FR 2100662 A1 19720324 FR 7117610 A 19710514 71 17610 1 2100662 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de phéno- thiazine de formule : 5 alkylène inférieur- alkylène inférieur N N. 10 I dans laquelle R représente un atome d'halogène3 un groupe cyano, trifluoro-méthyle, N,N-diméthylaminosulfonyle3 un groupe alkyle inférieur, un groupe 15 alkoxy inférieur ou un groupe alkylmercapto inférieur, et R^ et R£ peuvent être semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcanoyle. L'invention concerne également les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables de ces composés. 20 L'utilisation de certains dérivés de phénothiazines, par exemple de fluphénazine et de triflupromazine, pour le traitement des états psychotiques dépressifs est bien connue dans la technique. La demanderesse a découvert selon l'invention que le groupe particulier des nouveaux dérivés de phénothiazine définis ci-dessus possède des propriétés particulières 25 de soulagement de l'anxiété, en ayant l'avantage d'avoir des effets antianxiété croissants lorsque la dose croît, sans présenter d'autres effets sur le système nerveux central, comme par exemple des effets de dépression. selon l'invention donnée ci-dessus, les groupes alkyle inférieur représen- 30 tant le groupe R comprennent les groupes aliphatiques, droits et ramifiés en C-,-C0j tels que le groupe éthyle, méthyle, propyle, isopropyle, butyle, 1 8 sec-butyle, tertiobutyle, isobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, heptyle, octyle, isooctyle et autres. On préfère les groupes méthyle et éthyle. 35 groupe alkyle inférieur tel que défini ci-dessus. On peut donner comme exemples de ces groupes alkoxy inférieur, les groupes méthoxy, éthoxy, pro-poxy, butoxy, hexyloxy et autres. En référence à la formule structurelle des phénoti'azines Les groupes alkoxy inférieur correspondant à R contiennent un 71 17610 2 2100662 S peut représenter un atome de n'importe quel halogène mais on préfère le chlore et le brome, et en particulier le chlore. Les groupes alkylène inférieur sont des groupes hydrocarbonés aliphatiques bivalent^ à chaîne droite ou ramifiée, en C^-Cg. Les groupes 5 alkylène inférieur peuvent être représentés par (CH^^Clié au cycle phénothiazinique) et par (CI^)^ (relié au carbone du cycle pipéridinique), n et m étant compris entre 1 et 8 et pouvant être semblables ou différents. On peut alors représenter les composés de formule I comme suit : 20 pour le groupe alkylène inférieur reliant la pipéridine à l'azote du cycle phénothiazinique, on préfère avoir un groupe en C^-C^, en particulier un groupe en C^. Pour l'autre groupe alkylène inférieur, on préfère un groupe en et particulièrement le groupe méthylène. On peut donner comme exemples de groupes alkylène inférieur appropriés, les groupes méthylène, éthylène, 25 propylène, triméthylène, tétraméthylène, diméthyléthylène, ou n'importe quel groupe bivalent correspondant aux groupes alkyle inférieur mentionnés ci-dessus. Les groupes alkylmercapto inférieur contiennent jusqu'à 8 atomes de carbone et comprennent les groupes méthylmercapto, éthylmercapto, propyl-30 mercapto et les groupes mercapto contenant l'un des groupes alkyle inférieur mentionnés ci-dessus. R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, ce que l'on préfère, ou un groupe alkyle inférieur en C^-Cg, tel qu'un des groupes mentionnés ci-dessus, de préférence ceux ayant 3 atomes de carbone ou moins, ÇJ ou un groupe alcanoyle en (alkyl-c) de préférence un groupe alcanoyle inférieur, par exemple ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, en particulier le groupe heptanoyle, ainsi que ceux ayant 3 atomes de carbone ou moins. 35 71 17610 3 2100662 On préfère en particulier les composés de formule I dans laquelle R représente un atome de chlore ou le groupe trifluorométhyle, R^ et R^ représentEntchacun un atome d'hydrogène et les groupes alkylène inférieur ont chacun 3 atomes de carbone ou moinss la chaîne reliant les atomes „ \ 5 d'azote étant en particulier en et la chaîne reliant le groupe au cycle pipéridinique étant le groupe méthylène. Bien que le groupe /Rl -alkylène inférieur-N puisse être relié à n'importe quel carbone 10 Nl2 du cycle pipéridinique, on préfère la position para par rapport à l'azote. On peut donner comme exemples de dérivés de phénothiazine selon l'invention, mais sans limitation, les composés donnés à la fin de la description. 15 On peut préparer les produits selon l'invention de formule I par réaction d'un dihalogénure d'alkylène inférieur de formule Hal-alkylène inférieur-Hal (II) 20 avec un composé de formule 25 V ^alkylène inférieur-^ V (III) (IV) 30 et on fait alors réagir le produit de cette réaction avec un composé de formule IV ou III respectivement. On préfère effectuer d'abord l'alkyla-tion du composé de formule IV dans le cas seulement où ni R^ ni R^ ne représentent un atome d'hydrogène.Ainsi, par exemple, on fait réagir un composé de formule Ht avec un dihalogénure d'alkylène, tel que le chloro-1 35 bromo-3 propane, le chloro-1 bromo-2 éthane ou autres, pour former un produit intermédiaire de formule 71 17610 4 2100662 dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et Hal peut représenter n'importe lequel des 4 halogènes, de préférence le chlore ou le brome. . 10 On peut effectuer cette réaction dans un solvant organique, de préférence une cétone telle que l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthyl-n-propyl-cétone, la méthylisobutylcétone, ou autres, en présence d'une base anhydre telle qu'un hydroxyde de métal alcalin ou alcaline terreux, par exemple l'hydroxyde de sodium, de calcium ou de baryum, a une température proche 15 de la température de reflux du solvant, par exemple comprise entre 55 et environ 115°C, de préférence entre environ 75 et environ 85°C. On peut préparer les produits intermédiaires de structure dans laquelle R esttel qje définiiàs haut par réaction d'un composé de formule III avec un dihalogénure d'allsylène (tel que défini plus haut) en présence d'un solvant du type cétone, tel qu'une des cétones indiquées ci-dessus, et d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde 30 de sodium, à une température comprise entre environ 55 et 115°C et de préférence à une température de reflux. On fait alors réagir l'intermédiaire (formule V) avec un composé de formule!!/ dans un solvant du type cétone dans les conditions décrites ci-dessus. A ce stade, un iodure de métal alcalin, tel que l'iodure de 35 sodium, est présent en quantités approximativement équimolaires par rapport au composé V. Comme autre alternative, on fait réagir un composé de formule v avec un composé de formule IV dans un solvant hydrocarboné tel que le 71 17610 5 2100662 10 15 benzène, le toluène ou le xylène, à une température comprise entre environ 80 et environ 140°C, en présence de bronse de cuivre et de carbonate de potassium anhydre . (de préférence 2 équivalents de carbonate par équivalent du composé de formule V). Comme autre alternative, on peut faire réagir un dihalogénure d1alkylène du type indiqué ci-dessus avec un composé de formule IV dans laquelle ni R^ ni R^ ne représentent un atome d'hydrogène, pour former un intermédiaire de formule /R1 à v-alkylène inférieur—N / ^^R Hal- alkylène inférieur-N / 2 W On peut effectuer cette réaction dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le benzène, ou autres, à basse température, par exemple entre environ 0 et environ 20°C. Le produit de cette réaction précipite normalement sous forme d'un halohydrate. 20 Après séparation, on peut libérer la base à partir du sel, par exemple par neutralisation avec une base telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou autres. L'intermédiaire de formule VI réagit alors avec l'autre composé non alkylé de formule III dans un solvant du type cétone comme décrit 25 précédemment. Cette réaction peut s'effectua: en présence d'un accepteur d'halogénure d'hydrogène tel que l'hydroxyde de sodium. On peut obtenir les composés de formule IV par le procédé décrit dans Chemical Abstracts 64, 19 602a (1966) à partir d'acides pyridinealcanoîques, décrits dans la revue "Pyridine and derivatives" partie 3 30 (Interscience Publishers, 1962) pages 179 à 507, que l'on a hydrogéné, selon un procédé catalytique usuel, en acides pipéridinealcanoîques. Pour les composés dans lesquels R^ et/ou R£ sont différents de l'hydrogène, on peut insérer une alkylation avec un halogénure de R^, R^ avant les deux réductions séparées avec de l'hydrure de lithium-aluminium et de 35 l'hydrogène et du nickel de Raney. Pour préparer les composés de formule I dans laquelle R^ est un groupe alcanoyle inférieur et R^ représente un atome d'hydrogène ou un 71 17610 2100662 groupe -Ikyle inférieur, on chauffe un composé de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur avec un équivalent d'acide formique ou dlnhalogénure d'alcanoyle inférieur à une température atteignant 60CC. Pour obtenir un produit de formule I dans 5 laquelle R^ et soient tous les deux un groupe alcanoyle inférieur, on chauffe la substance de départ, dans laquelle R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, avec au moins deux équivalents d'un anhydride d'acide alcanoîque inférieur, à une température comprise entre 120 et 150°C, en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide sulfurique, l'acide 10 p-toluènesulfonique ou autres. L'invention concerne également des sels des composés de formule I. Ces sels comprennent les sels d'addition d'acides, en particulier les sels d'addition d'acides non toxiques physiologiquement acceptables, que l'on forme par réaction de la base de formule I avec l'acide approprié. Les 15 acides utilisables pour la préparation des sels d'addition comprennent par exemple des acides inorganiques tels que les acides halogénhydriques (par exemple l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique), l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide borique et l'acide phosphorique , et des acides organiques tels que l'acide oxalique, tartrique, maléique^ 20 fumarique, pamoîque, malique, citrique, acétique, succinique, benzènesulfo-nique, et toluènesulfonique. Les sels d'addition d'acides représentent fréquemment un moyen commode d'isoler le produit, par exemple par précipitation du sel dans un milieu approprié dans lequel le sel est insoluble, puis, après séparation du sel, par neutralisation avec une base telle 25 que l'hydroxyde de baryum ou de sodium, pour obtenir la base libre de formule I. On peut alors former d'autres sels à partir de la base recueillie. Les nouveaux composés selon l'invention sont des substances ataractiques,utilisables notamment pour soulager l'anxiété. On peut administrer les composés selon l'invention par voie orale ou parentérale 30 à des espèces animales, par exemple à des animaux domestiques et familiers, ainsi qu'à des animaux de laboratoire, pour soulager l'ànxiété sans produire d'autres effets sur le systèms. nerveux central. On peut réaliser l'effet ataractique en administrant un composé de formule I, ou un de ses sels physiologiquement acceptables, par 35 voie orale ou parentérale, à une dose d'environ 3 à 25 mg/kg, en une seule dose journalière ou en 2 ou 4 doses journalières. L'effet anti-anxiété croît avec l'accroissement de la dose. En outre, contrairement aux composés 71 17610 7 2100662 connus, les doses élevées ne produisent pas d'autres effets sur le système nerveux central, en particulier des effets de dépression. Par exemple, dans l'essai avec des rats altérés, lorsque la dose croît de 3 mg/kg à 25 mg/kg, les rats altérés boivent de l'eau avec une plus grande fréquence, bien qu'ils 5 reçoivent un châtiment lorsqu'ils boivent. Il ne se manifeste pas de dépression du système nerveux central qui paralyse les rats, de sorte qu'ils sont incapables d'absorber de l'eau. On peut administrer, en une prise journalière ou en deux ou quatre prises journalières, des comprimés, capsules, élixirs,"produits injec-10 tables ou autres, comprenant environ 10 mg à environ 250 mg de la base de formule I, ou cfunde ses sels d'addition d'acides physio logiquement acceptables, ainsi que des excipients, lubrifiants, etc. , selon la pratique pharmaceutique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois 15 en limiter la portée. Exemgle_l Sel de j_ (aminométhyl-4 pipéridino)-3 propyl/-10 trifluorométhyl-2 phéno-thiazine, avec 2 moles d'acide maléique. 20 On chauffe au reflux, en agitant pendant 24 heures, un mélange de 8,6 g (0,025 mole) de (chloro-3 propyl)-lO trifluorométhyl-2 phénothiazine, 4,3 g (0,038 mole) d1aminométhyl-4 pipéridine ( The Reilly Tir and Chemical Corp.)»6,9 g (0,050 mole) de carbonate de potassium anhydre micronisé et 100 mg de bronze de cuivre dans 50 ml de toluène de pureté analytique. 25 On refroidit le mélange réactionnel à température ambiante, on le filtre et on lave le précipité résultant avec 2 portions de 20 ml de toluène frais. On concentre dans un évaporateur par détente les filtrats dans le toluène réunis. On dissout le résidu huileux sombre dans 100 ml d'éther et on extrait avec 2 portions de 50 ml d'acide phosphorique aqueux à 10% glacé. 30 On traite les extraits dans l'acide froid avec un excès d'hydroxyde de sodium aqueux à 507» et on extrait l'huile libérée avec 4 portions de 50ml d'éther. On lave les extraits dans l'éther avec 2 portions de 20 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur MgSO^, on filtre rapidement à travers de l'Hyflo (la solution dans l'éther absorbe 35 C02 et devient rapidement trouble) et on concentre pour obtenir 9,3 g de base sous forme d'une huile. On dissout le résidu dans 90 ml d'acétonitrile et on ajoute à cette solution une solution bouillante de 5,1 g (0,044 mole) 71 17610 8 2100662 d'acide maléique dans 25 ml d'acétonitrile. Des cristaux précipitent immédiatement et, après repos pendant une nuit âu froid, on filtre et on sèche à l'air pour obtenir 14,2 g (rendement 87%) de produit brut; F environ 170-173°C. 5 Une recristallisation dans 3100 ml de méthyléthylcétone (Darco, Hyflo) donne 5,95 g (rendement 39%) de produit pur;F 173-176°C. Analyse élémentaire pour 622^26*3^3^' 2(C^H^0^) Calculé : C 55,07 H 4,51 N 6,38 S 4,92 . N.E. (KOCH^)* 163 (N.E. est l'équivalent de neutralisation et est 10 égal au rapport (poids de l'échantillon d'acide x 1000)/(volume en ml d'alcali x normalité de l'alcali)) Trouvé : C.55,31 H 5,31 N 6,61 S 5,13 N.E. (K0CH3), 159 Exemgle_2 15 J_ ((Méthvléthvlamino-1 éthyl)-3 pipéridino)-2 éthyl/-lO chloro-2 phénothiazine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant 1'aminométhyl-4 pipéridine par 6,0 g (0,038 mole) de (méthyléthylamino-2 éthyl)-3 pipéridine et la (chloro-3 propyl)-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine par 7,8 g (0,025 mole) de (chloro-2 éthyl)-10 chloro-2 phénothiazine, on 20 obtient le composé mentionné dans le titre. Exemgle 3 Dichlorhydrate de J_ (diméthylaminométhyl-4 pipéridino)-3 propyl/-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine 25 On effectue la réaction comme il est décrit dans l'exemple 1. La base(9,3 g) obtenuecomme il décrit dans cette exemple est dissoute en chauffant dans 20 ml d'acide formique à 98-100%; on refroidit la solution et on la traite avec 20 ml d'une solution de formaline à 37%, par fractions. Après addition de la formaline, on chauffe le mélange pendant 18 heures 30 à 90-95°C puis on concentre sous vide. On met en suspension le résidu dans • 100 ml d'eau; on ajoute 100 ml de benzène et 20 ml d'une solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange, on sépare la couche benzénique, on la lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche, on filtre et on traite le filtrat refroidi avec un 35 excès de chlorure d'hydrogène sec. On filtre le dichlorhydrate qui se sépare et on le recristallise dans le propanol-2 pour obtenir le composé du titre. 71 17610 9 2100662 Exemple 4 Ilmaléate de ]_ (méthylaminopropyl-4 pipéridino)-3 propyl/-lO chloro-2 phénothiazine. a) (chloro-3 propyfl-10 chloro-2 phénothiazine 5 On agite et on chauffe au reflux pendant 9 heures un mélange de 46,8 g (0,1 mole) de chloro-2 phénothiazine, un litre de méthyléthylcétone, 63,0 g (0,2 mole) de chloro-1 bromo-3 propane et 40,0 g (1,0 mole) d'hydroxyde de sodium granulé, on refroidit et on ajoute une seconde fraction de 40,0 g d'hydroxyde de sodium granulé. On continue à agiter et à 10 chauffer au reflux pendant encore 15 heures. On filtre le mélange sous vide, on lave le solide insoluble avec de la méthyléthylcétone fraîche, on lave les filtrats réunis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche et on concentre sous vide. On distille le résidu huileux pour obtenir de la (chloro-3 propyl)-10 chloro-2 phénothiazine, 15 F environ 130-135°C sous 0,1 mm Hg. b) dimaléate de ]_ (méthylaminopropyl-4 pipéridino)-3 propyl/-10 chloro-2 phénothiazine On agite et on chauffe au reflux pendant 18 heures le produit obtenu en (a), (31 ,1 g soit 0,1 mole), 22,6 g (0,2 mole) d'aminométhyl-4 20 pipéridine, 500 ml de méthyléthylcétone et 15,0 g (0,1 mole) d'iodure de sodium, on refroidit, on ajoute 100 ml et on agite l'ensemble jusqu'à ce qu'il se forme deux solutions. On sépare la couche organique, on la lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on la sèche et on la concentre sous vide. On dissout le résidu dans 300 ml d'éther, on refroidit 25 la solution et on l'extrait avec 3 portions de 100 ml d'acide phosphorique glacé aqueux à 10%. On refroidit les extraits dans l'acide phosphorique réunis, on couvre avec 300 ml d'éther et on rend fortement alcalin à l'aide d'une solution aqueuse à 50%. d'hydroxyde de sodium. On sépare la couche éthërée, on la lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, 30 on la sèche et on la concentre pour obtenir 40,3 g de base sous forme d'une huile. On dissout cette base dans 200 ml d'acétone et on ajoute une solution chaude de 23,2 g d'acide maléique dans 250 ml d'acétone à la solution bouillante. On agite vigoureusement les solutions, puis on refroidit pour obtenir le dimaléate brut. Une recristallisation dans 35 l'acétone donne le composé du titre à l'état pur. 71 17610 10 2100662 Exemples 5 à 13 Par réaction des dérivés de phénothiazine indiqués dans la colonne de gauche du tableau I ci-joint, avec le dérivé de pipéridine indiqué dans la colonne centrale, en utilisant le mode opératoire décrit 5 dans l'exemple 1 ou dans l'exemple 4 (b) on obtient le produit indiqué dans la colonne de droite. Exemgle_14 Difumarate de ]_ ((diméthylamino-2 éthyl)~4 pipéridino)-2 éthyl/-10 chloro-2 10 phénothiazine On ajoute 90,0 g d'hydroxyde de sodium granulaire à 31,1 g (0,1 mole) de chloro-2 phénothiazine, 90,0 g (0,3 mole) de bromhydrate de chlorure de (diméthylaminoéthyl-2 pipéridino)-2 éthyle, et 625 ml de méthyléthylcétone, et on agite vigoureusement le mélange, on le 15 chauffe au reflux pendant 18 heures, on le refroidit, on le traite avec 400 ml d'eau froide, on sépare la couche dans la méthyléthylcétone, on la lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on la sèche et on la concentre. On dissout le résidu dans 1 litre d'éther et on refroidit la solution dans l'éther et on l'extrait successivement 20 avec 3 portions de 200 ml d'acide chlorhydrique froid à 10% . On refroidit les extraits dans l'acide, on les traite avec un excès d'hydroxyde de sodium aqueux à 50% et on isole la base par extraction à l'éther. On dissout la base(48,7 g), dans 490 ml d'acétonitrile bouillant et on ajoute rapidement à cette solution une solution chaude de 23,2 g d'acide 25 fumarique dans 250 ml d'acétonitrile. On mélange vigoureusement les solutions, on les laisse refroidir et enfin on les réfrigère. On filtre le produit cristallin pour obtenir le difumarate de J_ ((diméthylamino-2 éthyl)-4 pipéridino)-2 éthyl/-10 chloro-2 phénothiazine. 30 Par réaction du dériva de phénothiazine indiqué dans la colonne de gauche du tableau II ci-après avec le dérivé de pipéridine indiqué dans la colonne centrale, en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 11, on obtient le produit indiqué dans la colonne de droite. 71 17610 11 2100662 2. (ch2)2-n r v (ch2)2-hv .H Ml 12 2100662 «ftV /CH3 • cn (ch2)4- so2n(ch3)2 C2H5 3H7 3(eHD)N-ZHO "JO- \ I y N-£(3HD) 3hh3hd *01 *6 '8 29900 019Z.L IL 71 17610 14 12. (CHj V - n ■(ch2)4-h: 'C4H9 4H9 2100662 13. 14. ch2NH2 15. r (çh2)3-n. ch0)0-nh„ V 2 2 2 och. 16. (ÇH2)4-N, ch2-nh2 TABLEAU I Substances de départ (CH0) -Hal 2 m C.CHJ-N /l j i n s. Ro Produit Cfv-"v-. ■-4 O O Exemple n° (ch2)m Hal r (ch2)n ■"""f r1 r2 (CVm (CVn r r1 r2 5 (ch2)3 Br cn 4-(ch2)2 h h (CR2)3 4-(ch2)2 cn h h 6 ch2 Cl Cl 3-ch2 ch3 ch3 ch2 3-ch2 Cl ch3 ch3 7 8 Cl Cl ych3 "s0^h3 -sc2h5 2-(ch2)3 4-CH2 h fi ch3-c- ch3 ch3-(!- (ch2)2 (ch2)4 2-(ch2)3 4-ch2 /ch 's°^\h3 -sc2h5 h 9 ch3 ~ ch3 ch3J- 9 10 11 (ch2)3 (cn2)e (ch2)3 f ci 1 Br i-C3H7 cf3 cf3 4-(CH2)2 2-CH2 4-(CB2)2 c4h9 c6h13 C2H5jj" ch3 c6h13 h (ch2)3 (ch2)6 (ch2)3 4-(.ch2)2 2-ch2 4»(ch2)2 i-C3H7 cf3 cf3 c4h9 c6h13 c^ç- 11 ch3 Ch3 h 12 Cl Br 3- c2h5 0 (ch2)5 3-(CH2)^ ' Br °2H5 Vî 13 (ch2)3 Cl -och3 4-CH2 h h ch .2 4-(ch2)3 -och3 h h NJ O O O O K) 71 J7610 16 2Î00662 «"H CS V » i Ml Ml I a: PQI $\ u u a vu T3 a) TJ CQ «O 4-1 CO rO 3 en CO ps ù=o m m r» co ps ps ps ps CM co r*» crf 33 o O U ps ps o ps m o=o m m T—1 co ps r-» r—( H P3 ps CM ps co ps ps ps O O co ps r-- r-. U O O U ps M 'io ps O r-» ps 525 CO co CM iO co S b r—1 }-i U O ps ps O o O PQ en en CM o .. 1 i O o CO CM vO d /"s /-\ /■"N CM CM CM CM CM ps ps CM ps ps CM CM CM ps o o ps a o ps ps ps o u V V—' O a a i 1 1 1 1 i i -d* CM *vh >3* CM co CM s y—\ CM co r-» co CO /-—N /"S /*™S ✓-> y—s /-N N ps CM CM CM CM CM CM CM O ps CM ps ps ps ps ps ps ^—' O ps o a O o o O w U V N^/ s"-/ N-X 0=0 m CM CO m r-- pej ps ps ps ps pc U CM co r- U O ps ps O ps °m ° m m r-» M i-i M co ps ps CO ps ps P4 ps CM co ps r-. r-. pc U O CJ O O C3 ps C co CM vO x—N /—s /-s /-s CM CM CM CM CM ps ps ps CM ps ps CM CM CM O o O ps U o ps ps ps V-/ 1 V i* O s-/ w O U O CM CM co CM S /-s CM co -si- r«- co co CM /-N ✓—s s /"N /-S /-s ps CM CM CM CM CM CM CM U ps CM ps ps ps ps ps ps O ps U o O O u o o X.X '—' "—✓ \w' t—l " CO ps U T— r—1 u u pq o O PQ M Pu o PQ CM /-"N CO ps O co r^ w ai 25 Pu 1—1 U ps Z o o o PQ co CM m CO O O ps ps en en CM O i t O O o C 0) M CL vO r-» 00 ON O t-i CM CO S r—i t-i f—4 r*H CM CM CM CM a) X w 71 17610 17 2100662 &-EJL,EJU2-I_C_4_T_I_Q_ÎLS 1. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule 5 15 dans laquelle m et n peuvent être semblables ou différents et sont compris entre 1 et 8, R représente un atome d'halogène, le groupe cyano, trifluoro-méthyle ou N,N-diméthylaminosulfonyle, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur ou un groupe alkylmercapto inférieur, et R^ et R^ peuvent être semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydro-20 gène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcanoyle. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule 3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que m et n varient de 1 à .4. 35 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R représente le groupe trifluorométhyle. 5, Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé ai ce que R représaite un atome de chlore! 71 17610 18 2100662 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R représente le groupe SCH^. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que m est égal à 3, n est égal à 1, R représente le 5 groupe CF^ et et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène. 8. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend l'alkylation, par réaction avec un dihalogénure d'alkylène inférieur, d'un composé de l'une des formules suivantes 10 dans lesquelles R, n, et R^ sont tels que définis dans la revendication 1, et le traitement du produit de réaction avec l'autre composé non alkylé correspondant à l'une des formules précédentes. 20 9. Nouveaux médicaments utilisables notamment dans le traitement de l'anxiété, caractérisés en ce qu'ils consistent en dérivés de phénothiazine selon la revendication 1 et en leurs sels d'addition d'acides pharma-ceutiquement acceptables. 10. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles 25 contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 9. 11. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 10, la dose journalière en ingrédient actif selon la revendication 9 étant comprise entre 3 et 25 mg/kg de poids de corps.