FR 2105214 A1 19720428 FR 7131712 A 19710902 71 31712 2105214 La présente invention concerne des composés chimiques nouvanux, flpfi pnrmnitnut, rlo Ipb obtonir et dos com positions pharmaceutiques qui les contiennent. L'invention concerne des composés de formule I ! — 0— X—0. R R 10 15 20 25 12 3 4 5 6 (dans laquelle R , R , R , R , R et R sont semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, alkyle ou allcoxy, ou un groupe alkyle ou alkoxy substitué ; X est une chaîne hydrocarbonée droite ou ramifiée, éventuellement substituée, qui peut être interrompue par un noyau carbocyclique ou hétérocyclique, ou un ou plusieurs atomes d'oxygène ou groupes carbonyle j Q 7 8 9 est un groupe -ORNR'R" ou un groupe -N(R )RNR R ; R est un groupe alkylène divalent ; R' et R", qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, ou bien R' et R" forment en association avec l'atome adjacent d'azote , un noyau hétérocyclique azoté pen-tagonal ou hexagonal ; 8 9 R et R , qui peuvent être semblables ou g différents, représentent chacun un groupe alkyle ou bien R et 9 R , en association avec l'atome adjacent d'azote, forment un 7 noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ; et R eât un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. L'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule 1, procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule II : Q .R1 | ( / YOC R2' ^ R3 h- 71 31712 2 2105214 (dans laquelle R^, R^, R^, R^, R"*, R^ et X ont les définitions données ci-dessus et (à) Y est un halogène ou un groupe alkoxy), avec un composé de formule III s HN(R7)RNR8R9 III 7 8 9 5 (dans laquelle R, R , R et R ont les définitions données ci-dessus), ou bien ((b) Y est un atome d'halogène, un groupe alkoxy ou un groupe -0M dans lequel M est un atome d'hydrogène ou un métal réactif), avec un composé de formule Illa : R"R'N-R-Z Illa 10 (dans laquelle R", R' et R ont les définitions données ci-dessus et Z représente un atome d'halogène lorsque Y est un groupe -ÛM, ou bien Z représente un groupe -0M lorsque Y représente un atome d'halogène, ou un groupe alkoxy et le cas échéant ou en cas de besoin à transformer le composé résultant en un sel d'ad-15 dition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. La réaction du procédé (a) peut être conduite d'une manière classique. Ainsi, lorsque Y est un atome d'halogène (de préférence chlore ou brome), la réaction est de préférence conduite dans des conditions anhydres, de préférence en présence 20 d'un accepteur d'acide, par exemple un excès de 100 $ du composé de formule III. Lorsque Y est un groupe alkoxy» la réaction peut, éventuellement, être conduite en présence d'un catalyseur, par exemple le diméthylformamide. Dans le procédé (b), le métal réactif peut être un métal 25 alcalin ou alcalino-terreux, par exemple sodium, potassium ou calcium. Lorsque Y est un groupe -0M, la réaction est avantageusement conduite dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple le chloroforme, à la température ambiante ou à une température élevée. Lorsque Y est un 30 halogène, la réaction est de préférence conduite dans les conditions anhydres» avantageusement en présence d'un accepteur d'acide, par exemple un carbonate anhydre de métal alcalin ; à titre de variante, on peut utiliser comme accepteur d'acide 71 31712 3 2105214 un excès de 100 ^ du composé de formule ÏÏIa. Lorsque T est un groupe alkoxy la réaction peut être conduite dans les conditions classiques de transestérification. Lorsque l'un ou l'autre de ï et Z représente un halogène, on préfère que 5 l'halogène soit un atome de chlore ou de brome. Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique du composé de formule I qu'il convient d'utiliser comprennent le chlorhydrate, l'oxalate, le citrate, le tartrate, l'embonate , le maléate et le succinate. Les sels 10 d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule I peuvent être obtenus par des procédés classiques, par exemple par réaction du composé de formule I avec un acide approprié. Les composés de formule 1 et leurs sels d'addition d'a-15 cides acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être formulés comme compositions pharmaceutiques et utilisés aux mêmes fins et de la même manière que l'indique le brevet britannique n2 1 144 905. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique 20 sont particulièrement intéressants à utiliser aux fins mentionnées ci-dessus. On préfère que R soit un groupe alkylène divalent contenant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un groupe éthylène ou 8 9 propylène. Lorsque R' ou R", ou bien R ou R désigne un grou- 25 pe alkyle, on préfère que ce groupe contienne 1 à 4 atomes de carbone et qu'il s'agisse par exemple d'un groupo&éthyle ou 8 9 éthyle. Lorsque R' et R", ou R et R forment en association avec l'atome adjacent d'azote un noyau hétérocyclique, ce noyau ■7 peut être par exemple le noyau pipéridino ou morpholino. R 30 peut être un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. R^ à R^ peuvent être par exemple des atomes d'hydrogène, de chlore, de brome, des groupes hydroxy, alkyle, alkoxy., hy-droxy-alkoxy ou alkoxy-alkoxy, les groupes alkyle et alkoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone. On préfère que tous les sym-35 boles R^ à R^ désignent de l'hydrogène. X peut être une chaîne hydrocarbonée saturée ou non saturée ou une chaîne hydrocarbonée interrompue par un ou plusieurs 71 31712 4 2105214 tlhlIIII'N tl I II!* X H Mit* I* M M 4 l cyclique ou hétérocyclique pentagonal ou hexagonal, et il peut être substitué par un atome d'halogène (par exemple un atome de chlore ou de brome) ou par un groupe hydroxy ou alkoxy» en C.j à C^. Des exemples illustrant le groupe X comprennent les groupes de formules : -cœ2>5- • • -CH2-CH=CH-CH2- -ch2œ2ch (ciy-cH c^--ch2œ2och2ch2- -CH2COCH2- -ch2 CH2--ch2-ch(oc2h^-ch2- *Çr. CH0OH I 2 -CH2— c-ct^-ch2ci -CH2CHOHCH2--CH2CH0HCH OCH CHOHCH Le groupe X peut être une chaîne hydrocarbonée contenant 3 à 7 atomes de carbone, qui peut être éventuellement substituée, par un groupe hydroxy ou qui peut être interrompuepar un ou 10 plusieurs atomes d'oxygène. Une chaîne particulièrement préférée 71 31712 5 2105214 répond à la formule -CH^CHOHCH^-• Il est également préférable que la chaîne relie les positions 5 et 51 sur les noyaux de chromone. L'invention est illustrée par les exemples suivants, 5 donnés à titre non limitatif, dans lesquels toutes les parties sont exprimées en poids. Exemple 1. 1.3-bis-[2-(2-diéthylaminoéthoxvcarbonvl)chromone-5-yloxy]-propane-2-ol. 10 On ajoute 4,68 parties de 1,3-bis(2-carboxychromone-5- yloxy)propane-2-ol à une solution de 4,1 parties de chlorure de 2-diéthylaminoéthyle dans 100 parties de chloroforme. On agite le mélange par secousses pendant 2 heures à la température ambiante. 15 On filtre ensuite le mélange et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir une substance semi-solide jaune pâle qu'on chauffe à 1002C pendant 2 heures. On dissout la substance solide résultante dans du chloroforme, et on filtre la solution. Par addition d'éther diéthylique au filtrat, on obtient 0,4 par-20 tie de dichlorhydrate dihydraté de 1,3-bis[2-(2-diéthylamino- éthoxycarbonyl)chromone-5-yloxy]propane-2-ol sous la forme d'une substance solide jaune. Analyse ! Calculé pour 1 .2HC1.2H20 s C, 54,2 ; H, 6,19 } N, 3,61 % 25 Trouvé : C, 53,3 ; H, 5,96 ; N, 3,36 JÉ. Exemple 2. 1 .3-bis[2-(2-pipéridinoéthoxycarbonyl)chromone-5-yloxy]propane-2-ol. On ajoute 4,68 parties de 1,3-bis(2-carboxy-chromone-5-30 yloxy)propane-2 -ol à une solution de chlorure de 2-pipéridino-éthyle (préparée à partir de 3,68 parties de chlorhydrate de chlorure de 2-pipéridinoéthyle) dans 100 parties de chloroforme. On agite le mélange par secousses pendant 12 heures à la température ambiante et on le filtre. 35 On évapore le filtrat sous vide pour obtenir une huile qu'on chauffe pendant 4 heures à 1002C. La substance semi-solide résultante est extraite au chloroforme et filtrée. Les extraits 71 5 I ! 11 6 2105214 chloroformiques sont évaporés à un volume de 100 ml et on ajoute de l'éther diéthylique à cette solution. La substance solide qui précipite est isolée par filtration et cristallisée dans l'éthanol en donnant 0,8 partie de dichlorhydrate de 1,3-5 bis-[2-(2-pipéridinoéthoxycarbonyl)chromone-5-yloxy]propane-2-ol sous la forme d'une substance solide blanche. Analyse : Calculé pour C^^H^^O^ .2HC1 : C, 58,2 ; H, 5,77 ; N, 3,67 $ Trouvé : C, 57,8 ; H, 5,56 ; N, 3,06 JÉ. 10 Exemple 3. Dichlorhydrate de 1 . 3-bis [2-I;I(2-diméthylaminoéthyl)carboxamido- v 4-oxo-4H-1-benzopyranne- 5—yloxy1 propane-2—ol. On ajoute lentement sous agitation 1 partie de 1,3-bis-(2-carboxy-4-oxo-4H-1-benzopyranne-5-yloxy)propane-2-ol à une 15 solution refroidie de 1,6 partie de chlorure de thionyle dans 9 parties en volume de N,N-diméthyl-formamide. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 72 heures. On ajoute à cette solution, sous agitation et en refroidissant, une solution de 1,4 partie en volume de N,N-diméthyl-éthylène-20 diamine dans 10 parties en volume de N,N-diméthyl-formamide. On agite ensuite la solution homogène résultante à la température ambiante pendant 3 heures. Par addition de 80 parties d'acétone, on obtient une substance solide hygroscopique de cou- sa leur crème, qu'on reprécipite dans/ solution dans le N,N-di-25 méthyl-formamide avec d*i l'acétate éthylique pour obtenir le dichlorhydrate de 1,3-bis[2-N(2-diméthylaminoéthyl)carboxamido-4-oxo-4H-1-benzopyranne-5-yloxy]propane-2-ol sous la forme d'une substance solide hygroscopique de couleur chamois. Les données spectrales suivantes confirment la structure 30 des composés. Le spectre infrarouge (mise en suspension dans le nujol) présente une bande centrée sur 1650 cm ^ à cause de la présence de groupes carbonyle du noyau de benzopyranne et aussi des ban- ✓ — 1 ™ 1 des centrées sur 1690 cm et 1540 cm ,dues aux groupes amide. 35 Le spectre de résonance magnétique nucléaire (d^-diméthyl- sulfoxyde) présente un net singulet à 3,4 *€ (équivalant à 2 protons) dû aux protons en position 3 du noyau de benzopyranne, 71 31712 7 2105214 et un autre singulet" apparaissant nettement à, ^équiva lant k 12 protons), dû aux protons des deux groupes Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif.mais nullement limitatif^ el^u'elle est 5 susceptible de diverses variantes satis sortir de son cadre. 71 31712 8 2105214 tibVtiillli 11)AT IWNd 1. Procédé de production d'un composé de formule I t Q0C"\ .R- R4 • 0 0- X-0-- 12 3 4 5 6 (dans laquelle R , R , R , R , R et R sont semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un 5 atome d'halogène, un groupe hydroxy, alkyle ou alkoxy ou un groupe alkyle ou alkoxy substitué ; X est une chaîne hydrocarbonée droite ou ramifiée, éventuellement substituée, qui peut être interrompue par un noyau carbocyclique ou hétérocyclique, ou un ou plusieurs atomes d'oxygène ou groupes carbonyle ; Q 7 8 9 10 est un groupe -ORNR'R" ou un groupe -N(R )RNR R ; R est un groupe alkylène divalent ; R* et R", qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, ou bien R' et R" forment en association avec l'atome adjacent 1 d'azote 15 tagonal ou hexagonal ; un noyau hétérocyclique azoté pen-8 9 R et R , qui peuvent être semblables ou g différents, représentent chacun un groupe alkyle ou bien R et R' en association avec l'atome adjacent d'azote, forment un 20 noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) et de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule II : Ï0C- A^( o--XY R2 ir 71 31712 9 2105214 ) >| l | >1.(11.' | | U (f I , |t ' (• A Utl ( -| I. -J v4 yl (• | |: I I ) ;; |I;J données ci-dessus et ï est un atome d'halogène ou un groupe alkoxy) avec un composé de formule III s HN(R7)RNR8R9 III 10 7 8 9 (dans laquelle R, R ,R et R ont les définitions données ci-dessus), eiyie cas échéant ou en cas de nécessité, à transformer le composé résultant en un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 2. Procédé de production d'un composé de formule I suivant la revendication 1, et de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule II: ÏDC- I 4—0—X- R2 IX (dans laquelle R^, R^, R^, R^, R"*, R^ et X ont les définitions données ci-dessus et Y est un atome d'halogène, un groupe 15 alkoxy ou un groupe -OM dans lequel M est un^d^ëydrogène ou un métal réactif) avec un composé de formule Illa : R"R'N-R-Z Illa (dans laquelle R", R' et R ont les définitions données ci-dessus et Z représente un atome d'halogène lorsque Y est un groupe 20 -OM, ou bien Z représente un groupe -OM lorsque Y est un halogène ou un groupe alkoxy) etjle cas échéant ou en cas de nécessité, à transformer le composé résultant en un sel d'addition d'acide . acceptable du point de vue pharmaceutique. 3. Un composé de formule I comme défini dans la reven-25 dication 1, ou son sel d'addition d'acide acceptable du point 71 31712 10 2105214 de vue pharmaceutique. 4. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que R est un groupe alkylène divalent en C^ à C^. 5. Composé suivant l'une des revendications 3 et 4, ca- 8 9 5 ractérisé par le fait que R', R", R et R sont des groupes alkyle en C^ à C^. 6. Composé suivant l'une quelconque des revendications 8 9 3 à 5, caractérisé par le fait que R' et R" ou R et R forment en association avec l'atome adjacent d'azote un noyau pipéri- 10 dino ou morpholino. 7. Composé suivant l'une quelconque des revendications 7 3 à 6, caractérisé par le fait que R est un groupe alkyle en C. à C.. 1 4 8. Composé suivant l'une quelconque des revendications 15 3 à 7, caractérisé par le fait que R^ à R^ représentent un atome d'hydrogène, de chlore, de brome, un groupe hydroxy, alkyle, alkoxy, hydroxy-alkoxy ou alkoxy-alkoxy, les groupes alkyle et alkoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone. 9. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 6 20 3 à 8, caractérisé par le fait que R à R désignent tous des atomes d'hydrogène. 10. Composé suivant l'une quelconque des revendications 3 à 9, caractérisé par le fait que X est une chaîne hydrocarbonée en C^ à Cjt. qui peut éventuellement être substituée par 25 un groupe hydroxy ou qui peut être interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène. 11. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 1,3-bis[2-(2-diéthylaminoéthoxycarbonyl)-chromone-5-yloxy)®>ropane-2-ol, le 1,3-bis[2-(2-pipéridinoéthoxy- 30 carbonyl)chromone-5-yloxy3propane-2-ol ou le 1 ,3-bis[2-N-(2- diméthylaminoéthyl)carboxamido-4-oxo-4H-1-benzopyranne-5-yloxy]-propane-2-ol. 12. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé conforme à, l'une quelconque des 35 revendications 3 à 11 en mélange avec un adjuvant, diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.