FR 2100743 A1 19720324 FR 7120906 A 19710609 71 20906 1 2100743 La présente invention concerne un procédé nouveau de préparation de dérives du 2-benrioylalkylbenzoinorpnarie et de leurs sels utiles en tant au1 analgésiques n'entraînant pas de toxicomanie en tant qu'agents calmant la douleur dotés d'effets sédatifs. 5 Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé nouveau de préparation de dérivés du 2-b3nsoylalkylbenzomorphane et de sels de ces derniers répendant à la formule générale : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupement 15 hydroxyle, un groupement alkoxy-C.,-C7 ou un groupement alkanoyloxy i j R.j représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle-C^-C^, un groupement phényle, un groupement halogénophényle, un groupement alkyle-C^-C^-phényle, un groupement alkoxy-C^-C^-phényle, un groupement hydroxyphényle, un groupement trifluorométhylphé-20 nyle, un groupement nitrophényle, un groupement aminophényle, un groupement alkyl-C^-C^-thiophenyle ou un groupement alkanoyloxyphé-nyle ; R^ représente un atone d'hydrogène ou un groupement alkyle-C^-C^ ; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle-C^-G^, un groupement alkoxy-C^-C^, un groupement alkyle-C^-C^-25 thio, un groupement nitro, un groupement trifluorométhyle, un groupement aminc ou un groupement hydroxyle ; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupement alkoxy-C^-C^, un atome d'halogène ou un groupement alkyle-C^-C^ ; et n est un nombre entier de 2 à. 4 Selon la présente invention, on peut préparer les dérivés 30 du 6,7-benzomorphane substitué en 2 (I) par traitement, à l'aide d'un agent de cyclisation, de dérivés de la 1,2,5,6-tétrahydro-pyridine substitués en 1 , ou sels de ceux-ci répondant à la for- [h) mule générale rV 35 0H2-O~ri L/ R2 li K' r4 Y bad original 71 20906 2100743 dans laquelle R^ , R^, R^? R^ et n sont tels que définis ci-dessus, Y représente un atome d'oxygène ou un groupement ethylènedioxy, R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkoxy-C^-C^. Plusieurs procédés de préparation de ces dérivés du 6,7-5 bensornorphane ont été décrits antérieurement. Par exemple, on connaît le procédé suivant lequel oh obtient le dérivé du 6,7-benzomcrphane substitué en 2, après quoi on procède à la déméthy-latiori du composé à l'aide de bromure de cyanogène, et à la substitution du dérivé du 6 ,7-benzomorphan.e, non substitué en 2, ain-10 si obtenu. / E.L. î-îay, Journal of Organic Cheinistry, 24, 1435, (1959) 7* Ce précédé est schématisé, par exemple, comme suit : 15 ch5 CII3J CH35 rvcH3 > - ch3 ir j I ch5 CH,0-O CH2HS01 CH3 [fS~ ch3 H CE 2 - ch5 20 CH-* rV CH^ lïaBH/j. ^k^CH2-^-°gh3 48 f° HBr' ch3 . n-ch* CE5) 3 25 ÂC20 ch*-co « . 0 BrCH 17-CiT 30 6 $ HC1 HO H i,f 0iii) CH-. > IT-CH2CH2?h On a décrit,, dans notre mémoire descriptif du brevet belge N° 743.733/1969, un procédé représenté par le schéma suivant : 35 BAD ORIGINAL ' 71 20906 3 2100743 25 35 H / 1! /?— + x-(cii2)irc Rl 1 R X R /?rR4 -Nr(CR2)n-C-\^ R? ) I! ^ R* ~■v 0 10 où R représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou un groupement alkoxy-C^-C^ ; R^ et R£ représentent un groupe-15 ment alkyle-C^-C^ ; R^ représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkoxy-C^-C^, un groupement alkyle-C^-C ion groupement alkylel-C^ -C^-thio, un groupement nitro, un groupement trifluorométhyle, un groupement arnino ou un groupement hydroxyle ; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupement 20 alkoxy-C^-C^, un groupement alkyle-C^-C^ ou un atome d'halogène. Ainsi, ces procédés sont très compliqués et le rendement en produit souhaité est très faible. Contrairement à ces procédés, on peut représenter la présente invention par le schéma de réaction suivant : % • ■ ®i r2 > if "ir x ' /=îV ^4 0„H2n-Ç^ 30 y R' Rl . R1 R,. ' . • A i!;' „ U^CHshQ-R' * kNACH2- il ïi'z . » 113 ■-•Y1 * y 71 20006 4 2100743 25 5 Où R', R.j , R£, R^, R4, Y et n sont tels que définis ci-dessus ; Y représente un groupement éthylènedioxy, et X représente un atome d'halogène. Comme l'indique le schéma de réaction ci-dessus, 10 la présente invention ne comporte que quatre procédés pour la préparation du dérivé du 6,7-benzomorphane de formule (I), et en outre, on a constaté que l'on peut préparer le dérivé du 6,7-benzomorphane de formule (I) aisément et d'une façon économique avec un rendement élevé. Ainsi, ce procédé nouveau et utile 15 est considérablement supérieur aux procédés connus et représente un perfectionnement par rapport à ceux-ci. Les dérivés de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine substitué en 1 de formule (II) sonVdes composés nouveaux. On les prépare aisément par réduction des dérivés nouveaux de la 1,2-dihydro-pyridine 20 substitués en position 1 , de formule ?1" &E2 IpCH2-0-R' CnH2n-C' C3r R'} R 4 dans laquelle R':, R'^ , Rg, R^, R^, Y' et n sont tels que définis ci-dessus. 30 On peut préparer les dérivés nouveaux de la 1,2-dihydro- pyridine de formule (III) en faisant réagir un dérivé de pyri-dinium de formule ■ [rij 35 W X ■ OnH2p-0- Y' 71 20.006 5 2100743 dans laquelle X, , R^, R^, R^, Y' sont tels que définis ci-dessus, avec un réactif de G-rignara redondant à la formule ' w dans laquelle Z représente un atonie d'halogène et R' est tel que défini ci-dessus. En' outre, les composés répondant à la formule (IV) sont éga lement des composés nouveaux que l'on prépare en faisant réagir 10 les dérivés correspondants de la pyridine répondant à la formule" ?1 Rc (VI) 15 dans laquelle R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus, avec un dérivé d'un halogénure d'alkyle de formule 20 E4^>»"°nH2nX H3 Y' [vu] dans laquelle X, Y', n, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus Selon la présente invention, on peut représenter le procédé 25 de préparation des dérivés du 6,7-benzomorphane substitués en 2, répondant à la formule (I), en général, par le schéma de réaction suivant. : ?1 • r2 [Vlj 30 F 35 X" CnÏÏ2n - R-, R A [IV] 71 20906 6 2100743 R 1 R- 'N ®2-Q-b; / 1 ii.- CnH2n-Ç~~V/v [III] R, 4 10 15 La présente invention a pour but de fournir un procédé nouveau de préparation de dérivés du 6,7-benzomorphane substitué en 2, et sels de ces derniers, avec un rendement élevé et en 25 grande pureté. Un autre but consiste à fournir un procédé nouveau de pré-- paration de sels de dérivés du 6,7-benzomorphane substitués en 2, de formule (I). Un autre but encore consiste à fournir un procédé de pré-30 paration de dérivés nouveaux de la pyridine. D'autres buts de l'invention apparaîtront à la suite de la description suivante. Pour réaliser les buts ci-dessus, la présente invention fournit un procédé de préparation de"dérivés du 6,7-benzomorphane 35 substitués en 2, de formule (I) caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de la 1,2,5,6-tétrah.ydropyïâdine substitue en 1, de formule (II), ou un sel de celui-ci, avec un agent de cycli-sation. F1 (V2 -o- sr-ch2- CnH2rrÇ~ r3 r4 I K-CnH2n-Ç-\> 0 R3 'R 4 R- 1 [II] t1) 71 20906 7 2100743 En outre, la présente invention fournit un procédé de préparation de sels des dérivés du 6,7-benzomorphane de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de la 1,2,5,6-tétrâhydropyridine substitué en 1, de formule '(H), ou un sel de 5 celui-ci, avec un agent de cyclisation convenable, ce qui donne le dérivé du 6,7-benzomorphane substitué en 2, de formule (I), et en ce que l'on fait réagir ensuite ledit dérivé du 6,7-benzomorphane, substitué en 2, avec un acide minéral ou organique. Selon la présente invention, on prépare des dérivés du 6,7-10 benzomorphane substitué en 2, à partir de dérivés de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine substitués en 1, répondant à la formule (II), ou de sels de ceux-ci, par cyclisation avec un acide de Lewis tel que l'acide bromhydrique à 48 fo, l'acide phosphorique à 85 l'acide-polyphosphorique, le chlorure d'aluminium et le bromure 15 d'aluminium. Lorsqu'on utilise de l'acide bromhydrique à 48 ?o, de l'acide' phosphorique à 85 % qt l'acide polyphosphorique en tant qu'agent de cyclisation dans cette réaction, la température de réaction est comprise normalement entre 100° et 250°C, de préférence, entre 20 120° et 220°C. D'autre part, lorsqu'on utilise le chlorure d1aluminium et le bromure d'aluminium en tant que réactif de cyclisation, on effectue cette réaction en présence d'un solvant convenable tel que le bisulfure de carbone, le tétrachlorure de carbone, le dichlorométhane, le dichloroéthane et le nitrobenzène. 25 La température utilisée dans cette réaction est comprise, normalement, entre 20° et 100°C. Lorsqu'on souhaite obtenir un dérivé du 6,7-benzomorphane substitué en 2 dé formule (I) (R représente un groupement alka-noyloxy), on arrive facilement à ce résultat par acylation du 30 composé de formule (I) (R représente un groupement hydroxyle) par un anhydride d'acide ou halogénure d'acyle. Lorsqu'un groupement alkyle se trouve en position 9 (R2 représente un groupement alkyle-C^-C^), les composés de la présente invention comportent deux stéréoisomères, le composé-cis (R2 est 35 en position alpha) et le composé-trans (R2 est en position béta). En outre, chacun de ces isomères possède des atomes de carbone asymétrique et, en conséquence, on obtient quatre isomères 71 20906 _ 2100743 optiquement actifs / (+)-cis,(-)-cis, (+)-trans, (-)-trans)_7 au moyen d'un procéda de résolution optique classique. On peut également isoler le dérivé du 6,7-benzomorphane substitué en 2, obtenu selon le procédé susmentionné, sous forme 5 d'un sel d'addition d'acide par traitement par un acide organique ou minéral tel que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide butyrique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide glutamique,. l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide gluconique, 10 l'acide glucuronique,,l'acide saccharique, l'acide ascorbique, l'acide benzoïque, l'acide phtalique, l'acide salicylique, l'acide glycérique, l'acide anthranilique, l'acide cholique, l'acide picolinique, l'acide picrique, l'acide indoleacétique, l'acide barbiturique, l'acide sulfamique, l'acide méthanesuifonique, 15 l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesuifonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et acides similaires. On obtient, selon le procédé de la présente invention, des 20 dérivés du 6,7-benzomorphane substitués en 2 ainsi que des sels d'addition d'acide de ceux-ci comme indiqué ci-dessous. 2'-Hydroxy-2-(3-p-fluorobenzoyl-1-propyl)-5,9-diméthyl-6,7-benzomorphan& 25 2'-Hydroxy-2-(3-p-fluorobenzoyl-1-propyl)-5,9-diethyl-6,7-benzomorphane. 21 -Hydr oxy-2- (3-m-fluoro'benzoyl-l-propyl)- 5, g-dime'thyl-6,7-benzonorphanè. -50 2 ' -Hydroxy~2- ( 4-p-f luorobenzoyl-l-butyl) - 5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane » 2 ' -Hydr oxy-2- ( 3-p-trif luor orne thylbenzoyl-1-propyl)-5,9-â.iméthy 1-6,7-benzomorphane 2 ' -Hydroxy-2- ( 3-ni-trif luorométhylbenzoyl-l-propyl) -5-methy1-9-é thy1-6,7-benzomorphane BAD ORIGINAL 71 20906 2100743 21 -Hydroxy-2-( 3-p-chlorobenzoyl--l-propyl)-5,9-diffiethyl-6,7-ben z omorphanc. 2- (3-p~I,luorobensoyl-l-propyl)-5, 9-diraéthyl- « 5 6,7 -benzomorphane, 2 ' -Hydroxy-2-( 3-p-Biéthylbenzo yl-1-pr opyl) -5,9-dinié thyl-6,7-benzomorphane- 21-Hydroxy-2-[3-(2,5-diméthylbenzoyl)-l-^ ® propyl] -5-méthyl-9-éthyl-6,7~benzoaorphane- 2'-Hydroxy-2-(3-benzoyl-l-propyl)-5,9-diméthyl-6,7-benzoœorphane- 2'-Hydroxy-2-(3-p-méthylthiobenzoyl-l-propyl)- 1 R 5,9-dimethyl-6,7-benzoinorphane. 2'-Hydroxy-2-[3-(3-flu-oro-4-inéthyl) benzoyl-1-propyl] —5 » 9-dimé thyl-6,7-b e n z om or phan 2'-Methoxy-2-(3-p-fluorobenzoyl-l-propyl)-5,9-âiméthyl-6,7-benzomorphane- 2'-Hydroxy-2-(3-benzoyl-l-propyl)-5-méthyl- ■ 9-éthyl-6,7-benzomorphan£_ 2- (3-Benzoyl-l-propyl)-5,9-dirac thyl-6,7-benzomorphane- 2-(4-p-Pluorobenzoyl-1-butyl)-5,9-diéthyl- 6,7-benzomorphano 2'-Methoxy-2-(3-p~ffiéthoxybensoyl-l-propyl)-5-méthyl-9-éthyl-6,7-benzomorphane 2'-Hydroxy-2-(3-p-méthylbenzoyl-l-propyl)-5-propyl-9-nié thyl-6,7-benzomorphan«- 2 ,-Methoxy-2-'[3-(3-fiuoro-4-methyl) benzoyl-1-propylJ-5 » 9- 20 25 30 35 71 20906 10 2100743 2-[3- ( 2,5-Diméthyltonsoyl)~l-propylJ -5-méthyj.-9-e thyl-6, 7-ben;jo;:iorphan«^ 21 -I'îéthoxy-2-(3"P-ni9thylthiobenzoyl-l-propyl)-5 5,9-dioethyl-6 , 7-b e nz o mor phane- 2-(3-Benzoyl~l-propyl)-5-ffiéthyl-9-ethyl-6,7-henzomorphane^ 2 '-Hydroxy-2~(4~p-chlorobenzoyl-l-butyl)~ "10 5-propyl-9~nié thyl-6,7-benzomorphant_ 2 '-Méthoxy-2-.(3-p-chlorobenzoyl-l-propyl)-5,9-diméthyl-r6,7-henzomorphane, 2-(3-p-Trifluorométliylbenzoyl-l-propyl)-^ 5 5-méthy1-9-ethyl-6,7-benzomorphane 2'-Hydroxy-2-(4-p-trifluorom^thylbenzoyl-1-butyl) -5,9- 21-Hydroxy-2-(3-p-fluorobenzoyl-1-propyl)- PO 6,7-benzomorphane 2'-Methoxy-2-(3-p-fluorobenzoy1-1-propyl)-6-, 7-benzomorphane 2-(3-p-Eluorobenzoyl-l-propyl)-6,7-benzo- ^ •morphane 21-Hydroxy-2-(-p-fluorobenzoylethyl)-6,7- •benzomorphane ■ 2'-Hydroxy-2-(3-p-fluorobenzoy1-1-propyl)- 30 ï 5-méthyl-6,7-benzomorphane- 2 '-Hydroxy-2-(3-p-fluorobenzoy1-1-propyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphanc 2'-Hydroxy-2-(4-p-fluorobenzoy1-1-butyl)- 35 • 6,7-benzomorphane^ - 20906 " 2100743 2 ' -Iîydroxy~2- ( 3 -p-fluorobenzoylethyl)-5-mé thyl-6,7-benzomorphantL. 2'-Hydr oxy-2-(/6 -p-fluorohenzoylethyl)-5,9-dirnèthyl-6,7-benz oaorphane. 21-Hydroxy-2--p-fluorobenzoylethyl)-5-phenyl-6,7-henzomorphane. 2'-Hydroxy-2-(3-m-fluorohenzoyl-1-propyl)-6,7-benzomorphane- 2'-Hydroxy-2~[3-(2,5-dirae thylbenz oyl)-1-propyl]-5-phényl-6,7-benzomorphane-- •2- ( 3-p-Pluoro'benzoyl-l-pr opyl ) -5-me thyl-6,7-benzomorphantL^ 2-(3-p-Fluorohenzoyl-1-propyl)-5-phényl-6,7-benzomorphane_^ 2'-Hydroxy-2-(3-benzoyl-l-propyl)-5-méthyl-6,7-benzomorphane^ 2'-Hydroxy-2-(3-benzoyl-l-propyl)-6,7-b enz omor phane^ 2- (3-p-Méthoxyben2oyl-l-pro.pyl)-6,7-benzo- morphane^- .2-(3-Benzoyl-l-propyl)-6,7-benzomorphane^ 2-(3-p-M^thoxybenzoyl-l-propyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane^ 2-(3-p-Methoxybenzoyl-1-propyl)-5-méthy1-6,7-benzomorpharxe/ 2-(3-Benzoyl-l-propyl)~5-méthyl-6,7-benzomorphane^ 2- ( 3-p-Héthoxybenzoyl-l-propyl)-9-niéthyl-6,7-benzoraùrphane, 20906 12 2100743 ?- (3-p-FluorobGii'/oyI~l-propyl)-9-méthyl-6, Y-bcnzomorplia'KL, 2 ' -Ace toxy-2- (3~P~fluorobcnzoyl-T-l-propyl)-5,9-âiué tbyl-6,7-berjsoiaorphane- 2'-Hydroxy-2-(3-p-fluorobenzoy1-1-propyl)-9-me£thyl-6,7-benzoaorphane 2 1 -Hydroxy-2~{/3 -p-fluorobenzoyléthyl)-9-méthyl-6,7-benzomorphane^- 2~(fi-p-Fluorobenzoylethyl)-6,7-benzomorphan£> 2-(fi-p-Fluorobenzoylethyl)-5-méthyl-6,7-"benzomorphane^ 2-(^3-p-Flurobenzoylethyl)-5,9~dimethyl-6,7- benzomorphane^ 2- (^6 -p-Me thoxybenz oyl^ thyl ) - 6,7-benzomorphane^-2 '-Hydroxy-2- ( 3-benzoyl-l-pr opyl)-9-iûéthyl-6,7-benzomorphane^- 2- ( 3-Benzoyl-l-propyl)-9-methyl-6,7-benzo- morphan^ .21-Methoxy-2-(/S -p-methoxyb enz oy1^thy1)-6,7-be nzo morphan^ .2 ' -Hydroxy-2-( fi -b.enzoylethyl)-5,9-diméthyl- • 6,7-benzomorphane-- 2 ' -Hydroxy-r2-( (5-benzoylethyl)-5-méthyl-6,7-benzomorphane^- 2 ' -Hydroxy-2- ( /$ -benzoyléthyl )-9-mé thyl-6,7-benzomorphane- 2'-Hydroxy-2-(/6 -benzoyléthyl)-6,7-benzo- rnorphane^ 71 20906 2100743 Par ailleurs , le procédé de préparation des 1,2,5,6-tétra-hydropyridine substituées en 1, de formule (II) est explicité ci-dessous. •On prépare les composés décrits ci-dessus' à partir de déri-« 5 vés convenables de la pyridine ainsi qu'on l'a représenté dans le schéma de réaction ci-dessus. Le procédé se caractérise par les étapes de quaternisation des dérivés de la pyridine répondant à la formule ("VI) avec un dérivé à base d'halogénure d'alkyle répondant à la formule (VII), 10 ce qui conduit à des dérivés de pyridinium (IV), de réaction desdits dérivés de pyridinium avec un réactif de Grignard de formule (V), et de réduction ensuite, des dérivés ainsi obtenus de la 1,2-dihydropyridine substitué en 1, répondant à la formule (III). 15 Suivant le procédé ci-dessus, on peut transformer les dérivés de la pyridine de formule (VI) en dérivés de pyridinium correspondants de formule (IV). R-l E-4- ArR2 + X-CnH2n-C"\^ 20 l[J I! % N Y' (VI) (VI1) R1 V X Ml? e5 30 Dans la mise en oeuvre du procédé ci-dessus, on quaternise les dérivés de la pyridine de formule (VI) à l'aide d'un dérivé d'halogénure d'alkyle de formule (VII) dans 'un solvant organique convenable de façon à former le dérivé de pyridinium de formule (IV). Les solvants préférés comprennent, par exemple, le benzène, 35 le toluène, le xylène, l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétone, l'acétate d'ethyle, le'n-hexane, le cyclohexane, le chloroforme, le dichlorométhane, l'alcool méthylique, l'alcool 1 20906 14 2100743 éthylique et l'alcool isopropylique. La température dans cette réaction est normalement comprise entre 30° et 200°C, de préférence, entre 50°C et 150°C. On effectue cette réaction, de préférence, dans un vase de réaction scellé. Suivant le procédé ci-dessus, on obtient les dérivés de pyridinium suivants : Chlorure de 1~(4 '-p-Fluorophényl-4 ', 4 '-ethylènedioxy-1 '- but yl )-3, 4-dimé thylpyr idinium Chlorure de l-(41-p-Methoxyphenyl-41,4'-éthylènedioxy-l butyl) -3,4-dimé thylpyr idiniuia ■ . Chlorure de l-(4'-Phényl-41,4'-éthylènedioxy-l'-butyl)- 3,4-diméthylpyridinium Bromure de l-(4'-p-Flu.orophényl-4',4'-ethylenedioxy-1'- butyl)-4-méthylpyridinium " Chlorure de 1-(4'-Phényl-4',4'-éthylènedioxy-l'-butyl)- • 4-méthylpyridinium Chlorure de 1-(4'-p-Methoxyphényl-4',4'-éthylènedioxy-l'- butyl)-4-méthylpyridinium . _ Chlorure de l-(41 -p-Fluorophényl-4 ',4 ' -e'thylènedioxy-l ' -butyl)-pyridinium Chlorure de1-(4'-p-Methoxyphényl-4',4'-éthylènedioxy-1'-butyl)-pyridinium Chlorure de 1-(4'-Phényl-4',4'-éthylènedioxy-l'-butyl)-pyridinium. Chlorure de 1-(5'-p-Fluorophenyl-5',5'-éthylènedioxy- 1'-pentyl)-3-éthyl-4-mêthylpyridinium Chlorure de 1-(4'-p-Eluorophényl-4',4'-g thyle ne dioxy-1'- butyl)-4-phénylpyridinium Chlorure de 1- ( 3 ' -p-ï'luorophényl-3 ', 3 1 -étnylènedioxy-11 - . 71 20906 15 2100743 propyl )-3,4-d imé thy 1 pv ri d i'n i i ;r. Chlorure de l-(3'-p~Kéthoxyphdnyl-3'>3'-ethylènedioxy-' 1 ' -prcpyl ) -4~n:é thylpyr id iniu:" 5 Chlorure de 1-(31-p-Fluorophényl-3',3'-éthyHcnedioxy-1'- propyl )-4-mé thylpyrid iniuru ) 1 Chlorure de 1-(3'-p-Fluorophenyl-5', 3'-ethylenedioxy-l propyl)-pyridinium 10 Chlorure de 1~(3'~Phényl~3',3'-éthylënedioxy-1'-propyl)- 4-phénylpyridinium Chlorure de l-[3'-(3, 4-Diméthoxyphériyl)-3',3'-éthylene-dioxy-1'-propylj-3,4-diméthylpyridinium 1 ^ Chlorure de l-(4 '-p-Methylphényl-41,4'-ethylènedioxy-1'- "butyl)-3,4-diméthylpyridinium l-£ 4 ( 3-Fltior o-4-mé thylphènyl) -41,4 ' -éthylènedioxy-l ' -"butyl] -3,4-dimé thylpyr idinium chloride 20 Chlorure de 1-(4'-p-Trifluorométhylphenyl-4', 4 '-éthylene-r dioxy-1'-butyl)-4-méthylpyridinium On fait réagir les dérivés de pyridinium ainsi obtenus de formule (IV) avec le réactif de Grignanrd de formule (V), ce qui 25 permet d'obtenir aisément les dérivés nouveaux de la 1,2-dihydro-pyridine substitués en 1 de formule (III). Ri = A-*2 Vy r + l f=5 30 cnH2n-C~v!.Ko 00 35 Y' (IV) 3 Ri r2 =\ IT^CH2-4/- R' (III) H Y' J 71 20906 is 2100743 t On effectue le procédé sus-raentionné dans un solvant anhydre convenable, par exemple, l'éther anhydre tel que l'éther éthyli-que anhydre et le tétrahydrofuranne anhydre. On obtient facilement le réactif de Grignard (V) en faisant réagir du magnésium métallique avec un. dérivé d'halogénure de benzyle dans l'éther. Suivant le procédé ci-dessus, on obtient,, par exemple, les dérivés suivants nouveaux de la 1,2—dihydropyridine substitués en 1 . 1-(41-p-Fluorophényl-4',41thylenedioxy-1'-butyl)-2-(p-rnéthoxybe nzyl) - 3,4-dimethyl-l,2-dihydro- . pyridine 1-(4'-p-Me thoxyphény1-41,41-éthylenedioxy-1*-butyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-dimethyl-l,2-dihydropyridine 1-(4'-Phenyl-4',4'-ethylenedioxy-1'-butyl)- 2-(p-methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-l,2-dihydropyridine 1_(4»-p-Pluorophényl-4',4'-éthylenedioxy-11 ~butyl)-2- (p-méthoxybenzyl)-4-raéthy 1-1,2-dihydropyridine ' l-(41-Phényl-4',41-ethylènedioxy-1*-butyl)-2-b e nzyl-4-mé thyl-1,2-dihydropyridine 1-(4' -Methoxyphény1-4',4'-éthylènedioxy-1'-butyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-4-nié thyl-1,2-dihydropyridine 1- ( 4 '-p-Eluorophényl-4 ', 4 ' -éthylenedioxy-1'-butyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-l,2-dihydropyridine ' 1-(41-p-Me thoxyphény1-41,4'-ethylenedioxy-1 ' -butyl )-2- ( p-rnéthoxybenzyl)-1, 2-dihydropyridine 1-(4'-Phényl-4',4'-éthylënedioxy-1'-butyl)-2-(p-methoxybenzyl)-1,2-dihydropyridine l-(5'-p-Fluorophényl-5', 5 '-éthylènedioxy-l'- pentyl)-2-benzyl-3-éthyl-4-méthyl-l,2-dihydropyridine •71 20906 17 2100743 l-(4'-p-Pluorophényl~4',4'-éthylènedioxy-l'- butyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-4-phény1-1,2-dihydropyridine . ^-(3'-p-Fluorophényl-3 ',3'-éthylenedioxy- 5 l'-propyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl-l,2- dihydropyridine 1-(3'-p-Kéthoxyphény1-31,3'-éthylènedioxy- 11 -propyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-4-méthy1-1,2-dihydropyridine 10 • 1- ( 3 ' -p-Fluorophényl-3 ', 3 ' -éthylënedioxy- 1 '-propyl.)-2-(p-méthoxybenzyl)-4-méthyl~l, 2-dihydro- -pyridine : l-(3'-p-Fluorophényl-3',3'-éthylèhedioxy-1 ^ l'-propyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-l,2-dihydropyridine 1-(3'-Phényl-31,3'-éthylènedioxy-l'-propyl)-2-benzyl-4-phényl-l,2-dihydropyridine 1-[3'-(3,4-Diméthoxyphény1) - 31,3 ' -é thylène-20 dioxy-1'-propyl]-2-benzyl-3,4-diméthyl-1,2-dihydro pyridine 1-(4'-p-Methylphény1-4',4'-ethylenedioxy-1'-butyl)-2-benzyl-3,4-diméthyl-1,2-dihydropyridine 25 1-[4'-(3-Fluor o-4-mé thylphény1)-41,4'-éthylënedioxy-1 '-butyl]-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl-1,2-dihydropyridine 1-(4'-p-Trifluoromethylphémyl-4',4'-éthylene- 30 dioxy-1' -butyl)-2- (p~Eiethoxybenzyl)-4-méthyl-l, 2-dihydropyridine Lorsqu'on réduit les dérivés de la 1 ,2-dihydropyridine substitués en 1, ainsi obtenus, de formule (III), on obtient faeile-35 ment les dérivés de la 1 ,2,5,6-tétrahydropyridine substitués en 1, répondant à la formule (II). 71 20906 18 2100743 El E2 A^E2 e ch2-^0^E' ? R > i '/=^r3 0„H2n-0^Q^'3 " ' 0„E2n- , nffi, » -""-r4 Y' Y [III] i11) En ce qui concerne la préparation des composés répondant à 10 la formule (II), on soumet habituellement les dérivés de la 1 ,2-dihydropyridine substituée en 1 de formule (III), à un procédé se caractérisant par la réduction de la dihydropyridine en tétrahydropyridine. C'est-à-dire, on effectue la réduction desdits dérivés de la dihydropyridine, par exemple, à l'aide de complexes 15 d'hydrure de bore comprenant le borohydrure de sodium et le boro-hydrure de potassium ;ou par réduction catalytique à l'aide de catalyseurs au palladium-sulfate de baruym. On préfère, en particulier, la réduction à l'aide d'un complexe d'hydrure de bore en solution alcoolique neutre ou alcaline avec chauffage, et la 20 réduction catalytique à l'aide de palladium-sulfate de baruym en solution acide.. Après la réduction, on utilise une solution acide telle qu'une solution d'acide .chlorhydrique pour la purification ou la séparation du dérivé de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine substitué en 1 25 obtenu, de formule (II), dont une certaine partie du groupement Y = un groupement éthylènedioxy du composé (II), est hydrolyse en un groupement Y = un atome d'oxygène, à la suite d'un tel traitement. Suivant le procédé ci-dessus, il est possible de-préparer, 30 par exemple, les dérivés suivants de la tétrahydropyridine substitués en N : 1_(V-p-Fluorophèny'1-4 ' ,4'-éthylenedioxy-1 '- butyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl-1,2,5,6- 35 tétrahydropyridine X-(4'-p-Methoxyphényl-4',4'-éthylenedioxy-1'- . 20906 2100743 butyl)-2-(p-inèthoxybenzyl)~3,4-diméthyl-1,2,5> 6-tétrahydropyriûine 1-(4'-Phényl-41,4 '-éthylénedioxy-1'-butyl)-2-(p-mèthoxybenzyl)~3,4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine . 1- ( 4 '-p-Pluorophényl-4',4'-éthylenedioxy-11-butyl )^2-(p-méthoxybenzyl)-4-niéthyl-l, 2,5 9 6-tétrahydropyridine 1-(4'-phényl-41,4'-éthylènedioxy-l'-butyl)-2-benzyl-4-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine l-(4'-p-Methoxyphény1-4',4'-éthylenedioxy-1 ' -butyl )-2- ( p-mé thôxybenzyl ) -4-méthyl-l,2, 5,6- tétrahydropyridine l-(4 '-p-FIuorophenyl-4 ', 41-éthylè"nedioxy-1'-butyl)~2-(p~mêthoxybenzyl)-l,2,5,6-tétrahydro-pyridine• 1- ( 4 ' -p-Fjéth oxyphény 1-4 ' , 4 ' -éthylèned ioxy-1'-butyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-1,2,5,6-tétrahydro- ' pyridine■ 1-(4'-Phényl-4',41-éthylenedioxy-1'-butyl)-2-(p-méthoxybensyl)-1,2,5,6-tétrahydropyridine l-(5'-p-Fluorophényl-5',5'-ethylènedioxy-l'-pentyl)-2-benzyl-3-èthyl-4-méthyl-1,2,5,6-tétra-hydropyridine 1-(41-p-Fluorophényl-4'; 4'~éthylènedioxy- 1 ' -buty])-2- ( p-mé thôxybenzyl )-4-phé ny 1-1,2,5, 6-tetra-| hydropyridine ■ 20906 20 2100743 1-(3'-p-Fluorophényl-3',3'-éthylenedioxy-1 ' -propyl ) -2- ( p-methôxybenzyl ) -3,4-dirné'thyl-l, 2,5 , 6-' tétrahydropyridine 1-(3'-p-Kethoxyphény1-3',3'-éthylènedioxy-1'-propyl)-2-(p-méthôxybenzyl)-4-méthyl-l,2,5,6-tétrahydropyridine 1—(3'-p-Fluorophenyl-3',3'-éthylenedioxy-1'-propyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-4-méthyl-1,2,5,6-tétra-hydropyridine - * . 1- ( 31 -p-Fluorophényl~3 ', 3 ' -éthylènedioxy-1'-propyl)-2-(p-mé thôxybenzyl)-1,2, 5,6-tétrahydro-pyridine . 1- ( 3 ' f-Phényl-3 ', 3 ' -éthylenedioxy-1 ' r-pr opyl) -2-benzyl-4-phényl-l,2,5,6-tétrahydropyridine' 1- [3 '-(3,4-Dimethoxyphény 1)-3 ', 31 -'ethylenedioxy- 1'-propyl]-2-benzy1-3,4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydro-pyridine 1- (4 ' -p-MethyIphény 1-4 ', 4 ' -êthylenedioxy-1 ' -butyl)-2-benzyl-3,4-diméthyl-l,2,5,6-tétrahydropyridine l-[4,-(3-Fluoro-4-méthylphényl)-4', 4'-èthylenedioxy-l '-butyl]-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine 1-(41-p-Trixluorométhylphényl-4',4'-éthylenedioxy-1' -butyl)-2-(p-méthôxybenzyl)-4-méthyl-l,2,5,6-tétrahydropyridine . ■ l-(3-p-Pluorobenzoyl-l-propyl)-2-(p-mé thôxybenzyl)-3, 4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine 1- ( 3-p-Pluorobenzoyl-l-propy.l) -2-benzyl-4- 71 20906 21 2100743 mé thyl-1, 2,5,6~tetrahydropyridine 1-(2-Benz oyle thyl)-2-(p-méthoxybensy1)-3,4 -• diméthy1-1,2,5,6-tétrahydropyridine 5 Les composés nouveaux susmentionnés de formule (II) peuvent aussi former des sels avec des acides organiques et minéraux tels que, lracide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, maléique, fumarique, succinique, formique, tartri-10 que, mandélique, lactique, oxalique ou acétique. On cyclise les dérivés de la tétrahydropyridine ainsi obtenus de formule (II), ou les sels de ceux-ci suivant les procédés décrits ci-dessus, ce qui- permet leur conversion aisée en dérivés du 6,7-benzomorphane substitués en 2 de formule (I), lesquels cons-15 tituent les produits recherchés du présent procédé. L'invention est explicitée, en outre, à l'aide des exemples suivants de mode de réalisation préférée, lesquels sont présentés à titre illustratif ét non pas limitatif de l'étendue de l'invention. 20 Exemple 1 On ajoute 12,2 g de 4-(p-fluorophényl)-4,4-éthylènedioxy-1-chlorobutane à un mélange de 5,4 g de 3,4-lutidine, 25 ml de benzène et 5 ml d'acétone. On continue ensuite l'agitation au point d'ébullition du mélange de solvants pendant 12 heures. 25 Après refroidissement du mélange réactionnel, on recueille les cristaux obtenus par filtration et les recristallise dans l'acétone-méthanol, ce qui donne le chlorure de 1 -(4'-p-fluoro-phényl-4'-éthylènedioxy-1 '-butyl)-3,4-diméthylpyridinium, dont le point de fusion est de 199°-202°C. . 30 IR>uParamn! 1640, 1602, 1515, 1499, 1490, Ellci X • *~j 1240, 1230, 1215, 1162, 1043, 865cia Exemple 2 • - On agite un mélange de 7 g de gamma-picoline, 12,2 g de 35 4~(p-fluorophényl)-4,4-éthylènedioxy-1-chlorobutane et 50 ml d'alcool isopropylique à 90° - 100°C pendant 7 heurés dans m autoclave d'une capacité de 200 ml et concentre ensuite le 71 20906 22 2100743 mélange jusqu'à obtention d'un résidu rouge-brun huileux, que l'on cristallise avec refroidissement. On lave ensuite le résidu obtenu avec de l'éther et recristallise les cristaux dans l'acé-tone-méthanol (50:1), ce qui donne le chlorure' de 1 -(4'-p-fluoro-5 phényl-4',4'-éthylènedioxy-1 '-butyl)-4-méthyl-pyridinium, dont le point de fusion est de 168°-171°G. Suivant le procédé de l'exemple 2, on obtient les composés suivants : Chlorure de 1 - (51-p-méthoxyphényl-51 ,5 '-éthylènedioxy-1'-10 pentyl)-3,4-diméthylpyridinium, dont le point de fusion est : 166°-170°C. Chlorure de 1 -(4'-p-fluorophény1-4',4'-éthylènedioxy-11-butyl)-pyridinium, se présentant sous forme de cristaux très hygroscopiques d'un point de fusion de 63°-73°C. 15 IR/Jparaffin mâ-ix. o 1495, 1227, 1218, 1182, 950, 838, 790, 690 crA""1 20 Chlorure de 1~(4'-p-méthylphényl-4',4'-éthylènedioxy-1'- butyl)-3-méthylpyridinium, se présentant sous forme d'une huile visqueuse. IR{->111'•- 3340, 1678, 1630, 1603, 1550, lil d-X. , 25 1500, 1040, 940, 800 cm"1 Exemple 3 On ajoute goutte-à-goutte, 2,7 g de chlorure de p-méthoxy-benzyle dans 30 ml d'éther sec, sous agitation vigoureuse à une 30 suspension de tournures de magnésium (1,74 g) dans -50 ml d'éther anhydre. On continue ensuite l'agitation pendant une heure à la température d'ébullition. On sépare, par filtration, une poudre fine de magnésium. On ajoute la solution du Grignard ainsi obtenue, sous agita-35 tion vigoureuse, à une suspension de 4,2 g de chlorure de 1 —(41 —p fluorophényl-4',41-éthylènedioxy-1 '-butyl)3,4-diméthylpyridinium dans 20 ml d'éther sec. On agite le mélange à la température ' 71 20906 " 2100743 ambiante pendant une heure et chauffe ensuite au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on verse la solution éthérée ainsi obtenue dans un mélange de 100 ml d'eau glacée, 10 g de chlorure d'ammonium et 5 ml d'ammoniaque aqueuse avec agitation. 5 On lave la couche éthérée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre ensuite, ce qui donne la 1-(4'-fluorophényl-41,4'— éthylènedioxy-1'-butyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl-1 ,2-dihydropyridine se présentant sous forme d'une substance huileuse 1O jaune. ; 1650 (faible), 1610, 1530, 1510, 1440 ^max» 1300, 1248, 1175, 1030, 830 cm-1 15 Suivant un procédé similaire à celui de l'exemple 3, on obtient les composés suivants sous forme de substances huileuses jaunes. 1-(4'-p-Fluorophenyl-4',4'-ethylenedioxy-20 11-butyl)-2-(p-methoxybenzyl)-4-methyl-l,2-dihydropyridine IR/Uliq*: 1640 (faible), 1610, 1585, 1510, 1245, &3.X* 1176, 1033, 832, 820 cm"1 l-(5 '-p-Methoxyphenyl-5 ,5 '-ethylenedioxy-25 l'-pentyl)-2-(p-methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-l,2-dihydro pyridine IR/Jliq-: 1640 (feibOe), 1608, 1580, 1505, 1240, IQ8.X • 1175, 1029, 820 cm"1 30 Exemple 4 On ajoute 0,35 g de borohydrure de sodium à un mélange de 4,2 g de 1-(4'-p-fluorophényl-4',4'-éthylènedioxy-1'-butyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diméthy1-1,2-dihydropyridine, 17 ml de méthanol et 10 ml d'hydroxyde de sodium IN. Après agitation à 35 50°-65°C pendant 2 heures, on dilue le mélange avec 30 ml d'eau glacée et épuise par 90 ml d'éther. On épuise ensuite la couche éthérée par de l'acide chlorhydrique à 10 i<>, mais on obtient une 10 71 20906 24 2100743 substance huileuse insoluble dans l'éther et dans l'acide chlorhy-drique à 10 fc. On réunit cette substance huileuse avec la couche d'acide chlorhydriaue à 10 fo. On rend ensuite le mélange alcalin à l'aide de carbonate de sodium. On épuise la Solution alcaline par du chloroforme. On concentre cette couche chloroformique jusqu'à obtention d'un résidu jaune huileux. On distille le résidu sous pression réduite, ce qui donne la 1 - (31 -p-f-luorobenzoyl-1 ' -propyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl-1 ,2,5,6-tétrahydropyridine, p.e. : 196° - 215°C/0,3 mm Hg. IR^jiiq.; l6g0j l6l0j 1600, 1510 cnrl UlcLX» KMR (CLGlj) i 15 20 ! Clfe CH-r î V / . 1.6 ppm .( ^ C/+ - C3 singulet 6H). 3„6 (-OCH3 sinquiet 3H) 6.6 - 7.3 (multiplet de protons "sur le' noyau 6H) 7.72 - 7.99 (multiplet §ur le noyau de-protons 2H) Suivant le procédé de l'exemple 4, on obtient les composés suivants : 1-(3'-p-Fluorobenzoy1-1'-propyl)-2-(p-méthoxy- 25 benzoyl)-4~mêthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine 'IR/-»114* : 1680, 1610, 1600, 1512, 1247, 1178, max© • • 1158, 1037, 825 car1 - i_(5'-p-Méthoxyphényï-5',51-éthylènedioxy-30 1'-pentyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-dimè thyl-1 ,.2,5,6- tétrahydropyridine • . ■ ■ ' IR/Jliq.; l6l0} 1582j 1509) 130Q> 1245> 11?5} JÏ13.X,,» 1108, 1032, 830 cm-1 . 35 71 20906 25 2100743 ro-lR (CTDClj) C:ÎV) 1.6 pprn, ^C4 - C~ singulet 5 3'. 81 . , -OC; 13 singulet 3.74 - 3.81,- -0-CH2CH2-0~ multiplet 6.6 - 7-4 , multiplet de protons sur le noyau Exemple 5 10 On ajoute 4,0 g de bromure d'aluminium à une suspension de 2,2 g de chlorhydrate de 1-(3'-p-fluorobenzoyl-1'-propyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl-1 ,2,5,6-tétrahydropyridine dans 20 ml de bisulfite de carbone. On agite le mélange réactionnel à 50°C pendant 4 hëures et concentre jusqu'à obtention d'un résidu. 15 On ajoute 25 ml d'acide bromhydrique à 48 % à ce résidu. On chauffe^ ensuite le mélange au reflux pendant 2,5 heures. On verse ensuite le mélange dans de l'eau glacée et rend la solution alcaline à l'aide d'ammoniaque aqueuse. On épuise la solution alcaline par du chloroforme. On lave l'extrait chloroformique avec de l'eau, 20 sèche sur du sulfate de sodium anhydre et concentre jusqu^à obtention d'un résidu huileux jaune. * On ajoute une petite quantité d'acétone au résidu huileux, ce qui provoque la production de cristaux, après quoi on recristallise dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne le 2'-hydroxy-2-(3-p-25 fluorobenzoy1-1-propyl)-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane, p.f. : 166°-169°C. Exemple 6 On agite un mélange de 0,48 g de 1 -(3'-p-fluorobenzoy1-1'-propyl)-2-(p-méthoxybènzyl)-4-méthy1-1 ,2,5,6-tétrahydropyridine 30 et 40 ml d'acide bromhydrique à 48 fo à 125°C - 130°G pendant 16,5 heures sous un courant d'azote. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et le rend alcalin à l^aide d'ammoniaque aqueuse. On épuise la solution par du chloroforme. On lave l'extrait chloroformique avec de l'eau 35 sèche sur du sulfate de sodium anhydre et concentre jusqu'à obtention d'un résidu brun que l'on passe à la chromatographie sur gel de silice. On cristallise la:'fraction éluée par l'acétone 26 71 20906 2100743 et recristallise ensuite les cristaux dans l'acétate d'éthyle, ce qui.donne le 2'-hydroxy-2-(3-p-fluorobenzoy1-1 -propyl)-5-méthy1-6,7-benzomorphane, p.f. : 169,5°-171,5°C. Exemple 7 5 On ajoute 3 g de 1-(31-p-fluorobenzoyl-1 '-propyl)-2-benzyl- 3,4-diméthy1-1,2,5,6-tétrahydropyridine à un mélange de pentoxyde de phosphore (12,5 g) et d'acide phosphorique à 85 % (16,5, g). On agite le mélange à 135°C - 150°C pendant 20 heures sous un courant d'azote. On verse le mélange dans de l'eau glacée et rend ensuite 10 la solution alcaline à l'aide d'ammoniaque aqueuse. On épuise la solution alcaline par de l'éther. On lave l'extrait éthéré avec une solution aqueuse de chlorure de sodiuii saturée, sèche sur du sulfate de sodium anhydre et concentre jusqu'à obtention d'une substance huileuse brune. 15 On distille le résidu sous pression réduite, ce qui donne le 2-(3-p-f luorobenzoy 1-1 -propyl)-5,9-dim.é thyl-6,7-benzomorphané, p.e. 140° - 150°C/0,5Î mm Hg. On dissout ce 6,7-benzomorphane dans de l'éther et fait pa'sser de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution. On sépare l'éther, et recristallise le résidu dans 20 1'acétone-éther, ce qui donne le chlorhydrate de 2-(gamma-p-fluorobenzoy1-n-propyl)-5,9-diméthy 1-6,7-benzomorphane, p.f. : 164°-166°C. On obtient les composés énumérés au Tableau 1 d'une façon similaire à celle des Exemples 5, 6 et 7. 25 Tableau 1 R 35 1 20906 2100743 t — Exemple No. R Ei r2 % R4 n m.p. (°c) 8 oh ck5 c2h5 4-F H 3 160 - 165 9 oh ch7 3 CH3 4-C1 h 3 179 - 181 10 oh ch3 CH3 4-OCH3 h 3 148 - 152.8 11. oh CH3 ch5 4-CH3 h 3 157.5 - 164.5 12 oh CH3 CH3 4-CE3 h 3 116.5 - 120 13 oh ch3 c2h5 4-OCH3 h 3 148.5 - 150 14 i oh' ■ ch5 ch5 4-F 1 1 •h 4 229 - 231 i ("Chlorhy- j drateV- i ! 15 ! oh ch5 ch5 4-OCH3 h 4 181 - 182 • 16 . oh ch5 ch5 2-OCH3 h 1 3 i 132 - 137 17 oh ch5 c2h5 2-CH3 5-CH3 3 ! 152 - 155 j 18 oh ch5 CÏI3 3-CF3 h" 3 | 137 - 139 19 oh ch5 c2h5 2-OCH3 h 3 | 148 - 151 • 20 oh ch5 CH3 3-OCH3 4-oce3 3 156 - 158 •21 oh ch5 oh5 3-F 1 tP 0 1 ■sh 3 131 - 134 22 oh ch5 ch5 4-SCÎI3 h 3 154 - 15,6 23 oh ch5 ch3 h h 3 172 - 174 24 oh CH3 c2h5 h h 3 168 - 170 25 oh gi-T3 OH3 4-F h 2 156.5 - 160 1 20906 2100743 26 OH -0| 11 4-E H 3 170- - 173 , j 27 OH l H H 4-E H . 3 165.5 - 169.5: 28 OH CH3 CH3 4-E H 3 214 - 217 : (Chlorhy- : drate) 29 OH CH3 1 CH3 4-OGH3 H 4 128 - 130 | 30 H i ch5 H 4-E H 3. 219 - 220 (Chlorhydrate) 31 II ch3 CH3(/6 ) 4-E H 3 209.5 - 210.5 (.Chlorhydrate Y ~ 32 OCH3 CH3 | CH3 4-E H 3 144 - 152 (Chlorhydrate") 33 OH CH3 ; CH3 3-E H 3 167 - 170 34 OH CII3 | CK3 ( /3 4-E H 3 133.5"- 135 35 l H | H H 4-E H 3 209 - 211 (Chlorhydrate) . _ ) 36 H 1 H j 1 H | 4-OCH-z j J H 3 211.5 - 213 (Chlorhydrate) 37 OCOCHj! CH3 \ CH-r 1 4-E 9 I H 3 188 - 189.5 (acétate) 38 1 H j CH3 ! ' ! H | H 1 H 3 218 - 221 (Chlorhy-r)T'e t0) 3.9 H ■O 1 H 4-E H ! 1 2 241 - 24? (Chlorhydrate) 40 H CH3 H 4-E H 2 177 - 178 (Chlorhydrate) 41 OH -O H H II 3 175 - 181 42 OH CH5 CEi 3 H_ H ,■ 2 164 - 167 43 H -D H 4-E H 3 248 - 250 (Qhlorhy-- dasate-)' ' 71 20906 29 2100743 - REVENDICATIONS - lo- Procédé de préparation de dérivés du 6,7-benzomor-phane substitués en 2, et de sels de ces derniers, répondant à la formule générale, 5 o 83 Ciî E % dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupement hy-10 droxyle, un groupement alkoxy-C^-C^ ou un groupement alkanoyl-oxy; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle-C^- C^, un groupement phényle, un groupement halogénophényle, un groupement alkyle-C-^-C^-phényle, un groupement alkoxy-C^-C^-phény-le, un groupement hydroxyphényle, un groupement trifluorométhyle, 15 un groupement nitrophényle, un groupement aminophényle, un groupement alkyl-C-^-C^-thiophényle ou un groupement alkanoyloxyphényle; R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle-C^-C^; R^ représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle - C-^-C^, un groupement alkoxy-C^-C^, un groupement 20 alkyl-C-j-C^-thio, un groupement nitro, un groupement trif luorométhyle, un groupement amino ou un groupement hydroxyle; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupement alkoxy-C-^-C^, un atome d'halogène ou un groupement alkyle-C^-C^; et n est un nombre entier de 2 à 4, lequel procédé se caractérise par la cyclisation 25 d'un dérivé de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine substitué en 1 ou d'un sel d^celui-ci, répondant à la formule générale, [II] 71 20906 30 2100743 dans laquelle R^, R^, R^, R^ et n sont tels que définis ci-dessus; Y représente un atome d'oxygène ou un groupement éthylènedioxy; et R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkoxy-C-^-C^. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en 5 ce que l'agent de cyclisation est un acide de lewis choisi dans le' groupe constitué par l'acide bromhydrique à 48^, l'acide phosphorique à 85?6, l'acide polyphosphorique, le chlorure d'aluminium et le bromure d'aluminium. 3.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en 10 ce que l'on effectue la réaction à une température comprise entre 30°G et 250°C. 4.- Procédé de préparation de dérivés du 6,7-benzomorphane substitués en 2, et de sels de ceux-ci, répondant à la formule générale, 15 ■ R3 ""! 0 E4 (1) 1 ' 20 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ■un groupement hydroxyle , un groupement alkoxy-C-^- ou un groupement alkanoyl-oxy; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle-C^-C^, un groupement phényle, un groupement halogénophényle, un grou 25 pement alkyl-C^-C^-phényle, un groupement alkoxy-C-j-C^-phényle, un groupement hydroxyphényle, un groupement trifluorométhylphény-le, un groupement nitrophényle, un groupement aminophényle, un groupement alkyl-C^-C^-thiophényle ou un groupement alkanoyloxy-phényle; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement al-kyle-C^-C^; R^ représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle-C^-C^, un groupement alkoxy-C^-C^, un groupement alkyle-C-^-C^-thio, un groupement nitro, un groupement trifluorométhyle, un groupement amino ou un groupement hydroxyle; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupement alkoxy-C^-C^, ^ un atome d'halogène ou un groupement alkyle-C^-G^; et n est un nombre entier de 2 à 4, lequel procédé se caractérise par la réduction d'un dérivé de la 1,2-dihydropyridine substitué en 1, répondant à la formule générale, 71 20906 31 2100743 10 30 *1 r îT« [lllj °nH2n-C il b.j dans laquelle R^, R^, R^, R^ et n sont tels que définis ci-dessus, R*1 représente ua atome d'hydrogène ou un groupement alkoxy-O^-C^, et Y' représente un groupement éthylènedioxy, après quoi on cycli-se, à l'aide d'un acide de Lewis choisi dans le groupe constitua par l'acide bromhydrique à 48$, l'acide phosphorique à 85$, l'acide polyphosphorique, le chlorure d'aluminium et le bromure d'aluminium, le dérivé de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine substitué en 1 15 ainsi obtenu ou un sel de celui-ci répondant à la formule générale, ^CH2-0"E' , 20 Cn^n-J-dQ Y dans laquelle R', R^, R2, R^, R^ et n.sont tels que définis ci-dessus et y représente un atome d'oxygène ou un groupement éthylè-2^ nedioxy. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on effectue la réduction du dérivé de la 1,2-dihydropyri-dine substitué en 1, par la mise en contact du dérivé de la 1,2-dihydropyridine substitué en 1, avec un complexe d'hydrure de bore ou avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium-sulfate de baryum. 6.- Procédé de préparation de dérivés du 6,7-benzomorphane substitués en 2, et de sels de- ceux-ci, répondant à la formule générale, 35 .R? i w , - " fi" % 32 2100743 71 20906 z\uu/m dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, un groupement alkoxy-C-^-C^ ou un groupement alkanoyl-oxy; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle-C^-C^, un groupement phényle, un groupement halogénophényle, un grou-5 pement alkyl-O^-C^-phényle, un groupement alkoxy-C^-O^-phényle, un groupement hydroxyphényle, un groupement trifluorométhyle, un groupement nitrophényle, un groupement aminophényle, un groupement alkyl-C^-C^-thiophényle ou un groupement alkanoyloxyphényle; Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle-C^-0^; 10 R^ -représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle-C^-C^, un groupement alkoxy-C^-C^, un groupement al-kyl-C^-C^-thio, un groupement nitro,un groupement trifluorométhyl, lin groupement amino ou un groupement hydroxyle, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupementalkoxy-C^-C^, un atome d'halogène 15 ou un groupement alkyle-C^-C^ ; et n est un nombre entier de 2 à 4, lequel procédé se caractérise par la réaction d'un dérivé de pyridinium répondant à la formule générale R1 20 N X CnH2n-ÇHQ^4 I» tt.'Z Y' (IV) 25 30 dans laquelle X représente -un atome d'halogène, Y' représente un groupement éthylènedioxy et R^, R^, R^, R^ et n sont tels que définis ci-dessus, avec un réactif de G-rignard répondant à la formule générale R'-O-CIW* ^ dans laquelle Z représente un atome d'halogène et R* représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkoxy-C^-C^; par la réduction du dérivé de la 1,2-dihydropyridine substitué en î obtenu, répondant à la formule générale, 35 RX "D 35 2100743 71 20906 /iuu/u dans laquelle R1, R^, RgjR^jR^, n et Y' sont tels que définis ci-dessus; et ensuite par la cycl-isation, à l'aide d'un acide de Lewis choisi dans le groupe constitué par l'acide "bromhydrique à 48$, l'acida phosphorique à 85$, l'acide polyphosphorique, le chlorure d'aluminium et le bromure d'aluminium, du dérivé de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine substitué en 1 obtenu, ou d'un sel de celui-ci, répondant à la formule générale X 10 V^CH2^(3~-R r2 CnB2B-ÇH0> =4 ' lll) Y 5 ^ dans laquelle R', R^, R2, R^, R^ et n sont tels que définis ci-dessus et Y représente un atome d'oxygène ou un groupement éthylè-nedioxy. 7.- Procédé de préparation de dérivés du 6,7-benzomorphane substitués en 2, et de sels de ceux-ci répondant à la 2q formule générale, ^^H-OnH2n-C-f^E3 ^ R r % 25 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, ou un groupement alkoxy-C-^-C^ ; R1 et R^ représentent des groupements alkyle-C^-C^; R^ et R^ représentent des atomes d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupements alkyle-C-^-C^, 30 des groupements alkoxy-C-^-C^, des groupements alkyle-C^-C^-thio, des groupements nitro, des groupements trifluorométhyle, des groupements amino ou des groupements hydroxyle; et n est égal à 3 ou 4» se caractérisant par la réaction d'un dérivé de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine substitué en 1-, ou d'un sel de celui-ci, répondant 35 à la formule générale, 71 20906 34 2100743 Ri 1 r? CJ ' /=\ (n] kIACH0-i}-E' 1 J CnH2n-C^ ;vE5 10 Y R4 dans laquelle R-^, Rg, R^, R^ et n sont tels que définis ci-dessus; Y représente un atome d'oxygène; R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkoxy-C-^-C^, avec un acide de Lewis en vue d'effectuer la fermeture du cycle. 80- Procédé de préparation de dérivés de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine substitués en 1, répondant à la formule générale 15 Rx ' 20 25 30 "f0Hr€> W2»-Ç-Q j RJ dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, vin groupement alkoxy-C-j-C^; R^ et Rg représentent des groupements alkyle-C-^-C^ ; R^ représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement trifluorométhyle, un groupement alkyle-C^-C^, un. groupement alkoxy C^-C^, un groupement hydroxyle, un groupement nitro; Y représente un atome d'oxygène ou un groupement éthylènedioxy; et n est égal à 3 ou 4, se caractérisant par la réduction d'un dérivé de la 1,2-déhydropyridine substitué en 1, répondant à la formule générale, Rl r2 CnH2n-CA^ .Y' R3 35 2100743 71 20906 ziuu/^ dans laquelle R' , R^, Rg, R^ et n sont tels que définis ei-desstis, et Y' représente un groupement éthylènedioxy. 9o- Procédé de préparation de dérivés de la 1,2-dihydropyridine substitués en 1 répondant à la formule Rl irV2 N CH2^0~E' CnH2n_C—\ Il T, y t 10 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkoxy-C^C^ ; R^ et représentent des groupements alkyle-C^-C^ ; R^ représente un atome d'hydrogène, un .atome d'halogène, ion groupement trifluorométhyle, un. groumement alkyle-CjC^, un groupement alkoxy C^-0^f -un groupement hydroxyle, ou un groupement nitro; 15 Y représente un. atome d'oxygène ou un groupement éthylènedioxy; et n est égal à 3 ou 4, se caractérisant par la réaction d'un dérivé de pyridinium répondant à la formule générale, 20 CnHjn-Ç-Q^ 25 Y' R3 dans laquelle X représente un atome d'halogène; et R^, Rg, R^, Y' et n sont tels que définis ci-dessus, avec un réactif de Grignard répondant à la formule générale, R'-Q^-CH^gZ 30 dans laquelle Z représente un atome d'halogène et R' est tel que défini ci-dessus.