FR 2073434 A1 19711001 FR 7042805 A 19701127 70 42805 ~1~ 2073434 La présente invention a pour objet in procédé de préparation de dérivés de 1 -aryloxy-3-aminopropane par décyclisation de dérivés d'azétidinol tertiaire. On sait qu'on peut préparer des dérivés de 1-amino-3-arylo-5 xy-2-propanol comportant un substituant alkylique tel qu'un groupe isopropyle en position N en faisant réagir un 1-aryloxy-2,3-époxypropane ou un 1-aryloxy-3-halogéno-2-propanol avec une aminé primaire comportant un groupe alkylique ramifié, par exemple un groupe isopropyle et que les sels, obtenus par addition d'aci-10 de, desdits dérivés possèdent un pouvoir "bloquant de l'activité j3-adrénergique (voir par exemple le brevet BE n° 641 133)* Or on a obtenu des dérivés de 1-aryloxy-3-aminopropane correspondant à la formule suivante : OZ 15 Àr-0-GH2-CH-0H2ÏÏHE (I) dans laquelle Ar est un groupe aryle, substitué ou non, Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur fixé à l'atome d'oxygène par une liaison éther aliphatique, et E représente un groupe alkyle ou aralkyle, 20 en faisant réagir un dérivé d'azétidinol tertiaire correspondant à la formule suivante : Z-0 -, . I (II) - ! M-R dans laquelle Z et E sont définis comme ci-dessus, avec un composé de formule suivante : 25 Ar-OH (III) dans laquelle Ar est défini comme ci-dessus, dans un système réactionnel non aqueux. Bien que certains dérivés d'azétidinol tertiaire correspondant à la formule (II) ci-dessus soient connus, on ignorait 30 que la décyclisation de ces dérivés d'azétidinol tertiaire par des phénols ou des naphtols, en particulier des phénols ou des naphtols alkyl-substitués, se traduit par la formation de dérivés aryloxy. En Ge qui concerne la réaction de décyclisation des dérivés 55 d'azétidine, on savait à ce jour que, lorsqu'on fait réagir un cation d'azétidinium quaternaire avec un phénate alcalin en mi 70 42805 -2- 2073434 lieu aqueux, il se produit un clivage du cation azétidinium quaternaire avec formation de l-aryloxy-3-N ,N-dialkyl-2-propanol. (Voir J. Org. Ghem., 523 - 530 (1968) et Tetrahedron letters (1967) 34-3 - 3^7). 5 lorsqu'on applique la réaction ci-dessus à des dérivés d'a zétidinol tertiaire, il est difficile d'obtenir les 1-aryloxy-3-N-monoalkyl-2--propanols recherchés. Or on a trouvé de façon surprenante que,lorsqu'on fait réagir des dérivés d'azétidinol tertiaire avec des phénols ou des 10 naphtols, il se produit une décyclisation des dérivés d'azétidinol tertiaire qui se transforment en dérivés de 1-aryloxy-3-N-monoalkyl-2-propanol. Dérivés d'azétidinol tertiaire Dans les dérivés d'azétidinol tertiaire correspondant à la 15 formule (II) ci-dessus, on préfère que le groupe E soit un groupe alkyle contenant au plus 13 atomes de carbone, et particulièrement au plus 6 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle comportant de 7 à 9 atomes de carbone» Gomme dérivés d'azétidinol tertiaire, on peut citer les ÏJ-20 alkyl-(secondaire)-azétidinols tertiaires de formule suivante : R / -G-B2 (Il-a) f H H an a laquelle K.'' et E2S qui peuvent être semblables ou différents, représentent ua atome d1hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone 5 par exemple le 1-(isopropyl)-3-azé-25 tidinol, le 1-(sec.-butyl)-3-azétidinol et le 1-(sec.-amyl)-3-azétidinol5 et les dérivés de N-alkyl tertiaires-azétidinol tertiaire de formule suivante : HQ \ 1 / 4 -H—G-R R> (Il-b) 70 42805 -5- 2073434 dans laquelle H?, et gui peuvent être identiques ou dif-férents, représentent un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que le 1-(tert.-butyl)-3-azétidinol et le 1-(tert.-amyl)-3-azétidinol. 5 En plus de ces azétidinols tertiaires comportant un groupe alkyle ramifié, on peut utiliser le 1-éthyl-3-azétidinol et le 1-benzyl-3-azétidinol. Des exemples préférés de dérivés d'azétidinol tertiaire, dont le groupe hydroxyle est protégé, correspondent à la formule 10 suivante : z'\ R6 L_J-0-E7 6 7 8 dans laquelle E , E' et E , qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, et de préférence au moins 6 7 8 15 2 des radicaux E , E' et E étant de tels groupes alkyles, et Z' est un groupe ___ (r9) -ch2-^ xs (dans lequel E^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe donneur d'électrons, par exemple un groupe alcoxy comportant 20 jusqu'à 4 atomes de carbone, tel qu'un groupe méthoxy, éthoxy et propoxy; un groupe alkyle comportant jusqu'à 4 atomes de carbone, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle; un atome d'halogène, tel que du chlore ou du brome, et un groupe alkyle halogéné, tel qu'un groupe trifluorométhyle ; et n est un 25 nombre de 1 à 3)» ou un groupe alcoxyméthyle comportant jusqu'à 4 atomes de carbone dans sa partie alkylique. Des exemples de tels dérivés d'azétidinol tertiaire à hydro-xyle protégé utilisables dans l'invention sont : la 3-benzyloxy-1-méthylazétidine, la 3- (p-méthoxybenzyloxy)-1 -30 méthylazétidine, la 3-(p-éthoxybenzyloxy)-1-méthylazétidine, la 3-(p-méthylbenzyloxy)-1-méthylazétidine, la 3-(p-éthylbenzyloxy)-1-méthylazétidine, la 3-(p-chlorobenzyloxy)-l-méthylazétidine, la 3-benzyloxy-1-éthyl-azétidine, la 3-(p-méthoxybenzyloxy)-1-éthylazétidine, la 3-(p-éthoxybenzyloxy)-1-éthylazétidine, la 3- 70 42805 -4- 2073434 (p-méthylbe nzyloxy)-1-éthylazétidine, la 3- (p-éthylbenzyloxy)-1-éthylazétidine, la 3- (p-chlorobenzyloxy) -1 -éthylazétidine, la 3-(o-»éthoxybenzyloxy)-1-éthylazétidine, la 3-benzyloxy-1-propyl-azétidine, la 3-benzyloxy-1-(iso-propyl)azétidine, la 3-(p-mé-thoxybenzyloxy)-1-(iso-propyl)azétidine, la 3-(p-éthoxybenzyl-oxy)-1-frso-propyl)azétidine, la 3-(p-mé thylbenzyloxy)-1-(i so-propyl)azétidine, la 3-(p-é thylbenzyloxy)-1-(iso-propyl)-azéti-dine, la 3-p-chlorobenzyloxy)-1-4.so-propyl)azétidine, la 3-benzyloxy-1 -(tert.-butyl)azétidine, la 3-(p-méthoxybenzyloxy)-1 -(tert.-butyl)azétidine, la 3-(p-éthoxybenzyloxy)-l—(tert.-butyl)azétidine, la 3- (p-mé thylbenzyloxy)-1 -(feert. -butylazétidine, la 3- (p-chloro-benzyloxy) -1 - (tert. -butyl ) azétidine, la 3-benzyloxy-1 -benzyl az étidine, la 3-benzyloxy-1 -phénétylazétidi-ne, la 3-méthoxyméthoxy-1-benzylazétidine, la 3-éthoxyméthoxy-1 -benzylazétidlne, la 3-u-propoxyméthoxy-1 -benzylazétidine, la 3-iso-propoxyméthoxy-1-benzylazétidine, la 3-méthoxyméthoxy-1 -iso-propylazétidine, la 3-œ.éthoxyméthoxy-1-tert .-butylazétidine, la 3-(tert.-butoxyméthoxy)-1-benzylazétidine, la 3-(tert.-butoxyué-thoxy) -iso-propylazétidine, la 3-fltert. -butoxyméthoxy) -1. -tert,. -butylazétidine, la 3-(tert.-butoxy) -1-benzylazétidine, la 3-i (tert.-butoxy)-l-iso-propylazétidine, la 3-(tert. —;but oxy )-1 -tert.-butylazétidine, la 3-(tert.-amyloxy)-1 -benzylazétidine, la 3-(tert.-amyloxy)-1-iso-propylazétidine, la 3-(tert.-amyloxy)-1-tert.-butylazétidine et la 3-(tert.-amyloxy)-1-tert.-amylazéti-dine. Parmi les composés de formule (IX) ci-dessus, ceux dans lesquels Z représente un groupe benzyle, substitué ou non, sont de nouveaux composés inconnus à ce jour. On peut synthétiser ces nouveaux composés en faisant réagir un composé de formule suivante : n dans laquelle X représente-un atome d'halogène ou un reste ester réactif, E^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe donneur d'électrons, et n est tin nombre entier de 1 à 3» avec une aminé primaire de formule suivante : 70 42805 -5- 2073434 HgH-E (Y) dans laquelle R représente un groupe alkyle ou aralkyle. Les composés de formule (IV) ci-dessus que l'on peut utiliser comme composés de départ dans l'invention sont connus par * Q 5 eux-mêmes. Dans la formule (IV) ci-dessus, le groupe R peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe donneur d'électrons tel qu'un groupe alcoxy comportant jusqu'à 4 atomes de carbone, tel qu'un groupe aié thoxy, éthoxy et propoxy, un groupe alkyle tel qu'un groupe méthyls, éthyle, n-propyle et isopropy-1° le, un atome d'halogène tel que du chlore et du brome, et un groupe alkyle halogéné tel qu'un groupe trifluorométhyle. Dans le cas où le noyau benzène est substitué par un groupe donneur d'électrons, on préfère que le substituant soit en position para- ou ortho. 15 Les composés de formule (IV) ci-dessus, pouvant être uti lisés comme composés de départ dans l'invention sont par exemple : le 1,3-dichloro-2-(benzyloxy)propane, le 1,3- 30 Comme aminés primaires de-formule (V)fon peut utiliser des alkylamines primaires et des arylamines primaires. On préfère que dans la formule (V), le groupe R soit un groupe alkyle inférieur tel qu'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle et tert.-butyle, ou 35 un groupe aralkyle tel qu'un groupe benzyle et phénétyle. On peut utiliser de façon identique dans l'invention soit des aminés primaires de faible empêchement stérique telles que la mé-thylamine et l'éthylamine ou des aminés primaires d'empêchement stérique plus important telles que la tert.-butylamine, 40 l'isopropylamine et la benzylamine, et on peut obtenir avec de 70 42805 2073434 "bons rendements les dérivés d'azétidine de formule (II) à partir de chacune de ces aminés. Ceci constitue l'un des avantages importants de l'invention. On peut conduire la réaction entre le composé de formule 5 (IV) et 1'aminé primaire de formule (V) en l'absence d'un solvant, mais pour obtenir avec des rendements élevés les dérivés d'azétidine de formule (II), en évitant la formation comme produits secondaires de di&mnes et de polymères, on préfère conduire la réaction dans un milieu liquide inerte» On utilise sur-10 tout l'eau comme milieu liquide inerte. L'utilisation de l'eau comme milieu réactionnel inerte conduit à des rendements très élevés de dérivés d'azétidine de formule (II), A la place de l'eau, on peut utiliser im liquide mixte constitué d'eau et d'un solvant organique miscible à 1'eau tel qu'un alcool, par exemple 15 l'alcool méthylique, 1'alcool éthylique et 1'éthylèneglycol, et le tétrahydrofuranne» On peut également utiliser des solvants aromatiques tels que des solutions de "benzène, de toluène et d'alcools aromatiques, mais la durée de réaction est très longue. On peut ajouter les aminés primaires de formule (V) au 20 système réactionnel sous forme d'une solution aqueuse, et on peut faire progresser la réaction alors que les composés de formule (IV) sont dispersés dans une telle solution aqueuse. En général, on préfère utiliser 1'aminé primaire de formule (V) en une quantité supérieure à la quantité stoechiométrique, par exemple 2 à 25 5 moles par mole de composé de fozmule (IV). Dans ce cas, de façon surprenante, la formation de diamines comme produits secondaires est extrêmement faible. On récupère 1'excès d'aminé selon procédé habituel. Dans le cas où on utilise 1'aminé primaire de formule (V) en excès, il n'est pas nécessaire d'ajouter spé-30 cialement un produit fixant les acides au système réactionnel, mais on peut ajouter un produit fiaient les acides tel qu'une aminé tertiaire, la pyridine et une base minérale. La température de réaction n'est pas impérative, mais pour réduire la durée réactionnelle,il est préférable de conduire la 35 réaction à une température comprise entre 60 et 100°C. A une telle température, la réaction se termine généralement en 10 à 50 h. On prépare selon le procédé de 1'invention des dérivés d'azétidinol de formule suivantes 40 (voir page 7) 70 42805 -7- 2073434 HO (Il-e) JT-R dans laquelle E est un groupe alkyle, en réduisant un dérivé d'azétidine de formule suivante, qui est préparé selon la réaction précitée, 1 (lI~d) -B-fi dans laquelle R et R^ et n sont définis comme ci-dessus, par de l'hydrogène. On peut conduire la réduction par l'hydrogène à une tempé-rature comprise entre la température de la pièce et 100°0, sous une pression d'hydrogène de 1 à 100 atm. avec un catalyseur métallique tel que du nickel de Baney, du cobalt de Eaney, du nic-kel-U, du palladium et du platine. Bans les composés de formule (Il-d), il n'est pas toujours 15 facile d'isoler sélectivement le groupe benzyle seul en raison de la réactivité du noyau azétidine et de l'empêchement stérique dû aux groupes benzyle et alkyles. Par conséquent, il est difficile d'éliminer le groupe benzyle par un acide minéral. Dans le cas où on utilise un catalyseur palladium sur carbone, si on conduit la réaction à la température de la pièce et sous pression atmosphérique, on récupère pratiquement les produits de départ. Par conséquent, dans le cas d'un catalyseur au palladium sur carbone, il est nécessaire d'utiliser des conditions * N de réaction particulièrement sévères. Les catalyseurs qui per-mettent une bonne marche de la réduction par l'hydrogène dans des conditions relativement modérées sont le nickel de Eaney et le nickel-TJ. Phénols et naphtols 70 42805 -8- 2073434 On peut utiliser comme composés de formule générale (III)Ar-Oh. des phénols et naphtols quelconques substitués ou non substitués. On utilisera de préférence comme tels phénols et naphtols des composés correspondant à la formule suivante : « ,10 Ar1 (Ill-a) .E11 ,12 10 11 12 dans laquelle E , E et E , qu.i peuvent être semblables ou 10 différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcényle comportant de 1 à 4- atomes de carbone, un groupe alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy- 10 11 le ou un groupe amino, E et E peuvent être liés l'un à l'autre pour former un groupe alkylène ou cétoalkylène, ou constituer 15 un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal par l'intermédiaire d'hétéro-atomes, et Ar* représente un noyau benzène ou naphtalène. Des exemples particulièrement préférables de phénols ou de naphtols de formule (III) sont le 2,3-xylénol, le 2,3-diéthylphé-20 nol, le 2-éthyl-3-méthylphénol, le tétrahydronaphtol, l'a-naphtol et le 0-naphtol. On peut également utiliser dans l'invention comme phénols ou naphtols de formule (III) des polyphénols et des polynaphtols et des phénols et naphtols multifonctionnels,tels que des amino-25 phénols et des aminonaphtols. De façon surprenante, dans le cas où on utilise des phénols et naphtols polyfonctionnels, seul un des groupes hydroxyles phénoliques réagit avec les dérivés d'azétidinol de formule (II) pour donner le produit recherché. Dans le procédé classique, selon lequel on fait réagir un composé 30 époxy ou une épihalohydrine avec un phénol ou un naphtol, il faut protéger les groupes fonctionnels autres que le groupe hydro-xyle devant réagir par des groupes protecteurs convenables avant âe débuter la réaction, et on doit éliminer ces groupes protecteurs après la réaction. Dans l'invention, il est par contre inu-35 tile de procéder à ces stades gênants d'introduction et d'élimination de groupes protecteurs. Ceci constitue l'un des avantages de l'invention. Gomme tels phénols et naphtols, on peut citer la p-hydroqui-none, la 2,3-diméthyl-1,4-hydro quinone, le 1-dihydroxy-naphtalè- 70 42805 -9- 2073434 lène, le 1,5-dihydroxynapïitalène, le 6-méthoxy-1-naphtol, le 4— méthoxy-2,3-diméthylpïiénol, le p-aminophénol, le m-aminophénol 5 le 5-oxo-5,6,7,8-tétraliydroaap]3.tol-1'=ol, le 5=oxo-5jô»758-tétra-hydronaphtol-2, le 5-hydroxy-iadQle et le 5~h.ydro2r/~1 ,4—benzio-5 xane. Conditions réactionnelles Selon l'invention, on fait réagir des dérivés dcazétidinol tertiaire de formule générale (II) avec des pliénols ou des naphtols correspondant à la formule générale (III) dans un sys-10 tème réactionnel non aqueux. On préfère conduire la réaction en 15 absence de solvant ou dans un solvant non polaire, tel que le benzène, le xylène et l'éther» En. général, on conduit la réaction à une température comprise entre 130 et 250°G 3 les température s préférentielles 15 étant comprises dans la gamme de 15Q à 180°Go On peut conduire la réaction sous pression atmosphérique ou sous pression plus élevée. Il est possible d'utiliser un catalyseur, par exemple un catalyseur basique,tel que de la potasse caustique solide, de la soude caustique, de la triothylamine ou d'autres substan-20 ces alcalines, ou un catalyseur acide,tel que l'acide trifluo-roacétique, et une résine écnangeuse de cations fortement acide, Mais de préférence, on conduit la réaction en présence d'un catalyseur basique. Dans un des modes préférentiels de réalisation de 1'inven-25 tion, on conduit la réaction en maintenant à la fois les dérivés d'azétidinol tertiaire de formule (II) et les phénols ou les naphtols de formule (III) à l'état fondu, en présence de 1/100 à 1/10 de mole d'une base caustique solide par mole de phénol ou de naphtol. Dans ce mode de réalisation, on a intérêt 30 à utiliser le phénol ou le naphtol en léger excès par rapport à l'azétidinol tertiaire, par exemple à utiliser plus de 1,1 mole, de préférence environ 1,2 mole, par mole de dérivé d'azétidinol tertiaire. On obtient ainsi des dérivés de 1-aryloxy-3-aminopropane 35 de formule suivante : 0Z Ar-0-GH2-GH-CH2NHE selon le procédé de l'invention. On peut obtenir le'produit sous forme d'une base libre 4-0 par distillation. Il est également possible de récupérer le 70 42805 -10- 2073434 produit recherché sous forme d'un sel résultant de l'addition d'un acide. Gomme sels résultant de l'addition d'un acide des composés de formule (I) ci-dessus, on peut citer les sels d'acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide suifurique, et d'acides organiques,tels que l'acide succinique, l'acide tartrique et l'acide salicylique. On peut facilement récupérer les sels résultant de l'addition d'un acide en ajoutant les acides précités aux aminoalcools N-substitué s "basiques obtenus o Selon le procédé de l'invention, on peut en utilisant comme produit de départ des dérivés d'azétidinol de formule (II), obtenir des aminoalcools substitués de formule (I) avec des rendements élevés même si oïl fait réagir les azétidinols et les phénols ou les naphtols en quantités stoechiométriques. D'autre part, dans le procédé classique, dans lequel on utilise des composés époxy ou des halohydrines commue matières de départ, pour contrôler la polymérisation du composé époxy ou des halo-hydrines et la formation des produits di-substitaés, il est nécessaire d'utiliser un grand excès d'aminés coûteuses. Par conséquent, 021 voit que le procédé de l'invention permettant d'obtenir des aminoalcools 1-substitués de pureté élevée sans qu'il y ait de réactions secondaires gênantes, en utilisant des quantités stoechiométriques de réactifs, présente divers avantages sur les procédés classiques. De plus, dans' le procédé classique consistant à faire réagir un amino -'i -halo géno-2-propano 1-3-sub stitué ou un 1,2-époxy-propane-3-substitué avec un phénol ou un naphtol substitués pour former un dérivé d'ar-jloxyalcanolamine, pour éviter qu'il ne se produise des réactions secondaires gênantes et améliorer le rendement en produits recherchés il est nécessaire de protéger l'hydrogène de 15aminé secondaire par un groupe protecteur avant la réaction, de réaliser 1'arylcxylation puis de chasser le groupe protecteur après la réaction» Par contre, le procédé de 15invention permet d'obtenir les produits recherchés à partir de dérivés d'azétidinol en un seul stade avec des rendements élevés, et 1'examen des structures des produits de départ montre que dans le procédé de 1'invention il n'est absolument pas nécessaire de réaliser les opérations gênantes consistant à introduire et à chasser des groupes protecteurs. 70 42805 -11- 2073434 Utilités Parmi les composés de l'invention, ceux qui comportent un groupe hydroxyle litre, en particulier les dérivés correspondant à la formule suivante : 5 E10 OH E6 X i / 7 Ar ' -CHo-0H-CHo-ÏÏHC E/ (I-a) A4S* c- «- \ E11 \e8 dans laquelle Ar', E^, E"*7, E®, E^et E^ ont été définis ci-dessus, tels que le 1—»(tert.^butylamino)-3-(2' ,3'-diméthylph.é-10 noxy)-2-propanol, le 1 - (tert. -butylamino )-3-(21 -éthyl-31 -mé th.yl-ph.énoxy)-2-propanol, le 1-(tert.-butylamino)-3-(2',3'-diéthyl-phénoxy)-2-propanol, le 1-(tert.-amylamino)-3-(2' ,3'-diméth.yl-phénoxy) -2-propanol, le 1- (oc-naphtoxy)-3- (tert. -butylajni.no ) -2-propanol, le 1 -((3-naph.toxy) -3-(tert.-butylamino)-2-propanol, le 15 1-(a-naph.toxy)-3-(iso-propylamino)-2-propanol et le 1-(5I)6,,7I) 8 ' -tétrahydro-1-naph.toxy) -3- (tert. -butylamino) -2-propanol, et leurs chlorhydrates sont utiles comme médicaments bloquant de la fonction (B—adrénergique dans le traitement ou la prophylaxie des maladies des artères coronaires telles que l'angine de poi-20 trine et les arythmies cardiaques. De plus, les nouveaux composés de formule suivante obtenus selon le procédé de l'invention î 25 0-0H2- (II-b) At-ch2-ch-ch2-hh-r q dans laquelle Ar, E, E7 et n ont été définis ci-dessus, sont utiles comme intermédiaires conduisant aux composés de formule (I-a) précités, et possèdent de plus un pouvoir régulateur de la sécrétion du suc gastrique et sont donc utiles comme médica-30 ments anti-ulcéreux dans l'ulcère gastrique et l'ulcère duodé-»-nal. Elimination des groupes protecteurs I. L'invention fournit un procédé de préparation de 3-aryloxy-1-amino-2-propanols correspondant à la formule suivante : 70 42805 -12- 2073434 OH Àr-0-CH2-ÔH-CH2ÏHffi (I-d). dans laquelle E et Ar ont été définis ci-dessus, consistant à éliminer un groupe protecteur Z d'un dérivé de 3-aryloxy-1-5 aminopropane correspondant à la formule suivante OZ1 Ar-0-CH2-CH-CH2NHE (I-c) 1 dans laquelle E, Z et Ar ont été définis ci-dessus, selon un procédé connu en soi. 10 On peut conduire l'élimination du groupe protecteur selon un procédé connu en soi, tel qu'une rédaction par l'hydrogène, une hydrolyse acide et une décomposition th.ernd.que. On peut choisir un procédé convenable d'élimination du groupe protecteur selon la nature du groupe protecteur. Par exemple, dans le 15 cas où le groupe protecteur est un groupe aralkyle ou alcoxyal-kyle, on a intérêt à choisir la réduction par l'hydrogène. Dans ce cas, on peut conduire la réduction par l'hydrogène à une température comprise entre la température de la pièce et 100°G avec une quantité calculée d'hydrogène sous pression atmosphérique 20 en présence d'un catalyseur métallique par exemple du nickel de Eaney, du cobalt de Eaney, du nickel-IT, du palladium ou du platine. Dans la réaction ci-dessus, l'élimination du groupe protecteur des composés de formule (I-c) a une vitesse convenable à la température de la pièce et dans les conditions atmos-25 phériques, et on peut obtenir les composés de formule (I-d) recherchés. Elimination des groupes protecteurs II. La demanderesse a trouvé que lorsqu'on hydrogène sous pression. élevée dans un solvant organique en présence d'un cataly-.30 seur d'hydrogénation des dérivés de 1 -aryloxy-5-aminopropane correspondant à la formule suivante s OZ2 UHR (I-e) C 0-CH2-CH-CH2 70 42805 cH2 n On peut obtenir avec des rendements presque quantitatifs des dérivés de 1-aryloxy-3-ami:ao-2~propanol correspondant à la for-5 mule suivante : dans laquelle E a été défini ci-dessus. On conduit 1'hydrogénation des dérivés de formule (I-e) ci-dessus par de l'hydrogène sous pression dans un solvant orga-10 nique en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. On peut utiliser un solvant organique quelconque sous réserve qu'il soit capable de dissoudre les dérivés de formule (1-3) et soit inerte dans la réaction. Par exemple, on peut citer comme tels solvants des alcools comme le méthanol, l'ëtîaa-15 nol et le propanol, des éthers comme l'éther éthylique et le tétrahydrofuranne, des N,N-dialkylamides,tels que le diméthyl~ formamide et le diméthylacétamide, des acides carboxyliques,tels que l'acide acétique. Les solvants préférables sont les alcools. Les dérivés de formule (1-3) sont généralement liiquides, mais 20 en l'absence d'un solvant, l'hydrogénation est lente et les produits de départ ne sont pratiquement pas transformés. On utilise généralement comme catalyseur d'hydrogénation, des catalyseurs d'hydrogénation des composés aromatiques. Par exemple, on utilise de préférence des catalyseurs métalliques 25 de Eaney» tels que le nickel de Eaney et le cobalt de Eaney. On utilise ces catalyseurs. dans les quantités catalytiques généralement utilisées pour une réaction d'hydrogénation ordinaire. OH 70 42805 -14- 2073434 Par exemple, on peut les utiliser en quantité comprise entre 1/2 et 1/5 en poids des composés de départ. Dans l'.invention, il est très important de conduire l'hydrogénation par de l'hydrogène sous pression pour obtenir simulta-5 nément la réduction d'un noyau naphtalène du composé intermédiaire de formule (I-e) et l'élimination .du groupe "benzyle. Lorsqu'on conduit l'hydrogénation sous pression atmosphérique, on obtient un mélange d'un composé dans lequel le noyau naphtalène est réduit en position 5,6,7 et 8 sans qu'il y ait élimination du groupe benzyle et un composé dans lequel le groupe benzyle a été éliminé sans qu'il y ait réduction du noyau naphtalène en position 5, 6, 7 et 8, et on ne peut obtenir sous forme purifiée le dérivé de 1-tétrahydronaphtyloxy-3-amino~2-propanol des formules générale (I-f) recherché. "^5 La pression dfhydrogène peut varier selon la nature du ca talyseur utilisé et la température de réaction, mais en général on préfère utiliser une pression manométrique comprise entre 2 2 2 et 100 kg/cm , en particulier entre 50 et 80 kg/cm . La température réactionnelle.est comprise entre la température de la pièce et 100°C, de préférence entre 40 et 50°C. Lorsqu'on conçu!t seien 1'invention l'hydrogénation dans les conditions ré&cticxiatsIle-s précitées, on provoque simultanément en un seul stade I;hydrogénation d'un cycle du naphtalène du. composé intermédiaire dt formule (I-e)? c'est-à-dire du cy-^ de non lié à 1 * oxygène, et 1' élimination du. groupe benzyle et on peut obtenir les dérives de ":-oétrah../dronaplitylo2y-5-amino-2-propanol de formule (I~~£) presque quantitativement avec des rendements de 90 yô et plus, et ces produits obtenus sont caractérisés par une pureté très élevée. Donc, un autre avantage de 30 l'invention consiste en ce que- les produits de formule (I-f) recherchés peuvent généralement être obtenus directement sous forme de cristaux. Il est bien sûr possible de récupérer ces produits sous forme d'un sel résultant de l'addition d'un acide en utilisant une technique habituelle connue en soi. 35 Classiquement, on prépare les dérivés de 1-tétrahydronaph- tyloxy-3-amino-2-propanol de fczmuie (I-f), qui sont utiles comme agents bloquant de la fonction (3-adrénergique, selon un procédé consistant à soumettre à une hydrogénation les dérivés de 1-naphtyloxy-5-amino-2-propanol correspondants (voir par 4-0 exemple le brevet JÀ n° 10824/67® Dans un tel procédé, il est gAD DRlGlNAW copy 70 42805 -15- 2073434 cependant nécessaire d'utiliser un catalyseur coûteux ayant un pouvoir d'hydrogénation élevé, tel que du noir de palladium et du noir de rhodium, et on doit conduire l'hydrogénation dans des conditions sévères telles qu'une pression d'hydrogène de s 145 atm. et une température de 132°C. Tandis que dans l'invention, en utilisant les nouveaux dérivés de benzyloxy de formule (I-e) ci-dessus comme intermédiaires, il est possible d'obtenir les produits recherchés de formule (I-f) avec des rendements élevés et une très grande pureté dans des conditions plus dou-10 ces, comme le montrent les exemples ci-dessous. L'invention est illustrée par les exemples suivants donnés à titre purement explicatif mais nullement limitatif. Exemple 1 : On ajoute 0,2 partie d'hydroxyde de potassium à un mélange de 6,5 parties de 1-(tert.-butyl)-3-azétidinol et 15 6,7 parties de 253-xylénol, et on chauffe le mélange à 155°0 pendant 20 h. On refroidit le mélange réactionnel puis on le dissout dans 100 parties d'éther, On lave la solution 3 fois avec 50 parties d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 211 et on l'extrait 3 fois par une solution aqueuse d'acide chlor.Yt.y-20 drique 23"* On lave l'extrait par 5° parties d'éther puis on 1'alcalinise par addition progressive d'une solution d'hydroxyde de sodium 2IT. Ensuite, on extrait trois fois par l'éther et on condense l'extrait et on le laisse reposer dans un endroit frais. Il se forme ainsi des cristaux, que l'on recristallise 25 deux fois dans l'éther pour obtenir 8,3 parties de 1-(2s,3'—ii-méthylphényloxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol (p.f. 57°G). Les résultats du spectre infra-rouge et de l'analyse par absorption des rayons ultraviolets du produit sont les suivants : mélange de 6,5 parties de 1-(tert.-butyl)-3-azétidinol et 6,7% parties de 2,3-xylénol, et on chauffe le mélange à 160°C pendant 24 h. On refroidit le mélange réactionnel puis on le dissout dans 100 parties d'éther. On lave la solution deux fois par 50 40 parties d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et on l'extrait 3 fois par 50 parties d'une solution aqueuse d'acide 30 3400, 3250, 2960, 2910, 1455, 1100, 770 35 70 42805 2073434 chl orhydrique 2N. On lave l'extrait par 50 parties d'éther et on l'alcalinise par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. On refroidit la solution et on l'agite pour former des cristaux. On sèche les cristaux obtenus et on les 5 recristallise deux fois dans l'éther pour obtenir 9,2 parties de 1-(2',3'-diméthylphényloxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol ayant un point de fusion de 57°G» Exemple 3 : On chauffe à 130°C pendant 12 h un mélange de 4,8 parties de 1-(tert.-butyl)-3-azétidinol, 6,1 parties de 10 2,3-xylénol et 1,4 partie d'acide trifluoroacétique. On refroidit le mélange réactionnel et on le dissout dans 100 parties d'éther, et on lave la solution trois fois par 50 parties d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et on l'extrait trois fois par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N, On lave 15 l'extrait deux fois par 50 parties d'éther et on l'alcalinise par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. On extrait trois fois par 50 parties d'éther, on condense l'extrait et on le distille sous pression réduite pour obtenir 3,2 parties de 1-(2*,3'-diméthylphényloxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol 20 (p.f. 57°0, P. éb. 134 - 13S°0 sous 0,7 mm Hg) Exemple 4 Préparation du chlorhydrate de 1-(2-propénylphénoxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol. On ajoute 0,2 partie d'hydroxyde de potassium à un mélange 25 de 6,5 parties de 1-(tert.-butyl)-3-azétidinol et 7,4 parties de 2-propénylphénol, et on chauffe le mélange sous atmosphère d'azote à 150°C pendant 22 h. On refroidit le mélange réactionnel et on le dissout dans 100 parties d'éther. On lave la solution deux fois par 50 parties d'une solution aqueuse d'hydroxy-30 cLe de sodium 2N puis on l'extrait 3 fois par 50 parties d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2U. On lave l'extrait par 50 parties d'éther et on l'alcalinise par addition de soude caustique 2N. On extrait trois fois par 50 parties de benzène et on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre. On chasse 35 le benzène par distillation et on sèche le résidu sous pression réduite pour obtenir un produit solide. On dissout le produit solide dans 50 parties d'éther anhydre et on fait passer du gaz chlorhydrique dans la solution pour former un chlorhydrate. On recristallise le chlorhydrate deux fois dans un solvant mixte 4-0 constitué d'acétate d'éthyle et d'éther. On obtient ainsi 11,2 70 42805 -17- 2073434 parties de clilorliydrate de 1-(2,-propéiîylp]iénoxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol fondant à 144 - 145°C. les résultats du spectre infrarouge et de 11- absorption des rayons ultraviolets du chlorhydrate obtenu sont les suivants : 5 m * S5 C°m"1) = 3340, 2990, 2800, 1491, 1454, max 1235, 746 UV "X™H (my. (£): 250(1,47x104), 296(4,22x103) Exemple 5 10 Préparation de 1 ' hydroxyde de 1 -(0c-n3.pb.tox7)-3-(tert.-butyl- amino)-2-propanol» On ajoute 0,2 partie d'hydroxyde de potassium à un mélange de 6,5 parties de 1-(tert.-butyl)-3-azétidinol et 7,9 parties d1 a-naphtol, et on chauffe le mélange à 160°C pendant 24 h. On 15 refroidit le mélange réactionnel puis on le dissout dans 100 parties d'éther. On lave la solution deux fois par 50 parties d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et on l'extrait trois fois par 50 parties d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. On lave l'extrait par 50 parties d'éther et on l'alcalinise 20 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. On extrait trois fois par 50 parties de benzène, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre. On chasse ensuite le benzène par distillation et on solidifie le résidu en le séchant sous pression réduite. On distille le résidu solide sous pression réduite. 25 On obtient ainsi 5 parties de 1 - (a-naphtoxy)-3- (tert.-butylamino)-2-propanol bouillant à 175 - 180°C sous 1,5 mm Hg. On dissout une partie du produit dans 5 parties - d'éther anhydre et on transforme le produit en chlorhydrate en ajoutant du gaz chlorhydrique dans la solution éthérée obtenue. On recristallise le chlorhydrate 30 deux fois dans un solvant mixte constitué d'acétate d'éthyle et d'éther. On obtient ainsi du chlorhydrate de 1-(o-naphtoxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol ayant un point de fusion de 182-184°0. Exemple 6 : On ajoute 0,2 partie d'hydroxyde de potassium à 35 un mélange constitué de 11,5 parties de 1-(iso-propyl)-3-azétidi-nol et 15»8 parties d'a-naphtol, et on chauffe le mélange sous atmosphère d'azote à 160°0 pendant 20 h. On refroidit le mélange réactionnel puis on l'extrait par l'éther. On lave l'extrait éthéré par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N puis 40 par de l'eau. On sèche le liquide sur sulfate de sodium anhydre 70 42805 -18- 2073434 et on chasse le solvant par distillation. Gn recristallise le résidu dans le cyclohexane ou on le soumet à une distillation sous pression réduite. On obtient ainsi 19,6 parties de 1-(oc-naphtoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol (p.f. 94 - 96°G; p.éb. 5 158 - 159°G sous 2,5 mm Hg^ le rendement est de 76 %. Les résultats du spectre infrarouge du produit sont les suivants : IR(KBr) v1 cm"1 : 3260, 2960, 2910, 1580, 1455, 1400, 1270, 1105, 1065, 790, 765 Exemple 7 : On ajoute Qs2 partie d'hydroxyde de potassium 10 à un mélange de 10,2 parties de 'î-éthyl-3-azé tidinol et 14,4 parties d'a-naphtol, et on chauffe le mélange sous atmosphère d'azote à 160°C pendant 18 h. On refroidit le mélange réactionnel et on l'extrait par l'éther. On lave l'extrait éthéré par une solution aqueuse d3hydroxyde de sodium 2 ¥ puis par l'eau. 15 On sèche le liquide sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation. On reoristallise le résidu dans le cyclohexane pour obtenir 17,2 parties de 1-(oc-naphtoxy)-3-éthyl-amino-2-propanol. Le point de fusion du produit est de 106 -107°G. Le rendement est de 70 20 Exemple 8 : On fait réagir du 1-(isopropyl)-3-azétidinol et de 1'a-naphtol de la même façon que dans l'exemple 6, pour obtenir le 1-( Exemple 9 ' On ajoute 0,2 partie d'hydroxyde de sodium à un mélange de 14,2 parties de 1-(sec.-butyl)-3-azétidinol et 30 14,4 parties d'a-naphtol, et on chauffe le mélange sous atmosphère d'azote à 160°C pendant 22h. On refroidit le mélange réactionnai puis on l'extrait par l'éther. On lave 1'extrait par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2ïT puis par l'eau. On sèche le liquide sur sulfate de sodium anhydre et on chasse 35 le solvant par distillation. La recristallisation du résidu donne 15,5 parties de 1-(a-rtaphtoxy)-3-feec.-butylamino)-2-propanol fondant à 57 - 59°C® Le rendement est de 57 %• Exemple 10 : On fait réagir du 1-(isopropyl)-3-azétidinol ^ ea et du 5,6,7,8-tétrahydro-^haphtol de la même façon que dans 40 13exemple 1 pour obtenir le 1=-(5%6' 57® s8e—'tétrah.ydro-1 '- 70 42805 -19- 2073434 naphtoxy)-3- (isopropylamino )-2-propanol. On transforme le produit en chlorhydrate de 1-(5',6',7* ,8'-tétrah.ydro-1'-naphtoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol fondant à 157 - 159°C« en insufflant du gaz chlorhydrique. Le rendement est de 73 %• 5 Exemple 11 : On ajoute 0,1 partie d'hydroxyde de sodium à un mélange de 5,8 parties de 1-(isopropyl)-3-azétidinol et 9»3 parties de 1-phénoxyphénol, et on chauffe le mélange sous atmosphère d'âzote à 160°0 pendant 18 h. On refroidit le mélange réactionnel et on l'extrait par l'éther. On lave l'extrait à 10 l'eau puis on citasse le solvant par distillation. La recristal-lisation du résidu donne 16,1 parties de 1-(p-ph.énoxyphénoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol (p.f. 72 - 74° C.) • Le rendement est de 58 %. Exemple 12 : On fait réagir du 1-(isopropyl)-3-azétidinol 15 et du m-crésol de la même façon que dans l'exemple 6, pour obtenir du 1-(3'-métliylphénoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol fondant à 80 - 82°C. Le rendement est de 81 %. Exemple 13 : On fait réagir du 1-(isopropyl)-3-azétidinol et du 2,3-dichlorophénol de la même façon que dans l'exemple 6 20 pour obtenir du 1 -(2' ,3'-dichlorophénoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol fondant à 94 — 96°G. Le rendement est de 54- %• Exemple 14 : On fait réagir du 1-(sec.-butyl)-3-azétidinol et du m-crésol de la même façon que dans l'exemple 6 pour obtenir du 1-(3-méthylphénoxy)-3-(se c.-butylamino)-2-propano1. On 25 insuffle du gaz chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate de 1 - ( 3-mé thylphénoxy) -3- ( sec. -butylamino ) -2-propanol fondant à 159 -160°0. Le rendement est de 69 %• Exemple 15 : On fait réagir du 1-(isopropyl)-3-azétidinol et du 2-allylosyphénol de la même façon que dans l'exemple 6, 30 pour obtenir du 1-(2-allyloxyphénoxy)-3-@.sopropylamino)-2-propanol fondant à 76 - 79°G* I»e rendement est de 48 %. 16 : On ajoute 0,2 partie d'hydroxyde de sodium à un mélange de 11,6 parties de 1-(isopropyl)-3-azétidinol et 13,3 parties de 5-hydroxyindole, et on chauffe le mélange sous 35 atmosphère d'azote à 160°G pendant 20 h. On refroidit le mélan- \ ge réactionnel puis on 1-'extrait par l'éther. On sèch.e l'extrait sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation. On obtient ainsi 13,5 parties de 1-(5'-indolyloxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol sous forme d'aiguilles fondant à 40 183 - 185°0. 70 42805 -20- 2073434 Exemple 17 : On fait réagir sous atmosphère d'azote 6,1 parties de l-(isopropyl)-3-azétidinol et 6 parties de 5-hydro-xy-1,4-benzodioxane de la même façon que dans l'exemple 6, en obtenant 6,4 parties de 1-(1•,4'-benzodioxanoyl-5l-oxy)-3-(iso-5 propylamn.no)-2-propanol fondant à 90 - 91°C. Exemple 18 à. On ajoute 1,5 partie'd'hydroxyde de potassium à un mélange de 6,2 parties de 1 -(isopropyl)-3-benzyloxy-azétidine et 28 parties de ph.énol, et on chauffe le mélange à 180°G pendant 6 h. On refroidit le mélange réactionnel et on 10 y ajoute 100 parties d'éther. On extrait l'excès de phénol par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2 I et on l'élimine. On lave la couche éthérée restante à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après distillation de l'éther, on distille le résidu pour obtenir 7,6 parties de 1-phénoxy-2-15 benzyloxy-3-(isopropylamino)-propane (p.éb. 158 - 160°0 sous 2 mm Hg). Le rendement est de 85 %• Les résultats du spectre infrarouge et de l'analyse en résonnance magnétique nucléaire du produit sont les suivants : IR ^ Si* : 3010 cm"1, 2950 cm"1, 1600 cm"1, ^A ^A ^A ^A 20 1500 cm , 1260 cm , 760 cm , 700 cm EMU (CCl^) : 1,0 ppm (6H.d) 1,1 ppm (1H.s) 2,7 ppm (1H.m) 2,75 ppm (2H.d) 3,9 ppm (1H.m) 4,0 ppm (2H.s) 4">65 PPm (2H.d) 6,9 ppm (5H.m) 25 7,25 ppm (5H.s) Exemple 19 : On ajoute 1,5 partie d'hydroxyde de sodium à un mélange de 6,6 parties de 1-tert.-butyl-3-benzyloxyazéti-dine et 36 parties de 2,3-xylénol, et on chauffe le mélange à 180°0 pendant 16 h. On refroidit le mélange réactionnel et on 30 y ajoute 100 parties d'éther. On élimine l'excès de 2,3-xylénol par extraction par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2ÎT, et on lave la couche éthérée restante par de l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après distillation de l'éther, on soumet le résidu à une seconde distillation pour 35 obtenir 8,4 parties de 1-(2!,3'-xyloxy)-2-benzyloxy-3-(tert.-butylamino)-propane (p.éb. 164 - 167°C sous 1 mm Hg). Le rendement est de 82 %. Exemple 20 ; On ajoute 1,5 partie d'hydroxyde de sodium à un mélange de 6,2 parties de 1-(isopropyl)-3-benzyloxyazétidi- 70 42805 -21- 2073434 ne et 43 parties d1 a-naphtol, et on chauffe le mélange à 200°C pendant 16 h.. On refroidit le mélange réactionnel et on y ajoute 100 parties d'éther. On élimine l'excès d'a-naphtol par uns solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2ïTo On lave la couclae éthérée restante par de l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après distillation de l'éther, on distille le résidu pour obtenir 8,3 parties 4e 1=(cc-napïrtozy)-2-benzylo:sy-3-(isopropylamino)-propa3io bouillant à 192 - 195®0o Le rendement est de 79 SKemple 21 : On ajoute Os5 partie d'hydrosy&e de sodiusi à un mélange de 1,6 partie le 1 -isopropyl-3-mé thoxjrméthoxy-azétidine 9S4 parties de phénol, et on chauffe le mélange à 180°0 pendant 6 h.. On refroidit le mélange réactionnel et on y ajoute 100 parti s s d'éme:?o 0a élimine l'esrcàs de phénol par extraction par une solution açpéuse d'hydroxyde de sodium 2£?s et on lave la couche éthérée restante par de l'eau et on la sèche sur- sulfate de sodium anhydreo Après distillation de l'éther, on distille le résidu pour obtenir 156 partie de 1= phénoxy-2-ïEéthoz^métfeGsy~3~ C isopropylamino ) -propane (p „ébo 146 - 14-9°G sous 2 mm. Hg.) X-s rendement ®st de 67 °/s* Exemple 22 : On introduit dans un talion de 100 ml 29 g d*a-naphtol, 20,5 g de 1 = (isopropyl)-3-'bensyloxyazêtidine et 0,6 g d'hydroxyde de potassium, on les eliauffe et on les fait réagir à 240°C pendant 20 h sur une enveloppe chauffante® On refroidit le mélange réactionnel et on l'introduit dans 300 ™1 d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium» On extrait alors le mélange par l'éther et on extrait à nouveau la couclae éthérée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 >i5 et on alcalinise la solution aqueuse obtenue en ajoutant avec précautions du carbonate de sodium anhydre. On extrait alors le liquide par de l'éther et on le soumet aux traitements ultérieurs habituels, puis on le distille sous pression réduite. On obtient ainsi 25. g de 1-(a-naph.toxy)-2-benzyloxy-3- (isopropylamino) -propane bouillant à 191 - 195°0* Les résultats de l'analyse infrarouge et de l'analyse en résonance magnétique^ nucléaire du produit sont les suivants: IEy : 3300 cm"1, 3050 cm"1, 2950 cm"1, max a a a 1590 cm"', 1410 cm"', 1285 cm"' , 1260 cm"1, 1140 cm"1, 800 cm"1 780 cm"1, 745 cm"1, 710 cm"1. 70 42805 -22- 2073434 M (0C14) : 1,02 ppm (6H.d), 1,30 ppm (1H.s), 2,72 ppm (1H.m), 2,85 ppm (2H.d), 3,8-4,3 ppm QH.m), 457 ppm (2H.d) , 6,6-8,3 ppm (7H.m), 7,24- ppm (5H.s), 23 : On place dans un "ballon de 100 ml 24,4 g de 2,3-xylénol, 21,9 g de 1 -1 er t. -butyl- 3-b enzyloscyazéfcidine et 0,6g d1 hydroxyde de potassium, et on les chauffe à 220°G pendant 18 h. On refroidit le mélange réactionnel et on l'introduit dans une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium® On extrait alors le mélange par de 1 ' éther s et on acidifie 1 ' e:rbrait éthé-ré par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 20 %, et on agite l'extrait pendant un certain temps® Il se forme des cristaux, qu'on récupère par filtration et qu'on recristallise dans le méthanol. On obtient ainsi 32 g de chlorhydrate de 1- -(2,3-dimé thylphénoxy) -2«bensyloxy-3- ( tert. -butylamino ) -propane sous forme d'aiguilles incolores fondant à 18S°0. On ajoute le chlorhydrate ainsi obtenu à une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium, et oa. extrait le mélange par- de 1®éther. On sèche 1 ' extrait sur sulfate de sodium anhydre et on chasse l'éther par distillation. On distille le résidu sous pression réduite. On obtient ainsi 27 S de 1-(2' s3'-dimét3iylphénylo2cy)-2-benz;yl-oxy-3-(tert.-butylamino)-propane (p«éb. 165 et 170°C sous 1 mm Hg)„ Les résultats de l'analyse infrarouge et de l'analyse en résonance magnétique nucléaire sont les suivants : IS Q KBr . 3300 3020 om~1, 2950 cm"1, max yi /i 1595 oa"1, 1470 cm , 1280 cm 1, 1120 cm" ', 780 cm 1, 7^5 cm""1, 710 es"1. EMN (QCl^) 1,04 ppm (4ÏÏ0S), 2,14 ppm (3H.s), 2,24 ppm (3H.s), 2,76 ppm (2H.d), 3,7-4,1 ppm (3H.m), 4,66 ppm (2ÏÏ.s), 6,55-7,1 ppm (3H.m), 7,23 ppm (5H.s), •1.0 ppm (9H.s). Exemple 24 s On fait réagir du 1 - (tert.-butyl) --3-azétidinol et du 5,6,7 7 8-tétrahydro-cc-naphtol de la même façon que dans l'exemple 1 pour obtenir du 1~(5,6,7,8-tétrahycLro- 70 42805 -23- 2073434 (tert.-"butylamino)-2-propanol (P. é"b. 148 - 150°CX Le rendement est de 70 %• Exemple 25 : Synthèse du 1 - ( oc-na-plit oxy )-2-b enzyloxy-3- (tert. -"butylamino ) -5 propane et de son chlorhydrate. On chauffe sous atmosphère d'azote à 180°C pendant 8 heures en agitant un mélange de 17,3 parties d'à—.naphtol, 21,9 parties de 1 - (tert.-butyl)-3-benzyloxyazéti&ine et 1,1 partie d'hydroxyde de potassium. On refroidit le mélange réactionnel et on le 10 dissout dans 100 parties d'éther. On lave la solution par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2ïT. On ajoute alors à la solution éthérée 100 parties d'une solution, aqueuse d'acide chlorhydrique 2N, ce qui provoque la formation de cristaux. On récupère les cristaux, on les lave dans 50 parties d'éther, on 15 les sèche et on les recristallise dans un mélange d'étlianol et d'éther. On obtient ainsi 35»2 parties de chlorhydrate de 1-(oc-napht oxy)-2-b enzyloxy-3-(ter t.-butylamino)-propane fondant à 171 - 173°0. Le rendement est de 88 %. Les résultats de l'analyse infrarouge du chlorhydrate sont les suivants : _>] 20 IR cm : 34-00, 2980, 2750, 1640, 1605, 1280, KBr (disque) 1240, 1200, 1130, 750, 760. On dissout les cristaux du chlorhydrate ainsi obtenu dans 100 parties d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et on extrait par 100 parties d'éther» On sèche la solution éthérée 25 sur sulfate de sodium anhydre, et on chasse l'éther par distillation. On distille le résidu pour obtenir 29,4- g de 1-(oc-naphto-xy)-2-benzyloxy-3-(tert.-butylamino)-propane (p.éb. 183 - 188°G sous 1 mm Hg). Le rendement est de 81 %. Les résultats du spectre infrarouge et de l'analyse en résonance magnétique nucléaire 30 du produit sont les suivants : IR Fi^ : 304-0, 2950, 1585, 1460, 14-00, 1280 cm 124-5, 1150, 800, 780, 740, 705. RMN CD013 : (1,09; 9H.s) (1,33; 1H.s) (2,90; 2H.d) 35 ppm (4,204. 1H.m) (4-,25; 2H.s) (4-,78; 2H.d) (6,7-8,4-; 12H.m), Exemple 26 : Syathèse du 1-(P-naphtoxy)-2-benzyloxy-3-(isopropylamino)-•propane et de son chlorhydrate. 70 42805 -24- 2073434 On chauffe sous atmosphère d'azote à 180°C pendant 8 h en agitant un mélange de 17,3 parties de (3-naphtol, 20,5 parties de 1-(isopropyl)-3-benÈyloxy-azétidine et 1,1 partie d'hydroxyde de potassium. On refroidit le mélange réactionnel et on 5 le dissout dans 100 parties d'éther. On lave la solution dans 50 parties d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2U et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse l'éther par distillation et on distille le résidu pour obtenir 29,3 parties de 1-(p-naphtoxy)-2-benzyloxy-3-(isopropylamino)-propa-10 ne (p.éb. 185 - 190°0 sous 1 mm Hg). le rendement est de 84- %. Les résultats de l'analyse infrarouge et de l'analyse en résonance magnétique nucléaire du produit sont les suivants : 15 20 : 3050,2960, 1635, 1610, 14-65, 1280, 1230, 1190, 1130, 350, 760, 710. cm 0D01, EMCï : (1,03} 6H.d) (1,51; 1H.s) (2,80; 1H.m) ppm (2,85; 2H.d) (4,1; 1H.m) (4,14; 2H.s) (4,71; 2H.d) (7,05-7,80; 12H.m) On dissout le 1-(|3-naphtoxy)-2-benzyloxy-3-(isopropylamino)-propane ainsi obtenu dans l'éther anhydre, et on acidifie la solution par de l'acide chlorhydrique dans l'éther. Il se forme des cristaux, qu'on rectistallise dans un mélange d'éthanol et d'éther pour obtenir le chlorhydrate recherché fondant à 135-137°0« Les résultats de l'analyse infrarouge du chlorhydrate 25 sont les suivants : ™-1 IR cm : 3380, 2920, 2650, 1590, 1460, 1405, 037 1280, 1200, 1120, 1020, 850, 765, 715. Exemple 27 : On ajoute 10 ml de méthanol à 5 g de 2-benzyl-30 osy-3-(isopropylamino)-1-naphtoxypropane. On introduit le mélange dans un autoclave et on y ajoute 10 ml d'éthanol contenant du nickel de Raney (W-1). On maintient la pression de l'hydro- 0 gène dans l'autoclave à 100 kg/cm et on conduit l'hydrogénation à 40°G pendant 8 h. On refroidit le mélange réactionnel 35 et on élimine le catalyseur par filtration. On concentre alors le filtrat, en obtenant ainsi 3,5 g de 3-(isopropylamino)-1-(5',6»,7', 8'-tétrahydro-1-naphtoxy)-2-propanol (p.f. 83 - 85°G) Les résultats de l'analyse infrarouge du produit sont les suivants : 4° IR 9 ^1 : 3400, 3250, 2910, 1595, 1465* 1270, 1099, 770 70 42805 -25- 2073434 On jrépare le chlorhydrate (p » £. 162 - 163°0) du produit ci-dessus selon la technique habituelle. les résultats de 11 analyse infrarouge du chlorhydrate sont les suivants : IR v* ^ : 3300, 2910, 1590, 1465, 1270, 1110, 5 cm 7g0a Exemple 28 ; On ajouts à 717 E de 2-benzyloxy-3-(tert.-butylamino )-1=naphto%^ropanss 15 ml d Méthanol, on ajoute au mélange placé dans un autoclave 8 ml de méthanol contenant du nickel de Raney (IJ-1)» On maintient la pression de l'hydrogène 10 dans l'autoclave à 100 kg/cm" et on conduit l'hydrogénation à 45°G pendant 7 ho On refroidit le mélange réactionnel et on élimine le catalyseur par fiitratio&o On concentre le filtrat et on dissout le résidu dans une solution -aqueuse d'acide chlorliy-drique. On concentre la solution aqueuse sous pression réduite, 15 et on recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthy™ le et d'éther. On obtient ainsi 6,3 g de chlorhydrate de 3-(tert» -butylamino)-1-(5' ,7', 8'-tétrshydro-l-naphtoxy)-2-propanol fondant à 148 - 150eG» Exemple 29 : On place dans un autoclave 21,9 parties de 2= 20 benzyloxy-1,3-dichloropropar«.e ©t 77,5 parties de monoaéthylami-ne (solution aqueuse à 40 %) et on les chauffe à 90°G pendant 48 h en les agitant. On refroidit le mélange réactionnel et oa y ajoute 120 parties d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. On chauffe alors le mélange pour chasser par distilla-25 tion l'excès de monométhylamine. On extrait deux fois le liquide restant par 200 parties d'éther, et on lave l'extrait par 100 parties d'eau, on l'extrait par 100 parties d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 233" et ensuite par 50 parties d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. On mélange les coti-30 ches aqueuses, on les lave avec 50 parties d'éther et on les alcalinise par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2ïT. On extrait deux fois le liquide par 100 parties d'éther, et on lave l'extrait éthéré par 50 parties d'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distilla-35 tion et on distille le résidu pour obtenir 8,3 parties de 3- ^ benzoyloxy-1-méthylazétidine bouillant à 80 - 82°0. Le rendement est de 47 %» Les résultats de l'analyse infrarouge et de l'analyse en résonance magnétique nucléaire du produit sont les suivants : 70 42805 -26- 2073434 10 15 20 25 IR (GCl^) \) cm KMN (CCl^) ppm -1 294-0 s 2825, 1 445, 1350, 1195 1180a 1100, 695 22 s 28; 3H(S), NCH, 2,72; 3546; 3,99; 4-s 30; 7,18; 2E(t.) 2H(t) -C-H I -C-E i 1H(m) ~0GE V 2H(S> / ? -CE~« i 5H(S), Le 2-benzylo:^-1,5~âicï2ioropropane utilisé comme composé de départ est décrit dans Zh.. Grg. Siiim. 3(1), 74 - 78 (1967). Exemple 30 : On introduit dans un autoclave 21,9 parties de 2-"benzylo2cy-1,3-dicto.Ioropropane, 4-5,1 parties de mono-éthyl-amine et 45,1 parties d'eau et on chauffe le mélange à 90°0 pendant 48 h. en agitant. On refroidit le mélange réactionnel et on le traite de la aime façon que dans 13 exemple 29, puis on le distille sous pression réduite. On obtient ainsi 11,6 parties de 3-bensylo3iy~1 -éthylazétidine (p.é"D. 73 - 74-°0 sous 2 mm Hg). Le rendement est de 61 %, Les résultats de l'analyse infrarouge et de l'analyse en résonance magnétique nucléaire du produit sont les suivants : IE (CC14) v> cm" SOT (QCl,.) ppm 2950, 1210. 0,38^ 2,36^ 2,67; 2850, 1450, 1390, 1360, 1195, 1130, 1020, 700. 3H(t), -CH,; 2H(g), 2H(t), NGH2- 3,4-4-; 2H(t), 4,20; iE(m), 431 ; 2H(s) , 7,18; 5Ê(S), 70 42805 -27- 2073434 Exemple 31 : On introduit dans un autoclave 21,9 parties de 2-benzyloxy-1,3-dichloropropane, 59,1 parties de n-propyl-amine et 59,1 parties d'eau, et on chauffe le mélange à 90°C pendant 48 heures en agitant. On refroidit le mélange réaction-5 nel et on le traite de la même façon que dans l'exemple 29, puis on le distille sous pression réduite. On obtient ainsi 13,7 parties de 3-benzyloxy-1-(n-propyl)-azétidine (p.éb. 101 -103°C sous 2 mm Hg). Le rendement est de 67 %• Les résultats de l'analyse infrarouge et de l'analyse en résonance magnétique 10 nucléaire du produit sont les suivants : IR (0014) ■)> cm"1 : 2925, 1450, 1380, 1355, 1200 1110, 1000, 695« EMN (CC14) ppm : 0,84; 3H(t), -OH^ ; 1,20; 2H(m), -CHg- ; 15 2,30; 3H(t), NGH2- ; 2,68; 2H(t), -OH ; I , 3,43; 2H(t), -OH ; I 4,02; 1H(m), -OCH ; 4,31; 2H(S), -CE2- ; 20 7,17; 5H(S), /~\.H Exemple 32 : On introduit dans un autoclave 21,9 parties de 2-benzyloxy-1,3-dichloropropane, 59,1 parties d'isopropylamine et 59,1 parties d'eau et on chauffe le mélange à 90°0 pendant 48 heures en agitant. On refroidit le mélange réactionnel et on 25 le traite de la même façon que dans l'exemple 29, puis on le distille sous pression réduite. On obtient ainsi 17,4- parties de 3-benzyloxy-1-(isopropyl)-azétidine (p.éb. 105 - 107°0 sous 2 mm Hg). Le rendement est de 85 %. Les résultats de l'analyse infrarouge et de l'analyse en résonance magnétique nucléaire \ 30 du produit sont les suivants : IR (CC14) i) cm"1 : 2960 , 2825, 1450, 1355, 1185 1130, 1050, 1010, 700. 70 42805 -28- 2073434 EMN (CC14) ppm ; 0,85; 6H(d), -OH^ ; 2,20; 1H(m), HCH ; 2,70; 2H(t), -CH ; I 3,43; 2H(t), -ÔH ; 4,00; 1H(m), -OCH ; 4,32; 2H(S), -CHg- ; 7,18; 5H(S), H Exemple 33 : On introduit dans un autoclave 21,9 parties de 2-benzyloxy-1,3-dichloropropane, 71,3 parties de tert.-butyl -10 ami.ne et 50 parties d'eau et on chauffe le mélange à 90°C pendant 48 h en agitant. On refroidit le mélange réactionnel et on le traite de la même façon que dans l'exemple 29, puis on le distille sous pression réduite. On obtient ainsi 17,5 parties de 3-benzylozy-1 -(tert.-"butyl)azétidine (p.éb. 94- - 96°G sous 2 mm 15 Hg). Le rendement est de 80 %. Les résultats de l'analyse infra~ rouge et de 11 analyse en résonance - magnétique nucléaire sont les suivants : Exemple 34 : On introduit une solution de 4,1 parties de 3-benzyloxy-1-(isopropyl)azétidine dans 30 parties d'éthanol dans un autoclave avec 2 parties de nickel de Eaney comme catalyseur, et on agite le mélange à 40°G pendant 15 h sous une 20 IE (CCl^) t) cm"'1 : 2950, 1450, 1360, 1225, 1150 1060, 690. EMN (CC14) ppm ; 0,89, 9H(S), -CH^ ; 2,95; 2H(t), -ÔH ; 3,33, 2H(t), -CH ; 4,00; 1H(m), -00H ; 4,30; 2H(S), -CH2- ; 7,17, 5H(S), 70 42805 -29- 2073434 pression d'hydrogène de 100 atm. pour réaliser la réduction. On élimine le catalyseur par filtration et on concentre à sec la solution dans l'éthanol. On obtient une substance huileuse qu'on distille sous pression réduite, ou qu'on dissout dans le n-hexane 5 et qu'on refroidit. On obtient ainsi 1,9 partie de 1-(isopropyl)-3-azétidinol sous forme de cristaux blancs (p.f. 56 - 57°C; P« êb. 75-7b°0 sous 3 mm Hg). Le rendement est de 82 %. Les résultats de l'analyse infrarouge et de l'analyse en résonance magnétique nucléaire du produit sont les suivants : 10 IR (KBr)V cm"1 : 3100, 2960, 2825, 14-65, 14-10, 134-0, 1210, 1160 , 7^-5. ÉMÎT (CCl^) ppm : 0,90; 6H(d), —GHj ; 2,28; 1H(m), BCH i 3,73; 2H(t), -GH ; I 15 3,46; 2H(t), -CH ; 8 4,20; 1H(m), ! O "S" 5,75; 1H(S), -OH Exemple 35 : On introduit une solution de 4,4- parties de 3-benzyloxy-1-(tert.-butyl)azétidine dans 30 parties d'éthanol 20 dans un autoclave avec 2 parties de nickel de Haney comme catalyseur. On agite le mélange à 40°G pendant 15 h sous une pression d'hydrogène de 100 atm. pour réaliser la réduction. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre à sec la solution dans l'éthanol. On dissout la substance huileuse obtenue dans le n-25 hexane et on la refroidit. On obtient ainsi 2,0 parties de 1- (tert.-butyl)-3-azétidinol fondant à 42 - 43°C. Le rendement est de 76 %. Les résultats de l'analyse infrarouge et de l'analyse en résonance magnétique nucléaire du produit sont les suivants: IR (KBr)V cm"1 : 3200, 2925, 1460, 1360, 1225, 30 1145, 1100, 980, 730. EMN (CC14) ppm : 0,97; 9H(S), -CH^ ; 3,04; 2H(t), -CH ; t 3,38; 2H(t), -CH ; I 4,37; 1H(m), - 70 42805 -30- 2073434 Exemple 36 : On introduit dans un autoclave 33,7 parties de 2-(p-méthoxybenzyloxy)-1,3-dibromopropane, 70 parties de monométhylamine et 70 parties d'eau, et on chauffe le mélange à 90°0 pendant 48 h en agitant. On refroidit le mélange réaction-5 nel et on le traite de la même façon que dans l'exemple 29, puis on le distille sous pression réduite. On obtient ainsi 11,7 parties de 3--(p-méthoxybenzyloxy)-1 -méthylazétidine (p.éb. 85 -87°0 sous 2 mm. Hg). 10 dable 11 parties de 2-benzyloxy~1,3-dibromopropane, 30 parties d'isopropylamine et 30 parties d'eau et on chauffe le mélange à 80°C pendant 2 h en agitant. On refroidit le mélange réactionnel et on le traite de la même façon que dans l'exemple 29, puis on distille sous pression réduite. On obtient ainsi 18 parties 15 de 3-benzyloxy-1-(isopropyl)-azétidine (p.éb. 104 - 107°C sous 2 mm Hg). Exemple 38 : Synthèse du 1-(g-naphtoxy)-2-benzyloxy-5-(tert.-butylamino)-propane et de son chlorhydrate. 20 On chauffe sous atmosphère d'azote à 180°C pendant 8 h en agitant un mélange de 17,3 parties de (3-naphtol, 21,9 parties de 1-(tert-butyl)-3-bensyloxy-&zétidine et 1,1 partie d'hydroxyde de potassium. On refroidit le mélange réactionnel et on le traite de la même façon que dans l'exemple 18 pour obtenir des cris- 25 taux. On recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther pour obtenir 33,4- parties de chlorhydrate de 1-(p-naphtoxy)-2-benzyloxy-3- (tert .-butylamino)-propane fondant à 165 - 167°0. Le rendement est de 83,5 %* Les résultats de l'analyse infrarouge du chlorhydrate sont les suivants : 30 m KBr . 3400, 2980, 2750, 1595, 14-10, 1400, cm"1 ' 1110, 800, 760, 715. On traite le chlorhydrate ainsi obtenu de la même façon que dans l'exemple 5 pour obtenir 28,9 parties de 1 -(j3-naphtoxy)- 2-b enzyloxy-3- (tert .-butylamino) -propane (p.éb. 188 - 195°C sous 35 1 mm Hg). Le rendement est de 72 %. Les résultats de l'analyse infrarouge et de l'analyse en résonance magnétique nucléaire du produit sont les suivants : Exemple 37 : On introduit dans un autoclave en acier inoxy- : 3050, 2950, 1635, 1610, 1465, 1280, 1235, 1195, 1130, 850, 760, 710. 70 42805 -31- 2073434 xonr cdci3 . (1,09; gs.s) (13,39; m.s) (2,85; 2H.d) ppm 4 (4,1 ; 1H.m) (4,18; 2H.s) (4,73; 2H.d) (7,1 - 7,85; 12 H .m) Exemple 39 : 5 Préparation du 1 - (p-aminophénoxy ) -3- (tert. -butylamino ) -2- propanol. On chauffe sous atmosphère d'azote à 140°C pendant 8 h en agitant un mélange de 21,8 g de p-aminophénol, 22 g de 1-(tert.-10 butyl)-3-azétidinol et 0,73 g d'hydroxyde de potassium. On refroidit le mélange réactionnel et on le dissout dans l'acide chlorhydrique concentré puis on extrait la solution par l'éther. On alcalinise la solution aqueuse chlorhydrique par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % puis on l'extrait par 15 l'éther. On lave la solution éthérée à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse l'éther par distillation et on recristallise le résidu dans le "benzène. On obtient ainsi 8 g de l-(aminophénoxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol fondant à 125°C - 127°0. Les résultats de l'analyse infrarouge et de 20 l'analyse en résonance magnétique nucléaire sont les suivants : EMN 0I)C:L3 ; 1,12 (9H.s), 2,74 (2H.m), 2,96 (4H.m), ppm 3,90 (3H.d+m), 6,68 (4H.d). IE EBf1 : 5400, 3300, 2960, 1640, 1520, 1465, 1350, cm 1250, 1120, 1040 , 890, 840, 690. 25 Exemple 40 : Synthèse du chlorhydrate de 1 - (p-hydroxyphénoxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol. On chauffe sous atmosphère d'azote à 140°0 pendant 8h en agitant un mélange de 11 parties d'hydroquinone, 6,5 parties de 30 1-(tert.-butyl)-3-azétidinol et de 0,3 partie d'hydroxyde de potassium. On refroidit le mélange réactionnel et on le dissout dans 50 parties d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 4ÎT. On lave la solution obtenue par 50 parties de chloroforme. On acidifie la couche aqueuse par de l'acide chlorhydrique concen-35 tré, on évapore et on solidifie. On dissout le résidu dans l'alcool isopropylique et on filtre. On décolore le filtrat par du charbon actif et on laisse refroidir. On obtient ainsi 6,9 parties de chlorhydrate de 1-(p-hydroxyphénoxy)-3-(tert.-bu tylamino)-2-^nxrpBOBQl fondant à 201 -203°0. Le rendement est de 58 %. Les 4-0 résultats de l'analyse infrarouge et de l'analyse en résonance 70 42805 -32- 2073434 magnétique nucléaire du chlorhydrate obtenu sont les suivants : ie : 3300, 2980, 2800, 1515, 14-55, 14-00, cm 1265, 1220, 1105, 1010, 850, 790. EMN (0D3)2S0 . (1i33; 9H.s) (3,0; 2H.m) (3,35; 1H.m) 5 PPm (3,90; 2H.d) (4-,2; 1H.m) (6,75; 4-H.s) (8,8; 2H.m) (9,04-;1H.s). Exemple 41 : Synthèse du chlorhydrate de 1-(4-méthoxy-1-naphtoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol. On chauffe sous atmosphère d'azote à 140°0 pendant 78 h en 10 agitant un mélange de 16,0 parties d'éther 1,4—naphtalènediol-4— méthylique, 5,8 parties de 1-(isopropyl)-3-azétidinol et 0,3 partie d'hydroxyde de potassium. On refroidit le mélange réactionnel et on le dissout dans 50 parties d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 4N, et on extrait la solution par 50 par-15 ties de chloroforme. On alcalinise la. couche aqueuse par une solution aqueuse de soude 10 N et on lave par 50 parties de chloroforme. On acidifie la couche aqueuse par de l'acide chlorhydrique concentré et on la concentre à sec. On agite le résidu avec de l'éthanol et on le filtre. On mélange le filtrat avec 20 du "benzène et on concentre à sec. On dissout le résidu dans de l'alcool isopropylique et on le décolore. On concentre alors la solution et on la laisse refroidir. On obtient ainsi 7,5 g de chlorhydrate de 1-(4-méthoxy-1-naphtoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol fondant à 175 - 176°0. Le rendement est de 48,2 %. 25 Exemple 42 : Synthèse du 1 -(2,5-diméthyl-4-méthoxyphénoxy) -3- ( tert.-butylamino)-2-propanol et de son chlorhydrate. On chauffe sous atmosphère d'azote à 140°C pendant 8 h en agitant un mélange de 9,1 parties de 2,3-diméthyl-4-méthoxyphé-30 nol, 6,5 parties de 1-(tert.-butyl)-3-azétiàinol et 0,3 partie d'hydroxyde de potassium. On dissout le produit réactionnel dans 100 parties d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N et on le lave deux fois par 100 parties d'éther. On alcalinise la couche aqueuse par une solution aqueuse d'hydroxyde de 35 sodium 4 s et on récupère les cristaux par filtration et on les sèche. On dissout alors les cristaux dans 100 parties d'éther et on décolore. On concentre le liquide décoloré et on le laisse refroidir. On obtient ainsi 10,2 parties de 1-(2',31-diméthyl- 70 42805 -33- 2073434 41 -méthoxyphénoxy)-3- (tert .-butylamino )-2-propanol fondant à 73 - 75°C. Le rendement est de 72,5 %• Les résultats de l'analyse infrarouge et de l'analyse en résonance magnétique nucléaire du produit sont les suivants : IR KBf1 : 3450, 3290, 2960, 1500, 1280, 1115, cm 1105, 820, 760. cd,01 rmt 3 : (1,14 ppm (2,81 (6,67 9H.s) (2,19; 6H.s) (2,53; 2H.s) 2E.m) (3,73; 3H.s) (3,95; 3H.d+m) 2H.s)® 10 On dissout les cristaux ainsi obtenus dans de 1 ' étlier anhy dre et on insuffle dans la solution du gaz chlorhydrique pour former le chlorhydrate. La recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther donne du chlorhydrate de 1-(2',31-diméthyl-4 ' -méthoxyphénoxy)-3-(tert.-"butylamino)-2-propanol fondant à 15 149 - 152°C. Les résultats de l'analyse infrarouge du chlorhydrate sont les suivants : IR : 3300, 2990, 2920, 1500, 1400, 1280, cm 1230, 1130, 1110, 810. Exemple 43 : 20 Synthèse du chlorhydrate de 1-(6l-mét3a.oxy-1 '-naphtoxy)-3- (isopropylamino)-2-propanol. On chauffe sous atmosphère d'azote à 140°C pendant 8h en agitant un mélange de 9,5 parties de 6-méthoxy-1-naphtol, 5,8 parties de l-(isopropyl)-3-azétidinol et 0,3 partie d'hydroxyde 25 de potassium. On traite le mélange réactionnel de la même façon que dans l'exemple 1, et après recristallisation du chlorhydrate obtenu dans l'alcool isopropylique on obtient 17,7 parties de chlorhydrate de 1-(6'-méthoxy-1-naphtoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol fondant à 165 - 167°C. Le rendement est de 57,5 %• 30 Exemple 44 : On fait réagir de la même façon que dans l'exemple 1 du 5-oxo-5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtol et du 1-tert.-butylazétidinol. La recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther donne du chlorhydrate de 1-(5,-oxo-5l,6',7',8'-tétrahydro-1-naphto-35 xy)-3-(tert.-butyl)-2-propanol fondant à 224 - 226°C. Exemple 45 : On fait réagir de là même façon que dama l'exemple 1 du 5-oxo-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtol et du 1-(iso-propyl)-azétidinol. La recristallisation dans l'éthanol donne du chlorhydrate de 1-(5'-oxo-5',6',7',8'-tétrahydro-2-naphtoxy)-3- 70 42805 -34- 2073434 (isopropylamino)-2-propanol fondant à 168 - 169°0. Exemple 46 : On chauffe sous atmosphère d'azote à 140°C pendant 8 h en agitant un mélange de 21,8 parties de m-aminophé-nol, 22 parties de 1-(tert.-butyl)-3-azétidinol et 0,7 partie 5 d'hydroxyde de potassium. On refroidit le mélange réactionnel et on le traite de la même façon que dans l'exemple 39. I«a recristallisation dans le "benzène donne 17,2 parties de 1 -(31 ami-nophénoxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol sous forme d'aiguilles incolores fondant à 105 - 106°G . Le rendement est de 42,3%. 10 Les résultats de l'analyse infrarouge sont les suivants; IE : 3 450, 3330, 2960, I6IQ9 1480, 1335, cm 1305, 1190, 1100, 760, 690» Exemple 47 : On ajoute 10 ml de méthanol à 5 S de 2-ben- zyloxy-3- (isopropylamino)--A "-jaaphtorsypropane. Puis on ajoute 10 15 ml d'éthanol contenant du nickel de Eaney (¥-1) au mélange ci- dessus dans un autoclaves On maintient la pression d'hydrogène 2 dans 1'autoclave à 100 kg/cm et 011 conduit l'hydrogénation à 40°G pendant 3 h. On refroidit le mélange réactionnel et on élimine le catalyseur par filtration. On concentre le filtrat, 20 pour obtenir 3S5 g de 3-(isopropylamino)-2-benzyloxy-1-(51,6', 71,8'-té tra.hydro-1--naphtoxy)-propane (p.éb® 165 - 1S8°C sous 0,4 mm Hg). On identifie le produit par son spectre de résonance magnétique nucléaire. 70 42805 -35- 2073434 REVENDICATIONS 10 1°) Procédé de préparation de dérivés de 1-aryloxy-3-ami-nopropane correspondant à la formule suivante : OZ Ar-0-CH2-CH-CH2NHR dans laquelle Ar est un groupe aryle, substitué ou non, Z est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur lié à l'atome d'oxygène par une liaison éther acyclique, et R est un groupe alkyle ou aralkyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'azétidinol tertiaire correspondant à la formule suivante : Z-0 N-R dans laquelle Z et R sont définis comme ci-dessus, avec un phénol ou un naphtol de formule suivante 15 Ar-OH dans laquelle Ar est défini comme ci-dessus, dans un système réactionnel non aqueux. 2°) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé d'azétidinol tertiaire est un composé de formule 20 suivante HO- ÏÏ-C^R4 ^R5 i 2 dans laquelle R et R qui peuvent être semblables ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone. 25 3°) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce" que le dérivé d'azétidinol tertiaire est un composé de formule suivante : (voir page 36) 70 42805 -36- 2073434 HO^ I Jk* U-C^R4 nr5 3 4 5 fiaria laquelle R , R et R qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone. 4°) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé d'azétidinol tertiaire a pour formule z^o- R .n-c — r' R' 8 10 ç, n Q dans laquelle S , R' et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, et Z1 est tin groupe -ch, (R9) /F3^y } n o —\ (dans lequel R7 représente un atome d'hydro- 15 20 gène ou un groupe donneur d'électrons et n est un nombre entier de 1 à 3) » ou un groupe alcoxyméthyle dont la partie alkylique comporte jusqu'à 4 atomes de carbone. 5°) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le phénol ou le naphtol correspond à la formule suivante : 10 dans laquelle R ', qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcényle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxyle ou un groupe ami-10 11 no, R et R peuvent être liés l'un à l'autre pour former un 25 groupe alkylène ou cétoalkylène, ou peuvent former un noyau -37- 70 42805 2073434 hétérocyclique pentagonal ou hexagonal par l'intermédiaire d'hé- A téroatomes, et Ar est un noyau "benzène ou naphtalène. 6°) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction à une température comprise entre 130 et 250°C. 7°) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction en maintenant à la fois le dérivé d'azétidinol tertiaire et le phénol ou le naphtol à l'état fondu, en présence d11/100 à 1/10 de mole d'un composé alcalin caustique solide par mole >.ie phénol ou de naphtol. 8°) Les dérivés correspondant à la formule suivante : ? -CH* Ar-CH^E-Œg-ÎJH-Ii » Q CR n dans laquelle R est un groupe alkyle ou aralkyle, Ar est un groupe aryle, R^ est un atome d'hydrogène ou ion groupe donneur 15 d'électrons, et n est un nombre entier de 1 à 3® 9°) Le 1 -(p-naphtoxy)-2-"benzyloxy-3-(isopropylamino)-propane . 10°) Le 1-(2',3',-diméthylphényloxy)-2-benzyloxy-3-(tert.-butylamino ) -propane. 20 11°) Procédé de préparation d'un 1-aryloxy-3-amino-2-pro- panol correspondant à la formule 0H o-ch2-ch-ch2mr dans laquelle R représente un groupe alkyle ou aralkyle, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrogéner un dérivé de 1- \ 23 aryloxy-3-aminopropane correspondant à la formule suivante : (voir page 38) -38- 2073434 70 42805 p dans laquelle R a la même définition que ci-dessus et Z est m groupe benzyle substitué ou non substitué, par de l'hydrogène sous pression dans un solvant organique en présence d3un catalyseur d'hydrogénation» 12°) le 1-(4sHnétho^-2',3s-diméthylphénjIlD:^3-(tert.-butylamino )-2-propanol de formule suivante :