'éther, ce qui fournit 2 un précipité contenant le chlorhydrate de 3' -û-benzoyl-0 ,2'-cyclocytidino qui est éliminé par filtration. Le résidu est ensuite purifié par dissolution dans du méthanol chaud, suivie d'une lente addition d'acétone pour donner du chlorhydrate de 2 31-0-benzoyl-0 ,£'-cyclocytidine. En appliquant le mode opératoire ci-dessus avec les dérivés cytidiniquos do l'exemple 1, on prépare respectivement les chlorhydrates de cyclocytidine correspondants suivants : 2 chlorhydrate de 3'-O-benzoyl-51-chloro-5'-déoxy-0 , 2!-c:/clQcytidine ; chlorhydrate de 3 ' -O-benzoyl-5' -déoxy-5f- fluoro-O2,2'-cyclocytidine; c hlorhy dr a t o de 31-O-benzoyl-5'-2 bromo-5'-déoxy-0 »2'-cyclocytidine; chlorhydrate de 3'-0-ben- 2 zoyl-5'-déoxy-5'-iodo-0 ,2'-cyclocytidine; chlorhydrate de 3'- 2 O-benzoyl-51 -iaéthoxy-0 ,2 '-cyclocytidine; chlorhydrate de 3', o 5- -à i.-0--bensoyl-0' ,21 -cyclocytidine; chlorhydrate de 3'-0- bad original 09546 26. 2085721 O benzoyl-5'-0-bcnzyl-0'_,2'-cyclocytidine; chlorhydrate de 3'-0- p benzoyl-5' -amino-5' -déoxy-0 ,.2 '-cyclocytidine ; chlorhydrate de 31 -O-bonsoyl-3' -dâoxy-^1 -uéthylamino-0'~,2 ' -cyclocytidine ; 2 - chlorhydrate C.o- 3 ' -O-bonzoyl-5' -czido-5' -déoxy-0 ,d '—cyclocy- 4 2 tidine ; chiorhydr- te- de 3 ' -0-ocr.soyj.-IT r-raéthyl-0 ,21 -cyclocy- j\. _ 2 tidine; chlorhydrate de 3'-O-bcnsoyi-Is -dia.othyl-0 ,2'-cyclo- £\. _ f 2 ^ cytidine; chlorhydrate do 3 ' -0-ben:-;oyl-îT -phonyl-G ,2'-cyclo- _ 2 cytidine; chlorhydrate de 3'-O-benzoyl-3-méthyl-O ,2'-cyclocy- 2 tidine; chlorhydrate de 3 '-O-bensoyl-5-bydroxyriéthyl-O ,2'- 2 cyclocytidine; chlorhydrate de 3'-O-bensoyl-5-f-luoro-0 ,2'- 2 cyclocytidine; chlorhydrate de -5 '-O-beiizoyl-5-chloro-O ,2'- 2 cyclocytidine; chlorhydrate do 3'-O-benzoyl-5-bromo-G n2'-cy- 2 clocytidine; chlorhydrate de 3'-O-bonzoyl-5-iodo-O ,2'-cyclo- 2 cytidine; chlorhydrate de 3 ' -0-benzoyl-0 ,2'-cyclo-5-nitro- 2 cytidine; chlorhydrate de 5_cr:iirio-:51 -0-benzoyl-0 ,2'-cyclocy- 2 tidine; chlorhydrate- do 3' , 5'-di-O-benzoyl-5-fluoro-0 ^'-cyclocytidine; chlorhydrate de 5' -o.nino-3 ' -O-benzoyl-5-chloro- 2 5'-déoxy-0j 2 ' -cyclocytidine ; chlorhydrate de 5' -azido-3'-0- ■ 2 benzoyl-5 r-deoxy-5-nitro-0- 2 ' -cyclocytidine ; chlorhydrate de 2 3 '-0-benzoyl-0 ,2 '-cyclo-6-azac7/tidine ; chlorhydrate de 3'-0- O bonzoyl-5-méthyl-0^,2'-cyclo-6-azacytidine; chlorhydrate de 3 ' -0-benzoyl-5' -chloro-5' -déoxy-0'_, 2 ' -cyclo-6-azacytidine ; o chlorhydrate de 3 1 -0-benzoyl-5 ' -bromo-51 -déo3£y-0'~î2 ' -cyclo-6- h Q aza.cytidine ; chlorhydrate de 3 ' -0-benzoyl-N -iaéthyl-0^ «2 ' -cy-clo-6-azacytidine ; chlorhydrate de 3 ' -O-bonzoyl-ïT^-dimétlTy-l- 2 /-n 2 0 ,2 '-cj'-clo-G—"za.cytidine; chlorhydrate de 3 1-0-benzoyl-O ,2'-cyclo-5-czacytidine ; chlorhydrate de 3 ' -O-benzoyl-5' -chloro-5'-déoxy-0-,2'-cyclo-5-azacytidine; chlorhydrate de 3'-0-ben~ zoyjL-5* -bromo-5' -déoxy-0 ,2' -cyclo-5-azacytidine; chlorhydrate de 3 ' -O-benzoyr-l^-méthyl-O2,21 -cyclo-5-azr.cytidine; chlorhy- Z' Q drate de 3 ' -O-benzoyl-IT ""-dimethyl-O ,2'-cyclo-5-azacytidino. EXEMPLE 7. Cc-t exemple illustre un procédé selon l'invention pour la préparation dos formes bromures de '31-0-benzoyl des composas de la présente invention.- Dans cet exemple, on introduit 908 mg de bromure de 2-benzoyloxy-2-méthylpropionylo dans une suspension de 243 mg de cytidine et de 5 £il d1 acétonitrilo et on agite vigoureusement pendant 1 heure à 40°G. On évapore la solution résultante ,-jusqu'à siccité et on partage le résidu entre de 1'éther et de l'eau. la phase aqueuse est séparée et BAD ORIGINAL 09546 27. 2085721 évaporée et le résidu est cristallisé dons du méthanol contenant une tro.ce d'acide bromhydrique après addition lente de chloroforme, ce qui conduit au. bromhydrate de 31 -G-benzoyl-2 0 ,21-cyclocytidine. En appliquant le mode opératoire ci-dossus avec les dérivés cytidiniques utilisés dans l'exemple 1, on prépare respectivement les bromhydrates de cyclocytidine correspondants : 2 bromhydrate de 3 ' -O-benzoyl-5 ' -chloro^'-déoxy-0 , 21-cyclocytidine; bromhydrate de 3'-O-benzoyl-5'-déoxy-5 2 fluoro-O ,2'-cyclocytidine; bromhydrate de 3'-O-benzoyl-5*- 2 bromo-5'-déoxy-0 ,2'-cyclocytidine; bromhydrate de 3'-0-ben- o zoyl-y-déoxy-5'-iodo-0 ,2'-cyclocytidine; bromhydrate de 3f- 2 O^bensoyl^'-^étlioxy-O ^'-cyclocytidine; bromhydrate de o di-O-benzoyl-O , 2 '-cyclocytidine ; bromhydrate de 3'-0-benzoyl p 5'-0-benzyl-0 ,21-cyclocytidine; bromhydrate de 3'-0-benzoyl- 2 5'-amino-51-déoxy-0 ,2'-cyclocytidine; bromhydrate de 31-O- 2 benzoyl-5'-déoxy-5'- méthylamino-0 ,2'-cyclocytidine; bromhy- 2 drate de 31-O-berizoyl-5T-azido-51-déoxy-0 ,21-cyclocytidine; zl 2 bromhydrate de 3'-O-benzoyl-ïT -méthyl-0 ,2'-cyclocytidine; 4 2 bromhydrate de 3'-0-benzoyl-ÏT -diméthyl-0 ,2'-cyclocytidine; 4 2 bromhydrate de 3'-O-benzoyl-ïf -phényl-0 ,2'-cyclocytidine; 2 bromhydrate de 3'-0-benzoyl-5-méthyl-0 ,2'-cyclocytidine; 2 bromhydrate de 3'-0-benzoyl-5-hydroxyméthyl-0 ,2'-cyclocyti- 2 dine; bromhydrate de 3'-0-benzoyl-5-fluoro-0 ,21-cyclocytidi- 2 ne; bromhydrate de 3'-O-bcnzoyl-5-chloro-O ,2'-cyclocytidine; 2 bromhydrate de 3'-O-benzoyl-5-iodo-O ,2'-cyclocytidine; brom- 2 hydrate-de 3'-0-benzoyl-5-nitro-0 ,2'-cyclocytidine; bromhy- 2 drate do 31-0-benzoyl-5-amino-0 ,2'-cyclocytidine; bromhydra- 2 to de 3',5'-di-0-benzoyl-5-fluoro-0 ,2'-cyclocytidine; bromhy drate do 3 ' -O-bc-nzoyl-51 -amino-5-cîiloro-5' -déoxy-0 ,2'-cyclo- cytidine; bromhydrate de 3'-O-bonzoyl-5'-ozido-5'-déoxy-5-ni- 2 0 tra-0 ,21-cyclocytidine; bromhydrate de 3'-0-benzoyl-0 ,2'- 2 cyclo-6-azacytidine ; bromhydrate de 3 ' -O-bonzoyl-5-niéthyl-O , 2'-cyclo-6-azacytidine; bromhydrate de 31-O-benzoyl-5'-chloro 2 5'-déoxy-0 ,2'-cyclo-6-azacytidine; broinhydrate de 3'-0-bon- o zoyl-5 ' -bromo-5 ' -deoxy-O1-, 2 ' -cyclo-6-azacytidine ; bromhydrate de 3'-O-benzoyl-N^-méthyl-O2,2'-cyclo-6-azacytidine; bromhydrate do 3 1 -O-ber.royl-N '-dimétfcyl-O'1", ? ' -cyclo-6-a.zacytidine ; bàd original ô 71 09546 20" 20857.'1 drate de 3 ' -O-benzoyl-51 -chloro-5' -déoxy-02,2 ' -cycl . O tidine ; "bromhydrate de 31 -O-benzoyl-51 -bromo-51 -déox- » D' , 2 • - cyclo-5-azacytidine; bromhydrate de 3'-O-benzoyl-îT -nét-. L--2 0 ,2'-cyclo-5-azacytidine; bromhydrate de 31 -0-benzoyl-I.r 2 5 diméthyl-0 ,2'-cyclo-5-asacy tidine. EXEMPLE 8. Cet exemple illustre un procédé conforme à l'invention pour la conversion des composés cytidiniques en composés de 1-B-D-arabinofurannosyl cytosine correspondants. Pans cet 10 exemple, un mélange contenant 24-7 mg de cytidine et 660 mg de chlorure de 2-acétoxy-2-méthylpropionyle dans 5 ml d'acéJ. uri-trile anhydre est vigoureusement agité à 80°C pendant l.: mi nutes, puis refroidi à la température ambiante et versé d^ns _ 75 ml d'éther éthylique. On centrifuge ensuite le mélange et 15 on rejette le liquide surnageant. Le produit solide est alors lavé dans 50 ml d1éther éthylique "et centrifugé. Le. solide lavé résultant est dissous dans 5 ml d'eau. On ajoute ensuite 5 ml de solution concentrée d'ammoniaque à cette solution et on laisse reposer le mélange pendant une nuit à la température 20 - ambiante. Le mélange est ensuite évaporé sous vide et le résidu résultant est dissous dans 10 ml de méthanol aqueux à 30 % et versé dans une colonne de "Dowex AG 1-X2" (forme 0H~) garnie dans dti méthanol aqueux à 30 %. La colonne est d'abord é-luée avec du méthanol aqueux à 30 % et ensuite avec un mélange 25 de méthanol aqueux à 30 % et d'une solution aqueuse de bicarbonate de triéthylammonium 0,1 M (rapport volumique 100.35) jusqu'à élution du produit. Les fractions combinées contenant les produits à base de 1-S-D-arabinofurannosyl cytosine sent évaporées sous vide jusqu'à siccité et co-évaporées à p. ■ ewp 30 reprises avec du méthanol'en vue de l'élimination du sel 1 siduel. Le produit est ensuite purifié par cristallisation dans 3 ml de méthanol-acétone. On prépare les dérivés dé 1-D-D-arabinofurann '1 cytosine suivants en appliquant le mode opératoire ci-dessus 35 avec, comme matières de départ, les dérivés cytidiniquec correspondants énumérés dans l'exemple 1 : l-(5'-chloro-5'-déoxy-S-D-arabinofurannosyl)-cy j-sine; l-(5'-déoxy-5'-fluoro-B-D-arabinofurannosyl)-cytosi- - ; l-(5'-bromo-5*-déoxy-G-D-arabinofurannosyl)-cytosine; l-(5 -4-0 déoxy-5'-iodo-B-D-arabinofurannosyl)-cytosine; l-(5' -métfc-x, - bàd orignal 09546 29. 2085721 |3-D-arabinofurannosyl)-cytosine ; l-(5 ' -amino-5' -déoxy-B-D-a-rabinofurannosyl)-cytosine; l-(5'-déoxy-51-méthylamino-B-D-arabinofurannosyl)-cytosine; l-(51 -azido-51 -déoxy-p-D-arabi- n o fur a nn o sy 1 ) -cy t o s ine ; j^-méthyl-l-C 6-D-arabinofurarmosyl)- 4- ,-L cytosine; II -di™éthyl-1-(P-D-arcbinofursnnosy 1 )-cytosine; îT'- p hé ny 1-1-(S-B-rrabinofuraiTïïosyl)-cytosine ; 5-i-éthyl-l-(B-I)- arr.binofuranos37l)-cytosine ; 5-hydroxyméthyl-l-(B-D-arabino- furannosyl)-cytosine ; 5-r'itro-l-(2-ï>-arabinofurannosyl)-cyto- sine ; 5-amino-l-( 3-L-arabinofurc.nnosyl)-cytosine ; 5-"nitro-l- ( 51 -asido-5 ' -déoxy-B-D-arabinofurannosyl)-cytosine ; 1-(B—D— arabinoi'urnnnosyl) -6-e zacyt idine ; 5-méthyl-l- ( B-D-arabinofu- raDnosyl)-6-azacytidine ; l-(5' -chloro-51 -déoxy-S~D-arabinofu- rannosyl)-6-azacytidine ; 1— (5* -brom.o-5' -déoxy-B-D-arabinofu- r ann o sy 1 ) -S- a s a cyt idine ; thyl-1- ( p-B-arabinof vxannosyl ) - h 6-azacytidine; É^-dimcthy1-1-(3-D-arabinofutannosyl)-6-azacytidine ; l-(R-B-arabinofurannosyl)-5-azacytidine; l-(5'-chloro 5'—déoxy—9—B—arabinofurannosyl)—5—azacytidine; l-(5*-bromo-5' déoxy-B-D-arabinofurannosyl)-5-azacytidine; If^-méthyl-l-Cfs-B-ars.binofurannosyl)-5-azacytidine ; îT^-diméthyl-l-( B-B-arabino-furannosyl)-5-azecytidine. lorsque les composés ci-dessus ne cristallisent pas facilement dans le mélange méthanol-acétone, on fait facilement cristalliser le produit sous forme de son chlorhydrate par addition d'un Ic^er excès d'acide chlorhydrique concentré à une solution néthanolique du produit, puis en ajoutant progressivement de l'acétone. EXEMPLE 9. Cet exemple illustre la préparation des mêmes composés ar-îbinoxurcnnosyliques que ceux préparés dans l'exemple 7 mais en utilisant un bromure d ' r 71 09546 30. 2085721 La solution est alors évaporée sous vide et le résidu de produit résultant est dissous dans 10 al d'une solution de méthanol aqueux à 30 °,i et versé dans une colonne de "Dowex AG 1-X2" (forme 0H~) garnie dans du aétlianol aqueux à 30 S'- La colonne est d'abord éluée -'vec du inétiuriiol aqueux à 30 °/o et ensuite -?.vec un né lange de me thr.nol aqueux à 30 \-ù et d'une solution aqueuse 'le bicarbonate de triétlrylammoniunx 0,1 M (rapport volumicue 100:33.) jusqu'à ciution du produit. Les fractions combinées contenant le produit sont ensuite évaporées jusqu'à sicçité sous vide et lavées par co—évaporation répétée avec du nothanol en vue de l'élimination des sels résiduels. Le produit résultant à base de 1-R-D-arabinofuranno-syl-cytosine est ultérieurement purifié par cristallisation dans le mélange méthanol-acétone ou, dans un cas plus opportun, par transformation préalable du produit en son chlorhydrate comme il est décrit dans l'exemple 8. On prépare respectivement les composés restants de l'exemple 7 en suivant le mode opératoire ci-dessus avec, comme substances de départ, les dérivés cytidiniques correspondants. SmiELE 10. Cet exemple illustre la préparation des cernes composés arabinofurannosyligues eue ceux préparés à l'exemple 7 à partir des fluorures correspondants de l'invention, préparés suivant exemple 3- Dans cet exemple, on dissout 300 mg de 2 fluorhydrate de 3'-0-acetyl-0 ,2'-cyclocytidine dans > ml d'eau. On ajoute à la solution ci-dessus 5 m.1 d'une solution a-queuse concentrée d'ammoniaque et on laisse reposer le mélange pendant une nuit à la température ambiante. La solution est alors évaporée sous vide et le résidu de produit résultant est dissous dans 10 ml d'une solution de méthanol aqueux à 30 % et versé dans une colonne de "Dowex AG 1-X2" (forme 0H~) garnie dans du, méthanol aqueux à 30 La colonne est d'abord éluée c?vec du méthanol aqueux à 30 c,'. et ensuite avec un mélange de méthanol aqueux à 30 % et d'une solution aqueuse de bicarbonate de triéthylaniDonium 0,1 M (rapport volumique 100:35) jusqu'à élution du produit. Les fractions combinées contenant le pro-diiit sont ensuite évaporées jusqu'à siccité sous vide et lavées par co-évaporation répétée avec du méthanol en vue de l'élimination des sels résiduels. Le dérivé résultant de 1—13— D-arabinofurannosyl cytosine est purifié ultérieurement par rO^ bad original 0 1 09546 31. 2085721 cristallisation dans le mélange méthanol-acétone#- On prépare respectivement les autres composés de l'exemple 8 en suivant le mode opératoire ci-dessus avec, comme substances de départ, les fluorhydrates de cyclocytidine correspondants. exemple 11. Cet exemple illustre la préparation des mêmes composés arabinofurannosyliqu.es* que ceux préparés dans l'exemple 7, en utilisant un iodure d'cc-acyloxy-acide. Dans cet exemple, un mélange renfermant 24-3 de cytidine et 1024 mg d1 iodure de 2-acétoxy-2-méthylpropionyle dans 5 ml d'acétonitrile anhydre est vigoureusement agité pendant 1 heure à 30°C, puis refroidi jusqu'à la température ambiante et versé dans 75 ml d'éther éthylique. On centrifuge le mélange et on rejette le liquide surnageant. Le résidu solide résultant est lavé avec 50 ml d'éther éthylique et centrifugé. Le résidu solide résultant est ensuite dissous dans 5 ml d'eau et on ajoute 5 ml de solution a.queuse concentrée d'ammoniaque à la solution ci-dessus et on laisse reposer le mélange pendant une nuit à la température ambiante. La solution est ensuite évaporée sous vide et le produit résiduel résultant est dissous dans 10 ml d'une solution aqueuse de méthanol à 30 % et versée ensuite dans une colonne de "Dowex AG 1-X2" (forme 0H~) garnie dans du méthanol aqueux à 30 %. La colonne est d'abord éluée avec du méthanol aqueux à 30 % puis avec un mélange de méthanol aqueux à 30 % et d'une solution aqueuse de bicarbonate de triéthylammonium 0,1 M (rapport volumiaue 100:35) jusqu'à élution du produit. Les-fractions combinées contenant le produit sont ensuite évaporées jusqu'à siccité sous vide et lavées par co-évaporation répétées avec du méthanol en vue de l'élimination des sels résiduels. Le produit résultant à base de 1-3-D-arabinofuranno-syl-cytosine est ultérieurement purifié par cristallisation dans du méthanol. On prépare respectivement les autres composés de l'exemple 9 en suivant le mode opératoire ci-dessus avec les dérivés cytidiniques correspondants comme substances de départ. EXEIIPLE 12. Cet exemple illustre la préparation des mêmes composés arabinofurannosyliques que ceux proparés dans l'exemple 1C aris en utilisant d\- chloruro de 2-tenzoyloxy-2-niéthylpr o- bad original c°?> 71 09546 32. 2085721 pionyle. Dans cet exemple, un mélange contenant 243 mg de cytidine et 908 mg de chlorure de 2-benzoyloxy-2-méthylpro-pionyle dans 5 ml d'acétonitrile anhydre est énergiquement agité pendant 1 heure à 80°C puis refroidi jusqu'à la tempé-5 rature ambiante et versé dans 75 ml d'éther éthylique. On centrifuge le mélange et rejette le liquide surnageant. Le résidu solide résultant est lavé avec 50 ml d'éther éthylique et centrifugé. Le résidu solide résultant est ensuite dissous dans 5 ml d'eau et on ajoute 5 ml de solution aqueuse concen-10 trée d'ammoniaque-à la solution ci-dessxxs puis on laisse reposer le mélange pendant une nuit à 50°C. La solution est ensuite évaporée sous vide et le produit résiduel résultant est •dissous dans 10 ml d'une solution aqueuse de méthanol à 30 % et versée ensuite dans une colonne de "Dowex AG 1-X2" (forme 15 0H~) garnie dans du méthanol aqueux à 30 %. La colonne est d'abord éluée avec du méthanol aqueux: à 30 % puis avec un mélange de méthanol aqueux à 30 °/j et d'une solution aqveuse de bicarbonate de triéthylammonium 0,1 M (rapport volumique 100:35) jusqu'à élution du produit. Les fractions combinées 20 contenant le produ.it sont ensuite évaporées sous vide jusqu'à siccité et lavées par co-évs.porations répétées avec du méthanol en vue de l'élimination des sels résiduels. Le produit résultant à base de 1-13-D-arabinofurannosyl-cytosine est ultérieurement purifié par cristallisation dans un mélange métha-25 nol-acétone. On prépare respectivement les autres composés de l'exemple 10 en suivant le mode opératoire ci-dessus avec leé dérivés cytidiniques correspondants comme substances de départ . 30 - EXEEELS 13. Cet exemple illustre un procédé selon l'invention pour»la préparation des halogénures de (S) 2,21-anhydro-1-(3'-0-acyl-8-D-arabinofurannosyl)-2-thiocytosine de la présente invention. Dans cet exemple, un mélange contenant 2,5 g de 35 2-thiocytidine et 5,6 g de chlorure d'a-acétoxy-isobutyryle dans 50 ml d'acétonitrile est chauffé pendant 30 minutes à 80°C. L1acétonitrile est ensuite évaporé sous vide et le résidu résultant est partagé entre de l'eau et de 1'éther. La solution aqueuse est ensuite évaporée en donnant un résidu 40 qui est recristallisé dans un mélange méthanol-chloroforme 09546 33. 2085721 contenant mie trace d'acide chlorhydrique pour fournir du chlorhydrate de (S) 2,21-anhydro-l-(3'-O-acétyl-S-D-arabino-f ur G.nn o sy 1 ) -2 -1 lii oc y 1- o s i ne. On fait cl o même réagir la 2-thiocytidine avec respectivement du chlorure d'-r-;-butyro3yiso"butyryle, du chlorure d'a-benzoyloxyisobutyryl: , du bromure 'd1 cétoxyisobutyry le, du bromure d'a-tutyryloxyisobutyrylo ot du bromure d'a-ben-zoyloxyiâohutyrylo pour obtenir les dérivés 5'-0-acylés corres-pondante des chlorhydrates et des bronhydra te s de (S) 2^.2'-■ anhydro-l-(':—D-arabirofurannosyl)-2-thiocytosine, respectivement. EXEMPLE 14. Cet exemple illustre un procédé conforme à l'invention pour là préparation de fluorures, d'iodures et d'autres sels de (S) 2,2'-:>nhydro-l-(3'-O-acyl-3-D-crabinofurannosyl)-2-thiocytidine pharmaceutiquement acceptables de la présente invention. Dans cet exemple, on fait passer 20 ml d'une solution aqueuse contenant 1 g de chlorhydrate de (3) 2,2'-anhy-dro-l-(3'-0-acétyl-S-D-arabinofurannosyl)-2-thiocytidine à travers une colonne renfermant 50 ml d'une résine" échangeu-se d'ions à base d'ammonium quaternaire, à savoir, "Dov/ex (-1)" sous la forme fluorure. L'effluent résultant et les eaux de lavage sont réunis et évapore-s jusqu'à, sic-cité. Le résidu résultant est ensuite recristallicé dans du méthanol après addition d'acétone en fournissant du fluorhydrate de (S) 2,2'- -anhydro-l-(3'-0-océtyl-P-D-arabinofurannosyl)-2-thiocytosine. En suivant le mode opératoire ci-dessus et en utilisant respectivement les composés correspondants bromures et chlorures énumérés dons l'exemple 13, on prépare les fluorhydrate s correspondants. En suivant le mode opératoire ci-dessus mais en utilisant respectivement les formes iodure, sulfate, phosphate, acétate et lectate de la résine échangeuse d'ions et les bromhydrate s c-t chlorhydrates énumérés dans l'exemple 13, on prépare les iodhydrates, sulfates, phosphates, acétates et lac-tates correspondants de ces composés. EXEMPLE 15. Cet exemple illustre un procédé selon l'invention pour la préparation des composés de l-(2-thio-B-D-arabinofu-rannosyl)-cytosine de la présente invention. Dans cet exemple, bad original 71 09546 34. 2085721 on mélange une solution contenant 300 mg de (S) 2,21-anhydro-l-(31 -0-acétyl-j3-D-arabinofurannosyl)-2-thiocytosine dans ^m.1 de méthanol avec 5 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré et on la laisse reposer pendant une nuit à 1e température ambiante sous atmosphère d'azote. On .'va pore ensuite le solvant, on dissout le résidu résultant dans 5 '--1 do méthanol aqueux à 30 renfermant 1 do 2-mercaptoéthanol et on verso 1rs solution dans uno colonne do résine " Sot/ex. AG-1 (X2)" sous la forme hydroxyde. La colonne est d'abord c'luée avec du méthanol aqueux à 30 °/c puis avec un gradient de bicarbonate de triéthyl-GDnonium dans du méthanol à 30 % contenant 1 % de 2-niercapto-éthanol. Les fractions de produit sont évaporées jusqu'à sic-cité, puis co-évaporoes plusieurs fois avec du méthanol en vue de l'élimination du bicarbonate en excès et ensuite redissoutes dans 20 ml de méthanol. Pour des raisons de commodité, le produit de l-(2-thio-ft-D-arabinofurannosyl)-cyti&ine est ensuite précipité sous forme de chlorhydrate par addition d'un léger excès d'acide chlorhydrique concentré, lequel fournit un précipité de chlorhydrate de l-(2-thio-6-D-arabinofurannosyl)-cytidino. Le précipité est ensuite partagé en deux fractions. Une fraction est purifiée par recristallisation dans un mélange méthanol-acétone en fournissant le chlorhydrate purifié; la deuxième fraction est transformée en base libre par traitement à l'aide d'une solution aqueuse diluée d'hydroxyde d'ammonium. ICn suivant le mémo mode opératoire, on prépare égale-mont la l-(2-thio-3-D-arabinofurannosyl)-cytosine à partir des chlorhydrates et bromhydrates obtenus selon l'exemple 13. SXH1PL5 16. Cet exemple illustre un procédé de préparation de 4 , ~ N -alcoyl inférieur-5-asccytidines selon la technique décrite dans Coll. Czech. Chem. Comm., 29, 2060 (1964). flans cet exemple, on ajoute ?,C-5 g de l-(2,3,3-tri-O-acétyl-B-D-arabinofii-rannosyl)—métho:c/-2-oxo-l,2-dihycro-l,3,3-triazine à 30 :al d'une- solution mcthanolique contenant 2 g de méthylamine anhydre et on maintient le mélange résultant à 30°C pendant une heure. Lo solvant est ensuite évaporé sous vide et le résidu est cristallisé dans du méthanol en fournissant la IT^-méthyl-5-szacytidine. En appliquant soigneusement le mode opératoire ci-dessus avec d'autres alcoylaminos inférieures à la place de méthylamine (par exemple éthylcuine, dimé thy'lanino), on ".ou1; c* BAD ORIGINAL 1 09546 35- 2085721 préparer les composés correspondants de ïl^-alcoyl inférieur 5-azacytidine. EKEMPLE 17» Cet exemple illustre un procédé de préparation de substances de départ à base de 5 ' -déoxy-51 -halo-5-azacytidine et -6-azacytidine. Dans cet exemple, on ajoute 0,5 ^1 d'anhydride acétique à une solution agitée au reflux de 2 mmoles de 5_aza-cytidine dans 50 ml de méthanol. Pendant la période de reflux, on fait toutes les heures cinq additions supplémentaires par portions de 0,5 ™-l d'anhydride acétique. Après la dernière addition, on maintient la solution, résultante au reflux pendant une heure supplémentaire. •Elle est ensuite refroidie et concentrée sous pression réduite à 30°C jusqu'à un volume d'environ 10 ml. On ajoute de 1'éther jusqu'à ce que la solution soit légèrement trouble et on abandonne le mélange pendant une nuit à 5°C. Les cristaux résultants sont élimi-nés par filtration et lavés à 1'éther en donnant de la N -acctyl-5-azacytidine. En suivant le même mode opératoire, mais en utilisant de la 6-asacytidine à la place de 5-aza.c y tidine, 4 " on prépare 1a. N -acétyl-6-azacytidine. La îî/|"-acétyl-5-azacytidine (l mmole) est dissoute dans 10 ml de diméthylformamide contenant 1 mmole de triphé-nylphosphine. On ajoute du tétrachlorure de carbone (1,1 mmole ) à la solution, on laisse reposer le mélange résultant pendant 24 heures à 20°C et on le refroidit brusquement par addition de méthanol. On évapore les solvants jusqu'à siccité et on purifie le sirop brut résultant par chromâtographie prépa-rative-sur couche mince (tétrachlorure de carbone : acétone 5:4) pour obtenir de la N -acétyl-5'-chloro-5'-déoxy-5-azacy-tidine qui est une nouvelle fois purifiée par recristallisation dans le mélange chloroforme:n-hexane. En suivant le modo opératoire ci-dessus avec de la 1T '-acétyl-6-asacytidine (à la 11 /» place de II -acétyl-5-azacytidine) , on prépare la ÎT -acétyl-5' -chloro-5 ' -déoxy-6-a::acytidine . De même, en suivant le mode opératoire ci-dessus avec du tétrabronxure de carbone a la place do tétrachlorure do carbone, on prépare également la II. s± ÎT -acétyl-5' -bromo-51 -deoxy-5~azacytidine ot la II -acétyl-5'-bromo-51 -clé oxy-6-asacytidine. Les produits ci-dessus sont ensuite déacylés par traitement avec un mélange de méthanol et d'hydroxyde d'anmo- BAD ORIGINAL 1 09546 36. 2085721 nium aqueux à la température ambiante (20°C) pendant 24 heures, ce qui conduit à la 5'-chloro-51-déoxy-5-azacytidine; la 5'-chloro-51-déo;qy-S-azacytidine; la 5'-bromo-5'-déoxy-5-azacytidine et la 5'-bromo-5'-déoxy-6-azacytidine, respectivement. Il est évident qu'on peut apporter aux modes de réalisation décrits précédemment de nombreuses variantes et modifications, sans sortir du cadre de l'invention* 71 09546 27 REVENDICATIONS 2085721 1. Composés répondant à la formule X 9 ■O ¥CH2 15 20 (I) i 2 dans laquelle R et R sont choisis indépendamment parmi l'hydrogène, les groupes alcoyles inférieurs, aryles et alcoyl inférieur "5 aryles ; R est choisi parmi les groupes alcoyles inférieur, aryles, alcoyl inférieur aryles, cyeloalcoyles et les hydrocarbures hétérocycliques saturés et insaturés comportant 3 à 10 atomes dans le noyau i X est un anion pharmaceutiquement acceptable ; Y est choisi parmi l'hydrogène,los groupes hydroxy, halo acyloxy inférieur, benzoyloxy, Z représente amino, alcoyl(inférieur)amino et azido \ R 4 IJ H C -R- tr ./CXH ou N / 4 / , ou R est choisi parmi 1 hydrogéné, les groupes halo, alcoyles inférieurs, hydroxyalcoyles inférieurs, halogénures d1alcoyles inférieurs, azido, nitro, amino, alcoyl inférieur amino et acyla- mido et R^ est l'hydrogène ou -n groupe méthyle et dans laquelle, ^ -j-J r" lorsque Z est ou N r5 / ii .-C- SH / 40 1 2 ï est un groupe hydroxy, chlorure ou bromure et R et R sont bad original 5 10 15 20 25 71 09546 38 2085721 choisis indépendamment parmi l'hydrogène et les groupes alcoyles inférieurs, W un groupe oxa ou thia et dans laquelle, lorsque W est un grc le groupe 1 2 est un groupe thia, R et R sont H, Y est un hydroxy et Z est V M C / H ,4 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R' est choisi parmi l'hydrogène les groupes alcoyles inférieurs, hydroxyalcoyles inférieurs, halogénures d'alcoyles inférieurs, azido, nitro, amino, alcoyl inférieur amino et acylamido. 3. Composé selon la revendication -1, caractérisé en ce que X est choisi parmi les anions pharmaceutiquement acceptables suivants : des anions halogénures, sulfates, phosphates, acétates et lactates. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que X est un anion chlorure ou bromure. 5. Composé selon la revendication 1, répondant à la formule : e - X R' 1 R YCE 30 R R^COO "=>R R , R" 4 R et y sont tels aue définis dans 40 dans laquelle R, R la revendication 1. 6. Composé selon la revendication caractérisé en ce que Y est choisi parmi l'hydrogène, les groupes hydroxy, halo, alcoxy, inférieur, amino, alcoyl/Lnférieur amino et azido. 7- Composé selon la revendication 5* caractérisé en ce qu'il bad original 71 09546 39 2085721 est le chlorhydrate de 3' -0-acétyl-0 , 2-cyclocyti'dine, le O chlorhydrate de 3 ' -O-butyryl-O , 21 -cyclocytidine et le chlo- p rhydrate de 3'-0-acétyl-0 , 2' cyclo-5-fluorocytidine. 8. Composé selon la revendication 1 répondant à la formule : 6 X 10 15 20 ^ . (III) 11 2 ' dans laquelle H et R sont choisis indépendamment parmi l'hydrogène et les groupes alcoyles inférieurs ; Y est un groupe hydroxy, chlorure ou bromure et est tel que défini dans la 25 revendication 1. 9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est le chlorhydrate de 3'-0-acétyl-0 * 2'-cyclo-5-azacytidine. ii Y 10. Composé selon la revendication 1 répondant à la formule © 30 35 40 R^COO 10 15 71 09546 40 2085721 l' 2 ' dans laquelle R et R sont choisis indépendamment parmi l'hy- '2 drogène et les groupes alcoyles inférieurs j Y est un groupe hy- 3 5 droxy, chlorure ou bromure et Br et R-^ sont tels que définis dans la revendication 1. 11. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce 2 qu'il est le chlorhydrate de 3' -0-acé.tyl 0 -,2 ' -cyclo-6-azacyti-dine. 12. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit composé possède la formule : xe 20 25 350CH, dans laquelle Tp et X sont tels que définis dans la revendication 1. 30 13. Composé répondant à l'une des formules : 71 09546 41 2085721 ■j 10 15 Hoeii VII VIII 20 ' O * dans lesquelles R et r"- sont choisis indépendamment parmi 2 l'hydrogène et les groupes alcoyles inférieurs et Y est un groupe hydroxy, chlorure ou bromure, et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 25 14. Composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les sels pharmaceutiquement acceptables sont des halogénures, sulfates, phosphates, acétates ou lactatqs. 15- Composé de formule VII selon la revendication 13. 16. ComDosé selon la revendication 15, caractérisé en ce crue 1 ' 2 ' y 17. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que 2 Y est un hydroxy. 18. Composé de formule VIII selon la revendication 13. 19. Un procédé de préparation du composé cyclocytidinique 35 selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on traite dans âes conditions de réaction un composé cytidinique tel que la cytidine, la 5-azacytidine, la 6-azacytidine, la 2-thiocytidine et leurs dérivés à l'aide d'un halogénure d'-acyloxy acyle de formule ; ORIGINAL 71 09546 42 2085721 R 7/ ,3 ( dans laquelle R"' est tel que défini dans la revendication 1 X' est un groupe chlorure, bromure ou iodure et R° et R^ sont 10 choisis indépendamment parmi ieL, groupes alcoyles inférieurs, aryles et aleoylaryles et dans laquelle, lorsque l'un des R° et ■7 R est un groupe aryle ou alcoylaryle, l'autre peut être de l'hydrogène, ce qui pennet d'obtenir le composé correspondant de la revendication 1. 15 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que ledit composé cytidinique répond à la formule : 20 25 YCH, (A) 30 12 dans . ".vile R et R sont choisis indépendamment parmi l'hydrogène, les groupes alcoyles inférieurs, aryles et alcoyl inférieur iryies; Y est choisi parmi l'hydrogène, groupes hydroxy, halo aryloxy, alcoxy inférieurs, acyioxy inférieurs, amino, alcoyl inférieur -amino ou azido et Z est le groupe 35 y tî c / R W K v- 5 G - R ii ou N où R;, est choisi parmi 1'hydrogène r les groupes halo, alcoyles inférieurs, hydroxy alcoyles inférieurs halogénures d'alcoyles inférieurs, azido, nitro, amino, alcoyl 5 inférieur amino et acylamido et R est un hydrogène ou un groupe BAP : 10 71 09546 43 méthyle et dans laquelle, lorsque Z est 2085721 îl /°\ H 1 2 Y est un groupe hydroxy, chlorure ou bromure et R et R sont choisis indépendamment' parmi l'hydrogène et les groupes alc*yles inférieurs. 21. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que ledit composé cytidinique est la 2-thiocytidine et possède la formule : 15 20 25 30 35 40 HOCH, 0H Dïi 22. Procédé selon la revendication 19^ caractérisé en ce que ledit traitement est conduit dans un solvant organique inerte à des températures se situant dans la gamme d'environ 0 à 150°C pendant environ 5 minutes à 10 heures. 23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que ledit solvant organique inerte est l'acétonitrile. 24. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que ledit halogénure d' 25. Procédé selon la revendication 24,' caractérisé en ce que ledit halogénure est soumis à un échange d'ions avec un anion pharmaceutiquement acceptable, ce qui fournit le sel pharmaceutiquement acceptable correspondant. 26. Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce que ledit anion pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi les anions fluorure, iodure, sulfate, phosphate, acétate et leurs 71 09546 44 2085721 mélanges. 27- Procédé de préparation de composés de 1- {& -D-arabinofuran-nosylcytosine répondant à la formule : 10 20 Y'CH 15 (C) 1 2 dans laquelle R et R sont choisis indépendamment parmi l'hydrogène, les groupes alcoyles inférieurs, aryles et alcoyl inférieur aryles; Y' est choisi parmi l'hydrogène, les groupes hydroxy, halo, alcoxy inférieurs, amino, alcoyl inférieur amino et azi.do et Z est le-groupe \ ,R N IT />H ou / C - R- fï N 25 Cx tt - 4 ou R est choisi parmi 1 hydrogène, les groupes alcoyles inférieurs, hydroxyalcoyles inférieurs,halogénures d'alcoyles inférieurs, azido, amino, alcoyl inférieur amino et acylamido et R^ est H ou un radical méthyle et dans laquelle, lorsque Z est 30 S f! /C\H -C - R' n ou 1 2 Y' est un groupe hydroxy, chlorure ou bromure et R et R sont indépendamment H ou un groupe alcoyle inférieur, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste : a) à traiter un composé cytidinique de-formule : 71 09546 45 2085721 YCE (A t i dans laquelle R"", R"- et Z sont tels que définis e-i-dessus et Y est choisi parmi l'hydrogène, les groupes hydroxy., alcoxy inférieurs, aryloxy, aeyloxy inférieurs, amino, alcoyl inférieur amino et azido, avec un halogénure d' dk -a.cyloxy de formule ; R r7 O H -X' -co- -R- (B) dans laquelle R"3 est choisi parmi les groupes alcoyles inférieurs aryles ,alcoyl inférieur aryles, cyeloalcoyles et les hydrocarbures hétérocycliques saturés et insaturés avec 3 à 10 atomes dans le noyau ; X' est un-groupe chlorure, bromure ou iodure ev R" et R**7 sont choisis indépendamment parmi les groupes alcoyles inférieurs, aryles et alcoylaryles ec dans laquelle, lorsque l'un des /" I—-r R° ou R' est un groupe aryle ou alcoylaryle, l'autre peut être, H dans des condition.:; de réaction, en fournissant le composé de 2 3;-û-acyl-û , 2'-cyclocytidine correspondant et b) à traiter ledit composé de cyclocytidine dans des conditions réactives par une solution alcaline ce qui conduit aux composés de l-(/3-D-a.rabinofurannosyl) cytosine correspondants. 23. Procédé selon la revendication 27* caractérisé en ce que lesdits composés de cyclocytidine de l'étape (aj sont isolés avan ledit traitement de l'étape (b). 29. Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que ledit halogénure d' -aeyloxy acyle est un chlorure d' -aeyloxy acyle ou un bromure d' -aeyloxy acyle. 30. Procédé selon la revendication 27* caractérisé en ce que BAD ORIGIN^ 71 09546 2085721 l'étape (a) est conduite dans un solvant inerte à des températures de l'ordre de O à 150°C pendant environ 5 minutes à 10 heures. 31. Procédé selon la revendication ~5Q, caractérisé en ce que 5 ledit solvant- organique inerte est 1 ' aeétonitrile. 32. Procédé selon la revendication 30, caractérisé en ce que l'étape (b) est conduite ave'c Gufi'isaîru.iont de solution alcaline à une concentration suffisante pour un maintien du pH dans la gamme d'environ 10 à 14. --* 10 33- Procédé selon la revendication ~j>0, caractérisé en ce que ledit traitement de l'étape (b) est conduit à une température comprise entre environ 0 et 100°C pendant environ 1 heure à 24 heures. 34. Procédé de préparation de composés de^6-D-arabinofuranno-15 sulcytosine répondant à la formule ; 25 30 y'ch2 dans laquelle R (A*) tels que définis à la revendica- 35 40 tion 2 et Y' est choisi parmi l'hydrogène et les groupes hydroxy, hal^-. alcoxy inférieurs, amino/alcoyl-inférieur amino et azido, caractérisé en ce qu'on traite dans les conditions réactives le compose selon la revendication 2 dans lequel W est un groupe oxa, à l'aide d'une solution alcaline, ce qui conduit aux composé de -D-arabinofurannosyl-cytosine correspondants. . 35« Procédé selon la revendication caractérisé en ce que ladite solution alcaline est mise en.oeuvre en -une quantité et "à une concentration suffisantes pour maintenir un pH d'environ 10 à 14. 36. Procédé selon la revendication 35j caractérisé en ce que ledit traitement est conduit à des températures de l'ordre d'environ 0 à 100°C pendant environ 1 à 24 hetires. EAD O- 10 15 20 25 35 71 09546 47 2085721 37* Procédé de préparation du composé de formule VIII de la revendication 13, caractérisé par les étapes a) de traitement dans des conditions réactives d'un composé cytidinique de formule HOCH. (A") 3 aryles dans laquelle r^ est choisi parmi les groupes alcoyles inférieurs,/ alcoyl inférieur aryles, cycloalcoyles et les hydrocarbures hété-rocycliques saturés et insaturés comportant 3 à. lOatomes dans le noyau, à l'aide d'un halogénure d'cC-acyloxy répondant à la formule : R 6 R 7 II C- -X' -R" (B) 30 40 3 dans laquelle Tr est choisi parmi les groupes alcoyler: inférieurs, aryles, alcoyl inférieur aryles, cycloalcoyles et les hydrocarbures hétérocycliques saturés et insaturés avec 3 à 10 atomes dans 6 7 le noyau ; X' est un ion chlorure, bromure ou iodure et R et R' sont choisis indépendamment parmi les groupes alcoyles inférieurs, aryles et alcoylaryles et dans laquelle lorsque l'un des R ou R' est un groupe aryle ou alcoylaryle, l'autre peut être H, en vue de l'obtention du composé de (S) 2,2'-anhydro-l-(3'-0-acyl-/5 -D-arabinofurranosyl)-2-thiocytosine correspondant et b) de traitement dudit composé de (S) 2,2'-anhydro-1- (3'-0-acyl-/9 -D-arabinofurranosyl)-2-thiocytosine par une solution alcaline dans les conditions de réaction ce qui conduit aux composés de l-(2-thio /- -D-arabinofurranosyl)cytosine correspondants 38. Procédé selon la revendication 37.» caractérisé en ce que lesdits composés de cyclocytidine, de l'étape (a) sont isolés a-vant ledit traitement de l'étape (b). 10 15 20 25 71 09546 18 2085721 lesdits composés de cyclocytidine de l'étape (a) sont isolés avant ledit t traitement de l'étape (b). 39. Procédé selon la revendication yj, caractérisé en ce que ledit halogénure d'oc - aeyloxy acyle est un chlorure d' -aeyloxy acyle ou un bromure d'ex -aeyloxy acyle. 40. Procédé selon la revendication 37s caractérisé en ce que l'étape (a) est conduite dans un solvant inerte à des températures de l'ordre de 0 à 150°C pendant environ 5 minutes à 10 heures. 41. Procédé sèlon la revendication 40., caractérisé en ce que ledit solvant organique inerte est 1'acétonitrile. 42. Procédé selon la revendication 40^ caractérisé en ce que l'étape (b) est conduite avec suffisamment de solution alcaline à une concentration suffisante pour maintenir le pH dans la gamme d'environ 10 à 14. 43. Procédé selon la revendication 40, caractérisé en ce que ledit traitement de l'étape (b) est conduit à une température comprise entre environ 0 et 100°C pendant environ 1 heure à 24 heures. *i4. Procédé pour la préparation du composé de formule VIII de la revéndication 13* caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule; 30 35 h0ch, W -, 40 dans laquelle X est un groupe halo et Ir est choisi parmi les ., 71 09546 2085721 groupes alcoyles inférieurs, aryles., alcoyl inférieur aryles, cycloalcoyles et les hydrocarbures hétérocyeliques saturés et insaturés avec 3 à 10 atomes dans le noyau, à l'aide d'une solution alcaline dans des conditions de réaction pour fournir ledit composé de formule VIII. 45. Procédé selon la revendication 44, caractérisé en ce que-ladite solution alcaline est mise en oeuvre en une quantité et à une concentration suffisante pour maintenir le pH entre environ 10 et 14. 46. Procédé selon la revendication 44,- caractérisé en ce que ledit-traitement est conduit pendant environ 1 à 24 heures à des températures comprises entre environ 0 et 100°C.