FR 2070695 A1 19710917 FR 7033549 A 19700916 70 33549 -1- 2070695 la présente invention concerne des nitroimidazoles substitués par des nitroimidazolyl-1,3 54--oxadiazolinones. Plus particulièrement elle concerne des composés ayant la formule suivante ï 5 0 S R 10 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un radical alcoyl inférieur ou 2'-hydroxyéthyl et E' est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl inférieur. Le terme "alcoyl inférieur" signifie un radical alcoyl ayant de 1 à 6 atomes de carbone. 15 Quand R est un atome d'hydrogène, il est "bien entendu que les composés peuvent exister sous la forme hydroxy tautomère. le tautomère a la structure suivante : 20 N- o2isp ► N* i R II OH Ces composés ont une utilité comme agents antibactériens 25 avec une efficacité particulière contre Streptomyces pyogenes et SalTnonella schottmuelleri. Les composés sont aussi des agents anticoccidiose contre diverses espèces d'Eimeria, par exemple E. tenella et E. "brunetti. Des composés spécifiques englobés par la présente in-30 vention comprennent les suivants : 2-(5-hydroxy-1,3,4—oxadiazol^-y^-l-méthyl^-Eitro-imidazoie; 2-(5-hydroxy-1,3,4—oxadiazol-2-yl)-1-éthyl-5-nitro-imidazole; 35 2-(5-hydroxy-1,3,4-oxadi az o1-2-y1)-1-propyl-5-nitro- imidazole; 2-(5-hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(21-hydroxyéthyl)-5-nitroimidazole; 70 33549 -2- 2070695 2-(4--méthyl-5-céto-1,3,4-oxadiazolin-2-yl) -1 -méthyl-5-ni troimiàaz oie; 2 - (4-é thyl -5-céto-1, 3,4- oxadi azolin-2 -yl ) -1 -mé thyl -5 -nitroimidazole. 5 Ces composés peuvent être préparés en utilisant les ré actions suivantes : 10 15 20 25 .U A oxydation 0oN T CHoOH E (A) '-C-M-ML 0oF , E (D) N N J- OoN | E COOMe (B) estérification A. -COO-alcoyl 0oH ~ÎJ" inférieur 2 | E (C) alcoylation -OH ver 0oW H 2 | E /\]ï' 02K 4 ï-E -0 (II) (I) 30 Quand E est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl inférieur, les produits de départ pour la présente invention, savoir le 2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole et le 1-alcoyl infé-rieur-2-liydroxymétliyl-5-iiitroimidazole, sont des produits connus. Les composés peuvent être préparés selon le procédé décrit dans 35 le "brevet "belge 683.796 délivré le 9 Janvier 1967. Le 1-R-2-hydroxyméth.yl-5-iiitroimidazole choisi (composé A) est alors oxydé par l'acide nitrique ou le permanganate de potassium, par exemple, pour donner un sel alcalin du 1-B-2- 70 33549 -3- 2070695 carboxy-5-nitroimidazole (composé B). le composé B est alors estérifié en formant d'abord un chlorure d'acide puis en traitant avec un alcool inférieur pour donner un ester d'alcoyle inférieur (composé C) et on fait réagir ce dernier avec un excès 5 d'hydrazine pour donner le 1-R-2-carbazoyl-5-nitroimidazole (composé D). Gn fait alors réagir le composé D avec un excès molaire d'un agent de cyclisation pour former le cycle oxadiazo-lone ou oxadiazolinone. D'une façon générale, cet agent de cycli-sation peut être un composé organique contenant un reste chloro-10 carbonyl, c'est-à-dire un reste de formule qi_q_r ? dans laquelle R peut être un radical comme les radicaux chloro, halo, éthoxy, alcoxy inférieur et analogues. Le réactif préféré est le phosgène et on peut utiliser aussi le chloroformiate d'éthyle. Cette réaction se déroule dans un solvant comme l'eau, le dio-15 xanne, l'éthanol ou le diméthyl éther du diéthylène glycol, ce qui donne le composé cyclique désiré II, savoir le 2-(5-hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-R-5-nitroimidazole. Ce dernier peut alors être isolé ou alcoylé à l'azote pour donner le 2-(4-R-5-céto-1,5,4-oxadiazolinyl)-1-R-5-nitroimidazole. L'alcoylation peut 20 être réalisée par traitement avec un halogénure ou un sulfonate d'alcoyle dans un solvant approprié comme un alcool, le diméthyl-formamide et en présence d'une base comme K^CO^, itfaH ou SaOH pour la période de temps désirée. Quand R est un radical 2'-hydroxyéthyl, le nitroimida-25 zole de départ est l'a-lactone de l'acide 1-(2'-hydroxyéthyl)-5-nitroimidazole-2-carboxylique, dont la préparation est décrite dans le brevet des Etats-Unis 35 d'Amérique 3.390.150. Ce composé est traité avec un excès d'hy-drazine pour donner le 1-(2'-hydroxyéthyl)-2-carbazoyl-5-nitro-imidazole 30 0 RAD ORIGINAL 70 33549 -4- 2070695 ■O-KH-MHg 5 CH2CH20H Ce dernier composé peut être traité avec le phosgène suivant le mode opératoire décrit précédemment. Les dérivés du nitroimidazole décrits dans le présent mémoire ont une activité antibactérienne importante contre un 10 grand nombre de pathogènes. Ce sont des agents antimicrobiens utiles qui sont actifs pour empêcher la croissance des bactéries pathogènes aussi bien gram-positives que gram-négatives. Des représentants de tels pathogènes sont Streptomyces pyogenes et Salmonella schottmuelleri. Ainsi les nitroimidazoles substitués 15 par des 1,3,4-oxadiazolinones peuvent être utilisés comme agents antiseptiques pour éliminer des organismes nuisibles des appareillages pharmaceutique, dentaire et médical et d'autres endroits sujets à l'infection par de tels organismes et pour inhiber la croissance nuisible des bactéries dans les peintures 20 industrielles. De même, ils peuvent être utilisés pour séparer certains microorganismes de mélanges de microorganismes. Ils sont utiles dans le traitement de maladies causées par l'infection bactérienne chez l'homme et les animaux et sont de valeur particulière dans ce domaine car ils sont actifs contre de nom-25 breuses souches de pathogènes résistant aux antibiotiques antérieurement disponibles. Les composés de nitroimidazole sont également utiles dans le traitement de la coccidiose, maladie de la volaille. La coccidiose est causée par diverses espèces de Eimeria, comme 30 brunetti et Ej_ tenella. Quand les nitroimidazoles sont utilisés pôur combattre les bactéries chez l'homme et les animaux inférieurs ou pour traiter la coccidiose chez la volaille, ils peuvent être administrés par voie orale sous des présentations telles que capsules 35 ou comprimés ou en solution ou suspension liquide. Ces formulations peuvent être préparées en utilisant des diluants, agents de granulation, de préservation, des parfums et des agents d'enrobage connus de l'homme de l'art. Alternativement ils peuvent rad original 1 70 33549 -5- 2070695 être administrés par voie parentérale sous forme d'injection dans un véhicule stérile et dans ce cas il est normal d'utiliser un sel qui soit soluble dans le véhicule liquide. ETOTPLE 1 5 2-(5-hydr oxy-1,3 ,4-oxadiazolyl)-1-méthyl-5-nitroimidazole Le composé de départ, savoir 100 mg de 1-méthyl-2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole, est oxydé en ajoutant 400 ml d'acide sulfurique concentré en agitant. On ajoute ensuite 140 mL d'acide nitrique à 70 %. La solution est chauffée pendant trois 10 jours à 75-80°C. Le mélange est versé sur de la glace et les solides sont filtrés,, Après lavage à l'eau et séchage on obtient 75 ml de 1-méthyl-2~carboxyl-5-nitroimidazole. Cet acide est dissous dans l'éthanol et refroidi à 0°C. On ajoute un équivalent d'hydroxyde de potassium éthanolique 1:N. Le mélange est 15 agité à 0-5°G. Le mélange de sel de potassium est alors traité avec 91 ml de diméthyl sulfate et 0,4 ml de diméthyl suifoxyde à 60°C pendant une heure. Le mélange réactioxmel est refroidi ètfLa température ambiante et le produit est séparé par filtration. Le composé obtenu après purification est le 1-méthyl-2-carboxy-20 méthyl-5-nitroimidazole. 4-,33 g de l'ester ci-dessus sont dissous dans une petite quantité d'éthanol et on ajoute après quelques minutes 1 ml d'hydrate d'hydrazine. Il précipite un produit qu'on filtre et lave avec de l'éthanol froid. Le produit brut obtenu (3 >99 g) 25 est dissous dans le dioxanne pur. On fait barboter du phosgène à travers la solution pendant une heure à la température ambiante. Après 20 minutes de réaction avec le phosgène, il se produit une précipitation. A la fin de la réaction le mélange est filtré et lavé avec du dioxanne et de l'éther de pétrole. On obtient 30 3,91 g de produit ayant un point de fusion de 267 - 270°C avec décomposition. Ce produit est identifié comme étant le 2-(5-hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-méthyl-5-nitroimidazole. En utilisant le même mode opératoire, on peut préparer le 2-(5-hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-éthyl-5-nitroimidazole 35 et le 2-(5-hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-propyl-5-nitroimidazole en utilisant comme produits de départ respectivement le 1-éthy1-2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole et le 1-propyl-2-hydro-xyméthyl-5-uitroimidazole. 70 33549 -6- 2070695 EXEMPLE 2 2-(4-méthyl-5-céto-1,3 ,4-oxadiazolin-2-yl)-1-méthyl-5-nitro-imidazole En utilisant le produit obtenu dans l'exemple 1, on 5 dissout 0,50 g dans l'éthanol et on ajoute 0,50 ml d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est porté à 80°C et maintenu pendant 24- heures. On ajoute encore 0,50 ml d'iodure de méthyle et on continue le reflux pendant encore 24- heures. Le mélange réactionnel est alors concentré sous vide, traité avec une solu-10 tion aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et le solide qui reste est recueilli par filtration. Le produit est identifié comme étant le 2-(4-méthyl-5-céto-1,3, 4-o;xadiazolin-2-y 1 diméthyl-5-nitroimidazole. Les dérivés éthyl et propyl correspondant au composé 15 ci-dessus peuvent être préparés en utilisant respectivement l'io-dure d'éthyle et l'iodure de propyle dans le mode opératoire décrit ci-dessus. Les produits obtenus sont respectivement le 2-(4-éthyl-5-céto-1,3 5 oxadi az o lin-2-y 1 -1 -mé thyl-5 -ni t r oimi da-zole et le 2-(4-pro'pyl-5-céto-1,3,4-oxadiazolin-2-yl)-1-méthyl--20 5-nitroimidazole. EXEMPLE 3 2-(5-hydroxy-1,3 »4-oxadiazol-2-yl)-1-(21-hydroxy-éthyl)-5-nitroimidazole 150 mg du produit de départ, savoir la a-lactone de 25 l'acide 1-(21-hydroxyéthyl)-5-nitroimidazole-2-carboxylique, sont dissous dans 20 ml d'éthanol, on ajoute 150 mg d'hydrate d'hydrazine et on chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant une heure. La solution est alors concentrée à sec sous vide et le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour don-30 ner le 1-(2'-hydroxyéthyl)-2-carbazoyl-5-nitroimidazole. Ce produit est utilisé sans autre purification dans l'opération suivante. Ce dernier hydroxyde (1,5 g) est alors traité suivant le mode opératoire de l'exemple 1 en utilisant les procédés 35 qui y sont décrits jusqu'à ce qu'on obtienne le produit, 2-(5-hydroxy-1,3,4-oxadiazol~2-yl)-1-(2*-hydroxyéthyl)-5-nitroimida-zole. 70 33549 -7- 2070695 EXEMPLE 4 2-(4-méthyl-5-céto-1,5,4-oxadi azolin-2-yl ) -1 - (21 -hydroxyé thyl ) -5-nitroimidazole Le produit final de l'exemple 3 (0,5 g) est traité avec 5 1,0 ml d'iodure de méthyle dans 20 ml d'éthanol à 80°C pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est alors traité pour isoler le produit désiré, 2-(4-méthyl-5-céto-1,3,4-- oxadiazolin-2-yl)- 1-(2'-hydroxyéthyl)-5-nitroimidazole. En utilisant l'iodure d'éthyle et l'iodure de "butyle 10 dans le mode opératoire ci-dessus, on prépare respectivement le 2-(4-éthyl-5-céto-1,3,4-oxadiazolin-2-yl)-1-(2'-hydroxy-éthyl)-5-nitroimidazole et le 2-(4-butyl-5-céto-1,3,4-oxadiazolin- 2-yl)-1-(21-hydroxyéthyl)-5-nitroimidazole. 70 33549 -8- 2070695 - EEVEEDIOATIONS 1 - Mtroimidazole de formule 0~N cL _N ■¥' i E N J5T-R' ■O O 10 dans laquelle E est un atome d'hydrogène, un radical alcoyl inférieur ou un radical 21-hydroxyéthyl et E1 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl inférieur. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que E est un radical méthyl et E1 est un atome d'hydrogène. 15 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que E et E' sont des radicaux méthyl. 4- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que E est un radical méthyl et E1 est un radical éthyl. 5 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en 20 ce que E est un radical 21-hydroxyéthyl et E1 est un atome d'hydrogène. 6 - Procédé de préparation d'un nitroimidazole de formule : 25 30 dans laquelle E est un atome d'hydrogène, un radical alcoyl inférieur ou un radical 2'-hydroxyéthyl et E' est Un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl inférieur, caractérisé en ce qu'on condense un nitroimidazole de formule : 35 o2n F I R Hf o -C-EH-EH, 70 33549 -9- 2070695 arec le phosgène, puis on alcoyle à l'azote quand R* est un radical alcoyl inférieur. 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on utilise un excès molaire de phosgène» 5 8 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la condensation est effectuée dans un solvant tel que l'eau, le dioxanne, l'éthanol ou le diméthyl éther du diéthy-lène glycol. 9 - A titre de médicament nouveau, un composé selon 10 l'une des revendications 1 à 5«