FR 2070080 A1 19710910 FR 7034102 A 19700921 70 34102 1 2070080 La présente invention concerne des esteré • bis-dithiocarbamiques et leur préparation. Ces composés répondent à la formule générale I S II R^-CH -S-C-NE --/ S NH-C-.S-CH0-R, Il 3 a) 10 dans laquelle R^ et Rg sont semblables ou différents et représentent chacun vin atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et R^ représente un reste pyrldyle, quinoléyle ou isoqulnoléyle pouvant porter comme 15 substituants un ou plusieurs restes alkyles ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Selon l'invention, on prépare ces composés de la manière suivante : on fait réagir, de manière connue, un sel d'un acide bis-dithiocarbamique soluble dans l'eau 20 répondant à la formule II 0 S-C-NH-// NH-C-S 0 p X II S © (II) / 25 dans laquelle X® représente un équivalent d'uncation, avec un ester réactif d'un alcool de formule III r3-ch2-oh (III) Par "esters réactifs" on entend surtout des 30 chlorures, des bromures et des iodures, de plus, par exemple, des sulfonates, des méthyl-sulfonates (mésylates) et des toluène-sulfonates (tosylates). On peut utiliser par exemple comme matières de départ : la 2-chloro~méthyl-pyridine, la 2-bromo-méthyl-pyridine, la 2-iodo-méthyl-pyridine, la 3-chloro-niéthy1-35 pyridine, la 3-bromo-méthyl-pyridine, la 4-chloro-méthyl-pyridine, la 2-chlorométhyl-1)—méthyl-pyridine, la 2-chlorométhyl-6-méthyl-pyridine, la 2-chlorométhyl-4,6-diméthyl-pyridine, la 2-chloro-méthyl-4,5-diméthyl-pyridine, la 6-éthyl-2-chlorométhyl-pyridine, la 2-1osy1oxy-méthy1-pyridine, la 3-mésy1oxy-méthyl-pyridine, 70 34102 a 2070080 la 2-hydroxy-sulfonyloxy-pyridîne, la 2-ehlorométhyi-quinoléine, la 2-bromométhyl-quinoléine, la 3-chlorométhyl-quinoléine, la 4 - chlor orné thy 1-quin.o léine, la 1- chl or orné thy 1 - i soqulno lé ine, la 3-chlorométhyl-isoquinoléine, la 4-chlorométhyl-isoquinoléine, 5 la 1-chlorométhyl-4-méthyl-isôquinoléine. De préférence, on utilise ces composés sous la forme de chlorhydrates, et on les libère, au début de la réaction, par addition de la quantité équivalente de base. . Les phénylène-bis-dithiocarbamates de formule II 10 utilisés comme matières de départ peuvent être préparés selon la méthode décrite par van de Kerk et al. (Rec. Jk, 1268 (1955))• On utilise de préférence les sels alcalins,, alcalino-terreux ou les sels d'ammonium, mais on peut se servir également des sels de bases organiques, surtout d'aminés tertiaires. 15 On effectue avantageusement la réaction de la manière suivante : on ajoute un composé de formule III, dissous dans un solvant miscible à l'eau, tel que par exemple l'acétone, un alcool, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétonitrile, le formamide, le diméthyl-formamide, le diméthylsuifoxyde, au 20 phénylène-bis-dithiocarbamate, dissous dans de l'eau. On sépare alors le produit réactionnel, qui précipite après peu de temps, du liquide et on le purifie par lavage ou reprécipitation avec des solvants appropriés. Selon un autre mode opératoire, on peut également produire le phénylène-bis-dithiocarbamate in situ à 25 partir de la phénylène-diamine, du sulfure de carbone et de l'alcali correspondants, ou de l'ammoniac, et le faire réagir immédiatement après avec un dérivé halogéné de formule III. La température de réaction va de 0 à 60°C ; on travaille de préférence à la température ambiante. 30 Les nouveaux esters des acides phénylène-bis- dithiocarbamiques de la présente invention sont chimio thérapeuti-quement actifs et appropriés pour la lutte contre les helmin-thiases chez l'homme et les animaux. Ils sont très efficaces surtout contre le distome du chat, dont plusieurs espèces 35 (Opisthorchis felineus, Opisthorchis viverini, Clonorchis sinensis) sont connues et contre lesquelles, jusqu'à présent, il n'y avait pas d'agent chimio-thérapeutique ayant une activité spécifique. Dans beaucoup de pays d'Asie les helminthiases des hommes et des animaux domestiques sont un problème important. 40 Les essais chimio-thérapeutiques ont été 70 34102 3 2070080 effectués sur des hamsters dorés qui ont été infectés, à titre d'essai, avec de 1'Opisthorchis felineus. Les composés examinés ont été administrés aux animaux par voie orale 1 fols par Jour pendant 3 à 5 jours consécutifs. Le résultat du traitement a 5 été déterminé par l'examen des excréments pour l'excrétion d'oeufs, ainsi que par l'autopsie des animaux. Dans le tableau suivant, on a rassemblé quelques résultats thérapeutiques. TABLEAU 10 Préparation Dose maximum tolérée Dose efficace (mg/kg, souris, voie (mg/kg hamster doré, orale) voie orale) Exemple 1 a > 6000 3 X 50 Exemple 1 c 3200 3 x 50 Exemple 1 d 3200 5 x 50 Exemple 1 e >3000 3 x 50 Exemple 1 f 800 3 x 50 Exemple 2 a > 1500 3 x 50 Les composés de la présente invention sont avantageusement utilisés pour fabriquer des préparations destinées au traitement d'infections helmintiques à administrer par la voie orale. 25 Comme préparations on peut citer des capsules, des dragées, des comprimés etc..., qui peuvent contenir, en plus des produits de l'invention, les adjuvants et véhicules usuels. Il est également possible de combiner les produits de l'invoation avec d'autres agents chimio-thérapeutiques. La dose 30 de substance active dépend du composé utilisé et de l'effet désiré. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 î a) Ester pyridyl-2-méthylique de l'acide 1,4-35 phénylène-bis-dithio-carbamique. On ajoute, à la température ambiante, en agitant, une solution de 32,8 g de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-pyridine et de 20 g de bicarbonate de sodium dans 200 cm^ d'un mélange d'acétone et d'eau 1/1 à une solution de 29,5 g (0,1 mole) 40 de sel d'ammonium de l'acide 1,4-phénylène-bis-dithiocarbamique 70 34102 4 2070080 dans 1,5 litre d'eau. Le produit réactionnel précipite rapidement. On l'essore après environ 30 minutes, on le lave à fond avec de l'eau et de l'acétone, et on le sèche sous vide sur de l'acide sulfurique. On obtient 29,6 g (67 %) d'ester pyrldyl-2-méthylique 5 de l'acide 1,4-phénylène-bis-dithiocarbamique, dont la décomposition commence à 160°C (dans cet exemple comme dans les exemples suivants, le point de décomposition dépend quelque peu du mode de chauffage). Analyse quantitative : C20H18N4S4 Caleulé : C 5^,26 H 4,10 N 12,66 S 28,97 10 Trouvé : C 54,3 H 4,1 N 12,9 S 27,5 De manière analogue, on obtient : b) l'ester pyridyl-2-méthylique de l'acide 2-méthyl-1,4-phénylène-bis-diéthiocarbamique, décomposition à partir de 127°C ; 15 c) l'ester pyridyl-2-méthylique de l'acide 2-méthoxy-1,4-phénylène-bis-dithiocarbamique, décomposition à partir de 135°C ; d) l'ester pyridyl-3-mëthylique de l'acide « 2,5-diméthyl-1,4-phénylène-bis-dithiocarbamique, décomposition 20 à partir de 165°C ; e) l'ester pyridyl-3-méthylique de l'acide 1.4-phénylène-bis-dithiocarbamique, point de décomposition 179 - 181°C ; f) l'ester pyridyl-3-méthylique de l'acide 25 2-méthyl-1,4-phénylène-bi*s-dithiocarbamique ; point de décomposition ; 167 - 170°C ; g) l'ester pyridyl-4-méthylique de l'acide 1,4-phénylène-bis-dithiocarbamique,décomposition à partie de 179°c > h) l'ester (5-méthyl-pyridyl-2-)-méthylique 30 de l'acide 2-méthyl-1,4-phénylène-bis-dithiocarbamique ; point de décomposition 131 - 135°C : i) l'ester pyridyl-2-méthylique de l'acide 2.5-diméthyl-1,4-phénylène-bis-dithiocarbamique ; point de décomposition 150 - 152°C. 35 EXEMPLE 2 : a) Ester pyridyl-2-méthylique de l'acide 1,3-phénylène-bis-dithiocarbamique On met en suspension 21,6 g (0,2 mole) 1,3- phénylène-diamine dans un mélange de 93 cm d'ammoniaque concen- 40 tréeet de 26 cm? d'eau, et on y ajoute à 30°C, en agitant, 70 34102 5 207Q080 27 crrP de sulfure de carbone. Après avoir agité pendant 2 heures et demie à la température ambiante, on essore le sel d'ammonium de l'acide 1,3-phénylène-bis-dithiocarbamique, on le lave avec un peu d'eau et d'éther et, après un séchage de courte durée 5 à l'air, on l'utilise dans les réactions suivantes. Le rendement est de 44 g (75 %). On dissout 29,4 g (0,1 mole) de sel d'ammonium de •z l'acide 1,3-phénylène-bis-dithiocarbamique dans 500 cm d'eau, et on y ajoute, à la tempéture ambiante, en agitant, une solution 10 de 32,8 g de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-pyridine et de 20 g de bicarbonate de sodium dans 200 cnP d'un mélange d'acétone et d'eau 1/1. Le produit réactionnel précipite rapidement, et on l'essore après 1 heure d'agitation et après refroidissement, on le lave à fond avec de l'eau et de l'acétone, et on le sèehe 15 sous vide. On obtient 26,5 g (60 #) d'ester pyridyl-2-méthylique de l'acide 1,3-phénylène-bis-dithiocarbamique ayant un point de décomposition de 133 - 136°0. Analyse quantitative : C20^18^4^4 ^^2,7) Calculé : C 5^26 H 4,10 N 12,66 S 28,97 20 Trouvé : C 54,3 H 4,2 N 13,3 S 27,9 D'une manière analogue on obtient : b) l'ester (6-méthyl-pyridyl-2)-méthylique de l'acide 1,3-phénylène-bis-dithiocarbamique ; point de décomposition 132 - 134°C ; 25 c) l'ester pyridyl-2- méthylique de l'acide 5-m®- thoxy-1,3-phénylène-bis-dithiocarbamique ; point de décomposition 138 - 144°C ; d) l'ester pyridyl-3-méthylique de l'acide 1,3-phénylène-bis-dithiocarbamique ; décomposition à partir de 150°C. 30 EXEMPLE 3 : a) Ester quinoléyl-2-méthylique de l'acide 1,3-phénylène-bis-dithiocarbamique On dissout 7,35 g (0,25 mole) de ,3-phénylètoe-bis- dithiocarbamate d'ammonium dans 200 cm d'eau et on y ajoute, 35 à la température ambiante, en agitant, 5 g de bicarbonate de sodium et 10,7 g de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-quinoléine dans 100 cm^ de méthanol. Le précipité séparé après quelque temps est lavé avec de l'acétone et de l'éther et séché sous vide. On obtient 5g (37 %) d'ester quinoléyl-2-méthylique de l'acide 40 1,3-phénylène-bis-dithiocarbamique ayant un point de décomposition 70 34102 6 2070080 de 128 - 129°C. Analyse quantitative : C2g H22N4S4 (5^2,8) Calculé : C 61,97 H 4,09 N 10,32. S 23,64 Trouvé : C 61,9 H 4,1 N 10,6 S 23,4 D'une manière analogue, on obtient : 5 b) l'ester quinoléyl-2-méthylique de l'acide 2-méthyl-1,4-phénylène-bis-dithiocarbamique ; décomposition à partir de 133°C. 70 34102 7 2070080 REVENDICATIONS 1.- Esters bis-dithiocarbamiques répondant à la formule I R> r3-ch2 nh-c-s-ch0-r, H 2 3 (D R, 10 dans laquelle R, et R„ 1 sont semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone et 15 R^ représente un reste pyridyle, quinoléyle ou isoquinoléyle, pouvant porter comme substituants un ou plusieurs restes alkyles ayant de 1 à 6 atomes de carbone. 2.- Procédé de préparation des esters bis-dithiocar-20 bamiques spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel hydrosoluble" d'un acide bis-dithiocarbamique répondant à la formule II 25 © ® S-C-NH-^ ^ NH-Ç-S © 2 X © (II) dans laquelle X w représente l'équivalent d'un cation, avec 30 un ester réactif d'un alcool de formule III R^-CH2 - OH (III) 3.- Procédé de fabrication de préparationspharmaceutiques à activité anthelmintique, procédé caractérisé en ce 35 qu'on mélange des composés de formule I avec des adjuvants et véhicules physiologiquement inactifs pour les transformer en unités de prise appropriées aux fins thérapeutiques. 4.- Préparations pharmaceutiques à activité anthelmintique, caractérisées par le fait qu'elles contiennent 40 un composé de formule I en combinaison avec des adjuvants et 70 34102 8 2070080 véhicules physiologiquement inactifs. 5.- L'ester pyridyl-2-méthylique de l'acide 1^4-phénylène-bis-dithiocarbamique. 6.- L'ester pyridyl-2-méthylique de l'acide 5 2-méthoxy-1,4-phénylène-bis-dithiocarbamique. 7.- L'ester pyridyl-3-méthylique de l'acide 2,5-diméthyl-1,4-phénylène-bis-dithiocarbamique. 8.- L'ester pyridyl-3-méthylique de l'acide 1,4-phénylène-bis-dithiocarbamique.. 10 9.- L'ester pyridyl-3-méthylique de l'acide 2-méthyl-1,4-phénylène-bis-dithiocarbamique. 10.- L'ester pyridyl-2-méthylique de l'acide 1,3-phénylène-bis-dithiocarbamique.