FR 2092062 A1 19720121 FR 7113985 A 19710420 71 13985 -1- 2092062 La présente invention concerne une nouvelle classe de composés chimiques, qui peuvent être désignés d'une façon générale comme acides [(mono- et di-acylvinyl)aryl]-alcanoïques (et -alcénoïques) ainsi que les sels, esters et amides non toxiques, 5 pharmaceutiquement acceptables, dérivés de tels acides. Un autre objet de l'invention est une nouvelle méthode de préparation des acides [(mono- et di-acylvinyl)aryl]-alcanoïques (et -alcénoïques) et des sels, esters et amides correspondant à ces acides. Des études pharmacologiques montrent que les produits 10 en question constituent des agents diurétiques et salurétiques efficaces, pouvant être utilisés dans le traitement des états associés à la rétention des électrolytes et des fluides ainsi qu'à l'hypertension. Lorsqu'ils sont administrés à des doses thérapeutiques, dans des excipients classiques, les produits en 15 question réduisent nettement la quantité d'ions sodium et chlore dans les tissus, ramènent dans des limites acceptables les excès dangereux des taux de fluides et, d'une façon générale, soulagent les états habituellement associés à l'oedème. Les acides [(mono- et di-acylvinyl)aryl]-alcanoïques 20 (et -alcénoïques) [I, ci-dessous] selon la présente invention sont des composés ayant la formule développée suivante : * 30 [dans laquelle : R est l'hydrogène, un alcoyle (par exemple un alcoyle inférieur tel que méthyle, éthyle, n-propyle et analogues) ou un alcanoyle (par exemple un alcanoyle inférieur tel qu'acé-tyle, n-propionyle, n-butyryle, isobutyryle, n-hexanoyle, n-heptanoyle et analogues); R est un alcanoyle (par exemple un 35 alcanoyle inférieur tel qu'acétyle, n-propionyle, n-butyryle, isobutyryle, tertiobutyryle, n-valéryle, n-hexanoyle et analogues), tin alcanoyle nitro-substitué (par exemple tin nitro-alcanoyle inférieur tel que nitro-acétyle et analogues), un alcanoyle hydroxy- 71 13985 -2- 2092062 substitué (par exemple, hydroxy-alcanoyle inférieur tel que 2-hydroxy-2-méthyl-propionyle et analogues), un cycloalcoyl-carbonyle (par exemple un cycloalcoyl-carbonyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone nucléaires tels que cyclopropyl-carbonyle, 5 cyclobutylcarbonyle, cyclohexylcarbonyle et analogues), un alcé-noyle (par exemple, alcénoyle inférieur tel que 3-méthyl-2-buténoyle), un aralcanoyle (par exemple un aralcanoyle mononucléaire tel que phénylacétyle et analogues), ou encore, pris A p ensemble, R et R peuvent être Joints avec le carbone auquel 10 ils sont attachés pour former un radical 2-oxocycloalcoylidène contenant de 5 à 7 atomes de carbone nucléaires tels que 2-oxo-cyclopentylidène, 2-oxocyclohexylidène, 2-oxocycloheptylidène et analogues; et X2 (qui peuvent être identiques ou différents) sont l'hydrogène, un halogène (par exemple, chlore, brome, 15 fluor et analogues) ou un alcoyle inférieur tel que méthyle ou analogues, ou encore, pris ensemble, les radicaux x'' et X2 peuvent être joints pour former une chaîne hydrocarbylène (c'est-à-dire un radical organique divalent composé uniquement de carbone et d'hydrogène) tel que 1,3-butadiénylène et analogues; Y est un 20 alcoylène inférieur tel que méthylène, éthylène et analogues ou un alcénylène inférieur tel que vinylène, méthylvinylène et analogues] et leurs sels non toxiques, pharmaceutiquement acceptables sont, par exemple, ceux dérivant des métaux alcalins et alcalino-25 terreux comme, par exemple, les carbonates, hydroxydes et alco-xydes alcalins et alcalino-terreux, tels que carbonate de sodium, hydroxyde de sodium, carbonate de magnésium, hydroxyde de calcium, hydroxyde de potassium, méthoxyde de sodium et analogues, ou de bases organiques comme, par exemple, les aminés telles que 30 mono-alcoylamines, di-alcoylamines, aminés tertiaires ou aminés hétérocycliques, telles que méthylamine, diméthylamine, diéthyl-amine, triéthylamine, pipéridine, morpholine et analogues. Selon un aspect préféré, la présente invention concerne les acides [4-(acylvinyl)-phényl]acétiques (la, ci-dessous) ayant 35 la formule développée suivante : 71 13985 -5- 2092062 la [dans laquelle : R^ est l'hydrogène ou un alcanoyle inférieur; A- Il 10 R est un alcanoyle inférieur; ' Xr et X (qui peuvent être identiques ou différents) sont l'hydrogène ou un halogène tel que chlore et analogues, avec cette condition que l'un des radicaux 34 % -z X ou X doit être un halogène, ou bien que, pris ensemble, X et X sont joints pour former un chaî-non 1,3-butadiénylène], 15 ainsi que leurs sels non toxiques, pharmaceutiquement acceptables comme, par exemple, leurs sels de métaux alcalins et alcalino-terreux tels que le sel de sodium ou le sel de potassium. La classe de composés ci-dessus manifeste une activité diurétique et salurétiques particulièrement bonne, et représente un sous-20 groupe préféré, dans le cadre de la présente invention. Les acides [(mono- et di-acylvinyl)aryl]-alcanoïques (et -alcénoïques) [I, ci-dessus] s'obtiennent aisément par traitement d'un acide formylaryl-alcénoïque ou -alcénoïque) ou d'un ester correspondant (II, ci-dessoas) par une cétone ou di-25 cétone appropriée, en présence drunë basé. Les basés pouvant •être employées comprennent les aminés, aminés secondaires de préférence, par exemple pyrrolidine, pipéridine, acétate de pipéridine et analogues, en présence d'un solvant approprié tel que benzène, toluène, xylène et analogues. On peut aussi utiliser 30 une base alcaline ou alcalino-terreuse telle qu'hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, carbonate de potassium et analogues, dans un solvant approprié tel que l'eau. La température à laquelle la réaction est effectuée ne constitue pas un aspect particulièrement crucial de la présente invention; toutefois, 35 lorsqu'un solvant organique est utilisé, la réaction est avantageusement effectuée au point d'ébullition du solvant particulier utilisé et, si on emploie de l'eau, la réaction est effectuée à la température ordinaire. L'équation suivante illustre ce procédé: 71 13985 2092062 y-c-or5 > fîl v ?-y-c-or5 ohc II Ib 2 1 *2 Dans ces formules, B , R , X et r sont comme définis Cy 10 plus haut et R^ représente l'hydrogène ou un alcoyle inférieur tel que méthyle, éthyle et analogues. Lorsqu'on utilise un ester comme produit de départ (c'est-à-dire lorsque R5, dans la formule II ci-dessus, est un alcoyle), l'ester obtenu (Ib) peut être hy-drolysé en acide correspondant par des moyens classiques comme, 15 par exemple, par traitement par un mélange aqueux d'acide chlor-hydrique et d'acide acétique. Les acides et esters formylaryl-alcanoïques (ou -alcé-noïques) [II, ci-dessus] utilisés pour la préparation des acides [(acylvinyl)aryl]-alcanoïques (ou -alcénoïques) constituent des 20 composés connus, ou bien peuvent être préparés aisément en traitant un acide ou ester cyano-arylalcanoïque (IV, ci-dessous) par un agent réducteur tel qu'un alliage de nickel Raney en présence d'un solvant approprié tel que l'acide formique, et en traitant ensuite par l'eau l'aldimine intermédiaire (III, ci-dessous) 25 ainsi obtenue. L'équation suivante illustre ce procédé : Q 0 30 -Y-C-OR5 Réduction , Y-C-OR5 IV III 71 13985 -5- 2092062 5 12 R^, X , X et Y étant ici tels que définis plus haut. Les acides formylphényl-alcanoïques (et -alcénoïques) [lia et ITb, ci-dessous], qui sont soit non-substitués dans le noyau soit substitués dans ledit noyau par un radical autre qu'un 5 radical alcoyle, peuvent être préparés en traitant un xylène convenablement substitué (A, ci-dessous) par le pentachlorure de phosphore de façon à former l'a,a'-dichloroxylène correspondant (B, ci-dessous) et en traitant ensuite par l'hexamine de façon à fournir le sel d*hexaminium correspondant qui, par trai-10 tement par un milieu aqueux contenant un acide tel que l'acide acétique ou analogue, fournit le dérivé benzène-dicarboxyaldéhy-dique correspondant (C, ci-dessous); l'aldéhyde ainsi obtenu est traité par un anhydride d'acide alcanoïque inférieur, tel qu'anhydrides acétique, propionique ou analogues, en présence d'un 15 dérivé alcalin de l'acide alcanoïque inférieur correspondant, tel que l'acétate de sodium, le propionate de sodium et analogues, de façon à fournir l'acide formylphénylalcénoïque correspondant (lia, ci-dessous), lequel peut être employé tel quel comme réactif, ou être réduit par un agent réducteur approprié tel que, par 20 exemple, par un métal catalyseur sur un support approprié, tel que 5 à 10 % de métal noble sur charbon (5 % de rhodium sur charbon, par exemple) et analogues de façon à donner l'acide formyl-phénylalcanoïque correspondant (Ilb, ci-dessous). L'équation suivante illustre ce procédé : 71 13985 -6- 2092062 10 15 A X8 X9 / \ PClr OHC cho ç hydrolrae X8 X9 \ / c1ch2— wiaf^ ch2c1 B Hexamine | (c6h12n4) G ïï2NCHi2N3 Cl© 20 25 ohc 0 0 1 jj (Y1-C)20/ï'C-ONa X8 X9 -j lia Lh P] •> X' 8 OHC X' Ilb y"-c-oh 8 9 Dans ces formules : X et sont l'hydrogène ou un 50 halogène, ou bien X8 et X9 peuvent être joints pour former une chaîne hydrocarbylène; y' est un alcénylène inférieur tel que vinylène, méthylvinylène et analogues; y" est Tin alcoylène inférieur tel qu'éthylène, méthyléthylène et analogues. Les acides cyanoaryl-alcanoïques (ou -alcénoïques) 35 [IV, ci-dessus] utilisés pour la préparation des acides et esters formylaryl-alcanoïques (et -alcénoïques) [II, ci-dessus] sont obtenus de façon satisfaisante par l'une ou l'autre de deux méthodes possibles. L'une de ces méthodes comprend le 71 13985 -7- 2092062 traitement d'un acide aminoarylalcanoïque (ou -alcénoïque) substitué dans le noyau (VI, ci-dessous) par une solution de nitrite de sodium et un acide fort tel que les acides ch.lorh.ydrique, sulfurique, fluoborique et analogues de façon à former le sel de diazonium correspondant (V, ci-dessous), puis le traitement dudit sel de diazonium par une solution aqueuse de cyanure cuivreux, cyanure de potassium et acétate de sodium, l'équation suivante illustre ce procédé : 10 1 Y-C-OH HX/NaN02/H20 15 VI * CuCN/KCN V 20 NC IVa 12 X , X et Y étant ici tels que définis plus haut, et X un halo-25 gène, ou un radical sulfo, fluoboro ou analogues. Une seconde méthode de préparation des acides et esters cyanoaryl-alcanoïques (ou -alcénoïques) [IVb] - méthode limitée aux esters et acides cyanoaryl-alcanoïques (et -alcénoïques) dans lesquels X*1 et X2 dans la formule IVb sont l'hydrogène ou 30 un alcoyle inférieur ou bien X^ et X2 sont Joints pour former une chaîne hydrocarbylène - comprend le traitement d'un acide ou ester aryl-alcanoïque (ou -alcénoïque) substitué dans le noyau (VII, ci-dessous) par le cyanure cuivreux en présence d'un solvant aprotique approprié tel que diméthylformamide et analo-35 gues et d'une base organique telle que pyridine et analogues. La réaction s'effectue convenablement à une température comprise dans l'intervalle d'environ 100° à environ 150°; toutefois, en pratique, on réalise généralement la réaction à la température 71 13985 -8- 2092062 10 25 d'ébullition du système solvant utilisé.L'équation suivante illustre ce procédé : -Y-C-OR5 CuCN ^ ^ VY-c-0E5 VII IVb 5 S 6 R et Y sont ici tels que définis plus haut; Xr et X sont l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, ou encore peuvent être Joints 7 pour former une chaîne hydrocarbylène; Xf est un halogène tel que brome et analogues. 15 Les acides phénylacétiques amino-substitués dans le noyau (Via , ci-dessous) employés comme matière de départ dans la préparation des acides cyanoaryl-alcanoïques (et -alcénoïques) [IVa, ci-dessus] s'obtiennent de façon satisfaisante par hydrolyse d'une (acétamidophényl)thïoacétomorpholide (VIII, ci-dessous) 20 au moyen d'une solution aqueuse dun acide minéral tel qu'acide chlorhydrique et analogues. L'équation suivante illustre ce procédé : S / \ !H2C-N 0 Hydrolyse^ y—CH^C-OH VIII Via 30 X^ et X2 étant ici tels que définis plus haut. L'(acétamidophényl)thioacétomorpholide (VIII, ci-dessus) utilisée pour la préparation des acides phénylacétiques amino-substitués dans le noyau (Via, ci-dessus) se prépare en traitant une acétamidoacétophénone (IX, ci-dessous) par le soufre et la 35 morpholine à des températures comprises dans l'intervalle entre environ 100° et 130°C pendant une durée de 1 à 10 heures. L'équation suivante illustre ce procédé : 71 13985 2092062 ° CH^CKH—V / J 7CH-,CKH- Soufre/morpholine., || > f2 ^ / VXl^viMXl \ . IX VIII x'' et X2 étant ici tels que définis plus haut. 10 Sont inclus dans le cadre de la présente invention les sels non-toxiques, pharmaceutiquement acceptables, des produits en question. En général, toute base pouvant former un sel avec les acides [(mono- et di-acylvinyl)aryl]-alcano£ques (et -alcénoïques) précédents et dont les propriétés pharmacologiques ne 15 peuvent provoquer un effet physiologique nuisible lors de leur ingestion par l'organisme est considérée comme comprise dans le cadre de la présente invention. Les bases appropriées englobent donc, par exemple, celles qui dérivent des métaux alcalins et alcalino-terreux comme, par exemple, les carbonates, hydroxydes 20 et alcoxydes alcalins et alcalino-terreux (tels que carbonate de sodium, hydroxyde de sodium, carbonate de magnésium, hydroxyde de calcium, hydroxyde de potassium, éthoxyde de sodium et analogues), l'ammoniac, les aminés primaires, secondaires et tertiaires telles que les monoalcoylamines inférieures comme la mé-25 thylamine, l'éthylamine et analogues, les dialcoyl.amines inférieures telles que la diméthylamine, la diéthylamine et analogues, les triaieoylaminés inférieures telles que la triéthylamine et analogues, les aminés alicycliques telles que la cyclopentylamine et analogues et les aminés hétérocycliques, par exemple pipéridine, 30 pyridine, pyrrolidine, morpholine et analogues. Entrent également dans le cadre de la présente invention les esters et amides dérivant des produits en question, lesquels sont préparés par des méthodes classiques connues des personnes versées dans cette technique. Ainsi, par exemple, si des esters 35 autres que ceux décrits sont désirés, ils peuvent être préparés par réaction d'un acide [(mono- ou di-acylvinyl)aryl]-alcanoïque (ou -alcénoïque) selon la présente invention avec un alcool comme, par exemple, un alcanol inférieur tel que méthanol, étha- 71 13985 -10- 2092062 nol, ii-propanol et analogues. Les dérivés amidés des acides [(mono- et di-acylvinyl)aryl]-alcanoïques (ou -alcénoïques) selon la présente invention peuvent être préparés en convertissant xxn acide [mono- ou di-acylvinyl)aryl]-alcanoïque (ou 5 -alcénoïque) en chlorure d'acide correspondant par traitement dudit acide par le chlorure de thionyle, suivi du traitement du chlorure d'acide, ainsi formé, par l'ammoniac ou une mono- ou di-alcoylamine inférieure appropriée de manière à produire l'a-mide correspondant, ou par traitement des esters décrits ci-10 dessus par l'ammoniac ou une aminé. Ces méthodes (et d'autres équivalentes) pour la préparation des esters et amidés dérivés des produits en question seront évidentes pour toute personne normalement instruite en la matière, et, dans la mesure où lesdits dérivés sont à la fois non-toxiques et physiologiquement accep-15 tables par l'organisme, lesdits dérivés constituent les équivalents fonctionnels des acides [(mono- ou di-acylvinyl)aryl]-alcanoïques (et -alcénoïques). Les Exemples qui suivent illustrent les acides [(mono-et di-acylvinyl)aryl]-alcanoïques (et -alcénoïques) conformes à 20 la présente invention ainsi que les méthodes au moyen desquelles ils sont^réparés. Toutefois, ces exemples sont purement indicatifs, et il sera clair pour toute personne ayant une formation normale dans cette technique que tous les produits englobés par la Formule I, ci-dessus, peuvent être également préparés de ma-25 nière analogue en substituant des produits de départ appropriés à ceux indiqués dans les Exemples. Exemple 1 Acide f 4— (2 «2-diacétylvinyl)phényl1acétique On chauffe, sous réfrigérant ascendant avec séparateur 30 d'eau continu, un mélange d'acide (4-formylphényl)acétique (4,9 g, 0,03 mol), 2,4-pentane-dione (4,5 g, 0,45 mol), toluène (100 cm^), acide acétique (10 cm^) et pipéridine (1 cm^) jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'eau (1 heure). On décante la solution brun rouge afin de la séparer d'un léger dépôt de gomme foncée. Le 35 décantat est concentré à siccité sous pression réduite, ce qui donne une huile visqueuse brun rouge. On dissout cette huile une solution de bicarbonate de sodium, on la traite par le noir décolorant, on filtre, et on acidifie par l'acide chlorhydrique. 71 13985 -11- 2092062 On extrait à l'éther l'huile foncée qui se sépare. On lave l'ex- . trait éthéré jaune avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur du sulfate de sodium. Après évaporation de l'éther, on triture l'huile résiduelle avec du cyclohexane, 5 sur quoi elle cristallise en aiguilles jaunes, P.F. 60-80°C. Après cristallisation dans le "benzène, on obtient 2,1 g d'acide [4-(2,2-diacétylvinyl)phényl]acétique, P.F. 92-95°C. Analyse élémentaire pour C^H^O^ : Calculé : C 68,28 j H 5,73 ; 10 Trouvé ; C 68,68 ; H 5,52. Exemple 2 Acide T5-chloro-4—(2t2-diacétylvinyl)phényl1acétique Stade A : (3-chloro-4-acétamidophényl)thioacétomorpholide On chauffe lentement un mélange intime de 3-chloro-4-15 acétamidoacétophénone (30 g, 0,143 mol), soufre précipité (4,6 g, 0,143 mol) et morpholine (13,5 g, 0,158 mol) jusqu'à formation d'une masse fondue (à environ 100°C). Ce mélange est ensuite porté à 120-130°C et maintenu pendant 7 heures à cette température. On verse alors le mélange chaud dans l'eau (250 cm^). Par 20 chauffage modéré, le sirop résultant se solidifie en une masse jaune foncé que l'on pulvérise au mortier, recueille sur un filtre et lave à l'eau. Après cristallisation dans l'alcool à 59 %, on obtient 31,3 g (rendement 72 %) de (3-chloro-4-acétamido-phényl)thioacétomorpholide, P.P. 125-126,5°C. 25 Analyse élémentaire pour Calculé : C 53,75 ; H 5,48 ; S 10,25 î Trouvé : C 53,40 ; H 5,35 ; S 10,29. Stade B : Acide (3-chloro-4-aminophényl)acétique On ajoute la (3-chloro-4-acétamidophényl)thioacétamido-30 morpholide (93,8 g, 0,3 mol) à de l'acide chlorhydrique 6N (500 cm^) et on chauffe le mélange à l'ascendant pendant 1 heure et demie. Le mélange est ensuite refroidi à 60°C et filtré. On évapore le filtrat à siccité, sous pression réduite, à environ 80°C, et on reprend le résidu par l'eau (1 litre). On amène la 35 solution à pH 6 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium à 20 % et puis à pH 8 avec une solution de bicarbonate de sodium à 10 %. On agite la solution pendant 1 heure avec du noir décolorant, on chauffe à 80°C et on filtre à travers une cartouche 71 13985 -12- 2092062 de diatomite. La solution chaude est acidifiée avec de l'acide acétique et refroidie à environ 10°C. On recueille le solide jaune pâle qui se sépare et on le fait cristalliser dans l'eau; on obtient 43,6 g (rendement 78 %) d'acide (3-chloro-4-amino-5 phényl)acétique, P.F. 136-137°C. Analyse élémentaire pour CgHgClJSC^ : Calculé : C 51>76; H 4,34; N 7,55; Trouvé : C 52,14; H 4,25; N 7,74. Stade C : Acide (3-chloro-4-cyanophényl)acétique 10 On ajoute goutte à goutte, en un temps de 15 minutes, de l'acide chlorhydrique concentré (50 cm^) à une solution de nitrite de sodium (21 g) dans l'eau (100 cm^), à 0°C, en agitant. On refroidit à 10°C une solution d'acide (3-chloro-4-aminophényl)acé-tique (37,0 g, 0,2 mol) dans un mélange d'acide chlorhydrique 15 concentré (20 cm^) et d'eau (200 cm^) et on l'ajoute lentement, en agitant, à la solution d'acide nitreux préparée ci-dessus, en maintenant la température du mélange réactionnel à 0-5°C par refroidissement externe. En même temps, on ajoute par petites portions une quantité supplémentaire (10 g) de nitrite de sodium 20 (soit au total 31 g, 0,45 mol au mélange réactionnel. On agite ensuite le mélange à 0-5°C pendant 20 minutes, et on décompose l'acide nitreux en excès par addition d'une solution d'urée (15 g, 0,25 mol) dans l'eau (50 cm^). Attention : Les résidus de cette préparation doivent être évacués dans une bonne hotte, car il se dégage de l'acide cyanhydrique. On ajoute alors par petites portions, la solution rouge noir foncé, froide, de diazonium à une solution froide (10°C), vivement agitée, de cyanure cuivreux (20 g, 0,22 mol), cyanure de potassium (46 g, 0,70 mol) et acétate de sodium trihydraté (400 g, 3 mol) dans l'eau (650 cm^). On agite le mélange noir pendant 1 heure à 25°C, pendant 1 heure à 50°C, puis on le maintient pendant 16 à 20 heures à 20-25°C. On chauffe alors le mélange à 60°C et filtré par gravité afin d'éliminer une petite quantité de produit goudronneux. On acidifie le mélange au rouge Congo (attention, dégagement d'acide cyanhydrique) au moyen d'acide chlorhydrique concentré. Le solide brun qui précipite est séparé par filtration à la trompe et rejeté. On refroidit le filtrat et on l'extrait à plusieurs reprises à l'éther. On la.ve les extraits éthérés réunis avec une solution 25 30 35 71 13985 -15" 2092062 saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore l'éther sous pression réduite. L'huile jaune brun résiduaire se solidifie lentement en un produit solide foncé (30 g, P.F. 103-112°C). On dissout ce produit 5 brut dans l'éther (800 crn^), on le traite au noir décolorant, et on évapore la solution jusqu'à un volume de 150 crn^. On ajoute par petites portions de la ligroïne (environ 150 cm^) afin d'amorcer la précipitation, et on refroidit le mélange à 0°C pendant 16 heures. Ce mode de recristallisation est répété, 10 donnant ainsi 15,2 g (rendement 39 %) d'acide (3-chloro-4-cyano-phényl)acétique, P.P. 113-115°C. Analyse élémentaire pour C^H^CIN^ : Calculé : C 55,26; H 3,09; N 7,16; Cl 18,13} Trouvé : C 55,36; H 2,98; N"7,21; Cl 18,14. 15 Stade D : Acide (3-chloro-4-formylphény1)acétique On dissout de l'acide (3-chloro-4-cyanophényl)acétique (15,6 g, 0,08 mol) dans l'acide formique aqueux à 65 % (450 cm^) et on ajoute du nickel Raney (20 g). On agite le mélange et on le chauffe à l'ascendant pendant 1 heure et demie. On refroidit 20 alors le mélange, à 60°C et on ajoute lentement (formation de mousse) une quantité supplémentaire de nickel Raney (28 g). On agite à nouveau le mélange réactionnel en le chauffant à l'ascendant pendant 1 heure et demie. On refroidit le mélange réactionnel, on filtre (à la trompe) à travers une couche de diato-25 mite et on lave sur filtre le résidu à l'eau chaude (300 cm"*). On met de côté le filtrat aqueux, et on extrait alors le résidu, sur l'entonnoir à filtration, avec de l'éthanol chaud (400 cm^) pendant 10 minutes. On filtre l'extrait comme ci-dessus et on ■z lave le résidu avec 300 cnr d'alcool chaud. Les extraits alcooli-30 ques réunis sont filtrés et concentrés à 50 cm^ sous pression réduite. La solution alcoolique est alors ajoutée au filtrat aqueux primitif, et le tout est concentré sous pression réduite jusqu'à un volume de 100-150 cm^ (afin d'éliminer le plus possible d'acide formique). On dilue le résidu avec de l'eau (1 li-35 tre) et on extrait le mélange aqueux au chloroforme (4 fois 200 cm^). On lave l'extrait chloroformique avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur du sulfate de sodium. On élimine le chloroforme par évaporation, ce qui fournit un ré- 2092062 sidu jaune pâle que l'on fait recristalliser dans le benzène (en traitant par le noir), ce qui donne 8,1 g d'acide (4-chloro-4-formylphényl)acétique, P.F. 107-109°C. Ce produit est suffisant pour le stade suivant. On peut faire recristalliser à nouveau, 5 dans un mélange éther-cyclohexane (7:5), de façon à obtenir l'acide (3-chloro-4-formylphényl)acétique sensiblement pur, P.F. 110-112°C. Analyse élémentaire pour C^HyClO^ : Calculé : C 54,43; H 3,55; Cl 17,85; 10 Trouvé : C 54,51; H 3,63; Cl 17,75. Stade E : Acide { 5-chloro-4-(2 acétique A une solution d'acide (3-chloro-4-formylphényl)acétique (11,98 g, 0,01 mol) dans le benzène (35 cm^) oivajoute.de la 15 2,4-pentane-dione (1,0 g, 0,01 mol), de l'acide acétique (3,5 cm^) et de la pioéridine (3 gouttes). On chauffe le mélange à l'ascendant avec séparateur d'eau continu jusqu'à ce qu'il ne parte plus d'eau (environ une demi-heure) et on concentre alors le mélange à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu gommeux dans 20 une solution de bicarbonate de sodium. On traite la solution au noir et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. Par un repos de deux jours se forme un produit solide vert partiellement gommeux. On fait cristalliser ce produit dans un mélange benzène-cyclohexane (5 : 3) (addition de noir), ce qui 25 donne 1,3 g d'acide L3-chloro-4-(2,2-diacétylvinyl)phényl]acé-tique, P.F. 98-100°C. Analyse élémentaire pour C14H13G104 : Calculé : C 59,90; H 4,67; Trouvé : C 59,97; H 4,74. 30 Exemple 3 : Acide f3-chloro-4-(2-acétylvinyl)phényllacétique. On ajoute de la soude caustique aqueuse à 5 % (15 cm^) à une solution refroidie dans la glace, d'acide (3-chloro-4-formylphényl)acétique (1,98 g, 0,01 mol) dans l'acétone (20 crn^). Le mélange est ensuite maintenu à 20-25°C pendant 30 minutes, 35 dilué avec'de l'eau (50 cm^) et acidifié au moyen d'acide chlorhydrique concentré. Le produit solide jaune qui précipite est recueilli, séché à l'air et dissout dans le benzène chaud (300 cm^). La solution chaude est filtrée afin d'éliminer une gomme insoluble, 71 1398! -14- 71 13985 -15- 2092062 concentrée à 50 cm^ et, à cette solution chaude, on ajoute du cyclohexane (30 cm^). On fait recristalliser dans un mélange benzène-cyclohexane (2:1), puis dans l'éthanol à 95 %, le solide qui se sépare par refroidissement; on obtient 0,65 g d'acide 5 L3-chloro-4-(2-acétylvinyl)phényl]-acétique, P.P. 161-164°C. Analyse élémentaire pour C^H-^CIO^ : Calculés C 60,39; H 4,65; Cl 14,86; Trouvé : C 60,58; H 4,45; Cl 14,93. Exemple 4 10 Acide f3-(2.2-di ac é tylvinyl)phény1]ac é ti que Stade A : Acide (3-formylphényl)acétique On chauffe à l'ascendant, sous agitation, pendant 45 minutes, un mélange d'acide (3-cyanophényl)acétique (10,5 g» 0,065 mol), nickel Raney (11,0 g) et acide formique aqueux à 2 * 15 65 % (200 enr). Après refroidissement, on ajoute une dose supplémentaire de 10 g de nickel Raney, et on chauffe à nouveau le mélange à l'ascendant pendant 1 heure. On filtre le mélange réactionnel, on triture le résidu insoluble avec du méthanol chaud et on filtre à nouveau.On concentre les filtrats sous vide 20 à presque siccité, et on reprend le résidu par l'eau; on réunit le mélange aqueux et on les extrait par plusieurs portions de chloroforme. Après séchage sur sulfate de sodium, la solution chloroformique est concentrée sous vide à siccité; on obtient l'acide (3-formylphényl)acétique, solide jaune pâle. On fait 25 recristalliser le produit dans le benzène, ce qui donne 6,5 g (rendement 61 %) d'acide (3-formylphényl)acétique, P.P. 97-99°C. Analyse élémentaire pour C^HgO^ : Calculé : C 65,85; H 4,91; Trouvé : C 65,43; H 4,78. 30 Stade B : Acide [3-(2 On chauffe pendant une heure, sous réfrigérant ascendant avec séparateur d'eau continu, un mélange d'acide (3-formylphényl) acétique (1,64 g, 0,01 mol), 2,4-pentane-dione (1,5 g, 0,015 mol), acide acétique (3 cnr), benzène (35 cm ) et pipéri-35 dine (5 gouttes); une petite quantité (0,15 cm^) d'eau est éliminée de ce mélange réactionnel. On concentre la solution jaune à siccité dans le vide, et on reprend le résidu huileux par le bicarbonate de sodium aqueux. L'acidification par l'acide chlor- 71 13985 -16- 2092062 hydrique 6N donne une huile jaune, qu'on extrait à l'éther. Après l'avoir séchée sur du sulfate de sodium, on concentre la solution éthérée à siccité sous vide, ce qui donne une huile jaune qui, par grattage et refroidissement, se solidifie parfois. On 5 fait recristalliser le produit brut dans un mélange benzène- cyclohexane, obtenant ainsi 1,2 g d'acide [3-(2,2-diacétylvinyl)~ phényl]acétique (rendement 49 %), P.F. 81-83°C. Analyse élémentaire pour C^H^O^ : Calculé : C 68,28 ; H 5,73 ; 10 Trouvé s C 67,67 ; H 5,25. Exemple 5 Acide f3-(2-acétylvinyl)phényllacétique On agite pendant 30 minutes à la température ordinaire un mélange d'acide (3-formylphényl)-acétique (0,82 g, 0,005 mol), ■15 acétone (10 cm^) et soude caustique aqueuse à 5 % (8cm^). On dilue la solution jaune avec de l'eau (25 cm^), on l'acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré et on refroidit le mélange. On recueille le produit solide brut et on le fait recristalliser dans un mélange benzène-cyclohexane; on obtient 0,55 g (54 % de 20 rendement) d'acide [3-(2-acétylvinyl)phényl]acétique, P.F. 127-129°C. Analyse élémentaire pour C12H12°3 5 Calculé : C 70,57 ; H 5,92; Trouvé : C 70,83 ; H 5,69- 25 Exemple 6 Acide f4-(2,2-diacétylvinyl)-2-méthylphényl)~lacétique Stade A : (4-acétamido-2-méthylphényl)acétothiomorpholide On mélange, dans un ballon de 300 cm, de la 4-acétyl-3-méthylacétanilide (64,5 g, 0,337 mol) et du soufre en fleur 30 (11,9 g, 0,372 mol). On ajoute de la morpholine (32,4 g, 0,372 mol) et on place le ballon dans un bain d'huile à 100°C. On ajoute un réfrigérant à air, on porte la température à 130°C et on la maintient à 125-130°C pendant 7 heures. Le liquide brun foncé est alors versé, sous agitation énergique, dans de l'eau 35 chaude (1 litre). Le produit se sépare tout d'abord sous forme d'huile, mais se solidifie ensuite en une poudre brune, après quelques minutes. On fait recristalliser le produit brut dans le méthanol, ce qui donne 51,0 g de (4-acétamido-2-méthylphényl)-acétothiomorpholide, P.F. 174-176°C. 71 13985 -17- 2092062 Analyse élémentaire pour °15H20N2°2S : Calculé : C 61,61 ; H 6,89; N 9,58; Trouvé : C 61,51 ; H 6,83; N 9,49. Stade B : Acide (4-amino-2-méthylphényl)acétique 5 On introduit dans un ballon de 2 litres de la (4-acétami do-2-méthylphényl)acétothiomorpholide (87,5 g, 0,3 mol), de l'acide chlorhydrique concentré (250 cm^) et de l'eau (500 cm^). On agite le mélange, au moyen d'un agitateur magnétique, au bain de vapeur. Le mélange réactionnel devient limpide au bout d'envi-10 ron une demi-heure, et on poursuit le chauffage et l'agitation pendant 3 heures. On évapore la solution limpide sous pression réduite, on dissout le produit solide résiduel dans l'eau chaude (500-cm^) et on filtre. Le filtrat jaune, limpide, est rendu faiblement alcalin (pH 8) au moyen d'une 'solution de soude caustique 15 à 20 % (140 cm^) puis acidifié avec de l'acide acétique cristalli sable à un pH de 5 et abandonné à la cristallisation. La filtra-tion donne 36,9 g d'acide (4-amino-2-méthylphényl)acétique, P.P. 187-190°C, sous forme d'une poudre beige. Des recristallisations répétées dans un mélange éthanol-eau fournissent un produit sen-20 siblement pur, P.P. 192-194°C. Analyse élémentaire pour C^H^NOg : Calculé : C 65,45; H 6,71; N 8,48; Trouvé : C 66,07; H 6,76? N 8,54. Stade C : Acide (4-cyano-2-méthylphényl)acétique 25 On ajoute goutte à goutte une solution de nitrite de sodium (20,8 g, 0,30 mol) dans l'eau (80 cm^) à une suspension vivement agitée d'acide (4-amino-2-méthylphényl)acétique dans l'eau (200 cm^) et l'acide chlorhydrique concentré (80 cm^), à 0°C. Cette addition terminée, on agite la solution limpide de 30 diazonium à 0°C pendant 1 heure, puis on détruit l'acide nitreux en excès, par addition goutte à goutte d'urée (10 g) dans l'eau (25 cm^). La solution brune limpide (devenant rouge foncé au stockage) est ajoutée par petites portions à une solution vigoureusement agitée de cyanure cuivreux (20 g, 0,204 mol), cyanure 35 de potassium (46,0 g, 0,732 mol) et acétate de sodium trihydraté (334 g, 2,46 mol) dans l'eau (500 cm^), à 0°C. La solution pourpre foncé est agitée pendant 1 heure à la température ordinaire, pendant 1 heure à 50°C, puis pendant la nuit à la température 71 13985 -18- 2092062 ordinaire. On filtre le mélange réactionnel et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré (250 cm^). Après refroidissement à environ 5°C, l'acide (4-cyano-2-méthylphényl)-acétique se sépare sous forme d'une poudre "brune, 30,75 g, P.F. 5 160-170°C. Une recristallisation dans un mélange éthanol-eau donne 16,4 g d'acide (4-cyano-2-méthylphényl)acétique, P.F. 175-176,5°C. Une seconde recristallisation dans le mélange éthanol-eau fournit l'échantillon pour analyse, P.F. 176,5-177°C. Analyse élémentaire pour C^qH^ITC^ : 10 Calculé : C 68,56; H 5,18; N 8,00; Trouvé : C 68,68; H 5,20; F 8,06. Stade D : Acide (4-formyl-2-méthylphényl)acéti que On chauffe à l'ascendant pendant 1 heure, sous agitation énergique, du nickel Raney (30 g), de l'acide (4-cyano-2-15 méthylphényl)acétique (29,2 g, 0,165 mol) et de l'acide formique aqueux à 75 % (450 cm^). Le mélange est refroidi, filtré à la trompe, et le résidu lavé à l'éthanol chaud (3 fois 100 cm^). Le filtrat et les liqueurs de lavage sont réunis et évaporés sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 300 cm^. On fait re-20 froidir le concentrât, on le dilue avec de l'eau (1 litre) et on l'extrait avec plusieurs portions de chloroforme (4 fois 200 cm^). On réunit les extraits chloroformiques, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les évapore sous pression réduite. On fait recristalliser le produit brut dans l'eau; on obtient 16,3 g 25 d'acide (4-formy1-2-méthylphényl)acétique, P.F. 117-118,5°C. Analyse élémentaire pour C^qH^qO^ : Calculé : C 67,40; H 5,66; Trouvé : C 67,47; H 5,80. Stade E : Acide | 4-(2,2-diac éty1viny1)-2-méthylphény1)- 30 acétique 5 On introduit dans un ballon de 500 cm , muni d'un piège Dean-Stark, de la 2,4-pentane-dione (12 g, 0,12 mol), de l'acide (4-formyl-2-méthylphényl)acétique (7,1 g, 0,04 mol), de l'acétate de pipéridine (400 mg) et du benzène (200 cm^). On fait bouillir 35 la solution à l'ascendant pendant 4 heures. On évapore le benzène sous pression réduite, et on fait recristalliser le résidu dans un mélange benzène-hexane, ce qui donne 4,1 g d'acide [4-(2,2-diacétylvinyl)-2-méthylphényl]acétique, P.F. 114,5-115°C. 71 13985 -19- 2092062 Analyse élémentaire pour C^H^gO^ : Calculé : C 69,21; H 6,20; Trouvé : C 69,11; H 6,29. Exemple 7 5 Acide | 4-(2.2-diacétylvinyl)-1-naphtyl]acétique Stade A : (4-bromo-1-naphtyl)acétate d'éthyle On fait dissoudre à chaud, sous agitation, de l'acide (4-bromo-1-naphtyl)acétique (101 g, 0,382 mol) dans du chlorure de thionyle (1,0 litre), et on chauffe à l'ascendant, pendant 10 2 heures, la solution jaune obtenue. On chasse sous pression réduite le chlorure de thionyle en excè-s. Le liquide brun résiduel est lavé deux fois avec du benzène sec (2 fois 200 cm^) et évaporé chaque fois à siccité afin d'éliminer les dernières traces de chlorure de thionyle. On ajoute à l'huile brune résiduaire de 15 l'éthanol absolu (1,01 litre) contenant de la pyridine (31,7 g, 0,40 mol). Après achèvement de la réaction exothermique initiale, on chauffe la solution à l'ascendant pendant 45 minutes, et on évapore l'éthanol sous pression réduite. On dissout le produit solide brun pâle dans l'éther (500 cm^), on le lave successive-20 ment à l'eau, avec deux portions d'une solution saturée de bicarbonate de sodium [pour éliminer toute trace d'acide (4-formyl-1-naphtyl)acétique formé) et à nouveau à l'eau. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium, on filtre, et on évapore l'éther. L'huile résiduaire se solidifie en une masse brune 25 d'aiguilles, 108 g, P.3?. 43-45,5°C. On distille le produit brut dans le vide, ce qui donne le (4-bromo-1-naphtyl)acétate d'éthyle sous forme d'un liquide jaune clair, 103 g, Eb. 130-135°C sous 0,05 - 0,07 mm Hg, qui cristallise immédiatement par refroidissement, P.P. 44-46°C. 30 Analyse élémentaire pour c14-H13Br02 : Calculé : C 57,36 ; H 4,47 ; Trouvé : C 57,13 ; H 4,38. Stade B : (4-cyano-1-naphtyl)acétate d'éthyle On introduit dans un ballon de 1 litre, équipé d'un ré-35 frigérant et d'un agitateur, du (4-bromo-1-naphtyl)acétate d'éthyle (103 g, 0,352 mol), du cyanure cuivreux (35 g, 0,375 mol), du diméthylformamide (600 cm ) et de la pyridine (5 cm). On chauffe le mélange à l'ascendant, sous agitation énergique, pen 71 13985 -20- 2092062 dant 6 heures. On verse cette solution chaude, en agitant, dans une solution d'hydroxyde d'ammonium (2 litres, 15N) contenant de la glace pilée (1,5 kg). On extrait au chloroforme (8 fois 500 enr) le liquide "bleu et le solide brun rouge obtenus, on lave 5 l'extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau, et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le chloroforme sous pression réduite et on distille sous vide l'huile foncée résiduaire; on obtient le (4—cyano-1-naphtyl)acétate d'éthyle sous forme d'une huile orangé rouge, 75,4 g, Eb. 165-173°C sous 0,03-10 0,05 mm Hg, qui se solidifie au repos, P.P. 55-59°C. Une recristallisation de ce produit solide dans un mélange cyclohexane-chloroforme donne 61 g de (4-cyano-1-naphtyl)acétate d'éthyle, P.P. 61,5-63,0°C. On prépare un échantillon pour analyse par recristallisation dans un mélange cyclohexane-éther de pétrole, 15 de façon à obtenir un échantillon pur, fondant à 63,5-64,5°C. Analyse élémentaire pour C15H13N°2 5 Calculé : C 75,30; H 5,48; N 5,85; Trouvé ï C 75,51; H 5,42; N 5,80. .. Stade C : (4-formyl-1-naphtyl)acétate d'éthyle 20 On chauffe pendant 1 heure et demie au réfrigérant as cendant, sous agitation énergique, du nickel Raney (61 g), du (4-cyano-1-naphtyl)acétate d'éthyle (61 g, 0,255 mol) et de l'acide formique aqueux à 75 % (1 litre) dans un ballon de 5 litres, puis on refroidit légèrement le mélange réactionnel et on ajoute 25 une dose complémentaire de nickel Raney (122 g) avec de l'eau (350 cnr5). On poursuit le chauffage et l'agitation pendant 2 heures de plus. Il se produit un fort moussage, mais, par suite de la dimension du ballon, ceci ne pose pas de problème. On refroidit alors le mélange réactionnel, on le filtre et on lave le 30 ballon et le résidu avec plusieurs portions d'éthanol chaud (2 3 \ fois 400 cnr). On réunit les liqueurs de lavage et le filtrat primitif et on évapore sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 1 litre. On verse la solution brun verdâtre dans 4 litres d'eau et on extrait au chloroforme (8 fois 250 cm^). Les ex-35 traits beiges sont réunis, lavés avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (2 fois 500cm^) et séchés ensuite sur du sulfate de magnésium. Le chloroforme est évaporé sous pression réduite, ce qui donne le(4-formyl-1-naphtyl)-acétate d'éthyle 71 13985 -21- 2092062 "brut (34,7 g) sous forme d'une huile brune. La distillation fournit le (4-formyl-1-naphtyl)acétate d'éthyle sensiblement pur, sous forme d'une huile légèrement jaune, 27,7 g, Eb. 157-164°C sous 0,09-0,10 mm Hg. 5 Analyse élémentaire pour C^H^O^ : Calculé : C 74,36 ; H 5,83 ; Trouvé : C 73,52 ; H 5,81. Stade I) : Acide 4-(2.2-diacétylvinyl)-1 -naphtyl]acétique 10 On équipe un ballon de 500 cm^ d'un piège Dean-Stark et on y introduit de la 2,4-pentane-dione (9,0 g, 0,09 mol), du (4-formyl-1-naphtyl)acétate d'éthyle (7,26 g, 0,03 mol), de l'acétate de pipéridine (300 mg) et du benzène (100 cm^). On fait bouillir la solution à l'ascendant pendant 3 heures, puis 15 on chasse le benzène sous pression réduite. On dissout l'huile jaune résiduaire dans un mélange chaud d'acide acétique (75 cnr), eau (60 cm^) et acide chlorhydrique concentré (6 cm^). On chauffe alors la solution jaune à l'ascendant pendant 45 minutes, on refroidit la solution brun clair résultante et on la verse, dans 20 l'eau froide (750 cm^) en agitant énergiquement. Le produit se sépare sous la forme d'une matière semi-solide, que l'on fait recristalliser dans l'acétate d'éthyle, pour obtenir l'acide [4-(2,2-diacétylvinyl)-1-naphtyl]acétique sensiblement pur sous forme d'aiguilles jaune clair épaisses, 0,70 g, P.F. 145-146°C. 25 Analyse élémentaire pour O^gH^gO^ : Calculé : C 72,96; H 5,44; Trouvé : C 72,56; H 5,47. Exemple 8 Acide f 4-(2.2-di ac étylviny1)-1-naphtyl1ac éti que 30 Stade A : Acide (4-formyl-1-naphtyl)acétique On réunit les extraits par le bicarbonate de sodium de l'Exemple 7, Stade A, et on les acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué, ce qui donne 10,7 g d'acide (4-formyl-1-naphtyl)acétique sous forme de poudre beige clair, P.F. 180-35 184°C. Des recristallisations répétées dans un mélange éthanol-eau donnent de l'acide (4-formyl-1-naphtyl)acétique sensiblement pur, P.F. 192,5-193,5°C. 71 13985 -22- 2092062 Analyse élémentaire pour C^H^qO^ : Calculé : C 72,89; H 4,71; Trouvé : C 73,08; H 4,66. Stade B : Acide [4-(2,2-diacétylvinyl)-1-naphtyl]acétique 5 On introduit dans un ballon de 300 cm , muni d'un piège Dean-Stark, de la 2,4-pentane-dione (4,5 g, 0,045 mol), de l'acide (4-formyl-1-naphtyl)acétique (5,86 g, 0,0274 mol), de la pipéridine (15 gouttes), de l'acide acétique (10 cnr) et du toluène (90 cm^). On chauffe le mélange à l'ascendant pendant 10 2 heures, et on l'abandonne ensuite à la cristallisation. Après séjour d'environ 48 heures dans un congélateur, le produit se présente sous forme d'un mélange d'une poudre jaune clair et d'une masse cristalline brune, 4,66 g, P.F. 138-142°C. Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle fournit 2,55 g de pro-15 duit sensiblement pur, sous forme d'aiguilles brun jaune clair, P.P. 145-146°C. Exemple 9 Acide 4-(2.2-diacétylvinyl)cinnamique On ajoute de la 2,4-pentane-dione (3,6 g, 0,036 mol), 20 de l'acide acétique (7 cm ) et de la pipéridine (6 gouttes) à une solution d'acide 4-formylcinnamique (3,5 g, 0,02 mol) dans le benzène (70 cm^). On fait bouillir le mélange sous réfrigérant ascendant avec séparateur d'eau continu jusqu'à ce qu'il ne parte plus d'eau. Le mélange est concentré à siccité, donnant 25 l'acide 4-(2,2-diacétylvinyl)cinnamique. Exemple 10 Acide [4-(2.2-diacétylvinyl)phényllpropionique. A une solution d'acide (4-formylphényl)propionique (0,02 mol) dans le benzène (70 cm^) on ajoute de la 2,4-pentane-30 dione (3,6 g, 0,036 mol), de l'acide acétique (7 cm^) et de la pipéridine (10 gouttes). On fait bouillir le mélange à l'ascendant avec séparateur d'eau continu jusqu'à ce qu'il ne parte plus d'eau. Le mélange est concentré à siccité, donnant l'acide [4-(2,2-diac étylvinyl)phény1]propi oni que. 35 Exemple 11 Acide [f 3-f2 Stade A : a , 71 13985 -23- 2092062 phosphore (408 g, 2 mol) à du 2,3-dichloro-p.xylène (175 g, 1 mol). On chauffe le mélange à 190-200°C, sous agitation constante, jusqu'à ce que l'acide chlorhydrique gazeux cesse de se dégager. On laisse alors refroidir le mélange, puis on le verse 5 avec précaution dans de l'eau, et on reprend la matière organique avec du chloroforme. L'extrait chloroformique est lavé à l'eau, avec du "bicarbonate à 10 %, à nouveau à l'eau, séché sur du sulfate de sodium, puis le chloroforme est évaporé, ce qui donne l'a,a'-2,3-tétrachloro-p.xylène, que l'on utilise directement 10 dans le stade suivant. Stade B : aldéhyde 2.3-dichlorotéréphtalique On fait dissoudre, en agitant, de l'hexamine (62 g, 0,44-mol) dans du chloroforme chaud (500.cm^). On ajoute alors de l'a,a'-2,3-tétrachloro-p.xylène (48,8 g, 0,2 mol) dans une 15 quantité aussi réduite que possible de chloroforme chaud. On chauffe le mélange à l'ascendant pendant 4 heures, puis on le laisse refroidir. Le sel d'hexaminium qui se sépare est recueilli et lavé au chloroforme. On ajoute ce sel&'hexaminium (52,4 g, 0,1 mol) à de l'acide acétique à 50 % (180 cm^) et on fait bouil-20 lir le mélange à l'ascendant pendant environ 2 heures. On acidifie le mélange au rouge Congo et on lé chauffe à l'ascendant pendant 5 minutes de plus. On fait refroidir le mélange et on le dilue avec de l'eau jusqu'à ce que la séparation de l'aldéhyde 2,3-dichlorotéréphtalique soit complète. Cet aldéhyde 2,3-dichloro-25 téréphtalique est recueilli, et purifié dans un solvant approprié tel que l'alcool ou un mélange alcool-eau. Stade C : Acide 2„3-dichloro-4-formylcinnamique On forme un mélange de 20,3 g (0,1 mol) d'aldéhyde 2,3-dichlorotéréphtalique, anhydride acétique (10,2 g, 0,1 mol) 30 et acétate de sodium anhydre (10 g) et on le chauffe à 180°C, pendant 8 heures, sous un court réfrigérant à air. Le mélange refroidi est dilué avec de l'eau et extrait à l'éther. La solution éthérée est extraite à fond avec une solution diluée de bicarbonate de sodium. Les extraits aqueux sont lavés à l'éther 35 et acidifiés avec de l'acide chlorhydrique dilué. L'acide 2,3-dichloro-4-formylcinnamique qui se sépare est recueilli, séché et recristallisé dans le benzène ou l'alcool. 71 13985 ~24~ 2092062 Stade D : Acide 3-(2.3-dichloro-4-formylphényl)propioni- On fait dissoudre de l'acide 2,3-dichloro-4-formylcinnamique (10 g) dans l'éthanol et on ajoute 250 g de catalyseur 5 rhodium sur charbon (à 5 %)• Le mélange est hydrogéné sous 2,1 kg/cm de pression initiale. L'hydrogénation est interrompue lorsqu*exactement 1 mol d'hydrogène a été absorbée. On élimine le catalyseur et on chasse l'alcool par évaporation. On fait cristalliser le résidu dans le benzène, pour obtenir l'acide 10 3-(2,3-dichloro-4-formylphényl)propionique. Stade E : Acide ^3-f 2 En remplaçant l'acide (3-chloro-4—formylphényl)acétique de l'Exemple 2, Stade E, par une quantité équimoléculaire d'a-15 cide 3-(2,3-dichloro-4-formylphényl)propionique et en suivant dans l'ensemble le procédé décrit audit endroit, on obtient l'acide f ^3-L2,3-dichloro-4-(2,2-diacétylvinyl)phényl]^propionique. Exemple 12 Acide 3-f 2,3-dichloro-4-(2,2-diacétylvinyl)-phényl]-2-méthyl- 20 cinnamique Stade A : Acide 3-(2,3-dichloro-4-formylphényl)-2-méthyl-cinnamique En remplaçant l'anhydride acétique et l'acétate de sodium de l'Exemple 11, Stade C, par des quantités équimoléculaires 25 d'anhydride propionique et de propionate de sodium et en suivant dans l'ensemble le procédé décrit audit endroit, on obtient l'acide 3-(2,3-dichloro-4~f ormylphényl)-2-méthylcinnami que. Stade B : Acide 3-I 2,3-dichloro-A— (2,2-diacétylvinyl)-phé ny11-2-mé thyl-c innami que 30 En remplaçant l'acide (3-chloro-4—formylphényl)acétique de l'Exemple 2, Stade E, par une quantité équimoléculaire d'acide 3-(2,2-dichloro-4-formylphényl)-2-méthylcinnamique et en suivant dans l'ensemble le procédé décrit audit endroit, on obtient l'acide 3-|_2,3-dichloro-4— (2,2-diacétylvinyl)phényl]-2-méthylcinna-35 mique. Exemple 13 Acide f2,3-dichloro-4-(2 En remplaçant l'acide (3-chloro-4-formylphényl)acétique 71 13985 -25- 2092062 de l'Exemple 2, Stade E, par une quantité équimoléculaire d'acide 2,3-dichloro-4-formylcinnamique et en suivant sensiblement la méthode décrite audit endroit, on obtient l'acide [2,3-dichloro-4-(2,2-diacétylvinylvinyl)]-cinnamique. 5 Exemples 14 à 35 En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 2, Stades A à E, on peut préparer tous les composés décrits dans le (Tableau I suivant. Ainsi, en remplaçant par une acétamido-acétophénone convenablement substituée la 3-chloracétamido-acétophénone de 10 l'Exemple 2, Stade A, et en suivant le procédé de l'Exemple 2, Stades A à D, on obtient l'acide formylphénylacétique correspondant. Ensuite, en remplaçant par ledit acide formylphénylacétique et pat1 une cétone ou dicétone convenablement substituée l'acide (3-chloro-4-formylphényl)acétique et la 2pentane-dione de 15 l'Exemple 2, Stade E, et en suivant essentiellement le procédé ici décrit, on peut préparer tous les produits cités dans le Tableau I. L'équation suivante illustre les réactions de l'Exemple 2, Stades A à E, et, associée au Tableau I, illustre les produits de départ, intermédiaires, et acides [(mono- et di-acylvinyl)-20 phényl]acétiques obtenus : 71 13985 -26- 2092062 x1 x2 0 ) ( Q x2 / 0 GHjCKH- // ^ |l Î // Il /"A GCH3 Soufre/morpholine. CH^CNH-^/ x^Ci^C-N 0 ix VIII x1 x2 H"*" X1 X2 0 ■/ o NG // W "GH^COH ^CuCN/KCN ^Diazotation H2N' W ch2c-0h IVc Réduction VIb v h2O X2 / 0 ohc V„J r! x2 ch2c-oh R 2^Ca2 R c=ch / w r 2^ O II 3h2c-oh Ile le 71 13985 -27- TABLEAU I 2092062 Ex. 'n° R 14 -ch- -cch, Cl h 15 16 17 -c2H5 h h -cch3 o CH2-cïï2 -c-ch—gel O -cch, O Cl -ch, -ch, Cl h -ch- 18 19 20 21 22 23 h h h h h h -cch2n02 0 -c-ch. O CH, CH, -G-n-G^Hrj -IL O ■i-C3H7 ch- -c(oh)c; ch- -cgh=g, O .ch, ch- c1 h Cl Br Cl h H Cl h h h 24 h —C—n—C^Hyj ^ O -ch. -ch- 71 13985 -28- TABLEAÏÏ I (Suite) 2092062 Ex. n° r1 r2 x1 x2 0 ii 26 h -C-n-C6H13 0 ii Cl Cl 27 II -cgh, 3 0 Il // x\ Cl Cl 28 h 0 Il // \\ -cgh2-v y h h 29 -c-ch2- 0 ii -ch2-ch2- H H 30 -c-gh2-ch2-ch2-ch2-0 il h h 31 -c-ch2ch2CH2ch2ch2- 0 0 .il ii h h 32 - ii -cch5 0 ii -cc2h5 0 II Cl Cl 33 II -cc2H5 0 ii ii -cc2h5 0 II Cl H 34 II -cc2h5 0 II II -G-n-G^Hr, — 3 / 0 Cl H 35 ii -C-n-C^hr, -c-n-c^hy Cl h 71 13985 -29- 2092062 Les nouveaux composés conformes à la présente invention, constituent des agents diurétiques et salurétiques pouvant être administrés à des doses thérapeutiques très variées, dans des véhicules classiques comme, par exemple, par administration buc-5 cale sous forme de comprimé, ou par injection intraveineuse. Ainsi, la dose quotidienne de produit peut varier dans un large intervalle, allant de 5 à 500 mg. Le produit est administré de préférence en doses subdivisées, sous forme de comprimés entaillés contenant 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 ou 500 mg de 10 composant actif, en vue d'un réglage en fonction des symptômes présentés par le malade à soigner. Ces doses sont largement au-dessous des doses toxiques ou mortelles des produits. Une forme de dose unitaire appropriée des produits selon la présente invention peut être administrée en mélangeant 50 mg 15 d'un acide [(mono- ou di-acylvinyl)aryl]-alcanoïque (ou -alcénoïque) [I] ou un sel, ester ou amide approprié dérivé d'un tel acide, avec 14-9 mg de lactose et 1 mg de stéarate de magnésium et en introduisant 200 mg du mélange dans une capsule de gélatine n° 1. De manière analogue, en employant plus de composant actif 20 et moins de lactose, d'autres formes de dosages peuvent être mises dans des capsules de gélatine n° 1, et, s'il est nécessaire de mélanger plus de 200 mg de composants, on peut employer des capsules plus grosses. Des comprimés, pilules ou autres formes désirées de dosage unitaire peuvent être obtenus en vue de l'in-25 corporation des composés conformes à la présente invention, selon des méthodes classiques, et si on le désire, lesdits composés peuvent être mis sous forme d'élixirs, ou de solutions injectables, par des méthodes bien connues des pharmaciens. Il entre également dans le cadre de la présente inven-30 tion d'associer deux ou plusieurs des composés selon la présente invention dans une forme de dosage unitaire, ou d'associer un ou plusieurs des composés selon la présente invention avec des diurétiques et/ou salurétiques connus ou avec d'autres agents thérapeutiques désirés et/ou avec des agents nutritifs, sous forme de 35 dosage unitaire. L'Exemple suivant est donné ici pour illustrer la préparation d'une forme de dosage typique. 71 13985 2Q9PG62 Exemple 36 Capsules remplies à sec, contenant 30 g de composant actif par capsule Par capsule 5 Acide [3-chloro-4-(2,2-diacétylvinyl)phényl] -acétique 50 mg Lactose 149 mg Stéarate de magnésium 1 mg Capsule (taille n° 1) 200 mg 10 L'acide [3-chloro-4-(2,2-diacétylvinyl)phényl]acétique est réduit à l'état de poudre n° 60, puis le lactose et le stéarate sont tamisés sur la poudre à travers une toile de blutage n° 60; les constituants réunis sont mélangés pendant 10 minutes et introduits ensuite dans une capsule de gélatine sèche n° 1. 15 On peut préparer des capsules remplies à sec analogues en remplaçant le composant actif de l'Exemple ci-dessus par n'importe lequel des autres composés nouveaux conformes à la présente invention. Il apparaît clairement d'après la description qui pré-20 cède que les produits du groupe des acides [(mono- et di-acyl-vinyl)aryl]-alcanoïques (et -alcénoïques) [I] selon la présente invention constituent une classe utile de composés n'ayant pas été préparés jusqu'ici. Toute personne compétente en cette technique estimera que les procédés décrits dans les Exemples précé-25 dents sont simplement indicatifs et sont susceptibles de larges variations et modifications sans s'écarter de l'sprit de la présente invention. 71 13985 "31" 2092062 - REVENDICATIONS - A 10 (dans laquelle : R est l'hydrogène, un alcoyle ou un alcanoyle; 2 / R est un radical alcanoyle, alcanoyle nitro-substitué, alcanoyle hydroxy-substitué, cycloalcoyl-carbonyle, alcénoyle ou aralca-1 2 noyle, ou bien R et R sont joints avec le carbone auquel ils /■ x 1 sont attachés, pour former un groupe 2-oxocyclo-alcoylidène; X 15 et X2 sont l'hydrogène, un halogène ou un alcoyle inférieur, ou 12 encore, pris ensemble, X et X sont réunis pour former une chaîne hydrocarbylène; Y est un alcoylène inférieur ou un alcénylène inférieur) et sels, esters et amides non toxiques, pharmaceutique-ment acceptables d'un tel composé. 20 2 - Composé selon la revendication 1, de formule : R3 9 25 R4. CeCH—( 7 x >-CH2C-0H 4 (dans laquelle : R^ est l'hydrogène ou un alcanoyle inférieur; R' ■3 4- » est un alcanoyle inférieur; 1r et X sont 1'hydrogéné ou un halo- 7> 4 50 gène, avec cette condition que l'un des radicaux X. ou X est un •3 4- t halogène, ou bien que 1r et X pris ensemble sont reunis pour former un chaînon 1,3-butadiénylène) et sels non toxiques, phar- maceutiquement acceptables, d'un tel composé. 5 - Composé selon la revendication 2, dans lequel R^ et 55 R^ sont des radicaux acétyle, 1? est le chlore et X^ l'hydrogène. 3 4 - Compose selon la revendication 2, dans lequel R^ est 4 5 4 l'hydrogène, R un radical acétyle, ~Xr le chlore et X l'hydrogène. 71 13985 -32- 2092062 5 10 , 3 5 - Compose selon la revendication 1, dans lequel R 4 3 4 et R sont des radicaux acetyle et ILr et X sont réunis pour former un chaînon 1,3-butadiénylène. 6 - Procédé d'une préparation d'un composé de formule s y-c-oh (dans laquelle : r est l'hydrogène, Tin alcoyle ou un alcanoyle; 2 r est un radical alcanoyle, alcanoyle nitro-substitué, alcanoyle hydroxysubstitué, cycloalcoylcarbonyle, alcénoyle ou arylalca-12 15 noyle, ou bien r et r sont réunis avec le carbone auquel ils sont attachés, pour former un 2-oxocycloalcoylidène; X^ et X2 sont l'hydrogène, un halogène ou un alcoyle inférieur, ou encore, pris ensemble, x'1 et x2 sont réunis pour former une chaîne hydrocarbylène; y est un alcoylène inférieur ou un alcénylène infé-20 rieur), lequel procédé comprend le traitement d'un composé de formule : 25 ohc y-c-oh 'l 2 (dans laquelle x , x et y sont tels que définis ci-dessus) par une cétone ou dicétone appropriée, en présence d'une base. 30 7 - Procédé de préparation d'un composé selon la reven dication 6 de formule : r^ 35 c=ch (dans laquelle : R^ est l'hydrogène ou un alcanoyle inférieur; 71 13985 -33- 2092062 4 ,34 R est un alcanoyle inférieur; X et X sont l'hydrogène ou un » 3 4 halogene, avec cette condition que l'un des radicaux 1r ou X 3 4 est un halogene, ou bien X et X pris ensemble sont réunis pour former un chaînon 1,3-butadiényle), lequel procédé comprend 5 le traitement d'un composé de formule : 34 (dans laquelle et X sont tels que définis ci-dessus) par une cétone ou une dicétone appropriée, en présence d'une base. 8 - Procédé s^elon la revendication 7 appliqué à la prépa-15 ration de l'acide [3-chloro-4-(2,2-diacétylvinyl)phényl]-acétique, comprenant le traitement de l'acide (3-chloro-4-formylphényl)-acétique par la 2,4-pentane-dione, en présence d'une base. 9 - Procédé selon la revendication 7, appliqué à la préparation de l'acide [3-chloro-4-(2-acétylvinyl)phényl]acétique, 20 comprenant le traitement de l'acide (3-chloro-4-formylphényl)-acétique par l'acétone, en présence d'une base. 10 - Procédé selon la revendication 7, appliqué à la préparation de l'acide [_4-(2,2-diacétylvinyl)-1 -naphtyl]acétique, comprenant le traitement de l'acide (4-formyl-1-naphtyl)acétique 25 par la 2,4-pentane-dione, en présence d'une base. 11 - Composé de formule : X1 X2 12 dans laquelle : X et X sont l'hydrogène, un halogène ou unâl- 12 coyle inférieur, ou bien X et X peuvent être liés de façon à 35 former une cha—îne hydrocarbylène, avec cette condition que l'un des radicaux X^ ou X2 doit être autre quoi'hydrogène ; X^ est un groupe amino, cyano ou formyle; Y est un alcoylène inférieur ou un alcénylène inférieur. 71 13985 -34- 2092062 12 - Composé selon la revendication 11, de formule : O ch2c-oh 3 4 dans laquelle : 1r et X sont l'hydrogène, un halogène ou un al- ✓ . 3 4 coyle inférieur, ou bien X et X sont liés de façon à former un 10 chaînon 1,3-butadiénylène, avec cette condition que l'un des 3 4 5 radicaux 1r ou X doit être autre que l'hydrogène; 1r est un groupe amino, cyano ou formyle. 13 - Composé selon la revendication 12, de formule : 15 ohc ch2c-oh * li 20 dans laquelle X est le chlore et X l'hydrogène. 14 - Composé selon la revendication 12, de formule : ohc ch2c-oh 3 4 dans laquelle X et X sont liés de façon à former un chaînon 1,3-butadiénylène. 30 15 - Composé selon la revendication 11, de formule : . / 35 ohc ch2ch2c-oh 3 4 dans laquelle X et X sont le chlore. 71 13985 16 - -35- 2092062 Composé selon la revendication 11, de formule ohc ■z A N 10 dans laquelle ~Xr et X sont l'hydrogène ou un halogene, avec cette condition que l'un des radicaux X"* ou X^" soit un halogène, ou que X et X soient liés de façon à former une chaîne hydrocarbylène, et R est l'hydrogène ou le radical méthyle. 17 - Procédé de préparation d'un composé de formule : 15 20 ch2-coh (dans laquelle : X1 et X^ sont l'hydrogène, tin halogène ou unkl- coyle inférieur, avec cette condition que l'un des radicaux X et X2 est autre que l'hydrogène, ou que, pris ensemble, les radi-1 2 eaux X et X sont liés de façon à former une chaîne hydrocarby-25 lène, X^ est un radical formyle, cyano ou amino), comprenant le traitement d'un composé de formule : 30 0 Il ch3cnh—\z=/ \ / 1 2 dans laquelle x et x sont tels que définis ci-dessus, par une 55 solution aqueuse d'un acide minéral, de façon à former un composé de formule s 71 13985 -36- 2092062 30 ch2g-0h dans laquelle et X2 sont tels que définis ci-dessus, lequel composé, si désiré, peut être isolé, ou converti en un acide cyanoarylacétique correspondant par traitement dudit composé par 10 une solution de nitrite de sodium et d'un acide, de façon à former le sel de diazonium correspondant, qui, par traitement par une solution aqueuse de cyanure cuivreux, cyanure de potassium et acétate de sodium, fournit un composé de formule s 15 ch2c-0h 1 2 20 dans laquelle X et X sont tels que définis ci-dessus, ce composé pouvant, si désiré, être isolé, ou converti en l'acide formyl-arylacétique correspondant par traitement dudit composé par un agent réducteur de façon à former le produit intermédiaire aldi-minique correspondant qui, traité par l'eau, donne un composé de 25 formule : ohc ch2c-oh 35 1 2 dans laquelle X et X sont tels que définis ci-dessus. 18 - Procédé selon la revendication 17 pour la préparation d'un composé de formule : X1 X2 71 13985 -37- 2092062 12 (dans laquelle X et X sont l'hydrogène, un halogène ou un al- A coyle inférieur, avec cette condition que l'un des radicaux X 2 et X soit autre que l'hydrogène, ou que, pris ensemble, les ra-12 liicaux X et X soient liés de façon à former une chaîne hydrocar-5 bylène), comprenant le traitement d'un composé de formule : par un agent réducteur, de façon à former comme intermédiaire l'al-dimine correspondante, laquelle, traitée par l'eau, donne le pro-15 duit désiré. 19 - Procédé selon la revendication 18, appliqué à la préparation de l'acide (3-chloro-4'-formylphényl)acéti que, comprenant le traitement de l'acide (3-chloro-4—cyanophényl)acétique par un agent réducteur, de façon à former comme intermédiaire l'aldimine 20 correspondante, laquelle, traitée par l'eau, fournit le produit désiré. 20 - Procédé selon la revendication 18, appliqué à la préparation de l'acide (4-formyl-1-naphtyl)acétique, comprenant le traitement de l'acide (4-cyano-1-naphtyl)acétique par un agent 25 réducteur, de façon à former intermédiairement l'aldimine correspondante qui, traitée par l'eau, fournit le produit désiré. 21 - Procédé de préparation d'un composé de formule : X1 X2 12 dans laquelle : X et X sont l'hydrogène ou un halogène, avec 1 2 35 cette condition que l'un des radicaux X ou X soit un halogène, 1 2 ou que X et X , .pris ensemble, soient liés de façon à former une chaîne hydrocarbylène; Y est un alcoylène inférieur ou un alcénylène inférieur), comprenant le traitement d'un composé de formule: 71 13985 -38- 2092062 15 20 25 -CHO OHC 1 2 dans laquelle X et X sont tels que définis plus haut, par un anhydride d'acide alcanoïque inférieur en présence d'un dérivé de métal alcalin de l'acide alcanoïque inférieur correspondant, 10 de façon à former un composé de formule : X1 X2 V x 1 \\ Y'-C-OH OHC 1 2 dans laquelle X et X sont tels que définis ci-dessus et Y' est un alcénylène inférieur, lequel composé peut être isolé ou traité par un agent réducteur, de façon à former un composé de formule : OHC 12 dans laquelle X . et X sont tels que définis ci-dessus et Y" est un alsqylène inférieur. 22 - Procédé selon la revendication 21 appliqué à la préparation d'un composé de formule : 30 OHC 35 3 4 (dans laquelle 1r et X sont l'hydrogène ou un halogène, avec ■ . 3 4 cette condition que l'un des radicaux 1/ ou X soit un halogène, 3 4 ou que 1/ et X pris ensemble soient réunis de façon à former un 71 13985 -39- 2092062 25 chaînon 1,3-butadiénylène; Y est un alcoylène inférieur ou un alcénylène inférieur), lequel procédé comprend le traitement d'un composé de formule : CHO 3 4 10 dans laquelle Xr et X sont tels que définis ci-dessus, par un anhydride d'acide alcanoïque inférieur en présence d'un dérivé de métal" alcalin de l'acide alcanoïque inférieur correspondant, de façon à former un composé de formule . : 15 OHC 3 4 20 dans laquelle 1r et X sont tels que définis ci-dessus et Y' est un alcénylène inférieur, lequel composé peut être soit isolé soit traité par un agent réducteur, de façon à former un composé de formule : OHC 50 dans laquelle X^ et X^" sont tels que définis ci-dessus et Y" est un alcoylène inférieur. 23 - Procédé selon la revendication 22, appliqué à la préparation de l'acide 2,3-dichloro-4-formylcinnamique, comprenant le traitement de l'aldéhyde 2,3-dichlorotéréphtalique par 35 l'anhydride acétique en présence d'acétate de sodium. 24 - Procédé selon la revendication 22, appliqué à la préparation de l'acide (2,3-dichloro-4-formylphényl)-2-méthylcinnami que, comprenant le traitement de l'aldéhyde 2,3-dichlorotéréphtalique par l'anhydride propionique en présence de propio- 40 nate de sodium. 71 13985 -40- 2092062 10 25 - Procédé selon la revendication 22, appliqué à la préparation de l'acide 5-(2t5-cEichl0ro-4-formylphényl)propionique, comprenant le traitement de l'acide 2,3-dichloro-4-formylcinnamique par un agent réducteur. 26 - Composition pharmaceutique pour provoquer la diurèse, comprenant, sous forme de dose unitaire, de 50rà 500 mg d'un composé de formule : A 15 (dans laquelle : R est l'hydrogène, un alcoyle ou un alcanoyle; p R est un radical alcanoyle, alcanoyle nitro-substitué, alcanoyle hydroxy-substitué, cycloalcoylcarbonyle, alcénoyle ou aralcanoyle, 1 2 ou bien R et R sont réunis avec le carbone auquel ils sont attachés pour former un 2-oxocycloalcoylidène; X^ et X2 sont 20 l'hydrogène, un halogène ou un alcoyle inférieur, ou bien, pris 12 ensemble, X et X sont liés de façon à former une chaîne hydrocarbylène; Y est un alcoylène inférieur ou alcénylène inférieur) et/ou sel, ester ou amide non toxique, pharmaceutiquement acceptable, d'un tel acide, dans tua excipient pharmaceutiquement ac-25 ceptable. 27 - Méthode pour provoquer la diurèse, comprenant l'administration de 50 à 500 mg par dose d'un composé de formule : 50 /| 35 (dans laquelle : R est l'hydrogène, un alcoyle ou un alcanoyle; R2 est un radical alcanoyle, alcanoyle nitro-substitué, alcanoyle hydroxy-substitué, cycloalcoylcarbonyle, alcénoyle ou aralcanoyle, 12 ou bien R et R sont réunis avec le carbone auquel ils sont 71 13985 2092062 12 attachés pour former un 2-oxocycloalcoylidène; X et X sont l'hydrogène, un halogène ou un alcoyle inférieur, ou bien, pris \ 2 ensemble, X et X sont liés de façon à former une chaîne hydrocarbylène; Y est un alcoylène inférieur ou alcénylène inférieur) et/ou sel, ester ou amide non toxique, pharmaceutiquement acceptable, d'un tel acide, à une dose quotidienne totale de 50 à. 2000 mg.