FR 2062868 A1 19710702 FR 6931306 A 19690915 « 5 10 15 20 25 30 35 40 69 31306 1 2062868 La présente invention concerne de nouveaux dérivés aminés du furanne, du thiophène et du thiazole. Elle a pour "but, notamment, de procurer des composés utilisables en thérapeutique, en particulier en tant que médicaments neuroleptiques, tranquillisants et analgésiques . Les nouveaux dérivés faisant l'objet de l'invention sont les aminés qui répondent à la formule E - C - X - Am 12 et les sels que ces aminés forment avec les acides minéraux et organiques acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que les dérivés d'ammonium quaternaires desdites aminés. Dans la formule précédente E désigne un radical furyle ou thiényle fixé par son sommet 2 ou 3 ou un radical thiazolyle fixé par son sommet 2 au groupement cétonique; X représente une chaîne carbonée aliphatique à 2 ou 3 atomes de carbonej Y^èt Yg représentent ensemble O ou KOIi ou encore Y^ représente H et Y2 représente 0H et Am représente un groupe aminé dérivant de l'une des aminés primaires ou secondaires suivantes: propylaminé, iso-propylaminebutylamine, isobutylamine, butylamine secondaire , butylamine tertiaire, diméthyl-amine, di-éthylamine di^-propylamine, di-isopropylamine, pyrrolidine, pipéri-dine, morpholine et hexaméthylène-imine§ le groupe Am et le groupe CY^ Yg pouvant être reliés à deux atomes de carbone différents ou au même atome de carbone de la chaîne X. Des acides appropriés à la salification des aminés sont, par exemple, les acides chlorhydrique , bromhydri-que, sulfurique, phosphorique, oxalique, maléique, fumarique, tartrique et citrique. Des sels d'ammonium quaternaires sont, par exemple, le bromométhylate, 1'iodométhylate, le bromobenzylate. On peut préparer les nouvelles cétones selon trois procédés différents: 1°) par réaction du furyl-lithium, du thiényl-lithium ou du thiazolyl-lithium et de l'amino nitrile convenable; 69 31306 2062868 2°)par réaction d'une aminé primaire ou secondaire et d'un dérivé du furanne, du thiophène ou du thiazole portant une chaîne latérale aliphatique céto-halogénée; 3°) par réaction d'une aminé et de formaldéhyde 5 avec un acétyl ou propionyl furanne, thiophène ou thiazole par application de la réaction de Mannich. Selon le premier procédé, on opère de préférence, en milieu anhydre et sous atmosphère d'azote, généralement à "basse température. On peut, en particulier, ajouter l'amino-10 nitrile à 1 ' organolith'ien et agiter à basse température pendant plusieurs heures. On hydrolyse et on acidifie vers pH-4—5 avec de l'acide acétique, ce qui permet d'isoler le bromhydrate de 1'aminocétone. On peut passer à l'aminocétone par action d'une solution aqueuse de soude et extraction avec 15 un solvant organique puis salifier la base avec un acide minéral ou organique ou encore la transformer en sel d'ammonium quaternaire. L'organolithien peut être préparé par réaction d'un alcoyl lithium avec le dérivé du furanne, du thiophène ou du 20 thiazole ou encore par métallation directe du composé hétéro-cyclique. Selon le deuxième procédé on peut condenser la cétone bromée et 1*aminé primaire ou secondaire en milieu alcoolique, en particulier dans de l'éthanôl, par exemple en 25 maintenant à la température ambiante pendant plusieurs heures. ■Pour obtenir la cétone bromée, on peut faire réagir du brome en solution chloroformique ou benzénique avec un dérivé acylé du furanne, du thiophène ou du thiazole. On peut déterminer le lieu de fixation de l'halogène sur la chaîne ' 30 acylée par l'étude des spectres de résonance magnétique nucléaire . Quant à la réaction de Mannich, on peut la conduire de la façon classique, par chauffage à reflux, pendant plusieurs heures dans de l'éthanôl, d'un mélange du dérivé hétérocyclique 35 acylé avec un chlorhydrate d'aminé et du paraformaldéhyde. On peut préparer les oximes correspondant aux cétonës obtenues, par chauffage à reflux, dans de'1'éthanol, à une température de 80°, d'un mélange de la cétone, de chlorhydrate d'hydroxylamine et du carbonate acide de potassium. L'oximé 40 peut être isolée sous forme basique après refroidissement 69 31306 J 2062866 du mélange réactionnel ou transformée en un sel d'acide minéral ou organique. Pour préparer les alcools correspondant aux cétones on peut réduire le groupement cétonique en groupement alcool 5 secondaire, en solution dans le méthanol ou l'éthanôl, à l'aide de borohydrure de sodium ou de potassium, à la température ambiante. L'amino-alcool ext extrait à l'aide d'un solvant organique, après évaporation du solvant jusqu'à siccité. On peut le salifier par action d'un acide minéral ou organique» 10 Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 : Thiényl-3 Y-N-morpholino-propyl cétone. On prépare une solution de n-butyl-lithium sous azote, entre 0 et 5% avec 2 g de lithium et une solution anhydre de 15 23 g de bromure de n-butyle dans 250 crn^ d'éther éthylique. A cette solution agitée et refroidie à -60°, on ajoute goutte à goutte une solution de 14 g de bromo-3 thiophène dans 100 cm^ d'éther éthylique.On continua à agiter pendant 1 heure 30 après ]a fin de l'addition. On ajoute ensuite goutte à goutte, avec 20 agitation, une solution de 10 g de N-inorpholino-4 butyronitrile dans 20 cnr d'éther éthylique en maintenant la température à -50°. On agite pendant 4 heures à -50° puis on hydrolyse avec un mélange de glace pilée et d'acide acétique en proportions telles que le pH final de la solution aqueuse soit voisin 25 de 5« On décante l'éther et on recueille le précipité apparu dans la phase aqueuse après 24 heures en glacière. On l'essore et on le sèche. On obtient ainsi des cristaux blancs de mono-bromhydrate de la thiényl-3 /'-ÎT-morpholino-propyl cétone avec un rendement de 70%» (î* = 165°). 30 Le composé est cristallisable dans de l'éthanôl absolu. Le monochlorhydrâte du composé se présente sous la forme de cristaux blancs (F= 175°), cristallisables dans de l'éthanôl absolu. On l'obtient de la manière suivante s on déplace la base de son bromhydrate par action d'une solution aqueuse alca-35 line, on l'extrait avec du chloroforme, on la sèche sur du sulfate de sodium, on évapore à siccité sous vide et on redissout le résidu dans de l'éther éthylique, on sature d'acide chlorhy-drique anhydre et on essore le précipité. Le mono-iodométhylate du composé se présente sous la 40 forme de cristaux blancs (F = 181°) il cristallise dans 69 31306 4 2062868 l'éthanôl absolu. On le prépare également à partir de la base en solution acétonique par action, à la température ambiante, d'une solution d'iodure de méthyle dans 1'acétone. L'oxalate du composé est obtenu, avec un rendement 5 de 90 par chauffage de la base avec de l'acide oxalique pendant 15 minutes, dans de l'acétone à reflux. Il se présente sous la forme de cristaux blancs (F = 197°) et il cristallise dans le méthanol. On prépare de la même façon le maléate (F = 105°) et le fumarate (F = 125°). 10 EXEMPLE 2 : ïhiazolyl-2Y-N-hexaméthylène-imino-propyl cétone. On prépare une solution de n-butyl-lithium à partir de 2,1 g de lithium et de 21 g de bromure de n-butyle dans100«j? d'éther éthylique anhydre et sous azobe. On refroidit à -20°, 15 on ajoute 20 g de bromo-2 thiazole dissous dans 50 cm^ d'éther ,éthylique et on agite pendant 1 heure à 20°. On refroidit à -40° et on ajoute, avec agitation, une solution de 20 g de N-hexaméthylène-imino-4-butyronitrile dans 50 cm d'éther éthylique. On agite pendant 12 heures puis on verse sur 150 g •x 20 de glace pilée. On ajoute 10 cm d'acide acétique de façon à amener le pH à 4 puis on essore le précipité. On sèche et on recristallise dans de 1'acétonitrile. On obtient des cristaux blancs (F = 195°) de thiazolyl-2 (^H-hescaméthylène-imino-propyl cétone avec un rendement de 35 %• 25 EXEMPLE 3 s Furyl-2^ -tertiobutylamino-éthyl cétone et son chlorhydrate. a) Fur y 1-2 -bromo-éthyl cétone. On ajoute, en une heure, à 20°, 21 cm^ de brome à une solution agitée de 50 g de propionyl-2 furanne dans 50 ^00 cm de chloroforme. On agite ensuite pendant 2 heures. On met le mélange réactionnel dans une ampoule à décanter et on l'agite arec une scQxiicn aqueuse de carbonate disodique et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate disodique et on distille sous vide. 55 On obtient 60 g (rendement =74 %) de furyl-2^-bromo- éthyl cétone sous la forme d'une huile jaune. (Eb/2mm=100°) b) Furyl-2°(-tertiobutylamino-éthyl cétone et son chlorhydrate. Une solution de 4 cm' de furyl-2<>( -bromo-éthyl cétone et de 6 cm^ de tertiobutylamine dans 50 u? d'éthanol 40 absolu est laissée pendant 24 heures à la température ambiante 69 31306 5 2062S68 On, évapore jusqu'à siccité sous vide, on ajoute une solution aqueuse de carbonate disodique au résidu, on agite et on extrait le composé avec du chloroforme. On le sèche sur du sulfate disodique et on transforme la "base obtenue en son monochlorhydra-5 te par saturation avec de l'acide chlorhydrique anhydre» On obtient des cristaux "blancs (F = 222°) , avec un rendement de 70 °/o. le chlorhydrate recr-istallise dans l'éthanôl absolu. EXEMPLE 4 : Thiényl-î^ -isopropylamino-étîiyl cétone e 10 a) Thiényl-3t>(-bromo-éthyl cétone. A une solution de 36 g de propionyl-3 thiophène dans •2 7. 100 cm de benzène anhydre, on ajoute avec agitation, 15 cm de brome en 1 heure, à 20°. Gn agite ensuite pendant 1 heure à la température ambiante. On lave la phase organique airee de l'eau 15 puis avec une solution aqueuse de carbonate disodique. On la sèche sur du carbonate de dipotassique. On élimine le solvant et on distille le résidu sous vide» On obtient 45 g (rendement ™ 80 °/o) de thiényl -3°( -bromo-éthyl cétone sous la for-m© d'une huile jaune (Eb/4 mm = 120°). 20 b) Thiényl-3°(-isopropylamino-éthyl cétone® Une solution de 4 en? de thiényl-?^. -bromo«étliyl 3 3 cétone et de 6 cm d'isopropylamine dans 50 cm d'ethanol est abandonnée pendant 24 heures à la température ambiante® -près évaporation à siccité sous vide, on ajoute, au résidu, uns 25 solution aqueuse de carbonate disodique et on extrait le composé avec du chloroforme. On le sèche sur du sulfate disodique, on élimine le solvant-oa redissout le résidu dans de l'étlaes? éthylique et on le transforme en son chlorhydrate par saturation avec de l'acide chlorhydrique anhydreOn obtient le chlorhydrate 30 sous la forme de cristaux "blancs (P~ 225°) airee vu rendeiaeat de 81 %; il cristallise dans de l'éthanôl absolu.'® EXEMPLE 5 : Thiazolyl-2 p-diméthylamno-éthyl cétone o On chauffe à reflux pendant 20 heures un mêlaag® 35 de 3 g d'acétyl-2 thiazole, 2 g de chlorhydrate de diméthylamine9 1 g de paraformaldéhyde et 2 gouttes d'acide chlorhydrique 10 JSf dans 30 cm^ d'alcool éthylique à 96r&. On concentre à demi- 3 volume, on refroidit et on ajoute 100 cnr d'acétone. Après avoir laissé la solution quelques heures en glacière, on essore 40 les cristaux et on recristallise le produit dans de l'alcool 69 31306 2062868 éthylique à 96 %; on obtient fies cristaux bl^os (F = 205°) avec un rendement de 45%® EXEMPLE 6 ; Thiényl-3Y-N-morpholino-propyl cétoxime. 5 On chauffe à reflux pendant 45 minutes une solution de 3,20 g de bromhydrate de thiényl-3 Y-N-morpholino-propyl cétone 9 1,40 g de chlorydrate d'hydroxylamine et 3 g de carbonate acide de potassium dans 150 ml d'alcool éthylique à 80 Après refroidissement, on essore le produit obtenu et on le -10 recristallise dans de l'éther éthylique. On obtient des cristaux "blancs (F = 122®) avec un rendement de 70 %, On transféras la base en monochlorhydrate par saturation de la solution dans de l'éther éthylique avec de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre. On obtient des cristaux blancs (F = 179°) ? le chlor-15 hydrate cristallise dans l'éthanôl. EXEMPLE 7 s ïhiényl^^ -isopropylamino^éthyl carbinol. On a.joute 5 en 15 minutes ç à 0°, 1,1 g de borohydrure de sodium à une solution de 509O de thiény 1-2 K-K-isopropy 1 amino«• 20 éthyl cétone dans 30 cm^ de- méthanol => Après- 1 heure d'agitation à 20°s on ajoute 100 csa? d'eau et on extrait le produit à l'éther. On sèche la phase éthérée sur du sulfate de sodium anhydre puis on élimine le solvant 0 On dissout le résidu daas 3 40 cm -d'éther éthylique anhydre et on sature d'acide Ghlerhy-25 drique anhydre. On essore le chlorhydrate obtenu et on le recristallise dans de l'éthaaol absolu® On obtient des cristaux Mânes (F - 201°) avec un rendement de 81 %a EXErJiPLE 8 g Thiényl-3 f ~di-=is©propylaHiino~propyl méthanol® 30 On ajoute 0,16 g de borohydrure de potassium à une solution de 5 g de thiéayl-3 Y-âi-i sopropylamino-propyl cétone dans 30 cm*3 de méthanol et on laisse pendant une nuit à la température ambiant®« On évapore jusqu'à siccité, on ajoute 50 em^ d'eau au ré idu .et on extrait le produit obtenu avec 35 du chloroformes On sèche la phase chloroformique sur du sulfate disodique anhydre, on évapore le solvant et on transforme la "base obtenue en chlorhydrate « On obtient des cristaux blancs (F = 146°) avec tin rendement de 80 %; le chlorhydrate cristal- -lise dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique. 40 Dans les tableaux 1 à 3 on a représenté les composés 69 31306 2062860 préparés selon les exemples précédents ainsi ^ ^autres composés que l'on peut obtenir en mettant en oeuvre les procédés de préparation décrits. TABLEAU 1 E - GO - X - Am Composé * R Y Am Composé Solvant_ | Edt Nature U.Ç? tallisa-tion 5— % 1 A" -CH-ôHj /;h3 -NHCH Chlorhydrate 227° éthanol 95 2 ûr -CH-» ch3 CHZ / 3 -NHCH V5 chlorhydrate 201° éthanol + éther éthylique 90 3 M 7r -CH- i ch5 '^r3 chlorhydrate 203° éthanol 75 4 ?T -CH- t ce3 CH' -MHC/- CH, s chlorhydrate 222° éthanol 70 es / 3 -nhch NCH3 5 ff 1} -CH- chlorhydrate 225° éthanol 80 u \ ch5 • 6 Û -CH- T ch5 -NHCH 5 Vs chlorhydrate 210° éthanol 75 7 'A \ -ch- t ch3 -NHCH0CH * 3 2 nch3 chlorhydrate 220° éthanol 80 8 r \ -ch- t -NHC CH- \ T - chlorhydrate 185e éthanol 65 \ ch chj — 69 31306 2062068 TABLEAU 1 (Suite) R - go - X - Am Composé R H° X Am Composé Solvant de récris-■ tallisa-tion Rdt % Nature J? - \v bromhydrate 148° acéto-nitrile 50 i I I o I I ! i - vy*7(i) XC5H7(i) bromhydrate 98° acétoni-trile + éther éthylique 55 Iodométhy-late 170° éthanol 11 A -(oh2)3- -a "bromhydrate 158° acétoni-trile 65 12 |M[: -(oh2)3- bromhydrate 165° éthanol 70 chlorhydrate 1?3fl éthanol mono-ioào-méthyl 1816 éthanol « ff\ -(OH2)3- -O bromhydrate 210° éthanol 75 chlorhydrate 198° éthanol 80 Îm| -(CH2)j- \_/ bromhydrate 223° acéto-nitrile 60 chlorhydrate 210° éthanol 80 -a - r? -(OH2)2--(CH2)j- ch, -N' 5 N ch5 chlorhydrate 203° alcool éthylique à 96 % 45 25 25 -G bromhydrate 1?0° éthanol & ! ^ î « « ,i -(GH2)3- "O bromhydrate 207° éthanol 69 31306 2062Ô6Ô TABLEAU 1 (Suite et fin) R - GO - X - Am Composé N° R X Am Composé Solvant de reoris-nax. tallisa-tion *° Nature 3? 18 f-y ' ~N -(CH2)r /—\ -N 0 .v-/ chlorhydrate 210° éthanol 34- 19 rsv 1L_n -(ch2)5- . bromhydrate 195° éthanol 35 TABLEAU 2 s . NQH x, (CHg)^ -■ Am Composé N° Am Composé Solvant de ■■reerîstalli-sation R&fc % Nature F 20 /CH3 " ' /ch^CH3 -N PTT \H^H5 xGH5 base 80° éthanol 60 21 / , -O base 190® éthanol 80 chlorhydrate 135° éthanol 22 ■o base 150° éthanol 70 chlorhydrate 1?0° éthanol 23 -/ ^D w base 122° éther éthylique 70 chlorhydrate 179° éthanol + éther éthylique bad original 69 31306 10 2062866 TABLEAU 2 (Suite et fin) c!\ NOH S C ^CHg)^—- Am I Composé N° I Am Composé Solvant de recristallisation Rdt % Nature F • 24 25 LAH5 V G0HC 2 5 ~7v\ "base "83° éther éthylique 75 chlorhydrate chlorhydrate. 135° 197° éthanol+éther JLtkgûJjajie...-., éthanol + éther éthylique 80 75 pose Ns TABLEAU 5 R - CHOH - X ■=> Am Composé Nature Solvant de recris-Rdt tallisa-tion % 26 ^Os 2? 28 fî t CH, 29 -CH= s CH, -ch- ? CH, =CH-! CH, xGlS «NliCH chlorhydrate x°2h5 148° -nhc: Alcool éthylique à 96% 65 chlorhydrat e 201° éthanol 80 CH-, -NHCH0Cî^' ^chlorhydrate * X3H-, _yCH5 «NHC CH, chlorhydrate V î 175' 205' éthanol éthanol 70 70 bad original 69 31306 n 2062866 TABLEAU 3 (Suite et fin) R - CHOH - X - Am Coni' posé N° R Am Composé ïature F jSolvant -de recris-Edt tallisa-■tion 30 O -CH- i CH, .nhch^ X chlorhydrate 235°î éthanol 90 C2H5 31 û \ -CH- i CH, -NHCH N JDH, CH, -1 4- chlorhydrate 162° éthanol 50 32 □c ■CH- i CH, yOH, -NHCH^CH 5 ^ sch3 chlorhydrate 187°! éthanol 80 i .L. 33 a •CH- t CH, -NHCH, ^ch3 \ c2H5 chlorhydrate 171' éthanol 75 34 Û (ch2)3- -n(c2h5)2 iodométhyla-te 105' éthanol \ 35 36 a ■(ch2)3- -N(iC3H?)2 a .(ch2)3- chlorhydrate 146' éthanol + éther éthylique 60 80 chlorhydrate 113' éthanol + éther éthylique 70 37 -(cil,) 3- O chlorhydrate 2261 éthanol + éther éthylique 70 iodo-méthyla îô3ô-mefEyïi*- 157° éthanol éthanol éther éthyli- .TÎË , éthanol + éther éthylique 70 69 31306 12 2062S6Ô Les composés de l'invention on faitr iH>D0et; d'une étude pharmacologique mettant en évidence une activité localisée au niveau du système nerveux central et montrant en particulier les propriétés neuroleptiques, tranquillisantes 5 et analgésiques des composés. I.- Toxicité aiguë. La toxicité aiguë d'tan certain nombre de composés furanniques, thiophéniques et thiazoliques choisis à titre d'exemple a été déterminée pair voie intra-péritonéale chez la 10 souris. Le calcul de la DL 50 a été effectué selon la méthode de uILLER et TAINTER (mILLER L.C., TAINTER M.L, - Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. W - 57 " 261,264). Dans le cas particulier du "bromhydrate de la thiényl-3 N-morpholino-3-propyl cétone, la toxicité aiguë a été 15 évaluée par voies intra-veineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée et orale chez la souris, selon la même méthode. Les différents résultats obtenus sont présentés dans les tableaux 4, 5, 6 et 7« II.- Potentialisation du sommeil expérimental chez la souris. 20 L'activité sédative des dérivés funanniques, thiophéniques et thiazoliques a été mise en évidence chez la souris par deux techniques de potentialisation du sommeil expérimental provoqué par les barbituriques. A- Prolongation du sommeil expérimental» 25 Injecté chez la souris par voie intrapéritonéale à la dose de 50 mg/kg, l'hexobarbital sodique en solution à 0,5 % dans du soluté isotonique de îïaCl n'est pas hypnogène. L'injection préalable de substances neuroleptiques ou tranquillisantes entraîne, chez un certain nombre de 30 souris traitées, l'apparition d'un sommeil d'intensité ep de durée variables selon la dose de sédatif administrée. On note le pourcentage d'animaux endormis. La durée moyenne du temps de latence correspond à la différence entre l'heure moyenne d'injection de l'hexP-35 barbital sodique (A) et l'heure moyenne de la perte du réflexe de redressement (B), soit (B)-(A). La durée moyenne du sommeil correspond à la différence entre l'heure moyenne de la perte du réflexe de redressement (B) et l'heure moyenne où les souris se retour-40 nent spontanément (C), soit. (C)-(B). * 5 10 15 20 25 30 35 40 69 31306 ' 2062868 les essais ont été effectués comparativement avec le méprobamate, l'hydroxyaine et la chlorpromazine choisis- comme substances de référence. Les différents résultats obtenus avec certains dérivés étudiés à titre d'exemples sont présentés dans les tableaux 8, 9 ét 10. B- Epreuve du réendormissement. Injecté par voie intrapéritonéale à la dose de 80 mg/kg l'hexobarbital sodique en solution à 0,8 % dans du soluté isotonique de ïïaCl provoque, dans les cinq minutes qui succèdent à l'in-jectioa, l'apparition d'un sommeil d'une durée variant de 15 à 30 minutes chez 90 à 100 % des animaux traités. Au réveil, l'injection de substances neuroleptiques ou tranquillisantes entraîne le réendormissement d'un certain nombre d'animaux. Le temps de latence et la durée de cette seconde période de sommeil sont variables selon l'importance de la dose administrée. On note le pourcentage d'animaux réendormis. La durée moyenne du temps de latence correspond à la différence entre l'heure moyenne d'injection des produits à étudier, immédiatement après le premier réveil, (D) et l'heure moyenne de la seconde perte du réflexe de redressement (E), soit (E)-(D). La durée moyenne de la seconde période de sommeil correspond à la différence entre 1'heure moyenne de la seconde perte du réflexe de redressement (E) et l'heure moyenne du second réveil (F), soit (F)-(S). Les essais ont été effectués comparativement à la chlorpromazine choisie comme neuroleptique de référence. Les différents résultats obtenus avec certains dérivés étudiés à titre d'exemples figurent dans les tableaux 11, 12, 13» III.- Activité analgésique. Lèactivité analgésique des composés furanniques, thiophéniques ou thiazoliques a été recherchée et mise en évidence chez la souris selon les deux techniques suivantes: A- Technique à la phénylparaquinone, de Si :GMIM) E.Â., GaDMUS A., LU G.- J.Pharmacol. Exp. Therap. - 1957» 119. 453. Cette étude a été effectuée comparativement à l'amidopyrine choisi® -comme analgésique de référence. Les différents résultats obtenus avec certains dérivés 69 31306 2062868 étudiés à titre d'exemples sont présentés dans les tableaux 14, 15 et 16. B- Epreuve de la plaque chauffante. Des souris placées dans un bêcher en verre Pyrex, 5 plongé dans un bain-marie maintenu à 65°, se lèchent les pattes antérieures après 4 à 7 secondes d'exposition. L'administration préalable de substances analgésiques retarde l'apparition du réflexe de lèchement® Le chlorhydrate de morphine et l'amidopyrine ont été 10 choisis comme analgésiques de référence. Les "différents résultats obtenus avec certains dérivés typiques sont présentés dans les tableaux 17 et 18. Dans les tableaux 8 à 18 les épreuves ont été effectuées sur 10 animaux pour chaque dose* 69 31306 15 2062868 T A B-i EAU 4 Détermination de la toxicité aiguë chez la souris par voie intrapéritonéale E- CO- X- Am Composé Doses en mg/kg Conc. en g/l00m" de solution Nombre d1 animaux traités Après 48 heures Pourcentage de mortalité DL 50(mg/kg 2 S + V2 N» 1 200 1,0 5 0 240 1,0 5 40 245 + 12 264 1,0 5 60 288 1,0 5 100 2 200 1,0 5 60 240 1,0 5 80 184 288 1,0 5 100 3 240 1,0 5 0 264 1,0 5 0 288 1,0 5 60 345 1,0 5 100 o^300 4 166 1,0 5 60 200 . %o 5 80 158 + 16 240 1,0 5 100 5 116 1,0 5 40 139 1,0 5 80 200 1,0 5 80 120 + 15 240 1,0 5 100 6 166 1,0 5 80 183 1,0 5 60 200 1,0 J 5 100 7 166 1,0 5 60 183 1,0 5 80 162 200 1,0 5 100 8 139 1,0 5 20 ■166 1,0 5 60 165 + 19 200 1,0 5 80 240 1,0 5 100 69 31306 E- CO - X- Am 16 TABLEAU 4 (Suite) 2062868 Composés Doses en mg/kg Conc. en g/1 OOm^ de solution Nombre d'animaux traités Après 48 heures Pourcentage de mortalité DL 50(mg/kg) 2 S + - v 2 N1 9 96 116 139 166 0,5 0,5 0,5 0,5 5 5 5 5 0 40 60 100 130 + 10 10 Bromhydrate "50 70 100 0,5 0,5 0,5 3 3 3 0 0 0 >100 11 55 60 66 0,5 ' 0,5 0,5 5 5 5 0 0 100 60 12 Chlorhydrat 200 î 220 240 288 2,0 2,0 2,0 2,0 10 10 10 5 10 50 80 100 230 + 7 12 Iodo-mé.thyl 13 Bromhydrate 70 a.té100 50 ' 70 0,5 1,0 0,5~ 0,5 3 3 0 100 70 r 3 3 0 100 50 13 Chlorhydrat 55 e 66 80 0,5 0,5 0,5 5 5 5 20 40 60 75 + 10 14 bromhydrate 50 70 0,5 0,5 3 3 33 100 50 ^)L50 14 Chlorhydrate 46 55 66 80 96 116 I 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 5 5 5 . 5 5 5 0 40 40 40 60 80 85 ± 9,3 69 31306 17 Tableau 4 (Suite et fin) 2062868 R - CO - X- Am Composé Doses en mg/kg Conc. en g/100ml de solution Nombre d'animaux traités Après 48 heures Pourcentage de mortalité DL 50(mg/kS:r ± JLL-. Y 2 N* 15 200 2,0 5 0 240 2,0 5 0 >345 288 2,0 5 0 345 2,0 5 0. 16 55 0,5 5 0 66 0,5 5 20 74 + 4,1 80 0,5 5 80 17 55 0,3 5 0 66 0,5 5 20 77 + 4,3 80 0,3 5 60 18 100 1,0 3 0 >300 200 1,0 3 0 300 1,0 3 0 19 80 0,5 5 40 96 0,5 • mm mm m mm mmmi 5 100 8J j 69 31306 18 TABLEAU 5 2062868 Détermination de la toxicité aiguë chez la souris par voies^intraveineuse,intrapéritonéale, sous cutanée et orale. Composé N° 12 3rom-Wdrate Nombre Doses d'animara en Voie en g/lOOml traités mg/kg 10 116 10 139 10 166 10 200 10 200 10. 220 10 240 10 264 10 288 10 415 10 498 10 597 10 716 i.v. Conc. de solution Pourcentage de Mortalité 1,5 §D • Ô 10 10 10 10 498 597 v=o 716 857 Après 48 heures 10 50 80 100 0 30 10 30 100 40 60 60 100 5*0 10 60 90 100 DL 50(mg/kg) + „_2J> V 2~N» 145 + 5,4 250 + 6,6 500 + 24,5 600 +6,7 69 31306 19 TABLEAU 6 2062868 Détermination de la toxicité aiguë chez la souriç par voie intrapéritonéale ÏÏOH • c - (CH2)3 - Am Composé N° Doses en mg/kg 21 55 66 Chlorhydrate qq 22 55 Chlorhydrate g0 66 Conc. en g/1OOml de solution 0,5 0,5 0,5 0,5 0,3 0,3 Nombre d'animaux traités 5 5 5 5 5 5 Pourcentage de mortalité Après 48 heures DL 50 (mg/kg 20 60 .100 0 20 80 2 S VIT!1 62 + 4,1 62 + 6,3 23 166 Chlorhydrate 200 240 24 Chlorhydrate 25 288 96 116 139 55 60 66 1,0 1,0 1,0 1,0 0-,5 0,5 0,5 0,3 0,3 0,3 C S 5 5 5 5 5 5 5 5 20 80 80 100 0 80 100 0 100 80 180 110 + 6 55(DL50 69 31306 TABLEAU 7 2062868 Détermination de la toxicité aiguë chez la souris par voie intrapéritonéale R - CHOH- X - Am •■omposé H» Doses en mg/kg Conc. en g/100ml de solution Nombre d ' animaux traités Après 48 heures Pourcentage de mortalité DL 50(mg/kg) 2 S + V2 K« 27 200 1,0 5 0 220 1,0 5 40 225 + 24 240 1,0 5 80 28 166 1,0 5 0 183 1,0 5 20 190 + 19 200 1,0 5 100 29 80 1,0 5 0 96 1,0 5 20 133 + 9,5 116 1,0 5 20 139 1,0 5 40 166 1,0 5 80 30 96 1,0 5 0 116 1,0 5 40 130 + 5,8 139 1,0 5 60 166 1,0 5 100 31 100 1,0 3 ' 0 150 1,0 .3 0 >200 200 1,0 3 33 32 139 1,0 5 0 166 1,0 5 40 175 i 11 200 5 80 33 139 1,0 5 0 153 1,0 5 20 155 + 33 166 1,0 5 80 V 69 31306 21 2062868 TABLEAU 7" (Suite et fin) R - CHOH - X - Am Composé N° Doses en mg/kg Conc. en g/100ml de solution Nombre d'animaux traités Après 48 heures Pourcentage de mortalité DL 50(mg/kg) 2 S + V2 N' 34 116 1,0 • 5 40 139 1,0 5 40 140 + 15 166 1,0 5 60 36 100 . 1,0 3 0 200 1,0 ✓ 33 20Q 300 1,0 0 100 37 3hlorhydra1 30 :e 50 100 1,0 1,0 1,0 3 3 3 0 0 100 50{DL50 37 lodo-méthylate 80 96 116 0,5 0,5 0,5. 5 5 C J 0 40 80 100 ^ 7 39 30 50 %o 1,0 | 3 3 ' 0 33 50{DL50 100 1,0 ! I s i * i 3 100 i I 69 31306 22 2062868 TABLEAU 8 Prolongation du sommeil expérimental chez la souris. - Les dérivés furannlques, thiophéniques et thiazoliques, le méprobanate, l'hydroxyzine et la chlorpromazine ont été administrés 30 minutes avant 1'hexobarbital sodique ( 50 mg/kg - ip. - solution à 0,5 % )• R - GO - X-Am Composé Doses en mg/kg Voie Conc » en g/100ml de solution ~ *'■- - "l Pourcentâge d'animaux endormis Durée moyenne51 ! du temps de latence du sommeil 1 20 s.c. 0,20 20 6 an 07 s 7 mn 30 S o c • 0,30 50 6 mn 05 s 5 mn 2 20 S © 0 © 0,20 70 . 4- an 38 s 17 ain 3 50 SoCo 0,30 30 6 mn 41 s 10 mn ! 4 20 0,20 50 4 mn 36 s 7 mn 5 20 S o G o 0,20 20 7 mn 15 s 13 mn 6 20 SoC c 0,20 60 4 . mn 07 s 17 mn y- 20 s*c » 0520 70 3 mn 55 s 15 mn 8 20 S o C o 0,20 30 3 mn 36 s 7 mn 9 15 SaC o 0,15 4-0 7 mn 03 s 18 mn 10 iodo- raaiigrls 11 j 15 ,ta» S O C o 0,15 5° 5 mn 24- s 6 ma 24 f | 15 ! S o tX o 0,15 • : 60 6 mn 57 s 14 mn BAD ORSGiNAL 69 31306 R - CO - X - Am 23 2062868 TABLEAU8 (Suite et fin) Composé N° Doses en mg/kg Voie Conc. en g/100ml de solution Pourcentage d1animaux endormis Durée moyenne s du temps de latence du sommeil 12 Chlorhydrate 12 Bromhydrate 15 s.c. 0,15 0,20 0,10 0,10 0,10 0,50 0,50 100 4 mn 56 s 12 mn 20 10 15 20 50 70 i.p. s.c. s.c. s.c. v.o. v.o. 90 50 • 70 90 30 80 4 mn 33 s 0 mn 31 s 6 mn 51 s 6 mn 33 s 4 mn 5 mn 03 s 13 mn 23 mn 11 mn 21 mn 14 mn 22 mn 13 chlorhydrate 15 75 s.c. v.o. 0,15 0,75 r 80 70 5 mn 02 s 5 mn 18 mn 14 mn 14 chlorhydrate 15 75 s.c. v.o. 0,15 0,75 60 70 8 mn 4 mn 50 s 15 mn 20 mn 15 20 30 L s.c. s.c 0,20 ' 0,30 20 60 6 mn 7 mn 18 s . 6 mn 30 s 4 mn 52 s 16 j 20 i S.c. 0,20 90 3 mn 58 s 20 mn 19 | 20 s.c. 0,20 70 7 mn 21 s ! 6 mn Procàl-20 madiol 2q i.p. s.c. 0,20 0,20 70 60 J 6 mn 22 s j 25 mn 5 mn 42 s j26 mn i Hydro-xyzine 20 20 i.p. s.c. 0,20 0,20 80 90 5 mn 24 s j34 mn 7 mn 01 s |35 mn Chlorpromazine . * s. c • 0,02 80 i i 4 mn 05 s ! 57 mn S s doyenne basée sur le nombre de souris endormies. 69 31306 24 2062868 UBIEAU9 Prolongation du sommeil expérimental chez la sotiris. - Les dérivés thiophéniques ont été administrés 30 minutes avant l'hexobarbital sodique (50 mg/kg - ip.- solution à0,5%)« FOH I! Composé Doses en Voie mg/kg Conc. en g/100ml de solution Pourcen- Durée moyenne oaCis a. ani-maux endormis du temps de latence du sommeil 20 30 s.c. 0,30 80 4 mn 37 s 9 mn 22 s 21 3hlor-lydrate 20 s.c. 0,20 100 2 mn 52 s 36 mn 22 3hlorr-îydrate 15 s.c. 20 s.c. 75 v.o. 0,15 0,20 0,75 70 80 70 5 mn 12 s 4 mn 41 s 3 10 s 19 mn 30 mn 37 mn 23 3hlor-lydrate 20 s.c. 50 v.o. 75 v.o. 0,15 0,50 0,50 70 30 50 6 mn 3 mn 40 s 4 nm. 45 s 23 mn 14 mn 25 mn 24 Chlorhydrate 20 s.c. 0,20 50 3 mn 42 s 15 mn 25 20 s.c. 0,20 70 5 mn 23 s 26 mn 3hlor-promazii 2 s.c. 6 3 i.p. 0,02 0,03 90 100 3 mn 1 mn 40 s 35 mn 50 mn s ifloyenne basée sur le nombre de souris endormies. 6 9 3 1 3 0 6 25 1 A B L E A P -10 2062868 Prolongation du sommeil expérimental chez la souris. Les dérivés furanniques et thiophéniques ainsi que la chlorpromazine ont été administrés 30 minutes avant l'hexobarbital sodique ( 50 mg/kg - ip - solution à 0,5 %)• R - CHOH - X - Am Composé N° i Doses en mg/kg Voie Conc. en g/100ml de solution Pourcentage d'animaux endormis Durée moyenne s du temps de latence du sommeil 26 30 s.c. 0,30 20 5 mn 6 mn 27 20 s.c. 0,20 60 7 mn 08 s 10 mn 28 20 s.c. 0,20 50 4 mn 03 s 17 mn 29 30 s.c. 0,30 60 4 mn 57 s 8 an 01 s 30 20 s.c. 0,20 60 6 mn 35 s 16 mn 31 20 s.c. 0,20 30 5 mn 20 s 11 mn 32 20 s.c. 0,20 30 6 mn 15 s 28 mn 33 20 s.c. 0,20 40 7 m 26 s 14 mn 34 15 s.c. 0,15 40 7 mn 15 s 6 mn 37 15 s.c. 0,15 20 5 mn 8 mn Iodo-méthyla- ;e 75 v.o. 0,75 60 8 mn 15 s 17 mn 38 Iodo-méthvlat ;e 15 s.c. 0,15 80 3 mn 45 s 11 mn 39 30 ; s.c. 0,30 60 3 mn 25 s 16 mn Chlor-promazii l le 2 i s.c. 0,02 100 1 mn 26 s 44 mn s Moyenne basée sur le nombre de souris endormies. TABLEAU 11 , ■. , , Epreuve du réendormissement chez la souris. Les dérivés thiophénicues et thiazolique ainsi que la chlorpromazine et le soluté isotonique de NaCl ont été ^ administrés par la voie sous~cutanée immédiatement après le premier réveil. R -, CO - X - 'Ara CD > O o 5 D S > r- Composé N° Doses en mg/kg Conc. en g/100ml de solution Premier sommeil après l'injection d'hexobarbital sodique (80 mg/kg-i,p.) Second sommeil après l'injection des dérivés thiophéniques et thiazolique, de la chlorpromazine ou du soluté isotc-nicfue de NaCl Pourcentage d'animaux endormis Durée moyenne k Pourcentage d'animaux ' endormis Durée,moyenne « du temps do latence du sommeil du temps de latence du sommeil. 9 20 20 5 1 0 20 10 0,20 100 3 mn 41 s 12 mn 36 s 70 9 mn 51 s 22 mn 1 1 0,20 0,05 0,10 0.10 0,10 100 100 100 100 2 mn 53 s 3 mn 36 s 4 mn 26 s 3 mn 52 s 9 mn 36 s 90 10 mn 30 mn 12 Bromhydrate 29 mn 17 mn 20 mn 50 90 90 8 mn 4 mn 15 s 2 mn 40 s 8 mn 17 mn 19 mn 13 Chlorhydrate 100 3 mn 16s 29 mn 50 4 mn 12 s 26 mn 14 Chlorhydrate 10 0,10 100 2 mn 57 s 32 mn 60 2 rçin 50 s 26 mn N: « w c* O NJ 00 O œ TABLEAU 11 (Suite et fin) r _ co - x - Am Composés N° Doses en mg/kg Conc. en g/100ml de solution Premier sommeil après l'injection d'hexobarbital sodique (80 mg/kg-i.p.) Secons sommeil après l'injection des dérivés thiophéniques et thiazolique, de la chlorpromazine «u du soluté isotonicrue de NaCl Pourcentage d'animaux endormis Durée moyenne * Pourcentage d'animaux endormis Durée moyenne * . du temps de latence du sommeil du temps de latence du sommeil 16 20 0,20 100 3 mn 28 s 15 mn 30 3 mn 40 s 15 mn Chlorpromazine 2 0,02 100 - 5 mn 16 s 20 mn 100 3 mn 18 s 22 mn 2 0,02 100 3 mn 02 s 15 mn 80 2 mn 22 s 22 mn Soluté isotonique de NaCl 10 ml/kg - 100 4 mn 27 s 23 mn 0 - - 10 ml/kg - 100 2 mn 11 s 16 mn 0 - - O vO OU (jo o o ls> -«J NJ O On K> 00 o co * Moyenne basée sur le nombre de souris endormies ou réendormies. TABLEAU 12 Epreuve du réendormissement chez la souris - Les dérivés thiophéniques et le soluté isotonique de NaCl ont été administrés par la voie sous-cutanée immédiatement après le premier réveil. |fS|) Jf°H 1-! Li c - (CH^ - Am Composé N° Doses en mg/kg Conc. ] en g/l00ml solution Premier sommeil après l'injection d'hexobarbital sodique (80 mg/kg) Second sommeil après l'injection des dérivés thiophéniques ou du soluté isotonique de NaCl Pourcentage d'animaux endormis Durée moyenne * du temps de latence du sommeil Pourcentage d'animaux endormis Durée moyenne » du temps de latence du sommeil 21 Chlorhydrate 15 0,15 100 2 mn 38 s 15 mn 100 6 mn 09 s 27 mn 22 Chlorhydrate 10 0,10 100 2 mn 42 s 17 mn 90 4 mn 05 s 22 mn 23 Chlorhydrate 20 0,20 I 90 '2 mn 49 s i 20 mn 90 3 mn 33 s 29 mn 25 15 | 0,15 90 2 mn 28 s 17 mn 90 5 mn 33 s 31 mn Soluté isotonique de NaCl 10 ! ml/kg I 100 3 mn 39 s 18 mn 0 - - * Moyenne basée sur le nombre de souris endormies ou réendormies. TABLEAU 13 ' Epreuve du réendormissement chez- la souris. - Les dérivés thiophéniques et le soluté isotonique de NaCl ont été administrés par la voie eous-cutanée immédiatement après le premier réveil. R - CHOH - X - Am Composé N° Doses en mg/kg Conc. en g/100ml de solution Premier sommeil après l'injection d*hexobarbital sodique(80 mg/kg-i.p.) Second sommeil après l'injection des dérivés thiophéniques ou du soluté isotonique de NaCl Pourcentage d'animaux endormis • Durée moyenne * Pourcentage d'animaux endormis Durée moyenne x du temps de latence du sommeil du temps de latence du sommeil 27 30 0,30 100 3 mn 48 s 14 mn 60 2 mn 50 s 8 mn 37 chlorhydrate 20 0,20 90 5 mn 22 s 1 9 mn 30 9 mn 13 s 18 mn 39 20 0,20 90 « 3 mn 50 s 27 mn 30 7 mn 16 s 11 mn Soluté isottnique | de NaCl 10 ml/kg - 100 3 mn 39 s 18 mn 0 - - n Moyenne basée sur le nombre de souris endormies ou réendormies. 30 69 31306 2062868 TABLEAU 14 Epreuve à la phénylparaquinone chez la souris» - Les dérivés thiophéniques, thiazoliques et furanniques ainsi que l'amidopyrine ont été administrés par voie sous-cutanée 30 mn avant la phénylparaquinone (P.P.Q.)- (0,25 ml par souris - ip. - solution à 0,02 g/100 ml). a - CO - X - Am Composé W° Doses en mg/kg Conc. en g/100 ml de solution Pourcentage de réduction du nombre de S.D. x pour chaque intervalle de temps (t) exprimé en mn 5 10 1 30 0,3 48 72 2 30 0,3 33 66 9 20 0,20 75 67 11 20 0,10 .97 90 12 10 0,10 61 55 Bromhydrate 15 25 0,15 0,25 55 93 36 78 13 15 0,15 55 20 Chlorhydrate 14 Chlorhydrate 15 0,15 4-5 32 16 20 0,20 36 40 Amidopyrine 10 0,10 4-5 40 10 0,10 62 47 25 0,25 4-3 53 x S.D.: Syndrome douloureux provoqué par l'injection intrapéritonéale de phénylparaquinone. 69 31306 31 TABLEAU 15 2062868 épreuve à la phénylparaquinone chez la souris. Les dérivés thiophéniques et 1'sxidopyrine ont été administrés par voie sous-cutanée, 50 mn avant la phénylparaquinone (P.P.Q.)- (0,25 ml par souris - i.p.- Solution à 0,02 g/100 ml) S □ NOH li -C - (CH2)5 - Am Composé jjo Doses en mg/kg Concentration en g/100 ml de solution Pourcentage de réduction du nombre de S.D.s pour chaque intervalle de temps (t) exprimé en mn 5 /^O 10 21 Chlorhydrate 10 0,10 70 43 • 22 Chlorhydrate 20 0,20 97 87 23 20 0,20 96 53 Chlorhydrate 24 20 0,20 40 15 Chlorhydrate 25 10 0,10 55 54 Amidopyrine 10 0,10 62 47 20 0,20 63 66 s S.D. : Syndrome douloureux provoqué par l'injection intrapéritonéale de phénylparaquinone. 69 31306 32 TABLEAU 16 2062868 Epreuve à la phénylparaquinone chez la souris. Les dérivés thiophéniques et l'amidopyrine ont été administrés par voie sous-cutanée 30 mn avant la phénylparaquinone (P.P.Q.)- (0,25 ml par souris - i.p. - Solution à 0,02 g/100ml) R - CHOH - X - Am Composé N° Doses en mg/kg Conc. en g/ 100 n de solution Pourcentage de réduction 1 du nombre de S.D.S pour chaque intervalle de temps (t) exprimé en mn 5 10 27 30 0,30 4-5 72 34 20 0,20 38 45 37 Chlorhydrat e 20 0,20 47 62 ! 37 Iodométhylate 10 0,10 60 32 39 10 0,10 48 29 Amidopyrine 10 20 0,10 0,20 45 63 40 66 te S.D. ? Syndrome douloureux provoqué par l'injection intrapéritonéale de phénylparaquinone. 69 31306 2062868 T A B L E A Hj 17 Epreuve de la plaque chauffante chez la souris. Les dérivés thiophéniques, l'amidopyrine et le soluté isotonique de NaCl ont été administrés par voie intrapéritonéale 30 minutes avant l'exposition des souris sur la plaque chauffante. E - CO - S - Am Composé N° Doses en mg/kg Conc. en g/100 ml de solution Durée moyenne d'exposition en secondes Prolongation de la durée moyenne d'exposition en secondes 9 50 0,5 13,6 + 6,7 10 Bromhydrate 50 0,5 10,2 + 3,3 1.1 50 " 0,5 22,5 + 15,6 12 bromhydrate 50 0,5 10,6 + 3,7 13 Chlorhydrate 50 ' 0,5 18,4- + 11,5 14- 1 chlorhydrate 50 0,5 19,4 + 12,5 Amidopyrine 100 1,0 14-,2 + 7,3 Soluté isotonique de NaCl 10 ml/kg - 6,9 - 69 31306 34 Tableau 18 2062868 Epreuve de la plaque chauffante chez la souris, Les dérivés thiophéniques, le chlorhydrate de morphine et le soluté isotonique de NaCl ont été administrés par la-voie sous-cutanée 30 mn avant l'exposition des souris sur la plaque chauffante. |OH •° " (CH2>3 - Am Composé N° Doses en mg/kg Concentration en g/100 ml de solution Durée moyenne d'exposition en secondes Prolongation de la durée moyenne d'exposition en secondes 21 chlorhydrate 20 0,20 17,3 + 11,2 22 Chlorhydrate 20 0,20 11,6 + 5,5 23 Chlorhydrate 20 0,20 8,5 + 2,4 24 Chlorhydrate 20 0,20 8,9 + 2,8 25 20 0,20 15,6 + 9,5 Chlorhydrate de morphine 20 0,20 12,5 + 6,4 Soluté isotonique âle NaCl 10 ml/kg - 6,1 - 69 31306 55 2062868 Les nouveaux composés de 1 'inventxon peuvent exre utilisés en thérapeutique en considération de leurs propriétés neuroleptiques, tranquillisantes et analgésiques pour le traitement des troubles fonctionnels névrotiques. 5 En particulier, on peut les administrer dans les différentes manifestations névrotiques et algiques suivantes: - tension nerveuse, hyperémotivité, instabilité psychique de la vie courante (anxiété, angoisse, nervosité, irritabilité); 10 - troubles fonctionnels majorés par la tension psychique : troubles digestifs (spasmes, douleurs), troubles cardiovasculaires (douleurs précordiales )et troubles gynécologiques (syndromes prémenstruels). Les nouveaux dérivés peuvent être présentés en vue 15 de l'administration orale, endorectale ou parentérale chez l'homme, et les animaux,notamment en association avec les excipients appropriés à ces voies. Ainsi, par exemple, ils peuvent être présentés sous la forme de comprimés, de capsules, de cachets, de solutions buvables, de suppositoires et de solutions 20 injectables. L'invention comprend, bien entendu*, les compositias pharmaceutiques qui contiennent un ou plusieurs de ces nouveaux dérivés. L'unité de prise peut, selon les cas, contenir de 50 à 500 mg de substance active. 25 Les compositions pharmaceutiques suivantes sont indiquées à titre d'exemples: Exemple 1 : Comprimé. Bromhydrate -de thiényl-3 Y-H-morpholino-propyl cétone 0,200 g ï;0 Lactose .0,100 g Stéarate de magnésium 0$005 g Exemple 2 : Solution buvable. Bromhydrate de thiényl-3 Y-N-morpholino-propyl cétone 10 g Ho0 distillée q.s.p. 2 100 ml Exemple 3 î Solution injectable. Bromhydrate de thiényl-3 /"-H-morpholino-propyl cétone J. 0,050 g Ho0 distillée q.s.p. ^ 5 ml 10 36 revendications 2062868 1.-Les dérivés aminés du furanne, du thiophène et du thiazole répondant à la formule suivante R - C - X - Am y / \ X1 2 dans laquelle R désigne un radical furyle ou thiényle fixé par son sommet 2 ou 5 ou un radical thiazolyle fixé par son sommet 2 au groupement cétonique, X représente une chaîne carbonée aliphatique à 2 ou 3 atomes de carbone, Y^j et représentent ensemble o ou noh ou encore représente h et'Y2 représente oh et Am représente un groupe aminé dérivant de l'une des 15 aminés primaires ou secondaires suivantes : propylamine, isopropylamine, butylamine, isobutylamine, butylamine secondaire, butylamine tertiaire, diméthylamine, di-éthylamine, dipropylamine, di-isopropylamine, pyrro-lidine, pipéridine, morpholine et hexaméthylène-imine 20 le groupe Am et le groupe CY^ Yg pouvant être reliés à deux atomes de carbone différents ou au même atome de carbone de la chaîne X, ainsi que les sels d'addition de ces différents composés aux acides organiques et minéraux pharmaceutiquement acceptables 25 et leurs sels d'ammonium quaternaires 2.- Les cétones thiophéniques répondant à la formule suivante Ql .co - (cïï2)3 - Am 30 dans laquelle Am représente un groupe aminé dérivant de l'une des aminés primaires ou secondaires suivantes : propylamine, isopropylamine, butylamine, isobutylamine, butylamine secondaire, butylamine tertiaire, diméthylamine, di-éthylamine, dipropylamine, di-isopropylamine, pyrrolidine, pipéridine, 35 morpholine et hexaméthylène-imine ainsi que leurs dérivés fonctionnels ,oximes ot alcools, les sels d'addition de ces différents composés aux acides organiques et minéraux pharmaceutiquement acceptables et leurs sels d'ammonium quaternaires. 3.- Les compositions pharmaceutiques qui renferment un ou plusieurs des composés revendiqués sous 1 et 2, en 40 69 31306 57 2062868 particulier celles où ils sont associés à des excipients pour l'administration orale, rectale ou parentérale. 4.- Un procédé de préparation des dérivés cétoniques spécifiés sous 1°, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir du furyl-lithium, du thiényl-lithium ou du thiazolyl-lithium 5 avec un aminonitrile. '5«- Une variante du procédé spécifié sous 4°, selon laquelle on fait réagir une aminé primaire ou secondaire avec tin dérivé du furanne, du thiophène ou du thiazole, dont la chaîne latérale aliphatique halogénée comporte un groupement 10 cétonique. 6.- Une variante du procédé spécifié sous 4°, selon laquelle on fait réagir une aminé et du formaldéhyde ou un de ses équivalents avec un dérivé acétylique ou propionylique du furanne, du thiophène ou du thiazole.