FR 2105171 A1 19720428 FR 7131600 A 19710901 71 31600 2105171 La présente invention concerne des éthers, leur synthèse, des préparations contenant de tels éthers et leur utilisation pour le traitement des distomatoses et autres infections provoquées chez les mammifères par les douves du foie ainsi 5 que par des insectes. Les animaux sont infectés par des douves du foie quand ils mangent du fourrage contaminé par les formes enkystées de cercaires, qui est un stade intermédiaire du cycle de développement des douves. Les cereaires émergent des kystes dans 10 l'intestin de l'animal, pénètrent dans la paroi intestinale et finissent par arriver au foie. A ce stade, ils sont d'une dimension microscopique mais grandissent pendant leur progression autour du parenchyme hépatique. Il en résulte une très forte destruction du tissu hépatique et, parfois même, -un syndrome de fas-15 ciolose" aiguë aboutissant normalement à la mort de l'animal dans le cas d'une infection massive. Si l'animal survit, les douves finissent par arriver dans les voies biliaires où elles se développement pour devenir des vers adultes. L'existence d'une infection massive dans les voies biliaires provoque le syn-20 drome de fasciolose chronique qui constitue -une maladie débilitante sérieuse pour l'animal. On connaît déjà des remèdes contre la distomatose du foie mais ces traitements ne tuent que les vers adultes 25 La Demanderesse a trouvé que les composés ré pondant à la formule (I) ci-dessous combattent efficacement les diverses infections provoquées chez les mammifères par les douves du foie et sont spécialement actifs contre celles que produisent les vers non développés de Fasciola spp: 30 R2 R5 I /" " ""A | R.CO.N —// — 0. A. 0 —(J V^N.CO.R1 (*) Dans cette formule, R et R1, qui peuvent être les mêmes ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical d'hydrocarbure aliphatique saturé, facultativement substitué, 35 contenant de 1 à 7 atomes de carbone ou un radical d'hydrocarbure p aliphatique insaturé contenant de 2 à 4 atomes de carbone, R et R?, qui peuvent être les mêmes ou différents, représentent 71 31600 8 2105171 chacun un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur contenant 1 â 4 atomes de carbone et A représente -CH^-, -(CH2)2- , -CH2-0-CH2- ou le groupe -CgH^-O-CgH^- ' 11 X Xx 5 X et X"*", qui peuvent être les mêmes ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène ou un alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone. Si R ou R1 représente un radical d'hydrocarbure aliphatique saturé, il peut porter m groupe hydroxy, amino, 10 N-alkylamino, N,N-dialkylamino ou carbonyle, par exemple vin groupe acyle, les groupes "alkyle" et "acyle" contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone. Si R ou R1 représente un radical d'hydrocarbure aliphatique saturé à plus de deux atomes de carbone, il peut 15 être un alkyle à chaîne droite ou bien un groupe cyclique tel qu'un cyclo alkyle, mais on préfère qu'il soit un n-alkyle à chaîne droite; si R ou R1 représente un radical d'hydrocarbure aliphatique insaturé, on préfère qu'il soit ion alcényle ou un alkylalcényle, ces groupes comportant de préférence une 20 seule liaison éthylénique. A représente de préférence -CHg-, -CHo-CH_-0-CHo.CBL-, -CH.CHL-0-CH_.CH- ou -CHo-CH-0-CH.CH - d d de.. j d d J d ^ I d CH, CH, CB CH, 3 3 3 3 Un sous-ensemble préféré des produits répondant à la formule (I) est constitué par les composés dans 25 lesquels R et R1, qui peuvent être lès mêmes ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure aliphatique saturé contenant 1 à 4 atomes de carbone, 2 3 R et RJ représentent tous deux l'hydrogène et A représente le groupe "C2H3 ~ 0 " ^2^3 ~ 30 X X1 X et X^", qui peuvent être les mêmes ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène ou un méthyle. A la connaissance de la Demanderesse tous les composés (I) sont nouveaux, à l'exception de ceux dans 1 o 35 lesquels R = R = méthyle et R = R-^ = H quand A est -CH,-. - 2 "3 ou - (Œ2)2- ou R = 'R^ st H ou méthyle quand A est -CH^.CHg-O-CHg.CHg-. Ces Qomposés ont été décrits dans les eMmâques en tant qu'intermédiaires'pour la synthèse 71 31600 3 2105171 de dérivés mais aucune activité biologique ne leur a été jusqu'à présent attribuée (voir J. Chem. Soc. 1931, 1765-71; Beilstein Handbuch der Organischen Cheraie 13, 464 et Chemical Abstracts i960, ^4 , 5528 f). 5 Les spécialistes comprendront que .l'on peut préparer des sels d'addition d'acides de composés (i) quand R ou R ou les deux sont des radicaux d'hydrocarbures ali-phatiques saturés, portant un groupe amino, N-alkylamino ou N,N-dialkylamino. Sauf stipulation contraire, à chaque fois 10 qu'il sera question des composés (i), il reste entendu que cette désignation englobe leurs sels d'addition d'acides. Les composés (I) se sont révélés actifs contre les infections expérimentales par Fesciola gigantica chez les souris, les infections par Fasciola hepatica chez les 15 lapins et les ruminants, y compris les brebis et les bovins, et les infections par Fasciola gigantica chez les veaux. Le pourcentage de mortalité des douves du foie sous l'action d'un composé (I) dépend naturellement de la posologie et on a constaté que plus les vers étaient jeunes, 20 plus la dose nécessaire pour les tuer était faible. Ainsi en administrant par la voie orale à des moutons infectés avec F. hepatica le composé (I) pour lequel R = R1 = CH^ ; R2 = R5 = H; A = -CH2-CH2-0-CH2.CH2- à la dose de 60 à 100 mg par kg de poids on obtient une éradication preque complète (90 à 25 100$) des douves âgées de 3 jours à 6 semaines. Dans la plupart des cas, une dose orale d'environ 100 à 120. mg/kg de ce même composé est nécessaire pour produire une éradication presque totale des douves de tous âges, y compris les vers adultes de 9 semaines ou plus; enfin une dose orale de 80 à 120 mg/kg 30 assure normalement une disparition de 85 à 95$ même dans le cas d'infections cliniques sévères. Pour le traitement d'infections produites par des vers adultes seulement, une dose du composé de 100 à 120 mg/kg par voie orale assure une éradication presque totale, bien qu'on puisse éventuellement augmenter 35 ce dosage jusqu'à un maximum de 200 mg/kg. On peut faire suivre une dose du composé (I) d'une seconde dose administrée mpins de. 4 semaines après mais des considérations pratiques militent plutôt en faveur d'une seconde administration au bout de 5 à 8 semaines. Si 40 les infections provoquées par les douves du foie sont très 71 31600 4 2105171 bénignes, on peut retarder la prise de la seconde dose jusqu rà 8 semaines» Puisqu'on doit supposer que les animaux dans les pâturages sont continuellement sujets à une réinfection, 5 il est spécialement avantageux dans la pratique d'administrer des doses plus faibles mais régulièrement pendant toute la saison à des intervalles d'environ 4 à 8 semaines. On peut utiliser un composé (I) pour traiter les infections par douve du foie chez les mammifères y com-10 pris les infections provoquées par F,hepatica chez les ruminants (brebis, bovins, chèvres et buffles) ainsi que chez les porcs et les chevaux, et les infections provoquées par F.gigantica chez les ruminants brebis et bovins. De préférence, on administre le composé par voie orale à une dose d'environ 15 40 à 200 mg/kg. En général on a constaté qu'une dose de 80 à 120 mg/kg était nécessaire pour combattre les infections provoquées aussi bien par les jeunes vers que par les vers adultes, alors qu'une dose de 60 à 100 mg/kg suffit pour les vers non adultes. 20 On peut administrer le composé (I) pour le traitement des infections par les douves du foie sous la forme du produit chimique brut mais on préfère l'administrer sous la forme d'une composition pharmaceutique qui contient, en outre, un ou plusieurs excipients inertes du type qu'on 25 utilise couramment à ce titre dans les préparations pharmaceutiques . Les compositions préférées sont celles qui conviennent pour une administration orale et qui contiennent de 5 a 95% en poids d'un composé (I). Si toutefois on opte pour une administration du produit chimique brut, il est préférable 30 que celui-ci soit sous forme d'une poudre. Dans le présente mémoire, le terme "inerte" signifie que l'excipient est phar-maceutiquement acceptable par l'animal malade auquel on doit l'administrer. L'ingrédient actif (c'est-à-dire le composé 35 indiqué) peut être présenté, dans une composition pharmaceutique, sous forme de doses unitaires telles que des comprimés, des capsules ou des cachets dont chacun contient une proportion déterminée d'ingrédient actif, sous la forme d'une poudre ou de granulés; sous la forme d'une solution ou d'une suspension 40 dans ion liquide aqueux, un liquide non aqueux ou une émulsion 71 31600 5 2105171 du type eau-dans-îluile. L'ingrédient actif peut également être sous la forme d'un bol, d'un électuaire ou d'une pâte, comme aliment ou supplément d'aliment pour l'animal, en pastilles ou en bloc à lécher, ce qui est particulièrement 5 avantageux pour des grosses bêtes comme les brebis et les bovins. On peut préparer les compositions par l'un quelconque des procédés utilisés en pharmacie mais tous comportent obligatoirement un stade d'association par mélange 10 de l'ingrédient actif avec l'excipient qui se compose lui-même d'un ou plusieurs ingrédients accessoires. En général, pour préparer les compositions, on associe uniformément m et intimement l'ingrédient actif avec des véhicules liquides, des véhicules solides finement divisés ou les deux, après 15 quoi on effectue, le cas échéant, le façonnage du produit pour lui donner la présentation désirée. Les compositions contiennent un ou plusieurs des ingrédients accessoires usuels qu'on utilise pour préparer des compositions anthelminthiques, y compris des diluants solides et liquides ( par exemple du 20 lactose, du saccharose, du glucose, des amidons, du phosphate bicalcique ou mono-calcique pour les comprimés, les granulés, les poudres dispersables et mouillables, les cachets et les capsules, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, et l'oléate d'éthyle pour les capsules molles, l'eau ou l'huile 25 végétale pour les suspensions aqueuses et non aqueuses, les émulsions et les pâtes), des liants ( par exemple l'amidon, le sucre, le glucose, la méthyl-cellulose, la gomme d'acacia, la mousse d'Irlande ou la gélatine pour les granulés et les comprimés),les corps tensio-actifs (par exemple du lauryl-30 sulfate de sodium, de la cétrimide ou du monolaurate de poly-oxyéthylène-sorbitanne pour les comprimés, poudres et granulés, des sels sodiques d'acides alkyl-naphtalène-sulfoniques, du mono-oléate de sorbitanne, de l'alcool céto-stéarylique et un condensé émulgateur de nonylphénol et 35 d'oxyde d'éthylène pour les pâtes et poudres mouillables), des agents lubrifiants (par exemple de la paraffine liquide, du talc, de l'acide stéarique, du stéarate de magnésium ou du polyéthylène-glyool pour des comprimés), des agents de dispersion (par exemple un sel disodique du produit de 40 condensation d'acide naphtalène-sulfonique et de formaldéhyde 71 31600 6 2105171 et du ligno-sulfonate de calcium pour les poudres mouillables, pâtes et suspensions}; des agents de gélification (par exemple des argiles colloïdales, des esters sulfuriques de poly-saccharide pour suspensions aqueuses); des agents de suspen-5 sion et d'épaississement (par exemple, de la gomme adragante, de la gomme de xanthane, des alginates, de la polyvinyl-pyrrolidone, de la carboxy-méthylcellulose sodique et de 1'hydroxy-éthyl-cellulose pour les suspensions aqueuses, pâtes à base aqueuse et poudres mouillables); et des humectants (par exemple la gly-10 cérine pour les pâtes à base d'eau), ainsi que d'autres ingrédients thérapeutiquement acceptables, tels que des agents de conservation; des tampons et des antioxydants dont l'utilisation est connue comme véhicules dans des préparations de ce genre. 15 On peut préparer vin comprimé par compression ou moulage, facultativement avec un ou plusieurs ingrédients accessoires. Si l'on opte pour la technique de compression, on peut comprimer dans une machine convenable 1'ingrédient actif sous une forme à écoulement facile (poudre ou 20 granulés), facultativement en mélange avec un liant, un lubrifiant, un diluant inerte, un agent tension-actif ou un agent de dispersion. Pour les comprimés, on peut mouler dans une machine convenable un mélange du composé en poudre humidifié avec un diluant liquide inerte. Avantageusement, 25 chaque comprimé contient de 0,5 à 4,0 g de l'ingrédient actif. Pour préparer des granulés, on peut utiliser la technique de granulation à l'état humide, consistant à humidifier l'ingrédient actif en poudre avec un liant dans 30 un liquide inerte et à sécher la masse humide; on peut également utiliser des techniques de précompression ou d'agglomération. On peut administrer les granulés aux animaux dans un véhicule liquide inerte, ou dans un cachet ou une capsule en gélatine dure ou molle, dé préférence avec un diluant liquide 35 ou solide pulvérulent, ou bien dans une suspension à base d'eau ou d'huile. S'il s'agit d'une suspension, on préfère incorporer d'autres ingrédients tels qu'un agent de dispersion. On peut préparer une poudre dispersable ou mouillable en mélangeant ensemble l'ingrédient actif fine-40 menfc divisé et ua agent mouillant et ensuite on administre 71 31600 7 2105171 cette pouâre à l'animal sous la forme d'une suspension ou d'une dispersion dans l'eau. Eventuellement, on peut incorporer un agent de dispersion, de suspension ou d'épais-sissement. Une telle composition contient, de préférence 5 environ 15 à 85$ en poids de l'ingrédient actif. On peut préparer une pâte dans un diluant liquide qui met en suspension le principe actif. On peut incorporer un agent de rigidification ou d'épaississement ainsi qu'avec un agent mouillant ou un humectant si le 10 diluant est l'eau. Si l'on désire préparer une pâte d'émulsion (huile-dans-l'eau ou eau-dans-l'huile), on doit incorporer un ou plusieurs agents tensio-actifs. Environ 25 à 80$ de la pâte sont constitués par l'ingrédient actif mais Si l'on utilise une concentration plus faible, on doit incorporer 15 suffisamment d'agents d1épaississement ou de rigidification pour obtenir la viscosité désirée. Les suspensions de l'ingrédient actif dans un véhicule liquide inerte sont essentiellement analogues aux pâtes mais d'une viscosité plus faible. On peut les 20 préparer en utilisant de l'eau ou un autre diluant inerte comme véhicule liquide, en combinaison avec un agent de dispersion ou un agent mouillant. On peut également incorporer d'autres ingrédients tels que des agents d'épaississement, de gélification et de suspension. Les compositions peuvent 25 contenir des concentrations très variées du principe actif mais il est évident que., si la concentration est trop élevée, la viscosité est plus forte et la composition ressemble plus à une pâte qu'à une suspension. Compte-tenu de la concentration des autres ingrédients, les compositions peuvent 30 donc contenir environ 5 à 50# en poids du principe actif. Enfin, si l'on utilise le composé comme supplément alimentaire, l'ingrédient actif est en général présent en des proportions importantes par rapport aux ingrédients secondaires, car ces suppléments peuvent être incor-35 porés directement ou après un stade intermédiaire de mélange ou de dilution. Parmi les ingrédients accessoires qui conviennent dans ce but, on mentionnera les véhicules solides administrables par voie orale, comme la farine de mais, l'argile attapulgite, la farine de soya, les issues de blé, 40 les débris de soya, les matières végétales comestibles et les 71 31600 2105171 résidus; de fermentation. L'ingrédient actif est habituellement incorporé dans un ou plusieurs des ingrédients secondaires et on doit le disperser de façon intime et uniforme par broyage, secouage ou agitation à l'aide d'un appareillage classique. 5 Des compositions contenant environ 1 à 9Ofo en poids de l'ingrédient actif conviennent parfaitement pour l'incorporation à des aliments et permettent d'établir la concentration désirée pour lutter contre l'infection par la voie des rations alimentaires. 10 On peut administrer le composé (I) seul,c'est- à-dire comme unique agent de lutte contre une infection par douve du foie ou en combinaison d'autres substances qui peuvent compléter ou supplémenter son activité. De telles substances supplémentaires peuvent être administrées simultanément 15 mais sous forme de dose séparée ou en association avec un composé de formule (I) dans une composition! il peut s'agir d'autres anthe1mintiques agissant contre d'autres parasites comme les cestodes (ténia) ou les nématodes. Les substances supplémentaires comprennent : la phénothiazine, les dérivés 20 de la pipérazine, par exemple les citrate, adipate ou phosphate, les composés organiques du phosphore, par exemple 1'o-(3-chloro-4-méthylcoumarine-7-yl)-phosphate d ' 0,0 -di -(2-chloréthyleJ ou Haloxon, le N-méthyl-O-méthyl-phosphorami-date de 4-t-butyl-2-chlorophénylé ou "Ruelene", l'O-25 (3-chloro-J4—méthyl-7-coumarinyl )-phosphoro-thioate d'0,0-diéthyle ou "Coumaphos", le phosphate de l'O-naphtalojcymide, d'0,0-diéthyle ou "Naphtalophos", le 2,2,2-trichloro-l-hydroxy-éthylphosphonate d'0,0-diméthyle ou "Trichlorfon", les anthelmintiques benzimidazoliques, y compris le 2-(4--30 thiazolyl)benzimidazole ("ïhiabendazole"), le 5-n-butyl- benzimidazole-2-carbamate de méthyle ou "Pabendazole", et le 2-(4-thiazolyl )-benzimidazole-5-carbamate d'isopropyle ou "Cambendazole", l'ammonium quaternaire anthelmintique, y compris les sels de N-benzyl~N,N-diméthyl-N-(2-phénoxyéthyl)-35 ammonium, comme les 3-hydroxy-2-naphtoate et embonate de ce composé d'ammonium (sels de béphénium), les NjN-dialkyl-i)— alcoxy-alpha-napht.amiâines anthelmintiques. y compris la N,N-dibutyl-4-hexyloxy-alpha-naphtamidine ("Bunamidine"), les sels de dl- et 1-2, 3 j 5 > 6 -tétrahydro-6-phénylimidazo (2,1-b) •te tîiiasQle ou "Têtramisole} le tartrafce de trans-l-méthyl-2- 71 31600 g 2105171 (2-(2-thiényl)vinyl)-l,4,5,6-tétrahydroxy-imidine tartrate de "Pyrantel", le tartrate de cis-l,4,5*6-tétrahydro-l-méthyl-2-(2-(3-méthyl-2-thiényl)-vinyl)-pyrimidine ou tartrate de "Morantel", les polyhalogéno-benzanilides anthelminthiques 5 y compris le 3,31,5,5',6-pentachloro-2,2 '-dihydroxybenzanilide ou "Oxyclosanide" , le 2-acétoxy-4'-chloro-3,5-di-iodobenza-nilide ou "Clioxanide", le 3,4',5-tribromosalicylanilide ou "Tribromsalan", le 3,5-di-iodo-3'-chloro-4'(p-chlorophénoxy) salicylanilide ou "Rafoxanide", le 5-bromo-2-hydroxy-4'-bromo-10 benzanilide, le 2,2'-dihydroxy-3,31-dinitro-5*51-dichloro-biphényle ou "Menichlopholan", le 2,2'-dihydroxy-3,3'* 5j 5 * j 6,6'-hexa-chlorodiphénylméthane ou "Hexachlorophène", le 1,4-bis(trichloro-méthyl) benzène ou "Hetol", le 3-iodo-4-hydroxy-5-nitrobenzo.nitrile ou "Nitroxynil", et le 5-chloro-15 N-(2'-chloro-4'-nitrophényl) salicylamide ou "Nichlosamide". Une combinaison spécialement préférée est celle d'un composé (I) et d'oxychlozanide, de préférence dans des rapports respectifs de 40 à 100 et 3 à 15 mg/kg. L'oxy-clozanide est très efficace contre les infections du foie 20 par les douves et, quand on le combine avec un composé (I), on augmente son activité. On a constaté que les composés (I) étaient actifs de façon systémique contre les insectes parasites des mammifères, par exemple contre Stomoxys calcitrans ou mouche 25 des étables, après une administration par voie orale aux souris. On a également constaté que les composés étaient actifs contre les infections provoquées chez les mammifères par les larves de mouches du genre Oestrus et surtout des larves d'Oestrus ovis, qui est la mouche attaquant les naseaux des brebis. 30 Les animaux tels que les brebis, les chèvres et les chameaux sont infectés par des mouches adultes qui déposent des larves près des narines de l'animal, après quoi ces larves montent en rampant pour vivre en parasites dans la cavité nasale et les sinus. Elles irritent les muqueuses 35 nasales et provoquent la sécrétion d'un exsudât visqueux, l'érosion des os crâniens et 'même des lésions du cerveau de sorte que la locomotion de l'animal peut être affectée. Les animaux infectés ont un écoulement nasale en même temps .qu'une baisse d'appétit provoquant fréquemment une émaciation 40 et même la mort si l'infection est sévère. 71 31600 10 2105171 On peut donc utiliser un composé (i) pour traiter les infections par Oestrus chez les mammifères, en créant pour cela une concentration suffisante du composé dans le corps du mammifère pour une action systémique efficace 5 contre le parasite, cette concentration étant réalisée par l'administration de la quantité nécessaire du composé. On l'administre de préférence par voie orale et on a pu alors constater une activité systémique contre les insectes parasites à des doses pouvant aller jusqu'à 200 mg/kg mais aussi 10 à des doses beaucoup plus faibles, par exemple d'environ 40 mg/kg ou encore moins. On peut administrer tel quel le ©mposé (I), pour le traitement des infections provoquées par les insectes parasites mais on préfère l'incorporer à une composition pharmaceutique, comme on l'a expliqué précédemment. 15 On peut préparer les composés (I) par appli cation de tout procédé, connu d'obtention de composés ayant une structure chimique analogue. C 'est ainsi qu'on peut faire réagir un composé Z - A - Z (II) 20 Z représentant un atome ou groupe nucléophile et A ayant la définition précédente, avec un sel alcalin d'un p-hydroxy-acylanilide répondant à la formule E Alko — -N-C0.B (II;E) 25 dans laquelle 'Alk' représente le potassium ou le sodium, 1 2 3 B représente R ou R et E représente R ou R . De préférence, dans la formule (II), Z est un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode ou bien un groupe p-toluène- suLfonyloxy mais il peut également.s'agir d'autres groupes 30 tels que alcane-sulfonyloxy, arylsulfonyloxy ou aralkylsulfonylo- xy. On effectue la réaction dans un milieu liquide qui est, de préférence, un liquide polaire et qui peut être -un alcanol éventuellement aqueux comme le méthanol,1'éthanol ou l'iso- propanol ou qui peut être le diméthylsuifoxyde, le sulfolane, 35 le diméthyl-formamide, le diméthylacétamide, la N-méthyl- 2-pyrrolidone ou des mélanges de ces derniers. Si Z est un atome de chlore, il est préférable de mettre dans le 71 31600 ii 2105171 mélange de réaction un peu d'iodure de potassium. Le rapport molaire préféré entre les composés (III) et (II) est d'environ 2:1 mais on peut avantageusement utiliser le composé (III) en léger excès. On peut chauffer les réactifs ensemble 5 en atmosphère inerte (par exemple sous azote) à la température de reflux du mélange. On conçoit que les composés (I) les plus faciles à préparer par ce procédé sont ceux dans lesquels R = R"*" et R2 = R?. On comprend qu'au cours de la réaction indi-10 quée, des composés (IV) et (V) se forment comme intermé-médiaires transitoires; E B.CO.N Y—0 A-Z (IV) y' E I 15 Z - A-0- -N.CO.B (V) Dans ces formules Z, A, E et B sont tels que définis plus haut. Il est aussi évident qu'on peut préparer un composé (I) en partant initialement d'un composé (IV) où (V) avec une quantité sensiblement équimolaire du composé (III) dans les 20 conditions précédemment expliquées. On comprend également qu'il est préférable de préparer par cette technique les com- 1 2 posés (I) dans lesquels R est différent de R et R est différent de R^, Les composés (III) indiqués ci-dessus peuvent 25 être formés facultativement in situ à partir du phénol correspondant, avec l'aide de réactifs basiques tels que l'hydrure de sodium, l'hydroxyde de potassium ou de sodium, un alcoolate de métal alcalin, comme le butylate de potassium, l'éthylate de sodium ou le méthylate de sodium, ou un mé-30 lange d'un carbonate alcalin avec une cétone aliphatique par exemple un mélange de carbonate de potassium et d'acétone. On peut également préparer les composés (I) par acylation d'une aminé (VI) (VI) 2 R et étant tels que définis plus haut tandis que les ii deux R peuvent représenter 1 hydrogène ou 1 un un atome 5 d'hydrogène et l'autre un groupe M.CO- M = R ou R1; et A est le même que dans la formule (i). On peut effectuer l'acylation par tout moyen connu et, avantageusement, dans un milieu liquide polaire ou non polaire dont le choix dépend de l'agent d'acylation. Ainsi, si l'on utilise l'acide, il 10 est préférable de chauffer les réactifs dans un excès de cet acide. Si l'on utilise un anhydride d'acide, on peut utiliser comme milieu liquide de l'eau, un hydrocarbure aromatique (tel que le benzène), un hydrocarbure aliphatique halogène (tel que le chloroforme) ou un éther (tel que le 15 dioxanne). Si le réactif est un chlorure d'acide, on peut également utiliser un hydrocarbure aromatique ou un éther pour former le milieu liquide. Si l'agent d'acylation est un cétène, le milieu liquide peut être un éther, un hydrocarbure aromatique ou un hydrocarbure aliphatique halogéné. 20 Le milieu liquide peut être présent en excès par rapport à la quantité'stoechiométrique nécessaire pour la réaction avec l'agent d'acylation, par exemple si l'on utilise un ester alkylique. Les dérivés formamidés, c'est-à-dire les composés (I) pour lesquels R et/ ou R1 représentent l'hydro-25 gène, sont préparés, de préférence, au moyen d'acide formique, avec un excès éventuel pour jouer le rôle de solvant. On peut également préparer les composés (i) dans lesquels R et/ou R"*" représentent des hydrocarbures aliphatiques saturés portant un groupe amino, N-alkylamino 30 ou N,N-dialkylamino, en faisant réagir de l'ammoniac ou une alkylamine primaire ou secondaire avec le composé halogéné correspondant et on peut préparer ce dernier avec l'aminé (VI) par halo-acylation en utilisant, par exemple, un acide monocarboxylique halogéné comme l'acide monochloracétique. 35 Les composés (I) définis plus haut, qui forment des sels d'addition avec des acides, peuvent être isolés tels quels ou sous forme de base et ils peuvent être 71 31600 13 2105171 transformés, facultativement et selon les besoins, en base, en sel d'addition d'acide ou un sel d'addition d'un autre acide par des techniques bien connues des spécialistes. En conséquence, l'invention comprend les 5 nouveaux composés (I), des compositions pharmaceutiques comprenant les composés (i) en combinaison avec un véhicule inerte, et des procédés de préparation de ces composés nouveaux ainsi qu'un procédé de traitement des infections provoquées par les douves .çlu foie chez les mammifères par admi-10 nistration d'un composé (I) en quantité efficace à un aminal malade et un procédé d'établissement, dans le corps d'un mammifère, d'une concentration de composé I suffisant pour un effet insecticide systémique. Dans les exemples 1 à 23, 26 et 27, le 15 composé de formule (I) est 1'éther bis-/béta-(4-acétamido-phénoxy)éthylique7« Les exemples numérotés servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée; toutes les proportions sont en poids sauf stipulation contraire. Ci-après on donne quelques exemples de 20 synthèse de 1'éther bis-/p-(4-acétamidophènox^Jéthylique. Première synthèse : A une solution de 169 g (1,12 M) de p-hydroxy-acétanilide dans 590 ml de diméthyl-sulfoxyde, on ajoute 112,5 g (1,0 M) d'alcoolate de t-butylate de potassium.. La température monte spontanément d'environ 50 à 90° et le mélange vire au vert. Après agitation sous azote pendant 5 minutes environ, on ajoute goutte à goutte 82,5 g (0,585 M) d'éther bis-(beta-chloréthylique) au cours d'environ 10 minutes avec agitation. On agite le mélange 30 pendant 16 heures et la majeure partie du diméthylsuifoxyde s'évapore. On dilue le reste du liquide avec à peu près 3 fois son volume d'eau, on filtre le précipité et on obtient des cristaux fondant à 105-110°. Après deux recristallisations dans un mélange d'eau et d'éthanol et un lavage avec de 35 l'éthanol, le produit possède un point de fusion initial de 141,3 à 141,7°. Quand on élève la température, le com-• posé se solidifie- et fond de nouveau à l6l-l62°. — Deuxième synthèse : On dissout 4,9 g (0,21 M) de sodium dans 40 200 ml d'éthanol à 99*5$ et on ajoute 31*7 g (0,21 M) de 71 31600 14 2105171 p-hydroxyacétanilide à la solution tiède; on ajoute ensuite 11,7 ml (0,1 M) d'éther bis-(bêta-chloréthylique) et 10 g d'iodure de potassium. On chauffe le mélange pendant 16 heures, on élimine la majeure partie de l'alcool par dis-5 tillation sous vide et on verse le résidu dans 500 ml d'eau. On lave le précipité avec de l'hydroxyde de sodium aqueux binormal et avec de l'eau. Après séchage, le point de fusion initial du produit est 141-145°. Quand on élève la température, le composé se solidifie et fond de nouveau à 161-162°. 10 Troisième synthèse : . On réduit 21,5 g d'éther bis-/bêta-(4-nitro-phénoxy)éthylique7 à 50° avec un catalyseur au platine d'Adams et de l'hydrogène dans 250 ml d'éthanol. On effectue une seconde addition de catalyseur avec 50 ml d'acide acétique 15 glacial et alors on observe un ralentissement de la réaction. Après l'absorption d'environ la proportion théorique d'hydrogène, on dilue le mélange de réduction avec 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux normal puis avec 300 ml d'eau et on filtre pour enlever le platine ainsi qu'un peu de matière 20 solide. On traite le filtrat avec 50 ml d'anhydride acétique puis avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 50$ jusqu'à obtenir un pH du mélange de 9 à 10. On ajoute un supplément de 50 ml d'anhydride acétique, on chauffe la solution, on ajoute du charbon de bois pour décolorer, on filtre et 25 on ajoute de l'eau pour précipiter l'éther bis-/bêta-(4- acétamidophénoxy)-éthylique7 dont le point de fusion initial est de 142,7 à 143,1°. Quand on élève la température, le composé se resolidifie et fond de nouveau à 154°. Quatrième synthèse : 30 On dissout 5,1 g (0,22 M) de sodium.dans 200 ml d'éthanol sec et on ajoute à la solution tiède 33,2 g (0,22 M) de p-hydroxy-acétanilide. Après la dissolution de l'anilide, on ajoute 11,7 ml (0,1 M) d'éther bis-(bêta-chloréthylique) et 10 g d'iodure de potassium et on 35 porte le mélange au reflux pendant 16 heures avec agitation. Après élimination de la majeure partie de l'éthanol par distillation sous vide, on verse le résidu dans 500 ml d'eau, on filtre le précipité et on le lave avec de l'hydroxyde de sodium aqueux binormal et avec de l'eau. Après 40 séchage, on recristallise le produit dans de l'alcool dénaturé 71 31600 *5 2105171 industriel; son point de fusion est de 142°. Quand on éleve la température, le composé se resolidifie et fond de nouveau à 161-162°. Cinquième synthèse : 5 On dissout 0,8 g (0,035 M) de sodium dans 40 ml d'éthanol sec et on ajoute à la solution tiède 5,45 g (0,036 M) de p-hydroxy-acétanilide. Après la dissolution de l'anilide, on ajoute 6,6 g (0,016 M) d'éther bis-^/bêta-(4-toluène-suifonyloxy)éthylique7 et on porte le mélange au 10 reflux avec agitation pendant 24 heures. Après concentration du mélange de réaction sous vide, on le verse dans l'eau, on filtre le précipité et on le lave avec de l'hydroxyde de sodium aqueux binormal et avec de l'eau. Après séchage, on recristallise le produit dans l'alcool dénaturé; son point 15 de fusion final est l6l-L62°. EXEMPLE 1 : SUSPENSIONS AQUEUSES Composé de formule (I) ... 5,0$ 20,00 $ Bentonite (agent de gélification) 2,5$ 1,50$ 20 "Bevaloïd Dispersant" (Agent de dispersion) .... 1,0$ 1,00$ Benzoate de sodium (Agent tampon) 1,0$ 1,00$ Eau 90,5$ 76,50 $ 25 100,0$ 100,00$. 100,00$ 100,00$ On disperse la bentonite dans une partie de l'eau, on ajoute le "Bevaloïd" et le benzoate de sodium puis l'ingrédient actif finement pulvérisé et le reste 30 de l'eau. On mélange le tout jusqu'à obtenir un mélange uniforme. Le "Bevaloïd" est du sel disodique d'un produit de condensation de l'acide naphtalène-sulfonique et de forraaldéhyde. 35 EXEMPLE 2 : SUSPENSIONS AQUEUSES Composé de formule (I) ... 30,00$ 20,00$ 50,00$ Résidu de sulfite (Agent de dispersion) 5,00$ 5,00$ 5,00$ ■"Carmoss"(agent de 40 gélification) 0,75$ 0,75$ 0,75$ 40,00$ 1,00$ 1,00$ 1,00$ 57,00$ 50,00$ 1,00$ 1,00$ 1,00$ 47,00$ 71 31600 2105171 Eau ........ 64,25$ 74,25$ 44,25$ 100,00$ 100,00$ 100,00$ On dissout le "Carraoss" et le résidu de sulfite dans de l'eau, on ajoute l'ingrédient actif fine-5 ment pulvérisé et on malaxe jusqu'à obtenir un mélange uniforme . Le résidu de sulfite est un ligno-sulfonate de calcium brutj le "Carmoss" est un carragahénate ou un ester sulfurique de polysaccharide. 10 EXEMPLE 3 : SUSPENSIONS AQUEUSES Composé de formule (i) - 5,0$ "Neosyle" (diluant) 5,0$ "Carmoss" (agent de gélification) 1,5 "Bevaloïd" 1,0 15 Eau 87,5 100, 0$ On mélange le "Carmoss" et le "Bevaloïd" avec l'eau, on ajoute l'ingrédient actif finement pulvérisé et le "Neosyl". On malaxe jusqu'à obtenir un mélange 20 uniforme. „ Le "Néosyl" est un diluant de silice finement divisée qui joue le rôle d'agent de rigidification. EXEMPLE 4 : SUSPENSIONS AQUEUSES Composé de formule (i)... 20,00$ ' 50,00$ 5,00$ 25 "Bevaloïd" (Agent de dispersion) .... 1,00$ 1,00$ 1,00$ Gomme adragante (Agent de suspension) .... 0,50$ 0,30$ 0,70$ Eau 78,50$ 48,70$ 93,30$ 30 100,00$ 100,00$ 100,00^ On dissout la gomme adragante dans l'eau, on ajoute le "Bevaloïd" et finalement l'ingrédient actif finement divisé. On mala&e jusqu'à obtenir un mélange uniforme. 35 La gomme adragante est m produit d'exsu- daMoa roweilaginau-x.» séché, provenant de l'espèce 71 31600 2105171 EXEMPLE 5 : SUSPENSIONS AQUEUSES Composé de formule (I) 20,00$ 50,00$ 5,0$ "Keltrol" (Agent de suspension) ...... 0,20$ 0,10$ 0,3$ 5 "Bevaloïd" 1,00$ 1,00$ . 1,0$ Eau 78,80-3 48,90^ 93,7$ 100,00$ 100,00$ 100,00$ On dissout le "Keltrol" dans l'eau, on ajoute le "Bevaloïd" et finalement l'ingrédient actif 10 finement divisé. On malaxe jusqu'à obtenir un mêlante uniforme. Le "Keltrol" est une gomme de xanthane, qui est m polysaccharide linéaire de poids moléculaire élevé. EXEMPLE 6 : SUSPENSIONS AQUEUSES 15 Composé de formule (I) ... 20,00$ 50,00$ 5,00$ "Manucol" (Agent de suspension) .... 0,25$ 0,15$ 0,40$ "Bevaloïd" 1,00$ 1,00$ 1,00$ Eau 78,75$ 48,85$ 93,60$ 20 100,003 100,00$ 100,00$ On dissout le "Manucol" dans de l'eau, on ajoute le "Bevaloïd" et finalement l'ingrédient actif finement divisé. On malaxe jusqu'à obtenir un mélange uniforme. 25 Le "Manucol" est un alginate de soâium. EXEMPLE 7 : SUSPENSIONS AQUEUSES Composé de formule (I) ;.... 20,00$ 50,00$ 5,00$ "Bevaloïd" (Agent de dispersion) ...... 1,00$ 1,00$ 1,00$ 30 Benzoate de sodium (tampon)... 1,00$ 1,00$ 1,00$ Polyvinyl-pyrrolidone (PVP 90) (Agent de suspension) 8,00$ 6,00$ 15,00$ Eau 70,00$ 42,00$ 78,00$ 35 ~ 100,00$ 100,00$ 100,00$ On dissout la polyvinyl pyrrolidone dans l'eau avec agitation et, une fois la dissolution achevée, on ajoute successivement le "Bevaloïd" et le benzoate de sodium. 71 31600 18 2105171 Finalement on ajoute l'ingrédient actif finement divisé. On malaxe jusqu'à obtenir un mélange uniforme. EXEMPLE 8 : SUSPENSIONS AQUEUSES Composé de formule (I) ; 5,0^ 20,00$ 50,0$ 5 "Bevaloïd" (Agent de dispersion) 1,0^ 1,00$ 1,0$ Benzoate de sodium (Agent tampon) 1,0$ 1,00$ 1,0$ "Courlose F.700" 10 (Agent de suspension) 1,0?? 0,60$ 0,5^ "Zircomplex P.A." (Agent de suspension) 2,5"^ 1,60 Eau 89,5$ 75,80$ 46,25$ 100,0^ 100,00$ 100,0$ 15 On dissout le "Courlose" dans l'eau, on ajoute le "Zircomplex P.A", puis le "Bevaloïd" et le benzoate de sodium et finalement l'ingrédient actif finement pulvérisé. On mélange le tout jusqu'à obtenir un mélange uniforme. Le "Courlose F 700" est du sel sodique de 20 carboxyméthyl-cellulose; "Zircomplex P.A." est un complexe organique du zirconium. EXEMPLE 9 : SUSPENSIONS AQUEUSES Composé de formule (I) 20,00$ 50,0^ 5,0$ "Bevaloïd" 25 (Agent de dispersion) 1,0^ 1,0 Gomme arabique (Epaississant) 0,5$ 0,3$ 2,0$ Eau 78,5^ 48,7^ 92,0$ 100,0^ 100,0$ 100,0$ 30 On dissout la gomme arabique dans de l'eau, on ajoute lë "Bevaloïd" et ensuite l'ingrédient actif finement pulvérisé et on malaxe jusqu'à obtenir un mélange uniforme. La gomme arabique est le produit d'exsudation 35 séché provenant du tronc et des branches d'Acacia- s.enegal.- 71 31600 i9 2105171 EXEMPLE 10 : SUSPENSIONS AQUEUSES Composé de formule (I) 20,0 "Bevaloïd" (Agent mouillant) 1,0$ 1,0$ 1,0$ 5 "Courlose F 700" (Agent de suspension) 1,0$ 0,5$ 2,0$ Eau 78,0^ 48,5$ 92,0$ 100,0$ 100,0$ 100,0$ 10 On dissout le "Courlose F 700" dans l'eau, on ajoute le "Bevaloïd" et l'ingrédient actif finement pulvérisé, et on malaxe le tout jusqu'à obtenir un mélange uniforme. EXEMPLE 11 : SUSPENSIONS AQUEUSES 15 Composé de formule (I) 20,0$ 50,0$ 5,0^ "Bevaloïd" (Agent mouillant) 1,0$ 1,0$ 1,0$ "Natrosol 250" (marque dép.) 20 (Agent de suspension) 0,05$ 0,03$ 0,1$ Eau 78,95^ 48,97$ 93,9$ 100,00$ 100,00$ 100,00$ On dissout le "Natrosol" dans l'eau, on 25 ajoute le "Bevaloïd" et l'ingrédient actif finement pulvérisé et on malaxe le tout jusqu'à obtenir un. mélange uniforme. Le "Natrosol 250" est une hydroxy-éthyl cellulose. EXEMPLE 12 : PATES A BASE D'HUILE 30 Kaolin (diluant solide) ... - - - 20,0$ Huile minérale (diluant liquide) 50,0 Composé de formule (i) ... 50,0$ 60,0 100,0$ 100,0^ 100,0^ 100,0$ On mélange les composants dans un appareil approprié de manière à. obtenir des pâtes d'une consistance uniforme. L'huile minérale est une^fraction à point 40 d'ébullition élevé d'une huile de pétrole raffinée ne contenant 71 31600 20 O 1 AC 1 -7 1 2105171 pas moins de 96$ de substances non sulfonables. EXEMPLE 13 ~ PATES A BASE D'HUILE Huile minérale (diluant liquide)... 10,0$ 40,0$ 32,0$ 49,5$ Vaseline (Agent épaississant).. 70,0$ 10,0^ 8,0$ 5,5$ Composé de formule (I) 20,0^ 50,0$ 60,0$ 45,0$ 100,0$ 100,0$ 100,0$ 100,0$ 10 On dissout la vaseline dans de l'huile minérale, on ajoute l'ingrédient actif finement pulvérisé et on malaxe dans un appareil convenable jusqu'à obtenir une pâte uniforme. EXEMPLE 14 - PATES A BASE D'HUILE 15 Kaolin (diluant solide) 30,00$ - Huile minérale (diluant liquida) 46,75$ 36,25$ 46,75$ 51,00$ "Bentone 38" (Agent épaississant) . .. 2,50$ 2,75$ 2,50^ 3,00$ 20 Alcool dénaturé 0,75$ 1,00$ 0,75$ 1,00$ Composé de formule (!)••• 20,00$ 60,00$ 50,00$ 45,00$ 100,00$ 100,00$ 100,00$ 100,00$ On ajoute la "Bentone 38" à l'huile minérale et on agite vigoureusement pendant 15 minutes, après quoi 25 on ajoute l'alcool dénaturé et on agite le tout pendant 30 minutes de plus. On ajoute ensuite l'ingrédient actif finement pulvérisé et on mélange le tout jusqu'à obtenir une consistance uniforme. Dans les cas où l'on utilise du kaolin, on l'incorpore en même temps que le composé (i). 30 "Bentone 38" est une bentonite cationique por tant nomme substituant une base d'ammonium quaternaire. EXEMPLE 15 - PATES A BASE D'EAU Composé (I) 23,0$ 55,00$ 60,00$ 45,00$ "Keltrol" 0,5$ 0,50^ 0,45$ 0,55$ 35 "Nectsyl" (diluant) 18,3$ - 5,00$ Glycérine (humectant) 23,0$ 20,00$ 18,00$ 22,00$ Eau...... 35,2$ 24,50$ 16,55$ 32,45$ 100,0$ 100,00$ 100,00$ 100,00$ 71 31600 2105171 On dissout le "Keltrol" dans l'eau, on incorpore les autres ingrédients et on malaxe jusqu'à obtenir un mélange uniforme. EXEMPLE 16 ; 5 Pâtes à base d'eau Composé (I) 20,0 50,00# 60,00 % 40,00 % "Bevaloïd" 0,5 % 0,50% 0,40 % 0,60 % Gomme adragante .... 5,5 % 2,00% 1,60 % 2,4-0 % Glycérine 16,0 % 8,50 % 8,00 % 11,00 % 10 Eau 60,0 % 39,00 % 30,00 % 46,00 % 100,0 % 100,00"^ioo, On dissout la gomme adragante dans le mélange à'eau et de glycérine et on incorpore l'ingrédient actif finement divisé de manière à obtenir une pâte uniforme. 15 EXEMPLE 17 ; Pâtes Composé (I) 50,0 % 60,0 % 50,0 % 60,0 % 20,0 % Polyéthylène-glycol 400 40,0 % 32,0 % 50,0 % 40,0 % 45,0% Polyéttiylène-glycol 4000 10,0 % 8,0 % - 5,0 % Kaolin (diluant solide) ... - - - - 30,0 % 20 100,0 % 100,0 % 100,0 % 100,0 % 100,0% On chauffe ensemble les deux glycols ou l'unique glycol, selon le cas, et quand on obtient un mélange uniforme, 25 on incorpore l'ingrédient actif finement pulvérisé (éventuellement en combinaison avec le kaolin) puis on agite le mélange pour obtenir une pâte ayant une consistance uniforme. EXEMPLE 18 : Pâtes 30 Composé de formule (I) 50,0 % 60,0 % 40,0 % 20,0 % "Carmoss'' (agent d'épaississement) 2,0% 1,6% 2,5% 1,7% Glycérine (Humectant). . 10,0 % 8,0 % 12,0 % 8,3 % Eau 38,0 % 30,4 % 4-5,5 % 31,7 % 35 Terre à porcelaine (Diluant solide) ... - - - 38,3 % 100,0 % 100,0 % 100,0 % 100,0 % 71 31600 22 2105171 On dissout le "Carmoss" dans l'eau et on ajoute la glycérine puis 1'ingrédient actif (éventuellement aussi le kaolin). On malaxe le tout jusqu'à obtenir une pâte uniforme. 5 EXEMPLE 19 - Pâtes Composé de formule (I).. 60,0 % 70,0 % 45,0 % 20,0 % "Manucol" 0,5% 0,25% 0,4% 1,5% Glycérine (Humectant) .. 8,0 % 6,00 % 11,0 % 5»0 % 10 Eau . . 51,7 % 25,75 % 45,6 % 58,5 % Kaolin - - - 55,0 % 100,0 % 100,0 % 100,0 % 100,0 % On dissout le "Manucol" dans l'eau et on ajoute la glycérine et l'ingrédient actif (éventuellement aussi le 15 kaolin) puis on mélange jusqu'à obtenir une pâte uniforme. EXEMPLE 20 : Pâtes d'émulsion huile dans l'eau Composé (I) ...... '5,0 % 50,0 % "Sipol Wax AO" (émulsif) 6,25 % 5,0 % 20 Huile minérale (Diluant liquide) . . . . . .. 25,0 % 20,0 % Eau 51,25 % 25,0 % Kaolin (Diluant) ... 17,50 % - 100,0 % 100,0 % 25 On dissout le "Sipol Wax AO" dans l'huile minérale à 60° et on ajoute cette solution, avec agitation vigoureuse, à l'eau qui est également à 60°. On poursuit l'agitation jusqu'au refroidissement de l'émulsion à une température de 25-50° et, à cette température, on ajoute l'ingrédient 50 actif finement pulvérisé (ainsi qu'éventuellement le kaolin) puis on malaxe jusqu'à obtenir une pâte uniforme. "Sipol Wax AO" est une cire émulsionnante "Cetoma-crogol" BPC. 71 31600 23 2105171 EXEMPLE 21 : Poudres mouillables Composé (I) 85,0 % 20,0 % "Neosyl" 1,0 % 24,0 % 5 "Bevaloi'd" 2,0 % 2,0 % "Perminal BX" (agent mouillant) . . . 0,2 % 0,2 % "Natrosol 250" .... 1,7 % 2,8 % Sulfate de sodium 10 (agent de suspension) . 10,1 % 51,0 % 100,0 % 100,0 % On mélange les matières premières pour obtenir une poudre ayant une consistance uniforme. Le "Perminal BX" est le sel sodique d'un acide naphtalène-sulfonique alkylé. 15 EXEMPLE 22 : Pré-mélanges alimentaires Composé (I) 1 % 80 % Céréale 99 % 20 % On mélange les deux matières de manière à obtenir 20 ion produit d'une consistance uniforme. EXEMPLE 23 : Pastilles Composé (I) ...... 1% 80% Base céréale 99 % 20 % 25 On mélange les deux ingrédients et on envoie ensuite ce mélange dans une machine usuelle de pas-tillage pour alimentation d'animaux. 71 31600 ^ 2105171 EXEMPLE 24 : On prépare des comprimés avec les ingrédients suivants : par comprimé 5 1. Ether bis-[|3-(4-acétamidophénoxy)éth.ylique] 2000 mg 2. Amidon B.P. 300 mg 3- "Povidone B.P.C." 50 mg 4. Stéarate de magnésium B.P. 25 mg On granule l'ingrédient 1 et la moitié de l'ingré-10 dient 2 avec une solution de l'ingrédient 3 dans de l'étha-nol aqueux à 50 % puis on sèche. On ajoute le reste de l'ingrédient 2, puis l'ingrédient 4 et on malaxe le tout. On comprime les granulés résultants à l'aide d'un poinçon de forme appropriée. 15 EXEMPLE 25 : On prépare des comprimés avec les ingrédients suivants : par comprimé 1. Ether bis-[p-(4-acétamidophénoxy)éthylique] 2000 mg 20 2. Cellulose microcristalline 1000 mg 3. Méthyl hydroxy-éthyl cellulose 50 mg 4. Amidon B.P. 250 mg 5. Stéarate de magnésium 30 mg On granule l'ingrédient 1, avec la moitié de 25 chacun des ingrédients 2 et 4 dans une solution de l'ingrédient 3 dans de l'éthanol aqueux à 50 % puis on sèche. On ajoute le restant des ingrédients 2 et 4 puis l'ingrédient 5 et on mélange le tout. On sèche les granulés résultants et on les comprime pour obtenir des comprimés. 71 31600 25 2105171 EXEMPLE 26 : Traitement de P. Hepatica. On utilise un composé (i) en particules de 3,0 microns dans l'essai suivant. 5 On infecte expérimentalement quatorze brebis des races Gheviot et Dorset Down, âgées d'environ 15 mois, en administrant à chaque animal environ 200 metacercaires dans de l'eau à l'aide d'un flacon de boisson. On utilise des lots de metacercaires recueillies au cours de trois mois et chaque animal 10 reçoit un nombre similaire en provenance de chaque souche. On divise les animaux en trois groupes selon leurs poids et on les traite dans les conditions suivantes. Groupe N° Dose (mg/kg) Age de P. hepatica Nombre au moment du traite- d'animaux ment (semaines) 15 I 100 6 4 II 100 8 4 III Témoins non traités 6 On calcule chaque dose individuellement en tenant compte du poids de l'animal la veille du traitement. La 20 dose est mise en suspension dans de l'eau qu'on additionne d'une petite quantité d'"Hederol" (agent mouillant vendu par Prootor & Gamble). On utilise le flacon spécial pour administrer le médicament. On sacrifie les brebis dix à onze semaines après 25 l'infection et on examine les foies. On obtient les résultats suivants. Dose (mg/kg) Age de F.hepatica Nombre moyen % de des- au moment du traite- de P.hepatica truction ment (semaines) trouvés à l'autopsie 30 100 6 1,0 99 100 8 2,75 97 t é moins non traités 83 Au cours du même- essai, 1 rhexachlorophène à la dose de 10 mg/kg donne des destructions de 67 % et 71 % respec-35 tivement de douves de foie âgées de six semaines et de huit semaines. EXEMPLE 27 : On effectue un autre essai de la même façon que dans l'exemple 26 sauf qu'on traite les brebis après trois 71 31600 26 2105171 et cinq semaines par le composé (I). On obtient les résultats suivants : Dose (mg/kg) 50 Age de P. hepatica au moment du traite» ment (seinaj_nes) 3 Nombre moyen de P. hepatica trouvés à l'autopsie à 6 semaines 3 0 O O 10 100 0 0 0 0 15 100 O 9 (avortés) Témoin 33 77 100 125 20 EXEMPLE 28 : Synthèse de 1'éther bis-/ beta-(4-formamido-* phénoxy)-éthylique7. On mélange et on chauffe pendant 16 heures sur -un bain de vapeur un mélange de 28,8 g d'éther bêta,bêta'-bis-25 (4-amino-phénoxy)-éthylique et de 23 ml d'acide formique (98-100 %). On verse le mélange avec agitation dans 500 ml d'eau froide. On filtre pour séparer les cristaux résultants du liquide qui surnage, on les lave avec de l'eau et on obtient un corps solide cristallin; P = I5I-I550. On recristallise 30 ce corps solide dans environ 1,4 litre d'éthanol chaud (95 %) en ajoutant environ 1 litre d'eau chaude, en traitant à chaud avec du charbon de bois pour faire disparaître pratiquement toute la coloration, en filtrant et en ajoutant un supplément d'environ 1,5 litre d'eau au filtrat. On recristallise de 35 nouveau le corps solide ainsi obtenu (P = 156,5-157°) dans un mélange d'eau et d'éthanol, .P, = 156°. Analyse Calculé pour C^^NgO : C 62,78, H 5,85, N 8,14 Trouvé : 62,80, 5,80, 8,10. 71 31600 27 2105171 EXEMPLE 29 : Synthèse de l'éther bêta-4-acétamido-phénoxy-éthyl-bêta'-(4-propionamido-phénoxy)-éthylique. On traite 30 g de p-propionamido-phénol dissous 5 dans 200 ml de diméthylsulfoxyde sec dans une atmosphère d'azote avec 18,5 g de t-butylate de potassium. Après environ 10 minutes d'agitation, on traite le mélange de réaction avec 39 g d'éther bêta-chloréthyl bêta'-(4-acétamido-phénoxy)-éthylique, on chauffe et on agite sur un bain de vapeur en atmosphère 10 d'azote pendant 26 heures. La solution donne un précipité sous la forme d'un solide volumineux d'une couleur blanche légèrement pourpre lorsqu'on la traite avec 700 ml d'eau. On filtre pour séparer le corps solide de la solution aqueuse et on le lave avec de l'eau. Le point de fusion est de 137,2-15 138,4°. On recristallise dans un mélange chaud d'éthanol et d'eau, on ajoute du charbon de bois et on filtre à l'aide d'une petite quantité d'un adjuvant de filtrage, ce qui donne un produit ayant le même point de fusion. On recristallise le produit encore une fois et on obtient une première récolte 20 de cristaux d'un blanc sale qui fondent à 136,5° lors d'un chauffage lent. .Ultérieurement on obtient une seconde récolte de couleur beige fondant à 135°. Analyse : Calculé pour C21 H26N ^Oj-, Poids moléculaire 390,44 : C 65,62, H 6,71, H 7,18 25 Trouvé ; 65,51, 6,83, 7,18. EXEMPLE 30 : Synthèse de l'éther bêta-(4-acétamido-phénoxy)-éthyl bêta'-(4-formamido-phénoxy)-éthylique. A une solution agitée de 24,3 g (0,18 M) de 30 p-formamidophénol, on ajoute 38,5 g d'éther bêta-chloréthyl bêta'-(4-acétamido-phénoxy)-éthylique (95 % au titrage 0,142 M) et ensuite 18 g de butylafce tertiaire de potassium (dans l'ordre indiqué, sous azote) dans 100 ml de diméthylsulfoxyde sec. Après avoir ajouté 100 ml de plus de diméthylsulfoxyde, on 35 agite le mélange de réaction et on chauffe sur un bain de vapeur sous azote pendant 48 heures. On verse le produit dans environ .2 litres d'eau, on le gratte pour provoquer une cristallisation partielle et on conserve pendant 16 heures à une température de 4°. Après décantation de quelques cristaux et de la solution 40 aqueuse à partir d'une matrice de cristaux dans de l'huile, 71 31600 28 2105171 trituration de ces derniers avec de l'éther et filtration de la suspension résultante, on obtient une masse en grande partie solide. Pendant ce temps, la filtration de la phase aqueuse alcaline obtenue par décantation donne des cristaux 5 fondant à 100-101° ; le point de fusion tombe à 97-98° quand on mélange cette phase avec l'éther halogéné de départ. Le résidu de la trituration dans 1'éther fond médiocrement à environ 76,5-81° après une seule recristallisation dans un mélange d'éthanol, de benzène et d'hexane. On recris-10 tallise ensuite dans un mélange d'acétone et d'eau et on traite avec du charbon de bois pour décolorer. La cristallisation est lente après des ensemencements et grattages répétés et on obtient un produit fondant à 102,5-104°. On recristallise de nouveau dans un mélange d'acétone et d'eau 15 aux fins d'analyse. Le point de fusion est de 105,2-108° L'analyse chromatographique en couche mince indique la présence de 10 % ou moins d'éther bis-bêta-(4-acétamido-phénoxy)-éthylique. Analyse : Calculé pour C., -HU^N-O.., Poids moléculaire 358,39 : 1 y dd d 2 C 63,17, H 6,23, N 7,69. 20 Trouvé : 63,87, 6,28, 7,70. EXEMPLE 31 : Synthèse de l'éther bis-/"~bêta-(butyramido- phénoxy)-éthylique/. On traite un mélange de 14,4 g (0,05 M) d'éther 25 bis-,/ bêta-(4-amino-phénoxy)-éthyliqu§7 dans 200 ml de pyridine en introduisant goutte à goutte, à une température de -10 à 0°, 14,8 g (0,14 M) de chlorure de butyryle en 30 minutes. Après deux heures d'agitation à 0° et 4 heures à 60°, on refroidit le mélange, on le filtre, on le lave avec de l'acide chlorhy-30 drique binormal puis avec de l'eau, on le sèche et on le recristallise dans du méthanol ce qui donne un produit fondant à 160—1610. Analyse : Calculé ; C 67,27, H 7,53, N 6,54 Trouvé : 67,26 7,59 6,35- 35 EXEMPLE 32 • Synthèse de 1*éther bis-,/ bêta-(4-lactamido- phénoxy)-êfchylique/. On chauffe pendant environ 50 heures"jusqu'à l'arrêt de la distillation de l'éthanol, un mélange de 17,1 g 4Q. (0,059 M,), d ' é.ther b.i.s-/ bêta-(4-amino-phénoxy )-éthylique/ et 71 31600 a? 2105171 40 ml (0,36 M) de lactate d'éthyle. On évapore le mélange à siccité sous vide et on extrait avec 1.500 ml d'eau chaude. La concentration et le refroidissement des extraits aqueux provoquent la précipitation de cristaux : F = 127-129°. 5 Analyse : Calculé : C 61,10, H 6,53, N 6,48 Trouvé : 61,05 6,63 6,30. EXEMPLE 33 : Synthèse de bis-(4-acétamido-phénoxy)-méthane. On introduit une solution de 14,1 g de p-hydroxy-10 acétanilide et 11,2 g de t-butylate de potassium dans 25 ml de diméthyl-sulfoxyde dans une solution de 20,0 g de chlorure de méthylène dans 25 ml de diméthylsulfoxyde dans un récipient résistant à la pression. On chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant trois jours, on refroidit et on verse dans 15 500 ml d'eau. On filtre le précipité formé et on lave avec 1.500 ml d'hydroxyde de sodium 0,5N puis avec 500 ml d'eau. Une recristallisation dans de l'éthanol aqueux donne du bis-(4-acétamido-phénoxy)-méthane j F = 184-185°. Analyse : Calculé : C 64,97, H 5,73, N 8,92. 20 Trouvé : 65,09, 5,81, . 8,90. EXEMPLE 34 : Synthèse de 1'éther bis-/~bêta-(4-acétamido- phénoxy)-isopropylique7. On ajoute 210 g (1,87 M) de t-butylate de 25 potassium avec agitation en 1 minute environ à une solution de 315 g (2,09 M) de p-hydroxy-acétanylide dans 1.000 ml de diméthylsulfoxyde. Après dix minutes d'agitation à 70° (chauffage exothermique), on ajoute 161,8 g (1,03 M) d'éther bêta, bêta'-dichloro-isopropylique et on poursuit l'agitation 30 sur un bain de vapeur pendant 3 jours. On verse ensuite le mélange dans 4 litres d'eau et, à deux reprises, on recristallise le corps semi-solide résultant avec traitement par du charbon de bois, dans de l'éthanol aqueux à 95 $ de sorte qu'on obtient de l'éther bis-i/~bêta-(4-acétamido-phénoxy)-35 isopropyliqueJ7; F = 166-166,5°. Analyse : Calculé : C 65,98, H 7,05, N 7,00 Trouvé : 65,76, 7,08, 6,94. 71 31600 2105171 EXEMPLE 35 : Synthèse de l'éther bis-(bêta-(pivalamido-phénoxy}~éthylique. On ajoute une suspension de 28,9 S (0*1 M) 5 d'éther bis-/~bêta-(4-amino-phénoxy)-éthylique7 dans 19,5 g (0,245 M) de pyridine et on ajoute 75 ml de t-butanol sec à du chlorure de pivalyle chaud (environ 60°) avec agitation. Une réaction exothermique a lieu et on laisse le mélange au repos pendant 35 minutes après l'achèvement de l'addition, avant de le 10 verser dans 700 ml d'eau. On recristallise les cristaux qui se forment lentement dans de l'éthanol aqueux (environ JO %) tout en traitant le produit avec du charbon de bois et on obtient ainsi l'éther bis-(/—bêta-(pivalamido-phénoxy)-éthylique/r ; F = 153,7-154,4°. 15 Analyse : Calculé : C 68,39, H 7,95, N 6,14 Trouvé : .68,74, 7,99, 6,07. EXEMPLE 36 : Synthèse de l'éther bêta-chloréthyl-bêta'-(4-acétamido-phénoxy)-éthylique. 20 On traite 332 g de p-acétamido-phénol dissous dans 900 ml de diméthylsulfoxyde sec, sous une atmosphère d'azote, avec 234 g de t-butylate de potassium, en refroidissant suffisamment pour maintenir la température au-dessous de 65° environ. On agite et on refroidit le mélange de 25 réaction à la température ambiante, puis on ajoute 577 g d'éther bêta, bêta'-bis-chloréthylique et on chauffe le mélange avec agitation sur un bain de vapeur pendant 24 heures sous une atmosphère d'azote. On réduit le mélange de réaction à environ 750 ml par distillation sous vide puis on le verse dans 2,5 litres 30 d'eau et on extrait avec de l'éther. On combine les extraits éthérés et la phase organique insoluble dans l'éther et on distille. On recueille de l'éther bêta-chloréthyl bêta'-(4-acétamido-phénoxy)-éthylique à 193-206° et 550 - 600 microns, puis on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau ; 35 F = 100,6 - 101,6°. Analyse : Calculé pour C^H^NO^Cl: C 55,92 H 6,26 N 5,44 Trouvé 56,10 6,25 5,29 On utilise ce composé dans les synthèses qui ont été décrites dans.les exemples 29 et 30. 71 31600 3i 2105171 EXEMPLE 37 : Synthèse de l'éther bis-^béta-(4-acétacétanido- phénoxy)-éthylique] On traite une solution de 57,6 g d'éther bis-5 /béta-(amino-phénoxy)-éthyliquë7 dans 300 ml d'acétone avec 4-50 ml d'une solution à 50 % de dicétène dans de l'acétone. On chauffe le mélange de réaction et on filtre à l'aide d'un adjuvant de filtrage en utilisant des d0S9S de 1,5 litre d'acétone tiède pour les lavages. On refroidit le filtrat à 10 30° et on ajoute de l'eau jusqu'à début de trouble. On conserve le produit à 4° pendant sa cristallisation. On recristallise l'éther bis-/béta-(4-acétacétamido-phénoxy)-éthylique7 dans de l'acétone : P = 129,2 - 129,7°. Calculé pour Cg^H^NgO^ : C, 63,15 ; H, 6,18 ; N, 6,14. 15 Trouvé : C, 63,29 ; H, 6,16 ; N, 6,02. EXEMPLE 38 : Synthèse de l'éther bis-^béta-(N-méthyl-p-acétamido- phénoxy)-éthylique/. On ajoute en vingt minutes avec chauffage et 20 agitation sous une atmosphère d'azote, 307 g d'anhydride acétique et 285 ml d'hydroxyde de sodium à 40 % à une suspension de 344 g de sulfate de p-méthylamino-phénol dans 1500 ml d'éthanol à 95 On laisse le mélange au repos pendant 16 heures, on enlève le produit par filtration, on le lave avec de l'eau et on reçris-25 tallise dans de l'éthanol ce qui donne 381 g de N-méthyl-p-acétamido-phénol ; F = 241,5 - 243°. On ajoute 112 g de t-butylate de potassium à 165 g de N-méthyl-p-acétamido-phénol dans 1 litre de diméthyl-sulfoxyde sec et on agite le mélange pendant 30 minutes sous uneafc- 30 mosphère d'azote.A ce mélange on ajoute 70 gd'éther béta, béta1-bis -ehloréthylique et on chauffe le mélange avec agitation sur un bain de vapeur pendant 5 jours sous une atmosphère d'azote. On refroidit le mélange, on le verse dans 3,5 litres d'eau et on extrait complètement avec de l'étter. On lave les 35 extraits éthérés avec de l'hydroxyde de sodium normal. puis avec de l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On évapore l'éther et on distille l'huile résul-.. tante, ce qui donne de l'éther bis-/bêta-(N-méthyl-p-acéta-mido-phénoxy)-éthylique7 dont le point d'ébullition est de 4o 222° sous 0,05 mm de mercure. 71 31600 32 2105171 Calculé pour C22H28N205 : c 66,03 H 6,99 N 6,99 Trouvé : C 65,86 H 7,01 N 6,94. EXEMPLE 39 : On prépare des suspensions aqueuses dont 5 la composition est indiquée ci-dessous et dans lesquelles le composé (I) est l'éther bêta-(4-acétamido-phénoxy)-éthyl bêta'-(4-propionamido-phénoxy)-éthylique. * Composé (I) 5,0 $ 20,00 $ 40,00 $ Bentonite (gélifiant).. 2,5 $ 1,50 $ 1,00 $ 10 Bevaloïd (dispersif) . 1,0$ 1,00$ 1,00$ Benzoate de sodium (tampon) 1j0 $ 1,00$ 1,00$ Eau 90,5 $ 76,50 $ 57,00 $ 100,0^ 100,00$ 100,00^ On disperse la bentonite dans une partie de l'eau, on ajoute le Bevaloïd et le benzoate de sodium puis 15 l'ingrédient actif finement pulvérisé et le reste d'eau. On mélange le tout jusqu'à obtenir un mélange uniforme. Le Bevaloïd est défini plus haut.. EXEMPLE 40 : On prépare des suspensions aqueuses dont la 20 composition est indiquée plus bas en utilisant comme composé (I) de l'éther bêta-(4-acétamido-phénoxy)-éthyl bêta'-(4-propiona-mi do - phénoxy)-é thy1ique. Composé (I) 30,00 $ 20,00 $ 50,00$ Résidu de sulfite 25 (agent de dispersion) 5,00 $ 5,00 $ 5,00$ "Carmoss" (gélifiant) 0,75 $ 0,75 $ 0,75$ Eau 64,25 $ 74,25 $ 44,25$ 100,00 $ 100,00 % 100,00$ On dissout le "Carmoss" et le résidu de 30 sulfite dans de l'eau, on ajoute l'ingrédient actif finement pulvérisé et on malaxe jusqu'à obtenir un mélange uniforme. Le résidu de sulfite est un ligno-sulfbnate de calcium brut ; "Carmoss" est défini plus haut. EXEMPLE 41 : 35 Synthèse dè 1'étHer bis jT(4-acétamido-phénoxy)-méthylique/ On dissout 3,9 g (0,17 M) de sodium dans 150 ml d'alcool éthylique et on ajoute à la solution tiède 71 31600 33 2105171 26,3 g (o,17 M) de p-hydroxy-aeétanilide. On traite ensuite avec 9,49 g (0,082 M) d'éther bis-chlorométhylique pendant 10 minutes à 20°. Après agitation pendant 2,5 heures, on filtre le mélange et on lave le produit solide avec une solu-5 tion aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau. Après séchage, on recristallise la matière solide dans de l'alcool dénaturé ; F = 172,5 - 174,4°. Analyse : Calculé pour : C1gH20N205 C, 62,78 ; H, 5,85 ; N, 8,14 10 Trouvé : C, 62,50 ; H, 5,87 ; N, 8,06 EXEMPLE 42 : Synthèse de l'éther bis/- bêta-(4-(bêta',bêta1-diméthyl-acrylamido)-phénoxy)éthylique_7 On dissout 7,0 g (0,024 M) d'éther bis(bêta-15 (4-amino-phénoxy)-éthylique) dans un mélange de 150 ml de chloroforme et 5 ml de pyridine puis on introduit dans cette solution goutte à goutte 5,0 g (0,05 M) de chlorure de bêta,bêta-diméthyl-acryloyle en 15 minutes à 10°. Après 2 heures d'agitation, on filtre le mélange et on lave la 20 matière solide isolée avec de l'acide chlorhydrique dilué et ensuite avec de l'eau. Après séchage, on recristallise le produit dans un mélange d'eau et de 2-éthoxy-éthanol, en présence de charbon de bois ; on obtient ainsi des cristaux fondant à 155,9 - 157,0°. 25 Analyse : Calculé pour : C26H32N2°5 C* ^9,00 j H, 7,13 i N, 6,19 Trouvé : C *68,36 j H, 7,36 ; N, 6,05 EXEMPLE 43 : Synthèse de l'éther bis/bêta-(4-octanamido-phénoxy)- 30 éthylique[7 On dissout 7,2 g (0,025 M) d'éther bis /~bêta-(4-amino-phénoxy)-éthylIque_J7 dans 75 ml de pyridine et on introduit goutte à goutte 10,3 g (0,063 M) de chlorure d'octanoyle à une température de -10 à 0° pendant 75 minutes. 35 Après 2 heures d'agitation, au cours desquelles on laisse la température, remonter à 20°, on filtre le mélange. On lave le corps solide isolé avec de l'acide chlorhydrique dilué puis avec de l'eau et on sèche avant de recristalliser dans l'alcool dénaturé avec traitement par du charbon de >»o±s ; 71 31600 2105171 F. = 160,2 - 161,5°. Analyse r Calculé pour î Cj52H48N2°5 Cj 71,08 j H, 8,94; N, 5,18 Trouvé : C, 71,20 ; H, 9,11 ; N, 5,09 5 EXEMPLE 4r4 : Synthese dé l'éther bisi/~bêta-(4-cyclopropionamido- phéiîsxy )-éthyliq,ue_J7 On dissout 7,2 g (0,025 M) d'éther bis bêta-(4-amino-phénoxy)éthylique_7 dans un mélange de 100 ml 10 de chloroforme et 10 ml de pyridine et on introduit dans cette solution goutte à goutte, en 30 minutes, à une température de 5 à 10°, 5,7 g (0,055 M) de chlorure d'acide cyclopropyl-carboxylique. Après 2 heures d'agitation, on filtre le mélange et on lave le produit .solide avec de l'acide chlorhydrique 15 dilué et ensuite avec de l'eau. Après séchage, on recristallise dans du 2-éthoxy éthanol en présence de charbon de bois . F • 189,5 - 191,1°. Analyse : Calculé pour : Cg^H^N^ c, 67,90 ; H, 6,65 ; N, 6,60 20 Trouvé : C, 67,90 ; H, 6,88 ; N, 6,56 EXEMPLE 45 : , Synthèse de 1,2-bis(4-acétamido-phénoxy)-éthane. On introduit goutte à goutte une solution d'éthylate de sodium (qu'on prépare avec 0,65 g de sodium et 25 15 ml d'éthanol) dans une solution agitée de 4,25 g de p-acétamido-phénol dans 10 ml d'éthanol sous reflux. On ajoute goutte à goutte un mélange de 2,65 g de 1,2-dibromo- éthane et 5- ml d'éthanol et on poursuit 1fébullition pendant 2 heures de plus. Après refroidissement, on recueille par filtration 30 le produit solide et on le lave soigneusement avec de l'eau ; on obtient ainsi du 1,2-bis(4-aeétamido-phénoxy)-éthane ; F = 265 - 266° ; on peut recristalliser ce produit dans l'acide acétique. 71 31600 35 2105171 EXEMPLE 46 : Synthèse de l'éther bis /""bêta-(4-acétamido-phénoxy)-n-propyliquel . On dissout 2,7 g (0,094 M) de sodium dans 5 200 ml d'éthanol sec et on ajoute 15,1 g (0,1 M) de p-hydroxy- acétanilide. Après la dissolution de cet anilide, on ajoute 11,1 g (0,038 M) d'éther -bêta,bêta'(mésyloxy-n-propylique) et on traite le mélange à reflux avec agitation pendant 37 heures. On élimine l'éthanol par distillation sous 10 vide, on traite le résidu avec de l'hydroxyde de sodium binormal et on extrait avec du chloroforme. Après élimination du chloroforme, on provoque la solidification de l'huile ainsi obtenue par refroidissement et grattage et on recristallise la matière solide dans de l'alcool 15 dénature ; F« 138,3 - 140,3° Analyse : Calculé pour : CggHggNgO^ C, 65,98 j H, 7,05 ; N, 7,00 Trouvé : C, 66,59 J H, 7,17 ; N, 7,00 71 31600 56 2105171 REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique qui convient pour le traitement des infections par les douves du foie chez les mammifères, à partir d'un composé 5 répondant à la formule (I) : E2 E5 B.co.N—^ y~o - A - o LCO.B1 (I) dans laquelle R et B , qui peuvent être les mêmes ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical 10 d'hydrocarbure aliphatique saturé, facultativement substitué, contenant de 1 à 7 atomes de carbone ou un radical d'hydrocarbure aliphatique insaturé contenant de 2 à 4 atomes de 2 -5 carbone, E et E , qui peuvent être les mêmes ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un alkyle infé-15 rieur contenant 1 à 4 atomes de carbone et A représente -CHg-, -(GR^)2~■> -CH^-O-CH^- ou le groupe -CoHx-0-CoEU- , i2 5 i? 3 X x' X et X , qui peuvent être les mêmes ou différents, représentant 20 chacun un atome d'hydrogène ou un alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on mélange un composé (I) avec un véhicule inerte. 2.- Procédé de préparation d'un composé (I), tel que défini dans la revendication 1, sous réserve que E et E 2 3 25 ne soient pas tous deux des méthyles quand E et E sont tous deux des atomes d'hydrogène et que A est -CH0- ou -(CH0)0- 2 3 cL d. ou lorsque E et E sont tous deux des atomes d'hydrogène ou tous deux des méthyles quand A est -CHg.CHg-O-CHg.CH^- , procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir en milieu jq liquide un éther répondant à la formule E 71 31600 37 2105171 dans laquelle : Z est un atome ou groupe nucléophile actif, B représente R ou R et 2 -5 E représente R ou R 5 avec un sel alcalin d'un p-hydroxy acyl anilide répondant à la formule E Alk-O-^ ^-N-CO-B dans laquelle Alk désigne un métal alcalin. 10 3.- Variante du procédé de la revendication 2, caractérisée en ce qu'on acyle une aminé répondant à la formule 4 15 dans laquelle l'un des R est un atome d'hydrogène et l'autre en désigne un aussi ou désigne un groupe M-CO-, M étant un R ou un R . 4-.- Procédé selon la revendication 2 ou la revendication 3 pour l'obtention d'un composé dans lequel l'un des 20 groupes R et R^ porte un groupe aminé, N-alkylaminé ou N,N-diakylaminé, caractérisé en ce qu'ensuite on transforme le produit obtenu en un autre qui est la base, un sel d'addition d'acide ou le sel d'un autre acide. 5.- Composition pharmaceutique convenant pour le 25 traitement des infections par les douves du foie chez les mammifères, en particulier le traitement par la voie orale, la composition étant caractérisée en ce qu'elle comprend un composé tel que défini dans la revendication 1 en mélange avec un véhicule inerte. 30 6.- Composition pharmaceutique, en particulier pour la lutte contre les douves du foie chez les mammifères, cette composition se caractérisant en ce que le principe actif répond à la formule 71 31600 38 2105171 H H E - 00 - N -Ù V\- O - A - O -U \S- N - CO - E"1 dans laquelle A E et E sont identiques ou différents et désignent chacun 5 un atome d'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure aliphatique saturé qui possède 1 à '4- atomes de carbone et A désigne un groupe - C^^ - O - C^^ - l ■ Ixi X X1 10 où X et X , identiques ou différents, représentent E ou CH3 . 7«- Composition selon la revendication 5 ou la revendication 6, caractérisée en ce que le véhicule comprend un diluant solide, un diluant liquide ou les deux. 15 8.- Composition selon la revendication 7» caractérisée en ce qu'outre un diluant liquide le véhicule comprend au moins une substance choisie parmi les dispersifs, les mouillants, les agents de suspension, les gélifiants et les épaississants. 20 9«- Composition selon la revendication 5 ou la re vendication 6, caractérisée en ce que le véhicule comprend au moins un corps tensio-actif. 10.- Composition selon l'une quelconque des revendi-25 cations 5 à 9, caractérisée en ce que le composé (I) est 1'éther bis-[bêta-(4~acétamido-phénoxy)-éthylique]. 11.- Comprimé selon la revendication 5 ou la revendication 6 qui contient comme ingrédient actif de 1'éther Ms-[bêta-(4—acétamido-phénoxy)-éthylique!. 30 12.- Suspension ou pâte convenant pour le traitement par voie orale des infections provoquées par les douves du foie chez les mammifères, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif de l'éther bis-[bêta-(acétamido-phénoxy)-éthylique]. 71 31600 59 2105171 13.- Suspension ou pâte selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle contient de l'eau pour disperser ou mettre en suspension l'ingrédient actif. 14.- Composé répondant à la formule E2 E3 5 E - CO - N 0 ~ A " 0 ^ N - CO - E1 dans laquelle E et E , qui peuvent être les mêmes ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical d'hydrocarbure aliphatique saturé, facultativement substitué, contenant de 1 à 7 atomes de carbone ou un radical d'hydrocar- 10 bure aliphatique insaturé contenant de 2 à 4 atomes de car-2 3 bone, E et E , qui peuvént être les mêmes ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou -un alkyle inférieur contenant 1 à 4 atumes de carbone et A représente 15 -CHg-, -(CHg^- , -CHg-O-CI^- ou le groupe -(J2H3-°^2H3- X X1 X et X , qui peuvent être les mêmes ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène ou un alkyle contenant 1 20 à 3 atomes de carbone, sous la réserve que E et R ne soient 2 3 pas tous deux des méthyles quand E et Rr sont tous deux des 2 atomes d'hydrogène et A est -CH^- ou -(0112)2- ou lorsque E et R? sont tous deux des atomes d'hydrogène ou des méthyles quand A est -CH2.CH2-O-CH2.CH2-. 25 15.- Composé selon la revendication 14, caractérisé 1 en ce qu'au moins E ou E est un radical d'hydrocarbure aliphatique saturé portant un groupe carbonyle, hydroxy, amino, N-alkylamino ou N,N-dialkylamino (l'alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone). 30 16.- Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le groupe aeylique contient 1 à 4 atomes de carbone» 17.- Sel d'addition d'acide d'un composé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'un des radicaux 71 31600 "o , 2105171 R et R porte -un groupe amino, N-alkylamino ou N,N-dialky-lamino. 18.- Composé selon l'une quelconque des revendications 14 à 17, caractérisé en ce qu'un au moins des radicaux R et R est un alkyle normal. 19.- Composé selon l'une quelconque des revendications 14 à 18, caractérisé en ce que À représente -G^.CHg-O-CH^-CHg- et R2 et R3 représentent tous deux l'hydrogène.