FR 2070140 A1 19710910 FR 7037388 A 19701016 70 37388 1 2070140 La présente invention a trait à des dérives de diarylméthane de la formule générale dans laquelle R-^ représente un atome d'halogène, un groupe ni-5 tro ou trifluorométhyle, Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe aicoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur ou dial-coylaminoalcoyle inférieur, S-^ représente un atoms d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur-carbonyle, R^ et R^, pris seuls, • -représentent un groupe alcoxy "inférieur, ou, pris "ensemble, 1G un groupe alcoyiène inférieur-aioxy, ou, lorsque R.-, représente un .~rcupe alcoxy infërieur-carbonyle, pris ensemble, un groupe oxo, A représente un grape phényle, halogénophényle. ou pyridyl^ et 3 représente un groupe carbonyle ou méthylène, de même cu'à des sels d'addition d'acide de composés basiques de la 15 formule I. L'expression "aicoyle inférieur" désigne un groupe hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée avec 1 à 4 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthvle, n-propyle, isobutyle etc. L'expression "hydroxyalcoyle inférieur" désigne des groupes aicoyle avec 2 à 20 3 atomes de carbone qui sont substitués par un groupe hydroxy, tels que les groupes 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle etc. Le terme "dialcoylaminoalcoyle inférieur" désigne des groupes aicoyle contenant 2 à 3 atomes de carbone, qui portent un atome d'azote substitué par deux groupes aicoyle avec 1 à 4 atomes de carbone, tels que les 25 groupes diéthylaminoéthyle, diméthylaminopropyle etc. Lrexpression "alcoxy inférieur"- prise seule ou dans la combinaison "alcoxy ïn-férieur-carbonyle"- désigne un groupe alcoyloxy avec 1 à 4 atomes de carbone tels que les groupes méthoxy, éthoxy etc. L'expression BAD ORIGINAL 70 37388 2 2070140 ±K£êr±.&m-&±ôxyw désigne un groupe de la formule-O-al-coylene-C—Sans lequei le groupe alcoylène est à chaîne droite ou ramifiée et comprend 2 â 6 atomes de carbone. L'expression "hydro-xyalccxy inférieur" désigne un groupe alcoxy avec 2 à 6 atomes de 5 carbone substitué par un groupe hydroxy. Sauf autre indication, le terme "halogène" désigne-les 4 halogènes, à savoir le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Parmi les composés de la formule I, on préfère les composés dans lesquels R^ représente un atome d'halogène (en particulier le 10 chlore ou le "brome) ou un groupe nitro. R£ es^ ^-e préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxyéthyle, diméthylamino-éthyle ou diéthylaminoéthyle. A représente de préférence un groupe phényle, o-halogénophényle (en particulier le groupe o-chlorophényle ou le groupe o-fluorophényle) ou le groupe 2-pyridyle, et R^ et R^ 15 représentent avantageusement, pris seuls, un groupe méthoxy ou éthoxy, ou, pris ensemble, un groupe, éthylènedioxy ou oxo. Lorsque R-^ désigne, un groupe alcoxy carbonyle inférieur, il désigne de préférence, un groupe méthoxycarbpnyie eu éthoxycarbonyle. Gomme exemples représentatifs des composés préférés de la 2t, formule 1, on peut citer: le |[ (2-benzûyl-4-chloropïiényl)méthylcarbamoyl]méthyljcarbamate de méthyle; le -jj (2-benzoyl-4-nitr.ophényl}méthylcarbamoyl]méthyljcarbamate de méthyle;. 25 le jj^/4-chloro-2- (o—fluorobenzoyl )phényljméthy Icarbamoyl ]méthylj car-bamate de méthyle; ■ le 2-amino-4'-ehloro-2'-(a,a-diéthoxybenzyl)-K-méthylacétanilide; la N-[4-chloro-2- (a ,a-diméthoxybenzyl )phényl]-îT-méthyléthylènedia-mine; 30 le |[/2-(o-chlorobenzoyl)-4-nitrophényl/&iéthylcarbamoyl]méthylj car-bamate de méthyle. Le procédé pour la préparation, de composés de la formule I et de sels d'addition d'acides de composés basiques de la formule I selon l'invention est caractérisé en ce que 35 a) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle Rj représente® ta© gprtaiape âleoxy inférieur-carbonyle, on traite un composé la foranîle géaerale 70 37388 3 2070140 COOR, II dans laquelle S^, R„, A et 3 ont la même signification que dans la formule T et Rg représente un groupe' aicoyle inférieur et un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou hydroxy-alcoxy 5 inférieur, avec un ttcide aqueux ou, lorsque représente un groupe alcoxy t inférieur, dans des ccnditions anhydres avec un acide et un aleanol inférieur ou, lorsque R^ représente un groupe hydroxy-alccxy inférieur, dans des "conditions anhydres avec un acide ou 10 b) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle R^ représente un groupe alcoxy inférieur-carbonyle, on traite un composé de la formule générale III 15 dans laquelle R-, , R„, R,, RK et A ont la même signification -L d. h s- que dans la formule I, * . ■ avec un compose de la formule générale X—B—CH2—Î,'!I—CC—CRg 17 20 dans laquelle B a la même signification que dans la formule I et Rg a la même signification que dans la formule II, et X représente un atome d'halogène, J* BAD ORIGINAL 7 70 37388 4 2070140 OUI c) pour la préparation d1 un composé le la formule I, dans laquelle R-, représente un atone cl ' hvdrofrène, on élimine le groupe protecteur'* d'un composé de la formule générale Ta dans laquelle R-^, Rg, B et A ont la même signification que dans la formule I, Rg et Rc représentent, pris seuls, un groupe alcoxy inférieur, ou, pris ensemble, un groupe «.Icoylëne infé-rieur-dioxy, et Y représente un atome d'azote protégé par un 10 groupe séparable, ou d) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle B représente un groupe carbonyle et R^ représente un groupe aicoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur ou dialcoylamino-alcoyle infé- 15 rieur, on traite un composé correspondant de la formule I, dans laquelle 3 représente un groupe carbonyle et R^ représente un atome d'hydrogène, avec un agent d'alcoylation, drhydroxyalcoylation ou de dialcoylaminoalcoylation correspondant, ou e) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle 2G R^ et Rej, pris ensemble, représentent un groupe oxo, on scinde dans des conditions acides le groupe cétal dans un composé correspondant de la formule I, dans laquelle R^ et R^, pris seuls, représentent un groupe alcoxy inférieur ou, pris ensemble,- un groupe alcoylène-dioxy inférieur, ou 25.f) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle Rj représente un atome d'hydrogène, on traite un composé de la formule générale 70 37388 5 2070140 I2 N—B —CH2—-Z VI dans laquelle R^, R^, A et 3 ont la même signification que dans la formule I et-Rg et R^ ont la même signification que dans la formule V, et Z représente le radical acide d'un ester réactif,' 5 avec de l'ammoniac ou . g) pour la préparation d'un sel d'addition d';açide d'un composé basique de la formule I, on traite une base libre correspondante avec un acide inorganique ou organique. 10 Selon une première variante du procédé, on peut préparer des composés de la formule I, dans laquelle R^ représente un groupe alcoxy inférieur-carbonyle," à partir de dérivés de benzodiazépine de la formule II ci-dessus. •Lorsqu'on traite un composé de la formule II pendant un temps 15 court à température élevée (par exemple 80°-) avec un acide aqueux, par exemple avëc de l'acide chlorhydrique 4 à 8îtf etc, on obtient un composé de la formule I dans laquelle R^ représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur et R^ et Rc, pris ensemble, représentent un groupe oxo. 20 Lorsqu'on utilise comme substance de départ un composé de la formule II, dans laquelle R^ représente .un groupe alcoxy inférieur (par exemple le_ 5-éthoxy-7-chloro-l,2,3,5^-tétrahydro-l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin^4-earboxylate de méthyle) et lorsqu'on traite celui-ci dans un alcanol inférieur anhydre avec un acide 25 anhydre tel que l'acide chlorhydrique etc, on obtient un composé de la fôrmule I, dans laquelle ■ R^ représente un groupe alcoxy inférieur-carbonyle et R^ et R^ rëprésentent chacun un groupe alcoxy inférieur. Selon la nature du groupe alcoxy inférieur R^ dans le produit de départ de la formule II et de 1'alcanol inférieur employé, on peut aboutir de cette façon-à des composés de 1& foi-.';".. laoueUe H, et R_ représentent des groupes alcoxy ici*-'ri •' 4 ? ques Gra différents» lorsqu'on utilise comme produit de départ un conpc:-5 formule II, dans laquelle R^ représente un groupe hydro inférieur-, et lorsqu'on le traite dans des conditions trJ . un acide (par exemple l'acide chlorhydrique), en employant vant de préférence 1'alcoylèneglycol inférieur correspond radical R ou un solvant organique inerte'dans-les cor.-:j - : 1C réaction', on obtient comme produit réactionnel un composé formule I dans laquelle R^ représente un groupe alcoxy inf-f: : carbonyle et R^ et R^, pris ensemble, représentent un grou^ coyiène inf érieur-dioxy, tel que le ^2-[4-chloro-K-méthyl-2.-. phényï-l,3-âioxblan-2-yl")anilino]ethylj càrbamat'e de méthyle. 15 Lorsque, dans les deux modes d'exécution cités en d-?---- lieu, des quantités même très petites d'eau sont présentes, -obtient -au moins comme produit secondaire- des. composés ■ mule I, dans laquelle R^ représente un groupe alcoxy infl'i':" bohyle, et R^ et E,_, pris' ensemble, représentent un groupe : 2C Selon une deuxième' variante du procédé, on peut pr- des composés de la formule I-, dans laquelle R^ représente u.-alcoxy inférieur-carbonyle, en traitant un composé de la -fc-.. avec un' composé de la formule IV ci-dessus. Comme composés formule' III, on utilise, par exemple, le 5-chloro-2-méthylt 25 benzophénone-diéthylacétâl, la 5-chloro-2-méthylaminobenzop/ la 2-amino-21-fluoro-5-nitrobensophénone, la 2-amino-2.'-cM nitrobenzophénone, la 2-amino-5-chlorobenzophénone etc. Le ev.. X de la formule IV représente un atome d'halogène qui se sép; me groupe sortant lors du traitement avec le composé de l-'--30 de préférence le chlore, le brome ou l'iode. Les condition./ tionnelles pour le traitement des composés des formules III" dépaident en psmar ïai cfe la nature du composé de la formule 17. Lorsqu'on utilise un composé de la'formule IV, dans la— B représent e "un groupe carbonyle (par exemple le chlorure te le composé de la formule III en présence d'un solvant orjro"-.-' approprié et d'une base: avec refroidissement et agitation 1er.-. BA3D ORIGiNAUj 1.1 % • i'-ft ^ ; ' 70 37388 n i 2070140 avec le composé mentionné de la formule IV et on agite le mélange lorsque 1'addition est terminée encore pendant quelques temps (par exemple pendant 1 à 15 heures) à la température ambiante. a cet effet, on utilise comme solvant par exemple un hydrocarbure chloré 5 tel que le chlorure de méthylène et comme base par exemple le bicarbonate de sodium qui peut être mis en oeuvre sous forme d'une solution aqueuse et/ou sous forme solide. L'isolement du composé obtenu de la formule I se fait par élaboration du mélange réactionnel de la manière habituelle. Selcn un autre mode d'exécution, on peut 3_q dissoudre ou suspendre le composé de la formule III par exemple dans un hydrocarbure chlore tel que le chlorure de méthylène, on peut ajouter le composé mentionné de la formule IV et on peut évaporer lentement le mélange après additic-n de petites quantités (en général de quelques gouttes) d'un solvant aprotique polaire tel que le di-15 méthylfcrmarrtide; comme résidu il reste le composé désiré de la formule I» Lorsqu'on utilise un composé de la formule IV, dans laquelle S représente un groupe méthylène, le traitement de celui-ci avec le procuit de départ de la formule III peut se faire en présence 20 d'une base dans un solvant organique inerte. Comme bases appropriées à cet effet on peut citer des bases inorganiques telles que l'acétate de sodium, mais aussi des bases organiques telles que la tri-éthylamine, la pyridine etc. Comme solvants appropriés on peut citer par exemple des alcanols inférieurs (tels que le méthanol^ l'éthanol, 25 le propanol etc), des hydrocarbures aromatiques (tels que le benzène, le toluène, le xylène etc), des éthers à chaîne ouverte ou des éthers cycliques (tels que l'éther diéthylicue, le téirahydro-furane, le dioxane etc), de même que des amides (tels que le di-méthylformamide etc). Lorsqu'on utilise un composé de la formule IV 30 dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome, il peut être avantageux d'ajouter au mélange réactionnel de l'iodure de sodium pour échanger l'atome de chlore ou de brome contre 1'atorne d'iode plus réact il .l • La température réactionnelle se situe avantageusement entre environ la température ambiante et la température 35 de reflux du mélange réactionnel, avantageusement dans le domaine supérieur de cette intervalle. b'elon une autre variante du procédé, on peut préparer des BAD ORIGINAL ! 70 37388 8 2070140 composés âe la forerais- 1, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, en séparant le groupe protecteur d'un composé de la formule 7 ci-dessus oui contient dans la chaîne latérale un atome d'azote protégé. Comme groupe protecteur approprié, on peut citer 5 tout groupe protecteur habituel qui peut être scindé dans des conditions dans lesquelles d'autres groupes de la molécule ne- sont pas altérés. Comme, groupes particulièrement appropriés, on peut citer des groupes protecteurs séparables dans des conditions alcalines, par exemple des groupés alcoxy- inférieurs-carbonyle, tels que le 10 groupe méthoxy-carbonyle, éthoxy-carbonyle etc, et d'autres groupes acyle appropriés; le groupe protecteur peut aussi former un noyau avec l'atome d'azote, par exemple un groupe phtalimido ou succinimi-do etc. La séparation d'un groupe acyle se fait par hydrolyse alcaline 15 et est effectuée d'une manière avantageuse comme suit: on traite le composé de la formule V dans un solvant organique apro-tique polaire miscible à l'eau, tel que le suifoxyde de diméthyle etc, avec une lessive alcaline aqueuse, par exemple avec de la soude caustique 0,5-4N. La température et la pression ne. sont pas critiques 20 pendant cette opération; la réaction peut par exemple."se faire à la température ambiante ou à température élevée (avantageusement à la température de reflux du mélange réactionnel) et sous la pression normale, la durée de la réaction dépendant naturellement dans une large mesiure de la température réactionneile de même que de la na-25 ture du groupe protecteur à scinder et de l'agent alcalin utilisé. Un groupe phtalimido est scindé avantageusement par hydrazi-nolyse. A cet effet, on dissout par exemple un composé de la formule V, dans laquelle Y représente un groupe phtalimido, dans un. solvant organique approprié tel que le dioxane, on ajoute de l'hydrate 30 d'hydrazine et on laisse le mélange au repos pendant quelques temps à la température ambiante. Selon une autre variante du procédé, on aboutit à des composés de la formule I, dans laquelle B représente un groupe carbonyle et Rg représeifce un groupe aicoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur 35 ou dialcoylaminoalcoyle inférieur, en traitant un composé correspondant de la formule I, dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène» avec un agent, d'alcoylation, d'hydroxyalcoylation ou de £ gAD ORlQlNAl» 70 37388 q 2070140 dialcoylaminoalcoylation correspondant. Comme agents d'aicoyle~i inappropriés, on peut citer par exemple des halogénures d'alccyl férieurs, tels que l'iodure de méthyle etc, des sulfates de coyle inférieurs, tels que le sulfate de diméthyle etc, des ec--.: 5 alcoyliquesinférieur d'acides alcoyl- pu arylsulfonique^ par e:::;.-ple le^ p-toluènesulfonate de méthyle etc. Comme exemple d'un agerr: d'hydroxyalcoylation, on peut citer l'oxyde d'éthylène. Comme arer. de dialcoylaminoalcoylation, on peut citer, par exemple, des chlc_ res de dialcoylaminoalcoyle inférieurs, tels que le chlorure de 10 diéthylaminoéthyle, le chlorure de diméthylaminopropyle etc, tieô: esters dialccylaminoalcoyliques inférieurs d'acides aicoyle ou arylsulf niques etc. Le traitement avec l'agent d'alcoylation, d'hydroxyai-coylation ou de dialcoylaminoalcoylation est effectué dans des c.,r. ditions réactionnelles telles qu'un groupe amino primaire éventue_ 15 lement présent à l'extrémité de la chaîne latérale n'est pas attaqué ou pratiquement pas attaqué, c'est-à-dire avantageusement dar.c: des conditions alcaline^ par exemple en présence d'hydrure de alcalin, tel que l'hydrure de sodium, d'alcoxyde de métal alcalin, tel que le méthoxyde de sodium etc, dans un solvant approprié à 20 de telles réactions, tel que le dinéthylformamide etc. La terr.r ture et la pression ne sont pas importantes dans cette variante du procédé et la réaction peut se faire à la température ambiante, se cette température ou encore à température plus élevée. Selon une autre variante du procédé, on peut transformer des 25 composés de la formule I, dans laquelle R^ représente un groupe al coxy inférieur-carbonyle et R^ et R^, pris seuls, représentent un groupe alcoxy inférieur, ou, pris ensemble, un groupe alcoyïe inférieur -dioxy, en les composés correspondants de la formule I, dan. laquelle R^ et Repris ensemble, repréaaitent un groupe oxo. A cet 3C effet, on scinde, dans les composés alcoxy ou alcoylènedioxy, !■=. groupe cétal dans des conditions acides, ce qui peut se faire selr.r les méthodes usuelles pour de telles scissions du groupe cétalique, par exemple par traitement avec un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique-. 35 Selon une autre variante du procédé, la préparation de co::.rcz de la formule I, dans, laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, se fait par traitement d'un composé de la formule VI ci-dessus ave BAPORlQINAL 70 37388 10 2070140 d'e- l/ammoniac, %& symbole- Z dans la formule VI représente un radical & Les composés de la f&natîle I qui sont des substances basiques peuvent être transformé selon des méthodes généralement connues par traitement avec des. acides inorganiques ou organiques en les 35 sels correspondants;,, en particulier en des sels d'addition d'acide pharmaceutiquefflent utilisables. Comme exemples d'acides inorganiques et or'ganiqpg-Ss formant des sels pharmaceutiquement utilisables, on -"H r BAS» 70 37388 ii 2070140 peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide bromhyarique, l'acide sul-furique, .l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide aaléique, l'acide p-toluènesulfonique etc. Lee composés de la formule II utilisés comme substances de dé-5 part sont des composés nouveaux et font également partie de la présente invention. Ils peuvent être préprés à par-tir de dérivés de benzo-diazépine correspondants de la formule générale A dahs laquelle S^, H„, 3 et à ont la même signification que dans 1C la formule I. Lorsqu'on traite un composé de la formule VII en présence d'eau (par exemple dans un mélange d'un solvant organique tel que le benzène, le chlorure de méthylène etc, et d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium) avec un ester alccylique inférieur de l'aci-15 de chloroformique, on obtient un composé de la formule II, dans laquelle repî'ésente un groupe hydroxy. 3i par contre on traite le . I ~ - composé de la formule VII dans' des conditions anhydres avec un ester alcoylique inférieur de l'acide chlorof ormique et un alcanol inférieur ou 1'éthylèneglycol, on obtient un composé de la formule II 20 dans "laquelle Rj représente un groupe alcoxy ou hydroxyalcoxy inférieur. Les composés formés de la formule II ne peuvent cependant pas dans chaque cas être obtenus ou isolés, étant donné que.dans les conditions réactionnelles utilisées pour leur préparation ils se transforment souvent directement en les composés de la formule I à 25 cliatne ouverte,dans lesquels R^ représente un groupe alcoxy inférieur-carbonyle . Les composés de la formule III, dans laquelle R^ et R^, pris ensemble, représentent un groupe oxo, font partie d'une classe connue de composés. Les composés correspondants de la formule III, 70 37388 12 2070140 dans laquelle et R^r pris seuls, représentent un groupe alcoxy inférieur, ou, pris ensemble, un groupe alcoylène inférieur-dioxy, peuvent être obtenus à partir des composés oxo mentionnés ci-dessus, par traitement de ces derniers d'une manière connue avec un ester de l'acide orthoformique (par exemple l'orthoformiate de triéthyle) dans un alcanol inférieur (par exemple le méthanol ou l'éthanol) ou dans un alcoylèneglycol inférieur; à cet effet il est avantageux qu'une quantité catalytique d'acides, par exemple d'acide sulfuri-que concentré, soit présente. Dans le 2-formylaminoarylcétal obtenu., on sépare le groupe formyle par hydrolyse alcaline, par exemple avec âe la soude ou de la potasse dans le diméthylsulfoxyde. Une méthode pour,la préparation de composés de la formule V est caractérisée en ce qu'on traite un composé de la formulé HI ci— dessuis avec tin. composé de la formule - : ■ Z.- B——CH2 Y VIII dans laquelle Z et Y ont la même signification que ci-dessus, c'est-à-dire par exemple avec le chlorure de phtalimidoacétyle. On aboutit aussi aux composés de la formule V par traitement d'un composé de la formulé VI ci-dessus, dans laquelle Z représente un atome d'halogène, avec le phtalïmidure"de potassium etc. ~ Oh obtient'aussi ' les composés de la formule V dans laquèlle Y désigne un groupe benzyloxycarbonyle d'après le procédé décrit ci-dessus en utilisant .des composés de la formule VII et dû chlorofor-miate de bënzyle comme substances de départ. On obtient par exemple les composés de la formule VI ci-dessus en traitant un composé de la formule III ci-dessus avec un composé de la formule " X B CH2- Z IX dans laquelle X et Z ont la même signification que ci-dessus, Comme composés appropriés de la formule IX on peut citer, par exemple, le 1,2-dichloréthane, le chlorure de chloracétyle, le bromure de bromacétyle, le chlorure de méhanesulfonyloxyacétyle, le bromure de benzènesulfonyloxyacétyle, le chlorure de p-toluènesul-fonyloxyacétyle etc. Pour la préparation d'un composé de la formule VI, dans laquelle Z représente un groupe carbonyle, on peut aussi utiliser, au lieu d'un composé de la formule IX, un anhydride d'un acide carboxylique de la formule > HOOC-CH2-Z X *r~ B& 70 ,37388 13 2070140 dans laquelle Z a la-, même signification que ci-dessus, par exei.ple l'anhydride de. l'acide ehloracéticue I.es •.composés de la-formule-générale I, de -même que leurs sels .pharcittceutiqu'eiaent acceptables sent caractérisés par des propriétés 5 sédatives., anticonvulsives, relâchant-les muscles et/ou anxiolytiques. •L'activité anticonvulsive est mise en. évidence, lorsque des souris, auxquels on a administré les composés de-la formule I ou leurs selssont soumis au test do pentaméthylènetétrazo.l. Par exemple, le |[{2-benzoyl-4-chlorophényl)-méthylearbamoyl]aéthylj car-10 bamate de méthyle,.qui présente chez la souris une LL^ç (dose létale) entre 1250-cl et- 2500 ml/kg p.o. (valeur pour 24-heures ) ,présefe 3œs de l'examen de l'activité anticonvulsive dans le test du pentétrazol suivant la méthode d'Orloff (Proc. Soc. Exptl-, Bial. Ked. 70. 254-257, 1949) une APR'2,0 de 5 mg/kg p.o. [par APR 2,0, on entend 15 la dose en mg/kg d'un agent anticonvulsif qui provoque une consommation de pentétrazol datte de-celle du groupe témoin non traité]. Dans le même test, le 2-amino-4l-chloro-2'-(a,a-diéth.oxybenzyl)-ïî- méthylacétanilide, qui présente une DL,-,, de 2500 mg/kg (p.o.), fait * apparaître une APR 2,0 de 8 mg/kg (p.o.). Le phénobarbital, un agent 2C anti-convulsif connu, présente une APR 2,G de 30 mg/kg. L'activité relâchant les muscles peut être mise en évidence dans le test de la tige tournante. Par exemple, le |[ (2-benzoyl-4-chlorophényl)méthylcarbamoyle]méthyl^ carbamate de méthyle mentionné ci-dessus fait apparaître, lorsqu'on l'administre à des souris, 25 une DAç.£ (dose d'adhérence) de 5. mg/kg p.o. et le 2-amino-4'-chloro-2'-(a,a-diéthoxybenzyl)-IT-méthyl-aeétanilide présente une DA50 de 15 mg/kg (p.o.). Les composés de la formule I de même que leurs sels pharmaceu-tiquement utilisables peuvent être utilisés comme médicaments, par 30 exemple sous forme de préparations pharmaceutiques contenant ces composés ou leurs sels en mélange avec un support inerte organique ou inorganique, pharmaceutique, approprié à l'administration entérale •ou parentérale, tel que par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon,.le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, 35 des gommes, des polyalcoyèneglycols, la vaseline etc. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide , par exemple de com-■ primés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous forme liquide , BAD ORIGINAL 70 37388 14 ' î? -.2070140 par exemple'ëe' susp'ensiàns- où écmlsions. le cas, échéant, les préparations- peu-vent etre stérilisées et/ou peuvent-contenir des substances auxiliaires, pat'éxémple :.des agents conservateurs, stabilisants, dé mouillage ou d'emul si fi cation» Elles peuvent éga-5 lemént' contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, ét être combinées1avec d'autres substances thera— peutiquement utiles. Bes formes de dosage -pharmaceutiques' appropriées contiennent ënviron 1 à- 2GG-mg" d'un compoâ é. delà formule - I. Le dosage se fait d"'après les besoins'individuels^cependant, on préfère, 10 pour l'administration-à'des ' mammifères,.: un dosage entre environ 0,1 mg/kg et 5 mg/kg p.o. ou 'de" 0,01 mg/kg à 0,5 mg/kg i.v. par jour-. Exemple 1 On dissout 24,4 g de 7-chloro-2,J-dihydro-l-rûéthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine dans 200 ml de benzène,, ajoute à la tempéra-. 15 ture ambiante- 28 ml de chloroformiate de méthyle. et agite le mélange pendant 5 minutes à la température ambiante. Ensuite on refroidit le mélange dans le bain de glace, on le traite avec 200 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium environ 10 et on agite jusqu'au lendemain à la température .ambiante...Ensuite on traite le 20 mélange jusqu'à réaction alcaline avec de la soude caustique, sépare la couche benzénique, extrait la phase aqueuse avec du chlorure de 'méthylène et combine ces phases de chlorure de méthylène avec la couche de benzène ci-dessus. Les phases organiques combinées sont desséchées sur du sulfate de sodium, filtrées et évaporées; il reste 25 32 g d'un résidu brut. Ce"résidu est chauffé pendant un temps court à 80° avec ICO ml d'acide chlorhydrique 6ît. Ensuite on refroidit le mélange dans le bain de glace, ajoute du carbonate de sodium jusqu'à réaction alcaline et extrait avec le chlorure de méthylène. La phase organise que est desséchée sur du sulfate de. magnésium et évaporée ; il reste comme résidu le [2-(2-benzoyl-4-chloro-S-méthylanilino)éthyl]carba-mate de méthyle, le composé est recristallisé dans le; mélange méthanol/eau et fond ensuite à 82-83°. : Exemple 2 jk 48^6. g; de 7-chloro-2, 3*:-dihydr o-l-méthyl-5-phényl-lH-l, 4- " benaoàiaaépôjae sont dissous ..dans'. 4QQ .ml de,-benzène. -Ensuite on ajoute BAD ORIGINAL 70 37388 15 2070140 56 ml de chloroformiate de méthyle, agite pendant 5 minutes à la température ambiante, ajoute goutte à goutte avec refroidissement à la glace 4 00 ml d'une solution de "bicarbonate de sodium à 10 ^ et agite le mélange jusqu'au lendemain à la température ambiante. En-5 suite on sépare la couche de benzène, on lave une fois avec une solution de bicarbonate de sodium à 10 ^ et 2 fois avec de lfeau, puis on dessèche sur du sulfate de magnésium, filtre et évapore. On traite le résidu avec de l'éther absolu et filtre le solide non dissous; le r^ésidu du filtre est lavé 4 à 5 fois avec de l'éther 10 absolu et desséché sous vide. On obtient le 7-chloro-l,2,355-tétra-hydro-5-hydroxy-l-méthyl-5-phényl-4H-l,4-benzodiazépin-4-carboxylate de méthyle sous ferme de cristaux incolores fondant à 115-116°. Par chauffage avec de 1'acide chlorhydrique et élaboration consécutive comme décrit dans l'exemple 1, paragraphe 2, en obtient le 3.5 [2-(2-benzoy 1-4-chloro-K-mé thy lanilino') éthyl]-carbamate de méthyle 'fondant à 82-83° (après cristallisation dans le mélange méthanol/ eau). Exemple 3 On mélange 10. g de 7-chloro-2-,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-2.0 IK-l,4-benzodiazépine, 30 rai de méthanol et 11,5 -ml de chloroformiate de méthyle,-on agite le mêla.nge à la température ambiante et an ob-- tient après 5 minutes une solution rouge foncée. Cette solution est refroidie dans le bain de glace, traitée avec 6 ml de. triéthvlaminé, agitée pendant une heure à la température ambiante, puis traitée 25 avec 5 ml de chloroformiate de méthyle et agitée ensuite pendant encore une heure à la température ambiante. Ensuite on refroidit le mélange de nouveau avec un bain de glace et on le neutralise lentement par addition d'environ 20 rnl de triméthylamine. Pour l'élaboration, on verse le mélange réactionnel dans 400 ml d'eau glacée, 30 on agite pendant, une fcure et on sépare le produit cristallin par filtra ti on . Le j2-[4-chloro-2-(a,a-diméthoxybenzyl )-K-méthy lanilino ]-éthylj carbamate de méthyle brut ainsi obtenu est recris-fellisé 2 fois dans le méthanol et fond ensuite à 128-130°. Exemple 4 35 Selon les données de l'exemple 3» on obtient à partir de la 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiaz épine par BAD ORIGINAL | 70-37388 16 2070140 / txsétesmst owee ïe ckloroformiate de méthyle dans l'éthylèneglyccl le ehlor éthylj carbar;;ate de méthyle. Le produit brut obtenu est purifié par chroœatograjh ie sur du gel de silice" (élution avec le chlorure de 5 méthylène), puis recristaliisé dans le mélange méthanol/eau; point de fusien à 117-120°. " ' . Exemple 5 Conformément aux données de l'exemple 2, on obtient à partir a e la 7-ehlc.rc-2,3-diiiyàro--l-£;é thyl-5-phéhy 1-iK-l, 4-benzod iazépine, .10 de 11 éthanol et du chlorcfermiate de méthyle, le 5-éthoxy-7-chlcro-192,3,5-tétrahydro-l-méthyl-5-phényl-4H-l,4-benzodiazépin-4-carbo-xylate de méthyle qui, après recristallisation dans le mélange éthanol/eau, fond à 126-128°„ On dissout 1,5 g ou 5-éthoxy-7-chloro-l,2,355-tétr-ahydro-l-mé-15 thyl-5-phényl-4H-l,4-bensodja zépin-4-carboxylate de méthyle dans 20 ml d1éthanol absolu, on ajoute 2 ml d'une solution saturée étha-nolique d'acide chlorhydrique et on laisse au repos pendant l/2 heum Ensuite on traite le mélange avec de l'éther, neutralise par addition d'une solution de bicarbonate de sodium aqueuse à lu -/a et 20 agite bien. La phase organique est séparée, lavée à l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le ^2-[4-chloro-2-(a,a-diéthoxybenzyl)îJ— méthylanilino]éthyljcarbamate de méthyle restant comme résidu est recristallisé dans ï'éthanol et fond ensuite à 100-103°. 25 Exemple 6 1,5 g de 5-éthoxy-7-ehloro-l,2,3,5-tétrahydro-2-oxo-5-phényl-4H-1,4-benzodiazépin-£~carboxylate de méthyle (préparé selon les données de l'exemple 5 à partir de la 7-chloro-l,3-dihydro-5-phé-nyl-2E-l,4-benzodiazépin-2-cne, de 1!éthanol et du chloroformiate 3C de méthyle) sont agités jusqu'au lendemain à-la température ambiante dans 21 ml d'éthanol absolu et 2?1 mL d'une solution éthanolique saturée d'acide chlorhydrique; il se forme peu à'peu une solution claire. Cette solution est traitée avec du chlorure de méthylène, neutralisée avec une solution de bicarbonate de sodium à 10 $ et 35 "bien agitée.. La phase organique est séparée, lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée ; il reste comme F* BAD ORlûlNÀ&fj 70 37388 17 2070140 résidu le [ j/^-chloro-2-(a ,a-diéthcxybenzyl ) phényl_7ear bacioy 1 e}— méthyl; c*-:rb?-.mate - ' éthyle. Le produit- brut est placé pou** la puri-^icatir.j: :=ur ur.e colonne contenant 40 g de rel de silice, élu-? avec du chlorure de méthylène puis recristallisé dans l'éther; point de 5 fusion a 136-14u". Exemple 7 Un mélange de 1C g de 1,3-dihydro-7-nit'ro-5-pb.ény 1-2H-1, 4-benzodiasépin-2-one, 10 ml de méthanol, 1G g de chloroformiate de méthyle, 3*--- ml de chlorure de méthylène, 15 ml d'une solution 10 aqueuse à 10 p de bicarbonate de sodium et 12 g de bicarbonate de sodium solide sont agités fortement à la température ambiante jusqu'au len:!er.fcin. Ensuite en ajoute 50 ml de chlorure de méthylène et 50 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 10 sépara la phase ie chlorure de méthylène et extrait la phase aqueuse avec du 15 chlorure de méthylène; les phases de chlorure de méthylène sent combinées, desséchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées; 11 resxe 1?. g d'un produit brut comme résidu. Cn place ce produit sur une colonne contenant 250 g de gel de silice et élue avec i »- rf":ar.£;c* chlorure de méthylène/acétate d 1 éthy 1e (9:1, puis 20 5:1). l-i. .isole £ | [ (2-benzoyl—î-nitrophényl) carbamoyl]méthyiycarbamate de méthyle qui, après i^ecristallisation dans le méthanol, fond h l£4-146°. Exemple S Selon le procédé décrit dans l'exemple 3, on obtient à partir 25 de la 2,3-dih2/dro-7-nitro-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine un produit brut qui est séparé par chromatographie sur une colonne de gel de silice et élution avec le chlorure de méthylène. On isole le |2-[2-(a,a-diméthoxybenzyl)-4-nitro-anilino]éthylj carbamate de méthyle fondant à 164-165? (dans le méthanol) et le [2-(2-benzoyl-4-nitro-30 anilino ) éthylj carbamate de méthyle fondant à 122-12 Exemple.9 Selon le procédé décrit dans l'exemple 3, on obtient à partir de la 2f3-dihydro-l-méthyl-7-nitro-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine 35 un produit biut quies± séparé par chromatographie sur une colonne de BAD ORlGtN**» 70 37388 18 ,2070140 gel de silice et élsrtion. avec le mélange chlorure de méthylène/ acétate Exemple 10 ' à partir de la 7-chloro-5-(o-fluorophényl)-2,3-àihydro-l-mé-thyl-lH-1,4-benzodia zépine on obtient selon le procédé de l'exern-10 Pie 2 le ^2-[4-chloro~2-(o-fluoro-a,a-diméthoxybenzylJ-K-méthyl-anilino] éthylj carbamate de méthyle qui est recristallisé dans le mélange méthanol/eau et fond à 124-125°• - Exemple 11 100 mg de 5-éthoxy-7-chloro=-l,2,3,5-tétrahvdro-l-méthyl-2-oxo-15 5-phényl-4H-l,4-benzodiazépin-4-carboxylate d'éthyle (préparé selon les données de l'exemple 5 à partir de la 7*-chloro-l,3-âihydro-l-méthyl—5-phényl-2H-lr4-benzodia2épin-2-one, de 1'éthanol et du chloroformiate d'éthyle) sont dissous dans 0,5 ml d'une solution éthanolique saturée d'acide chlorhydrique et laissés au repos pen-20 dant 1/2 .heure. Ensuite on évapore à 1 'évaporatéur rotatif. On traite le résidu jusqu'à réaction" alcaline avec une solution de bicarbonate de sodium et extrait avec le chlorure de méthylène, après quoi la phase organique est desséchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évaporée. le {[(2-bensoyl-4-chlorophényl)méthyl-25 carbamoyljméthylj carbamate d'éthyle restant comme résidu est cristallisé dans le mélange éther/éther de pétrole et fond à 95-97°. Exemple 12 Selon le procédé décrit dans l'exemple 7, on obtient à partir de la 7-chloro-l,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-2H-l,4-benzodia zépin-30 2-one un produit brut qui est purifié par chromatographie sur tme colonne de gel de silice et élution au moyen de chlorure de méthylène contenant 20 i» d'acétate d'éthyle» On obtient le £[ (2-benzoyl-4-chlorophényl)carbamoyl]méthyljcarbamate de méthyle fondant à 110-112°. OB1G1NAM| 70 37388 19 2070140 Exemple 13 Selon le procédé décrit dans l'exemple 11, on obtient par traitement du 5-éthoxy-7-chloro-l,2,3,5-tétrahydro-2-oxo-5-phényl-4H-l,4-benzodiazépin-4-carboxylate d'éthyle avec une solution éthanoli-5 que d'acide chlorhydrique un mélange réactionnel qui est chromâto-graphié sur une colonne de gel de silice. On élue avec le chlorure de méthylène et isole le £[(2-benzoyl-4-chlorophényl)carbamoyl]-méthyljcarbamate d'éthyle qui, après cristallisation dans le mélange éther/n-hexane, fond à 93-95°. 10 Exemple 14 3 g de 7-bromo-l,3-dihydro-l-métîiyl-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sont agités avec 2,6 g de carbonate de potassium et 2,6 ml de chloroformiate d'éthyle dans 30 ml de chlorure de méthylène pendant 24 heures. Ensuite on ajoute encore 2,6 g de car-15 bonate de potassium et 2,5 ml de chloroformiate d'éthyle et agite pendant plusieurs jour, à la température ambiante. On verse le mélange sur de l'eau glacée et extrait avec du chlorure de méthylène, après qui 3a pneœ organique est séparée, desséchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Après recristallisation du résidu 20 dans l'acétate d'éthyle, on peut obtenir le 5-éthoxy-7-bromo-l,2,3, 5-tétrahydro-l-méthyl-2-oxo-5-(2-pyridyl)-4H-l,4-benzodiazépin-4-carboxylate d'éthyle fondant à 220°. Par chromatographie du produit brut sur du gel de silice et élution avec le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 25 (10:1) on peut aussi isoler à côté du dérivé d'acide benzodiazépin-carboxylique mentionné ci-dessus le (4-bromo-2-picolinoylphényl)-méthylcarbamoyljméthyljcarbamate d'éthyle qui après cristallisation dans l'éther fond à 143°. i!iX6in'p-L6 X~3 30 3,6 g de l,3-dihydro-l-méthyl-7-nitro-5-phsnyl-2H-l,4-benzG- diazépin-2-one sont chauffés dans 60 ml de benzène absolu avec 1,4 g de chloroformiate d'éthyle et 5 gouttes d'éthanol pendant 3 heures au reflux, le mélange réactionnel est amené au pH 7-8 avec de la triéthylamine et laissé au repos pendant 4 jours, le pH étant 35 contrôlé de temps en temps et maintenu à la valeur 7-8 avec de la BAD ORIGINAL ! 70 37388 20 20.70140 trié thy lamine. Ensuite, on verse dans l'eau et .extrait avec le chlorure de méthylène; la phase organique est desséchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur du gel de silice et cristallisé dais le mélange ligroîne-5 chlorure de méthylène; on obtient le (2-benzoyl-4-nitrophényl)-mé1;hyl-carbam oyl]méthyij carbamate d 'éthyle fondant' à 95-97°. Exemple 16 . . . - . ... 150 g de 7-chloro-l, 3-dihydro-5-phé;nyl-2H-r-r4-be:nzodiazépin-2~ one sont agités dans 600 ml de chlorure de méthylène .avec 120 g 10 de carbonate de potassium et traités à 40° goutte à goutte avec 120 ml de chloroformiate de méthyle. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures, laissé au repos pendant plusieurs jours et versé sur de l'eau glacée. On extrait avec le chlorure de méthylène, après quoi la phase organique est desséchée sur du sulfate de magné-15 sium, filtrée et évaporée. On reprend le résidu dans une petite quantité de chlorure de méthylène et filtre le produit de départ cristallisé. Lorsque la cristallisation est terminée, -on filtre la liqueur-mère sur de l'oxyde d'aluminium et iave le chlorure de méthylène jusqu'à ce que le filtrat soit incolore. Le filtrat obte-20 est évaporé; le résidu est cristallise dans l'éthea?;1' ori obtient ainsi le 7-chloro-l,2,3,5-tétrahydro-5-méthoxy-2-oxo-5-phényl-4H-l,4-benzodiazépin-4-carboxylate de méthyle fondant à 240°. Selon le procédé décrit dans l'exemple 5, paragraphe 2, on obtient à partir de ce composé un produit brut.qui est chromatographie '25 sur du gel dé silice. On élue avec le mélange chlorure de méthylène/ acétate d'éthyle (6:1) et on isole le j[(2-benzyl-4-chlôrophényl)-carbamoyljméthyl]carbamate dé méthyle qui fond après cristallisation dans l'éther à 112-113°» Exemple 17 30 64 g de 7-chloro-l,2,3r5-tétrahydro-5-hydroxy-l-méthy1-5-phény1- 4H-l,4-benzodiazé;pin-4-carboxylaté de méthyle'sont traités avec 400 ml d'acide chlorhydrique aqueux"(1:1) et chauffés pendant une minute à 80°. La solution est refroidie dans la glace et neutralisée avec de la soude caustique concentrée. L'huile qui préci-35 pite est extraite avec le chlorure de méthylène; la phase organique est desséchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. BAD ORIGINAL ] 70 37388 21 2070140 Le [2-(2-benzoyl-4-chloro-N-méthylanilino)-éthyl]carbamate de méthyle restant est cristallisé dans le mélange méthanol-eau et fond à 80°. Exemple 18 5 A partir de la 7-chloro-l,3-dihydro-l-(2-hydroxyéthyl)-5-phé- nyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one on obtient selon le procédé décrit dans l'exemple 7 un produit brut qui est chromatographié sur du gel de silice avec le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (10:1). Le j[ (2-benzoyl-4-chlorophényl)-(2-hydroxyéthyl) carbair.oyl]~ ]_q méthylj carbamate de méthyle obtenu présente dans le spectre infrarouge des bandes caractéristiques à 1730, 1670 et 1525 cm-"*". Exemple 19 A 12 g de 2-méthylamino-5-chlorobenzophénone, 8,3 g d'ortho-formiate de triéthyle et 15 g d1éthanol absolu, on ajoute une goutte ]_5 d'acide sulfurique concentré et on laisse le mélange au repos pendant 3 semaines dans un récipient fermé à la tempéature ambàrfce. Pour l'élaboration, on évapore la solution à sec, reprend le résidu dans de l'éther et extrait la solution formée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La solution éthérée est lavée avec de 20 l'eau, desséchée sur. du sulfate de magnésium et évaporée. Le 4'-dilDro-a,a-âiéthoxy-N-méthyl-a-phényl-o-formotoluidide restant comme résidu est recristallisé dans l'éther de pétrole et dans le mélange éther/éther de pétrole et fond avec décomposition à 104-106°. 6 g du 4'-chloro-a,a-diéthoxy-N-méthyl-a-phényl-o-formotoluidi-25 de sont chauffés avec agitation à 120° avec 50 ml de sulfoxyde de diméthyle et 13 ml de soude caustique aqueuse à 28 (en poids). Pour l'élaboration, on verse le mélange sur 300 ml d'eau glacée et extrait à l'éther; l'extrait d'éther est desséché sur MgSO^ et évaporé; il reste comme résidu le 5-chloro-2-méthylaminobenzophénone-30 diéthylacétal. Le produit est recristallisé dans le mélange éthanol/ eau et fond ensuite à 77-80°. 4,8 g de ïï-carbométhoxyglycine, 50 ml de chlorure de méthylène e"t 7,5 g de pentachlorure de phosphore sont agités à -20° (refroidissement à la neige carbonique) jusqu'à formation d'une solution 55 claire (environ 15 minutes). On ajoute alors goutte à goutte cette solution à un mélange refroidi à 0° de 9,6 g de 5-chloro-2-méthyl- *_» syjki BAD ORIGINAL 70 37388 22 2070140 arniriobenzophéncae— diéthylacétal, 50 ml de chlorure de méthylène et 250 ml d'us® solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 fo. lorsque l'addition est terminée,, on agite violemment la solution pendant 15 minutes à 0°, puis pendant une heure à la température am-5 biante. Ensuite on sépare les phases; la phase organique, est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée; comme résidu il reste le [j/4-chloro-2-(a,a-diéthoxybenzyi)phényl7-m ét hylcarbamoy1j m é thy 1 ] carb amate de méthyle. le composé est recristallisé dans 1'éthanol et fond ensuite à 161-162°. 10 Exemple 20 On prépare une solution de chlorure de îf-carbométhoxyglycine en suspendant 24 g de N-carbométhoxyglycine dans 250 ml de chlorure de méthylène absolu, on refroidit, alors à -20°, après quoi on ajoute 37,5 g de; pentachlorure de phosphore, .puis on agite le mélange à 15 -20° jusqu'à formation, après environ 1 à 2 heures, d'une solution . claire. Une solution de 36,8 g de 5-chloro-2-méthylaminobenzophénone dans 250 ml de chlorure de méthylène est agitée avec 1 litre d'une solution de bicarbonate de sodium à 10 % et refroidie à 0°. Ensuite 20 on ajoute goutte à goutte avec, agitation violente et refroidissement à 0° la solution de chlorure de ÏT-carbométhoxyglycine ci-dessus, après l'addition on laisse la température du mélange s'élever à la température ambiante et on agite pendant encore une heure à la température ambiante. Ensuite on sépare la phase des chlorure de mé-25 thylène et on extrait la phase aqueuse avec le chlorure de méthylène; les phases de chlorure de méthjlène combinées sont desséchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées; il reste comme résidu le | [(2-benzoyl-4-chlarophényl)méthylcarbamoyl.]méthylj carbamate de méthyle. Le composé est cristallisé dans l'éther et présente, 30 après reeristallisation dans l'éthanol, un point de fusion à 110-111°. "Exemple 21 Gomme décrit dans 1 ""exemple 20, on prépare à partir de 670 mg de N-carbomêtkoxyglycine et de 1,1 g de pentachlorure de phosphore dans 5 ml de chlorure de méthylène une solution de chlorure de N-35 carbométhoxyglycine. Ensuite on dissout 520 mg de"2-amino-2'-fluoro-5- BA0OR1GINAL| 70 37388 23 2070140 nitrobenzophénone dans 20 ml de chlorure de méthylène, ajoute une goutte de diméthylformamide, puis la solution susmentionnée de chlorure de N-carbométhoxyglycine, et finalement, on évapore lentement le mélange à une température de 60ô. Comme résidu il reste le 5 |[/2-(2-fluorobenzoyl)-4-nitrophényl7carbamoyl]méthyl]carbamate de méthyle qui est recristallisé dans le. .mélange éthanol/éther après quoi il fond à 142°. Exemple 22 Comme décrit dans l'exemple 20, on prépare à partir de 5 g de 10 N-carbométhoxyglycine et de 7,5 g de pentachlorure de phosphore dans 50 ml de chlorure de méthylène une solution de chlorure de N-car-bométhoxy glycine. Ensuite on" suspend 8 g de 2-amino-2'-chloro-5-nitrobenzoph.éno-ne dans 50 ml de chlorure de méthylène, traite avec 3 gouttes de 15 diméthylformamide et ajoute la suspension.à la solution susmentionnée de chlorure de N-carbométhoxyglycine. Le mélange est évaporé lentement à l'évaporateur rotatif à une température de 40°. Le résidu restant est repris avec du chlorure de méthylène et une solution de bicarbonate de sodium à 10 la phase chlorure de méthylène 20 est desséchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée; il reste comme résidu le jj~/]2- ( 2-chlorobenziyl )-4-n.itrophényl7carba-moyljméthyl]carbamate de méthyle. Après deux recristallisations dans l1éthanol, le composé fond à 177-178°. Exemple 25 25 Comme décrit dans l'exemple 20, on obtient à partir de la 2- amino-4-chlorobenzophénone et du chlorure de N-carbométhoxyglycine le [[(2-benzoyl-4rchlorophényl)carbamoyl]méthyl]carbamate de méthyle qui est recristallisé dans le mélange éthanol/éther; point de . fusion double à 117°/130°. 30 Exemple 24 4 g de N-carbométhoxyglyeine dans 10 ml de chlorure de méthylène sont agités violemment à -20° avec 6,2 g de pentachlorure de phosphore jusqu'à formation d'une solution claire. Ensuite on dissout 5,6 g de 5-chloro-2-méthylamino-2'-chlorobenzophénone dans 35 20 ml de chlorure de méthylène, ajoute 10,6 g de carbonate de BAD ORIGINAL 70 37389 24 2070140 sodium dans 20 ml d'eau, refroidit à 0° et ajoute goutte à goutte, avec agitation violente, la solution de chlorure d'acide ci-dessus» Après 1/2 heure, on sépare la solution aqueuse; la solution de chlorure de méthylène est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sul— 5 fate.de sodium, filtrée et évaporée. Par cristallisation dans l'éther et recristallisation dans le méthanol, on obtient le |[/4-chloro-2-(o-chlorobenzoyl)phénylJméthylcarbamoyljméthylj carbamate de méthyle fondant à 113-114°. Exemple 25 XO D'abord on préjare à.partir de 1,5 g de N-carbométhoxyglycine selon le procédé décrit dans l'exemple 24 une solution de chlorure de N-carbométhoxyglycine-. 296 g de 2-méthylamino-5-nitrobenzophénone sont dissous dans 20 ml de chlorure de méthylène. Ensuite on ajoute 5 gouttes de 15 diméthylformamide et la solution de chlorure d'acide susmentionné. On évapore sous vide à 40° et dissout le résidu dans le chlorure de méthylène, la solution est lavée avec une solution de carbonate de sodium aqueuse, desséchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Par chromatographie sur du gel de silice avec le mé-20 lange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (9:1) et cristallisation dans l'éther, on obtient le £[ (2-benzoyl-4-nitrophényl)méthyl-carbamoyljméthyljcarbamate de méthyle fondant à 112-113°. Exemple 26 A partir de la 2'-chloro~2-méthylamino-4-nitrobenzophénone 25 on obtient selon le procédé décrit dans l'exemple 25 le ^[^-(o-chlorobenzoyl )-4—nitrophénylyfoéthylcarbamoyl jméthylj, carbamate de méthyle qui fond, après purification chromatographique sur du gel de silice et cristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/ éther, à 90-92°. 30 Exemple 27 A partir de la 4-chloro-2'-fluoro-2-méthylaminobenzophénone, on obtient selon le procédé décrit dans l'exemple 25 le ^[/4-chloro-2-(o-fluorobenzoyl)phényly&iéthylcarbamoyljméthyljcarbamate de méthyle qui est recristallisé dans le mélange éther/éther de pétrole 35 et fond ensuite à 100°. BAD QRIGIHAL^ | 70 37388 25 2070140 Exemple 28 A partir de la 4-chloro-2-(2-diéthylaminoéthyl)-2'-fluoro-benzophénone, on obtient selon le procédé décrit dans l'exemple 25 le |[/4-chloro-2-(o-fluorobenzoyl)phényl/ car-5 bamoyl]méthylJcarbamate de méthyle. Le composé présente dans le spectre infra-rouge des bandes caractéristiques à 1727 et 1676 cm-"'" Spectre de résonnance magnétique nucléaire: triplet cfe 6 protons à 1 ppm; multiplet de 6 protons à 2,6 ppm; multiplet de 2 protons à 3,2 ppm; etc. 10 Exemple 29 A partir de la 2-(2-amino-5-bromobenzoyl)pyridine on obtient selon le procédé décrit dans l'exemple 25 le |[(4-bromo-2-picoli-noylphényl)carbamoyljméthyljcarbamate de méthyle qui fond après cristallisation dans 1'éthanol à 163°. 15 Exemple 50 A partir de la 2-(5-bromo-2-méthylaminobenzoyl)pyridine on obtient selon le procédé décrit dans l'exemple 25 le |[(4-bromo-2-picolinoylphényl)méthylcarbamoyljméthyljcarbamate de méthyle qui fond après recristallisation dans le mélange éther/éther de pétrole 20 à 111-112°. Exemple 51 4,3 g de 2-(5-bromo-2-méthylaminobenzoyl)pyridine, 7,5 ml d'éthanol absolu, 2,6 g d'orthoformiate d'éthyle et 3 gouttes d'acide sulfurique concentré sont chauffés pendant 5 heures sous re 25 flux, laissés au repos jusqu'au lendemain à la température ambiante et versés dans une solution aqueuse glacée de carbonate de sodium. On extrait à l'éther, après quoi on lave la couche éthérée avec de l'eau, dessèche sur du sulfate de magnésium, filtre et évapore. Le résidu est placé sur une colonne de gel de silice et élué avec le 30 chlorure de méthylène, puis avec du chlorure de méthylène contenant 40 $ d'acétate d'éthyle. On obtient le 4'-bromo-2'-(diéthoxy-2-pyridyl-méthyl)-ïï-méthylformanilide qui est cristallisé dans l'éther de pétrole et fond à 113-115°. Suivant le procédé décrit dans le paragraphe 2 de l'exemple 19 35 on obtient à partir de la le (5-bromo-2-méthylaminophényl)-2-pyridyl- BAO ORIGINAL ■' 70 37388 26 2070140 eétone-iiétïijylaeétsl qui est cristallisé dans l'éther de pétrole et fond k 106-108:°, Selon, le prereédé décrit dans le troisième paragraphe de l'exemple 19, on obtient à partir de lâ le |^[4-bromo-2-(diéthoxy-2-5 pyridyl-méthyl)phényl]méthylcarbaaïoyl7méthylJ carbamate de méthyle qui est cristallisé dais le.mélange éther/éther de pétrole et qui fond à 132-134°. Exemple 52 A partir de la 5-chloro-2-(2-hydroxyéthylamino)benzophénone, 10 on obtient selon le procédé décrit dans l'exemple 24 le ^[(4-chloro-2-benzoylphényl)- (2-hydroxyéthyl)carbamoylJméthylj carbamate de méthyle qui est chromatographié sur une colonne de gel de silice avec le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (3si), puis avec l'acétate d'éthyle. Le composé obtenu présente dans le spectre 15 infra-rouge des bandes caractéristiques à 1726 et à 1672 cm" . Exemple 55 15 g de |^2-[4-chlor o-2-(-a ,a-d iméthoxybenzyl)-M-me thy lanilino ]-éthyljcarbamate de méthyle, 240 ml de suifoxyde de diméthyle et 60 ml de soude caustique 2N sont chauffés avec agitation à 100° 20 (température du bain d'huile); après un temps court, il se forme une solution claire. Cette solution est chauffée avec agitation pendant 2 heures à 80° (température du bain d'huile), puis elle est versée dans 3500 ml d'eau glacée et extraite plusieurs fois à l'éther. Les extraits éthérés combinés sont lavés 3 fois avec de l'eau, dessé-25 chés sur du sulfate de magnésium et évaporés; il reste un résidu cristallin fondant à 81-85°. La N-[4-chloro-2-(a,a-diméthoxybenzyl)-phényl]-ÏF-méthyléthylènediamine ainsi obtenue est recristailiséc dans le mélange méthanol/eau sans changement du point de fusion. Par neutralisation de la base libre avec la quantité équimolaire 30 d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le méthanol absolu, on obtient le chlorhydrate correspondant qui fond, après cristallisation dans le mélange méthanol/éther à 100° avec décomposition. Exemple 34 A partir du ^2-[4-chlQro-2-(cï.,a-diéthoxybenzyl)-N-méthyl-anili-35 no}éthylJcarbamate de méthyle on obtient, selon les- données de BAP ORIGINAL 70 37388 27 2070140 l'exemple 33, par traitement avec de la soude caustique dans le sul-foxyde de diméthyle, la N-[4-chloro-2-(a, 5 le chlorhydrate de ce composé préparé selon les données de l'exemple 33 fond après cristallisation dans le mélange éthanol/ éther à 170° avec décomposition. Exemple 35 14,8 g de ^~|[4-chloro-2-(a,a-diéthoxybenzyl)phényljméthylcar-10 bamoylj méthyl/fearbamate de méthyle, 120 ml de suifoxyde de diméthyle et 30 ml de soude caustique 2N sont agités pendant une heure à 80°. Pour l'élaboration, on verse le mélange dans 200 ml d'eau glacée et on extrait 2 fois avec chaque fois 10Û ml de chlorure de méthylène; les extraits de chlorure de méthylène combinés sont la-15 vés 5 à 6 fois avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de magnésium et évaporés, le 2-amino-4 '-chloro-2 '-(a,a-diéthoxybenzyl)-N-méthyl-acétanilide restant comme résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle et fond alors à 158-159°. Exemple 36 20 A partir du ^2-[4-chloro-N-méthyl-2-(2-phényl-l,3-dioxolan- 2-yl)anilino]éthylj carbamate de méthyle on obtient selon le procédé décrit dans l'exemple 33 la N-[4-chloro-2-(2-phényl-l,3-dioxolan-2-yl)-N-méthyléthylènediamine qui fond après cristallisation dans le mélange éther/éther de pétrole à 82-84°. 25 Exemple 37 A partir du ^2-[2-(a,a-diméthoxybenzyl)-4-nitroanilino]éthylj-carbamate de méthyle, on obtient, selon le procédé décrit dans l'exemple 33, la N-[2-(a,a-diméthoxybenzyl)-4-nitrophényl]éthylène-diâmine qui, après cristallisation dans le mélange méthanol/eau, 30 fond à 150-152°. Exemple 38 A partir du |2-[4-chloro-2-(o-fluoro-a,a-diméthoxybenzyl)-ÎJ-méthylanilino]éthyljcarbamate de méthyle, on obtient selon le procédé décrit dans l'exemple 33, la N-[4-chloro-2-(o-fluoro-cc,a- 70 37 388 28 2070140 diméthoxybenzyl )phényl J-It-méthyléthylèhediamine qui présente une "bande caractéristique dans le spectre infra-rouge à 1057 cm Exemple 59 A partir du ^2-[2-(cs,a-diméthoxybenzyl)-]J-méthyl-4-nitroanili- 5 El©]éthylj carbamate de méthyle on obtient selon le procédé décrit èfeiî© l'exemple 35 la N-[2—(a,a-diméthoxybenzyl)-4-nitrophénylJ-K-iffiét&^léthylèneâiamine qui. présente, dans le spectre infra-rouge ■ des bandes caractéristiques à 1110 et 1054 cm "*V Exemple" 40 10 A partir du chlorure de phtalimidoacétyle et du 5-chloro-2- méthylaminobenzoph.énone-diéth.ylacétal, on obtient selon le procédé décrit dans l'exemple 19 le £[/[4-ch.lora—2- (a,a-diéthoxybenzyi)phényl/^-méthylcarbamoyl Jméthylj phtalimide qui fond après cristallisation dans l'éther à 176°. 15 10 mg die ^[/4-chloro-2-(a,a-âiéthoxybenzyl)ph.ényly'kéth.ylcar- bamoylJméthyljphtalimide sont dissous dans 1 ml de dioxahe et traités avec 2 gputtes d'hydrate d'hydrazine. On laisse au repos pendant 5 à 4 heures à la température ambiante, verse le mélange réactionnel dans l'eau et extrait avec le chlorure de méthylène. La solution - - •. X 20 ctu chlorure âe méthylène est desséchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Par cristallisation du résidu dans l'éther, on obtient le 2-amino-4,-chloro-2'-(a,a-diéthoxybenzyl)-ÎT-méthyl-acétanilide fondant à 156°. Exesale 41 25 partir du £/~[4-bromo-2-(âiéthoxy-2-pyridyl-méthyl)-phényl]- méthy-'lQarbamoyl/méthyljcarbamate de méthyle, on obtient selon le procédé décrit dans l'exemple 35 Ie 2-amino-N-[4-bromo-2-(diéthoxy-2-pyrxàyl-méthyl)phénylJ-N-raéthylacétamide qui est cristallisé dans 1 c,etbe-r et qui fond à 148-150°. " 50 Exemple 41a 100 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-caae, 500 ml de ehlorure de méthylène, 50 ml d'éthanol et 80 g de sont agités à la température ambiante, et traités goutte à geutte avec 100 ml de chloroformiate de benzyle. On agite jusqu'au 35 lendemain à la température ambiante, verse le mêlaige sur de l'eau 70 37388 29 2070140 glacée et extrait avec le chlorure de méthylène.L'extrait de chlcrttre de méthylène est lavé à l'eau, desséché sur du sulfate de magnésium, filtré et évaporé. Le résidu est chromatographie sur du gel de silice avec le chlorure de méthylène. On isole le 5-éthoxy-7-chloro-l,2, 5 3,5-tétrahydro-2-oxo-5-phényl-4H-l,4-benzodiazépin-4-carboxylate de benzyle qui cristallise dans le mélange éther/étbsr de pétrole et qui après recristallisation fond à 210-212°. Suivant le procédé décrit dans l'exemple 6, on obtient de là le £ [/4-chloro-2-(a,a-diéthoxybenzyl)phényl]carbaœ.oyl7Gié- 10 thyljcarbamate de benzyle qui, après chromatographie sur une colonne de gel de silice avec le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (20:1) et après cristallisation dans le mélange éther/ éther de pétrole fond à 120-123°. On dissout 150 mg de ^[/4-chloro-2-(a,a-diéthoxybenzyl)-15 phényl]carbamoyl/méthyljcarbamate de benzyle dans 15 ml d'éthanol absolu, ajoute 50 mg de charbon palladié (à 5 f°) et hydrogène à la température ambiante et sous la pression normale. Après une heure, on filtre le charbon palladié, évapore le filtrat et reprend le résidu dans le chlorure de méthylène. La solution est lavée avec 20 une solution de bicarbonate de sodium à 10 desséchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est cristallisé dans le mélange éther/éther de pétrole et fond ensuite à 324-126°; le produit obtenu présente dans le spectre infra-rouge des bandes caractéristiques à 3414, 3294, 1677, 1527 et 1077 cm-"'". D'après le 25 spectre de masse, il s'agit du 2-amino-4 '-chloro-2 '-(a,cc-diéthoxy-benzyl)acétanilide comportant comme impureté le composé correspondant non substitué en position 4'. Exemple 42 1 g de j[(2-benzoyl-4-chlorophényl)carbamoyl] m éthylj carbamate •30 de méthyle est dissous dans 7 ml de diméthylformamide, traité à -40° avec 200 mg de méthylate de sodium et agité pendant 1/2 heure. Ensuite on ajoute 500 mg d'iodurë de méthyle et on laisse au repos jusqu'au lendemain dans le réfrigérateur. Le mélange réactionnel est neutralisé avec de l'acétate d'éthyle et versé dans une solution 35 aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 fo, après quoi on extrait avec l'éHier. La solution éthérée est lavée 3 fois avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée^ La substance 70 37388 30 2070140 de départ n'ayant pas réagi est éliminée en grande partie par cristallisation. Le résidu restant après évaporation de la liqueur-mère est chromatographie avec du chlorure de méthylène sur une colonne de gel de silice. On obtient le £[(2-benzoy1-4-chlorophényl)-5 méthylcarbamoyljméthyljcarbamate de méthyle qui est recristallisé dans lféthanol et qui fond ensuite à 106-107°. Exemple 45 A partir du j[(2-benzoy1-4-nitrophényl)carbamoylJméthylj carbamate de méthyle on obtient d'après le procédé décrit dans l'exem-10 pie 42 le |[ (2-benzoyl-4-nitrophénylMéthylcarbamoyl] méthylj carbamate de méthyle qui, après chromatographie sur du gel de silice avec le chlorure de méthylène et cristallisation dans l'éther, fond à 110-112°. Exemple 44 15 10 mg de |^[/74-chloro-2-(a,a-diéthoxybenzyl)phényl7 méthylcar- bamoyljméthylj carbamate de méthyle sont dissous dans 1 ml d'éthanol et traités avec 2 gouttes d'acide chlorhydrique éthanolique. On chauffe doucement, agite9 traite avec de l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène, après quoi l'extrait est desséché sur du sul-2o fate de magnésium, filtré et évaporé. On obtient le |[(2-benzoy1-4-chlorophényl )methylcarbamoyl]méthyljcarbamate de méthyle qui est cristallisé dans 1'éthanol et qui fond à 110°. Exemple 45 1 g de 5-chloro—2-(méthylamino)benzophénone-diéthylacétal est 25 dissous dans 10 ml de chlorure de méthylène, recouvert avec 10 mL d'une solution de soude à 10 fa environ et traité sous forte agitation avec 0,6 ml de bromure de bromacétyle. Après l/2 heure, on sépare la phase orginique, lave avec de l'eau, dessèche sur du sulfate de magnésium, filtre et évapore. Le 2-bromo-4'-chloro-2'-(a,a-di-30 éthoxyb en zyl)-N-méthylacétanilide restant comme résidu fond, après cristallisation dans l'éther, à 141°. 500 mg de 2-bromo-4'-chloro-2'-(a,a-diéthoxybenzyl)-N-méthyl-acétanilide sont dissous dans 2 ml de diméthylformamide et traités avec une trace d'iodure de sodium. Ensuite on introduit à la tem-55 pérature ambiante et sous agitation de l'ammoniac gazeux et on 70 37388 31 2070140 laisse au repos jusqu'au lendemain. On verse le mélange réactionnel dans l'eau et "on extrait avec le chlorure de méthylène. Le solution de chlorure de méthylène est lavée 2 fois avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. On traite le rési— 5 du avec de l'éther, filtre le produit cristallisé, concentre la liqueur-mère et traite le résidu avec du cyclohexane; pendant cette opération il se solidifie. Après recristallisation avec l'acétate d'éthyle, on obtient le 2-âmino-4'-chloro-2'-(a,a-diéthoxybenzyl)-N-méthylacétanilide fondant à 156-158°. 10 Exemple 46 960 mg de 5-chloro-2-(méthylamino)benzophénone-diéthylacétal sont dissous dans 10 ml de benzène absolu. On traite la solution à la température ambiante avec 96 ml de triéthylamine et 570 mg d'anhydride chloracétique; on laisse au repos jusqu'au lendemain. Ensuite on évapore, reprend le résidu dans le benzène, après quoi on traite la solution obtenue avec du charbon actif, filtre et évapore. Par chromatographie du résidu sur du gel de silice et élution avec le chlorure de méthylène, on obtient le 2-chloro-4'-chloro-2'-(a,a-diéthoxybenzyl)-N-méthylacétanilide qui, après cristallisation 20 dans l'éther, fond à 170°. A partir du 2-chloro-4'-chloro-2'-(a,a-diéthoxybenzyl)-N-méthylacétanilide, on obtient, après traitement avec de l'ammoniac, selon le procédé décrit dans l'exemple 45, le 2-amino-4'-chloro-21-(a,a-diéthoxybenzyl)-N-méthylacétanilide qui, après recristallisa-25 tion dans l'acétate d'éthyle, fond à 158-159°. Exemple A On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: par comprimé ^[ (2-benzoyl-4-chlorophény1)méthyl-30 carbamoylJméthyljcarbamate de méthyle 10 mg amidon de maïs 53 mg lactose 150 mg gélatine (solution à 10 %) 6 ig La substance active, l'amidon de maïs et le lactose sont 35 triturés avec une solution de gélatine à 10 $>. La pâte est broyée 70 37388 32 2070140 le graîMlat est imtrodaxt dans un récipient approprié et desséché â 43®- Cte fait passer le granulat desséché à travers une broyeuse et on le mélange dans un mélangeur avec les ingrédients suivants: talc 6 mg 5 stéarate de magnésium 6 mg amidon de maïs 9 mg ensuite on presse le mélange sous forme de comprimés de 240 mg. Exemple B On prépare des suppositoires contenant les ingrédients suivants: 10 par i»3 g de suppositoire j[(2-benzoyl-4-chloro-phényl)-méthylcarbamoyl jméthyl] carbamate de méthyle 10,0 mg huile de noix de coco hydrogénée 1245,0 mg 15 cire végétale 45,0 mg L'huile de noix de coco hydrogénée et la cire végétale sont fondues dans un récipient approprié revêtu de verre et refroidi à 45°. La substance active est ajoutée avec agitation et agitée jusqu'à dispersion complète. Le mélange est versé dans des formes pour 20 suppositoires telles que le poids de chaque suppositoire soit de g. Exemple C On prépare une formulation parentérale contenant les ingrédients suivants: 25 par ml |[ (2-benzoy1-4-chlorophényl)méthy1- carbamoyljméthyljcarbamate de méthyle 5 mg diméthylacétamide 10 % alcool benzylique 1,5 30 éthanol 10 $ eau pour injection ad 1 ml La substance active est dissoute dans le diméthylacétamide et traitée avec l'alcool benzylique, 1'éthanol et l'eau. On filtre à travers une chandelle filtrante, verse dans des ampoules approprié^ 70 37388 33 2070140 scelle et stérilise. Exemple D On prépare conformément aux exemples là C des comprimés ou des suppositoires ou des formulations parentérales, mais on emploie, 5 au lieu du £[ (2-benzoyl-4-chlorophényl) méthylcarbamoyl Jméthyljcar-bamate de méthyle comme substance active un des composés suivant: le £ [ (2-benzoy 1-4-nitrophényl) méthylcarbamoyl ] méthyljcarbamate de méthyle ; le ^[/"4-chloro-2-(o-fluorobenzcyl)phényl_/faéthylcarbamoyl]-méthyljcarbamate de méthyle; le 2-amino-4'-chloro-2'-(a,a-diéthoxy-10 benzyl)-îT-méthylacétanilide; la N-[4-chloro-2-(a,a-diméthoxybenzyl)-phényl]-ÎJ-méthyléthylènediamine ; le jj/2- ( o-chlor obenzoyl )-4-nitro-phény]J7méthylcarbamoyl]méthyilcarbamate de méthyle. 70 37388 34 2070140 Eevendicat ions 1. Procédé pour la préparation de dérivés de diarylméthane de la formule générale R, N—B-CHg—NH—R^ dans laquelle R-j_ représente un atome d'halogène, un groupe ni-5 tro ou trifluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe aicoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur ou dial-coylaminoaicoyle inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur-carbonyle, R^ et R^, pris seuls, représentent un groupe alcoxy inférieur, ou, pris ensemble, 10 un groupe alcoylène inférieur-dioxy, ou, lorsque R^ représente un groupe alcoxy inférieur-carbonyle, pris ensemble, un groupe oxo, A représente un groupe phényle, halogénophényle ou pyridyle, et B représente un groupe carbonyle ou méthylène, de même qu'à des sels d'addition d'acide de composés basiques de la 15 formule I,caractérisé en ce que a) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle représente un groupe alcoxy inférieur-carbonyle, on traite un composé de la formule générale 70 37388 35 2070140 dans laquelle R-p R2, A et B ont la même signification que dans la formule I et Rg représente un groupe aicoyle inférieur et R^ un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou hydroxy-alcoxy inférieur, 5 avec un acide aqueux ou, lorsque R^ représente un groupe alcoxy inférieur, dans des conditions anhydres avec un acide et un alcanol inférieur ou, lorsque Ry représente un groupe hydroxy-alcoxy inférieur, dans des conditions anhydres avec un acide ou b) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle 10 R^ représente un groupe alcoxy inférieur-carbonyle, on traite un composé de la formule générale dans laquelle R^, R^, R^ et A ont là même signification que dans la formule I, 15 avec un composé de la formule générale X—B—CH2— JSH—CO—ORg IV dans laquelle B a la même signification que dans la formule I et Rg a la même signification que dans la formule II, et X représente un atome d'halogène, 20 ou c) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, on élimine le groupe protecteur d'un composé de la formule générale 70 37388 36 2070140 dans laquelle R-^, R2, B et A ont la même signification que dans la formule I, Rg et Rg-représentent, pris, seuls, un groupe alcoxy inférieur, ou, pris ensemble, un groupe alcoyiène infé-rieur-dioxy, etY représente un atome d'azote protégé par un groupe séparable, ou d) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle B représente un groupe: carbonyle et R2 représente un groupe aicoyle 10 inférieur, hydroxyaleoyle inférieur ou dialcoylamino-aicoyle inférieur, on traite un composé correspondant de la formule I, dans laquelle B représente un groupe carbonyle et R2 représente un atome d'hydrogène, avec un agent d'alcoylation, d'hydroxyalcoylation ou de dialcoylaminoalcoylation correspondant, ou 15 e) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle R4 et R^, pris ensemble, représentent un groupe cxo, on scinde dans des conditions acides le groupe cétal dans un composé correspondant de la formule I, dans laquelle R^ et.R^, pris seuls, représentent un groupe alcoxy inférieur ou, pris ensemble, un groupe alcoylène-20 dioxy inférieur, ou f) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle représente un atome d1 hydrogène, -on traite- un composé de la formule générale R, 25 B — CH^— Z VI 70 37388 37 2070140 dans laquelle R1, R2, A et B ont la même signification que dans la formule I et Rg et R0 ont la même signification que dans la formule V, et Z représente le radical acide d'un ester réactif, avec de l'ammoniac 5 ou g) pour la préparation d'ion sel d'addition d'acide d'un composé basique de la formule I, on traite une base libre correspondante avec un acide inorganique ou organique. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, 10 pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle R^ représente un groupe alcoxy inférieur-carbonyle et R^ et R^ représentent chacun un groupe alcoxy ou, pris ensemble., un, groupe al-coylène inférieur-dioxy, on traite un composé de la formule II, dans laquelle Ry représente un groupe alcoxy inférieur ou hydroxy-alcoxy 15 inférieur, lorsque R^ représente un groupe alcoxy inférieur, dans des conditions anhydres avec un acide et un alcanol inférieur ou, lorsque R^ représente un groupe hydroxalcoxy inférieur, dans des conditions anhydres avec un acide. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, 20 pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle R-^ représente un'groupe alcoxy inférieur-carbonyle et R^ et R^, pris ensemble, représentent un groupe oxo, on traite un composé de la formule II, dans laquelle R^ représente un groupe hydroxy, avec de l'acide aqueux,. 25 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle R^ représente un groupe alcoxy inférieur-carbonyle et R^ et R^ représente chacun un groupe alcoxy inférieur ou, pris ensemble, un groupe alcoylène inférieur-dioxy, on traite un composé de la formule III, 30 dans laquelle R^ et R^ représentent chacun un groupe alcoxy inférieur ou, pris ensemble, un groupe alcoylène inférieur-dioxy, avec un composé de la formule IV. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle R^ 35 représente un groupe alcoxy-carbonyle inférieur et R^ et R^, pris ensemble, représentent un groupe oxo, on traite un composé de la formule III, dans laquelle R^ et R^, pris .ensemble, représentent un 70 37388 38 2070140 groupe oxo, avec un composé de la formule IV. 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, pour la préparation d'un-composé de la formule I, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, on sépare le groupe protecteur d'un 5 composé de la formule générale V dans laquelle Y représente un atome d'azote protégé par un groupe séparable par voie alcaline. 7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, pour la préparation, d'un composé de la formule I, dans laquelle B représente un groupe carbonyle, représente un groupe aicoyle in- 10 férieur, hydroxyalcoyle inférieur ou dialcoylaminoalcoyle inférieur et R-^ représente un atome d'hydrogène, on traite un composé correspondant de la formule I, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, avec un agent d'alcoylation, d'hydroxyalcoylation ou de dialcoylaminoalcoylation correspondant» - 15 8. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, pour la préparation d'un composé de la formule Ir dans laquelle R^ • représente un groupe alcoxy inférieur-carbonyle et R^ et R^, pris ensemble, représentent un groupe oxo, on scinde dans des conditions acides le groupe cétal dans un composé correspondant de la formule I, 20 dans laquelle R^ et R^ représentent chacun un groupe alcoxy inférieur, ou, pris ensemble, un groupe alcoylène inférieur-dioxy. 9. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, on traite un composé de la for— 25 mule VI avec de l'ammoniac. 10. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 9» caractérisé en ce que R^ représente un atome d'halogène ou un groupe nitro. 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que Rj_ représente un atome de chlore ou de brome. 30 12. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 6 et 8 à. 11, caractérisé en ce que R^ représente un atome d'hydrogène. 13., Procédé suivant l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que R^ représente un groupe méthyle, hydroxyéthyle, di-méthylaminoéthyle ou diéthylaminoéthyle. 35 14. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 13, caractéri sé en ce que A représente un groupe phényle, o-halogénophényle ou 2-pyridyle. 70 37388 39 2070140 15. Procédé suivant la revendication 14,•caractérisé en ce que A représente un groupe o-chlorophényle oti c-fItiorophéhyle. 16. Procédé suivant l'une des revendications 1, 2, 4, 6, 7 et 9 à 15, caractérisé en ce que et R^" représentent chacun un groupe 5 méthoxy ou éthoxy ou, pris ensemble, un groupe éthylènedioxy. 17. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 10 à 15, caractérisé en ce que R^ et R^ pris ensemble, représentent un groupe oxo. 18. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 10 R-£ représente un atome de chlore, R2 représente un groujg méthyle, R^ un groupe méthoxycarbonyle, R^ et R^, pris ensemble, un groupe oxo, A un groupe phényle et- B un groupe carbonyle. 19. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R^ représente un groupe nitro, R2 un groupe méthyle , R^ un groupe 15 méthoxycarbonyle, R^ et R^, pris ensemble, un groupe oxo, A un groupe phényle et B un groupe carbonyle. 20. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que ^1 représente un atome de chlore, R2 un groupe méthyle, Ry un groupe méthoxycarbonyle, R^ et R^, pris ensemble, un groupe oxo, A un groupe 20 o-fluorophényle et B un groupe carbonyle. 21. Procédé suivant lô. revendication 1, caractérisé en ce que R-^ représente un atome de chlore, R2 un groupe méthyle, R^ un atome d'hydrogène, R^ et R^ chacun un groupe éthoxy, A un groupe ■ phényle et B un groupe carbonyle. ■ 25 22. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R-|_ représente un atome de chlore1, R2 un groupe méthyle, R^ un atome d'hydrogène, R^ et R^ chacun un groupe méthoxy, A un groupe phényle et B un groupe méthylène. 23. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 30 R1 représente Un groupe nitro, R2 un' groupe méthyle, R^ un groupe méthoxycarbonyle, R^ et R,-, pris ensemble-, un groupe oxo, A un groupe o-chlorophényle et B un groupe carbcnyl-e... d'une 24. les produits•obtenus suivant le procédé iaes revendications 1 à 23. - • ; " - : - 35 ' 25. Composés de la formule générale *■ •- 70 37 388 40 2070140 ii COOR. dans laquelle R-^ représente un atome d'halogène, un groupe nitro ou trifluorométhyle, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe aicoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur-ou dialcoyl-aminoalcoyle inférieur, Rg représente un groupe aicoyle Inférieur, Rrj un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou hydroxy-alcoxy inférieur, A un groupe phényle, halogénophényle ou pyridyle, et B un groupe carbonyle ou méthylène. 26. Composés de la formule générale 10 N— B— CH—NH —R-j dans laquelle R^ représente un atome d'halogène, un groupe nitro ou trifluorométhyles R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe aicoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur ou dial-coylamiœaicoyle inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène 15 ou un groupe alcoxy inférieur-carbonyle, R^ et R^, pris seuls, représentent un groupe alcoxy inférieur, ou, pris ensemble, un groupe alcoylène inférieur-dioxy, ou, lorsque R^ représente un groupe alcoxy inférieur-carbonyle, pris ensemble, un groupe oxo, A représente un groupe phényle, halogénophényle ou pyridyle, 20 et B représente un groupe carbonyle ou méthylène, et les sels d'addition d'acides de composés basiques de la formule I. 27. Composés suivant la revendication 26, caractérisé en ce que représente un groupe alcoxy carbonyle inférieur et R^ et R^ 70 37388 41 2070140 représentent chacun un groupe alcoxy inférieur ou, pris ensemble,, un groupe alcoylènedioxy inférieur. 28. Composés suivant la revendication 26, caractérisés en ce que R^ représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur et et R^, 5 pris ensemble, représentent un groupe oxo. 29. Composés suivant la revendication 26, caractérisés en ce que R^ représente un atome d'hyl rogène et R^ et R^ représentent chacun un groupe alcoxy inférieur ou, pris ensemble, un groupe alcoylènedioxy inférieur. 10 30. Composés suivant la revendication 26, caractérisés en ce que R^ représente un atome d'hydrogène, R2 un groupe aicoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur ou dialcoylaminoalcoyle inférieur, et R^ et R5 représentent chacun un groupe alcoxy inférieur où, pris ensémble, un groupe alcoylènedioxy inférieur. 15 31. Composés suivant l'une des revéndications'26 à 30, carac térisés en ce que R^ représente un atome d'halogène" ou un groupe nitro. 32. Composés suivant la revendication 31, caractérisés en ce que R-^ représente un atomè de chlore ou de brome. 20 33. Composés suivant l'une des revendications 26 à 29 et 31 à 32, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène. 34. Composés suivant l'une des revendications 26 à 33, caractérisés en ce que R2 représente un groupe méthyle, hydroxyéthyle, diméthylaminoéthyle ou diéth$aminoéthyle. 25 35. Composés suivant l'une des revendications 26 à 34, carac térisés en ce que A représente un groupe phényle, o-halogénophényle ou 2-pyridyle. 36. Composés suivant la revendication 35, caractérisés en ce que A représente un groupe o-chlorophényle ou o-fluorophényle. 30 37. Composés suivant l'une des revendications 26, 27 et 29 à 36, caractérisés en ce que R^ et R^ représentent chacun un groupe méthoxy ou éthoxy ou, pris ensemble, un groupe éthylènedioxy. 38. Composés suivant l'une des revendications 26 et 31-36, caractérisés en ce que R^ et R^, pris ensemble, représentent un 35 groupe oxo. 39. Le jj (2-benzoyl-4-chlorophényl)méthylcarbamoylJméthyljcarbamate de méthyle. 70 37388 42 2070140 4©« Le |[C2-bertzof"l-4-nit rophényl)méthylcarbamoyl jméthylj car-t'&mste âe 41. Le £[/4-chloro-2-(o-fluorobenzoyl)phényl7méthylcarbamoylj-méthyljcarbamate de méthyle. 5 42. Le 2-amino-4'-chloro-2'-(a,a-diéthoxybenzyl)-W-méthylacé- tanilide. * 43. La IT-[4-chloro-2-(a,a-d'iméthoxybenzyl)phénylj-N-méthyl-éthylènediamine. 44. Le ^[/2-(o-chlorobenzoyl)-4-nitrophénylyiiiéthylcarbamoylJ-10 méthyl|carbamate de méthyle. l'une 45. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon/des revendications 26 à 44. 46. Compositions ayant une action sédative, anti-convulsive, relâchant les muscles et/ou anx^litique caractérisées en ce qu'elles 15 comprennent un composé suivant/d es revendications 26 à 44 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 47. Compositions suivant la revendication 46, caractérisées en ce qu'elles -se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 2 à 500 mg de substance active par unité de dosage. 20 48. Compositions suivant la revendication 47, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous frme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 49. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action sédative, anti-convulsive, relâchant les muscles et/ou anxio- 25 litiques, caractérisées en ce qu'un composé selon l'une des revendications 26 à 44 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapeu-tiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 30 50. Utilisation des composés suivant l'une des revendications 26 à 44 comme agents sédatifs, anti-convulsifs, relâchant les muscles et/ou anxiolitiques.