FR 2103618 A1 19720414 FR 7131347 A 19710830 71 31347 2103618 La présente invention concerne de nouveaux composés ayant une activité antibactérienne vis-à-vis des bactéries G-ram positif et G-ram négatif ainsi qu'un procédé peur leur préparation. les nouveaux composés de l'invention sont des dérivés d'acide 5 2—(pyrrolidino-substitué )-S—Vyl-jnf erieur—5 ? 8-dih.ydro—5—oxopyrido [2 2,3-a_7pyrimidine-6-carboxylique correspondant à la formule générale : 0 R dans laquelle, représente un groupe hydroxyle, formyloxy, alcanoyloxy inférieur, 10 "bensoyloxy ou alkylsulfonyloxy inférieur, S représente un groupe alkyle inférieur, et représente un atonie d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur» Dans les composés ci-dessus, on entend par groupe alkyle inférieur un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et par 15 groupe alcanoyle inférieur un groupe alcanoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone. Le brevet britannique ITo. 1 129 35S décrit des acides 2-pyrro-lidino-8-alkyl-inférieur-5,S-dihydro-5-oxopyrido (22,3- L'invention concerne donc de nouveaux composés de formule (I) ci-dessus ?.yant -une activité antibactérienne et une absorption in-30 testinale améliorées et ayant une faible toxicité, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressor-tiront de la description cui suit. BAD ORIGINAL _ GOPY 71 31347 -2- 2103618 Selon le procédé de l'invention, on prépare les composés de formule (i) en faisant réagir les pyrrolidines-substituées de formule générale, dans laquelle Rj représente un groupe hydroxyle, formyloxy, alcano-5 yloxy-inférieur, benzoyloxy ou alkylsulfonyloxy inférieur, avec des dérivés d'acide 2-substitué-8-alkyl-5,8-dih.ydr0-5-02:0pyTi-do J22,3-d_7pyrimidine-6-carboxylique de formule générale, dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupe alkyl-thio inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R représente 10 un groupe alkyle inférieur et R^ représente vin atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. De plus, lorsque R^ représente un groupe hydroxyle dans les composés (I) ainsi obtenus, on peut les transformer en des composés (I) comportant d'autres groupes Rj en les estérifiant par des aci-15 des ou des dérivés actifs d'acide. Les diverses combinaisons de composés réagissants qu'on peut utiliser dans le procédé de l'invention sont expliqués ci-dessous. Selon un mode de réalisation du procédé on fait réagir des dérivés d'acide 2-alkylthio-8-alkyl-5»8-di]iydro-5-oxopyrido £" 2,3-20 d_7pyrimidine-6-carboxylique de formule générale, (II) (III) R 0 R dans laquelle Rj représente un groupe alkyle inférieur, et R et R2 ont la même définition que ci-dessus, avec des pyrrolidines substituées de formule générale (II); 71 31347 -3- 2103618 10 15 20 25 On peut mettre en pratique ce mode de réalisation en faisant réagir les composés (II) et (III1) pendant quelques heures, en solution ou en suspension dans un solvant inerte approprié sous pression atmosphérique et à température ordinaire ou en chauffant. Si nécessaire on peut conduire la réaction sous pression élevée. Par exemple, on peut utiliser des températures comprises entre la température ordinaire et 160°C et des pressions comprises entre la pression atmosphérique et 20 "bars manométriques. On choisit le solvant selon la solubilité des composés réagissants particuliers, par exemple parmi des alcools inférieurs tels que l'éthanol et le propanol, des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène et le toluène, des alcanes halogénés tels que le dichloroéthane et le chloroforme, des éthers tels que le tétrahydro-furanne, le dioxanne et l'éther diphénylique, ou parmi l'acétoni-trile, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, etc... Selon un autre mode de préparation des composés (I) on fait réagir des dérivés d'acide 2-halogéno-8-alkyl-5,8-dihydro-5-oxopy-rido C2,3-d_7pyri nidine-6-carbozylique de formule, avec des pyrrolidines substituées de formule (II). Selon ce mode de réalisation, on peut préparer les composés de l'invention de façon pratiquement quantitative, en chauffant ensemble les composés (II) et (III") dans un solvant, sous pression atmosphérique. La température réactionnelle est de préférence comprise entre 60 et 160°C. Comme solvant, on peut utiliser ceux indiqués dans le premier mode de réalisation en obtenant des résultats tout aussi satisfaisants. On peut, si on le désire, transformer les composés (I), dans lesquels représente un groupe hydroxyle, qu'on obtient selon ce mode de réalisation, en des composés correspondant à la formule générale (VI) figurant ci-après, dans lesquels Rj ne représente pas un groupe hydroxyle, en les estérifiant par des acides appropriés f, . . SOPY 71 31347 -4- 2103618 ou des dérivés actifs d'acides. Ainsi, par réaction dfestérification de dérivés d'acide 2-(hy-droxypyrrolidino ) -8-alkyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido j~ 2,3-d_7pyrimi-dine-6-carboxylique de formule générale, - (V) 5 dans laquelle R et Rg ont été précédemment définis, avec des acides ou des dérivés actifs d'acides, on obtient des dérivés d'acide 2-(pyrrolidino-substitué)-8-alkyl-5,8-dih.ydro-5-oxopyrido £2,3-d_7 pyrimidine-6-carboxylique de formule générale, (VI) dans laquelle R^ représente un groupe alcanoyle inférieur, alkyl-10 sulfonyle inférieur, formyle ou benzoyle, et R et Rg ont la même définition que ci-dessus. Selon ce mode de réalisation, on peut obtenir les composés (VI) en faisant réagir les composés (V) en présence éventuellement d'un solvant, et si nécessaire, d'un activeur d'estérification, avec des 15 acides ou des dérivés actifs d'acides, selon une technique classique. la réaction évolue de façon satisfaisante à la température ordinaire, mais s'il est nécessaire, on peut refroidir le système, le porter à température élevée ou le chauffer. Des exemples d'acides et de dérivés actifs d'acides utiles à. 20 1'estérification des composés (Y) sont des acides organiques libres tels que l'acide benzoïque, acétique, formique, et méthanesulfoni-que ; des halogénures de ces acides organiques tels que le chlorure d'acétyle, le chlorure de "benzoyle et le chlorure de méthanesul-fonyle, et des anhydrides de ces acides organiques tels que l'anhy-25 dride acétique, et l'anhydride benzoïque. 71 31347 -5- 2103618 Si on conduit 1 'estérification avec tin halogénure d'acide précédemment indiqué, on peut utiliser, comme activeur d'estérification, une "base organique tertiaire telle que la pyridine, la dimé-thylaniline ou la triéthylamine. Egalement, si on utilise un anhy-5 dride d'acide comme agent d'estérification, on peut utiliser, comme activeur, de la pyridine, de l'acide p-toluènesulfonique, du tri-fluorure de "bore, etc.... tandis que, lorsqu'on utilise les acides comme agents d'estérification, on peut utiliser comme activeur le dicyelohexylcarbodiimide etc.... On utilise de préférence ces aci-10 des ou dérivés actifs d'acides et les activeurs d'estérification en quantité équivalente ou en léger excès par rapport au composé (7). On choisit le solvant réactionnel selon la nature de l'acide ou du dérivé actif d'acide, et de 1'activeur d'estérification utilisés. Par exemple si l'acide ou le dérivé actif d'acide est liquide, ou 15 si 1'activeur d'estérification est liquide, il n'est pas nécessaire d'utiliser un solvant, sinon on utilise comme solvant du benzène, de l'éther, du dioxanne, de la pyridine, etc.... On a comparé l'effet pharmaceutique et les autres activités des composés de l'invention à ceux des composés analogues décrits 20 dans le brevet britannique précité, et de composés du commerce. Les résultats sont regroupés dans les tableaux I à V ci-raprès. Les abréviations figurant dans ces tableaux sont les suivantes : COMPOSES - Acide 2-(3-hydroxypyrrolidino)-8-éthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido £ 2, 3-dJ7pyrimidine-6-earboxylique. (Exemple 1).. AI-616 0 AT-673 0 71 31347 -6- 2103618 Acide 2-(3-formyloxypyrrolidino)-8-éthyl-5,8-dih.ydro-5-oxopyrido Zr2,3-dJ7pyTlJ3iidine-6-carboxylique. (Exemple 4). AI-93 (Acide piromidiaue) : COOH Acide 2-pyrroliâino-8-éthyl-5>8-diliydro-5-oxopyrido ZT2,3-d_7 pyri-5 midine-6-carboxylique. (Brevet britannique No. 1 129 358). AT-89 : 0 ■COOH 06" °^5 Acide 2-pipéridino-8-étliyl-5,8-diliydro-5-oxopyrido £ 2,3-d_7pyrimi-dine-6-carboxylique. (Brevet britannique No. 1 129 358). ET.A. (Acide nalidixiaue) : COOH Acide 7-méthyl-4-oxo-1 -éthyl-1 ,8-naphtyridine-3-carboxylique. (Brevet belge No. 612 258). 10 Le tableau I suivant résume les activités antibactériennes in vitro des composés vis-à-vis de divers micro-organismes caractéristiques. la concentration minimum inhibitrice (CMI) a été déterminée COPY 71. 31347 -7- 2103618 selon la technique bien connue des dilutions en séries. - TABLEAU - (I) Activité antibactérienne in vitro (CMI : ja, g/ml) Organisme AT-616 AT-673 AT-93 AT-89 Escherichia coli 1 0,3 1 10 Shigella flexneri 2a 3 3 10 30 Salmonella typhimurium 1 3 3 10 Pseudomonas aeruginosa 100 30 >100 > 100 Le tableau II résume les activités in vivo des composés contre l'infection par Salmonella typhimurium chez la souris. (Tableau II voir page 8). 5 Le tableau III indique l'efficacité contre l'infection de la souris par Staphylococcus aureus ITo. 10 . (Voir tableau III page 9). -TABLEAU IV - Effet par voie orale sur l'infection ascendante du rein de lapin par Escherichia coli Composé Dose (mg/kg/jour) Infection rénale Inhibition de l'infection 6,25 0/4 * 100 ** 3,13 0/6 100 AT-616 1,56 0/2 100 0,78 3/3 0 6,25 0/3 * 100 ** AT-93 3,13 0/5 100 1,56 2/3 33 12,5 0/3 100 A. II. 6,25 3/4 25 3,13 2/2 0 Témoin non traité 8/8 0 * nombre de lapins dont le rein est infecté par les bactéries/nombre de lapins testés. - ** "/o — \ - TABLEAU II - (survivants/testés) Composé Voie Dose (mg/kg) DE50 (mg/kg) 200 100 50 25 12,5 6,3 AT-616 i.p. 10/10 3/10 8/10 5/10 3/10 12,5 p.o. 10/10 8/10 2/10 0/10 17,7 AT-673 i.p. 8/10 7/10 5/10 O» 15,4 p.o. 9/10 3/10 3/10 Oj 25,0 ■AT-93 i.p. 10/10 9/10 5/10 3/10 0/10 43,5 p.o. 10/10 4/10 2/10 0/10 46,7 (survivants testés) Le taux de survie des témoins non traités est de 0/10 Traitement : deux fois par jours pendant quatre jours après le jour de l'infection (intrapéritonéale) Voie d'infection : intrapéritonéale Voie d'administration î intrapéritonéale (i.p.) et per os (p.o.) La durée d'observation est de deux semaines après l'infection. - TABLEAU III - V Composé Voie Dose (mg/kg) DE50 (mg/kg) 2 000 1 000 400 200 AT-616 AT-673 i.p. p.o. i.p. 9/10 6/10 6/10 9/10 3/10 1/10 2/10 O o o o o o o AT-93 i.p. 0/10 0/10 > 2 000 p.o. 1/10 1/10 > 2 000 A.N. i.p. 0/10* 0/10* 1/10 > 250 p.o. 0/10 0/10 1/10 > 2 000 ♦toxicité (survivants/testés) Traitement : on administre la dose indiquée immédiatement après l'infection et 6 heures après. On observe les souris pendant 7 jours après l'infection. Voie d'infection : intrapéritonéale Voie d'administration î intrapéritonéale et per os. 71 31347 —10- 2103618 TABLEAU V - Toxicité aiguS chez la souris Composé dose i.p. p.o. AT-616 1g/kg 5/5 5/5 AT-93 1g/kg 4/5 5/5 A. N. 1g/kg 0/5 5/5 ( survivants/testés ) l'observation dure sept jours après 1'administration. la différence entre les compositions de l'invention et les compositions témoins, ainsi que leur concentration dans l'excrétion urinaire après administration orale, ressortent du dessin annexé. Ce graphique illustre l'excrétion urinaire chez le rat. la durée en 5 heures écoulée après administration est représentée en abscisse. En ordonnée l'échelle de gauche représente la c onc ent rat ion moyenne en j^g/ml et correspond aux graphiques en traits continus et l'échelle de droite représente la récupération cumulative en # et correspond aux graphiques en traits discontinus, les points o correspondent au 10 composé AT—616 testé sur six rats, les points • correspondent au composé AT-93 testé sur quatre rats, les points x représentent le composé AU testé sur quatre rats. Dans chaque cas on administre une dose orale unique de 50 mg/kg. Ces graphiques montrent que les composés de l'invention ont une 15 excellente absorption intestinale. Ils peuvent être absorbés à des concentrations très élevées leur permettant d'avoir une activité antibactérienne importante dans l'organisme. la dose d'administration clinique du composé (I) dépend du poids corporel, de l'âge et du mode d'administration, mais elle est 20 généralement comprise dans la gamme de 100 mg à 3 g par jour, et de préférence de 300 mg à 2 g par jour. On peut utiliser les composés (I) comme médicaments par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques contenant ces ingrédients actifs en mélange avec un . support pharmaceutique organique 25 ou minéral, solide ou liquide convenant à l'administration entéraie, parentérale ou locale. Des supports appropriés sont des substances 71 31347 •ii- 2103618 ne réagissant pas avec les composés, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, l'alcool benzylique, des gommes, le propylèneglycol, des polyalkylèneglycois et d'autres supports médicinaux connus, les 5 préparations pharmaceutiques peuvent être sous forme de comprimés, de dragées, de pommades, de crèmes ou de capsules ou à l'état liquide sous forme de solutions, suspensions ou émulsionso On peut les stériliser et/ou leur adjoindre des adjuvants tels que des conservateurs, des stabilisants, des agents mouillants ou émulsifiants, des 10 sels réglant la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent également contenir d'autres substances à action thérapeutique. On réalise les préparations selon les techniques classiques. les compositions pharmaceutiques de l'invention constituent des agents antibactériens utiles contre les infections par des 15 micro-organismes de l'homme et des animaux domestiques et des oiseaux. l'invention est illustrée par les exemples suivants donnés à titre purement explicatif. - EXEMP1E 1 - Préparation de l'acide 2-(3-hydroxypyrrolidino)-8-20 éthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido £ 2,3-dJ7pyrimi 0 COOH y ' i HO °2H5 (a) On ajoute à 40 ml de diméthylformamide 2,6 g d'acide 2-mé-thylthio-8-éthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido £2,3-dJ7pyrimidine-6-car-boxylique puis 1,5 g de 3-hydroxypyrrolidine. Après 3,5 heures de réaction en chauffant à 110°C, on refroidit le système et on filtre 25 le précipité cristallin obtenu et on le lave à l'éthanol. On obtient ainsi 2,10 g de cristaux. Séparément, on concentre la liqueur mère et on lave le solide cristallin obtenu par l'éthanol, son poids est de 0,78 g. On réimit les produits cristallins et on les recristallise 30 dans un mélange de diméthylformamide et d'éthanol. On obtient ainsi 2,74 g de cristaux incolores, fins en aiguilles du composé désiré, fondant à 281 - 282°C (avec décomposition). 71 31347 -12- 2103618 (b) On ajoute à 20 ml de diméthylformamide 1,27 g d'acide 2-chloro-8-éthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido £2,3-d_7pyrimidine-6-carbo-xylique puis 0,735 g de 3-hydroxypyrrolidine. Après 4 heures de réaction en chauffant à 110°C, on chasse du système le diméthylfor-5 mamide par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu, on filtre le précipité cristallin formé, et on le lave à l'éthanol. La recristallisation du produit dans le diméthylformamide donne 1,34 g du composé recherché sous forme d'aiguilles cristallines incolores. 10 - EXEMPLE 2 - Préparation de l'acide 2-(3-acétyloxypyrrolidino)-8-éthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido £ 2,3-dJ7pyrimidine-6-carboxylique. (a) On mélange à 60 ml d'éthanol 2,6 g d'acide 2-méthylthio-8-éthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido £ 2,3-d_7pyrimidine-6-carbozylique et 1,48 g de 3-acétyloxypyrrolidine, et on fait réagir en tube scel-15 lé à 125°C pendant 8 heures. Ensuite on refroidit le système, et on filtre les cristaux précipités et on les lave à l'éthanol. La recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'éthanol, fournit 3»02 g du composé recherché sous forme d'aiguilles cristallines, fines et incolores, de p.f. 230 - 232°0. 20 (b) On ajoute à 40'ml de diméthylformamide 1,48 g d'acide 2- chloro—8-éthyl-5,8-dihydro-5-ozopyrido £ 2,3-dJ^pyrimidine-6-car-boxylique puis 1,48 g de 3-acétyloxypyrrolidineo Après 4 heures de réaction à 110°C, on chasse du système le diméthylformamide par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu, on 25 filtre les cristaux précipités et on les lave à l'éthanol. La recristallisation du produit dans le diméthylformamide, fournit 2,9 g du composé recherché sous forme d'aiguilles cristallines incolores. (c) On agite pendant 4 heures à la température ordinaire un mélange composé de 1,0 g d'acide 2-(3-hydroxypyrrolidino)-8-éthyl-30 5»8-dihydro-5-oxopyrido 2T2,3-dJ7pyi'imi COOH 71 31347 -13- 2103618 tique et de pyridine, et on recristallise le résidu dans le diméthylformamide. On obtient ainsi 0,73 g du composé recherché sous forme d'aiguilles cristallines, fines et incolores. — "RT"RT.TPLB 5 - Préparation de l'acide 2-(3-benzoyloxypyrrolidino)-5 8-éthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido £2,3-dJ7pyr^iâine~6-carboxylique. (a) En faisant réagir et en traitant, comme dans l'exemple 1 (a), 2,6 g d'acide 2-méthylthio-8-éthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido £ 2,3-dJ7 pyrimidine-6-carboxylique et 2,2 g de 3-benzoyloxypyrroli-dine, on obtient 3,5 g du composé recherché sous forme de fines 10 paillettes cristallines incolores : p.f. 238 - 241°C. (b) A 40 ml de diméthylformamide on ajoute 2,54 g d'acide 2-chloro-8-éthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido £2,3-dJ7pyrimidine-6-car-boxylique puis 2,2 g de 3-benzoyloxypyrrolidine, puis on fait réagir à 120°C pendant 4 heures en chauffant. On traite ensuite le 15 système comme dans l'exemple 1 (b) pour obtenir 3,4 g du produit recherché sous forme de paillettes cristallines incolores. (c) On ajoute 0,6 g d'anhydride benzoïque à 1,0 g d'acide 2-(3-hydroxypyrrolidino)-8-éthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido £ 2,3-d_7pyri-midine-6-carboxylique et on chauffe à reflux pendant 2 heures. On 20 refroidit alors le système et on récupère le précipité par filtra-tion et on le lave à l'éther. La recristallisation des cristaux obtenus dans l'alcool éthyliaue fournit 0,67 g du composé recherché sous forme de paillettes cristallines incolores. - TreiMPT/E A - Préparation de l'acide 2-(3-formyloxypyrrolidino)-8-25 éthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido £2,3-d_7pyrimidine-6-carboxylique. O 71 31347 -14- 2103618 (a) En faisant réagir et en traitant, comme dans l'exemple 1 (a), 2,6 g d'acide 2-méthylthio-8-éthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido Z"2,3-d_7pyrimidine-6-carboxylique et 1,3 g de 3-formyloxypyrroli-dine, on obtient 2,9 g du composé recherché sous forme d'aiguilles 5 cristallines, fines et incolores : p.f. 231 - 232°C. (h) On utilise comme dans le procédé décrit dans l'exemple 1 (b), 2,54 g d'acide 2-chloro-8-éthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido £*2, 3-d_7 pyrimidine-6-carboxylique et 1,3 g de 3-formyloxypyrrolidine. On obtient ainsi 3,15 g du composé recherché sous forme d'aiguilles 10 cristallines, fines et incolores» (c) On ajoute 5,0 ml d'acide formique à 1,0 g d'acide 2—(3— hydroxypyrrolidino)-8-éthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido £2,3-dJ^pyri-midine-6-carboxylique et on chauffe au bain-marie bouillant pendant 30 minutes. On ajoute alors 20 ml d'eau au liquide réactionnel, et 15 on filtre le système refroidi pour séparer les cristaux précipités. On obtient par recristallisation du précipité dans l'éthanol, 0,75 g du composé recherché sous forme d'aiguilles cristallines, fines et incolores. PLE 5 - Préparation de l'acide 2-(3-méthanesulfonyloxypyrro- 20 lidino)-8-éthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido £2,3-dJ pyrimidin.e-6-car-boxylique. 0 C^SOgO (a) En faisant réagir et en traitant, comme dans l'exemple 1 (a), 2,6 g d'acide 2-méthylthio-8-éthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido £2,3-d_7pyrimidine-6-carboxylique et 1,4 g de méthanesulfonyloxy-25 pyrrolidine, on obtient 1,6 g du composé recherché sous forme de cristaux prismatiques jaune clair : p.f. 207 - 209°C<> (b) On utilise comme matière première dans le procédé décrit dans l'exemple 1 (b) 2,54 g d'acide 2-chloro-8-éthyl-5»8-dihydro-5-oxopyrido £ 2,3-d_7pyrimidine-6-carboxylique et 1,4 g de 3-méthane- 30 suifonyloxypyrrolidine. On obtient ainsi 2,9 g cLu composé recherché sous forme de cristaux prismatiques jaune clair. (c) On ajoute à 1,0 g d'acide 2-(3-hydroxypyrrolidino)-8-éthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido £ 2,3-cL_7 pyrimidine-6-carboxylique 3 ml de 71 31347 -15- 2103618 chlorure de méthanesulfonyle et on laisse reposer pendant 2 heures. Puis on chasse du système l'excès de composés réagissants par distillation sous pression réduite, et on recristallise le résidu dans une grande quantité d'acétone. On obtient ainsi 0,54 g du composé 5 recherché sous forme de cristaux prismatiques jaune clair. - EXEMPLE 6 - On mélange, on divise et on façonne en comprimés, de façon connue en soi, les composants ci-dessous: - Acide 2-(3-hydroxypyrrolidino)-8-éthyl-5,8-dihydro- 5-oxopyrido £ 2,3-d_7pyrimidine-6-carboxylique 250 g 10 - Amidon 54 g - Cellulose microcristalline 90 g - Talc 6 g On obtient ainsi 1 000 comprimés pharmaceutiques pesant chacun 400 mg. 15 — •BrFïlvrPT.ij! 7 - On mélange, on divise et on remplit 1000 capsules de façon classique de la composition ci-dessous : - Acide 2-(3-hydroxypyrrolidino)-8-éthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido £2,3-d_7pyrimidine-6-carboxylique......... 250 g - Amidon 60 g 20 - Lactose 40 g 71 31347 «•1 6— 2103618 15 - REVENDICATIONS - 1.- Dérivés d'acide 2-(pyrrolidino-sub st itué)-8-alkyl-infé-rieur-5,8-dihydro-5-oxopyrido/2,3-d7pyrimidine-6-carboxylique de formule générale : COOR, dans laquelle, 5 R.j représente un groupe hydroxyle, formyloxy, aieanoyloxy-inférieur, benzoyloxy ou alkylsulfonyloxy inférieur, R représente un groupe alkyle inférieur, et Bg représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. 2.- Dérivés d'acide 2-(pyrrolidino-substituë)-8-alkyl-infé-1O rieur-5,8-dihydro-5-oxopyrido/2,3-â7pyrimidine-6-carboxylique selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils ont pour formule générale : O «i COOH R 20 25 dans laquelle R et R^ ont la même définition que dans la revendication 1. 3.- Composés selon la revendication 2, caractérisés par le fait que R^ représente un groupe hydrosyle et R représente un groupe alkyle inférieur. 4.- Acide 2-(3-hydroxypyrrolidino)-8-éthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido/2,3-d7pyrimidine-6-carbosylique. 5.- Acide 2-(3-formylosypyrrolidino)-8-éthyl-5,8-dihydro-5- oxopyrido/2,3-^7pyrimidine-6-carb oxylique. 6.- Acide 2-(3-acétyloxypyrrolidino)-8-éthyl-5,8-dihydro-5- , oxopyrido££,3-d7pyrimidine-6-carboxylique. 7.- Acide 2-(3-benzoyloxypyrrolidino)-8-éthyl-5 » 8-dihydro-5-oxopyrido3-d7pyrj mi, di.ne-6-carbosy ligue. 71 31347 -17- 2103618 8.- Acide 2-(3-méthanesulfonyloxypyrrolidino)-8-éthyl-5,8— dihydro-5-oxopyrido £2,3-dJ7P3rrim;i-(3.ine-6-carboxylique. 9.— Procédé de préparation de dérivés d'acide 2-(pyrrolidino-substitué)-8-aIkyl-inférieur-5 »8-dihydro-5-oxopyrido £2,3-dJ pyrimidine-6-carboxylique selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'acide 2-substi-tué-8-alkyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido £2,3-d_7pyrimidine-6-carboxyli-que de formule générale : O c00r2 dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupe alkyl-thio inférieur et R et R2 ont la même définition que dans la revendication 1 avec une pyrrolidine substituée de formule générale : m *1-0' dans laquelle R,j a la même définition que dans la revendication 1. 10.- Procédé de préparation de dérivés d'acide 2-(pyrrolidino-substitué)-8-alkyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido £2,3-djTpyrimidine-6-15 carboxyliaue selon la revendication 1 de formule générale : coor2 dans laquelle, R représente un groupe alkyle inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R^ représente un groupe formyle, alcanoyle inférieur, benzoyle ou 20 alkylsulfonyle, caractérisé par le fait qu'il consiste à estérifier un dérivé d'acide 2-(hydroxypyrrolidino)-8-alkyl-5,8-dih.ydro-5-oxopyrido-£2,3-d_7pyrimidine-6-carboxylique de formule générale : 71 31347 -18- 2103618 o HO :OOR, 2 R dans laquelle R et Rg ont la même définition que ci-dessus, avec un acide ou vin dérivé actif d'acide. 11.- Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents antibactériens actifs contre les bactéries Gram positif et G-ram néga-5 tif caractérisés par le fait qu'ils consistent en des dérivés d'acide 2-(pyrrolidino-substitué)-8-alkyl-inférieur-5,8-dihydro-5-02opyrido£5,3~^pyrimidine-6-carboxylique selon l'une des revendications 1 et 2, 10 qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 11. 13.- Préparations pharmaceutiques pour administration par voie entérale caractérisées par le fs.it qu'elles sont constituées d'une composition pharmaceutique selon la revendication 12, la 15 dose journalière d'administration de l'ingrédient actif étant comprise entre 100 mg et 3 g« 14.- Préparations .pharmaceutiques pour administration par voie parentérale caractérisées par le fait qu'elles sont constituées d'une composition pharmaceutique selon la revendication 12, la 20 dose journalière d'administration de l'ingrédient actif étant comprise entre 100 mg et 3 g. 15.- Préparations pharmaceutiques pour administration par voie locale caractérisées par le fait qu'elles sont constituées d'une composition pharmaceutique selon la revendication 12, la 25 dose journalière d'administration de l'ingrédient actif étant comprise entre 100 mg et 3g» 12.- Compositions pharmaceutiques caractérisées par le fait