FR 2102217 A1 19720407 FR 7129560 A 19710812 71 29560 2102217 L'invention concerne des nouvelles 5-méthyldipyrazolo-,4-bs 3,4-d/pyridine-3(2H)-ones. Ces nouveaux composés ont la formule développée (I) N N. îjlH 10 R1 CH3 Dans la formule I, R^ représente un radical alkyle inférieur, 15 phényle ou phényl-alkylène inférieur et représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. Les composés de formule I et II que l'on préfère sont ceux dans lesquels R^ est un radical éthyle ou benzyle, notamment le premier et R2 est un radical alkyle inférieur notamment le radical 20 méthyle. Les radicaux alkyle inférieur représentés par R^ et comprennent des radicaux hydrocarbures aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, ainsi les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, 25 etc... .Les radicaux phényl-alkylène inférieur représentés par R^ sont des radicaux dans lesquels un radical phényle est fixé à une chaîne hydrocarbure comme les chaînes précédentes. Les nouveaux composés se forment selon la série de réactions suivante. Dans les formules développées les symboles ont les 30 mêmes significations que celles indiquées antérieurement. On prépare un 5-aminopyrazole de formule (II) R2 35 N f ®2 comme il est décrit dans le Brevet Britannique N° 1.057.740, 40 publié le 8 Février 1967, en cyclisant un aldéhyde- ou une cétone- 71 29560 2102217 hydrazone de formule (III) *2 N C-CH2-CH-NH-N=C où R2 est identique à celui défini précédemment et chacun de et R^ est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, phényle ou phényl-alkyle inférieur ou cycloalkyle. On effectue 10 la cyclisation en chauffant à une température d'environ 90° à 130° C dans un solvant liquide inerte, par exemple un alcool comme l'éthanol, le butanol, etc..., de préférence en présence d'un catalyseur, par exemple les alcoolates comme les alcoolates 15 des métaux alcalins en particulier les butylates comme le butylate de sodium. On fait réagir ce 5-aminopyrazole avec un ester d'acide alkoxyméthylène malonique de formule (IV) 2q COO-alkyle inférieur alkyle-0-CH=C ^COO-alkyle inférieur On peut effectuer ceci en chauffant les réactifs à une température de l'ordre de 120° C pendant plusieurs heures, et il en résulte 25 un composé de formule (V) R 2' 30 \ / N -NH-CH=C „C00-alkyle inférieur ■COO-alkyle inférieur R! Les esters des acides alkoxyméthylène maloniquesde formule 35 IV sont des composés connus et s'obtiennent de la même manière que l'ester diéthylique de l'acide éthoxyméthylène malonique /Organic Syntheses 28., 60-62 (19482/. La cyclisation d'un composé de formule v donne un produit de 71 29560 3 2102217 formule (VI) OH .COO-alkyle inférieur N' N 10 dans laquelle R^ et correspondent respectivement à R^ et R2 de la substance de départ. On effectue cette réaction en chauffant l'ester de l'acide pyrazolyl-aminométhylène malonique de formule V dans un solvant organique inerte comme le diphényl éther à une température d'environ 230 à 260° C pendant plusieurs heures tout 15 en éliminant, par exemple par distillation, l'alcool (alkyl inférieur-OH). Ensuite on sépare le produit du solvant, par exemple par distillation fractionnée. On alkyle alors le produit de formule VI, par exemple par un halogénure de méthyle comme l'iodure de méthyle. On effectue 20 cette réaction en traitant.un sel, par exemple un sel de métal alcalin d'un composé de formule VI, par l'halogénure de méthyle en présence d'un solvant, par exemple le diméthylformamide, à température élevée. On neutralise le sel résultant à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium ou de potassium pour 25 obtenir un composé de formule (VII) 30 COO-alkyle inférieur 35 On dissout la substance de formule VII dans un solvant inerte, de préférence organique sec, par exemple un alcool comme l'éthanol, on ajoute de l'hydrazine ou de l'hydrazine hydratée ambiante et on maintient le mélange de reaction environ à la température / 71 29560 4 2102217 pendant une durée allant jusqu'à environ 24 heures. Ensuite on isole le produit de formule I. Les nouveaux composés de cette invention sont des dépresseurs du système nerveux central et peuvent être utilisés comme 5 tranquillisants ou agents d'ataraxie pour soulager les états d'anxiété et de tension, par exemple chez la souris, le chat, le rat, le chien et chez d'autres espèces mammifères, de la même manière que le chlordiazépoxyde. Dans ce but, on peut administrer un composé ou un mélange de composés de formule I 10 par voie orale ou par voie parentêrale sous une forme posologique / classique telle que comprimé, gelule , forme injectable, etc... . Une dose unique, ou de préférence 2 à 4 doses quotidiennes séparées, données sur la base d'environ 1 à 50 ml par kilogramme par jour, de préférence d'environ 2 à 15 mg par kilogramme par 15 jour, convient. On peut formuler ces doses de manière classique sous des formes orale ou parentêrale en mélangeant d'environ 10 à 250 mg par unité de dose avec un véhicule, un excipient, un liant, un agent de conservation, un stabilisant, un parfum, etc..., tous classiques, comme le réclame la pratique pharmaceuti-20 que admise. Les nouveaux composés accroissent également la concentration intracellulaire d'adénosine-3', 5'-monophosphate cyclique, et donc en les administrant à raison d'environ 1 à 100 mg/kg/jour, de préférence d-' environ 10 à 50 mg/kg, en une seule dose ou en 25 deux à quatre doses séparées sous des formes orale ou parentêrale classiques telles que celles indiquées précédemment,on peut les utiliser pour aHéger les symptômes de l'asthme. Les exemples suivants illustrent l'invention et en constituent des modes de réalisation préférés. On peut préparer 30 d'autres composés du groupe en utilisant le 5-aminopyrazole substitué de façon appropriée à la place du l-éthyl-5-aminopyrazole. Toutes les températures sont données sur l'échelle centigrade, EXEMPLE 1 35 6-Ethvl-5 ,8-diméthvldipyrazolo/3",4-b:3' ,4' -d/pyridine-3 (4H) -one (a) ester diéthylique de l'acide /~(l-éthyl-3-méthyl-5-pvrazolv)-am inométhylène/malonique On chauffe à 120° (température du bain) pendant 2 heures, en agitant, 245 g (2,2 moles) de 1-éthyl-3-méthyl-5-aminopyrazole 40 et 476 g (2,2 moles) d'ester diéthylique d'acide éthoxyméthylène 71 29560 5 2102217 malonique. On élimine l'éthanol formé au cours de cette réaction à l'aide d'une trompe à eau. Ensuite une distillation sous vide (p.e. , 154-160°) donne 520 g (84% de la théorié) d'une huile U t -L qui cristallise "rapidement qui est l'ester diéthylique de l'acide 5 /_ (l-éthyl-3-méthyl-5-pyrazolyl) aminométhylène/malonique, p.f. 60-67°. (b) ester éthylique de l'acide l-éthvl-4-hvdroxy-3-méthyl-lH-pyra-zolo/3,4-b/pyridine-5-carboxvlique On dissout 253 g (0,9 mole) d'ester diéthylique de l'acide 10 /_ (1-éthyl-3-méthyl-5-pyrazolyl) aminométhylène/malonique dans 770 g de diphényl éthër. On porte le mélange de réaction à. 235-250° (température du bain) et on le laisse réagir à cette température pendant 1-2 heures tout en éliminant continuellement l'éthanol résultant par distillation. On chasse la dernière trace 15 d'alcool à l'aide d'une trompe à eau. On sépare le diphényl éther par distillation à l'aide d'une colonne de fractionnement sous vide. On obtient l'ester éthylique dé l'acide 1-éthyl-4-hydroxy-3-méthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique à p.e. _ 115-120°, rendement 195 g = 92% de la théorie, p.f. U § vD 20 91-93°. (c) ester éthvliaue de l'acide l-éthvl-4.7-dihydro-3.7-diméthyl-4-oxo-lH-pyrazolo/3,4-b7pyr id ine-5-carboxylique On agite 14 heures à 50° C un mélange contenant 49,8 g (0,2 mole) d'ester éthylique de l'acide 1-éthyl-4-hydroxy-3-25 méthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique, 290 g de carbonate de potassium en poudre, 290 ml de diméthylformamide et 71 g (0,5 mole) d'iodure de méthyle, ensuite on le filtre par aspiration, pendant qu'il est chaud, pour en séparer l'excès de carbonate de potassium. Abandonné au repos pendant une nuit, 30 le sel 4-potassique du composé formé entre l'ester de l'acide 1 -éthyl -4 -hydroxy-3-méthyl -lH-pyraz ol o/3,4 -b/pyr id ine-5 -carboxy-lique et l'iodure de méthyl-ammonium (le méthyle se mettant en position 7) cristallise avec une certaine quantité de carbonate de potassium. Afin d'obtenir le composé 4-oxo, on dissout le 35 sel de potassium dans 75 ml d'eau. Après un temps court, l'ester éthylique de l'acide 1-éthyl-4,7-dihydro-3,7-diméthyl-4-oxo-iH-pyrazolo/3,4-b/pyr id ine-5-carboxylique commence à cristalliser. En chassant par évaporation la liqueur mère de diméthyl-40 formamide et en traitant le résidu huileux par 1'éther, on obtient 71 29560 6 2102217 une quantité supplémentaire du composé désiré. Le rendement total s'élève à 25 g, soit 47,5% de la théorie. On recristallise le produit dans l'éthanol, p.f. 192-193°. La solution éthérée contient l'ester éthylique de l'acide 1-éthyl-4-méthoxy-3-5 méthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique isomère. En chassant 1'éther par distillation, on obtient 27,5 g (52%) du " composé 4-méthoxy. (d) 6-éthyl-5,8-diméthylpyrazolo/3,4-b:3',4'-d/pyridine-3(2H)-one 10 A 3,3g (0,0125 mole) d'ester éthylique de l'acide 1-éthyl- 4,7-dihydro-3, 7-d iméthyl-4-oxo-lH-pyr azolo/3,4-b/pyr id ine-5-carboxylique dans 30 ml d'éthanol, on ajoute 1,25 g (0,025 mole) d'hydrazine hydratée(100%) et on maintient le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On filtre par aspiration 15 le composé précipité (1,5 g) et on évapore la liqueur mère sous vide en obtenant, après lavage à l'eau, une quantité supplémentaire de 1,4 g. On recristallise le précipité ainsi que le résidu de liqueur mère dans l'alcool absolu pour obtenir 2,75 g (90% de la théorie) de 6-éthyl-5,8-diméthyldipyrazolo/3,4-bs 20 3',4'-d/pyridine-3(2H)-one, p.f. 244°. En remplaçant le 1-éthyl-3-méthyl-5 -aminopyrazole dans la partie (a) de l'Exemple 1 par le 5-aminopyrazole convenablement substitué, on obtient les autres composés suivants s' 71 29560 7 2102217 n nh r„ \ /\ / 10 R1 CH3 15 Exemple R. ch. h 20 h C2H5 h 25 C2H5 C2H5 30 -ch. v V ch. -ch2ch ^_// vv h 35 y ^ ch. 40 9 -ch. ch. 71 29560 8 2102217 REVENDICATIONS 1. Composé de formule N — m R, N N 10 R, CH. V1 3 dans laquelle R^ est un radical alkyle inférieur, phényle ou phényl-alkylène inférieur et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. 15 2. Composé selon la Revendication 1, dans lequel chacun de R^ et R2 est un radical alkyle inférieur. 3. Composé selon la Revendication 1, dans lequel R^ est un radical alkyle inférieur et R2 est un atome d'hydrogène. 4. Composé selon la Revendication 1, dans lequel R^ est un 20 radical phényle et R2 est un radical alkyle inférieur. 5. Composé selon la Revendication 1, dans lequel R^ est un radical phényl-alkylène inférieur et R2 est un radical alkyle inférieur. 6. Composé selon la Revendication 1, dans lequel R^ est un 25 radical éthyle et R2 est un radical méthyle. 7. Composé selon la Revendication 1, dans lequel R^ est un radical phényle et R2 est un radical méthyle. 8. Composé selon la Revendication 1, dans lequel R^ est un radical benzyle et R2 est un radical méthyle. 30 S. Composé selon la Revendication 1, dans lequel chacun de R^ et R2 est un radical éthyle. 10. Procédé de production d'un composé de formule 35 40 R1 CH3 71 29560 9 2102217 dans laquelle est un radical alkyle inférieur, phényle ou phényl-alkylène inférieur et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, qui consiste à faire réagir 1* hydrazine ou l'hydrazine hydratée avec un composé de formule 10 N .COO-alkyle inférieur X W R, CH- 1 3 R2 ont les mêmes définitions que précédemment. 15 11. Une composition thérapeutiquement active comportant comme ingrédient actif un composé selon la Revendication 1. dans laquelle R^ et ^