FR 2100923 A1 19720324 FR 7125641 A 19710713 71 25641 1 2100923 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la bornane-amine de la formule générale t CE, H, -CH, (I) R dans laquelle : R représente un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phényle éventuellemérit substitué, et R.j représente un groupe alcoyle inférieur, au moins un des substituants R et R1 représentant un groupe méthyle ainsi que leurs sels d'addition d'acide. L'invention concerne également un procédé pour la préparation de ces composés. Le terme "groupe alcoyle inférieur" signifie, dans le cadre de la présenteinvention, des groupes alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone, comme par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle, amyle, hexyle, etc. Comme substituants du radical phényle qui se trouvent de préférence en position para, on peut mentionner par exemple les halogènes, de préférence de bromë ou de chlore, les groupes amino, hydroxy et alcoxy inférieur. Le terme "Groupe alcoxy inférieur" désigne des groupes alcoyl-éthers inférieurs dans lesquels le radical alcoyle inférieur a la signification ci-dessus. Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de la formule I ci-dessus est caractérisé en ce qu'on réduit un composé de la formule générale : 71 25641 2 2100923 dans laquelle : R et R.j ont la signification ci-dessus, et Rg représente de l'hydrogène ou le groupe hydroxy. ou on hydrolyse un composé de la formule générale : ch5 R dans laquelle : R et R1 ont la signification ci-dessus, et Rj représente un groupe éliminable par hydrolyse, on sépare éventuellement un mélange obtenu de stéréoisomères ou de diastéréomères, et on transforme, si on le désire, une base ainsi obtenue en un sel d'addition d'acide. Le terme "groupe éliminable par hydrolyse" désigne ici tous les groupes qui peuvent se former comme il est décrit plus loin au cours de la réaction de Ritter, ainsi par exemple les groupes acyle comme par exemple les groupes alcanoyle, alcènoyle, alcinoyle, aroyle, aralcanoyle, aralcènoyle, aral- 71 25641 3 2100923 cinoyle, des groupes esters d'acides th.iocarboxyliq.ues etc. Le radical alcoyle, alcényle, alcinyle, aryle, aralcoyle, aralcényle ainsi que aralcinyle de ces groupes acyle peut être de son côté encore substitué par un reste de la formule : dans laquelle R et R1 ont la même signification que précédemment, auquel cas on peut parler d'un dimère du composé de la formule III. La réduction d'un composé de formule II dans laquelle R2 est un groupe hydroxy, c'est-à-dire la réduction d'une oxitae, en un composé de formule I peut être effectuée de la façon connue pour la réduction d'oximes en aminés primaires. Une méthode de réduction* appropriée est par exemple l'hydrogénation catalytique. Cette hydrogénation est effectuée avantageusement en présence d'ammoniac, de carbonate d'ammonium etc. et dans un solvant organique inerte comme l'alcool. Comme catalyseurs conviennent en particulier les catalyseurs de Raney, de préférence le nickel-Raney, le palladium sur charbon ou le platine etc... L'hydrogénation catalytique est effectuée suivant le type de catalyseur avantageusement à température plus élevée et sous pression selon l'hydrogène sans pression, il convient d'opérer à une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à la température de reflux. Si on travaille sous pression, on opère à la pression correspondant à la température 71 25641 4 2100923 utilisée. Si l'on effectue l'hydrogénation par exemple dans l'alcool avec du nickel Raney, on opère de préférence à une température d'environ 110°C et sous une pression d'environ 170 atmosphères. D'autres méthodes de réductions appropriées sont par exemple la réduction par voie chimique, par exemple avec de l'hydrogène naissant, par exemple avec du sodium dans de l'alcool, de l'amalgame de sodium dans de l'acide acétique dilué, de zinc dans de l'acide acétique glacial ou dans l'acide chlorhydrique etc. ou avec des hydrures métalliques complexes, comme les hydrures de métaux alcalins et d'aluminium, par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium etc., ou avec le dihydro-bis-(2-méthoxy-éthoxy)-aluminate de sodium. La réduction d'un composé de formule II dans laquelle Rg représente de l'hydrogène, c'est-à-dire par conséquent la réduction d'une j.mine, en un composé de formule I peut être effectuée de façon connue. On peut en particulier réaliser la réduction d'une imine comme on l'a décrit ci-dessus pour la réduction d'une oxime. On peut effectuer l'hydrolyse d'un amide de formule III de façon connue, par exemple par chauffage avec un acide ou une base, éventuellement en présence d'un solvant organique comme un alcool (méthanol, éthanol, éthylèneglycol etc.) de préférence avec un acide, et avantageusement à la température de reflux du milieu réacttionnel. Les composés de la formule générale I se présentent sous deux formes diastéréomères, c'ëst-à-dire sous la forme exo et sous la forme endo. Selon le type de réduction du groupe oxime, ou du groupe imine, on obtient un mélange des deux formes ou en prépondérance la forme endo ou la forme exo. Par exemple, par réduction d'un composé de formule II avec du sodium dans l'alcool, on obtient ainsi la forme endo en prépondérance, par réduction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium la forme exo pratiquement pure et par hydrogénation catalytique en présence de nickel Raney un mélange des formes exo et endo dans le rapport d'environ 3:7. 71 25641 5 2100923 Si on obtient un mélange des deux formes diastéréo-mères, celles-ci peuvent être séparées de façon connue, par exemple grâce aux différences de vitesses de cristallisation et/ou aux différences de solubilités de divers sels, en par-5 ticulier des acétates. les composés de formule I sont chiraux et sont donc obtenus sous formes de racémates. Ces racémates peuvent être séparés si on le désire par des méthodes connues, par exemple par cristallisation fractionnée des sels avec des acides opti-10 quement actifs, en leurs antipodes optiques. Les composés de formule II dans laquelle R2 représente de l'hydrogène, utilisés comme substances de départ, sont des corps nouveaux. Les composés de la formule II dans laquelle R2 représente le groupe hydroxy sont également nou-15 veaux, à l'exception des composés dans lesquels R et R^ représentent chacun un groupe méthylet ainsi que les composés dans lesquels R^ représente un groupe méthyle, et R un groupe pro-pyle ou phényle. Les composés de formule II dans laquelle R2 repré-20 sente le groupe hydroxy, peuvent être obtenus en chauffant un composé de formule générale : ch3 0 (IV), R dans laquelle R et R1 ont la même signification que précédé ornent, par exemple avec le chlorhydrate d'hydroxyla-min e ou avec l'éthylate de sodium dans l'éthanol. 71 25641 6 2100923 Les composés de formule IV ci-dessus sont également des composés nouveaux, à l'exception des composés dans lesquels représente un groupe méthyle, et R un groupe méthyle, éthyle, propyle ainsi que phényle substitué ou non. 5 Les composés de formule IV, dans laquelle R repré sente un groupe méthyle, ainsi que les composés des formules II et III dans lesquelles R représente un groupe méthyle, et Rg représente de l'hydrogène, qui sont utilisés comme matières de départ dans le procédé selon l'invention peuvent par exemple 10 être préparés à partir de la fenchone comme il est décrit ci-dessous. Les composés de formule IV dans laquelle R^ représente un groupe méthyle, ainsi que les composés des formules II et III, dans lesquelles R^ représente un groupe méthyle 15 et R2 représente de l'hydrogène, utilisés comme matières de départ dans le procédé selon l'invention, peuvent par exemple être préparés à partir du camphre comme il est décrit ci-dessous. On traite la fenchone, ou le camphre, avec, un composé 20 organo-métallique de formule : R4-MgX R5-CH=CH-CH2MgX ou Rg-C=0-Me dans lesquelles : 25 R^ représente un groupe méthyle ou phényle éventuellement substitué, Rç représente un alcoyle inférieur ayant 1-3 atomes de carbone, Rg représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur ayant 1-4 atomes de carbone, 30 Me représente le reste MgX, du sodium, du potassium ou du lithium, et X représente un halogène, 71 25641 7 2100923 et on hydrolyse le produit de la réaction, le produit de l'hydrolyse est ensuite transformé en l'exo-amide correspondant par réaction avec un dérivé cyano /"réaction de RITTER : Org. Reactions : Vol. 12, 213-325 (1969)_7, le cas 5 échéant après hydrogénation d'une double ou triple liaison éventuellement présente, et, si on le désire, après déshydratation. Cet exo-amide peut alors être hydrolysé de façon connue en l'exo-amine correspondante, par exemple par chauf-10 fage avec un acide ou avec une base, de préférence avec un acide et avantageusement à la température de reflux du mélange réactionnel. Cette exo-amine peut être déshydrogénée en lfimine correspondante, c'est-à-dire en le composé de formule II dans 15 laquelle Rg représente de l'hydrogène, par exemple par traitement avec le l'hypochlorite de tert-butyle dans un solvant inerte organique comme l'éther, avec obtention du composé N-chloré correspondant et par traitement de ce composé avec une base minérale ou organique comme par exemple ETaOCgH^. 20 Cette imine peut ensuite être hydrolysée de façon connue en le composé de formule IV, par exemple par traitement avec un acide minéral dilué. Les composés de formule IV dans laque le R et R^ représentent un groupe méthyle peuvent par exemple aussi être 25 préparés en partant de la fenchone, et les composés de la formule IV dans laquelle R^ représente un groupe méthyle et R représente un groupe méthyle ou phényle à partir du camphre par la méthode suivante : On traite la fenchone, ou le campire, avec un composé 30 de Grignard de la formule : R-Mg-X ou R^-Mg-X dans laquelle 71 25641 8 2100923 R et R1 ont la même signification que précédemment, et X représente un halogène. On hydrolyse le produit de la réaction et on déshydrate. On traite le produit de la déshydratation avec de l'acide acétique glacial en présence d'un acide comme par exemple l'acide sul-furique, l'acide chlorhydrique etc. et on obtient l'acétate d'isobornyle R- resp. R.j- substitué correspondant. Cet acétate est saponifié avec une lessive de soude et on oxyde le 4-R-isobornéol, resp. Le 7'-R-j-norbornanol, en 4-R-camphre resp. 71-R^-norbornanone. On peut préparer les composés de formule III dans laquelle R représente un radical phényle substitué, par exemple en introduisant le substituant dans le cycle phényle non-substitué de l'amide correspondant de façon connue. On peut ainsi, par exemple, introduire le groupe amino en introduisant d'abord le groupe nitro par nitration avec de l'acide nitrique puis en réduisant de façon connue. Le groupe hydroxy peut également être obtenu de façon connue, par exemple à partir d'un groupe méthoxy par traitement pat exemple avec l'acide bromhy-drique. Les composés de la formule I sont des bases et peuvent être transformés en les sels d'addition d'acide à l'aide d'acides minéraux, cornue l'acide chlorhydrique, l'acide bromhy-drique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique etc. et à l'aide d'acides organiques comme l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide toluène-sulfonique, etc. Lesproduits selon l'invention de formule I dans laquelle R^ représente un groupe méthyle sont des composés de départ précieux dans la préparation de composés à activité amoebicide et bactériostatique de la formule générale : 71 25641 9 2100923 (v), dans laquelle : R représente un radical alcoyle inférieur, ou un groupe phényle éventuellement substitué, et X.j représente de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy 5 inférieur. Les produits selon 1'invention de la formule I dans laquelle R^ représente un groupe méthyle peuvent par exemple être transformés en les composés de la formule V, par traitement avec un composé de la formule générale : 0 10 dans laquelle : X a la signification ci-dessus, et R . représente un groupe éliminable. L'autre part les produits selon l'invention de formule I et leurs sels d'addition d'acide ont des propriétés 15 virulicides et peuvent donc être utilisés contre des maladies 71 25641 2100923 à virus, en particulier contre les virus de la grippe. Les produits selon l'invention de la formule I ainsi que leurs sels d'addition d'acide ont aussi un effet anti-cataleptique et peuvent donc être utilisés pour le traitement du Parkinsonisme. L'effet anti-cataleptique peut être déterminé par la méthode de J.R. Boissier & Coll. /""C.R. Soc. Biol. (Paris), 158. 2025-2028 (1964)_7. Dans ce test, le chlorhydrate de 1,4,7,7-tétraméthyl-2-endo-bornane-amine racémique présente par exemple une de 13 mg/kg i.p. et une de 125-250 mg/kg p.o. Le composé exo correspondant présente une DE^Q de 20 mg/kg. i.p. et une DL,jQ de 250-500 mg/kg p.o. Le chlorhydrate de la 4-propyl-2-exo-bornylamine racémiqueprésente une de 18 mg/kg i.p. et une DL^q de 600-1200 mg/kg p.o. Les produits selon l'invention de formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides, utilisables phar-maceutiquement peuvent trouver leur emploi sous forme de préparations pharmaceutiques qui contiennent ces produits en mélange avec un excipient organique ou minéral, inerte, convenant pour une app lication entérale ou parentérale, comme par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales les polyalcoylèneglycols, la vaseline etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, par exemple des comprimés, dragées, suppositoires, capsules, ou sous forme liquide, par exemple des solutions, suspensions, sirops ou émulsions. Elles sont éventuellement stérilisées et/ou contiennent des adjuvants tels que des agents de conservation et de stabilisation, des mouillants ou des émulsionnants, des sels pour changer la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent encore contenir d'autres composés à activité thérapeutique précieuse. Quand on emploie les produits selon l'invention contre des maladies à virus, on préfère la forme d'administration entérale et en particulier orale. Les capsules ou les comprimés contiennent de préférence environ 50 mg à environ 100 mg de corps actif. 71 25641 n 2100923 Les doses qu'on administre dépendent des besoins de chaque malade. EXEMPLE 1 On dissout 140 g de 1,4,7,7-tétraaiéthyl-2-norborny-5 loxime racémique dans 1700 ml d'alcool absolu et on hydrogène en présence de 1,4 g de carbonate d'ammonium, et 14 g de nickel Raney, sous 170 atmosphères d'hydrogène et à 110° pendant 5 heures (y compris la montée de la température à 110°, La solution débarrassée du catalyseur est amenée à acidité §u 10 rouge congo avec de l'acide chlorhydrique alcoolique et est concentrée dans le vide. Le chlorhydrate brut est cristallisé dans un mélange alcool/éther. P. au-dessus de 300° ; rendement: 130,6 g. Ces 130,6 g de chlorhydrate sont dissous dans de 15 l'eau et on libère les aminés avec la quantité calculée d'hydroxyde de sodium. La base précipitée est reprise dans de l'éther, lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et concentrée. On obtient 117,4 g de base brute. Par la spectroscopie derésonance nucléaire on peut 20 constater que le mélange des aminés est constituée de 4-méthyl-2-endo-bornane-amine et de 4-méthyl-2-exo-bornahe-aniine dans le rapport 7:3. On sépare les deux stéréoisomères par cristallisation fractionnée de leurs acétates comme suit : 25 On dissout 117,4 g d'aminé dans 1000 ml d'éther absolu et on refroidit à -20°. On verse goutte à goutte dans cette solution en 45 minutes 29,6 g d'acide acétique glacial dans 100 ml d'éther absolu. Après l'addition, on agite encore 10 minutes et on essore l'acétate qui s'est séparé, on le lave 30 avec de l'éther absolu et on sèche. On obtient 111,7 g d'acétate du composé endo. L'acétate du composé exo reste dans les liqueurs-mères. On dissout 111,7 g d'acétate du composé endo dans 500 ml d'eau et on libère la base avec la quantité calculée 35 d'hydroxyde de sodium. On reprend dans de l'éther, l'amine qui s'est séparée, on lave à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre. Le résidu brut (86,5 g) est d'après 71 25641 12 2100923 la chromatographie en couche mince, de la 1,4,7,7-tétraméthyl-2-endo-norbornane-amine racémique enrichie à 90 $. Ces 86,5 g d'aminé sont dissous dans 850 ml d'éther absolu et refroidis à -20°C. On verse dans la solution goutte 5 à goutte en 45 minutes, 24,82 g d'acide acétique glacial dans 100 ml d'éther absolu. On essore l'acétate qui s'est séparé et on sèche. On obtient 93 g d'acétate du composé endo, et l'acétate du composé exo reste dans les liqueurs-mères. On dissout les 93 g de l'acétate du composé endo 10 dans de l'eau et on libère la base par la quantité calculée d'hydroxyde de sodium. On reprend la base dans de l'éther, on lave à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on filtre. On ajoute au filtrat environ 100 ml d'alcool et on amène à acidité au rouge congo par de l'acide chlorhydrique alcoolique. 15 Après évaporation de la solution et cristallisation dans un mélange alcool/éther, on obtient 77,8 g de chlorhydrate de 1,4,7,7-tétraméthyl-2-endo-norbornane-amine racémique, F. au dessus de 300°C. On peut isoler la 1,4,7,7-tétraméthyl-2-exo-norbor-20 nane-amine rac. des liqueurs-mères. EXEMPLE 2 On chauffe à reflux 6,0 g de N-(4-propyl-2-exo-bornyl) acétamide racémique dans 30 ml d'éthanol et 60 ml d'acide chlorhydrique 6 N en agitant pendant 64 heures. On évapore le 25 mélange alcool-eau, on dissout le résidu dans de l'eau, on alcalinise avec de la lessive de soude 3 H" et on extrait la base qui s'est séparée avec de l'éther. La solution éthérée est lavée à neutralité avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on 30 évapore. On dissout le résidu dans l'alcool, on ajoute de l'acide chlorhydrique alcoolique, on évapore et on cristallise dans un mélange alcool/éther. On obtient de cette façon 5,3 g de chlorhydrate de 4-propyl-2-exo-bornane-amine racémique, P. 294-296°C. 35 On peut préparer le N-(4-propyl-2-exo-bornyl)acéta- mide racémique de départ comme suit : Onajoute 10,79 g d'acide sulfurique concentré 71 25641 13 2100923 (d = 1,84) à 75 ni d'acide acétique glacial. On ajoute un mélange hétérogène de 17,83 g de 2-(l-propylidène)-camphane racémique et 4,52 g d'acétonitrile dans 25 ml d'acide acétique glacial. Après l'addition, on chauffe le mélange réactionnel à 60 °C et on agite pendant 18 heures. On refroidit, onverse sur environ 500 g de glace et on laisse reposer. On reprend l'huile qui s'est séparée dans 300 ml d'éthèr, on lave la solution éthérée successivement deux fois avec des portions de 100 ml d'eau, deux fois avec des portions d'une solution saturée de carbonate de sodium et deux fois avec des portions de 100 ml d'eau. Après séchage de la solution éthérée sur du sulfate de sodium, on chromatographie le résidu sur 300 g de gel de silice (0,2-0,5 mn) en éluant avec du chlorure de méthylène. On recueille 136 fractions de 20 ml0 Les fractions 110-136 contiennent 13,5 g de N-(4-propyl-2-exo-bornyl)acéta-mide racémique qui fond, après cristallisation dans l'acéto-nitrile, à 96-98°C. EXEMPLE 3 On fait bouillir à reflux 5 g de N-(4-phényl-2-exo-bornyl)acétamide racémique, 200 ml d'éthanol et 400 ml d'acide chlorhydrique 6 1 pendant 72 heures. On concentre dans le vide et on cristallise le résidu dans un mélange méthanol/eau et on obtient 4,22 g de chlorhydrate de 4-phényl-2-exo-bornane-amine racémique, cristaux incolores, F. 345-350°C. Pour libérer la base, on ajoute 16 ml de lessive de soude 1 N à 4,2 g du chlorhydrate et on extrait trois fois avec du benzène. On évapore les phases benzéniques dans le vide et on obtient 3,7 g d'amine qu'on distille à environ 80°/0,05 mm Hg. Le H-(4-phényl-2-exo-bornyl)acétamide racémique est préparé comme suit : On verse goutte à goutte 34,5 g de 2-phényl bornéol et 15,8 ml d'acétonitrile en quelques minutes à 60°C dans une solution de 32 g d'acide sulfurique concentré dans 450 ml d'acide acétique galcial. Après 6 heures à 60°C, on ajoute encore 15,8 ml d'acétonitrile et on agite encore pendant 15 heures à 60°C. On verse sur de la glace et on extrait avec du chlorure de méthylène. On extrait les phases chlorure de 71 25641 H 2100923 méthylène réunies avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On cristallise le résidu dans un mélange chlorure de méthylène/ hexane et on obtient 15,3 g de N-(4-phényl~2-exo-bornyl)acéta-5 nide, racémique, F. 151-152°C. La chromatographie des liqueurs-mères avec du chlorure de méthylène sur gel de silice donne encore 6,6 g d'amide pur. Rendement total 21,9 g. EXEMPLE 4 Onhydrogène 3,2 g de N-/~4-(p-nitrophényl)-2-exo-10 bornyl_7"acétamide dans 300 ml d'acide acétique glacial avec 0,6 g de catalyseur au palladium sur charbon. On filtre le catalyseur, on évapore dans le vide et on fait bouillir le résidu pendant 72 heures avec 150 ml d'éthanol et 300 ml d'acide chlorhydrique 6 I à reflux, puis on évapore dans le 15 vide. On recristallise le résidu dans l'éthanol et on obtient le dichlorhydrate de 4-(p-aminophényl)-2-exo-bornane-amine, F. 338°C. Le N-/~4-(p-nitrophényl)-2-exo-bornyl_7acétamide utilisé comme matière de départ est préparé comme suit : 20 On ajoute 120 ml d'acide nitrique concentré à 21,6 g de N-(4-phényl-2-exo-bornyl)acétamide racémique (obtenu selon l'exemple 3). Dans le mélange refroidi à -10°C, on verse goutte à goutte en agitant 72 ml d'acide sulfurique concentré. On maintient encore 25 heures à -10°C. On laisse monter la tempé-25 rature à 0°C et on verse sur de la glace. On extrait avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on évapore. On cristallise le résidu dans un mélange acétone/n-hexane et on obtient 14,9 g de N-/~4-(p-nitrophényl)-2-exo-bornyl_7acétamide racémique, F. 205-206°C. 30 EXEMPLE 5 On fait bouillir à reflux 603 mg de N-/~4-(p-méthoxy-phényl)-2-exo-borayl_7a-eétamide racémique avec 72 ml d'acide chlorhydrique 6 îf et 36 ml d'éthanol pendant 72 heures. On évapore dans le vide jusqu'au début de cristallisation. On 35 laisse reposer dans le réfrigérateur, on essore et on recristallise le résidu dans un mélange éthanol/eau. On obtient 0,2 g de chlorhydisfce de 4-(p-méthoxyphényl)-2-exo-bornane-amine 71 25641 15 2100923 racémique, P. 309-310°C. LeN-/~4- (p-méthoxyphényl) -2-exo-bornyl__7acétanide racénique utilisé comme natière de départ peut être préparé comme suit : 5 On verse goutte à goutte 5,2 g de 2-(p-méthoxyphényl)- bornylène-(2) et 2,1 ml d'acétonitrile dissous dans un peu d'acide acétique glacial à 60°0 dans un mélange de 4,26 ml d'acide sulfurique concentré et 60 ml d'acide acétique glacial. Après 8 heures d'agitation à 60°C, on ajoute encore 2,1 ml 10 d'acétonitrile et on agite encore 13 heures à 60°C. On verse sur de la glace et on extrait au chlorure de méthylène. On agite la phase chlorure de méthylène avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On chromatographie le résidu de 1,4 g d'abord 15 avec du chlorure de méthylène, puis avec un mélange chlorure de mé.thylène/méthanol 98 : 2 sur 20 g de gel de silice. On recueille des fractions de 40 ml. Les fractions 22-33 contiennent 0,6 g de substance qu'on recristallise dans un mélange n-hexane/chlorure de méthylène. On obtient 0,3 g de H-/, 4-(p-20 méthoxyphényl)-2-exo-bornyl_7acétamide racémique, F. 156-157°C. EXEMPLE 6 On fait bouillir à reflux 7 g de N-/~4-(p-chlorphényl) -2-exo-bornyl_7a-cétamide avec 280 ml d'éthanol et 560 ml d'acide chlorhydrique 6 1T pendant 96 heures. Après évaporation 25 dans le vide on reprend dans 140 ml d'eau et 210 ml d'éthanol et on concentre jusqu'à cristallisation du composé de départ encore présent. On laisse cristalliser à froid, on essore et on concentre à nouveau jusqu'au début de cristallisation. On obtient 3,1 g de chlorhydrate de 4-(p-chlorphényl)-2-exo-borna-30 ne-maine, F. 345°C. Le H-/~4-(p-chlorphényl)-2-exo-bornyl_7acétanide utilisé comme matière de départ peut être préparé comme suit : Onactive 15 g de magnésium avec de l'iode et on ajoute 50 ml d'éther absolu. On verse en une heure goutte à 35 goutte une solution de 114,9 g de 4-bromo-chlorbenzène dans 400 ml d'éther absolu. On fait bouillir 14 heures à reflux. On refroidit à 0°C et on verse dans le milieu de réaction en 71 25641 16 2100923 15 minutes une solution de 76 g de camphre dans 100 ni d'éther. La température interne ne dépasse pas 3°C. On agite encore 60 heures à 3°C, puis on verse dans le mélange 200 ni d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse encore trois fois avec de l'éther. Les extraits éthérés réunis sont lavés avec une lessive de soude à 5 $ et avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore dans le vide. Après élimination du camphre qui n'a pas réagi, dans le vide d'une trompe à eau, on distille dans le vide d'une pompe à huile. On obtient à 115-120°C/ 0,003-0,25 mm Hg, 27,7 g de 2-(p-chlorphényl)bornéol. On verse goutte à goutte le mélange de 22,3 g de 2-(p-chlorphényl)-bornéol, 8,9 ml d'acétonitrile et un peu d'acide acétique glacial en quelques minutes en agitant dans un mélange refroidi à 60°C de 17,9 ml d'acide sulfurique concentré et 250 ml d'acide acétique glacial. On agite encore à 60°C. AprèB 7 heures on verse encore 8,9 ml d'acétonitrile. Après au total 22 heures à 60°G on verse sur de la glace et on extrait au chlorure de méthylène. On agite la phase chlorure de méthylène avec de l'eau à laquelle on ajoute du bicarbonate de sodium solide jusqu'à ce qu'on n'observe plus de dégagement de C02« On sèche la phaee organique sur du sulfate de sodium et on évapore. On chromatographie le résidu sur 420 g de gel de silice et on élue d'abord avec du chlorure de méthylène puis avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol (98 : 2). On recueille des fractions de 300 - 450 ml. Les fractions 11 à 20 contiennent 12 g de N-/~4-(p-chlorphényl)-2-exo-bornyl_7 acétamide pur, qui après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène/n-hexane, fond à 195 - 197°C. EXEMPLE 7 On met 3 g de ff-0,4,7,7-tétraméthyl-2-exô-norbornyl) acétamide racémique en suspension dans 15 ml d'alcool et 30 ml d'acide chlorhydrique 6 H et on fait bouillir pendant 46 heures à reflux. On évapore dans un évaporateur rotatif et on dissout le résidu dans l'eau. On extrait la solution aqueuse avec de l'éther, on alcalinise la phase aqueuse avec de la lessive de soude et on reprend la base libérée dans de l'éther. On lave 71 25641 17 21.00923 la solution éthérée avec une solution saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore. A partir de la base, on prépare le chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique alcoolique. Après 5 recristallisation dans un mélange alcool/éther, on obtient 2,4 g de chlorhydrate de 1,4,7,7-tétraméthyl-2-exo-norbornane aminé racémique, F. au dessus de 300°C. LeN-(1,4,7,7-tétraméthyl-2-exo-norbornyl)acétamide racémique utilisé comme matière de départ peut être préparé 10 comme suit : On dissout 15,0 g de 1-méthylcamphène dans 150 ml d'acétonitrile, on chauffe à 80°C et on ajoute en agitant en 2 heures 11,77 g d'acide sulfurique concentré. Après 3 heures d'agitation, on refroidit le mélange réaetionnel et on verse 15 sur environ 300 g de glace. Le produit huileux qui se sépare est repris dans de l'éther ; on lave la phase éther avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore, le résidu est recristallisé dans l'éther de pétrole (40-45°C). On obtient de cette façon 6,55 g de ff-(1,4,7,7-tétraméthyl-2-exo-20 norbornyl)acétamide racémique, F. 121-123°C. EXEMPLE 8 Ondissout 1 g du S-ester méthylique de l'acide ïï-0,4,7,7-tétraméthyl-2-exo-norbornyl)thiocarbamique racémique dans 5 ml d'éthanol. On ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique 6 N 25 et on chauffe à reflux pendant 16 heures. On évapore, on dissout le résidu dans l'eau, on extrait à l'éther, on-sépare et on alcalinise la phase aqueuse avec de la lessive de soude. On reprend la base libérée dans l'éther, on lave la solution éthérée avec une solution saturée de chlorure de sodium, on 30 sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore. A partir du résidu, on prépare le chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique alcoolique. Après recristallisation dans un mélange alcool/éther on obtient 0,71 g de chlorhydrate de 1,4, 7,7-tétraméthyl-2-exo-norbornane-amine racémique, F. au-dessus 35 de 300°C. Le S-ester-méthylique de l'acide H-(1,4,7,7-tétra-méthyl-2-exo-norbornyl)thiocarbamique racémique utilisé comme 71 25641 18 2100923 matière de départ peut être préparé comme suit : Onmélange 15,02 g de l-méthylcamphène avec 100 ml d'acide acétique glacial et 19,62 g d'acide sulfurique concentré, puis on ajoute goutte à goutte en agitant à la température ambiante en 15 minutes 8,04 g de thiocyanate de méthyle. Après deux heures d'agitation on dilue avec 300 ml d'eau et on extrait trois fois avec des portions de 150 ml d'éther. On lave la phase éthérée successivement avec de l'eau, une solution saturée de carbonate de sodium, et avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On chromatographie le résidu sur 160 g de gel de silice (0,2-0,5 mm) en éluant avec du chlorure de méthylène. On recueille 170 fractions de 10 ml. Les fractions 17 à 139 contiennent 12,0 g de l'S-ester méthylique de l'acide N-(1,4,7,7-tétraméthyl-2-exo-nor-bornyl)-thiocarbamique racémique, qui distille à 100 - 110°C/ 15 mm Hg. EXEMPLE 9 ïïncomposé de la formule I dans laquelle représente un groupe méthyle peut être transformé en un composé de la formule VI comme suit : On met en suspension 11,35 g de 2,3-dichlor-1,4-naphtoquinone dans 100 ml d'alcool absolu et on ajoute en agitant 16,73 g de 2-endo-1,4,7,7-tétraméthylnorbornane-amine racémique dans 50 ml d'alcool absolu en 15 minutes. La solution rouge sombre est chauffée à reflux pendant 2 heures. On évapore sous pression réduite. On reprend le résidu dans 200 ml de chlorure de méthylène et on sgite successivement avec 100 ml d'eau, trois fois avec des portions de 50 ml d'acide chlorhydrique 1 N et trois fois avec des portions de 100 ml d'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, on concentre la solution de chlorure de méthylène, on traite avec du charbon actif et on évapore. Après cristallisation dans un mélange chlorure de méthylène/n-hexane on obtient 9,95 g de 2-chlor-3-/~*(1,4,7,7-tétraméthyl-2-endo-norbornyl)amino__7-1,4-naphtoquinone, F. 114 - 115°C. EXEMPLE 10 On prépare de façon habituelle des comprimés ayant 71 25641 19 2100923 la composition suivante : 1 >4,7,7-tétraméthyl-2-endo-norbornane-amine racémique 50 mg lactose 89 mg amidon de maïs 50 mg 5 empois d'amidon de maïs .8 mg stéarate de calcium 3 mg poids total : 200 mg EXEMPLE 11 On prépare des capsules de la façon habituelle ayant 10 la composition suivante : 1,4,7,7-tétraméthyl-2-exo-norbornane-amine racémique 50 mg Amidon de maïs 150 mg talc 10 mg 71 25641 20 2100923 REVENDICATIONS Composés de la formule générale : CH. 3 2 (I) R1—-CH. '3 R 5 10 2. 3. 15 4. 5. 20 6. dans laquelle : R représente un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phényle éventuellement substitué, et R^ représente un groupe alcoyle inférieur, au moins un de ses substituants R et R^ représentant un groupe méthyle, et leurs sels d'addition d'acide. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R et R.j représentent chacun un groupe méthyle, et leurs sels d'addition d'acide. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R.j représente un groupe méthyle et R représente un groupe méthyle, phényle, p-amino-phényle, ou p-méthoxyphényle, et leurs sels d'addition d'acide. la 1,4,7,7-tétraméthyl-2-endo-norbornane-amine racémique et ses sels d'addition d'acide. lia 1 ,4,7,7-tétraméthyl-2-exo-norbornane-amine récémique et ses sels d'addition d'acide. La 4-propyl-2-exo-bornane-amine racémique et ses sels d'addition d'acide. 71 25641 21 2100923 10 15 7. la 4-phényl-2-exo-bornane-amine racémique et ses sels d'addition d'acide. 8. la 4-(p-aminophényl)-2-exo-bornane-amine racémique et ses sels d'addition d'acide. 9. la 4-(p-méthoxyphényl)-2-exo-bornane-amine racémique et ses sels d'addition d'acide. 10. A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 1 à 9. 11. Préparation pharmaceutique caractérisé en ce qu'àle contient un composé selon l'une des revendications 1 à 9, ainsi qu'un support ou véhicule ph.armaceutiquem.ent accepté. 12. Procédé de préparation de dérivés de la bornane-amine de la formule générale I selon la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce que on réduit un composé de la formule générale : (II), dans laquelle : R et R.j ont la même signification que dans la revendication 1, et 20 R2 représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy. On sépare éventuellement un mélange obtenu de stéréoisomè-res ou de diastéréomères et on trausforme, si on le désire, ùne base obtenue en un sel d'addition d'acide. 13. Procédé de préparation de dérivés de la bornane-amine de 25 la formule générale I, selon la revendication 1, ainsi que 71 25641 22 2100923 de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un cotnposé de la foraiule générale : dans laquelle : R et R1 ont la même signification que dans la revendica-5 tion 1, et R^ représente un groupe éliminable par hydrolyse, on sépare éventuelle oient un mélange obtenu de stéréoiso-mères ou de diastéréomferes et on transforme, si on le désire, une base obtenue en un sel d'addition d'acide. 10 14. Procédé de préparation de dérivés de la bornane-amine de la formule générale I, selon la revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on réduit un oxime de la formule générale : R 1 25641 23 2100923 dans laquelle R et R^ ont la mène signification que dans la revendication 1, on sépare un mélange de stéréoisomères obtenu et on transforme, si on le désire, une base obtenue en un sel d'addition d'acide. 15. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on utilise coame substance de départ un coaiposé de la formule II dans laquelle Rg est de l'hydrogène. 16. Procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce qu'on utilise comme substances de départ un composé de la formule III dans laquelle R et R^ représentent chacun un groupe méthyle. 17. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ, un composé de la formule III dans laquelle R1 représente un groupe méthyle et R représente un groupe propyle. 18. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ, un composé de la formule III dans laquelle R^ représente un groupe méthyle et R représente un groupe phényle. 19. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ un composé de la formule III dans laquelle R^ représente un groupe méthyle et R représente un groupe p-aminophényle ou p-méthoxyphényle. 20. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ de la formule lia un composé dans lequel R^ représente un groupe méthyle et R représente un groupe méthyle, propyle, phényle p-aminophényle ou p-méthoxyphényle. 21. Procédé d'obtention de préparations pharmaceutiques caractérisé en ce qu'on mélange un composé de la formule générale I, selon la revendication 1, ou ses sels d'addition d'acide, comme composants active avec des supports et/ou excipients, solides ou licnides, non toxiques, iner tes, convenant à l'administration thérapeutique, qu'on utilise habituellement avec de telles préparations. 1 25641 24 2100923 22. Composés de la formule générale suivante, convenant notamment à la mise en oeuvre d'un procédé selon la revendication 12 : dans laquelle : E représente un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phényle éventuellement substitué, E^ représente un groupe alcoyle inférieur, et E2 représente de l'hydrogène ou le groupe hydroxy, au moins un de ses substituants E et E^ représentant un groupe méthyle, et, dans le cas où E2 représente un groupe hydroxy et R1 représente un groupe méthyle, E devant être différent d'un groupe méthyle, propyle et phényle. 23. Composés de la formule générale suivante, convenant notamment à la préparation de composés selon la revendication 22 : CH. '3 NE; 2 E CH. 3 0 E 25641 25 21.00923 dans laquelle : R représente un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phényle éventuellement substitué, et R.j représente un groupe alcoyle inférieur, un des substituants R et R.j représentant toujours un groupe méthyle, et, dans le cas où R-j représente un groupe méthyle, R devant être différent d'un groupe méthyle, éthyle, propyle, phényle et phényle substitué. 24. Composés de la formule générale suivante, convenant notamment à la. mise en oeuvre d'un procédé selon la revendication 13 : ch5 nhr3 r dans laquelle : r représente un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phényle éventuellement substitué, R1 représente un groupe alcoyle inférieur, et R^ représente un groupe éliminable par hydrolyse, au moins un des substituants r et r1 représentant un groupe méthyle.