FR 2073420 A1 19711001 FR 7040458 A 19701110 70 40458 -1- 2073420 La demanderesse a déterminé que les nouveaux composés de formule R ch2-kr4-chr5-ghe6-go CI) 10 dans laquelle : R représente H ou Cl, 2 3 R et R sont identiques ou différents et représentent H, F, Cl, CH,,, OH, 0CHx ou, ensemble, -0-CHo-0- et 4- 5 6 >• R^ et R sont identiques ou différents et représentent H ou r 15 ch, 20 25 50 ainsi que leurs sels d'addition acide exercent des activités pharmacologiques intéressantes, en particulier des activités psychotropes et qu'ils pouvaient être employés en médecine humaine et vétérinaire, par exemple, comme produits psychopliarma-ceutiques. Ils exercent, par exemple, des activités sédatives, tranquillisantes, neuroleptiques, de renforcement de la narcose et/ou de relaxation des muscles ou antidépressives. A cet égard, les nouvelles substances présentent une bonne compatibilité. la présente invention concerne des dérivés de benzo-dioxanne de la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition acide, et un procédé de préparation de ces composés, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un aminoéthyl-benzodioxanne de formule II : R' ch2-ïïhr (II) 55 ou un de ses sels avec du formaldéhyde ou un composé donnant du f ormaldéliyde et une aryl-cétone de formule III : 70 40458 -2- 2073420 Rc h2cr°-co (III) 10 ou le composé de formule II ou ses sels avec une arylcétone de " formule IV : r^X*2 hcr5=cr6-c0 (iv) flou de formule V : 15 R£ rTX X-CHR5-CH2-R7 (V) 20 dans laquelle : X représente tm halogène, de préférence Cl ou Br et n R représente un groupe céto libre ou éventuellement à modification fonctionnelle, 25 ou on fait réagir un composé de formule VI 50 CH2 -ÏÏR^-CHR5 -CHR5-Y (VI) dans laquelle : Y représente tm groupe GOOH libre ou à modification fonction-35 nelle, dans les conditions d'une réaction de Friedel-Crafts avec tm composé de formule Vlla : 70 40458 2073420 s2 (Vlla) 10 *E5 ou, pour autant que l'on parte d'un composé VI dans lequel Y = COC1 ou CN, également avec un composé de formule VHb : (VHb) Z E5 15 dans laquelle : Z représente MgX (X = halogène), Li ou tin équivalent de Cd ou Zn, ou dans Tin composé répondant à la formule I ci-dessus, mais qui ne 2 3 4- contient pas encore les radicaux E , E , E et/ou -CO- ou qui 20 contient des radicaux à modification fonctionnelle et/ou inopportune et/ou des doubles liaisons, on introduit les radicaux désirés ou on élimine les radicaux inopportuns et/ou les doubles liaisons ou encore on les transforme en radicaux désirés, tandis que l'on transforme éventuellement les bases libres ainsi 25 obtenues de formule I en leurs sels d'addition acide ou, à partir des sels d'addition acide obtenus, on libère les bases de formule I. Dans les formules ci-dessus, sauf indications contraires, y\ ç: les substituants R à E ont les mêmes significations qu'à la 30 formule I. A ^ E représente, de préférence, H. Pour autant qu'il y ait /\ ^ un radical E « 01, ce radical se trouve, de préférence, en position 6 ou 7. 2 3 Parmi les radicaux R et Ey, il convient de souligner, 35 en particulier, H ou OCEL. Par exemple, les composés de la for— 2 mule I ci-dessus dans laquelle E = OCH^ ou H en position 4- et/ou E^ •= OCHj ou H en position 3, sont importants. Sont particulièrement importants, les composés dans les- 70 40458 2073420 quels R2 ® R^ = H. En règle générale, R2 et bP ont, de préférence, la même signification. 4-5 6 R , R'et R représentent, de préférence, H. Pour autant que R^ ou R^ » Cïï^, outre l'atome de carbone asymétrique dans le 5 noyau dioxanne, on a, dans la molécule de formule I, un ou deux atomes de carbone asymétriques supplémentaires. C'est pourquoi, les composés I peuvent se présenter sous forme d'isomères optiques ou de racémates. * Par exemple, les composés de formule I, dans lesquels i N 6 1 10 les substituants R à R » H ou les composés dans lesquels R , R^", R^ et R^ = H et R2 et/ou R^ = H ou OCH^, sont très actifs. On prépare les composés I ou leurs sels d'addition acide en faisant réagir un aminométhyl-benzodioxanne de formule' II ou ses sels avec du formaldébyd^ôu un composé donnant du 1$ formaldéhyde et une aryl-cétone de formule III. On effectue cette réaction dans les conditions de la réaction de Mannich., ainsi qu'on l'a décrit dans la littérature. Dans ce cas, on peut travailler avec un excès du composé carbonyle III et/ou en présence d'un solvant inerte, en particulier, un alcool inférieur 20 tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, ou encore un éther tel que le dioxanne ou un hydrocarbure tel que le benzène, ou encore um nitro-composé tel que le nitrobenzène. Si l'on introduit les composés de formule II sous forme de bases libres, on ajoute avantageusement, au mélange réaction-2? nel, une quantité correspondante d'un acide minéral ou on effectue la réaction dans de l'acide acétique. En règle générale, on travaille à des températures comprises entre environ 20 et 100°, par exemple, à la température d'ébullition du solvant employé. Habituellement, après cette réaction, on obtient les 30 composés I sous forme de leurs sels d'addition acide. Ces sels cristallisent directement à partir du mélange réactionnel lors du refroidissement ou on peut les séparer par addition d'un solvant approprié tel que l'éther ou l'acétone. On peut également transformer les aminométhyl-benzo-35 dioxannes de formule II en composés I par réaction avec des aryl-cétones de formule IV (que l'on obtient, par exemple, par séparation thermique de bêta-dialcoylaminoalcoyl-aryl-cétones). Les conditions de cette réaction sont décrites dans la littéra- 70 40458 ~5~ 2073420 ture. La fixation est effectuée, par exemple, en présence d'un solvant inerte, en particulier, d'un alcool inférieur tel que le méthanol, l'éthanol ou 1'isopropanol, ou encore d'un hydrocarbure tel que l'éther de pétrole ou le benzène, ou également 5 en présence d'eau. En règle générale, on travaille à des températures comprises entre 15 et 100°. Dans quelques cas, on a constaté qu'il était favorable d'ajouter un catalyseur basique, par exemple, un hydroxyde de métal alcalin ou un alcoolate de métal alcalin. 10 En outre, on peut obtenir les composés I en faisant réa gir un aminométfayl-benzodioxanne de formule II avec une halogéno-cétone de formule Y (que l'on obtient, par exemple, à partir d'iialogénures de formule X-CHR-^-CHR^-COX avec Vlla). Dans ce cas, on maintient des conditions qui sont décrites dans la littéra-15 ture pour une ÏT-alcoylation. La réaction a généralement lieu dans un solvant inerte, par exemple, tin hydrocarbure tel que le benzène, le toluène ou un éther tel que le dioxanne, ou encore un alcool tel que l'éthanol ou 1*isopropanol. En règle générale, on travaille à une 20 température comprise entre 20 et 150°, de préférence, à la température d'ébullition du solvant employé. Dans de nombreux cas, ' il est opportun d'effectuer la réaction en présence d'ion agent de condensation basique tel qu'un alcoolate de métal alcalin, par exemple, le méthylate ou l'éthylate de sodium ou de potas-25 sium, d'un sel basique ou d'une aminé tertiaire. En outre, on peut obtenir des composés de formule I ou leurs sels d'addition acide dans une réaction de Friedel-Crafts à partir de composés de formule VI (que l'on obtient, par exemple, à partir de dérivés de l'acide acrylique CHR^=CR^-Ï et II), par 30 réaction avec un composé de formule Vlla. On effectue cette réaction, par exemple, dans les conditions décrites dans la littérature. Dans les composés VI, T représente le radical C00H ou un radical C00ÏÏ à modification fonctioxmelle, en particulier, un radical CO-halogène tel que C0C1 ou COBr, de même que CN. On 35 effectue avantageusement la réaction dans un excès du composé Vlla ou en présence d'un solvant inerte, par exemple, dans des hydrocarbures tels que le benzène ou l'éther de pétrole, ou encore dans des hydrocarbures halogénés, par exemple, le chlorure 70 40458 -6- 2073420 de méthylène ou le chlorure d'éthylène ou, en particulier, dans du sulfure de carbone ou du nitrobenzène. On travaille généralement à des températures comprises entre 10 et 120°. Pour la réaction, on ajoute avantageusement un acide de Lewis tel que 5 AlBr^, FeClj, SbCl^, SbBr^, ïiCl^, mais de préférence AlCl^. Pour autant qu'au moins un des radicaux R^ et R^ représente OH ou OCH^ dans le composé I, on peut également faire réagir un composé VI (Y = ON) avec Vlla en présence d'acide chlor-hydrique et d'un catalyseur acide, de préférence, le chlorure 10 de zinc, dans une réaction de Houben-Hoesch, par exemple, ainsi qu'on l'a décrit dans la littérature. Si le radical Y du composé VI représente un groupe de chlorure d'acide ou un groupe cyano, en faisant réagir ce composé VI avec un composé organométallique de formule Vllb, on 15 peut également obtenir- les composés I de benzodioxanne. La réaction est généralement effectuée dans les conditions décrites dans la littérature dans un solvant inerte, par exemple, dans des hydrocarbures tels que le toluène ou l'éther de pétrole, ou encore dans des éthers tels que le dioxanne, mais, de préférence, 20 dans du benzène ou de l'éther diéthylique. Dans ce cas, on travaille avantageusement à des températures comprises entre -50° et la température d'ébullition du solvant en question. On peut également préparer un composé de formule I lorsque, dans un dérivé de benzodioxanne répondant à la formule I, 2 3 4, 25 mais qui ne contient pas encore les radicaux R , R , R .et/ou -GO- ou qui ne contient ces radicaux que sous une forme à modification fonctionnelle et/ou des radicaux inopportuns et/ou des doubles liaisons, on introduit ou on libère les radicaux désirés ou encore on élimine les- radicaux inopportuns et/ou les doubles 30 liaisons ou on les transforme en radicaux désirés. C'est ainsi que, par exemple, à partir d'un composé répondant à la formule I ci-dessus, mais dans la.quelle -CHp-MR^-CHR^-CR^ = H) est remplacé par -CH^-N^R*^- ou par -CH=N-CHR^-, on peut éliminer la double liaison inopportune 35 N=C par hydrogénation. On peut obtenir ces composés, par exemple, par condensation d'aminés primaires correspondantes de formule II (R4 = H) ou VIII : 70 40458 -7- 2073420 h2f-chr5-chr6-r7 R r' (VIII) avec des aldéhydes de formule IX ou X: 10 R och-chr5-r7- 0 cho \\ R R- 15 20 25 30 35 (IX) (Z). L'élimination, de cette double liaison inopportune a lieu, de préférence, par hydrogénation catalytique. Comme catalyseurs, on peut employer, par exemple, des catalyseurs de métaux nobles, de nickel et de cobalt, ainsi que de l'oxyde de cuivre/chrome. Les catalyseurs de métaux nobles peuvent se présenter sous forme de catalyseurs sur supports, par exemple, le charbon palladié, le carbonate de calcium ou le carbonate de strontium, sous forme de catalyseurs, d'oxydes, par exemple, l'oxyde de platine, ou également sous forme de catalyseurs métalliques finement divisés. Les catalyseurs de nickel et de cobalt sont avantageusement employés sous forme de métaux de Raney. Le nickel peut également être employé sur du Kieselguhr ou de la pierre ponce comme support. On peut effectuer l'hydrogénation à la température ambiante et sous pression nornd.e ou également à température élevée et/ou sous forte pression. De préférence, on travaille sous des pressions comprises entre 1 et 100 atmosphères et à des températures comprises entre —80 et +150°. On effectue avantageusement la réaction en présence d'un solvant inerte, par exemple, un alcool inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol ou le tert.-butanol, ou également dans l'ester éthylique d'acide acétique, le dioxanne, l'acide acétique glacial, le tétrahydrofuranne et/ou l'eau. Lors de l'hydrogénation, il faut veiller à ce que le groupe carbonyle ne 70 40458 2073420 soit pas non plus attaqué. C'est pourquoi, les produits de départ sont avantageusement employés avec un groupe carbonyle protégé, de préférence, un groupe carbonyle cétalisé. On peut également éviter une hydrogénation inopportune du groupe carbonyle en 5 effectuant l'hydrogénation sous pression normale et en l'interrompant après l'absorption de la quantité calculée d'hydrogène. Les composés qui répondent par ailleurs à la formule I, mais qui contiennent encore* des radicaux inopportuns pouvant être séparés par voie hydrogénolytique, peuvent être transformés, 10 par hydrogénolyse, en dérivés désirés de benzodioxanne I. Par exemple, on peut partir de composés I contenant, sur l'atome 2 3 d'azote ou dans les radicaux E ou R = OH, des groupes sépara-bles par voie hydrogénolytique. Dans cette forme de réalisation, les produits de départ contiennent, de préférence, des groupes 15 supplémentaires séparables par voie hydrogénolytique et que l'on emploie habituellement dans la chimie des peptides pour protéger les groupes amino. Parmi ces radicaux, il y a, par exemple, les radicaux benzyle, carbobenzoxy, triphénylméthyle, p-nitrocarbo-benzoxy, p-chlorocarbobenzoxy, p-phénylazobenzyloxy-carbonyle, 20 p-(p'-méthoxyphénylazo)-benzyloxycarbonyle, et carbo-tert.- butyloxy. Les radicaux particulièrement préférés sont les radicaux benzyle et carbobenzoxy. Les groupes protecteurs inopportuns sont avantageusement séparés par hydrogénation catalytique, 4-2 5 libérant ainsi, par exemple, un radical R = H ou E et/ou E^ = 25 OH. Dans ce cas, on peut travailler, par exemple, dans les conditions décrites dans la littérature. Suivant le procédé de la présente invention, on obtient, 2 en outre, les composés I dans lesquels, par exemple, E et/ou 3 E = OH, en traitant, avec des agents de saponification, des o 30 composés correspondants contenant cependant les radicaux E ou R^ = OH sous forme estérifiée. De la sorte, on transforme, de préférence, des radicaux acyloxy inférieurs, en particulier, des radicaux acétoxy, pro-pionyloxy, butyryloxy ou benzoyloxy, en groupes hydroxy libres 35 par hydrolyse. Les groupes acyles peuvent être séparés par des agents acides, par exemple, avec des acides minéraux, en particulier, avec de l'acide chlorhydrique, de l'acide bromhydrique ou de l'acide suif Torique. En outre, pour la séparation acide, on 70 40458 -9- 2073420 peut employer, par exemple, un mélange d'acide bromhydrique et d'acide acétique glacial ou des acides de Lewis, en particulier, le trifluorure de "bore ou le chlorure d'aluminium, dans des solvants tels que l'éther, l'acétone ou le tétrahydrofuranne. 5 On peut effectuer une séparation alcaline des groupes acyles, par exemple, avec des hydroxydes ou des carbonates de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou encore le carbonate de sodium ou de potassium, ou également avec de l'ammoniac diluée. 10 Les composés qui, par ailleurs, répondent à la formule I ci-dessus, mais dans lesquels -CO- est remplacé par -CHOH- (que l'on obtient, par exemple, à partir de II et d'un composé ré- n pondant à la formule V, mais dans lequel, au lieu de R', on a -CÏÏ0H-), peuvent être transformés en composés de benzodioxanne 15 I par traitement avec un agent d'oxydation. Comme agents d'oxydation, on peut employer, par exemple, l'acide chromique ou le dioxyde de manganèse. De préférence, on emploie le composé complexe de dipyridine et d'oxyde de chrome (VI). Dans ce cas, on fait réagir le composé à oxyder dans un solvant inerte tel que 20 le dichlorométhane, avec l'agent d'oxydation, par exemple, un excès du complexe de dipyridine et d'oxyde de chrome, de préférence, à des températures comprises entre 0 et 50°. Par exemple, on peut travailler à 25°, la réaction étant alors terminée après environ 10-20 minutes. En règle générale, pour l'oxydation, on 25 peut employer, par exemple, les conditions indiquées dans la littérature. Un composé de départ répondant à la formule I, dans laquelle le groupe -CO- se présente sous forme protégée (que l'on obtient, par exemple, par condensation d'un aminométhyl-benzo-30 dioxanne de formule II avec un halogénocétal de formule V, dans laquelle représente un groupe C=0 à modification fonctionnelle, en particulier, cétalisé, peut être introduit dans le composé correspondant I comportant un groupe CO libre. En particulier, suivant cette forme de réalisation, un groupe CO cétali-55 sé ou thiocétalisé peut être libéré par traitement avec un acide. Les matières premières préférées sont les dialcoyl-cétals inférieurs (par exemple, les diméthyl- ou le diéthyl-cétal), les éthylène-cétals et les éthylène-thiocétals des composés I. 70 40458 2073420 Enfin, on peut transformer un dérivé de benzodioxanne Zj. répondant à la formule I ci-dessus, mais dans laquelle R = H ou R^ et éventuellement U? = OH, en composés N- et/ou 0- méthyles correspondants par traitement avec un agent de méthylation. Pour 5 l'introduction du radical méthyle, on peut adopter les procédés habituellement employés pour la N- ou l'O-méthylation, ainsi qu'on l'a décrit, par exemple, dans la littérature. Principalement, pour la méthylation, on emploie des esters méthyliques réactifs, en particulier, des halogénures de méthyle tels que 10 l'iodure de méthyle, le bromure de méthyle ou également le chlorure de méthyle, ou encore" le sulfate de diméthyle. Les produits ■ participant à la réaction sont chargés ensemble, par exemple, dans un solvant inerte (par exemple, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone) éventuellement avec refroidissement. L'agent de mé-15 thylation, par exemple, l'iodure de méthyle ou le sulfate de diméthyle, est ajouté en une quantité équivalente ou en un faible excès. La réaction peut être effectuée à des températures comprises entre environ 0 et 140, en particulier entre 20 et 100°. * P ^5 Pour la méthylation du radical R ou R^ =0H, le diazométhane 20 est particulièrement approprié. Dans ce cas, on peut travailler dans les conditions décrites dans la littérature. Pour autant que, dans les composés I suivant l'invention, 5 6 ~Rr et/ou R représentent un groupe méthyle, par suite des centres d'asymétrie, lors de leur synthèse, ces composés sont obte-^5 nus sous forme de racémates que l'on peut séparer en leurs composants optiquement actifs, de façon connue en soi, par traitement avec des acides optiquement actifs, par exemple, l'acide tartrique, l'acide camphosulfonique, l'acide mandélique, l'acide maliqœ ou l'acide lactique. D'une manière très générale, cette sépara-30 tion peut être effectuée suivant les procédés indiqués dans la littérature. Dans de nombreux cas, on isole avantageusement uni -quement la forme obtenue d'une manière prépondérante. Dans d'autres cas, dans lesquels on obtient les deux formes, leur séparation peut être effectuée de la manière habituelle, par exemple, 55 par cristallisation des bases libres ou des sels appropriés, par chromatographie ou également par application combinée de ces procédés de séparation» Pour autant que l'on effectue un traitement dans des 70 40458 -11- 2073420 conditions acides suivant les procédés décrits, on obtient les composés de formule I sous forme de leurs sels d'addition acide. Si l'on travaille dans des conditions alcalines, on obtient alors les bases libres I. 5 Un composé X, obtenu pa.r le procédé suivant l'invention, peut être transformé de la manière habituelle en son sel d'addition acide correspondant avec un acide. Pour cette réaction, on emploie des acides donnant des sels physiologiquement compatibles. C'est ainsi que l'on peut employer des acides organiques 10 et inorganiques, par exemple, des acides sulfoniques ou carboxy-liques, aliphatiques, alicycliques, araliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, mono- ou polybasiques, par exemple, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide piva-lique, l'acide diéthylacétique, l'acide oxalique, l'acide malo-15 nique, l'acide succinique, l'acide pimélique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide malique, les acides aminocarboxyliques, l'acide sulfamique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'acide phényl-propionique, l'acide citrique, l'acide gluconique, l'acide ascorbique,_ 20 l'acide isonicotinique, l'acide méthane-suifonique, l'acide bêta-hydroxyéthane-sulfonique, l'acide p-toluène-suifonique, les acides naphtalène-mono- et disulfoniques, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, les hydracides halogénés tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, ou encore les acides phos-25 phoriques tels que l'acide orthophosphorique, etc. Les sels d'addition acide préférés sont les halogénhy-drates, en particulier les chlorhydrates et les bromhydrates, les méthane-suifonates, les sulfates ou les sels d'addition avec d'autres acides forts. 30 On peut éventuellement libérer un composé I d'un de ses sels d'addition acide par traitement avec un composé alcalin, en particulier, un hydroxyde de métal alcalin, ou avec un sel à réaction alcaline, par exemple, un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium. On peut éventuelle-35 ment transformer la base ensuite en un autre sel d'addition acide désiré. On peut employer les nouveaux composés en mélange avec des supports de médicaments solides, liquides et/ou semi-liquides 70 40458 2073420 en médecine humaine ou vétérinaire. Comme substances supports, il y a les matières organiques ou inorganiques convenant pour l'application parentérale, entérale ou topique et ne réagissent pas avec les nouveaux composés, par exemple, l'eau, les huiles 5 végétales, les polyéthylène-glycols, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, la vaseline et la cholestérine. Pour l'application parentérale, on emploie, en particulier des solutions, de préférence, des solutions huileuses ou aqueuses, de même que des suspensions ou des émulsions. 10 Pour l'application entérale, on peut, en outre, employer des comprimés, des capsules ou des dragées et, pour l'application topique, des pommades ou des crèmes que l'on stérilise éventuellement ou qu'on fait éventuellement réagir avec des matières auxiliaires telles que des agents de conservation, des stabili-15 sants ou des agents mouillants, ou encore des sels en vue d'influencer la pression osmotique ou des substances tampons. On peut éventuellement combiner également les composés suivant l'invention avec d'autres matières actives thérapeutiques, avec des hypnotiques, des analgésiques, des spasmoly-20 tiques et/ou des antihistaminiques. Comme dose active, on emploie généralement entre 0,1 et 100 mg des composés I ou de leurs sels d'addition acide par unité de dosage. Exemple 1 25 a) On dissout 6,2 g d'acétophénone, 1,5 g de paraformal- déhyde et 6,6 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl-1,4-benzodioxanne dans 35 ^1 d'isopropanol (ou d'éthanol) et l'on fait bouillir pendant 4 heures. Ensuite, on élimine la majeure partie du solvant et l'on fait réagir le résidu avec de l'éther. On re-30 cristallise le produit, réactionnel précipité dans un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient le chlorhydrate de 2-(2-ben-zoyléthyl-aminométhyl)-1,4-benzodioxanno&'un point de fusion de 175°- Par libération de la base avec un alcali aqueux, extrac-35 tion avec de l'éther et réaction de la solution éthérée avec de l'acide bromhydrique éthanolique, on obtient le bromhydrate du 2-(2-benzoyléthyl-aminométhyl)-1,4-bensodioxanne d'un point de fusion de 194°. 70 40458 -13- 2073420 D'une manière analogue, à partir de : acétophénone p-fluoro ac é tophénone m-chloroac é tophénone 5 p-chloroacétophénone p-méthylacétophénone p-hydroxyacétophénone m-méthoxyacétophénone p-méthoxyacét ophén one 10 3,4—diméthoxyacétophénone 3,4-mé thyl è ne-di oxy acétophénone ou de propiophénone, avec du 2-ami nométhyl-1,4-"benzodioxanne ou du 2-aminométhyl-7-chloro-1,4-benzodioxanne, on obtient : 15 le 2-(2-benzoyléthylaminométhyl)-7-chloro-1,4-benzodioxanne, chlorhydrate, point de fusion 168°; le 2-[2-(4-fluorobenzoyl)-éthylaminométhyl]-1,4-benzodioxanne, chlorhydrate, point de fusion 190°; le 2-[2-(3-chlorobenzoyl)-éthylaminométhyl]-1,4-benzodioxanne, 20 bromhydrate, point de fusion 189°; le 2-[2-(4-chlorobenzoyl)-éthylaminométhyl]-1,4-benzodioxanne, méthane-suifonate-, point de fusion 146°; le 2-[2-(4-méthylbenzoyl)-éthylaminométhyl]-1,4-benzodioxanne, chlorhydrate, point de fusion 211°; 25 le 2-[2-(4-hydroxybenzoyl)-éthylaminométhyl]-1,4-benzodioxanne chlorhydrate, point de fusion 203°; le 2-[2-(3-méthoxybenzoyl)-éthylaminométhyl]-1,4-benzodioxanne, chlorhydrate, point de fusion 144°; le 2-[2-(4-méthoxybenzoyl)-éthylaminométhyl]-1,4-benzodioxanne 30 chlorhydrate, point de fusion 201°; le 2—j_2—(3,4-diméthoxyb enz oyl)-é thyl aminomé thyl ]-1,4-nenzodio-xanne, chlorhydrate, point de fusion 191°; le 2-[2-(3,4-méthylène-dioxybenzoyl)-éthylaminométhyl]-1,4-benzodioxanne, chlorhydrate, point de fusion 185°; 35 le 2-(2-benzoyl-propylaminométhyl)-1,4-benzodioxanne, chlorhydrate, point de fusion 188°; b) Pendant 48 heures, on laisse reposer 2,97 g de 2-(2 benzoyl-éthylaminométhyl)-1,4-benzodioxanne, 1 g de carbonate 70 40458 -14- 2073420 de potassium et 1,42 g d'iodure de méthyle dans 30 ml d'acétone. On évapore, on ajoute de l'eau et de l'éther et, à partir de la phase d'éther, on obtient le 2-LN-(2-benzoyléthyl)-N-méthyl-aminométhyl]-1,4-benzodioxanne, chlorhydrate, point de fusion : 5 153°. c) On dissout 1 g de 2-[2-(4-hydroxybenzoyl)-éthylamino-méthyl]-1,4-benzodioxanne dans 20 ml de dioxanne et on le fait réagir avec un équivalent d'une solution éthérée de diazométhane On évapore et l'on obtient le 2-[2-(4-méthoxybenzoyl)-éthylamino 10 méthyl]-1,4-benzodioxanne, chlorhydrate, point de fusion : 201° Exemple 2 On règle, à un pH de 4 - ^-,5, 8,2 g de 3,4-méthylène-dioxyacétophénone, 6 g de 2-aminométhyl-benzodioxanne et 1,8 g de paraformaldéhyde dans 30 ml d'éthanol avec de l'acide chlor-15 hydrique éthanolique et l'on fait bouillir pendant 3 heures. Ensuite, on élimine le solvant et l'on recristallise le résidu dans du méthanol. On obtient le 2-[2-(3,4-méthylène-dioxyben-zoyl)-éthylaminométhyl]-1,4-benzodioxanne sous forme de chlorhydrate; point de fusion : 185°. 20 Exemple 3 On dissout 516 g de phényl-propényl-cétone et 6,4 g de 2-aminométhyl-1,4-benzodioxanne dans 60 ml d'éthanol, on les fait réagir avec deux gouttes de lessive de soude 2 I et on laisse reposer pendant 1 heure à 20°. Ensuite, on élimine le 23 solvant. On absorbe le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec de l'éther. On alcalinise la phase aqueuse, on l'extrait plusieurs fois avec de l'éther, puis on sèche la solution éthérée et on l'évaporé. On dissout le produit réactionnel dans un peu d'éthanol et on le fait réagir avec de 30 l'acide chlorhydrique éthéré. On obtient le 2-(2-benzoyl-1- méthyléthylaminométhyl)-1,4-benzodioxanne, chlorhydrate, point de fusion : 138°. Exemple 4 Pendant 3 heures, on fait bouillir à reflux, 6,3 g de 35 bêta-chloropropiophénone et 6,7 g de 2-méthylaminométhyl-1,4-benzodioxanne dans 30 ml d'isopropanol. Ensuite, on fait réagir la solution avec de l'éther et l'on recristallise le chlorhydrate précipité dans un mélange d'isopropanol et d'éther. On 70 40458 -15- 2073420 obtient le chlorhydrate de 2-j_N-('—benzoyléthyl)-]ï-méthylamino-méthyl]-1,4-benzodioxanne, point de fusion : 153°. Exemple 5 Pendant 4 heures, on chauffe, au bain de vapeur, 9 g 5 d'acide 3-(2-benzodioxannyl-métbylamino)-propionique (obtenu par cyanéthylation de 2-aminométhyl-1,4-benzodioxanne, puis par saponification) avec 20 ml de chlorure de thionyle et, après élimination du chlorure de thionyle en excès, on met le mélange en suspension dans 100 ml de benzène. Ensuite, tout en agitant, 10 on ajoute, par portions, 13 g de chlorure d'aluminium, on agite encore pendant une heure, puis on verse sur de la glace. On alca-linise la solution avec de la lessive de soude et on l'extrait plusieurs fois avec de l'éther. On purifie les phases organiques et on les extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué. Ensuite, 15 on neutralise la solution d'acide chlorhydrique et on l'extrait à l'éther. Par introduction d'acide chlorhydrique gazeux dans la phase éthérée, on obtient le chlorhydrate de 2-(2-benzoyl-éthylaminométhyl)-1,4-benzodioxanne d'un point de fusion de 175°• Exemple 6 20 Pendant deux heures, on agite, à 80-90°, 23»7 g d'acide 5-(2-benzodioxarmylméthylamino)-propionique et 13,8 g de Véra-trol avec 300 g d'acide polyphosphorique. On laisse refroidir, on verse dans de l'eau, on alcanilise avec de la lessive de soude et on extrait plusieurs fois avec de l'éther. A partir 25 de l'extrait d'éther, "après le traitement habituel, on obtient le 2-[2-(3,4-diméthoxybenzoyl)-éthylaminométhyl]-1,4-benzodioxanne, chlorhydrate, point de fusion : 191°• Exemple 7 A une solution de bromure de magnésium-phényle dans 30 80 ml d'éther (préparée à partir de 2,43 g de magnésium et de 15>7 S de bromobenzène), on ajoute goutte à goutte 12 g de 3-(2-benzodioxannylméthylamino)-propionitrile dans 20 ml d'éther, puis on fait encore bouillir pendant une heure. On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'acide sul-35 furique dilué, puis on sépare la phase d'éther. On alcalinise la solution, on l'extrait à l'éther et on la soumet à un traitement habituel. On obtient le chlorhydrate de 2-(2-benzoyléthyl-amino-méthyl)-1,4-benzodioxanne; point de fusion : 175°• 70 40458 -16- 2073420 Exemple 8 A la température ambiante et sous pression normale, on hydrogène complètement "1 g de 2-(2-benzoyléthylidénaminométhyl)-1,4-benzodioxanne dans 25 ml d'acétate d'éthyle sur 200 mg de 5 charbon palladié à 5 %• On filtre, on fait réagir le filtrat avec de l'acide chlorhydrique éthéré et l'on obtient le chlorhydrate de 2-(2-benzoyléthylaminométhyl)-1,4-benzodioxanne; point de fusion ; 175°• Exemple 9 10 Pendant une nuit, on agite, à la température ambiante, un mélange de 1 g de chlorhydrate de 2-[2-(4-acétoxybenzoyl)-éthylaminométhyl]-1,4-benzodioxanne (obtenu à partir de 4-acéto-xy-acétophénone comme décrit à l'exemple 2), de 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et de 25 ml d'acétone. 15 On neutralise (pH : 6-7) > on extrait avec de l'éther, on procède au traitement habituel et on obtient le 2-[_2-(4-hydroxybenzoyl)-éthyl aminométhyl-1,4-benzodioxanne, chlorhydrate, point de fusion : 203°. Exemple 10 20 Dans une solution de 3»1 g de 1-(2-benzodioxanylméthyl- méthylamino)-3-hydroxy-3-phényl-propane dans 25 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 9»1 g d'un, complexe de dipyridine et d'oxyde de chrome (VI), on dissout dans 80 ml de chlorure de méthylène et l'on continue à agiter'pendant 20 minutes à 25°. 25 Ensuite, on essore, on concentre la solution, on absorbe le résidu dans un mélange d'éther et d'eau puis on soumet la phase organique à un traitement habituel. On obtient le 2-[N-(2-ben-zoyl-éthyl)-N-méthylaminométhyl]-1,4-benzodioxanne, chlorhydrate, point de fusion : 153°. 30 Exemple 11 Pendant 24 heures, on laisse reposer, à la température ambiante, 1 g de 2-(2-benzoyléthylaminométhyl)-1,4-benzodioxaiine-éthylène-cétal (obtenu à partir de 2-aminométhyl-1,4-benzodioxanne et de 1-phényl-1,1-éthylène-dioxy-3-chloropropane) avec 35 25 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 2 %. On alcalinise avec de la lessive de soude, on extrait avec de l'éther, on procède à un traitement habituel et on obtient le 2-(2-benzoyléthylaminomé-thyl)-1,4-benzodioxanne, chlorhydrate, point de fusion : 175°• 70 40458 -17- 2073420 - REVENDICATIONS -1 - nouveaux dérivés de benzodioxanne de formule : R2 0^ ^CH2-I\TR4-GHR5-CHR5-C0 (I) 10 dans laquelle : R représente H ou Cl 2 3 R et R sont identiques ou différents et représentent H, E, Cl, CH.,, OH, OCH-, ou, ensemble, -0-CHo-0- et 4 5 6 * R , R et R sont identiques ou différents et représentent H ou 15 CH3, ainsi que leurs sels d'addition acide. 2 - 2-(2-benzoyléth.ylaminométhyl)-1,4-benzodioxanne. 3 - 2-(2-benzoyléthylaminométh.yl)-7-chloro-1,4—benzodioxanne. 20 4-— 2-[2-(4—f luorobenzoyl) -éthylaminométhyl] -1,4—benzo dioxanne. 5 - 2-[2-(3-chlorobenzoyl)-éthylaminométhyl]-1,4—benzodioxanne o 6 - 2-[2-(4--chlorobenzoyl)-éthylaminométhyl]-1,4—benzo-25 dioxanne. 7 - 2-[2-(4~méthylbenzoyl)-éthylaminométhyl]-1,4-benzodioxanne. 8 - 2-[2-(4-hydroxybenzoyl)-éthylaminométhyl]-1,4-benzodioxanne. 30 9 - 2-[2-(3-méthoxybenzoyl)-éthylaminométhyl]-1,4-benzo dioxanne. 10 - 2-[2-(4-méthoxybenzoyl)-éthylaminométhyl]-1,4-benzodioxanne. 11 - 2-[2-(3,4-diméthoxybenzoyl)-éthylaminométhyl]-1,4-35 benzodioxanne. 12 - 2-[2-(3,4-méthylène-dioxybenzoyl)-éthylaminométhyl]-1,4-benzodioxanne. 13 - 2-(2-benzoyl-propylaminométhyl)-1,4-benzodioxanne. 70 40458 18 2073420 14 - 2~/TN"-(2-benzoyléthyl)-N-méthylaniin0inébhyl7-1 »4- benzodioxanne. 15 - 2-(2-benzoyl-1-méthyléthyl-aminométhyl)-1f4-benzodioxamie. 16 - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de benzodioxanne de formule I : 10 GH2-ÏÏR4"-CHR5-aHR6-GO (I) 15 20 dans laquelle : 1 R représente H ou 01 2 *5 R et R^ sont identiques ou différents et représentent H, F, Cl, CHy OH, OCHj ou, ensemble, -O-CHg-O- et R^, R"' et R^ sont identiques ou différents et représentent H ou CHj, ainsi que leurs sels d*addition acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir un aminométhyl-benzodioxanne de formule II : R1 25 dans laquelle CH2-NffiT (ii) 1 A R et R ont les significations indiquées à la formule I ou un de ses sels avec du formaldéhyde ou un composé donnant du formaldéhyde et une aryl-cétone de formule III : 30 H2CR -C0 (iii) 35 dans laquelle : 2 3 6 R , R et R ont les significations indiquées à la formule I, 70 40458 -19- 2073420 ou ou l'ait réagir le composé II ou ses sels avec une aryl-cétone de formule IV : hcr5=cr6-co (IV) dans laquelle : 2 3 5 6 10 s , B5, r et S ont le.s significations indiquées à la formule I, ou de formule V : 15 ÏT (V) x-chr^-ch2-r dans laquelle : 20 X représente un halogène, de préférence, Cl ou Br et 7 R' représente un groupe céto libre, ou éventuellement à modification fonctionnelle, et R , R^ et R ont les significations indiquées à la formule I, ou en ce qu'on fait réagir un composé de formule VI : ^5 chg-kr^-chr5 -chr5-y (VI) 30 dans laquelle : . Y représente un groupe C00H litre ou à modification fonctionnelle et R^, R4, R5 et R^ ont les significations indiquées à la formule I, dans les conditions d'une réaction de Friedel-Crafts, avec un composé de formule Vlla : R2 (Vlla) 70 40458 -20- 2073420 dans laquelle : R et Br ont les significations indiquées à la formule I, ou pour autant que l'on parte d'un composé VI dans lequel Y = COC1 ou OU, également avec un composé de formule Vllb R2 (Vllb) 10 dans laquelle : Z représente MgX (X = halogène), Li ou un équivalent de Cd ou de Zn, R-^ et Br ont les significations indiquées à la formule I, ou, 15 dans un composé répondant à la formule I, mais dans laquelle il 2 3 -4 n'y a pas encore les radicaux R , R , R et/ou -CO- ou dans laquelle il y a des radicaux à modification fonctionnelle et/ou inopportuns et/ou des doubles liaisons, on introduit les radicaux désirés ou on élimine les radicaux inopportuns et/ou les 20 doubles liaisons ou on les transforme en radicaux désirés, tandis que l'on transforme éventuellement les bases libres ainsi obtenues de formule I ci-dessus en leurs sels d'addition acide ou on libère les bases de formule I des sels d'addition acide obtenus. 25 17' - Procédé de préparation de produits pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'on met, sous une forme de dosage appropriée, au moins un composé de formule générale I ou les sels d'addition acide correspondants, éventuellement avec au moins une substance support ou auxiliaire solide, liquide ou semi-liquide 50 et éventuellement au moins une autre matière active. 18 - Préparation pharmaceutique contenant une dose active d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition acide correspondant, en plus d'au moins un support ou un additif solide, liquide ou semi-liquide. 35 19 - Préparation pharmaceutique contenant 0,1 à 100 mg d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition acide correspondant, en plus d'au moins un support ou un additif solide, liquide ou semi-liquide. 20 - A titre de médicament nouveau, un composé selon 40 l'une des revendications 1 à 15»