FR 2100967 A1 19720324 FR 7127840 A 19710729 71 27840 1 2100967 La présente invention a trait à des dérivés de ,benzodiazé-pins. Les dérivés de benzodiazépine fournis par la présente invention sont des composés de la formule générale » CHo-0-C0-R4 1 3 ' CH-E5 1 N ' dans laquelle R représénte un atome d'halogène ou 2 un groupe nitro, R représente un groupe phényle, 3 halogénophényle ou pyridyle, R représente un groupe 4 , " -, alcoxy, R represente vin groupe halogenoalcoyle, alcoxyalcoyle, carboxyalcoyle,_ monoalcoylamino ou dialcoylanino, un groupe àlcoyle substitué par g y g rj -1® R (où R et R représentent chacun un atome g rj d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou H et R , pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, représentent un noyau hétérocycliaue saturé à 5 ou à 6 membres qui peut contenir un atome d'oxygène) ou un hétérocycle aromatique à 5 ou à 6 membres éventuellement substitué contenant 1 ou 2 hétéro-atomes et n désigne 0 ou 1, et des sels de ces composés. 20 ' Tel qu'il est utilisé dans la présente description et dans les revendications, le terme "alcoyle" pris seul ou dans des combinaisons, telles que "alcoxy", "halogénoalcoyle", "alcoxyalcoyle", "carboxyalcoyle" etc. comprend les groupes hydrocarbure à chaîne droite et ramifiée contenant 1 à 6, de préférence 1 à 4 atomes de 25 carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, isopropyle etc. Le terme "halogenoalcoyle" comprend des groupes monohalogénoalcoyle, dihalogénoalcoyle ou trihalogénoalcoyle. Le terme "halogène" com10 71 27840 2 2100967 prend le fluor, le chlore, le brome et l'iode. / Lorsque R représente un groupe lialogénoalcoyle, celui-ci peut être, par exemple, un groupe monohalogénoalcoyle, tel que le groupe chlorométhyle ou un groupe dihalogénoalcoyle, tel que le 5 groupe dichlorométhyle. Lorsque R^ représente un groupe s.l.coxyalcoyle , ce groupe peut être, par exemple, un groupe méthoxyméthyle. Lorsque R^ représente un groupe carboxyalcoyle, ce groupe peut être, par exemple, un groupe w-carboxyalcoyle, tel que le groupe 2-carboxyéthyle. Lorsque R^" représénte un groupe monoalcoylamino, 10 ce groupe peut être, par exemple', le groupe méthylaciino ou éthyl- a 6 7 amino. Lorsque R représente un groupe alcoyle substitué par Ï!R R , ce groupe peut être, par exemple, un groupe aminoaieoyle, tel que le groupe aminométhyle, un groupe dialcoylaminoalcoyle, tel que le groupe diéthylami nométhyle ou un groupe alcoyle substitué par un 15 groupe 1-pyrrolidinyl, pipéridino ou morpholino. Lorsque R^ représente un hétérocycle aromatique éventuellement substitué à 5 ou à 6 membres contenant 1 ou 2 hétéro-atomes, les hétéro-atomes sont, en particulier, des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou une combinaison de deux de ces atonies. Par exemple, R^ peut représenter 20 un hétérocycle aromatique à 5 ou à 6 membres, éventuellement substitué contenant 1 ou 2 atomes d'azote ou 1 atome d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'oxygène ou de soufre et 1 atome d'azote, en particulier un hétérocycle de furane, de thiophène, d'oxazol, d'isoxazol, de pyrazol, de pyridine ou de pyridazine qui peut être 25 substitué par un ou deux groupes alcoyle. Comme exemples de tels hétérocycles, on peut citer le groupe 2-furyle, le groupe 4-méth.yl-5-oxazolyle, le groupe 5-méthyl-3-isoxazolyle, le groupe 1,5-di-méthyi-3-pyrazolyle, le groupe 2-, 3- ou 4-pyridyle, le groupe 2-pyridazinyle et le groupe 2-thiényle. 30 Parmi les composés de la formule I, on préfère les composés dans lesquels R représente un atome de chlore ou un groupe nitro. Lorsque R représente un groupe halogénophényle, le substituant halogéno est présent de préférence en position 2 du noyau de plié- • 2 nyle. Lorsque R représente un groupe pyridyle, le groupe 2-pyri- 35 dyle est préféré. Comme autres composes préférés, on peut citer 2 ceux dans lesquels R représente un groupe phényle, 2-chlorophényle COPV 71 27840 3 2100967 ou 2-fluorophényle, Comme exemples de groupes 2.^ préférés, on peut citer les groupes pyridyle (en particulier 3-pyridyle et 2—pyridyle), pyrazinyle (par exemple 2-pyrazinyle), halogonométhyle (par exemple chlorcmé-fcïiyle), carboxyalcoyle (par exemple 2-carboxyéthyle ), 5 alcoxyalcoyle (par exemple méthoxyméthyle) et alcoylamino (par exemple methylamino et éthylamino). -Jormie exemples tjrpiques de composés préférés de la formule I, on peut citer - le picolinate.de 2-(7-ch.roro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-b enzodiaz épin-l-yl)-2-méthoxyé thyle; - le pyrazine-2-carboxylate de-2-(7--chloro-2,3-dihydro-2-oxo-. 5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl)-2-méthoxyé thyle, ; - le chloroacétatë de 2-(7-chïoro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-1,4-benzodiazépin-l-yl)-2-méthoxyéthyle; - le succinate acide de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-1,4-benzodiazépin-l-yl)-2-méthoxyéthyle; - le aéthoxyacétate. de 2-(7-chloro-2,3-dih.ydro-2-oxo-5-phényl-lE-1,4-benzodiazépin-l-yl)-2-3iéthoxyéthyle; - 1'éthylcarbamate•de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phsnyl-1E-1,4-benzodiazépin-l-yl)-2-méthoxyétïayle; et - le méthylearbamate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-1,4-benzodiazépin-l-yl)-2-méthoxyéthyle. Un composé particulièrement préféré est le nicotinate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lK-l,4-benzodiazépin-l-yl)-2-méthoxyéthyle. 25 Le procédé de la présente invention pour la préisaration des dérivés de benzodiazépine susmentionnés (c'est à dire les composes de la formule I et leurs sels) est caractérisé en ce que a) on transforme le groupe hydroxy primaire dans la chaîne latérale d'un composé de la formule générale bad original r copy 10 15 20 71 27840 4 2100967 CH2-0H (II) 12 3- dans-laquelle R -, R , R et n ont'la même signification que ci-dessus; - en un groupe de la formule -0-C0-RH (III) dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, par réaction avec, un agent d'acylation approprié ou b) pour la préparation d''un composé de la formule I, dans laquelle R représente un groupe halogénoalcoyle ou alcoxyalcoyle, . 6 7 6 7 10 un groupe alcoyle qui est substitué par -ÏÏR R (R et R ayant la même signification que ci—dessus) ou un hétérocycle aromatique à 5 ou à Si membres éventuellement substitué contenant 1 à 2 hétéro- atomes-, on remplace l'atome d'halogène lié par un groupe aliphatique dans la chaîne latérale d'un composé de la formule générale CHg-Halogens CH-R5 15 (IV) COPY 71 27840 5 2100967 12 3 dans laquelle R , R , R et n ont la même signification que ci-dessus, par un groupe de la formule -0-G0-R3 (V) 8 5 dans laquelle R représente un groupe halogénoalcoyle ou alcoxyalcoyle, un groupe alcoyle qui est substitué 6 7 6 7 \ par -NR°R (R et R ayant la même signification que ci-dessus) ou un hétérocycle aromatique à 5 ou à 6 membres éventuellement substitué contenant 1 à 2 hétéro- 10 atomes, ou c) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle R^ représente un groupe alcoyle qui est substitué par 6-7 6 7 -ilR R (R et R ayant la même signification que ci-dessus), on 15 fait réagir un composé de la formule générale CHo-0—CO-R9 I 2 (VI) 12* dans laquelle R , R t 3/ et n ont la même signification Q que ci-dessus et represente un groupe alcoyle qui est substitué par un atome ou un groupe sortant 20 approprié, avec une aaine de la formule générale c-, 7 (¥11) COPY 71 27840 2100967 ou 6 7 dans laquelle R et R ont la mène signification ;ue ci-dessus, d) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans la-5 quelle n désigne zéro, on cyclise un composé de la formule générale 0Ho—0—CO—R ! d i ■% OH— i I ■N—CO—CH2—NH2 (VIII) ou dans laquelle R1, R^, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus, 10 e) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle n désigne 1, on oxyde en position 4 un composé correspondant de la formule I, dans laquelle n désigne zéro, ou f) • pour la préparation d'un composé de la formule I, dans la-15 quelle n désigne zéro, on désoxygène en position 4 un composé correspondant de la formule I, dans laquelle n désigne 1, ou g) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle n désigne zéro, on déshydrate un composé de la formule 20 générale COPV 71 27840 7 2100967 CH2-0-C0-R A CTX) ou dans laquelle R"*", R^ et R^ ont la même signification que. ci-dessus -, - : . 5 h) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle n désigne zéro, on oxyde ou déshydrogène un composé de la formule générale - CH2-0-C O-R ,4 (X) 10 dans laquelle R^, . R^ et R^ ont-la même signification que ci-dessus, .. . • • à la liaison 4,5 ou i) pour la préparation d'un composé de la formule- I, dans la quelle n du ai,nie zéro, on transforme un corîposc de la formule "i / / *i lp ~"r.vral-'î bad original copv 71 27840 2100967 CH2-0-C0-R (XI) dans laquelle R"'", R^, R^ et' R^ ont la même signification que ci-dessus et R^ -représente.un groupe acyle, en le composé 4,5-déhydro correspondant par traitement avec une 5 base ou j) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle n désigne zéro, on transforme un composé de la formule générale 1 • 10 CH0—0—CO-R I CH-R5 (XII) dans laquelle e\ R^, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus et R"^ représente un groupe alcoyl-sulfonyle ou arylsulf onyle, en le composé 4,5-déhydro correspondant par traitement avec une base 15 forte .'/• i- COPV 71 27840 2100967 ou k) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans I; quelle n désigne zéro, on réarrange un composé de la' formule «rl-i raie CH £—0—C 0—Rq (XIII) dans laquelle r\ R^, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus, en le composé 4,5-déhydro correspondant et 0 1) on transforme, "l;e cas échéant, un composé obtenu en un sel. Selon le mode d'exécution a) du procédé de l'invention, f.les composés de la formule I sont préparés par transformation du groupe hydroxy primaire dans la chaîne 'latérale d'un composé de la formule II en vin groupe de la formule;III. 5 Si l'on désire préparer un composé dè la formule I, dans la quelle représente un groupe monoalcoylamino conformément au mode d'exécution a), un composé de la formule II est traité avec un iso-cyanate de la formule générale o=o=:i-r- 12 (xiv) - 2 dans laquelle r"'" représente un rroupe alcoyle. bad original copy 71 27840 10 2100967 Comme exemples d1isocyanates de la formule XIV, on peut citer l'isocyanate de aéthyle, l'isocyanate d1»thyle etc. Pour la préparation des autres. composés de la formule I, c'est à dire des corn- A posés dans lesquels R*1" représente un groupe différent d'un groupe 5 monoalcoylaaino, un composé de la formule II est"traité avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique de la formule générale HOOC-R15 (XV) 13 dans laquelle R représente un groupe halogénoalcoyle, alcoxyalcoyle, carboxyalcoyle ou dialcoylamino, un C 7 £ 7 10 groupe alcoyle qui est substitué par.-îSl.R (R et R ayant la même signification que ci-dessus) ou un hétérocycle aromatique à 5 ou à 5 membres éventuellement substitué contenant 1 à 2 hétéro-atomes. 13 Si le groupe R contient un groupe anino primaire, ou secon-15 daire, celui-ci peut porter un groupe protecteur (par exemple un groupe forrayle) qui est éliminé après l'acylation. Comme dérivé réactif d'un acide carboxylique de la formule XV pour l'acyiation d'un composé de la formule II, on peut utiliser, par exemple, un anhydride (par exemple l'anhydride de l'acide 20 succinique, l'anhydride de l'acide ehloracétique etc.), un halogé-nure d'acide (par exemple le chlorure de dichloroacétyle, le chlorure de l'acide furan-2-carboxylique, le chlorure' de l'acide 5-méthyl-isoxazol-3-carboxylique, le chlorhydrate du ehlorure d'iso-nicotinôyle, le chlorure de nicotinoyle etc.), un imidazolide (par 25 exemple l'imidazolide-de l'acide picolinique,.l'imidazolide de l'acide pyrazin-2-carboxylique, 1'imidazolide de l'acide méthoxy-. acétique, 1'imidazolide de l'acide 4-méthyl-oxazol-5-carboxyliaue, 1'imidazolide de l'acide 1,5-diméthyl-pyrazol-3-carboxylique, ■1'imidazolide de l'acide nicotinique etc.) ou d'autres dérivés 30 appropriés comme agents d'acylaticn. Les conditions réactionnelles ne sont p.as critiques et peuvent êtres choisies facilement par un spécialiste suivant le COPY 71 27840 ii 2100967 dérivé réactif de l'acide carboxylique ou l'isocyanate choisis comme agents d'acylation. Par exemple, la réaction: peut être effectuée à la température ambiante ou à une température inférieure ou supérieure à la température ambiante, suivant le réactif choisi. 5 En outre, la réaction est effectuée. .:d'une. manière appropriée dans. un solvant".organique inerte habituel, tel qu'un .hydrocarbure (par exemple le benzène, le toluène etc.), un hydrocarbure chloré (par exemple le chlorure de méthylène etc.), un éther (par exemple le tétrahydrofurane etc.), le diméthylformamide, la pyridine etc. \ 10 ' Selon le mode d'exécution b) du procédé fourni par la présente: invention,' l'atome d'halogène' lié à un groupe' aliphatique dans la chaîne latérale d'un composé de la formule 17 est remplacé par "un groupe de la formule V.' * Le remplacement de l'atome d'halogène lié à un groupe ali-15 phatique dans la chaîne latérale d'un, compose de la formule IV par un groupe de la formule V est" effectué d'une manière appropriée par réaction avec un sel approprié d'un acide carboisyliqu'e correspondant de la formule générale HOÛC-R3 (XVI). g 20 dans laquelle. R. a la même signification que ci-dessus. 3 Si le groupe R "dans la formule XVI contient un. groupe amino primaire ou secondaire, celui-ci peut porter-un-groupe protecteur (par exemple un groupe formyle) qui -est- éliminé .après la réaction avec un composé de la formule IY. Gomme sels 'particulièrement 25 appropriés, on peut citer les sels d'argent, de potassium ou de sodium, de même que les sels d'aminés appropriés (par exemple de trialçoylanine,. tel-que la tridthylamine); comme anions typiques, on peut citer, par exemple, les anions nicotinate, thiophène-2-carboxylate et formylglycinate. Lorsqu'on utilise des.sels d1aminés, 30 ceux-ci peuvent être prépo.rés in situ; c'cst à dire, un composé ds la formule- IV -~st traité avec 11 c.cidc* correspondant on présence d'une GMino appropriée. Il est avantageux d'effectuer la réaction bad original 71 27840 12 2100967 danc un solvant organique inerte?, pp. i' exemple . clans un. hy dr c c n.::- bu y- £ tel que 13 bons?: ne, le toluène c te., danc; une c-.'tono t3.".le nue l'acétone, la métnyléthylo'tone e\ , clan:; le .é .glfe; - -etc. Suivant les ri actif s choinis, X? ré action ;:aut .être effectuée 5 à une tannérature entre la température ambiante et la t.-.. aératurc de reflux du .mélange rénctiennel. Suivant le Mode d'exécution c) du procédé fourni Par la présente invention, un composé de la formule VI est traité avec une aminé de la formule VII. g 10 Dans la formule VI, R représente un groupe alcoyle qui est substitué par un atome ou un groupe sortant approprié; cet atome ou ce groupe sortant peut être, par exemple, un atome de chlore, de brome, d'iode ou un groupe alcoylsulfonyloxy (par exemple le groupe méthanesulfonylcxy), un groupe arylsulfonyloxy (par exemple 15 le groupe benzènesulfonyloxy ou p-toluènesuifonyloxy) etc. La réaction d'un composé de la formule VI avec une aminé de la formule VII est effectuée d'une manière appropriée dans un solvant organique inerte, par exemple, dans un hydrocarbure tel que le benzène, le toluène etc., dans un hydrocarbure chloré, tel que le 20 chlorure de méthylène etc., dans le dinéthylforjsamide etc. Selon la nature du composé de la formule VI et l'aminé de la formule VII employé, la réaction peut être effectuée à une température entre la température ambiante et la température.de reflux.du solvant. Suivant le mode cl ' exécution d) du procédé de la présente in-25 ventien, un composé de la formule VIII est cyclisé. la cyclisation d'un composé de la formule VIII conformément au mode d'exécution d) du procédé peut être effectuée dr.ns un milieu alcalin, neutre ou acide et dans toux solvant organique inerte désiré, tel qu'un hydrocarbure, un hydrocarbure chloré, un 50 éther, l'acide acétique glacial, un alcool, le dinéthylfornanide etc. La température et la pression ne sont pas dos facteurs critiques, mais on a avantage à effectuer la cyclisation à des te.iné-ratures entre environ 0° et 150°. b ad obtôlnm- 71 27840 " 2100967 L'oxydation d'un composé de la formule I dans laquelle n . désigne zéro en vin composé correspondant de la formule I dans laquelle n désigne 1 (c'est à dire un II '--oxyde) conformaient au mode d'exécution e) du présent procédé, peut être effectuée en utilisant, 5 par exemple, comme agent oxydant, un peracide organique, tel dus l'acide peracétique, 1'acide trifluoroperacétique, l'acide percen-zoïque, l'acide m-chloroperbenzoxque, l'acide perphtalique etc. La température de cette oxydation n'est pas critique et peut ainsi varier dans un large domaine. On a avantage à effectuer l'oxydation 10 dans un solvant organique inerte, par exemple, dans un hydrocarbure halogène, tel que le chlorure de méthylène, dans un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène, dans un éther, tel que 1'éther diéthylique etc. La désoxydation d'un composé de la formule I dans laquelle 15 n désigne 1 en un composé correspondant dans lequel n désigne zéro (c'est à dire un 4-désoxyde) suivant le mode d'exécution f) du présent procédé peut, par exemple, être effectuée par hydrogénation en présence de nickel ïlaney, d'une manière avantageuse dans un sol-. vant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure (par exemple le 20 benzène ou le toluène), un alcool, un éther (par exemple le dioxane), l'acétate d'éthyle etc., à la température ambiante et à la pression normale, ou à une pression supérieure. Une autre méthode de désoxydation appropriée est le traitement avec un trihalogcnure de phosphore, tel que le trichlorure de phosphore, d'une manière appropriée 25 dans un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure (par exemple le benzène etc.) ou un hydrocarbure chloré et à la température ambiante, bien que des températures supérieures ou inférieures puissent aussi être utilisées. La désoxydation peut aussi être effectuée avec du zinc et de l'acide acétique glacial dans un sol-30 vant organique tel que 1'acide acétique glacial, un. hydrocarbure chloré, un éther, un alcool etc.-, -et d'une manière appropriée à Ses ✓ 0 0 températures entre environ -20 et 50 . L'utilisation d'un agent desoxydant spécifique dépend largement des groupes fonctionnels présents dans la molécule de manière à éviter dans la mesure du 35 possible dos réactions secondaires défavorables. Ainsi, lorsqu'un groupe helogenoalcoyle et/ou un groupe nitro est présent dans la molécule, la désozydation est effectuée d'une manière appropriée 71 27840 14 2100967 avec un t r ilialo çénuro de phosphore. Selon le mode d'exécution ~) du T>:roeédc de la oréoeiv,:. invention, un cn-inosé de la for.iu.lr- I.* est il éshycirrrt ■■■. La d ?, 1 d v at a t i o r. d'un com'coaé de la formule IX sslor. le-5 mode d'exécution g) fournit un composé correspondant qui contient une double-liaison en position 4,5 et peut, par exemple, 3tre effectuée avec un carbodiinaide, tel que le cyclohexylcarboàiiriide etc. La déshydratation est effectuée d'une manière appropriée dans un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure (par exemple 10 le benzène ou le toluène), un éther (par exemple le dioxane) etc. La déshydratation est effectuée d'une manière appropriée à une température, par exemple, entre -20° et 100°. Dans cette déshydratation, on observe fréquemment la formation d'un composé 3,-4-dc— hydro isomère correspondant de la formule XIII. Cependant, ce der-15 nier composé peut, co;Mie décrit en. détail ci-après, être isomerisé facilement en un composé 4,5-déhydro; par exemple, avec une base telle-qu'un alcoxyde d'alcali (par exemple le methoxyde de sodium), la triéthylamine etc. Selon le mode d'exécution h) du procédé de la présente inven-20 tion,.un composé de la formule X est oxydé ou déshydroçéné. L'oxydation d'un composé de la formule X conformément au - mode d'exécution h) fournit un composé correspondant qui contient une double-liaison on position 4,5 et peut, par exemple, être effectué e ave c du brome, du chlore, des esters de acide aziie- 25 r » o -.-"H ^ *v t r 1 V ique ( par exe. mole 1' ester diéthylique) F-, _ 'C o haloginosuccini- raid es (par r- --- e-mple le cro mes uccinimide), des halo / -r il eamides (par exe m'oie le eh "L orc° c. • "J amid e) etc. On effectue d ' un e .r. aniere approprié ce mode d' exe outio n dans un solvant organique ir.c rte , tel qu'un hydrocar bure ( car exe; impie ie benzène, le teluè ne etc . ), un hydro- 30 carbure ha Ion ;éné ( par exe mpl e le tétrachlorure de C s rbone), un éther (par exemple le dioxane ou le texrahydrofurane) etc. et N O avantageusement a une température entre environ ->0' «t 10C1'. Selon le mode d'exécution i) du rsreo.^e do la présente inven- bad offlgmw- copt" 71 27840 2100967 un c-n:na. ds la formule lis. est tïa">sf ormé os un composé co ï •;.* h poniJ rai t - , S-dihj'Jro par traite :en.t -wsc une ba.so. J:v: ;ùe:Vi à1 exécution i), entraénane la scissic." l'ac?''"-- à o'■ 'un -1 -.5o .'.'i eorimim? .éL, :;eut eere csr 5 traéx,.-a.ne - ' * "i •.""il? l GI le r: "j 1 »V;1 ~ ^ - g - - ' : ~ ' C- ] 'a"' Cal'^ ' e ~ 1" r--v- J' l'hy:*rure de sodium), .la ûrictfcylapine, un. amidure d'alcali (par exe.'.aie 11 anic'ure de sodium), un alcozyde d'alcali (par sxeniplo 1g iactho::y-^o de soàiun) etc. àano un milieu anhydre. Dana es cas, on a avantage à effectuer le traitement dans un solvant organique 10 inerte-, tel qu'un éther, un alcool (par exemple l'éthanol), un hydrocarbure - (par exemple le benaène ou le toluène), le dimétl-yl-formaréLée etc. et à des températures entre -40° et * 120". Le rr*out>e i G aeyle R" clans la formule XI peut être un croupe aleanoyle inférieur- (par exemple le ,-xoupc acétyle), un groupe aroylc (par 15 exemple le groupe benzoylc), un groupe- tosyle ou mosyle. Cependant, dans ce ..iode d'exécution, on peut aussi obtenir, comme interrif'diairs, un C0Z.00t-sù de la formule XIII qui peut être transformé en le composé désiré de la formule I conformément aux méthodes décrites ci-après. 20 Suivant le mode d'exécution ;i ) du procédé de la présente in vention, un composé de la formule XII est transformé en un composé 4,5-ddhydro ccrrs.spondant par traite ".c-cvc avec une base forte. La scission d'un groupe aleoylsulfonyle (par exemple mésyle) ou d'un groupe arylsulfongle (par exemple tosyle) à partir d'un 25 cempos' de la formule XII suivant le mode d'exécution j) peut tire effectuée ear traitement avec une base forte, telle qu'un hy^rure rj ' :.éio '-L- : ;J -L ,_u-" niru' inarte, t:"; qu'un éeher, u:: alcool exc.ple 1' ' tharvjl), un hvérooa?bem(par c me vole le cens ène ou le toluène ), le di léth; u j. ,.o . „ -,o iormam'Ae ex::. -:x a une xemnerature entre ex m^O . ^ans ce xram.;emeni,, on peue aussi o.msmr nn compose- isomere bad owg1nm» ^ copy~~ 71 27840 16 2100967 de la formule XIII qui peut être réarrange.' en. un composé désiré de la formule I de la manière décrite ci-après. Selon la mode d1 exécution 3r) du orocé'-é de la 'orésente invention, un composé de la formule aIII est réarrangé en le composé 4 , 5-déhyàro correspond ant. Le réarrangeaient (c'est à dire l'.isomérisation) d'un composé de la formule ICC II suivant le mode d'exécution k) peut être effectu par traitement avec une base, telle qu'un alcoolate d'alcali (par exemple le néthoxyde de sodium), un hydrure d'alcali (par exemple l'hydrure de sodium), la triéthylamine etc. Le réarrangement est effectué d'une manière appropriée dans un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure, un éther, un alcool etc., et à une temps-rature entre -40° et 120°. Quant aux substances de départ utilisées dans le procédé de cette invention, on peut faire, les remarques suivantes: Les composés de la formule II nécessités comme substances de départ pour le mode d'exécution a) peuvent être préparés par remplacement de l'atome d1halogène lie à un groupe aliphatique dans la chaîne latérale d'un composé de la formule IV ci-dessus par un groupe hydroxy. On peut, par exemple, effectuer ceci en transformant d'abord un composé de la formule IV en l'acétate correspondant, après quoi on soumet l'acétate à une hydrolyse ou alcoolyse en présence de quantités catalytiques d'une base. Ces deux étapes peuvent aussi être effectuées en une seule opération. Si, par exemple, un composé de la formule IV est chauffé dans des conditions anhydres avec de l'acétate de potassium (par exemple dans un mélange de toluène et de diméthylformaiide), on obtient essentiellement le composé acétoxy correspondant qui peut ensuite être hydrolyse eu alcsolysé en le composé hydroxy. D'autre part, si on opère en présence d'eau (par exemple dans le nélange diméthylformamide/eau, la proportion étant environ 20:1), sous des conditions par ailleurs identiques à celles décrites ci-dessus, on obtient directement un composé hydroxy de la formule II. On psut préparer les composés de la formule IV nécessités bad original 71 27840 17 2100967 comme substances de départ pour le mode d'exécution b) en faisant réagir un composé de la formule .générale (XVII) 12 dans laquelle R , R et n ont la même signification que ci-dessus, avec un composé de la formule générale R' X-CH-CH^-Halo ge ne (XVIII dans laquelle a la nome signification que ci-dessus et X représente un atome dfhalogène. La réaction d'un composé de la formule XVII avec un composé de la formule XVIII, tel que le 1,2-dichloro-l-méthoxyé-thane, peut être effectuée dans un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure (par exemple le benzène, le toluène etc.), le diméthyl-foraanide, un éther (par exemple le dioxane ou le tétrahylrofurane) un alcool (par exemple le tert. butanol) etc. ou. dan-? un nslan-ge de tels solvants organiques. La réaction est effectuée d'une manier appropriée à une température se situant, par exemple, entre -50" et 120°. Un composé de la formule XVIII dans laquelle X, au lieu de représenter un atome d'halogène, représente un groupe sortant équivalent, tel qu'un groupe- aiésyloxy,- tosyloxy etc., peut être utilisé dans cette réaction. On a avantage à transformer d'abord un composé de la formule XVII en un dérivé de métal alcalin en ■position 1 avant de faire réagir avec un comoosé de la formule 71 27840 13 2100967 XVIII. Ce dérivé de métal alcalin en position 1 peut, par ercenole, être obtenu à l'aide d'un alcoolats inférieur dz métal alcalin, tel que le raéihylato de sodiu :î, un hjOiure de .nétpl alcalin, tel que l'hydrure de sodium, un amj.dure de ::.étal alcalin, t-.-l ras 1 «cm: dure de sodium etc. La réaction- d'un composé Ce la formule 1VTI av-un composé la. la formule XVIII rseut, copsalant, $tre effectuée en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de Métal alcalin (par exemple 1'hydroxyde de soâiura) ou la triéthylamine. Les composés de la fomule VI nécessités comme substances de départ dans le mode d'exécution c) peuvent être préparés T>ar acylation d'un composé de la formule II ci-dessus avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique de la formule générale EOOC-R9 ' (XIX) dans laquelle R~^ a la même signification que ci-dessus. Cette acylation est effectuée conformément au processus décrit ci-deesus pour la réaction d'un composé de la formule II avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique de la formule V ou, Q lorsque R~' représente un groupe différent d'un rroupe monohalo^éno-alcoyle, d'une manière très analogue à ce processus, de sorte qu'il n'ost pas nécessaire de donner des précisions. Les composés de la formule VIII utilisés comme substances de départ dans le mode d'exécution d) peuvent être préparés, par exemple, par réaction d'un composé de la formule générale bad original copy 71 27840 -13 2100967 -1 , 2 dans laouelle xL et S" ont la aêiae sirnification que ci-lo srsus, avec urt eo:.?oo;' le la fornule LC7II1 d'une ^anibre s^aloruo au cossu?-: dderit ci--' -JS3U3 "our In. préparation ce coT.no ad s do la f nulo 17, en ro '^3l?.çarx» 11 e.t-p:-ie d'halogene lié à un groupe ali oh; tique dans un couoosi résultant de la formule CHp—Halogène CH-R5 •N—CO—Cïïg—ÏÏH—COO—CH2-^ )> (XXI) 1-2 3 dans laquelle lé , xî. et ±i ont la nê.îie si-jnixication que ci-dessus, par un .—coupe ir-dror-ry d'mio manière analo/oaî. au processus décrit ci-deostis pour la préparation de composes de la formule II, en faisant- r ta4rf.r un compose résultant de la formule générale GH0—OH I 2 CH-R5 I —CO—CH2—NH—COO—CH2- =0 \ / (XXII) dar.o laquelle .1' , R et :-J ont la nêne s i.poif icat i on que ei-?es3Uo, - ' ' ; ivec un ioooyanri.e de la formule HIV ou un dérivé réactif d'un ;.eide oarborcvlioue de la formule ICI -d'une manière analogue au pro- bad orlgn^ cofT 71 27840 20 2100967 cessus décrit ci-dessus et en provoquant ensuite la scission du groupe carbobenzoxy. L'atome d'halogène lié à un groupe aliphatique dans un composa de la formule £'11 peut aussi être replacé par un groupe de la formule V d'une manière analogue au processus décrit 5 ci-dessus et le groupe carbobenzoxy peut ensuite être scindé ou le coraposé de la formule XXII peut être acylé avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique de la formule XIX d'une manière analogue au procédé décrit ci-dessus, le composé ainsi obtenu de la formule 1 2 *3 Q 10 dans laquelle R , R , R et R ont la même significa tion que ci-dessus, peut être traité avec une aminé de la formule VII et le groupe carbobenzoxy peut ensuite être scindé. Selon un autre processus, un substituant de la formule 15 générale -OHCR^-OH^-O-OO-R^" dans laquelle R"1 et ont la même signification que ci-dessus, peut être introduit dans un composé de la formule générale [^Ym2 Rr^/^(jî=o R2 (XXIV) 71 27840 2100967 12 dans laquelle il et K ont la même e i r;ni-f i c at i o n que Ci-deS3U5, le groupe c ar b o h e n s o ::y g ly c y 1 e peut être introduit dans 1-3 produit obtenu et le groupe carbobenzoxy peut ensuite être scini-.-.. 5 La scission du s^roupe carbobenzoxy peut, par exer.ple, être effectuée par hydrogénation catalytique ou à l'aide d'un acide halo g è ne hydrique en présence d'acide acétique. L'hydrogénation catalytique peut être effectuée dans le mélange acide acétique gla-cial/HOl ou dans le mélange éthanol/HCl etc. La scission à l'aide 10 d'un acide halogènehydrique dans l'acide acétique glacial peut êti^s effectuée en présence d'un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure chloré (par exemple le chlorure de méthylène) etc. et à une température entre -20° et la température ambiante. On notera que les composés de la formule VIII préparés cosme 15 décrit ci-dessus peuvent être cyclisés en les composés de la formule I dans laquelle n désigne zéro sans isolement à partir du milieu dans lequel ils sont préparés. Si le groupe carbobenzoxy est scindé à partir d'un composé de la formule XXI, XXII ou XXIII et le composé résultant est cyclisé, •20 on obtient un composé correspondant de la formule IV, II ou VI, respectivement, n désignant zéro. Les composés de la formule IX utilisés comme substances de départ dans le mode d'exécution g) peuvent être préparés par réduction d'un corxoosé de la formule générale CH^-O-CO-E4 25 (XXV) co py 71 27840 22 2100967 12* ^ dans laquelle R , R , R^ et R'r ont la même signification que ci-dessus, en présence d'oxyde de platine. On effectue, d'une manière appropriée, cette réduction danc 5 un solvant organique tel que l'acide acétique glacial, un alcool etc., et à une température entre environ 0° et 50°, de préférence à la température ambiante. Les composés de la formule X utilisés comme substances de départ dans le mode d'exécution h) peuvent être préparés à partir 10 de composés de la formule générale (XXYI) 1 2 dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus, d'une manière analogue au procédé décrit ci-dessus pour la pré-para-15 tion de composés de la formule I à partir de composés de la formule XVII. Cependant, avant d'effectuer 1'acylation, un groupe protecteur, tel que le groupe carbobenzoxy doit être introduit en position 4 et éliminé ensuite par hydrogénolyse. Les composes de la formule XI utilisés comme substances de 20-départ dans le mode d'exécution i) peuvent être préparés par acylation d'un composé 4-hydroxy correspondant de la formule IX. Comme ageniE d1acylation appropriés, on peut citer, par exemple, des anhydrides d'acides tels que l'anhydride de l'acide accticue, des halogonures d'acides etc. D'une manière appropriée, on effectue copy 71 27840 23 2100967 1'acylation en présence d'une base telle que la pyridins etc. comme ar';ent accepteur d'acide et dans un solvant organique, tel qu'un hydrocarbure., un hydrocarbure chloré, un dther etc., à une tempéra-ture entre -50 et 100". Ji la chaîne latérale porte un atone 5 d'azote pouvant être aeyLe, celui-ci doit être protégé avant l'acylation par un groupe carbobenzoxy ou un groupe protecteur équivalent, ■ le groupe carbobenzoxy ou un autre groupe protecteur étant ensuite éliminé. • Les composés de la formule XII utilisés comme substances de 10 départ dans le mode d'exécution j) peuvent être préparés par acylation d'un composé 4,5-dihydro correspondant de la formule X; par exemple à l'aide d'un halogénure de mésyle ou de tosyle. D'une manière appropriée, on effectue cette acylation dans un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure (par exemple le benzène), un 15 hydrocarbure chloré etc., et en présence d'un accepteur d'acide, tel que la pyridine etc., et à une température entre 0° et la tempe-rature de reflux du mélange d'acylation. Si la chaîne latérale dans les composés de la formule X porte un atome d'azote pouvant être acylé, celui-ci doit être protégé temporairement avant l'acy-20 lation par un groupe carbobenzoxy ou un groupe protecteur équivalent (comme décrit ci-dessus à propos de la préparation d.e composés de la formule XI). Les composés de la formule XIII utilisés comme substances de départ dans le mode d'exécution k) peuvent être préparés à par-25 tir de composés correspondants.de la formule XI ou XII de la manière décrite ci-dessus. 3n outre, les composés XIII peuvent être préparés par introduction d'un substituant dans un composé correspondant non substitué en position 1 conformément aux méthodes décrites ci-dessus. Dans ce cas, cependant, une isonérisation en le 30 composé 4,5-déhydro peut se faire simultanément. On notera que .les substances de départ citées ci-dessus n'ont pas besoin d'être-isolées sous forme purs, mais peuvent être utilisées dans le pro- • ce'd'5 de cette invention sans isolement à partir du milieu dans lequel elles sont préparées. 35 Les eo"voo3r'û fie la fo^-.rùle I ci-ùessus qui po.ot de nature COPY 71 27840 24 2100967 basique forment des sels d'addition d'acide avec (1b acides in:r>:a-.iiqu3s, tels que 1 ' acicie ohlorhydriaue, 11 aci3s p/iosphorique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfuriqre etc., et avec des aoiô.es or niquos, telo r Les composés de la formule I et leurs sels pharmac eutique-ment acceptables peuvent être utilisés comme agents anticonvulsifs, relâchant les muscles, sédatifs et anxiolytiques. 10 On met en évidence l'activité anticonvulsive en soumettant des souris, auxquelles on a administré des composés de la formule I ou leurs sels, au test du pentaméthylènetétrazole suivant la méthode d'Orloff (Proc. 3oc. Bxptl. Biol. lied. 70 254-257 1949). Les résultats sont donnés sous forme de "APR 2,0", ce qui signifie 15 le dosage (en mg/kg p.o.) d'agent anticonvulsif qui provoque une cousorar^ation double de pentaméthylènet étrazole par comparaison avec un groupe témoin non traité. Par exemple, le nicotinate de 2-(7- chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lIî~l, 4-bensoâias épin-l-y1 ) -2 - méthomyéthyle, qui présente une LLrr de 600-1200 mg/kg (p.o. ), fait J 20 apparaître dans le test au pentaméthylènetétrazole relatif à l'activité anticonvulsive une valeur de APS 2,0 de 9 mg/kg p.o., le chloracétate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2~oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl)-2-méthoxyéthyle (Dl^: 2500-5000 mg/kg p.o.) fait apparaître une valeur de ÂPR 2,0 de 2,5 mg/kg (p.o.) et le 25 pyrazine-2-carbomylate de 2-(7-chloro-2,3-dihyclro-2-oxo-5-phényl-]B-l, b e nz o d i as é p in-l-y 1 ) -2 -m é t h o >:y é t hy 1 e (DL50: 1250-2500 mg/kg p.o.) fait apparaître une valeur de APR 2,0 de 2,3 mg/kg (p.o.). Le phénobarbital, un agent anticonvulsif communément utilisé, présente une valeur de APR 2,0 de 30 mg/kg. 30 L'activité relâchant les muscles peut être mise en évidence à l'aide du test de la baguette tournante. Bans ce test, on détermine l'aptitude des souris, qui s© trouvent sous l'influence d'un composé relâchant les muscles ou sédatif, à se maintenir sur une baguette tournant lentement. La baguette utilisée a un diamètre de 35 30 mm et tourne à une vitesse de 2 tours par minute. Pour le test, bad original 71 27840 25 2100967 on sélectionne les souris qui peuvent se maintenir sur la baguette tournants au :?.oins pendant 2 ^ninutes avant l'adrd-nistration du composé à tester. Ensuite on donne au;: souris sélectionnées le composé devant être tenté en divers dosages, on /olaoe les souris sur 5 la baruotte tournante 30 minutes plus tard et on détermine la dur-c-j pendant laquelle elles restent sur la. caquette. Le dosage qui provoque une réduction de 50 ]o de la durée passée sur la baguette est appelé D5_q. Par exemple, le. nicotinate de 2-(7-cîiloro-2,jj-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiac;épin-1-yl)-2-méthoxyéthyle susmen-10 tienne présente une DH^q de 25 mg/kg (p.o.), le chloracétate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl)-2-iîié-thoxy : thyle présente und de 6 mg/kg (p.o.) et le pyrasin- 2-carboxylate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiasépin-i-yl )-2-méthoxyéthyle présente une DH^q de 4 as/kg 15 (P.o. ) • I-sS nouvelles substances de l'invention peuvent être transformées en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique eu inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administra-20 tion enté raie ou parentérale. Comme véhicule pharsaaceuticue, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polvalcoylèneglycols, la vaseline et les autres véhicules . 25 d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/eu peuvent contenir des sub-30 stances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsifioation. iilles peuvent également contenir des sels régularisant la pression qsmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutique mont utiles. Le dosage dépend des besoins individuels; on 35 préfère un dosage entre 0,1 mg/kg et 10 nsy'kg par .jour. BAD ORIGINAL 71 27840 2c 2100967 lixemo A) Préparation de la substance Une solution refroidie à -20° cie 27,1 dihydro-5-ph'nyl-2H-l, -A. -benzodiaz pin-2-o:--, 150 -il 5 for.namide est traitée avse 3,1 r d-.? méthoxyde de se.livre pendant 5 minutes « Après refroidissement à à goutte 19,5 g de 1,2-dichlcro-l-méthoxyétnane. Pendant 30 minutes, on laisse la température s'élever à 0°, on verse le mélange avec agitation dans 500 ml d'eau, on sépare la substance précipitée et 10 on reprend dans le chlorure de méthylène. Après dessiccation sur du sulfate de sodium, la solution de chlorure de méthylène est évaporée et le résidu est cristallisé dans 1'éther. Par cristallisation dans le méthanol, on obtient la 7-chloro-l-[(2-chloro-l-néthoxy)éthyl]-l,3-dihydro-5-phényl-2K-l,4-benzodiaséçin~2-one 15 bouillant à 152°-154°. Une solution de 36,3 g de 7-chloro-l-[(2-chloro-l-rr.éthoxy) éthyl]-l,3-dihydro-5-phényl-2ÏI~l,4-benzodiazépin-2-one dans un mélange de 400 ml de diraéthylforaauide et 20 ml d'eau est traitée avec 15 g d'acétate de potassium et chauffée sous reflux pendant 20 5 minutes. Après refroidissement à 0°, le mélange est versé sur 1600 ml d'eau. Le précipité est séparé et repris dans du chlorure de méthylène. La solution, après lavage avec de l'eau et dessiccation sur du sulfate de sodium, est évaporée et le résidu est cristallisé dans de 1'éther. On obtient la 7-chloro-l,3-dihydro-l-25 [ (2-hydroxy-1-r.ic-1hoxy)éthyl]-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 154°-156°. Une deuxième variété de cristaux fond à 190°-192°. B) Procédé : Une suspension agitée de 10,3 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l~ 30 [ (2-hydroxy-l-:aéthoxy ) éthylj-5-phényl-2H-l, 4-benzodiazépin-2-one dans 100 ml de benzène est traitée à la température ambiante avec 4,0 g d'anhydride succinique et 6,0 ml de triéthylamine; il se forme rapidement une solution claire. Le mélange est laissé au repos jusqu'au lendemain, concentré, le résidu est repris dans 100 ml 35 d'une solution aqueuse à 5 A de carbonate de potassium, lavé avec BAD ORIGINAL 71 27840 27 2100967 10 15 20 25 >-■ de 1'éther, acidifié avec de l'ac ide acétique di lu-é et i 1 'huile ré s ultante est extraite avec le c nlorure ci s mot1*. y le: ne. L' : extrait est C v 3 ^ O*' ' .é sur :;u sulfate c ■ 3 0 dium, concentré et le T*c" ;sidu est C .i. atallisé pst-.' x s1.!. lirtfci i/i'.. ^>'1 o . 7 0 de l'hexane. 'On . ob "oisr* 4-. o le suc-ci do fusion ne s1elève pas par rccristallisation dans l'acétone. Exemple 2 Une suspension agitée de 10,3 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-[ (2-hydi"oxy-l-méthoxy ) éth;/l ]-5-phényl-2ïî-l, 4-benzodiazépin-2-one dans 100 rai de benzène est traitée à la température ambiante avec 5,7 S d1 anhydride de 11 acide chloracétique et 6,0 al de t-riéthyl-amine et laissée au repos à la- ciêrae température pendant 4 heures. La solution obtenue est concentrée sous pression réduite, le résidu huileux est repris dans du chlorure de néthylcne et la solution obtenue est chromatographié-e sur 300 £ de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle à 20 dans du chlorure de méthylène. Les fractions uniformes sont combinées, concentrées et recristallisées dans 1'éther et dans l'hexane. On obtient le çhloracétate de 2-(7-chloro-2,5-dihydro-2-oxo-5-phényl-lK-l,4-benzodiazépin-l-yl)-2-:r.éthoxy-éthyle fondant à 124-125°. Une solution de 3,7 g de chloracétate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lrï-l, 4-benzodiazépin-l-yl ) - 2 - m é 11: c : y c t h y I e dans 30 ml de benzène est traitée avec 6,.0 ici de diéthylamine et chauffée à l'ébullitioxi sous reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le mélange est filtré et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu huileux est repris dans du chlorure de méthylène, la solution est lavée avec une solution aqueuse saturée de ch i o ""'V- ^ ° o ci. i .XX. — et ô. o nou vea u évap oroo. ï j3 r -0-; .-"h-5 V- _> w. f di O ""t £w O QHS r" p --n c; 1C fo /:;.L û 1 v. X:-..ZV, 03 c al r -Y~' 71 -, V ^ av c c i-.-,- 1 - •CiT» €'-■'.083 Ci 'a de ïl*1-* dri^ue C-V^6T6 y - « et 1 .-i -î —s -~t -. v.-- o - au repos jusqu' au lende-ï 0 i -T ans un - .C or .'ci oité cri s talli: a est c iss ouo à et te 'Tpé rature a:: -- J'- •» * f ^ pan ol et, s aores r -1 .-"î i-tio n (-7 r\ ! ml A î . ' * -r v» "1 •* -r* •- . U.k f v. > -VJ. VOTi j c da": .'j u il 0' C.O Ti_C pendan 4-v A h sur es. g AD ORIGINAL 71 '27840 23 2100967 On obtient 2,3 de dichlorhydrate de l'ester 2-(7-chloro-2,3-di-hydro-2-o:-:o-5-phinyl-lII-l,4-beiizocliasopin-l-yl)-2-'act'rios:yéth.ylique de la I-T, H-dicthyl^lycins cui fond à 195-200° avec aéc?'".position. 5 Une solution de 10,3 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-[(2-hydro-y- l-aéthosy)éthyl]-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-ons dans 125 "il de pyridine est traitée goutte à goutte à 30-35° avec 10,4 g de chlorure de l'acide furan-2-carboxylique. Lorsque l'addition est terminée, le aélange est agité à la température ambiante pendant 10 encore une heure, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans du chlorure de méthylène, la solution est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et concentrée. L'huile restante cristallise par trituration avec de l'hexane et fournit un produit brut fondant à 126-129°. Après recristallisation 15 dans l'éthanol, on obtient le furan-2-carboxylate de 2-(7-chloro~ 2,3-dihydro-2-oxo-5-phény 1-1H-1,4-benzodiazépin-l-yl )-2-T;éthoxy-éthyle fondent à 122-131°. Sxesrple 3 3uivant le processus décrit dans l'exemple 4, on obtient à 20 partir de 10,3 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-[(2-hydrcxy-l-méthoxy) éthyl]-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one et de 11,6 g de chlorure de l'acid.e 5--iéthyi-isoxazol-3-carbo>:ylique, le 5-niéthyl-isoxazol-3-carboxylate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5~phényl-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl)-2-méthoxyéthyle fondant à 145-147° après re-25 cristallisation dans l'éthanol. Exemple 5 6,1 g d'acide isonicotinique sont chauffés à 50-55° pendant une heure avec 50 al de chlorure de thionyle. La solution est concentrée, le résidu esx trituré avec du benzène et de nouveau con-30 centré. Le chlorhydrate brut du chlorure -d'isonicotinoyle- ainsi obtenu est ajouté par portions à 30-35° à une solution de 5,15 y de 7-chloro-l,3-dihyàro-l-[ ( P-hydrcxy-l-yéthoxy)éthyl]-5-phenyl-2H-1,4-benzoqtiasé pin-2-one dans 75 .'al do pyridine et le •"îélan.ye est agité à la température a.Ybiante rendant une heur! 71 27840 29 2100967 est filtré par succion et lavé avec du chlorure de méthylène. Le filtrat est concentré sous vide, le résidu est réparti entre de l'eau et du chlorure de méthylène, la phase chlorure de méthylène est desséchée sur du sulfate de sodium et concentrée. L'huile 5 restante cristallise dans 1'éther et fournit un produit tout fondant à 174-173°. Après recristailisation dans l'éthanol, on obtient 3,2 g d'isonicotinate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépin-l-yl)-2-méthoxyéthyle fondant à 177-179°. Exemple 7 10 Une suspension de 3,45 g de 7-chloro-l,3-diliydro—1-[(2- hydroxy-l-méthozy)éthyl]-5-phéhyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 50 ml de benzène et 5 mi de pyridine est traitée avec 2,5 ml de chlorure de nicotinoyle et agitée à la température ambiante pendant 16 heures. Après concentration sous vide, le résidu est répar-15 ti entre de l'eau et du chlorure de méthylène, la phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. L'huile restante cristallise dans 1'éther et, après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane, on obtient le nicotinate de 2-(7-chloro-2,3-di-20 hydro-2-oxo-5-phényl-lE-l,4-benzodiazapin-l-yl)-2-métho:îyéthyle fondant à 133-140°. Après une nouvelle recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane, le point de fusion s'élève à 140-142°. Exemple 3 25 Après addition de 5,76 g d'acide picolihiaue, une bouillie de 8,0 g de 2'7,I7'-carbonyl-diimidazol dans 40 ml de tétrahydro-furaao est agitée à la température ambiante sous azote pendant 2 heures; on obtient; ainsi une solution claire d'imidazolide picoli-nique. Pendant ce te.nps, on prépare une solution d ' imidasol/sodium. 30 à partir de 0,3.6 g de sodium et de 1,5 g d'imidazol dans 20 ml de tétrahydrofurane en chauffant sous reflux à l'abri ds l'humidité et, après refroidissement à la température ambiante, on traite avec une suspension de 3,1 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxj--l-méthoxy)f'thyl]-5-phényl-2II-l,4-bensociiasépin-2-one dans 50 ml de 35 chlorure de méthylène. La solution préparée d'imidasolids de l'acide 71 27840 30 2100967 picoliniquo est alors ajoutée à ce à la température- ambiante et le mélangé résultant est agi jusqu'au lendemain, Le 'or .!eir>ité est alors séparé par filtration et le filtrat est .-'vaporù sou;: vicie. Le résidu huileux est repris dans du chlorure do méthylène, la so-5 lut;!on est iav^e avec une solution. de oic.-rbonate do sodium ot de l'eau, d&S3vchie sur du sulfate ne. sodium et concentrée. L'huile restante cristallise par trituration avec de 1'éther et, après recristallisation dans le mélange éthanol/éther, on obtient le pico-linate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lK-l,4-benzodia-10 zépin-l-yl)-2-méthoxyéthyle fondant à 151-153°. Bxenvole 9 Conformément au processus décrit dans l'exemple 3, on obtient à partir de 3,1 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-l-raéthoxy) éthyl]-5-phényl-2ïï-l,4-benzodiazépin-2-one et de .5,3 g d'acide 15 pyrazine-2-carboxylique 4,6 g de pyrazine-2-carboxylate de 2-(7-cliloro-2,3-dihyaro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiasépin-l-yl)-2-méthoxyéthyle qui fond à 113-116 avec décomposition après recristallisation dans le mcthanol. jjx'emnle 10 20 Comme décrit dans l'exemple 3, on obtient à partir de 3,1 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-l-méthoxy)éthyl]-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one et de 4,2 g d'acide méthoxyacétique un produit huileux qui, après chromatograpliie sur 200 g de gel de silice avec de 1'acéta.te d'éthyle à 20 $ dans du chlorure de méthy-25 lène et recristallisation consécutive dans le mélange éther/h&xane, fournit le méthoxyacétate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5~ phényl-lH-1,4-benzodiasépin-l-3/l)-2-méthox3/éthyle fondant à 103-105° iHre-ro"! g XX Une suspension de 3,45 z de 7-chloro-l,3-dihydro-l-[(2-30 nydroxy-l-méthoxy)éthyl]-5-phényl-2B-l,4-benzodiazépin-2-one dans 20 ni de pyridine est traitée goutte à goutte à la température ambiante avec 20 ml d'isocyanate d'étiole, puis chauffée à l'ébul-liticn sous reflux pendant 2 heures. La solution claire est alors concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu huileux est BAD ORIGINAL COPY 71 27840 31 2100967 dissous dans du chlorure de méthylène, lavé avec une solution de carbonate de "ootassiun à 5 7" et avec une solution saturée de chlorure de GO'.iiu-;:, desséché sur du sulfate de 3cdiu~.i et évaporé. Le. résidu huileux cristallise par trituration avec de l'hexane et, -5 après recristallisation dans le Mélange éther/hexane, on obtient 1'éthylcarba.uate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benaodiasépin-l-yl)-2-iaétho:cyéthyle fondant à 117-119°. - Exemple 12 Oonforraéiaent au processus décrit dans l'exemple 11, on obtient 10 à partir de 3,45 S âe 7-chloro-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-l-méthoxy) éthyl]-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one et de 20 ml d'isocyanate de aéthyle le méthylcarbamate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-1,4-benzodiazépiii-l-yl)-2-méthoxyéthyle fondant à 134-136° après recristallisation dans lé mélange éther/hexane. 15 Srerpple 13 D'une manière analogue à celle décrite dans 11 exemple 3, on obtient, à-partir de 3,1 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-1-méthoxy)éthylJ-5-phényl-2E-l, 4-benzodiazé-pin-2-one et de 5,95 g d'acide 4-séthyl-5-oxazol-earboxylique, un produit huileux qui est 20 purifié par chrorsatographie sur 200 .e de gel de silice avec un mélange acétone/toluène/acide acétique glacial (50:50:1). Âpres recristailisation dans l'éthanol, les fractions uniformes fournissent le 4-méthyl-oxazol-5-carboxylate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl~lK-l,4-benzodiazépin-l-yl)-2-méthoxyéthyle fondant à 25 151-154° (décomposition). 3xe:nt)le 14 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple :3, on obtient, à partir c.a 3,1 ,r de 7-ohloro~l,3-dihydrc~l-[(2-hydroxy-l-:néchoxy)::thyl]-5-phcnyi-2:I-l,4~bensodiazépin-2-on3 et de c,o % 30 d'aciée 1, 5-di::éthyl-2-pyrasoi-carboxyli:rue, le 1, 5-diméthyl-pyrazol-'3-car*oo:'.ylîits de 2-(7-chloro-2,3-d.ihydro-2-oxo-5 phényl-liï-lr';-bJ:-:.--:':ioiZvvh_~l-yl)-2-tr!éthox3f"ihyL fendant à 155-197° avec dé-co^Ypcoition après recristailisation rooétée dans l'éthanol. bad original ccfpy 71 27840 32 2100967 feemnie lp Une suspension :1g 10,3 /î ào 7-chloro-l,.3-àihydro-l-f (2-hyâro:iy-l-;rvôtho::y) éthyl]-5-phén;v>.l.-2.-1-1,s-ïiaoc1 ir.-3épin-2.-o:ie- v.rns 15? 0 m 1 ôe bensono g t 15 nil de pyridine est traitée --vec 11 ~ éo cblorure de àichloroacétyle et agitée à la température asbianvo pendant 6 heures. Après concentration sous vide, le résidu est repris dans du chlorure de méthylène, chrorrato graphie sur 450 g de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle à 20 'fi dans du. chlorure de méthylène et recristallisé- dans le mélange éther/hexane. On obtient le dichloracétate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxc-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépin-l-yl)-2-méthoxyéthyle fondant à 116-11-3°. Exemple 15 A) Préparation de la substance de départ: Une suspension de 28,1 g de 1,3-dihydro-7-nitro-5~phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 200 ml de méthanol est traitée à la température ambiante avec 6,7 g d'hydroxyde de potassium (sous forme de flocons). La solution claire obtenue est concentrée à sec. et le sel restant dissous dans 150 ml de diméthylformamide. Le mélange est refroidi à -40", 19,5 g de 1,2-diehloro-l-méthoxyéthane sont ajoutés goutte à goutte et le mélange est abrité à -40° pendant 5 minutes. On laisse la température monter, pendant 30 minutes, à 0°, on verse le mélange avec agitation sur 500 ml d'eau, on filtre le produit précipité par succion et on reprend dans le chlorure de méthylène. Après dessiccation sur du sulfate de sodium, la solution do chlorure de méthylène est évaporée et le résidu est cristallisé dans 1*éther. On obtient la l-[(2-chloro-i-::i'.'thoxy)éthyl]-l,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzocliazépin-2-one fondant à 162-164°. Une solution de 10 g de l-[ (2-chloro-l-méthoxy ) 'xi;ylj-l,3-dihydro-7-nitrc-5-ph-énvi-2iî-l,4-ocnaodiazépin.-2-or.-3 dans 100 ml de diméthylformamide est traitée avec 10 g d'acétate de potassium et chauffée à 110° pendant 1 heure. Apres refroidissement à la température ambianter le mélange est versé sur 300 ml dleau. Le précipité est séparé et repris dans du chlorure de méthylène. La solution est lavée avec d-e l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et chroma- BAD ORIGINAL 71 27840 33 2100967 tographiée sur S00 g de gel de silice, d'abord avec de l'acétate d'éthyle à 20 rfo dans du chlorure ds méthylène, puis avec l'acétate d'éthyle seul, les fractions unifornes éludes avec -1'acétate d'éthyle fournissent, s/près re cristallisât ion dans l'éthanol avec 5 une petite quantité de charbon de bois actif, la 1,3-dihydrc-l- [ ( 2-hydroxy-l--méthoxy ) éthyl]-7-nitro-5-phényl-2H-l, 4-benzodiazépin-2-one fondant à 201-203°. B) Procédé: D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, on 10 obtient, à partir de 5,3 g de l,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-l-méthoxy) éthyl]-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, 2,85 g d'anhydride de l'acide chloracétique et 3»0 ml de triéthylamine, après chromâtographie sur du gel de silice avec de l'acétate d'éthyle à 20 % dans du chlorure de méthylène et recristallisation dans le 15 mélange chlorure de méthylène/éther, le chloracétate de 2-(2,3- dihydro-7-nitro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl)-2-méthoxy-éthyle fondant à 117-121° (décomposition). Bxecrolg 17 A) Préparation de la substance do départ: 20 Une suspension de 31,4 g de 7-bromo-1,3-dihydro-5-( 2-pyridyl)- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 200 ml de méthanol est- traitée à la température ambiante avec 6,7 g a'hydroxyde de potassium (en flocons) 150 ml de diméthylformamide sont alors ajoutés (la solution devient claire) et le méthanol est ensuite élimine sous pression réduite. 25 le mélange est alors refroidi à -40°, 19,5 g de 1,2-dichloro-l- méthoxyéthane sont ajoutésaoûtte à goutte et le mélange est agité 0 o à -40 pendant 5 minutes. On laisse 1s, température s'élever à 0 et on verse le mélange sur 500 ml d'eau, le produit précipité est filtré par succion, repris dans du chlorure de méthylène et, après 30 dessiccation sur du sulfate de sodium, évaporé. Le résidu est chro- matograpliié sur 350 g de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle à 20 fi dans • du chlorure de méthylène. Après recristallisation dans 1' 'thanolj les fractions homogènes fournissent la 7-brono-1-[ (2- chloro-l-mi thoxy)éthyl]-l,ï-dihydro-5--(2-pyridyl)-2H-1,4-bsnzodia- 35 K-:pin-2-one fondant à 149-151J (décomposition) 71 27840 34 2100967 Une solution de 20,4 g de 7-broino-l-[ (2-chloro~l~méthoxy) éthyl]-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2R-l,4-benzoàiazépin~2-one dans un mélange de 200 ml de diméthylformamiâe et 10 ml d'eau est traitée avec 3 g d'acétate de potassium et chauffée à 1'ébullition sous re-5 flux pendant 5 minutes. Après refroidissement à 0°, le mélange est versa sur 300 ni d'eau, le produit précipité est séparé et repris dans du chlorure de méthylène. Après lavage avec de l'eau et dessiccation sur du sulfate de sodium, la solution est évaporée et le résidu cristallisé dans 1'éther. Après recristallisation dans 10 l'éthanol, on obtient la 7-bromo-l,3-dihydro~l-[(2-hydroxy-l- méthoxy )éthyl]-5-(2-pyridyl)-2K-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 193-200° (décomposition), B) Procédé : Comme, décrit dans l'exemple 3, on obtient, à partir de 15 9,13 g de 7-bromo-1,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-l-méthoxy)éthyl]-5-(2-pyridyl)-2M-l,4-benzodiazépin-2-one et de 5,76 g d'acide nico-tinique, le nicotinate de 2-[7-bromo-2,3-dihydro-2-oxG-5-(2-pyri-dyl)-lII-l,4-benzodiazépin-l-yl]-2-méthoxyéthyle fondant à' 147-150° avec décomposition après recristallisation dans 1'isopropanol. 20 Exemple 15 A) Préparation de la. substance de départ: Une suspension agitée de 13,3 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l--[(2-hydroxy-l-méthoxy)éthyl]-5-phényl-2H-l,4-bsnzodiazépin-2-one dans 100 ml de chlorure de méthylène est traitée à la température 25 ambiante avec 7,3 ml de triniéthylchlorosilane. On obtient une solution claire qui est agitée davantage pendant 5 minutes. ô,4 ml de triéthylamine sont alors ajoutés goutte à goutte pendant 15 minutes Le mélange est agité à la température ambiante pendant encore 30 minutes, le•chlorhydrate de triéthylamine précipité est filtré par 30 succion, le filtrat est lavé avec de l'eau glacée et desséché sur du sulfate de sodium. Après concentration, le résidu huileux est trituré avec de 1'hexane; il y a cristallisation . Après recristallisation dans 1'acétonitrile, on obtient la 7-chloro-l,3-dihydrc-l-[l-méthoxy-2-(triméthyl-siloxy)éthyl]-5-phényl-2H-l,4-benzodia:;épin 35 2-onc; fondant à 104-105°. 71 27840 35 2100967 Une solution-de 3,3 g de 7-chloro'-l,3-dihydro-l~[l-œatho:-:;/-2-( triric thyluilozy) éthyl]-5-phényl-2irl-l, £-*bensodIaz£p±a-2-one dans 10 ml do oh3.orure de aéthylène est traitée à la température ambiante avec 5,'ô - d'acide m-chloroperbcr-soilque et agitée perdait A heuroc. 5 L'acide •a-chlorobc.nsoîqu.o précipité est séparé par filtration avec succion et le filtrat est lavé avec du carbonate de sodium à 10 ' et de l'eau. La solution de chlorure de méthylène est"desséchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Le résidu huileux (10 g) est dissous dans 20 rnl de méthanol, traité avec 4 ml d'eau. 10 et laissé au repos à la température ambiante pendant 1 heure. Les cristaux filtrés par succion sont lavés avec de l'éthanol et de 1'éther. Apres recristallisation dans l'éthanol, on obtient le 7-chloro-l,3-dihydro-l-[(2-hydroxy-l-méthoxy)éthyl]-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 4-oxyde-fondant à 210-212°. -- 15 3) Procédé : . .D'une manière analogue à l'exemple 1 (B), on obtient à partir de 2,7 g do 7-chloro-l,5-dihydro-l-[(2-hydroxy-l-méthoxy) éthyl]-5~phényl-2E-l,4-benzodiazépin~2-one 4-oxyde, 1,0 g d'anhydride de l'acide succinique et 1,5 ml de triéthylamine dans 25 ml 20 de benzène un produit brut fondant à 138-190°. Par cristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/éther, on obtient le succi-nate acide pur de 2-(7-chloro-2,5-dih3r:iro-2-oxo-5-phényl-lïî-l,4-benzodias épin-l-yl ) -2-oxo-5 -phé-nyl-lH-1,4-benz odiaz épin-l-yl ) -2-méthoxyéthyle 4-oxyde fondant à 191-192°. 25 jjjxeniole 19 Une solution agitée de 4,4 g de succinate acide de 2-(7-chloro-2 ^-àihydrQ^-oxo-S-phényL-lH-i^-Lensodiazépin-i-y^^-néthoxyéthyle dans 30 ml de chlorure de méthylène cet traitée à la température ambiante avec 2, j g d'acije m-chlcrop?r:eensolcji?. 30 Le rélar-g© est- agité _pendant A heure;.; et" laissé au. repDe jusqu'au lendemain. Après concentration, le résidu huileux est trituré avec de 1'éther; il y a cristallisation. Apres recristallisation dans le mélange chlorure de Tiéthylène/éther on obtient le succinate acic-j ?.e 2-(7--ehlore-2,"-dihydv'e-^--r-.e-5-'é nyl--lll-l, - -bencedia- 35 sépin •l--yl)-2~ léthoxyéthyle 4-oxyd'- nur ;? à •l'}l-?.923 qui est §àû original 71 27840 "V 2100967 identique à tous les points de vus à la substance préparés selon 1'exemple 13. Une solution de 2,25 g de 5-aéthyl-isoraz*>X-3-C3rbe:r-late 5 ds 2-(7-cliloro-2,3-diijydro-2-o:co-5-pheny1-1k-.1,4-bonzodias'épin-l-yl)-2-ïastho;:yéthyle dans 15 ml de chlorttrë de méthylène est traitée à la température ambiante avec 1,4 g d'acide :a-chloroperbenzoique. Le mélange est agité, pendant 2 heures et laissé au repos jusqu'au lendemain. L'acide m-chlorobenzoïque précipité' est séparé par 10 filtration avec succion et le filtrat est lavé avec une solution de carbonate de sodium à 10 A et de l'eau. "La solution de chlorure de méthylène est desséchée sur .du sulfate de sodium, filtrée et concentrée. L'huile restante cristallise dans 1'éther et fournit un produit brut fondant à 195-202°. Après recristallisation dans 15 le mélange chlorure de méthylène/éther., on obtient le 5-^éthyl-isoxazol-3-carboxylate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl)-2-méthoxyéthyle 4-oxyde pur fondant à 210-211°. Exemple 21 20 Une solution de 10,9 g de 7-chloro-l-[ (2-ch.loro-l-méthoxy) éthyl]-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, 4,9 S d'acide nicotinique et 4,0 g de triéthylamine dans 100 ml de di-méthylformamide absolu est chauffée sous reflux pendant 1 heure sous une atmosphère d'azote et à l'abri de l'humidité. Le solvant 25 est éliminé sous vide à 70° et le résidu est dissous dans un mélange de 200 al d'acétate d'éthyle et de 100 ml d'eau. La phase acétate d'éthyle est séparée, lavée deux fois avec chaque fois 100 ml d'une solution glacée de bicarbonate de sodium à 5 et deux fois avec chaque fois 100 ml d'eau, desséchée sur du sulfate 30 de magnésium et évaporée sous vide. Le résidu est dissous dans 30 ml d'acétate d'éthyle et chromâtographié sur 200 g de gel de silice. La colonne est éluée avec de l'acétate d'éthyle» Les fractions uniformes, contenant le nicotinate de 2-(7~chloro-2,3-dihyàrc-2-o;:o-5-phényl-lH-l,4-bs:iiiodiasé'oin-l-yl)-2-m^thc::yéthyle 35 sont combinées et évaporées sous vide. Âpres recristallisaticn baù ORIGINAL 71 27840 37 2100967 dans le mélange acétate d'éthyle/éther .de pétrole, le résidu fournit le nicotinate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lE-l,4-bensodiazépin-l-yl)-2-.-aéthoxyéthyle fondant à 141-142° „ Une deuxième variété de cristaux fond à 166-157°. 5 Exemple 22 A) Préparation de la substance de départ: La 7-chloro-l-[(2-chloro-l-méthoxy)éthyl]-5-(o-fluorophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one est obtenue selon le processus décrit dans l'exemple 1 (A) à partir de 14,4 g de 7-chloro-10 5- ( o->fluorophényl) -1,3-dihydro-2K-l, 4-benzodiazépin-2-one et de 9,7 g de 1,2-dichloro-l-méthoxyéthane. Elle fond à 170-172° après. cristallisa.tion dans l'acétonitrile. B) Procédé ; Une solution de 9,9 g de 7-chloro-l-[(2-chloro-l-méthoxy) 15 éthyl]-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, 4,9 g d'acide nicotinique et 4,0 g de triéthylamine dans 100 rai de diméthylformamide absolu est chauffée à l'ébullition sous reflux pendant une heure sous une atmosphère d'azote et à l'abri de l'humidité. Le solvant est éliminé sous vide à 70° et le résidu 20 est dissous dans un mélange de 400 ml d'acétate d'éthyle et 250 ml d'eau. La phase d'acétate d'éthyle est séparée, lavée deux fois avec chaque fois 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium glacée à 5 % et deux fois avec chaque fois 100 ml d'eau,desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée^à sec sous vide. Le résidu 25 est dissous dans 30 ml d'acétate d'éthyle et chromât o;?raphié sur 160 g de gel de silice. La colonne est é-luée avec de l'acétate d'othyle*- Los fractions uniformes contenant le nicotinate de 2-[7-chloro-5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-2-oxo-lE-l,4-beazodiazépin-1-yl]-2-méthoxyethyle sont combinées et évaporées sou3 vide. Le /-v 30 résidu est recristallisé dans i'alcool, après quoi il fond à 31-33". Les cristaux contenant l'alcool sont fondus, la masse fondue est chauffée à 140° pendant 3 heures et,'après refroidissement, triturés avec 50 ml d'éther. Après'filtrâtioh"par succion et dessiccation, on obtient le nicotinate de 2-[ (7-chloro-5'-('o-f luorophényl)-2,3-35 clj hydrc-2-oxo-lH-l, 4-benzodiasépin-l-yl]-2-méthoxyéthyls"f ondant 7T 27840 2100967 - à 155-156°. Une solution de 14,5 g ce 7-chloro-l-(2-ehLerJ-I-rïéthoxy» éthyl)-i,;3-âihjr5ro-5-plrényl-2H-l, 4-ûsnsodias.'pin-2-ons, *:,4 ~ à';.ci-thiophène-2~carbo:;ylique et 5,1 -g de triéthylamine dans 100 ml de dinéthylforrnaraide absolu ect chauffe e à l'ébullition sous reflux pendant une heure sous une atmosphère d'azote et à l'abri de l'humidité, puis évaporée sous vide à 70°. Le résidu est dissous dans un mélange de 500 .ni d'acétate d'éthyle et 250 ir..L d'eau. La phase d'acétate d'éthyle est séparée, lavée deux fois a.vec chaque fois 100 ni d'une solution -lacée de bicarbonate de sodium à 5 'A et deux fois avec chaque fois 200 ni d'eau, desséchée sur du sulfate de sodium, chauffée à l'ébullition avec 1 g de charbon actif et, après filtration, évaporée sous vide. Après recristallisation du résidu dans l'alcool, on obtient le thiophène-2-carboxylate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-o:co-5-phényl-lH-l, 4-benzodiazépin-l-yl) -2-aé-thoxyéthyle fondant à 134-135°. ■^xegmle 24 Une solution de 13,2 5 de 7-chloro-l-( 2-eh.loro-l-r.:éthoxy-éthyl)-l,3-dihydro-5-phényi-2H-?L,4-bonzodiazépin-2-one, 7,2 g de forrayl-glycine et 7,1 g de triéthylamine dans 200 ni de diméthyl-formamide absolu est chauffée à 1'ébullition pendant une heure sous une atmosphère d'azote et à l'abri de l'humidité. Le solvant * » o est éliminé sous vide à 70 et le résidu est dissous dans un mélange de 500 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml d'eau. La phase d'acétate d'éthyle est séparée, lavée deux fois avec chaque fois 150 :.il d'une solution -lacée de bicarbonate de sodium à 5 A et deux fois avec chaque fois 250 ni d'eau, desséchée sur du sulfate de. magnésium et évaporée sous vide. Je résidu est dissous dans 50 ml à'acétate d ' é thyle et chronato graphie sur 400 g de gel de silice. La colonne est éluée avec de l'acétate d'éthyle. Les fractions uniformes contenant le'for~yl~.lyci.nate de 2-(7-chloro-2,5-dihyd.ro-2-oxo-5-tthényl-lH-l,4-benzodia:jépin-l-yl)-2-aétho.:yéthy? e ' • V . - N ...... . sont co /.oin-es et .^vapor^es r. soc s jus via c. .-.vrca rc-a; tion dans le mélan-c acétate d'éthyle/ 'thar de pétrole, on obtient bad original CÔPY" 71 27840 2100967 le fbrmyl-'-ly cinats de 2-( 7-ehloro-2,3-dihydro-2-oxo-S-9h^yl-lH-l,4-beaaodiazîpin-l-yl)thoxyéthvle fondant à 110-112 Une solution de 1;', 0 g de f epayl~lycinate de 2-(7-ohloro-2,3-âihydro-2-5rc-5-phényX-121-l, 4-bensadiaz..' pin-l-yl ) -2-;né thozy-5 éthylo dans 500 "".al d'acide chlorhydriqus ":éthanclique.2 *: est a^it.'e à 25" pendant 4,5 heures, puis évaporée à ssc sous vide. Le résidu est repris dans 200 ml d'eau et la substance non dissoute éliminée par extraction avec 400 61 d'acétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est dë nouveau lavée avec 100 ml d'eau et jetée. Les frac-10 tions aqueuses sont combinées, amenées au pH 3-9 avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 % avec addition de glace et extraites deux fois avec 300 ml d'acétate d'éthyle chaque fois. La solution d'acétate d'éthyle est lavée deux fois avec 200 ml d'eau chaque fois, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. 15 Le résidu est recristallisé" dans le mélange éther/cyclohexane; on obtient ainsi le 'glycinate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phéhyl'-lH-l\4-bénzodiasépiix-l-yl)-2-méthoxyé-thyle fondant à 115-116°. Exemple 25 Une solution de 500 mg de succinate aoide de 2-(7-ehloro~2,3-20 dihydro-2-6xo-5-phéiiyl-in-l,4-b3nsodias&pin.-l-yl)-2-rs3thosyéthyle 4 oxyde dans 5 al de chloroforme est traitée avec 0,35. al de tri-chlorure de phosphore et le mélange est chauffé à 11obullition sous reflux pendant"2 heures. Le mélange est alors versé sur de la glace, la phase"organique est séparée et lavée avec de l'eau. La 25 solution est desséchée sur du sulfate de sodium, évaporée à.sec et le résidu est trituré avec de l'éther; il y a cristallisation. 'Après recristallisation dans l'acétone, on obtient le succinate acide de 2- ( 7-chloro-2,3-dihydr o-2-cxo-5 -phényl-lH-1,4 -benscdir-.sé pin-l-yl ) - *. ■ o ■ ' 2~méthoxyéthyle fondant à 167-163* qui est identique c-.u produit 30 préparé selon l'exemple 1 (3). Exemnle A. On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: } bao original! 71 27840 40 2100967 par oo .'.t.' ~1 nicotinate de 2-(7-chloro-2,3-ciiliydro-2-oxo-5-pliényi-lh-l, ^-bensodi&z nin-l—yl ) — 2-méthoxyéthyle 10 r; > amidon de maïs 53 :.v:- lactose 150 mg gélatine à 10 7° 6 mg L'ingrédient actif (dérivé de "benzodiazopine), 11 amidon de mais et le lactose sont épaissis avec une solution de gélatine à 10 10 7«. La pâte est mélangée, le granulat est placé sur un plateau approprié et desséché à 43°. On fait passer le granulat sec à travers une broyeuse et on le mélange dans un mélangeur avec les ingrédients suivants: talc 6 rag 15 stéarate de magnésium 6 mg amidon de maïs ■ 9 mg puis on presse sous forme de comprimés pesant 240 mg. 20 vants: Exemple 3 On prépare des suppositoires contenant les ingrédients sui- pour 1,3. g de suppositoire nicotinate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lK-l,4-benzodiasépin-l-yl)-25 2~:/iéthoxyéthyle 10,0 mg huile de noix de coco hydrogénée 1245,0 mg cire végétale 45,0 sg L'huile de noix de coco hydrogénée et la cire végétale sont fondues dans un récipient approprié revêtu de verre et refroidies 30 à 45". L'ingrédient actif (le dérivé de benzodiazépine) est ajouté rite jusqu'à dLsnersion. complète. Le né lange 71 27840 41 2100967 est alors verse dans des soûles à suppositoires donnant des suppositoires d'un poids de 1,3 r. _-xe-viols J On propare une formulation parentéraie contenant les ingrs-5 dients suivants: •par ml nicotinate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phé ny 1-1II-1,4-benzodiazépin-l-yl )-2- méthoxyéthyle . • * 5 mg 10 - diméthylacétamide 10 L/o alcool benzylique 1,5 Y° éthanol 10 fô eau pour injection ad 1 ml L'ingrédient actif (le dérivé de benzodiazépine) est dissous 15 dans le diméthylacétamide et traité avec l'alcool benzylique, l'éthanol et l'eau. La solution est filtrée à travers une chandelle filtrante et versée dans des ampoules appropriées qui sont scellées et stérilisées. Exemple 5 20 Des comprimés, des suppositoires ou des formulations paren- térales sont préparés selon les exemples A à C, mais, au lieu du nicotinate de 2-(7-chloro~2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lE-l,4-benzo-diazépin-l-yl)-2-méthoxyéthyle} un des dérivés de benzodiazépine suivants est utilisé comme ingrédient actif: 25 - picolinate de 2-(7-ohlcro~2,3-dihydro~2-oxo-5-phcnyl- lîî-1,4-benzodiazépin-l-yl ) -2-rtéthoxy éthyle ; - pyrazine-2-carboxylate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l, 4-benzodiazdpin-l-yl ) -2-méthoxyéthyle ; - chlorÔ£.cc'xat3 de 2-(7-chloro-2,3-dihycIro-2-os:o-5-ph^nyl- 30 ln-l,4-benK0diazépin-l-yl)-2-iré-?/i0:cvéihvle; 27840 42 2100967 - succinate acide de 2-(7-chloro-2,3-dihydr0-2-oxo-5-phényl-lII-l,4-benzodiaa^piii-l-yl)-2-iT>ftho;cycHhyle ; - iséthoxyacc'tate de 2-(7-o!iloro-2,3-dihydro-2-oxo-?~ pfcény1-1H-1,4-benzodiasc-pin-l-yl ) -2-:.;;'tr.oxy 'thylo ; - éthylcarbanate de 2-(7-chloro-2,;;-dihydro-2-o:-:o-5-phényl-lE-1,4-benzodiascpin-l-yl)-2-néthoxycthyle; - méthylcarbaaate de- 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-cxo-5-phényl-lH-1,4-benzodiazdpin-l-yl)-2-muthoxyothyle. 71 27840 45 2100967 asrresDiaAsrxra /V I. ûcrivss do benzoàiazé'oine de la formule générale CH0—O-CO—R I 2 , CH-E^ (I) 10 dans laquelle S" représente un atome d'halogène ou 2 un groupe nitro, R représente un groupe phényle, / 3 halogenophényle ou pyridj^le, S représente un groupe 4 alcoxy, R représente un groupe halogenoalcoyle,-aleoxyalcoyle, carboxyalcoyle, monoaleoylam.no ou dialcoylamino, un groupe alcoyle substitué par -IïsPbJ (où R° et r' représentent chacun un atome s 5 " d'hydrogéné ou un groupe alcoyle ou S et R', pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, représentent un noyau hot éro cyclique saturé à 5 ou à 6 membres qui peut contenir un atome d'oxygène) ou un hétérocycle aromatique à 5 ou à 6 membres éventuellement substitué contenaJ.it 1 ou 2 hétéro-atomes ot n désigne 0 ou 1, et leurs sels. , r-xtc. o 'b Ir1 °'12 Cl ^'v^ If5 T*-'*• Try.r 20 nitro. m -J eensoaiazs orne ranx encore ou. un "r~u 'une aes revancîc f-1* v ^ C. , 2-halo:::-'uoohénvle ou 2-tr'ri.ivie , BAD ORIGINAL 71 27840 44 2100967 4. Dérivés de benzodiazépine suivant la revendication caractérisés en ce que le groupe 2- que à 5 ou à G afrabree éventuellement substitués contenant 1 ou 2 atones d'azote ou un atone d'oxygène ou de soufre ou un atome d'oxygène ou de soufre et un ato.te d'azote. 6. Dérivés de benzodiazépine suivant la revendication 5» caractérisé en ce que représente un hétérocycle de furano, de thiophène, d'oxazol , d'isoxazol , de pyrazol, de pyridine ou de pyridazine éventuellement substitués par 1 ou 2 groupas alcoyle. 7. Dérivés de benzodiazépine suivant la revendication 6, caractérisés en ce que R^ représente un groupe 3-pyridyle, 2-pyridyle ou 2-pyrazinyle. 8. Dérivés de benzodiazépine suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R^ représente un groupe halogéno-iaéthyl* carboxy-alcoyle, alcoxy-alcoyle ou alcoylan;ino. 9. Dérivés de benzodiazépine suivant le revendication 5, carac térisés en ce que R^ représente un groupe chlorométhyle, 2-carboxyéthyle , méthoxy-néthyle, méthylamino ou éthylamino. 10. Le nicotinate de 2-(7-chlorc-2,3-dihydro-2-oxo-5-?henyl-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl)-2-néthoxyéthyle. 11. Le picolinate de 2-(7-ehloro-2,3-dihydro~2-oxo-5-phényl-ln-1, ^'-benzodia z épin-l-yl ) -2-né thoxyé thyle. 12. Le nyrazine-2—caroonylate ^.e 2—(7—chloro-2,3-dihydrc-2-oxo-5-phenyl-lH-l, 4 -b enzod iaz c pine-l-yl ) -2 -nié thoxyé thyle. 13. Le ohloroacétate de 2-{7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-ph nyl-lK-1, à -benz od inz é pin-l-y 1 ) -2 -r.é t h oxy é t hy le. BAD'ORIGINAL 71 27840 45 2100967 14. Le succinate acide de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-piicxxyl-lH-X,4"benzorliaséT)i2i-l-yl ) -2-né-the:-:yéthyle. 15. Le ^ctlioxyacétete ds 2~(7~chloro-2,3~âihy?.ro-2-c:co-5-phény l-llï-l,4 -benz odias c pin-l-y 1 ) -2-mc'thoxy-é thylo. le. L'éthylcarbs" :-te de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5- phényl-lîï-1,4-benzodia: e-l-y 1 ) thoxvé thyle. 17. Le îa£thylcarb&nate de 2-(7-chloro-2,3-dihylro-2-oxo-5 phényl-lR-1,4-bensodiazépin-l-yl ) -2-mc thoxyéthyle .• 18. Un procédé pour la préparation de dérivés de benzodia zépine de la formle générale CH0—O—CO—E I 2 5 CH—R (I) dans laquelle R représente un atome d'halc-'ène ou 2 un groupe nitro, R représente un groupe phényle, T. halopénophényle ou pyridyle, E'' représente un -rroupe -i ' j i - ' - A {ou il rc -i représentent cnacun un axo:r.f "" r-7 ^ ! d'hydro;;ène ou un groupe alcoyle ou Iiu et II , pris .aciiss. représentant un îiovau hétérocvclicue saturé o ou a 6 ne.sbres qui peut contenir un atoras d'oxygène) ou un rocyi-lo ar^atxqu: a .j ':ent substitué contenant 1 ou . i .tL-iJ. Vi'^^ro-ato.n^ BAD ORIGINAL 71 27840 4C 2100967 (a) •rr.c 1g rroufs ^ale d'un nrs-:' •'do la formule CH0—OH I 2 , GH—E-5 ao (II) 1 2 '-5 dans laquelle R , R , R' et -n ont la mène signification que ci-dessus, en un -rrou^e de la îoruule -0-G0-F.4 III dans laquelle R" a la même signification que ci-dessus, 10 t>ar réaction avec un a-tent d1 acvlation a^rotirié ou (b) pour la préparation d'un composé de la formule i, dans la-/] , quelle P.' r oproscn*ts un ^rouD-o kalorc'noalcovle ou aieDxvalco~rlo, Z n c rj un "roupe alcoyle qui est substitué par -m"3 et R ayant la même signification que ci-dessus) ou un hétérocycle aromatique à 5 ou à c- membres éventuellement substitué contenant 1 à 2 hétéro-atomes, on remplace l'atome ù'halômène lié par un mrcupe aliphatic aad original f copy 71 27840 47 2100967 CHg—H a1o gene cîh-r5 (iv) 12 3 clans laquelle R , H , B.' et n ont la nêne signification que .ci-dessus, par un groupe de la formule -0-C0-IiJ v 10 dans laquelle R représe IW », un -roune halo ~énoalcoyle ou alcoriyalcoyle, un groupe alcoyle qui est substitue ^ y ^ rj par -Xft R (R" et R' ayant la nêae signification qus ci-dessus) ou un hétérocycle aromatique à 5 ou à 6 membres éventuellement substitué contenant atomes, \ o ■ a 2 rufuoro- ou (c) pour la préparation d'un composé de la forr-ule I,. dans que 11.e F:4 représente un arou^o alcoyle oui est substitué par —.5*7 (rf 15 et ;i' ayant la nône signification que réagir un corroosé de la formule aénéralc ci-dossus), on ch2-o-co-r9 (VI) bad original. cÔpv 71 27840 43 2100967 12 3 dans laquelle R , R , R et n ont la môme signification 9 que ci-aessus et R represente un groupe alcoyle qui est substitué par un atone- ou un groupe sortant approprie, avec une aminé de la formule générale HNR6R7 VII S 1 dans laquëlle R et R ont la même signification que ci-dessus, ' - ou (d) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle n désigne zéro, on cyclise un composé de la formule générale CHo-0-C0-R4 I 3 CH-R^ co—CH2—NH2 (VIII) dans laquelle r\ R^, et R^ ont la même signification que ci-dessus, ou (e) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle n désigne 1, on oxyde en position 4 un composé correspondant de la formule I, dans laquelle n désigne zéro, ou (f) pour la préparation d'un co-ipos.' de la formule I, dans quelle r. désirne zéro, on désoxy":cne en uositioi:. 4 un composé correspondant de la formule I, dans laquelle n désigna ]., bad original copv" 71 27840 49 2100967 OU (g) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle n désigne zéro, on déshydrate un composé de la formule générale CH2-0-C0-R4 (ix) JL 2 3 4 dans laquelle R , R , Ret R ont la même signification que ci-dessus, ou (h) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans laquelle n désigne zéro, on oxyde ou' déshydrogène un composé de' la 10 formule générale CH0—O-COtR4 I 2 , CH-R^ • ! -N CO yFh. (x) . l2 Rd 12^4 daiis laquelle m , R , et R ont le msiae signification que ci-dessus, à la liaison 4,5 gopv 71 27840 50 2100967 (i) pour la préparation d'un compose de la formule I, dans laquelle n désigne zéro, on transforme un composé de la formule générale CH0-0-C0-R4 l 2 (xi) T- N\ g2 or10 1 2 t 7 â dans laquelle R , R , R et R ont la même signification que ci-dessus et R"^ représente un groupe acyle, en le composé 4,5-déhydro correspondant par traitement avec une base ou (j) pour la préparation d'un composé de la formule I, dans la-10 quelle n désigne zéro, on transforme un composé de la formule générale ch2-o-co-h4 (xii) 12 3 4 dans laquelle R , R , R et R ont la même signification que ci-dessus et R"'""'" représente un ~rou?e alcoyl-sulfonyle ou arylsulfcny^e, en le cc.Ts'oosc 4,5-dt'b;--ro c^rrcn.-.^- -itc \^r.z avoo u: bad original COPV" 71 27840 51 2100967 base forts ou (le) pour la préparation d'un composé de la forauls I, dans laquelle n dc-si;rne zéro, or:.rtarrance xm couposé de la fornule générale ch2-o-co-e4 (1h-p5 • C p ■R \ oh—n « 2 ph (xiii) r' dans laquelle R*'", V?, et R4 ont la raêrne si-^?iixication que ci-dessus, en le composé 4,5-déhydro correspondant et ; (l) on transforme, le cas échéant, un composé obtenu en un sel. 19. Un procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que 3"*" représente un àtoae de chlore ou un groupe nitro. 20. Un procédé suivant l'une des revendications 13 et 19, ?isé en ce que î phényle ou 2-pyridyle.' 2 caractérise en ce que R représente vin groupe phényle, 2-halogéno- 21. Un procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce que le groupe 2 -halo gé no - phé ny le est un ~roupe 2 - chl o r o plié ny-le ou 2 -f lu o r o p 1": z ny 1 e. 22, Un proccdf? suivant l'une des revend i cat i ons 13 à 21, A caract'.'ris-* on ce que 71"" représente; un h^t.-v,ooycle ero-.iabique à 5 ou h ns ù-roo .'ventuclieront cubctituJ contenant 1 ou 2 ato~cs bad origine 71 27840 5? 2100967 d'azote ou un atoae d 'oxygène ou de soufre ou un ato.r.a d 'oxy ~èr.o ou de soufre et un atorr.e d'azote. 23. Un procédé suivant la revendication 22, caractérisa ' en ■ 4- ce que R représente un hétérocycle de furane, de thiophène, 5 d'oxazol , d'isoxazol , de pvrazol1, de pyridine ou de pyridazi:i3 éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes alcoyle. 24. Un procédé suivant la revendication 23, caractérisé en [ zinyle. ce que R^ représente un groupe 3-pyridyle, 2-pyridyle ou 2-pyra- 10 25. Un procédé suivant l'une des revendications 13 à 21, ii caractérisé en ce que Rr représente un groupe halogéno-néthyle, carboxyalcoyle, alcoxyalcoyle ou alcoylanino-alcoyle. 26. Un procédé suivant la revendication 25, caractérisé en ce que R4 représente un groupe chlcronéthyle, 2-carboxyéthyle, 15 méthoxyméthyle, raéthylaraino ou étliylàmino. 27. Un procédé suivant l'une des revendications 13, 19, 20, 22, 23 et 24, caractérisé en ce qu'on prépare le nicotinate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl)-2-méthoxyéthyle. 20 28. Un procédé suivant l'une des revendications 13, 19, 20, 22, 23 et 24, caractérisé en ce qu'on prépare le picolinate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-75-phényl-lïï-l,4-benzodiazcpin-l-yl)-2-méthoxyéthyle. 29. Un procédé- suivant l'une des revendications 13, 1°, 20, 25' 22, 23 et 24, caractérisé en ce qu'on prépare le pyrasine-2-carbo-xylato de 2-(7-chloro-2,3-àihydr0-2-0X0-5-phényl-lH-l,4-ben20c.iia-zépin-l-yl )-2-.v,étho::ycthyle. 30 Un m-occdé suivant, l'une des i vv c n«l i oat i o " v, 11 ,V-'% ,?J), 25, et 2 'j, o:\-yis.i U'risé en Cu nu'o;. • , ; . 32-(7-o/!loro-2,3—*'iVf.yclro-Z-o- o-I-'/ï "i v. ' -'n-"1. bad original copy 71 27840 2100967 2-nétho: 31.Un procédé suivant l'une des revendications 18, 19, 20, 25, et 26, caractérisé en ce qu'on prépare le succinate acide de 2-(7-chloro-2,3- 32. Un procédé suivant l'une des revendications 13, 19, 20,■ 25 et 26, caractérisé en ce qu'on'prépare le méthoxyacétate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-bçnzodiazépiii-l-yl)-2-méthoxyéthyle. ' , 10 33. Un procédé suivant l'une des revendications 13, 19, 20, 25 et 26, caractérisé en ce qu'on prépare 1' éthylcarbamate de 2-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-ph.ényl-lK-l,4-benzodiazépin-l-yl)-2-méthoxyéthyle. 34. Un procédé suivant l'une des revendications 18, 19, 20, 15 25, et 26, caractérisé en ce qu'on prépare le méthylcarbamate de 2-(7-chloro—l,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl)— -2-raéthoxyéthyle. . - . 35. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 18 à 34. 20 36. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon les revendications 1 à 17. 37. Compositions ayant une action anticonvulsive, relachant les muscles, sédative et anxiolytique, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé- suivant les revendications 1 à 17 ainsi 25 qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 33. Compositions suivant la revendication 37, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant-2 à 50 m£- de- substance active par unité de dosage. . J o : ::p o s 11- n ono suivant la icwicn camettrio-. ou bad OBIGînal ! copy 71 27840 54 2100967 en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 71 27840 55 2100967 40. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action anticonvulsive> relâchant les rauocleD, sédative et anziolyt que, caractérisé en ce qu'un compose selon les revendications I à 17 est mélan-'é en tant que substance active, avec des supports solides ou liouides, n^n tcliques, inertes, et thc r a? eut io ue n t compatibles, usuellement utilises dans de telles préparations, et/' des excipients. 41. Utilisation des composés suivant les. revendications 1 à 17 comme agents anticonvulsifs, relâchant le§ muscles, sédatifs et anxiolytiques. » fa . dx. fcw • -i- - O^puh d** 'tpy CMuAumr (MA Clt zltMsUA ' \MM 0UCJX^ éUults' ÎUL^C&euuh -£u O^uaa cJh j ^ &IM, fa 0