FR 2070095 A1 19710910 FR 7035195 A 19700929 70 35195 1 2070095 La présente invention concerne des composés arylosy-aralcoylamine et leurs dérivésa Plus spécifiquementP elle concerne des phénoxy aralcoylamin.es substituées ou non substituées et les dérivés îT-substitués correspondants coune les dérivés 5 M-alcoyl et K,î\F-dialcoyl. La présente invention concerne aussi les nouveaux procédés et les nouveaux intermédiaires utilisés dans la production des nouvelles phénoxyaralcoylamine-s, les compositions pharmaceutiques des nouvelles aralcoylamines et des méthodes de 10 traitement ou d'inhibition des arythmies cardiaques utilisant les nouveaux composés et/ou leurs formulations pharmaceutiques décrites ei-après0 Les nouveaux composés selon l'invention sont des composés aryloxyaralcoylamines représentés par la formule suivante : 15 Ar^ - 0 - Ar2 dans laquelle Ar^ est un substituant aralcoylamine, en particulier un substituant phényl alcoyl substitué ou non substitué et Arg est un substituant aromatique ou hétéroaromatique, en particulier un radical phényl substitué ou non substitué» 20 Une classe préférée de composés selon l'invention est représentée structurellement comme constituée par les aryloxy-aralc oylamine s de formule : 25 (0E„) cL rn 30 dans laquelle m est un entier de 1 à 4- inclusivement, Hg et identiques ou différents, ou bien sont de l'hydrogène, un radical alcoyl (ae préférence de 1 à 6 atomes de carbone)» un radical alcoyl à chaîne ramifiée, un radical alcényl, un radical alcynyl (chacun contenant de préférence de 1 à 6 atomes de 35 carbone), et peuvent être reliés ensemble ou bien en variante peuvent être reliés par l'intermédiaire d'un atome de carbone3 d'azote, d'oxygène ou de soufre à l'un des substituants méthylène reliant le noyau aromatique et le radical aminé pour former un bad 70 35195 2 2070095 noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes, comme les noyaux 1—pipéridyl, 1 -pyrrolidinylr, 1-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl ou 1-alcoyl inférieur-4-pipérazinyly et Ar^ est spécialement un radical phényl ou hétérocyclique® 5 Egalement inclus dans le domaine de la présente inven tion sont les dérivés de composés ayant la formule ci-dessus dans laquelle un ou plusieurs des noyaux aryl ou hétéroeycliques comporte d'autres substituants„ Un groupe préféré de tels composés inclut des dérivés 10 dans lesquels un. ou plusieurs des atomes d'hydrogène du noyau phényl et/ou un. ou plusieurs des atomes d'hydrogène du noyau représenté par Ar^ sont remplacés par des substituants choisis parmi l'hydrogène, un groupe alcoyl ayant Jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe alcényl ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un 15 groupe perfluoroalcoyl ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un radical phényl ou phényl substitué, un groupe a.mino, un groupe alcoylamino ayant jusqu'à 4 atonies de carbone, un groupe dialcoyl-amino ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxyl, un groupe alcoxyl ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe 20 perfluoroalcoxyl ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe mercaptOg un groupe alcoylmerçapto ayant jusqu'à 4 atomes de carboneun groupe perfluoroalcoylmërcapto ayant jusqu'à 4 atomes de carbone. Chaque noyau peut comporter plus d'un de ces substituants o • 25 Un groupe spécialement préféré des composés inclus dans le domaine de la présente invention est représenté par la, formule î dans laquelle Rg et ou bien sont de l'hydrogène, un radical alcoyl (de préférence de là 6 atomes de carbone), un radical aleénylp un radical alcynyl (chacun de préférence de 1 à 6 atones 35 âe carbone) et peuvent être reliés l'un à l'autre par l'intermédiaire d'un atome de carbone, d'azote, d'oxygène ou de soufre pour former un noyau hétérocyclique de 5 ou 6 atomes (comme les noyaux 1-pipéridyl, 1-pyrrolidinyl, 4-morpholinyl, 4-thionrorpholinyi ou bad original 2070095 1 -alcoyl inférie^-4-pipérasin;rl) e Des composés types inclus dans le domaine de l'invention sont la Z-phénozybenzylamine, la 3-phénoxy bensylamine, la 4-phéno2ybensylaniiiie, les aminés secondaires correspondantes 5 comme ler! dérivés IT-méthyl, 11-éthyl, îi-propyl, IT-allyl, . IT-propargyl, H-isopropyl, îl-butyl, U-t-butyl, ïï-amyl et M-acyl aussi bien que leurs dérivés lT,Iï-dialcoyl correspondants. les composés représentés ci-dessus, soit comme base libre, soit comme sels, possèdent des propriétés pharmacologiques 10 utileso En particulier, on a trouvé qu'ils possèdent une activité antiarythmiqueo- On a trouvé que l'administration de composés selon l'invention, décrits dans la formule ci-dessus, a pour résultat d'empêcher l'arythmie chez les çnimaux dans des conditions qui d'ordinaire provoquent le développement de 1'arythmie dans 100 $ 15 des cas„ On a trouvé en outre que l'administration des composés selon la présente invention arrête l'arythmie chez l'animal traité et provoque la reprise d'un rythme cardiaque normal. Gomme agents antiarythmiques, ces composés peuvent être administrés 20 par voie orale ou parentérale. les formulations pour l'administration peuvent être préparées de façon classique en employant les supports et excipients pharmaceutiques classiques. Les sels d'addition d'acides non toxiques utiles comme constituants des compositions de la présente invention sont les 25 sels formés par la réaction d'une quantité équivalente du composé aminé de la formule ci-dessus et d'un acide qui est pharmacologiquement acceptable d.ans les dosages envisagés 0 Les sels des composés ci-dessus qui sont utiles sont les sels de 1'aminé avec les acides chlorhydriaue, bromhydrique, sulfurique, 30 phosphorique, famarique, acétique, propionique, lactique;, gluco-nique, maléiques succinique, tartriaue et analogues. Les sels de ces acides avec la.base aminé sont utiles comme constituant actif de compositions dans la méthode selon l'invention. . Les doses journalières sont basées sur le poids total 35 de l'animal d'essai et varient entre environ 1,00 et 100s00 mg/kg pour des animaux adultes. Ainsi, un dosage unitaire basé sur une administration de quatre fois par jour est entre 2,5 mg et 250 mg pour un chien de 10 kg et une dose journalière totale pour un 70 35195 70 35195 4 2070095 chien de 10 kg -varie entre environ 10 mg et 1 OOO mg. Pour des animaux plus gros, jusqu'à 100 kg et au-delà, on emploie des dosages proportionnels; basés sur le poids de l'animal. Des unités de dosage convenables pour l'administration des compositions utilisées dans la méthode selon l'invention sont des comprimés, des capsules (qui peuvent être formulées de façon appropriée pour action immédiate ou différée), des sirops, des élixirs, .des solutions parentérales et analogues0 Ces formes de dosage contiennent de préférence par unité un ou plusieurs multiples du dosage désiré en association avec le diluant ou support pharmaceutiquement acceptable nécessaire pour la préparation de l'unité de dosage. " les composés représentés par la formule structurelle ci-dessus peuvent être préparés comme indiqué ci-après. ■ SCHEMA. -I Br : (HDl 70 35195 5 2070095 Cette étape peut inclure un processus dihomologation impliquant la conversion du substituant cyano par la séquence classique d'hydrolyse en le dérivé carboxyl correspondant, réduction à l'hydrure de lithium aluminium en CHgOH, halagénation 5 en CHgBr et traitement avec l'ion cyanure pour donner l'homologue immédiatement supérieur0 Dans le schéma ci-dessus : est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl inférieur (de préférence de 1 à 5 atomes de carbone} % 10 Kg et Sj, identiques ou différents, ou bien sont de lehydrogène, un radical alcoyl (de préférence de 1 à 6 atomes de carbone), aralcoyl (de préférence benzyl ou phénéthyl), alcényl, alcynyl, et peuvent être reliés ensemble ou avec l'un des carbones méthyléniques reliant le substituant aminé et le noyau phényl 15 par l'intermédiaire d'un atome -d'azote, oxygène ou de soufre pour former un noyau hétérocyclique de 5 ou 6 atomes (comme les noyaux midazolinyl, pipéridyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thio-morpholinyl ou alcoyl inférieur pipérazinyl) j X et X' sont choisis dans le groupe constitué par l'hydrogène, un 20 des halogènes (chlore ou fluor), un radical alcoyl (de préférence de 1 à 6 atomes de carbone), un groupe alcoxy (de préférence de 1 à 5 atomes de carbone), un radical perfluorométhyl, un radical alcoylmercapto (de préférence de 1 à 6 atomes de carbone) j 25 m est un entier de 1 à 4 inclusivement ; et Aie est un radical alcoyl (de préférence un alcoyl inférieur de 1 à 6 atomes de carbone). Selon le procédé de l'invention, on chauffe un aryl nitrile substitué par un brome avec un phénol ou un composé phénol 30 substitué comme un phénolate de métal alcalin, par exemple le phénolate de sodium, de préférence en présence de cuivre finement divisé, pour former un benzonitrile à substituant phénoxy (I). On effectue la réaction par mélange des réactifs dans un solvant pour les réactifs. Des solvants convenables comprennent les alcools 35 aliphatiques inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, 1'isopropanol et analogues. Les réactifs sont de préférence mélangés à une température ambiante de 25°0 et chauffés progressivement pendant plusieurs heures pour que la réaction soit complète. 70 35195 6 2070095 La température à laquelle la réaction est conduite nîest pas critique mais on préfère chauffer le mélange réactionnel pendant 1 à 5 heures à une température de 100°0 à 250°0. Les éthers aryl à substituant cyano résultants sont facilement isolés par extrac-5 tion et distillation des produits, de préférence sous pression ' réduiteo On a réduit alors le "benzonitrile à substituant phénoxy ainsi obtenu (I) pour former l'a benzylamine correspondante, par exemple la 2-phénoxybenzylamine, la 3-phénoxybenzylamine ou la 10 4-phénoxybenzylamine. On effectue facilement la réaction en mettant le composé benzonitrile en contact avec l'hydrure de lithium aluminium en. présence d'un solvant organique inerte approprié, comme ' le tétrahydrofuranne, l'éther ou autres solvants employés d1 habitude avec l'hydrure de lithium aluminium» La température à laquelle 15 on effectue la réaction n®est pas critique mais on préfère opérer -à des températures ambiantes et un intervalle de O* à 50°C est satisfaisant. Le composé benzylamine résultant est facilement isolé en utilisant les techniques classiques» Pour préparer les homologues supérieurs du composé benzy-20 lamine, on transforme le benzonitrile à substituant phénoxy intermédiaire (l) èn utilisant des réactions classiques pour produire le composé homologue désiréo Ainsi le phénoxybenzonitrile intermédiaire (I) est hydrolysé en l'acide benzoïque correspondant. On réduit alors, l'acide ainsi obtenu en utilisant l'hydrure de lithium 25 aluminium pour produire lfalcool benzylique correspondant qui est isolé selon des procédés classiques et traité avec un acide halo-hydrique comme l'acide bromhydrique aqueux pour produire l'halogé-nure de benzyle correspondant, c'est-à-dire un halogénure de phénoxy benzyle de formule Le produit ainsi obtenu est purifié en utilisant des techniques classiques et soumis à un traitement avec le cyanure de potassium complétant ainsi la conversion du benzonitrile intermédiaire (I) 70 35195 7 2070095 en son homologue immédiatement supérieur, le phénoxyphénylacéto-nitrile• le II-(phénoxy-benzy1)formamide correspondant (IY) et/ou ses homologues supérieurs dans lesquels est de l'hydrogène, 5 sont préparés par formylation du composé benzylamine (il) en employant des conditions et réactifs classiques comme l'acide fornique ou ses esterso Le dérivé formamide résultant peut être isolé de façon classique. La U,ïï-diméthylamine (IIj), dans laquelle Rg et représentent chacun un radical méthyl, est facilement préparé 10 par traitement du composé aminé primaire (II) avec le formaldéhyde et l'acide formique selon la modification connue de Eschweiler-Clarke de la réaction de Leuckart. On isole la N,H-diméthylamine de façon classique® La N-méthylbenzylamine représentée par (7) où Aie est un radical méthyl peut être préparée soit par réduction du 15 N-(phénoxy-benzyl)forniamide correspondant (XV) soit par monodéal-coylation. de la If,IT-diméthy lamine correspondante (III) où R^ et R^ sont chacun un radical méthyl. On effectue la réduction du dérivé formamidométhyl en utilisant l'hydrure de lithium aluminium dans les conditions indiquées précédemment pour effectuer la réduction 20 du benzonitrile correspondant (I). De même, la déalcoylation de la N,îl-diméthylamine (III) peut être effectuée de façon connue comme par traitement avec le bromure de cyanogène puis hydrolyse de la cyanamide intermédiaire ou par traitement avec tin haloformiate puis hydrolyse de l'intermédiaire uréthanne résultanto Dans chaque cas 25 le composé désiré peut être isolé par des techniques classiques. On prépare de même les ÎT-alcoylamines inférieures et les N,N-dialcoylamines inférieures correspondant respectivement aux composés (Y) et (III), .à partir de 1'aminé primaire correspondante (II) par des réactions analogues. Ainsi, l'amine primaire (II) est 30 traitée avec un halogénure ou anhydride d'acide aliphatique inférieur de 2 à 5 atomes de carbone, par exemple le chlorure d'acétyle, l'anhydride acétique, le chlorure de propionyle, de butyryle ou de valéryle pour produire le îT-alcanoyl amide correspondant à (IV) comme, par exemple, le ST-acétyl, îî-propionyl, U-butyryl ou îî-valé-35 ryl amide. On réduit l1amide ainsi obtenu en le composé N-alcoyl inférieur benzylamine (V) par réduction de la façon décrite pour le composé benzonitrile correspondant (I), c'est-à-dire par réduction avec l'hydrure de lithium aluminium* Les composés aminés secon 70 35195 8 2070095 daires (V) obtenus de cette façon sont les dérivés H-alcoyl inférieurs des 2-(phénoxy)benzylamines comme par exemple les dérivés BT-éthyl, N-propyl, N-butyl et M-amyl» Les aminés tertiaires correspondantes (III), les dérivés îr,îr-dialcoyl inférieurs, sont 5 préparés à partir des aminés secondaires en répétant le procédé employé dans la préparation des-aminés secondaireso Ainsi, les amides des aminés secondaires sont préparés et eréduits avec l'hydrure de lithium aluminium pour produire les aminés tertiaires correspondantes comme par exemple les dérivés correspondants 10 U,ÏT-diéthyl, K-éthyl-n-méthyl, U,N-dipropyl, Bf,H-dibutyl et N,N-diamyl des phénoxy benzylamines substituées et.non substituées. Selon une variante, pour-la-préparation des composés de formule (III) dans laquelle représente les noyaux 1-pyrro- s®3 15 lidinyl, 1-pipéridyl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl ou 1-alcoyl inférieur-4-pipérazinyl, on condense 1*aminé primaire (IV) avec un composé oC , U) -dihalo comme le bromure de tétraméthylène, le bromure de pentaméthylène, le -dichlorodiéthyl éther, le fi, fô'-dichlorodiéthyl sulfure ou une N-alcoyl- fi, '-dichlorodiéthylamine. 20 Selon une autre variante pour 1-a préparation des produits benzylamine primaire, secondaire et tertiaire de l'invention, on transforme un halogénure de phénoxybenzyle de formule (VI) ci-dessus par réaction avec l'ammoniac ou une aminé pour produire l1aminé primaire, secondaire ou tertiaire correspondante (IIIA) 25 comme indiqué ci-après ï R, EH. > X CHgBT ^3 (IIIA) Hal, R2» -^3» x et Xf ayant les significations ci-dessus indiquées® De cette façon on produit en plus des dérivés N-alcoyl et U,F-dial-coyl des phénoxybenzylamines substituées ou non substituées ou 70 3S19S 9 2070095 leurs homologues supérieurs indiqués plus haut, les dérivés correspondants dans lesquels l'azote aminique fait partie d'un noyau hétérocyclique comme les noyaux pipéridyl, pyrrolidinyl, morpholi-nyl, thiomorpholinyl ou 1-alcoyl inférieur-4-pipérazinyl, 5 Les 2-, 3- ou 4-bromobenzonitriles de départ contenant des substituants additionnels sur le noyau aromatique ou bien sont des composés connus ou bien peuvent être préparés à partir des acides benzoïques correspondants par conversion de l'acide en 1'amide correspondant et déshydratation de 1*amide pour donner le 10 nitrile désiré» Exemple 1. 2-cvanodiphénvl éther A une solution de 4,3 g (0,187 mole) de sodium dans 50 ml de méthanol absolu, on ajoute 17,55 g (0,187 mole) de phénol, 25,0g 15 (0,137 mole) d'o-bromobenzonitrile et 0,136 g de cuivre (poudre électrolytique de Fischer). On agite le mélange et le méthanol est distillé lentement du mélange réactionnel. On chauffe le résidu à 200 - 210°C pendant trois heures,. Le mélange est dilué avec de 1'éther, filtré et la phase éthérée est lavée avec cinq portions 20 de 100 ml d'hydroxyde de sodium à 10 # et trois portions de 100 ml d'eau, L'évaporation de 1'éther donne un résidu qui est purifié par distillation fractionnée ; une fraction bouillant à 127-130°0 sous 0,1 mm est le 2-cyanodiphényl éther, ' Exemple 2. 25 2-phénoxybenzvlamine a une solution de 5» 4 g (0,142 mole) de lithium aluminium on ajoute goutte à goutte en une heure une solution de 16,94 g (0,0868 mole) de 2-cyanodiphényl éther dans 100 ml d'éther» Quand l'addition est terminée, on agite le mélange pendant encore 30 30 minutes à la température ambiante, à reflux pendant 30 minutes et à la.température ambiante pendant une heure. On ajoute goutte à goutte 15 ml d'eau puis on ajoute goutte à goutte de l'hydroxyde de sodium a 20 fo jusqu'à ce qu'on obtienne une phase éthérée limpide et incolore en même temps qu'un résidu gélatineux. L'éther 35 est décanté et le résidu est lavé à 1'éther. Les phases éthérées sont réunies et traitées avec l'acide chlorhydrique gazeux sec pour précipiter le chlorhydrate de 2-phénoxybenzylamine qui est purifié par recristallisation dans l'éthanol absolu. P,]?.223-2240C. 70 35195 10 2070095 Analyse pour O^H^îTOoHOl ï Calculé : C, 66,24 ; H, 5,99. Trouvé : C, 66,32 } H, 6,01,, 5 Exemple 3 . F-alcovl-2--'phénoxybenzy lamine On traite une solution de 2-phénoxybenzylamine avec un excès de forraiate d'éthyle pour former le H- (2-phénoxyb enzyl)-for-mamide qui l'isole de façon classique. Le formamide produit de 10 cette façon est transformé par réduction avec l'hydrure de lithium aluminium en ïjT-méthyl-2-phénoxybenzy lamine» De façon analogue, on traite la 2-phénoxybenzylamine avec un halogénure d'acide aliphatique inférieur pour produire 1'amide correspondant. De cette façon, on traite la 2-phénoxyben-15 zylamine avec le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle et le chlorure de butyryle pour produire le $T-(2-phénoxybenzylamine) acétamide, le N-(2-phénoxybenzyl)-propionamide et le N-(2-phénoxy-b enzyl)butyramide• On transforme les amides.ci-dessus par traitement avec 20 l'hydrure de lithium aluminium en les aminés secondaires correspondantes « Ainsi le composé acétamide produit, par réduction avec l'hydrure de lithium aluminium, la N-éthyl-2-phénoxybenzylamine. Le propionamide mentionné ci-dessus produit, par réduction avec l'hydrure de lithium aluminium la H-propyl-2-phénoxybenzylamine 25 correspondante et le butyramide ci-dessus produit par réduction avec l'hydrure de lithium aluminium la N-butyl-2-phénoxybenzyla-mine correspondante. Exemple 4. N^-dialcovl-2—phénoxvbenzy lamines 30 On traite les aminés secondaires produites selon le mode opératoire de l'exemple 3 comme décrit dans cet exemple pour produire les amides correspondants des dérivés ÏT-alcoyl-2-phénoxy-benzylamine. La répétition du procédé de l'exemple 3 avec utilisation; de quantités équivalentes de 1'aminé secondaire et le chlo-35 rure d'acide aliphatique approprié puis la réduction de 1'amide résultant avec l'hydrure de lithium aluminium donnent les composés îT,ÏT-dialcoyl-2-phénoxybenzylamine désirés. Les produits de départ, les amides intermédiaires et les produits obtenus sont indiqués dans le tableau qui suit î Produit de départ 1o N-méthyl-2-phénoxy-benzylamine 2, N-éthyl-phénoxy-benzylamine 3. N-propyl-2-phénoxy-"benzylamine 4i N-butyl~2~phénoxy-"benzylamine 5» N-méthyl-2-phénoxy-benzylamine 6. N-éthyl-2-phénoxy-benzylamine 7» N-propyl-2-phénoxy-benzylamine 8. N-butyl-2-phénoxy-benzylamine 9,. N-méthyl-2-phénoxy-benzylamine 10. N-éthyi~2-phénoxy-benzylamine 11. N-propyl-2-phénoxy-benzylamine 12. N-butyl-2-phénoxy-benzylamine Chlorure d'acide Chlorure d'acétyle Chlorure d'acétyle Chlorure d'acétyle Chlorure d'acétyle Chlorure de propionyle Chlorure de propionyle Chlorure de propionyle Chlorure de propionyle Chlorure de butyryle Chlorure de butyryle Chlorure de butyryle Chlorure de butyryle Amide intermédiaire N-(2-phénoxybenzyl)-N-méthylacétamide N-(2-phénoxybenzyl)-N-éthylacétamide N-(2-phénoxybenzyl)-N-propylacétamide N-butyl-N-(2-phénoxy-benzyl)acétamide N-(2-phénoxybenzyl)-N-méthylpropionamide N-éthyl-N-(2-phénoxy-benzyl)propionamide N-(2-phénoxyb enzyl)-N-propylpropionamide N-butyl-lT- ( 2-phénoxy-benzyl)propionamide N-méthyl-N-(2-phénoxybenzyl) butyramide N-éthyl-lT- ( 2-phénoxy-be nzyl)-butyramide IT-propyl-N- (2-phénoxybenzyl) butyramide N-butyl-N-(2-phénoxybenzyl) butyramide Produit final îf-méthyl-N-éthyl-2-phénoxybenzylamine N,N-diéthyl-2-phénoxy-benzylamine N-éthyl-N-propyl-2-phénoxybenzylamine H-éthyl-N-butyl-2-phénoxybenzylatnine U-méthyl-N-propyl-2-phénoxybenzylamine N—éthyl-N-propyl-2-phénoxyberizylamine U, îl-dipropyl-2-phénoxybenzylamine N-butyl-N-propyl-2-phénoxybeïizylamine N-méthyl-N~butyl-2-phénoxybenzylamine F-butyl-N-éthyl-2~ phénoxybenzylamine IT-butyl-K-propyl-2-phénoxyb e nzylamine N, W-dibutylr-2-phénoxy-be nzylamine 70 35195 12 2070095 On chauffe une solution de 2-phénoxybenzylamine dans l'acide formique avec le formaldéhyde pour donner la N,N-diméthyl-2=>phériOxy"benzylaraine » 70 35195 13 2070095 REVENDICATIONS 1» Procédé de préparation d'une aryloxyaralcoylamine dans lequel on traite un halobenzonitrile avec un sel alcalin d'un phénol pour former un phénoxybenzonitrile, on réduit ledit 5 benzonitrile pour former une aryloxyaralcoylamine et on transforme ladite aralcoylamine en le composé N-monoalcoyl ou U,lT-dialcoyl aryloxyaralcoylamine correspondant. 20 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite le 2-bromobenzonitrile avec un phénolate de sodium 10 pour former le 2-cyano diphényl éther, on réduit ledit cyano diphényl éther pour former un 2-aminoéthyl diphényl éther et on transforme ledit 2-aminoéthyl diphényl éther en un composé choisi dans le groupe formé par le 2-(N-méthylaminométhyl)diphényl éther . et le 2-(F,F-diméthylaminométhyl)diphényl éther. 15 3. Procédé de préparation d'une aryloxyaralcoylamine ou une aryloxyaralcoylamine ÎT-aleoylée dans lequel on traite un halogénure d'aryloxy benzyle avec un membre choisi dans le groupe formé par l'ammoniac, une aminé primaire et une aminé secondaire. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce 20 qu'on met un composé de formule : en contact avec un composé de formule : EH R^ dans laquelle: 35 Hal représente un atome d' halogène, Rg et R^ identiques ou différents, ou bien sont un atome d'hydrogène, un radical alcoyl, aral-coyl, alcényl, alcynyl et quand ils sont reliés ensemble par un atome d'azote, oxygène ou de soufre forment un noyau hétérocyclique 70 35195 14 2070095 de 5 à 6 atomes ; X et X* sont choisis dans le groupe constitué par l'hydrogène, un halogène choisi parmi le chlore et le fluor, -un radical alcoyl, alcoxy, perfluoroalcoyl ou alcoylmercapto. 5 pour former un composé de formule : CH0H i. \ 5. Procédé dans lequel on traite un halobenzonitrile 15 avec.un sel alcalin d'un phénol pour former -un diphényl éther à substituant cyano. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on traite le 2-bromobenzonitrile avec le phénolate de sodium pour former le 2-cyanodiphényl éther. 20 7, Procédé de préparation d'un diaryl éther contenant un substituant diméthyl aminoaleoyl dans lequel on traite une aminé primaire correspondante avec le formaldéhydë et l'acide formique. _ / " 8. Procédé dans lequel on-met le 2-aminométhyl diphényl 25 éther en contact avec le formaldéhydë et l'acide formique pour obtenir le 2-(F,N-diméthylaminoéthyl)diphényl éther. 9« Procédé de préparation d'un F-alcoylaminoalcoy1 diphényl éther dans lequel on déalcoyle le H,N-dialeoylaminoalcoyl diphényl éther correspondant. 30 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on déalcoyle le 2-(N,U-diméthylaminoéthyl)diphényl éther pour former le ÎT-mé thy lamino é thyl diphényl éther. 11. Procédé de production d'un N-alcoylaminoalcoyl diphényl éther dans lequel on traite 1'aminoaleoyl diphényl éther 35 correspondant avec un agent acylant choisi dans le groupe constitué des halogénures et anhydrides d'acides aliphatiques inférieurs et des esters d'alcoyle inférieur de l'acide formique pour former le dérivé, amide correspondant et on réduit ledit amide avec l'hy- 70 35195 15 2070095 drure de lithium aluminium, 12. Composé de formule dans laquelle X et X' sont choisis dans le groupe formé par 10 l'hydrogène, un halogène, les radicaux alcoyl, alcoxy, perfluoro-alcoyl et alcoylmercapto. 13. A titre de produit nouveau, le 2-cyanodiphényl éther. 14, Composé de formule : ^VCCH0)]/ 2 dans laquelle : m est un entier de 1 à 4 inclusivemento R^ et identiques ou différents, sont un atome hydrogène, un radical alcoyl, aralcoyl, alcényl, alcynyl et quand ils sont 25 reliés ensemble par un atome d'azote, oxygène ou soufre, forment un noyau hétérocyclique de 5 ou 6 atomes, et X et X'sont choisis dans le groupe formé par le chlore, le fluor, les radicaux alcoyl, alcoxy, perfluoroalcoyl, alcoylmercapto. 15. Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce 30 que Rg est un atome d'hydrogène0 16. Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce que Rg et R^ sont des atomes d'hydrogène, 17oA. titre de produit nouveau, la 2-phénoxybenzylamine, 18. Composé selon la revendication 14, caractérisé en. ce 35 que Rg et R^ sont des radicaux alcoyl. 19. Composé de formule : 70 35195 16 2070095 dans laquelle : X et X*- sont choisis dans le groupe formé par l'hydrogène, un halogène choisi parmi le chlore et le fluor, les radicaux alcoyl, alcoxy, perfluoroalcoyl et alcoylmercapto„ -20. Composition pharmaceutique comportant comme ingrédient actif un composé selon l'une des revendications 12 à 19 conditionné au poids médicinal. 21, Utilisation des composés selon l'une des revendications 12 à 19 comme agent antiarythmiqûe.