FR 2054527 A1 19710423 FR 6925702 A 19690728 69 25702 1 2054527 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé MM. BUCOURI Robert, HEDELEC Lucien et GASC Jean-Claude, a pour objet de nouveaux dérivés stéroïdes 7a-méthylés ainsi que * — —1 : -l'application de ces composés. dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur comportant de 2 à 4 atomes de carbone et X représente un atome d'hydrogène ou 10 un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone, les lettres X et R conservant dans ce qui suit la signification précitée. Les substituants R et X des composés, I, possèdent de préférence les valeurs suivantes : R représente un radical éthyle, propyle, 15 isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, et X représente un groupement acyle dérivant d'un acide carboxylique aliphatique pu cycloaliphatique saturé ou non saturé, ou d'un acide carboxylique aromatique ou hétérocyclique par exemple des acides formique, acétique, propionique, butyrique, isobutyrique, valérianiqae, iso-20 valérianique, triméthylacétique, caproïque, p-triméthylpropionique, oenanthique, caprylique, pélargonique, caprique, undécylique, undécylénique, laurique, myristique, palmitique, stéarique, oléique, cyclopentyl, cyclopropyl, cyclobutyl et cyclohexylcarboxylique, de 1'acide cyclopropylmétliylcarboxylique, cyclobutylméthylcarboxylique, 25 cyclopentyléthylcarboxylique, cycloh.exyléthyicarboxylique, des acides cyclopentyl, cyclohexyl ou phénylacétique, de l'acide phényl-propionique, de l'acide benzoïque, des acides phénoxyalcane-oxques comme les acides phénoxyacétique, p-chlorophénoxyacétique,, 2,4-dichlorophénoxyacétique, 4-ter-butyle phénoxyacétique, 3-phénoxy-30 propionique, 4-ph.énoxybutyrique, des acides furane 2-carboxylique, 5-ter-butylfurane 2-carboxylique, 5-bromofurane 2-carboxylique, des acides nicotiniques, des acides P-cét ocarboxyliqu.es, par exemple des acides acétylacétique, propionylacétique, butyrylacétique, d'amino- 5 L'invention a plus précisément pour objet les oxo-3 méthyl-7a hydroxy-1ip R-13P X0-17P gona-4-ènes, de formule générale, I : TTD R (I) 69 25702 2 2054527 acides comme l'acide diéthylaminoacétique, l'acide aspartique. Gomme composés, I, conformes à l'invention, on citera par exemple 1'oxo-3 méthyl-7a dihydroxy-11p, 17P éthyl-13P gona-4-ène, 1'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-1ip éthyl-13p acétoxy-17P gona-4-ène, 5 1'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11 p éthyl-13P phénylacétoxy-17P gona-4-ène, 1'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11 p éthyl-13P propionyloxy-17(3 gona-4-ène, 1'oxo-3 méthyl-7a dihydroxy-11p, 17P propyl-13P gona-4-ène, 1'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11 p propyl-13P acétoxy-17P gona-4-ène, 1'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-1ip propyl-13 P benzoyloxy-17P gona-4-ène. 10 L'invention s'étend à l'application des composés, I, et des composés 13P-méthylés correspondants, ou oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11p X0-17P estra-4-ènes, à la préparation d'autres dérivés stéroïdes utilisables comme médicaments. Ces composés présentent donc an intérêt industriel certain 15 comme intermédiaires dans la préparation de ces dérivés stéroïdes doués notamment de propriétés anabolisantes etandrogènes. Comme on le verra ci-après les composés, I, et les composés 13-méthylés correspondants sont utilisés pour la préparation des oxo-3 méthyl-7a Rj-13p hydroxy-17P gona-4,9-diènes, VI, dans lesquels 20 représente ici et dans ce qui suit un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ainsi que leurs esters ou éthers (voir schéma ne 2 annexé), composés qui se sont avérés doués de propriétés anabolisantes et androgènes remarquables (voir brevet belge 690-368). Les composés, I, peuvent également servir pour la préparation 25 des oxo-3 ^éthyl-7a R-13P hydroxy-17P gona-4,9,11 -triènes, VIII, ainsi que /leurs esters ou éthe;._• (voir schéma n2 3 annexé) dérivés qui font également preuve d'une activité anabolisante et androgène' élevée (voir brevet anglais 1 128 787). Selon la demande de brevet français déposée le même jour que la 30 présente demande par la Société demanderesse et intitulée :"Nouveaux dérivés stéroïdes 7a-méthylés 4,11-diéniques procédé: de préparation et application comme médicaments"-, les composés, I, et leurs dérivés 13-méthylés peuvent être transformés,, par action déshydratante du ÎJ-bromoacétamide et de l'anhydride sulfureux, suivie d'un isolement 35 convenable en oxo-3 méthyl-7a 1^-13(3 XO-17P gona-4,1.1 -diènes, composés qui sont doués de propriétés anabolisantes et androgènes très intéressantes. . - S.elon -la demande de brevet français déposée le même .jour que la 69 25702 3 2054527 présente demande, par la Société demanderesse et intitulée : "Nouveaux dérivés stéroïdes 7a-méthylés 5(10), 9(11)-diéniques, pro cédé de préparation et application à la préparation de médicaments" les composés, I, peuvent être transformés en oxo-3 méthyl-7a R-13P 5 Z.|-17a Z20-17P gona-4,9,11-triènes (Z^ représentant un radical hydro carboné aliphatique et un atome d'hydrogène ou un radical acyle) composés qui sont doués de propriétés anabolisantes et androgènes marquées. L'invention comprend les composés thérapeutiquemënt actifs 10 englobés par les formulesgénérale^ VI ou VIII, obtenus en tant qu'application des composés, I, et notamment les composés suivants - 1'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P hydroxy-17p gohà-4,9-diène - 1'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P undécanoyloxy-17P gona-4,9-diène - l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P tétrahydropyranyloxy-17P gona-4,9-15 diène - l'oxo-3 méthyl-7ct éthyl-13P allyloxy-17(3 gona-4,9-diène - l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P propoxy-17(3 gona-4,9-diène - l'oxo-3 méthyl-7 et éthyl-13P phénylacétoxy-17P gona-4,9-diène - l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P propionyloxy-17P gona-4,9-diène 20 - l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P benzyloxy-17P gona-4,9-diène - l'oxo-3 méthyl-7ce propyl-13P hydroxy-17P gona-4,9-diène - l'oxo-3 méthyl-7œ propyl-13P acétoxy-17P gona-4,9-diène - l'oxo-3 méthyl-7ct propyl-13P benzoyloxy-17p gona-4,9-diène - l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P hydroxy-17P gona-4,9,11-triène 25 - l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P acétoxy-17p gona-4,9,11-triène - l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P allyloxy-17p gona-4,9,11-triène - 1 ' oxo-3 méthyl-7 ce éthyl-13 P propoxy-17 p gona-4,9,11 -triène - l'oxo-3 méthyl-7cc éthyl-13P phénylacétoxy-17P gona-4,9,11-triène -l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P propionyloxy-17P gona-4,9,11-triène 30 - l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P benzyloxy-17P gona-4,9,11-triène Les oxo-3 méthyl-7a E.^-13p hydroxy-17P gona-4,9-diènes et les oxo-3 méthyl-7a R-13P hydroxy-17P gona-4,9,11-triènes, ainsi que les esters ou éthers de ces composés, obtenus en application des composés, I, ou de leurs homologues 13-méthylés et notamment les 35 composés précités doués de propriétés anabolisantes et androgènes, peuvent être utilisés pour le traitement des troubles de I'anabo-lisme protidique, de l'asthénie, des maigreurs, ostéoporôse, andro-pause, sénescence, retards de consolidation des fractures, troubles 69 25702 4 2054527 métaboliques des corticothérapiesprolongées, syndrome adiposogénital, ménométrorragies fonctionnelles, fibromes, endométriose, comme traitement complémentaire du cancer du sein et comme agent de cicatrisation dans le traitement des ulcères variqueux. 5 Ils peuvent être employés par voie buccale, perlinguale, trans cutanée, par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par voie rectale. Ils peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions buvables ou injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, 10 de comprimés sublinguaux, de capsules, de suppositoires, de pommade^ de crèmes et de poudres topiques. La posologie utile de ces composés s'échelonne entre 250 Y et 5 mg par jour, chez l'adulte, en fonction de la voie d'administration. Les formes pharmaceutiques sous lesquelles sont utilisée ces 15 composés, telles que solutions, ou suspensions buvables ou injectables, comprimés, comprimés enrobés, comprimés sublinguaux, capsules, - suppositoires, pommades, crèmes et poudres topiques, sont préparées selon les procédés usuels. L'invention comprend également un procédé de préparation des 20 composés, I, et des dérivés 13-méthylés correspondants, illustré par le schéma n2 1 annexé, et essentiellement caractérisé en ce que l'on fait agir un agent d'acylation ou un mélange acylant convenable sur un oxo-3 dihydroxy-11p, 17p -13P gona-4-ène, II, R^ représentant ici et dans ce qui suit un radical alcoyle inférieur .comportant 25 de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un triacyloxy-3, 11p, 17P R.J-13P gona-3,5-diène, III, que l'on brome sélectivement en position 6 par action d'un agent de bromuration convenable, débromhydrate l'oxo-3 bromo-6 ^ diacyloxy-11p, 17P R^-13P gona-4-ène résultant, IV, par action d'un halogénure de lithium en présence d'un agent 30 basique pour obtenir un oxo-3 diacyloxy-11p, 17p R.J-13P gona-4,6-dièn^ V, sur lequel on fait agir un dérivé organométâliique comportant un groupement méthyle de préférence en présence d'un catalyseur à base de sel de cuivre, puis saponifie par action d'une base les fonctions esters incomplètement clivées pour obtenir l'oxo-3 méthyl-7a 35 dihydroxy-11p, 17P R^-13p gona-4-ène désiré, If, que l'on transforme éventuellement en dérivé 17-acyloxylé correspondant par lés méthodes usuelles. • Dans ces modes d'exécution l'invention peut encore être carac- „ 69 25702 5 2054527 tériséepar les points énoncés ci-après. L'acylation en position 3, 11 et 17, avec énolisation de la fonction cétone en position 3 peut être réalisée avantageusement par action d'un mélange d'anhydride et de chlorure d'acide correspondant, 5 en présence d'une base tertiaire. C'est ainsi, par exemple, que les triacétoxy-3,11P,17P R.|-13p gona-3,5-diènes peuvent être préparés par action sur un oxo-3 dihydroxy-11 p, 17p R.J-13P gona-4-ène, d'un mélange d'anhydride acétique et de chlorure d'acétyle, en milieu pyridinique. 10 La bromuration sélective en position 6 du triacyloxy-3,11P, 17P R-j-^P gona-3,5-diène, III, est réalisée commodément par action du N-bromosuccinimidé: sur le triacyloxy-3,11P, 17p -13P gona-3,5-diène en opérant au sein d'un mélange de diméthylformamide et d'eau. D'autres méthodes classiques de bromuration peuvent être utilisées. 15 On peut, par exemple, employer le brome comme agent de bromuration, en opérant au sein d'un mélange, d'acide acétique et de collidine. L'halogénure de lithium que l'on utilise pour débromhydrater l'oxo-3 bromo-6 diacyloxy-11p, 17P -13P gona-4-ène, 17, est de préférence le bromure de lithium et l'agent basique en présence 20 duquel on effectue cette débromhydratation est de préférence le carbonate de lithium. La débromhydratation de l'oxo-3 bromo-6^ diacyloxy-11p, 17P R^-13P gona-4-ène, IV, est effectuée commodément au sein du diméthylformamide. Il est avantageux de ne pas isoler le dérivé bromé et de le débromhydrater directement dans le milieu 25 réactionnel. Les rendements obtenus en opérant ainsi sont en général, plus élevés que lorsque l'on procède à l'isolement intermédiaire du dérivé bromé. Le dérivé organométallique que l'on fait agir sur l'oxo-3 diacyloxy-11p, 17P R^-13p gona-4,6-diène, V, pour obtenir le composé 30 7-méthylé est par exemple un halogénure de méthyl magnésium tel que le bromure de méthyl magnésium. On fait agir avantageusement le dérivé organométallique en présence d'un catalyseur tel que le chlorure, le bromure, l'iodure cuivreux ou l'acétate cuivrique. 35 Après traitement par le dérivé organomagnésien et isolement, les fonctions esters du composé stéroxde sont incomplètement clivées notamment en positions 11 et 17. On termine la saponification de ces fonctions esters par action d'une base telle que la potasse en opé- 69 25702 6 2054527 raat au. sein d'an solvant organique tel que le méthànol. Lfoxo-3 méthyl-7a dihydroxy-11 p, 17P S1 -13P gona-4-ène, I', est ensuite acylé sélectivement en position tl, par les méthodes usuelles. Pour préparer l'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11 p Rf-13P acétoxy-5 17P gona-4-ène, par exemple, on fait agir, notamment, sur l'oxo-3 méthyl-7œ dihydroxy-11p, 17P R.J-13P gona-4-ène, l'acide acétique en présence d'acide perchlorique. L'invention comprend, bien entendu, les intermédiaires suivants, nécessaires à la mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessus : les 10 triacyloxy-3, 11P, 17p R^-13p gona-3,5-diènës et notamment le triacétoxy-3, 11P, 17P éthyl-13P gona-3,5-diène les oxo-3 bromo-6 diacyloxy-11p, 17p R.J-13P gona-4-ène et notamment l'oxo-3 bromo-6 diacétoxy—1ip, 17P éthyl-13p gona-4-ène ; les oxo-3 diacyloxy-11p, 17P R-j-13P gona-4,6-diènes et notamment l'oxo-3 diacétoxy-11p, 17p 15 éthyl-13P gona-4,6-diène. L'invention a également pour objet une application des composés, I, et des dérivés 13-méthylés correspondants consistant en un procédé de préparation des oxo-3 méthyl-7a R^-13p hydroxy-17P gona-4,9-diènes, VI, ainsi que des esters et éthers de ces composés, R^ 20 représentant ici et dans ce qui suit un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone. Ce procédé de préparation, illustré par le schéma n£ 2 annexé est caractérisé essentiellement en ce que l'on soumet un oxo-3 méthyl-7a hydroxy-1 ip R^-13P acyloxy-17p gona-4-ène=, I«, notamment le dérivé 17P-acétoxylé, à 25 l'action déshydratante du ÎT-bromoacétamide et de l'anhydride sulfureux puis fait agir sur le mélange de produits déshydratés résultant, l'acide perchlorique en milieu acétique pour obtenir, après purification l'oxo-3 méthyl-7a R^-13P acyloxy-17P gona-4,9-diène, désiré que l'on saponifie éventuellement en oxo-3 méthyl-7 a R.J-13P hydroxy-30 17P gona-4,9-diène,'VI, selon les méthodes usuelles puis dont on estérifie ou éthérifie, éventuellement selon les méthodes classiques, la fonction alcool en 17p. Le composé, I', est soumis à l'action déshydratante du ÎT-bromoacétamide et de l'anhydride sulfureux, de préférence en milieu 35 pyridinique. L'action de l'anhydride sulfureux est poursuivie jusqu'à ce que le test au papier amido;-ioduré soit négatif. Le produit brut obtenu est un mélange comportant en plus de l'oxo-3 méthyl-7a aeyloxy—t7p gona-4,9-diène, d'autres composés diéniques 69 25702 7 2054527 caractérisables par leursspectresinfrarouge et ultraviolet et dont les doubles liaisons sont soit conjuguées /5(10), 9(11)/ soit non conjuguées /4,9(11) ou 4,11/. L'action de l'acide perchlorique en milieu acétique sur le 5 mélange de produits diéniques déshydratés conduit à un mélange contenant principalement de l'oxo-3 méthyl-7a R^-13P acyloxy-17f3 gona-4, 11-diène et l'oxo-3 méthyl-7a R.j -13(3 acyloxy-17(3 gona-4,9-diène qui est isolé commodément par chrornâtographie. Ce dernier composé peut être saponifié, par exemple, par action 10 de la potasse en milieu méthanolique pour conduire à l'oxo-3 méthyl-7a R^-13|3 hydroxy-17(3 gona-4,9-diène, VI, que l'on estérifie ou éthérifie, éventuellement, par les méthodes classiques. L'estéri-fication est réalisée notamment par action sur le dérivé 17-hydroxylé, d'un dérivé fonctionnel d'un acide convenablement choisi, tel 15 qu'anhydride ou chlorure, en pïésence d'une aminé tertiaire. • L'éthérification est réalisée, notamment, par action d'un halogénure d'un reste hydrocarboné convenable sur un sel alcalin du dérivé 17-hydroxylé préalablement cétalisé en position 3. L'invention comprend aussi une application des composés, I, 20 consistant en un procédé de préparation des oxo-3 méthyl-7a R-13(3 hydroxy-17P gona-4,9,11-triène, VIII, R représentant ici et dans ce qui suit, un radical alcoyle inférieur comportant de 2 à 4 atomes de carbone, ainsi que des esters et éthers de ces composés. Ce procédé de préparation, illustré par le schéma n2 3 annexé est caractérisé 25 essentiellement en ce que l'on soumet un oxo-3 méthyl-7a hydroxy-113 * R-130 acyloxy-17(3 gona-4-ène, I, à l'action déshydratante du ÎT-bromoacétamide et de l'anhydride sulfureux, fait réagir l'oxygène en présence d'une aminé tertiaire sur le mélange de produits déshydratés résultant, réduit par action d'un agent réducteur convenable 30 1'hydroperoxyde formé pour obtenir, après purification,l'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11p R-13P acyloxy-17P gona-4,9-diène, VII, que l'on transforme par des méthodes connues en oxo-3 méthyl-7 a R-13(3 acyloxy-17P gona-4,9,11-triène, saponifie éventuellement ^.a^f onction ester en-17 de ce composé pour obtenir l'oxo-3 méthyl-7 a R-13(3/gona-35 4,9,11-triène, VIII, que l'on estérifie ou éthérifie éventuellement selon les méthodes connues. Le produit brut résultant de l'action du N-bromoacétamide et de l'anhydride sulfureux sur l'oxo-3 méthyl-7 oc hydroxy-11 (3' R-13p 69 25702 2054527 acyloxy-17(3 gona-4-ène est, comme précédemment, un mélange comportant divers composés diéniques dont les doubles liaisons sont soit conjuguées, soit non conjuguées. L'aminé tertiaire en présence de laquelle est effectuée l'oxy-5 dation par 1'oxygène du produit brut de déshydratation est de préférence la triéthylamine. Cette oxydation est effectuée.au sein d'un solvant organique notamment au sein d'un alcool comme l'éthanol. L'agent réducteur utilisé pour réduire le mélange brut contenant l'hydroperoxyde provenant de l'oxydation par l'oxygène du 10 mélange de diènes déshydratés est de préférence le phosphite de,triéthy le. Gette réduction est effectuée au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, comme l'éthanol. Au terme de la réduction de 1'hydroperoxyde brut, on obtient un mélange contenant principalement de l'oxo-3 méthyl-7a R-13(3 15 acyloxy-17P gona-4,11-diène et l'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11 p R-13p acyloxy-17P gona-4,9-diène, VII, qui est isolé commodément par chromâtographie. L'ox 0-3 mét hyl-7a hydroxy-11p -13 p acyloxy-17 P gona-4,9-di ène, VII, peut être transformé en oxo-3 méthyl-7a R-13P acyloxy-17P gona-20 4,9,11 -triène par action de l'acide sulfurique concentré selon le brevet français 1 413 895 ou par action d'un autre ^cide -fort en présence, éventuellement, d'un a- nuoleophile en opé rant dans un solvant aprotique selon le brevet français 1 479 352. Selon cette dernière méthode l'acide fort utilisé est de préfé-25 rence l'acide perchlorique, l'agent nucléophile, éventuellement employé est un nitrile d'acide organique inférieur et en particulier l'acétonitrile ou bien un cyanure alcalin et le solvant aprotique est par exemple, le chlorure de méthylène, l'éther, le chloroforme. La réaction est effectuée de préférence à température ambiante, en 30 quelques minutes.. L'oxo-3 méthyl-7a R-13P acyloxy-17P gona-4,9,11-triène ainsi obtenu peut être saponifié, par exemple, par action de la potasse en milieu méthanolique. L'oxo-3 méthyl-7a R-13P hydroxy-17P gona-4,9, 1t-triène résultant, VIII, est alors estérifié ou éthérifié selon les 35 méthodes usuelles, par exemple, selon les méthodes signalées plus haut pour l'éthérification ou l'estérification de l'oxo-3 siéthyl-7a R-13P hydroxy-17P gona-4*9-diène, VI. Les oxo-3 méthyl-7 a hydroxy-11p R-13P acyloxy-17p gona-4,9- 69 25702 9 2054527 diènes, VII, et notamment l'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11p éthyl-13P acétoxy-17(3 gona-4,9-diènes composés nouveaux nécessaires à la mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessus, font, "bien entendu, partie de 1 'invention. 5 L'oxo-3 dihydroxy-11p, 17p R^-13P gona-4ène, II, utilisé au départ du procédé de préparation des composés, I, et de leurs homologues 13-méthylés est obtenu selon la demande de brevët français de la demanderesse du 26 Janvier 1968, intitulée "nouveaux composés tricycliques procédé de préparation et application dans la synthèse 10 de dérivés stéroïdes" n^ PV 137 630. Pour préparer l'oxo-3 dihydroxy-11p, 17p R^-13p gona-4-ène, II, selon cette demande de brevet, on fait migrer de 9,10 en 9,11 la double liaison d'un 3-cétal de dioxo-3,5 R^-13P hydroxy-17p séco-4,5 gona-9-ène en le soumettant à l'action d'un agent basique conve-15 nable, puis d'un agent acide, oxyde le 3-cétal de dioxo-3,5 R^-13P hydroxy-17p séco-4,5 gona-9(11)-ène résultant, à l'aide de l'oxygène ou de l'air, obtient un 3-cétal de dioxo-3,5 hydroperoxy-11 p R.J-13P hydroxy-17P séco-4,5 gona-9-ène, dont on réduit 1'hydroperoxyde en hydroxyle, soumet le 3-cétal du dioxo-3,5 hydroxy-11p R^-13p hydroxy-20 17p séco-4,5 gona-9-ène résultant à une hydrolyse acide pour obtenir le dioxo-3,5 hydroxy-11p R^-13P hydroxy-17P séco-4,5 gona-9-ène correspondant, que l'on soumet à une hydrogénation çatalytique puis cyclise par action d'un agent basique le dioxo-3,5 dihydroxy-11p, 17P R.J-13P gonane résultant pour obtenir l'oxo-3 dihydroxy-11 p, 17P 25 R.J-13P gona-4-ène, II, désiré. Le 3-cétal de dioxo-3,5 R^-13P hydroxy-17P séco-4,5 gona-9-ène est lui-même préparé selon le brevet français n2 1 364 556. Les exemples suivants illustrent l'invention sans lui conférer toutefois aucun caractère limitatif. 30 Exemple n2 1 : oxo-3 méthyl-7a hydroxy-118 éthyl-13B acétoxy-17B gona-4-ène (I avec R = = OH^CO) Stade A : triacétoxy-3j. 1_tj3._17B_éthffl-1 B_gona-3.5 - d i koe (III avec R = 02H5 a°yle = OH^CO) Dans un mélange de 250 cm3 d'anhydride acétique, 8,75 cm3 de 35 chlorure d'acétyle et 8,75 cm3 de pyridine, on introduit sous atmosphère d'azote, 25 g d'oxo-3 dihydroxy-1'1 p, 17p éthyl-13P gona-4-ène (produit obtenu selon la demande de brevet français'de la demanderesse du 26.1.1968 intitulée " Nouveaux composés tricycliques procédé 69 25702 '° 2054527 de préparation et application dans la synthèse de dérivés stéroïdes" n2 PY 137 630)? porte le mélange réactionnel au reflux, l'y maintient pendant cinq, heures et trente minutes, le refroidit, le concentre à sec sous pression réduite, dissout le résidu dans 150 cm3 d'un 5 mélange bouillant d'acide acétique et de méthanol (8-2), ajoute du noir, filtre à chaud, concentre le filtrat à 100 cm3> refroidit, laisse cristalliser, filtre et obtient 25,5 g de triacétoxy-3,11 P, 17{3 éthyl-13P gona-3,5-diène, F. = 18120. Spectre ÏÏ.V. (éthanol): 10 max. à 234-235 mu (L = 17 950) Spectre I.R. (chloroforme) : absorptions à 1757Cm~^ et 1208cm~^ (acétate énolique) ; à 1738 Cm""1 et 1239cm""1 (acétate en 11 et 17) ; à 1668cm~*^ et 1635Cm~^ (double liaison) 15 Par concentration des liqueurs mères puis cristallisation dans un mélange acide acétique-méthanol, on obtient un 2ème jet de 4,4 g P. = 18020. Pour autant que l'on sache, le triacétoxy-3, 11P, 17P éthyl-13P gona-3,5-diène n'est pas décrit dans la littérature. 20 Stade B : oxo-2 bromo-6 ^ diacét ox;£-1_1 £ ,_1 ZP—éth^l-12.P_g£n-â~4:-à.n®. (17 avec R = et acyle = GH^CO) Dans un mélange de 450 cm3 de diméthylformamide et de 7 cm3 d'eau distillée, on introduit, sous atmosphère d'azote, 133,4 g de triacétoxy-3, 11P, 17P éthyl-13P gona-4-ène, refroidit le mélange à 25 020 et y ajoute en une heure 62 g de ST-bromosuccinimide positif au papier amido.i-'ioduré) on obtient ainsi l'oxo-3 bromo-6 ^ diacétoxy-11P, 17P éthyl-13P gona-4-ène, que l'on utilise, tel quel, en solution sans isolement intermédiaire, pour le stade suivant,, Ce composé peut être isolé, si on le désire, par concentration 30 du mélange réactionnel, dilution à l'eau, extraction par un solvant organique puis concentration à sec. Pour autant que l'on sache, l'oxo-3 bromo-6 ^ diacétoxy-11P,17P éthyl-13p gona-4-ène n'est pas décrit dans la littérature. Stade C : oxo-% djacétoxy-ll §, 1.7B éthyl-1 g.P_gona-4.6-diène 35 (V avec R = éthyle et acyle = CH^CO) A la solution obtenue au stade B de l'exemple n2 1, on ajoute 33,2 g de bromure de lithium et 66,4 g de carbonate de lithium. On porte le mélange réactionnel à 952C et l'agite- à cette-température 69 25702 n 2054527 pendant - ..dix-sept heures. On refroidit, verse le mélange réactionnel dans de l'eau acidulée par de l'acide acétique, agite, isole par essorage le précipité formé, le sèche et obtient 120 g d'oxo-3 diacétoxy-11p, 17{3 éthyl-13P gona-4,6-diène brut à l'état amorphe. 5 Spectre U.7. (éthanol) : max. à 281-282 mp. (= 23 000) Spectre I.R. (chloroforme) î absorptions à 1654 (cétone conjuguée) ; 161et 1585°m-^ (double liaison) ; 10 1725cm""^ (acétate non énolique) Pour le stade suivant on utilise le produit brut. Par cristallisation dans l'éther isopropylique on- obtient un produit cristallisé P. = 123S-1242C. Pour autant que l'on sache, l'oxo-3 diacétoxy-11p, 17p éthyl- 15 13P gona-4,6-diène n'est pas décrit dans la littérature. Stade D : oxo-Jî ïïéihyl-îa^dih^droxy-l^p^ 1_7j5 éthyl-1_3j3 gona-4-ène (I avec R = et X = H) Dans 545 cm3 d'une solution 0,92 M de bromure de méthyl magnésium dans le tétrahydrofuran on introduit 2,8 g- de chlorure 20 cuivreux en poudre, agite pendant quinze minutes à température ambiante, refroidit à -102C, introduit progressivement une solution de 44 g d'oxo-3 diacétoxy-1113, 17P éthyl-13p gona-4,6-diène dans 290 cm3 de tétrahydrofuran, laisse la température remonter à 20^0, agite pendant vingt minutes, verse le mélange réactionnel dans un 25 mélange d'eau et d'acide chlorhydrique, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les extraits chlorométhyléniques à l'eau , les sèche et les concentre à sec. Le résidu obtenu est dissous, sous atmosphère d'azote, dans un mélange de 450 cm3 de méthanol et de 45 cm3 de solution aqueuse de 30 potasse à 482 ,Bé. On amène le mélange au reflux, l'y maintient pendant le/ une heure,/refroidit, le verse dans l'eau, acidifie à pH = 3,5 par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les extraits chlorométhyléniques à l'eau, les sèche, les concentre à sec, dissout le résidu dans le 35 chlorure de méthylène, fait passer la solution obtenue sur une colonne de silicate de magnésium activé, concentre à sec la solution résultante, cristallise l'extrait sec dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique et obtient 13,9 g d'oxo-3 méthyl-7a dihydroxy- 69 25702 2054527 11(3, 17(3 éthyl-13P gona-4-ène brut F. - 2462G qui est utilisé tel quel pour le stade suivant. Un échantillon de ce produit est purifié par cristallisation dans le méthanol, F. = 2482C. 5 Spectre U.V. (éthanol) î max. à 244 m|i (= 16-700) - Spectre R.M.N. (deutérochloroforme) : pics à 42-48,5 hz (hydrogènes du méthyleen 7) ; à 61,5-69-75 hz (hydrogènes de l'éthyle en 13) ; à 225 hz (hydrogène en 17a) ; à 10 252 hz (hydrogène en 11a) ; à 352,5 hz (hydrogène en 4). Pour autant que l'on sache, l'oxo-3 méthyl-7a dihydroxy-11p, 17P éthyl-13p gona-4-ène nfêst pas décrit dans la littérature. Stade E î oxo~2 méthyl-7 a hydrox^;-1_1 j3 _éthyl-J_3£, acétox^-n^ £ona--l^ène 15 Dans un mélange de 590 cm3 d'acide acétique et de 23,5 cm3 de solution aqueuse d'acide perchlorique à 532 Bé, on introduit, sous atmosphère d'azote, 23,5 g.d'oxo-3 méthyl-7a dihydroxy-11 (3, 1 7(3 éthyl-13(3 gona-4-ène, P. = 2462C, agite le mélange réactionnel pendant cinq heures à température ordinaire, le verse dans un mélange 20 d'eau et de glace, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les extraits chlorométhyléniques successivement à l'eau, par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, les sèche, les concentre à sec, purifie le résidu par chromâtographie sur silice en éluant avec un mélange chloroforme-acétone (8-2), puis par 25 cristallisation dans l'éther isopropylique et obtient 19,4 g d'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11p éthyl-13p acétoxy-17P gona-4-ène, P. = 18620. Spectre U.V. (éthanol) : max. à 243 mp ( e- = 16 900) Spectre I.R. (chloroforme) : 30 absorptions à 1658cm~1' (cétone) ; I610cm"1 (double liaison) 1712Gm ^ (acétoxyle) ; 3600Cm~^ (hydroxyle) , Pour autant que l'on sache, l'oxo-3 méthyl-7 a hydroxy-11 (3 éthyl-13P acétoxy-17P gona-4-ène n'est.pas décrit dans la littérature. Exemple n2 2 : oxo-3 méthyl-7a éthyl-138 acétoxy-17B gona-4.9-diène 35 (VI avec R = et X = CH^CO) • ... A) Déshydratation : Dans 287 cm3 de pyridine on dissout, sous atmosphère d'azote, 23 g d'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11p éthyl-13P acétoxy-176 gona-4-ène, 69 25702 13 2054527 ajoute 13,1 g de N-bromoacétamide, agite pendant quinze minutes à température ordinaire, refroidit à 02G, fait barboter de l'anhydride sulfureux dans le mélange réactionnel jusqu'à test négatif au papier amido.-ioduré, verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et 5 de glace, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les extraits chlorométhyléniques par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique puis à l'eau, les sèche, les concentre à sec et obtient 21,5 g de mélange brut déshydraté. B) Traitement par l'acide T>erchlorique : 10 Les 21,5 g de mélange brut déshydraté sont dissous, sous atmos phère d'azote, dans un mélange de 215 cm3 d'acide acétique et 21,5cm3 de solution aqueuse d'acide perchlorique à 65 g p.cent g, on agite le mélange réactionnel pendant quarante minutes, à température ordinaire, le verse dans un mélange de solution aqueuse saturée de 15 bicarbonate de sodium et d'éther éthylique, agite, sépare la phase organique par décantation, extrait la phase aqueuse à l'éther, lave les extraits éthérés à l'eau, les sèche et les concentre à sec. C) Isolement et purification : Le résidu est purifié par chromâtographie sur gel de silice en 20 éluant avec un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole, Eb. 359-7020 (3-1) et on obtient 8,85 g de fraction riche en composé désiré. Oes 8,85 g sont purifiés par dissolution dans le chlorure de méthylène et passage sur une colonne d'alumine. On concentre à sec la solution chlorométhylénique, empâte le résidu, à chaud, dans 25 un mélange d'éther de pétrole Bb. 35e—702C et d'éther isopropylique (9-1), obtient 4,3 g de produit brut, F. =11020, que l'on cristallise dans un mélange d'éther isopropylique et d'éther de pétrole Bb. 35e-70fiC et obtient 3,18 g d'oxo-3 méthyl-7ce éthyl-13(3 acétoxy-17P gona-4,9-diène, P. = 11220, /a/D =-271 - (o = 0,43 chloroforme). 30 Spectre U.Y. (éthanol) : max. à 217 mp. ( c = 5 800) ; inflexion vers 230 mp ( k = 5 500) max. à 306 mp. ( t- =18 700) Spectre R.M.fl. (deutérochloroforme) : pics à 43-50 hz (hydrogène du méthyle en 7) ; 53-60-67 hz 35 (hydrogènes de l'éthyle en 13) ; 123 hz (hydrogène du méthyle de l'acétoxyle en 17) ; 283 hz (hydrogène en 17a) ; 341 hz (hydrogène en 4) Ce composé est identique à l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13(3 acétoxy- 69 25702 H 2054527 17(3 gona-4,9-diène décrit dans le brevet belge 690 368. Exemple nS 3 : oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11B éthyl-130 acétozy-173 gona-4.9-diène (VII avec R = 0^ et X = CH^CO) A) Déshydratation : 5 On effectue la déshydratation de 25,6 g d'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11 p éthyl-13 P acétoxy-17(3 gona-4-ène comme il est indiqué au paragraphe A de l'exemple n2 2 et obtient 21,6 g de mélange brut déshydraté. B) Hydroperoxydation : 10 On dissout les 21,6 g de mélange brut déshydraté dans 540 cm3 d'éthanol à 1 p.cent de triéthylamine, fait barboter pendant six heures, dans cette solution, un courant d'oxygène et concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduite. 0) Réduction : 15 L'extrait sec obtenu au paragraphe B est dissous, sous atmos phère d'azote, dans 192 cm3 d'éthanol, on ajoute, à la solution obtenue, 17,4 cm3 de phosphite de triéthyle, porte le mélange réactionnel au reflux, l'y maintient pendant deux heures, refroidit, détruit l'excès d'agent réducteur par addition d'eau oxygénée en 20 quantité suffisante pour obtenir un test positif au papier amido--ioduré, dilue à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, concentre la solution chlorométhylénique à sec, purifie le résidu par chroma-tographie sur gel de silice en éluant par un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole Eb. 352-702C (3-1) et obtient 11,2 g 25 d'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11p éthyl-13P acétoxy-17P gona-4,9-diène brut, ï1. = 155°C (peu net). Spectre I.R. (chloroforme) ; absorptions à 1600cm~^ (double liaison) ; 1658cm~^ (cétone) ; 1710cm~1 (carbonyle d'acétate) 3540cm"'^ (hydroxyle) 30 Spectre U.V. (éthanol) : max. à 214-215 mp ( t =3 700) ; max. à 236 mp (£ =3 500) max. à 299 m[i ( £-= 13 200) Ce produit brut est utilisé tel quel pour la préparation de l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P acétoxy-17P gona-4,9,11-triène à 35 l'exemple n2 4. Pour autant que l'on sache, lroxo-3 méthyl-7a hydroxy-1 ip éthyl-13(3 acétoxy-17P gona-4,9-diène n'est pas décrit dans la littérature. 69 25702 15 2054527 •RrftttmTe nS 4. : oxo-3 méthyl-7 a éthyl-156 acétoxy-176 gona-4.9.11- triène (VIII avec X = Ci^CO) Dans un mélange de 55 cm3 de chlorure de méthylène pur, exempt de méthanol, de 11,15 cm3 d'acétonitrile, de 2,23 cm3 de solution 5 aqueuse d'acide perchlorique à 65 g p.cent g, on introduit, sous atmosphère d'azote, 2,75 g d'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11 (3 éthyl-136 acétoxy-17(3 gona-4,9-diène brut, agite pendant deux minutes, à tem- verse/ pérature ordinaire,/rapidement le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, 10 lave les extraits chlorométhyléniques à l'eau, les sèche, les concentre à sec, purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole, Bb. 359-702C (3-1) et obtient 1,4 g d'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p acétoxy-170 gona-4,9,11-triène, F. = 1532C. 1 5 Un échantillon de ce produit est purifié par cristallisation dans l'éther isopropylique F. = 1542C, /a/-g = +3- (ç = 0,75 5°, éthanol), /a/^ = -19,52 (c = 0,75 i°, chloroforme). Spectre U.V. (éthanol). : max. à 237-238 mp ( ^ = 6 100) ; inflexion à 271 mp ( & = 3 700) ; 20 max. à 340-341 mp ( f =29 800) Spectre. R.M.N. (deutérochloroforme) pics à 42,5-49»5 hz (hydrogène du méthyle en 7) ; 51-58-65 hz (hydrogènes de l'éthyle en 13) ; 125,5 hz (hydrogène du méthyle de l'acétoxyle en 17) ; 286-293-302 hz (hydrogène en 17a) ; 347 hz 25 (hydrogène en 4) ; 377-387-390,5-400 hz (hydrogènes en 11 et 12). Pour autant que l'on sache l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p acétoxy-17(3 gona-4,9,11-triène n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n2 5 : Activité physiologique de l'oxo-3 méthyl-7« éthyl-138 acétoxy-176 gona-4.9.11-triène (composé A) 30 Détermination de l'activité anabolisante et androgène : Les essais ont été effectués selon la technique de HERSHBERGER (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1953,.-83» 175) légèrement modifiée. Le test est pratiqué sur des rats mâles castrés à l'âge de trois semaines et demie. Les rats sont traités à partir du,lendemain de la 35 castration pendant dix jours, tous les jours sauf le sixième jour, puis sacrifiés le onzième-jour, vingt-deux à vingt-six heures après la dernière administration. Les animaux sont autopsiés et les organes intéressés- sont prèle- 69 25702 16 2054527 vés et pesés, en particulier le muscle releveur de l'anus (levator ani) pour l'étude de l'action anabolisante, la prostate ventrale et les vésicules séminales pour l'étude de l'effet androgène. Le composé A a été administré par voie sous-cutanée en solution 5 dans l'huile d'olive additionnée de 5 9° d'alcool benzylique aux doses de 1-?5 et 25 y. On a d'autre part testé, dans les mêmes conditions, l'activité anabolisante et androgène de l'oxo-3 éthyl-13P acétoxy-17P gona-4,9, 11-triène (composé B). Les résultats obtenus dans les deux cas sont 10 résumés dans le tableau suivant : Doses quotidiennes Levator ani frais en mg Vésicules séminales en mg Prostate en mg Témoin 0 21 ,2 6,6 6,9 1 y 36,7 18,8 30,8 Composé A G; v i 55,7 50,2 55,8 25 Y 65,7 132,6 142,7 Témoin 0 17,5 5,2 8,1 Composé B 20 Y 100 Y 38,0 48,8 18,4 33,0 40,0 61,9 Conclusion : Le tableau précédent montre que l'oxo-3 méthyl-7oc éthyl-13(3 acétoxy-17(3 gona-4,9,11 -triène est doué d'une activité anabolisante et androgène très élevée, bien supérieure à celle de l'oxo-3 15 éthyl-13P acétoxy-17P gona-4,9,11-triène, composé triénique dépourvu du méthyle en position 7. 69 25702 17 2054527 HBVEHDIOATIOIfS 1) les oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11p R-13P X0-17P gona-4-ènes, de formule générale : HC) ^ 0.X 0 'CH. 3 5 dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur comportant de 2 à 4 atomes de carbone et X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone ,3es lettres X et R conservant dans ce qui suit la signification précitée. 10 2) L'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-1ip éthyl-13p acétoxy-17p gona-4-ène 3) Un procédé de préparation des composés selon 1) et des dérivés 13-méthylés correspondants, caractérisé essentiellement en ce que l'on fait agir un agent d'acylation ou un mélange aoylant convenable sur un oxo-3 dihydroxy-11p, 17P R^-13P gona-4-ène, II, R^ représen- 15 tant ici et dans ce qui suit un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un triacyloxy-3, 11P, 1Tp R-J-13P gona-3 * 5-diène, III, que l'on brome sélectivement en position 6 par action d'un agent de bromuration convenable, débromhydrate l'oxo-3 bromo-6^ diacyloxy-11 p, 17P R^-13P gona-4-ène résultant, IV, 20 par action d'un halogénure de lithium en présence d'un agent basique pour obtenir un oxo-3 diacyloxy-11p, 17P R^-13P gona-4,6-diène, V, sur lequel on fait agir un dérivé organométallique comportant un groupement méthyle, de préférence en présence d'un catalyseur à base de sel de cuivre, puis saponifie par action d'une base les fonctions 25 esters incomplètement clivées pour obtenir l'oxo-3 méthyl-7a dihydroxy-11P, 17P R.J-13P gona-4-ène désiré, I', que l'on transforme éventuellement en dérivé 17-aeyloxylé correspondant par les méthodes usuelles. 4) Un procédé de préparation des oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11p éthyl-13p X0-17P gona-4-ènes caractérisé essentiellement en ce que l'on 30 fait agir un agent d'acylation ou un mélange acylant convenable sur un oxo-3 dihydroxy-11p, 17p éthyl-13P gona-4-ène pour obtenir un triacyloxy-3, 11 P » 17p éthyl-13 P gona-3,5-diène que l'on brome sélecs- 69 25702 18 2054527 •hivernent en position 6 par action d'un agent de bromuration convenable, débromhydrate l'oxo-3 bromo-6 ^ diacyloxy-11 p, 17(3 éthyl-13P gona-4-ène résultant, par action d'un halogénure de lithium en présence d'un agent basique pour obtenir un oxo-3 diacyloxy-11p, 17P 5 éthyl-13p gona-4,6-diène sur lequel on fait agir un dérivé organométallique comportant un groupement méthyle,en présence, de préférence d'un catalyseur dérivé d'un sel cuivreux ou cuivrique, puis saponifie par action d'un agent alcalin les fonctions esters incomplètement clivées pour obtenir l'oxo-3 méthyl-7a dihydroxy-11p, 17p 10 éthyl-13P gona-4-ène désiré que l'on transforme éventuellement,par les méthodes usuelles, en dérivé 17-acyloxylé correspondant. 5) Un procédé de préparation des oxo-3 méthyl-7ce hydroxy-1 ip éthyl-13P X0-17P gona-4-ènes caractérisé essentiellement en ce que l'on fait réagir un mélange d'anhydride acétique et de chlorure d'acétyle, 15 en milieu pyridinique, sur l'ôxo-3 dihydroxy-11 p, 17P éthyl-13P gona-4-ène pour obtenir le triacétoxy-3, 11P, 17P éthyl-13P gona-3,5-diène que l'on brome sélectivement en position 6 par action du N-bromosuccinimide au sein du diméthylformamide, débromhydrate l'oxo-3 bromo-6 ^ diacétoxy-11p, 1Tp éthyl-13P gona-4-ène résultant, par 20 action du bromure de lithium en présence de carbonate de lithium pour obtenir un-oxo-3 diacétoxy-11p, 17P éthyl-13p gona-4,6-diène sur lequel onifeLt agir le bromure de méthyl magnésium en présence de chlorure cuivreux puis saponifie par action de la potasse en milieu méthanolique les fonctions esters incomplètement clivées pour obte-25 nir l'oxo-3 méthyl-7a dihydroxy-11p, 17P éthyl-13P gona-4-ène que l'on transforme éventuellement en dérivé 17-acyloxylé correspondant et notamment en dérivé 17-acétoxylé par action de l'acide acétique en présence d'acide perchlorique. 6) les triacyloxy-3,11P, 17p R^-13P gona-3,5-diènes et notamment 30 le triacétoxy-3, 1ip, 17P éthyl-13p gonà-3f5-diè'ne, les oxo-3 bromo-6 ^ diacyloxy-1ip,• 17P R^-13p gona-4-ènœet notamment l'oxo-3 bromo-6 ^diacétoxy-11p, 17P éthyl-13P gona-4-ène, les oxo-3 diacyloxy-11p, 17p R.J-13P gona-4,6-diène s et notamment l'oxo-3 diacétoxy-11 p, 17P éthyl-13P gona-4,6-diènes composés intermédiaires nécessaires à la 35 mise en oeuvre du procédé selon 4e et dans lesquels R^ représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 â 4 atomes de carbone. 7) Une application des composés selon f) et des dérivés 13-méthylés correspondants consistant en un procédé de préparation des oxo-3 69 25702 19 2054527 méthyl-7a R^-13P hydroxy-17p gona-4,9-diènes chez lesquels représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que des esters et éthers de ces composés, caractérisé essentiellement en ce que l'on soumet un oxo-3 méthyl-7œ hydroxy-11p 5 R1—13P acyloxy-17P gona-4-ène , I1, notamment le dérivé 17p-acétoxylé, à l'action déshydratante du IT-bromoacétamide et de l'anhydride sulfureux puis fait agir sur le mélange de produits déshydratés résultant, l'acide perchlorique en milieu acétique pour obtenir, après purification, l'oxo-3 méthyl-7a R^-13P acyloxy-17(3 gona-4,9-diène, 10 désiré que l'on saponifie éventuellement en oxo-3 méthyl-7a R^-13P hydroxy-17P gona-4,9-diène, VI, selon les méthodes usuelles puis dont on estérifie ou éthérifie, éventuellement, selon les méthodes classiques, la fonction alcool en 17P. 8) Une application des composés selon 1) consistant en un procédé 15 de préparation selon 7) des oxo-3 méthyl-7oc éthyl-13 P hydroxy-17P gona-4,9-diènesainsi que des esters et éthers de ces composés, caractérisé essentiellement en ce que 11on soumet un oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11(3 éthyl-13 P acyloxy-17 P gona-4-ène, I, notamment le dérivé 17P-acétoxylé, à l'action déshydratante du IT-bromoacétamide et de 20 l'anhydride sulfureux puis fait agir sur le mélange de produits déshydratés résultant, l'acide perchlorique en milieu acétique pour obtenir, après purification, l'oxo-3 méthyl-7 a éthyl-13P acyloxy-17P gona-4,9-diène, désiré, que l'on saponifie éventuellement en oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P hydroxy-17P gona-4,9-diène, VI, selon les métho-25 des usuelles puis dont on estérifie ou éthérifie éventuellement, selon les méthodes classiques la fonction alcool en 17p. 9) 11oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P hydroxy-17P gona-4,9-diène l'oxo-3 méthyl-7 a éthyl-13 P undécanoyloxy-17P gona-t-4,9-diène l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p tétrahydropyranyloxy-17p gona-4,9-diène 30 l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P allyloxy-17P gona-4,9-diène . l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P propoxy-17P gona-4,9-diène l'oxo-3 méthyl-7cc éthyl-13P phénylacétoxy-17P gona-4,9-diène l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P propionyloxy-17p gona-4,9-diène l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P benzyloxy-17P gona-4,3-diène 35 l'oxo-3 méthyl-7a propyl-13p hydroxy-17P gona-4,9-diène . l'oxo-3 méthyl-7cc propyl-13P acétoxy-17P gona-4,9-diène l'oxo-3 méthyl-7ce propyl-13P benzoyloxy-17p gona-4j 9-diène 10) A titre de médicaments les composés selon 9), thérapeutiquement actifs. 69 25702 20 2054527 11) Une application des composés selon 1) consistant en un procédé de préparation des oxo-3 méthyl-7a R-13P hydroxy-17P gona-4,9,11-triënes, R représentant, ici et dans ce qui suit, un radical alcoyle inférieur comportant de 2 à 4 atomes de carbone, ainsi que des esters 5 et éthers de ces composés, caractérisé essentiellement en ce que l'on soumet un oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11p R-13P acyloxy-17P gona-4-ène, I, à l'action déshydratante du N-bromoacétamide et de. 11 anhydride sulfureux, fait réagir l'oxygène en présence d'une aminé tertiaire sur le mélange de produits déshydratés résultant, réduit par action d'un 10 agent réducteur convenable 1'hydroperoxyde formé pour obtenir, après purification, l'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-1ip R-13P acyloxy-17P gona-4,9-diène, VII, que l'on transforme par des méthodes connues en oxo-3 méthyl-7a R-13P acyloxy-17P gona-4,9,11 -triène, saponifie éventuellement la fonction ester en 17 de ce composé pour obtenir l'oxo-3 15 méthyl-7a R-13P hydroxy-17P gona-4,9,11-triène, VIII, que l'on estérifie ou éthérifie éventuellement selon les méthodes connues. 12) Une application des composés selon 1) consistant en un procédé de préparation des oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P hydroxy-17P gona-4,9, 11-triènes, ainsi que des esters et éthers de ces composés caracté- 20 risé essentiellement en ce que l'on soumet un oxo-3 méthyl-7a hydroxy-1ip éthyl-13P acyloxy-17P gona-4-ène, à l'action déshydratante du N-bromoacétamide et de l'anhydride sulfureux, fait réagir l'oxygène en présence de triéthylamine sur le mélange de produits déshydratés résultant, réduit par action du phosphite de triéthyle 25 1'hydroperoxyde formé, pour obtenir, après purification, l'oxo-3 méthyl-7a hydroxy-11p éthyl-13P acyloxy-17p gona-4,9-diène que l'on transforme par action de l'acide perchlorique en présence d'acéto-nitrile au sein du chlorure de méthylène en oxo-3 méthyl-7ex éthyl-13 P acyloxy-17P gona-4,9,11-triène, saponifie la fonction ester en 17 de 30 ce composé par action de la potasse en milieu méthanolique pour obtenir l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P hydroxy-17p gona-4»9,11-triène que l'on estérifie ou éthérifie éventuellement selon les méthodes usuelles. 13) Les oxo-3 méthyl-7a hydroxy-1ip R-13P acyloxy-17p gona-4,9-diènes 35 et notamment l'oxo-3 méthyl-7oc hydroxy-11 p éthyl-13P acétoxy-17P gona-4,9-diène , composés intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon 11 et/ou 12. 14) L'oxo-3 méthyl-7oc éthyl-13P hydroxy-17P gona-4,9,11-triène 69 25702 21 2054527 l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p acétoxy-17P gona-4,9,11-triène l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P allyloxy-17P gona-4,9,11-triène l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P propoxy-17P gona-4,9,11-triène l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P phénylacétoxy-17P gona-4,9,11-triène 5 l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13p propionyloxy-17P gona-4,9,11-triène l'oxo-3 méthyl-7a éthyl-13P benzyloxy-17p gona-4,9,11-triène 15) A titre de médicament les composés selon 14), thérapeutiquement actifs. 16) Les compositions pharmaceutiques comportant au moins un des 10 composés selon les revendications 10) ou 15).