FR 2085666 A1 19711231 FR 7107492 A 19710304 71 07492 i 2085666 Cette invention concerne des composés de ^-céphalosporine ayant la formule : i * r 0=C -H C-CH-X 10 COOR1 dans laquelle R est un groupement protecteur du groupement aminé, 1 3 R est l'hydrogène ou le reste d'un groupement ester, R est un groupement -CH^ ou =CHet X est l'hydrogène, un groupement hydro- 15 xyle, alcanoyloxy en ou alcoyloxy en Cj-Cg, et q est égal à O ou 1. Les composés que sont les acides obtenus à partir de ces esters sont utiles en ce qu'ils inhibent la croissance de micro-organismes tels que Bacillus subtilis, souche X-12. Cependant, les esters sont 20 plus intéressants comme intermédiaires de préparation des composés 2-thiométhyl et 2-thiométhylène éther céphalosporines que l'on peut transformer en acides sulfurés,forme sous laquelle ils sont utiles pour inhiber la croissance des micro-organismes Gram-positifs pathogênes tels que les souches de Staphvlococcus aureus résistant 25 à la pénicilline G. Au cours des dernières années, on a découvert des nouveaux antibiotiques de céphalosporine comme la céphalothine (Brevet E.U.A. 3.218.318) et la céphaloridine (Brevet E.U.A. 3.449.338). Ces antibiotiques sont actuellement fabriqués comme dérivés de la cé-30 phalosporine C obtenue par fermentation (Brevet E.U.A. 3.093.638), et son noyau, l'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACA) (Brevet E.U.A. 3.207.755). Ces antibiotiques sont très efficaces mais sont administrés essentiellement par la voie parentérale. Plus récemment, les spécialistes de la technique des antibiotiques céphalosporines 35 ont fait des travaux pour mettre au point des antibiotiques du type céphalosporine qui puissent être absorbés dans le sang lorsqu'on les administre par la voie orale. Deux de ces antibiotiques du type céphalosporine de voie orale qui sont en cours de mise au point sont la céphaloglycine et la céphalexine. On peut préparer la cé-40 phalçglycine en acylant le noyau céphalosporine C, le 7-ACA, avec 71 07492 2 2085666 une forme de phênylglycine activée protégée en N. On peut préparer la céphalexine d'une manière similaire en acylant l'acide 7-amino-désacétoxycéphalosporanique (7-ADCA), (Brevet E.U.A. 3.124.576) ou l'un de ses esters ou autres dérivés avec la forme activée protégée 5 en N de la phênylglycine, et ensuite en éliminant le groupement protecteur. Cependant, les procédés découverts récemment (Brevet B.U.A. 2.275.626) ont rendu possible la fabrication de la céphalexine et de nombreux autres antibiotiques du type céphalospor iiia peu: acylation des esters 7-aminodésacétoxycéphalosporanates obtenus 10 peu: extension du cycle d'un ester de suifoxyde de pénicilline, par exemple un ester de suif oxyde de p-nitr obenzy lphénoxyméthy lpén.ic » l'Une, suivi de la coupure de la chaîne latérale phénoxyacétyle. et de la réacylation de l'ester 7-aminodésacétoxycéphalosporanate résultant par la forme activée protégée en N de phênylglycine, et 15 élimination du groupement protecteur de N et du groupement ester pour obtenir la céphalexine comme zwitterion, ou bien un de ses sels avec line base ou un acide pharmaceutiquement acceptable. Cependant, il est nécessaire de trouver d'autres composés nouveaux utiles dans ce domaine, qui soient utiles ou comme anfci-20 biotiques en eux-mêmes, ou comme intermédiaires pour d'autres composés antibiotiques ayant une activité marquée ou un spectre d'activité différent vis-à-vis de divers micro-organismes Gram-positifs et Gram-négatifs. Un objectif de cette invention est de fournir à la technique des céphalosporines quelques nouveaux composés du type 25 céphalosporine qui sont utiles comme intermédiaires dans la préparation de composés du type céphalosporine nouveaux et utiles qui inhibent la croissance de divers micro-organismes. On prépare les esters de suifoxyde de 2-méthylène- $-céphalosporine, selon cette invention, en traitant peu: le formaldéhvde 30 l'ester de sulfoxyde de ^^-céphalosporine correspondant en présence d'une aminé primaire ou secondaire ou d'un sel d'acide d'une telle A 3 aminé. On obtient les esters de sulfoxyde de 2-méthyl- ^ -céphalosporine en réduisant les esters de sulfoxyde de-2-méthylène- J^"-céphalosporine peu: l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hyuro-35 génation ou en faisant réagir avec un dialcoyIborâne. On obtient les esters de 2-méthylène- et 2-méthyl- ô* ^-céphalosporine correspondants (possédant le soufre en position 1 à l'état de sulfure) en réduisant les suif oxydes •. correspondants, selon des méthodes maintenant connues, par exemple, en traitant les sulfoxydes par 40 (a) l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, 71 07492 3 2085666 (b) les cations stanneux, ferreux, ou manganeux, (c) les anions dithionite (S20^>;/ iodure, ou ferrocyanure, (d) les composés du phosphore trivalent ayant un poids moléculaire inférieur à 500, (e) un halogénure d'halométhylène iminium de formule © z© dans laquelle Z représente le chlore ou le brome et chacun de et Rg pris séparément représente un groupement alcoyle en C^-C^, ou pris ensemble s••••■'•. avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, achèvent un cycle monocyclique-hétérocyclique ayant de 5 à 6 atomes 15 formant le cycle et un total de 4 à 8 atomes de carbone, ou bien un composé halosilane ayant une formule choisie dans le groupe représentée par la formule *1 20 H-Si-X dans laquelle X est le chlore, le brome ou l'iode et R^ est l'hydrogène, le chlore, le brome, l'iode, ou un groupement hydrocarbure 25 exempt d'insaturation aliphatique ayant de 1 à 8 atomes de carbone, et Y est l'hydrogène ou un groupement -SiR^, RjX où R^, R2 sont identiques au groupement R^ ci-dessus, et X est tel que défini précédemment, en présence ou en l'absence d'agent d'activation qui est un halogénure d'acide d'un- acide du carbone, du soufre, ou du 30 phosphore, lequel halogénure d'acide est inerte à la réduction par l'agent réducteur, et lequel halogénure d'acide a une constante d'hydrolyse du second ordre égale à ou supérieure à celle du chlorure de benzoyle, dans un milieu liquide sensiblement anhydre à une température d'environ -50°C à environ 100°C pour former l'ester de 35 ^"^-céphalosporine. Les matières premières sulfoxydes de -céphalosporine sont le plus commodément représentées par 2a formule générale 71 07492 4 2085666 7 R-NH-CH-C 3^C-CH2X COOR1 10 dans laquelle R est un groupement protecteur du groupement aminé qui n'est pas affecté par les réactifs oxydants, les réactifs d'estérification, etc, utilisés pour préparer cette matière première, R"*" représente le groupement protecteur du groupement carboxyle, 15 de préférence un groupement ester facilement éliminable, ou un groupement anhydride, et X est l'hydrogène, un groupement hydroxyle, alcanoyloxy en Cj-Cg, ou bien alcoyloxy en C^-Cg. Le groupement R peut être n'importe quel groupement connu bloquant les peptides, par exemple, groupements triphénylméthyle, benzyloxycarbonyle, 20 adamantyloxycarbonyle, adamantyloxycarbonyle substitué par un groupement méthyle, (tert-alcoyl ea - Cg)-oxycarbonyle tel que le groupement tert-butoxycarbonyle, tert-penty loxycarbony le,, tert-hexy loxycarbony le, des groupements (tert—alc&nyl en Cj - C^)-oxycarbonyle tel que le groupement tert-pentényloxycarbonyle, ou 25 tert-heptényloxycarbonyle, les groupements (tert-alcynyl en C^-C^)-oxycarbonyle tels que groupement tert-pentynyloxycarbonyle, tert-hexynyloxycarbonyle, tert-he£tynyloxycarbonyle, les groupements cycloalcoyl en -oxycarbonyle tels que les groupements cyclo- pentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, etc. R peut être égale-30 ment un groupement acyle qui est connu dans la littérature relative aux antibiotiques du type pénicilline et du type céphalosporine. Les groupements acyle choisis doivent être stables aux conditions oxydantes et aux conditions d'estérification utilisées dans la préparation des matières premières des esters de sulfoxycfe de^^ -cépha-35 losporine, ou bien être capables d'être protégées par des groupements de blocage appropriés afin de rester stables. Les exemples de groupements acyle préférés que l'on peut utiliser comme groupements protecteurs du groupement aminé peuvent être représentés par la formule COPY 71 07492 5 2085666 5 dans laquelle m est un entier de O à 4 compris, n est un entier' de 1 à 4 compris, z est égal à O ou 1, et lorsque z est égal à 0, les atomes de carbone des groupements méthylène en m et n sont reliés par une liaison chimique, et peuvent être représentés par les 10 groupements acyle substitués sur les atomes de carbone du cycle phény le par le fluor, le chlore, le brome, des groupements alcoyie en C^ - Cg, alcoxy en C^ - C2, nitro," cyano ou trifluorométhyle, les groupements 2-(2'-thiényl) acétyle, et N-(amino protégé)phény1-glycyle. Quelques exemples représentatifs de ces groupements acyle 15 préférés comprennent les groupements : De nombreux autres composés qui forment des groupements' acyle protecteurs du groupement aminé, qui peuvent être utilisés en position R, sont connus dans la technique antérieure, par exemple ceux décrits dans les Brevets E.U.A. de Behrens et al N° 2.479.295 35 à 2.479.297, et 2.562.407 à 2.562.411 et 2.623.876. D'autres groupements acyle ritiles comprennent les groupements 2-thiénylacétyle, 3-thiénylacétyle, 2-furylacétyle, 3-furylacétyle, 2-(3,4-benzo-thiényl)acétyle, 2-(3,4-benzofury1)- acétyle, etc. 40 Le groupement protecteur du groupement carboxyle représenté 30 20 25 2- (2 '-thiényl) -acétyle D-N- (ter—butoxycarbonylamino) phény lglycy le D-N-(énamine de l'acétoacétate de méthyle phénylglycyle D-N-(benzyloxycarbonylamino)phénylglycyle phénylacétyle phénoxyacétyle benzy loxyprcéty le phénylpropionyle phénylbutoxybutyryle 3-fluorophénoxyacétyle 4-bromophénylacétyle 2-chlorobenzyloxypropionyle 3-méthylphénylbutyryle 3-cyanophénylpropionyle 4-trifluorophénoxyacétyle, etc. COPY 71 07492 6 2085666 par R"*" dans la formule précédente doit être un groupement qui peut, être éliminé lorsqu'on utilise les conditions et les réactifs qui ne détruisent pas le noyau céphem de la structure céphalosporine.. C'est de préférence un groupement ester que l'on peut éliminer en 5 traitant l'ester par le zinc dans un acide alcanolque en C^ - C^, ou l'acide chlorhydrique, ce groupement ester pouvant être un groupement 2,2,2-trichloroéthyle, un groupement tert-alcoyle en C^ - C^_ tel que les groupements tert-butyle, tert-pentyle et tert » hexyle, un groupement tert-alcényle en Cg - C^ ou un groupement 10 tert-alcynyle en C5 - C? tel que groupements tert-pentényle, tert-hexenyle, tert-heptynyle, un groupement ester de formule -CI-LjR1' où R" représente un groupement alcanoyle inférieur en C^ - C^, N-phtalimide, benzoyle, naphtoyle, furoyle, thénoyle, nitrobenzov le 15 halobenzoyle, méthylbenzoyle, méthanesuifonylbenzoyle ou phény1-benzoyle, qui sont décrits plus en détails dans le Brevet E.U.A» 3.284.451, on un groupement benzyle, 3- ou 4- nitrobenzy le, 3- on 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, triméthylsilyle, etc. Le symbole X relié au carbone du groupement méthylène en po-20 sition 3 de la molécule peut être n'importe quel atome ou groupement qui n'interfère pas avec les conditions oxydantes et d'estérification utilisées pour préparer la matière première, ou bien qui est stable à ces conditions. Pour la simplicité de réalisation du procédé on préfère que X soit l'hydrogène, un groupement hydroxyle,. 25 alcanoyloxy en C^-Cg, ou alcoyloxy en - Cg, bien que l'on puisse utiliser une grande variété de groupements équivalents. X est l'hydrogène lorsque le composé est un ester d'acide désacétoxy-céphalosporanique. Ces composés se forment lorsque les esters de sulfoxyde de pénicilline subissent un réarrangement à la chaleur 30 dans les conditions acides, selon les méthodes maintenant connues, par exemple, comme il est décrit dans le Brevet E.U.A. 3.275.626» Lorsqu'on désire que X soit un groupement hydroxyle, on peut traiter un ester de 3-bromométhyl- ^^-céphalosporine correspondant par l'eau pour remplacer le brome par un groupement.hydroxyle. On peut. 35 placer un groupement alcoyloxy en C-^ •- C^ en position. X d'une manière analogue en faisant réagir l'ester de 3-bromoéthyl- à2-céphalosporine avec un alcanol en - C^. Oe même,, on peut avoir X représentant un groupement (alcanoyl en C^ r Cg)oxy en faisant réagir l'ester de 3-bromomêthyl- -céphalosporine avec un acide 40 alcanoïque en C^ - Cg. Cette opération n'est pas nécessaire dans 71 07492 7 2085666 les cas où X est un groupement acétoxy puisque l'acide céphalospo-ranique contient déjà le groupement 3-acétoxyméthyle. Les dérivés de cet acide produits c ommer c i a lârâ. st. ' qui peuvent être utilisés comprennent l'acide 7-aminocéphalosporaniçue que.l'on obtient par 5 coupure de la chaîne latérale 5-aminoadipoyle de la céphalosporine C par des méthodes connues. On peut préparer les esters de 3—bromo-méthyl- ù -céphalosporine qui peuvent être utilisés pour préparer les composés de cette invention, en bromant par le N-bromosuc-cinimide un ester de 3-méthyl- -céphalosporine/ de préférence un 10 ester de tert-alcoyle en C, - Cr ou de 2,2,2-trichloroéthyle par JL o des méthodes maintenant connues. On peut effectuer la réaction entre le formaldéhyde ou un réactif fournissant un groupement méthylène équivalent, et l'ester 15 ou organique, ou dans un système solvant aqueux/organique mixte, en présence d'une aminé primaire ou secondaire, ou d'un sel d'acide d'une telle aminé,Cà des températures allant d'environ 0°C à la température de reflux du système, généralement au-dessous d'environ 120°C. Les aminés préférées sont les alcoylamine en - C^, et 20 les di-alcoylamines en - Cg telles que roéthylamine, éthylamine, n-propylamine, isopropylamine, n- et iso-butylamines, tert-butyl-amine, diméthylamine, diéthylamine, dipropylamine, dibutylamine, pipéridine, pyrrolidine, et les chlorhydrates ou sulfates ou autres sels d'acides de ces aminés. Généralement, on préfère les sels 25 d'aminé puisqu'ils ne provoquent pas de décoloration du mélange réac-tionnel autant que le font les aminés libres. Certains sels tels que chlorure d'ammonium, chlorhydrate de triméthylamine, chlorhydrate de triéthylamine, et chlorure de zinc donnent des traces de produit mais les rendements sont beaucoup plus faibles que ceux 30 obtenus lorsqu'on utilise les aminés primaires et secondaires. On peut utiliser le formaldéhyde sous l'une quelconqe de ses formes réactives telles que trioxyméthylène, formaldéhyde polymère solide, etc, mais avec la plupart des esters de sulfoxyde de A^-céphalos-porine choisis, on préfère une solution aqueuse de formaldéhyde. 35 Dans les modes opératoires préférés on utilise des températures de réaction d'environ 40°C à environ HO°C pendant 1 à environ 24 heures pour être sûr que la réaction est complète. On peut effectuer la réaction dans des conditions anhydres si nécessaires, comme lorsqu'on utilise un groupement ester triméthylsilyle, en utilisant 40 un produit de condensation du formaldéhyde dans lequel on a éliminé de sulfoxyde de 71 07492 8 2085666 l'eau de condensation entre 1'aminé et le formaldéhyde. Par exemple, on peut utiliser le réactif signalé par P. Potier et al, (J. Am. Chem. Soc., 90, 5622 /Ï96§7)/ qui est conatitué par le trifluoro-acétate de N,N-diméthylformaldimonium obtenu à partir d'oxyde de 5 triméthylamine et d'anhydride trifluoroacétique en milieu anhydre. On utilise de préférence un excès de réactif formaldéhyde, par rapport à l'ester de sulfoxyde de A3 -céphalosporine, pour s'assurer une réaction complète du dernier composé. Les produits de cette étape du procédé de cette invention ont la formule générale 10 il R-NH-CH-CH C=CH_ 15 : ' ' ' 0=C -N C-CH_-X i 1 COOR 20 dans laquelle R, R^" et X sont tels qu'ils ont été définis précèdes»* ment. Ces produits sont désignés généralement ici sous le nom de produits "suifoxydes esters de 2-méthylène- ^-céphalosporine" dans lesquels le groupement "2-méthylène" désigne le groupement CH relié à l'atome de carbone situé en position 2 de la partie cycle 25 dihydrothiazine du composé de céphalosporine ; le terme "^-céphalosporine" désigne la position de la double liaison carbone-carbone dans la molécule bicyclique de céphalosporine, le terme "ester" indique la présence et l'état chimique du groupement carboxyle relié à l'atome de carbone situé en position 4 ; et le terme 30 "sulfoxyde" indique que le soufre situé en position 1 de la molécule de céphalosporine est à l'état d'oxydation d'un sulfoxyde. Par exemple, un produit préféré de l'étape de ce procédé est le sulfoxyde ester de 2,2,2-trichloroéthy1-7-(phénoxyacétamido)-2-méthylène-3-méthyl- Z}?-çéphalosporine, et on peut l'obtenir par la série ds 35 réactions suivante : (1) On estérifie la pénicilline V (phénoxyméthylpénicilline) avec le 2,2,2-trichloroéthanol et on l'oxyde en ester sulfoxyde ds 2,2,2-trichloroéthyl pénicilline V par des modes opératoires maintenant connus. Dans un autre mode opératoire, on peut inverser les 40 étapes d'oxydation et d'estérification. COPY 71 07492 9 2085666 (2) On réarrange à la chaleur l'ester sulfoxyde de 2,2,2-tri-chloroéthyl pénicilline V résultant en chauffant jusqu'à 80°C -150°C en présence d'un acide comme l'acide p-toluènesulfonique tout en éliminant l'eau du mélange réactionnel pour obtenir l'ester 5 3-méthyl-7-phénoxyacétamido- (3) On traite l'ester 3-méthyl-7-phénoxyacétamido- /S -céphem-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle par un peracide pour oxyderle composé'-en 3-méthyl-7-phénoxyacétamido- à?-céphem-4-carboxylate-l- 10 oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle (le sulfoxyde), et (4) On traite le sulfoxyde obtenu dans l'étape 3 par le formaldéhyde ou un réactif équivalent en présence d'une aminé primaire ou secondaire, ou d'un sel d'acide d'une telle aminé à une température d'environ 0°C à environ 120°C de préférence d'environ 40°C à 15 environ 110°C dans un milieu liquide aqueux ou organique pour obtenir le 2rméthylène-3-njéthyl-7-phénoxyacêtamido- A3 -céphem-4-carboxylate-l-oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle. On obtient les nouveaux composés esters de sulfoxyde de 2-méthyl-A3-céphalosporine en réduisant les composés esters de sul-20 foxyde de 2-méthylène- A3-céphalosporine correspondants selon des procédés d'hydrogénation catalytique connus, par exemple, en traitant par l'hydrogène en présence d'un catalyseur de palladium ou de rhodium sur carbone ou autre support approprié, ou en faisant réagir l'ester de l'acide 2-méthylène- A"5-céphalosporanique avec un dial-25 coylborane ayant de 1 à 6 atomes de carbone dans chaque groupement alcoyle. Les nouveaux composés esters de 2-méthylène- A3 -céphalosporine et les composés esters de 2-méthyl- A^-céphalosporine de cette invention sont ceux qui ont les formules I et II indiquées précé-30 demment où z est égal à 0, et R, R^ et X dans chaque formule sont tels qu'ils ont été définis précédemment. On prépare ces composés de céphalosporine (sulfures) en réduisant les esters de sulfoxyde de 2-méthylène- ou de 2-méthyl- Z!?-céphalosporine correspondants dans les conditions discutées ci-après. 35 On peut diviser les réactifs ou agents réducteurs utilisés dans le procédé de cette invention en deux catégories - ceux qui nécessitent la présence d'un agent d'activation externe, et ceux qui ne nécessitent pas la présence d'un agent d'activation externe. Cette dernière catégorie d'agents réducteurs fournit sa propre activation 40 et ne nécessite pas la présence d'un troisième réactif activateur k COPY 71 07492 10 2085666 chimique bien que l'on puisse en utiliser un si on le désire. Ur. activateur tel qu'il est défini pour cette invention, est une molécule , un ion, ou une entité chimique qui active soit le sulfoxyde de céphalosporine soit l'agent réducteur pour le procédé de réduc-5 tion d'ensemble. On pense que la coordination de l'entité activante avec le groupement sulfoxyde de céphalosporine constitue le présent mécanisme d'activation dans la plupart des réductions/ mais on ne souhaite pas se limiter à cette théorie de mécanisme chimique dans cette invention, et l'on n'entend pas ncn plus limiter l'invention 10 à l'emploi de produits chimiques qui agissent comme activateurs par ce mécanisme et excluent les activateurs qui peuvent opérer-par quelques mécanismes inconnus jusqu'ici. La première catégorie d'agents réducteurs nécessitant une activation externe est donnée ci-après ; 15 (1) Hydrogène : L'hydrogène réduira le sulfoxyde de céphalos porine par îydrogénolyse en présence d'un catalyseur de métal noble tel que palladium, platine, rhodium soit sous forme de l'élément métal finement divisé, soit sous forme d'un de ses composés, scit sur quelque support tel que carbone ou sulfate de baryum, etc. 20 (2) Cations stanneux, ferreux, cuivreux ou manganeux. On a utilisé ces cations sous la forme de composés ou de complexes minéraux ou organiques qui sont au moins partiellement solubles dans le milieu liquide et qui sont représentés par le chlorure stanneux, le fluorure stanneux, l'acétate stanneux, le formate stan-25 neux, le chlorure ferreux, l'oxalate ferreux, le succinate ferreux, le chlorure cuivreux, le benzoate cuivreux, l'oxyde cuivreux, le chlorure manganeux, l'acétate manganeux, l'oxyde manganeux, etc, ainsi que les cations fournis sous la forme de complexes avec des agents de chélation connus comme l'acide éthylènediaminetétra-3G acétique (EDTA), l'acide nitrilotriacétique, etc y (3) Anions dithionite, iodure, ferrocyanure. - On peut utiliser les anions sous la forme de divers sels ou complexes minéraux ou organiques qui fournissent les anions au milieu de réaction. Quelques exenples de composés utiles contenant ces anions sont les 35 sels de métaux alcalins, en particulier les sels de sodium et de potassium, correspondant aux dithionite, iodure, ou ferrocyanure, ainsi que l'acide iodhydrique, l'acide ferrocyarihydrique, etc. (4) Composés du phosphore trivalent ayant un poids moléculaire inférieur à environ 500. - Ces composés peuvent être minéraux ou 40 organiques et ils comprennent les phosphines ainsi que les esters 71 07492 îi 2085666 phosphinites, phosphonites, et phosphites contenant une, deux, trois ou des mélanges de liaisons phosphore trivalent-carbone, ou phosphore trivalent-soufre, ainsi que les amides et les halogénures minéraux du phosphore trivalent, et les composés du phosphore tri-5 valent contenant une ou deux liaisons phosphore-halogène, les liaisons du phosphore trivalent restantes étant satisfaites par des groupements organiques tels que définis précédemment. En général, ces composés sont les composés organiques c*tt phosphore trivalent et sont les phosphites de triaryle, les phosphites de trialcoyle, 10 les phosphites mixtes d'aryle et d'alcoyle, ainsi que les esters phosphonites et phosphinites correspondants, et les triarylphos-phines. En général, on préfère que ces composés aient des poids moléculaires inférieurs à environ 500 et les composés suivante en sont des exemples 15 phosphite de triphényle et d'autres composés organiques du phosphore trivalent avec des 40 groupements organiques similaires, ainsi que les composés contenant 20 35 25 3C phosphite de tritolyle phosphite de trixylyle phosphite de tricrésyle phosphite de triméthyle phosphite de triéthyle phosphite de trihexyle phosphite de phényle et diméthyle phosphite de diphényle et éthyle phosphite de tolyle et dihexyle phosphite de crésyle et diméthyle phénylphosphonite de diphényle crésylphosphonite de dicrésyle méthylphosphonite de diméthyle phénylphosphonite de dihexyle diphénylphosphinite de méthyle diéthylphosphinite de phényle dipropylphosphinite de xylyle dihexylphosphinites de crésyle tr iphénylphosphine tr i to ly Iphosph i-ne ■ tr ixylylphosphine triméthylphosphine tr ipropylphosphine 71 07492 12 2085666 des substituants qui n'interfèrent pas situés sur les atomes de carbone de ces composés comme un halogène, par exemple, chlore ou brome, comme les composés suivants phosphite de tris(2-chloroéthyl) 5 phénylphosphonite de bis(2-chloroéthyl) dicrésylphosphonite de 2-chloroéthyle phosphite de tris(2-bromoéthyl) et les composés amides du phosphore trivalent N,N',N''-hexaméthylphosphoramidite 10 N,N',N''-hexaéthylphosphoramidite, et N,N',N''-tétraméthyl(phény1)phosphonodiamidite que l'on peut utiliser sont ceux qui contiennent au moins un halogène comme le chlore ou le brome, relié directement au phosphore trivalent, par exemple, 15 trichlorure de phosphore tribromure de phosphore, et triodure de phosphore, ainsi que les composés du phosphore trivalent ayant des groupements organiques reliés au phosphore trivalent, ainsi que l'halogène, 20 par exemple, phosphorodichloridite de phényle phosphorobromidite de diméthyle phosphorochloridite de phényle et hexyle tolyIphosphonodibromidite 25 crésylphosphonochloridite p-chlorophény lphosphonodichlor idite diéthylphosphinobromidite diphénylphosphinochloridite dixylylphosphinobromidite, 30 et composés analogues. En général, les composés du phosphore trivalent ayant un halogène relié à l'atome de phosphore réduiront les sulfoxydes de céphalosporine sans activateur externe. (5) Haloslianes. - On peut utiliser les halosilanes pour rédui-35 re les sulfoxydes à l'état de sulfure en présence ou en l'absence d'agent activant externe. Les composés ayant la formule générale d'un halosilane ci-dessus comprennent ceux où X est le chlore, le brome, ou l'iode, chacun de R^ et R^ est l'hydrogène, le chlore, le brome ou l'iode, ou un groupement alcoyle, phényle, tolyle, ou 40 xylyle de sorte que le poids moléculaire moyen des agents 71 07492 13 2085666 10 15 réducteurs halosilanes est inférieur à environ 500. Des exemples de ces composés comprennent les suivants : chlorosilane, bromosilane, iodosilane, dichlorure de silicium, dibromure de silicium, diiodure de silicium, trichlorure de silicium, tribromure de silicium, ti*i-iodure de silicium, tnéthy Ichlorosilane, éthylchloro-silane, phényIchlorosilane, p-tolylchlorosilane, 3,4-diméthylphénylchlorosilane, les bromosilanes et iodosilane s correspondants, dimêthyIchlorosilane, diéthyl-chlorosilane, dihexylchlorosilane, diphënylcîilorosilane, et les bromosilanes et iodosilanes correspondants ; hexâchlorodisilane, hexabromodisilane, hexaiododisilane; diméthyltétrachlorodisilane, diéthyItétrachlorodisilane, diphényldichlorodisilane, et les bromodisilanes et iododisilanes correspondants, tétramêthyldichlorodi-silane, tétraphényldichlorodisilane, et les bromodisilanes et iododisilanes correspondants, etc. (6) Composés halogénures d'halométhylène iminium. -Ces agents réducteurs ont la formule 20 25 N=C \ H Q 0 dans laquelle Z est le chlore ou le brome, chacun de et pris séparément représente un groupement alcoyle en C^ à C^, par exemple un groupement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, ou bien pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, complètent 30 un cycle monocyclique-hétérocyclique ayant de 5 à 6 atomes formant le cycle et un total de 4 à 8 atomes de carbone. On peut préparer ces agents réducteurs halogénures d'halométhylène iminium in situ, c'est-à-dire dans le milieu de réaction, pour le procédé de cette invention en faisant réagir un formamide approprié avec un agent 35 de•chloration ou de bromation® Par exemple, ên ajoutant le diméthy1-formamide et une quantité équimolaire d'agent de chloration tel que chlorure d'oxalyle, oxychlorure de phosphore, chlorure de thionyle au mélange de réaction contenant le sulfoxyde de A3 -céphalospor ine, il se forme le chlorure de chlorométhylène H,N-diméthyliminium, 40 qui réagit avec le sulfoxyde de ^-céphalosporine pour donner 71 07492 14 2085666 la &3 -céphalosporine correspondante. D'autres exemples d*halogénure s d'halométhylène iminium qui peuvent être utilisés comprennent les composés : bromure de bromométhylène N,N-diéthylirainium 5 chlorure de chlorométhylène M-pyrrclidiniminium bromure de bromométhylène N-pipéridiniminium et composés analogues. On pourrait également préparer les analogues bromes de ces composés d'une manière similaire en partant des agents de bromation respectifsy et les utiliser d'une manière similaire,-10 si on le désire. Ces agents réducteurs halogénures d'halométhylène iminium que l'on prépare de préférence in situ, ne nécessitent pas d'agent d'activation externe (c). L!agent d'activation que l'on peut ou non utiliser dans ls procédé de cette invention, selon l'agent réducteur choisi, est 15 généralement un halogénure d'acide d'un acide du carbone, du soufre, ou du phosphore et il est de préférence inerte à la réduction par l'agent réducteur, pour permettre une économie de réactifs, et par conséquent il ne doit pas contenir de groupement réductible ceusse les groupements nitro ou sulfoxyde. L'halogénure d'acide utilisa 20 dans ce procédé de réduction doit être un composé qui a une constante d'hydrolyse du second ordre dans une solution d'eau et d'acétone à 90 pour cent au moins aussi grande que celle du chlorure de benzoyle, comme l'indiquent Beck et Ugi, Chem. Ber., 94, 1S39, (1961). Certains halogénures d'acide substitués par exemple pos-25 sèdent des constantes d'hydrolyse supérieures à celle ; du chlorure de benzoyle, mais sont inefficaces du point de vue activation, probablement en raison du fait que le groupement substituant, par exemple, le groupement nitro, est réduit et le chlorure d'acide résultant a une vitesse d'hydrolyse d'une lenteur indésirable. 30 Les exemples d'halogénunesd'acide du carbone que l'on peut utiliser comme activateurs comprennent le phcsgène, le dibromurs de carbonyle, le chlorure d'oxalyle, les halogénures d'acides alcanoïques en C2 - C2_o> Pr^fsrencs les chlorures ou bromures, par exemple chlorure d'acétyle, bromure d'acétyle, chlorure de 35 propionyle, bromure de butanoyle, chlorure d'hexanoyle, bromure d'octanoyle, chlorure de décanoyle. Les halogénures d'acides du soufre intéressants sont représentés par exemple par le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, le chlorure de méthanesulfo-nyle. Les halogénures d'acides du phosphore sont représentés par 40 1'oxychlorure de phosphore, l'oxybromure de phosphore ainsi que COPY 71 07492 w 2085666 les composés halogènes du phosphore trivalent mentionnés sous la rubrique des agents réducteurs, par exemple, trichlorure de phosphore, phosphorodichloridite de méthyle, etc. Dans la pratique du procédé de cette invention, de nombreuses 5 associations des sulfoxydes de céphalosporine, des agents réducteurs et des activateurs sont possibles. Toutes les associations *"L i "î:.'-V ■ ne seront pas également efficaces, de sorte que pour un agent réducteur donné un ou plusieurs agents d'activation donneront des réductions optimales des sulfoxydes de céphalosporine. Cependant, en 10 général les agents d'activation les plus actifs sont ceux qui sont chimiquement les plus simples, et ils sont le plus généralement applicables. Le sulfoxyde de céphalosporine est généralement associé à au moins un équivalent réducteur de l'agent réducteur, et une quantité 15 équivalente de l'agent d'activation si l'agent réducteur choisi est un agent qui nécessite une activation externe. Du point de vue pratique, on utilise au moins un léger excès d'agent réducteur et d'agent activant, par rapport au sulfoxyde de céphalosporine sur une base d'équivalent réducteur, pour s'en assurer une réduction 20 complète, car le sulfoxyde est habituellement le plus coûteux des trois réactifs. Le milieu liquide peut être fourni par n'importe quel liquide organique sensiblement anhydre qui est inerte à la réaction de réduction, ou bien peut être fourni par uix excès de n'importe quel agent d'activatioa liquide qui est utilisé,par 25 exemple chlorure d'acétyle, sans effet nocif pour les réactifs ou le produit sulfure de céphalosporine. Bien que les conditions anhydres aient la préférence, la présence d'une petite quantité d'eau dans le mélange, inférieure à 5 pour cent, n'est pas sérieusement nuisible à la réaction. 30 On peut réaliser le procédé de réduction du sulfoxyde dans une grande variété de solvants ou diluants organiques. Les solvants appropriés pour 1'hydrogénolyse en présence du catalyseur de métal noble comme le platine, le palladium, ou le rhodium sont ceux qui dissolvent et le sulfoxyde de céphalosporine, et 1'activateur, qui 35 ne sont pas des poisons du catalyseur, et qui sont eux-mêmes inertes vis-à-vis de l'hydrogénation. Des exemples de ces solvants sont des acides alcanoïques, leurs esters, ou leurs halogénures d'acide activants,par exemple acide acétique, acide propionique, acides pentanoïques mixtes, acétate d'éthyle, acétate d'amyle, 40 bromure de propionyle, etc. Poor les autres types de réduction de COPY 71 07492 le 2085666 ce procédé, on préfère utiliser un solvant qui dissoudra au moins partiellement le sulfoxyde de céphalosporine, l'agent réducteur, et l'activateur externe si on en utilise. Pour ces réductions, les solvants préférés sont inertes vis-à-vis de l'action des agents 5 réducteurs et activateurs. Puisque les activateurs les meilleurs sont les halogénures d'acide, on ne doit pas utiliser des solvants contenant des groupements hydroxyle, aminé ayant l'hydrogène relié au groupement aminé, ou des groupements mercapto libres. De même, les solvants contenant des groupements facilement réductibles tels 10 que les groupements nitro et sulfoxyde qui peuvent consommer une partie de l'agent réducteur, n'ont pas la préférence car ils entraînent un gaspillage d'agents réducteurs, mais cependant ces solvants ne sont pas exclus si la réduction du sulfoxyde de céphalosporine se fait à une vitesse suffisamment plus grande que celle de réduc-15 tion du solvant. Les solvants ou diluants utiles dans ce but comprennent les solvants constitués par les hydrocarbures courants tels que benzène, toluène, xylène, heptane, esters tels que acétate d'éthyle, acétate d'amyle, les éthers tels que éthyléther et tëtra-hydrofurane, les cétones telles que acétone,mêthyl éthyl cétone,les 20 alcanenitriles tels que acétonitrile, propionitrile, les sulfones telles que diméthylsulfone,d1 phénylsulfonç, et tétraméthylène sul- one (sulfolane), les hydrocarbures halogénés tels que dichloro-éthane, dichlorométhane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, les amides tertiaires des acides carboxyliques, phosphoriques, 25 phosphoniques, phosphiniques, et les acides sulfoniques qui sont liquides à la température désirée pour la réduction, par exemple, diméthylformamide, diméthylacétamide, diéthylformamide, hexaméthyl-phosphoramide, N,N,-N',N'-tétraméthyl méthylphosphonamide, N,N-diméthyl(diméthyl) phosphinamide, N,N-diméthyl(méthane)sulfonamide, 30 N,N-diéthyl(phényl)sulfonamide, etc. Certaines nitroparaffines sont utiles comme solvants avec certains agents réducteurs, par exemple nitrométhane, nitroéthane et nitropropane. F?turellement, l'emploi de mélanges de solvants qui donnent une facile dissolution des réactifs et une facile dissipation de la chaleur de réaction, est 35 également envisagé dans le procédé de cette invention. Si l'agent activant utilisé est un liquide, il peut également servir de solvant des réactifs s'il est utilisé en excès. La température à laquelle on effectue la réduction est fonction de plusieurs facteurs. En général, on peut effectuer la réduction 40 à des températures allant d'environ -50°C à environ 100°C. 71 07492 17 2085666 Cependant, les activateurs les plus actifs co'jplés mue réactifs réducteurs les plus actifs permettent une réduction à des températures relativement basses (au-dessous de la température ambiante) en des temps courts. Si l'agent réducteur choisi est moins actif, 5 ou si l'association de l'agent réducteur et ds 1'aertivateur utilisée avec réagit relativement lentement à basse températuref on augmente la température pour permettre à la réduction de se faire à une vitesse compatible avec le point de vue économique et le rendement optimal. 10 Les exemples des divers composés sulfures et sulfoxydes de 2-méthylène de cette invention comprennent les composés suivants : 7- (phénylacétamido) -2-méthylène-3-méthy1- -céphem-4-carbo- xylate-l-oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle 7- (phénoxyacétamido) -2-méthylène-3-acétoxymêthyl- A3-céphem-15 4-carboxylate-l-oxyde de benzyle 7-(4'-trifluorométhylphénylacétamido}2~méthy!ène~3(méthoxy-méthyl)- /â^-céphem-4-carboxylate-l-oxyde de benzhydryle 7-(4'-nitrophénoxyacétamido)-2-méthylène-3-butanoyloxyméthyl-A3 -céphem-4-carboxylate-l-oxyde de tert-pentynyle 20 7-(3'-chlorophénylacêtamido)-2-méthylène-3-acétoxymêthyl- £?- céphem-4-carboxylate de phénacyle 7-/4- (benzyloxycarbony1Jaminophénoxyaeétamido7-2-méthylène~ ■-3-méthyl-A3-céphem-4-carboxylate-l-oxyde de p-nitro- benzyle 25 7- (3 ' -rvhlorophénoxyacétamido) -2-méthylène-3-hydroxyméthyl- ^3- céphem-4-carboxylate-i-oxyde de tert-butyle 7-(2'-phénylacétamido)-2-méthylène-3-(3'-hexyloxyméthy1)-À3-céphem-4-carboxylate-l-oxyde de tert-pentyle 7-(4'-phénylbutoxyacétamido)-2-méthylène-3-méthyl- ^3-céphem-30 4-carboxylate-l-oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle 7-/?'-(tert-butoxycarbamidométhy1)phényl7acétamido-2-méthylène- 3-acétoxyméthyl)- A3 -céphem-4-carboxylate de tert-hexenyle 7-/phénoxyacétamido7-2-méthylène-3-tert-butoxyméthy1- A3_ céphem-4-carboxylate de triméthylsilyle 35 7-/N-(énamine du méthy1 acéto-acétateamino)phénylglycylamido7- 2-méthylène-3-méthy1- -céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle 1-oxyde de l'acide 7-phénoxyacétamido-2-méthylène-3-méthy1-A3-céphem-4-carboxylique 7- (phénylacétamido) -2-n»é thy lène-3 -snê thy 1-- $-céphem-3-carbo-40 xylate de thénoylméthyle 71 07492 18 2085666 7-{phénylacétamido)-2-méthylêne-3-méthy1- /3-cëphem-4-carbo^y~ late de tert-sentynylé" 7- (2 '-phény léthoxyacéfcaiaido) -2-nié thy lène*»3-nié thy 1- A3-cépham-4-earboxylate ds benzhydryle " ' 5 7- (3 1 chlorophénoxyacétamido} -2~méthylène~3~hydroxyrnéthyl- h 3» céphem-4~carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle \3 7- (4 '-nitrofcenzyloxyacétamido) -2-méthylène~3-acétoinéthyl- /j ~ céphem-4-carboxylate de 4-chlorobenzoyle acide 7-phénoxyacétamidb-2-méthylène-3-méthy1- -céphem-4 10 carboxylique acids 7-(2'-thiénylacétamido)-2-méthylène~3-acétoxy-méthy1™ à3-céphem-4-carboxylique acide 7- (D-os-amino-a-phény lacé tamido-2-mé thy lène-3-mé thy 1- âs" -céphem-4-carboxy1ique 15 acide 7-jD-os-amino-a- (3 1-thiénylacétamido)-2-méthylène-3-acé- toxymé thy 1- h? -céphem-4-c arboxy 1 ique adde 7- (D-a-araino-a- (2 ' -thiénylacétamido) -2,3-diméthy 1- tX~ céph.em-4-carboxylique, composés dont on peut préparer les trois derniers en coupant le groupement 7-pnénoxyacétyle de l'ester de 20 2-méthylène, par traitement par l'acide p-toluène sulfonique, ou par le pentachlorure de phosphore et la pyridine, suivi de la ré-acylation du noyau 7-amino résultant avec une forme activée de la phênylglycine protégée en N, ou de la 2'-thiénylglycine protégés en M, et ensuite en éliminant le jroupement protecteur en N et 1s 25 groupement ^ster par des méthodes connues. Les composés suivants sont des exemples de composés du nouveau type de sulfoxyde ester de 2-méthyl- fSt-céphalosporine : 7- (3 ' -uséthoxyphénylacétamido) -2-méthyl-3-acétoxyméthyl) - ^3™ céphem-4-carboxylate-l-oxyde de tert-butyle 30 7- (3 '-chlorophénoxyacétamido) -2-méthy 1-3-méthy 1- -céphern~4- carboxylate-l-oxyde de henzyle 7- (6 1-phényIhexanamido) -2-méthy1-3- {isopropyloxyméthyl) - A3_ céphem-4~carboxylate-l-o.xyde de 2,2,2-trichloroéthyle 3 7-(2 '-fluorophénylacétamido)-2~raéthyl-3-propionoxyméthyl- IS -35 céphem-4-carboxylate-l-oxyde de benzhydryle 7- (caprylamido) -2,3-diméthy 1- A3-céphem-4-c-arboxylate-l-oxyde de triméthylsilyle 7- (phénoxyacétamido) -2-méthyl-3- (propionoxvméthyl) - À3-cépliem-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle 40 7-(phénylpropionamido)-2-méthy1-3-(hexanoyloxyméthyl)-A3- COPY 71 07492 19 2085666 céphem-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle 7-(2'-thiénylacétamido)-2-méthy1-3-hydroxyméthy1- -céphem-4-carboxylate de tert-butyle 7-(3'-hydroxyphénylacétamido)-2-méthy1-3-hydroxyméthy1-^ 5 céphem-4-carboxylate de tert-pentynyle 7-(3'-chlorophénoxyacétamido)-2-méthy1-3-methoxyméthy1- Zi3~ céphem-4-carboxylate-1-oxyde de triméthylsilyle 7-(4'-nitrophénylacétamido)-2,3-diméthy1- ^-céphem-4-carboxy-late de 2,2,2-trichloroéthyle 10 7-phénylhexanoylamido-2-méthyl-3-acétoxyméthyl- $-céphem- carboxylate de tert-butyle ^ acide 7-phénoxyacétamido-2,3-diméthy3rv£î-»céphem-4-carboxylique acide 7-(2'-thiénylacétamido)-2-méthyl-3-acétoxyméthyl-À3-céphem-4-carboxylique 15 acide 7-(D-a-amino-a-phénylacétamido)-2-méthy1-3-méthoxyméthyl- 3-céphem-4-carboxylique, que l'on peut préparer en partant de 7-phénoxyacétamido-2-méthy 1-3-méthoxyméthylr £>-céphem-4-carboxylate de tert-butyle par les modes opératoires de coupure, ré-acylation, déblocage et élimination du groupement ester décrits précédemment. 20 Dans les exemples suivants toutes les températures sont en degrés Centigrade. Exemple 1 7-Phénoxvacétamido-2-méthvlène-3-méthvl- ^-céphem-4-carboxvlate-l-oxyde de 2,2,2-tr-chloroéthyle. 25 Cn a dls.-.out dans un petit volume (40-50 ml) de chlorure de méthylène chaud une fraction de 15,0 g (30,3 millimoles) de 7-phénoxyE.cétamido-3-méthyl- A3 -céphem-4-carboxylate-l-oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle. A cette solution on a ajouté 3,0 g (environ 37 millimoles) de formaldéhyde aqueux à 37 pour cent et 2,46 g de 30 chlorhydrate de N,N-diméthylamine avec 500 ml de tert-butanol. On a porté le mélange au reflux star un bain de vapeur pendant 24 heures, et ensuite on l'a concentré à environ 300 ml. Par refroidissement, il s'est séparé le produit "sulfoxyde de 2-méthylène", le 7-phénoxyacétamido -2-méthylène-3-méthy1- -céphem-4-carboxylate-35 1-oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle sous forme d'aiguilles jaune clair, fines (13,0 ç, p.f. 173-174° / d 7• La concentration des liqueurs mères a donné une seconde petite récolte (1,6 g, rendement total 95,0 pour cent). Généralement, cette substance était assez pure pour être utilisée dans des réactions ultérieures. Une recristal-40 lisation dans le mélange chlorure de méthylène-tert-butanol a fait C0PY 71 07492 20 2085666 monter le point de fusion à 177—8°C (d) . La structure attribuée d'après le composé indiqué dans le titre a été confirmée par les données spectrales IR, UV, et RMN et par l'analyse élémentaire suivante : 5 Analyse ; Calculée pour C^gH^N^OgCl^S : C, 44,93 ; H, 3,37 ? N, 5,51 ; Cl, 20,94 ; S, 6,31. Trouvé : C, 45,05 ; H, 3.44 ; SI, 5,43 ; Cl, 21,02 ; S, 6,20. Dans les mêmes conditions que celles de l'Exemple 1, les catalyseurs suivants donnent des résultats également bons ï sels chlor-10 hydrates de méthylamine, d'éthylamine, de diéthylamine, de pipéri-dine et de pyrrolidine. Le chlorure d'ammonium, le chlorhydrate de triméthylamine, le bromhydrate de triéthylamine et le chlorure de zinc ont donné des résultats moins satisfaisants. Avec des aminés libres telles que la pipéridine et la diméthyl-15 aminé, la réaction a lieu à la température ambiante, mais le produit est fortement coloré et difficile à purifier. On a obtenu le même sulfoxyde de 2-méthylène (320 mg, p.f. 173-5° /~d_7) que celui obtenu dans l'Exemple 1, lorsqu'on a chauffé au reflux pendant 2 5 heures du 2-phénoxyacétamido-3-méthyl- A3-20 céphem-4-carboxylate-l-oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle (750 mg, 1,5 mmole) dans une solution de chlorure de méthylène (10 ml) avec du trifluoroacétate de N,N-diroéthylformaldimonium (2 mmoles). On a préparé ce réactif selon la méthode de P. Potier et al (J. Am. Chenu Soc., 90, 5622 (1968)), en ajoutant goutte à goutte de l'anhydride 25 trifluoroact*tique (0,28 ml, 2 mmoles) à une solution glacée d'oxyde de triméthylamine fraîchement sublimée (150 mg, 2 mmoles) dans le chlorure de méthylène (ÎO ml), en laissant la solution reposer à la température ambiante pendant 1,25 heure, et en éliminant le solvant et les réactifs en excès sou3 vide. 30 Exemple 2 7-Phénoxvacétamido-2-méthylène-3-méthyl- ZP-céphem-4-carboxvlate-l'-oxyde de 4-nitrophénacyle On a mélangé du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl- A3-céphem-4-carboxylate-l-oxyde de 4-nitrophénacyle (7,28 g, 13,8 mmoles), du 35 chlorhydrate de N,N-diméthylamine (1,12 g, 13,8 mmoles) et du formaldéhyde (1,38 g de solution aqueuse à 37 pour cent, 17,0 mmoles) dans de l'acétonitrile (400 ml) et on a chauffé sous reflux, en agitant, pendant 4 heures. Il s'est formé un précipité lourd au bout d'environ 3,5 heures. On a laissé le mélange réactionnel se 40 refroidir jusqu'à la température ambiante (une nuit), enjuite on 71 07492 21 2085666 l'a refroidi dans la glace et on l'a filtré. La produit cristallin blanc pesait 5,97 g, p.f. 225-227° (d}. On a obtenu une seconde récolte du sulfoxyde de méthylène indiqué dans le titre à partir des liqueurs mères concentrées^ pesant O„ 50 g, p.f ... 222-224° (d) 5 avec un rendement total de l'ensemble de 6f47 g (87 pour cent). Analyse : Calculée pour C25H21K3°S^ ; C, 55,62 ? H, 3,92 ; H, 7,79 ; S, 5,94^ Trouvé : C, 55,80 ; H, 4,09 ? N, 7,69 ; S, 5,84. La structure a été confirmée par les donnéss spectrales infrarouges, 10 ultraviolettes et de résonance magnétique nucléaire. Exemple 3 . . 3-Acétoxvméthv 1-2-tlC thvlène-7- (2-thiénvl) acétamido-^-céphem~ 4-carboxvlate-l-oxyde de 4-nitrophénacyle ^ Or. a dissous du 3-acétoxyméthyl-7- (2 '-thiénylacétamido) -J^s. ~ 15 céphem-4-carboxylate-1-oxyde de 4-nitrophénacyle (635 gf 113 mmole^, du chlorhydrate de diméthylamine (0,93 g, 11,3 mmoles), et 2 ml d'une solution de formaldéhyde à 37 pour cent dans 50 ml de diméthy1-formamide et 150 ml d'alcool t-butylique, et on a chauffé à 75° pendant 1 heure. On a versé la solution dans un bêcher contenant 20 400 ml de solution de chlorure de sodium saturée. On a filtré le précipité résultant> on l'a repris par le chlorure de méthylène, et on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre. L'élimination du solvant a donné un solide blanc que l'on a recristallisé dans l'iso-propanol chaud contenant une petice quantité de chlorure de méthylè-25 ne pour obtenir 4,0 g (61 pour cent) du sulfoxyde de 2-méthylène indiqué dans le titre ; p.f. 195-197°. Analyse. Calculée pour C22H21N3°10S2 : C, 51,10, H, 3,60, N, 7,15 Trouvé : C,51,35 ; H, 3,82 ; N, 6,87. 30 La structure a été confirmée par les données spectrales infra rouges, ultraviolettes, et de résonance magnétique nucléaire. Exemple 4 7-Phénoxyacétamido-2~méthvlène-3-méthyl- A3-céphem-4-carboxy-late-l-oxvde de t-butyle 35 On a dissous du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl- A3-céphem-4~ carboxylate-l-oxyde de t-butyle (13,4 g, 31,9 mmoles), du chlorhydrate de N,N-diméthylamine (2,55 g, 31,3 mmoles) et du formaldéhyde (3,5 g de solution aqueuse à 37 pour cent, 43,2 mmoles)dans un mélange de N,N-diméthylformamide (DMF) (50 ml) et de dioxane 40 (200 ml) et on a chauffé sous reflux, en agitant pendant 3,5 heures. 71 07492 22 2085666 On a éliminé le dioxane sous vide et on a versé la solution de DîîP résiduelle dans une solution de chlorure de sodiûm à lO pour cent glacée (800 ml). On a séparé par filtration le produit précipité* on l'a lavé à l'eau, on l'a dissous dans le dfilorure de méthylène 5 et on l'a extrait deux fois par l'eau, on l'a séché sur sulfate ds magnésium, on l'a filtré et évaporé à sec êous vide, Le produit brut (11,0 g) a cristallisé dans le benzène sous format d'un produit monosolvaté (10,3 g, rendement de 64 pour cent), p.f. 170-2° (d), Analyse i Calculé pour C21H24N2°6S lO C, 53,33 ; H, 5,59 ; N, 6,48 ? S, 7,41 Trouvé ; C, 58,56 ? H, 5,55 ; N, 6.78 ; S, 7,13. La structure a été confirmée par las données spectrales infrarouges, ultraviolettes et de résonance magnétique nucléaire. On a préparé d'autres esters 2-méthylène- A3 -céphem-sulfoxydes 15 en général par les modes opératoires décrits précédemment ou selon des modifications mineures de ceux-ci. Quelques exemples supplémentaires sont les suivants : On a préparé le 7-(phénoxyacétamido)-2-méthylène-3-acétoxymé-thyl- A3-céphem-4-carboxylate- 1-oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle en 20 partant de 7-(phénoxyacétamido)-3-acétoxyméthyl- -céphem-4-carboxy-late de 2,2,2-trichloroéthyle selon l'Exemple 1. On a préparé le 7-(phénoxyacétamido)-2-méthylène-3-méthyl- A3-céphem-4-carboxylate-1-oxyde de 4-méthoxybenzyle en partant du 7-(phénoxyacétamido)-3-méthyl- A?-ciphem-4-carboxylate-l-oxyde de 25 4-mëthoxybe.izyle selon l'Exemple 1. On a préparé le 7-(2'-thiénylacétamido)-2-méthylène-3-acétoxyméthyl- A3 -céphem-4-carboxylate- oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle en partant du 7-(2'-thiénylacétamido)-3-acêtoxyméthyl- -céphem-4-carboxylate-1-oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle selon l'Exemple 1. 30 On a préparé le 7- (2'-thiénylacétamido)-2-méthylène-3-acétoxy- méthyl- A3-céphem-4-carboxylate-l-oxyde de 4-nitrobenzyle en partant du 7-(2'-thiophénacétamido)-3-acëtoxyméthyl- A3-céphem-4-carboxy-late-l-oxyde de 4-nitrobenzyle selon 1 {Exemple 3. On a préparé le 7-(phénoxyacétamido)-2-méthylène-3-hydroxy-35 méthy1- ZP-céphem-4-carboxylate-1-oxyde de t-butyle en partant du 7- (phénoxyacétamido)-3-hydroxyméthy1- A^-céphem-4-carboxylate-l-oxyde de t-butyle selon l'Exemple 4. 71 07492 23 2085666 Exemple 5 7-(Phénoxyacétamido)-2 6. 3-diméthvl- iî -céphem-4-carboxvlate-I-oxvde de 2.2,2-trichloroéthvle On a mis une portion de 1 g (1/97 mmole) de 7-(phénoxyacéta— 5 mido)-2-méthylène-3-méthyl- $-céphem-4-carboxylate-l-oxyde de 2,-2,2-trichloroéthyle en suspension dans 20 'ml d'acétate d'éthyle contenant environ 2 ml d'acide acétique. On a ajouté cette suspension à une suspension de 1,0 g de catalyseur à 5 pour cent de rhodium sur carbone dans 10 ml d'acétate d'éthyle saturé d'hydrogène 10 et contenu dans un appareil d'hydrogénation à la pression atmosphérique. L'absorption d'hydrogène a cessé au bout d'environ 60 minutes. Il a été absorbé un total de 44,0 ml d'hydrogène, approximativement 90 pour cent de la quantité théorique requise. On a séparé le catalyseur du liquide et on a évaporé le mélange liquide à sec 15 sous vide. La cristallisation du résidu dans un mélange chlorure de méthylène-tert-butanol a donné 750 mg (rendement de 75 pour cent en 2 récoltes) en 7- (phénoxyacétamido) -2,3-diméthy 1- /\3-céphem-4-carboxylate-l-oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle sous forme d'un mélange d'isomères. Une seule recristallisation du mélange d'isomères dans 20 le mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle à donné la majeure partie d'isomère 2/3-méthylé, presque pur (370 mg, p.f. 174-176° (d)). Une autre recristallisation a porté le point de fusion à 177-9° (d). La structure de ce nouvel es-_er de 2 p-méthyl sulfoxyde a été 25 déduite des analyses spectrales infrarouges, ultraviolettes et de résonance magnétique nucléaire et de l'analyse élémentaire. On a pu isoler l'autre isomère, le 7-(phénoxyacétamido)-2a-3-diméthyl- ù3 -céphem-4-carboxylate-1-oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle, présent en quantités plus petites, à l'état pur par cristallisation 30 fractionnée poussée jusqu'au bout (p.f. 186-8° (d) ) . On l'a éga-- -lement caractérisé par les sr-^ctres infrarouges, ultraviolets, de résonance magnétique nucléaire et par analyse élémentaire. Les liqueurs mères provenant de la réduction contenaient également le 7-(phénoxyacétamido)-2,3-diméthy1- -céphem-4-carboxylate 35 de 2,2,2-trichloroéthyle, le produit obtenu par réduction poussée et par isomérisation de la doubla liaison. On ne l'a pas obtenu sous forme cristalline et on ne l'a caractérisé que par les propriétés chromatographiques et spectrales. Exemple 6 40 Le ?-phénoxyacétamido-2 fi~3->îiméthy1- Â3-céphem-4-carboxvlate-l- 71 07492 24 2085666 oxyde de 2.2.2-trichloroéthvle a été difficile à isoler à l'état pur selon l'Exemple 5. Une préparation plus commode est la suivante : On a dissous le 7-phénoxyacétamido-2-lhéthylène-3-méthyl- Ù3~ 5 céphem-4-carboxylate-l-oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle (5,0 g, 9185 mmoles) dans le tétrahydrofurane sec (THF) (150 ml}. On a ajouté une solution 1M de diisoamylborâne (10 ml, 10 mmoles) dans le THF en agitant à la température ambiante et on a suivi la réaction par analyse chromatographique en couche mince (CCM) . Au bout de 10 12 minutes et de 70 minutes on a ajouté des portions supplémentaires de solution de diisoamylborane (5 ml), avec un effet visible faible. Après 90 minutes, on a ajouté de l'acétate de sodium (2,4 g) et du peroxyde d'hydrogène (5 ml, solution aqueuse à 30 pour cent) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 2,25 heures 15 supplémentaires. On a isolé les produits en diluant le mélange réactionnel avec une solution de sel saturée et en extrayant par le chlorure de méthylène. On a chromatographié le mélange brut de produits (3,81 g) sur gel de silice (300 g) en utilisant une élution par gradient avec le mélange benzène-acétate d'éthyle (6 1 de sol-20 vant au total). Le premier produit majeur qui est sorti de la colonne était le 7-phénoxyacétamido-2oir3-diiTiéthyl- j43-céphem-4-carboxy-late de 2,2,2-trichloroéthyle (approximativement 900 mg, non cristallin) . La structure a été confirmée par les données IR, UV, et RMN. 25 Le second produit majeur élué de la colonne était le 7-(phéno xyacétamido) -2a,3-diméthy1- A3 -eépnem-4-carboxylate-l-oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle (approximativement 1,2 g) identique en tous points avec le même produit obtenu dans l'Exemple 5. Exemple 7 30 7- (phénoxyacétamido)-2-méthvlène-3-méthvl-ù3-céphem-4- carboxylate de 4-nitrophénacvle On a dissous le 7-(phénexyacétamido)-2-méthylène-3-méthy1- ^ 3-céphem-4-carboxylate-1-oxyde de 4-nitrophénacyle (1,95 g, 2,62 mmoles) (préparé selon l'Exemple 2) dans le diméthylformamide (24 ml) 35 en chauffant sur un bain de vapeur et on a ensuite refroidi la solution à 0° dans un bain de glace. A la solution agitée vigoureusement, on a ajouté PClg (1,9 ml, 22 mmoles) avec une seringue en 5 secondes environ. Après 30 secondes on a versé le mélange réactionnel dans 400 ml de solution de ohlorure de sodium à 10 pour cent 40 glacée et on a séparé par filtr&cion le solide précipité en le 71 07492 25 2085666 faisant passer sur un adjuvent de filtration (super-cel) et on l'a lavé soigneusement à l'eau. On a dissout le solide dans l'acétate d'éthyle, on l'a séché sur MgSO^ et on l'a filtré sur une courte colonne (6 cm) de gel de silice Woelm contenu dans un entonnoir en 5 verre fritte. Le produit, le 7-(phénoKyôcétaffiido)-2>-méthylène-3-méthyl- Â?-céphem-4~carboxylate de 4~riitrophénaayle a cristallisé lorsqu'on a évaporé le solvantf ,/ï,09 g, p.f. 147-9° (d) , 0,30 g, p.f. 144-5° (à), rendement total 73 pour cent/ et on l'a caractérisé par les analyses infrarouges, ultraviolettess de résonance 10 magnétique nucléaire et dans l'analyse élémentaire., Exemple 8 7-Phé noxyacétamido-2-méthylène-3-méthyl-^3-céphem-4-carboxv- late de 2.2,2-trichloroéthyle On a dissous du 7-{phénoxyacétamido)-2-mathylène-3-méthyl- fit-15 céphem-4-carhoxylate-1-oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle (20,0 g, 39,5 mmoles) (préparé selon l'Exemple 1) dans un mélange de CH^C^ (200 ml) et de CH^CN (200 ml) et on a refroidit à -40° dans un bain de carboglace et d'acétonitrile. On a ajouté du chlorure stanneux anhydre finement pulvérisé (10 g, 52,8 mmoles) en agitant, puis du 20 chlorure d'acétyle (10 ml). Après 15 et 45 minutes à -40°, on a ajouté d'autres portions de chlorure stanneux (5 g) et de chlorure d'acétyle (5 ml). Après 70 minutes, lorsque l'analyse CCM a montré que la réaction était achevée, on a ajouté du méthanol (50 ml) au mélange réactionnel froid et on a versé le tout dans de l'eau glacée 25 et on a extrait par CI^Cl^. On n lavé l'extrait organique avec une solution de NaHCO^ glacée et avec de l'eau, on l'a séché sur MgSO^ et on l'a filtré. Le produit a cristallisé par évaporation du solvant et on l'a recristallisé dans l'acétone, en obtenant le 7-(phénoxyacétamido) -2-méthylène-3-méthy1- $-céphem-4-carboxylate de 30 2,2,2-trichloroéthyle, /Ï2,61 g, rendement de 65 pour cent7, que l'on a caractérisé par les spectres infrarouges, ultraviolets, de résonance magnétique nucléaire et par analyse élémentaire. Exemple 9 7-Phénoxvacétamido-213,3-diiûéthyl- A? -céphem-4-carboxylate de 3 5 2.2,2-t::' Ichloroéthvle On a réduit un mélange de 7-phénoxyacétamido-2/3,3-diméthyl-ù2 -céphem-4-carboxylate-l-oxydë de 2,2,2-trichloroéthyle et de l'isomère 2a (2,67 g, 5,24 mmoles), dans les conditions données dans l'Exemple 8. Dans ces concM.tions, seul l'isomère 2/3-méthylé 40 réagit, en laissant l'isomère 2.^-méthylé sous forme du sulfoxyde. 71 07492 26 2085666 La chroraatographie du produit brut (1,58 g) sur gel de silice (300 g) avec un gradient de benzène et d'acétate d'éthyle (8 1) a donné, tout d'abord, le 7-phénoxyacétamido-23 -diméthy 1-/^-céphss-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (1,1 g) que l'on a caracté-5 risé par les spectres infrarouge^ ultraviolet, et de résonance magnétique nucléaire. On a élué ultérieurement la colonne pour récueillir le 2a-raéthyl sulfoxyde inchangé (1,02 g). Exemple 10 10 7-Phénoxyacétamido-2«,3-diméthvl-A3-céphem-4-carboxvlate de 2.2,2-trichloroéthvle On a dissous du 7-phénoxyacétamido~2a,3-diméthy1- A3 -céphem-4-carboxylate-1-oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle (760 mg, 1,49 mmoles) dans du diméthylformamide (4 ml) et on a refroidi dans un bain de 15 glace. On a ajouté PCI3 (0,8 ml), on a agité le mélange à la température ambiante pendant 20 minutes, et ensuite on l'a versé dans une solution de NaCl à 10 pour cent glacée (100 ml). On a séparé le produit solide par filtration et on l'a lavé à l'eau, puis on-l'a repris dans l'acétate d'éthyle, on l'a séché sur MgSO^, on l!a 20 filtré et évaporé à sec. Le produit, le 7-phénoxyacétaraido-2a,3-diméthy1-A3-céphem-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle -(650 mg) était identique en tous points au. même- composé obtenu dans l'Exemple 6. Exemple 11 25 Acide *7-nhénoxvacétamido-213.3-diméthvl- Ai -céphem-4- carboxv1igue On a dissous du 7~phénoxyacétamido-2p,3-diméthy1- A3 -céphem-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (3,85 g, 7,79 mmoles) dans de l'acide formique à 90 pour cent (140 ml) à la température airibian-30 te et on a ajouté de la poudre de zinc (14 g), en agitant. L'analysa CCM n'a montré aucun changement ultérieur après 10 minutes. Après 55 minutes on a traité le mélange réactionnel en séparant le Zinc par filtration (lavé avec du chlorure de méthylène) en évaporant le filtrat à sec sous vide et en séparant le produit brut en fractions 35 acide et neutre en secouant pour faire un partage entre l'acétate d'éthyle et une solution de bicarbonate de sodium diluée froide. On a précipité la matière acide des extraits aqueux en ajustant le pH à 2,0 avec de l'acide chlorhydr i que dilué et on l'a extrait par l'acétate d'éthyle. On a cris ta!' lisé la fraction acide (2,07 g, 40 73,5 pourccent) plusieurs foi-, Jans le mélange acétone-aeétonitrile, 71 07492 27 2085666 pour obtenir l 'acide 7-phénoxyacétamido-2 Pï-3-diméthyl- /63-céphem-4-carboxylique (1,03 g, p.f. 151T3°) caractérisé par un pKa (DMF à 66 pour cent) de 5,10, ainsi que par les spectres infrârouge, ultraviolet, . et de résonance magnétique nucléaire et par analyse 5 élémentaire. Exemple 12 Acide 7-phénoxyaeétamido-2os,3-diméthvl- Zj3-céphem-4-carboxy-ligue On a. ô L s sous du 7-phénoxyacétamido-2c:, 3-diméthyl- A3 -céphem-10 4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (4,23 g, 3,56 mmoles) dans le diméthylformamide (80 ml) et on a refroidi dans un bain de glace. On a ajouté de l'acide acétique (16 ml) et de la poudre de zinc (4,0 g) et on a agité le mélange à 0° pendant 1,5 heure. On a ensuite filtré le mélange réactionnel sur un tampon adjuvant de 15 filtration (super-cel) et on a lavé soigneusement le zinc résiduel avec de grands volumes d'acétate d'éthyle et d'eau. On a séparé les deux phases, en lavant chacune d'elles plusieurs fois avec du solvant frais. On a évaporé à sec sous vide les couches faites à 1'acétate d'éthyle réunies, on a repris dans de l'acétate d'éthyle neuf 20 et on a extrait par une solution de bicarbonate de sodium diluée froide. On a précipité le produit acide des extraits faits avec le bicarbonate de sodium en acidifiant à pH 2 avec HC1 dilué et en extrayant dans l'acétate d'éthyle. On a séché la solution à l'acétate d'éthyle star Na2S0^, on l'a filtrée et évaporée à sec, pour 25 obtenir l'acide 2a-méthylé brut indiqué dans le titre (2,46 g, 78 pour cent), que l'on a cristallisé dans l'acétate d'éthyle /p.f. 201-03° (d)7« °n l'a caractérisé par le pKa, les spectres infrarouge, ultraviolet, at de résonance magnétique nucléaire et par analyse élémentaire. 30 Exemple 13 Acide 7-phênoxvacétamido-2-méthylène-3-méthyl-cépham-4- carboxylictue Lorsqu'on a traité le 7-phénoxyacétamido-2-méthylène-3-méthyl-^3-céphem-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (1,45 g, 2,95 35 mmoles) par la poudre de zinc (5 g) dans l'acide acétique à 90 pour cent (60 ml), on a obtenu un produit acide (1,06 g, 99 pour cent), qui cristallisait dans le mélange acétone-acétonitrile, p.f. 155-6° (d) . On l'a identifié comme étant l'acide 7-phénoxyacétamido-2-méthyl-ène-3-méthyl-cépham-4-carboxylique, pKa (DMF à 66 pour cent) égal. 40 à 4,9. On l'a caractérisé par les spectres infrarouge, ultraviolet, 71 07492 2a 2085666 et de résonance magnétique nucléaire, et par analyse élémentaire» Exemple 14 1-Oxvde de l'acide 7-phénoxvacétamido-2-méthylène-3-méthy 1~ Ê!y -céphem-4-carboxyligue 5 On a dissous du 7-phénoxyacétamido-2-méthylène-3-méthy1- A3- céphem-4-carboxylate-l-oxyde de t-butyle (2,0 g, 4,63 mmoles)dans de l'acide formique à 98-100 pour cent (25 ml) et on a laissé reposer à la température ambiante pendant une demi-heure. Ensuite on a éliminé le solvant sous vide à la température ambiante et on a 10 recristailisé le résidu solide dans l'acétate d'éthyle /1,48 g, 85 pour cent, p.f. 206-7° (d)/. La recristallisation ultérieure a donné le 1-oxyde de l'acide 7-phénoxyacétamido-2-méthylène-3-méthy1- -céphem-4-carboxylique, p.f. 209-210° (d) caractérisé comme ayant un pKa (DMSO à 66 pour cent) de 5,0, et par les spectres 15 infrarouge, ultraviolet, et de résonance magnétique nucléaire, et par analyse élémentaire. Exemple 15 Acide 7-phénoxvacétamido-2-méthvlène-3-méthyl~ Â3-csphem- 4-carboxyligue 20 On a dissous le 1-oxyde de l'acide 7-phénoxyacétamido-2-méthy1- ène-3-méthy1- A3 -céphem-4-carboxylique (580 mg, 1,55 mmoles) dans le diméthylformamide (12 ml) et on a refroidi à -18° dans un bain de glace et de méthanol. On a ajouté du trichlorure de phosphore (1,08 ml, 1,7 g, 12,4 mmoles) en 5 secondes, et on a agité le 25 mélange réactionnel pendant 30 secondes, et ensuite on l'a versé dans une solution glacée d'orthophosphate diammonique (5 g, 37,2 mmoles) dans l'eau (100 ml). On a ajusté le pH à 2,5 avec quelques gouttes d'acide chlorhydrique dilué et on a extrait le mélange par l'acétate d'éthyle pour séparer le produit. On a extrait la solu-30 tion faite avec l'acétate d'éthyle avec une fraction de bicarbonate de sodium diluée froide pour éliminer les matières acides. On a rêacidifié la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué, et ensuite on l'a extraite par l'acétate d'éthyle. La fraction acide brutepesait 190 mg. A une solution de cette fraction acide dans le 35 dioxane on a ajouté une solution d'acétate de sodium (45 mg) dans le méthanol. En concentrant légèrement le mélange sous vide, on a cristallisé le sel de sodium du composé indiqué dans le titre sous forme d'aiguilles filamenteuses d'un blanc sale (140 mg). La recristallisation dans le mélange méthano1-éthano1 donnait des cristaux 40 granulaires denses de couleur jaune. Les deux formes de cristaux 71 07492 29 2085666 se décomposaient (viraient au noir) entre 160° et 180°C sans fusion La structure du composé a été mise en évidence par analyse élémentaire, par les spectres infrarouge, ultraviolet; et de résonance magnétique nucléaire. 5 Les composés acides 2-méthylène- et 2-méthy1-7-acylamido- céphem-4-carboxyliques de cette invention sont utiles comme antibiotiques vis-à-vis d'une variété de micro-organismes Gram-positifs Par exemple, le composé de l'Exemple 15 présentait les activités suivantes vis-à-vis des quatre souches de Staphylococcus aureus ré-10 sistantes. à la pénicilline G, lorsqu'on utilisait une technique normale sur plaque avec gradient, les valeurs étant les concentrations inhibitrices minimales (C.I.M.) en microgrammes de compose par millilitre de milieu de culture. V41 V—32 X—400 VS4 15 0,5 0,55 >20 0,5 et on a obtenu une valeur de la C.I.M. de 14,1 microgrammes par millilitre vis-à-vis de l'organisme E. coli, souche X-26. Les produits des Exemples 11 et 12 ont donné les valeurs antibiotiques sur plaque en gradient, suivantes (C.I.M.) vis-à-vis des 20 souches indiquées de micro-organismes Gram-positifs, de Staphylococcus aureus résistant à la pénicilline G. Exemple Souche V—30 V—32 X—400 V-84 11 9,7 12,8 >20 10,4 25 12 11 15 >20 12,2 71 07492 30 2085666 REVENDICATIONS 1. Composés de A3-céphalosporine ayant la formule (I) R-NH-CH-CH I i 0=C - N. ye-cH2x 10 - c COOR1 dans laquelle R est un groupement protecteur du groupement aminé, 1 3 R est l'hydrogène ou le reste d'un groupement ester, R est un 15 groupement -CH^ ou =CH^, et X est l'hydrogène, un groupement hydre-xyle, alcanoyloxy en C^ - C^, ou bien alcoyloxy en C^ - Cg, et q est égal à O ou 1. 2. L'ester de la revendication 1, dans lequel R est un groupement acyle de formule 20 -(CH„) — (O) -(CH«) —CO— 2 m z 2 n 25 dans laquelle m est un entier de O à 4, n est un entier de 1 à 4 compris, z est égal à O ou 1, et lorsque z est égal à 0, les atomes de carbone en m et n sont reliés par une liaison chimique, et ces groupements acyle pouvant ê-t-re substitués sur -les atomes de carbone 30 du groupement phényle par le fluor,le chlore,le brome,un groupement alcoyle en C^ - C^t alcoyloxy en C^ - C^, nitro, cyano, ou trifluo-*..-rométhyle, ou bien un groupement 2-(2'-thiényl acétyl), N-(amino protégé) phénylglycyle, R1 est un groupement ester choisi entre les groupements 2,2,2-trichloroéthyle, tert-alcoyle en C. - Cr, tert- ** O 35 alcényle en C5 - , tert-alcynyle en C5 - C?, -CI^R" dans lequel R" représente un groupement alcanoyle en C^ - Cg, N-phtalimide, benzoyle, naphtoyle, furoyle, thénoyle,.nitrobenzoyle, halobenzoyle, méthylbenzoyle, méthanesulfonyIbenzoyle, ou phénylbenzoyle, benzyle, 4-nitrobenzyle, 3- ou 4-méthoxybenzyle, benzhydryle ou triméthyl-40 silyle, et X est l'hydrogène. 71 07492 31 2085666 3. L'ester de la revendication 2, qui est 1s 7- (pîidncxyacéta-mido) -2-méthylène-3-méthyi~ &3-eéphem~4~carboxylate-l-oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle ; le 7-(phénoxyacétamido)-2-méthylène-3-acétoxymêthyl- à3 -céphem~4-earboxylate-.l-cxyde de 2,2,2-trichloro-5 éthyle ; un 7- (phénoxyacétamido) -2 -mé thylène-3 -mé thyl- .A3-céphem-4-carboxylate-l-oxyde de tert-alcoyle en - Cg t ou le 7-(phénoxyacétamido) -2,3-diméthy 1- $-céphera-4-carboxylate-l-oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle. 4* un procédé pour préparer le composé de la revendication 1 10 où l'on utilise l'une ou 1'ensemble des étapes suivantes pour obtenir le composé désiré : 1. traitement par le formaldéhyde en présence d'une aminé primaire ou secondaire ou d'un sel d'acide fort d'une telle aminé, d'un sulfoxyde de céphalosporine de formule 15 20 O II- ,S \ (III) R-NH-CH-CH CH2 i i i 0=C - N. ,C-CH2X y i i COOR 25 dans laquelle R est un groupement protecteur du groupement aminé, R1 est le reste d'un groupement ester, et X est l'hydrogène, un groupement hydroxyle, alcanoyloxy en C^ - Cg ou alcoyloxy en C^ - Cg pour obtenir l'ester de sulfoxyde de 2-méthylène- A -céphalosporine ; 30 2. réduction de l'ester de sulfoxyde de 2-méthylène- $-cépha losporine par un réactif choisi entre (a) l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hyclrogénation, et (b) un dialcoyl-borane ayant de 1 à 6 atomes de carbone dans chaque groupement alcoyle pour former l'ester de sulfoxyde de 2-méthyl-A^-cépha-35 losporine ; 3. réduction de l'ester de sulfoxyde de 2-méthylène- ou de 2-méthyl- À3-céphalosporine pour préparer l'ester de 2-méthylène-ou de 2-méthyl- à3 -céphalosporine correspondant ; 4. élimination du groupement ester de l'ester de sulfoxyde de 40 2-méthylène- ou de 2-méthyl- A3 -céphalosporine ou de l'ester 71 07492 32 2085666 de céphalosporine pour produire l'acide correspondant. 5. Le procédé de la revendication 4, dans lequel l'ester de sulfoxyde de 2-méthylène- A3-céphalosporine est un composé dans lequel R est un groupement acyle de formule 5 dans laquelle m est un entier de O à 4, n est un entier de 1 à 4 compris, z est égal à O ou 1, et lorsque z est égal à O, les atomes de carbone en m et n sont reliés-par une liaison chimique, et ces groupements acyle pouvant être substitués sur les atomes de carbone 15 du groupement phényle par le fluor,le chlore,le brome,un groupement alcoyle en , alcoyloxy en - C2, nitro, cyano, ou trifluo- rométhyle, ou un. groupement 2-(2'-thiényl) acétyle, N-(amino protégé) phénylglycyle, R1 est un groupement ester choisi dans le groupe constitué des groupements 2,2,2-trichloroéthyle, tert-alcoyle en 20 C4 - Cg, tert-alcényle en C,. - C^, tert-alcynyle en Cg - C^, un groupement -CH^R" dans lequel R" représente un groupement alcanoyle en C^ - Cg, N-phtalimide, benzoyle, naphtoyle, furoyle, thénoyle, nitrobenzoyle, méthanesulfonylbenzoyle ou phénylbenzoyle, benzyle, 4-nitrobenzyle, 3- ou 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, ou triméthyl-25 silyle, et X est l'hydrogène. 2,2,2-trichloroéthyle par le formaldéhyde en présence de l'halo-hydrate d'une alcoylamine primaire en C^ - Cg ou d'une di(alcoyl en 30 C^ - Cg) aminé secondaire pour obtenir le 7—(phénoxyacétamido)-2-méthylène-3-méthy1-4-carboxylate-l-oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle. 7. Le procédé de la revendication 6, dans lequel on hydrogène le 7- (phénoxyacétamido)-2-méthylène-3-méthyl- A?-céphem-4-carboxy-late-l-oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle en présence d'un catalyseur 35 d'hydrogénation pour obtenir le 7-(phénoxyacétamido)-2,3-diméthy1- 10 6. Le procédé de la revendication 5, dans lequel on traite le 7- (phénoxyacétamido)-3-méthyl- 4^3-cêphem-4-carboxylate-1-oxyde de