FR 2092054 A1 19720121 FR 7113729 A 19710419 71 13729 -1- 2092054 La présents invention concerne des imidaz o[4,5-b]py ra-zines et, en particulier, les 5-smino (ou amino-substitué)-6-halogéno- (ou. alcoyle inférieur)imidazo[4,5-b]pyrazines, ainsi que des procédés pour leur préparation. Les nouveaux composés selon l'invention peuvent être représentés par la formule de structure suivante : 10 15 dans laquelle R représente : a) un atome d'hydrogène, b) un radical alcényle inférieur en à ou c) un radical alcoyle inférieur en à Cg qui est soit non substitué, soit substitué par s 20 1) un groupe alcoacy inférieur en 0^ à ou bien 2) un groupe di(alcoyl inférieur en à C^)-amino R^ représente : a) un atome d'hydrogène; b) un radical phényle qui est soit non substitué, soit 25 substitué par : i) tin groupe alcoyle inférieur en à C^, ii) tin groupe halogéno comme les groupes chloro ou fluoro, iii) un groupe alcoxy inférieur en C^ à C^, 30 c) tm radical alcoyle inférieur en à Cg qui est soit non substitué, soit substitué par t i) un groupe trifluorométbyle, ii) un groupe alcoxy inférieur en à C^, iii) un groupe phénoxy, 35 iv) un groupe phényle qui est soit non substitué, soit substitué par : 1) un groupe alcoyle inférieur en 0^ à C^, 2) un groupe alcoxy inférieur en à C^, 71 13729 -2- 2092054 ' s* 3) ttn groupe halogéno comme les groupes chloro ou fluoro, a) un afejsse d'hydrogène, 5 t>) un g&mpe alcényle inférieur en à C^, c) un groeipe cyclo-alcoyle en à Cy , d) un grcaspe alcoyle inférieur en à qui est soit non substitué, soit substitué par ï i) un groupe trifluorométhyle, 10 ii) un groupe pyridyle, •nh C £ iii) un groupe -N-" a dans lequel Br et R peuvent V pO être identique# ou différents et représentent chacun un radical alcoyle inférieur en à Cg et qui peuvent être reliés directement pour 15 former un noyau hétérocyclique de 5 à 7 éléments avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, ou "bien qui peuvent être reliés par l'intermédiaire d'un hétéro-atome pour former un cycle morpholi-no ou N-(aleoyl inférieur en à C ^)pipérazino, 20 S4 représente : a) un atome d'hydrogène ou b) un radical alcoyle inférieur en à C^; lorsque R^ et R^ représentent des radicaux alcoyle inférieur, ils peuvent être reliés directement pour former un hétérocycle 25 saturé à 5 à 7 éléments avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés; lorsque B? et R^ représentent un radical alcoyle inférieur, ils peuvent être reliés directement par un hétéro-atome pour former un cycle morpholino ou N-(alcoyl inférieur en à C^) pipérazino, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, et 30 X représente : a) utl icsHtlcal alcoyle inférieur en à C^, ou b) uni g£EQ>ape halogéno comme les groupes chloro ou bromo• Les ïasâ^iMo^jJ-bjpyrazines substituées selon la présente inventioa sont des agents actifs par voie orale, relative- 35 ment non tEexicpeis, contre l'hypertension. On peut les administrer sou® 1®. fQiXme de pilules, de comprimés, de capsules, d'éli-xim de; préparations injectables, de préparations en aérosols, est®,, «t de toiles présentations pharmaceutiques peuvent compor 71.13729 -3- 2092054 ' ter un ou plusieurs des composés selon la présente invention, comme composant actif unique essentiel dans une formule pharmaceutique ou bien le (ou les) nouveaux composés peuvent être combinés dans des formules pharmaceutiques avec d'autres agents 5 thérapeutiques. Avantageusement, on administre les composés selon la présente invention dans une gamme de doses comprises entre 5 et 750 mg/jour environ ou en doses inférieures ou supérieures à cette gamme, de préférence en quantités subdivisées selon un régime de 2 à 4 fois par jour. 10 On prépare les produits nouveaux selon l'invention, correspondant à la formule II, en chauffant.entre 50 et 150°0 un mélange d'un composé 2-ami no-3-acylamino de formule I dans un solvant anhydre pendant line durée de;15 minutes à 2 heures environet en concentrant le mélange "réactionnel jusqu'à sicci-15 té. Le choix du -solvant particulier utilisé Jn'est pas critique, mais la réaction est favorisée par un solvant qui est miscible à l'eau ou qui favorise de quelque façon l'élimination des éléments de l'eau à partir de la matière première. Un solvant de ce genre est l'acide acétique et c'est le solvant choisi pour 20 les buts de la présente description. Le processus est; représenté par l'équation suivante s 25 30 N-G0R CH,C00H 3 II.. Les matières premières et les intermédiaires qui sont nécessaires à la préparation des composés nouveaux: selon la présente invention s'obtiennent en appliquant la suite, de réactions 71 13729 -4- 2092054 OOOCH-j NaOH OOOH HHO, VI E1 0 (R2C0)o0 * " 2 ^ ou ^ N—C-R R20001 (R2 * H) N02 HGOOH/CGH^GOoO (R -H) Pt/C De nombreux acides pyrazinoïques de formule IV sont connus et on les prépare à partir des esters correspondants III, par des techniques classiques de saponification. Les composés 2-nitro-3-amino de formule V se préparent par traitement des acides pyraainoîques IV avec un mélange de nitration qui donne lieu à une décarboxylation et à line nitra-tion concomitantes en position 2. Le processus consiste à ajouter lentement un mélange 1î1 (volume/volume) d'acide suifurique concentré et d'acide nitrique concentré à un mélange agité d'acide pyrazinoïque dans l'acide sulfurique concentré à une température comprise entre -5 et +20°G. Après une ou deux heures d'agitation sans réglage de la t empér attire » on refroidit le mélange réactionnel en le versant sur de la glace pilée et oh isole par fil-fecafeiLQtt 1» 71 13729 -5- 2092054 ' les 2-nitro-3-acylamino-pyrazines répondant à la formule VI se préparent par acylation du composé aminé correspondant V avec un agent d1acylation quelconque connu, les plus courants étant des halogénures d'acyle et des anhydrides d'acides. 5 En général, le processus comprend le chauffage d'une solution du composé aminé dans un excès de l'halogénure (chlorure) d'acide ou de l'anhydride d'acide au point d'ébullition ou à 100°G environ pendant 1 à 4 heures environ. p Bans le cas particulier pour lequel S dans la formule 10 VI représente un atome d'hydrogène, l'agent d'acylation est un mélange de 2 parties environ d'acide formique et de 5 parties d'anhydride acétique (v/v) qui fournit en réalité l'anhydride mixte des acides formique et acétique comme agent d'acylation. Le groupe nitro du composé de formule VI est réduit 15 pour fournir le composé 2-amino-3-acylamino correspondant, de formule I, par réduction catalytique avec un métal noble comme le palladium, le platine, etc, de préférence avec le platine sur un support de charbon. EXEMPLE 1 : 2-benzyl-5-éthylamino-6-chloro-imidazo[4,5-b]pyrazine 20 Etape A : Préparation de l'acide 3-amino-5-éthylamino- 6-chloropyrazinoïque. On chauffe au bain marie pendant 1 heure un mélange de 20 g de l'ester méthylique de 3-amino-5-éthylamino-6-chloro-pyrazine et 130 ml d'une solution de soude caustique à 5 %• On 25 filtre le mélange réactionnel chaud et on le traite avec une quantité suffisante d'acide chlorhydrique à 5 % pour rendre la solution légèrement acide. On recueille les solides résultant à partir du mélange refroidi et on recristallise dans le mélange d'isopropanol et de cyclohexane pour donner 12 g d'acide 3—amino-30 5-éthylamino-6-chloro-pyrazinoïque. Point de fusion 150-155°G. Etape B ; Préparation de 2-nitro-3-amino-5-éthylamino-6-chloropyrazine. On broie finement 6,3 g d'acide 3-amino-5-éthylamino-6-chloropyrazinoïque provenant de l'étape A et on l'ajoute lente-35 ment à 25 ml d'acide suifuriq.ue concentré tout en maintenant la température au-dessous de 10°C. On ajoute goutte à goutte au mélange résultant une solution composée de 2 ml d'acide sulfurique concentré et 2 ml d'acide nitrique concentré, en agitant et en 71 13729 -6- 2092054 BïalntreiMBBfe la. température au-dessous de 10°C. On agite la solution pendant une heure supplémentaire, au cours de laquelle la température s'élève spontanément à 15°C. On verse la solution sur de la glace pilée en agitaamt. On recueille 3,0 g du précipi-5 té résultant et on le recristallise à partir de l'acétate d'é-thyle pour obtenir 1,5 g de 2-nitro-3-amino-5-éthylamino-6-chloropyrazine. Point de fusion 138-140°G. Une expérience similaire conduite à température inférieure à 0°C fournit 3,9 g de produit brut et la recristalli-10 sation à partir du benzène donne 3,5 g de produit ayant un point de fusion de 138-140°G. Etape C : Préparation de 2-nitro-3-phénacétylamino-5-éthylamino-6-chloropyrazine. On chauffe au bain marie pendant 2 heures une solution 15 de 2,0 g de 2-nitro-3-amino-5-éthylamino-6-chloropyrazine dans 40 ml de chlorure de phénacétyle. Après refroidissement, on recueille le précipité et le recristallise à partir du benzène pour obtenir 1,5 g de 2-nitro-3-phénacétylamino-5-éthylamino-6-chloro-pyrazine. Point de fusion : 218-219°C. 20 En appliquant le processus exactement de la manière dé crite ci-dessus, à ceci près qu'on remplace l'anhydride phényl— acétique par du chlorure dq£hénacétyle, et qu'on isole le produit par évaporation du solvant, on obtient le même produit. Etape D r Préparation de 2-amino-3-phénacétylamino-5-25 éthylamino-6-chloropyrazine. On effectue l'hydrogénation d'une solution de 1,4 g de 2-nitro-3-phénacétylamino-5-éthylamino-6-chloropyrazine dans 200 ml d'acétate d'éthyle, sur 200 mg de platine à 5 % sur charbon jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été ab-30 sorbée. On élimine le catalysexur par- filtrat ion et on concentre le filtrat à 100 ml. On obtient le produit en chauffant le filtrat concentré et en ajoutante de l®Jiexane jusqu'à tin début de louche, puis on refroidit* Qni obtient 1 g de 2-amino-3-phénacétyl-amino-5-éthylamino-6-chlQaM^syta2ine. Point de fusion : 168-169°G. 35 Etape E : Prépanafeioa de 2-benzyl-5-éthylamino-6-chloro- imiâ3®Q)£^,5-b]pyrazine. On chauffe au bai» marie pendant 30 minutes un mélange de 1,0 g de 2-amino-3-phLênaoétylamino-5-éthylamino-6-chloro- 71 13729 -7- 2092054 pyrazine et 15 ml d'acide acétique. On concentre la solution jusqu'à siccité et on recristallise le résidu à partir d'un mélange acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir 400 mg de 2-benzyl-5-éthylamino-6-chloroimidazo[4,5-b]pyrazine. Point de 5 fusion : 225-226°C. EXEMPLE 2 : 2-phényl-5-éthylamino-6-chloroimidazo[4,5-b]pyrazine En appliquant essentiellement le processus décrit à l'exemple 1, étapes A à E, mais en remplaçant le chlorure de phénacétyle utilisé à l'étape C par une quantité équivalente, de 10 chlorure de benzyle, on produit successivement s Etape C : la 2-nitro-3-benzoylamino-5-éthylamino-6-chloropyrazine. Point de fusion : 174-175°0, Etape D : la 2-amino-3-benzylamino-5-éthylamino-6-chloropyrazine. Point de fusion : 197-198°G, 15 Etape E : la 2-phényl-5-éthylamino-6-chloroimidazo[4,5- b]pyrazine. Point de fusion : 210-212°C. KxKMPLE 5 : 2-méthyl-5-éthylamino-6-chloroimidazo[4î5-b]pyrazine En appliquant essentiellement le processus décrit à. l'exemple 1t étapes A à E, mais en remplaçant le chlorure de 20 phénacétyle utilisé à l'étape G par une quantité équivalente de chlorure d'acétyle ou d'anhydride acétique, on,obtient successivement î Etape G s la 2-nitro-3-acétylamino-5-éthylamino-6-chloro pyrazine. Point de fusion : 227-230°C. 25 Etape D : la 2-amino-5-acétylamino-5-éthylamino-6-chloro pyrazine. Point de fusion : 193-194°C. Etape E : la 2-méthyl-5-éthylamino-6-chloroimidazo-l_4,5-b]pyrazine. Point de fusion : 300-302°C. . En appliquant essentiellement le processus décrit à 30 l'exemple 1, étapes A à E, mais en remplaçant la 3-amino-5- . éthylamino-6-chloropyrazinoate de méthyle utilisé à l'étape A et le chlorure de phénacétyle utilisé à l'étape C par des 3-R^NH-5-R^E/^N-6-X-pyrazinoates de méthyle et des chlorures ou des anhydrides d'acides de formule R^COCl ou (R^CO^O décrits 35 respectivement au Tableau X ci-après, on obtient successivement: 1 3 4* Etape A. s les acides 3-R NH-5-R^R ïï-6-X-pyrazinoïques, Etape B : les ^-nitro^-R^NH^-R^R^-ô-X-pyrazines, Etape C : les 2-nitro-3-(R^)(R2C0)N-5-R^R^N-6-X-pyra- zines, 71 13729 -8- 2092054 Etape D s les 2-aMno-3-(E1)(R2CO)ff-5-R5R4N-6-X-pyra- zxnes, Etape E : les 2-R2-3-R1-5-R3R4N-6-X--imidazo[4,5-b]-pyrazines, 5 également décrits au Tableau I conformément à la suite de réactions : COOCH, R- \ N R 4' N' R HH COOH HNO, R- R ¥ X T" /Sio GOR (R200)p0 O OU R OOC1 (R2=*H) HC00H/(CH,C0)o0 o 0 £ R - H) R N R' HH ■ NO, Pt/C R; \ R ,4' N R1 N-COR2 •NE. R HOAc ,4/ -N- R i ,N •*N -R 71 13729 -9- 2092054 ' « iH i—Ii—I rH i—i O O O O O i—I O h O rl O i—! O i—I O i—I o o I—ï o w w a w 1 1 3 H W W o O m w w m w w I I ! I I K\ Lf\ if\ ifs u\ ro\ w 1m 8 » O O O O I I cm cm M W O o k\ 1 cm 1 cm cm w cm o sa cm v»/ O w £N m K\ O I O D> •h S cvi lf\ O o % /"""N KN g i i (n i k\ I [ii (T> r l ir\ fi$ ro (ru a o rm cm i o o o O O I I ® d 0 •h T" M I ' ^ I cm aj c\j M W k\ cm o o g g * cm s O /->> * k\ k\ cm g g g I tr\ W cvj o «WWW M W W m « iH pf W 0 M cj- ia vû in co cj\ O 5T V cvj K\ V 4* V ifN r vO v TABLEAU I (Suite) VI I ^ Extmple r1 rz B? _4 r 2 17 h -ch2och5 (oh3)2n(ch2)4- h 01 18 h -oh2oh2-o-0> [>(ch2)2- h 01 ch2-ch5 19 h -ch2-o — /~\ ch3n^n-(ch2)3- h Cl 20 h -o cc1î"(ch2)3- h 01 21 h 0-°h5 n-c3h?- ch5- 01 22 h ch3 o2h5 -(ch2)2-n-(ch2)2- 01 23 h -C>01 -çh2)2-0-(cb 2^2" 01 24 h ■O., 3 n(oh3)2- h Cl 25 h -Q oohj 4 y (gh3)2n(ch2)3- oh3- Cl 26 h -O- ocfij ooh3 (02h5)2n(0h2)2- oh3- 01 71 13729 -11- 2092054 M h h O O i—I O h h ih h O O O O h O h h O O i—1 O r—I pq o cvj y-N K\ g m h \T o /1 KN s (\J 1^1 g M W W M W I Lf\ w cvj o I w cvj oj i 1 CVJ 1 OJ 1 m i CT> 1 M o w 1 o EN 1 cr> CN A 1 W w w O /> V 1 fC* o 4- fCv 1 { O H o O ° 1 tr| 1 OJ 1 1 •H I k y o a H0 a O • "H ■P « J4 0 •P m ✓—N O cvj fcnw w m i - 'O O-fe ^ I I OJ cvj m o '—' I tu w I OJ g K\ O Oi W KN m KV K\ O KS M W O B IfN lf\ O O K\ K\ W W O O O i oj g w m w WHWWW M M 14 W W ? €> - £1 in 00 oj oj (TV OJ O K\ r C\l kv 4 KV K\ KV K\ m vo o- KN KV K\ 00 ON fo* rc\ 71 13729 -12- 2092054 © -P ? CQ H ÊH M i H |C\ H rl H H o su O O O O O 1 1 1 ON m kn ht a a 3 B ^ a K\ « 1 ' • CM 1 CM KN ^ CVJ CM . a CM CM a i o i a a O KN 1 KN O o ^ a a a ^ ^ KN O O O 1 1 ° 8" OU CM « KN KN KN V KN KN K\ a a a a a a O O vû O O O 1 1 O 1 1 1 1 ? « H H H H H H Exemple O r- CM K\ d- lT\ 4" 71 13729 -13- 2092054 HDŒMPLE 46 - 5-éthylamino-6-chloroimidazo[4,5-b]pyrazine Etape A : Préparation de 2-nitro-3-f ormylamino-5-éthyl-amino-6-chloropyrazine. On chauffe à 50-60°C pendant 1 heure 30 minutes une 5 solution de 5»3 ml d'anhydride acétique et 2,2 ml d'acide formique puis on ajoute à 4,0 g de 2-nitro-3-amino-5-éthylamino-6-chloropyrazine. On chauffe ce mélange au bain marie pendant 2 heures et on refroidit. On recueille le solide précipité et on le recristallise à partir du benzène pour obtenir 3,5 g de 2-10 nitro-3-formylamino-5-éthylamino-6-chloropyrazine. Point de fusion : 172-173°C. Etape B : Préparation de 2-amino-3-formylamino-5-éthyl-airri no-6-chloropyrazine. En suivant le processus de l'exemple 1, étape D mais en 15 remplaçant la 2-nitro-3-phénacétylamino-5-éthylamino-6-chloro-pyrazine utilisé à l'étape D par une quantité éqtii val ente de 2-nitro-3-formylamino-5-éthylamino-6-chloropyrazine provenant de l'étape A du présent exemple, on obtient la 2-amino-3-formylamino -5-éthylamino-6-chloropyrazine. Point de fusion : 173-175°C. 20 Etape C : Préparation de 5-éthylanni no-6-chloroimidazo- [4,5-b]pyrazine. En suivant le processus de l'exemple 1, Etape E, mais en remplaçant la 2-amino-3-phénacétylamino-5-éthylamino-6-chloro-pyrazine qui y est utilisée par une quantité équivalente de 25 2-amino-3-formylamino-5-éthylamino-6-chloropyraziae, on obtient la 5-éthylamino-6-chloroimidazo[4,5-b]pyrazine. Point de fusion: 252-254°C. En suivant pratiquement le processus tel que décrit à l'exemple 46, étapes A à 0 mais en remplaçant la 2-nitro-3-ami.no- 30 5-éthylamino-6-ehloropyrazine utilisée à l'étape A par une quan- 13 4 . tité équivalente de 2-nitro-3-R HH-5-E H N-6-X-pyrazines decri- 1 3 4 tes au Tableau II ci-après, on obtient les 1-R -5-R R N-6-X-imidazoL4,5-b]pyrazines également décrites au Tableau II, conformément aux équations suivantes : \ 71 13729 -14- 2092054 TABLEAU II Exemple E1 E3 E* X 47 48 49 50 51 52 H H H H H ch3o(ch2)2- tertio-C^Hg-H -ch3 /—% —(juj c2h5- H H ch3- n-C^-H H Cl Br ch3- C1 Cl Cl KXWPLE 53 s Capsule remplie à sec contenant 50 mg de composant actif. par capsule 2-méthyl-5-éthylamino-6-cliloroimidazo [4,5-b]- pyrazine 50 mg Lactose 275 mg Poudres mélangées 325 mg 71 13729 -15- 2092054 On mélange la 2-méthyl-5-éth;y"lamiri.o-6-chloroimidazo[4,5 b]pyrazine provenant de l'exemple 5 et le lactose, et on "broie en une poudre passant au tamis de 0,250 mm d'ouverture de maille On encapsule pour remplir chaque capsule de 325 mg de produit 5 (capsules n° 2). *16 71 13729 " " 209205^ - REVENDICATIONS -1 - Procédé de préparation d'un composé de formule 10 dans laquelle A S représente : a) un atome d'hydrogène, b) un radical alcényle inférieur, c) un radical alcoyle inférieur, 15 d) un radical (alcoxy-alcoyle)inférieur, ou e) un groupe di(alcoyl inférieur)ami.no-alcoyle inférieur; p R représente : a) un atome d'hydrogène, 20 b) un radical phényle, c) un radical alcoyl(inférieur)-phényle, d) un radical halogéno-phényle, e) tin radical alco3qy(inférieur)-phényle, f) Tan radical alcoyle inférieur, 25 g) un radical trifluorométhyl-alcoyle (inférieur), h) un radical(alcoxy-alcoyle) inférieur, i) un radical phénoxy-alcoyle inférieur, j) un radical phényl-alcoyle inférieur, i) un radical alcoyle inférieur-phényl-alcoyle inférieur 50 1) un radical alcoxy(inf érieur)-phényl-alcoyle (infé rieur) , ou m) un radical halogénophényl-alcoyle inférieur. R3 représente : a) un atome d'hydrogène, 55 b) un radical alcényle inférieur, c) un radical cycloalcoyle inférieur, d) un radical alcoyle inférieur, e) un radical trifluorométhyl-alcoyle inférieur, 71 13729 -17- 2092054 f) un radical pyridyl-alcoyle inférieur, g) un radical K^R^N-alcoyle inférieur dans lequel cha- 5 g cun des symboles Br et E représente un radical alcoyle inférieur c ÇL c h) un radical R E N-alcoyle inférieur dans lequel Br et 5 E^ sont reliés directement pour former un hétérocycle saturé avec 5 à 7 éléments avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, ou i) E-^B N-alcoyle inférieur dans lequel E-' et E sont reliés par tin hétéro-atome pour former un groupe morpholino ou 10 N-alcoyl(inférieur)-pipérazino; E4 représente : a) un atome d'hydrogène, ou b) un radical alcoyle inférieur; E3 et E4" lorsqu'ils sont des groupes alcoyle inférieur peuvent 15 être reliés directement pour former un hétérocycle saturé à 5 à 7 éléments avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés; E^ et E lorsqu'ils sont des groupes alcoyle inférieur peuvent être reliés par un hétéroatome pour former -un groupe morpholino ou N-alcoyl(inférieur)-pipérazino; 20 X représente : a) un radical alcoyle inférieur, ou b) un atome d'halogène, caractérisé en ce qu'on chauffe dans un solvant anhydre un composé de formule 25 30 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente un atome de chlore. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente un atome de chlore et E un atome d'hydrogène. 35 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente un atome de chlore, e'' un atome d'hydrogene et E3 et E^ chacun un radical alcoyle inférieur. 71 13729 -18- 2092054 10 15 20 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en 1 4 ce que X represente un atome de chlore, R et R chacun un atome d'hydrogène et R3 un radical alcoyle inférieur. 6 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce , ■ 14 que X represente un atome de chlore, R et R chacun un atome d'hydrogene et R un radical éthyle. 7 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en 1 4 ce que X represente un atome de chlore, R et R chacun un atome 3 2 d'hydrogène, R un radical éthyle et R un atome d'hydrogène. 8 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 1 4 que X represente un atome de chlore, R et R chacun un atome 3 2 d'hydrogène, R un radical éthyle et R un radical méthyle. 9 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en i A- ce que X représente un atome de chlore, E et R chacun un atome 7 p d'hydrogène, R un radical éthyle et R un radical phényle. 10 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 1 4 que X represente tin atome de chlore, R et R chacun un atome d'hydrogène, R*^ un radical éthyle et R un radical benzyle. 11 - Composé de formule 25 caractérisé en ce que R représente : a) un atome d'hydrogène, b) un radical alcényle inférieur, 30 c) un radical alcoyle inférieur, d) un radieal(aieoxy-alcoyle) inférieur, ou e) un radical âi(alcoyl inférieur)amino-alcoyle inférieur; 2 R représente : 35 a) un atome «ï*hydrogène, b) un aradieal phényle, c) ua radical alcoyl(inférieur)phényle, d) Km radical halogène—phényle t 71 13729 -19- 2092054 e) un radical alcoxy(inférieur)-phényle, f) urytadical alcoyle inférieur, g) un radical trifluorométhyl-alcoyle inférieur, h) un radical (alcoxy-alcoyle) inférieur, 5 i) uni radical phénoxy-alcoyle inférieur, j) un radical phényl-alcoyle inférieur, k) un radical alcoyl(inférieur)-phényl-alcoyle inférieur, 1) un radical alcoxy(inférieur)-phényl-alcoyle infé-10 rieur, ou m) un radical halogénophényl-alcoyle inférieur, R3 représente : a) tin atome d'hydrogène, h) un radical alcényle inférieur, 15 c) un radical cycloalcoyle inférieur, d) un radical alcoyle inférieur, e) un radical trifluorométhyl-alcoyle inférieur, f) un radical pyridyl-alcoyle inférieur, g) un radical R^R^N-alcoyle inférieur dans lequel cha- C g 20 cun des symboles R^ et R représente un radical alcoyle inférieur, G C h) uu radical R R N-alcoyle inférieur, dans lequel R^ et R^ sont reliés directement pour former un hétéro-cycle saturé à 5 à 7 éléments avec l'atome d'azote 25 auquel ils sont fixés, ou i) un radical R^R^N-alcoyle inférieur dans lequel R^ et R^ sont reliés à un hétéroatome pour former un groupe morpholino ou H-alcoyl(inférieur)-pipérazino; R^ représente s 30 a) un atome d'hydrogène, ou b) un radical alcoyle inférieur; X II , - , R^ et R lorsqu'ils représentent un radical alcoyle inférieur peuvent être reliés directement pour former un hétérocycle saturé avec 5 à 7 éléments avec l'atome d'azote auquel ils sont fi-35 xés; R3 et R4" lorsqu'ils représentent un radical alcoyle inférieur peuvent êt're reliés par Tin hétéroatome pour former un groupe morpholino ou N-alcoyl(inférieur)-pipérazino; et X représente ; 71 13729 -20- 2092054 a) un radical alcoyle inférieur, ou b) un atome d'halogène. 12 - Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que X est un atome de chlore. 5 13 - Composé selon la revendication 11, caractérisé,en A ce que X représente un atome de chlore et. R un atome d'hydrogène. 14 - Composé selon la revendication 11, caractérisé en ^ A ce que X représente un atome de chlore, R un atome d'hydrogène 3 4 et Rv et R chacun tua radical alcoyle inférieur. 10 15 - Composé selon la revendication 11, caractérisé en 14 ce que X représente un atome de chlore, R et R chacun un atome d'hydrogène et R3 tui radical alcoyle inférieur. 16 - Composé selon la revendication 11, caractérisé en 1 4 ce que X représente un atome de chlore, R et R chacun un atome 15 d'hydrogène et R3 uiyfradical éthyle. 17 - Composé selon la revendication 11, caractérisé en i 4 ce que X représente un atome de chlore, R et R chacun tua atome 3 2 d'hydrogène et Rp tua radical éthyle et R un atome d'hydrogène. 18 - Composé selon la revendication 11, caractérisé en 1 4 20 ce que X représente un atome de chlore, R et R chacun un atome 3 2 d'hydrogène, B un radical éthyle et R- tui radical méthyle. 19 - Composé selon la revendication 11, caractérisé en ✓ 14 ce que X represente un atome de chlore, R et R chacun un atome •Z p d'hydrogène, R un radical éthyle et R un radical phényle. 25 20 - Composé selon la revendication 11, caractérisé en i 4 ce que X représente un atome de chlore, R et R chacun tm atome -T p d'hydrogène, R^ tua radical éthyle et R un radical "benzyle. 21 - A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 11 à 20. 30 22 - Les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif au moins tua composé selon l'une des revendications 11 à 20.