FR 2092116 A1 19720121 FR 7115512 A 19710430 71 15512 1 2092116 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux isothiocyanates de benzotriazol substitués à activité antimicrobienne élevée qui ont pour formule générale ,R-, ' To0 (ï) où R est un atome d'hydrogène ou de chlore, un groupe méthyle ou 10 méthoxy, et où R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Les composés répondant à une telle formule générale se distinguent par un pouvoir antimicrobien extrêmement élevé dans un spectre relativement étroit. Sous des concentrations relativement faibles, ils inhibent la croissance des Champignons, et surtout des 15 champignons microscopiques (diverses espèces du genre Sacchyromy-ces, Candida, Topuloxyx, Trichosporon), sur lesquels leur activité germicide ne se manifeste pas seulement à dose relativement élevée. Les effets cytotoxiques de ces substances (depuis l'inhibition de la croissance jusqu'à la dégradation des cellules de He La dans 20 les structures tissulaires) se manifestent sous -des concentrations supérieures à 80 à 100 ji/mL de milieu de culture. En raison des résultats précédents, on peut supposer que ces substances possèdent une activité lipophilitique et antiprotezoale. L'importance des applications pratiques de ces substances res-25 sort non seulement de leur efficacité contre les champignons, mais aussi de l'activité qu'elles se sont avérées manifester contre les Dermatophytes à test. Selon une première caractéristique de l'invention, il est prévu un procédé de préparation de nouveaux isothiocyanates' de benzo-30 triazol substitués répondant à la formule générale I SGK V^R1- >5 où R est un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe métyhle ou un groupe méthoxy, et où R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, procédé consistant à traiter un composé de formule générale II 2092116 ni) 5 dans laquelle R et R^ ont les mêmes significations que dans la formule I, par du thiophosgène en présence d'une base faible dans des solvants non miscibles à l'eau et de densité supérieure à celle de l'eau. Selon une autre caractéristique de l'invention, le solvant 10 utilisé est du chloroforme ou un mélange de chloroforme et de di-chloréthane, de préférence dans les proportions 3îl« Comme base, on peut employer le carbonate de calcium ou le bicarbonate de sodium. Les caractéristiques de l'invention ressortiront d'ailleurs 15 des exemples de mise en oeuvre donnés ci-après à titre non limitatif. Selon l'invention, on dissout 0,05 mole de l'aminé d'un benzotriazol correspondant dans 150 ml de chloroforme, et on introduit goutte à goutte cette solution sous agitation énergique dans une 20 suspension de 0,055 g de thiophosgène dans 100 ml d'eau et 100 ml de chloroforme. Au cours de la réaction, on neutralise le milieu réactionnel par addition d'une base faible, avantageusement constituée par du carbonate de calcium ou du bicarbonate" de sodium. Après introduction de la totalité de la solution, de benzotriazol, on pour-25 suit l'agitation du milieu réactionnel pendant encore 2 heures, puis on sépare la couche de chlorofonae. On fait subir au solvant une déshydratation au chlorure de. calcium, on l'élimine par distillation sous vide, et on redissout dans du benzol le résidu sec ainsi obtenu. Après ébullition avec du charbon actif, on filtre de 30 nouveau la solution. Les cristaux qui se séparent sont essorés par aspiration puis séchés. Exemple 1 Préparation du 5-isothiocyanato-2-(phényl)-benzotriazol On dissout 10,5 g. de 5-amino-2-(phényl)—benzotriazol dans 35 150 ml de chloroforme, et on introduit goutte à goutte cette solution dans une suspension de 6,32 g de thiophosgène dans- 100 ml de chloroforme et 200 ml d'eau. Par addition de la quantité appropriée de carbonate de calcium solide, on maintient la neutralité du milieu réactionnel. Après agitation pendant Z heures, on sépare la couche 71 15512 71 15512 3 2092116 de chloroforme, on la sèche au chlorure de calcium, et on élimine le chloroforme par distillation sous vide. On dissout le résidu sec dans 220 ml de benzol. Un soumet la solution benzolée à une brève ébullition avec du charbon actif, puis à un nouveau filtrage. 5 On ramène le filtrat à un volume d'environ 150 ml, et, pendant qu' il est encore chaud, on lui ajoute 20 ml d'éther de pétrole. On essore par aspiration les cristaux formés après refroidissement. Exemple 2 Préparation du 5-isothiocyanato-2-(4-chlorophényl)-benzotriazol lû On dissout 12,20 g de 5-amino-2-(4-chlorophényl)benzotriazol dans 150 ml d'un mélange 3:1 de chloroforme et- de dichloréthane, et on introduit cette solution goutte à goutte dans une suspension de 6,37 g de thiophosgène dans 100 ml de chloroforme, 25 ml de dichloréthane et 200 ml d'eau. Dans le mélange réactionnel maintenu 15 sous agitation énergique, on ajoute au cours de la réaction la quantité de carbonate de calcium solide ou de bicarbonate de sodium solide requise pour maintenir la neutralité du milieu réactionnel. Après avoir ainsi introduit la totalité de la solution d'aminé, on maintient encore l'agitation pendant 2,5 heures. On sépare la 20 couche organique, on la chauffe à 50°G, on la deshydrate au chlorure de calcium, et on élimine le solvant par distillation sous vide. On dissout le résidu sec dans 250 ml de benzol, on soumet la solution obtenue à une brève ébullition avec du charbon actif, et on la refiltre. Les cristaux qui se séparent après refroidissement sont 25 essorés par aspiration puis séchés. De la manière ci-dessus indiquée (voir Exemples 1 et 2), on a également préparé d'autres dérivés nouveaux, dont la structure chimique, le poids moléculaire, le point de fusion et le rendement de préparation sont indiqués dans le tableau ci-dessous : 30 _J*1 (oV^ \ / poids moléculair pF . en °C rendement pondéral jft K1 H H 252 147-149 67 35 CH^ H 266 189-191 61,5 -û«cm H 282 163-164 62,7 ci H 286,4 212-216 32,5 « H CH^ 2 66 145 58,2 71 15512 4 2092116 REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de nouveaux isothiocyanates de benzotriazol substitués à activité antimicrobienne élevée répondant à la formule générale I de chlore, un d'hydrogène ou répondant à la (II) dans laquelle R et R-j^ ont les mêmes significations que dans la formule I, est traité par du thiophosgène en présence d'une base faible dans un solvant non miscible à l'eau et plus dense que 1' 20 eau. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit solvant est du chloroforme ou un mélange à base de chloroforme. 3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 25 ledit solvant est un mélange contenant 2 à 4 parties de chloroforme pour 1 partie de dichloréthane. 4} Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ladite base faible est du carbonate de calcium. 30 5) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ladite base faible est du bicarbonate de sodium. 6) Nouveaux composés à activité anti-microbienne élevée répondant à la formule générale : dans laquelle R est un atome d'hydrogéné, un atome 10 groupe méthyle ou un groupe méthoxy et R^ un atome un groupe méthyle, caractérisé en ce qu'un composé formule générale II 71 15512 5 2092116 où H désigne un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe méthyle ou un groupe méthoxy, et où R^ désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.