FR 2100646 A1 19720324 FR 7117040 A 19710511 71 17040 1 2100646 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 6,6-diméthyl-9-(alkyl inférieur)-9-azabicyclo[3«5.1]nonane-3 Les dérivés de 6,6-diméthyl-9-(alkyl inférieur)-9~azabicyclo-[3.3.l]nonane-3a et/ou 30-ol selon la présente invention sont représentés par la formule (I) : CH„ .R 'R" X ( I ) [oïi R1 et R^" sont des radicaux alkyle inférieurs ; chacun des sym-2 *5 "boles R et R représente un radical phényle pu thiényle ; Y est un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou alcanoyloxy inférieur ; 10 et X est un reste aniohique d'un acide acceptable du point de vue pharmaceutique]. La Demanderesse vient de trouver que les composés d'ammonium quaternaire (I) selon la présente invention sont utiles comme antispasmodiques et/ou agents anti-ulcère . Les composés de la présente 15 invention se caractérisent par leur puissante activité anti-cholinergique périphérique. En particulier, les composés de la présente invention du type glycolate, dans la formule desquels Y est un radical hydroxyle, ont l'activité anti-spasmodique et anti-ulcère la plus puissante. Par exemple, l'iodure d ' a,a-di-20 (2-thiényl)-glycolate de 6,6,9,9-tétraméthyl-9-azoniabicyclo[3.3.1]-non-3a-yle présente une activité anti-cholinergique qui représente environ 22 fois celle du butylbromure de scopolamine. Lorsqu'on effectue un examen en utilisant un iléon isolé du cobaye, l'activité anti-cholinergique (DEcn) du composé,qui supprime 50 76 des contrac- _Q 25 tions provoquées par l'acétylcholine ,est de 2,2 x 10 g/ml, alors —8 que la En outre, lorsqu'on immerge des souris mâles durant 16 heures jusqu'à la profondeur de leur appendice xiphoïde dans de l'eau à 71 17040 2100646 24°C, après l'injection sous-cutanée d'un composé d'essai, l'activité anti-ulcère de l'iodure d' a,a-di-(2-thiényl)~glycolate de 6,6,9»9-tétraméthyl-9-azoniabicyclo[3.3. l]non-3 15 Les effets secondaires des composés de l'invention, comme la mydriase et la soif, sont relativement moindres que ceux du butylbromure de scopolamine. En outre, les composés de la présente invention n'exercent pratiquement pas d'activité anti-cholinergique centrale. Par exemple, lorsqu'on les injecte par voie intra-20 péritonéale à une dose de 30 mg par kg à des souris mâles, les composés ne montrent ni activité anti-trémorine, ni activité anti-physostigmine. La toxicité des composés selon la présente invention est considérablement faible. La toxicité aiguë (DL^q) de l'iodure de 25 a,a-di-(2-thiényl)-glycplate de 6,6,9,9-tétraméthyl-9-azoniabicyclo-[3.3.1]non-3f-yle est, par administration orale supérieure à 2000 mg/kg. Selon la présente invention, on peut préparer un composé de formule (I) en faisant réagir une aminé tertiaire de formule 30 (II) : ( II ) 71 17040 2100646 12 3 [où R , R , R et Y ont le sens défini ci-dessus] avec un composé de formule (III) : R4 - X [où R4 et X ont le sens défini ci-dessus], 5 On obtient aisément le composé de départ (II). Par exemple, on peut le produire en condensant l'a,a-âiméthyl-glutaraldéhyde, l'acide acétone-dicarboxylique et une alkylamine .inférieure, en réduisant la 6,6-diméthyl-9-(alkyl inférieur)-9-azabicyclo[3.3.1]-nonane-3-one résultante, puis en chauffant avec un composé de 10 formule : R2 ,^C(Y)-C00dE_ R «—" f 2 *5 Loù R , R et Y ont le sens défini ci-dessus] en présence de sodium métallique, 15 Les exemples préférés du composé de départ (III) sont des halogénures d'alkyles (par exemple l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle, l'iodure de butyle, le bromure de méthyle, le bromure d'éthyle), les esters d'acides alcane-sulfoniques (par exemple le méthanesulfonate de méthyle, le méthanesulfonate d'éthyle, l'éthane-20 sulfonate d'éthyle), les esters d'acides sulfoniques aromatiques (par exemple le p-toluènesulfonate de méthyle, le p-toluène-sulfonate d'éthyle, le benzènesulfonate de méthyle), et les esters de l'acide sulfurique (par exemple le sulfate diméthylique ou le sulfate diéthylique). 25 On peut effectuer la préparation du composé d'ammonium quaternaire (I) en faisant réagir dans un solvant inerte les composés (II) et (III) à 1a température ambiante ou par chauffage à une température de 50° à 80°G, Par exemple, l'acétonitrile et l'acétone conviennent bien comme solvant pour la réaction. En 30 variante, on peut effectuer la réaction sans faire appel à un tel solvant lorsqu'on utilise un excès du composé (III) par rapport au composé (II). Dans ce dernier cas, le composé (III) joue également le rôle du solvant pour la réaction. Lorsqu'on utilise un halogénure d'alkyle comme composé de départ (III), on préfère 35 effectuer la réaction dans un récipient bien clos. Par ailleurs, lorsqu'on utilise un ester d'un acide alcane-sulfonique ou bien un ester d'acide sulfonique aromatique comme composé (III), 71 17040 4 2100646 on peut effectuer de préférence la réaction en présence d'un iodure de métal alcalin (par exemple l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium) comme catalyseur. On peut incorporer le composé (I)ainsi obtenu dans une prépa-5 ration pharmaceutique de concert ou en mélange avec un excipient pharmaceutique qui convient pour une administration entérale ou parentérale. Il convient de choisir des excipients qui ne réagissent pas avec le composé (I). La gélatine, le lactose, le glucose, le chlorure de sodium, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, 10 une huile végétale, l'alcool benzylique et les gommes conviennent bien. On peut utiliser d'autres excipients médicinaux connus. La préparation pharmaceutique peut être, par exemple, une forme solide dosée comme un comprimé, un comprimé enrobé, une pilule ou une capsule; ou bien une forme liquide dosée comme, par exemple, une 15 solution, une suspension ou une émulsion. La préparation pharmaceutique peut être stérilisée et/ou peut contenir des adjuvants, comme un agent de conservation, de stabilisation, de mouillage et/ou d'émulsionnement. La préparation pharmaceutique peut contenir d'autres substances intéressantes 20 du point de vue thérapeutique. Des modes pratiques, et actuellement préférés, de réalisation de la présente invention sont présentés à titre illustratif, mais nullement limitatif, dans les exemples suivants : Exemple 1 25 On dissout 0,9 g d'a,a~diphénylglycolate de 6,6,9-triméthyl- 9-azabicyclo[3.3.l]non-3a-yle dans 10 ml d'acétonitrile. On ajoute 10 ml d'iodure de méthyle à la solution. On laisse la solution reposer à la température ambiante durant 10 jours dans un récipient bien clos. On recueille par filtration les cristaux qui 30 ont précipité, puis on les lave avec un mélange de méthanol et d'éther. On obtient sous forme de prismes incolores 0,69 g d'iodure d'a,a-diphénylglycolate de 6,6,9,9-tétraméthyl-9-azoniabicyclo-L 3.3.1 ]non-3a-yle. Le rendement est de 56,2 -,o. Le point de fusion se situe à 123°-124°C (avec décomposition). 35 Analyse : C ['> H /' N ^ I Calculé pour CggH^MO^I CH^OH 57,14 6,75 2,47 22,36 Trouvé 57,46 6,85 2,32 22,21 71 17040 5 2100646 Exemple 2 On dissout 0,9 g d'a,a-diphénylglycolate de 6,6,9-triméthyl-9-azabicyclo"3.,3.1 jnon-3P-ylê dans 10 ml d'acétonitrile. On ajoute à la solution 10 ml d'iodure de méthyle. On laisse la solution 5 reposer à la température ambiante durant 10 jours dans un récipient bien clos. On recueille par filtration les cristaux qui ont précipité, puis on les lave avec un mélange de méthanol et d'éther. On obtient, sous forme de prismes incolores, 0,64 g d'iodure d1 a,a-diphénylglycolate de 6,6,9,9-tétraméthyl-9-azoniabicyclo-10 [3.3.1]non-3P-yle. Le rendement est égal à 52,2 Le point de fusion se situe à 225°-226°C (avec décomposition). Analyse : - C Calculé pour CggH^NO^I 58,31 6,40 2,62 23,70 Trouvé 58,21 6,52 2,61 24,27 15 Exemple 3 On dissout 9,1 g d'a,a-di-(2-thiényl)-glycolate de 6,6,9-triméthyl-9-azabicyclo[3.3.l]non-3a-yle dans 100 ml d'acétonitrile. .On ajoute à la solution 100 ml d'iodure de méthyle. On laisse la solution reposer à la température ambiante durant un mois dans 20. un récipient bien clos. On recueille par filtration les cristaux qui ont précipité, on les lave à l'éther puis on les recristallise dans du méthanol. On obtient, sous forme d'aiguilles de couleur orangé pâle, 9,5 g d'iodure d'a,a-di-(2-thiényl)-glycolate de 6,6,9,9-tétraméthyl-9-azoniabicyclo[3.3.1]non-3«-yle. Le rendement 25 est égal à 73 Le point de fusion se situe entre 108° et 110°C (avec décomposition). Analyse i C 5= H $ N S ^ I -*> Calculé pour C22H30ïï03S2I CH50H 47,66 5,91 2,42 11,07 21,90 Trouvé 47,53 5,71 2,76 11,56 22,10 30 Lorsqu'on soumet les cristaux bruts provenant du mode opé ratoire précité à une recristallisation effectuée dans un mélange 1:1 d'éthanol et d'eau au lieu d'une recristallisation dans le méthanol, on obtient des plaques incolores. Le point de fusion ae situe à 202°-203°C (avec décomposition). 35 faalwfl : G fo H % K # S I * - Calculé pour X322H30N03S2I 48,26 5,52 2,56 11,71 23,18 Trouvé 48,62 5,59 2,38 12,10 22,73 71 17040 6 2100646 Exemple 4 On dissout 9,1 g d'a,a-di-(2-thiényl)-glycolate de 6,6,9-triméthyl-9-azabicyclc[3.3.1]non-30-yle dans 50 ml d'acétonitrile. On ajoute à la solution 50 ml d'iodure de méthyle. On laisse la 5 solution reposer à la température ambiante durant 1 mois en récipient bien clos. On recueille par filtration les cristaux qui ont précipité, on les lave à l'éther puis on les fait recristalliser dans du méthanol. On obtient sous forme de prismes incolores 10,6 g d'iodure d'a,a-di-(2-thiényl)-glycolate de 6,6,9,9-tétraméthyl-10 9-azoniabicyclo[3.3.1]non-3P-yle. Le rendement est égal à 86 •£. Le point de fusion se situe à 209°-210°C (avec décomposition). Analyse : C?» H 3 N % S ?£ I % 15 Exemple 5 On mélange 0,9 g d'a,a-di-(2-thiényl)-glycolate de 6,6,9-triméthyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-33-yle avec 10 ml d'iodure de méthyle. On chauffe le mélange à 60°C durant 14 heures en récipient bien clos. On concentre le mélange réactionnel à siccité sous 20 pression réduite. On lave à l'éther le résidu ainsi obtenu, puis on le fait recristalliser dans du méthanol. On obtient sous forme de prismes incolores 0,22 g d'iodure d'a,a-di-(2-thiényl)-glycolate de 6,6,9,9-tétraméthyl-9-azoniabicyclo[3.3.1]non-3P-yle. Le rendement est égal à 17,7 $. Le point de fusion se situe à 209°-25 210°C (avec décomposition). Exemple 6 On dissout 0,9 g d'ce,a-diphénylglycolate de 6,6-diméthyl-9-n-butyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3a-yle dans 10 ml d'acétonitrile. On ajoute à la solution 10 ml d'iodure de méthyle. On laisse la 30 solution reposer à la température ambiante durant 9 mois en récipient bien clos. On concentre la solution réactionnelle à siccité sous pression réduite. On lave à l'éther le résidu ainsi obtenu. On obtient 0,98 g d'iodure d'a,a-diphénylglycolate de 6,6,9-triméthyl-9-n-butyl-9-azoniabicyclo[3.3.1 ]non-3 . Une recristallisation du produit dans un mélange de méthanol et d'éther donne des prismes incolores. Le point de fusion se situe entre 187° et 189°C (avec décomposition). Trouvé Calculé pour C„„H_nN0_SoI 48,26 22 30 3 2 48,26 5,52 2,56 11,70 23,18 48,30 5,31 3,02 12,07 23,13 71 17040 7 2100646 Analyse : C fo H H" °/° I ï<> Calculé pour C2gH^QÏÏ03I 60,30 6,98 2^43 21,98 Trouvé ' 59,84 6,89 2,90 22,51 Exemple 7 5 On dissout 1,8 g d'a,a-diphénylglycolate de 6,6,9-triméthyl- 9-azabicycloL3.3.1]non-3P-yle dans 10 ml d'acétonitrile. On ajoute à la solution 10 ml d'iodure d'éthyle. On chauffe la solution au reflux durant 10 heures au bain-marie. On concentre la solution réactionnelle à siccité sous pression réduite. On lave à l'éther 10 le résidu ainsi obtenu. On obtient 0,2 g d'iodure d'a,a-diphényl-glycolate de 6,6,9-triméthyl-9-éthyl~9-azoniabicyclo[3.3.l]non-3f3-yle. le rendement est égal à 8 $. Une recristallisation du produit dans un mélange de méthanol et d'éther donne des prismes incolores. Le point de fusion se situe à 220°-221°C (avec décom-15 position). Analyse : C # . H % E % I Calculé pour C^H^gîFO^I 59,01 6,60 2,55 23,09 Trouvé 59,18 6,59 2,91 23,59 Exemple 8 20 On dissout 1,5 g d'oc,a-diphénylglycolate de 6,6,9-triméthyl- 9-azabicyclo[3.3.l]non-3P-yle dans 10 ml d'acétonitrile. On ajoute à la solution 1,5 g de para-toluène-sulfonate de méthyle et de faibles quantités d'iodurg&e potassium. On chauffe la solution au reflux durant 6 heures, puis on la laisse reposer à la température 25 ambiante durant 16 heures environ. On recueille par filtration les cristaux qui ont précipité, puis on les lave au benzène. On obtient 0,6 g de para-toluène-sulfonate d'a,a-diphénylglycolate de 6,6,9,9-tétraméthyl-9-azoniabicyclo[3.3. l]non-3|3-*yle. Le rendement est égal à 27,2 fi, La recristallisation du produit dans l'éthanol 30 donne des prismes incolores. Le point de fusion se situe entre 230° et 232°C (avec décomposition). Analyse : C % H % HT ^ S ^ Calculé pour C^H^HOgS 68,37 7, 13 2,4-2 5,53 Trouvé 68,92 7,09 2,38 5,57 35' Exemple 9 On dissout 1,82 g d'a,a-diphénylacétate de 6,6,9-triméthyl-9-azabicyclo[3.3.l]non-3«-yle dans 20 ml d'acétonitrile. On ajoute 71 17040 8 2100646 20 ml d'iodure de méthyle à la solution. On laisse la solution reposer à la température ambiante durant 10 jours en récipient bien clos. On recueille par filtration les cristaux qui ont précipité, puis on les fait recristalliser dans du méthanol. On obtient sous 5 forme de prismes incolores 1,71 g d'iodure d'a,a-diphénylacétate de 6,6,9,9-tétraméthyl-9-azoniabicyclo[3.3.1 ]non-3 Analyse : C % H fo N % 1% 10 Calculé pour C 60,11 6,59 2,59 24,43 Trouvé 60,27 6,63 2,64 24,75 Exemple 10 On dissout 1,82 g d'a,a-diphénylacétate de 6,6,9-triméthyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3P-yle dans 20 ml d'acétonitrile, et l'on 15 ajoute 20 ml d'iodure de méthyle à la solution. On laisse la solution reposer à la température ambiante durant 10 jours dans un récipient bien clos. On concentre la solution réactionnelle à siccité sous pression réduite. On lave à l'éther le résidu ainsi obtenu. On obtient 1,46 g d'iodure d'oc,a-diphénylacétate de 6,6,9,9-20 tétraméthyl-9-azoniabicyclo[3.3.1]non-3p-yle. Le rendement est égal à 58,4 La recristallisation du produit dans le méthanol donne des aiguilles incolores. Le point de fusion se situe à 207°-208°C (avec décomposition). Analyse : C % H $ N ^ I £ 25 Calculé pour Co Exemple 11 On dissout 0,56 g d'a-propionyloxy-a,a-diphénylacétate de 6,6,9-triméthyl-9-azabicyclo[3.3.l]non-3P-yle dans 10 ml d'acéto-30 nitrile. On ajoute à la solution 3,5 g d'iodure de méthyle. On laisse la solution reposer à la température ambiante durant un mois dans un récipient bien clos. On recueille par filtration les cristaux précipités et on les lave à l'éther. On recristallise les cristaux dans du méthanol aqueux à 70 71 17040 9 2100646 193°-194°C, (avec décomposition) «, Analyse : C ?» H 5» I % Calcule pour H^O 56,86 6S58 2,29 21,21 Trouvé 57f 29 6,55 2,21 20,98 5 Exemple 12 On dissout 93 mg d 'a-bu.tyryloxy-a:,a~di~(2-thién2rl)^acétate de 6,6,9-triméthyl~9-azabicyclo[3e3«13non=3P-yl® dans 5 ml d'acétonitrile. On ajoute à la solution 0,6 g d'iodur® de méthyle« On laisse la solution reposer durant un mois à la température ambiante 10 dans un récipient bien clos. On ajout® à la solution réactionnelle une faible quantité d'éther, et l'on recueille par filtration les cristaux qui ont précipité. On fait recristalliser ces cristaux dans du méthanol aqueux à 70 $. On obtient sous forme de prismes incolores 80 mg diodure d 1 a-butyryloxy-a, a«=di- ( 2-thiényl) -acétate 15 de 6,6,9,9-tétraméthyl-9-azoniabicyclo[3.3.1]non-3P-yle» le rendement est égal à 64 #. Le point de fusion se situe à 208°-209°C (avec décomposition). Analyse : C i<> H $ ÎT °/<> Calculé pour C2gH3gN0^S2Î ^0 48s90 6^00 2P19 20 Trouvé ' 499 13 5,98 2,61 71 17040 2100646 REVENDICATIONS 1. Dérivé de 6,6-diméthyl-9-alkyl-9-azabicyclo[3«3«1Jnonane-3-ol, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule : X® *î 4 2 5 où R et R sont chacun un radical alkyle inférieur ; R et R 5 sont chacun un radical phényle ou thiényle ; Y est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou alcanoyloxy inférieur ; et X est un reste anionique d'un acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 10 que R1 et R4 sont des radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; Y est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou alcanoyloxy ayant 2 à 4 atomes de carbone. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R4 sont chacun un radical méthyle, R2 et r' sont chacun 15 un radical phényle ou thiényle ; et Y est un radical hydroxyle. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est un anion choisi dans le groupe constitué par un ion halogénure (par exemple iodure ou bromure), un ion alcane-sulfonate (par exemple méthane-suifonate ou étbane-sulfonate), un ion aryl- 20 suifonate (par exemple para-toluène-sulfonate ou benzène-suifonate) et un ion alkyl-sulfate (par exemple méthyl-sulfate ou éthyl-sulfate). 5. Composé selon 1>- revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R4 sont chacun an radical méthyle ; R2 et R^ sont chacun 25 un radical 2-thiényle ; et X est un ion iodure ou para-toluène-sulfonate. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 14 2 3 que R et R sont chacun un radical méthyle ; R et R sont chacun un radical phényle ; et X est un ion iodure ou para-toluène- 30 sulfonate. 71 17040 2100646 7. Procédé pour préparer un composé représenté par la formule : CH, X® l4 r 1 4 ,où E et R sont chacun un radical alkyle inférieur, chacun 2 3 des radicaux R et E est un radical phényle ou thiényle ; Y est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou alcanoyloxy inférieur ; et X est un reste acide acceptable du point de vue pharmaceutique] fcaractérisé en ce qu'on fait réagir une aminé tertiaire de formule : CH, °V ^ 2 3 \ \ / [où E , R , E et Y ont le sens défini ci-dessus] avec un composé 10 de formule 4 R - X [où E^ et X ont le sens défini ci-dessus], , 8. Procédé delon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à la température ambiante, ou bien en 15 chauffant à 50°-80°C, si nécessaire, en récipient bien clos ou bien en présence d'un iodure de métal alcalin.