FR 2070143 A1 19710910 FR 7037499 A 19701016 70 37499 1 2070143 La présente invention concerne un procédé de préparation de lincomycine. et de ses analogues et les nouveaux composés ainsi obtenus. L'invention est illustrée par le schéma réactionnel suivant •étape 1 MeSH * CHaOH II SMe methyl-1-thio-a-D-galactopyranoside TsH étape 2 ÇHaOTs IV étape 3 Ac20 SMe OAc * , methyl-2,3,4-tri-O.-acetyl-6-0-tosyl-1-thio-a-D-galacto-pyranoside étape 4 AcO, SMe OAc methyl-2,3,4-tri-O-acetyl-6-déoxy-6-iodo-1-thio-a-D-galactopyranoside ■étape 5 NaNO CH20Ts III SMe me thy 1-6-0-tosyl-1-thio-a-D-galactopyranoside ÇHîNO; Acq/ ^ KoAc / N i/ s VI SMe OAc ^ / methy1-2,3,4-tri-0-acety1-6-déoxy-6-nitro-l-thio-a-D-galactopyranoside RCHO NaOMe étape 6 V 70 37499 2070143 NHj SMe étape 7 LiAlHn VIII méthyl-a-thiolincosaminide et 7-épimère (R = méthyle) NO t OH SMe VII méthyl-6-déamino-6-nitro-a^thiolincosaminide et 7-épimère (R =• méthyle) PHAH - . (trans-1-méthyl-4-propylproline) étape 8 PHANH OH SMe IX Lincomycine et 7-épimère (R = méthyle) En soumettant le. mélange des épimères, IX à une chromatogra-phie ou une extraction à contre-courant liquide-liquide, -;par exemple une chromâtographie par adsorption, une chromatographie de. partage ou une distribution à contre-courant de Craig, ou un procédé analogue de séparationy on sépare les deux, isomères, par .exemple :1a .lincomy- 70 37499 3 2070143 cine (IXa) et la 7-épilincomycine, c'est-à-dire le méthyl-6,8-didéoxy-6-(trans-1-méthy1-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-octopyranoside et le méthyl-6,8-didéoxy-6-(trans-1-méthyl-4-propyl-L-2—pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-L-5 thréo-a-D-galacto-octopyranoside. Les diverses étapes sont conduites d'une façon générale au moyen de procédés déjà connus en pratique. La mercaptolyse (étape 1) est un procédé connu. Toutefois, la tosylation (étape 2) est atypique, parce que l'atome d'hydrogène de l'oxygène en position 7 est seul 10 remplacé. On procède à ce remplacement en utilisant la quantité stoechiométrique de chlorure de tosyle (excès ne dépassant pas 5 %) et en maintenant une basse température, par exemple entre environ -5 et environ +5°C. La pyridine ou une base tertiaire analogue peut être utilisée comme solvant et accepteur d'acide. L'acylation 15 (étape 3) des groupes hydroxyle en positions 2, 3 et 4 du sucre peut être effectuée par l'anhydride acétique ou un anhydride d'acide analogue dans la pyridine, de la manière usuelle ou par d'autres procédés connus d*acylation. Le remplacement du groupe tosyle par l'iode (étape 4) est effectué avec l'iodure de sodium dans l'acétone, 20 de la manière usuelle, et le remplacement de l'iode par un groupe nitro (étape 5) est effectué au moyen de nitrite de sodium dans le diméthylformamide auquel du phloroglucinol peut être ajouté pour réduire les réactions secondaires. Il est avantageux d'utiliser un excès de nitrite de sodium, et la réaction est effectuée avec 25 un chauffage modéré, à savoir à une température comprise entre environ 50 et environ 75°C. L'étape 6 est une condensation du type aldol, dans laquelle l'atome d'hydrogène en a est activé par le groupe nitro au lieu d'un groupe carbonyle, comme dans la synthèse de Sowden-Fischer. L'étape 7 est une réduction classique à l'hydrurs 30 de lithium-aluminium et l'étape 8 est une acylation effectuée par des procédés connus d'acylation, par exemple ceux qui sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 380 992. On peut remplacer la trans-1-méthyl-4-propylproline par d'autres acides L-2-pyrrolidinecarboxyliques, là aussi, conformément à 35 la description du brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 380 992 précité, et on obtient ainsi des analogues de la lincomycine et de son 7-épimère. De même, à la place de l'acétaldéhyde (étape 6), on 70 37499 4 2070143 peut utiliser d '"autres aldéhydes, par exemple le formaldéhyde, le propionaldéhyde, le butyraldéhyde, le benzaldéhyde ou des aldéhydes substitués, par exemple le salicylaldéhydey le tolual-déhyde, le méthylpentanal, le nitrobenzaldéhyde ou la vanilline, 5 Par exemple, si l'on utilise le formaldéhyde, on obtient la 8-nor-lincomycine, c'est-à-dire le. 6-(trâns-1-méthyl-4-propyl-L-2-pyrro-lidinecarboxamido)-1-thio-L-glycéro-a-D=-galacto-heptopyranoside. De même, lorsqu'on utilise le propionaldéhyde, on obtient la 8-homolincomycine, c'est-à-dire le méthyl-6,8,9-tridéoxy-6-(trans-10 1-méthy1-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-nonapyranoside et la 8-homo-7-épilincomyoine, crest-à-dire le méthyl-6,8,9-tridéoxy-6-(trans-1-méthy1-4-propyl-L-2-pyrrolidine-carboxamido)-t-thio-L-thréo-a-D-galacto-nonapyranoside.... Dans le schéma réactionnel donné ci-dessus} le symbole Ac 15 représente un groupe carboxacyle protecteur, couramment utilisé dans la chimie des sucres. Ordinairement, il s'agit d'un groupe acétyle ou benzoyle, mais ce peut être tout groupe carboxacyle protecteur équivalent. Chaque fois qu'on le désire, les groupes Ac peuvent être éliminés par une hydrolyse catalysée par une base. 20 Me désigne un groupe méthyle ou un autre groupe allcyle inférieur. R est le radical d'un aldéhyde RCEO, par exemple ïormaldéhyde (R désigne l'hydrogène), acétaldéhyde (R désigne le groupe méthyle), propionaldéhyde (R désigne le groupe éthyle),' butyraldéhyde (R désigne le groupe propyle), benzaldéhyde (R désigne le groupe phényle), 25 salicylaldéhyde (R désigne le groupe 2-hydroxyphényle), tolualdéhyde (R est le groupe tolyle), méthylpental (R est le groupe méthy1-butyle),- nitrobenzaldéhyde (R est le groupe nitrophényle) ou vanilline (R désigne le groupe 3-méthoxy-4-hydroxyphényle). D'autres détails de l'invention sont donnés par l'exemple 30 suivant, dans lequel les rapports des solvants sont .exprimés en volume et les autres parties et proportions sont exprimées, en poids, sauf indication contraire. Exemple Lincomycine et 7-épilincomycine Partie A : D-galactose-diméthyldithioacétal 70 37499 5 2070143 5 On ajoute 25 g de méthanethiol à une solution de 25 g de D-galactose (I) dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré, refroidie à 0°C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et oû l'agite pendant 17 heures. L'addition de 250 ml d'éthanol provoque une cristallisation du D-*galac-10 tose-diméthyldithioacétal (X) qu'on recueille par filtration, qu'on lave et qu'on sèche. On obtient 13,5 g (rendement de 35 #) de D-galactose-diméthyldithioacétal (X) brut fondant à 157-159°C. Par recristallisation d'un gramme de cette substance dans le méthanol, on obtient 850 mg de D-galactose-diméthyldithioacétal 15 (2) fondant à 160-163°C, [ct]D = +6° (MeOH, c = 0,35). On rassemble les liqueurs-mères et on lés met de côté pour la partie B. On ajoute un excès de carbonate de plomb au filtrat alcoolique et on filtre le mélange. On concentre lé filtrat sous vide à un faible volume, ce qui engendre la formation de cristaux. Après re-20 froidissement, on recueille les cristaux, on les lave et on les sèche. Les cristaux bruts de D-galactose-diméthyldithioacétal (X) pèsent 7,7 g. Par recristallisation de ce produit dans le méthanol, on obtient 4,6 g de D-galactose-diméthyldithioacétal (X) fondant à 161-164°C. 25 Partie B : Méthyl-1-thio-a-D-galactopyranoside (Iï) Les liqueurs-mères provenant de la cristallisation du D-galac-tose-diméthyldithioacétal dans la partie i-1 sont concentrées. Ce résidu pesant 16,3 g est acylé de la manière usuelle avec 50 ml d'anhydride acétique et 50 ml de pyridine. Les acétates bruts, 30 pesant 20,7 g,sont chromatographiés sur 2,1 kg de gel de silice en utilisant un mélange de cyclohexane et d'acétate éthylique 70 37499 6 2070143 cOans le rapport 1:1' comme système de solvant. Après une première fraction de 4,4 litres, on recueille des fractions successives de 100 ml. On rassemble des fractions 52 à 67 et on les évapore à sec ; on obtient ainsi 4,6 g d'un 5 mélange d* acétate de métiiyl-1 -iiiio-a-D-galactopyranoside (II) et de D-galâctose-diméthyldithiaacétal (X). On dissout ce mélange dans 5G-ml die méthanol et on ajoute 14 gouttes d'une solution à 25 f° de mé'thylatê de sodium dans le méthanol. Au bout, de 50 minutes, on traite le mélange réactionnel avec -le produit "Dowex-50" 10 (H+), qui est: on. échangeur cationxque à base de polystyrène réticulé portant des groupes acide sulfohique sur le noyau, sous la forme acide„ jusqu'à neutralité,, puis on le chromatographie sur 500 g de gel de silice en utilisant comme système de solvant un mélange de chloroforme et de méthanol dans le rapport 2:1. 15 Après une première fraction de 650 inl, on recueille des fractions successives de 50 ml. On rassemble les fractions 16 à 26 et on les évapore à sec, ce qui donne le méthy1-1-thio—a-D—galacto-pyranoside (II). Partie C : Méthy1-6-0-(p-toluènesulfonyl)-l-thio-a-D-galacto-20 pyranoside (III) In procédant à 0°C, on ajoute 5,65 g de chlorure de tosyle (chlorure de p-toluènesulfonyle) à une solution de 6,0 g de méthyl-1-thio-a-D-galactopyranoside (II) dans 30 ml de pyridine. On maintient la solution à 0°C pendant environ 17 heures"et on 35 l'évaporé à sec sous vide. On agite le résidu avec de l'acide chlorhydrique dilué. On recueille par filtration les cristaux de méthyl-6-0-(p-toluènesuifonyl)-1-thio-a-D-galacto side (III) brut ÇHiOTs 0 III 50 70 37499 7 2070143 et on les sèche pour obtenir 5,54 g de substance fondant à 132— 142°C. On en recristallise une partie dans le méthanol. Le point de fusion du méthyl-6-0-(p-toluènesulfonyl)-1-thio-a-D-galactoside (III) montre qu'il dépend dans une large mesure de la vitesse de 5 chauffage. Lorsqu'il est chauffé à la vitesse de 2°C par minute, le méthyl-6-0-(p-toluènesulfonyl)-1-thio-a-D-galactoside (III) fond à 139-140°C et se fritte à 136°C. Son pouvoir rotatoire [a]^ dans la pyridine est de +183°, c = 1 ,0. Analyse : G fo H f S fo 10 Calculé pour CuH2007S : 46,14 5,53 17,60 Trouvé : 46,17 5,86 17,28 Partie D : 2,3,4-tri-0-acétate de méthyl-6-0-(p-toluènesulfonyl)-1 -thio-oc~D-galactopyranoside (IV) L'acylation de 4,54 g de méthyl-6-0-(p-toluènesulfonyl)-1-15 thio-a-D-galactoside (III) avec 13 ml de pyridine et 13 ml d'anhydride acétique à la température ambiante pendant 17 heures donne 4,9 g de 2,3,4-'t;ri-0-acétate de méthyl-6-0-(p-toluènesulfonyl)-1-thio-a-D-galactopyranoside (IV) de consistance vitreuse. Analyse : 20 Poids moléculaire calculé pour C20K26°10S2 ~ 490 Trouvé : M+ 490 (ion moléculaire, spectrométrie de masse). Partie E : 2,3,4-tri-0-acétate de méthyl-6-déoxy-6-ioâo-1-thio-a-D-galactopyranoside (V) ^ On chauffe dans une bombe en verre à 100°C pendant 7,5 heures une solution de 19,5 grammes de cristaux de 2,3,4-tri-0-acétate de méthyl-6-0-(p-toluènesuifonyl)-1-thio-a-D-galactopyranoside (IV) et 15 g d'iodure de sodium dans 200 ml d'acétone. Après refroidissement, le tosylate de sodium qui pèse 6,3 g (82 f>) est isolé 30 par filtration. L'acétone est chassée par distillation sous vide. Le résidu ainsi débarrassé de l'acétone est réparti entre du chlorure de méthylène et une solution diluée de bisulfite de sodium et chromatographié sur 1,1 kg de gel de silice en utilisant comme système de solvant un mélange de chloroforme et de méthanol (6:1). 35 Après une première fraction de 2,1 litres, on recueille des fractions successives de 50 ml. On rassemble les fractions 2 à 12 et on les évapore à sec, ce qui donne 9,29 g de 2,3,4-tri-0-acétate 70 37499 8 2070143 de méthyl-6-déoxy-6-iodo-1-thio-a-B-galactopyranoside (V) (51,2 #) de consistance vitreuse. Partie F : 2,3,4-tri-O-acétate de méthyl-6-déoxy-6-nitro-1-thio-ce-D-galactopyranoside (VIAc)' : CH2N02 On chauffe à 65°C (température du bain) pendant 18 heures une solution de 9,29 g de 2,3,4-tri-O-acétate de méthyl-6-déoxy-6-iodo-1-thio-a-D-galactopyranoside (V), 4,6 g de nitrite de sodium et 4»6 g de phloroglucinol dans 300 ml de diméthylfonaamide. On chasse le solvant par évaporation sous vide. Le résidu ainsi débarrassé du solvant est réparti entre du chlorure de méthylène et de l'eau. On fait passer la phase organique à travers 1,1 kg de gel de silice en utilisant pour l'élution un mélange de cyclo-hexane et d'acétone (2:1). Après une première fraction de 2,3 litres, on recueille des fractions de 50 ml. On rassemble les fractions 16 à 24 et on les évapore à sec, ce qui donne 1,13 g (14,8 fo) de cristaux de 2,3,4-tri-O-acétate de méthyl-6-déoxy-6-nitro-1-thio-a-D-galactopyranoside (VIAc) qui, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane technique, fond à 165-172°C. Analyse : C fo H fo ïï fo poids moléculaire Calculé pour C^H^NO^S : 42,75 5,24 3,83 365 Trouvé : 42,67 5,24 3,74 365 (M+) Partie G : Procédé b 70 37499 9 2070143 ÇHaNOz .OH / VIH SMe ^HOH CHNOz }^lJs I \UH / \|_|/ SMe OH VII 5 On met en suspension 2,19 g de 2,3,4-tri-O-acétate de méthyl-6-déoxy-6-nitro-1-thio-a-D-galactopyranoside (VIAc) dans 90 ml de méthanol et on ajoute en 5 minutes environ, sous atmosphère d'azote, 0,7 ml d'une solution méthanolique à 25 f> de méthylate de sodium. La dissolution est complète et le mélange 10 se montre basique au papier indicateur. La chromatographie en couche mince (chloroforme-méthanol, 6:1) montre l'hydrolyse en méthyl-6-déoxy-6-nitro-1-thio-a-D-galactopyranoside (VIH). On ajoute 1 ml d'acétaldéhyde et 0,2 ml d'une solution méthanolique de méthylate de sodium à 25 f°, puis, en 10 minutes, un supplément 15 d'un millilitre d'acétaldéhyde et trois gouttes de solution de méthylate de sodium. La solution méthanolique est traitée successivement avec deux portions de 10 g de résine "Dowex-50" (échan-geur cationique à base de polystyrène réticulé partant des groupes acide suifonique sur le noyau). Le méthanol est évaporé et le 20 résidu est chromatographie sur 1,1 kg de gel de silice en utilisant comme système de solvant un mélange de chloroforme et de méthanol à 6:1. Après une première fraction de 500 ml, on recueille des fractions successives de 10 ml. On rassemble les fractions 25 à 39 et on les évapore à sec, ce qui donne 470 mg (32,9 f>) 25 de cristaux de méthyl-6-déoxy-6-nitro-1-thio-a-D-galactopyranoside (VIH), M+ 239. On recueille les fractions 49 à 78 et on les évapore à sec, ce qui donne 547 mg (32,2 fo) de cristaux de méthyl-6-déamino-6-nitro-a-thiolincosaminide et son 7-épimère (VII), M+ 283. 70 37499 10 2070143 10 15 20 25 30 Procédé E En opérant comme décrit dans le procédé A, on condense les 470 mg de méthyl-6-déoxy-6-nitro-1-thio-a-D-galactopyranoside (VIH) du procédé A avec de l'àcétaldéhyde dans du méthanol en présence de méthylate de sodium. Après chromatographie, on obtient 280 mg de cristaux de méthyl-6—déamino-6—nitro—a-thiolincosaminide et de son "if-épimère (VII) (5.0,3 fi) • Partie H : Méthyl-a-thiolincosaminide et son 7-épimère (VIII) On dissout 220 mg de méthyl-6-déamino-6-nitro-l-thio-a-lincosaminide et de son 7-épimère (VII) provenant de la partie G dans 3 ml de tétrahydrofuranne, et on ajoute la solution à 200 mg d'hydrure de lithium-aluminium dans 5 ml de tétrahydrof uranne. On agite le mélange réactionnel pendant 0,5 heure à 20°C et on le chauffe au reflux pendant 0,75 heure en refroidissant. On ajoute quelques gouttes dreau et on filtre le mélange. L1évaporation du filtrat donne seulement 9 mg d'une huile. Le résidu de filtration est lavé convenablement avec de l'eau, puis lyophilisé. Il est ensuite chromatographie sur 20 g de gel de silice, en utilisant le méthanol comme solvant. Après une première fraction de 40 ml, on recueille des fractions successives de 2 ml. On rassemble les fractions 2 à 14 et on les évapore à sec, ce qui donne 14 mg d'une matière contenant le méthyl-a-thiolincosaminide et son 7-épimère (VIII). Partie I : Lincomycine (IXa) et son 7-épimère 35 IXa SMe Tout en refroidissant dans un. bain de glace et de méthanol, on ajoute 42 mg de chloroformiate d'isobutyle à une solution de 70 37499 2070143 63 mg (0,3 millimole) de chlorhydrate d'acide trans-1-méthy1-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxylique et 84 mg de triéthylamine dans 6 ml d'acétonitrile. On ajoute à cette solution une solution de 58 mg de méthyl-a-thiolincosaminide brut et de 'son 7-épimère 5 (VIII), préparés conformément à la partie B, dans 3 ml d'eau. Après agitation pendant une heure, on évapore le mélange réactionnel à sec, sous vide, et on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène. L'extrait au chlorure de méthylène, après filtration sur du sulfate anhydre de sodium, est. évaporé à sec, ce qui. donne 10 environ 100 mg de lincomycine brute. La lincomycine brute est chromatographiée sur 15 g de gel de silice en utilisant comme système de solvant un mélange de chloroforme et de méthanol (4:1). Après une première fraction de 40 ml, on rassemble des fractions d'un millilitre. Les fractions 2, 3 et 4 sont rassemblées et 15 évaporées à sec, ce qui donne un produit contenant à la fois la lincomycine et son 7-épimère. On rassemble les fractions 5 à 19 et on les évapore à sec, ce qui donne 6 mg de lincomycine brute sous la forme d'une huile. Cette huile est transformée en chlorhydrate et cristallisée dans de l'acétone aqueuse en donnant des 20 cristaux de chlorhydrate de lincomycine. En remplaçant lracétaldéhyde par d'autres aldéhydes, on obtient des composés de formule : R dans laquelle Ac désigne l'hydrogène ou le groupe trans-1-méthyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxacyle (PHA), Me est un groupe méthyle et R est le radical de l'aldéhyde RCH0. Ainsi, par exemple, le formaldéhyde donne le méthyl-6-déamino-6-nitro-8-nor-a-thiolincosa- 70 37499 12 2070143 minide, le méthy 1-8-nor-a-thiolin.cosaminide et la 8-nor-lincomycine; le propionaldéhyde donne le méthyi-6-déamino-6-nitro-&i-méthyl-a~ thiolincosaminide, le méthyl-8-méthyl-a-thiolincosaminide et la 8-méthyl-lincomycine (R = éthyle) et leurg'/'-épimères ; le butyral-5 déhyde donne le mé thyl-6-dé amlno-6-nitro-8-éthyl-g-thiolincosaminide, le méthyl-8-éthyl-a-thiolincosaminid.e et la 8-éthyl-lincomycine (R = propyle) et leurs 7-épimère:les 3-, 4- et 5-méthylhexanals donnent les méthyl-6-déamino-6-nitro-8-(1-, 2- et 3-méthylbutyl)-a-thiolincosaminides,les méthy 1-8-( 1 -, 2- et 3-méthylbutyl)-ci-10 thiolincosaminide^/et les 8-(1-, 2- et 3-méthylbutyl)-lincomycines (R = méthylpentyle) et leurs 7-épimères ; le benzaldéhyde donne le méthyl-6-déamino-6-nitro-7-déméthyl-7-phényl-a-thiolincosaminide, le méthy 1-7-déméthy 1-7-phényl-a-thiolincosami.nide et la 7-déméthyl-7-phényl-lincomycine (R = phényle) et leurs 7-épimères ; 15 le salicylaldéhyde donne le méthyl~6-déamino-6-nitro-7-déméthyl-7-(2-hydroxyphényl)-a-thiolincosaminide, le méthyl-7-déméthyl-7-(2-hydroxyphényl)-a-thiolincosaminide et la 7-déméthyl-7-(2-hydroxyphényl)-lincomycine (R = 2-hydroxyphényle) et leurs 7-épimères ; les tolualdéhydes donnent les méthyl-6-déamino-6-nitro-20 7-déméthyl-7—(o-, m- et p-tolyl)-oc-thiolincosaminides,les méthyl-7-déméthyl-7-(o-, m- et p-tolyl)-a-thiolincosaminides et les 7-déméthyl-7-(o-, m- et p-tolyl)-lincomycines (R = tolyle) et leurs 7-épimères ; les nitrobenzaldéhydes donnent les méthyl-6-déamino-6-nitro-7-méthyl-7-(o-, m- et p-nitrophényl)-a-thiolincosaminides, 25 les méthyl-7-déméthyl-7-(o-, m- et p-nitrophényl)-a-thiolincosa-minidegét les 7-déméthyl-7-(o-, m- et p-nitrophényl)-lincomyeines (R = nitrophényle) et leurs 7-épimères ; et la vanilline donne le méthyl-6-déamino-6-nit:po-7-méthy1-7-(3-méthoxy-4-hydroxyphényl)-a-thiolincosaminidele méthyl-7-déméthyl-7-(3-méthoxy-4-hydroxyphé-30 nyl)-a-thiolincosaminide et la 7-déméthyl-7-(3-méthoxy-4-hydroxy-phényl)-lincomycine (R - 3-méthoxy-4-hydroxyphényle) et'leurs - 7-épimères. En remplaçant le méthanethiol dans la partie A par l'éthane-thiol ou par un (alkyle inférieur)-mercaptan analogue,"on obtient 35 les composés correspondants dans lesquels Me est un groupe éthyle ou un groupe alkyle inférieur. Sa remplaçant la trans-1-méthy1-4-propylproline par d'autres 70 37499 13 2070143 acides L-2-pyrrolidin.ecarboxyiiqu.es -de formule: OH 10 15 20 25 (dans laquelle R* désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R" est un groupe alkyle inférieur), par exemple comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique ïï° 3 380 662, on obtient des composés de formule : R' OH XII SMe 30 35 dans laquelle Me est un groupe alkyle inférieur, R est un groupe alkyle inférieur, phényle, nitrophényle, hydroxyphényle, tolyle ou 3-méthoxy-4-hydroxyphényle, R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R" est un groupe alkyle inférieur. Tous les composés mentionnés ci-dessus dans lesquels Ac est un groupe L-2-pyrrolidine-carboxacyle sont doués d'activité antibactérienne comme la lincomycine et la 7-épilincomycine et peuvent être utilisés de la même manière que ces deux composés. On peut aussi les transformer en composés 7-déoxy-7-halogénés au moyen des procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 496 163, et obtenir ainsi des composés de formule : 70 37499 ,i* 2070143 5 (dans laquelle X désigne le chlore, le brome ou l'iode et Ac et Me ont les définitions données ci-dessus), composés qui sont également doués d'activité antibactérienne comme la lincomycine et la 7-épilincomycine et qui peuvent être utilisés de la même manière que ces deux derniers composés. 10 Les composés peuvent exister sous les formes protonées ou non protonées conformément au pH du milieu et existent sous la forme de sels d'addition d'acides qui sont stables et qui sont intéressants aux mêmes fins que les bases libres, avec les divers acides énumérés plus particulièrement dans les brevets précités. 70 37499 2070143 RBVEHMCATICHS 1. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule R AcNH SMe dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur ayant plus de deux 10 atomes de carbone, phényle, hydroxyphényle, méthoxyphényie, nitro-phényle ou tolyle, Me est un groupe alkyle inférieur, 2 est un groupe hydroxy, un atome de chlore, de brome ou d'iode et Ac désigne l'hydrogène ou un radical acyle de formule : 15 dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R" est un groupe alkyle inférieur, ainsi que leurs sels 20 d'addition d'acides. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le .fait que Ac désigne l'hydrogène. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que Ac est un radical acyle comme défini dans la revendi- 25 cation 1. 4. Procédé de préparation de composés de formule : 70 37499 16 2070143 R AcNH SMe (dans laquelle R est le radical d'un aldéhyde RCHO, Me est un groupe alkyle inférieur et Ac désigne l'hydrogène ou un groupe carboxacyle), caractérisé par le fait qu'il consiste a faire réagir un composé de formule : 10 Ac'O OAc' (dans laquelle Ac' désigne l'hydrogène ou un groupe carboxacyle protecteur et Me est un groupe alkyle inférieur) avec un. aldéhyde 15 de formule RCHO dans des conditions effectuant une condensation du type aldol pour former un composé de formule : R OH NOs 20 SMe (dans laquelle M® est un groupe alkyle inférieur et R est le radical 70 37499 17 2070143 de l'aldéhyde RCHO), à soumettre le composé résultant à une réduction à l'hydrure de lithium et d'aluminium pour former un composé de formule : NH OH SMe (dans laquelle R et Me ont les définitions données ci-dessus et Ac est un groupe carboxacyle), et à effectuer 1'acylation avec 10 un agent d'acylation du type d'un acide carboxylique,