FR 2081479 A1 19711203 FR 7103467 A 19710202 71 03467 i 2081479 10 La présente invention concerne des dérivés d'acénaphtoxazole utiles comme agents anti-inflammatoires et efficaces dans la prévention et l'inhibition de formation de tissu de granulome chez les animaux à sang chaud, par exemple, de façon semblable à 11indométhacine. On peut les utiliser pour diminuer l'enflure des articulations, 1'hyperesthésie, la douleur et la raideur chez les mammifères, par exemple dans des conditions telles que l'arthrite rhumatoïde. On peut mettre un composé de formule I (ci-dessous), selon la pratique pharmaceutique, sous forme de doses orales, telles que tablettes, capsules, élixirs ou poudres pour l'administration d'environ 100 mg à 2 g par jour, de préférence 100 mg à 1 g par jour en deux ou quatre prises. Les acénaphtoxazoles selon l'invention ont la formule générale ,2_3 15 r -c-g-c00h 0 n 20 25 x" o o x x *30 dans laquelle les x peuvent être égaux ou différents, et représentent l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, alkoxy inférieur en C^-C^, ou haloalkoxy inférieur en C^-C^, et R^ R2, R3 et R^ peuvent être identiques ou différents et représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C^-C^. 35 Les radicaux alkyle inférieurs compris dans les composés selon l'invention sont linéaires ou ramifiés et comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, et autres. 71 03467 2 2081479 Des exemples de radicaux alkoxy appropriés sont ceux correspondant aux radicaux alkyle précédents. Les halogènes peuvent être F, Cl, Br, ou I. Les radicaux alkoxy substitués par F, Br, Cl ou I, sont dési-5 gnés par le termes haloalkoxy. Le radical trifluorométhoxy est un radical haloalkoxy préféré. Les composés particulièrement intéressants sont les acénaphtoxazoles non substitués sur le noyau aromatique ou substitués symétriquement en para. En outre, les deux radicaux R sur le carbone a du substituant 10 acide doivent correspondre auxdeux radicaux R sur le carbone p. On donne comme exemple d'acénaphtoxazoles selon l'invention, mais sans limitation, les composés 1 à 15 ci-après. 71 03467 3 2081479 1. ÇH2CH2C02H / \ o n y/ o o 2. f2CH2C02H o/c\ w o o Cl Cl f2CH2C°2H /C\ O ,.N \ -7 o o no2 no2 03467 4 2081479 V ch.ch | 3 { 3 ch-chco.h I 2 cx n o o \ och och 3 3 ch çh I 3n c„h -c~ç-co„h i /\ o n w o o çh2ch2co2h ' n ID HzOOzho3HO HZODZHDZHO jg n3/ hz00zh0zh0 6^1803 G mso u 71 03467 6 2081479 fH2CH2C02H XX O N 11. ch -ch-chco h -s | 2 ch„ w o o W OC2H5. oh2ch2co2h 12. ch_0 och 3 3 to 13 530- O o ■03£i / \ n 0 HZ00ZH3ZH3 X/ HZ0DZH32H0 r^\ n 0 HZ0DZH33Hi 6z^ l 803 me o 71 03467 2081479 L'invention concerne également un procédé de préparation des acénaphtoxazoles de l'invention. Le procédé selon l'invention est illustré par le schéma ci-dessous. O i \ / X o / X x ■ x o o •x x x x x x (ii) (m) x x (IV) 71 03467 2081479 HO V o o x x Vi° ! J I xî* HO,C-C~C-C~0 11 \ r4r2 ^ X x (V) (VI) R R O i J i iii HO C-C-C-C-0 v2 \ X X R„Ro ,2,3 R1-C-C-CO H î ! ^ yCR, \ X N / o o x X (VII) (I) 71 03467 10 2081479 Dans le procédé selon l'invention on fait réagir une acénaphtè-nequinone (II) avec de 1'éthylèneglycol en présence d'un catalyseur acide, de préférence de l'acide p-toluènesulfonique, et d'un solvant, pour former un gcénaphtènequinonemonoéthylènecétal (formule III), on réduit 5 1'acénaphtènequinonemonoéthylènecétal à l'aide d'un hydrure de métal pour former un l-hydroxy-2-acénaphténoneéthylènecétal (formule IV). On peut hydrolyser le l-hydroxy-2-acénaphténoneéthylènecétal (IV) par traitement avec un catalyseur acide, tel que l'acide p-toluènesulfonique, dans un mélange acétone-eau pour former une l-hydroxy-2-acéna-10 phténone (V) que l'on fait réagir avec un acide ou anhydride d'acide succinique en présence d'une base, pour former un succinate de l-hydroxy-2-acénaphténone (VII). On peut également former le succinate de l-hydroxy-2-acénaphté-none (VII) en faisant réagir le l-hydroxy-2-acénaphténoneéthylènecétal (IV) 15 avec un acide ou anhydride d'acide succinique en présence d'une base pour former un succinate de l-hydroxy-2-acénaphténoneéthylènecétal (VI) et en hydrolysant le succinate d'éthylènecétal (VI) par traitement avec un catalyseur acide, par exemple de l'acide p-toluènesulfonique dans un mélange acétone-eau pour former le succinate de l-hydroxy-2-acénaphténone 20 (VII). On peut transformer le succinate de l-hydroxy-2-acênaphténone (VII) formé par l'un des procédés précédents en acide acénaphto-/_!,?. Y Z 71 03467 ii 2081479 dans laquelle Y et Z sont différents et Y peut être =0, -OH ou 10 15 20 25 '30 35 0-C-CR^^-CR^R^-C^H et z peut être^ O-i 0-1 ou =0; X,R^, R2 R^ et R^ sont tels que définis précédemment. Les substances de départ employées dans la préparation des acénaphtoxazoles selon l'invention sont des acénaphtènequinones de formule II que l'on peut préparer par oxydation d'un acénaphtène X-substitué. On peut utiliser comme agents oxydants l'acide chromique, le permanganate de calcium, l'eau oxygénée dans l'acide acétique ou le dichrcmate de sodium dans l'acide acétique. Lorsque 1'acénaphtènequinone de départ est substituée de façon non symétrique, le monocétal obtenu peut alors être dans certains cas un mélange d'isomères. Ainsi, par exemple, lorsque 1'acénaphtènequinone comprend un substituant X en une seule position para, deux isomères mono-cétals sont alors possibles, c'est-à-dire : \ °^> —0 Xo / O O et o o On peut séparer les mélanges d'isomères par chromatographie en couche mince ou en phases gazeuses. Dans la préparation de 1'acénaphtènequinonemonoéthylènecétal (formule III), on fait réagir 1'acénaphtènequinone avec une quantité au moins équimolaire d'éthylèneglycol et on peut effectuer la réaction avec un rapport molaire acénaphtènequinone/éthylèneglycol supérieur ou égal à 1 : 100. Le solvant utilisé dans la réaction peut être un solvant aromatique ayant un point d'ébullition de 80°C ou plus, tel que le benzène, le toluène ou le xylène. On effectue habituellement la réaction de formation du monoêthylènecêtal (III) à la température d'ébullition du solvant. On effectue la réduction de 1"acénaphtènequinonemonoéthylènecétal (III) en l-hydroxy-2-acénaphté.noneéthylènecétal (IV) à l'aide d'un agent 71 03467 12 208U79 réducteur hydrure métallique tel qu'un borohydrure de métal alcalin, par exemple le borohydrure de sodium, le borohydrure de potassium, le borohydrure de lithium ou l'hydrure d'aluminium-lithium. On peut employer comme solvant pour la réduction un alcool contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, 5 tel que l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'alcool propylique, l'alcool isopropylique, l'alcool n-butylique, l'alcool sec-butylique, ou l'alcool tert-butylique ou des mélanges d'alcool avec de l'eau. On peut utiliser en outre du dioxdnneou du tétrahydrofuranne. On effectue la réduction de préférence à température ambiante, bien que l'on puisse 10 employer des températures aussi élevées que le point d'ébullition du solvant. On effectue l'hydrolyse du l-hydroxy-2-acénaphténoneéthylènecétal (IV) en l-hydroxy-2-acénaphténone (V) dans un mélange acétone-eau contenant un catalyseur acide, tel que l'acide p-toluènesulfonique. On transforme la l-hydroxy-2-acénaphténone (V) en succinate 15 correspondant par réaction avec un acide ou anhydride d'acide succinique en présence d'une base organique ou inorganique, telle que la pyridine, l'acétate de sodium ou l'acétate de potassium. L'acide ou l'arhydricfe succinique peut comporter des substituants alkyle sur les atomes de carbone a et p. Cependant, l'acide ou anhydride d'acide doit être 20 symétrique en ce qui concerne ces substituants alkyle de façon que les substituants sur le carbone a correspondent aux substituants sur le carbone |3. On fait réagir l'acide ou l'anhydride succiniquë avec de la l-hydroxy-2-acénaphténone (V) en quantités équimolaires. Cependant, on peut utiliser un large excès d'acide ou d'anhydride succinique, par 25 exemple un excès de 100% ou plus. On peut effectuer la réaction de formation du succinate (VII) à température ambiante, bien que l'on puisse utiliser des températures atteignant 100°C ou plus. On peut d'abord faire réagir le l-hydroxy-2-acénaphténone-éthylènecétal avec l'acide ou l'anhydride succinique pour former 30 le succinate de l-hydroxy-2-acénaphténoneêthylènecétal (VI) et on peut hydrolyser ce cétal pour former le succinate de l-hydroxy-2-acénaphténone (VII). Les conditions réactionnelles, les produits de réaction et les rapports molaires employés sont essentiellement les mêmes que ceux décrits ci-dessus pour l'hydrolyse du cétal et l'estérification du l-hydroxy-2-35 acénaphténone (V) en succinate de l-hydroxy-2-acénaphténone (VII). On transforme alors le succinate (VII) en acénaphtoxazole correspondant par réaction avec l'acétate d'ammonium en présence d'acide 71 03467 13 2081479 acétique à des températures de 50 à 100°C. On peut employer l'acétate d'ammonium et le succinate (VII) en quantités équimolaires, bien que l'on utilise de préférence un excès d'acétate, jusqu'à 100% ou plus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en 5 limiter la portée. Exemple 1 Acénaphtènequinonemonoéthylènecétal On agite et on chauffe au reflux pendant une nuit un mélange 10 de lg d'acénaphtènequinone et de 50 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 5 ml d'éthylèneglycol et 50 ml de benzène. On refroidit le mélange et on sépare la co.uche benzénique. On dilue la couche de glyeol avec de l'eau et on l'extrait à l'aide de benzène. On réunit les fractions benzéniques, on les lave avec une solution de NaCl à 8%, on les sèche 15 (Na2S0^) et on les évapore à sec. La chromatographie en plaque du résidu sur gel de silice à l'aide de chloroforme comme solvant de développement, donne trois bandes que l'on élue avec de l'acétate d'éthyle. On cristallise le produit le moins polaire dans un mélange chloroforme-éther isopropylique pour obtenir le composé du titre. 20 PF 93-94°C, Spectre infrarouge A KBr 5,78yU. Analyse élémentaire : Calculé pour cx4Hiq03 (226,22) : C 74,33 H 4,46 Trouvé : C 74,14 H 4,45 On cristallise le produit de polarité intermédiaire dans 25 un mélange chloroforme-éther isopropylique pour obtenir 1'acénaphto_/ 1,2-b/-bis/ 1,4/dioxanne. PF 213,5-214°C. Analyse élémentaire Calculé pour C16H1404 (270,27) : C 71,10 H 5,22 Trouvé C 70,85 H 5S26 '30 On cristallise le produit le plus polaire dans un mélange chloroforme-éther isopropylique pour obtenir 1'acénaphtènequinone-bis-éthylènecétal PF 147,5-148°C. Analyse élémentaire Calculé pour C^H^O^ (270,27) : C 71,10 H 5,22 35 Trouvé : C 71,23 H 5,48 71 03467 14 208U79 Exemgle 2 l-hydroxy-2-acénaphténoneéthylènecétal On traite une solution de 444 mg d'acénaphtènequinone-mono-éthylènecétal dans 50 ml de méthanol avec 130 mg de borohydrure de sodium 5 et on agite à température ambiante pendant 2 heures. On traite le mélange avec de l'acide acétique, on concentre et on dilue à l'eau. On recueille le précipité par filtration pour obtenir le composé ci-dessœ.pF 112-113,5°C. Une recristallisation dans l'éther isopropylique donne l'échantillon analytique : PF 113-114,5°C; Spectre infrarouge 2,94^,u. 10 Analyse élémentaire Calculé pour C14H1203 (228,24) : C H 5,30 Trouvé : C 73,45 H 5,17 Exemgle_3 15 l-hydroxy-2-acénaphténone On chauffe au reflux pendant une nuit un mélange de 143 mg d' l-hydroxy-2-acénaphténoneéthylènecétal et 15 mg d'acide p-toluènesulfonique dans un 1 ml d'eau et 20 ml d'acétone. On concentre le mélange, on dilue avec de l'eau, et on extrait à l'aide de chloroforme. On lave les extraits 20 dans le chloroforme avec une solution de NaCl à 8%, on sèche (Na^O^) et on évapore pour obtenir le composé ci-dessus. Succinate de l-hydroxy-2-acénaphténoneéthylènecétal 25 On agite à température ambiante pendant 3 jours un mélange de 2 g de l-hydroxy-2-acénaphténoneéthylènecétal et 2 g d'anhydride succinique dans 10 ml de pyridine. On dilue le mélange avec de l'eau et on extrait avec du chloroforme. On lave les extraits- dans le chloroforme avec une solution de NaCl à 87», on sèche (Na^O^) et on évapore à sec. On cristallise 30 le résidu dans un mélange acétone-hexane-éther pour obtenir 2,53 g du composé ci-dessus ; PF 110-112°C. Une recristallisation dans le mélange acétone-hexane-éther donne l'échantillon analytique. PF 110-111,5°C; ^ K.Br spectre infrarouge A. 5,75 et 5,86 jU. Analyse élémentaire 35 Calculé pour C^H^Og (328,33) : C 65385 H 4,91 Trouvé : C 65,73 H 4S85 71 03467 15 2081^79 Exemgle 5 Succinate de l-hydroxy-2~acénaphténone A. En suivant le procédé de l'exemple 4, mais en remplaçant le l-hydroxy-2-acénaphténone-éthylènecétal par la l-hydroxy-2-acénaphténone, *—' TMS on obtient le composé ci-dessus : spectre RMN ' G 7,20 (S, (0112)2") et 3,65 (S, 1-H). 3 B. En suivant le procédé de l'exemple 3 mais en remplaçant le l-hydroxy-2-acénaphténoneéthylènecétal par le succinate de 1-hydroxy-2-acénaphténoneéthylènecétal, on obtient le composé ci-dessus. Exemgle_6_ Acide acénaphto/ l,2-d/oxazole-8-propionique On chauffe à 50°C pendant 1 heure un mélange de lg de succinate de l-hydroxy-2-acénaphténone et de 2 g d'acétate d'ammonium dans 20 ml d'acide acétique. On refroidit le mélange, on dilue avec de l'eau et. on extrait au chloroforme. On lave les extraits dans le chloroforme à l'aide d'une solution de NaCl à 8%, on sèche (^280^) et on évapore pour obtenir le composé ci-dessus. 71 03467 16 2081479 0-Y_?-0_î_Ç_èJLï_9JL§ 1. Acénaphtoxazoles caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : 10 15 2 r.3 R -C - C - COOH S / x o o x 20 dans laquelle les X peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes nitro, alkoxy inférieurs 12 3 4 en C^-C^ ou haloalkoxy inférieurs en C-^-C^ et r , r , r et r peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C,-C,. 1 4 25 2. Acénaphtoxazoles selon la revendication 1, caractérisés 1 2 en ce que les deux substituants r et r correspondent aux deux substituants 3 4 r et r . 3. Acénaphtoxazoles selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que les X sont chacun en position para par rapport au cycle acénaphté- 30 nique et sont différents de l'hydrogène. 4. Acénaphtoxazole selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a la structure 35 0 \ CH2CH2C00H N / o o 71 03467 17 2081479 10 20 5. Nouveaux dérivés d'hydroxy-acénaphténonesutiles comme intermédiaires pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : y z W x o o x dans laquelle Y est choisi parmi =6, -OH, ou -O-C-CR^-CR^-COH, Z est différent de Y et est ou =0 et X est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, 15 les groupes nitro, alkoxy inférieurs, et haloalkoxy inférieurs, en et R^, R2> R3 et R^ sont tels que définis à la revendication 1. 6. Composés selon la revendication 5 caractérisés en ce qu'ils ont la structure : ^ Z O o 25 *30 35 7. Procédé de préparation de dérivés d'acénaphtoxazole caractérisé en ce qu'on fait réagir une acénaphtènequinone avec de l'éthylène-glycol en présence d'un catalyseur acide pour former un acénap^tènequinone-monoéthylènecétal, on réduit le monoêthylènecêtal avec un hydrur= métallique pour former un 1-hydroxy-2-acénaphténoneéthylènecétal , on transforme le l-hydroxy-2-acénaphténoneéthylènecétal en un succinate de 1-hydroxy-2-acénaphténone en soumettant le cétal à a) une hydrolyse, et b) à une réaction avec un acide ou un anhydride d!acide succinique, a) et b) étant pris dans n'importe quel ordre, et on fait réagir le succinate de l-hydroxy-2-acénaphténone avec de l'acétate d'ammonium dans l'acide acétique pour former l'acide acénaphto/^ l,2-d/oxazole-8-propionique. 71 03467 18 2081479 8. Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce qu'on hydrolyse le l-hydroxy-2-acénaphténoneéthylènecétal en le traitant dans un mélange acétone-eau en présence d'un acatalyseur acide pour-former une l-hydroxy-2-acénaphténone puis on fait réagir la 1-hydroxy- 5 2-acénaphténone avec un acide ou anhydride d'acide succinique en présence d'une base, pour former le succinate de l-hydroxy-2-acénaphténone. 9. Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce qu'on fait réagir le l-hydroxy-2-acénaphténoneéthylènecétal avec un acide ou anhydride d'acide succinique en présence d'une base pour former un succi- 10 nate de l~hydroxy-2-acénaphténoneéthylènecétal et on traite le succinate de l-hydroxy-2-acénaphténoneéthylènecétal dans un mélange acétone-eau en présence d'un catalyseur acide pour former le succinate de l-hydroxy-2-acénaphténone. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 73 8 et 9 15 caractérisé en ce que le catalyseur acide employé est l'acide p-toluènesulfonique. 11. Nouveaux médicaments utilisables notamment comme agents anti-inflammatoires>caractérisés en ce qu'ils consistent en dérivés d'acénaphtoxazole, selon la revendication 1. 20 12. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 11. 13. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 12.