FR 2100734 A1 19720324 FR 7120533 A 19710607 71 20533 i. 2100734 La présente invention se rapporte à des préparations huileuses stables d'épithiostéroîdes et à un procédé pour les préparer. Les préparations huileuses d'épithiostéroîdes comprennent essentiellement un épithiostéroîde et une huile ay-j.nt une faible va-5 leur de peroxyde (la valeur de peroxyde à laquelle on se réfère ci-après sous le nom de VPO représente la quantité en mg d'oxygène actif dans 100 g d'huile). Ces préparations peuvent être réalisées en ajoutant un épithiostéroîde à une huile ayant une faible VPO. Les préparations de la présente invention sont utiles comme médi-10 caments pharmaceutiques ou vétérinaires, parce qu'elles présentent une forte activité anticonceptionnelle, anti-oestrogène, myogène, antilipémique, androgène ou d'autres activités hormonales. Les épithiostéroîdes disponibles dans la présente invention sont des stéroîdes de l'androstane, du prégnane, de l'oestra-ne, du cholane, du cholestane et d'autres stéroîdes semblables, ayant un groupe épithio à la position 1,2 ; 2,3 ; 3,4 ; 4,5 ; 5,6 ; 6,7 ; 11,12 ; 14,15 ; 15,16 ou 16,17 du noyau de stéroîde. Bien que les épithiostéroîdes, par exemple les 2a,3a-épithioandrostan-i7p-0is, présentent de fortes activités anaboliques, anti-oestrogè-20 ne et anticonceptionnelles [Tetrahedron, 21, 329 (1965)], leurs utilisations pratiques sont considérablement limitées parce qu'ils ne peuvent pas être emmagasinés pendant une longue période de temps. Il en est de même sensiblement pour d'autres épithiostéroîdes. On avait cru que cette instabilité était probablement due à une faible 25 résistance du groupe épithio aux acides à la position 2a,30c du noyau de stéroîde. Au cours d'études sur une préparation huileuse, la demanderesse a trouvé que la stabilité d'un épithiostéroîde dans l'huile dépendait fortement du numéro de lot dans la préparation. Par suite de diverses études, on a confirmé que 1'épithiostéroîde 30 qui y est contenu est décomposé par l'action de peroxydes dans l'huile utilisée. D'ordinaire, les huiles sur le marché ont un grand nombre de VPO élevées d'une valeur de 3-8, et leur VPO s'avère supérieure à une valeur de 100 par l'auto-oxydation après exposition à l'air pendant une longue période de temps. Il est en conséquence 35 très difficile de réaliser une préparation de cet épithiostéroîde stable et à longue durée d'action, en utilisant une huile ayant une VPO élevée. Sous ce rapport, la demanderesse a réussi à réduire à une faible valeur une VPO élevée en traitant l'huile avec un produit d'adsorption actif. Ainsi, des préparations huileuses sta-40 bles des épithiostéroîdes peuvent être fournies en utilisant une 71 20533 2. 2100734 huile ayant une faible VPO. La présente invention a été réalisée sur la base de ces observations. Comme on l'a mentionné ci-dessus, les épithiostéroîdes disponibles dans la présente invention sont des stéroîdes de l'an-5 drostane, de l'oestrane, du prégnane, du cholane, du cholestane et d'autres stéroîdes semblables, ayant un groupe épithio à la position 1,2 ; 2,3 ; 3,4 ; 4,5 ; 5,6 ; 6,7 ; il, 12 ; 14,15 ; 15,16 ou 16,17 du noyau de stéroîde. Ces épithiostéroîdes peuvent avoir un ou plusieurs substituants tels qu'un groupe alkyle inférieur, al-10 kényle inférieur, acyloxy, alcoxycycloalkyle, alcoxycycloalkényï ^ ■ hydroxy, oxo, cétal, carboxyle, ester, halogène ou une double liaison non saturée ; de plus, ils peuvent comprendre leur dérivé nor ou leur dérivé homo. Des exemples typiques de ces épithiostéroîdes sont les suivants : 15 le 2a,3a-épithio-5a-prégnane, le 2cc,3a-épithio-5a-oesbrai^e, le 2a,3a-épithio-53-cholane, l'ester méthylique d'acide 2a,3a-épithio-5P-cholanique, le 2a,3a-épithio-5a-cholestane, 20 le 2|3,3(3-épithio-5a-androstan-17(3-ol, le 2a,Joc-épithio-5a-androstan-17(3-ol, l'acétate de 2a,3a-épithio-5a-androstan-17|3-ol, le propionate de 2a,3a-épithio-5a-androstan-17(3-ol, le valérate de 2a,j5a-épithio-5a-androstan-17|3-ol, 25 le caprylate de 2a,j5a-épithio-5a-androstan-17(3-ol, l'énanthate de 2a,3a-épithio-5a-androstan-17(3-ol, le phénylpropionate de 2a,3a-épithio-5a-androstan-17P-ol, le benzoate de 2a,3a-épithio-5a-androstan-17(3-ol, le 2a,3a-épithio-2P-méthyl-5a-androstane, 30 le 2a,3a-épithio-la-méthyl-5a-androstan-17P-ol, le 2f3,3p-épithio-la-méthyl-5a-androstan-17(3-or, l'acétate de 2a,3a-épithio-la-méthyl-5a-androstan-17f3-ol, le 2a,3a-épithio-3f3-méthyl-5a-androstan-17(3-ol, le 2a,3a-épithio-7a-méthyl-5a-androstan-17P-ol, 35 le 2a,3a-épithio-8p-méthyl-5a-androstan-17p-ol, le 2a,3a-épithio-17a-méthyl-5a-androstan-17p-ol, le 2a,3a-épithio-17a-éthyl-5a-androstan-17P-ol, le 2a,3a-épithio-17a-vinyl-5a-androstan-17p-ol, le 2a,3a-épithio-17P-éthynyl-5a-androstan-l7(3-ol, 40 le 2a,3a-épithio-l8-raéthyl-5a-androstan-17P-ol, 71 20533 5. 2100734 le 2a,3a-épithio-17-méthylène-5a-androstane, le 2a,3a-épithio-5a-androstane-7a,17(3-diol, le 2a,3a-épithio-5a-androstane-6(3,17(3-diol, le 2a,3a-épithio-17(3-(l-cyclopentényl)oxy-5a-androstane, 5 le 2a,3a-épithio-17|3-(l-cyelohexényl)oxy-5a-androstane, le 2a,3a-épithio-17P-(l-méthoxycyclopentyl)oxy-5a-androstane, le 2a,3a-épithio-17j3-(l-méthoxycyclohexyl)oxy-5a-androstane, le 2a,3a-épithio-17(3-(l-méthoxycycloheptyl)oxy-5a-androstane, le 2a,3a-épithio-17P-(l-éthoxycyelopentyl)oxy-5a-androstane, 10 le 2a,3oc-épithio-170-(l-éthoxyeyclohexyl)oxy-5a-androstane, la 2a,3a-épithio-5a-androstan-17-one, le la,2a-épithio-A-nor-5a-androstan-17|3-ol, le 2a,3a-épithio-17-méthyl-D-homo-5a-androstan-17{3-ol, le 3f3,4|3-épithio-5a-androstan-17|3-ol, le 2a,3a-épithio-5a-androst-9(ll)-én-17(3-ol, le 2a,3a-épithio-5a-androst-6-én-17(3-ol, l'acétate de 2a,3a-épithio-5a-androst-6-én-17|3-ol, la l6p,17f3-épithio-4-androstén-3-one, le 2a,3a-épithio-5a-oestran-170-ol, 20 l'acétate de 2|3,3J3-épithio-5a-oestran-17|3-ol, la 2a,3a-épithio-5a-prégnan-20-one, le 2a,3a-épithio-ll,20-dioxo-17a-acétyloxy-5a-prégnane, le 2a,3a-épithio-ll,20-dioxo-17a-hydroxy-5a-prégnane, la 2a,3a-épithio-17a-acétyloxy-5a-prégnan-20-one, 25 la 2a,35a-épithio-17a,21-dihydroxy-5a-prégnane-ll,20-dione, la 2a,3a-épithio-21-acétyloxy-17a-hydroxy-5a-prégnane-ll,20-dione, la 2a,3a-épithio-17a,21-dihydroxy-5a-prégnane-ll,20-dione, la 2a,3a-épithio-9a-fluoro-lip,I7a-dihydroxy-5a-prégnan-20-one, le lla,12a-épithio-5a-prégnane-3P,20a-diol, et 30 le I4p,15p-épithio-3p-hydroxy-5p-l4p-card-20(22)-énolide. Ils peuvent être préparés selon les procédés décrits, tels que dans Tetrahedron, 21, 329 (1965) et dans Ann. Rept. Shionogi Res. Lab., 12, 1-19 (1969). Les huiles dans la présente invention dérivent de sources 35 animales, végétales et/ou synthétiques disponibles dans le commerce pour fabriquer de nombreuses préparations huileuses. Comme exemples des huiles, il y a des huiles végétales (par exemple l'huile de sésame, l'huile d'olives, l'huile de graines de coton, 1''huile de maîs, l'huile d'arachide, l'huile de ricin, l'huile de germes 40 de blé, l'huile de son de riz, l'huile de palme, l'huile de grai- 71 20533 4. 2100734 nés de tournesol, l'huile de lin, l'huile de soja), des esters al-kyliques d'acides gras dans lesquels la partie alkyle contient jusqu'à 10 atomes de carbone et l'acide gras contient 6-18 atomes de carbone (par exemple le laurate de méthyle, le laurate d'éthyle, 5 le laurate d'isopropyle, le laurate de butyle, le myristate de méthyle, le myristate d'éthyle, le myristate d'isopropyle, le myristate de butyle, le palmitate d'isopropyle, le palmitate de butyle, le palmitate d'amyle, le stéarate d'isopropyle, le stéarate de butyle, l'oléate de décyle, l'adipate de diisopropyle), des; glycéri-10 des d'acides gras dans lesquels l'acide gras contient 8-10 atomes de carbone (par exemple le monocaprylate de glycéryle, le dicapry-late de glycéryle, le tricaprylate de glycéryle, le monopélargona-te de glycéryle, le dipélargonate de glycéryle, le tripélargonate de glycéryle, le monocaprate de glycéryle, le dicaprate de glycéry-15 le, le tricaprate de glycéryle) et leurs mélanges, parmi lesquels l'huile de sésame est celle qu'on préfère. Les huiles disponibles dans la présente invention doivent avoir une faible VPO, de préférence 0 - 2,5. Comme on l'a mentionné ci-dessus, les huiles sur le marché ont d'ordinaire une VPO élevée de 3 - 8 et il est, en consé-02 quence,nécessaire de réduire la VPO à une faible valeur comprise dans une gamme de VPO de 0 à 2,5, avant l'utilisation. Dans ce but, les huiles ayant une VPO élevée sont traitées par un produit d'ad-sorption (par exemple l'argile activée,1'argile acide, le terreau activé, le terreau acide, l'alumine, le gel de silice, le talc, le 25 carbone activé). Parmi ces produits, l'argile est celui qu'on utilise de préférence. Plus particulièrement, l'huile désirée ayant une VPO préférable peut être préparée en mélangeant cette huile et le produit d'adsorption sous une atmosphère inerte telle que de l'azote ou de l'hélium et en filtrant le mélange résultant. Le 30 traitement avec le produit d'adsorption est réalisé à la température ambiante, de préférence pendant me 1/2 heure à 2 heures, ou, si cela est nécessaire, par un chauffage modéré (environ 40 - 70°C), ou la quantité préférable de produit d'adsorption est 5 à 15 % en poids/poids de l'huile. L'huile ainsi obtenue doit avoir une fai-35 bie VPO de 0 - 2,5. La VPO a été déterminée par titrage iodométri-que où de l'iodure de potassium a été ajouté à l'huile et l'iode libéré a été titré avec du thiosulfate de sodium comme-réactif. Selon la présente invention, les préparations huileuses stables des épithiostéroîdes peuvent être préparées simplement en 40 dissolvant le stéroîde dans une huile ayant une faible VPO, à peu 71 20533 5. 2100734 près à la température ambiante, ou, si c'est nécessaire, avec un chauffage modéré (environ 40 - 70°c). On préfère réaliser le mode opératoire sous une atmosphère inerte, en particulier une atmosphère non oxydante telle que l'azote ou l'hélium. Les préparations 5 ainsi stabilisées peuvent être emmagasinées pendant une période importante de temps, sans perte appréciable de leur activité biologique. Par exemple, la figure unique représente l'influence du peroxyde, dans 4 types d'huiles de sésame, sur la stabilité du 2a, 3a-épithio-5a-androstan-17P-ol à 60°C. On porte sur cette figure 10 en abscisses le nombre de semaines et en ordonnées le pourcentage d'épithiostéroîde restant. Il apparaît que la préparation de la présente invention utilisant de l'huile de sésame ayant une faible VPO (1,0) est distinctement plus stable, durant une plus longue période de temps, que celle préparée par l'utilisation d'huile de 15 sésame du commerce ayant une VPO supérieure. Les préparations de la présente invention sont de préférence utilisées sous la forme de doses d'injection, et elles peuvent être appliquées à d'autres formes classiques de doses telles 2q que des capsules ou analogues, en utilisant la conception de la présente invention et des modes connus des personnes expérimentées dans la technique. Les préparations peuvent contenir des produits antiseptiques convenables, des produits bactériostatiques convenables et/ou des agents de conservation convenables. Les préparations peuvent être utilisées pour le traitement de la dénutrition, pour 25 guérir de l'émaciation, pour la convalescence, pour le traitement de la sénilité, des maladies, dues aux déchets ou aux résidus et aux désordres de la nutrition, pour renforcer la croissance d'un nourrisson insuffisamment développé, pour renforcer la granulation 30 et le métabolisme des protéines, pour l'augmentation du poids corporel, pour la stimulation de l'appétit et pour le traitement de maladies ou de conditions exigeant des agents anaboliques, ou pour supprimer des implantations, pour supprimer la mastopathie, le cancer des glandes mammaires, l'endométriose, pour la régulation de la 35 conception, pour la corpulence, par administration à des êtres humains et/ou pour des utilisations vétérinaires et pour la volaille. Ces produits peuvent être administrés par voie orale ou parentéra-le sous la forme de doses mentionnées précédemment, où 1'épithiostéroîde actif est contenu en quantité telle qu'elle permet d'avoir 40 une dose de 1 Y à 500 mg par kg de poids corporel par jour. L'administration est répétée aussi souvent que cela est exigé, suivant 1 20533 6. 2100734 les indications du médecin ou du vétérinaire. Les exemples suivants ne sont donnés qu'à titre d'illustration et non pas de limitation de la présente invention. Dans les exemples de réalisation, la quantité d'épithiostéroîde restant a été déterminée par le procédé suivant. 2 ml de la solution (1 fo) ont été placés à la pipette dans -un ballon de mélange de 20 ml et dilués avec vin mélange éther éthylique-éther (1 : 1 en volume). Dans une partie de 5 ml de la solution diluée, on a ajouté 10 ml d'acétate mercurique 0,004 M. Après qu'on ait laissé reposer le mélange pendant 4 minutes avec agitation à lf EXEMPLE 1 Du 2a,3a-épithio-5a-androstan-17|3-ol (1 g) est dissous dans une huile de sésame traitée (80 ml, VPO = 0,4) à 40 - 50°C et la solution est refroidie jusqu'à la tempéra tiare ambiante. Une quantité supplémentaire d'huile de sésame est ajoutée à la solution pour constituer un volume total de 100 ml. Après que la solu tion huileuse ait été soumise à la filtration de bactéries, la so lution résultante est subdivisée de manière aseptique et déversée dans des ampoules sous un courant d'azote. La quantité d'épithiostéroîde restante dans la prépara-, tion de stéroîde pendant une période fixée de temps à la température ambiante a été déterminée tel qu'indiqué ci-dessous. Mois 6 12 18 24 % d'épithiostéroîde restant 96,3 95,8 95,3 94,6 Au contraire, la quantité d'épithiostéroîde restant dans la préparation obtenue en utilisant une huile de sésame du commer ce (VPO = 6,0) était 89,6 % après 14 semaines d'emmagasinage dan~ les mêmes conditions. De la même manière, en utilisant de l'huile d'arachide traitée (VPO = 0,4), de l'huile de graines de coton traitée (VPO 0,5), de l'huile de maîs traitée (VPO = 0,8), de l'huile d'olives traitée (VPO = 0,4), de l'huile de ricin traitée (VPO = 1,0). monocaprylate de glycéryle traité (VPO = 0,1) et du myristate d'i sopropyle traité (VPO = 0,1), à la place d'huile de sésame, on o'd tient respectivement des préparations huileuses stables. EXEMPLE 2 71 20533 7. 2100734 Du propionate de 2a,3a-épithio-5oc-àndrostan-l7P-ol (2 g) est dissous dans -une huile de sésame purifiée (80 ml, VPO = 0,1) tout en chauffant doucement (environ 40 - 50°C), et puis la solution est refroidie jusqu'à la température ambiante. Une quantité 5 supplémentaire d'huile de sésame est ajoutée à la solution pour constituer un volume total de 100 ml. Après que le mélange ait été soumis à la filtration bactérienne, le filtrat est subdivisé de manière aseptique et déversé dans des ampoules sous ion courant d' azote. Ainsi, on obtient la préparation désirée. La quantité d'épi-10 thiostéroîde restant dans la préparation emmagasinée pendant une période de temps fixée à la température ambiante est présentée ci-dessous . Mois 2 6 13 18 % d'épithiostéroîde restant 97,0 97,3 97,5 95,2 15 En outre, la quantité de stéroîde restant dans la prépa ration, préparée à la manière telle qu'indiquée ci-dessus, mais en utilisant me huile de sésame purifiée (VPO = 2,2) à la place de l'huile de sésame ayant une VPO de 0,1 était respectivement 96,3 io, 96,0 % et 93,5 fo après 4,12 et 24 mois d'emmagasinage. 20 Au contraire, lorsqu'une préparation comprenant 1'épithio stéroîde et un autre lot d'huile de sésame (VPO = 6,0) a été emmagasinée à titre comparatif à la température ambiante pendant 14 semaines, la quantité de stéroîde restant était 90 $. EXEMPLE 3 25 Du 2a,3a-épithio-17P-(l-méthoxycyclopentyl)oxy-5a-andros- tane (1 g) est dissous dans me huile de sésame traitée (80 ml) (VPO = 0,4) à 40 - 50°C et la solution est refroidie jusqu'à la température ambiante. Une quantité supplémentaire de l'huile de sésame est ajoutée à la solution pour constituer m volume total 30 de 100 ml. La solution est soumise à la filtration bactérienne, et le filtrat est subdivisé de manière aseptique et déversé dans des ampoules sous m courant d'azote. L'activité de 1'épithiostéroîde dans la préparation reste inchangée même après 6 mois d'emmagasinage. 35 EXEMPLE 4 De l'énanthate de 2a,3cc-épithio-5a-androstane (5 g) est dissous dans me huile de sésame purifiée (80 ml, VPO = 0,2) par chauffage modéré (40 - 50°C) et la solution est refroidie jusqu'à la température ambiante. Une quantité supplémentaire de l'huile 40 de sésame est ajoutée à la solution pour constituer m volume to 71 20533 8. 2100734 tal de 100 ml. Le mélange est soumis à la filtration bactérienne et le filtrat est subdivisé de manière aseptique et déversé dans des ampoules sous un courant d'azote. La préparation huileuse ainsi obtenue est stable pendant des périodes de temps plutôt impor-5 tantes. EXEMPLE 5 Du 2a,3a-épithio-17a-méthyl-5a-androstan-17P-ol (1 g) est dissous dans une huile de sésame (80 mg, VPO = 0,4) à 40 - 50 °C et la solution est refroidie jusqu'à la tempéra tiare ambiante. Une 10 quantité supplémentaire de l'huile de sésame est ajoutée à la solution pour constituer un volume total de 100 ml. La solution est soumise à la filtration bactérienne, et la solution résultante est subdivisée de manière aseptique et déversée dans des ampoules sous un courant d'azote. 15 L'épithiostéroîde dans la préparation est stable durant de périodes importantes de temps. EXEMPLE 6 De la 2a,3a-épithio-17,21-dihydroxy-5oc-prégnane-ll,20-dio-ne (1 g) est dissoute dans un genre d'huile de sésame (80 ml, VPO = 20 0,4) à 40 - 50°C et la solution est refroidie jusqu'à la température ambiante. Une quantité supplémentaire de l'huile de sésame est ajoutée à la solution pour constituer un volume total de 100 ml. La solution est soumise à la filtration bactérienne, et la solution résultante est subdivisée de manière aseptique et déversée dans 25 des ampoules sous un courant d'azote. L'épithiostéroîde dans la préparation est très stable et sa stabilité dure pendant des périodes importantes de temps. EXEMPLE 7 Du 2a,3a-épithio-ll,20-dioxo-17a-acétyloxy-5a-prégnane 30 (1 g) est dissous dans une huile de sésame traitée (80 ml, VPO = 0,4) à 40 - 50°C et la solution huileuse est refroidie jusqu'à la température ambiante. On ajoute à la solution une quantité supplémentaire d'huile de sésame pour constituer un volume total de 100 ml. La solution est soumise à la filtration bactérienne et le fil-35 trat est subdivisé de manière aseptique et déversé dans des ampoules sous un courant d'azote. L'épithiostéroîde.dans la préparation est très stable pendant une longue période de temps. EXEMPLE 8 40 Du 2a,3 71 20533 9. 2100734 dans une huile de sésame purifiée (80 ml, VPO = 0,4) à 40 - 50°C et la solution est refroidie jusqu'à la température ambiante. On ajoute dans la solution une quantité supplémentaire d'huile de sésame pour constituer un volume total de 100 ml. La solution est 5 soumise à la filtration bactérienne, et la solution résultante est subdivisée de manière aseptique et déversée dans des ampoules sous tin courant d'azote. L'épithiostéroîde dans la préparation est très stable pendant des périodes importantes de temps. 10 De la même manière que celle indiquée ci-dessus, mais en utilisant d'autres épithiostéroîdes tels que décrits précédemment, on obtient des préparations correspondantes stables et durables. EXEMPLE 9 Une huile de sésame (20 g, VPO = 5,96) est placée dans un 15 ballon à quatre cols de 100 ml et on y ajoute de l'argile activée (2,0 g). Le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures dans un courant d'azote et puis filtré. La VPO de l'huile résultante est de 0,04. Quand le traitement est réalisé à 40°C, 60°C ou 70°C de la même manière que celle indiquée ci-dessus, on 20 trouve que la VPO de l'huile résultante est respectivement 0,05, 0,02 ou 0,03. Une huile ayant une faible VPO est préparée de la même manière que ci-dessus, en utilisant de l'huile de graines de coton, de l'huile d'olives, de l'huile d'arachide, de l'huile de maîs, de 25 l'huile de ricin, du monocaprylate de glycéryle ou du myristate d'isopropyle à la place de l'huile de sésame. EXEMPLE 10 Une huile de sésame du commerce (20 g, VPO = 7,38) est placée dans un ballon à quatre cols de 100 ml et on y ajoute de 30 l'argile activée (2,0 g). Le mélange est agité à 70°C pendant 30 minutes sous un courant d'azote et filtré. On trouve que la VPO de l'huile ainsi obtenue a une valeur de 0,07. Quand le traitement est réalisé pendant 1 heure, 1 heure et demie ou 20 heures, on trouve que la VPO respective des huiles 35 résultantes a me valeur de 0,07, 0,03 0,06. EXEMPLE 11 Une huile de sésame (20 g, VPO = 7,7*0 est placée dans un ballon à quatre cols de 100 ml et on y ajoute de l'argile activée (1,0 g). Le mélange est agité à 70°C pendant -une heure sous 40 un courant d'azote et filtré. On trouve que la VPO de l'huile ain 71 20533 10. 2100734 si obtenue est 0,06. Quand le traitement est réalisé en utilisant 2,0 g ou 3,0 g de l'huile de sésame de la même manière que celle indiquée ci-dessus, on trouve que la VPO des huiles résultantes est respecti-5 vement de 0,07 ou de 0. EXEMPLE 12 Une huile de sésame du commerce (20 g, VPO = 5,10) est placée dans un ballon à quatre cols de 100 ml et on y ajoute de l'argile acide (2,0 g). Le mélange est chauffé à 70°C pendant une 10 heure et demie avec agitation sous un courant d'azote et filtré. On trouve que la VPO de l'huile résultante a une valeur de 0,4. EXEMPLE 13 De l'huile de sésame ayant une faible VPO est préparée par le traitement avec de l'alumine, de la même manière que dans 15 l'exemple 10. EXEMPLE 14 Une solution dans l'huile pour des injections intramusculaires, composée de 10 mg de 2a,3a-épithio-17P-(l-méthoxycyclopen-tyl)oxy-5a-androstane dans 1 ml d'huile de sésame, ayant une fai-20 ble valeur en peroxyde, est préparée selon le procédé de l'exemple 3 et administrée une fois ou deux fois par semaine à un patient, par exemple une femme en couche. EXEMPLE 15 Une capsule, contenant une solution de 2,5 mg de 2a,3a-25 épithio-(l-éthoxycyclopentyl)oxy-5a-androstane dans 0,25 ml d'huile de sésame, ayant une faible valeur de peroxyde, est administrée oralement trois fois par jour à un patient qui souffre par exemple de dénutrition. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de 30 réalisation qui viennent d'être décrits, elle est contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 71 20533 ii. 2100734 REVENDICATIONS- 1 - Préparation huileuse, caractérisée en ce qu'elle comprend essentiellement un épithiostéroîde et une huile ayant une faible valeur de peroxyde. 5 2 - Préparation huileuse selon la revendication 1, carac térisée en ce que l'huile a une valeur de peroxyde de 0 - 2,5. 3 - Préparation huileuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que 1'épithiostéroîde est un membre choisi dans le groupe se composant d'androstane, de prégnane, d'oestrane, de cho- 10 lane et de cholestane, ayant -un groupe épithio à la position 1,2 ; 2,3 ; 3A Î 4,5 ; 5,6 ; 6,7 ; 11,12 ; 14,15 ; 15,16 ou 16,17 du noyau de stéroîde et ayant un ou plusieurs substituants facultatifs et intacts, choisis dans le groupe se composant de radicaux alkyles inférieurs, alkényles inférieurs, acyloxy, alcoxycycloalky-15 les, alcoxyeycloalkényles, hydroxy, oxo, cétals, carboxyles, esters, halogènes et une double liaison non saturée. 4 - Préparation huileuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que 1'épithiostéroîde est un 2a,3a-épithiostéroîde. 5 - Préparation huileuse selon la revendication 1, carae-20 térisée en ce que 1'épithiostéroîde est un membre choisi dans le groupe comprenant : le 2a,3a-épithio-5a-prégnane, le 2a,3a-épithio-5a-oe)£rane, le 2a,j5oc-épithio-5P-cholane, 1 25 l'ester méthylique d'acide 2a,3a-épithio-5(3-cholanique, le 2a,3a-épithio-5a-cholestane, le 2(3,3P-épithio-5a-androstan-17p-ol, le 2a,3a-épithio-5 l'acétate de 2a,3a-épithio-5a-androstan-17p-ol, 30 le propionate de 2a,3a-épithio-5a-androstan-17(3-ol, le valérate de 2a,j5.a-épithio-5a-androstan-17|3-ol, le caprylate de 2a,3a-épithio-5a-androstan-17(3-ol, l'énanthate de 2a,j5oc-épithio-5a-androstan-17f3-ol, le phénylpropionate de 2a,3a-épithio-5 l'acétate de 2a,3 71 20533 12. 2100734 le 2a,3a-épithio-7a-méthyl-5a-androstan-17P-ol, le 2a,3a-épithio-8p-méthyl-5a-androstan-17É5-ol, le 2a,3a-épithio-17a-méthyl-5a-androstan-17P-ol, le 2a,3a-épithio-17a-éthyl-5a-androstan-17f3-ol, 5 le 2a,3a-épithio-17a-vinyl-5a-androstan-17P-ol, le 2a,3a-épithio-17a-éthynyl-5a-androstan-170-ol, le 2a,3a-épithio-l8-méthyl-5a-androstan-17P-ol, le 2a,3a-épithio-l7-méthylène-5a-androstane, le 2a,3a-épithio-5a-androstane-7a,17P-diol, 10 le 2a,3a-épithio-5a-androstane-6f3,17P-diol, le 2a,3a-éplthio-17P-(l-cyelopentényl)oxy-5a-androstane, le 2a,3a-épithio-17P-(l-cyclohexényl)oxy-5a-androstane, le 2a,3a-épithio-17p-(l-méthoxycyclopentyl)oxy-5a-androstane, le 2a,3a-épithio-17P-(l-méthoxycyclohexyl)oxy-5a-androstane, 15 le 2a,3a-épithio-17P-(l-méthoxycycloheptyl)oxy-5a-androstane, le 2a,3a-épithio-17P~(l-éthoxycyclopentyl)oxy-5«-androstane, le 2a,3a-épithio-17f3-(l-éthoxycyclohexyl)oxy-5a-androstane, la 2a,3a-épithio-5a-androstan-17-one, le la,2a-éplthio-A-nor-5a-androstan-17P-ol, 20 le 2a,3a-épithio-17-méthyl-D-homo-5a-androstan-17P-ol, le 3P,4p-éplthio-5a-androstan-17p-ol, le 2a,3a-épithio-5a-androst-9(ll)-én-17g-ol, le 2a,3a-épithio-5a-androst-6-én-17P-ol, l'acétate de 2a,3a-épithio-5a-androst-6-én-17|3-ol, 25 la l6p,17P-éplthio—!)—androstën-3-one, le 2a,3a-épithio-5a-oestran-17p-ol, l'acétate de 2f3,3(3-épithio-5a-oestran-17(3-ol, la 2a,3a-épithio-5a-prégnan-20-one, le 2a,3a-épithio-ll,20-dloxo-17a-acétyloxy-5a-prégnane, 30 le 2a,3a-épithio-ll,20-dioxo-17a-hydroxy-5a-prégnane, la 2a,3a-épithio-17a-acétyloxy-5a-prégnan-20-one, la 2a,3a-épithio-17a,21-dihydroxy-5a-prégnane-ll,20-dione, la 2a,3a-épithio-21-acétyloxy-17a-hydroxy-5a-prégnane-ll,20-dione, la 2a,3a-épithio~17a,21-dlhydroxy-5a-prégnane-ll,20-dione, 35 la 2a,3a-épithio-9a-fluoro-lip,17a-dihydroxy-5a-prégnan-20-one, le lla,12a-épithio-5a-prégnane-3P,20a-diol, et le 14P, 15P-épithio-3P-hydroxy-5P, l4j3-card-20 (22 )-énolide. 6 - Préparation huileuse selon la. revendication 1, caractérisée en ce que l'huile est un membre choisi dans le groupe se composant d'huiles végétales, d'esters alkyliques d'acides gras, 71 20533 i3. 2100734 de glycérides d'acides gras et de leurs mélanges. 7 - Préparation huileuse selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'huile végétale est un membre choisi dans le groupe se composant d'huile de sésame, d'huile d'olives, d'huiles 5 de graines de coton, d'huile de maïs, d'huile d'arachide, d'huile de ricin, d'huiles de germes de blé, d'huile de son de riz, d'huile de palme, d'huile de graines de tournesol, d'huile de lin et d'huile de soja. 8 - Préparation selon la revendication 6, caractérisée en 10 ce que l'ester alkylique d'acides gras est un membre choisi dans le groupe se composant de laurate de méthyle, de laurate d'éthyle, de laurate d'isopropyle, de laurate de butyle, de myristate de méthyle, de myristate d'éthyle, de myristate d'isopropyle, de myristate de butyle, de.palmitate d'isopropyle, de palmitate de butyle, de palmitate d'amyle, de stéarate d'isopropyle, de stéarate de bu-16 tyle, d'oléate de décyle et d'adipate de diisopropyle. 9 - Préparation huileuse selon la revendication 6, caractérisée en ce que le glycéride d'acide gras est un membre choisi dans le groupe se composant de monocaprylate de glycéryle, de di-caprylate de glycéryle, de tricaprylate de glycéryle, de monopé- 20 largonate de glycéryle, de dipélargonate de glycéryle, de tripélar-gonate de glycéryle, de monocaprate de glycéryle, de dicaprate de glycéryle et de tricaprate de glycéryle. 10 - Préparation huileuse, caractérisée en ce qu'elle comprend essentiellement de l'huile de sésame, ayant une valeur de pe- 25 roxyde de. 0 - 2,5, et du 2a,3oc-épithio-5a-androstan-17P-ol, ou du propionate de 2a,3 11 - Huile, caractérisée en ce qu'elle a une faible valeur de peroxyde. 12 - Huile selon la revendication 11, caractérisée en ce 35 que la faible valeur en peroxyde est approximativement 0 - 2,5. 13 - Huile selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'on applique les dispositions de l'une quelconque des revendications 6 à 9. 40 14 - Médicament employé pour les êtres humains et l'uti 71 20533 14. 2100734 lisation vétérinaire, notamment à propriété anticonceptionnelle, anti-oestrogène, myogène, antilipémique et androgène, caractérisé en ce qu'il contient un ou plusieurs épithiostéroîdes et une huile ayant une faible valeur de peroxyde. 5 15 - Procédé de fabrication d'une préparation huileuse d'épithiostéroîde, caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter le stéroîde à une huile ayant une faible valeur de peroxyde. 16 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'huile a une valeur de peroxyde de 0 - 2,5. 10 17 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en cc qu'on applique les dispositions de l'une quelconque des revendications 3 à 9. 18 - Procédé de préparation d'une préparation huileuse telle qu'indiquée dans la revendication 10, caractérisé en ce qu'il 15 consiste à ajouter l'épithiostéroîde à de l'huile de sésame zrjzr.t une valeur de peroxyde de 0 à 2,5. 19 - Procédé de préparation d'une huile ayant une faible valeur de peroxyde, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter une huile ayant une valeur élevée de peroxyde avec un produit d'adsorp- 20 tion. 20 - Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le produit d'adsorption est un membre choisi dans le groupe se composant d'argile activée, d'argile acide, de terreau activé, de terreau acide, d'alumine, de gel de silice, de talc et de carbone 25 activé. 21 - Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que la faible valeur de peroxyde est approximativement 0 - 2,5. 22 - Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que la valeur élevée de peroxyde est approximativement supérieure 30 à 2,5. 23 - Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ue qu'on applique les dispositions de l'une quelconque des revendications 6 à 9. 35 éAD