FR 2105223 A1 19720428 FR 7131823 A 19710902 71 31823 1 2105223 La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant des composés hétérocycliques, les nouveaux composés contenus dans ces compositions et des procédés permettant leur préparation. Selon l'un de ses aspects, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant un véhicule non toxique et, comme ingrédient actif, un composé hétérocyclique de formule générale : - Lw-3—a-IJ ; (i) ^R1 dans laquelle k) représente un système cyclique de for mule générale SGg - H(a) II(b; H(c; p TTr VF représente un radical cycloalkyle dont le cycle comporte 5 à 7 atomes de carbone ou un radical aryle ou hétéroaryle autre qu'un radical indolyle, tous ces radicaux pouvant être substitués ou non substitués, A est un radical alkylène inférieur, un radical mono- ou di-céto-alkylène inférieur ou un dérivé d'oxime, d'amino-guanidone ou d'hydrazone substituée ou non substituée de ce radical, un radical hydroxy-alkylène inférieur ou un radical bivalent de formule -flH.CO.(Cfl2)-, -N.CH2.CSC.CH2-, Acyl e Oli -U-C'H^ .CH. CH^ ou -U-(alkylène inférieur)-, H1 représente un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe -COR, R est un radical aryle substitué ou non substitué (y compris les radicaux hé-téroaryliques), alkoxy inférieur, aryloxy, aryl-alkyle inférieur, aryl-(alkyle inférieur)-oxy, diaryl-(alkyle inférieu^, cycloalkyle 71 31823 2 21 f r •*> o i- contenant 5 à 7 atomes de carbone cycliques ou un radical alkyle inférieur, n est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, X® est un anion, "Acyle" est un radical acylique, et le terme "inférieur" utilisé indique que le radical contient 1 à 6 atomes de carbone), et les sels d'addition d'acides et les sels d'ammonium quaternaire de ces composés dans lesquels ,2 NHR R1 10 désigne un système cyclique de formule IX(b) ou II(c). Il y a lieu de remarquer que le terme "alkylène" utilisé dans le présent mémoire désigne à la fois des radicaux à chaîne droite et à chaîne ramifiée, le terme "inférieur" signifie que le radical en question contient 1 à 6 atomes de carbone, de pré-15 férence 1 à 4 atomes de carbone et l'expression "radical aryle ou hétéroaryle" désigne un radical de caractère aromatique. Les composés de formule (I) contenus dans les compositions pharmaceutiques mentionnées ci-dessus déploient une activité pharmacologique, par exemple une activité anti-inflammatoire 20 et/ou exercent une action sur le système cardio-vasculaire (par exemple une activité hypo-te.nsive et/ou anti-hypertensive ) et/ou une activité anti-histaminique et parfois une activité sur le système nerveux central (par exemple une activité sédative ôu anti-convulsive), lorsqu'ils sont expérimentés sur les animaux 25 à sang chaud. Un second aspect de l'invention réside dans certains composés nouveaux de formule générale (I)(dans laquelle : ,2 NHR 30 R1 W, A, r\ R^, R, 7^, Acyle et le terme "inférieur" ont les définitions données ci-dessus}, ainsi que les sels d'addition d'acides et les sels d'ammonium quaternaire de ces composés dans lesquels 2 35 . NHR -u, R 71 31823 3 2105223 désigne un système cyclique de formule II(b) ou II(c), à condition que (i) lorsque V est un radical phényle, A est un radical éthylène, B est un radical phényle ou benzyle et R est un atome d'hydrogène ou que lorsque V est un radical phényle, 5 A est un radical méthylène, R est un radical phényle, p-chlo-rophényle ou p-méthylphényle et R est un atome d'hydrogène, les composés soient toujours sous le forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire, et (ii) que lorsque V est un radical phényle, A est un radical éthylène et 2 10 R est un groupement COR dans lequel R est un radical méthyle, R^ soit un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur. Outre leurs propriétés pharmacologiques intéressantes mentionnées ci-dessus, les nouveaux composés de l'invention sont des composés intermédiaires pour la préparation d'autres 15 composés de formule (I). Les exemples de radicaux V comprennent des radicaux phényle non substitués ou phényle substitués par un ou plusieurs groupes, qui peuvent être semblables ou différents et choisis entre des halogènes (par exemple fluor, chlore ou brome), grou-20 pes alkyle inférieurs (par exemple méthyle, éthyle, propyle ou butyle), groupes alkoxy inférieur (par exemple méthoxy, éthoxy propoxy ou butoxy), nitro, amino (y compris des groupes amino à substituants alkyle ou dialkyle), en particulier dialkylamino (par exemple diméthylamino ou diéthylamino), des groupes acyl-25 amino, en particulier alcanoylamino [par exemple acétylamino (acétamido)], hydroxyle, carboxyle, (alcoxy inférieur)-carbonyl àlkylène-dioxy (par exemple méthylènedioxy), trihalogènalkyle (par exemple trifluorométhyle), mercapto, méthylthio, méthyl-sulfonyle, phényle et phényle substitué par un ou plusieurs 30 des substituants mentionnés ci-dessus en ce qui concerne le groupe phényle V substitué. D'autres exemples de radicaux V com prennent des radicaux cycloalkyle (par exemple cyclohexyle), 1,2,3,4-tétrahydro-naphtyle (par exemple 1,2,3,4-tétrahydro-napht-6-ylsO, naphtyle et indényle qui peuvent être ou non sub-35 titués comme indiqué ci-dessus pour le groupe phéryle V substitué, et des radicaux hétérocycliques tels que thiényle (par exemple 2-thiényle), benzo[b]thiényle (par exemple 3-benzo[b]- 71 31823 4 n i r r ^ ? 1 ( -v. thiényle), furyle, pyrrolyle (par exemple 3-pyrrolyle), imi-dazolyle (par exemple 4-imidazolyle), pyrazolyle (par exemple 4-pyrazolyle), pyridyle (par exemple 2- et 4-pyridyle), pypimi-dinyle (par exemple 4-pyrimidinyle), quinoléyle (par exemple 5 2-quinoléyle), thiazolyle (par exemple 2-, 4- et 5-thiazolyle), isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, benzimidazolyle (par exemple 2-benzimidazolyle), benzo-1 ,4-d±oxannyle(P&r exemple benzo-1 , 4-dioxanne-2-yle)st benzindolyle, notamment benz[g]-indolyle (par exemple 3-benz[g]indolyle), ces radicaux hété-10 rocycliques pouvant être ou non substitués comme indiqué pour le groupe phényle V substitué. Des exemples de radicaux A comprennent les radicaux méthylène, éthylène, propylène, butylène, oxoéthylène, oxalyle, oxo-propylène, hydroxyéthylène et hydroxy-propylène. Des exemples de radicaux R comprennent l'hydrogène, 15 les halogènes (par exemple fluor, chlore ou brome) et des groupes alkyle inférieurs (par exemple méthyle, éthyle, propyle et butyle). Des exemples de radicaux R comprennent les mêmes exemples que ceux qui ont déjà été indiqués en ce qui concerne les radicaux aryle et hétéroaryle ¥ et aussi les radicaux méthoxy, 20 éthoxy, propoxy, butoxy, phénoxy, benzyle, phénéthyle, benzyloxy, diphénylméthyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, méthyle, éthyle, propyle et butyle. Des exemples de sels d'addition d'acides comprennent les sels formés à partir d'acides minéraux et organiques, notamment les sels d'addition d'acides 25 acceptables du point de vue pharmaceutique tels que sulfate, chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, nitrate, phosphate, sul-fonate (par exemple méthane-suifonate et p-toluène-sulfonate), acétate, maléate, fumarate, tartrate et formiate. Les composés de formule générale (I) peuvent être prépa-30 rés de nombreuses façons, par édification de la molécule à partir de matières premières convenables, d'une manière connue. Ces procédés appliqués à la préparation des nouveaux composés de formule (I) entrent dans le cadre de la présente invention. Un procédé de préparation de composés de formule générale 2 35 (I) dans laquelle R est un groupe -COR et A diffère de l'oxime, 11aminoguanidone ou l'hydrazone substituée ou non substituée d'un radical mono- ou di-céto-alkylène inférieur, consiste à 71 31823 5 2105223 faire réagir un composé de formule générale : . ^NHCOR /—V- NHCOR /->* NHCOR C^l • c III(a) III(b) III(c) avec un agent d'alkylation ou d'acylation de formule générale : [*3—A-ï (IV) (formules dans lesquelles B, V et A ont les définitions 5 déjà données et Y est un atome d'halogène ou un atome ou radical équivalent remplaçable, par exemple un radical sulfonyle organique tel que le radical tosyle. A titre de variante, les composés de formule III(b) ou III(c) peuvent être amenés à réagir (i) avec un composé de formule : 10 [V-j—A1-H (V) (dans laquelle la chaîne A^ contient un résidu d'époxyde, par exemple de formule : °\ [¥"3—0-CH2-CH-CH2 (VI) 15 pour former un composé de formule (I) dans laquelle la chaîne A est substituée par un radical hydroxyle, ou bien (ii) avec un composé à substituant vinylique de formule : [¥]-B (VII) (dans laquelle B est un radical alcényle à chaîne droite ou 20 ramifiée, de préférence un radical vinyle) pour former un composé correspondant de formule (I) dans laquelle A est un radical alkylène à chaîne droite ou ramifiée. 71 31823 6 2105223 Les composés de formule générale (IV), (V), (VI) et (VII) sont des composés connus ou peuvent être préparés au moyen des procédés connus pour la préparation des composés de ces types. Les matières premières de formule générale III(a), 5 III(b) et III(c) peuvent généralement être préparées par acy-lation d'un composé amino correspondant de formule générale s et, le cas échéant, par réduction du système cyclique en noyau de tétrahydropyridine ou de pipéridine correspondant. La matière première de formule générale III(c) est de préférence 10 préparée (i) par formation de l'oxime d'une N-benzyl—4-pipé-ridone, réduction pour former le composé 4-amino, acylation du groupe amino puis hydrogénolyse du résidu benzylique ou bien (ii) par traitement de la pyridine de formule : avec un halogénure de benzyle, par exemple le chlorure de ben-15 zyle, pour former le sel quaternaire, réduction avec un boro-hydrure de métal alcalin pour former la N-benzyl-tétrahydro-pyridine correspondante qui est ensuite soumise à des opérations concomitantes de débenzylation et de réduction de la double liaison en position 3,4 par hydrogénation catalytique, 20 ou bien (iii) par hydrogénation catalytique du composé (IX) en présence d'anhydride acétique pour former le composé de formule m. ■2 (VIII) (IX) CH^CO -N V- NHCOR (X) 71 31823 7 2105223 suivie d'une hydrolyse sélective du groupe acétyle. Un second procédé général de préparation de composés de 2 formule (1) dans laquelle R est le groupe -COR,consiste à faire réagir un composé de formule (I) dans laquelle R est 5 un atome d'hydrogène, avec un dérivé réactif d'un acide de formule générale R.COOH (dans laquelle R est un groupe aryle, hétéroaryle, arylalkyle inférieur, diarylalkyle inférieur, cycloalkyle ou alkyle inférieur) ou avec un ester halogéné de formule Hal.CO.R (dans laquelle Hal est un atome d'halogène 10 et R est un radical alkoxy inférieur, aryloxy ou arylalcoxy inférieur). On a trouvé qu'il est habituellement préférable d'utiliser comme dérivé réactif de l'acide de formule R.COOH dans le procédé décrit ci-dessus, un halogénure (par exemple le chlorure ou le bromure) ou un anhydride. D'autres exemples 15 de dérivés réactifs de l'acide R.COOH que l'on peut utiliser comprennent l'azide d'acide, des anhydrides mixtes et des esters actifs. En outre, les composés de formule (I) dans laquelle R est le groupe -COR peuvent aussi être préparés par traite-ment d'un composé de formule (I),dans laquelle R est un atome 20 d'hydrogène,avec l'acide R.COOH en présence d'un agent connu de condensation (par exemple un carbodiimide) ou en activant tout d'abord la fonction amino (par exemple par formation du dérivé phosphazo ou du N-carboxyanhydride) puis en le faisant réagir avec l'acide R.COOH. En ce qui concerne l'introduction du groupe 2 25 -COR dans un composé de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, on pourra consulter "Chemistry of the Amino Acids" de GREENSTEIN et VINITZ (John Wiley & Sons, Inc., Pu-blishers, 1961) pages 782-883 et 943-1108. Lorsqu'on désire les composés de formule générale (I) dans 30 laquelle 5 NHR -N R1 2 représente un système cyclique de formule II(b) ou II(c), R 35 est le groupe -COR et A est un groupe alkylène inférieur ou un radical mono- ou di-céto-alkylène inférieur ou un radical bivalent de formule -N.CH2.CsC.CH2-, la préparation peut Acyle 71 31823 8 2105223 impliquer une réaction de Mannich utilisant le formaldéhyde, un composé de formule III(b) ou III(c) comme aminé secondaire et ou bien un composé ¥H (dans lequel ¥ a la définition déjà donnée et le composé ¥H peut donc être considéré comme un com- 5 posé formé par addition d'un atome d'hydrogène au radical ¥ ; ce composé ¥H contenant également un site réactif convenable-du type connu dans la littérature pour participer à la réaction de Mannich), ou bien un dérivé de ¥ dans lequel la chaîne A a déjà été partiellement formée, et cette chaîne partielle- 10 ment formée contient un site du type connu dans la littérature pour participer à la réaction de Mannich. Des exemples de ce dernier type de dérivé comprennent les composés [¥}-CH^, [¥j—CO.CH^ et [¥*3—N-CI^-CsCH,- dérivés qui sont des composés Acyle 15 connus ou que l'on peut préparer au moyen des procédés connus pour la préparation des composés de ces types. Le formaldéhyde utilisé dans la réaction indiquée ci-dessus peut se présenter sous la forme d'une solution dans un solvant inerte ou sous la forme de paraformaldéhyde. 20 Les composés de tétrahydropyridine et de pipéridine de formule générale (I)(dans laquelle : -a""' R 2 25 est un système cyclique de formule II(b) ou II (c), R est le groupe -COR et A diffère de l'oxime, de 1'aminoguanidone ou de l'hydrazone substitué ou non substitué d'un radical mono- ou di-céto-alkylène inférieur}, peuvent être préparés à partir d'un composé de formule : E.CO.HN^^^^ r.CO.HWt-Y J^jï-A-T ou j£jr-A-T XI(a) R XI(b) 71 31823 9 2105223 (dans laquelle T est un groupe précurseur connu de W),par réaction avec une autre molécule du type connu dans la littérature pour la formation de V. A ce propos, on pourra consulter les ouvrages classiques de chimie organique tels que les ouvrages 5 suivants : "Organic Chemistry" de Paul Karrer (Elsevier Pu-blishing Company, Inc., 1950) ; "Organic Chemistry" de Fieser & Fieser (Reinhold Publishing Corporation, 1956) ; "Chemistry of Carbon Compounds" de Rodd (Elsevier), Amsterdam, 1951-1969) "Heterocyclic Compounds" édité par Elderfield (John Viley ét 10 Sons, Inc., 1950-1968) ; et "Chemistry of the Heterocyclic Compounds" édité par Veissberger (Interscience, 1954). A titre d'exemples de T, on peut mentionner les groupements -COOAlkyle, -CO.CH^-OH et -CH2.CH(0Alkyle)2 dans lesquels le groupe "Alkyle représente un radical alkyle inférieur. A titre d'exemples des 15 corps réactionnels connus pour leur aptitude à réagir avec T, on peut mentionner la o-phénylènediamine, la 1-naphtylhydrazine ou un mélange de formaldéhyde et d'ammoniac. Les composés de formule XI(a) et XI(b) peuvent être obtenus au moyen de procédés connus en pratique pour la préparation des composés analo-20 gues. l'oxime, 1'aminoguanidone ou l'hydrazone substitué ou non substitué d'un radical mono- ou di-céto-alkylène inférieur},on 25 soumet un composé correspondant de formule : Lorsqu'on désire préparer un composé de formule générale 2 (I) (jians laquelle R est un atome d'hydrogène et A diffère de (XII) (dans laquelle V et R^ ont les définitions données ci-dessus en 30 ce qui concerne la formule (I), NHZ représente un système cyclique de formule : 71 31823 10 2105223 KHZ /—"v^NHZ ou XIII (a) XIII(Td) XIIICc) et Z est un groupe protecteur connu en pratique pour son aptitude à protéger la fonction amino et A a la définition qui vient d'être donnée), à une hydrolyse, une hydrogénolyse, ou quelque autre réaction connu^en pratique pour son aptitude à 5 éliminer le groupe protecteur Z. A titre d'exemples de Z, on mentionne les radicaux dans lesquels Z est le groupe -COR et R est un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou aryloxy (notamment méthyle, éthoxy et phénoxy respectivement). D'autres exemples de radicaux Z comprennent les radicaux benzyle, p-to-10 luène-sulfonyle, phtalyle, trityle, trifluoracétyle, formyle et benzylsulfonyle. On pourra se référer à la révision des groupes protecteurs donnés dans "Advances in Organic Chemistry" 2» 191-294 (Interscience Publishers 1963), et aussi à l'ouvrage "Chemistry of the Amino Acids" de Greenstein et Vinitz, Volume 15 2, pages 885-924 (John Wiley & Sons, Inc., 1961). On peut préparer les composés de formule générale (XII) en suivant le mode opératoire qui a déjà été indiqué, mais en utilisant l'agent d'acylation ou autre réactif approprié pour introduire le groupe Z. 20 Un autre aspect de la présente invention réside dans un procédé de préparation de composés de formule (I) dans laquelle A est le groupe -NH.CO. (CH^)- dans lequel n est uiykombre entier égal à 1, 2 ou 3, procédé dans lequel on fait réagir un dérivé réactif (comme décrit ci-dessus) d'un acide de formule : 25 NHR2 HO.CO.(CH-) -N ^ . (XIV) 211 avec une aminé primaire de formule : [v]-nh2 (xv) 71 31823 ,, 2105223 '[dans laquelle n est égal à 1, 2 ou 3, le groupement NHR2 ■a. R 5 répond à la formule II(b) ou II(c) et V, R^ et R^ ont les définitions données en ce qui concerne la formule (I)]. Un autre aspect de la présente invention réside dans un autre procédé de préparation de composés de formule générale (I) ^ans laquelle le groupement 10 - NHR2 -a est un système cyclique de formule II(b) ou II(c), V et R^ ont les définitions données ci-dessus en ce qui concerne la formule 2 15 (I), R est le groupe -COR, R a la définition donnée en ce qui concerne la formule (I) et A est un radical alkylène inférieur ou le radical bivalent -NH.CO.(CH^) - dans lequel n est égal à 1, 2 ou 3), procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule générale : 20 [V]-A-0H (XVI) (dans laquelle V et A ont les définitions qui viennent d'être données) avec un composé de formule III(b) ou III(c) dans laquelle if' et R ont les définitions qui viennent d'être données. La réaction est de préférence conduite en présence d'un 25 catalyseur, par exemple le nickel^laney. On utilise habituellement un solvant organique qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple le xylène, le toluène ou le benzène. De préférence, la réaction est conduite par chauffage des corps réactionnels au reflux dans un solvant organique non miscible à 30 l'eau, par exemple le xylène, puis élimination de l'eau formée pendant la réaction, par distillation azéotropique. Le cas échéant, les groupes réactifs substituants peuvent être bloqués pen-dans une réaction et libérés ultérieurement. ■M / I 0 I OLD 12 2105223 Pour préparer un composé de formule (I)(dans laquelle le groupement - NHR' représente un système cyclique de formule Il(b) ou Il(c), ¥ et R ont les définitions données en ce qui concerne la formule (I), 2 R est le groupe -COR dans lequel R a la définition donnée en ce qui concerne la formule (I) et A est un radical mono-céto-10 alkylène inférieur de formule -C0.(CH2)m- dans laquelle m est égal à 1-5), on acyle (Friedel-Crafts) un composé de formule [V]-H (XVII) avec un halogénure d'acide de formule : 2 * NHR . 15 Hal.CO.(CH.) -N ) (XVIII) 2 m V^ Pour des détails de la réaction, on pourra consulter l'ouvrage de G.A. Olah, intitulé "The Friedel-Crafts and related Réactions", volume 3 (éditions Interscience, 1964). 20 Les réactions décrites ci-dessus sont habituellement con duites dans un solvant qui est inerte dans les conditions réac-tionnelles, par exemple un alcool tel que lé méthanol, l'é-thanol ou le propane-2-ol, l'éther, le dioxanne, le diméthyl-formamide, la pyridine, l'eau, le diméthoxy-éthane, le chlorure 25 de méthylène, le tétrahydrofuranne et l'acide acétique ou des mélanges de ces solvants. On choisit le système de solvant qui convient le mieux et qui varie en fonction des corps réactionnels particuliers que l'on utilise. Le cas échéant, on peut effectuer un chauffage au reflux des corps réactionnels en solution, et au besoin, un chauffage sous pressions élevées peut 30 aussi être utilisé. Une fois qu'un composé de formule générale (I) a été préparé, on peut transformer le cas échéant un ou plusieurs substituants de la molécule en un autre substituant, en restant dans 71 31823 1 3 2105223 les limites des définitions qui ont été données en ce qui concerne la formule (I). Si l'on produit un composé dans lequel le groupement 2 NHR' représente le système cyclique pyridiniura de formule II(a), on peut le réduire sélectivement en l'un des autres systèmes cycliques de degré inférieur d'oxydation. Par exemple, par ré-10 duction avec un borohydrure de métal alcalin, on obtient le système cyclique de tétrahydropyridine de formule II(b). Par ailleurs, une hydrogénation catalytique, par exemple en présence de nickel de Raney ou d'un catalyseur au platine, ou une réduction que l'on effectue avec précaution en utilisant un 15 hydrure comme agent de transfert (par exemplel'hydrure de lithium et d'aluminium) donne naissance au système cyclique de pipéridine de formule II(c). De même, si l'on prépare un composé de formule (I) dans laquelle le groupement représente le système cyclique de tétrahydropyridine de formule II (b), on peut aussi réduire ce système en système cyclique de pipéridine de formule II(c). 25 Si l'on prépare un composé de formule (I) dont la chaîne A contient une ou plusieurs fonctions carbonyle, cette chaîne peut être réduite sélectivement. Par exemple, lorsque A est le résidu oxalyle -C0.C0-, on peut réduire ce résidu dans des conditions douces, par exemple en utilisant un hydrure comme agent 30 de transfert (notamment l'hydrure de lithium et d'aluminium) OH ! pour obtenir le résidu -CH-CH^-. Lorsque A est le résidu -CO-C^ on peut réduire ce résidu avec un borohydrure de métal alcalin OH i 35 pour obtenir le résidu -CH.CH^-. Lorsqu'on réduit le résidu 71 31823 2105223 oxalyle dans des conditions plus énergiques, on obtient la chaîne éthylénique -CH^-C^-. Si l'on produit un composé de formule (I) dans laquelle 2 R est le groupe -COR, on peut éventuellement hydrolyser ce 2 5 composé en composé de formule (I) dans laquelle R est un çtome d'hydrogène, que l'on peut ensuite faire réagir pour former un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe -COR différent. Lorsqu'on produit un composé de formule (I) dans laquelle 10 le radical ¥ porte un ou plusieurs substituants méthoxy, une hydrolyse en composé hydroxylique correspondant peut être effectuée de manière connue. De plus, si le radical ¥ porte un substituant nitro, on peut réduire ce substituant d'une manière connue en composé amino correspondant que l'on peut à son tour 15 acyler ou alkyler. Pour préparer un composé de formule générale (I) dans la-1 2 quelle ¥, R , R et R ont les définitions données en ce qui concerne la formule (I),(le groupement de formule : représente un système cyclique de formule II(b) ou II (c) et A est l'oxime, 1'aminoguanidone ou l'hydrazone substituée ou non substituée d'un radical mono-céto-alkylène inférieur}, on trans-25 forme la cétone correspondante de formule générale : NHR2 [¥]-C.(CHj -/~^) (XIX) 2 m v_>o 30 (dans laquelle ¥, r\ R2, R et 2 NHR 71 31823 15 2105223 ont les définitions qui viennent d'être données et m est égal à 1-5) en dérivé désiré au moyen de procédés connus dans la littérature. On renvoie à ce propos aux ouvrages suivants*. (1) "Reagents for Organic Synthesis" de L. Fieser and M. Fieser 5 (John Wiley & Sons, Inc., 1967^ pages 434 et 479 ; (2) brevet britannique ne 1 223 491 ; et (3) "A Scheme of Qualitative Organic Analysis" de F.J. Smith et E. Jones (Blackie & Son Ltd., 1960) page 38. Le cas échéant, dans l'une quelconque des réactions décri-10 tes ci-dessis, des groupes substituants réactifs peuvent être bloqués pendant une réaction et libérés à un stade ultérieur. Comme on l'a déjà indiqué, les nouveaux composés de tétrahydropyridine et de pipéridine de l'invention portent un atome d'azote basique et peuvent donc former des sels d'addition d'acides avec des aci-15 des (notamment des acides acceptables du point de vue pharmaceutique) ou des sels d'ammonium quaternaire, par exemple avec des halogénures d'alkyle ou des halogénures d'aralkyle (notamment l'io-dure de méthyle ou le chlorure ou bromure de benzyle). Les sels d'addition d'acides peuvent être formés in situ au cours des 20 procédés décrits ci-dessus, puis isolés, ou bien une base libre peut être traitée avec l'acide approprié, en présence d'un solvant convenable, et le sel peut être ensuite isolé. Les sels quaternaires peuvent être préparés par traitement de la base libre avec l'halogénure approprié er^résence ou en l'absence d'un 25 solvant. Comme on l'a déjà mentionné, les compositions pharmaceutiques de l'invention contiennent comme ingrédients actifs un composé de formule (I), comme défini ci-dessus, qui peut être divisé en particules microscopiques. En plus de l'ingrédient actif, 30 ces compositions contiennent aussi un véhicule non toxique. On peut utiliser tout véhicule convenable connu en pratique pour préparer les compositions pharmaceutiques. Dans une telle composition, le véhicule peut être solide, liquide, ou peut consister en un mélange d'une substance solide et d'un liquide. Des 35 compositions de forme solide comprennent des poudres, des comprimés et des capsules. Un véhicule solide peut consister en une ou plusieurs substances qui peuvent aussi se comporterjbomme agents 11 31823 16 2105223 améliorant le goût, lubrifiants, solubilisants, agents de mise en suspension, liants ou agents de désintégration des comprimés il peut aussi s'agir d'une substance d'encapsulation. Dans le cas de poudres, le véhicule est une substance solide finement 5 divisée qui se trouve en mélange avec l'ingrédient actif finement divisé. Dans les comprimés, l'ingrédient actif est mélangé avec un véhicule ayant les propriétés nécessaires d'un liant, en proportions convenables, et comprimé à la forme et aux dimensions désirées. Les poudres et les comprimés contiennent de 10 préférence 5 à 99, notamment 10 à S0 % d'ingrédient actif. Des véhicules solides convenables comprennent le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, le talc, le sucre, le lactose, la pectine, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la gomme adra-gante, la méthyl-cellulose, le sel de sodium de la carboxy-15 méthyl-cellulose, une cire de bas point de fusion et le beurre de cacao. Le terme "composition" est utilisé pour désigner la formulation d'un ingrédient actif avec la matière d'encapsula-tion utilisée comme support, pour donner une capsule dans laquelle l'ingrédient actif (avec ou sans autre support) est en-20 touré par le support, qui est donc en association avec cet ingrédient. On envisage de même la formation de cachets. Les compositions liquides stériles comprennent des solutions, suspensions, émulsions, sirops et élixirs stériles. L'ingrédient actif peut être dissous ou mis en suspension dans un 25 véhicule liquide stérile acceptable du point de vue pharmaceutique, tel que de l'eau stérilisée, un solvant organique stérilisé ou un mélange des deux. De préférence, le véhicule liquide est un véhicule qui convient pour l'injection parentérale. Lorsque l'ingrédient actif est suffisamment soluble,.il peut être 30 dissous dans une solution normale de sel utilisée comme véhicule s'il est trop insoluble pour une telle dissolution, on peut souvent le dissoudre dans un solvant organique convenable, par exèm pie une solution aqueuse de propylène-glycol ou de polyéthylène-glycol. Une solution aqueuse de propylène-glycol contenant 10 à 35 75 fo de glycol en poids est généralement convenable. Dans d'autres cas, on peut préparer des compositions en dispersant l'ingrédient actif finement divisé dans une solution aqueuse d'amido 71 31823 17 2105223 ou de sel de sodium de carboxyméthyl-cellulose ou dans une huile convenable, par exemple l'huile d'arachide. Des compositions pharmaceutiques liquides qui sont des solutions ou suspensions stériles,peuvent être utilisées par injection intra-5 musculaire, intrapéritonéale ou sous-cutanée. Dans de nombreux cas, un composé est actif par voie orale et peut être administré par cette voie, sous la forme d'une composition liquide ou solide. De préférence, la composition pharmaceutique se présente 10 sous la forme posologique unitaire. Sous cette forme, la composition est subdivisée en doses unitaires contenant des quantités appropriées de l'ingrédient actif ; la forme posologique unitaire peut être une composition sous emballage, l'emballage contenant des quantités déterminées de compositions, par exem-15 pie des poudres emballées ou des flacons ou ampoules. La forme posologique Unitaire peut être elle-même une capsule, un cachet ou un comprimé, ou bien il peut s'agir du nombre approprié de l'une quelconque de ces formes, sous emballage. La quantité d'ingrédient actif contenue dans une dose unitaire de composi-20 tion peut varier ou être ajustée de 5 ou moins de 5 mg à 500 ou plus de 500 mg, conformément au besoin particulier et à l'activité de l'ingrédient actif. L'invention concerne aussi les composés en l'absence de véhicule, ces composés étant alors sous la forme posologique unitaire. 25 L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1. 1-[2-(cyclohexyl)éthyl]-4-benzamiAopipéridine On ajoute 1,9 g de bromure de 2-cyclohexyléthyle dans 10 ml 30 de diméthylformamide à 2,2 g de 4-benzamidopipéridine, 4 ml de diisopropylaminé et des traces d'iodure de sodium dans 10 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange à 702C pendant 16 heures, on le refroidit, on le verse dans l'eau et on l'extrait au chlorure de méthylène. Les extraits lavés et séchés sont éva-35 porés et le résidu solide est recristallisé dans de l'éthanol pour donner le produit (1,25 g) fondant à 174-1752C. 11 31823 2103223 Analyse : C9& H# Calculé pour ^20^30^2^ : 76,4 9,6 8,9 Trouvé : 76,4 9,5 8,9 5 Exemple 2. Iodure de 1-[2-(3.4-diméthoxvphénvl)éthvl"l-4-acétamidop.vridinium On chauffe au reflux pendant 2,5 heures 29,3 g de 1-(2-iodéthyl)-3,4-diméthoxybenzène et 14,0 g de 4-acétamidopyridine dans 100 ml d'éthanol absolu. La matière cristalline résultante 10 est recueillie et recristallisée dans de l'éthanol en donnant le composé indiqué dans le titre (29,1 g) fondant à 201-2022C. Analyse : C% H$ Calculé pour C.J ^H21 IÎ^O^ : 47,7 4,9 6»5 Trouvé : 47,9 4,9 6,3 15 Exemple 3. 1-[2-(3.4-diméthoxyphényl)éthvl1-4-acétamidopipéridine Le sel quaternaire de l'exemple 2 (50 g), en présence de nickel de Raney ¥7 (environ 30 g) dans 600 ml d'éthanol contenant 13,1 g de triéthylamine, est hydrogéné sous pression de 20 49 bars et à une température de 802C pendant 4 heures. Le filtrat, après élimination du catalyseur, est évaporé à sec. Par trituration du résidu avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N, on obtient la cristallisation de 30,1 g du composé indiqué 25 dans le titre, fondant à 152-1542C. Analyse : Crf> H$ N# Calculé pour C^H^^N^O^ : 66,6 8,6 9,"! Trouvé : 66,4 8,6 9,1 Exemple 4. 30 1 -[2-(3.4-diméthoxyphényl)éthyl]-4-aminopipéridine On chauffe au reflux pendant 3,5 heures le composé acéta-mido de l'exemple 3 (2,5 g) dans 25 ml d'acide chlorhydrique 2N. On alcalinise la solution refroidie et on l'extrait au chloroforme. Par évaporation des extraits lavés et séchés, on obtient 35 une huile qu'on traite avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique pour obtenir 1,67 g du composé indiqué dans le titre sous la forme de son dichlorhydrate fondant à, 260-2632C. Analyse : C$ H$ Calculé pour C1 çH NgO .2HC1: 53,3 7,8 8,3 40 Trouvé : 53,4 7,7 8,3 71 31823 19 2105223 Exemple 5. 1-[2-(3 «4-diméthoxyphényl)éthvl]-4-benzamidopipéridine On agite le dichlorhydrate d'amine de l'exemple 4 (2,0 g) dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 2,76 g de carbonate 5 de potassium dans 50 ml d'eau. On ajoute lentement goutte à goutte 1,8 ml de chlorure de benzoyle dans 20 ml de chlorure de méthylène. On continue d'agiter pendant 2 heures. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait au chlorure de méthylène. Par évaporation des phases lavées et séchées de chlorure de méthy-10 lène, on obtient une huile qu'on fait cristalliser dans l'éthanol pour obtenir 1,80 g du composé indiqué danq4e titre, fondant à 194-195ec. Analyse : C% H# Calculé pour ^22^28^2^2 ! ?1,7 7,7 7,6 15 Trouvé : 71,7 7,7 7,5 Exemple 6. 1-[2-(3.4-diméthoxyphényl)éthvl1-4-(2-chlorobenzamido)-pipéridine Le composé indiqué dans le titre, sous la forme de son 20 chlorhydrate fondant à 250-252®C, est préparé de la même manière que le composé de l'exemple 5, mais en utilisant le chlorure de o-chlorobenzoyle à la place du chlorure de benzoyle. Analyse : C# Efo N# Calculé pour ^ 22^26^ ^2^3*^^ : 60,3 6.2 6,4 25 Trouvé : 60,2 6,1 6,3 Exemple 7. 1-[2-(3.4-diméthoxyphényl)éthvl]-4-pipéronylamidopipéridine Le composé indiqué dans le titre, sous la forme de son chlorhydrate dihydraté (fondant à 285-288®C) est préparé de la 30 même manière que le composé de l'exemple 5, mais en utilisant le chlorure de pipéronyloyle à la place du chlorure de benzoyle Analyse : C% R$> 1$ Calculé pour C23H28N205 .HC1.2H20 : 57,0 6,8 5,8 Trouvé : 57,1 6,8 5,7 35 Exemple 8. 1 -[2-(3.4.5-triméthoxyphényl)éthyll-4-benzamidopipéridine On prépare ce composé exactement comme le composé de l'exemple 1, à la différence qu'on utilise le chlorure de 71 31823 20 2103223 3,4,5-triméthoxyphénéthyle à la place du bromure de cyclohexyl-éthyle. On obtient le composé indiqué dans le titre sous la forme du monohydrate (1,2 g) fondant à 193-1942C. Analyse : C$ H$ W° 5 Calculé pour C^H^N^.H20 : 66,4 7,5 6,7 Trouvé : 66,7 7,6 6,9 Exemple 9. 1-[2-(3.4-dihydroxyphényl)éthvl1-4-benzamidopipéridine On ajoute goutte à goutte sous agitation 12,2 g de 4-ben-10 zamido-1-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]pipéridine dans 400 ml de chlorure de méthylène anhydre à une solution de 40 g de tri-bromure de bore dans 120 ml de chlorure de méthylène anhydre à -502C. On maintient le mélange réactionnel a la température ambiante pendant 48 heures, puis on ajoute de l'eau sous agita-15 tion. On recueille le précipité résultant et on le fait cristalliser dans de l'éthanol. Par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, on obtient le composé indiqué dans le titre sous la forme du bromhydrato&émihydraté (6,0 g) fondant à 256-2572C. 20 Analyse : W" Calculé pour-C20H24N203.HBr.|H 0 : 55,8 6,1 6,5 Trouvé : 56,1 5,9 6,4 Exemple 10. 1-phénacyl-4-benzamidopipéridine 25 On chauffe au reflux pendant 2 heures 2 g de bromure de phénacyle, 2 g de 4-benzamidopipéridine et 2 g de carbonate de potassium dans 25 ml d'isopropanol. On filtre la substance solide résultante, on la met en suspension dans de l'eau et on la filtre de nouveau pour obtenir le produit (1,57 g) fondant à 30 1682C. Analyse : 0% w° Calculé pour C20H22N2°2 : 74,5 6,9 8,7 Trouvé : 74,4 6,8 8,8 Exemple 11. 35 1-[2-(3,4-dihydroxvphényl)-2-oxoéthyl1-4-benzamidopipéridine On agite au reflux pendant 2 heures, un mélange de 18,65 g de chlorure de 3,4-dihydroxyphénacyle, 20,40 g de 4-benzamido- 71 31823 21 2105223 pipéridine et 20,7 g de carbonate de potassium dans 400 ml d1isopropanol, on refroidit et on filtre. La substance solide résultante est mise en suspension dans l'eau, agitée pendant 30 minutes et filtrée de nouveau pour donner le produit sous 5 la forme hydratée à 0,25 molécule d'eau (11,24 g), fondant à 219,5eC (décomposition). Analyse s c# H# Calculé pour C2uH22^2°4"H2° : 66,9 6,3 7,8 Trouvé : 66,8 6,2 7,5 10 Exemple 12. 1—[2—( 1 -naphtyl)éthvl1-4-benzamidopipéridine On ajoute 3,0 g de 1-(2-brométhyl)naphtalène à une solution de 3,0 g de 4-benzamidopipéridine, 4 ml de di-isopropyl-amine et des traces d'iodure de sodium dans 10 ml de diméthyl-15 formamide. On chauffe le mélange à 702C pendant environ 16 heures, puis on le verse dans l'eau et oôl'extrait au chlorure de méthylène. Les extraits lavés et séchés sont évaporés et le résidu est recristallisé dans du benzène pour donner le composé indiqué dans le titre (3,0 g) fondant à 160-162SC. 20 Analyse : C# H# Calculé pour ^24^26^2^ : 80,4 7,3 7,8 Trouvé : 80,5 7.4 7,5 Exemple 13. 1-[2-(2-naphtyl)éthyl3—4-benzamidopipéridine 25 On prépare ce composé de la même manière que celui de l'exemple 12, mais on utilise le 2-(2-brométhyl)-naphtalène à la place de l'isomère-1. On fait cristalliser le produit (point de fusion 190—193) dans 1'isopropanol. : C# H# 30 Calculé pour Cp4H26N20 80,4 7,3 7,8 Trouvé : 80,5 7,5 7,7 Exemple 14. 1-[2-(3-indényl)éthvl1-4-benzamidopipéridine On chauffe au reflux dans 1'isopropanol (25 ml) pendant 35 24 heures 1,12 g de 3-(2-brométhyl)indène, 1,02 g de 4-benzamidopipéridine et 1,38 g de carbonate de potassium. On filtre le mélange et on évapore le filtrat. Par trituration du résidu 71 31823 22 2105223 avec de l'éther, on obtient une substance solide qu'on recristallise deux fois dans une solution aqueuse d'éthanol pour obtenir le composé indiqué dans le titre, fondant à 148-149fiC. Analyse : C% H$ 5 Calculé pour ^23^26^2^ : *^>7 7,6 8,1 Trouvé : 79,7 7,6 8,0 Exemple 15. 1-[3-(3-indényl)yropyl1-4-benzamidopipéridine On prépare ce composé de la même manière que celui de 10 l'exemple 14, mais on utilise le 3-(3-bromopropyl)indène à la place du 3-(2-brométhyl)indène. Le composé indiqué dans le titre, après cristallisation dans l'isopropanol, fond à 1 57—159SC. Analyse s C% Calculé pour ^24^28^2^ : 80,0 7,8 7,8 15 Trouvé : 79,8 8,1 7,7 Exemple 16. 1-[2-(4-pyridyl)éthvl1-4-benzamidopipéridine On chauffe au reflux pendant 8 heures, on refroidit et on évapore un mélange de 578 mg de 4-vinylpyridine, 1,02 g de 20 4-benzamidopipéridine, 330 mg d'acide acétique et 5 ml de mé-thanol. Le résidu dans l'eau est alcalinisé au carbonate de potassium et la substance solide résultante est recueillie. Après recristallisation dans l'éthanol en solution aqueuse, on obtient le produit (1,24 g) fondant à 193-195fiC. 25 Analyse ; H% ÏJ$ Calculé pour C^H^N^O : 73,75 7,4 13,3 Trouvé : 73,3 7,4 13,3 Exemple 17. 1-[2-(4-pyrimidinyl)éthyl1-4-benzamidopipéridine 30 On mélange 2,4 g de chlorhydrate de 4-benzamidopipéridine, 1,0 ml d'eau, 0,94 g de 4-méthylpyrimidine et 0,80 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 39,4 %, dans l'ordre indiqué, et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 1 heure, puis on le laisse reposer pendant environ 16 heures à la tempé-35 rature ambiante. On ajuste le pH du mélange réactionnel à 8 avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N et on l'extrait au chloroforme. Par évaporation des extraits séchés, on obtient une 71 31823 23 2105223 substance solide qu'on dissout dans l'éthanol et qu'on acidifie, tout justejavec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique. Une cristallisation a lieu pendant le refroidissement et une recristallisation dans l'éthanol donne le produit sous la 5 forme du chlorhydrate fondant à 221-222&C. Analyse : C$ Calculé pour C.j gH^N^O.HCl : 62,35 6,7 16,1 Trouvé : 62,3 6,8 15,9 Exemple 18. 10 1-[2-(4-imidazolyl)éthyl1-4-benzamidopipéridine (a) On ajoute 2,4 g de 4-benzamidopipéridine dans 15 ml d'éthanol à 2,0 g d'hydroxyméthylvinyl-cétone. Une réaction exothermique a lieu, et une cristallisation se produit pendant le refroidissement en donnant la 2-(4-benzamidopipéridino)- 15 éthyl-hydroxyméthyl-cétone fondant à 154-155fiC. Analyse : Q$> H$ Calculé pour £^22^2^3 : 66,2 7,6 9,65 Trouvé : 65,9 7,7 9,5 (b) On ajoute le produit indiqué ci-dessus (3,0 g) dans 20 10 ml d'éthanol à un mélange d'acétate cuivrique (5 g), d'ammoniaque de densité 0,880 (40 ml) et de formaidéhyde aqueux à 40 (3 ml). On chauffe le mélange réactionnel au bain-marie bouillant pendant 1 heure. On recueille le sel de cuivre, on le met en suspension dans l'eau chaude et on ajuste son pH à 3. On 25 fait passer de l'hydrogène sulfuré dans la suspension jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de précipitation, puis on filtre le mélange et on évapore le filtrat. Par trituration du résidu avec de l'éthanol, on obtient le produit sous la forme du dichlorhydrate hydraté fondant à 228-2302C. 30 Analyse : H# Calculé pour C^I^g-N^O ^HCl.HjO : 52,4 6,7 14,4 Trouvé : 52,45 6,7 14,4 Exemple 19. 1 -(•pvra'ole-2-oxalyl )-4-benzamidopipéridine 35 On ajoute une solution de 13,4 g de pyrrole redistillé dans 50 ml d'éther à une solution sous agitation de 20 ml de chlorure d'oxalyle dans 250 ml d'éther à -502C. On continue 71 31823 24 2103223 d'agiter et de refroidir pendant 1 heure, puis on verse la solution dans un mélange sous agitation énergique, de 100 g de bicarbonate de sodium dans 600 ml d'eau et 80 g de 4-benzamidopipéridine dans 400 ml de chloroforme. On maintient le mé-5 lange réactionnel à 02C pendant 40 heures, puis on isole la substance solide par filtration et on la recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther pour obtenir le produit hydraté (80 g) fondant à 124-1252C. Analyse : H1» w° 10 Calculé pour C^gH^^N^O^.HgO : 63,0 6,2 12,2 Trouvé : 63,0 6,2 12,2 Exemple 20. 1-[2-hvdroxv-2-(2-pyrryl)éthvl]-4-benzamidopipéridine On ajoute le produit de l'exemple 19 (3,4 g) dans 80 ml 15 de tétrahydrofuranne, à une suspension sous agitation d'hydrure de lithium et d'aluminium (1,9 g) dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe la suspension au reflux pendant 3 heures. On ajoute goutte à goutte 5,5 ml d'eau et on isole la matière minérale par filtration. Par 20 évaporation du filtrat et recristallisation du résidu dans l'éthanol, on obtient le produit(2,5 g)fondant à 138-139fiC. Analyse : H$ W° Calculé pour '-'i g^23^3^2 : ^,0 7,4 13,4 Trouvé : 69,1 7,7 13,2 25 Exemple 21 . 1 —C 3—(1-phénvl-5-méthylpyrazol-4-vl)-3-oxopropyl1-4-benzamidopipéridine On chauffe au reflux pendant 24 heures 4,0 g de 4-acétyl-5-méthyl-1-phénylpyrazole, 4,08 g de 4-benzamidopipéridine, 30 3,0 ml d'acide chlorhydrique concentré et 1,8 g de paraformal-déhyde dissous dans 50 ml d'éthanol. On concentre la solution et on ajoute de l'eau pour provoquer la cristallisation.Par recristallisation du produit brut (4,27 g) dans 1'isopropanol, on obtient le chlorhydrate hydraté fondant à 181—1832C. Analyse : 0% Calculé pour 0^^1122^02 .HC1 .H^O : 63,75 6,6 11,9 Trouvé ; 63,8 6,6 12,05 71 31823 25 2103223 Exemple 22. 1 -[2-(3-benzoCb~lthiénvl ) éthvl 1-4-benzamidopipéridine (a) On agite 2,8 g de 3-(2-hydroxyéthyl)benzo[blthio~ phène dans 31 ml de pyridine anhydre à -15fiC, tout 5 en ajoutant par portions 3,29 g de chlorure de p-toluène- sulfonyle. Une heure plus tard, on ajoute de l'eau, en maintenant la température au-dessous de -10®C. On verse la phase aqueuse par décantation et on dissout l'huile résiduelle dans du méthanol, en maintenant la solution h, 02C pendant environ 10 16 heures, période pendant laquelle le p-toluènesulfonate dé 3-(2-hydroxyéthyl)benzo[b]thiophène (1,71 g , point de fusion 56-582C) cristallise. Analyse : C% Calculé pour C^H^O^S^ : 61,4 4,85 15 Trouvé : 61 ,3 4,8 (b) On chauffe au reflux pendant" 17 heures un mélange du tosylate indiqué ci-dessus (1,25 g), de 4-benzamidopipéridine (0,77 g) et de carbonate de potassium (1,04 g) dans 19 ml d1isopropanol. On filtre le mélange réactionnel encore chaud 20 et on laisse refroidir ce filtrat. Les cristaux résultants sont recristallisés dans l'éthanol rendu tout juste acide avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique pour former le chlorhydrate hémihydraté du produit fondant à 242-245eC. Analyse s c# H# N# 25 Calculé pour C ^^OS.HCl.^O : 64,45 6,4 6,8 Trouvé : 64,4 6,2 7,1 Exemple 23. 1-[2-(2-quinolévl)éthyl]-4-benzamidopipéridine On chauffe à 50eC pendant 30 minutes 5,0 g de 2—(2—hydroxy-30 éthyl)quinoléine dans 15 ml de chlorure de thionyle. On chasse l'excès de chlorure de thionyle et on ajoute le résidu à 4,74 g de 4—benzamidopipéridine et 12,0 g de carbonate de potassium dans 25 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel au reflux pendant 18 heures, on le refroidit et on l'extrait 35 par secousses avec de l'eau et de l'éther. Les phases d'extraction à l'éther sont séchées et évaporées et le résidu dans 1'acétonitrile est acidifié avec du gaz chlorhydrique anhydre 71 31823 26 2105223 pour donner le produit sous la forme du dichlorhydrate fondant à 1982 (décomposition). Analyse : B# Calculé pour C2 H^N 0.2HC1 : 63,9 6,3 9,7 5 Trouvé : 63,7 6,3 9,7 Exemple 24. 1 -f N-( 5-éthoxycarbonvl-4-phénylthiazol-2-yl)carbamo.ylméthvl 1-4-benzamidopipéridine On agite à la température ambiante pendant 18 heures un 10 mélange de 3,25 g de 2-(3-chloracétamido)-5-éthoxycarbonyl-4-phénylthiazole, 2,04 g de 4-benzamidopipéridine et 1,11 g de triéthylamine dans 50 ml de diméthylformamide. On ajoute de l'eau et de la glace et on isole la substance solide par filtration. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le 15 produit (2,95 g) fondant à 189-1902C. Analyse : Cfo H96 H# Calculé pour ^26^28^4^4^ : 63,4 5,7 11,4 Trouvé : 63,5 5,7 11,25 Exemple 25. 20 1 -[N-(2-méthylphényl )carbamov lé th.vl 1-4-benzamidopipéridine On agite et on chauffe au reflux pendant 18 heures un mélange de 2,0 g de 3-chloropropionyl-o-toluidide (2,0 g), de 4-benzamidopipéridine (2,0 g) et de carbonate de potassium (2,76 g) dans 50 ml d'isopropanol. On filtr^le mélange chaud 25 et on laisse refroidir le filtrat. Le produit (1,85 g, point de fusion 195-197fiC) se sépare par cristallisation. Analyse : Hfo î$ Calculé pour C22H27N3°2 5 72,3 7,45 11,5 Trouvé : 72,6 7,5 11,5 30 Exemple 26. 1 -f.4-(N-propionyl-N-[2.6-dichlorophényl1amino)but-2-yn-1 -yll 4-benzamidopipéridine (a) On agite 27,75 g de 2,6-dichloraniline dans 100 ml de pyridine et on refroidit le mélange à la glace tout en 35 ajoutant goutte à goutte 17,5 g de chlorure de propionyle. On continue d'agiter pendant 1 heure, puis on isole par filtration la substance solide et on évapore le filtrat. Par trituration 71 31323 17 2105223 arec un mélange d'éther et d'eau, on obtient une substance solide blanche (27,35 g) qu'on recristallise dans une solution aqueuse d'éthanol pour obtenir 21,35 g de 2,6-dichloropropion-anilide fondant à 155—157fiC. 5 Analyse : 096 h# Cl# Calculé pour CgH^C^NO s 49,8 4,1 32,4 Trouvé : 49,8 4,25 32,5 (b) On ajoute sous agitation l'amide indiqué ci-dessus (3,59 g) en suspension dans de l'éther anhydre (25 ml), à de 10 l'amidure de sodium préparé à partir de sodium (420 mg) dans de l'ammoniac liquide (environ 40 ml). On continue d'agiter pendant 1 heure, puis on ajoute lentement 2,16 g de bromure de propargyle dans 5 ml d'éther. On laisse l'ammoniac s'évaporer et on ajoute de l'eau. On réextrait la phase aqueuse deux fois 15 avec de l'éther et on sèche puis on évapore les phases d'éther rassemblées. Par recristallisation du résidu dans de l'éther de pétrole (point d'ébullition 60-802C), on obtient 3,02 g de N-propargyl-2,6-dichloropropionanilide fondant à 78-79fiC. Analyse : C% H# Cl# 20 Calculé pour C.| 2H.j ^ C12N0 : 56,3 4,3 27,7 Trouvé : 56,1 4,4 27,6 (c) On chauffe au bain-marie bouillant pendant 3,5 heures, on refroidit puis on évapore un mélange du dérivé acétylénique indiqué ci-dessus (2,56 g), de 4-benzamidopipéridine (2,04 g), 25 de paraformaldéhyde (330 mg) et de chlorure cuivreux (20 mg) dans 10 ml de dioxanne. Par recristallisation du résidu dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, on obtient le produit (2,36 g) fondant à 1362C. Analyse : C# H# N# 30 Calculé pour C2: 63,6 5,8 8,9$ Trouvé : 63,7 5,7 8,9# Exemple 27. 1-[1-(4-acétamidophénoxv)-2-hydroxvprop-3-yl1-4-benzamido-pipéridine 35 On chauffe au reflux pendant 24 heures une solution de 5,18 g de 2,3-époxy-1-(4-acétamidophénoxy)-propane et de 6,13 g de 4-benzamidopipéridine dans 250 ml d'isopropanol, on refroidit 71 31823 28 2.105223 la solution et on isole par filtration la substance solide blanche cristalline formée (8,90 g). On recristallise ce composé dans 11isopropanol pour obtenir 7,41 g du composé indiqué dans le titre sous la forme de l'hydrate à 0,25 molécule d'eau, 5 fondant à 226-2282C. Analyse : C% H5& Calculé pour C__H„oN_0.?U H.O : 66»4 7,15 10,1 c 23 29 34 2 * * . Trouvé : 66,35 7,1 10,1 Exemple 28. 10 1-(5-acétamido-2-hydroxybenzyl)-4-benzamidopipéridine On dissout 1,51 g de 4-acétamidophénol et 1,25 ml de solution aqueuse à 39,4 % de formaldéhyde dans de l'éthanol en solution aqueuse à 50 et on ajoute 2,04 g de 4-benzamidopipéridine. La solution résultante est chauffée au reflux pen-15 dant 30 minutes, puis laissée au repos pendant environ 16 heures à la température ambiante. La substance solide blanche recueillie est purifiée par mise en suspension dans de l'éthanol bouillant, puis elle est filtrée en donnant le composé indiqué dans le titre (1,32 g) fondant à 2422C. 20 Analyse : C% R# W° Calculé pour C H N30 : 68,6 6,9 11,4 Trouvé : 68,15 7,1 11,3 Exemple 29. 1-[4-(4-fluorophényl)-4-oxobutyl1-4-benzamidopipéridine 25 On maintient à 70®C pendant 18 heures un mélange de 2,0 g de 4-beiizamidopipéridine, 1,0 g de 4'-chloro-p-fluorobutyro-phénone et des traces d'iodure de sodium dans 5 ml de diméthylformamide. Après refroidissement, on recueille la substance solide qui se sépare, on la met en suspension dans l'eau et on 30 refiltre la substance. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, on obtient le composé indiqué dans le titre (0,52 g) fondant à 161—162QC. Analyse s C fo w° B# Calculé pour ^22^25^'^2 5 71,7 6,8 7,6 35 Trouvé s 71,9 6,85 7,5 Exemple 30. 1 -[2-(3-benzr.glindolvl )éthyl 1-4-benzamidopipéridine 71 31823 29 2103223 (a) On ajoute 62 g de 4-benzamidopipéridine à une suspension sous agitation de 1,1 g d'acétate cuivrique et 9,5 g de paraformaldéhyde dans 300 ml de dioxanne anhydre, puis on ajoute 38,6 g de diéthylacétal de propionaldéhyde. On continue 5 d'agiter pendant 24 heures à 80&C sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel chaud est filtré et le filtrat est évaporé. Par recristallisation du résidu solide dans un mélange d'acétate éthylique et d'éther de pétrole (point d'ébullition 602-802C), on obtient des paillettes incolores brillantes de 4-10 benzamido-1-(4,4-diéthoxybut-2-ynyl)pipéridine (84,6 g) fondant à 1302C. Analyse : C$ Calculé pour ^20^28^2^3 : 69,7 8,2 8,1 Trouvé : ~ 69,5 8,3 8,3 15 (b) Le produit indiqué ci-dessus (70 g) dans 1 litre d'éthanol absolu, est hydrogéné en présence de palladium à 10 % fixé sur du carbone (7 g) sous pression d'hydrogène de 3,5 bars pendant 30 minutes. Par évaporation du filtrat après séparation du catalyseur, et recristallisation du résidu dans 20 l'éther de pétrole (point d'ébullition 60-802C), on obtient des paillettes incolores de 1-(4,4-diéthoxybutyl)-4-benzamido-pipéridine (61,29 g) fondant à 952C. Analyse : C# H# Calculé pour ^20^32^2^3 ! 9,3 25 Trouvé : 69,0 9,2 8,2 (c) On ajoute 3,48 g de 1-(4,4-diéthoxybutyl)-4-benza-midopipéridine par portions à une solution de 1,95 g de chlorhydrate de 1-naphtylhydrazine dans 15 ml d'acide acétique en solution aqueuse à 25 sous agitation h 802C. On continue 30 d'agiter et de chauffer pendant 2^5 heures, puis on laisse reposer le mélange pendant 3 jours à, la température ambiante pour précipiter le produit brut (1,28 g). Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le composé indiqué dans le titre, sous la forme du chlorhydrate hémihydraté fondant à 285fiC (décompo-35 sition). Analyse • • pour C26H27N30,HC1,2H2° ! C# H% Calculé 70,5 6,6 9,3 Trouvé ! 70,2 6,75 9,2 11 31023 2105223 Exemple 31. 1-[2-(2-pyridvl)éthvl1-4-benzamidopipéridine On chauffe au reflux pendant 8 heures un mélange de 5,78 g de 2-vinylpyridine, 10,20 g de 4-benzamidopipéridine et 3,30 g 5 d'acide acétique dans 50 ml de méthanol. On chasse le méthanol sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'eau, oh refroidit la solution, et on l'alcalinise avec du carbonate de potassium pour précipiter la base libre. La substance solide dans l'éthanol est rendue tout juste acide avec une solution 10 éthanolique de gaz chlorhydrique, pour former le composé indiqué dans le titre sous la forme du dichlorhydrate hydraté à 0,25 molécule d'eau (13,12 g) fondant à 202-203®C. Analyse : Tgfr N# Calculé pour C1 qH23N30 .2HC1.1U H.,0 59,0 6,9 10,9 15 Trouvé : 58,95 6,6 10,9 Exemple 32. 1-(2-hydroxv-2-phénvléthyl)-4-benzamidopipéridine On ajoute goutte à goutte 6,00 g de borohydrure de sodium dans 60 ml de solution d'hydroxyde de sodium 0,2N à une solu-20 tion sous agitation de 4,83 g de 1-(2-phényl-2-oxoéthyl)-4- benzamidopipéridine dans 300 ml de méthanol. Après chauffage au reflux de la solution pendant 2 heures, on la filtre et on concentre le filtrat à environ 100 ml, le produit se séparant alors sous la forme de cristaux du composé indiqué dans le titr», fon- / 25 dant à 178-180SC. Analyse : C/o Wo Calculé pour c2oH24N2°2 ! Trouvé s 74.0 7,5 8,6 74.1 7,5 8,6 Exemple 33. 30 1-[2-(5-phénylthién-2-vl)éthyl1-4-benzamidopipéridine (a) On prépare du butyl-lithium à partir de 8,6 g de lithium dans 300 ml d'éther et 68,5 g de bromure de butyle à -102C. On isole par filtration le lithium qui n'a pas réagi et on ajoute une solution dans l'éther de 32,25 g de 2-phénylthio-35 phène. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure puis on le refroidit à 52C. On ajoute goutte à goutte 15 g d'oxyde d'é-thylène dans 30 ml d'éther et on chauffe le mélange au reflux 71 31Ô23 2105223 pendant 2 heures, puis on le laisse reposer pendant environ 16 heures à la température ambiante. On ajoute de l'eau, puis de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther frais. Par 1'évaporation des phases d'éther ras-5 semblées, lavées et déshydratées, on obtient un résidu solide qu'on recristallise dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole pour obtenir 31,6 g de 2-(2-hydroxyéthyl)-5-phényl-thiophène fondant à 71-722C. (b) On agite le produit indiqué ci-dessus ( 6,12 g) dans 10 50 ml de pyridine à -202C tout en ajoutant 6,30 g de chlorure de p-toluène-sulfonyle. On continue d'agiter pendant 16 heures à la température ambiante puis on refroidit la solution à -102C et on ajoute lentement 130 ml d'eau. La substance solide résultante est recristallisée dans du méthanol en donnant 3,78 g de 15 p-toluènesulfonate de 2-(2-hydroxyéthyl)-5-phénylthiophène fondant à 93fiC. (c) Le produit indiqué ci-dessus (3,59 g) est ajouté à un mélange de 2,04 g de 4-benzamidopipéridine et de 2,07 g de carbonate de potassium dans 50 ml d'isopropanol et le mélange ré- 20 sultant est agité et chauffé au reflux pendant environ 16 heures. On filtre la suspension chaude et on laisse reposer le filtrat à 02C pendant 2 heures, période pendant laquelle le produit (1,23 g) cristallise. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le composé indiqué dans le titre, fondant à 25 1 61 -1 62BC . Analyse : Calculé pour ^24^26^2°^ : 73,8 6,7 7,2 Trouvé ; 73,9 6,75 7,1 Exemple 34. 30 1-[2-(2-benzimidazolyl)éthyl1-4-benzamidopipéridine (a) On chauffe au reflux pendant 18 heures, un mélange de 2,00 g de 4-benzamidopipéridine, 1,30 ml de 3-bromopropionate d'éthyle et 2,00 g de carbonate de potassium dans 25 ml d'isopropanol, on filtre le mélange encore chaud, et on laisse re-35 froidir le filtrat. On recueille le produit cristallin pour obtenir 1,93 g de 1-(2-éthoxycarbonyléthyl)-4-benzamidopipéridine fondant à 112-113fiC. 71 31823 2105223 32 (b) Le produit indiqué ci-dessus (3,16 g) est ajouté à 1,08 g de o-phénylène-diamine dans de l'acide chlorhydrique 4N (10 ml) et la solution est chauffée au reflux pendant 2 heures, refroidie et filtrée. Par alcalinisation du filtrat, on 5 obtient le produit brut sous la forme d'un précipité qu'on recristallise dans de l'éthanol pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un hydrate à 0,25 molécule d'eau, fondant à 241-2432C (décomposition). Analyse : Cfc H% . W° 10 Calculé pour C21H24N40.1/4 H20 : 71,5 7,0 15,9 Trouvé : 71>3 15 Exemple 35. 1 —[3—( 1 -naphtoxv)-2-hydroxyprop-1-yl1-4-benzamidopipéridine On chauffe au reflux pendant 16 heures 1,18 g de 3-(alpha-15 naphtoxy)-1-chloropropan-2-ol dans 100 ml d'alcool isopropyli-que avec 1,032 g de 4-benzamidopipéridine et 1,037 g de carbonate anhydre de potassium. On filtre le mélange encore chaud, on le refroidit et on l'évaporé à sec. La gomme ainsi obtenue donne le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une 20 substance solide par trituration dans l'éther, cette substance fondant à 139-1412C. Analyse : Cfo w° Calculé pour ^25^28^2^3 : 74,2 7,0 6,9 Trouvé : 74,1 7,1 6,9 25 Exemple 36. 1 - [2-(p-nitrophényl)éthyl1-4-benzamidopipéridine On chauffe au reflux pendant 20 heures 1,15 g de bromure de p-nitrophényléthyle dans 75 ml d'alcool isopropylique avec 1,032 g de 4-benzamidopipéridine et 1,037 g de carbonate anhy-30 dre de potassium. On filtre le mélange à chaud, on le refroidit et on isole le produit par filtration (547 mg), et on le lave avec de 1'isopropanol et de l'éther froids. On évapore le filtrat pour obtenir un supplément de produit (1,4 g). Par recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole 35 (point d'ébullition 40-602C), on obtient le composé indiqué dans le titre, fondant à 209-2162C. 71 31823 33 21Cf23 Analyse : C# H# N# Calculé pour C^qH^^N^O^ : 68,0 6,6 11,9 Trouvé : 68,2 6,7 11,8 Exemple 37. 5 1-[2-(p-aminophényl)éthyl1-4-benzamidopipéridine On hydrogène 3,0 g de 1-[2-(p-nitrophényl)éthyl1-4-benzamidopipéridine dans 400 ml d'alcool absolu sous pression de 3,5 bars et à 202C pendant 3 heures en présence de 300 mg d'oxyde de platine utilisé comme catalyseur. On sépare le ca-10 talyseur par filtration et on évapore la solution pour obtenir le produit brut sous la forme d'une mousse. Par cristallisation dans un mélange de benzène et de n-hexane, on obtient le composé indiqué dans le titre fondant à 193-1952C. Analyse : c% r# ï$ 15 Calculé pour c2oH25N3° : 74,3 7,-8 13,0 Trouvé : 74,4 7,9 12,9 Exemple 38. 1-[2-(p-acétamidophényl)éthvl1-4-benzamidopipéridine On chauffe au reflux pendant 2 heures 2,3 g de 1 —[2—(p— 20 aminophényl)éthyl1-4-benzamidopipéridine avec 22 ml d'anhydride acétique dans 100 ml de pyridine anhydre. On refroidit la solution pendant 24 heures et on isole par filtration un produit en cristaux qui, après lavage à l'éther, donne le composé indiqué dans le titre, fondant à 270-275fiC (décomposition). 25 Analyse : C%> H$ Calculé pour C^H^N 02 : 72,3 7,45 11,5 Trouvé ! 72,6 7,55 11,6 Exemple 39. Bromure de 1-[2-phénéthyl1-4-benzamidopyridinium 30 On chauffe au reflux pendant 7,5 heures une solution de 7,92 g de 4-benzamidopyridine et de 9,25 g de bromure de 2-phé-néthyle dans 100 ml d'éthanol absolu. On ajoute 100 ml d'éther et on laisse le mélange reposer pendant environ 16 heures. On isole par filtration le composé indiqué dans le titre (8,33 g) 35 fondant à 200-203sC. Analyse : ^ ^ Calculé pour C2qH.| ^Br^O : 62,7 5,0 7,35 Trouvé : 62,7 5,0 7,3 71 31823 • 21C5223 34 Exemple 40. 1 -phénéthyl-4-benzamido-l.2.5.6-tétrahydropyridine On traite 3,0 g de bromure de 4-benzamido-1-phénéthyl-pyridinium dans 100 ml de méthanol avec 6,0 g de borohydrure 5 de sodium par portions en 30 minutes. On agite la solution pendant l'addition et pendant 1 heure après l'addition. On ajoute ensuite de l'eau à la solution chauffée, jusqu'à ce que des cristaux du composé indiqué dans le titre commencent à se former (2,15 g, point de fusion 115—117eC). 10 Analyse : C$ Calculé pour ^20^22^2® : 78,4 7,2 9,1 Trouvé : 78,2 7,3 9,1 Exemple 41. 1 -[2-(4-[p-chlorophénvl]-2-phénylthiazol-5-vl)éthvl1-4-15 benzamidopipéridine On chauffe au reflux pendant 17 heures un mélange de 10,0 g de 5-(2-chloréthyl)-4-(p-chlorophényl)-2-phénylthiazole, 6 g de 4-benzamidopipéridine et 8,4 g de carbonate anhydre de potassium en suspension dans 100 ml d'isopropanol. On filtre le 20 mélange et on évapore le filtrat pour obtenir une huile qu'on cristallise dans une solution aqueuse d'éthanol pour obtenir des aiguilles jaunes du composé indiqué dans le titre (3,0 g) fondant à 199-2002C. Analyse : Q 25 Calculé pour C2QH2gClN30S : 69,4 Trouvé : 69,2 Exemple 42. 1-[2-(p-chlorophényl)thiazol-4-yl]méthyl-4-benzamidopipéridine On agite à la température ambiante pendant 18 heures un 30 mélange de 1,83 g de 2-(p-chlorophényl)-4-chlorométhylthiazole, 1,53 g de 4-benzamidopipéridine et 0,85 g de triéthylamine dans 25 ml de diméthylformamide puis on verse le mélange dans 400 ml d'eau. La substance solide blanche précipitée est recueillie par filtration, lavée à fond avec de l'eau puis à l'éther, et 35 déshydratée sous vide à 602C, en donnant 2,65 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 219-2202C. H1o 5.6 5.7 W» 8,4 8,2 71 31823 35 2105223 Analyse : C* Calculé pour C22H22^-'-^3^^ : 64.1 5,4 10,2 Trouvé : 64,2 5,4 10,0 Exemple 43. Ex^éuivant les modes opératoires des exemples précédents, on prépare également les composés suivants : 2-phénylprop-1-yl)-4-benzamidopipéridine. 2-phénylbut-1-yl)-4-benzamidopipéridine. 3-phénylprop-2-yl)-4-benzamidopipéridine. 4-phénylbut-3-yl)-4-benzamidopipéridine. 3-phénylbut-2-yl)-4-benzamidopipéridine. 4-(quinol-2-yl)but-1 -yl]-4-benzamidopipéridine. 5-(quinol-2-yl)pent-1-yl]-4-benzamidopipéridine. 6-(quinol-2-yl)hex-1-yl]-4-benzamidopipéridine. (quinol-2-yl)éth-1-yl]-4-benzamidopipéridine. (quinol-2-yl)prop-1-yl]-4-benzamidopipéridine. (quinol-2-yl)but-1-yl]-4-benzamidopipéridine. 3-cyclohexylbut-1-y1)-4-benzamidopipéridine. 2-cyclohexylméthylprop-1-yl]-4-benzamidopipéridine. 4-cyc1ohexy1but-2-y1]-4-benz amidopipé ri dine. 2-(o-chlorophényl)éthyl]-4-benzamidopipéridine. 2-{o-et p-méthylphényl)éthylj -4-benzamidopipéridine. 2-(o-et p-éthylphényl)éthylJ-4-benzamidopipéridine. 2-(o-et p-propylphényl)éthyl]-4-benzamidopipéridine. 2-(o-et p-butylphényl)éthyl]-4-benzamidopipéridine. 2-(p-diméthylaminophényl)éthyl]-4-benzamidopipéridine. 2-(p-diéthylaminophényl)éthyl]-4-benzamidopipéridine. 2-(p-éthoxycarbonylphényl)éthyl]-4-benzamidopipéridine. 2-(p-carboxyphényl)éthyl]-4-benzamidopipéridine. benzyl-4-acétamidopipéridine. 2,6-dichlorophénylméthyl)-4-benzamidopipéridine. 2,6-dichlorophényléthyl)-4-benzamidopipéridine. 2-(2-naphtyloxy)éthyl]-4-benzamidopipéridine. 3-(2-naphtyloxy)propyl]-4-benzamidopipéridine. 2-(m-trifluorométhylphényl)éthyl]-4-benzamidopipéridine. 71 31Ô23 36 2105223 1-[2-(p-diphényl)éthyl]-4-benzamidopipériâine. 1-[2-(3,4-méthylènedioxyphényl)éthyl]-4-benzamidopipériàine. 1-(2-cyclopentyléthyl)-4-benzamidopipéridine. 1 -(2-cycloheptyléthyl)-4-benzamidopipéridine. 5 1 -[2-(7-carbéthoxyméthoxy-4-méthyl-2-oxo-chromén-3-yl)éthyl-4-benzamidopipéridine. 71 31823 37 2105223 EXEMPLE 44 l-phéneth.vl-4-benzamidopipéridine (a) On chauffe au reflux pendant 7,5 heures une solution de 7 ,92 g de 4-benzamidopyridine et de 9,25 g de bromure ae 2-phéné-5 thyle dans 100 ml d'éthanol absolu. On ajoute 100 ml d'éther et on laisse reposer le mélange pendant environ 16 heures. On isole par filtration 8,33 g de bromure ae benzamido-1-phénéthylpyridinium fondant à 200-203°C. Analyse : C 7° E % N c/o 10 Calculé pour C2QH1gBrN2Û : 62,7 5,0 7,35 Trouvé : 62,7 5,0 7,3 (b) On hydrogène 2,0 g du sel quaternaire dans 300 ml d'éthanol à 95 i<> contenant 2,0 ml de triéthylamine, en présence de nickel de Raney W7 utilisé comme catalyseur (environ 2 g) sous pression 15 de 28 bars à 85°C pendant 7 heures. On isole le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. Par trituration du résidu avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N, on obtient une substance solide de couleur crème qu'on recristallise dans de l'éthanol en solution aqueuse pour obtenir le composé indiqué dans le titre 20 (1,06 g)fondant à 164-166°C. Analyse : c io H io N « Calculé pour G2qE2^2^ 1 77,9 . 7, 8 9,-1 Trouvé î 77,8 8, 0 9,2 Par dissolution de la base libre dans l'éthanol et traite- 25 ment de la solution avec du gaz chlorhydrique en solution éthano- lique, puis avec de l'éther, on obtient le chlorhydrate du conposé indiqué dans le titre. On prépare d'autres sels à partir de la base libre d'une manière analogue. EXEMPLE 45 30 1-phénéthvl-4-acétamido-Dipéridine (a) On chauffe au reflux une solution de bromure de phénéthyle et de 4-acétamidopyridine dans l'éthanol absolu, on la refroidit, on la traite à l'éther et on la laisse reposer pendant environ 16 bromure de heures pour obtenir le/1-phénéthyl-4-acétamidopyridinium. 35 (b) On hydrogène sous pression de 28 bars et à une température de 80°C le sel quaternaire indiqué ci-dessus, dans de l'éthanol contenant de la triéthylamine et du nickel de Raney W7. On isole 71 31823 38 2105V.23 ensuite le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à sec pour obtenir un résidu qui donne par trituration avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N, le composé indiqué dans le titre. 5 Far dissolution de la base libre dans l'éthanol suivie du traitement au gaz chlorhydrique en solution éthanolique et à l'éther on obtient le chlorhydrate du composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 46 1-phénéthyl-4-phénylacétamidopipéridine 10 (a) On chauffe au reflux pendant 3,5 heures le composé acéta-mido de l'exemple 45 dans de l'acide chlorhydrique 2N, on refroidit la solution, on l'alcalinise et on l'extrait au chloroforme. Par évaporation des extraits lavés et déshydratés, on obtient un résidu qui, par traitement au gaz chlorhydrique éthanolique, donne le sel 15 d'addition d'acide correspondant de la 1-phénéthyl-4-amino-pipé-ridine. (b) Le composé amino indiqué ci-dessus est traité avec du chlorure de phénacétyle dans un mélange de chlorure de méthylène et d'eau contenant du carbonate de potassium, pour former le composé 20 indiqué dans le titre. On prépare les sels d'addition d'acides en procédant comme décrit dans l'exemple 44. EXEMPLE 47 l-benzvl-4-banzamidopipéridine On transforme la 1-benzyl-4-pipéridone en dérivé d'oxime 25 correspondant qui, par réduction^rîan?-benzyl-4-amino-pipéridine Par traitement du composé amino avec du chlorure de benzoyle dans chlorure un mélange de/méthylène et d'eau contenant du carbonate de potassium, on obtient le composé indiqué dans le titre, à partir duquel on peut préparer des sels en procédant comme indiqué dans l'exem-30 pie 44. EXEMPLE 48 1-benzyl-4-(p-chlorobenzamido)pipéridine On traite la 1-benzyl-4-aminopipéridine préparée dans l'exemple 47 avec du chlorure de p-chlorob«nzoyle, comme indiqué dans ce m 35 exemple,et on transforme le produit en un sel. CQFY 71 31823 39 2105223 EXEMPLE 49 1 -benzyl-4- ( p-méthylbenzamido ) pipéridine La 1-benzyl-4-aminopipéridine préparée dans l'exemple 47 est traitée au chlorure de p-méthylbenzoyle comme indiqué dans cet exemple, et le produit est transformé en un sel. 5 EXEMPLE 50 1-[2-(o-nitrophényl)éthylJ-4-benzamido-pipéridine On agite et on chauffe au réflux pendant 24 heures un mélangi de 1,15 g de bromure de 2-(o-nitrophényl)éthyle, 1,02 g de 4-benz-amidopipéridine et 1,04 g de carbonate de potassium dans 75 ml 10 d'isopropanol. On filtre le mélange cnaud, on évapore le filtrat et on cristallise le résidu dans une solution éthanolique de gaz chlorhydrique et d'éther pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme du chlorhydrate (47 mg), fondant à 236-241°C. Analyse : C tfo H % N fo 15 Calculé pour C2qH23N^0^ .HCIî 61, 6 6,2 10,8 Trouvé : 61,31 6,1 10,6 EXEMPLE 51 1 - [ ( 3,4-dichlorobenzoyl ) mé thyl]-4-benzamidopipéridine On agite dans 60 ml de diméthylformamide anhydre, à la tempé-20 rature ambiante pendant 18 heures, un mélange de 2,24 g de 3,4-dichlorophényl-chlorométhyl-cétone, 2,04 g de 4-benzamidopipéridine et 1,11 g de triéthylamine. On évapore la solution et on cristallise le résidu dans une solution éthanolique de gaz chlorhydrique et dans de l'éther pour obtenir le composé indiqué dans 25 le titre sous la forme du chlorhydrate (1,45 g) fondant à 226°C. Analyse H% W° Calculé pour C20H22C121ï202-HC1 ! 56'15 4,95 6,55 Trouvé 56.3 5,3 6.8 EXEMPLE 52 30 1-[2-(o-aminophényl)é thyl]-4-b enzamidopipéridine On ajoute en 50 minutes une solution de 4,25 g de 1—L2—(o— nitrophényl)éthylJ-4-benzamidopipépidine dans 150 ml d'éthanol absolu, à une solution sous agitation de 10,82 g de chlorure stanneux dans 12 ml d'acide chlorhydrique concentré et 7,5 ml 35 d'eau à 60-70°C. Après addition, on agite le mélange à cette 71 31823 40 2105223 température pendant 4 heures avant de le refroidir et d'évaporer l'éthanol. En poursuivant l'extraction dans le chloroforme de la fraction aqueuse neutralisée (avec une solution.d'hydroxyde de sodium 2N), on obtient 1,65 g du composé indiqué dans le titre. 5 la phase aqueuse, après extraction, est alcalinieée avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N et extraite avec une quantité supplémentaire de chloroforme pour donner un autre lot du composé indiqué dans le titre (2,36 g). Le produit total est cristallisé dans une solution éthanolique de gaz chlorhydrique et de l'éther 10 pour donner le chlorhydrate du composé indiqué dans le titre (2,75 g) fondant à 263,8°C. Analyse : C % H % N $ Calculé pour C2()H25N50.2HC1 : 60,6 6,9 10,60 Trouvé : 60,3 7,0 10,5 15 EXEMPLE 53 1-[2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]-4-benzamidopipéridine On ajoute en 30 minutes 15,0 g de borohydrure de sodium dans une solution d'hydroxyde de sodium 0,2 N (200 ml) à une solution sous agitation de monochlorhydrate de 1-[(3,4-dichloro-20 benzoyl)méthyl]-4-benzamidopipéridine (6,45 g) dans 260 ml de méthanol. On continue d'agiter pendant 3 jours après l'addition et on chauffe ensuite le pendant 2 heures. Le produit précipité est séparé/du mélange chaud, lavé à l'eau froide et séché pour donner 4,83 g du composé indiqué dans le titre» Ce 25 composé est cristallisé dans une solution éthanolique de gaz chlorhydrique et de l'éther en donnant le chlorhydrate (4,86 g) fondant à 270,0°C. Analyse : C % H % N % Calculé pour C^H^ClgN^.HCl : 55,9 5,4 6,54 30 Trouvé : 55,8 5,5 6,4 EXEMPLE 54 4-benzamido-1-[2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydrazonoéthyl]pipéridine On dissout 19,2 g de monochlorhydrate de 1-[(3,4-dichloro-benzoyl)méthyl]-4-benzamidopipéridine dans de l'éthanol chauffé 35 au reflux (1,2 litre). On ajoute 8,97 g d'hydrate d'hydrazine 71 31823 41 2105223 20 à 100 -ô dans 40 ml d'eau et on continue de chauffer au reflux pendant 10 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on isole par filtration le composé indiqué dans le titre (14,72 g) fondant à 186-187°C. Analyse : C °/o H $ N % Calculé pour C20îi22C"l"2N40 ! 59,3 5,5 13,8 Trouvé : 59,3 5,5 13,9 EXEMPLE 55 1_[2-(3,4-dichlorophényl)éthyl]-4-benzamidopipéridine 10 On broie intimement 204 mg de 4-benzamidopipéridine et 138 mg^carbonste anhydre de potassium et on ajoute le produit broyé à 254 mg de bromure de 2-(3,4-dichlorophényl)éthyle. On chauffe la pâte résultante à 100°C pendant 2 heures pour obtenir une substance solide dure. On broie cette substance, on la lave 15 correctement avec de l'eau et de l'éther et on la sèche pour obtenir le composé indiqué dans le titre (355 mg). Par recristallisation dans une solution éthanolique de gaz chlorhydrique et dans l'éther, on obtient le chlorhydrate (237 mg) fondant à 286,0°C. Analyse : C % H N % Calculé pour C2QH22CI2N2O.HCI : 58,05 5,6 6,8 Trouvé 58,2 5,8 6,8 EXEMPLE 56 1-[2-(2,6-dichlorophény1)éthyl]-4-benzamidopipéridine On fait réagir 674 mg de bromure de 2—(2,6-dichlorophényl)-25 éthyle avec 547 mg de 4-benzamidopipéridine en présence de carbonate anhydre de potassium (736 mg) en suivant le mode opératoire de l'exemple 55 pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme du chlorhydrate (412 mg) fondant à 285,7°C après cristallisation dans une solution éthanolique de gaz chlorhy-30 drique et dans l'éther. Analyse : C fo H % N fo Calculé pour C20H22C12N20.HC1 : 58,05 5,6 6,8 Trouvé : 58,0 5,6 6,7 EXEMPLE 57 35 1[3-phénylpropyl]-4-benzamidopipéridine On fait réagir 2,7 g de bromure de 3-phénylpropyle avec 3,39 g de 4-benzamido-pipéridine en présence de 2,28 g de carbonate 71 31823 42 2105223 anhydre de potassium en suivant le mode opératoire de l'exemple 55 pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme du chlorhydrate hydraté à 0,25 molécule d'eau (1,96 g) fondant à 237,2°C après cristallisation dans une solution éthanolique 5 de gaz chlorhydrique et dans l'éther. Analyse : C fo H fo N f> Calculé pour C^HggNgO.HCl. 1/4 H20 : 69,4 7,6 7,7 Trouvé : 69,6 7,6 7,6 10 1-[4-(p-fluorophényl)-n-butyl]-4-benzamidopipéridine On ajoute 60 ml d'hydrate d'hydrazine à 80 fo à 11,08. g de 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxobutyl]-4-benzamidopipéridine dissous dans de 1'éthylène-glycol chaud (125 ml) et on chauffe la solution au reflux modéré pendant 60 minutes (135-140°C). On ajoute des 15 pastilles d'hydroxyde de potassium (6,0 g) et on chasse par distillation l'eau et l'hydrazine en excès jusqu'à ce que la température atteigne 185°C. On continue de chauffer au reflux pendant 30 minutes à cette température et on verse la solution chaude dans 500 ml d'eau froide. On isole par filtration le produit précipité 20 et, après deux cristallisations dans une solution éthanolique de gaz chlorhydrique et de l'éther, on obtient le chlorhydrate hémi-hydraté du composé indiqué dans le titre (1,85 g) fondant à 228,3°C. Analyse : C f H f N f, 1-[2-(3,4-diméthylphényl)éthyl]-4-benzamidopipéridine On combine 4,57 g de bromure de 2-(3,4-diméthylphényl)éthyle 30 avec 4,09 g de 4-benzamidopipéridine en présence de carbonate anhydre de potassium (2,76 g) en suivant le mode opératoire de l'exemple 55 pour obtenir le chlorhydrate hydraté du composé indiqué dans le titre (3,07 g) fondant à 276,0°C. Analyse : C fo H fo N f 35 Calculé pour CggHggNgO.HCl.HgO : 67,6 8,0 7,2 Trouvé : 67,9 7,7 7,1 EXEMPLE 58 25 Calculé pour C^H^Fl^O.HCl. 1/2H20 22 27 2 66,1 7,3 7,0 66, 1 7,4 7,4 71 31823 2105223 43 EXEMPLE 60 4-benzamido-1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxobutyl]-pipéridine On fait réagir 5,5 g de 4-chloro-4'-fluorobutyorphénone avec 5,1 g de 4-benzamidopipéridine en présence de carbonate 5 anhydre de potassium (3,45 g) en suivant le mode opératoire de 1Texemple 55 pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous- la forme du chlorhydrate (4,84 g) fondant à 257,9°C après cristallisation dans une solution éthanolique de gaz chlorhydrique et dans l'éther, 1o Analyse : Calculé pour 022^25^^202.HC1 ; Trouvé : EXEMPLE! C c/a H 1o N 1° 65,25 6,2 6,9 65,1 6,5 6,7 61 c f . H % N 1o 67,5 7,1 7,2 67,9 7,1 7,1 4-benzamido-1-(4-phényl-4-oxobutyl)pipéridine 15 On fait réagir 3,64 g de y -chlorobutyrophénone avec 4,08 g de 4-benzamidopipéridine en présence de 2,76 g de carbonate anhydre de potassium en suivant le mode opératoire de l'exemple 55 pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme du chlor-' hydrate hydraté à 0,25 molécule d'eau (3,89 g), fondant à 241,1°C 20 après cristallisation dans une solution éthanolique de gaz chlorhydrique et dans l'éther. Analyse : Calculé pour C22H2gN202.H01.1/41^0 : Trouvé : 25 EXEMPLE 62 4-benzamido-1-[4-(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyl]pipéridine On fait réagir 1,05 g de 4-chloro-2,5-diméthylbutyrophénone avec 1,02 g de 4-benzamidopipéridine en présence de 0,69 g de carbonate anhydre de potassium en suivant le mode opératoire de 30 l'exemple 55 pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme duchlorhydrate (0,80 g) fondant à 190,0°C après cristallisation dans une solution éthanolique de gaz chlorhydrique et dans l'éther. Anaijse : C % H $ N 35 Calculé pour G2^H^0N202»HC!1 : 69,5 7,5 6,75 Trouvé : 69,45 7,7 6,55 71 31823 2103223 44 EXEMPLE 63 4-benzamido-1-[4-(2,4-diméthylphényl)-4-oxo-butyl]pipéridine On fait réagir 4,20 g de 4-chloro-2,4-diméthylphénylbutyro-phénone avec 4,08 g de 4-benzamidopipéridine en présence de 5 2,76 g de carbonate anhydre de potassium en suivant le mode opératoire de l'exemple 55 pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme du chlorhydrate (2,92 g) fondant à 215,2°C après cristallisation dans une solution éthanolique de gaz chlorhydrique et de l'éther. 10 Analyse : C fo H f N f Calculé pour C^H^N^.HCl : 69,5 7,5 6,75 Trouvé : 69,1 7,6 6,5 EXEMPLE 64 1 - ( 4-t)hénylbut.vl ) -4-benzamidopj-péridine 15 On fait réagir 6,39 g de 1-bromo-4-phénylbutane et 6,12 g de 4-benzamido-pipéridine en présence de 4,14 g de carbonate anhydre de potassium en suivant le mode opératoire de l'exemple 55 pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme du chlorhydrate hydraté à 0,25 molécule d'eau (8,10 g) fondant à 20 240,7°C après cristallisation dans une solution éthanolique de gaz chlorhydriquç/et de l'éther. Analyse : Calculé pour CggHggNgO.HCl.1/4H20 : Trouvé : 25 EXEMPLE 65 4-benzamido-1-( 3.4-méthylènediox.vbenz.vl)pipéridine On agite à la température ambiante pendant 5 heure^Hf ml d'isopropanol, 5,76 g de chlorure de 3,4-méthylènedioxybenzyle, 6,89 g de 4-benzamido-pipéridine et 7,00 g de carbonate anhydre 30 de potassium. On ajoute un supplément de 100 ml d'isopropanol et on continue d'agiter pendant 3 heures. On chauffe ensuite le mélange au point d'ébullition et on le filtre encore chaud. On ■ obtient par filtration le composé indiqué dans le titre sous la forme de 1'hémi-hydrate (7,94 g) fondant à 179,5-180,5°C. On 35 ontient une seconde récolte (1,23 g) par concentration des liqueurs-mère s. C fo H fo N f> 70,0 7,9 7,4 69,8 7,9 7,2 71 31823 45 210:?.23 Analyse • • C fo H fo N fo Calculé pour C2QH22N2t-';5* '' 69,15 6,7 8,1 Trouvé • • 69,2 6,55 8,2 EXEMPLE 66 5 4-benzamido-1-L 2-(p-chlorophényl)éthyl]pipéridine On chauffe au reflux dans 150 ml d'isopropanol pendant 12 heures, 9,8 g de p-toluènesulfonate de 2-(}5-chlorophényl)éthanol, 6,49 g de 4-benzamido-pipéridine et 8,78 g de carbonate anhydre de potassium, et on filtre le mélange encore chaud. Pendant le 10 refroidissement, le filtrat donne un dépôt du composé indiqué dans le titre sous la forme de cristaux incolores (5,4 g) fondant à 190-195°C. Analyse : C fo H fo N fo Calculé pour C^^^CIN^O : 70,1 6,8 8,2 15 Trouvé : 70,3 6,9 8,1 EXEMPLE 67 4-benzamido-1 - L 2- ( p-méthoxyphényl. ) éthyl]pipéridine On chauffe au reflux dans 50 ml drisopropanol pendant 8 heures, 1,53 g de p-toluènesulfonate de 2-(p-méthoxyphényl)éthanol, 20 1,02 g de 4-benzamido-pipéridine et 1,10 g de carbonate anhydre de potassium et on traite le mélange comme indiqué dans l'exemple 66 pour obtenir le composé indiqué dans le titre, qu'on recristallise ensuite dans l'acétate éthylique sous la forme d'aiguilles incolores (0,78 g) fondant à 178°C. 25 Analyse : C fi H fo N f> Calculé pour C21H26^2°2 : 74, 5 7,7 8, 3 Trouvé : 74, 7 7,9 8, 45 EXEMPLE 68 N-phénvl-4- ( •p-benzamido,pi,périd-1 -yl^ butyramide 30 On chauffe au reflux dans 25 ml d'aniline redistillée, sous atmosphère d'azote pendant 18 heures, 5 g de 4-benzamido-1-(3-méthoxycarbonyl)propylpipéridine. Par filtration du mélange refroidi, on obtient le composé indiqué dans le titre qui donne le chlorhydrate hémi-hydraté par cristallisation dans une solution 35 éthanolique de gaz chlorhydrique et de l'éther, sous la forme de /i d i 615 46 2105223 cristaux incolores (4,5 g) fondant à 203°C. Analyse : C fo H fo N % Calculé pour C22H27N302.HC1.1/2H20 : 64,3 7,1 10,2 Trouvé : 64,4 6,95 10,2 5 EXEMPLE 69 2-(41-benzamidopipérid-1-vl)méthylbenzo-1.4-dioxanne On fait réagir 4,58 g de 2-(bromométhyl)-benzo-1,4-dioxanne et 4,08 g de 4-benzamido-pipéridine en présence de 2,76 g de carbonate anhydre de potassium en suivant le mode opératoire de l'exem-10 pie 55 pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme g du chlorhydrate (6,00 g) fondant à 214,8°C après cristallisation dans une solution éthanolique de gaz chlorhydrique et de l'éther. Analyse C fo H fo N c/° Calculé pour C^Hg^NgO^.HCl : 64, ,85 6, 5 7, 2 15 Trouve ' 64, ,7 6, 7 7, 15 EXEMPLE 70 4-b enzamido-1-[4-(p-chloro phényl)-4-oxobutyl]pipéridine On ajoute 2,17 g de 4-chloro-4'-chlorobutyrophénone à un mélange convenablement broyé de 2,04 g de 4-benzamido-pipéridine 20 et de 1,38 g de carbonate anhydre de potassium' et on chauffe le mélange à 100°C pendant 1 heure,_,0n délaye le résidu solide avec pendant 3heures J de l'eau chaude (100 ml)/, on filtre, on lave à l'éther, on sèche pour obtenir une substance solide de couleur crème. On dissout cette substance solide dans une solution éthanolique de gaz chlor-25 hydrique, on la traite à l'éther et on la refroidit ensuite à 0°C pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme de son chlorhydrate (1,9 g) fondant à 242-243°C. Analyse : C fo H fo N fo Calculé pour C22H25C1N202.HC1 : 62,7 6,0 6,65 30 Trouvé : 62,8 6,2 6,55 EXEMPLE 71 1 - ( 2-phénoxy éthyl ) -4-benzamido-pipéridine On fait réagir conformément au mode opératoire de l'exemple 70, 2,01 g de bromure de 2-phénoxyéthyle, 2,04 g de 4-benzamido-35 pipéridine et 1,38 g de carbonate anhydre de potassium. Le composé indiqué dans le titre, sous la forme de son chlorhydrate (2,06 g) a un point de fusion de 207°C. 71 31823 47 2105223 Analyse : C % H % N Calculé pour C2QH24N2O2.HCI : 67,3 7,1 7,85 Trouvé : 67,0 7,1 7,7 EXEMPLE 72 5 4-benzamido-1-(4-t>hényl-4-hydroxybutyl)pipéridine On dissout 3,4 g de 4-benzamido-{4—phényl-4-oxobutyl)pipéridine dans 125 ml de méthanol et on ajoute une solution de 6,0 g de borohydrure de sodium dans 30 ml d'hydroxyde de sodium 0,2N à la température ambiante en une période de 0,5 heure. On agite 10 le mélange résultant pendant encore 2 heures, puis on le chauffe au reflux pendant 4 heures. On filtre le mélange résultant, on évapore le filtrat presque à sec, puis on le traite avec 100 ml d'eau. On isole par filtration la substance solide incolore, on la lave à l'eau, on la déshydrate, on la dissout dans un peu de solu-15 tion éthanolique de gaz chlorhydrique et on traite la solution à l'éther jusqu'à ce que la cristallisation commence. Par filtration et séchage, on obtient 1.875 g du chlorhydrate du composé indiqué dans le titre, fondant à 221°C. Analyse : C % H % N 1o 20 Calculé pour C22H28N2©2,HC1 • 67,9 7,5 7,2 Trouvé : 68, 1 7,4 7,3 EXEMPLE 73 1-[4-(p-fluoro phényl)-4-hydroxybutyl]-4-benzamido-pipéridine On traite 7,4 g de 4-benzamido-t-[4-(p-f luorophényl)-4-25 oxobutyl]pipéridine dans 100 ml de méthanol pendant 25 minutes à la température ambiante avec une solution de 20 g de borohydrure de sodium dans 200 ml d'hydroxyde de sodium 0,2N. On traite ensuite le mélange résultant comme dans l'exemple 72 pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme de son chlorhy-30 drate,fondant à 241°C (décomposition). Analyse : C H $ N $ Calculé pour C2O2.HCI : 64,9 6,9 6,9 Trouvé : 65,35 7,0 6,9 71 31823 48 2105223 EXEMPLE 74 1_[3_(1-naphtyloxy)-propyl]-4-benzamido-pipéridine On prépare le composé indiqué dans le titre sous la forme de son chlorhydrate,fondant à 228°C (décomposition), au moyen du 5 procédé de l'exemple 71, en utilisant 2,07 g de bromure de 3-napht; oxypropyle, 1,8 g de 4-benzamido-pipéridine et 1,24 g de carbonate anhydre de potassium. Analyse : C fo H N fo Calculé pour C2^20^02.201 ; 70,65 6,9 6,6 10 Trouvé : 70,4 7,0 6,6 EXEMPLE 75 1_[2-(1,2,3,4-tétrahydro-6-naphtyl)-2-oxoéthyl]-4-benzamido- pipéridine On agite pendant 3 jours à la température ambiante une 15 solution de 20,87 g de 6-chloracétyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, 20,4 g de 4-benzamidopipéridine et 11,1 g de triéthylamine dans 200 ml de diméthylformamide. Les cristaux qui sont formés pendant ce temps sont ensuite isolés par filtration, lavés et séchés. On dissout une portion de cette substance solide cristalline (4,0 g) 20 dans 50 ml d'éthanol et on acidifie la solution avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique pour obtenir 4,0 g du chlorhydrate du composé indiqué dans le titre,fondant à 270°C (décomposition) . Analyse : C £ H fS N £ 2^ Calculé pour 02^1120^02.1301 : 69, ,8 7,1 6, ,8 Trouvé : 69, 5 7,2 6, , 8 EXEMPLE 76 1—[2—(1,2,3,4-tétrahydro-6-naphtyl)-2-hydroxyéthyl]-4-benzamido- prpéridine 30 On prépare le composé indiqué dans le titre sous la forme de son chlorhydrate fondant à 253°C (décomposition) par réduction de la base libre du composé obtenu dans l'exemple 75, en utilisant le borohydrure de sodium. Le mode opératoire est celui qui est décrit dans l'exemple 72. L COPY 71 31823 49 2105223 Analyse : C «S H fo N °/â Calculé pour C24H,0N202.HC1 : 69,5 7,5 6,75 Trouvé : 69,7 7,5 6,6 EXEMPLE 77 5 1-[4-( 1,2, 3,4-tétrahydro-6-naphtyl)-4-oxobutyl]~4-benzamido- •pjpéridine On fait réagir 6,4 g de 6-chlorobutyryl-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène, 2,0 g de 4-benzamido-pipéridine et 1,38 g de carbonate anhydre de potassium et on traite le mélange comme décrit dans 10 l'exemple 70 pour obtenir le chlorhydrate du composé indiqué dans le titre, fondant à 221°C. Analyse : C $ H # N Calculé pour CggH^NgOg.HCl.HgO : 68,0 7,7 6,1 Trouvé : 68,4 7,7 6,0 15 EXEMPLE 78 Chlorhydrate de 1-T)hénéthyl-4-benaamido-pipéridine On dissout la base libre de l'exemple 44 (7,4 g) dans 100 ml d'éthanol bouillant, on filtre la solution et on acidifie le filtrat par addition d'une solution éthanolique de gaz chlor-20 hydrique. Par refroidissement, on obtient 7,0 g de l'hydrate à 0,25 molécule d'eau du composé indiqué dans le titre, fondant à 281°C (décomposition). Analyse • • C fo H fo N fo Calculé pour C20H24N20.HC1.1/4H20 : « • 68,6 7,6 8,0 25 Trouvé 68,55 7,5 7,9 EXEMPLE 79 4—hfmy.a m-i do-1 -phénéthyl-pipéridine On agite dans 50 ml de xylène, puis on fait bouillir au reflux pendant 16 heures un mélange de 0,61 g (0,005 mole) de 30 2-phényléthanol, 1,02 g (0,005 mole) de 4-benzamido-pipéridine et environ 2 g de nickel de Raney (W7). L'eau libérée est retenue au moyen d'un appareil de Dean et Stark. Par filtration du mélange chaua, on obtient une solution jaune qu'on laisse reposer à la température ambiante jusqu'à ce que la cristallisation soit 35 terminée. On obtient le composé indiqué dans le titre sous la forme d'aiguilles de couleur crème (0,85 g) fondant à 164-167°C. 71 31823 50 2103223 EXEMPLE 80 4-benzamido-1-[2-(2-néphtyl)éthyl]pipéridine On met en suspension,3,44 g (0,02 mole) de 2-(2-naphtyl)-éthanol, 4,08 g (0,02 mole) de 4-benzamido-pipéridine et environ 5 5 g de nickel de Eaney (W7),dans 200 ml de xylène et on fait bouillir le mélange sous agitation au reflux pendant 16 heures. L'eau libérée est séparée au moyen d'un appareil de Dean et Stark. Le mélange est filtré encore chaud et est évaporé à environ 100 ml. La solution jaune résultante est laissée au repos jusqu'à ce que 10 la cristallisation soit terminée. On obtient le composé indiqué dans le titre sous la forme d'aiguilles de couleur blanc sale (3,30 g) fondant à 189-191°C. EXEMPLE 81 Dichlorhydrate de 1-[2-(2-naphtyl)-éthyl]-4-benzamido« 15 pipéridine 10 mg Lactose 77,5 mg Amidon de maïs séché 11,75 mg Stéarate de magnésium 0,75 mg On prépare des comprimés de la composition indiquée ci-20 dessus en broyant l'ingrédient actif en particules d'environ 0,41 mm, en tamisant le produit broyé sur un tamis d'environ 0,41 mm d'ouverture de maille, en mélangeant le produit broyé avec les autres composants, en comprimant le mélange pour former des comprimés, en regranulant les comprimés, en tamisant les 25 particules au moyen d'un tamis d'environ 0,84 mm d'ouverture de maille, puis en les recomprimant pour former des comprimés. EXEMPLE 82 Dichlorhydrate de 1-[2-(2-naphtyl)éthyl]-4-benzamido- pipéridine 2,5 mg 30 Lactose 157,34 mg Amidon de maïs séché 9 mg Talc 9 mg "Aerofil" (marque déposée) 1 mg Lauryl-sulfate de sodium 0,36 mg 35 On prépare des capsules de la composition indiquée ci- dessus en mélangeant intimement des lots des ingrédients mentionnés, 71 31823 51 2103223 en les tamisant en particules d'environ 0,41 mm et en garnissant avec le mélange des capsules de gélatine dure de 180 mg. EXEMPLE 83 Dichlorhydrate de 1-[2-(2-naphtyl)éthyl]-4-benzamido-5 pipéridine 4 mg Dextrose 50 mg Eau pour injection Quantité suffisante pour 1 ml On prépare des solutions qui conviennent pour l'injection à partir des ingrédients indiqués ci-dessus, puis on les filtre. 10 EXEMPLE 84 Chlorhydrate hydraté à 0,25 molécule d'eau de 4-benzamido-1-(4-phényl-4-oxobutyl)pipéridine 10 mg Lactose 77,5 mg Amidon fie maïs séché 11,75 mg 15 Stéarate de magnésium 0,75 mg On prépare des comprimés de la composition indiqué ci- dessus en broyant l'ingrédient actif en particules d'environ 0,41 mm, en tamisant les particules avec un tamis d'environ 0,41 mm d'ouverture de maille, en mélangeant la matière broyée avec les 20 autres composants, en comprimant le mélange pour former des comr- primés, en regranulant les comprimés, en tamisant les granules en particules d'environ 0,84 mm, puis en les recomprimant pour former des comprimés. EXEMPLE 85 25 Chlorhydrate de 4-benzamido-1-[4-(4-chlorophényl)- 4-oxo-butyl]pipéridine 10 mg Lactose 77,5 mg Amidon de maïs séché 11,75 mg Stéarate de magnésium 0,75 mg 30 On prépare des comprimés de la composition indiquée ci- dessus en broyant l'ingrédient actif en particules d'environ 0,41 mm , en tamisant les particules avec un tamis de 0,41 mm d'ouverture de maille, en mélangeant la matière broyée avec les autres composants, en comprimant le mélange pour 35 former des comprimés, en regranulant les comprimés, en tamisant les granules avec un tamis de 0,84 mm d'ouverture de maille puis en les recomprimant pour former des comprimés. 71 31823 52 2105223 EXEMPLE 86 4-benzamido-1-phénéthylpipéridine 10 mg Lactose 77,5 mg Amidon de maïs séché 11,75 mg 5 Stéarate de magnésium 0,75 mg On prépare des comprimés de la composition indiquée ci-dessus en broyant l'ingrédient actif en particules de 0,41 mm, en tamisant les particules avec un tamis de 0,41 mm d'ouverture de maille, en mélangeant la matière broyée avec les autres compo-10 sants, en comprimant le mélange pour former les comprimés, en regranulant les comprimés, en tamisant les granules avec un tamis de 0,84 mm d'ouverture de maille, puis en recomprimant les particules pour former des comprimés. EXEMPLE 87 15 1-phénéthyl-4-acétamidopipéridine 10 mg Lactose 77,5 mg Amidon de maïs séché 11,75 mg Stéarate de magnésium 0,75 mg On prépare des comprimés de la composition indiquée ci-20 dessus en broyant l'ingrédient actif en particules de 0,41 mm, en tamisant les particules avec un tamis de 0,41 mm d'ouverture de maille, en mélangeant la matière broyée avec les autres composants, en comprimant le mélange pour former des comprimés, en regranulant les comprimés, en tamisant les granules avec un tamis 25 de 0,84 mm d'ouverture de maille, puis en recomprimant les particules pour former des comprimés. EXEMPLE 88 1-phénéthyl=4-phénylacétamidopipéridine 10 mg Lactose 77,5 mg 30 Amidon de maïs séché 11,75 mg Stéarate de magnésium 0,75 mg On prépare des comprimés de la composition indiquée ci-dessus en broyant 1'ingrédien^&ctif en particules de 0,41 mm, en tamisant les particules avec un tamis de 0,41 mm d'ouverture 35 de maille, en mélangeant la matière broyée avec les autres composants, en comprimant le mélange pour former les comprimés, en 71 31823 53 2103223 regranulant les comprimés, en les tamisant en particules de 0,84 mm puis en recomprimant les particules pour former des comprimés. Il y a lieu de remarquer que l'un quelconque des autres composés de l'invention sous la forme de la base libre ou d'un 5 sel acceptable du point de vue pharmaceutique ou d'un sel d'ammonium quaternaire de ce composé, peut être utilisé à la place de l'ingrédient actif des exemples 81 à 88. ?1 31Ô23 54 2105223 REVEimiCJIIONS 1. Nouvelle composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé hétérocyclique de formule générale : 2 (I) mm2 5 (dans laquelle représente un système cyclique de R formule générale : .NHR2 , NHR2 R1 > II(a) 11(13) H(c) W est un radical cycloalkyle contenant cinq à sept atomes de carbone cyclique ou un radical aryle ou hétéroaryle autre qu'un radical indolyle, tous ces radicaux pouvant être substitués ou 10 non substitués, A représente un radical alkylène inférieur, un radical mono- ou dicéto-alkylène'inférieur ou un dérivé d'oxime, d1 aminoguanidone ou d'hydrazone substitué ^cLence racL^caï^ un radical hydroxy-alkylène inférieur cfu un radical bivalent de formule : -NH-C0-(CHo) - , -N-CH0.C=C.CH„- , d. n ' i 2 d * 15 OH acyle I j -0-CH2.CH.CH2- ou -0-(alkylène inférieur)- , R est un atome d'hydrogène, un halogènejOU^1 groupe alkyle inférieur, R2 est un atome d'hydrogène ou le groupe -COR, R représente un radical aryle substitué ou non substitué (y compris les radicaux hétéroaryle), alkoxy inférieur, aryioxy, arylalkyle inférieur, arylalkyloxy inférieur, diarylalkyle inférieur, cycloalkyle contenant 5 à 7 71 31823 55 2105223 atomes de carbone cyclique ou un radical alkyle inférieur, n 0 est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, X est un anion, "Acyle" est un radical acyle et le terme "inférieur" indique que le radical contient 1 à 6 atomes de carbone) ou un sel d'ad-5 dition d'acide ou sel d'ammonium quaternaire des composés NHR2 dans lesquels 6S^ 1111 sys^®me cyclique de formule II(b) R1 ou II(c), et un véhicule non toxique, à condition que lorsque (i) 10 W est un radical phényle,A est un radical éthylène, B est un radical phényle ou benzyle et est un atome d'hydrogène ou que lorsque W est un radical phényle, A est un radical méthylène, R est un radical phényle, p-chlorophényle ou p-méthylphényle, R^ est un atome d'hydrogène 7 les composés soient sous la forme 15 des,bases libres et (ii) que lorsque ¥ est un radical phényle, A 2 est un radical éthylène, R est un groupement -COR, dans lequel R est un radical méthyle , R^ soit fan atome d'hydrogène, le véhicule n'étant pas uniquement composé d'eau et de l'un des solvants organiques courants. 20 2. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que le composé hétérocyclique est la 1-phénéthyl—4-benzamido-pipéridine. 3. Composésjhétérocycliques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) donnée dans la revendication 1,(dans 25 laquelle 1 2 Q A , V, R , R , R, X , acyle, n et le terme "inférieur" ont les définitions données dans la revendication ij^ et en ce 30 qu'ils sont sous la forme de leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaire dans la formule desquels NHR2 71 31823 56 2105223 est un système cyclique de formule II(b) ou II(c), à condition que (i) lorsque V est un groupe phényle, A est un radical éthylène, fi un radical phényle ou benzyle et un atome d'hydrogène, ou que lorsque W est un radical phényle, A est un radical méthy-5 lène, R un radical phényle, p-chlorophényle ou p-méthylphényle et fi^ un atome d'hydrogène, ces composés soient/ialors toujours sous la forme d'un sel d'addition d'acide ou d'ammonium quaternaire, et que (ii) lorsque ¥ est un radical phényle, A est un radical p éthylène et R un groupement -COR dans lequel R est un radical 10 méthyle, R1 soit alors un halogène ou un groupe alkyle inférieur. 4. Composés hétérocycliques suivant la revendication 3, caractérisés par le fait que „ MHR 15 ¥, R1, R2, R, X ® , "acyle" et le terme "inférieur" ont les définitions données dans la revendication 3 et A représente un radical alkylène inférieur, un radical mono- ou di-céto-alkylène inférieur ou un radical hydroxy-alkylène inférieur ou un radical bivalent 20 de formule : -HH.C0.CH~-, NH.C0,0Ho.CHo-, -N.CH0.C=C.CH0-} 2 2 2 ' | 2 2 OH Acyle -0-CH2.CH.CH2- ou -0-(alkylène inférieur). 5. Composés hétérocycliques suivant la revendication 4, caractérisés par le fait que A répond à la formule : -(CH2)2-, 25 -C0.(CH2)5-, -CH.CH2-, -CH.(CH2)2- ou -ÇH.(CH2)3- • OH OH OH 6. Composés hétérocycliques suivant l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisés par le fait que le groupe ¥ esi/àn radical phényle, chlorophényle, fluorophényle, dichloro- 30 phényle, mono-, di- ou tri-méthoxyphényle, aminophényle, nitro-phényle,di-méthylphényle 1-naphtyle, 2-naphtyle ou 2-quinoléyle. 7. Composés hétérocycliques suivant l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisés par le fait que R^ est un atome d'hydrogène. 35 8. Composés hétérocycliques suivant l'une quelconque des p revendications 3 à 7, caractérisés par le fait que R est un radical benzoyle. 71 31Ô23 57 2105223 9. Composés hétérocycliques suivant l'une quelconque des revendications 3 à 8, caractérisés par le fait que NHR2 -Q, R1 représente un système cyclique de formule 10. Sels d'addition d'acides et sels d'ammonium quaternaire de composés hétérocycliques suivant la revendication 4, caractérisé par le fait que W est un radical phényle, A est un p radical éthylène, R est un groupement -COR dans lequel R est un radical phényle ou benzyle, R^ est un atome d'hydrogène et NHR2 R représente un système cyclique de formule : NHR2 11. La 1-[2-(cyclohexyl)éthyl]-4-benzamiâopipériàine, l'iodure de 1-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]-4-acétamido- pyridinium, la 1—[2—(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]-4-acétamido- pipéridine, la 1-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]-4-amino-pipéridine, la 1-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl1-4-benzamidopipéridine, la 1-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]-4-(2-chlorobenz-amido-pipéridine, la 1 -[ 2- ( 3,4- diméthoxyphényl) éthyl] -4-pipérony lamido- pipéridine, 71 31Ô23 58 2105223 la 1 - [ 2- ( 3,4,5-triméthoxyphényl ) éthyl]-4-benzamido-pipéridine, la 1-l 2-(3,4-dihydroxyphényl)éthyl]-4-benzamidopipéridine, la 1-phénacyl-4-benzamidopipéridine, 5 la 1-[2-(3r4-dihydroxyphényl)-2-oxoéthyl]-4-benzamido- pipéridine, la 1 — [ 2— ( 1-naphtyl)éthyl]-4-benzamidopipéridine, la 1—[ 2— ( 2-naphtyj)éthyl] -4-benzamidopipéridine, la 1 - [ 2- ( 3-indényl) éthyl}-4-benzamidopipéridine, 10 la 1-[3-(3-indényl)propyl]-4-benzamidopipéridine, la 1-[2-(4-pyridyl)éthyl]-4-benzamidopipéridine, la 1-[2-(4-pyrimidinyl)éthyl]-4-benzamiàopipéridine, la 1-[2-(4-imidazolyl)éthyl]-4-benzamidopipéridine, la 1-(pyrrole-2-oxalyl)-4-benzamidopipéridine, 15 la 1-[2-hydroxy-2-(2-pyrryl)éthyl]-4-benzamidopipéridine, la 1—[3—(1-phényl-5-méthylpyrazol-4-yl)-3-oxo-propyl]-4-benzamidopipéridine, la 1-[2-(3-benzo[b]thiényl)éthyl]-4-benzamidopipéridine, la 1-[2-(2-quinoléyl)éthyl]-4-benzamidopipéridine, 20 la 1-[N-(5-éthoxycarbonyl-4-phénylthiazol-2-yl)carbamoyl- méthy^-4-benzamidopipéridine, la 1-[N-(2-méthylphényl)carbamoyléthyl]-4-benzamidopipéridii3 la 1-[4-(N-propionyl-N-[2,6-dichlorophényl ]amino) but-2-yn-1-yl]-4-benzamidopipéridine, 25 la 1-[1-(4-acétamidophénoxy)-2-hydroxyprop-3-yl]-4-benzami- dopipéridine, la 1-(5-acétamido-2-hydroxybenzyl)-4-benzamidopipéridine, la 1-[4-(4-fluorophényl)-4-oxobutyl]-4-benzamidopipéridine, la 1-[2-(3-benz[g]indolyl)éthyl]-4-benzamidopipéridine, 30 la 1-[2-(2-pyridyl)éthyl]-4-benzamidopipéridine, la 1-(2-hydroxy-2-phényléthyl)-4-benzamidopipéridine, la 1-[2-(5-phénylthién-2-yl);éthyl]-4-benzamidopipéridinev la 1-[2-(2-benzimidazolyl)éthyl]-4-benzamidopipéridine, la 1—C 3—(1-naphtoxy)-2-hydroxyprop-1-yl]-4-benzamido-35 pipéridine, la 1-[2-(p-nitrophényl)éthyl]-4-benzamidopipéridine, la 1-[2-(p-aminophényl)éthyl]-4-benzamidopipéridine, COPY 71 31823 59 2105.223 la 1-[2-(p-acétamidophényl)éthyl]-4-benzamidopipéridine, le bromure de 1-[ 2-phénéthyl-]-4-benzamidopyridinium, la 1-phénéthyl-4-benzamido-2,3,5,6-tétrahydropyridine, la 1 — C 2—(4-L p-chlorophényl]-2-phénylthiazol-5-yl)éthyl]-4-benzamidopipéridine, la 1-[2-(p-chlorophényl)thiazol-4-yl]méthy1-4-benzamidopipéridine, la 1-[2-(p-chlorophényl)éthyl]-3,4-benzamidopipéridine, la 1-[2-(2,6-dichlorophényl)éthyl]-4-benzamidopipéridine, le chlorhydrate de 1-phénéthy1-4-benzamidopipéridine, la 1-[2-(O-nitrophényl)éthyl]-4-benzamidopipéridine, la 1-L(3,4-dichlorophényl)méthyl]-4-benzamidopipéridine, la 1-[2-(o-aminophényl)éthyl]-4-benzamidopipéridine, la 1-[2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]-4-benzamidopipéridine , la 1-[2-(3,4-dichlorophényl) -2-hydrazonoéthylJ-4-benzamidopipéridine , la 1—L 2—(3,4-dichlorophényl)éthyl]-4-benzamidopipéridine, la 1-(3-phénylpropyl)-4-benzamidopipéridine, la 1-[4-(p-fluorophényl)-n-butyl]-4-benzamidopipéridine, la 1—L 2—(3,4-dimé thylphényl)éthyl]-4-b enzamidopipéridine, la 1-[4-(p-fluorophényl)-4-oxobutylJ-4-benzamidopipéridine, la 1-(4-phényl-4-oxobutyl)-4-benzamidopipéridine, la 1 — l 4—(2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyl]-4-benzamidopipéridine la 1-L 4-(2,4-diméthylphényl)-4-oxobutyl]-4-b enzamido-pipéridine, la 1-(4-phénylbutyl)-4-benzamidopipéridine, la 1-(3,4-méthylènedioxybenzyl)-4-benzamidopipéridine, la 1-[2-(p —méthoxyphényl)éthyl]-4-benzamidopipéridine, le N-phényl-4-(4-benzamidopipérid-1-yl)butyramide, le 2-(4-benzamidopipérid-1-yl)méthylbenzo-1,4-dioxanne, la 1-[4-(p-chlorophényl)-4-oxobutyl]-4-benzamidopipéridine, la 1-(2-phénoxyéthyl)-4-benzamidopipéridine, la 1-(4-phényl-4-hydroxybutyl)-4-benzamidopipéridine, la 1-L 4- (p-f luorophényl)-4-hydroxybutyl ]-4-benzamido-pipéridine la 1-[3-(1-naphtyloxy)propyl]-4-benzamidopipéridine, 71 31823 60 2105223 la 1—[2—(1,2,3,4-tétrahydro-6-naphtyl)-2-oxoéthyl]-4-benzamidopipéridine, la . 1—[2—(1,2,3,4-tétrahydro-6-naphtyl)-2-hydroxyéthyl1-4-benzamidopipéridine ou la 1 — [4—(1,2,3,4-tétrahydro-6-naphtyl)-4-oxobutyl]-4-benzamidopipéridine. 12. Sels d'addition d'acides, et d'ammonium quaternaire des composés conformes à l'une quelconque des revendications 3 à 11. 13. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé hétérocyclique conforme à l'une quelconque des revendications 3 à 12.