FR 2100623 A1 19720324 FR 7116287 A 19710427 71 16287 1 2100623 10 15 20 La -prosente invention concerne de nouveaux dérivés de la quinazoli-nedione et un procédé pour la préparation de ces composés ; elle concerne plus particulièrement dei dérivés de la quinazolinedione et un procédé de préparation de ces composés répondant à la formule générale: 0 1 -C^ N-Ri I C=0 dans laquelle Ri représente un radical alcoyle, un radical alcoyle substitué ou un radical acyle ; R^ -t/ou R^ représentent un atome d'hydrogène, un radical CF3, un ou plusieurs atomes d'halogène choisis t>ar-ii Cl, Br et F, ou un radical méthyle, ''léthoxy ou éthoxy. L'Aminorjyrine, l'acide Méfénamique et l'acide Flufénamiaue, et d'autres composés sont connus pour leurs propriétés antiphlogistiques et anodynes ; ces composés présentent cependant l'inconvénient de causer des troubles gastro-entériques. Nous avons découvert que ces nouveaux dérivés de la quinazolinedione possèdent d'excellentes propriétés anti-inflammatoires et analgésiques,qui seront décrites plus tard, sans causer de troubles gastro-entériques. Ainsi, l'un des objets de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés de la quinazolinedione, possédant d'excellentes propriétés anti-inflammatoires et analgésiques. En outre, un autre objet de la présente invention est de fournir un procédé avantageux, et à haut rendement, de fabrication de ces nouveaux dérivés de la quinazolinedione. Conforné'ient à la présente invention, les dérivés de la quinazolinedione, définis ci-dessus, sont obtenus en faisant réagir des composés répondant à la formule générale : 25 dans laquelle R5 et/ou R3 ont la mène signification que ci-dessus avec 71 16287 2 2100623 des composés de formule générale R^X ou (R^SO^, dans laquelle a la raême signification que ci-dessus, R représente un radical alcoyle inférieur, et X représente un atome d'halogène. La réaction de la présente invention peut donc être considérée comme étant une alcoylation. 5 Les composés définis ci-dessus, qui sont utilisés comme matières premières pour la fabrication des composés selon la présente invention s'obtiennent avec de bons rendements en faisant réagir un acide N-phénylanthraniliaue ou un dérivé N-substitué du dit acide avec de l'urée. 10 Les dérivés de la quinazolinedione, utilisables comme matières pre mières, comprennent notamment : l-phényl-2,^(lH, 3H) - quinazolinedione ou 1-phényl substitué-2,4(lH, 3H) - quinazolinedione, par exemple l-(3'-trifluorométhylphényD-2,4(lH, 3H) - quinazolinedione, l-(3'-chlo-rophényl)-2,^(lH, 3H) - quinazolinedione, l-(2',3'-dichlorophényl)-15 2,4(1H, 3H) - quinazolinedione, l-(2'-chlorophényl)-2,4(lïï, 3ïï) - quinazolinedione, l-(lf'-chlorophényl)-2,lf(lH, 3H)-quinazolinedione, l-(3'>k'-dichlorophényl)-2,^(1H, 3H)-quinazolinedione, l-(2',6'-dichlo-rophényl)-2,4(lH, 3H)-quinazolinedione, l-(3'-fluorophényl)-2,4(lïï, 3H)-quinazolinedione, l-(4'-fluorophényl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione, 20 l-(3'-bromonhényl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione, l-(2',3'-diméthyl- phényl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione, 1— (3' -methoxyphényl) -2,4(1H, 3H)-quinazolinedione, 1-(V- ethoxyphényl)-2,if(lH, 3H)-quinazolinedione et 1-(3'-méthylphényl)-2,k(1H, 3H)-quinazolinedione. Un groupe de composés utilisables comme agents d'alcoylation des 25 matières premières de départ, ci-dessus mentionnées, est représenté par la formule générale R]_X, dans laquelle R]_ peut être un radical alcoyle saturé ou insaturé, ou un radical alcoyle substitué par des radicaux aryle, halogène, hydroxyle, araino, alcoyloxy, alcoylthio, phenoxy, acyloxy, acyle, carbamoyloxy ou carbamoylalcoyloxy ; de tels composés 30 sont, par exemple, l'iodure d'éthyle, le bromure de n-butyle, l'iodure d'iso-amyle, le bromure de benzyle, le l-bromo-2-chloroéthane, le chlorure de diméthylaminoéthyle, l'éthylène bromohydrine, le chlorométhyl-éthyléther, l'acétate de 2-bromoéthyle, le l-chloro-2-(NjN-diméthyl-carbamoyloxy) -éthane, le chlorure de p-chlorobenzoyle, le chlorure 35 d'acétyle, le chlorure de benzoyle, le chlorure de propionyle, l'acétate de 2-bromoéthyle, le chlorure de diméthylaminopropyle, le 2-bromo-éthyléthyléther et le benzoate de 2-bromoéthyle. En outre, l'autre famille des composés utilisables comme agents d'alcoylation est représentée par la formule générale (R)2 SO^ dans laquelle R est un radical 40 alcoyle inférieur, tel que méthyle ou éthyle par exemple, le sulfate 71 16287 3 2100623 ;i~ '■ V-.yle ^-tmt le "^lu? cl.?-"-d oue. L" -'.""ii n c-rl-in la pr'.-ante invcnti-:i est réalisée de préférence C'a ~>v'-rer.zc de _ompo r'--. :ét-lliqu.es, tel- que alcool-^te do sodium, a-ii'Jure 'e sodium ou hydrure de sr ?iœi, de bines or-iniques, telles que 5 li ^>yri-'ine et 1? trinéthylamir?e ou des bases minérale-, telles que des hvd^o:-:i -"U :e- o-Tbcn-r Lg ' cvipos'-; obter.us conformément à la. présente invention ont des i^ prop--~i ;té~ r»nbi-inflanuaatoires et an?lî?éaiquas remarquables, comme il recso~t des essaie e::pé riment au:: décrits ci-dessous. '■!3 ~ : "o : en.-,ai? ont été réalisés en vue de déterniner la to-•:iclt-' ai.^113, 1'.action anti-infl-iimantoire et analgésique dos composés "Ion 1'invention. 2.") II: t'r. jee à' e > ai. le 1- »o~:l "lté ai ffie Une ' 'ulsion de Jra;pca^f". fut injectée, par voie intrapêritonéale, ■' des -ouri*- DD bien portantes, pesant de 1? à 20 grammes ; la LDt^o et ses li ;ites de confiance à 95;j furent calculées par la méthode de Litchfield- A'ilcovon, d' g or-às la dose léthale après 72 heures. 2!> Méthode tf' essai de l'action anti-inflammatoire Les médicaments sou 'in -À ces tests furent injectés, par voie intra-Tastrique, des ratas 73.star en bonne santé, de 100 à lifO srammes ; la csKrtanco ir fia-1 .utoire, carra ;heenim (l?j, 0,1 ml) fut injectée, par v-vie h-poser-ni^ue, au bout de 60 minutes, dans la plante des pattes 50 postérieures --'a? rat os : le toux de retard de 1 ' apparition de l'oedème fut mesuré par comparaison des oedè-ies apparaissant chez les rates traitées avec le produit expérimenté et de l'oedème apparaissant chez celles n'ayant reçu aucun médicament. La quantité de médicaments ad-:i;-i str'e était de 2-0 vr a/n-ces par kilo g et les taux de retard furent ■T. .•i^tarmin-!-; "'ur un ;r"U"e de quatre à cinq r=>tes. 7_„ -.'."li -ati'-n du test ci-dessus ne fut pas limitée ou seul produit selon l'invention, mais 'tendue à d'autres produits précédemment connus tels mi? l'-cide ■?/féna-Iquc et l'acide flufénamique. La comparaison de? r' -i.ltr.t~ entre les composés selon l'invention et les composés ;,ji "onnus «\t; «•?*»$£ dans le tableau suivant : bad original 71 16287 k 2100623 5 1 ! Composés t i i I 1 1 Toxicité •3iSue(LD^o) '..p. (limite de fidélité en mg/kg) Action anti-?. n f larrrnat oi re 2ffet de retard contre l'oedème de carragheenim 1—(3'-trifluorométhylphényl)-3-méthyl-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione 360(3^0-361) +++ 10 l-(31-trifluorométhylphényl)-3-éthyl-2,if(lH, 3H) -quinazolinedione 373(341-406) ++++ 15 I-(3'-trifluorométhyl)-3-(2"-chloroéthyl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione >800 + + + l-(31-trifluorométhylphényl)-3-(2"-diéthylarainoéthyl)-?,4-(lH, 3H) -quinazolinedione hydrochloride 158(137-182) ++++ 20 produits selon 1'invention l-(3'-trifluorométhylphényl)- >-(2"-hydroxyéthyl)- r:,1H, 3H)-quinazolinedione 253(220-291) ++ + + 25 -(3'-trifluorométhylphényl)-_'-(2"-ethoxyéthyl) -°,4(1H, 3H)-quinazolinedione 460(^30-492) ++++ l-(3'-trifluorométhylphényl)- -(2"-acétoxyéthyl)-?,4(1H, 3H)-quinazolinedione >400 +++ 30 1-(31-chlorophényl)-3-éthyl-°.,4(1H, 3H)-quinazolinedione > ++++ '.-(31 -chlorophényl) -3- (2"-hydroxyéthyl)- 2,4(1H, 3H)-quinazolinedione >400 + + + + 35 1—(3 *fluorophenyl)-3-éthyl-2,k(lH, 3H)-quinazolinedione >400 + + + + nrod'iit? de acide Méfénamique 420(395-456) + + + copnpamj non acide Fluféna^.ique 200(180-222) + + + 71 16287 5 2100623 dans le tableau précédent, +++ indiquent que le taux moyen de retard est de 30 à 39/£ et ++++ indiquent que ce même taux est supérieur à kCffc. Méthode d'essai de l'effet analgésique Méthode à la morphine de Haffner 5 Ce test fut réalisé sur des souris DD mâles, en bonne santé, pesant de 15 à 17 grajrtmes, constituées en groupe unitaire de 10 souris ; on observe le retard de "la réaction du regard vers l'arrière", à la suite d'une piqtlre pratiquée à la racine de la. queue, avec une aiguille apportant, simultanément, la dose seuil (2,5 rag/kg s.c.) de chlorhydrate 10 de morphine. Les médicaments soumis à cet essai avaient été administrés par voie intra-gastrique, 30 minutes avant l'injection de morphine ; la ED50 et sa limite de confiance à 95% furent calculées par la méthode de Litchfield-Wilcoxon, à partir de ces résultats. Méthode de la "détente"par l'acide acétique 15 Ces essais furent conduits en employant des souris DD mâles, en bonne santé, pesant de 15 à 17 grammes, constituées en groupe unitaire de 6 à 8 souris ; on observe le retard à la détente (ou à la crispation) du symptôme engendré, par l'injection par voie intra-péritonéale de 0,1 ril/10 gr. d'acide acétique à 0,6% . Les médicaments soumis à ces 20 tests avaient été administrés par voie intra-gastrique, 3° minutes avant l'injection d'acide acétique ; la et sa limite de confiance à 95/^ furent déterminées à partir de ces résultats par la méthode de Litchfield-Wilcoxon. Les tests précédents ne furent pas seulement conduits avec les com-25 posés selon l'invention, mais aussi avec des composés précédemment connus, tels que l'acide Méfénamique et Flufénamique, et 1'Aminopyrine. La comparaison entre les produits selon l'invention et les produits précédemment connus apparaît dans le tableau suivant : Métho de d'essai 30 Composés méthode de la détente par 1 ' acide acétique méthode d'Haffner l-(3'-trifluorométhylphényl)- 35 -oroduits 3-sthvl- 100 ->33% Pic 148(135-163) -»lon 2,4(13, 3H)-quinazolinedione 1 ' i_iv eiitioii l-(3 »-trifluoromôthylphényl)-3-(2"-hydroxyéthyl)-2,4(1H, 3H)—quinazolinedione 35(28-43) 38(26-54) 71 16287 6 2100623 produits Gelon l'invention 1-(3*-trifluorométhylphényl)- 3_(2"-ethoxyéthyl)- 2,4(1H, 3H)-quinazolinedione 20060% Pic 100 ->60% Pic l-(3'-trifluorométhylphényl)-3-(2"-ac ét oxy éthyl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione 94(70-126) 124(114-135) l-(3'-chlorophényl)-3-éthyl-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione 177(140-223) 100—>60% Pic 1-(31-chlorophényl)-3- (2"-éthoxyéthyl)- 2,4-(lH, 3H)-quinazolinedione 82(50-134) 130->50% Pic 1-(3'-chlorophényl)-3- (2"-hydroxyéthyl)- 2,4(1H, 3H)-quinazolinedione 56(44-72) 75->55% Pic 1-(31-chlorophényl)-3-(2"-acétoxyéthyl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione 65(45-94) 75—>60% Pic produits de comparaison Aminopyrine 93(60-143) 65(45-94) Acide Méfénamique 134(100-180) 140(114-172) Acide Flufénamique 170(121-238) 200-^35% Pic Les exemples des produits selon l'invention, qui sont donnés ci-dessous, doivent être considérés comme illustrant concrètement la dite invention, sans en limiter aucunement la portée. Exemples de dérivés de la quinazolinedione obtenus conformément à 25 la présente invention : ♦X- I produits R X formule F° ou Eb^ solvant aspect brute (°c) recrist. Br-CH2-CH2-CH3 CI8H15F3N2°2 ¥• 153 méthanol cristaux incolorss CII3 Br-CH ^CH3 C18H15F3N2°2 F 131-3 11 II 71 16287 7 2100623 J=r-Oîip- ''. .t | r.Hi -jl' ?N202 X r.T .. | J*~y F 111-3 : ?»iéthanol cristaux incol. ->_ri2_(CH2)3_CH3 t' ' :20H1çF3N2O2 " F3 102-3 ti Il ■5 Br-CHp-(CE2),,-Cïï:: — V .✓ ;21H2173-r2°2 F 77-c h n ~ ~ 2 Jl Hl 7 F7,N pOp F 123-4 11 n _ ~22;-14clF3iT202 F T 96-7 éthanol tt gi-gkg-^^-QCii-j -23h17F3;sI2°-3 F 203-4 n TT 3V*-Cïîp-(CH?) p-C1 V^2°2 F3 134-5 "i 5 thanol il 10 ^CÎI- ' CI-CE -CE_-n " ^CÏU c^t oglf2i^°2 F 137-Ô chlorure •-1 thanol + n-hexane it tt / Cl-CÏÏp-(CHpio-lî l* " ^CIr7 i tj pic rv r 'Iç^l 3 3 2 F3 245 chlorure acétate ' étbyle iî r *ï /'2~5 n_CF cyx ^ c2n5 ^2H2^C1F/3°2 F 225-6 chlorure n rr OQ Cl-CH2-(CH2)2-îfh\ J22H23C1F3W3°3 F lbO-1 chlorure 11 ïï r\ C1-CH9-(CH2)p-î: H N-CH3 323H27C1ïA02 F 272-3 dichlorure éthanol n /~\ ci-cïi -(en,) _:î h\ - ■- - \_ -' 2^ cl-c^-rcpl^-o;! m ni. n;~ rt' --"■2-7—2 - 03 i J K CI p 0 2f; 2^ 3 3 ? F 252-3 c hlorure chlorofoimi + n-he::ane ï crist. jaune paLe "• V V o -'i -*i w~ F 106-7 m;'thanol cri7t.inc. •4 j? ! 0 -'-1 —j r.--1- -z*' p », F 154-5 5 'thanol n rn _P?r ■ j.t _f-i ' 0 v -p '-j 1 ~ o -9"17"3"2 3 f 117-u m : th anol huile j n un -"•i-.r - ... ~ -p - 30 _ 1 !î?.5ir3I:2°3 3b° 205 BAD ORIGINAL 71 16287 2100623 10 Gl-CHg-CHg-O-^"^ C23H17F3ilî203 F° lc5-C nié thanol cri-t. inc CI-CH2-CH?-O-CH2- C2M.IIlÇi;3ii203 Sb° 235 'néthanol h uilo •• m-, ; pale crist.inc Cl-CH2-CH?-0-CH=CH2 C1?H15F3N2°3 F 127,5 12i ) > Cl-CH2-CH2-0-CO C2H5 C20Hl?F3lS20if F° lOk-5 M !! Cl-CH2-CH2-0-C0-/' \ ff) F 150-1 Jf H ® 0 i) Cl-CH^-CI^-lJ^ Y^l °=%/\y 11^ C32H2Q?6NA F5 132-132,5 diméthyl- form ->?ni de + eau m-'thanol + acôtate d'cthyle méthanol t! 0 II Cl-CH2-0-CH2-(pH2) „-K Y j °»vv -À) C32V6\°5 F> 222-3 M tî ! C1-CH2-CH2-S-CH2-CH3 C19H17F3N2°2 F ÇO-l Cl-CHg-CH^O-CHg-CONHp C19H16F3N30if 3° 153-^f ti 11 L'astérirque I C >X' ) moncrie dans le t"bleau ci-de-sus représente la formule gén'rale des conpos^j devant réa ~i r avec le 7 -(m-trif -îororaéthyl ■Dhép.yl)-2,4(1H, 3H) -quinazolinedione, ci-dessus ment1 :nnce. ® Cl-CH2-COCH3 C16H13F3N2°3 F 18if-5 n.-'; thanol crxst xnc BAD ORIGINAL 71 16287 § ii R X 2100623 Produits formule brute 'F0 ou EfcP (°C) solvant recristal. aspect ClCO-CKgCH^ 5 G H F N 0 lb 13 3 2 3 F° 177,5-178,5 nié thanol aiguilles incolores Br-CF2CH?-Br F° 1^,5-. 145,5 ri cristaux incolores CI-CH2-CH2-Ç^ r,23H17F3ïï2°2 F° 122,5-123,5 ri aiguilles incolores 10 CH, CI-C'HIQ :23H17F3N2°2 F5 142,5-H3»5 tt cristaux incolores /CÎI3 Br-CH CH-O-CON -> ^CH3 ;20ïïl8F3rr3°if F° 157-8 11 ir 15 L•astérisque II ($') ventrée dans le tableau ci-de^sun représente la formule générale des com^ô'r, devant r-'^rlr -*rvsc la l-(m-trifluorométhyl phényl)-2,'(1H, 3H)-quinazolinedione, mentionnée ci-dessus. Br-CH2-CH2-0C0CH^ 20 ClfaH15FN2°4 F3 115,5-116,5 iaé thanol cristaux incolores I-CH2-CH3 ■;16H13FÏÏ202 F0 147,5-14d,5 11 n Br-CH2CH2OCH2CH5 C18H17FW2°3 F0 109-10 n n 3r-CÎIp-CH2-Cl 25 G16H12C1FN~2°2 F° 165,5-136,5 11 n L'mtôrisque III 0|J)»or«tv--e dans le tableau ci-vies-van repré -onte la formule générale c'en coT""T7 '~ devant réatir nvec 1" !-( -:-fluoro ményl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione ci-dessur? 'en ti^nnée. / BAD ORIG1WÂL 71 16287 2100623 $ IV Produite R X formule brute F3 ou EW3 (° C) solvant recristal. aspect I-CH2-CH5 5 C16H13BrN2°2 F3 187,5-108,5 éthanol cristaux incolores Br-CH2-CH2-OCH2-CH5 c18H17BrW2°3 F" 155-7 méthanol 11 Br-CHg-CHg-OH C16H13BrN2°3 P° 161,5-2 " + eau n Br-CH2-CH2C1 Cl6H12C1BrN2°2 184-6 diméthyl-formamide cristaux jaunes pâLas 10 L'astérisque IV, montrée dans le ts.blc-au ci-desaus, reprr'-ente la formule générale des composés devant réagir avec la l-(m-bromoohényl)-2,4(lH, 3H)quinazolinedione, mentionnée ci-dessus. R X V ,c Br-CH_-CHo-0C0CH, 1? 2 2 3 C20H20N2°if P» 181-3 méthanol diméthyl- formamide cristaux jaunes pâles Br-CH2~CH2-0CH2-CH3 C20H22N2°3 F3 104-6 méthanol aiguilles incolores L'astérisque V, montrée dans le table .u ci-desnu-, reprr.nente la 20 formule générale des composés devant rc'asir avec la 1-(0,m-diraéthyl-phényl)-2,4(1®» 3H)-quin^-olinedione, mentionnée ci-dessus. R X '^VI I-CH_CH-, c. 3 25 C16H13FN2°2 F» 213-5 méthanol diméthyl- formamide cristaux incolores Br-CH2-CH2-0C0CH3 C18H15FN2°4 F0 144-6 méthanol 11 Br-CH2-CH2-Cl C16H12C1FN2°2 F3 205-8 diméthyl-formamide 1! l'astérisque VI, montrée dans le tablmu ci-ce.-oun, représente la 30 formule générale des composés devant réagir avec la 1- (p-f'.uoraphényl)-2,4(1H, 3H)-quina2oline:i une, ci-dessu- iontionréa. BAD ORIGINAL ' 71 16287 ii 2100623 $ VII 3 X Produits formule brute 5° ou EfcP (° c) solvant recristal. aspect t n tt r> x-^""2 -""3 C17H16lJ202 F» 139,5-i'i-0,5 nié thanol cristaux incolores 3r-CH2-GK2-0C0GH3 CluWlf F3 150-1 méthanol + diméthyl-forraamide n Br-GH2-GH?-0CH?-CH3 C19H20ÏÏ2°3 F3 136-7 méthanol n 10 L'antérisque VII, 'noncrée dans 1g tableau ci-dessus, représente la formule générale des co -"ses devant réagir avec la l-(m-méthylphényl)-2,4(lïï, 3H)-quinasoliii^lone, mentionnée ci-dessus. H X f 7111 I-CH--CH-, ^ 3 15 C17'I16N203 F» 164-5 méthanol cristaux incolores L'«stérinque VIII, >ontrée dans le tableau ci-dessus, représente la fornule générale de - composés devrnt réagir avec la l-(m--iétoxy-phényl)-2,4(13, 3H)-quinasolineâione, ti-ntionnée si-dessus. w X ■> H 20 I-CH^-CH^ G15H16N203 F3 191-3 éthanol + diméthyl-formamide cristaux incolores Br-C^-CI^-OCOCI^ ' C^E^O,. 5° 134,5-135,5 méthanol tt 25 3r-CH?-G:i2-0C^2-C.I3 F3 136-B n !t 1 -f-_rTr «.ni" P tr T\T n 2 ""Z i 'li lr h. j F° 166,5-8 t! L'o.rt'ri- que IX, .';r'e dans 1.-. ;.".uleau ci-~gssus, repr'vsente la formule BAD ORIGINAL 71 16287 f x R X 12 2100623 Pro .' . v s formule brute P ou EtP ! 30 Ivan t (° C) 1 recrictal. ! aspect I-CH2-CH3 C16H13C1F2°2 F0 160-3 méthanol : cristaux incolores I-CH2-(CH2)2-CH3 C18H17C1N202 F0 I44 -5 " aiguilles ; j.ncolores Br-CH_-CH_-OCOCH:z à 2 3 C18H15C3IÎ2\ ï° 14-5-7 éthanol cristaux jaunes pâles Br-CH2-CH2-Cl C16H12C1N202 F° 169-70 1! cristaux incolores Br-CH~-CH_-OCH_-CH, c. c. c. 2 C18H17C1N2°3 F3 134-6 méthanol II C1-CH2-C00CH2-CH3 Cl8H15C1N20Zf ¥> 181-3 éthanol aiguilles incolores Br-CH2-CH2-OH C16H13C1N202 F° 145-6 méthanol n L'astérisque X, montrée dans le tr.oleau ci-* essus, repr«"onte la formule générale des composés devant réagir avec la l-(p-c'-.lorophényl)-2,1f(lH, 3H)-quinazolinedione, mentionnée ci-den-us. % XI Br-CH2-CH2-0C0CH3 C18H15C1N2\ F> 144-5 méthanol cristaux incolores Br-CH2-CH2-0CH2-CH3 C18H17C1N2°3 F» 129-30 » aiguilles incolores Br-CH2-CH2-OH ci6HI3CIN2°3 F 149-52 ■ n cristaux incolores L'astérisque XI, montrée dans le t-'.-lesu ci-^escus, représente la formule générale des coriposés devant r'a?ir avec la l-(o-c'° orophényl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione, mentionnée ci-des.~us. BAD ORIGINAL 71 16287 2100623 % xii 'ïx R X Produits formule brute F0 ou EtP C°c) solvant recristal. aspect i-ch2ch3 C16H13C1IT202 P 179-80 éthanol cristaux incolores 3r-CH2-CH2-0CH2-CH3 C1SH17C1IÎ203 P 115-6 11 n Br-CH2-CH2-0C0CÏÏ3 C1SH15C1N2\ P 136-7 -méthanol H Br-CH2-CH2-0H C15H13C1ïï203 P 149-150,5 11 n Br-CH?-(CH2)2-0H C17H15C1N203 P 136,5-139,5 » n ci-ch2-cooch2-ch3 C18H15C1N20V F5 127-9 11 n Br-CH2-CH2-Cl C16H12C12W2°2 F5 170-1 ' n n i_ch2-(ch2)2-ch3 ClbH17C1N2°2 P 141-6 n n /CH3 Br-CH_-CH ^ CH5 C18H17C1N2°2 P 121-3 n n ci-ch2-ch2-ch3 C17H15C1N2°2 P 132-4 ii 11 /H3 i-ch >3H, 3 C17H15C1ÏÏ202 P 140 141,5 it aiguilles incolores L'astérisque XII, montrée dan.? le tableau ci-dessus, renréoente la formule générale des composés devant r.'-agir avec la l-(m-chlorophényl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione, mentionnée- ci-de :r~nr,. BAD ORIGINAL 71 16287 u 2100623 $ XIII R X produits formule brute P ou EtP (°c) solvant recristal. aspect I-CH2-CH3 ■ C16H12C12N2°2 166-7,5 méthanol cristaux incolores Br-CH_-CH--OCH--CH-, C. C. d. J G18H16C12N2°3 F0 102,5-4 11 n Br-CH2-CH2-0H C16H12C12N2°3 144,5-6 méthanol + eau aiguilles incolores L'astérisque XIII, montrée dans le tableau ci-dessun, représente la formule générale des composés devant réagir avoc la l-(o ,i.i-dichloro-phényl)-2,4(lH, 3H)-quinazolinedione, iientionnôe ci-dessua. R X XIV I-CH2-CH5 C16H12C12N2°2 P 139-41 méthanol cristaux incolores Br-CH2-CH2-OCOCH3 C18HlifC12N2°4 P 120-1 n aiguilles incolores Br-CH2-CH2-0CH2-CH3 C18H16C12N2°3 P H4-5,5 n n Br-CH2-CH2-0H C16H12C12N2°3 P 145-7 11 cristaux jaunes pâles Br-CH2-CH2-Cl CI6Hiic13IÎ2°2 P 155-6 éthanol diméthyl-formamide cristaux incolores L'astérisque XIV, montrée dans le tableau ci-dessus, représente la formule générale des composés devant réagir avec la l-(m,p-dichloro-25 phényl)-2,4(lH, 3H)-quinazolinedione, mentionnés ci-dessus. 71 16287 15 2100623 % XV R X produits formule brute T3 ou EfcP (Jc) 1 nolvant j aspect i reeristal. j T_CTT -CT" 2 3 °16H14N2°2 P 196,5 197,5 éthanol ; cristaux incolores i-ch?-(cïïp)2-ch3 C,cH,..N_0_ j-u J~C d. c. P 106-7 méthanol + eau tf C1-CH2-C00CH2-CH3 cieHi6N2°4 P 164-5 méthanol !! iir-C3-I?-CH2-OII w2°3 P 205,5-8 n tt Br-CH_-CH_-OCH_-gh-, d d d J C1oïï1BN2°3 P 93-5 IT tt Br-CH_-Cïï_-OCOCïï7 2 2 3 ClbH16N2'\ P 159 160,5 !! * II 3r-CH -ck?-c1 : C16H13C1ïï2°2 P 214-6,5 diméthyl-forniamide tt 3r-CE2-(CH2)2-Cl c1?e15cik2o2 P 153-4 méthanol " cristaux jaunes pâles ce ! 3 C1-CECOOCH--CE, 2 3 C19H18ÏÏ204 P 129-30 It il Br-CE2-0CB2-C0NH2 c, h, jî—o, -u 1/3 4 P 159,5 160,5 1! "iquilles jaunes Cl-C"Ip-CE?0-// c h - n 0 22 le 2 3 P lÊd-9 liméthyl-rormmiide aiguilles incolores Cl-CÏÏ^QwCl c chî. o. 2^. 15 4 4 P 179-cO méthanol ? n "1-CI2~^3"0CE3 r 3 Ï n "22 1C:1'2 3 P 17u-9 ! '-■léth-inol ; cristaux +diméthyl-f orra ami de , incolores i î' astérinque XV, montrée dans le tableau ci-dessus, représente la formule "ônôrale des composés devant réagir à la l-(phényl)-2,4(lli, 311)-quinazolinedione, ci-dessus mentionnée. BAD ORIGfNAL 71 16287 16 2100623 Exemples de procédé de "^réparation de dérivés de la quinazolinedione .r--alon la présente invention : S emple 1 On chauffe pendant deux heures à 50-70PC un mélange de 5,4 gr. de 5 l-(3'-trifluororaéthylphényl)-2,4(lH, 3^)-quinazolinedione et de 1,3 gr. de sulfate de diméthylc dans 30cc d'acétone ; le ~olvant est distillé et le résidu versé, sous refroidissement, dans de l'hydroj^ede sodium à 20% jusqu'à neutralité. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés à l'eau et séchés ; après recristallisation dans l'acétone, on obtient 4il sr. 10 de cristaux incolores de l-(3'-trifluorométhylphényl)-3-méthyl-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione. Le noint de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce composé sont les suivants : Point de fusion : 189-lo9,5°C 15 Analyse centésimale correspondant à la formule brute C, --H,,F.Jï_0- lo li 3 2 2 Valeurs théoriques : C = 60,00 % H = 3,46 % N = o,75 -% Valeurs obtenues : C = 60,01 % H = 3,66 % N = 8,46 % Exemple 2 On agite pendant deux heures un mélange contenant 5»4 g de l-(3'-20 trifluorométhylphényl)-2,4(lH, 3H)-quinazolinedione, 40 ce de diméthyl-forraanide anhydre et 1 g d' hydrure de sodium à 50 %. On ajoute alors 3,6 g d'iodure d'éthyle et on laisse réagir pendant trois heures à température ordinaire. Le solvant est ensuite distillé sous pression réduite ; on ajoute de l'eau au résidu et on filtre les cristaux obtenus ; 25 après recristallisation dans 1*éthanol, on obtient 5 g de cristaux incolores de l-(3'-trifluorométhylphényl)-3-éthyl-2,4(lH, 3H)-quinazolinedione. Le point de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce composé sont les suivants : 30 Point de fusion : 156-157°C Analyse centésimale correspondant à la formule brute C^Ej^F3N202 Valeurs théoriques : C = 61,0? % H = 3,92 c/o N = c,3o % Valeurs obtenues : C = 61,07 % H = 3»% % N = 8,32 % Exemple 3 35 0,6 g de sodium métal sont ajoutés à 10 cc d'alcool n-butylique et l'on obtient de l'alcoolate de butyle. A ce produit, est ajoutée la solution obtenue en dissolvant 6,5 g de l-(3'-trifluorométhylphényl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione dans 20 cc de diméthylformamide anhydre. Cette solution est agitée pendant une heure, puis on lui ajoute 10,5 S 40 de bromure de n-butyle et l'on agite pendant trois heures à température BAD ORIGINAL 71 16287 17 2100623 ambiante. On .ajoute ensuite de l'eau et l'on filtre, puis sèche les cristaux obtenus ; après recristallisation dans l'alcool méthylique, on obtient 6,1 s de cristaux incolores de l-(3'-trifluorométhylphényl)-3-(n-butyl)-2,4(lH, 3H)-quinazolinedione. 5 Le point de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce composé sont les suivants : Point de fusion : 126-127 0 C Résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute C19H17F3N2°2 10 Valeurs théoriques : C = 62,98 % II = 4,73 % N = 7,73 % Valeurs obtenues : C = 63,39 % H = 5,04 % N = 7,95 % Exemple 4 On ajoute 0,5 g d'amidure de sodium à un mélange de 3,6 g de l-(3'-trifluorométhylphényl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione et de 30 cc de di-15 méthylformaTiide anhydre, et l'on agite le mélange ainsi obtenu pendant une heure. On ajoute alors 5,9 d'iodure iso-amyle et on laisse réagir pendant trois heures à teirroérature ordinaire. Le solvant est alors distillé sous pression réduite, puis on ajoute de l'eau au résidu ; les cristaux obtenus sont filtrés et séchés ; après recristallisation dans 20 l'alcool méthylique, on obtient 3,9 g de cristaux incolores de l-(3'-trifluorométhylphényl)-3-(iso-amyl)-2,4(lH, 3H)-quinazolinedione. Le point de fusion et les résultats de l'analyse centésimale sont les suivants : Point de fusion : 115-115,5 °C 25 Résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute C20H19F3i'I2°2 Valeurs théoriques : C = 63,82 % H = 5,09 % N = 7,44 % Valeurs obtenues : C = 63,95 % H = 5,18 % N = 7»3« % Exemple 5 30 On ajoute 1 s d' hydrure de sodium à 50 % à un mélange de 5,4 S de l-(3l-trifluorométhylphdnyl)-2,4(lH, 3H)-quinazolinedione et de 40 ce de diméthyl 10rrnamide anhydre ; on agite le mélange pendant une heure, puis on ajoute 4 g de bromure de bsnzyle et on laisse réagir pendant trois heures à température ordinaire. Le solvant est alors distillé sous 35 pression réduite ; après recristallisation dans l'alcool méthylique, on obtient 6 ~ de cristaux incolores de 1-(3'-trifluorométhylphényl)-3-benr,yl-2,4(lH, 3H)-quinazolinedione. Le point de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce coriposé 'ont les suivants : ij.q Point de fusion : 1,/3-1^4 0 c BAD ORIGINAL 71 16287 18 2100623 Résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute C22H15F3N2°2 Valeurs théoriques : C = 66,66 % H = 3,81 % N = 7,07 % Valeurs obtenues : C = 66,67 % H = 3,90 % N = 6,79 % 5 Exemple 6 On ajoute 1,3 S d' hydrure de sodium à. 50 % à un mélange de 7 g de l-(3'-trifluorométhylphényl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione et de 40 cc de dlméthylformamide anhydre et l'on agite le mélange pendant une heure. On ajoute alors 4»3 K de l-bromo-2-chloroéthane et on laisse réagir pen-10 dant trois heures à température ordinaire. Le solvant est alors distillé sous pression réduite ; on ajoute de l'eau au résidu, puis on filtre et sèche les cristaux obtenus ; après recristallisation dans l'alcool méthylique, on obtient 6,3 g de cristaux incolores de 1-(3'-trifluorométhylphényl) -3t(2"-chloroéthyl)-2,4(IH, 3H)-quinazolinedione. 15 Le point de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce composé sont les suivants. Point de fusion s 136-137 0 C Résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute C17H12CIF3N2O2 20 Valeurs théoriques : C = 55,37 % H = 3,28 % N = 7,60 % Valeurs obtenues : C = 55,17 % H = 3,39 % N =7,50 % Exemple 7 On ajoute 1 g c" hydrure de sodium à. 50 % à un mélange de 5,4 g de l-(3'-trifluorométhylphényl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione et de 40 cc 25 de dlméthylformamide anhydre et l'on agite le mélange pendant une heure. On ajoute alors 4,5 g de chlorure de diéthylaminoéthyl et l'on chauffe pendant trois heures à 40-45 °C. On distille le solvant sous pression réduite ; on ajoute de l'eau au résidu et l'on obtient une substance huileuse. On extrait la dite substance à l'éther ; puis, après séchage, 30 on ajoute,en refroidissant, de l'acide chlorhydrique à 23 % dans 1'éthanol jusqu'à neutralité. Le solvant est alors distillé sous pression réduite et le résidu recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'ôthyle ; on obtient 6,2 g de cristaux incolores de l-(3'-trifluorométhylphényl) -3-(2"-diéthylaminoéthyl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione. 35 Le point de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce composé sont les suivants : Point de fusion : 229-230 0 C Résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute C21H23C1F3N5°2 ZfO Valeurs thr-oriques : C = 57,Ot S H = 5,25 % N = 9,51 % 71 16287 19 2100623 V-leum obtenues : c = 57,05 H = 5,47 % E = 9,43 % Sar/n^lo c On ajoute 2,4 ; hydrure "e 30dium à 50 °/o à un mélange de 9,2: 1— (J 1 - tri flnoron-'thylph 'nyl) -2,4(III, 3H) -quinr.solinadione et de 80 cc •ie -11. "i 'thylfr-r^anidc anhydre et l'on o.^ite le mélange pendant une heure. On ij-v.tc -lo--: de 1" bro-i'nydrure d'othylène et on lai^re rca-^ir pendant fcroin heures ? 1" tem^ératur-: ordinaire. Le -solvant est alors distillé rou-? -"région réduite ; on aioute de l'eau au résidu, puis on filtre et ~-;che I-.-? cristous obtenu-?. A'orèa récriât ollia?tioii dans l'alcool raé-thyli-'ne, on obtient 10 ■; de cri-taux incolores de l-(3'-trifluorométhyl "iiî 'nyl) -3-(2"-hydro--:y ?thyl) -2,4(1®, 3H) -quinssolinedione. /..o poirb de f uri "i et le? résultats de l'analyse centésimale de ce ccinon-'; aont les ruiv-.it:; : Point de fusion : 13^-13? ° C ultnts de 1 ' -r>aly :e centésimale correspondant à la formule brute 0 ï-T y " o 17 13 3 2 3 Valrur-3 théoriques : C = 5': ,29 % H = 3,74 ?o N = f> ,00 % Valeurs obtenues : c = 55,40 % h = 3,71 % N = b,ll % Lo Q On "joute 1 3 r:' hydrure de "sodium à 50 % à un m-51?n3e de 5,4 S de l-(3'-trifluo-o.ii rthylph- nyl)-2,4(1H, 3H) -quinazolinedione et de 40 ce Je di a 'thvlforuaaide anhydre, et on ? Le o^in''; de ""ual-n et les résultats de l'analyse centésimale de ce c r; io ^ aont- lca -uiv-nt r, : nt d- fu-i-n : 3.57,5-15? 0 C '■i'. -ultat.r? de 1 'analyse cent-'si/-i aie correspondant la formule brute n •7 7 " n le "15" 3' 2'2 V~\">ur" th'e-iqucs ; G — '59,34 '%> H = 4 ,15 % iî • = 7,69 % V-loura or-teauea : C = 59,61 é H = 4,42 % H = 7,58 % 5"6?.T?l3 10 On -joute 1 r: ' y-'rurs ds . sodium à 50 "j, à un m'lange de 5,43 -Jq 1-(3 ' -tri f 1 uoro-:i ' ';hylah'nyl) -2,4(1H, 3H)-- uin"",olinedione et de 4Occ do di" 'tV-"1 :"o-'-"-ni-c rn'iydrs et l'o" a 5? te le -.'.élance ncîr--nt une heure. Or: -n.v.iite - i'ac'trte -5? 2-^^0-10 Vth^le et on l-'ic^e réagir BAD ORIGINAL 71 16287 20 2100623 pendant trois heures à température ordinaire. Le solvant est alors distillé sous pression réduite ; on ajoute ensuite de l'eau au résidu, nuis on filtre et on sèche les cristaux formés. Après recristallisation dans l'alcool méthylique, on obtient 5>7 3 de cristaux incolores de 5 1-(3'-trifluorométhylphényl)-3-(2"-acétoxyéthyl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione. Le point de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce composé sont les suivants : Point de fusion : 111,5-112 °C 10 Résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute C19H15F3N2\ Valeurs théoriques : C = 58,16 % H = 3,85 % N = 7,14 % Valeurs obtenues : C = 58,28 % H = 3,64 % N = 7,15 % Exemple 11 15 On ajoute 0,5 g d' hydrure ' de sodium à 50 %, à un mélange de 2,7g de 1—(3'-trifluorométhylphényl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione et 20 cc de dlméthylformamide anhydre, et l'on agite le mélange pendant une heure. On ajoute ensuite une solution obtenue en dissolvant 3,4 g de l-(3'-tri fluorométhylphényl)-3-monochlorométhoxyméthyl-2,4(lH, 3H)-20 quinazolinedione dans 20 cc de dlméthylformamide anhydre, et on laisse réagir pendant quatre heures à température ordinaire. On distille le solvant sous pression réduite, et l'on ajoute de l'eau au résidu. Les cristaux obtenus sont filtrés et séchés. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle, on obtient 58 g de cris-25 taux incolores de bis-£3-(l-3'-trifluorométhylphényl)-2,4(lH, 3H)-quinazolinedionej-méthyléther. Le point de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce composé sont les suivants : Point de fusion : 114-114»5 °C 30 Résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute C32H20F6V5 Valeurs théoriques : C = 58,72 % H = 3,08 % N = 8,56 % Valeurs obtenues : C = 58,90 % H = 2,86 % N = 8,57 % Exemple 12 35 On ajoute 1 g d'- hydrure de sodium . à un mélange de 5,4 S de 1_(3»-trifluorométhylphényl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione et de 40 ce de diméthylforiiamide anhydre, et l'on agite le mélange pendant une heure. On ajoute ensuite 4,3 S de l-chloro-2(N,N-diméthylcarbamoyloxy)-éthane et on lfir.se réagir pendant quatre heures à température ordinai-40 re. Le solvant est alors distillé 30us près ion réduite ; on ajoute de BAD ORIGINAL 71 16287 21 2100623 l'eau au résidu et on maintient l'ensemble au froid. Les cristaux obtenus sont recristallisês dans l'alcool méthylique et l'on obtient 5,2 g de cristaux incolores de l-(3,-trifluorométhylphényl)-3-(2"-îî,N-diraéthyl carbamoyloxyéthyl) -2,4(1H, 3H)-quinazolinedione. 5 Le noint de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce composé sont les suivants : Point de fusion : 157-155 °C Résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute C20n18F3*T3°4 10 Valeurs théoriques : C = 57,01 % H = 4)31 °A ^ = 9,97 % Valeurs obtenues : C = 57,23 % H = 4,20 % N = 10,0 % Exemple 13 On ajoute 1 g de KaH à un mélange de 5*4 g de 1-(3'-trifluorométhylphényl) -2,4(1H, 3H)-quinazolinedione et de 40 ce de diméthyl-15 formamide anhydre, et l'on agite le mélange pendant une heure. On ajoute ensuite 4 g de chlorure de p-chlorobenzoyle et on laisse réagir pendant trois heures à température ordinaire. Le solvant est alors distillé -îous pression réduite ; on ajoute de l'eau au résidu. Les cristaux obtenus sont filtrés et séchés. Après recristallisation dans 1'éthanol, 20 on obtient 5,7 g de cristaux incolores de 1-(3'-trifluorométhylphényl)-3-(if"-chlorobenzoyl)-2,4(lH, 3H)-quinazolinedione. Le point de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce composé sont les suivants : Point de fusion : 196-197 °C 25 Résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute C22H12C1F3ÏÏ2°3 Valeurs théoriques : C = 61,33 % H = 3,28 % N = 6,50 % Valeurs obtenues : C = 61,45 % H = 3,32 % N = 6,33 % Exemple 14 30 On ajoute 0,7 g de HaH à un mélange de 3,1 g de l-(3'-trifluoro- thylnh'nyl) -2,4(1H, 3H)-quinazolinedione et de 40 ce de diméthyl-form-mide anhydre, et l'on agite le mélange pendant une heure. On ajoute ensuite 2 3 de chlorure d'acétyle, goutte à "goutte, et on laisse r'.agir Pendant trois heure j à température ordinaire. Le solvant est 35 ensuite distillé sous pression réduite ; on ajoute de l'eau au résidu. Les cristaux obtenus sont filtres et séchés. Après recristallisation dans l'alcool méthylique, on obtient 2,5 S de cristaux incolores de l-(3'-trifluorom'thylphcnyl;-3--cétyl-2,4(lH, 3H)-quinazolinedione. Le point de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce 40 compassont les suivants : ORfe?f\|^L ' 71 16287 22 2100623 Point de fusion : 165-166 0 C Résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute C17H11F3N2°3 Valeurs théoriques : C = 58,62 % H = 3,18 % N = 8,05 % 5 Valeurs obtenues : C = 58,87 % H = 3,26 % N = 7,91 % Exemple 15 On chauffe à 80°C un môlange de 2 g de l-(3'trifluorométhylphényl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione, 3° ce de diméthylforraamide anhydre et 1,6 g de pyridine anhydre. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 4,2 g 10 de chlorure de benzoyle et on laisse réagir pendant trois heures à 80 -90 °C. Le mélange est filtré, puis distillé sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu. Les cristaux obtenus sont filtrés. Après recristallisation dans l'àlcool méthylique, on obtient 1,8 g de cristaux incolores de l-(3'-trifluorométhylphényl)-3-benzoyl-2,4(lH, 3H)-15 quinazolinedione. Le point de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce composé sont les suivants : Point de fusion : 166-167 °C Résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute 20 C22Hl3F3N203 Valeurs théoriques : C = 64,39 % H = 3,19 % N = 6,83 % Valeurs obtenues : C = 64,24 % H = 3,30 % N = 6,87 % Exemple 16 On chauffe à 80 °C un mélange de 3 S de l-(3'-trifluorométhylphényl) 25 2,4(1H, 3H)-quinazolinedione, de 3° ce de diméthylformamide, et de 4 S de triêthylamine. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 2,8 g de chlorure de propionyle et on laisse réagir pendant trois heures à 80 - 90 °C. Le mélange est filtré, puis séché par évaporation sous pression réduite ; on ajoute de l'eau au résidu. Les cristaux obtenus sont filtrés. 30 Après recristallisation dans l'alcool méthylique, on obtient 2,8 g d'aiguilles incolores de l-(3'-trifluorométhylphényl)-3-propionyle-2,4(111, 3H)-quinazolinedione. Le point de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce composa sont les suivants : 35 Point de fusion : 177,5-178,5 °C Résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute C19H16F3N3°4 Valeurs théoriques : C = 56,02 % H = 3,96 % N = 10,32 % Valeurs obtenues : C = 56,21 % H = 3,83 % N = 10,24 % 71 16287 23 2100623 Sxe'Tole 17 On chauffe -u bûn-'p.riG à 50 - 70 °C rendant deux heures un mélange de 5 -5 de l-(3'-chlorot)hényl)-2,4(lH, 3H)-quinazolinedione, 1,3 S de -ulfr-t.? de dJ.m ' thyle et 50 cc d1 ac Stone. Le solvant est ensuite distil-5 1A : le r' *idu e^t ver--'-, .mus refroidissement, dans une solution de soûle à 20 %, jusqu'à neutralité. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés i l'eau et séchés. &nr-îs recristallisation dans le diméthylforma-■;irïe, on obtient 4,2 g de cristaux incolores de l-(3'-chlorophényl;-3-m'thyl-2,4(lH, 3H) -nuin-'zolinedione. 10 Le point de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce Torvoos:' sont les suivants : Point de fur-ion : 223-226 ° C Résultats de l'analyse centîsimale correspondant à la formule brute G15H11C1N2°2 15 Valeurs théoriques : C = 62,84 % H = 3,67 % N = 9,77 % Valeurs obtenues : C = 62,75 % H = 3,84 % N = 9,79 % Exemple le On ajoute 1 g d' hydrure de sodium à 50 % à un mélange de 4,1 g de l-(3'-chlorophényl)-2,4-lIï, 3H)-quinazolinedione et de 4° cc de diméthyl 20 for'iamide anhydre et on a.^ite le mélange pendant une heure. Puis, on ajoute 3,3 g de ^lyc.'rol- -monochlorohydrine et on laisse réagir pendant une heure et demie à température ordinaire. Le solvant est distillé cous oression réduite ; on ajoute de l'eau au résidu ; on filtre les cristaux obtenus. Après recristallisation dans l'alcool méthylique, on 25 obtient 4,2 g d'aiguilles incolores de 1-(31-chlorophényl).-3-(2", 3"-dihydroxypropyl)-2,4(lH, 3H)-quinazolinedione. Le noint de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce co-'iDosé sont les suivants : Point de fusion : 163-164 °C 30 Résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute C17H15C1N2°4 Valeurs th'oriques : C = 5b,c8 % H =4,36 % N = 8,08 % Valeurs obtenues : C = 59,08 % H = 4,37 % N = 8,07 % Exemple 19 35 On' ap-te pendant une heure un mélange contenant 1,5 g de l-(2',3'- dichlorophnnyl)-2,4(1H, 3H) —quinazolinedione, "0 cc de diméthylforma-:'ii:-e anhydre et 0,5 S d* hydrure de sodium à 50 On ajoute alors 5 - d'nç'tate de 2-bro,no'thyle et on laisse r-'açLr pendant trois heures i ';"re or--'in-irc. Le .solvant est en-mite distillé sous pression Ly"> r'd'ïj.ts : or= " '-".'t® de "L'eu ou ré -i-3u et on f j Itre les ex-Lot aux obtenus» ÔAD ORIGINAL 71 16287 2100623 Après recristallisation dans 1•éthanol, on obtient 1,7 5 d'aiguilles incolores de l-(2', 3'-dichloronhényl) -3-(2"-acétoxyéthyl)-2,4(1H, 3H)-quin a so1in s di on e. Le noint de fusion et les résult-atf? de l'analyse centécimale de ce 5 composé sont les suivants : Point de fusion : 183,5 - lt:4)5 °C Résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formula brute H = 3,59 % N = 7,13 % H = 3,53 % N = 7;14 % On ajoute 0,6 g de sodium métal à 10 cc d'alcool éthylique pour former de l'éthylste de sodium. On ajoute ensuite une solution obtenue en dissolvant S,S g de l-(2'-chlorophényl)-2,4(lH, 3H)-quinaso'inedione 15 dans 20 cc de diméthylformamide snhydre. On ajoute ensuite 6,6 g d'io-rture d'éthyle et on laisse réagir pendant trois heures à température ordinaire. Puis on ajoute de l'eau, on distille et on sèche les cristaux obtenus. Après recristallication dans l'alcool méthylique, on obtient 5,4 S de cristaux incolores de 1-(2'-chlorophényl)-3-éthyl-20 2,'(1H, 3H)-quinazolinedione. Le point de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce composé sont les suivants : Point de fusion : 145 - 146 0 C Résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute 25 C16H13C1N202 Valeurs théoriques : C = 63,90 H = 4,36 % N = 9,31 % Valeurs obtenues : C = 63,96 H = 4,27 % N = 9,42 % Exemple 21 On agite pendant une heure un mélange comprenant 2,7 g de l-(4'-chlo 30 rophényl)-2,4(1H, JH)-quinazolinedione, 30 cc de dim.'thylformamide anhydre et 0,7 S d* hydrure de sodium à 50 %. On ajoute, ensuite, 3,6 g de chlorure de diméthyla-iino-propyl et on laisse réagir pendant trois heures à température ordinaire. Le solvant est distillé sous près -ion r'duite ; on ajoute de 1 ' _ r.'.: au résidu et on filtre les cristaux 35 obtenus. Après recristallisation dans l'alcool méthylique, on obtient 2,9 S d'aiguilles incolores de l-( V-chloroohényl)-3-(3"-dim'=thylamino-oropyl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione. Le point de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce composé sont les suivants : 40 Point de fusion : 164,5 - 165,5 °C C1GH14C12N2°4 Valeurs théoriques : C = 54,9t % 10 Valeurs obtenues : C = 55,00 % BAD ORIGINAL 71 16287 25 2100623 Résultats- de 1'-analyse centésimale correspondant à la formule brute C19H20C1N3°2 Valeurs théoriques : C = 63,77 % H = 5,63 % H" = 11,74 % Valeurs obtenues : C = 63, 62 H = 5,65% N ='11,50^ 5 Exemple 22 * On agite pendant une heure un mélange comprenant 4,5 g de l-(3', 41-dichlorophényl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione, 40 ce de diméthylformamide et 1,1 g d'araidure de sodium. On ajoute ensuite-7,3 6 de bromoacétate d'éthyle et on laisse réagir pendant une heure. Le- solvant est alors 10 distillé sous pression réduite, ; on ajoute;-.de-. l'eau au résidu et on filtre les cristaux obtenus. Après recristallisation dans - im: m_élange de diméthylformar-iide et d» éthanol, on obtient 4,6 g de cristaux incolores-de l-(3', 4l-dichlorophényl)-3-éthylacétate-2,4(lH, 3H)—quinazolinedione. Le point de fusion et l'es résultats de l'analyse centésimale de ce 15 composé sont les suivants : . * Point de fusion : 157,5 - 158,5 ?-G ; Résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute Valeurs théoriques : C= 54,98 % H -3,59 % N = 7,12 % 20 Valeurs obtenues : C = 54,93 % H = 3,53 % N = 7,06 % Exemple 23 On fait réagir pendant une heure, à température ordinaire, un mélange de 1,7 g de l-(2', 6'-dichlorophényl)-2,'4(1H, 3H)-quinazolinedione, 30 cc de diméthylformamide et 0,6 g d' -hydrure de sodium à 50 %. On 25 ajoute, ensuite, 5 g d'iodure d'éthyle et on laisse réagir ce mélange pendant deux heures à température ordinaire... Le solvant est ensuite distillé sous pression réduite ; on ajoute de l'eau-au ^ré si du et on filtre les cristaux obtenus. Après recristallisation dans IJalcool méthylique, on obtient 1,5 g de cristaux incolores de l-(2ï, 6'-dichlorophényl)-30 3-éthyl-2,4(lH, 3H)-quinazolinedione. . Le point de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce composé sont, les suivants : . . Point de fusion : 174,5 - 175,5 °C Résultats de l'analyse centésimale correspondant à la_formule brute 35 C16H12ci^2O2 Valeurs théoriques : G = 57j33 % H = 3,61 % If- ■= 8,36 %. Valeurs obtenues : C =57,43 % H = 3,49 ^ N - 8,34 % Exemple 24 On ~gite rendant une heure un mélange comprenant 3 S d'e l-(3'-fluo-40 ro"°hJ;nyl)-?,4(iH) 3H)-q^xn• 71 16287 2100623 anhydre et 0,8 g de NaH à 50 %. On ajoute ensuite 3»7 g d© bromhydru-re d'éthylène et on laisse réagir pendant trois heures à température ordinaire. Le solvant est ensuite distillé sous pression réduite ; on ajoute de l'eau au résidu. Après recristallisation dans un mélange 5 d'eau et d'alcool méthylique, on obtient 2,9 g de cristaux incolores de l_(3»_fluorophényl) -3-(2"-hydroxyéthyl)-2,4{lH, 3H)-quinazolinedione. Le point de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce composé sont les suivants : Point de fusion : 136,5 -137»5 °C 10 Résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute C16H13FN2°3 Valeurs théoriques : C = 63*99 % H = 4»36 % N = 9,33 % Valeurs obtenues s C = 64,15 % H = 4,0? % N = 9,37 % Exemple 25 15 On'chauffe, pendant deux heures,au bain-marie.à 50-70 °C, un mélan ge de 1,8 g de l-(4'-fluarophényl)-2,4(lïï» 3H)-quinazolinedione, 3 g de sulfate de diéthyle, et 50 cc d'acétone. Le solvant est ensuite distillé ; on verse le résidu dans de 1 'hydr'mtykdesodium à 20 %, sous refroidissement, jusqu'à neutralité ; les cristaux obtenus sont filtrés et 20 lavés à l'eau. Après recristallisation dans un mélange d'alcool méthylique et de diméthylformamide, on obtient 1,6 g de cristaux incolores de l-(4'-fluorophényl)-3-éthyl-2,4(lH,. 3H) -quinazolinedione. Le point de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce composé sont les suivants : 25 Point de fusion : 213 - 215 0C Résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute C16H13FN2°2 " Valeurs théoriques : C = 67» 60 % H = 4»61 % N = 9»85 % Valeurs obtenues : C = 67»51 % H = 4»38 % N = 9,91 % 30 Exemple 26 On agite pendant une heure un mélange comprenant 1,8 g de l-(4'fluo rophényl)-2,4(lïï» 3H)-cuinazolinedione, 30 ce de diméthylformamide anhydre, et 0,7 g de NaH. à 50 %. Puis, on ajoute 3,2 g de 2-bromo-éthyléth^ï sther et on laisse réagir pendant trois heures à température 35 ordinaire. Le solvant est ensuite'distillé sous pression réduite ; on ajoute de l'eau au résidu et on filtre les cristaux obtenus. Après recristallisation dans un mélange d'alcool méthylique et d'eau, on obtient 1,8 g d'aiguilles incolores de l-(4'-fluorophényl)-3-(2"-éthoxy-éthyl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione. 40 Le point de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce 71 16287 27 2100623 ^rocé-'s sont les suivants î Point :e fusion : 112 - 113 ° C - . ^c--ult-,':-=5 3e l'analyse centésimale correspondant à 1p. formule brute "t "in- p-2 7-leu--~ thîori'.u" : C = 0,c:5 S ? = 5,22 fé ?T = b,53 .v .« - - - V-leurs obtenus- : 0 = 3 H = 5,34 :S N =■ 0,64 ;S "i-ra- "IIP 27 On -> it= ->3n---ni une heure un "îél-nge de 2 5 de 1— (3*-brorao^honyl)— 2,4(1-1, 3H"* —-"4"lasrlinedione, '$0 cc de àimôthyl formas!de raihydre et 0,4 T -> KaH -X 50 ,ô. On. r.jsute ensuite 5 J d'acétate de 2-bro-ioéthyl et "•n 1.-' r'- ~ir Irriis heures -5. température ordinaire. Le -^Iv^nt est ensuite distill' sous nre-scron réduite ; on ajoute de l'eau an rssi ui et on filtre les cristaux obtenus. Atss recristallisation 'Jsns "" ' -1:^;"! 01 ' t^"Ii--.us, on obtient 1,6 g de cristaux incolores de l-(5» ->--"-n^h'nyl")-3-( 2" -acStorryôthyl)-2,4(13, 3H)-quinazolinedione. Le t>-1 nt --'e fu.sion et les résultats de l'analyse centésimale de ce co'.^: -on: les s-ivants : Point de fusion : 145 - 146 °C ■{••'snlt?t3 de 1 'nnalv -o centésimale correspondant à le for-nul© brute C ■ f! IL.-" 15 " ' '2 4 V-9-.enr- th'-^-:"cs : C = 53,61 % H = 3,75 îs N = 6,95 % Valeur-- obtenues : 0 = 53,46 % E = 3,71 -j N- = 6,1-0 % S' e^.'i'le 26 de -o :i ®! m.'toi à 10 cc «.'alcool ethylique pour ..•«te J.e sodium. Puis, on ajoute une solution obtenue de l-(2', *5'-diniôthylphényl -2,4(1H, 3H)-quinazo- On -"Toute 0, ro"*"3r de 1 ' Sthy en d'~ solvant 1 i"- -ior. ? d.-r.s 20 es de d±.-'. '.thyl forma?*.! de anhydre. On ajoute ensuite k,£ - ! *1 .-v 01 ' et r>n laisse réagir ce "ïélsnge nendant trois heures " to-'n^vat'-îrc ^r-'-inaire. Puis on ajoute ''e l'eau et on filtre le-? r^rH ~t»U" ob';--nu". An-ès res^j.stallisation dan.- l'alcool m'-thyliquo, s ent ,7 .3 d1 -i mille'- incolores de l-(2', 3 » - din éthyl •'«h.onyl) - ^ _ -• n- - n 0 2. ■" .i G • »-» y-1 T, ■'fi T *\-*1 ' ^ "'•.o v *"}!">" 1 -ir.t de ?u-i— : »:2 - 205 0 ♦5.0 i t-n '30 co So.T^.trt" de l's'-^lv -- "ent'-i^-le corresn-ndont à la formule brute i p'5? ' r -1; L.h'o'i BAD ORJGfSSlAL 71 16287 * 2100623 Exemple 29 On agite pendant une heure un mélange comportant 1,5 S de l-(3'-mé-thoxyphényl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione, 30 cc de di>néthylformamide anhydre et 0,5 g de NaH à 50 %. Puis on ajoute 5 g d'acétate de 5 2-bromoéthyle et on laisse réagir pendant trois heures à température ordinaire. Le solvant est distillé sous pression réduite ; on ajoute de l'eau au résidu et on filtre les cristaux obtenus. Après recristallisation dans l'alcool méthylique, on obtient 1,6 g de cristaux incolores de l-(3'-méthoxyphényl)-3-(2"-acétoxyéthyl)-2,4(lH, 3H)-quinazo-10 linedione. Le point de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce composé sont les suivants : Point de fusion : 130 - 131 0 C Résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute 3-5 C19H18N2°5 Valeurs théoriques : C = 64,40 % H = 5,12 % N = 7,91 % Valeurs obtenues : C = 64,5c % H = 4,96 % N = 7,85 % Exemple 30 On agite pendant une heure un mélange comportant 1 g de l-(4'-étho-20 xyphényl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione, 20 cc de diméthylformamide anhydre et 0,2 g d'amidure de sodium. On. ajoute ensuite 1,9 S de bromo-chloroéthane et on laisse réagir le mélange pendant trois heures à température ordinaire. Le solvant est ensuite distillé sous pression réduite ; on ajoute de l'eau au résidu ; on filtre les cristaux obtenus. 25 Après recristallisation dans l'alcool méthylique, on obtient 1,0 g d'aiguilles incolores de l-(4'-éthoxyphényl)-3-(2"-chloroéthyl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione. Le point de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce composé sont les suivants : 30 Point de fusion : 144 - 146 0 C Résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute G18H17C1K2°3 Valeurs-théoriques : C = 62,70 % H = 4,97 % N = 8,12 % Valeurs obtenues : : C = 62,66 % H = 4,96 % ïT = '6,2.5 % 35 Exemple 31 On agite nendant une heure un mélange comprenant 2,4 g de 1-ohényl-2,4(1H, 3H)-quirazolinedione, 30 cc de diméthylforraamide anhydre et 0,6 g de NaH à 50 Yo. Puis on ajoute 6,0 g de 2-bromo;':thylbenzoate et on laisse réagir pendant trois heures à température ordinaire. Le 40 solvant est alors distillé ; on ajoute de l'eau au résidu et l'on BAD ORIGINAL J 71 16287 29 ! 2100623 obtient des cristaux. Après recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'alcool méthylique, on obtient 3,9 S de 1-phényl-3-(2"-ben3oyloxyéthyl)-2,4(lH, 3H)-quinazolinedione. Lq point de fusion et-les résultats de l'analyse centésimale de ce 5 composé sont les suivants î Point de fusion : 150,5 :- 151 °G Résultats de l'analyse centésimale correspondant à 3a formule brute C22H16*2°4 Valeurs théoriques : C = 71,4-9 % H = 4,70 % N =7,25 % 10 Valeurs obtenues : C = 71,41 % H = 4,79 % , N =7,35 % Exemple 32 On ajoute, goutte à goutte 2,8 g de chlorure de propionyle à un mélange comprenant 5,6 g de l-phényl-2,4(lH, 3H)-quinazolinedione, 30 cc de diméthylformamide anhydre et 4 S de triéthylamine, et on . 15 laisse réagir pendant trois heures à 80 - 90 °C. Le solvant èst ensuite distillé sous pression réduite ; on ajoute de l'eau au résidu et on filtre les cristaux obtenus. Après recristallisation dans l'alcool méthylique, on obtient 2,3 S d'aiguilles incolores dë l-phényl-3-propionyl-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione. 20 Le point de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce composé sont les suivants : Point de fusion : 154 - 155 °C Résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute C17H14ÎT2°3 25 Valeurs théoriques : C = 69,37 % H = 4,79 % N = 9,52% Valeurs obtenues : C = 69,21 % H = 4,87 % ' N = 9,31 % Exemple 33 On agite rendant une heure un mélange comprenant 1,9 g de l-(3'-■néthylphényl)-2,4(1H, 3H)-quinazolinedione, 3° ce de diméthylformamide 30 anhydre et 0,7 g de NaH à 50 %. Puis, on ajoute 3 g de éthylène-"oromohydrine et on laisse réagir pendant trois heures à température ordinaire. Le solvant est ensuite distillé sous pression réduite ; on -ajoute de l'eau ou résidu et on filtre les cristaux obtenus. Après recristallisation dans un mélange d'alcool méthylique et d'eau, on 35 obtient 1,9 g de cristaux incolores de l-(3'-méthylphényl)-3-(2"--hydi-oxyéthyl)-2,4(lK, 3H)-quinazolinedione. Le r>oint de fusion et les résultats de l'analyse centésimale de ce composé sont les suivants : point de fusion : 152-154 0 C et les résultats de l'analyse centésimale correspondant à la formule brute ,n CL .-.H, JT-O., ?ont : valeurs théoriques : C = 68,91% H = 5,44% N = 9,45% 4U 1/ 1b 2 j valeurs obtenues : G = 68,74% H = 5,24% N = 9,45% 71 16287 30 2100623 10 Revendications 1-A titre de produit industriel nouveau, des dérivés de la quinazolinedione, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : 0 dans laquelle R^ est un radical alcoyle substitué ou non ou un radical acyle, R2 et/ou R^ représentent l'hydrogène, un radical CF^, un ou plusieurs halogènes, tels q'ue Cl, Br, F, ou un radical méthyl, raéthoxy, ou éthoxy. 2 - Dérivés de la quinazolinedione, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : dans laquelle R^ est un radical alcoyle, substitué ou non, ou acyle. 3 - Dérivés de la quinazolinedione, caractérisés en ce qu'ils répon- dans laquelle R^ est un radical alcoyle, substitué ou non, ou acyle. 4 - Dérivés de la quinazolinedione, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : 0 t NR., C34- -jj-Cl 15 dans laquelle Rj. est un radical alcoyle, substitué ou non, ou acyl®* EL-u 71 16287 31 2100623 5 - Dérivec -\o l" -uin'r,olir,edione, caractérisés en ce qu'ils répondent la foraulc 3'n'"—1.e : dans laouelle R-j est un radical alcoyle, substitué ou non, ou acyle 6 - Dérivés de Ta quinazolinedione, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : dam laquelle est un radical alcoyle, substitué ou non, ou acyle 7 - Dérivés de la quinazo?i_inedione, caractérisés en ce qu'ils répondent i la formule générale KR, I 1 C=0 dans laquelle R-, est un radical alcoyle, substitué ou non, ou acyle 8 - Dériver: de la cuinssolinedione, caractérisés en ce qu'ils rér>on- •îc'it 1= formula -t ' n ' '?■ 1 e : O i T1 a-r =0 -j-OCH .T,.: larM'.çllo R^ç-t :vr. radical alcoyle, substitué ou non, ou acyle 3AD ORIGINAL 71 16287 32 2100623 9 - Dérivés de la quinazolinedione, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : 2 5 dans laquelle R-, est un radical alcoyle, substitué ou non, ou acyle. 10 - Dérivés de la quinazolinedione, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : dans laquelle R-^ est un radical alcoyle, substitué ou non, ou acyle. 11 - Dérivés de la quinazolinedione, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : dans laquelle Rr est un radical alcoyle, substitué ou non, ou acyle. 12 - Procédé de préparation de dérivés de la quinazolinedione, caractérisé en ce que l'on fait réaçir un composé de formule : BAD ORIGINAL 71 16287 33 2100623 10 15 20 dans laquelle R et/ou R représentent un atome d'hydrogène,CF 3 3 représente un ou plusieurs atomes d'halogène, tels que Cl, Br et F, ou un radical méthyl, méthoxy ou étoxy, avec un agent d*al- coylation. 13». Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'agent d'alcoylation est un composé de formule générale dans laquelle est un radical alcoyle, substitué ou non, ou un radical acyle et X un atome d'halogèneo l4« Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'agent d*alcoylation est un composé de formule générale dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur. 15« Procédé selon l'une quelconque des revendications 12, 13 et 14, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un composé métallique, tel que alcoolate alcalin, amidure alcalin, hydrure de sodium, et d'une base organique, telle que la Pyridine ou la triméthylaminé, ou d'une base non organique, telle que la soude ou le carbonate de sodium» 16— Procédé selon l'une quelconque des revendications 12, 13» 1^ et 15» caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un solvant organique « 17— Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le solvant organique est l'acétone ou la diméthylformamide„ 18— Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu' elles contiennent des dérivés de la quinazolinedione répondant à la formule générale : 0 30 dans laquelle R^, R^ et R^ ont la signification donnée dans la revendication 1« 19— Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu1 elles contiennent des dérivés de la quinazolinedione préparés selon l'une quelconque des revendications 12, 13, l4, 15, 16 et 17o