FR 2059494 A1 19710604 FR 7025267 A 19700708 70 25267 1 2059494 Cette invention a pour objet un procédé pour le traitement des désordres mammaires chez les animaux, en particulier de la mam-mite des bovins. *11 est connu d'utiliser des antibiotiques et d'autres médica-5 ments dans le traitement et le contrôle de la mammite des bovins» Ces médicaments ont été précédemment administrés par la voie intra-mammaire et ont dpnc été employés sous line forme liquide ou semi-.liquide' telle qu'un onguent où une pommade. 'Dans les formulations de ce genre, il y a un très faible contrôle sur le taux de libéra-10 tion du composé actif en vue de sa pénétration dans le corps de l'animal. Il est connu que le traitement serait plus efficace si l'agent thérapeutique pouvait être libéré d'une manière contrôlée et plus efficace si la durée d'activité était prolongée» les recherches qui ont conduit à l'invention ont permis de 15 constater que l'agent thérapeutique peut être administré d'une façon propre à assurer une rétention plus longue à l'intérieur du pis de l'animal. L'invention prévoit un procédé pour le traitement et le contrôle des désordres mammaires chez les animaux tels que le® bovins 20 consistant à administrer un agent thérapeutique à l'animal par la voie intra-mammaire pendant la période de non-lactation de l'animal, cet agent thérapeutique étant administré sous la forme de granules à libération progressive qui' en fàit libèrent l'agent.thérapeutique lentement dans la glande mammaire pendant une période de 25 temps prolongée. L'invention est spécialement applicable 'dans le traitement de la mammite des bovins chez lesquels l'afeent thérapeutique peut être administré directement dans la glande mammaire en passant par le conduit lactaire. 30 La formula.tion des agents thérapeutiques sous la forme . de, gra nules à libération progressive est bien connue dans la technique, par exemple pour l'administration orale mais il n'a pas été suggéré dans cette technique que pareilles formulations convenaient à l'administration intra-mammaire. 35 Les petits granules ont, de préférence, un diamètre variant de 1 micron à 500 microns. L'agent thérapeutique est rationnellement dispersé dans une matrice constituée par une matière protectrice mais il peut s'avérer possible, dans certains cas, que des particules d'agent thérapeutique soient encapsulées dans une matiè 70 25267 2 2059494 re protectrice ou, à titre de variante, que des dispersions de matrice puissent elles-mêmes être encapsulées dans les mêmes matières protectrices ou dans des matières protectrices différentes» Une vaste variété de matières protectrices peut être.utilisée comme 5 deci est bien connu dans la technique pour la:matrice primaire (voir le brevet des Etats Unis d1 Amérique 2.875» 130) par exemple, les matières cireu'ées- comme la ciré de-'-caSmobav la cirô montage, la cire d*abeilles> lêë glycéridês-tels-que-l'huile de ricin:hydrogénée' et le saindoux durci'et lès amides :gras tels- que la myrista-10 mide et la•stéaramide. Il est •préférable que la cire ainsi utilisée ait un point de fusion supérieur à 50°C environ pour éviter le ramollissement du pis de l'animal mais au-dessous de la température de décomposition de l'agent actif pour éviter 1•endommageaient pendant la formulation» Il est également préférable que la cire soit 15 à base de végétaux, qu'elle soit fragmentable plutôt que graisseuse et ait une gammé de points de fusion étroite» Les petits granules établis antérieurement peuvent être encapsulés par d'autres agents protecteurs,, par èxemple des cires ayant des points de fusion plus faibles que la matière primaire formant 20 matrice, les protéines dénaturëës"-'et les laqués, de façon qu'un contrôle plus souple et complet delà performance cinétique du produit soit possible. Des exemples d'autres agents protecteurs' qui' sont bien -connus dans la technique sont lés cires telles que la cire de paraffine* et la cire de spermaceti, les protéines telles que la 25 gélatine, les alcools gras tels que 1'alcool stéarylique et l'alcool eétylique, les glycérides téls*que le■monostéaraté de glycérine et les laques telles que la laque dite "G-elva" (marque déposée appartenant a la Société anglaise Monsanto Limited) «, Afin d'obtenir un schéma à libération progressive uniforme, il est bien connu dans 30 la technique d'employer d'eux ou plusieurs grosseurs différentes de granules'Un - pareil dispositif peut également 'être utile dans certaines occasions conformément à 1'invention» 1! ihventîon est applicable eh premier lieu à la thérapeutie de là'période de non-lactation pour lé traitement et le contrôle de la 35 mammite clés ■ bovins. IÏ 'serait évidëmmënt indésirable que'lès lots de petits granules à libération progressive continuassent à libérer des quantités4 appréciables d'agents' thérapeutiques dans la glande mammaire après le débùt de la l'aètatiôh» Eh effet, l'agent thérapeutique apparaîtrait alors dans le lait destiné éventuellement à 40 la consommation humaine. Les granules à libération progressive 70 25267 3 2059494 devraient donc êtï*a formulée d© façc«a telle ait8.lis ebagissent plus par retrait des pis au début de la laotati©aff soit à titj?@ de variante qu'Ile dégagent sensiblement la totalité a® 18agent thérapeutique avant le début d© la lactation.;, Gett© â®saière méthode pour 5 assurer qn© des quantités appréciables d9ag©nts actifs a0apparaissent pas dans le lait est à préférer étant donné'qu'il est généralement do service courant de formuler les petits granules de façon correspondante « Les règlements looaits réglant la quantité maximum permiseible d'agent actif dans 1® lait, la durée d@ la période de 10 noa-lactation des vaches et l©s pratiquas locales employées en agriculture sont tous des facteur dont on psat aisément- tenir compte quand on procède à la formulation, des grssules» lies granules peuvent eux-mêmes être m. SBgpsnsion dans des huiles aisément émulsifiables ou dans des ^éhioisles miscibles avec 15 l'eau suivant la stabilité de l'agent thérapeutique tel qu'il puisse être aisément introduit dans le pis de l'animal par la voie in-tra-mammaire• Si ma véhicule huileux est employég il faut qu'il soit aisément émulsifiable, par exemple par 1 '-osage de surfactants, afin d'éviter l'agrégation des granules dans 1® pis. Un exemple d'un 20 véhicule huileux du type aisément émulsifiable est la paraffine liquide épaissie par de la paraffine blanche tendre et de la cire dite de lanette. On entend par cette expression une cire anionique auto-émulsifiante formée d'un mélange partiellement sulfaté (10$ environ) d'alcool cétylique et d'alcool stéarylique et fondant à 50°C qui 25 facilite l'absorption des médicaments incorporés» A titre de variante, les granules peuvent être incorporés à un environnement hydrophile tel que de l'eau gélifiés à l'aide d© Oarbopol 934. Dans l'un et l'autre cas, on estime qu'il convient de limiter la concentration du composant en granules de façon que leur proportion par rap-30 port au véhicule de base ne dépasse pas l'unité® La formulation peut alors être placée dans des tubes ou des garnitures de seringues du type conventionnel se prêtant à l'administration intra-mammaire, c'est-à-dire munies d'une tuyère formant canule s'adaptant de telle sorte que la suspension puisse être extrudée de la manière 35 normale directement dans la glande mammaire enpassant par le con-- duit lactaire» l'agent thérapeutique peut être choisi dans une vaste gamme d'antibiotiques et d'autres composés connus pour leur efficacité dans le traitement des désordres mammaires tels que la mammite des 70 25267 4 2059494 «ï@e "bovins. Bes exemples d8" agent© tthéz&pauiiques convenables sont' la eloxaeilline, en particulier la eloxaeilline d® b«nzathine, 1 ' amplcilline , la carbonicilline , la néoioycine, spécialement 1© sulfateg la straptomyein®, la novobiocin©9 la" tétracycline, la 5 ehlorotétracycline, l'osytétracyclia© ©t Isws sels. les exemples suivants mettant ©a- évidence la présente invention a Toutes les parties'et les pourcentages sont en poids à moins que cela ne soit autrement spécifié® 10 On prépare une barbotine d« " olossaoillia© de b«nzaihine dans un mélange fondu d*huile d® ricin ^ds?©géfâé® en proportion &« 1 partie pour 5» cette conceateatioa au mélange de s'é- - couler librement. On verse alors la, fearbotine ainsi préparé© selon m taux contrôlé sur im disqm© abaissé d hm Egrevement de cotation 15 rapide, tousaant à 7000 t/ma environ„ puis on recueille et oh tamise les granules de matière ayant m diamètre compris entre 100 et 500 microns et formées par la disruption de la masse de cette barbotine par la force centrifuge® le trajet de projection des particules à partir du disque vers les parois du récipient, la vi— 20 tesse du disque et les autres' paramètres expérimentaux peuvent varier suivant les propriétés des matières premières brutes des composants utilisés et la nature du produit qu'on veut obtenir® D'autres détails du procédé et ses variantes se trouvent dans l'ouvrage de langue anglaise de F„E. Massouth et al, I. & E«C« 25 Procès s Design and Development £ 6 para en 1965. Des granules de eloxaeilline dé benzathine dans l'huile de ricin hydrogénée (9 g) ont été dispersés dans 200 ml d'une solution aqueuse ayant un pH égal à 6,5 contenant des concentrations égales de gélatine et d'acacia selon un niveau égal à 3,0?» poids/volume 30 et maintenus à 37°C. Tout en maintenant une agitation modérée d® la suspension, on a abaissé le pH &© la phase aqueuse à 4,5 par addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique On a ajouté alors 10 ml de solution de foxmaldéhyde (4©?® poids/volurae) au zaé» lange et on a refroidi l'ensemble à 10®0o On a réglé ensuite 1© pH 35 de la solution pour qu'il soit égal à 9,0 à l'aide d'hydroxyde de sodium. Cette méthode de préparation est décrite flana 13ouvrage L.A. lulli et fi.J.. Gerraughty J0 Pharnu Sci. £6, 634 paru en 1967. On a lavé les granules encapsulés à l'aide d'alcool isopropy-lique et d'eau, on les a centrifugés et on les a laissés finalemsnt 70 25267 5 15 2S 10 sèche? à Xîi «fciap Nature ambiante. X»3ts ^.dinlea .encapsulés ont été alors dispersés ds&s de la pasaff4ifô/ ooMenint soms sukE&g *ëÛ?î* Ob- & al&ffs cz-îâeaâé diFsetes^t dans la gl-^le asassair® d*t3®s v.%ii-w par- acîi conduit Ifâstaix3© pcadaErô la pésicd® d© aoa-lactatiea. de l'animal. ESBMBEl 2 On a préparé des granules de d»-oxacilline do bon^athine/htsile de rioin. hydrogénée ayant la eoEposition % 1 parti© ds r.ntibiotique pour 5 parties de cira pas.- la méthode décrite- dans l8G-semple ïï°10 Q& a placé usis qualité pesé© de g?azral@s dsas m ^éeipieat de réaction, contenant 34 v-ùl'oaie i^esui'J d'eau distillés et on a agité au moyen d'un iuuu'iiiasût uniformément ooastasrfe av®e l*@xtxé=» nité «a haut» et de rotation® On a xaaintonu l'^asesibl®- du système à une température coastaats de 37 - t®0. A des intervalles de temps donnés, on a détsrsiaé la quantité d'antibiotique libérée dans la solution Gqueiisd par des méthodes de titrage ioàométrique standard. A titre "de comparaison, on s. également déterminé le ts'os de dissolution d'yue quantité équivalente de doxaeilliae. de ben-zat-hine non protégé. Les -résultats sont eynoptisés daas le tableau. SABLSAU I 25 30 55 Temps (W 1 3 5 24 Conaenteatioa d© elcxaeillins dans la solution exprimée en pourcentage de la quantité initiale ajoutée Granules de thine /huile fie risias, hjràrogénse tibias sous la forme non. . protégée Expérience 1 1.3 4,Q 5,2 14,6 Ixpérieac® 2 5,7 5,7 13,6 IaKpérieace 1j. Expérience 2? 19 84 89 74 82 85 •rxwwpt.^"m 3 On a préparé par la technique ' décrite dans 1* simple îT°1 des formes protégées de olosaoilliia© de bensathineg de pénicilline de BÀD ORIGINAL 70 25267 6 2059494 10 15 20 t } ? 5 o © ; « » G 6 3 i 6 Ù 6 I O O O O O O" O O O O O .•> O O O C o O '• w o «Ù «©©oeooooooaootio^o* o ® O O.O « O C» O 2 O 3 O © O O : 1 parti© 5 parties 1 partie 9 parties .1 partie 9 parties 1 partie 9 parties benaathlsae 6 et d© sels de oalsii® â© 2iovob3© JL« cl©2's®xILXâïâ@ de hsns&thix^e.- o^3»eco«® huile d© risin ^tesgéaé© 5 B* eloxaeilline de bci&z&tMn© «•«»ç.®o-.oo îmil®.. dt) riein hjàmgémé® 75$ m cire â® ianeiie Jusqu'à 100$ C« Péaieillin® â© bengathin© S» oc0oooo««**oooo S&iaào*£r.• hg^dregéné c®*. Do SovoM&eia© â© ealete SaiaâôîE h^ârogeaé psasag® 'à© l^garfeibi.âaas «aa phase de lait stérile? maintenus à 38 ®1®0 a été diiwrsaiaé- gte le© fomtO.es respectives i, S, S pas-' isa méthode seal>laM.-3 à calle décrite dans l'expérience H°1. Bans l'sspérience susdite, toutefoisple récipient d® réaction a été agité su ia©y®n d*un ©^stas.® _â® ."baseialoiaent. On a déterminé les ooneentrations d'antibiotique âi.,ff@.e'fe»£at dans 1© lait par l'utilisation des techniques deépr®iwes aicicoMelog'iques standard* Les résultats sont synoptisés dans 1® tables® II® Les- taux â© libération do la olosaeillina de "b@asatb.ine à partir d© la £ossul© B ©t égaleiacat do 1e, fass«le â ont été déterminés pai4 l'mfilis&ties, d'um ssjstènQ à tsEpca â® phosphate aqugts: mainteat®. h vm jfSL égal à 6,6 a® Eôyoe. âe le, iseolœiqpss d Réprouve ioâoiiétriqus issatioEaé© p^ieéâoiSBisato 2@3 résultats dés. taux d® 25 libération sont ayaoptisés âans 1©' tapissa Hï® giBEMÂT 11 ' 30 5©IS3pB (h) 35 Grasseies d'mtibiotiqu© dan© la solution, au temps t isg/g formule A" ©a 0©1 d® iÏÏttA,® >J Formule 3 ©a sel d© teiisatMne .es.-s@l de calei'® 1 | i 0P46 ' 0,20 6 ; 8,85 ! M 24 16,9 | C-JJ46 - 4,8 48 ; 15,6- ... - ■ - i . — i 72 - :. .25,7. . r> Pf , - . , y ''»••• - - 8,-2 - 168 . 16,9 ■ 0,13:. ■-■10,2.. 240 21 fS 1 ' 332 ; 12,9 i 0P16 9,4 ! + Les chiffres indiqués ne représentent pas la quantité total© fil» 40 trée puisqu© 1 ''antibiotique sa solution ©st aotssais à l'hydrolyse® BAD ORIGINAL 70 25267 7 2059494 -T&BS&W III 15 25 35 10 Sotal d©- grsesiales à '©satiMotique .libérés 5aas la solution mg/g 3?or$role A fosarule B" ■s « 603 2 9,5 * 3?6 - 4 11 »5 5 - *•* 6 - 16,1 18 - 22,2 24 19,1 35,0 48 21,0 46,7 72 24,5 60,0 168 3814 =. 240 40*9 « 332 62,8 _ —L 20 30 + Récipient de réaction agité par déplacement d'une extrémité à l'autre. En outre, au bout de 72 heures, l'antibiotique libéré représentait un épuisement complet de la formule. EXEMPLE. 11° 4 PmiT i "Lluatrer la caractéristique de persistance des formules antibiotiques intra-Kammaires à protection -par la cire quand ■BWanMMi—1^1^—m—aB—oa»—i—ann—a———tena—awr itm«—m—M—«aga——aaeac^>«^i^tt«9w=» elles sont infusées dans le pis de lactation après la dernière traite de lactation* Les formes protégées d© la eloxaeilline de benaathine ont été préparées par la technique décrite dans 18exemple ÎT°1. La composition des formules respectives était la suivante s- E. eloxaeilline de benzathine .« F. eloxaeilline de benzathine ........ 1 parti® cire de paraffine ........... 5 parties Les deux formules à libération progressive ont été dispersées dans un véhicule aqueux à Qf5fo p/v de Garbopol 934 en proportions appropriées pour fournir 2 g et 4 g des granules respectives de" la référence B et 2 g des granules portant la référence 3? par unité d'infusion. Le rapport entre les granules et le véhicule dJinfusion était de 0,7 dans chaque opération. 70 25267 8 2059494 Les quartiers de pis des vaches exempts de mammite clinique ont été infusés après la dernier® traite de lactation soit avec une suspension intra-mammaire de la composition décrite ci-dessus» soit à titre de variante comme contrôle"d'une fonae commercialement 5 disponible de la dosacilline d@.'b@nzathin@-dans un véhicule hyàro-phobe de 39Q& p/v stéarate d*aluminium dans une huile minérale (vache sèche d'Orbenin - Beecham Research Laboratories). A des intervalles donnés pendant la période sèeh© ou de non-lactation* on a prélevé 5 à 8 mi. de sécrétion aux quartiers de pis respectifs ■(O pour déterminer la persistance de' 1 * antibiotique. On a éprouvé la eloxaeilline directement dans la sécrétion, de vaches sèches par l'utilisation des techniques de microbiologie standard. Les substances inhibitoires naturelles ont été discernées au moyen d'un traitement à la pénicillinase. 15 Les résultats au point de v®g longévité.des diverses prépara tions sont synoptisés dans le tableau 1Y0 Les caractéristiques de persistance exprimées en fonction de la durée de la période sèche relative sont illustrées par la fig. 1. TABLEAU IV Formulation Quantité de granules infusés (en g) Nombre de vaches traitées Bbmbre de! quartiers infusés Persistance • moyenne (P) j en semaines F 4 6 23 7*6 : E 2 6 . 24 "5,8 ; E 4 19 40 7*3 Contrôle l -. 10 i 10 • i . - 3*1 TABLEAU -IV (Suite) 30 Formulation Période sèche moyenne (BP) en semaines —ym—,T, ' rf-TV !P/x1G0 DP p i i Moyenne des valeurs moyennes d5antibiotique Pê/ffil Gamme des moyennes d'antibiotique J3g/ml F '10,3 j - 8190 ■57p5 50-165,0 i E 6,7 ; 87,5'.' 6p0 3,6-12,5 35 E 7,7 95,0 • SSj.2 6,0-109 Contrôle 8»7 , 36,0 11,9 - 3,0-52,0 ; Les modalités de mise en oeuvre peuvent être modifiées, sans s'écarter de l'invention, dans le domaine des équivalences techniques. TO 25267 O 2059494 • SS7SOÏCÂÎIOSS 1Composition thérapeutique utilisable dans le traitement et le contrôla â^s infections bac t iris'raes sajnraairss chez les animauSj caractérisée a n ee-qu'elle est constituée par une pénicilline ou mi 5 sel ou ester- son toxique de celle-ci sous la forme de granules à libération progressive, ces granules étant en suspension dans un milieu aqueux ou un véhicule huileur ^iaulsifiable • 2.-Composition-thérapautique .u-tli^aable dans le traitement et le contrôle des. désordres mammaire3 ehëz l.es animaux, caractérisée en 10 ce qu'on l'adminis-tre 'à 15animal par la voie intra-mammaire pendant la période de non-lactation scuâ la forme de granules à libération progressive qui libèrent l'agent thérapeutique lanternent dans la glande mammaire pendant une perxode de temps prolongée „ 3.- Composition thérapeutique suivant la revendication 2, ca~ ; 5 ractérisés en ce que les granules à libération progressive libèrent sensiblement la totalité de l'agent thérapeutique dans la glande mammaire avant le début de la période de lactation de .l'animal. 4.- Composition thérapeutique suivant la revendication 2 ou la revendication 3, caractérisée en ce que les granules à libération 20 progressive sont constituées par l'agent thérapeutique dispersé dans une matrice de matière protectrice lentement soluble ou désagrégea-ble« 5o- Composition thérapeutique suivant la revendication 4» caractérisée en ce que la matrice de matière protectrice est une ma— 25 trice d'une substance cireuse. 60- Composition thérapeutique suivant la revendication 4, caractérisée en ce que la substance cireuse est du saindoux hydrogéné ou de l'huile de ricin hydrogénée,, 7o- Composition thérapeutique suivant la revendication 4, carac-30 térisée en ce que la matrice contenant l'agent thérapeutique est encapsulée par un autre revêtement protecteur. 8.- Composition, thérapeutique suivant la revendication 5 ou la revendication 6, caractérisée en ce que la matrice cireuse contenant l'agent thérapeutique est encapsulée par une seconde substance cireu- 35 se à point de fusion inférieur à celui de la matrice cireuse. 9.- Composition thérapeutique suivant l'une quelconque.des revendications précédentes, caractérisée en ce que les granules à libération progressive sont administrés sous la forme d'une suspension dans un milieu aqueux ou un véhicule huileux émulsifiable□ BAD ORIGINAL 7& 2S2Ù7 2059494 tOo- Composition'thérap®Mtiçp?e suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9 s- caractérisée en ce que l'agent thérapeutique ©3"fc uns Tï8ni,oi mîi r^;ï oa-hor "^ir-p ~fccorjLcj_ix© d.© o©~fc*fc0 dernière0 5 11 Composition thérapeute n-u^. suivant la revendication 10s caractérisée an ce qijo l'agent thérapeuticrns *st de la eloxaeilline de benzathinso ' ' BAD ORIGINAL