FR 2103544 A1 19720414 FR 7130529 A 19710823 71 30529 1 2103544 La présente invention est relative à- des. dérivés nouveaux de la quinazoline et à un procédé de préparation de ces composes. l'invention est plus particulièrement relative à un procédé nouvea'u de préparation des dérivés de la quinazoline reorésentés par la formule 10 (I) où R.j et R£ représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxyle inférieur, un groupe nitro, 15 un groupe trifluoronéthyle, un groupe alkylmercapto inférieur, un groupe alkylsulfonyle inférieur ou un atonie d'halogène ,• R., re- R jr présente un groupe de formule x 4 (°ù ^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxyle inférieur ou un atome d'halogène), un groupe cycloalkyle, un groupe. 20 pyridyle ou un groupe thiényle ; R représente un a'tome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe aralkyle, un groupe c3^cloalkyl-alkyle inférieur, un groupe alcoxy-alkyle inférieur, un groupe haioalkyle inférieur, un groupe trihalométhylalkyle inférieur, un groupe alkylaercapto- 25 alkyle inférieur, un groupe carbalcoxyalkyle inférieur, un groupe ^A alcanoyloxyalkyle inférieur ou un groupe de formule ou -C H„ -CO-SCT^ (où n = 1 , 2 ou 3 et où A et B représentent chacun n 2n ' un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, A et B pouvant se rejoindre pour former' un hétérocycle .à 5 ou 6 chaînons 30 éventuellement substitué et contenant éventuellement un deuxième atonie d'azote ou un atome d'oxygène ou de soufre) ; Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe , où R^ repré sente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkyl-35 alkyle inférieur ou un groupe hydroxyalkyle inférieur ; Z représente un groupe alkylène ou alcénylène inférieur dont la chaîne carbonée peut contenir un ou deux atomes de soufre ou d'oxygène 71 30529 2 2103544 et un ou deux groupes , où Rg représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe aralkyle, un groupe acyle, un groupe carbalcoxyle inférieur, un groupe benzène-suif onyle ou un. groupe toluènesuifcnyle, Z pouvant être subs-5 titué par un ou deux groupes alkyle -inférieurs, deux groupes alkyle portés par des atomes de carbone adjacents pouvant se rejoindre pour former un noyau cyclohexaniqus, benzénique ou naph-talénique. Dans ce qui précède, le terme "alkyle" signifie un ra-10 dical hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié ;'parmi les groupes alkyle inférieurs possibles figurent les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et t-butyle ; parmi les groupes aralkyle possibles figurent les groupes benzyle, phénéthyle, chlorobenzyle et fluorobensyle ; parmi les groupes 15 alcoxyle inférieurs possibles figurent les groupes méthoxyle, éthoxyle, .propoxyle, isopropoxyle, butoxyle et t-butoxyle ; "pax--rni les groupes alkylmercapto inférieurs possibles figurent les groupes méthylmercapto, éthylmercapto, isopropylmercapto ; parmi les groupes alcanoyloxyle inférieurs possibles figurent les grou-20 pes acétoxyle et propionoxyle ; parmi les groupes trihalométhyle possibles figurent les groupes trichlorométhyle et trifluoromé-thyle ; parmi les groupes alcényle inférieurs possibles figurent les groupes vinyle, allyle, méthallyle, butényle, crotyle, parmi" les groupes cycloalkyle possibles figurent les groupes cyclo-25 propyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle. Le groupe alky-lène représenté par est un groupe alkylène linéaire ou ra mifié en G-,|~C^ ; parmi les groupes possibles figurent les groupes méthylène, éthylène, propylène, triméthylène. A et B peuvent former en se rejoignant un noyau pyrrolidinique, pipéridini-30 que ou morpholinique. Les dérivés de la quinazoline de formule I, qui comprennent des composés nouveaux, ont de remarquables propriétés phar-macologiques, en particulier de remarquables effets anti-inflam-matoires et analgésiques ; ils sont également utiles comme pro-35 duits intermédiaires pour la synthèse d'autres médicaments. On a constaté en particulier que les dérivés nouveaux de la quinazoline représentés par la formule 71 30529 3 2103544 (I - a) où R.j , R£, B"^ ^ ont les significations ci-dessus et où R' a la même signification que R ci-dessus, mais ne peut pas être un. atome d'hydrogène, manifestent d'excellents effets anti-inflammatoires et une faible toxicité dans les estais sur des animaux. C'est ainsi que la 9-chloro-6-méthyl-1 Ob-phényl-2,3,6,1 Ob-tétra-hydro-5H-oxazolo / 3,2-c_7quinazoline~5~one manifeste une action inhibitrice remarquable envers l'oedème provoqué par la carra-ghénine chez le rat, sans symptômes de toxicité niliémorragie interne décelable dans les matières fécales, après administration par voie orale de 1 000 mg/kg. L'activité anti-inflammatoire de ce composé est supérieure à celle de la 1 ,2-diphényl-3,5-dioxo-4-butylpyrazolidine (phénylbutazone), et sa toxicité aiguë, subaiguë et chronique est très inférieure à celle de la phénylbutazone . Un des buts de la présente invention est donc de fournir un procédé nouveau de préparation industrielle des composes ci-dessus. Un autre but de l'invention est de fournir des dérivés nouveaux de la quinazoline doués d'excellentes propriétés antiinflammatoires . Un autre but de l'invention est de fournir des compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs dérivés de la quinazoline. D'autres buts et avantages ressortiront de ce qui suit. En vue d'atteindre ces buts, la présente invention fournit un procédé de préparation des dérivés de la quinazoline représentés par la formule I, qui consiste à faire réagir -un composé de formule 71 30529 4 2103544 R. R-, R, \ 3 I •C = 0 N - COC—X0 ' S R 5 (II) où R, , ROJ R., et R ont les significations ci-dessus, et où X. , 3 10 et X^ sont des atomes d'halogène identiques ou différents, sur une araine de formule HY-Z-KEL (III) où Y et Z ont les significations ci-dessus. 15 On peut préparer les composés de formule II en faisant réa gir un composé de formule 20 (IV) 25 où R^, Rg, R^ et R ont les significations ci-dessus, sur un acide trihaloacétique ou un dérivé d'un tel acide. Pour préparer les dérivés de la quinazoline de formule I conformément au procédé de l'invention, on fait réagir un composé de formule II sur une aminé de formule III ou un sel d'une telle 30 aminé en présence d'un solvant ou d.'un mélange de solvants. Parmi les solvants utilisables figurent le méthanol, l'étha-nol, l'alcool isopropylique, l'alcool butyliqu.e tertiaire, l'éthylglycol, la pyridine, le d.iméthylsulf oxyie, le diméthyl-formamide. On peut aussi employer comme solvant un excès d'aminé 35 de formule III. Quand on emploie un sel de 1'aminé de formule III, il convient d'.effectuer la réaction en présence d'une base. Il peut 71 30529 5 2103544 s'agir d'une base minérale telle eue la soude, la potasse, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium, ou d'une base organique telle que la pyridine, la triéthylamine, la tripropyla-mine ou la diaéthylaniline. D'une manière générale, la réaction peut se faire à la température ordinaire, nais parfois auesi à une température supérieure ou inférieure. On peut aussi transformer un dérivé de la quinazoline de formule (1-b) où , Rg, R^ et Z ont les significations ci-dessus, et où Y' a la même signification que Y, mais ne peut pas être un groupe JSE, obtenu par le procédé ci-dessus, en dérivé îl-substitué de formule (1-c) où R, , R^, R.,, Y' et Z ont la signification ci-dessus et où R' a 1 ' 3 la même signification que R, mais ne peut .pas être un atome d'hydrogène, par réaction sur un ester réactif du composé de formule R' - OH (V) où R' a la signification ci-dessus, ' Comme ester -réactifon.-, emploie de préférence un halogénure tel qu'un chlorure,-bromure, ou iodure ; un-ester, d'acide suifoui-que tel qu'un rj-aratoluènesûlfonate ou un trichlorométhanesulfonat ou un ester sulfurique tel c.u'un méthylsulfate ou un éthylsulfate On effectue la réaction en traitant le dérivé de la quinazoline de formule I-b par un ester réactif du. composé de formule V en présence d'une base, ou en.traitant le dérivé de. la quinazoli- 71 30529 6 2103544 ne par une base de manière à obtenir un sel métallique, qu'on traite ensuite par l'ester réactif du composé de formule V. Les bases utilisables dans cette réaction sont les hydrures de métaux alcalins tels que l'hydrure de sodium et l'hydrure de 5 potassium ; les araidures de métaux alcalins tels que l'anidure de sodium et l'amidure de potassium ; les composés organolithi-ques tels que le butyllithium et le phényllithiur/i ; et les alcoo-lates alcalins tels que le méthanolate de sodium, le méthanolate de potassium, l'éthanolate de sodium, l'éthanolate dë potassium 10 et le t-butanolate de potassium. La réaction.se fait de préférence dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques. Parmi les solvants organiques utilisables figurent le benzène, le toluène, le xylène, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'éther, le tétrahydro-15 furanne, l'acétone, le diméthylglyoxime, le diméthylsulfoxyde et les mélanges de ces solvants. La réaction se fait généralement à une température comprise entre la température ordinaire et le point d'ébullition du solvant employé. 20 Le procédé de l'invention permet d'obtenir entre autres les ^ dérivés suivants de la quinazoline : 1Ob-phényl-1,2,3,5,6,1 Ob-hexahydro-imidazo/ 1,2-c 7quinazo-line-5-one 9-fluoro-1Ob-phényl-1,2,3,5,6,1Ob-hexahydro-imidazo/ 1 ,2-c_7 25 quinazoline-5-one 9-chloro-1Ob-phényl-1,2,3,5,6,1Ob-hexahydro-imidazo/ 1 ,2-cJ quinazoline-5-one 9-bromo-1 Ob-phényl-1 ,2,3,5,6,1 Ob-hexahydro-imidazo/ 1 ,2-c_J~ quinazoline-5-one 30 8-chloro-1Ob-phényl-1,3,5,6,1 Ob-hexahydro-imidazo / 1 ,2-c "J- quinazoline-5-one 7-chloro-1Ob-phényl-1,2,3,5,6,1Ob-hexahydro-imidazo/ 1 ,2-cJ quinazoline-5-one 7,9-dichloro-1Ob-phényl-1,2,3,5,6,1Ob-hexahydro-imidazo 35 / 1,2-c_7-quinazoline-5-one 9-chloro-1Ob-orthofluorophényl-1,2,3,5,6,1Ob-hexahydro-imidazo/"! ,2-c 7- 71 30529 7 2103544 9-chloro-1Ob-pararaéihoxyphényl-1,2,3,5,6,1 Ob-hexahydro-imidazo/ 1 ,2-c_7-quinazoline-5-one 9-méthyl-1 Ob-phényl-1 ,2,3,5,6,1 Ob-hexahydro-imidazo/ 1 ,2-c quinazoline-5-one 5 9-nitro-1 Ob-phényl-1 ,2,3,5,6,1Ob-hexahydro-imidazo/ 1,2-c_ quinazoline-5-one 9-chloro-1 -méthyl-1 Ob-phényl-1 ,2,3,5,6,1 Ob-hexahydro-imidazo/ 1,2-c_7-quinazoline-5-one 9-chloro-1 -benzyl-1 Ob-phényl-1 ,2,3,5,6,1 Ob-hexahydro-imida' 10 zo/ 1 ,2-c_7qu.inazoline-5-one 9-chloro-6-méthyl-1Ob-phényl-1,2,3,5,6,1Ob-hexahydro-imida' zo/ 1 ,2-c 7 9-nitro-6-aéthyl-1 Ob-phényl-1,2,3,5,6,1Ob-hexahydro-imidaz / 1 , 2-c_7qu.inazoline-5-one 15 9-chloro-6-cyclopropylaéthyl-1Ob-phényl-1,2,3,5,6,1Ob-hexa hydro-imidazo/ 1 ,2-c_7q.uinazoline-5-one 9-méthoxy-6-cj''clopropylraéthyl-1 Ob-phényl-1 ,2,3,5,6,1 Ob-hexf hydro-imidazo/~1 ,2-c_7quinazoline-5-one 9-chloro-1,6-diméthyl-1Ob-phényl-1,2,3,5,6,1 Ob-hexahydro-20 imidazo/ 1 ,2-c_7quinazoline-5-one 9-chloro-1-œéthyl-6-cyclopropylffiéthyl-1 Ob-phényl-1,2,3,5,6 1Ob-hexahydro-imidazo/ 1 ,2-c_7quinazoline-5-one 9-chloro-1-méthyl-6-éthyl-1Ob-phényl-1,2,3,5,6,1Ob-hexahy-dro-imid.azo/ 1 , 2-c_7qu.inazoline-5-one 25 9-chloro-1 0b-(2-pyridyl)-1 ,2,3,5,6,1Ob-hexahydro-imidazo- j~\ ,2-c 7(iuin--zoline-5-one 9-chloro-10b-(2-thiényl)-1,2,3,5,6,1 Ob-hexahydro-imidazo-/~ 1 ,2-c 7o.u-i:n-azoline-5-one 9-chloro-1-néthyl-6-cyclopropylaéthyl-10b-(2-thiényl)-30 1,2,3,5,6,10b-hexahydro-imidazo/~1 ,2-c_7quinazoline-5-one 10-chloro-11b-phényl-1,2,3,4,7,11b-hexahyâro-6H-pyrimido-/ 1 ,2-c 7çLu-inazoline-6-one 1 0-raéthoxy-11 b-phényl-1 ,2,3,4,7,11 b-hexahyâro-6H-pyrimido-/~1 ,2-cJ quinazoline-6-one 35 10-trifluorométhyl-11b-phényl-1,2,3,4,7,11b-hexahydro-6H- pyrimido/~1,2-c_7quinazoline-6-one 1 0-fluoro-1 ,7-diméthyl-11 b-phényl-1 ,2,3,4,7,11b-hexahydro- 71 30529 8 2103544 6E-pyriniido/~1 ,2-c_7quinazoline-6-one 1 O-chloro-1 -allyl-7-cyclopropylméthyl-11 "b-phényl-1 ,2,3,4,7, 11b-hexahydro-6H-pyrimido/ 1 ,2-c 7Quinasoline-6--one I O-chloro-1-benzyl-7-méthyl-11 b(2-thiényl)-1,2,3,4,7,11b-5 hexahydro-6H-pyriiïiido/ 1 ,2-c 7 10-chloro-7-méthyl-11b-phényl-1,2,3,4,7,11b-hexahydro-6H-pyrimido/ 1 ,2-c_7quinazoline-6-one 11-chloro-12b-phényl-1,2,3,4,5,6,7,12b-octahydro-1,3-dia-10 zépino/ 1 ,2-c_7q.uinazoline-7-one II -chloro-1 ,8-diméthyl-1 2b-phényl-1 ,2,3-,4 ,5 ,6,7,1 2b-octa-hydro-1 ,3-diazépino/ 1 ,2-c_7quihazoline-7-one 12-chloro-13b-phényl-1,2,3,4,5,6,7,13b-octahydro-SH-diazo-cino/ 1,2-c 7quinazoline-8-one" 1 5 î Ob-phényl-2,3,6,1 Ob-tétrahydro-5H-oxazolo/ 3, 2-c_7quinazoli- ne-5-one 9-xluoro-1 Ob-phényl-2 ,3,6/1 0b-tétrahyd.ro-5H-oxazolo/ 3,2-c_7-quinazoline-5-one 7,9-dichloro-1Ob-phényl-2,3,6,10b-tétrahydro-5H-oxazolo/ 3,2 20 -quinazoline-5-one ' 9-méthyl-1Ob-phényl-2,3,6,î0b-tétrahydro-5H-oxazolo/ 3,2-c 7 quinazoline-5-one 9-nitro-1 Ob-phényl-2,3,6,1 0b-tétrahydro-5H-oxazolo/ 3,2-c_7~ quinazoline-5-one 25 9-raéthylmercapto-1 Ob-phényl-2,3,6-1 Ob-tétrahydro-5H-oxazolo / 3,2-c 7quinazoline-5-one 9-chloro-1 0b-(2-pyridyl)-2,3,6,1 0b-té'trahydro-5H-oxazolo-/ 3,2-c_7quinazoline-5-one 9-chloro-1 Ob-cyclohexyl-2,3,6,10b-tétrahydro-5H-oxazolo/ 3,2 30 -quinazoline-5-one 9-chloro-6-méthyl-1 Ob-phényl-2,3,6,10b-tétrahydro-5H-oxazolo / 3,2-c 7quinazoline-5-one 9-chloro-6-éthyl-1Ob-phényl-2,3,6,10b-tétrahydro-5K-oxazolo-/~3,2-c_7quinazoline-5-one 35 9-chloro-6-cyclopropylméthyl-1Ob-phényl-2,3,6,1 Ob-tétrahydro 5H-oxazolo/ 3,2-c_7quinazoline-5-one 9-chloro-2-méthyl-1Ob-phényl-2,3,6,1 0b-tetrahydro-5K-oxazolo 71 30529 9 2103544 /~3,2-o 7ç.uina2oline-5-one 9-nitro-6-ciéthyl-1Ob-phényl-2,3,6,1Ob-tétrahydro-5H-oxazolo-/ 3 j2-c_7quinazoline-5-one 9-chloro-6-ciéthyl-1 Ob-(2~thiényl)-2,3,6,1 Ob-tétrahydro-5H-5 oxazolo/ 3,2-c 7 9-chloro-6-iso?ropyl-1Ob-phényl-2,3,6,1 Ob-tétrahydro-5H-oxazolo/ 3,2-c_7o.u.in&zoline-5-one 9-chloro-6~( 2-éthoxyéthyl).-1Ob-phényl-2,3,6,1Ob-tétrahydro-5H-oxazolo/ 3,2-c 7o.uiïiazoline-5-one 10 9-chloro-6-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1 Ob-phényl-2,3,6,1Ob- tétrahydro-5H-oxazolo/ 3,2-c_7quinazoline-5-one 9-chl or o-6-(2-diéthylaiïiinoéthj'-r)-1 Ob-phényl-2,3,6, T Ob-tétrahydro-5H-oxazolo/ 3,2-c 7au.inazoline-5~one 11b-phenyl-3,4,7,11b-tétrahydro-2H,6H-1,3-oxazino/ 3,2,cJJ-15 quinazoline-6-one 10-chloro-11 b-phényl-3,4,7,11b-tétrahydro-2H,6H-1,3-oxazino-/ 3,2-c_7quinazoline-6-one 10-chloro-7-méthyl-11b-phényl-3,4,7,11b-tétrahydro-2H,6H-1,3 oxazino/ 3,2-c 7o.uinazoline-6-one 20 1.1 ^chloro-1 2b-phényl-2,3,4,5,8,1 2b-hexahydr o-7H—1 ,3-oxazépi- no/~3,2-c 7Quinaz°lins-7-on8 11-chloro-12b-phényl-2,5,8,12b-tétrahydr0-7H-1,3-oxazépino-/~3,2-c 11 -chloro-8-raéthyl-1 2b-phényl-2,3,4,5,8,1 2b-hexahydrc—7K-1 ,3 25 oxazépino/ 3,2-c_7quinazoline-7-one 9-chloro-1 Ob-phényl-2,3,6,1 0b-tétrahydro-5H-thiazolo/ 3,2-c quinazoline-5-one 9-chloro-6-raéthyl-1 Ob-phényl-2,3,6,1 Ob-tétrahydro-5H-thia-zolo/~3,2,c 7luinaz°line-5-one 30 1O-chloro-11b-phényl-3,4,7,11b-tétrahydro-2H,6H-1,3-thiazino . /~3,2-c 7^uinaz°line_6-oïie 12-chloro-12b-phényl-2,3,5,6,9,13b-hexahydro-8H-1,6,3-dioxazocino/~3,2-c_7quinazoline-8-one 1 2-chloro-9-rnéthyl-1 3b-phényl-2,3,5,6,9,1 3b-hexahydr o-8H-35 1,6,3-dioxazocino/ 3,2-e_7quinazoline-8-one 11-chloro-12b-phényl-1,7,8-12b-tétrahydro-benzimidazo/ 1,2-c quinazoline-7-one 71 30529 10 2103544 11 -nitro-1 2b-phényl-1 ,7,8,12b-tétrahydro-benzimidazo/ 1 ,2-cJ-auinazoline-7-one 11 -chloro-1 ,8—diméthyl-1 2b-phényl-1 ,7,8,1 2b-tétrahydro-benzimidazo/~1 , 2-c_7quins.zoline-7-one 5 11-chloro-1 2b-phényl-8,12b-dihydro-7H-benzoxazolo/ 3,2-cJ- quinazoline-7-one 11-chloro-12b-phényl-8,12b-dihydro-7H-benzothiazolo/ 3,2-cJ-quinazoline-7-one 11-chloro-S-méthyl-12b-phényl-8,12b-dihydro-7H-benzoxazolo-10 /~3,2-c /-^iûs.zoline^-one 12-chloro-13b-phényl-1,2,3,4,5,6,9-1 3b-octahydro-8H-1 ,3,6-triazocino/~1,2-c 7qu.inazoline-8-one 9-chloro-1 -acétyl-6-méthyl-1 Ob-phényl-1 ,2,3,5,6,1 Ob-hexahydro-imidazo/-1 ,2-c_7quinazoline-5-oîie 15 9-chloro-l-carbéthoxy-6-(2-pipéridinoéthyl)-lOb-phényl- 1 ,.2,3,5 ,6,1 Ob-hexahydro-imidazo/ 1 ,2-c_7quinazoline-5-one ■ 13-chloro-14b-phényl-1 ,9,10,14b-tétrahydro-naphto/ 2",3'-4,5_7 irnidazq/ 1 ,2-c 7Quinaz°line-9-one Les exemples qui suivent sont donnés à titre illustratif et 20 non limitatif. Exemple 1 A une solution de 3,77 g. de 2-trichloracétam,ido-5-chloroben-zophénone dans 70 ml d'éthanol, on ajoute 5 ml d'.éthylènediamine, et on chauffe le mélange à reflux-pendant deux heures. On refroi-25 dit dans la glace, on filtre les cristaux formés, on les lave à l'eau et on les sèche, d'où 2,12 g de 9-chloro-1Ob-phényl-1,2,3, 5,6,1Ob-hexahydro-imidazo/ 1 ,2-c_7quinazoline-6-one, la recristallisation dans un mélange d'éthanol et de diméthylformamide donne des aiguilles incolores, F = 274° - 275°C. 30 Exemple 2 A une solution.de 1,89 g de 2-trichloracétamido-5-chloroben-zophénone dans 50 ni d'éthanol, on ajoute 2,22 g de triméthylène-diamine, et on abandonne le mélange à la température ordinaire jusqu'au lendemain. On verse ensuite le mélange dans 300 ml d'eau, 35 on lave à l'éther et on sèche, d'où 1,25 g de 1O-chloro-11b-phényl-1 ,2,3,4,7,11 b-6H-pyrioiido/ 1 ,2-c 7qu.inazoline-6-one, E = 275.°-276°C. 71 30529 2103544 Exemple 3 En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant 1'éthvlènediamine par le îi-méthyl-éthylènediamine, on obtient la 9-chloro-1-méthyl-1Ob-phényl-1,2,3,5,6,1Ob-hexahydro-imidazo-5 / 1,2-c 7-Çuinazoline-5-one, F = 270° - 271°C. Exemnle 4 A une solution de 1 ,69 g d.e 2-trichloracétamido-5-chloroben-zophénone dans 40 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 3,05 g d1éthanolamine, et on chauffe le mélange vers 90°C pendant trois 0 heures. Après refroidissement, on verse le mélange dans 300 ml d'eau et on extrait au chloroforme. On lave l'extrait- deux fois à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur gel de silice, en employant le. chloroforme comme éluant, d'où 1,0 g de 5 9-chloro-1Ob-phényl-2,3,6,1Cb-tétrahydro-5H-oxazolo/ 3,2-c 7(luina zoline-5-one. la recristallisation dans l'éthanol donne des prismes jaune pâle, F = 219° - 220°G. Exemple 5 A une solution de 3,77 g de 2-trichloracétamîdo-5-chloroben-0 zophénone dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 3,05 g d1éthanolamine, et on chauffe le mélange à reflux pendant deux heures. On évapore le solvant sous vide et on chromâtographie le résidu sur gel de silice, en employant le chloroforme comme éluant, d'où 2,25 g de 9-chloro-1 Ob-phényl-2,3,6,1 Ob-tétrahydro-5H-oxazolo/ 3,2-cJ-'5 quinazoline-5-one, F = 216° - 217°C. Exemple 6 En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant la 2-trichloracétamido-5-chlorobenzophénone par la 2-(îT-méthylchlora cétamido)-5-chlorobenzophéncne, on obtient la 9-chloro-6-methyl-!0 1Ob-phényl-2,3,6,10b-tétrahydro-5H-oxazolo/ 3,2-c_7quinâzoline-5-one, F = 124° -125°C. Exemple 7 A une solution de 2-trichloracéta:r.ido-5-bromophényl-2-pyridy cétone dans 20 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 1,83 g d'étha->5 nolamine, et on chauffe le mélange pendant trois heures dans un bain d'huile à 1C0°C. Après refroidissement, 'on verse le mélange dans 100 ml d'eau, et on extrait au dichlorométhane. On lave 71 30529 12 2103544 l'extrait à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur gel de silice en employant le chloroforme comme éluant, d'où 0,6 g de 9-bromo-1 0b-(2-pyridyl)-2,3,6,10b-tétrahydro-5H-oxazolo~ 5 / 3,2-c 7quinazoline-5-one, F = 241° - 242°C. Exemple 8 A ■ une solution de.3,77 g de 2-trichloracétamido-5-chloroben-zophénone dans 50 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 5,26 g de 2-(2-hvdroxyéthoxy)éthylamine, et on chauffe-le mélange.à 105°C 10 pendant trois heures. Après refroidissement, on verse le mélange dans 300 ml d'eau et on extrait au chloroforme. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant sous vide et on chromatographie le résidu.sur gel de silice en employant, l'acétate d'éthyle comme éluant, d'où 2,4 g 15 d'une huile incolore, qu'on recristallise dans un mélange d'essence de pétrole et d'éthanol. On obtient le 12-chloro-13b-phén.yl-2,3,5,6,9,13b-hexahydro-8H-1,6,3-dioxazocino/~3}2-c_7quinazoline-8-one, F = 212° - 214°C. Exemple 9 20 A une solution de -1 ,-89 g" de 2-trichloracétamido-5'-chloroben- zophénone dans 40 ml de diméthylsulfoxyde, cm ajoute -3,25 g d'ortkophénylènediamine, et- on chauffe le mélange: à 1 00°C pendant treize heures. Après refroidissement, on verse le mélange dans 200 ml d'eau, on filtre, on lave à l'eau, puis à l'éther, et on 25 sèche, d'où 0,86 g de cristaux brun clair, qu'on recristallise dans un mélange d'acétone et de diméthylformamide. On obtient des aiguilles blanches de 11-chloro-12b-phényl-1,7,8,1 2b-tétrahydro-benzimidazo/ 1,2-c 7o.uinazoline-7-one, fondant au-dessus de 300°C. 30 Exemple 10 A une'solution de 1,5 g de 9-chloro-1Ob-phényl-2,3,6,1Ob-tétrahydro-5K-oxazolo/ 3,2-c_7quinazoline-5-one dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,21 g d'hydrure de sodium à 62,5 On agite le mélange à 50° - 55°C pendant une heure, puis on ajou-35 te 1,42 g d'iodure de méthyle à la température ordinaire. On chauffe ensuite le mélange à 55° - 60°C pendant trois heures. Après refroidissement, on verse le mélange dans 100 ml d'eau et on 71 30529 13 2103544 acidifie par addition d'acide chlorhydrique. On extrait le mélange par 50 ml de chloroforme, on lave l'extrait successivement à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant sous vide et on 5 chromatographie le résidu sur gel de silice en employant le chloroforme co-rns éluant, d'où 1,2 g de 9-chloro-6-méthy 1-1 Ob-phényl-2 ,3,6,1Ob-tétrahydro—5H-oxazolo/.3,2-c_7quinazoline-5-one, F = 124° - 125°C. la recristallisation dans l'éthanol donne des prismes blancs, F = 136° - 137°C. 10 Exemple 11 A une solution de 3,61 g de 9-ehloro-îOb-phényl-2,3,6-1Ob-tétrahydro-5K-oxazolo/ 3,2-c_7qu.inasoline-5-one- dans 80. ml de diméthylforxamiàe, on ajoute 0,50. g d'hydrure de sodium à 64 . On agite le mélange à 10C°C pendant .30 minutes et on.ajoute 2,3 g 15 de bromure de cyclopropylméthyle à 90 fo à la température ordinaire. On chauffe le- mélange à 100°C pendant cinq heures. Après refroidissement , on verse le mélange dans 400 ml d'eau. On extrait au chloroforme et on lave l'extrait deux fois à l'acide chlorhydrique dilué, puis on le sèche sur sulfate de sodium.anhydre. Oh 20 évapore le solvant sous vide et on recristallise le résidu dans l'éthanol, d'où 3,05" g de prismes blancs de 9-chloro-6-cyclopro-pylméthyl-1Ob-phényl-2,3,6,1 Ob-tétrahydro-5H-oxazolo/. 3,2-c_7~ quinazoline-5--one, F = 143° - 144°C. 71 30529 14 2103544 REVENDICATIONS 1Procédé de préparation de dérivés de la quinazoline représentés par la formule R. R, 5 (I) R 1 R 10 où R^ et représentent chacun un atome d1 hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle inférieur, -un groupe alkoxyle inférieur, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyl- . .atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcoxyle inférieur ; R représente un atome, d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle infér.ie:ur, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkyl-alkyle inférieur, un groupe 20 alcoxyalkyle inférieur, ira groupe haloalkyle inférieur, un groupe trihalométhyl-alkyle inférieur, un groupe alkylmercaptoalkyle inférieur, un groupe carbalcoxyalkvle inférieur, - un groupe alca-noyloxyalkyle inférieur ou un groupe de formule ' ou r^n^2n~^-^~^B' °"" n = ^ ^ ou 3 et où A et B représentent cha-25 cun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, A et B pouvant se rejoindre pour former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, qui peut contenir un atome d'oxygène ou de soufre ou un deuxième atome d'azote ; Y représente un atome d'oxygène ou de - soufre ou un groupe de "f?ormule^-'M-R^, où "^représente un atome d'hy-30 drogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkyl-alkyle inférieur, ou un groupe hydroxyalkyle inférieur ; Z représente un groupe alkylène ou alcénylène en C^-C^, dont la chaîne carbonée peut contenir un ou deux atomes d'oxygène ou de soufre ou un ou deux groupes de mercapto inférieur ou un groupe alkylsulfonyle inférieur ; R^ représente un groupe cycloalkyle, un groupe pyridyle, un groupe 15 thiényle ou un groupe de formule 71 30529 15 2103544 formule ^-N-R^, où F.g représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe aralkyle, un groupe acyle, un groupe carbalcoxyalkyle inférieur, un groupe benzènesulfonyle ou un groupe toluènesuifonyle, Z pouvant être substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs, et deux groupes alkyle portés par des atomes de carbone voisins du groupe alkylene ou alcény-lène pouvant se rejoindre pour former un noyau cyclohexanique, bensénique ou naphtalénique, consistant à faire réagir une tri-haloacétamidophénylcétone de"formule 10 /Sl - c ^4 -ai)- 15 - i . " X3 : _ où , R2, B-j et R ont les significations ci-dessus, et où X^ , X^ et X„ représentent des atomes d'halogène identiques ou différents, 3 20 sur une aminé de formule HT-Z-ffiî„ (III) où Y et Z ont les significations ci-dessus, ou sur tin sel d'une telle aminé. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par la 25 présence d'un ou plusieurs des solvants suivants : méthanol, éthanol, alcool isopropylique, alcool butylique tertiaire, éthyl-glycol, pyridine, diméthylsulfoxyde, dimethylformamideV 3.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par la présence d'une des bases suivantes : soude caustique, potasse 30 caustique, carbonate de sodium, carbonate de potassium, pyridine, triéthylamine, tripropylamine, diméthylaniline. 4.- Procédé de préparation des dérivés de la quinazoline représentés par la formule 35 1 30529 16 2103544 (I-c) où R^ , R^j R^ et Z ont les aênes significations que dans la revendication 1 , T' a la même signification que dans la revendication 1 , mais n?est pas un groupe ITE, et R a la même signification que R dans la revendication 1, mais n'est pas un atome d'hydrogène., consistant a faire réagir un dérivé de la quinazoline de formule (1-b) où R^, R^, Rj, Y1 et Z ont les significations ci-dessus, sur un ester réactif d'un composé de formule R' - OH où R' a la signification ci-dessus. 5.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par l'emploi comrr.e "ester réactif d'un ester halohydrique, d'un, ester d'acide sulfonique ou "d'un ester sulfurique. 6.- Px-océdé suivant la revendication 4, caractérisé par la présence d'une des "bases suivantes : hydrurë alcalin, amidure alcalin, composé organolithique, alcoolate alcalin. 7.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par la présence d'un ou plusieurs des solvants suivants : benzène, toluène, xylène, diméthylfornarnide, diméthylacétamide, éther, tétrahydrofuranne, diœéthylglyoxime, acétone, diméthylsulfoxyde. 8.- Dérivés de la quinazoline représentés par la formule 71 30529 17 2103544 (I-a) où R^ et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxyle inférieur, 10 un groupe nitro, un-groupe trifluorométhyle, un groupe alkyl-mercapto inférieur ou un groupe alkylsulfonyle ; R^ représente un groupe cycloalkyle, un groupe pyridyle, un groupe thiényle ou un groupe de formule —> '-°ù ^4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe 15 alcoxyle inférieur ; R représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkyl-alkyle inférieur, un groupe alcoxyalkyle inférieur, un groupe haloalkyle inférieur, un groupe trihalosnéthyl-alkyle inférieur, un groupe alkylmercaptoalkyle inférieur, un groupe carbalcoxyalky-20 le inférieur, un groupe alcano3rloxyalkyle inférieur, ou un groupe de formule C H0 -UCTt ou C H„ -CO-UCTt» où n = 1 , 2 ou 3, A et n 2n B n 2n ^^B ' . ' B représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, A et B pouvant se rejoindre pour former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons qui peut contenir un atome 25 -d'oxygène ou de soufre ou un deuxième atome d'azote ; Z représente un groupe alkylène ou al.cénylène en Cdont la. chaîne carbonée peut contenir un ou deux atomes d'oxygène et/ou de soufre ou un ou deux groupes de formule ®-Rgj où Rg représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe 30 aralkyle, un groupe„acyle, un groupe carbalcoxy alkyle inférieur, un groupe benzènesulfonyle ou un groupe toluène-suifonyle, Z pouvant être substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs, deux groupes alkyle portés par deux atomes de carbone voisins pouvant se rejoindre pour former un noyau cyclohexanique, benzé-35 nique ou naphtalénique. 9.- '.-Composés définis par la revendication 8, où Z représente un groupe éthylène ou propylène. 71 30529 18 2103544 10.- Compositions pharmaceutiques contenant une quantité pharmaceutiquement efficace d'un ou plusieurs composés définis par la revendication 8 et un diluant utilisable en pharmacie. 11.- Emploi des composés définis par la revendication 8 comme anti-inflammatoires.