FR 2088091 A1 19720107 FR 7017878 A 19700515 70 17878 1 2088091 20 la présente invention concerne de nouveaux dérivés du pyrazole présentant une activité anti-inflammatoire et analgésique et répondant à la formule générale 1 HO ——G - CH9COOH R Nv ^,CH (I) dans laquelle R représente le radical phényle substitué ou non par 10 un ou des atomes d'halogènes, des groupes aikyles inférieurs (le nombre d'atomes de carbone étant inférieur ou égal à 4), des groupes alkoxy, des radicaux trifluorométhyle, nitro, amino, asinoal-kyle, de même que leurs sels non toxiques,pharmaceutiquement acceptables» 15 le procédé .de préparation des composés selon l'invention con siste à faire réagir des phénylhydrazines convenablement substituées avec le tétraméthyl acétal du malonaldéhyde de façon à obtenir des pyrazoles substitués répondant à la formule II HC ■ GH 5 4 R— (m 25 dans laquelle R a la même signification que précédemment. Cette étape de condensation est effectuée de façon connue en milieu étha-nolique et par addition d'acide chlorhydriaue concentré au mélange des réactifs. Ces produits intermédiaires II peuvent être obtenus par addi-30 tion d'épichlorhydrine aux phénylhydrazines convenablement substituées en milieu éthanolique, selon le procédé connu. îe Finar et Godfrey (J. Chem. 3oc., 1954, 2293). Dans une deuxième étape, les composés II sont -nis à réagir avec le trioxyméthylène en présence de ZnCl2 et d'acide sulfurique concen-35 tré en milieu heptane de façon à obtenir une ehlorométhylation en 4 du noyau pyrazole. On passe ensuite de la fonction chlorométhyle à la fonction acétique par addition de cyanure de sodium et hydrolyse dans une solution aqueuse de potasse éthanolique-. Les exemples suivants de préparation des composés de formule I 40 sont donnés à titre indicatif : bad original copy 70 17878 2 2088091 A) Synthèse des pyrazoles substitués en 1 par un. noyau phényle (formule II) : 1) selon la méthode de condensation avec le tétraméthyl acétal du malonaldéhyde : dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant, 5 on porte à reflux un mélange de 42 g d1o-fluoropnényl hydrazine, 170 ml d'éthanol et 55,8 g de tétraméthyl acétal du malonaldéhyde, puis on ajoute rapidement 42,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. La réaction est très vive ; après reflux pendant 30 minutes, la solution est diluée avec 500 ml d'eau et extraite à l'éther. La' 10 solution éthérée est lavée par HC1 2U, séciiée sur sulfate de soude et évaporée à sec» On obtient 41,6 g de 1'o-fluorophényl-1 pyrazole (soit un rendement de 82 fi), p3b, - : 87-88°0. ' ' ' * 1 , 5 mm 2) selon la méthode de l'épichlorhydrine : dans un ballon de 15 500 ce muni d'un réfrigérant, on porte à reflux pendant 1 h un mélange de 57 g de p-chloropnénylhydrazine, 50 ml d'éthanol dénaturé et 18,5 g d'épichlorhydrine substituée. L'ethanol est ensuite évaporé sous viae et le résidu chauffé au bain métallique sous réfrigérant jusqu'à ce que la température atteigne 130-40°C. On con-20 tinue ensuite de chauffer jusqu'au déclenchement d'une réaction exothermique qui donne lieu à un dégagement d'ammoniac. A la fin de celui-ci, on chauffe 5-6 minutes à 130-90°C. L'huile brune ainsi obtenue est versée dans l'eau. Après extraction à l'éther et séchage, le solvant est évaporé et le résidu distillé. Le produit passe 25 au pEb. de 9S-108°G i mai On obtient 57 g de p-chlorophényl-1 pyrazole. 3) selon la métnode de condensation avec le téxraméthyl acétal du malonaldéhyde, on a obtenu le phényl-1 pyrazole avec un rendement de 73 yo, p3b„ : 97-99°C. 30 Le p-méthoxyphényl-1 pyrazole (rendement 55 fi) rsEb, : 122-23°C. { mm Le m-trifluoromsthylphényl-1 pyrazole, pEb, : 1C6°G, et le (aimé- j mm thyl-2,3 phénylj-1 pyrazole, pEb2 : 110-12°C. 3) Chlorométhylatlon en 4 des pyrazoles phényl-substitués On porte à reflux avec fcarbottage d'HCl pendant 1 h i, un mélan-35 Se de 13,4 g de p-chlorophényl-1 pyrazole, 3,8 g de trioxyméthylène, 1 g de chlorure de zinc, 1 g d'acide sulfurique concentré et 125 ml d'heptane. L'heptane est ensuite décanté et le résidu extrait par le benzène bouillant. On lave par le bicarbonate de soude et évapore à sec» ie -v > i bad original 70 17878 3 2088091 résidu cristallise, on le lave, essore et recristallise dans l*éther de pétrole. On obtient 14,40 g de p-chlorophényl-1 chlorométhyl-4 pyrazole PF : 57-58°C 5 Analyse : dosage chlore 31» 28 fo calculé 31,52 fo trouvé De façon analogue, on a obtenu : - le phényl-1 chlorométhyl-4 pyrazole avec Tin rendement de 50 fo PF : 68-69°0 tO Analyse : dosage du chlore 18,44 i° calculé 18,48 f> trouvé - l,o-fluorophényl-1 chlorométhyl-4 pyrazole (rendement 49 7°) PE0,5 mm : 124-5°° Analyse : dosage du chlore 16,86 c/a calculé 15 16,92 % trouvé - le p-méthoxyphényl-1 chlorométhyl-4 pyrazole (rendement 65 f) PF : 68°C Analyse : dosage du chlore 6,29 f> calculé 6,11 f> trouvé 20 - le (m-trifluorométhylphényl)-l chlorométhyl-4 pyrazole pEb~ : 142° 2 mm - le (diméthyl-2,3 phényl)-1 chlorométhyl-4 pyrazole PBb 2 mm : 13°-5° C) Passage de la fonction chlorométhyle à la fonction acétique. 25 On porte à reflux 4 heures un mélange de 11 g de p-chlorophényl-1 chlorométhyl-4 pyrazole, 110 ml d'acéto ne, 2,6 g de cyanure de sodium et 15 ml d'eau. On évapore l'acétone et extrait le résidu à l'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau, évaporée à sec et le résidu dissous dans 65 ml d'éthanol et additionnée à une solution de 30 10 g de potasse dans 15 ml d'eau. On fait refluer 2 heures. La solution est refroidie et le précipité cristallin essoré et lavé à l'ethanol absolu puis dissous dans l'eau chaude» On obtient par acidification un précipité blanc qui est recristallisé dans l'éthanol. 35 On a 8,55 g d'acide p-chlorophényl-1 pyrazole-4 acétique (rendement 75 f) PF : 134°G Analyse : dosage azote aminé 5,92 fo calculé 5,90 fo trouvé copy 70 17878 4 2088091 dosage fonction acide 100 fo calculé 99,75 f° trouvé Selon le même mode opératoire, on a obtenu - l'acide phényl-1 pyrazole-4 acétique 5 PF : 109°C Analyse : dosage azote aminé 6,93 fo calculé 7,02 fo trouvé dosage fonction acide 100 fo calculé 100,1 fo trouvé 10 - l'acide o-fluorophényl-1 pyrazole-4 acétique PF : 109°G Analyse : dosage azote aminé 6,36 fo calculé 6,34 fo trouvé dosage fonction acide 100 fo calculé 15 97,75 f> trouvé - l'acide p-méthoxyphényl-1 pyrazole-4 acétique PF : 118°C Analyse : dosage azote aminé 6,03 f> calculé x 5,99 f> trouvé 20 dosage fonction acide 100 fo calculé 97,20 f> trouvé - l'acide (m-trifluorométhylphényl)-l pyrazole-4 acétique PF 80-1°C (benzène) - l'acide (diméthyl-2,3 phényl)-1 pyrazole-4 acétique 25 ÏF 139°C (éthanol) La demanderesse a découvert que ces pyrazoles de formule I, présentent des propriétés pharmacologiques, analgésiques et anti-inflammatoires intéressantes tout en ayant l'avantage de n'être pas toxiques. 30 Les résultats pharmacologiques sont donnés pour les dérivés suivants : l'acide phényl-1 pyrazole-4 acétique appelé dans ce qui suit Bo 963, et l'acide p-chlorophényl-1 pyrazole-4 acétique ou Bo 964. 1) Etude de la toxicité : elle a été déterminée chez la souris per os 35 - Bo 963 à la dose de 1 g/kg on n'a observé aucune mort en 5 jours - Bo 964 DL50 =1,05 g/kg 2) Activité anti-inflammatoire : Le test de l'oedème de la patte de rat à la carragénine (technique de Winter CA., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1962, 2, 544) a été 70 17878 5 2088091 utilisé pour évaluer l'activité anti-inflammatoire - Pourcentage d'activité (diminution Produit Doses en du volume de patte par rapport aux mg/kg per os témoins carragénine 2 h 3 h 4 h 5 h Bo 963 90 75,2 44,7 40,0 39,9 Bo 964 90 65,2 43,5 28,3 18,8 10 Ces composés ont montré une action très intéressante en ce qui concerne leur intensité et leur durée ne diminuant que de moitié après 5 heures. 3) Activité analgésique : Elle est mise en évidence par le test de l'analgésie à 1*acide 15 acétique (Brit. J. Pharmacol., 1964, 22, 246-53) sur des souris. Les produits ont été donnés à l'animal per os, 1 h avant injection de l'acide. Pourcentage d'activité (calculé par 20 Produit Doses en la réduction du nombre de contor mg/kg per os sions par rapport aux témoins) Bo 963 90 43 # Bo 964 90 21 f 25 Ces intéressantes propriétés pharmacologiques font des composés selon l'invention des médicaments qui se sont révélés très utiles dans le traitement des manifestations inflammatoires de toute origine. Dans l'application de ces nouveaux dérivés du pyrazole comme 30 nouveaux médicaments chez l'Homme à titre d'agents anti-inflammatoires et analgésiques, par exemple dans le traitement de l'arthrite et de différentes affections rhumatismales, la dose totale recommandée est de 100 à 1000 mg par 24 heures selon le composé choisi et la sensibilité du malade. 70 17878 e 2088091 EBVBNBIOATIONS 1) Nouveaux dérivés du pyrazole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I suivante dans laquelle R représente le radical phényle pouvant être substitué par un ou des atomes d'halogènes tels que le chlore, le fluor, le brome, par un ou des radicaux alkyles inférieurs (le nombre d'atomes 10 de carbone pouvant être, égal ou inférieur à 4), des radicaux alkoxy, les radicaux trifluorométhyle, nitro, aaiino, aminoalkyle, les substituants pouvant se trouver dans les différentes positions possibles du noyau phényle. 2) L'acide phényl -1 pyrazole-4 acétique. 15 3) L'acide (p-chlorophényl)-l pyrazole-4 acétique. 4) Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif les dérivés du pyrazole définis selon la revendication 1) et présentant des propriétés anti-inflammatoire et analgésique remarquables. 5) Composition- pharmaceutique contenant comme principe actif l'acide 20 phényl-1 pyrazole-4 acétique et présentant des propriétés anti-inflammatoire et analgésique remarquables. 6) Composition pharmaceutique contenant comme principe actif l'acide (p-chlorophényl)-1 pyrazole-4 acétique et présentant des propriétés anti-inflammatoire et analgésique remarquables. 25 7) Formes pharmaceutiques convenables pour une administration orale, rectale et parentérale, et contenant comme principe actif un dérivé du pyrazole défini selon 1) à la dose de 50 mg à 300 mg en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable . HC .c-ch2cooh 5 R-i\T ch (I)