FR 2100922 A1 19720324 FR 7123685 A 19710629 71 23665 ' ' 2100922 .La prononto invention à la réalisation de laquelle a r..- ;-'.;i-cipe I-'i. 110331 Silvano a pour objet de nouvelles benzotria^épines. l'invention concerne plus particulièrement des benzotriazépine substituées sur le carbone Elle a spécifiquement pour objet des dérivés de l'acide 4-céto 1-H 4,5-dih.ydro 1,2,5-benzotriasépine 3-carboxylique et thiocarboxylique de formule générale I ; dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoyie contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aralcoyle ou aryie ne comprenant pas plus de 8 atomes de carbone et éventuellement substitué sur le noyau aromatique par un ou des atomes d'halogène par un radical alcoyle ou alcoxyle. R1 et R" identiques ou différents l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, nitro, alcoxy inférieur trifluorométhyl ou un groupement carboxyle estérifié par un alcool aliphatique contenant de 1 à 3 atomes de carbone, A représente un atome d'oxygène, de soufre»un groupement UX, X représentant un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, aralcoyle ou aryle, 2 OZ représente le groupement -NCg dans lequel Z représente un atonie d'hydrogène, un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes do carbone»éventuellement substitué par un carbalcoxyle ou un radical diaicoyla.mj.no ou un radical -GOR^ dans lequél R^, représenv- un radical alcoyle saturé ou non saturé contenant de 1 à 5 atomes do carbone, ou un radical phényle ou bien un radical R^CO^H, R9 représentant un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone bien B représente un radical alcoxy contenant de 1 à 5 atcncô carbone lorsque A est différent de 0, ou de S, ou bien le dans lequel et R,_ identiques ou différents l'un de I. . ,...re représentent un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de c--i . r_o ou un radical aralcoyle inférieur éventuellement substitué sur lé noyau aromatique ou bien le groupement -SH( CH„ L -ïK dans leouel p représente un nombre entier compris entre 1 et 7 et 'Rg et identiques ou différents l'un de l'autre représentant un grcr.-'.^cnt BAD ORIGINAL 71 23685 2100922 alcoyle contenant de 1 a 5 atomes de carbone ou un radical aralcoyle inférieur éventuellement substitué sur le noyau aromatique ou bien : • le groupement lorsque A possède une signification autre que l'ocy-gene, ou chaîne d'atomes formant avec le substituant 5 A un noyau hétérocyclique de la famille de l'imidazoline, du thiazole ou de l'oxadiazole 1,2,4.' Parmi les composés de l'invention, on peut citer les composés de formule générale III^ ^ m R" • G C (III) ^-KHOZ È dans laquelle R, R' , R" et Z conservent leur signification : 10 précitée et notamment : -- la 4-céto 5-p-chlorobenzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine -3-carbamidoxime ; i - la 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazepxne 3- ; i carbamidoxime ; I 15 la 4-céto 5-butyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine.3- j carbamidoxime ; \ - la 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3- \ carbamidoxime • _ j - la 4-céto 5-p-méthoxybenzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine; 20 3-carbamidoxime ; \ - la 4-céto 5-benzyl 8-chloro 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-c arbamidoxime ; - , i - la 4-céto 5-phényl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzôtriazépine 3-carba-; midoxime 25 - la 4-céto 5-méthyl 8-chloro 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-carbamidoxime; - la 4-céto 5-cyclohexyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-carbamidoxime ; - la 4-céto 5-cyclohexyl méthyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotria-30 zépine 3-carbamidoxime ; - la 4-céto 5(a-méthyl) benzyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine 3-e arbamidoxime ; : - la 4-céto 5-benzyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine 3-ïï-éthoxyaerbamidine. . 71 23685 3 2100922 - la céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3—13"— acryloyloxy carbamidine ; ■ - la 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dih.ydro 1 ,2,5-benzo"fcriaz épine 3-N- benzoybxy carbamidine ; 5.- la 4-céto- 5-bënzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-H-• acétoxy carbamidine ; - la 4-céto 5-benzyl 1-H'4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-N-hémisuccinyloxy carbamidine ; . - la 3-N-propionyloxy carbamidine 4-céto 5-benzyl 4,5-dihydro 10 1-H 1,2,5-benzotriazépine ; v ' - la 3-ÎT-acétoxy " carbamidine 4-ceto 5-méthyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine, -les composés de formule générale IY : R (IV) 15 dans laquelle la définition des substituants R, H" et R1 demeure ; inchangée et Z'représente un radical alcoxy inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone,éventuellement substitué parUacyloxy dérivé d'un acide organique mono ou dicarboxylique dont la chaîne carbonée est saturée ou non saturée, sous forme libre ou salifiée,et notamment: 20 - le 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine. 3- carbimidoéthyléther ; • -» le 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3- carbimidoéthyléther. - les composés de formulé 'générale V : R . 0 y" m" ^ R4 Jï J \ R5 f „ (V) 25 dans laquelle R, R' et R" conservent leur'-significàtion précédente, et-R^ e.t Rj_ identiques ou différents l'un de l'autre représentent un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou aralcoyle - inférieur éventuellement substitué sur le noyau aromatique sous forme libre ou salifiée par un acide minéral ou organique, et 30 notamment : ' COPV 71 23685 2J 00922 - In. /P-oéto 5-«Jdthyl 1-H 4,5~dihyfiro 1,2,5-benzotriazéi>inc 5-H-diiaéthyl carbamidine et son chlorhydrate, - la:4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-N- - Les composés de forniule générale 71 i- ■ Mïï ^ (VI) dans laquelle R, R' et R" conservent leur signification £récé-. dente, p représente un nombre entjier compris entre 1 et 7, Rg et R^ identiques ou différents l'un-de l'autre représentent un 10 radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical aralcoyle inférieur éventuellement substitué sur le noyau aromatique et notamment : - la 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-K-(3-dimethyl aniino éthyl carbamidine, 15 - Les composés de ^ormu^e générale VII : l —cl y3 ■1 ■ !' [i . -c—(vu) . 1ÎH2 ; h. ' nrinr, laquelle .R, R' et R" conservent leur signification : prcoitéCî et no lia: -sont : " ; - la 4-céto 5-r.jthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-rbenzotriazépine 20 3-thiocarbir.i- • , - la 4-oé ào 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-thiocarbamide, - Les composés de-rformule générale VIII : B. f ,.n—o ■ • • EY^ N y- —V . (VIII) îî-/" \'==o —-2 il 1 :?!> «i-.n.î lamelle Xi, lï® et R" conservent leur signification pr-'c.'- ' ui'i.le, et roj^k-onto un radical alooyio saturé ou son r-vturé f./ '-venant rie 1 à ^ atomes de carbone, on un radical » ::<>nyle ou V-J-.^n. un radic'al -Ii! .-.-COgHj R'g représentant un radie:..:.. .-.Icoyle contenant, de là 5 atomes da carbone, et notamment : 30 - la- 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,-5-bcn^oti*iazépinc:-(S'-méthyl 1 ' 2'4,-oxadiazole-3') BÀD ORIGINAL 71 23685 5 2100922 10 15 20 25 - la 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3~(5'-phényl 1 ' ,2* ,4*-oxadiazole-3' ) - la 4-céto 5-méthyl 1-E 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-(5*-niéttiyl 11 ,2' ,4'-oxadiazole-3' ) - la 3(5*-éthyl 1',2',4 *-oxadiazole-3*) 4-céto 5-benzyl 4,5-d ihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine. — les Composés de formule générale IX (H) dans laquelle E, E*, E" conservent leur signification précédente et notamment : - la 4-eéto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3—(2*—imidazolirieî - la 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-(2*—imidazoline) - - les composés de formule générale Z ï R_J> n——C E 8 (ï) 30 dans laquelle E, E*, E* conservent leur signification précédente et Eg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et notamment : - la 3-(4*-méthylthiazole-2*) 4-céto 5-méthyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine — la 3-(41 -méthylthiazole—2* ) 4—céto 5-benzyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépiné On connaissait déjà des benzotriazépines substituées sur le carbone 3 par le brevet belge 711«467. Ces composés possèdent un effet dépresseur sur le système nerveux central ainsi qu'un effet anti-inflammatoire. En outre les benzotriazépines substituées sur le carbone 3 par une chaîne aœxnoalcoyl— aminocarbonyl décrites dans la demande de brevet fcingais 6 945 435 du 30.12.69 possèdent des propriétés complètement distinctes» BAD ORIGINAL 71 23685 e 2100922 ce sont des hypotenseurs et des vasodilàtateurs. lies composés de l'invention se distinguent par des propriétés pharœacologiques intéressantes et nettement différentes des benzotriazépines 5 connues. Ils possèdent en particulier une action excitante sur le système nerveux central. Plus spécifiquement ils manifestent une action anti-dépressive et thymoanaleptique. L'invention s'étend également à l'application des composés de formule générale I comme médicaments et notamment comme anti-10 dépresseurs et thymoanaleptiques » forme pharmaceutique, les produits peuvent être administrés par différentes voies^injectable, buccale, perlinguale et rectale. 15 Ils peuvent à cette fin se présenter sous forme de suspensions, multiples, de comprimés, de dragées ou de comprimés enrobés ou à délitement progressif, de cachets, de capsules, de granulés de sirop, de gouttes et de isuppositoires* la posologie utile 20 s'échelonne entre 50 mg et 400 mg par prise et entre 200 mg et 2 g par jour en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration. les composés de l'invention trouvent leur emploi dans le traitement des psyehopatbies et des états dépressifs ou maniaques 25 et notamment de l'irritabilité, de la tension intérieure, de l'inquiétude, de l'anxiété, du manque de concentration, de l'indifférence, de l'asthénie et de l'hyper-émotivité. l'invention s'étend encore aux procédés de préparation des composés de formule générale I. 30 L'invention a notamment pour objet un procédé de prépara tion des composés de formule générale III, essentiellement caractérisé en ce que 1 ' on 'ait réagir un composé de formule générale II : dans laquelle S, R', R* conservent les significations précitées 35 avec 1 'hydroxylamine ou un dérivé de l'hydroxylamine pour obtenir une carbamidoxime de formule générale II la : Les produits de l'invention peuvent en vue de l'administration à l'homme ou à l'animal se présenter conditionnés, sous ou de solutions buvables, d'ampoules ou de flacons à prises ^ C C= S i—^ (II) 71 2368S 7 2100922 i\iii JiHOH eue l'on soumet éventuellement' à une estérification au moyen d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel d'un acide de formule R„CG,.H 1 2 dans laquelle Rreprésente un radical alcoyle saturée "ou non saturé contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical phcnylc ou "bien le radical -R^OO^E., représentant un radical alcoyle contenant de là 5 atomes de carbone,pour obtenir un composé de 0 formule générale III b T? Ûïlbj Dans une réalisation préférée du procédé selon l'invention, la condensation du composé de formule générale II avec 1 'hydroxyl-amine est effectuée en présence d'un alcoolat alcalin, corroie l'éthylate de sodium, le terbutylate de potassium, le terai^ylats d-î sodium. On peut également utiliser tin autre agent basique ecri^o pai exemple le diphényle sodé ou le diasyle sodiui'a. • L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule générale VIII : R ^ .C' K -0 G C' .E 1 (VIII) dans laquelle les substituants R, R^ , R1 et R" gardent lc;„ ; fications' définies antérieurement, caractérisé essenti-sll que 1'on soumet en outre un composé de formule générale III R 0 RU ïi C C w ffiOCOR, (il-o) BAD original 71 2368S • 2100922 dans laquelle R, H1, R" et R^ conservent la signification précitée , à une cyclisation au moyen d'un agent déshydratant pour obtenir le composé désiré selon un mode d'exécution préféré, l'agent de cyclisation est un agent déshydratant comme par exemple l'anhydride 5 acétique ou l'anhydride propionique. Il est également possible d'effectuer la déshydratation par chauffage dans un solvant à haut point d'ébullition. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale I essentiellement caractérisé en ce 10 que l'on fait réagir en présence d'un acide, un composé de formule Z'H, dans laquelle Z' représente un radical aieoxy inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par un acyloxy dérivé d'un acide organique mono ou dicarboxylique contenant de 1 à 5 atomes de carbone et dont la chaîne carbonée est saturée 15 ou non saturée, sous forme libre ou estérifiée, avec un composé de formule générale II : dans laquelle R, R' et R" conservent ici et dans ce qui suit la signification précitée, pour obtenir un composé de formule 20 générale IV : (II) t S 0 (IV) que l'on fait éventuellement réagir avec une dialcoylamine pour obtenir une amidine de formule,générale T : R 0 R' R' ± C C. / S* NH N*5 (V) 71 23685 9 2100922 &ans laquelle R, R*, R" conservent leur signification précitée et dans laquelle R^ et R,- identiques ou différents l'un de l'autre représentent un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou tin aralcoyle inférieur éventuellement substitué sur le 5 noyau aromatique ou que l'on fait réagir avec une dialcoylamino- alcoylène aminé pour obtenir une amidine de formule générale VI : HO T T V— 2^ \E! dans laquelle p représente un nombre entier compris entre 1 et 7 et Rg et Rj identiques ou différents l'un de l'autre représentent 10 un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical aralcoyle inférieur éventuellement substitué sur le noyau aromatique ou bien que l'on fait réagir avec l'éthylène-diamine pour obtenir l1amidine cyclique de formule générale IX. s y JU_OH2 (12) i II / G&o R». 15 Dans un mode de réalisation actuellement préférée du pro cédé selon l'invention, la condensation du composé de formule générale II : R P )o 0=N (XI) R1/' avec un composé de formule Z'H est effectuée en présence d'un 20 acide minéral et l'on transforme le sel d1iminoéther en base par action d'un agent basique comme par exemple une base minérale telle qu'un carbonate ou bicarbonate alcalin, une tri^lcoylaminé ou une base pyridique. la condensation de 1'iminoéther avec 1'aminé secondaire 25 est effectuée en milieu neutre, la condensation avec l'éthylène-diamine ou avec une alcoylènediamine îf-alcoylée est effectuée à chaud par chauffage entre 40° et 100°C. l'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale I essentiellement caractérisé 30 en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale II : 71 23665 10 2100922 C 0 _S (II) dans laquelle R, R' et R" conservent leur signification précédente avec l'hydrogène sulfuré pour obtenir un composé de formule générale VII : (VII) que l'on soumet si désiré à l'action d'urÊhalogénocétone HalCI^CORg dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène ou tua radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule générale X : R 0 10 s 8 (X) !H fe 15 20 25 les composés de formule générale II peuvent être préparée selon la méthode indiquée dans le brevet belge 711 467 au départ d'une o-nitroaniline N-substituée. Un certain nombre de modes opératoires sont fournis à titre indicatif, les .autres N-cyanacétyl o-nitroanilines 1-substituées sont préparées d'une -manière analogue. les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Préparation des matières -premières Préparation 1 : 5-cyano 4-céto 5-n-chlorobenzyl 4.5-dihvdro 1-H 1.2. 5-benzotriazé-pine : a) N-£-çhlorobenz^l_ET-c^;aûaçétyl o-nitroaniline : 26,2 g de E-p-chlorobenzyl o-nitroaniline obtenue selon D. JERCHEI Ann, 575 (1952) 162, et 8,5 g d'acidé cyanacétique sont dissous dans 250 cm3 de benzène anhydre. A 2020 et sous agitation en une demi-heure on ajoute 21,8 g de pentachlorure de 71 23685 h . . . ; 2100922 phosphore. On laisse sous agitation pendant une demi-heure à la température ambiante, porte lentement au reflux et maintient à l'ébullition pendant deux heures, verse dans l'eau glacée, filtre, lave au carbonate de sodium, évapore à sec et cristallise dans 5 250 cm3 d'éthanol à 95e* On recueille 24 g du N-p-chlorobenzyl N-cyanacétyl o-nitroaniline fondant à 126-127e0. Analyse îC^H^OIN^ = 329.5 Calculé: G fi 58,28 H fi 3,67 N fi 12,75 Trouvé : 58,29 3,81 12,70 10 0e composé est nouveau. b) J,-çyano ^-çéto_5rLP-ciilo.rob£nzyl ^.^-dihydr-o i-H 1,2,^,-benzo-triazéjoine : On verse 30 g de N-p-chlorobenzyl N-cyanacétyl o-nitroaniline dans une solution renfermant 200 cm3 d'éthanol à 95° et 200 cm3 15 d'acide chlorhydrique concentré à -52C, on verse sous agitation et en trois heures 60 g de zinc en poudre. On maintient l'agitation pendant deux heures à la même température et. élimine par filtration en/ le zinc/Sxcès. On ajoute 100 g de glace à la solution de N-p-chls-robenzyl N-cyanacétyl o-phénylènedlamine, refroidit à -5°C et 20 ajoute en 15 minutes une solution de 10,5 g de nitrite de sodium dans 50 cm3 d'eau. On maintient une heure sous agitation et ajoute 200 cm3 de chloroforme. On concentre la solution pour obtenir un volume de 50 cm3 et chromatographie sur alumine (éluant chloroforme). On éva-25 pore à sec et cristallise dans le xylène. On obtient 11 g du 3-cyano 4-céto 5-p-chlorobenzyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine fondant à 147-1492C. Analyse : C1 gE^ 1 ŒLN^O = 310,5 Calculé : G fi 61,84 H fi 3,57 N fi 18,23 30 Trouvé : 62,05 3,53 18,13 . - Ce composé est nouveau. -Préparation 2 : 3-cyano 4-céto-5-n-butyl 4.5-dihydro 1-H 1.2.5-benzotriazépine : a) N-n-butyl îî-^anacét^l_o-nitroaniline : 35 De la même façon que dans la préparation 1 stade a) on prépare la N-n-butyl N-cyanacétyl o-nitroaniline à partir de la N-n-butyl o-nitroaniline obtenir par action d'un halogénure de butyle sur l'o-nitroaniline. 71 2368S 12 2100922 Le point de fusion de la N-n-butyl N-cyanacétyl o-nitroaniline est situé à 65-672C. Analyse i C1 ^ : 261 Calculé : C ?£ 59,75 H % 5,78 N 96 16,07 5 Trouvé : 59,80 5,70 15,86 Ce composé est nouveau. b) ^-çyano to_5-n-but^l_4A5-dih^dro_1 -H_1 ^2^5-^enzotriazé^iiie : De la même façon que dans la préparation 1 stade b), on prépare la 3-cyano 4-céto 5-n-butyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine. 10 Le point de fusion de la 3-cyano 4-céto 5-n-butyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine est situé à 75-772C, Analyse : ' C1 ^H-j 4-^4^ = ^42 Calculé : C % 64,44 H % 5,82 N $ 23,13 Trouvé : 64,20 5,58 23,32 15 Ce composé est nouveau. Préparation 3 : 3-cyano 4-céto 5-p-méth.oxybenzyl 4.5-dihvdro 1-H 1.2.5-benzotriazépine ; a) N-j^méthax^benayl l-^anac£t^l_o=nitroaniline : De la même façon que dans la préparation 1 stade a), on prépare 20 la U-p-métoxybenzyl N-cyanacétyl o-nitroaniline à partir de la N-p-métoxybenzyl o-nitroaniline obtenue selon H. ZBL1HER Helv. Chim. Acta. 42» 913 (1966).' le point de fusion de la N-p-métoxybenzyl N-cyanacétyl o-nitro'-aniline est situé à 148-1502C. 25 Analyse : C^H^N^O^ = 325 Calculé : C fi 62,76 H fi 4,65 N fi 12,92 Trouvé : 62,79 4,52 12,93 Ce composé est nouveau. b) 2-cyano l-céto^rP-métox^benzyl 1,5,-dihydro 1-H 1,2,^-benzo-30 triazéjoine • On prépare la 3-cyano 4-céto 5-p-métoxybenzyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine de la même façon que dans la préparation 1 stade b), à partir de la N-p-métoxybenzyl N-cyanacétyl o-nitroaniline. La 3-cyano 4-céto 5-p-métoxybenzyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5- benzo-35 triazépine à un point de fusion situé à 124-125aG. Analyse : C^H^N^Og : 306 Calculé : Cfi 6é,54 H# 4,61 Sfi 18,29 ïrouvé î 64,54 4,30 17,78 71 23685 13 2100922 Ce composé est nouveau. Préparation 4 : 5-cyano 4-céto 5-benzyl 4«5-dihydro 1-E 1.2. S-ber-zotria-épjne : a ) ^-ber.zyl "-cyaracétyl 2-nitro?rillne : 5 2e la rêr.e façon -rixe Le point de fusion de la îT-benzyl B-cyanacétyl 2-nitro 10 4-chloroaniline est situé à 101-103°C. Analyse : C^gH^F^O^ = 295 Calculé : C , '5,07 H jS 4,43 K ?£ 14,23 Trouvé : 65,30 4,35 14,27 Ce composé est nouveau. 15 b) 3-cyar.o, 4-céto 5-benzyl 4,5-dlbydro 1-H 1,2,5-benzotriagépine : De la même façon que dans la préparation 1 stade t?), on prépare la 3-cyano 4-céto 5-benzyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine à partir de la E-benzyl H-cyanacétyl 2-nitro 4-chloroaniline. Le point de fusion de la 3-cyano 4-céto 5-benzyl 4,5-dihydro 20 1-H 1,2,5-benzotriazépine est situé à 150-151°C. Analyse : C., gH^N^O = 276 Calculé : c'g 69,55 H g 4,38 N 20,28 Trouvé : 69,52 4,13 20,27 Ce compose est nouveau. 25 Préparation 5 : 5-cyano 4-céto 9-bcngyl 8-chloro 4.5-dlhydro 1-H 1.2.5-bensotriazcpine : a) F-b er s£l_N-cyrr acétyl 2-nitro 4-çhloro^iiIine : re la même façon que dans la préparation 1 stade a), on prépare la. ÎT-benzyl IT-cyanaeétyl 2-nitro 4-chloroaniline à partir 30 de la îT-bçnsyl 2-nitro 4-chloroaniline obtenue selon S.îT. PEITELSOÎT J. Chem. Hoc 1952, 2389. le iicint do fusion la ïT-^enzyl IT-cyanac-ityl d-nitro 4-chloroanilir.e est situ' -à 129-131 eC. Analyse : 0. 6:i1901L7xC,, - 329,5 35 Calculé : 2 J 50,28" H ^ 3,67 S £ 12,75 Trouvé : 53,17 3,75 12,50 Ce 3G..i.poi'é sot nouveau. 71 23685 14 2100922 b) W-benz2l_N-c^anacét2l_2-amino_4-chloroaniline : On prépare la N-benzyl N-cyanacétyl 2-amino 4-chloroaniline-en hydrogénant la N-benzyl N-cyanacétyl 2-nitro 4-chloroaniline. la N-benzyl N-cyanacétyl 2-amino 4-chloroaniline a un point 5 de fusion situé à 154-156°C. Analyse s C^H^CIN^O = 299,5 Calculé : G $ 64,13 H # 4,71 N c/° 14,02 Trouvé ï 63,94 4,55 13,96 Ce composé est nouveau. 10 c) 3-cyano 4-céto 5-"benzyl 8-chloro 4,5-dihydro 1-H 1,2,5 benzotriazépine : On introduit 15 g de N-benzyl N-cyanacétyl 2-amino 4-chloroaniline dans une solution renfermant 670 cm3 d'acide acétique et 67 cm3 d'acide chlorhydriaue concentré. On refroidit 15 à-3°G et ajoute une solution de 3,6 g de nitrite de sodium dans 100 cm3 d'eau. On maintient l'agitation pendant 50 minutes et dilue avec de l'eau glacée pour obtenir un volume final âe 3 litres. On filtre le précipité formé, le lave à neutralité, soumet à une chromatographie sur alumine et élie au chloroforme. On obtient 20 5,3 g de 3-cyano 4-céto 5-benzyl 8-chloro 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine fondant à 155-157°C. Analyse : C^H^CIN^O = 310,5 Calculé : C i 61,84 H 1» 3,57 N $ 18,03 Trouvé s 61,66 3,56 17,81 25 Ce composé est nouveau. Préparation 6 : 3-cyano 4-céto 5-méthyl 8-chloro 4.5-dihydro •1-H 1.2.5-benzotriazépine a) N-méthyl N-cyanacétyl 2-nitro 4-chloroaniline : De la même façon que dans la préparation 1 stade a), on 30 prépare la N-méthyl N-cyanacétyl 2-nitro 4-chloroaniline à partir de la N-méthyl 2-nitro 4-chloroaniline0 Le point de fusion de la N-méthyl N-cyanacétyl 2-nitro 4-chloroaniline est situé à 80-82°Co Analyse : G^HgGlN^O^ = 253,5 35 Calculé : C $ 47,35 H # 3,18 N # 16,57 trouvé : 47,25 3,05 16,62 Ce composé est nouveau. 71 23685 15 2100922 b) 3-çyano 4-céto_5-méthyl 8-cliloro_4_l5_di]i2;dro_1-H_1 j.2^5-benzotriazépine,, De la même façon que dans la préparation 1 stade b), on prépare la 3-cyano 4-céto 5-méthyl 8-chloro 4,5-dihydro 1-H 5 1,2,5-benzotriazépine à partir de la N-méthyl N-cyanacétyl 2-nitro 4-chloroaniline. Le point de fusion de la 3-cyano 4-céto 5-méthyl 8-chloro 4,5-dihydro 1-H 1 ,2,5-benzotri.azépine est situé à 2I0-2I2°0. Analyse : = 234,5 10 Calculé s C ï 51,19 H $ 3,01 N $ 23,88 trouvé : C $ 50,97 3,03 23,74 Ce composé est nouveau. Préparation 7 : 3-cyano 4-céto 5-phényl 4«5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine. 15 a,) : La N-phényl N-cyanacétyl o.nitroaniline est préparée comme dans la préparation 1 stade a) à partir de la N-phényl o.nitroaniline . Le point de fusion de la N-phényl N-cyanacétyl o.nitro-20 aniline est situé à 170°C. Analyse : C^H^N^O^ = 281 Calculé : C ^ 64,06 H °/o 3,94 N $ 14,94 Trouvé : 63,97 3,89 14,71 Ce composé est nouveau. 25 b) 3-C£ano 4-céto 5-phényl 4,5 dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine De la même façon que dans la préparation 1 stade b) à partir de la N-phényl N-cyanacétyl o.nitroaniline on prépare la 3-cyano 4-céto 5-phényl 4,5-dihydro 1-H 1 ,2,5-benzotriazépine. Ce composé est nouveau. 50 Préparation 8 : 3-cyano 4-céto 5-cyclohexyl 4.5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine : a) N-cyclohexyl N-cyanacétyl o.nitroaniline s La N-cyclohexyl N-cyanacétyl o.nitroaniline est préparée comme dans la préparation 1 stade a) à partir de la N-cyclohexyl o.nitroaniline obtenue par action du chlorure de cyclohexyl sur 11o.nitroanilxne. Le point de fusion de la N-cyclohexyl N-cyanacétyl o.nitro aniline est situé à 167-169°C. 7T 23685 16 2100922 Analyse : C^H^yN^O^ = 287 Calculé : C i» 62,70 H °/° 5,96 N i° 14,62 Trouvé : 62,49 5,92 14,38 Ce composé est nouveau, 5 b ) 3-ç2ano_4-céto_5-c2£lohex2;l_4_2_5-âili2âro_2-H_1_i2i5-oenzo- La 3-cyano 4-céto 5-cyclohexyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine est préparée comme dans la préparation 1 stade "b) à partir de la N-cyclohexyl N-cyanacétyl o.nitroaniline. 10 Le point de fusion de la N-cyclohexyl N-cyanacétyl o0nitro- aniline est situé à 170-172°C. Analyse : C^H^N^O = 268 Calculé : C 5° 67,14 H # 6,01 N 1° 20,87 Trouvé : 66,92 6,02 20,93 15 Ce composé est nouveau. Préparation 9 : N (oc méthyl) benzyl N-cyanacétyl o.phénylfene-diamine : a) N (_a_méthyl)_benzyl N-cyanacét^l^^nitroaniline : De la même façon que dans la préparation 1 stade a) à OA partir de la N (a méthyl) benzyl o„nitroaniline obtenue selon le procédé décrit par TEHENTEX ZHTJR. OBSCH. KHIM. 40. (1970) 1605 on prépare la N (et méthyl) benzyl N-cyanacétyl o.nitroaniline. Le point de fusion'de la N (a méthyl) benzyl N-cyanacétyl o.nitroaniline est situé à 96-98°C„ 25 Analyse : C^H^N^O^ = 309 Calculé : C # 66,02 H fo 4,89 N $ 13,59 trouvé : 66,30 4,65 13,26 Ce composé est nouveau. b) N (_oc_méthyjQ benzol Jtf=c£anacétyl o.phénglènediamine : 30 De la même façon que dans la préparation 1 stade b) à partir de la N (ce méthyl) benzyl N-cyanacétyl o0nitroaniline, on prépare la N (et méthyl) benzyl N-cyanacétyl o.phénylènedia- mine dont le point de fusion est situé à 132-134°C que l'on cyclise en 3-cyano 4-céto 5-( Ces composés sont nouveaux. Préparation 10 : N-cyclohexyl méthyl N-cyanacétyl o.phénylenedi aminé a) N-cyclohex2lméth£l_N-c£anacétyl o„nitroaniline : De la même façon que dans la préparation 1 stade a) COPY 71 23685 17 21Q0922 à partir de la N-cyclohexylméthyl o.nitroaniline obtenue selon le procédé du brevet allemand 1„137»259» on prépare la N-cyclohexylméthyl N-cyanacétyl o.nitroaniline. Le point de fusion de la N-cyclohexylmethyl N-cyanacétyl 5 o.nitroaniline est situé à 167-169°C0 Analyse : C^H^N^O^ = 287 Calculé : C fo 62,70 H 5,96 N $ 14,62 Trouvé : 62,49 5,92 14,38 Ce composé est nouveau. 10 b) N-oyc±ohex;£lmeth£l_N-C£anacétyl o.jDhén^lenediainine De la même façon que dans la préparation 1, à partir de la N-cvclohexylméthyl N-cyanacétyl o ^nitroanil ine, an. prépare lall-cyclo- ^lîiyirjeiîiyl N-cyanacexyl o.phenylènediamine que l'on cyclise en 3-cyano 4-ceto 5-cyclohexylmethyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine. 15 Ces composés sont nouveaux. Exemple 1 : 4-céto 5-t>. chlorobenzyl 1-H 4,5-dih?,rdro 1,2,5-benzotriazépine 3-carbamidoxime On introduit 11 g de 3-cyano 4-céto 5-p.chlorobenzyl 1-H 4,5-âihydro 1,2,5-benzotriazépine et 4,6 g de chlorhydrate 20 d'hydroxylamine dans 100 cm3 d'éthanol, chauffé à 50°C, introduit en 30 minutes et sous agitation une solution d'éthylate de sodium renfermant 1,55 g de sodium dans 50 cm3 d'éthanol, laisse reposer 4 heures, filtre sous pression réduite le précipité formé, lave à l'eau puis à l'éthanol et obtient 8,5 g de 4-céto 25 5 p.chlorobenzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-carba-midoxime fondant à 186-187°C (avec décomposition). Analyse : C^H^CIN^ = 333,5 Calculé : C 55,90 H fo 4,10 N 20,37 Trouvé : 55,68 4,07 19,47 30 De la même façon, on obtient les composés suivants : 4-céto 5-(a-méthyl) benzyl Analyse : C^H^N^O^ = 293 4,5-dihydro 1-H 1,2,5- Calculé : 0% 63,10 H# 5,30 N$ 21,66 benzotriazépine 3-carba- Trouvé : 62,90 5,53 21,38 midoxime„ Point de fusion : 185-186°C0 35 4-céto 5-méthyl 1-E 4,5 dihydro 1,2,5-bensotria sépine 3-carbamidoxime Analyse : C1QH11N^02 = 233 Calculé : 0% 51,50 H# 4,75 Nfb 30,03 Trouvé : 51,40 4,75 30,29 Point de fusion : 186-188°C. COPY 71 23685 2100922 4-céto 5-butyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzo-triazérdne 3-carbami-doxime. Analyse : G1 = 275 Calculé : C% 56,7 1 6,22 25,44 Trouvé : 56,50 6,25 25,41 Point de fusion : 177/178°C 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro i,2,5-benzotriazépine 3-c &rbamidoxime Analyse : - 309 Calculé : 62,13 H'î 4,89 W,ô 22,64 Trouvé : 62,41 4,65 22,47 Point de fusion : 180/181°C 4-céto 5-p»niéthoxybenzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-earba-rnid oxime Analyse : C^H^Nj-O, = 339 Calculé : Vfr 60,17 H>j 5,05 N# 20,64 Trouvé : 60,21 5,12 20,43 Point de fusion : 184/185°C 4-céto 5-benzyl 8-chloro 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-c arbamidoxime Analyse : C^ H^ClNr-0^ = 7'43,5 Calculé : C5i 55,90 H^ 4,10 lï'/» 20,37 Trouvé : 55,65 3,98 20,09 Point de fusion : 197/199°C 4-céto 5-méthyl 8-chloro 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriaaépine 3-c arbamidoxime Analyse : C10H10C1N.0^ = 267,5 Calculé : C?° 44,87 I& 3,76 H# 26,17 Trouvé : 45,10 3,65 26,31 Point de fusion : 185/186°C 4-céto 5-phényl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-carbamidoxime Analyse : C^H^Nr-0^ = 311 Calculé : C$ 61,01 H^ô 4,44 23,72 Trouvé : 60,80 4,18 23,46 Point de fusion : 198/199°C 4-céto 5-cyclohexyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-carbamidoxime Analyse : C^H^Nr-0^ = 301 Calculé : C5i 59,79 H^* 6,35 23,24 Trouvé : 59,50 .6,23 23,01 Point de fusion î 217/218°C 4-céto 5-cyclohexylmé+hyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzr .-iazéioine 3-carba-midor me. Analyse : C^H^K.O. -Calculé : C60,93 HV» 6,71 H# 22,20 Trouvé : 60,75 6,65 22,00 Point de fusion s 235°C Ces composés sont nouveaux. 71 23665 19 21Q0922 Exemple 2 : 4-céto 5-benzyl 1-H 4.5-dihydro 1.2,5-benzotriazépine 3-N-acétoxy carbamidine : On introduit 15 g de 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-carbami~doxime dans 75 cm3 d'anhydride 5 acétique, maintient sous agitation pendant 30 minutes à la températiire ambiante et 3 heures à 50/60°C, refroidit, filtre le précipité sous pression réduite, lave à fond à l'éther de pétrole et cristallise dans l'éthanol. On obtient 10,5 g de 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-U-10 acétoxycarbamidine fondant à 177-179°C. Analyse : C^gE^E^O^ = 351 Calculé : C$ 61,53 H4,88 S# 19,93 Trouvé : 60,81 4,96 19,96 Les composés suivants sont obtenus suivant le même 15 mode opératoire : 4-céto 5-métliyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3H-benzoyloxycarbamidine Analyse î O^H^U^O^ = 337 Calculé : Qfo 60,53 4,48 20,76 Trouvé : 58,13 4,47 20,39 Point de fusion î 177-178°0 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3N-acryloyloxycar-bamidine Analyse î C^H^IT^Oj = 287 Calculé : Cio 54,36 h$ 4,56 N# 24,38 Trouvé î 54,23 4,60 24,44 Point de fusion î 177-179°C 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3N-hémisuccinyloxy carbamidine Analyse : C^qh^Iî^O^ = 309 Calculé : Cf„ 58,67 4,68 17,11 Trouvé : 58,44 4,64 16,97 Point de fusion : 156-157°C 3ïï-propionyloxycarbami-dine 4-céto 5-benzyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine Analyse s C^H^U^Oj = 365 Calculé : 0% 62,46 H# 5,24 H# 19,17 Trouvé î 62,46 5,12 18,95 Point de fusion : 213-215°C 3N-acétoxycarbamidine 4-céto 5-méthyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine Analyse s = 275 Calculé : Gfo 52,35 H# 4,76 H# 25,44 Trouvé : 52,27 4,66 25,38 Point de fusion : 182-185°C Oes composés sont nouveaux. 71 23685 20 2100922 Exemple 3 î 4-céto 5-benzyl 4.5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine 3 N-éthoxycarbamidine On porte à reflux, pendant trois heures, 10 g de 4-céto 5-benzyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine 5 3-cQrbamido éthyl éther et 10 g d'éthoxylamine dans 100 cm3 d'éthanol absolu» On concentre sous pression réduite jusqu'à 30 cm3, on ajoute 30 cm3 d'isopropanol et 30 cm3 d'éther de pétrole. On filtre le produit cristallisé et le purifie dans l'éthanol absolu. 10 On obtient 9 g de 4-céto 5-benzyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine 3-H éthoxycarbamidine fondant à 150/152°G0 Analyse : C1gH1gN^02 = 337 Calculé : C# 64,08 H# 5,67 N# 20,76 Trouvé : 64,3,0 5,79 20,89 Ce composé est nouveau. 7 15 Exemple 4 î 4-céto 5-méthyl 1-H 4.5-dihydro 1 .2.5-benzotriazépine 3-carbimidoéthyl éther On dissout 12 g de 3-cyano 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1 ,2,5-benzotriazépine dans 600 cm3 d'éthanol, refroidit à - 5°C/ -8°C en faisant barboter un courant d'acide chlorhydriaue jusqu'à 20 saturation. On laisse reposer pendant 24 heures à 0°C si; évapore le solvant sous pression réduite sans dépasser 20/25°C, traite par 400 cm3 de solution de bicarbonate de sodium à 10 $ et extrait au chloroforme„ La solution est lavée à neutralité, séchée sur sulfate de sodium,le solvant éliminé par distillation 25 sous pression réduite et le résidu cristallisé dans 1'isopropanol On obtient 11,8 g de 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzo-. triazépine 3-carbimidoéthyl éther fondant à 167/168°C0 Analyse : C^H^N^Og = 246 Calculé : Ga/Î> 58,52 H % 5,73 N # 22,75 30 Trouvé : 58,31 5,63 22,67 On obtient selon le même procédé le composé suivant : 35 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-carbamido-éthyl ether Analyse : C18H18N402 = 322 Calculé : 0°/o 67,06 H# 5,63 W° 17,38 Trouvé : 66,87 5,43 17,18 PoJrt de fusion : 178/180°C Ces composés sont nouveaux. 71 23685 21 2100922 Exemple 5 : 4-céto 5-méthyl 1-H 4.5-dihydro 1 ,2.5-benzo-triazépine 3-thiocarbamide On introduit 2 g de 3-cyano 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1 ,2,5-benzotriazépine dans une solution renfermant 5 6 cm3 de pyridine anhydre et 2 cc de triéthylamine. On fait barboter lentement un courant d'hydrogène sulfuré à la température ordinaire pendant 2 heures, ajoute 20 g de glace, recueille le précipité, le sèche sous pression réduite, le lave à l'eau et le recristallise dans l'éthanol. 10 On obtient 1,2 g de 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-thiocarbamide fondant à 187/188°C0 Analyse : C^H^I^OS = 234 Calculé : C# 51,27 .H# 4,30 W/> 23,92 Trouvé : 51,07 4,54 23,64 15 On obtient également selon le même mode opératoire : 4-céto 5-benzyl 1-H 4,.5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-thiocarbamide Analyse s C^H^E^OS = 310 Calculé s Gfo 61,91 H$ 4,55 H# 18,05 Trouvé s 62,10 4,45 17,78 Point de fusion : 184-185°C 20 Ces composés sont nouveaux. Exemple 6 : 3-(4'méthyl thiazole 2') 4-céto 5-méthyl 4,5-dihydro 1-H 1.2.5-benzotriazépine On introduit H.,2 g de 3-thiocarbamide 4-céto 5-méthyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine dans 60 cm3 de diméthyl-25 formamide, ajoute 5 cm3 de chloroacétone et chauffe sous agitation pendant 3 heures à 90°C environ. On refroidit, dilue avec de l'eau, filtre le précipité formé et le recristallise dans l'éthanol. On obtient 7 g de 3-(4'méthyl thiazole 2') 4-céto 5-méthyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine fondant 30 à 233/234°C. Analyse : C^H^^OS = 272 Calculé : C$ 57,34 H# 4,42 H# 20,58 Trouvé : 57,05 4,35 20,32 De la même façon, on obtient le composé suivant : 35 3-(4'méthyl thiazole 2') Analyse Gi9HieW = 394 4-céto 5-benzyl 4,5- Calculé C?b 65,50 H?É 4,63" W° 16,08 dihydro 1-H 1,2,5-benzo Trouvé 65,45 4,46 15,82 triazépine Point de fusion : 233- -235°C. Ces composés sont nouveaux. 10 15 20 71 23685 22 2100922 Exemple 7 : Chlorhydrate de' 4-céto 5-méthyl.1-E 4«5-dihydro 1,2,5-benzo triais épine 3-ff-diméthylcarban:idine On introduit à la température ambiante 10 g de 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-^benzotriazépine 3-carbimidoéthyl éther dans une solution renfermant 20 g de diméthylamine dans 500 em3 d'éthanol, laisse reposer à la température ambiante pendant 50 heures, sépare le solvant et l'excès de diméthylamine par distillation sous pression réduite et dissout le résidu dans 150 cm3 d'isopropanol, amène à pH acide à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans 1'isopropanol on laisse reposer 30 minutes à 0°C, filtre le précipité formé, recristallise dans l'éthanol et obtient 8,5 g de chlorhydrate de 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-H-diméthylcarbamidine fondant à 250-252°Co Analyse : C^gH^lï^QHCl = 281,5 Calculé : C% 51,15 Hg 5,72 24,86 Trouvé s 51,43 5,61 24,71 De la même manière, on obtient les composés suivants î Chlorhydrate de 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-N-diméthy1c arbamidine 3-N-P-diméthylaminoéthyl carbamidine 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine Analyse : C18Higlï5qEICl = 353,5 Calculé : C?S 60,42 B# 5,63 B# 19,57 Trouvé : 60,12 5,50 19,29 Point de fusion î 251-252°C 25 Analyse : C^H^qSçO = 288.35 Calculé : C# 58,31 H$ 6,99 B# 29,15 Trouvé : 58,00 6,94 28,04 Point de fusion : 169-172°C 30 35 40 Ces composés sont nouveaux». Exemple 8 : 4-céto 5-benzyl 1-H 4.5-dihydro 1,2.5-benzotriazépine 3(5'-méthyl 11,2'«4'-oxadiazole 3') 20 g de 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3N~acétoxy carbamidine sont chauffés progressivement au bain d'huile jusqu'à température intérieure de 170-180°C et maintenus à cette température pendant 2 minutes. On laisse refroidir, purifie le résidu par filtration de la solution chloroformique sur alumine, évapore le solvant par distillation sous pression réduite et cristallise le résidu dans 1'isopropanol puis dans l'éthanol. On obtient 10,5 g de 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-(5'méthyl 1'2'4'-o adiazole-3')fondant à 191/1939C, Analyse : C^gH^H^Og «= 333 Calculé : Ci 64,85 W° 4,54 N# 21,01 Trouvé : 64,74 4,52 21,29 71 23685 23 2100922 On obtient de la même manière les composés suivants 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-(5'phényl 112 * 41-oxadiazole-3') Analyse : C^^H^lsr^O^ = 319 Calculé s Cfi 63,94 Efi 4,10 -H# 21,93 Trouvé : 62,98 4,21 21,71 Point de fusion : 240/2^-3°C. 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1 ,2,5-benzotriazépine 3(5'méthyl-1'2' 4'oxadiazole 31) Analyse : C1 „H1 ^ITr-Oo = 257 Calculé : Qfi 56,02 Efi 4,31 Wfi 27,22 Trouvé : 55,82 4,39 27,00 Point de fusion : 212/215°C. 3—(5'-éthyl 1'2'4'oxadiazole-31) 4-céto 5-benzyl 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine Analyse : C^H^ÏTr-O^ = 347 Calculé : ci 65,69 Efi 4,93 ÎT# 20,16 Trouvé : 65,52 4,85 19,91 Point de fusion : 2I5/2I6°C. 10 15 Ces composés sont nouveaux. Exemple 9 : 4-céto 5-méthyl 1-H 4.5-dihydro 1 .2.5-benzotriazépine 5 (2'imidazoline) On dissout à 50°G environ 2,5 g de 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-carbimidoéthyléther dans 20 5 cm3 d'éthylène diamine sous agitation, maintient pendant 2 heures à 50°0 et laisse reposer pendant une nuit à la température ambianteo On sépare l'excès d'éthylène diamine par distillation sous pression réduite et cristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient 1,2 g de 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 25 1 ,2,5-benzotriazépine 3-(2,imidazoline) fondant à 202/205°C. Analyse : C^H^N^O = 243 Calculé : C 59,24 H# 5,39 ÏÏ& 28,79 Trouvé : 59,07 5,52 28,42 On obtient de la même façon le composé suivant : 30 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5 dihydro 1,2,5-benzotria- Calculé : Cfi 67,70 Hfi 5,37 Wfi 21,93 Trouvé :: 67,53 5,42 21,28 Point de fusion : 220/222°C. zépine 3(2f-imidazoline) 35 Ces composés sont nouveaux. Etude pharmacologique des composés, ob.iet de l'invention 1° gétermination_de_la_toxicité aiguë Les essais de toxicité aiguë ont été effectués sur des lots de dix souris mâles pesant 20 g environ. Les prodiiits ont été administrés par voie intrapéritonéale ou par voie orale en suspension dans l'eau gommée à 5 fi à des doses croissantes,, 71 23685 2100922 10 15 La dose létale moyenne (DL^q) est déterminée par voie graphique selon la méthode de Dragstedt et Lang après huit jours d'observationo 3-carbamidoxime 4-céto 5-cyclo hexylmethyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine BL50 > 1000 mg/Kg par voie orale 3-c arbamidoxime 4-céto 5-(a mé-thylbenzyl) 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine DL^q y 1000 mg/Kg par voie orale 3-N-hemi suc cinyloxy-c arbamid ine 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3)L50 = 285 mg/Kg par voie orale DL50 = 88 mg/Kg par voie intrapéritonéale 20 25 30 35 3° Potentialisation_de la_narcoae_ La narcose est provoquée par administration de sécobar-bital (allyl méthyl butyl malonylurée) à la dose de 100 mg/Kg p.os chez des souris maies pesant 20 g environ. Les composés de l'invention sont administrés en suspension dans l'eau gommée à doses croissantes. Les administrations de barbiturique et du produit étudié sont faites simultanément par voie buccale. Les résultats exprimés en pourcentage d'augmentation du temps de sommeil sont réunis dans le tableau suivant : 3-carbamidoxime 4-céto 5-cyclohexyl-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine ' 100 mg/Kg p.os 55,3 $ 3-N-hémisuccinyloxy-carbamidine 100 mg/Kg p0os 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 52,6 $ 1 ,2,5-benzotriazépine 3-thiocarbamido 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 100 mg/Kg p.os 68,5 # 4° Activité_anti-dépressive_ L'activité anti-dépressive des produits de l'invention est déterminée par l'antagonisme vis à vis des effets neuro-dépresseurs de la reserpine. 71 23685 25 2100922 a) L'activité anti-dépressive est déterminée par le test de la ptôse des paupières tel que codifié par Rubin J. Pharm Lu fait de l'antagonisme vis à vis de la'reserpine exercé 5 par un produit actif, le derré de ptôse s'abaisse d'autant plus que la dose administrée est plus élevée et atteint une valeur nulle si la ptôse des paupières n'apparaît plus du tout après injection de la dose standard de réserpine0 Le produit étudié peut être administré soit après la 10 reserpine, c'est le "test ancagoniste" soit avant la reserpine, c'est le "test préventif". Les animaux utilisés sont des rats mâles de 220-260 g ou ou des souris mâles de 20 g environ. Un lot témoin est traité dans les mêmes conditions par la reserpine uniquement0 15 La notation utilisée est la suivante : 0 à 4 par oeil0 0 oeil complètement ouvert 1 2 3 20 4 oeil complètement fermé On calcule la moyenne des 5 animaux. b) L'èffet antagoniste vis à vis de la reserpine est déterminée également par l'effet hyperthermisant» On mesure la température des animaux au début de l'expérience 1 heure, 2 heures et 25 4 heures après injection d*l mg de reserpine. La reserpine est fortement hypothermisante. Les produits de l'invention combattent cette hypothermie. Les produits sont administrés par voie orale soit une heure avant l'injection de reserpine ou en même temps que 30 l'injection de reserpine0 Les résultats obtenus sont présentés dans les tableaux suivants : - Tableau A : test de la ptôse des paupières - Tableau B : effet hyperthermisant Tableau A : TEST DE LA PTOSE DES PAUPIERES 3-c arbamidoxime 4-céto 5-(a-mé-thylbenzyl) 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine Antagoniste Préventif Témoins Traités : 200 mg/Kg 0 h 1 h 2 h 4 h 8,0 7,9 7,9 8,0 8,0 8,0 o o CO CO Témoins Traités : 200 mg/Kg 0 0 5,5 2,P 7,7 6,4 8,0 8,0 3-carbamidoxime 4-céto 5-cyclo-hexylméthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine Préventif Témoins Traités s 200 mg/Kg 0 0 5,5 2,7 7,7 6,6 8,0 7,5 3N-hemisuccinyloxy carbamidine 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine Antagoniste Préventif Témoins Traités : 100 mg/Kg 50 mg/Kg 25 mg/Kg 8,0 8,0 8,0 7,6 8,0 6,5 7,4 7,3 8,0 7,8 7,0 7,4 8,0 8,0 7,8 8,0 Témoins Traités : 100 mg/Kg 50 mg/Kg 25 mg/Kg 0 0 0 0 6,1 2,6 2,Q 2,'i 8.0 5,* 4, S 4.1 8,0 7,3 7,5 7,7 3-thiocarbimido 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine Antagoniste Préventif Témoins Traités : 200 mg/Kg 7,9 7,ô 7,0 7,3 •v- 7,P 8,0 8,0 Témoins Traités s 200 mg/Kg 0 0 5,5 2,5 7,7 6,1 8,0 8,0 Tableau B : EFFET HYPERTHERMISANT ^Température en °C) 0 h 1 h 2 h 4 h 3-carbaïïiidoxime 4-céto 5-( Antagoniste Témoins Traités : 200 mg/Kg 31,1 32,8 31,5 32 31,3 33,1 29,4 34,8 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine Préventif Témoins Traités ; 200 mg/Kg 37,0 36,9 36,1 36,4 33,1 35,0 30.4 33.5 3-carbamidoxime 4-céto 5-cyclo-hexylméthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine Préventif Témoins Traités : 200 mg/Kg 37,0 37,0 36,1 36,5 33,9 34,6 30,4 32,4 Témoins 31,1 30,7 30,9 30,0 Antagoniste Traités : 100 mg/Kg 31 ,8 33,0 33,6 34,2 3N-hémisuccinyloxy carbamidine 50 mg/Kg 31 ,0 32,3 33,1 32,5 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 25 mg/Kg 31 ,4 32,1 32,6 31 ,0 1,2,5-benzotriazépine Témoins 37,0 36,2 33,3 30,3 Préventif Traités : 100 mg/Kg 37,2 39,3 35,9 33,5 50 mg/Kg 37,2 38,5 36,3 33,0 25 mg/Kg 37,2 36,9 35,3. 33,7 3-thiocarbamido 4-céto 5-benzyl Antagoniste Témoins Traités : 200 mg/Kg 32,2 30,4 31 ,0 31 ,0 30,7 29,9 31,3 29,5 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine Préventif Témoins Traités t 200 mg/Kg 36,1 35,6 35,2 35,6 33,1 33,8 27,2 31,5 7 T 23685 28 2100922 REVEND ICAII ON S R». 1 J A y (I) ^ ^ 1. Les nouvelles 4-céto 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine de formule générale I; R R" ^ ^ ^ ^ ~G G ? N w dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical 5 alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cyclo-alcoyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aralcoyi ou aryle ne comprenant pas plus de 8 atomes de carbone et éventuellement substitué sur le noyau aromatique par un ou des atomes d'halogène, par un radical alcoyle ou alcoxyle. 10 R' et R" identiques ou différents l'un de l'autre repré sentent un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, nitro, alcoxy inférieur, trifluorométhyle ou un groupement carboxyle estérifié par un alcool aliphatique contenant de 1 à 3 atomes de carbone. 15 A représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement NX, X représentant un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, aralcoyle ou aryle. B représente le groupement -N^ dans lequel Z repré- Xtt sente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant de 20 1 à 5 atomes de carbone éventuellement substitué par un carbal-coxyle ou un radical dialcoylamino ou un radical -C0.R1 dans lequel R^ représente un radical alcoyle saturé ou non saturé contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical phényle ou bien un radical R2CO2H, R^ représentant un radical alcoyle conte-25 nant de 1 à 5 atomes de carbone, ou bien B représente un radical alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone lorsque A est différent de 0, ou de S, ou bien le groupement -N^"^4 dans lequel Rc R^ et R^ identiques ou différents l'un de l'autre représentent un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un 30 radical aralcoyle inférieur éventuellement substitué sur le noyau aromatique, ou bien le groupement -NH (CH9) p-N"^ ^ dans lequel R7 p représente un nombre entier coiri ris entre 1 et 7 et Rg et R^ identiques ou différents l'un de l'autre représentent un groupement alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical 35 aralcoyle inférieur éventuellement substitué sur le noyau aromatique ou bien le groupement NHg lorsque A possède une signi 71 23685 2100922 fication autre que l'oxygène, ou bien une chaîne d'atomes formant avec le substituant A un noyau hétérocyclique de la famille de 1'imidazoline, du thiazole ou de l'oxadiazole 1,2,4o 20 les composés selon la revendication 1 de formule dans laquelle R, R1 R" et Z conservent leur signification précitée. 3. les composés selon la revendication 2 dont les noms 1o suivent : la 4-céto 5-p.chlorobenzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-carbamidoxime. La 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-carbamidoxime. 15 La 4-céto 5-butyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-carbamidoxime. la 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-carbamidoxime. La 4-céto 5-p.méthoxybenzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazé-20 pine 3-carbamidoxime. La 4-céto 5-benzyl 8-chloro 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-carbamidoxime. La 4-céto 5-phényl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-carbamidoxime. 25 La 4-céto 5-méthyl 8-chloro 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-carbamidoxime. La 4-céto 5-cyclohexyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-c arb ami d oxime La 4-céto 5-cyclohexyl méthyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazé-30 pine 3-carbamidoxime. La 4-céto 5-cyclohexyl méthyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine 3-carbamidoxime. La 4-céto 5-(oc-methyl) benzyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine c arb ami d oxime. 35 La 4-céto 5-benzyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine 3N-éthoxycarbamidine. 71 23685 30 2100922 La 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3U-acryloyloxy carbamidine. La 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3H-benzoyloxycarbamidine. 5 La 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-tienzotriazépine 3H-acétoxy carbamidine. La 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotrlazépine 3N-hemisuccinyloxy carbamidine. La 3N-propionyloxy carbimidine 4-céto 5-benzyl 4,5-dihydro 10 1-H 1,2,5-benzotriazépine. La 3N-acétoxycarbamidine 4-céto 5-méthyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine. 4o les composés de formule générale IY 15 dans laquelle la définition des substituants R, R" R' demeure, inchangée et Z' représente un radical al«oxy inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone éventuellement substitué par acyloxy dérivé d'un acide organique mono ou dicarboxylique dont la chaîne carbonée est saturée ou non saturée sous forme libre ou salifiée. 20 5« Les composés selon la revendication 4 dont les noms suiv ait î - le 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-carbimido éthyl éther - le 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 25 3-carbimido éthyl éther. 6» Les composés selon la revendication 1 de formule dans laquelle R, R' et R" conservent leur signification précé-30 dente et R^ et R^ identiques ou différents l'un de l'autre représentent un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou aralcoyle inférieur éventuellement substitué sur le noyau aromatique, sous forme libre ou salifiée par un acide minéral ou organique. général (V) 71 23685 2100922 7. Les composés selon la revendication 6 dont les noms suivent ; - La 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2, 5-benzotriazépine 3N-diméthyl carbamidine et son chlorhydrate„ - La 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 5 3U- diméthyl carbamidine et son chlorhydrate. 8. Les composés selon la revendication 1 de formule générale VI F P * „_/ Njh(CH2)PN dans laquelle R, R', R" conservent leur signification précédente p représente un nombre entier compris entre 1 et 7, Rg et Ry 10 identiques ou différents l'un de l'autre représentent un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone ou un radical aralcoyle inférieur éventuellement substitué sur le noyau aromatique. 9. La 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3N-j3 diméthyl amino éthyl carbamidine. 15 10. Les composés selon la revendication 1 de formule générale VII R 0 ' R» ^ / / ^ G O (YII) j/' ^tH2 dans laquelle R, R1 et R" conservent leur signification précitée. 11. Les composés selon la revendication 10 dont les noms suivent 20 - La 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-thiocarbamide - La 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-thiocarbamide. 12. Les composés selon la revendication 1 de formule 25 générale VIII R 0 E». ^ i / H 0 R'/" W (VIII) t/ R1 dans laquelle R, R', R" conservent leur signification précitée et R^ représente un radical alcoyle saturé ou non saturé contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phenyle ou bien 30 un radical R^C^H, R'2 représentant un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone. 7T 23685 32 2100922 13. Les composés selon la revendication 12 dont les noms suivent - La 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-(5*-méthyl 1 *,2',4'-oxadiazole-3') - La 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 5 3-(5'phényl 1',21,4'-oxadiazole-31) - La 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3_(5»-méthyl 11214l-oxadiazole-3') - La 3-(5'-éthyl 11,2',4'-oxadiazole-3') 4-céto 5-benzyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine. 10 14. Les composés selon la revendication 1 de formule générale IX dans laquelle R, R1 et R" conservent leur signification précédenteo 15 15. Les composés selon la revendication 14 dont les noms suivent : - La 4-céto 5-méthyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 3-(2' -imidazoline). - La 4-céto 5-benzyl 1-H 4,5-dihydro 1,2,5-benzotriazépine 20 3-(2*-imidazoline) 16. Les composés selon la revendication 1 de formule générale X dans laquelle R, R1 et R" conservent leur signification précé-25 dente et Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone. 17. Les composés selon la revendication 16 dont les noms suivent î - La 3-(4,-méthyl thiazole-21) 4-céto 5-méthyl 4,5-dihydro 30 1-H 1,2,5-benzotriazépine, - La 3-(4'~méthyl thiazole-21) 4-céto 5-benzyl 4,5-dihydro 1-H 1,2,5-benzotriazépine. R 0 (X) 71 23685 33 2100922 10 15 20 25 18. Procédé de préparation des composés selon les revendications 2 et 3 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale II î_y R" R* C= S (II) dans laquelle R, R' et R" conservent les significations précitées avec l'hydroxylamine ou un dérivé de 1'hydroxylaminé pour obtenir une carbamidoxime de formule générale Illa «W x /H y ° G\hhoh (Illa) i que l'on soumet éventuellement à une estérification au moyen d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel d'un acide de formule R^OOgH dans laquelle Rj représente un radical alcoyle saturé ou non saturé contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical pîiényl ou bien le radical -RgC^H, Rg représentant un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule générale Illb R 0 R" N R i \ k v BH ^SÏÏOOOR, (Illb) 19. Procédé de préparation selon la revendication précédente caractérisé en ce que l'on effectue en outre une cyclisation du composé de formule Illb au moyen d'un agent déshydratant pour obtenir un composé de formule générale YIII R / y" XC cf (VIII) \K= C R-, 20. Procédé de préparation selon les revendications 17 et 19 caractérisé en ce que la condensation du composé de formule générale II avec l'hydroxylamine ou un dérivé d'hydroxylamine est effectuée en présence d'un alcoolate de métal alcalin» 71 23685 34 2100922 21 ê Un procédé de préparation de composés selon la revendi-eation 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir en présence d'un acide, un composé de formule Z6 dans laquelle Z' représente un radical alcoxy inférieur ayant de 1 à 5 atomes de 5 carbone éventuellement substitué par un acyloxy dérivé d'un acide organique mono ou dicarboxylique contenant de 1 à 5 atomes de carbone et dont la chaîne carbonée est saturée ou non saturée sous forme libre ou estérifiée, avec un composé de formule 10 générale II 0 = il (II) dans laquelle R, R* et R" conservent ici et dans ce qùi suit la signification précitée, pour obtenir un composé de formule générale IV R 0 20 k-/ \ HH (IV) 15 que l'on fait éventuellement réagir avec une diacoylamine pour obtenir une amidine de formule V R i- a"Y"Ys HH \ .1 \hc (V) dans laquelle R, R' et R" conservent leur signification précitée et dans laquelle R^ et R^ identiques ou différents l'un de l'autre représentent m radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou tua aralcoyle inférieur, éventuellement substitué sur le noyau aromatique ou que l'on fait réagir avec une dialcoylaminoalcoylène aminé pour obtenir une amidine de formule générale VI 25 m \HH (CHp) p R, 'R- (VI) 71 23685 35 21.00922 10 15 20 25 dans laquelle p représente un nombre entier compris entre 1 et 7 et Rg et Ry identiques ou différents l'un de l'autre représentent un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical aralcoyle inférieur éventuellement substitué sur le noyau aromatique, ou bien que l'on fait réagir avec l'éthylène diamine pour obtenir l1amidine cyclique de formule générale IX.^ -CHr ^ÎH CH (IX) 22. Procédé de préparation selon la revendication 21 caractérisé en ce que la condensation du composé de formule générale II C~N (II) 30 avec le composé de formule Z'H est effectué en présence d'un acide minéral et en ce que l'on transforme le sel d'iminoéther obtenu en base par action d'un agent basique. 23o Procédé de préparation selon la revendication 22 caractérisé en ce que la condensation de 1'iminoéther avec une dialcoylamine est effectuée en milieu neutre dans un solvant inerte. 24. Procédé de préparation selon la revendication 22 caractérisé en ce que la condensation de 1'iminoéther avec une dialcoylamino alcoylène aminé est effectuée par chauffage entre 40 et 100°C. 25. Procédé de préparation selon la revendication 22 caractérisé en ce que la condensation de 1'iminoéther avec l'éthylène diamine est effectuée par chauffage entre.40 et 100°C. 26. Procédé de préparation des composés selon les revendications 10 et 16 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale II R 0 E" - È—^ \ 0 0 =. H (II) 7T 23685 36 2100922 dans laquelle R, R' et R" conservent leur signification précédente avec l'hydrogène sulfuré pour obtenir un composé de formule générale 711 i— ■ C (VII) que l'on soumet si désiré à l'action d'une halogénocétone HalCE^CORg dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule générale X 0 R / \ ./ ÎL 8 (X) SH H 27. les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des composés selon les revendications 1 à 17 et un excipient inerte pharmaceutique convenant pour une administration par voie buccale, parentérale ou rectale.