FR 2092089 A1 19720121 FR 7114481 A 19710423 71 14481 2092089 La présente invention concerne des acides chromone-2- carboxyliques,leur préparation, et des compositions qui les contiennent. L'invention concerne des composés de formule I : >x rpj- OR 12 5 £Lans laquelle P, Q, T, P^ , et peuvent être semblables ou différents et peuvent être choisis chacun entre de l'hydrogène ou des substituants autres que l'hydrogène, R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkoxy substitué ou non substitué contenant 1 à 10 atomes de carbone ou un groupe aryle substitué 12 1 10 ou non substitue, R est un atome d'hydrogène, un groupe -COCHER un groupe alkyle ou un groupe allyle substitué par un groupe alkyle et contenant jusqu'à six atomes de carbone, X est une liaison carbone-à-carbone ou un simple atome, lequel peut porter des substituants qui ne font pas partie de la liaison proprement 15 dite entre les deux noyaux benzéniques ,et W représente un atome d'hydrogène ou un groupe -GOCH^^ ainsi que leurs dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique. L'invention concerne aussi des procédés de préparation d'un composé de formule I et de ses dérivés acceptables du point 20 de vue pharmaceutique, procédé qui consiste : a) à produire un composé de formule la : BAD ORJGjn^ 71 14481 2 2092089 (dans laquelle P, Q, î, , Q*, , R^ , R^ et W ont les définitions données ci-dessus, et X^ représente un atome de soufre ou d'oxygène) par réaction d'un composé de formule II ï (dans laquelle P, Q, R et T ont les définitions données ei- 1 1 5 dessus, L est un groupe "partant" convenable ou Tin groupe -X Y, Y désignant de 1'hydrogène ou un métal alcalin, et R est un atome d'hydrogène ou forme, en association avec le groupe 00C-, xm groupe ester) avec un composé de formule III : ê 71 1 A- m- 81 3 2092GS9 V ;^v w %>ç; i1 T1 OR' 12 III (dans laquelle P1, Q1, , R1 ^ et W ont les définitions données 2 1 ci-dessus et 1 est un groupe "partant" convenable lorsque L est un groupe -X^ Y, et un groupe -X^Y lorsque est un groupe "partant" convenable), 5 b) à préparer un composé de formule I par cyclisation 1 2 des groupes a et a d'un composé correspondant de formule VI ï W R120 4 ' rK 71 Rdans laquelle P, Q, T, P ', Q , T , W, R et X ont les defini- 12 tions données ci-dessus, et a et A représentent les paires de groupes : 10- i) -COCHR1COCOR6 et -OM, ou ii) -H et -0-C(C00M)=CR1-C00M g (formules dans lesquelles R est un groupe -OM ou un groupe transformable en un groupe-OM, m est unatome d'hydrogène ou un atome de 71 1^481 4 2092089- métal alcalin,et R^ a la définition donnée ci-dessus )|, c) à préparer un composé de formule le : T Q Q coch2rj oh le TJ (dans laquelle P, Q, T, p\ , R^ et X ont les définitions données ei-dessus), 5 i) en soumettant à une transposition de Fries un composé correspondant de formule Id : r00c- ! . i ^0 x j~ v « pt ocochjr Id (dans laquelle P, Q, T, P1Q1, T1, R1 , R et X ont les définitions données ci-dessus) ou bien ii) en ouvrant le noyau de pyrone d'un monocycle de 1q chromone d'un composé correspondant de formule VIII î L 1-^31 2092089 RJ ROOC P P' VIII (dans laquelle P, Q, T, pV, R, R^ et X ont les défini tions données ci-dessus)"dans des conditions alcalines, d) à préparer un composé de formule I par hydrolyse ou oxydation d'un composé correspondant de formule IX : 11^ 1? 1 (dans laquelle P, Q, T, P., Q, T , X t W , R et 1! ont les d e) à préparer un composé de formule 1 par déshydrogéna- tion d'un composé correspondant de formule X : Ik'+Ql 6 2092089 (dans laquelle P, Q, T, P1, Q1, T1, X, W, R1, R12 et R ont les définitions données ci-dessus), f) à préparer un composé de formule If : 1 12 (dans laquelle R » x, w, R et R ont les définitions données ci-dessus et Pf, Qf, Tf^Pf*, Qf1 et Tf^ ont les définitions données pour P, T, P , et T* ci-dessus, excepté qu'au moins l'un des symboles Pf, Qf, Tf, Pf1, Qf1 et Tf1 représente u» groupe alkyle contenant au moins deux atomes de carbone) par hydrogénation sélective d'un composé correspondant de formule XI 1^81 7 2092089 1 12 (dans laquelle R , X, W, R et R ont legâéfinitions données ci-dessus et Pg, Qg, Tg, Pg^ , Qg^ et Tg^ ont les définitions données pour P, Q, T, P^ , Q1 et T1 ci-dessus, excepté qu'au moins l'un des symboles Pg, Qg, îg, Pg1, Qg1 et Tg1 représente un groupe alcényle), g) à préparer un composé de formule Ig : RA ROOC Pq OQ Tl1 OH Ig (dans laquelle P, Q, T, r\ X, W et R ont les définitions données ci-dessus et Pq , Qq^ et Tq^ ont les définitions données pour pV, et ci-dessus, excepté qu'au moins l'un des symboles BÂD ORIGINAL 71 1'4''J-31 a 2092059 111 Pq , Qq et Tq représente un groupe allyle ou un groupe ail./le à substituant alkyle, contenant jusqu'à six atomes de carbone) en soumettant un composé de formule Ij : R ROOC Pr W 13 ■T Q Qr1 Tr1 (dans laquelle P, Q, T, e\ X, W et H ont les définitions données 111, 1 5 ci-dessus, Pr , Qr et Tr ont les définitions données pour P , Q^ et ci-dessus, excepté qu'au moins l'un des symboles Pr^, 11, 11 Qr et Tr représente de l'hydrogène, et R représente un groupe alkyle ou un groupe allyle à substituant alkyle, contenant jusqu'à six atomes de carbone) à une température élevée, 10 h) à préparer un composé de formule Id par réaction d'un composé de formule Ih. : (dans laquelle P, Q, T, P1, Q1, T1, Z, W, R1 et R ont les défini- 71 O /I 144J1 9 2032059 tions données ci-dessus) avec un composé de formule R^CH^COOH ou un anhydride ou halogénure de ce composé, ou bien, i) à préparer un composé de formule Ik : ■pi Ik (dans laquelle P, Q, T, P^ , , W, R^, R, X et R^ ont les 5 définitions données ci-dessus) par réaction d'un composé de formule Im : R1 ROOC >Cv ¥ Im 10 (dans laquelle P, Q, T, P^ , W, X, R^ et R ont les dé finitions données ci-dessus) avec un composé de formule R^Hal, 11 dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus et Hal représente un atome réactif d'halogène, et le cas échéant, ou en cas de nécessité, à transformer le composé de formule I en un dérivé 71 1^481 10 2092059 acceptable du point de vue pharmaceutique, ou vice versa. Bans la variante (a) du procédé, I peut être un "atcais réactif d'halogène, par exemple l'iode, ou bien il peur être, avantageusement, un groupe réactif de formation d'un anion, par exsm-5 pie un groupe p-toluène-sulfonate ou un groupe méthyl-sulfonate♦ On préfère que T soit un atome de métal alcalin. la réaction peut ■ éventuellement être conduite en présence d'un catalyseur, par exemple l'iodure cuivreux, la réaction peut être conduite dans un solvant qui est inerte dans les conditions de la réaction, par 10 exemple la 2,4,6-triméthylpyridine, et elle est avantageusement conduite à une température élevée, par exemple entre environ 100 et 170°G. La cyclisation (i) de la variante (b) du procédé peut être conduite par chauffage ou dans des conditions basiques ou 15 neutres. Toutefois, on préfère conduire la cyclisation en présence d'un acide, par exemple l'acide chlorhydiique, et dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelleso La réaction peut être conduite à une température d'environ 20 à 150°C. Le groupe -G0R° est,de préférence,un groupe qui est hydrolysable en 20 im groupe -C00H, par exemple un groupe ester. La cyclisation (ii) de la variante (b) du procédé peut être conduite par traitement du composé de formule (VI) avec un agent de cyclisation, par exemple un agent déshydratant tel que l'acide polyphosphorique, chlorosulfonique ou sulfurique. La réac-25 tion est,de préférence, conduite dans des conditions anhydres* A titre de variante, on peut procéder à la £§ciormuîen 611 "trans;f>or~ mant les groupes carboxy libres du composé/(VI) en groupes hàlogénure d'acyle, par exemple chlorure d'acyle, et en soumettant 1'halogé-ture d'acyle résultant à une réaction intramoléculaire de Priedel 30 & Crafts. La variante (c) (i) du procédé, peut être conduite dans des conditions classiques pour une transposition de Pries, par exemple par traitement du composé de formule Id avec le chlorure d'aluminium ou le chlorure de titane à une température 35 élevée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de la réaction, par exemple le nitrobenzène. La variante (c) (ii) du procédé peut être conduite en présence de la quantité juste suffisante de base alcaline pour hydrotlyser- l'un des noyaux de chromone du composé de formula vttt. 71 14^31 n 2092089 Ainsi,' la réaction peut être conduite par traitement d'un équivalent d'un acide de formule VIII avec un équivalent d'hydroxyde de métal alcalin, par exemple 1'hydroxyde de sodium. Lorsqu'on utilise un ester de formule. VIII ou bien lorsqu'on désire obtenir 5 le composé de formule I sous la forme d'un sel, on doit utiliser une plus grande proportion de base alcaline. Dans la variante (d) du procédé, le groupe D peut être un groupe ester, amide ou nitrile, chacun pouvant être hydro-lysé en un groupe -C00H. l'hydrolyse peut être conduite d'après 10 les techniques classiques, par exemple -un es.ter peut être hydrolyse en présence d'une base telle que 1'hydroxyde, le carbonate ou le bicarbonate de sodium, dans un milieu alcoolique aqueux. L'amide peut être hydrolyse dans des conditions acides, par exemple par chauffage au reflux dans une solution de gaz bromhy-15 drique dans l'acide, acétique. De même, le nitrile peut être hydrolysé dans des conditions acides, par exemple par chauffage au reflux dans une solution de gaz chlorhydrique dans le dioxanne. a titre de variante, le groupe D peut être un groupe -alkyle, par exemple méthyle, un groupe aralcényle, par exemple styryle, un 20 groupe acyle, par exemple acétyle, ou un aldéhyde, par exemple le groupe formyle. L'oxydation peut être conduite d'après les techniques classiques, par exemple un groupe alkyle peut être oxydé en présence de dioxyde de sélénium, en procédant alors au reflux dans le dioxanne aqueux, ou en présence de l'acide chromique,en 25 procédant alors au reflux dans l'acide acétique aqueux<> On peut oxyder des groupes aralcényle en utilisant par exemple une solution neutre ou alcaline de permanganate de potassium dans de l'éthanol aqueux et on peut oxyder des groupes acyle en utilisant par exemple l'acide chromique ou un hypochlorite aqueux, par 30 exemple 1'hypochlorite de sodium. On peut oxyder des groupes aldéhyde, par exemple en utilisant l'acide chromique ou l'oxyde d'argent. La déshydrogénation de la variante (e) du procédé peut . être conduite par oxydation en utilisant, par exemple, le dioxyde 35 de sélénium, le noir de palladium ou le chloranile dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple l'alcool amylique ; la réaction est de préférence conduite à une température élevée, par exemple au reflux. A titre de variante, la déshydrogénation peut être conduite indirectement par une halo- 71 lkU&l 12 2 0 9 2 0 S 9 génation suivie d'une déshydrohalogénation, par exemple par traitement avec le N-bromosuccinimide ou le perbromure de pyridinium dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, cette opération étant suivie d'une déshydrobromation du composé 5 3-bromo résultant. L'hydrogénation de la variante (f) du procédé peut être conduite dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple l'acétate d'éthyle, et en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le palladium ou le platine 10 fixé sur du charbon. La réaction peut être conduite avantageusement à la.-température ambiante, à la pression atmosphérique ou à une pression légèrement supérieure. Dans la variante (g) du procédé, la réaction peut être conduite dans des conditions classiques pour une transposition de 15 Glaisen. Dans la variante (h) du procédé, la réaction peut avoir lieu dans des conditions classiques pour la conduite de réactions d'acylation, par exemple dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, tel que la pyridine anhydre, 20 Dans la variante (i) du procédé, l'atome Hal peut être un atome de brome et la réaction peut être conduite dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple l'acétone, en présence d'un accepteur d'acides, par exemple le carbonate de potassium, et en la présence éventuelle d'un cata-25 lyseur tel que l'iodure de potassium. Dans tous les procédés mentionnés ci-dessus, le groupe R peut être un groupe alkyle inférieur, par exemple un groupe éthyle. Les composés de formule II et III sont connus ou peu-30 vent être préparés par des procédés analogues à ceux qui sont connus pour la préparation de composés connus semblables. 12 Les composés de formule VI dans lesquels A et A représentent la paire de groupes -COCHR^GOCOR et -OM peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule Vlal 71 14481 13 20920S9 Via (dans laquelle P, Q, T, p\ X, et tf ont les définitions données ci-dessus et est un groupe -C0CHoR^) avec une quantité 6 S 1 suffisante d'un composé de formule R GOCOR pour transformer ¥ en un grouoe -COCHR^ COCOR^. 12 Les composés de formule VI, dans lesquels A et A représentent les paires de groupes -H et -0-C(C00M)=CH-C00M,peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule VIb î VIb (dans laquelle P, Q, T, p\ , X, R^2 et W ont les défi nitions données ci-dessus) avec une quantité suffisante de di-10 carboxylate dialkylique, par exemplQ&e dicarboxylate de diméthyl-acétylène pour transformer seulement le groupe -OH du noyau qui ne porte pas le groupe -W, en un groupe -0-G(alkyl-C00)=CH-alkyl-COO, et en hydrolysant le produit pour obtenir le groupe 71 14481 14 2092089 -O-C (C.OOM) =CH-COOM désiré. les composés de formule VIII peuvent être traitement d'un cocroosé de formule Villa s E60C0CCHR10C AVcoaœ cocor 6 Villa Q q1/ T1 (dans laquelle P, Q, T, P^, q\ t\ M, X, R^ et R^ ont les définitions données ci-dessus) avec un acide. les composés de formule Villa peuvent être préparés, par exemple, par réaction d'un composé de formule VlIIb : R^COC HO p p7 S r^r -f-x ■%> K t q ni t COCHjR VlIIb OH (dans laquelle P, Q, T, P^, , R^ et X ont les définitions données ci-dessus) avec un composé de formule R^COCOR^, par exemple 10 l'oxalate de diéthyle» les composés de formules Via, VIb et VlIIb peuvenx éore 71 M3 15 2092089 préparés par liaison de composés monobenzéniques. correspondants par des procédés analogues au procédé (a) indiqué ci-dessus ou en utilisant d'autres techniques connues ou encore, lorsque X est une liaison carbone-à-carbone, par une réaction d'ïïllman, ou aussi 5 lorsque X est un groupe -CH2-, par réaction d'un groupe dihydroxy-benzène actif et approprié avec le di-iodo-méthane dans des conditions alcalines en présence d'un solvant inerte, par condensation d'un phénol approprié avec le formaldéhyde, ou en utilisant un halogénure de benzyle (ou un .halogénure de benzoyle avec ré-10 duction subséquente) dans une réaction de Priedel & CraftSo les composés de formule IX peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux qui sont indiqués ci-dessus pour Introduction de composés de formule I, ou bien on peut les obtenir, dans certains cas, à partir de composés de formule-I. 15 Les composés de formule X peuvent être obtenus par hydrogénation sélective du composé correspondant de formule If ou bien on peut les obtenir par cyclisation, par exemple par traitement avec une base dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, d'un composé de formule XII : R"1 R00C-CH=CC0 HO XII 20 25 dans laquelle P, Q, T, P^, tf, X, R^ et R ont les définitions données ci-dessus. Les composés de formule XII peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule Via avec l'acide glyoxalique ou un ester de cet acide ou par réaction d'un composé de formule VIb avec l'anhydride maléique dans un solvant convenable et en présence d'un acide de Lewis, par exemple le chlorure d'aluminium. Les composés de formule I sont intéressants comme com- 1 71 14431 16 2092089 posés -intermédiaires dans la préparation de composés de formule VIII, les composés de formule VIII étant eux-mêmes indiqués pour le traitement de l'asthme allergique, à une dose de 0,1 à 50 mg. Les composés de formule I peuvent être transformés en composés 5 de formule VIII par des procédés analogues à ceux qui sont décrits ci-dessus pour la production .de composés de formule VIII, et pour la production de composés de formule I en passant par des composés de formule VI. Les composés de formule I et leurs dérivés acceptables 10 du point fie vue pharmaceutique, par exemple leurs sels, esters et amides acceptables du point de.vue pharmaceutique, notamment leurs sels de sodium et d'alkylamines inférieures telles que l'éthyl-aminé, leurs sels et leurs amides formés avec des aminoacides, par exemple la glycine, sont également intéressants du fait qu'ils 15 possèdent dès propriétés pharmacologiques. En particulier, les composés sont antagonistes de la substance à réaction lente de 1ahaphylàxie (SRS-A) ou de ses effets pathologiques, comme indiqué, par exemple, par leur activité dans les tests suivants : (1) la substance SRS-A (obtenue en recueillant le pro-20 duit de perfusion des poumons de cobayes^ensibilisés à l'ovalbu-mine pendant la période de 1,5 à 10 minutes qui suit la mise à l'épreuve de l'antigène) est utilisée pour produire des contractions sub-maximales répétées et reproductibles, d'une préparation d'iléon isolé' de cobaye en présence d'une anti-histaminé (pour 25 empêcher l'interférence de l'histamine qui est également présente dans les préparations de- SRS-A). L'activité-anti-SRS-A du composé est déterminée par la dose (ajoutée à l'iléon 30 secondes avant SRS-A) nécèssaire pour réduire de-50 $ les contractions provoquées par - la substance SRS-A . 30 (2) la substance SRS-A /'obtenue comme en (1) ci-dessus] est injectée par voie'intraveineuse à des intervalles de 10 minutes à des cobayes anesthésiés-,préalablement: traités avec une anti-histàmine, et on note la résistance, à' l'inflation pendant la respiration artificielle. Des réponses répétées de constriction bron-35 chique, d'importance analogue, s'obtiennent avec des doses convenables de SRS-A. L'activité anti-SRS-A in vivo du composé administré par voie intraveineuse, est déterminée comme la dose minimale qui inhibe de façon significative (P«d0,05) la constriction bronchique provoquée par SRS-A. En outre, le composé est soumis à 71 14481 17 2092089 un test d'activité après inhalation d'un aérosol, ou après administration oesophagienne. Les composés offrent le même intérêt que les composés décrits dans la demande de brevet des Pays-Bas K° 68,11740. 5 II est donc indiqué d'utiliser les composés dans le traitement de troubles dans lesquels la substance SRS-A est un facteur déterminant, par exemple les troubles épidermiques, le 'rhume des foins et les troubles dus à l'obstruction des voies respiratoires, par exemple l'asthme. 10 Pour les applications indiquées ci-dessus, la dose administrée varie naturellement en fonction du composé que l'on utilise, de son mode d'administration et du traitement que l'on désire. Toutefois, en général, on obtient des résultats satisfaisants lorsqu'on administre les composés à une dose posologique 15 journalière d'environ 1 mg à environ 10 mg par kg de poids corporel de-l'animal, l'administration étant faite en doses divisées deux à quatre fois par jour ou sous une forme permettant une libération continue. Pour les mammifères de plus grande taille, la dose posologique quotidienne totale se situe dans la gamme d'en-20 v'iron 50 à environ 700 mg,et les formes posologiques qui conviennent pour l'administration par voie orale comprennent environ J2 à environ 350 mg du composé en mélange avec un véhicule ou diluant pharmaceutique solide ou liquide. Les composés peuvent être administrés pendant ou avant l'accès du trouble à combattre» 25 Les composés peuvent être administrés en mélange stérile avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique, la composition utilisée dépendant de nombreux facteurs, entre autres, la maladie à traiter. Ainsi, l'invention concerne • cette composition et son procédé de préparation, qui consiste à 30 mélanger l'ingrédient actif avec le véhiculo6u diluant. Les composés peuvent être administrés par voie parentérale, par voie orale, par inhalation ou par application locale. L'invention concerne aussi un procédé de production d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique d'un composé 35 de formule I, procédé qui consiste à traiter un composé de formule I, iin ester ou un autre sel de ce composé avec une base appropriée, par exemple une base sodique. D'autres dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule I, par exemple les esters et les 71 14431 18 2 0 9 2 0 S 9 aa&ÉÏeS: {amides simples ou amides dérivés d'un aminoacide tel que la glycine) peuvent être obtenus à partir des cr>^oc"=s de formule I, en utilisant des techniques classiques. L'atome -X- peut être un atome d1 oxygène^ou de soufre9 5 un atome de soufre ou d*azote substitué, ou/îm^groupeMéthylènes ou méthylène substitué. Des exemples typiques de ces atomes substitués comprennent les groupes -SO-, -S02~, -CO-, et 2 R étant un groupe alkyle, alcenyle, alkoxy, aralkyle, aryle, acyle, hydroxy, carboxy ou un noyau carbocyclique ou hétérocycliaue 10 ces groupés ou noyaux contenant de préférence moins de 10 atomes de carbone ou ces groupes ou noyaux portant un substituant hydroxy, halogéno, alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou phényle, et il sragit par exemple d'un groupe ou Lorsque -S-est un groupe méthylène substitué, il peut 15 répondre à la formule ^C(R )2 dans laquelle les symboles B? peuvent être semblables ou différents et représenter de l'hydrogène un groupe hydroxy, un radicallAalogéno, Tin groupe alkyle, alcényle ou alcynyle dont un atome de carbone peut être remplacé par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote ou par un groupe carbonyie 20 ou une liaison amide ou ester, les groupes alkyle, alcényle ou alcynyle pouvant porter un substituant halogéno, hydroxy, carboxy, ou alkoxy ; un groupe acide carboxylique (y compris ses sels, esters et amides) ; un groupe aryle, aralkyle, aryloxy ou aralko-xy qui peut porter l'un quelconque des substituants énumérés ci-25 dessus, ou un noyau hétéro cyclique ou carbocyclique qui peut porter l'un quelconque des substituants énumérés ci-dessus. Le groupe méthylène peut aussi porter des substituants qui y sont attachés par des doubles liaisons comme dans le cas des groupes ^C=0, >C=CC , ^C=S ou ^C=N-. Le groupe méthylène substitué 30 contient de préférence moins de 10 atomes de carbone. Les formes préférées de liaison -X- sont celles dans lesquelles l'atome -X- ou l'atome substitué — CH^, ^-CH0Hs >C(R4)2, ^C=0, ^CHCOOH, ^CHCOOR4, ^C=CC1 , >CH-ff^i . A x (T ^ \hti q an an n - -NHf -S-, -SO-, -S02- et -0- ; R étant un groupe 25 alkyle inférieur, par exemple éthyle, propyle ou pentyle. 71 14 '' 31 -19 2052089 Le terme "inférieur" est utilisé dans le présent mémoire pour désigner un groupe contenant un à six atomes de carbone» Les substituants de P, Q, T, P^, et peuvent être des groupes alkyle contenant par exemple 1 à 8 atomes de carbone, 5 qui peuvent être à chaîne droite ou ramifiée (par exemple méthyle, éthyle ou isopropyle), et qui peuvent porter un ou plusieurs substituants hydroxy, alkoxy inférieurs ou halogéno, par exemple un groupe hydroxyméthyle, hydroxypropyle, éthoxyéthyle ou chloromé-thyle; un groupe alkoxy correspondant aux groupes alkyle indiqués 10 ci-dessus, par exemple un groupe isopropoxy, hydroxypropoxy ou éthoxyéthoxy ; un groupe alcényle ou alcényloxy correspondant à ces groupes alkyle ou alkoxy ; un groupe amino qui peut porter un substituant, par exemple un groupe monoalkyl- ou dialkyl-amino inférieur ; un groupe amino alk-ixy inférieur qui peut porter 15 un substituant, par .exemple un groupe di-(alkyle Inférieur)-amino-(alkoxy inférieur) ; un groupe nitro, un groupe hydroxy ; ou un atome d'halogène. Des exemples narticuliers des "groupes "F," Q',"Ty 111 P , Q et T comprennent des radicaux chloro, bromo, iodo, les groupes hydroxy, acétoxy, nitro, méthyle, éthyle, propyle, butyle, 20 tertio-butyle, allyle, 1-méthylallyle, propényle-1, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, allyloxy, but-3-énoxy, acétyle, hydroxyméthyle, éthoxyméthyle, chlorométhyle, 2-chloréthoxy, 2-iodéthoxy, 2-hydro-xyéthoxy, 2-hydroxypropoxy, 3-hydroxypropoxy, 2,3-dihydroxypropo-xy, 2-hydroxybutoxy, 3-méthylbutoxy, 2-éthoxyéthoxy, 3-méthoxy-25 2-hydroxypropoxy, 3-butoxy-2-hydroxypropoxy, diéthylaminoéthoxy, aminoéthylamino, acétylamino ou un atome - d'hydrogène. rVpeut être un groupe alkyle inférieur, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle ou pentyle, alkoxy inférieur ou phényle. On préfère que, les deux groupes-R^. désignent de 1 'Iiy-30 drogène. ~ , . Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels le groupe -X- est attaché en position 6 ou 7 du noyau de chromone. Il est également préférable que le groupe -X- soit attaché en position para par rapport au groupe -0H ou au groupe 35 -C0CH2R1o Une classe préférée de composés comprend les composés dans lesquels le groupe X est un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe -CHg-, dans lequel tous les symboles de P à î' désignent de l'hydrogène ou un seul d'entre eux est un groupe alkoxy inférieur 71 14 •-!- 31 20 2092039 ,1 alkyle inférieur ou alcényle inférieur et les deux groupes R désignent de l'hydrogène. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, dans lesquels les températures sont 5 exprimées en degrés centigrades et les parties sont exprimées en poids. Exemple 1 ' Acide 6-(3-acétyl-4—hydroxyphénylthio)-4—oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxyligue 10 ^ a) ester diméthyligue de 1* acide 4-iodophénoxy-fumarique On chauffe au reflux pendant 10 minutes une solution de : 119 g de p-iodophénol, 71 g d'ester diméthylique d'acide acétylène-dicarboxylique et 1 ml de solution d'hydroxyde de benzyl-triméthyl-ammonium à 40 $ en poids/volume dans l'eau, dans 250 ml d'éthanol, 15 on refroidit la solution, on la filtre et on la lave avec de l'éthanol pour obtenir l'ester diméthylique de l'acide 4-iodo-phénoxyfumarique fondant à 95-98°C. Après recristallisation dans l'éthanol, le point de fusion est élevé à 101-102°C. yi 20 Analyse : C H # Poids molécu laire (spec-trométrie de masse) Calculé pour : 39,8 3,04 363 Trouvé : 40,1 2,95 362 25 b) acide 4-iodophénoxyfumarigue - * On chauffe au reflux pendant deux heures une solution de 72,4 g d'ester diméthylique d'acide 4-iodophénoxyfumarique et de 16,5 g d'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol aqueux à 50 io en poids/volume. La solution est acidifiée et l'éthanol est 30 chassé par évaporation. La substance solide jaune qui se dépose par refroidissement est filtrée, lavée à l'eau et recristallisée dans l'eau en donnant l'acide 4-iodophénoxyfumarique fondant à 229-234°C0 Après recristallisâtion dans l'eau, le point de fusion, est porté à 237-238°C. - . . 35 Analyse : C*# H % Calculé pour C^qH^IO^ ï .3.5»9 • .2,1 Trouvé : 36,1 1,96 71 14481 21 2092089 c) 2-carboxy-6-iodochromone On chauffe au bain-marie pendant 10 minutes un mélange de 33,4 g d'acide 4-iodophénoxyfumarique et de 66 ml d'acide sul-furique concentré. On verse la solution résultante dans un mélange 5 de glace et d'eau sous agitation (1 litre). On filtre la substance solide qui se dépose, on la lave à l'eau, et après cristallisation dans l'éthanol, on obtient la 2-carboxy-6-iodochromone fondant à •258-261°Co Après recristallisation dans l'éthanol, le point de 10 fusion est élevé à 262-263°C. Analyse : G ?£ H fo Poids moléculaire (spectrométrie de masse) Calculé pour C^H^IO^ : 38,0 1,58 316 Trouvé ï 38,0 1,53 316 +3 ^5 a.) 2-éthoxycarbonyl-6-iodochromone ' On met en suspension 15,8 g de 2-carboxy-6-iodochromone dans 100 ml d'éthanol et on chauffe la suspension au reflux. On fait passer un lent courant de gaz chlorhydrique à travers la suspension chauffée au reflux, pendant 90 minutes. On refroidit ensuite la suspension, on la filtre et on la lave avec de l'éthanol pour obtenir le 2-éthoxycarbonyle fondant à 147-149°C. Analyse : C % H % I $6 Poids mo léculaire (speetromé- 25 trie de masse) Calculé pour C12HgI04 : 41,87 2,62 36,9 344 Trouvé : 41,8 2,48 36,4 344 La structure est confirmée par résonance magnétique nu- 30 cléaire. e) 2-hydroxy-5-mercaptoacétophénone On ajoute goutte à goutte une solution de 35 g de nitrite de sodium dans 75 ml d'eau à une solution sous agitatiox}*â.e 93f8 g ■ de chlorhydrate de 5-amino-2-hydroxyacétophénone dans de l'acide 35 chlorhydrique aqueux (62,5 ml d'acide chlorhydrique concentré dilué à 300 ml). Pendant toute la durée de l'addition, on maintient la température entre 15 et 2Q°C. On continue d'agiter pendant une heure, puis on ajoute lentement la solution résultante en une période d'une heure, à -une solution de 112 g de xanthate de po- 20 71 14481 22 20920S9 ■fcassixHa dans 250 ml d'eau, à une température de 70-75°C. Après avoir élevé la -température à 90°C pendant encore 30 minutes, on fait passer un lent courant d'azote à travers le mélange et on ajoute 80 g d*hydroxyde de sodium. On chauffe au reflux la solu-5 tion résultante sous atmosphère d'azote pendant 16 heures, on la refroidit et on l'acidifie avec 250 ml d'acide sulfurique à 50 5£. On extrait le produit au benzène (deux fois 125 ml) et la substance solide qui se sépare entre les deux phases est isolée par filtration et gardée. les extraits rassemblés sont lavés à 10 l'eau, déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés en donnant une huile. On distille cette huile sous pression réduite, en purgeant à l'azote. On obtient la 2-hydroxy-5-mercapto-acétophénone boni liant à 100°C (0,3 mm). Le composé se solidifie au repos et a un point de fusion de 58-60°G. 15 La substance solide qui se sépare pendant l'extraction au benzène est le disulfure de 4,4'-dihydroxy-3,3'-diacétyl-diphényle (33g)* Cette substance solide est chauffée au reflux en présence de 82,5 g de chlorure stanneux dans 300 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 5 heures. La solution^est versée 20 dans 300 ml d'acide chlorhydrique concentré et extraite au chloroforme (deux fois 250 ml). On rassemble les extraits chlorofor-miques, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir une huile qu'on extrait ensuite à l'éther de pétrole (bouillant à 40-60°C) pour obtenir une quantité supplémentaire de 25 2-hydroxy-5-mercapto-acétophénone fondant à 58-60°C. Analyse : C ?£ H i<> S $£ Poids moléculaire Calculé pour cghgo^s : 57,16 4,76 19,05 168 Trouvé î 57,55 4,69 18,75 168 f) ester éthyligue de l'acide 6-(3-acétyl-4-hydroxy-30 phénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxyligue On chauffe au reflux pendant 30 minutes une solution de 16,8 g de 2-hydroxy-5-mercapto-acétophénone et de 8,4 g de bicarbonate de sodium dans 300 ml d'éthanol aqueux à 66 % en volume/ volume» On évapore la solution à sec pour obtenir une substance 35 solide de couleur jaune. La substance solide est séchée partiellement par évaporation avec de l'acétone (5x) et elle est finalement laissée au repos dans un dessiccateur à vide sur de 1'hydroxyde de sodium* La produit déshydraté, dans 200 ml de 2,4,6-triméthyl- "7 1 ^ /1 '. Q / _L J. "4 -T vJ J. 23 2092089 pyriaine, est additionné de 9,5 g d'iodûre cuivreux et de 27,8 g de 2-éthoxycarbonyl-6-iodochromone. On chauffe le mélange sous courant d'azote à 145-147°C pendant*une heure, on le refroidit et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré, la substan-5 ce solide est isolée par filtration, lavée à l'eau et dissoute dans du chloroforme. (A ce stade, on isole un peu de disulfure par filtration). On ajoute de l'éthanol et on chasse le chloroforme par distillation. L'ester éthylique de l'acide 6-(3-acétyl-4-hydroxyphénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique se •jO sépare par cristallisation. Après filtration sur alumine et cristallisation comme indiqué ci-dessus, on obtient un produit fondant à 172-173,5°C. ' Analyse : ' C °/o H % S e/o 15 Calculé pour C2Q^g0gS : • 62,5 4,17 8,34 Trouvé : 62,2 4,09 8,14 g) Acide 6-(3-acétyl-4-hydroxy-phénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxyligue et son sel de sodium 20 On chauffe au reflux pendant 4 heures une suspension de 3,84 g de 2-éthoxycarbonyl-6-(3-acétyl-4-hydroxyphénylthio)-chromone et de 0,84 g de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'éthanol aqueux à _50 On traite 50 ml de la solution résultante avec 50 ml 25 d'éthanol et on laisse cristalliser. On recristallise la substance solide résultante dans de lreau et on obtient le sel monosodique de l'acide 6-(3-acétyl-4-hydroxy-phénylthio)-4-oxo-4H-1-benzo-pyranne-2-carboxylique« La solution restante est acidifiée avec de 1'acide 30 chlorhydrique concentré en donnant l'acide 6-(3-âcétyl-4-hydroxy-phénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique fondant à 282-284°C. Exemple 2 Sel de sodium de l'acide 6-(4-h,ydrox.yphén.ylthio)-4-oxo-4H-1-ben-35 zopyranne-2-carboxyligue a) sel de sodium de la monothiohydroguinone On chauffe au reflux pendant une heure dans un mélange de 300 parties d'eau et de 150 parties d'alcool éthylique un mélange Poids moléculaire (spec-trométrie de masse) 384 384 71 14431 24 2092059 de 20,25 parties de monothiohydroquinone et de 13,5 parties de bicarbonate de sodium. On évapore la solution à la moitié de son volume, puis on la lyophilise pour obtenir 23,7 parties de sel de sodium de la monothiohydroquinone sous la forme d'une substance 5 solide jaune pâle. b) 6-(4-hydroxyphénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylate d1éthyle On chauffe au reflux sous agitation et sous atmosphère d'azote pendant trois heures un mélange de 23,7 parties de 10 sel de sodium de la monothiohydroquinone, 55 parties de 6-iodo-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle, 15 part ies d'io-dure cuivreux et 300 parties de pyridine. Pendant le refroidissement, le mélange est acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré, le précipité est isolé par filtration, lavé à l'eau, 15 séché, puis additionné de 500 parties en volume de chloroforme. Après filtration de la substance insoluble, le filtrat est évaporé à sec et chromâtographié dans du chloroforme sur une colonne de 750 parties de gel de silice. La substance solide obtenue par évaporation des fractions chromâtographiques appropriées, 20 est recristallisée dans 300 parties d'alcool éthylique en donnant 19,1 parties de 6-(4-hydroxyphényIthio)-4-oxo-4H-1 -benzopyraime-2-carboxylate d1éthyle sous la forme de cristaux jaune pâle fondant entre 190 et 1S1°C. Analyse : G % H fa S $> 25 Calculé pour C^H^O^S : 63,2 4,1 9,35 Trouvé : 63,6 4,0 9,6 c) Acide 6-(4-hydroxyphénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopy-ranne-2-carboxyligue On fait bouillir pendant deux heures un mélange de 30 10,9 parties de 6-(4-hydroxyphénylthio)-4-OXO-4H-1-benzopyranne-2-carboxylate d1éthyle et de 8 parties de bicarbonate de sodium dans 200 parties d'alcool éthylique et on maintient le volume constant par addition d'eau. On acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique concentré, on isole le précipité par fil-35 tration, on le lave à l'eau puis on le déshydrate. On le recristallise dans un mélange de 150 parties d'alcool éthylique et de 150 parties de dioxanne pour obtenir l'acide 6-(4-hydroxyphény1-thio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique sous la forme de cristaux jaunes fondant à 281°C en se décomposant. 71 14481 25 2092089 Analyse : C tfo H $ S % Calculé pour C^gH^QO^S : 61,15 3»2 10,2 Trouvé : 60,8 3,3 10,3 d) Sel de sodium de l'acide 6-(4-hydroxyphénylthio)-4-oxo-4H-5 1 -benzopyranne-2-carboxyligue On ajoute 1,65 partie de bicarbonate de sodium à une suspension de 6,4 parties d'acide 6-(4-hydroxyphénylthio)-4-oxo-'4H-1-benzopyr anne-2-carboxylique dans 150 parties d'eau et on maintient la température de réaction à 50°C jusqu'à ce que l'ef-•jO fervescence ait cessé» Après filtration à chaud, la solution est lyophilisée en donnant6,6 parties de sel de sodium de l'acide 6- ( 4-hydroxyphény lthio ) -4-oxo-4H-1 -benzopyr anne-2-carboxylique sous la forme d'une substance microcristalline dè couleur jaune pâle» 15 Exemple 3 . Sel de sodium de l'acide 6-(4-acétyl-3-hydroxyphénylthio)-4-OXO-4H-1-benzopyr anne-2-carboxy ligue a.) 4-acétyl-3-hydroxythiophénol On ajoute une solution de 11,8 parties de nitrite de 20 sodium dans 20 parties d'eau à une solution de 23,3 parties de 4-acétyl-3-hydroxyaniline dans 53 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré à 0°C, à une vitesse suffisante pour main-.tenir la température au-dessous de 3°C. On ajoute ensuite ce mélange en 5 minutes, sous agitation, à une solution de 6,2 parties de 25 chlorure cuivrique dihydraté et de 5 parties d'eau dans 100 parties en volume d'acide acétique saturé d'anhydride sulfureux. On isole le précipité par filtration, on le déshydrate puis on le distille sous pression réduite pour obtenir 13,8 parties de chlorure de 4-acétyl-3-hy^oxy-benzènesulfonyle brut sous.la forme d'une 30 substance/cristalline jaune pâle bouillant entre 148 et 150°C sous un vide de 0,8 mm de mercure. On fait barboter du gaz chlorhydrique anhydre dans une suspension sous agitation de 80 parties de chlorure stanneux dihydraté dans 300 parties d'acide acétique jusqu'à ce qu'on 35 ait obtenu une solution pratiquement claire, et on ajoute à cette solution 13,8 parties du chlorure de 4-acétyl-3-hydroxybenzène-sulfonyle non purifié. Après agitation pendant 20 minutes, on verse le mélange dans 300 parties d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute 600 parties d'eau, on extrait le précipité avec 300 par- #AO ORIGINAL, À 71 14481 26 2092089 ties en volume de cliloroforme et on le déshydrate ensuite avec du sulfate de magnésium. Par évaporation du solvant et distillation du résidu sous pression réduite, on obtient 8,8 parties de 4-acé-tyl-3-hydroxythiophénol sous la forme d'une substance solide jaune 5 pâle bouillant entre 100 et 102°C sous un vide de 0,5 mm de mercure. Analyse : C $ H $ S tfo Calculé pour cghgogs ï 57,1 4,8 19,0 Trouvé : 56,8 4,7 19,1 10 b) Sel de sodium du 4-acétyl-3-hydroxythiophénol En suivant le mode opératoire de l'exemple 2 (a), on fait réagir 8,5 parties de 4-acétyl-3-hydroxythiophénol avec du bicarbonate de sodium pour obtenir 9,6 parties de sel de sodium du 4-acétyl-3-hydroxythiophénol sous la forme d'une substance 15 solide microcristalline jaune pâle. c) 6-(4-acétyl-3-hydroxyphénvlthio)-4-oxo-4H-1- \ benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2 (b), on fait réagir 9,6 parties de sel de sodium du 4-acétyl-3-hydroxy-20 thiophénol avec le 6-iodo-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle et l'iodure cuivreux dans la pyridine pour obtenir 9,5 parties de 6-(4-acétyl-3-hydroxyphénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopy-ranne-2-carboxylate d'éthyle, sous la forme de cristaux d'un blanc sale fondant entre 183 et 184°C. 25 Analyse î C fo H % S # Calculé pour CgQ^gOgS 62,5 4,2 8,3 Trouvé : 62,4 4,25 8,6 d) Sel de sodium de l'acide 6-(4-acétyl-5-hydroxyr>hénvl-thio)-4-OXO-4H-1-benzopyranne-2-carboxyligue 4 30 On fait bouillir pendant deux heures un mélange de 7,2 parties de 6-(4-acétyl-3-hydroxyphénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle et de 1,56 partie de bicarbonate de sodium dans 150 parties d'alcool éthylique et on maintient le volume constant par addition d'eau. On isole par 35 filtration la substance précipitée, on la jette et on lave le filtrat trois fois avec 100 parties de chloroforme. la phase aqueuse est lyophilisée en donnant 4,6 parties du sel de sodium de 1'acide 6-(4-acétyl-3-hydroxyphénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyrarme- 2-carboxylique soùs la forme d'une substance solide en poudre d'un blanc sale. Exemole 4 Sel de sodium de l'acide 6-(5-acétyl-4-hydroxy-2-métho:xyphényl- 5 thio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxyligue a) Acide 5-acétyl-4-hydroxy-2-méthoxybenzène-salfonique On ajoute 140 parties d'acide chlorosulfonique à une solution sous agitation de 100 parties de 2-hydroxy-4-méthoxyacétophé-none dans 350 parties en volume de chloroforme maintenu à 0°C, 10 à une vitesse suffisante pour maintenir la température au-dessous de 5°C0 Après réchauffement à la température ambiante, la solution jaune est versée sur 1000 parties de glace pilée, le précipité est isolé par filtration et lavé à l'éther diéthylique« On le recristallise dans un mélange de 350 parties d'éther dié- 15 thylique et de 350 parties d'alcool éthylique pour obtenir 104,8 parties d'acide 5-acétyl-4-hydroxy-2-méthoxybenzènesulfonique sous la forme de cristaux roses fondant entre 129 et 130°Go La structure de ce composé est confirmée par son spectre de résonance magnétique nucléaire ,50(3H, S) ; 20 6,20 (3H, S) ; 4,55 (2H, diffus) ; 3,54 (1H, S) ; 1,87 (1H, S)_7„ b) 5-acétyl-4-hydroxy-2-méthoxythiophénol On agite un mélange de 100 parties d'acide 5-acétyl- 4-hydroxy-2-méthoxybenzènesulfonique et de 28,1 parties de carbonate de potassium dans 400 parties d'eau jusqu'à ce que le dégagement 25 d'anhydride carbonique ait cessé. On isole le précipité par filtration pour obtenir 93,5 parties de sel de potassium de l'acide 5-acétyl-4-hydroxy-2-méthoxy-benzènesulfonique sous la forme d'une substance solide rose amorphe. On la chauffe au reflux pendant une heure avec 300 parties en volume de chlorure de 30 phosphcryle, et après refroidissement, on ajoute le mélange avec précaution à 100 parties de glace pilée. On isole par filtration la suspension brune résultante pour obtenir 54 parties de chlorure de 5-acétyl-4-hydroxy-2-méthoxybenzènesulfonyle brut. On fait barboteij&u gaz chlorhydrique anhydre dans une 35 suspension sous agitation de 265 parties de chlorure stanneux dihydraté dans 1000 parties d'acide acétique jusqu'à ce qu'on obtienne une solution pratiquement claire, et on ajoute à cette solution 54 parties du chlorure de 5-acétyl-4-hydroxy-2-méthoxy-benzènesulfonyle non purifié. Après agitation pendant 30 minutes, 71 14^31 28 2032039 on verse le mélange dans 1000 parties d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute 1000 parties d'eau, on extrait le précipité avec 500 parties en volume de chloroforme et on déshydrate l'extrait avec du sulfate de magnésium. Par évaporation du solvant, 5 sublimation du résidu sous vide et recristallisation dans du tétrachlorure de carbone, on obtient 29,7 parties de 5-acétyl-4-hydroxy-2-.méthoxythiophénol sous la forme de cristaux incolores fondant entre 127 et 128°C. Par suite d'une oxydation rapide, on ne peut pas ef-10 fectuer une analyse élémentaire satisfaisante, mais la structure est confirmée par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. Z"V 7,51 (3H, S) ; 6,50 (1H, S) ; 6,13 (3H, S) ; 3,61 (1H, S) ; 2,39 (1H, S) ; -2,56 (1H, S)j. c) 6-(5-acétyl-4-hydroxy-2-méthoxyphénylthio)-4-oxo-15 4H-1-benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2 (a), on fait réagir 23,4 parties de 5-acétyl-4-hydroxy-2-méthoxyth.io-phénol avec du bicarbonate de sodium pour obtenir le sel de sodium du 5-acétyl-4-hydroxy-2-méthoxythiophénol sous la forme 20 d'une substance solide jaune amorphe. On fait réagir cette substance en suivant le mode opératoire de l'exemple 2 (b) avec le 6-iodo-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle et l'iodure cuivreux dans la pyridine .pour obtenir, après recristallisation dans le dioxanne, 28,7 parties de 6-(5-acétyl-4-hydroxy-2-métho-25 xyphénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylate d * éthyle sous la forme de cristaux jaunes fondant entre 218 et 219°G. Analyse : C % H % S fi Calculé pour Cg^H^gO^S s 60,9 4,4 7,7 Trouvé : 60,7 4,5 7,6 30 d) Sel de sodium de l'acide 6-(5-acét.yi-4-hydroxy-2- méthoxyphénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxyligue On agite pendant 3 heures, on chauffe au reflux puis on refroidit une suspension de 8,24 parties de 6-(.5-acétyl-4-hydroxy-2-méthoxy-phénylthio)-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxy-35 late dtéthyle dans 82,5 parties en volume d'une solution de 0,242K d'hydroxyde de sodium dans du méthanol et 100 parties de méthanol» On isole la substance solide par filtration, on la lave avec 100 parties de méthanol puis on la triture avec 200 71 IhUQl 29 2092089 parties de méthanol chaud pour obtenir 3,2 parties de sel de sodium de l'acide 6-(5-acétyl-4-hydroxy-2-méthoxyphénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique sous la forme de cristaux duveteux de couleur jaune pâle0 5 Exemple 5 Sel de sodium de l'acide 6-(5-acétyl-4-hydroxyphénoxy)-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxy ligue a) 2-hydroxy-5-(4-hydroxyphénoxy)acétophénone On agite et on chauffe au reflux pendant 20 minutes un 10 mélange de 15 parties d'acétate de 4-(4-hydroxyphénoxy)phényle, 25,5 parties de chlorure d ' aluminium anhydre et 90 parties de ■ chlorobenzène, puis on décompose le mélange à la glace pour obtenir une substance solide jaune que l'on extrait au chloroforme. La phase chloroformique est lavée successivement avec une solu-15 tion de bicarbonate de sodium pour éliminer l'éther 4,4,-dihydrozy-phénylique formé pendant la réaction, une solution de 10 fi de carbonate de sodium et une solution à 0,2 ^ d'hydroxyde de sodium. On rassemble les phases de carbonate de sodium et d'hydroxyde de sodium, on les acidifie, on les extrait au chloroforme et on 20 chasse le chloroforme par évaporation pour obtenir une substance solide de couleur jaune. La substance solide est recristallisée dans un mélange de benzène et de pétrole léger (bouillant à 60-80°) pour obtenir 3 parties de 2-hydroxy-5-(4-hydroxyphénoxy) acétophénone fondant à 140-1410. 25 Analyse s C fi H fi Calculé pour : 68,8 4,95 Trouvé : 69,6 4,85 b) Acide 6-(3-acétyl-4-hydroxyphénoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyr anne-2-carboxyligue 30 On mélange 10 parties de 2-hydroxy-5*-(4-hydroxyphénoxy) - acétophénone et 7 parties d'acétylène-dicarboxylate diméthylique dans 20 parties de dioxanne et on ajoute 6 gouttes de "Triton B". On chauffe le mélange pendant 20 minutes au bain-marie bouillant, puis on l'évaporé sous pression réduite pour obtenir une huile 35 foncée qu'on lave à l'eau et avec de l'hydroxyde de sodium à 0,5 fi, puis qu'on sèche et qu'on évapore. On chauffe le résidu au bain-marie bouillant pendant 20 minutes avec 50 parties de solution d'hydroxyde de sodium à 30 fi et on l'acidifie pour obtenir une substance solide à consistance de gomme qu'on reprend 71 14481 30 2092089 dans une solution de bicarbonate de sodium, qu'on filtre, qu'on I lave à l'acétate éthylique et qu'on acidifie pour obtenir 5,5 : parties d'une substance solide verte. La résonance magnétique nucléaire montre que la substance solide est un mélange d'environ 5 60 io d'acide (3-acétyl-4-hydroxyphénoxy)-fumarique et de 40 $ d'acide (3-acétyi-4-hydroxyphénoxy)-maléique. La substance solide est transformée en poudre, la poudre est dissoute dans 10 parties d'acide sulfurique concentré et, au bout de 3 minutes, la solution est versée dans l'eau pour donner 5 parties d'une substance solide 10 brune qui cristallise dans le diméthylformamide aqueux en donnant 3 parties d'une substance solide verte fondant à 282-283° (décomposition). La substance solide est dissoute dans un léger excès de solution chaude de bicarbonate de sodium, filtrée, re- i froidie et acidifiée, et on obtient alors 2 parties d'une poudre 15 de couleur crème fondant à 287° en se décomposant. La poudre est l'acide 6-(3-acétyl-4-hydroxyphénoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyr anne-2-carboxylique• c) 6-(5-acétyl-4-hydroxyphénoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyrarme- 1 2-carboxylate de sodium ' 20 On prépare du 6-(3-acétyl-4-hydroxyphénoxy)-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-2-carboxylate de sodium à partir d'acide 6-(3-acétyl-4-hydroxyphénoxy ) -4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique par neutralisation avec un équivalent de bicarbonate de sodium dans l'eau distillée, et on lyophilise la solution résultante. 25 Exemple.6 Sel de sodium de l'acide 6-(4-hydroxyphénoxy)-4-oxo-4H-1 -benzopyr anne-2-carboxy ligue a) 6-(4-hydroxyphénoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2— carboxylate d'éthyle 30 On ajoute à une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 7,5 parties de sodium et 240 parties d'éthanol, une suspension de 45 parties d'oxalate de diéthyle, 15 parties de 2-hydroxy-5-(4-hydroxyphénoxy)acétophénone, et 50 parties d'éther anhydre, et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures, 35 on le refroidit, on le verse dans l'éther, et on le lave à l'eau puis avec une solution d'hydroxyde de sodium à 5 "/», Les phases aqueuses rassemblées sont acidifiées et extraites au chloroforme, l'extrait chloroformique est lavé à l'eau, déshydraté et évaporé en donnant une huile rouge. L'huile est dissoute dans l'éthanol 71 14-81 31 2092089 anhydre et la solution est saturée de gaz chlorhydrique» La solution est chauffée au reflux pendant 20 minutes, réduite à tin faible volume et traitée avec de l'acétate d'éthyle, qui est ensuite lavé à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium, et à l'eau, 5 puis séché et évaporé en donnant une substance solide de teinte chamois, qu'on cristallise dans l'éthanol aqueux pour obtenir 10 parties de 6-(4-hydroxyphénoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2_ •carboxylate d'éthyle sous la forme d'aiguilles fondant à 159-160°. Analyse : C % H % 10 Calculé pour Cig^^Og ! 66,3 4,3 Trouvé î 66,6 4,25 b), Acide 6-(4-hydroxyphénoxy)-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxyligue On lave plusieurs fois une solution de 9,5 parties 15 de 6-(4-hydroxyphénoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyraïine-2-carboxylate dans 1000 parties d'acétate éthylique avec de 1'hydroxyde de sodium à 0,3 °/° (environ 4000 parties au total). On acidifie les eaux de lavage rassemblées pour obtenir une substance solide qu'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'acétone pour 20 obtenir 5,3 parties d'acide 6-(4-hydroxyphénoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyrann.e-2-carboxylique fondant à 280-281° (décomposition). Anal7irse : C % H a/o Calculé pour O^gH^Og : 64,6 3,4 Trouvé : 64,5 3,3 25 c) 6-(4-hydroxyphénoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2— carboxylate de sodium On prépare le sel de sodium à partir de l'acide 6-(4-hydroxyphénoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique en suivant le mode opératoire de l'exemple 5 (c). 30 Exemple 7 Sel de sodium de l'acide 6-(3-acétyl-4-hydroxybenzyl)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique a) 4-acétoxy-4t-hydroxydiphénylméthane On ajoute goutte à goutte sous agitation une solution 35 de 5,6 parties d'hydroxyde de potassium dans 70 parties en volume d'eau à une solution de 20,0 parties de 4,4'-dihydroxydiphényl-méthane dans 250 parties en volume d'eau et 140 parties en volume d'acétone» On refroidit la solution résultante §ô°C et on ajoute lentement sous agitation 10,5 parties d'anhydride acétique» On con 71 14481 32 2092089 tinue-d1agiter le mélange pendant une heure. On isole les produits du mélange réactioruiel par extraction dans 3 fois 100 par- SU ties/volume d'éther diéthylique. On lave à l'eau les produits rassemblés d'extraction à l'éther et on les déshydrate sur du 5 sulfate anhydre de magnésium. Par évaporation de la solution dans l'éther, on obtient -une huile rouge qu'on reprend dans du chloroforme et qu'on chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant le chloroforme comme éluant pour obtenir 3,7 parties de 4,4!-diacétoxydiphénylméthane, 13,0 parties de 4-acétoxy-41-10 hydroxydiphénylméthane et 4,4 parties de 4,4'-dihydroxydiphényl-méthane. Le 4-acétoxy-4'-hydroxydiphénylméthane cristallise dans le benzène sous la forme de lamelles incolores fondant entre 129 et 130°C. Analyse : G fo H % tétrachlorure de titane à une solution de 37,2 parties de 4-20 acétoxy-4'-hydroxydiphénylméthane dans 350 parties en volume de nitrobenzène anhydre redistillé, maintenu à 0°C. On agite ensuite le mélange pendant 14 heures à 50°C. On refroidit le mélange et on le traite avec 300 parties en volume d'acide chlorhydrique 6N et on l'extrait avec de l'éther diéthylique. La solution dans 25 l'éther est extraite avec trois fois 100 parties en volume de solution d'hydroxyde de sodium 2N et l'extrait alcalin est acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré en donnant une suspension d'une huile rouge qu'on extrait dans l'éther diéthylique La solution dans l'éther est déshydratée sur du sulfate anhydre 30 de magnésium, évaporée, et l'huile résiduelle est chromatographiée sur une colonne de gel de silice, en utilisant le chloroforme comme éluant, en donnant 18,3 parties de 3-acéty1-4,4'-dihydroxy-diphénylméthaneo Une chromatographie en couche mince montre que le produit est contaminé avec une petite quantité de 3,3'-diacé-35 tyl-4,4'-dihydroxydiphénylméthane. Le produit n'est pas purifié davantage. Résonance magnétique nucléaire (solution à 10 °/o de CDCl^, tétraméthylsilane) 15 Calculé po Trouvé : 71 14481 33 2092089 7,51 (lOHp, large singulet) -2,07 (lOHp, singulet) Signaux aromatiques : AA1, EB', quadruplet centré à environ 5 3,12 "G ; H.j (couplage en méta) 2,54n£ ; (couplage en ortho et méta) environ 2,78^ ; (couplage en ortho) environ 2,9. c) 6-(3-acétyl-4-hydroxybenzyl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-ne-2-carboxylate d1éthyle On chauffe au bain-marie bouillant pendant 20 minutes 10 une solution de 8 parties de 3-acétj'l-4,4,-dihydroxydiphényl-méthane, 5,2 parties d'acétylènedicarboxylate de diméthyle et 3 gouttes d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium dans 30 parties 71 14481 34- 2092089 en volume de dioxanne. On ajoute ensuite 7 parties en volume de solution d'hydroxyde de sodium à 25 $ et on continue de chauffer le mélange pendant 30 minutes. Par dilution à l'eau et acidification de la solution avec de l'acide chlorhydrique 5 concentré, on obtient une huile brune qu'on extrait dans l'éther diéthylique. Le produit de dissolution dans l'éther est lavé à l'eau et déshydraté sur du sulfate anhydre de magnésium. Par évaporation de la solution, on obtient une gomme qu'on ajoute par portions à 50 parties en volume d'acide sulfurique concentré, 10 à la température ambiante. Au bout de 15 minutes, on verse la solution acide dans l'eau et on obtient un précipité de substance solide de teinte chamois. On recueille cette substance, on la sèche et on la chauffe au reflux pendant environ 16 heures dans 40 parties en volume d'éthanol anhydre en présence de trois 15 gouttes d'acide sulfurique concentré. La solution éthanolique est évaporée sous vide et le résidu est repris dans 100 parties en volume de chloroforme. La solution chloroformique est lavée avec line solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de l'eau, puis elle est déshydratée sur du sulfate, anhydre de magnésium. 20 La solution chloroformique concentrée est chromatographiée en discontinu sur des plateaux de préparation à l'échelle industrielle (20 cm x 100 cm) garnis de gel de silice 2^254 en le chloroforme comme solvant révélateur et deux "passes" par plateau. Les bandes principales sont recueillies et éluées à 25 l'acétate d'éthyle. Par évaporation sous vide, on obtient un résidu de 6—(3—acétyl—4—hydroxybenzyl)—4—oxo—4H—1—benzopyranne— 2-carboxylate d'éthyle qui cristallise dans l'éthanol en tablettes (0,958 partie) fondant à 159°. Analyse ï C % H % 30 Calculé pour C21H18°6 : 68,84 4,95 Trouvé ï 68,89 4,89 d) Acide 6-(3-acétyl-4-hydroxybenzyl)-4-oxo-4H-1-benzopyranne—2—carboxyligue On ajoute une solution de 1,68 partie de bicarbonate 35 de sodium dans 10 parties en volume d'eau à une solution de 0,56 partie de 6-(3-acétyl-4-hydroxybenzyl)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle dans 50 parties en volume d'éthanol. On chauffe le mélange au bain-marie bouillant. On ajoute des quantités supplémentaires d'eau à mesure que l'hydrolyse progresse. 71 14481 ,, 2092089 Lorsque l'éthanol a été chassé par évaporation, la solution est diluée à l'eau et lavée trois fois avec de l'éther diéthylique. Par acidification de la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré, on obtient un précipité du produit sous 5 la for;ne d'une substance solide jaune pâle qui cristallise dans l'éthanol en donnant de petites aiguilles (0,40 partie) fondant entre 274 et 275,5° en se déconposant. e) Sel de sodium de l'acide 6-(3-acétyl-4-hydroxybonzyJ)-4-oxo-4H-1 -benzopyranne- 2-cnrboxy ligue 10 On ajoute 0,070 partie de bicarbonate de sodium à une suspension de 0,284 partie d'acide 6-(3-acétyl-4-hydroxybenayl)-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxyIique dans 50 parties en volume d'eau. Lorsque la dissolution de l'acide est terminée, la solution est filtrée et lyophilisée en donnant 0,305 partie du sel 15 de sodium. Exemple 8 Sel de GOd inn. de l'acida 6-( 4-hydroxybenzyl)-4-oxo-4H-1 -benzopy-rrr.Tinc-2-carbo:cy ligue a) ester éthyliqno de l'acide 6-(4-hydroxybenzyl)-4-oxo-20 4 H-1 -benzopyr anne-2-carboxy liaue On dissout 1,94 partie de sodium dans 50 parties en volume d'éthanol anhydre. On ajoute lentement à cette solution, sous agitation, une solution de 4,84 parties de 3-acéty1-4,4'-dihydroxydiphénylméthacie légèrement impur et 9,3 parties d'oxalate 25 de diéthyle dans 25 parties en volume d'.éther diéthylique anhydre. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures, à l'abri de l'humidité atmosphérique, puis on le verse dans 200 parties en volume d'acide chlorhydrique 2ÏÏ". On extrait le mélange trois fois avec de l'éther diéthylique et on évapore les extraits rassemblés. Oïl 30 L'huile résiduelle est chauffée au reflux dans 20 parties/volume d'é thanol et 2 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré pendant une heure. Par évaporation sous vide, on obtient une huile qu'on reprend dans de l'acétate d'éthyle et qu'on lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de 1* eau. 35 La solution dans l'acétate d'éthyle est déshydratée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée sous vide en donnant un résidu solide huileux. On dissout la moitié du résidu dans 500 parties en volume de chloroforme et on extrait la solution BAD ORJGlfvu, 71 14481 36 2092059 avec 50 parties en volume de solution d'hydroxyde de sodium à 1 i"» Par acidification de l'extrait alcalin, on obtient l'acide 6-(4-hydroxybenzyl)-4-oxo-4H-1 -benzopyrarm.e-2-carboxylique sous la forme d'une substance solide jaune qu'on cristallise deux 5 fois dans l'éthanol et qui donne ainsi de petites aiguilles jaunes (0,93 partie) fondant entre 266 et 268°C. Analyse : C # H i<> Calculé pour O^H^O^ : 68,95 4,05 - Trouvé ï 69,16 4,25 10 Le reste du résidu huileux est purifié en discontinu par chromatographie en couche mince de préparation à l'échelle industrielle (20 cm x 100 cm) (gel de silice HF254) en utilisant le chloroforme comme solvant révélateur et trois "passes" par plateau. Par élution des bandes principales avec l'acétate d'éthyle, 15 élimination du solvant sous vide et cristallisation du résidu dans l'éthanol, on obtient 1,0 partie de 6-(4-hydroxybenzyl)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2_carboxylate d'éthyle sous la forme de cristaux incolores fondant entre 176 et 177°C0 Analyse : C % H % 20 Calculé pour C.jgH.jgO,. : 70,36 4,94 Trouvé : 70,56 5,08 b) Sel de sodium de l'acide 6-(4-hydroxybenzyl)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxyligue On ajoute une solution de 0,130 partie de bicarbonate 25 de sodium dans 10 parties en volume d'eau à une suspension de 0,494 partie d'acide 6-(4-hydroxybenzyl)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique dans 20 parties en volume d'eau. On chauffe le mélange pendant une courte période de temps et on le filtre à chaud» Par refroidissement, le' sel de sodium de l'acide 6-(4-30 hydroxybenzyl)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique se sépare par cristallisation sous la forme d'aiguilles incolores (0,360 partie). Exemple 9 Acide 6-(5-acétyl-4-hydroxyphénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranr>e-35 2-carboxylique a) 6-(3-acétyl-4-hydroxyphénylthio)-4-oxo-4H-1 -benzo-pyranne-2-carboxylate d'éthyle On chauffe au reflux pendant 6 heures une solution de 1,1 partie de 6,6'-thiobis(2-carboxy-4-oxo-4H-1-benzopyranne) et 71 14481 37 2092089 de 0,33 partie d'hydroxyde de sodium dans 50 parties d'eau. Après refroidissement, on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué et on isole par filtration le précipité jaune, on le lave à l'eau et on le déshydrate. On ajoute à cette substance 5 solide (1,0 partie), 60 parties d'éthanol anhydre, 20 parties de benzène et 1,0 partie d'acide sulfurique concentré. On chauffe le mélange au reflux pendant 30 heures. On réduit le volume . de la solution résultante par évaporation, puis on la verse sur j de la glace. On filtre la suspension et on lave le résidu avec 10 de l'eau,puis on le cristallise dans l'éthanol pour obtenir 0,6 partie de lamelles jaunes. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire indique que cette substance est un mélange de 6-( 3-acétyl-4-hydroxyphénylthio ) -4-oxo-4H-1 -benzopyr anne-2-carboxylate d'éthyle et de l'ester diéthylique du 6,6'-thiobis-15 (2-carboxy-4-oxo-4H-1 -benzopyranne)• On soumet 0,6 partie du mélange indiqué ci-dessus à une chromatographie préparative en couche mince en utilisant la silice comme substance adsorbante et le chloroforme comme éluant. Deux bandes se séparent, et celle qui a la plus grande valeur 20 de Rf est extraite de la silice avec du chloroforme. Par évaporation de la solution, on obtient 0,13 partie de 6-(3-acétyl-4-hydroxyphénylthio ) -4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylate d ' é-thyle sous la forme d'une substance solide jaune fondant à 171-173°C. 25 Exemple 10 Acide 6-(4-hydroxyphénoxy)-4-QX0-4H-1 -benzopyranne-2-carboxyligue On chauffe au reflux modéré pendant 12 heures une solution de 0,268 partie de 6-(4-hydroxyphénoxy)-2-méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne et de 0,445 partie de dioxyde de sélénium dans un 30 mélange de 6 parties d'eau et de 24 parties en volume de dioxanne. Après refroidissement, on filtre la solution et on évapore les solvants du filtrat. Le résidu ainsi produit est dissous dans 100 parties de chloroforme et la solution résultante est extraite avec 3 portions de 30 parties d'une solution contenant 5 parties de bi-35 carbonate de sodium dans 100 parties d'eau. Les eaux de lavage ras semblées sont acidifiées avec de l'acide chlorhydrique concentré pour donner une substance solide qui est recristallisée dans un mélange d'éthanol et d'acétone en donnant l'acide 6-(4-hydroxy- phénoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique fondant à 280-281° (décomposition)o 71 14481 38 2092089 Exemple 11 Acide 6(4-hydroxybenzyl)-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxyligue On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 1,0 partie de 6-(4-hydroxybenzyl)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-5 carboxamide, 20 parties d'acide acétique cristallisable et 20 parties d'une solution de gaz bromhyârique (45 % en poids/ volume) dans de l'acide acétique cristallisable,puis on ajoute 200 parties d'eau et on extrait au chloroforme la solution aqueuse résultante. La phase chloroformique est extraite avec 10 une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis on effectue une acidification de la phase aqueuse pour obtenir une substance solide jaune qu'on cristallise dans l'éthanol pour obtenir l'acide 6-(4-hydroxybenzyl)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique fondant à 266-268°. 1 5 Exemple 12 Acide 6-(7-acétyl-4-hydroxyphénoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique On chauffe au reflux modéré pendant 12 heures un mélange de 1,0 partie de 6-(3-acétyl-4-hydroxyphénoxy)-4-oxo-4H-1-benzo-20 pyranne-2-carbonitrile, 20 parties de dioxanne et 20 parties d'acide chlorhydrique dilué. On évapore le dioxanne et on extrait le mélange réactionnel au chloroforme. La phase chloroformique est extraite avec une solution saturée de bicarbonate de sodium qui donne par acidification l'acide 6-(3-acétyl-4-hydroxyphénoxy)-25 4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique fondant à 287° en-se décomposant. Exemple 13 6-(4-hydroxyphénoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylate d1éthyle On chauffe au reflux pendant 6 heures un mélange de 30 0,315 partie de 6-(4-hydroxyphénoxy)-2,3-dihydro-4-oxo-4H-1-benzo-pyxanne-2-carboxylate d'éthyle et de 0,184 partie de M-bromo-succinimide dans 15 parties en volume de tétrachlorure de carbone. On lave la solution résultante avec de l'eau et on déshydrate la phase organique sur du sulfate de sodium. Par évaporation 35 du tétrachlorure de carbone, on obtient une substance solide BAD ORIGINAL 71 14481 39 2092089 ne teinte chamois qui cristallise dans l'éthanol aqueux en donnant le 6-(4-hyaroxyph/noxy)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-cartoxylr.'je d'éthyle fondant à 159-160CC. exemple i 4 oel de sodiura de l'aciae c-C;.- allyl-4-hyGroxynhsnylthio)-4-oxo-5 45-1 - beni: o py r arme -'-I- c ar b o xylic ue a) 6-(4-alIyloxyphénylthio)-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-t--carboxylate d'éthyle On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de 19,1 parties de 6-(4-hydroxyphénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne 10 2-carboxylate d'éthyle [Exemple 2 (b)], 8 parties de bromure - d'allyle, 60 parties de carbonate de potassium, anhydre, une partie a'iodure de potassium et 600 parties d'acétone anhydreAprès refroidissement, on isole la substance solide par filtration, on évapore le filtrat' pour obtenir une huile de couleur orangée, 15 et on chromatographie cette huile dans du cnloroforme, sur une colonne de 500 parties de gel de silice, la substance solide, résultant de l'évaporation des fractions ch.ro/aatographiques appropriées, est recristallisée dans l'éthanol en donnant 17,5 parties de 6-(4-allyloxyphénylthio)~4-oxo-4H-1-bensopyranne-20 2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'aiguilles jaune pâle fondant entre 69 et 69,5°C. Analyse : G /j H > S cr- Calculé pour C^^H^gO^S : 66,0 4,75 6,4 Trouvé : 65,8 4,9 8,6 25 b) 6-(3-allyl-4-hydroxyphénylthio);-4-oxo-4H-1 -benzop.yranne- 2-carboxylate d'éthyle On chauffe à 210°G pendant 8 heures sojis courant d'azote 14 parties de 6-(4-allyloxyphénylthio)-4-oxo-4H-1-bënsopyranne-2-carboxylate d'éthyle. Le résidu de couleur brune est ensuite jG chroniatOTrapiiié dans du chloroforae sur une colonne de 300 parties de rel de silice. Far évaporation des fractions appropriées, on obtient- une substance solide qui donne par recristallisation dans l'cthanol 9 Parties de 6-(3-allyl-4-liyûroxyphcnylthio)-4-OXO-4I--1 -eenzopyrEnne-2-carboxylate d'éthyle sous la forme 35 de cristaux jaunes fondant entre 170,5 et 171,5°C. t BAD ORIGINAL 71 14431 40 2092089 Analyse : C II S Calculé pour C^^H^gO^S : 66,0 4,75 8,4 Trouvé : 65,8 4,9 8,5 c) Acide b-(3-allyl-4-hydroxr/nhénylthio)-4-oxo-5 4H-1 -benzorr/ranne-2-carboxylic; ue En suivant le mode opératoire de l'exemple 2 (c), on fait réagir 5 parties de 6-(3-allyl-4-hydroxyphénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle avec du bicarbonate de sodium pour obtenir, après acidification puis recristallisation 10 dans l'acétate d'éthyle, 2,8 parties d'acide 6-(3-allyl-4-hydroxy-phénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique sous la forme de cristaux jaunes fondant entre 242 et 244° C (décomposition). Analyse : C aÂ H 5° S c/<> Calculé pour C^gH^O S : 64,4 4,0 9,05 Trouvé : 64,5 4,2 9,0 d) Sel de sodium de l'acide 6-(3-allyl-4-hydroxyphényl-thio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-ca rboxyligue Èa suivant le mode opératoire de l'exemple 2 (d), on fait réagir 2,15 parties d'acide 6-(3-allyl-4-hydroxyphényl-20 thio)-4-oxo-4H-1- benzopyranne-2-carboxylique avec Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium pour obtenir, après lyophilisation, 2 parties de sel de sodium de l'acide 6-(3-allyl-4-hydroxyphényl-thio)-4-oxo-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique sous la forme d'une substance solide de couleur jaune pâle. 25 Exemple 15 -6- ( 3-acétyl-4-hydroxyphénylthio )-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle a) 6-(4-acétoxyphénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle 30 On maintient à 20°C pendant une heure un mélange de 5,8 parties de 6-(4-hydroxyphénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle, 5 parties d'anhydride acétique et 25 par-. ties de pyridine anhydre. On acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué puis on l'extrait deux fois avec 200 parties de chloroforme. On lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, puis on le déshydrate sur du sulfate de magnésium. T BAD ORIGINAL 71 14431 41 2092039 Après évaporation du solvant, le résidu est recristallisé deux fois dans l'éthanol en donnant 2,15 parties de 6-(4-acétoxy-phénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylate d1éthyle sous la forme de cristaux "blancs duveteux fondant entre 83 et 5 84°C. b) 6-(3-acétyl-4-hydroxyt>hénylthio)-4-oxo-4H-1-benzo-pyranne-2-carb oxylate d'éthyle On agite à 0°C un mélange de 6,2 parties de 6-(4-acétoxyphenylthio)-4-oxo-4H-1- benzopyranne-2-carboxylate d'é-10 thyle et de 100 parties de nitrobenzène, et on ajoute à ce mélange 6,9 parties en volume de chlorure titanique pendant une ' minute. On chauffe ensuite le mélange à 50°G pendant 3 heures et, après refroidissement, le complexe de couleur rouge foncé est décomposé par addition d'acide chlorhydrique dilué. La phase 15 organique est lavée à- l'eau et distillée à la vapeur pour chasser le nitrobenzène. Le résidu est extrait dan§6u chloroforme, déshydraté sur du sulfate de magnésium, évaporé à sec et chronatographié dans du chloroforme sur une colonne de 250 parties de gel de silice. Le produit résultant est recristallisé dans l'éthanol en donnant 20 1,9 partie de-6-(3-acétyl-4-hydroxyphénylthio)-3-oxo-4H-1-benzo-pyranne-2-carboxylate d'éthyle sous la forme de cristaux jaune pâle fondant entre 172 et 173°C. Exemple 16 Sel de sodium de l'acide 6-("4-hydroxy-5-n-propyrphénylthio)-4-25 OXO-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique a) 6-(4-hyaroxy-3-n-propyIphénylthio)-4-oxo-4H-1-benzo-pyranne-2-carboxylate d'éthyle On hydrogène pendant une heure, sous pression manométrique de 2 bars, en agitant constamment, un mélange de 5 parties de 6—(3— 30 allyl-4-hydroxy-phénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle, 0,1 partie de catalyseur à 5 Me palladium sur du charbon de bois et 100 parties d'acétate d'éthyle à 20°. On isole le catalyseur par filtration, on chasse le solvant par évaporation, et on recristallise l'huile résiduelle dans l'éthanol pour obtenir 35 4,1 parties de 6-(4-hydroxy-3-ri-propylphénylthio)-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle sous la forme de cristaux jaune pâle fondant entre 151 et 152°C. bad original 71 14481 Analyse : 42 2092039 b) Sel de sodium de l'acide 6-(4-hydroxy-5-n-propyl-phénylthio)-4-oxo~4H-1 -benzopyranne-2-cai"boxyliaue On maintient à 60° pendant deux heures un mélange de deux parties de 6-(4-hydroxy-3-û-propylphénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle, 0,42 partie de bicarbonate de sodium, 30 parties d'éthanol et 30 parties d'eau. On chasse 0 l'éthanol par évaporation sous vide et on extrait la solution à l'acétate d'éthyle pour éliminer la matière première n'ayant pas réagi, la phase aqueuse est lyophilisée en donnant le sel de sodium de l'acide 6-(4-hydroxy-3-n-propylphénylthio)-4-oxo-4H-1 -• benzopyranne-2-carboxylique. BAD ORIGINAL 71 Ik'-iBl 45 2092039 itiVlBi)I0ATI0S3 1. irocédé de préparation (.l'un composé de formule I : i i 1 (dans laquelle P, C, ï, ]? , Q et T peuvent être semblables ou différents et peuvent être choisis chacun entre de l'hydrogène ou A des substituants autres oue l'hydrogène, R1 est un atome d'hy-5 drogène ou un groupe alkyle ou alkoxy substitué ou non substitué contenant 1 à 10 atomes de carbone ou un groupe aryle substitué ou non substitué, est un atome d'hydrogène, un groupe -COCH^R^, un groupe alkyle ou un groupe allyle substitué par un groupe alkyle et contenant jusqu'à six atomes de carbone, Z est une liai-10 son carbone-à-carbone ou un simple atome, lequel peut porter des substituants qui ne font pas partie de la liaison proprement dite entre les deux noyaux bencéniques et V/ représente un atome 1 d'hydrogène ou un groupe -GOCIIpR ) et de ses dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé par le fait qu'il 15 consiste à préparer un composé de formule la : BAD ORIGINAL 71 14401 44 2092089 (dans laquelle P, Q, ï, P1, Q1, T1, R1, R12 et W ont les définitions données ci—dessus et X^ représente un atome de soufre ou d'oxygène) par réaction d'un composé de formule II : (dans laquelle P, '■., il et T ont les définitions données ci— 5 dessus, L^êst un groupe "partant" convenable ou un groupe -X^Y, Y étant un atome d'hydrogène ou un métal alcalin,et R est un atome d'hydrogène ou forme en association avec le groupe OOC-, BAD ORIGINAii 9 0 Q 9 0 Q Q -] i i / / o -i s.\j y i-xJ ^ / JL i -4 '4 û j, 45 un groupe ester) avec un composé de formule III : r' w W OR 12 III 10 11112 (dans laquelle P , Q , T , R et W ont les définitions données ci- 2 1 dessus et L est un groupe "partant" convenable, lorsque L est 1 1 1 un groupe -X Y, et un groupe -X Y lorsque L est un groupe "partant" convenable), le composé de formule I étant éventuellement transformé en l'un de ses dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. Procédé de production d'un composé de formule I comme définie dans la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il 1 o consiste à cycliser les groupes A et A d'un composé correspondant de formule VI : p 71 14431 46 2092089 j j j2 et X ont les définitions (dans laquelle P, Qf T, Pr, Q1, 12 données ci-dessus et A et A" représentent les paires de_p:ro!iiares (1) -COCHR1COCOR6 et -OM ou a 10 (2) -H et -O-C(COOM)=CS -COOM g dans lesquels R est un groupe -OM, ou un groupe pouvant être transformé en groupe -OM, M est un atome d'hydrogène ou de métal alcalin et R^ répond à la définition donnée ci-dessus), le composé de formule I pouvant éventuellement être transformé en l'un de ses dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique. 3. Procédé de préparation d'un composé de formule le s h00c V^sCOŒ.R1 le (dans laquelle P, Q, T, P1, Q1, T1, R1 et X répondent aux définitions données dans les revendications 1 et 2), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste (1) à soumettre à une transposition de Pries un composé correspondant de formule Id ococh2r' Id baq original 71 14431 47 2092059 j (dam; laquelle 1', Q, 'l1, P , Q , T , R , R et X ont les définitions données dans les revendications I et 2), le composé obtenu pouvant ..vventuellonejit être transformé en l'un =ie ses d-.'rivi's acceptables du point de vue Pharmaceutique• 4. iïoci'di' ùe oroauction a1 an composé de ?oruule le, cornue o 'i'ini daim lu.revenuication >, caractérisé nar le fait qu'il consiste à ouvrir le noyau ae pyrone a'un seul noyau de chromone d'un composé correspondant de formule VIII : rooc 0 /n VIII 111 1 10 (dans laquelle P, Q, T, P , Q , ï , R, R et X repondent aux définitions données dans la revendication 5) dans des conditions alcalines, le produit obtenu étant éventuellement transformé en l'un de ses dérivés acceptables du point, de vue pharmaceutique. 5. Procédé de production d'un composé de formule I, 15 comme défini dans la revendication 1, caractérisé par le fait au'il consiste à hydrolyser ou à oxyder un composé correspondant de formule I .A. * BAD ORIGiîS Au 71 14481 4" 20920s9 (clans laquelle P, Q, T, P1, Q1, T1, X, W, il1'" et R1 répondent aux définitions données dans la revendication 1,et D représente un groupe qui peut être hydrolyse ou oxydé en un groupe -COOiï), le composé obtenu pouvant être éventueïlemeni/bransformé en l'un i de ses dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique. 6. .Procédé de production d'un composé de formule I comme défini dans la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à déshydrogéner un composé correspondant de formule X : 10 (dans laquelle P, Q, ï, P1 f Q1, ï1, X, W, R1, R12 et R ont les définitions données dans les-revendications 1 et 3), le composé obtenu pouvant éventuellement être transformé enl!un de ses dérivés acceptables*du'point de vue pharmaceutique, "7. Procédé" de production d'un'composé de formule If : 0 Pf Pf ' If BAO ORIGINE 49 2092089 71 14431 112 (dans laauelle S , X, V/, S ^ et 3 ont les définitions données ~ 1 1 1 dans les revendications 1 et 3, et Pf, Qf, ïf, Pf , Qf et Tf ont 11 1 les mêmes définitions que P, Q, ï, P , Q et T , excepté qu'au 1 1 1 moins l'un des symboles Pf, Qf, Tf, ±*f , Qf et Tf représente i un groupe alkyle contenant au moins deux atomes de carbone), caractérisé par le fait qu'il consiste à hydrogéner sélectivement un composé correspondant de formule XI : ,12 xi 1 12 (dans laauelle R , X, W, R et R ont les définitions données 1 1 dans les revendications 1 et 3, et Pg, Qg, Tg, Pg , Qg et 1 111 10 Tg ont les mêmes définitions que P, Q, T, P t Q et T ci-dessus, 1 1 excepté qu'au moins l'un des symboles Pg, Qg, Tg, Pg , Qg et Tg"1 représente un groupe alcényle), le composé obtenu'pouvant éventuellement être transformé en l'un de ses dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique. 15 8. Procédé de production d'un composé de formule Ig : KOOC Qq Tq1 Ig 71 14481 50 209208S (dans laquelle P, Q, T, B/, X, W et R ont les définitions données 11 ** dans les revendications 1 et 3, et Pa , Qa et Ta' ont les mêmes 111 définitions que P , Q et T ,excepté que l'un au moins des sv%'tboles 111 Pq , Qa et Ta représente un groupe allyle ou un groupe allyle à j substituant alkyle et contenant jusqu'à 6 atomes de carbone)r caractérisé par le fait qu'il consiste à soumettre un composé de formule Ij : • r rox x pr • v>CV Qr 13 (dans laquelle P, Q, T, R , X, VI et R ont les définitions données 1 1 1 dans les revendications 1 et 3, Pr , Qr et Tr ont les mêmes 111 définitions que P , Q et T , excepté qu'au moins l'un des 10 symboles Pr1, Qr1 et Tr1 représente de l'hydrogène,et R11 représente un groupe allyle ou un groupe allyle à substituant alkyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone) à une température élevée, le produit obtenu pouvant éventuellement être transformé en l'un de ses dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique. 15 9. Procédé de production d'un composé de formule Id, comme défini dans la revendication 3, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule Ih : bad original 1 14431 51 2092069 (dans laquelle P, Q,. T, P1 , T1 , X, V/, R1 et R ont les définitions données dans les revendications 1 et 5) avec un composé de formule R^CII.^COGK ou un anhydride ou un halogénure de ce composé, le produit obtenu pouvant éventuellement être transformé en l'un de ses dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique. 10. Procédé de production d'un composé de formule Ik : rox M DR11 Ik (clans laquelle i, , .", t1, i.1 , f1, V;, ii.1 , R, X et R11 repondent aux définitions données dans 1er; revendications 1 et 8), caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un compos^^^ ORIGINAL . 14481 formule Im : . 2 0 'J 2 0 r. G Im (dans laquelle P, Q, T, P1, Q1, T1,. W, X, R et R ont les do- 11 finitions données ci-dessus) avec un composé de formule R liai, dans laquelle R11 répond à la définition donnée ci-dessus, et Hal représente un atome réactif d'halogène), le produit obtenu pouvant éventuellement être transformé en l'un de ses dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique. 11. Le composé de formule I défini dans la revendication 1 . 12. Composé suivant la revendication 11 , caractérisé par le fait que X désigne un atome d'oxygène ou de soufre, un atome de soufre ou d'azote substitué, un groupe méthylène éventuellement substitué ou une liaison .carbone-à-carbone, P, Q, T, P1, Q1 et T1 représentent dégroupés alkyle; alkoxy; alcényle; alcényloxy; alkyle, alkoxy, alcényle ou alcényloxy substitués par un substituant hydroxy, alkoxy inférieur ou halogéno; amino; aminoéubstitué ; aminoalkoxy .inférieur ; (amino substitué)-alkoxy inférieur ; nitro ; hydroxy ou un atome d'halogène. 1"5. Composé suivant l'une quelconque des revendications 11 et 12, caractérisé par le fait que X est une liaison carbone-a-carbone, un atome de soufre ou d'oxygène, un groupe méthylène, un groupe -SO-, -SO..-, -CO-, -MI-, 1mR'~^C(R'>) ou _T^C=S, R'" est BAD ORIGINAL 14431 53 2092039 un groupe alkyle, alcényle, alkoxy, aralkyle, aryle, acyle, hydroxy, caria oxy ou un noyau carbocyclique ou hétérocyclique ou des groupes ou noyaux ainsi définis portant un substituant hydroxy, halogéno, alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou phényle, et les symboles R peuvent être semblables ou différents et représentent de l'hydrogène, un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle dont un atome de earbone peut être remplacé par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote ou un groupe carbonyle ou une liaison amide ou ester, ces groupes alkyle, alcényle ou alcynyle pouvant porter un substituant halogéno, hydroxy, carboxy ou alkoxy; un groupe acide carboxylique (y compris ses sels,esters et amides) ; un groupe aryle, aralkyle, aiyloxy ouaralkoxy qui peut porter lrun quelconque des substituants énumérés ci-dessus ; ou un noyau hétérocyclique ou carbocyclique qui peut porter l'un quelconque des substituants énumérés ci-dessus. 14. Composé suivant la revendication 11, caractérisé par le fait que X est une liaison carbone-à-carbone, un atome de soufre ou d'oxygène, un groupe méthylène, un groupe -SO-, -S02-, -CO-, -HH-, MR2J^C(R^)2 ou J^:C=S, R2 est un groupe alkyle, alcényle, alkoxy, aralkyle, aryle, acyle, hydroxy, carboxy ou un noyau carbocyclique ou hétérocyclique, ces groupes ou noyaux ayant moins de 10 atomes de carbone, ou portant un substituant hydroxy, halogéno, alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou phényle, ' les symboles R peuvent être semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ; un groupe hydroxy ; un halogène,, un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle dont un atome de carboné peut être remplacé par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote ou par un groupe carbonyle ou une liaison amide ou ester, les groupes alkyle, alcényle ou alcynyle pouvant porter un substituant halogéno, hydroxy, carboxy ou alkoxy ; un groupe acide carboxylique (y compris ses sels, esters et amides) ; un groupe aryle, aralkyle, aryloxy ou aralkoxy qui peut porter l'un quelconque des substituants énumérés ci-dessus ; ou un noyau hétérocyclique ou carbocyclique qui peut porter l'un quelconque des substituants énumérés ci-dessus, le groupe C(R )0 contenant 1 1 1 moins de 10 atomes de carbone, P, Q, T, P , Q et T sont des groupes alkyle, alkoxy, alcényle ou alcényloxy contenant 71 14481 5+ 2092089 chacun 1 à 8 atomes de carbone ; des groupes alkyle, alcényle ou alcényloxy contenant chacun 1 à 8 atomes de carbone et substitués par un substituant hydroxy, alkoxy inférieur ou halogéno ; amino ; mono- ou di-alkylamino inférieur; aminoalkoxy inférieur ; di-(alkyle 5 inférieur)-amino-alkoxy inférieur ; nitro, hydroxy, un atome d'halogène ou un atome d'hydrogène. 15. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 1 1 11 à 14, caractérisé par le fait que P, Q, T, P , Q et T représentent chacun un radical chloro, bromo, iodo, hydroxy, acé-10 toxy, nitro, méthyle, éthylef propyle, butyle, tertio-butyle, allyle, 1-méthylallyle, prop-1~ényle,méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, allyloxy, but-3-énoxy, acétyle, hydroxyméthyle, éthoxymé-thyle, chlorométhyle, 2-chloréthoxy, 2-iodoéthoxy, 2-hydroxy-éthoxy, 2-hydroxypropoxy, 3-hydroxypropoxy, 2,3-dihydroxypropoxy, 15 2-hydroxybutoxy, 3-méthylbutoxy, 2-éthoxyéthoxy, 3-méthoxy 2-hydroxypropoxy, 3-butoxy-2-hydroxypropoxy, diéthylaminoéthoxy, aminoéthylamino, acétylamino ou un atome d'hydrogène. 16. Composé suivant l'une quelconque des revendications 11 à 14, caractérisé par le fait que le groupe -X- est un atome 20 de soufre ou d'oxygène ou un groupe -CH„-, les deux groupes R1 ^ -j représentant de l'hydrogène et tous les symboles P, Q, T, P , Q1 et T1 désignent de l'hydrogène, ou bien un seul d'entre eux est un groupe alkoxy inférieur, alkyle inférieur ou alcényle inférieur. 25 17. Un composé choisi dans la classe des composés com prenant l'acide 6-(3-acétyl-4-hydroxyphénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique, l'acide 6-(4-hydroxyphénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique, l'acide 6-(4-acétyl-3-hydroxyphénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique, 1'acide 30 6-(5-acétyl-4-hydroxy-2-méthoxyphénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique, l'acide 6-(3-acétyl-4-hydroxyphénoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique, l'acide 6-(3-acétyl-4-hydroxy-benzyl)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique, l'acide 6-(4-hydroxybenzyl)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique, 11 acide 3 5 6-(3-allyl-4-hydroxyphénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyraruae-2-car-boxylique, 1'acide 6-(4-hydroxy-3-n-propylphénylthio)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique, l'acide 6-(4-hydroxyphénoxy)-4- 'î'5 9 n Q 0 0 ^ cl oxo-'i:I-1 -bond onyrairne-2-carboxylique, 11 acide b- (4-allyloxy-p'H'-'nylt.iiio )-4-oxo-4H-1 -benzopyianne-2-carboxylique, 1* acide 6- ( 'l-aci'toxynhonylth io )-4-oxo-4H-1 -benco oyranne-2-carboxylin ue et leurs sels acceptables ûu point de vue pharmaceutinue. 5 1 H. Composition nhnrnrceutiaue, caractérisée par le fait au'elle contient un compose conforme à l'une quelconque des revendications 11 à 17, comme ingrédient actif, en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. 10 19. Les composés de formules VI, IX et X définis dans l'une quelconque des revendications 2, 5 et 6. bad original