FR 2081362 A1 19711203 FR 7045111 A 19701215 70 45111 i 2081362 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 11évomonoside qui répondent à la formule générale I ci-après : un ou deux des radicaux ^2 ^3> rePréscntent u*1 groupement al-coyle inférieur, ou alcoxyalcoyle, tandis que les autres radicaux 15 représentent de l'hydrogène ou un groupement acyle, les radicaux J&2 et R3 pouvant également former conjointement un groupement al-coylidène inférieur. La Demanderesse a trouve à présent que contrairement L l'évomonosi-de non-substitué, ces composés présentent un taux de résorption 20 exceptionnellement élevé, de l'ordre de 80 - 90 auquel l'on ne pouvait pas s'attendre, et conviennent de ce fait extrêmement bien à une administration par voie orale, pour le traitement des insuffisances cardiaques. Le procédé de préparation des substances de formule I est 25 caractérisé en ce que l'on alcoyle ou l'on cétalise d'une manière connue en elle-même, de 1'évomonoside, et en ce qu'on réalise ensuite, le cas échéant, une 0 - acylation. L'alcoylation est effectuée réagir en faisant/1 *évomonoside avec des agents d*alcoylation appropriés, en particulier avec des h-alogénures d'alcoyle, des sulfates de dial-30 coyle et des diazoalcanes. L'O - acylation peut être réalisée en mettant en oeuvre tous les agents d'acylation usuels dans la chimie des glucides, notamment les anhydrides-d'acides, les imidazolides d'acides, les chlorures d'acides dans de la pyridine, le sulfochlorure de p-tolujne 35 dans de la pyridine, et l'acide libre, etc... Comme catalyseur de la réaction des fonctions hydroxyle en positions 2', 3' - du rhamnose avec une cétone, l'on utilise de préférence, du chlorure de zinc fraîchement fondu, du sulfate de 70 4511î 2 2081362 cuivre anhydre, du sulfate de calcium anhydre, des échangeurs d'ions et des préparations de cellulose phosphorylée. L'on peut également mettre en oeuvre, à la place des cétoneg les dérivés réactifs de ces dernières, par exemple les dialcoylcétals inférieurs. 5 La préparation des nouveaux composés, sera décrite de fa çon plus détaillée dans les exemples qui vont suivre, qui sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention et n'o-nt aucun caractère limitatif» EXEMPLE 1 10 fconoinéthyléther de 1'évomonoside L'on dissout 1 g dfévomonoside dans 8 ml de diméthylfor-mamide, l'on dilue cette solution par 12 ml de toluène» après quoi l'on ajoute goutte à goutte,- sous agitation,, à la température ambiante, en l'espace de 60 minutes, et après addition de 0r3 g d'hy-15 droxyde de baryum et de 0,1 g d^xyde de baryum, une solution de 0,4 ml de sulfate de diméthyle dans 12 ml de toluène. Au bout de 18 heures d'agitation à la température ambiante, l'on dilue par 150 ml de chloroforme, l'on filtre à la trompe, puis on lave au chloroforme, l'on ajoute 3 ml de pyridine au filtrat et"l'on concentre 20 sous vide. L'on reprend le résidu dans du chloroforme, l'on extrait en secouant avec de l'eau, et l'on concentre la phase chloroformée sous vide, après l'avoir séchée sur1 du sulfate de sodium. L'on soumet le résidu à un partage multiplicateur à l'aide du mélange de phases chloroforme - tétrachlorure de carbone - méthanol - eau 25 1:1:1:1. La phase organique concentrée est soumise à un autre partage multiplicateur à l'aide du mélange de phases tétrachlorure de carbone - ester acétique - méthanol - eau 3 : 1 : 2 : 2. La phase aqueuse donne, après extraction en secouant avec du chloroforme, s concentration et cristallisation dans de l'acétone, 440 mg de mono-30 méthyléther d'évomonoside, qui fond à 213 - 2162 c. I j fa £ Ii £ 2 konométhyléther du monoacétyl - évomonoside L'on dissout 1 g de monométhyléther de 1'évomonoside préparé conformément à l'exemple 1, dans 5 ml de pyridine., on lui 35 ajoute 130 mg d'anhydride acétique et on l'abandonne durant 24 heures à la température ambiante. L'on dilue ensuite par de l'eau, l'on extrait en secouant avec du chloroforme, on lave la solution dans le chloroforme à l'aide d'acide sulfurique 25! et d'eau, l'on 70 45111 3 2081362 sèche sur du sulfate de sodium et l'on concentre sous vide. L'on dissout le produit brut obtenu de la sorte dans du benzène contenant 10 fc d'ester acétique, et on le fractionne sur 50 g de gel de silice, à l'aide d'un mélange de benzène - ester acétique. A partir 5 des fractions dans le mélange (l : 1) de benzène - ester acétique, l"on obtient, après recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole, 350 mg de monométhyléther de monoacétyl-évomonoside, qui fond à 163 - 1672 C. EXEMPLE 3 10 Diméthyléther de 1'évomonoside L'on fait réagir 1 g d'évomonoside dissous dans 8 ml de di-méthylformamide et 4 ml de toluène avec 1,2 ml de sulfate de dimé-thyle dans 8 ml de toluène, après addition de 0,9 g d'hydroxyde de baryum et 0,3 g d'oxyde de baryum, comuie décrit à l'exemple 1, puis 15 l'on poursuit le traitement comme dans cet exemple. L'on soumet le produit brut à un partage multiplicateur à l'aide du mélange de phases tétrachlorure de carbone - ester acétique - méthanol - eau 3 : 1 : 2 : 2. L'on concentre la phase organique et l'on fractionne le résidu sur 50 g de gel de silice, à l'aide d'un mélange ben-20 zène - ester acétique. A partir des fractions qui contiennent 20-35 # d'ester acétique, l'on obtient, après recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole, 360 mg de diméthyléther d'évomonoside, qui fond -à 112 - 114e C. EXEMPLE 4 25 Monoéthvléther de 1'évomonoside L'on dissout 1 g d1évomonoside dans 8 ml de diméthylforma-mide, l'on ajoute à la solution obtenue de la sorte, 0,58 g d'hydroxyde de baryum et 0,2 g d'oxyde de baryum, et l'on ajoute goutte à goutte, sous agitation, à 352 G, 0,85 ml de sulfate de diéthyle. 30 L'on poursuit ensuite l'agitation durant 4 heures à 352 C, après quoi l'on poursuit le traitement comme décrit à l'exemple 1. L'on soumet le produit brut à un partage à contre-courant à l'aide du mélange de phases tétrachlorure de carbone - chloroforme - méthanol - eau 1:1:1:1. Après recristallisation dans un mélange 35 de chloroforme - éther - éther de pétrole, l'on obtient à partir de la phase organique, 290 mg de monoéthyléther de 1'évomonoside, qui fond à 119 - 1222 0. 70 45111 4 2081362 EXEMPLE 5 Monoéthoxy - méthyléther de 1'évomonoside L'on dissout 1 g d'évomonoside dans 10 ml de diméthylforma-mide, et 10.jnl.de diméthylaniline, l'on ajoute 1,25 g de chloromé-5 thyléther d'éthyle à cette solution et l'on chauffe durant 24 heures à 402 C. L'on dilue le mélange réactionnel par 250 ml d'eau et l'on extrait par de.1*éther de pétrole et du chloroforme. Les extraits dans le chloroforme sont concentrés sous vide et fractionnés sur 100 g d'oxyde d'aluminium, à l'aide d'éther de pétrole, de "benzène 10 et d'un mélange 1 : 1 de chloroforme et de méthanol. Le résidu de la fraction dans le mélange 1:1 de chloroforme et de méthanol est séparé sur 50._g de gel de silice, à.l'aide d'un mélange de benzène et d'ester acétique. Les fractions à 60 fo d'ester acétique donnent, après concentration et cristallisation dans un mélange de chlorofor-15 me - éther - éther de pétrole, 380.mg de monoéthoxyméthyléther de 1'évomonoside, qui fond à 96 - 992 G. EXEMPLE .6 Isopropylidène - évomonoside L'on dissout 1 g d'évomonoside dans 10 ml d'un mélange 1 : 1 20 de chloroforme et. de. méthanol et 100 ml d'acétone, l'on ajoute 10 g de chlorure de zinc anhydre à cette solution, et l'on chauffe durant 4 jours à 402 c. L'on dilue .ensuite à l'aide d'eau, l'on extrait en secouant avec du chloroforme,.l'on concentre sous vide et l'on procède à un partage multiplicateur à l'aide du mélange de 25 phases chloroforme - benzène - méthanol - eau 3:1:2:2, pour séparer le produit recherché de 1'évomonoside qui n'a pas réagi. La phase concentrée donne, après cristallisation dans un mélange de chloroforme, d'éther et d'éther de pétrole, 750 ng: d'isopropylidè-ne - évomonoside, qui fond à 195 - 198 2 c„ 30 EXEMPLE 7 Isobutylidène - évomonoside L'on dissout 1 g d'évomonoside dans 10 ml d'un mélange 1 : 1 de chloroforme et de méthanol et 100 ml de méthyléthylcétone, l'on ajoute 10 g de chlorure de zinc anhydre à cette solution, et l'on 35 chauffe durant 3 jours à 402 c. L'on poursuit ensuite le traitement comme décrit à l'exemple 6 et l'on soumet le produit brut à -un partage multiplicateur à l'aide du mélange de phases chloroforme - tétrachlorure de carbone - méthanol - eau 1 : 1 : 1 : 1. La phase 70 45111 5 2081362 organique donne, après concentration et recristallisation dans un mélange de chloroforme, d'éther et d'éther de pétrole, 640 mg d'i-sobutylidène - évomonoside, qui fond à 117 - 1202 G. Compte-rendu de l'expérimentation 5 relative à l'activité pharmacologiaue des nouveaux composés conformes à la présente invention Les composés conformes à la présente invention peuvent être utilisés pour la préparation de produits thérapeutiques, en raison de leurs activités cardiopharmacodynamiques. 10 il est avantageux d'administrer les éthers d'évomonoside conformes à la présente invention par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de pilules. Les nouveaux composés peuvent également être administrés par voie parentérale* par exemple par injection intraveineuse. On les emploie, dans ce but, sous la for-15 me de solutions injectables, dans l'eau ou dans des solutions isotoniques salines. Les éthers d'éTOJHonoside conformes à la présente invention ne sont de préférence pas utilisés tels quels sous forme non-diluée, mais sont dilués à l'aide d'agents, de dilution aporopriés du type de 2Û ceux qui sont habituellement utilisés comme véhicules pharmaceutiques. Une telle dilution permet de les utiliser de façon plus économique et plus rationnelle. Pour fabriquer des comprimés, des pilules et d'autres formes solides pour la médication, il est nécessaire de disperser unifor-25 mènent le composé actif dans le véhicule. L'on réalise une telle dispersion fine et uniforme, par exemple en mélangeant intimement et en broyant les éthers d'évomonoside conformes à la présente invention avec un diluant solide pulvérulent, et, si c'est nécessaire, avec des adjuvants de pastiliage, au degré- de finesse désiré. 30 L'on peut également imprégner le véhicule solide finement pulvérisé, au cours de son broyage, d'une solution du composant actif dans l'eau ou dans un solvant approprié, puis éliminer ce solvant également pendant le broyage. ..'.en peut utiliser comme véhicules pharmaceutiques solides, 35 différents agents pulvérulents inertes de répartition, du type de ceux, qui sont habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique. 70 45111 6 208.1362 Parmi les diluants.solides qui sont mélangés aux composants actifs, en particulier lors de la préparation de comprimés, pilules et autres formes comprimées, l'on compte les agents diluants habituellement utilisés, tels que l'amidon de maïs, le dex-5 trose, le lactose, le sucre et analogue. Pour fabriquer des comprimés et autres formes comprimées pour la médication, l'on utilise des liants tels que des pectines, de la gélatine, de la gomme arabique» de 1a. méthylcellulose,, de l'extrait de levure, de l'agar-agar, de la gomme adrsgante, et des lubrifiants tels que le stéarate de ma-10 gnésium, le stéarate de calcium, l'acide stéarique, le talc et analogues. la quantité d'éther d'évomonoside présente dans de telles préparations peut, bien entendu, être variable. Il est nécessaire que le constituant actif soit présent dans ces préparations en 15 quantité propre à assurer un dosage convenable. Habituellement, les préparations ne devraient pas contenir moins de 0,1 mg environ de . lféther d'évomonoside actif. La quantité préférée pour les préparations qui sont destinées à être administrées par voie orale, telles que les comprimés, pilules et analogues, est comprise entre 20 0,2 mg et 1,0 mg par jour environ. Les doses qui doivent être administrées sont variables en fonction du type d'action désiré", cle_t-à-dire selon au*"il s'agit d'une action de digitalisation ou d'une action d'entretien. Il va de soi, bien entendu, que le médecin déterminera les quantités 25 appropriées qui doivent être administrées à un patient selon les symptômes à soulager et l'état du patient, et que les doses indiquées plus haut ne constituent en aucune manière des doses limitatives des nouveaux éthers d'évomonoside conformes à la présente invention. 30 Pour déterminer l'efficacité des composas conformes à la présente invention, c'est-à-dire leur taux d'absorption amélioré, l'on a administré les composés conformes à la présente invention, ainsi que 1'évomonoside à titre comparatif, tant car voie intraveineuse, que par voie orale, et l'on a déterminé l'absorption en 35 coïncidence avec la détermination de l'activité- pharmacologique. Le critère choisi pour mesurer l'efficacité des composés conformes à la présente invention est représenté par- -la durée de la période qui s'écoule à la. suite de l'injection intraduodénale 70 45111 7 2081362 et intraveineuse des composés soumis à l'expérimentation à des cobayes avant que ne se produisent des extrasystoles ventriculaires et l'arrêt cardiaque. Mode opératoire utilisé pour l'expérimentation 5 l'on a utilisé des cobayes qui avaient été anesthésiés à l'uréthane. L'on a inséré une canule à demeure dans le duodénum des animaux, au-dessus de la jonction du canal biliaire. Les composés utilisés dans l'expérimentation ont été injectés par voie intraduo-dénale à raison des quantités mentionnées dans le Tableau ci-dessous. 10 Dans chaque cas, le composé utilisé dans l'expérimentation a été administré dans 10 mVkg d'une solution aqueuse contenant 1 % de méthylcellulose et 5 % de diméthylacétamide. L'on a observé l'élec-trocardiogramme des animaux à l'oscilloscope et l'on a déterminé le moment exact auquel se produisaient les premières extrasystoles ven-15 triculaires; si pendant une période de 4 secondes, on ne pouvait pas lire d1électrocardiogramme, l'on considérait qu'il s'était produit un arrêt cardiaque. Les résultats obtenus ont été réunis dans le tableau ci-après : : TABLEAU 2( 25 30 35 Ainsi que cela ressort du Tableau ci-dessus, le décès des animaux se produit avec les nouveaux composés, au bout d'un Composé actif Cobaves mg/kg administrés par voie duodénale Nombre de mi»- nutes jusqu'à constatation du décès Evomonoside 3 S 120 Monométhyléther d'évomonoside 3 / 14 2 24 Monométhyléther de monoacétyl - évomonoside 3 16 Diméthyléther d'évomonoside 3 19 Monoéthyléther d'évomonoside 3 26 Mono -(éthoxyméthyl)-éther d'é- vomonoside 3 18 Isopropylidène - évomonoside 2 32 Isobutvlidène - évomonoside 3 26 70 45111 8 2081362 temps sensiblement moindre qu'avec 1'évomonoside, c'est-à-dire que les éthers d1évomonoside sont mieux.et plus rapidement résorbés que le glucoside cardiaque non-substitué. Il y a lieu de mentionner que la présente demande, ainsi que les exemples qui précèdent, sont donnés uniquement à titre d'illustration de"l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation, et que des modifications ainsi que des variantes peuvent y être apportées Sans s'écarter de l'esprit ni de la portée de l'invention. 70 45111 9 2081362 ■H fi V ri N-D I C A ï I 0 N S 10 15 20 25 1 - .Dérivés dé 11évomonoside caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-aorès : 30 35 l2w Of^ dans laquelle : Un ou deux des radicaux R^ et Rj représentent un groupement alcoyle inférieur ou alcoxyalcoyle, tandis que les autres radicaux représentent de l'hydrogène ou un groupement acyle, les radicaux Hg et R^ pouvant également former conjointement un groupement al-coylidène inférieur. 2 - Dérivé de 11évomonoside selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le monométhyléther de lrévomonoside. 3 - Dérivé de 1'évomonoside,selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le monométhyléther de l'acétyl -évomonoside. 4 - Dérivé de l'évomonoside selon -la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le diméthyléther de 1'évomonoside. 5 - Dérivé de 1*évomonoside, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le monoéthoxyméthyléther de 1'évomonoside. 6 - Dérivé de 1'évomonoside selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par 1'isopropylidène - évomonoside. 7 - Dérivé de 1'évomonoside selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est constitué par le monoéthyléther de 1'évomonoside 8 - dérivé de 1 *évomonoside selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est constitué par 1'isobutylidène - évomonoside. 9 - Procédé de préparation de dérivés de 1'évomonoside répondant à la formule générale I, selon la revendication 1, et l'une quel conque des revendications 2 à 8, caractérisé en ce que l'on alcoyle ou l'on cétalise de 1'évomonoside, après quoi l'on réalise 70 45111 10 2081362 le cas échéant, une O-acylation. 10 - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on utilise comme agents d'alcoylation, des halogénures d'alcoyle, des sulfates de dialcoyle ou des diazoalcanes. 11 - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on réalise la cétalisation à l'aide d'une cétone ou d'un dialcoyl-cétal, en présence d'un acide de Lewis. 12 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que l'on réalise 1'O-acylation à l'aide d'anhydrides d'acides, d'imidazolides d'acides ou de chlorures d'acides et de bases tertiaires-» 13 - Utilisation des dérivés de 1'évomonoside répondant à la formule I selon la revendication 1, pour la préparation de médicaments destinés au traitement des insuffisances cardiaques.