FR 2070085 A1 19710910 FR 7034490 A 19700923 70 34490 1 2070085 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pyrimidopyridazine et leurs sels pharmacologiquement acceptables qui ont une action diurétique efficace„ La présente invention concerne également les inter-5 médiaires de synthèse des dérivés de la pyrimidopyrimidazine ainsi qu'un procédé de préparation de ces dérivés et de leurs intermédiaires o Plusieurs variétés de diurétiques ont été synthétisés et certains d'entre eux ont été appliqués dans des utilisa-10 tions pratiques, on peut citer comme type d'exemples les dérivés du chlorothiazide, 1'acétazolamide, le triamterene, la trifrocine, et la furoseraide, etc. Cependant les diurétiques connus ne sont pas très satisfaisants à cause de l'un ou de plusieurs inconvénients tels 15 que de provoquer l'excrétion du potassium aussi bien que celle du sodium, de causer des effets secondaires (par exemple l'augmentation du taux de glucose dans le sang et du taux d'acide urique dans le sang) par administration à long terme, et de montrer une activité diurétique plutôt faible et une toxicité plutôt élevée. 20 A la suite d'études effectuées par la demanderesse en vue dé pallier ces inconvénients, celle-ci a réussi à synthétiser de nouveaux dérivés de la pyrimido/î, 5-d7~pyridazine, qui ne présentent pas ces inconvénients et répondent au but recherché. La présente invention a pour objet de nouveaux dé-25 rivés de la pyrimido/4,5~d7pyridazine utilisables comme diurétiques efficaces. Un autre objet est de produire des intermédiaires de ces nouveaux composés. La présente invention a également pour objet de fournir un procédé de préparation de ces nouveaux composés et de leurs 30 intermédiaires. La présente invention concerne les dérivés de la pyrimido/4,5-d7pyridazine représentés par la formule générale suivante : 35 (I) (dans laquelle R^ représente un hydrocarbure aromatique ou un grou- 2 et R^, ident BAD OR1GINAL 40 pe hétérocyclique, substitué ou non substitué, R2 et R^, identiques 70 34490 2 2070085 ou différents représentent un groupe -NH^, un groupe amino secondaire ou un groupe amino tertiaire, et leurs sels pharmacologique-■ ment acceptables„ Dans la formule générale (i), l'hydrocarbure aroma-5 tique représenté par le symbole R^ comprend, par exemple, le noyau phényle, le noyau napht-yle, etc. Le groupe hétérocyclique représenté par le symbole R^ comprend un monocycle ayant de 5 à 6 chaînons contenant un hétéro atome choisi parmi N, S et "0, un monocycle de 5 ou 6 chaînons 10 contenant deux ou plusieurs hétéro atomes choisis parmi N, S et 0 et .des composés ayant deux cycles de 9 à 10 chaînons contenant un ou plusieurs hétéro atomes choisis parmi N, S et 0. Comme exemples caractéristiques de ce groupe on peut citer par exemple les radicaux furyle, thiényle, pyridyle, thianaphtényle, benzofura-15 nyle, quinolyle, oxazolyle, thiazolyle, etc. Parmi ces groupes hétérocycliques, les mono cycles à 5 ou 6 chaînons contenant un hétéro atome choisi parmi N, S et 0 sont préférables. Les substituants de l'hydrocarbure aromatique ou du groupe hétérocyclique susmentionné peuvent être, par exem-20 pie, un radical alkyle inférieur - (méthyle, éthyle-, propyle, iso-propyle, etc.),..un atome d'halogène (chlore, brome, fluor, iode), un radical nitro, un radical trihalogénométhyle (trifluorométhyle, trichlorométhyle, etc.), un radical alcoxy (méthoxy, éthoxy5 pro-poxy, etc.), un radical aryle (phényle, t-olyle, naphtyle, etc.), 25 un radical aralkyle (benzyle, phénéthyle, etc.), un radical acyle (acétyle, benzoyle, etc.), et un radical acyloxy (acétyloxy, ben-zoyloxy, etc. ), un groupe carboxyle, un groupe hydroxy, un groupe amino, un groupe mono- ou dialkylamino, etc. Les .groupes amino secondaires ou tertiaires repré-30 sentés par les symboles R2 et R^ peuvent être identiques ou différents, et chacun de R^ et R comprend, un groupe monoarylamino, un groupe amino cyclique, un groupe monoalkylamino et un groupe dialkylamino> le radical alkyle comprenant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone» 35 Le groupe amino cyclique peut contenir un ou plu sieurs substituants tels que des radicaux alkyles inférieurs (méthyle, éthyle, etc.) et des radicaux aralkyles (benzyle, etc.). Les groupes mono,- ou dialkylamino peuvent contenir un ou plusieurs substituants tels que les radicaux hydroxy, aryle (phé-40 nyle, etc.) et alcoxy inférieurs (méthoxy, éthoxy, etc.). BAD ORIGINAL 70 34490 3 2070085 Le groupe amino cyclique comprend, par exemple, les groupes pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazino, N-méthylpipérazino, N-benzylpipérazino, etc„ Les groupes mono- ou dialkylamino comprennent, par 5 exemple, des groupes méthylamino, éthylamino, propylamino, iso-propylamino, butylamino, cyclohexylamino, diméthylamino, diéthyl-amino, méthyléthylamino, benzylamino, 2-éthoxyéthylamino, 2-métho-xyéthylamino, N-méthyléthanolamino, N-benzyléthanolamino, etc. Les groupes monoarylamino sont, par exemple les groupes anilino, 10 naphtylamino, etc. Les sels pharmacologiquement acceptables des présents composés comprennent des sels d'addition d'acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, etc„ et des sels d'acides organiques tels que les acides oxali-15 que, malé'ique, malique, tartrique, méthanesulfonique, éthanesul-fonique, etc„ Des exemples de composés représentés par la formule générale (i) sont donnés ci-après : (I) 2-phényl-5,8-dimorpholinopyrimido/4,5-d/pyridazine, 20 (2) 2-phényl-5,8-dipyrolidinopyrimxdo /4,5-d/pyridazine„ (3) 2-phényl-5,8-d^péridiciQpyrimido/4, 5-d7pyridazine « (4) 2-phényl-5,8-bis(N-benzylpipérazino )pyrimido/4,5-d/pyridazine. (5) 2-phényl-5,8-bis(éthylamino)pyrimido/4,5-^7pyridazine. (6) 2-phényl-5,8-bis(benzylamino)pyrimido/4,5-d7pyridazine„ 25 (7) 2-phényl-5,8-bis(isopropylamino)pyrimido/4,5-d7pyridazine. (8) 2-phényl-5,8-bis(n-propylamino)pyrimido/¥, 5-d7 pyridazine„ (9) 2-phényl-5,8-bis(N-méthyl-2-hydroxyéthylamino)-pyrimido-/4,5-d/pyridazine„ (10) 2-phényl-5j 8-bis(N-benzyl-2-hydroxyéthylamino)-pyrimido-30 /4,5-d7pyridazine» (II) 2-(4-chlorophényl)-5,8-dimorpholinopyrimido/4,5-d/pyridazine„ (12) 2-(4-chlorophényl)-5,8-dipipéridinopyrimido/4, 5-d/pyridazine. (13) 2-(4-nitrophényl)-5,8-dimorpholinopyrimido/5,5-d/pyridazine„ (14) 2-(4-nitrophényl)-5,8-dipipéridmopyrimido/4,5-d7pyridazine„ 35 (15) 2-(3-tolyl)-5,8-dimorpholinopyrimido/4,5-d7pyridazine. (16) 2-(3-tolyl)-5,8-bis(isopropylamino)pyrimido/4,5-d7pyridazine. (17) 2-(3-tolyl)-5,8-dipipérazinop.7ririiâo /4,5-d7pyridazine0 (18) 2-(4-chlorophényl)-5-morpholino-8-isopropylaminopyrimido- /4,5-d/pyridazine 40 (19) 2-(4-nitrophényl)-5-pipéridino -8-morpholinopyrimido-/ï, 5-d7pyridazine„ 70 34490 4 2070085 (20) 2-(4-chlorophényl)-5,8-bis(benzylamino)pyrimido-/?j5-07-pyridazine. 2-(4-chlorophényl)-5,8-dianilinopyrimido/4j 5-d7pyridazine » 2- ((3 -naphtyl ) -5*8-dimorpholinopyrimido/4., 5-d/ pyridazine. 2- ( p -naphtyl ) -5,8-dipipéridin opyrimido /_K, 5-d/pyridazine „ 2-(p-naphtyl)-5,8-bis(isopropylamino)pyrimido/4,5~d7 pyridazine. 2-(2-furyl)-5>8-dimorpholinopyrimido/î,5-d7pyridazine„ 2-(2-thiényl)-5,8-dimorpholinopyrimido/î,5-d7pyridazine„ 2-(2-pyridyl)-5>8-dimorpholinopyrimido/¥, 5-d7pyridazine » 2-(2-thianaphtényl)-5>8-dimorpholinopyrimido/¥, 5-d/pyridazine. 2-(2-benzofuranyl)-5,8-dimorpholinopyrimido/¥,5-d/pyridazine. 2-(2-quinolyl)~5>8-dimorpholinopyrimido/5,5-d7 pyridazine . 2-(5-oxazolyl)-5,8-dimorpholinopyrimido/î,5-d/pyridazine„ 2-(5-thiazolyl)-5,8-dimorpholinopyrimido/5,5-d/pyridazine 2-phényl-5j 8-bis(propoxyamino)pyrimido/5J 5-d7pyridazine » 2-phényl-5,8-bis(méthoxyamino)pyrimido/4,5-d7pyridazine. 2-phényl-5,8-bis(éthoxyamino)pyrimido/4,5-d7pyridazine „ 2- (p-naphtyl )-5,8-bis(méthoxyamino)pyrimido/5,5-d7pyridâzine,, 2-(2-furyl)-5,8-bis-(méthoxyamino)pyrimido/5J 5-d7pyridazine„ 2-(2-thiényl)-5>8-bis(méthoxyamino)pyrimido/¥, 5-d7pyridazine. 2-(2-pyridyl)-5,8-bis(méthoxyamino)pyrimido/5,5-d7 pyridazine. 2-phényl-5i 8-bis(N-méthyl-2-hydroxyéthylamino)-pyrimido-73 >5-d7pyridazine » 25 On prépare les composés de formule générale I de la présente invention par réaction d'un composé de formule générale (II) = R 30 X dans laquelle R^ a la même signification que dans la formule (l) et X représente un atome d'halogène (comprenant le chlore, le brome, etc„) avec une aminé correspondant aux groupes R^ et R^ de la 35 formule générale (l)„ Les composés de formule générale (il) sont nouveaux et peuvent être utilisés comme intermédiaires pour des espèces variées de composés„ On peut préparer les composés de formule générale (il) par halogénation d'un composé de formule générale (ill) (21 (22 5 (23 (24 (25 (26 10 (27 (28 (29 (30 (31 15 (32 (33 (34 (35 (36 20 (37 (38 (39 (40 70 34490 5 2070085 15 20 25 (III) OH (dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus)„ Les composés susmentionnés de formule générale (ill) sont également nouveaux et peuvent être utilisés comme intermé-diaires pour d'utiles composés variés comprenant les composés objet de la présente invention„ On peut préparer les composés (ill) par traitement d'un composé de formule générale (IV) on2H5 -(IV) (dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus), avec un acide minéral. On peut préparer les composés de formule générale (IV) par réaction d'un composés de formule générale (V) ^NE R-i - C (V) \nh2 avec un composé de formule générale (VI) R'O - CH = C - COOR" (VI) 30 CO - COOR'" pour produire un composé de formule générale (Vil) Rlv ✓COOR" (VII) XX NiX^COOR" 35 et ensuite faire réagir l'hydrazine sur les composés résultats (VII) (dans laquelle R^ a la même, signification que ci-dessus et R', R" et R'" sont des groupes alkyle inférieurs tels que méthyle, éthyle, etc.). Les réactions mises en jeu dans les procédés sus-40 mentionnés sont décrites ci-après : 70 34490 2070085 SH R N COOR"1 n,-c^' +r'o-œ=c-ooor" - • 1r ni i-ira, ^hh, " i " LA -—-—^ à ■ CQ-COOR"' Etape(A) Xc0OR» EfcaPe Cb) w [vi] [Vil] 10 15 20 I 2 5 [IV] [II] T& Etape (c) aminés •Etape (.E) Halogénation Les étapes réactionnelles seront mieux comprises par l'explication détaillée qui va suivre. •La réaction selon l'étape (A) est menée de préféren-25 ce dans un solvant convenable et en présence d'un alcoolate de métal alcalin comme agent de condensation. Le solvant peut, par exemple, être un alcool (alcool méthylique, alcool éthylique, etc.), du chloroforme, du tétrahy-drofuranne, de l'acétate d'éthyle, etc. L'alcoolate du métal alca-30 lin peut être un méthylate, un éthylate, etc., de sodium, de potassium et de lithium. La réaction selon l'étape (A) est menée de préférence à température ambiante ou sous refroidissement. La réaction de l'étape (B) est mise en-oeuvre de préférence dans un solvant convenable et à température voisine de celle du point 35 d'ébullition du solvant utilisé. ; Le solvant peut, par exemple, être l'eau, un alcool (l'alcool méthylique, l'alcool éthylique etc.), le tétrahydrofuran-ne,-le dioxane ou un mélange de deux ôu de "plusieurs de ces solvants. 70 34490 7 2070085 La quantité d'hydrazine utilisée dans l'étape réac-tionnelle (B) sera de préférence de 2 moles ou plus par mole du composé (Vil). L'étape réactionnelle (C) est mise en oeuvre en trai-5 tant un composé de formule générale (IV) avec un acide. On peut utiliser, comme acide susmentionné, n'importe quel acide pouvant convertir le sel d'hydrazonium de formule générale ~(IV) en dérivé hydroxy correspondant de formule générale (III)» 10 Comme exemples d'acides utilisables on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, etc. La quantité d'acide est généralement d'une mole avec un léger excès par mole du composé (IV). Généralement, l'étape réactionnelle (c) s'effectue 15 aisément par contact d'un composé de formule générale (IV) avec l'acide dilué à température ambiante ou sous refroidissement. L'étape réactionnelle (D) est généralement conduite en soumettant un composé de formule générale (ill) à l'halogé-nation en milieu solvant convenable, et plus particulièrement 2 0 par chauffage au reflux d'un mélange du composé de formule générale (III) et d'un agent d'halogénation. Comme agent d'halogénation, on utilise n'importe lequel des agents d'halogénation conventionnels. Comme exemples d'agents d'halogénation on peut citer 1'oxychlorure de phosphore, 25 le pentachlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le trichlorure de phosphore, etc., ou un mélange de deux ou plusieurs de ceux-ci, qui peuvent agir également comme solvants dans la réaction. Le solvant susmentionné peut par exemple être la py-30 ridine, le diméthylsulfoxyde, le N,N-diméthylformamide, le benzène, etc. Lrétape réactionnelle (E) est mise en oeuvre par réaction d'un composé de formule générale (il) avec une aminé correspondant aux groupes R et R-, de la formule générale (i). D 35 La réaction est, de préférence, conduite dans un sol vant convenable ou par utilisation d'un large excès de 1'aminé susmentionnée qui peut également agir comme solvant dans la réaction. Le solvant peut, par exemple, être l'acétone, l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, le tétrahydrofuranne, le chloro-40 forme, l'acétate d'éthyle, le benzène, etc. 70 34490 8 2070085 La température de réaction dans l'étape (E) est généralement comprise aux environs du point d'ébullition du solvant ou d'une aminé, mais une température de réaction plus élevée peut être utilisée, si désiré. Quand R^ et R^ sont dif-5 férents dans l'étape réactionnelle (E), on fait réagir un composé de formule générale (II) dans un premier temps avec une aminé correspondant au groupe R^ ou R^ et ensuite on fait réagir le produit avec l'autre aminé» Le produit peut consister en deux isomères respectivement avec les positions (5 ou 8) des groupes 10 respectifs R^ et R^. Un tel mélange peut réaliser l'objet de la présente invention sans séparation des isomères respectifs» Mais si on le désire, on peut effectuer la séparation des isomères respectifs selon une méthode conventionnelle, c'est-à-dire par une extraction avec un solvant convenable, suivie par une chroma-15 tographie sur colonne. On peut isoler, après complète réaction, les composés résultants de formule générale (i) et les purifier par une méthode conventionnelle, c'est-à-dire par l'extraction avec un solvant convenable, suivie par une évaporation, une recristal-20 lisation ou une chromatographie sur colonne, etc» Quand lecomposé résultant est obtenu sous forme d'une base libre, on peut le convertir en son sel avec un acide choisi parmi les acides organiques (acide oxalique, acide mali-que, acide maléique, acide.tartrique, etc») et parmi les acides 25 minéraux (acide ch.lorh.ydrique, acide sulfurique, acide nitrique, acide phosphorique, etc»)» Les composés résultants de formule générale (i) ont line action diurétique efficace» Notamment, les composés de la présente invention 30 sont caractérisés par les propriétés suivantes : (1) action diurétique efficace et élevée, (2) toxicité extrêmement faible, (3) élimination urinaire d'une grande quantité d'ions sodium,mais une relativement faible quantité d'ions potassium qui est 35 un élément essentiel du corps humain. Ainsi le rapport des ions éliminés dans l'urine Na+/K+ est relativement haut. (4) Possibilité de produire une réponse diurétique additionnelle marquée dans le cas d'une diurèse maximum provoquée chez ^0 l'animal par des diurétiques'connus » Ce fait suggère que le 70 34490 9 2070085 mécanisme de l'action diurétique des présents composés est différent de celui des diurétiques connus, Ainsi, la combinaison des présents composés avec d'autres diurétiques connus peut produire un effet diurétique nettement accru, 5 (5) Par administration successive à long terme, pas d'effets secondaires importants (par exemple l'augmentation du taux de glucose dans le sang et du taux d'acide urique dans le sang). En tenant compte des propriétés caractéristiques susmentionnées on peut utiliser les composés objet de la présente in-10 vention comme diurétiques et les administrer, dans ce but, tels quels ou sous forme d'une composition pharmacologiquement acceptable en mélange avec un excipient ou un adjuvant convenables, La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme de comprimés, de granules, de poudres, de capsules, 15 d'ampoules injectables et peut être administrée par voie orale ou parentéraie. Les doses usuelles journalières des composés sont comprises, pour une personne adulte, entre environ 10 et environ 200 milligrammes par administration orale ou entre environ 1 à 20 environ 20 milligrammes par administration sous forme d'injection (par exemple intraveineuse). Pour montrer l'effet pharmacologique des composés de la présente invention, on effectue le test suivant : 25 Test pharmacologique (l) Composés à tester, .• Dans" le test suivant, les composés à tester sont répertoriés dans le tableau suivant : 70 34490 10 2070085 5 10 15 20 25 30 Formule générale Composé testé- Substituant R1 S2 R3 ... "3 / . A "O -O0 -O' B -n •o -o • C jr ~i(Z D -0-C1 '—\ -E. ^ 0 o E -0>-BO2 /~\ N P "J, 0 o P -fVi -O. -o & . ■ -o rqj -mes •> XÛH_, 3 _^CH, -MÏCH •> ^CH„ J H -o -o I M- "KZy° /~\ J -n K • r - " oAoA -O -O 35 (2) Matériel et méthode. On a privé des rats mâles CRCD/TA de nourriture et d'eau pendant 20 heures avant l'administration du composé à tester. On dissout le composé à tester ou on le met en suspension dans une solution physiologique et on l'aîninistre aux rats 40 à la dose de 30 mg/kg de poids vivant par un tube stomacal dans 70 34490 ii 2070085 10 15 20 25 30 25 ml de solution saline par kg de poids' vivant. On utilise six rats pour un composé à tester. On administre au groupe de témoin (six rats) 25 ml de solution saline par kg de poids vivant par le tube stomacal. On place les rats individuellement dans des cages à métabolisme, sans nourriture ni eau et on collecte les échantillons d'urine réunis après 5 heures, dont on mesure le volume. On analyse les échantillons pour déterminer le sodium et le potassium dans l'urine. (3) Résultat. Tableau : Activité diurétique chez les rats ayant reçu la charge salin*e. Composé. Dose voie orale as/ks. No. Rats- Collecteur après 5'heures UV ' UltfaV UkV "%av/ A 30 6 1.93 *** 2.15 1. 26 1.71 B 30 ■ 6 • 1.56 *** 1.85 *** 0.64 -*** 2.99 C 30 6 *** 1.67 1.99 1.15 **•* 1.74 D ho 6 **-x-2.01 ** 1.68 * 1.81 0.9T S .30 6 1.87 -5c--x- 1.65 * 1.53 1.10 F 30 6 *-x- 1.71 YC 1.41 1.19 1. 21 G- 30' 6. * 1.29 1.15 0.82 1.36. H 3° ■ 6 1.23 * 1.21 0.89 * 1.39 I 30 6 *** 2.38 2.86 ** 1.52 ** 1.71 J 30 6 1.18 •k- 1.23 0.86 1.50 K 30 6 **- 1.85 -*-* 1.91 * 1.61 1.10 t Témoin.. 6 : 1.00 i i.oo 1.00 1.00 1 35 40 Dans les rapports ci-après, les volumes et les milliéqui- valents sont rapportés à un rat et représentent les moyennes des valeurs obtenues pour six rats. ttv - volume total d'urine pour le groupe test - volume total d urine pour le groupe témoin tj y = rallia-équivalent de Na+ total dans l'urine du groupe test Na - milliéquivalent de Na+ total dans l'urine du groupe témoin „ „ _ milliéquivalent de K+ total dans l'urine du groupe test k ~~ milliéquivalent de K+ total dans l'urine du groupe témoin 70 34490 2070085 X 30 XX xxx différence significative (O, 01*^ P différence significative ( O, 001 différence significative ( P Pour une meilleure compréhension, la présente invention 5 est illustrée aux exemples non limitatifs suivants dans lesquels les "parties", sans autre annotation s'entendent en poids, et le rapport entre "partie" et "partie en volume" est le même qu'entre le gramme et le millimètre. EXEMPLES 10 - Partie I /Etape (A) J - A un mélange de 1,2 partie de chlorhydrate de benzamidi-ne, 2,4 parties d'oxalacétate d'éthyle éthoxyméthylène et 20 parties en volume d'alcool-méthylique, on ajoute, goutte à goutte du méthylate de sodium dissous dans l'alcool méthylique, sous re-15 froidissement, avec de la glace jusqu'à ce que la valeur du pH du système atteigne 8,0 à 8,5, on agite ensuite pendant 4 heures. On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit, puis on soumet ce mélange à une distillation sous pression réduite avec élimination du solvant. 20 On ajoute au résidu de l'eau jusqu'à ce que la substance huileuse, se sépare rapidement et on soumet le mélange à l'extraction par le chloroforme en vue de collecter la substance huileuse. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre et élimination du solvant par distillation, on soumet le résidu à une distilla-25 tion.sous pression réduite. On obtient, par ce procédé, la 2-phé-nyl-4,5-diéthoxycarbonylpyrimidine dont le point d'ébullition est de 175 à 179°C sous 0,3 mm Hg. Analyse élémentaire : C]_5HigN2°4 : Calculé % c, 63,98 ; H, 5,37 ; N, 9,33 Trouvé C, 64,29 ; H, 5,50 ; N, 9,30 Les composés répertoriés dans le tableau suivant ont été préparés de la même manière. 70 34490 13 2070085 Formule générale Substituants Point de fusion (F) ou d'ébullition (E) (°C) \ E 180-185/ 0.6mmHg. r1 E" • R» / R^ JET COOR"* lût COOR" WCH3 -d C2H5" -0-C1 C2H5- c2hr. .F 95-96 (m % 0 1 C2H5- C2%- F 124-125 : C2%- C2H5- F 74 />S ( C2ÏÏ5~ c2%- -F, 65 Uk G2H5*" ' °2V F-; 145 (decomp.) OCX C2H5" F 94-95.5 70 34490 14 2070085 - Partie II /Etapes (B) et (c)_7 1) On chauffe au reflux, pendant 3 heures, un mélange de 12,8 parties de 2-phényl-4,5~diéthoxycarbonylpyrimidine, 26 parties de monohydrate.d'hydrazine et 260 parties en volume de 5 méthanol. Après le refroidissement, on recueille par filtration les cristaux séparés, on les lave avec de l'eau, et les sèche. On obtient, par ce procédé, le 2-phényl-5,8-dihydroxypyrimido/JF,5-d7-pyridazinium hydrazide sous forme d'aiguilles jaunes fondant à 260-264°C avec décomposition. 10 On met en suspension 11 parties de 2-phényl-5,8-di- hydroxypyrimido/Ç,5-d7-pyridazinium hydrazide dans 250 parties en volume d'eau et on ajoute à la suspension 40 parties en volume d'acide chlorhydrique à 10$ en poids. On agite le mélange homogène à la température ambiante pendant 3 heures. On collecte par 15 filtration les cristaux séparés, on les lave avec de l'eau et les sèche ensuite. On obtient par ce procédé la 2-phényl-5,8-dihydroxy-pyrimido-^T,5-d/-pyridazine sous forme d'aiguilles incolores. Point de fusion s supérieur à 280°C. 20 Analyse élémentaire : formule brute : C-j^HgN^Og i Calculé % % C, 60,00; H, 3,36; N, 23,33 Trouvé % : C, 61,03; H, 3,52; N, 22,20 2) On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange de 25 9,2 parties de 2-(2-thiényl)-4,5-diéthoxycarbonylpyrimidine, 9,3 parties d'hydrate d'hydrazine et 190 parties en volume d'alcool méthylique. On recueille par filtration, les cristaux séparés^ on . les lave avec l'alcool méthylique et les sèche. On met alors en suspension les cristaux dans 200 parties.en volume d'eau et on 30 ajoute à la suspension 20 parties en volume d'acide chlorhydrique à 10$ en- poids. On agite le mélange p, la température ambiante pendant 3 heures. On recueille, par filtration les cristaux séparés, on les lave avec de.l'eau, et on les sèche ensuite. . . 35 On obtient par ce,procédé la 2-(2-thiényl)-5,8-dihy- droxypyriîiido/ï,5- 40 formule brufee : cioH6N4°2S ^ Q 70 34490 15 2070085 Calculé % % C, 45,46; H, 3*05; N, 21,21 Trouvé % : C, 45,43; H, 2,99; N, 21,26 Les composés répertoriés dans le tableau suivant ont été préparés de la même manière . Formule générale Substituant R1 Point de fusion (F^ ou d'ébullition (E] (°c) OH "YyS vy OH P Supérieur à 280 - -ci F supérieur à 300 oj o 0 1 F supérieur à 300 ÇI F supérieur à 300 0 ! F supérieur à 270 0 a F supérieur à 300 - Partie iii /Étape (d)_7 l) On chauffe au reflux, pendant 3 heures, un mélange de 0,35 partie de 2-phényl-5,8-dihydroxypyrimido/¥,5-d7pyridazine, 35 parties d*oxychlorure de phosphore et 1,75 parties de penta^ chlorure de phosphore. Après complète réaction, on soumet le mélange réac-tionnel à la distillation sous pression■réduite avec élimination de l'excès d'oxychlorure de phosphore. On ajoute au résidu de l'eau froide, et on recueille par filtration les cristaux séparés. On lave les cristaux avec une solution aqueuse à 5$ en poids de carbonate de sodium, et ensuite avec de l'eau froide, et on les sèche. On obtient par ce procédé la 2-phényl-5*8~dichloro-pyrimido-/Ç,5-d7pyridazine sous forme d'une poudre jaune pâle brun. 70 34490 16 2070085 Point de fusion : 210-213°C avec décomposition. Analyse élémentaire : Formule brute : C, 0EL-C10N,, 12 6 2 4 Calculé % : C, 52,01! H, 2,18; N, 20,22; Cl, 25*59 Trouvé % : C, 51,83 H, 2,04; N, 19,98; Cl, 25,36 2) ""On chauffe au reflux, pendant 8 heures, un mélange de 5,0 parties de 2-(4-chlorophényl)-5,8-dihydroxypyrimido/î,5-d/ pyridazine, 50 parties d'oxychlorure de phosphore et 25 parties de pentachlorure de phosphore» Après complète réaction, on soumet le mélange réactionnel à une distillation sous pression réduite avec élimination de l'excès d'oxychlorure de phosphore. On ajoute au résidu de l'eau glacée et on recueille par filtration les cristaux séparés. On obtient par ce procédé la 2-(4-chlorophényl)-5,8- dichloropyrimido/îf, 5-d7pyridazine de point de fusion 240 à 242°C. Analyse élémentaire s Formule brute : C10H^C1^N,, ±d 5 3 4 Calculé % : C, 46,26; H, 1,62; N, 17,98 Trouvé $ : C, 40,4£; H, 2,02; N, 14,59 3) On chauffe au reflux pendant 8 heures, un mélange de 2,4 parties de 2-(2-thiényl)-5,8-dihydroxypyrimido/¥,5-d7pyrimidi-ne, 50 parties d'oxychlorure de phosphore et 10 parties de pen- .tachlorure de phosphore„ Après complète réaction, on soumet le mélange réactionnel à une distillation sous pression réduite avec élimination de l'excès d'oxychlorure de phosphore. On ajoute,. au résidu, de l'eau glacée et recueille par filtration les cristaux séparés » On obtient par ce procédé la 2-(2-thiényl)-5,8-dichloropyrimido/ï,5-d/pyridazine de point de fusion 180°C. Analyse élémentaire : Rrmule brute % C^QH^ClgN^S Calculé % % C, 42,42; H, 1,42; N, 19,78 Trouvé C, 42,791 H, 1,39; N, 20,12 4) On chauffe au reflux, pendant 11 heures, un mélange de 1,0 partie de 2-(2-furyl)-5,8-dihydroxypyrimido/¥,5-d7pyrida-zine, 25 parties d'oxychlorure de phosphore et 5 parties de pentachlorure de phosphore. Après complète réaction, on soumet le mélange réactionnel à uœ distillation.sous pression réduite avec élimination de l'excès d'oxychlorure de phosphore. On ajoute au résidu de l'eau glacée en refroidissant dans un bain de glace. On recueille par filtration les cristaux séparés, on les lave 70 34490 17 2070085 10 15 20 25 30 35 avec de l'eau et ensuite les sèche. On obtient par ce procédé la 2-(5-chlorofuryl-2)-5,8-dichloropyrimido/ÏÏ,5-d7pyridazine sous forme de granules brun pâle dont le point de fusion est de 159°C. Analyse élémentaire : Formule brute : C^H^Ciy^O Calculé % : C,. 39*83; H, 1,00; N, 18,58 ■ Trouvé % : C, 39*56; H, 1*21; N, 18,26 Les composés répertoriés dans le tableau suivant ont été préparés de la même manière. Formule générale Substituants Point de fusion (F) ou d'ébullition (e) (°c) "l X x ÎL " W 1 x cl F 175-177 - -ho2 cl F 245-246 a •cl F 180-185 ca cl F supérieur à 300 - Partie IV /Etape heures, un mélange de 2,0 parties de 2-phényl-5,8-dichloropyrimido /¥,5-d7pyridazine et 20 parties de morpholine. Après complète réaction on soumet le mélange réactionnel à une distillation sous pression réduite avec élimination de l'excès de morpholine. On ajoute au résidu 30 parties en volume d'eau froide. On recueille par filtration les cristaux séparés et les recristallise dans de l'alcool méthylique. Par ce procédé on obtient la 2-phényl-5*8-dimorpholinopyrimido/ï,5-d7pyridazine sous forme d'aiguilles jaunes, dont le point de fusion est supérieur à 250°C. Analyse élémentaire : Formule brute : C20H22N6°2 Calculé % : C, 63,47; H, 5*86; N, 22,21 70 34490 18 2070085 Trouvé %. % C, 63,36; H, 5,77J N, 21,89 On dissout 10,0 parties de 2-phényl-5,8-dimorpholino-pyrimido/î,5-d7pyridazine' dans 600 parties en volume d'alcool éthylique chaud et on ajoute à la solution 200 parties en volume d'a-5 cide chlorhydrique alcoolique à 10$ en poids» On maintient le mélange réactionnel au froid pour obtenir des aiguilles jaunes de 2-phényl-S^-dimorpholinopyrimido/^S-cjTpyridazine de point de fusion de 192-1940C» Analyse élémentaire : 10 Formule brute : COAH-,.Nc0 CL . - - . - 20 24 6 2 2 Calculé % % C, 53,22; H, 5,32; N, 18,63 Trouvé % % C, 53,54; H, 5,19j N, 18,6l 2) On dissout 2,8 parties de 2-phényl-5,8-dichloropyri-mido/¥,5-d7pyridazine dans 20 parties en volume d'isopropylamine 15 et on chauffe la solution à 170°C pendant 3 h 1/2. Après refroidissement, on soumet le mélange réactionnel à une distillation sous pression réduite avec élimination de l'excès d'isopropylamine. On ajoute au résidu 20 partie^n volume d'eau froide sous agitation et on recueille par filtration les cristaux séparés» On recris 20 tallise les cristaux dans l'alcool méthylique pour obtenir des prismes rouge orange de 2-phényl-5J)8-bis (isopropylamino)-pyrimido 3»5-d/pyridazine de point de fusion de 265°C. Analyse élémentaire s Formule brute : C18H22Hi6 25 Calculé f0 i C 67,05; H, 6,88; N, 26,07 Trouvé $ : C 67,75; H, 6,65; N; 25,93 3) On dissout 3,0 parties de 2-phényl-5,8-dichloropyri-mido/¥,5-d7pyridazine dans 14 parties en volume de benzylamine et on chauffe la solution dans m bain d'huile à l60°C pendant 30 3 heures» Après refroidissement on dissout le mélange réactionnel dans environ 100 parties en volume de chloroforme» On lave la solution chloroformique, dans un premier temps, avec de l'acide chlorhydrique à 5$ en poids jusqu'à ce que la solution ne soit plus alcaline, ensuite avec une solution 35 aqueuse de carbonate de sodium à 1$ en poids et finalement avec de l'eau» On sèche la couche chloroformique sur du sulfate de sodium anhydre, ensuite on la soumet à une distillation sous pression réduite avec élimination du chloroforme» On dissout le résidu huileux noir dans de l'alcool 40 méthylique et on décolore la solution par du charbon actif» On 70 34490 19 2070085 garde la solution ainsi traitée en température ambiante, et sépare les cristaux puis les recristallise dans l'alcool méthylique. On obtient par ce procédé la 2-phényl-=5,8-bis-(benzylamino )-pyrinido/¥,5-d7pyridazine sous forme de cristaux jaunes 5 de point de fusion 85 à 87°C. Analyse élémentaire s Formule brute t C26H22N4 Calculé % % C 74,62; H, 5,30; N, 20*08 Trouvé $ s C 74,33; H, 5,41; N, 20,30 10 4) On chauffe au reflux dans un bain d'huile pendant 2 heures un mélange de 20 parties de 2-(4-chlorophényl)-5,8- dichloropyrimido/¥,S-^py^idazine et 20 parties en volume de morpholineo Après complète réaction, on soumet le mélange réactionnel à une distillation avec- élimination de l'excès de mor-15 pholine. On ajoute au résidu 50 parties en volume d'eau froide et les cristaux séparés sont recueillis par filtration. On purifie les cristaux par. chromatographie sur colonne en employant un mélange d'acétone et de benzène (1:1) comme solvant. On recristallise les cristaux purifiés dans de l'alcool éthylique pour 20 obtenir la 2-(4-chlorophényl)-5,S-dimorpholinopyrimido/^j5-d/pyridazine sous forme d'aiguilles jaunes dont le point de fusion est de 216-217°C. Analyse élémentaire : Formulé brute : C^^Hg^NgOgCl 25 Calculé JÉ : C, 58,18; H, 5»135 N, 20,36 Trouvé % : C, 57,88; H, 5,34; N, 20,22 5) On chauffe, au reflux, pendant 4 heures un mélange de 1,4 partie de 2-(2-thiényl)-5,8-dichloropyrimido/Çj,5-d7pyri-dazine et 14 parties de morpholine. Après complète réaction, on 30 soumet le mélange réactionnel à une distillation sous pression réduite avec élimination de l'excès de morpholine. On ajoute au résidu 50 parties en volume d'eau froide et les cristaux séparés sont recueillis par filtration. On dissout alors encore une fois les cristaux dans le chloroforme, et on les soumet à la 35 filtration. On soumet le filtrat à la distillation avec élimination du chloroforme. On recristâllise le résidu dans de l'alcool éthylique et on obtient la 2-(2-thiényl)-5,8-dimorpholinopyrimido /Ç,5-d7pyridazine sous forme de granulés jaunes de point de fusion de 200 à 203°C. 70 34490 20 2070085 Analyse élémentaire : Formule brute s C^gH^NgOgS «H^O Calculé % : C, 53*72; H, 5*51; N, 20,89 Trouvé % % C, 53,66; H, 5*55; N, 20,95 5 6) On chauffe, au reflux, pendant 4 heures, un mélange de 0,4 partie de 2-(5-chlorofuryl~2 )-5,8-dichloropyrimido^A-,5-ÇjT" pyridazine et 4 parties de morpholine„ Après complète réaction, le mélange réactionnel est soumis à distillation avec élimination de l'excès de morpholine» On ajoute au résidu 20 parties en vo-10 lume d'eau froide et les cristaux séparés sont recueillis par filtration. Ensuite, on soumet les cristaux à me chromatographie sur colonne de gel de silice utilisant le chloroforme comme solvant et on poursuit par une distillation avec élimination du solvant. On recristâllise le résidu dans l'alcool éthylique et on 15 obtient la 2-(5-morpholinofuryl-2)-5,8-dimorpholinopyrimido/¥,5-d7' pyridazine sous forme d'aiguilles rouge jaune dont le point de fus ion est 222°C. Analyse élémentaire : Formule brute : C^H^N^O^ 20 Calculé % : C, 58,28; H, 6,00; N, 21,62 Trouvé % % C, 58,03; H, 5,96; N, 21,57 7) On chauffe, au reflux, pendant 4 heures, un mélange de 0,5 partie de 2- ((3-naphtyl )-5,8-dichloropyrimido^, 5-d7pyriâa-zine. et 5 parties de morpholine » Après complète réaction, on sou-25 met le mélange réactionnel à une distillation avec élimination de l'excès de morpholine,, On ajoute au résidu de l'eau froide, et les cristaux séparés sont recueillis par filtration,, On recristallise les cristaux dans de l'alcool éthylique et on obtient le 2-(S-naph- pyrlrniQO tyl)-5,8-dimorpholiïi9^4,5~d7pyridazine sous forme de granules 30 jaune-orange de point de fusion 216 à 2l8°C„ Analyse élémentaire % Formule brute ; C^H^NgO^ Calculé % : c, 67,28; H, 5*65; N, 19,63 Trouvé % s C, 67,22; H, 5*69; N, 19,51 35 Les composés répertoriés dans les tableaux suivants ont été préparés de la même manière» 70 34490 2070085 Formule générale Substituants Point de fusion (F) (°c) Ri S2 S *2 R, JNf 1 • TT > R-r -3 . -o 141-142 (dceoijip. ) ■ -o -O -O 144 (decoxap. ) ! o "O^a-O -iQ-CH,,-® 181-182 (decomp. ) o -NHCHCHOCII_ 2 2 3 -ffllCHCHOCH 2 2 3 116-117 : -o -mcgpïpQ^ -IIHC^CHOG^ 125-127 CH_ . r~\ -N0 ^(Z)0 160-162 es. •■O -O 226-228 -6 /CH -ÎÎHCH 5 ^CH„ 3 /CH -EHCR -> 273-274 Oci -O -O 180-181 0»2 A~v 1 -N O y_/ -/^p. 269-270 70 34490 22 2070085 Formule générale- Substituants Point de fusion (F) Ce) Ri R2 RJ .... • R2 R-t N JL Y yS i R5 o®2 "O -O 221-222 u -o -O 158-159 Ai ô -o -o 185 a -O "N Cv 0 197 a -o -O 133 -o ' ./E -N 5 xGH2CK20ff -If 5 xCH2CE2C •119-121 )H •o ; ~\Z/° -n' xo \_y 187-139* dioxalate 70 34490 23 2070085 revendications 1. Dérivés de la pyrimidopyridazine caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale : 10 groupe hétérocyclique, substitué ou non substitué, R2 et R^, identiques ou différents représentent un groupe -NHg, vin groupe amino secondaire ou un groupe amino tertiaire et leurs sels pharmacologiquement acceptables„ 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés 15 en ce que R^ est un hydrocarbure aromatique substitué ou non substitué. 3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R-^ est ion groupe monocyclique à 5 à 6 chaînons contenant un hétéroatome choisi parmi l'azote, le soufre et l'oxy- 20 gène. 4. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que R1 est un groupe monocyclique de 5 à 6 chaînons contenant 2 ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène. 25 5« Composés selon la revendication i caractérisés par le fait que R-^ est un groupe bicyclique à 9 ou 10 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène. 6„ Composés selon la revendication 1 caractérisés 30 Par le fait que R£ et R^, identiques ou différents, représentent un groupe amino cyclique substitué ou non substitué. 7° Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R^ et R^ identiques ou différents, représentent un groupe monoalkylamino, dialkylamino ou monoarylamino substitué 35 ou non substitué. 8. La 2-phényl-5,8-dimorpholinopyrimido//ï,5»d7pyri- dazine. 9. La 2-phényl~5*8-dipyrrolidinopyrimido /^f^-d/py- ridazine. 40 10 ° La 2-phényl-5s8-dipipéridinopyriiaido 70 34490 2070085 ridazine. 11. La 2-phényl-5,8-bis(N-benzylpiperazino )-pyri-mido/?,5-d7pyridazine, 12. La 2-phényl-5s8-bis(benzylamino)pyrimido/Ç,5-d/ 5 pyridazine. 13. La 2-phényl-5i8-bis(isopropylamino)pyï,imidQ^f,5- d7pyridazine. 14. La 2-phényl-5,8-bis(2-méthoxyéthylamino)pyri-mido/¥,5-â7pyridazine„ 10 15„ La 2-phényl-5,8-bis(2-éthoxyéthylamino)pyrimi- do/¥, 5-^7pyridazine. 16. La 2-phényl-5,8-bis(N-méthyl-2-hydroxyéthylami-no)pyrimido/¥,5-d7pyridazine. 17.La 2-(3-tolyl)-5,8-dimorpholinopyrimido/ï,5-d/ 15 pyridazine. 18. La 2-(3-toly3)=5i8-dipiperidino'pyrimido ^T,5-d7 pyridazine. 19 » La 2-(3-tolyl)-5,8-bis(isopropylamino)pyrimido-/%,5-d/pyridazine. 20 20. La 2-(4-chlorophényl)-5,8-dimorpholinopyrimido- 5-^pyrimidine » 21. La 2-(4-chlorophényl)-5,8-dipiperidinopyrimido-3>5-d7pyridazine. 22. La 2-(4-nitrophényl)-5,8-d±morpholinopyrimido-25 /7,5-^pyridazine. 23 0 La 2 - ( 4 -ni t rophényl )-5,8 - di pipe ri dinopyr imido- -3* 5-^pyridazine „ 24. La 2- ( |3-naphtyl ) -5* 8-dimorpholinopyrîmido^/î, 5-d7 pyridazine. 30 25. La 2-(2-thiényl)-5s8-dimorpholinopyrimido/5,5-d7- . pyridazine. 26. La 2= (2-=thiényl)-5J8-dipiperidirj0pjrrirflido pyridazine. 27. La 2-(5-raorpholinofuryl-2)-5,8-diraorpholinopyri-35 mido/¥,5-d7pyridazine. 28. La 2-(5-piperidin:ofuryl -2)-5s8-dipiperidina pyrimido/¥, 5-^7pyridazine. 29. La 2-(2-pyridyl)-5S8-dimorpholinopyrimido/Ç,5-d7- pyridazine. ^0 30. L'a 2-(2~pyridyl)-5,8-dipiperidmcpyrimido/Ç,5-d7- 70 34490 25 2070085 pyridazine. 31. Dérivés de la pyrimidopyridazine caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R1 gÀa signification indiquée dans la revendica- tion 1 et X représente un atome d'halogène. 32. Dérivés de la pyrimidopyridazine caractérisés à ce qu'ils répondent à la formule générale OH R N 1^ 15 dans laquelle R^ a la signification indiquée dans la revendication 1. 20 _ -. 33.- Procédé de préparation de dérivés de la pyrimi dopyridazine répondant à la formule, générale ï 25 dans laquelle R^ représente un hydrocarbure aromatique ou un groupe hétérocyclique, substitué ou non substitué, R^ et R^, identiques ou différents, représentent un groupe -NHgj, un groupe amino secondaire ou un groupe amino tertiaire, et de leurs sels pharmacologiquement acceptables, caractérisé par le fait qu'il comprend : - la réaction d'un composé de formule générale -tj- R-, - C 35 l \ nnh2 dans laquelle R-^ a la même signification que ci=dessus, avec un composé de formule générale : R'O = CH=Ç - COOR" 40 CO - COOR'" 70 34490 26 2070085 20 dans laquelle R', R" et R,M, identiques ou différents, représentent un alkyle inférieur, pour donner un composé représenté par la formule générale s COOR'" COOR" dans laquelle R^s R"et R1" ont la même signification que-ci-dessus, 10 - la réaction du produit avec l'hydrazine pour don ner un composé représenté par la formule générale ?NH t-a s 15 OH dans laquelle R.^ a la même signification que ci-dessus, - le traitement du produit avec m acide pour donner un composé de formule générale , }H R-, OH 25 dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus, - 1'halogénation du produit pour donner un composé de formule générale 30 dans laquelle a la même signification que ci-dessus, et X représente un atome d'halogène, et 35 -enfin, la réaction du produit avec un aminé corres pondant à R^ et R^„