FR 2081328 A1 19711203 FR 7043635 A 19701204 70 43635 1 2001328 La présente invention a pour objet des perfectionnements aux procédés de préparation de monométhyléthers de digoxine purs. Il est connu que les dérivés de la digoxine dans lesquels une ou deux fonctions hydroxyle du résidu digitoxose sont éthérifiées par des radicaux alcoyle comprenant de un à deux atomes de carbone, sont mieux résorbés par voie entérale que la digoxine elle-même et conviennent, de ce fait, particulièrement bien en tant que produits thérapeutiquesadministrables par voie orale,- dans le traitement des insuffisances cardiaques chez l'homme (cf. le brevet français n° 1 584 654 au nom de la Demanderesse). Des expérimentations effectuées sur des animaux, ainsi que des observations cliniques effectuées à grande échelle, ont démontré, entre temps, que deux monométhylétheîs de la digoxi ne ont une valeur particulièrement grande pour le traitement de l'insuffisance du myocarde : il s'agit de la >î" -O-tiiéthyldigOAX/i et en particulier de la 4"' - O-rrîéthyldigoxine, Ces deux composés peuvent être obtenus en mettant en oeuvre le procédé décrit dans le brevet français n° 1 584 654 mentionné plus haut, notamment en faisant réagir la digoxine avec les agents usuels d ' 0-méthyla.tion tel s que le sulfate de diméthyie ou le diazométhane, dans des conditions opératoires connues en elles-mêmes, Toutefois,, à la date de dépôt du brevet français précité, ni la constitution exacte de;5 monométhyïefchers de digoxine n'étaient connue, rit :Li était possible d'arrêter la réaction de méthylation au s;,ade de la monu-méthylation sans utiliser le diazométhane toxique et explosif, qui peut difficilement entrer en ligne de compta dans le cadre d'un procédé de préparation à l'échelle industrielle. Dans les procédés usuels de raéthylation, qui utilisent j par exemple,-le sulfate de diméthyie, il se forme J.y-3 quantités appréciables (de 20 à yù- %) de polyéthers de digoxiai* qui ne peuvent en aucune manière être démethylés ensuite pour donner de la digoxine ou de la mono.Tiéthyl-digcxrlr-.s 0 Ceci impii-,-. une perte importante en matière première onéreuse, perte qui /i. encore augmentée par le fait que les monométhyléthers recherché doivent être séparés des polyméthyl-éthers par chromâtographie. De même, lors du traitement du mélange réactionnel conformément au procédé décrit dans le brevet français n° 1 584 654, il peut BAD ORIGINAL 70 43635 2 2081328 arriver que le digitoxose se dissocie, ce qui donne lieu à la formation de digoxigenine inutilisable. La Demanderesse a trouvé à présent que l'on peut éviter les inconvénients précités et préparer à l'état pur les 5- deux monométhyléthers de digoxine qui ont été cités plus haut, en faisant réagir, d'une manière connue en elle-même, la digoxine avec du sulfate de diméthyle, en présence d'hydroxyde de baryum, d'une manière surprenante, en ajoutant au mélange réactionnel soit de 1'isopropylate d'aluminium, soit de l'oxyde draluminium et 10 un solvant organique inerte, en ajoutant de la pyridine "au mélange réactionnel préalablement purifié et dilué par du chloroforme, en concentrant sous vide et en séparant d'une-'manière connue le produit obtenu,. de la digoxine qui n'a pas réagi. Les avantages essentiels du procédé-qui fait i'ob-15 jet de la présente invention résident dans le-fa.it que l'on évite totalement l'utilisation de diazométhane, qu'il se forme des polyméthyl-digoxines dans une proportion si minime que 1s on peut renoncer à une purification par chromatographie^ que-la œéthyia-tion peut être orientée .à volonté exclusivement sur la fonction 20 3'" -hydroxyle ou 4"' -hydroxyle du résidu digotoxoss^ en choisissant les conditions opératoires de façon appropriée. Le procédé conforme à la présente -invention réduit le prix de revient de la préparation de ces glucosides cardio-toniques particulièrement précieux, dans une proportion importante, 25 car le recyclage de la digoxine séparée, dans le processus de méthylation permet une réaction pratiquement complète de la digoxine, qui est un produit de départ coûteux. L'élucidation de la structure des monométhyléther-s de digoxine obtenus conformément à 1*invention, par hydrolyse 30 partielle à l'aide d'acide chlorhydrique 0,05 N pour obtenir le mono-digitoxoside de digoxigenine, le bis-digitoxoside de digoxigenine et la digoxigenine, ainsi que par coupure acide totale à l'aide d'acide sulfurique 0,1 N et mise en évidence du cymarose et du 4-0-methyldigitoxose qui se séparent, a démontré qu'il se >5 forme de la 4"'-0-méthyldigoxine, lors de l'addition d'oxyde d'aluminium et d'un solvant organique inerte, conformément à la présente invention, tandis que la réaction qui a lieu en présence d'isopropylate d'aluminium conduit à.la 3'" -0-méthyldigoxine. Parmi les solvants-inertes utilisables, l'on comp-40 te tous les solvants miscibles au .diméthylformamide, qui ne sont BAD OR/GfNAL 70 43635 J 2081328 pas attaqués par le sulfate de diméthyle dans les conditions de la réaction ; la quantité de solvant ajouté doit être calculée pour chaque cas considéré. Une addition correspondant à la quantité de ,5 diméthylformaraide mise en oeuvre s'est avérée comme favorable. En particulier, le toluène a fait ses preuves à cette fin. En outre, l'on peut également utiliser le benzène, le dioxane, des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure d'éthylène ou le chloroforme, et le cyclbhexane. 10 Le traitement et la purification du mélange de mométhyléther de digoxine et de digoxine non réagie obtenu, sont effectués à la suite de la concentration du produit brut sous vide, après addition de pyridine, conformément au principe du partage multiplicateur, par exemple à l'aide de chloroforme-tétra-15 chlorure de carbone-méthanol-eau (1:1:1:1), ce qui aboutit à l'obtention à l'état pur de 1'O-méthyléther de digoxine recherché, après concentration de la phase organique et recristallisation, par exemple dans le l'acétone. Là digoxine qui se trouve dans la ;• .phase aqueuse est extraite par du; chloroforme et est introduite 20 dans, un nouveau processus'de méthylation. Le procédé conforme à la présènte invention sera •décrit de façon plus détaillés dans les exemples qui vont suivre qui sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. 25 EXEMPLE 1 L'on dissout 1 g de digoxine et 500 mg d*isopropylate d'aluminium dans 8 ml de diméthylformamide et l'on ajoute 0,8 ml de sulfate de diméthyle à cette solution, après lui avoir ajouté 580 mg d'hydroxyde dé baryum sous agitation à la tempéra-30 . ture ambiante. L'on soumet ensuite à agitation durant 4 heures à la température ambiante, l'on dilue par 50 ml de chloroforme, l'on filtre à la trompé sur du kieselguhr, l'on procède à un lavage ultérieur à l'aide de chloroforme, l'on ajoute 4 ml de pyridine et l'on concentre sous vide. Le résidu est repris par du chlo-35 roforme, et est extrait en le secouant à trois reprises avec de l'eau. Les eaux de lavage réunies sont à nouveau épuisées en les secouant une fois avec du chloroforme et les phases chloroformées réunies sont concentrées sous vide, après séchage sur du sulfate de sodium. Pour séparer la digoxine non réagie, l'on soumet le 40 ré.sidu sec à un partage multiplicateur à l'aide d'un mélange de 70 43635 2081328 phases chloroforme-tétrachlorure de carbone-méthanol-eau (1:1:1:1). La phase organique donne,'après concentration et cristallisation dans l'acétone, 510 mg de 3m -0-méthyldigoxine qui fond à 226-229° C. 5 La digoxine qui se trouve dans là phase aqueuse es:t extraite .par du chloroforme et est introduite dans un nouveau cycle de méthylation. - . ' .. ... • EXEMPLE 2 '• •' '' '; L'on.dissout 100 g de digoxine dans 800 ml de 10 diméthylformamide, en chauffant légèrement. L'on dilue ensuite à l'aide de 800 ml de toluène, l'on ajoute 60 g d'hydroxyde de .. baryum et 80 g. d'oxyde d'aluminium'(selon Brockmann) et l'on . ajoute ensuite goutte à goutte 80 ml de sulfate de diméthyle dans 800 ml de toluène, en l'espace de 60 minutes, sous agita-15 tion à la température ambiante, l'on poursuit ensuite l'agitation à la température ambiante durant 20 à 24 heures, l'on dilue par 2,4 litres de chloroforme, l'on filtre à la trompe sur 100 g de kieselguhr, on lave à l'aide de 2,4 litres de chloroforme, l'on ajoute 400 ml de pyridine et l'on concentre sous vide jus-20 qu'à obtention d'un résidu très visqueux. Ce dernier est repris par 3 litres de chloroforme et épuisé à trois reprises en le secouant avec 500 ml d'eau. Les eaux de lavage réunies sont épuisées à une reprise encore, en les secouant avec 500 ml de chloroforme, et les phases chloroformées réunies sont séchées sur du 25 sulfate de sodium et sont concentrées sous vide. Le résidu est ensuite soumis à un partage multiplicateur à l'aide du mélange de phases chloroforme-tétrachlorure de carbone-méthanol-eau (1:1:1:1), pour séparer la méthyldigoxine de la digoxine. La phase organique donne, après concentration et cristallisation 30 dans de l'acétone, 46 g de 4,n -0-méthyldigoxine qui fond à 226-229° C. La digoxine qui se trouve dans la phase aqueuse est extraite par du chloroforme et introduite dans un nouveau cycle de méthylation. 70 43635 5 2081328 REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de monométhyléthers de digoxine purs par réaction de la digoxine avec le sulfate de diméthyle dans du diméthylformamide, en présence d'hydroxyde de 5 baryum, caractérisé en ce que l'on ajoute soit de l'oxyde d'aluminium et un solvant organique inerte, soit de 1'isopropylate d'aluminium, en ce que l'on concentre sous vide le mélange réactionnel dilué par du chloroforme, après lui avoir ajouté de la pyridine, après quoi l'on sépare le monométhyléther de digoxine 10 recherché, de la digoxine non réagie, d'une manière connue en elle-même. 2) Procédé selon la revendication 1), caractérisé en ce que l'on utilise le toluène comme solvant organique inerte,