FR 2081453 A1 19711203 FR 7102284 A 19710125 71 02284 i 2081453 La présente invention a pour objet des pyrarmo-sides dérivant d'alcools stéroïdiques, ainsi que des médicaments. Les pyrannosides en question, qui ont des pro-5 priétés cardiotropes, répondent à la formule générale I 10 dans laquelle R désigne un radical pyrannoside et R^ un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ayant la configuration p. L'invention concerne aussi un procédé de préparation de ces composés , procédé qui est caractérisé en 15 ce qu'on fait réagir des 33-hydroxy-4—ch.loro- cardadiénolides de formule I (R étant alors H) avec des 1-halogéno-pyrannoses acylés,en présence de carbonate d'argent dans un solvant inerte, on élimine par distillation azéotropique avec un solvant l'eau formée lors de la réac-20 tion et on saponifie les pyrannosides acylés obtenus. Les stéroïdes utilisés comme substances de départ peuvent être préparés, du moins ceux qui sont des 14-p-hydroxy-stéroides, par exemple selon le procédé décrit dans le brevet belge No. 750.4-18. Quant aux 14-H—stéroïdes, 25 qui sont aussi des corps de départ, on peut les obtenir A4 par réaction des dérivés lj> -3-oxo- correspondants avec un mélange de chlorure de sulfuryle et de pyridine et réduction, au moyen d'hydrures métalliques, des 3-oxo-4-cb,loro-A Zt"i20(22)_card_adiénolides ainsi obtenus, réduction qui 30 donne les 3R-hydroxy-4~chloro- £4,20(22) -cardadiénolides. Les 1-halogéno-pyrannoses acylés utilisables pour la réaction sont notamment des composés acyl-1-halogénés 71 02284 2081453 correspondants du glucose, du rhamnose, du galactose, de l'arabinose, du digitoxose, du fucosé, du mannose, du lyxose et du xylose, sous la forme de leurs dérivés acétylés, benzoylés et p-nitrobenzoylés et de leurs dérivés 5 chlorés ou bromés en 1. Pour effectuer le procédé de l'invention, on procède de la manière suivante : A l'aglycone dissoute on ajoute par portions, à la température d'ébullition du solvant, à des intervalles 10 réguliers, chaque fois un 1-halogéno-pyrannose acylé et du carbonate d'argent, ou encore on met en place l'aglycone et le 1-halogéno-pyrannose acylé avec une partie du carbonate d'argent à utiliser et on ajoute par portions le reste du carbonate d'argent en un temps assez long. Suivant la 15 réactivité des corps participant à la réaction, on laisse réagir pendant une demi-heure à 8 heures. Au total, on utilise un excès de 2 à 30 fois d'osé halogëné acylé et de carbonate d'argent. Comme solvants conviennent ceux à l'aide des-20 quels on peut éliminer par distillation azéotropique l'eau du mélange réactionnel, par exemple le chlorure de méthylène, le 1,2-dichloro-éthane, le benzène ou le toluène. De préférence, on travaille à la température d'ébullition du solvant utilisé. Au fur et à mesure que le solvant est 25 éliminé par la distillation on le remplace par du solvant frais, ou on effectue la réaction sous un réfrigérant à reflux en laissant s'écouler le solvant qui reflue .dans' une douille d'extraction où se trouve un- desséchant, ou encore on concentre le mélange réactionnel lentement pen~ 30 dant la réaction sans addition de solvant frais. La saponification des groupes acylés se fait de la manière usuelle soit au moyen de carbonate de sodium ou de potassium dans un milieu aqueux-alcoolique soit au moyen de ffiîj dans du méthanol ou de l'éthànolv 35 En général, là préparation d'hétérosides dé rivant de 33-hydroxy- A-cardadiénolides sans la substitution mentionnée ci-dessus en position 4 de la molécule stéroïdique n'est pas possible, car, dans les conditions requises pour la formation d'hétérosides, les-aglycônes 40 mentionnées, dont le groupe hydroxy en 3, du fait de sa 71 02284 20.81453 position "allylique", est instable en milieu acide, subissent une déshydratation au lieu d'être converties en hétéro-sides• En revanche, les a lycones dont on part dans le procédé de l'invention peuvent être transformées en hétérosides 5 sans être déshydratées, cela grâce à la présence de l'atome de chlore en position 4. Les hétérosides ainsi obtenus, par exemple ceux qui dérivent du 33,140-dihydroxy-4-chloro-A^'^^^-cardadié-nolide, sont des produits cardiotropes nouveaux : ils exercent 10 en particulier de puissants effets inotropes positifs et car-diovasculaires. Les produits de l'invention conviennent donc pour le traitement des cardiopathies et des affections circulatoires» Les exemples suivants illustrent l'invention. En 15 ce qui concerne les spectres dans l'infrarouge, on n'a indiqué, dans ces exemples, que les bandes caractéristiques. EXEMPLE 1 : 3P-Hydroxy-4-chloro- »^0(22)_car^a(^-j_énolide,3P- O-O-D-glucopyrannoside ). 20 On dissout 2,4 g de 3P-hydroxy-4-chloro- cardadiénolide dans un mélange de 40 ml de dioxanne absolu et de 50 ml de benzène absolu et on y ajoute 4,9 g de carbonate d'argent fraîchement préparé. Après avoir éliminé par distillation 40 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte en 25 4 heures une solution de 10,1 g d'acéto-bromo-glucose dans 1125 ml de benzène absolu, le volume du mélange réactionnel étant maintenu constant par distillation de quantités correspondantes du solvant. Pendant toute la durée de la réaction on ajoute, toutes les 30 minutes, chaque fois 0,3 g 30 de carbonate d'argent. On ajoute ensuite goutte à goutte 100 ml de benzène absolu et on agite pendant encore une heure à la température d'ébullition tout en concentrant par distillation à un volume résid^aire de 150 ml de solvant. On filtre la solution réactionnelle et on l'évaporé complètement sous 35 pression réduite. On dissout le résidu dans 150 ml de méthanol absolu, on ajoute 75 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac saturée à 0°C, et on laisse le tout reposer pendant 18 heures à 0-5°C. On évapore ensuite la solution à siccité sous pression réduite. 40 On triture le résidu avec 150 ml d'eau, on sépare 71 02284 4 2081453 par fiitration le précipité restant et on le sèche sur du PgO^. On le dissout à chaud dans 150 ml d'acétone et on concentre à 60 ml. On sépare par fiitration le précipité qui s'est formé et on le recristallise dans du méthanol. On 5 obtient ainsi le 3P-hydroxy—4-ehloro- A^'^"^~^-cardadiénolide, 3P-0-(p-D-glucopyranno side) pur, dont le point de fusion est de 237-238°C. Spectre ultraviolet : A = 210-212 mp. ; £ = 24880. /)a ITlfŒ» [ocjp s +^189,5° (dioxanne). 10 EXEMPLE 2 : 3P ,14p-Dihydroxy—4-chloro—cardadiénolide, 3P-0-({3-D-glucopyrannoside). On dissout 2 g de 3P, 14(3-dihydroxy-4-chloro-A^'^^^-cardadiénolide -J.2JO jax de >lichloroéthane. On 15 chauffe le tout pendant quelque temps à 1'ébullition à reflux en laissant couler le liquide condensé qui reflue dans une douille à extraction remplie de 20 g de "Drierit" et se trouvant dans un SoxLlet. On continue le chauffage à reflux et on ajoute à la solution 2 g d'acéto-bromo-glucose, stabilisé 20 avec 1 % de CaCO^, et 2 g de carbonate d'argent fraîchement préparé. On ajoute ensuite, à des intervalles de 1 heure, trois fois 1 g de_carbonate d'argent et 1 g d'acéto-bromo-glucose à la solution réactionnelle. On chauffe ensuite pendant 1,5 heure à reflux. Pendant toute la durée de réaction, 25 on fait passer le condensât par le Soxhlet» Après refroidissement, on filtre la solution réactionnelle, on l'évaporé totalement sous pression réduite, on dissout le résidu dans 100 -ml de méthanol, on ajoute 50 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac saturée à 0°C, on laisse reposer le tout pendant 16 heures à 30 0°C et on évapore ensuite cette solution à siccité sous pression réduite. On triture le résidu avec de l'eau, on le sépare par fiitration, on le sèche sur Pg0^, 033 le laisse macérer avec de l'acétone et on évapore à siccité sous pression réduite la solution obtenue après élimination de la matière insoluble 35 par fiitration. On dissout le résidu nouveau dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol et on le chromatograpMe sur du gel de silice. On effectue l'élution successivement avec du benzène, un mélange de benzène et de chlorure de méthylène, un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, de 4-0 l'acétate d'éthyle et un mélange d'acétate d'éthyle et-de 5 % & 71 02284 5 2081453 de méthanol. Les fractions obtenues avec le mélange de solvants mentionné en dernier lieu contiennent 1 'hétéroside brut, que l'on purifie de la manière suivante : On fait macérer l'hétéroside brut avec de 1'éther 5 diisopropylique, on le dissout dans du méthanol et on le reprécipite par de l'eau, cela deux fois, et enfin on le triture avec un peu d'éther diéthylique froid et on le sépare par essorage. L'hétéroside ainsi obtenu qui est un glucoside a un point de fusion de 150-160°C (décomposition). 10 Bandes caractéristiques du spectre infrarouge : 3400 - 3440 cm"1 (large), 1775 - 1780 cm""1, 1730 - 1740 cm"1, 1610 - 1630 cm"1, 1050 - 1080 cm""1,, 1015 - 1040 cm"1* Préparation de la matière de départ de l'exemple 1 3 (3-Hydroxy-4-chl o ro- ^^-cardadiénolide 15 On dissout 7 g de 3-oxo-A'tl''^^^^-cardadiénolide dans 70 ml de pyridine et à cette solution on ajoute goutte à goutte un mélange de 3?5 ml de chlorure de sulfuryle et de 14 ml de benzène. Après avoir agité pendant 30 minutes, on verse le tout dans 800 ml d'eau, on sépare par fiitration 20 le précipité et on le sèche sur ^2^5* Après purification par recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on réduit le produit comme suit : On dissout 4 g du produit de chloration dans 450 ml de tétrahydrofùranne, on ajouts lentement goutte à 25 goutte à cette solution, à -10°C, 252 ml d'une solution de LiAlHCOG(GHj)^ dans du tétrahydrofùranne (concentration : 105 mg d'hydrure métallique par ml de solution) et on agite le tout pendant 2 heures à la même température. Après un traitement ultérieur usuel et recristallisation du produit 30 brut obtenu dans du méthanol» on obtient 2,5 g de 3P-hydroxy-4-chloro-A^'^^.^-cardadiénolide ayant un point de fusion de 226-228°C. 71 02284 6 2081453 REVENDICATIONS £4-,20(22) "1.- Pyrannosides dérivant de 3@-hydroxy-4-ckloro--cardadiénolides, qui répondent à la formule I 5 RO (I) Cl dans laquelle R désigne un radical pyrannoside et R,, un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ayant la configuration (B. 2.- 3P-Hydroxy-4-chloro-Z\^'^°^^-cardadiéaoXide, 3 (3-0- ( {3-D-gluc opyrann o s ide » 3c- 3(3314(3-Dihydroxy-4-chloro-^^-carda-diénolide ,3@-0-(@-D-glucopyrann o s ide). 40— Procédé de préparation de pyrannosides dérivant de 3@-hydroxy-4-chloro-A^'^^^-cardadiénolides, qui répondent à la formule I dans laquelle R désigne un radioai pyrannoside et R^ un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ayant la configuration (3, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir des 3P-hydroxy-4—chloro- ' 20(22)__car^a^gno^(^es formuxe x (auquel cas 25 R est un atome d'hydrogène) avec des 1-halogéno-pyrannosss acylés, en présence de carbonate d'argent dans un solvant inerte, on élimine au moyen du solvant utilisé par distillation azéotro- pique l'eau qui s'est formée pendant la réaction et on saponifie les pyrannosides acylés ainsi obtenus. 20 RO (D Cl