FR 2073341 A1 19711001 FR 7040455 A 19701110 70 *i0455 1 2073341 i La présente invention concerne line famille nouvelle de composés. Elle concerne aussi une famille de composés utiles dans le traitement de l'inflammation qui présentent aussi une puissante activité analgésique et antipyrétique. Plus parti-5 culièrement, l'invention concerne des amino-pyridines, pyridine-thiones, hydroxypyridines et mercaptopyridines0 Les nouvelles pyridones et pyridines de l'invention ont les formules développées suivantes : FORMULE I 10 fi arts lesquelles L peut être de l'hydrogène ou un groupe alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, etc..), alcényle (de préférence alcényle inférieur comme vinyle, allyle, méthallyle, etc..)9 alcynyle (de préférence alcynyle inférieur comme éthynyle, méthylbutynyle, propynyle, etc...), 15 aralcoyle (de préférence aralcoyle inférieur comme benzyle ou benzyle substitué, pkénéthyle, phénylhexyle, etc...), aryle (de préférence phényle) ou phényle substitué (comme tolyle, halogéno-phényle, hydroxyphényle, anisyle, etc..), hydroxyalcoyle (de préférence hydroxyalcoyle inférieur comme hydroxyéthyle, 20 hydroxypropyle, etc...), amino, dialcoylamino (de préférence di(alcoyl inférieur)amino), dialcoylaminoalcoyle (de préférence di(alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur comme diéthyl-aminoéthyle, etc...), earboxyalcoyle (de préférence carboxy-alcoyle inférieur comme carboxyméthyle, carboizyéthyle, car-25 bozypropyle, etc..), alcoylaminoalooyle (de préférence (alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur), halogénoalcoyle (de préférence halogénoalooyle inférieur comme trifluorométhyle, etc...), alcoylamino comme méthylamino, éthylamino ? etc. 0 « s* alcoylamido-alcoyle (de préférence (alcoyl inférieur) aminoalcoyle infé-30 rieur comme acétamidoéthyle, etc...), hydroxy, lï-alcanoyl-alcoyl-aminoalcoyle comme N-acétyl-méthylaminoéthyle, N-alcoyl-ïï-alcoyl-aminoalcoyle comme N-éthyl-N-méthylaminopropyle, 70 Wk55 2 2073341 l aralcényle (de préférence aralcényle inférieur comme styryle, phénylpropylényle, phénylbutylényle, etc..0), alcoxy, hétéro-cyclique comme furyle, tétrahydropyranyle, thiényle, pyridyle, thiazolyle, imidazolyle, thiadiazolyle, oxazolyle et leurs 5 dérivés substitués, etc«»0 J les F peuvent être chacun de l'hydrogène ou un groupe acyle tel que formyle, acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, etc.., ou alcoxycarbonyle comme méthoxycarbonyle, etc...j X peut être 0 ou S ; 10 Z peut être H ou un groupe alcoyle ou aryle comme phényle, etc..; R.j, et R^ peuvent être chacun un groupe halogénoalcoyle (de préférence halogénoalcoyle inférieur comme trichloro-méthyle, trifluorométhyle, etc0., alcoylthio (de préférence (alcoyl inférieur)thio comme méthylthio, éthylthio, butylthio, 15 pentylthio, etc...), alcoylsulfinyle (de préférence (alcoyl inférieur) sulfinyle comme méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, propylsulfinylej pentylsulfinyl®, etc), alcoylsulfonyle (de préférence (alcoyl inférieur)suifonyle comme méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, butylsulfonyle, etc,,.), hydroxy, suifonamido, 20 sulfo, carboxyalcoyle (de préférence carboxyalcoyle inférieur comme carboxyméthyle, carboxyéthyle, carboxybutyle, etc...), alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, butoxy, etc...), (alcényl inférieur)oxy comme allyloxy, carboalcoxy (de préférence carboalcoxy inférieur comme par 25 exemple carbométhoxy, carbopropoxy, carbobutoxy, etc...), alcoxy— alcoyle (de préférence (alcoxy inférieur)alcoyle inférieur comme par exemple méthoxymcthyle, méthoxyéthyle, éthoxy-méthyle, etc.,.), arylthio comme phénylthio, aralcoylthio comme benzylthiOp acylamino (de préférence (acyl inférieur)amino 30 comme formylamino^ acétylamino, etc...), hydroxyalcoyle (de préférence hydroxyalcoyle inférieur comme hydroxyméthyle, hydroxy-éthyle, hydroxypropyle, hydroxybutyle, etc...), acyle (de préférence acyle inférieur comme formyles acétyle, propionyle, butyryle, etce «, y compris benzoyle avec la condition que si 35 un seul R est un groupe acyle, les deux autres R doivent être autres que des groupes alcoyles ; alcényle (de préférence alcényle inférieur comme vinyle, allyle, méthallyle, etc.c.), alcynyle (de préférence alcynyle inférieur comme éthynyle, 70 40455 3 2073341 propynyle, rnéthylbutynyle, etc...), alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, butyle, etcooo), nitro, cycloalcoyle comme cyclopropyle, cyclobutyle, etc..., carbamoyle ou carbamoyle substitué comme N-mono- et di-5 alcoyl- et -aryl-carbamoyle; avec la condition que si un seul E est un groupe alcoyle ou nitro, les deux autres R doivent être autres que l'hydrogène. les composés de l'invention qui sont utiles dans le traitement de l'inflammation et de la douleur et de la fièvre 10 associées ont les formules développées suivantes : Formule II oh. 1 peut être de l'hydrogène; un groupe alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, etc...); alcényle (de préférence alcényle inférieur comme vinyle, allyle, 15 méthallyle, etc...); alcynyle (de préférence alcynyle inférieur comme éthynyle, rnéthylbutynyles propynyle, etc...) ; aralcoyle (de préférence aralcoyle inférieur comme benzyle et benzyle substitué, phénéthyle? phénylhexyle, etc...) ; aryle (de préférence phényle) ou phényle substitué (comme tolyle, halo-20 génophényle, anisyle, hydroxyphényles etc...) ; hydroxyalcoyle (de préférence hydroxyalcoyle inférieur comme hydroxy-méthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle, etc...); alcoylamino-alcoyle comme méthylaminométhyle, etc...; carboxyalcoyle (de préférence carboxyalcoyle inférieur comme carboxyméthyle, 25 carboxyéthyle, carboxypropyle, etc...); amino ; dialcoylamino comme diméthylamino, etc0..; halogénoalcoyle (de préférence halogénoalcoyle inférieur comme trifluorométhyle, etc.».) ; alcoylamino comme méthylamino, éthylamino, etc...; dialcoyl-aminoalcoyle, comme diméthylaminoéthyle, diéthylaminoéthyle, 30 etc... ; hydroxy ; alcoxy ; alcoylamidoalcoyle (de préférence (alcoyl inférieur)amidoalcoyle inférieur comme acétamido- 70 40455 4 2073341 éthyle, etcco.) ; ÎT-alcanoyl-alcoylaminoalcoyle comme ÎT-acétyl-méthylaminoéthyle ; ÏT-alcoyl-N-alcoyl'aminoalcoyle comme N-é thy 1-îT-mé thylaminopropvle ; aralcényle (de préférence aralcényle inférieur comme styryle, phénylpropylényle, phényl-5 butylényle, etc...); hétérocyclique comme furfuryle, tétra-hydropyranyle, pyridyle et leurs dérivés substitués ; les F peuvent être chacun de l'hydrogène ou un groupe acyle comme formyle, acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, etc.,»; X peut être 0 ou S ; 10 Z peut être H ou un groupe alcoyle ou aryle comme phényle ; , Tg e~k peuvent être chacun un groupe halogénoalcoyle (de préférence halogénoalcoyle inférieur comme trichloro-méthyle, trifluorométhyle, etc.®.); alcoylthio (de préférence (alcoyl inférieur)thio comme méthylthio, éthylthio, butyl-15. thio, pentylthio, etc «,. brome, iode, chlore) ; un groupe alcoyle (de préférence alcoyle 70 40455 5 2073341 inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, butyle, etc...) ; nitro ; l'hydrogène ; un groupe ami.no ; cyano ; cycloalcoyle (de préférence cycloalcoyle inférieur comme cyclopropyle et cyclobutyle, etc...) ; carbamoyle et carbamoyle substitué comme 5 N-mono et dialcoyl et aryl-carbamoyle. Selon ses particularités préférées, la présente invention concerne la famille de composés chimiques des Formules I et ii dans lesquels 1 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ou aryle ; F est de l'hydrogène ou un groupe acyle ï X est 0 ; 10 et Rj(T^), 112(22) e"fc ^5(^5) sont chacun un groupe alcoyle, un halogène ou un groupe trihalogénoalcoyle, alcoylsulfinyle, al coylsulfonyle ou alcoylthio. Des exemples représentatifs des composés préférés de l'invention représentés par les formules I et II comprennent 15 les suivants î a) 3-amino-4-méthyl-2£"1H_7-pyridone b) 5-amino-4-méthyl-2/" 1H_7-pyridone c) 3-amino-5-méthyl-2/~1H_7-pyriâ.one d) 3-amino-5-chloro-2/~ 1 H_7-pyridone 20 e) 3-amino-4-t-butyl-2/~1Hj7-pyridone f) 3-amino-4-méthyl-6-t-butyl-2/~1-pyridone g) 3-amino-5,6-diméthyl-2/~1HJ-pyridone h) 3-amino-4>5-diméthyl-22f" 1H_J7-pyridone i ) 5-amino-4-éthyl-2£" 1 llj-pyridone 25 3) 3-amino-6-éthyl-5-méthyl-2/~1H_7-pyridone k) 3-amino-6-sec-butyl-2£"1H_7'-pyridone 1) 5-amino-6-éthyl-2/|~ 1H_J-pyridone m) 5-amino-6-méthyl-2/_""1 Rj-pyridone n) 3-amino-5-t-butyl-2£" î H_7-py.ridone 30 o) 5-amino-4-t-butyl~2£~ 1 H 7-pyridone p ) 3-amino-5-n-propyl-2£" 1 \J-pyridone q) 6-amino-4-mét3ayl-2/~ 1 flJ7.-pyri.dane r) 4-amino-5-éthyl-2£~ i Hj7-pyridone s) 3(N,N-bi3-acétylamino)»4'-ïa4i-hyl-*2£=' 1 K_7-pyr±dons 35 t) 3-amino-4,5»6-triméthyl-2/~1H_J,~pyridone u) 3-amino-4,6-diméthy1-2/71H_7~pyridone« D'autres exemples de composés selon l'invention comprennent les suivants : 70 40455 6 2073341 3-amino-5-trifluorométhyl-2/7 1H_7-pyridone 3-ami no-5-méthylsulfonyl-2/71 H_7-py2*idone g-aml no-5-méthyltMo~2£" 1 H_J-pyridone 3-amino-4-éthyl-5-méthylsulf onyl-2/~ 1 H_7-pyridone 5 5-méthylthio-4-éthyl-3-amino-2£~ 1H_7-pyridone 4-t-butyl-5-cyano-3-amino-2/~ 1 Ej7-pyridone 5-bromo-4-éthyl-3-aniino-2/7 1 H_7~p3rridone 5-chloro-g-ami no-6-ra.éthyl-2/7 1HJ7-pyridone 6-méthyl-5-amino-3-tri:fluorométhy 1-2/7 1 H__7 -pyridone 10 3-acétyl-5-smino-6-méthyl-2/~ 1 Ej'-pyridone 5 -amino-3 - jâ-hy dr oxy é thyl-6 -mé thy 1-2/7 1 H_7-pyridone 3-acétamido-4-méthyl-2/71 H_J7-pyridone 5-méthylsulf inyl-4-éthyl-3-amino-2/71 HJ7 -pyridone 5-méthoxy~1 s6-diméthyl-3-amino-2£"1H_7-pyridone 15 5-carbamyl-4Hiïéthyl-3~amino-2£~lHj7"-P3nriLdone 4-carboxyméthyl-3-amino-2/7l H_7-pyridone 4-t-butyl—1 -méthyl-3-ainino-2/71 Jij -pyridone 4-t-butyl-3-amino-1 -phényl-2/71 H^J-py^idone 5-éthyl-3-amino-1 -tétrahydropyranyl-2/71 H_7-pyridone 20 acide 3-amino-6-méthyl-2/71 H_7_pyridone—5-sulfonique 3-ê thyl-3-amino-2-pyri dinethi one S-benzylthi o-3-amino~2/7 1 H_J -pyridone 3-amino-5-éthyl-2-méthoxypyridine 3-fluoro-4-Eiéthyl-5-amino-2/*' i HJ7-pyridone » 25 les pyridones et pyridines substituées de l'invention possèdent un degré élevé dsactivité anti-inflammatoires analgésique et antipyrétiques Elles sont intéressantes dans le traitement de troubles arthritiques et dermatologiques ou â*états du même genre .sensibles aux médicaments anti-inflam-"50 siatoireSo En général, elles sont indiquées pour une grande variété d'états dans lesquels un ou plusieurs des «symptômes d'inflammation,, de fièvre et de douleur se manifestent» Sont incluses dans cette catégorie» des maladies comme l'arthrite déformantes, 1' ostéo-a,rthritela gouttes l'arthrite infectieuse 35 et la fièvre rhumatismale0 Comme indiqué ci-dessus9 les composés de l'invention possèdent aussi un degré utile d'activité antipyrétique et analgésique. Pour ces applications, les composés de l'invention 70 40455 7 2073341 peuvent être administrés oralement, topiquement, par voie parentérale, par inhalation ou par voie rectale dans des compositions contenant des véhicules, adjuvants et vecteurs non toxiques pharmaceutiquement acceptables classiques, le 5 terme "parentéral" tel qu'il est utilisé ici comprend les injections sous-cutanées, l'injection intraveineuse, intramusculaire, intra-sternale ou des techniques d'infusion. Outre le traitement d'animaux à sang chaud comme des souris, des rats, des chevaux, des chiens, des chats, etc..», les composés de 10 l'invention sont efficaces dans le traitement d'êtres humains. les compositions pharmaceutiques contenant l'ingrédient actif peuvent être sous une forme appropriée pour utilisation orale, par exemple sous la forme de comprimés, de pastilles, de tablettes à sucer, de suspensions aqueuses ou huileuses, de 15 poudres dispersables ou granules, d'émulsions, de capsules dures ou molles ou de sirops ou élixirs. Des compositions prévues pour utilisation orale peuvent être préparées selon un procédé quelconque connu de l'homme de l'art pour la préparation de compositions pharmaceutiques et ces compositions peuvent 20 contenir un ou plusieurs agents choisis parmi les éduicorants, les parfums, les colorants et les agents de conservation afin de fournir une préparation pharmaceutiquement excellente et agréable au goûtc les comprimés contiennent l'ingrédient actif en mélange avec des excipients non toxiques pharmaceutiquement 25 acceptables qui conviennent pour la préparation de comprimés» Ces excipients peuvent être, par exemple, des diluants inertes, comme le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le phosphate de calcium ou le phosphate de sodium ; des agents de granulation et de désagrégation, par exemple l'amidon 30 de maïs ou l'acide alginique ; des liants, par exemple l'amidon, la gélatine ou la gomme arabique, et des agents lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le talc, les comprimés peuvent être non revêtus ou ils peuvent être revêtus par des techniques connues pour retarder la désagrégation 35 et l'absorption dans le système gastro-intestinal et fournir ainsi une action soutenue pendant une longue période0 Par exemple, on peut utiliser une matière retardatrice comme le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle seuls ou avec une cire. 70 40455 8 2073341 Des compositions pour administration orale peuvent aussi être présentées sous la forme de capsules en gélatine dure dans lesquelles l'ingrédient actif est mélangé avec un diluant solide inerte, par exemple du carbonate de calcium, 5 du phosphate de calcium ou du kaolin, ou sous la forme de capsules en gélatine molle dans lesquelles l'ingrédient actif est mélangé avec de l'eau ou une huile, par exemple l'huile d'arachide, la paraffine liquide ou l'huile dfolive0 Des suspensions aqueuses contiennent les matières 10 actives en mélange avec des excipients appropriés pour la préparation de suspensions aqueuses. De tels excipients sont des agents de mise en suspension, par exemple la carboxy-méthylcellulose sodique, la méthylcellulose, 1'hydroxypropyl-méthylcellulose, l'alginate de sodium, la polyvinylpyrroli-15 done, la gomme adragante et la gomme arabique ; des agents dispersants ou mouillants peuvent être un phosphatide naturel, par exemple la lécithine, ou des produits de condensation . d'un oxyde d'alcoylène avec des acides gras, par exemple le stéarate de polyoxyéthylène, ou des produits de condensation 20 de l'oxyde d'éthylène avec des alcools aliphatiques à chaîne longue, par exemple l!heptadéeaéthylèneoxycétanol, ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'un hexitol comme le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitol, ou des produits 25 de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'hexitol-anhydrides, par exemple le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitanne. Ces suspensions aqueuses peuvent contenir aussi un ou plusieurs agents de conservation, par exemple le p-hydroxybenzoate d'éthyle ou de 30 n-propyle, un ou plusieurs agents colorants, tin ou plusieurs parfums et un ou plusieurs édulcorants, comme le saccharose, la saccharine ou le cyclamate de sodium ou de calcium,. On peut préparer des suspensions huileuses en mettant en suspension l'ingrédient actif dans une huile végétale, 35 par exemple l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de noix de coco, ou dans une huile minérale comme la paraffine liquide, la suspension huileuse peut contenir un agent épaississant, par exemple, de la cire 70 40455 9 2073341 d'abeilles, de la paraffine dure ou de l'alcool cétylique. Des édulcorants comme ceux spécifiés ci-dessus et des parfums peuvent être ajoutés pour donner une préparation orale d'un goût agréable. On peut conserver ces compositions en ajoutant 5 un anti-oxydant comme l'acide ascorbique. Des poudres et granules dispersables utilisables pour préparation d'une suspension aqueuse par l'addition d'eau contiennent l'ingrédient actif en mélange avec un agent dispersant ou mouillant, un agent de mise en suspension et un ou 10 plusieurs agents de conservation. Des exemples appropriés d'agents dispersants ou mouillants et d'agents de mise en suspension sont ceux déjà mentionnés ci-dessus. Des excipients supplémentaires, par exemple des édulcorants, des parfums et des colorants, peuvent aussi être présents. 15 les compositions pharmaceutiques de l'invention peu vent aussi être sous la forme d'émulsions d'huile dans l'eau, la phase huileuse peut être une huile végétale, par exemple l'huile d'olive ou l'huile d'arachide, ou une huile minérale, par exemple une paraffine liquide, ou des mélanges de ces 20 matières. Des agents émulsioimants appropriés peuvent être des gommes naturelles, par exemple la gomme arabique ou la gomme adragante, des phosphatid.es existant daas la nature, par exemple la lécithine de soja, et des esters d'esters partiels dérivés d'acides gras et d'anhydrides d'liexitols, 25 par exemple le mono-oléate de sorbitanne, et des produits de condensation de ces esters partiels avec l'oxyde d8éthylène, par exemple le mono-oléate de polycxyethylènesorbitanne. les émulsions peuvent aussi contenir des édulcorants et des parfums. Des sirops st élizirs peuvent être prépares avec des 30 édulcorants, par exemple du glycorol, du sorbitol ou du saccharose. Ces compositions peuvent contenir aussi un adoucissant, un agent de conservation et des parfums et colorants. les compositions pharmaceutiques peuvent être sous la forme d'une préparation, injectable stérile, par exemple 35 une suspension aqueuse ou oléagineuse injectable stérile. Cette suspension peut être préparée selon la technique connue en utilisant les agents dispersants ou mouillants et agents de mise en suspension appropriés qui ont été mentionnés 70 40455 10 2073341 ci-dessus. La préparation injectable stérile peut être aussi une solution ou suspension injectable stérile dans un diluant ou solvant non toxique parentéralement acceptable, par exemple une solution dans le 1,3-butanediol. Parmi les véhicules 5 et solvants acceptables qui peuvent être utilisés» se trouvent l'eau, la solution de Singer et une solution isotonique de chlorure de sodium,. De plus, des huiles fixes stériles sont utilisées couramment comme solvant ou milieu de suspension® On peut utiliser à cet effet n'importe quelle huile fixe douce, y 10 compris des mono- ou diglycérides synthétiques. De plus, des acides gras comme l'acide oléique sont utilisables dans la préparation de compositions à injecter» les composés de la présente invention peuvent aussi être administrés sous la forme de suppositoires pour adminis-5 tration rectale du médicament» On peut préparer ces compositions en mélangeant le médicament avec un excipient non irritant approprié qui est solide aux températures ordinaires, mais liquide à la température rectale et qui par conséquent, fondra à la température du rectum pour libérer le médicament. De 20 telles matières sont le beurre de cacao et des polyéthylène-glycolSo Pour 1 'utilisation topique} on emploie des crèmes, des pommadess des geléesg des solutions ou des suspensions, etc».., contenant les agents anti-inflammatoires» 25 Des niveaux de dosage de l'ordre de 20 mg à 7 grammes par jour sont utiles dans le traitement des conditions indiquées ci-dessus© Par exemple, 3Jinf3.amnra.tion est traitée efficacement et une activité antipyrétique et analgésique est manifestée par l'administration de Qs5 à 100 milligrammes 50 ©aviron du composé par kilogramme de poids du corps et par jour® Avantageusementv des doses journalières de 2 à 50 mg .environ par kilogramme de poids du corps et spécialement de 4 à 20 mg environ par kilogramme donnent des résultats très efficaces 0 35 la quantité d'ingrédient actif qui peut être combinée avec les matières de support pour fournir une présentation en doses unitaires variera suivant l'hôte traité et le mode particulier d'administration» Par exemple, une composition 70 40455 2073341 prévue pour administration orale à des humains peut contenir de 5 mg à 5 grammes d'agent actif en mélange avec une quantité appropriée et commode de matière de support qui peut varier d'environ 5 à environ 95 % de la composition totale. Des pré-5 sentations en doses unitaires contiendront généralement de 25 à 500 mg environ d'ingrédient actif. On comprendra toutefois que le niveau particulier de dosage pour un patient particulier quelconque dépendra de divers facteurs comprenant l'activité du composé particulier 10 utilisé, l'âge, le poids du corps, la santé générale, le sexe, le régime alimentaire, la durée de l'administration, la voie d'administration, la vitesse d'élimination, la combinaison de médicaments et la gravité de la maladie particulière que l'on traite. 15 Un procédé commode pour la préparation des composés de l'invention, comme représenté sur le schéma de principe I, comporte, en général, l'oxydation d'une pyridine (A) pour former le ÎT-oxyde correspondant (F)* le U-oxyde peut être transformé en 2-/"1H_7~pyridone par chauffage avec un anhy-20 dride alcaaoïque inférieur, avec pour résultat la formation de la 2-acyloxy-pyridine qui par hydrolyse acide, neutre ou basique donne la 2/_~ 1H_7-pyridone (B)0 la nitration de la pyridone (E) donnera la nitropyridone correspondante (D). la nitropyridone (D) peut être préparée d'une autre manière par 25 amination de la pyridine (A) afin de produire 1 ' ami-no pyridine (B). l'aminopyridine (B) peut être nitrée pour produire une amino-nitropyridine (G) qui est ensuite diaaotée pour donner la nitropyridone (D) ou en variante l'aminopyridine est transformée initialement en la pyridone (E) et ensuite nitrée 30 pour produire la nitropyridine (D). la réduction de la nitro» pyridine (D) aura pour résultat la préparation de l'amino-pyridone (H) de l'invention, l'homme de l'art comprendra que les pyridones peuvent être transformées facilement en thio-pyridones correspondantes (l) par traitement par des agents 35 comme le pentasulfure de phosphore. On peut préparer des aminopyridones substituées en 1 en faisant réagir les nitro-pyridones (D) avec une base forte comme l'hydrure de sodium dans une atmosphère inerte pour inactiver le 1-azote. L'addi 70 40455 12 2073341 tion d'un agent d'alcoylation approprié, etc0»» entraîne la production de la matière substituée à l'azote correspondante (2î) o la réduction du groupe nitro donne ensuite 1'ami.no-pyridone (M)» 5 Schéma de principe II les énol-éthers et thio-éthers des pyridones de la présente invention sont préparés par un certain nombre d'autres procédés comprenant 1'alcoylation à l'aide de diazo-alcanes, l'slcoylation ou l'arylation des sels d'argent et le déplace-10 ment d'une halogénopyridine par un alcoolate (ou arylate) ou un alcoylmercapiide (ou arylmercaptide). Par exemple, une 2-halogénonitropyridine (T) est préparée par halogénation de la nitropyridine (D). la réaction avec un alcoolate de métal (aryloxyde) ou un alcoylmercaptide de 15 métal (arylmercaptide) produit la nitropyridine de la formule (S). La réduction de la nitropyridine donne 1'aminopyridine (S)« la 3-acylation de l'aminé primaire en utilisant, par exemple, un anhydride d'acide produit les ami nés acylées de la formule (ï)0 le clivage de l'énol-éther ou "du thio-éther 20 en utilisant, par exemple, le tribromure de bore, permet la préparation des pyridones et thiopyridones de la formule (X). les dérivés Ï3-1 substitués du composé (Z) sont préparés selon les enseignements du schéma de principe I avec pour résultat la production du composé (Z). 70 40455 13 2073341 SCHEM DE PRINCIPE I r (1-3) r (1-3) r (1-3) (a) (b) ,N 1 i H no2 NHg Ce) r (1-3) r (1-3) r (1-3) r (1-3) SHg d) R (1-3) "Nr'X î L •m. (M) L, Rj, Rg, R^ ont les significations indiquées oi-dessus 70 40455 14 2073341 SCHEM DE PRINCIPE ii R (1-3) R (1-3) R no, NO- —^ H N0o > Hal (1-3) ^ iW2 N- XZ (B) (T) (R) 0-3) / \ F * XL (W) R (1-3) il (1-3) n / F F I 1 2 (Z) 1, R, X, Z et F ont les significations indiquées ci-dessus» 70 40455 15 2073341 Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment l'invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 Préparation de la 2-amino-4-éthylpyridine 5 A une suspension d'amidure de sodium fraîchement prépa ré (à partir de 24 g de sodium) dans la diméthylaniline (90 cwP) /"préparée selon le mode opératoire de Organic Reactions, Vol. IJ, on ajoute de la 4-éthylpyridine (0,8 mole) et le mélange résultant est chauffé lentement à 155°C environ. Après ralen-10 tissement notable du dégagement d'hydrogène, on laisse continuer la réaction pendant 5 heures et on refroidit le mélange de réaction. Le mélange est décomposé à l'aide d'une solution rz à 5 d'hydroxyde de sodium (160 cm ) et traité par extraction au benzène. Les extraits benséniques sont séchés, concentrés 15 sous vide et le résidu huileux est soumis à une cristallisation fractionnée à partir d'éther - sther de pétrole pour donner de la 2-amino-4-éthylpyridine. Quand d'autres alcoylpyridines, comme les picolines, la propylpyridine, la 3 ou 4-t-butylpyridine, la 2,3-diméthyl«> 20 pyridine, la 3,4-diméthylpyridine, la 3,5,6~trinéthylpyridine, la 4,5,6-trimétbylpyri&ine, les méthyl-éthylpyridines, la 2-n-butylpyridine, etc.., sont traitées comme ci-dessus, on obtient l'a-aminopyridine correspondante, respectivement. Exemple 2 25 Préparation de la 2-amino-4-éthyl-3-nitro-pyridine A un mélange glacé agité de la 2-amino-4-éthylpyridine (0,19 mole) de l'exemple 1, dans de l'acide sulfurique concentré (120 cm^), on ajoute de l'acide nitrique concentré (15,2 cm^) dans de l'acide sulfurique (30 cm^) en 1,3 heure environ, 30 en maintenant la température du mélange au-dessous de 6°G. Après réchauffement à la température ambiante, on chauffe lentement le mélange à 92°G, on le maintient pendant trois heures à cette température, on le refroidit et on l'ajoute ensuite à 2 litres de glace. Le mélange est ensuite alcalinisé à l'aide d'hydro-35 xyde d'ammonium concentré. Le mélange obtenu est traité par extraction au chloroforme, le chloroforme est éliminé sous vide et le résidu est distillé en présence de vapeur d'eau. On recueille le distillât jusqu'à ce que le ballon ne contienne 70 40455 16 2073341 plus d'isomère le plus volatile L'extraction du distillât au ehlorure de méthylène donne de la 2-amino-4-éthyl-3-nitro-pyridine. L'extraction au chloroforme du résidu resté dans le 5 "ballon donne l'isomère 5-nitro brut qui est purifié par chroma-tographie sur colonne. En variante, la matière brute est traitée par extraction à l'acide sulfurique dilué, filtrée et on recueille le filtrat. Quand d'autres 2-aminopyridines alcoylées, comme la 2-10 amino-6-éthylpyridine, la 2-amino-4,5- ou 6-méthylpyridine, la 2-amino-4-propylpyridine, la 2-amino-4,5-diméthylpyridine, la 2-amino-5,6-dimé thylpyridine, la 2-amino-4 » 5 » 6-triméthylpyridine , la 2-amino-4,6-diméihyl-5-éthylpyridine, la 2-amino-6-pentylpyridine, la 2-amino-6-méthyl-5-propylpyridine, etc0•, 15 sont nitrées comme ci-dessus, on obtient les amino-nitro-alcoylpyridines correspondantes» Par exemple, en remplaçant la 2-amino-4-éthylpyridine dans le mode opératoire ci-dessus par les composés suivants : - 2-amino-5-méthylpyridine 20 2-amino-4,5,6-triméthylpyridine 2-amino-4-éthyl-5-fluoropyridine 2-amino-5-éthyl-6-trifluorométhylpyridine on obtient respectivement les composés suivants : 2-amino-3-nitro-5-méthylpyridine 25 2-amino-3-rLitro~4,5 , 6-triméthylpyridine 2-amino-3-nitro-4-éthyl-5-fluoropyridine 2-amino-3-nitro-5-éthyl-6-trifluorométhylpyridine. Exemple- 5 Préparation de la 4-éthyl-3-nitro-2 /" 1H 7-pyridone 30 Â une solution, agitée de 0,032 mole de la 2-amino-4- éthyl-3-nitropyridine de l'exemple 2 dans un mélange d'acide sulfurique (9 cm^) et d'eau (90 cm^) à 5°C, on ajoute une solution aqueuse concentrée de nitrite de sodium (2,4 g, 0,033 mole) tandis qu'on maintient la température au-dessous 35 de 10°C par refroidissement externe. On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante, on le chauffe à 45°C, on le refroidity on le filtre et le produit recueilli est lavé à l'eau et séché pour donner de la 4-éthyl-3-nitro-2/~1H_7- 70 40455 17 2073341 pyridone. Une recristallisation donne la matière pure. Quand la solution à l'acide sulfurique de l'isomère 5-nitro (Exemple 2) est utilisée ci-dessus, on obtient la 4-éthyl-5-nitro-2/~1H_7-pyridone. 5 Quand les nitro-aminopyridines de l'exemple 2 ou les aminopyridines de l'exemple 1 sont diazotées comme ci-dessus, on obtient les alcoylnitropyridines et alcoylpyridones correspondantes . Exemple 4 10 Préparation du 4-t-butylpyridine-H-oxyde A une solution agitée de 4-t-butylpyridine (27 g, 0,2 mole) dans l'acide acétique glacial (100 es?) à 33°C, on ajoute de l'eau oxygénée aqueuse à 30 $ (25 cm ) et le mélange résultant est chauffé à 75°C environ. On ajoute une quantité 7 15 supplémentaire (30 cm ) d'eau oxygénée à 30 fo et le mélange réaetionnel est chauffé pendant toute une nuit, refroidi et on ajoute du bisulfite de sodium solide pour décomposer l'eau oxygénée en excès. Le mélange est ensuite concentré sous vide à un résidu. On ajoute du chloroforme et on agite le 20 mélange avec du carbonate de sodium anhydre jusqu'à ce que toutes les traces d'acide acétique soient neutralisées. Le mélange est ensuite filtré et la solution chloroformique est concentrée sous vide pour donner une huile d'un jaune doré qui cristallise au repos en donnant une matière solide cireuse 25 blanche hygroscopique identifiée comme étant du 4-t-butylpyridine-N-oxyde. Quand les matières de départ alcoylpyridines de l'exemple 1 sont traitées comme ci-dessus, on obtient les alcoylpyridine-lï-oxydes correspondants. 30 Par exemple, quand les alcoylpyridines comme les pico- lines, la 3-propylpyridine, la 3-t-butylpyridine, la 2,3-diméthylpyridine, la 3,4-diméthylpyridine, la 3,5,6-triméthylpyridine, la 4,5,6-triméthylpyridine, les méthyléthylpyridines, la 2-n-butylpyridine, la 5-raéthyipyridine, la 4-éthyl-5-35 fluoropyridine, la 5-éthyl-6-trifluororaéthylpyridine, etc.»., sont utilisées dans la réaction ci-dessus à la place de la 4-t-butylpyridine, on obtient les N-oxydes correspondants. 70 40455 18 2073341 Exemple 5 Préparation de la 4-t-butyl-2/~ 1H 7-pyridone Un mélange du 4-t-butylpyridine-H-o:xyde de l'exemple 4 (12 g, 0,08 mole) et d'anhydride acétique (35 cm") est agité 5 et chauffé à un reflux modéré pendant 18 heures (atmosphère d'azote). Après refroidissement, on ajoute le mélange à de l'eau glacée (300 cm^)0 On ajoute ensuite du bicarbonate de sodium solide pour alcaliniser le mélange, puis on refroidit le mélange et on le filtre pour obtenir de la 4-t-butyl-0 1 H_7-pyridone• L'extraction au chloroforme des liqueurs-mères aqueuses donne du produit supplémentaire. La recristallisation à partir d'acétone dorme la matière pure, point de fusion 139-140,5°0. Gomme autre procédé de préparation de la pyridone, on 5 peut faire réagir le U-oxyde avec du chlorure de sulfuryle (ou tm composé équivalent) pour obtenir la 2-chloropyridine. L^hydrolyse du groupe chlore donne la pyridone correspondante. Exemple 6 Préparation de la 4-t-»butyl-5-°nitro- 2£*1H_7 -pyridone 20 A une solution agitée de 4-t-butylpyridone obtenue à l2 exemple 5 (t s5 g, 0,01 mole) dans l'acide sulfurique concentré (15 cm?) a des températures de bain de glace, on ajoute de l'acide nitrique concentré (0,9 cm , 0,01 mole) goutte à goutte en 30 minutes environ. On laisse réchauffer 25 la solution à la température ambiante pendant toute une nuit «Z et on l'ajoute ensuite à de l'eau glacée (250 cm) par petites portions. La solution est ensuite filtrée, lavée à l'eau et séchée pour donner une matière solide jaune pâle. La résonance magnétique nucléaire indique un rapport 4:1 environ de l'iso-30 mère 5-nitro à l'isomère 3-nitro. La recristallisation à partir d'éther donne la 4-t-butyl-5-nitro-2/"1H_7-pyridonef point de fusion : 140-144°G. Quand les pyridones des exemples 3 et 5 sont nitrées comme ci-dessus, on obtient les nitropyridones correspondantes. 35 Par exemple, en remplaçant la 4-t-butylpyridone dans le mode opératoire ci-dessus par les composés suivants : 5-méthyl-2/~lH_7-pyridone 4-éthyl-5-fluoro-2/~lH_7-pyridone 70 40455 19 2073341 on obtient respectivement les composés suivants i 5-méthyl-3-nitro-2-/~ 1îl__7-pyridone 4-éthyl-5-fluoro-3~nitro-2/7 1H_7-pyridone. Exemple 7 5 Préparation de la 5-bromo-4-éthyl-3-nitro-2/~ 1H 7-P?/ridone A un mélange agité de 4-étIiyl-3-nitro-2/" 1 H_7-pyridone (0,06 mole) dans du chloroforme (100 cm""*) et de l'acide acétique (100 cm^) à 2°C, on ajoute une solution de brome (9,6 g, •2 0,06 mole) dans du chloroforme (20 cm ) en 75 minutes tout 10 en maintenant la température au-dessous de 50Co Après l'addition, on laisse réchauffer le mélange à la température ambiante pendant toute une nuit. Le mélange est concentré sous vide, le résidu est trituré avec une solution diluée, de bicarbonate de sodium et on recueille la 5-bromo-4-éthyl-3-nitro-2/~1H_7-15 pyridone. On peut noter que le ïf-bromo suc cinimide peut être utilisé à la place du brome dans les réactions ci-dessus, le mélange étant chauffé dans le chloroforme jusqu'à ce que la précipitation du siccinimide soit complète. 20 Le traitement des pyridones des exemples 3, 5 et 6 selon le procédé ci-dessus entraînera la production des 3 (ou 5) bromopyridones correspondantes. . Exemple 8 Préparation de la 5-méthylthio-4-éthyl-3-nitro-2/~1H 7-pyridone 25 On ajoute de la 5-bromo-4-éthyl-3-nitro-2£"1H_7- pyridone (0,05 mole) à un mélange de méthylmercaptide de cuivre (obtenu en utilisant 0,05 mole de cuivre) dans-de la 2,4-lutidine (30 cm^) et le mélange résultant est chauffé au reflux pendant 20 heures. Après élimination sous vide de la lutidine, le 30 résidu est repris dans du chloroforme, lavé à 1'hydroxyde d'ammonium dilué et à l'eau, séché et ensuite concentré sous vide à un résidu. La chromatographie du résidu sur une colonne d'alumine en utilisant un système méthanol-chlorure de méthylène (0-15 en volume de méthanol) comme éluant donne 35 la 4-éthyl-5-niéthyltMo-3-nitro-2/" 1H_7-pyridone. Quand on utilise d'autres mercaptides-, par exemple les éthyl-, propyl-, butyl-, etc..., mercaptides de cuivre à la place du méthylmercaptide de cuivre dans l'exemple ci-dessus, 70 40455 20 2073341 on obtient l'alcoylmereaptopyridone correspondante» Quand les "h al ogénopyr id one s de l'exemple 7 sont mises à réagir avec un mercaptide comme ci-dessus, on obtient les mercaptopyridones correspondantes. 5 Exemple 9 Préparation de la 4-t-butyI-5-cyano-3-nitro-2/~ 1H 7-pyridone Un mélange de 5-bromo-4-t-butyl-3-nitro- 2fmj-pyridone (0,02 mole), de cyanure cuivreux (0,025 mole) et de N-méthylpyrrolidone est désaéré, couvert d'une atmosphère d'azote 10 et chauffé lentement à 18Q0Co. Le mélange est maintenu à cette température pendant trois heures, refroidi et ensuite partagé entre le chloroforme et de 1 * acide çhlorhydrique à 7 fo contenant du chlorure ferrique (0,025 mole),, La couche chloroformique est séparée, séchée, filtrée et concentrée sous vide pour donner 15 de la 4-t-butyl-5-cyano-3-nitro-2/"1H_7-pyridone brute qui est ensuite purifiée par chromatographie sur colonne sur du gel de silice, en utilisant un système méthanol-chlorure de méthylène (0-10 % en volume de méthanol) comme éluant. Quand les halogénopyridones de l'exemple 7 sont mises 20 à réagir avec du cyanure cuivreux comme ci-dessus, on obtient les cyano-pyridones correspondantes. Exemple 10 Préparation de la 4-éthyl-5-amino-2/~ 1H 7-pyridone Un mélange de 4-éthyl-3-nitro-2/~lH_7-pyridone (1,5 g), 25 de méthanol (75 cm ) et de nickel de Raney est mis à réagir dans une atmosphère d'hydrogène à 2,8 kg/cm à la température ambiante jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène soit terminée0 • Le mélange est filtré sous azote, concentré sous vide à une croûte huileuse et repris dans du chloroforme. Après filtra-30 tion, le chloroforme est éliminé sous vide pour donner la 4-éthyl-3-amino-2/~1H_7-pyridone. On peut utiliser du palladium-sur—carbone à la place du nickel dans le mode opératoire ci-dessus. Quand les nitropyridones des exemples 3, 6, 8 et 9 35 sont réduites comme ci-dessus, on obtient .les aminopyridones correspondantes. Exemple 11 Préparation de la 5-chloro-3-amino-4-méthyl-2/~1H 7-pyridone 70 40455 21 2073341 Un mélange agité de 3-iiitro-4-méthyl-2i£~1H_7-pyridone (0,5 g), de chlorure do méthylène (4,5 cm^) et de N-chloro- •? . succinirnide (0,4 cm , 0,003 mole) est agité à la température ambiante sous une atmosphère d'azote pendant 27 heures et 5 ensuite chauffé au reflux modéré pendant huit heures. Le mélange est ensuite dilué à l'aide de chlorure de méthylène frais et lavé à l'eau. La couche de chlorure de méthylène est séchée et concentrée à un résidu. La chromatographie de la matière sur une colonne de gel de silice en utilisant un 10 système méthanol - chlorure de méthylène comme éluant donne de la 5-chloro-3-nitro-4-méthyl-2/~1H_7-pyridone. Une réduction comme à l'exemple 10, suivie d'une chromatographie donne la 5-chloro-3-amino-4-méthyl-2/~1H_7-pyridono. Quand les aminés de l'exemple 10 sont traitées comme 15 ci-dessus, on obtient les composés chlorés correspondants. L'utilisation de U-bromosuccinimide donne les composés bromés. Exemple 12 Préparation de la 6-méthyl-5-amino-3-1rifluorométhyl-2/~ 1HJ7-pyridone 20 A. Un mélange de 3-earboxy-6-méthyX-2£~ 1 H_7-pyridone (6,0 g), de pentachlorure de phosphore (17 g) et d'oxychlorure rz de phosphore (50 cm) est chauffé doucement au bain-marie bouillant pendant toute une nuit. L4oxychlorure de phosphore en excès est éliminé sous vide, on ajoute du toluène sec, on 25 1*élimine sous vide et le résidu est repris dans de l'éther, filtré et concentré pour donner du chlorure de 2-chloro-6~ méthylnicotinoyle brut utilisé en (B)» B. Un mélange du chlorure d'acide ci-dessus (6 g), de tétrafluorure de soufre (20 g) et d'acide fluorhydrique 30 (4 g) est chauffé à 120°C pendant 17 heures dans une bombe en acier inoxydable, refroidi, mis sous vide pour donner un résidu et le résidu est■alealinisé avec'précaution, à froid, à l'aide d'une solution 2,5 N d'hydroxy de de sodium» Le mélange est traité par extraction par GKGl^ et le chloroforme est éliminé % 35 sous vide pour donner la 2-chloro-6-méthyl-3-trifluorométhylpyridine brutes purifiée par chromatographie sur une colonne de gel de silice. 70 40455 22 2073341 Co Un mélange agité de la 2-chloropyridine ci-dessus (0,02 mole), d'acétate d'argent (0,021 mole) et d'acide acétique (35 cm) est chauffé doucement au reflux pendant 75 heures, filtré, on ajoute de l'eau chaude et on 5 chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 2 heures pour hydrolyser le produit intermédiaire 2-acétoxy. Le mélange est ensuite concentré sous vide et le résidu est chromatogra-pliié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système méthanol-chlorure de méthylène (0-15 en volume de méthanol) 10 comme éluant pour donner de la 6-méthyl—3-trifluorométhyl-2/~ 1 H_7-pyridone. La matière est ensuite nitrée selon le mode opératoire de l'exemple 6 pour donner de la 6-méthyl-5-nitro-3-trifluoroiaé thyl-2/™ 1Hjj-pyri&one et réduite comme à l'exemple 10 pour produire de la 6-méthyl-5-amino-3-trifluorométhyl-15 1 H_J-pyridone. Exemple 13 Préparation de la 3-acétyl-5~amino~6-méthyl-2/~ 1H 7-pyridone A un mélange fraîchement préparé d'iodure de magnésium et de benzène (obtenu à partir de 9,6 g de tournure de magné-20 sium dans de l'êther remplacé par 250 cm^ de benzène), on ajoute une bouillie de 3-cyano-6»méthyl-2/"1Hj7-pyridone (13 g) dans du benzène (Î00 cssP) et le mélange est chauffé au reflux pendant cinq heures. Le mélange est ensuite versé dans de 16 eau glacée contenant de 18acide acétique (40 cm ), la ma-25 tière solide est recueillie, dissoute dans 30 as? d'acide chlorhydrique 2N chaud, filtrée et alcalinisée à l'aide d'hydroxyde dîammonium0 Le refroidissement et la filtration suivis d'une recristallisation à partir d'éthanol donnent de la 3~acétyl-6-îBétîiyl-2/" 1 H_J-pyridone, point de fusion 201 -202°G® 30 Quand on utilise d'autres réactifs de Grignard à la place de l'iodure de methylmagnésium dans la réaction ci-dessus, ©n obtient la cétone correspondante. Quand d'autres cyanopyridones substituées sont traitées comme ci-dessus s on obtient 1'acylpyridone substituée de 35 manière correspondante. La nitration selon le mode opératoire de l'exemple 6 donne la 3-acétyl-5-nitro-6-méthyl-2/~1H_7-pyridone» La matière nitrée est réduite comme à l'exemple 10 pour donner la 3-acétyl-5-amino-6-méthyl-2/" 1 H_7-pyridone. 70 40455 23 2073341 Exemple 14 Préparation de la 5-amino-3-o:-hydroxyéth?l-6-mé i;hyl-2/~ 1H_7-pyridone A tin mélange de 3-acétyl-5-amino-6-méthyl-2/[~1 llj-5 pyridone (0,02 mole) dans de l'éthanol (100 cm^) à 3°0, on ajoute une solution de borohydrure de sodium (0,8 g) dans un "Z rz mélange éthanol (8 cm )-eau (0,5 cm ) en 6 minutes, On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant toute une nuit. On ajoute ensuite de l'acide acétique 10 (2 cm ) et les solvants sont éliminés sous vide. La distribution de l'huile obtenue entre le chlorure de méthylène et une solution diluée de bicarbonate de sodium, suivie de l'élimination. sous vide du chlorure de méthylène, donne de la 5-amino-3-oc-hydroxyéthyl-6-iaéthyl-2/71 H_7-pyridone c 15 Exemple 15 Préparation de la 3-acétamido-4-méthyl-2/~ 1H 7-pyridone et du H-(4-méthyl-2/~ 1H 7-pyridone-3-yl)acétimide Un mélange de 4-méthyl-3-nitro-2/[~ 1HJ7-pyridone (3,0 g, 0,02 mole), d'anhydride acétique (100 em^), d'acide •2 20 acétique (0,5 cm ) et de catalyseur à 5 de palladium sur carbone (1-,0 g) est mis à réagir dans une atmosphère d'hydrogène p (2,8 kg/cm ) à la température ambiante» Après absorption de - la quantité théorique d'hydrogène, le mélange est filtré et concentré sous vide à 10 g environ,, On ajoute ensuite l'huile •2 25 à de l'eau glacée (50 cm ), le mélange est agité pendant toute une nuit et le mélange aqueux est concentré sous vide en une huile épaisse qui se solidifie par trituration avec l'éther pour donner une matière solide blanche. Une recristallisation fractionnée à partir d'acétone donne 1'acétate, la 3-acétamido-30 4-méthyl-2/~lH_7-pyridone, point de fusion s 218-220,5°C, et l'imide, le 1T- (4-mé thyl-2/~ 1H_7-pyridone-3-yl)-acétimide, point de fusion : 159-163°C. Exemple 16 Préparation de la 5-méthylsulfinyl-4-éthyl-3-amino-2/~1E_J-35 pyridone A une solution glacée de 5-méthylthio-4-éthyl-3-nitro-2/~1HJ7-pyridone (0,01 mole) dans un mélange méthanol-acétone, on ajoute une solution de métaperiodate de sodium (0,012 mole) 70 40455 24 2Q73341 dans un minimum d'eau. On agite le mélange au-dessous de 8°C jusqu'à ce que la précipitation d'iodate de sodium soit terminée. L'iodate de sodium est ensuite éliminé par filtration, les solvants sont éliminés sous vide, le résidu est repris 5 dans du chloroforme et la solution chloroformique est séchée, filtrée et concentrée pour donner de la 5-méthylsuifinyl-4— éthyl-3-nitro-2/~1H_7-pyridone brute0 La matière brute est purifiée par recristallisation ou chromatographie sur une colonne de gel de silice. Une réduction comme à l'exemple 10 10 donne la 5-méthylsulfinyl-4-éthyl-3-amino-2/"1H_7-pyrid.one. L'utilisation d'un excès de métaperiodate à des températures élevées, suivie d'une chromatographie, donne de la 5-méthylsulfonyl-4-éthyl-3-nitro-2/~1H_7-pyridone• On peut aussi obtenir le dérivé suifonyle en utilisant un peroxyde dans 15 l'acide acétique. Les alcoylthiopyridones, préparées par le mode opératoire de l'exemple 8, donnent le suif oxyde ou. la sulfone quand on les fait réagir comme ci-dessus. Par exemple, la 5-méthylthio-3-nitro-2/~lH_7-pyridone donne la 5-méthylsulfinyl-3-nitro-. 20 2£mj -pyridone et la sulfone correspondante, etc.». Exemple 17 Préparation de la 5-amino-6-éthyl-5-nitro-2/~1H 7-pyridone Quand la 3-amino-6-éthyl-2£~1H_7-pyridone est nitrée comme à l'exemple 6 et que le mélange aqueux refroidi est 25 neutralisé à l'hydroxyde d'ammonium, on obtient la 3-amino-6-éthyl-5-nitro-2/"1H_7-pyridone. _ La. réduction (catalyseur palladium-sur-carbone) de cette matière à la température ambiante donne l'analogue 5-amino. 30 Exemple 18 Préparation de la 5-méthoxy-1.6-diméthyl-3-nitro-2/~ 1H 7-pyridone Un mélange de 5-bromo-1 ,6-diméthyl-3-nitro-2/~ 1H_7-pyridone (0S03 mole), de méthylate de sodium (0,06 mole) et 35 de méthanol est chauffé pendant 8 heures à 150°C dans un tube scellé et ensuite refroidi. Le mélange est rendu légèrement acide, concentré sous vide et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système 70 40455 25 2073341 méthanol-chlorure de méthylène (0-20 % en volume de méthanol) comme éluant pour donner de la 5-méthoxy-1,6, diméthyl-3-nitr o-22[~ 1 H_7~pyridone 0 Quand on remplace le méthylate de sodium par d'autres * 5 alccolates dans la réaction ci-dessus, on obtient l'alcoxy-pyridone corre sp ondante• Une réduction comme à l'Exemple 10 donne le composé aminé correspondant. Exemple 19 10 Préparation de la 5-carbamyl-4-méthyl—3-nitro-2/" 1H 7-P.vridone De la 5-cyano-4-méthyl-3-nitro-2/"1HiJ7-pyridone (0,02 mole) est ajoutée en petites portions à de l'acide sulfurique •Z froid agité (2? cm )c le mélange est agité pendant 1 heure après la formation d'une solution et ensuite ajouté à de la 15 glace pilée, bien lavé à l'eau et séché pour donner de la 5-carbamyl~4-méthyl-3-nitro-2/~ 1EJf-pyridonee La réduction de cette matière donne l'analogue 3-afflino® Exemple 20 Préparation de la 4-carboxyméthyl-3-amino-»2/~ 1H 7-pyridone 20 A un mélange de 4-méthyl-3-nitro-2£~ IHj^-pyridone (0,01 mole) dans du tétrahydrofuranne fraîchement distillé dans un bain de glace, on ajoute du n-butyllithium (0,042 mole) dans de l'hexane. On agite le mélange résultant pendant 30 minutes et on l'ajoute ensuite lentement à un mélange agité de tétra-25 hydrofuranne et de carboglace (excès). Après 1 heure, le solvant est éliminé sous vide, le résidu est partagé entre du carbonate de sodium et du chloroforme, la solution au carbonate de sodium est filtrée et neutralisée à l'acide chlorhy-drique dilué pour donner de la 4-carboxyméthyl-3-nitro-2£" 1 H_/-30 pyridonei La purification est effectuée par chromatographie de l'ester de méthyle correspondant ou par recristallisation» La réduction selon le procédé de l'Exemple 10 donne la 4-carboxyméthyl-3-amino-2/~ 1 H_/-pyridonei Exemple 21 35 Préparation de la 4~t-butyl—1—méthyl—3-amino-=»2/1 H 7-pyridone A un mélange glacé agité de 4-t-butyl-3~nitro-2£" 1H_/-pyridone (0,02 mole) dans du diméthylformamide (80 cm ) (atmosphère d'azote), on ajoute une dispersion d'hydrure de so- 26 70 40455 2073341 dium (0,02 mole) et on agite le mélange à froid jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène ait cessé et que la formation du sel soit complète« On ajoute ensuite de l'iodure de méthyle (0,022 mole) au mélange de sel agité, par portions, de façon 5 à maintenir la température au-dessous de 10°C» Ensuite, on laisse réchauffer le mélange à la température ambiante pen-dant toute une nuit, on l'ajoute à de l'eau glacée (200 cm ) contenant de l'acide acétique (1 cm ), on le filtre et le filtrat est traité par extraction au chloroforme» Les extraits 10 chloroformiqu.es sont lavés à l'eau, séchés et concentrés à un résiduo La chromatographie (gel de silice) du résidu et du gâteau de filtration initial combinés donne de la 4-t-hutyl-1-méthyl-3-nitro-2£"1H_7-pyridone pure. Une réduction comme à l'Exemple 10 donne 11aminé correspondante, la 3-amino-15 4-t-butyl-1 -méthyl-2/~ 1 H_J-pyridone0 On effectue aussi la méthylation en chauffant la pyridone dans de l'hydroxyde de potassium éthanolique avec un excès d'iodure de méthyle» Quand des bromures (iodures ou chlorures) d1éthyle, de 20 propylet de butyle, de méthallyle, de 2-chloroallyle, de pro-pargyle 9 de benzyle, de benzyle substitué, de phénéthyle, de 3-hydroxypropyle, de 2-chloroéthyle, de cinnamyle» de thényle, de furfuryle, de thényle ou furfuryle substitué, comme de 5-méthylthényle et de 4,5-diéthylfurfuryle, de pyridylméthyle 25 et de pyridylméthyle substitué sont utilisés à la place de l'iodure de méthyle dans les exemples ci-dessus, on obtient la pyridone IT-substituée correspondante» Quand on utilise le bromo-acétate de méthyle ou quand on utilise l'acide bromo- ou chloro-acétique dans le mode 30 opératoire à l'hydroxyde de potassium éthanoïque chauffé au reflux, on obtient l'acide N-acétique ou l'ester correspondants» L'utilisation d'un halogénure de dialcoylaminoalcoyle dans le procédé ci-dessus aboutit à la production de la N-dialcoyl-aminoalcoyl-pyridone correspondante » 35 Exemple 22 Préparation de la 4-t-butyl-3-amino-1 -phényl-2/"" 1H 7-pyridone A. On prépare le sel de sodium de la 4-t-butyl-3-nitrO' 2/" 1 H_7-pyridone par le mode opératoire de l'Exemple 21» Une 27 70 40455 2073341 fois le dégagement d'hydrogène terminé, le solvant est éliminé sous vide pour laisser le sel comme résidu. B. On ajoute au sel de 1'iodobenzène (0,03 mole) et de la poudre de cuivre (0,8 g) et on chauffe le mélange à un 5 reflux modéré pendant 16 heures. On refroidit le mélange, on ajoute du chloroforme, on filtre le mélange, on le concentre sous vide et on chromatographie la matière sur une colonne de gel de silice en utilisant un système méthanol-chlorure de méthylène (0-17 en volume de mé thanol) comme éluant pour 10 obtenir de la 4-t-butyl-3-nitro-1-phényl- 2^1H_7 -pyridone. Une réduction conduite comme à l'Exemple 10 donne la 3-amino 4-t-butyl-1 -phényl-2/" t H_7~pyridone . Quand des halogénobenzènes substitués, comme l'iodo-nitrobenzène, le bromo-(trifluorométhyl)-benzène, le (diméthyl-15 amino)-iodobenzène, etc, sont utilisés ci-dessus à la place de l1 iodobenzène, on obtient les 1 -(phényle substitué)1H_7~ pyridones correspondantes. Quand on fait réagir comme ci-dessus les pyridones des Exemples 3» 5, 6, 8 et 9, on obtient les 1-(phényle et phényle 20 substitué ) 1H_7 -pyridones correspondantes. Exemple 23 Préparation dë la 5-éthyl-3-amino-1-tétrahydropyrany1- 2^1 HJ-pyridone Une solution de 5-éthyl-3-nitro-2/~1H_/-pyridone (0,03 25 mole) dans du benzène (100 cm^) contenant assez de diméthyl-formamide pour dissolution est traitée par de l'acide p-toluènesulfonique anhydre (0,2 g) et ensuite par du dihydro-pyranne (0,3 mole) dans du benzène à la température ambiante, le mélange est ensuite chauffé à 70°C environ pendant 6 heures, 'Z 30 refroidi, on ajoute du benzène (150 cm) et le mélange est traité par extraction à l'aide d'une solution diluée à 0,5 /o d'hydroxyde de sodium, à l'eau (5 fois), séché et concentré sous vide pour donner de la 5-éthyl-3-nitro-1-tétrahydro-pyranyl-2£" 1 H_7-pyridone qui est ensuite réduite dans des 35 milieux neutres pour donner de la 5-éthyl-3-amino-1-tétra-hydropyranyl-2/"1H__7- pyridone. 70 40455 28 2073341 Exemple 24 Préparation de l'acide 3-amino-6-méthyl-2H 7-pyridone-5-sulfonique A. On transforme de la 3-nitro-6-méthyl-2^~ 1H_7-pyri-5 done en acide 3-nitro-6-méthyl-2/~1H_7-pyridone-5-sulfonique à l'aide d'acide chlorosuifonique selon le mode opératoire du brevet allemand II0 601 896. Une réduction comme à l'Exemple 10 donne de l'acide 3-amino-6-méthyl-2/~1 H_7-pyridone-5-sulfonique. 10 Préparation du 3-amino-6-méthyl-2/~ 1H 7-pyridone-5-sulfonaaide B. l'acide suifonique de (A) est ensuite transformé en l'ester de méthyle à l'aide de diazométhane (1 équivalent) et l'ester est chauffé avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré (aqueux) dans un tube en verre scellé à 150°C pendant 10 15 heures pour donner du 3-nitro-6-méthyl-2£~1H_/-pyridone-5-sulfonamide, qui est ensuite.réduit selon le mode opératoire de l'Exemple 10 pour donner du 3-amino-6-méthyl-2£~ 1H_7-pyridone-5-sulfonamide. Quand on utilise la diméthylamine, 1'éthylamine, etc, 20 à la place de l'hydroxyde d'ammonium dans la réaction ci-dessus, on obtient le suifonamide substitué correspondant. Exemple 25 Préparation de la 5-éthyl-3-amino-2-pyridinethione Un mélange de 5-éthyl~3-amino-2i£" 1H__7-pyridone (0,02 25 mole), de pentasulfure de phosphore (1,9g) et de pyridine (35cm^) est chauffé doucement au reflux pendant 3 heures, le mélange est concentré sous vide et le résidu est partagé entre le chloroforme et l'eau, la couche chloroformique est séchée, filtrée et concentrée sous vide à un résidu et on chromato-30 graphie le résidu sur une colonne de gel de silice en utilisant un système méthanol-chlorure de méthylène (0-20 % en volume de méthanol) comme éluant pour obtenir de la 5-éthyl-3-amino-2-pyridinethione• l'homme de l'art comprendra facilement que lorsque les 35 pyridones spécifiées dans les exemples précédents sont utilisées à la place de la 5-éthyl-3-aminopyridone dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient la pyridinethione correspondante. 29 70 40455 2073341 Exemple 26 Préparation de la 6-benzylthio-3--amino-2/' 1H 7-pyridone Un mélange de 3-nitro-6-chloro-2/~1H 7-pyridone (13 g), de benzylmercaptan (13 g)» de triéthylamine (15 cm ) et de 5 benzène (150 cm ) dans une bombe en acier inoxydable est chauffé à 170°C pendant 8 heures» On laisse refroidir le mélange, on laisse évaporer le benzène et les corps en réaction en excès dans le tirage de la hotte et on distribue le résidu entre du chloroforme et de l'eau, on filtre et la couche 10 chloroformique est concentrée.sous vide pour donner de la 6-benzylthio-3-nitro-2/_~ 1 H_7-pyridone. Une réduction donne de la 6-benzylthio-3-amino-2£~~1 E_f-pyridone . Exemple 27 Préparation de la 3-amino-5-éthyl-2-méthoxypyrifline 15 A. Un mélange de 3-nitro-5-é thyl~2/~ 1HJT-pyridone (0,04 . mole), de pentachlorure de phosphore (0;02 mole) st d'oxy- "2 chlorure de phosphore (20 cm ) est chauffé au bain-marie bouillant pendant 3 heures. Le mélange est refroidi, ajouté •Z à de la glace pilée (100 cm ), alealinisé au pH 8 à l'aide 20 d'hydroxyde d'ammonium et le mélange aqueux est traité par extraction au chloroforme. Les extraits chloroformiques sont séehés et concentrés sous vide pour donner de la 2-chloro- 3-nitro-5-éthylpyridine. B. LA chloropyridine de (A) et du méthylate de sodium 3 25 méthanolique (formé à partir de 1,1 g de sodium et de 50 cm de méthanol) sont chauffés au reflux ensemble pendant 15 heures et concentrés sous vide. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-60 fa en volume d'éther) comme éluant 30 pour obtenir de la 3-nitro~5~éthyl-2~iaéthoxypyridine. La réduction donne de la 3-amino-5-éthyl-2-méthoxypyridine» Exemple 28 Préparation de la 3-fluoro-5-amino-4-méthyl-2/" 1H 7-pyridone A. On transforme de la 3-fluoro-4-méthylpyridine en 35 son N-oxyde par le mode opératoire de l'Exemple 4» •z B. A une portion (25 cm) refroidie et agitée de chlorure de sulfuryle, on ajoute du 3-flnoro-4-méthylpyridine-H-oxyde (2,5 g, 0,02 mole) par petites portions. Une dissolu 70 40455 30 2073341 tion se produit» suivie de la précipitation rapide d'une matière solide jaune0 On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante, puis on le chauffe au reflux pendant 3 heureso Le mélange est ensuite refroidi, ajouté à de la glace 5 (200 g) et le mélange est alcalinisé à l'aide d'hydroxyde d'ammonium» Le mélange est ensuite traité par extraction à l'éther et les extraits éthérés sont séchés et concentrés" pour donner une huile qu'on chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pé-10 trole (0-20 en volume) pour obtenir la 2-chloro-3-fluoro-4-méthylpyridine et l'isomère 6-chloroô C. Quand la 2-chloropyridine est hydrolisée selon le mode opératoire de l'Exemple 12 C9 on obtient de la 3-fluoro-4-méthyl-2£"1Hjf-pyridoneo L'isomère 5-fluoro est obtenu à 15 partir de la 6-chloropyridine » La transformation des composés aminés de l'invention est effectuée comme dans les Exemples 6 et 10 pour donner la 3-fluoro«5-amino-4-méthyl-2£" 1 Hj^-pyridons a L'invention est encore illustrée par les exemples sui-20 vants, dans lesquels toutes les parties sont en poids; Pré-para tion de la 4-t-butvl-l .3-diamino-2/*" 1H 7-pyridone Le sel de sodium de la 4-t-butyl-3-nitro-2^" 1H__/-py-ridone (provenant de l'Exemple 22A) est ajouté à une solution 25 froide de chloramine (préparée à partir de 0,02 mole de solution d *hypochlcrite de sodium par la méthode de Hoegerle et Erlenmeyers Helv0 39 1207 (1956) et le mélange est agité à froid pendant toute une nuit© Une concentration de la solution chloroformique obtenue par extraction continue du 30 mélange de réaction donne de la 1-amino-4-t-butyl-3-nitro--pyridone« En variante, le traitement à l'hydrazine de la pyrone correspondante selon des techniques bien connues de l'homme de l'art donne la même 1-aminopyridone, 35 Une réduction comme à l'Exemple 10 donne de la 4-t-butyl- 1î3-diamino-2/~1 H^J-pyridone» Exemple 30 Un mélange de 250 parties de 3-amino-4-méthyl- 31 70 40455 2073341 2/~1H_7-pyridone et de 25 parties de lactose est granulé avec de l'eau en quantité appropriée et on ajoute 100 parties d'amidon de maïs0 On fait passer la masse à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de mailles. Les granulés sont séchés 5 à une température au-dessous de 60°G. les granules secs sont passés à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de mailles et mélangés avec 3,8 parties de stéarate de magnésium. On forme avec ce mélange des comprimés utilisables pour administration orale. 10 la 3-amino-4-méthyl-2/* 1H_7-pyridone utilisée dans l'exemple précédent peut être remplacée par 25, 100 ou 500 parties d'autres pyridones de la présente invention pour la préparation de comprimés utilisables pour administration orale comme anti-inflammatoire, antipyrétique et/ou analgé-15 sique selon le procédé de la présente invention. Exemple 31 Un mélange de 50 parties de 5-amino-4-méthyl-2/' 1H_7-pyridone, 3 parties du sel de calcium de l'acide lignine-sulfonique et 237 parties d'eau est passé au broyeur à bou-20 lets jusqu'à ce que la grosseur de la quasi-totalité des particules de 5-amino-4-méthyl-2/" 1 H__7-pyridone soit inférieure à 10 microns, la suspension est diluée à.l'aide d'une solution contenant 3 parties de earboxyméthylcellulose sodiaue et 0,9 parties d'ester de butyle d'acide p-hydroxybenzoïque 25 dans 300 parties d'eau. On obtient ainsi une suspension aqueuse utilisable pour administration orale à des fins thérapeutiques. Exemple 32 Un mélange de 250 parties de 3-amino-5-méthyl-2/~ 1HJ7-30 pyridone, 200 parties d'amidon de maïs et 30 parties d'acide alginique est mélangé avec -une quantité suffisante d'une pâte aqueuse à 10 $ d'amidon de maïs et granulé, les granules sont séchés dans un courant d'air chaud et les granules secs sont ensuite passés à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture 35 de mailles, mélangés avec 6 parties de stéarate de magnésium et mis sous la forme de comprimés utilisables pour administration orale. 70 40455 32 2073341 Exemple 33 Un mélange de 500 parties de 3-amino-4,5-dimétfcyl-1 Hj^-pyridone, 60 parties d'amidon de maïs et 20 parties de gomme arabique est granulé avec une quantité suffisante 5 d5eau, la masse est passée à travers un tamis de 1,68 mm d'ouverture de mailles et les granules sont séchés dans un courant d'air chaudo les granules secs sont passés à travers un tamis de 1,19mm d'ouverture de mailles, mélangés avec 5 parties de stéarate de magnésium et pressés en comprimés 10 utilisables pour administration orale. Exemple 34 (1) Comprimés - 10 000 comprimés marqués pour utilisation orale, contenant chacun 500 mg de pyridone, sont préparés à partir des ingrédients suivants î 15 g 3-amino-4~méthyl~2/~ 1 H__7-pyridone 5 000 Amidon,, UCS„P0 350 Talc, UoS.P. 250 Stéarate de calcium 35 20 la pyridone pulvérisée est granulée avec une solution aqueuse à 4 $ en poids/volume de méthylcellulose U.S.P, (1500 cPo)» Aux granules séchés, on ajoute un mélange du reste des ingrédients et le mélange final est mis par compression sous la forme de comprimés de poids approprié, 25 (2) Oapsules - 10 000 capsules en deux parties en gélatine dure pour utilisation orale, contenant chacune 250 mg de pyridone, sont préparées à partir des ingrédients suivants s _jS- 30 3-amino-4-méthyl-2/~1Hj^-pyridone 2 500 Lactose, U.S.P, 1 000 Amidon, U.S.P0 300 l'aie, U.S0P, 65 Stéarate de calcium 25 35 La pyridone pulvérisée est mélangée avec le mélange amidon-lactose, puis avec le talc et le stéarate de calcium, le mélange final est ensuite encapsulé de la manière usuelle. On prépare aussi des capsules contenant 10, 25, 50 70 40455 33 2073341 et 100 mg de pyridone en substituant 100, 250, 500 et 1000 g aux 2500 g dans la composition ci-dessuso (3) Capsules en gélatine reaile - Des capsules élastiques molles en une seule partie pour utilisation orale contenant 5 chacune 200 mg de 3-amino-4-séthyl-2/"tH^J-pyridone sont préparées de la manière usuelle en dispersant d5abord la matière active pulvérisée dans une quantité suffisante d'huile de maïs pour que la matière soit encapsulable c (4) Suspension aqueuse - Une suspension aqueuse pour 10 utilisation orale contenant 1 gramme de pyridone par portion de 5 cm^ est préparée à partir des ingrédients suivants s 3-amino-4-méthyl-2/" 1 H_7-pyridone 2 000 g Méthylparaben, TJ.S.P» 7,5 g Propylparaben, U.S0P; 2,5 g 15 Saccharine sodique 12,5 g Cyclamate de sodium 2,5 g Glycérine 3 000 cm.3 Poudre de gomme adragante 10 g Parfum essence d'orange 10g 20 Colorant orangé F.D. et C 7,5 g Eau désionisée, complément à 10 000 mg 34 2073341 70 40455 REVENDICATIONS 1 - Un composé de formule : R3 î X *2 r. 1 r- L où 1 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle, aryle, hydroxyalcoyle, amino» dialcoylamino, âialcoylarninoalcoyle, carboxyalcoyle, alcoylaminoalcoyle, halogénoalcoyle, alcoylamino, aleoylamidoalcoyle, hydrosy» H~alcanoyl-alcoylaminoalcoyle, îî-alcoyl-lf-alcoyl' aminoalcoyle , aralcényleg alcGxy ou hétéroeyelique s ¥ est Iehydrogène ou un groupe acyle ou alcoxycarbonyle ; X est 0 ou S | 3 est E ou un groupe alcoyle ou aryle ; 11, R2 et P-3 sont chacun, un groupe halogénoalcoyle, aleoylthio, ajlcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle» hydroxy, sulfonamido, sulfo, earboxyalcoyle, alcoxy, carboalcoxy, alcoxyalcoyle, arylthio, aralcoylthio, aoylanrino, hydroxyalcoyle, acyle, avec la condition que si un seul R est un groupe aeyle, les deux autres R doivent être autres que des groupes alcoyle ; alcényle, alcynyle, cycloaleoyle, carbamoyle, iï-monoalcoyl-, N-dialcoyl-et N-aryl-carbamoyle, alcoyle» alcényloxy ou nitro, avec la condition que si un seul S est un groupe alcoyle ou nitro, les deux R restants doivent être autres que de 16hydrogène ; ou de 1: hydrogène avec la condition qu'au moins un R doit être autre que de l'hydrogène. 2 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a la formule s 70 40455 35 2073341 dans laquelle L est de l'hydrogène, F est de l'hydrogène, X est de l'oxygène et , R2 et sont des groupes alcoyle avec la condition que si -un seul R est un groupe alcoyle, les deux R restants doivent être autres que de l'hydrogène» 5 3 - Un composé selon la revendication 2, choisi parmi la 3-amino-4-méthyl-6-t-butyl-2/~1 ïl_7-pyridone, la 3-amino-5,6-diméthyl-2/~ 1H_7-pyridone, la 3-amino-4y 5-dimé th.yl-2/~1H_J pyridone, la 3-amino-6-éthyl-5-méthyl-2£~1Hj7-pyridone, la 3-a.nii.no-4,6-diméthyl-2£~ 1 H_7-pyrldone et la 3-amino-4»5,6-10 triméthyl-2/71H_7-pyridone• 4 - La 3-amino-4-méthyl-6-t-butyl-2/~1H_7-pyridone selon la revendication 3o 5 - La 3-amino-5 $ 6-dimé thyl-2/~1E_J-pyridone selon la revendication 3. 15 6 - La 3-amino-495-diméthyl-2£"1H_7-pyridone selon la revendication 3• 7 - La 3-amino-4»6-diméthyl-2£"1H_7-pyridone selon la revendication 3o 8 - Une préparation pharmaceutique sous la forme d'uni-20 tés de dosage conçues pour administration en vue d'obtenir un effet anti-inflammatoire, antipyrétique et analgésique, caractérisée en ce qu'elle comprend, par unité de dosage, une quantité efficace non toxique comprise entre 5 milligrammes environ et 5 grammes environ d'un composé de formule s 25 ou 5U [r- ——— ,W' 3 où L est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle aralcoyle, aryle, hydroxyalcoyle, amino» dialcoylamino, dialcoyl aminoalcoyle, carboxyalcoyle, alcoylaminoalcoyle3 halogénoalcoyle, alcoylamino, alcoylamidoalcoyle, hydroxy, IT-alcanoyl-30 alcoylaminoalcoyle, U-alcoyl-ÎT-alcoyl* aminoalcoyle, aralcényle, alcoxy ou hétéroeyelique ; P est de l'hydrogène ou un groupe acyle ; 70 40455 36 2073341 X est 0 ou S ; Z est H ou un groupe, alcoyle ou aryle ; Ï.J, et sont chacun un groupe halogénoalcoyle, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, hydroxy, suifonamido, sulfo, 5 carboxyalcoyle, alcoxy, carljoalcoxy, alcoxya.lcoyle, arylthio, aralcoylthio, acylamino, hydroxyalcoyle, acyle, alcényle, alcynyle, un halogène, un groupe cycloalcoylef carbamoyle, 11-monoalcoyl-, ÏT-dialcoyl- ou îT-aryl-carbamoyle, alcoyle, nitro, l'hydrogène ou un groupe amino ou cyano» 10 9 - Une préparation pharmaceutique selon la revendica tion 8, sous une forme convenable pour l'administration par voie orale. 10 - Un procédé de préparation d'un composé de formule H dans laquelle R est un groupe halogénoalcoyle, alcoylthio, 15 alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, hydroxy, suif onamido, sulfo, carboxyalcoyle, alcoxy, carboalcoxy, alcoxyalcoyle, arylthio, aralcoylthio, acylamino, hydroxyalcoyle, acyle, avec la condition que si un seul R est un groupe acyle, les deux R restants doivent être autres que des groupes alcoyle ; alcényle, 20 alcynyle, cycloalcoyle, carbamoyle, IT-monoalcoyl-, ïf-dialcoyl-ou IT-aryl-carbamoyle, alcoyle, alcényloxy, nitro avec la condition que si un seul R est un groupe alcoyle ou nitro, les deux R restants doivent être autres que l'hydrogène ; ou l'hydrogène avec la condition qu'au moins un R doit être autre 25 que 1'hydrogène ; Z est 0 ou S, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'une nitropyridone de formule : R (1-3) -m. h 70 40455 37 2073341 11 - Un procédé de préparation d'un composé de formule î H (1-3) dans laquelle R est tel que spécifié ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'un composé de formule s NCu R (1-3) £r' •iï ^ H 12 - Un procédé de préparation deun composé de formule R (1-3) A ■HEU S dans laquelle R est tel que spécifié ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend la transformation de la pyridone de formule % R (1-3) en la thiopyridone correspondante. 13 — Un procédé de préparation &9im composé de formule R (1-5) Il •MH^ ï 70 40455 38 2073341 dans laquelle R et X sont tels que spécifié ci-dessus ; L est un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle, aryle, hydroxyalcoyle, amino, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle. carboxyalcoyle, alcoylaminoalcoyle, halogénoalcoyle, alcoyl-5 amino, aleoylamidoalcoyle, hydroxy, ÎT-alcanoyl-alcoylaiaino-alcoyle, N-alcoyl-F-alcoyl' aminoalcoyle, aralcényle, alcoxy ou hétérocyclique ; caractérisé en ce qu'il comprend l'activation du 1-azote d'une nitropyridone de formule ; 10 suivie d'une substitution de la portion L correspondante pour produire un composé de formule t R tuée en 1 • 14 - Un procédé de préparation d'un composé de 15 formule s dans laquelle X est 0 ou S ; E est tel que spécifié ci-dessus ; Z est H ou un groupe alcoyle ou aryle î caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'une nitropyridine 20 de formule : 70 40455 39 2073341 R (1-3) 15 - Un procédé de préparation d'un composé de formul R (1-3) •ET / F \ XZ dans laquelle R, X et Z sont tels que spécifiés ci-dessus ; F est de l'hydrogène ou un groupe acyle ; caractérisé en ce qu'il comprend l'acylation de l'azote aminé 5 d'un composé de formule ï R (1-3) BHg ■N* XZ 16 - Un procédé de préparation d'un composé de formule t R (1-3) ■ S' H F F X dans laquelle R, X, Z et F sont tels que spécifiés ci-dessus ; caractérisé en ce qu'il comprend le clivage de l'éther ou du 10 thio-éther de formule % , R (1-3) 70 40455 40 2073341 17 - Un procédé de traitement d'un état présentant au moins l'un des symptômes de la douleur, la fièvre et ^inflammation, qui comprend l'administration d'une quantité théra-peutiquement efficace d'un composé ayant la formule : 5 où 1 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle, aryle, hydroxyalcoyle, alcoylaminoalcoyle, carboxyalcoyle , amino, dialçoylamino, halogénoalcoyle, alcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, hydroxy, alcoxy, aleoylamidoalcoyle, îl-alcanoyl-alcoylaminoalcoyle, l-alçoyl-N-alcoyl» .aminoalcoyle, 10- aralcényle ou hétéroeyelique ; 3? est de l'hydrogène ou un groupe acyle ; X est 0 ou S ; v - Z est H ou un groupe alcoyle ou aryle ; T.j , ÎDg et sont chacun un groupe halogénoalcoyle, alcoylthio, 15 alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, hydroxy, suifonamido, sulfo, carboxyalcoyle,. alcoxy, carboalcoxy, alcoxyalcoyle, arylthio, aralcoylthio, acylamino, hydroxyalcoyle, acyle, alcényle, alcynyle, un halogène, un groupe alcoyle nitro, l'hydrogène, un groupe amino, cyano, cycloalcoyle, carbamoyle ou lî-monoalcoyl-, ■20 di-alcoyl- ou N-aryl-carbamoyle. 1 1 L 18 - Un procédé selon la revendication 17» caractérisé en ce que le composé a la formule s dans laquelle L est de l'hydrogène, X est de l'oxygène, 3? est de l'hydrogène et et sont des groupes alcoyle ou l'hydro gène, l'un au moins des T étant un groupe alcoyle « 70 40455 41 2073341 19 — Un procédé selon la revendication. 18f caractérisé en ce que le composé est choisi parmi la 3-amino-4-méthyl-2/]" 1 H_7~pyridonef ia 5-amino-4-méthy1-2/71HJ7-pyridone, la 3-amino-5-méthy1-2/7 lH_7-pyridone, la 3-amino-4~t~butyl-2/71H_7-5 pyridone, la 3-amino-4-méthyl-6-t-buty1-2/7 1 H_7-pyridone , la 3-amino-5,6-diméthyl-2£"1H_7-pyridone, la 3-amino-4»5-diméthyl-2/7 1 H_7-pyridone, la 5-amino-4-éthyl-2/71ïï_7-pyridone, la 3-amino-6-éthyl-5-méthyl-2iT*1H_7-pyi'idonef la 3-amino-6-sec-butyl-2/~1H_7-pyridone, la 5-amino-6-éthyl-2/" 1H_7-pyridone, la 10 3-amino-5-t-butyl-2£" 1H_7~pyridone, la 5-amino-4-t~butyl-2/"1H_7-pyridone, la 3-amino-5-n-propyl-2/" 1ïï_7-pyridonet la 6-amino-4-méthyl-2/7 1 H_7-pyridone t la 4-amino-5-éthyl-2i/"" 1 Hj7*° pyridone, la 3-amino-4,5 » 6-trimé thyl-2/7" 1E_7-pyridone et la 3-amino-4,6-diméthyl-2/7 1 H_7-pyrLdone, 15 20 - Un procédé selon la revendication f 9, caractérisé en ce que le composé est la 3-amino-4-méthyl-2£~1H_7-pyridone® 21 - Un procédé selon la revendication 19f caractérisé en ce que le composé est la 3-amino-5,6-dimé thyl-2/" 1 R.J-pyridone. 20 22 - Un procédé selon la revendication 1"9, caractérisé en ce que le composé est la 3-amino-4,5-diméthyl-2/" \Rj-pyridone. 23 - Un procédé selon la revendication 19» caractérisé en ce que le composé est la 5-£fflinc-4»sthyi-2£" 1H_J-pyridone.