FR 2081423 A1 19711203 FR 7100296 A 19710107 71 00296 -1- 2081423 L'invention concerne de nouvelles 3ct,5ct-propano-pipéridines, ainsi que leurs sels d'addition acides, et leurs procédés de fabrication. Elle concerne, plus particulièrement, des 4-(3-alcoxy-4a-phényl-1 -phénétliyl-3a,5a-propano-pipéridines, de formule gé-5 nérale : HO. ■yQ CH, CH- CH. 10 o- CH2 CH2 —N CH. ^CH-\ CH. (I) 15 où. R représente un groupe alkyle inférieur, en chaîne droite ou ramifiée, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopro-pyle, et leurs sels d'addition acides, pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs procédés de fabrication. On a déjà décrit dans le brevet américain n° 3*4-75»4-39, le 20 pouvoir analgésique élevé et la faible toxicité des 4(3-alcoxy-4-a-ph.ényl-l ~»éthyl-3a, 5ct-propano-pipéridines (3-méthyl-9a*-phényl-9p-alcoxy-3-azabicyclo[3,3 Jnonanes). Cependant, il est surprenant de constater l'activité analgésique supérieure et la toxicité inférieure des composés de for-25 mule I ci-dessus, comparativement aux 3a,5ct-propano-pipéridines, déjà connues. C'est ainsi que l'on a mesuré le pouvoir analgésique de la 4(3-méthoxy-4a-phényl-1 -phénéthyl-3a, 5a-propano-pipéridine de l'invention, ainsi que de la 4p-méthoxy-4a-ph.ényl-1-méthyl-3a, 30 5a-propano-pipéridine (désignée ci-après sous la dénomination d' azabicyclane) et du chlorhydrate de morphine, d'après la méthode d'essai du pincement de queue, de Haffner (1929), et que l'on a calculé les valeurs des doses efficaces DE^q de ces composés, selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (194-9), qui sont, res 35 pectivement, de 1,25 mg/k , 4,1 mg/k et 5,0 mg/k On voit que la pipéridine de l'invention présente un pouvoir analgésique environ 3 à 4 fois supérieur à celui de 1'azabicyclane et de la morphine. De plus l'effet analgésique de la pipé- 71 00296 2081423 ridine de l'invention, décrite ci-dessus, est également plus durable que celui de 1*azabicyclane. On a mesuré la toxicité aiguë de la pipéridine de l'invention et de 1'azabicyclane, par injection sous-cutanée sur la souris, et on a calculé les doses 5 léthales sel°n la méthode de Litchfield et Wilcoxon, qui sont, respectivement, supérieures à 400 mg/K pour la pipéridine de l'invention, et de 197,5 mg/K pour lfezabicyclane. On voit, d'après ces mesures comparatives, que la toxicité de la pipéridine de l'invention est beaucoup plus faible que 10 celle de 1*azabicyclane. L'invention a aussi pour objet les sels d'addition acides des pipéridines de formule générale I,. également utilisables comme analgésiques puissants, ainsi que leurs procédés de fabrication à partir d'acides non toxiques, pharmaceutiquement accep-15 tables« Parmi de tels acides, organiques et minéraux, convenant à l'invention, on peut citer les acides chlorhydrique, brornhy-drique, suifurique, ph.osph.orique,méthanesuifonique, acétique, lactique, succinique, malique, maléique, aconitique, phtalique, tartrique, embonique et autres acides semblables. 20 On peut préparer les compositions des 3a,5ct-propano-pipéri- dines (I) et de leurs sels d'addition acides avec tous excipients convenant à l'administration par voie orale ou parentéraie. L'emploi des solutions et suspensions injectables est préférable, mais on peut également utiliser des comprimés, capsules, poudres 25 et suspensions pour administration par voie orale. Toutes ces compositions sont facilement préparées à partir des composés de formule générale I, ou de leurs sels d'addition acides, selon les techniques usuelles. Bien que les quantités optimales des composés de l'invention à utiliser de cette façon dépendent de 30 la nature particulière du composé ainsi que de celle de la maladie, la dose totale pour adultes est généralement d'environ 10 à 30 mg par jour, préférablement administrée en plusieurs frac-ti ons. Selon le procédé de l'invention, on prépare les 3a,5a-35 propano-pipéridines (I), a) en faisant réagir la 4p-hydroxy-4a~ phényl-3a,5a-propano-pipéridine (l£) avec un halogénure de phéné-tyle, en présence ou non d'une base, pour obtenir la 4(3-hydroxy-4a-phényl~1-phénétyle-3a,5a-propano-pipéridine, puis en faisant 71 00296 -3- 2081423 réagir cette dernière avec un alcool aliphatique inférieur en présence cfun acide; ou b) en faisant réagir la 3a,5a-propano-pipéridine (II) précitée avec un alcool aliphatique inférieur en présence d'un acide pour obtenir une 4[3-alcoxy-4a-phényl-3a,5a-5 propano-pipéridine, puis en faisant réagir cette dernière avec un halogénure de phénétyle, en présence ou non d'une base. L'opération de N-phénétylation dans la méthode a) ou b) est effectuée en mettant le composé II ou la 4-|3-alcoxy-4a-phényl-3a,5a-propano-pipéridine en contact avec un halogénure de phé-10 nétyle, comme par exemple le chlorure ou bromure de phénétyle, en présence ou non d'un .solvant. La réaction est accélérée par l'addition d'une base, à cause de la formation d'un hydracide halogéné au cours de la réaction. Parmi les bases convenant au procédé de l'invention, on peut 15 citer les bases minérales comme la soude, la potasse, le carbonate de sodium ou de potassium, le bicarbonate de sodium ou de potassium, et les bases organiques comme les triéthylamine et tributylamine. Il peut être préférable d'utiliser une base minérale, parti-20 culièrement un carbonate alcalin anhydre. Bien que la réaction puisse être effectuée en l'absence de solvant, il peut être avantageux d'employer un solvant organique inerte. Parmi les solvants organiques inertes convenant à l'invention, on peut citer des alcools comme les méthanol, éthanol, propanol, iso-Z*? propanol, butanol et butanol secondaire; des éthers comme l'é-ther diéthylique, le tétrahydrofurane et le dioxane; et des hydrocarbures, particulièrement des hydrocarbures aromatiques mono-nucléaires, comme les benzène, toluène et xylène. L'emploi des alcools est particulièrement avantageux. La température de 30 réaction n'est pas critique, mais on opère généralement à la température de reflux du solvant employé. La durée de la réaction est variable et dépend de la présence ou de l'absence d'une base, de la nature de celle-ci et de la température de la réaction. Elle est généralement de l'ordre de plusieurs heures à 35 quelques dizaines d'heures. Après la fin de la réaction, la 4-(3-hydroxy (ou alcoxy)-4a-phényl-1-phénétyl-5a,5a-propano-pipéridine cherchée, est séparée du mélange réactionnel selon les techniques usuelles. On 71 00296 -4- 2081423 filtre par exemple les matières insolubles et on chasse le solvant par distillation, le résidu étant ensuite purifié selon les moyens usuels, par exemple par recristallisation. L'opération de O-alkylation, selon les méthodes a) ou b) est 5 effectuée en mettant en.contact la 4(3-hydroxy-4a-phényl-1-phéné-tyl-3œ,5a-propano-pipéridine ou le composé II, avec un alcool aliphatique inférieur, en présence d'un acide. Parmi les acides convenant au procédé de l'invention, on peut citer des acides minéraux, comme les acides sulfurique, chlorhydrique, bromhydri-10 que, et phosphorique; des acides organiques forts, comme les acides benzène-suifonique et toluène-suifoniquej et des résines du type acide suifonique, comme la résine vendue sous la dénomination commerciale de "Amberlite IS-120". Il est généralement préférable d'employer des acides non volatils comme l'acide sulfu-15 rique. L'alcool aliphatique inférieur joue à la fois le rôle de réactif et de solvant, mais on peut employer d'autres espèces de solvants, comme par exemple des hydrocarbures, tels que le benzène ou le toluène. La réaction, qui est, de préférence, effectuée dans des conditions aussi anhydres que possible, peut 20 être accélérée par chauffage et on opère généralement à la température de reflux du solvant utilisé. La durée de la réaction est variable et dépend surtout de la température ainsi que de la nature de l'alcool et de l'acide, mais elle est généralement de l'ordre de plusieurs heures. 25 Après la fin de la réaction, on concentre le mélange réac- tionnel sous pression réduite, on ajoute de l'eau glacée au résidu, et on alcalinise le milieu par addition d'ammoniaque concentrée. Le mélange est ensuite extrait par un solvant convenable, comme l'éther, et l'extrait est lavé à l'eau, puis séché. On 30 chasse le solvant par distillation pour obtenir les 4(3-alcoxy-4a-phényl-1-phénétyl-3a,5a-propano-pipéridines ou 4p-alcoxy-4a-phényl-3a,5a-propano-pipéridines.cherchées. On peut , si on le désire, purifier le produit obtenu, par exemple par recristallisation. 35 La 4(3-hydroxy-4a-phényl-3a,5a-propano-pipéridine (II), qui sert de produit de départ dans le procédé de l'invention, est un corps nouveau, que l'on prépare en faisant réagir des 1-alkyl-4p-hydroxy-4a-phényl-3a,5a-propano-pipéridines, de formule générale : 71 00296 -5- 2081423 GE0— CH—-\ GH0 \ \ CHp CH CHp (III) / \ / R'-N ■ C0~ - ' 10 où R' représente un radical alkyle inférieur, comme un groupe méthyle, éthyle ou propyle, avec le bromure de cyanogène, pour obtenir la 1 -cyano-4-(3-hydroxy-4a-phényl-3a ,5ct-propano-pipéri-dine (IV), et en réduisant ce dernier composé avec l'hydrure de lithium aluminium. 15 La réaction du composé.III est effectuée, de préférence, en présence d'un solvant organique inerte. Parmi les solvants organiques inertes convenant au procédé de l'invention, on peut citer des éthers, comme l'éther de diéthyle, le tétrahydrofurane et le dioxane; des hydrocarbures particulièrement les hydrocar-20 bures aromatiques mononucléaires, comme le benzène, le toluène et le xylène; et des hydrocarbures halogénés, comme le chloroforme et le chlorure de méthylène. Les hydrocarbures constituent les solvants préférables selon l'invention. La température de la réaction, qui n'est pas critique, est. préférablement inférieure 25 au point d'ébullition du bromure de cyanogène, et généralement de l'ordre de 60°C, environ. La durée de la réaction, qui est variable, dépend de la température et de la nature du solvant employé; elle est généralement de plusieurs heures. Après la fin de la réaction, le produit cherché IV est séparé du mélange ré-30 actionnel selon les techniques usuelles. Par exemple, par addition d'eau glacée, le solvant organique forme une couche que l'on peut séparer du mélange, ou encore le mélange peut être extrait par un solvant convenable. Le solvant organique est chassé par distillation, puis le résidu est purifié selon las techniques 35 usuelles, par exemple par recristallisation. On réduit le composé IV en le mettant en contact avec l'hydrure de lithium aluminium dans tout solvant organique inerte qui ne soit pas nuisible à la réaction. Pariai les solvants organiques 71 00296 -6- 2081423 inertes préférables, on peut citer les éthers, comme l'éther de diéthyle ou de dibutyle, le tétrahydrofurane ou le dioxane. La température de la réaction, qui n'est pas critique, est préférablement celle de la température dé reflux du.solvant utilisé, 5 afin d'accélérer'la réaction. La-durée de la réaction est généralement de plusieurs heures. Après la fin de la réaction, on sépare le' produit cherché II du mélange 'réactionnel, selon les techniques usuelles'. Par exemple on dilué le mélange réactionnel à l'aide d'un solvant non mis-'10 cible à l'eau, puis on ajoute de"l'eau, par petites fractions, tout en agitant. On filtre les substances insolubles et la couche du solvant organique estséparée du filtrat, " puis séchée. On chasse le solvant' par distillation, pour obtenir ié produit cherché II, qù'on peut' éncore ]&ri:f±er, si nécessaire, selon les 15 moyens usuels, par exemple par cristallisation. La préparation de la 4p-hydroxy-4a-phényl-3a,5a-propano-pipéridine est effectuée seroû le processus décrit ci-après (où les températures de fusion sont désignées sous l'abréviation PF). A 50 -g de 1-méthyl-4p-hydro^-4a-phényl'-3ct,5â-propano-pipéri-20 dine, dans 50 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte 15»5 g dé bromure de cyanogène daiis 30 mi de'benzène*, tout en refroidissant par de l'eau glacée. Après agitation du mélange à 60°C, pendant 7 heures, on-refroidit^ puis on 'ajoute de l'eau'glacée et on agite vigoureusement. La"-couche du solvant organique est sépa-25 rée et la couche aqueuse est extraite par le"chloroforme. On mélange l'extrait avec le solvant organique et on sèche sur sulfate de sodium anhydre» * On chasse 16 solvant par distillation et on recristallise le résidu dans le benzène pour obtenir 25,0 g de 1 -cyano-4-p-hydroxy-30 4a-phényl-3a,5a-propano-pipéridinePF 178 - 180°C. I ' —1 Spectre infra-rouge (Uujol) Y max cm : 34-10, 2180, Spectre de résonance magnétique nucléairé : (60 MHz® CDClj) ô ppm : 7,4-3 (5H,S>, 4,07 (2H,dd),'3,27 (2H,large) 35 Analyse : Calculé pour C15H180N2 : C 74-,35; H 7,4-9; N 11,56. Trouvé : C 74-,21; H 7,39; N 11,4-1. On chauffe doucement à reflux un mélange de 3,14- g d'hydrure 71 00296 -7- 2081423 de lithium aluminium et de 30 ml de tétrahydrofurane, puis on ajoute, goutte à goutte, 10 g de 1-cyano-4(3-hydroxy-4a-phényl-3a,5a-propano-pipéridine dans 50 ml de tétrahydrofurane, et on chauffe à reflux pendant 4 heures. 5 Après refroidissement, on ajoute 150 ml de chloroforme, puis sous agitation, 80 ml d'eau. On filtre le précipité formé, on sépare la couche du solvant organique du filtrat et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après avoir chassé le solvant par dis tillation, on recristallise le résidu dans l'éther pour obtenir 10 7,0 g de 4(3-hydroxy-4ct-phényl-3a,5a.-propano-pipéridine, PF 153-155°C. i —1 Spectre infra-rouge (Nujol) V max cm : 3150 (large). Spectre de résonance magnétique nucléaire (6o MHz. CBCl^) ô ppm: 1.1 - 2,2 (8H,m), 2,33 (2H, large), 15 2,92 (2H, large, J=12,5 cps), 3,67 (2H, dd, J=12,5 et 3 cps), 7.2 - 7,7 (5H, m). Analyse : Calculé pour C^H^ON : C 77,38; H 8,81; N 6,45. 20 Trouvé : C 77,14; H S,82; N 6,64. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui va suivre de quelques exemples non limitatifs de modes de réalisation suivant l'invention. Exemple 1 25 4B-Méthoxy-4a-phérLyl-1-phénétyI-3cu5a-propano-pipéridine Méthode (a) : On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 3,0 g de 4p-hydroxy-4a-phényl-3a,5a-propano-pipéridine, avec 2,82 g de bromure de phénétyle, 9,0 g de carbonate de potassium anhydre et 30 50 ml de butanol secondaire. Après refroidissement, on filtre les substances insolubles et on distille le solvant du filtrat, pour obtenir 4,4 g de 4(3-hydroxy-4a-phényl-1-pht=nétyl-3ct,5ct-propano-pipéridine, PF 101 - 105°C. Spectre infra-rouge (Nujol) max cm"'' : 35 3470, 1497, 14bu, 1379, 1357, 1049, 979, 771, 758, 741, 702. Analyse : Calculé pour C^H^ON : C 82,20; H 8,47; N 4,36. Trouvé : C 81,58; H 8,58; N 4,34. 71 00296 -8- 2081423 On dissout 4,4- g" de 4p-hydroxy-4a-piiényl-1 -phénétyl-3a,ya-propano-pipéridine dans 50 ml de méthanor" absolu, on ajoute 5 ml d'acide sulfurique concentré, et on chauffe à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement,"on distille une partie prépon-5 dérante du'méthanol, et on ajoute au résidu 5 ml d'eau. la solution' est àlcalinisée par addition d'ammoniaque, puis extraite à l'éther et l'extrait est lavé à l'eau et séché sur sulfate de sodium anhydre. Après avoir distillé le solvant et recristallisé le résidu dans un mélange méthanol-éther, on obtient 4,3 g du 10 produit cherché, de PF » 58 - 59,5°C« V~/\. max cm : 1605,--14-97, 1462, 1381, 1142, 1078 , 977 , 935 , 917 , 767, 743, 705. ' Spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz. CDCl^) 6 ppm 15 2,78 (3H,S), 7,28 (5H, s), 7,42 (5H,m>. Analyse : Calculé pour : 0 82,34; H 8,71; H 4,18. Trouvé ? C 82,39; H 8,70; N 4,09° Méthode Çb) 20 On dissout 1,019 g de 4(3-hydroxy-4a-phényl-3 pipéridine dans 10 ml de méthane! absolu, on ajoute 1 ml d'acide sulfurique concentré et on chauffe à reflux pendant 7 heures. Après avoir concentré le mélange au 1/3 de son volume, on ajoute de l'eau glacée, on alcalinise par addition d'ammoniaque et on 25 extrait à l'éther. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre et on distille le solvant pour obtenir, sous forme d'une huile, 1,023 g de 4[3-méthoxy-4a-phényl-3a,5a-propano-pipéridine. On distille cette huile à 14-5°C (température du bain) sous 0,3 mm Hg, et on laisse cristalliser au repos. On obtient des 30 cristaux de PF = 64aC. ) —'1 Spectre infra-rouge (film liquide) V max cm : 3540, 3380 - 2500. Spectre de résonance magnétique nucléaire (ŒDCl^) ô ppm : 1,1 - 2,3 (6H, m), 2,78 (3H, s), 2,60 (2H, large), 35 3,0 - 4,4 (4H, m), 6,91 (1H, large), 7,42 (7H, large s). Analyse : Calculé pour C^H^ON : C 77,88; H 9,15; N 6,05-Trouvé : C 77,65; H 9,03; N 6,07. 71 00296 -9- 2081423 On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 924 mg de 4p-méthoxy-4a-phényl-3a,5a-propano-pipéridine> avec 750 mg de bromure de phénétyle, 2,12 g de carbonate de potassium anhydre et 15 ml de butanol secondaire. Après refroidissement et 5 filtration des substances insolubles, on distille le solvant du filtrat et on cristallise le résidu dans un mélange de méthanol-éther, pour obtenir 1,20 g du produit cherché. EXEMPLE 2 43-é thoxy-4q-phényl-1 -phéné tyl-3a, 5a-propano-pipéridine On répète l'opération d'O-alkylation de l'exemple 1 (a), mais en substituant au méthanol absolu, de l'éthanol absolu. On obtient le produit cherché, caractérisé par : t —1 Spectre infra-rouge (film liquide) V max cm : 1603, 1494, 1455, 1388, 1355, 1319, 1260, 1210, 1139, 1109, 1085, 1068, 1028, 973, 916, 764, 699. Analyse : Calculé pour C^H^ON : C 82,47; H 8,94; N 4,01. Trouvé : C 82,33; H 8,89; N 3,84. EXEMPLE 3 Citrate de 4S-méthoxy-4a-phényl-1-phénétyl-3a,5a-propano-pipéri-dine Dans 20 ml d'un mélange de méthanol-éther (1/1), on dissout 1,5 g de 4p-méthoxy-4a-phényl-1-phénétyl-3a,5a-propano-pipéri-dine et 950 mg d'acide citrique hydraté. On distille le solvant de la solution pour obtenir, sous forme de poudre amorphe, le sel d'addition acide cherché. Analyse s Calculé pour C^gH^^OgN.HgO : C 63,83; H 7,21; N 2,57 Trouvé :.C 64,16; H 7,26; N 2,53. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans qu'on s'écarte pour cela du cadre de l'invention. 10 15 20 25 30 71 00296 -10- 2081423 - REVENDICATIONS - 1 - 4(3-Alcoxy-4a-phényl-1-phénétyl-3a,5a-propano-pipéridine, caractérisée par la formule : Ev^0> GH2 — GH^\ CH2 10 0H2CH2-ÎJ L V V" CH2— OH CH2 où S représente ùir-groupe alkyle inférieur en chaîne' droite ou ramifiée. 15 2 - Sel d'addition acide d'une 4f3-alcoxy-4a-phényl-1 -phéné- tyl-3ct,5ct-propâno-pipéridine, pharmaceutiquement acceptable. 3 _ 4(3-méthoxy^4a-phényl-1 -phénétyl-3a,5ct-propano~pipéridine et son sel d'addition acide pharmac euti quement acceptable. 4 - 4(3-éthoxy-4a-phényl-1-phénétyl-3a,5a-propano-pipéridine 20 et son sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable. 5 - 4(3-hydroxy-4a-phérg?-l-3a,5o5-propano-pipéridxne. 6 - Procédé pour la fabrication d'une 4p-alcoxy-4a-phényl-1-phénétyl-3a,5a-propano-pipéridine suivant-la revendication 1, caractérisé en ce que i a) on fait réagir une 4f3-hydroxy-4a- 25 phényl-3as5 x'opano-pipéridine avec un halogénure de phénétyle, en présence ou non d'une base, pour obtenir Une 4(3 -hydroxy-4a-phényl-1-phénétyle-3a,"5ct-P^opano-pipéridine que l'on fait réagir avec un alcool aliphatique inférieur, en présence ou non d'un acide; ou encore b) on fait réagir une 4-f3-hydroxy-4a-phényl-30 3a,5a-propano-pipéridine avec un alcool aliphatique inférieur, en présence d'un acide, pour obtenir une 4(3-alcoxy-4a-phényl-3a,5os-propano-pipéridine, qu'on fait réagir avec un halogénure de phénétyle, en présence ou non d'une base. 7 - Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce 35 que l'alcool aliphatique inférieur est le méthanol. 8 - Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que l'alcool aliphatique inférieur est l'éthanol. 9 - Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que l'acide est un acide non volatil. 71 00296 -11- 2081423 10 - Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que l'acide non volatil est l'acide sulfurique. 11 - Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que la base est un carbonate alcalin anhydre. 5 12 - Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que le carbonate' alcalin anhydre est le carbonate de potassium anhydre. 13 - Procédé pour la fabrication d'une 4(3-hydroxy-4a-phényl-3a,5a-propano-pipéridine, caractérisé en ce que l'on fait réagir 10 une 1-alkyl-4|3-hydroxy-4a-phényl-3ct»5a;-propano-pipéridine, de formule générale : / 15 20 où R' représente un groupe alkyle inférieur, avec le bromure de cyanogène, pour obtenir une 1-cyano-4|3-hydroxy-4a-phényl-3a,5a-propano-pipéridine, que l'on réduit avec l'hydrure de lithium aluminium. 25 14 - Nouveaux médicaments analgésiques caractérisés en ce qu'ils renferment au moins une 3a,5a-propano-pipéridine suivant l'une quelconque des revendications 1 à 13.