FR 2070677 A1 19710917 FR 7032446 A 19700907 70 32446 1 2070677 L1acide salicylique et ses dérivés sont intéressants depuis les premiers jours de la chimiothérapie synthétique j l'acide acétylsalicylique ou aspirine a été l'un des premiers analgésiques synthétiques. Ainsi, les composés de cette famille 5 ont habituellement été étudiés en vue d'en améliorer l'activité analgésique ou l'activité antipyrétique. Récemment, on a découvert aussi que certains salicylanilides et certains de leurs dérivés comprenant des éthers de salicylanilides ont une activité anti-bactérienne. 10 l'invention a pour objet des composés répondant à la formule générale suivante : Z1 N dans laquelle A est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, comme acétyle, propionyle, butyryle ou valéryle ou aroyle comme benzoyle, , Yg et Y^ sont chacun de l'hydrogène, 15 un halogène ou un groupe hydroxy, nitro, halogénoalcoyle inférieur, comme trifluorométhyle, ou alcoyle inférieur, comme méthyle, éthyle, propyle, butyle et pentyle, Z est de l'oxygène ou du soufre ; Kg est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle et butyle ; , 2^ et 20 sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur tel que méthyle, éthyle, propyle et butyle, halogénoalcoyle inférieur comme trifluorométhyle et alcoxy inférieur comme méthosy, éthoxy, propoxy et butoxy, avec la condition qu'au moins un substituant de ce groupe, soit autre que de l'hy-25 drogène ; et E est un groupe alcoyle inférieur tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle ou pentyle, cycloalcoyle comme cyclo-hexyle ou halogénoalcoyle comme trifluorométhyle et chloro-trifluoroéthyle. Les composés de la présente invention possèdent une 30 activité comme agents antibactériens et sont utiles comme anthelmintiques, en particulier contre la douve du foie. OA 70 32446 2 2070677 On peut préparer les nouveaux éthers de la présente invention en faisant réagir l'éther d'aniline (III) correspondant et un acide salicylique, halogénure d'acide ou dérivé de cet acide (II) selon la réaction indiquée ci-après ï I où Z=0 ; (II) (III) 10 où W est un groupe hydroxyle ou un halogène. les éthers d'anilines substituées utilisés comme matières de départ sont en eux-mêmes connus ou peuvent être préparés par des procédés connus de l'homme de l'art à partir du nitro-phénol correspondant. Par exemple, l'éther d'aniline (III) peut être préparé comme suit. Un sel de métal alcalin du phénol (Y) est préparé et traité par le sulfate ou un chlorure d'alcoyle, cycloalcoyle ou halogénoalcoyle correspondant pour donner l'éther de nitro-phénol (VI) correspondant. (VI) 15 le nitro-éther est ensuite réduit en l'aniline (III) correspondante par des techniques de réduction connues de ■ l'homme de l'art. m, * ^ (m ) * 70 32446 3 2070677 10 Un autre mode de préparation de l'éther d'aniline (III) de départ peut être utilisé quand la portion dans la formule principale est une portion polyhalogénoalcoyle comme un groupe chlorotrifluoroéthyle. Dans ce procédé, le nitrophénol (17) correspondant et le polyhalogénoalcène (VII) approprié sont mis à réagir sous pression à des températures modérément élevées en présence d'un catalyseur basique comme l'hydrure de sodium, avec ensuite réduction du groupe nitro pour former le groupe amino correspondant» La séquence de réaction peut être représentée comme suit : X, S + (Q)2G=CQQ«- 02F (VII) *2 (VIII). ■0C(Q);>CHQQ« 15 où Q est un halogène et Q1 est un halogène ou un groupe alcoyle ou halogénoalcoyle. L'éther ainsi produit est ensuite couplé avec l'acide salicylique correspondant de la manière usuelle. On peut préparer les nouveaux éthers de thiosalicyl-anilides en faisant réagir le phénol substitué de façon appropriée (IX) avec 1'oxyphénylisothiocyanate substitué de façon appropriée (X) selon le schéma de réaction suivant : où A, ï, X et S sont tels que définis ci-dessus. 20 Les oxyphénylisothiocyanates (X) utilisés dans la présente réaction peuvent être préparés par réaction de l'éther d'aniline approprié (III) préparé de la manière expliquée ci-dessus avec le thiophosgène dans un solvant approprié selon 70 32446 4 2070677 des procédés en eux-mêmes connus. Selon une autre variante encore, quand on désire préparer un éther H-substitué des salicylanilides de la présente invention, on fait réagir l'éther de salicylanilide approprié 5 avec un halogénure d'alcoyle en présence d'une base selon les modes opératoires en eux-mêmes connus. Les composés de la présente invention sont des éthers de salicylanilide et de thiosalicylanilide portant certains substituants sur l'un ou l'autre des noyaux phényle ou sur les deux 10 et aussi, éventuellement, portant des substituants sur l'oxygène phénolique et sur l'azote de l'amMide,, Les composés préférés ont la formule générale : dans laquelle A est de l'hydrogène ; un groupe alcanoyle inférieur, ayant de préférence de 1 à 5 atomes de carbone dans la 15 portion alcoyle, comme acétyle, propionyle, valéryle, ete„.0 ; ou aroyle, de préférence benzoyle<> Les substituants sur la portion acide (noyau 1), , Yg et Y^, peuvent être de l'hydrogène j un halogène, comme l'iode, le brome, le fluor ou le chlore ; un groupe hydroxy, nitro ou alcoyle inférieur, dans 20 lequel la portion alcoyle contient de 1 à 5 atomes de carbone, par exemple méthyle, isopropyle ou butyle .$ halogénoalcoyle inférieur dans lequel la portion alcoyle contient de 1 à 5 atomes de carbone, par exemple trifluorométhyle, trichlorométhyle, etc».. Z est de l1oxygène ou du soufre, Bg est de l'hydrogène 25 ou un groupe alcoyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone dans la portion alcoyle ; par exemple méthyle, éthyle, propyle, isobutyle ou pentyle. 1^ , et peuvent avoir les mêmes significations que , Yg et Y^ décrits ci-dessus, autres qu'hydroxy. 30 R.J est un groupe alcoyle inférieur contenant commodément de 1 à 5 atomes de carbone comme méthyle, éthyle, propyle, 70 32446 5 2070677 butyle ou pentyle ; eycloalcoyle inférieur, par exemple cyclopro-pyle, cyclopentyle ou cyclohexyle ou halogénoalcoyle inférieur, commodément polyhalogénoalcoyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone comme chlorotrifluoroéthyle, bromotrifluoropro-5 pyle, etc... L'éther d'aniline (III) est préparé par des méthodes connues de la technique antérieure à partir du nitrophénol correspondant (IV) • Le nitrophénol et un hydroxyde de métal alcalin comme 1*hydroxyde de potassium ou de sodium sont chauffés dans 10 l'eau jusqu'à ce que les deux constituants soient dissous» Bien que l'on préfère utiliser des quantités équimolaires des corps en réaction, l'utilisation d'un petit excès de base n'est pas nuisible. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante, commodément entre 5 et 20°0 environ, et le sel de métal alcalin 15 du nitrophénol qui est précipité de la solution est séparé par filtration et séché sous vide sur un agent désséehant, commodément l'hydroxyde de potassium, ou utilisé sans isolement. Le sel de métal alcalin du nitrophénol (V) est ensuite mis à réagir avec un agent d'alcoylation. Parmi les agents d'al-20 coylation utilisables, se trouvent le sulfate de diméthyle, le bromure d*éthyle, le bromure de cyclopropyle, le sulfate de di-cyclohexyle, etc... Dans le mode opératoire préféré, le sel de métal alcalin est chauffé à des températures modérément élevées avec l'agent d'alcoylation, commodément à des températures légè-25 rement au-dessous du point d'ébullition de l'agent d'alcoylation utilisé» Le mélange est ensuite refroidi entre 60 et 90°0, commodément entre 70 et 80°C et on y ajoute un excès d'alcali aqueux avec refroidissement à la glace pour maintenir la température du mélange comprise entre 70 et 80°0 environ. Le mélange 30 est ensuite chauffé à une température comprise entre 80 et 90°0 pendant 1 à 2 heures et refroidi à la température ambiante; Quand la solution est encore acide, on ajoute une quantité supplémentaire d'alcali jusqu'à ce que la solution soit basique, le mélange est chauffé de nouveau pendant 15 à 60 minutes environ, 35 refroidi à des températures de bain de glace et le résidu est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide pour donner l'éther de nitrophénol désiré (VI). L'éther de nitrophénol (VI) est ensuite réduit pour 70 32446 6 2070677 donner l'éther d'aniline correspondanto On préfère effectuer la réduction du groupe nitro en groupe amino correspondant par la production in situ d'hydrogène naissant0 Dans le mode opératoire préféré, un mélange d'un alcanol inférieur, comme l'éthanol, 5 d*eau et d'un excès de poudre de fer finement divisée et d'acide chlorhydrique concentré est mélangé et chauffé au reflux pendant 10 à 30 minutes environ et on y ajoute l'éther de nitrophénol (VI) à des températures comprises entre 50 et 80°0, commodément entre 60 et 70°C, et le mélange est chauffé au reflux 10 commodément entre 0,5 et 3 heures environ# On ajoute ensuite une quantité suffisante de carbonate de sodium solide pour rendre 1 basique la solution, qui est ensuite chauffée au reflux pendant une période plus courte, commodément pendant 15 minutes environ, et la solution chaude est filtrée rapidement; le filtrat est 15 ensuite traité par extraction par un solvant organique approprié comme un mélange de chloroforme et d'éthanol et l'éther d'aniline désiré est obtenu par élimination du solvant» L'éther d'aniline est ensuite combiné avec l'acide salicylique (II) correspondant. On peut conduire la réaction de 20 couplage en faisant réagir l'éther d'aniline (III) et l'acide directement en présence d'un agent activant, comme le trichlorure de phosphore, ou en variante un salicylanilide protégé de façon appropriée, comme par exemple un acide salicylique acylé, peut être transformé en chlorure d'acide salicylique correspondant 25 par des méthodes en elles-mêmes connues, et ensuite on fait réagir ce composé avec l'éther d'aniline. Dans la variante préférée, des quantités sensiblement équimolaires de l'acide salicylique et de l'éther d'aniline sont dissoutes dans un solvant organique inerte approprié j le toluène, 30 le chlorobenzène, le nitrobenzène et les solvants du même genre sont spécialement utilisables. On ajoute ensuite tin léger excès de l'agent activant et le mélange est chauffé au reflux pendant • 2 à 5 heures environ. Le mélange est filtré à chaud et l'éther de salicylanilide désiré (I) peut être séparé du filtrat et pu-35 rifié de la manière connue de l'homme de l'art. Quand on désire préparer un polyhalogénoalcoxysalicylanilide, comme par exemple le 3,5-dibromo-31-ehloro-4'- (bêta-chloro-alpha,alpha,bêta-trifluoroéthoxy)salicylanilide, le mode BAD ORIGINAL 70 32446 7 2070677 opératoire précédent est modifié pour la formation de la polyha-logénoalcoxyaniline correspondante. On prépare le polyhalogéno-alcoxynitrobenzène désiré en faisant réagir le nitrophénol correspondant (IV) avec le polyhalogénoaieène voulu (VII) en présence 5 d'un catalyseur basique. Dans ce mode opératoire,-le nitrophénol (VI) est dissous dans un solvant inerte approprié, comme le dimé-thylformamide, ou un solvant du même genre, en même temps qu'un faible excès du polyhalogénoalcène, commodément un excès de 5 à 15 pour cent. A ce mélange, on ajoute un catalyseur basique comme 10 de l'hydrure de sodium afin de préparer le phénolate 0 On utilise entre 5 et 15 moles pour cent du catalyseur basique par rapport aux autres corps en réaction, le mélange est ensuite introduit dans une bombe tenant la pression et chauffé à une température de 120 à 180°0 pendant 8 à 15 heures, le composé polyhalogénoal-15 coxynitrobenzène est ensuite obtenu à partir du mélange de réaction par des méthodes connues de l'homme de l'art. Dans le mode opératoire préféré, on refroidit le mélange en le versant sur de la glace et de l'eau et on obtient ensuite le composé polyhalogénoalcoxynitrobenzène en soumettant le pro-20 duit résultant à une extraction par un solvant approprié non miscible avec l'eau comme l'éther, le chloroforme, le chlorure de méthylène et les solvants du même genre, le polyhalogénoalcoxynitrobenzène (VIII) est ensuite réduit en l'aniline correspondante, de préférence par.réduction catalytique. 25 Quand on désire préparer les thiosalicylanilides cor respondants (XI), l'éther d'aniline approprié (III) est préparé comme spécifié ci-dessus et transformé en l'éther de phényliso-thiocyanate correspondant (X) par réaction avec du thiophosgène. Dans la variante préférée, l'éther d'aniline est repris dans un 30 solvant organique inerte approprié comme le benzène, le toluène, et les solvants du même genre et on y ajoute le thiophosgène aux températures ambiantes. Après achèvement de l'addition, le mélange est chauffé au reflux pendant 1 à 3 heures environ, le solvant est éliminé sous vide et le résidu est purifié par des mé-35 thodes connues de l'homme de l'art. les éthers de phénylisothiooyanate ainsi préparés sont ensuite mis à réagir avec le phénol correspondant (IX) plutôt qu'avec l'acide salicylique correspondant comme dans le mode 70 32446 8 2070677 opératoire spécifié ci-dessus, les corps en réaction sont chauffés avec un acide de Lewis, commodément un halogénure de métal anhydre, comme le chlorure d'aluminium, le trifluorure de "bore, le chlorure stannique, le chlorure de zinc, etc..» Si on le désire, 5 un solvant peut être utilisé et quand on utilise un solvant organique inerte comme un hydrocarbure halogène, on peut très bien utiliser le tétrachlorure de carbone ou un mono- ou poly-chloro-benzène ou le sulfure de carbone. La réaction initiale est habituellement endothermique et le mélange est abandonné à lui-même 10 aux températures ambiantes pendant 5 à 12 heures environ, après quoi il est chauffé entre 60°C environ et 150°C environ pendant i 4 à 8 heures environ pour compléter la réaction. Le produit de réaction est ensuite isolé par des techniques connues de l'homme de l'art; 15 Dans un mode d'isolement approprié, le mélange de réac tion est versé sur un mélange d'un acide minéral, comme l'acide chlorhydrique, et de glace ; le résidu organique est séparé de la phase aqueuse et dissous dans un alcali aqueux dilué, par exemple de 1'hydroxyde de sodium ou de 1'hydroxyde de potassium» La solu-20 tion alcaline est ensuite filtrée, acidifiée à l'aide d'un acide dilué, commodément l'acide acétique, et le thiosalicylanilide est recueilli et purifié par des techniques connues de l'homme de l'art. Le thiosalicylanilide désiré peut être encore purifié par recristallisation à partir d'un solvant approprié comme par 25 exemple des mélanges éther de pétrole-benzène; Parmi les composés compris dans le cadre général de la présente invention, se trouvent les suivants : 315-diiodo~3* >5'-dichloro-4'-méthoxy-salicylanilide, 3 > 5-dibromo-3' » 5 '-dichloro-4'-éthoxy- salicylanilide, 30 3»5-dichloro-3',5'—diehloro-4'-éthoxy- salicylanilide, 315-dihydroxy-3'» 5'-dichloro-3 *-éthoxy salicylanilide, 4-fluoro-3't5'-dibromo-4'-eyclohexyloxy salicylanilide, 3-trifluorométhyl-4-niéthyl-"2' ,6'-diméthyl-3'-éthoxy salicylanilide t 6-hydroxy-4-éthoxy-3',6'-diméthyl-4'-cyclopropoxy salicylanilide, 35 2,-trifluorométhyl-4'-butoxy salicylanilide, 3,5-dibromo-31,51-dichloro-4'-éthoxy-H-méthyl salicylanilide, 3 i5-dibromo-31 » 5'-dichloro-4'-éthoxy-N-étbyl salicylanilide, 3'-chloro-3>5-dibromo~4'-cyclohexyloxy-2,6-dihydroxy thiobenza-nilide, 70 32446 9 2070677 315-dibromo-2,6-dihydroxy-3*-méthoxy thiobenzanilide, 3,6-dibromo-3 *-chloro-2* propyl-2-hydroxy thiobenzanilide, 316-dibromo-3*-chloro-4 *-cyclohexoxy-2-hydroxy thiobenzanilide, 4» 6-dibromo-2,3-dihydroxy-4*-isopropoxy thiobenzanilide, 5 3 » 5-dibromo-21-trifluorométhyl-4*-méthoxy-salicylanilide, 315-dibromo-3'-chloro-4'-(bêta-chloro-alpha,alpha,bêta-trifluo- ro éthoxy)-salicylanilide, 3,5-diiodo-2,3-diméthyl-4-méthoxysalicylanilide; Exemple 1 10 3.5-dibromo-51.5'-diohloro~4'-méthoxysalicylanllide 44»5 g de 3 » 5-dichloro-4'-méthoxyaniline, 68,6 g 3 d'acide 3»5-dibromosalicylique et 8,1 cm de trichlorore de phosphore sont dissous dans 2 litres de chlorobenzène et la solution résultante est chauffée au reflux pendant 3»5 heures. La solution 15 claire est filtrée à chaud et abandonnée à elle-même à la température ambiante pendant 8 heures. Le précipité cristallin blanc est séparé par filtration, lavé à l'éther de pétrole et recristallisé à partir de benzène pour donner du 3»5-dibromo-3'»5*-dichloro-4'-aiéthoxysalicylanilide, point de fusion 163-5®0. 20 Selon le mode opératoire précédent, mais quand, à la place de la 3,5-dichloro-4-méthoxyaniline, on utilise la 3,5-dichloro-4-éthoxyaniline, la 3 » 5-dichloro-4-cyclohexyloxyaniline, ou la 4—butoxy-3»5-dichloro-aniline, on obtient d'une manière correspondante le 3»5-dibromo-3',5*-dichloro-4'-éthoxy salicyla-25 nilide, le 3,5-dibromo-3'» 5*-dichloro-4-eyclohexyl-oxysalicyla-nilide et le 3,5-dibromo-4'-butoxy-3',51-dichlorosalicylanilide. Selon les modes opératoires précédents, mais en utilisant comme matière de départ la dibromo-aniline correspondante à la place de la dichloro-aniline, on obtient le tétrabromo-salicy-30 lanilide correspondant. Exemple 2 N-propyl-5—trifluorométhy1—3'.51-dichloro—4'-éthoxysalicylanilide 12 g de N-propyl-3»5~dichloro-4-éthoxyaniline, 45 cm* de solution aqueuse à 10 pour cent d'hydroxyde de sodium et 10 g 35 de chlorure d'acide 5-trifluorométhyl salicylique sont agités énergiquement dans un récipient bien bouché pendant 2 heures; On ajoute de 1'hydroxyde de sodium supplémentaire pour rendre la 3 solution alcaline, on ajoute 300 cnr d'eau et le résidu est 70 32446 10 2070677 séparé par filtration® Le filtrat est lavé à l'eau, évaporé à sec et le résidu est recristallisé à partir d'éthanol pour donner de la IT-propyl-3,5-dichloro-4-éthoxyaniline » Exemple 3 5 4 * - (éthoxy) -3 '.5-dichloro~2-hvdroxy thiobenzanilide £Tn mélange de 12,9 g de p-chlorophénol et de 29,6 g de 3-chloro—4-(éthoxyphényl)-isothiocyanate est traité par 20 g de chlorure d'aluminium anhydre et le mélange est chauffé lentement à 125°0 et abandonné à lui-même pendant 15 heures environ à cette 10 température. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique. Le résidu huileux qui se sépare est isolé, dissous dans une solution aqueuse diluée d*hydroxyde de sodium, filtré et le filtrat est acidifié à l'acide acétique. Le produit brut qui précipite de la solution aeide est 15 séparé par filtration, lavé à l'eau et, par recristallisation à partir d'un mélange éther-benzène de pétrole, on obtient du 4'-éthoxy-3* j-5-dichloro-2-hydroxythiobenzanilide sensiblement pur. Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise du 2.5-dibromo-phénol et du 3-chloro-4-(cyclohexoxyphényl)-isothio-20 cyanate, et du 3,5-dibromo-6-hydroxyphénol et du 4—isopropoxy- phényl isothiocyanate, on obtient le 3'-chloro-4*-(cyclohexoxy)- 3.6-dibromo-2-hydroxy thiobenzanilide et le 4,6-dibromo-4,-(iso-propoxy)-2,3-dihydroxy thiobenzanilide, respectivement» Exemple 4 25 5.5-dibromo-31-ohloro-4'-(bêta-chloro-alpha.alpha.bêta-trifluoro-éthoxy)-salicy.lani 1 1 fie 47 g de 3-chloro-4-(bêta-chloro-alpha,alpha,bêta-tri-fluor o éthoxy ) aniline et 51 »2 g d'acide 3»5-dibromosalicylique sont dissous dans 520 cm de chlorobenzène. Le mélange est chauffé au 30 reflux et tous solvants hydroxylés résiduels sont éliminés sous la forme d'un mélange azéotropique. Le mélange réactionnel est en-suite refroidi à 100°C environ et on ajoute 6,1 cm de trichlorure de phosphore en une période de 1 minute environ. Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 3 heures, filtré à chaud et le 35 filtrat est évaporé à sec. Le résidu est trituré avec de l'éther de pétrole et le produit cristallin résultant est recristallisé à partir de benzène pour donner du 3»5-dibromo-3,-chloro-4,-(bêta-chloro-2,2ybêta-trifluoroéthoxy) salicylanilide, point de fusion ÔAD ORIGINAL 70 32446 n 2070677 126-9°C. Les préparations suivantes illustrent un procédé de préparation des matières de départ utilisées pour préparer les éthers substitués de salicylanilide et de salicylthioanilide0 5 Préparation 1 716-fli nhl nm-^-nitrophénol potassique 100 g de 2,6-dichloro-4-nitrophénol et 41,2 g d'hydro-xyde de potassium sont chauffés dans 1350 cm d'eau jusqu'à ce qu'il en résulte une solution claire0 On laisse refroidir le mé-10 lange à la température ambiante pendant 8 heures, on le filtre et on le sèche dans un récipient contenant de 1'hydroxyde de potassium comme agent desséchant ; du 2,6-dichloro-4-nitrophénol se dépose de la solution sous la forme de cristaux orangés. Selon le mode opératoire précédent, mais en utilisant 15 du 2,6-dichloro-4-nitrophénol à la place du 2,6-dibromo-4-nitro-phénol, on obtient du 2,6-dibromo-4-nitrophénol potassique. Préparation 2 1.5-dichloro--2-»méthoxy-5-nitrobenzène 108 g de 2,6-dichloro-4-nitrophénol potassique et 130cnr 20 de sulfate de diméthyle sont chauffés pendant 30 minutes à 150- 155°C. Le mélange est refroidi entre 70 et 80°G et on ajoute rapi- T dement 108 cm de solution d1hydroxyde de sodium (43 g d1hydroxyde «Z de sodium dans 108 cm d'eau) tandis que le récipient de réaction est maintenu à une température comprise entre 70 et 80°0 par re-25 froidissement à la glace® Le mélange est ensuite chauffé pendant 30 minutes à une température de 80 à 85°C, refroidi à la température ambiante et ensuite dans un bain de glace pendant 1 heure. On note alors la formation d'un précipité cristallin. On ajoute de 1'hydroxyde de sodium aqueux (2,5N) jusqu'à ce que la solution 30 soit basique et la solution basique est ensuite chauffée à 85°C pendant encore 15 minutes, refroidie à une température de bain de glace et le résidu est séparé par filtration. Le résidu est ensuite lavé à l'eau et séché sous vide pour donner du 1,3-dichloro-2-méthoxy-5-nitrobenzène, point de fusion 95»7°C. 35 Selon le mode opératoire ci-dessus, mais quand à la place du 2,6-dichloro-4-nitrophénol potassique on utilise du 2-chloro-6-méthyl-4-nitrophénol potassique ou du 2-chloro-6~trifluo-rométhyl-4-nitrophénol potassique avec du sulfate de diméthyle, 70 32446 12 2070677 on obtient le 1-chloro-3-méthyl-2-méthoxy-5--nitrobenzène et le 1-chloro-3-trifluorométhyl-2-méthoxy-5-nitrobenzène correspondants• Selon le mode opératoire ci-dessus, mais quand à la place du sulfate de diméthyle on utilise le bromure de cyclohexyle 5 le sulfate de diéthyle ou le bromure de butyle, on obtient le I,3-dichloro-2-cyclohexyloxy-5-nitrobenzène, le 1,3-dichloro-2-éthoxy-5-nitrobenzène et le 2-butoxy-1,3-dichloro-5-nitrobenzène correspondants. Selon les modes opératoires précédents, mais quand on 10 utilise comme matière de départ le 2,6-dibromo-4-nitrophénol potassique à la place du 2,6-dichloro-4-nitrophénol potassique, on obtient le 1,3-dibromo-2-méthoxy-5-nitrobehzène « Préparation 5 3.5-dichloro-4-méthoxvaniline 15 68,9 g de poudre de fer finement divisée, 4,7 cm 3 3 d'acide chlorhydrique concentré, 82,6 cm d'eau et 82,6 cm d'é- thanol sont chauffés au reflux pendant 20 minutes. On ajoute 62 g de 1,3-dichloro-2-méthoxy-5-nitrobenzène par petites portions en une période de 45 minutes, tandis que la température est maintenue 20 entre 60 et 70°C environ. Après achèvement de l'addition, le mélange est encore chauffé au reflux pendant 1 heure, on ajoute II,5 g de carbonate de potassium solide et le mélange est chauffé au reflux pendant 15 minutes» La solution chaude est filtrée rapidement et le filtre est lavé à l'aide d'un mélange 1 ï 1 de 25 chloroforme et d*éthanol pour enlèvement du précipité cristallin. Le filtrat aqueux est lavé à l'aide du même mélange de solvants organiques et les extraits organiques combinés sont évaporés sous vide pour donner de la 3,5-dichloro-4-méthoxyaniline, point de fusion 78-79°C. - 30 Selon le mode opératoire ci-dessus, mais quand à la place du 1,3-dichloro-2-méthoxy-5-nitrobenzène on utilise comme matière de départ le 1,3-dichloro-2-cyclohexyloxy-5-nitrobenzène, le 1,3-dichloro-2-éthoxy-5-nitrobenzène ou le 2-butoxy-1,3-di-chloro-5-nitrobenzène, on obtient la 2,5-dichloro-4-cyclohexyloxy-35 aniline, la 3,5-dichloro-4-éthoxy-aniline et la 4-butoxy-3,5-dichloroaniline correspondantes. Selon le mode opératoire ci-dessus, mais quand à la place du 1,3-dichloro-2-méthoxy-5-nitrobenzène on utilise comme 70 32446 13 2070677 matière de départ le 1-chloro-3-éthoxy-2-méthoxy~5-nitrobenzène, le 1 -chloro-3-trifluorométhyl-2-cyclohexyloxy-5-nitrobenzène, le 1-chloro-3-trifluorométhyl-2-éthoxy-5-nitrobenzène et la 2-butoxy-1-ohloro-5-trifluorométhylaniline, on obtient la 3-chloro-5-tri-5 fluorométhyl-4-cyclohexyloxyaniline, la 3-ehloro-5-trifluorométhyl-4-éthoxyaniline et la 4-butoxy-3--chloro-5-trifluorométhylaniline correspondantes « Selon les modes opératoires précédents, mais en utilisant comme matière de départ l'éther de dibromophénol correspondant à 10 la place de l'éther de dichloronitrophénol, on obtient la dibromo-aniline correspondante. Préparation 4 N-propvl-3.5-dichloro-4-éthoxyaniline 156 g de 3,5-dichloro-4-éthoxyaniline et 30 g de bromure 15 de N-propyle sont chauffés au reflux pendant 10 heures, refroidis et on y ajoute une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium jusqu'à ce que le mélange soit alcalin® On ajoute ensuite 180 g de solution aqueuse à 50 pour cent de chlorure de zinc, le mélange est refroidi et agité pendant 12 heures. la bouillie est ensuite 20 filtrée et le résidu est traité par extraction au pétrole léger iTans un appareil Soxhlet. l'extrait est ensuite lavé à l'eau, à l'aide d'une solution aqueuse diluée d'ammoniac et séché sur du sulfate de magnésium ; le solvant est éliminé par évaporation et le résidu est évaporé sous pression réduite pour donner de la H-25 propyl-3,5-dichloro~4-éthoxyaniline• le traitement de la pâte de zinc résiduelle par un excès d'hydroxyde de sodium suivi encore d'une distillation donne l'excès non consommé de 3,5-diehloro-4-éthoxyaniline. Selon le mode opératoire ci-dessus, mais à partir du 30 bromure d'isopropyle, du bromure de butyle et du bromure de ben-zyle, on obtient les N-isopropyl, ÏT-butyl et N-b enzyl-an i line s correspondante s; Préparation 5 3-ohlnro-|-(éthoxy)-phénvlisothiocyanate 35 On dissout 50,8 g (0,2 mole) de 3-chloro-4-(éthoxy) phénylamine dans 300 cm de toluène. On ajoute goutte à goutte 28,5 g (0,25 mole) de thiophosgène à la solution au toluène, la température monte à 50°G et un précipité épais se forme. IJne fois 70 32446 14 2070677 l'addition du thiophosgène terminée, le mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure, période au cours de laquelle le précipité se dissout dans le solvant„ La solution est filtrée à chaud et le filtrat est évaporé à sec. le résidu huileux de couleur foncée 5 cristallise au repos. Par reeristallisation à partir d'hexane, on obtient 34,8 g de 3-chloro-4~(éthoxy) phénylisothiocyanate, point de fusion 50-52°C. Quand dans le mode opératoire ci-dessus on substitue la 4— (isopropoxy)phénylamine, la 3-chloro~4-(cyclohexoxy)-phényla-10 mine, la 4w(méthoxy)phénylamine et la 3-chloro-2-(trifluorochloro-éthoxy)phénylamine à la 3-chloro-4-(éthoxy)-phénylamine, on obtient le 4**(isopropoxy)phénylisothiocyanate, le 3-chloro-4f(cyclohexoxy) phénylisothiocyanate, le 4~(méthoxy) phénylisothiocyanate et le 3-chloro-2-(éthoxy)phénylisothiocyanate, respectivement; 15 Préparation 6 3-chloro*'4-(bêta-chloro-a.lphfl.alpha.bêta-trifluoroéthoxv) aniline On introduit 48,9 g de 2-chloro~4-nitrophénol et 36 g de trifluorochloroéthylène dans une bombe-autoclave contenant 150 cm de diméthylformamide et 0,61 g d'hydrure de sodium, la 20 bombe est fermée et chauffée à 150°C pendant 10 heures. Le mélange est refroidi, versé sur de l'eau glacée et traité par extraction au chloroforme. Les extraits sont lavés à l'eau, au carbonate de sodium aqueux, séchés sur du sulfate de sodium, filtrés, le filtrat est évaporé et le résidu est soumis à une distillation azéo-25 tropique avec du benzène. Par évaporation, on obtient du 1-chloro- 2—(trifluorochloroéthoxy)-5-nitrobenzène0 On reprend 40,2 g de ? 1-chloro-2-(trifluorochloroéthoxy)-5~nitrobenzène dans 400 cm dréthanol et on introduit la solution dans un autoclave en même temps que 2 cuillerées à thé de nickel Raney. De l'hydrogène sous O 30 une pression initiale de 2,88 kg/cm est introduit dans la bombe fermée et l'autoclave est agité pendant 5 heures* On relâche ensuite la pression et le produit de réaction est versé sur de l'eau glacée et traité par extraction à l'éther. La couche éthérée est ensuite lavée au carbonate de sodium aqueux et à l'eau, séehée sur 35 du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé. Le résidu est ensuite soumis à une distillation azéotropique avec du benzène pour donner, par évaporation du solvant, de la 3-chloro-4~({3 -chloro- 70 32446 15 2070677 REVENDICATIONS 1 - Un procédé de préparation d'un composé de formule caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : OA -1 COOH avec un composé de formule î en présence d'un agent activant halogène, où A est de l'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur ou aroyle ; Z est de lfoxygène ; Y.j, Yg et Y^ sont de l'hydrogène, un groupe bydroxy, un halogène ou un groupe alcoyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur ou nitro j Xj, Xg et X^ sont de l'hydrogène ou halogène ou un groupe alcoyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur ou nitro, avec la condition qu'au moins un substituant de ce groupe soit autre que 70 32446 16 2070677 1* hydrogène ; Rg est un groupe alcoyle inférieur ou de l'hydrogène, R,j est un groupe alcoyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur ou cycloalcoyle ; les portions alcoyle inférieurs comprises dans 5 les groupes ci-dessus contenant de 1 à 5 atomes de carbone. 2 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'acide 3,5*idibromosalicylique avec de la 3,5-dichloro-4-méthoxyaniline en présence de trichlorure de phosphoreo 10 3 - Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ = (Q.1^ O^OHoQQ1, où Q et Q* sont chacun un halogène et peuvent être identiques ou différents. 4 - Un procédé selon la revendication 3 pour la prépa-15 ration du 3,5-dibromo-3,-chloro-4'-( fi -chloro-oGjCC,{3 -trifluoro- éthoxy)salicylanilide, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'acide 3,5-dibromosalicylique avec de la 3-chloro-4-( (3 -chloro-°C, 5 - Un procédé de préparation d'un composé selon la caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : 30 OA 2070677 OÙ. 10 À est de l'hydrogène ou tua groupe alcanoyle inférieur ou aroyle ; ï^, Tg et ïj sont de l'hydrogène, un groupe hydroxy, un halogène ou un groupe alcoyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur ou nitro ; X.j, Xg et Xj sont l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle 15 inférieur, halogénoalcoyle inférieur ou nitro, avec la condi tion qu'au moins un substituant de ce groupe est autre que de l'hydrogène ; Rg est un groupe alcoyle inférieur ou de l'hydrogène, R.j est Tin groupe alcoyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur ou 20 cycloaleoyle ; toutes les portions alcoyles inférieurs comprises dans les groupes ci-dessus contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et Q est un halogène, en présence d'une base; 6 - Un procédé de préparation d'un composé de formule : 70 32446 avec tua composé de formule : 70 32446 18 2070677 avec un composé de formule : 15 20 SON X2 10 en présence d'un agent activant halogène, où. A est de l'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur ou aroyle ; L1 Tg et Tj sont de l'hydrogène, un groupe hydroxy, un halogène ou un groupe alcoyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur ou nitro j X.j » Xg et ïj sont de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur ou nitro, avec la condition qu'au moins un substituant de ce groupe soit autre que de l'hydrogène ; est un groupe alcoyle inférieur ou l'hydrogène, est un groupe alcoyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur ou eycloalcoyle ; toutes les portions alcoyles dans les groupes ci-dessus contenant de 1 à 5 atomes de carbone* 7 - Un procédé selon la revendication 6, caractérisé 25 en ce qu'on fait réagir le 4-ehlorophénol avec le 3-chloro-4- éthoxyphényl isothiocyanate» 8 - Un composé de formule : *2 *1 35 dans laquelle A est de l'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur ou aroyle ; Y,, T2 et Y, sont de l'hydrogène, m groupe hydroxy, m halogène ou un groupe alcoyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur ou 70 32446 19 2070677 nitro ; X.j, Xg et X^ sont de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur ou nitro, pourvu qu'au moins un substituant de ce groupe soit autre que l'hydrogène j 5 Rg est un groupe alcoyle inférieur ou de l'hydrogène, R^ est un groupe alcoyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur ou cycloalcoyle ; toutes les portions alcoyle inférieur comprises dans les groupes ci-dessus contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et 10 Z est l'oxygène ou le soufre o 9 - Un composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que Z est de 1'oxygène 0 10 - Un composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que Z est du soufre» 15 11 - Un composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que Rg est de l'hydrogène. 12 - Un composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R^ est un groupe alcoyle inférieur. 13 - Un composé selon la revendication 11, caractérisé 20 en ce que A est de l'hydrogène ou un groupe acétyle, et X^ sont de l'hydrogène, Yg, Y^, Xg et X^ sont des halogènes. 14 - Un composé selon la revendication 13, caractérisé en oe que Yg est un halogène en position 3, Y^ est un halogène en position 5, Xg est un halogène en position 3* et X^ est un halo- 25 gène en position 51• 15 - Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que Yg et Y^ sont du brome ou de l'iode, Xg et X^ sont du chlore et R^ est un groupe méthyle. 16 - Un composé selon la revendication 14 qui est le 30 3,5-dibromo-3',51-dichloro-4'-méthoxy salicylanilide. 17 - le 3»5-dibromo~3'-chloro-4'-( |3 -chloro-c&,cG, -trifluoro éthoxy) salicylanilide. 18 - Un composé selon la revendication 8 qui est le 3',5-dichloro-N-éthyl-4'-méthoxy salicylanilide. 35 19 - Un composé seïkn la revendication 8 qui est le 3',5-dichloro-4'-éthoxy-2-hydroxy thiobenzène-anilide. 20 - A titre de médicament nouveau, une composition selon l'une des revendications 8 à 19»