FR 2101081 A1 19720331 FR 7030393 A 19700819 70 30393 ' . 2101081 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Claude COTREL, Claude JEANMART et Mayer Naoum MESSER, concerne de nouveaux dérivés de l'isoindoline de formule générale : (I) 5 leurs sels d'addition avec les acides, leur préparation et les compositions médicinales qui les contiennent. Dans la formule générale (i), X représente 4 atomes ou radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 10 atomes de carbone et nitro, Y représente 4 atomes ou radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'hydrogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, R,j représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 15 atomes de carbone, Rg représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical dialcoylaminoalcoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou R.j et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle 20 à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote,/pouvant être substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou hydroxyalcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. Selon l'invention, les produits de formule générale (l) peuvent 25 être préparés selon l'une des méthodes suivantes s 1° - par action d'une aminé de formule générale : HN CT (II) E2 dans laquelle R^ et sont définis comme précédemment sur un carbonate mixte de formule générale : 70 30393 2 2101081 S /Y\ ^ X •Y (III) O-CO-O-Ar dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel que l'acétonitrile et à une température voisine de 20°C. Le carbonate mixte de formule générale (ill) peut être préparé par action d'un chloroformiate de formule générale : dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un dérivé de l'isoindoline de formule générale : dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique basique tel que la pyridine et à une température inférieure à 10°C. Le dérivé de l'isoindoline de formule générale (v) peut être obtenu par réduction partielle d'une phtalimide de formule générale : Cl-CO-O-Ar (IV) 0 (V) OH 0 (VI) 0 dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment. Généralement la réduction s'effectue au moyen d'un borohydrure alcalin en solution hydroalcoolique. 70 30393 3 2101081 Lorsque le radical phtalimido est substitué de façon dissymétrique, la réduction partielle d'un produit de formule générale (Vl) peut conduire à des produits isomères qui peuvent être séparés par des méthodes physico-chimiques telles que la cristallisation fractionnée ou la chromato-graphie. La phtalimide de formule générale (Vl) peut être obtenue par action d'une aminopyridine sur un anhydride phtalique de formule générale : (VII) dans laquelle X est défini comme précédemment. 10 2° - par action d'un chloroformamide de formule générale /R1 Cl-CO-N (VIII) dans laquelle et sont définis comme précédemment sur vin sel alcalin, éventuellement préparé in situ, d'un dérivé de l'isoindoline de formule générale (v). 15 Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide, à une température inférieure à 50°C. Les nouveaux produits de formule générale (i) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques (telles que formation de sels, 20 cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin ; dans ces opérations la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable). Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. 25 Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appropriés ; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation. 30 Les nouveaux produits selon l'invention ainsi que leurs sels 70 30393 4 2101081 d'addition présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils se sont montrés particulièrement actifs comme tranquillisants et anticonvulsivants. Chez l'animal (souris), ils se sont montrés actifs à des doses comprises entre 10 et 100 mg/kg p.o. en particulier dans les tests suivants : 5 - bataille électrique selon une technique voisine de celle de Tedeschi et coll. [j. Pharmacol. 125. 28 (1959)3 - convulsion au pentêtrazol selon une technique voisine de celle de Everett et Richards [j. Pharmacol., 81_, 402 (1944)] - électrochoc supramaximal selon la technique de Swinyard et coll. 10 [J. Pharmacol., 106, 319 (1952)] et activité locomotrice selon la technique de Courvoisier [Congrès des Médecins Aliénistes et Neurologistes - Tours - (8/13 juin 1959)]. Pour l'emploi médical il est fait usage des nouveaux composés soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition pharmaceutiquement accep-15 tables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propio-nates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, tartrates, théophylline-20 acétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène bis-p-oxynaphtoates) ou des dérivés de substitution de ces acides. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comme l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 25 On agite à une température voisine de 20°C et pendant 48 heures un mélange de 3,5 g de carbonate mixte de phényle et d'oxo-1 (pyridyl-2)-2 isoindolinyle-3 avec 2 g de méthyl-4 pipérazine dans 20 cm3 d'acétonitrile. On sépare ensuite par filtration l'insoluble blanc cristallisé et on recueille ainsi après séchage 2,5 g de produit fondant à 170°C. Par recristallisation 30 dans 30 cm3 d'acétonitrile, on obtient 2,1 g de (méthyl-4 pipérazinocarbonyl-oxy)-3 (pyridyl-2)-2 isoindolinone-1 fondant à 171°C. Le carbonate mixte de phényle et d'oxo-1 (pyridyl-2)-2 isoindolinyle-3 peut être préparé en ajoutant en 80 minutes, sous agitation, et en maintenant la température entre 5 et 8°C, 145,3 g de chloroformiate de 35 phényle à une solution de 200 g d'hydroxy-3 (pyridyl-2)-2 isoindolinone-1 dans 1000 cm3 de pyridine anhydre. On abandonne ensuite le mélange réactionnel pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis on le verse sur 3000 cm3 d'eau. Un produit cristallise que l'on sépare par filtration ; on le lave avec 3 fois 400 cm3 d'eau et on le sèche. On obtient ainsi 297 g âe 40 cristaux blancs fondant à 155°C. Par. recristallisation dans 1000 cm3 d'acéto- 70 30393 5 .2101081 nitrile on recueille 173,9 g de carbonate mixte de phényle et d'oxo-1 (pyridyl-2)-2 isoindolinyle-3 fondant à 164°C. L'hydroxy-3 (pyridyl-2)-2 isoindolinone-1 peut être préparée en ajoutant lentement, sous agitation, et en maintenant la températare entre 20 5 et 30°C, une solution de 2 g de borohydrure de potassium dans 18 cm3 d'eau et 2 cm3 de soude normale, à une suspension de 11,2 g de phtalimido-2 pyridine dans 50 cm3 de méthanol. Après 20 heures à une température voisine de 20°C, on sépare l'insoluble par filtration puis on le sèche. On obtient ainsi 8,3 g d'hydroxy-3 (pyridyl-2)-2 isoindolinone-1 fondant à 140°C. 10 La phtalimido-2 pyridine peut être préparée selon la méthode décrite par E. KOENIGS et H. GEEINEE,Chem. Ber., 64, 1055 (1931). EXEMPLE 2 A une suspension de 2,8 g d'hydrure de sodium (enrobé à 54 % dans l'huile minérale) dans 30 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute rapi-15 dement une solution de 12,9 g d'hydroxy-3 (pyridyl-2)-2 isoindolinone-1 dans 100 cm3 de diméthylformamide anhydre en maintenant la température au voisinage de 27°C. Lorsque le dégagement gazeux est terminé, on ajoute lentement et en maintenant la température entre 25 et 35°C, 9,3 g de méthyl-4 chlorocarbonyl-1 pipérazine. On agite encore 20 minutes après la fin de l'addition puis on 20 verse le mélange réactionnel dans 1000 cm3 d'eau glacée. Le produit cristallisé apparu est séparé par filtration puis lavé avec 150 cm3 d'eau. Après séchage on obtient 18,7 g d'un produit fondant à 169-170°C. Par recristallisation dans 160 cm3 d'acétonitrile on obtient 16,4 g de (méthyl-4 pipérazinocarbonyloxy)-3 (pyridyl-2)-2 isoindolinone-1 25 fondant à 172°C. La méthyl-4 chlorocarbonyl-1 pipérazine peut être préparée selon la méthode décrite par H. M0EKEN et coll., Bull. Soc. Chini. Belges, 59., 228 (1950). EXEMPLE 3 30 A une suspension de 19 g de carbonate mixte de phényle et d'oxo-1 chloro-5 (pyridyl-2)-2 isoindolinyle-3 dans 100 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 10 g de méthyl-4 pipérazine dans 25 cm3 d'acétonitrile. On abandonne ensuite pendant 24 heures la suspension à une température voisine de 20°C puis on sépare l'insoluble par filtration. On recueille ainsi 12,8 g d'un solide 35 fondant vers 162-164°C. Ce produit est dissous dans 650 cm3 d'acétone. On sépare un léger insoluble par filtration puis ajoute au filtrat 34,5 cm3 d'une solution molaire d'acide picrique dans l'acétone. Un produit jaune cristallise lentement. On l'isole par filtration et obtient 21,8 g de cristaux fondant vers 40 240°C. 70 30393 6 2101081 Ce composé est agité dans un mélange de 300 cm3 d'eau, 400 cm3 de chlorure de méthylène et 40 cm3 d'une solution normale de lithine caustique. La couche organique est séparée et la phase aqueuse est extraite par 2 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les fractions organiques réunies sont lavées 5 avec 250 cm3 d'eau et séchées sur 40 g de carbonate de potassium et 20 g d'alumine. Après filtration, on évapore les produits volatils sous pression réduite et on obtient ainsi 12,7 g de produit qui, recristallisé dans 150 cm3 d'éthanol, donne 11,2 g de (méthyl-4 pipérazino) carbonyloxy-3 chloro-5 (pyridyl-2)-2 isoindolinone-1 fondant à 165-166°C. 10 Le carbonate mixte de phényle et d'oxo-1 chloro-5 (pyridyl-2)-2 isoindolinyle-3 peut être préparé en ajoutant vers 20°C, 35,2 g de chloro-foimiate de phényle à 39 g de chloro-5 hydroxy-3 (pyridyl-2)-2 isoindolinone-1 dissous dans 750 cm3 de pyridine anhydre. Après 15 heures de repos à une température voisine de 20°C on verse le mélange réactionnel dans 4 litres d'eau 15 distillée. Un produit cristallise que l'on sépare par filtration ; après séchage on obtient 56,8 g de carbonate mixte de phényle et d'oxo-1 chloro-5 (pyridyl-2)-2 isoindolinyle-3 fondant à 160°C. La chloro-5 hydroxy-3 (pyridyl-2)-2 isoindolinone-1 peut être préparée en ajoutant en 30 minutes à une température comprise entre 25 et 35°C, 20 une solution de 17,75 g de borohydrure de sodium dans 200 cm3 de mêthanol à une suspension de 161 g de (chloro-4 phtalimido)-2 pyridine dans 870 cm3 de méthanol. Il y a d 'abord dissolution puis vers le milieu de l'addition, un solide précipite. On agite encore pendant 2 heures à une température voisine de 20°C. Le précipité apparu est séparé par filtration. Après séchage, on 25 recueille ainsi 143 g d'un, produit fondant vers 180°C. Ce produit est dissous dans 800 cm3 de diméthylformamide au reflux. Après refroidissement, on sépare . 40,1 g d'un insoluble, puis on évapore le filtrat sous pression réduite et le résidu est dissous dans 7000 cm3 d'acétone. On sépare encore 11,7 g d'un insoluble par filtration, puis ajoute à la solution acétonique 63,6 g d'acide 30 picrique dissous dans 200 cm3 d'acétone. Un produit jaune cristallise qui est séparé par filtration. Après séchage, on obtient 93,9 g d'un picrate fondant à 210°C. Ce picrate est mis en suspension dans 940 cm3 d'eau distilÊe. On 35 ajoute alors une solution de 8,1 g de lithine caustique (à 57 %) dans 200 cm3 d'eau. On agite pendant 2 heures. Après filtration, on obtient 104 g de cristaux humides fondant à 190°C. Par recristallisation dans 900 cm3 de butanol on obtient 43,8 g de chloro-5 hydroxy-3 (pyridyl-2)-2 isoindoiinone-1 fondant à 193°C. La (chloro-4 phtalimido)-2 pyridine peut être préparée en chauffant 40 à 200°C pendant 10 minutes un mélange de 128 g d'anhydride chloro-4 phtalique et de 65,8 g d'amino-2 pyridine dans 350 cm3 d'oxyde de phényle. On laisse 70 30393 7 2101081 ensuite revenir le mélange réactionnel à une température comprise entre 35 et 40°C et ajoute 350 cm3 d'éther anesthésique. Le produit cristallisé est séparé par filtration puis séché. On obtient ainsi 161 g de (chloro-4 phtalimido)-2 pyridine fondant à 155°C. 5 L'anhydride chloro-4 phtalique peut être préparé selon la méthode décrite par AYLING J., Chem. Soc., 255 (192S). EXEMPLE 4 On ajoute 10,2 g de méthyl-4 pipérazine à une suspension de 20 g de carbonate mixte de phényle et de nitro-6 oxo-1 (pyridyl-2)-2 isoindolinyle-3 10 dans 110 cm3 d'acétonitrile. Après 18 heures de repos, les cristaux apparus sont séparés par filtration. On obtient ainsi 18,8 g de produit fondant à 205°C. Le produit est dissous dans 2200 cm3 de benzène. Après élimination d'un léger insoluble par filtration, la solution est filtrée sur 470 g de gel de silice contenus dans une colonne de 5,8 cm de diamètre. On élue ensuite avec 15 1000 cm3 d'un mélange benzène-acétate d'éthyle (1-1 en volumes), 3500 cm3 d'un mélange benzène-acétate d'éthyle (1-3 en volumes), 500 cm3 d'acétate d'éthyle pur puis par 1000 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol (95-5 en volumes). Tous ces éluats sont rejetés. On élue ensuite avec 6000 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol (95-5 en volumes). La solution obtenue est concentrée à sec 20 sous pression réduite. On obtient ainsi 16,4 g de produit fondant à 218°C (avec transformation à 210°c). Par recristallisation dans 600 cm3 d'acétonitrile, on recueille 14,8 g de (méthyl-4 pipérazino) carbonyloxy-3 nitro-6 (pyridyl-2)-2 isoindolinone-1 fondant à 218°C (avec transformation à 210°c). La structure de ce produit a été confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire. 25 Le carbonate mixte de phényle et de nitro-6 oxo-1 (pyri.dyl-2)-2 isoindolinyle-3 peut être obtenu en ajoutant 23 g de chloroformiate de phényle à une suspension de 26,9 g d'hydroxy-3 nitro-6 (pyridyl-2)-2 isoindolinore-1 dans 550 cm3 de pyridine anhydre, en maintenant la température vers 6°C. On abandonne pendant 18 heures à une température voisine de 20°C puis verse le 30 mélange réactionnel dans 2700 cm3 d'eau. Un produit cristallise que l'on sépare par filtration. Après séchage on obtient 37,4 g de carbonate mixte de phényle et de nitro-6 oxo-1 (pyridyl-2)-2 isoirdolinyle-3 fondant à 210°C. L'hydroxy-3 nitro-6 (pyridyl-2)-2 isoindolinone-1 peut être préparée comme indiqué à l'exemple 5. 35 EXEMPLE 5 - A trne suspension de 13,4 g de carbonate mixte de phényle et de nitro-5 oxo-1 (pyridyl-2)-2 isoindolinyle-3 dans 67 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 7,4 g de méthyl-4 pipérazine. La température se maintient au voisinage de 25°C, puis on abandonne pendant 18 heures à une température voisine de 40 20°C. On sépare alors les cristaux par filtration et, après séchage, obtient 70 30393 8 2101081 12,2 g d'un produit fondant vers 238-245°C. Ces cristaux sont dissous dans 1500 cm3 de benzène et la solution obtenue est filtrée sur 300 g de gel de silice contenus dans line colonne de 4,4 cm de diamètre. On élue avec encore 500 cm3 du mélange benzène-acétate d'éthyle (1-1 en volume), 500 cm3 d'acétate d'éthyle pur et 500 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol (95-5 en volumes). Tous ces éluats sont rejetés. On élue ensuite avec 800 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol (9-1 en volume). Après évaporation des solvants sous pression réduite, on obtient 10,6 g d'un produit cristallisé. Après deux recristallisations dans le diméthylformamide on obtient 7,2 g de (méthyl-4 pipérazino) carbonyloxy-3 nitro-5 (pyridyl-2)-2 isoindolinone-1 fondant à 258°C. La structure de ce produit a été confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire. Le carbonate mixte de phényle et de nitro-5 oxo-1 (pyridyl-2)-2 isoindolinyle-3 peut être préparé en faisant réagir 11,5 g de chloroformiate de phényle sur une suspension de 13,2 g d'hydroxy-3 nitro-5 (pyridyl-2)-2 isoindolinone-1 dans 270 cm3 de pyridine anhydre, en maintenant la température vers 5°C. On abandonne ensuite pendant 18 heures à une température voisine de 20°C puis on verse le mélange réactionnel dans 1380 cm3 d'eau. On sépare les cristaux par filtration et les lave avec 3 fois 100 cm3 d'eau. Après séchage, on obtient 19,1 g de produit fondant à 175-179°C. Par recristallisation dans 160 cm3 d'acétonitrile on recueille 13,4 g de carbonate mixte de phényle et de nitro-5 oxo-1 (pyridyl-2)-2 isoindolinyle-3 fondant à 188°C. L*hydroxy-3 nitro-6 (pyridyl-2)-2 isoindolinone-1 et l'hydroxy-3 nitro-5 (pyridyl-2)-2 isoindolinone-1 peuvent être préparés de la manière suivante : On ajoute 6,8 g de borohydrure de sodium en solution dans 105 cm3 de méthanol à une suspension de 64 g de (nitro-4 phtalimido)-2 pyridine dans 320 cm3 de méthanol, en maintenant la température vers 20°C. On abandonne le mélange réactionnel pendant 2 heures à cette température puis on sépare l'insoluble par filtration. On obtient 58,5 g de cristaux fondant vers 234-236°C. On les dissout dans 295 cm3 de diméthylformamide bouillant. La solution chaude est traitée au noir décolorant, filtrée, puis refroidie. On sépare les cristaux et on recueille ainsi 29,5 g d'hydroxy-3 nitro-6 (pyridyl-2)-2 iso-indolinone-1 fondant à 268°C. Les eaux-mères sont ensuite évaporées sous pression réduite. On obtient un résidu jaune orangé de 29,6 g qui est dissous dans 5000 cm3 d'acétone. Un léger insoluble persiste que l'on élimine par filtration, puis on ajoute au filtrat une solution de 24,5 g d'acide picrique dans 50 cm3 d'acétone. Un produit jaune cristallise lentement. Après abandon à 4°C 70 30393 9 2101081 pendant 12 heures, on sépare les cristaux par filtration et obtient 22,2 g d'un produit fondant à 226-227°C. Par concentration de la solution acétonique au l/5 de son volume, on obtient encore 7,1 g d'un produit fondant à 2Î5-216°C. Les deux produits précédents sont réunis puis mis en suspension 5 dans 550 cm3 d'eau. On ajoute, sous agitation, une solution de 2,9 g de lithine caustique (à 57 %) dans 80 cm3 d'eau. On agite énergiquement pendant 4 heures, puis on filtre. Après séchage, on obtient 16,1 g d'hydroxy-3 nitro-5 (pyridyl-2) -2 isoindolinone-1 fondant à 224-225°C. La (nitro-4 phtalimido)-2 pyridine peut être préparée en chauffant, 10 sous azote pendant 25 minutes à 190°C, un mélange de 45,5 g d'anhydride nitro-4 phtalique et de 22,2 g d'amino-2 pyridine dans 135 cm3 d'oxyde de phényle. On laisse refroidir puis ajoute 225 cm3 d'éthanol. On sépare le produit cristallisé par filtration. On obtient ainsi 60,9 g de (nitro-4 phtalimido-2) pyridine fondant à 183°C. 15 L'anhydride nitro-4 phtalique peut être obtenu selon la méthode décrite par P.J. CULHANE et G.E. W00DWAKD, Organic Synthesis, Vol. I, p. 408 (1944). Les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale (i) et/ou un de leurs sels à l'état pur ou en présence d'un diluant 20 ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale, parentérale ou en pommades. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces 25 compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut 30 utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant dés diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles'aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylène-glycol, le polyéthylène-glycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants* en particulier des 70 30393 10 2101081 agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant" à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions 5 solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. 10 En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 50 et 500 mg par jour par voie orale pour un adulte. L'exemple suivant donné à titre non limitatif illustre une composition selon l'invention. 15 EXEMPLE On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 mg de produit actif ayant la composition suivante : - (méthyl-4 pipérazinocarbonyloxy)-3 (pyridyl-2)-2 isoindolinone-1... 0,025 g - amidon. 0,090 g 20 - solice précipitée. . 0,030 g - stéarate de magnésium 0,005 g 70 30393 11 2101081 REVENDICATIONS 1 - Un dérivé de l'isoindoline caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : 0 +- I) N V -4 X Y N O-CO-N' dans laquelle 5 X représente 4 atomes ou radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et nitro, Y représente 4 atomes ou radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'hydrogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de 10 carbone, représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone , R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical dialcoylaminoalcoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 15 atomes de carbone, ou E1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène ou de soufre et l'azote,/pouvant être subst-.tué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou hydroxyalcoyle 20 contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides» 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une aminé de formule générale 25 dans laquelle R^ et R sont définis comme dans la revendication 1 sur un carbonate mixte de formule générale : 70 30393 12 2101081 0 II X ÎT Y 0—CO—0—Ar dans laquelle X et Y sont définis comme dans la revendication 1 et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide. cation 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un chloroformamide de formule générale : dans laquelle et sont définis comme dans la revendication 1, sur m •JO sel alcalin d'un dérivé de l'isoindoline de formule générale : OH dans laquelle X et Y sont définis comme dans la revendication 1, puis transforme le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 4 - Compositions pharmaceutiques utilisables en thérapeutique 15 caractérisées en ce qu'elles renferment comme produit actif au moins un produit selon la revendication 1. 5 3 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendi- 0 II