FR 2077528 A1 19711029 FR 7041336 A 19701118 70 41336 1 2077528 La présente invention a pour objet des dérivés de la pyrimidine doués de remarquables propriétés pharmacodynamiques. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de la pyrimidine répondant à la formule générale I .k (I) 10 k dans laquelle R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 k k atomes de carbone et R0 et R_ représentent chacun un reste de formule II v I1 15 2 (II) dans laquelle Z^, Z2 et Z^ représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy 20 contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou l'e groupe nitro ou trifluorométhyle, l'un seulement des substituants Z^, Z^ et Z3 pouvant représenter le groupe nitro ou trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy à chaîne ramifiée. Les dérivés de la pyrimidine répondant à la formule 25 générale I sont des composés nouveaux,à l'exception de la 1-méthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one qui est un composé connu. La l-méthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one et sa préparation ont été décrites dans Chemical Abstracts 69, 77211b (1968) et 7Q, * 68297c (1969). Ces articles, cependant, ne contiennent aucune 30 indication sur une action pharmacologique de ce composé. Or, la demanderesse a trouvé que les dérivés de la pyrimidine de formule I possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques qui seront exposées en détail dans la description. L'invention concerne également un procédé de prépara-35 tion des nouveaux dérivés de la pyrimidine répondant à la formule In BAD ORIGINAL 70 41336 2 2077528 15 (In) 3 k dans laquelle R.. , R„ et R ont les mêmes significations que R, , le le R^ et R^, R^ ne pouvant cependant représenter le groupe méthyle lorsque R^ et R^ représentent chacun le groupe phényle. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les 10 nouveaux composés de formule In a) on fait réagir, à une température comprise entre 50 et 150°, des composés de formule III R2 " ? 0 , -■ I. (ni) \2 c = 0 *3 dans laquelle R2 et R^ ont les significations déjà données, 20 avec des composés dé formule IV" fl I (IV) hn - V c = 0 25 | nh2 dans laquelle,R^ a la signification déjà donnée. On opère avantageusement à une température comprise entre 90 et 1^0°, dans un solvant organique inerte, par exemple 30 dans un solvant polaire tel qu'un acide carboxylique contenant de 1 à 3 atomes de carbone, de préférence l'acide acétique^et en présence d'un catalyseur acide comme par exemple un acide organique ou minéral tel que l'acide p-toluène-suifonique ou,de préférence^ 1 'acide chlorhydrique. Lorsque les deux substituants R^ 35 et R., des produits de départ de formule III sont différents, le 3 • • ' . procédé fournit un mélange de produits de formule In,à partir BAD ORIGINAL 70 41336 3 2077528 duquel on peut séparer les différents constituants selon les méthodes habituelles. b) On oxyde dans un solvant organique inerte des composés de formule V (V) 10 dans laquelle, soit p représente un atome d'hydrogène et q et r représentent ensemble une seconde liaison carbone/carbone, soit r représente m atome d'hydrogène et p et q représentent ensemble une seconde liaison carbone/carbone, a la signi-15 fication déjà donnée et Rg et R^ ont les mêmes significations que R~ et R,, mais ne peuvent cependant représenter un radi- 2 2 cal phényle substitué par un groupe nitro lorsque r représente l'hydrogène. On opère avantageusement avec les agents d'oxydation 20 habituellement utilisés pour oxyder un groupe amino en groupe imino. Comme agents d'oxydation appropriés, on peut citer la dichloro-dicyanobenzoquinone, la tétrachloro-benzoquinone, un permanganate alcalin tel que le permanganate de sodium ou de potassium, l'acétate mercurique, ou,de préférence,le bi-25 oxyde de manganèse. La température de réaction sera avantageusement comprise entre 0 et 150°, de préférence entre 10 et 30° lorsque l'agent d'oxydation est un permanganate alcalin ou l'acétate mercurique, et entre 80 et 150° lorsqu'on effectue l'oxydation avec le bioxyde de manganèse. On opère dans un solvant 50 aromatique, tel que le benzène, ou dans des éthers, de préférence des éthers cycliques tels que le dioxanne. Pour préparer les composés de formule In qui présentent en position 4 ou 6 le groupe nitrophényle, on utilise un composé de formule V ayant une double liaison en position 4-5. 35 c) On fait réagir, dans un solvant organique inerte et en présence d'une base, les composés de formule IV avec des composés 70 41336 4 2077528 de formule VI R2 Cx (VI) C = 0 R3 dans laquelle et R^ ont les significations déjà données. On opère avantageusement entre 0 et 100°, de préférence 10 entre 30 et 8Q°, dans un solvant polaire, par exemple un alcanol inférieur, tel que l'éthanol, et en présence d'une base comme par exemple.un hydroxyde ou un alcoolate de métal alcalin, tels que lfhydroxyde de sodium ou de potassium, ou le méthylate ou l'éthylate de sodium ou de potassium. 15 "d) On cyclise, dans un solvant organique inerte, des composés de formule VII F1 R2 —o NH / (vu) 20 HC \ C = 0 I R3 25 dans laquelle R^, R2 et R^ ont les significations déjà données, avec l'acide isocyanique. On opère avantageusement à une température comprise entre -20 et 35°, de préférence entre -5 et 15°. Du fait de son instabilité, on prépare l'acide isocyanique de préférence "in 30 situ", en effectuant la réaction en milieu acide et en utilisant un isocyanate de formule XIV M-N=C=0 (XIV) dans laquelle M représente un cation métallique. On utilise avantageusement un isocyanate de métal al-35 câlin, par exemple 1'isocyanate de sodium ou de potassium, un isocyanate de métal alcalino-terreux, par exemple 1'isocyanate 70 41336 5 2077528 de calcium, ou 1'isocyanate d'ammonium, de préférence soluble dans l'eau. On opère dans un solvant organique inerte, les conditions acides étant de préférence réalisées par addition d'acide acétique, celui-ci pouvant alors également jouer le rôle de 5 solvant. e) On hydrolyse, à -une température comprise entre 10 et 150°, des composés de formule IX *1 ' R ^vc-s ("> 10 2 ' "V dans laquelle R^, R2 et R^ ont les significations déjà 15 données. On procède avantageusement à une hydrolyse alcaline, à une température comprise entre 50 et 150°, de préférence entre 80 et 120°. Pour cette hydrolyse alcaline, on utilise de préférence vui hydroxyde alcalin, tel que 1'hydroxyde de sodium ou de 20 potassium. Il convient d'opérer dans un mélange constitué d'eau et d'un solvant organique inerte miscible à l'eau, comme par exemple un alcanol inférieur, tel que l'éthanol, ou un éther cyclique, tel que le dioxanne, de préférence dans un mélange d'eau et de dioxanne. On peut également opérer dans un milieu 25 non aqueux, à des températures comprises entre 30 et 100°, par exemple à 80°, avec un hydroxyde alcalin, par exemple 1'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un solvant organique inerte, comme par exemple un alcanol inférieur tel que l'éthanol. On peut également procéder à une hydrolyse oxydante du 30 composé de formule IX, par exemple en milieu aqueux à une température comprise entre 10 et 80°, de préférence entre 15 et 60°. On opère de préférence en milieu alcalin, en utilisant un peroxyde, de préférence en léger excès (environ 1,5 à 4 moles pour line mole de composé). Pour réaliser les conditions alcalines, on utilise 35 de préférence un important excès d'un hydroxyde alcalin, par exemple d'hydroxyde de sodium ou de potassium. On opère avanta- fcL 70 41336 6 2077528 geusement clans un mélange d'eau et d'ion solvant organique inerte, .comme par exemple un alcanol inférieur ou un éther cyclique, f) On oxyde, dans un solvant organique inerte, des composés de formule X , (X) 10 dans laquelle R,, R„, R_, p, q et r ont les significations -L d 3 déjà données. On'opère de préférence en milieu aqueux, en utilisant comme agent d'oxydation le bioxyde de manganèse ou une solution aqueuse d'un permanganate alcalin, tel que le permanganate de 15 sodium ou de préférence le permanganate de potassium. Il convient d'effectuer la réaction à une température comprise en général entre 0 et l80°. Lorsqu'on utilise un permanganate, elle sera avantageusement comprise entre 0 et 60°, de préférence entre 15 et 40°, et lorsqu'on utilise le bioxyde de manganèse, entre 100 20 et l80°. Comme solvant organique, on peut utiliser par exemple un solvant aromatique, tel que le benzène, tin éther acyclique ou cyclique, tel que le dioxanne, ou une cétone inférieure, telle que l'acétone. Le procédé f) implique en fait une double oxydation, à savoir une déshydrogénation dans l'hétérocycle et une 25 oxydation du groupe thione en groupe cétone, et peut donc fournir un mélange du composé désiré de formule In et, par exemple, du composé de formule IX correspondant. C'est la raison pour laquelle en général le procédé est effectué de préférence au moyen d'agents d'oxydation relativement forts. 30 g) On fait réagir, dans un solvant organique inerte et en présence d'une base, des composés de formule XI H. 35 (XI) BAD ORIGINAL 70 41336 7 2077528 10 15 dans laquelle R_ et ont les significations déjà données, 2 3 ou les pyrimidine-2-ols tautomères correspondants, avec des composés de formule XII R-j-Z (XII) dans laquelle R^ représente un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 5 atomes de carbone et Z signifie le chlore, le brome, l'iode, ou un groupe méthane-sulfonyloxy, benzène-sulfonyloxy ou p-toluène-sulfonyloxy, ce qui donne .les composés de formule Ina (Ina) 3 dans laquelle R', R„ et R_, ont les significations déjà s. d 3 données, la réaction étant effectuée dans un alcanol inférieur lorsque le composé de formule XII est un halogénure d'alkyle. On opère avantageusement à une température comprise 20 entre 30 et 120°, de préférence entre 40 et 80°. Comme base, on peut utiliser un hydroxyde alcalin, par exemple l'hy-droxyde de sodium, et comme solvant organique inerte, un alcanol inférieur, comme par exemple le méthanol ou l'éthanol. On peut ensuite purifier et isoler les nouveaux composés 25 de formule In ainsi obtenus, selon les méthodes habituelles. Les composés de formule III et IV, utilisés comme produits de départ dans le procédé a), sont des composés connus ou qui peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. 30 Les composés de formule V, utilisés comme produits de départ dans le procédé b), sont des composés nouveaux. Ils font également partie de la présente invention, de même que leur procédé de préparation qui est décrit ci-après. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les 35 composés de formule V, i) on fait réagir des composés de formule XV 70 41336 8 2077528 l1 NH R2 ÇH (XV) QH,# •C = 0 I R. 3 dans laquelle R^, R^ et R^ ont les significations déjà données, avec l'acide isocyanique, à une température ne 10 dépassant pas 35°* ce qui donne les composés de formule Va (Va) 15 '3 dans laquelle R^, R^ et R^ ont les significations déjà données. On opère comme décrit sous d). 20 j) On fait réagir, dans un solvant organique inerte, des composés de formule XVI fi 25 ^0 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et R^ a la même signification que R^ mais ne peut toutefois représenter un reste phényle substitué par un groupe nitro, avec des composés de formule XVII 30 R^Q (XVII) dans laquelle R^ a la même signification que R^ mais ne peut toutefois représenter un reste phényle substitué par un groupe nitro,et Q représente un atome de lithium ou un radical -MgX, dans lequel X représente un atome de chlore ou de 35 brome, et on hydrolyse les produits de la réaction ainsi ob- - tenus, ce qui donne les composés de formule Vb ?Û 41336 9 2077528 Pi R 2 ^C=0 JNH (Vb) dans laquelle R^, R^ et R^ ont les significations déjà données. On opère avantageusement à une température comprise 10 15 20 25 entre -40 et +50°, de préférence entre 15 et 35°> en particulier à la température ambiante (20°). Comme solvant organique inerte, on utilise de préférence un éther acyclique ou cyclique comme 1'éther diéthylique, le diméthoxy-éthane, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, ou leurs mélanges. Le rapport molaire du composé de formule XVII au composé de formule XVI n'est pas déterminant. Selon un mode d'exécution préféré, on utilise un excès d'halogé-nure de magnésium ou de composé lithié tel que ce rapport se situe entre environ 3:1 et 30:1, de préférence entre 5:1 et 20:1. On utilise de préférence les composés de formule XVII dans laquelle Q représente le lithium. La durée de la réaction peut varier, par exemple, entre 15 minutes et 5 heures. On opère de préférence sous des conditions anhydres. L'hydrolyse subséquente est effectuée selon les procédés connus, par exemple par addition d'eau au mélange réactlonnel ainsi obtenu. On peut ensuite Isoler et purifier les nouveaux composés de formule V ainsi obtenus, selon les méthodes habituelles. de départ dans le procédé i), peuvent être obtenus en faisant réagir des composés de formule XVIII Les composés de formule XV, utilisés comme produits (XVIII) R. 3 35 dans laquelle R2 et R^ ont les significations déjà données, avec des composés de formule XIX 70 41336 10 2077528 ^-NHg • (XIX) dans laquelle R^ a la'signification déjà donnée. On opère avantageusement à une température comprise entré -20 et 30°, de préférence entre 10 et 30°," et sous pression lorsque le composé de 5 formule XIX est à l'état gazeux à la température de la réaction. La réaction est effectuée de préférence dans un solvant organique inerte, mais on "peut également utiliser comme solvant vin excès du composé de formule XIX. On peut ensuite isoler et purifier les composés de 10 formule XV ainsi obtenus, selon les méthodes habituelles. Cependant, comme ces composés sont instables, en particulier à une température supérieure à 35°> il convient d'utiliser directement le mélange réactlônnel ainsi obtenu pour préparer les nouveaux composés de formule V. 15 Les composés de formule VI, utilisés comme produits de départ dans le procédé c), et les" composés de formule XVIII et XIX, sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de produits connus. Les composés de formule XVI, utilisés comme produits 20 de départ dans le procédé j), sont eux aussi des composés nouveaux. Ils font également partie de la présente invention, de même que leur procédé de préparation qui est décrit ci-après. Selon lé procédé de l'invention, pour préparer les nouveaux composés de formule XVI on fait réagir à une tempéra-25 ture comprise entre 50 et l80°, dans un solvant organique inerte et en présence d'un catalyseur acide, des composés de formule XX .0 R2* ^ 2 i (XX) CHQ 30 C = 0 C00CoHc 2 5 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, avec des composés 35 de formule IV. On opère comme décrit précédemment sous a). Les composés de formule XX sont connus, ou peuvent être 70 41336 11 20775?8 préparés selon des méthodes connues à partir de substances connues. On peut préparer les composés de formule VTI, utilisés comme produits de départ dans le procédé d), en faisant réagir 5 les composés de formule VI avec les composés de.formule XIX. On opère avantageusement à une température comprise entre 0 et 90°. La réaction peut être effectuée dans un solvant organique inerte, de préférence dans un solvant polaire, comme par exemple un alcanol inférieur, tel que l'éthanol, ou éventuel-10 lement dans un excès du composé de formule XIX; on peut alors opérer sous pression afin de maintenir le composé de formule XIX à l'état liquide. On peut ensuite isoler et purifier les composés de formule VII ainsi obtenus, selon les méthodes habituelles. 15 On peut obtenir les composés de formule IX, utilisés comme produits de départ dans le procédé e), en déshydrogénant dans un solvant organique inerte les composés de formule X. On utilise des agents de déshydrogénation doux, de préférence la dichlorodicyano-benzoquinone ou la tétrachloro-20 benzoquinone,et on effectue la réaction à une température comprise entre 0 et 40°, de préférence à la température ambiante. Comme solvant organique lenrte, on utilise avantageusement le dioxanne. Comme il a été mentionné sous f), lorsqu'on utilise des oxydants plus forts, le procédé peut conduire à un mélange de 25 composés de formule In et IX, les composés de formule In pouvant même prédominer. De ce fait, il est préférable d'éviter l'emploi d'oxydants forts. On peut ensuite isoler et purifier les composés de formule IX ainsi obtenus, selon les méthodes habituelles. 50 Pour préparer les composés de formule X, utilisés comme produits de départ dans le procédé f), m) on fait réagir les composés de formule XVIII avec des composés de formule XXI 35 (formule XXI voir page suivante) 7Ù k1336 2077528 fi À (XXI) I NH2 dans laquelle a la signification déjà donnée, ce qui donne les composés de formule Xa 10 (Xa) 3 dans laquelle R^ Rg et R^ ont les significations déjà données. On opère de préférence dans un solvant organique inerte, comme par exemple un alcool tel que l'éthanol, et en présence 15 d'une base, par exemple d'hydroxyde alcalin tel que l'hydroxyde de potassium. On procède avantageusement à une température comprise entre 30 et 120°, de préférence entre 50 et 100°. n) On chauffe des composés de formule XXII 20 CNS ® (XXII) 25 dans laquelle R^, R2 et R^ ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule Xb 30 ïi V R2\^V-C=S (Xb) dans laquelle R^, Rg et R^ ont les significations déjà données. On opère de préférence en chauffant le composé de 35 formule XXII à une température supérieure à son point de fusion et sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote. ?ô 41336 13 2077528 On peut ensuite isoler et purifier les composés de formule X ainsi obtenus, selon les méthodes habituelles. Les composés de formule XXI, utilisés comme produits de départ dans le procédé m), sont connus ou peuvent être préparés 5 selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les composés de formule XXII, utilisés comme produits de départ dans le procédé n), peuvent être obtenus en faisant réagir dans un solvant organique inerte les composés de formule XV avec l'acide isothiocyanique. 10 On procède comme décrit sous d). C'est ainsi par exemple qu'on peut remplacer l'acide isothiocyanique par un isothiocyanate de formule XXIV MN=C=S (XXIV) dans laquelle M a la signification déjà donnée, en opérant en 15 milieu acide. On peut ensuite isoler et purifier les composés de formule XXII ainsi obtenus, selon les méthodes habituelles; il est à noter que ces composés doivent être isolés et de préférence être recristallisés avant d'être utilisés dans le procédé'n). 20 Les composés de formule XI et XII, utilisés comme pro duits de départ dans le procédé g), sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de produits connus. Les composés de formule XI, ainsi que les pyrimidine-2-ols tauto-mères, peuvent être préparés par exemple selon le procédé décrit 25 dans Chem.Abst. 63, l8o8lf (1965). On les prépare de préférence en fondant ensemble les composés de formule III avec l'urée à une température comprise par exemple entre 180 et 250°. On isole et on purifie ensuite les composés de formule XI ainsi obtenus, selon les méthodes habituelles. 30 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidlne-2(1H)-one 35 On chauffe au reflux pendant 8 heures, line solution de 15 g de dibenzoyl-méthane et de 51»7 g de N-éthyl-urée dans 70 41336 14 2077528 250 ml d'acide acétique glacial tout en y faisant passer un' courant d'acide chlorhydrique gazeux anhydre. On ajoute ensuite 5 équivalents de N-éthyl-urée et on chauffe au reflux pendant encore 8 heures, tout en faisant passer l'acide chlorhydrique 5 gazeux. On ajoute à nouveau la même quantité de N-éthyl-urée et on chauffe encore au reflux pendant 8 heures, puis on filtre le mélange ainsi obtenu et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On reprend le résidu par du chlorure de méthylène, on le traite par de 1'hydroxyde de sodium 2N et on sépare 10 la phase de ehlorure dé méthylène. On extrait la phase aqueuse * à trois reprises avec du chlorure de méthylène, puis on extrait les phases'réunies de chlorure de méthylène à plusieurs reprises avec de l'eau, on sèche, on filtre et on évapore à siccité sous/ réduite. On recristallise le résidu ainsi obtenu dans un mélange 15 de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique, ce qui donne la l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(1H)-one fondant à 142-144°. Exemple 2 l-méthyl-4,6-di(m-chlorophényl)-pyrimidine-2(1H)-one A une solution de 38 g dé di(m-chlorobenzoyl)méthane 20 dans 400 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 23 g de N-méthyl-urée et 57 g d'acide p-toluène-suifonique. On chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures et on élimine l'acide acétique par évaporation sous pression réduite. On alcalinise le résidu avec de 1'hydroxyde de sodium 2N et on extrait à plusieurs reprises 25 avec du chlorure de méthylène. On extrait ensuite avec de l'eau les phases réunies de chlorure de méthylène, on les sèche et on les évapore à siccité sous pression réduite. On recristallise le résidu ainsi obtenu d'abord dans un mélange de chlorure de méthylène et d*éther diéthylique, puis à deux reprises dans du benzène, 30 ce qui donne la l-méthyl-4,6-di(m-chlorophényl)-pyrimidine-2(1H)-one fondant à I78-I810. Exemple 3 En procédant de manière analogue à celle décrite aux exemples précédents et en utilisant les produits de départ 35 appropriés en quantités correspondantes, on obtient les composés suivants (après recristallisation dans un mélange de chlorure de BAD ORIGINAL 70 41336 15 2077528 méthylène et d'éther diéthylique): a) la l-n-butyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one, F = 123-125°.; b) la l-éthyl-4,6-di(m-bromophényl)pyrimidine-2(lH)-one, F = 144-146° j 5 c) la l-n-propyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one, F = 169-172°; d) la l-méthyl-4,6-di(m-raéthylphényl)pyrimidine-2-(lH)-one, F = 151-152°; e) la l-méthyl-4-phényl-6-(3,4-dichlorophényl)pyrimidine-2(lH)-one, F = 248-250°; 10 f) la l-méthyl-4-phényl-6-(m-nitrophényl)pyrimidine-2(lH)-one, F = 221-223°; g) la l-méthyl-4-phényl-6-(p-méthoxyphényl)pyrimidine-2(1H)-one, F = 160-165°; h) la l-éthyl-4-phényl-6-(3,4-diméthoxyphényl)pyrimidine-2(lH)- 15 one, F = 194-1960; i) la l-éthyl-4-(3,4-dichlorophényl)-6-phényl-pyrimidine-2(lH)-one, F = 206-209°; j) la l-éthyl-4-(m-méthoxyphényl)-6-(m-nitrophényl)pyrimidine-2(lH)-one, F = 159-161°; 20 k) la l-éthyl-6-(m-méthoxyphényl)-4-(m-nitrophényl)pyrimidine-2(lH)-one, F = 206-208°; 1) la l-éthyl-6-phényl-4-(m-trifluorométhylphényl)pyrimidine-2(lH)-one, F = 103-106°. Exemple 4 25 1-méthyl-4-phényl-6-(5,4-diméthoxyphényl)pyrimidine-2(1H)-one a) l-méthyl-4-phényl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-3,6-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one (composé de formule V) On agite pendant la nuit, dans un autoclave à la température ambiante, une solution de 20 g de 3,4-diméthoxybenzalacé- 30 tophénone dans un important excès de méthylamine. On élimine ensuite la méthylamine sous pression réduite à une température maintenue en dessous de 25°. On dissout le résidu huileux ainsi obtenu dans 200 ml d'acide acétique glacial en refroidissant au bain de glace et on ajoute 5 équivalents de cyanate de potassium. 35 On agite le mélange réactionnel pendant 2 à 3 heures à la température du bain de glace puis, pendant la nuit, à la température 70 41336 16 2077528 ambiante. On l'évaporé ensuite sous pression réduite, puis on traite le résidu à l'èau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits réunis d'acétate d'éthyle sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés sous pression 5 réduite. On recristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique, ce qui dorme la l-méthyl-4-phényl - 6- ( 3,4 - dimé thoxyphény 1 ) -3, 6- dihydropyrimidine-2 (1H ) - one fondant à I63-I650. b) l-méthyl-4-phényl-6-(3i4-diméthoxyphényl)pyrimidine-2(lH)-one 10 On .chauffe au reflux pendant 48 heures un mélange de 6 g de l-méthyl-4-phényl-6- (3,4-diraéthoxyphényl)-3,6-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one et de 6 g de bioxyde de manganèse activé dans 250 ml de xylène, on filtre à chaud le mélange ainsi obtenu, puis on le refroidit, ce qui donne un solide que l'on récristal-15 lise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique. On obtient ainsi la l-méthyl-4-phényl-6-(3,4-diméthoxyphényl) pyrimidine-2(lH)-one fondant à 217-219°. Exemple 5 l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one 20 a) l-éthyl-6-phényl-pyrimidine-2(lH)-one (composé de formule XVI) On chauffe au reflux pendant 5 heures, un mélange de 44 g de 2,4-dioxo-4-phényl-butyrate d'éthyle et de 22 g de N-éthylurée dans 600 ml d'acide acétique, tout en faisant passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux. On continue à chauffer 25 au reflux pendant encore 48 heures, puis on élimine l'acide acétique par évaporation sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on filtre pour éliminer les produits insolubles. On lave ensuite la solution de chlorure de méthylène à trois reprises à l'eau, on la traite par du char-30 bon actif, on la sèche et on l'évaporé sous pression réduite. On obtient ainsi une huile qu'on chromatographie sur gel de silice avec du benzène pour éluant. On réunit les dernières fractions obtenues et on les recristallise dans un mélange à parts égales de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique, ce qui donne la 35 l-éthyl-6-phényl-pyrimidine~2(lH)-one fondant à 108-112°. 70 41336 ^ 2077528 b) l-éthyl-4,6-diphényl-3,4-dihydro-pyrimidine-2(lH)-t>ne (composé de formule V) A une solution de 0,4 g de l-éthyl-6-phényl-pyrimidine-2(lH)-one dans 15 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à 5 goutte, tout en agitant, 1,8 ml de phényl-lithium en solution dans un mélange d'éther diéthylique et d'hexane (2 moles de phényl-lithium par mole de solution). On agite le mélange pendant 15 minutes, on le verse dans de l'eau glacée, on l'extrait à deux reprises à l'eau, on le sèche et on l'évaporé sous pression 10 réduite. On obtient ainsi un produit huileux qu'on chromatogra-phie sur gel de silice avec du chloroforme comme éluant. On évapore ensuite sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange à parts égales d'éther diéthylique et de pentane, ce qui donne la l-éthyl-4,6-diphényl-3,4-dihydro-15 pyrimidine-2(1H)-one fondant à 88-92°. c) l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(1H)-one Tout en agitant, on chauffe au reflux pendant 16 heures, sous conditions anhydres, un mélange de 190 mg de l-éthyl-4,6-diphényl-3,4-dihydropyrimidine-2(lH)-one et 500 mg de bioxyde de 20 manganèse dans 20 ml de benzène. On filtre le mélange ainsi obtenu, on l'évaporé sous pression réduite et on recristallise le résidu dans de 1'éther diéthylique, ce qui donne la l-éthyl-4,6-diphénylpyrimidine-2(lH)-one fondant à 135-140°. Exemple 6 25 En procédant comme décrit aux exemples 4 ou 5 et en . utilisant les produits de départ appropriés en quantités correspondantes, on obtient les composés suivants (sauf indication . contraire, après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique): 30 Produits de départ de formule Y Produits finals de formule I a) l-méthyl-4-phényl-6-(3,4- l-méthyl-4-phényl-^6-(3,4-di-dichlorophényl)-3,4(ou 3,6)- chlorophényl)pyrimidine-2(1H)-dihydropyrimidine-2(lH)-one one (F = 248-250°) (F = 200-205° pour le composé 3,6-dihydro) b) l-isopropyl-4,6-diphényl- l-isopropyl-4,6-diphénylpyrimi-3,4(ou 3,6)-dihydropyrimi- dine-2(lH)-one (F = 156-158°) dine-2(lH)-one (F = 180- 184° pour le composé 3,6-dihydro) / BAD ORIGINAL 70 41336 18 2077528 c) l-méthyl-4-phényl-6-(m- l-méthyl-4-phényl-6-(m-nitro-nitrophényl.)-3,6-dihydro- : . phényl)pyrimidine-2(lH)-one pyrimidine-2(1H)-one (F = 221-223°) (F = 210-212°) d) l-méthyi-4-phériyl-6-(p- l-méthyl-4-phényl-6-(p-méthoxy-méthoxyphényl)-3,4(ou 3,6)- phényl)pyrimidine-2(1H)-one dihydropyrimidine-2(lH)-one (F = I6O-I650) (F = 161-164° pour le composé 3,6-dihydro) e) l-'méthyl-4-phény-l-6-(2,6- l-méthyl-4-phényl-6-(2,6-di-dichlorophényl)-3,4(ou 3,6)- chlorophényl)pyrimidine-2(1H)-dihydropyrimidine-2(lH)-one one (F = 180-182° après cris-(F — 213-215° pour le tallisation dans un mélange composé 3,6-dihydro) d"éther diéthylique et d'éther de pétrole) f) l-éthyl-'4-phényl-6-(3,4- l-éthyl-4-phényl-6-(3,4-dimé-diméthoxyphényl)-3,4(du• " thoxyphényl)pyrimidine-2(lH)-3,6)-dihydropyrimidine- one (F = 194-196°) 2(1H)-one (F = 142-146° pour le composé 3,6-dihydro).. g) l-éthyl-4-(3,4-dichloro- l-éthyl-4-(3.,4-dichlorophényl)-phényl)-ô-phényl-3,4(ou 3,6)- 6-phénylpyrimidine-2(lH)-one dihydropyrimidine-2(lH)-one (F = 206-209°) (F = 139-149° pour le composé 3,6-dihydro) h) l-éthyl-4-(m-méthoxyphényl)- l-éthyl-4-(m-méthoxyphényl)-6-6-(m-nitrophényl)-3,6- (m-nitrophényl)pyrimidine-2(1H) dihydropyrimidine-2(lH)-one one (en procédant comme à (F = I8I-I830) l'exemple 4 seulement; F = 159- l6l°) i) l-éthyl-4-(m-nitrophényl)-6 l-éthyl-4-(m-nitrophényl)-6-(m-(m-méthoxyphényl)-3,6-di- méthoxyphényl)pyrimidine-2(1H)-hydropyrimidine-2(lH)-one one (en procédant comme à (F = 147-150°) l'exemple 4 seulement; F = 206- 208°) j) l-éthyl-4,6-diphényl-3,6- l-éthyl-4,6-diphénylpyriraidine- dihydropyrimidine-2(lH)- 2(lH)-one (en procédant comme one (F = I65-I680) à l'exemple 4 seulement; F = 142-144°) k) l-éthyl-6-phényi-4-(m-tri- l-éthyl-6-phényl-4-(m-trifluorc fluorométhylphény1)-3,4(ou méthylphény1)pyrimidine-2(1H)- 3,6)-dihydropyrimidine- one (F = 103-106°). 2(lH)-one Lorsqu'on opère comme décrit à l'exemple 5, on utilise les produits de départ de formule XVI correspondants. BAD ORIGINAL 70 41336 19 2077528 Exemple 7 l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(1H)-one On chauffe au reflux une solution de 1,76 g de N-éthyl-urée et de 0,28 g d'hydroxyde de potassium dans 20 ml d'éthanol, 5 puis on ajoute goutte à goutte 2,06 g de benzoyl-phénylacétylène . dans 20 ml d'éthanol. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant une heure, tout en agitant, puis on l'évaporé sous pression réduite. On reprend le résidu par du chloroforme, on le lave à 4 reprises avec chaque fois 100 ml d'eau, on le sèche 10 sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. Après chromatographie sur gel de silice, d'abord avec du chloroforme puis avec des concentrations croissantes de méthanol, on obtient la l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one fondant à 143-145°. 15 Exemple 8 l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one a) l-phényl-l-éthylamino-2-benzoyl-éthylène On dissout dans un autoclave 2,06 g de benzoyl-phényl-acétylène dans un excès d'éthylamine et on agite à la température 20 ambiante pendant la nuit. On élimine l'excès d'éthylamine par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le 1-phényl-l-éthylamino-2-benzoyl-éthylène. b) l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one On mélange le produit obtenu sous a) avec 4,05 S d'iso-25 cyanate de potassium et on traite le mélange ainsi obtenu par 20 ml d'acide acétique glacial à la température du bain de glace. On-agite le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante, on l'évaporé sous pression réduite et on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate 30 d'éthyle d'abord avec une solution 2N de carbonate de sodium, puis à l'eau, on la sèche, on l'évaporé sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur gel de silice d'abord avec du chloroforme puis avec des concentrations croissantes de méthanol, ce qui donne la l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one fondant 35 à 141-143°. 70 41336 20 2077528 Exemple 9 l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2 ( 1H ) -one a) l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-thi one i) l-éthyl-4,6-diphényl-3,6-dihydro-pyrimidine-2(lH)-thione 5 On chauffe pendant une heure au reflux et sous atmos phère d'azote, un mélange de 2 g de chalcone.et de 1,85 g de N-éthylthio-urée dans 100 ml d'éthanol contenant 0,8'g d'hydroxy-de de potassium. On refroidit, on filtre le mélange et on recristallise le résidu dans de l'éthanol, ce qui donne la l-éthyl-4,6-10 diphényl-3,6-dihydro-pyrimidine-2(lH)-thione. ii) l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-thione A'3 g de l-éthyl-4,6-diphényl-3,6-dihydropyrimidine-2(lH)-thione dans 100 ml de dioxanne, on ajoute goutte à goutte 2,3 g de dichlorodicyano-benzoquinone dans 50 ml de dioxanne. On 15 agite le mélange ainsi obtenu pendant une demi-heure, on le filtre et on concentre le filtrat par évaporation. On dissout le résidu d'évaporation dans du chlorure de méthylène, on lave la solution de chlorure de méthylène à trois reprises avec chaque fois 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium, puis à deux 20 reprises avec chaque fois 100 ml d'eau, on la sèche et on l'évaporé. On recristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique, ce qui donne la l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-thione fondant à 215-216°. La l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2j(lH)-thi one peut 25 également être préparée de la façon suivante: -- 3-phényl-3-éthylammonio-propiophénone Tout en agitant et en refroidissant par un bain de glace, on ajoute,pendant 15 minutes, 100 ml d'acide acétique glacial à un mélange de 5*1 g de 3-Phényl-3-éthylamino-propiophé-30 none et de 19»4 g d'isothlocyanate de potassium. Après une heure, on arrete de refroidir et on continue d'agiter pendant la nuit à la température ambiante. On concentre ensuite sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, on lave la solution d'acétate d'éthyle à 3 reprises à l'eau, on la sèche 35 sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. Après cristallisation du résidu dans 1'éther diéthylique, on ob 70 41336 2077528 tient l'isothiocyanate de 3-Phényl-3>-éthylammonio-propiophénone qui fond à 100-103°. ii) ïlî:£îîïiliU§l£iEkényl-3,4-dihydro~py-rimidine-2(lH)-thione On chauffe pendant une heure au bain d'huile, à une 5 température comprise entre 125 et 130° et sous atmosphère d'azote, 3,2 g d'isothiocyanate de 3-phényl-3-éthylammonio-propiophénone, on reprend le résidu huileux par de l'acétate d'éthyle, on le lave à 5 reprises à l'eau, on le sèche et on l'évaporé sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice' 10 en utilisant comme éluant d'abord du benzène, puis des quantités croissantes de chloroforme, ce qui donne la l-éthyl-4,6-diphényl-3,4-dihydro~pyrimidine-2(lH)-thione qui fond à 135-137°• iii) l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-thione A une solution de 104 mg de l-éthyl-4,6-diphényl-3,4-15 dihydro-pyrimidine-2(lH)-thione dans 2 ml de dioxanne, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, une solution de 80,3 mg de dichlorodicyano-benzoquinone dans 2 à 3 ml de dioxanne. On agite le mélange pendant me heure, puis on ajoute 3 ml de dioxanne et on agite à la température ambiante pendant encore 5 20 heures. On filtre le mélange ainsi obtenu et on lave le résidu avec du chloroforme. On évapore le mélange sous pression réduite, on dissout l'huile ainsi obtenue dans de la glace, on la secoue deux fois avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium, une fois à l'eau et une fois avec du chlorure de sodium, puis on la sèche 25 sur sulfate de sodium. On évapore le mélange sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique, ce qui donne la l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-thione fondant à 209-210°. b) l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one 30 On chauffe au reflux, pendant la nuit, un mélange de 525 mg de l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-thione et de 50 ml d'éthanol contenant 200 mg d'hydroxyde de sodium. On verse le mélange ainsi obtenu sur du chloroforme, on le lave à l'eau, on le sèche et on le concentre. Après cristallisation du résidu 35 dans de 1'éther diéthylique, on obtient la l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidihe-2(lH)-one qui fond à 142-144°. 70 41336 22 2077528 Exemple 10 l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2 ( 1H ) - one Dans un ballon de 250 ml, on verse 1,5 g de bioxyde de manganèse dans 100 ml de xylène et 1,55 g de l-éthyl-4,6-dlphényl-5 3»6-dihydro-pyrimidine-2(lH)-thione (obtenue à l'exemple 9). On chauffe le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 3 jours, sous atmosphère d'azote, on le filtre et on concentre le filtrat. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on sépare le produit cherché par chromatographie en couche mince. Après cris-10 tallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique, on obtient la l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(1H)-one fondant-à 144-146°. Exemple 11 l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(1H)-one 15 En procédant comme décrit à l'exemple 10, mais en utilisant la l-éthyl-4,6-diphényl-3,4-dihydro-pyrimidine-2(1H)-thione (obtenue à l'exemple 9), à la place de la l-éthyl-4,6-diphényl-3,6-dihydro-pyrimldinë-2(lH)-thione, on obtient la l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one fondant à 144-146°. 20 Exemple 12 l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(1H)-one A une solution de 0,4*5 S d'hydroxyde de sodium dans 25 ml de méthanol, on ajoute successivement 2,48 g de 4,6-diphéhyl-2(lH)-pyrimidone et 2,24 g de tosylate d'éthyle. On chauffe le 25 mélange réactionnel au reflux pendant 16 heures et on rajoute 2,2 g de tosylate d'éthyle. On évapore sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, on lave la solution d'acétate d'éthyle à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. On dissout le résidu dans un 30 mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique et on concentre la solution ainsi obtenue. Après évaporation et recristallisation dans de 1'éther diéthylique, on obtient la 1-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one fondant à I36-I390. Exemple 13 35 En procédant comme décrit aux exemples 7* 8, 9* 10, 11 ou 12 et en utilisant les produits de départ appropriés en quan- bad original 70 41336 23 2077528 15 tités correspondantes, on obtient les composés suivants (sauf indication contraire, après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique): g h la l-n-butyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one, F= 123-125°; la l-éthyl-4,6-di(m-bromophényl)pyrimidine-2(1H)-one, F = 144-146°; la l-n-propyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one, F = 169-172°; la l-méthyl-4,6-di(m-méthylphényl)pyrimidine-2(lH)-one, F = 151-152°; 10 e) la 1-mé thy1 - 4 -phény 1 - 6- ( 3 , 4-dichlorophényl)pyrimidine-2( 1H )-one, F = 248-250°; la l-méthyl-4-phényl-6-(m-nitrophényl)pyrimidine-2(lH)-one, F = 221-223°; la l-méthyl-4-phényl-6-(p-mé thoxyphényl)pyrimidine-2(1H)-one, F = 160-165°; la l-éthyl-4-phényl-6-(3,4-diméthoxyphényl)pyrimidine-2(1H)-one, F = 194-1960; la l-éthyl-4-(3,4-dichlorophényl)-6-phényl-pyrimidine-2(lH)-one, F = 206-209°; la l-éthyl-4-(m-méthoxyphényl)-6-(m-nitrophényl) pyrimidine -2(lH)-one, F = 159-161°; la l-éthyl-6-(m-méthoxyphényl)-4-(m-nitrophényl)pyrimidine-2(lH)-one, F = 206-208°; la l-isopropyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(1H)-one, F = 156-25 158°; la l-éthyl-6-phényl-4-(m-trifluorométhylphényl)pyrimidine-2(lH)-one, F = 103-106°; la 1-méthy1-4,6-di(m-chlorophényl)pyrimidine-2(1H)-one, F = 178-181°; . 30 o) la l-méthyl-4-phényl-6-(3,4-diméthoxyphényl)pyrimidine-2(lH)-one, F = 217-219°; la l-méthyl-4-phényl-6-(2,6-dichlorophényl)pyrimidine-2(lH)-one, F = 180-182° (après cristallisation dans un mélange d1éther diéthylique et d'éther de pétrole). 35 Exemple 14 En procédant de la manière décrite aux exemples 4 et 5 20 j m n 70 41336 24 2077528 et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités équivalentes, on obtient les composés suivants (après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d1éther diéthylique): 5 Produits de départ de formule V Produits finals de formule I 10 15 20 25 30 a) l-méthyl-4,6-di(m-chlorophényl) -3,4(ou j5»6)-dihydro-pyrimidine-2(1H)-one b) l-n-butyl-4,6-diphényl-3,4 (ou j5*6)-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one c) l-éthyl-4,6-di(m-bromo-phényl)-3,4(ou 3r6)-dihydro-pyrimidine-2(1H)-one d) l-n-propyl-4,6-diphény1-3,4-(ou 3,6)-dihydropyrimidine-2(lH)-one, F = 171-174° pour le composé 3,6-dihydro e) l-méthyl-4-phényl-6-(3,4-di-méthoxyphényl)-3,4-dihydro-py r imi dine-2(1H)-one f) l-méthyl-4,6-di(m-méthyl-phényl)-3,4(ou 3,6)-dihydro-pyrimidine-2(1H)-one 1-mé thy1-4,6-di(m-chlorophény1)-pyrimidine-2(1H)-one, F = 178-181° l-n-butyl-4,6-diphénylpyrimidine-2(lH)-one, F = 123-125° l-éthyl-4,6-di(m-bromophényl)-pyrimidine-2(1H)-one, F = 144-146° l-n-propyl-4,6-diphénylpyrimi-dine-2(lH)-one, F = 169-172° l-méthyl-4-phényl-6-(3*4-di-méthoxyphényl)pyrimidine-2(1H)-one (en procédant comme à l'exemple 5 seulement), F = 217-219° l-méthyl-4,6-di(m-méthylphényl)-pyrimidine-2(1H)-one, F = 151-152°. Lorsqu'on opère comme décrit à l'exemple 5, on utilise comme produits de départ les composés de formule XVI correspondants. Exemple 15 En procédant de la manière décrite aux exemples 4 et 5 et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités équivalentes, on obtient les composés suivants: Produits de départ de formule V Produits finals de formule I a) l-méthyl-4-phényl-6-(m-chlorophényl)-3,4(ou 3*6)-dihydropyrimidine-2(1H)-one, F = 203-205° pour le composé 3,6-dihydro b) l-éthyl-4-phényl-6-(p-nitro-phényl-3,6 -dihydro- 35 pyrimidine-2(1H)-one, F = 185-187°. l-méthyl-4-phényl-6-(m-chlorophényl )pyrimidine-2(1H)-one l-éthyl-4-phényl-6-(p-nitrophényl )pyrimidine-2(1H)-one 70 41336 25 2077528 c) 1-éthyl-'^-(o-méthylphényl)-6-phényl-3,4(ou 3,6)-dihydro-pyrimi dine-2(1H)-one, P = 158-160° pour le compose 3,6-dihydro _ d) l-éthyl-4-phényl-6-(2,6-di-chlorophényl)-3,4(ou 3,6)-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one, F = 193-195° pour le composé 3,6-dihydro Lorsqu'on opère comme décrit à l'exemple 5, on utilise 10 comme produits de départ les composés de formule XVI correspondants. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, les composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Ils exercent notamment une action 15 de tranquillisants mineurs et sédative-hypnotique, comme il ressort, chez la souris, de l'étude du comportement spontané, de l'inhibition de l'agitation amphétaminique et des convulsions provoquées par des substances chimiques, ainsi que de la réinduction de la narcose barbiturique. 20 Etude du comportement_spontané de la souris La substance est administrée chez la souris par voie intrapéritonéale. Le principe de cette méthode a été décrit par S.Irwin (Gordon Research Conférence, Médicinal Chemistry, 1959) et K.K.Chen (Symposium on Sedative and Hypnotic Drugs, Williams 25 and Wilkins, Baltimore, 1954). Elle met en jeu une liste de 30 adjectifs définissant les .formes et degrés divers de dépression ou d'excitation que manifestent les animaux. Les composés de formule I modifient le comportement spontané de la souris en exerçant une nette action sédative. Pour certains composés, les 30 doses administrées sont rassemblées dans le tableau I (voir page suivante). Inhibition de l'agitation amphétaminique On a étudié chez la souris l'effet inhibiteur que les composés exercent sur l'activité motrice augmentée artificielle-35 ment par une injection de sulfate d'amphétamine (2,5 mg/kg par voie intrapéritonéale). L'activité motrice est déterminée au moyen l-éthyl-4-(o-méthylphényl)-6-phényl-pyrimidine-2(1H)-one l-éthyl-4-phényl-6-(2,6-dichlorophényl )pyrimidine-2( 1H) • one. L BAD ORIGINAL 70 41336 26 2077528 TABLEAU I *) Substance Dose administrée en mg/kg (voie intrapéritonéale) l-méthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(1H)-one .75 . l-éthyl-4,6-diphényl- - • -pyrimidine-2(1H)-one 93 l-méthyl-4,6-di(m-chlorophényl)-pyrimidine-2(1H)-one . 32,l' l-méthyl-4-phényl-6-(m-chl6ro-phényl)pyrimidine-2(1H)-one 63,3 l-éthyl-4,6-di(m-bromophéhyl)-pyrimidine-2(1H)-one 54,8 l-éthyl-6-phénylr-4-(m-triflu0r0-méthylphényl)pyrimidine-2(1H)- . one 61,5 l-n-butyl-4,6-diphényl-pyrimi-dine-2(lH)-one 85,7 l-isopropyl-4j6-diphényl-pyrimidine-2(IH)-one 80 *Vour les autres composés, la dose administrée est comprise entre 100 et 200 mg/kg. d'un actographe à rayon lumineux. On administre le- composé à 25 essayer par voie intrapéritonéale, à l'aide d'un véhicule approprié, puis on place les souris, par groupes de 5, dans des acto-graphes et on mesure l'activité motrice de chaque groupe à des intervalles de 10 minutes pendant une période de 80 minutes. La comparaison s'effectue avec lës résultats obtenus pour des grou-30 pes d'animaux non traités par le composé à essayer. Les composés de formule I inhibent l'agitation amphétaminique; pour certains composés, les doses administrées sont rassemblées dans le tableau II (page suivante). Inhibition des convulsions provoquées par des substances chimiques 35 On a étudié, chez ïa souris, l'effet inhibiteur que les composés exercent sur les convulsions provoquées par des 70 41336 27 2077528 TABLEAU II 5 10 Substance Dose administrée en mg/kg (voie intrapéritonéale) 1-méthy1-4,6-diphényl-pyrimidine-2(1H)-one 41,9 1-méthy1-4,6-di(m-méthylphény1)-pyrimidine-2(1H)-one 75 l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one 51,2 l-méthyl-4,6-di(m-chlorophényl)-pyrimidine-2(1H)-one 4 substances chimiques, comme par exemple la strychnine ou le pentétrazole, en opérant selon la méthode décrite par M.J.Orloff 15 et coll. dans Proc.Soc.exp.Biol.Med. 70, 254 (1949)- Le composé est administré par voie intrapéritonéale. Pour certains composés, les doses administrées sont rassemblées dans le tableau III suivant. T A B L E A U III 20 25 30 35 Substance Dose administrée en mg/kg (voie intrapéritonéale) l-méthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(1H)-one 81,2 l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(1H)-one 81,3 l-méthyl-4-phényl-6-(m-chlorophényl )pyrimidine-2(lH) -one 125 l-méthyl-4,6-di(m-chlorophényl)-pyrimidine-2(1H)-one 54,4 l-éthyl-4,6-di(m-bromophényl)-pyrimidine-2(1H)-one 128 l-méthyl-4-phényl-6-(3,4-di-chlorophény 1 )pyrimidine-2(1H)-one 41,9 70 41336 28 2077528 TABLEAU III (suite) 5 10 15 Réinduction_de_la narcose barbiturique On a étudié chez la souris l'effet réinducteur que les composés exercent sur la narcose barbiturique. La méthode employée est, en principe, celle décrite par C.A. Winter [J.Pharmacol. s exp.Ther. 94, 7 (1948)]. On administre d'abord de 1'hexobarbital 20 par voie intraveineuse à une dose narcotique, c'est-à-dire propre à provoquer le décubitus latéral. Dès que l'animal a recouvré ses réflexes de redressement ("righting reflex"), on lui administre le composé à essayer, par voie intrapéritonéale, et l'on observe si la narcose se manifeste à nouveau par la reprise 25 du décubitus latéral. Les composés de formule I provoquent une réinduction de la narcose barbiturique chez la souris. Pour certains composés, les doses administrées sont rassemblées dans le tableau IV suivant. TABLEAU IV Substance Dose administrée en mg/kg (voie intrapéritonéale) l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimi-dine-2(lH)-one 85 l-éthyl-4-(o-méthylphényl)-6-phényl-pyrimidine-2(lH)-one 150 l-méthyl-4-phényl-6-(m-nitrophényl ) pyrimi dine - 2 ( 1H ) - one 147,2 l-éthyl-4-(m-méthoxyphényl)-6-(m-nitrophényl)pyrimidine-2(lH)-one 91,7 l-méthyl-4-phényl-6-(2,6-di- chlorophényl)pyrimidine-2(lH)- one 125 l-éthyl-6-phényl-4-(m-trifluoro-méthylphényl)pyrimidine-2( 1H) -one 71,9 l-éthyl-4-(3,4-dichlorophényl)-6-phényl-pyrimidine-2(lH)-one 179,2 70 41336 . 29 2077528 TABLEAU IV (suite) l-méthyl-4,6-di(m-chlorophényl)-pyrimi dine-2(1H)-one 64 l-éthyl-4-(m-méthoxyphényl)-6-(m-nitrophényl)pyrimidine-2(1H)-one 143,8 1-isopropyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2 (1H)- one 128 l-éthyl-4-phényl-6-(2,6-dichloro-phényl)pyrimidine-2(1H)-one 204,8 Les composés de formule I exercent d'autre part un effet dépresseur sur le système nerveux central; mis en évidence chez la souris, ou chez le rat, par l'inhibition des convulsions 15 provoquées par électrochoc maximum et de l'agressivité provoquée par décharge électrique, et par l'essai à la tige tournante. Inhibition des convulsions provoquées par_électrochoc Le composé à essayer est administré chez le rat par voie intrapéritonéale. On opère selon la méthode décrite par 20 J.E.P. Toman et coll. dans J.Neurophysiol. 9i 231 (1946). A la dose de 12,8 mg/kg, la l-méthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(1H)-one, par exemple, inhibe de façon significative les convulsions provoquées par électrochoc maximum chez le rat. Inhibition du comportement agressif_de défense provoqué par 25 décharge électrique Après avoir subi.sur les pattes une série d'excitations électriques, les souris présentent entre elles un comportement agressif de défense caractéristique. On a étudié l'action inhibi-trice exercée par les composés de formule I sur cette agressivité 30 en opérant selon une modification de la méthode décrite par Tedeschi et coll. [J.Pharmacol.exp.Therap. 125, 28-34,(1969)]. On place deux souris mâles sur un plancher grillagé et on les isole sous un bêcher de 300 ml. On procède à intervalles réguliers, pendant chaque fois une seconde, à une série d'excita-35 tions des pattes des animaux par passage d'un courant électrique d'un milliampère. Au cours d'un premier essai de 3 minutes effecBAD ORIGINAL 70 41336 30 2077528 tué avant administration de la substance, on compte le nombre de fois où les souris adoptent la position agressive; celles qui prennent la position au moins 4 fois sont retenues pour l'essai. On répète l'expérience une heure après administration du composé 5 à essayer par voie intrapéritonéale et on détermine l'inhibition du comportement agressif par comparaison avec les résultats obtenus avec les animaux témoins, traités uniquement par une solution physiologique de chlorure de sodium. Les composés de formule I, administrés par voie intra-10 péritonéale, inhibent fortement le comportement agressif des souris. On observe par exemple une nette inhibition à la dose de 42,5 mg/kg pour la l-méthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one, et à la. dose de 28,9 mg/kg pour la 1-méthyl-4,6-di(m-chlorophényl)-pyrimidine-2(1H)-one. 15 Essai à la tige tournante L'essai consiste à déterminer l'aptitude d'une souris à se maintenir sur une tige horizontale tournant à une vitesse donnée. On opère selon une modification de la méthode décrite par N.W. Dunham et coll. dans J.Am.Pharm.Assoc. 45* 208 (1957)- Les 20 souris qui réusissen.t à s'agripper pendant 60 à 90 secondes sont retenues pour l'essai. On répète l'essai 30 et 60 minutes après injection par voie intrapéritonéale de la substance à essayer. La diminution, par rapport aux animaux témoins, du temps pendant lequel les souris arrivent à se maintenir sur la tige après 25 administration du composé, permet d'évaluer l'action sédative exercée par ce dernier. Avec la l-éthyl-4,6-diphénylrpyrimidine-2(lH)-one, cette diminution est significative à la dose de 81,2 mg/kg. Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peu-30 vent être utilisés en thérapeutique comme tranquillisants mineurs et sédatifs-hypnotiques. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 60 et 2000 mg de substance active. Parmi les composés de formule I, les composés de formule Ib 35 (formule Ib voir page suivante) BAD ORIGINAL 70 41336 » 2077528 5 (Ib) dans laquelle a la signification déjà donnée et signifie 10 l'hydrogène, le fluor, le chlore ou le brome, provoquent l'induction du sommeil, comme il ressort des essais décrits plus haut et/ou de l'étude sur le sommeil chez le chat. formule Ib sur le sommeil. Les animaux,munis d'électrodes reliées 15 à un encéphalographe de Grass, sont placés dans des cages d'observation pour des séances de 4 ou 8 heures, au cours desquelles on enregistre leur comportement aux différentes phases du cycle sommeil-veille. On procède à une série de 10 à 20 séances de contrôle, à raison de deux par semaine au minimum; ces séances 20 ont toujours lieu à la même heure du jour. On administre la substance à essayer par voie intrapéritonéale, 15 ou j50 minutes avant de placer le chat dans la cage d'observation. Avant les séances de contrôle on administre, dans les mêmes conditions, une solution physiologique de chlorure de sodium aux animaux. On compare 25 statistiquement les résultats obtenus pendant les contrôles et après administration du composé à essayer. Les composés de formule I provoquent l'induction du sommeil; pour certains composés, les doses administrées sont rassemblées dans le tableau V (voir page suivante). 30 Grâce à cette propriété, les composés de formule Ib peuvent être utilisés en thérapeutique comme inducteurs du sommeil. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 120 et 2000 mg (à prendre avant de se coucher). On a étudié chez le chat l'influence des composés de 35 Les composés de formule le (formule le voir page suivante) 70 41336 2077528 TABLEAU V 10 15 Substance Dose administrée en mg/kg (voie intrapéritonéale) 1-méthyl-4,6-diphényl-pyrimi-dine-2(lH)-one 45 l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimi-dine-2(lH)-one 30 l-éthyl-4,6-di(m-bromophényl)-pyrimidine-2(1H)-one 30 (le) k dans laquelle a la signification déjà donnée et la 1-méthyl-4,6-di(m-chlorophényl)pyrimidine-2(lH)-one et la l-méthyl-4-20 phényl-6-(p-méthoxyphényl)pyrimidine-2(lH)-one, exercent en outre une action anti-inflammatoire, mise en évidence chez le rat par l'inhibition de l'oedème provoqué par la carragénine. On opère selon la méthode décrite par C.A. Winter et coll. dans Proc.Soc.exp.Biol.Med. 111, 544 (1962). On administre 25 le composé par voie orale une heure"avant l'injection d'une suspension de carragénine dans la région plantaire d'une patte postérieure. Trois heures après l'injection, on mesure l'oedème qui s'est développé. La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec la substance à essayer et pour les animaux 30 témoins donne la mesure de l'effet anti-inflammatoire. Les composés définis ci-dessus inhibent l'oedème provoqué par la carragénine. On a rassemblé dans le tableau VI suivant les résultats obtenus avec quelques uns d'entre eux. 35 (tableau VI voir page suivante) 70 41336 33 2077528 TABLEAU VI 5 10 Substance Dose administrée en mg/kg (voie orale) 1-mé thy1-4,6-diphény1-pyrimi-dine-2(lH)-one 57 l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimi-dine-2(lH)-one 31 l-n-propyl-4,6-diphényl-pyrimi-dine-2(lH)-one 54 l-isopropyl-4,6-diphényl-pyrimi-dine-2(1H)-one 60 L'activité anti-inflammatoire de la l-méthyl-4,6-di(m- 15 chlorophényl)pyrimidine-2(lH)-one a été mise en évidence par l'inhibition qu'elle exerce sur les lésions provoquées chez le cobaye par injection intradermique d'adjuvant de Freund [d'après les travaux de Waksman et coll. (J.Immunol. 85, 403, i960) et Schwartz et coll. (J.Exp.Med. 116, 679, 1962)]. Pour ce composé, 20 on observe une nette inhibition à la dose de 22 mg/kg (voie sous- cutanée).,On a.d'autre part déterminé l'action anti-inflammatoire la l-méthyW de/4-phényl-o-(p-méthoxyphényl)pyrimidine-2(1H)-one après formation chez le rat d'une arthrite provoquée par injection intradermique d'une suspension huileuse de "Mycobacteria butyrieum", 25 en opérant selon la méthode de J.W. Perrine [Arch.int.Pharmacodyn. 174, 192 (1968)]. Administré par voie orale à la dose de 25,5 mg/kg, ce composé inhibe fortement le gonflement de la patte et augmente de façon significative le temps pendant lequel l'animal parvient à s'agripper sur une tige tournante. 30 Grâce à ces propriétés, les composés de formule le et la l-méthyl-4,6-di(m-chlorophényl)pyrimidine-2(lH)-one et la l-méthyl-4-phényl-6-(p-méthoxyphényl)pyrimidine-2(lH)-one peuvent être utilisés en thérapeutique comme anti-inflammatoires. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 120 et 2000 mg 35 de substance active. Les composés de formule V et XVI n'ont jamais été BAD ORIGINAL 70 41336 34 2077528 décrits dans la littérature- Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent eux aussi par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Ils exercent notamment une action anti-inflammatoire, comme il ressort de l'inhibition chez 5 le rat de 1'oedème provoqué par la carragénine. La méthode est celle décrite ci-dessus. La l-éthyl-6-phényl-pyrlmidine-2(1H)-one de formule XVI, par exemple, inhibe fortement l'oedème à la dose de 66 mg/kg; avec la l-méthyl-4,6-di(m-méthylphényl)-3,6-dihydro-pyrimidine-2(1H)-one de formule V, on observe une nette inhibi-10 tion à la dose de 100 mg/kg. Pour les autres composés de formule V, la dose à laquelle on observe une inhibition significative est comprise entre 25 et 100 mg/kg. tes composés de formule V et XVI peuvent donc être utilisés en théi'apeutique comme anti-inflammatoires. La dose 15 quotidienne à administrer sera comprise entre 150 et 3000 mg pour les composés de formule V et entre 200 et 2000 mg pour les composés de formule XVI «, Les composes de formule V exercent en outre une action anti-convulsivantej, mise en évidence chez la souris par l'étude 20 du comportement spontané et chez le rat par l'inhibition des convulsions provoquées par des substances chimiques. Ces deux méthodes ont été décrites plus haut. D'une façon générale, l'étude du comportement spontané de la souris après administration d'un composé de formule V à la dose de 200 mg/kg par voie intra-25 péritonéale permet de conclure à une nette action anticonvulsi-vante» De même;, à la dose de 205 mg/kg, les composés de formule V inhibent de façon significative les convulsions provoquées chez le rat. Grâce à cette propriété, les composés de formule V 30 peuvent être utilisés en thérapeutique comme anticonvulsivants. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 300 et 3000 mg de substance active» Toxicité aiguë Pour- déterminer la toxicité aiguë chez la souris, on 35 administre le composé, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la dose BAD ORIGINAL 70 41336 55 2077528 létale 50# s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench et par H.N.Wright [Amer.J.Hyg. 27, 493 (1938), respectivement J.Amer.Pharm.Assoc. 30s 177 (1941)]. Elle est de 550 mg/ kg pour la l-méthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one et de 5 366,6 mg/kg pour la l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one, et d'une façon générale supérieure à 400 mg/kg pour les autres composés de formule I et V. Les composés préférés sont la l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one et les dérivés 3*^ ou 3,6-dihydro correspon-10 dants de formule V. En tant que médicaments, les composés de formule I, V et XVI peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, soit seuls, soit sous forme de préparations galéniques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, 15 des élixirs, des suspensions, des sirops et des solutions ou des suspensions injectables. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale contiennent, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables 20 du point de vue pharmaceutique ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc.. Pour la préparation des comprimés, on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc., comme agents de granulation et de désagré-25 gation, l'amidon, l'acide alginique etc., comme liants, l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc., comme agents lubrifiants, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de la substance 30 active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard prolongé. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'algi-nate de sodium etc., des mouillants, tels que la lécithine, le 35 stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation, tels que le p-hydroxy- k 70 41336 36 2077528 benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des diluants inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. 5 Les solutions Injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'être mentionnés. 10 Les formes médicamenteuses préférées sont les compri més et les capsules. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3# d'un liant (par exemple la 15 gomme adragante), de 3 à 10# d'amidon, de 2 à 10# de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être, par exemple, le lactose. Exemples_de_composition pharmaceutique: comprimés 20 a) 1-méthyl (ou 1-éthyl)^,6-diphényl- pyrimidine-2(lH)-one 150 g Gomme adragante 10 g Lactose . 14-7,5 g Amidon de maïs 25 g 25 Talc 15 g Stéarate de magnésium 2,5 g Alcool SD-30 ) en quantités requises Eau distillée ) pour la granulation b) l-éthyl-4,6-diphényl-3,4(ou 3»6)-dihydro- 30 pyrimidine-2(1H)-one 150 g Gomme adragante 10 g Lactose 147*5 g Amidon de maïs 25 g Talc 15 g 35 Stéarate de magnésium 2,5 g 70 41336 37 2077528 Alcool SD-30 ) en qUantités requises Eau distillée ) pour la granulation Le poids des comprimés dépend de la quantité de principe actif à administrer. 70 41336 38 2077528 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la pyrimidine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule In (In) 10 dans laquellè Rg et R^ représentent chacun vin reste de formule II (II) 15 dans laquelle Z^, Z^ et Z^ représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluora de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou le groupe nitro ou trifluorométhyle, l'un seulement des substituants Z,, Z~ et Z, 1 3 20 pouvant représenter le groupe nitro ou trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy à chaîne ramifiée, et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ne pouvant toutefois représenter le groupe méthyle lorsque R2 et R^ représentent chacun le groupe phényle. 25 2.- Les nouveaux dérivés de la pyrimidine suivants : - la l-méthyl-4,6-di(m-chlorophényl)-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-n-butyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(1H)-one, - la l-éthyl-4,6-di(m-bromophényl)-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-n-propyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one, 30 - la l-méthyl-4,6-di(m-méthylphényl)-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-méthyl-4-phényl-6-(3,4-dichlorophényl)-pyrimidine-2(1H)-one, - la l-méthyl-4-phényl-6-(m-nitrophényl)-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-méthyl-4-phényl-6-(p-méthoxyphényl)-pyrimidine-2(lH)-one, 35 - la l-éthyl-4-phényl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-pyrimidine-2(lH)- one, BAD ORIGINAL 70 41336 39 2077528 - la l-éthyl-4-(3,4-dichlorophényl)-6-phényl-pyrimidine-2(lH)-one, - la 1-éthy1-4-(m-méthoxyphényl)-6-(m-nitrophényl)-pyrimidine 2 (IH)-one, 5 - la l-éthyl-6-(m-méthoxyphényl)-4-(m-nitrophényl)-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-éthyl-6-phényl-4-(m-trifluorométhylphényl)-pyrimidine-2 (lH)-one, - la l-méthyl-4-phényl-6-(3,4-diméthoxyphénylJ-pyrimidine-2(lH)-10 one, - la l-isopropyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-méthyl-4-phényl-6-(2,6-dichlorophényl)-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-méthyl-4-phényl-6-(m-chlorophényl)-pyrimidine-2(lH)-one, 15 - la l-éthyl-4-phényl-6-(p-nitrophényl)-pyrimidine-2(lH)-one, " - la l-éthyl-4-(o-méthylphényl)-6-phényl-pyrimidine-2(lH)-one, et - la l-éthyl-4-phényl-6-(2,6-dichlorophényl)-pyrimidine-2(lH)-one. 3.- La l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one. 4.- Nouveaux dérivés de la pyrimidine caractérisés en 20 ce qu'ils répondent à la formule V H. ÏU ^C=0 (v) ,NH 25 dans laquelle, soit p représente un atome d'hydrogène et q et r représentent ensemble une seconde liaison carbone / carbone, soit r représente un atome d'hydrogène et p et q représentent ensemble 30 une seconde liaison carbone / carbone, R' et R' représentent eha- ^ 3 cun un reste de formule II Z, s*rZs ■ (II) 35 Z-, 0 70 41336 40 2077528 dans laquelle Z^, Z^ et Z^ représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou le groupe nitro ou trifluorométhyle, l'un seulement des substituants Z^, Z2 et Z^ 5 pouvant représenter le groupe nitro ou trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy à chaîne ramifiée, R^ et R^ ne pouvant cependant représenter un radical phényle substitué par un groupe nitro lorsque r représente l'hydrogène, et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ne pouvant 10 toutefois représenter le groupe méthyle lorsque Rg et R^ représentent chacun un groupe phényle. 5.- Les nouveaux dérivés de la pyrimidine suivants : - la l-méthyl-4-phényl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-3,6-dihydro-pyrimidine-2 (1H)- one, 15 - la l-méthyl-4-phényl-6-(3,4-diméthoxyphényl)—3,4-dihydro-pyrimi-dine- 2 ( 1H ) - one , - la l-méthyl-4-phényl-6-(3,4-dichlorophényl)-3*4-dihydro-pyrimi-dine-2(1H)-one, - la l-méthyl-4-phényl-6-(3,4-dichlorophényl)-3,6-dihydro-pyrimi-20 dine-2(lH)-one, - la l-isopropyl-4,6-diphényl-3*4-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-isopropyl-4,6-diphényl-3,6-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-méthyl-4-phényl-6-(m-nitrophényl)-3,6-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one, 25 - la l-méthyl-4-phényl-6-(p-méthoxyphényl)-3,4-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-méthyl-4-phényl-6-(p-méthoxyphényl)-3,6-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-méthy-4-phényl-6-(2,6-dichlorophényl)-3,4-dihydro-pyrimi-30 dine-2(1H)-one3 - la l-méthyl-4-phényl-6-(2,6-dichlorophényl)-3,6-dihydro-pyrimi-dine-2(1H)-one, - la l-éthyl-4-phényl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-3,4-dihydro-pyrimi-dine-2(1H)-one, 35 - la l-éthyl-4-phényl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-3,6-dihydro-pyrimi-dine-2(1H)-one, 70 41336 4i 2Q7752B - la l-éthyl-4-(3,4-diehlorophényl)-6-phényl-3,4-dihydro-pyrimi-dine-2(1H)-one, - la l-éthyl-4-(3,4-dichlorophényl)-6-phényl-3,6-dihydro-pyrimi-dine-2(lH)-one, 5 - la l-éthyl-4-(m-méthoxyphényl)-6-(m-nitrophényl)-3,6-dihydro-pyrimidine-2(1H)-one, - la l-éthyl-4-(m-nitrophényl )-6- (m-méthoxyphényl)-3,6-dihydro-pyrimidine-2(1H)-one, - la l-éthyl-4-(m-trifluorométhylphényl)-6-phényl-3,4-dihydro-py-10 rimidine-2(1H)-one, - la l-éthyl-4-(m-trifluorométhylphényl)-6-phényl-3»6-dihydro-py-rimidine-2(1H)-one, - la l-méthyl-4,6-di(m-chlorophényl)-3,4-dihydro-pyrimidine-2(lH) one, 15 - la l-méthyl-4,6-di(m-chlorophényl)-3>6~dihydro-pyrinûdine-2(lH) one, - la l-n-butyl-4,6-diphényl-3,4-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-n-butyl-4,6-diphényl-3,6-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-éthyl-4,6-di(m-bromophényl)-3,4-dihydro-pyrimidine-2(lH)-20 one, - - la l-éthyl-4,6-di(m-bromophényl)-3,6-dihydro-pyrinjidine-2(lH)-one, - la l-n-propyl-4,6-diphényl-3*4-dihydro-pyrimidine-2(1H)-one, - la l-n-propyl-4,6-diphényl-3,6-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one, 25 - la l-méthyl-4,6-di(m-raéthylphényl)-3,4-dihydro-pyrirnidine-2(lH) one, - la l-méthyl-4,6-di(m-méthylphényl)-3,6-dihydro-pyrimidine-2(1H) one, - la l-méthyl-4-phényl-6-(m-chlorophényl)-3,4-dihydro-pyrimidine-30 2(1H)-one, - la l-méthyl-4-phényl-6-(m-chlorophényl)-3,o-àihydrc-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-éthyl-4-phényl-6-(p-nitrophényl)-3,6-dihydro-pyrimidine-2 (lH)-one, 35 - la l-éthyl-4-(o-méthylphényl)-6-phényl-3,4-dihydro~pyrimidine-2(lH)-one, bad original 70 41336 42 2077528 - la l-éthyl-4-'(o-méthylphényl)-6-phényl-3,6-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one, - la 1-éthyl-4-phényl- (2,6-dichlorophényl)-3,4-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one, et 5 - la l-éthyl-4-phényl-(2,6-dichlorophényl)-3,6-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one. 6.- La l-éthyl-4,6-diphényl-3,4-dihydro-pyrimidine-2(lH) -one, et la l-éthyl-4,6-diphényl-3,6-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one. 7»- Nouveaux dérivés de la pyrimidine caractérisés en LO ce qu'ils répondent à la formule XVI (XVI) 15 dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et R" représente un reste de formule II zx -^wf7'2 !II> 20 - dans laquelle Zv et Z^ représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou le groupe trifluorométhyle, l'-un seulement des substituants Z^3 Z2 et Z^ pou-25 vant représenter le groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy à chaîne ramifiée. 8.- Les nouveaux dérivés de la pyrimidine suivants : - la l-éthyl-6-phényl-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-méthyl-6- (ni-chlorophényl )-pyrimidine-2(1H)-ones 30 -• la l-n-butyl-6-phényl-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-éthyl-6- (ïn-broraophényl)-pyrimidine-2(lH)-onej - la 1-n-propyl-6-phényl-pyrimidine-2(1H)-one, - la l-méthyl-6-(m-méthylphényl)-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-méthyl-6-(3,4-dichlorophényl)-pyrimidine-2(1H)-one, 35 - la l-méthyl-6-(p-méthoxyphényl)-pyrimidine-2(lH)-one, BAD ORIGINAL 70 41336 4} 2077528 10 15 - la l-éthyl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-pyrimidine-2(1H)-one, - la l-éthyl-6- (m-méthoxyphényl)-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-méthyl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-pyrimidine-2(lH.)-one, - la l-isopropyl-6-phényl-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-méthyl-6-(2,6-dichlorophényl)-pyrimidine-2(1H)-one, et - la 1-éthyl-6-(2,6-dichlorophényl)-pyrimidine-2(1H)-one. 9.- Un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la pyrimidine répondant à la formule In t1 R2—^C-=0 (In) dans laquelle R2 et représentent chacun un reste de formule II (II) 20 dans laquelle Z^, Z2 et Z^ représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou le groupe nitro ou trifluorométhyle,. l'un seulement des substituants Z^, Zg et Z-j pouvant représenter le groupe nitro ou trifluorométhyle ou un 25 groupe alkyle ou alcoxy à chaîne ramifiée, et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R^ ne pouvant toutefois représenter le groupe méthyle lorsque R2 et R^ représentent chacun le groupe phényle, caractérisé en ce que a) on fait réagir, à une température comprise entre 50 et 150°, 350 des composés de formule III R2 - ç - 0 CH2 (iit> X 35 C = 0 R, 70 41336 44 2077528 15 30 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, avec des composés de formule. IV R1 (IV) C = O NH2 dans laquelle R., a la signification idéjâ donnée, ou 10 b) on oxyde, dans un solvant organique inerte, des composés de formule V ni (V) dans laquelle, soit p représente un atome d'hydrogène et q et r représentent ensemble une seconde liaison carbone / carbone, soit r représente un atome d'hydrogène et p et q représentent 20 ensemble une seconde liaison carbone / carbone, R-j^ a la signi fication déjà donnée et Rj, et R^ ont les mêmes significations que Rg et R^, mais ne peuvent cependant représenter tin radical phényle substitué par un groupe nitro lorsque r représente l'hydrogène, ou 25 c) on fait réagir, dans un solvant organique inerte et en présence d'une base, les composés de formule IV avec des composés de formule VI R0 - C 2 i! • C N = o *3 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, ou d) on cyclise, dans un solvant organique inerte, des composés 35 de formule VII 70 41336 45 2077528 15 20 25 30 *1 NH R_ - C , 2 II (VII) HC \ C = 0 R3 dans laquelle R^, et R^ ont les significations déjà données, avec l'acide isocyanique, ou e) on hydrolyse, à une température comprise entre 10 et 150°, 10 des composés de formule IX R2—-if ;=S (ix) dans laquelle R., R„ et R_ ont les significations déjà données, i d 3 ou f) on oxyde, dans un solvant organique inerte, des composés de formule X (X) dans laquelle R , Rp, R_. p, q et r ont les significations déjà données, ou g) on fait réagir, dans un solvant organique inerte et en présence d'une base, des composés de formule XI V (XI) 35 3 70 41336 46 2077528 dans laquelle Rg et R^ ont les significations déjà données, ou les pyrimidine-2-ols tautomères correspondants, avec des composés de formule XII 5 R{-Z (XII) dans laquelle R| représente un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 5 atomes de carbone et Z signifie le chlore, le brome ou l'iode, ou un groupe méthane-suifonyloxy, benzène-10 suifonyloxy ou, p-toluène-suifonyloxy, ce qui donne les com posés de formule Ina 15 25 (Ina) dans laquelle R^, Rg et R^ ont les significations déjà données-la réaction étant effectuée dans un alcanol inférieur lorsque 20 le .composé de formule XII est un halogénure d'alkyle. 10.- Un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la pyrimidine répondant à la formule V R. (V) dans laquelle, soit p représente un atome d'hydrogène et q et 30 r représentent ensemble une seconde liaison carbone / carbone, soit r représente un atome d'hydrogène et p et q représentent ensemble une seconde liaison carbone / carbone, Rj, et R^ représentent chacun un reste de formule II 35 (voir formule II page suivante) BAD ORIGINAL 70 41336 47 2077528 zi -X Zm (ii) 2 Z3 5 dans laquelle Z^, Z^ et Z^ représentent chacun un atome d'hy drogène, de fluor, dé chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou le groupe nitro ou trifluorométhyle, l'un seulement des substituants Z1, Zg et Z^ pouvant représenter le groupe nitro ou 10 trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy à chaîne rami fiée, R| et R^ ne pouvant cependant représenter un radical phényle substitué par un groupe nitro lorsque r représente l'hydrogène, et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R1 ne pouvant toutefois représenter 15 le groupe méthyle lorsque Rj> et R^ représentent chacun le groupe phényle, caractérisé en ce que i) on fait réagir des composés de formule XV . 11 >T 20 R0 CH (XV) CH,, ^ ^C = 0 i 25 • R3 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et Rg et R^ représentent chacun un reste de formule II, avec l'acide isocyanique, à une température ne dépassant pas 35°* ce qui donne les composés de formule Va 30 fi H. Jï 35 0 (Va) y. 70 41336 2077528 dans laquelle R^, R^ et R^ ont les significations déjà données, ou j) on fait réagir, dans un solvaiit organique inerte, des composés de formule XVI (XVI) 10 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et R^ a la même signification que R^ mais ne peut toutefois représenter un reste phényle substitué par un groupe nitro, avec des composés de formule XVII 15 R^Q (XVII) dans laquelle R^ a la même signification que R^ mais ne peut toutefois représenter un reste phényle substitué par un groupe nitro, et Q représente un atome de lithium ou un radical 20 -MgX, dans lequel X représente un atome de chlore ou de brome, et on hydrolyse les produits de la réaction ainsi obtenus, ce qui donne les composés de formule Vb Kl 1 N / \ 25 "Kl (Vb) dans laquelle R^ R^ et R^ ont les significations déjà données. 30 11.- Un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la pyrimidine répondant à la formule XVI 35 (XVI) 70 41336 49 2077528 dans laquelle R.^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et représente un reste de formule II (II) 10 15 20 dans laquelle Z^, Z^ et Z^ représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou le groupe trifluorométhyle, l'un seulement des substituants Z.. , et Z_ pou- i d 3 vant représenter le groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy à chaîne ramifiée, caractérisé en ce qu'on fait' réagir, à une température comprise entre 50 et 180°, dans un solvant organique inerte et en présence d'un catalyseur acide, des composés de formule XX R 0 -c i CH \2 (XX) 'c = 0 COOC^Hc-2 5 25 30 dans laquelle Rg a la signification déjà donnée, avec des composés de formule IV R, HN \ (IV) c - o NH, 35 dans laquelle R1 a la signification déjà donnée. 12.- Un médicament utilisable notamment comme tranquillisant mineur et sédatif-hypnotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pyrimidine BAD ORIGINAL 70 41336 50 2077528 répondant à la formule ï ' k (D ,k k 3 • dans laquelle R, représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 le îc atomes de carbone et Rg et R^ représentent chacun un reste de formule XI LO - 'fl (ii) Z5 15 dans laquelle Z^, Zg et Z^ représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou le groupe nitro ou ou trifluorométhyle^ l'un seulement des substituants Z^, Z^ et Z^ pouvant représenter le groupe nitro ou trifluorométhyle ou un 20 groupe alkyle ou alcoxy à chaîne ramifiée. 13.™ Un médicament utilisable notamment comme tranquillisant mineur et sédatif-hypnotique,' caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, - la l-méthyl-4,6-di(m-chlorophényl)-pyrimidine-2(1H)-one, 25 - la l-n-butyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-éthyl-4,6-di(m-bromophényl)-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-n-propyl-436-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one, 1 - la l-méthyl-4,6-di(m-méthylphényl)-pyrimidine-2(1H)-one, - la l-méthyl-;4-phényl-6-(3,4-dichlorophényl)-pyrimidine-2(lH)-30 one, - la l-méthyl-4-phényl-6-(m-nitrophényl)-pyrimidine-2(lH)-one, - la 1-méthyl-4-phényl-6-(p-méthoxyphényl)-pyrimidine-2(1H)-one, - la l-éthyl-4-phényI-6-(3,4-dimé thoxyphényl)-pyr imidine-2(1H)-one, 35 - la 1-éthy1-4-(3,4-dichlorophényl)-6-phényl-pyrimidine-2(lH)- . one, BAD ORIGINAL 70 41336 51 2077528 - la.l-éthyl-4-(m-méthoxyphényl)-6-(m-nitrophényl)-pyrimidine-2 (lH)-one, - la l-éthyl-6-(m-méthoxyphényl)-4-(m-nitrophényl)-pyrimidine-2 (lH)-one, 5 - la l-éthyl-6-phényl-4-(m-trifluororaéthylphényl)-pyrimidine-2 (lH)-one, - la l-méthyl-4-phényl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-isopropyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one, 10 - la l-méthyl-4-phényl-6-(2,6-dichlorophényl)-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-méthyl-4-phényl-6-(m-chlorophényl)-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-éthyl-4-phényl-6-(p-nitrophényl)-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-éthyl-4-(o-méthylphényl)-6-phényl-pyrimidine-2(lH)-one, ou 15 - la l-éthyl-4-phényl-6-(2,6-dichlorophényl)-pyrimidine-2(lH)-one. lisant mineur et sédatif-hypnotique,, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-méthyl-4,6-diphényl-pyri-midine-2(1H)-one. lisant mineur et sédatif-hypnotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine- 2 (1H)- one. 25 du sommeil et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pyrimidine répondant à la formule Ib 14.- Un médicament utilisable notamment comme tranquil- 20 15.- Un médicament utilisable notamment comme tranquil- 16.- Un médicament utilisable notamment comme inducteur (Ib) dans laquelle R, représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 kl kl atomes de carbone et R_ et R-, représentent chacun un reste de 2 j? 35 formule lia 70 41336 52 2077528 S (Ha) 5 dans laquelle Z^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome. 17-- Un médicament utilisable notamment comme inducteur du sommeil et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, 10 - la l-méthyl-4,6-di(m-chlorophényl)-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-n-butyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-éthyl-4,6-di(m-bromophényl)-pyrimidine-2(lH)-one, - la 1-n-propyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(1H)-one, - la l-isopropyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one, ou 15 - la l-méthyl-4-phényl-6-(m-chlorophényl)-pyrimidine-2(lH)-one. 18.- Un médicament utilisable notamment comme inducteur du sommeil et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-méthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(1H)-one. 19-- Un médicament utilisable notamment comme inducteur 20 du sommeil et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-éthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(1H)-one. 20.- Un médicament exerçant notamment une action antiinflammatoire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pyrimidine répondant à la for-25 mule le 30 = 0 (le) 35 70 41336 53 2077528 anti-inflammatoire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, - la l-n-butyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-n-propyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one, ou 5 - la l-iFopropyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one. 22.- Un médicament exerçant notamment une action antiinflammatoire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-méthyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2(lH)-one, ou la 1-é thy1-4,6-diphényl-pyrimidine-2(1H)-one. 10 23.- Un médicament exerçant notamment une action anti inflammatoire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-méthyl-4,6-di(m-chlorophényl)-pyrimidine-2 (lH)-one, ou la l-méthyl-4-phényl-6-(p-méthoxyphényl)-pyrimidine-2(lH)-one. 15 24.- Un médicament exerçant notamment une action anti inflammatoire et anticonvulsivante et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pyrimidine répondant à la formule V 20 (V) 25 dans laquelle, soit p représente un atome d'hydrogène et q et r représentent ensemble une seconde liaison carbone / carbone, soit r représente un atome d'hydrogène et p et q représentent ensemble une seconde liaison carbone / carbone, et Ri représentent chacun un reste de formule II Z1 -O: (II) Z3 35 BAD ORIGINAL 70 41336 54 2077528 dans laquelle Z^, Zg et Z^ représentent chacun un atome d'hydre-gène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou'alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou le groupe nitro ou trifluorométhylej 1'un seulement des substituants Z1, et Z^ 5 pouvant représenter le groupe nitro ou trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy à chaîne ramifiée, R,!, et Ri. ne pouvant cependant représenter un radical phényle substitué par un groupe nitro lorsque r représente l'hydrogène, et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R„ ne pouvant 10 toutefois représenter le groupe méthyle lorsque Rg et représentent chacun le groupe phényle. 25«- Un médicament exerçant notamment une action anti-inflammatoire et anticonvulsivante, caractérisé en ee qu'il contient-, à titre de principe actif, 15 - la l-méthyl-4-phényl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-3^6-dihydro-pyrimidine-2 (1H)-one, - la l-méthyl-4-phényl-6-(3j)4-diméthoxyphényl)-j5s4-dihydro-pyri-midine-2 ( 1H ) - one - la l-méthyl-4-phényl-6-(3,4-dichlorophényl)-3,4-dihydro-pyrirni-20 dine-2(1H)-one, - la l-méthyl-4-phényl-6-(3* 4-dichlorophényl)-3,6-dihydro-pyrimi-dine-2(1H)-one 5 - la l-isopropyl-4j)6-diphényl-3,4-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one5 - la l-isopropyl-4^6-diphényl-3,6-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one5 25 - la l-méthyl-4-phényl-6-(m—nitrophényl)-3,6-dihydro-pyrimidine- 2(lH)-one, - la l-méthyl-4-phényl-6-(p-méthoxyphényl)-3s4-dihydro-pyrimidi-ne-2(lH)-onej - la l-méthyl-4-phényl-6-(p-méthoxyphényl)-3,6-dihydro-pyrimidine 30 -2(lH)-ones - la l-méthyl-4-phényl-6-(256-dichlorophényl)-3*4-dihydro-pyrimi-dine-2(1H)-one, - la l-méthyl-4-phényl-6- ( 2,6-dichlorophényl ) -3,6-dihydr-o-pyr imidine-2 (1H)-one, 35 - la l-éthyl-4-phényl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-3*4-dihydro-pyri®i-dine-2(lH)-one, BAD ORIGINAL 70 41*336 55 2077528 - la l-éthyl-4-phényl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-3,6-dihydro-pyrimi-dine-2(lH)-one, - la l-éthyl-4-(3,4-dichlorophényl)-6-phényl-3,4-dihydro-pyrimi-dine-2(lH)-one, 5 - la l-éthyl-4-(3,4-dichlorophényl)-6-phényl-3,6-dihydro-pyrimi-dlrie-2(lH)-one, - la l-éthyl-4-(m-méthoxyphényl)-6-(m-nitrophényl)-3,6-dihydro-p^Timidine-2(IH)-one, - la l-éthyl-4-(m-nitrophényl)-6-(m-méthoxyphényl)-3,6-dihydro-10 pyrimidine-2(IH)-one, - la l-éthyl-4-(m-trifluorométhylphényl)-6-phényl-3,4-dihydro-pyrimidine-2(IH)-one, - la l-éthyl-4-(m-trifluorométhylphényl)-6-phény1-3,6-dihydro-pyrimidine-2(IH)-one, 15 - la l-méthyl-4,6-di(m-chlorophényl)-3,4-dihydro-pyrimidine-2(lH) -one, - la l-méthyl-4,6-di(m-chlorophényl)-3,6-dihydro-pyrimidine-2(lH) -one, - la l-n-butyl-4,6-diphényl-3,4-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one, 20 - la l-n-butyl-4,6-diphényl-3,6-dihydro-pyrimidine-2(IH)-one, - la l-éthyl-4,6-di(m-bromophényl)-3,4-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-éthyl-4,6-di(m-bromophényl)-3,6-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one, 25 - la l-n-propyl-4,6-diphényl-3,4-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-n-propyl-4,6-diphé'nyl-3,6-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-méthyl-4,6-di(m-méthylphényl)-3,4-dihydro-pyrimidine-2(lH) -one, - la l-méthyl-4,6-di(m-méthylphényl)-3,6-dihydro-pyrimidine-2(lH) 30 -one, - la l-méthyl-4-phényl-6-(m-chlorophényl)-3,4-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-méthyl-4-phényl-6-(m-chlorophényl)-3,6-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one, 35 - la l-éthyl-4-phényl-6-(p-nitrophényl)-3,6-dihydro-pyrimidine-2 (IH)-one, 70 41336 se 2077528 - la l-éthyl-4-(o-méthylphényl)-6-phényl-3,4-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one* - la l-éthyl-4-(o-méthylphényl)-6-phényl-3,6-dihydro-pyrimidine-2(lH)-one, 5 - la l-éthyl-4-phényl- (2,6-dichlorophényl)-3,4-diïiydro-pyrimidine -2(lH)-one, ou - la l-éthyl-4-phényl-(2,6-dichloroph.ényl)-3,6-dihydro-pyrimidi-ne-2(lH)-one« 26.- Un médicament exerçant notamment une action anti-10 inflammatoire et anticonvulsivante et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 1-éthyl-4,6-diphényl-3,4 dihydro-pyrimidine-2(IH)-one, ou la l-éthyl-4,6-diphényl-3,6-di-hydro-pyrimidine-2(IH)-one. 27«- Un médicament exerçant notamment une action anti-15 inflammatoire et caractérisé-en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de la pyrimidine répondant à la formule XVI !> (XVI) "p ' ^ 20 2 ^ / ^C=0 dans laquelle ^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et R^ représente un reste de formule II 25 // Z2 (II) Z3 30 dans laquelle Z^, Z^ et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou le groupe trifluorométhyle, l'un seulement des substituants Z^, Z^ et Z^ pouvant représenter le groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou 35 alcoxy à chaîne ramifiée. 70 41336 57 2077528 28.- Un médicament exerçant notamment une action antiinflammatoire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, - la l-éthyl-6-phényl-pyrimidine-2(lH)-one, 5 - la l-méthyl-6-(m-chlorophényl)-pyrimidine-2(IH)-one, - la l-n-butyl-6-phényl-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-éthyl-6-(m-bromophényl)-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-n-propyl-6-phényl~pyrimidine-2(lH)-one, - la l-méthyl-6-(m-méthylphényl)-pyrimidine-2(lH)-one, 10 - la l-méthyl-6-(3,4-dichlorophényl)-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-méthyl-6-(p~méthoxyphényl)-pyrimidine~2(lH)-one, - la l-éthyl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-éthyl-6-(m-méthoxyphényl)-pyrimidine-2(lH)~one, - la l-méthyl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-pyrimidine-2(lH)-one, 15 - la l-isopropyl-6-phényl-pyrimidine-2(lH)-one, - la l-méthyl-6-(2,6-dichlorophényl)-pyrinûdine-2(lH)-one, ou - la l-éthyl-6-(2,6-dichlorophényl)-pyrimidine-2(lH)-one. 29'- Une composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à 20 l'une quelconque des revendications 12 à 28, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. BAD ORIGINAL