FR 2059553 A1 19710604 FR 7027176 A 19700723 70 27176 i 2059553 La présente invention concerne des solvats cristallins du N- [7/3 - (2-thiénylacétamido) ceph-^-ème-J-ylméthyl"] pyridinium-4-carboxylate (nom courant : céphaloridine) ainsi que des procédés de préparation de ces solvats. 5 On connaît déjà plusieurs formes cristallines différentes de céphaloridine (voir Chapman et autres, J. Pharm. Pharmac., (1968), 20 , 418-429). Les formes Il est désirable de pouvoir disposer de formes cristallines de céphaloridine qui présentent les avantages des formes**- et A 15 combinés à une bonne stabilité thermique. La Demanderesse a découvert que certains solvats cristallins de céphaloridine répondent très bien à ces conditions. De plus, ces solvats sont relativement non-hygroscopiques. L'invention a ainsi pour objet un solvat cristallin de cépha 20 loridine avec un alcane diol ayant de 5 à 8 atomes de carbone, 2 ou 3 des atomes de carbone reliant les atomes d'oxygène des groupes hydroxy, par exemple un alcane diol de formule: R1 - gH - («,)„ - gH - R2 (1) 12 dans laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou différents, 25 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; et n est 1 2 1 ou, quand R = R = CH-^ n est 1 ou 0. Les alcane diols de formule (l) comprennent le propane-1,3-diol, le butane-l,3-diol, le butane-2,3-diol, et le pentane-2,4-diol. 30 Les solvats semblent être des complexes stoechiométriques 1:1 de la céphaloridine et du diol choisi. On peut préparer les solvats, par exemple, en mettant en contact un sel d'addition avec un acide de la céphaloridine avec 1'alcane diol dans un milieu aqueux ou organique contenant une 35 base organique ou inorganique, ou auquel est ajoutée cette base, et en laissant le solvat se séparer par cristallisation. On peut ainsi préparer les solvats en : (a) mettant en contact une solution aqueuse ou organique du sel de céphaloridine contenant la base avec le diol; 70 27176 2 2059553 (bj ajoutant la base "à une suspension ou une solution du sel de céphaloridine dans un milieu organique ou aqueux contenant le diol; ou ' (c) ajoutant la base"et le diol à une ; suspension ou une solution 5 du sel de céphaloridine dans un'milieu organique ou aqueux* " Le solvat cristallise dé la solution et^peut être recueilli par filtration et préparé de la manière habituelle. Les milieux organiques appropriés utilisables p'euvent être choisis parmi ceux qui sont décrits dans le brevet britannique 10 n° 1.101.561, par exemple la diméthylformamide ou le diméthylacé-tamide. La base organique peut être une base organique tertiaire telle qu'une tri-la^ooyl iifi,} aminé, , par exemple la triéthylamine. De préférence, la basé organique aura un pKb (mesuré dans l'eau) 15 inférieur à 6. Les bases inorganiques qui conviennent comprennent les sels de métaux alcalins et d'ammonium d'acides faibles, notamment ceux ayant un pKa (mesuré dans l'eau) supérieur à b, par exemple l'acide carbonique et l'acide acétique, tels que, l'acétate d'ammonium et le bicarbonate de sodium. 20 Les sels d'addition avec un acide qui conviennent à l'emploi pour la préparation des solvats comprennent ceux qui dérivent des acides ayant un pKa de 4 ou moins (mesuré dans l'eau), par exemple 1'hydronitrate, le chlorure, le bromure, le sulfate ou le phosphate. On préfère, en particulier, employer 1'hydronitrate 25 de céphaloridine, du fait que celui-ci peut être préparé à l'état de grande pureté. Un autre mode opératoire de préparation des solvats conformément à l'invention consiste en la cristallisation du solvat à partir d'une solution ou d'une suspension de céphaloridine conte-30' nant 1'alcane diol. Ceci peut s'effectuer en dissolvant la céphaloridine dans de l'eau, en mettant en contact -la solution aqueuse avec le diol et en laissant le solvat de céphaloridine "cristalliser de la solution. Pour compléter la cristallisation, il peut être désirable 35 d'ajouter au mélange un non-solvant, par exemple de 1'acétone, Dans les cas où" le diol choisi peut présenter une activité optique, il semble qu'un seul isomère optique du diol prenne part à la formation du solvat avec la céphaloridine, l'autre forme semblant ne pas réagir. Par exemple, dans le cas d'un mélange 40 racémique de butane-1,3-diol, seule la forme dextrogyre prend 70 27176 2059553 part à la réaction, l'excès de forme lévogyre restant en solution. Les solvats conformes à l'invention peuvent être introduits dans des formules de médicaments à administrer de toute manière appropriée, par analogie avec d'autres substances antibiotiques, 5 telles que la pénicilline et la néomycine, et l'invention comprend ainsi une composition pharmaceutique utilisable en médecine humaine ou vétérinaire comprenant un solvat cristallin de céphaloridine avec l'alcane diol, en association avec un véhiculé pharmaceutique ou un excipient. 10 C'est ainsi que les solvats peuvent être mis sous la forme de préparations injectables en solution dans des milieux appropriés, par exemple de l'eau stérile apyrogène ou sous forme de compositions sèches convenant pour la préparation extemporanée de -préparations injectables. Les compositions peuvent, de plus, 15 être mises sous la forme de préparations pour usage externe, par exemple des lotions, onguents ou crèmes, préparés avec des excipients appropriés à de telles préparations. Pour la médecine vétérinaire, les solvats peuvent être formulés de manière classique, en particulier pour l'injection sous 20 forme de cérats vétérinaires, avec une base pour cérat vétérinaire En.général, les doses employées en médecine humaine chez les adultes se situent à partir de 200 mg (calculé en céphaloridine) du composé par dose et au-dessus, administrées par exemple quatre fois par jour. 25 Les solvats conformes à l'invention peuvent être administrés en association avec d'autres antibiotiques antibactériens, en particulier les pénicillines, telle que la pénicilline G, et/ou les tétracyclines. Les exemples non limitatifs ci-après sont donnés à titre 30 d'illustration de l'invention. L'essai à 100° auquel on se réfère dans les exemples est un essai de coloration accéléré dans lequel on chauffe un petit échan tillon de matière à étudier pendant 20 minutes dans un tube à essai trempant dans un bain d'eau bouillante. On mesure ensuite 35 le degré de stabilité thermique en examinant une couche de 2 cm d'une solution aqueuse à 10 % (poids/volume) de la matière dans un teintomètre de Lovibond. On peut considérer l'essai à 100° comme une évalutation qualitative du degré de stabilité thermique de la matière essayée. Des valeurs faibles dans cet essai indi-40 quent une bonne stabilité thermique. La formeû(de céphaloridine 70 27176 2059553 donne une valeur d'environ 4,0J, 0,8 R. (J = jaune ; R = rouge). Exemple 1 Préparation de solvat de céphaloridine et de butane-1,3-diol à. partir d*hydronitrate de céphaloridine 5 (a) On met en suspension dans de l'eau (5 cmj) de l.'hydronitrâte de céphaloridine (2 g) et on ajoute de la triéthylamine (1 ml); tout le solide se dissout. On ajoute le butane-1,3-diol (10 ml) et un solvat cristallise lentement de la solution. On ajoute un excès d'acétone (50 ml) pour compléter la cristallisation. On sépare 10 le solvat par filtration, on le lave avec un mélange d'acétone/ butane-1,3-diol/eau, puis avec de l'acétone; on le sèche à 35° sous pression réduite pendant 18 heures.S)max (Nujol) 1775 (P -lac-tame), 1672 et 1544 (C0NH), 1612 (COO"), 742, 720 et 682 cm"1 (infléchissement CH).> max 240 nm 316,> max 255 nm E^ 293 15 (rapport 1,08). Le spectre de résistance magnétique nucléaire (DgO) ressemble à celui de la formectde la céphaloridine avec l'addition de 1 mole de butane-1,3-diol à 6,01, 6,28, 8,26 et"8,75T (Trouvé: c , 54,3 ; h', 5,3 ; n ,7,9 ; S , 12,5 ; C23H27°6N3S2 demande: C , 54,6 ; H , 5>4 ; N , 8,3 ; S , 12,7 %) > 20 (b) on dissout de l'hydronitrate de céphaloridine (2 g) dans un mélange butane-1,3-diol: acétonitrile, 1:1 (30 ml). On ajoute de la triéthylamine (1 ml) et un solvat cristallise à partir de la . solution. On ajoute un excès d'acétone (20 ml) pour compléter la cristallisation. 25 (c) On dissout de l'hydronitrate de céphaloridine (3 g) dans de la diméthylacétamide (5 ml). On ajoute de la triéthylamine (1,5 ml) et du butane-1,3-diol (10 ml) et un solvat cristallise immédiatement à partir de la solution. On ajoute un excès d'acétone pour compléter la cristallisation et faciliter la filtration. 30Exemple 2 (a) Préparation du solvat de céphaloridine et "de butane-1,3-diol à partir d'gC - ou de céphaloridine On dissout de l'^ - ou de la \ -céphaloridine (2 g) dans de l'eau (5 ml) en chauffant légèrement et on ajoute du butane-1,3-35diol (5 ml). Après que la cristallisation se soit produite, on ajoute de l'acétone (50 ml) pour compléter la cristallisation. (b) Préparation du solvat de céphaloridine et de butane-1,3-diol à partir de \ - ou /*■ -céphaloridine On agite de laV- ou de la/* -céphaloridine (2 g) pendant 4q6 heures avec du butane-1,3-diol (20 ml). Après filtration, lavage 70 27176 5 2059553 à l'acétone et séchage, on trouve que le solide est devenu le solvat de butane-1,3-diol. Exemple 3 Solvat de céphaloridine et de butane-1,3-diol 5 On dissout de la céphaloridine (formel, poids sec 9,76 g) dans de l'eau (20 ml) en chauffant à 35°. On ajoute le butane-1, 3-diol (40 ml). On agite lentement la solution et on l'ensemence avec quelques cristaux de solvat de céphaloridine et de butane-1, 3-diol. On abaisse la température à 25° et la cristallisation 10 commence après 5 minutes d'agitation. On continue l'agitation à 25° pendant 3 heures 3/4 avant de refroidir, en agitant, à 6°, pendant une heure et demie. On recueille le produit par filtration sous vide et on le lave par déplacement avec du butane-1,3-diol aqueux à 10 % (20 ml) 15 puis ensuite en suspension dans l'acétone (2 x 20 ml) et avec;de l'acétone par déplacement (20 ml). Le solide cristallisé blanc est séché pendant 18 heures à 40° dans le vide, pour donner le solvat de céphaloridine et de butane-1,3-diol (11,17 g , 94,0 % de la théorie), [?*~1 D + 42,1 0 (c 1,0 dans l'eau). Trouvé: C , 20 54,4; H , 5,3 î C19H17°4N3S2' C4HI0°2 demande C > 54,6 ; H , 5,4 Sj ; la résistance magnétique nucléaire (DgO) montre une molécule de butane-1,3-diol par mole de céphaloridine. Essai à 100°: 0,4 J , 0,0 R. Exemple 4 25 Solvat de céphaloridine et de butane-1,3-diol On dissout de la céphaloridine (formeb poids sec 9,76 g) dans de l'eau (25 ml) à 35°. On refroidit la solution à 25° et on ajoute une solution de butane-1,3-diol (50 ml) dans l'acétone (200 ml), en une heure et demie. On effectue l'ensemencement avec 30 le solvat après les premières 20 minutes. A la fin de l'addition, on continue l'agitation à 25° pendant encore une heure et quart. On recueille le produit par filtration sous vide et on forme une suspension avec de l'acétone (2 x 20 ml) et on lave ensuite par déplacement à l'acétone (20 ml). Le solide cristallin blanc 35 est séché pendant 18 heures à 40° dans le vide pour donner le solvat de céphaloridine et de butane-1,3-diol (10,40 g, 87,5 % de la théorie). WD + 43,6° ; R.M.N. (D20) comme ci-dessus. Trouvé; 0,54,5 ; H , 5,3 %. Essai à 100° : 0,7 J , 0,2 B. Exemple 5 40 Solvat de céphaloridine et de butane-1,3-diol 70 27176 2059553 De l'hydronitrate dé céphaloridine (9,7 g) est mis en suspension dans de l'éau (25 ml) et traité avec de la triéthylamine (3 ml) pour donner une solution jaune clair. La solution est agitée à 20° et on ajoute rapidement un mélange de butane-1,3-diol 5 (50 ml), et. d'acétone (200 ml). La cristallisation commence après environ 10 minutes, et on continue à agiter doucement pendant 4 heures.. Le solide est recueilli par filtration, lavé avec du butane-1,3-diol dans de l'acétone (10 % , 25 ml), mis en suspension avec de l'acétone (25 ml) et finalement lavé par déplacement avec de 10 l'acétone (25 ml). Le produit est séché à 40°•sous vide toute la nuit pour donner le solvat de céphaloridine et de butane-1,3-diol (9,5 g i 93 # de la théorie); Md + > R.M.N. (D20) comme ci-dessus. Trouvé : C , 54,4 ; H , 5,2 %. Essai à 100°-: 0,8 J, 0,3 R. 15 Exemple 6 Solvat de céphaloridine et de butane-1,3-diol On dissout de l'hydronitrate de céphaloridine (9-,7 g) dans de l'eau (25 ml) contenant de la triéthylamine (3 ml) à 20°. On filtre la solution et ensuite on l'ajoute lentement à un mélange 20 bien agité, ensemencé, de butane-1,3-diol (50 ml) et d'acétone (200 ml) à 20°. On continue l'agitation pendant 4 heures et on recueille le solide, on le lave et on le sèche comme ci-dessus pour donner le solvat de céphaloridine ët de butane-1,3-diol (9,0 g; 88,1.# de la théorie) ; («Êj D + 44,7 î R.M.N. (D20) comme 25 ci-dessus. Trouvé : C , 54,9; H , 5,4 %. Essai à 100° : 0,5 J , 0,1 R. Exemple 7 Solvat de céphaloridine et de butane-1,3-diol On dissout de l'hydronitrate de céphaloridine (10 g)-dans 30 de l'eau (15 ml.) contenant de là triéthylamine (3 ml) à 20°. On . ajoute en une seule fois du butane-1,3-diol (50 ml) et on agite le mélange pendant 4 heures à 20°. On recueille le solide, on le lave et on le sèche comme ci-dessus pour donner le solvat de céphaloridine et de butane-1,3-diol (9,3 g , 91 $ de la théorie). 35 H D +43,1° ; R.M.N. (D20) comme ci-dessus. Trouvé: C , 54,5 î H , 5,3 fo. Essai à 100° : 0,2 J , 0,1 R. Exemple 8 ' • J -• ... . > 4 - - Solvat de cephalorid'-irië et de propane-1,3-diol On met en suspension de l'hydronitrate de céphaloridine (5 g) 40 dans du propane-1,3-diol (75 ml) et on ajoute de la triéthylamine 70 27176 7 2059553 (2,5 ml) ; tout le solide se dissout. Un solvat cristallise ensuite lentement à partir de la solution, et on ajoute de l'acétone (50 ml) pour compléter la cristallisation. On sépare le solvat par filtration, on le lave à l'acétone et on le sèche *à 5 35° sous pression réduite pendant 18 heures. ^ max (NuJo1) 1782 (p-lactame), 1680 et 1562 (C0NH), 1620(C00~), 797, 778, 7^6, 717 et 685 cm-1 (infléchissement CH). } max2W culé pour 1 mole de propane-1,3-diol 322, 293). Le spectre de 10 R.M.N. (D20) ressemble à celui de la céphaloridine non solvatée, avec addition de pics à 8,20 et 6,30T correspondant à 1 mole de propane-1,3-diol. (Trouvé: C , 53,2 ; H , 5,2 ; N, 8,4 ; S, 13,2 C22H25°6N3S2 demande c » 53,8 ; H , 5,1 ; N , "8,5 ; S , 13,0 %). Essai à 100° : 0,8 J , 0,3 R. 15 Exemple 9 Solvat de céphaloridine et de butane-2,3-diol On dissout de 1'hydronitrate de céphaloridine (2 g) dans un mélange butane-2,3-diol .-acétonitrile, 1:1 (10 ml). On ajoute de la triéthylamine (1 ml). Par refroidissement, un solvat cris-20 tallise de la solution, et on ajoute de l'acétone (50 ml) pour compléter la précipitation.^ max (Nujol) 1780 (^-lactame), 1675 et 1567 (C0NH), 1615 (coo"), 777, 737, 719 et 687 cm-1 (inflé-chissement CH). >max 240 nn, Egm 313, > ^ 255 nn, 288 (rapport 1,09); (calculé pour 1 mole de butane-2,3-diol: 313 , 25 285); R.M.N. (DgO) pics additionnels à 8,76, 6,3T pour 1 mole de butane-2,3-diol. (Trouvé: C , 53,7; H , 5,,0 ; N , 8,0 ; S , 12,4. C^H^OgN^ demande : C , 54,6; H , 5,4 ; N , 8,3 ; S, 12,7 ^). Essai à 100° : 0,5 J, 0,3 R. Exemple 10 30 Solvat de céphaloridine et de pentane-2,4-diol On dissout de la céphaloridine (1 g de formel) en chauffant dans de l'eau (2 ml) et on ajoute du pentane-2,4-diol. Le solvat cristallise de la solution à température ambiante, et on ajoute de l'acétone (25 ml) pour compléter la précipitation. 35 Smax (Nujol) 1780 (p-lactame), 1682 et 1549 (C0NH), 1615 (C00~) 797, 777, 735 et 689 cm"1 (infléchissement CH).^ max240 nm E^m 278 (rapport 1,09) (calculé pour 1 mole de pentane-2,4-diol; 305, 277); R.M.N. (D20) pics additionnels, à 8,78, 8,38 et 6,oT pour 1 mole de pentane-2,4-diol. (Trouvé : C .55,2 ; H , 5,3 ; N , 70 27176 8 2059553 7,7 î S , 12,3-î C24H29°6N3S2 demande c ' 55,5 ; H , 5,6 ; N ; 8,1 ; S , 12,3 %' Essai à 100° : 0,5 J , 0,1 R. Exemple 11 Solvat de céphaloridine et de butane-1,3-diol 5 On ajoute de 1*hydronitrate de céphaloridine (9,73 g) par petites portions à une suspension agitée dè bicarbonate de sodium (1,8 g) dans de l'eau (12 ml). Le solide se dissout lentement avec dégagement de gaz carbonique. On ajoute la solution claire goutte à goutte à du butane-1,3-diol agité (50 ml), et on lave à l'eau 10 (3 ml). Le mélange est agité à 20° pendant 4 heures. ;Le solide est recueilli par filtration et lavé avec une solution à;10 % de butane-1,3-diol dans de l'acétone (25 ml) puis avec de l'acétone (2x25 ml) et séché toute la nuit à 40° sous vide pour donner le solvat de céphaloridine et de butane-1,3-diol (9,3 g; 90,5 % 15 de la théorie); la R.M.N. (D2°) montre une mole de butane-1,3-diol par mole de céphaloridine. Trouvé: C 54,3 % 5 H , 5,3 Essai à 100°: 0,1 J,0,0 R. - Exemple 12 Solvat de céphaloridine et de butane-1,3-diol 20 On ajoute de 1'hydronitrate de céphaloridine (9,73 g) par petites portions à une solution d'acétate d'ammonium (1,6 g) dans de l'eau (12 ml) pour donner une solution claire, que l'on ajoute goutte à goutte en 20 minutes à du butane-1,3-diol agité (50 ml) contenant quelques semences du solvat de céphaloridine, et on le 25 lave à l'eau (3 ml). On agite' le mélange à 20° pendant 4 heures. Le. solide est recueilli par filtration lavé avec une solution à 10 % de butane-1,3-diol dans'de l'acétone (25 ml) puis avec de l'acétone (2 x 25 ml) , et ensuite on le sèche toute la nuit à 40° sous vide pour donner le solvat de céphaloridine et de butane-1 0 3-diol (9,3 g; 90,5 % de la théorie); la" R.M.N. montre une mole de butane-1,3-diol par mole de céphaloridine. Trouvé: C , 54,6 % ; H , 5,4 %. Essai à 100° : 0,2 J , 0,0 R. Exemple 13 Solvat de céphaloridine et de butane-1,3-diol • 35 On dissout de la céphaloridine (formel, poids sec 9,64 g) dans de l'eau (25 ml) à 35°. On ajoute la solution à du butane-1, 3-diol (50 ml) à 25° en agitant. On ensemence le mélange et on l'agite à 25° pendant 3 heures. La température est abaissée à 5° pendant 1 heure et le mélange est maintenu au réfrigérateur toute 40 la nuit. 70 27176 9 2059553 Le produit est filtré et lavé avec du butane-1,3-diol aqueux à 10 % (20 ml), puis par suspension dans l'acétone (2 x 20 ml) et lavé à l'acétone par déplacement (20 ml). Le solide est séché pendant 18 heures sous vide à 40° pour donner le solvat de cépha-5, loridine et de butane-1,3-diol (10,72 g , 91,5. % de la théorie); M D + 42,5 ° ( c 1,0 dans l'eau). La R.M.N. (D20) montre une mole de butane-1,3-diol par mole de céphaloridine. (Trouvé: C , 54,4 ; H , 5,4 ; N 8,2 %)■, Essai à 100° : 0,4 J , 0,0 R. Exemple 14 10 Solvat de céphaloridine et de butane-1,3-diol On dissout de 1'hydronitrate de céphaloridine (9,73 g poids sec) dans un mélange d'eau (12 ml) et de triéthylamine (3 ml), et on ajoute la solution goutte à goutte en 10 minutes à du butane-1, 3-diol agité à 20°, contenant une semence du solvat de céphalori-15 dine. Ensuite on lave à l'eau la solution aqueuse (3 ml). On agite le mélange à 20° pendant 4 heures. On recueille le solide et on le lave par déplacement avec du butane-1,3-diol aqueux à 10 % (10 ml).et du butane-1,3-diol à 10 % dans de l'acétone (25 ml), puis en suspension dans l'acétone ( 25 ml), et on 20 lave ensuite par déplacement avec de l'acétone (25 ml). Le produit est séché à 40° sous,vide pour donner le solvat de céphaloridine et de butane-1,3-diol (9,3 g ; 90,5 % de la théorie); + 44,6°; la R.M.N. (D^O) montre une mole de butane-1,3-diol par mole de céphaloridine. (Trouvé: C , 54,7; H , 5,4 ; N , 8,0 %). Essai à 25 100° : 0,3 J , 0,0 R. Les données cristallographiques aux rayons X concernant les cinq solvats de céphaloridine préparés dans les exemples sont indiquées dans les tableaux ci-après. On donne les espaces interplanaires [d(Â)3 mesurés en utilisant le rayonnement Kot du cuivre, 30 ainsi que les intensités relatives des raies suivant la base arbitraire suivante: s = fort m = moyen w = faible 25 f = pâle v = très d = diffus 70 27176 10 2059553 TABLEAU 1 J5olvat"de céphaloridine_et. de pëntane-2",4-diol cl (A) I 1., 91 wd 1,90 wd d (!) I d (A) I ; d (A) I 9,08 w 3,43 v/ . 2,48 vw 8,30 ■ w "3,37 m 2,46 vw 7,82 vw 3,35 vw 2,45 w 7,59 m 3,32 w 2,41 w 6,30 s 3,26 m 2,40 vw 6,20 m 3,19 vw 2,38 w 5,97 . m 3,16 wd 2,30 w 5,17 m 3,10 wd 2,26 vw 5,11 w 3,03 wd 2,24 vw 4,94 m 2,93 w 2,22 vw 4,84 m 2,87 w .2,21 w 4, 61 m 2,84 w 2,18 w 4, 38 ' m 2,79 m 2,16 vw 4,02 vs 2, 77 w 2,15 w 3,99 ■ vw 2,76 w 2,13 wd 3,94 w 2,74 vw 2,11 wd 3,89 w 2,70 w 2,09 w 3,86 m 2„ 68 w 2,, 07 w 3,82 s 2,66 w 2,06 w 3,74 w 2,64 wd "2,01 " w 3,69 m 2,61 w 2.,00 vw 3,66 vw 2,57 wd 1,99 w 3, 62 w 2,55 w 1,98 w 3,52 w '2,51 w 1,97 vw 3,4-6 s 2,49 w 1,96 w 70 27176 " 2059553 Sglvat de céphaloridine et_de butane-1,1-diol d (A) I d (A) I d (A) I d (A) I 8,99 m 3> 41 s 2,41 w 1, 89 wd 8, 28 w 3,35 w 2,39 w 1,88 wd 7,77 w 3,31 w 2, 37 2 1,87 wd 7,51 m 3,28 w 2,36 w 1,84 wd 7,HC w 3,26 w 2,35 w 1,81 wd 6,23 s 3,21 m 2,33 vw 1,75' wd 6,07 w 3,14 w 2,29 w 1,71 wd 5,87 w 3,11 w 2,23 w 5,14- m 3, 06 w 2,21 w 5,01 m 2,98 md 2, 20 w 4,86 m 2 ,92 m 2,18 w 4,76 m 2,83 w 2,17 vw 4, 52 m 2,82 w 2,13 w 4,35 m 2,79 m 2,12 vw 3,97 s 2,77 w 2,09 w 3,94 m 2,73 w 2,08 vw 3,91 w 2,67 w 2,06 w 3,88 w 2,65 m 2,P4 w 3,81 m 2,62 w 2, 03 w 3,76 m 2,60 w 2,01 vw 3,72 w 2,57 w 2,00 w 3,66 m •2,55 m 1,98 w 3,63 w 2,50 vw 1,98 w 3,58 w 2,44 w 1,94 wd 3,50 w 2,44 w 1,92 wd 70 27176 m 2059553 "TABLEAU 111 Solvat de céphaloridine et de butarie-2", ^-diol d (A) I 2,25 vw 2,11 vwd 2,02 vwd 2,00 vw d (A) I d (A) I 8,94 w 3,28 vw 7,82 m 3,26 vw 7,20 w - 5,17 wd 6,18 m 3,10 wd 5,92 w 3„01 w 5,84 w 2,97 wd 5,26 m 2,87 w . 5,09 m 2,83 w 4„92 m 2,79 w 4,75 m 2^74 wd 4,68 m 2,67 wd 4,49 w 2,65 vw 4,31 m 2,63 wd 4,05 m 2,59 md 3,98 m 2,57 w 3,93 vw 2,54 vwd 3,89 m 2,49 vw 3,84 m 2,45 w 3,67 vw 2,42 wd 3,64 wd 2,39 vwd 3,50 md 2,37 w 3,46 vw 2, 34 wd 3,43 w 2,30 vw 3,35 wd 2,28 vw 3,31 w 2,25 w 27176 2059553 TABLEAU XV jgolvat de_géphalo.rldine et~dé propane-^1,3-diol d (!) I d (A) I d (1) ~ I 10,10 m 3,28 w 2,25 wd 8, 22 w 3,23 w 2, 23 w " 7,82 w 3,16 m 2*18 wd 7,4? m 3,09 vw 2,14 wd 7,17 w 3,05 vw 2,06 wd 6,30 - m 2,99 md 2,02 wd 6,10 w 2,93 w 1,99 w 5,94 md 2,; 85 w 1, 98 w v 5,18 m 2,83 vw 1,92 w 4, 98 m 2,80 m 1,87 wd 4, 88 w 2, 76 vw 4,80 w 2,74 vw * 4,73 m 2, 72 w 4,38 m 2,68 w 3,99 m 2,66 vw 3,94 m 2,64 m 3,88 w 2,62 vw 3,81 m 2,60 vw ' "" 3,74 m 2,58 m 3,70 w 2,49 md 3,64 w 2,44 vw 3,59 w 2,42 w 3,53 w 2,41 vw 3,40 md 2,39 wd 3,33 w 2,33 wd 70 '27176 il 2059553 Exemples pharmaceutiques - , A-. Injection intramusculaire . Composition pour une seule injection r Solvat de céphaloridine et de butane-1,3-diol 50Q mg 5 Eau pour injection q.s.p. ^ ml L'ingrédient actif est dissous dans l'eau dans les proportions spécifiées et la solution obtenue est stérilisée par filtration à travers un filtre de verre fritté n° 5/3- La solution stérilisée est répartie en portions de 3,2 mi dans des ampoules 10 de 3 ml et les ampoules sont scellées hermétiquement. On soumet ensuite les ampûules à des essais de stérilité de la manière habituelle. B . Injection intramusculaire Composition pour une seule injection 15 Solvat (stérile) de céphaloridine et de butane-1,3-diol goomg Chlorure de lignoca£ne (stérile) .30 mg On remplit avec un mélange sec de cette composition une fiole de verre de 5 ml dans une atmosphère stérile. La fiole est fermée hermétiquement avec un disque de caoutchouc butyle. , 20 Lorsqu'on a besoin de l'utiliser, un opérateur ajoute envi ron 3,0 ml d'eau stérile pour injection dans la fiole,. il la secoue pendant un moment pour la dissolution, il enlève la solution qu'il met dans une seringue, et ensuite il injecte la solution au patient. 70 27176 15 2059553 REVENDICATIONS 1 - Un solvat cristallin de céphaloridine ayec un alcane diol ayant de 3 à 8 atomes de carbone, 2 ou 3 des atomes de carbone reliant les atomes d'oxygène des groupes hydroxy. 2 - Un solvat cristallin de céphaloridine avec un alcane diol 5 de formule: R1 - ÇH - (CH2)n - CH - R2 11 U) OH OH 1 p dans laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et n est 1 10 ou, quand R1 = R2 = CH^ > n est 1 ou 0. 3 - Un solvat cristallin de céphaloridine avec le propane-1,3-diol le butane-1,3-diol, le butane-2,3-diol ou le pentane-2,4~diol. 4 - Un procédé de préparation d'un solvat cristallin de céphaloridine tel que revendiqué à la revendication 1, caractérisé en 15 ce qu'on met en contact un sel d'addition avec un acide de céphaloridine avec ledit alcane diol dans un milieu aqueux ou organique auquel on a ajouté une base organique ou inorganique, et on laisse le solvat se séparer par cristallisation. 5 - Un procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que 20 la base organique a un pKb inférieur à 6 et est en particulier une tri(alcoyl inf.) aminé. 6 - Un procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la base inorganique est un sel de métal alcalin ou d'ammonium d'un acide faible, en particulier l'acétate d'ammonium ou le bicarbo- 25 nate de sodium. . 7 - Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisé en ce que le sel d'addition avec un acide de la céphaloridine est dérivé d'un acide ayant un pKa de 4 ou inférieur à 4 et est, en particulier, 1'hydronitrate de céphaloridine. 30 8 - Un procédé de préparation d'un solvat cristallin de céphaloridine tel que revendiqué à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on cristallise le solvat à partir d'une solution ou d'une suspension de céphaloridine contenant 1'alcane diol. 9 - Une composition pharmaceutique utilisable en médecine humaine 35 ou vétérinaire, caractérisé en ce qu'elle comprend un solvat cristallin tel que revendiqué à l'une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient 70 27176 16 2059553 par exemple en solution dans de l'eau stérile, exempte de pyrogène. 10 - Une composition suivant la revendication 9> caractérisé en ce que le solvat cristallin est en solution dans de l'eau stérile 5 apyrogène.