FR 2100914 A1 19720324 FR 7125927 A 19710715 71 25927 2100914 Cette invention concerne des nouveaux 3-amino-5-benzyl-1,2,4-oxadiazoles non substitués et substitués de formule 10 dans laquelle est l'hydrogène, un halogène, un groupement alkyle inférieur ou alkoxy inférieur; R2 est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, cyclo-alkyle inférieur, phényle, alkyl inférieur-phényle; alkoxy inférieur-phényle, halophényle 15 ou trifluorométhylphényle; et est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényle, alk^i inférieur-phényle, alkoxy inférieur-phényle ou halophényle. Les groupements alkyle inférieur représentés par les symboles, eux-mêmes ou en tant que partie d'un groupement alkyl inférieur-20 phéryle, sont des groupements hydrocarbure à chaîne droite ou réunifiée ayant jusqu'à sept atomes de carbone tels que des groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, etc. Les groupements alkoxy inférieur sont des groupements similaires contenant de 1'oxygène, ainsi les groupements méthoxy, éthoxy, 25 propoxy, isopropoxy, etc. Les groupements cyclo-alkyle inférieur sont des groupements cyclo-aliphatiques à 3-6 atomes de carbone comprenant les groupements cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle. Les halogènes sont les quatres halogènes habituels, mais le 30 chlore et le brome ont la préférence. Parmi les groupements alkyle inférieur et alkoxy inférieur ceux qui ont la préférence sont ceux ayant 1 à 3 atomes de carbone et les groupements cyclo-alkyle inférieur préférés sont les groupements à 5 et 6 atomes de carbone. 35 Les groupements R^ préférés sont l'hydrogène et les groupements alkojy inférieur, en particulier le groupement méthoxy. Les groupements R2 préférés sont l'hydrogène, les groupements alkyle inférieur (en particulier à 1-3 atomes de carbone), cyclo-alkyle inférieur (en particulier à 5-6 atomes de carbone), 40 phényle et p-alkoxy inférieur-phényle (en particulier 71 25927 2 2100914 p-mêt"hoxyphênyle}. Le groupement R^ est de préférence l'hydrogène. On prépare les composés de formule X en cyclisant. un N-(hydroxyamidino)-2-phénylacétaraide. ou un sal d'acide de celui-ci, par exemple un halohydrate comme le chlorhydrate, de 5 formule (II) 10 R- NOH ! il : ii „ C CO-NH-C—NH- R, ! 1 R3 15 en présence d'une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalis comme 1'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium, etc., en milieu aqueux, de préférence à une température réduite, par exemple environ 0° à 5°C, On peut obtenir les composés de formule II à partir de 20 l'halogénure phénylacétique non substitué ou substitué de manière appropriée, de préférence le chlorure, de formule (III) R2 25 | ^ — c CO-hal R1 I" R3 30 en le faisant réagir avec le cyanamide, par exemple, en ajoutant l'halogénure phénylacétique au cyanamide à une température réduite, par exemple au-dessous d'environ 5°C,en solution alcaline. On prépare les halogènures de R2, R3~phénylacétyle à partir de l'acide phénylacétique approprié et du chlorure de thionyle. 35 On traite le phénylacétyl cyanamide résultant de formule (IV) R, ' R2 ! C CO-NH-CN 40 1 R: 71 25927 3 2100914 par l'hydroxylamine, ou un sel d'acide de celle-ci, par exemple un halohydrate tel que le chlorhydrate, en présence d'un accepteur d'acide halohydrique comme la pyridine ou une autre base pour obtenir le composé de formule II. 5 Les nouveaux composés de cette invention ont des propriétés anti-inflammatoires et sont utiles comme agents anti-inflammatoires, par exemple pour réduire les états inflammatoires locaux tels que ceux ayant une nature oedémateuse ou résultant de la prolifération de tissu conjonctif chez diverses espèces de mammifères 10 comme les rats, les chiens, etc., lorsqu'on administre ces composés peur voie orale à des doses posologiques d'environ 5 à 50 mg/kg/jour, de préférence 5 à 25 mg/kg/jour, en une seule dose ou bien en 2 à 4 doses séparées, comme l'indique l'essai de l'oedème dû à la carraghenine citez le rat. On peut utiliser la 15 substance active dans des compositions telles que des comprimés, des cachets, des solutions ou des suspensions contenant jusqu'à environ 300 mg par unité de dose posologique d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut les mélanger de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, 20 un agent de conservation, un stabilisant, un parfum, etc., tous physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique admise. On peut également utiliser des préparations topiques contenant environ 0,01 à 3 pour cent en poids de substance active dans une lotion, un baume ou une crème. 25 Les exemples suivants illustrent l'invention. On notera que l'on peut utiliser des halogénures de phénylacétyle de formule III diversement substitués ou leurs dérivés de formules il et IV de la même manière que dans les exemples suivants pour obtenir d'autres composés de cette invention en plus des composés qui 30 suivent donnés à titre illustratif. Toutes les températures sont données sur l'échelle centigrade. EXEMPLE 1 3-Amino-5-benzvl-l.2,4-oxadiazole On dissout 56 g (0,8 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine 35 dans 250 ml de pyridine et on ajoute progressivement, en agitant, 85 g (0,53 mole) de phénylacétyl cyanamide (obtenu à partir de chlorure de phénylacétyle et de cyanamide dans les conditions de la réaction de Schotten-Baumann). On régule la température de la réaction en refroidissant de manière à ce qu'elle ne 40 dépasse pas 40°C. Ensuite on abandonne le mélange de réaction 71 25927 4 2100914 pendant une nuit, on le dilue avec de l'eau et on ajoute une solution d'hydroxyde de sodium à 30% jusqu'à obtention d'un excès donné d'alcali. On agite le mélange jusqu'à ce que des cristaux commencent à précipiter, on le refroidit à 0-5° et 5 on l'abandonne à cette température pendant plusieurs heures. Le rendement s'élève à 56,6 g de 3-amino-5-benzyl-l,2,4-oxadiazole, p.f. 110-113°. EXEMPLE 2 3-Amino-5-(1-phénylpropyl)-1,2,4-oxadiazole 10 On ajoute simultanément goutte à goutte, à une température de 0-5°, 258 g de chlorure de 2-phénylbutyryle dissous.dans 500 ml d'acétone et de solution d'hydroxyde de sodium à un mélange de 60 g de cyanamide, de 136 ml de solution d'hydroxyde de sodium à 30% et de 1,35 litre d'eau. On surveille continuel-Ï5 lement le pH de manière à ce qu'il ne descende pas au-dessous de 10-11. On agite le mélange pendant une heure et ensuite on acidifie fortement la solution limpide avec de l'acide chlorhydrique concentré, tout en maintenant la température au-dessous de 5°. 20 On reprend l'huile qui précipite par le chloroforme, on la sépare de l'eau, on sèche la solution chloroformique avec du sulfate de magnésium et ensuite on évapore le solvant. Il reste 269 g de 2-phénylbutyroyl cyanamide brut, que, sans purification ultérieure, on dissout dans 860 ml d'éthanol. On 25 ajoute cette solution à une solution de 151 g de chlorhydrate d'hydrojqrlamine dans 345 ml de pyridine. La réaction évolue de manière exothermique. Tout en refroidissant extérieurement, on fait bien attention àceque la température ne dépasse pas 40°. On abandonne le mélange de réaction pendant une nuit à la 30 température ambiante, ensuite on concentre la solution et on la traite par assez, de solution d'hydroxyde de sodium 2N pour que la solution présente une réaction fortement basique. Le 3-amino-5-(1-phénylpropyl)-1,2,4-oxadiazole précipite. On recristallise le produit dans environ 300 ml d'éthanol pour obte-35 nir 138 g de produit fondant à 99-100°. On prépare les composés supplémentaires suivants de formule I selon le mode opératoire de l'Exemple 2 en substituant le chlorure de 2-phénylbutyryle de cet exemple au chlorure de phénylacétyle ayant les mêmes substituants R^, R^ et R^ que ceux des produits 40 finals ci-dessous: 71 25927 2100914 10 / v K C-NEL. i I! il C C N R1 î 0 R„ Exemple R2 R P.P. Solvant de- recristallisafcï.e H "\_y H 156-158° rnéthanol H -CH2CH2CH3 H 89-91° n-hepfcane H -CH(CH3)2 - H 107-109° n-heptane H 108-112° isopropanol H 91-93° éther de pétrole H 133-136° isopropanol H 149-151° méthanol H 134-135° isopropanol 248-252° méthylène glycol 71 25927 6 2100914 REVENDICATIONS 1. Un composé de formule R,. j I . N C-HtL M s R !> ji C N -V > • 0 X 10 R„ dans laquelle est 2»'hydrogène, un halogène, un groupement alkyle inférieur eu alkoxy inférieur; R2 est l'hydrogène,, un groupement alkyle inférieur,- cyclo-alkyle inférieur, .shénylG, 15 alkyl inférieur-phényle, alkoxy inférieur-phényle,, halophényle ou trifl'.îororêthylpMnyl?? °t R est 1 'hydrogène, un groupement alkyle inférieur,, phényle, alkyl inférieur-phényle, alkoxy inférieur-phényle ou halophényle. 2. Un composé selon la revendication 1, dans lequel chacun 20 de R^ et R3 est l'hydrogène, et R2 est un groupement alkyle inférieur. 3. Un composé selon la revendication 1, dans lequel est l'hydrogène et chacun de et est un groupement alkyle inférieur. 25 4. Un composé selon la revendication 1, dans lequel chacun-de R^ et Rg est l'hydrogène et est un groupement cyclo-alkyle inférieur. 5. Un composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est un groupement alkoxy inférieur, R2 est un groupement phényle 30 ou alkoxy inférieur-phényle et R^ est l'hydrogène. 6. Un composé selon la revendication 1, dans lequel chacun de R^ R2 et R3 est l'hydrogène. 7. Un composé selon la revendication 2, dans lequel le groupement alkyle inférieur est un groupement éthyle. 35 8. Un composé selon la revendication 2, dans lequel le groupement alkyle inférieur est un groupement propyle. 9. Un composé selon la revendication 4, dans lequel le groupement cyclo-alkyle est un groupement cyclopentyle. 10. Un composé selon la revendication 4, dans lequel le 40 groupement cyclo-alkyle inférieur est un groupement cyclohexyle. 71 25927 V 2100914 11. Un composé selon la revendication 5, dans lequel chaque groupement alkoxy inférieur est un groupement mêthoxy. 12. Un procédé de préparation d'un composé de formule 10 dans laquelle R^ est l'hydrogène, un halogène, un groupement alkyle inférieur ou alkoxy inférieur; R2 est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, cyclo-alkyle inférieur, phényle, alkyl inférieur-phényle, alkoxy inférieur-phényle, 15 halophényle ou trifluorométhylphényle; et R^ est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényle, alkyl inférieur-phényle, alkoxy inférieur-phényle ou halophényle, qui consiste à cycliser, en présence d'une hase, un composé de formule 20 R2 NOH ou un sel d'acide de celui-ci, formule dans laquelle R^, R2 et R^ sont tels qu'ils ont été définis ci-dessus. 30 13. Un procédé selon la revendication 12, dans lequel la hase est un hydroxyde de métal alcalin. 14. Un procédé selon la revendication 12, dans lequel chacun de R^, R2 et R^ est l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur. 15. Un procédé selon la revendication 12, dans lequel chacun 35 de R^ et R^ est l'hydrogène et R2 est un groupement cyclo- alkyle inférieur. 16. Un procédé selon la revendication 12, dans lequel R^ est un groupement alkoxy inférieur, R2 est un groupement phényle ou alkoxy inférieur-phényle et R3 est l'hydrogène. 71 25927 8 2100914 17. Un procédé selon la revendication 12, dans lequel R-^ et R3 sont l'hydrogène et R2 est un groupement éthyle, propyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. 18. Une composition thérapeutiquement active comprenant comme ingrédient actif un composé selon la revendication 1.•