FR 2068512 A1 19710827 FR 7029503 A 19700811 70 29503 1 2068512 La présente invention concerne de nouveaux 1,2,3,11b-tétra-hydropyrido/~3,4,5:m,n_7thioxanthènes de formule générale I : dans laquelle : R représente H ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de 5 carbone ; X représente H, un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou Cl et Y représente H, un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou Cl, 10 ainsi que leurs sels d'addition acide physiologiquement compatibles En particulier, l'invention concerne des 1,2,3,11b-tétra-hydropyrido/ 3,4,5:m,n7thioxanthènes de formule générale la : (la) t R dans laquelle : R représente H ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ; 15 ainsi que leurs sels d'addition acide physiologiquement compatibles On a trouvé qu'en plus d'une bonne compatibilité, d'une faible toxicité et d'un large champ d'applications thérapeutiques, ces composés exerçaient une activité tranquillisante et/ou hypnotique et/ou anti-dépressive et/ou de renforcement de la narcose 70 29503 2 2068512 pendant une longue durée. En particulier, la faible action de relaxation des muscles constitue un avantage de ces nouveaux produits pharmaceutiques actifs sur le système nerveux central. En conséquences l'invention concerne des 1,2,3»11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5: • 5 m,n7thioxanthènes de formule générale I, en particulier, de formule la, ainsi que leurs sels d'addition acide physiologiquement compatibles . 1 En outre9 l'invention concerne un procédé de préparation de 1,2,3,11b-tétrahydropyrido/~3,4,5:ni,n/thioxanthènes de formule 10 générale I, ainsi que leurs sels d'addition acide physiologiquement compatibles, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule II : (ii) z-m-ch2 dans laquelle : R, X et Y ont les significations indiquées ci-dessus et 15 Z représente -CHO ou -CHgQ et Q représente un groupe OH éventuellement estérifié d'une manière réactive, avec des agents cyclisants, ou en ce qu'on fait réagir un composé de formule III : (iii) 20 dans laquelle : R, X et Y ont les significations indiquées ci-dessus, avec des agents formateurs de ponts thioéthers intramoléculaires, ou encore en ce qu'on -traite, avec des agents réducteurs, Tin bad original 70 29503 3 2068512 composé qui, par ailleurs, répond à la formule I mais qui, dans le noyau azoté, contient un ou plusieurs groupes réductible», de préférence une ou plusieurs doubles liaisons, en particulier en position 2,3- et/ou 1,11b- ou encore 1,2-, ou un groupe carbonyle 5 en position 1 et/ou 3, ce composé pouvant également se présenter sous forme d'un sel quaternaire correspondant en présence d'une double liaison en position 1,2 ou 2,3, ce procédé étant également caractérisé en ce qu'on traite éventuel! —eut un composé de formule I arec des agents A' aleoylation et/en, par traitement arec 10 un acide, on le transforme en son sel d'adiltion acide physiologiquement compatible ou cm libère une base ie formule I à partir de son sel d*addition acide. Dans les radicaux R, X et Y, le groupe alcoyle est, de préférence, un groupe méthyle, éthyle et n-propyle. Toutefois, le 15 radical R peut également être un groupe isopropyle, n-butyle, iso— butyle, sec.butyle et tert.butyle. Les composés de formule I comportent un atome de carbone asymétrique. C'est pourquoi, lors de leur synthèse, on les obtient sous forme de racémates. Ces racémates sont généralement employés 20 tels quels, mais on peut éventuellement les séparer de façon connue en leurs énantiomères par traitement avee des acides optiquement actifs, par exemple l'acide tartrique, l'acide camphosulfonique, l'acide mandélique, l'acide malique, l'acide lactique ou d'autres substances appropriées pour la séparation de racémates. Cette sépa-25 ration de racémates peut généralement avoir lieu suivant les procédés décrits dans la littérature. De préférence, les composés de formale I sont obtenus par cyclisation de composés de formule II. Beau les composés de formule II, outre un groupe QH, le radical Q peut également représen— « 30 ter du chlore ou du brome, ainsi qu'un groupe alcoylesulfonyloxy ayant, de préférence, 1 à 6 atomes de carbone, par exemple le groupe méthane-sulfonyloxy, ou un groupe aryl-suifonyloiy ayant, de préférence, 6 à 10 atomes de carbone, par exemple le groupe ben-zène-sulfonyloxy ou, en particulier, le groupe p-toluène-sulfonylo— 35 xy. En règle générale, le radical Q peut représenter n'importe quel groupe permettant une cyclisation en composés de formule I. bad original 70 29503 4 2068512 les composés de départ préférés de formule II sont les thioxanthènes de formule II (Z = GHO). Ces derniers peuvent être obtenus à partir des 1O-aminométhyl-thioxanthènes connus en soi (répondant à la formule II, Z = H) par formylation, par exemple, 5 par chauffage avec de -l'acide formique ou par réaction avec des esters de l'acide formique, par exemple l'ester méthylique de l'acide formique ou l'ester éthylique de l'acide formique.. Lors de la cyclisation des composés II ( Z = CHO), outre les composés désirés I, par disproportionation, on obtient les mêmes quantités de composés 10 répondant à la formule IVa ci-après qui, comme on l'indiquera ci-dessous, peuvent être transformés en composés de formule I. De préférence, on forme les composés de départ de formule ii (z = ch2q) in situ en faisant réagir les 10-aminométhylthioxanthènes connus en soi (répondant à la formule ii, z = H), dans des 15 solvants appropriés, avec du formaldéhyde ou des composés donnant du formaldéhyde (par exemple, le polyoxyméthylène, le paraformal-déhyde, le formaldéhyde-àiméthyl-acétal) et en soumettant les composés obtenus de formule II (Q.= OH) à une estérification réac- / tive éventuellement avec un acide. Pour l'estérification, on peut 20 employer, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, le sulfochlorure de méthane, le sulfochlorure de p-toluène ou le sulfochlorure de benzène. Les composés de formule II peuvent être cyclisés principalement par l'action de catalyseurs acides sur les composés de for-25 mule I. De préférence, comme catalyseurs, on emploie des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide suJLfurique, l'acide phosphorique, l'acide polyphosphorique, PCl^, PClj-, POCl^, des acides sulfoniques organiques tels que les acides toluène-suifoniques ou l'acide camphosulfonique, des acides 30 de Lewis tels que le chlorure d'aluminium, le fluorure de bore, le chlorure de zinc, ainsi que des sels acides tels que l'hydrosul-fate de potaësium« On peut effectuer la cyclisation en présence d'un solvant supplémentaire, par exemple en présence d'un alcool inférieur tel 35 que le méthanol ou l'éthanol, d'un éther tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, d'un ester, d'un acide carboxylique tel que 70 29503 5 2068512 l'acide acétique, d'un hydrocarbure tel que la tétraline, le benzène ou le toluène, de nitrobenzène, d'un hydrocarbure chloré tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, d'acide chlorhydrique concentré, éventuellement également dans des mélanges de 5 ces solvants. Comme solvant, on peut également employer un excès de l'agent de cyclisation. La cyclisation a lieu à des températures comprises entre 0 et 3002C ; elle peut être accélérée par chauffage, éventuellement au point d'ébullition du solvant employé. La durée réactionnelle est de quelques minutes à plusieurs jours. 10 Lorsque Z représente un groupe formyle, pour la cyclisation, on emploie, de préférence, de l'acide polyphosphorique comme catalyseur ; toutefois, les autres conditions réactionnelles précitées conduisent également à un mélange réactionnel dont on peut isoler les composés de formule I au moyen de procédés chromatographiques. 15 Les composés de formule I peuvent également être obtenus par introduction d'un pontthioéther dans les composés de formule III. Les composés de formule III peuvent être préparés, par exemple, par cyclisation de N-formyl-2,2-diphényl-1-aminoéthanes éventuellement substitués dans les noyaux phényles avec de l'acide polyphos-20 phorique, puis par réduction ultérieure de la 3 »4-dihydro-4-phényl-isoquinoléine formée en composés de formule III (R = H) ; on peut éventuellement effectuer 1'alcoylation suivant des procédés connus sur l'atome d'azote (R = alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone). Les composés de départ préférés de formule III sont ceux 25 dans lesquels X et Y représentent chacun, de l'hydrogène. Comme agents formateurs de ponts thioéthers, on peut employer le dichlorure de soufre, le dichlorure de disulfure, le soufre et tous les agents dégageant du soufre dans les conditions réactionnelles, par exemple les sulfures, les polysulfures ou les 30 thiosulfates. On emploie avantageusement des catalyseurs du type de Friedel-Crafts, notamment le chlorure d'aluminium, le fluorure de bore, le bromure de lithium, leurs éthérates ou leurs alcoolates ; toutefois, on peut également effectuer la réaction avec d'autres catalyseurs ou sans catalyseur. 35 On peut également obtenir les composés de formule I par réduction de composés qui, par ailleurs, répondent à la formule I, 70 29503 6 2068512 mais qui contiennent, dans le noyau azoté, au moins une double liaison ou un groupe carbonyle, en particulier des composés des formules ITa à IVc, les composés des formules IVa et IVc pouvant également se présenter sous forme de leurs sels d'ammonium quater-5 naire "IVd ou IVe s dans ces formules, X, Y et R ont les significations indiquées ci-dessus et V représente un radical acide. On peut préparer les composés de départ de formule IVa, par exemple à partir des composés de formule II, dans lesquels Z est 10 un groupe formyle, en cyclisant ces composés de la manière décrite ci-dessus. Par disproportionation, on obtient des parties égales des composés des formules I et IVa. 'On peut séparer les composés de formule IVa, puis les réduire en composés de formule I ou on \ peut traiter tout le mélange réactionnel avec un agent réducteur, 15 les composés de formule IVa étant réduits en composés de formule I sans isolation. On peut également préparer les composés de formule ÏVa par traitement de composés de formule V : 70 29503 7 2068512 (ï) dans laquelle : X et Y ont les significations indiquées ci-dessus, avec des agents formateurs de ponts thioéthers. Dans ce cas, les composés de formule Y peuvent se présenter sous forme de leurs sels quater-5 naires avec un anion correspondant par alcoylation sur l'atome d'azote avec un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, la réaction est effectuée de la manière décrite ci-dessus. On peut préparer les composés de départ de formule IVb par cyclisation de composés de formule VI : W-CO-NR-CHr 10 dans laquelle : R, X et Y ont les significations indiquées ci-dessus et W représente 01, un groupe méthoxy ou éthoxy, ces composés étant à leur tour obtenus par réaction des 1O-amino-métliyl-thioxanthènes correspondants connus en soi avec du phosgène, l'ester méthy-15 lique d'acide chloroformique ou l'ester éthylique d'acide chloro-formique. On peut préparer les composés de départ de formule IVc en cyclisant des composés de formule II (Z = GHO) dans des conditions modérées. la réduction de ces composés, en particulier ceux des for-20 mules IVa à IVc, peut être effectuée, de préférence, par hydrogénation catalytique ou par traitement avec des hydrures métalliques complexes. 70 29503 8 2068512 Comme catalyseurs pour l'hydrogénation, on peut employer, par exemple, des catalyseurs de métaux nobles, de nickel et de cobalt, ainsi que de l'oxyde de cuivre-chrome, les catalyseurs de métaux nobles peuvent se présenter sous forme de catalyseurs sur 5 supports, par exemple le charbon palladié, le carbonate de calcium ou le carbonate de strontium, sous forme de catalyseurs d'oxydes tels que, par exemple, l'oxyde de platine ou encore sous forme de catalyseurs métalliques finement divisés. Les catalyseurs de nickel et de cobalt sont avantageusement employés sous forme 10 de métaux de Raney, de nickel sur du kieselguhr ou de pierre ponce comme support. On peut effectuer l'hydrogénation à la température ambiante et sous pression normale ou également à température élevée et/ou sous forte pression. 15 De préférence, on travaille sous des pressions comprises entre 1 et 200 atmosphères et à des températures comprises entre -80 et +1505. On effectue avantageusement la réaction en présence d'un solvant tel que le méthanol, l'éth^nol, l'isopropanol, l'acétate d'éthyle, le. dioxanne, l'acide acétique glacial, le 20 tétrahydrofuranne et l'eau. Dans de nombreux cas, il est recommandé d'ajouter un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique-. Pour l'hydrogénation, on peut employer les bases libres, par exemple les composés des formules IVa et IVc, leurs sels d'addition acide ou leurs sels quaternaires des formules 25 IVd et IVe. Lors de l'hydrogénation, il faut veiller à ce que les noyaux benzènes ne soient pas non plus attaqués. C'est pourquoi, de préférence, on interrompt l'hydrogénation après l'absorption de la quantité, calculée d'hydrogène. Comme agents réducteurs, on peut avantageusement employer 30 également des hydrures métalliques complexes, principalement LiAlH^ et ïïaBK^, en ajoutant éventuellement des catalyseurs tels que BF^, AlCl^ ou LiBr. On effectue avantageusement ces réductions en présence d'un solvant inerte quel que l'éther, le tétrahydrofuranne, l'éther diméthylique d'éthylène-glycol ou la pyridine. Toutefois, 35 lorsqu'on emploie du NaBH^, on peut également travailler dans des solutions aqueuses ou alcooliques. On effectue avantageusement la 70 29503 9 2068512 réduction entre -802 et le point d1ébullition du solvant, en particulier entre 0 et 1002. les complexes métalliques formés peuvent être décomposés, par exemple, avec de l'éther humide, une solution aqueuse de chlorure d'ammonium ou des solutions aqueuses d'hydro-5 xydes alcalins, de préférence, en quantités équivalentes. Enfin, par traitement avec des acides, on peut transformer les composés de formule I en leurs sels d'addition acide physiologiquement compatibles. Pour cette réaction, on emploie des acides donnant des sels physiologiquement compatibles. 10 C'est ainsi que l'on peut employer des acides organiques et inorganiques tels que, par exemple, des acides carboxyliques ou sulfoniques mono- ou polybasiques, aliphatiques, alicycliques, araliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, par exemple, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide 15 pivalique, l'acide diéthyl-acétique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide pimélique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide manque, les acides amino-earboxyliques, l'acide sulfamique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'acide phénylpropionique, l'acide 20 citrique, l'acide gluconique, l'acide ascorbique, l'acide nicoti-nique, l'acide isonicotinique, l'acide méthane-suifonique, l'acide éthane-disulfonique, l'acide naphtalène-mono- et disulfonique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, les hydracides halogénés tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, ou encore 25 les acides phosphoriques tels que l'acide orthophosphorique. Les nouveaux composés peuvent être employés en mélange avec des supports de médicaments solides et/ou liquides et/ou semi-liquides en médecine humaine ou vétérinaire. Comme substances supports, on peut envisager les matières organiques ou minérales 30 convenant pour l'application parentérale, entérale ou topique et ne réagissant pas avec les nouveaux composés, par exemple l'eau, les huiles végétales, le polyéthylène-glycol, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, la vaseline et la cholestérine. Pour l'application parentérale, on emploie, en par-35 ticulier, des solutions, de préférence des solutions huileuses ou aqueuses, ainsi que des suspensions, des émulsions ou des implan 70 29503 10 2068512 tations. En outre, pour l'application entérale, on peut employer des comprimés, des dragées, des sirops et des jus, tandis que, pour l'application topique, on peut employer des pommades, des crèmes ou des poudres. On peut éventuellement stériliser les pré-5 parations indiquées ou les faire réagir avec des produits auxiliaires tels que des agents de conservation , des stabilisants ou des agents mouillantsP des sels en vue d'influencer la pression os-mot ique, des substances tampons, des colorants, des agents donnant du goût et/ou des arômes. 10 De préférence, les substances suivant l'invention sont ap pliquées en une dose de 1 à 500 mg par unité de dosage. Les exemples suivants illustrent des formes de réalisation typiques de l'invention, sans cependant limiter aucunement le cadre de cette'dernière* 15 Exemple 1 a) A un mélange préalablement agité pendant 4 heures à 1402 et constitué de 524 g de pentoxyde de phosphore et de 404 g d'acide phosphorique à 89 f°, on ajoute 120 g de 10-formyl-amino- f méthyl-thioxanthène (point de fusion : 130-1312 ; obtenu par ébul-20 lition pendant 12 heures de 1O-aminométhyl-thioxanthène avec de l'acide formique dans du toluène). Tout en agitant pendant 30 minutes, on chauffe .à 2002C, on maintient cette température pendant 2 heures, puis on refroidit à 1002. Après avoir ajouté goutte à goutte 560 ml d'eau et 1850 ml de lessive de potasse à 47 on 25 refroidit à la température ambiante et l'on extrait avec du chloroforme. On sèche la solution de chloroforme (A) et on l'évaporé. Par chromâtographie en colonne, on isole, du produit réactionnel, le 1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3 » 4 » 5 : m, ^thioxanthène que l'on précipite sous forme d'un bromhydrate avec dé l'acide bromhydrique 30 éthanolique. Après épuisement par ébullition avec de l'éthanol, essorage et séchage, on obtient le bromhydrate de 1,2,3,11b-tétra-hydro-pyrido/ 3»4,5:m,n7thioxanthène d'un point de fusion de 3052. En outre, à partir du mélange réactionnel, on obtient encore le pyrido/ 3,4,5 ; m, s7thioxanthène d'un point de fusion de 1462. 35 D'une manière analogue, à partir de : 2-chloro-10-formylaminométhyl-thioxanthène (point de fusion : 1262) 70 29503 n 2068512 2-méthyl-10-formylaminométhyl-thioxanthène 2,8-dichloro-10-f ormylaminouiéthyl-thioxanthène 2,8-diméthyl-10-formylaminométhyl-thioxanthène par traitement avec de l'acide polyphosphorique, on obtient : 5 le 4-chloro-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5 sm,n7-thioxanthène (point de fusion : 109-1102 ; bromhydrate, point de fusion : 309-3102), le 10-chloro-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3 » 4,5:m ,n7thioxanthène (bromhydrate, point de fusion 3062 ; méthane-sulfonate, point de 10 fusion : 2292) ; le 4-méthyl-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5:m,n7thioxanthènef le 10-méthyl-1,2,3,11n~tétrahydropyrido/ 3,4,5:m,n7thioxanthène, le 4,10-dichloro-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5 :m,n/thioxanthène, le 4,10-diméthyl-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5:m,n7thioxanthène, 15 et, comme sous-produits : le 4-chloro-pyrido/-3,4,5:m, n7thioxanthène le 10-chloro-pyrido/""3,4,5 :m ,n/ thioxanthène le 4-méthyl-pyrido/ 3,4,5:m,n/thioxanthène le 10-méthyl-pyrido/ 3,4,5:m,n7thioxanthène 20 le 4,10-dichloro-pyrido/ 3,4,5:m,n7thioxanthène le 4,1O-diméthyl-pyrido/ 3,4,5:m,n7thioxanthène. On peut préparer le 2-chloro-10-formylaminométhyl-thioxanthène (point de fusion : 1262) par réaction d'acide 5-chloro-2-mercapto-benzoïque, de benzène et d'acide sulfurique pour former 25 la 2-chloro-thioxanthOne (point de fusion : 153-1542), par réduction de celle-ci avec un mélange de phosphore et d'acide iodhydrique, pour former le 2-chloro-thioxanthène (point de fusion : 99-1002), puis par traitement progressif avec du lithium-butyle, de l'anhydride carbonique (acide 2-chloro-thioxanthène-carboxylique ; point 30 de fusion, 2002), du chlorure de thionyle, de l'ammoniac (amide d'acide 2-chloro-thioxanthène-10-carboxylique, point de fusion : 184s), d'hydrure de lithium-aluminium/chlorure d'aluminium, d'acide bromhydrique (bromhydrate de 2-chloro-10-aminométhyl-thioxanthène, point de fusion : 27Ô-2772), ainsi que par ébullition avec de 35 l'acide formique dans du toluène. D'une manière analogue, à partir d'acide 5-méthyl-2-mercap- 70 29503 12 2068512 to-benzoïque, on obtient le 2-méthyl-10-formylaminométhyl-thioxanthène . b) On mélange 5 g de 1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5:m,n/ thioxanthène, 30 ml d'acide formique, 1,1 g de formiate de sodium 5 et 4,3.ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 35 °/°, on chauffe pendant 3 heures à 602, puis on fait bouillir pendant une nuit. Ensuite, on évapore, on absorbe le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué et on. lave la solution avec de l'éther. On alcalinise la solution aqueuse acide et on l'extrait avec de l'éther. Après 10 addition d'acide bromhydrique éthanolique, essorage et séchage, on obtient le bromhydrate de 2-méthyl-1,2,3,11b-tétrahydro-pyrido-. Z~3,4, 5îm,n7thioxanthène d'un point de fusion de 241—2422. D'une manière analogue, par précipitation avec de l'acide méthane-suif onique éthaûolique, on obtient le méthane-suifonate de 2-méthyl 15 1,2,3,11b-tétrahydro-pyrido/ 3,4,5:m,n/thioxanthène d'un point de fusion de 2182. D'une manière analogue, à partir de : 4-chloro-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5:m,n/thioxanthène, 10-chloro-1,2,3,1 b-tétrahydropyrido/ 3,4,5:m,n7thioxanthène, 20 4-méthyl-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5:m,n7thioxanthène, 10-méthyl-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5:m,n7thioxanthène, 4,10-dichloro-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5:m,n7thioxanthène, 4,10-d±méthyl-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5:m,n7thioxanthène, on obtient : 25 le 2-méthyl-4-chloro-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5:m,^thioxanthène, méthane-suifonate, point de fusion : 197-1982 • le 2-méthyl-10-chloro-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5:m,n/thioxanthène, méthane-suifonate, point de fusion : 194-1952 ; le 2,4-diméthyl-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5:m,n7thioxanthène 30 le 2,10-diméthyl-1,2,3,11b-tétrahydrppyrido/"*3,4,5:m,n7thioxan- thène ; le 2-méthyl-4,10-dichloro-1 ,2,3t"1 1b-tétrahydropyrido/ 3,4,5:m, s7-thioxanthène ; le 2,4,10-triméthy1-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5:m,n/thioxan-35 thène, ainsi que leurs sels. c) On dissout 8,8 g de 1,2,3,11b-tétrahydropyrido/~3,4,5:m, 70 29503 13 20f'S512 n7thioxanthène dans 30 ml d'acétonitrile et l'on ajoute 2 g de bromure d'éthyle. Après avoir laissé reposer pendant une :iuit, on ajoute de l'éther, puis on précipite la matière première : l'ayant pas réagi sous forme de bromhydrate que l'on essore. On évapore e i j oute aromhy-Dbtient le :m,n7 5,4,5:m,n7 5 le filtrat ,P on dissout le résidu dans de l'éther et l'on de l'acide bromhydrique éthanolique. On recristallise le drate précipité dans un mélange d'éthanol et d'éther.5 On bromhydrate de 2-éthyl-1,2,3»11b-tétrahydro-pyrido / 3,4» thioxanthène d'un point de fusion de 2362. 10 D'une manière analogue, on peut préparer : le bromhydrate de 2-n-propyl-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ thioxanthène d'un point de fusion de 2162 ; le bromhydrate de 2-isobutyl-1,2,3,11b-tétrahydro-pyrido/ 3,4,5 :m n7thioxanthène d'un point de fusion de 2342. 15 Exemple 2 a) A un mélange de 10 g d'hydrure de lithium-alumhnium et de 67 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 800 ml d'éther absolu, on ajoute 53 g du pyrido/~3,4,5 :m,n/thioxanthène obtenu comme sous-produit conformément à l'exemple la et ayant un point de 20 1462, puis on fait bouillir pendant 15 heures. Ensuite, ojn ajoute prudemment goutte à goutte une solution de 71 g d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eau, on sépare les granules d'hydrosyde d'aluminium par essorage, on lave avec de l'éther et, de la se d'éther, on précipite le bromhydrate par addition d'acide lution bromhy- 25 drique éthanolique. On obtient le bromhydrate de 1,2,3,11b-tétrahydro-pyrido/ 3>4,5:m,n7thioxanthène d'un point de fusion de 3052. Par traitement analogue, à partir de : 4-chloro-pyrido/ 3 » 4,5:m, n7thioxanthène, 10-chloro-pyrido/-3 » 4,5:m,n7thioxanthène, 30 4-méthyl-pyrido/~3 » 4,5:m,n7thioxanthène, 10-mé thy 1-pyrido/""3,4,5 : m, n7thioxanthène» 4,10-dichloro-pyrido/ 3»4,5:m,n7thioxanthène, 4,10-diméthyl-pyrido/ 3»4,5:m,n7thioxanthène, on peut préparer : 35 le 4-chloro-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/~3,4,5:m,n7thioxanthène, le 10-chloro-1,2,3T11b-tétrahydropyrido/~3,4,5:m,n7thioxiinthène, bad original 70 29503 14 2068512 le 4-méthyl-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/"3,4,5:m,n7-thioxanthène, le 1O-méthyl-1,2,3 » 11 b-t étrahydropyrido/ 3 > 4,5 : m, n7-thioxanthène, le 4,10-dichloro-1,2 » 3 * 11 b-tétrahydropyrido/"3,4,5 sm ,n~J-thioxanthène, 5 le 4»10-diméthyl-1,2,3»11b-tétrahydropyrido/ 3j4,52m,n7thioxan-thène» b) On évapore l'extrait de chloroforme (A) obtenu conformément à l'exemple la, on ajoute le résidu, sans séparation par ehromatographie, à un mélange de 15 g d'hydrure de lithium-aluminium 10 et de 100 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 1,5 litre d'éther absolu, puis en fait bouillir pendant 17 heures. Tout en refroidissant à la glace, on ajoute goutte à goutte 106 g d'hydroxyde de sodium dans 300 ml d'eau. Par essorage, on sépare les granules précipités d'hyd-roxyde d'aluminium, on lave avec de l'éther et 15 l'on précipite le bromhydrate avec de l'acide bromhydrique alcoolique. On obtient le bromhydrate de 1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4, 5:m,n7thioxanthène d'un point de fusion de 3052» Dsune manière analogue, à partir des autres produits de départ mentionnés à l'exemple la» on peut préparer : 20 le 4-chloro-1,2,3 911b-tétrahydropyrido/ 3 > 4,5 îm,n7thioxanthène (bromhydrate, point de fusion : 309-3102) > le 10-chloro-1,2,3?.11b-tétrahydropyrido/~3,4,5îm,n7thioxanthène ; le 4-méthyl-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/~3,4,5ïm,n7"t3:iioxaj:l"tll®ne » le 10-méthyl-1.2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5:m,n7thioxanthène ; 25 le 4,10-diehloro-1,2,3*11b-tétrahydropyrido/"3,4,5:m,n7thioxanthène ; le 4,10-diméthyl-1,2,3»11b-tétrahydropyrido/"3»4,5:m,n7thioxanthène. Exemple 3 Pendant 12 heures, on agite, à 302, 22,3 g de bromhydrate de 2-méthyl-4=phényl-tétrahydroisoquirioléine (point de fusion : 50 2222; que l'on obtient par cyclisation de N-fcrmyl-2,2-diphényl-1-aminoéthane avec de l'acide polyphosphorique, puis par hydrogénation sur du nickel de Raney et méthylation avec un mélange de formaldéhyde et d'acide formique), 12 g de dichlorure de soufre et 16 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 500 ml de sulfure de 35 carbone. Ensuite, on verse sur de la glace et de l'acide chlorhydrique, on sépare la phase organique et l'on ajoute de l'acide tartrique à la phase aqueuse acide. Après addition d'une lessive 70 29503 15 2068512 de soude diluée, on extrait avec de l'éther, on sèche sur du sulfate de sodium et, avec de l'acide méthane-suifonique, on précipite le méthane-suifonate de 2-méthyl-1,2,3,11 "b-tétrahydropyrido/ 3,4, 5:m,n/-thioxanthène d'un point de fusion de 2182. 5 Exemple 4 a) Dans un autoclave, à 1202 et sous une pression d'hydrogène de 180 atmosphère on secoue 23,5 g de pyrido/ 3,4,5:m.,n7 thioxanthène préparé comme sous-produit à l'exemple la avec 100 ml de méthanol et 5 g de nickel de Raney. Après absorption de 0,2 10 mole d'hydrogène, on sépare le catalyseur par essorage et, par addition d'acide bromhydrique éthéré, on précipite le bromhydrate de 1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5:m,n7thioxanthène jd 'un point de fusion de 305e° b) On fait réagir 11,6 g de pyrido/ 3,4,5:m,n7thioxanthène 15 dans du nitrométhane avec 5 ml d'iodure de méthyle et l'on agite pendant 15 heures à 352. Après évaporation, on reprécipite dans un mélange d'éthanol et d'eau, puis on sèche. On obtient le 2-méthoiodure de pyrido/ 3,4,5:m,^thioxanthène d'un point de fusion de 243-2452C que l'on dissout dans 50 ml 20 de méthanol et que l'on soumet à une hydrogénation en autoclave après addition de 3 g de nickel Raney à 502 et sous une pression d'hydrogène de 50 atmosphères. Lorsque la pression d'hydrogène ne diminue plus, on essore et l'on précipite avec de l'acide bromhydrique éthéré. 25 Après reprécipitation dans un mélange de méthanol et d'éther et après séchage, on obtient le bromhydrate de 2-méthyl-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/~3,4,5:m,n7thioxanthène d'un point de fusion de 241-2422. ba0 original 70 29503 16 206! c 1 9 Revendications 1. Procédé de préparation de 1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3r4» n7thioxanthènes de formule générale I : 5sïâ- (I) dans laquelle : R représente H ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, 2 représente H, un groupé alcoyle de 1 à 4 atomes de car= bone ou Cl et Y représente H, un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de car= bone ou Cl, ainsi que leurs' sels d'addition acide, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule II : (II) Z-HR-CH, 15 dans laquelle : \ R, X et Y ont les significations indiquées ci-dessus et 2» représente —CHO ou -CH^Q et Q représente tin groupe 05 éventuellement soumis à une estérification réactive, avec des agents de cyclisation, ou en ce qu'on fait réagir un bad original 70 29503 17 2068512 composé de formule III : •N i R dans laquelle : R, X et T ont les significations indiquées ci-dessus, avec des agents formateurs de ponts thioéthers intramoléculaires 5 ou en ce qu'on traite avec des agents réducteurs, un composé qui, par ailleurs, répond à la formule I mais qui, dans le noyau azoté, contient un ou plusieurs groupes réductibles, de préférence une ou plusieurs doubles liaisons, en particulier en position 2,3 et/ou 1,11b- ou en position 1,2, ou encore un 10 groupe carbonyle en position 1 et/ou 3, ce composé pouvant se présenter sous forme d'un sel quaternaire correspondant en présence d'une double liaison en position 1,2 ou 2,3, et en ce qu'on traite éventuellement un composé de formule I avec des agents d'alcoylation et/ou., par traitement avec un acide, on 15 le transforme en son sel d'addition acide physiologiquement compatible ou on libère une base de formule I de son sel d'addition acide. 2. 1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3 » 4,5:m,n7thioxanthènes de formule générale I : 20 dans laquelle 70 29503 18 2068512 R représente H ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, X représente H ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou Cl et 5 * T représente H ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou Cl, ainsi que leurs sels d'addition acide. 3. 1 ,2,3,11b-tétràhydropyrido/~3,4,5:itt,n7thioxanthènes de formule générale la : 10 dans laquelle ; , S représente H ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition acide. 4. 1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3 » 4,5 : m,iâjthioxanthène. 15 5« 2-méth.yl-l.2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5:m,n/thioxanthène. 6. 2-éthyl-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3 » 4,5:m,n/thioxanthène. 7. 2-n-propyl-1,2,3,11b-t étrahydropyrido/ 3,4,5:m, n7thioxanthène. 8 » 2-isop_ropyl-1,2,3,11 b-tétrahydropyrido/"3,4,5 :m,n7thioxanthène. 9. 2-n-butyl-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5:m,n/thioxanthène. 20 10. 2-isobutyl-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5 : m, n/ thioxanthène. 11. 4-chloro-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5:hl,n7thioxanthène. 12. 2-méthyl-4-ehloro-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3»4,5:m,n7thioxanthène . 13» 4-méthyl-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/"3,4,5:m,n7thioxanthène. 25 14- 2,4-diméthyl-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3»4,5,n7thioxanthène. 15. 10-chloro-1,2,3T11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5:m, ^thioxanthène. 16. 2-méthyl-10-chloro-1,2,3,11b-tétrahydropyrido-/"3,4,5:m,n7 thioxanthène. 17. 10-méthyl-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3>4,5:m,n/thioxanthène. 70 29503 2068512 18. 2,1O-diméthyl-1,2,3,11 b-tétrahydropyrido/ 3,4,5 :m,n/thioxanthène . 19. 4,1C-dichloro-1,2,3,11h-tétrahydropyrido/ 3,4,5:m,n/thioxanthène. 20. 2-méthyl-4,1O-dichloro-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5:m, s7 thioxanthène. 21. 4,10-diméthy1-1,2,3,11 "b-tétrahydropyrido-/ 3>4,5:m,n7thioxan-thène. 22. 2,4,10-triméthyl-1,2,3,11b-tétrahydropyrido/ 3,4,5:m,n7-thioxanthène. 23. Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'on met au moins un composé de formule générale I sous une forme de dosage approprié, éventuellement avec au moins une substance auxiliaire ou support solide, liquide ou semi-liquide et éventuellement avec au moins une autre matière active. 24. Préparation pharmaceutique contenant une dose active d'un composé de formule I en plus d'au moins une substance support ou un additif solide, liquide ou semi-liquide. 25. Préparation pharmaceutique contenant 0,1 à 100 mg d'un composé de formule I en plus d'au moins un support ou un additif solide, liquide ou semi-liquide. 26. A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 2 à 22.