FR 2092036 A1 19720121 FR 7112700 A 19710409 71 12700 -1- 2092036 L'invention concerne des N-cyano-benzoylhaloalkylsulfonanili-des dans lesquels les noyaux aromatiques peuvent éventuellement être substitués. Ces composés constituent des agents anti-inflammatoires actifs et certains d'entre eux sont également des agents anti-microbiens. Les composés de l'invention ont pour formule générale : 0 10 15 où S est un substituant haloalkyle du groupe des radicaux chloro-méthyle et fluoroalkyle inférieur, ce dernier radical comportant au moins un atome de fluor lié à 1*atome de carbone alpha, ou au moins 2 atomes de fluor liés à un atome de carbone bêta; Y et Y", qui peuvent être semblables ou différents, appartiennent au 20 groupe des halogènes ou des radicaux alkyles, haloalkyles, alcoxy-et haloaieoxy-inférieurs; et n et n*, qui sont semblables ou différents, peuvent varier de zéro à 3» Le terme "inférieur", tel qu'appliqué ici aux radicaux al-kyle, alcoxy-, haloalcoxy- et fluoro-alkyl- , signifie que ces 25 groupes contiennent de 1 à environ 4 atomes de carbone. Lorsque R est un radical fluoroalkyle, il peut être constitué par un radical perfluoroalkyle ou un radicsil alkyle partiellement fluoré, en chaîne droite ou ramifiée, et il peut contenir du chlore. Comme déjà mentionné, le radical S doit comporter au 30 moins un fluor lié à l'atome de carbone a, ou, si aucun fluor n'est lié à l'atome de carbone a, aux moins 2 fluors liés aux atomes de carbone p. Les composés dans lesquels S est xm radical trifluorométhyle sont préférables. Lorsque n est égal à zéro, le noyau adjacent au groupe haloalkylsulfonamido- n'est pas substi--35 tué, contrairement à ce dernier et au groupe benzoyle. De même, lorsque n' est égal à zéro, le second noyau n'est pas substitué, contrairement à l'autre groupe de la formule, qui lui est relié à travers le groupe carbonyle. 71 12700 -2- 2092035 les composés de l'invention constituent généralement des agents anti-inflammatoires actifs. Les composés dans lesquels H contient 1 ou 2 atomes de carbone sont préférables, parce que plus actifs et les composés dans lesquels R est normalement fluo-5 ré et ne contient qu'un atome de carbone, sont encore préférables. Les composés dans lesquels l'atome d'azote et le groupe carbonyle (formule I) sont orientés en position méta l'un par rapport à l'autre, sont également préférables. On prépare les composés de l'invention selon la réaction sui-10 vante s 0 0 M N 20 où R, Y, Y*, n et n' ont la même signification que précédemment, M est un cation, par exemple de métaux alcalins, alcalino-ter-reux ou d'aluminium (de préférence de métaux alcalins à cause de la facilité de préparation de ces composés) et X est un halo-25 gène {de préférence chlore ou brome à cause de la disponibilité et du coût relativement faible des composés intermédiaires). La réaction est de préférence effectuée dans des conditions anhydres, étant donné que les composés de l'invention peuvent réagir avec l'eau. On emploie un solvant organique non réactif, de 30 préférence un solvant dans lequel les sels de formule II présentent quelque solubilité, tels que acétone, 1,2-diméthoxy-éthane, 1,2-diéthoxyéthane, diéthyl-éther, diisopropyl-éther, dichlorométhane, chloroforme, etc. La température de la réaction peut varier du point de congé-35 lation au point d'ébullition du solvant utilisé. Dans certains cas, on effectue la réaction à la température de reflux du solvant, tandis que dans d'autres, on opère à température ambiante ou sur bain de glace. 71 19 7 0 r i -L / w kj -3- 20S2035 Grvisole le produit obtenu, de préférence par filtration, pour éliminer le sel it_Â formé comme sous-produit, puis on évapore le solvant. On peut ainsi obtenir un produit très pur, lorsque le solvant choisi né dissout pas le sel MX de façon appréciable. 5 Selon un autre mode de réalisation, on peut extraire le produit de la réaction du sel kX, après élimination du solvant, ou encore on peut séparer le mélange produit par chromâtographie par élution. Les composés de l'invention sont généralement des liquides, 10 des huiles ou des solides de bas point de fusion, qui ne cristallisent ni ne distillent facilement. Lorsque la purification est nécessaire, celle-ci est préférablement effectuée par sublimation ou chromâtographie par élution, bien que certains des produits recristallisent ou distillent dans une certaine mesure. 15 On prépare les sels de formule II à partir des composés acides, correspondants de formule générale : - 0 cl5 en ajoutant une quantité stoechiométrique d'une base, en solution dans un solvant inerte, (aqueux ou non aqueux) au composé acide III. Cn chasse ensuite le' solvant, par exemple par évapo-ration sous pression réduite, pour obtenir le sel, généralement sous forme d'une poudre sèche. Parmi les bases convenant à la 30 préparation des sels métalliques, on peut citer les oxydes, carbonates, bicarbonates et aieoolates métalliques. On prépare ainsi les composés de formule II où M est constitué d'aluminium, de métaux alcalins, alcalino-terreux ou d'aminés. Les composés dans lesquels L est du sodium sont préférables à cause de leur 35 disponibilité et de leur coût relativement peu élevé. Cn prépare les composés acides (III) en condensant une amino-benzophérone avec un halogénure ou anhydride de haioalkylsulfo-nyle, selon la réaction suivante : 71 1270C _4_ 2092035 + ESO2Q—>BSO2M. IV +h q 10 où R, n, n*, Y et Y' ont la même signification que précédemment et Q représente un atome d'halogène, préférablement de chlore ou de fluor, ou le groupe anhydride correspondant -0S02R (dans lequel R a la même signification que précédemment). On fait réagir des quantités à peu près équivalentes de réactifs à des 15 températures comprises entre environ -15 et 150°C, et, si nécessaire ou désirable, dans un récipient sous pression. On effectue la réaction préférablement, mais non nécessairement, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou qu'une aminé tertiaire 20 telle que pyridine, triéthylamine ou N,N-diméthylaniline. la quantité d'accepteur d'acide peut varier dans de larges limites, mais un excès de 10 moles % par rapport à la quantité de base suffisante pour fixer l'acide fort libéré (HQ), est généralement employée. 2p La condensation est généralement effectuée en présence d'un solvant organique inerte convenable. Parmi les solvants convenant à l'invention, on peut citer les chlorure de méthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, benzène, toluène, bis-(2-méthoxyéthyl)éther, acétonitrile, nitrométhane, etc. $0 Après la fin de la réaction, si le solvant employé n'est pas miscible à l'eau, on peut extraire le mélange réactionnel par une solution basique aqueuse diluée. On précipite le produit, qui est sous forme d'un sel généralement soluble dans la couche aqueuse, par addition d'un acide minéral comme l'acide sulfu-35 rique ou chlorhydrique, et on le recueille par filtration. Selon un autre mode de réalisation, on peut laver le mélange réactionnel à l'acide chlorhydrique aqueux, évaporer le solvant sous vide, puis dissoudre le résidu dans une solution basique aqueuse 71 127 Q G -5- 2092036 diluée, que l'on lave ensuite au dichlorométhane et traite par le cliarbon pour la décolorer. Le produit, sous forme de sel, est ensuite isolé comme décrit ci-dessùs. Lorsque le solvant employé est miscible à l'eau, on récupère 5 généralement le produit par dilution du mélange réactionnel par l'eau. On sépare le produit, sous forme d'un solide ou d'une huile, que l'on purifie selon les procédés usuels. Les composés obtenus selon l'invention sont des solides cristallins que l'on purifie, en général, par recristallisation dans un alcool aqueux, 10 le trichloréthylène, l'hexane, des mélanges benzène-hexane, etc. On peut aussi avantageusement employer la technique de purification de chromâtographie par élution. Les anhydrides et halogénures de haloaieanesuifonyle, convenant à l'invention, comme produits de départ, sont des corps 15 connue parmi lesquels on peut citer les chlorures de : fluorométhanesulfonyle, : fluorochlorométhanesulfonyle, difluorométhanesulfonyle, chlorométhanesulfonyle, • 20 2,2,2-trifluoroéthanesulfonyle, trifluorométhanesulfonyle, , 1.1.2.2-tétrafluoroéthanesulfonyle, 2.2.3.3-tétrafluoropropanesuifonyle, 2-hydroperfluoropropanesuifonyle, etc. 25 La plupart des aminobenzophénones, IV, sont connus, ou peuvent être préparés,, par réduction, à partir des nitrobenzo-phénones substitués correspondants, connus. Tous les. nitrobenzo-phénones ou aminobenzophénones, non déjà spécifiquement connus, peuvent .être préparés par des procédés connus pour des composés 30 analogues. Parmi les produits de départ convenant au procédé de l'invention, on peut citer les : 5-amino-2-chlorobenzophénone, 3-amino-4'-fluorobenzophénone, 3-amino-5-bromobenzophénone, 35 3-amino-4-'-éthylbenzophénone, 3-amino-2'-éthoxybenzophénone, 3-amino-4-'-éthoxybenzophénone, etc. Comme précédemment mentionné,•les produits de l'invention 71 12700 -6- 2092035 constituent une classe d'agents anti-inflammatoires actifs, bien que certains d'entre eux soient plus actifs que d'autres. L'activité anti-inflammatoire est facilement démontrée par des essais de mesure du pouvoir régressif sur l'oedème local, qui 5 caractérise l'effet anti-inflammatoire (essai de l'oedème chez le rat), et du pouvoir inhibiteur de la manifestation inflammatoire d'érythème (essai de l'érythème chez le cochon d'Inde). Ces essais standards sont connus et décrits, pour le premier, (essai de l'oedème du rat) dans : Adaaikiewicz eijâl., 10 Canad. J. Biochem. Physio. 35:332, 1955; Selye, Brit. Med. J. 2:1129, 194-9, Winter, Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 111:554, 1962; pour le second (érythème du cochon d'Inde), dans : Wilhelmi, Schweiz. Med. Wschr. 79:577, 1949, et Winder et al., Arch. Int. Pharmacodyn 116:261, 1958. 15 On peut aussi utiliser d'autres essais connus pour mesurer l'activité anti-inflammatoire des composés de l'invention, comme par exemple l'essai des granulomes des boulettes de coton ou l'essai d'arthrite auxiliaire. Les composés préférables pour leur pouvoir anti-inflammatoire 20 élevé et leur faible toxicité, sont les N-cyano-3-benzoyltrifluoromé ^thanesulfonanilide et F-cyano-3-benz oyldif luoromé thanesulf onanili de. En particulier le H-cyano-3-benzoyltrifluoromé thanesulf onanilide possède un rapport thérapeutique DL^q/DE^,-supérieur à 30, et son activité anti-inflammatoire dans l'essai 25 de l'oedème chez le rat, est remarquable. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui va suivre de quelques exemples non limitatifs de modes de réalisation suivant l'invention. Dans ces exemples, les points de fusion, non corrigés, sont indiqués sous l'abrévia-30 tion P3? et les points d'ébullition, sous l'abréviation PE. "RYKMPLE 1 On prépare les composés intermédiaires (III) selon le processus suivant : dans un ballon à triple tubulure muni d'un agitateur magnétique, d'un condenseur à reflux, d'un.thermomètre et 35 d'un entonnoir, on introduit 30 moles d'aminobenzophénone, 50 ml de chloroforme, et 33 moles de N,N-diméthylaniline. A ce mélange agité, on ajoute goutte à goutte environ. 30 rnmoles d'anhydride ou de chlorure d'haloalcanesulfonyle, à une vitesse telle que la 71 127 0 -7- 2092036 température réactionnelie n'excède pas 45°C. On agite ensuite 2 heures à température ambiante, puis on lave le mélange par l'acide chlorhydrique à 5 % et on chasse le solvant sous vide. On reprend le résidu par la soude aqueuse à 5 % et on lave au di-5 chlorométhane. La phase aqueuse basique est alors chauffée au bain de vapeur d'eau, traitée par le charbon décolorant, et acidifiée par HC1 concentré. On extrait ensuite le mélange par le dichlorométhane et on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous vide et on purifie le produit par re-10 cristallisation ou, généralement, par chromatographie sur colonne, suivie de recristallisation, généralement dans des hydrocarbures saturés ou des mélanges de ceux-ci avec le benzène. Parmi les composés- intermédiaires prépaxés selon ce processus, on peut citer les composés du Tableau I. 15 TABLEAU I Composé Point de fusion 3-(3-trifluorométhylbenzoyl)trifluoromé thane suifonanilide . 86-88 2G 2-benzoyldifluorométhanesulfonanilide 79»5-81 3-(4~chlorobenzoyl)dif luorométhane- sulfonanilide 127-129 3-(4—mé thoxyb enz oyl)fluoromé thane- suifonanilide 116,5-118,5 25 3-benzoyl-zf—bromotrifluorométhane- sulfonanilide 131 3-(2,4-diméthylbenzoyl)trifluorométhanesulf onanilide 106-108 3-(4—éthylbenzoyl)trifluorométhane-30 suifonanilide 90-91 . 3-(3-fl"uorobenzoyl)trif luorométhane- sulfonanilide 96-98 3-benzoyl-4-chlorotrifluorométhane- suifonanilide 1C6-108 35 3-benzoyl-5-méthoxytrifluorométhanesulf onanilide - 89-91 j> -b enz oyl-( 2 -hydr op e rf luoroé thane ) - suifonanilide ■ 80-80,5 71 12700 -8- 2092035 TABLEAU I (Suite) Composé Point de fusion. (CC) 9^-96 '95-97 101-1C3 77-79 81-85 '150-155 101-102 99-101 125-125 149-150 186° C/0,09 mm 3-benzoyl-(2-hydroperf luoro-n-pr opane ) -5 suifonanilide 5-benz oylchloromé thanesulf onani lide 4-chloro-5-(4-f luorobenzoyl ) dif luoromé thane suif onanilide 4-chloro-3-(4-méthylbenzoyl)difluoro-10 méthanesulfonanilide 4-chloro-5-(4-chlorobenzoyl)difluoromé thane suif onanilide 5-benzoyl-4-chlorochlorométhanesulfonanilide 3-(2-méthylbenzoyl)fluorométhanesulfonanilide 15 3-(2-chlorobenzoyl)chlorométhanesulf onanilide 3-(2-chlorobenzoyl)fluorométhanesulfonanilide 5-(4-chlorobenzoyl)chlorométhanesulf onanilide 3-benzoylp erfluoro-n-butanesuifonanilide P.E. EXEMPLE 2 20 Préparation du sel de sodium du 5-benzoyldifluorométhane-sulf onanilide. A une solution de 12,21 g (0,505 mole) de soude pure dans 300 ml d'eau, on ajoute 95 g (0,305 mole) de 5-benzoyldifluoro-méthanesulfonanilide. On agite jusqu'à dissolution complète, le 25 pH de la solution étant de 7,2 (mesuré au papier indicateur).On élimine l'eau pour obtenir un solide jaune que l'on reprend dans environ 200 ml de glyme et traite par le charbon actif. Cette solution claire est ensuite ajoutée goutte à goutte, sous agitation vigoureuse, à 5 1 d'éther éthylique. On isole le sel cristallin 50 par filtration, lave avec 4 1 d'éther éthylique et sèche pour obtenir le produit pur, de P.F. == 235°G» Analyse : Calculé pour C^H^F^aïïOjS : C 50,45; H 3,05 , Trouvé : C 50,6; H 5,2. 35 On obtient d'autres sels, selon le même procédé, en substi tuant à la soude, d'autres hydroxydes alcalins ou alcalino-terreux. 71 12700 -9- 2092036 EXEMPLE 5 Préparation du N-cyano-3-benzoyltrifluorométhanesulfonanilide. On dissout sodium-3-benz oyltrifluorométhanesulf onanilide (25 g, 0,070 mole) dans 1,2-diméthoxyéthane (400 ml) en chauf-5 fant doucement. On dissout 7»4 g (0,070 mole)'de bromure de cyanogène dans une petite quantité de 1,2-diméthoxyéthane (glyme) et on l'ajoute à là solution chaude. On chauffe à reflux pendant 1 heure, puis on filtre et évapore le filtrat sous vide pour obtenir mie huile lourde qui se solidifie au repos. Le N-cyano-10 3-benzoyltrifluorométhanesulfonanilide brut est purifié par sublimation; son PF - 63-67°C. Le produit obtenu est identifié pâuéon spectre infra-rouge. Analyse : Calculé pour cHqF^N^O^S : 0 50,8; H 2,6; lï 7»9 15 Trouvé 15 ,3 3 , 0 50,5, B 2,7, » 7,7'. CTKMPLE 4 Préparation du N-cyano-3-benzoyl-4-chlorotrifluorométhanesulf onanilide . On dissout 0,62 g (0,027 mole) de sodium dans 100 ml de mé-20 thanol, puis on ajoute le 3-benzoyl-4-chlorotrifluorométhane- sulfonanilide et on agite à température ambiante pendant 1 heure. On évapore le mélange à sec sous vide pour obtenir le sodium 3-benzoyl-4-chlorotrifluorométhanesulfonanilide. On dissout ce sel dans 100 ml d'acétone et on refroidit à environ 0®C. Oh fait 25 traverser la solution, sous agitation, par 2,5 g (0,040 mole) de chlorure de cyanogène, -bulle à bulle, puis on agite la solution à température ambiante pendant la nuit. On filtre et évapore le filtrat à sec, sous vide, pour obtenir le N-cyano-3-benzoyl-4-chlorotrifluorométhanesulfonanilide. Le produit obte-30 nu est identifié par son spectre infra-rouge. Selon le processus décrit dans les exemples qui précèdent, et en utilisant les sels des composés intermédiaires du Tableau I, on obtient les produits suivants de l'invention : N-cyano-3-(3-trifluorométhylbenzoyl)trifluorométhanesuifonanilide 35 N-cyano-2-benzoyldif luorométhanesulf onanilide H-cyano-3-(4-chlorobenzoyl)difluorométhanesulfonanilide îf-cyano-3-(4-méthoxybenzoyl)fluorométhanesulfonanilide N-cyano-3-benzoyl-4-bromotrifluorométhanesulfonanilide 71 12700 -10- 2092036 N-cyano-3-(2,4—diméthylbenzoyl)trifluorométhane suifonanilide N-cyano-3-(4~éthylbenzoyl)trifluorométhanesuifonanilide N-cyano-3-(3-fluorobenzoyl)trifluoromé thane suifonanili de N-cyano-3-benzoyl-Çl-hydroperfluoroéthane)suifonanilide 5 N-cyano-3-benzoyl-(2-hydroperfluoro-n-propane)suifonanilide N-cyano-3-benz oylchlorométhane suifonanilide N-cyano-4~chloro-3-(4—fluorobenzoyl)dif luorométhanesulf onani lide N-cyano-4-chloro-3-(4-méthylbenzoyl)difluorométhanesulfonanilide N-cy ano-4~chl or o-3 - (4—chl or ob enz oyl ) di fluor omé thane suif onani lide. 10 Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exem-jplés ûedrits. Elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art suivant les applications envisagées et sans qu'on s'écarte pour cela de l'esprit de l'invention. 71 1 9 7 n '■* Z y v> -11- 2092036 - KEraroicAiicHs - 1 - Benzoylhaloalkylsulfonanilide caractérisé par la formule générale : où R est un substituant haloalkyle, du groupe des radicaux chloro-méthyle et fluoroalkyle inférieur, ce dernier radical comportant au moins un atome de fluor lié à l'atome de carbone a, ou au 15 moins 2 atomes de fluor liés à un atome de carbone (3; Y et Y* , qui peuvent être semblables ou différents, appartiennent au groupe des halogènes, des radicaux alkyle, haloalkyle, alcoxy- et haloalcoxy- inférieurs; et n et n*, qui peuvent être semblables ou différents, sont des nombres de zéro à 5« 20 2 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que n et n1 sont égaux à zéro. 3 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le substituant R contient un atome de carbone. 4- - Composé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que 25 R est le radical trifluorométhyle. 5 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'atome d'azote et le groupe carbonyle sont orientés en position méta lrun par rapport à l'autre. 6 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 50 le benzoylhaloalkylsulfonanilide est le îf-cyano-3-benzoyltri- fluoromé thanesulf onanilide. 7 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le benzoylhaloalkylsulfonanilide est le N-cyano-5-benzoyldifluorométhanesulf onanilide . 25 8 - application des composés suivant l'une des revendications 1 à 7, à la fabrication de médicaments notamment à activité anti-inflammatoire et microbicide.