FR 2060312 A1 19710618 FR 7002940 A 19700128 4 70 02940 2060312 la présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de l'acide (i) et (-) (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonique, de ses sels et de ses dérivés amides et esters» lfacide (i) et (-) (cis-1 ,2-époxypropyl)phosphonique 5 selon l'invention et ses sels sont utiles comme agents antimicrobiens qui inhibent la croissance des bactéries pathogènes aussi.bien gram-positives que gram-négatives. la forme (-), et particulièrement les sels, comme les. sels de sodium, et de calcium, sont actifs contre les pathogènes Bacillus « Bscherichia. tO Staphylocoques. Salmonella et Froteus et leurs souches résistant aux antibiotiques. Des individus représentatifs de ces pathogènes sont Bacillus subtilis. Escherichia coli. Salmonella schottmuelleri T. gn.lmnrifin n gallinarum. Salmonella pulloruia. Proteus vulgaris. Proteus mirabilis. Proteus morganii. Stax>hy- . 15 lococcus aureus et Stanhvlococcus -pyogeneso Ainsi, 1 'acide (i) et (-) (ç^-1 ,2-époxypropyl) phosphonique et ses sels peuvent être utilisés comme agents antiseptiques pour éliminer les organismes nuisibles des appareillages pharmaceutiques, dentaires et médicaux et autres lieux sujets à l'infection par ces organismes,, 20 Dé même, ils peuvent être utilisés pour séparer certains microorganismes de mélanges de microorganismes, les sels de l'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique sont également utiles dans le traitement de maladies causées par des infections bactériennes chez l'homme et les animaux, et sont particulièrement utiles 25 dans cette application car ils sont actifs contre des souches résistantes de pathogènes? Ces sels sont particulièrement précieux car ils sont efficaces en administration orale bien qu'ils puissent aussi être administrés par voie parentérale. le nouveau procédé selon l'invention consiste à traiter 30 un n-propylphosphonate, ou un analogue diamide, à substituant oxy en 2 (II, ci-après) par un réactif capable d'effectuer 'une cyclisation pour donner un produit (cis-1,2-époxypropyl)phos-phonate qui, si on le désire, peut être transformé en acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique par les diverses méthodes 35 citées plus loin» la température à laquelle on conduit la réaction n'est pas un' aspect critique de l'invention et, en général, la réaction peut être effectuée à des températures allant de la température ambiante à la température d'ébullition du 70 02940 2 2060312 10 15 mélange réactionnel. la réaction peut être conduite dans tout diluant dans lequel les corps de départ sont raisonnablement solubles et qui est substantiellement inerte à l'égard des réactifs utilisés. Des solvants convenables sont par exemple le benzène, le chlorobenzène, le diméthylformamide, le diméthyl-sulfoxyde, la N-méthylpyrrolidone, l'hBxaméthylphosphoramide et analogueso le procédé selon l'invention est illustré par l'équation suivante î O O CH,-CH-0hop(R)o Oyclisation > ch_ch-CH-P(R)0 i , \/ OXR O II I dans laquelle R est un groupe hydroxy, alcoxy à chaîne droite ou ramifiée, par exemple alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, n-prôpoxy, isoproposy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy et analogues, alcényloxy inférieur comme allyloxy et analogues, 20 alcynyloxy inférieur comme propynyloxy et analogues, aryloxy, par exemple aryloxy mononucléaire comme phénoxy et analogues,. aralcoyloxy, par exemple aralcoyloxy mononucléaire comme benzyloxy et analogues, dialcoylamino, par exemple dialcoyl inférieur-amino comme diméthylamino, diéthylamino, di-n-propyl-25 am.ino, di-n-butylamino et analogues ou, lorsque R est un groupe hydroxy, les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux de l'acide résultant, comme les sels de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium ou de calcium; R^ est un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, par exemple alcoyle inférieur comme 30 méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle et analogues, acyle, par exemple alcanoyle inférieur comme acétyle, propionyle et analogues, aryle mononucléaire à deux substituants alcoyle comme 2,6-diméthylphényle et analogues, ou aralcoyle mononucléaire comme benzyle, et X est de l'oxygène ou du soufre. On peut 35 employer comme agent de eyclisation dans le présent procédé tout réactif capable de transformer le n-propylphosphonate de départ à substituant oxy en position 2 (II) ou son analogue diamide en (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate désiré (I). Des réactifs 70 02940 3 2060312 convenables comprennent, par exemple, les hydrures de métaux alcalins comme 1'hydrure de sodium et analogues, les peroxydes qui se décomposent à la température particulière utilisée, comme, par exemple,-les peroxydes de diacyle, comme les 5 peroxydes de dialcanoyle inférieur tel que le peroxyde de diacétyle, ou un peroxyde de diaroyle comme le peroxyde de dibenzoyle et analogues, ou des peroxydes de dialcoyle inférieur comme le peroxyde de- di-tert-butyle et analogues, ou le 2,2'-azobisisobutyronitrile; toutefois, certains des 2-oxy-n-10 propylphosphonates ou analogues diamides (II) de départ sont plus avantageusement transformés en produit désiré (I) par emploi d'une classe préférée d'agents de cyclisation. Par exemple, l'acide phosphonique de départ correspondant à la formule II, ci-dessus, dans laquelle H est -un groupe hydroxy est le plus 15 avantageusement transformé en acide (cis-1,2-époxypropyl)- phosphonique à l'aicd d'un peroxyde ou du 2,2'-azobisisobutyro-. nitrile0 Selon un mode de réalisation préférentiel de la présente invention, on traite les dérivés de métaux alcalins ou 20 alcalino-terreux ou un ester dialcoylique inférieur de l'acide n-propylphosphonique à substituant oxy en position 2 (lia, ci-après) par un hydrure métallique pour obtenir le (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate correspondant î 0 0 25 î i4 CH5-CH-CH2P(0E3)2 m > CH3-CH-CH-P(0R3)2 *4. \/ OR O Ha la 30 équation dans laquelle MH est un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium ou analogue, R est un radical alcoyle à chaîne ramifiée, par exemple un radical alcoyle inférieur à chaîne ramifiée comme isopropyle,.tert-butyle et analogues,'ou 35 le cation dérivé d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, et R^" est un groupe alcoxy inférieur à chaîne ramifiée comme isopro-poxy, tert- butoxy et analogues, alcoyl inf.-thio à chaîne ; ramifiée comme isopropylthio, tert-butylthio et analogues, 70 02940 4- 2060312 aryloxymononucléaire à deux substituants alcoyle inférieur comme 2,6-diméthylphénoxy et analogues, arylthio mononucléaire à deux substituants alcoyle inférieur comme 2,6-diméthylphényl- thio et analogues, acyloxy, par exemple alcanoyloxy inférieur ou 5 aralcoyloxy mononucléaire comme acétoxy, benzyloxy et analogues* Ce mode de réalisation pour la préparation des (cis-1,2- époxypropyl)phosphonates qui correspondent à la formule la est avantageusement employé pour procurer un rendement élevé en 3 4 produit désiré quand les substituants R et R desdits dérivés de 10 l'acide n-propylphosphonique 2-oxy-substitué (lia) sont comme définis précédemment. Dans un second mode de réalisation préféré de l'invention, on traite un acide 2-oxy-n-propylphosphonique ou l'un de ses dérivés esters (Ilb, ci-après) avec un peroxyde ou avec 15 le 2,2'-azobisisobutyronitrile pour obtenir l'acide (cis-1,2-époxypropyl) phosphonique correspondant ou l'un de ses dérivés esters selon l'équation suivante : 9 R200R2 9 ^ r ou ^ c 20 CH3-CH-CH2P(0R5)2 2,2,_azobisisolmty_ C^-CH-CH-PtOR5), qR6 ronitrile ^ ^ Ilb Ib 2 25 dans laquelle R est un groupe acyle, par exemple alcanoyle comme acétyle et analogues, aroyle, par exemple aroyle mononucléaire comme benzoyle et analogues, ou alcoyle inférieur R comme tert-butyle et analogues; R est de l'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur comme méthyle, tert-butyle et analo- r 30 gues, ou aryle mononucléaire comme phényle et analogues; R est un groupe alcoxy inférieur comme méthoxy, tert-butoxy et analogues, ou acyloxy par exemple alcanoyloxy inférieur comme acétoxy et analogueso Ce mode de réalisation est employé avantageusement pour préparer avec un bon rendement l'acide (cis-1.2-35 époxypropyl)phosphonique et ses dérivés esters qui correspondent \ R fi à la formule Ib quand les substituants R? et R de l'acide 2-oxy-substitué-n-propylphosphonique et de ses dérivés esters (Ilb) sont comme définis précédemment. 70 02940 5 2060312 Quand la réaction d'un 2-oxo-substitué~n-propylphos-phonate ou de son analogue diamide (II) avec un réactif capable d'effectuer une eyclisation donne un mélange isomère du produit désiré, les isomères peuvent être séparés par diverses 5 méthodes comme une chromatographie en phase gazeuse ou par adsorption. Les dérivés esters et amides de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique peuvent être transformés en l'acide libre ou en ses sels par diverses méthodes y compris le traite-10 ment avec une solution aqueuse d'un acide minéral comme l'acide chlorhydriqUe ou l'acide sulfurique dans des conditions soigneusement tamponnées, par hydrogénolyse, par traitement avec une solution aqueuse, d'un hydrure de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou par traitement avec le triméthylchlorosilane suivi 15 d'une hydrolyse aqueuse® Le choix d'une méthode convenable pour transformer les esters et amides en l'acide libre ou ses sels dépend dans une grande mesure' de la nature du reste amide ou ester. Par exemple, quand l'ester est un ester mono- ou diméthylique, la transforma-20 tion en acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique est le plus avantageusement réalisée en traitant l'ester par le triméthylchlorosilane, puis-en hydrolysant par l'eau l'ester silanique intermédiaire ainsi formé, pour obtenir l'acide libre; Outre ce qui précède, les esters alcoyliques de l'acide (cis-1,2-époxy-25 propyl)phosphonique et leurs analogues aryliques peuvent être transformés en l'acide libre par hydrolyse alcaline. Les amides de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique peuvent être transformés en l'acide libre par l'emploi d'agents hydrolysants acides, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique 30 et sulfurique aqueux et analogues» L>hydrogénolyse est particulièrement efficace pour transformer les esters alcényliques de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique en l'acide libre désiré. Les sels alcalins et alcalino-terreux de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique peuvent être transformés en l'acide 35 libre par divers moyens, par exemple en faisant passer un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux dudit acide à travers une résine échangéuse d'ions sur son cycle hydrogène ou par traitement avec une quantité stoechiométrique d'un acide minéral aqueux. 70 02940 6 2060312 Le mélange racémique d'acide (1) (cis-1,2-époxypropyi)-phosphonique peut être résolu en ses composants optiquement actifs par cristallisation d'un sel de cet acide obtenu par réaction avec une base optiquement active0 Des bases qui peuvent 5 être utilisées à cet effet sont par exemple la quinine, la d-cc-phénéthylamine, la strychnine, la quinidine et analogues» ïïne fois qu'un des sels a été isolé, on peut ie traiter avec une base comme l'hydroxyde de sodium, le carbonate de calcium ou l'hydroxyde d'ammonium pour obtenir l'acide optiquement actif 10 sous forme d'un sel, le sel particulier dépendant de la base utilisée. Si on lé désire, l'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonique peut être obtenu par divers moyens, par exemple en faisant passer une solution d'un dérivé de métal alcalin ou alcalino-terreux à 0-5°C à travers une résine échangeuse d'ions 15 sur son cycle hydrogène. On obtient commodément les 2-oxo- substitué-n-propylphosphonates et leurs analogues diamides (II, ci-après) qui sont utilisés comme corps de départ dans le procédé selon l'invention, en traitant un sel alcalin de l'acide (2-hydroxypropyl)phosphonique ou un de ses dérivés es-20 ter , amide, sel alcalin ou alcalino-terreux (III, ci-après) par un peroxyde ou un disulfure. Ce procédé de préparation est illustré par 1*équation suivante : 0 * 25 CEL-CHCHoF(H)0 *\ OM III 30 dans laquelle R est comme défini précédemment, M est un cation de métal alcalin comme le sodium, le potassium et analogues et 1 1 4 R XXR représente un peroxyde ou un disulfure R et X étant comme définis précédemment. Les dérivés esters, amide, alcalins et alcalino-35 terreux des sels alcalins de l'acide (2-hydroxypropyl)phosphonique (III, ci-dessus), qui sont des intermédiaires dans la préparation des 2-oxo-substitué-n-propylphosphon?'tp?3 et analogue diamides (il, ci-dessus) sont préparés commodément par réaction . 0 * CH3CH-CH2P(R)2 OXR1 II 70 02940 7 2060312 d'un 2-hydroxy-n-propylphosphonate ou de son. homologue diamide (IV, ci-après) avec un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium et analogues dans un solvant inerte convenable comme le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la IT-méthylpyrroli-5 done, l'hexaméthylphosphoramide et analogues0 Ce procédé de préparation est illustré par l'équation suivante ; O O - f t GH3GHCH2P(R)2 MH—* 0H3CHGH2P(R)2 10 I I OH OM IV III dans laquelle M, MH et R sont comme définis précédemment. 15 On prépare de façon commode les sels di-alcalins de l'acide 2-hydroxy-n-propyl phosphonique (IVa, ci-après) en faisant réagir un dérivé di-ester ou di-amide de l'acide (2-hydroxy-n-propyl)phosphonique (V, ci-après) avec un. hydroxyde de métal alcalin comme l1hydroxyde de sodium, 1*hydroxyde de 20 potassium et analogues pour obtenir le sel alcalin désiré de l'acide 2-hydroxy-n-propyl phosphonique (IVa, ci-après). On peut employer dans cette réaction tout solvant dans lequel les hydroxydes de métaux alcalins sont solubles. Des solvants convenables sont par exemple l'ëau, les alcanols, par exemple les 25 alcanols inférieurs comme le méthanol, l'éthanol et analogues» Cette réaction est de préférence conduite à la température d'ébullition du solvant particulier utilisé. Ce procédé est illustré par l'équation suivante : 30 35 0 0 f , f CH3CHCH2P(R7)2 M'0H > CH3CHCH2P(0M')2 OH OH V IVa 7 dans laquelle R est un groupe alcoxy comme méthoxy, éthoxy-, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy et analogues, alcényloxy inférieur comme allyloxy et analogues, 70 02940 8 2060312 alcynyloxy inférieur comme propynyloxy et analogues, aryloxy, par exemple aryloxy mononucléaire comme phénoxy et analogues, aralcoxy, par exemple aralcozy mononucléaire comme benzyloxy et analogues, dialcoylamino, par exemple dialcoylamino inférieur 5 comme diméthylamino, diéthylamino, di-n-propylamino, di-n-butylamino et analogues, et M'OH est un hydr oxyde de métal alcalin, M' étant un cation de métal alcalin comme le sodium, le potassium et analogues. Les dérivés di-esters et di-amides de 1*acide 2-hy-10 droxy-n-propyl phosphonique (V) qui sont utilisés comme intermédiaires dans la préparation des sels alcalins de l'acide 2-hydroxy-n-propyl phosphonique (IVa, ci-dessus) et dans la préparation des dérivés di-esters et di-amides d'un acide hydroxypropyl-phosphonique substitué en 2 par un métal alcalin 15 (III, ci-dessus) sont préparés de façon commode en traitant le peracétate de di-ester ou de diamide de l'acide (2-hydroxy-n-propyl) phosphonique (VI, ci-après) avec un agent réducteur comme par exemple un hydrure métallique complexe tel que 1'hydrure de lithium-aluminium et analogues0 Bien qu'on puisse employer tout 20 solvant éther dans lequel 1'hydrure métallique complexe est raisonnablement soluble, on a trouvé que le diéthyl-éther convient particulièrement et cs est un solvant préférentiel. De même» la réaction est de préférence conduite à des températures allant de -25°C environ à 35°C environ. Le procédé est illustré 25 par l'équation suivante : 0 0 f A 0H30HC!H2ï(R7)2 aKent réducteur > 30 is 0CCH5 OH VI V 7 dans laquelle R est comme défini précédemment. 35 Les peracétates de di-ester et di-amide de l'acide (2-hydroxy-n-propyl)phosphonique (VI, ci-après) ou bien sont des composés connuss ou bien peuvent être préparés en .traitant l'acé tate d'isopropényle (VII, ci-après) par un phosphonate ou un 70 02940 9 2060312 diamide d'acide phosphonique de formule : HP0(R)g * R étant comme défini précédemment, avec une quantité catalytique d'un peroxyde comme le peroxyde de benzoyle et analogues^ la réaction est conduite en utilisant comme solvant un excès du réactif 5 phosphonate ou di-amide d'acide phosphonique, de préférence dans » un rapport de 2,5 moles de phosphonate ou de di-amide d'acide phosphonique pour 1,0-mole d'acétate d'isopropényle» La température est comprise entre 85 et 95°G environ» Oe procédé est illustré par l'équation suivante : . 10 ghjcaçhg + hp0(r7)2- > 0h5cïïch2p0(r'7)2 15 0 O ! is ! ti OCC^ OCCHj VII VI 7 dans laquelle R' est comme défini précédemment.. L'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique envisagé fait tourner la lumière polarisée dans le sens inverse de celui des aiguilles d'une montre (vers la gauche pour l'observateur) 20 quand on mesure la rotation de son sel disodique (concentration 5 $) à 405 • La désignation cis utilisée pour décrire les composés de l'acide 1,2-époxypropylphosphonique signifie que les atomes d'hydrogène reliés aux atomes de carbone 1 et 2 de l'acide 25 propylphosphonique sont du même côté du cycle oxyde. Les exemples qui suivent illustrent le procédé de préparation de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et de ses dérivés sels, amides et esters selon l'invention» Toutefois, les exemples ne sont qu'illustratifs et il apparaîtra à l'homme 30 de l'art que tous les produits selon l'invention peuvent être préparés en utilisant les composés de départ appropriés à la place de ceux qui sont mentionnés" dans les exemples» En ce qui concerne les termes phosphites et phosphona-tes, il y a lieu de remarquer que l'acide phosphonique et 35 l'acide phosphoreux sont tautomères l'un de l'autre et que leurs dérivés peuvent être appelés soit phosphonates, soit phosphites, respectivement» Les dérivés trisubstitués comme les tri-sels ou les tri-esters sont de préférence appelés phosphites. Les dérivés 70 02940 10 2060312 mono- ou di-substitués ou les dérivés disubstitués qui ont un radical organique directement attaché à l'atome de phosphore sont de préférence appelés phosphonates. Exemple 1 5 Sel disodique de l'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique Etape A : (2-ac é t oxygr opgl )_phosphonate_de diméthyle Une solution de peroxyde de benzoyle (0,5 g) dans de l'acétate d'isopropényle (9,3 g, 0,093 mole) est ajoutée lentement, en agitant, à du phosphonate de diméthyle (25,0 g, 0,23 10 mole) à 85 - 95°0 en trois heures» Au mélange réactionnel on ajoute une nouvelle quantité de peroxyde de benzoyle (0,5 g) et on chauffe le mélange réactionnel pendant encore une heure» l'excès de phosphonate de diméthyle est chassé sous pression réduite et l'huile résiduelle est soumise à la distillation 15 fractionnée pour donner le (2-acétoxypropyl)phosphonate de diméthyle. Etape B : ( 2-hydr oxygr opjl^pho sphorta t e ^ de diméthyle Une suspension de (2-acétoxypropyl)phosphonate de diméthyle (1,0 g, 0,048 mole) dans du diéthyl éther (100 ml) 20 est traitée par de l'hydrure de lithium-aluminium (0,181 g, 0,00238 mole) pendant 1 heure 4" à. la température ambiante. On ajoute de l'eau glacée (100 ml) à la suspension, et la couche éthérée qui se sépare est recueillie et séchée sur du sulfate de magnésium,, La solution éthérée est filtrée et l'éther est chassé 25 sous vide pour donner le (2-hydroxypropyl)phosphonate de diméthyle. Etape C t sel de_sodium du_(2-hydrox^progyl)ghosphonate de diméthyle A une solution de (2-hydroxypropyl)phosphonate de 30 diméthyle (0,8 g, 0,00476 mole) dans du dimé thylf ormami.de (50 ml), on ajoute de 1'hydrure de sodium (0,114 g, 0,00476 mole) pour former le sel de sodium du (2-hydroxypropyl)phosphonate de • diméthyle. Etape D : geracétate_de l'ester diméth^liquejle l'acide (2-35 hydroxyprogyl)£hosphonique_ A une solution du sel de sodium du (2-hydroxypropyl)-phosphonate de diméthyle (0,85 g, 0,0045 mole) dans du diméthyl-formamide,. on ajoute du peroxyde de diacétyle (0,53 g, 0,0045 70 02940 n 2060312 mole)0 La solution est diluée avec du diéthyl éther pour précipiter l'acétate de sodium qui est séparé par filtration; les solvants sont chassés de la solution sous pression réduite pour donner le peracétate de l'ester diméthylique de l'acide (2-5 hydroxypropyl) phosphonique. Etape E*: -Çcis-1i2-é£oxypropyl2phosphonate_de diméthyle Au peracétate de l'ester diméthylique de l'acide (2-hydroxypropyl)phosphonique ..(1,03 g, 0,045 mole), on ajoute du n-butyraldéhyde (1,44 g> 0,02 mole) et du peroxyde de diacétyle 10 (0,53 g» 0,045 mole)0 On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 18 heures» le mélange réactionnel est refroidi et extrait avec de l'éther« La'solution éthérée est lavée successivement avec du "bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, puis séchée sur du sulfate de sodium.» La solution éthérée est filtrée, 15 1'éther est. chassé sous vide et le résidu est chromâtographié pour donner le (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diméthyle. Etape E : acide (cis-1 j^-é^oxygrop^l^phosphoniaue et_son_sel_ disodicjue On chauffe à reflux pendant 8 heures du (cis-1,2-20 époxypropyl)phosphonate de diméthyle (1 mmole) dans du triméthyl-chlorosilane (10 ml) et le mélange réactionnel est extrait à l'eau pour donner une solution aqueuse d'acide (1) (çis-1,2-époxypropyl) phosphonique» I>e produit ainsi obtenu est traité avec deux équivalents d1hydroxyde de sodium et la solution est 25 évaporée pour donner le sel disodique de l'acide (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique, Etape Gr ï sel disodiçjue de_l^acide_(-) _ (cis-1_ »2-époxypropyl) -£hosphonique_ le sel disodique de l'acide (j) (cis-1;2-époxypropyl)-30 phosphonique est traité avec de la d-a-phénéthylamine (2,24 g, 0,0185 mole) dans du méthanol (200 ml). La solution est évaporée à sec et le résidu est dissous dans du méthanol (50 ml) et ensemencé avec quelques cristaux du sel de d-a-phénéthylamine de l'acide (1) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. On laisse le 35 mélange reposer à la température ambiante et le sel cristallin précipite. I>e précipité est recueilli et trituré avec du méthanol et lavé avec de l'éthanol et de l'acétone pour donner le sel de d-a-phénéthylamine de l'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl)phos-phonique ayant un point de fusion de 135-137°C® le produit a une 70 02940 12 2060312 o rotation spécifique de -2,6° a 4050 A et 28°C. 165 mg du sel de d-oc-phénéthylamine sont retransformés en sel disodique de l'acide (-) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique en mettant le sel en suspension, dans l'eau et en ajoutant de 1'hydroxyde de 5 sodium0 la suspension résultante est lavée au chloroforme» la phase aqueuse est recueillie et séchée par congélation pour donner le sel disodique de l'acide (-) (çi£-1,2-époxypropyl)-phosphonique. Ce sel est dissous dans de l'eau (2 ml) et on mesure la rotation spécifique dans un tube de 0,5 décimètre» le 10 produit, calculé sur la base de l'acide libre, a une rotation 0 spécifique de -14,0° à 4050 A et 280Co Analyse élémentaire•pour C^H^NagPO^': Calculé : C î 19,79 ï H : 2,77 ; trouvé î C : 20,03 î H : 2,74» 15 Exemple 2 Sel de calcium de l'acide (cis-1 .2-époxypropyl)uhosT3honique Etape A : (2-acétoxyprop2l)phosphon:ate_de &iéthyle_ Une solution de peroxyde de benzoyle (0,5 g) dans de l'acétate d'isopropényle (9,3 g, 0,093 mole) est ajoutée lente-20 ment, avec agitation, à du phosphonate de diéthyle (31,9 g, 0.23 mole) à 85-95°C en 3 heures. Au mélange réactionnel, on ajoute une nouvelle quantité de peroxyde de benzoyle (0,5 g) et on chauffe le mélange réactionnel pendant encore une heure0 le phosphonate de diéthyle en excès est chassé sous pression réduite 25 et l'huile résiduelle est soumise à la distillation fractionnée pour donner le (2-acétoxypropyl)phosphonate de diéthyle bouillant à89-93°C. Etape B : i2-hydrozy£ropyl}_phosph:onate_de diéthyle_ En substituant une quantité équimolaire de (2-acétoxy-30 propyl)phosphonate de diéthyle au (2-acétoxypropyl)phosphonate de diméthyle dans l'exemple 1, étape B et en suivant substantiellement le mode opératoire qui y est décrit, on obtient le (2-hydroxypropyl)phosphonate de diéthyle. Etape C : sel dejsodium du_(2-hydroxypropyl)phosphonate de diéthyle 35 En substituant une quantité équimolaire de (2-hydroxy propyl) phosphonate de diéthyle à l'ester diméthylique de l'exemple 1, étape C et en suivant substantiellement le mode opératoire qui y est décrit, on obtient le se}, de sodium du (2-hydroxypropyl)-phosphonate de diéthyle. 70 02940 13 2060312 Etape D : £eracétate_de l'ester diéthyligue de_lj_acide_(2-hydrox2-gropyl^phDsph-Qni^ue En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, étape D et en substituant au sel de sodium du (2-hydroxypropyl)-5 phosphonate de diméthyle une quantité équimolaire de sel de sodium' du (2-hydroxypropyl)phosphonate de diéthyle, on obtient le peracétate de l'ester diéthylique de l'acide (2-hydroxypropyl)-phosphoniqueo Etape E î .(cis-1 i2-égoxypropyl2phosphonate_de diéthyle_ 10 A un mélange de n-butyraldéhyde (7,21 g, 0,1 mole) et de peracétate de l'ester diéthylique de l'acide (2-hydroxypropyl)-phosphonique (5,8 g, 0,025 mole), on ajoute du peroxyde de benzoyle (0,2.g, 0,00085 mole)» le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 18 heures, puis il est refroidi et extrait 15 avec du diéthyl éther» l'extrait éthéré est alors lavé successivement avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, puis séché sur du sulfate de sodium. L'éther est chassé et le résidu chromât ograp'hié pour donner le (cis-1 ,2-époxypropyl)phosphonate de ' diéthyle• 20 Etape F : sel de_calcium_de l'acide (cis-1 i2-époxygrop;£l]_-_ ghoS£honique_ A- une solution de (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de dâéthyle (3,6 g, 0,02 mole) dans un mélange éthauol-èau à 30 c/o (10 ml), on ajoute de l'hydroxyde de calcium (1,12 g, 0,02 mole). 25 La solution est chauffée à refl-ux pendant 1,5 heure sous azote pour donner le' sel de calcium de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonique. Exemple 3 Acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et son sel dipotassique 30 Etape A : _(2-ac étoxygrop^llphosphonate _de dibenz^le En substituant au phosphonate de diméthyle de l'exemple 1, étape A, une quantité équimolaire'de phosphonate de dibenzyle et en suivant le mode opératoire qui y est décrit, on obtient le (2-acétoxypropyl)phosphonate de dibenzyle» 35 Etape B : (2-hgdroxyjn?op;yl2p^0sphonate_de dibenzyle En suivant substantiellement le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, étape B, et en substituant au (2-acétoxypropyl)-phosphonate de diméthyle une quantité équimolaire de (2-acétoxy- 70 02940 2060312 propyl)phosphonate de dibenzyle, on obtient le (2-hydroxy- propyl)phosphonate de dibenzyle. Etape G î _(2-h2droxy£ropyl]_phosphonate_disodique_ Un mélange de (2-hydroxypropyl)phosphonate de 5 dibenzyle (1,44 g, 0,0045 mole) et d'hydroxyde de sodium aqueux (3,6 ml de solution 2,5 H, 6,009 moles) est chauffé à reflux pendant 2 heures0 ^ar évaporation du solvant, oii obtient le (2-hydroxypropyl)phosphonate disodique. Etape D s sel trisodique_de l'acide fë-h^droxygropyl)phosphonique 10 On dissout du (2-hydroxypropyl)phosphonate disodique (0,75 g, 0,0045 mole) dans du diméthylformamide (100 ml) et on traite avec de l'hydrure de sodium (0,108 g, 0,0045 mole) pour obtenir le sel trisodique de l'acide (2-hydroxypropyl)phosphonique . 15 Etape E s |>eracétate_de l'acide i2-hgdroxy^rop2l2phosphonigue A la solution du sel trisodique de l'acide (2-hydroxy-propyl)phosphonique dans le diméthylformamide préparée dans l'étape D du présent exemple, on ajoute du peroxyde de diacétyle (0,53 g, 0,0045 mole)» -^e mélange est neutralisé avec de l'acide 20 acétique glacial et le diméthylformamide est chassé sous vide. On ajoute du diéthyl éther au résidu et la partie insoluble est séparée par filtration. 1'évaporation du solvant donne le peracétate de l'acide (2-hydroxypropyl)phosphonique« Etape F : peracétate du sel disodique de l'acide (.^-h^droxy-25 gropjl^phos.phonique A une solution de peracétate d'acide (2-hydroxypropyl)-phosphonique dans 1'éther (100 ml), on ajoute dè l'hydrure de sodium (0,216 g, 0,009 mole)0 ^e sel disodique du peracétate d'acide (2-hydroxypropyl)phosphonique précipite et est recueilli 30 par filtration. Etape G : sel disodique de_l^acide_(çis-1,2-épox^pro£yl)-j>hosphonique_ En suivant substantiellement le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, étape E, et en substituant une quantité équi-35 molaire du sel disodique du peracétate de l'acide (2-hydroxypropyl) phosphonique au peracétate de l'ester diméthylique de l'acide (2-hydroxypropyl)phosphonique qui y est décrit, on obtient le sel disodique de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. 70 02940 15 2060312 Exemple 4 Diamide p-(cis-1 .2-éuoxvpropyl)-II.I;i".¥t JT'-tétraméthylphosphonique Etape A : N ,ïï ' -t étramé thylamide_ (2-acétos^propyl) phosphonique En substituant au diméthylphosphonate de 1'exemple 1 , 5 étape A, une quantité équimolaire de N,N,N!,N'-tétraméthylamide phosphbnique et en suivant substantiellement le mode opératoire qui y est décrit, on obtient le ïr,ïT,N' ,ÎI'-tétraméthylamide (2-acétoxypropyl)phosphonique. Etape B : , ïï ' -tétraïaéthylamide_ (2-hydroxypropyl)phosphonique 10 En substituant au (2-acétoxypropyl)phosphonate de diméthyle de l'exemple 1, étape B, une quantité équimolaire de N,ïr,l\r' ,N»-tétraméthylamide (2-acétoxypropyl)phosphonique et en suivant substantiellement le mode opératoire qui y est décrit, on obtient le H,!,!!1 jîT'-tétraméthylamide (2-hydroxypropyl)phospho-15 nique. Etape C î sel de_sodium du_ÎTiNJt£P ,F!-tétraméthylamide _(2-hydroxy-gropgl^phosphonigue A une solution du sel de sodium du ,lî,-tétra- méthylamide (2-hydroxypropyl)phosphonique dans du diméthylfor-20 mamide, on ajoute un équivalent d'hydrure de sodium pour former le sel de sodium du U,1T,N' jll'-tétraméthylamide (2-hydroxypropyl)-phosphonique. Etape D î peracétate_du N, N, N ' i^-tétraînéthylamide_ ( 2-hydrox^-_ gr op;£l2pho s phonique 25 A une. solution de sel de sodium du ]î,IT,]SI, ,ïr!-tétra- méthyl amide (2-hydroxyprppyl)phosphonique dans du diméthylformamide, on ajoute de l'acétyl-peroxyae de méthyle. La solution est alors diluée avec du diéthyl éther pour précipiter le méthoxyde de sodium qui est séparé par filtration; le diéthyl éther est 30 chassé sous pression réduite pour donner le peracétate du U,!!,!*1 ,ÎP -tétraméthyl. amide (2-hydroxypropyl)phosphonique. Etape E î diamide p-_( cis-1 i^-époxyprop^l^-N' i^-tétra^ méthylphosphonique_ Une suspension d,hydrure de sodium dans du diméthyl-35 formamide (50 ml) est ajoutée à du peracétate de ïT,Isr,3Sr*,ISP- té tramé thylamide (2-hydroxypropyl)phosphonique en 2 heures. A la fin de l'addition à la température ambiante, le mélange réaction-— nel est chauffé à 100°0 pendant 15 minutes pour être sûr que la 70 02940 16 2060312 réaction est complète6 le mélange réactionnel est refroidi et dilué avec du diéthyl. éther et les sels qui précipitent sont séparés par filtration» le filtrat est dilué à l'eau et le pH est ajusté à neutralité par l'acide acétique, la couche éth-érée 5 ' est recueillie, lavée à l'eau (3 x 100 ml) pour éliminer le diméthylformamide, et séchée sur du sulfate de magnésium» la solution éthérée est filtrée et 1'éther chassé sous vide pour donner le diamide p-(cis-1 ,2-époxypropyl)-îï,H, M1 ,IT'-tétra-mé thylphosphonique « 10 En substituant au Iî,ïr,H' ,N'-tétraméthylamide phosphoni que de l'étape A une quantité équimolaire de ,ET'-tétra- éthylamide phosphonique, de N,N,ÎI' ,U'-tétra-n-propylamide phosphonique ou de ïT ,11 ,ïT ' ,ÏT1 -tétra-n-butylamide phosphonique et en suivant le mode opératoire des étapes A - E de l'exemple 4, on 15 obtient respectivement les produits suivants : diamide p-(cis-1 ,2-époxypropyl)-ET,N,1T',l'-tétraéthylphosphonique, diamide p-(cis-1 ,2-époxypropyl)-N,ïT,lî' ,ÏT'-tétra-n-propyl phosphonique et diamide p-(cis-1 ,2-époxypropyl)-$f,ïï,$r',N'-tétra-n-butyl phosphonique. 20 Exemple 5 (cis-1 .2-époxypropyl)phosphonate de diméthyle Une suspension d'hydrure de sodium (0,114 g, 0,00475 mole) dans du diméthylformamide (50 ml) est ajoutée à du peracétate d'ester diméthylique d'acide (2-hydroxypropyl)-25 phosphonique en 2 heures« le mélange réactionnel est chauffé à 100°C pendant 15 minutes, puis refroidi et dilué avec du diéthyl éther. le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est dilué avec de l'eau et le pH est ajusté à neutralité avec de l'acide acétique, la couche éthérée est séparée, lavée à l'eau et séchée 30 sur du sulfate de magnésium, la solution éthérée est filtrée pour donner le (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diméthyle. Exemple 6 (cis-1.2-époxypropyl phosphonate de di-phényle Etape A : ^-acétoxjprogyl)phosphonate de_diphényle 35 Une solution de peroxyde de benzoyle (0,5 g) dans de l'acétate d'isopropényle (9,3 g, 0,093 mole) est ajoutée lentement en agitant à du phosphonate de diphényle (53,13 g, 0,23 mo-_ le) à 85-95°C en 3 heures0 Au mélange réactionnel, on ajoute une 70 02940 17 2060312 nouvelle quantité de peroxyde de benzoyle (0,5 g) et on chauffe pendant encore une heure# le phosphonate de diphényle en . excès est chassé sous pression réduite et l'huile résiduelle est soumise à une distillation fractionnée pour donner le 2-acetoxy-5 propylphosphonate de diphényle. Etape B* ; 2-hydrox£proj)ylphosphonate_de diphényle _ .En substituant une quantité équimolaire de 2-acétoxy-propylphosphonate de diphényle à l'ester diméthylique de l'exemple 1, étape B et en suivant substantiellement le mode opératoire 10 qui y est décrit, on obtient le 2-hydroxypropylphosphonate de diphényle. Etape C : sel de_sodium du_(2-hydroxgprogyl)phosphonate de_ diphényle En substituant une quantité équimolaire de 2-hydroxy-15 propylphosphonate de diphényle à l'ester diméthylique de l'exemple 1, étape C et en suivant substantiellement le mode opératoire .qui y.est décrit, on obtient le sel de sodium du (2-hydroxypropyl) phosphonate de diphényle. Etape D î peracétate_de l'ester di£hén£lique_de l'acide (2-20 hydroxjprogyl)ghosghonique_ En suivant le mode opératoire de 1'exemple 1, étape D, et en substituant au sel de sodium du (2-hydroxypropyl)-phosphonate de diméthyle une quantité équimolaire du sel de sodium du (2-hydroxypropyl)phosphonate de diphényle, on obtient 25 le peracétate de. l'ester diphénylique de l'acide (2-hydroxy-propyl)phosphonique. Etape E : (cis-1A2-é£oxy£rop£llpbosphonate_de diphényle k un mélange de n-butyraldéhyde (7,21 g, 0,1 mole) et de peracétate de l'ester diphénylique de l'acide' (2-hydroxy-30' propyl)phosphonique (5,8 g, 0,025 mole); on ajoute du 2,2'-azobisisobutyronitrile .(0,27 g, 0,002 mole)0 le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 18 heures, puis refroidi et extrait avec du diéthyl éther. l'extrait éthéré est lavé successivement avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, 35 et est séché sur du sulfate de sodium. 1'éther est éliminé et le résidu soumis à une distillation fractionnée pour donner le (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diphényle. 70 02940 2060312 Exemple 7 Acide (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique Etape A : acide (^-acétoxypropjrl^phosphonique En substituant au phosphonate de diméthyle de l'exem-5 pie I, étape A, une quantité équimolaire d'acide phosphonique et en suivant le mode opératoire qui y est décrit, on obtient l1acide (2-acétoxypropyl)phosphonique ,, Etape B : acide (2-h^droxypropyl].phos phonicjue En suivant substantiellement le mode opératoire décrit 10 dans l'exemple 1, étape B, et en substituant au (2-acétoxypropyl) phosphonate de diméthyle une quantité équimolaire d'acide (2-acétoxypropyl)phosphonique, on obtient l'acide (2-hydroxypropyl) phosphonique o Etape G : sel de_sodium de_l^acide_(2-hydroxypropyl)phosphonique 15 On dissout de l'acide (2-hydroxypropyl)phosphonique (0,63 g, 0,0045 mole) dans du diméthylformamide (100 ml) et on traite la solution avec de l'hydrure de sodium pour obtenir le sel de sodium de l'acide (2-hydroxypropyl)phosphonique. Etape D î geracétate_de l'acide (,2-hydrox3^ropyl)_pho s phonique 20 A la solution du sel de sodium de l'acide (-2-hydroxy- propyl)phosphonique dans le diméthylformamide préparée ci-dessus dans l'étape C du présent exemple, on ajoute du peroxyde de diacétyle (0,53 g, 0,0045 mole). le mélange est neutralisé avec de l'acide acétique glacial et le diméthylformamide est chassé 25 sous vide» On ajoute du diéthyl éther au résidu et on sépare la partie insoluble par filtration0 Par évaporation du solvant, on obtient le peracétate de l'acide (2-hydroxypropyl)phosphonique. Etape E : Acide (cis-1 j,2-é£Oxy£rop£l2plpsphoniç|ue A un mélange de n-butyraldéhyde (7,21 g, 0,1 mole) et de 30 peracétate d'acide (2-hydroxypropyl)phosphonique (4,6 g, 0,025 mole), on ajoute du peroxyde de benzoyle (0,2 g, 0,00085 mole)c Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 18 heures pour donner l'acide (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique o D'une manière analogue à celle qui est décrite dans 35 l'exemple 1, on peut obtenir tous les produits (I) selon l'invention. Ainsi, en remplaçant le phosphonate de diméthyle de l'exemple 1, étape A, par un phosphonate disubstitué approprié, et en suivant substantiellement le mode opératoire décrit dans les étapes A - F de cet exemple, on peut préparer tous les produits (I) 70 02940 19 2060312 selon l,invention0 l'équation qui suit illustre le procédé de l'exemple 1, étapes A - F et la façon de préparer les produits du Tableau I» 0ELC=CHo 3i 2 'OCCH, n 3 o 0 * GHXCHCH0P(R)0 3} OîTa HOP (R), UaH 0 * CEL CHCH„P (E.) „ I 2 2 OCOH, n 3 0 liAlH 0 * CH„CHGH„P (R) 0 ! 2 2 OH (R1X-), O * CH^CHCHgPCH)^ O-XR1 2 2 R OQR ch3- \/ O 0 f P(R)- hydrolyse O t OH3 —P(0H)2 I MOH O t CH3 —7P(OH), 0 70 02940 2060312 W O M M M o O o crt g3 M Ï2i S câ câ £3 M M O W Q M 0 1 w § g ïl M Ï3 M I P4 a C\! w w o o o ? EO K O CM o ta o o I eu (A g CM M o l!l o I ft m o ? ? en t W O *—j O ? m tA o o ï a M P) CÛ en OJ lOi m 70 02940 2060312 BBTOUICAMOHS 1 - Procédé de préparation de l'acide (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique ou de ses sels et dérivés esters et amides, caractérisé en ce qu'on traite le sel, ester ou diamide 5 correspondant d'un acide 2-oxy-substitué-n-propylphosphonique par un*réactif capable d'effectuer une cyclisation0 2-- Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de l'acide (cis_-1 ,2-é.poxypropyl)phosphonique, de ses sels alcalins et alcalino-terreux et de ses dérivés esters et amides, 10 caractérisé en ce qu'on traite le sel, ester ou diamide correspondant 'd'un acide 2-oxy-substitué-n-propylphosphonique par un hydrure métallique ou un peroxyde» 3 - Procédé selon la revendication 1 , pour la préparation de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. de ses sels 15 alcalins ou alcalino-terreux ou de ses dérivés esters ou amides, caractérise en ce qu'on traite le sel, ester ou diamide correspondant d'un acide n-propylphosphonique substitué en position 2 1 de la chaîne par *un" reste de formule -0XR dans lequel X est de •j l'oxygène ou du soufre et E est un groupe alcoyle à chaîne 20 droite ou ramifiée, acyle, aralcoyle mononucléaire ou aryle mononucléaire alcoyl-substituéo 4 - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un composé de formule î O 25 f gel—gh-ch-p (r.) 0 - 3 \/ 2 0 dans laquelle R est un groupe hydroxy, alcoxy à chaîne droite ou 30 ramifiée, alcényloxy inférieur, alcynylosy inférieur, aryloxy, aralcoxy, dialcoylamino et quand R est un groupe hydroxy,. les sels alcalins et alcalino-terreux- de l'acide résultant, caractérisé en ce qu'on traite m composé de formule : 0 35 * CH3-CH-CH2P(R)2 OXR1 70 02940 2060312 7 | dans laquelle R est comme défini précédemment; R est un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, acyle, aralcoyle mononucléaire éventuellement alcoyl inf.-substitué; et X est de l'oxygène ou du soufre, avec un réactif capable d'effectuer une 5 "eyclisation,, 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le réactif capable d'effectuer une cyclisation est choisi parmi les hydrures de métaux alcalins,, les peroxydes de dialcoy-le, les peroxydes de dialcanoyle inférieur, les peroxyde de 10 di-aroyle et le 2,2,-azobisisobutyronitrile«( 6 - Procédé selon la revendication 4, pour la préparation d'un composé de formule : 0 f 15 CELCH-CHP (OR) - 3 \ / 2 O dans làquellé R est un radical alcoyle à.chaîne ramifiée ou le cation dérivé d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, caractérisé 20 en ce qu'on traite un composé de formule : 0 t CH3-GH-CH2P(0R)2 25 OXE1 •j dans laquelle R est comme défini précédemment; R est un groupe alcoyle à chaîne ramifiée, aryle mononucléaire alcoyl inf«-substitué9 acétyle ou benzyle et X est de l'oxygène ou du soufre, avec un hydrure de métal alcalin. 30 7 - Procédé selon la revendication 4, pour la prépa ration d'un composé de formule : 0 f " CH--CH-CE-P(0R)o 5 \ f ^ 55 V dans laquelle R est un radical isopropyle, tert-butyle ou le cation dérivé d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, caractérisé 70 02940 23 2060312 en ce que l'on traite un composé de formule : 0 t ch3-ch-ch2p(0r)2 5 1 1 oxr ■J dans laquelle R est comme défini précédemment, R est un groupe tert-butyle, isopropyle, 2,6-diméthylphényle, acétyle ou benzyle et X est de l'oxygène ou du soufre, avec un hydrure 10 de métal alcalin,, 8 - Procédé selon la revendication 4, pour la préparation d'un composé de formule : 0 f 15 ch„-oh-ch-p(r)9 ? \ / * 0 dans laquelle R est un groupe méthoxy, tert-butoxy ou phénoxy, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule : 20 0 î ch3-ch-ch-ch2p (r) 2 oxr1 ■î 25 dans laquelle R est comme défini précédemment, R est un radical tert-butyle, acétyle ou méthyle et X est de l'oxygène ou du soufre, avec un réactif choisi parmi les peroxydes de di-alcoyle, les peroxydes de dialcanoyle inférieur et les peroxydes de di-aroyle. 30 9 - Composé de formule : 0 f ch3-cïïch2p(r)2 35 2 or dans laquelle R est un groupe hydroxy, alcoxy à chaîne droite ou ramifiée, alcényloxy inférieur,- alcynyloxy inférieur, aryloxy, aralcoxy, dialcoylamino ou, quand R est un groupe hydroxy, le 70 02940 2060312 2 cation dérivé du métal alcalin ou alcalino-terreux, R est de l'hydrogène ou un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée, acyloxy, aralcoxy mononucléaire, alcoylthio à chaîne droite ou ramifiée, acylthio, aralcoylthio mononucléaire, aryloxy mono-5 nucléaire alcoyl inf«-substitué, arylthio mononucléaire alcoyl inf.-substitué 8 1Q - Composé selon la revendication 9, ayant la formule 0 t 10 CH3CHCE2P(0R)2 ^ 2 OR dans laquelle R est un radical isopropyle, tert-butyle, phényle 2 ou le cation dérivé d'un métal alcalin et R est de l'hydrogène, 15 un groupe méthoxy, isopropoxy, isopropylthio, tert-butoxy, tert-butylthio, acétoxy, benzyloxy, 2,6-diméthylphénoxy, ou un cation sodium. 11 — Procédé de préparation d'un composé de formule : 0 20 f CH3-CHCH2P(0R)2 ^ 1 OXR dans laquelle R est un groupe alcoyle à chaîne ramifiée, alcényle 25 inférieur, alcynyle inférieur, aryle, aralcoyle ou le cation •j dérivé d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, R est un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, acyle, aralcoyle mononucléaire éventuellement alcoyl inf.-substitué, et X est de l'oxygène ou du soufre, caractérisé en ce qu'on traite un composé de 30 formule ï 0 t CH^-CHCÏ^PfOR^ OM 35 dans laquelle R est comme défini précédemment et M est un cation / 11 de métal alcalin, avec -un composé de formule R XXR , dans la- quelle R et X sont comme définis précédemment. 70 02940 25 2060312 12 - Procédé selon, la revendication 11, pour la préparation d'un composé de formule : 0 f CH3-CH-CH2P(ÛR)2 ■ OXR1 dans laquelle R est un radical isopropyle, tert-butyle, phényle ou le cation dérivé d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ; R1 10 est un radical méthyle, isopropyle, tert-butyle, acétyle, ben-zyle ou 2,6-diméthylphényle et' X est de l'oxygène ou du soufre, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule : ' 0 f 15 CH3GHCH2P(0R)2 OM dans laquelle R est comme défini précédemment et M est un métal 1 1 j alcalin, avec un composé de formule R XXR dans laquelle R et 20 X sont comme définis précédemment. 13 - Procédé de préparation d'un composé de formule ï O t CH3CHCH2P(R)2 25 I OM dans laquelle R est un groupe hydroxy, alcoxy à chaîne droite ou ramifiée, aieényloxy inférieur, alcynylosy inférieur, aryloxy, aralcoxy, dialcoylamino ou, quand R est un groupe hydroxy, les 30 sels alcalins ou alcalino-terreux de l'acide résultant et M est un métal alcalin, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule s 0 f 35 CH3CHCH2P(R)2 OH dans laquelle R est comme défini précédemment, avec un hydrure de métal alcalin. 70 02940 26 2060312 14 - Procédé selon la revendication 13, pour la préparation d'un composé de formule î 0 5 CH3CHCH2P(R)2 OITa ' dans laquelle R. est un groupe hydroxy, alcoxy à chaîne droite ou ramifiée, alcényloxy inférieur, alcynyloxy inférieur, aryloxy, aralcoxy, dialcoylamino ou, quand R est un groupe hydroxy, les 10 sels alcalins ou alcalino-terreux de l'acide résultant, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule î O * - GH^ CHCHgP (R) 2 OH 15 20 dans laquelle R est comme défini précédemment, avec de l'hydrure de sodium. 15- Srocédé de préparation d'un composé de formule : O ♦ CH3CHCH2P(R)2 . OH dans laquelle R est un groupe hydroxy, alcoxy à chaîne droite ou ramifiée, alcényloxy inférieur, alcynyloxy inférieur, aryloxy, 25 aralcoxy, dialcoylamino ou quand R est un groupe hydroxy, les sels alcalins ou alcalino-terreux de l'acide résultant, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule : 0 * 0H3CH0HaP(R)2 OCGH^ O dans laquelle S est comme défini précédemment, avec un hydrure métallique complexe» 35 16 - Procédé selon la revendication 15, caractérisés! ce que l'hydrure métallique complexe est l'hydrure de lithium-aluminium o