FR 2059558 A1 19710604 FR 7027018 A 19700722 70 27018 205955$ La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention asplus précisément pour objet de nouveaux dérivés de l'indole répondant à la. formule. I . , , OH ' : 10 I 0-CH2-CH-CH2-NHRj CHgOCH^ (I) 15 20 25 30 dans laquelle R^ représente tin groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle contenant 5 ou 4 atomes de carbone ou le groupe 3-phénylpropyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Parmi les composés de formule I dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur, les composés préférés sont ceux dont le groupe alkyle est compact ou ramifié, en particulier ceux dont le groupe alkyle est ramifié sur un atome de carbone a, R^ représentant par exemple le groupe isopropyle, butyle secondaire, tertio-butyle, 3-pentyle, tertio-pentyle etc.. Pour préparer les composés de l'invention, on procède comme suit: a) pour préparer les composés de formule I, on fait réagir le 4-(2,3-époxypropoxy)-2-méthoxyméthyl-indole de formulé lia (Ha) K20CH, ou un composé de formule Ilb 0H 35 0-CH2-CH-CH2X 71 CH20CH3 H (Ilb) 70 27018 2 2059556 dans laquelle X représente un halogène, ou encore un mélange de composés de formule lia et iïb, désigné, par la suite composé de formule II, avec des composés de formule III H2NR1 (III) 5 dans laquelle R1 a la signification déjà donnée. On effectue la réaction des composés de formule II avec les composés de.formule IIIrde préférence dans un solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique tel que JLe benzène ou le toluène, ou dans un éther cyclique tel que le . 10 dioxanne, et on laisse réagir le mélange pendant environ 2 à 24 heures. On opère à une température comprise entre 20 et 150°, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel et au reflux. Dans les composés de formule Ilb, X représente de préférence un atome de chlore ou de brome. 15 b) Pour préparer les composés de formule I, on élimine le groupe benzyle des composés de formule IV 20 on ÇH2—-O6h5 ' „„ .L » (iv) q~Ciï2-CH-ÇH2~N-—-—R-^ CH2och^ dans laquelle R^ a la signification déjà donnée. 25 L'élimination du groupe benzyle peut être effectuée par exemple par hydrogénation des composés de formule IV en présence d'un catalyseur, de préférence un catalyseur au palladium. On opère dans un solvant organique inerte, comme l'acétate d'éthyle, un alcanol inférieur tel que l'éthanol etc., de préférence sous 30 les conditions normales de température et de pression. L'hydrogénation terminée, on sépare le catalyseur par filtration. c) Pour préparer les composés de formule la 35 (formule la voir page suivante) 70 27018 3 2059553 OH 15 0 -CH2 -CH -CH -NH-CfïC /R2 "R, (la) 10 ^-CIi20CH3 ; : - - FI . . - dans laquelle R2 et R^ représentent chacun un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone,- ou bien R^ représente un atome d'hydrogène et R^ représente le groupe phénéthyle, ou encore R^ et R^ représentent ensemble le groupe triméthylène, on réduit des imines de formule V OH 0-CH ~CH-CH0-N~C' J /R2 "R_ (V) ' i—CH OCH 2^ - H dans laquelle R^ et R^ ont les significations données ci-dessus . 20 La réduction peut être réalisée, par exemple, par hydro génation en présence d'un catalyseur métallique approprié, de préférence un catalyseur au palladium, dans un solvant organique inerte, par exemple dans l'acétate-d'éthyle ou dans un alcanol inférieur, tel que le méthanol etc.. On effectue l'hydrogénation 25 de préférence sous les conditions normales de température et de pression. L'absorption d'hydrogène terminée, on sépare le catalyseur par filtration. Selon vin autre mode d'exécution, on effectue la réduction au moyen d'un borohydrure complexe-. Oh dissout par exemple les imines de formule Y dans un solvant organique'inerte, 30 par exemple un alcanol inférieur, tel que le méthanol etd., et on ajoute, par p'ortiohà, du'borohydrure'de sodium à l'état solide Pour tèrmihèr lè-traitement-du mélange réàctionnel obtenu sous a), b) ou c)~, on évaporé cêlui;-cîiy'bh éxt^ait -le rési du d'évaporation en le secouant entre un acide aqueux, tel que 35 l'acide tartrique IN, l'acide chlorhydrique IN etc., et un solvant organique inerte non miscible à celui-ci, tel que l'acétate 70 27018 4 205955Ô d'éthyle, et on neutralisé la phase aqueuse acide, par exemple au moyen d'une solution aqueuse de carbonate de sodium. On reprend ensuite les produits basiques qui ont été libérés par un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, on 5 sépare la phase organique, on la sèche et on l'évaporé, de préfé- -renee sous pression réduite. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite etre transformés en leur sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir des sels, on peut libérer les 10 basés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, sont des composés nouveaux. On peut les préparer par exemple, en faisant réagir le 4-hydroxy-2-méthoxyméthyl-lndole avec des épihalohydrines, de préférence 1'épichlorhydrine ou 15 l'épibromhydrine. Il convient d'utiliser le 4-hydroxy-2-méthoxy-méthyl-indole sous forme de sel d'ammonium ou de métal alcalin, par exemple de sodium, ou d'opérer en présence d'une base, telle que la pipéridine. Après distillation de l'excès d'épihalohydrine ou éva-20 poration à siceité du mélange réactionnel, éventuéllemënt sous pression réduite, le résidu, qui est constitué par urf mélange des composés de formule lia et Ilb, peut être soumis directement et sans autre purification à la réaction suivante. Du fait qUé les molécules d'1 épihalohydrine présentent 25 deux centres réactifs, on obtient un mélange de composés de formule lia et Ilb; dans le procédé décrit sous a), ces composés fournissent cependant le même produit--final de sorte qu'il n'est pas nécessaire de les séparer l'un de l'autre,quoique la séparation soit facile à effectuer, par exemple par chromatographie. 30 Les composés de formule- IV, utilisés comme produits de départ, sont également des composés nouveaux. On peut les prépa-' rer, par exemple, "én 'faisant " réagir le *4-hydroxy-2-méthdxyméthyl-indole aVeeun composé dé foi-mule" VTa * ' 35 Ciï0—C,Hr - ...--.v... I : 6 ■ ... .. CH—CHg-N-—IRx (Via) 70 27018 5 2059558 15 dans laquelle Rj^ a la signification déjà donnée, ou avec un composé de formule VTb OH CKo—C/-H 2 65 (vib) 5 Y-CH2-CH-CH2-N R dans laquelle R.^ a la signification déjà donnée et Y représente un atome d'halogène, ou encore avec un mélange de composés de formule Via et Vib, désigné par la suite composé de formule VI. 10 Les composés de formule Via peuvent être préparés selon des méthodes connues, par exemple à partir des composés de formule Vib au moyen d'alcali. On peut préparer les composés de formule Vib par exemple par réaction des aminés de formule VII fl (VII) KN-CH0GrH d o p dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, avec des épi-halohydrines. On effectue cette réaction de préférence dans un solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure aro-20 matique tel que le benzène ou le toluène, et à une température comprise entre environ 20 et 120°. Les composés de formule V, utilisés comme produits de départ, sont des composés nouveaux. On peut les préparer par exemple par élimination du ou des groupes benzyle des composés 25 de formule VIII 0H R i 1 Q-CH2-CH-CI ï2-H-CHgCgH^ (VIII) 30 ^>^>.IK^~CH20GH3 H dans laquelle R^ représente l'hydrogène ou le groupe benzyle, et réaction du 4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-2-méthoxyméthyl-indole ainsi obtenu avec la cétone ou l'aldéhyde correspondant. Après 35 distillation de l'excès d'aldéhyde ou de l'excès de cétone, on soumet les imines de formule' V ainsi obtenues, directement et 70 2?018 ■ 6 ,2059550 sans autre purification, à la réaction suivante. Pour effectuer l'élimination du ou. des groupes benzyle, on peut utiliser par exemple un procédé analogue à celui décrit sous b). Les composés de formule VIII peuvent être obtenus selon 5 le procédé de préparation des composés de formule I décrit sous a). Le 4-hydroxy-2-méthoxyméthyl-indole, utilisé comme produit de départ, n'a pas été décrit jusqu'à présent dans la littérature. Pour le préparer, on éthérifie le 4-benzyloxy-2-' 10 hydroxyméthyl-indole avec du diazométhane en présence de trifluo-rure de bore, dans un solvant organique inerte, par exemple dans un éther à chaîne ouverte ou un éther cyclique, et on élimine ensuite le groupe benzyle du 4-benzyloxy-2-méthoxyméthyl-indole ainsi obtenu, par exemple par hydrogénation catalytique comme 15 décrit sous b) pour la préparation des composés de formule la. Pour préparer le 4-benzyloxy-2-hydroxyméthyl-indole, on'réduit, dans un solvant inerte, l'acide 4-benzyloxyindole-2-carboxylique au moyen d'hydrures complexes de métaux alcalins, tels que l'hydrure de lithium et d'aluminium, le dihydro-bis(2-20 méthoxyéthoxy)aluminate de sodium etc.. Comme solvant inerte, on peut utiliser un éther cyclique ou un éther à chaîne ouverte, tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. On effectue la réduction de préférence à la température d'ébullition du mélange réaction-nel. 25 Lorsque la préparation des corps de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être.obtenus selon des méthodes connues ou selon les procédés décrits dans la présente demande. Les exemples suivants illustrent la présente invention 30 sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. . Exemple I 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthoxyméthyl-indole 35 A une solution de 1,92 g d'hydroxyde de sodium dans 35 ml. d'eau, on ajoute, sous atmosphère d'azote, tout en agitant, 70 27018 7 2059556 vine solution de 8,3 g de 4-hydroxy-2-méthoxyméthyl-ihdole dans 35 ml de dioxanne et ensuite 8,9 g d'épichlorhydrine. On continue d'agiter pendant 24 heures à la température ambiante, on extrait le mélange "réactionnel à 4 reprises avec du chlorure de méthylène, 5 on réunit les phases organiques, on sèche la solution'globale sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous pression réduite. On chauffe à l'ébullition pendant 6 heures 10,6 g du résidu huileux ainsi obtenu avec 25 ml d'isopropylamine dans 75 ml de dioxanne. On évapore ensuite à siccité sous pression ré-10 duite et on extrait le résidu d'évaporatlon à 3 reprises en le secouant entre de l'acétate d'éthyle et une solution IN d'acide tartrique. On ajoute une solution 5N d'hydroxyde de sodium aux phases tartriques réunies jusqu'à réaction alcaline, puis on extrait à quatre reprises avec du chlorure de méthylène. On réunit 15 les phases organiques, on sèche la solution globale sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous pression réduite. Après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, "on obtient le 4-(2-hydroxy- 3-isopropylamino-propoxy)-2-méthoxyméthyi-indole sous forme d'aiguilles fondant à 114-116°. 20 Réaction colorée de Keller (0,2 mg): violet foncé Réaction colorée de Van Urk (1 mg) : violet Le 4-hydroxy-2-méthoxyméthyl-indole, utilisé comme composé de départ, est un produit huileux qu'on obtient par élimination du groupe benzyle du 4-benzyloxy-2-méthoxyméthyl-indole 25 (fondant à 84-86° après cristallisation dans 1'éther) au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur-au palladium à 5/^ sur aluminè. Pour-préparer le 4-benzyloxy-2-mëthoxyméthyl-indole, on éthérifie, en présence d'éthérate de trifluorure de bore en solution éthérée1, le 4-benzyloxy-2-hydroxyméthyl-indole (fondant à 30 109-111° après cristallisation dans le benzène ) au-, moyen du dl'a-zomëthane. • On ■ prépare le " 4-benzyloxy-2-hydroxyméthyl-indole par réduction de l'acide 4-benzyloxy-indole-2-carboxylique au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium dans du dioxanne bouillant. . ■ 35 Exemple 2 4- ( 2-hydroxy^3~-i'soprofiylamiho-pr'ûpbxy ) -2-méthoxyrfléthyl-inçfole 70 27018 8 2059556 On procède de la manière décrite à l'exemple 1, mais on remplace l'épichlorhydrine par de 11épifluorhydrine. On obtient ainsi le composé cité dans le titre qui est identique au produit obtenu à l'exemple 1. Après cristallisation dans l'acéta-5 te d'éthyle, il fond à 114-116°. Exemple 3 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propOxy)-2-méthoxyméthyl-indole On procède de la manière décrite à l'exemple 1, mais on remplace l'épichlorhydrine par de 1'épiiodhydrine. On obtient 10 ainsi le composé cité dans le titre qui est identique au produit obtenu à l'exemple 1; après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, il fond à 114-116°. Exemple 4 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthoxyméthyl-indole 15 On chauffe à l'ébullition pendant 5 heures 20 g de 4-hydroxy-2-méthoxyméthyl-indole, 150 ml d'épichlorhydrine et 3 gouttes de pipéridine. On distille.1'excès d'épichlorhydrine sous pression réduite et on fait réagir le résidu avec.de l'iso-propylamine, comme cela est décrit à l'exemple 1. On obtient 20 ainsi le composé cité dans le titre qui est identique au produit obtenu à l'exemple 1; après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, il fond à 114-116°. Exemple 5 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthoxyméthyl-indole 25 On procède de la manière décrite à l'exemple 4, mais on remplace l'épichlorhydrine par de 1'épibromhydrine. On.obtient ainsi le composé;cité dans le titre qui'est. identique au produit obtenu à- l'exèmple lj après cristallisation dans l'acétate . d'éthyle, il-fond à ll4-ll6p. i • ; 30 En procédant de la manière décrite aux exemples 1.à 5, mais en partant dés composés de formule II et III correspondants, on obtient les composés de formule I suivants (exemples .6 à 8): Exemple 6 . - r 4-(3-tert.-butylamlno-2-hydroxy-prcpoxy)-2-méthoxyméthyl-indole 35 II fond à 106-107° après cristallisation dans l'acétate d'éthyle. 70 27018 9 2059553 Exemple 7 4-(3-cyclopropylamlno-2-hydroxy-propoxy)-2-méthoxyméthyl-lndole Il fond à 93-97° après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. , 5 Exemple 8 4-f2-hydroxy-3-(3-pentylamino)-propoxy]-2-méthoxyméthyl-indole Il fond à 152-154°, après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. Exemple 9 10 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthoxyméthyl-indole A une solution de 1,77 g de 4-hydroxy-2-méthoxyméthyl-indole et de 0,4 g d'hydroxyde de sodium dans 150 ml de méthanol on ajoute 4,8 g de l-(N-benzyl-isopropylamino)-3-chloro-2-propanol et on chauffe à l'ébullition pendant 20 heures. On chas 15 se le solvant par évaporation sous pression réduite, on triture le résidu à plusieurs reprises avec de l'éther de pétrole, et on l'extrait en le secouant entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle On sèche sur sulfate de magnésium les phases d'acétate d'éthyle réunies et on les évapore ensuite sous pression réduite. 20 On reprend le 4-[3-(N-benzyl-isopropylamino)-2-hydroxy propoxy]-2-méthoxyméthyl-indole amorphe restant par 100 ml de méthanol, on ajoute 1 g d'un catalyseur constitué de palladium sur alumine (à 5$ de Pd) et on agite avec de l'hydrogène jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. 25 On sépare le catalyseur par filtration, on évapore à siccité sous pression réduite et on isole le composé cité dans le titre de la manière décrite à l'exemple 1: on extrait en secouant entre de l'acétate d'éthyle et une solution IN d'acide tartrique, on alcalinise les phases tartriques réunies, on sèche 30 les phases organiques et on les évapore sous pression réduite. Après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, le 4-(2-hydroxy-3 isopropylamino-propoxy)-2-méthoxyméthyl-indole ainsi obtenu fond à 114-116°. Pour préparer le l-(N-benzyl-isopropylamino)-3-chloro-35 2-propanol, utilisé comme produit de départ, on peut procéder comme suit: 70 27:018 10 2059556 On chauffe à l'ébullition au reflux pendant. 24 heures un mélange de 18,4 g d'épichlorhydrine et de 29#8 g de N-benzyl-isopropylamine dans 100 ml de benzène, on évapore ensuite le solvant et on distille le résidu sous vide poussé.. On obtient 5 ainsi le l-(N-benzyl-isopropylamino)-3-ehloro-2-propanol bouillant à 110-115° sous 0,2 mm de mercure. Exemple 10 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthoxyméthyl-indole En procédant de la manière décrite à l'exemple 1, mais 10 en remplaçant l'isopropylamine par la dibenzylamine, on obtient le 4-(5-dibenzylamino-2-hydroxy-propoxy)-2-méthoxyméthyl-indole sous forme d'une résine. Après addition de 3 g d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon (à 5# de Pd), on agite avec de l'hydrogène 15 10 g du produit brut ainsi obtenu dans 100 ml de méthanol jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le 4-(3-amino-2-hydroxy-propaxy)-2-méthoxyméthyl-indole amorphe restant par 50 ml d'acétone et on abandonne la 20 solution ainsi obtenue pendant 24 heures à la température ambiante. On évapore ensuite à siccité à la température ambiante et sous pression réduite, on dissout le résidu dans 100 ml de méthanol, on ajoute 5 g d'un catalyseur au palladium à 5# sur oxyde d'aluminium et on agite avec de l'hydrogène jusqu'à ce que l'ab-25 sorption d'hydrogène cesse. On évapore à siccité sous pression réduite et on isole de la manière décrite à l'exemple 1 le composé cité dans le titre. Après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, le 4-(2-hydroxy->-isopropylamino-propcKy)-2~méthoxy-méthyl-indole ainsi obtenu fond à 114-116°. . . 30 Les dérivés de 1'indole de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais sur les animaux,ils se signalent par .d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier par un effet de blocage sur les récepteurs 0-adrénergiques, comme il ressort de 35 l'exposé suivant: 70 27018 ii 2059558 Inhibition de l'action de l'adrénaline On a déterminé 11 effet inhibiteur exercé par les nouveaux composés sur les récepteurs du système /3-adrénergique au moyen de l'oreillette isolée du cobaye battant spontanément. La 5 méthode employée est décrite par K. Saameli dans Helv.Physiol. Acta 25, CR 219-CR 221 (1967). On dispose l'oreillette droite et gauche, à une température de 30°, dans une solution de Tyrode modifiée et oxygénée et on enregistre en continu les variations de l'amplitude. Après un délai de 30 minutes, on ajoute 0,5 ml 10 d'une solution de chlorhydrate de X-adrénaline contenant 2,5 min moles/ml d'adrénaline, on laisse agir l'adrénaline pendant une minute environ et on lave l'oreillette avec la solution de Tyrode. 20 minutes plus tard, on ajoute la substance à essayer à une concentration déterminée et au bout de 20 minutes, à nouveau 15 0,5 ml de la solution de chlorhydrate de ^-adrénaline. On peut déterminer ainsi - (l'une part l'action propre des composés sur l'amplitude, c'est-à dire leur activité inotrope, - d'autre part l'action que les composés exercent sur l'effet 20 inotrope positif de l'adrénaline, c'est-à-dire l'action inhibi-trice qu'ils exercent vis-à-vis de l'adrénaline au niveau des récepteurs /3 du système adrénergique. ■ Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau I. Les Valeurs indiquées représentent: 25 - pour l'action inotrope (négative): la concentration calculée de substance qui, après 20 minutes d'action, réduit de- 10$ l'amplitude mesuréë juste avant l'administration de la substance! - pour l'activité de blocage /3-adrénergique: la concentration calculée de substance- qui> après 20 minutes d'action, inhibe 3° de 50$ l'effet inotrope positif de l'adrénaline-, c'est-à-dire qui diminue de'50$ l'amplitude des contractions par rapport à •celle qu'on a:mesurée-au début sous l'effet de l'adrénaline seule-. ' ■ ' •-- -• • Inhibition de l'action de_l'isoprénaline . - 35 L'épreuve est effectuée sur des chats maintenus sous narcose par un mélange uréthane-chloralose; on mesure la pression 70 27018 12 2059556 TABLEAU I 10 15 20 sanguine et le rythme cardiaque de l'animal. On administre, par voie intraveineuse, une dose d1isoprénaline capable de provoquer une nette accélération de.la fréquence cardiaque (tachycardie) 25 ainsi qu'une baisse de la pression sanguine. La substance à essayer est ensuite administrée par perfusion intraveineuse pendant une période de trente' minutes, période durant laquelle on administre à nouveau de 1'isoprénaline. ' ■- . Les composés exerçant un effet de blocage sur les récep-30 teurs /3-adrénergiques, inhibent la tachycardie et la baissé de la pression sanguine qui auraient dû normalement se produire si 1'isoprénaline avait été administrée seule. Cet effet est exprimé en pourcentage d'inhibition par rapport aux valeurs obtenues initialement avec 11isoprénaline. Les résultats obtenus sont 35 rassemblés dans lë tableau II. Substance Action de blocage j3-adrénergique (Inhibition de 50$ de l'action de l'adrénaline sur l'amplitude) en mjLi mol/ml Action inotrope négative (Diminution de 10$ de 11ampli tude) en mp mol/ml 4-(2-hydroxy-3-iso-propylaminopropoxy)-2-méthoxyméthyl-indole 0,16 2,0 4-(3-tert.-butyl-amino-2-hydroxy-propoxy)-2-méthoxy-néthyl-indole 0,04 24 4-(3-cyclopropyl-amino-2-hydroxy-propoxy)-2-méthoxyméthyl-indole 0,21 7 4-[2-hydroxy-3-(3- j pentylamino)- j 0 22 propoxy]-2-méthoxy- j * méthyl-indole j t ... 2,5 ' 70 27018 i3 205955Û TABLEAU II Substance Dose administrée en mg/kg (perfusion intraveineuse) % d'inhibition de la tachycardie provoquée par 1 ' isoprénaline % d'inhibition de la baisse de la pression sanguine provoquée par l'isoprénaline 4-(2-hydroxy-3- isopropylamino- propoxy)-2- [iiéthoxyméthyl- indole 0,12 55 93 0,6 100 100 10 Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les composés de formule I peuvent être employés en thérapeutique, entre autres, pour le traitement prophylactique et curatif d'affections coronariennes, en particulier de l'angine de poitrine, 15 pour le traitement du syndrome cardiaque hypercinétique, de la sténose aortique sous-valvulaire avec hypertrophie musculaire, ainsi que pour le traitement prophylactique et curatif des troubles du rythme cardiaque et des tachycardies. La dose journalière moyenne sera comprise entre 10 et 400 mg. 20 Les nouveaux composés ainsi que leurs sels peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des 25 excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue phar-macologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, 30 de glucose etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales, etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc.. 35 Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation^ des stabilisants, des mouillants, des auxiliai 70 27018 14 2059558 res de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromati sants, etc., appropriés- Exemple de composition pharmaceutique: comprimés 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)- 5 2-méthoxyméthyl-indole o, 020 S Stéarate de magnésium . 0, 001 g Polyvinyl-pyrrolidone 0, -=}■ o o g Talc 0, 00 o o g Amidon de maïs 0, 010 g 10 Lactose 0, 1535 g Huile de diméthylsilicone 0, 0005 g Polyéthylèneglycol 6000 0, o o o g Pour un comprimé pesant 0, o o OJ g On mélange à sec la substance active, le stéarate de 15 magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon de maïs et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eaus on sèche et on presse le granulé broyé pour en faire des comprimés., 20 Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabri quer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et conte nant chacun 20 mg de substance active sous forme de base libre. 70 27018 15 2059558 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de l'indole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I CH 5 1 ^ O-CH -CH-CHg-NHR (1) CH„OCH_ * 3 H 10 dans laquelle représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou le groupe 3-phénylpropyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2. - Le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthoxy- 15 méthyl-indole et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Le 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-2-méthoxyméthyl-indole et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 20 4.- Le 4-(3-cyclopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-2- méthoxyméthyl-indole et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Le 4-[2-hydroxy-3-(3-pentylamino)-propoxy]-2-méthoxyméthyl-indole et les sels que ce composé forme avec des 25 acides minéraux ou organiques. 6.- Un procédé de préparation des dérivés de l'indole répondant à la formule I 30 C-CH^-CH-CH2-NHR1 (I) CIUCCH, d 3 H dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou le groupe 3-35 phénylpropyle,et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 4-(2,3-époxypropoxy)-2-méthoxyméthyl-indole de 70" 27018 16 2059558 formule lia (Ha) CHgOCH ou un composé de formule Ilb OH 10 -CH -CH-CH X. (Ilb) CH OCH ^ j dans laquelle X représente un halogène, ou encore un mélange de 15 composés de formule lia et Ilb, avec des composés de formule III HgNR, (III) 20 dans laquelle R-^ a la signification donnée ci-dessus, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 7«- Un procédé de préparation des dérivés de l'indole répondant à la formule I OH 0 -CHg -C H -C i-Ip -NHR l 25 (I) U- CHgOCH H dans laquelle R-^ représente vin groupe alkyle inférieur, vin groupe cycloalkyle contenant J 4 atomes de carbone ou le groupe J-30 phénylpropyle,et deleurs sels, caractérisé en ce qu'on élimine le groupe benzyle des composés de formule IV 35 (formule IV voir page suivante) 70 27018 17 2059558 10 OH CH, O-CHg-CH-ÇHg-H- -C^-H o 5 -R, (IV) H dans laquelle R-^ a la signification donnée ci-dessus, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 8..- Un procédé selon la revendication 7> caractérisé en ce qu'on élimine le groupe benzyle par hydrogénolyse. 9«- Un procédé de préparation des dérivés de l'indole répondant à la formule la 15 20 50 OH 0-CH2 -CH-CH -NH-CK CHgOCH^ ,.R0 / 2 (la) j 25 dans laquelle R_ et R_ représentent chacun un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou bien R2 représente un atome d'hydrogène et R^ le groupe phénéthyle, ou encore R^ et R, représentent ensemble le groupe triméthylène, et de leurs 2 5 sels, caractérisé en ce qu'on réduit des imines de formule V OH M, Q-CH -CH-CH0-N=C^ 1 \ (V) Tr •R. X—CHgOCH^ H dans laquelle Rg et R^ ont la signification donnée ci-dessus, etj le cas échéant, on transforme les composés de formule la ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou 35 organiques. 70 -27018 18 2059558 10.-Un médicament exerçant, en particulier, un effet de blocage sur les récepteurs /3-adrénergiques et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'indole répondant à la formule I 5 OH ! O-CH^CH-CHg-NHi^ ^ CHgOCH 10 dans laquelle représente un groupe alkyle inférieur, vin groupe cycloalkyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou le groupe 3-phénylpropyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15 11.- Un médicament exerçant, en particulier, un effet de blocage sur les récepteurs /3-adrénergiques et caractérisé en cé qu'il contient, à titre de principe actif, le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthoxyraéthyl-indole,à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharma-20 ceutique. 12.- Un médicament exerçant, eh particulier, un effet de blocage sur les récepteurs /3-adrénergiques et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propo^)-2-méthoxyméthyl-indole,à l'état de 25 base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13-- Un médicament exerçant, en particulier, un effet de blocage sur les récepteurs (3-adrénergiques et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 4-(3-cyclopropyl 30 amino-2-hydroxy-propoxy)-2-méthoxyméthyl-indoleîà l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament exerçant, en particulier, un effet de blocage sur les récepteurs /3-adrénergiques et caractérisé en 35 ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 4-[2-hydroxy-3-(3-pentylamino)-propoxy]-2-méthoxyméthyl-indolejà l'état de base 70 27018 19 2059558 libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 10 à 14, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.