FR 2070175 A1 19710910 FR 7038935 A 19701028 70 38935 2070175 la présente invention concerne de nouveaux composés hétéro-cycliques et, plus particulièrement, de nouveaux dérivés de dihydrofuranne qui possèdent une activité anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique. 5 L'invention offre des dérivés de dihydrofuranne de formule générale : • X • i Y dans laquelle B. désigne/an radical alkyle en C'^" ' à C^, et l'un des symboles X et Y désigne un atome d'hydrogène, de fluor , de chlore, de brome ou d'iode,un radical trifluorométhyle ou un groupe nitro, 10 et l'autre symbole X ou Y désigne un atome de fluor , de chlore, de brome ou d'iode, un radical trifluor.ométhyle ou un groupe nitro. Il est par exemple intéressant que R représente un radical méthyle ou éthyle. Un composé préféré de la présente invention est le 2-(m-trifluo- 15 rométhyle-a-méthoxycarbonylbenzylidène)-4-phényl -j-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuranne. procédé de préparation de composés de formule I, procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule générale : Selon une autre de ses caractéristiques, l'invention offre un 70 38935 2 2070175 (dans laquelle X- et Y ont les définitions données ci-dessus) avec . un alcanol de formule ROH dans laquelle R a la définition' donnée ci-dessus. Cette réaction peut être conduite le cas échéant en présence 5 - d'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde'dè sodium ou de potassium. Au cas où un hydroxyde de métal alcalin est pré-- sent, la- réaction peut être conduite à la température ambiante ou à une température modérément élevée, par exemple à la température de reflux. Au cas- où un hydroxyde de .métal alcalin est' absent, la 10 réaction est de préférence conduite à une température modérément - élevée, par exemple à la température de reflux. -Il y a lieu de remarquer que les matières premières de formule .II peuvent être.obtenues par adaptation d'un procédé général décrit dans la technique antérieure. v 15 Suivant un. autre de ses aspects, l'invention offre, des com- .positions pharmaceutiques^ contenant un dérivé de dihydrofùranne .de-formule-générale X. dans/laquelle R,-X et-Y ont- les 20 Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent, par exemple, être présentées sous la forme de comprimés, capsules., suppositoires, solutions ou suspensions aqueuses ôû non' aqueuses non stériles, solutions ou suspensions aqueuses ou non aqueuses injectables stériles, ou bien crèmes, lotions ou pommades, et on 70 38935 3 2070175 peut les obtenir par des procédés classiques. Les compositions préférées sont des formes posologiques unitaires, par exemple des comprimés ou des capsules, qui contiennent 5 à 250 mg du dérivé de dihydrofuranne de formule I. Un dérivé de dihydro-5 furanne de formule I. peut être administré à un patient humain à une dose totale quotidienne de 50 à 1 000 mg du composé par 70 kg de poids corporel. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent, le cas échéant, contenir en plus d'un dérivé de dihydrofuranne de 10 formule I dans laquelle R, X et Y ont les définitions données ci-dessus, au moins un agent connu doué d'activité anti-inflam?-matoire et/ou analgésique, par exemple l'aspirine,le paracétamole, la codéine, la chloroquine, la phénylbutazone, l'oxyphenbutazone, l'indométhacine, l'acide méfénamique, l'acide flufénamique, l'ibu-15 fénaque ou un stéroïde anti-inflammatoire, par exemple la prédni-solone. Les compositions destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir en outre, le cas échéant, au moins un agent anti-cholinergique, par exemple le méthyl—bromure d'homa-tropine, et/ou un antacide, par exemple 1'hydroxyde d'aluminium; 20 et/ou un agent uricosurique, par exemple le probénéeide. Les compositions destinées à l'applijsation locale peuvent,en outre, contenir éventuellement un agent vasodilatateur, par exemple, la tolazoline, ou un agent vasoconstricteur, par exemple, l'adrénaline; un anesthésique local, par exemple l'améthocaïne, ou un agent anti-25 irritation , tel que le capsicum et/ou au moins un agent choisi parmi les classes suivantes : agents antibactériens, qui comprennent des sulfamides et des antibiotiques doués d'activité antibactérienne , par exemple la néomycine; des agents anti-fongiqu.es, par exemple l'igûroxyquinoléine; des agents anti-histaminiques, par 30 exemple la prométhazine; et des agents rubéfiants, par exemple le nicotinate de méthyle. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif: Exemple 1 35 On met en suspension 13,75g de 3,6-bis-(m-chlorophényl )-2,5- dioxo-2,5-dihydro-furo [3,2-b]-furanne dans 140 ml de méthanol . On ajoute 5ml de solution d'hydroxyde de sodium 18ÏT à la suspension 70 38935 4 2070175 sous agitation. Au bout de 15 minutes à la température ambiante, on dilue le mélange avec de l'eau (100ml ) et on l'acidifie avec de l'acide chlarhydrique 2ÎT4 un pH égal à 1.0n isole parfiltration le précipité formé, on le lave à l'eau et au méthanol , on le 5 sèche et on le cristallise dans du n-butanol , pour obtenir le 2-.( m-chlor o-a-méthoxycarbonylbenzylidène)-4-m-chlorophényl. -3-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuranne fondant à 178-180°C. Le 2,6-bis-(m-chlorophényl )-2,5-dioxo-2,5-dihydrofuro. [3,2-b]furanne utilisé comme matière première est préparé au 1O moyen du procédé suivant : -, On dissout 7,4g de sodium métallique dans 100ml d1éthanol anhydre. On agite la solution et on la refroidit à 20°C , puis on ajoute.de l'oxalate de diéthyle (23,1g ). On agite la solution pendant 15 minutes, puis on la refroidit à nouveau à 2Q°C et on 15 ajoute 50g de cyanure de m-chlorobenzyle. On chauffe le mélange et on l'agite à 60-70°C pendant une heure, puis on le laisse refroidir à la température ambiante. de On le dilue avec 30ml d'eau et on l'acidifie à un pH égal, à 5 avec/ l'acide acétique cristaEisable. On ajoute un volume supplémentaire 20 de 150ml d'eau et on isole le précipité par filtration, on le lave à l'eau et à 1'éthanol» puis on le sèche et on le cristallise dans du diméthylformamide pour obtenir le 3,4-dioxo-2,5-di-m-chlorophényladiponitrile fondant à 280-281°C en se décomposant. Ce dérivé d'adiponitrile (19,7g ) est agité et chauffé au reflux 25 pendant 20 minutes dans un mélange de 240ml d'acide acétique, 100ml d 'acide sulfurique concentré et 147ml d'eau* On refroidit le mélange à la température ambiante, on isole la matière solide par filtration, on la lave avec de l'acide acétique et de l'eau et on la sèche. Ce résidu, qui est un mélange du furofuranne 30 désiré et de 2- (m-chloro-a-carboxy-benzylidène)-4-m-chlorophènyl 3-hydroxy-5-oxo-2,5r-dihydrofurannè,est agité et chauffé au reflux dans 160ml d'anhydride acétique pendant .30 minutes. Le mélange est refroidi à la température ambiante, la matière solide est isolée par filtration, lavée-à l'acide acétique et .séchée,. et on 35 obtient ainsi le 3,6-bis^m-chlorophényl )-2,5-dioxo-2,5-dihydro-fura [3,2-b]furanne fondant à 279-282°C. 70 38935 ' 2070175 K s •■'■xomple 2 En procédant comme décrit dans 1'exemple-1, et en partant du cyanure de benzyle convenablement substitué, on obtient les composés suivants : .... b 2-(m-iodo-a-méthoxycarbonylbenzylidène)-4-m-iodophériyl -3-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuranne fondant-à 218-219°C (après cristallisation dans l'acide acétique); et 2-(m-trifluorométhyl -a-méthoxycarbonylbenzylidène)-4-m-trifluorométhylphényl -3-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuranne, fondant à 147-148°C (après recristallisa-10 tion dans le méthanol ). Exemple 3 On dissout 23,5g de 3-(m-trifluorométhylphényl )-6-phényl - 2,5-dioxo-2,5-dihydrofuro{3,2-b]furanne dans 220ml de' méthanol et 6ml d'hydroxyde de sodium 18W, Au bout de 30" minutes à la tem- 15 pérature ambiante, on filtre le mélange et .on dilué " le- filtrat 1'acide avec de "l'eau (22'0ml ) puis on l'acidifié à un pH' égal à 1 avec de/ chlorhydrique 1 IN On isole par filtration le précipité formé, on le lave successivement avec de lreau et du méthanol et on le sèche. On dissout la matière solide (24g ) dans du méthanol bouillant 20 (7,5.1) et on obtient par refroidissement un précipité de 2-(a- méthoxycarbonylbenzylidènë )-4-m-trifluorométhylphényl -3-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuranne fondant à 234-235°C. On évapore le filtrat sous vide à environ 2 1 et on isole par filtration lé précipité formé, puis on le cristallise deux fois dans l'acétate méthylique. 25 On obtient ainsi le 2-(m-trifluorométhyl -a-méthoxycarbonylbenzylidène) -4-phényl -3-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuranne fondant à 191-192°C. On prépare la matière première de la façon suivante-': On agite une pâte à 50 °fo en poids/poids d'hydrure de sodium dans/ 30 l'huile minérale (14,3g ) dans 600ml d'éther déshydraté sur du sodium tout en ajoutant'en unè-heure 13,7g d'alcool éthylique - absolu. Oh ajoute 44,3g " 'd'oxa-late dé diéthyle, puis au boàt de 15'minutes, 50g de cyanure de m-triflùorométhylbenzyle. On agite le -mélange et on ie chauffe au reflux pendant--' 24 heures puis on le 35 refroidit et on le filtre. On dissout le résidu solide dans 1 1 d'eau avec de acidifiéeà un pH égal à 2/1'acide chlorhydrique 11 ]j, et on l'extrait à l'éther (2 x 750ml ). On sèche les phases d'extraction à l'éther sur du sulfate anhydride de sodium et on les évapore à sec. 70 38935 6 2070175 Le solide blanc obtenu sst cristallisé dans de l8alcool a dang On agite une pâte à 50 -en poids; poids d^hydrure de sodium/de 5 l'huile minérale(19g ) avec 120ml de diméthoxyéthane tout en ajoutant 13,3g de cyanure de benzyle. Au bout-dé 15 minutes à la température ambiante, on refroidit le :mélange à -10Q.C"ët on ajoute en 45 minutes une solution de 32,"5g " d■ta-cyano-û:-{m-tri- fluor ométhylphényl )pyruvate d'éthyle dans 120ml de dimétoxy- 10 éthane, tout en maintenant la température dans une gamme de -10 à -15°C. On agite le mélange à -1Q°C pendant encore '4 heures, puis pendant 3 jours à 5°C. On dilue le mélange avec 850ml avec de d'eau et on l'acidifie à un pH égal'à 4/l'acide acétique cris-tallisable.'On filtre le mélange et on lave le résidu solide 15 successivement avec de l'eau et: de lféthanol , puis on le sèche ' et on le cristallise dans de l'acide acétique cristallisable. On obtient ainsi le 1,4-dicyano-4—(m-trifluorométhylphényl )-1- - phényl -2,3-dioxo.butane, fondant à' 251 -253°G. Le composé dicyano mentionné :ci-dessus en quantité de'30g 20 ést chauffé au reflux avec un mélange de 360ml" d'acide acétique cristallisable, 150ml d'acide suifurique-concentré et 225ml d'eau pendant 30 minutes. Après refroidissement, on dilue le mélange avec 900ml d'eau et on filtre le mélange- obtenu. Le résidu solide est un mélange de 2-(a-carboxybenzylidène)-4-m-trifluorométhyl-25 phényl -3-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuranne et de 2-(m-trifluoromé-thyl -a-carboxybenzylidène)-4-phényl -3-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuranne . Ce mélange est lavé à l'eau, essoré à sec sur du papier-filtre, puis chauffé au reflux avec 120ml d'anhydride acétique - pendant 20 minutes. Le mélange est ensuite refroidi-et filtré. 30 On obtient-ainsi le 3-(m-trifluorométhylphényl-)-6-phényl -2, 5- dioxo-2, 5-dihydro-furo{3, 2-b]furanhe fondant ,à 1.66-168°C. • Exemple 4 ' . : , En' suivant un"mode opératoire analogue à celui de l'exemple 3 décrit ci-dessus, et en partant de cyanuïe-de m-chlorobenzyle, 35 on obtient un mélange de 2-(a-méthoxycarbonylbenzylidène)-4-m-chlorophényl -3-hydroxy-5-oxo—2,5-dihydrofuranne et- de 2-(m-chXoro"—a-méthoxycarbonylbenzylidène ) -4-phényl -3-hydroxy-5-oxo- BAD ORIGINAL 70 38935 7 2070175 2,5-dihydrofuranne. Ce mélange (11,2g.)est extrait avec 500ml de méthanol bouillant. Par refroidissement de l'extrait et filtration du mélange résultant, on obtient le 2-(m-chloro-a-méthoxy-carbonylbenzylidène)-4-phényl -3-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuranne, 5 fondant à 160-163°C. Le résidu solide de l'extraction est cristallisé dans de l'acide acétique cristallisable et donne le 2-(a-méthoxycarbonylbenzyliâène)-4-m-chlorophényl -3-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuranne fondant à 241-242°C. . Exemple 5 10 On donne ci-après des exemples de formulations permettant de préparer des comprimés conformément à des techniques pharmaceutiques normales. (i) 2-.(m-trifluorométhyl -a-méthoxyearbonyl- benzylidène)-4-phényl -3-hydroxy-5-oxo- '15 2,5-dihydrofuranne . 200mg en solution aqueuse gélatine à 10 ^/poids/volume 9mg Lactose 400mg Amidon de maïs .35mg Stéarate de magnésium 6mg • 20 (ii) Dérivé de dihydrofuranne susmentionné 10Omg Lactose 100mg Amidon de maïs 25mg Gélatine 5mg Acide stéarique 2,5mg 25 (iii) Dérivé de dihydrofuranne susmentionné 50mg Lactose 150mg Amidon de maïs 25mg Talc . 5mg Le dérivé de dihydrofuranne est mélangé avec un diluant 30 inerte (lactose) et un liant (pâte d'amidon, solution de gélatine ou mucilage de gomme arabique) et le mélange est granulé. Un agent de désintégration (amidon de maïs ou acide alginique) est mélangé avec les granules et un agent lubrifiant (stéarate de magnésium, acide stéarique ou talc) est ensuite ajouté. 35 Le mélange est traité par compression d'une manière connue pour former des comprimés, et on obtient ainsi des comprimés contenant 50, 100 ou 200mg d'ingrédient actif, et qui conviennent pour l'administration par voie orale, à des fins thérapeutiques. 70 38935 2070175 REVEEDICATIOffS 1.Dérivé de dihydrofuranne, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : HO ^ RO-.COv. N dans laquelle R désigne un radical alkyle en à et l'un des symboles X et Y désigne un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, un radical trifluorométhyle ou un groupe nitro, et l'autre symbole X ou Y désigne un atome de fluor de chlore, de brome ou d'iode, un radical trifluorométhyle ou un groupe nitro. 2. Dérivé de dihydrofuranne,caractérisé par le fait qu'il répond à la formule générale : RO.CO 10 dans laquelle R désigne un radical méthyle ou éthyle, et l'un dès symboles X et Y désigne un atome d'hydrogène, de fluor , de chlore ou de brome, un radical trifluorométhyle ou un groupe nitro, et l'autre symbole X ou Y désigne un atome de fluor , de chlore ou de brome, un radical trifluorométhyle ou un groupe 15 nitro. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R désigne un radical méthyle ou éthyle et l'un des 70 38935 G 2070175 symboles S st Y. désigne ua atome d'hydrogène, d© fluor , de chlore, de brome ou d'iode, ou un radical trifluorométhyls et l'autre symbole X ou Y désigne un atome de fluor , ds chlore, de brome ou d'iode ou un radical triflorométhyle. 4. le 2-(m-trifluorométhyl -a-méthozycarbonylbenzylidène)-4-phényl -3-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuranne. 5. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste g/taire réagir un composé de formule générale : 10 (dans laquelle X et Y ont les définitions données dans la revendication 1,) avec un alcanol de formule ROH, dans laquelle R a la définition donnée dans la revendication 1. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait qu'il est mis. en oeuvre en présence d'un hydroxyde de métal 15 alcalin. 7. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisé par le fait qu'il est mis en ,oèù.vre à la température ambiante ou à une température modérément élevée. 8. Composition pharmaceutique,caractérisée par le fait 20 -qu'elle contient un dérivé de dihydrofuranne de formule générale. I, dans laquelle R, X et Y ont les définitions données dans la revendication 1, et un diluant ou véhicule non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique. 9. Composition suivant.la revendication 8, caractérisée par 25 le fait qu'elle se présente sous la forme d'un comprimé, d'une capsule, d'un suppositoire, d*une solution ou suspension aqueuse ou non aqueuse'non stérile, d'une solution.ou suspension aqueus^fcu non aqueuse injectable stérile, d'une crème, d'une lotion ou d'une pommade. * BAD ORIGINAL 70 38935 ,0 2070175 10. Composition suivant la revendication 89 caractérisée par le fait qu'1 elle se présente sous une forme posologi-que unitaire contenant 5 à £50 aig du dérive de dihydrof uramie. BAD ORIGINAL