FR 2073342 A1 19711001 FR 7040456 A 19701110 70 40456 1 2073342 la présente invention concerne taie nouvelle classe de composés„ Elle concerne en outre une classe de composés utiles dans le traitement de l'inflammation qui montrent egalecient -une puissante activité analgésique et antipyrétique. Plus particu-5 lièrement, l'invention concerne des pyridones, pyridinethiones, hydroxypyridines et mercaptopyridines à substituant aminoe Les nouvelles pyridones et pyridines anti-inflamma-toires selon l'invention ont les formules structurales suivantes : 10 FORMJItE I R, R. hq I L ■ N alcoyl Ce") ^ alcoyl +N — alcoyll et ^ alcoyl alcoyl R, > ^ \(n) ■n—j—q r5 xz R. :o-) V VN t alcoyl J. —N—alcoyl R, 7% A alcoyl XZ dans lesquelles T peut être un atome d'hydrogène, un groupe alcoyl, hydroxyalcoyl ou acyl comme les groupes formyl, acétyl, propionyl, "butyryl, etc0., et un groupe benzoyl ; n est un entier de 2 à 6 ; 15 K peut être G, 0, ÎI, S et ÎI-W, ¥ étant un groupe hydroxyalcoyl ou alcoyl inférieur (des aminés cycliques représentatives comprennent les aminés morpholino, 1-pipérazino, 1-pipéridino, pyrrolidino, 1-(4-méthylpipérazine) et 4-thiamorph.olino) ; (0") peut être tout reste anion employé usuellement dans la 70 k0k56 2 2073342 construction de composés quaternaires et comprend les restes chloro, bromo, iodo, p -toluènesulfonate, etc..»; Q peut être E, un groupe alcoyl» aryl, alcényl, halo, nitro, hydroxy, alcoxy ou amino, etc...; 5 h peut être un atome d'hydrogène, un groupe alcoyl (de préférence alcoyl inférieur comme les groupes méthyl, éthyl, propyl, etc».)* un groupe alcényl (de préférence alcényl inférieur comme les groupes irinyls allyl, méthallyl, etc*..); un groupe alcynyl (de préférence alcynyl inférieur comme les groupes éthynyl, méthyl-10 butynyl, propynyl, etc..); un groupe aralcoyl (de préférence aralcoyl inférieur comme les groupes benzyl et benzyl substitué, phénéthyl, phénylhexyl, etc..); un groupe aryl (de préférence phényl) ou phényl substitué (comme les groupes tolyl, halophényl, hydroxyphényl, anisyl, etc.a); un groupe aralcényl, comme le 15 groupe styryl, etc..; un groupe hydroxyalcoyl (de préférence hydroxyalcoyl inférieur comme les groupes hydroxyéthyl, hydroxy-propyl, etc..); un groupe amino, dialcoylamino (de préférence dialcoylami.no inférieur comme les groupes diméthylamj.no, méthyl-ëthylamiao, etc.®); un groupe dialcoylaminoalcoyl (de préférence 20 dialcoylamino inférieur alcoyl inférieur comme le groupe diéthyl-aminoéthylj, etc.; un groupe alcoylaminoalcoyl (de préférence aieoylaminoalcoyl inférieur); un groupe alcoylamino (de préférence alcoylamino inférieur comme les groupes méthylamino, éthyl-aminOg etc.,,)» un groupe carboxyalcoyl (de préférence carboxy-25 alcoyl inférieur comme les groupes carboxyméthyl, carboxyéthyl, carboxypropyl, etc..); un groupe haloalcoyl (de préférence halo-alcoyl inférieur comme le groupe trifluorométhyl, etc..); un groupe hydroxy; un groupe alcoxy; un groupe alcoylamidoalcoyl (de préférence alcoyl(inférieur)-amido alcoyl inférieur comme le 30 groupe acétamidoéthyl^ etc..); un. groupe alcoxyalcoyl; un groupe ÎT-alcanoyl-alcoylaminoalcoyl comme le groupe N-acétyl-méthyl-aminoéthyli un groupe N-alcoyl-N-alcoylaminoalcoyl comme le groupe H-éthyl-E-méthylaminopropyl; un groupe aralcényl (de préférence aralcényl inférieur comme le groupe styryl, phénylpro-35 pylényl^ phénylbutylényl, etc..); un groupe hétérocyclique comme les groupes furyl, tétrahydropyranyl, thiényl, thiazolyl, imida-zolyl, oxozolyl, pyridyl et leurs dérivés substitués; x peut être 0 ou S; Z peut être H, un groupe alcoyl ou aryl comme un groupe 70 40456 3 2073342 phényl, etc..); , R2 et R^ peuvent être chacun un groupe halo-alcoyl (de préférence baloalcoyl inférieur comme le groupe trifluorométhyl, etc..); un groupe alcoylthio (de préférence alcoylthio inférieur comme les groupes méthylthio, éthylthio, 5 butylthio, pentylthio, etc..); un groupe alcoylsulfinyl (de préférence alcoylsulfinyl inférieur comme les groupes méthylsulfi-nyl, éthylsulfinyl, propylsulfinyl, pentylsulfinyl, etc..); un groupe alcoylsulfonyl (de préférence alcoylsulfonyl inférieur comme les groupes méthylsulfonyl, éthylsulfonyl, butylsulfonyl, 10 etc..); un groupe hydroxy; un groupe sulfamido; un groupe sulfo; un groupe carboxyalcoyl (de préférence carboxyalcoyl inférieur comme les groupes carboxyméthyl, carbonéthyl, carboxybutyl, etc..); un groupe cyano; un groupe carboxy; un groupe carboxyalcoyl; un groupe alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme 15 les groupes méthoxy, éthoxy, butoxy, etc..); un groupe alcoyl-aminoalcoyl (de préférence alcoyl(inférieur)aminoalcoyl inférieur comme le groupe méthylaminométhyl, etc.®); des aminés cycliques comme la morpholinyl, la pipérazinyl, le pipéridino et le thiazolyl, etc..; un groupe carboalcox.y (de préférence carbo-20 alcoxy inférieur comme les groupes carbométhoxy, carbopropoxy, carbobutoxy, etc..); im groupe amino; un groupe alcoylamino comme les groupes éthylamino, méthylamino, etc..; un groupe dialcoylamino comme les groupes diméthylamino, diéthylamino, éthyl-propylamino, etc..; un groupe dialcoylaminoalcoyl (de préférence 25 dialcoyl(inférieur)aminoalcoyl inférieur comme le groupe dimé-thylaminométhyl, etc0.); un groupé alcoxyalcoyl (de préférence alcoxy alcoyl inférieur comme les groupes méthoxyméthyl, méthoxy-éthyl, éthoxypropyl, etc..); un groupe arylthio comme le groupe phénylthio; un groupe aralcoylthio comme le groupe benzylthio ; 30 un groupe acylamino (de préférence acylamino inférieur comme les groupes formylamino, acétylamino, etc..); un groupe hydroxyalcoyl (de préférence hydroxyalcoyl inférieur comme les groupes hydroxy-méthyl, hydroxyéthyl, hydroxypropyl, hydroxybutjri, etc..); un groupe acyl (de préférence acyl inférieur comme les groupes 35 formyl, acétyl, propionyl, butyryl, etc.. y compris le groupe benzoyl); un groupe alcényl (de préférence alcényl inférieur comme les groupes vinyl, allyl, méthallyl, etc..); un groupe alcynyl (de préférence alcynyl inférieur comme les groupes 70 40456 2073342 éthynyl, propynyl, méthylbutynyl, etc..); un groupe alcoyl (de préférence alcoyl inférieur comme les groupes méthyl, éthyl, propyl, butyl, etc..); un groupe nitro; un groupe trialcoylamino comme le triéthylamino et le méthyldiéthylamino; un groupe 5 cycloalcoyl (de préférence cycloalcoyl inférieur comme les groupes cyclopropyl, cyclobutyl, etc..); un groupe carbamoyl; un groupe carbamoyl substitué comme les U-mono et di-alcoyl ou aryl carbamoyl} un atome d'hydrogène sous réserve que au moins un R doit être autre qu'un atome d'hydrogène, un atome d'halogè-10 ne (Br, 01, F, I) sous réserve que si un .seul R est un atome d'halogène, au moins un R doit être autre qu'un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyl. les composés selon l'invention qui sont utiles pour le traitement de l'inflammation et de la douleur et de la fièvre 15 associées ont les formules structurales suivantes s Formule II Tr- alcoyl t, (C~) alcoyl alcoyl et alcoyl Tr dans lesquelles Y peut être un atome d'hydrogène, un groupe alcoyl, hydroxyalcoyl ou acyl comme les groupes formyl, acétyl, propionyl, etc... et benzoyl j 70 40456 5 2073342 n est un entier de 2 à 6 ; K peut être C,0, 1T ou S et N~¥, ¥ étant un groupe hydroxyalcoyl ou alcoyl inférieur (les aminés cycliques représentatives comprennent les morpholino, 1-pipérazino, 1-pipérizidino, pyrroli-5 dino, 4-thiamorpholino et 1-(4-méthylpipérazine) etc.) j (0") peut être un reste anion employé communément pour la formation de composés quaternaires et comprend les restes bromo, chloro, iodo, p-toluènesulfonate etc... Q peut être un groupe alcoyl, aryl, alcényl, alcynyl, halo, 10 nitro etc... L peut être un atome d'hydrogène, un groupe alcoyl (de préférence alcoyl inférieur comme les groupes méthyl, éthyl, propyl etc...) ; un groupe alcényl (de préférence alcényl inférieur comme les groupes vinyl, allyl, méthallyl, etc...) ; un groupe alcynyl (de 15 préférence alcynyl inférieur comme les groupes éthynyl, méthylbutynyl, propynyl etc ...) ; un groupe aralcoyl (de préférence aralcoyl inférieur comme les groupes benzyl et benzyl substitué, phénéthyl, phénylhexyl etc ...) ; un groupe aryl (de préférence phényl) ou phényl substitué (comme les groupes tolyl, halophényl, 20 hydroxyphényl, anisyl etc ...) ; un groupe hydroxyalcoyl (de préférence hydroxyalcoyl inférieur comme les groupes hydroxyméthyl, hydroxyéthyl, hydroxypropyl, etc...) ; un groupe amino, dialcoylamino (de préférence dialcoylamino inférieur comme les groupes diméthylamino, méthyléthylamino etc...) î un groupe dial-25 coylaminoalcoyl (de préférence dialcoyl (inférieur) aminoalcoyl inférieur comme les groupes diéthylaminoéthyl etc...) ; un groupe alcoylaminoalcoyl ; un groupe alcoylamino (de préférence alcoyl-amino inférieur comme les groupes méthylamino, éthylamino etc...); un groupe carboxyalcoyl (de préférence carboxyalcoyl inférieur 30 comme les groupes carboxyméthyl, carboxyéthyl, carboxypropyl, etc...) ; un groupe hydroxy j un groupe alcoxy ; un groupe haloalcoyl (de préférence haloalcoyl inférieur comme le groupe trifluorométhyl etc...) ; un groupe alcoylamidoalcoyl (de préférence alcoyl(inférieur)amidoalcoyl inférieur comme le groupe 35 acétamidoéthyl etc...) % un groupe N-alcanoyl-alcoylaminoalcoyl comme le groupe N-acétyl-méthylaminoéthyl ; un groupe N-alcoyl-N-alcoylaminoalcoyl comme le groupe N-éthyl-IT-méthylaminopropyl ; un groupe aralcényl (de préférence aralcényl inférieur comme 70 40456 6 2073342 « les groupes styryl, phénylpropylényl, phénylbutylényl, etc..) ; un. groupe hétérocyclique comme les groupes furyl, tétrahydropy-rannyl, thiényl, pyridyl, thiazolyl, oxiazolyl et leurs dérivés substitués, etc.®. 5 S peut être 0 ou S j Z peut être H, un groupe alcoyl ou aryl comme le groupe phényl, etc ... Ï.J, T2 e"k ^ peuvent être chacun un groupe haloalcoyl (de préférence haloalcoyl inférieur comme les groupes trifluorométhyl,etc..) 1-9 tm groupe alcoylthio (de préférence alcoylthio inférieur comme les groupes méthylthio, éthylthio, butylthio, pentylthio, etc ••) ; un groupe alcoylsulfinyl (de préférence alcoylsulfinyl inférieur comme les groupes méthylsulfinyl, éthylsulfinyl, propylsulfinyl, pentylsulfinyl9 etc..) ; un groupe alcoylsulfonyl (de préférence 15 alcoylsulfonyl inférieur comme les groupes méthylsulfonyl, éthylsulf onyl, butylsulfonyl, etc..) ; un groupe hydroxy ; un groupe sulfamido ; un groupe sulfo ; un groupe carboxyalcoyl (de préférence carboxyalcoyl inférieur comme les groupes carboxyméthyl, earboxyéthyl, carboxybutyl, etc..) ; un groupe alcoxy (de préfé-20 rence alcoxy inférieur comme les groupes méthoxy, éthoxy, butoxy, etc..) 5 un groupe alcoylaminoalcoyl (de préférence alcoyl (inférieur )aminoalcoyl inférieur comme le groupe méthylaminométhyl) ; des F-amines cycliques comme le morpholinyl, le pipérazinyl, le piperidino, etc.. ; un groupe carboalcoxy (de préférence carboal-25 ooxy inférieur comme les groupes carbométhoxy, carbopropoxy, carbobutoxy, etc„.) ; un groupe amino ; un groupe alcoylamino comme les groupes éthylamino et méthylamino, etc.. ; un groupe dialcoylamino comme les groupes diméthylamino, diéthylamino, éthyl-propylamino» etc.. ; un groupe dialcoylaminoalcoyl (de préférence 30 dialcoyl(inférieur)aminoalcoyl inférieur comme le groupe diméthylamino éthyl f, êtes?) ? un groupe alcoxyalcoyl (de préférence alcoxy (inférieur)alcoyl inférieur comme les groupes méthoxyméthyl, méthoxy éthyl, éthoxypropyl, etc..) ; un groupe arylthio comme le groupe phénylthio ; un groupe aralcoylthio comme le groupe benzyl-35 thio ; un groupe acylamino (de préférence acylamino inférieur comme les groupes formylamino, acétylamino, etc..) ; un groupe hydroxyalcoyl (de préférence hydroxyalcoyl inférieur comme les groupes hydroxyméthyl , hydroxyéthyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, 70 40456 7 2073342 etc..) ; un groupe acyl (de préférence acyl inférieur comme les groupes formyl, acétyl, propionyl, butyryl, etc..) y compris le groupe benzoyl ; un groupe alcényl (de préférence alcényl inférieur comme les groupes vinyl, aHlyl, méthallyl, etc..) ; un 5 groupe alcynyl (de préférence alcynyl inférieur comme les groupes éthynyl, propynyl, méthylbutynyl, etc..) ; un groupe alcoyl (de préférence alcoyl inférieur comme les groupes mcthyl, éthyl, propyl, butyl, etc..) ; un groupe nitro ; un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène (chloro, bromo, iodo, fluoro) ; un groupe 10 trialcoylamino comme les groupes triéthylamino, méthyldiéthylamino, etc.. ; un groupe cycloalcoyl (de préférence cycloalcoyl inférieur comme les groupes cyclopropyl, eyclobutyl, etc..) ; un / groupe carbamoyl ; et un groupe carbamoyl substitué comme les groupes ÎT-mono et di-alcoyl et aryl carbamoyl. 15 Dans ses aspects préférentiels, la présente invention concerne la classe de composés des formules I et II dans lesquelles L est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyl ; 1 est 0 ; I est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyl inférieur et (T^s (T2) et (T^) sont H ou un groupe alcoyl inférieur, l'un au moins 20 de R^ (T^), R2 (^2) et R^ (T^) représentant un groupe alcoyl inférieur. Des composés représentatifs de l'invention comprennent les suivants : 3-diméthylamino-5-méthyl-2-/~ 1 Hj7"-pyridone 25 3-diméthylamino-4-méthyl- -pyridone 3-diméthylamino-4-,5-diméthyl-2-/"" 1 H_J-pyridone 3-diméthylamino-5,6-diméthyl- 2-rin_7 -pyridone 3-diméthylamino-4~éthyl- 2-riHj -pyridone 3-diméthylamino-5-méihyl-6-éthyl- 2-rinj -pyridone 30 3-butylamino-5-méthyi- 2-/-1HJ -pyridone 5-méthyl-3-saéthylamino- 2-riHj -pyridone 4,5,6-triméthyl~3-diméthylamino-2-^~1H__/-pyridone 3,4-dimé thyl-5-diméthylamino-2 -risj -pyridone 3-diméthylamino-6-méthyl- 2-Cmj -pyridone 35 5-âiméthylamino-3-méihyl-2-/"~1H_7-pyridone 4,6-dimé thy1-3-diméthylamino-2-/*" 1H_7-pyridone 3-dimé thylamino-2-/~1 H_/-pyridone 3-diméthylamino-5-méthyl-2 -riHj -pyridone 70 40456 8 2073342 5-méthyl-3-(4-méthylpipérazin-1 -yl)-2-/"~ 1 H__7-pyridone 4-diméthylamino-6-niéthyl- 2-riHj -pyridone 3-dimé thylamino-6-t--"buty 1-2-/" 1 H__7-pyridone 3-dimé thylamino-5-*Juéthyl-6-i-propyl-2-/""1H_7-pyridone 5 3-diméthylamino-5»6-diméthyl-2-pyridinéthione 3-diméthylamino-5-éthyl-2-£~ 1H_7-pyridone 3-diméthylamino-5-t-"b-atyl- 2-rmJ -pyridone 3-diméthylamino-6-sec-butyl- 2-riHj -pyridone 3-diméthylamino-5-éthyl-4-méthyl-2 -riHj -pyridone 10 3-dimé thylamino-5-éthyl-6-méthyl-2-iT" 1H_J -pyridone 3-diméthylamino-5 > 6-diméthyl- 2-rinj -pyridone 3-diméthylamino-5-méthyl-6-éthyl-2-/~~ 1H_7-pyridone 3-diméthylamino-5-trifluorométhyl- 2-^1 HJ -pyridone 3-dimé thylamino-6-isobutyl-2 -pyridone 15 3-diméthylamino-5-trifluorométhyl-6-méthy1-2 -pyridone 3-diméthylamino-1,5-diméthyl-2 -r-iHj -pyridone 3-dimé thylamino-1,5-diméthyl-6-éthyl-2-/~ 1 H__7-pyridone 3-d.imé thylamino-5-niéthoxy-6-méthyl-2-£~ 1 H__7-pyridone 3-diméthylamino-5-hydrozyméthyl-6-méthyl-2-/~1 H_/-pyridone 20 3-diméthylamino-5-méthoxyméthyl-6-méthyl-2 -pyridone 3-diméthylamino-5-éthoxyméthyl-6-méthyl-2-/~1H_7-pyridone 3-dimé thylamino-6-méthyl-2 -pyridone 3-diméthylamino-6-méthyl-5-fluoro- 2-r^j -pyridone 3-diméthylamino-6-méthyl-5-chloro-2-/TH_7-pyridone 25 3-diméthylamino-4-éthyl-2 -pyridone 3-diméthylamino-5-niéthyl-6-(1-méthoxy-1-éthyl)-2-/~ 1H_7-pyridone 3-diméthylamino-5-isopropyl-6-méthyl-2 -r"in_7 -pyridone 3-diméthylamino-6-méthyl-5-acétyl- -pyridone 3-diméthylamino-5-méthylthio-6-méthy1-2 -riHj -pyridone 30 3-diméthylamino-5-méthylsulfinyl-6-méthyl-2-/~1H_7-pyridone, 3-diméthylamino-5-méthylsulfonyl-6-méthyl-2-/~ 1H__7-pyridone 3-dimé thylamino-6-éthyl-2 -Cmj -pyridone 3-diméthylamino-5-fluoro- 2-Z"1H_7 -pyridone 3-diméthylamino-5-(1-hydroxy-1-éthyl)-6-méthy1-2-/"1 H_7-pyridone 35 3-dimé thylamino-5-diméthylsulfamyl-6-méthyl-2-/~ 1H_7-pyridone 3-dimé thylamino-5-diéthylsulf amyl-2-^~ 1 H_7-pyridone 3-diméthylamino-1-méthyl-5-dims thylsulfamyl-2-/~1H_7-pyridone 3-diméthylamino-1-méthyl—5-dié thylsulf amyl-6-méthy 1—2—1H_/-pyridone. 70 40456 9 2073342 3-diméthylamino-5-sulfamide-6-méthy1-2-/"1H_7-pyridone 3-diméthylamino-5-sulfamide-2-/~1H_7-pyridone 3-méthylamino-5-méthyl-6-éthyl-2-/~ 1 H_7-py r i done 3-méthylamino-5-6-diméthyl-2-/~ t H__/-pyridone-5 3-méthylainino-5-trif luorométhyl-6-méthyl-2-/~ 1 ïï_7-pyridone 3-méthylamino-1-méthyl-5-méthyl- 2-riH_y -pyridone 3-méthylamino-5-fluoro-6-méthyl-2 -pyridone 3-méthylamino-5-méthylthio-6-méthyl-2-/~ 1H_/-pyridone 3-méthylamino-5-méthyls'ulf inyl-6-mêthy1-2-/" 1 H_y-pyridone 10 3-méthylamino-5-méthylsulfonyl-6-méthyl-2-/~ 1H_7-pyridone 3-méthylamino-5-hydroxyméthyl-6-méthyl-2-/~1 H_7-pyridone 3-méthylamino-5-méthoxyméthyl-6-méthyl-2-/~ 1 H__7-pyridone 3-méthylamino-5-éthoxyméthyl-6-méthyl-2-/~ 1 H_7-pyridone 3-méthylamino-5-méthoxy-6-méthyl-2-/~ 1 H_/-pyridone 15 3-méthylamino-5-éthyl-6-méthyl-2-/~ 1H_7-Pyridone 3-méthylamino-5-acétyl-6-méthyl-2-/~ 1H_/-pyridone 3-méthylamino-5-(1-hydroxy-1-éthyl)-6-méthy1-2-/" 1Hj^-pyridone 5-diméthylamino-3 >4-diméthyl-2-/~ 1H_7-pyridone 5-diméthylamino-4-méthyl-2-/" 1H_7-pyridone 20 Des modes de réalisation additionnels mais non limita tifs dans le domaine de l'invention comprennent les suivants î 5-chloro-3-diméthylamino-4 » 6'-diméthyl-2/~1H_7-pyridone iodure de 4-méthyl-3-triméth.ylammoniuin-2-/~1HjP-pyridone 6-méthyl-3-N-morpholino-2-/~ 1 H__7~pyridone 25 5-chloro-3-diméthylamino-6-méthyl-2/~1H_7-pyridone 6-méthyl-3-trifluorométhyl-5-diméthylamino-2-/~1H_7-pyridone 3-acétyl-5-dimé thylamino-6-méthyl-2-/~ 1 H_7-pyridone 3 a -hydroxyéthyl-5-diméthylamino-6-méthyl-2 -rnj -pyridone 6-méthyl-5-diméthylamino-3-vinyl-2-/~1H_7~pyridone 30 4-t-butyl-5-cyano-3-diméthylamino-2 -pyridone 5,6-diméthoxy-3-diméthylamino-2/~1H^/-pyridone 5-hydroxyméthyl-6-éthyl-3-diméthylamino-2/~1H_/-pyridone f>-hydroxyméthyl-5-méthyl-3-diméthylamino-2/~1H__7-pyridone 6-méthoxy-5-méthyl-3-diméthylamino-2/~1 H__7-pyridone 35 3-méthylamino-5-méthylthio-6-t-hutyl-2/"1H_7-pyridone 5-méthylsulfinyl-4-éthyl-3-méthylamino-2/"' 1 H_J7-pyridone 3-diméthylamino-6-éthyl—5-nitro-2/~1H_/-pyridone 5-méthoxy-6-méthyl-1 ,3-diméthylamino-2/" 1 H_7-pyridone 10 70 40456 2073342 5-carbamyl~4-Biéthyl 4-t-butyl-1-»méthyI-3-'diî!iéth.ylaiainO"2/~ 1 H_7-pyridone 5_t-butyl-3-=niéthylaiainO'=1 -phényl-2/~ 1 H_/-pyridone 5 5-éthyl~6-r2étiiyl~i ~allyl-3-diméthylamino-2/~ 1 n_/-pyridoiie 5-éthyl~3-diméthylamino-1 -té t rahy dr opyrany 1-2/" 1 ïl_J-pyridone 3-diméthylamino~6-msthyl-2/~1HJ--pyridone-5-sulfamide 3-dimé thylaminû™5"étlTyl«-2-in3tlaoiypyridine 3-dimé thylamino-5 , 6-diméthyl-2 4-carbozyméthyl-3-dimsthylamixio-2/= 11I_7-py ridons les pyridones et pyridine s substituées selon 1'invention possèdent un degré élevé d'activité anti-inflammatoire, analgésique et anesthésique. Elles sont précieuses pour le trai-15 tement des affections arthritiques et dermatologiques ou des états analogues possibles de traitement avec les remèdes anti-inflammatoires. En général elles sont indiquées dans une grande variété d * états dans lesquels se manifestent un ou plusieurs des symptômes d'inflammation, de fièvre et de douleurs. Dans cette 20 catégorie sont incluses des maladies comme l'arthrite rhumatoïde, l'ostéo arthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse et la fièvre rhumatismale. Comme indiqué précédemment les composés selon l'invention possèdent également un degré utile d'activité analgésique et antipyrétique. 25 Pour ces usages les composés selon l'invention peuvent être administrés oralement, topiquement, parentéralement, par inhalation ou par voie rectale dans des formulations contenant des supports, adjuvants et véhicules classiques non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Le terme parentéral tel qu'il 30 est utilisé dans le présent mémoire inclut les injections sous-cutanées, intraveineuses, intramusculaire s et intrasternales et les techniques d'infusion. En plus du traitement des animaux à sang chaud comme les souris, rats, chevaux, chiens, chats ... les composés selon l'invention sont efficaces pour le traitement 35 des humains. les compositions pharmaceutiques contenant l'ingrédient actif peuvent être sous une forme convenant à la voie orale comme sous forme de comprimés, trochisques, pastilles, suspensions 70 40456 2073342 aqueuses ou huileuses, poudres ou granulés dispersables, émul-sions, capsules dures ou molles, sirops ou élixirs. Les compositions destinées à l'usage oral peuvent être préparées selon toute méthode connue pour la fabrication de compositions pharmaceutiques 5 et ces compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents du groupe formé par les agents édulcoranta, aromatisants, colorants et de préservation de façon à obtenir une préparation pharmaceu-tiquement élégante et de goût agréable. Les comprimés contiennent l'ingrédient actif en mélange avec les excipients non toxiques 10 pharmaceutiquement acceptables convenant à la préparation de comprimés. Ces excipients peuvent être par exemple des diluants inertes comme le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le phosphate de calcium ou de sodium ; des agents de granulation et de désintégration, par exemple l'amidon de maïs ou 15 l'acide alginique ; des agents liants, par exemple l'amidon, la gélatine ou la gomme acacia et des agents lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium, l'acide stéariaue ou le talc. Les comprimés peuvent être non enrobés ou ils peuvent être enrobés par des techniques connues pour en différer la désintégration ou l'absorp-20 tion dans le tractus gastrointestinal et assurer ainsi une action prolongée. Par exemple on peut employer un produit retardant comme le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle seul ou avec une cire. Les formulations pour usage oral peuvent- aussi être 25 présentées sous forme de capsules en gélatine dure dans lesquelles l'ingrédient est mélangé avec un diluant inerte solide, par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou kaolin, ou sous forme de capsules de gélatine molle dans lesquelles l'ingrédient actif est mélangé avec de l'eau ou un milieu huileux comme 30 l'huile d'arachide, l'huile de pistache, la paraffine liquide ou l'huile d'olives. Les suspensions contiennent l'ingrédient actif en mélange avec des excipients convenant à la préparation des suspensions. De tels excipients sont des agents de suspension comme la carboxy-35 méthylcellulose sodique, la méthylcellulose, 1'hydroxypropylméthyl-cellulose, l'alginate de sodium, la polyvinylpyrrolidone, la gomme adragante ou la gomme acacia ; des agents de dispersion ou de mouillage qui peuvent être un phosphatide naturel, par exemple la 70 40456 2073342 lécithine, ou des produits de condensation d'oxyde d'alcoylène avec des acides gras, par exemple le stéarate de polyoxyéthylène, ou des produits de condensation d'oxyde d'éthylènc avec des alcools aliphatiques à longue chaîne, par exemple l'heptadécaé-5 thylèneoxycéthanol, ou produits de condensation d'oxyde d'éthy-lène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'un hexitol comme le monoléate de polyoxyéthylène sorbitol, ou des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'anhydrides d'hexitol, par 10 exemple le mono-oléate de polyoxyéthylène sorbitan. lesdites suspensions aqueuses peuvent aussi contenir un ou plusieurs agents de préservation, par exemple de p-hydroxybenzoate d'é-thyle, ou de n-propyle, un ou plusieurs agents de coloration, un ou plusieurs agents aromatisants et un ou plusieurs agents 15 édulcorants comme le sucrose, la saccharine ou le cyclamate de sodium ou de calcium. Les suspensions huileuses peuvent être formulées en mettant l'ingrédient actif en suspension dans une huile végétale comme une huile d'arachide, une huile d'olives, une huile de 20 sésame ou de noix de coco ou dans une huile minérale comme la paraffine liquide. Les suspensions huileuses peuvent contenir un agent épaississant par exemple de la cire d'abeilles, de la paraffine dure ou de l'alcool cétylique. Des agents édulcorants comme ceux qu'on a cités précédemment et des agents aromatisants 25 peuvent être ajoutés pour obtenir une préparation orale de goût agréable. Ces compositions peuvent être préservées par addition d'un antioxydant comme l'acide scorbique. Les poudres et granulés dispersables propres à la préparation d'une suspension aqueuse par addition d'eau con-30 tiennent l'ingrédient actif en mélange avec un agent dispersant ou mouillant, un agent suspensif et un ou plusieurs, agents de préservation. Des agents dispersants, mouillants ou suspensifs sont exemplifiés par ceux qui ont été cités précédemment. Des excipients supplémentaires, par exemple des agents édulcorants, 35 aromatisants et colorants peuvent être aussi présents. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent aussi être sous forme d'émulsions huile-dans-l'eau. La phase huileuse peut être une huile végétale, par exemple une 70 40456 13 2073342 huile d'arachide ou une huile d'olives, ou une huile minérale, par exemple une paraffine liquide, ou des mélanges. Des agents émulsifiants appropriés peuvent être des gommes naturelles, par exemple une gomme adragante ou acacia, des phosphatides naturels, 5 par exemple une lécithine de soja; et des esters ou esters partiels dérivés d'acides gras et d'anhydride d'hexitol, par exemple le mono-oléate de sorbitan, et des produits de condensation desdits esters partiels avec l'oxyde d'éthylène, par exemple le mono-oléate de polyoxyéthylène sorbitan. les émulsions peuvent aussi 10 contenir des agents édulcorants et aromatisants. Les sirops et élixirs peuvent être formulés avec des agents édulcorants, par exemple le glycércl, le sorbitol ou le sucrose. Lesdites formulations peuvent aussi contenir un émolliant f un agent de préservation et des agents aromatisants et colorants. 15 Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme d'une préparation stérile injectable, par exemple une suspension huileuse ou aqueuse stérile injectable. Cette suspension peut être formulée selon la technique connue en utilisant les agents dispersants, mouillants ou suspensifs déjà, mentionnés. La préparation injectable 20 stérile peut aussi être une solution ou suspension stérile injectable dans un diluant ou solvant non toxique parentéralement acceptable, par exemple sous forme de solution dans le 1,3-butane-diol. Parmi les véhicules et solvants acceptables qui peuvent être employés sont l'eau, la solution de Ringer et la solution isotonique 25 de chlorure de sodium. En outre, des huiles fixes stériles sont employées de façon classique comme milieu solvant ou de suspension. Dans ce but, toute huile fixe douce peut être employée y compris les mono- ou diglycérides. En outre les acides gras comme l'acide oléique trouvent leur emploi dans la préparation de compositions 30 injectables. Les composés selon l'invention peuvent aussi être administrés sous forme de stippositoires pour administration rectale du médicament. Ces compositions peuvent être préparées en mélangeant le produit avec un excipient convenable non irritant qui est solide 35 aux températures ordinaires mais liquide à la température rectale^ et fondra donc dans le rectum pour libérer le produit. De telles substances sont le beurre de cacao et les polyéthylèneglycols. Pour usage topique on emploie des crèmes, pommades, 70 40456 U 2073342 gelées, solutions, suspensions, etc.•• Des dosages de l'ordre de 10 mg à 7 g par jour sont utilisés dans le traitement des états précédemment indiqués® Par exemple l'inflammation est traitée de façon efficace et les acti— 5 vités anti-pyrétiques et analgésiques se manifestent par administration d'environ 0,3 à 100 mg de produit par jour et par kilogramme du patiente Avantageusement, d'environ 2 mg à environ 50 mg par kilogramme9 et spécialement d'environ 4 mg à 20 mg/kg par jour produisent d'excellents résultats. 10 La quantité d'ingrédient actif qui peut être associée avec les supports pour produire une dose unitaire variera selon l'hôte traité et le mode particulier d'administration. Par exemple une formulation destinée à l'administration orale pour l'homme peut contenir d'environ 5 mg à 5 g d'agent actif associés avec une 15 quantité appropriée et convenable de support qui pourra varier d'environ 5 à environ 95 $ de la composition totale. Les formes unitaires contiendront en général d'environ 25 mg à environ 500 mg d'ingrédient actif» On comprendra toutefois que la dose spécifique pour un 20 patient particulier dépendra d'un certain nombre de facteurs comprenant l'activité du composé spécifique employé, l'âge, le poids, 1 ' état général j, le sexe, le régime, la durée d'administration, la voie d'administration^ la vitesse d'excrétion, l'association de remèdes et la gravité de la maladie particulière soignée# 25 Un procédé commode pour la préparation des composés selon l'invention telle qu'elle est illustrée par le schéma I comprend en général l'oxydation d'une pyridine (A) en le If-oxyde correspondant (F). Le ÏT-oxyde peut être transformé en la pyridone par chauffage avec un anhydride alcanoïque inférieur ou 30 un halogénure inorganique actif qui conduit à la formation de la 2-acyloxy ou 2-halo pyridine qui, par hydrolyse acide, neutre ou basique, donne la 2-£"1 H^-pyridone (E)0 La nitration de la pyridone (E) donnera la nitropyridone correspondante (D)„ La nitropyridone (D) peut être préparée alternativement par amination de la pyridine 35 (A) pour produire 1'aminopyridine (B). L'aminopyridine (B) peut soit être nitrée pour donner une amino-nitropyridine (C) qui est alors diazotée en nitropyridone (D), soit être initialement transformée en la pyridone (E) puis nitrée pour produire la nitropyridine (D). 70 40456 15 2073342 La réduction de la nitropyridine (D) en aminopyridone (H) puis 1'alcoylation de l'aminé donnera l'alcoylaminopyridone (G-) de l'invention. L'homme de métier appréciera que les pyridones peuvent être facilement transformées en les thiopyridones (L) cor-5 respondantes par traitement avec des agents comme le pentasulfure phosphoreux» Les aminopyridones et les aminothiopvridones peuvent être transformées au produit substitué en 1 (M) en faisant réagir les composés (G) ou (L) avec une base forte comme hydrure de sodium en atmosphère inerte pour activer l'azote en 1. L'addition d'un 10 agent alcoylant approprié conduit au produit N-substitué correspondant (M). Les pyridones substituées en 1 sont aussi préparées par substitution en position 1 des composés pyridones (D et E) puis nitration et/ou réduction pour donner (M). Alternativement la 2/ÏH7-pyridone (E) peut être halogénée 15 pour produire la halo-2/Tïï7-pyridone (J) qui peut être alors transformée par amination en l'alcoylaminopyridone (G) de l'invention. SCHEMA II Les énol-ethers et thioéthers des pyridones de la présente invention sont préparées par toute une série de voies alter-20 natives comprenant 1'alcoylation avec des diazoalcanes, alcoylation ou arylation des sels d'argent et déplacement d'une halopyridine avec un alcoxyde (ou aryloxyde) ou alcoylmercaptide (ou arylmercap-tide). Par exemple une 2-halonitropyridine (T) est préparée par 25 halogénation de la nitropyridone (D). Par réaction avec un alcoxyde (aryloxyde) métallique ou un alcoylmercaptide (arylmercaptide) métallique on obtient 1'aminopyridine (S). L'alcoylation réductive de (R) donne les énol-éthers et thioéthers (T). Quand A est un atome d'hydrogène, la N-acylation de 1'aminé en utilisant par exemple 50 l'anhydride d'acide donne 1'aminé acyl-substituée de formule (Q). La scission des éthers (T) et (Q) produit les pyridones et thiopyridones (V) et (M) correspondantes. SCHEMA III Les aminés cycliques selon l'invention (I), (II) et (III) 55 sont préparées par les méthodes suivantes. Une aminopyridine (H ou S) est mise en réaction dans un solvant approprié comme la N-méthylpyrrolidone) avec un composé bis-halo /"comme bis-( (3 -bromoéthyl)-éther, méchloréthamine, etc.._J 70 40456 16 2073342 une base inerte (carbonate de calcium, etc...) accepteur de l'acide libéré. Alternativement une halopyridone (J) est mise en réaction à températures élevées dans un solvant similaire avec une aminé cyclique (comme pyrrolidine, morpholine, etc..) donnant 5 1'aminopyridone désirée. Les. dérivés N-1 substitués sont préparés selon le schéma le La scission de l'éther de (II) en utilisant par exemple le tribromure de bore donne la pyridone (I). Les composés quaternaires selon l'invention sont préparés en faisant réagir les produits aminés tertiaires avec des 10 halogénures d'alcoyle (ou toluènesuifonates d'alcoyle) en excès ou dans des solvants inertes à des températures allant de températures inférieures à la température ambiante jusqu'au point d'ébullition du solvant et isolant le produit. 70 40456 17 2073342 SCHEMA. I R R .NO. (1-3) K (A) OL — Trï 4 (B) ÎJ- " ^®2 I (0> g alcoyl H d) w alcoyl u q 1 (S) (M) L, Rj t R2, Rj et T sont comme indiqué précédemment. 70 40456 18 2073342 SCHEMA II a (1-3) R HO, (d) R (1-3: h / \ X alcoyl (v) r (1-3) N \ alcoyl acyl X (¥) alcoyl l (S) r (1-3) ^alcoyl U \acyl xz (Q) A est H ou alcoylj R, Xt Z, L sont comme indiqué précédemment. 70 40456 19 2073342 SCHEMA. III R (1-3) R "(1-3) •ÎIHg -N H (H) X ^Cn Halo R (1-3) •H Q ^ N I H /V •E (I) * H X (J) R R (1-3) H" — NHg sxz (S) (1-3) /-°(n) ■ÎT ) Q V N' K XZ (II) R (1-3) /-°(n) ■ N V K X (III) R, X, Zt L, E, Q sont comme indiqué précédemment. 70 40456 20 2073342 Dans les exemples qui suivent on donne des illustrations non limitatives des procédés de préparation des composés selon l'invention. EXEMPLE 1 5 Préparation de la 2-amino-4-t-butylpyridirte A une suspension agitée d'amidure de sodium fraîchement préparée (à partir de 24 g de sodium) dans la diméthylaniline (préparée selon le procédé d'Organic Reactions, Vol.I) on ajoute de la 4-t-butylpyridine (108 g, 0,8 m.) et on chauffe lentement le 10 mélange résultant jusqu'à environ 155°C. Quand le dégagement d'hydrogène se ralentit notablement, on continue la réaction pendant 5 heures puis on refroidit. Le mélange est alors décomposé avec une solution d'hydroxyde de sodium à 5 $ (160 ml), extrait avec du benzène, les extraits benzéniques sont séchés, concentrés sous 15 vide et le résidu huileux soumis à la cristallisation fractionnée dans un mélange éther-éther de pétrole pour donner la 2-amino-4-t-butylpyridine fondant à 77 - 80°C. Quand on utilise d'autres alcoylpyridines comme les éthylpyridines, picolines, propylpyridine, 3-t-butylpyridine, 2,3-20 diméthylpyridine, 3,4-diméthylpyridine, 3,5,6-triméthylpyridine, 4,5» 6-triméthylpyridine, méthyl-éthylpyridines, 2-n-butylpyridine, etc.., on obtient l'a -aminopyridine correspondante. Par exemple, quand on emploie une quantité équimolaire des pyridines du Tableau I ci-après au lieu de la 4-t-butylpyridine 25 utilisée dans le processus d'amination de l'Exemple 1, on obtient les aminopyridines du Tableau II ci-après. TABLEAU I - PTRIDINES 5,6-diméthylpyridine 5-méthyl-6-éthylpyridine 30 6-isobutylpyridine 6-méthylpyridine 4-éthylpyridine 5-isopropyl-6-méthylpyridine 6-éthylpyridine 35 5.-éthyl-6-méthylpyr idine TABLEAU II -AMINOPYRIDIKEg 2-amino-5,6-diméthylpyridine 2-amino-5-méthyl-6-éthylpyridine 70 40456 2-amino-6-isobutylpyridine 2-amino-6-méthylpyridine 2-amino-4-éthylpyridine 2-amino-5-isopropyl-6-méthylpyridine 5 2-amino-6-éthylpyridine 2-amino-5-éthyl-6-méthylpyridine EXEMPLE 2 Préparation de la 2-anino-4-t-butyl-5-nitro"pyridine A un mélange glacé et agité de 2-amino-4-t-butylpyridine 10 (29 g, 0,19 m.) de l'exemple 1 dans l'acide sulfurique concentré (120 ml) on ajoute de l'acide nitrique concentré (15,2 ml) dans l'acide sulfurique (30 ml) en environ 1,3 heures en maintenant la température du mélange au-dessous de 6°C. Après réchauffement à la température ambiante, le mélange est chauffé lentement à 92°C et 15 maintenu pendant trois heures à cette température. Le mélange est alors refroidi, ajouté à 2 1 de glace et rendu basique avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. L'huile obtenue est extraite au chloroforme, le chloroforme ehassé sous vide et le résidu est entraîné à la vapeur. Le distillât est recueilli jusqu'à ce que le 20 pot soit débarrassé de l'isomère le plus volatil (environ 14 l). L'extraction du distillât avec le chlorure de méthylène donne solide jaune dont le n.m.r. indique mieux que 3 : 1 de l'isomère 3-nitro, c'est-à-dire la 2-amino-4-t-butyl-3-nitropyridine. L'extraction du résidu de distillation avec le chloro-25 forme donne l'isomère 5-nitro brut qui est purifié par chromâto-graphie en colonne. Alternativement le produit brut est dissous dans l'acide sulfurique dilué, filtré et le filtrat est recueilli pour être utilisé tel quel. Quand d'autres 2-aminopyridines alcoylées comme les 30 2-amino-6-éthylpyridine, 2-amino-4»5 ou 6-méthylpyridines, 2-amino- 4-propylpyridine, 2-amino-4,5-diméthylpyridine, 2-amino-5,6-diméthylpyridine , 2-amino-4,5,6-triméthylpyridine, ?-amino-4,6-di-méthyl-5-éthylpyridine, 2-amino-6-pentylpyridine, 2-amino-6-méthyl-5-propylpyridine, etc.. sont nitrées comme précédemment, 35 on obtient les amino-nitro-alcoylpyridines correspondantes. Quand on utilise la 2-aminopyridine, on obtient les nitropyridyl aminés. La nitration des aminopyridines de l'Exemple 1 conduit 2073342 70 40456 22 2073342 à 11aminonitropyridine correspondante. Par exemple, en remplaçant la 2-amino-4-'c-butylpyridine dans le mode opératoire ci-dessus par les aminopyridines du Tableau II on obtient respectivement les aminonitropyridines du Tableau III. 5 TABLEAU III - AMINONITROPYRIDINES 2-amino=3-nitro-5,6-diméthylpyridine 2-amino-3-îiitro-5-ïaéthyl-6-éthylpyridirie 2-amino-=3"nitro-6-isob-atylpyridirss 2-amino-3-nitro-6-méthylpyridir!S 10 2-amino-3-nitro-4-éthylpyridine 2-amino-3-nitro-5~isopropyl-6-méthylpyridine 2-amino-3-nitro-6-éthylpyridine 2-amino-3~nitro-5-éthyl-6-méthylpyridine 2-amino-3-n.itro-4,5,6-triméthylpyridine 15 EXEMPLE 3 ' Préparation de la 4-t-butyl-3-nitro-2-/~'1H_7-pyridone A une solution agitée de la 2-amino-4-t—butyl-3—nitro— pyridine de l'Exemple 2 (6,2 g, 0,032 m.) dans un mélange d'acide sulfurique (9 ml) et d'eau (90 ml) à 5°C on ajoute une solution 20 aqueuse concentrée de nitrite de sodium (2,4 g, 0,033 m.) en maintenant la température au-dessous de 10°C par refroidissement externe. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiantes chauffe à 45°C, refroidit et filtre ; le produit séparé est lavé à ieeau et séché pour donner la 4-t-butyl-3-nitro-2/TH_7-25 pyridone brute. Une recristallisation dans éther-chlorure de méthylène donne le produit pur fondant à 222 - 224,5°C. Quand on emploie la solution dans l'acide sulfurique de l'isomère 5-nitro (Exemple 2) dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient la 4-t-butyl-5-nitro-2£~1H_7-pyridone. 30 Quand les nitro-aminopyridines de l'Exemple 2 ou les aminopyridines de l'Exemple 1 sont diazotées comme ci-dessus, on obtient les alcoyl nitro et aleoylpyridones correspondantes. Par exemple la diazotation des nitroaminopyridine s du Tableau III conduit aux nitropyridones du Tableau IV; _ , . , _ . „ ,,, „ TABLEAU IV-NITR0PYRID0NES 35 3-nxtro-5,6-dymethylpyrxdone —=— —-—= 3-nitro-5-méthyl-6-éthylpyridone 3-nitro-6-isobutylpyridone 3-nitro-6-méthylpyridone 70 40456 23 2073342 3-nitro-4-éthylpyridone 3-nitro-5-isopropyl-6-méthylpyridone 3-nitro-6-éthylpyridone 3-nitro-5-éthyl-6-méthylpyridone 5 3-nitro-5-méthyl-6-éthylpyridone 3-nitro-4,5,6-triméthylpyridone EXEMPLE! 4 Préparation du 4-t-butyl"pyrldine-ï:î-oxyde A une solution agitée de 4-t-butylpyridine (27 g, 0,2 m.) 10 dans l'acide acétique glacial (100 ml) à 33°C on ajoute du peroxyde d'hydrogène aqueux à 30 $> (25 ml) et le mélange résultant est chauffé à environ 75°C. On ajoute encore du peroxyde à 30 $ (30ml) et on chauffe le mélange réactionnel pendant une nuit, le refroidit et ajoute du "bisulfite de sodium solide pour détruire l'excès de 15 peroxyde. Le mélange est alors concentré sous vide. On ajoute du chloroforme et agite le mélange avec du carbonate de sodium anhydre jusqu'à neutralisation de toutes traces d'acide acétique. Le mélange est alors filtré et la solution chloroformique concentrée sous vide pour donner une huile jaune d'or qui cristallise en un 20 solide cireux blanc hygroscopique identifié comme 4-t-butylpyridine -HT-oxyde . Quand on traite comme ci-dessus les produits de départ de l'Exemple 1, on obtient les alcoylpyridines-lT-oxydes correspondants. 25 Par exemple comme les alcoylpyridines comme les picolines, 3-propylpyridine, 3-t-butylpyridine, 2,3-diméthylpyridine, 3,4-diméthylpyridine, 3,5,6-triméthylpyridine, 4,5,6-triméthylpyridine, méthyléthylpyridines, 2-n-butylpyridine, 5-méthylpyridine, 4-éthyl-5-fluoropyridine, 5-éthyl-6-trifluorométhylpyridine, etc.. sont 30 employées dans la réaction ci-dessus au lieu de la 4-t-butylpyridine on obtient les IT-oxydes correspondants. EXEMPLE 5 Préparation de la 4-t-butyl-2/r" 1H 7-pyridone Un mélange de 4-t-butylpyridine-ïï-oxyde de l'Exemple 4 35 (12 g, 0,08 m.) et d'anhydride acétique (35 ml) est agité et chauffé à faible reflux pendant 18 heures, sous atmosphère d'azote. On refroidit et ajoute le mélange à de l'eau glacée (300 ml). On ajoute alors du bicarbonate de sodium solide pour basifier le 70 40456 24 2073342 mélange et le mélange est refroidi et filtré pour donner la 4-t-butyl-2/~" 1H_7-pyridone. L'extraction des liqueurs mères aqueuses avec du chloroforme donne encore du produito Par récris tallisat ion dans l'acétone en obtient le produit pur 5 fondant à139-140,5°C» Gomme méthode alternative pour préparer la pyridone on peut faire réagir le 0-oxyde avec le chlorure de sulfuryle (ou un équivalent) pour obtenir la 2-chloropyridine• L'hydrolyse du groupe chloro donne la pyridone correspondante„ 10 SXBKPLE 6 Préparation de la 4-t-butyl-5~nitro-2/"" 1H 7-pyridone A une solution agitée de 4-t-butylpyridone de l'Exemple 5 (1,5 g, 0,01 m.) dans l'acide sulfurique concentré (15 ml) à la température du bain de glace on ajoute de l'acide nitrique 15 concentré (0,9 ml, 0,01 m.) goutte à goutte en environ 30 minutes. On laisse la solution se réchauffer à la température ambiante pendant une nuit et on l'ajoute à de l'eau glacée (250ml) par petites portions. La solution est alors filtrée, lavée à l'eau et séchée pour donner un solide jaune pâle. La n.m.r. indi-20 que un rapport d'environ 4 : 1 de l'isomère 5 à. l'isomère 3-nitro. La recristallisation dans l'éther donne la 4-t-butyl-5-nitro-2/~1H_7-pyridone fondant à 140 - 144°C. Quand on nitre les pyridones des exemples 3 et 5 avec le mode opératoire ci-dessus on obtient les nitropyridones 25 correspondantes. Par exemple en remplaçant la 4-t-butylpyridone dans le mode opératoire ci-dessus par les produits suivants : 5-méthyl-2/~1H_7-pyridone 4-éthyl-6-fluoro-2/~1H_/-pyridone 30 on obtient les produits suivants : 5-méthyl-3-nitro-2/~ 1H_7-pyridone 4-éthyl-5-nitro-6-fluoro-2/" 1H_7-pyridone• EXEMPLE 7 Préparation de la 5-bromo-5-méthyl-2/""1H 7-pyridone 35 A une solution agitée de 5-méthyl-2/""1 H_/-pyridone (6,5 g, 0,06 m.) dans le chloroforme (200 ml) à 2°0 on ajoute en 75 minutes en maintenant la température au-dessous de 5°C une solution de brome (9,6 g, 0,06 m.) dans le chloroforme (20ml). 70 40456 25 2073342 Après addition on laisse le mélange se réchauffer en une nuit à la température ambiante. On ajoute de l'eau (40 ml) puis du - carbonate de potassium jusqu'à ce que la couche supérieure soit légèrement basique. La couche chloroformique est séparée, séchée, 5 filtrée et concentrée pour donner la 3-bromo-5-méthyl-2£~1H_7-pyridone. Une recristallisation dans le benzène-éther de pétrole donne le produit analytiquement pur fondant à 154 -158°C. Il y a lieu de noter que le IT-bromosuccinimide peut être utilisé au lieu de brome dans les réactions ci-dessus en 10 chauffant le mélange jusqu'à ce que la précipitation du succini-mide soit complète. En traitant les pyridones des exemples 3,5 et 6 selon le mode opératoire ci-dessus on obtient les 3- (ou 5-)bromopy-ridones correspondantes. 15 EXEMPLE 8 Préparation de la 4-t-butyl-3-diméthylamino-2/*" 1 H_7-pyridone Un mélange de 4-t-butyl-3-nitro-2/~ 1 H^-pyridone (0,82 g, 4,2 mole), d'acide acétique glacial (6 ml), de méthanol (48 ml), d'une solution de formaldéhyde à 37 % (2,6 ml) et de 20 nickel Eaney (1/4 tsp.) est amené en réaction dans une pression p de 2,8 kg/cm d'hydrogène à la température ambiante jusqu'à ce qu'on ait absorbé un peu plus que la quantité théorique d'hydrogène. Après filtration on ajoute un léger excès de bicarbonate de sodium et le mélange est agité et concentré sous vide jusqu'à 25 obtention d'une croûte solide. Le résidu est alors extrait au chloroforme et les extraits chloroformiques sont séchés, filtrés et concentrés sous vide pour donner un produit brut. Une recristallisation dans l'acétone donne la 4-t-butyl-3-diméthyla-mino-2/"1H_7-pyridone fondant à 173 - 177,5°C. 30 Quand les nitro pyridones des Exemples 3 et 6 et les 3,4,5- et 6-nitro-2/~ 1H_7-pyridones sont traitées comme indiqué ci-dessus on obtient les diméthylaminopyridones correspondantes. Par exemple le traitement des nitropyridones du Tableau IV selon le mode opératoire de l'Exemple 8 donne les 35 aminopyridones du Tableau V. TABLEAU y 3-diméthylamino-5,6-diméthyl-2-/~1H_7-pyridone ,(P.F. 185-189 °C) 3-diméthylamino-5-méthyl-6-éthyl-2-/~1H__7-pyridone,(P.F.168-170°C) 70 40456 26 2073342 3-diméthylamino-6-isobutyl-2-/~1H_7-pyridone,(P.F.108-109°C) 3-diméthylamino-6-métbyl-2-/~ 1 H_7-pyridone, (P.F.118,5-120°C) 3-diméthylamino-4-éthy1-2-/~1H_7-pyridone, (P.P. 155-157°C) 3-diméthylamino-5-isopropyl-6-méthy1-2-/"1H_7-pyridone (P.P. 5 117—122°0) 3-diméthylamino-6-éthyl-2-/~1H_7-pyridone, (P.P. 84-87°C) 3-dimé thylamino-5-éthyl- 2-ris^ -pyridone 3-diméthylamino-5-méthyl-2-/~1H_7-pyridone,(P.P.118,5-120°C) 3-diméthylamino-4,5,6-triméthyl-2-/""1Hj'-pyridone, (P.P. 10 205-209°C) 3-dimé thylamino-5-éthyl-2-/~1H_7-pyridone 3-diméthylamino-4-méthyl-2—/~1H_7-pyridone,(P.P.119-121°C) 3-diéthylamino-6-méthyl-2-/~1H_7-pyridone, (P.P.133-136°G) 3-diaéthylamino-2-/~ 1 H_7-pyridone, (P.P. 134-135°-C) 15 3,4-diméthyl-5-diméthylamino-2-/~1H_7-pyridone, (P.P. 155-157°C) 4-méthyl-5-diméthylamino-2-/~1H_7-pyridone, (P.P.128-131°C) Quand on emploie de l'acétaldéhyde au lieu du formal- débyde dans le mélange réactionnel précédent on obtient la dié-20 thylamino-2/~1H_7-pyridone correspondante. En outre 1'homme de métier appréciera que d'autres catalyseurs, comme le palladium sur noir, peuvent être employés au lieu du nickel de Raney. Quand on emploie une quantité limitée d'aldéhyde, par exemple un équivalent de formaldéhyde et que le mélange est 25 chromatographié sur gel de silice, on obtient le composé monomé-thylamino correspondant : par exemple la 5-méthyl-3-nitro-2/ÎH__7-pyridone donne la 5-méthyl-3-méthylamino-2/~1H__7-pyridone fondant à 136 -140°0, selon le mode opératoire ci-dessas en utilisant la solution de formaldéhyde. On peut en conséquence préparer 30 selon ce mode opératoire les pyridones suivantes : 3-méthylamino-5-méthy1-6-é thyi-2-/~ 1H__7-pyridone, (P.F.182-184°C) 3-méthylamino-5,6-diméthyl-2-/~1H_7-pyridone, (P.P. 207-210°C) 3-méthylamino-1,5-diméthyl-2-/~1H_/-pyridone 3-méthylamino-5-éthyl-6-méthyl-2-/~ 1H_7~pyridone 35 EXEMPLE 9 Préparation de la 3-dimé thylamino-5-méthy 1-2/"" 1H 7-pyridone Un mélange de 3-bromo-5-méthyl-2/~lH_7-pyridone (1,9 g, 0,01 m.), de diméthylformamide (25 ml) et de diméthylamine 70 40456 2073342 aqueuse à 40 fi (10 ml) est chauffé pendant 8 jours à T55°C dans un tube de verre scellé. Le mélange est refroidi, ouvert, concentré sous vide et le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un système 5 méthanol-chlorure de méthylène (0-10 fi v/v de méthanol) pour donner la 3-dimcthylamino-5-méthyI-2/""1H_7-pyridone fondant à 118,5-120°C (acétone)» Quand on emploie d'autres halopyridones de l'Exemple 7 on obtient les alcoylaminopyridones correspondantes. 10 Quand on emploie la monométhylamine-, l'ammoniac, la diéthylamine, la morpholine, etc.. et d'autres aminés au lieu de la diméthylamine dans la réaction ci-dessus,.on obtient 1'aminopyridone correspondante. La N-méthyl pyrrolidone peut être utilisée comme solvant dans une telle réaction au lieu du diméthy1-15 formamide, la réaction se produisant à des températures allant jusqu'à environ 180°C. EXEMPLE 10 Préparation de la 5-amino-4-méthyl-2/*"1H.7-TOrridone Un mélange de 4-méthyl-3-nitro-2/~1H_7-pyridone (1,5 g; 20 0,01 m.) de méthanol (75 ml) et de nickel Raney (1/4 tsp.) est 2 amené à réagir en atmosphère d'hydrogène sous 2,8 kg/cm jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène soit complète. Le mélange est filtré sous azote et concentré sous vide jusqu'à obtention d'une croûte huileuse. On reprend dans le chloroforme, on filtre, ajoute 25 du benzène et chasse le chloroforme par ébullition. La solution benzénique est soumise à la précipitation fractionnée avec l'éther de pétrole pour donner la 3-amino-4-m.éthyl-2/~1H_7-pyridone fondant à 140 - 140,5°C. On peut utiliser du palladium sur noir au lieu du 30 nickel Raney dans le mode opératoire ci-dessus. Quand les nitropyridones des Exemples 3 et 6 sont réduites comme ci-dessus on obtient les aminopyridones correspondantes. EXEMPLE 11 35 Préparation de la 3-n-butylainino-6-!iiéthyl-2Z"1H._7-P"yridone Un mélange de 6-méthyl-3-nitro-2/~1H_7-pyridone (1,54 g, 0,01 m.), de butylaldéhyde (1,0 ml, 0,011 m.), de méthanol (100ml), de palladium sur noir à 5 fi (0,3 g) et d'acide sulfurique (0,001ml) --- 28 70 40456 2073342 2 est amené à réagir sous une pression d'hydrogène de 2,8 kg/cm tout en chauffant lentement à 70°C. Quand l'absorption d'hydrogène cesse, le mélange est refroidi, filtré et additionné de bicarbonate de sodium pour neutraliser l'acide sulfurique. Le 5 mélange est concentré sous vide pour donner un solide qu'on extrait au chlorure de méthylène ; les extraits sont séchés et concentrés à petit volume. Le mélange est alors refroidi et filtré pour donner la 3-n-butylamino-6-méthyl- 2Z~1 n_7 -pyridone» La recristallisation dans le méthanol donne le produit analyti-10 quement pur fondant à 156 - 157,5°C. EXEMPLE 12 Préparation de la 6-rnéthyl-3-I-T-morpholiro-2/r" 1H 7-pyridone Un mélange agité, recouvert d'azote, de 3-amino-6-méthyl-2/~1H_7-pyridone (2,5 g, 0,02 m.), de N-méthylpyrroli-15 done (250 ml) er de carbonate de calcium anhydre (10 g) est traité avec le bis(bromoéthyl)éther (2,4 ml, 0,02 m.) et le mélange est chauffé pendant deux heures à 160°C. Le mélange est maintenu pendant vingt-quatre heures à 166 - "i 68°G, filtré chaud, refroidi et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est 20 réparti entre chloroforme et eau, la couche chloroformique est séchée, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le solide est trituré avec de l'éther, filtré et recristallisé dans le méthanol pour donner la 6-méthyl-3-N-morpholino-2/~1H_7-pyridone fondant à 205 - 206,5°C. 25 Quand au lieu du bis(bromoéthyl)éther on emploie . d'autres composés dihalo comme le 1,5-dibromopentane, le 1,4— dibromobutane, le N-méthyl-bis-(3 -chloroéthyl)aminé, etc... on obtient 1'aminé cyclique correspondante. Quand on utilise des halogénures d'alcoyle à longue 30 chaîne comme le bromure de butyle, le bromure d'hexyle, etc... on obtient 1'aminé monoalcoyle correspondante comme la 3-n-butylamino-6-méthylpyridone. Quand les aminopyridones de l'Exemple 10 sont utilisées dans le mode opératoire ci-dessus au lieu de 3-amino-6-35 méthylpyridone, on obtient les alcoylaminopyridones correspondantes. EXEMPLE 15 Préparation de l'iodure de 4-msthyl-3-triméthylg mmonium-2 /*" 1 H__7-pyridone • • 'f 70 40456 2073342 Une solution chaude filtrée de 3-diméthylamino-4-méthyl-2/~1H_7-pyridone (0,2 g) dans l'iodure de méthyle (6 ml) est concentrée par ébullition jusqu'à environ 2,5 ml et abandonnée au repos pendant plusieurs jours. Le précipité est alors 5 filtré, lavé à l'éther et séché pour donner l'iodure de 4-méthyl-3-triméthylammonium-2/"1 H__7-pyridone se décomposant à 219,5°G0 EXEMPLE 14 Préparation de la 5-chloro-3-dimé thylamino-4 « 6-diméthyl-2/~1HJ-pyridone. 10 Un mélange de 3-diméthylamino-4,6-diméthyl-2/~1H_7- pyridone (0,5 g, 0,003 m.), de chlorure de méthylène (4,5 ml) et de îT-chlorosuccinimide (0,4 ml, 0,003+ m.) est agité à température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 27 heures. Le mélange est alors dilué avec du chlorure de méthylène frais, 15 lavé à l'eau et la couche chlorométhylénique est séchée et concentrée pour donner des cristaux huileux. La recristallisation dans l'acétone donne la 5-chloro-3-diméthylamino-4,6-diméthyl-2/~1H_/-pyridone fondant à 135 - 138°0. Quand les aminés des exemples 8, 11 et 12 sont chauffées 20 comme ci-dessus on obtient les composés chloro correspondants. L'emploi de F-bromosuccinimide donne les dérivés bromo<> Alternativement, la réaction peut avantageusement être faite sur la nitropyridone pour donner l'halonitropyridone qui est alors réduite sélectivement et alcoylée pour donner l'halo- 2 5 aminopyridone. EXEMPLE 15 ■ Préparation de la 3-nitro-5-trifluorométhyl-2/~1H 7-nyridone A. Un mélange de 3-nitro-5-carboxy-2/~1H_7-pyridone (6,0 g), de pentachlorure de phosphore (17 g) et d'oxychlorure 30 de phosphore (50 ml) est chauffé doucement sur le cône à vapeur pendant une nuit. L'oxychlorure de phosphore en excès est chassé sous vide, le résidu additionné d'eau, agité pendant une nuit et filtré pour donner l'acide 6-chloro-5-nitro-nicotinique brut. B. Un mélange de l'acide ci-dessus (6 g), de tétra-35 fluorure de soufre (20 g) et d'acide fluorhydrique (4 g) est chauffé à 100°C pendant 17 heures dans une bombe en acier inoxydable, puis à 150°C pendant 15 heures, refroidi, dégazé et le résidu est réparti entre une solution d'hydroxyde de sodium 2,5 N 70 40456 30 2073342 dans le chloroforme, la couche chloroformique est séparée et le chloroforme est chassé sous vide pour donner la 2-chloro-3-nitro-5-trifluorométhylpyridine qui est alors purifiée par chro-matographie sur une colonne de gel de silice ou par distillation. 5 0. On chauffe doucement à reflux pendant 75 heures tin mélange agité de la 2-chloropyridine ci-dessus (0,02 m.), d'acétate d'argent (0,021 m.) et d'acide acétique (35 ml), on filtre chaud et on ajoute de l'eau (5 ml), le mélange est alors chauffé au cône à vapeur pendant deux heures pour hydrolyser l'intermé-10 diaire 2-acétoxy et concentré sous vide, le résidu est alors chromâtographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange méthanol-chlorure de méthylène (0-15 i° v/v de méthanol) pour donner la 3-nitro-5-trifluorométbyl-2/~1 H_7~ pyridone. 15 la transformation en les composés aminopyridone de l'invention est effectuée selon les modes opératoires de l'Exemple 8. EXEMPLE 1 6 Préparation de la 3-a c é t y 1- 5 -d imé thy lamino - 6 -me thy 1- ?r^jtss=. 20 ridono. A un mélange iodure de méthylmagnesium-benzène fraîchement préparé (à partir de 9,6 g de tournures de magnésium dans l'éther remplacé par 250 ml de 'benzène) on ajoute une suspension de 3-cyano-5~diméthylamino-6-méthyl-2/~ 1 H_/~pyridone 25 (15g) dans le benzène (100 ml) et on chauffe le mélange à reflux pendant 5 heures. Le mélange est alors versé dans de l'eau glacée contenant de l'acide acétique (40 ml), le solide est recueilli dissous dans 30 ml d'acide chlorhydrique 2,5 N chaud, filtré et neutralisé avec l'hydroxyde d'ammonium, le mélange aqueux est 30 extrait au chloroforme et le chloroforme est concentré sous vide pour donner la 3-acétyl-5-diméthylamino-6-méthyl-2/~1H_7-pyridone. Quand dans la réaction ci-dessus on emploie d'autres réactifs de Grignard au lieu de l'iodure de méthylmagnesium on obtient la cétone correspondante. 35 Quand on traite comme ci-dessus d'autres cyanopyridones substituées, on obtient l'acylpyridone substituée correspondante. EXEMPLE 17 Préparation de la 5-diméthylamino-3-oc-hydroxyéthyl-6-méthyl-2 -pyridone. 70 40456 31 2073342 i A un. mélange de 3-acétyl-5-diméthylamino-6-méthyl-2/"1H_/-pyridone (0,02 m.) dans l'éthanol (100 ml) à 3°C on ajoute une solution de borohydrure de sodium (0,8 g) dans étha-nol (8 ml)-eau(0,5 ml) en 6 minutes. On laisse le mélange se 5 réchauffer à la température ambiante, agite pendant une nuit et ajoute de l'acide acétique (2 ml). Les solvants sont alors chassés sous vide. Une distribution de l'huile obtenue entre chlorure de méthylène-solution diluée de bicarbonate de sodium puis élimination du chlorure de méthylène donne la 5-diméthylamino-3- oc -10 hydroxyéthyl-6-méthyl-2/~1H_7-pyridone. EXEMPLE 18 Préparation de la 4-t-butyl-5-cyano-3-diméthylamino- -py ridone. Un mélange de 5-bromo-4-t-butyl-3-diméthylamino-2/"~1H_7-15 pyridone (0,02 m.), de cyanure cuivreux (0,025 m.) et de N-méthyl-pyrrolidone est désaéré, recouvert d'une atmosphère d'azote et chauffé lentement jusqu'à 180°C. Le mélange est gardé à cette température pendant trois heures, refroidi et réparti entre du chloroforme et de l'acide chlorhydrique à 7 % contenant du chlorure 20 ferriaue (0,025 m.). Après peu de temps la couche aqueuse est basifà ée avec du bicarbonate de sodium. La couche chloroformique est séparée, séchée, filtrée et concentrée sous vide pour donner la 4-t-butyl-5-cyano-3-diméthylamino-2/~1H__7-pyridone brute qui est alors purifiée par chromâtographie en colonne sur gel de 25 silice en utilisant comme éluant un système méthanol-chlorure de méthylène (0-10 $ v/v de méthanol). Quand on fait réagir les halopyridones des exemples 7 et 14.avec le cyanure cuivreux comme ci-dessus on obtient les cyano pyridones correspondantes. 30 EXEMPLE 19 Préparation de la 6-t-butyl-4-diméthylamino- 2-riHj. -•pyridone Du 2-t-butyl-4-diméthylaminopyridine-ÎT-oxyde £~préparé à partir du 2-t-butyl-ÏT-oxyde par la réaction de Katritzky pour le composé des t-butyl, J.Chem.Soc. (1956) 2404_7 est amené à 35 réagir avec l'anhydride acétique et le composé acétoxy résultant" est hydrolysé selon le mode opératoire de l'Exemple 5 pour donner la 6-t-butyl-4-diméthylamino- 2-riHj -pyridone. 32 70 40456 2073342 EXEMPLE 20 Préparation de la 6-diméthylamino-4-méthyl-2/~ 1 H 7-pyridone Un mélange de 6-chloro-4-méthyl-2/~ 1 H__7-pyridone (0,02 m.), de diméthylformamide (50 ml) et de diméthylamine 5 aqueuse à 40 ^ (20 ml) est chauffé en tube scellé à 160°C, pendant 6 jours, refroidi, dégazé et concentré sous vide. Le résidu est distribué entre chloroforme et solution diluée de bicarbonate, la couche chloroformique est lavée à l'eau (50 ml) et concentrée. Le résidu est alors chromatographié (gel de silice) ou transformé 10 en le chlorhydrate puis débarrassé d'acide chlorhydrique pour donner la 6-diméthylamino-4-méthyl-2/~1H_7-pyridone. Alternativement quand on fait réagir la 2-diméthylamino-4-méthylpyridine avec l'amidure de sodium selon le mode opératoire de l'Exemple 1 et qu'on diazote le composé 2-amino obtenu selon 15 le mode opératoire de l'Exemple 3, on obtient la diméthylamino-. pyridone. EXEMPLE 21 Préparation de la 5-fluoro-4-méthyl-2/~1H 7-pyridone A. La 3-fluoro-4-méthylpyridine est transformée en le 20 N-oxyde selon le mode opératoire de l'Exemple 4 avec un rendement quantitatif (P.F. 139 - 141,5°C). B. A 25 ml de chlorure de sulfuryl glacé et agité on ajoute par petites portions du 3-fluoro-4-méthylpyridine ÏT-oxyde (2,5 g). Il se produit une dissolution suivie d'une précipitation 25 d'un solide jaune. On laisse le mélange se réchauffer à la tempéra ttire ambiante et on le chauffe à reflux pendant trois heures.. Le mélange est refroidi, ajouté à de la glace (200 g) et rendu basique par l'hydroxyde d'ammonium. Après extraction à l'éther les extraits éthérés sont séchés et concentrés en une huile qui 30 est chromâtographiée sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un système éther-éther de pétrole (0-20 ^ v/v) pour donner la 2-chloro-3-fluoro-4-méthylpyridine et l'isomère 6-chloro. On peut utiliser 1'oxychlorure de phosphore au lieu de chlorure de sulfuryle dans la réaction ci-dessus. 35 C. Quand la 2-chloropyridine ci-dessus est hydrolysée selon le mode opératoire de l'Exemple 15 C, on obtient la 3-fluoro-4-méthyl-2/~ 1 H_7-pyridone . La transformation en les aminopyridones de l'invention 70 Û0U56 2073342 est effectuée selon les modes opératoires des Exemples 6 et 8. EXEMPLE 22 Préparation de la 3-dimé thy lamino-5-méthylthio-4-t-buty 1-2/*" 1HJ-pyridone 5 On ajoute de la 3-diméthylamino-5-bromo-4-t-buty1-2 £~1H_7-pyridone (0,05 m») à -un mélange de méthylmercaptide de cuivre (à partir de 0,05 m. de cuivre) dans la 2,4-lutidine et le mélange résultant est chauffé à reflux pendant 20 heures. On chasse la lutidine sous vide et reprend le résidu dans une solu-10 tion 2,5 H" d'hydroxyde de sodium, on lave avec du chloroforme, neutralise la solution aqueuse et l'extrait au chloroforme. La solution chloroformique est séchée et concentrée sous vide. La chromâtographie du résidu sur une colonne de gel de silice, en utilisant comme éluant un système méthanol-chlorure de méthylène 15 (0-15 f» v/v de méthanol) donne la 3-diméthylamino-5-méthylthio-. 4-t-butyl-2/~ 1H_7-pyridone. Quand on fait réagir les bromopyridones de l'Exemple 7 avec un mercaptide comme ci-dessus, on obtient la méthylmercaptopy-ridone correspondante. 20 Quand on remplace le méthylmercaptide de cuivre par d'autres mercaptides, par exemple le éthyl-, le propyl-, le butyl-, etc.. mercaptide de cuivre, dans l'exemple ci-dessus, on obtient 11alcoylthiopyridone correspondante. EXEMPLE 23 25 Préparation de la 5-méthylsulfinyl-6-méthyl-5-diméthylamino-2 £ 1H 7-pyridone A une solution glacée de 5-méthylthio-6-méthyl-3-nitro-2 recristallisation ou par chromâtographie sur colonne de gel de silice. La réduction du composé nitré selon le mode opératoire de l'Exemple 8 donne la 5-méthylsulfinyl-6-méthyl-3-diméthylamino-2 £"\H^J-pyridone fondant à 231 - 232,8°C. 34 70 40456 2073342 L'usage en excès de métaperiodate à température élevée, puis chromâtographie donne la 5-méthylsulfonyl-4-éthyl-3-nitro-2/~1H_/-pyridone. Le dérivé sulfonyl peut aussi être obtenu en utilisant le peroxyde dans l'acide acétique; 5 Les alcoylthiopyridones préparées selon le mode opératoire de l'Exemple 23 donnent le suifoxyde ou la sulfone quand elles sont traitées comme ci-dessus. Par exemple la 5-méthylthio-3-nitro-2/~1H_7-pyridone donne la 5-méthylsulfinyl-3-nitro-2/~ 1 H_J-pyridone et la sulfone correspondante, etc... 10 EXEMPLE 24 Préparation de la 5-diméthylamino-6-éthyl-5amino-2/*" 1H 7-pyridone Quand la 3-diméthylamino-6-éthyl~2/~1H_7-pyridone est nitrée comme dans l'Exemple 6 et que le produit repris par l'eau est neutralisé avec l'hydroxyde d'ammonium, on obtient la 3-dimé-15 thylamino-6-éthyl-5-amino-2/~1 H__7-pyridone. La réduction (palladium sur noir comme catalyseur) à la température ambiante donne l'analogue 5-amino• EXEMPLE 25 Préparation de la 5-méthoxv-1.6-diméthyl-3-nitro-2/"" 1H 7-pyridone 20 Un mélange de 5-bromo-1,6-diméthyl-3-nitro-2/~ 1H_7-pyri- done (0,03 m.), de méthoxyde de sodium (0,03 m.) et de méthanol est chauffé pendant 8 heures à 150°C en tube scellé puis refroidi. Le mélange est rendu légèrement acide, concentré sous vide et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en 25 utilisant comme éluant un système méthanol-chlorure de méthylène (0-20 v/v de méthanol) pour donner la 5-méthoxy-1,6-diméthyl-3-nitro-2/~1H_7-pyridone. Quand le méthoxyde de sodium est remplacé dans la réaction ci-dessus par d'autres alcoxydes on obtient 1'alcoxy pyridone 30 correspondante» La réduction selon les Exemples 8 et 11 donne le composé amino alcoylé correspondant. EXEMPLE 26 Préparation de la 5-carbamyl-4-méthvl-3-nitro~2/*"lH 7-pyridone 35 On ajoute par petites portions de la 5-cyano-4-méthyl- 3-nitro-2/~1H__7-pyridone (0,02 m.) à de l'acide sulfurique (25ml) froid agité, on agite pendant 1 heure une fois qu'on a obtenu une solution, ajoute le mélange sur la glace pilée, lave à l'eau et 70 40456 35 2073342 sèche pour obtenir la 5-carbamyl-4-méthyl-3-nitro-2/~1 H__7-pyridone. Les composés selon l'invention peuvent alors être obtenus par les modes opératoires des Exemples 8 ou 11. EXEMPLE 27 5 Préparation de la 4-carboxyméthyl-5-diméthylamino-2/"~ 1H 7-pyri-done. A une solution de 3-diméthylamino-4-méthyl-2/~ 1H_7~ pyridone (0,02 m.) dans du tétrahydrofuranne fraîchement distillé dans un bain de glace on ajoute du n-butyllithium (0,042 m.) 10 dans l'hexane. On agite le mélange résultant pendant 30 minutes et l'ajoute lentement à un mélange agité (en excès) de tétrahydrofuranne et de glace sèche. Au bout d'une heure le solvant est chassé sous vide, le résidu réparti entre carbonate de sodium et chloroforme, la solution de carbonate filtrée et neutralisée avec 15 de l'acide chlorhydrique dilué pour donner la 4-carboxyméthyl-3-diméthylamino-2/~1H_7-pyridone. On effectue la purification par chromâtographie de l'ester méthylique correspondant ou par recristallisation du composé libre ou du sel d'aminé. EXEMPLE 28 20 Préparation de la 4-t-butyl-1-méthyl-3-nitro-2/~1H 7-pyridone A un mélange glacé et agité de 4-t-butyl-3-nitT"o-2£\ H_7-pyridone (0,02 m.) dans le diméthylformamide (80 ml) (atmosphère d'azote) on ajoute une dispersion d'hydrure de sodium (0,02 m.) et on agite le mélange à froid jusqu'à cessation du dégagement 25 d'hydrogène et formation complète du sel. On ajoute alors de l'iodure de méthyle (0,02 m.) au mélange salin agité par petites portions pour maintenir la température au-dessous de 10°C. On laisse alors le mélange se réchauffer à la température ambiante pendant une nuit, l'ajoute à de l'eau glacée (200 ml) et l'ex-30 trait au chloroforme. Les extraits chloroformiques sont lavés à l'eau, séchés et concentrés pour donner un résidu. La chromato-graphie sur gel de silice donne la 4-t-butyl-1-méthyl-3-nitro-2/-1HJ7 -pyridone pure. En employant le mode opératoire ci-dessus, la 1,5-di-35 méthyl-3-nitro-2/~1 H__7-pyridone est obtenue qui donnera la 1,5-" diméthy 1-3-diméthylamino-2/""1H_7-pyridone fondant à 277 - 279 °C (sel d'acide 1,5-naphtylène disulfonique) qu'on soumet à la mé-thylation réductive. 70 40456 36 2073342 Quand on soumet au mode opératoire de l'Exemple 28 les pyridones préparées dans les exemples ci-dessus on obtient les 1-méthylpyridones correspondantes. Quand au lieu de l'iodure de méthyle dans les exemples 5 ci-dessus on emploie les bromures, iodures ou chlorures d'éthyle, de propyle, de butyle, de méthallyle, de 2-chloroallyle, de pro-pargyle, de benzyle substitué, de phénéthyle, de (3-hydroxypro-pyle, de 2-chloroéthyle, de cinnamyle, de thényle, de furfuryle, de thényle substitué et de furfuryle substitué comme le 5-méthyl-10 thényle et le 4,5-diéthylfurfuryle, le pyridylméthyle et le pyri-dylméthyle substitué, on obtient la pyridone N-substituée correspondante. La transformation en 1'amino pyridone correspondante est effectuée selon l'Exemple 8. Quand on utilise le bromoacétate de méthyle ou l'acide 15 bromo ou chloroacétique dans le mode opératoire utilisant l'hydro-xyde de potassium éthanolique à reflux on obtient l'acide ou l'ester N-acétique correspondant. L'emploi d'un halogénure de dial— coylaminoalcoyle dans le mode opératoire ci-dessus conduit à la formation de la ïï-dialcoylaminoalcoyl pyridone correspondante. 20 EXEMPLE 29 Préparation de la 4-t-butyl-5-nitro-1-phényl-2£~ 1H 7-nvridone A. On prépare le sel de sodium de la 4-t-butyl-3-nitro-2/~1 H_7-pyridone par le mode opératoire de l'Exemple 28 et quand le dégagement d'hydrogène cesse le solvant est chassé sous vide 25 pour laisser le sel comme résidu. B. On ajoute au sel de l'iodobenzène (0,03 m.) et de la poudre de cuivre (0,8 g) et on chauffe le mélange à reflux modéré. Le mélange est refroidi, additionné de chloroforme, filtré et concentré sous vide et le produit résidùaire est chromato- 30 graphie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un système méthanol-chlorure de méthylène (0-7 $ v/v de méthanol) pour donner la 4-t-butyl-3-nitro-1-phényl-2/~1H_7-pyridone. Quand, au lieu de l'iodobenzène, on utilise des haloben-zènes substitués comme l'iodonitrobenzène, le bromo-(trifluoromé-35 thyl)-benzène, le (diméthylamino)-iodobenzène, on obtient les 1-(phényl substitué)-2/~'1H_7-pyridones correspondantes. Quand on soumet au mode opératoire de l'Exemple 29 les pyridones préparées dans les exemples précédents, on obtient les 37 70 40456 2073342 1-(phényl et phényl substitué)-2/~1H_7-pyridones correspondantes. EXEMPLE 50 Préparation de la 4-t-butyl-1.5-diamino-2/*" 1H 7-pyridone On ajoute le sel de sodium de la 4-t-butyl-5-diméthy-5 lamino-2/-1H_7-pyridone à une solution froide de chloramine (préparée à partir de 0,02 m. de solution d'hypoehlorite de sodium selon le mode opératoire d'Hoegerlé et Erlenmeyer, Helv.59, 1207, 1956) et on agite à froid pendant une nuit. La concentration de la solution'chloroformique obtenue par extraction en continu du 10 mélange réactionnel donne la 1-amino-4-t-butyl-3-diméthylamino-2H^ H_7-pyridone. Alternativement le traitement de la pyridone correspondante avec l'hydrazine selon les modes opératoires bien connus de l'homme de métier donne la même 1-aminopyridone. 15 La réduction comme dans l'Exemple 8 ou 11 donne la 4-t- butyl-1,3-diamino-2/~1H__7-pyridone. EXEMPLE 51 Préparation de la 5.6-diméthyl-5-nitro-1-tétrahydropyrannvl-2 £~ 1H 7-pyridone. 20 Une solution de 5 » 6-diméthyl-5-nitro-2/""1 H_7-pyridone (0,05 m.) dans le benzène (100 ml) contenant suffisamment de di-méthylformamide pour la dissolution est traitée par l'acide p-toluènesulfonique anhydre (0,2 g) puis par le dihydropyranne (0,5 m») dans le benzène à la température ambiante. Le mélange est 25 alors chauffé à 70°C environ pendant 6 heures, refroidi, additionné de benzène (150 ml) et le mélange est extrait avec l'hydroxyde de sodium à 0,5 à l'eau (5 fois). Le mélange est alors séché et concentré sous vide pour donner la 5,6-diméthyl-5-nitro-1-té-trahydropyrannyl-2/~1H_7-pyridone. La réduction dans des conditions 30 neutres donne le produit diméthylamino. EXEMPLE 52 Préparation du 5-nitro-6-méthyl-2/TH 7-pyridone-5-^ulfonamide A. On transforme la 5-nitro-6-méthyl-2/~1H__7-pyridone en acide 5-nitro-6-méthyl-2/~1H_7-pyridone-5-sulfonique avec 55 l'acide chlorosulfonique selon le mode opératoire du brevet allemand 601 896. B, L'acide sulfonique de A est transformé en l'ester méthylique avec le diazométhane (1 équivalent) et l'ester est 70 40456 38 2073342 « chauffé avec de l'ammoniaque concentrée en tube de verre scellé à 150°C pendant 10 heures pour donner le 3-nitro-6-méthyl-2/TH_7-pyridohe-5-sulfonamide. La transformation- en les composés alcoylamino selon 5 l'invention est effectuée selon les modes opératoires de l'Exemple 8. Quand on emploie la diméthylamine, 1'éthylamine, etc.. au lieu de l'hydroxyde d'ammonium dans la réaction ci-dessus on obtient le suifonamide substitué correspondant. 10 EXEMPLE 55 Préparation de la 3-diméthylamino-5-méthy1-2-méthoxypyridine A. Un mélange de 3-nitro-5-méthyl-2/~ 1 H__7~pyridone (0,04 m.), de pentachlorure phosphoreux (0,02 m.) et d'oxychlo-rure phosphoreux (20 ml) est chauffé au cône à vapeur pendant 15 5 heures. On refroidit ensuite le mélange et l'ajoute à de la glace pilée (100 ml) et filtre pour donner la 2-chloro-5-nitro-5-méthylpyridine fondant à 45 - 46,5°C. B. On chauffe à reflux pendant 12 heures la ehloropy-ridine de A et du méthoxyde de sodium méthanolique (1,1 g de 20 sodium et 50 ml de méthanol), filtre, concentre le filtrat sous vide et reprend le résidu par le chloroforme ; la solution chloroformique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous vide pour donner la 5-nitro-5-méthyl-2-méthoxypyridine fondant à 72 - 74°C (éther de pétrole). 25 Quand on remplace le méthoxyde de sodium par l'éthoxyde de sodium dans l'éthanol, le n-propoxyde de sodium dans le propa-nol, etc.., on obtient le composé 2-alcoxy correspondant. Les diazoalcanes peuvent être employés pour donner les 0-alcoyl éthers. 30 Quand le produit de B est soumis à la méthylation réductive comme dans l'Exemple 8, on obtient la 3-diméthylamino-2-méthoxy-5-méthylpyridone• Quand les pyridones des Exemples 5, 5-9, 12, 14, 15, 19-24 sont utilisées au lieu de la 5-nitro-5-méthylpyridone dans 55 le mode opératoire ci-dessus, on obtient les 2-alcoxypyridines correspondantes. EXEMPLE 54 Préparation de la 5-éthyl-5-dimétbylamino-2-pyridinethione 70 40456 39 2073342 On chauffe à reflux modéré un mélange de 5-éthyl-5-diméthylamino-2/~1H_7-pyridone (0,02 m.), de pentasulfure phosphoreux (1,9 g) et de pyridine (35 ml) pendant trois heures. le mélange est concentré sous vide et le résidu est réparti entre 5 chloroforme et eau. La couche chloroformique est séchée, filtrée et concentrée sous vide et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un système méthanol-chlorure de méthylène (0-20 # v/v de méthanol) pour donner la 5-éthyl-3-diméthyl-amino-2-pyridinethione. 10 Quand les pyridones des Exemples 3, 5-9, 12, 14-15, et 19-25 sont utilisées au lieu de la pyridone utilisée dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient la pyridinethione correspondante. EXEMPLE 55 15 Préparation de la 6-benzylthio-5-diméthylamino-2/~1H 7-pyridone Un mélange de 6-chloro-3-diméthylamino-2iT~ 1 H_7-pyri-done (15 g), de benzylmercaptan (15 g), triéthylamine (15 ml) et de benzène (150 ml) est chauffé à 170°C pendant 8 heures dans une bombe en acier inoxydable. On laisse le mélange se refroidir 20 et évapore le benzène et l'excès de réactifs. On distribue le résidu entre chloroforme et eau, et le produit soluble dans le chloroforme est chromatographié sur gel de silice pour donner la 6-benzylthio-5-diméthylamino-2/~ 1H_/-pyridone. EXEMPLE 56 2 5 Préparation de la 5-diméthylamino-5-trifluorométhyl-2 /"" 1H 7-pyridone . A. Un mélange d'acide 6-chloronicotinique (29 g, 0,184m.) tétrafluorore de soufre (150 g) et acide fluorhydrique (18 ml) est chauffé dans une bombe en acier inoxydable à 150°C pendant 16 50 heures. Après dégazage le résidu est rendu soigneusement basique avec une solution de soude 2,5N (en maintenant la température inférieure à 50°0 par refroidissement à la glace), et extrait au chloroforme ; la couche chloroformique est séchée et concentrée jusqu'à 17 g d'une huile jaune pour donner la 5-trifluorométhyl-55 6-chloropyridine. B. Un mélange de la pyridine de la partie A (10 g), acétate d'argent (11 g) et d'acide acétique glacial (125 ml) est chauffé à reflux sous azote pendant 50 heures puis filtré chaud. 70 40456 40 2073342 On ajoute environ 40 ml d'eau, chauffe le mélange aqueux sur le cône à vapeur sous azote pendant 0,5 heure et concentre sous vide ce qui donne 11 g d'un solide brun. Le solide est alors distribué entre chloroforme et solution diluée de bicarbonate 5 de sodium et filtré. Les couches sont séparées en utilisant le chloroforme sec et concentré sous vide pour donner la 5-trifluo-rométhyl-2/~1H_7~pyridone0 Une recristallisation dans l'acétone donne le produit pur fondant à145-l47,8°0. C. A 0,95 1 d'acide nitrique fumant(d = 1,5) à la 10 température ambiante on ajoute 29 g de la pyridone obtenue en B par portions en une heure et on agite le mélange à la température ambiante pendant 75 heures, bouché. On évapore l'excès d'acide et reprend le résidu dans l'acétone, le transfère dans un becher et on concentre sous azote jusqu'à un volume de 60 ml environ. 15 Le mélange froid est filtré, le filtrat amené à un volume d'environ 38 ml, filtré et les deux venues de produit solide réunies pour donner la 5-nitro-5-trifluorométhyl-2/~1H__7-pyridone. Une. recristallisation dans le chlorure de méthylène donne un produit fondant à 184,5 - 186°C. 20 D. Une méthylation réductive de la nitropyridone selon le mode opératoire de l'Exemple 8 donne la 5-diméthylamino-5-trifluorométhyl-2/-1H_7-pyridone fondant à 126,5 - 129°C dans 1'hexane. EXEMPLE 57 25 Préparation de la 5»6-diméthyl-5-méthvlamino-2/""lH 7-pyridone A. Un mélange de 5-amino-5,6-diméthyl-2/~1H_7-pyridone (2,0 g, 0,015 m.), de phtalimide (2,2 g, 0,015 m.) et de formal-déhyde aqueux (1,5 ml) dans l'éthanol (27 ml) est chauffé à reflux sur cône à vapeur pendant deux heures, refroidi et filtré 50 pour donner la 5,6-diméthyl-5-(phtalimidométhylamino)-2-pyridone. B. Deux grammes du dérivé phtalimido ci-dessus dans 60 ml d'éthanol anhydre sont chauffés à 85°C avec 0,4 g de nickel Raney sous 77 kg/cm d'hydrogène pendant 12 heures. Le mélange est filtré, le filtrat concentré sous vide et le résidu obtenu 55 agité pendant plusieurs heures avec de l'acide chlorhydrique 2,5 N (20 ml), filtré et le gâteau est lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le filtrat est alors basifié avec du bicarbonate de sodium solide, extrait trois fois avec du chloroforme ; l'ex 70 40456 41 2073342 trait chloroformique est séché et concentré pour donner la 5,6-diméthyl-3-méthylamino-2/~ 1H_7-pyridone. Deux recristallisations dans l'acétone donnent le produit analytique fondant à 207,5 - 210°0. 5 En opérant comme ci-dessus en employant la 3-amino- 5-méthyl-6-éthy1-2-pyridone au lieu de la 3-amino-5,6-diméthyl-2-pyridone on obtient la 5-méthyl-6-éthyl-3-méthylamino-2/~ 1H_7-pyridone fondant à 182 - 184°C. EXEMPLE 38 10 Préparation de la 5-aéthoxy-6-méthyl-5-âiméthylamino- zriHj-pyridone A. A tui mélange agité froid d'acide sulfurique concentré (110 ml) et d'acide nitrique fumant (110 ml) on ajoute 19 g de 3-méthoxy-2-picoline en environ 30 minutes, en gardant la 15 température interne au-dessous de 15°C. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et le place dans un bain d'huile chauffé à 60°C où on le laisse pendant 6 heures, refroidit et ajoute le mélange à 1,1 kg d'eau glacée. Après agitation pendant environ 2 heures, le mélange est filtré pour donner la 20 3-méthoxy-6-nitro-2-picoline fondant à 97,5 - 99,5°C. B. Un mélange de 8,4 g du composé nitro ci-dessus (0,05 m.), méthanol (500 ml) et palladium sur noir à 5 i» (2 g) p est amené à réagir dans une atmosphère d'hydrogène de 2,8 kg/cm jusqu'à cessation d'absorption d'hydrogène. Une filtration et 25 l'évaporation du méthanol donne la "6-amino-3-méthoxy-2-picoline sous forme d'un solide gris clair. 0. En suivant le mode opératoire de diazotation de l'Exemple 3 en maintenant la température au-dessous de 5°C, on obtient la 5-méthoxy-6-méthyl-2/~ 1 H__7-pyridone fondant à 145,5 -30 148°0. D.En suivant le mode opératoire de nitration de l'exemple 6, en maintenant la température inférieure à 5°C on obtient la 3-nitro-5-méthoxy-6-méthyl-2/~ 1H_7-pyridone. E. Une méthylation réductive de la nitropyridone obtenue 35 en D selon le mode opératoire de l'Exemple 8 donne la 5-méthoxy-^ 6-méthyl-3-diméthylamino-2/~1H_7-pyridone fondant à 133 - 134°C. EXEMPLE 39 . Préparation de la 3-diméthvlamino-5-hydroxyméthyl-6-méthyl-2 /"1H 7-pyridone 70 40456 42 2073342 A. A un mélange de borohydrure de lithium (0,11 g) dans le tétrahydrofurarme sec (15 ml), en agitant on ajoute de la 2-méthoxy-3-nitro-5-méthoxycarbonyl-6-méthylpyridine (0,8 g) dans un solvant additionnel (10 ml). Le "bain d'huile est alors 5 chauffé à 75 °C et maintenu à cette température pendant 19 heures. Après refroidissement on ajoute de l'eau avec soin, chasse le tétrahydrofuranne sous vide et extrait le mélange aqueux avec du chloroforme pour donner la 5-diméthylamino-3-hydroxymé thyl-6-méthoxy-2-picoline sous forme d'une huile "brun clair. 10 B, A 0,4 g de la 2-méthoxypyridine précédente on ajoute de l'eau (15 ml) puis de l'acide chlorhydrique concentré (15ml) on agite et chauffe doucement la solution résultante pendant trois heures sur le cône à vapeur. Le mélange est alors refroidi, additionné d'eau (15 ml) et le mélange est neutralisé avec de 15 l'hydroxyde d'ammonium concentré, en maintenant la température inférieure à 10°C. On évapore alors le mélange à sec, extrait à fond le solide résiduel avec du chloroforme bouillant et chasse le chloroforme pour donner la 3-diméthylamino-5-hydroxyméthyl— 6-méthyl-2/~lH_y-pyridone. Une recristallisation dans l'acétone 20 donne un produit fondant à 167 - 171°C avec décomposition. EXEMPLE 40 Préparation de la 5-diméthylamino-5-éthoxyméthvl-6-méthyl-2/TH_7-pyridone A. A une suspension de 5-carbométhoxy-3-diméthylamino-25 6-méthyl-2/"1H_7-pyridone (0,84 g) dans le tétrahydrofuranne sec on ajoute de l'hydrure de lithium aluminium (168 mg) par petites portions. Le mélange résultant est chauffé à 65°C pendant environ 15 heures, refroidi, additionné d'acétate d'éthyle et agité. On ajoute alors de la soude 2,5 K (environ 3 ml), puis de l'a-30 cide chlorhydrique dilué jusqu'à pH environ 8. Le mélange aqueux est évaporé à sec, extrait à fond avec le chloroforme et les extraits chloroformiques sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice pour donner la 3-dimé thylamino-5-éthoxyméthyl-ô-méthyl^/'IHj'-pyridone fondant à 88 - 95°C (éther). 35 Quand on omet la décomposition à l'acétate d'éthyle et qu'on fait bouillir le résidu de l'évaporation avec un mélange méthanol-chloroforme, on obtient le dérivé 5-méthoxyméthyl correspondant fondant à 136,5 - 138,50Co 43 70 40456 2073342 Ces composés sont aussi obtenus avantageusement par alcoylation des composés 5-hydroxyméthyl correspondants, de préférence au stade 2-méthoxypyridine comme indiqué dans le mode opératoire de l'Exemple 39. 5 EXEMPLE 41 Préparation de la 5-dimgthylamino-6-(g -méthoxyméthvl)-5 -méthyl-2/~1H 7-pyridone. Un mélange de 6,5 g (0,03 mole) de 3-bromo-6-éthyl-5-méthy1-2-pyridone, 4,9 g (0,09 mole) de méthoxyde de sodium 10 et 150 ml de méthanol est chauffé en tube scellé à 180°C pendant 5 jours. Le solide inorganique est filtré et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est extrait avec du benzène et on enlève encore du solide inorganique. Le benzène est évaporé et le résidu est passé sur de 1'alumine avec 5 ^ de métha-15 nol dans le chlorure de méthylène pour obtenir la 6-(cc-méthoxy-éthyl)-5-méthy 1-2-pyridone qui fond à 136 - 138°C. CgH^ÎTO^. La nitration du produit ci-dessus selon le mode opératoire de l'Exemple 6 donne la 3-nitro-6-( oc -méthoxyéthyl)-5-méthyl-2-pyridone qui est alors soumise à la méthylation réduc-20 tive selon l'exemple 8 pour donner la 3-diméthylamino-6-(oc -mé-thoxyéthyl)-5-méthyl-2/~1H_7-pyridone fondant à 108 - 110°0. EXEMPLE 42 Préparation du diméthyl amide de l'acide 1-méthyl-2-pyridone-5-sulfonique. 25 Une suspension d'acide 1-méthyl-2-pyridone-5-sulfonique (5,5 g) dans le chlorure de thionyle (100 ml) contenant du dimé-thylformamide (0,01 ml) est chauffé à reflux pendant une nuit. L'excès de chlorure de thionyle est chassé sous vide et le chlorure d'acide brut dissous dans un minimum de chlorure de méthy-30 lène est ajouté à 50 ml de diméthylamine aqueuse à 40 $ refroidie à la glace et agitée en 30 minutes environ. Le mélange est agité à la température ambiante pendant la nuit, la couche organique est concentrée sous vide et le résidu est chromatographié sur lins colonne de gel de silice pour donner le diméthylamide 35 de l'acide 1-méthyl-2-pyridone-5-sulfonique fondant à 132-134°Cf après recristallisation dans l'acétone. Quand le sulfamide ci-dessus est bromé et qu'on le fait réagir avec la diméthylamine dans le diméthylformamide 70 40456 44 2073342 comme dans les Exemples 7 et 9» on obtient l'analogue 3-dimé-thylamino. EXEMPLE 43 Préparation de la 5-diméthylamino-5-fluoro-6-metIivl-2/~1H 7-py-5 ridone Le produit de départ 2-chloro-5-fluoro-6-méthylpyri-dine est préparé à partir de la 2-chloro-5-aminc-6-niéthylpyri-dine selon la méthode de Ber. 60, 1188 (1927) ; le fluoborate de diazonium intermédiaire ayant un point de fusion de 105°C 10 (déc.). La 2-chloro-5-fluoro-6-méthylpyridine est transformée en la pyridone selon le mode opératoire de l'Exemple 15 (0). Par nitration selon l'Exemple 6 puis méthylation réductive selon l'Exemple 8 on obtient la 3-diméthylamino-5-fluoro-6-méthyl-15 2j£~ 1 H_7-py ridone. L'analogue chloro correspondant est préparé selon le procédé ci-dessus : 3-diméthylamino-5-chloro-6-méthyl-2/~1H>_7-pyridone fondant à 220-220,5°C. L'invention est encore illustrée par les exemples qui 20 suivent dans lesquels toutes les parties sont en poids. EXEMPLE 44 Un mélange de 250 parties de 3-diméthylamino-4-méthyl-2/"1 H__7-pyridone et 25 parties de lactose est granulé avec une quantité convenable d'eau et on ajoute 100 parties 25 d'amidon de maïs. La masse est passée au tamis 16 mesh. Les granulés sont séchés à une température inférieure à 60°C. Les granulés secs sont passés à travers un tamis de 16 mesh et mélangés avec 3,8 parties de stéarate de magnésium. Ils sont alors presséis en comprimés convenant à l'administration orale. 30 La 3-diméthylamino-4-méthyl-2/~1H_7-pyridone utilisée dans l'exemple qui précède peut être remplacée par 25, 100 ou 500 parties d'autres pyridones de la présente invention pour produire des comprimés convenant à l'administration orale comme antiinflammatoire, antipyrétique et/ou analgésique selon 35 la méthode de l'invention. EXEMPLE 45 Un mélange de 50 parties de 3-diméthylamino-6-éthyl-5-méthyl- 2r«j -pyridone, 3 parties de sel de calcium de 70 40456 2073342 l'acide lignine sulfonique et 237 parties d'eau est passé au "broyeur à "billes jusqu'à ce que la taille de substantiellement toutes les parties de 3-diméthylamino—6-éthyl-5-méthyl-2/~1H_7~ pyridonc soit inférieure à 10 microns. La suspension est diluée 5 avec une solution contenant 3 parties de carboxyméthyl-cellulose sodique et 0,9 parties de l'ester butylique de l'acide p-hydroxy-benzoïqus dans 300 parties d'eau. On obtient ainsi une suspension aqueuse convenant à l'administration orale dans des buts thérapeutiques. 10 EXEMPLE 46 Un mélange de 250 parties de 3-diméthylamino-5-méthyl-2/~1H_7-pyridone, 200 parties d'amidon de maïs et 30 parties d'acide alginique est mélangé avec une quantité suffisante d'amidon de maïs aqueux à 10 io et granulé. Les granulés sont séchés 15 dans un courant d'air chaud et les granulés secs sont alors passés à travers un tamis de 16 mesh, mélangés avec 6 parties de stéarate de magnésium et pressés en comprimés convenant à l'administration orale. EXEMPLE 47 20 Un mélange de 500 parties de 3-diméthylamino-5,6- diméthyl-2/~1H__7-pyridone, 60 parties d'amidon de maïs et 20 parties de gomme acacia est granulé avec une quantité suffisante d'eau. La masse est passée à travers un tamis de 12 mesh et les granulés sont séchés dans un courant d'air chaud. Les 25 granulés secs sont passés à travers tin tamis de 16 mesh, mélangés avec 5 parties de stéarate de megnesium et pressés en comprimés convenant à l'administration orale. EXEMPLE 48 (1) Comprimés. 10 000 comprimés sécables pour usage 30 oral contenant chacun 500 mg de pyridone sont préparés à partir des ingrédients suivants î grammes 3-diméthylamino-5-niéthyl-2/TH_7-pyridone 5 000 Amidon U.S.P. 350 35 Talc U.S.P. 250 Stéarate de calcium 35 La pyridone pulvérisée est granulée avec une solution aqueuse à 4 i« p/v de méthylcellulose U.S.P. (1500 cps). Aux 70 40456 46 2073342 I granulés secs on ajoute un mélange des autres ingrédients et on presse le mélange final en comprimés de poids voulu<> (2) Capsules. 10 000 capsules de gélatine dure en deux pièces contenant chacune 250 mg de pyridone sont préparées 5 à partir des ingrédients suivants : grammes 3-diméthylamino-4-méthyl-2/TH_7-pyridone 2 500 lactose U.S.P. 1 000 Amidon U.S.P. 300 10 Talc U.S.P. 65 Stéarate de calcium 25 La pyridone pulvérisée est mélangée avec le mélange amidon-lactose puis talc et stéarate de calcium., Le mélange final est encapsulé de la façon usuelle0 Des capsules contenant 15 10, 25, 50 et 100 mg de pyridone sont aussi préparées en utilisant 100, 250, 500 et 1 000 g de pyridone au lieu des 2 500 g de la formulation ci-dessus0 (3) Capsules molles élastiques. Des capsules molles élastiques en une pièce pour usage oral, contenant chacune 20 200 mg de 3-amino~4-méthyl-2 riHj -pyridone, sont préparées de la façon usuelle en dispersant d'abord la substance active pulvérisée dans suffisamment d'huile de maïs pour rendre le produit encapsulable. (4) Suspension aqueuse. Une suspension aqueuse pour 25 usage oral contenant pour 5 ml, 1 gramme de pyridone est préparée avec les ingrédients suivants : 3-diméthylamino-6-éthyl-5-méthyl-2/TH_7-pyridone 2 000g Méthylparabène U.S.P. 7,5g Propylparabène U.S.P. 2,5g 30 Saccharinate de sodium 12,5g Cyclamate de sodium 2,5g Glycérine 3 000ml Essence d'orange 10g Gomme adragante en poudre 1Og 35 Colorant orange F. D. et C. 7,5g Eau désionisée q.s. pour 10 000 mg 70 40456 47 2073342 REVENDICATIONS 1o Composé de formule î alcoyl h i z 1 R. V ^GCn) % ! L E X ■q (C") alcoyl N— alcoyl alcoyl R. V > N R. \ XZ alcoyl R, ou V Î*N ♦ Ce") . / , alcoyl N V. -alcoyl \ - alcoyl sxz =3 dans laquelle ï Y est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyl, un groupe hydroxy-5 alcoyl ou un groupe acyl ; (n) est un entier de 2 à 6 ; E est C, 0, N, S ou N-W, W étant un groupe alcoyl ou hydroxyalcoyl inférieur ; (0 ~ ) est une partie anion ; 10 Q est H, un groupe alcoyl, aryl, alcényl, alcynyl, halo, nitro, amino, alcoxy ou hydroxy ; L est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyl, alcényl, alcynyl, aralcoyl, aryl, aralcényl ; hydroxyalcoyl, amino, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyl, alcoylaminoalcoyl, alcoylamino, carboxy-15 alcoyl, haloalcoyl, hydroxy, alcoxy, alcoxyalcoyl, alcoylamido-alcoyl, N-alcanoyl-alcoylaminoalcoyl, N-alcoyl-N-alcoyl aminoalcoyl, aralcényl ou hétérocyclique ; X est 0 ou S ; 70 40456 48 2073342 Z est H, un groupe alcoyl ou aryl ; R.j, R^ et sont chacun un groupe haloalcoyl, alcoylthio, alcoylsulfinyl, alcoylsulfonyl, hydroxy, sulfamido, sulfo, carboxyalcoyl, alcoxy, alcoylaminoalcoyl, ami ne N-cyclique, car-5 boalcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyl, alcoxyalcoyl, arylthio, aralcoylthio, acylamino, hydroxyalcoyl, acyl, cyano, alcényl, alcynyl, alcoyl, nitro, trialcoylamino, cycloalcoyl, carbamoyl, carbamoyl ÎT-mono et dialcoyl et aryl substitué, un atome d'hydrogène sous réserve que au moins un R 10 doit être autre qu'un atome d'hydrogène ou un. halogène sous réserve que si un seul R est un halogène, au moins un R doit être autre qu'un atome d'hydrogène ou qu'un groupe alcoyl. 2. Composé selon 1, caractérisé en ce qu'il a la formule î 15 dans laquelle ï 1 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyl'ou un groupe aryl, X est 0, Y est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyl inférieur, R.j, R2 et R^ sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyl 20 inférieur sous réserve qu'au moins un R doit être un groupe alcoyl inférieur. 3» Composé selon 2, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe formé par les composés suivants î 3-diméthylamino-5-méthyl-2-/" 1 H_7-pyridone , 3-diméthylamino-4-méthyl-2-/" 1 K_J— 25 pyridone, 3-diméthylamino-4,5-dimé thyl-2-/~1H_7-pyridone, 3-diméthylami no-5,6-diméthyl-2-/" 1 H_7-pyridone, 3-diméthylamino- 4-éthyl-2-/" 1H_7-pyridone, 3-diméthylamino-6-éthyl-2-/~ 1H_7-pyridone, 3-butylamino-5-méthyl-2-/~ 1 H_7-pyridone, 5-méthyl-3-méthylamino—2—/" 1H_7—pyridone, 4,5» 6—triméthyl—3—diméthylamino—2— /" 1H_7-pyridone, 3,4-diméthyl-5-diméthylamino-2-/~ 1H_7-pyridone, 3-diméthylamino-6-méthyl-2-/" 1H_7-pyridone, 5-dimé thylamino- 70 40456 49 2073342 i 3-méthyl-2-/" 1 H_7-pyridone, 4,6-diméthyl-3-diméthylamino-2-/" 1H_7-pyridone, 3-dimé thylamino-2-/"1H_7-pyridone, 3-diéthyl-amino-5-méthyl-2-/" 1 H_7 -pyridone, 4-diméth.ylamino-6-mé thyl-2-/" 1 H_7-pyridone, 3-diméthylamino-6-t-fcutyl-2-/" 1 H_7-pyridone, 5 3-diméthylamino-6-méthyl-5-i-propyl-2-/~1H_7-pyridone, 3-dimé thylamino-5 -é thyl-2 -/" 1 H_7-pyridone, 3-diéthylamino-5-t-hutyl-2-/"1H_7~pyridone, 3-diméthylamino-6-sec-butyl-2-/" 1H_7-pyridone et 3-diméthylamino-6-éthyl-5-méthyl-2-/~ 1 H_7-pyridone• 4* 3-diméthylamino-5-niéthyl-2/" 1H_7-pyridine, selon 3• 10 5« 3-diméthylamino-4-méthyl-2/" 1H_J-pyridone, selon 3» 6. 3-diméthylamino-4,5-diméthyl-2/" 1H_7-pyridone, selon 3o 7. 3-diméthylamino-5,6-dimé thyl-2/" 1H_7-pyridone selon 3» 15 8, 3-diméthylamino-6-éthyl-5-méthyl-2/" 1 H_7-pyridone, selon 3» selon 3. 9* 1,5-diméthyl-3-diméthylamino-2/" 1H_7-pyridone, 10o Procédé de traitement d'un état présentant au moins 20 un des symptômes de douleur, fièvre et inflammation, dans lequel on administre une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé ayant la formule : m (c~) -1 alcoyl /Y NN + ^ N — alcoyl , Tg • N \ alcoyl alcoyl m ■ XZ 3 70 40456 50 2073342 î î (c-) W——N — alcoyl ^alcoyl ^ alcoyl XZ 3 3 dans laquelle : T est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyl, hydroxyalcoyl ou. acyl } (n) est un entier de 2 à 6 î 5 K est 0, 0, N, 3 ou N-W, V étant un groupe hydroxyalcoyl ou alcoyl inférieur ; (C - ) est un anion ; Q est un groupe alcoyl, aryl, alcényl, alcynyl, halo, nitro, amino, alcoxy ou hydroxy ; 10 L est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyl, alcényl, alcynyl, aralcoyl, aryl, aralcényl, hydroxyalcoyl, amino, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyl, alcoylami noalcoyl, alcoyl amino, carboxyalcoyl, alcoxy, alcoxyalcoyl, hydroxy, haloalcoyl, dialcoylaminoalcoyl, alcoylamidoalcoyl, N-alcanoyl-alcoylaminoalcoyl, 15 N-alcoyl-ÏT-alcoyl-aminoalcoyl, aralcényl ou hétérocyclique ; X est 0 ou S j Z est H, un groupe alcoyl ou un groupe aryl j T.j, T g et Tj sont chacun un groupe haloalcoyl, alcoylthio, alcoylsulfinyl, alcoylsulfonyl, hydroxy, sulfamido, sulfo, carboxy-20 alcoyl, alcoxy, alcoylaminoalcoyl, aminé F—cyclique, carboalcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyl, alcoxyalcoyl, arylthio, aralcoylthio, acylamino, hydroxyalcoyl, acyl-, cyano, alcényl, alcynyl, alcoyl, nitro, un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe trialcoylamino, cycloalcoyl, carbamoyl ou 25 carbamoyl N-mono et di-alcoyl et aryl substitué. 11. Procédé selon 10, caractérisé en ce que le composé a la formule : r 1 T 70 40456 51 2073342 dans laquelle : L est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyl ou un groupe aryl, X est 0, T est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyl inférieur, 5 , R2 et sont chacun H ou un groupe alcoyl inférieur sous réserve qu'au moins un des R doit être un groupe alcoyl inférieur, 12, Procédé selon 11, caractérisé en ce que le composé est choisi dans le groupe formé par les composés suivants : 10 3-diméthylamino-5-méthyl-2 -Z"1HJ -pyridone, 3-diméthylamino-4-méthyl-2-/" 1 H_7-pyridone, 3-diméthylamino-4,5-diméthyl-2-/" 1 H_7-pyridone, 3-diméthylamino-5,6-diméthyl-2-/" 1H_7-pyridone, 3-diméthylamino-4-éthyl-2-/"lH_7-pyridone, 3-diméthylamino-6-éthyl-5-méthyl-2-/" 1 R_J-pyridone , 3-"butylamino-5-méthyl-2-/" 1 H_7- 15 pyridone, 5-méthyl-3-méthylamino-2-/" 1 H_7-pyridone, 4,5,6-tri- méthyl-3-diméthylamino-2-/" 1H_7-pyridone, 3,4-diméthyl-5-diméthyl-amino-2 -/" 1 H_7 -pyridone, 3-dimé thylamino-6-mé thyl-2-/" 1HJ -pyridone, 5-diméthylanino-3-méthyl-2-/"1H_7-pyridone, 4,6-diméthyl-3-diméthylamino-2-/" 1 H_7-pyridone, 3-diméthylamino-2-20 /" 1H_7-pyridone, 3-dié thylamino-5-méthyl-2-/" 1HJ-pyridone, 4-diméthylamino-6-méthyl-2-/"1H__7-p3nridone, 3-dimé thylamino-6-t-butyl-2-/" 1H_7-pyridone, 3-diméthylamlno-6-méthyl-5-i-propyl-2-/" 1 H_7-pyridone, 3-dimé thylamino-5-éthyl-2-/~ 1HJ-pyridone, 3-diéthylamino-5-t-butyl-2-/~ 1H_7-pyridone, 25 3-diméthylamino-6-sec-butyl-2-/" 1 H_7-pyridone et 3-dimé thyl-amino-5-éthyi-6-méthyl-2-/" 1H_7-pyridone. 13. Procédé selon 12, caractérisé en ce que le composé est la 3-diméthylamino-5-méthyl-2/" 1H_7-pyridone, 14* Procédé selon 12, caractérisé en ce que le composé 30 est la 3-diméthylamino-4-méthyl-2/" 1H_7-pyridone. 15, Procédé selon 12, caractérisé en ce que le composé est la 3-diméthylamino-4,5-diméthyl-2/"1H_7-pyridone, 16, Procédé selon 12, caractérisé en ce que le composé est la 3-diméthylamino-5,6-diméthyl-2/" 1H_7-pyridone. 35 17# Procédé selon 12, caractérisé en ce que le composé est la 3-diméthylamino-6-éthyl-5-méthyl-2/"1H_7-pyridoneo 180 Procédé selon 12, caractérisé en ce que le composé est la 1,5-diméthyl-3-diméthylamino-2/"1H_7-pyridone, 70 40456 52 2073342 19. Préparation pharmaceutique sous forme conditionnée propre à l'administration pour obtenir un effet anti-inflamma-toire, antipyrétique et analgésique contenant par unité une quantité efficace non toxique dans l'intervalle d'environ 5 mg à 5 environ 5 g d'un composé de formule s T t, t, 3 I i -W / \ alcoyl T 1 T. V I i /-Gx(n) •N -4- Q v_ e X t. t, 1 (0") + alcoyl 11 — N alcoyl . ^^àlcoyl T, T* T. ■h / \ t. x alcoyl ou T T, 1 (C") ^s ■ H alcoyl ■alcoyl h1 xz dans laquelle T est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyl, hydroxyalcoyl ou acyl; (n) est un entier de 2 à 6 ; E est G, 0, N, S ou N-W, V étant un groupe hydroxyalcoyl ou 10 alcoyl inférieur j (C "" ) est tua anion j Q est un groupe alcoyl,- aryl, alcényl, alcynyl, halo, nitro, amino, alcoxy ou hydroxy ; L est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyl, alcényl, alcynyl, 15 aralcoyl, aryl, aralcényl, hydroxyalcoyl, amino, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyl, alcoylaminoalcoyl, alcoylamino, carboxyalcoyl, alcoxy, alcoxyalcoyl, hydroxy, haloalcoyl, dialcoylaminoalcoyl, alcoylamidoalcoyl, U-alcanoyl-alcoylaminoalcoyl, N-alcoyl- 70 40456 53 2073342 10 15 20 N-alcoyl-aminoalcoyl, aralcényl ou hétérocyclique ; X est 0 ou S ; Z est H, un groupe alcoyl ou un groupe aryl ; , Tg et sont chacun un groupe haloalcoyl, alcoylthio, alcoylsulfinyl, alcoylsulfonyl, hydroxy, sulfamido, sulfo, carboxyalcoyl, alcoxy, alcoylaminoalcoyl, aminé îT-cyclique, carboalcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyl, alcoxyalcoyl, arylthio, aralcoylthio, acylamino, hydroxyalcoyl,. acyl, cyano, alcényl, alcynyl, alcoyl, nitro, un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe trialcoylamino, cycloalcoyl, carbamoyl ou carbamoyl N-mono et di-alcoyl et aryl substitué, 20, Préparation pharmaceutique selon 19, sous forme adaptée à l'administration orale. 21, Procédé de préparation d'un composé de formule î dans laquelle X = 0, S; T = H, un groupe alcoyl, E = un groupe haloalcoyl, alcoylthio, alcoylsulfinyl, alcoylsulfonyl, hydroxy, sulfonamido, sulfo, carboxyalcoyl, alcoxy, alcoylaminoalcoyl, aminé N-cyclique, carboalcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyl, alcoxyalcoyl, arylthio, aralcoyl thio, acylamino, hydroxyalcoyl, acyl, cyano, alcényl, alcynylalcoyl, nitro, trialcoylamino, cycloalcoyl, carbamoyl, carbamoyl N-mono et -di-alcoyl et aryl substitué, sous réserve qu'au moins un R doit être autre qu'un atome d'hydrogène ou qu'un halogène, sous réserve que si un seul R est un halogène au moins un R doit être autre qu'un atome d'hydrogène et un groupe alcoyl; procédé comportant 1'alcoylation d'un composé de formule : R d-: h X 70 40456 54 2073342 22o Procédé de préparation d'un composé de formule : ,y e (1-3) •N •n H -"S / v x alcoyl dans laquelle R, X et Y sont comme définis précédemment, procédé dans lequel on aminé un composé de formule : r (1-3) Halogène 23o Procédé de préparation d'une thiopyridone de 5 formule s r (1-3) " alcoyl e s dans laquelle r est comme défini précédemment et y est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyl, acyl, par transformation de la pyridone de formule s N / r (1-3) alcoyl h en la thiopyridone correspondante• 10 24. Procédé de préparation d'un composé de formule t e (1-3) ^ÏJ' ■ir alcoyl 'xy a dans laquelle x, y sont comme définis précédemment et a est un 70 40456 55 2073342 atome d'hydrogène ou un groupe alooyl, procédé comportant 1'alcoylation réductive d'un composé de formule î R (1-3) XI 25» Procédé de préparation d'un composé de formule : T R (1-3) N alcoyl / V dans laquelle R, Z et T sont comme définis précédemment, 1 est un 5 groupe alcoyl, alcényl, alcynyl, aralcoyl, aryl, aralcényl, hydroxyalcoyl, amino, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyl, alcoylamino, carboxyalcoyl, haloalcoyl, hydroxy, alcoxy, alcoylaminoalcoyl, alcoxyaicoyl, alcoylamidoalcoyl, N-alcanoylalcoylamino-alcoyl, U-alcoyl-N-alcoyl'aminoalcoyl, aralcényl ou hétérocycli-10 que, procédé comportant l'activation de l'azote en 1 d'une nitropyridone de formule : R (1-3) puis la substitution du reste correspondant L pour produire un composé de formule s R (1-3) qui, par alcoylation réductive, donne 1'aminopyridone ou thiopy-15 ridone substituée en 1. 260 Procédé de préparation d'un composé de formule : 70 40456 56 2073342 R (1-3) X H ou R (1-3) XZ dans lesquelles R, X et Z sont comme définis précédemment ; K est C, 0, N, S ou N-W, W étant un groupe hydroxyalcoyl inférieur ou. alcoyl inférieur; 1 Q est H, un groupe alcoyl, aryl, alcényl, alcynyl, halo, nitro, 5 amino, alcoxy ou hydroxy ; (n) est un entier de 2 à 6 ; procédé dans lequel on condense l'azote aminique d'une pyridine de formule s avec un composé bis-halo approprié pour former 1'aminé cyclique. R R 10 270 Procédé de préparation d'un composé de foiraule s R l dans laquelle R, X, L, Q, K et (n) sont comme définis précédemment, procédé dans lequel on réduit un composé de formule ; 70 40456 57 2073342 i R °'3)> ■N ! L -A,. X pour produire une aminopyridone de formule : rr^r -N R (1-3) » L X puis on condense l'azote aminique avec le composé bis-halo approprié pour former l'aminé cyclique substituée en 1• 28. Procédé de préparation d'un composé de formule î R (1-3) 5 dans laquelle R, X, E, Q et (n) sont comme définis précédemment, procédé comportant la réaction d'une halopyridone de formule : Halo R (1-3) avec xme aminé cyclique pour donner la nyclicaminopyridone désirée. 29. Procédé de préparation d'un composé de formule s R alcoyl ■alcoyl alcoyl (1-3) (o-> 70 40456 58 2073342 dans laquelle R, L, Y et X sont comme définis précédemment et (0") est un anion, procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule : R (1-3) ^ ^ T avec un halogénure d'alcoyle ou un toluènesulfonate d'alcoyle 5 pour produire le composé quaternaire correspondant. 30. Procédé de préparation d'un composé de fournie : ^ acyl dans laquelle R, X et Z sont comme défi ni s précédemment, procédé comportant l'acylation de l'azote aminique d'un composé de formule : R (1-3) 10 dans laquelle A est H ou un groupe alcoyl» 31» Procédé de préparation d'un composé de formule ^ alcoyl R (1-3) dans laquelle R et X sont comme définis précédemment, procédé comportant la scission de l'éther ou thioéther de formule s 70 40456 59 2073342 (1-3) / j \ xz alcoyl acyl 32o Procédé de préparation d'un composé de formule : r (1-3) y alcoyl H 0 . qui comporte la scission du dérivé phtalimido de formule : dans laquelle T et S sont hydrogène ou un groupe alcoyl et R est comme défini précédemment. 5 33. Procédé de préparation d'un composé de formule : ,alcoyl S -N (alcoyl) 1-2 H qui comporte la réduction du dérivé alcoxycarbonyl de formule : alcoyl 0 n alcoyl-O-C (1-2) alcoyl s' \. N OT puis la scission de l'éther pour donner la pyridone dans laquelle 70 40456 60 2073342 Y est H ou un groupe alcoyl et T est aliphatique. 34. Procédé de préparation d'un composé de formule : alcoyl R0-] (1-2) — N / \ alcoyl -N h A, o comportant l'alcoylation d'un composé de formule s alcoyl^ ho-h2c ■ n \ alcoyl h 0 dans laquelle Y est H ou un groupe alcoyl et R est un. groupe 5 alcoyl. 35. Procédé de préparation d'un composé de formule t no2s alcoyl comportant l'amidation du composé de formule : T alcoyl dans laquelle Y est H ou un groupe alcoyl et L est comme défini précédemment. 10 36. Procédé de préparation d'un composé de formule î 70 40456 61 2073342 (alcoyl) alcoyl dans lequel on traite un composé de formule : Z (alcoyl) 1-2 alcoyl avec un composé engendrant un cyanure, T étant H ou un groupe alcoyl, 1 étant défini comme précédemment et Z est tin groupe capable d'être remplacé par le reste cyano. 37« Procédé de préparation d'un composé de formule î (aleoyl) 1-2 .Y 1-2 2 > CH3-C -N /" N t L N alcoyl dans lequel on traite un composé de formule s (alcoyl) 1-2 ,Y ^ alcoyl i 0 avec un composé de Grignard, Y étant H ou un groupe alcoyl et L étant comme défini précédemment. 38» Procédé de préparation d'un composé de formule î 70 40456 62 2073342 alcoyl alcoyl-S- (1-2) /' r \ ■ ïï * "%0 alC0yl L dans lequel on fait réagir un composé de formule : Z alcoyl ■N / F jj- X alcoyl I 0 avec un mercaptide d'alcoyle, Z étant un groupe capable d'être déplacé par un groupe mercapto, T étant H ou un groupe alcoyl et L étant comme défini précédemment et, si on le désire, on oxyde le produit alcoylthio en le produit sulfinyl ou sulfonyl correspondant D