FR 2085939 A1 19711231 FR 7021088 A 19700609 70 21088 2085939 La présente invention concerne l'obtention de sels balsasiques de l'a-aminobenzylpénicilline avec des dérivés du gaîacol. Grâce au caractère amphotère de l'a-aminobenzylpénicilline^ on peut obtenir deux, types de sels : 5 Type I - Sels formés grâce au groupe carboxylique de l'o-amino-benzylpénicilline uni au groupe basique d'un dérivé du gaîacol. Type II - Sels formés grâce au groupe basique a-amine de l'a-aminobenzylpénicilline uni au groupe acide d'un dérivé du gaîacol. On trouve dans le premier groupe les sels de l'antibiotique 10 avec des dérivés N-substitués du gaîacylaminoacétate, correspondant à la formule : COO o- CHCONH ^ 15 l NH2 Dans cette formule, B représente tin groupe aminé primaire ou secondaire parmi les suivants : alcoylamine, hydroxyalcoylamine, 20 dialcoylamine, allylamine, thiénylamine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, 2,6-diméthylmorpholine, N'-alcoylpipérazine, thiazo-lamine, furfurylamine, pyrimidylamine, aniline, benzylamine, pipé-coline et dibenzylamine. On trouve dans le second groupe les sels de l'antibiotique 25 avec les dérivés acides suivants du gaîacol : acide gaîacolsulfonique acide gaîacolglyeolique acide digaïacylphosphorique Ces sels répondent à la formule : (voir formule page 2). 30 Ces deux types de sels de l'o-aminobenzylpénicilline avec des dérivés du gaîacol présentent un grand intérêt thérapeutique. Us associent en éffet l'action antimicrobienne de l'antibiotique et l'action de modification de l'expectoration des dérivés du gaîacol. 35 Les sels du type I administrés par voie intramusculaire présentent l'avantage de donner des concentrations sanguines efficaces beaucoup plus prolongées que celles obtenues avec le sel de sodium de l'a-aminobenzylpénicilline. Avec certains sels, l'effet retard dure jusqu'à 48 heures. Dans ce même groupe, certains sels, 40 et en particulier celui correspondant au gaîacyldiéthylaminoacéta- 70 21088 2085939 o~ CHCONH I NH0 S— N r \ COOH A^ch, -S CH, 10 oso. ^ >- OCH- OF-O" 15 0CH2 COO" -0CH- te, permettent en outre une injection indolore de l'antibiotique 20 grâce à leurs propriétés anesthésiques locales* Les sels du type I comme ceux du type II sont très bien absorbés par administration orale. La préparation des sels du type I se fait à partir d'un sel soluble dans l'eau, alcalin, alcalino-terreux ou organique, de 25 l'a-aminobenzylpénicilline qu'on fait réagir avec un sel organi-què ou inorganique soluble dans l'eau du dérivé N-substitué du gaîacylaminoacétate. "La préparation se fait en milieu aqueux ou hydro-organique. On obtient également ce type de sels par réaction de l'a-aminobenzyl-30 pénicilline sous forme d'acide libre avec le dérivé du gaîacol sous forme de base libre, en milieu aqueux ou organique. La préparation des sels du type II se fait en solution aqueuse ou hydro-organique en ajustant le pH à 1,5-2. Les matières premières sont les sels organiques ou inorganiques solubles dans l'eau 35 des dérivés du gaîacol ou ces mêmes dérivés sous forme d'acides libres et l'a-aminobenzylpénicilline. La réaction peut être réalisée en milieu aqueux ou hydro-organique. Les exemples suivants sont destinés à faciliter la compréhension de ce qui vient d'être exposé et ne doivent pas être considé- 3 70 21088 2085939 rés comme des limitations des nosbrausas qui peuvent stre réalisées. Exemple 1 Â une solution aqueuse de 742 g de sel de sodium de l'a-amino-5 benzylpénicilline dans 2 litres d'eau à 2°, on ajoute en agitant 580 g de chlorhydrate de gaîacyldiéthylaminoacétate en solution dans 2 litres d'eau. On éliiûine l'eau par filtration à 2° et on lave le résidu insoluble d'abord avec de l'acétone et ensuite avec de l'éther. Le produit final est séché dans le vide» 10 Exemple 2 On prépare une solution aqueuse de 371 g du sel de sodium de l'a-aminobanzylpénicilline dans 6 litres d'eau et on ajuste le pH~à une valeur de 4#8 par addition d'acide chlorhydrique dilué. On refroidit la solution à 5°, on ajoute 2,8 litres de méthyliso-15 butylacétone et on agite le mélange. Sous agitation continue, on ajoute par portions 210 g d'acide gaîacolsuifonique en solution dans 3 litres d'eau. Fendant l'addition de la solution d'acide, or maintient le pH du mélange réactionnel aux environs d® 1,6 t*ar ad» dition de triéthylamine. Le sel (gaîacolsuifonate d'a-aminobenzyl-20 pénicilline) se sépare. Exemple 3 On prépare une solution aqueuse de 242 g de sel de sodium de l'a-aminobenzylpénicilline dans 3 litres d'eau. On ajuste la pH à une valeur de 4,8 par addition d'acide chlorhydrique dilué et on 25 refroidit à 5°. On ajoute 1 litre de méthylisobutylacétone et on agite énergiquement le mélange. Sous agitation continue, on ajouta 182 g d'acide gaîacolglyeolique dans 1,5 litre de aéthylr.sobutyl-acétone * On maintient le pH du mélange réactionnel* Le gaîacol-glycolate d'o-aminobenzylpénicilline se sépare. Exemple 4 On prépare une solution de 371 g de sel de sodium de 3 * gamine-benzylpénicilline dans 6 litres d'eau et on ajuste le pH t 4»8 avec de l'acide chlorhydrique dilué. On ajoute 3 libres de séthyl* isobutylacétone et, en agitant le mélanga, on ajuste le pE à 35 1,5-2 avec de l'acide chlorhydrique. Sn œaiatensnt la température à 5® et en continuant à agiter, on ajoute par portions solution aqueuse de 310 g de digaîacylphosphate de sodium. Pendant l'addition, on maintient le pH du mélange réactionnel à 1,5-2. Le digaîacylphosphate d'a-aminobensylpénicilline se sépare. 4 70 210«8 208^939 H va de soi qtve lf£n , sans sortir du cadre de la présente invention, apporter toute modification aux formes de "©a-lisation qui viennent d*être décrites. ÊAD ORIGINa 35 5 70 21088 2085939 BEYBNjDIC&TIOHS 1 - Procédé de préparation de sels de 1'a-aminobenzylpénicil-line, caractérisé par la formation de sels entre le groupe carbo— xylique de l'a-aminobenzylpénicilline et le groupe aminé basique de dérivés N-substitués du gaîacylaminoacétate répondant à la formule générale COO" \=/ t * À .CHCONH F l s 10 »H2 où B est xin groupe aminé primaire ou secondaire choisi parmi les suivants : alcoylaminé, hydroxyalcoylamine, dialcoylamine, allyl-amine, thiénylamine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, 2,6-diméthylmorpholine, N'-alcoylpipérazine, thiazolamine, furfuryl-15 aminé, pyrimidylamine, aniline, benzylamine, pipécoline et diben-zylamine. 2 - Procédé de préparation de sels de 1*a-aminobenzylpénicilline, caractérisé par la formation du gaïacolsulfonate d'a-amino-benzylpénicilline par réaction entre le groupe sulfonique acide et 20 le groupe a-aminé basique suivant la formule suivante : COOH °* J\ /=V- 0H00BH -Ci-S . A- "0H3 NH^ \ ' 25 + 3 - Procédé de préparation de sels de l'o-aminobenzylpénicil-line, caractérisé par la formation du gafacolgLycolate d'a-amino-benzylpénicilline par réaction entre le groupe glycolique acide et le groupe a-amine basique suivant la formule suivante n 30 „ iOOOH 00H, OOO o-. °*-.A ;urm J 0 NH- CHCONH I 4 - Procédé de préparation de sels de l'a-aminobenzylpénicil-line, caractérisé par la formation du digaîacylphosphate d'a-aminobenzylpénicilline par réaction entre le groupe phosphorique acide et le groupe a-amine basique suivant la formule suivante : 70 21088 6 2085939 5 - Procédé de préparation de sels de l'a-aminobenzylpénicil™ line suivant la revendication 1, caractérisé par l'obtention du 10 sel à partir d'un sel organique ou inorganique soluble dans l'eau d'un dérivé N-substitué du gai'acylaminoacétate que l'on fait réagir avec un sel soluble dans l'eau, alcalin, alcalino-terreux ou organique, de l'a-aminobenzylpénicilline en milieu aqueux ou hydroorganique • 15 6 - Procédé de préparation de sels de l'a-aminobenzylpénicilline, suivant la revendication 1, fondé sur la réaction d'un dérivé N-substitué du gaiacylaminoacétate sous forme de base libre avec l'o-aminobenzylpéïîicilline en milieu aqueux ou hydro-organique • 20 7 - Procédé de préparation de sels de l'a-aminobenzylpénicilline, suivant les revendications 2, 3 et 4, caractérisé par la réaction à pH 1,5-2 de 1'a-aminocenzylpénicilline avec les acides gaîacolsulf onique, gai a colgl y col i que et digafacylphospiiorique, respectivement, en milieu aqueux ou hydro-organique. 25 8 - Procédé de préparation de sels de l'a-aminobenzylpénicilline, suivant les revendications 2, 3 et 4> caractérisé par la réaction à pH 1,5-2 de l'a-aminobenzylpénicilline avec des sels organiques ou inorganiques des acides gaiacolsulfonique, gafacol-glycolique et digaîacylphosphorique, rêspectivement, en sôlution 30 aqueuse ou hydro-organique. 9 - Produits tels qu'obtenus par les procédés revendiqués aux revendications 1 à 8.