FR 2103596 A1 19720414 FR 7131250 A 19710827 71 31250 2103596 La présente invention est relative à de nouveaux déri-- vés de l'antibiotique érythromyciiie A et à-des-procédés pour sa pré-" - paration, et elle concerne particulièrement des uréides d'érythromy-cine A, et des procédés pour leur préparation. 5 L1 érythïomycine est tin antibiotique bien connu produit par l'organisme Streptomyces erythreus, comme décrit dans le brevet U.S.A. n° 2.653.899. Dans les fermentations dc érythromycine originales, comme décrit dans le brevet U.S.A. n° 2.653.899, on produit plusieurs matières antibiotiques relativement voisines qui sont ap-ÎO pelées érythromycine A, érythromycine B et érythromycine C. L'é-• rythromycine A se distingue des érythromycines B et C en ayant un degré plus élevé d'activité vis-à-vis des bactéries sensibles. C'est ainsi que 1'érythromycine A est préférée lorsque l'utilisation d'un antibiotique érythromycine est indiquée. Les brevets U.S.A. 15 n® 2.823.203 et 2.833.696 décrivent des procédés pour la préparation d'érythromycine A. Les nouveaux composés de 1'inventionjgpuvent être représentés de la façon suivante : 20 25 30 35 dans laquelle r = ch 71 31250 12103596 R = le radical obtenu par l'enlèvement de deux groupes carboxy-lés-d'un acide dicarboxy1ique qui peut être déshydraté eh'un anhydride interne. O ■ : . .. " 5 | " - ■■■::• -■■■- ■ R' = -c KT R' * « R' ' et r"' = h, aikyle de 1 à 20 atomes de carbone inclusivement ou ses formes isomères, cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone inclusivement ou aralkyle de pas plus de K atomes de carbone, 10 Les composés peuvent être préparés en convertissant d'abord 11érythromycine A en un hémiester, et en faisant réagir ensuite ce composé avec un diimide substitué pour former des uréides d'érythromycine A. Lès uréides d'érythromycine de l'invention possèdent un 15 goût moins amer que 1'érythromycine A tout en conservant l'activité bactéricide de lrérythromycine A. C'est ainsi que les nouveaux uréides d'érythromycine A sont utiles dans des formulations pédiatriques. La'première étape du procédé pour fabriquer les nouveaux composés de l'invention consistent à faire réagir de l'éry-20 thromycine A avec un anhydride d'un acide carboxylique dibasique (aussi appelé "anhydride interne dicarboxylique") pour produire un 2'-hémiester d'érythromycine A. La réaction peut être représentée de la façon suivante : 25 ERYTHRÔC R- ERYTHROH !OH dans laquelle R est le radical obtenu par l'enlèvement des deux 30 groupes carboxylés d'un acide dicarboxyl-ique qui peut être déshydraté en un anhydride interne. Des acides convenables sont l'acide succi-nique, l'acide glutarique, l'acide maléique, l'acide phtalique, l'acide adipique, etc... Bien qu'on utilisera ordinairement dans la réaction ces anhydrides internes dicarboxyliques simples- plus faci-35 lement disponibles pour faire un hémiester d'érythromycine, on comprendra que des anhydrides plus compliqués, comme décrit dans le brevet U.S.A. n° 2.957.864, peuvent être utilisés. •. , 71 -31250 • 3 2103596 L'étape d'estérification de l'invention, décrite ci- dessus, peut être réalisée suivant un.processus établi, tel que décrit dans les brevets U.S.A. n0' 2*857.312 et 2.95"2864. Cette esté-rification d1érythromycine A remplace le groupe hydroxyle du frag-5 ment désosamine. La seconde étape pour fabriquer des uréides d'érythromycine À consiste à faire réagir l'hêmiester d1érythromycine A, préparé comme décrit ci-dessus, avec un diimide substitué, par exemple, le âicyclohexylcarbodiimide (DCC). La réaction est réalisée dans un 10 solvant anhydre inerte qui solubilisera, les réactifs (hémiester d'é-rythromycine À et le diimide substitué) . . Le. terme "inerte1" est utilisé ici en accord avec la seconde définition de "solvant" -dans le "Hackh's Chemical Dictionary", troisième édition, pour vouloir dire "un liquide qui dissout une autre,substance sans qu'il n'y ait de 15 changement dans la composition chimique", contrairement aux types de so'lvant qui dissolvent par une réaction, chimique. ; Des solvants convenables sont l'acétone, l'éther, le chloroforme, le chlorure de mé-•thylène, l1 acétonitrile ainsi que le tétrahydrofuranne, le sulfoxytfecfe diméthyle, le dioxane ou des combinaisons de ceux-ci. 20 La réaction se fait avantageusement à la température ambiante (26°C) pour minimiser les réactions secondaires-.- Cependant, la réaction peut être réalisée dans une gamme de températures allant de 10° jusqu'à 60°C. La réaction est généralement totale après une période 25 de l'ordre de 48 à 72 heures lorsqu'elle est réalisée à la température ambiante. Evidemment, des températures supérieures raccourciront le temps de réaction. De même, le temps de réaction peut être réduit par l'addition occasionnelle de quantités en excès de diimide substitué. 30 Les diimides substitués qui peuvent être utilisés dans la réaction répondent à la formule suivante : R-N=C=N-R', dans laquelle R et R' sont de l'hydrogène, de l'alkyle de 1 à 20 atomes de carbone inclusivement, ou ses formes isomères, du cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone inclusivement ou de l'aralkyle ne comprenant pas 35 plus de 12 atomes de carbone. Des exemples d'alkyle de 1 à 20 atomes de carbone sont les méthyle, éthyle, propylë, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradêcyle, 4 2103596 71-31250 pentadécyle, hexadécyle,, heptadécyle, octadécyle, nonadécylo et ..m.co-• syie et leurs formes isomères. Des exemples de cycloalkyle sont les cyclopropyle, cyclobutyle, cyelopentyle,- cyclohexyle, cyclohexyl-mêthyle, cycloheptyle, cyclooctyle, 2-méthylcyclopentyle, 2,3-dimé-5 thylcyclobutyle, 4-méthylcyclobutyle, 3-cyclopentylpropyle, etc... Des exemples d'aralkyle sont les benzyle, phénéthyle, a-phénylpropyle, a-naphtylméthyle, etc... Les uréides d'érythromycine en vertu de leurs groupes aminobasiques forment des sels d'addition avec les a-cides organiques et inorganiques. Ces sels peuvent être préparés à 10 partir de la base libre d'uréide d'érythromycine par des méthodes couramment utilisées pour la préparation de sels d'addition d'acide d'antibiotiques basiques. Par exemple, la base libre peut être neutralisée avec l';acide approprié en dessous d'environ pH 7,5, et avantageusement jusqu'à environ pH 2 X = C, à C,(2) les sels alkyl sulfates, XSO" où X = C, à C10, par Xi./ J i. Xo exemple, le laurylsulfate; (3) les sels carboxylates aromatiques, par exemple, les benzoate, salicylate, o-benzoylbenzoate, 5,5'-méthylène-bis-salicylate et 5-phénylsalicylate; (4) les sels dicarboxylates ali-20 phatiques, par exemple, les malonate, succinate, af(3-dibromosuccina-te, tartrate, maléate, sébacate, adipate et malate; (5) les sels d'acides inorganiques, par exemple, les chlorhydrate, sulfate, phosphate et bromhydrate et (6) d'autres sels d'addition d'acides, par exemple, les glutamate, glucoheptanoate, gluconate, lactobi'onate, 25 citrate, mandélate, phénylbutyrate -, a-éthyl-7-phênylbutyrate, a-ben-zamido-p-benzylmercaptobutyrate, N-(41-nitrobenzoyl) glutamate, 4-phénylbenzylate, cyclohexanepropionate, a-(4-xényl) phénylacétate, fencholate, monobenzyl succinate, 4-phényl benzoate, 4(41-phénylazo) benzoate, 2,4,6-triméthylbenzoate/ 4(4'-tosylamido)benzoate, 2,6-3 0 diméthyl-4-carbamylbenzoate, 2,6-diméthyl-4-acétamidobenzoate, 2,3, 5,6-tétraméthylbenzoate, cx-naphtoate, monobutylphtalate, 4-(41-nitro-phényl)benzoate, 4-cyclohexyloxybenzoate, veratrate, naphtalàte, isophtalate, mono-sel de benzophénone-2,4-dicarboxylate, di-sel de benzophénone2,4-dicarboxylate, mono et di-sels de 1,1'-binaphtalène-35 8,8'-dicarboxylate, (3-résorcylate, gentisate, 5-bromosalicylate, 4-aminosalicylate, 3-phénylsalicylate, 4-phénylsalicylate, 4-phény1-gentisate, S-nitro-S-phénylsalicylate, pamoate, syringate, vanillate, thiosalicylate, cinnamate, ct-benzamido cinnamate, 4-nitrocinnamate, 15 obtenus sont les suivants : (1) 71 31250 5 2103596 3 ,4-méthylènedioxycinnamate, 2-méthoxycinnamate, cc-éthylcinnamate, tannate, 3-indolacétate et 2-indolecarboxylate. Les sels d'uréides d'érythromycine peuvent être utilisés pour les mêmes buts biologiques que la base libre. 5 Ce qui suit illustre T'utilisation en formulations des compositions de la présente invention. Tous les pourcentages sont en poids et toutes les proportions des mélanges de solvants sont en volume sauf indications contraires. Les compositions de la présente invention sont de pré-10 férence présentées pour une administration à des êtres humains et des animaux sous forme de dosages unitaires, tels que des tablettes enrobées et non-enrobées, des capsules dures et molles, des poudres, des granules, des suspensions ou solutions parentérales stériles, ainsi que des suspensions ou solutions orales, contenant des quanti-15 tés convenables d'uréide d'érythromycine ou~de ses sels pharmacologi-quement acceptables. Pour l'administration orale, on peut préparer des formes de dosages unitaires solides ou liquides. Pour la préparation de compositions solides telles que des tablettes, l'ingrédient actif 20 principal est mélangé avec des ingrédients courants tels que du talc, du stéarate de magnésium, du phosphate dicâlcique, du silicate de magnésium et d'aluminium, de l'amidon, du lactose, de l'acacia, de la méthylcellulose ainsi que des matières ayant des fonctions similaires comme diluants ou véhicules pharmaceutiques. Les tablettes peuvent 25 être enrobées ou laissées non-enrobées. Des enrobages convenables incluent les enveloppes de gomme laque, les enveloppes à base d'hydrates de carbone masquant le goût (comme le sucre ou la méthylcellulose) , ainsi que les enveloppes lisses à base de lipides, comme la cire de carnauba. Des enrobages spéciaux peuvent comprendre (a) 30 des enrobages du type lipidique d'une nature semi-perméable pour retarder l'absorption de l'ingrédient actif afin d'obtenir une action de longue durée ou (b) des substances entériques, telles que le copo-lymère de styrène-acide maléique et le phtalate d'acétate de cellulose pour empêcher la libération de l'ingrédient actif dans l'esto-35 mac et permettre sa libération dans l'intestin supérieur. Dans leur plus simple forme de réalisation, les capsules ainsi que les tablettes sont préparées en mélangeant l'antibiotique avec un diluant pharmaceutique inerte et en versant le mélange dans une capsule de 71 31250 6 .2103596 gélatine dure de grandeur appropriée. Les capsules de gélatine molles sont préparées par encapsulation à la machine' d'une pâte de l'antibiotique avec de l'huile de mais, du pétrolatum liquide léger ou une autre huile inerte. 5 On peut aussi préparer des fornves de dosages unitaires fluides pour l'administration orale, tellesque des émulsions, des sirops, des élixirs et des suspensions. Les émulsions peuvent être du type huile dans eau ou eau dans huile et contiennent l'ingrédient actif suivant la quantité requise avec des agents émulsifiants ac-10 ceptables, tels que la gomme d'acacia, la gomme adragante, etc... Les formes solubles dans l'eau peuvent être dissoutes dans un véhicule aqueux avec du sucre, des agents aromatisants du type aromatique et des agents de conservation pour former un sirop. L' élixir est préparé en utilisant un véhicule hydro-alcoolique (éthanol) avec 15 des adoucissants convenables tels que le sucre, la saccharine et le cyclamate mélangés avec un agent aromatisant du type aromatique. En ce qui concerne les suspensions, on peut en préparer des formes insolubles avec un véhicule sirupeux à l'aide d'un agent de mise en suspension, tel que l'acacia, 1'adragante, la méthylcellulose, etc... 20 Des onguents topiques peuvent être préparés en disper sant l'antibiotique dans une base convenable, telle.que le pétrolatum, la lanoline, les polyéthylène glycols ou leurs mélanges. Avantageusement, l'antibiotique est finement divisé au moyen d'un broyeur à collo'ide en utilisant du pétrolatum liquide léger comme agent 25 de lévigation avant la dispersion dans la base d'onguents. Ces lotions et crèmes topiques sont préparées en dispersant l'antibiotique dans la phase huileuse avant l'émulsification de la phase huileuse dans l'eau. Pour l'administration parentérale, des formes de dosa-30 ges unitaires fluides sont préparées en utilisant l'antibiotique et un véhicule stérile, l'eau étant préférée. L'antibiotique, suivant la forme et la concentration utilisée, peut être soit mis en suspension soit dissous dans le véhicule. Au cours de la préparation des solutions, l'antibiotique soluble dans l'eau peut être dissout 35 dans de l'eau pour injection et stérilisé par filtrage avant de le verser dans une ampoule ou fiole convenable et le scellage. Avantageusement, des adjuvants tels qu'un anesthésique local, un agent de conservation et des agents tampon peuvent être dissous dans le 71 31250 " 7 2103596 véhicule. Pour augmenter la stabilité, la composition peut être congelée après le remplissage dans la fiole et l'eau enlevée sous vide. La poudre lyophilisée sèche est ensuite scellée dans la fiole et une fiole d'eau supplémentaire pour l'injection est amenée en vue de re-5 constituer la poudre avant l'utilisation,, Les ' suspensions parentéra-les sont préparées pratiquement de la même manière excepté que l'antibiotique est mis en suspension dans le véhicule à la place d'être dissous et que la stérilisation ne peut pas être réalisée par fil-tration. L'antibiotique peut être stérilisé enfexposant à de l'oxy-10 de d'êthylène avant la mise en suspension dans le véhicule stérile. Avantageusement, on inclutun agent tensio-actif ou mouillant dans la composition pour faciliter une distribution uniforme de l'antibiotique. Pour le traitement d'animaux par administration orale, l'ingrédient actif est préparé de façon convenable sous la forme d'un 15 prémélange alimentaire. Le prémélange alimentaire peut comprendre l1*ingrédient actif en mélange avec un diluant commestible, tel que l'amidon, la farine d'avoine, la farine de blé, le carbonate de calcium, le talc, la farine de poisson séché ainsi qu'avec d'autres diluants oralement acceptables, non toxiques. Le prémélange prépa-20 ré est ensuite ajouté à l'alimentation régulière, en amenant ainsi le médicament inclu à l'animal au cours de sa période alimentaire. L'expression "forme de dosage unitaire 11 telle qu'utilisée dans le présent brevet se réfère à des unités séparées convenant comme dosages unitaires pour les êtres humains et les animaux, cha-25 que unité contenant une quantité prédéterminée de matière active - calculée pour produire l'effet thérapeutique désiré en association avec le diluant, support ou véhicule pharmaceutique requis. Les spécifications pour les nouvelles formes de dosages unitaires de la présente Invention dépendent directement (a) des caractéristiques 30 propres de la matière active et de l'effet thérapeutique particulier à réaliser et (b) des limites inhérantes à la technique qui consistent à combiner une telle matière active en vue d'une utilisation thérapeutique chez les êtres humains et les animaux. Des exemples de formes de dosages unitaires convenables suivant la présente invention 35 sont des tablettes, capsules, pastillés, suppositoires, sachets de poudre, granules, cachets, cuillerées à thé, cuillerées à soupe, contenus de flacons compte-gouttes, ampoules, fioles, ou des multiples distincts de l'un quelconque des types précédents. 71 31250 2103596 Le dosage d''uréide d'érythromycine pour le traitement dépend de la voie d'administration, de l'âge, du poids et de l'état du patient, ainsi que de la maladie particulière à traiter. Pour les adultes, un dosage allant de 50 à 500 mg, une à quatre fois par 5 jour (toutes les 6 heures), est considéré comme étant efficace dans la plupart des cas. Pour les cas graves, 4 grammes ou plus par jour peuvent être utilisés en doses séparées. Pour les enfants, le dosage est calculé sur la hase de 15 mg/kg de poids de corps, et pour les petits enfants de 15 à 25 mg/kg de poids de corps à administrer tou-10 tes les 6 heures. L'uréide d'érythromycine est combiné avec un véhicule pharmaceutique convenable sous forme de dosage unitaire pour une administration convenable et efficace. Dans les formes de réalisation préférées de la présente invaition, les unités de dosage contiennent 15 de l'uréide d'érythromycine en des quantités de 25,50, 100, 200 et 500 mg pour un traitement général, en des quantités de 0,25, 0,5, 1 et 5 % pour un traitement topique ou localisé et enfes quantités de 5 à 65 % en poids/volume pour des préparations parentérales. Le dosage de compositions contenant de l'uréide d'érythromycine et un ou 20 plusieurs autres ingrédients actifs doit être déterminé en se référant au dosage usuel de chacun de ces ingrédients. Une dose allant de 1 mg/kg de poids de corps/jour à environ 60 mg/kg/jour est préférée pour le traitement général. L'activité bactéricide d'un composé de l'invention com-25 parée à 1'érythromycine est exemplifiée dans le tableau suivant. Ce tableau montre les résultats d'un test bactéricide in vivo. Dans ce test, les composés sont administrés oralement sous la forme de suspensions ou de solutions aqueuses à des souris contaminées par Strep-tococcus heraolyticus. Les résultats sont exprimés sous la forme de 30 la valeur de CD^Q (dose protectrice moyenne; Spearman-Karber, "Sta-tistical Methods in Biological Assay", 2de éd., p. 524-530 (1964) Hafner Publishing Co., N.Y.) 35 71 3.1250 9 2103596 Activité bactéricide in vivo Dose protectrice moyenne 5 CD Oral du Rapport"'" Erythromycine Base 18 (14-23) 10 Erythromycine-21 glutaryl-N-dicyclo-hexyl urée 17 (12-23) 0,94 Rapport érythromycine base/urée. Ce test démontre qu'en plus du goût amer fortement réduit, les composés d'uréide de la présente invention conservent les 15 propriétés bactéricides de 1'érythromycine. Les exemples suivants illustrent le procédé et les produits de la présente invention, mais on ne les considère pas comme étant limitatifs. Tous les pourcentages sont en poids et toutes les 2o proportions des mélanges de solvants sont en volume sauf indications contraires. Exemple 1. Erythromycine-21-glutaryl-N-dicyclohexyl urée De l'hêmiester d'érythromycine-2'-glutarate (12,72 g, 0,015 mole), 25 préparé comme décrit dans l'exemple 6 du brevet U.S.A. n° 2.957.864, est dissous dans 100 ml d'acétone anhydre. Du dicyclohexylcarbodiimi-de (3,75 g, 0,018 mole) est dissous dans 75 ml d'acétone anhydre. Les deux solutions sont combinées et agitées pendant trois heures. Le mélange résultant est filtré et le solvant est enlevé sous vide de 30 manière à obtenir une poudre. Cette poudre est pulvérisée et séchée sous vide à 40°C pendant 2 heures, ce qui permet d'obtenir une préparation impure d'érythromycine-2*-glutaryl-N-dicyclohexyl urée. Six grammes de cette préparation impure sont dissous dans 25 ml d'acétone anhydre, la solution est filtrée et ensuite placée sur une colon-35 ne remplie d'une pâte composée d'acétone et de 427 g de gel de silice (70-325 mailles). Le gel de silice, avant le remplissage de la colonne, est traité de la façon suivante : il est mis en suspension dans de 71 31250 10 2103596 l'acétone anhydre et le "fin" est décanté. Ce processus est répété plusieurs fois. Le gel de silice est ensuite séché par filt'ration sous vide et lavé cinq fois avec des portions de 200 ml de chloroforme. Le gel de silice est ensuite séché" sur un filtre sous vide avant 5 la mise en suspension dans l'acétone anhydre/ La colonne chargée mentionnée ci-dessus est diluée avec de l'acétone anhydre à raison de 12 ml par minute, les tubes numérotés 30 à 79 sont recueillis et mis en commun. Le solvant est enlevé à la température ambiante; production de 2,4 g d'érythromycine-2* -10 glutaryl-N-dicyclohexyl urée pure. Analyse :calculé pour C55H95°18 C; 62,65; H; 9,08; N; 3,99; H0? 0%. trouvé : (corrigé pour H20) C? 62,54; H; 8,55; N? 3,71? H20? 1,23 %. 15 Exemple 2. En suivant le processus de l'exemple 1 mais en substituant du didodécylcarbodiimide au dicyclohexylcarbodiimide, on obtient de l'érythromyçine-2'-glutaryl-N-didodécyl urée. Exemple 3. 20 Malate d8érythromycine-2'-glutaryl-N-dicyclohexyl u- rée. - De 11érythromycine-2'-glutaryl-N-dicyclohexyl urée(10,11 g, 0,01 mole) est dissoute dans 50 ml d'éther. De l'acide malique (2,Ol g) (0,0l5mole) est dissous dans 75 ml d'éther. Les solutions 25 sont mélangées, secouées pendant trois minutes, filtrées et le précipité résultant de malate d'érythromycine-2'-glutaryl-N-dicyclohexyl urée est séché à l'air pendant 2 heures. Exemple 4. Pamoate d'érythromycine-2'-glutaryl-N-dicyclohexyl urée. 30 Du.malate d'érythromycine-2'-glutaryl-N-dicyclohexyl urée (5g, 0,0042 mole) est dissous dans 100 ml d'eau et filtré. Du pamoate de sodium (1,30 g,' 0,003 mole) est dissous dans 50 ml d'eau et filtré. Les solutions sont mélangées ensemble et agitées pendant cinq minutes. Le précipité jaune résultant de pamoate d1 érythr omy-35 cinè-2'-glutaryl-N-dicyclohexyl urée est filtré et séché à l'air pendant 2 heures. Exemple 5. Lauryl sulfate d'érythromycine-2'-glutaryl-N-dicyclohexyl urée. 7 î 31250 11 2Î03596 Du malate d'érythromycine-2'-glutaryl-N-dicyclohexyl urée (11 g, 0,0093 mole) est dissous dans 150 ml d'eau et filtré. Du laurylsulfate de sodium (3,17 g, 0,011 mole) est dissous dans 100 ml d'eau et filtré. Les solutions sont combinées et secouées pendant 5 1 minute. La gomme jaune résultante est séparée, séchée et pulvérisée, ce qui permet d'obtenir du laurylsulfate d'érythromycine-2'-glutaryl-N-dicyclohexyl urée. Exemple 6. Malate d'érythromycine-2'-glutaryl-N-didodécyl urée. 10 De 1'érythromycine-21-glutaryl-N-didodécyl urée (2 g, 0,0017 mole) est dissoute dans 50 ml d'éther. De l'acide malique (0,27 g, 0,002 mole) est dissous dans 50 ml d'éther. Les solutions sont combinées et secouées. Le' précipité de malate d'érythromycine-21-glutaryl-N-didodécyl urée est filtré et séché à l'air. 15 Exemple 7. Pamoate d'érythromycine-2'-glutaryl-N-didodécyl urée. Du malate d'érythromycine-2'-glutaryl-N-didodécyl urée (1,15 g, 0,00086 mole) est dissous dans 100 ml d'eau. Du pamoate de sodium (0,28 g, 0,00065 mole) est dissous dans 100 ml d'eau. Les 2o solutions sont chacune filtrées et combinées. Le précipité résultant de pamoate d'érythromycine-2'-glutaryl-N-didodécyl urée est filtré et séché à l'air. Exemple 8. Lauxyl sulfate d'érythromycine-2 ' -glutaryl-N-didodécyl 25 urée. Du malate d'érythromycine-2'-glutaryl-N-didodécyl urée (1,15 g, 0,00086 mole) est dissous dans 100 ml d'eau. Du laurylsulfate de sodium (0,288 g, 0,0001 mole) est aussi dissous dans 100 ml d'eau. Les solutions sont filtrées et combinées avec agitation. 30 Le précipité résultant de laurylsulfate d'érythromycine-2'-glutaryl-N-didodécyl urée est filtré et séché à l'air. Exemple 9. Capsules. 1.000 capsules de gélatine dure formées de deux pièces 35 pour l'utilisation orale, contenant chacune 250 mg d'érythromycine-2 ' -glutar yl-N-dicyclohexyl urée sont préparées à partir des quantités et types suivant de matières : 10 71 31250 12 2103596 Erythromycine-21-glutaryl-N- dicyclohexyl urée 250 g Amidon de maïs 150 g Talc 75 g Stéarate de magnésium 25 g Les matières sont mélangées à fond et ensuite encapsulées de la manière habituelle. Les capsules ci-dessus sont utiles pour le traitement général d'infection chez les êtres humains adultes par l'administration orale de 1 capsule toutes les quatre heures. En utilisant le processus ci-dessus, des capsules contenant 50, 100 et 500 mg d'antibiotique sont préparées d'une façon similaire en substituant 50, 100 et 500 g d'antibiotique aux 250 g utilisés ci-dessus. 15 Exemple 10. Tablettes. 1.000 tablettes pour l'utilisation orale, contenant chacune 500 mg d'érythromycine-21-glutaryl-N-dicyclohexyl urée sont préparées à partir des quantités et types suivants de matière : 20 Erythromycine-2'-glutaryl-N- dicyclohexyl urée 500 g Lactose 125 g Amidon de «aïs 65 g Stéarate de magnésium 2 5' g 25 Pétrolatum liquide léger 3 Les ingrédients sont mélangés à fond et amenés à l'état d'agglomérats. Les agglomérats sont brisés en les faisant passer à travers un tamis numéro 16. Les granules résultant sont ensuite comprimés en tablettes, chaque tablette contenant 500 mg d'antibiotique. 30 Les tablettes précédentes sont utiles pour le traite ment systématique d'infections chez les êtres humains adultes par l'administration orale d'une tablette toutes les quatre heures. En utilisant le processus ci-dessus, excepté que l'on réduit la quantité d'antibiotique à 200 g, on prépare des tablettes 35 contenant 200 mg d'antibiotique. Exemple 11. Tablettes. 1.000 tablettes orales, contenant chacune 12 5 mg 71 31250 2103596 d'érythromycine-21-glutaryl-N-dicyclohexyl urée et un total de 250mg (83,3 mg pour chacun des produits) de sulfadiazine, sulfamérazine et sulfaméthazine, sont préparées à partir des quantités et types suivants de matières : 5 Erythromycine-2'-glutaryl-N- dicyclohexyl urée 125 g Sulfadiazine 83, 3 g Sulfamérazine 83, 3 g Sulfaméthazine 83, 3 g Lactose 50 g Amidon de maïs 50 g Stéarate de calcium 25 g Pétrolatum liquide léger 5 g Les ingrédients sont mélangés à fond et amenés à 15 d'agglomérats. Les agglomérats sont brisés en les faisant passer à travers un tamis n° 16. Les granules résultant sont ensuite comprimés en tablettes, chaque tablette contenant 100 mg d'antibiotique et un total de 2 50 mg (83,3 mg de chaque) de sulfadiazine, sulfamérazine et sulfaméthazine. 20 Les tablettes ci-dessus sont utiles pour le traitement général d'infections par l'administration orale de quatre tablettes d'abord et ensuite de 1 tablette toutes les 6 heures. Pour le traitement d'infections urinaires, les trois sulfamides dont la formulation ci-dessus sont avantageusement rempla-25 cés par 250 g de sulfaméthylthiadiazole ou 250 g de sulfacétamide. Exemple 12. Granules. 2.367 g d'une granulation convenable en vue d'une reconstitution avec de l'eau avant l'utilisation sont préparés à par-30 tir des quantités et types suivants d'ingrédients : Erythromycine-2'-glutaryl-N- didodécyl urée 150 g Sucrose, en poudre 2.155 g Aromatisant 60 g 35 Métabisulfite de sodium 2 . g L'uréide d'érythromycine, le sucre, l'aromatisant et le métabisulfite de sodium sont mélangés ensemble jusqu'à la formation d'un mélange homogène. Le mélange poudreux est mouillé avec de l'eau 71 31250 M 2103596 et on le fait passer à travers un tamis pour former des granules. • Les granules sont.séchés et on en verse 23,67 g dans des bouteilles de 60 cc. Avant l'utilisation, une quantité suffisante d'eau est ajoutée aux granules pour faire 60 cc de composition. 5 La composition précédente est utile pour le traitement général d'infection, en particulier chez les petits enfants à raison de 1 cuillerée à thé (5 cc) quatre fois par jour. Exemple 13. Sirop oral.' 10 1.000 cc d'une préparation aqueuse pour l'utilisation orale, chaque dose de 5 cc contenant 250 mg d'érythromycine-2'-glutaryl-N-didodécyl urée, sont préparés à partir des quantités et types suivants d'ingrédients : Lactobionate d1érythromycine-2'-glutaryl-N- 50 g 15 didodécyl urée. Acide citrique 2 g Acide benzoîque 1 g Sucrose . 700 g Adragante 5 g 20 Essence de citron 2 g Eau désionisée, quantité suffisante pour faire 1000 Ce. L'acide citrique, l'acide benzoîque, le sucrose, l'a-dragante et l'essence de citron sont dispersés dans une quantité suffisante d'eau pour faire 850 cc de solution. L'antibiotique est agi-25 té dans le sirop jusqu'à ce qu'il soit uniformément distribué. Une quantité suffisante d'eau est ajoutée pour faire l.OOO cc. La composition ainsi préparée est utile dans le traitement général d'infection provoquée par Klebsiella pneumoniae chez les êtres humains adultes à raison de -1 ou 2 cuillerées à thé 4 fois par 30 jour. Exemple 14. Suspension pârentérale. Une suspension aqueuse stérile pour utilisation intramusculaire, contenant 200 mg d'érythromycine-21-glutaryl-N-dicyclo-35 hexyl urée par cc, est préparée à partir des quantités et types suivants de matières : Erythromycine-21 -glutar'yl-N- dicyclohexyl urée 200 g 71 31250 15 2103596 Chlorhydrate de lidocaîne 4 g„ Méthylparabène 2,5 g. Propylparabène 0,17 g. Eau pour injection, quantité suffisante 5 pour faire 1.000 g. Tous les ingrédients excepté l'antibiotique sont dissous dans l'eau et la solution est stérilisée par filtration. A la solution stérile, on ajoute l'antibiotique stérilisé et la suspension finale est versée dans des fioles stériles et les fioles sont scel-10 lées. Exemple 15. Solution parentérale. Une solution aqueuse stérile pour l'utilisation intramusculaire, contenant 150 mg de chlorhydrate d'érythromycine-2'-15 glutaryl-N-dicyclohexyl urée par cc, est préparée à partir des quantités et types suivants d'ingrédients : Chlorhydrate d1érythromycine-21 - glutaryl-N-dicyclohexyl urée 150 g Lactose 50 g 20 Eau pour injection, quantité suffisante pour faire 1.000 cc. L'antibiotique et le lactose sont dissous dans l'eau et la solution est stérilisée par filtration. La solution stérile (quantité de 2cc) est aseptiquement versée dans des fioles stériles 25 et congelée . L'eau est enlevée sous un vide élevé et les fioles contenant la poudre lyophilisée sont scellées. Juste avant l'utilisation, une quantité suffisante d'eau pour injection afin de faire 2 cc de solution est ajoutée à la fiole. Exemple 16. 30 Onguent topique. 1.000 g d'un onguent à 2 % sont préparés à partir des quantités et types suivants d'ingrédients : Erythromycine-2'-glutaryl-N- dicyclohexy1 urée 20 g 35 Oxyde de zinc 50 g Calamine 50 g Pétrolatum liquide lourd 250 g Graisse de suint 200 g 71 31250 16 2103596 Pétrolatum blanc, quantité suffisante pour faire 1.000 g" Le pétrolatum blanc et la graisse de suint sont fendus et 100 g de pétrolatum liquide y sont ajoutés. L'antibiotique, l'o-5 xyde de zinc et la calamine sont ajoutés au pétrolatum liquide restant et le mélange est broyé jusqu'à ce que les poudres soient fini-ment divisées et uniformément dispersées. Le mélange poudreux est agité dans le mélange de pétrolatum blanc et l'agitation est poursuivie jusqu'à ce que l'onguent se solidifie. 10 L'onguent ci-dessus est ordinairement appliqué topique- ment sur la peau des mammifères pour le traitement d'infection. La composition précédente peut être préparée en omettant l'oxyde de zinc et la calamine; En suivant le processus ci-dessus, des onguents conte-15 nant 0,5, 1,0 et 5 % d'uréides d'érythromycine sont préparés d'une façon similaire en substituant 5,10 et 50 g d'antibiotique aux 20 g utilisés ci-dessus. Exemple 17. Pastilles. 20 10.000 pastilles sont préparées à partir des quantités et types suivants d'ingrédients : Erythromycine-2'-glutaryl-N- didodécyl urée 100 g Sulfate de néomycine 50 g 25 Aminobenzoate d'éthyle 50 g Sulfate de polymyxine B (10.000 unités/mg) 1 g Stéarate de calcium 150 g Sucrose en poudre, quantité suffisante 30 pour faire 5.000 g Les matières poudreuses sont mélangées à fond et ensuite comprimées en pastilles de- 1/2 g en suivant les techniques usuelles pour la préparation de tablettes comprimées. Les pastilles sont maintenues dans la bouche et on les laisse se dissoudre lentement pour le 35 traitement de la bouche et de la gorge chez les êtres humains. Exemple 18. Pommade pour le traitement de la mastite. 1.000 g d'une pommade pour le traitement de la mastite 71 31250 2103596 chez le bétail laitier sont préparés à partir des quantités et types suivants d'ingrédients : Sulfate d1érythromycine-21-glutaryl-N- dicyclohexyl urée 50 g 5 Acétate de rednisolone 0,5 g Pétrolatum liquide léger 300 g Chlorobutanol, anhydre 5 g Polysorbate 80 5g Gel à 2 % de monostéarate d'aluminium 10 huile d'arachides 400 g Pétrolatum blanc, quantité, suffisante g pour faire 1.000 g L'antibiotique et l'acétate de prednisolone sont broyés avec le pétrolatum liquide léger jusqu'à ce qu'ils soient finement 15 divisés et uniformément dispersés. Le chlorobutanol,lepolysorbate 80, le gel d'huile d'arachides et le pétrolatum blanc sont chauffés jusqu'à 120°F pour former une masse fondue et on y verse tout en agitant la dispersion de pétrolatum liquide. Avec une agitation continue, on laisse la dispersion refroidir (et se aongéler)jusqu'à la 20 température ambiante et on la verse dans des seringues spécialement conçues pour le traitement de la mastite suivant des doses de 10 g. Exemple 19. Alimentation animale. 1.000 g d'un mélange alimentaire sont préparés à partir 25 des quantités et types suivants d'ingrédients : Erythromycine-2'-glutaryl-N- dicyclohexyl urée 10 g Farine de soja 400 g Farine de poisson ' 400 g 30 Huile de germes de blé 50 g Mélange de Sorgho 140 g Les ingrédients sont mélangés ensemble et comprimés en boulettes. La composition peut être donnée à des animaux de labo-35 ratoire, c'est-à-dire à des rats, des souris, des cobayes et des lapins en vue d'une prophylaxie au cours du transport. Pour les animaux plus grands, la composition peut être ajoutée à l'alimentation régulière des animaux en une quantité 71 31250 18 2103596 calculée pour donner la dose désirée d'antibiotique. Exemple 20. En suivant le processus de chacun des exemples 9 à 19 précédents, chaque membre choisi dans le groupe comprenant le malate d'érythromycine-2'-glutaryl-N-dicyclohexyl urée, le pamoate d1érythromycine-2 ' -glutaryl-N-dicyclohexyl urée, la lauryl sulfate d'éry-thromycine-2'-glutaryl-N-dicyclchexyl urée, la malate d'érythromycine -21-glutaryl-N-didodécyl urée, le pamoate d'érythromycine-2'-glutaryl -N-didodécyl urée et le lauryl sulfate d'érythromycine-2'-glutaryl-N-didodécyl urée est substitué en une quantité équivalente à la forme particulière d5uréide dsérythromycine représentée dans l'exemple afin d'obtenir des propriétés thérapeutiques similaires. 71 31250 19 2103596 REVENDIC ATIONS 1. Uréides d1érythromycine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : ^ T3 10 15 20 dans laquelle 25 30 \p" R R = CH„ = le radical obtenu par l'enlèvement des deux groupes carboxyles d'un acide dicarboxyli-que qui peut être déshydraté en un anhydride interne; >111 R' XL' 35 R1 ' et R" 1 = H, alkyle de 1 à 20 atomes de carbone inclusivement ou ses formes isomères, cyclo-alkyle de 3 à 8 atomes de carbone inclusivement ou aralkyle de pas plus de 12 atomes de carbone; ainsi que leurs sels d'addition d' acides. 71 31250 2103596 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est de 1'érythromycine-21-glutaryl-N-dicyclohexyl urée. 3. Procédé pour la préparation d'un uréide d1érythromycine suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste 5 à faire réagir de 1'érythromycine avec un anhydride d'un acide car-boxylique dibasique pour former un hémiester d'érythromycine, et à faire réagir cet hémiester d'érythromycine avec un diimide substitué de la formule : R-N=C=N-R' 10 dans laquelle R et R' sont de l'hydrogène, de l'alkyle de 1 à 20 atomes de carbone inclusivement ou ses formes isomères, du cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone inclusivement ou de 1'aralkyle de pas plus de 12 atomes de carbone. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en 15 ce qu'il consiste à faire réagir de 1'érythromycine avec de l'anhydride glutarique pour former de l'hémiester d'érythromycine-21 -glutarate, et à faire réagir l'hémiester d'érythromycine-2'-glutarate avec du dicyclohexylcarbodiimide pour former de 1'érythromycine-2'-glutaryl-N-dicyclohexyl urée. 20 5. Procédé pour la préparation d'uréide d'érythromycine, un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un hémiester d'érythromycine avec un diimide substitué de la formule : R—N=C=N~R' 25 dans laquelle R et R' sont de l'hydrogène, de l'alkyle de 1 à 20 atomes de carbone inclusivement ou ses formes isomères, du cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone inclusivement ou de 1'aralkyle de pas plus de 12 atomes de carbone. 6. Procédé pour la préparation d'uréide d'érythromycine, 30 suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir de l'hémiester d'érythromycine-2'-glutarate avec du dicyclohexylcarbodiimide pour former de 1'érythromycine-2'-glutarvl-N-dicy-clohexyl urée. 7. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle 35 comprend, sous forme de dosage unitaire, de 25 à environ 500 mg d'un membre choisi dans le groupe comprenant les composés de la formule : 71 31250 21 2103596 10 15 20 dans laquelle 25 \r» R R = ch3 = le radical obtenu par l'enlèvement de deux groupes carboxyles d'un acide dicarboxylique qui peut être déshydraté en un anhydride interne . h -n- 30 35 R' = R" et R" '= h, alkyle de 1 à 20 atomes de carbone inclusivement ou ses formes isomères, cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone inclusivement ou aralkyle de pas plus de 12 atomes de carbone; et leurs sels pharmacologiquement acceptables, comme ingrédient actif essentiel en combinaison avec un support pharmaceutique. 8. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 5 à 65 % du composé de la formule suivant la revendication 7. 22 71 31250 2103596 9. Composition stérile pour l'administration parentêra-le, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 5 à environ 65 % en poids/volume d'un membre choisi dans le groupe comprenant les composés de la formule : -q CH_ ' ✓ ^ 10 15 20 dans laquelle 25 R R = CH3 le radical obtenu par l'enlèvement de deux groupes carboxyles d'un acide dicarboxyli-que qui peut être déshydraté en un anhydride interne. 30 35 R' = -G S- R"« R'' et R1 " = H, alkyle de 1 à 20 atomes de carbone inclusivement ou ses formes isomères, cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone inclusivement ou aralkyle de pas plus de 12 atomes de carboney et leurs sels pharmacologiquement acceptables,comme ingrédient actif essentiel en combinaison avec un véhicule stérile.