FR 2068517 A1 19710827 FR 7031057 A 19700825 70 31057 2068517 La présente invention concerne de nouveaux composés de 1,1-diaryl-éthylène, leurs procédés de préparation, ainsi que des compositions contenant ces composés. Les composés de la présente invention sont des composés 5 de 1,1-diaryl-éthylène comportant un groupe adamantyle en position 2 de la fraction éthylène et un substituant en position para de chacune des fractions aryles. Plus spécifiquement, le substituant en position para est un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié. 10 D'une manière plus limitée, les composés de la présente invention peuvent être représentés par la formule générale suivante : Ex A A „ E 15 wx /w C !! (I), dans laquelle Ad représente un groupe adamantyle, les radicaux A représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halo-20 gène ou un groupe alcoyle et les radicaux E représentent indépendamment un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié. Lorsque, dans la formule I, E représente un groupe hydroxyle estérifié, ce groupe peut dériver des acides normalement physiologiquement acceptables, parmi lesquels les acides acétique, 25 propionique, butyrique et isobutyrique constituent des exemples d'acides carboxyliques monohasiques, et les acides succinique, maléique, tartrique, citrique, carbonique, sulfurique et phospho-rique constituent des exemples d'acides organiques et inorganiques polybasiques. Dans les cas où le groupe hydroxyle estérifié dérive "'J d'un acide polybasique, on peut transformer tous les groupes d'acides libres restants en sels, par exemple, des métaux alcalins, des nétaux alcalino-terreux, d'ammoniac ou d'aminés. Lorsque le groupe hydroxyle estérifié est un groupe acyloxy, ce groupe est de préférence, un groupe alcanoyl inférieur-oxy, pouvant contenir ~ 1 à 6 atomes de carbone. Parmi ces groupes alcanoyl inférieur-oxy, il y a, par exemple, les groupes formyloxy, acétoxy, propionyloxy, 70 31057 - 2 - 2068517 isobutyry1oxy, valéryloxy et caproyloxy. De préférence, S représente un groupe acétoxy et les deux substituants R sont des groupes acétoxy« Lorsque H représente un groupe hydroxyle éthérifié, ce 5 groupe est, de préférence, un groupe aieoxy dans lequel le radical alcoyle peut être un radical à chaîne droite ou ramifiée» Spécifiquement, le radical alcoyle pejat être le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle v n-butyle, tert-butyle, n-amyle, isoamyle ou n-hexyle „ De préférence, E représente un groupe métho-10 xy et les deux groupes S sont des groupes méthoxy» Le groupe hydroxyle éthérifié peut également être tua groupe aieoxy substitué, aceTal3 tels que notamment des gr oup e s/ oi - é thoxy é thoxy et tétrahydropyranyloxy. Avantageusement, les deux substituants E peuvent être des groupes hydroxyles» 15 .Les deux substituants A de la formule I peuvent être de 1'hydrogène. Lorsque A représente un groupe alcoyle, il est, de préférence, un groupe alcoyle inférieur. La formule I englobe les isomères différant uniquement, par l'atome de carbone, du groupe adamantyle qui permet de réali-20 ser la liaison avec l'atome de carbone éthylénique = C'est ainsi que, par exemple, le groupe adamantyle peut être un groupe 2-ada-mantyle ou, de préférence, un groupe 1-adamantyle» D'une manière plus limitée, on peut représenter le groupe adamantyle par la formule : On peut préparer les composés de la présente invention 30 par des procédés connus pour la préparation des composés décrits précédemment comportant une structure semblable. Un procédé de base consiste à introduire -une double liaison éthylénique dans un composé d'éthane correspondant comportant les groupes aryles et adamantyles nécessaires, ce que 35 15 on peut réaliser en utilisant des procédés bien connus pour 1®introduction d'une double liaison» bad orjgjnal 70 31057 - 3" 2068517 Dans un procédé préféré, on soumet m composé de départ de la formule générale II R R A -Ti! V1- A ' X (II) Ad-C-Y ^ J H dans laquelle Ad, A et R ont les significations définies ci-10 dessus et X et Y représentent des groupes pouvant être éliminés avec la formation d'une double liaison entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés, à une réaction d'élimination donnant lieu à l'élimination des deux groupes X et Y avec formation simultanée d'une double liaison entre les atomes de carbone aux-15 quels ils sont fixés, pour donner, comme produit, un composé de la formule I. Spécifiquement, parmi X et Y, l'un représente de l'hydrogène et 1'autre, un groupe hydroxyle, de 1'hydrogène ou le radical d'un acide organique ou inorganique ou encore l'un repré-20 sente un groupe hydroxyle et l'autre, un groupe alcoxycarbonyle, ou X et Y peuvent tous deux représenter un halogène. Les radicaux d'acides inorganiques préférés sont les halogènes (par exemple, Cl, Br et I), OSOC1 et SH. Les radicaux d'acides organiques spécifiques sont ceux dérivant des acides alcanoïques inférieurs, 25 par exemple les groupes acétoxy et éthoxycarbonyle. Les composés de départ particulièrement préférés de la formule (II) ci-dessus sont ceux dans lesquels un des radicaux X et Y est de l'hydrogène et l'autre, OH. C'est ainsi que l'on peut préparer les composés de la présente invention en déshydratant 30 un carbinol de formule III R- 35 (III) 70 31057 _ 4 - 2068517 10 15 20 25 ou un carbinol de formule IV E (IV) dans ces formules, Ad, A et E ont les significations définies ci-dessus. On peut obtenir les carbinols représentés par la formule structurale III, par exemple en faisant réagir un dérivé réactif d'un acide /3-adamantyl-acétique, en particulier un ester (V), un anhydride ou un halogénure d'acide, avec 2 moles d'un réactif de Grignard phényle substitué en position p (VI), de la manière suivante : Schéma réactionnel A : a H Ad-G-COOE1 + 2E- I H -o- ïïg.hal *■ complexe de magnésium | carbinol (III) (V) (VI) dans lequel Ad, A et R ont les significations définies ci-dessus, hal représente le chlore, le brome ou l'iode et E', un groupe alcoyle inférieur» On peut obtenir les réactifs de Grignard (VI) de la manière habituelle en faisant réagir un composé de formula générale VII E- (/ -hal .(VII) avec du magnésium sous une forme appropriée telle que des tour-30 nures de magnésium, dans un éther tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. Si E représente un groupe hydroxy ou acyl-oxy, les réactions désirées se dérouleront encore, mais donneront lieu à des pertes inutiles du réactif de Grignard en réagissant avec ce dernier. 55 On peut décomposer le complexe de magnésium formé en 70 31057 - 5 - 2068517 effectuant le schéma réactionnel À de la manière classique pour les réactions de Grignard, pour former le carbinol désiré III en ajoutant par exemple, de l'eau ou des acides dilués tels que l'acide chlorhydrique dilué ou une solution aqueuse de chlorure 5 d'ammonium. Bien que l'on puisse isoler et purifier le carbinol III, ces étapes ne sont pas nécessaires pour lui permettre d'être utilisé dans la préparation des composés de 1,1-diaryl-éthylène de la présente invention. Il suffit de récupérer le carbinol III du 10 mélange réactionnel aqueux, par extraction avec un solvant organique approprié pour le carbinol. Parmi les solvants appropriés à cet effet, il y a, par exemple, les alcools aliphatiques supérieurs, les éthers, les cétones, les hydrocarbures et les hydrocarbures halogénés, par exemple l'éther diéthylique. On peut en-15 suite évaporer l'extrait et utiliser directement le résidu comme matière première dans la préparation des composés de 1,1-diaryl-éthylène de l'invention. Eventuellement, on peut isoler le carbinol III et le purifier de la manière habituelle, par exenple par recristallisation. 20 On peut également obtenir les carbinols répondant à la formule structurale III en faisant réagir une benzophénone substituée (VIII) avec un halogénure d'adamantyl-niéthyle (IX) et 2 moles d'un métal réactif, de la manière suivante : Schéma réactionnel B : 25 30 , + Ho0 -hal.+ 2K—? complexe métallique i ^ ^ carbinol (III) (VIII) (IX) dans lequel Î1 représente un métal réactif tel que le sodium ou le lithium (ou le lithium-butyle), tandis que Ad, A, R et hal ont les significations définies ci-dessus. Il faut effectuer cette réaction de condensation dans un solvant approprié pour les mé-35 taux réactifs, notamment de l'ammoniaque liquide ou de l'éther. On peut détruire le complexe ainsi obtenu par des pro- BAD ORIGINAL 70 31057 - s - 2068517 ed&éo classiques par es©Etpl@p P® aââi"fci©& d® oMLerar© â°aEî®o— aiiasa et easmit® â'©sa9 arnivl® i'im© ©straetioa avec de l9éth©ro On 5 peut récupérer et déshydrater le caroinol III ainsi obtenu de la manière décrite ci-dessus» A titre de variante de la réaction ci-dessus, on peut employer le réactif IX sous la forme du réactif de Grignard respectif ainsi formé (formé de la même manière que le composé VI), 10 de la manière suivante : Ad i A + 2H0C-Kgahal y complexe de magnésium ^ I carbinol (III) I! 15 (VIII) (x) dans lequel Ad, A, R et hal ont les significations définies ci-dessus. On peut traiter le complexe de magnésium comme décrit ci-dessuso 20 On peut préparer les carbinols répondant à la formule structurale IV d'une manière analogue à celle prévue pour les carbinols III. Par exemple, par le procédé du schéma réactionnel B, on fait réagir 1'adamantyl-aldéhyde désiré avec le diphényl-méthane p,p-substitué correspondant en présence de quantités 25 bimolaires d'un métal réactif. On peut traiter les carbinols IV et les déshydrater de la même manière que celle décrite ci-dessus pour les carbinols III. On donnera un exemple ci-après. Schéma réactionnel C: *D \ 2M 30 A— A + Ad-C=0 > complexe métallique carbinol H (XI) (XII) (IV) (Ad> A, R et li ont les significations définies précédemment). 55 Dans une autre variante encore, on peut préparer un carbinol IV par réduction de l'acétone correspondante, de la ma- BAD ORIGINAL 70 31057 - ? - 2068517 nière suivante : Schéma réactionnel D : E E A Il J —| - A réduction ^ carbinol (IV) A t Ad-C=0 (Ad, A et E ont les significations définies précédemment). On peut effectuer la réduction d'une manière connue en utilisant, par exemple, du borohydrure de sodium. On peut prépa-10 rer le composé de cétone de départ par réaction d'un dérivé approprié de l'acide adamantane-carboxylique, tel qu'un imidazolide, avec le réactif de Grignard de 1'halogénure de diphényl-méthyle p,p'-substitué désiré, puis par décomposition du complexe de Grignard ainsi obtenu. A titre de variante, on peut obtenir la 15 matière première de cétone par le traitement, par exemple, du dérivé de dithioacétal d'un adamantane-carboxaldéhyde avec un lithium-alcoyle, réaction du complexe de lithium ainsi obtenu avec 1'halogénure de diphényl-méthyle p,p'-substitué désiré, puis élimination, par hydrolyse, du groupe dithio protecteur. 20 On peut déshydrater les carbinols répondant aux formu les structurales III et IV en composés de 1,1-diaryl-éthylène correspondants de la présente invention, par chauffage sous pression atmosphérique ou pression réduite. On peut également effectuer la déshydratation par l'addition de différentes matières 25 telles que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, le pentoxyde de phosphore dans du benzène en ébullition, des hydrosulfates de métaux alcalins, par exemple l'hydrosulfate de sodium et l'hydro-sulfate de potassium, le pyrosulfate de potassium, l'iode dans du xylène et analogues. De plus, on peut effectuer la déshydratation 30 dans des solutions alcalines aqueuses ou alcooliques telles que de l'hydroxyde de potassium ou de sodium dissous dans de l'eau ou des alcools inférieurs de 1 à 6 atomes de carbone, ou avec les alxoxylates inférieurs de potassium ou de sodium correspondants. 35 éthylène de l'invention ainsi formés de n'importe quelle manière classique et les purifier davantage par reprécipitation ou re- On peut isoler les composés désirés de 1,1-diaryl- 70 31057 8517 cristallisation* La déshydratation est représentée dans le schéma réactionnel suivant : Schéma réactionnel E E. V\ E 10 Ad-C-H f H (ou le composé ) (respectif de ) (formule (IV) ) agent déshydratant > -H„C (III) 15 C Ad-C-H (I) 20 25 En plus des carbinols décrits ci-dessus, on peut soumettre do nombreux autres composés de la formule générale II à une réaction d'élimination. Les schémas réactionnels ci-après (dans lesquels Ad, A et E ont les significations définies ci-dessus) donnent certains exemples de ces composés de départ et des réactifs donnant lieu à l'élimination désirée des groupes respectifs X et Y : Schéma réactionnel i? 50 chaleur ou hase forte (par exemple le méthoxyde de sodium (XVII) 70 31057 2068517 schéma réactionnel G Ad-C-H " . yJ élimination de 1'acide acétique (xviii) Schéma réactionnel H : R 1C +* -H C. Ad-C-H t H (XIX) 15 Schéma réactionnel J : R A- et- - C-CC„Hr 20 Ad-C-OH i u H Schéma réactionnel K : II 25 - O-S-Cl (XXI) 30 Schéma réactionnel L : 35 Ad-C-H I H (XXII) oxydation (par exeDiple par du SeO, dans de la pyridine ou par de ^ 11 oxygène moléculaire et une base forte dans de l'alcool) j base forte (par exemple le méthoxyde de sodium ) base forte (par exemple le Eiéthoxyde de sodium) HgSO^ (ou "Plorisil", alumine ou chaleur) I 70 31057 - 10 - 2068517 On peut remplacer les réactifs d'élimination utilisés dans les schémas réactionnels E, F, G, H, J, E et L par n'importe quel réactif approprié qui donne lieu à la même réaction» C'est ainsi que, par exemple, au lieu du méthoxyde de sodium utilisé 5 dans les schémas réactionnels i?, J et K, on pourrait utiliser une autre base forte telle qu'un amidure de sodium, l'hydroxyde de potassium dans du méthanol, le t-butoxyde de potassium dans du tert-butanol, ainsi que de 1'éthoxyde de sodium dans de l'éthanol. Un autre procédé fondamental pour la préparation des 10 composés de la présente invention consiste à condenser un composé comportant les deux substituants cycliques du produit recherché et un premier groupe réactif, avec un composé comportant le troisième substituant cyclique et un second groupe réactif, les-dits groupes réactifs peuvent être éliminés au cours de la conden-15 sation avec formation du produit recherché. D'une manière appropriée, le composé de départ comportant deux des substituants cycliques nécessaires est un dérivé d®éthylène auquel est fixé le premier groupe réactif. On peut relier les substituants cycliques au même atome de carbone de la ZO fraction éthylène, par exemple lorsque les substituants cycliques sont tous deux des substituants aryles, ou aux différents atomes de carbone de la fraction éthylène lorsque l'un des substituants cycliques est un substituant aryle et l'autre, un substituant adamantyle. Lorsque le composé de départ comporte les deux subs-25 tituants cycliques nécessaires, on peut avantageusement le condenser avec un composé dans lequel le second groupe réactif est relié directement au troisième substituant cyclique nécessaire. A titre de variante, on peut relier directement deux des substituants cycliques et le premier groupe réactif à un radical 50 méthane et condenser le composé de départ ainsi défini avec un composé comportant le troisième substituant cyclique et le second groupe réactif relié directement à un autre radical méthane. Les schémas réactionnels K à 0 sont des exemples de ces réactions de condensation : 70 31057 - ii - 2068517 Schéma réactionnel H R c -, u Ad-C-H (XXIII) Schéma réactionnel M R X Y V A Poudre de cuivre -> (XXIV) 10 H-C-U 15 (XXV) Schéma réactionnel 0 + Ad - V (XXVI) base forte (voir ci-de s sus) R x d ml 20 U (XXVII) V Ad-C-H (XXVIII) base forte (voir ci-dessus) • Dans les schémas réactionnels ci-dessus, Ad, A et R ont les significations définies ci-dessus, tandis que U et V sont des groupes réactifs pouvant être éliminés dans les conditions réactionnelles utilisées» U et V peuvent être tous deux des groupements monovalents (spécifiquement deux atomes d'halogènes, de- préférence iodo) ou ils peuvent être tous les deux des groupements H> 30 35 bivalents (spécifiquement, l'un peut être 0 et l'autre, - Un autre procédé fondamental encore de préparation des composés de la présente invention consiste à soumettre un composé différant du composé recherché uniquement en ce qu'au moins un substituant supplémentaire est présent, h une réaction d'élimination donnant lieu à l'élimination dudit substituant supplémentaire. Parmi les substituants supplémentaires, il j a, par exemple, les groupements tels que COOR, -S- et céto. Le schéma réactionnel suivant est un exemple de ces réactions d'élimination. 70 31057 - 12 - 2068517 Schéma réactionnel P : 5 C Ad-C-H (XXIX) Dans la formule ci-dessus, Ad, A et Pl ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus» On peut utiliser 10 n'importe quel agent réducteur connu pour réduire -S- en S^. De préférence, on effectue cette réduction en utilisant de l'hydrogène avec du nickel de Raney. Un autre procédé fondamental encore pour la préparation des composés de la présente invention consiste à soumettre un 15 composé de départ différant du produit recherché de l'invention uniquement en ce qu'il comporte un précurseur d'adamantyle au lieu du groupe adamantyle requis, à.des procédés connus de formation du groupe adamantyle nécessaire. On donnera ci-après des références à des procédés connus qui peuvent être appliqués de 20. cette façon : Pr-elog, Seiwerth, "Ber." 74-, 1769 (194-1) Stetter, "Angew. Chem." G6, 217 (1954-) Stetter et al», "Ber. 89", 1922 (1966) Yan, Shreh, "Bulletin of the Institute of Chemistry, Academia 25 Sinica", Décembre 1965) K° 11, pages 79-81 Schleyer, "J. Am» Chem. Soc." 79, 3292 (1957) Stetter et al., "Ber. 93", 229 (i960) Schleyer, Donaldson, "Ber." 82 , 464-5 (i960) G-erson et al. "J. Med. Chem." 6,' 760 (1963) 30 Brevet Américain 2.937=211. Pour la préparation d'un composé de 1,1-diaryl-éthylène de la présente invention comportent un groupe hydroxyle libre en position para des fractions aryles, à partir d'un composé obtenu suivant l'invention par l'un ou l'autre des procédés mentionnés 35 dans la présente spécification et comportant un groupe estérifié ou éthérifié en position para„ on peut transformer le groupe 70 31057 - 15 - 2068517 estérifié ou éthérifié en groupe hydroxyle libre d'une manière connue. C'est ainsi qu'on peut transformer un groupe hydroxyle estérifié en groupe hydroxyle libre en appliquant des procédés connus de saponification, tandis qu'on peut transforner un groupe 5 hydroxyle éthérifié en groupe hydroxyle libre en appliquant des procédés connus de clivage d'éther. ïarmi les procédés de clivage d'éther, il y a, par exemple, les procédés dans lesquels on utilise de l'hydroxyde de potassium à des températures élevées ou ■ , . , , .ou ait tritoograre àe fore , . . * n encore du trif luorure de bore /ou du tricnlorure ci' aluminium a la 10 température ambiante. JJans certains cas, les conditions utilisées dans la réaction donnant lieu à la formation du composé de 1,1-diaryl-éthylène immédiat seront telles qu'un groupe hydroxyle estérifié ou un certain groupe hydroxyle éthérifié soit transformé en un groupe hydroxyle libre. Toutefois, s'il n'y a pas de clivage 15 automatique, on peut appliquer ultérieurement les procédés de clivage d'éther et d'ester mentionnés ci-dessus. Comme exemple du clivage automatique d'un groupe hydroxyle éthérifié, on peut mentionner le groupe tétrahydropyranyloxy qui est fréquemment clivé dans les conditions des réactions comportant l'élimination 20 des groupes Z et X. D'une manière analogue, par estérification ou éthérifica-tion, on peut transformer ion groupe hydroxyle libre présent dans m produit obtenu par les procédés spécifiés ci-dessus en un groupe hydroxyle estérifié ou éthérifié. 25 La présente invention sera à présent illustrée par les exemples suivants. Exemple 1 ïréparation de 1 ,l-di-(p-hydroxyphényl)-2-l-adanaantyl)-éthylène Tout en agitant vigoureusement, on ajoute goutte à 30 goutte 20,9 g de 1-adamantane-acétate de méthyle (0,10 mole) dissous dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec à un réactif de Grignard préparé à partir de 7,3 g de magnésium (0,30 mole) et de 73,5 g de p-( o£-éthoxyéthoxy)-bromobenzène (0,30 mole) dans 165. ml «le tétrahydrofuranne sec. Au terme de l'addition, on chauffe le mé-35 lange réactionnel à reflux pendant 2 heures, on le refroidit et BAD ORIGINAL 70 31057 - 14 - 2068517 on le verse dans 750 ml d'acide sulfurique 10 ÏÏ, puis on le laisse reposer pendant une nuit. On extrait le mélange avec de l'éther, on lave la couche d'éther avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis 5 on extrait la couche d'éther avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10/.-c On lave la solution alcaline aqueuse avec de l'éther et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 5 N° On recueille le précipité et on le lave avec de l'eau; on le sèche et on le cristallise dans de l'alcool pour obtenir 10 23,2 g de 12l-di(p-hydroxyphényl)-2-(l-adamantyl)~éthylène d'un point de fusion de 254—255°C» Exemple 2 Préparation de 1,l-di-(p-acétoxyphényl)-2~(l-adamantyl)-éthylène On ajoute 6 g de l,l-di(p-hydroxyphényl)-2-(l-adaman-15 tyl)-éthylène (C9C17 mole) à 85 ml d'anhydride acétique et on ajoute une goutte d'acide sulfurique concentré » On chauffe le mélange au "bain de vapeur pendant 30 minutes, on le refroidit à la température ambiante et on élimine la majeure partie du solvant sous pression réduite» On dissout le résidu dans du chloro-20 forme, on le verse dans 200 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium et on l'agite pendant une nuit» On sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium... Après filtration de la solution, on la 25 concentre à un faible volume et on ajoute de l'hexane pour obtenir 6,9 g de 1,l-di-(p-acétoxyphényl)-2-(l-adamantyl)-éthylèneo Exemple 3 Préparation de 1,l-di-(p-hydroxyphényl)-2-(1-adamantyl)-éthylène 30 On dissout 2,5 g de sodium métallique (0,11 mole) dans de l'ammoniaque liquide et on y ajoute 19A g d'éther p,p'-dihy-droxy-benzophénone-di-2-tétrahydropyranylique (0,05 mole) dans 75 ml d'éther» Après avoir agité pendant 15 minutes, on ajoute 9,2 g de 1-chlorométhyl-adamantane (0,05 mole) dans 25 ml d'éther 35 et on agite pendant 4- heures. On laisse reposer pendant une nuit» On ajoute du chlorure d'ammonium pour arrêter brutaleBAD ORIGINAL 70 31057 - 15 - 2068517 ment la réaction et on laisse évaporer l'ammoniac» On ajoute 250 ml d'acide sulfurique 10 U et on laisse reposer pendant quelques heures. On extrait le mélange avec de l'éther, on lave la couche 5 d'éther avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on extrait la couche d'éther avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10/t.» On lave la solution alcaline aqueuse avec de l'éther et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 5 On recueille le précipité et on le lave avec de l'eau, 10 on le sèche et on le cristallise dans de l'alcool pour obtenir le l,l-di-(p-hydroxyphényl)-2-(l-adamantyl)-éthylène d'un point de fusion de 254-255°0» Exemple 4- Lréparation de l,l-di-(p-méthoxyphényl)-2-(l-adamantyl)-éthylène 15 et de l,l-di-(p-hydroxyphényl)-2-(l-adamantyl)-éthylène» (A) Tout en agitant vigoureusement, on ajoute goutte à goutte 23 g de 1'imidazolide de l'acide 1-adamantane-carboxylique (0,1 mole) (préparé comme indiqué par H.À» Staab, "Angew. Chem»", Edition Internationale, 1, 351 (1Ç62)) dissous dans 40 ml de tétra-20 hydrofuranne sec à un réactif de Grignard préparé à partir de 2,7 g de magnésium (0,11 mole) et de 33,8 g de bromure de di-(p-méthoxyphényl)-méthyle (0,11 mole) dans 125 ml de tétrahydrofuranne sec. au terme de l'addition, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 4 heures, on le refroidit et on le verse 25 dans 400 ml d'acide chlorhydrique 2 I. On élimine la majeure partie du tétrahydrofuranne sous vide» On extrait avec de l'éther et on lave la couche d'éther avec une solution de carbonate de sodium 0,2 H, puis avec de l'eau» On sèche la couche d'éther et on l'évaporé pour obtenir la di-(p-iaéthoxyphényl)-nethyl-1-ada-3 On dissout 3,S g de la di-(p-mé thoxyphényl)-nié thyl-1-adamantyl-cétone (0,01 mole) dans 50 ml d'éthanol et on y ajoute 0,4 g de borohydrure de sodium (0,01 mole), puis on chauffe à reflux pendant 2 heures» Après refroidissement, on ajoute de l'acé-^5 tone pour décomposer le borohydrure de sodium en excès, puis on évapore à sec. On ajoute 50 ml d'acide sulfurique 10 IT et on BAD ORIGINAL 70 31057 - 16 - 2068517 agite pendant une nuit. On extrait le mélange avec de l'éther, on lave la couche d'éther avec du chlorure de sodium aqueux saturé jusqu'à neutralité, on la sèche et on l'évaporé pour obtenir le 1,1-di-5 ( p-mé thoxyphényl ) - 2- ( 1- adamantyl ) - é thy lène . (B) On agite 6,0 g de 1,l-di-(p-méthoxyphényl)-2-(l-adaman-tyl)-éthylène (0,016 mole) avec 6,0 g de pastilles d'hydroxyde de potassium et 30 ml de triéthylène-glycol, à 210°C, pendant 4 heures. On refroidit le mélange, on 1-e verse dans de l'eau et on 10 l'extrait avec de l'éther. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 5 On recueille le précipité et on le lave avec de l'eau. On le sèche et on le cristallise dans de l'alcool pour obtenir le l,l-di-(p-hydroxyphényl)-2-(l-adamantyl)-éthylène d'un point 15 de fusion de 254-255°C. Exemple 5 Iréparation de l,l-di-(p-méthoxyphényl)-2-(2-adamantyl)-éthylène et 1,l-di-(p-hydroxyphényl)-2-(2-adamantyl)-éthylèneo (a) On ajoute 62,5 ml d'une solution 0,2 N d'hydrure de 20 lithium-aluminium dans de l'éther (3,13 millimoles) à 2,3 g de 1'imidazolide de l'acide 2-adamantane-carboxylique (10 millimoles) (préparé comme décrit par H. A. Staab, "Angew. Chem. Edition Internationale, 1, 351 (1962)) dans 25 ml d'éther, tout en agitant. Après 1 heure, on arrête brutalement la réaction avec de 25 l'éther humide, on lave la couche d'éther avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N, on la sèche et on l'évaporé à sec. On dissout 1'adamantane-2-carboxaldéhyde et 2 g d'éthane-dithiol dans 40 ml d'éther sec et on les fait passer lentement dans du chlorure d'hydrogène sec pendant 1 heure. Après 2 heures, 30 on évapore à sec. On prépare une solution 0,5 molaire de dithioacétal; on refroidit à -30°C sous une atmosphère d'azote et on effectue un traitement avec un équivalent de lithium-n-butyle 1,5 molaire dans de l'hexane» On peut contrôler la teneur en anions par trai-35 tement avec de l'oxyde de deutérium, suivie d'une analyse du spectre de résonance magnétique nucléaire. On peut conserver BAD ORIGINAL 70 31057 17 2060517 cette solution à -20°C sous une atmosphère d'azote* A une solution contenant 20 millimoles d'anions à -5°CS on ajoute 6,75 g de bromure de di-(p-méthoxyphényl)-méthyle (22 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec et on maintient le 5 mélange à 0°C pendant une nuit, sous une atmosphère d'azotes On verse dans de l'eau, on acidifie à un pH de 5 et on extrait avec de l'éther. On lave la couche d'éther avec du bisulfite de sodium aqueux à 3 de l'hydroxyde de potassium aqueux à 5 i° et de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore 10 pour obtenir la d i-(p-mé thoxyphényl) -mé thyl-2-adamanty1-e ét one. On traite la cétone ainsi obtenue de la manière décrite à l'exemple 4A pour obtenir le 1,1-di-(p-méthoxyphényl)-2-(2-adamantyl)-éthylène « (B) De la manière décrite à l'exemple 4B, on traite le 15 produit de 1,1-di-(p-méthoxyphényl)-2-(2-adamantyl)-éthylène obtenu à l'étape A ci-dessus pour obtenir le 1,1-di-(p-hydroxy-phényl)-2-(2-adamantyl)-éthylène„ On peut préparer les autres composé de la présente invention en substituant les réactifs appropriés dans les pro-20 cédés ci-dessus. Par exemple, pour obtenir le 1,1-di-(3-méthyl-4-hydroxyphényl)-2-(2-adamantyl)-éthylène ou le 1,1-di-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-2-(2-adamantyl)-éthylène, on peut substituer le bromure de di-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-méthyle et le bromure de di-(3-méthyl-4-méthoxyphényl)-méthyle respectivement au bromure 25 de di-(p-méthoxyphényl)-méthyle de l'exemple 5. D'autres substitutions semblables des réactifs correspondants apparaîtront à l'homme de métier. Exemple 6 Préparation du 1,1-dl-(p-hydroxyphényl)-2-(l-adamantyl)-éthane. 30 On dissout 18,8 g de phénol (0,2 mole) et 17,8 g de 1 -ackmantylacétaldéhyde (0,1 mole) dans 350 ml d'acide acétique 70 31057 18 2060517 on recristallise pour obtenir le compose indiqué » Exemple 7 Préparation du 1-bromo-1,1-di-(p-hydroxyphényl)-2-(1-adamantyl)-éthane, du 1,1-di-(p-hydroxyphényl)-2-(1-adamantyl)-éthylène, 5 et du 1 „ 1 -di-(p-acetox.yphényl)-2-( 1-adamantyl)-éthylène» On dissout 3,5 g de 1,1-di-(p-hydroxyphényl)-2-(1-adamantyl)-éthane (0,01 mole) dans 30 ml de tétrachlorure de carbone et on ajoute 1,8 g de N-bromosuccinimide (0,01 mole) et 0,024 g de peroxyde de benzoyle (0,0001 mole). On chauffe le 10 mélange au reflux jusqu'à ce que tout le ÎT-bromosuccinimide soit consommé (test externe négatif au papier à 11iodure et à 1'amidon)o On refroidit le mélange dans un bain de glace et on filtre pour éliminer le succinimide, puis on évapore la solution de tétrachlorure de carbone à siccité pour obtenir le 1-bromo-15 1,1-di-(p-hydroxyphényl)-2-(1-adamantyl)-éthane» On dissout ce composé dans du méthanol et on ajoute 11 ml d'une solution 1N de méthoxyde de sodium dans du méthanol» On agite pendant une heure au reflux, on refroidit et on ajoute de l'eau et de l'éther» On sépare la couche éthérée et on la lave 20 avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité» On fait recristalliser la substance dans du chloroforme pour obtenir du 1,1-di-(p-hydroxyphényl)—2—(1-adamantyl)-éthylène fondant à 254-255°C» 25 On ajoute 6,0 g de 1,1-di-(p-acétoxyphényl)-2-(l- adamantyl)-éthylène (0,017 mole) à 85 ml d'anhydride acétique et on ajoute 1 goutte d'acide sulfurique concentré» On chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 30 minutes, on laisse refroidir à la température ambiante et on élimine la plus grande partie 30 du solvant sous pression réduite» On dissout le résidu dans du chloroforme, on verse sur 200 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium et on agite pendant une nuit» On sépare la couche organique, on lave à l'eau, à une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche, sur du sulfate de magnésium» 35 Après avoir filtré la solution, on concentre à un faible volume et on ajoute de l'hexane pour obtenir 6,9 g de 1,1-di-(p-acétoxy-phényl)-2™(1-adamantyl)-éthylène fondant à 160-161°C» Exemple 8 Préparation du 1,1-di-(p-acétoxyphényl)-2-(1-adamantyl)-éthylène. 70 31057 19 2060517 On chauffe au reflux un mélange de 3»5 g de 1,1-di-(p-hydroxyphényl)-2-(l-adamantyl)-éthane (0,01 mole), 1,3 g de dioxyde de sélénium (0,012 mole) et 25 ml d'anhydride acétique pendant 3 heures. On filtre la solution chaude à travers un en-5 tonnoir à verre fritté et on verse sur de l'eau» On extrait à l'éther deux fois, on réunit les couches éthérées et on extrait ces dernières deux fois avec une solution saturée aqueuse de "bicarbonate de sodium» On sèche la couche éthérée sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore® On fait recristalliser la substance 10 dans du chloroforme-hexane pour obtenir le composé indiqué, qui fond à 160-161°C0 Exemple 9 Préparation du 1,1-di-(p-hydroxyphényl)-2-hydroxy-2-(1-adamantyl) -propionate d'éthyle et du 1,1-di-(p-hydroxyphényl)-2-(1-adaman- 15 tyl)-éthylène. On dissout 41,6 g de di-(p-a-éthoxyéthoxyphényl)-acétate d'éthyle (0,1 mole) dans 500 ml de méthanol et, sous une atmosphère d'azote, on ajoute 5,4 g de méthoxyde de sodium (0,1 mole) tout en agitant. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 20 16,4 g de adamantane-1-carboxaldéhyde dans 100 ml de méthanol„ On agite encore pendant 3 heures et on évapore à environ 50 ml. On ajoute de l'eau et de l'éther, on sépare la couche éthérée et on ajoute une solution à 5 $ d'acide chlorhydrique. On agite pendant 3 heures, on sépare la couche éthérée, on lave à l'eau, 25 on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore pour obtenir le 1,1-di-(p-hydroxyphényl)-2-hydroxy-2-(l-adamantyl)-propionate d'éthyle. On dissout 21,8 g de ce dernier composé (0,05 mole) dans 250 ml de méthanol et on ajoute une solution de 8,1 g 30 de méthoxyde de sodium (0,15 mole) dans 200 ml de méthanol. On chauffe le mélange au reflux dans une atmosphère d'azote pendant 5 heures. On évapore à environ 100 ml, on ajoute de l'eau et de l'éther, et on sépare la couche aqueuse. On ajoute de l'acide chlorhydrique à la couche aqueuse jusqu'à ce que la réaction 35 soit acide et on extrait à l'éther. On lave la couche éthérée avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité. Par recristallisation dans du chloroforme, on obtient du 1,1-di-(p-hydroxyphényl)-2-(l-adamantyl)-éthylène fondant à 254-255°0.- 70 31057 20 2068517 Exemple 10 Préparation du 1-mercapto-1,1-di-(p-hydroxyphényl)-2-(1-adamantyl) -éthane et du 1t1-di-(p-hydroxyphényl)-2-(1-adamantyl)-éthylène» On dissout 4,3 g de 1-bromo-1,1-di-(p-hydroxyphényl)-5 2-(l-adamantyl)-éthane (0,01 mole) dans 50 ml d'éther de pétrole et on fait barboter de l'hydrogène sulfuré à travers cette solution pendant une heure, puis on laisse reposer pendant 3 heures» Par évaporation à sec, on obtient du 1-mercapto-1,1 -di-(p-hydroxyphényl )-2-(1-adamantyl)-éthane» 10 On dissout 3»8 g de ce dernier composé (0,01 mole) dans 50 ml d'éther et, tout en refroidissant, on ajoute de l'acide sulfurique 10IT et on agite pendant une nuit à la température ambiante» On sépare la couche éthérée et on l'extrait avec une 15 solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à ce que la réaction soit neutre, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre» On évapore la solution à siccité , on dissout la substance dans du chloroforme et on concentre pour obtenir du 1,1-di-(p-hydroxyphényl)-2-(1-adamantyl)-éthylène qui fond à 254-255°C0 20 Exemple 11 Préparation du 1-hydroxy-1,1-di-(p-méthoxyphényl)-2-(1-adamantyl)-éthane, du 1-chlorosulfure-1,1-di-(p-méthoxyphényl)-2-(1-adamantyl) -éthane et du 1,1-di-(p-méthoxyphényl)-2-(1-adamantyl)- éthylène » 25 On ajoute goutte à goutte sous agitation vigoureuse 12,5 g de l-radsuaantylacétate de méthyle (0,06 mole) dissous dans 100 ml d'éther sec à un réactif de Grignard préparé à partir de 3»8 g de magnésium (0,16 mole) et de 26,2 g de p-bromo-anisole (0,14 mole) dans 100 ml d'éther sec» Quand l'addition est 30 terminée, on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure puis on le chauffe au reflux pendant une heure et demie tout en agitant, et on refroidit et on verse sur de l'eau» On sépare la couche éthérée, on extrait avec line solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche la couche éthérée 35 sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore pour obtenir le premier composé indiqué» On dissout 3»9 g de ce dernier composé (0,01 mole) dans 50 ml d'éther de pétrole et on ajoute cette solution en l'espace de deux heures à une solution agitée de 2,4 g de chlorure de 70 31057 21 2068517 thionyle (0,02 mole) dans 25 ml d'éther de pétrole à -20°C. A la fin de cette addition, on élimine sous vide la plus grande partie de l'acide chlorhydrique formé» Après avoir laissé reposer la solution à la température ambiante pendant plusieurs heures, 5 on élimine l'éther de pétrole et le chlorure de thionyle en excès, à la température ambiante et à la pompe à eau pour obtenir le deuxième composé indiquée On ajoute une solution de 4,8 g de ce dernier composé (0,01 mole) dans 50 ml d'éther de pétrole à une solution de 2,2 g 10 de méthoxyde de sodium (0,04 mole) dans 25 ml de méthanol, tout en agitant à 0"C. Après avoir agité pendant 2 heures, on ajoute de l'eau et on sépare la couche organique., On lave cette dernière à l'eau, on sèche et on évapore pour obtenir le troisième composé indiqué . 15 Exemple 12 Préparation du 1,1-dibromo-1-p-méthoxyphényl-2-(l-adamantyl)-éthane, du 1,1-diodo-1-p-méthoxyphény1-2-(1-adamantyl)-éthane, du 1-iodo-1-p-méthoxyphényl-2-(l-adamantyl)-éthylène et du 1 « 1 -di-(p-méthoxyphényl)-2-( 1 -adamantyl)-éthylène . 20 On dissout 2,7 g de 1-p-méthoxyphény1-2-(1-adamantyl)- éthane (0,01 mole) dans 30 ml de tétrachlorure de carbone et on ajoute 3,6 g de N-bromosuccinimide (0,02 mole) et 0£)2l g de peroxyde de benzoyle (0,0001 mole). On chauffe le mélange au reflux jusqu'à ce que tout le N-bromosuccinimide soit consommé 25 (test externe négatif au papier à l'iodure et à l'amidon). On refroidit le mélange dans un bain de glace et on filtre pour éliminer le succinimide puis on évapore la solution de tétrachlorure de carbone à siccité pour obtenir le premier composé indiqué» On dissout 4,3 g de ce dernier composé (0,01 mole) 30 dans 100 ml d'acétone et on ajoute 3,0 g d'iodure de sodium (0,02 mole). On chauffe au reflux pendant 2 heures, on filtre et on dilue avec 100 ml d'eau, on recueille et on sèche le deuxième composé indiqué qui a précipitée On dissout5,2 g de ce dernier composé (0,01 mole) 35 dans 100 ml d'acétone, on ajoute 1,1 g de carbonate de sodium (0,01 mole) et on agite pendant une nuit. On ajoute 100 ml d'eau et on recueille et on sèche le troisième composé indiqué qui a précipité.- 70 31057 22 2060517 On mélange 3,9 g de ce dernier composé (0a01 mole) arec 2S3 g de p-iodo-anisole (0,01 mole) et on ajoute de la poudre de cuivre (3 g) par petites portions tout en.agitant dans un flacon conique à paroi épaisse maintenu à 190°C. 5 Après 2 heures jt à 190°G, on continue de chauffer à 240°C pendant 2 heures z» Après refroidissement, on extrait cette substance avec du benzène chaudo On évapore la solution benzénique à sic-cité pour obtenir le quatrième composé indiqué « Exemple 13 10 Préparation du 3,6-diméthoxy-9-thiaxanthényl-1-adamantyl-méthane, On prépare du butyl lithium à 10®C à partir de 10,5 g de morceaux de lithium (1,5 mole) et de 102,8 g de bromure de butyle (0,75 mole) dans 500 ml d'éther sec. A ce réactif, on 15 ajoute une solution de 129 g de 2,7-diméthoxythiaxanthène dans 400 ml de tétrahydrofuranne sec, tout en agitant. Au bout d'une heure à -10°C, on ajoute 82 g de adamantane-1-carboxaldéhyde dans 200 ml de tétrahydrofuranne sec et on laisse réchauffer à la température ambiante et on agite pendant une nuito On ajoute 20 de l'eau au mélange et on extrait au chloroforme» On sèche la couche organique sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité» A 25 g de ce carbinol dans 200 ml de pyridine sèche, on ajoute 5,2 ml de chlorure de thionyle tout en refroidissant 25 dans un bain de glace» On chauffe ensuite au reflux pendant deux heures» On refroidit, et on ajoute 50 ml de soude à 50 i» et on chauffe au reflux pendant 3/4 heure. On verse dans de l'eau glacée et on extrait à l'éther» On lave à l'eau la couche éthérée pour éliminer la pyridine ; on sèche et on évapore la solution 30 éthérée pour obtenir le premier composé indiqué. On ajoute du nickel Raney (¥-7) (30 ml) convenablement préparé (G-.M Badger et Coll. J. Chem. Soc. 4417 - 1957.) à 1,0 g du dernier composé dans 250 ml de mésithylène à 100°C. Après séparation par distillation du méthanol provenant du mélange cata-35 lytique, on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures, on refroidit à 100°C et on filtre» On concentre le filtrat sous vide à 50 ml et on laisse le produit cristalliser pour donner le second composé indiqué. 70 31 OS7 23 2060517 Exemple 14 Préparation du 1,1-di-(p-hydroxyphényl)-2-(1-adamantyl)- éthylène. A une solution de 10 g de triphénylphosphine dans 5 50 ml de benzène, on ajoute 10 g de 1-adamantylméthylbromure„ On laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant deux heures, puis on filtre la matière solide et on lave avec du benzène pour obtenir du bromure de 1-adamantylméthyltriphénylphos-phonium0 10 On laisse reposer pendant 3 heures un mélange de 4,9 g de ce dernier composé (0,01 mole) et de 3 g d'éthoxyde de sodium dans 40 ml de diméthylformamide. On élimine par évaporation sous vide le diméthylformamide et on le remplace par 40 ml de xylène„ A ce mélange, on ajoute 2,2 g de p,p'-dihydroxy-benzophénone 15 (0,01 mole) et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures0 On refroidit et on évapore à siccité sous vide„ Le résidu est lavé à l'eau et extrait à l'éther puis la couche éthérée est sé-chée et évaporée à siccité« On fait cristalliser le résidu dans du chloroforme pour obtenir le composé indiqué qui fond à 254-20 255°C. Exemple 15 Préparation du 1,1-di-(p-méthoxyphényl)-2-(1-adamantyl)-éthylène. A une solution de 10 g de triphénylphosphine dans 50 ml de benzène, on ajoute 10 g de bromure de pjp'-diméthoxy-25 benzhydrile» On laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant deux heures, puis on filtre la matière solide et on lave avec du benzène pour obtenir du bromure de p,p'-diméthoxybenzhydrilphosphonium0 On laisse reposer pendant trois heures un mélange de 30 4,7 g de ce dernier composé (0,01 mole) et de 3 g d'éthoxyde de sodium dans 40 ml de diméthylformamide. On élimine par évaporation sous vide le diméthylformamide et on le remplace par 40 ml de xylène. A ce mélange, on ajoute 1,6 g de adamantyl-1-carboxaldé-hyde et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures„ On 35 refroidit et on évapore à siccité sous vide. Le résidu est lavé à l'eau, extrait à l'éther et la couche éthérée est séchée et évaporée pour donner le composé indiqué. 70 31057 24 2060517 Exemple 16 Préparation de 1,1-di-(p-diméthoxyphényl)-2-(1-adamantyl)- éthylène» On dissout 2,3 g de di-(p-méthoxyphényl)-méthane 5 (0,01 mole) dans 40 ml d'alcool sec et on y ajoute 0,55 g de méthoxyde de sodium (0,01 mole)» Tout en agitant et en chauffant à reflux sous une atmosphère d'azote, on ajoute 1,6 g d'adaman-tane-1-carboxaldéhyde (0,01 mole) dans 10 ml d'alcool sec» On agite tout en chauffant à reflux pendant 8 heures supplémentaires» 10 On évapore à un volume d'environ 5 ml et on y ajoute de l'eeau et de l'éther. On sépare la couche d'éther et on la lave avec de l'eau, puis on sèche la couche d'éther sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore à sec. On recristallise dans de l'alcool pour obtenir le composé indiqué» 15 L'emploi du procédé de Wittig pour la préparation des composés à insaturation éthylénique rentre dans le cadre de la présente invention» C'est ainsi qu'en faisant réagir la benzo-phénone appropriée avec un (adamantyl-méthylène)-triphényl-phosphorane ou en faisant réagir un adamantane-carboxaldéhyde 20 avec un benzohydrylidène-triphényl-phosphorane, on peut obtenir un composé de 1,1-diaryl-éthylène suivant la présente invention. En comparant avec le schéma réactionnel 0 mentionné précédemment, on constate que, dans le procédé de Wittig, un des groupes ïï et V représente de l'oxygène et l'autre, le groupe = P-(aryle)^ ou = 25 P-(alcoxy)j» Le triaryl ou trialcoxy phosphorane nécessaire comme ' matière de départ peut être préparé par réaction d'un bromure d'adamantylméthyle ou d'un bromure de benzhydryle avec une triaryl- ou trialcoxy-phosphine» Les composés de 1,1-diaryl-éthylène de la présente 30 invention dans lesquels le substituant para des fractions aryles est un groupe hydroxyle libre ou estérifié, sont intéressants comme agents anti-progestatifs, tandis que les composés de la présente invention dans lesquels le substituant para des fractions aryles est un groupe hydroxyle éthérifié, sont essentiellement utilisés 35 comme produits intermédiaires. L'expression, "anti-progestatif" utilisée dans la présente description, ne désigne pas l'état du procédé de reproduction au cours duquel les composés exercent leur action. Cette expression désigne plutôt le résultat global, 70 31057 25 2060f>17 c'est-à-dire que la croissance du foetus est inhibée. Bien que l'on considère que la présente invention n'est pas limitée à n'importe quelle théorie particulière des actions ou du mécanisme biologique produit par les composés de la présente invention, il 5 apparaît que ces composés inhibent les ovulations, suppriment la production de progestérone et/ou empêchent l'implantation ou la nidation, les composés de la présente invention exercent line puissante activité anti-oestrogène et une faible activité oestrogène. 10 On utilise les composés de la présente invention en les administrant sous forme d'une quantité efficace à des mammifères femelles à un certain moment de la période comprise entre plusieurs jours avant le début attendu du cycle sexuel, c'est-à-dire 70 31057 -26- 2068517 les menstrues ou 11oestrus, jusqu'à ce qu'environ un dixième de la période de gestation du mammifère en question se soit écoulée» Après cette période, les composés de la présente invention sont inefficaces ou sont rendus inefficaces par les changements chimi-5 ques survenus dans le corps femelle et/ou dans le foetus et qui se sont produits entre-temps» Cn peut établir la quantité efficace des composés de la présente invention par des techniques classiques et bien connues» Une de ces techniques de laboratoire est le test d'accouplement à 10 12 jourss décrit dans le "Journal of Bndocrinology" (1965) volume 33? page 242. Suivant ces procédés .de test et des techniques de laboratoire classiques, ainsi que suivant la comparaison avec.des agents "anti-progestatifs" connus, la dose efficace pour l'inhibition de la gestation chez les mammifères peut être aisément déter-15 minée» Sur cette dernière base, on considère qu'une dose efficace pour les composés de la présente invention est comprise entre 0,1 et 50 mg/kg du poids du corps» Les doses les plus basses de cet intervalle, c'est-à-dire 0,1 à 25 mg/kg, sont généralement suffisantes pour inhiber la gestation lorsqu'on les prend avant que 1' 20 implantation ne se produise. Les doses supérieures de cet intervalle, c'est-à-dire 0.,5 à 50 mg/kg, sont généralement nécessaires pour inhiber la gestation après que l'implantation se .soit produite » Un régime approprié consiste à administrer une seule 25 dose de 0,1 à 25 mg/kg du composé de la présente invention soit (a) chacun des 5 jours précédant le début attendu du cycle sexuel, c'est-à-dire les menstrues ou 1*oestrus, ou (b) chacun des 5 à 7 jours des 10 jours suivant le début des règles» Si l'on suspecte une grossesse, il faut administrer une dose journalière de 30 0,5 à 50 mg/kg une fois par jour jusqu'à ce que l'on ne suspecte plus de grossesse ou que l'on considère qu'un dixième de la période de gestation s'est écoulée depuis le jour supposé de la grossesse. Dans chaque cas spécifique cependant, le médecin posant le diagnostic déterminera évidemment la dose et la fréquence en te-35 nant compte des facteurs de santé concernés du sujet femelle en question. BAD ORIGINAL 70 3105"" - 27 - 2068517 On peut administrer les composés de la présente invention tels quels ou avec des excipients ou des supports appropriés. On choisit le support ou excipient suivant le mode d'administration à utiliser, ainsi que suivant les propriétés physiques des 5 composés. Dans une forme de réalisation préférée, on administre les compositions de la présente invention par voie orale, bien qu'une administration parentérale soit également efficace et rentre dans le cadre de la présente invention. La présente invention prévoit des compositions pouvant inhiber la gestation chez un mammi-10 fère femelle et comprenant, comme ingrédient actif, un composé de 1,1-diaryl-éthylène suivant l'invention, en mélange avec un excipient ou un support approprié. Les compositions peuvent être sous forme d'une unité de dosage façonnée, par exemple, un comprimé, une capsule ou une dragée. Elles peuvent également être sous forme 15 d'une solution ou d'une suspension liquide adaptée pour l'administration orale ou elles peuvent être des préparations injectables en ampoules. On décrira ci-après les formulations spécifiques dans lesquelles on incorpore les agents anti-progestatifs de la for-20 mule I. Ces formulations sont données plutôt à titre d'illustration et ne limitent nullement l'invention. Exemple A Comprimés à 250 mg On mélange 250 mg de 1,1-di-(p-hydroxyphényl)-2-(1-25 adamantyl)-éthylène, 50 mg de sucre en poudre et 90 mg d'amidon de maïs, puis on les granule avec une solution de gélatine à lG£j= On sèche la granulation et on la réduit en granules uniformes pour former des comprimés. On ajoute 45 mg d'amidon de maïs (comme produit de désintégration) et environ l>o de stéarate de 30 magnésium (comme lubrifiant). On presse le comprimé à un poids de 450 mg avec un seul poinçon ou une machine rotative, en utilisant un poinçon de 11,112 mm. BAD ORIGINAL 70 31057 -2S" 2068517 Exemple B Suspension injectable à 200 mg par ml» On stérilise séparément les ingrédients suivants : 200 mg de 1 ,l-di-(p-acétoxyph.ényl)-2-(l-adamantyl)-éthylène, 5 0,1 mg de "Tween 80" et une quantité suffisante d'huile de maïs pour obtenir un volume final de 1 ml. On mélange ces ingrédients dans des conditions aseptiques. On atteint la dimension de particules en utilisant une matière micronisée ou un broyeur à boulets, tout en maintenant les conditions aseptiques. On peut administrer 10 cette suspension par voie sous-cutanée et intramusculaire. 70 31057 - 29 - 2068517 ' REVENDICATIONS 1.- Composés de 1,1-diaryl-éthylène comportant un groupe adamantyle en position 2 de la fraction éthylène et un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié en position para de chacune des fractions aryles» 2»- Composés de 1,1-diaryl-éthylène répondant à la formule générale I E E 'Y 10 À (I) Ad-C-H dans laquelle Ad représente un groupe adamantyle, chacun des radicaux A représente indépendamment un atome d'hydrogène, un 15 atome d'halogène ou un groupe alcoyle et chacun des radicaux S représente indépendamment un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié» 3°- Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce que chaque radical E représente un groupe hydroxyle libre. 20 4.- Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce que chacun des radicaux E représente un groupe hydroxyle estérifié, de préférence, un groupe alcanoyl inférieur-oxy. 5°- Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce que chaque radical E reprcsente un groupe hydroxyle éthéri-25 fié. 6»- Composés suivant l'une . des revendications 2 à 5, caractérisés en ce que A représente un atome d'hydrogène . 7»- Composés suivant l'une — des revendica- 30 tions 1 à 6 , caractérisés en ce que le groupe adamantyle répond à la formule : ou 35 70 31057 -30 - 2068517 ' 8o- Composés suivant l'une — des revendications précédentes, caractérisés en ce que le groupe adamantyle représente un groupe l~adamantyle. S1.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en 5 ce qu'il est l'un ou 1?autre des composés suivants : a) le 1,l-di-(p-hydroxyphényl)-2-(l-adamantyl)-éthylène, b) le l,l-di-(p-acétoxyphényl)-2-(l-adamantyl)-éthylène, c) le 1,1-di-(p-hydroxyphényl)-2-(2-adamantyl)-éthylène» 10.- Procédé de préparation des composés suivant l'une 10 revendications 1 à 9, c'est-à-dire des composés de 1,1-diaryl-éthylène comportant un groupe adamantyle en position de la fraction éthylène et un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié en position para de chacune des fractions aryles, caractérisé en ce qu'on utilise des procédés connus pour la pré-15 paration des composés décrits précédemment comportant une structure semblable, par exemple : A) introduire une double liaison éthylénique dans un composé d'éthane correspondant comportant les groupes aryles et adaman-tyles nécessaires ou 20 B) condenser un composé comportant deux des groupes cycliques nécessaires et un premier groupe réactif avec un composé comportant le troisième groupe cyclique et un second groupe réactif, lesdits groupes réactifs pouvant être éliminés au cours de la réaction de condensation avec formation du produit recherché, ou 25 C) soumettre -un composé différant' du produit nécessaire uniquement en ce qu'au moins un substituant complémentaire-est présent, à une réaction d'élimination de façon à éliminer le ou les substituants complémentaires, traiter, pour la préparation d'un produit comportant un groupe hydroxyle libre en position para des frac-50 tions aryles, un produit ainsi obtenu dans le procédé A, B ou C comportant un groupe hydroxyle estérifié ou éthérifié dans ladite position para, pour saponifier ou respectivement effectuer le clivage d'éther du groupe estérifié ou éthérifié respectif et/ou, pour la préparation d'un produit comportant un groupe hydroxyle 55 estérifié en position para des fractions aryles, traiter un produit ainsi obtenu comportant un groupe hydroxyle en position 70 31057 - 31 - 2068517 para pour estérifier le groupe hydroxyle. 11°- Procédé suivant la revendication 10, procédé A, caractérisé en ce qu'on utilise, comme composé de départ, un composé de la formule générale II R Vs A. (II) 10 Ad-C-Y I H dans laquelle Ad représente un groupe adamantyle, chaque radical A représente indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alcoyle, chaque radical R représente indépendamment un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié, tandis 15 que X et Y représentent des groupes pouvant être éliminés avec formation d'une double liaison entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés, on soumet ce composé à une réaction d'élimination donnant lieu à l'élimination des deux groupes S et Y avec formation simultanée d'une double liaison entre les atomes 20 de carbone auxquels ils sont reliés. 12.- Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que X et Y représentent : a) l'un, de l'hydrogène et l'autre, un groupe hydroxyle ou b) l'un, de l'hydrogène et l'autre, de l'hydrogène ou le radical 25 d'un acide_inorganique, par exemple, Cl, Br, I, CS0C1, SH ou le radical d'un acide organique, par exemple, un groupe alcanoyl inférieur-oxy ou c) l'un, un groupe hydroxyle et l'autre un groupe alcoxycarbonyle, de préférence, éthoxycarbonyle ou 30 d) tous deux, un atome d'halogène. 13.- Procédé suivant la revendication 10, procédé B, caractérisé en ce que le composé comportant deux des groupes cycliques nécessaires, est un dérivé d'éthylène. 14.- Procédé suivant la revendication 13, caractérisé 35 en ce qu'on utilise, comme composé de départ, un composé de BAD ORIGINAL 70 31057 - 32 - 20.68517 la formule générale E v^\ A- C - U 5 Ad-C - H que l'on condense avec un composé de la formule générale R 1C dans lesquelles Ad, A et E ont les significations définies à la revendication 11, tandis que U et ¥ sont des groupes réactifs 15 pouvant être éliminé dans les conditions réactionnelles utilisées. 15o- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'on utilise, comme composé de départ, un composé de formule générale 20 U-C-H que l'on condense avec un composé de formule générale Ad-V 25 dans lesquelles Ad, A et E ont les significations définies à la revendication 11, tandis que U et V sont des groupes réactifs pouvant être éliminés dans les conditions réactionnelles utilisées» 16.- Procédé suivant la revendication 14 ou 15, carac-30 térisé en ce que U et ? représentent tous deux un atome d'halogène, de préférence, un groupe iodo» 17»- Procédé suivant la revendication 10, procédé B, caractérisé en ce qu'on utilise, comme composé de départ, un composé de formule générale : 70 31057 - 33 - 2068517 E E ,-V A A /N^ C t! U que l'on condense avec un composé de formule générale V Ad-C-H dans lesquelles Ad, A et E ont les significations définies à la 10 revendication 11, tandis que U et V sont des groupes réactifs pouvant être éliminés dans les conditions réactionnelles utilisées, par- exemple, un des radicaux U et V représentant de l'oxy- H gène, tandis que l'autre, représente ° 18»- Procédé suivant la revendication 10, procédé C, 15 caractérisé en ce qu'on utilise, comme composé de départ, un composé comportant un substituant complémentaire sous la forme d'une liaison -S- entre les positions o- et o'- des substituants aryles et on élimine la liaison -S- par réduction en H^S» 19»- Composés de 1,1-diaryl-éthylène comportant un grou--0 pe adamantyle en position 2 de la fraction éthylène et un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié en position para de chacune des fractions aryles, obtenus par un procédé suivant l'une des revendications 10 à 18» 20»- Composition capable d'inhiber la gestation chez un 25 mammifère femelle comprenant, comme ingrédient actif, un composé suivant l'une des revendications 1 à 9 et 19, en mélange avec un excipient ou un support approprié» 21»- Composition suivant la revendication 20, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'une imité de dosage façonnée» >0 22»- Composition suivant la revendication 21, caracté risée en ce que 1'-unité de dosage façonnée est un comprimé ou une capsule» 25»- Composition suivant la revendication 20 ou 21, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'une suspension ou 55 d'une solution liquide» BAD ORfGINAL 70 31057 - 54 - 2068517 ' 24-.- Composition suivant la revendication 23, caractérisée en ce que le liquide est stérile et la composition est appropriée pour être utilisée en injection» 25»- Procédé de préparation d'une composition capable d'inhiber la gestation chez un mammifère femelle, caractérisé en ce qu'on met un composé suivant l'une -—des revendications 1 à 9 et 19 sous une forme appropriée pour l'administration, notamment en mélangeant ledit composé avec un excipient ou un support approprié » 26»- Composition préparée par un procédé suivant la revendication 25» bad original