FR 2106396 A1 19720505 FR 7132273 A 19710907 71 32273 1 2106396 Cette invention concerne de nouveaux dérivés d'acide fluorène-2-acétique ayant pour structure : X dans laquelle X est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, 10 hydroxyle, alkoxy infériair, un atome d'halogène, un radical aminé, trifluorométhyle ou nitro, et Y est ,1 R 15 -C- Z I2 -C-COOR~ ou R4 i CH -L ou 20 5 1 Z est -COCH, -C00R ou -CN; R est l'hydrogène ou un radical 2 hydroxy, alkyle inférieur ou cycloalkyle monocyclique; R est l'hydrogène eu un radical alkyle contenant de un à environ douze 3 atomes de carbone, ou un radical cycloalkyle monocyclique; R est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; R* est l'hydrogène, c est un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle monocyclique; et R" un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, ou un ion métallique. 25 D'autre part, selon la présente invention, il est fourni une méthode pour traiter les états inflammatoires ainsi que les affecfciatB répondant au traitement par les "agents anti-inflammatoires, méthode qui consiste à administrer une dose anti-inflammatoire des composés selon cette invention et aussi de l'acide fluorène-2-30 acétique ou de son dérivé 7-chloré. Le terme " alkyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, inclut les radicaux, tant à chaîne droite qu'à chaîne ramifiée, ayant jusqu'à et y compris huit atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, 35 sec-butyl, tert-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, et similaires. Le groupement alkyle inférieur peut porter des substituants tels que le radical aryle. L'halogène peut être F, Br, Cl ou I. Cependant, quand X 40 est Cl, Y est autre que CE^COOH. 71 32273 2 2106396 Le terme "alkoxy inférieur" inclut les radicaux à chaîne droite ou ramifiée de structure RO- où R inclut l'un quelconque des groupements alkyle inférieur ci-dessus. Les groupements "aminé" peuvent inclure des groupements 5 aminé non substitués ou des groupements mono- ou di-alkyl inférieur aminé, dans lesquels la définition du radical alkyle inférieur est celle qui est donnée ci-dessus, ces groupements étant des groupements aminé, méthylamine, éthyl-amine, isopropylamine, heptylamine, diméthylaminé, diéthylamine, 10 méthyléthylamine, méthylbutylaminé, éthyl-iso-propylaminé, acylamine où le groupement acyle provient d'acides carboxyliques hydrocarbonés contenant moins de douze atomes de carbone et peut être représenté par exemple par les acides alcanofc[ues inférieurs (par exemple, les acides formique, acétique, pro-15 pionique, butyrique, valérique, triméthyl acétique et caproïqu^, les acides alcénoïques inférieurs (par exemple les acides acrylique, méthacrylique, crotonique, 3-buténo£que et sénécioique), les acides aryl-carboxyliques monocycliques (par exemple l'acide benzoîque et toluique), les acides aryl-alcanoîques inférieurs 2o monocycliques /par exemple les acides phénacétique,fi-phényl- propionique, a-phenylbutyrique et 5- (p-méthylphényl) pentanoîque/7, les acides cycloalkyle carboxyliques(par exemple, l'acide cyclobutane carboxylique, l'acide cyclopentane carboxylique et l'acide cyclohexane carboxylique), les acides cycloalcényle 25 carboxyliques(par exemple l'acide 2-cyclobutène carboxylique et l'acide 3-cyclopentène carboxylique), les acides cycloalkyle et cycloalcényle-alcanoîques inférieurs ^ar exemple les acides cyclohexane acétique, cs-cyclopentanebutyrique, 2-cyclopentène acétique et 3-(3-cyclohexène)penténoïque7, et similaires. 30 Le terme "aryle monocyclique", tel qu'il est utilisé ici, inclut les radicaux aryle carbocycliquos monocycliques,par exemple, les radicaux phényle et phényle substitué, y compris les radicaux (alkyl inférieur)phényle, tels les radicaux tolyle, éthylphényle, butylphényle et similaires, di(alkyl inférieur)-35 phényle, (par exemple, dimêthylphényle, 3,5-diéthylphényle, et similaires), halophényle (par exemple, chlorophényle, bromophényle, et 2,4,5-trichlorophényle),et le radical nitrophényle. Le terme "cycloalkyle monocyclique" inclut les radicaux cycliques contenant de 3 à 6 chaînons (par exemple, cyclopropyle, 40 cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle). 71 32273 3 2106396 Des exemples de composés entrant dans le cadre de la présente invention comprennent, mais sans s'y limiter, les composés suivants ; 1. C-COOH 10 0 2. 15 C-COOCHL O 40 op o f) C Q HT ? £LZZ£ IL 71 32273 5 2106396 12. 10 13, t-c4H9 c -cooch. 15 20 14. c-cooh 25 15. c-cooch-, 30 16- 35 c-cn 40 71 32273 21063 10 25 17. C-CN x-c3h7 15 18. CF. C-COONa 20 30 20. 21. 35 (CH, C„H_ I2 5 C-COO),Ca 1 « C5HH 40 71 32273 7 21063^ 22. c-coc'ch. 10 15 20 23. 24, c-cooc2e5 c-cook 71 32273 2106396 27. 10 28. 15 20 25 30 2S, 30, 31. 35 32 chjcooh XX 40 71 32273 9 21063 V f CH 30 71 32273 10 2106396 39. V" CH-COOH 10 40. CEL C-COONa 15 On peut préparer les composés de Formule I dans lesquels 0 Y est -B-COOR^, en faisant réagir du fluorène ou un fluorène substitué en 7, avec un halogénure d'(alkyl inférieur)oxalyle ayant la structure s 0 0 20 Hal-C-COR , en présence d'un catalyseur tel que le chlorure d'aluminium ou autre catalyseur de Friedel-Crafts, pour former un composé de structure ; 25 III 0 O j| C-C-OR" 30 dans laquelle R est un radical alkyle inférieur, tel que le radical éthyle. On mène la réaction ci-dessus en présence d'un solvant inerte tel que le dichlorure d'éthylène, le sulfure de carbone, le tétrachlorure de carbone,ou l'éther de pétrole, à une température comprise dans les limites de -5° environ à +15° environ, et de préférence de 5° environ à 10° ..environ. On utilise des proportions molaires du composé du fluorène et du composé oxalylique comprises dans les limites d'environ 0,9 : là environ 0,75 ; 1, et de préférence d'environ 0,9 s 1 à environ 0,85 ; 1. 3 On peut transformer le groupement COOR du Composé III dans 3 40 lequel R est un radical alkyle, en groupement earboxyle 35 71 32273 ii 210 6 3 5 o correspondant pour former un acide fluorène-2-glyoxylique, par hydrolyse basique, c'est-à-dire en faisant réagir un dérivé du fluorène, de structure III, avec une base telle qu'un hydroxyde ou un alcoolate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, 5 tel 1'hydroxyde de sodium ou le méthylate de sodium, en présence d'un alcool aqueux contenant jusqu'à 5 atomes de carbone environ, tel que le méthanol ou l'éthanol. On peut estérifier ces acides carboxyliques, pour former les esters correspondants, par des procédés conventionnels connus de l'homme de l'art. 10 On peut préparer les composés de structure I dans lesquels R1 l Y est -C-COOH, en faisant réagir un dérivé du fluorène de J» 3 structure III, dans laquelle R = H, en solution dans de 1*éther 15 éthylique ou d'autres solvants tels que le tétrahydrofuranne, 1'éther isopropylique, ou le méthylal, avec un réactif de Grignard 2 (R MgHal) tel que CHgMgl, dans de 1'éther éthylique, pour former un composé de structure s R1 1 2 dans laquelle R est le groupement hydroxyle et R est un radical 25 alkyle ou cycloalkyle monocyclique. On peut préparer de la façon suivante les composés correspondant au Composé IV où. R"*" est un radical alkyle ou cycloalkyle inférieur : on alkyle les esters des composés du type IV où R"*" est l'hydrogène, par un halogénure d'alkyle ou un halogénure de 30 cycloalkyle dans du diméthylformamide ou de 1'éther mêthylique de diglycol ou diglyme, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium. On peut préparer les composés de structure I dans lesquels R4. I CH II - Y est -C-COOH, c'est-à-dire l'acide os-methylène fluorène-2-acétique, en faisant réagir un acide a-hydroxyfluorène-2-acétique substitué en a, de structure IV, contenant un atome d'hydrogène sur l'atome de carbone voisin du groupement hydroxyle, avec un 71 32273 12 2106396 acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, dans le dioxanne ou autre solvant tel que le tétrahydrofuranne. On peut également préparer les composés de structure I dans R4 I • 5 ch lesquels Y est -dl-COOH, en faisant subir aux composés de structure III une réaction de Wittig avec un halogénure de triphénylphosphonium substitué tel que le bromure de méthyl- triphényIphosphonium. 10 On peut préparer les composés de formule I dans lesquels R1 I i . ' - Y est -C-COOH et R est l'hydrogène, par hydrogénation catalytique des composés ci-dessus. En outre, selon la présente invention, il est fourni des composés de structure s chjcooh 20 V dans laquelle X"*" est le groupement hydroxyle, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou t-rifluorométhyle, ou bien le 25 fluor ou le brome. On peut préparer les composés de structure v en faisant subir à un acide ou à un ester fluorène-2-glyoxylique substitué en 7, de structure III, ou bien à l'acide fluorène-2-glyoxylique une réaction de Wolf-Kishner modifiée avec l'hydrazine ou l'hydrate 30 d'hydrazine, à une température comprise dans les limites de 130°C environ à 180°C environ, jusqu'à ce que la dissolution s'effectue, en refroidissant la solution à une température comprise dans les limites d'environ 50 à environ 60°C, et en traitant la solution refroidie par une base telle qu'un hydroxyde 35 ou un alcoolate de métal alcalin, par exemple 1'hydroxyde de potassium ou l'êthylate de sodium. Pour préparer les composés de structure V, on utilise des proportions molaires du composé du fluorène et du composé d'hydrazine comprises dans les limites d*environ 0,01 : 1 à 40 environ 0*2 al, et; ête préférence d'environ 0,01 % 1 à environ 0,05 ï 1. Oa utilise des proportions molaires de la base et du 71 32273 13 2106396 composé du fluorène comprises dans les limites d'environ 0,15: 1 à environ 0,3 : 1, et de préférence d'environ 0,2 : là environ 0,25 : 1. On peut préparer éventuellement les composés de structure v 5 et les composés de formule I dans lesquels y est : -CH-COOH , en faisant réagir 1'halogénure d'acide fluorène-2-carboxylique substitué de façon appropriée, avec un diazoalcane pour former 10 la diazocétone correspondante, à laquelle on fait subir ensuite une transposition de Wolff en ester, puis que l'on hydrolyse. On peut préparer les composés de structure ; .1 15 VI C-CN V 1 2 dans laquelle R est autre que le groupement hydroxyle et R est 20 un radical alkyle ou cycloalkyle monocyclique, en alkylant un 2-fluorèneacétonitrile de structure ; 25 VII L ïCN par un halogénure d'alkyle ou de cycloalkyle, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, clans un solvant inerte tel que le diméthylformamide ou le "diglyme". 30 On peut hydrolyser en groupement carboxyle le groupement cyano du composé VI. On peut préparer les composés de structure I, dans lesquels OH '• 2 Y est -C-CN et R est autre que l'hydrogène, en faisant réagir I o 35 R un 2-acyl fluorène de structure X — VIII 0 Il 2 C-R 40 71 32273 2106396 14 avec un cyanure de métal alcalin, tel que le cyanure de sodium ou l'acide cyanhydrique, en milieu acide. On peut préparer les composés de structure I dans lesquels Y est : „ CH tl -C-CN , en déshydratant un cs-hydroxy fluorène-2-acétonitrile de 10 structure s X IX 15 qui contient un atome d'hydrogène sur l'atome de carbone voisin du groupement hydroxyle, à l'aide d'un acide minéral ou bien à l'aide de 1'oxychlorure de phosphore dans un solvant convenable. On peut transformer les composés résultants, de structure 20 X X 25 en acides carboxyliques correspondantsXI par hydrogénation cataly-tique suivie d'une hydrolyse basique. X- 30 XI CH-COOH VX V/ On peut transformer les composés de formule I dans lesquels R1 35 . Y est -C-COOH ou -C-COOH, en composés 7-hydroxylés correspondants, R par fermentation en présence d'un organisme approprié. 40 On peut réaliser l'hydroxylation enzymatique en 7 soit en 71 32273 15 2106396 incorporant le substrat, c'est-à-dire le fluorène, dans une culture, en cours de développement ou "mature", d'un microorganisme approprié, ou bien en traitant le substrat par les cellules, les spores ou le mycélium d'une telle culture séparée 5 du milieu de développement, ou feipn q&r les anaymes .d'hydroxylatton séparées des cellules de ces mêmes micro-organismes. Des micro-organismes convenables pour l'hydroxylation comprennent les membres des genres suivants ; Aspergillus (par exemple, A.ochraceus, A. nidulans, A. niger), Rhizopus (par 10 exemple, R. arrhizus) ,Syncephalstrum (par exemple, £3. racemosum), Thamnidium (par exemple, T. elegans), Mucor (par exemple, M. adriaticus), Trichothecium (par exemple, T. roseum), Phycomyces (par exemple, P. nitens), Pénicillium (par exemple, P. expansum), Blakeslea (par exemple, B. trispora), cercospora (par exemple, 15 C. melonis), Cunninghamella (par exemple, £. blakesleeana), Botrytis (par exemple, B. cinerea), ou Corticium (par exemple, C. sasaki). Si on utilise le micro-organisme lui-même, on le fait se développer par voie aérobie dans un milieu nutritif convenable, 20 connu dams la technique, le substrat étant ajouté soit au début soit à un stade quelconque du processus de culture. En général, les conditions de culture des micro-organismes aux fins de cette invention sont les roSraes que celles de la culture des micro-organismes pour la production d'antibiotiques 25 ou de vitamines. Ainsi, on fait se développer le micro-organisme au contract de (dans ou sur) un milieu nutritif convenable en présence d'une source suffisante d'oxygène (l'air). Un milieu nutritif convenable comprend essentiellement une source d'éléments azotés ainsi qu'une source assimilable de carbone et d'énergie. 30 Cette dernière peut être un glucide, tel que le saccharose, la mélasse, le glucose, le maltose, l'amidon ou la dextrine. La source d'éléments azotés peut être organique (par exemple, farine de soja, liqueur de macération de maîs, extrait de viande, résidus solubles de distillerie, peptones et/ou extrait de levure) 35 ou bien synthétique (c'est-à-dire composée de composés organiques et minéraux simples et pouvant être synthétisés, tels que les sels d'ammoniuiq, les nitrates alcalins, les amino acides ou l'urée).. On ajoute le substrat acide, en solution aqueuse, alcoolique aqueuse ou dans le diméthylforraamide, soit avant soit pendant la 40 culture du micro-organisme, si on utilise le micro-organisme 71 32273 15 21U63S6 lui-même, ou bien à un milieu aqueux contenant les cellules séparées, les spores ou l'enzyme d'hydroxylation dépourvue de cellules, dans le cas où on utilise ce mode opératoire. Au bout d'environ 1 à environ 200 heures, suivant la concentration 5 de cet acide et de cette enzyme, la réaction est pratiquement complète. On peut alors recueillir le dérivé 7-hydroxylé résultant, par filtration ou centrifugation (s ' il est solide), ou bien par extraction à contre-courant. On peut également préparer ces composés 7-hydroxylés à 10 partir des composés 7-aminés correspondants, par diazotation, comme décrit ci-dessus. Les dérivés de l'acide fluorène-2-acétique selon cette invention forment des sels avec les bases organiques, par exemple avec les alkylamines telles que la méthylamine, 1"éthylamine, 15 1'isopropylamine, la glucamine, l'aniline, la diméthylamine, etc., avec des aminés hétérocycliques telles que la pipéridine, la morpholine, et les aminés similaires, et avec des bases minérales, par exemple l'ammoniaque, les hydroxydes de métaux alcalins tels que 1'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, 2o etc., avec des hydroxydes de métaux alcalino-terreux tels que l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de magnésium, etc., avec des carbonates et bicarbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, etc. On peut utiliser ces sels basiques pour la préparation et/ou l'isolement 25 des produits selon cette invention. Quand le produit est obtenu sous la forme du sel basique, sa neutralisation par un acide, par exemple par un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, ou bien par un acide organique tel que l'acide citrique, donnera le composé sous la forme de l'acide. On peut ensuite former 30 d'autres sels basiques par réaction avec la base organique ou minérale appropriée. Les composes selon cette invention sont utiles comme agents anti-inflammatoires et sont efficaces pour empêcher et inhiber la formation de tissus granulomateira chez les animaux à sang 35 chaud, par exemple, d'une manière semblable à 1'indométhacine. On peut les utiliser pour réduire la sensibilité, la douleur et la raideur des enflures des articulations, chez les espèces mammifères, par exemple dans des affections telles que l'arthrite rhumatoîde. On peut formuler un composé selon cette invention, 40 ou bien un sel ph.ysiologiquement acceptable du type décrit 71 32273 17 2106396 ci-dessus, selon la pratique pharmaceutique reconnue, sous formes posologiques orales telles que comprimés, capsules, éliscirs, ou poudres, destinées à être administrées à raison d'environ 100 mg à 2 g par jour, de préférence 100 mg à 1 g par jour, en deux à quatre doses divisées, par exemple, une dose d'environ 150 mg/kg/jour suffit à réduire l'enflure de la patte chez le rat. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférentielles de la présente invention. 71 32273 18 2106396 Exemple. 1 Acide éthyl fluorërxe-2-qlvoxvlique On refroidit â 5° une suspension de chlorure d'aluminium (75 g) dans du dichlorure d'éthylène (200 ml), et on la traite 5 goutte à goutte, en une heure, par une solution d'éthyl chlorure d'oxalyle (50 g) et de fluorène (53,6 g) dans du dichlorure d'éthylène (200 ml), tout en maintenant la température au-dessous de 10°. On agite ensuite le mélange réactionnel à température ambiante (4 heures). On verse ensuite le mélange dans de l'eau 10 glacée, on l'acidifie à pH 2,0 à l'aide de HCl à 10% et on l'extrait à 1'éther. On lave à l'eau les extraits éthérés, on les sèche sur MgSO^ et on les concentre pour obtenir le composé du titre (86 g, p.f. 81-82°). On prépare l'échantillon analytique par recristallisation dans du méthanol : p.f. 81-82°. 15 Anal. Cale. C, 76,67 ? H, 5,30 Trouvé C, 76,56 ? H, 5,35. Exemples 2 à 7 En faisant réagir de l'éthyl chlorure d'oxalyle avec les fluorènes substitués en 2 qui sont indiqués dans la colonne 20 de gauche du Tableau I, selon le mode opératoire de l'Exemple 1, on obtient les esters de l'acide fluorène-2-glyoxylique qui sont indiqués dans la colonne de droite du Tableau I. 71 32273 19 210 6 ^ 6 Exemple X x 2 10 15 5 OC2H5 6 Cl Cl 7 NH2 NH2 Exemple 8 20 Acide fluorène-2-glvoxyligue On met au reflux pendant une demi-heure un mélange d'acide éthyl fluorène-2-glyoxylique (9,95 g) et d'hydroxyde de sodium (1,60 g) dans de l'ëthanol aqueux à 50% (100 ml), on le refroidit et on l'acidifie à pH 2,0 à l'aide de HCl à 10%. On extrait à 25 1'éther le mélange réactionnel, puis on sèche les extraits éthérés sur MgSO^ et on les concentre. On fait cristalliser le résidu dans un mélange de benzène et d'hexane (Darco) pour obtenir le composé du titre (7,1 g ; p.f. 135-137°). On prépare l'échantillon analytique par recristallisation dans un mélange 3q de benzène et d'hexane : p.f. 139-140°. Anal. Cale. C, 75,62 ; H, 4,23 Trouvé C, 75,76 ; H, 4,47. Exemples 9-14 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en 35 substituant les esters de l'acide fluorène-2-glyoxylique substitué en 7 des Exemples 2 à 7 à l'acide éthyl fluorène-2-glyoxylique, on obtient les acides fluorène-2-glyoxylique substitués en 7 correspondants, à savoir : 71 32273 20 210 6 3 9 6 Tableau; IA 10 Exemple 9 10 11 15 20 25 30 12 13 14 X CH3 0 CH_ Nrl OC2H5 Cl NH„ Exemple 15 Acide fluorène-2-acétique On met au reflux une suspension d'acide fluorène-2-glyoxylique (33,7 g) dans de l'hydrate d'hydrazine (50 ml), jusqu'à ce que la dissolution s'effectue, on la refroidit et on la traite par de l'hydroxyde de potassium (33,7 g) par portions. On met ensuite le mélange au reflux pendant une heure, et on chasse par distillation l'excès d'hydrazine. On dissout le résidu dans de l'eau et on l'extrait au chloroforme. On acidifie la couche aqueuse à pH 2,0 à l'aide de HCl à 10% et on l'extrait à l'éther. On lave les extraits éthérés, on les sèche sur i'MgSO^; et on les concentre pour obtenir le composé du titre (29,7 g ; p.f. 184-186°). Anal. Cale. C, 80,33 ? H, 5,39 C, 80,67 ; H, 5,31 Exemples 16 à 20 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 15 et en faisant réagir l'acide fluorène-2-glyoxylique substitué en 7 qui est indiqué dans la colonne de gauche du Tableau II (préparé comme décrit dans les Exemples 8 à 14) avec de l'hydrate d'hydrazine, on obtient l'acide fluorène-2-acétique substitué en 7 qui est indiqué dans la colonne de droite du Tableau II. 71 32273 21 Tableau II 10 Exemple X' X' 16 C5H11 C5H11 17 C2H5 C2H5 18 0CH3 0CH3 15 19 NH2 NH2 20 CH- CH, | 3 I 3 NH NH Exemple 21 20 Acide os-méthvl-es-hvdroxvf luorène-2-acétique On traite goutte à goutte une solution refroidie d'acide fluorène-2-glyoxylique (4,5 g) dans de l'éther (150 ml), en 45 minutes, par un réactif de Grignard préparé avec du magnésium (2,1 g) et de l'iodure de méthyle (6.5 ml) dans de l'éther 25 (145 ml). On agite ensuite le mélange pensant 2 heures à température ambiante et on le verse dans de l'eau glacée. On traite le mélange par 250 ml d'acide acétique à 50% et finalement on l'acidifie à pH 2.0 à l'aide de HCl à 10%. On sépare la couche éthérée, et on extrait la couche aqueuse avec un supplément 30 d'éther. On lave les extraits éthérés réunis, à l'aide d'une solution de chlorure de sodium et d'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre pour obtenir le composé du titre (3,7 g ; p.f. 164-168°). La recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane élève le point de fusion à 170-171°, 35 A KBr 3400 cm-1. Anal. Cale. C, 75,54 ; H, 5,55 Trouvé C, 75,28 ; H, 5,44. Exemples 22 à 27 En faisant réagir 1'acide_fluorène-2-glyoxylique substitué 40 en 7 qui est indiqué dans la colonne de gauche du Tableau III avec 71 32273 22 2106396 le réactif de Grignard qui est indiqué dans la colonne du milieu, en utilisant le mode opératoire qui est décrit dans l'Exemple 21, on obtient l'acide cs-alkyl-a-hydroxyfluorène-2-acétique qui est indiqué dans la colonne de droite du Tableau III. •;5 Tableau III 10 15 Exemple 22 23 24 25 26 27 O Ji -C-COOH X N(CH3)2 ch3 OC2H5 Cl NO„ 2 R MgHal R i-C3H7 Hal ' I 20 Exemple 28 H(CH3)2 Br ch3 V Cl OC2H5 V ch3 I Cl ch C2H5 Cl nh2 C3H7 I no2 C3H7 Acide «-méthylènefluorène-2-acétique On met au reflux pendant 2 heures une solution d'acide a-méthyl-cj-hydroxyfluorène-2~acétique (5,7 g) et d'acide sulfurique (11,4 ml) dans du dioxane (300 ml). On verse le mélange réactionnel 25dans de l'eau glacée et on l'extrait à l'éther. On lave à l'eau les extraits éthérés, on les sèche sur du sulfate de magnésium, et on les concentre pour obtenir le composé du titre (5,2 g ? p.f. 183-185°) . On prépare l'échantillon analytique par recristallisation dans de l'éthanol à 95%, p.f. 190-191' 30 KBr OQ_ -1 880 cm Anal. Cale. Trouvé C, 81,34 ; H, 5,12. C, 81,10 ; H, 5,40. Exemples 29 à 31 En mettant au reflux une solution d'acide cs-alkyl-cj-hydroxy-35fluorène-2-acétique substitué en 7 et d'acide sulfurique dans du dioxane, selon le mode opératoire de l'Exemple 28, on forme l'acide cs-alkylènefluorène-2-acétique correspondant, indiqué dans le Tableau IV ci-dessous. 71 32273 23 2106d9Ô Tableau IV X 5 Exemple X Cl NH, No' R 4 29 10 30 31 H Exemple 32 Acide a-méthylène fluorène-2-acétique On agite et on chauffe à 70-80° un mélange d'hydrure de sodium (0,48 g) et de diméthylsulfoxyde (5 ml) jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse. On traite la solution refroidie par du bromure de méthyltriphénylphosphonium (7,14g) dans du diméthylsulfoxide (10ml), on l'agite pendant 10 minutes et on la traite par de l'acide éthyl fluorène-2-glyoxylique (5,32 g). 20 On agite le mélange réactionnel pendant une heure, on chasse le solvant et on extrait le résidu à l'éther après addition d'eau. On lave à l'eau les extraits éthérés, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre. On hydrolyse le résidu en le mettant au reflux dans du méthanol à 50% (50 ml) contenant de 25 l'hydroxyde de potassium (5g) pendant trois heures. On concentre le mélange réactionnel, on l'acidifie et on l'extrait à l'éther. On lave à l'eau les extraits éthérés, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre pour obtenir le composé du titre. 30 Exemple 33 On refroidit à 5° et on agite énergiquement un mélange de 2-acétylfluorène (5,32 g) dans de l'éther (20 ml) et de l'eau (40 ml). On ajoute par portions du cyanure de sodium (2,45 g), puis 35 on traite la solution par de l'acide chlorhydrique concentré (4,8 ml) tout en maintenant la température entre 5 et 10°. On agite ensuite le mélange pendant 2 heures à température ambiante, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait à l'éther. On sèche les extraits éthérés sir du sulfate de magnésium et on les concentre 40 pour obtenir le composé du titre. a -Hvdroxv-oi -mé thvl - f luor ène -2 -a cét onitr ile 71 32273 24 2106396 Exemples 34 à 38 En faisant réagir un 2-acyl fluorène, indiqué dans la colonne de gauche du Tableau V, avec du cyanure de sodium et de l'acide chlorhydrique selon le mode opératoire de l'Exemple 33, on obtient l'«-hydroxy-fluorène-2-acétonitrile qui est indiqué dans la colonne de droite du Tableau V. Tableau V ' UJti 10 15 20 25 30 Exemple 34 35 36 37 38 i-C3H7 OC2H5 Br NH, z NO, R & V C6H13 X i-c3h7 OC2H5 Br NH_ R V fT\ NO, t-V9 C6H13 Exemple 39 Acide os-méthviène fluorène-2-acétique On traite l'ci-hydroxy-c5-méthyl-fluorène-2-acétonitrile par de l'acide chlorhydrique concentré (50 ml) et on sature cette solution d'acide chlorhydrique avant de la laisser reposer pendant une nuit. On alcalinise la solution à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux à 50%, puis on la met au reflux jusqu'à ce que le dégagement d'ammoniac cesse. On acidifie la solution et on l'extrait à l'éther. On lave à l'eau les extraits éthérés, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre. On dissout le résidu dans du dioxane (150 ml) et de l'acide sulfurique (5 ml) puis on met au reflux la solution pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée 35 et on l'extrait à l'éther. Après séchage et évaporation on obtient le composé du titre. Exemples 40 à 43 En faisant réagir les 2-fluorène-hydroxyacétonitriles préparés ci-dessus (et indiqués dans le Tableau VI) selon le mode 40 opératoire de l'Exemple 39, on obtient l'acide a-alkylène fluorène- 71 32273 25 2106396 2-acétique correspondant, indiqué dans le Tableau VI ci-dessous. Exemple X R2 X R4 40 t-C4H9 C7H15 *-*4*9 C6H13 41 OCH3 C9H19 OCH3 c8*n 42 Cl C11H23 Cl C10H21 43 N0_ CH_ N0„ H 2 3 2 Exemple 44 Acide oi-méthvl fluorène-2-acétique On hydrogène une solution d'acide a-méthylènefluorène-2-acétique (2,6 g) dans du dioxane (50 ml) en présence de palladium à 5% sur charbon (800 mg). On filtre le mélange et 20 on concentre le filtrat à sec. On sublime le résidu pour obtenir le composé du titre (2,6 g). On prépare l'échantillon analytique par recristallisation dans du méthanol aqueux, p.f. 181-182°. Anal. Cale. C,80,64 ; H, 5,92. Trouvé C,80,46 ; H, 5,78. 25 Exemples 45 à 47 En hydrogénant les acides a-alkylène fluorène-2-acétiques préparés ci-dessus, selon le mode opératoire de l'Exemple 44, on forme l'acide correspondant qui est indiqué dans le Tableau VII ci-dessous. 30 Tableau VII 35 Exemple 45 46 40 47 X Cl NH, NO, R CH3 C2H5 C3H7 71 32273 26 2106396 Exemple 48 cc-Mëthylf luorëne-2-acétonitrile On traite une solution de fluorène-2-acétonitrile (2g) dans du diméthylformamide par de l'hydrure de sodium (415mg) par 5 portions tout en agitant sous atmosphère d'azote. Une fois que le dégagement d'hydrogène a cessé, on refroidit le mélange à 10-15° et on le traite goutte à goutte par de l'iodure de méthyle (2,82 g) dans du diméthylformamide (10 ml). Après 30 minutes d'agitation, on retire le bain de glace et on agite le mélange 10 à température ambiante pendant une nuit. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'extrait à l'éther. On lave à l'eau les extraits éthérés, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre pour obtenir le composé du titre. Exemples 49 à 54 15 En faisant réagir un fluorène-2-acétonitrile indiqué dans la colonne de gauche du Tableau VIII ci-dessous, avec de l'hydrure de sodium et un halogénure d'alkyle indiqué dans la colonne du milieu, selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 48, on obtient le produit indiqué dans la colonne de droite du Tableau 20 VIII. Tableau VIII 25 30 Exemple X R2 Hal X R2 49 c2h5 ch3 Cl C2H5 ch3 50 0ch3 C2H5 Br och3 C2H; 35 51 52 53 54 £TH, no2 Br NCH_ H J A t-C4H9 C7H15 Br Cl Br HH. sj no, A Br t-CH9 ma C7H15 il 71 32273 27 210ô-^C Exemple 55 Acide a-méthylfluorène-2-acétique On met au reflux 2,1 g d1c;-méthylf luorène-2-acétonitrile dans de l'éthanol aqueux à 60% (50 ml) contenant de 11hydroxyde de 5 potassium (5 g) jusqu'à ce que le dégagement d'ammoniac cesse. On chasse l'éthanol et on acidifie la solution aqueuse à pH 2,0 à l'aide d'acide chlorhydrique, puis on l'extrait à l'éther. On lave à l'eau les extraits éthérés, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre pour obtenir le 10 composé du titre. Exemple 56 Acide «-méthylfluorène-2-acétique En suivant le mode opératoire des Exemples 48 et 55 mais en substituant l'acide méthyl es-méthylf luorène-2-acétique à 15 l'es-méthylfluorène-2-acétonitrile, on obtient le composé du titre. Exemple 57 Acide oi-diméthvlfluorène-2--acétique En suivant les modes opératoires des Exemples 48 et 55 mais 20 en substituant soit l'acide méthyl a-méthylfluorène-2-acétique soit l'os-méthylfluorène-2-acétonitrile au fluorène-2-acétonitrile, on obtient le composé du titre. Exemple 58 A cide os-méthylfluorène -2 -a cét ique 25 On met au reflux pendant 3 heures un mélange d'acide fluorène-2-carboxylique (3g) dans du chlorure de thionyle (10 ml), puis on le concentre. On ajoute ensuite goutte à goutte, en 15 minutes, le chlorure d'acide dans l'éther (25 ml), à une solution de diazoéthane (3,42 g) dans l'éther (175 ml) à -20°. On 30 continue à agiter pendant encore 15 minutes et on chasse sous vide à -20° l'excès de diazoéthane. On chasse le reste du solvant à 0° pour obtenir la diazoeétone brute. On porte rapidement à 180° la diazoeétone en solution dans de l'alcool benzylique (15 ml) et de la collidine (5ml). Après que le dégagement d'azote 35 est terminé, on extrait à l'éther la solution refroidie. On lave les extraits éthérés avec de l'acide chlorhydrique à 10%, avec de l'eau,, puis on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre. On met au reflux pendant 3 heures l'ester en solution dans du méthanol à 50% (30 ml) contenant de l'hydroxyde de 40 potassium (4 g), on le concentre, et on l'extrait à l'éther. 71 32273 23 2106396 On acidifie et on extrait à l'éther la phase aqueuse. On lave à l'eau les extraits éthérés, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre pour obtenir le composé du titre. Exemple 59 5 Acide 7-hvdroxyfluorène-2-acétique On refroidit à 2° une solution de 14,5 g d'acide méthyl 7-aminofluorène-2-acétique dans 380 ml d'eau contenant 14 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on ajoute goutte à goutte une solution de 3,63 g de nitrite de sodium dans 15 ml d'eau, 10 tout en agitant. On ajoute la solution de diazonium, en une heure, tout en agitant, à une solution chauffée au reflux de 1,1 litre d'eau contenant 18ml d'acide sulfurique. On refroidit le mélange et on recueille le solide par filtration. On met au reflux ce solide avec 120 ml de solution aqueuse à 10% d'hydroxyde 15 de potassium pendant 2 heures, et on le traite par du "Darco". On filtre la suspension, on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique et on recueille le solide par filtration, on le sèche, et on le cristallise dans 1'acétonitrile pour obtenir 9,4 grammes du composé du titre, p.f. 240-241° avec 20 décomposition. Exemple 60 Acide 7-hvdroxyfluorène-2-acétique A) Fermentation On met en suspension dans 5 ml de solution aqueuse; à 25 O,01% de lauryl sulfate de sodium le produit du développement . . , inclinée superficiel d'une culture/d'Aspergillus niqer (ATCC-9142) sur gélose, datant de deux semaines, cette culture inclinée contenant comme milieu nutritif (A) : Grammes 30 Glucose 10 Extrait de levure. 2,5 K2hpo4 1 Gélose 20 Eau distillée pour faire un litre 35 On utilise des portions de un ml de cette suspension pour ensemencer trois fioles Erlenmeyer de 250 ml, contenant chacune 50 ml du milieu stérile suivant (B) : Grammes Glucose 30 40 Farine de soja 20 71 32273 29 2106396 Grammes Huile de soja 2,0 CaC03 2,5 Eau distillée pour faire un litre 5 Après environ 96 heures d'incubation à 25° C avec agitation rotative ininterrompue (280 cycles par minute ? course de cinq centimètres environ), on procède à des transferts de 5% (volume/volume) dans vingt fioles Erlenmeyer de 250 ml contenant chacune 50 ml du milieu stérile suivant (C) : 10 Grammes Liqueur de macération de maïs 6 *Z4*2*°4 3 Extrait de levure 2,5 Dextrose ÎO 15 CaC03 2,5 Eau distillée pour faire un litre. Après 24 heures d'incubation, en utilisant les mêmes conditions que celles qui sont décrites ci-dessus, on ajoute ensuite le substrat (200 microgrammes/ml)en complétant chaque 20 fiole avec 0,25 ml d'une solution stérile (40 mg/ml) d'acide fluorène-2-acétique dans du N,N-diméthylformamide. On fait fermenter un total de 200 mg d'acide fluorène-2-acétique. Après environ six jours de nouvelle incubation , en utilisant des conditions identiques à celles qui sont décrites 25 ci-dessus, on rassemble le contenu des fioles et on ajuste le bouillon de culture à pH 2,5 à l'aide de E^SO^ 12N. On filtre ensuite le bouillon de culture acidifié sur un tampon de clarification Seitz. On lave successivement avec des portions de 100 ml d'eau chaufe,,/ie1mycélium et le tampon. Le filtrat et 30 les eaux de lavage ont après réunion un volume de 1500 ml. B) Isolement On extrait à l'acétate d'éthyle le filtrat ainsi obtenu. On lave les extraits avec une solution de sel à 8%, on les sèche et on les concentre. On fait cristalliser le résidu dans de 35 l'acétate d'éthyle pour obtenir 42 mg du composé du titre, p.f. 235,5-237,5° avec décomposition. On prépare l'échantillon analytique' par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, p.f, 236-238° avec décomposition ; ^ KBr 5,84yi ; 6,44 (S,2.CH2-C02H) et 6,23 (S,9-CH2). 71 32273 30 2106396 Anal. Cale, pour : C, 74/99 ? H, 5,03. Trouvé ï c, 74,72 ; H, 4,80. Exemple 61 Acide méthyl 7-hvdroxyfluorène-2-acétique 5 On traite par un excès de diazométhane dans l'éther une solution de 83 mg d'acide 7-hydroxyfluorène-2-acétique dans 2 ml de méthanol et 5 ml d'éther.-Après 20 minutes à température ambiante, on traite le mélange par plusieurs gouttes d'acide acétique et on le concentre. On soumet le résidu à une 10 chromatographie sur plaque et sur gel de silice en utilisant le chloroforme comme solvant de développement. On élue à l'aide d'acétate d'éthyle le produit correspondant à la bande principale (UV), on le concentre, et on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'acétone et d'éther isopropylique pour obtenir 15 36 mg du composé du titre, p.f. 135,5-136,5°. On prépare l'échantillon analytique par recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther isopropylique, p.f. 136 137° t! KBr 5,85/U ; ° CDCl, 6'31 (S' 2-CH2C02CH3)- Anal Cale, pour C16H1403 ; C,75,57 ; H,5,55. 20 C,75,72 ; H,5, 75. Exemple 62 Acide méthyl 7-méthoxyfluorène-2-acétique On met au reflux pendant 22 heures un mélange de 59 mg d'acide méthyl 7-hydroxyfluorène-2-acétique, de 1,3 g de carbonate 25 de potassium, et de 0,5 ml d'iodure de méthyle dans 11ml d'acétone, on filtre, et on lave le solide avec un supplément d'acétone. On concentre le filtrat et on soumet le résidu à une chromatographie sur plaque sur gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et d'hexane (2/1) comme solvant de développement. L'élution du 30 produit correspondant à la bande la moins polaire, à l'aide d'acétate d'éthyle, l'évaporation et la cristallisation du résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, donnent 17 mg du composé du titre, p.f. 114-115°. La recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique 35 donne l'échantillon analytique, p.f. 114,5-115,5° ; \ KBr 5,80 jx. Anal Cale, pour C1?H1603 : c, 76,10 ? H,6,01. Trouvé ; C,75,90 ; H,6,13. Exemple 63 Acide 7-méthoxyfluorène-2-acétique 40 On met au reflux pendant une nuit une solution de 20 mg d'acide 71 32273 31 21063^6 méthyl 7-méthoxyfluorène-2-acétique dans 7 ml d'éthanol contenant 0,5 ml d'une solution aqueuse à 50% d*hydroxyde de potassium. On acidifie le mélange et on recueille le solide par filtration. La cristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther 5 isopropylique donne 8 mg du composé du titre, p.f. 200-202°. On prépare l'échantillon analytique par distillation par évaporation tube à tube, p.f. 203-205° ; 1' >1 KBr 5,93yU. Anal Cale, pour C16H14°3 : c'75'57 '• H,5,55. Trouvé : C,75,79 ? H,5,75. 10 Exemple 64 Acide 2-(7-méthoxv-2~fluorénvl)propionigue En suivant les modes opératoires exposés dans les quatre exemples précédents, mais en substituant l'acide cs-méthylfluorène-2-acétique à l'acide fluorène-2-acétique, on obtient le composé 15 du titre. 71 32273 32 2106396 RBVEKPICaTIONS 1. Composés ayant pour structure : dans laquelle X est choisi dans le groupe composé de l'hydrogène, âss groupementshydroxyle, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, 10 des atomes d'halogène, et des groupements aminé, trifluorométhyle, et nitro, et Y est choisi dans le groupe composé de s 1 „ „4 R I -C -Z [2 il 3 -C-COOR i2 15 20 R ! et CH il - c-z ; Z est choisi dans le groupe composé de -COOH, -C00R , et -CN; R"*" est choisi dans le groupe composé de l'hydrogène et des groupements hydroxy, alkyle inférieur et cycloalkyle monocyclique, 2 R est choisi dans le groupe composé de l'hydrogène et des radicaux alkyle contenant de un à environ douze atomes de carbone et des ,3 ou 1 radicaux cycloalkyle monocycliques ; R est choisi dans le groupe composé de l'hydrogène et des radicaux alkyle inférieur; et R4 est choisi dans le groupe composé de l'hydrogène et des radicaux ^ 5 alkyle inférieur et cycloalkyle monocyclique; R est choisi dans le groupe composé des radicaux alkyle inférieur, aryle, aralkyle, 25 et des ions métalliques; et dans le cas où X est l'hydrogène ou le chlore, Y est autre que -CK^COOH, ainsi que les sels des composés. 2. Composés selon la revendication 1, ayant pour structure s R1 30 - C-COOR- 3. Composés selon la revendication 2, dans lesquels R est 5 35 le groupement hydroxyle et R est l'hydrogène. 4. Composés selon la revendication 2, dans lesquels R"*" est C l'hydrogène et R est l'hydrogène. 5. Composés selon la revendication 1, ayant pour structure 71 32273 33 2106396 X dans laquelle R est le radical éthyle. 6. Composés selon la revendication 1, ayant pour structure r4 10 15 7. Composés selon la revendication 6, dans lesquels Z est -CN. 8. Composés selon la revendication 6, dans lesquels Z est -COOH ou —COOR5. 9. Composés selon la revendication 1, ayant pour structure ; «1 20 C-CN dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur 25 2 ou cycloalkyle monocyclique, et R est un radical alkyle ou cycloalkyle monocyclique. 10. Composés de structure : 30 CI^COOH dans laquelle X' est choisi dans le groupe composé des groupements 35 hydroxyle, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle, et des atomes de fluor et de brome. 11. Composés selon la revendication 10, dans lesquels X' est le groupement hydroxyle. 12. Composés selon la revendication 10, dans lesquels X' est 40 le groupement méthoxy. 71 32273 34 2106396 13. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Y est R I 1 2 -C-Z, Z est COOH, R est H, R est CH, et X est le groupement 12 3 R 5 méthoxy. 14. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Y est R1 I i 2 -C-Z, Z est COOH, R est H, R est CH,, et X est le groupement ! 2 J R 10 hydroxyle. 15. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Y est R1 I 1 2 -C-Z, Z est COOH, R est H, R est CH-, et. X est Cl. I o -5 R 15 16. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Y est R1 I 1 2 -C-Z, Z est COOH, R est H, R est CH,, et X est CF,. I " O J i2 20 17. Composition destinée au traitement des états inflammatoires répondant au traitement par les agents anti-inflammatoires, qui comprend une quantité anti-inflammatoire d'acide fluorène-2-acéti-que ou de son dérivé chloré en 7. 18. Procédé pour préparer des composés de formule ; 25 30 35 dans laquelle X est l'hydrogène, ou un halogène, ou bien un radical alkyle inférieur, hydroxyle, alkoxy inférieur, aminé, trifluorométhyle ou nitro, et O " 3 Y est: -C - C00R ; R f :h -C - COOR ; 71 32273 35 210639b 10 R t CH, I -C - COOR" I H R4 CH, ou -C - COOR~ R R étant l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle monocyclique, 3 R étant l'hydrogène ou un radical alkyle infé- 15 rieur, et 4 R étant l'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle monocyclique; ou bien Y est: -C-COOH quand X est un groupement hydroxyle, alkyle inférieur, 20 alkoxy inférieur, Ou trifluoro- méthyle, ou bien un atome de fluor ou de brome; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule „ 25 x dans laquelle ZT est tel que défini précédemment, avec un halogénure 3Q ; 0 0 f II 3 3 d'oxalyle de formule hal-c-C-OR dans, laquelle R est un radical alkyle inférieur, en présence d'un catalyseur de Friedel-crafts de façon à former un ester (produit) de formule ; 35 — C-COOR" 3 dans laquelle X est tel que défini précédemment et R est un radical 40 alkyle inférieur, et, si on le désire, à soumettre ledit ester 71 32273 36 2106396 (produit) â une hydrolyse basique pour former son correspondant 3 ' ' acide dans lequel R est l'hydrogène, et, si on le desire, (1) on fait réagir ledit produit avec un halogénure de R4- 4 méthylène-triphenylphosphonium dans lequel R est tel que défini 5 précédemment, pour former un produit de formule s R4 10 C-COOR" et, si on le désire, on soumet ledit produit à une hydrogénation catalytique de façon à former un produit de formule : R4 15 20 dans laquelle R est l'hydrogène, et, si on le désira, on alkyle ledit produit à l'aide d'un halogénure d'alkyle ou de cycloalkyle monocyclique de façon à former un produit de formule ; R4 25 dans laquelle R est un radical alkyle inférieur ou alkyle mono-30 cyclique, ou bien (2) on fait réagir ledit acide ou ledit ester (produit) dans lequel X est un groupement hydroxyle, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou trifluorométhylfc ou bien un atome de fluor ou de brome, avec de l'hydrazine, dans une réaction de Wolf-Kishner 35 modifiée, puis avec une base, de façon à former un produit de formule ; X1 CI^COOH 40 71 32273 37 2106396 dans laquelle X" est un groupement hydroxyle, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou trifluorométhyle, ou bien un atome de fluor ou de brome. 19. Procédé pour préparer des composés de formule : 5 oh 10 dams laquelle X est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un radical alkyle inférieur, hydroxyle, alkoxy inférieur, aminé, 2 trifluorométhyle, ou nitro, et R est un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle monocyclique, caractérisé en ce qu'on fait réagir 15 un composé de formule : O avec un réactif de Grignard de formule R Mg-halogène. 20. Procédé pour préparer des composés de formule ■: 25 ch-cooh 30 dans laquelle X' est un groupement hydroxyle, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou trifluorométhyle, ou bien un atone de fluor 2 ou de brome, et R est l'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle monocyclique, caractérisé en ce qu 'on fait réagir un composé de formule s Q 40 dans laquelle X' est tel que défini précédemment, avec un 71 32273 38 2106396 2 2 diazoalcane R _ substitué dans lequel R est tel que défini précédemment, pour former la diazoeétone correspondante, on transpose la diazoeétone en ester et on hydrolyse l'ester pour former le produit. 5 21. Procédé pour préparer des composés de formule ; 10 dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un radical alkyle inférieur, hydroxyle, alkoxy inférieur, aminé, trifluorométhyle, ou nitro, et Y est ; 15 • C — CN ou R l COOH R R 20 où (D (IX) r"1" est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle monocyclique et R est un radical alkyle ou cycloalkyle monocyclique, caractérisé en ce qu'on alkyle un composé de formule : -, 25 X C-CN H 30 dans laquelle X et R sont tels que définis précédemment, à l'aide d'un halogénure d'alkyle ou de cycloalkyle monocyclique pour former le produit de formule I, et, si on le désire, on hydrolyse ledit produit pour former le produit de formule II. 22. Procédé pour préparer des composés de formule : 35 dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un 40 radical alkyle inférieur, hydroxyle, alkoxy inférieur, aminé. 71 32273 39 2106396 trifluorométhyle, ou nitro, et Y est »4 r4 OH I C —CN , i2 R I ch R .4 C-CN , H p2 C CN ou — C—COOH H h v 2 4 ou R et R sont des radicaux alkyle inférieur ou cycloalkyle monocyclique, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : O 10 - R 15 20 dans laquelle X et R sont tels que définis précédemment, avec un cyanure de métal alcalin ou avec l'acide cyanhydrique, en milieu acide, de façon à former un produit dans lequel Y est OH I -C-CN , et, si on le désiré, au cas où ledit produit contient un 1 2 R atome d'hydrogène sur l'atome de carbone voisin du groupement hydroxyle, si bien que le groupement R, est le même que le 4 z groupement R -CH,-, o11 deshydrate ledit produit pour former un z R4 i CH fi 25 produit dans lequel Y est -C-CN, et, si on le désire, on hydrogène catalytiquement ledit produit pour former un produit dans lequel Y est c R 30 CH, I C-CN h et, si on le désire, on hydrolyse ledit produit en présence d'une base pour former un produit dans lequel Y est ; R4 — C COOH H 23, Procédé pour préparer des composés de formule 71 32273 40 2106396 dans laquelle R est l'hydrogène, le gro upement hydroxyle, ou 2 un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle monocyclique, et R 10 est l'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle monocyclique, caractérisé en ce qu'on soumet un composé, de formule ; _1" y C-COOH l2 à l'action d'enzymes d'hydroxylation en 7.