FR 2085701 A1 19711231 FR 7108638 A 19710312 71 0Ô63Ô -1" 2Ô85701 La présente invention a pour objet de nouvelles N- vinylqûinolones qui répondent à la formule générale I ci-après & Il COY (I) CH=CH-R^ dans laquelle : 10 l'un des radicaux R.^ ou R^ représente un atome d'hydrogène, tandis que l'autre représente.conjointement avec la radical R^ un groupement 1,3-propylène, R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et 15 Y représente une fonction hydroxyle ou une fonction aminé éventuellement substituée, ou bien un groupement alcoxy-inférieur ; l'invention a également pour objet les sels pharmacologiquement inoffensifs de ces composés, ainsi que les procédés de prépara-20 tion desdits composés. L'invention a également pour objet des préparations pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent des composés de formule I, ainsi que l'utilisation de composés de formule I pour la préparation de médicaments à activité anti-25 microbienne. Les nouveaux composés se distinguent aussi bien in vitro qu'in vivo par une activité antibactérienne extraordinairement élevée et empêchent, à de faibles concentrations, la croissance de nombreux micro-organismes Gram-négatifs et Gram-positifs, 30 tels que, par exemple, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Streptococcus pyogenes et Pseudomonas aeruginosa, qui sont connus en tant qjs'germes de maladies infectieuses. Comme les substances de formule I développent une action antibactérienne extraordinairement bonne même dans 11 urine, elles 35 conviennent particulièrement bien au traitement des infections des voies urinaires. Conformément à la présente invention, l'on prépare les N-vinylquinolones de formule I en transposant des allylquinolones qui répondent à la formule II ci-après : 71 08638 -2- 2085701 10 15 COY (II) f ubu -ch=ch-re dans laquelle Rl* R2' R_s r' et Y ont la meme signification que ci-dessus, et représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur qui comporte un atome de carbone de aoins que le radical R^, à l'aide de bases fortes, éventuellement à température élevée. Ou bien 1'on condense des quinolones qui répondent à la formule III ci-après : COY (III) 20 dans laquelle : R1 * R2 * R-3 et Y ont la même signification que ci-dessus, 25 30 35 avec des composés qui répondent à la formule IV ci-après : (cO^Hg— J;H-R4 (iv) dans laquelle : ' R^ à la même signification que ci-dessus, et X et Z représentent des radicaux réactifs ou peuvent également représenter, ensemble, un atome d'oxygène ou de soufre, tandis que Z est éliminé de même que l'hydrogène de l'aminé, après quoi l'on élimine X et l'un des atomes d'hydrogène qui se trouvent en Lors de la transposition des N-allylquinolones, l'on chauffe de préférence avec un alcali en solution aqueuse, par exemple avec une solution aqueuse de lessive de soude, ou avec des bases organiques fortes, le cas échéant en ajoutant des unis-seurs (tels que de l'alcool, des éthers cycliques, du diméthyl-sulfoxyde , etc...). Dans le cas où les N-allylquinolones ont été obtenues à partir de quinolones et d'esters àllyliques d'acides '2: 71 08638 2085701 forts, en ajoutant des agents de liaison d'acides (alcalis faibles ou aminés tertiaires), l'on peut réaliser la transposition directement dans le même récipient, sans isolement intermédiaire des allylquinolones, par ébullition consécutive à l'obtention des N-allyl-5 quinolones, après addition de bases fortes. L'on peut transposer les allylquinolones qui se transposent difficilement, à l'aide d'alcoolate de sodium dans de l'alcool, ou de diméthylsulfoxyde , pour accélérer la réaction. Lors de la condensation des composés de formules III et IV, 10 il est recommandé d'utiliser pour les groupements Z et X, des résidus d'activités différentes afin d'assurer une direction de condensation univoque. En pareil cas, Z sera de préférence un halogène (en particulier un atome d'iode ou de brome) ou un résidu d'acide sulfonique, tandis que X sera un atome de brome ou de chlore ou 15 une fonction hydroxyle qui aura éventuellement été préalablement bloquée par vin radical qui peut aisément être ensuite éliminé. La condensation a lieu dans des conditions alcalines, par exemple en ajoutant des aminés tertiaires qui sont capables de lier l'acide HZ qui se libère. Dans le cas où le groupement X représente égale-20 ment le résidu d'un acide, sa scission peut également avoir lieu dans ces conditions. Dans le cas/^X représente une fonction hydroxyle ou un dérivé d'une telle fonction qui n'est pas scindé dans des conditions alcalines, ce groupement peut être éliminé à l'aide d'agents acides, qui fixent l'eau, tels que l'acide sulfurique ou 25 l'anhydride phosphorique, en formant la double-liaison vinylique. La transformation ultérieure de substances de formule I dans lesquelles Y est un groupement alcoxy- inférieur ou une fonction aminé, peut être réalisée d'une manière connue en elle-même, par saponification à l'aide d'acides ou de bases en solution 30 aqueuse ; l'on obtient ainsi des composés dans lesquels Y est une fonction hydroxyle ou un sel d'une telle fonction. L'estérification des composés dans lesquels Y est une fonction hydroxyle, peut avoir lieu dans des conditions de déshydratation, à l'aide d'un excès de l'alcool correspondant. L'estérification effectuée à l'aide de 35 diazoalcanes s'avère particulièrement ménagée. La préparation de substances de formule I dans lesquelles Y esz une fonction aminé a lieu dans les conditions les plus favorables, en faisant réagir les dérivés alcoxy- avec de l'ammoniaque ou des aminés. La transformation des composés de formule I dans lesquels 40 Y est une fonction hydroxyle, en sels pharmacoiogiquement inoffen 71 08638 2Q85701 sifs, a lieu d'une manière connue en elle-même, par exemple par neutralisation à l'aide d'une base minérale non-toxique ou d'une aminé inoffensive. Les procédés qui font l'objet de la présente invention 5 seront décrits de façon plus détaillée dans les exemples qui vont suivre, qui sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLE 1 l-/propène-(l')-yl-(l')7-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-10 quinolone-(4) Variante_a) L'on met en suspension 46 g de 1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-quinolone-(4) dans 460 ml de diméthylformamide, puis l'on a.joute à cette suspension 165 g de carbonate de potas-15 siiim, 3 g d'iodure de potassium et 78 g de bromure d'allyle, et l'on soumet à.agitation durant deux heures à 100°C. L'on ajoute ensuite à nouveau 48 g de bromure d'allyle et 1,5 g d'iodure de potassium, ainsi que 82,5 g d,e carbonate de potassium, et l'on poursuit l'agitation durant 4 heures à 100°C. L'on sépare alors 20 à chaud, par essorage, de la substance minérale, on lave ensuite ladite substance minérale à l'aide de diméthylformamide chaud, et l'on évapore le filtrat, ainsi que le filtrat de lavage, sous vide, jusqu'à siccité. L'on chauffe à 100°C, durant 5 heures, le résidu d'évaporation 25 sous vide avec 600 ml de lessive de soude 5N et 200 ml d'éthanol. Après refroidissement, l'on acidifie à pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique semi-concentré, et l'on sépare par filtration l'acide carboxylique qui s'est déposé. Après recristallisation dans du diméthylformamide, l'on obtient 21,5 g de l-/propène-(11J-yl-Cl'j/-30 l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-quinolone(4) pure qui fond à 207-210°C. Variante_b) L'on chauffe à ébullition à reflux, durant cinq heures, 400 mg de l-allyl-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-quinolone-35 (4) dans 6 ml de lessive de soude 5N et 2 ml d'éthanol, puis l'on ajoute une faible quantité d'eau, l'on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique 5^ et l'on sépare par filtration la l-/propène-(l'_}*-yl- (1'J/-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-quinolone-(4) qui s'est déposée à raison de 380 mg, et on la sèche. La recriatallisa- 71 08638 ~5~ 2085701 tion peut être effectuée dans du diméthylformamide, le point de fusion du composé étant alors de 207-210°C. L'on obtient un meilleur rendement et un produit plus pur (qui fond à 200-202°C), si l'on utilise à la place de l'éthanol, 5 l'éthylèneglycol comme unisseur, les protons du groupement vinyli-que se trouvent en position c.is-, selon la spectroscopie NMR. exemple 2 l-/propène-(l')-yl-(l')7-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(g)-quinolone-(4) 10 L'on met en suspension 1,54 g de l,4-dihydro-3-carboxy- cyclopentano-(g)-quinolone-(4) et 2,97 g de carbonate de potassium dans 10 ml de diméthylformamide. L'on ajoute ensuite goutte-à-goutte à cette suspension, en l'espace d'une heure, sous agitation, à 70-80°C, un mélange de 2,31 g de chlorure d'allyle et de 5 ml 15 de diméthylformamide, après quoi l'on chauffe à 100°C. Au bout de deux heures, on évapore sous vide jusqu'à siccité et l'on fait bouillir le résidu durant 5 heures avec 15 ml de lessive de soude 5N et 5 ml d'alcool. L'on dilue par 15 ml d'eau environ et l'on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique 5N. L'on sépare par fil-20 tration la l-/propène-(l')-yl-(l'J7-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclo-pentano-(g)-quinolone-(4) qui s'est déposée, et on la sèche. Le rendement est de 1,18 g ; le point .^de décomposition est de 250° C (après recristallisation dans du diméthylformamide). exemple 3 25 1-vinyl-l,4-dlhydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-quinolone-(4) L'on met 14,48 g de 3-carbéthoxy-4-hydroxy-cyclopentano-(h) quinolone, 59,2 g de carbonate de potassium et 5*64 g d'iodure de potassium en suspension dans 145 ml de diméthylformamide, et l'on ajoute goutte-à-goutte, sous agitation, à 100-110°C, en l'espace 30 de 7 heures, un mélange de 40 g de l-chloro-2-méthoxyéthane et de 128 ml de diméthylformamide. L'on sépare par essorage à chaud, des substances minérales, l'on soumet le résidu à un lavage à l'ai de de diméthylformamide chaud, et l'on évapore le filtrat, en même temps que le filtrat de lavage, sous vide. L'on chauffe à ébulli-35 tion à reflux durant une demi-heure, le résidu d'évaporation avec un mélange de 115 ml de lessive de soude 2N et 28 ml de diaxane. Après refroidissement, l'on acidifie à pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 5N, et l'on sépare par filtration l'acide carboxy-lique qui s'est déposé, après quoi l'on sèche ce dernier. L'on 71 08638 6 2085701 obtient 7,0 g de lj£ï?-méthoxyéthyl7-l,4~dihydro-3-carboxy-cyelo-pentano-(h)-quinolone-(4). Ce composé peut être recristallisé dans du diméthylsulfoxyde ; son point de fusion est de 222-226°C. L'on chauffe durant 1 heure 1/4 à 100-110°C, 2,5 S de 5 1 -£]$ -m#thoxyéthyl7~l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopehtano-(h)- quinolone-(4) avec 25 ml d'acide bromhydrique à 48 % en solution aqueuse. L'on introduit alors le mélange réactionnel dans 125 ml d'eau, l'on sépare par essorage et l'on sèche. L'on obtient 2,2 g de 1~/j3 -hydroxy-éthyl7-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-10 quinolone-(4) pratiquement pui^ Après recristallisation dans un mélange de dioxane et de diméthylformamide, le composé fond à 240-241*C. L'on chauffe 500 mg de -hydroxy-éthyl^-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-quinolone dans 10 ml de nitrobenzène, à 15 140°C, et l'on fait en même temps passer de l'acide chlorhydrique gazeux à travers le milieu réactionnel. La progression de la réaction est suivie par chromatographie. La réaction est terminée lorsque l'on ne trouve plus aucune matière première dans le chro-matogramme. L'eau qui se forme lors de 1Valogénation, doit être 20 constamment éliminée pendant la totalité du processus réactionnel (élimination par distillation). Une fois la réaction terminée, l'on dilue à l'aide de 50 ml de ligrolne environ, ce qui détermine le dépôt d'une huile brune. La solution dans la ligroïne et le nitrobenzène, qui surnage , est éliminée par décantation, et l'huile 25 qui subsiste est triturée avec de l'isopropanol et cristallisée. L'on obtient 310 mg de 1-/J3-chlaréthyl ,_7-l.»4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-quinolone-(4) pratiquement pure. Après recristallisation dans un mélange 3^7 de diméthylformamide^de dioxane, le composé fond à 252-253°C. 30 L'on met 1 g dé l-J//p-chloréthy3j7-l,4-dihydro-3-carboxy- cyclopentano-(h)-chinolone-(4) en suspension dans 10 ml de dioxane absolu, et l'on ajoute à cette suspension, une solution de 920 mg de sodium métallique dans 20 ml de méthanol. L'on abandonne le mélange réactionnel durant 3 heures à la température ambiante, 35 puis on M. ajoute 30 ml d'eau, et l'on acidifie à pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 5N. La 1-vinyl-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclo-pentano-(h)-quinolone-(4) qui se sépare, .et qui est pratiquement pure comme le montre la chromatographie, est séparée par filtration, puis séchée (le rendement est de 850 mg). La recristallisation peut 40 être effectuée dans du diméthylsulfoxyde. Le composé présente alors un point de décomposition qui se situe à 260-2.70 C. 71 08638 -7- 2085701 COMPTE-RENDU DE L'ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES CONFORMES A L'INVENTION L'activité bactériostatique des composés conformes à la présente invention a été mesurée en déterminant leur concentration 5 bactériostatique minimale absolue vis-à-vis d'un certain nombre d'espèces représentatives (cf. Tableau I) et en mesurant l'excrétion des composés soumis à l'expérimentation, dans l'urine, et l'activité bactériostatique de l'urine après l'administration des composés soumis à l'expérimentation, par voie orale, à des 10 rats (cf. Tableau II). Les composés soumis à l'expérimentation ont été les suivants :(trois d'entre eux sont des composés illustrant l'objet de l'invention, tandis que les deux autres sont utilisés à titre comparatif) : 15 Composé. 1 : l-/propène-(l' )-yl-(l'_)7-l, 4-dihydro-3-carboxy-cyclo-pentano-(g)-quinolone-(4) Composé 2 - l-/propè.ne-(l ' )-yl-(l'_}7-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclo- pentano-(h)-quinolone-(4) Composé 3 - l-vinyl-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-20 quinolone-(4) Composé A - Acide l-éthyl-l,4-dihydro-7-méthyl-4-oxo-l,8- naphtyridine-J-carboxylique (vendu sous la marque déposée "Nogram" par la Société Winthrop Chemical) Composé B - N-(5-nitro-2-furfurylidène)-l-amino-hydantoïne 25 (vendue sous la marque déposée "Nitrofurantoïné' par la Société Norwich Pharmacal Company) Les composés A et B sont des composés connus, utilisés à titre comparatif. Les résultats ont été réunis dans les Tableaux ci-après : 30 TABLEAU Groupe de bactéries Organisme (souche N°) ACTIVITE BACTERIOSTATIQUE IN VITRO Coneentrationsbactériostatiques minimales absolues en ^ug/ml pour le composé 1 le composé 2 le composé 3 le composé A le composé Gram- Staphylococcus aureus positifs SG 511 (12) Staphylococcus aureus (103) Streptococcus pyogenes Aronson . . (75) Streptococcus pyogenes (92) Streptococcus faecalis (155) Streptococcus faecalis (156) Gram- Escherichia coli négatif/ (18) Escherichia coli (106) Aerobacter aerogenes (91) Aerobacter aerogenes (167) Proteus mirabilis (279) 64 2 2 128 8 32 16 0,1,25 0,125 0/031 1 1 0,25 32 16 > 128 > 22 y 128 ^128 1 1 1 4 4 16 8 4 2 16 16 8 4 8 16 128 h-* O B O0 — on LnJ OO i CD N> O 00 O TABLEAU I (sultç) VJ f- \ Groupe de Organisme bactéries (souche N") ACTIVITE BACTERIOSTATIQUE IN VITRO Concentrations bactériostatiquesminimales absolues en /Ug/ml pour A le oomposé 1 le composé 2 le composé 3 le composé A le composé BO Gram-négatifs Proteus mirabilis (298) Proteus vulgarls (206) Pseudomonas aeruginosa (71) Pseudomonas aeruginosa (164) Pseudomonas aeruginosa >128 0,125 0j 062 16 32 16 0,25 >16 1 1 CD 128 ON 128 00 > 64 >128 >64 > 64 >64 >128 i Vû I rv> o co ui vi o 71 08.638 -10- 2085701 TABLEAU II ACTIVITE BACTERIOSTATIQUE DE L'URINE DE RATS A LA SUITE DE L'ADMINISTRATION PAR VOIE ORALE 5 Dilution bactériostatique maximale de l'urine vis-à-vis d'Eche-richia coli (106) déterminée dans des échantillons de 50 »1 (et de 75 ml) d'urine, 22 heures après l'administration par voie orale de 20 mg du composé soumis à l'expérimentation, par kg de poids du corps. 6 (et 9) rats ont été utilisés pour chacune des 10 expérimentations et chacune des valeurs enregistrées dans ce Tableau représente les résultats ainsi obtenus. Composé 2 Composé 3 Composé A Composé B 1:1100 1:182 1:234 1:54 1:1200 1:180 1:280 1:30 1:1120 1:208 1:270 1:41 1:1000 1:19 1:1093 1j$0 1:21 Les composés conformes à la présente Invention sent des 20 antimicrobiens et la Demanderesse a trouvé qu'ils sont bactéricides vis-à-vis des pathogènes qui sont présents dans les infections de surface , qu'il s'agisse de pathogènes Gram-négatifs ou de pathogènes Gram-positifs. Ils sont en outre efficaces en tant qu'agents de traitement de "routine d'infections bactériennes 25 aigtles et chroniques des voies urinaires, y compris des infections dues à Proteus ap. En outre, ils se prêtent, en raison de leurs propriétés, à l'usage dans la prévention du traitement d'infections de surfaces mixtes de blessures, de brûlures graves, d'ulcères cutanés, de pyodermies, d'ostéomyélite, à l'usage dans 30 la préparation de blessures et de brûlures en vue de greffes cutanées,, et à l'usage dans la prévention de l'infection de greffes et d'emplacements donneurs. Les composés conformes à la présente Invention peuvent être utilisés sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, 35 notamment, par exemple, sous la forme d'une suspension ou d'une solution aqueuse à 0,01-0,05 % s ils peuvent également être utilisés sous la forme de solutions dans des véhicules liquides hygroscopiques, non-aqueux, tels que le polyéthylène-glycol, par exemple, sous la forme de solutions à 0,1-0,5 % dans du 71 08638 -ii- 2085701 polyéthylèneglycol ; ils peuvent également être incorporés dans une base pour pommade, hydrosoluble, (à une concentration de 0,1 à 0,5 %) ou dans une base de poudre constituée, par exemple, par des polyéthylèneglyeols hydrosolubles (à une concentration de 5 0,1-0,5 %) ; ou bien ils peuvent encore être utilisés sous une forme convenant à l'ingestion. C'est ainsi que, dans ce dernier cas, une forme préférée est constituée par un comprimé contenant de 50 à 200 mg de composé actif. Selon l'état du malade, les résultats de l'étude des symptômes et les résultats de labora-10 toire , l'on peut administrer de 100 à 400 mg par jour des composés conformes à la présente invention. Une autre forme préférée d'administration par voie orale des composés conformes à la présente invention est constituée par une suspension de ceux-ci dans un gel aromatisé miscible à l'eau. Un tel gel peut contenir de 15 1 à 10 mg de composé actif par cm . 71 08638 . 2085701 revendications 1. N-vinylquinolones caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale I ci-après : coy ch=ch-r4 (I) 10 dans laquelle : l'un des radicaux R^ ou R2 représente un atome d'hydrogène, tandis que l'autre représente conjointement avec le radical R^ un groupement 1,3-propylène, R^ représente, un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle 15 inférieur, et Y représente une fonction hydroxyle ou une fonction aminé éventuellement substituée, ou bien un groupement alcoxy-inférieur, ainsi que les sels pharmacologiqueraent inoffensifs de ces composés. 20 2. N-vinylquinolone de formule I selon la Revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est constituée par la l-/propène-(l')-yl- ( 1 '_)7~1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano- (h) -quinolone- ( 4). 3. N-vinylquinolone de formule I, selon la Revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est constituée par la l-/propène-(l1)- 25 yl-(l'_]7i,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(g)-quinolone-(4). 4. N-vinylquinolone de formule I, selon la Revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est constituée par la l-vinyl-1,4-dihydro-j5-carboxy-cyclopentano-(h)-quinolone-(4). 5.-Procédé de préparation de composés répondant à la formule 30 générale I ci-dessus, caractérisé en ce que l'on transpose des allylquinolones répondant à la formule II ci-après : 0 R, ^ 1 COY "if (II) ûhg-ch=ch-r,- R dans laquelle : R^, R2, R^ et Y ont la même signification que ci-dessus, et 40 R représente un atome d'hydrogène ou un radical D 10 71 08638 2085701 alcoyle inférieur qui comporte un atonie de carbone de moins que R^, à l'aide de bases fortes, éventuellement à température élevée. 6. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense des quinolones qui répondent à la formule III ci-après : COY (110 dans laquelle ^1* et Y ont la ffl®me signification avec des composés qui répondent à la formule IV ci-après : 15 F ï (oO-CHg- CH- R^ (IV) dans laquelle : R^ a la même signfication que ci-dessus, et X et Z représentent des radicaux réactifs qui peuvent égale-20 ment représenter ensemble un atome d'oxygène^cle soufre, tandis que Z est éliminé, de même que l'hydrogène de l'aminé, après quoi l'on élimine X et l'un des atomes d'hydrogène qui se trouvent;.en oc, et l'on transforme éventuellement Y ultérieurement d'une manière connue en elle-même. 25 7. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I, selon les Revendications 5 et 6, caractérisé en ce que 1'on transforme les composés de formule générale I obtenus,en leurs sels pharmacologiquement assimilables. 8. Utilisation de N-vinylquinolones répondant à la formule I, 30 selon la Revendication 1, et de leurs sels physiologiquement assimilables, pour la préparation de médicaments doués d'une activité antimicrobienne.