FR 2102254 A1 19720407 FR 7125051 A 19710708 71 25051 2102254 La présente invention concerne une famille de composés chimiques nouveaux, doués de propriétés thérapeutiques, en particulier analgésiques. Ces composés (I) qui sont visés par l'invention sont ceux 5 de formule générale illustrée par la Fig. 1 du dessin annexé, dans laquelle : R, R^ et R£ sont chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle et A est : - un groupe phényle éventuellement substitué par des 10 halogènes, des groupes alcoyle, alcoxy ou trifluorométhyle, ou - un groupe thiényle, furyle, pyridyle, cycloalcoyle phénylalcoyle, trifluorométhyle ou alcoyle, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides, en particulier des acides pharmaceuti- quement acceptables. 15 Les composés (I) sont ainsi des thiazolino-pyrimidinones-5 et, substituées en 7 et/ou 2/ou 3 et/ou 6;avantageusement une au plus ©st des positions 2, 3 ou 6/substituée en plus de la position 7. Il convient de noter que lorsqu'un substituant est présent en position 2 et/ou 3, les composés (I) sont susceptibles d'exister sous forme 20 de stéréoisomères et l'invention vise aussi bien les formes racémi-ques que les formes optiquement actives. Dans la définition qui précède, les groupes alcoyle et alcoxy sont avantageusement des groupes inférieurs de chacune de ces séries, notamment des groupes contenant 1 à 4 atomes de carbone. 25 Pour préparer les composés (I) on peut faire appel à un pro cédé illustré par la Pig. 2 du dessin annexé et qui est également visé par l'invention. Ce procédé consiste à condenser une imino-2 thiazolidine (II) de formule 30 35 NH NH dans laquelle R et R2 ont les significations précitées avec un ester jï-car- bonylé (III) de formule 71 25051 2. 2102254 10 15 20 î1 A - C - CH - COOB $ 0 formule dans laquelle R^ et A ont les significations précitées, et B est un reste alcoyle inférieur, et à salifier ensui te si l'on désire, le composé (I) obtenu. L'imino-thiazolidine (II) peut être mise en oeuvre sous forme libre ou salifiée. Dans ce dernier cas, l'imine est libérée in situ par un composé alcalin. Cette condensation est avantageusement opérée dans un solvant organique tel que le toluène, le xylène ou le dioxanne. Elle est favorisée par un chauffage, par exemple au reflux du solvant. On peut également effectuer la condensation sans solvant en portant le mélange à 140-160°. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 Synthèse de la phérïyl-7 dihydro-2, 3 thiazolo (3.2.a.) pyrimidinone-5 (Formule I : A = CgH^, R = R^ = R2 = H ; n° de code : 540). Dans un ballon de 1 litre équipé d'un système d'agitation, d'un réfrigérant et d'un dispositif de chauffage, on introduit 25 100 g drimino-2 thiazolidine (II, R = R2 = H) et 300 ml de xylène. On chauffe jusqu'à dissolution puis l'on ajoute 190 g de benzoyla- cétate d'ëthyle (III : A = C,Hc, R, = H, B = C„Hr). 6 b 1 2 5 On porte au reflux pendant 5 heures, puis on abandonne à température'ambiante pendant une nuit. Le produit cristallisé for-30 më est essoré, lavé à l'éthanol, puis recristallisé dans l'ëther éthylique. On sèche sous vide. On obtient 50,7 g de produit, F = 166-167 °C. Analyse : Azote total Calculé 12,16% 35 Trouvé 12,26% La phényl-7 dihydro-2,3 thiazolo (3.2.a) pyrimidinone-5 base ainsi obtenue peut être transformée en chlorhydrate de la façon suivante : Dans 130 ml de chloroforme, on dissout à température arrtbian-40 te 20 g de phényl-7 dihydro-2,3 thiazolo (3.2.a) pyrimidinone-5. 71 25051 2102254 Sous agitation, on ajoute 40 ml d'acide chlorhydrique 6 N en solution éthanolique. Il y a prise en masse rapide. On abandonne une heure à température ambiante, puis une heure au bain de glace. On essore, lave une fois au chloroforme puis deux fois à l'éthanol 5 absolu. On sèche en étuve à 40°C. On obtient ainsi 22 g de chlorhydrate de phënyl-7 dihydro-2,3. thiazolo (3.2.a) pyrimidinone-5, F = 198°. Analyse : ..... Calculé - . Trouvé 10 Azote total 10,50% 10,31% . Chlore ionisé 13,29% 13,45% EXEMPLE II Autre synthèse de la phényl-7 dihydro-2,3 thiazolo , (3.2.a) pyrimi-15 dinone-5 (Formule I : A = CrEcr R = R, = R_ = H ; n° de code : 540) D 3 X On dissout 0,02 mole d'imino thiazolidine dans 0,04 mole de benzoylacétate d'éthyle en tiédissant. On chauffe à la flamme jusqu'à début d'ébullition que l'on maintient quelques minutes. La solution orangée obtenue est versée dans 50 g du mélange eau-glace. 20 On agite 15 minutes. Un produit jaune précipite, que l'on filtre et lave à l'eau. L'insoluble est repris par un mélange éthanol-eau, filtré, lavé" à l'ëther et séché sous vide. On-obtient 1,7 g d'un produit cristallisé ; F = 166° (pas de dépression avec le produit obtenu selon l'exemple 1). " Analyse : Calculé Trouvé Azote alcalin 6,08% 5,95% EXEMPLE III Préparation de la (m-trifluorométhyl-phényl-) 7 dihydro-2,3 thiazolo (3.2.a) pyrimidinone-5 (Formule I : A = m - CF_ - C..H., R = R. = J b 4 1 R^ = H ; n° de code : 67 2) . On mélange 5 g d'imino-2 thiazolidine et 12 g de m-trifluo-ro-méthyl-benzoylacétate d'éthyle (III : A = m - CF^ - C^, ^ R = H, B = C2H5^ dans 20 ml de xylène. On porte au reflux pendant 7 heures. Après repos une nuit à température ambiante, on recueille un produit brut que l'on recristallise dans 20 ml de chloroforme. On obtient 3,2 g de produit F = 164°. 1 Analyse ; 71 25051 4. 2102254 Calculé Trouvé Azote total 9,39% 9,38% EXEMPLE IV - 5 Préparation de la méthyl-3 phényl-7 dihydro-2,3 thiazolo (3.2.a) pyrimid.inone-5 (Formule I : A = R = CH^, R^ = R2 = H ; n° de code : 682) . Dans un ballon, on introduit 0,2 mole d'imino-2 méthyl-4 thiazolidine (II : R = CH3 = R2 = H) et 0,2 mole de benzoylacétate 10 d'éthyle (III : A = CgH5, R1 = H, B = C^) que l'on dissout dans du toluène. On porte au reflux, sous agitation, pendant 6 heures. On abandonne une nuit à température ambiante. Le produit obtenu est lavé trois fois à l'éthanol, essoré puis recristallisé dans 100 ml de chloroforme. On obtient 16 g de produit, F = 117-119°. 1 K Analyse : Calculé Trouvé Azote total 11,46% 11,35% EXEMPLE V Préparation de la (dichloro-3', 4'-phényl)-7 dihydro-2,3 thiazolo (3.2.a) pyrimidinone-5 (formule I : A = 3', 4'-Cl2~CgH3 ; R = R^ = Rj = H ; n° de code : 668). On mélange 13,5 g d'imino-2 thiazolidine et 34,3 g de dichloro-3', 4' benzoylacétate d'éthyle (III : A = 3',4'-Cl2 - CgH^ R = H, B = C2H^)' dans 60 ml de xylène, puis l'on porte au reflux pendant 7 heures. Après repos une nuit à température ambiante, les cristaux obtenus sont essorés, lavés au xylène, puis à l'éthanol. Après recristallisation dans le chloroforme, on recueille 11,8 g de produit, F = 183°. 30 Analyse : Calculé Trouvé Azote total 9,36% 9,33% Le tableau suivant résume la constitution et les propriétés 35 physiques des composés (I) obtenus selon les exemples précités et d'autres composés (I) préparés de manière similaire. Dans ce tableau, on a également fait, figurer l'activité analgésique des composés (I), telle que déterminée par une des techniques classiques d'étude de cette activité, le "writhing test". 40 Des souris reçoivent une injection intrapéritonéale unique 71 25051 5. 2102254 de 0,2 ml d'acide acétique à 6 p. 1.000. Le composé (I) à tester est administré par voie buccale à la dose de 10 à 60 mg/kg une demi-heure avant l'injection d'acide acétique. Le nombre'de mouvements caractéristiques d'étirement traduisant la douleur est compté pendant les 15 minutes qui suivent l'injection d'acide acétique. L'intensité d'action de chacun des composés décrits est exprimée par une à quatre croix, quatre croix représentant le maximum d'activité. 71 25051 6. 2102254 N° de code A R R R„ F (tube) Activité ^ On 540 - C,Hc H H H 166-167° + ■+ + + 6 5 635 -2' -thiényle H H H 214-215° + + 658 -C6H4 "Br (P) H H H 245° + 659 . -2* - furyle H H H 199-200° + + 664 -c6h4 -Cl (p) H H H 210° + 672 ~CF3 H H H 164° + + + 678 "C6H4~ C1 (m* H H H 165° + + +- 20 682 " C6H5 CH3 H H 117-119° + + + + 686 -CgH4-CH3 (m) H H H 142° + + + 25 688 -C6H3-C12(3,4,) H H H 183° + 691 -C6H4~C1 (o) H H H 159-160° + 30 693 -CgH4-OCH3 (m) H H H 151° + + 698 3-* - pyridyle H H H 185-187° + + 35 700 "C6H5 H ch3 H 163° + + 703 - Cg H5 C2H5 H H 126-128° + + + 7 21 cyclohexyle H H H 114° + + + 40 71 25051 7. 2102254 N° de code A R R1 R2 F (tube) °C Activité 722 -C6H2(OCH3)3(3'4'5') H H H 223° + + 757 -CgH4 -Br (m) H H H 155-156° + + 816 C P3 H H H 68-70° + + + + 822 n - C3 H? H H H 94° + -f 823 -C6 HS H H CH3 171-173° + + + 824 - CH„ -C, H_ 2 ... 6 5 H H H ' 114-115° + + L'activité analgésique descomposës (I) permet leur applica- 20 tion en médecine humaine, ces conposes.pouvant etre administres par voie orale, parentérale ou rectale à une posologie journalière généralement comprise entre 300 et 900 mg. Pour cette administration, les composés (I) sont formulés en compositions thérapeutiques avec les véhicules ou excipients propres 25 . à ces diverses voies d'administration. Les compositions formulées en doses unitaires, telles que comprimés, suppositoires et ampoules contiennent de préférence 100 à 300 mg de composé (I). ' \ iDUJ S :!022S4 Riùl i-iHDÏCA'iiONS 1 - Thiazolino-pvrimidinones-5 de formule générale : A est un groupe phényle éventuellement substitué par des halogènes, des groupes alcoyle, alcoxy ou trifluorométhyle, ou un groupe thiényle, furyle, pyridyle, 5 cycloalcoyle, phénylalcoyle, trifluorométhyle ou alcoyle, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides. . 2 - Composés suivant la revendication 1, dans lesquels les groupes alcoyle et alcoxy sont des groupes inférieurs de ce type. 3 - Composés suivant la revendication 1 ou 2, dans lesquels un au plus des 10 substituants R, R^ et R£ est autre que l'hydrogène. 4 - Composés suivant l'une quelconque des revendications précitées, constitués notamment par : - la phényl-7 dihydro-2, 3 thiazolo (3. 2. a) pyrimidinone-5; - la (2'-thiényl)-7 dihydro-2, 3 thiazolo (3. 2. a) pyrimidinone-5; 15 - la p-bromophényl-7 dihydro-2, 3 thiazolo (3. 2. a) pyrimidinone-5; - la (2'-furyl)-7 dihydro-2, 3 thiazolo (3. 2. a) pyrimidinone-5; - la p-chlorophényl-7 'dihydro-2, 3 thiazolo.(3. 2. a) pyrimidinone-5; - la m-trifluorométhylphényl-7 dihydro-3, 3 thiazolo (3. 2. a) pyrimidinone-5; - la m-chlorophényl-7 dihydro-2,.3 thiazolo (3. 2. a) pyrimidinone-5; 20 - la méthyl-3 phényl-7 dihydro-2, 3 thiazolo (3. 2. a) pyrimidinone-5; - la m-crésyl-7 dihydro-2, 3 thiazolo (3. 2. a) pyrimidinone-5; - la (dichloro-3'4'-phényl)-7 dihydro-2, 3 thiazolo (3. 2. a) pyrimidinone-5; - l'o-chlorophényl-7 dihydro-2, 3 thiazolo (3. 2. a) pyrimidinone-5; - la m-méthoxyphényl-7 dihydro-2, 3 thiazolo (3. 2. a) pyrimidinone-5; 25 - la (3'-pyridyl)-7 dihydro-2, 3 thiazolo (3. 2. a) pyrimidinone-5; - la méthyl-6 phényl-7 dihydro-2, 3 thiazolo (3. 2. a) pyrimidinone-5; - l'éthyl-3 phényl-7 dihydro-2, 3 thiazolo (3. 2. a) pyrimidinone-5; - la cyclohexyl-7 dihydro-2, 3 thiazolo (3. 2. a) pyrimidinone-5; - la (triméthoxy-3'5 4', 5! phényl)-7 dihydro-2, 3 thiazolo (3. 2. a) pyrimidi-30 none-5; 71 25051 9i 2102254 - la m-bromophényl-7 dihydro-2, 3 thiazolo (3. 2. a) pyrimidinone-5; - la trifluorométhyl-7 dihydro-2, 3 thiazolo (3.2. a) pyrimidinone-5; - la n-propyl-7 dihydro-2, 3 thiazolo (3. 2. a) pyrimidinone-5; - la méthyl-2 phényl-7 dihydro-2, 3 thiazolo (3. 2. a) pyrimidinone-5; - la benzyI-7 dihydro-2, 3 thiazolo (3. 2. a) pyrimidinone-5 et les sels de ceux-ci. 5 - Procédé de préparation des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser une imino-2 thiazolidine de formule NH 10 dans laquelle R et R ont les significations précitées, avec un ester B-carbo- L* ' nylé de formule R, t 1 A - C - GH COOB 8 O dans laquelle R^ et A ont les significations précitées et B est un reste alcoyle inférieur, et à salifier ensuite, si l'on désire le composé obtenu. 6 - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'imino-2 15 thiazolidine est mise en oeuvre sous forme libre ou salifiée, l'imine étant dans ce dernier cas libérée in situ par un acide. 7 - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la condensation est opérée dans un solvant organique. 8 - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la condensa-20 tion est opérée sans solvant, en portant le mélange des réactifs à 140-160°C. 9 - Composition thérapeutique, en particulier analgésique, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4.