FR 2100706 A1 19720324 FR 7119303 A 19710527 71 19303 1 2100706 L5 invention concerne la préparation de lracide 6„aminopenicillanxque« Lcacide 6.aminopénicillanique /6-AAP/ est la matière de départ pour la production des pénicillines demi-5 synthétiques par acylation avec des restes de divers acides organiques en obtenant des pénicillines différentes dont les propriétés sont supérieures en comparaison acec celles de la benzylpénicilline,, On peut assurer la production des quantités 10 nécessaires de 6-AAP, pour la fabrication des pénicillines demi-synthétiques,. de plusieurs manières : 1° par bio-synthèse sans précurseur, 2° par hydrolyse enzymatique de la benzylpénicilline et 3° par clivage non-enzymatique de la benzylpénicilline L'avantage le plus important de la transfor-15 mation, non-enzymatique, de la benzylpénicilline en 6-AAP, en comparaison avec les procédés mentionnés, consiste en ce quel'enl y?ment du reste acide phénylacétique peut être réalisé même dans des solutions concentrées et„ de cette manière, on évite sa séparation des solutions diluées, tout en obtenant un produit 20 d'une pureté plus élevée.qui ne contient pas les sous-produits que l'on rencontre dans les cas précédents. Cependant5 cette façon de procéder a aussi ses défauts. La plus grande difficulté consiste à conserver le noyau intégral de la pénicilline, surtout le noyau bêta-lactame,, 25 qui se montrait ailleurs très sensible surtout à l'action dés agents hydrolytiques. Pour cette raison,on n'effectue pas une hydrolyse directe, dont la conséquence serait non seulement la décomposition de la liaison amidique, mais aussi celle de 30 bêta-lactame» Pour éviter cette possibilité et pour détruire sélectivement seulement la liaison amidique, on a profité de la caractéristique connue des amides des acides de réagir d'une manière spécifiques avec le pentachlorure phosphorique /KirsanoV; Izv» AnSSSR, Otd.him.naxik- , 1954, N° 4, page 646/. 35 On admet que.dans ce cas, la forme tautomère des amides réagit avec le pentachlorure phosphorique d'une manière assez- complexe, tandis que la liaison bêta-lactame reste intacte, car, dans le noyau de la pénicilline, elle ne peut pas exister dans la forme ta tomérique. Le produit obtenu doit.être traité d'abord 40 par n-butanol, ensuite par de l'eau, ce qui aboutit à la 71 19303 2 2100706 sépëiT3tt±&s& dhai grcrape acide, en précipitant 6-AAP libre. Pour éviter quelques réactions secondaires indésirables„ qui provoquent la destruction de noyau de la pénicilline en abaissant le rendement en 6-AAP, on protège 5 le noyau de pénicilline en le transformant en ester-silyle avant d'agir sur la benzylpénicilline avec le pentachlorure phosphorique, par l'action d'un méthylchlorsilane sur le sel potassique de la benzylpénicill ine o On a découvert que pour protéger le noyau 10 de pénicilline il n'est pas nécessaire de transformer la benzylpénicilline en un ester silyle correspondant, mais qucon peut assurer une protection aussi efficace en transformant la benzylpénicilline en d:autres dérivés du groupe carboxylique On a constaté de même que la réaction avec le pentachlorure 15 phosphorique peut être effectuée avec succès avec les anhydride mixtes de la benzylpénicilline et des divers acides organiques de formule générale ; 20 CfiH CH CO-NH-CH-CH C/CH /2 5 il I 3 OC- N- - - « CH- C 0- 0- OC-R ou R représente un reste acide organique, par exemple d'acides aliphatiques, aromatiques, dicarboxyliques et sulfoniques. 25 L'invention sera ainsi caractérisée en ce qu'on soumet le noyau pénicillanique à l'action des chlorures d'acides aliphatiques formant un groupe de protection des anhydrides mixtes de la formule générale indiquée ci-dessus. De même on a découvert que le produit reactionnel chlorique, obtenu par l'action de pentachlorure phosphorique sur les anhydrides mixtes de la benzylpénicilline avec les acides organiques, peut être soumis, non seulement à l'action du n-butanol, mais aussi à celles des autres alcools aliphatiques ayant de 2 à 8 atomes de carbone d'une structure 3.5 , . - . . „. . lineaire ou ramifiee. Exemple On met en suspension le sel potassique de la benzylp,éaieillia»® /O, tê mole/ dans le chlorure de méthylène /25® ml/ à la température ambiante o On règle ensuite la tempé-40 rature de la suspension dans les limites de -f- 10 à - 15" C„ 71 19303 3 2100706 Ensuite ,et tout en maintenant la température dans les limites citées, on ajoute du chlorure d'acétyle /0,2k mole/ progressivement. Après avoir ajouté la chlorure acétique, on ajoute successivement une quantité correspondante d'une base organique, par 5 exemple diméthylaniline, diéthylaniline, pyridine, choline etc. Au cours de cette réaction, le mélange réactionnel est agité pendant que l'on maintient la température dans les limites citées A la fin de l'addition des réactifs, on continue à agiter le » mélange réactionnel pendant deux heures. On ajoute, par portions 10 successives, au mélange réactionnel obtenu de cette manière du pentachlorure de phosphore /36 gr./( en restant à une température choisie dans un intervalle de température de + 25° à - 80° C. La température réactionnelle choisie doit être maintenue' pendant 3 heures en agitant le tout constamment. A la fin du 15 chauffage, on ajoute au mélange réactionnel du n-butanol /250 ml/ et, après cette addition, on continue à agiter encore deux heures. On ajoute aussi le n-butanol à la température choisie dans l'intervalle de + 25° à - 80° C. Ceux heures après, on ajoute progressivement, dans le mélange réactionnel,de l'eau distillée 20 /200 ml/. Avant d'ajouter 1'eau,on laisse le mélange réactionnel se réchauffer spontanément, car l'addition d'eau aux plus basses températures amènerait la séparation de cristaux de glace. On sépare ensuite le mélange réactionnel avec un entonnoir à décanter. On verse la couche organique inférieure dans un bêcher, 25 on y ajoute une nouvelle quantité d'eau distillée /200 ml/ et on agite le mélange pendant 30 minutes pour répéter ensuite la séparation des couches dans un entonnoir a décanter. On ajoute aux solutions aqueuses obtenues de cette manière, de l'ammoniaque concentré qui précipite le 6-AAP. Une précipitation complète 30 s'effectue à un pH situé entre 3,5-4,0. Pour le traitement des deux solutions aqueuses, on dépense environ 50 ml de l'ammoniaque concentré. On filtre le 6-AAP précipité sur un entonnoir de Buchner et on le sèche à 45° C. Le 6-AAP séparé est de couleur blanche ou jaunâtre. Le point de fusion des cristaux de 6-AAP 35 séparés et séchés est 206°-208° C. Le rendement est 76■%. Le même procédé est utilisé si l'on recourt, au lieu du chlorure d'acétyle, aux autres chlorures acides, par exemple : chlorure propionique, chlorure butyrique, chlorure succinique, chlorure benzoylique, aussi bien que chlorure p-toluène-suifonique. Les 40 chlorures des acides cités ont été utilisés dans les quantités 71 19303 4 2100706 molaires correspondantes, et les rendements réalisés sont indiqués dans la Table 1°. Chlorure d'acide Rendement en 6-AAP P.f. °C * 5 propionique butyrique benzoylique succinique p-toluène-suifonique 10 15 53 % 31 % 22 % 35 % 50 % 206-208 202-203 202-203 206-208 206-208 267 256 257 266 263 E x e m p 1 Le procédé est identique à celui de l'exemple 1°, mais, au lieu de n-butanol,on utilise en quantités correspondantes des alcools aliphatiques ayant de 2 à 8 atomes de carbone. Les rendements réalisés sont indiqués dans la Table 2° : Alcool Rendement en 6-AAP 20 25 Alcool éthylique Alcool n-propylique Alcool n-amylique Alcool n-hexylique Alcool n-octylique Alcool isobutylique Alcool butylique tertiaire 60 % 67 % 83 % 60 % 61 % 27 % 70 % Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits, à partir 30 desquels on pourra prévoir d'autres variantes, sans pour cela sortir du cadre de l'invention. 71 19303 5 2100706 15 25 30 35 REVENDICATIONS 1°) Procédé de "transformation chimique de la pénicilline en acide 6-aminopénicillanique^ caractérisé en ce qu'on soumet le noyau pénicillanique à l'action des chlorures d'acides aliphatiques formant un groupe de protection avec des anhydrides mixtes de la formule générale. ^S\ C6H5CH2CO-NH-CH~CH C/CH^/2 10 20 OC N CH-CO-O-Acyle ou le groupement acylique peut être un reste d'acides gras aliphatiques. 2°) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la formation d'un groupe de protection de l'anhydride mixte est assurée avec des acides dicarboxyliques. 3°) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la formation d'un groupe de protection de l'anhydride mixte est assurée avec des acides aromatiques. 4°) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la formation de l'anhydride mixte est assurée avec des acides sulfoniques. 5°) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, caractérisé en ce qu'on soumet les anhydrides mixtes,obtenus avec les acides aliphatiques, aromatiques, dicarboxyliques et suifoniquesl'action du pentachlorure phosphorique à une température entre + 25° à - 80° C. 6°) Procédé suivant l'une quelconque des revendications lj 2, 3S 4 et 5," caractérisé en ce qu'on soumet le produit de la réaction de l'anhydride mixte avec le pentachlorure phosphorique à l'action d'alcools divers ayant de 2 à 8 atomes de carbone d'une structure linéaire ou ramifiée. 7°) Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on soumet le produit de la réaction des anhydrides mixtes et du pentachlorure de phosphore à l'action des alcools à la température de + 25° à - 80° C. 8°) Produits constitués par l'acide 6-aminopénicillanique tels qu'ils sont obtenus par le procédé ci-dessus.