FR 2085728 A1 19711231 FR 7109952 A 19710322 1 71 09952 2085728 I/a présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés de la butyrophénone. Plus particulièrement l'invention concerne un procédé de préparation de dérivés de la gamma-pipéridinobutyrophénone actifs sur le système nerveux central. 5 l'invention concerne également des dérivés de la gamma-pipéridino-butyrophénone actifs sur le système nerveux central et leur utilisation pharmaceutique. Suivant l'invention on a effectué des études ayant pour but de mettre au point un procédé avantageux de préparation de ',0 dérivés de -la gamma-pipéridinobutyrophénone substitués portant un substituant e^osition ortho. En conséquence, les présents inventeurs ont mis au point un procédé avantageux de préparation de divers dérivés de la gamma-pipéridinobutyrophénone substitués comprenant de tels composés substitués en ortho. La caractéristiques 15 la plus importante du procédé mis au point suivant la présente invention porte sur la préparation de dérivés de la o-acylamino-gamma-pipéridinobutyrophénone par oxydation de dérivés du 3-gamma-pipéridinopropylindole. On peut convertir le radical acylamino des dérivés de la o-acylamino-gamma-pipéridinobutyrophénone ainsi 20 obtenus en un groupement aminé substitué ou" non substitué au moyen dîane réaction ordinaire d'hydrolyse et, en outre, ultérieurement, en hydrogène ou halogène à l'aide d'une diazotation et décomposition ordinaires. Par conséquent, on peut.préparer d'une façon très avantageuse, divers dérivés de la gamma-pipéridinobutyrophénone 25 suivant le procédé de la présente invention. En conséquence un/ies buts de la présente invention consiste à fournir un procédé avantageux de préparation de dérivés de la gamma-pipéridinobutyrophénone. Un autre but de l'inventioiyGonsiste à fournir de nou-" ' veaux dérivés de la gamma-pipéridinobutyrophénone actifs sur' le système nerveux central. Un autre but de l'invention consiste à indiquer une utilisation pharmaceutique de tels dérivés de la gamma-pipéridino-butyrophénone. 3~~J D'autres buts et mérites de l'invention apparaîtront à la suite de la description suivante. Afin de réaliser ces buts, la présente invention fournit préparation â = un eocposé à base de gamma-pipéridino- 15 20 30 / 71 09952 2085728 butyrophénone répondant à la formule 6« 5« r3 r2_4^J0H2-CT2-0H2O'e4 m 4 ,1 dans laquelle R représente l'hydrogène, un halogène, un radical amino, acylamino, alcoylamino ou N-acylalcoylamino, chacun desdits ? radicaux alcoyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone; R re- ' \ *5 10 présente l'hydrogène ou un halogène ; R représente l'hydrogène ou un radical hydroxyle ; et R^ représente un groupement répondant à la formule -(0Ho) 2'n % (dans laquelle chacun d'entre Ro et R, représente l'hydrogène, un Qr U halogène, un radical alcoyle inférieur, alkoxy inférieur ou trifluorométhyle; èt n est égal, à 1 ou 2) ou un groupement répondant à la formule 2.5 % (dans laquelle R représente l'hydrogène, ou un radical alcoyle inférieur' et chacun d'entre R^ et Rg représente l'hydrogène, un halogène,- un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur) chacun desdits radicaux alcoyle et alcoxy renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé,' caractérisé en ce que l'on met en contact un composé à base d'indole répondant à la formule 35 2 R (IX) N R b 71 09952 2085728 5 S dans laquelle R et R représentent chacun l'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone respectivement, 2 3 4 et R , R et R sont tels que définis ci-dessus, avec un oxydant, ce qui donne un composé répondant à la formule ,2 C0-CH2-0H2-CH 2-0Ç4 (ii) S^-ï- Il -H [-1 l5 N-COR6 R' 2^4-^ 6 dans laquelle R , Ry, R , R"' et R sont; tels que définis ci-dessusj et si cela est nécessaire, on hydrolyse le composé ainsi obtenu répondant à la formule (II) ce qui conduit à un composé répondant à la formule jp œ-GH2-CH2-CH2--!^J)\ k5 dans laquelle R^, R?, r4 et R^ sont .tels que définis ci-dessus, et en outre, on diazote, si on le souhaite, lorsque R représente l'hydrogène, le composé ainsi obtenu répondant à la formule (III) et décompose ultérieurement le composé de diazonium ainsi obtenu de façon à remplacer le groupement diazonium par de l'hydrogène ou un halogène, ce qui conduit à un composé répondant à la formule ft3 . C0-CHo-GHo-CH9-ÎT X e2_0^ 2 2 2 JL 2 3 dans laquelle X représente l'hydrogène ou un halogène et, R , R 4 et R sont tels que définis ci-dessus. Selon la présente invention, on peut préparer le composé faisant l'objet de l'invention, répondant à la formule (I) au moyen du procédé tel qu'on l'a représenté-dans le schéma de réaction suivant : uox^n^ç^.sq-s uoxq.'eij.os'e-FQ: (III) .1 >o asiCxojp^H sMy\ H2HÛ2H02H000 A^1 ,ïï 5£ (II) ,ïï X3 * noTq.BpiCxo ,H0D-ÎI H2HDZH02H000 H OÊ 52 (XI) (IIÏA) i aS'EjjriBqo (ÏA) •X M ")G h2ho2ho2ho uoT^orips-jj 9*\ ô!| n=N-tf V XJ00SH02H02ÏI0// moo2ho2ho .H (A) C? vN hooo2ho2hd' OS 51 01 QZISQOZ f / 3S660 rz 71 09952 2085728 / (iv! 5 où R2, R^, R^, R^, et X sont tels que définis ci-dessus» On prépare les composés à base de 1-Jbêta-(;5-indolyl) ïïropionyljpipéridine répondant à la formule (VIII) utilisés en tant que produits intermédiaires pour les besoins de la présente invention, en faisant réagir un acide indolylpropionique répon-tO dant à la formule (V), ou'son dérivé à fonction réactive tels que le chlorure d'acide, bromure d'acide, anhydride d'acide, anhydride d'acide mixte, ester p-nitrophénylique et corps similaires, avec une pipéridine répondant à la formule (VII). On effectue la réaction, de préférence, en présence d'un agent basique ou d'un agent 15 de condensation, tel que la pyridine, la triéthylamine, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, le dicyclohexylcarbo-diimide et corps similaires, dans ion solvant organique inerte convenable tel que le tétrahydrofuranne, l'éther, le dioxanne,-le benzène, le toluène, le chloroforme, le diméthylformamide et corps 20 similaires * l'anhydride d'acide mixte susmentionné comprend ceux oue l'on prépare par traitement par le chloroformiate d'éthyle, chioroformiate d'isobutyle et corps similaires. On peut également préparer le composé intermédiaire 25 répondant à la formule (VIII) par chauffage d'un composé à base de phénylhydrazone répondant à la formule (VI). On effectue le chauffage , de préférence, en présence d'un agent de condensation ç'.cide tel que par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, le chlorure de zinc, le chlorure de cuivre, *;0 le chlorure de bore, l'acide polyphosphorique et corps similaires dans un solvant convenable tel que l'éthanol, l'alcool isopropylique, le butanol tertiaire, l'acide acétique, le benzène, le toluène, l'eau et corps similaires. On transforme les composés répondant à la formule (VIII) 55 ainsi obtenus, en composé^éorrespondant à base de 3-(gamma-pipéridino-propyl)indole répondant à la ibrmule (LX) en faisant réagir les premiers a^ec un scieur. On utilisa s de préférence; un réducteur tel / 6 71 09952 2085728 qu'un métal alcalin dans un solvant alcoolique, de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, un hydrure métallique et corps similaires. On peut également utiliser une réduction électrolytique pour effectuer ces transformations. 5 II est particulièrement préférable d'utiliser un hydrure métallique tel que 1'-hydrure d'aluminium et de. lithium, l'hydrure d'aluminium-diisobutyle, l'hydrure d'aluminium-triisopropyle, 1'hydrure de bore ou corps similaires, dans un solvant organique inerte, tel que par exemple, l'éther, le tétrahydrofuranne, le dio-10 xanne, la N-éthylmorpholine et corps similaires. Après achèvement de la réaction, on décompose l'excès de réducteur présent et le composé complexe de celui-ci s'étant formé, par addition d'eau, d'un alcool, d'acétate d!éthyle ou corps similaires, après quoi on peut isoler le composé recherché (IX) 15 ou si cela est nécessaire, on peut le purifier ultérieurement par recristallisp,tion, etc. . Si on le souhaite, on peut transformer le produit en un sel d'addition d'acide de celui-ci par traitement par un acide minéral organique. On peut former ledit sel, par exemple, avec les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, 20 bromhydrique, thiocyanique, acétique, propionique, oxalique, \ citrique, malique, tartrique, fumarique, maléique, succinique, glyco lique, benzoïque, cinnamique, p-aminosalicylique, salicylique, méth^nesulfonique, ascorbique, etc. . On peut préparer les gamma-pipéridinobutyrophénones répon-25 dant à la formule (II) par la mise en contact des 3-gamma-pipéri-dinopropylindoles obtenus ci-dessus, répondant à la formule (IX) ou un sel d'addition d'acide de ceux-ci, avec un oxydant. En ce qui concerne la réaction de scission, par oxydation, on préfère utiliser un oxydant tel que l'ozone:, l'eau oxygénée, l'acide performique, 30 l'acide perg.cétique, l'acide perbenzoïque, l'acide chromique eu le permanganate de potassium, bien que l'oxydant de la présente invention ne soit pas limité à ceux que l'on a cités à titre d'exemple et, par conséquent, on peut en utiliser d'autres. En général, la réaction se poursuit facilement à la tem-35 pérature ambiante, mais la température peut être inférieure ou supérieure, suivant les conditions requises pour effectuer le contrôle souhaité de la réaction. L'oxydant est de préférence l'acide chromique ou l'ozone. On effectue la réaction « de préférence, en 71 Û9952 2085728 présence d'un solvant, le choix d'un solvant est fonction de l'oxydant utilisé, et on le choisit dans le groupe constitué par l'eau, l'acétone, le tétrachlorure de carbone, l'acide acétique, l'acide sulfurique et corps similaires. On utilise l'oxydant en quan-5 tité stoechiométrique ou en une quantité supérieure, la température de réaction varie en fonction de l'oxydant utilisé. lorsque l'on effectue l'oxydation à l'aide d'acide chromique en présence d'acide acétique, il est préférable que la quantité d'acide chromique utilisée soit égale à 2-3 fois la quantité équimolé-10 culaire et que l'on effectue la réaction à la température ambiante. On dissout ou on met en suspension un dérivé du 3-gamma-pipéridino-propylindole dans le solvant et ajoute l'oxydant à la solution ou suspension, sous agitation. En général, la réaction est achevée dans 1'espace d'environ 24 heures. 15 lorsque l'on effectue l'oxydation à l'aide d'ozone, on "effectue la réaction, de préférence, à la température ambiante. On dissout ou met en suspension un dérivé du 3-gamma-pipéridinopropyl-indole dans un solvant tel que l'acide formique, l'acide acétique, le tétrachlorure de carbone ou solvants similaires et fait barboter 20 de l'oxygène ozonisé dans la solution ou suspension, sous agitation. On peut séparer le dérivé souhaité de la gamma-pipéridino-butyrophénone du mélange réactionnel sous forme brute par extraction, avec ou sans neutralisation préalable, et par évaporation jusqu'à siccité . On purifie le produit davantage, si cela est 25 souhaité, par recristallisation dans un solvant convenable, tel que l'éthanol, l'alcool isopropylique ou solvants similaires de façon classique. On peut hydrolyser le composé obtenu, répondant à la formule (II), ce qui conduit à un composé correspondant désacylé répondant 30 à la formule (III) . On effectue l'hydrolyse dans des conditions acides ou alcalines suivant un mode opératoire d'hydrolyse courant. On synthétise, par exemple, les composés suivants, ou sels d'addition d'acide de ces derniers, suivant le mode opératoire susmentionné : v 10 15 30 35 / 71 09952 8 ^ v 2085728 Y-( 4-Iîydroxy-4-b enzylpip er idino ) -2-ac etaminobutyro-phenone V-(4-Hydroxy~4-benzylpiperidino)-2-acétamino-5-fluorobutyrophenone T-[4-Hydrosy-4-(p-chlorob enzyl)pipéridinoJ-2-acetamino-. 5-fluorobutyrophenone Y - [V-Hydroxy-4-(p-&ôthylbenzyl)pipcridinoj -2-acétamino-. 5-fluorobutyrophmone Y- j^4-Hy dr oxy-4- ( p-sethoxyb enzyl ) pipér idino j -2- acétamino-5-fl'uorob'atyrophencne * T- jV-Hydroxy-4- ( m-trif luoroinéthylb enzyl ) pip eridinoj -2-ac étamino- 5-f luorobutyro ph enone Y - ^4-Hydroxy-4- (^-phenethyl) pip eridinoj - 2-ac etamino-5-fluorobutyrophénone Y'- j^4-Hyd.roxy-4-(p-chlorobenzyl)pipéridinoJ-2-(N~ 2Q methylaç étamino)-5-fluorobutyrophenone r~f4-{2K) xo-l-benzimidazoliny1)piperidino J ~2- V*. X - / ace t ainino - 5 - fluo r obuty r o ph enon e Y~ {V- ( p-Chlor ob enzyl ) pip e4"idinoJ - 2-ac étamino-5-2^ fluorobutyrophenone Y-(V~Hydro:xy-4-( p-chlorob enzyl) piperidinoj -2-ace'tamino- 4-fluorobutyrophenone y -(V-Kydroxy-4-(p-chlorob enzyl)piperidinoj -2-acetaminc 5-chlorobutyro phenone ■ " Y-( 4-Ilydroxy—4-benzylpiper idino )-2-aminobutyrophenone y~(4-Hydroxy-4-b enzylpiperidino)-2-amino~5-fluorobutyro phenone V*-[4-Hydroxy-4-(p-chlorob enzyl) piperidinoj -2-amino-5-fluorobutyrophenone Y -jV-Hy dr oxy-4-(p-methylb enzyl)pip eridinoj-2-amino-5~ fluorobutyrophénone 9 71 09952 2085728 y-~ jV-Hydroxy-4- ( p-Wthoxyb enzyl)piperidinoj-2-amino-5-fluorobutyrophénone T- ^4-Hydroxy-4-(m-trifluoromethylb enzyl)pipéridinoj-2- amino-5-fluorobutyrophenono Y-4-Hydr oxy-4- (y?-phenethyl) piperidinoj-2-amino-5-/ fluorobutyrophenone Y-^4-Hydroxy-4- ( p-chlorob enzyl) piperidinoj -2-mé^hyl- amino-5-fluorobutyrophenone Y- j^4- ( 2-0xo-l-b enzimidazolinyl) piperidinoj-2-amino- 5-fluorobutyrophenone y-_ £4!. ( p-Chlorob enzyl) piperidino j-2~aiaino-5-fltîoro-butyrophenone y-(4l%droxy-4- ( p-chlorob enzyl) piperidino J-2~amino~4-fluorobutyrophenohe Y~j^-Hydroxy-4-(p-chlorob enzyl)piperidinoj ~2-aœino-5-chlorobutyroph enone On prépare les gamma-pipéridinobutyrophénones répondant à la formule (IV) par diazotation du composé o-aminé obtenu ci- 5 dessus répondant à la formule (III) dans laquelle R représente l'hydrogène ou un sel d'addition d'acide de ce composé et par traitement ultérieur du sel de diazonium obtenu par un agent convenable, de façon à remplacer le groupement diazonium par l'hydrogène ou un halogène. On effectue la diazotation suivant un mode opératoire classique et exécute la réaction de substitution comme suit : On peut obtenir des gamma-pipéridinobutyrophénones répondant ^ia formule (IV) dans laquelle X représente un halogène par traitement du sel de diazonium par de la poudre de cuivre, de l'acide fluoroborique ou un sel métallique tel que le chlorure de cuivre (I), le bromure de cuivre (I) l'iodure de potassium, un halogénure mercurique et corps similaires. On peut obtenir des gamma-pipéridinobutyrophénones répondant à la formule (lr) dans laquelle X représente l'hydrogène, par 10 71 09952 2085728 traitement du sel de diazonium par un réducteur tel que l'étbanol, l'acide hypophosphoreux, le formaldéhyde alcalin, le stannite de sodium et corps similaires« les schémas de réaction suivants sont présentés en vue 5 d'illustrer la réaction de substitution de l'invention. R3 9 ■ C°CH2CH2CH2l,v_y \ HC1 R -+- H R4 > 10 ^-NH2 Nf°2 ycx*' COCHpCIIpCHpiv/ \ ,, p1 r2_jfY „ V ^ 2 > 15 .V^H®O10 H01 e' ' .OO^OHjOH^X R — R Cl 20 « „ ^s/C00H20H20H2,GX , , r-qc r 25 ^^KÏÏ2 2 r5 30 * or Ou 35 CUgB xr) 71 09952 n 2085728 y? .ooraymaCiyQC 4 HC1 > R2— R NaN0o" BHg R5 000H2CH20H21J3( KJ. 2 _ R —5» '?»e R' 15 coch0ciï0ghXa 2 2 2 R4 H5 20 ^/000H20H20H/^X , H01 7,2 r |f R s* VTTJ HaîîOg îffl2 h' 25 ^/°00H20H2®2HCX 4 H,K>2 „2 f\ - ~ r* d " ■ R' G0GH2CH2CH2îï^y\ ii r4 30 2 3 4 (dans les formules ci-dessus, R", R et R sont tels que définis ci-dessus) . 35 Le procédé susmentionné permet de synthétiser, par exem ple les composés suivants ou sels d'addition d'acide de ces derniers : 71 09952 12 2085728 10 15 Y-(4-Hydroxy-4-benzylpip éridino)butyrophenone y _ ( 4-Hy dr o xy-4-b en zy lpip fer id ino ) - 3-fluorobutyrophenone y-(4-Hydroxy-4-(p-chlorob enzyl)piperidinoj -3-fluoro-butyroph ênon e Y-[4-Hydroxy-4-(p-méthylb enzyl)piperidinoj-3-fluoro-butyro phenone ^ Y~ [4-Hydroxy-4~ ( p-methoxybenzyl) pip eridinoj -3-fluoro-butyroph eryme ■ Y - (4-Hydr oxy-4- ( m-trifluorom'éthylb enzyl) piperidinoj -3-f luorobutyro ph énon e Y- [4-Hydr oxy-4- ((5 -phënéthyl) piperidino J-3-fluoro-butyroph c'none . " ^-[4-Hydroxy-4-(p-chlorobenzyl)piperidinoJ-3-fluoro-butyrophénone • Y-[4-(2-Oxo-i-b enzimidazolinyl)pipéridinoj-3-fluoro-butyrophénone r-[4-(p-Chlorobenzyl)piperidinoj-3-fluorobutyrophenone }~-[4-Hydroxy-4~(p-chlorob enzyl)piperidinoj-4-fluoro~ butyrophénone Y- [4-Hydroxy-4-(p-chlorob enzyl)piperidinoj -3-chloro-butyrophenone J"- ( 4-Hydroxy-4-b enzylpip éridino ) -2-chlorobutyrophenone y--(4-Ifydroxy-4-benzylpipëridino)-2-chloro-5-fluoro-butyrophenone • - y-- [4-îIydroxy-4-( p-chlorob enzyl) piperidinoj -2-chloro-5-fluorobutyrophenone Y-(4-Hydroxy-4-(p-raéthylb enzyl)piperidinoj -2-chloro-5-fluorobutyrophenone Y-[4-Hydroxy-4-(p-raéthoxyb enzyl)piperidinoj-2-chloro-5-fluorobutyrophénone 20 25 35 10 / 13. 71 Q9952 2085728 )^^4-flyaroxy--4~ {m-trifluoromêthylb enzyl) piperidinoj -2-ehloro-5-fluorobutyrophénone Y -(4-Hydroxy-4- (/9-piiaaêthyl)piperidinoJ-2-chloro-5-fluorobutyroph àxone y-[4-IIydroxy-4- ( p-chlorob enzyl ) piperidinoj-2-bromo~5-f luorobutyrophe'none T-[4-( 2'-k)xo-i-benzimidazolinyl) piperidinoj-2-chloro- 5-fluorobutyrophenone * Y-[4-(g-Chlorobenzyl)piperidinoj-2-chloro~5-fluoro-butyr oph énone V*-l[4-Hyd'roxy-4l~ ( p-chlorob enzyl) piperidinoj -2-chloro--, ^ 4-fluorobu"5yrophénone Y- (4-Hydr oxy-4- ( p- chlorob enzyl ) pip éridino J-2,5-dichlcrobutyrophenone ' . " [ 4'-Hydr oxy-4'-1/? - phén et hyl ) pip èr id ino J -2, 5r-di-fluorobutyrophenone ^4-Èydroxy-4-(p-chlorob enzyl)pipérid inoJ-2-f luoro-butyroph énone Y- [4- ( 2-0xo-ï-b enziinidazolinyl ) pip eridinoj -2-fluoro-Iratyrophénone • t»*'* ' Y- |V-( p-Ohlor ob enzyl) pip éridinoj-2-f luorobutyrophénone r-(4'-Hydroxy-4- ( p-ehlorob enzyl) piperidino J-2-iodo-butyrophenone r-(4'-Hydroxy-4'-( p-chlorob enzyl) piperidinoj-2-bromo-butyrophenone la présente invention fournit également de nouvelles gamma— pér id inobut y r ophénone s actives sur le système nerveux central, répondant à la formule (I) dans laquelle R1 représente un halogène, un -3 g v-acLieal amiao, acylamino, alcoylamino ou N-aleoylalcylamino, ainsi que des sels d'addition d'acide de celles-ci pharmaceutiquement acceptables . 71 09952 2085728 On prépare lesdits sels de la manière habituelle et ils comprennent ceux que l'on prépare à partir d'acides organiques et minéraux tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, citrique, tartrique, lactique, ben-5 zo'ique, cinnamique, méthanesulfonique, p-toluène-sulfonique, mandé-lique et acides similaires« On a préparé, suivant l'invention, un certain nombre de dérivés de la gamma-pipéridinobutyrophénone; on a évalué leurs effets phar macologiques'et on a constaté que lesdits composés nouveaux, c'est-à-10 dire les dérivés portant un substituant, choisi dans le groupe constitué par un halogène, un radical amino ou amino. substitué, en position ortho par rapport au radical benzoyle, sont dotés d'une activité psychotrope puissante. L'évaluation pharmacologique a démontré qu'ils sont dotés 15 d'activités dépressives sur le système nerveux central. Certains des présents composés sont plus efficaces en ce qui concerne le réflexe ^ conditionné résolutoire du rat que la chloropromazine. Ils sont également dotés d'activités antiapomorphinique et antimétamphétaminique supérieures à celles de la chloropromazine. 20. Bien que les composés de la "présente invention soient dotés de nombreuses activités bénéfiques, ils ne manifestent presque aucun symptôme de toxicité et on peut déclarer en toute certitude que ces composés sont de grande valeur en ce qui concerne leur utilisation. On peut incorporer chacun des composés pharmaceutiquement actifs de 25 l'invention, par exemple, dans un comprimé, à titre de constituant actif unique, en vue d'une administration orale et ils peuvent s'avérer extrêmement utiles en tant que médicaments anti-angoisse, antipsychotonique, antiémotif, anticonvulsif, antipsychosiquo ou analgésique . Un comprimé typique est constitué par 1 à 2$ de liant, par 30 exemple, de la gomme adragante; de 3 à 10$ de lubrifiant, par exemple du talc; d 35 Lés exemples suivants sont présentés de façon à illustrer plr. particulièrement le procédé de la présente invention. 15 71 09952 2085728 EXEMPLE 1 Etape 1. On ajoute, goutte à goutte, 2,7 g de chloroformiate d'éthyle à une température inférieure à 0°C, à une solution, sous agitation, de 5»0 g d'acide bêta-(2~méthyl-3-indolyl) propionique et de 2,5'g de triéthylamine dans 100 ml de chloroforme. Après achèvement de l'addition, on continue l'agitation pendant 15 minutes supplémentaires et ajoute au mélange 4,7 g de 4-benzyl-4-hydroxypipéridine en plusieurs portions. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à la température ambiante et on l'abandonne pendant une nuit. On lave le produit de réaction énergiquement avec de l'eau et on le concentre jusqu'à siccité. On recristàHise le résidu dans de l.'éthanol, ce qui donne la 1'- £bêta-(2-méthyl-3-indolyl)propionylJ -4'-benzyl-41-hydroxypipé-ridine, dont le point de fusion est de 117° - 119°C. Etape 2. On ajoute, goutte à goutte, une solution de 4,6 g de 1'- [ bêta-(2-méthyl-3-indolyl)propionylJ -4'-benzyl-4'-hydroxy-pipéridine dans 80 ml de tétrahydrofuranne à un mélange sous agitation, de 2,0 g d'hydrure d'aluminium et de lithium et 50 ml d'éther dans un espace de temps de 30 minutes en chauffant doucement au reflux» On continue l'agitation et le chauffage au reflux pendant 4 heures supplémentaires, et on traite le mélange réactionnel graduellement, par 10 ml d'eau froide en refroidissant avec de la glace. On sépare par filtration le précipité obtenu et on concentre le filtrat jusqu'à siccité. La recristallisation du résidu dans le benzène donne le 2-méthyl-3- (_ gamma ( 4 ' -benzyl-4 ' -hydroxypipéridino ) propylj indo-le, dont le-point de fusion est de 132° - 134°C. Etape 3o On introduit un courant d'oxygène renfermant environ 3i° d'ozone dans un espace de temps de 30 minutes dans une solution de 3,0 g de 2-méthyl-3-£ gamma(4'-benzyl-41-hydroxypipéridino)propylJ in-dole dans 50 ml d'acide acétique, tout en maintenant la température à 15° - 20,°C. On dilue la solution obtenue avec 200 ml d'eau et on la rend alcaline en ajoutant lentement de l'hydroxyde de sodium aqueux. On épuise par du chloroforme la matière huileuse séparée et on lave l'extrait avec de l'eau, on sèche et on concentre, ce qui donne la gamma-(4'-benzyl-4'-hydroxypipéridino)-2-acétaminobutyrophénone sous forme d'un liquide visquev.x, I.R. ^max : 3430, 3250, 1680, 1650, 1520, 1300 (cm-1) 16 7109952 2085728 On dissout le produit ci-dessus obtenu dans 50 ml d'étha-nol et on chauffe la solution obtenue au reflux avec 6 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 2 heures. Après refroidissement, on dilue le mélange avec 100 ml d'eau, on le rend alcalin en 5 ajoutant lentement de l'hydrolyse de sodium aqueux et on épuise par de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau et on concentre jusqu'à siccité. la recristallisation du résidu dans l'éthanol donne la gamma-(4- *-benzyl-4'-hydroxypipéridino)-2-amino-butyrophénone dont le point de fusion est de 123°-124°C. 10 Etape 4 On ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,74 g de nitrite de sodium dans 5 ml d'eau à une solution refroidie de 3,6 g de gamma-(4'-benzyl-4'-hydroxypipéridino)-2-aminobutyrophénone dans 35 ml d'acide chlorhydrique 2N, sôus agitation, à une tem-15 pérature inférieure-à 0°C. On ajoute en une seule fois la solution obtenue du sel de diazonium à une suspension refroidie de 1,5 g de chlorure de cuivre (I) dans 5 ml d'acide chlorhydrique concentré sous agitation énergique. On agite le mélange pendant 30 mn en refroidissant avec de la glace, et poursuit l'agitation pendant 2'h 20 à la température ambiante et ensuite pendant une heure à 550-6Ô°Co Après refroidissement, on rend le mélange réactionnel alcalin et épuise par du chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau, sèche et concentre jusqu'à obtention d'un résidu. On traite le résidu pa^&e l'acide chlorhydrique méthanolique et la recristallisation 25 de la matièreyéolide obtenue, dans l'alcool isopropylique donne le chlorhydrate ;de la gamma-(4,-benzyl-4-hydroxypipéridino)-2-chloro~ butyrophénone. . On obtient les composés suivants à l'aide d'un procédé similaire à celui de l'exemple 1 : 30 * )^(4- (2-0xo-i-b enzimidazolinyl) piperidinoJ-2-acêtamino-4-fluorobutyrophénone ^-(V-( 2?—Oxo—i—b enzimidazolinyl) piperidinoj -2-amino-55 4-fluorobutyrophénone 4-( £?-0xo-l-b enzimidazolinyl) piperidino J-2-chlo ro-4-fluorobutyrophénone _ 17 71 09952 2085728 • y-(4-Benzyl-4-hydroxypipéridino)-2-acétamino-4-fluoro-butyrophénone • ( 4~B enzyl-4-hydroxypip éridino ) - 2-amino-4-fluoro-butyrophénone - Y~(4-Benzyl-4-hydroxypipéridino)- 2-chloro-4-fluoro-butyrophénone V* - (4^- ( p-Ghlorob enzyl ) -4~hydr oxypipéridino J-2-chloro-4-fluorobutyrophénone EXEMPLE 2 ijtape 1 : On ajeute, goutte à goutte, une solution de 1,7 g d'anhydride chromique dans 3 ml d'eau à une solution.de 2,0 g de 2-méthyl-3- [gamma-(4'-p-chlorobenzyl-4'-hydroxypipéridino)propyl]-6-fluoroindola (préparé suivant un procédé similaire à celui des étapes 1 et 2 de l'exemple 1) dans 20 ml d'acide acétique sous agitation, à une température inférieure à 15°C. On agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit et on le verse dans 120 ml d'eau. On ajoute à ce mélange, une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium de façon à le rendre alcalin et on recueille la matière solide précipitée par filtration par aspiration dans un enton- de Buchner et on lave avec 3 portions de 40 ml de chloroforme vLaud. On lave les liquides de lavage réunis avec de l'eau et on concentre jusqu'à siccité. On recristallise le solide résiduel dans de l'acétone aqueuse, ce qui donne la gamma-[~4'-(p-chloro-benzyl)-4'-hydroxypipéridinoj-2-acétamino-4-fluorobutyrophénone. On hydrolyse cett^dernière daip des conditions similaires à celles de l'étape 3 de l'exemple 1, ce qui conduit à la gamma-{4'-(p-ehlorobenzyl)-41-hydroxypipéridinoj -2-amino-4-fluorobutyrophénone. On ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,7 g de uitrite de sodium dans 5 ml d'eau à une solution de 3,5 g de gamma- j4'-(p-chlorobenzyl)-4'-hydroxypipéridino]-2-amino-4-fluorobutyrophénone dans 100 ml d'acide chlorhydrique HT, sous agitation, à une température inférieure à 0°G. On ajoute la- solution du sel de diazonium obtenu à 40 ml d'acide hypophosphoreux glacé aqueux à 50$ sous agitation énergique. On continue l'agitation pendant 2 h, 18 71 09952 2085728 avec refroidissement à la glace et on conserve le mélange.ainsi obtenu au réfrigérateur pendant une nuit. On rend alcalin le mélange réactionnel glacé par addition d'hydroxyde de sodium aqueux et épuise par du chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau et concentre jusqu'à siccité. La recristallisation de la matière cristalline solide résiduelle dans de l'acétone aqueuse donne la gamma-[4'-(p-chlorobenzyl)-4'-hydroxypipéridinoJ-4-fluorobutyro-phénone. On obtient les composés suivants, suivant un procédé similaire à celui de l'exemple 2 : V~(4~(2-0xo-ï-benzimidazolinyl)pipéridinoJ-2-acétamino-5-fluorobutyrophénone V-(4-(2-0xo-ï-benzimidazolinyl)pip éridino j -2-amino-5-fluorobutyrophenone lr~ (4- ( 2-Oxo-l-b enzimidazolinyl} piperidino] -3-fluoro-butyrophénone . • T-(4-Hydroxy-4-(p-méthylb enzyl)piperidinoj -4-fluoro-butyrophénone r-(4-Hydroxy-4-(p-méthoxyb enzyl)piperidino] -4-fluoro-butyrophénone r- (4-Hydroxy-4-(m-trifluorométhylbenzyl)pipéridino}-4-fli xorobutyr ophênone r-f 4LHydroxy-4- (/-phénéthyljpiperidinoj -4-fluorobutyro-phénone-. 71 09952 19 - REVENDICATIONS - 2085728 1.- Procédé de préparation d'un composé à "base de gamma-pipéridinobutyrophénone répondant à la formule ,00CH2CH2CH2-îQ\ (' E3 2 2 V (D B1 dans laquelle q R"'" représente l'hydrogène, un halogène, un radical amino, aeylamino, ïï-acyl-(alcoyle C-^-C^) amino". ou alcoyl-C^ - G^-amino; R^ représente l'hydrogène ou un halogène; ■5 R représente l'hydrogène ou le radical hydroxyle; et R^" représente un groupement répondant à la formule ~f-CH ^b (dans laquelle chacun d'entre R^_ et R^ représente l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle - C^, alcoxy ou trifluorométhy-le; et n est égal à 1 ou 2) ou un groupement répondant à la formule 25 (dans laquelle Rc représente l'hydrogène ou un radical alcoyle C-^-0^ et chacun d'entre R^ et Rg représente l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle - C^, ou alcoxy - C^), ou un sel d'addition df acide de ce composé, caractérisé en ce que l'on met en contact un composé à base d'indole répondant à la formule ~ H3 ;H2CH2CH2~/^)^ r, 35 # R R2-ï- H U ~ ~ Y t ' 10 20 71 09952 2085728 çr r dans laquelle chacun d'entre R et R représente l'hydrogène, ou un 2 3 4 radical alcoyle C^-C^; et R , R et R sont tels que définis ci-des-sus, avec un oxydant, ce qui donne un composé répondant à la formule E? N-COR6 R5 E (II) dans laquelle B?, B?, R4, R-' et R sont tels que définis ci-dessus, et si on le souhaite, on hydrolyse le composé obtenu, ce qui conduit à un composé répondant à la formule ' . .C0Cn„CH9CHo~lf^V 15 Rr€Y _ »4 ' R (III) dans laquelle R^, R^, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus, ou à un sel d'addition d'acide de céLui-ci, et on diazote, en outre, si on" 5 2q le souhaite, lorsque R représente l'hydrogène, le composé ainsi obtenu et décompose ultérieurement le composé de diazonium obtenu, de façon à remplacer le groupement diazonium par l'hydrogène ou un halogène, Qe qui conduit à un composé répondant à la formule "X r-s 25 2 C°CH2CH2CH2-N^_y>(i (IV) ^ X O dans laquelle X représente l'hydrogène ou un halogène; et R , R et 30 R^" sont tels» que définis ci-dessus, ou à un sel d'addition d'acide de celui-ci. • 2„- Procédé de préparation d'un composé à base de gamnia-pipéridinobutyrophénone répondant à la formule 35 H3 OOOH2OH2OH2-/~X r2~€ 10 21 71 09952, > 2085728 dans laquelle R , R , RT et X sont tels que définis à.la revendication 1, ou d'un sel d'addition d'acide de celui-ci, caractérisé en ce que l'on diazote un composé répondant à la formule R? ^C0CHoCHoCH^X 7 3 A dans laquelle R , R et R sont tels que définis ci-dessus, ou un sel d'addition d'acide de celui-ci, et décompose ultérieurement le sel de oxasoriiuin obtenu de façon à remplacer le groupement diazonium par l'hydrogène ou un halogène. 3o- Procédé selon la revendication 2, comprenant l'étape supplémentaire destinée à la préparation du composé répondant à la formule (III'), ou d'un sel d'addition d'acide de celui-ci, caractérisé en ce que l'on met en contact un composé à base d'indole répondant à la formule H2 H . ,cs laquelle R^, R^, R^ et R^ sont tels que définis à la revendication 1, ou un sel d'addition d'acide de celui-ci, avec un oxydant. 4.- Procédé selon la revendication 3, comprenant l'étape supplémentaire destinée à la préparation du composé à base d'indole, ou d'un sel d'addition d'acide de celui-ci, caractérisé en ce que l'on set en contact un composé répondant à la formule >2 j m2GH2C0-l\T^ R5 H ana laquelle R2, R^, R4 et R® sont tels que définis à la revendica-ion 1, avec un réducteur. / pp 71 09952 2085728 '5.- Procédé selon n'importe lesquelles des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on effectue ladite réaction de substitution par traitement du composé de diazonium avec l'é-thanol, 1 'acide hypophosphoreux, le formaldéhyde alcalin ou le stan-5 nite de sodium. 6.- Procédé selon n'importe lesquelles des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on effectue ladite réaction de substitution par traitement du composé de diazonium avec un halogé-nure de cuivre (I), un halogénure mercurique, un halogénure de po- 10 tassium, de la poudre de cuivre ou de l'acide fluoroborique. 7.- Procédé selon n'importe lesquelles des revendications 1,3 et 4, caractérisé en ce que ledit oxydant est l'ozone, l'eau oxygénée, l'acid^erïormique, l'acide peracétique, l'acide chromique ou le permanganate d'e potassium. 15 8.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que ledit réducteur est un complexe d'hydrure métallique. 9.- Composé répondant à la formule 20 X COGHgCngCHgHr^ 25 dans laquelle R représente un halogène, un radical amino, acylamino, ÏT-acyl(alcoyle C^ - C^)-amino ou alcoyle-C^ - C^-amino; R2 représente l'hydrogène ou un halogène; 3 R représente l'hydrogène ou un radical hydroxyle; et *4 R représente un groupement répondant à la formule 3° Sa Rb 35 (dans laquelle chacun d'entre fi. et R^ représente l'hydrogène, -xi halogène, un radical alcoyle C-^ - C^, alcoxy - 0^ ou trifluorveaétli-y-le; et n est égal à 1 ou 2) ou un groupement répondant à la f enrôle / 71 09952 '3 2085728 (dans laquelle Rq représente l'hydrogène, ou un radical alcoyle-G^-C^; et chacun d'entre R^ et Rg représente l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle-C^ - C^, ou alcoxy-C^ - C^) et sel d'addition d'acide de ce composé. 10.- , Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R représente ,un halogène. 15 11.- Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R représente un radical amino ou acétamino. 12.- Composition. ' pharmaceutique constituée par une quantité pharmaceutiquement active d'un ou plusieurs composés selon la revendication 9 et par un diluant ou excipient pharmaceutiquement accepta- 20 "ble. \ 13.- Utilisation d'un composé selon la revendication 9 en tant que médicament psychotrope.