FR 2081443 A1 19711203 FR 7101676 A 19710119 71 01676 2081443 Des états allex-^iques ont été traités dans le passé à l'aide de divors médicaments comprenant ceux caractérisés comme étant des 1-alcoyl-^-(5H-dibenzoj_a,dJcycloheptên-5-ylidène)~ pipéridines. 5 Antérieurement à la présente invention, il était connu que la cyproheptadine de structure 20 était un actif agent antihistaminique et antisérotonine et était donc utile dans le traitement ou le soulagement de certains états allergiques. Cela est décrit dans le "brevet E.U.A. n® 3.014.911, délivré le 26 décembre 1961. Les nouveaux composés 1O-oxo ou -hydroxy de la présenta 25 invention se distinguent des composés brevetés de la technique antérieure par leur activité antihistaminique accrue et leur activité réduite en ce qui concerne 1*antagonisme à la séroto-nine et leur activité anticholinergique périphérique, mesurées sur des animaux dans des expériences normalisées de laboratoire. 50 La présente invention concerne des dérivés de 1-alcoyl- 4-(10,11-dihydro-5H-dibenzoLa,d]cycloheptèn-5-ylidène)pipéridine qui sont utiles comme médicaments pour le traitement d'états allergiques chez les humains et elle a pour objet, en particulier, des dérivés de la structura suivante 71,01676 -2- 2081443 no /N N R, - (R) n 15 20 25 30 55 où Rg est un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur contenant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, X et X* sont? identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe per-fluoroalcoyle ayant jusqu'à 4 atonies de carbone, un radical phé-nyle ou phényle substitué, un groupe acyle ayant jusqu'à 4 atomea de carbone, un groupe perfluoroacyl8 ayant1jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe anino, un groupe alcoylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone,-un groupe dialcoylamino ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, un groupe acylamino ayant jusqu'à 4 atones de carbone, un groupe perfluoroacylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe aleoylsulfonylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un halogène (fluor, chlore, brome ou iode), un groupe hydroxyle,' un groupe alcoxyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroalcoxyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe cyano, earboxy, carbamoyle, formyle, un groupe alcoyl-carbamoyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un groupe dialcoyl-carbamoyle ayant jusqu'à 9 atomes de carbone, un. groupe carbalco-xy ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe mercapto, un groupe alcoylraercapto ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe aralcoylmercapto'} spécialement • benaylîaercapto, un groupe per-fluoroalcoyliaercapto ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylsulfonyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluorcaieoylsuifonyla ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe sulfa^aoyle, un'groupe alcoylsulf arscyle ayant jusqu'à 4 atomes -de carbone, v.n groupe rVialcoylsulfasoylo ayant jusqu'à 8AD ORIGINAL 71 01676 -5- 2081443 8 atones do carbone, ou un groupe alcoylsulfinyle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone; R esb un groupe méthyle ou éthyle et peut remplacer un ou plusieurs des atomes d'hydrogène dans les positions 2, 3, 5 ou 6 du noyau de pyridine, pourvu qu'une seule 5 des positions 3 ou 5 soit monosubsfcituée à la fois; n est 1 ou 2; et Z est- ^C«0 ou -C'Cqjj ♦ c'est-à-dire un groupe carbonyle ou hydroxyméthylène. l'invention comprend fnissi des sels des composés ci-dessus comme des sels d'addition d'acides qui peuvent être utili-10 ses d'une manière interchangeable dans des applications thérapeutiques avec la "base et elle comprend aussi les dérivée ïl-oxydes de ces composés. L'invention comprend aussi l'administration de 1-alcoyl-4-(10,11-dihydro-10-oxo ou 10-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclo-15 heptèn-5-ylidène)pipéridine ou d'un sel d'addition d'acide de ca composé comme traitement de troubles allergiques. Le traitement comprend de préférence l'administration orale d'une quantité efficace de la 1-alcoyl-4-(10,11-dihydro-10-oxo-di'benzo[a,d]cyclo-heptèn-5-ylidène)pipéridine choisie à un niveau posologique qui 20 entraînera un soulagement de l'état allergique. L'invention comprend aussi un procédé pour stimuler l'appétit chez des patients humains qui peuvent être d'un poids insuffisant ou sous-alimentés. Le procédé utilis4£our stimuler l'appétit comprend l'administration orale ou parentérale, mais 25 de préférence orale d'une quantité efficace d'une 1-alcoyl-4-(10,11-dihydro-l0-oxo- ou 10-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptèn-5- ylidène)pipéridine choisie. Les composés de la présente invention peuvent être administrés aux patients sous l'une quelconque des formes pharmaceu-30 tiques orales usuelles comme des comprimés, des élixirs et des suspensions aqueuses à raison de 0,10 à 50 mg par dose administrée 2 à 4 fois par jour. Des solutions stériles pour injection contenant de 0,001 à 25 i&S onviron par dose sont injectées de 2 à 4 fois par jour. De plus, les composés de la présenta inven-35 tion sont habituellement adxriiniotrés facilement sous la forme d'un sel et n'importe quel sel d'addition d'acide non toxique coranode formé d'une maniera classique peut être utilisé. Gomme exemples des sels commodes à utiliser, on peut mentionner de3 71 01676 2081443 sels des composés de l'invention avec l'acide chlorhydrique, l'acide suifurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide maléique, etc. Ces sels ont généralement un 5 pouvoir équivalent à celui dea bassa à partir desquelles ils sont formas, en prenant en considération les quantités stoechio-métriquea utilisées. Les composés de la présente invention sont préparés commodément à partir des composés décrits dans le brevet E.ïï.A. 10 n® J.014.911 précité ou à partir de5H-dibenzo[a,d]cyclohepté-nones substituées de façon appropriée, de la manière décrite dans la colonne 3 de ce brevet, la 5H-dibenzo[a,d]cycloheptèn~ 5-one ou un dérivé contenant un substituant X- et/ou X.' dans les noyaux benzénlques est traité par un réactif de Grignard préparé 15 à partir d'une 1-alcoyl-4-halogénopipéridine ou d'une 1-alcoyl-4-halogéno-pipéridine alcoylée au noyau pour former un carbinol intermédiaire, un 5-hydroxy-5-(1-alcoyl-4-pipéridyl)-5H-dibenzo-[a,d]cycloheptène qui est ensuite déshydraté pour produire la matière dé départ désirée, une 1-alcoyl-4-(5H-dibenzo[a,d]cyclo-20 heptèn-5-ylidène)pipéridine* La matière de départ utilisée dans le procédé de la présente invention, de préférence sous la forme de son sel bromhy-drate, est ensuite traitée par le brome pour produire le 10,11-dibromo-10,11-dihydro-dibenzocycloheptène correspondant, de pré— 25 férence isolé sous la forme du bromhydrate, et ensuite le composé dibromé est traité par une base forte pour former un 5H-dibenzo-[a,d]eycloheptène monobromé et ce composé monobromé est ensuite mis en contact avec une pipéridine ou orne pyrrolidine en présence d'une base forte pour produire un dérivé 10-énamine. Le 30 dérivé 10-énamine résultant est ensuite hydrolyse pour produire . un composé 10-céto biologiquement actif qui est facilement réduit d'une manière connue en composé 10-hydroxy correspondant qui est aussi un composé pharmacologiquement actif de la présente invention. Ces composés 10-céto ou 10-hydroxy, en plus de leur 35 activité biologique, sont utiles aussi comme produits intermédiaires dans la préparation d'autres dibenzocycloheptènes actifs dans lesquels la fonction 10~oxygène est remplacée par d'autres substituants fonctionnels en utilisant des procédés de synthèse facilement disponibles. JJAÉ) ORIGINAL J 71 01676 -5- 2081443 Lo procédé de préparation des ccmponés do In prenante in vontioa ont illuatré comaodément par la ouccoasion de réactions suivante : y» X' |A>-NA. H 0 (H) n E BAD ORIGINAL 71 01676 -6- 2081443 où est xm groupe alcoyle inférieur contenant do préférence de 1 à 6 atomes de carbone; X et X* sont identiquej ou différants at • f - sont choisis parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone» un groupe porfluoroalcoyle ayant jusqu'à 5 4 atomes de carbone, un radical phényle ou phényle substitué, un groupe acyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe per-fluoroacyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, amino, un groupe alcoylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe dial-coylamino ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, ur^roupe acylamino 10 ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroacylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylsulfonylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un halogène (fluor, chlore, brome ou iode), un groupe hydroxyle, un groupe alcoxyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroalcoxyle ayant 15 jusqu'à 4 atomes de carbone, cyano, carboxy, oarbamoyle, un groupe alcoylcarbamoyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un groupe dialcoylcarbamoyle ayant jusqu'à 9 atomes de carbone, un groupe carbalcoxy ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe alcoylmercàpto ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe per-20 fluoroalcoylmercapto ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylsulfonyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroalcoylsulfonyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, sul-famoyle, un groupe alcoylsulfamoylo ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou un groupe dialcoylsulfamoyle ayant jusqu'à 8 atomes 25 de carbone; E est un groupe méthyle ou éthyle et peut remplacer un ou plusieurs des atomes d'hydrogène dans les positions 2, 3». S ou 6 du noyau de pyridine, pourvu qu'une seule des positions 3 ou 5 soit monosubstituée à la fois; n est 1 ou 2. Dans la transformation du composé B en composé 0, quand 30 le composé de départ est substitué d'une manière dissymétrique, par exemple quand X et X' sont des groupes différents, le produit obtenu est un mélange d'isomères de position qui diffèrent en ce que le substituant brome est présent à la position 10 ou à la position 11* Ce mélange est séparé par des techniques clas-35 siques coiaïae la chromatographie et la cristallisation pour donner les isomères de position 10-bromo ou 11-bromo respectifs du composé Ge Chacun de ces isomères, mais de préférence le mélange s;?n3 autre cristallisation, ent transformé en composé D corresBAD ORIGINAL j 71 01676 -7- 2081443 pondant. Cetto réaction est conduite par traitement du dérivé monobromé G par une base forte en présence de pyridine pour former le composé énamine D correspondant. Dans ce cas, comme dans la formation du composé monobromé, la réaction donne naissance 5 dans le cas des composés substitués d'une manière dissymétrique à des isomères de position dans lesquels le substituant N-pipéri-dyle dans l'isomère est présent soit à la position 10, soit à la position 11. Ces isomères de position sont séparés par des techniques classiques comme par chromatographie et/ou cristallisa-10 tion. De préférence, le mélange d'isomères, mais en variante l'un ou l'autre des isomères de position, est ensuite transformé en composé 10-céto ou 11-céto correspondant ou en un mélange des deux composés isomères. Ce mélange de composés 10- et 11-céto est aussi séparé facilement en ses constituants isomères par des 15 techniques classiques comme par chromatographie et/ou cristallisation. Il sera évident pour l'homme de l'art que les composés de la présente invention qui sont substitués d'une manière dissymétrique sont obtenus habituellement sous la forme d'un mélange 20 d'isomères. Ces isomères, c'est-à-dire les isomères géométriques, stéréo et/ou optiques, peuvent être séparés à un stade désiré quelconque du procédé. De plus, les mélanges d'isomères formés sont facilement soumis aux diverses étapes de traitement avec formation résultante d'un mélange d'isomères du produit final 25 qui à leur tour peuvent être séparés facilement par des techniques connues, les isomères du produit de la présente invention quand ils sont isolés sous leur forme pure peuvent différer en ce qui concerne l'activité biologique» Le procédé illustré par le schéma de séquence de réae-30 tions ci-dessus est un procédé pour introduire un substituant 10-oxygène dans un composé A, c'est-à-dire une 1-alcoyl-4-(5H-dibenzo[a,d]cycloheptèn-5-ylidène)pipéridine par le processus de bromation, débrochydratation, formation d'énaaine et hydrolyse. Ce procédé est applicable aussi aux dérivés indiqués dans 35 lesquels les noyaux benzeniquos sont substitués par un ou plusieurs des substituants indiqués. La première étape du procédé, la transformation du composé A en ccnoosé B, est effectuée en dissolvant le composé A, de BAD ORIGINAL j 71 01676 -8- 2081443 préférence sous la forme de son sel bromhydrate, dans un solvant pour bromation, coione pur exemple l'acide acétique glacial ou un autre solvant inerte à l'action du brome et en ajoutant une quantité équivalente dé brome (environ 1 Bible de ' brone par mole de 5 composé de départ) à la réaction pour fermer la 1-alcoyl-4-(10,11 -dibroEio-10,11 -dihydx,o~5H-dibenzo[ a, d] cycloheptèn~5~ ylidène)pipéridinë correspondante, le composé B. La. bromation est de préférence condxiite à la température ambiante de 25°C. Toutefois, si on le désire, la réaction peut être conduite à une 10 température quelconque entre 0 et 1CG°C. Le composé dibromé est recueilli par filtration et le solvant en excès est éliminé de manière classique» Le composé dibromé obtenu est ensuite débromhydraté par traitement par une base forte pour produire le dérivé non saturé 15 monobromé correspondant, c'est-à-dire la 1-alcoyl-4-(10-bromo-5H-àibenzo[a,d]cycloheptèn-5-ylidène)pipéridine. Dans l'exécution de cette débromhydratation, le.composé dibromé est dissous ou mis en suspension dans un alcanol inférieur contenant un ex-^cès d'une base forte. Un mélange réactionnel préférable est un 20 mélange qui utilise du t-butylate de potassium dissous dans du t-butanol. D'autres mélanges qui peuvent être utilisés sont des alcoolates de métaux alcalins dissous dans un alcanol inférieur ou dans des solutions alcooliques d'hydroxydes de métaux alcalins, comme par exemple le méthylate de sodium, l'éthylate de 25 sodium, lis propylate de sodium, l'isopropylate de sodium, l'ieo-butylate de potassium, le méthylate de potassium, l'éthylate de potassium, le propylate de potassium et les alcoolates du même genre dissous dans du méthanol, de l'éthanol, du propanol, de l'isopropanol, du butanol et/ou du t-butanol. La réaction est $0 conduite commodément par agitation énergique d'un mélange de la base forte dans de l'alcool et du composé dibromé pendant une période de 1/2 heure à 24 heures à des températures comprises entre G et 40°C environ® Le produit monobromé non saturé obtenu 'est isolé en versant le mélange de réaction dans un excès d'eau 35. et en effectuant une extraction à l'aide d'un hydrocarbure aromatique comme le benzène. Le produit est recueilli à partir de l'extrait par élimination du solvant benzène sous pression réduite et cristallisation"dxi produit à partir d'un solvant comode comme une fraction d'hydrocarbures uliphatiques. ^ BAD ORIGINAL. 71 01676 -g- 2081443 Le dérivé non saturé monobromé (C) est ensuite traité par une solution d'une base forte en présence de i>ipéridj.ne ou do pyrrolidine pour former le composé énamine correspondant (I)}, c'est-à-diro la 1-alcoyl-4-~(10-[l-pipéridyl]-5K-dibenzo|.a,d]-5 cycloheptèn-5-ylidène)pipéridine. On effectue cette transformation en mélangeant le composé non saturé monobromé C et une base forte et de la pipéridine en excès par rapport à la quantité équivalente dan3 des conditions anhydres. Le mélange est ensuite de préférence chauffé de 25°C environ à la température de reflux 10 pendant une période de 1 heure à plusieurs jours. Un mélange réactionnai préférable est un mélange qui utilise du t-butylate de potassium dissous dans du t-butanol ou dans un solvant inerte comme l'oxyde d'éthyle ou le dioxanne. La réaction peut aussi être effectuée en présence de pipéridine et d'une base forte 15 comme un (métal alcalin)-alcoyle, par exemple le butyllithium, le phényllithium, etc, dans un solvant inerte comme le benzène ou dans un excès de pipéridine servant de solvant aussi bien que de corps en réaction. Le produit énamine résultant D est présent dans le mélange de réaction et on le recueille commodément par 20 partage entre un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène, le toluène ou le xylène, des éthers et l'eau. L'extrait benzé-nique d*énamine résultant est évaporé, ce qui laisse le produit comme résidu. Le produit énamine est ensuite transformé par hydrolyse 25 acide pour donner le produit biologiquement actif désiré, la 1 -alcoyl-4~(10,11 -dihydro-1G~oxo-dibenzo[ a, d] -cycloheptèn-5-ylidène)pipéridine que l'on transforme encore à l'aide d'hydrure de lithium ot d'aluminium ou de KaBH^ ou d'autres agents réducteurs hyârure3 de métaux en la i-alcoyl-4-(1C,11-dihydro-10-30 hydroxy-dibenzc[a,djcycloheptèn-5-ylidèno)pipéridine correspondante. La 1~alcoyl-4~(10,11~dihydro-l0-(oxo- ou hydroxy)-dibenso[a,dJcyclohoptèn-5-ylictène)piporidine est ensuite transformée en la 1-alcényl, par exemple allyl ou méthallyl pipéridine cori'ysoondanfce, par désalcoylation do manière classique 35 pour produira le composé lî-désalcoylé correspondant, avec ensuite traitement da la pipéridine doaalcoylée par une quantité atoechiométriquement équivalente d'un haiogénure d'alcényle, comme par exemple lo bromure d'allyle ou do méthallyle. BAD ORIGINAL ; i 71 01676 -io- 2081443 Lgb composés'10- ou 11-céto E de la présente invention, contenant un substituant bensylaercapto comme substituant X et/ou sont transformés par des techniques classiques en 10-ou 11-étnylène-cétal correspondant* Le composé résultant est en-5 suite transformé en composé iicrcapto correspondant par réduction au sodium dans l'ammoniac liquide 'suivie d'une hydrolyse acide pour régénérer le composé 10- ou 11-céto E ayant un substituant mercapto comme substituant X ou X'. Dans les exemples non limitatifs suivants, les techniques 10 d'isolement sont modifiées suivant les propriétés des produits selon des principes bien connus de tout chimiste expérimenté. Exemple 1 Bromhydrate de 1 -niéthyl-4-(511 -dibenzo[a^dlcycloheptèn^-ylidène)' pipéridine 15 On agite 50 g (0,145 mole) de chlorhydrate de 1-méthyl- 4-(5H-dibenzo[a,d]cycloheptèn-5-ylidène)pipéridine tout en chauffant avec 100 crn^ de solution à 20 % de HaGH et 200 cm^ de benzène jusqu'à ce que tout le sel soit transformé en la base et que la base soit dissoute dans la couche benzénique. La couche 20 benzénique contenant le produit est séparée, lavée, séchée et évaporée sous pression réduite, laissant la base libre comme résidu, qu'on dissout dans 500 cet d'éther. On fait barboter lentement de l'acide bromhydrlque gazeux sec dans la solution éthérée en agitant rapidement jusqu'à ce qu'il na se forme plus 25 de précipité. Ce sel est recueilli etééché dans une étuve à vide à 60°C pendant 24 heures pour donner du.bromhydrate de 1-méthyl— 4-(5H-di"benso[a,d]cycloheptèn-5-ylidène)pipéridiue, point de fusion 257-258°C. Exemple 2 30 Broahydrate de l-g-éthyl-^i— (10,11-dibroiao-10,11-dihydro-5H-dibensoj a,dlc.ycloheptèn-5~ylidène)pipéridiae On dissout 18,40 g (0,05 mole de bromhydrate de 1-méthyl-4-(5ïï-dibenzo(_a,d]cycloheptèn-5-ylidène)pipéridine, en chauffant, dans 750 cïï d5acide acétique glacial. Cette solution est re-35 froidie à la température ambiante et on y ajoute goutte à goutte 8,0 g, 2,6 car7 (0,05 noie) do brome dissous dans 75 car"' d'acide acétique glacial, en agitant. Après achèvement de l'addition, le mélange est agité pendant toute une nuit. Les eristaux sont reBADQBIGWAi. { 71 01676 2081443 10 15 cueillis, lavés à l'aide d'une petite quantité d'acide acétique glacial froid» puis à l'éther sec, et ensuite séchés pendant 2 heures dans une étuve à vide à 70°C pour donner du bromhydrate de 1 -mé thyl-4-(1 c, 11 -dibromo-10,11 -dihydro-5H-dibenso[ a,d]cyclo-heptèn-5-ylidène)pipéridine, La recristallisation à partir d'a-cétonitrile donne un échantillon pur pour analyse, point de fusion 185-186°C. Analyse : Calculé pour C21H21RBr2.Hflr : C 47,75} H 4,20; II 2,65 Trouvé " ! C 47,80; H 4,21} H 2,61/ Exemple 3 On répète le mode opératoire de 1'.Exemple 2 en utilisant une quantité stocchiométriquement équivalente de chacune des 1-méthyl-4-(5H-dibenzo[a,d]cycloheptèn-5-ylidène)pipéridines substituées de manière correspondante suivantes ayant la structure suivante : 20 30 dans laquelle un ou plusieurs des atomes d'hydrogène du noyau benzénique sont remplacés par un substituant X ou X' comme définis dans le tableau suivant avec production résultante du composé 10,11-dibromo correspondant. X X» 35 Composé (1) 3-trifLuorcmêthyle Composé (2) 3-phényle Composé (3) 1-phonylo Composé (4) r.-phényle Composé (5) 3-phényle H H H H 7-phényle 71 01676 -12- 2081443 X' Composé (6) 1-acétyla H Composé (7) 2-acétyle 'H 5 Composé (8) 3-propionyla n Composé (9) 2-butyryle . H Composé (10) 3-tri fluoro ac é tyl© - H Composé (11) 2-axai no H Composé (12) 5=»amin© H 10 Composé (15) 3-(ïï-mcthylamino) H Composé (14) 1-(N-éthy1amino) H Composé (15) 2-(i-propylamino) H Composé 06) 3-di sthy1amino H Composé (17) 1-âiméthylamino H ' 15 Composé (18) 3~diisopropylamin© H Composé (19) 2-(K-dibutyrylamis©) H Composé (20) 3-acétsmido H Composé (21) 2-propionamido H Composé (22) 3«butyram±do H 20 Composé (23) 5-trifluoroacétamido H Composé (24) 3-méthy1suifonylamino S Composé (25) 3 °*é t hy 1 aulf ony lamino H Composé (26) 3~chloro H Composé (27) 2-chlor© H 25 Composé (28) 3-chloro 7-chloro Composé (29) 1-chloro H Composé (30) 2-brom© H Composé (31) 3~fluoro H Composé (32) 1-br-omo H 50 Composé (33) 5~bromo H Composé (34) 3-iodo H Composé (35) 3-méthoxy 7-méthoxy Composé (36) 3-méthoxy H Composé (37) 1-méthoxy H 55 Composé (38) 1-bromo 7-méthoxy Composé (39) 1~éthoxy H Composé (40) 2-propoxy H Composé (41) 3-butosy H 71 01676 -13- 2081443 x Composé (42) 3-trifluorométhoxy H Composé (43) 1-eyano H 5 Composé (44) 3-cyano H Composé (45) 2-cyano H Composé (46) 3-carboxy H Composé (47) 2-carboxy H Composé (48) 1-carboxy H 10 Composé (49) 3-carbamoylo H Composé (50) 3-méthylcarbamoylo H Composé (51) 3-éthylcarbamoyle H Composé (52) 1-méthyle H Composé (53) 2-méthyle H 15 Composé (54) 3-méthyle H Composé (55) 2-méthyle 7-méthyle Composé (56) 3 - (N » IT-dié thylc arbamoyle ) H Composé (57) 3-(Iï»K-diméthylcarbamoyle) H Composé (5&) 3-(N,ïï-dipx,opylcst,bamoyle) H 20 Composé (59) 2-carboéthoxy H Composé (60) 3-carbométhoxy H Composé (61) 1-carbopropoxy H Composé (62) 1-bonzylaercapto H Composé (63) 2-éthylmercapto H 25 Composé (64) 3-méthylmercapto H Composé (65) 3 -mé thy lue r c ap 10-6- méthylxacrcapto H Composé (66) 3-trifluorométhylnercapto H Composé (67) 2-méthylsulfonyle H 30 Composé (68) 2-éthylsulfcnylo H Composé (69) l-Iï-butylsulfonyle H Composé (7C) 3-trifly.orométhylsulfonyle H Coup osa (71) 3-sulf'amoyle H Coripoac (72) bliylsulfair.oyle) H 35 Composé (73) 3-(K-éthy 1 suifcmoy 1 e) Il Composé (74) 3-(lî,ïï-dir;:6thylsuiram<>yle) H Composé (75) 3-(lï,^-di é t hy 1 sul 1'anoy 1 e) H Ccaoosé (76) 3-phényle 7-(p-tolyle) Composé (77) 2-phényle S-(p-rcôthoxyphényle) 71 01676 -14- 2081443 X X' Composé (78) 2~acétyle 7-®éthyle Coaposé (79) 1-méthjle 7-KCthyle 5 Composé (80) 1-éthyle 8-éthyle Composé (81) 3-éthyle 9-éthyle Composé (82) J-propyle 7-éthyle Exemple 4 On répète le mode opératoire do l'Exemple 3 en utilisant 10 un composé dans lequel la substituant Î3~méthyl-pipéridine est remplacé dan3 chaque cas par chacun des substituants suivants : (1) 1,2-diméthyl-pipéridine (2) 1,2-diéthyl-pipéridine (3) 1,3-diméthyl-pipéridine 15 (4) 1,2,2-triméthyl-pipéridine (5) 1,2,5-triméthyl-pipéridine (6) 1,2,6-triméthyl-pipéridine (7) 1-é thyl-2-iaéthyl-pipéridine (8) 1,2-diéthyl-pipéridine 20 (9) 1~éthyl-3-niéthyl-pipéridine (10 ) 1 -ê thyl-2,2-dirné thyl-pipéridine (11)1-éthyl-2,5-diméthyl-pipéridine (12)1 -é thy 1-2,6-diiaéthyl-pipéridine. Exemple 5 23 1-aéthyl-4-(10-bromo-3Iî~dibenzo} a,d1c?clohgptèn-5-ylidène)-pipéridine A 600 cm^ d'une solution 0,40 l" (0,24 mole) de t-buty-late de potassium dans du t-butanol, on ajoute 42,1 g (0,079 mole) de "bromhydrate de 1-méthyl-4-(10,11~dibrorao-10,11-dihydro~ 30 5H-dibenzo[a,d]cycloheptèn»5~ylidène)pipéridine et on agite énergiquement le mélange dans des conditions anhydres pendant 6 heures à la température ambiante» Le mélange de réaction est vex*sé dans 2 litres d'eau et traité par extraction par 3 portions de 100 cm*5 de benzène. Les extraits benzénique3 combinés 35 sont séchés sur du iv.gSO^ anhydre, filtrés, le î.-g30^ est lavé- au benzène et la solution benzénique est évaporée à sec sur un éva-porateur rotatif. Il reste 27,9 g de produit cristallin. Ce produit est recristallisé par dissolution dans 750 em^ d'hexane 71 01676 •2081443 bouillant, filtré à chaud, le volume est réduit à 200 cm^ par élimination d'kexane par ôbullition, on ensemence et on laisse cristalliser. Les cristaux sont recueillis et sochéa dans une êtuve à vide à 60°C pendant toute une nuit pour donner de la 5 1-méthyl-4-(10-brono-5H-dibenzo[a,d]cycloheptèn-5-ylidène)pipé-ridine, point do fusion 127-129°C. Trois recristallisations supplémentaires à partir d'hexane donnent un échantillon pur pour analyse avec un point de fusion de 130-131°C. Analyse 10 Calculé pour C21H20Brff : C 68,85; H 5,69; H 3,82; Br 21,82 Trouvé : C 68,78} H 5,4*5; N 3,79; Br 21,94/ Exemple 6 On répète le mode opératoire de l'Exemple 5 en utilisant comme matières de départ chacun des produits obtenus selon le 15 mode opératoire des Exemples 3 et 4, respectivement, pour produire le composé dibenzocycloheptène monobromé correspondant. Exemple 7 1 -mé thyl-4-(10-Ç1 -pipéridyl ) -5II-dibonzor a « dl cycloheptèn-5-ylidène) pipéridine 20 2,87 6 (0,0079 mole) de 1-méthyl-4-(lO-bromo-5H-dibenzo- [a,d]cycloheptèn-5-ylidène)pipéridine, 50 cm^ d'une solution 0r4& de t-butylate de potassium dans du t-butanol et 20 em^ de pipéridine sèche sont agités et chauffés au reflux dans des conditions anhydres pendant 6 heures. Le mélange de réaction est 25 refroidi et partagé entro 350 cm de benzène et 50 enr d'eau. La couche benzénique est ensuite traitée par extraction par 5 portions de 50 cet' d'eau. La couche benzénique est ensuite tséehée sur du I"gS0^_ anhydre, filtrée et le benzène est évaporé. Ceci donne une seule tache par chromâtographie sur couche mince 30 et on l'utilise directement dans l'étape suivante. Le produit est cristallisé à partir d'un mélange acéto— nitrile-uiéthanol. Un échantillon sublimé po\;r analyse a un point de fusion de 71»5-78°C. Analyse 35 Calculé pour î 0 64,28; H 8,16; N 7,56 Trouvé " î C 83,85; H 8,14; II 7,50. Exemple 8 On répète lo nodo opératoire de 1' "Jxer.ple 7 c.-n utilisant BAD ORIGINAL 71 01676 -16- 2081443 comme matières de départ chacun des produits obtenus selon l'Exemple 6 avec production résultante du composé 1C-(1~pipcridyl)-5H-dibenso[a,d]cycloheptêne correspondant. Exenple 9 ~ 5 1 -nH:h;v-l~4-(10,11 -Hhydro-I 0-oxo-dibenzo| a, fl~i cy c 1 oh o p t è a-5 -■ ylidône)pipcridine On chauffe au reflux 2,',- g de 1 -mé thy1-4-(10-(1-p ip 6 ri-dyl)-5n-dibenzo[a,d]cycloheptèn-5-ylidènG)pipéridine pendant 4 heures avec 100 cva? de solution aqueuse à 10 % de IIC1 et 10 50 ce? de méthanol. Le méthanol est évaporé et le mélange restant d'huile et d'eau est rendu basique à l'aide de IïaHCOj solide Jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de CQ^. Le mélange est ensuite traité par extraction par 3 portions de 50 cm^ de toluène, les extraits combinés sont séchés sur du à'.gSO^j filtrés et le 15 toluène est évaporé sur un évaporateur rotatif.. laissant un produit résiduel qui cristallise par abandon. Trois recristallisations de ce produit à partir d'hexane donnent de la 1-méthyl-4- (10,11-dihydro-1C-oxo~dib enzo [ a,d]cyclohept èn-5-yli dè n 0 ) p ip é -ridine, point de fusion 142-143°C. 20 Analyse Calculé pour C^II^NO : C 83,13» H 6,98} N 4,62 Trouvé : C 82,96; H 6,80} II 4,72. Exemple 10 On répète le mode opératoire de l'Iîxemple 9 en utilisant 25 comme matières de départ chacun des produits obtenus selon l'Exemple 8 avec production résultante du composé 10,11-dihydro-10-oxo-dibenzo[a,d]cyc1oheptène c orresp ondant. Exemple 11 1 -mé th vl-4- ( 10.11 -dihyd ro-10-oxo-dibenso fa^dl n y c 1 oh sptèn-5- m w ■ m i» !■ 111 ii'i 11 ■ » ■ ■ 1 ■> 11 1 1 1 1 m 11« 1 m i' iii»i « m m ■■ n li i ni uii n i iirr**i mmi f r—rT"—'t~i rmrrrr-t——*r*ri—n—*" • rnlf i tu i i —"y i -i .r.^— 30 ylidène )pipc£'idine On dissout 7»32 g (0,02 mole) de 1 -iiicthyl-'4-(10-bromo-5H-dibenzo[a,d]cyclohoptcn«-5-ylidène)pipéridine dans 100 caJ de ï^yridino anhydre. A cette solution, on ajoute lentement 25 cm d'une solution 1,6îû de butyllithium dans de l'hexane (0,04 mole) 35 dans dos conditions anhydres et ensuite le mélange est agité et chauffé au reflux pen.dc.11t 8 heures dans dés conditions anhydres. Le mélange de réaction est refroidi, versé dans %0 em^ de ben- k 3 zèno et traité par extraction 6 fois par '100 cm ci'enu. La couche *W', i.* - BAD ORK34NM. ( 71 01676 -17- 2081443 benzénique est séchéa sur du I-gSO^ anhydre, filtrée ot le benzène est éliminé sur un évaporateur rotatif, laissant de la 1-aéthyl—('tC-(1-pipôridyl)~5H-dibcriao[a,d]c7/oloheptcn-5-ylidène) pipéridine soua la forme d'une huilo qui contient encore un peu 5 de solvant. Ce produit énamine est ensuite hydrolyse par chauffage au reflux et agitation dans 150 cm'3 de solution aqueuse à 10 % V de IIC1 et 75 cm'i de méthanol. Le méthanol est ensuite éliminé par evaporation du mélange de réaction sur un évaporateur rota-10 tif. La matière résiduelle contenant le produit déciré est rendue alcaline par addition de NaHCO,. solide jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de C0o. Le résidu en!; ensuite traité par extraction au toluène et à l'éther. Les extraits combinés contenant le produit sont séchés sur du fcg£0^ anhydre, filtrés et les 15 solvants sont éliminés avec un évaporateur rotatif. Il reste une huile résiduelle brun foncé qui, quand elle est ensemencée, cristallise lentement. Ce produit e3t recueilli et recristal3.isé deux fois à partir d'hexane pour donner de la 1-méthyl-4-(10,11-dihydro-10-oxo-dibenzo[aîd]cycloheptèn-5-ylidène)pipéridine, 20 point de fusion 13S-140°C. Trois recristallisations supplémentaires à partir d'hexane donnent le produit, point de fusion 141-142°C. Analyse Calculé pour C^H^ÎIO t îî 4,62 25 Trouvé : 1T 4,78. Exemple 15 1 -céfrhyl-C-(1C ,11 -dihydro-10-hyc?.rcyy-5H-dibongoj o ,d1c^cloheptèn«-5~yliO'Vf o)t):'.-p6ricii.ne Une solution de 3,0 g (0,01 mole) de 1-jnéthyl-4-(10,11-30 dihydro"lO~oxc-5n~ôibensef a,d]cyclohon fcèn-5-yliions)pipéridine dans 200 enr d'éther anhydre est ejoiitée goutte à goutte dans une atmosphère inerte sèche à une suopeneioa agitée de 3,8 g (0,1 mole) d'iiydrure de lithium et d'aluminium. Le p.c lange ré actionnai aot ensuite sgité pondant toute une nuit (20 heure s )à la 35 température arïbivnte sous nue atmosphère inerte sècivs» Cn ajoute ensuite goutte à goutte avec précaution, en agitant, 3 cny d'eau, puis 3 ca'/ de solution aqueuse à 20 >j de IlaCH et ensuite 15 cm'' d'eau, La solution éthérso du produit est séparée par décantation jAHtrji- bvw ucwmmaL « ■■ ■>' nu |i, i t— - 71 01676 2081443 et les sels restants sont lavés à l'éthcr 8t séparés par décantation a Les solutions é thé.ré es combinées du produit sont 3 écho a s sur l!eS04 anhydre» filtrées' et 1*éther est évaporé sur un évaporateur rotatif. Ceci donne après une recristallisation à partir 5 d'éthanol de la 1-métîiyl-4-(10311~dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo~ [a,d]cyclohept'èn-5-ylidène)pipéridine, point de fusion 205~206°C. Analyse : Calculé pour G^R^m t C 82,58*, II 7,59? H 4,59 ïrouvé I C 82,18; II 7,77? N 4,62. 10 Exemple 13 1 -méthy1-4-(10,11 -aihydro-10-hydroxy-5H-dibenzof g ,d1cycleheptèn-5~ylidène )-pipéridina Une solution de. 0,95 E (0>C-25 aole) de borohydrure de sodium et de 5 gouttes de solution à 10 ?ô d'hydx'oxyde de sodium 15 est ajoutée goutte à goutte à une solution agitée de 1,5 g (0,005 mole) de 1-iaéthyl-4-(10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo[a,d]*-cycloh.eptèn-5~yli Exemple 14 Préparation d'une composition Pharmaceutique représentative Cn prépare des soaprixaéa typiques contenant 1 mg de 1-méthyl-4-(10,11«diiiydro-10-oxo~dibenso[a,d]cycloheptène-5~ 50 ylidène)pipéridine par comprimé en mélangeant avec le principe actif du phosphate dibasiaue de calcium, du lactose et de l'amidon dans les quantités indiquées dans le tableau ci-dessous. Après mélange soigneux de ces ingrédients, on ajoute la quantité appropriée de stéarate de magnésium et la mélange sec est rnélan-35 gé encore pendant trois minutes supplémentaires. Go mélange est ensuite pressé en comprimés pesant environ 124 mg chacun. 71 016/6 2081443 Fori.mlo des conprinéa Par comprimé, 1 -méthy l-4-(10,11 -dihydro-l o-oxo-ditxmiîo- [a,djcycloheptene->-ylidône)pipéridine 1 5 Phosphate dihasiquo de calcium 52 Lactose 60 Amidon 10 Stéarate de magnésium 1 Total 124 10 On prépare des capsules destinées à être administrées par voie craie contenant chacune 1 mg de 1~jéthyl~4-(10,11-dihydro-10-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-ylidène)pipéridine en mélangeant 1 gramme de 1~méthyl-4~(10,11-dihydro-10-oxo-di'benzo-[a,d]cycloheptène-5-ylictène)pipéridine avec 2o7 grammes de lac-15 tose, U.S.P. et 4,1 grammes de stéarate de magnésium. On utilise ensuite ce mélange pour rciaplir 10C0 capsules contenant chacune I ng de 1-méthyl-4-(10,11-dihydro-10~oxo-di'benzo[a,d3cyclohep-tène-5-ylidène)pipéridine. Cn prépare des compositions similaires en utilisant comme 20 ingrédient actif les produits préparés selon les Exemples 9, 10, II et 12. t 71 01676 -20- 2081443 £>,VÏÏÎTDIC;,OÎIOIO 10 1 - Un procédé caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule X» 15 dans laquelle R,j est un substituant alcoyle inférieur ou alcényle inférieur; R est un groupe méthyle ou é thy le et remplace tin ou plusieurs des atomes d'hydrogène dans les positions 2, 3» 5 ou 6 du noyau de pipéridine, pourvu qu'une seule des positions 3 et 5 soit substituée à la fois; n est 0, 1 ou 2; X et X' sont idon- t 20 tiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, un groupa alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe perfluoro-alcoyle ayant (jusqu'à ù-r atomes de carbone, un radical phényle ou phényle substitué, un groupe acyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroacyle ayant jusqu'à 4 atomes de car-2$ bone, amino, un groupe alcoylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe dialcoylamino ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, un groupe acylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroacylam3.no ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylsulfonylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un 30 halogène (fluor, chlore, brome ou iode), un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoro aie oxyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoylûj vin groupe alcoylcarbamoyle ayant jusqu'à 5 atoioes de carbone, un groupe dialcoylcarbamoyle ayant jusqu'à 9 atomes de-35 carbone, un groupe carbalcoxy ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe alcoylmerc&pto ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un ' groupe perfluoroalcoylmercapto ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, • un groupé alcoylsulfonyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un 71 01676 -21- 2081443 groupe perfluoroalcoylsulfouyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, sulfanoyle, un groupe alcoylsulfaiaoyle ayant jusqu'à 4 atosies de carbone ou un groupe dialcoylsulfasoyle ayant jusqu'à 8 atones de carbonu, avec du brome pour produire un 10,11-dibroao-IOjH-dihydro-dibiinso^a.âjcycic.hoptone de formule 15 Br Br H i H 10 H H I 20 dans laquelle R, R^j, n, X et X* sont tels que définis dans les définitions précédentes, on traite ce composé 10,11-dibromo-10,11-dihydro-5H-di'benzo[a,dJcycloheptène par une base forto pour produire le composé nono-broiao-5H-diben::o[a,d]cycloh.eptène de formule 25 TJ Br X' N 30 00 n dans lapuollû II, iCj, n, X et X' sont tels que définis dans la définition précédente, on traite ce composé ncno-brorx>~5H~diben- i . f H | •) ' "*Î»- ^ ^ J Va. j U ptii' JUl* y O C\L ù Il w wll p.',' 's BAP QRK31NAL 71 01676 2081443 X dans laquelle R, , n, X et X' sont tels que définis précédemment et on hydrolyse ce composé énamine pour produire un composé 10-oxo de formule X« X H.. dans laquelle R, R,], Xt X' et n sont définis comme précédemment et, si on le désire, on réduit ce composé 10-oxo en composé 10-hydroxy correspondant de formule ' V t - .."f *-/•. BAD ORIGINAL 71 01676 -22- 2081443 X» 10 R, dans laquelle R, R^, n, X et X' sont tels que définis précédem-15 ment. 2 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la matière de départ est la 1-méthyl-4—(5H-dibenzo[a,dJ-cycloheptèn-5-ylidène)pipéridine. 3 - Un procédé selon la revendication 2t caractérisé en 20 ce que la matière de départ est présente sous la forme de son sel bromhydrate. 4- - Un procédé caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule 25 30 35 E, dans laquelle est un substituant alcoyle inférieur ou alcényle inférieur; R est un groupe ciéthyle ou éthyle et remplace un ou •ii *"•" BAD-ORIGINE 71 01676 -24- 2081443 5 10 15 20 plusieurs deB atomes d'hydrogène dans les positions 2, 3> 5 ou 6 du noyau de pipéridine, pourvu qu'une seule des positions 3 et 5 soit substituée à la foiej n est O, 1 ou 2; X et X' sont identiques ou différents et Bont choisis parai l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe perfluoro-alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, tin radical phényle ou phényle substitué., un groupe acyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone» un groupe perfluoroaeyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, amino, un groupe alcoylasii.no ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe dialcoylanri.no ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, un groupe acylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroacylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylsulfonylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un halogène (fluor, chlore, brome ou iode), un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe per-fluoroalcoxyle ayant jusqu'à 4 atomes.de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, un groupe alcoylcarbamoyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un groupe dialcoylcarbamoyle ayant jusqu'à 9 atomes de carbone", un groupe carbalcoxy ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, mercapto, un groupe aicoylmercapto ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroalcoylmercapto ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylsulfonyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroalcoylsulfonyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, sulfamoyle, un groupe alcoylsulfa-moyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe dialcoyl- . sulfamoyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone par du brome pour produire un 10,11-dibromo-10,11-dihydro-dibenz ocycloheptône de formule 30 x* 35 71 01676 -25- 2081443 10 15 dans laquelle R, , n, X et X* sont tels que définis dans les définitions précédentes, on traita co composé 10,i1-dibromo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,cL]cyeloheptène par une "base forte pour prodxiire le composé monobrosio-5H-dibenzo[a,d]cycloîieptène correspondant de f orcxule Br t 25 5 - Un composé 10î11-dihydro-5H- 20 x« 30 0 n H CÏI \ y -G- j E, 35 dans laquelle Z est -C- ou -G- 5 E0 est un substituant alcoyle inférieur ou alcényle inférieur; lï ont un groupe méthyle ou étliyla et remplace un ou plusieurs des atomes d'hydrogène dans les positions 2, 5» 5 ou 6 du noyau de pipéridine, pourvu qu'une soûle dos positions 3 et 5 soit substituée dans un composé quolconqne; n est 0, 1 ou 2\ X et X' sont identiques ou dif- BAD ORIGINAL 71 01676 -26- 2081443 c: 10 15 20 forsnts et sont choisis parai l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe perfluoroaleoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un radical phônyls ou phényle substitué, un groupe acyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfltioroacyle ayant jusqu'à 4 atonies de carbone, amino, un groupe alcoylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe dialcoylaraino ayant jusqu'à 8 atomos de carbone, un groupe acylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoro-acylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylsulf onylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un halogène (fluor, chlore, brome ou iode), un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy ayant jusqu'à 4 atoiaes de carbone, un groupe perfluoro«=> alcoxyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, vin groupe alcoylcarbaiaoyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un groupe dialcoylcarbamoyle ayant jusqu'à 9 atomeB de carbone, un groupe carbalcoxy ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, mercapto, un groupe alcoylmercapto ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroalcoylmercapto ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylsulfonyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, tua groupe perfluoroalcoylsulfonyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, sulfamoyle, un groupe alcoylsulfamoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe dialcoylsulfamoyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone; il peut y avoir plus d'un de ces substituants sur chaque noyau du type benzénique. 6 - Un composé selon la revendication 5 de formule 50 55 0 X' w . QAD ORIGINAL 71 01676 nn -r./- 2081443 10 7 - Un composé selon la revendication 6 da formule CH, 15 20 25 8 - Un composé selon la revendication 5 de formule X' 30 if,n ) Cifé~ *4 9 - Un composé selon la revendication 8 de formule H0 H N,7 CH- 71 01676 -28- 2081443 10 - lia composé d© formule Br. Br t - - ' *1 15 dans laquelle est tua groupe alcoyle inférieur, R est un groupe méthyle ou éthyle; n est O, 1 ou 2; X et X* sont identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes âo carbone, un groupe perfluoroalcoyle ayant Jusqu'à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou phényle 20 "substitué, un groupe acyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroacyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, amino, un groupe alcoylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe dialcoylamino ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, un groupe acylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoro— 25 acylamino ayant jusqu'à-4 atomes de carbone, un groupe alcoylsulf onylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un halogène (fluor, chlore, brome ou iode), un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoro-alcoxyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, cyano, carbGxy, 30 carbamoyle, un groupe aieoylcarbamoyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un groupe dialcoylcarbamoyle ayant jusqu'à 9 atomes de carbone, un groupe carbalcoxyayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe alcoylmercapto ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroalcoylmercapto ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, 55 un groupe alcoylsulfonyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroalcoylsulfonyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, sulfamoyle, un groupe alcoylsulfamoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe dialcoylsulfamoyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone. ORîG/NAi 71 016/6 - 2081443 11 ~ Un co/iipoûô aelon la revendication 10 de formule 12 - Un composé de formule Br X dans laquelle X, X», E, E^ et n sont tels que définis dans la revendication 10. 13 - Un composé selon la revendication 12 de formule , «W 71 01676 -30. '2Ô81443 14 - Un composé de la formule X' dans laquelle X, X*, R, R^ et n sont tels que définis dans la revendication 10. 71 01676 "31" '"2081443 15 - Un composé selon la revendication 14 de formule û 16 - A. titre de médicament nouveau, un composé selon •une des revendications 5 à 9« 71 01676 -32- 2081443 17 ~ Un procédé pour le traitement de troubles allergiques, selon lequel on adninisere à dea patients humains une quantité efficace d'un composé antihi staminique ayant la formule 10 15 •R, dans laquelle X, X', R,j, H, n et Z sont tels que définis dans la revendication 5* 18 - Un procédé pour la stimulation de l'appétit chez des patients humains ayant peu d'appétit ou qui présentent des 20 symptômes de sous-alimentation, selon lequel on administre au patient une quantité efficace d'un composé de la formule 25 30 dans laquelle X, X', , R, n et Z sont tels que définis dans 35 la revendication 5*