FR 2100775 A1 19720324 FR 7121991 A 19710617 71 21991 î 2100775 La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acides quinoléine carboxyliques, leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques. Les dérivés d'acides quinoléine carboxyliques 5 selon l'invention sont des composés répondant à la formule I : 0 10 COOR' (I) dans laquelle 15 E et H' représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles, et A représente un reste "bivalent répondant à l'une des formules 20 ✓X et dans lesquelles 25 X, Y, Z complètent un cycle de dihydx^ofuranne, -X-Y-Z-représentant un chaînon -O-CE^-CH^- ou -Œ^-O-CHg-, et le cycle formé par X,Y,Z peut être substitué par un ou deux groupes oxo, et les sels des acides carboxyliques de $0 formule I et de "bases organiques ou minérales. Les groupes alkyle spécifiés contiennent de 1 à 5 atomes de carbone. Lorsque R représente un atome d'hydrogène, les composés de formule générale I peuvent également se 35 trouver sous la forme tautomère : (voir formule page suivante) 71 21991 2 2100775 H Les deux formes entrent naturellement dans le cadre de l'invention. 10 La Demanderesse a trouvé que ces composés nouveaux ont une bonne activité contre des staphylocoques et des bactéries Gram négatives. Ils peuvent trouver des applications thérapeutiques à l'occasion d'infections provoquées par ces germes, en particulier dans les in-15 fections des voies urinaires. Comparativement à l'acide oxolinique qui possède une structure analogue (Proc. 7 th. Intersc. Conf. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago 1967, page 4-75) les composés (I) sont plus efficaces contre les bactéries à Gram négatives, 20 ainsi que le montrent les résultats consignés dans le tableau ci-après où les composés de l'invention sont représentés par l'acide éthyl-5 tétrahydro-2,3,5*8 oxo-8 furo[2,3-g]quinoléine-carboxylique-7 pris pour exemple. TABLEAU 25 Germe Concentration minimale Concentration mini- d'inhibition (]jtg/ml) maie d'inhibition de l'acide éthyl-5 (|ig/ml) de l'acide tétrahydro-2,3,5,8 oxolinique. oxo-8 furo[2,3-gJ qui-noléine-carboxylique-7* 30 Staphylococcus aureus 3,1 Escherichia coli 0,05 35 Proteus mirabilis 0,2 3.1 0,1 6.2 Les composés selon l'invention peuvent être administrés sous les formes pharmaceutiques usuelles, 4-0 par exemple à l'état de comprimés, de dragées, de capsules, 71 21991 3 2100775 de pilules, de solutions, etc... Les composés selon l'invention peuvent être préparés : a) ou biçn à partir d'un composé aromatique aminé de 5 formule générale II (II) 10 dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus et R.j représente un groupe alkyle inférieur, soit par cyclisation thermique à des tempéra-^ tures supérieures à 200°C, avec formation d'un ester de formule générale la (dans laquelle E| est un reste alkyle) COOR1 20 (la) 30 soit par cyclisation par chauffage avec 25 1'oxychlorure de phosphore, réaction qui donne un sel de l'ester chloré de formule générale Ib (R.j est un reste alkyle) : (Ib) i 01 0 35 cet ester chloré étant ensuite hydrolisé en un composé de formule la (dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un reste alkyle), b) ou bien à partir d'un composé de formule générale I, dans laquelle-S-ï-Z- représente le chaînon 40 -0-CH=CH-, qu'on soumet à une hydrogénation catalytique, les composés obtenus par les modes opératoires a) ou b) 71 21991 4 2100775 ci-dessus étant éventuellement transestérifiés ou saponifiés ou alkylés à l'azote de la manière habituelle et les acides carboxyliques libres étant éventuellement transformés en les sels hydrosolubles par réaction avec 5 des bases organiques ou minérales. La cyclisation thermique est effectuée dans un solvant ou mélange de solvants à haut point d'ébullition. Un mélange de 73,5 parties d'oxyde de diphényle et de 26,5 parties de diphényle (liquide 10 "Dowtherm A") convient tout spécialement. L'ester chloré (Ib) formé par cyclisation à l'aide de 1'oxychlorure de phosphore peut être hydrolysé par les acides dilués en acide carboxylique de formule ,1a dans laquelle R est un atome d'hydrogène, ou par l'acetate 15 de sodium dans l'acide acétique dilué en ester de formule la dans laquelle R^ est un reste alkyle inférieur. L'alkyiation est effectuée en milieu aqueux, de préférence dans l'eau, l'alcool, l'alcool aqueux ou dans le diméthylformamide, à une température d'environ 20 60 à 100°C. On utilisera par exemple comme agent alkylant un halogénure d'alkyle, -un sulfate de dialkyle ou un sulfonate d'alkylaryle. L'hydrogénation catalytique peut être réalisée par dissolution du composé de départ approprié dans un 25 solvant habituel pour l'hydrogénation catalytique, par exemple l'acide acétique, le méthanol, le dioxanne, ou une solution diluée d'hydroxyde de sodium, en traitant ensuite par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium, le platine ou le dioxyde de platine 30 jusqu'à absorption d'une mole d'hydrogène par mole du composé de départ. Les composés aromatiques aminés de formule générale II utilisés comme produits de départ sont obtenus de manière connue à partir des aminés correspondantes 35 et d'esters alcoxyméthylène maloniques, comme illustré par le schéma suivant : R, 00C _ .COOR. 1 1 R 00C\ 1 R 00C\. Ç00R .H 1 X/ 1 \ XX r — 40 NH + OR ^ (II) R 71 21991 5 2100775 1.- (Bis-éthoxycarbonyl-2,2 vinylamino)-5 dihyd.ro-2,3 benzofuranne. On dissout 8,16 g de nitro-5 benzofuranne dans 100 ml d'éthanol et on hydrogène en présence de 2 g de 5 palladium à 5 % sur charbon jusqu'à absorption de 4-équivalents d'hydrogène. On filtre, on évapore et on chauffe l'amino-5 dihydro-2,3 benzofuranne brut (6,1 g) avec 9,82 g d'éthoxyméthylène malonate de diéthyle pendant 3 heures à 100°C ; on maintient ensuite pendant une 10 heure sous vide à 100°C. Le résidu est recristallisé dans l'éther diisopropylique. Rendement : 7*4-5 g. Le produit fond à 65°C. 2.- Anhydride (bis-éthoxycarbonyl-2,2 vinylamino)-4 phtalique. . 15 On chauffe pendant 3 heures à 120°C 4-,88 g d'anhydride amino-4- phtalique et 6,4-8 g d'ester éthoxy-méthylène malonique ; on élimine ensuite toutes les substances volatiles sous vide à une température de bain de 120°C. Le produit brut est utilisé tel quel. 20 3--(Bis-éthoxycarbonyl-2,2 vinylamino)-6 phtalide. On chauffe pendant 1 heure à 100°G 8,5 g d'amino-6 phtalide avec 12,2 g d'éthoxyméthylène malonate de diéthyle et on recristallise dans l'éthanol le 25 produit de réaction solide obtenu au refroidissement. Rendement ï 17,0 g de produit fondant à 130°C. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemplesles indi-30 cations de parties et de % s'entendent en poids, sauf indication contraire. EXEMPLE 1 : a) Acide dihydro-2,3 hydroxy-8 furo [2,3-g] quinoléine-carboxylique-7« 35 On fait bouillir au reflux pendant 1 heure 7,3 g de (bis-éthoxycarbonyl-2,2 vinylamino)-5 dihydro-2,3 benzofuranne avec 73 ml d'oxychlorure de phosphore. On verse sur un mélange de 750 g de glace et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré, on réchauffe peu à peu et on 4-0 fait bouillir 2 heures au reflux. A partir du mélange 71 21991 6 2100775 20 30 35 refroidi et au repos, il cristallise m mélange de substances qu'on recristallise dans le mélange diméthyl-formamide/éthanol. Par recristallisations répétées, on obtient 1,7 g d'acide dihydro-2,3 hydroxy-8 furo [2,3-g] quinoléine-carboxylique-7 fondant à 290°C. Il répond à la formule ï )H OOH 10 15 Analyse élémentaire : C12H9N04(251'2) Calculé : C Trouvé b) 62,50 ; H : 3,93 ; N : 6,06 % 62,16 ; H : 3,72 ; N : 5,95 % Acide dihydro-1,2 hydroxy-9 furo [3,2-f] quinoléine-carboxylique-8. A partir de la liqueur-mère de la préparation précédente, on obtient par une nouvelle recristallisation 0,4 g d'acide dihydro-1,2 hydroxy-9 furo [3,2-f] quinoléine- __n__ -1» /-» — . V «~«I—»>— A «-• , - 1/ 7 — —'«/ ~-'t/ ^ carboxylique-8 pur fondant à 276°C. 25 COOH Analyse élémentair C12HgN04(231 ,4) Calculé Trouvé c) N N 6,06 % 5,92 % 40 C : 62,50 ; H : 3,93 C : 62,21 ; H : 3,70 Acide dihydro-1,2 hydroxy-9 furo [3,2-f] quinoléine-carboxylique-8. On dissout 460 mg d'acide hydroxy-9 furo [3,2-f] quinoléine carboxylique-8 dans 300 ml d'acide acétique, on ajoute 642 mg de bioxyde de platine et on 25 30 35 40 71 21991 7 2100775 10 15 hydrogène jusqu'à absorption de 2 millimoles de H^. On réchauffe la solution, on filtre le catalyseur à chaud, on évapore le filtrat et on recristallise~le résidu dans l'acide acétique. EXEMPLE 2 : Aci'de éthyl-5 tétrahydro-2,3,5,8 oxo-8 furo [2,3-g] quinoléine-carboxylique-7» On dissout 900 mg d'acide dihydro-2,3 hydroxy-8 furo [2,3-g] quinoléine-carboxylique-7 et 765 mg d'hydroxyde de potassium dans 2,8 ml d'eau et 7,8 ml d'éthanol, on ajoute 0,96 ml d'iodure d'éthyle et on fait bouillir pendant 5 jours au reflux sous agitation. Le produit cristallin obtenu au refroidissement est filtré et recristallisé dans l'acide acétique. Rendement : 400 mg de produit fondant.à 305-308°Co 00H 20 ST : 5,40 % H : 5,36% Analyse élémentaire î C14H13ÏI04: (259,3) Calculé : C : 64,85 ; H : 5,05 Trouvé : C : 64,72 ; H : 4,96 EXEMPLE 3 : Hydroxy-8 dihydro-1,3 dioxo-1,3 furo [3,4-g] quinoléine-carboxylate-7 d'éthyle. On fait bouillir au reflux pendant 20 mn dans 100 ml de liquide "DowthermA", 10,0 g d'anhydride (bis-éthoxycarbonyl-2,2 vinylamino)-4 phtalique, on essore le produit qui cristallise au refroidissement, on le lave à l'acétone et on le sèche à 150°C sous vide. Rendement : 4,5 g de produit fondant à plus de 300°C. ^fo°o°2H5 71 21991 8 2100775 Analyse élémentaire : 014H9N06 (287,2) Calculé : G : 58,55 ; H : 3,16 ; N : 4T88 % Trouvé : C : 58,90 ; H : 3,32 ; N : 4,51 % 5 EXEMPLE 4 ï Acide hydroxy-8 dihydro-1,3 dioxo-1,3 furo [3,4—g] quinoléine-carboxylique-7» On fait bouillir pendant 2 heures au reflux 4,5 g d'hydroxy-8 dihydro-1,3 dioxo-1 ,3 furo [3,4—g] 10 quinoléine-carboxylate-7 d'éthyle avec 50 ml de lessive de soude caustique à 10 %, on filtre, on acidifie par HCl concentré et on recristallise dans l'eau. Rendement î 1,35 g de produit fondant à 275°C : Analyse élémentaire : C12V°6 (259'2) Calculé : C : 55,61 ; H : 1 ,94- ; N : 5,4-0 % 25 Trouvé : C : 55,27 ; H î 1,93 ; N : 5,56 % EXEMPLE 5 ï a) Acide éthyl-6 oxo-9 tétrahydro-1,2,6,9 furo [3,2-f] quinoléine-carboxylique-8. La préparation s'effectue par un mode prépara-30 toire analogue à celui de l'exemple 2 à partir de 300 mg d'acide dihydro-1,2-hydroxy-9 furo [3,2-f] quinoléine-carboxylique-8. Le produit est recristallisé dans l'acide acétique. Rendement : 120 mg de produit fondant à 226°C, 35 b) Acide éthyl-6 oxo-9 tétrahydro-1,2,6,9 furo [3,2-f] quinoléine-carboxylique-8. On dissout 512 mg d'acide éthyl-6 oxo-9 dihydro-6,9 furo [3,2-f] quinoléine-carboxylique-8 dans 100 ml d'acide acétique et on hydrogène en présence de 4-0 4-42 mg de dioxyde de platine jusqu'à absorption de 2 71 21991 9 2100775 millimoles d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration, on évapore la solution et on recristallise le résidu dans l'acide acétique. 10 COOH 15 EXEMPLE 6 : a) Hydroxy-8 oxo-3 dihydro-1,3 furo [3,4—g] quinoléine-carboxylate-7 d'éthyle. On chauffe 16,6 g de (bis-éthoxycarbonyl-2,2 vinylamino)-6 phatlide dans 180 ml de liquide ."Dowtherm A" 20 pendant 20 mn, on refroidit, on ajoute du n-hexane et on filtre le produit qui a cristallisé. On le sèche sous vide à 60°C. 25 Rendement : 7,0 g de composé fondant à 24-0°C (décomposition). OH COOCoHc- 2 5 30 Analyse élémentaire Cl4HnN05 (273,3) 35 Calculé Trouvé H H 4,06 ; 3,95 N : 5,12 % N ; 4,98 % b) C : 61,51 ; C : 61,37 ; Hydroxy-9 oxo-1 dihydro-1,3 furo [3,4—f] quinoléine-carboxylate-8 d'éthyle. A partir des liqueurs-mères de la préparation précédente, on obtient 2,1 g de ce composé fondant à 40 229°C (décomposition). 71 21991 10 2100775 0 Analyse élémentaire : Cl4HnN05 (273,3) Calculé : C : 61,51 ; H : 4,06 ; N : 5,12 % Trouvé : C : 61,45 ; H : 3,99 ; N : 4,87 %• 15 EXEMPLE 7; Acide hydroxy-8 oxo-3 dihydro-1,3 furo [3,4—g] quinoléine-carboxylique-7• On fait bouillir pendant 2 heures au reflux 14,2 g d'hydroxy-8 oxo-3 dihydro-1,3 furo [3,4—g] quino- 20 léine-carboxylate-7 d'éthyle dans 140 ml de lessive de soude caustique à 10 % ; on acidifie par l'acide chlorhy-drique, on filtre le produit solide, on le recristallise dans le diméthylformamide et on le sèche sous vide à 100°C. Rendement : 8,4 g de produit fondant à plus de 280°C. 25 OH 35 Calculé : C : 58,78 ; H : 2,88 ; N : 5,71 % Trouvé : C : 58,28 ; H : 3,13 ; N : 5,96 %. EXEMPLE 8 : Acide éthyl-5 dioxo-3,8 tétrahydro-1,3,5,8 furo [3,4-g] quinoléine-carboxylique-7* 40 La préparation s'effectue par un mode opératoire 71 21991 n 2100775 analogue à celui de l'exemple 2 à partir de 2,4-5 g d5acide hydroxy-8 oxo-3 dihydro-1,3 furo [3,4—g] quinoléine-carboxylique-7* Rendement ï 1,3.g de produit fondant à plus de 275°C. 15 C14H11H05 (273,2) Calculé : C : 61,51 ; H : 4-,06 ; H ; 5,12 % 'Trouvé : C : 61 ,33 ; H : 3,55 j ÏT ° 4-,78 %. 71 21991 12 2100775 REVENDICATIONS 1.- Dérivés d'acides quinoléine carboxyliques qui répondent à la formule générale I COOR' (I) dans laquelle R et R' représentent des atomes d'hydrogène ou 10 des groupes alkyle et A est un radical bivalent répondant à l'une ou à l'autre des formules suivantes : 15 et dans lesquelles X, Y, Z forment la partie complétant un cycle de dihydrofuranne, -X-Y-Z représentant un chaînon —O-CH^—CH^— ou -CHg-O-CHg—, et le cycle formé par X,Y,Z peut être substitué par un ou deux groupes oxo 20 et les sels des acides carboxyliques de formule I et de bases organiques ou minérales. 2.— Composé selon la revendication 1, pris dans l'ensemble comprenant ï 25 30 35 l'acide dihydro-2,3 hydroxy-8 furo [2,3-g] quinoléine-carbo xylique-7, l'acide dihydro-1,2 hydroxy-9 furo [3,2-f] quinoléine-carbo xylique-8, 1|acide éthyl-5 tétrahydro-2,3,5,8 oxo-8 furo [2,3-g] quino léine-carboxylique-7, 1'hydroxy-8 dihydro-1,3 dioxo-1,3 furo [3,4-g] quinoléine-carboxylate-7 d'éthyle, 1|acide hydroxy-8 dihydro-1,3 dioxo-1,3 furo [3,4—g] quino-léine-carboxylique-7 1|acide éthyl-6 oxo-9 tétrahydro-1,2,6,9 furo [3,2-f] quino léine-carboxylique-8, 1'hydroxy-8 oxo-3 dihydro-1,3 furo [3,4—g] quinoléine-carbo xylate-7 d'éthyle, 71 21991 15 2100775 1 'hydroxy-9 oxo-1 dihydro-1,3 furo [3,4—f 3 quinoléine-car"boxylate-8 d!éthyle, l'acide hydroxy-8 oxo-3 dihydro-1,3 furo [3,4—gj quinolé-ine-carboxylique-7 et 5 l'acide éthyl-5 dioxo-3,8 tétrahydro-1,3,5,8 furo [3,4—g] quinoléine-carboxylique-7• 3«- Procédé de préparation de dérivés d'acides quinoléine carboxyliques selon la revendication 1, procédé cara" térisé en ce que l'on soumet un composé aromatique aminé de 10 formule générale II E100C COOR. 15 (II) dans laquelle R a la signification donnée à la revendication 1 et R/j est un groupe alkyle inférieur, à une cyclisation thermique à une température supérieure à 200°C, réaction qui donne un ester de formule générale la (dans laquelle R^ repré-20 sente un reste alkyle) 25 C00R1 (la) après quoi on soumet éventuellement le composé obtenu à une transestérification ou à une saponification ou à une alkylation à l'azote effectuée de la manière usuelle et on transforme éventuellement les acides carboxyliques libres en sels hydro-30 solubles par réaction avec des bases organiques ou minérales. 4-.- Procédé de préparation de dérivés d'acides quinoléine carboxyliques selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé aromatique aminé de formule générale II 35 R„00C C00R„ (II) 71 21991 14- 2100775 dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1 et R/j est un groupe alkyle inférieur, à une cyclisation par chauffage avec 1'oxychlorure de phosphore, &e qui donne l'ester chloré de formule générale Ib (dans laquelle R^ est 5 un reste alkyle) 10 ^£00R1 © (Ib) Cl et on hydrolyse cet ester chloré en composé de formule la (dans laquelle R^ est un.atome d'hydrogène ou un radical alkyle), après quoi on soumet éventuellement le composé obtenu à line 15 transestérification ou à une saponification ou à une alkylation à l'azote effectuée de la manière usuelle et on transforme éventuellement les acides carboxyliques libres en sels hydro-solubles par réaction avec des bases organiques ou minérales. ■ 5.- Procédé de préparation de dérivés d'acides 20 quinoléine carboxyliques selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on hydrogène catalytiquement un composé répondant à la formule générale I dans laquelle -X-ï-Z-représente le chaînon -0-CH=CH-, le composé obtenu étant éventuellement soumis à une transestérification ou à une saponification 25 ou à une alkylation à l'azote effectuée de la manière usuelle, et les acides carboxyliques libres étant éventuellement transformés en sels hydrosolubles par réaction avec des bases organiques ou minérales. 6.- Médicaments utilisables notamment comme agents 30 anti-microbiens pour le traitement d'infections des voies urinaires, médicaments qui renferment, à titre de substance active * un ou plusieurs des composés selon la revendication 1. 7«- Médicaments selon la revendication 6, qui sont présentés sous la forme de comprimés, de dragées, de 'capsules, 35 de pilules ou de solutions.