FR 2081497 A1 19711203 FR 7103899 A 19710205 71 03899 i 2081497 La présente invention concerne, à titre de médicaments, des dérivés de la p-phénylène-diamine. L'invention a plus particulièrement pour objet un médicament contenant, à titre de principe actif, un dérivé de la 5 p-phénylènediamine répondant à la formule I (I) 10 dans laquelle R^ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 20 atomes de carbone, la somme des atomes de carbone de ces deux substituants devant toutefois être comprise entre 10 et J0, à l'état de base libre ou sous 15 forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. Les composés de formule I sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de produits connus. D'autre part, deux des composés de formule I, à savoir la N,N'-di-(l-méthylheptyl)-p-phénylènediamine et la N,N'-di-(l-éthyl-3-20 méthylpentyl)-p-phénylènediamine, ont déjà été décrits (Journal of Agricultural and Food Chemistry 6^ n° 12, 920) pour leur utilisation en médecine vétérinaire dans le traitement des insuffisances en vitamine E. Cependant, aucune utilisation en médecine humaine d'un composé de formule I n'a été mentionnée jusqu'à 25 présent. La demanderesse a maintenant trouvé, de façon surprenante, que les composés de formule I possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiquœ applicables en médecine humaine, en particulier line action hypolipémiante et hypocholestérolémiante. 50 On a déterminé l'action hypolipémiante-hypocholestéro- lémiante des composés de formule I chez des rats albinos mâles, souche Wistar, pesant de 110 à 1J0 g. On nourrit les animaux pendant 7 jours et on les répartit, pour l'essai, par groupes de 8 à 10. A l'exception des groupes témoins, chaque groupe reçoit 35 30 mg/kg de la substance à essayer mélangée dans la nourriture pendant 6 jours, période durant laquelle on contrôle la consoin- 71 03899 2 2081497 mation de nourriture et le poids de chaque animal. On anesthésie ensuite les animaux avec de 1'hexobarbital sodique et on prélève du sang à partir de la carotide. On extrait les échantillons de sérum ou de plasma avec de 1'isopropanol et on détermine la 5 teneur des extraits en cholestérol et en triglycérides selon des méthodes connues, telles que celles décrites par A.R. Timms et coll. dans J. of Lipid Research 9j_ 675(1968) et Technicon Symposium, Mêdiad Inc., New-York, 341-347 (1965)* Pour déterminer la teneur des triglycérides dans le sérum, on hydrolyse ces 10 derniers et on dose le glycérol selon la méthode déerite par H.B. Lofland dans Anal.Biochem. 9j_ 393 (1964). Dans chaque cas, les déterminations de cholestérol et de glycérol sont effectuées automatiquement au moyen d'un autoanalyseur. On calcule la valeur* moyenne des taux-sanguins du cholestérol et des triglycérides 15 ainsi obtenus et on la compare à celle des animaux témoins non traités. Administrés par voie orale à la dose de 30 mg/kg, la N,N '-di(1-éthyl-3-méthylpentyl)-p-phénylènediamine, la N,N1-di(l-méthylheptyl)-p-phénylènediamine et la N,N'-di(l,4-diméthylpentyl)-p-phénylènediamine5 par exemple, exercent une nette action hypoli-20 pémiante-hypocholestérolémiante. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de la lipémie. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 50 et 1000 mg de substance active. 25 En tant que médicaments, les composés de formule I peu vent être administrés par voie orale ou parentérale, soit seuls, soit sous forme de préparations galéniques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés,"des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops et des solutions ou des sus-30 pensions injectables. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale contiennent, outre la substance active, un ou plusieurs excipients'organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique ainsi'que des édulcorànts, des aroma-35 tisants, des colorants, des agents de- conservation, etc.. Pour-la préparation des comprimés, on pourra utiliser comme excipients le 71 03899 3 2081497 carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., comme agents de granulation et de désagrégation, l'amidon, l'acide alginique etc.., comme liants, l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., comme agents lubrifiants, le 5 stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard prolongé. De même, les suspensions, les sirops et 10 les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose, la gomme adra-gante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de poly-oxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation, tels que le 15 p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active, soit seule, soit en mélange avec des diluants solides inertes comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions injectables peuvent être préparées de 20 manière connue et contenir, outre la s\ibstance active, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'être mentionnés. Les formes médicamenteuses préférées sont les formes 25 solides, en particulier les comprimés et les gélules contenant environ 25 à 250 mg de substance active. Les préparations contiennent, par exemple, entre 1 et 90# de substance active. A titre d'exemple, la substance active peut être mise sous forme de comprimés ayant la composition sui-30 vante: de 1 à 3# d'un liant tel que la gomme adragante, de 3 à 10$ d'amidon, de 2 à 10$ de talc, de 0,25 à 1$ de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés 35 de formule I peuvent être administrés sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces sels sont ceux formés 71 03399 2081497 par exemple avec des ard.des minéraux; tels que l'acide chlorhy-drique, l'acide brorahydrique., l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou a/ec des acides organiques, tels que 1 "'acide succînique;i l'acide benzoïque, l'acide acétique, l'acide p-5 toluène-suifonique3 l'acide benzènesulfonique, 1acide maléique, l'acide malique, l'acide tartriqv.e, l'acide méthane-suifonique ou l'acide cy e 1ohexy1-sulfami que. Comme composés de formule I on peut citer la Î^ÎT-dipenty 1 -p-phényX ènediamine, la N,N '-di(1,4-diméthylpaityl) -p-phény-10 lènediamine, la M,N1-di (l~iréthylheptyl) -p-phénylènediamine, la N,N!-di(l-éthyl~3-®éthylpentyl)-p-phénylènediamine, la N,N5-di(1-méthyldécyl)-p-phénylènediamine, la N,N1-di(1-méthylundécyl)-p~ phénylènediamine et la N-(i-méthyloctadécyl)-p-phénylènediamine. Les composés préférés sont les composés de formule I 15 dans laquelle et R^ contiennent chacun de 7 à 12 atomes de carbone, en particulier les composés de formule la 15 ' /F 20 K-Ilp-HN ç } NH-ÇH-R^ (Ia) ■ W j,M dans laquelle R-,® et R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 5 à 11 atomes de carbone et R" et Rg représentent chacun un atome d:hydrogène ou le groupe méthyle, la somme des 25 atomes de carbone contenus dans Ri et et la somme des atomes de carbone contenus dans ïip et RÎ; devant toutefois être comprise entre 6 et 11. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. 3>0 Exemple 1 Des capsules ayant, la composition suivante peuvent être utilisées pour- le traitement de la lipémie à raison de 2 à 4 capsules par jour. Composition 35 NaN'-di(l-éthyl-3-méthylpentyl}- p-phénylènediamine 100 rag Support inerte solide 200 rng 71 03899 5 2081497 Exemple 2 Des comprimés ayant la composition suivante peuvent être utilisés pour le traitement de la lipémie à raison de 2 à 4 comprimés par jour. 5 Composition N,N1-di(1-méthylheptyl)-p-phénylènediamine 50 mg Gomme adragante 10 mg Lactose 197,5 mg Amidon de maïs 25 mg 10 Talc 15 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg Exemple 3 Suspension stérile injectable préparée selon les méthodes habituelles et utilisable pour le traitement de la 15 lipémie, à administrer une ou deux fois par jour. Composition N,N'-di(l,4- diméthylpentyl)-p- phénylènediamine 50 mg Sel sodique de la carboxyméthylcellulose 1,25 mg 20 Méthylcellulose 0,4 mg Polyvinylpyrrolidone 5 mg Lécithine 3 mg Alcool benzylique 0,01 mg Système tampon: en quantité requise pour obtenir une 25 suspension stable Eau : en quantité requise pour 1 ml de suspension Exemple 4 Suspension liquide pour l'administration par voie orale préparée selon les méthodes habituelles et utilisable pour le 30 traitement de la lipémie, à administrer deux à quatre fois par jour. Composition N,N '-di(l,4-diméthylpentyl)-p- phénylènediamine 50 mg 35 Sel sodique de la carboxyméthylcellulose 12,5 mg Silicate de magnésium et d'aluminium 47,5 rog 71 03399 6 2081497 Aromatisants q.s. Colorants q.s. Ester rnéthylique de l'acide p-hydroxy-benzoïque (méthylparaben) 4,5 mg 5 Ester propylique de l'acide p-hydroxy- benzoïque (propylparaben) 1,0 mg Mono-oléate de polyoxyéthylènesorbitane (Tween 80) 5 mg Solution à 70$ de sorbitol 2500 mg 10 Système tampon: en quantité requise pour obtenir une suspension stable Eau : en quantité requise pour 5 g de suspension. 71 03399 7 2081497 REVENDICATIONS 1.- Un médicament utilisable notamment ccninio hypclipé-miant-hypocholestérolémiant et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de substance active, un dérivé de la p-phényiènediaminé 5 répondant à la formule I n -/ V n (D w \a 1 "2 10 dans laquelle R, et R,. représentent chacun un atome 'hTrlregfene X ci ou un groupe alkyle contenant de 1 à 20 atomes de carbone, la somme des atomes de carbone de ces deux substituants devant toute -fois être comprise entre 10 et 30, à 1'état de base libre ou sous 15 forme d'un sel acceptable du point de \rue pharmaceutique. 2.- Un médicament utilisable rotaraient ccn:!ne hypclipérniaRt-hypocholestérolémiant et caractérise en ce qu'il contient., à titre de substance active, un dérivé de la p-phényiènsùiaràine répondant à la formule I 20 25 dans laquelle et R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 7 à. 12 atomes de carbone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue nharr.acei; tique. 3. - Un médicament utilisable notamment ccmrre hypolipé-miant-hypocholestérolémiant et caractérisé en ce qu'il contient, 30 à titre de substance active, un dérivé de la p-phénylènediamine répondant à la formule la 35 /r \ :\ 71 03899 8 2081497 dans laquelle R| et R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 5 à. 11 atomes de carbone et et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, la somme des atomes de carbone contenus dans R| et R^ et la somme des atomes 5 de carbone contenus dans R^ et R^ devant toutefois être comprise entre 6 et 11, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 4.- Un médicament utilisable notamment comme hypolipé-miant-hypocholestérolémiant et caractérisé en ce qu'il contient, 10 à titre de principe actif3 la '-dipentyl-phénylënediamine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 5*- Un médicament utilisable notamment comme hypolipé-miant-hypocholestérolémiant et. caractérisé en ce qu'il contient, 15 à titre de principe actif, la N,N1-di(ï-méthyldécyl)-p-phénylènediamine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 6.~ Un médicament utilisable notamment comme hypolipé-miant-hypocholestérolémiant et caractérisé en ce qu'il contient, 20 à titre de principe actif, la N,N'-di(1-méthylundécyl)-p-phénylè nediamine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 7.- Un médicament utilisable notamment comme hypolipé-■miant-hypocholestérolémiant et caractérisé en ce qu'il contient, 25 à titre de principe actif, la N-(l-méthyl-octadécyl)-p-phénylène-diamine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Un médicament utilisable notamment comme hypolipé-miant-hypocholestérolémiant et caractérisé en ce qu'il contient, 30 à titre de principe actif, la N,N'-di(l-éthyl-5-méthylpentyl)-p-phénylènediamine, à r'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable- du point de vue pharmaceutique. 9.- Un médicament utilisable notamment comme hypolipé-miant-hypocholestérolémiant et caractérisé en ce qu'il contient, 35 à titre de principe actif, la N3N'-di(l-méthylheptyl)-p-phénylène diamine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable 71 03899 9 2081497 du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament utilisable notamment comme hypolipé-miant-hypocholestérolémiant et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la N,N'-di(l,4-diméthylpentyl)-p- 5 phénylènediaraine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 10, en association avec 10 des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 12.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'adminis tration par voie orale, sous forme de comprimés, de capsules, de 15 poudres, de granulés, d'élixirs, de suspensions ou de sirops. 1J>.~ Une composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'adminis tration par voie parentérale, sous forme de solution ou de suspen sion injectable.