FR 2092104 A1 19720121 FR 7115046 A 19710427 71 15046 1 2092104 la présente invention rentés à la lincomycine et un elle a trait en particulier à concerne de nouveaux composés appa-procédé permettant de les obtenir ; des composés de formule : 15 dans laquelle Me et R sont des groupes alkyle inférieurs, par exemple méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, lieptyle et octyle et leurs formes isomères et T est un groupe NO,,, 20 KHAc dans lequel Ac est un groupe alcanoyle inférieur ou aralcanoyle inférieur, par exemple un groupe alcanoyle ou phénylalcanoyle n'ayant pas plus de 8 atomes de carbone, ou un groupe NHPe dans lequel Pc est le radical acyle d*un acide L-2-pyrrolidinecarboxylique, par exemple L-2-pyrrolidinecarboxacyle, 1 -méthyl- ou 1 -éthyl-L-2-25 pyrrolidinecarboxacyle, 4-(alkyle inférieur)—L-2-pyrrolidinecarbo-xacyle, et 1-méthyl- ou 1-éthyl-4—(alkyle inférieur)-L-2-pyrro-lidinecarboxacyle dont le radical alkyle inférieur est illustré par les radicaux alkyle mentionnés ci-dessus , mais comporte avantageusement 3 à 8 atomes de carbone» 30 On obtient les nouveaux composés de formule I d*après le schéma réactionnel suivant i 71 15046 2 2092104 Séquence 1 10 15 20 25 30 AcQ Etape 1 .OAc ./I II HCHQ > SMe NaOMe OAc CH2OH AcfNH PO HO/ -0 N OH SMe OH RI ^Etape 4a A^iH CHjOR 0 HQ Etape 3a HOAc HOPc IfPcNHÎ Etape 3b HOPç ou' H A I(AcNH) SMe Etape S OH N2H2 CHzOH NO s HO/ -0 T. ni SMe OH IV OH /I I (H) SMe 35 71 15046 3 2092104 le composé II âe départ dans lequel Ac désigne un groupe acétyle ou benzoyle ou un groupe carboxacyle protecteur analogue est un composé connu. En général, les diverses étapes sont conduites selon des 5 processus déjà connus en pratique., l'étape 1 est une étape de condensation du type aldol dans laquelle l'hydrogène en position a est activé par un groupe nitro au lieu d'un groupgfcarbonyle, comme dans la synthèse des C-nitro-alcools de glucides» l*étape 2 est une hydrogénation normale à basse pression sur de l'oxyde de platine» 10 De l'eau ou un alcool en solution aqueuse constitue un solvant correct et on peut utiliser des pressions de 1 à 5 bars» A titre de variante, le groupe nitro peut être réduit en présence drhy-drure de lithium et d'aluminium, l'étape 3 est une acylation connue (brevet des Etats-Unis d'imérique n° 3 380 992)» Toutefois, les 15 étapes 4a et 4b ne sont pas classiques du fait qu'il s'agit d*alky-lations dans lesquelles l'hydrogène porté par l'atome d*oxygène en position 7 est remplacé sélectivement. le cas échéant, le composé IY peut être acylé sur l'atome d'azote avec un groupe carboxacyle hydrocarboné (étape 3a dans 20 laquelle Ac désigne un groupe hydrocarboxacyle), par exemple un groupe acétyle ou un groupe alcanoyle inférieur analogue ou un groupe benzoyle, etc.;ensuite, il est alkylé (étape 4a dans laquelle Ac désigne un groupe carboxacyle hydrocarboné) j puis il est désacylé (étape 5) pour donner le composé I (H). Cette sé-25 quence offre l'avantage dTéliminer toute possibilité de quaterni-sation dans l'étape d'alkylation dans laquelle Ac est_ un groupe acyle d'un acide pyrrolidine c arb oxylique substitué en position 1. la désacylatiôn est effectuée par hydrazinolyse conformément au brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 360 992» 30 les nouveaux composés de la présente invention peuvent aussi être préparés d'après le schéma suivant : 71 15046 Séquence 2 2092104 10 15 20 ch2oh NO 2 Etape 6 aC20 4 11 T iOH /I III SMe ÇH2OR 25 30 Etape 8 ROH « NaOR OH /| I(NOaJ SMe Etape 10 HOPC % 7 0H /| I (H) SMe CH20AC NO; AcQ vi SMe OAc Etape 7 NaHCO; V ÇHj NO 2 C AcO/ 1 OAc /| VII SMe OAc CH20R PcNH H0> OH \l UPC) SMe OH 35 71 15046 2092104 L'étape 6 est une simple acylatiori comme on en utilise couramment dans la peracylation des sucres» L1étape 7 est conduite par traitement du composé 71 avec une base de force moyenne, par exemple le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium ou la 5 triétbylamine, dans un solvant inerte non hydroxylique et c'est un exemple de la synthèse des nitrooléfines de Schmldt-Rutz à partir d'oc-nitro-alcools acylés* Les solvants hydroxyliques tels que l'eau et les alcools sont indésirables si l'on veut obtenir la nitro-oléfine VII par ce qu'ils tendent à s''additionner sur la double 10 liaison en sorte que les rendements sont réduits ou que le composé désiré n'est pas obtenu* les solvants qu'il convient d'utiliser comprennent le benzène, le dioxanne, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, etc. On doit utiliser au moins la quantité stoechiométrique de base» TJn net excès est désirable, notamment 15 dans le cas du bicarbonate de sodium, lorsque la base a une solubilité limitée dans le système de solvant. la réaction a lieu à la température ambiante, bien qu'un chauffage modéré, sans dépasser environ 100 °C, et de préférence environ 80°G, soit désirable» L'étape 8 est conduite par réaction du composé VII avec 20 un alcool ROH, en présence d'une quantité catalytique d'une base, par exemple l'alcoolate de sodium ou de baryum de l'alcool ROH ou d'un alcool différent. On utilise ordinairement un excès de l'alcool pour former un dissolvant du mélange réactionnel. La réaction a lieu également à la température ambiante et, dans ce 25 cas, on peut chauffer modérément jusqu'à environ 50 °C, Pour déterminer la quantité stoechiométrique d'alcool requise, il y a lieu de se rappeler qu'une mole est nécessaire pour saturer la double liaison et que 3 moles sont requises pour l'alcoolyse des groupes 0-acyle en positions 2,3 et 4 par mole de composé de départ» 30 L'étape 9 est une étape d'hydrogénation normale à basse pression analogue à l'étape 2 de la séquence 1, Des étapes 7 et 8 peuvent être conduites simultanément par traitement du composé VI avec un alcool ROH et l'alcoolate de sodium ou de baryum ou un alcoolate analogue de l'alcool ROH 35 (étape 7—8}» Cette étape diffère de l'étape 8 en ce que la quantité d'alcoolate requise est d'un équivalent molaire augmenté d'une quantité catalytique» Ainsi, en omettant l'étape T et en modifiant 71 15046 6 2092104 l'étape 8 comme indiqué ci-dessus, on obtient directement le composé I (NOg) à partir du composé 71, le composé 711 étant formé seulement comme composé intermédiaire transitoire» Les nouveaux composés de l'invention (formule i) peuvent 5 être utilisés pour modifier des résines polyuréthanne,. Ils peuvent être ajoutés soit tels quels,soit après condensation avec 1*oxyde d * éthylène ou de propylène, au mélange réactionnel de polyol et de polyisocyanate et s'y comportent comme un agent de réticulation ou comme la totalité ou une partie du polyol» 10 Les nouveaux composés de la présente invention, dans les quels T désigne UHPc (formule IPc) sont doués de propriétés antibactériennes et peuvent être utilisés pour combattre des bactéries, de la même manière que la lincomycine» Les composés de formule I (dans laquelle Y désigne NH2 15 ou HHPc) existent sous les formes protonées ou non protonées conformément au pH du milieu» Lorsqu'il s1agit de la forme pro-tonée, le composé est appelé sel d'addition d*acide et lorsqu*il s*agit de la fonne non protonée, il est qualifié de base libre. Les bases libres peuvent être transformées en sels stables d*ad~ 20 dition diacides par neutralisation de la base libre avec l'acide approprié, à un pi à peu près égal à 7,0 et avantageusement à un pH d'environ 2 à 6» Les acides qu'il convient d'utiliser à cette fin comprennent les acides chlorhydrique, sulfurique, phospho-rique, thiocyanique, fluosilicique, hexafluorarsénique, hexa-25 fluorophosphorique, acétique, succinique, citrique, lactique, maléique, fumarique, pamoîque, cholique, palmitique, mucique, camphorique, glutarique, glycolique, phtalique, tartrique, lau-rique, stéarique, salicylique, 3-phénylsalicylique, 5-phényl-salicylique, 3-méthylglutarique * ortho sulfob enzo îque, cyclo-30 hexanesulfamique, cyclopentanepropionique , 1,2-cyclohexanedicar-boxylique,.4-cyclohexanecarboxylique, octadécénylsuccinique, o eténylsuc cinique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, hélian-thique, l'acide de Reinecke, les acides diméthyldithiocarbamique, hexadécylsulfamique, octadécylsulfamique, sorbique, monochlor-35 acétique, undécylénique, 4,-bydroxyazobenzène-4-sulfonique, octodécylsulfurique, picrique, benzoïque, cinnamique et dtautres acides analogues» 71 15046 7 2092104 les sels â*addition diacides peuvent être utilisés aux mêmes fins que la base libre ou bien on peut les utiliser pour améliorer cette dernière* Par exemple, la base libre peut être transformée en un sel insoluble dans l,eau tel que le picrate,qui peut être ^ soumis à des opérations de purification, par exemple des extractions par des solvants et des lavages, une chromatographie, des extractions fractionnées liquide-liquide et une cristallisation, puis on peut les utiliser pour régénérer la base libre par traitement avec une base alcaline ou pour préparer un sel différent par méta-1q thèse, la base libre peut aussi être transformée en un sel hydro-soluble tel que le chlorhydrate ou le sulfate et la solution aqueuse du sel peut être extraite avec divers solvants non miscibles à 1* eau avant la régénération de la base libre par traitement de la solution acide ainsi extraite, ou bien transformée en un 15 autre sel par métathèse* les bases libres peuvent être utilisées comme tampons et comme anti-acides* le sel d'addition de l'acide thiocyanique forme, lorsqu'il est condensé avec le formaldéhyde, des matières résineuses intéressantes comme inhibiteurs de corrosion conformément aux brevets des Etats-Unis d'Amérique 20 n° 2 425 320 et 2 606 155* les bases libres constituent également des véhicules intéressants pour des acides toxiques* Par exemple, les sels d'addition de 1*acide fluosilicique sont intéressants comme agents anti-mites, conformément aux brevets des Etats—Unis d1 .Amérique n° 1 91 5 334 et 2 075 359 et les sels d'addition des 25 acides hexafluorarsénique et hexafluorophosphorique sont intéressants comme parasiticides conformément aux brevets des Etats-Unis d* .Amérique n° 3 122 536 et n° 3 122 352. l'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, dans.lesquels les systèmes de solvants 30 sont exprimés en volume et les autres parties et proportions sont exprimées en poids, sauf indication contraire* EXMP1E 1 Partie A-1 t 6-déamino—6-nitro-8-noiméthyl—a—thio-linco-samird.de méthylique (III) 35 On ajoute du méthylate de sodium (solution à 25 $ dans le méthanol) à une solution de 3*3 g de 2,3,4-tri-O-acétate de 6-déoxy-6-nitro-1-thio-œ-D-galacto-pyranoside méthylique (H) 71 15046 8 2092104 dans 50 ml de méthanol jusqu'à ce que la solution soit fortement "basique* Après repos à la température ambiante pendant 30 minutes, on ajoute 3 ml de formallne* Au bout de 30 minutes, on ajuste le i «l pH de/solution à 7 par 1*addition de résine "Dowex 50" (forme H ) 5 fréslne d'échange cationlque du type acide Ao-polystyrylsulfonlque réticulé)* On enlève la résine par flltration. Par chromatographie sur 200 g de gel de silice, en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol (4x1) pour l'élutlon, on obtient une fraction non cristalline dont la chromatographie en couche mince, sur le môme 10 système, montre l'existence d'une tache plus polaire que le composé nitro (II) de départ* Partie B-1 t 8-nor-c&-thiolincosaminide méthylique (IV) On prépare 400mgde nitro-alcool (III) comme décrit dans la partie A-1 et on ajoute 400 mg de Pt02 à 10 ml d'eau, puis on 15 agite par secousses sous pression d'hydrogène (pression manomé-trlque de 2,1 bars) pendant 1 heure* On enlève le catalyseur par flltration* On évapore le solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur du gel de silice (25 g) en utilisant du méthanol pour l'élut Ion» On obtient une fraction de 72 mg de 8-nor-o-20 thiolincosaminide méthylique (TV)* Cette substance est plus polaire que le nitro-alcool (III) de départ et donne une réaction colorée rose avec la ninhydrlne utilisée comme réactif, réaction caractéristique des amino-alcools de ce type* Partie 0-1 t chlorhydrate de 8-norllncomycine (V) 25 On ajoute 68 mg de chlorofomlate d'isobutyle à une solu tion de 103 mg de chlorhydrate de l'acide 4-pr-opylhygrlque et 101 mg de trléthylamlne dans 9 ml d'acétonltrlle*. Après agitation à 0°C pendant 5 minutes, on ajoute une solution de 72 mg de 8-nor-cc-thiollncosaminide (17) dans 4 ml d*eau„ On agite la solution 30 pendant 2 heures* On évapore le solvant sous vide. On extrait le résidu avec du chlorure de méthylène, on le sèche et on chasse de nouveau le solvant* On chromatographie le résidu sur 10g de gel de silice en procédant à l'élution avec un mélange de chloroforme et de méthanol (4*1)* la fraction de produit de 10 mg 35 est dissoute dans l'acétone et la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique* l'évaporation du solvant de la solution clarifiée donne 8,9 mg de chlorhydrate de 8-norllncomycine (7). 71 15046 9 2092104 Partie Dl-1 j 7—O—mé thyl—8~norlinc omycine (I, Pc) On ajoute à une solution de 39 ffig de chlorhydrate de 8-nor-= lincomyclne (Y) dans 1 ml ds diméthylformamide, 46 mg d'oxyde d * argent et 16 mg d'iodure de méthyle en deux portions espacées 5 de 2 heures. On agite le mélange final à la température ambiante pendant 6 heures» on le filtre et on chasse le solvant sous vide. Par chromatographie sur gel de silice, en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol (6 il) pour Itélutlon, on obtient la 7«û~aéthyI~8-norlinoc&ycine (I, Pc) comme fraction 10 moins polaire que le chlorhydrate de 8-norlincomycine (Y, Pc)„ EXEMPLE 2 Partie. A-2. t 2,3j4,7-té.tra-0-acétyl-6-déamino~6-nitro-8-no2>-n>-thiolincosaminiâe méthylique ("VI) On maintient à la température ambiante pendant 1 heure une 15 solution de 0,5 g de 6-déamino-6-nitro— 8-nozméthyl-oo-thiolinco— saminide (IH) dans 4 ml d*anhydride acétique contenant 1 goutte d-racide sulfurique concentré* On verse-le mélange réactionnel qui sur de la glace et on l*extrait avec du chlorure de méthylène, ce/donne le 2r3,4*7—'tétraacétate de 6-déamino—6-nitro-S-no2>-œ-thiolincosa-20 minide méthylique (YX) sous la forme d*un résidu huileux,, après évaporation du solvant» Partie B-2 t 2,3,4^7—tétra-0—acétyl-6-déoxy-6-méthylène-6-nitro-l-thio-co-D-galactopyranoside méthylique (VII) On dissout 400 mg de 2,3,4»7-tétra~0-acéty 1—6-aéamino-6-25 nltro-8-nor-œ-thlolincosaminide méthylique obtenu dans la partie A—2 dans 15 ml de benzène et on ajoute 1 g de bicarbonate de sodium. On chauffe la solution au reflux pendant 2 heures, on la filtre et on la concentre, ce qui donne, après la purification habituelle,le 2y3*4-tri-0-acétyl—6-déoxy~6~méthylène-6~nitro-1~ 30 thio-œ-D-galactopyranoside (YIl) sous la forme d*un résidu huileux. Partie 0-2 t 6-déamino-7-0-méthyl-6-nitro-8-no3>-c6-thic— lincosaminide méthylique (I, ITO^} On dissout 200 mg de 6-déoxy-6-méthylène— S-nitro-1-thio-a-D-galactopyranoside méthylique (YIX) dans 5 ml de méthanol et 35 on ajoute 1 goutte de méthylate de sodium à 10 ?° dans le méthanol. Au bout de 30 minutes, on ajoute de la résine "Dowex 50"(forme E+) jusqu*à ce que la solution soit neutre. Par flltration et évaporation 71 15046 2092104 du solvant, on obtient le 6—déamino—17-0-méthyl~6-nitro-8-no3>-a-thiollncosaminlde méthylique (I, ïrO„). Partie Dl-2 : 7-0-méthyl-8-nor-thiolincosaniinid9 méthylique (ItH) 5 Par réduction de 100 mg de 6-déamino-7"0-méthyl~6-nitro~ 8-nor-oi-thlolincosaminide méthylique (I, NOg) dans l'eau sur 100 mg de Pt0o#. comme décrit dans la partie B-1 ci-dessus, on obtient le 7-0~méthyl-8-nor-a-thiolincosaminide méthylique (I, H) après flltration de la solution et lyophilisation* 10 On condense cette substance avec PELA de la manière indiquée ci-dessus pour obtenir la 7-0-méthyl-8~norllncomyclne (I, Pc) Partie E~2 s 7-0-méthyl-8~norméthylllncomycine (lAc) L'acylation du 7-0-méthyl-8-norméthyl-a—thiolineosaminide méthylique au moyen du mode opératoire de la partie 0—1 donne 15 la 7-0-m.éthyl-P—normethyllincomyclne (l,Pc)* EXEMPLE 3 Partie A-3tN-acétyl-8-no3>-a-th.iollncosamird.de méthylique (V, Ac) 30 On met en suspension 96 g de 8-nor-a-thiolincosamlnlde méthylique (IV) (environ 0,4 milllmole) sous agitation dans 1 cnr de méthanol et on traite la suspension avec 8 mg d'anhydride acétique (environ 0,8 milllmole)> Après repos à la température am~ 35 biante (25°0) pendant environ 16 heures, on filtre la matière solide, on la lave au méthanol, on la sèche et on la recristallise dans du méthanol absolu, ce qui donne le N-acétyl-8-nor-a-thio-lineosaminide méthylique. 71 15046 h 2092104 Partie B-3 : K-aeétyl-7-0-méthyl-8-nor-a-thiolineosaminide méthylique (I, AcïïH) CHjOMe Acét/l-NH 10 SMe I(AcNH) 15 On ajoute à une solution de 30 mg (environ 0,1 millimole) de N-acétyl-8-nor^a-thiolineosaminide méthylique (Y) dans 1 ml de diméthylformamide, 46 mg d'oxyde d'argent et 16 mg (environ 20 0,11 millimole) d'iodure de méthyle en deux portions espacées de 2 heures* Après agitation pendant 6 heures, on filtre le mélange réactionnel et on chasse le solvant sous vide* On chromatographie la matière solide résultante sur du gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol (6:1) pour l'élution : on 25 obtient le N-acétyl-7-0-méth.yl-8-nor-a-thiolineosaminide méthylique (I, AaNH), Partie C-3 I 7-0-méthyl-8-nor-a-thiolineosaminide méthylique (IH) On chauffe au reflux pendant 24 heures une solution de 25 mg 30 de N-acétyl-7-0-méthyl-8-nor-a-thiolincosaminide méthylique .(I# Ac) dans 2 ml d'hydrate d'hydrazine (9&-100 $)» On chasse l'excès d'hydrate d'hydrazine par chauffage sous vide au "bain-marie bouillant. On lave correctement le résidu avec de l'acétonitrile, puis avec de l'éther et on obtient le 7-0-méthyl-8~nor-a-thiolincosaminide 35 méthylique (I H) qu'on recristallise par addition d'un volume égal d'éther diméthyllque de l'éthylène-glycol à une solution dans le diméthylformamide chaud» 71 15046 12 2092104 REVENDI CATIONS 1 . Nouveau composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : ^ dans laquelle R et Me sont des groupes alkyle inférieurs semblables ou différents et T désigne un groupe NOg, NHAc dans lequel Ac est un groupe alcanoyle inférieur ou aralcanoyle inférieur ou bien NHPe dans lequel Pc est le radical acyle d'un acide 1-2-pyrrolidinecarboxylique, ce composé pouvant se présenter sous la 20 forme de ses sels d*addition d*acides lorsque T désigne ou NHPc. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R et Me sont des groupes méthyle et T est le groupe 1-méthyl-4—propyl-L-2-pyrrolidinecarboxacylamido. 25 3* Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : çh2 oac 71 15046 13 2092104 dans laquelle Me est un groupe allrjle inférieur et Ac est un groupe alcanoyle inférieur ou aralcanoyle inférieur. 4. Procédé de préparation as composés de formule : CH20R PcNH 10 SMe 15 (dans laquelle Me et R sont des groupes alkyle inférieurs semblables ou différents et Pc est un groupe L-2-pyrrolidinecarboxacyle), 20 procédé caractérisé par le fait qu*il consiste à alkyler un composé de formule : CHzOH OH (dans laquelle T désigne un groupe ïTO^, IHAc dans lequel Ac 35 est un groupe alcanoyle inférieur ou aralcanoyle inférieur) avec un agent alkylant alkylique inférieur pour former un composé de formule s 71 15046 14 2092104 (dans laquelle R, Me et Y ont les définitions données ci-dessus et Y désigne un groupe EHAc) à éliminer le groupe Ac par hydra-zinolyse de manière que Y devienne HHg et, lorsque Y est ÏHL,» à effectuer l,acylation avec un acide Ii-2-pyrrolidinecarbozylique • 1 5 5« Procédé de préparation de composés de formule t (dans laquelle Me désigne un groupe alkyle inférieur et Ac 30 est un groupe alcanoyle inférieur ou aralcanoyle inférieur) procédé caractérisé par le fait qu*il consiste à chauffer un composé de formule i 71 15046 15 2092104 (dans laquelle Me et Ac ont les définitions données ci-dessus) 15 avec une base alcaline de force moyenne dans un solvant non hydroxylique » 6» Erocédé de préparation de composés de formule i 30 (dans laquelle Me et R sont des groupes alkyle semblables ou différents) caractérisé par le fait qu'il consiste à chauffer un composé de formule t 71 15046 16 2092104 (dans laquelle Me est un groupe alkyle inférieur et Ac est un groupe alcanoyle inférieur ou aralcanoyle inférieur) dans un alcool ROH contenant au moins 1 équivalent molaire de l'alcoolate 15 correspondant.