FR 2077592 A1 19711029 FR 7100689 A 19710111 71 00689 2077592 La présente invention concerne des acides 3-azidométhyl-7-[(5-carboxy-5-(alkoxy inférieur)-carbonyiamido)valéramido]-3-céphem 4-carboxyliques et leur utilisation dans un procédé perfectionné de préparation d'acide 3-azidométhyl-7-amino-3-céphem-4-carboxyli-5 que. Les composés de l'invention sont des composés intermédiaires intéressants pour la préparation de l'acide 3-azidométhyl-7-amino-3-céphem-4-carboxylique qui est lui-même un élément intéressant d'édification dans la synthèse finale des dérivés de céphalosporine doués d'activité biologique. 10 La préparation de l'acide 3-azidométhyl-7-amino-3-céphem-4- carboxylique est décrite dans les brevets britanniques ïf0 1 101 422 et N° 1 104 938 qui enseignent que ce composé est préparé par traitement direct de l'acide 7-aminocéphalosporanique avec l'acide p-toluènesulfonique suivi d'un traitement avec l'azide de sodium» 15 ou par traitement de la céphalosporine C avec l'azide de sodium, suivi d'un clivage chimique comme indiqué dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique ÎP 3 188 311, JT° 3 234 223 et E° 3 124 576 et dans le brevet britannique N° 1 041 985. Rien dans la technique antérieure n'indique ni ne suggère l'utilisation d'acides 3-azido-20 méthyl-7-E(5-carboxy-5-(alkoxy inférieur)-carbonyiamido)valérami-do]-3-céphem-4-carboxyliques comme matière première dans ces réactions de clivage. L'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACA) est un composé intermédiaire très intéressant dans la préparation d'une multitude 25 d'agents antibactériens semi-synthétiques de la classe de l'acide céphalosporanique. Du fait que la synthèse totale de l'acide 7-ACA est irréalisable à l'échelle industrielle, les sources commerciales de ce composé sont préparées par dégradation chimique d'acides cé-phalosporaniques naturels, c'est-à-dire la céphalosporine C, qui 30 est produite par fermentation. La majeure partie du composé 7-ACA dérive de la céphalosporine C (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 093 638) qui répond à la formule : bad original 71 00689 -2- 2077592 h 0 h II S 0 HgN—C— (CHg ) C—N' CHg—0—C—CEj l go2e 0' ■N 5 cogh la production du composé 7-ACA au moyen des procédés courants comporte des difficultés résultant de la fermentation qui 10 conduit au clivage chimique de la céphalosporine C. Les faibles rendements en 7-ACA ont été la cause de la difficulté que les acides céphalosporaniques ont éprouvé pour occuper leur place légitime dans le 'traitement aux antibiotiques. 15 semi-synthétiques est l'acide 7-ACA dont la structure est donnée ci-après : . 25 partielle de la déphalosporine C ou de ses dérivés par des moyens chimiques (brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 3 124 576, 3 188 311 et 1° 3 234 223 précités). La céphalosporine C est caractérisée par le fait qu'elle porte une fonction amino-acide dans sa chaîne latérale. L'amino-acide 30 existe sous la forme d'un zwitterion en solution aqueuse et, à. ce titre, il est très soluble dans l'eau. En raison de sa nature fortement ionique, il est extrêmement difficile à isoler du bouillon de fermentation par extraction au moyen d'un solvant. Le procédé courant d'isolement décrit dans la littérature implique l'adsorption 35 de la céphalosporine C brute dans le bouillon de fermentation sur une substance adsorbante convenable, par exemple le charbon, une résine d'échange ionique, etc., suivie d'une élution, d'une concenL'élément d'édification de la plupart des céphalosporines 20 co2h L'acide 7-ACA est préparé en majeure partie par dégradation BAD ORIGINAL 71 00689 -3- 2077592 tration et d'une précipitation au point isoélectrique ou par formation d'un sel (brevet des Etats-Unis d'Amérique H"0 3 094- 527). Le faible degré d'efficacité et la complexité de chaque étape de ce procédé qui l'accompagne, s'associent pour rendre très diffi-5 ciles la production et l'isolement de céphalosporine C en de grandes quantités relativement peu coûteuses. Un perfectionnement a été apporté pour l'isolement sensiblement total de l'activité de la céphalosporine C d'un bouillon de fermentation produisant cette substance, sous la forme d'un dérivé 10 de céphalosporine C. Ce procédé réside dans la préparation "in situ" et l'isolement, du bouillon de fermentation, d'un dérivé de céphalosporine C répondant à la formule : h oh I S I J5 15 hogc—- c—(chgjj—c—n-t ^ îjh 0 n 20 c—o I 0 CHg —o—C—CH^ i 25 ii dans laquelle R. est un groupe alkyle inférieur, de préférence un groupe éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou isobutyle ; ou un groupe aralkyle de formule : R2 —-^ *"Gt 30 2 3 dans laquelle n est un nombre entier égal à 1-6 et R et R sont semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène , de chlore, de brome ou de fluor ou un groupe N02, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur. 35 Ce perfectionnement a été décrit dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 741 351 du déposée par David A. JOHNSON et Herbert H. SILVESTRI. 71 00689 2077592 L'expression "alkyle inférieur" désigne, aux fins de la présente invention, un groupe alkyle en à Q, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertio-butyle, n-pentyle, etc., mais en particulier méthyle, éthyle, n-propyle, 5 isopropyle, n-butyle et isobutyle. Les expressions " alkoxy inférieur" et "halogénalkyle inférieur" désignent également des radicaux contenant 1 à 10 atomes de carbone. La synthèse de 1;acide 3-azidométhyl-7-amino-3-céphem-4-carboxylique a été effectuée jusqu'à présent à partir de l'acide 10 7-aminocéphalosporanique par traitement de cet acide avec l'acide p-toluènesulfonique suivi d'une réaction avec l'azide de sodium. A titre de variante, le produit a été préparé par réaction de la céphalosporine C avec l'azide de sodium, suivie d'un clivage chimique. Les deux procédés laissent parfois à désirer, parce que 15 chacun dépend de la facilité avec laquelle on peut se procurer la céphalosporine C ou l'acide 7-ACA. L'invention vise à offrir un procédé supérieur pour la préparation de l'acide 3-azidométhyl-7-amino-3-céphem-4-carboxylique, qui est capable d'utiliser les composés de formule II sans nécessi-20 ter au préalable la purification ou la transformation chimique en céphalosporine C. L'invention parvient au but qu'elle se propose d'atteindre, par un procédé de préparation d'acide 3-azidométhyl-7-amino-3-céphem-4-carboxylique, procédé qui consiste : 25 (A) à chauffer un composé de formule : 35 (dans laquelle chaque symbole M désigne de l'hydrogène, des cations métalliques ou des cations aminé , et R désigne un groupe alkyle inférieur, de préférence éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle et 30 0 il CHg—O—C—CH^ 0 R II BAD ORIGINAL 71 00689 -5- 2077592 isobutyle ; ou un groupe aralkyle de formule : 2 3 dans laquelle n est un nombre entier égal à t-6 et R et R sont semblables ou différents et désignent chacun un atome d'hydrogène, 10 de chlore, de brome ou de fluor ou un groupe N0^f alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, mais de préférence l'hydrogène) avec un excès d'un azide choisi entre l'azide de sodium, l'azide de potassium, l'azide de lithium et l'azide d'ammonium, mais de préférence l'azide de sodium ou l'azide de potassium, de préférence un excès d'en-15 viron 1 à environ 10 moles d'azide et notamment d'environ 2 à 5 moles d'azide, à un pH compris dans la gamme d'environ 5 à environ 9, mais de préférence d'environ 6 à environ 8 et notamment égal à environ 7, dans un solvant polaire:tel que l'eau ou l'eau en combinaison avec un aleanol inférieur, l'acétone, le dioxanne, le 20 tétrahydrofuranne, etc., à une température comprise dans la gamme de 35 à 100°C, mais de préférence entre environ 50 et environ 75°C, pour produire un composé de formule : 25 30 h oh 1 / , 8 l mogc—c— (ch2 )3—c—n. nh i c—o l 0 1 r dans laquelle M et R ont les définitions données ci-dessus ; (B) à faire réagir un composé de formule I avec un composé 35 silylique de formule : i bad orignal* 1 71 00689 -6- 2077592 25 OU a5 6 ' R Si X ir 5 6 7 (dans laquelle R y R et R désignent de l'hydrogène, un halogène, 10 un groupe alkyle inférieur, halogénalkyle inférieur ou phényle, 5 6 7 l?un au moins des groupes R , R et R étant autre qu'un halogène ou l'hydrogène ; R^ est un groupe alkyle inférieur, m est un nom-lire entier égal à 1 ou 2 et X est un halogène ou un groupement de formule : 15 -R8 8 20 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle in-q férieur et S est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou im groupement R^ .6 si —— 1.7 mais de préférence le diméthyldichlorosilane ou le triméthylchloro-silane, de préférence dans un rapport d'au moins deux équivalents de composé silylique par équivalent de composé I), dans des condi-30 tions anhydres,en présence d'une aminé tertiaire de désactivation des acides, par exemple la triéthylamine, la diméthylaniline, la quinoléine, la lutidine ou la pyridine, pour produire l'ester silylique correspondant du composé I ; (C) à faire réagir l'ester de silyle avec un excès d'un agent 35 d'halogénation, de préférence dans un rapport molaire de 2 ou plus de 2 moles d'agent d'halogénation par mole d'ester silylique, mais notamment d'environ 2 moles, dans des conditions anhydres,dans un BAD ORIGINAL 71 00689 -7- 2077592 solvant inerte,en présence d'une aminé tertiaire de désactivation des acides, à des températures inférieures à 0°C, mais de préférence comprises dans la gamme de -40 à -60°C, pour produire en solution 11imino-halogénure correspondant ; 5 (D) à faire réagir avec cette solution d1imino-halogénure un alcool choisi parmi des alcools aliphatiques en à et des alcools phénylalkyliques dont le groupe alkyle comprend 1 à 7 atomes de carbone, à une température inférieure a û°C, mais de préférence comprise entre -40 et -70°C, pour produire en solution 10 l1i mi no-éther correspondant ; et (E) à faire réagir cette solution d'imino-éther dans des conditions acides, avec de l'eau ou un alcool aliphatique ou un mélange des deux, pour produire l'acide 3-azidométhyl-7-amino-3-céphem-4-carboxylique. 15 le procédé de l'invention donne, d'une façon inattendue, des rendements élevés, les forts rendements sont attribués à l'utilisation des esters silyliques portés sur les groupes carboxyliques des composés de formule I. Les esters silyliques peuvent être préparés et hydrolysés en acide, là encore sans perte de produit, notamment 20 si la réaction se développe à des températures inférieures à -20°C, de préférence comprises entre -40 et -70°C, pendant la formation de l'imino-éther. En outre, l'utilisation d'esters silyliques plutôt que des esters utilisés dans les brevets précités simplifie le procédé, parce que l'ester silylique s'hydrolyse en même temps 25 que la double liaison du groupe imino subit une rupture, et évite l'étape séparée de décomposition des esters 4-carboxyliques des procédés de la technique antérieure. La formation de l'ester silylique s'effectue par réaction d'un composé silylique comme décrit ci-dessus dans l'étape (B), 30 dans des conditions anhydres, dans un solvant organique inerte, avec le composé de formule I ou un sel de ce composé, en présence d'une aminé tertiaire de désactivation des acides. Des solvants inertes convenables comprennent, entre autres, le chlorure de méthylène, le dichlorométhane, le chloroforme, le 35 tétrachloréthane, le nitrométhane, le benzène et l'éther diéthyli-que. BAD ORIGINAL f 71 00689 -8- 2077592 Les sels convenables des composés i et ii comprennent, entre autres, des sels de métaux alcalins et alcalino-terreux tels que les sels de potassium, de sodium, de.calcium, d'aluminium, etc. Il convient également d'utiliser des sels d'ammonium et d8aminés, 5 par exemple les sels de triéthylamine, de dibenzylamine, de tri-méthylamine, de îl-méthylmorpholine, de pyridine, de N-benzyl-{3-phénéthylamine, de 1-éphénamine, de déhydroabiétylamine, de N-(alkyle inférieur )pipéridines telles que la ÏT-éthylpipéridine, etc., de la quinoléine, de la cyclohexylamine, de la 5-éthyl-2-méthyl-0 pyridine, de la 2-picoline, de la 3-picoline, de la 4-picoline, de la ET-éthylmorpholine, de la 2,6-lutidine, de la N,N-diéthyl-cyclohexylamine, de l'hexaméthylènetétramine, de la ïr,N-diméthyl-benzylamine et de la N,ÏT'-dibenzyléth.ylènediamine. On préfère utiliser les sels d'aminés tertiaires. 15 Les aminés tertiaires de désactivation des acides qusil con vient d8utiliser comprennent, entre autres, la triéthylajaine, la diméthylamine, la quinoléine, la lutidine, la pyridine, etc. La quantité d8aminés de désactivation de l'acide que l'on utilise, est de préférence une quantité qui équivaut à environ 75 $ de l'aci-20 de total engendré dans le procédé par l'agent d'halogénation et le composé d ?halogénosilane réagissant avec le composé I. Des exemples de certains composés silyliques qu'il convient d'utiliser dans l'étape (B) comprennent -les suivants : triméthyl-chlorosilanes hexaméthyldisilazane, triéthylchlorosilane, méthyl-25 ■trichlorosilane, diméthyldichlorosilane, triéthylbromosilane, tri-n-propylchlorosilaiie, bromométhyldiméthylchlorosilane, tri-n-butyl-chlorosilane, méthyldiéthylchlorosilane, diméthyléthylchlorosilane, phényldiméthylbromosilane, bensylméthyléthylchlorosilane, phényl-éthylméthylchlorosilane, triphénylchlorosilane, triphénylfluoro-30 silane, tri-o-tolylchlorosilane, tri-p-diméthylaminophénylchloro-silane, N-éthyltriéthylsilylamine, hexaéthyldisilazane, triphényl-silylamine, tri-n-propylsilylamine, tétraéthyldiméthyldisilazane, tétraméthyldiéthyldisilazane, tétraméthyldiphényldiailazane, hexa-phényldisilazane, hexa-p-tolyldisilazane, etc. Le même effet est 35 produit par les hexa-alkylcyclotrisilazanes ou les octa-alkylcyclo-tétrasilazanes. D'autres agents de silylation qu'il convient d'utiliser comprennent les silylamides et les silyluréides tels que les bad original 71 Q0689 -9- 2077592 trialkylsilylacétamides et un bis-trialkylsilylacétamide. Le composé imino est,de préférence,un imino-chlorure ou imino-bromure qui peut être préparé par réaction de l'ester silylique du composé I avec un agent d'halogénation tel que le pentachlorure 5 de phosphore, le pentabromure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le chlorure d'oxalyle, un halo-génure d'acide p-toluènesulfonique, 1'oxychlorure de phosphore, le phosgène, etc., dans des conditions anhydres en présence d'accepteurs d'acides,à des températures de préférence inférieures à 10 0°C, par exemple comprises entre -40 et -60°C. Une étape très importante pour l'obtention de forts rendements dans le procédé de la présente invention réside dans la formation de l'imino-éther par réaction de 1'iminohalogénure dans des conditions anhydres avec un alcool primaire ou secondaire à 15 des températures comprises entre -20 et -70°C, de préférence entre environ -40 et -70°C. Des températures supérieures à -40°C produisent une baisse notable de rendement. Les alcools qu'il convient d'utiliser pour la production des imino-éthers à partir des iminohalogénures sont des alcools pri-20 maires et secondaires de formule générale R^OH, dans laquelle R^ est choisi dans la classe comprenant (A) des groupes alkyle inférieur en à de préférence en à C^, par exemple méthanol, éthanol, propanol, isopropanol, n-butanol, alcool amylique, déca-nol, etc. ; (B) des groupes phénylalkyle ayant 1 à 7 atomes de 25 carbone dans le radical alkyle, par exemple alcool benzylique, 2-phényléthanol-1, etc. ; (C) des groupes cycloalkyle» par exemple alcool cyclohexylique, etc. ; (D) des groupes hydroxyalkyle ayant 2 à 12 atomes de carbone, de préférence au moins 3 atomes de carbone, par exemple 1,6-hexanediol, etc. (E) des groupes alkoxy-30 alkyle en à C12, par exemple 2-méthoxyéthanol, 2-isopropoxy-éthanol, 2-butoxyéthanol, etc. ; (F) des groupes aryloxyalkyle, ayant 3 à 7 atomes de carbone dans la chaîne aliphatique, par exemple 2-p-chlorophénoxyéthanol, etc. ; (G) des groupes aralkoxy-alkyle, ayant 3 à 7 atomes de carbone dans la chaîne aliphatique, 35 par exemple 2-(p-méthoxybenzyloxy)éthanol, etc. ; (H) des groupes hydroxyalkoxyalkyle en à C^, par exemple diglycol. Il convient aussi d'utiliser des mélanges de ces alcools pour former les imino-éthers . BAD ORIGINAL 74 00689 -10- 2077592 Après la formation de 1'imino-éther à partir de 1'imino-halogénure, la liaison imino doit être rompue' pour produire l'acide 7-azidométhyl-7-amino-3-céphem-4-carboxylique. Le procédé est mis en oeuvre par hydrolyse ou alcoolyse modérée. Si la quantité 5 d'aminés tertiaires de désactivation de l'acide qui est présente dans le procédé est une quantité inférieure^à la quantité d'acide produite par silylation et halcgénation, le clivage se produit vraisemblablement en même temps que se forme 1'imino-éther. Toutefois, si la quantité dsaminés de désactivation de l'acide est su-10 périeure à la quantité produite d'acides, la conduite de l'étape de clivage nécessite lsaddition, faite avec précaution, d'une «i_ certaine quantité d2ions H . L'acide 7-a2idométhyl-7-amino-3-céphem-4-carboxylique (7-AACA) est isolé du mélange réactionnel par ajustement du pH des mélanges 15 à une valeur égale ou à peu près égale au' point isoélectrique de lfacide 7-AACA^ après quoi cet acide cristallise et est recueilli par filtration; Pour obtenir les meilleurs rendements en 7-AACA, on préfère utiliser de fortes concentrations des corps réactionnels. Par 20 exemple, dans la formation des esters silyliques, une quantité de 20 à 30 fot de préférence de 25 % en poids du composé I»est mise en suspension dans un solvant organique inerte et une base pour obtenir les meilleurs résultats. Le silane est utilisé de préférence en excès, par exemple de 10 fot par rapport aux quantités 25 théoriques. Une molécule du dérivé I de céphalosporine C porte deux groupes carboxyliques réactifs capables de former des esters silyliques. Par conséquent, en ce qui concerne la réaction de silylation, une mole de composé I équivaut à deux poids équivalents. 30 En conséquence, lorsqu'on traite le composé I avec le di- chlorodiméthylsilane, le traitement d'une mole du composé I (deux poids équivalents) est conduit avec au moins une mole (deux poids équivalents) de dichlorodiméthylsilane. De même, lorsqu'on traite le composé I avec le chlorotriméthylsilane, on effectue le traite-35 ment d'une mole du composé I (deux poids équivalents) avec au moins 2 moles (deux poids équivalents) de chlorotriméthylsilane. BÂD ORIGINAL 71 00689 -11- 2077592 Le silane est utilisé en excès,notamment du fait que ceci permet de recourir à des solvants qui ne sont pas absolument anhydres, parce que des traces d'eau en sont éliminées par réaction avec l'excès d'agent de silylation. Evidemment, la quantité de composé de silane requise dépend de ce que le composé I met en jeu un ou deux groupes carboxyle pour la formation de l'ester silylique. La réaction a lieu d'après le schéma suivant : BAD ORIGjmal H 00 £ S . H- HO N %0 HO ^9 0 Qsssjj) Hljl N=0-^(SH0)-!j)-ÇJ-O-10 HO TS / ^9 o i HM ijt-o-^o)-o-D-o HO HO 0 H^H ^K-^O vxfe ^ ho ^HO HO' ^0 i 0 0=0 m m y ln-O-^( ^oJ-i-D^H Z6SL10Z -zv 68900 IL 71 00689 -13- 2077592 Une forme préférée de réalisation de l'invention comprend les composés qui répondent à la formule : 10 2 3 dans laquelle n est un nombre entier égal à 1-6 et E et S sont semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydro— 20 gène, de chlore, de brome, de fluor ou un groupe alkyle in férieur ou alkoxy inférieur. Une autre forme préférée de réalisation comprend le composé de formule I dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur ou benzyle. 25 On préfère notamment le composé de formule I dans laquelle R est un groupe.alkyle inférieur. On préfère encore davantage que dans le composé de formule I, R désigne un groupe éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertio-butyle, n-amyle, isoamyle ou tertio-amyle et que 30 M désigne le sodium, le potassium, l'hydrogène ou la quinoléine. Une forme très préférable de réalisation de la présente invention réside dans le composé de formule I dans laquelle R est un groupe n-butyle,isobutyle, tertio-butyle, n-amyle, isoamyle ou tertio-amyle et M désigne le sodium, le potassium ou un atome 35 d'hydrogène. La forme de réalisation que l'on préfère le plus est le composé de formule I dans laquelle R est le groupe isobutyle et M BAD ORIGINAL dans laquelle M est un atome d'hydrogène ou un cation, R est un groupe alkyle inférieur ou un groupe aralkyle de formule : 71 00689 -14- 2077592 est le potassium» le sodium ou l'hydrogène. On décrit ci-après la préparation de la matière première : A) Préparation "in situ" du sel de sodium de la N-carbisobutoxv-céphalosporine .C - (7-[(5-carboxy-5-isobutoxycarbonylamido)-valéramido]-céphalosporanate de sodium) 0 1 H -C—N- 10 H I -G» ■(CHg)^ NH i Cea^Q 0 1 CH -O-C-CH 2 5 OÏL | 1 CE 15 On mélange 2900 litres de bouillon entier de fermentation contenant la céphalosporine Cs avec 108 kg d'un auxiliaire de fil-tration et 300 ml d5un agent siliconé antimousse, puis on filtre à 10°C à un pE égal à 6,9. 20 On ajoute une quantité suffisante d'acide oxalique au bouil lon filtré pour ajuster le pH à 3*1. Après cette addition, on ajuste le pH à 2 par addition d'acide sulfurique à 30 On ajoute 54 kg d®auxiliaire de filtration à l'état frais, et on filtre le mélange, le filtrat ainsi obtenu est extrait avec un demi-volume de méthyl-25 isobutylcétone à un pH égal à 2, puis séparé. On jette la_méthyl-i s obutylcét one. On ajoute un quart de volume d'acétone au bouillon extrait et on ajuste le pH à 7,85 avec une solution d'hydroxyde de sodium. On ajoute lentement 2 kg de chloroformiate d'isobutyle par 1000 30 litres de bouillon filtré,sous agitation (rapport molaire de 5»9 moles de chloroformiate d'isobutyle par mole de céphalosporine C). On maintient le pH constamment entre 7,8 et 8,0 par addition d'hy-droxyde de sodium à 15 % et on maintient la température dans la gamme de 0 à 10°C pendant l'addition. On continue d'agiter jusqu'à 35 ce que le pH reste constant, sans ajouter d'autre hydroxyde de sodium, pendant une durée d'environ 2 heures. BAD ORIGINAL 71 00689 -15- 2077592 On ajuste le pH à 2 par addition d'acide sulfurique à 30 % et on extrait le bouillon acylé avec un demi-volume de méthylisobutylcétone. On lave à l'eau la phase de méthylisobutylcétone, puis on la concentre au tiers environ du volume initial à 36°C, 5 en opérant sous vide. La teneur en eau du concentré est de 0,2 % (Karl Fisher). On refroidit le concentré et on ajoute une solution d'éthyl-hexanoate de sodium dans la méthylisobutylcétone, jusqu'à un pH de 4,8. Le sel de sodium de la N-carbisobutoxycéphalosporine G 10 précipite et est recueilli par filtration. Le précipité est lavé à la méthylisobutylcétone, remis en suspension dans de l'éther de pétrole, filtré et séché à l'étuve à vide à 40-60°C, en donnant 7,2 kg de produit. L'analyse du bouillon usé indique la présence de moins de 1 $ d'activité de céphalosporine C. On estime que le 15 produit recueilli consiste en sel de sodium de N-carbisobutoxy-céphalosporine C d'une pureté égale à 42-50 Le produit a une pureté suffisante pour la préparation subséquente de l'acide 3-azidométhyl-7-amino-3-céphem-4-carboxylique (7-AACA). B) Préparation "in situ" du sel de sodium de la N-carbéthoxvcé-20 phalosnorine C En remplaçant dans le procédé A décrit ci-dessus le rapport molaire de 5,9:1 du chloroformiate d'isobutyle à la céphalosporine C par un rapport molaire de 7,0:1 de chloroformiate d'éthyle à la céphalosporine C, on obtient le sel de sodium de la H-carbéthoxy-25 céphalosporine 0. C) Préparation "in situ" du sel de sodium de la N-carbobenzoxy-cé-phalosporine C En remplaçant dans le procédé de l'exemple 1, le rapport molaire de 5,9:1 du chloroformiate d'isobutyle à la céphalosporine 30 0 par un rapport molaire de 8,0:1 de chlorure de carbobenzoxy à la céphalosporine C, on obtient le sel de sodium de la îT-carbo-benzoxycéphalosporine C. Dans tous les cas, les sels de sodium illustrés dans les paragraphes A, B et G ci-dessus, peuvent être isolés sous la for— 35 me des acides par acidification d'une solution aqueuse du sel de sodium à une température à peu près égale à la température ambiante . BAD ORIC'*HL 71 00689 -16- 2077592 L'invention est illustrée par les exemples suivants. irewp-iïR 1 Préparation du 3-azidométh.yl-7-r ( 5-carboxv-5-isobutoxvcarbonvl-a.mirin)va.léramido"l-3-céphem-4--carboxvlate de potassium à partir de 5 l'acide 7-f(5-carboxv-5-isobutoxvcarbonvlamldoWaléramidolcépha-losporanique On met en suspension 7»5 g d'acide 7-[(5-carboxy-5-isobutoxy-carbonylamido)valéramido]céphalosporanique dans 200 ml d'eau et on ajoute du carbonate de sodium 2ÏT en agitant jusqu'à ce que le 10 pH soit égal à 7 environ. On ajoute 5 g d'azide de sodium et on agite la solution en la chauffant à 50°C pendant environ 18 heures. On refroidit la solution, on la filtre, on lui superpose une couche d'acétate d'éthyle et on l'acidifie à un pH égal à 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange par secousses 15 et on le laisse se sédimenter» La phase aqueuse est extraite avec trois portions supplémentaires d'acétate d'éthyle et les. produits rassemblés d'extraction à l'acétate d'éthyle sont lavés à l'eau, séchés et évaporés sous vide en donnant 2,85 g d'un résidu. L'acide libre est transformé en son sel de potassium par dissolution dans 20 le n-butanol et addition d'un excès d'une solution 1M de 2-éthyl-hexanoate de potassium dans le n-butanol. La solution claire est diluée à l'éther et il se forme un précipité du sel de potassium. Le précipité est recueilli par filtration, lavé et séché. Le spectre infrarouge (IR) de la substance est compatible avec la 25 structure désirée ; 2110 (ïï^), 1760({3-lactame), 1670, 1530(amide), et 1600, 1400 cm"1 (C02"). EXEMPLE 2 Préparation de 1*acide 3-azidoffléthyl-7-amino-3-céphem-4-car~boxylique (7-AACA) 30 On mélange ensemble 13,2 g de 3-azidométhyl-7-[(5-carboxy-5- isobutoxycarbonylamido)valéramido]^3-céphem-4-carboxylate de potassium, 45 ml de chlorure de méthylène, 3,0 ml de diméthylaniline et 3»67 ml de triéthylamine. On ajoute 6,2 ml de dichlorodiméthyl-silane sous agitation à une température de 28°C. On agite la solu-35 tion pendant 40 minutes. On refroidit ensuite la solution à -60°C et on ajoute 12,0 g de pentachlorure de phosphore dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène. On ajoute un volume supplémentaire de BAD ORIGINAL 71 00689 -17- 2077592 11,0 ml de diméthylaniline, tout en maintenant la température du mélange réactionnel au-dessous de -40°C. On refroidit le mélange à -73 °C au bout de 2 heures, et on ajoute lentement un mélange de 60 ml de méthanol et 2,5 ml de diméthylaniline refroidi à -78°C. 5 (On peut noter une élévation de température). On agite le mélange et on le refroidit à -50°C. Au bout de 2 heures, on ajoute 55 ml d'eau chauffée à +90°C. La température s'élève. Le mélange est refroidi au bain de glace et agité pendant 4 minutes. On ajoute 22 ml d'hydroxyde d'ammonium pour ajuster le pH à 3>7. On agite 10 le mélange pendant plusieurs heures, puis on le filtre. On recueille le précipité, on le lave avec 50 ml de chlorure de méthylène, puis avec 40 ml d'eau, 50 ml de méthanol et,enfin,50 ml d'acétone. Par séchage de la matière solide, on obtient l'acide 7-AACA. EXEMPLE 3 15 Préparation de l'acide 7-AACA On mélange ensemble 13>2 g de 3-azidométhyl-7-[(5-carboxy-5-isobutoxycarbonyiamido)valéramido]-3-céphem-4-earboxylate de potassium, 50 ml de chlorure de méthylène, 3 ml de diméthylaniline et 3,67 ml de triéthylamine. On ajoute 6,2 ml de dichlorodiméthyl-20 silane, tout en agitant à une température de 25 à 29°C. On agite la solution pendant 30 minutes, puis on la refroidit à -60° 71 et on ajoute 12,0 g de pentachlorure de phosphore dans 100 ml ie chlorure de méthylène. On ajoute un volume supplémentaire de 11,0 ml de diméthylaniline dans 10 ml de chlorure de méthylène. On maintier_-25 la température à -40°C pendant 2 heures. On refroidit la solution à -73°C et on ajoute une solution de 60 ml de méthanol et 2,5 ml de diméthylaniline, refroidie à -78°C. La température s'élève. On maintient la température dans la gamme de -45 à -50°C pendant 2 heures. On ajoute sous agitation 55 ml d'eau chauffée à 95°C. La 30 température s'élève. Au bout de 4 minutes d'agitation (pH 0,2), on ajoute 22 ml d'hydroxyde d'ammonium en un intervalle de temps de 7 minutes, jusqu'à un pH de 3,8. On continue d'agiter pendant plusieurs' jours tout en refroidissant. On recueille par filtration le précipité de 7-AACA, on le lave avec 50 ml de chlorure de méthylène, 35 40 ml d'eau, 50 ml de méthanol, puis 50 ml d'acétone. Par séchage de la matière solide, on obtient l'acide 7-AACA sensiblement pur qui convient pour une acylation subséquente. BAD ORIGINAL 71 00689 .18- 2077592 "RXRWPTi'F! 4 Préparation du 3-azidométhyl-7-f ( 5-carboxy-5-éthoxycarbonylamido)-valéramido~l-3-céphem-4-carboxylate de sodium En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 1, 5 l'acide 7-[ (5-carboxy-5-isobutoxycarbonylamido)-valéramido]-- céphalosporanique et le 2-éthylhexanoate de potassium utilisés dans ce mode opératoire,par des quantités équimolaires d'acide 7-[(5-carboxy-5-éthoxycarbonyiamido)-valéramido]-céphalosporanique et de 2-éthylhexanoate de sodium, on obtient le 3-azidométhyl-7-10 [(5-carbQxy-5-éthoxycarbonylamido)-valéramido]-3-céphem-4-carboxylate de sodium, EXEMPLE 5 Préparation du 7-AACA à partir du 3-azidométhyl-7-[(5-carboxy-5-éthoxycarbonylaaido)-valéramido!-3-céphem-4-carboxylate de sodium 15 On introduit dans une fiole de 500 ml 12,0 g de 3-azidométhyl- 7-[(5-carboxy~5-éthoxycarbonylamido)-valéramido]-3-céphem-4-carfaoxylate de sodium? 45 ml de chlorure de méthylène, 3,47 ml de triéthylamine et 7,0 ml de l^H-diméthylaniline. On agite la suspension et on ajoute goutte à goutte, à 25-28°C, 4,75 ml de 20 dichlorodiméthylsilane- On maintient le mélange réactionnel à 25°C pendant 45 minutes. On refroidit le mélange réactionnel-à -60°C et on ajoute 10,8 g de pentachlorure de phosphore (0,052 .mole) dans 100 ml de chlorure de méthylène à une vitesse permettant de maintenir la température au-dessous de -40°C. Cette opération 25 est suivie de l'addition de 11,7 ml de N,N-diméthylaniline, cependant qu'on maintient la température à -40°C. On maintient 1s mélange réactionnel à -4Q°C pendant 2 heures. Ensuite, on le refroidit à -73°C et on lui ajoute, en versant rapidement, 60 ml de méthanol contenant 2,36 ml de ETSïT-diméthylaniline à -78°C. 30 La température s'élève, le mélange réactionnel est refroidi à -50°C, et maintenu à cette température pendant 2 heures. On ajoute 45 ml d'eau à +65°C au mélange réactionnel, et on chauffe ce dernier à +5°C en l'agitant pendant 4 minutes. On ajoute goutte -à goutte en 6 minutes 10 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré 35 pour ajuster le pH à 1,6. On maintient la température entre 0 et +5°C au bain de glace. On ajoute 5 g de carbonate d'ammonium dans 10 ml d'eau au mélange soumis à l'hydrolyse (pH 3,0). BAD ORIGINAL 71 00689 _19_ 2077592 On ajuste ensuite le pH à 3,8 avec 3,0 ml d'hydroxyde d'ammonium. En vue de la cristallisation, on agite le mélange pendant 2 heures au bain de glace et on le maintient dans la glace pendant environ 16 heures. On filtre les cristaux, on les lave au chlorure de méthylène, avec 20 ml d'eau, 50 ml de méthanol, et de l'acétone. On sèche les cristaux et on obtient ainsi l'acide 7-AACA qui convient pour une acylation subséquente. EXEMPLE 6 Préparation du 3-azidométhyl-7-r (5-carboxy-5-benzoxycarbonylamido')- 10 valéramido1-céphalosporanate de potassium En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 1 1'acide 7-[(5-carboxy~5-isobutoxycarbonylamido)-valéramido]-céphalosporanique utilisé dans ce mode opératoire,par une quantité équimolaire d'acide 7-[(5-carboxy-5-benzoxycarbonylamido)-15 valéramido]-céphalosporanique, on obtient le 3-azidométhyl-7-[(5-carboxy-5-benzoxycarbonylamido)-valéramido]-3-céphem-4-carboxylate de potassium. EXEMPLE 7 Préparation de l'acide 7-AACA à partir du 3-azidométhyl-7-20 [(5-carboxy-5-benzoxycarbonylamido)-valéramidoI-3-céphem-4-carboxylate de potassium En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 5 le 3-azidométhyl-7-[(5-carboxy-5-éthoxycarbonylamido)-valéramido]-3-céphem-4-carboxylate de sodium utilisé dans ce mode opératoire , 25 par une quantité équimolaire de 3-azidométhyl-7-[(5-carboxy-5-benzoxycarbonylamido)-valéramido]-3-céphem-4-carboxylate de potassium, on obtient l'acide 7-AACA. EXEMPLE 8 30 O /N CgHcj—CH—C—NH—CH ÇH ÇH2 NH2 0==C Nx C-CH2N5 C 35 COOH Acide D-(-)-a-tertiobutoxycarboxamidophénylacétique (également appelé tertiobutoxycarbonyl-D-phénylglycine. Un mélange de 30,0 g BAD ORIGINAL 71 00689 .20- 2077592 (0,2 mole) de D-(-)-2-phénylglycine (également appelée acide D-a-aminophény lacé tique) et de 16,0 g (0,4 mole) de poudre d'oxyde de magnésium est mélangé intimement par broyage au mortier. Le mélange est mis en suspension dans 500 ml d'une solution 5 aqueuse à 50 ?£ de dioxanne et on ajoute goutte à goutte, en agitant énergiquement, 58,0 g (0,4 mole) de tertiobutoxycarbonyl-azide (échantillon du commerce, provenance Aldrich, chlorure de tertiobutoxycarbonyle, chloroformiate de tertiobutyle, réputé instable au-dessus de 10°). On chauffe le mélange réactionnel « 10 sous agitation pendant 20 heures à 45-5Q0. Le mélange refroidi est ensuite dilué avec 2 1 d'eau glacée et 500 ml d'acétate d'éthyle, sous agitation. Une petite quantité de matière solide est éliminée par filtration et le: filtrat est séparé en ses phases constitutives. La phase organique est extraite avec des 15 portions de 150 ml de solution de bicarbonate de sodium à 3 % et d'eau. Ces extraits sont rassemblés avec la phase aqueuse mentionnée ci-dessus et la solution est refroidie et acidifiée à un pH égal à 5 (on suppose qu'un plus grand abaissement du pH provoquerait la libération d'acide hydrazoïque). Le mélange 20 est extrait dans l'acétate d'éthyle {3 x 250 ml) et les produits d'extraction réunis sont lavés à l'eau et séchés sur du sulfate de magnésium. Par évaporation du solvant, on obtient une huile qui .se solidifie par trituration"en présence de "Skellysolve B" et d'éther» Ce mode opératoire donne 29,5 g d'acide D-(-)-a-25 tertiobutoxycarboxamidophénylacétique sous la forme de cristaux p'Z blancs qui fondent à 88-90° en se décomposant ; [et] = -135° (C = 1,0, CH^OH). Les liqueurs-mères donnent une seconde récolte de 10,5 g de cristaux fondant à 86-88°. Rendement total : 40,0 g, 80 1o. 30 Acide 5-azidométhyl-7-(D-a-amino'phénylacétamido)-3-cé'phem-4-carboxyligue On dissout 5,02 g de tertiobutoxycarbonyl-D-phénylglycine dans 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute 2,8 ml de triéthylamine et on agite le mélange en le refroidissant à -10°. 35 A cette température, on ajoute goutte à goutte 2,6 ml de chloroformiate d'isobutyle et on agite le mélange pendant encore 10 minutes à -10°. On ajoute une solution de 5,1 g d'acide BAD ORIGINAL 71 00689 2077592 7-amino-3-azidométhyl-3-céphem-4-carboxyliqu.e dans 72 ml de tétrahydrofuranne aqueux à 50 i° contenant 2,8 ml de triéthylamine, à la solution mixte des anhydrides. On agite le mélange pendant 1 heure tout en le refroidissant au bain de glace et pendant 5 encore 1 heure sans refroidissement extérieur. On évapore le tétrahydrofuranne sous pression réduite et on traite le résidu avec un mélange de 120 ml d'eau et 40 ml d'acétate d'éthyle. On jette l'acétate d'éthyle. On recouvre la phase aqueuse de 120 ml d'acétate d'éthyle, on refroidit et on acidifie à un pH égal 10 à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 L'éœulsion obtenue est filtrée sur un auxiliaire de filtration et la phase d'acétate d'éthyle est séparée. On répète l'extraction et on lave à l'eau les solutions organiques rassemblées, on les sèche sur du sulfate de sodium et on chasse le solvant sous pression réduite. Il 15 reste une mousse pesant 5 g. Son spectre infrarouge montre une 1 i forte absorption à 2112 cm 1 (azide) et 1785 cm- (P-lactame). On dissout la mousse dans 50 ml d'acide trifluoracétique à 4°. Au bout de 3 minutes, on verse la solution dans 1000 ml d'éther anhydre pour précipiter le sel d'acide trifluoracétique de 20 1'acide 3-azidométhy1-7-(D-a-aminophénylacétamido)-3-céphem-4~ carboxylique qu'on recueille par filtration,puis qu'on agite pendant 1 heure dans un mélange de 20 ml d'eau et de 10 ml de résine "Amberlite LA-1" à 25 i° (forme acétate) dans l'isobutyl-méthylcétone.[La préparation de la résine est décrite dans 25 "J. Med, Chem." 9, 746 (1966)]. La phase aqueuse claire est séparée et extraite trois fois avec de la méthylisobutylcétone et une fois avec de l'éther. La solution aqueuse est concentrée à un faible volume (jusqu'à formation d'un précipité) sous pression réduite et à une température n'excédant pas 40° et elle est 30 maintenue pendant une nuit au réfrigérateur. On recueille par filtration, le lendemain, 85 mg d'acide 3-azidométhyl-7-(D-a-aminophénylacétamido)-3-céphem-4-carboxylique. Son spectre infrarouge est compatible avec la structure indiquée ci-dessus, les principaux pics se trouvant à 2110 (azide) ; 1780 (p-lactame) 35 1700, 1530 (amide) ; 1615 (ion carboxylate). Des expériences faites en double permettent de constater que ce composé, après transformation en son sel de sodium par BAD ORIGNAL 71 00689 _22. 2.077592 dissolution dans du bicarbonate de sodium à 5 /», montre les concentrations inhibitrices minimales suivantes en iig/ml vis-à-vis des micro-organismes énumérés,comme déterminées par incubation pendant une nuit à 37°C dans un bouillon nutritif, par 5 dilution en série dans des tubes : Concentration inhibitrice Organisme minimale. ug/ml Ê* pneumoniae + 5 f° de Sérum 0,08- -0,6 â* aureus Smith. 0,16 -0,6 ^ S* aureus Smith. + 50 % de Sérum 2,5 -5 JU aureus 1633-2 0,6 Pr. morganii 63 E. coli A9675 4 E0 coli Juhl AÎ5119 2 -4 15 Salo enteritidis 1,3 I» pneumoniae A9977 2,5 T1»? ' Ke, pneumoniae A15130 4 Ps. aeruginosa 500 -500 Pr. mirabilis A9900 1,3 20 S. marcescens A20019 125 -250 BAD ORIGINAL. 71 00689 2077592 REVEHDICATIOKS 1. Procédé de préparation d'acide 3-az id ométhyl-7-amino-3-céphem-4-carboxylique, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes successives qui consistent : (A) à chauffer un composé de formule : *io2c— 10 CHg— 0—C—CK^ 15 (dans laquelle chacun des symboles M désigne de l'hydrogène, des cations métalliques ou des cations aminé et R est un groupe alkyle inférieur ou aralkyle de formule : 20 ~*- 2 3 dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 6 et R et R sont 25 semblables ou différents et désignent chacun de l'hydrogène, du chlore, du brome, du fluor, un groupe alkyle inférieur ou alkoxy inférieur) avec un excès d'un azide choisi entre l'azide de sodium, l'azide de potassium, l'azide de lithium et l'azide d'ammonium, à un pH compris dans la gamme d'environ 5 30 à environ 9, dans un solvant polaire, à une température comprise dans la gamme de 35 à 100°C, pour produire un composé répondant à la formule : O H H mo2c-ç-(ch2V NH I C=0 I 0 1 R ■C—N- 0= COgM BAD ORJG'MAL 71 00689 -24- 2077592 (dans laquelle M et R ont les définitions données ci-dessus) ; (B) à faire réagir un composé de formule I avec un composé silylique de formule : r5 ou ^ si- 10 *' « \ R" /m ^7 5 6 1, (dans laquelle R , R et R désignent de l'hydrogène,. un halogène, un groupe alkyle inférieur, halogénalkyle inférieur 5 6 7 15 ou phényle, l'un au moins des: groupes-R , R. et R étant autre qu'un halogène ou de l'hydrogène ; R^ est un groupe alkyle inférieur, m est un nombre entier égal à 1 ou 2 et X est un halogène ou un groupement, de formule : 20 ' ^ n: R9 8 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle . g 25 inférieur et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupement de. formule : R5 6 ' R Si — ) 30 i 7 dans des conditions anhydres, en présence d'une aminé tertiaire de désactivation de 1'^.cide, dans un solvant inerte, pour produire l'ester silylique correspondant du composé I ; 35 (C) à faire réagir l'ester silylique avec un excès d'un agent d'halogénation, dans des conditions anhydres, dans un solvant inerte, en présence d'une aminé tertiaire de désactivation bad original 71 00689 -25- 2077592 de l'acide, à des températures inférieures à 0°G, pour produire en solution l1imlno-halogénare correspondant ; (D) à faire réagir avec cette solution d'imino-halogénure un alcool choisi entre des alcools aliphatiques en à e,t 5 des alcools phénylalkyliques dont les groupes alkyle ont 1 à 7 atomes de carbone, à une température inférieure à 0°C, pour produire en solution 1'imino-éther correspondant; et (E) à faire réagir cette solution de l'imino -éther dans des conditions acides,avec de l'eau ou un alcool aliphatique ou 10 un mélange des deux>pour produire l'acide 3-azidomëthyl-7-amino-3-céphem-4-carboxylique. 2. Procédé de préparation d'acide 3-azidométhyl-7-amino-3-céphem-4-carboxylique, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes successives qui consistent : 15 (A) à chauffer un composé répondant à la formule : 20 V | V 2;J nh 0= h 0h » , , 11 1 MO„C—C— (CH ) —C—N-j f O il . CHg—O—C—CH^ c=o î 0 1 R ■N ÎOgM II 25 (dans laquelle chacun des symboles M désigne un atome d'hydrogène, un cation métallique ou un cation aminé et R est un groupe alkyle inférieur ou un groupe aralkyle de formule : r2 F? 2 3 dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 6 et S et R sont 35 semblables ou différents et désignent chacun de l'hydrogène, du chlore, du brome, du fluor, un groupe nitro, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur),avec un excès molaire d'environ 1 à 10 moles BAD ORIGINAL 71 00689 -26- 2077592 d'azide de sodium, d'azide de potassium, d'azide de lithium ou d'azide d'ammonium, à un pH compris dans la' gamme de 6 à 8, dans un solvant polaire choisi entre l'eau et l'eau en combinaison avec un alcanol inférieur, l'acétone, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 50 et 75°C, pour produire un composé répondant à la formule : 10 15 CH^ 20 25 (dans laquelle M et R ont les définitions données ci-dessus) ; (B) à faire réagir un composé de formule I avec au moins deux équivalents d'un composé silylique de formule : B5 i -Si- RV H \ ou rf 5 6 7 dans laquelle R , R et R sont choisis entre l'hydrogène, 30 un halogène, un groupe alkyle inférieur, halogénalkyle inférieur 5 6 7 et phényle, au moins l'un des groupes R , R et R étant autre qu'un halogène ou l'hydrogène ; R^ est un groupe alkyle inférieur, m est un nombre entier égal à 1 ou 2 et X est choisi entre un halogène et un groupement de formule : n .8 r9 BAC ORIGINAL 71 00689 2077592 8 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 9 .un inférieur et R est/atome d'hydrogéné, un groupe alkyle inférieur ou un groupement : ir— Si — À7 dans des conditions anhydres, en présence d'une aminé tertiaire 10 de désactivation de l'acide, choisie entre la triéthylamine, la diméthylaniline, la quinoléine, la lutidine et la pyridine, dans un solvant inerte choisi entre le chlorure de méthylène, le dichloréthane, le chloroforme, le tétrachloréthane, le nitrométhane et l'éther diéthylique, pour produire l'ester 15 silylique correspondant du composé I ; (C) à faire réagir l'ester silylique avec un agent d'halogénation choisi entre le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le chlorure d'oxalyle, un halogénure de p-toluène-20 sulfonyle, 1'oxychlorure de phosphore et le phosgène, dans un rapport molaire de 2 ou plus de 2 moles d'agent d'halogénation par mole d'ester de silyle, dans des conditions anhydres, dans un solvant inerte choisi entre le chlorure de méthylène, le dichloréthane, le chloroforme, le tétrachloréthane, le nitro-25 méthane et l'éther diéthylique, en présence d'une aminé tertiaire de désactivation de l'acide choisie entre la triéthylamine, la diméthylaniline, la quinoléine, la lutidine et la pyridine, à une température comprise dans la gamme de -40 à -60°C, pour produire en solution 11imino-halogénure correspondant ; 30 (D) à faire réagir avec cette solution d'imino-halogénure un alcool choisi entre des alcools aliphatiques ën à et des alcools phénylalkyliques ayant 1 à 7 atomes de carbone dans le groupe alkyle, à une température comprise dans la gamme de -40 à -70°C, pour produire en solution 1'imino-éther correspon-35 dant ; et (E) à faire réagir cette solution d'imino-éther dans des conditions acides,avec de l'eau ou un alcool aliphatique ou un mélange bad ' 71 00689 2077592 des deux, pour produire l'acide 3-azidométhyl-7-amino-3--céphem-4-carboxylique. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que l'étape (A) est conduite en utilisant un excès de 5 2 à 5 moles d'azide de sodium ou de potassium à un pH d'environ 7 et l'étape de réaction (B) est conduite en utilisant un composé silylique choisi entre le diméthyldichlorosilane et le triméthylchlorosilane. 4. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule 10 H M02c—C— (CH^J NH i •j 5 Cs=r! O I 0 1 r -c-—nh—ch- I 0=c— •ch en, i 1 ,x cogm 20 dans laquelle chaque symbole M désigne de l'hydrogène, un cation métallique ou un cation aminé et R est un groupe alkyle inférieur, benzyle ou un" groupe aralkyle de formule : 2 3 dans laquelle n est un nombre entier égal à 1-6 et R et R 30 sont semblables ou différents et désignent chacun de l'hydrogène, du chlore, du brome, du fluor, un groupe N0alkyle inférieur ou alkoxy inférieur. 5. Composé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait que R est un groupe éthyle, n-propyle, isopropyle, 35 n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, n-amyle, isoamyle ou tertioamyle et M désigne le sodium, le potassium, l'hydrogène ou la quinoléine.