FR 2060319 A1 19710618 FR 7009613 A 19700318 15 20 70 09615 -1- 2060319 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de M(6)-aleoyl-adénosine qui répondent à la formule générale I ei-après ; 10 (I) HO—CE dans laquelle : R^ représente un radical aleoyle à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et R2 représente un radical méthyle, Rg pouvant également.être un atome d'hydrogène dans le cas où R^ contient plus d'un atome de carbone ; la présente invention a en outre pour objet un procédé de préparation de ces dérivés . 25 La Demanderesse a trouvé que ces nouveaux dérivés de 1'adé- nosine constituent des médicaments exerçant une action particulièrement intéressantè sur les système cardiaque et circulatoire, car ils exercent en outre une influence sur le métabolisme des graisses. L'activité et le mode de fonctionnement vis-à-vis de la ~Z>0 concentration en acides gras libres et en triglycérides du sérum est un effet totalement nouveau et inattendu qui est lié à une action plus ou moins forte sur le coeur et la circulation, en particulier à une dilatation des vaisseaux périphériques, en fonction des modifications que subissent les radicaux R1 et Rg. C'est ainsi 35 que l'on a eu la surprise de trouver, par exemple, que la N(6)- butyl tert.-adénosine provoque effectivement une réduction importante de la concentration en acides gras libres et en triglycérides du sérum, mais ne possède toutefois aucune action sur- les systèmes circulatoire et cardiaque.', dans l'éventail de doses dans lequel 70 09613 -2- 2060319 d'autres dérivés de l'adénosine développent une importante action sur les systèmes circulatoire et cardiaque. Cette nouvelle propriété surprenante s'observe aussi bien chez le rat à l'état de veille qur chez le chien à l'état de veille. 5 Chez les rats, une dose de 0,025 aag/kg administrée peu? voie intra-péritonéale provoque, une heure après.1'administration de la substance, un abaissement d'environ 30 % du taux d'acides gras libres dans le sérum ; Jusqu'à une dose de 0,125 mg/kg, la substance est pratiquement inactive sur la tension artérielle des rats à l'état 10 de veille. Chez le chien à l'état de veille, 0,25 Kg/kg administrés par voie intraveineuse, provoquent un abaissement du taux d'acides gras libres dans le sérum d'au moins 15 %. Jusqu'à une dose de 1 mg/kg administrée par voie intraveineuse, l'on n'observe chez le chien à l'état de veille ni modification de la fréquence 15 des battements cardiaques, ni modification de la tension artérielle. Les nouveaux dérivés de l'adénosine sont en conséquence, caractérisés en ce qu'ils exercent une. influence sur le métabolisme des graisses et en ce qu'ils possèdent en outre, dans de nombreux cas, des actions intéressantes sur le système cardiaque et sur le 20 système circulatoire. Dans les cas limites, l'action vaso-dilatatrice secondaire peut même être totalement absente. Il est connu que la N(6)-i sopropy1-adénosine possède une certaine action cytostatique /"cf. J, Med. Chem. 11 (1968), page 7I9_Z* La Demanderesse a trouvé à présent, de façon surprenante, 25 qu'elle abaisse jusqu'à un certain degré, de même que les composés de formule I, la concentration en aoides gras libres et en triglycérides du sérum, en sorte que l'on peut utiliser d'une façon générale, conformément à 1'invention, des composés de formule I' : 30 35 HO-—ÇH, HO 0H 70 09613 -3- 2060319 dans laquelle : R^ a la mime signification que ci-dessus, et Rg' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, pour préparer des médicaments exerçant une action sur le métabolisme des graisses. Le procédé conforme à l'invention, de préparation des composés de* formule I, est caractérisé en ce que l'on fait réagir des purine-ribosides de formule générale II ci-après X 10 15 25 30 35 (II) 20 dans laquelle : X représente un atome d'halogène ou un groupement mercapto-réaetif, avec des aminés qui répondent à la formule générale III ci-après CH, I 3 H0»-C-£, 2 i l r2 (III) dans laquelle î R^ et Rg ont la raeme signification que ci-dessus, tandis que l'on bloque, le cas échéant, de façon intermédiaire, les fonctions -OH du radical ribose à l'aide de groupements de protection qui peuvent être ensuite aisément éliminés. L'on utilise comme composés de départ de formule II, de préférence les dérivés chlorés et bromes : de telles substances sont décrites par exemple dans Coll. Czech. Chem, Comm. 30, 1880 (1965) et dans Biochemical Préparations 10, 148 (1963)* respectivement. Pour mettre en oeuvre le procédé conforme à l'invention, l'on chauffe avantageusement les réactifs dans un solvant inerte approprié, de préférence dans des alcools, ou des éthers à point d'ébul-lition élevé.(tels que 1'isopropanol, le n-propanol, le butanol, le tétrahydrofurane ou le dioxane, par exemple^, le cas échéant en 70 09613 -4- 2060319 présence d'une quantité équiaoléeulaire d'une aminé tertiaire (de préférence la triéthylamine), ou bien ils sont abandonnés plusieurs jours à la température ambiante. Mais l'on peut cependant également renoncer à un solvant et Mettre en oeuvre, à la place de celui-ci, un excès de l'un des réactifs (de préférence un exeès 5 ' de l'aminé de formule III). Dans le cas où l'on désire bloquer de façon intermédiaire .les fonctions hydroxyle des composés de formule II, l'on utilise les groupements de protection en usage dans la chimie des glucides. L'on peut utiliser, dans ce but, des groupements aeyle (de préfé-10 rence dçs radicaux acétyle ou benzoyle) ou bien des cétals, par exemple les composés 2', 3'-isopropylidène, qui peuvent aisément être transformés une fois la condensation terminée, en les composés 2% 3'i-dihydroxy- libres, à l'aide dîacides. Par contre, les radicaux aeyle utilisés comme groupements de protection, peuvent 15 être éliminés à l'aide d'alcalis. Le procédé conforme à la présente invention sera décrit de façoji plus détaillée dans les Exemples qui vont suivre, qui sont donnés.uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, et n'ont aucun caractère limitatif. 20 EXEMPLE I H(6)-butyl sec.-adénosine yariante_a L'on dissout 20,5 S de triaeétyl-6-chloro-9-(/$ -D-ribofura-nosyl)-purine et 11,6 g de butylamine secondaire, dans 100 ml 25 d'isopropanol, et l'on abandonne cette solution durant 24 heures à la température ambiante. Puis l'on concentre sous vide et l'on dissout le résidu dans du benzène. On lave cette solution à plusieurs reprises à l'aide d'eau, on la sèche et on l'évaporé. Le sirop résiduel est repris par 40 ml de méthanol, après quoi l'on 30 chauffe la solution à reflux durant 10 minutes, après lui avoir ajouté 2 ml d'une solution IN de méthylate de sodium. Le précipité qui se dépose après que la solution a été abandonnée durant plusieurs heures à la température ambiante, est séparé par essorage et reeristallisé dans du méthanol. L'on obtient 3,8 g (23,6 % 35 de la théorie) de N(6)-butyl see,-adénosine qui fond à ll8-120°C. Variante_b L'on chauffe durant 1 heure à 110°C, 25,0 g de 6-chloro-9-(/^-D-ribofuranosyl)-purine et 150 ml de butylamine secondaire, à l'autoclave de verre. Après refroidissement, l'on sépare par es 70 09615 -5- 2060319 sorage le produit obtenu du chlorhydrate de butylamine secondaire qui s'est déposé. L'on dissout le résidu dans du méthanol et on le concentre encore une fois sous vide. Le sirop résiduel est repris par de l'ester acétique et la solution est abandonnée durant 12 5 heures à la température ambiante. De ce fait, il se dépose encore du chlorhydrate de butylamine secondaire, l'on sépare le produit obtenu, du.chlorhydrate, par essorage, et l'on concentre le filtrat. L'on ajoute de l'éther au résidu amorphe. Abandonné pendant une nuit, le produit se dépose à l'état cristallin. Après sépara-10 tion par essorage, l'on obtient 20,6 g (73 ^ de la théorie) de N(6)-butyl sec.-adénosine qui fond à 118-120°C. EXEMPLE II M(6)-(l,3-diméthylbutyl)-adénosine L'on dissout 6,15 g de triacétyl-6-chloro-9-(^-D-ribo- 15 furanosyl )-purine, 2,0 g de 2-amino-4-méthylpentane et 3*0 g / de triéthylamine, dans 50 ml de tétrahydrofurane absolu, et l'on abandonne cette solution durant trois jours à la température ambiante. L'on concentre ensuite sous vide, l'on reprend le résidu par du benzène et on lave la solution à plusieurs reprises à l'ai-20 de d'eau, après quoi l'on sèche et l*on concentre encore une fois. L'on dissout le résidu dans 50 ml de méthanol saturé par de l'ammoniaque et l'on abandonne cette solution pendant une nuit à la température ambiante. Après élimination du solvant, l'on obtient un sirop brun-foncé, qui ne cristallise pas même après avoir 25 reposé durant un temps prolongé. Pour poursuivre la purification, l'on dissout le produit dans du chloroforme et l'on extrait la phase chloroformée à quatre reprises, à l'aide, chaque fois, de 50 ml d'acide chlorhydrique 0,2N. L'extrait chlorhydrique est porté à pH 8-9 à l'aide d'ammoniaque, puis épuisé à trois ou qua-30 tre reprises en le secouant avec de l'ester acétique. La solution dans l'ester acétique est séchée, traitée par du charbon actif, filtrée et concentrée. L'on obtient 2,3 g (44 % de la théorie) de N(6)-^.,3-diméthylbutyl)-adénosine sous la forme d'une mousse solide non cristalline, qui fond à 8^S1°C. 35 EXEMPLE III ' L'on obtient, en procédant comme décrit aux Exemples 1 et 2, les composés réunis dans le Tableau I ci-après : 70 09613 -6- 2060319 TABLEAU I Dénomination Point de fusion en °C Rendement en % N(6)-(1-méthylbutyl)-adénosine 141-143 28,0 N( 6 ) -fi., 2-diméthy lbutyl ) -adénosine 78-82 37,8 N(6)-(1,1,3»3-tétraméthyl-butyi)-adénosine 115-117 53,0 N(6)- (1,4-diméthylpentyi)-adénosine • 98-IOO 31*5 N(6)-(1,3-diméthylpentyl)-adénosine 98-100 47,0 N(6)-(1,5-diméthylhéxyl)-adénosine 89-91 21,0 EXEMPLE IY N(6)-butyl tert.-adénosine L'on chauffe durant 1 heure à 110°C, 25,0 g de 6-chloro-20 9- (/* -D-ribofuranosyl)-purine et 150 ml dè butylausine tertiaire, à l'autoclave de verre. Après refroidissement, l'on sépare par essorage le produit obtenu du chlorhydrate de butylamine tertiaire qui s'est déposé, et l'on concentre 1® filtrat. L'on dissout le résidu dans du méthanol et on le concentre encore une fois sous 25 vide. L'on reprend le sirop résiduel par de l'ester acétique et l'on abandonne la solution durant 12 heures à la température ambiante. De ce fait, il se dépose encore du chlorhydrate de butylamine tertiaire. L'on sépare le produit de la réaction de ce chlorhydrate, par essorage, et l'on concentre le filtrat. L'on ajoute 30 de l'éther au résidu amorphe. Après l'avoir abandonné durant une nuit, l'on obtient de la N(6)-butyl tert„-adénosine qui se dépose à l'état cristallin. Après séparation par essorage, l'on obtient 20,6 g (73j0 % de la théorie) de produit cristallin qui fond à 115-U7°C. 35 Compte-rendu des propriétés pharaacologique s des dérivés de N(6)-alcoyl-adénosine conformes à l'invention Pour comparer l'efficacité des dérivés N(6)-substitués de l'adénosine sur la circulation sanguine coronaire, et le nouvel effet d'abaissement du taux d'acides gras libres dans le sérum sanguin, l'on a utilisé les composés suivants dans le processus 70 09613 "T" 2060319 d ' expérimentation. A = W(6)-méthyl-adénosine (composé utilisé à titre comparatif) B = N(6)-butyl sec.-adénosine C = N(6)-butyl tert.-adénosine 5 D = N(6)-(l,3-diméthylbutyl)-adénosine E = N(6)-(l-méthylbutyl)-adénosine F » N(6)-(l,2-diméthylbutyl)-adénosine G = N(6)-(l,4-diméthylpentyl)-adénosine H » N(6)-(l,3-diaéthylpentyl)-adénosine 10 I « N(6)-(l,5-diméthylhéxyl)-adénosine J = N(6)-isopropyl-adénosine Comme composé utilisé à titre comparatif,- uniquement en ce qui concerne les effets sur la cireualtion sanguine coronaire, la Demanderesse a. choisi la N(6)-méthyl-adénosine qui a été décrite 15 dans la littérature (Bredereck, Haas et Martini, Chem. Ber. 81, 307 Z"1948J7). Une augmentation de la circulation sanguine dans le système coronaire, à condition qu'il n'y ait pas de modifications significatives de la consommation d'oxygène du myocarde,a pour effet 20 de " déterminer une diminution réciproque de la différence de 1'oxygène artério-veineux coronaire. Cette différence d'extraction de l'oxygène du sang conduit à un apport supplémentaire d'oxygène et, notamment, à une amélioration de l'apport d'oxygène au myocarde, qui est le but ultime que l'on cherche à atteindre avec tous les 25 agents dilatateurs coronaires. Dans le but d'obtenir une base exacte d'évaluation des résultats des expérimentations réalisées, la diminution de la différence de l'oxygène artério-veineux coronaire (au moment de l'effet maximum) est indiquée en volumes % dans le Tableau II ci-dessous, 30 par rapport à la valeur initiale. Plus la valeur indiquée est élevée, plus l'augmentation de l'apport d'oxygène coronaire est importante. Les expérimentations ont été réalisées en utilisant quinze chiens alertes, non-anesthésiés, pesant entre 12 et 16 kg. L'on a 35 utilisé le mode opératoire de RAYFORD, HUVOS & GREGG décrit dans "Proc. Soc. exp. Biol. Med." 113, 876 /~1963_7 en implantant chi-rurgicalement des sondes dans le sinus coronaire, dans l'aorte et dans la veine cave des animaux. L'on a pu déterminer ainsi, par voie photométrique, la différence de la saturation artério-veineuse 70 09615 -8- 2060319 coronaire (BRIHKMAN, Arch. Chir. Neerl. 1, 177 £~19^9_7) et convertir les valeurs obtenues, à partir des taux d'hémoglobine effectifs qui ont été obtenus, en les volumes % correspondants. Les composés ont été administrés par voie intra-veineuse à raison des 5 quantités indiquées dans le Tableau II, dans 1 ml d'une solution à 5 % de "LUTROL-9" (qui est une dénomination commerciale désignant un oxyde de polyéthylène liquide dont le poids moléculaire est de l'ordre de 400 et qui est fabriqué par la BASF à Ludwigshafen) dans 5,5 % de glucose en solution aqueuse. 10 L'efficacité sur l'abaissement du taux d'acides gras li bres dans le sérum du sang a été déterminée à l'aide du mode opératoire décrit par DUNCOMBE et Alia (Clin. Chim. Acta 30 35 TABLEAU II VI Augmentation de l'apport d'oxygène coronaire Diminution du taux d'acide» gras ^ Composé Doses en mg/kg 1. V. Diminution de la déplétlon de l'oxygène coronaire (au moment de l'effet maximum) en % en volumes, comparée aux témoins - Doses en mg/kg Mode d'administration Animaux Diminution sacrifiés du taux d'a-au bout cides gras -de...heures libres (valeurs en A 2,0 0,5 B 0,4 3,8 0,5 l.p. 1 41 C 0,4 0,9 0,25 0,25 0,25 i.p. p.o. i.v. : 2 2 1 64,3 62,1 62 D 0,4 4,3 0,5 i.p. 1 62 E 0,4 7,5 0,5 i-P. 1 55 F 0,2 6,0 0,5 i.p. 1 62 G 0,2 7,0 0,5 • i.p. 1 52 H 0,4 6,0 0*5 i.p. 1 ' 54 I 0,4 1,7 0,5 l.p. 1 56 J 0,2 3,8 0,5 0,5 - i.p. p*o0 2 2 47,7 55,6 70 09613 -10- 2060319 Il ressort du Tableau II ol-dessus que les composés conformes à la présente invention constituent des agents thérapeutiques d'une très grande valeur, qui possèdent des propriétés très marquées de dilatation du système coronaire, ainsi qu'une efficaci-5 té marquée et surprenante en ce qui concerne l'abaissement du taux d'acides gras libres et de triglycérides du sang. Conformément au mode de traitement conforme à la présente invention, les composés peuvent être administrés par voie orale. Toutefois, lesdits composés peuvent également être administrés par 10 voie parentérale sous la forme de solutions ou de suspensions. Les composés peuvent être administrés soit seuls, soit/et de préférence en combinaison avec un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique, et tous ces modes d'administration peuvent être effectués soit sous forme de doses uniques, soit sous forme de doses mul-15 tiples. Plus particulièrement, les composés conformes à la présente invention, peuvent être administrés à raison d'une grande variété de formes de dosages différentes dans lesquelles ils sont combinés avec divers véhicules Inertes acceptables du point de vue pharmaceutique, sous1 forme de comprimés, de capsules, de dragées, de 20 poudres, de suspensions aqueuses, de solutions et analogues. Parmi ces véhicules, l'on compte des diluants solides ou des charges, des milieux aqueux solides et différents solvants organiques non-toxiques, etc... En général, les composés actifs du point de vue thérapeutique sont' présents dans ces formes de dosage à des taux 25 de concentration compris entre environ QSQ1 et 90 % en poids de la composition totale, c'est-à-dire en quantités suffisantes pour procurer la dose unitaire désirée. Sous forme de doses unitaires, les composés qui font l'objet de la présente invention sont utilisés en quantités comprises 30 entre 0,1 et 50 mg, et les compositions sont de préférence établies de telle manière que dans le cas de 1 'aâninistration par voie parentérale, chaque dose unitaire comprend de 0,5 à 5 mg de composé actif, et dans le cas de l'administration par voie orale, chaque dose unitaire comprend de 2 à 10 mg de composé actif. 55 Dans le cas de la N(6)-butyl tert.-adénosine, l'efficacité de ce composé en ce qui concerne 1'abaissement du taux d'acides gras libres dans le sang, est prononcée, tandis que ses propriétés de dilatation du système coronaire sont faibles. En conséquence, ce composé constitue un nouveau type de médicament présentant 70 09613 -ii- 206Û319 des propriétés pharmaceutiques éminemment souhaitables. Ainsi qjie cela ressort du Tableau II ci-dessus, l'on peut faire varier le rapport entre l'augmentation de l'apport d'oxygène coronaire et la diminution du taux d'acides gras libres dans le sérum sanguin, en fonction des effets thérapeutiques recherchés. 70 09613 -12- 2060319 H E Y E N D I C A T I O M S 1 - Dérivés de N(6)-*lcoyl-adéiiosine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après : 5 (I) 10 15 dans laquelle : jj5 5h R-^ représente un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de.carbone, et Rg représente un radical méthyle, Rg pouvant également être un atome d'hydrogène dans le cas où R^ contient plus d'un ato-20 me de carbone. 2 - Nouveau dérivé de N(6)-alcoyl-adénosine, de formule I, selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la N(6)-butyl sec.-adénosine. 3 - Nouveau dérivé de N(6)-alcoyl-adénosine, de formule I, 25 selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la N(6)-butyl tert.-adénosine. 4 - Nouveau dérivé de N(6)-alcoyl-adénosine, de formule I, selon la Revendication 1, caractérisé en cë qu'il est constitué par la N(6)-(l,3-diméthylbutyl)-adénosine. 30 5 - Nouveau dérivé de N(6)-alcoyl-adénosine, de formule I, selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la N(6)-(l-méthylbuty])-adénosine. 6 - Nouveau dérivé de N(6)-alcoyl-adénosine, de formule I, selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué 35 par la N(6)-(l,2-diméthylbutyl)-adénosine. 7 - Nouveau dérivé de N(6)-alcoyl-adénosine, de formule I, selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la N (6 ) - ( 1,4-diméthylpentyl ) -adénosine. 8 - Nouveau dérivé de N(6)-alcoyl-adénosine, de formule I, 70 09613 -13- 2060319 10 15 20 25 35 selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par. la N(6)-(l,3-diméthylpentyl)-adénosine, 9 - Nouveau dérivé de N(6)-alcoyl-adénosine, de formule I, selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la N(6)-(l,5-diméthylhexyl)-adénosine. 10 - Procédé de préparation de composés de formule I, selon la Revehdication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des purine-ribosides de formule générale II ci-après :• -X (II) HO—ÇH, HO OH dans laquelle s X est un atome d'halogène ou un groupement mercapto- réactif, avec des aminés qui répondent à la formule générale III ci-après : CH^ HgN-C-Ri (m)- 30 dans laquelle : R^ et Rg ont la même signification que ci-dessus, tandis que l'on bloque, le cas échéant, de façon intermédiaire, les fonations -OH du radical ribos® à l'aide de groupements de protection qui peuvent être aisément éliminés ensuite. 11 - Préparations pharmaceutiques possédant une action sur le coeur, la circulation et le métabolisme des graisses, caractérisées en ce qu'elles contiennent des composés de formule I, selon la. Revendication 1. 12 - Utilisation de composés de formule I, selon la Revendication 1, pour la préparation de médicaments possédant une action sur le coeur, sur la circulation et sur le métabolisme des graisses. 13 - Utilisation de composés de formule l' ci-après : 70 09613 -U- 2060319 HO OH dans laquelle s 15 R^ représente un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone et, Rg représente un atome d'hydrogène, ou un radical méthyle, pour l'abaissement du taux d'acides gras et de triglycérides dans le sérum. 20 14 - Utilisation des composés de formule I' selon la Re vendication 13» pour la préparation de médicaments possédant une action d'abaissement du taux d'acides gras et/ou des triglycérides du sang.