FR 2100887 A1 19720324 FR 7125287 A 19710709 71 25287 1 2100887 La présente invention a trait à de nouveaux composés polyé-niques de la formule générale dans laquelle X représente un groupe acétyle, 1-hydroxy-5 éthyle, éthyle, ou méthyle et représente un groupe hydroxyméthylène, alcoxyméthylène, aralcoxyméthylène ; alcanoyloxyméthylène, aroyloxyméthylène ; carboxyle, alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle; carbamoyle, mono-ou dialcoyle inférieur-carbamoyle ou un groupe F-hétéro-10 cyclylcarbonyle, ' à un procédé pour leur préparation de même qu'à l'utilisation de ces composés. Les groupes alcoxy susmentionnés des groupes alcoxyméthylène et alcoxycarbonyle sont essentiellement des groupes alcoxy inférieurs 15 avec 1 à 6 atomes de carbone. Ils peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, tels que, par exemple, les groupes méthoxy, éthoxy ou isopropoxy. Dans certains cas, des groupes alcoxy supérieurs avec 7 à 20 atomes de carbone, tels que le groupe cétyloxy, peuvent aussi entrer en ligne de compte. 20 Les groupes aralcoxyméthylène et aralcoxycarbonyle con tiennent de préférence jusqu'à 12 atomes de carbone. Les groupes benzyloxyméthylène et benzyloxycarbonyle sont préférés. Les radicaux alcanoyloxy des groupes alcanoyloxyméthylène dérivent essentiellement d'acides alcanoîques inférieurs contenant 25 jusqu'à 6 atomes de carbone, par exemple, d'acide acétique ou propionique, le cas échéant aussi d'acides alcanecarboxyliques supérieurs avec 7 à 20 atomes de carbone, par exemple de l'acide 71 25287 palmitique ou stéarique 2 2100887 Les radicaux aroyloxy des groupes aroyloxyméthylène dérivent essentiellement d'acides carboxyliques aromatiques avec jusqu'à 11 atomes de carbone, par exemple de l'acide benzolque, de l'acide 5 toluique ou de l'acide xylique. Le groupe carbamoyle peut être mono- ou disubstitué par des groupes alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, par exemple le groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, tels que les groupes N-méthylcarbamoyle, N,N-diméthylcarbamoyle, N-isopropylcarbamoyle 10 ou N-tert.butylcarbamoyle. Les groupes N-hétérocyclyle des groupes N-hétérocyclylorbaiyle, dont le groupe carbonyle est relié à l'atome d'azote, sont avantageusement des groupes hétérocycliques à 5 ou à 6 membres contenant le cas échéant comme autre hétéroatome,à côté de l'azote, de l'oxy-15 gène, de l'azote ou du soufre. Comme exemple, on peut citer les groupes pyridino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino ou pyrro-lidino. • ' Comme composés représentatifs des composés préparés selon l'invention, on peut citer : 20 l'acide 9-[2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3,7-diméthyl-• nona-2,4,6,8-tétraén-l-oique, - 11acide 9-[2-(l-hydroxyéthyl)-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraén-l-oiqùe 1'acide 9-[2-éthyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl-]-3,7-diméthyl-25 Qona-2,4,6,8-tetraén-l-o"que 1'acide 9-[2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oique le 9-[2-acétyl-5,5-&iméthyl-cyclopent-i-én-l-yl]-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oate d'éthyle 71 25287 3 2100887 le 9—[2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3,7-dim.éthyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-oate d'éthyle l'éthylamide de l'acide 9-[2-acétyl-5,5-diméthylcyclopent-l-én-l-yl ]-3,7-diméthyl-nona-2., 4,6,8-tetraén-l-oîque 5 le 9-[2-acéiyl~5, 5-diméthyl~cyclopent-l-én-l-yl]-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-ol le 9— [2,5,5-triméthyl-cycIopent-l~én-l-yl]-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-ol l'éthylamide de l'acide 9-[2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l~yl]-10 3 , 7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oique l'isobutylamide de l'acide 9-[2,5,5,-triméthy3-cyclopent-l-én-l-yl]-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oique le l-méthoxy-9-[2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3,7-diméthyl-nona-2,4r6,8-tetraène 15 le l-"benzyloxy-9-[2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-t e t raèrte le l-palmitoyloxy-9~[2-acétyl-5,5-dim.éthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3,T-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraène le l-"benzoyloxy-9-[2,5,5-triméthyl-cyclopent--l-én-l-yl]-3,7-diméthyl~ 20 nona-2,4,6,8-tetraène. Le procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'on cyclise un compose de la formule générale • . 0 \x- II 71 25287 4 2100887 dans laquelle X1 est un groupe acétyl et représente un groupe carboxyle,alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle, avec séparation d'eau, ou en ce qu'on traite un sel de phosphonium de la formule 5 générale © III 10 dans laquelle X" représente un groupe acétyle, dont le groupe carbonyle est cétalisé le cas échéant,ou un groupe éthyle ou méthyle, Y représente un groupe aryle ou di-alcoyle inférieur-amino, et Z représente un atone d'halogène ou un ion hydrosulfate, avec un aldéhyde de la formule générale IV dans laquelle a la même signification que ci-dessus, 15 ou en ce qu'on traite un aldéhyde de la formule générale V 71 25287 5 2100887 dans laquelle X11 a la même signification que ci-dessus, avec un sel de phosphonium de la formule générale 2 Y-P-Y VI Y ® Z © 5 dans laquelle Y et Z ont la même signification que ci-dessus, et en ce qu'on estérifie ou amide, dans un ordre quelconque, le cas échéant un acide obtenu, ou en ce qu'on réduit et décétalyse après cétalisation d'un groupe céto présent, ou, le cas échéant, en ce qu'on hydrolyse ou amide un ester obtenu, ou en ce qu'on 10 réduit et décétalise, après cétalisation d'un groupe céto présent, et , le cas échéant, en ce qu'on étherifie ou estérifie l'alcool ' obtenu à partir de l'acide ou de l'ester, et en ce qu'on réduit, le cas échéant, un groupe acétyle présent X en le groupe 1-hydroxy-éthyle ou en le groupe éthyle. 15 Les groupes aryle désignés par Y dans les composés des formules III et VI comprennent généralement tous les groupes aryle, en particulier des groupes à un noyau, tels que les groupes phényle ou phényle substitué, par exemple le groupe tolyle, xylyle, mésityle ou p-méthoxyphényle. 20 Les groupes dialcoyle inférieur-amino représentés par Y sont de préférence des groupes dialcoyle inférieur-amino avec jusqu'à 4 atomes de carbone, tels que les groupes diméthyle, diéthyle ou diisopropyl-amino. Parmi les ions halogène Z, on préfère l'ion chlore, brome et iode. 25 Le groupe carbonyle d'un groupe acétyle X" présent dans des composés des formules III et V est cétalisé le cas échéant. Comme formateurs de cétal entrant en ligne de compte, on peut citer essen 71 25287 6 2100887 tiellement des alcanols inférieurs et des glycols inférieurs, en particulier l'alcool méthylique ou éthylique ou l'éthylène glycol. Les substances de départ de la formule II, de même que les composantes de condensation des formules III et V, sont des com-5 posés nouveaux. On peut par exemple les préparer comme suit : Les dicétones de la formule II peuvent, par exemple, être obtenues de la manière suivante: on oxyde, par exemple à une température entre -15 et +30°, l'acide de vitamine A ou un ester de l'acide de vitamine A, par exemple l'ester éthylique de l'acide 10 de vitamine A à l'aide d'un oxydant fort, en particulier à l'aide d'acide chromsulfurique [trioxide de chrome/acide sulfurique] en présence d'un solvant organique, tel que l'acétone ou le tétrahydrofurane. Le 3,7,11,ll-tétraméthyl-10,15-dioxo-hexadéca-2,4,6,8-tetraén-l-oate d'éthyle [ester éthylique de l'acide 15 rétinonique] huileux restant après séparation des produits secondaires cristallins peut être purifié par adsorption sur du gel de silice ou de l'oxyde d'aluminium [éluant : hexane/acétate d'éthyl 3:1]. Les sels de phosphonium de la formule III de même que les 20 aldéhydes de la formule V, dans lesquels X" représente un groupe acétyle, peuvent être préparés comme suit : Par traitement avec 1'éthoxycarbonyl-méthylène-triphényl-phosphorane dans un solvant organique, par exemple dans le benzène à la température d'ébullition, la p-ionone est transformée en le 25 5—[2,6,6-triméthyl-cyclohex-l-én-l-yl]-3-niéthyl-penta-2,4-dién-l-oate d'éthyle, et oxydée, comme décrit ci-dessus pour la préparation de l'ester éthylique de l'acide rétinonique, en le 3,7,7-triméthyl-6,ll-dioxo-dodéca-2,4-dién-l-oate d'éthyle. La dicétone obtenue est ensuite cyclisée par traitement avec un agent 30 de cyclisation, par exemple par traitement avec de l'acide per-chlorique dans un solvant organique, par exemple dans l'éthanol à une température entre la température ambiante et le point d"ébullition du mélange réactionnel de manière à fournir le 5-[2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3-méthyl-penta-2,4-dién- COPY 71 25287 7 21.00887 l-oate d'éthyle. l'ester obtenu est ensuite réduit, le cas échéant après saponification préalable, en l'alcool correspondant. L'ester ou l'acide obtenu à partir de l'ester est réduit, 5 après masquage du groupe céto, ce qui peut se faire par exemple à l'aide d'un des agent de cétalisation susmentionnés, par exemple avec 1'éthylène-glycol, au froid à l'aide d'un hydrUre métallique mixte, en particulier avec de l'hydrure de lithium-aluminium dans un solvant organique, par exemple dans l'éther ou dans le tétra-10 hydrofurane de manière à fournir le 5,[2,(l-éthylènedioxyéthyl)-5,5-diïïiéthyl-eyclopent-l-én-l-yl]-3Tméthyl-penta-2,4-dién-l-ol. L'alcool obtenu est bromure d'une manière connue et le bromure obtenu de 5-[2-(l-éthylènedioxyéthyl)-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3-méthyl-2,4-diényle est traité avec une triaryl- ou tri~(dié-15 thylanino)phosphine de manière à fournir le sel de phosphonium désiré de la formule III. L'alcool peut aussi être transformé directement d'une manière connue avec le bromure de triphényl-phosphonium en présence de diméthylformamide directement en le sel de phosphonium de la formule III. 20 L'alcool obtenu ci-dessus peut aussi être oxydé par traitement avec un oxydant, par exemple avec le dioxyde de manganèse dans un solvant organique, tel que l'acétone ou le chlorure de méthylène, à une température entre 0° et le point d'ébullition du mélange réactionnel, an le 5-[2-(l-éthylènedioxyéthyl)-5,5-diméthy.l-25 cyclopent-l-én-l-yl]-3-méthylpenta-2,4-dién-1-al, 1'aldéhyde nécessité de la formule Y. Les sels de phosphonium de la formule III, de même que les aldéhydes de la formule V, dans lesquels X" représente un .Troupe méthyle ou éthyle, peuvent, par exemple, être préparés corne suit 30 à partir de méthyléthyleétone ou de diéthylcétone : La méthyléthyleétone est par exemple bromuree. La 1-brcmo-3-oxo-butanone obtenue est traitée, après cétalisation pouvant COPV 71 25287 8 ' 2100887 se faire avec un des agents de cétalisation susmentionnés, par exemple avec 11éthylène-glycol, avec une triaryl- ou tri-(&iéthyl-amino)phosphonine de manière à fournir le bromure, de 3-éthylène-dioxy-butyl~triaryl[ou diéthylanino]phosphonium. Le sel de phos-5 phonium est condensé selon V'ittig avec de l'acétone. Le 2-éthylène-dioxy-5-niéthyl-hex-4-ène obtenu est décétalisé en milieu acide et transformé, par traitement avec de l'acétylure de sodium dans de l'ammoniac liquide, en le 3-hydroxy-3,6-diméthyl-hepta-5-én-l-yne qui est transformée, par traitement avec l'éther isopropénylnéthjr-10 lique dans l'éther de pétrole à point d'ébullition élevé sous pression et après action consécutive d'une solution aqueuse-alcoolique d'hydroxyde de sodium en la 6,9-diméthyl-déca-3,5,8-trién-l-one. La cétone obtenue est ensuite cyclisée par traitement avec un acide, par exemple par traitement avec de l'acide sulfurique 15 aqueux de manière à fournir la 4-[2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-but-3-én-2-one. La cétone obtenue peut être transformée d'une manière connue en soi en un sel de phosphonium de la formule III, soit en un aldéhyde de la formule V. 20 Le sel de phosphonium de la formule III peut être préparé comme suit : on traite, comme décrit ci-dessus, la cétone avec de l'acétylène, on hydrogène partiellement le 5-[2,5,5-triméthyl-cyclo-pent-l-én-l-yl]-3-hydroxy-3-méthylpenta-4-én-l-yne formé, on bromure avec transposition allylique le 5-[2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-25 én-l-yl]-3-hydroxy-3-aéthyl-penta-l,4-dién obtenu, et on traite le bromure de 5-[2, 5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3-^néthyl-penta-2,4-diényle obtenu avec une triaryl- ou tri[dialcoylamino]-phosphine de manière à obtenir le sel de phosphonium désiré de la formule III. 30 L'aldéhyde de la formule V peut être préparé à partir de la cétone obtenue ci-dessus.de la manière suivante : La 4-[2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-but-3-én-2-one est traitée, selon Wittig avec 1'éthoxycarbonyl-méthylène-tri- COP^ 71 2S287 9 2100887 phénylphosphorane. le 5-[2,5,5-triméthyl-cyclopent-l- én-l-yl]-3-méthyl-penta-2,4-dién-l-carboxylate d'éthyle obtenu est ensuite réduit au froid à l'aide d'un hydrure métallique mixte, en particulier avec 1'hydrure de lithiumaluminium dans un solvant organique, 5 par exemple dans l'éther ou dans le tétrahydrofurane, de manière à fournir le 5-[2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3-méthyl-penta-2,4-dién-l-ol. l'alcool est oxydé par traitement avec un oxydant, par exemple avec le dioxyde de manganèse dans un solvant organique, tel que l'acétone ou le chlorure de méthylène à une 10 température entre 0° et le point d'ébullition du mélange réaction-nel, de manière à fournir le 5-[2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3-méthyl-penta-2,4-dién-l-al désiré de la formule V. les dicétones de la formule II sont cyclisés, selon l'invention, soit par traitement avec une base, par exemple par trai-15 tement avec une lessive de soude ou de potasse alcoolique aqueuse ou par traitement avec un acide, par-exemple par traitement avec un acide minéral tel que l'acide perchlorique ou l'acide sulfu-rique ou avec un acide fort organique, tel que l'acide p-tcluène-sulfonique, l'acide formiquê, l'acide acétique ou l'acide oxalique, 20 au besoin dans un solvant organique,- par exemple dans le benzène le tétrahydrofurane, le chlorure de méthylène, en particulier dans le benzène avec séparation d'eau, la réaction de cyclisation basique de même que la réaction de cyclisation acide est effectuée à une température entre la température ambiante, et le point 25 d1ébullition du mélange*réactionnel. les dicétones de la formule II, dans laquelle représente un groupe alcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyl, sont saponifiés en l'acide sous les conditions de cyclisation basique. l'acide 9-[2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3,7-diraéthyl-30 nona-2,4,6,8-tétraén-l-carboxylique [acide anhydrorétinonique] obtenu de la formule I de même que l'ester obtenu lors de la cyclisation acide sont cristallins. les composés de la formule I peuvent être purifiés par recristallisation, par exemple dans un alcanol, tel que le méthanol, ou par adsorption sur du gel de 35 silice ou sur de l'oxyde d'aluminium [éluant hexane/acétate d'é-thyle ; proportion du mélange pour l-'acide 1:1, pour l'ester 3:1]. COPV 71 25287 10 2100887 Les sels de phosphonium de la formule III sont condensés selon l'invention avec les aldéhydes de la formule IV, les aldéhydes de la formule V sont condensés avec les sels de phosphonium de la formule VI de manière à fournir les composés finals désirés 5 de la formule I. [les aldéhydes de la formule IV et les sels de phosphonium de la formule VI sont des composés connus]» La condensation des réactifs se fait selon le mode opératoire 'donné par Wittig : les composantes-dans les composés des formules III et V, dans lesquelles X" représente un groupe acétyle, le 10 groupe carbonyle peut être cétalisé - sont mis en réaction et élaborés à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel en présence d'un agent fixant l'acide, par exemple en présence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium, ou en présence d'un oxyde 15 d'éthylène éventuellement alcoylé, en particulier en présence d'oxyde d'éthylène ou d'oxyde de 1,2-butylène, le cas échéant dans un solvant, par exemple dans un hydrocarbure chloré, tel que le chlorure de méthylène, ou dans le diméthylformamide. L'acide obtenu de la formule I peut être transformé d'une 20 manière connue, par exemple par traitement avec le chlorure de thionyle, avantageusement en présence de pyridine, en le chlorure d'acide, qui, par traitement avec un alcool aliphatique ou aromatique, peut être transformé en un ester, ou avec de l'ammoniac, line aminé mono ou disubstituée par de 1'alcoyle inférieur ou 25 hétérocyclique en un amide d'acide. On peut aussi transformer un ester obtenu de la formule I directement, par exemple par traitement avec un dialcoylamine-lithium, en 1'amide d'acide correspondant. Le dialcoylamine-lithium nécessaire à cet effet peut être préparé avantageusement 30 comme suit : on dissout une dialcoylamine, par exemple la diéthyl-amine dans l'éther, et on mélange, au froid, avantageusement entre -10 et -20°, avec une solution de butyllithium dans de l'hexane ou du tétrahydrofurane, et on laisse réagir le mélange à la température ambiante. Le diéthylamine-lithium obtenu est 35 traité avantageusement à la température ambiante avec l'ester en 71 25287 ii 2100887 question. Un acide obtenu de la formule I peut être réduit, après cétalisation d'un groupe céto connu, d'une manière connue en l'alcool correspondant de la formule I. La réduction peut être 5 effectuée avantageusement à l'aide d'un hydrure métallique ou d'un hydrure métallique d'alcoyle dans un solvant inerte. Comme hydrure s'étant montré approprié, on peut citer, avant tout, des hydrures métalliques mixtes, tels que 1»hydrure de lithium-aluminium, en particulier 1'hydrure de diisobutylaluminium ou 10 1'hydrure de bis[méthoxy-éthylénoxy]sodium-aluminium. Comme solvant, on peut utiliser, entre autre, l'éther, le tétrahydrofurane ou le dioxane, lorsque 1'hydrure de lithium-aluminium est utilisé, et l'éther, l'hexane, le benzène ou le toluène, lorsque 1*hydrure de diisobutylaluminium ou 1'hydrure de bis-[méthoxy-15 éthylènoxy]-sodium—aluminium est utilisé. Un ester obtenu de la formule I peut être hydrolysé d'une manière connue, par exemple par traitement avec des alcalis, en particulier par traitement avec de la soude ou de la potasse alcoolique aqueuse à une température entre la température ambiante 20 et le point d'ébullition du mélange réactionnel,et il peut être amidé, soit en passant par un halogénure d'acide, soit directement comme décrit ci-dessus. Un ester obtenu de la formule I, peut être réduit en l'alcool correspondant de la formule I, le cas échéant après cétalisation 25 préalable d'un groupe céto présent sous les conditions décrites pour la réduction d'un acide de la formule I. Un alcool obtenu de la formule I peut être éthérifié, par exemple en présence d'une base, de préférence en présence d'hydrure de sodium dans un solvant organique tel que le dioxane, 30 le tétrahydrofurane, le 1,2-diméthoxyéthane, le diméthylformamide ou encore en présence d'un alcoolate de métal alcalin dans un alcanol à une température entre 0° et la température ambiante avec un halogénure d'alcoyle, par exemple avec l'iodure d'éthyle. 71 25287 X2 2100887 • " Un alcool obtenu de la formule I peut aussi être estérifie par traitement avec un halogénure d'alcanoyle ou un halogénure d'aroyle ou encore avec un ■ anhydride, avantageusement en présence d'une base, par exemple en présence de pyridine ou de ti'iethy lamine 5 à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. Un composé obtenu de la formule I, dans laquelle X représente le groupe acétyle, peut être réduit de manière connue, par exemple par traitement avec un hydrure, en particulier avec 10 un borhydrure en le composé de la formule I, dans laquelle X représente un groupe 1-hydroxy-éthyle. La réduction est effectuée avantageusement à l'aide d'un borhydrure de métal alcalin, en particulier à l'aide de borhydrure de sodium dans un alcanol inférieur, tel que le méthanol, à une température entre la tem-15 pérature ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Le groupe acétyle X dans des composés de la formule I peut aussi être réduit d'une manière connue, par exemple selon Clemmensen, par traitement avec du zinc amalgamé et de l'acide 20 chlorhydrique de manière à fournir le groupe éthyle. On peut aussi transformer le groupe acétyle X dans des composés de la formule I par action de thioéthylèneglycol en présence d'un catalyseur, par exemple en présence d'éthérate de trifluorure de bore en le thiocétal correspondant et on peut 25 éliminer le souffre de ce dernier composé par traitement avec du nickel Raney dans de l*éthanol bouillant avec formation du groupe éthyle désiré. ; - Les produits de la formule I sont des-composés intéressants en pharmacie. Ils peuvent être utilisés dans la thérapie topique 30 et systémique de dermatoses précancéreuses et de carcinomes de même que pour la profilaxie systémique et topique de carcinomes. Ils sont en outre appropriés pour la thérapie topique et systémique de l'acnée, du psoriasis et d'autres infections dermatologiques présentant une kératinisation renforcée ou altérée patho- fci; .v - . 71 25287 13 2100887 logiquement. Les produits de la formule I peuvent aussi être utilisés dans la thérapie de maladies de la muqueuse avec transformations inflammatoires ou dégénératives ou métaplastiques. La toxicité de la nouvelle classe de composés est petite. La toxicité aiguë [DL^q] de l'acide 9-[2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclo-pent-l-en-l-yl]-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oîque, par exemple, se situe - comme cela ressort de la toxicité tardive après 20 jours dans le tableau ci-après - chez la souris, après administration intrapéritonéale dans de l'huile de navette, à 500 mg/kg. 10 DL10 mg/kg DL Q mg/kg DLg0 mg/kg Après 1 jour 11 10 jours " 20 " 690 950 1400 580 700 890 360 500 700 L'activité antitumorale des produits réactionnels est impor-15 tante. Dans' le test du papillome, lés tumeurs induites avec le di-méthylbenzanthracène et de l'huile de croton régressent. Le volume des papillomes diminue dans l'espace de 2 semaines pour l'application intrapéritonéale de 100 mg/kg/semaine de -40,3 i°, et pour l'application intrapéritonéale de 200 mg/kg/semaine de 92,2 %. 20 O'est pourquoi les composés de la formule I peuvent être utilisés comme médicament, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques. Les'préparations servant à l'application systémique peuvent être préparées comme suit: on ajoute un composé de la formule I, 25 comme substance active, à des supports solides ou liquides, non toxiques et inertes, tels qu'ils sont utilisés dans de telles préparations. Les médicaments peuvent être administrés par voie entérale ou parentérale. Comme médicament approprié à l'application entérale, 30 on peut citer des comprimés, des capsules, des dragées, des sirops, 71 25287 14 2100887 des suspensions, des solutions et des suppositoires. Gomme médicaments appropriés à l'application parentérale, on peut citer des solutions pour infusion ou pour injection. Les dosages d'administration des produits réactionnels 5 peuvent varier selon le mode et la voie d'utilisation de même que selon les besoins du malade. Les produits réactionnels peuvent être administrés en une ou en plusieurs dosages en des quantités de 10 à 1000 mg/jour. Une administration préférée se fait par des capsules avec env. 20 mg à 10 env. 200 mg de substance active. Les préparations peuvent contenir des adjuvants inertes ou pharmaceutiquement actifs. Les comprimés ou les granulés peuvent contenir, par exemple, une série d'agglomérants, de substances de remplissage, de supports et de diluants. Les préparations liquides 15 se trouvent, par exemple, sous forme d'une solution stérilisée pouvant être mélangée à l'eau. Les capsules peuvent contenir, en plus de la substance active, des substances de remplissage et des agglomérants. Les médicaments peuvent aussi contenir des adjuvants améliorant le goût, de même que des agents de conservation, de sta-20 bilisation, ou des émulsifiants, d'autre part des sels changeant la pression osmotique, des tampons et d'autres adjuvants. Les supports et les diluant.s mentionnés ci-dessus peuvent consister en substances organiques ou inorganiques, par exemple en eau, gélatine, lactose, amidon, stéarate de magnésium, talc, gomme 25 arabique, polyalcoylèneglycols etc. Les substances auxiliaires ne doivent pas être toxiques. Pour l'administration topique, on emploie des baumes, des teintures, des crèmes, des solutions, des lotions, des sprays, des suspensions etc. On préfère des baumes, des crèmes de même que des 30 solutions. Ces préparations destinées à l'application topique peuvent être préparées comme suit: On mélange les produits réactionnels, comme composantes actives, à des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes, appropriés à l'administration topique, tels 71 25287 15 2100887 qu'ils sont utilisés dans-de telles préparations. ? - Des solutions à env. 0,01 - env. 1 de préférance 0,03 -0,3 de mène que des bagnes ou des crèmes à env. 0,01 - env. 1 fo, de préférance à env. 0,03 ~ env. 0,3 7°f sont appropriées à l'appli-5 cation topique. A ces préparations, on peut ajouter, le cas échéant, un agent antioxydant, par exemple, le tocophérol, la N-méthyl-y-tocophéra-mine de même que l'hydroxyanisol butylé ou l'hydroxytoluène butylé. Exemple 1' 10 33,5 g de 3,7,ll,ll-tetraméthyl-10,15-dioxo-hexadéca-2,4,6, 8-tetraén-l-oate d'éthyle sont dissous dans 1000 ml d'éthanol et agités avec 13,5 ml d'acide perchlorique à 70 $ pendant 16 heures à 50°. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite, versé sur un mélange d'eau glacée et de bicarbonate de sodium et 15 extrait à fond avec de l'éther. L'extrait d'éther est lavé à neutralité, desséché et évaporé sous pression réduite. L'huile jaune foncée restante (31,5 g) est purifiée par adsorption sur une quantité 60 fois supérieure de gel de silice [éluant: hexane/acé-tate d'éthyle 3:1]. Le 9-(2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-20 3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oate d'éthyle obtenu (cristaux jaunes) fond, après recristallisation dans l'hexane, à 100°. 17 g de 9-(2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,3-tetraén-l-oate d'éthyle sont dissous dans .300 ml dréthanol et agités avec 17 g d'hydroxyde de potassium 25 pendant 1 heure à 60° (température du bain). Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée et extrait avec de l'éther. La phase étherée est rendue légèrement acide avec de l'acide sulfurique 3 H et extrait à fond avec de l'éther.'Cette dernière phase étherés est lavée à neutralité, desséchée et évaporée sous pression réduite. 30 L'acide 9-(2-acétyl-5,5-dimcthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oique restant fond, après recristallisation dans le méthanol ou dans le mélange hexane/tstrahydrofurane à 1 -1 196-198°; maximum-d'adsorption (alcool fin): 384 nm (3-^^ = 1700). 7r 25287 16 2100887 Le 3,7,11,11-1etraméthyl-10,15-dioxo-hexadéca-2,4,6,8-tetraén-l-oate d'éthyle utilisé comme substance de départ peut, par exemple, être préparé comme suit: 280 g d'ester éthylique de la vitamine A sont dissous dans 5 2000 ml d'acétone et traités, avec agitation à 0-+5°, avec 1100 ml d'une solution de 267,2 g de trioxyde de chrome et de 230 ml d'acide sulfurique concentré dans 1000 ml d'eau. Le mélange est agité pendant une demie heure à +5°, puis traité avec 5000 ml d'eau et extrait à fond avec de l'éther. La phase éthérée est lavée à neutra-10 lité avec une solution aqueuse saturée de sel de cuisine, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. Le résidu semi-cristallin est repris dans 750 ml de méthanol, agité et filtré. Le 3,7,11,ll-tetraméthyl-10,15-dioxo-hexadéca-2,4,6,8-tetraén-oate d'éthyle restant après évaporation du filtrat, peut 15 être purifié par adsorption sur du gel de silice [éluant: hexane/ acétate d'éthyle 4:1]; maximum d'absorption (alcool à 96$): 353 et 368 nm (S^°m = 1470 et 1355). Exemple 2 2 g de 3,7,11,ll-tetraméthyl-10,15-dioxo-hexadéca-2,4,6,8-20 tétraén-l-oate d'éthyle sont agités dans 100 ml de benzène avec 100 mg d'acide p-toluène-sulfonique pendant 24 heures à la température ambiante. Après dilution avec de l'éther, le mélange réaction-• nel est lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, desséché sur du sulfate de sodium et évaporé 25 sous pression réduite. L'huile jaune foncé restante (1,8 g) est purifiée comme décrit dans l'Exemple 1. Le 9-(2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-en-l-yl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oate d'éthyle obtenu fond, après recristallisation dans 1'hexane, à 100°; maximum d'absorption (alcool à 96 %) : 386 nm (3^m = 1680). 30 Exemple 3 10 g de 3,7,11,ll-tetraméthyl-10,15-dioxo-hexadéca-2,4,6,8-tetraén-l-oate d1éthyle sont dissous dans 1000 ml d'isopropanol et agités pendant 12 heures à la température ambiante après addition de 1 ml d'acide sulfurique concentré. L'élaboration se fait comme 71 25287 2100887 dans l'exemple 1. Le 9-(2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3»7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oate d'éthyle obtenu fond, après recristallisation dans 1'hexane, à 100°. Exemple 4 5 5 g de 3,7,H,ll-tetraméthyl-10,15-dioxo-hexadéca-2,4,6,8- tetraén-l-oate d'éthyle sont chauffés pendant 1 heure à 1'ébullition sous des conditions de reflux avec 7 g d'hydroxyde de potassium dans 750 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel refroidi est versé dans de l'eau et extrait à l'éther. La phase aqueuse est 10 rendue légèrement acide avec de l'acide sulfurique 3 N et extraite à fond avec de l'éther. La dernière phase étherée est lavée à neutralité, desséchée et évaporée sous pression réduite. L'acide 9-(2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3,7-diméthyl-nona-" 2,4,6,8-tetraén-l-oîque obtenu (3 g) fond, après recristallisation 15 dans le méthanol, à 197°. Exemple 5 3 g d'hydroxyde de sodium sont chauffés à 70° dans 250 ml de tetrahydrofurane et 50-ml d'eau et traités avec 3 g de 3,7,11,11-tetraméthyl-10,15-dioxo-hexadéca-2,4,6,8-tetraén-l-oate d1éthyle. 20 Le mélange réactionnel est chauffé pendant 4 heures à 1'ébullition sous des conditions de reflux. Le produit réactionnel est élaboré comme décrit dans l'Exemple 4. L'acide 9-(2-acétyl-5-, 5-dimé thyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-t etraén-l-oique obtenu fond, après recristallisation dans le méthanol, à 198°. 25 • Exemple 6 27,6 g de 5-[2-(l-éthylènedioxyéthyl)-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3-méthyl-penta-2,4-dién-l-al , 24 g de 4-chloro-3-méthyl-crotonate d'éthyle, 39 g de triphénylphosphine et 150 ml de 1,2-butylénoxyde sont chauffés pendant 24 heures à 90° avec 30 agitation dans un récipiant sous pression. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec. Le résidu est traité avec 500 ml d'hexane. Le triphénylphosphinoxyde précipité est filtré. Le filtrat est évaporé. Le résidu est dissous dans 200 ml d'acétone et agité pendant 2 heures à la température ambiante après addition de 40 ml 71 25287 18 2100887 d'acide sulfurique 1 N. Le mélange réactionnel est versé dans un mélange d'eau glacée et de bicarbonate de sodium, puis extrait à fond avec de l'éther. L'extrait d'éther est lavé, desséché et évaporé sous pression réduite. Le 9-(2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclo-5 pent-l-én-l~yl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oate d'éthyle brut restant est purifié par adsorption sur une quantité 40 fois supérieure de gel de silice [éluant: hexane/acétate d'éthyle 3:1]; point de fusion à 101°. Le 5-[2-(l-éthylènedioxyéthyl)-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én 10 l-yl]-3-méthyl-penta-2,4-dién-l-al utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit: 170 g de p-ionone sont dissous dans 2 litres de benzène et chauffés à 1'ébullition sous reflux pendant 24 heures avec 340 g de carboéthoxyméthylène-triphénylphosphorane et 68 g d'acide ben-. 15. zolque. Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau glacée et dilué avec de l'éther. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, desséchée et évaporée sous pression réduite. Le 5-(2,6,6-triméthyl-cyclohex-l-én-l-yl)-3-méthyl-penta-2,4-dién-l-oate d'éthyle brut restant est 20 purifié par adsorption sur une quantité 40 fois supérieure de gel de silice [éluant: hexane/acétate d'éthyle 99:1]; point d'ébullition: 84-86°/0,003 torr. 60 g de 5-(2,6,6-triméthyl-cyclohex-l-én-l-yl)-3-méthyl-penta-2,4-dién~l-oate d'éthyle sont dissous dans 2,5 litres 25 d'acétone et traités à 0° avec 450 ml d'une solution de trioxyde de chrome et d'acide sulfurique [26,72 g de trioxyde de chrome, 24 ml d'acide sulfurique concentré, eau ad 100 ml] et agités pendant 2 heures avec refroidissement. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans un mélange d'eau glacée et de bicarbonate de sodium et 30 extrait à fond avec de l'éther. L'extrait d'éther est lavé à neutralité avec de l'eau, desséché et évaporé sous pression réduite. Le 3,7,7-triméthyl-6,ll~dioxo-dodéca-2,4-dién-l-oate d'éthyle brut restant est purifié par adsorption sur 4 kg de gel de silice [éluant: hexane/acétate d'éthyle 2:1], L'ester pur fond, après 35 recristallisation dans 1'hexane, à 58,5°. 71 25287 19 2100887 39,5 g cle 3,7,7-trinéthyl-6,ll-dioxo-dodéca-2,4-dién-l-oate d'éthyle sont dissous dans 1350 ni d'éthanol absolu et traités avec 52 ml d'acide perchlorique à 70 fo. le-mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à 60°, puis concentré sous pression 5 réduite, versé dans un mélange d'eau glacée et de bicarbonate de sodium et extrait avec de l'éther. la phase étherée est lavée à neutralité, desséchée et évaporée sous pression réduite. Le 5-(2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclopent—1-én-l-yl)-3-méthyl-penta-2,4-dién-l-oate d'éthyle brut est purifié par adsorption sur une 10 quantité 50 fois supérieure de gel de silice [éluant: hexane/ acétate d'éthyle 2:1]; point d'ébullition à 125°/0,02 torr.' 54 g de 5-(acétyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3-méthyl-penta-2,4-dién-l-oate d'éthyle sont dissous dans 2000 ml de benzène et chauffés à 1'ébullition après addition de 150 ml 15 d'éthylèneglycol et de 200 mg d'acide p-toluène-sulfonique pendant 16 heures sous reflux en présence d'un séparateur d'eau. Le produit réactionnel est ensuite versé dans un mélange d'eau glacée et d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et extrait avec- de l'éther. La phase étherée est lavée à neutralité 20 avec de l'eau, desséchée et évaporée sous pression réduite. Le 5-[2-(l-éthylènedioxyéthyl)-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3-méthyl-penta-2,4-dién-I-oate d1éthyle restant est élaboré davantage sans autre purification. 6,4 g de 5-[2-(l-éthylènediox3'"éthyl)-5,5-diméthyl-cyclopent-25 l-én-l-yl]-3-néthyl-penta-2,4-dién-l-oate d'éthyle sont dissous dans 50 ml de tetrahydrofurane et traités à +10° avec 0,6 g d'hydrure de lithiumaluminiura dans 50 ml de tetrahydrofurane absolu. Le mélange réactionnel est agité ensuite pendant 2 heures à +10°, puis traité précautionneusement avec de l'acétate d'éthyle et finale-30 ment avec de l'eau, et dilué avec de l'éther. La phase organique est lavée à neutralité, desséchée et évaporée sous pression réduite. Le 5-[2-(l-éthylènediosyéthyl)~5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3-iïiéthyl-penta-2,4-dién-l-ol brut est purifié par adsorption sur une quantité 60 fois supérieure d'oxyde d'aluminium [basique, 35 activité III], [éluant: hexane/acétate a'éthyle 3:1]. 71 25287 20 2100887 20 g de 5-[2-(éthylènedioxyéthyl)~5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl ]-3-niéthyl-penta-2,4-dién-l-ol sont dissous dans 700 ml de chlorure de méthylène et agités avec 100 g de dioxyde de manganèse pendant 16 heures à la température ambiante. Le mélange réac-5 tionnel est filtré et évaporé sous pression réduite. Le 5-[2-(l-éthylènedioxyéthyl)-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3-méthyl-penta-2,4-dién-l-al brut est purifié par adsorption sur une quantité 40 fois supérieure d'oxyde d'aluminium (basique, activité III), [éluant: hexane/acétate d'éthyle 4:1]. Exemple 7 6,7 g de chlorure de (3-carbéthoxy-2-méthyl-prop-2-én-l-yl)-triphényl-phosphonium sont dissous dans 20 ml d'alcool absolu et introduit avec agitation intense dans une solution de 0,25 g de sodium dans 10 ml d'alcool absolu. La solution jaune foncé est 15 traitée après 5 minutes rapidement avec une solution de 2,8 g de 5-[2-(1-éthylènedioxyéthyl)-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3-méthyl-penta-2,4-dién-1-al dans 5 ml d'éthanol absolu, agitée pendant 4 heures à la température ambiante, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est dilué avec de l'eau et extrait 20 avec de l'éther. La phase étherée est lavée à neutralité, desséchée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 25 ml d'acétone et, après addition de 6 ml d'acide sulfurique 1 N, agité pendant 2,5 heures à la température ambiante. Le mélange est versé dans un mélange d'eau glacée et d'une solution aqueuse 25 saturée de bicarbonate de sodium et extrait à fond avec de l'éther. La phase étherée est lavée, desséchée et évaporée sous pression . réduite. Le 9-(2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-oate d'éthyle brut restant peut être purifié par adsorption sur une quantité 40 fois supérieure 30 de gel de silice [éluant: hexane/acétate d'éthyle 3:1]; point de fusion à 100°. Exemple 8 7,2 g de bromure de /5-[2-(l-éthylène-dioxyéthyl)-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3-méthyl-penta-2,4-dién-l-yl/-tri-35 phényl-phosphonium, 1,7 g de 2-f ormyl-Qro-fcona-ke de butyle et 50 ml 71 25287 ai 2100887 de 1,2-butylèneoxyde sont chauffés dans un récipient sous pression pendant 16 heures à 75°. le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec. Le résidu est repris dans 100 ml d1hexane. Le triphényl-phosphinoxyde précipité est filtré. Le filtrat est évaporé sous 5 pression réduite. Le résidu est dissous dans 35 ml d'acétone et, après addition de 8 ml d'acide sulfurique 1 3ST, agité pendant 2 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est en-- suite élaboré comme décrit dans l'exemple 6. Le 9-(2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-10 1-oate de butyle est une huile jaune visceuse. - Le bromure de /5-[2-(l-éthylènedioxyéthyl)-5,5-diméthy1-cyclopent-l-én-l-yl]-3-méthyl-penta-2,4-dién-l-yl/-triphénylphos-phonium utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 15 5,6 g de 5-[2-(l-éthylènedioxyéthyl)-5,5-diméthyl-cyclopent- l-én-l-yl ] -3-méthy l-penta-2, 4-dién-l-ol sont dissous dans 30 ml de diméthylformamide et agités après addition de 8,8 g de bromure de triphénylphosphonium pendant 16 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est évaporé à sec. Le résidu est cristal-20 lisé dans le mélange acétate d'éthyle/méthanol. Pour la réaction ultérieure on peut aussi employer le résidu brut vitreux ou la solution de diméthylformamide. Exemple 9 5,6 g de 5-[2-(l-éthylènedioxyéthyl)-5,.5-diméthyl-cyclopent-25 l-éh-l-yl]-3-niéthyl-penta-2,4-dién-l-ol . sont dissous dans 30 ml de diméthylformamide et, après addition de 8,8 g de bromure de triphénylphosphonium, agités pendant 16 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite dans le mélange réactionnel, à partir de récipients différents, simultanément 2,5 g de 2-formyl-crotonate 30 d'éthyle dans 5 ml de diméthylformamide et 0,36 g de sodium dans 10 ml d'éthanol absolu. La solution réactionnelle est maintenue à 0°, puis agitée pendant 2 heures à 0° et pendant 2 heures à la température ambiante. Le mélange est élaboré c.omme décrit dans l'exemple 6. Le produit est décétalisé comme décrit ci-dessus et 71 25287 22 2100887 purifié, le 9-(2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l- én-l-yl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oate d'éthyle obtenu fond, après recristallisation dans 1'hexane, à 100°. Exemple 10 5 13 g de chlorure de (3-carbéthoxy-2-méthyl-prop-2- én-yl)- triphénylphosphonium sont dissous dans 50 ml d'alcool absolu et versés, avec agitation intense, dans une solution de 0,65 g de sodium dans 20 ml d'alcool absolu. La solution jaune foncée est traitée rapidement pendant 5 minutes avec une solution de 4 g de 10 5_(2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3-méthyl-penta-2,4-dién-1-al dans 15 ml d'éthanol absolu, agitée pendant 4 heures à la température ambiante, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est dissous avec de l'eau et extrait avec de l'éther. La phase éthérée est lavée à neutralité avec de l'eau, desséchée et 15 évaporée sous pression réduite. Le 9-(2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oate d'éthyle brut restant peut être purifié par adsorption sur une quantité 40 fois supérieure de gel de silice [éluant: hexane/acétate d'éthyle 3ïl]» maximum d'absorption (alcool à 36.%): 350 nm [E^m = 1325]. 20 Le 5-(2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3-méthyl-penta- 2,4-dién-1-al utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit: 19,5 g de l-bromo-3-éthylènedioxy-butane et 26,2 g de triphé-nylphosphine sont agités dans 150 ml de benzène absolu pendant 25 18 heures à 40° (température du bain). Le mélange réactionnel est évaporé à sec. Après addition de 200 ml d'acétone, le résidu est refroidi à 0° sous agitation, puis traité avec du chlorure de méthylène jusqu'àce qu'il se forme une solution claire à 0°. La solution obtenue est ensuite traitée, avec refroidissement, 30 goutte à goutte avec une solution de 3 g de sodium dans de l'éthanol absolu. Après agitation pendant 6 heures (avec dégel du bain), le mélange réactionnel est traité avec 100 ml d'eau et 20 ml d'acide sulfurique concentré et agité à 40°. Le mélange est ensuite dilué avec de l'eau et extrait à fond avec de l'éther. La phase éthe'rée COP^ 71 25287 23 2100887 est lavée à neutralité avec une solution de "bicarbonate de sodium et de l'eau, desséchée et évaporée, le résidu est purifié par adsorption sur une quantité 40 fois supérieure de gel de silice [éluant: hexane/acétate d'éthyle 99:1]. la 5-méthyl-hex-4-én-2-one 5 ainsi obtenu est une huile incolore. 1,5 g de lithium sont dissous dans 150 ml d'ammoniac liquide. Ensuite on introduit de l'acétylène dans la solution bleue jusqu'à ce qu1 il se forme une suspension grisâtre laiteuse. Ensuite on ajoute goutte à goutte 10 g de 5-niéthyl-hex-4-én-2-one dans 10 80 ml de tetrahydrofurane absolu, le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 16 heures, l'ammoniac s'évaporant doucement, le mélange est ensuite traité avec une solution aqueuse saturée d'acétate de sodium diluée avec de l'eau et extrait à fond avec de l'éther. la phase éthérée est lavée à neutralité, desséchée et 15 évaporée précautionneusement sous pression réduite. Le 3-hydroxy-3,6-diméthyl-hept-5-én-l-yne obtenu est purifié par adsorption sur une quantité 50 fois supérieure de gel de silice [éluant: hexane/ acétate d'éthyle 98:2]. Le 3-hydroxy-3,6-diméthyl-hept-5-én-l-yne est une huile presque incolore. 20 28 g de 3-hydroxy-3,6-diméthyl-hept-5-én^l-yne, 50 g d'éther isopropénylméthylique, 200 ml d'éther de pétrole (à point d'ébullition élevé) et 100 mg d'acide p-toluènesulfonique sont agités pendant 16 heures à 80°. Le mélange est refroidi à 0°, puis traité avec 2 ml de soude méthanolique aqueuse. Le mélange réactionnel 25 est dilué avec de l'eau et de l'éther et extrait à fond avec de l'éther. La phase éthérée est lavée à neutralité, desséchée et évaporée à sec. La 6,9-diméthyl-déca-3,5,S-trién-2-one obtenue est purifiée par adsorption sur une quantité 30 fois supérieure de gel de silice [éluant: hexane/acétate d'éthyle 9-3:2]. Le prodiit 30 est une huile jaune claire bouillant à 130°/13 torr. 30 g de o,9-diniéthyl-dcca-5,ô,-3-trian-2-oiie sont dissous dans 100 ral d'hexane et traités à 0°, avec agitation intense, avec 10 g d'acide sulfurique concentré. Le mélange réactionnel est versé après 30 minutes sur de la glace et rendu neutre avec de la soude 35 glacée. Le mélange est extrait à fond avec de l'éther, la phase COPY 71 25287 24 2100887 éthérée est lavée à neutralité, desséchée et évaporée. La 4—(2,5,5— triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-but-3-én-2-one brute obtenue peut être purifiœpar distillation; point de fusion à 135°/18 torr. 17 g de 4-(2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-but-3-én-2-one 5 sont dissous dans 200 ml de benzène et chauffés à l'ébulliton avec 34 g de carboéthoxyméthylène-triphénylphosphorane et 6 g d'acide . benzoïque pendant 24 heures sous reflux. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée et dilué avec de l'éther. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 10 et de l'eau, desséchée et évaporée sous pression réduite. Le 5-(2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3-méthyl-penta-2,4-dién-l-oate d'éthyle brut obtenu est purifié par adsorption sur une quantité 40 fois supérieure de gel de silice [éluant: hexane/acétate d'éthyle 99*-l]. Le produit est une huile jaune pâle; point d'ébulli-15 tion à 80°/0,03 torr. 5 g de 5-(2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3-méthyl-penta-2,4-dién-l-oate d'éthyle sont dissous dans 50 ml de tétrahydrofurane et traités à +10° avec 0,6 g d'hydrure de lithiumaluminium dans 50 ml de tétrahydrofurane absolu. Le mélange réactionnel est 20 ensuite agité pendant 2 heures à +10°, puis traité précautionneusement avec de l'acétate d'éthyle et finalement avec de l'eau, et dilué avec de l'éther. La phase organique est lavée à neutralité, desséchée et évaporée sous pression réduite. Le 5-(2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3-méthyl-penta-2,4-dién-l-ol brut est purifié 25 par adsorption sur une quantité 60 fois supérieure d'oxyde d'aluminium [basique, activité III]; [éluant: hexane/acétate d'éthyle 3:1]. 2 g de 5-(2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3-méthyl-penta-2,4-dién-l-ol sont dissous dans 700 ml de chlorure de méthylène 30 et agités avec 100 g de dioxyde de manganèse pendant 16 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré et évaporé sous pression réduite. Le 5-(2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3-méthyl-penta-2,4~dién-l-al brut est purifié par adsorption sur une quantité 40 fois supérieure d'oxyde d'aluminium [basique, 35 activité III]; [éluant: hexane/acétate d'éthyle 4:1]. 71 25287 21.00887 Exemple 11 5,3 g de bromure de [5-(2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3-méthyl-penta-2,4-dién-l-yl]-triphénylphosphonium, 1,5 g de 2-formyl-crotonate d1éthyle et 50 ml de 1,2-butylèneoxyde sont 5 chauffés pendant 16 heures à 75° dans un- récipient sous pression. La solution réactionnelle est ensuite évaporée à sec. Le résidu est repris dans 100 ml d'hexane. Le triphénylphosphinoxyde précipité est séparé par filtration. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par adsorption sur une quantité 10 50 fois supérieure de gel de silice [éluant: hexane/acétate d'éthyle 3:1]. Le 9-(2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oate d'éthyle obtenu présente un maximum d'absorption dans l'éthanol à 351 nm [E^çm = 1330]. Le bromurecfe [5-(2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3-15 méthyl-penta-2,4-dién-l-yl]-triphénylphosphonium peut être préparé comme suit: 3 g dé lithium métallique sont introduits, par petites portions, dans 200 ml d'ammoniac liquide. La suspension est agitée pendant 1 heure. Dans la solution obtenue, on introduit ensuite de l'acétylène jusqu'à ce que la solution bleue se décolore. L'ammoniac est ensuite évaporé avec addition simultanée, goutte à goutte, de 200 ml du mélange éther absolu/tetrahydrofurane 1:1. Ensuite, la solution est encore agitée pendant 20 minutes à la température ambiante, puis traitée pendant une heure goutte à goutte avec une solution de 14 g de 4-(2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-but-3-én-2-one dans 100 ml du mélange éther absolu/tetrahydrofurane 1:1. Après agitation pendant 2 heures à la température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans un mélange de glace et de chlorure d'ammonium, puis extrait à fond avec de l'éther. La phase éthérée est lavée à neutralité, desséchée et évaporée. Le 5-(2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3-hydroxy-3-méthyl-penta-4-én-l-yne restant, une huile jaune-brun, peut être hydrogéné sans autre purification. 22 g de 5-(2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3-hydroxy-3- 20 25 30 71 25287 26 2100887 méthyl-penta-4-én-l-yne sont versés avec 30 g de catalyseur de Lindlar partiellement empoisonné et 3 ml de quinoléine dans 1000 ml d'hexane et 100 ml de chlorure de méthylène et hydrogénés jusqu'à arrêt de la consommation d'hydrogène. Le mélange réactionnel 5 est filtré jusqu'à limpidité et bien lavé avec de l'eau. La phase d'hexane est desséchée et évaporée. Le 5-(2,5,5-triniéthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3-hydroxy-3-méthyl-penta-l,4-diène restant, une huile jaune, est purifié par adsorption sur une quantité 60 fois supérieure de gel de silice [éluant: benzène]. Le produit est une huile jaune 10 claire. 30 g de 5-(2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3-hydroxy-3-méthyl-penta-l,4-diène sont dissous dans 100 ml d'éther absolu et traités sous agitation à -10° avec 35 g de tribromure de phosphore. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure à 15 -5°, puis versé dans un mélange de glace et de bicarbonate de sodium. La couche d'éther est séparée, lavée à neutralité, desséchée et évaporée précautionneusement sous pression réduite presqu'à sec. Le bromure de 5-(2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3-20 méthyl-penta-2,4-diényle brut est dissous immédiatement dans 200 ml de benzène absolu et traité avec une solution de 40 g de triphényl-phosphine dans 200 ml de benzène absolu. Le mélange est agité pendant 24 heures à la température ambiante. Le bromure de [5-(2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-y1)-3-méthyl-penta-2,4-dién-l-yl]-25 triphénylphosphonium précipité est séparé par filtration. Exemple 12 2 g de 9-(2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oate d'éthyle sont dissous dans 30 ml d'ethanol et agites avec 2 g d'hydroxyde de potassium pendant 1 30 heure à 60° (température du bain). Le mélange réactionnel est versl iah's de l'eau glacée et extrait avec de l'éther. La phase aqueuse est rendue légèrement acide avec de l'acide sulfurique 3" et extraite à fond avec de l'éther. Cette dernière phase éthérée est lavée à neutralité, desséchée et évaporée sous pression réduite. 71 25287 27 2100887 L ' acide 9— (2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,o,3-tetraén-l-oique restant est recristallisé dans le méthanol ou dans le mélange hexane/tetrahydrofurane; maximum d'absorption (alcool à 97 £) : 348 irn [3^° = 1330]. 5 Exemple 13 3,0 g d'acide 9-(2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oique sont dissous dans 40 ml de benzène absolu et traités, après addition de 1 g de bicarbonate de sodium solide à 5° avec 5,8 ml de trichlorure de phosphore pur. 10 Le mélange réactionnel est amené à la température ambiante et décanté après 1 heure. La solution benzénique du chlorure d'acide est ajoutée goutte à goutte à 5°, sous agitation, dans une solution de 18 g d'isobutylamine dans 200 ml de benzène absolu. Le mélange réactionnel est ensuite traité avec 500 ml d'eau. La phase orga- 15 nique est séparée, desséchée et évaporée. L'isobutylamide de l'acide 9-(2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oique restant est obtenu sous forme de cristaux jaunes qui peuvent être recristallisés dans l'éther de pétrole à point d'ébullition élevé; maximum d'absorption (éthanol): 345 nm 20 = Exemple 14 2,3 g d'acide 9-(2-ac-étyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oîque sont dissous dans 50 ml de benzène absolu et traités, après addition de 2 g de bicarbonate 25 de sodium solide à 3-5°, avec 5,6 ml de trichlorure de phosphore pur. Le mélange réactionnel est agité davantage pendant une heure avec refroidissement, puis filtré. La solution du chlorure d'acide est purifiée immédiatement avec une solution présentant une température d'environ 0° de 15 g d'éthylamine dans le tétrahydrofurane pendant 30 minutes à 2-5°, ,*3 oirari çn ~î ' .o y» puis on dilue avec de l'eau et on extrait a fond avec La phase étherée est desséchée et évaporée. L'éthylamide de l'acide 9-(2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3,7-dinéthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-olque peut être purifié par recristallisation 35 dans le mélange éther/'hexane; maximum d'absorption (éthanol): 330 nm =16501 • COPV 71 25287 28 2100887 Exemple 15 2 g d'acide 9-(2-acétyl-5,5-di;néthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oique sont traités, après addition de 70 ml de méthanol absolu, par- portions avec en tout 5 3 g de borhydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 90 minutes à la température ambiante, puis versé sur de l'eau glacée. Le mélange alcalin aqueux est extrait en secouant avec de l'éther. L'extrait d'éther est jeté. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide sulfurique dilué. La solution acide est 10 extraite à fond avec de l'éther. L'extrait d'éther est lavé à neutralité avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium., desséché sur du sulfate de sodium et concentré sous pression réduite. L'acide 9-(2-éthyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oique qui se sépare du con-15 centrât sous forme de cristaux jaunes fond, après recristallisation dans l'éthanol, à 152-154°. Exemple 16 Préparation d'une solution contenant 0,1 % de substance active et présentant la composition suivante: 20 Acide 9-(2-acétyl-3,5-diméthyl- cyclopent-l-én-l-yl) -3, 7-diméthyl-nona-2,4,6,3-tetraén-oique 0,1 g éthanol 94 7° 70,0 g propylèneglycol ad 100,0 ml 25 Exemple 17 Préparation d'une masse pour capsules contenant 0,3 i° de substance active et présentant la composition suivante: Acide 9-(2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl )-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,3-tetraén-oique mélange de cires 51,7 g 0,3 g 71 25287 29 21.00887 huile végétale 103,0 g sel trisodique de l'acide éthylène- diaminetetracétique - 0,5 g Exemple 18 5 Préparation d'une crème contenant 0,3 de substance active et présentant la composition suivante: Acide 9-(2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl )-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8- tetraén-oique 0,3 g 10 alcool cétylique 2,7 g lanoline 6,0 g vaseline blanche 15,0 g eau distillée ad ~ 100,0 g Exemple 19 15 Préparation d'une émulsion d'eau et de graisse contenant 0,3 f° de substance active et présentant la composition suivante: Acide 9-(2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl )-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8- tetraén-oïque ' 0,3 g 20 stéarate de magnésium 2,0 g perhydrosqualène 13,0 g 71 25287 30 2100887 REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de composés polyéniques de la formule générale 10 dans laquelle X représente un groupe acétyle, 1-hydroxy-éthyle, éthyle, ou méthyle et R^ représente un groupe hydroxyméthylène, alcoxyméthylène, aralcoxy-méthylène; alcanoyloxyméthylène, aroyloxyméthylène; carboxyl, alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle; carbamoyle, mono- ou di-alcoyle inférieur-carbamoyle ou un groupe N-hétérocyclylcarbonyle, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de la formule générale ii 15 dans laquelle X1 est un groupe acétyl et R^ représente un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle, avec séparation d'eau, ou en ce qu'on traite un sel de phosphonium de la formule générale III 71 25287 31 2100887 dans laquelle X" représente un groupe acétyle, dont le groupe carbonyle est éventuellement cétalisé, ou un groupe éthyle ou méthyle, Y représente un groupe aryle ou dialcoyle inférieur amino, et Z représente un atome d'halogène ou un ion hydrosulfate, avec un aldéhyde de la formule générale h- iv 4 dans laquelle îl^ a la même signification que ci-dessus, .ou'en ce qu'on traite un aldéhyde de la formule générale 10 v dans laquelle X" a la même signification que ci-dessus, avec un sel de phosphonium de la formule générale y-p-y y © z 0 vi 15 dans laquelle R^» ^ ^ on^ la mêsie signification que ci-dessus, et en ce qu'on estérifie ou amide, dans un ordre quelconque, le cas échéant, un acide obtenu, ou en ce qu'on réduit et décétalisé après cétalisation d'un groupe céto présent, ou, le cas échéant, en ce qu'on hydrolyse ou amide un ester obtenu, ou en ce qu'on 71 25287 32 2100887 réduit et décétalisé, après cétalisation d'un groupe céto présent, et, le cas échéant, en ce qu'on éthérifie ou estérifie l'alcool obtenu à partir de l'acide ou de l'ester, et en ce qu'on réduit, le cas échéant, un groupe acétyle présent X en le groupe 1-hydroxy- 5 éthyle ou en le groupe éthyle. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on cyclise une dicétone de la formule Ila dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus, 10 par traitement avec une solution aqueuse d'hydroxyde d'alcali en présence d'un solvant organique avec scission d'eau. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on cyclise une dicétone de la formule 15 . dans laquelle a la même signification que ci-dessus, par traitement avec un acide inorganique ou organique en présence d'un solvant organique avec séparation d'eau. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un sel de phosphonium de la formule 71 25287 55 2100887 y-p-y Y © z © Illa dans laquelle Y et Z ont la même signification que ci-dessus et le groupe céto est éventuellement cétalisé, 5 en présence d'un éthylèneoxyde substitué, le cas échéant, par de l'alcoyle inférieur avec un aldéhyde de la formule IV. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un aldéhyde de la formule Va 10 . dans laquelle le groupe céto est éventuellement cétalisé, en présence d'un éthylèneoxyde substitué éventuellement par de l'alcoyle inférieur avec un sel de phosphonium de la formule VI, 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 15 qu'on traite un sel de phosphonium de la formule y-p-y y ® z ® Illb 71 2.5287 34 2100887 en présence d'un éthylèneoxyde éventuellement substitué par de l'alcoyle inférieur avec un aldéhyde de la formule IV. 7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un aldéhyde de la formule 0 •en présence d'un éthylèneoxyde substitué éventuellement par de l'alcoyle inférieur avec un sel de phosphonium de la formule VI. 8. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on cyclise l'acide 3,7,11,ll~tetraméthyl-10,15-dioxo- 10 hexadéca-2,4,6,8-tetraén-l-oique (ou l'ester éthylique de l'acide) par traitement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium dans de l'éthanol ou par traitement avec de l'hydroxyde de sodium aqueux dans le tetrahydrofurane. 9. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en 15 ce qu'on cyclise l'acide 3,7,11,11-tetraméthyl-10,15-dioxo- ' hexadéca-2,4,6,8-tetraén-1-olque (ou l'ester éthylique de l'acide) par traitement avec l'acide perchlorique dans l'éthanol ou par traitement avec l'acide p-toluènesulfonique dans le benzène ou par traitement avec l'acide sulfurique dans l'isopropanol. 20 10. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en . i (xy î*'-! 'fajfk - ce qu'on traite le bromure de 5-[2-acétyl^cyclopent-l-én-l-yl]- i 3-méthy l-penta-2,4-diényl-triphénylphosphoïiium en présence d'éthylèneoxyde ou de 1,2-butylèneoxyde avec le 3-carboxy (ou éthoxycarbonyle)-2-méthyl-prop-2-én-l-al. 25 11. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on traite le 5-[2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]- 71 25287 35 2100887 3-méthy l-penta-2,4-dién-l-al en présence d'oxyde d'éthylène ou de 1,2-butylèneoxyde avec le bromure de 3-carboxy [ou éthoxycarbonyle] -2-raéthyl-prop-2-én-yl-triphénylphosphoniuin. 12. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce 5 qu'on traite le bromure de 5-[2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3-méthyl-penta-2,4-diényl-triphénylphosphonium en présence d'oxyde d'éthylène ou de 1,2-butylèneoxyde avec le 3-carboxy [ou éthoxycarbonyle ] -2-methyl-prop-2-én-l-al. ' 13. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce 10 qu'on traite le 5-[2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3-méthyl- penta-2,4-dién-l-al en présence d'éthylèneoxyde ou de 1,2-butylèneoxyde avec le bromure de 3-carboxy [ou éthoxycarbonyle] -2-méthyl-prop-2-én-yl-triphénylphosphonium. 14. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit tin acide obtenu ou un ester obtenu de la formule I après cétalisation d'un groupe céto présent à l'aide d'hydrure de diisobutylaluminium ou d'hydrure de bis-[méthaxy-éthyloxy]-sodium-aluminium. 15. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on halogène un acide obtenu et en ce qu'on traite l'halogénure avec la dialcoylamine. 16. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on amide un ester obtenu de la formule I avec le diéthylamine-lithium. d'une 25 17. Les produits obtenus suivant le procédé/des revendica tions 1 .à 16. 18. Composés de la formule générale 15 20 71 25287 36 2100887 dans laquelle X' représente un groupe acétyle et représente un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle. 5 19. L'acide 3,7,11»11-tetraméthyl-10,15-dioxo-2,4,6,8- hexadéca-2,4,6,8-tetraén-l-oxque. 20. Le 3,7,ll,ll-tetraméthyl-10,15-dioxo-2,4,6,8-hexadéca-2,4,6,8-tetraén-l-oate d'éthyle. 10 15 1-yl ]-3-méthy l-penta-2,4-dienyl-triphénylphosphoniurû. 21. Composés de la formule générale dans laquelle X" est un groupe acétyle, dont le groupe carbonyle est éventuellement cétalisé, ou un groupe éthyle ou aéthyle, Y est un groupe aryle ou dialcoyle inférieur-amino, et Z est un atome d'halogène ou un ion hydrosulfate. 22. Le bromure de 5-[2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-dn- 23. Composés de la formule générale 71 25287 37 2100887 o h v dans laquelle X" est un groupe acétyle, dont le groupe carbonyle est éventuellement cétalisé, ou un groupe éthyle ou méthyle. 24. Le 5-[2-acétyl-5,5-diméthy1-cyclopent-l-én-l-yl]-3-méthyl-penta-2,4-dién-l-al. 25. Composés polyéniques de la formule générale dans laquelle X représente un groupe acétyle, 1-hydroxyéthyle, éthyle, ou méthyle et représente un groupe hydroxyméthylène, alcoxyméthylène, aralcoxyméthylène; alcanoyloxyméthylène, aroyloxy-méthylène; carboxyle, alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle; carbamoyle, mono-ou dialcoyle inférieur-carbamoyle ou un groupe N-hétérocyclylcarbonyle. 26. L'acide 9-[2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oïque. 27. Le 9-[2-acétyl-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oate d1éthyle. 28. L'acide 9-[2-éthy1-5,5-diméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]- 71 25287 38 2100887 3,7-diméthyl-nona-2,4,6,3-t etraén-1-olque. 29. L'acide 9-[2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3,7-diaiéthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oique. 30. Le 9-[2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3,7-5 diméthyl-nona-2,4,6,3-tetraén-l-oate d'éthyle. 31. L'isobutylamide de l'acide 9-[2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oique. 32. L'éthylamide de l'acide 9-[2,5,5-triméthyl-cyclopent-l-én-l-yl]-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tetraén-l-oate d'éthyle. l'une 10 33. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon / des revendications 25 à 32. 34. Compositions ayant une action anticancéreuse,caracté- l'une risées en ce qu'elles comprennent un composé suivant/des revendi-cations 25 à 32 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 15 35. Compositions suivant la revendication 34, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 10 à 500 mg de substance active par unité de dosage. 20 36. Compositions suivant la revendication 35, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc. 71 25287 39 2100887 37. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action anticancéreuse, caractérisé en ce qu'un composé selon les revendications 25 à 32 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telle préparations, et/ou des excipients. l'une 38. Utilisation des composés suivant/des revendications 25 à 32 comme agents anticancéreux.