FR 2100915 A1 19720324 FR 7125951 A 19710715 71 25951 1 2100915 La présente invention concerne de nouveaux (alkyl inférieur pypéridyl)-l lH-pyrazoio_/ 3,4-b_/ pyridines et-pyridinols, et les sels de ces composés. Ces nouveaux composés répondent à la formule suivante : 10 15 20 25 30 35 (I) Dans la formule I précédente et dans la description qui suit, les symboles ont la signification suivante : R^ représente un groupe alkyle inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, R^ représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle et R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. On préfère les composés de formule I dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur, en particulier un groupe méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, en particulier un groupe méthyle, R^ représente un groupe hydroxy ou un atome d'hydrogèi R^ représente un groupe alkyle inférieur, en particulier un groupe méthyle et R,. représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, en particulier de brome ou de chlore. On prépare les nouveaux composés de formule I à partir d'amino-5 pyrazoles de formule (II) COPY 71 25951 ^ 2100915 par réaction avec des dérivés fî-céto-acides de formule ? « (m) £. *■ 9 5 dans laquelle -C-R est un groupe pouvant être transformé en groupe C-R^ en position 4 de la formule 1 et R^ est tel que défini précédemment. Lorsque représenta un atome d'hydrogène dans la for- fl mule I, le groupe -C-R dans. la tomuleCLi peut êtrs un groupe dialkylacétal, 0 10 " par exemple le composé de formule III Daut être du type R^-C-acétaldéhyde- dialkylacétal tel que l'accti'-lacétaldéhyde-diméthylacétal. Lorsque 8.^ repré- 0 !ï sente un groupe hydroxy dans la formule I, le groupe -C-R de la formule III peut être un groupe ester d'alkyle inférieur, c'est-à-dire que R représente 15 un groupe alkoxy inférieur, par exemple un groupe 0-alkyle. On effectue la réaction de condensation à une température d'environ 100-150°C, dans un solvant inerte tel que l'acide acétique cristallisable, 1'acétonitrile, le formamide, l'acide polyphosphorique, etc. On prépare les composés de formule II comme il est décrit 20 dans le brevet de Grande Bretagne N° 1.057.740, par cyclisation d'une hydrazone d'aldéhvde ou de cétone de formule M 25 • dans laquelle et R£ sont tels que définis précédemment. On effectue la cyclisation par chauffage à une température d'environ 90-130°C dans un solvant organique liquide inerte, par exemple un alcool tel que l'éthanol, le butanol 30 ou autre, de préférence en présence d'un catalyseur, par exemple en présence d'alcoolates tels que les alcoolates de métaux alcalins, et en particulier des butylates tels que le butylate' de sodium. La réaction de l'un des produits de formule I dans laquelle représente un atome d'hydrogène avec au moins deux équivalents d'halogène, par exemple de chlore ou de brome, 35 dans un solvant tel que l'acide acétique cristallisable, le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou analogues, donne un composé de formule I dans laquelle R,_ représente un atome de l'hatogène correspondant. R„ -CH„ -CH-NH-N; z. (IV) COPY 71 25951 3 2100915 Les composés selon l'invention sont des agents hypoglycémiants efficaces pour abaisser la teneur en sucre du sang chez les mammifères tels que souris, rats, lapins, chiens ou analogues, de façon analogue au tolbu-tamide. Certains de ces composés sont particulièrement remarquables en 5 raison de leur longue durée d'action. Dans ce but, on administre un composé, ou un mélange de composés, de formule I, par voie orale ou parentérale, sous une forme usuelle telle que comprimés, capsules, compositions injectables ou analogues. Il est approprié d'administrer une dose d'environ 1 à 50 mg/kg par jour, de préférence environ 2 à 15 mg/kg par jour, en une prise ou 10 de préférence en deux à quatre prises journalières. On peut effectuer des formulations usuelles pour administration orale ou parentérale, en associant environ 10 à 250 mg par dose unitaire avec des excipients, liants, préservateurs, stabilisants, parfums et analogues pharmaceutiquement acceptables. 15 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Diméthyl-3,6 (méthyl-1 pipéridyl-4)-1 lH-pyrazolo/ 3,4-b/ pyridine. On chauffe au reflux pendant 5 h 19,4 g de (méthyl-1 20 pipéridyl-4)-1 méthyl-3 amino-5 pyrazole (0,1 mole) et 13,2 g d'acétylacétal-déhyde—diméthylacétal fraîchement distillé (0,1 mole) dans 38 ml d'acide acétique cristallisable. On élimine ensuite l'acide acétique par distillation sous vide. On reprend alors le résidu huileux dans l'éther et on neutralise la solution éthérée à l'aide d'une solution d'ammoniaque, puis on sèche 25 sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation de l'éther, on obtient la diméthyl-3,6 (méthyl-1 pipéridyl-4)-1 lH-pyrazolo J_ 3,4-b__/ pyridine ayant un point d'ébullition de 145-146°C sous 0,6 mm Hg; rendement 19,9 g soit 81,5% du rendement théorique. On forme le chlorhydrate en ajoutant, en refroidissant^ 15,5 ml 30 d'une solution alcoolique d'acide chlorhydrique (6N) à une solution de 10 g de la pyrazolopyridine obtenue précédemment dans 13 ml d'éther anhydre. Il se forme immédiatement un précipité cristallin blanc. Rendement 11,8 g. On laisse le produit à l'air sec pendant une nuit; F. 263-267°C (décomposition). EXEMPLE 2 35 (Méthyl-1 pipéridyl-4)-1 phényl-6 lH-pyrazolo/ 3,4-b/ pyridinol-4. On ajoute 9,6 g de benzoylacétate d'éthyle (0,05 mole) à 9 g de (méthyl-1 pipéridinyl-4)-1 amino-5 pyrazole (0,05 mole) dans 40 ml d'acide acétique cristallisable. On chauffe le mélange au reflux pendant 5 h et on élimine ensuite l'acide acétique par distillation sous vide. On dissout CGPY 71 25951 4 2100915 le résidu huileux dans de l'acide chlorhydrique aqueux dilué, on ajoute alors à la solution acide du charbon activé, on agite l'ensemble pendant 1 h puis on filtre et on neutralise la solution limpide à l'aide d'ammoniaque aqueuse. Il se forme immédiatement un précipité cristallin blanc. Rendement 10 g, soit 667o du rendement théorique. Après recristallisation dans l'alcool absolu, le (méthyl-1 pipéridyl-4)-1 phényl-6 lH-pyrazolo/3,4-_b/ pyridinol-4 fond à 245,5-246,5°C. EXEMPLE 3 Méthyl-3 (méthyl-1 pipéridyl-4)-1 phényl-6 lH-pyrazolo/ 3,4-b/ pyridinol-4. En remplaçant, dans le mode opératoire de l'exemple 2, le (méthyl-1 pipéridyl-4)-1 amino-5 pyrazole par une quantité équivalente de (méthyl-1 pipéridyl-4)-1 méthyl-3 amino-5 pyrazole, on obtient le méthyl-3 (méthyl-1 pipéridyl-4)-1 phényl-6 lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridinol-4; F. 251-253°C. EXEMPLE 4 Méthyl»6 (méthvl-1 pipéridyl-4)-1 lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridinol-4. On chauffe au reflux pendant 5 h 14,1 g de (méthyl-1 pipéridyl-4)-1 amino-5 pyrazole (0,078 mole) dans 60 ml d'acide acétique cristallisable et 11,15 g d'acétylacétate d'éthyle (0,078 mole). En éliminant l'acide acétique sous vide, le méthyl-6 (méthyl-1 pipéridyl-4)-1 lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridinol-4 commence à précipiter. Rendement 17,3 g soit 90% du rendement théorique. Après recristallisation dans l'acétone, le produit fond à 245-246°C. EXEMPLE 5 Diméthyl-3,6 (méthyl-1 pipéridyl-4)-1 lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridinol-4. En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 4 le (méthyl-1 pipéridyl-4) amino-5 pyrazole par une quantité équivalente de (méthyl-1 pipéridyl-4)-l méthyl-3 amino-5 pyrazole, on obtient le diméthyl-3,6 (méthyl-1 pipéridyl-4)-1 lH-pyrazolo_/3,4-b/ pyridinol-4, de point de fusion 244-246°C. EXEMPLE 6 Bromo-5 méthyl-6 (méthyl-1 pipéridyl-4)-1 lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridinol-4. On ajoute lentement, goutte à goutte, une solution de 3,2 g de brome (0,04 mole) dans 10 ml d'acide acétique cristallisable à 4,92 g de méthyl-6 (méthyl-1 pipéridyl-4)-1 lH-pyrazolo_/3,4-b/ pyridinol-4 (0,02 mole) dissous à température élevée dans 25 ml d'acide acétique cristallisable puis refroidis rapidement à température ambiante. Pendant l'addition de la solution de brome, le composé bromé précipite; on le neutralise avec de l'ammoniaque diluée et on obtient 7,1 g (rendement 87,5% du rendement théorique) de hromo-5 méthyl-6 (méthyl-1 pipéridyl-4)-1 lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridinol-4 de point de fusion 233-235°C. On recristallise le produit dans de l'alcool absolu et son point de fusion devient 234-235°C. 71 25951 5 2100915 EXEMPLE 7 Méthyl-6 (méthvl-1 pipéridyl-4)-1 lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridine. En remplaçant le (méthyl-1 pipéridyl-4)-1 méthyl-3 amino-5 pyrazole par une quantité équivalente de (éthyl-1 pipéridyl-4)-1 amino-5 pyrazole, on obtient la méthyl-6 (éthyl-1 pipéridyl-4)-1 lH-pyrazolo/3,4-b7 pjaidine. 71 25951 6 2100915 REVENDICATIONS à la formule 1 - Nouveaux sorrooaés carectérisés jn ce ou'il réoor.dent k3 JL A •*vf ■* : ' * " R ! 4 A i R dans laquelle R^ représente cr groupe alkyle inférieur, R„ représente un 15 atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, R^ représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle et R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ représente un groupe méthyle. 20 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ représente un groupe méthyle et représente UÎ1 groupe hydroxy. 4 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R£, Rg et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène et R^ représente un groupe méthyle. 25 5 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R£ représente un atome d'hydrogène, R^ représente un groupe méthyle et Rj représente un atome de brome. 6 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce •qug;-. R2 représente un groupe méthyle, représente un groupe phényle et R,. repré- 30 sente un atome d'hydrogène. 7 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R^ et R,. représentent chacun un atome d'hydrogène et R^ représente un groupe phényle. 8 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 35 caractérisé en ce qu'on fait réagir un amino-5 pyrazole de formule COPY 71 25951 7 2100915 15 20 10 avec un dérivé (i-céto-acide de formule 0 0 !l II R. -C-CH.-C-R 4 Z dans lesquelles R^, R^ et R^ sont tels que définis dans la revendication 1, et 5-R est un groupe pouvant être transformé en groupe C-R^ en position 4, et on halogène éventuellement en position 5 le produit ainsi obtenu. 9 - Nouveaux médicaments utilisables notamment comme agents hypoglycémiants, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1 et en leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 10 - Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 9. 11 - Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 10. 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