FR 2068528 A1 19710827 FR 7031445 A 19700828 10 70 31445 2068528 L'invention a pour objet de nouvelles (5-nitro-2-thiazolyl)-guanidines de formule générale 1 *1 o h —l^ j— s = 0^ 2 S \ j*S N \ S4 dans laquelle tous les radicaux à R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent soit des groupes alcoyle inférieurs, soit, pour un à trois de ces radicaux, des atomes d'hydrogène, les autres représentant alors des groupes alcoyle Inférieurs, 15 et les radicaux R^ et R2 et/ou R^ et R^ peuvent former également respectivement, conjointement avec l'atome dsazote intermédiaire et un atome d'oxygène supplémentaire, le groupe morpholino; l'invention vise également les sels d'addition des composés sus-indiqués avec des acides minéraux ou organiques physiologiquemënt supporta-20 blés et des procédés pour-les fabriquer. On peut fabriquer les nouveaux composés, selon l'invention, par les procédés suivants : 1) Par réaction d'un 2-halogénù-5-nitrothiazole de formule générale II 25 ■ N OgN J Hal (II)» 50 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, avec une guanidi-ne substituée de formule générale III 35 y\R2 (m), HBf = G n 40 dans laquelle les radicaux R^ à R^ ont les significations sus- BAD ORIGINAL 70 31445 2068528 indiquées. Oa effectue la réaction, qui est exothermique, en présence 4*1111 solvant; somme solvants, on utilise de préférence des cétonss, eoMie par exemple 19acétone® Oa ©ouplète la réaction en chauffant le mélange encore durant un bref laps de temps ju3qu3au point dsc-bullitioa. du solvant mis en oeuvre» 2) Par réaction d8ua 2-(bis®©reapto-mé-fehylèneamiao)-5-iiitro-' thiazole de formule générale IY 10 S 02I sr5 (IV), dans laquelle le radical représente un greup® aleoyle, avec \an« 15 mole ou un léger excès d'ua® Mina do formule générale V 20 25 (V), V dans 'laqufill© les radicaux ILj et Rg oa^ signification sus-indi-quée, avec formation d'un composé intermédiaire de formule général* VI SRC R„ ®2 (VI) âane laquelle les radicaux R^, Rg et ont les significations sus» 30 indiquées; le cas échéant, on isole ©e composé intermédiaire et on le fait réagir ensuite avec une aminé d® formule générale VII m (VII) 35 Ri dans laquelle les radicaux R^ et R^ ont les significations sus-in-diquées. Lorsqu'on désire fabriquer êtes composes de formule générale I 40 dans laquelle R^ est identique à Rj et Rg est identique à R^, on BAD ORIGINAL 70 31445 2068528 10 fait réagir un 2- (bismercapto-méthylèneamino) -5-nitrothiazoLe de formule générale IT avec une quantité égale ou supérieure à 2 moles d'une aminé de formule générale V ou VII. On effectue la réaction avec des composés de formule générale Y ou VII en principe à la température ambiante ou à des températures légèrement au-dessus de l'ambiante; la présence d'un solvant s'avère utile. Des solvants appropriés sont par exemple des alcools ou cétones hydratés ou anhydres. 3) Par réaction de 2-amino-5-nitrothiazole de formule YIII (VIII), 15 avec une S-alcoylisothio-urée de formule générale 12 m N' 20 RgS - 0 ^ / Hl (I2)> h2 dans laquelle les radicaux et Rg ont les significations sus-in-diquées et le radical Rg représente un groupe alcoyle inférieur, réaction par laquelle on produit, avec élimination de mercaptan, 25 des composés de formule générale I, dans laquelle les radicaux R^ et R^ représentent des atomes d'hydrogène. On effectue la réaction avantageusement dans un solvant à la température ambiante ou à des températures légèrement supérieures à l'ambiante. Gomme solvant, on utilise de préférence un excès de la 30 S-alcoylisoth±o-urée constituant l'un des réactifs. On peut convertir les composés de formule I, de façon connue en soi, en leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. Des acides appropriés à cet effet sont par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou acétique. 35 les composés de formule II, servant de produits initiaux, sont connus dans la littérature ou sont accessibles en analogie à des procédés connus par la littérature (voir brevet japonais n° 22 885/ 63, cité dans G. A. 60, 4154 d-e, et K. G-anapathi, Alamela Venkata-raman, Proc. Indian Acad. Sci. 22 A. pages 343 à 358 /î*94j>7, cité 40 dans G. A. £0, 40599). 70 31445 4 2068528 Les composés des formules générales III, V, VII et IX sont connus dans la littérature. On peut produire les composés de formule générale IV, servant de produits initiaux, en faisant réagir, dans un solvant polaire et 5 en présence d'une base, du 2-amino-5-nitrothiasole avec du sulfure de car.bone et en convertissant, par des techniques connues, le sel du 2-(bismercapto-méthylèneamino)-5-nitrothiazole en un composé de formule générale IV, par exemple à l'aide d'halogénures d1alcoyle. Oe procédé est décrit dans la demande de brevet allemand No. 10 P 16 95 911.8 déposée le 16 novembre 1967. Les nouveaux composés présentent des propriétés pharmacologi-ques de grand intérêt, notamment un effet antimicrobien et line efficacité toute particulière à l'égard des trichomonas. 15 On a essayé l'effet antitrichomonas sur des souris mâles de souche NMRI, préalablement infectées de Trichomonas foetus. Le milieu de. culture pour Trichomonas foetus dont on s'est servi était un bouillon au thioglycolate contenant 10 % de sérum de cheval additionné d'antibiotiques (500 unités internationales de pénicilline/ 20 ml et 0,2 ml de streptomycine/ml) et présentant un pH de 7,0. Le temps d'incubation de Trichomonas foetus dans ce milieu de culture a été de 24 heures. On a appliqué par voie intrapéritonéale à des groupes de 6 souris par substance à essayer 0,5 ml de cette solution^ prélable-25 ment diluée de façon à compter 8 à 10 germes dans le champ d'un microscope à grossissement de 320. On a ensuite administré aux animaux infectés durant 3 jours, deux fois par jour, respectivement 100 et 50 ml/kg de substance active par voie orale, en commençant 2 heures après l'infection. Après un délai d'observation de 28 jours, 30 on a compté les animaux survivants. Les animaux témoins non traités étaient morts après 4 à 5 jours. On a déterminé la toxicité aiguë des différentes substances sur des groupes de 10 souris mâles UMRI par dose. Les. souris présentaient un poids moyen de 18 à 20 g. On a calculé la DL^q, c'est-35 à-dire la dose après l'administration de laquelle 50 $ des animaux étaient morts dans l'espace de 7 jours, selon la méthode de Liecht-fild et Wilcoxon. Selon ces expériences, les composés des exemples 1 à 4 décrits ci-après se sont révélés efficaces contre Trichomonas foetus de la 40 souris, dans le cas d'une administration orale, à des doses curatores 70 3144S 5 2068528 inférieures à 100 mg/kg et même, en ce qui concerne le composé de l'exemple 1, à 50 mg/kg. les substances en question ne sont pas toxiques, les valeurs de DL^q sont supérieures à 2 g/kg. 5 les exemples suivants, non limitatifs, décriront l'invention de façon plus détaillée. Exemple 1 la H", N-diméthyl-N ' - ( 5-nitro-2-thiazolyl ) -guanidine. a) le 2- ( dimé thylamAno-méthylmercapto-méthylfeneamino )-5-nitro-10 thiazole. On dissout 10 g (0,04 mole) de 2-bisméthylmercaptométhylène-amino-5-nitrothiazole. dans 300 ml d'éthanol, on ajoute 4,5 g d'une solution aqueuse de diméthylamine à 40 # et on laisse reposer le mélange à la température ambiante jusqu'au lendemain. Après enlève-15 ment de l'éthanol par distillation sous vide, le résidu consiste en une huile de coloration brun foncé qui cristallise au refroidissement et sous l'effet de frottements. On recristallise le produit brut trois fois dans de l'acétate d'éthyle. Rendement : 4,2 g (42 fo de la théorie); P.F: 95-97°C. 20 b) On dissout 7,4 g (0,03 mole) du 2-(diméthylamino-méthyl- mercapto-méthylèneamino)-5-nitrothiazole dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 40 ml d'ammoniaque concentrée (solution aqueuse) et on laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain à 20°0. On essore le précipité de cristaux de coloration rouge clair qui s'est formé et on 25 le recristallise à l'aide de charbon actif dans de l'éthanol. Rendement : 3,1 g (47 de la théorie); P.F: 203-205°0. Exemple 2 la N,Iî, N'-triméthyl-N"- ( 5-nitro-2-thiazolyl)-guanidine . On dissout 2,5 g (0,01 mole) de 2-(diméthylamino-méthylmercap-30 to-méthylèneamino)-5-nitrothiazol dans 40 ml d'éthanol et on ajoute 1,5 ml de solution de méthylamine à 30 fe. la solution jaune vire alors au brun. On laisse reposer la solution jusqu'au lendemain à 20°C, puis on la concentre sous vide, le résidu consiste en un produit visqueux qui devient cristallin lorsqu'on le triture en pré-35 sence d'acétate d'éthyle. On recristallise le produit brut à l'aide de charbon actif dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi une substance de P.F: 154-156°0. Exemple 3 la N, N, lï ', N ' -bis- ( 3-oxapentamé thylène-N ( 5-nitro-2-thiazolyl ) -40 guanidine. 70 31445 2068528 On dissout 10 g (0,04 mole) de 2-bisméthylmercapto-méthylène-amino-5-nitrothiazole dans 300 ml d'acétone, on ajoute 7 g (0,03 mole) de morpholine et on laisse reposer jusqu'au lendemain à 20°Qe Puis, on fait bouillir à reflux durant 3 heures, le résidu* obtenu 5 par évaporation de l'acétone, consiste en un produit jaune qu'on traité avec de l'acétate d'éthyle bouillant pour obtenir des cristaux jaunes qu'on recristallise deux fois dans du diméthylformamlde. Rendement s 6 g (47 % de la théorie); P.F: 213-214®C. Exemple 4 10 La F,N,îii! ,N8-tétraméthyl-H'"-(5-nitro-2-thiazolyl)-gaanidine« On dissout 10 g (0,061 mole) de 2-chloro-5-nitrothiazole dans 50 ml d'acétone et on ajoute, goutte à goutte et en agitant, 14 g (0,12 mole) de N,N,N',N•-tétraméthylgaanidine dissoute dans 30 ml d'acétone. Par suite de la réaction exothermique, l'acétone entre 15 en ébullition. On continue ensuite à faire bouillir à reflux durant 15 minutes, puis on concentre la solution jusqu'à un volume d1 énvi-ron 20 ml, on refroidit et on essore les cristaux précipités. On récristallise le produit brut à l'aide de charbon actif dans de l'acétate d'éthyle» 20 Rendement s 6 g (42 % de la théorie); P.F: 111-112°0o Exemple 5 La Ef,U-(3-oxapentaméthylène)-!'-(5-nitro-2-thiazolyl)-guanidine. a) Le 2-/méthylmercapto-(3-oxapentaméthylèneamino)-méthylène-ami noJ-5-nitrothiazole. 25 On dissout 10 g (0,04 mole) de 2-Msméthylmercapto-méthylèn«- amino-5-nitrothiazole dans 300 ml d'éthanol, on ajoute 3,5 g (0,04 mole) de morpholine et on laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain à environ 20°G. Après évaporation de l'éthanol, on recristallise le produit brut dans de l'acétate d'éthyle. 30 b) On met en suspension 2,9 g (0,01 mole) du 2-/méthylmercap- to-(3-oxapentaméthylèneamino)-méthylèneamingT-5-nitrothiazole dans 40 ml d'éthanol, on ajoute 30 ml-d'ammoniaque concentrée et on fait bouillir à reflux durant 4 heures«, Après refroidissement, on essore et on recristallise le produit brut dans du diméthylformamide. 35 Rendement :1,1g (42,7 de la théorie) ; P.F: 275-276°C (avec décomposition) . Exemple 6 La $T,IJ-diéthyl-Nl-(5-nitro-2-thiazolyl)-gu.anidine. On mélange 1,45 g (0,01 mole) de 2-amino-5-nitrothiazole avec 40 5 g (grand excès) de N,N-diéthyl-S-méthyl-isothio-urée et on laisse bad original 70 31445 2068528 reposer le mélange jusqu'au lendemain à environ 20°C. Ensuite, on chauffe durant 30 minutes à 40°G. Après avoir enlevé par distillation sous vide l'excès de ÎI,N-diéthyl-S-méthylisothio-urée, on obtient un résidu de coloration brun foncé, constitué par un mélange 5 qu'on sépare par chromatographie sur colonne de silicagel avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. La première fraction sortant de la colonne est le produit désiré. Les fractions ultérieures forment, lorsqu'on les évapore, des huiles de coloration foncée. Rendement : 0,35 g (14,4 de la théorie). 10 Exemple 7 La UjN-diméthyl-N'-(5-nitro-2-thiazolyl)-guanidine. On mélange 1,45 g (0,01 mole) de 2-amino-5-nitrothiazole avec 5 g (grand excès) de N,U-diméthyl-S-méthylisothio-urée et on laisse reposer le mélange jusqu1au lendemain à la température ambiante 15 (environ 20°G). Ensuite, on chauffe encore durant 30 minutes à 4CPC. Après élimination par distillation sous vide de l'excès de N,U-diméthyl-S-méthylisothio-urée, on obtient, comme résidu, une masse visqueuse de coloration brun foncé qui est constituée par un mélange de plusieurs composés. On soumet ce mélange à une chromatogra-20 phie sur une colonne de silicagel avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. La première fraction constitue le produit désiré. Les fractions ultérieures forment, lorsqu'on les concentre, des huiles de coloration brun foncé. Rendement : 0,42 g (19,5 *f° de la théorie); P.F: 204-205°C. Le pro-25 duit se présente sous forme de cristaux de coloration orange jusqu'à rouge. Exemple 8 La NjN-diméthyl-U*-(5-nitro-2-thiazolyl)-guanidine. On dissout 1,68 g (0,01 mole) de 2-chloro-5-nitrothiazole dans 30 100 ml d'acétone anhydre, on ajoute 2,6 g (0,01 mole) de U,3J-dimé-thylguanidine, 1/2 HgSO^ et 3,4 g (0,025 mole) de carbonate de potassium et on agite le mélange durant 2 heures à 20°0, puis on chauffe avec reflux durant 0,5 heure. On élimine par essorage le dépôt visqueux de coloration foncée, on concentre le filtrat jus-35 qu'à un volume de 50 ml et on ajoute 70 ml d'eau. Il se sépare aloas un précipité de coloration violet foncé qu'on essore et qu'on recristallise à l'aide de charbon actif dans une faible quantité d'éthanol. Rendement : 0,25 g (12 fô de la théorie); P.î1: 203-204°C. 40 On peut faire entrer les composés de formule générale I, en BAD ORIGINAL 70 31445 2068528 vue de leur application pharmaceutique, dans des formulations d'application pharmaceutique habituelles, le cas échéant en combinaison avec d'autres composés à effet antibactérien, antiprotozoaire et/ou antihelmintique. La dose unitaire pour adultes est de 10 à 400 mg, 5 de préférence de 30 à 200 mg. Les exemples suivants décriront la fabrication de quelques présentations pharmaceutiques : Exemple I Tablettes contenant 100 mg de N,lî-diraéthyl-lM5•=• ( 5-nitx,o-2-thiazolyl)-10 guanidine <> Composition : 1 tablette contient : H,ÎT-diméthyl-U'-(5-nitro-2-thiazolyl)- guanidine 100,0 mg 15 lactose 50,0 mg fécule de pommes de terre • 42,0 mg polyvinylpyrrolidone 6,0 mg cellulose microcristalline 20,0 mg stéarate de magnésium ' 2,0. mg 20 220,0 mg Procédé de fabrication s On mélange la substance active avec le lactose et la fécule de paumes de terre et on granule le mélange à l'aide d'une solution éthanolique à 12,5 fo de la polyvinylpyrrolidone à travers un tamis de 1,5 mm 25 d'ouverture de maille, on sèche à 40°0 et on fait passer à nouveau à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de maille. On mélange le granulat ainsi formé avec la cellulose et le stéarate de magnésium et on transforme le mélange par compression en tablettes. Poids d'une tablette : 220,0 mg. 30 Poinçon : 9 mm. Exemple II Dragées contenant 100 mg de N,N-diméthyl-N'-(5-nitro-2-thiazolyl)-guanidine. On recouvre les tablettes fabriquées conformément à l'exemple 35 I selon la technique connue d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 300,0 mg. Exemple III 40 Capsules amylacées contenant 200 mg de N,N-diméthyl-N'-(5-nitro-2- 9 70 31445 2068528 thiazolyl)-guanidine. 1 capsule amylacée contient : H,N-dimé thyl-N'-(5-nitro-2-thiazolyl) guanidine ami don de mais 200,0 mg 50,0 mg 250,0 mg Procédé de fabrication : On mélange intimement la substance active avec l'amidon de maïs et on introduit le mélange dans des capsules amylacées de dimensions appropriées» Contenu d'une capsule : 250,0 mg. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux des modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. BAD ORIGINAL 10 10 70 3144S 2068528 BEVlEDÏOAÏIOIfS 1 - Nouvellea (5-nitro-2-thiaz0lyl)-guanidines de formule générale I E1 -N ^ ^ °2«—li^J—ï-0^ ^ - (I>' lï \ fl4 dans laquelle tous les radicaux à R^j qui peuvent être identiques ou différents, représentent soit des groupes alcoyle inférieurs, soit, pour un à trois d© ces radicaux, des atomes d'hydro-15 gène, les autres représentant alors des groupes alcoyle inférieurs, et les radicaux et Rg et/ou Rj et R^ peuvent former également respectivement, conjointement ave© 1'atome d8azote intermédiaire ®t un atome d'oxygène supplémentaire, le groupe morpholino, ainsi que. les sels d'addition de ces composés avec de® acides minéraux ou or-20 ganiques physiologiquemënt supportables-. 2 - Substance selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle est constituée par la N,îa-diméthyl-N'-(5-nitro-2-thiazolyl ) -guanidine et ses sels d8addition avec des acides. 5 - Substance selon la revendication 1, caractérisée par le 25 fait qu'elle ©st constitué© par la l,l,Nl-triméthyl-îîw-(5-nitro-2— - thiazolyl)-guanidine et ses sels d'addition avec des acides. 4 - Substance selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle est constitué© par la N,N,N',N• -Bis-(3-oxapentaméthylà-ne)~MK-(5-aitro-2-thiazolyl)-guanidine et ses aels d'addition avec 30 des acides. 5 » Substance selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle est constituée par la N,N,ÏT*,JP-tétraméthyl-Nl,-(5-nitro-2-thiazolyl)-guanidine et ses" sels d'addition avec des acides. 6 - Substanoe selon la revendication 1, caractérisée par le 35 fait qu'elle est constituée par la N,N-(3-oxapentaméthylène)-N1- (5-ïiitro-2-thiazolyl)-guanidine et ses sel© d'addition avec des acides. 7 - Procédés de fabrication de nouvelles (5-nitro-2-thiazolyl)-guanidinesde formule générale I BAD ORIGINAL 70 3144S 11 2068528 ai °2H- S p / \ 2 (I), H = C .H. / > lï ^ RA 4 dans laquelle tous les radicaux R^ à R^, qui peuvent être identi-10 ques ou différents, représentent soit des groupes alcoyle inférieurs, soit, pour un à trois de ces radicaux, des atomes d'hydrogène, les autres représentant alors des groupes alcoyle inférieurs, et les radicaux R^ et Rg et/ou R^ et R^ peuvent former également respectivement, conjointement avec l'atome d'azote intermédiaire et 15 un atome d'oxygène supplémentaire, le groupe morpholino, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, lesquels procédés de fabrication sont caractérisés en ce que : a) On fait réagir, en présence d'un solvant, un 2-halogéno-5-nitrothiazole de formule générale ii 20 U N (II), 02U ? Hal 25 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, avec une guanidine substituée de formule générale III S 30 / \ R2 (III), m = o jr ,r3 ■R4 35 dans laquelle les radicaux R, à R^ ont les significations sus-indi-quées, ou b) on commence par faire réagir un 2-(bismercapto-méthylène-amino)-5-nitrothiazole de formule générale IV 70 31445 12 2068528 G SRC SRr (IV), dans laquelle le radical représente un groupe alcoyle, avec une mole ou un léger excès d'une aminé de formule générale V 10 (V), dans laquelle les radicaux et Rg oa"^ Ia signification sus-indiquée, avec formation d'un composé intermédiaire de formule générale 15 VI SRC ■ N J- •N sa 0 R. 1 (VI), 20 dans laquelle les radicaux R^, Rg et R^ ont les significations sus-indiquées, et on fait réagir ensuite ce composé intermédiaire avec une aminé de formule générale VII 25 30 35 (VII), dans laquelle les radicaux R^ et R^ ont les significations sus-in-diquées ou, lorsqu'on désire fabriquer des composés de formule générale I dans laquelle R^ est identique à R^ et Rg est identique à R^, on fait réagir un 2-(bismercapto-méthylèneamino)-5-nitrothiazole de formule générale IV avec une quantité égale ou supérieure à 2 moles d'une aminé de formule générale V ou VII, ou c) pour fabriquer des composés de formule générale I, dans laquelle les radicaux R^ et R^ représentent des atomes d'hydrogène, on fait réagir le 2-amino-5-nitrothiazole de formule VIII OgN (VIII), 70 31445 avec une S-alcoylisothio-urée de formule générale IX m 2068528 5 V " \if HcS - G ' ^.E1 (EL), R 2 dans laquelle les radicaux et Hg ont'les significations sue-in-diquées et le radical Rg représente un groupe alecyle inférieur» et 10 en ce qu'on convertit ultérieurement le composé às formule général® I ainsi fabriqué en son ael d'addition avec ua aeide Minéral ou organique . 8 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 7b ou 7o> caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant et à 15 une température égale ou légèrement supérieure à l'ambiant©» 9 - Préparation médicamenteuse, caractérisé® par une teneur en au moins l'un des composés de formule générale I @n combinaison avec des excipients et adjuvants, la teneur @n substance active dans une d03e unitaire pour adultes étant de 10 à 400 mg© 20 10 - Procédé de fabrication de préparations médicamenteuses, caractérisé en ce qu'on associe à des adjuvants et excipients an moins l'un des composés de formule générale I» BAD ORIGINAL