FR 2072103 A1 19710924 FR 7047041 A 19701229 70 47041 -1- 2072103 La présente invention concerne de nouvelles diacyl-pénicilline s de formule 10 / \ ^CH CH G; 0 ■GH5 (!) 0=0 Jf CH-COOX dans laquelle X représente un groupe protecteur pour le groupe carboxyle, et R représente un radical alcoyle, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle, phénoxyalcoyle, carboxyle hétérocyclique à l'exception des dérivés carboxyliques d'isoxazole, et un radical 15 de formule générale /« A \_CH- , dans laquelle le noyau benzé- b nique A peut facultativement être substitué, et B représente groupe protecteur pour le groupe amino, ainsi que les procédés pour leur fabrication. 20 Plus particulièrement, la présente invention concerne de nouvelles diacyl-pénicillines de formule I, et les procédés pour leur production, caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester de benzyl-pénicilline de formule 25 /TV 0H2-00-ffi-aH-/SV°Hî (II) \=/ I I I O « C H CH COOX 30 dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec un agent de chloruration, en présence d'une base organique tertiaire, pour obtenir un composé à groupe chlorure d'imide incorporé, de formule 35 /s\ /' \V—CH0—-G » N GH CH 9 2 | || | (HI) 01 0 = 0 H CH COOX 70 47041 2072103 10 dans laquelle X est tel que défini ci-dessus; on fait réagir le composé de formule III avec le carboxylate de formule R - COOM (IV), dans laquelle M représente un atome de métal et R est tel que défini précédemment, pour obtenir un ester diacylique de pénicilline de formule I. (I) GH-ÎGOOX Jusqu'à présent, les dérivés acylés de l'acide 6-amino-15 pénieillanique, qu'on appelle les pénicillines synthétiques, ont été préparés de telle sorte que l'on effectue l'acylation de l'acide 6-amino-pénicillanique selon un procédé d'acylation tel que le procédé à l'halogénure d'acide, le procédé à 1'anhydride d'acide, et un procédé mixte' à l'anhydride d'acide, un 20 procédé à ester actif ou un procédé utilisant un agent de condensation. Cependant', l'acide 6-amino-pénicillanique utilisé dans les procédés ci-dessus, doit être préparé à partir d'un bouillon de fermentation de telle -sorte que la benzyl-pénicilline ou la phénoxyméthyl-pénicilline, obtenue par fermentation, est désacy-25 lée par un enzyme produit par des micro-organismes, ou bien l'acide 6-amino-pénicillanique est obtenu par fermentation directe. Conforméjnent à ces procédés, cependant, il faut isoler l'acide 6-amino-pénicillanique de la liqueur de fermentation; mais l'isolement est une étape embarrassante complexe en raison de l'ins-30 tabilité du composé amphotère, soluble dans l'eau. Il en résulte que les pénicillines synthétiques sont coûteuses. La présente invention se caractérise par le fait que l'on prépare les dérivés de la pénicilline chimiquement, sans utiliser- d'acide 6-amino-pénicillanique, mais en utilisant comme 35 matière première la benzyl-pénicilline, peu coûteuse que l'on peut obtenir par fermentation. L'un des buts de la présente invention est de fournir de nouvelles diacyl-pénicillines, et des procédés pour les préparer, ê 70 47041 -3- 2072103 qui sont entièrement différents, quant à leur concept inventif, des procédés classiques de préparation des dérivés de pénicilline, par acylation de l'acide 6-amino-pénicillanique. Selon la présente invention, la "benzyl-pénicilline (dé-5 signée par commodité dans ce qui suit "PcG") obtenue par fermentation, est appliquée comme matière première. Toutefois, on n'utilise pas telle quelle la PcG, mais on l'applique sous la forme d'un ester comme l'ester de benzyl-pénicilline de formule II (ci-après désigné comme "PcG-, ester II"), qui se forme par in-10 troduction d'un groupe protecteur dans le groupe carboxyle de PcG. On protège le groupe carboxyle de la PcG pour qu'il ne se produise pas de réaction secondaire dans la réaction suivante, c'est-à-dire la réaction avec un- agent de chloruration. 15 l'introduction d'un groupe protecteur, mentionné ci- dessus, se fait par introduction dans le sel de sodium ou de potassium de PcG obtenue par fermentation, d'un groupe protecteur comme on en utilise habituellement dans la synthèse des peptides. Des exemples de ces groupes protecteurs que l*"on peut introduire, 20 sont les groupes méthyle, éthyle, butyle tertiaire, p-méthoxy-benzyle, benzyle, p-nitro-tenzyle, benzhydrile, phénacyle, p-bromo-phénacyle et triméthyl-silyle. Généralement, toutefois, le groupe, protecteur introduit doit être éliminé dans l'étape finale, et par conséquent, il est désirable doèhoisir un groupe 25 qui est capable de s'éliminer facilement sans avoir aucun effet nocif perturbateur sur la structure de la pénicilline. On obtient des résultats favorables en utilisant des groupes protecteurs comme, par exemple, les groupes p-nitro-benzyle, benzyle, et benzhydrile, qui peut facilement s'éliminer par réduction 30 catalytique, ou les groupes phénacyle et p-bromo-phénacyle, que l'on peut éliminer avec du thiophénylate de sodium. Généralement, legpénicillines sont instables en présence des acides et des alcalis. En conséquence, lorsque l'on a introduit un groupe protecteur qui est éliminé par hydrolyse avec 35 un acide ou un alcali forts, par exemple un groupe méthyle, éthyle, butyle tertiaire ou p-méthoxybenzyle, son élimination . est difficile en raison d'une destruction de la structure de la pénicilline qui se produit en même temps que la réaction d'éli- 70 47041 -4— 2072103 mination. Selon la présente invention, cependant, même lorsque les produits finaux obtenus, c'est-à-dire des dérivés de pénicilline de formule I (ci-après désignés comme "DA-Pc, ester I") sont sous la forme d'esters présentant des groupes protecteurs, 5 on peut atteindre au but de la présente invention sans élimination des groupes protecteurs, dans la mesure où ces groupes protecteurs sont du genre de ceux qui ne présentent aucun effet pharmacologiquement défavorable. Des exemples de ces groupes protecteurs sont des groupes alcoyle inférieurs comme les groupes 10 méthyle, éthyle, et analogues. Conformément à la présente invention, le PcG, ester II réagit avec un agent de chloruration pour obtenir un composé à groupe chlorure d'imide incorporé, de formule III (ci-après désigné comme "le chlorure d'imide III"). la réaction précédente est 15 une application du procédé selon lequel on-traite un amide d'acide carboxyli que ïf-mono-substitué, avec un agent de chloruration, pour produire un composé correspondant à groupe chlorure d'imide incorporé, et il est particulièrement préférable d'adopter un procédé selon lequel on effectue la réaction en pré-20 sence d'une base organique tertiaire, en utilisant PCl^ ou un autre agent de chloruration comme PCl^,. POCl^, COC^, SOC^, etc (Brevet d'Afrique du Sud 67/2927).. Dans la réaction précédente, il est préférable d'utiliser un solvant approprié organique anhydre. De façon désirable, 25 ce solvant est choisi de telle sorte qu'il n'y ait essentiellement aucun effet défavorable sur la réaction, qu'il soit à même de solubiliser le PcG, ester II, et qu'il puisse être un solvant non-miscible dans l'eau parce que, après la réaction, les produits secondaires formés sont éliminés par lavage. Par exemple, 30 on peut avantageusement utiliser le benzène, le toluène, le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloroéthane, l'éther éthy-lique ou l'éther isopropylique. Si par exemple, on utilise PCl^ dans la réaction précédente, comme agent de chloruration, il se forme nécessairement 35 POClj et HC1. Dans le cas où un chlorhydrate d'une base organique tertiaire a été précipité dans le liquide réactionnel, on l'élimine au préalable par filtration et, puisque le chlorure d'imide III obtenu est relativement stable vis à vis de l'eau, on peut 70 47041 -5- 2072103 éliminer POCl^ du liquide réactionnel par lavage avec une solution aqueuse faiblement alcaline par exemple une solution aqueuse de bicarbonate de sodium ou de potassium. Il est désirable que l'opération de lavage précédente soit conduite aussi rapidement 5 que possible et, après le lavage, la liqueur-mère doit être immédiatement déshydraté§É>ar addition de sulfate de sodium ou de sulfate de magnésium anhydres. En raison du fait que des composés qui présentent des groupes chlorure d'imide sont généralement instables vis-à-vis 10 de l'eau, un fait entièrement surprenant est que le chlorure d'imide III obtenu par la réaction ci-dessus soit relativement stable vis à vis de l'eau. En outre, il apporte des résultats extrêmement favorables pour la présente invention, en ce que, par l'opération mentionnée précédemment, on peut obtenir une 15 liqueur-mère réactionnelle, contenant le chlorure d'imide III, sous un état stable. Dans la liqueur-mère réactionnelle signalée précédemment, la base organique tertiaire qui n'a pas réagi, demeure telle. On peut facilement éliminer cette base de la liqueur-mère réaction-20 nelle, comme sel d'addition avec un acide, hydrosoluble, par " lavage de la liqueur avec un acide étendu. Cependant, le chlorure d'imide III est instable vis à vis des acides et par conséquent, il est désirable que cette base ne soit pas déplacée. Comme base organique tertiaire, utilisée selon la présente inven-25 tion, cependant, l'utilisation d'une base faiblement alcaline comme la pyridine, la quinoléine, la diméthyl-aniline ou analogues, par exemple donnent des résultats favorables. Ceci, parce que, dans la réaction suivante, c'est-à-dire au cours de l'étape dans laquelle on fait réagir le chlorure d'imide III avec 50 un carboxylate de formule IV (ci-après désigné comme "le carbo-xylate IV") pour former l'ester DA-Pc de formule I, si on utilise une aminé tertiaire de basicité importante, par exemple la tri-éthylamine ou analogues, il y a danger grave qu'un ré-arrangement stéréo-chimique (épimérisation) se produise pour l'atome d'hydro-"35 gène en position 6 du noyau de pénicilline; mais en présence d'une base faiblement alcaline, comme la pyridine, il y a moins de danger d'épimérisation. On peut faire réagir le chlorure d'imide III, contenu 70 47041 2072103 dans la liqueur-mère citée précédemment, comme tel, sans autre purification avec le carboxylate IV. En variante, on peut le faire réagir avec le carboxylate IY, après concentration de la liqueur-mère réactionnelle et dispersion du concentré dans un 5 autre solvant approprié, par exemple du benzène, du toluène, du chloroforme, du dichlorométhane,_du dichloroéthane, de l'éther éthylique, de l'éther isopropylique, du tétrahydrofurane ou du dioxane. Toutefois, on effectue m traitement en solution aqueuse après la réaction, et il est donc avantageux d'utiliser un 10 solvant non miscible à l'eau. Des exemples de carboxylates IV que l'on peut faire réagir avec le chlorure d'imide III, sont des sels métalliques, comme les sels de potassium, de sodium, de lithium ou d'argent, d'un acide gras, d'un acide carboxylique alicyclique, d'un acide 15 aromatique, d'un acide gras aromatique, d'un acide gras phénoxy-lique, d'un acide carboxylique contenant Tin groupe hétérocycli— que comme les acides carboxyliques hétérocycliques à l'exclusion des dérivés d'isoxazole, des acides gras hétérocycliques avec un atome d'oxygène ou de soufre, et la phénylglycine dans le groupe 20 aminé est protégé. Ces composés peuvent facultativement être substitués-dans la mesure où ne se révèle aucun effet défavorable dans la réaction avec le chlorure d'imide III. Des exemples de ces groupes de substitution sont les groupes alcoyle, alcoxy, nitro, halogénoalcoyle, alcoyl-thio ou aryl-thio, ou un 25 atome d'halogène. Le substituant, comme le groupe amino ou carboxyle, dans l'acide carboxylique., qui est en danger de réaction avec le chlorure d'imide III, peut être cependant protégé par un groupe protecteur, qui évite un semblable danger. ' Des exemples de carboxylates IV ci-dessus sont des sels 30 métalliques comme les sels de potassium, de sodium, de lithium et d'argent des acides suivants : acétique, propionique, buty-lique, isobutylique, valérique, iso-valérique, pivalique, ca-proïque, heptanoïque, eaprylique, pélargonique, caprique, undé-cylénique,_ laurique, stéarique, 2-éthyl-hexanoxque, a-chloro-35 iso-butylique, a-chloro-valérique, a-chloro-hexanoïque, acrylique, crotonique, vinyl-acétique, des acides penténoïques, comme les acides allyl-aeétique, angélique et l'acide tiglique, les acides hydrosorbique, pyrotérébique, hepténoïque, octénoïque, 70 47041 -7- 2072103 cyclohexane-carboxylique, cyclopentane-carboxylique, cyclopropyl-acétique, cyclobutyl-acétique, cyclopentyl-acétique, cyclohexyl-acétique, bexizoïque, toluique, a-naphtoïque, f3-naphtoïque, 2-méthoxy-naphtoïque, 2, 8-dimé thoxy-1 -naphtoïque, p-chloro-benzo-5 ïque, p-chloro-o-toluique, 3,4-dich.loro-benzoïque, p-méthoxy-benzoïque, phényl-acétique, |3-phényl-propionique, triphényl-acétique, a-méthoxyphényl-acétique, a-méthoxy-3,4-dictLloropliényl-acêtique , 2,4-dichloro-acétique, 3,4-dichloro-acétique, a-N-carbo-benzoxy-amino-phényl-acétique, a-p-nitrobenzène-sulfonyl-10 amino-phényl-acétique, a-trityl-amino-phényl-acétique, lfester monobenzylique d'acide phényl-malonique, l'ester mono-p-nitro-benzylique d*acide phényl-malonique, l'acide a-acétoxyphényl-acétique, a-(2,4-dichlorophénoxy)-phényl-acétique, œ-chlorophényl-acétique, phénoxy-acétique, a-phénoxy-propionique, a-phénoxy-15 iso-valérique, a-phénoxy-iso-butylique, a-(2,4-dichloro-pîiénoxy) propionique, a-phénoxyphényl-acétique, a-(p-t.-butylphénoxy)-propionique, 2,4-dichlo rophé noxy-n-butylique, a-(3,4-diméthoxy-phénoxy)-propionique, a-(3-méthylphénoxy)-propionique, a-(2-trif luor ométhyl-phénoxy) -propionique, a-(4-chlor ophénoxy) -pro-20 pionique, a-(p-méthoxyphénoxy)-propionique, a-isopropyl-thio- iso-valérique; a-éthylthio-propionique; a-phénylthio-propionique5 a-o-tritylthio-propionique, etc. D'autres exemples des acides carboxyliquès IV ci-dessus, sont des sels métalliques tels que ceux du potassium, du sodium, 25 du lithium et de l'argent des acides suivants ; 1-méthyl-3-phé-nyl-indole-2-carboxylique, 1,3-diphényl-indole-2-carboxylique, 1,3-diméthyl-indole-2-carboxylique, 2,4-dichloro-6-méthyl-pyri-dine-3-carboxylique, 3-éthoxy-2-méthyl-quinoléine-4--carboxylique, 3,7-diméthoxy-coumarine-4—carboxylique, 3-méthoxy-picolinique, 30 2-phénylpyrazine-3-carboxylique, 1-phényl-3-mé thy1-4-bromo- pyrazoie-5-carboxylique, 1-phényl-4-méthyl-pyrazole-5-carboxy-lique, 1-(p-chlorophényl)-3-méthyl-4—bromo-pyraz ole-5-carb oxy-lique, 1-(p-chlorophényl) -3-méthyl-4-chloro-pyrazole-5-carboxy-lique, 1-(p-bromophényl)-3-méthyl-4-bromo-pyrazole-5-carboxy-35 lique, 1-(2',6,-dichlorophênyl)-4-méthyl-pyrazoleT5-carboxyliques 1-(2',6'-dichlorophényl)-4-méthyl-pyrazole-5-carboxylique, 1-(2*,6',41-tri chlorophény1)-4-mé thyl-pyraz o1e-5-c arb oxyli que, 1-cyclohexyl-3-méthyl-4-chloropyrazole-5-carboxylique, 1-cyclo- 70 47041 2072103 hexyl-4-méthyl-pyrazole-5-carboxylique, 1,2r3-thiadiazole-4-carboxylique, 2-méthyl-phényl-thiazole-4-carboxylique, 5- ( o-chlor ophény1)-2-méthy1-thi az ole-4-carboxyli que, 5-phényl-thi a-zole-4-carboxyli que, 3-(o-chlorophény1)-5-mé thoxy-i s othi az ole-5 4-carboxylique, 5-méthoxy-3-phényl-isothiazole-4-carboxylique, 3-phényl-5-niéthyl-isothiazole-4—carboxylique, 3-(21,6'-dichloro-phényl)-5-méthyl-isothiazole-4-carboxylique, 3-(o-chlorophényl)-5-mé thyl-isothi az ole-4-c arboxy li que, thiophène-2-acétique, thio-phène-3-acétique, 3-pyridyl-acétique, 6-méthyl-3-pyridyl-acé-10 tique, a-méthoxy-5-chloro-2-thiényl-acétique, furan-2-acétique, a-méthoxy-2-furyl-acétique, a-K-carbo-benzoxyamino-2-thiényl-acétique, a-H-carbo-benzoxyamino-3-thiényl-acétique, ester mono-benzylique d'acide 2-thiénylmalonique, ester monobenzylique d'ester 3-thiényl-malonique, acides isothiazole-3-acétique, iso-15 thiazole-4-acétique, isothiazol-5-acétique, 4-chloro-isothiazole-3-acétique, 4-méthyl-isothiazole-3-acétique, 1,2,5-thiadiazole-3-acétique, isatin-1-acétique, 5-méthyl-isatin-1-acétique, 5-chlo-ro-isatin-1-acétique, 6-méthyl-isatin-1-acétique, 5-méthoxy-isatin-1-acétique, 5,7—diméthyl-isatin-1-acétique, 3-méthyl-20 furazan-4-acétique, 3-méthoxy-furazan-4-acétique, tétrazole-4-carboxylique, 2-thiényloxy-acétique, 3-thiényloxy-acétique, 5-méthyl-2-thiényloxy-acétique, 2,3-diméthyl-4-thiényloxy-acéti-que, 3-thiényloxy-propionique, etc. D'autres exemples encore d'acides c arb oxyli qu e s IV ci-25. dessus sont des sels métalliques comme ceux du potassium, du sodium, du lithium et d'argent de la phénylglycine, substituée ou non, dans laquelle le groupe aminé est protégé. Un groupe phé-nyle de la phénylglycine peut être substitué par un substituant qui n'a.pas d'effet nocif quant à la réaction avec le chlorure 30 d'imide, comme les groupes alcoyle, aieoxy, nitro, halogènes, halogéno-alcoyle, alcoyl-thio., ou arylthio. Dans le cas d'un groupe comme les groupes ami no ou hydroxy, substitués sur le noyau benzénique, pour lesquels on redoute une réaction avec le chlorure d'imide, on peut substituer le groupe phényle, si ce 35 substituant est protégé par un groupe protecteur qui ne réagit pas avec le chlorure d'imide. Lorsque, dans ce cas, on élimine le groupe protecteur, la condition de l'élimination doit être choisie pour n'avoir aucun effet destructeur sur la structure de la pénicilline. 70 47041 -v- 2072103 L'introduction, indiquée ci-dessus, d'un groupe protecteur pour le groupe amino dans le carboxylate s'effectue, par introduction d'un groupe protecteur, comme on le fait ordinairement dans la synthèse des peptides. Des exemples de groupes pro-5 tecteurs que l'on peut introduire sont les groupes carboxybenzo-xy, p-nitro-carbob enz oxy, carbo-aryloxy, p-toluène-sulfonyle, phtalyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyl-sulfonyle, o-nitro-phényl-sulfényle, trifluoro-acétyle, chloro-acétyle, formyle et o-nitro-phénoxy-acétyle. Généralement toutefois, le groupe pro-10 tecteur introduit, doit être éliminé à l'étape finale, et par conséquent, il est désirable de choisir un groupe susceptible d'être éliminé facilement sans avoir aucun effet nocif sur la structure de la pénicilline. : On peut ajouter directement le carboxylate IV à la li-15 queur mère réactionnelle contenant le chlorure d'imide III, ou bien on peut l'utiliser sous la forme d'une suspension dans le même solvant que celui de la liqueur mère réactionnelle. Dans ce cas, si on utilise une base organique tertiaire de forte basicité, comme la triéthylamine, ou analogues, à la place du carboxy-20 latè IV, il y a danger grave que l'ester de DA-Pc I résultant provoqu'e l'épimérisation sur l'atome d'hydrogène en position 6 du noyau de pénicilline, ainsi qu'il est signalé ci-dessus. Cependant, lorsqu'on utilise un sel métallique comme un sel de potassium, de sodium, de lithium ou d'afgent, on peut éviter cette 25 épimérisation, ou bien lè degré d*épimérisation est fortement a-baissé. Théoriquement, la proportion quantitative du carboxylate IV est équimolaire relativement au chlorure d'imide III. Après réaction toutefois, l'élimination du carboxylate IV qui n'a pas 30 réagi est plus facile que l'élimination du chlorure d'imide III» qui n'a pas réagi. Ordinairement donc, on utilise le carboxylate IV avec un certain excès. La réaction précédente progresse facilement à la température ambiante, cependant, dans le cas des faibles vitesses de 35 réaction, il est acceptable de chauffer au plus jusqu'à 40-50°C environ, et en prenant soin de ne pas décomposer le chlorure d'imide III ou l'ester de DA-Pc I produit, par un chauffage soudain ou une surchauffe. 70 47041 -10- 2072103 Conformément à la réaction ci-dessus, on obtient l'ester de DA-Pc I. Lors de la séparation de ce produit réactionnel, on lave le liquide réactionnel avec une solution aqueuse d'acide étendu, -une solution aqueuse alcaline étendue, et de l'eau, dans 5 cet ordre, pour éliminer la base organique tertiaire restante, par exemple la pyridine. ou analogues, et le carboxylate IY qui n'a pas réagi, puis on concentre la liqueur-mère réactionnelle et on la. soumet à la chromâtographie en colonne de gel d'alumine ou de- gel de silice, en utilisant comme solvant le mélange de 10 benzène/acétate d*éthyle, ou un système solvant analogue, de sorte que l'on n'a d'abord que l'élution de l'ester DA-Pc I désiré. Lorsque.la fraction d'élution est soumise à la lyophilisation ou analogue, .on peut facilement ..isoler le produit. L'ester de DA-Pc I ainsi obtenu est un composé nouveau 15 et en outre, par réactions de déphényl-acétylation et de désesté-rification, et par élimination du groupe protecteur pour le groupe amino, s'il est nécessaire, on peut préparer les importants agents bactéricides comprenant la phénoxyéthyl-pénicilline, la phénoxypropyl-pénicilline, .l'ampicil.line et analogues de for-20 mule ^S\ ^GS R — CO — ÏÏH CH CH C^ 0 || I os5 0 = C N CH . COOH 25 dans laquelle R est tel que défini précédemment. Ainsi, les pénicillines synthétiques sont préparées uniquement .par réactions .chimiques, sans utiliser l'acide~ 6-amino-pénicillanique,, mais en appliquant le PcG obtenu par fermentation; et l'ester de DA-Pc I% préparé conformément à la présente 30 invention est, par conséquent, un intermédiaire très important d'un procédé de production.des pénicillines synthétiques. De même, on peut préparer des nouvelles pénicillines par désestérifi-cation de l'ester de DA-Pc I_(c'est-à-dire l'élimination du groupe X dans l'ester de DA-Pc I). 35 La présente invention sera illustrée en plus amples dé tails ci-dessous,_en référence aux divers exemples, étant bien entendu que les diverses réactions opérationnelles et les composés qui peuvent être utilisés dans la présente invention ne sont pas limités à ceux qui sont pré—6entés en exemples. 70 47041 -n- 2072103 EXEMPLE 1 Préparation de l'ester p-nitrot)enzylique de ïï-(a,-phénoxypropio-nyl) -"benzyl-pénicilline. On dissout 46,9 g (0,1 mole) de l'ester p-nitrobenzy-5 lique de PcG dans 200 ml de benzène anhydre. On ajoute à cette solution 32,4 ml (0,4 mole) de pyridine anhydre, en refroidissant à 0°C et en agitant. Ensuite, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 21,8 g (0,105 mole) de PCl^ dans 200 ml de benzène anhydre, en un laps de temps de 30 minutes environ. Ensuite, 10 on laisse le liquide réagir pendant 1 heure tout en en conservant sa température à 0°C. Après la réaction, le chlorhydrate de pyridine qui a précipité est éliminé par filtration, et on lave rapidement la liqueur mère avec une solution saturée de chlorure de sodium, avec 15 une solution saturée de bicarbonate de sodium, et avec une solution saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, pour chasser le PCl^ qui n'a pas réagi et le produit secondaire POCl^. On déshydrate la solution benzénique lavée sur un gel de silice anhydre, puis on ajoute 20,3 g (0,1 mole) d'a-phénoxy-propionate 20 de potassium, et on fait réatgir à 30°C pendant une nuit. On lave le liquide réactionnel avec de l*acide chlorhy-drique 0,5 N, avec une solution aqueuse 1 I de bicarbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, pour éliminer la pyridine et l'acide 25 a-phénoxy-propionique qui n'a pas réagi, et on déshydrate la liqueur-mère réactionnelle sur un gel de silice anhydre et on la concentre sous dépression. Ensuite, on charge le concentré dans une colonne comportant 500 g de gel de silice (0,250 - 0,177 mm) et on effectue l'élution avec un mélange de benzène arihydre/acé-30 tate d'éthyle (10:1) et la première fraction d'élution contient l'ester p-nitrobenzylique de ÎT-(a-phénoxypropionyl)-benzyl-pénicilline désiré. On recueille cette fraction et on la lyophilise pour obtenir 30,95 g d'un produit lyophilisé. Rendement : 50,1 %. 35 Analyse élémentaire pour : Trouvé : C 61,98 %; H 5,15 %'■> H" 6,84 % Calculé : C 62,23 %; H 5,06 %; ÎT 6,80 %. 70 47041 -12- 2072103 EXEMPLE 2 Préparation de l'ester p-nitrobenzylique de F-(a-phénoxy-iso-butylyl)-benzyl-pénicilline. On répète l'exemple 1, à ceci près que l'on utilise l'a-5 phénoxy-isobutylate de potassium à la place d'a-phénoxy-propio-nate de potassium pour obtenir 29,3 g d'ester p-nitrobenzylique de N"-(a-phénoxy-iso-butylyl)~benzyl-pénicilline. Rendement : 46,4%. Analyse élémentaire pour C^H^^OgM^S : 10 Trouvé : C 62,51 %; H 5,36. %;; H 6,80 % Calculé : C 62,75 H 5,27 %; E 6,65 %. EXEMPLE 3 Préparation de l'ester p-nitrobenzylique de F- (phé ny1acé ty1) benzyl-pénicilline. 15 On répète l'exemple 1, à ceci près qu'on utilise du phé- nyl-acétate de sodium à la place d'a-phénoxy-propionate de potassium, pour obtenir 20,4 g d'ester p-nitrobenzylique de N~ (phényl-acétyl)-benzyl-pénicilline lyophilisé. Rendement : 34,8%. Analyse élémentaire pour. °31H29°7ïï3S : 20 Trouvé- : C 63,18 %; H 5,08 %; N 7,09 % Calculé : C 63,37 %; H 4,97 %; S 7,15 %. EXEMPLE 4 Préparation de l'ester p-nitrobenzylique de N-phénoxyacétyl-benzyl-pénicilline. 25 On répète l'exemple 1, à ceci près qu'on utilise le phé- noxy-acétate de. potassium à la place d'a-phénoxy-propionate de potassium pour obtenir 26,1 g d'ester p-nitrobenzylique de U-phénoxy-acétyl-benzyl-pénicilline lyophilisé. Rendement : 43,2 %. Analyse' élémentaire pour G31H29°8ïï3S : 30 Trouvé : C 61,93 %; H 4,80 %; ïï 7,08 % Calculé : -C 61,69 %; -H 4,84 %; N 6,96 %. EXEMPLE 5 Préparation de l'ester phénacylique de K-(2-étfrylhexanoyl)-benzyl-pénicilline. 35 On dissout 22,62 g (0,05 mole) d'ester phénacylique de PcG dans 75 ml de benzène anhydre. On ajoute à cette solution 16,2 ml (0,2 mole) de-pyridine anhydre en refroidissant à 0°C et en agitant. On ajoute ensuite, goutte à goutte, une solution 70 47041 -15- 2072103 de 10,8 g (0,05 mole) de PCl^ dans 75 ml de benzène anhydre, en tm laps de temps de 50 minutes. Ensuite, on laisse le liquide réagir pendant 1 heure tout en conservant sa température à 0°C. Après la réaction, on élimine le chlorhydrate de pyri-5 dine qui a précipité, par filtration, et on lave rapidement la liqueur mère réactionnelle avec une solution saturée de chlorure de sodium, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et avec une solution saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, pour déplacer le PCl^ qui n'a pas réagi et le produit 10 secondaire POGl^. On déshydrate la solution benzénique lavée sur gel de silice anhydre, et on ajoute immédiatement 8,3 g (0,05 mole) de 2-éthyl-hexanoate. de sodium. On laisse réagir le mélange réactionnel pendant 16 heures à 30°C. On lave le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhy-15 drique 0,5 N, avec une solution aqueuse 1 U de bicarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et on déshydrate la liqueur mère réactionnelle sur gel de silice anhydre, puis on la concentre sous vide. On charge ensuite le concentré dans une colonne de gel 20 de silice (0,250-0,177 mm) et on effectue l'élution avec le mélange de benzène anhydre/acétatê d'éthyle (10:1) et la première fraction de l'élution contient l'ester phénacylique de $T-(2~ éthylhexanoyl)-benzyl-pénicilline désiré. On recueille cette fraction et on lyophilise pour obtenir 20,0 g d'un produit lyo-25 philisé. Rendement : 69,2 %. On titre le produit par chromatographie en couche mince " de silice, avec un mélange de benzène/acétate d*éthyle. (3î1) comme révélateur, ce qui donne une tache d'indice R^ .de 0,75* Analyse élémentaire pour °52H38°6îf2^ 30 Trouvé : G 66,81 %; H 6,58 N 4,79 °/° Calculé : C 66,42 %; H 6,62 %; N 4,84 %. EXEMPLE 6 Préparation d'ester phénacylique de N-pivaloyl-benzyl-pénicilline On répète l'exemple 5, à ceci près qu'on utilise le piva-35 late de potassium à la place de 2-éthyl-hexanoate de sodium, pour obtenir 13,1 g d'ester phénacylique de N-pivaloyl-benzyl-pénicilline lyophilisé. Rendement : 48,8 %. L'indice R^ du produit, sur gel de silice par chromato-gramme en couche mince est de 0,778» 70 47041 2072103 EmiPLE 7 Préparation d'ester phénacylique de N-caproyl-benzyl-pénicilline On répète l'exemple 5» à ceci près qu'on utilise le n-caprylate de potassium à la- place de 2-éthyl-hexanoate de so-5 dium, pour obtenir 12,7 g d'ester phénacylique de ÏT-n-caproyl-benzyl-pénicilline lyophilisé. Rendement : 43,9 %• L'indice R^ du produit sur gel de silice par chromâto-gramme en couche mince est de 0,77* exemple 8 iO- Préparation d'ester phénacylique de N-c y c 1 ohexane - c arb.ony 1 -benzyl-pénicilline. , On répète l'exemple 5, à ceci près qu'on utilise du cyclohexane-carboxylatë de sodium à la place de 2-éthyl-hexanoate de sodium pour- obtenir 10,65 g d'ester phénacylique de N-15' cyclohexane carbonyl-benzyl-pénicilline lyophilisé. Rendement î 37,8%. Analyse élémentaire pour G31H34°6ïï2S : Trouvé : C 65,94 %; H 6,16 %; N 4,90 % Calculé : C 66,18 %; H 6,10 %; N 4,98 %. 20 EXEMPLE 9 Préparation d'ester phénacylique de N-benzoyl-benzyl-pénicilline On répète l'exemple5» à ceci près qu'on utilise le ben-zoate de sodium à la place de 2-éthyl-hexanoate de sodium, pour obtenir 12,4 g d'ester phénacylique de N-benzoyl-benzyl-pénicil-25 line lyophilisé. Rendement : 44,5 %• L'indice R^ du produit par chromatogramme en couche mince de gel de silice est 0,696» EXEMPLE 10 ' Préparation d'ester phénacylique de ÎT- (a-N ' -carbo-benzoxy-ami no-30 phénylacétyl)-benzyl-pénicilline. On répète l'exemple 5, à ceci près qu'on utilise l'ct-E-carbo-benzoxy-amino-phényl-acétate de potassium à la place de 2-éthyl-hexanoate de sodium, pour obtenir l'ester phénacylique de N-(a-carbo-benzoxy-amino-phénylacétyl)-benzyl-pénicilline. Le 35 produit sec est recristallisé à partir du mélange d'acétate d'é-thyle et.d'éther de pétrole'pour obtenir 21,3 g d'un produit cristallin dont le point de fusion est 187-188°C. Rendement : 59,2 %. 70 47041 -15- 2072103 Analyse élémentaire pour C^qH^OqÏÏ^S : Trouvé : C 66,74 °/o\ H 5,02 %; If 5,81 % Calculé : C 66,75 %; H 5,18 %; U 5,84 %„ Sommets du spectre de résonance magnétique nucléaire du 5 produit dans CDCl^ : 1,50 (S,3H), 1,60 (S, 3H), 4,03 (S, 2H), 4,60 (S, 1 H), 4,94 (S,3H), 5,08 (d, J=4,0 cps, 1 H), 5,18 (d, J=16,0 cps, 1 H), 5,30 (S, 1 H), 5,53 (d, J=4,0 cps, 1 H), 5,54- (d, J=16,0 cps, 1 H), 7,20 - 7,95 (20 H). EXEMPLE 11 10 Préparation d'ester phénacylique de ÏT-(a-benzyl oxy-carbonyl-phénylacétyl) -benzyl-pénicilline. On répète l'exemple 5, à ceci près qu'on utilise le sel de potassium de l'ester mono-benzylique d'acide phénylmalonique, à la place de 2-éthylhexanoate de sodium, pour obtenir 10,8 g 15 d'ester phénacylique de H-(a-benzyloxy-carbonyl-phénylacétyl)-benzyl-pénicilline lyophilisé. Rendement : 30,3 %• Analyse élémentaire pour G41H38°8N2S : Trouvé : C 68,67 %; H 5,44 %; N 3,83 % Calculé : C 68,51 %; H 5,33 %; N 3,90 %. 20 EXEMPLE 12 Préparation d'ester phénacylique de ïï-[1-(2',6'-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-5'-carbonyl]-benzyl-pénicilline. On dissout 22,62 g (0,05 mole) d'ester phénacylique de PcG dans 75 ml de benzène .anhydre. On ajoute à cette solution 25 16,2 ml (0,2 mole) de pyridine anhydre tout en refroidissant à 0°C, en agitant. Ensuite, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 10,8 g (0,05 mole) de PCl^ dans 75 ml de benzène anhydre en un laps de temps de 30 minutes environ. Ensuite, on laisse le liquide réagir pendant 1 heure tout en conservant sa température 30 à 0°C. Après la réaction, on élimine par filtration le chlorhydrate de pyridine qui a précipité, et on lave rapidement la liqueur mère réactionnelle avec une solution saturée de chlorure de sodium, avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de 35 sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, pour éliminer le PCl^ qui n'a pas réagi et le produit secondaire POClj. On deshydrate la solution benzénique lavée sur gel de silice anhydre, en refroidissant par de la glace, puis on 70 47041 —" i u— 2072103 ajoute immédiatement 15,5 g (0,05 mole) de 1-(2',6'-dichlorophé-nyl)-4-méthyl-pyrazole-5-carboxylate de potassium. On laisse réagir le mélange réactionnel pendant 16 heures à 30°C. On lave le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhy-5 drique 0,5 ÎT, avec une solution aqueuse 1 S de bicarbonate de sodium, avec une solution saturée de chlorure de sodium et avec de l'eau, dans cet ordre, et. on déshydrate la liqueur mère réactionnelle sur du gel de silice anhydre, et on concentre sous vide. On charge ensuite le concentré sur 250 g de gel de silice 10 en colonne (0,250-0,177 mm.) et on effectue l'élution avec un mélange de benzène anhydre/acétate d*éthyle (10:1) et la première fraction de l'élution contient l'ester phénacylique de N-[1-(2' ,6*-dichlorophényl)-4-méthyl-pyrazole-5-carbonyl]-benzyl-pénicilline désiré. On recueille cette fraction et on la lyophi-15 lise pour obtenir 15,7 g d'un produit lyophilisé. Rendement : 44,5%. Analyse élémentaire pour C^H^qO^H^S Gl^ : Trouvé : C 60,00 %; H 4,23 %; N 7,98 % Calculé s C 59,58 %; H 4,29 %; N 7,94 %„ 20 EXEMPLE 13 Préparation d'ester phénacylique de N-[1-(p-chlorophényl)-3-méthyl-pyrazole-5-carbonyl]-benzyl-pénicilline. On répète l'exemple 12, à ceci près qu'on utilise le 1-(p-chlorophényl)-3-méthyl-pyrazole-5-carboxylate de potassium 25 à la place de 1-(2*,6'-dichlorophényl)-4-méthyl-pyrazole-5- carboxylate de potassium, pour obtenir 16,31 g d'ester phénacy~ lique de N-[1-(p-chlorophényl)-3-méthyl-rpyrazole-5-carbonyl]-benzyl-pénicilline lyophilisé. Rendement : 48,6 %« Analyse-élémentaire pour C^H^Ogïï^SCl : 30 Trouvé : C 62,51 %; H 4,73 %; N 8.,26 % Calculé : C 62,64 %; H 4,66 %; N 8,35 %• EXEMPLE 14 " Préparation d'ester phénacylique de N-(1-phényl-4-méthyl-pyrazol-5-carbonyl)-benzyl-pénicilline. 35 On répète l'exemple 12, à ceci près qu'on utilise le 1-phényl-4-méthyl-pyrazole-5-carboxylate de potassium à la place de 1-(2',6,-dichlorophényl)-4-méthyl-pyrazole-5-carboxylate de potassium, pour obtenir 15,98 g d'ester phénacylique de N-(1-phény1-4-mé thyl-pyraz ole-5-c arbony1)-b enzy1-pénici1line lyophi 70 47041 -17- 2072103 lisé. Rendement : 50,2 %. Analyse élémentaire pour : Trouvé : C 65,81 H 5,13 %; N 8,78 % Calculé : C 66,03 %; H 5,07 %; N 8,80 %. 5 TCXMPLE 15 Préparation d'ester phénacylique de B-(1,3-diméthyl-indole-2-carbonyl ) -"benzyl-pénicilline. On répète l'exemple 12, à ceci près qu'on utilise le . 1,3-diméthyl-indole-2-carboxylate de potassium à la place du 1-10 (2' ,6'-dichlorophényl)-4—méthyl-pyrazole-5-carboxyla.te de potassium, pour obtenir 12,0 g d'ester phénacylique de N-(1,3-dimé-thyl-indole-2-carbonyl)-benzyl-pénicilline lyophilisé. Rendement : 62,0 %. Analyse élémentaire pour °35H33°6N3S : 15 Trouvé : C 67,43 %; H 5,26 %; H 6,82 % Calculé : C 67,4-1 %; H 5,33 %; N 6,74- %. "FXF1MPLB 16 Préparation d'ester phénacylique de H-(2-méthyl-5-phényl-thia-zoler4—carbonyl)-benzyl-pénicilline. 20 y On répète l'exemple 12, à cèci près qu'on utilise le 2-méthyl-5-phényl-thiazole-4—carboxylate de potassium à la place de 1-(2',6'-dichlorophényl)-4—méthyl-pyrazole-5-carboxylate de potassium, pour obtenir 22,26 g d'ester phénacylique de H-(2— méthyl-5-phényl-thiazole-4—carbonyl)-benzyl-pénicilline lyophi-25 lisé. Rendement : 69,8 %. Analyse élémentaire pour G35H31°7N3S : Trouvé : C 66,20 %; H 4,81 %; N 6,49 % Calculé : C 65,93 %; H 4,90 %; U 6,59 %. EmrpLE 17 30 Préparation d'ester phénacylique de N-[5-(o-chlorophényl)-2-méthyl-thiazole-3-carbonyl]-benzyl-pénicilline. On répète l'exemple 12, à ceci près qu'on utilise le 5_(o-chlorophényl)-2-méthyl-thiazole-4-carboxylate de potassium à la place de 1-(2',6'-dichlorophényl)-4-méthyl-pyrazole-5-35 carboxylate de potassium, pour obtenir 20,26 g d'ester phénacylique de N-[5-(o-chlorophényl)-2-méthyl-thiazole-4-carbonyl]r benzyl-pénicilline lyophilisé. Rendement : 60,3 %• 70 47041 —'lis— 2072103 Analyse élémentaire pour ^35H30°7îr3SC1 * _ Trouvé : C 62,42 %; H 4,53 %; N 6,33 % Calculé : C 62,55 %; H 4,50 %; N 6,25 %. EXEMPLE18 5 Préparation d'ester phénacylique de W-[5-(2' ,6'-dichlorophényl)~ 3-méthyl-isothiazole-4-carbonyl]-benzyl-pénicilline. On répète l'exemple 12, à ceci près qu'on utilise le 5-(2',6'-dichlorophényl)-3-méthyl-isothiazole-4-carboxylate de potassium à la place de 1-(2' ,6'-dichlorophényl)-4-méthyl-pyra-10 zole-5-carboxylate de potassium pour obtenir 17,9 g d'ester phénacylique de îf-[5-(2ft6'-dichlorophényl)-3-méthyl-isothiazole-4-carbonyl]-benzyl-pénicilline lyophilisé. Rendement : 50,4 %. Analyse élémentaire pour C34H29°6H3S2C12 V Trouvé : C 57,77 %; H 4,04 %; If 5,99 % 15 Calculé : C 57,4-7 %; H 4,11 %;'n 5,91 %. EXEMPLE 19 Préparation d'ester phénacylique de N-[5-(o-chlorophényl)-3-méthyl-isothiazole-4-carbonyl]-benzyl-pénicilline. On répète l'exemple 12, à ceci", près qu'on utilise le 2Q 5-(o-chlorophényl)-3-méthyl-isothiazple-4-carboxylate de potassium à la place de 1-(2',6'-dichlorophényl)-4-méthyl-pyrazole-5-carboxylate de potassium, pour,obtenir 21,5 g d'ester phénacylique de N-[5-(o-chlorophény1)-3-méthyl-isothiazole-4-carbonyl]-benzyl-pénicilline lyophilisé. Rendement : 63,6%. 25 Analyse élémentaire pour C^H^QOgNjSgCl : Trouvé j C 60,15 %; H 4,39 %; N 6,30 % Calculé : C 60,40 %; H 4,47 %; N 6,22 %. EXEMPLE 20 Préparation d'ester phénacylique de N-(3-méthyl-5-phényl-iso-30 thiazole-4-carbonyl)-benzyl-pénicilline. On répète l'exemple 12, à ceci près qu'on utilise le 3-méthyl-5-phényl-isothiazole-4-carboxylate de potassium à la place de 1-(2',6'-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-5-carboxylate de potassium pour obtenir 22,4 g d'ester phénacylique de K-(3-35 méthyl-5-phényl-isothiazole~4-carbonyl)-benzyl-pénicilline lyophilisé. Rendement : 70,0 %. Analyse élémentaire pour C34ÏÏ30°6N3S2 1 Trouvé : C 64,02 %; H 4,63 %î N 6,54- % Calculé s C 63,75 %; H 4,72 %; N 6,56 %. 70 47041 -19- 2072103 EXEMPLE 21 Préparation d'ester phénacylique de N-(thiophène-2-acétyl)-benzyl-pénicilline. On dissout 22,62 g (0,05 mole) d'ester phénacylique de 5 PcG dans 75 ml de benzène anhydre. On ajoute à cette solution 16,2 ml (0,2 mole) de pyridine anhydre en refroidissant à 0°G et en agitant. On ajoute ensuite, goutte à goutte, une solution de 10,8 g (0,05 mole) de PCl^ dans 75 ml de benzène anhydre, en un laps de temps de 30 minutes environ. Ensuite on laisse le li-10 quiae réagir pendant une heure tout en conservant sa température à 0°C. Après la réaction, on élimine par filtration le chlorhydrate de pyridine qui a précipité, et on lave rapidement la liqueur mère réactionnelle avec une solution saturée de chlorure 15 de sodium, avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec une" solution saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, pour éliminer le PCl^ qui n'a pas réagi et le produit secondaire POGl^. On déshydrate la solution benzénique lavée sur du gel de silice anhydre, puis on ajoute immédiatement 9,0 g 20 (0,05 mole) de thiophène-2-acétate de potassium. On laisse le mélange réactionnel réagir pendant 16 heures à 30°C. On lave le mélange réactionnel avec de l'acide ch.lorh.y-drique 0,5 N, avec une solution aqueuse 1 N de bicarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, dans 25 cet ordre, et on déshydrate la liqueur mère réactionnelle sur gel de silice anhydre, puis on concentre sous vide. Ensuite, on charge le concentré sur 250 g d'une colonne de gel de silice (0,250-0,177 mm) et on effectue l'élution avec le mélange de benzène anhydre/acétate d'éthyle (10:1) et la pre-30 mière fraction d'élution contient l'ester phénacylique de N-(thiophène-2-acétyl)-benzyl-pénicilline désiré. On recueille cette fraction et on la lyophilise pour obtenir 14,07 g d'un produit lyophilisé. Rendement : 48,8 %. Analyse élémentaire pour C30H28°61I2S2 : 35 Trouvé : C 62,22 %; H 4,96 %; N 4,80 % Calculé : C 62,50 %; H 4,90 %; N 4,86 %. 70 47041 — 2072103 EXHUME 22 Préparation, d'ester phénacylique de ÏT-(thiophène-3-acyl)-benzyl-pénicilline. On répète l'exemple 21, à ceci près qu'on utilise le thio-5 phène-3-acétate de potassium à la place de thiophène-2-acétate de potassiipi, pour obtenir 16,4-6 g d'ester phénacylique de E-(thiophène-3-acétyl)-benzyl-pénicilline lyophilisé. Rendement : 57,1 Analyse élémentaire pour C38H2806N2S2 : 10 Trouvé : C 62,59 %; H 4,88 %i N 4,80 % Galculé ; C 62,50 %; H 4,90 %; N 4,86 %. EXEMPLE 25 Préparation de l'ester phénacylique de ïï-(a-ÎT'-carbobenzoxy-aml no-3-thiényl-acétyl ) -benzyl-pénicilline. 15 On répète l'exemple 21, à ceci près qu'on utilise le H-carbobenzoxy-amino-3-thiényl-acétate de potassium à la place de thiophène-2-acétate de potassium, pour obtenir 13,8 g d'ester phénacylique de N-(a-N'-carbo-benzoxy-aTnino-3-thiényl-acétyl)-benzyl-pénicilline lyophilisé. Rendement : 38,1 %. 20 Analyse élémentaire pour 038ïï35°8îf3S2 : Trouvé : C 63,03 %; H 4,79 %; N 5,77 % Calculé : C 62,81 %; H 4,86 %; ÎT 5,78 °/o. EXEMPLE 24 Préparation d'ester phénacylique de B-(isothiazole-3-acétyl)-25 benzyl-pénicilline. On répète l'exemple 21, à ceci près qu'on utilise l'iso-thiazole-3-acétate de potassium à la place de thiophène-2-acé-tate de potassium, pour obtenir 14,0 g d'ester phénacylique de N-(isothiazole-3-acétyl)-benzyl-pénicilline lyophilisé. Rende-30 ment : 48,5 %• Analyse élémentaire pour '' Trouvé : C 60,08 H 4,74 %; N'7,34 % Calculé î C 60,31 %; H 4,71 %\ N 7,28 %/ EXEMPLE 25 35 Préparation d'ester phénacylique de N-(4-méthyl-isothiazole-3-acétyl)-benzyl-pénicilline. On répète l'exemple 21, à ceci près qu'on utilise le 4-méthyl-isothiazole-3-acétate de potassium à la place de thio- 70 47041 -21- 2072103 phène-2-acétate de potassium pour obtenir 14,6 g d'ester phénacylique de N-(4-méthyl-isothiazole-3-acétyl)—benzyl-pénicilline lyophilisé. Rendement : 49,4 %. Analyse élémentaire pour - 5 Trouve : G 61,14 %; H 4,83 %; N 7,09 % Calculé : G 60,91 %; H 4,94 %; K" 7,10 %. •RTMfIPLE 26 Préparation d'ester phénacylique de N-(1,2,5-thiadiazole-3-acétyl)-benzyl-pénicilline. 10 On répète l'exemple 21, à ceci près qu'on utilise le 1,2,5-thiadiazole-3-acétate de potassium à la place de thiophène- 2-acétate de potassium, pour obtenir 9,1-3 g d'ester phénacylique de N-(1,2,5-thiadiazole-3-acétyl)-benzyl-pénicilline lyophilisé. Rendement : 33,3 %. 15 Analys^élémentaire pour °28H3606IÏ4S2 : Trouvé : C 57,98 %; H 4,45 %î N 9,53 % Calculé : C 58,13 %; H 4,53 ÎT 9,68 %. EXEMPLE 27 Préparation d'ester phénacylique de N-(isatin-1-acétyl)-benzyl-20 pénicilline. On répète l'exemple 21, à ceci près qu'on utilise l'isa-tin-1-acétate de potassium à la place de thiophène-2-acétate de potassium pour obtenir 13,08 g d'ester phénacylique de ÎT-(isatin- 1-acétyl)-benzyl-pénicilline lyophilisé. Rendement 40,9 25 Analyse élémentaire pour C^^Hg^OgN^S : Trouvé : G 63,62 %; H 4,49 %; N 6,59 % Calculé : C 63,85 %; H 4,57 %; N 6,57 %. EXEMPLE 28 Préparation d'ester phénacylique de N-(3-méthyl-furazan-4-acétyl) 30 -benzyl-pénicilline. On répète l'exemple. 21, à ceci près qu'on utilise le 3-méthyl-furazan-4-acétate de potassium à la place de thiophène- 2-acétate de potassium, pour obtenir 10j5 g d'ester phénacylique de ïr-(3-méthyl-fur.azan-4-acétyl)-benzyl-pénicilline lyophilisé. 35 Rendement : 36,4 %. Analyse élémentaire pour C2^H2g01-?N^S : Trouvé : C 60,80 %; H 4,84 %; ÎT 9,64 %; Calculé : C 60,41 %; H 4,90 %; N 9,72 %. 70 47041 2072103 EXEMPLE 29 Préparation de l'ester phénacylique de F-(2-thiényl-05yacétyl)-benzyl-pénicilline. On répète l'exemple 21, à ceci près qu'on-utilise le 2-thiényloxy-acétate de potassium à la place de thiophène-2-acé-5 tate de potassium, pour obtenir 14,84 g d'ester phénacylique de ÏT-(2-thiényl-oxyacétyl)-benzyl-pénicilline. Rendement : 50,1 %. Analyse élémentaire pour C^Q^gOr^^ ! Trouvé : C 61,10 H 4,71 %; N 4,71 % ■ Calculé :. C 60,81 '%; H 4,76 %; N 4,73 %• 10 ' EXEMPLE 30 Préparation d'ester phénacylique de N-(3-thiény1-oxyacéty1)-benzyl-pénicilline. On répète l'exemple 21, à ceci près qu'on utilise le 3-thiényl-oxyacétate de potassium à la place de thiophène-2-15 acétate de potassium, pour obtenir 17,42 g d'ester phénacylique de B-(3-thiényl-oxyacétyl)-benzyl-pénicilline lyophilisé. Rendement : 58,8 %. Analyse élémentaire pour °30H2807N2S2 : Trouvé : C 60,70 %; H 4,69 %; N 4,79 % 20 Calculé : N 60,81 %; H 4,76 %; N 4,73 %. ■ EXEMPLE 31 Préparation d'ester phénacylique de N-trityl-phénylglycyl-benzyl-pénicilline. On dissout 45,2 g (0,1 mole) d'ester phénacylique de PcG 25 dans 150 ml de benzène anhydre. On ajoute à cette solution 32,4 ml (0,4 mole) de pyridine anhydre, en refroidissant à 0°C et en agitant. On ajoute ensuite, goutte à goutte, une solution de 21,9-g (0,105 môle) de PCl^ dans 150 ml de benzène anhydre en un laps de temps de 30 minutes environ. On laisse ensuite le li-30 quide réagir pendant 1 heure tout en conservant sa température à 0°C. Après la réaction, on élimine par filtration le chlorhydrate de pyridine qui a précipité, et on lave rapidement la liqueur mère réactionnelle avec une solution saturée de chlorure 35 de sodium, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, pour éliminer le PCl^ qui n'a pas réagi et le produit secondaire POCl^. On déshydrate' la solution benzénique lavée sur 70 47041 -23- 2072103 gel de silice anhydre et on ajoute 40,8 g (0,1 mole) de trityl-phénylglycine.On laisse le mélange réactionnel réagir pendant 2 heures à 40°G. On lave ensuite le mélange réactionnel avec de l'acide 5 chlorhydrique 0,5 B", avec une solution aqueuse 1 Itf de bicarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, pour éliminer la pyridine et la trityl-phénylglycine qui n'ont pas réagi, et on déshydrate la liqueur mère sur gel de silice anhydre, et on concatre sous vide. 10 On charge ensuite le concentré en colonne de 500 g de gel de silice (0,250-0,177 mm) et on effectue l'élution avec le mélange de benzène anhydre/acétate d1éthyle (10:1), la première fraction d'élution contient l'ester phénacylique de N-trityl-phénylglycyl-benzyl-pénicilline désiré. On recueille cette frac-15 tion et on la lyophilise pour obtenir 50,6 g de produit lyophilisé. Rendement : 61,1 %. Analyse élémentaire pour C51H45°6N3S : Trouvé : G 75,33 %\ H 5,65 %; N 4,78 % Calculé : C 73,98 %; H 5,48 %; N 5,07 % 20 EXEMPLE 52 . Préparation d'ester phénacylique de M-(o-nitrophényl-sulfényl-phénylglycyl)-benzyl-pénicilline. On dissout 45,2 g (0,1 mole) d'ester phénacylique de PcG dans 150 ml de benzène anhydre. On ajoute à cette solution 25 32,4 ml (0,4 mole) de pyridine anhydre en refroidissant à 0°C et en agitant. On ajoute ensuite, goutte à goutte une solution de 21,9 g (0,105 mole) de PCl^ dans 150 ml de benzène anhydre en un laps de temps de 30 minutes environ. On laisse réagir ensuite le liquide pendant 1 heure tout en conservant sa température à 30 0°C. Après la réaction, on élimine 1Chlorhydrate de pyridine précipité par filtration, et on lave rapidement la liqueur mère réactionnelle avec une solution saturée de chlorure de sodium, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec une 35 solution saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre. On déshydrate la solution benzénique lavée sur gel de silice anhydre et on ajoute 34,2 g (0,1 mole} d'o-nitro-phényl-sulfényl-phénylglycine (sel de potassium), et on agite à 55-60°C pendant 5 heures 1/2. 70 47041 2072103 On lave le liquide réactionnel avec de l'acide chlorhy-drique 0,5 N, avec -une solution aqueuse 1 F de bicarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et on déshydrate la liqueur mère réactionnelle sur 5 gel de silice anhydre, et on concentre sous dépression» Ensuite, on charge le concentré en colonne de 500 g de gel de silice (0,250-0,177 ») et on effectue l'élution avec le mélange de benzène anhydre/acétate d'éthyle (3:1), la fraction d'élution contient l'ester phénacylique de F-(o-nitrophényl-sulfényl-phé-10 nylglycyl)-benzyl-pénicilline désiré. On recueille cette fraction et on lyophilise pour obtenir 30,1 g d'un produit lyophilisé. Rendement : 40,8 %. Analyse élémentaire pour C^gH^OgU^Sg ; Trouvé : C 61,40 %; H 4,66 %\ N 7*10 % 15 Calculé : C 61,78 %; H 4,64 %; F 7,58 %. EXEMPLE 33 Préparation d'ester phénacylique de K-carbo-benzoxy-phényl-glycyl-benzyl-pénicilline. On dissout 45,2 g (0,1 mole) d'ester phénacylique de PcG 20 dans 150 ml de benzène anhydre. On ajoute à cette solution 32,4 ml (0,4 mole) de pyridine anhydre en refroidissant à 0°C, et en agitant. On ajoute ensuite goutte à goutte, une solution de 21,8 g (0,105 mole) de PCl^ dans 150 ml de benzène anhydre en un laps de temps de 30 minutes environ. On laisse ensuite le 25 liquide réagir pendant 1 heure tout en conservant sa température à 0°C. Après la réaction on élimine par filtration le chlorhydrate de pyridine qui a précipité, et on lave rapidement la liqueur mère réactionnelle avec une solution saturée de chlorure 30 de sodium, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre. On déshydrate la solution benzénique lavée sur gel de silice anhydre, puis on ajoute 32,3 g (0,1 mole) de c-arbobenz oxy -phénylglycine (sel de potassium). On laisse réagir le mélange 35 réactionnel pendant 16 heures à 30°C. On lave le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhy-drique 0,5 N, avec une solution aqueuse 1 N de bicarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, dans 70 47041 -25- 2072103 cet ordre, et on déshydrate la liqueur mère réactionnelle sur gel de silice anhydre, et on concentre sous vide. On charge ensuite le concentré sur 500 g de gel de silice en colonne (0,250 - 0,177 nim) et on effectue l'élution avec 5 le mélange de "benzène anhydre/acétate d'éthyle (10:1), la première fraction d'élution contient l'ester phénacylique de N-carbo-benzoxy-phényl-glycyl-benzyl-pénicilline. On recueille cette fraction et on lyophilise pour obtenir 42,5 g de produit lyophilisé. Rendement : 59,0 %. 10 Analyse élémentaire pour C40H37W j Trouvé : 0 66,70 %; H 5,04 %; N 5,86 % Calculé : C 66,75 °/°\ H 5,18 % 5,84 70 47041 2072103 - REVENDICATIONS - 1 - Diacyl-pénicilline de formule - 5 F—GH S o=c—— et CH-COOX 10 dans laquelle R représente un group.e alcoyle, cycloalcoyle, aryle, phénoxyalcoyle, carbonyle hétérocyôlique, à l'exclusion des dérivés carbonylique d'isoxazole ou un groupe de formule gé facultativement être substitué et B représente un groupe protecteur pour le groupe amino, et X représente un groupe protecteur pour le groupe carboxyle. 2 - L'ester p-nitrobenzylique de ÎJ-(a-phénoxy-propionyl)-20 benzyl-pénicilline. 3 - L'ester phénacylique de N-[l-(2' ,6'-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-5-carbonyl]-benzyl-pénicilline. 4 - L'ester phénacylique de N-[1-(p-chlorophényl)-3-méthyl-pyrazole-5-carbonyl]-benzyl-pénicilline. 25 5 - L'ester phénacylique de N-(1-phényl-4-méthyl-pyra- zole-5-carbonyl)-benzyl-pénicilline. 6 - L'ester phénacylique de N-(1,3-diméthylindole-2-carbony-1)-benzyl-pénicilline. 30 4-carbonyl)-benzyl-pénicilline. 8 - L'ester phénacylique de N-[5-(o-chlorophényl)-2-méthyl-thiazole-4-carbonyl]-benzyl-pénicilline. 9 - L'ester phénacylique de N-[5-(2',6'-dichlorophényl)-3-méthyl-isothiazole-4-carbonyl]-benzyl-pénicilline. 35 10 - L'ester phénacylique de N-[5-(o-chlorophényl)-3- méthyl-isothiazole-4-carbonyl]-benzyl-pénicilline. 11 - L'ester phénacylique de N-(3-méthyl-5-phényl-iso-thiazole-4-earbonyl)-benzyl-pénicilline. dans laquelle le noyau benzénique A peut 7 - L'ester phénacylique de H"-(2-méthyl-5-phénylthiazole- 70 47041 -27- 2072103 12 - L'ester phénacylique de ïï-(thiophène-2-acétyl)-benzyl-pénicilline. 13 - L'ester phénacylique de H-(thiophène-3-acétyl)-benzyl-pénicilline. 5 14- - L'ester phénacylique de îf-Ca-N'-carbohenzoxy-amino- 3-thiényl-acétyl)-benzyl-pénicilline. 15 - L'ester phénacylique de N-(isothiazole-3-acétyl)-benzyl-pénicilline. 16 - L'ester phénacylique de N-(4-méthylthiazole-3-acé-10 tyl)-benzyl-pénicilline. 17 - L'estei^hénacylique de ïf-(1 ,2,5—thiadiazole-3-acétyl)-benzyl-pénicilline. 18 - L'ester phénacylique de N-(3-méthyl-furazan-4— acétyl)-benzyl-pénicilline. 15 19 - L'ester phénacylique de N-(2-thiényl-oxyacétyl)- benzyl-pénicilline. 20 - L'ester phénacylique de îf-(3-thiényl-oxyacétyl)-benzyl-pénicilline. 2 1 L'ester phénacylique de E-trityl-phénylglycyl-ben- 20 zyl-pénicilline. 22 - L'ester phénacylique de ^-(o-nitrophênyl-sulfényl-phényl-glycyl) -benzyl-pénicilline . 23 - Procédé de production d'une diacyl-pénicilline, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 25 ester de benzyl-pénicilline de formule „ _ CH— COOX 30 dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec un agent de chloration, en présence d'une base organique tertiaire, pour obtenir un composé à groupe chlorure d'imide incorporé de for-35 mule 0 V CHp— C = N— CH CH^ 0^ 5 2 I III GH5 01 0 = C If CH—COOX 70 47041 2072103 dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, et on fait ensuite réagir ce composé de la dernière formule avec un carboxylate de formule E - COOM 5 dans laquelle M représente un atome métallique, et E est tel que défini ci-dessus. 24 - Procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce que la benzyl-pénicilline à groupe carboxyle protégé est sous forme d'un mélange de 1 mole de ce coxps avec 1 à 2 moles d'a- 10 gent de chloruration, en présence de 1 à 5 moles d'aminé organique tertiaire, et que l'on conduit la réaction à température comprise entre -20 et +25°C. 25 - Procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce que le composé à groupe chlorure d'imide incorporé est utili- 15 sé sous forme d'un mélange de 1 mole de ce corps avec 1 à 2 moles du carboxylate et qu'on conduit la réaction à température comprise entre 20 et 60°C.