FR 2100752 A1 19720324 FR 7120502 A 19710607 71 20502 2100752 10 L'invention concerne les esters de 6-désoxy-5-oxytétracycline, leurs sels d'addition d'acides, notamment d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation de ces composés. Plus particulièrement, l'invention a pour objet les esters en position 5 de la 6-désoxy-5-oxytétracycli-ne répondant à la formule générale suivante : n(ch3)2 (xxi) 15 dans laquelle R est un radical d'acide organique mono- ou dicarboxyllque ayant de 1 à 10 atomes de carbone et X est un 20 atome d'hydrogène, de chlore, de brome, ainsi que leurs sels d'addition d'acides, notamment d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables, et, en outre, le procédé de préparation de ces composés. Les nouveaux esters de 1*invention se révè-25 lent doués d'une bonne activité antibiotique. Certains d'entre eux sont caractérisés par une très bonne absorption après leur administration par voie orale en fournissant des taux sanguins plus élevés que ceux de la 6-désoxy-5-oxytétraeycline correspondante non acylée en position 5, D'autres esters de l'inven-50 tion sont caractérisés par une bonne activité antibiotique également vis-à-vis des souches résistantes à la tétracycline» Il est connu d'après la littérature Chem, Soc. 84, 2645, (1962)] que deux configurations stériques différentes du groupe méthyle existent en position 6 du sque-55 lette tétracycline, généralement indiquées par les désignations "épi" et "normale":, et mieux par les désignations ou alpha et "P " ou bêta. On peut facilement déterminer la configuration de ces tétracyclines et de leurs esters en position 5 au moyen 20502 2 2100752 de la spectroscopie en résonance magnétique nucléaire (RMN). En fait, les dérivés 6-alpha montrent, dans le diméthylsulfoxyde, le signal constitué par un doublet qui est dû à CEj à environ 1,56 , tandis que les dérivés 6-bêta montrent le même signal à environ 1 (S. Dans la demande de brevet français n." 7028^66 demandée le 3 août 1970 au nom de la demanderesse, on décrit et on revendique de nouveaux dérivés de la tétracycline, à savoir les 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-acyloxytétracy-clines de formule générale suivante : n(ch3)2 (I) dans laquelle R est le radical d'un acide organique contenant de 1 à 10 atomes de carbone et X est un atome d'hydrogène, de chlore, de brome. Dans la demande de brevet français précitée, on décrit et on caractérise également les nouvelles 11 alpha-chloro-6-déméthyl-6-désoxy-méthylène-5-aeyloxytétracyclines de formule générale suivante : 0R »(CH3)2 (II) dans laquelle R et X sont définis comme spécifié ci-dessus. Ces composés sont des intermédiaires utiles pour préparer non seulement les dérivés de formule I selon 20502 3 2100752 la demande de brevet précitée mais également les dérivés de formule III de l'invention ainsi qu'on le montre ci-après en détail. « La demanderesse a maintenant trouvé, et ceci fait l'objet de l'invention, que par réduction d'un composé choisi dans le groupe comprenant les 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-acyloxytétracyclines (I) et les 11 alpha-chloro-6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-acyloxytétracyclines (II), avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur convenable du groupe du platine, on obtient un mélange d'alpha-6-désoxy-5-acyloxytétracyclines et de bêta-6-désoxy-5-acyloxytétracycli-nes (III) que l'on peut séparer en leurs deux épimères respectifs au moyen de méthodes physico-chimiques convenables connues en soi dans la littérature, telles qu'une distribution à contre-courant, une chromatographie sur colonne ou une précipitation fractionnée. En variante, on peut préparer les alpha-6-désoxy-5-acyloxytétracyclines et les bêta-6-désoxy-5-acyloxy-tétracyclines (III) par acylation directe du composé correspondant ayant un groupe hydroxyle libre en position 5 (III, R = H). On effectue cette acylation, par exemple, avec l'acide organique désiré en présence d'un acide fort choisi parmi l'acide fluorhydrique, l'acide méthanesulfonique et l'acide éthanesulfonique. Selon le procédé de l'invention, on dissout ou on met en suspension les 6-déméthyl-6-désoxy^6-méthylène-5-acyloxytétracyclines de formule générale I dans un solvant convenable et on les fait réagir avec de l'hydrogène à une température convenable et sous une pression appropriée en présence de quantités catalytiques d'un métal du groupe du platine. On règle la quantité d'hydrogène absorbé de manière à réduire le groupe méthylène en position 6 en un groupe méthyle et à effectuer la réduction d'autres groupes réductibles tels que le groupe 11 alpha - chloro et le groupe 7-halogéno lorsqu'ils sont présents dans la molécule. On choisit le solvant ou le milieu de mise en suspension dans lequel on effectue la réduction catalytique 20502 4 2100752 de façon qu'il n'interfère pas avec le catalyseur ou avec le composé de la série de la tétracycline utilisé comme substance de départ ou formé comme substance finale. Les solvants organiques polaires conviennent à cet effet et comprennent les alcools aliphatiques inférieurs tels que le méthanol et l'étha-nol, les éthers miscibles avec l'eau tels que le tétrahydrofu-rane et le dioxane, les acides aliphatiques inférieurs tels que les acides formique et acétique, anhydres ou aqueux. Il est quelquefois préférable d'effectuer la réduction en présence de petites quantités d'un acide minéral fort tel que l'acide chlo-rhydrique. En ce qui concerne les conditions de température et de pression d'hydrogénation, il n'y a aucune valeur critique à observer. On réalise, fen général, l'opération de 0 à 50°C et, de préférence, à la température ambiante et sous une pression comprise entre la pression atmosphérique et 100 atmosphères. On emploie comme catalyseur du groupe du platine selon l'invention le platine, le palladium, le rhénium, le rhodium, le ruthénium et l'iridium et leurs oxydes et chlorures, On peut.disperser le catalyseur tel quel ou le déposer sur des supports convenables comme le charbon de bois, la silice ou le sulfate de baryum. Une fois la réduction terminée, on filtre le catalyseur, on isole et on purifie le produit de la réaction selon les techniques usuelles dans le domaine des tétracyclines. Le produit de réduction comprend, ainsi que mentionné ci-dessus, un mélange en proportions variables des deux épiraères formés, l'alpha-6-désoxy-5-acyloxytétracycline et la bêta-6-désoxy-5-acyloxytétracycline que l'on sépare, de préférence, pour mettre en évidence les propriétés pharmacolo-giques différentes des épimères eux-mêmes. On effectue cette séparation en employant les méthodes connues en soi dans le domaine des tétracyclines, telles que la précipitation fractionnée, la distribution à contre-courant et la chromatographie sur colonne. Les mélanges de solvants à deux phases employés sont en général consistués par des solutions tampons à un pH 71 20502 5 2100752 compris entre 2 et 6, par exemple le tampon de Me Elvain, et des solvants non miscibles avec l'eau choisis parmi le groupe des alcools butyliques et amyliques normaux et "iso'!, des cétones mixtes, telles que la méthylisobutyleétone, et des sol-5 vants chlorés. De l'appareil de distribution à contre-courant, on recueille d'abord les fractions les moins polaires et, ensuite, peu à peu celles qui ont une polarité croissante. On peut également employer avantageusement la chromâtographie sur colonne avec un support convenable et avec un système d'élution 10 approprié. On obtient de bons résultats en utilisant la cellulose et un mélange de solvants similaires à celui qui est indiqué ci-dessus pour l'opération à.contre-courant. Par suite de leur nature amphotère, les com-15 posés de l'invention peuvent être employés en thérapeutique tels quels ou transformés en leurs sels avec des acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. On prépare également -selon l'invention des complexes de ces composés avec le calcium. En variante, on peut préparer les alpha-6-désoxy-5-acyloxyté-20 tracyclines et les bêta-6-désoxy-5-acyloxytétracyclines par acylation directe des 6-désoxy-5-oxytétracyclines correspondantes. On peut effectuer cette acylation en traitant la 6-désoxy-5-oxytétracycline avec un acide organique mono- ou 25 dicarboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone en présence d'un acide fort choisi dans le groupe comprenant les acides fluorhydrique, méthanesuifonique et éthanesulfonique. Dans ce dernier cas, en vue d'isoler et de purifier le produit acylé en 5, on peut suivre les mêmes métho-30 des que celles qui ont été décrites pour isoler et purifier les mêmes composés préparés par réduction catalytique des dérivés 6-méthylène correspondants. Les composés de l'invention sont particulièrement intéressants comme médicaments antibactériens. Certains 35 d'entre eux possèdent une activité antibactérienne vis-à-vis des souches résistantes à la tétracycline tandis que d'autres montrent de bonnes propriétés d'absorption par voie orale en fournissant des taux sanguins nettement plus élevés que ceux que l'on observe dans les cas de la "doxycycline" ou alpha-6- 1 20502 6 2100752 désoxy-5-oxytétracycline avec laquelle les composés de l'invention ont une étroite analogie de structure. On a effectué in vitro dans le cadre de l'invention l'essai de l'activité des nouveaux composés sur des souches résistantes à la tétracycline, en faisant une comparaison avec la doxycycline. Sur le tableau I, on indique les valeurs des CIM ou concentrations inhibitrices minimales, exprimées en jxg/ml qui représentent la quantité minimale de substance capable d'inhiber complètement in vitro le développement du micro -organisme soumis à examen. TABLEAU I Activité observée sur la souche résistante à la tétracycline : Staphylococcus aureus ATCC 12715 Composé CIM (en^cg/ml) alpha-6-désoxy-5-oxytétracycline (doxycycline) 20,0 alpha-6-désoxy-5-acétyloxytétracycline 5,0 bêta-6-désoxy-5-acétyloxytétracycline 20,0 alpha-6-désoxy-5-(2-éthylbutyryl)oxytétracycli- ne 0,3 bêta-6-désoxy-5-(2-éthylbutyryl)oxytétracycline 0,6 alpha-6-désoxy-5-(p-méthyl-benzoyl)oxytétracy- cline 0,6 alpha-6-désoxy-5-(bêta-chloropropionyl)oxyté- tracycline 5,0 Sur le Tableau II, on indique quelques résultats d'un essai de comparaison in vivo entre la doxycycline et le premier élément des composés de l'invention, à savoir l'al-pha-6-désoxy-5-formyloxytétracycline. On effectue cet essai de comparaison chez les souris (12 animaux par groupe) infectées par voie intrapéritonéale avec Staphylococcus aureus PV et on leur administre les deux antibiotiques soumis à essai par voie orale 4-24-48-72 heures après l'infection. Le symbole désigne la do^e de protection assurant une protection chez 50 # des animaux traités. 1 20502 7 TABLEAU II 2100752 Composé Dose mg/kg Pourcentage de mortalité au lie jour DP 50 Témoin - 100 Doxycycline 50 0 25 16 15 12,5 58 6,25 100 alpha-6-Désoxy-5- formyloxytétracycli- ne 50 0 25 0 12,5 16 7,5 6,25 58 D'après le tableau II, il est évident que le composé de l'invention présente une eS^ égale à la moitié de la valeur correspondante dans le cas de la doxycycline. Sur le tableau III, on indique quelques résultats d'un autre essai de comparaison effectué chez des souris (12 animaux par groupe) infectées par voie intrapéritonéale avec Salmonella abortivo equina (souche Gram-négative). Dans cet essai également, on administre les deux antibiotiques soumis à examen par voie orale 4-24-48-72 heures après l'infection, TABLEAU III Composé Dose mg/kg Pourcentage de mortalité DP50 Témoin - 100 Doxycycline 50 25 4o 25 75 alpha-6-Désoxy-5- formyloxytétraoy- -line 50 0 25 25 50 1 20502 2100752 Sur le tableau iv, on indique les résultats de la comparaison de la détermination cles toxicités aiguës (dl^q en g/kg de poids du corps) chez la souris par voie orale (groupes de 10 animaux par dose) de la doxycycline et de l'ai pha-6-désoxy-5-formyloxytétracycline. tableau iv Composé DL50 Limites de sécurité Doxycycline alpha-6-désoxy-5-formyloxy-tétracycline 2,140 4,68 2,09 - 2,20 3,92 - 5,57 Les exemples qui suivent sont donnés pour illustrer l'invention de façon plus détaillée sans aucune intention de la limiter dans son cadre ou dans son esprit. EXEMPLE 1 6-désoxy-5-formyloxytétracycline On dissout 1,5 g de 6-désoxy-6-déméthyl-6-méthylène-5-formyloxytétracycline dans ~$Q ml d'acide formique et on soumet la solution obtenue à une hydrogénation à la pression atmosphérique et à la température ambiante avec 500 mg de Pt02. Après environ une heure et vingt minutes, la réaction est terminée (comme on peut le constater à la disparition du maximum à X= 240 dans le spectre u.v.). On filtre le produit, on chasse l'acide formique par évaporation en-dessous de 35*C sous vide et on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle-méthanol 1:1 en le décolorant à l'aide de charbon de bois. Après concentration sous vide, on fait précipiter le produit avec de l'éther éthylique. Par addition d'é-Brer de pétrole aux liqueurs mères, on recueille une certaine quantité supplémentaire de produit de l'ordre de 900 mg. Par distribution à contre-courant avec un mélange de solvants comprenant 1 100 ml de tampon de Me Elvain (pH 4,6), 480 ml de méthy-lisobutyloétone, 480 ml d'acétate d'éthyle ex, 210 ml a? butant on obtient 1 'alpha--6-désoxy-5~formyloxytétracycline et la bêta-6-désoxy-5-formyloxytstraeycline présentant un doublet à «f 1,02 BAD ORIGINAL. 20502 9 2100752 dans le spectre de resonance magnétique nueleaire (RMN), en utilisant DMSO-dg-CDCl^ 1:1. A l'examen du spectre U.V., l'al-pha-6-désoxy-5-formyloxytétraeyeline montre un maximum à 268 my> et un autre maximum à 3^5 my. dans une solution comprenant 80 parties d'acide chlorhydrique aqueux 0,0IN et 20 parties d'alcool méthylique. Le spectre I.R. de ce composé (mesuré dans KBr) présente des maxima à 1 730 crn-^" et 1 165 cm-"*". Le spectre de résonance magnétique nueleaire du composé précité^ mesuré dans CDCl^* montre les signaux caractéristiques suivants :t/l,49 (d,3H) , «^2,60 (s,6H) j J5,95 (m,lH) . S 6-7-7,7 (m,3H) ;dl,95 (s,lH). Lé produit montre les concentrations inhibi-trices minimales suivantes (avec, *ntre parenthèses, la valeur correspondante pour la doxycycline) E. coli Bs 0,3 (0,62) -3 Klebsiella pneumoniae 0,15 (0,62) j Mycobacterium sp. ATCC 607 0,07 (0,15) 1 se reporter également aux tableaux II et III. EXEMPLE 2 6 -desoxy-5~formyloxytétracycline a) Préparation de la 11 alpha-chloro-6-démethyl-6-désoxy-6-méthylène--5-formyloxytetracycline intermédiaire. On met en suspension 20 g de 11 alpha-chloro-5-hydroxy-tétracycline 6,12-hémicetal dans 100 ml d'acide formique à 99 % à l'intérieur d'un flacon en polyethylène. On refroidit le produit par l'extérieur avec un mélange réfrigérant à -15°C et on y ajoute 100 ml d'acide fluorhydrique anhydre. On laisse la température du produit s'élever jusqu'à la valeur de la température ambiante. Ensuite on laisse reposer la masse réactionnelle à cette température pendant environ 20 heures. On fait passer un courant d'azote afin de chasser l'acide fluorhydrique, on fait evaporer le mélange sous vide jusqu'à un faible volume et on verse le résidu dans environ deux litres d'éther éthylique. On agite le produit pendant 10 minutes et, ensuite, on le filtre. On lave le produit obtenu sur un filtre avec de l'ether ethylique, on le sèche sous vide et on le fait re-cristalliser à partir de methanol-éther. On charge un autoclave de 3 1 avec le produit recristallise obtenu comme décrit 1 20502 10 2100752 ci-dessus, puis on y ajoute 500 ml de methanol et 5g d'un catalyseur comprenant 5 % de rhodium sur du charbon de bois. On ajuste la pression d'hydrogène entre 3 et 5 atmosphères et on maintient le produit à la température ambiante en l'agitant pendant 12 heures. Ensuite, on y ajoute 5 g de catalyseur et on soumet l'ensemble à hydrogénation pendant 12 heures. On filtre le produit de la réaction et on lave le gâteau de filtration avec du méthanol puis on fait évaporer à siccité sous vide le filtrat et les liqueurs de lavage, combinés. On délaie le résidu solide avec une petite quantité' d'éther et on le filtre. On fait dissoudre le produit brut ainsi obtenu dans une solution tampon de pH 4,5. Séparément, on prépare une colonne chromatographique (de hauteur égale à 150 cm et de diamètre égal à 3 cra) on la remplit avec de la cellulose transformée en pâte avec la même solution tampon que ci-dessus, on la sature avec de l'acétate d'éthyle et de la méthylisobuylcétone 1:1. On soumet à chromatographie la solution du produit à travers la colonne que l'on élue avec de l'acétate d'éthyle-méthylisobutylcétone 1:1 saturés avec une solution tampon à pH 4,5. Dans la première fraction, on recueille l'alpha-6-désoxy-5-formyloxytétracycline ; dans la seconde fraction, il passe une faible quantité de 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-formyloxytétracycline ; la troisième fraction contient la bêta-6-désoxy-5-formyloxytétracycline. EXEMPLE 3 6-désoxy-5-acétyloxytétracycline On dissout 3 g de 6-désoxy-6-déméthyl-6-mé-thylène-5-acétyloxytétracycline dans 50 ml d'un mélange d'eau-éthanol 1:1 avec 3 ml d'acide chlorhydrique concentré aqueux. On y ajoute 1 g de catalyseur d'Adams (PtOg/C) et on soumet le produit à hydrogénation à la température ambiante sous une pression de 5 atmosphères, en suivant aux U.V. le processus de réduction. A la fin de l'opération, on filtre l'ensemble et on le fait évaporer sous vide jusqu'à siccité. On reprend le résidu avec du méthanol et on le décolore avec du charbon de bois. Après concentration jusqu'à un faible volume, on fait précipiter le produit par dilution avec 3 volumes d'éther éthylique. 71 20502 ii 2100752 On soumet le produit cristallise, constitué par un mélange renfermant du chlorhydrate d'alpha-6-désoxy-5-acétyloxytétracycline, à une distribution à contre-courant comme décrit à l'exemple 1. 5 Les premières fractions comprennent l'épimère alpha-6 et les fractions suivantes comprennent l'épimère bêta- 6. L'examen aux U.V. de 1'alpha-6-désoxy~5-acéty-loxytétracycline montre deux maxima à 272 et 3^5 ni , la mesure 10 étant effectuée en solution dans l'acide chlorhydrique dilué et le méthanol. Le spectre I.R. du produit, (dans KBr) présente des maxima à 1 7^5 cm-"*" et à 1 240 cm~\ Le spectre RMN, dans CDCl^, de ce produit montre les signaux caractéristiques suivants :c/ l,4-5(d,3H) ; 15 J2,l0(s,3H) ; Le spectre RMN, dans CDCl^, de la bêta-6-déso-xy-5-acétyloxytétracycline montre les signaux caractéristiques suivants : cfl,01(d,3H) ;J2,19(s,3H) ; e/2,46(s,6H) ;c/5,25 (deux d, 1H) ; cf 6, 5-7,6(m, 3H). 20 En plus des valeurs des CIM (concentrations inhibitrices minimales), mesurées en jj.g/ml, indiquées sur le tableau I, la bêta-6-désoxy-5-acétyloxytétracycline montre une CIM de 0,03 (doxycycline 0,15), vis-à-vis de la souche de Myeobacterium sp. ATCC 607. 25 EXEMPLE 4 6-désoxy-5-acétyloxytétracycline On obtient des résultats analogues si, au lieu de la 6-désoxy-6-déméthyl-6-méthylène-5-acétyloxytétracycline, on soumet la 11 alpha-chloro-6-désoxy-6-déméthyl-6-méthylène-5-30 acétyloxytétracycline à une réduction catalytique et si, au lieu du catalyseur d'Adams (PtOg/C), on emploie du palladium sur du charbon de bois. EXEMPLE 5 6-désoxy-5-(2-éthylbutyryl) oxytétracycline 35 On dissout 1,0 g de 6-désoxy-6-déméthyl-6-méthy -lène-5-(2-éthylbutyryl)-oxytétracycline dans 30 ml d'un mélange eau-éthanol 1:1 avec 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute 300 mg de catalyseur d'Adams (PtOg/C) et on soumet le produit obtenu à hydrogénation à la température 71 20502 2100752 ambiante et sous une pression de 5 atmosphères. On suit aux U.V. le cours de la réaction : le maximum disparaît à 239 m)j. . Lorsque la réaction est terminée, on filtre 5 l'ensemble pour éliminer le catalyseur, on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité sous vide et on purifie le produit obtenu par la méthode de distribution à contre-courant en suivant la technique décrite à l'exemple 3» Aux U.V., l'alpha-6-désoxy-5-(2-éthylbutyryl) 10 oxytétracycline montre deux maxima à 2J2 et 345 mu.. Aux I.R., la même' substance montre des maxima à 1 735 et 1 235 cm" • En RMN, dans CDCl-j, la substance montre les signaux caractéristiques suivants : 6-désoxy-5-(2-éthylbutyryl) oxytétracycline On obtient des résultats analogues si, au lieu de la 6-désoxy-6-déméthyl-6-méthylène-5-(2-éthylbutyryl) oxytétracycline, on soumet la 11 alpha-6-désoxy-6-déméthyl-6-20 méthylène-5-(2-éthylbutyryl)-oxytétracycline à une réduction catalytique. EXEMPLE 7 6-désoxy-5-(p-méthyl-benzoyl) oxytétracycline En opérant comme à l'exemple 5, mais en sou-25 mettant à la réduction catalytique la 6-désoxy-6-déméthyl-6-méthylène-5-(p-méthyl-benzoyl) oxytétracycline, on obtient la 6-désoxy-5-(p-méthyl-benzoyl)-oxytétracycline, que l'on peut' purifier et séparer en ses deux épimères alpha-6 et bêta-6 comme décrit à l'exemple 3« 30 Aux U.V., 1'alpha-6-désoxy-5-(p-méthyl-benzQyl) oxytétracycline montre trois maxima à 2*1-5, 272 et 345 my_. Le spectre RMN de ce composé, mesuré dans : CDCl^/DMSO-dg dans le rapport 4:1, montre les signaux caractéristiques suivants : Jl,47(d, 3H) ; EXEMPLE 8 6-désoxy-5-formyloxytétracycline On dissout 1,0 g de chlorhydrate d'alpha-6-désoxy-5-oxytétracycline et 10 ml d'acide formique dans 30 ml 20502 « 2100752 d'acide fluorhydrique anhydre. On laisse le mélange obtenu reposer à la température ambiante pendant 115 heures, puis on chasse l'acide fluorhydrique par un courant d'azote. On verse le résidu dans 300 ml d'éther éthylique dans lequel il précipite sous forme d'un solide jaune. On le filtre et on dissout le solide dans la phase inférieure d'un mélange de solvants préparé avec 1 100 ml de tampon de Me Elvain (pH 4,6), 480 ml de méthyliso-butylcétone, 480 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'alcool butylique. On emploie la quantité minimale de la phase inférieure suffisante pour dissoudre le produit et on libère simultanément ce produit sous forme d'une base puis on l'extrait trois fois avec la phase supérieure du.mélange de solvants précité. On lave la phase supérieure dix fois avec la phase inférieure et, ensuite, on la fait sécher. On dissout le résidu dans 50 rôl d'acétate d'éthyle, on le lave deux fois avec de l'eau distillée, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on le décolore avec du charbon de bois et on le fait cristalliser à partir d'acétate d'éthyle-éther de pétrole. On obtient ainsi l'alpha-6-désoxy- 5-formyloxytétracycline. Les caractéristiques de cette substance sont indiquées à l'exemple 1. D'une manière analogue, en partant de la bêta- 6-désoxy-5-hydroxy-tétracycline, on obtient la bêta-6-désoxy- 5-formyloxytétracycline. En RMN, le produit montre (en DMSO-dg -CDCl^ lîl) un doublet caractéristique à 1,02. EXEMPLE 9 6-désoxy-5-acétyloxytétracycline On dissout 1,0 g de chlorhydrate d'alpha-6-désoxy-5-oxytétracycline et 10 ml d'acide acétique glacial dans 30 ml d'acide fluorhydrique anhydre et on laisse reposer la solution obtenue pendant 115 heures à la température ambiante. On chasse l'acide fluorhydrique avec un courant d'azote et on verse le résidu dans 300 ml d'éther éthylique. 71 20502 2100752 On dissout le chlorhydrate, précipité à partir de l'éther éthylique et séparé par filtration, dans la phase inférieure du mélange de solvants déjà décrit à l'exemple 8 en vue de libérer la base que l'on extrait trois fois avec la 5 phase supérieure. On fait évaporer ladite phase supérieure jusqu'à siccité, on reprend le résidu avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on le lave deux fois avec de l'eau distillée. On sèche le produit obtenu sur du sulfate de 10 sodium, on le décolore avec du charbon de bois et on le fait cristalliser à partir d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole : on obtient 1'alpha-6-désoxy-5-acétyloxytétracycline ayant les caractéristiques indiquées à l'exemple 3» EXEMPLE 10 15 6-désoxy-5-(bêta-chloropropionyl) oxytétracycline En opérant comme à l'exemple 8, mais en emplcyart l'acide bêta-chloropropionique au lieu de l'acide acétique, on obtient l'alpha-6-désoxy-5-(bêta-chloropropionyl) oxytétracycline. 20 Aux U.V., 1'alpha-6-désoxy-5-(bêta-chloropro pionyl) oxytétracycline montre deux maxima à 272 et 345 myx. .Aux I.R. (dans KBr), la substance montre des maxima à 1 740 et 1 240 cm~"L. En RMN (dans CDCl^), elle montre les signaux 25 caractéristiques suivants :tfl,47(d, 3H) ;c/2,56(s, 6H) ;cf2,82 (t, 2H) jJ3,79(t, 2H) ,• J 5,78(m, 1H) ; EXEMPLE 11 alpha-6-désoxy-5-succinyloxytétracycline En opérant comme à l'exemple précédent, mais 30 en employant l'acide succinique au lieu de l'acide acétique, on obtient l'ester correspondant. 71 20502 10 15 revendications 2100752 1. Procédé de préparation des esters de 6-désoxy-5-oxytétracycline et de leurs sels d'addition d'acides, notamment d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, ces esters répondant à la formule générale suivante: N(CH )2 (III) CONH, 15 20 25 dans laquelle R représente un radical d'acide organique mono-ou dicarboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone et X est un atome d'hydrogène, de chlore, de brome, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on soumet un composé choisi parmi ceux de formules suivantes : n(ch5)2 OH 30 35 et et leurs sels d'addition d'acides, R et X étant définis comme spécifié ci-dessus, à une réaction avec de l'hydrogène en 71 20502 16 2100752 10 présence d'un catalyseur approprié du groupe du platine à une température allant de 0°C à 50°C et sous une pression comprise entre la pression atmosphérique et 100 atmosphères, jusqu'à ce que 1 à 3 moles d'hydrogène par mole de composé tétracycline aient été absorbées et en ce qu'on isole le mélange ainsi obtenu formé essentiellement de l'épimère alpha-6 ou bêta-6 et on le purifie tel quel ou on le sépare en ses constituants par les techniques courantes. 2. Procédé de préparation des esters de 6-désoxy-5-oxytétracycline et de leurs sels d'addition d'acides, notamment d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables, ces esters répondant à la formule générale suivante : 15 20 25 ^ OR N(CH3)2 0H CONH, dans laquelle R.représente un radical d'acide organique mono-ou dicarboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone et X est un atome d'hydrogène, de chlore, de brome, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule générale suivante : 30 35 OH CONH, dans laquelle R et X sont définis comme spécifié ci-dessus, à une réaction avec un acide mono- ou dicarboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone en présence d'un acide fort choisi parmi les acides du groupe comprenant l'acide fluorhydrique, 71 20502 17 2100752 10 15 20 25 30 35 méthanesulfonique et éthanesulfonique, en ce qu'on isole le produit ainsi formé et on le purifie d'une manière connue en soi. 3. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le catalyseur est constitué par Pt02. 4. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le catalyseur est constitué par du rhodium. 5. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le catalyseur est constitué par du palladium. 6. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on effectue l'estérification en présence d'acide fluorhydrique. 7. A titre de produits industriels nouveaux, les esters de 6-désoxy-5-oxytétracyclïne et leurs sels d'addition d'acides, notamment d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce qu'ils ont une structure définie par la formule suivante : n(ch3)2 OH dans laquelle R représente un radical d'acide organique mono-ou dicarboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone et X est un atome d'hydrogène, de chlore, de brome. 8. La 6-désoxy-5-formyloxytétracycline. 9. L'alpha-6-désoxy-5-formyloxytétracycline. 10. La bêta-6-désoxy-5-formyloxytétracycline. 11. La 6-désoxy-5-acétyloxytétracycline. 12. L'alpha-6-désoxy-5-acétyloxytétracycline. 13. La bêta-6-désoxy-5-acétyloxytétracycline. 14. La 6-désoxy-5-(2-éthylbutyryl) oxytétracycline . tracycline. 15. L'alpha-6-désoxy-5-(2-éthylbutyryl) oxytë- 1 20502 18 2100752 16. La bêta-6-désoxy-5-(2-éthylbutyryl) oxytétracycline. 17. L'alpha-6-désoxy-5-(p-méthyl-benzoyl) oxytétracycline. 18. L'alpha-6-désoxy-5-(bêta-chloropropionyl) oxytétracycline. 19. Compositions pharmaceutiques renfermant un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 7 à 18, en association avec un excipient pharmaceutique convenable. 20. Préparations pharmaceutiques en vue de l'administration des compositions selon la revendication 19, notamment par voie orale et parentérale.