FR 2102260 A1 19720407 FR 7129356 A 19710811 71 29356 1 2102260 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du 6,7-benzomorphane et leurs sels ainsi que leurs procédés de préparation. Ces nouveaux composés sont utiles comme analgésiques et antalgiques à effets calmants n'entraînant pas de toxicomanie. 5 Jusqu'alors, de nombreux dérivés du benzomorphane ont été étudiés en vue de découvrir de nouveaux analgésiques (voir, par exemple, le brevet belge 611 000 ou "Chemistry of the Opium Alcanoids", U.S. Public Health. Reports, Suppl. Ho 103, Washington (1952), mais presque tous ces composés connus produi- 10 sent, à côté de leur effet analgésique, une toxicomanie et d'autres effets secondaires comparables à ceux de la morphine. Ces analgésiques entraînent toujours un besoin physique important, lorsqu' ils sont administrés par la voie orale ou sous-cutanée, la demanderesse a cependant constaté que, de façon surprenants, les pro- 15 duits suivant l'invention ne provoquent aucunement le besoin de la drogue dans les essais sur.1'animal. Un but de la présente invention est de fournir ces nouveaux dérivés du benzomorphane, qui sont utiles comme analgésiques n'entraînant pas de toxicomanie. 20 " Un autre but de l'invention est de fournir un procédé de production de ces dérivés utiles du benzomorphane. Un autre but encore est de fournir line nouvelle composition pharmaceutique contenant ces dérivés utiles du benzomorphane. D'autres buts et avantages de la présente'invention ressorti- ♦ 25 ront de la description ci-après. Pour réaliser ces buis, la présente invention fournit de nouveaux dérivés, du benzomorphane de formule- .. . • ; • :. ymZE4 X • -■ /(CEp)y-~ Cy> - rr-> f . X. * *■ ii Va pj 3° - 1: •. O / ; % '- T.- ' / J K ' ' E 35 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy en C^-C^, un groupe acyloxy, un groupe hydroxyle, un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe amino, un. groupe 71 29356 2 2102260 carboxyle, un groupe carbamoyle ou un ^groupe suifo ; est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en ou 1111 groupe de formule (^m^(2m-p}+1 ^(^cppC^ns laquelle m est un nombre entier de 1 à 6 ; £ est un nombre entier de 1 à 2 ; et. Rg est un groupe 5 hydroxyle ou un groupe alkoxy en R£ est un atome d'hydro gène ou un groupe alkyle en C^-C^j R^ et R^ sont indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en G^-C^, un groupe alkoxy en C^-C^, un groupe alkylthio en C^-C^, un groupe. nitro-, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino ou 10 un groupe hydroxyle ; R^ est' un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-; R^ est un atome 'd'hydrogène, un groupe alkyle en C^-C^, un groupe phényle ou un groupe alkoxy(en -G^)phényle ; Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, ou R^ et Rg peuvent 15 former .un groupe alkylidène en -C^ ou un groupe carbonyle conjointement avec l'atome de carbone auquel ces substituants sont liés ; et- n est un nombre entier de 2 à 4, à la condition que, lorsque n est le nombre entier 2, que R^ et sont des groupes méthyle, que R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, 20 que R^, R^, Rg, R^ et Rg sont des atomes d'hydrogène, R^ soit un atome d'halogène, un groupe alkyle en C^-C^, un groupe alkoxy en C^-C^, un groupe alkylthio en C^-C^, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino ou un groupe hydroxyle, et encore à la condition que, lorsque R est un atome d'hydrogène, un groupe 25 hydroxyle ou un groupe alkoxy en C^-C^, que R^ est un groupe alkyle en C^-C^, que R^ et R^ sont indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C^-C^, un groupe alkoxy en C^-C^, un groupe alkylthio en C^-C^, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino ou un groupe hydroxyle, 30 que R,_, Rg, R^ et Rg sont des atomes d'hydrogène, et que n est un nombre entier égal à 3 ou 4, ^ soit un atome d'hydrogène. la présente invention fournit en outre un procédé de production des dérivés du benzomorphane de la formule I, qui est caractérisé en ce qu.'on hydrolyse un éthylènedioxy-dérivé de formule 71 29356 3 2102260 p.. (OH2)n - 0 dans laquelle R, , Rg, R^, R^, R^, Rg , R^ » — °n^ ~'~eS significations sus-indiquées. 10 la présente invention fournit en outre un. procédé de produc tion de dérivés du benzomorphane de la formule I, qui est caractérisé- en ce qu'on fait réagir un dérivé du 6,7-benzomorp-hane de formule : 15 Rr- «6 [in] R . % • 20 dans laquelle R, R1, Rg, R^, Rg, R? et Rg ont les significations sus-indiquées, avec un halogénure réactif de formule : 25 |V-C r.'COBg) -X. dans laquelle R^, R^ et n ont les significations sus-indiquées ; X est un atome d'halogène et Y est un atome d'oxygène ou un groupe éthylènedioxy, et en outre, dans le cas où Y est un grou-pe éthylènedioxy, en ce qu'on hydrolyse 1'éthylènedioxy-dérivé de la..formule II. la présente invention fournit encore une nouvelle composition pharmaceutique consistant en une quantité analgésiquement efficace d'un dérivé du benzomorphane de la formule I, comme ingrédient actif, et en un support ou diluaiî^pharmaceutiquement acceptable. les- matières de départ employées suivant la présente in 71 29356 4 2102260 vention, à savoir les dérivés du 6,7-benzomorphane de la formule III, sont préparées à partir des dérivés correspondants du 2-méthyl-6,7-benzomorphane par déméthylation. Ainsi, par exemple, le brevet américain n° 3138603 décrit un procédé illustré par le schéma suivant : 10 (1) BrCN \.(2) HC1 Dans les formules précédentes, R' est un groupe méthoxy ou un groupe acétoxy. 15 De plus, plusieurs procédés ont été antérieurement décrits concernant la production de dérivés du 2-méthyl-6,7-benzomorpha-ne représentés par la formule générale : 20 25 35 R, 5 co 30 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe méthoxy, un groupe hydroxyle, un groupe acétoxy, un groupe nitro, un groupe amino ou un atome d'halogène ; R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy ou hydroxyalkyle ; Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; R,_ est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ; R^ est ud. atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe phényle ; et Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, ou R^ et Rg peuvent former un groupe carbonyle ou un' groupe méthylène conjointement avec l'atome de carbone auquel ces substituants sont liés, ces procédés étant illustrés par exemple par les schémas I et II ci-après. 71 29356 5 2102260 Un procédé essentiel est, par exemple, le suivant : Schéma I Pans les formules ei-dessus, E, , Eg* E^, Eg, E^ et Eg ont les 25 significations sus-indiquées, et X est un atome d'halogène. Un autre procédé est le suivant : Schéma II 35 71 29356 6 2102260 15 Dans les formulés ci-dessus, R est un atome d'hydrogène, vin groupe méthoxy ou un groupe hydroxyle •, est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; et Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. En outre, lorsque R est un groupe cyano, un groupe carbonyle, 20 un groupe carbamoyle ou un groupe sulfo, de tels dérivés du 2-méthyl-6,7-benzomorphane de la formule V sont préparés à partir des 2'-amino-dérivés correspondants par l'intermédiaire des dérivés de diazonium comme suit : 25 R\8 r*7 /CI*3 /CH3 n \ „ ' y . « . , y~* //-\ y ^ s W-2 - / feK R, 30 1 71 29356 7 2102260 Dans les formules ci-dessus, R est un groupe cyano, un groupe carboxyle, un groupe carbamoyle ou un groupe sulfo, et R.,, R^, R,_, Rg, R^ et Rg ont les significations sus-indiquées. La--.réaction d'un dérivé du 6,7-benzociorphane de la formule 5 III avec un halogénure réactif de la formule IV est habituellement effectuée dans un solvant organique inerte, par exemple, le n-hexane, le benzène, le toluène, le xylène, le chloroforme, le diméthylformamide, le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol et similaires. La réaction est de préférence réalisée en présence 10 d'une base, par exemple, le carbonate de sodium, le carbonate 1 de potassium," le bicarbonate de sodium, le ' bicarbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'amidure de sodium, l'-hydrure de sodium, la pyridine et la triéthylamine. La réaction progresse à une température de 20° à 200°C, de pré-15 férence 60° à 150°C. Le produit de la réaction peut être facilement récupéré dans le mélange réaetionnel.car filtration à la concentration existante et addition d'eau et/ou de n'importe quel autre solvant dans lequel le filtrat est insoluble ou peu soluble. 20 Conformément au procédé ci-dessus,.lorsque les dérivés du- 2-méthy1-6,7-benzomorphane de la formule Y, obtenus par le procédé i) suivant le brevet américain n° 3 138 603, sont utilisés comme matières de départ dans la présente invention, on obtient les dérivés du 6,7-benzomorphane suivants de formule 25 H ~ (CSL,^ - G / Y : *4 .'J 30 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkoxy en C^-C^ ou un groupe acyloxy ; R^ et sont indépendamment des groupes alkyle en ; R^, R^ et n ont 35 les significations sus-indiquées ; etY est un atome d'oxygène ou un groupe éthylènedioxy. 71 29356 8 2102260 2•-hydroxy-2-/ 3"-(2,5-diméthylphényl)-3",3"-éthylènedioxy-n-propyl_7~5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-2-/ 3"-(3,4-diméthoxyphényl)-3",3"-éthylènedioxy-n-propyl_7-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane 5 2.'-hydroxy-2-/_3"-(3-fluoro-4-méthylphényl)-3" ,3"-éthyïènedioxy- n-propyl_7-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-2-/~3"-(p-fluorûphényl)-3",3"-éthylènedioxy-n-propyl ~J-5 ,-9-diméthyl-6 ,7-benzomorphane 2'-hydroxy-2-( (3-benzoyléthyl)-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane 10 2-/~3"-(p-fluorophényl)-3",3"-éthylènedioxy-n-propyl 7-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane . - 21-hydroxy-2-/_3"-(p-fluorophényl)-3",3"-éthylènedioxy-n-propyl J-5,9-diéthy1-6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-2-/~3"-(m-fluorophényl)-3", 3".-éthylènedioxy-n-propyl ]- 15 - ~~ 5,9-di'méthy 1-6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-2-/ 3"-(p-trifluoroniéthylphényl)-3",3"-éthylènedioxy-n-propyl_7-5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane 2 ' -hydroxy-2-/_3"-(p-chlorophényl)-3" , 3"-éthylènedioxy-n-propyl ~]~ 5 ,9-diméthy 1-6,7-benzômorphane - . .. 2'-hydroxy-2-/~3"-(p-méthoxyphényl)-3",3"-éthylènedioxy-n-propyl_7-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane ' 21-hydroxy-2-/ 3"-(p-méthylphényl)-3",3"-éthylènedioxy-n-propyl ~J- ' 5-méthyl-9-éthy 1-6 ^-benzomorphane:. 2'-méthoxy-2-/ 3"-(p-fluorophényl)-3"»3"-éthylènedi.oxy-n-propyl_7-^ 5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane De façon similaire,- conformément au procédé- ci-dessus, lorsqu'on utilise les dérivés, du .2-méthyl-6-,7-benz.omorphane de la formule V, obtenus par le procédé, ii) Everre.t L.May ( J.ournal of Organic Chemistry, 22, 1370 (1957)), comme matières de départ 30 dans la présente invention, on obtient les de-rives suivants du 6 ,7-benzouiorphane de. formule 35 R R. 1 71 29356 9 2102260 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkoxy en C^-C^ ou un groupe acyloxy ; R^ est un groupe alkyle en C^-C^ ; et E^, Y et n ont les significations sus-indiquées. 5 2'-hydroxy-2-/_4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl_7-5-méthy 1-6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-2-(%-benzoyl-n-propyl)-5-méthyl-6,7-benz omorphane 2f-hydroxy-2—/ 4"-(p-fluorophényl}-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl_7-5-éi>hyl-6,7-benzomorphane 10 21-hydroxy-2-/~4"(p-niéthoxyphényl}-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl_7- 5-méthy1-6,7-benzomorphane 2-(p-benzoylethyl)-5-méthy1-6,7-benzomorphane 2-/~3"-(p-méthoxyphényl)-3",3"-éthy1ènedioxy-n-pr opy1_7~5-méthy1-6,7-benzomorphane 15 2 ' -hydr oxy-2-/~~4"-(m-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl_7-5-méthyl-6,7-benzomorphane 21-hydroxy-2-/~4"-(p-méthylphényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl_7-5-éthyl-6,7-benzomorphane 2-/"4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl_7-5-méthyl-20 6,7-benzomorphane . 2'-méthoxy-2-/~4tt-(p-chlorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl_7-5-méthyl-6,7-benzomorphane 2 ' -hydroxy-2-/~511 - ( 3,4-diméthoxyphényl)-5" , 5 "-éthylènedioxy-n-pentyl 7-5-méthy1-6,7-benzomorphane 25 2'-hydroxy-2-/~4"-(p-trifluorométhylphényl)-4",4"-éthylènedioxy-n- -butyl 7-5-méthy1-6,7-benzomorphane 21-hydroxy-2- /~3,r-(p-fluorophényl)-3",3"-éthylènedioxy-n-propyl_7-5-méthyl-6,7-benzomorphane 2-/~3"-(p-fluorophényl)-3" ,3"-éthylènedioxy-n-propyl_7-5-méthyl-30 6,7-benzomorphane 21 -hydroxy-2-( (3-benzoyléthyl)-5-niéthy 1-6,7-benzomorphane 2,-hydroxy-2-/~3ll-(p-méthoxyphényl)-3n,3"-éthylènedioxy-n-propyl_7-5-méthyl-6,7-b enzomorphane En outre, suivant le procédé ci-dessus, lorsque on utilise 35 le dérivé du 2-méthy1-6,7-benzomorphane de la formule V, obtenu par le procédé iii) Everret May (Journal of Médicinal Chemistry, 12. 405 .(1969)), comme matière de départ dans la présente inven- 71 29356 10 2102260 tion, on obtient les dérivés suivants du 6,7-benzomorphane de i formule ■ -«-C . 'L : . T - . • ~> \fi dans laquelle est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe acylpxy ou un groupe alk;ox y en -C ; et R^, R^, n 10 et Y ont les significations sus-indiquées. 2 • -hydroxy-2-./~4"-(p-fIuorophényl)-4" ,4"-éthylènedioxy-n-buty1_7-6, 7-b enzomorphane 2l-hydroxy-2-/~4n-(p-méthoxyphényl)-4u,4"-éthylènedioxy-n-butyl 7-6,7-benzomorphane 15 2 *-hydroxy-2-0f-benzoyl-n-propyl)-6,7-benzomorphane 21-hydroxyr2-/~4"-(m-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl 7-6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-2-/~4"-(p-méthylphényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl_7-6,7-benzomorphane 20 • 2-/~4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl_7-6,7-benzomorphane 2 ,-méthoxy-2-/~4"-('p-chlorophényl)-4" ,4"-éthylènedioxy-n-butyl_7-&,7-benzomorphane 2 *-hydroxy-2-/~5"-(3,4-diméthoxyphényl)-5",5"-éthylènedioxy-25 n-pentyl 7-6,7-benzomorphane 2f-hydroxy-2-/~4"-(p-trifluorométhylphényl)-4",4"-éthylène-dioxy-n-butyl_7-6,7-benzomorphane 21-hydroxy-2-/~4"-(3,4-diméthoxyphényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl_7-6,7-benzomorphane 30 2-( 2-/~4"-(p-mé thoxyphény1)-4",4"-éthylènedi oxy-n-buty1_7-6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-2-/~3"-(p-fluorophényl)-3",3"-éthylènedioxy-n-propyl .7-6,7 -benzomorphane 35 2-/~3"-(p-fluorophényl)-3",3"-éthylènedioxy-n-propyl 7-6,7- benzomorphane 2'Thydroxy-2-/~3"-(p-méthoxyphényl)-3",3"-éthylènedioxy-n- 7129356 11 2102260 propyl_7-6 ,7-benzomorphane 2-/_3"-(p-méthoxyphényl)-;-3" ,3"-éthylènedioxy-n-propyl_7-6 ,7-benzomorphane - 21-hydrôxy-2-/~3"-(3,4-diméthoxyphényl)-3",3"-éthylènedioxy-5 n-propyl 7-6,7—benzomorphane 2f -hydroxy-2-( (3-bensoyléthyl ) -6,7-benzomorphane 2-( (3-benzoyléthyl)-6 ,7-berizomorphane./ 21-hydroxy-2-/ 3"-(m-fluorophényl)-3",3"-éthylènedioxy-n-propyl 7-6,7-benzomorphane-. 10 En outresuivant lè procédé ci-dessus , lorsqu.'on utilise le dérivé du 2-méthy1-6,7-benzomorphane de la formule Y,-obtenu par le procédé iv) suivant le-brevet américain n° 3 480 638, comme matière de départ dans la présente invention, on obtient les dérivés suivants du 6,7-benzomorphane de formule 15 20 ï2)n - -rv % : -y 7 t CjJl ( 2m-p-) -fl ^ ~ ^ R9 V dans laquelle E est un atome d'hydrogène, un-groupe hydroxyle, m groupe alk;oxy en C^-C^ ou un groupe acyloxy, et E^, R^, Eg, n, m, Y et £ ont les significations sus-indiquées» 25 2-méthoxy-2-/4"-(p-fluorophényl)-4f'j4"-éthylènedioxy-1 "- butyl_7-5-(p-méthoxyéthyi)-6,7-benzômorphane 2 ' -méthoxy-2-( X-benzoy 1-n-propyl)-5-(-(3-méthoxyéthyl)-6,7-benzomorphane 2-/~4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-1"-butyl_7~5-30 ( (3-méthoxyéthyl)-6,7-benzomorphane - - 2'-hydroxy-2-/ 4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-1"-butyl_7-5-((3-hydroxyéthyl)-6 ,7-benzomorphane ; 2'-méthoxy-2-/~5"-(p-niéthylphényl)-5",5"-éthylènedioxy-1"-pentyl 7-5-( (3-méthoxyéthyl)-6 ,7-benzomorphane-35 2'-méthoxy-2-/-4"-(p-méthoxyphényl)-4",4"-éthylènedioxy-1 butyl_7-5-( (3-méthoxyéthyl)-6,7-benzomorphane ! - 2-( -benz oy1-n-propyl)-5-((3-méthoxyéthyl)-6,7-benzomorphane 2-/~4"-(3,4-diméthoxyphényl)-4" ,4"-éthylènedioxy-1 "-butyl ~J- 71 29356 12 210^260 -5-( (3-éthoxyéthyl)-6 ,7-benzomorphane 2'-méthoxy-2-/~4"-(m-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-1"-butyl 7—5—( (3-méthoxyéthyl)-6 ,7-benzomorphane 2'-méthoxy-2-/~3"-(p-fluorophényl)-3",3"-éthylènedioxy-1 "-5 propyl_7~5-(p-méthoxyéthyl)-6,7-benzomorphane 21-hydroxy-2-/~3"-(p-fluorophényl)-3",3"-éthylènedioxy-1"-propyl_7-5-( (3-hydroxyéthyl)-6 ,7-benzomorphane 2-/~3"-(p-fluorophényl)-3",3"-éthylènedioxy-1 "-propyl_7-5-( (3-méthoxy éthyl)-6,7-benzomorphane 10 2 '-nLéthoxy-2-(X-benzoyléthyl)-5-( (3-méthoxyéthyl)-6 ,7- benzomorphane 2-( X-benzoyléthyl)-^5-( (3-méthoxyéthyl)-6 ,7-benzomorphane 2l-méthoxy-2-/~3"-(p-méthoxyphenyl)-3",3"-éthylènedioxy-1 propyl 7~5-((3-éthoxyéthyl)-6,7-benzomorphane 15 En outre, suivant le procédé v) Everret L. May (Journal of Médicinal Chemistry, 8, 56.: (1965)), Tes dérivés"du 2'-amino-6,7-benzomorphane ainsi obtenus sont convertis par la présente invention en dérivés du 2'-cyano,-carboxyl,-carbamoyl ,-sulfo.-6,7-benzomorphane par l'intermédiaire des dérivés'de diazonium. 20 Ainsi, on obtient les dérivés suivants du 6,7-benzomorphane de formule 25 dans laquelle R est un groupe nitro, un atome d'halogène, 'un groupe cyano, un groupe amino, un "groupe carboxyle, un groupe carbamoyle ou un groupe sulfo ; et R^, Rg, R^, R^, n et Y ont 30 les significations sus-indiquées. 2'-nitro-2-/ 4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-1"-butyl 7~5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane 21-amino-2-/ 4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-1"-butyl- 7~5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane . . 35 2'-chloro-2-/ 4"-(p-méthoxyphényl)-4",4"-éthylènedioxy-1"- butyl 7-5,9-diméthy1-6,7-benzomcrphane 2'-nitro-2-/ 4"-(p-fluorophényl)-4" ,4"-éthylènedioxy-1 butyl 7-5-méthy1-6,7-benzomorphane 71 29356 13 2102260 2 ' -nitro-2-/~4" - (p-fluorophényl )-4" ,4 " -éthylènedioxy-1Ir- • butyl 7-6,7-benzomorphane 2'-amino-2-/~4H-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-1"-butyl_7-5-méthyl-6,7-benzomorphane 5 21-amino-2-/~4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-1"- butyl_7-6,7-benzomorphane 21 -nitro-2-/—4,t-(p-fluorophényl)-4" ,4,r-éthylènedioxy-1 "-butyl_7-9-méthy1-6,7-benzomorphane 21-amino-2-/~4"-(p-fluorophényl)-4u ,4"-éthylènedioxy-1 10 butyl 7-9-méthyl-6,7-benzomorphane 21 -nitro-2-/~4"-(p-méthoxyphényl) -4", 4" , éthylènedioxy-1 butyl_7-6,7-benzomorphane 2 r-nitro-2-/~3"-(p-fluorophényl)-3",3,r-éthylènedioxy-1"-propyl 7-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane 15 2l-nitro-2-(/^v-benzoyléthyl)-6,7-benzomorphane 21 -chlor o-2-/~4"- ( (3-méthoxyphényl )-4 " , 4,r-éthylènedioxy-t "-butyl 7-5-((3-méthoxyéthyl)-6,7-benzomorphane 2,-fluoro-2-/~4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-1 butyl 7-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane 20 2,-nitro-2-/~3"-(p-fluorophényl)-3",3"-éthylènedioxy-1. propyl 7_6,7-benzomorphane En outre, suivant le procédé ci-dessus, lorsqu'on utilise le dérivé du 2-méthy1-6,7-benzomorphane de la formule Y obtenu par le procédé vi) Deutsche Offenlegungsschrift 2002864, et vii) 25 Albert Ziering (Journal of Médicinal Chemistry, 13., 9 (1970)), comme matière de départ dans la présente invention, on obtient les dérivés suivants du 6,7-benzomorphane de formule (cHoX, Pl5 30 - U_. ïl. K 2}n.-c H Y E4 35 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, an groupe alkoxy en C^-C^, un groupe hydroxyle ou un groupe acylczy ; et , R2, R^, R^, R^, Rg, Rrj, Rg, n et Y ont les significations sus-indiquées. 71 29356 h 2102260 2-/ 4n-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-1 "-'butyl 7-5,8,9-triméthyl-6,7-benzomorphane 2 ' -hydroxy-2~/~4 "- ( p-fluorophényl ) -4 " ,4 " -éthylènedioxy-1tl-butyl_7-5,8,9-triméthy1-6,7-benzomorphane 5 2 '-hydroxy-2-/~4"-(p-fluorophényl)-4" ,4!t-éthylènedioxy-1 "- butyl_7-5,8-diméthyl-6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-2-/-4"-(p-flùorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-1 butyl_7-8-méthy1-6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-2-/~3"-(p-fluorophényl)-3",3"-éthylènedioxy-1 10 propyl 7-5,8,9-triméthyl-6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-31-méthyl-2-/-4"-(p-fluorophényl)-4",4"-ëthylène-dioxy-t "-butyl_7"-5,9-diméthyl-6 T 7-benz omorphane 21 -hydroxy-2-/ 4"'-(p-méthoxyphényl)-4" ,4"-éthylènedioxy-1 butyl_7-3,5-diméthyl-6,7-benzomorphane 15 2'-hydroxy-2-/ 4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-1 butyl_7-5-methyl-8-oxo-6,7-benzomorphane 2J—hydroxy-2-/ 4 "-(p-fluor ophényl)-4" ,4,l-éthylènedioxy-1 butyl_7-5,9-diméthyl-8-méthylène-6,7-benzomorphane 21-hydroxy-2-(iT-benzoy1-n-propyl)-5,8,9-triméthy1-6,7-20 benzomorphane 2r-hydroxy-2-/ 4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-1 butyl_7-3>5-diméthy1-6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-3'-mëthy1-2-/ 4"-(p-fluorophényl)-4"r4"-éthylène-dioxy-1"-butyl_7-6,7-benzomorphane 25 21-hydroxy-2-/ 4"-(3j4-diméthoxyphényl)-4",4"-éthylènedioxy- 1"-butyl_7-5,8,9-triméthy1-6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-2-/ 3"-(p-méthoxyphényl)-3",3"-éthylènedioxy-1"-propyl_7-5,8,9-triméthy1-6,7-benzomorphane De plus, suivant le procédé ci-dessus, lorsqu'on utilise le 30 dérivé du 2-méthy1-6,7-benzomorphane de la formule V, obtenu par le procédé viii) Everret L. May (Journal of Organic Chemistry, 25, 1386 (1960)), comme matière de dëpart dans la présente invention, on obtientles dérivés suivants du 6,7-benzo- f morphane de formule 35 - ■ 71 29356 15 2102260 G=3l_> J,' || —\E E4 r : H dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe, hydroxyle, -un groupe alkoxy en C^-C^ ou un groupe acyloxy ;' est un groupe alkyle en î e_t R^, Y et n ont les significations sus- 10 'indiquées. 2'-hydroxy-2-/~4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-1 bùtyl 7-9-méthy1-6,7-benzomorphane 2 ' -hydroxy-2-/~4"-(m-^f luor ophényl)-411,4"-éthylènedioxy-1 "-butyl 7-9-méthyl-6,7-benzomorphane - ' 15 2'-hydroxy-2-/-5"-(p-fluorôphényl)-5",5"-éthylènedioxy-1"- pentyl 7-9-méthy1-6,7-benzomorphane 2 ' -hydroxy-2-/~4"-(p-trifluorc>méthylphényl)-4" ,4-"-^-éthylènedioxy-1"-bûtyl 7-9-méthy1-6,7-benzomorphane 21-hydroxy-2-(^-benz oyl-n-propyl)-9—méthy1-6,7-benzomorphane 20 2,-hydroxy-2-/-4"-(p-méthoxyphényl)-4",4"-éthyrènedioxy-1 butyl_7-9-méthy1-6,7-benzomorphane 2'-/-4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-1n-butyl_7-9-methy1-6,7-benzomorphane 2'—/~4"-(p-méthoxyphényl)-4",4u-éthylènedioxy-1butyl_7-9-25 méthy1-6,7-benzomorphane - 2-(r2T-benzoyl-n-propyl)-9-niéthy 1-6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-2-/~3"-(p-fluorophényl) -3 "s 3"-éthylènedioxy-1"-propyl 7-9-méthy1-6,7-benzomorphane 2-/-3"-(p-fluorophényl)-3",3"-éthylènedioxy-1"-propyl_7-9-30 méthy1-6,7-benzomorphane 21 -hydroxy-2-/-3"-(p-méthoxyphériyl)-3" ,3"-éthylènèdioxy-1 "-propy1 7"9-méthy1-6,7-benzomorphane 2-/_3"-(p-méthoxyphényl)-3" ,3"-éthylènedi.oxy-1 "-propyl_7-9-methy1-6,7-benzomorphane 35 2'-hydroxy-2-(p-benzoyléthyl)-9-methy1-6,7-beusomorphane 2'-hydroxy-2~/~4"-(3,4-diméthoxyphényl)-4",4"-éthylènedioxy-1"-butyl 7-9-méthy1-6,7-benzomorphane 71 29356 2102260 Suivant la présente invention, un éthylènedioxy— dérivé de la formule II, mentionné ci-dessus, est converti en un dérivé désiré du 6,7-benzomorphane de la formule I par hydrolyse en présence d'un acide. 5 Cette hydrolyse est réalisée dans un solvant convenable, par exemple, l'eau, un alcool comme le méthanol, l'éthanol, le n-propanol ou 1'isopropanol, le. n-butanol et similaires, de préférence à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition-du solvant utilisé. Pour cette réaction, 10 l'emploi d'une quantité cataîytique d'acide est nécessaire, des exemples d'acides utilisables étant les acides minéraux comme l'acide chlorhydrique,' l'acide sulfurique et l'acide phosphorique, ou l'acide acétique et similaires. La réaction est habituellement achevée au bout.de 0,5 à 2 heures. 15 Lorsqu'on désire obtenir un dérivé du 6,7-benzomorphane subs titué en position 2 de la formule I (dans laquelle R est un groupe acyloxy), on y parvient facilement en acylant le composé de la formule I (dans laquelle R est un groupe hydroxyle) avec un anhydride d'acide ou un halogénure d'acyle. 20 Le dérivé du 6,7-benzomorphane ainsi préparé de la formule I peut être converti en son sel d'addition d'acide par des méthodes classiques, par exemple par traitement avec des acides organiques et minéraux tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide butyrique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide succinique, 25 l'acide glutamique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide gly.colique, l'acide glu-conique, l'acide glucuronique, l'acide saccharique, l'acide ascorbique, l'acide benzoxque, l'acide phtalique., l'acide salicyli-que, l'acide glycérique, l'acide anthranilique, l'acide cholique, 30 l'acide picolinique, l'acide picrique, l'acide tropique, l'acide •indole-acétique, l'acide barbiturique, l'acide sulfamique, l'acide méthanesuifonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesuifonique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodh.ydriq.ue, l'acide sulfu-35 rique, 1'acide-phosphorique et similaires. Suivant le procédé de la présente invention, on produit les dérivés'du 6,7 benzomorphane tels qu'indiqués ci-après. 71 29356 '7 2102260 2»-hydroxy-2-/~(3-( 3,4-diméthoxybenzoyl)éthyl_7-5,9-diméthy1- 6,7-benzomorphane 21-hydroxy-2-/~(3-(2,5-âiméthylbenzoyl)éthyl_7-5,9-diméthy1-6,7 benzomorphane 5 2 «-hydroxy-2-/~(3-(3-fluoro-4-méthylbenzoyl)éthyl_7-5,9-dimé thy 1-6,7-benzomorphane 2 ' -hydroxy-2-/~(3-(p-fluorobenzoyl) éthyl_7-5 ,9-diméthy 1-6,7-benzomorphane 2-/~|3-(p-fluorobenzoyl)éthyl_7-5,9-diméthy 1-6,7-benzomorphane 10 2 ' -hydr oxy-2-/~(3- ( p-fluorobenz oyl ) éthyl_7-5,9-diéthyl-6,7- benzomorphane 2 ' -hydr oxy-2-/~ (3- ( m-f luor obenz oyl )éthyl_7-5,9-diméthy 1-6,7-benz omorphane 2'-hydroxy-2-/~fJ-(p-trifluorométhylbenzoyl)éthyl)-5,9-diméthy1 15 6,7-benz omorphane 21 -hydroxy-2-/_(3-(p-chlorobenzoyl)éthyl_7-5,9-diméthy 1-6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-2-/~p-(p-méthoxybenzoyl)éthyl_7-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane 20 21 -hydroxy-2-/~|3- (p-méthylbenzoyl) éthyl_7-5-méthyl-9-éthyl- 6,7-benzomorphane 21 -méthoxy-2-/~(3-(p-f luorobenzoyl) éthyl_7-5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane 21 -hydroxy-2-/^jA-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-5-méthyl-6,7-25 benzomorphane 2'-hydroxy-2-/-^ -(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-5-éthyl-6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-2-/~Y-(p-méthoxybenzoyl)-n-propyl_7-5-méthy1-6,7-benzomorphane 30 2I-hydroxy-2-/~YV-(m-flu-orobenzoyl)-n-propyl_7-5-méthyl-6,7- ; benzomorphane 2 '-hydroxy^-/--^-(p-méthylbenzoyl)-n-propyl_7-5-éthyl-6,7-benzomorphane ' • 2-(T -(p-fluorobenzoyl)-n-propyl 7-5-méthyl-6,7-benzomorphane 35 21-méthoxy-2-/~Yv -(p-chlorobenzoyl)-n-propyl_7-5-méthy1-6,7- benzomorphane 71 29356 is 2102260 2'-hydroxy-2-/^-(3,4-diméthoxybenzoyl)-h-propyl 7-5-méthyl-6,7-benzomorphane 21-hydroxy-2-/7^-(p-trifluorométhylbenzoyl)-n-propyl 7-5-méthy1-6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-2-/ f3-(p-fluorobenzoyl)éthyl_7-5-méthy1-6,7-benzomorphane 2-/~(3-(p-fluorobenzoyl) éthyl 7-5-méthy1-6,7-benzomorphane 21-hydroxy-2-/~p-(p-méthoxybenzoyl)éthylj_7-5-méthy1-6,7-benzomorphane . ' 2-/ |3-(p-méthoxybenzoyl)éthyl_7-5-méthyl-6,7-benzomorphane 21-hydroxy-2-/-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7~6,7-benzomorphane 21-hydroxy-2-/"^-(p-méthoxybenzoyl)-n-propyl_7-6,7-benzomorphane 2*-hydroxy-2-/~yx-(m-fluorobenzoyl)-n-propyl 7-6,7-benzomorphane 21-hydroxy-2-/ -(p-méthylbenzoyl)-n-propyl 7-6,7-benzomorphane 2'-/ Y*-(p-fluorobenz oyl)-n-pr opyl_7-6,7-benz omorphane 21-méthoxy-2—/""^ - (p-chlor obenz oyl)-n-pr opyl J-6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-2-/ $-(3,4-diméthoxybenzoyl)-n-butyl_7-6,7-benzomorphane ' . 2,-hydroxy-2-/~X-(p-trifluorométhylbenzoyl)-n-propyl 7-6,7-benzomorphane 21 -hydroxy^-/-^ - ( 3,4-diméthoxybenzoyl ) -n-pr opyl_7-6,7-benzomorphane 2 ^/"X -(p-méthoxyb enz oyl)-n-propyl_7-6,7-benz omorphane 2 '-hydroxy-2-/~(3-( p-f luor obenz oyl) éthyl_7-6,7-benzomorphane 2-/ (3-(p-fluorobenzoyl)éthyl_7-6,7-benzômorphane ■ 2'-hydroxy-2-/~(3-(p-méthoxybenzoyl)éthyl_7-6,7-benzomorphane 2-/" (3- ( p-mé thoxybenz oyl ) é thyl_7-6,7-benz omorphane 21-hydroxy-2-/ (3-(3,4-diméthoxybenzoyl)éthy1_7~6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-2-/~p-(m-fluorobenzoyl)éthyl_7-6,7-benzomorphane 21 -méthoxy-2-/ JA-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7~5-((3-méthoxy-éthyl)-6,7-benzomorphane 21-méthoxy-2-/~cT -(p-méthylbenzoyl)-n-butyl_7-5-( (3-méthoxy- 7129356 19 2102260 éthyl)-6,7-benzomorphane . ' 2-/~ -(p-f luor obenz oyl)-n-pr opyl_7-5-( (3-mé thoxyéthyl)-6 ,7- benzomorphane 2 '-hydroxy-2-/~^fl-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-5-( (3-hydroxy-5 méthyl)-6,7-benzomorphane 2'-méthoxy-2-/~ T-(p-méthoxybenzoyl)-n-propyï_7-5-( (3-méthoxy-éthyl)-6,7-benzomorphane (3,4-diméthoxybenzoyl)-n-propyl_7-5-( p-éthoxyéthyl)-6,7-benzomorphane 10 2 ' -caéthoxy-2-/"~X - ( m-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-5-( p-méthoxy- éthyl)-6,7-benzomorphane 2 ' -méthoxy-2-/~|3-( p-f luor obenz oyl) é"thyl_7-5-( P-méthoxyéthyl)-6,7-benzomorphane 21 -hydr oxy- 2 -/" [3- ( p -fluor ob enz oy 1 ) éthyl_7-5- ( (3-hydroxyéthyl) -15 6,7-benzomorphane 2-/~(3-( p-f luor obenz oyl) éthyl_7-5- ( (3-méth oxy éthyl) -6 ,7-benzomorphane 21 -méthoxy-2-/~{3- ( p-méthoxybenzoyl ) éthyl_7-5-( (3-méthoxyéthyl) -6,7-benzomorphane 20 2'-nitro-2-/-X-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7_5,9-diméthy1-6,7-' benzomorphane 2'-amino-2-/~T-(p-fluorobenzoyl)-h-propyl_7-5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane 2'-chloro-2-/~Tv -(p-méthoxybenzoyl)-n-propyl_7-5» 9-diméthy1-25 6,7-benzomorphane 2,-hitro-2-/"Yk-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-5-méthyl-6,7-benzomorphane 21 -nitro-2-/-"îP -(p-f luorobenzoyl)-n-propyl_7~6,7-benzomorphane 21-amino-2-/-^-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-5-méthy1-6,7-30 benzomorphane 2'-amino-2-/- YN-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7~6,7-benzomorphane 2'-nitro-2-/-T-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-9-méthy1-6,7-benzomorphane 2'-amino-2-/-X-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-9-méthy1-6,7-35 benzomorphane 21-nitro-2-/- T1-(p-méthoxybenzoyl)-n-propyl_7-6,7-benzomorphane - 71 29356 20 2102260 2 ' -nitro-2-/~(3-( p-f luorobenzoyl) éthyl_7-5,9-diméthy 1-6,7-benzomorphane 2,-chloro-2-/-ft-(p-méthoxybenzoyl)-n-propyl}-5-( (3-méthoxy-éthyl)-6,7-benzomorphane 5 2'-fluoro-2-/ )~-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl 7-5,9-diméthy1- 6,7-benzomorphane 2'-nitro-2-/~j3-(p-fluorobenzoyl)éthyl_7-6,7-benzomorphane (p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-5,8,9-triméthy1-6,7-benzomorphane 1 0 2 ' -h.ydroxy.-2-/ ?f-(p-fluorobenzoyl)-n-propy1_7~5 58,9-triméthyl 6,7-benzomorphane 21 -hydroxy-2-/- Xr(P-:fluoro^enzoy1)-I1-ProPy1_7-5 ,8-diméthyl-6,7-benzomorphane 2 '-h.ydroxy-2-/ X-( p-f luor obenz oyl) -n-pr opyl_7-8- :• 1 5 méthyl-6, 7-bejizômorphane 2'-hydroxy-2-/"p-(p-fluorobenzoyl)éthyl_7-5,8,9-triméthy1-6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-31-méthy1-2-/ T-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl ]-5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane 20 2 '-hydroxy-2-/ X-'Cp-niétb.oxybenzoyl)-n-propyl _7~3,5-diméthyl- 6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-2-/ X-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-5-méthyl-8-oxo-6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-2-/ iyN-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-5,9-diméthy1-25 8-méthylène-6,7-benzomorphane 21-hydroxy-2-/ '7-(p-fluorobenzoyl)-n-pr-opyl_7-3,5-diméthyl-6,7 benzomorphane 2'-hydroxy-3'-méthy1-2-/ ^-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7~6,7-benzomorphane 30 2 '-h.ydroxy-2-/ If -(3,4-diméthoxybenzoyl_7-5 , 8,9-trim.éthyl-6 ,7- benz omorphane 2 '-hydroxy-2-/ p-(p-méth.oxybenzoyl) éthyl_7~5 ,8,9-triméth.yl-6,7-benzomorphane '2'-hydroxy-2-/-'*^(p-fluorobenzoyl)-n-propy 1_7 -9-méth.yl-6 ,7-55 benzomorphane 2'-hydroxy-2-/~X-(m-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-9-méthy1-6,7-benzomorphane 10 15 20 30 35 71 29356 21 2102260 2'-hydroxy-2-/ cT -(p-fluorobenzoyl)-n-butyl_7-9-méthy1-6,7- • benzomorphane 2'-hydroxy-2-/ ^-(p-trifluorométhylbenzoyl)-n-pr opyl-_7~9-mé-thyl-6,7-benzomorphane 21 -hydroxy-2-/-^ -(p-méthoxybenzoyl)-n-propyl_7-9-méthy1-6,7-benzomorphane 2-/ X-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-9-rnéthy1-6,7-benzomorphane. 2-/~)^-(p-méthoxybenzoyl) -n-propyl_7-9-méthyl-6,7-benzomorphane. 21-hydroxy-2-/-^-(p-fluorobenzoyl)éthyl_7-9-méthy1-6,7-benzomorphane._ 2-f (â-(p-fluorobenzoyl)éthyl_7-9-méthyl-6,7-benzomorphane. ' 21-hydroxy-2-/tt- (p-méthoxybenzoyl)éthyl 7-9-méthy1-6,7-benzomorpha-ne _ 2-/ p~(p-méthoxybenzoyl)éthyl7-9-méthy1-6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-2-/~ y-(3,4-diméthoxybenzoyl)-n-propyl_7-9-méthy1-6,7-benzomorphane Les dérivés du 6,7-benzomorphane de la formule I dans laquelle R? est un groupe alkyle en C..-C„ ont deux-stéréoisomères, à savoir le dérivé cis-6,7-benzomorphane /"I J (Rg étant une configuration a) et le dérivé trans-6,7-benzomorphane J (Rg étant une configuration (3). Ces deux isomères sont séparés et purifiés par cristallisation fractionnée, distillation fractionnée et chromâtographie sur colonne à partir du mélange réactionnel. • En outre, ces deux isomères peuvent aussi être préparés par réaction des dérivés cis ou trans du 6,7-benzotaorphane /ïll7 avec ^ l'halogénure réactif £ JY J. Jusqu'alors, quelques procédés ont été étudiés en vue de la production des dérivés cis ou trans du 6,7-benzomorphane [Y J. Ainsi, Everret L. May (Journal of Organic Chemistry, 28, 2470 2^ (1963)) indique le procédé suivant. cis- R R car .h I CHt Dans les formules ci-dessus, R est un atome d'hydrogène, un groupe méthoxy ou un groupe hydroxyle ; et R^ et Rg désignent chacun un groupe méthyle ou un groupe éthyle. 71 293Sé 22 2102260 En outre, F.M. Fry (Journal of Organic Chemistry, 28, 1869 (1963)) a préparé seulement le dérivé trans du 6,7-henzomorphane /~V 7 par la voie stéréospécifique, comme montré par le schéma suivant : 10 ®5 CH. -V -N cïï3 . CIO. 15 20 OH- J CHj /> ■ Cï^ 25 En outre, Everret 1. May (Journal of Organic Chemistry, 22, 1366 (1957)) a préparé le dérivé cis du 6,7-benzomorphane / Y ~] en passant par une étape de nitration, comme suit : 30 35 r>-c% c: «5. cil CE? îïog- ch„ 71 29356 23 2102260 La demanderesse a préparé par contre le dérivé trans du 6,7-b enz omorphane / V ]} par la même voie, c' est-?.-dire comme suit : 10 / M Cff7 .. P ' > \—/ ■ • Etape 15 ' h . 20 OH En opérant suivant le schéma ci-dessus, la demanderesse " a constaté que la nitration se produit principalement en position 2' , mais 25 que les composés suivants sont obtenus corome sous-produits : ou 30 | 0H no2 Ce procédé est décrit en détail dans l'exemple 17. , Les dérivés cis et trans du 6,7-benzomorphane / Y_J ainsi obtenus sont séparés et purifiés par les méthodes sus-indiquées, 55 puis sont convertis en les matières de départ utilisées dans la présente invention, à savoir les dérivés cis ou trans du 6,7-benzomorphane /"III 7» Par déméthylation. 71 29356 24 2102260 En outre, chacun de ces stéréoisomèrss a des atomes de carbone asymétriques, si bien que l'on obtient quatre sortes différentes de dérivés du 6,7-benzomorphane / IJ optiquement actifs, à savoir les isomères (+)-cis, (-)-cis, (+)-trans, (-)-trans, par une 5 méthode classique de résolution optique. Les dérivés du 6,7-benzomorphane, tels que le 2'-hydroxy-2,5>9-triméthy1-6,7-benzomorphane (Brevet américain n° 3 138 603),, ont une activité analgésique puissante, mais sont susceptibles d'entraîner une toxicomanie. Pour ce motif, l'usage thérapeutique de ces analgésiques est sé-10 vèrement restreint.D^e façon surprenante, comme le montre le tableau I, les présents dérivés du 6,7-benzomorphane / I_7ne présentent aucun syndrome d'une tendance à entraîner une toxicomanie dans les essais détaillés sur les animaux. Par exemple, lorsque les présents composés sont administrés par voie orale ou sous-cu-15 tanée à des animaux chaque jour pendant un temps prolongé, les animaux ne manifestent aucun besoin physique du médicament. Tableau I Essai d'administration chronique chez les rats 20 Composé Dose (mg/kg, S.C.*/jour pendant 4 semaines) syndrome d'abstinence 2 '-hydroxy-2-/ - (p-f luorobenzoyl )-n- • propyl 7-5-méthy1-6,7-benzomorphane 20 - 25 2'-hydroxy-2-/ -(p-fluorobenzoyl)-n-propyl 7-6,7-benzomorphane 20 t 2-/ lT-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl 7-5- méthy 1-6,7-benzomorphane 20 - 30 2-/ 2^-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl 7-6,7-benzomorphane 20 , oc-2 ' -hydroxy-2,5 ,9-triméthy 1-6 ,7- benzomorphane 20 +H- 55 Morphine 20 +++ Rat : race Wistar î , poids corporel 150 g au début chaque groupe comprend 20 animaux. * : -S.C. signifie "injection sous-cutanée" de l'essai; 7129356 25 2102260 De plus, les présents dérivés du 6,7-benzomorphane / IJ ont une activité analgésique douce ou forte par injection sous-cutanée dans un essai de contorsion et certains- d'entre eux ont montré une puissante action analgésique, très supérieure à celle de la 5 pentazocine, qui est le meilleur analgésique non-narcotique (Tableau ii). La méthode est basée sur l'antagonisme spécifique des analgésiques par rapport au syndrome typique produit par l'injection intrapéritonéale d'acide acétique aqueux à 0,6 %. le syndrome est 10 caractérisé par des contractions intermittentes de l'abdomen, la cincum-duction et la rotation du tronc et l'extension des pattes postérieures. Un groupe de 5 souris est utilisé pour chaque dose essayée. Les composés sont administrés par voie sous-cutanée 20 minutes 15 avant l'injection de l'acide acétique. On enregistre le nombre de souris ne présentant pas de manifestations douloureuses. On calcule la DE,-„ suivant la méthode de Litchfield-Wileoxon. 50 Tableau II Composé Ef: soi l't -~gi Fet par voie is-cutanée dans sssai de contor- Dn (DE50) mg/kg 2'-hydroxy-2-/ ^-(p-fluorobensoyl)-n-propyl 7-5-méthyl-6,7-benzomorphane 2,0 2'-hydrôxy-2-/ ^-(p-fluorobenz oyl)-n-propyl J-6,7-benzomorphane ' - - 1,4 a-2'-hydroxy-2-/ (3-(p-fluorobenzoyl)éthyl J-5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane 15,0 2'-hydroxy-2-/ (3-(p-fluorobenzoyl)éthyl 7-6,7 benzomorphane 7,0 2-(X-benzoyl-n-propyl)-5-méthyl-6,7-benzomorphane : 9,0 71 29356 26 2102260 - oc-2 ' -hydroxy-2-/-{3-(p-méthoxybenzoyl) éthyl 7-5 ,-9-diméthy1-6,7-benzomorphane 7,0 . • 2-/ X-(P-fluorobenzoyl)-n-propyl 7-5-méthy1-6,7-benzomorphane 6,0 .2-/ X-(p-fluor ob enz oyl)-n-propyl 7-6,7-benzomorphane 7,0 oc-21-hydroxy-2-, / ^-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl J-5,8,9-triméthy1-6,7-benzomorphane 12,0 oc-2 ' -hydroxy-31 -méthy l-2-/~')A-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7~5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane 17,0 Pentazo.cine / 2'-hydroxy-2-(3"-méthy 1-2"-butényl)-5 ,9-diméthy 1-6,7-benzomorphane ~j 17,5 t 'Parmi ces composes, certains font preuve" d'un effet analgésique puissant non seulement dans cet essai de contorsion, mais aussi dans d'autres tests analgésiques, par exemple," le test de la plaque chaude et, le test suivant la méthode Haffner. De plus, 25 comme le montre"le tableau III, les présents composés ont un effet calmant doux, qui parfois renforce l'effet analgésique. Tableau III Essai d'activité tranquillisante chez le rat (essai anti-apomorphine) Composé DE-q dans l'essai . anti-apomorphine (mg/kg' S.C.) 2'-bydroxy-2-/ X-(p-fluorobenzoyl)-n-• propyl 7-5-méthy1-6,7-benzomorphane 70,0 Halopéridol * 0,08 71 29356 27 2102260 Rat : race Wistar, & , poids corporel 150-180 g ; chaque groupe comprend 1 00 animaux * l'halopéridol est un tranquillisant représentatif. En outre, les présents composés n'on1^a.ucun des effets secon-5 daires défavorables, des autres dérivés de la morphine et du 6,7-benzomorphane, comme par exemple la rigidité, l'ataxie, les convulsions, l'effet émétique, la dépression respiratoire, etc. Comme le montrent les tableaux IV et V, les composés suivant l'invention ne présentent aucune activité dépressive sur la res-10 piration ni aucune activité émétique. Ce sont là également des caractéristiques remarquables des présents composés. Tableau IV Effets sur la respiration chez les chiens -, , ll>os Compose 3 (mg/kg,il.m.*) Effet sur la respiration 2'-hydroxy-2-/ ^-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl 7-5-méthy1-6,7-benzomorphane 20 40 80 2'-hydroxy-2-/ if (p-fluorobenzoyl)-n-pr opyl 7-6,7-benz omorphane. 20 40 80 - oc-21 -hydroxy-2,5,9-triméthy 1-6 ,7-benzomorphane 20 dépression 4*++ Morphine 20 Dépression +++ Chien : race Beagle, & , poids corporel 8 - 12 kg ; chaque groupe comprend 10 animaux. * : i.m. signifie "injection intramusculaire" 35 71 29356 28 Tableau V Activité émétique chez les chiens 2102260 Composé Dose (mg/kg, i.m.) Activité émétique 2'-hydroxy-2-/~T-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl 7-5-méthy 1-6 ,7-benzoraorphan 20 3 40 80 2'-hydroxy-2- / 7-(p-±Tuorobenzoyl)-n-propyl J-6,7—benzomorphane 20 40 80 - oc-21 -hydroxy-2,5 ,9-triméthy1-6,7-b enz omorphane 20 émétique ++ Morphine 20 émétique +++ 10 15 20 4* chien : race Beagle, o , poids corporel 8 - 12 kg ; chaque groupe comprend 10 animaux Comme le montre.le tableau VI,la morphine et les autres dérivés du benzomorphane n'ont aucune activité anesthésique locale, 25 alors que les présents composés font preuve d'une puissante activité anesthésique locale. C'est là également une caractéristique éminente des présents composés. 30 Tableau' VI Essai d'activité anesthésique locale 35 Composé Concentration activité anesthésique locale chez le cobaye, méthode intrader-rnicue 2'-hydroxy-2-/ Y-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl 7-5-méthy1-6,7-benzomorphane 1 +++ 71 29356 29 2102260 • " 2'-hydroxy-2-/ T-(p-fluorobenzoyl)-n- propyl 7~6,7-benzomorphane 1 io +++ oc-2 ' -hydroxy-2 ,'5,9-triméthy 1-6,7- benzomorphane A — Morphine 1 io - Xylocaïne 1 ^ +++ Procaïne 1 i> ++ 2 ^ +++ Cobaye:race Hartley, £ ,poids corporel 250 - 300 g; chaque 1 5 groupe comprend 3 animaux Les caractéristiques remarquables mentionnées ci-dessus des présents composés, c'est-à-dire le fait qu'ils n'entraînent pas de tendance à la toxicomanie ni de dépression respiratoire, qu'ils n'ont pas d'effet émétique, et qu'ils ont line puissante activité 20 analgésique, une. puissante activité anesthésique locale et une. activité tranquillisante douce, sont attribuées au' 6,7-benzomorphane substitué en position 2 par un groupe aroylalkyle et ces caractéristiques ne. sont absolument pas présentées par la morphine et les autres dérivés du 6,7-benzomorphane. 25 On peut préparer les composés en vue de leur emploi en les dissolvant à l'état de sels, dans des conditions stériles, dans l'eau (ou dans une quantité équivalente d'un acide non toxique s'ils sont employés sous forme de bases libres), ou dans un milieu aqueux physiologiquement compatible tel que le sérum physio-30 logique, les solutions obtenues étant stockées dans des ampoules utilisées par injection. Les composés peuvent aussi être mis sous forme de comprimés ou capsules destinés à l'administration par la voie orale et contenant des doses unitaires de 1 à 15 mg, lesdits composés étant 35 présents dans ces comprimés ou capsules soit seuls, soit en combinaison avec des adjuvants convenables tels que le ••carbonate de calcium, l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, 71 29356 30 2102260 la gomme arabique et similaires. Exemple 1 2'-hydroxy-2-/"Y-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl 7-5-méthyl-6.7-b enz omorphane 5 (a) 2'-hydroxy-2-/4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl 7 -5-méthy1-6,7-benzomorphane Un mélange de 0,8 g de 2'-hydroxy-5-méthyl-6,7-benzomorphane, 0,5 g de bicarbonate de sodium, 1,06 g de 4-(p-fluorophényl)-4,4-éthylènedioxy-1-chlorobutane et 15 ml de diméthylformamide est 10 agité à 130°-1'55°C pendant 3~,5 h. le précipité formé est séparé par filtration. On concentre le filtrat sous pression réduite pour chasser le diméthylforma.mide, on lui ajoute de l'eau et on le soumet à une extraction par l'éther. Les extraits sont lavés, séchés sur sulfate de sodium anhydre et filtrés. Le filtrat est 15 concentré jusqu'à siccité pour fournir le 21-hydroxy-2-/~4"(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyï^-5-méthyl-6,7-benzomorphane, sous forme d'un liquide visqueux. -1 IR y cm : 1600, 1580, 1505, 1220, liquide 115^ 1040^ 84Q (b) 2'-hydroxy-2-/-y-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl 7-5-méthy1-6,7-benzomorphane Un mélange de. 1 ,7 g de 2'-hydroxy-2-/-4"-(p-fluorophényl)-4"-4"-éthylènedioxy-n-butyl 7-5-méthy1-6,7-benzomorphane, 8 ml de méthanol, 4 ml d'eau et 0,8 ml d'acide chlorhydrique concentré est agité à 79° - 81°C pendant 1 heure, puis est traité avec 0,05g de charbon' de bois décolorant et est filtré. Après avoir concentré le filtrat sous pression réduite pour chasser le méthanol, on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'ammoniac et on le soumet à une extraction par l'éther. Les extraits sont concentrés jusqu'à siccité pour fournir le produit brut, qui est recristallisé dans l'acétone pour donner le 2'-hydroxy-2-/-Y-{p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-5-méthy1-6,7-benzomorphane, de point de fusion 169,5° - 171,5°C. 35 -1 \vcm I Ry : 1690, 1600, 1505 'paraffine 20 25 30 71 29356 31 2102260 Anal. Gale, pour Cg^HggNOgF : O, 75,17 ; H, 7,13 ; N, 3,81 £ Trouvé C, 74,93 ; H, 7,15 ; N, 3,77 $ 5 Exemple 2 2-/~ Y -(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-5-:aéthy1-6,7-benzomorphane (a) 2-/~4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl_7-5-méthyl- 6,7-benzomorphane 10 Un mélange de 1,87 g de 5-méthy 1-6",7-benzomorphane, 1 ,0 g de bicarbonate de sodium, 2,45 g de 4-(p-fluorcphényl)-4,4-éthylè-nedioxy-1-chlorobutane et 20 ml de diméthylformamide est agité à 110° - 145°C pendant 4 h. Ge mélange est concentré sous pression réduite jusqu'à ce que la plus grande partie, du diméthylformamide 15 ait été chassée, puis on lui ajoute de l'eau. On soumet le mélange plusieurs fois à une extraction par le benzène, les extraits sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium anhydre et filtrés. Le filtrat est concentré sous pression réduite pour fournir le 2—/ 4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl_7-5-méthyl-6,7-ben-20 zomorphane. cm-1 V liquide : 1600' 15°2' 1220' 1158' 1040 840, 760, 680 (b) 2-/""îf-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl 7-5-niéthy 1-6,7-benzomorphane 25 ' A un mélange de 3,6 g de 2-/ 4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthy-lènedioxy-n-butyl_7-5-méthyl-6,7-benzomorphsnej 40 ml de méthanol et 15 ml d'eau, on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après avoir chauffé le mélange résultant à reflux pendant 1 h., 30 on le traite avec du charbon de bois et on le filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'un résidu, que l'on alcalinise avec une solution aqueuse d'ammoniac et que l'on soumet à une extraction par le àichlorométhane. L'extrait est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre et 35 filtré. On concentre le filtrat jusqu'à l'obtention d'un résidu, que l'on distille sous pression réduite pour obtenir le. 2-/ if -(p-fluo-robenzoyle)-n-propyl 7~5-méthy1-6,7-benzomorphane de point d'ébul- 71 29356 32 2102260 lition 170° - 198°C/0,3 ram Hg. IR"\) cni : 1678, 1592, 1230, 1156, 837, 760 r liquide On convertit cette base libre en le chlorhydrate en la mettant en contact avec de l'acide chlorhydrique gazeux sec. Une recristallisation dans le mélange acétone-méthanol donne le chlorhydrate de -2-/ y-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-5~ciéthy 1-6,7-benzomorphane de point de fusion 219°-220°C. 10 \\ "1 IR ycta . : 1688, 1600 ' paraffine. 15 Anal. Cale, pour Cg^Hg^NOPCl : C, 71 ,21 ; H, 7,01 ; N, 3,61 $> Trouvé : C., 71,20 ; H 6,98 ; N, 3,51 $ Exemple 3 -benzoyl-n-propyl)-5-méthy1-6 ,7-benzomorphane A un mélange de 0,47 g de 5-méthy1-6,7-benzomorphane, 0,3 g de bicarbonate de sodium et 10 ml de diméthylformamide, on ajoute 20 0,46 g deY-chlorobutyrophénone. On agite le mélange résultant à 130°-160°C pendant 4 h. On le concentre pour chasser le diméthyl-formamide et on lui ajoute de l'eau. On soumet le mélange à une extraction par l'éther. Les extraits éthérés sont lavés, séchés et filtrés. Le filtrat est traité avec du charbon de bois et il 25 est concentré jusqu'à l'obtention d'un résidu. On convertit ce résidu en le chlorhydrate en le mettant en contact'avec de- l'acide chlorhydrique gazeux sec. Le chlorhydrate est recristallisé dans le mélange acétone-acétate d'éthyle pour donner le chlorhydrate de 2-( /-benzoy1-n-propyl)-5-méthy1-6,7-benzomorphane, de 30 point de fusion 218° - 221°C. , -1 IR y cm : 2500 (large), 1685, 1598, V paraffine 158Qj 1212 Exemple 4 • 2'-hydroxy-2-/ y~( p-f luor obenz.oyl)-n-propyl 7-6,7-benzomor-phane (a) 2'-hydroxy-2-/ 4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl7 -6,7-bensomcrphane 71 29356 33 2102260 A un mélange de 0,45 g de 2'-hydroxy-6,.7-bènzomorphane, 0,3 g de bicarbonate de sodium et 10 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,64 g de 4-(p-fluorophényl)-4,4-éthylènedioxy-1-brômobuta-ne. le mélange résultant est agité à 130°-150oC pendant 3,5 h. 5 Après avoir séparé par filtration le précipité formé, on concentre le filtrat pour chasser le diméthylformamide et on lui ajoute de l'eau. On soumet le mélange à une extraction par l'éther. Les extraits éthérés sont concentrés jusqu'à siccité four fournir le 21-hydroxy-2-/~4"-(p-fluorophényl)-4",4"réthylènedioxy-n-butyl_7-10 6,7-benzomorphane sous forme d'une huile. . -1 TR~\\cm : 1600, 1505, 1225, 1160, V liquide 1050> 840 (b) 2'-hydroxy-2-/-y-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-6,7-benzomor- 15 phane Un mélange de 1,05 g de 2'-hydroxy-2-/ 4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl 7-6,7-benzomorphane, 5 ml de méthanol, 2,5 ml d'eau et 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré est agité à 82° - 97°C pendant 1 h., est traité avec 0,03 g de charbon de 20 bois et est filtré. Après avoir concentré le filtrat pour.chasser le méthanol, on l'alcalinise avec une solution.aqueuse d'ammoniac et on le soumet à une extraction par l'éther. L'extrait éthéré est concentré jusqu'à obtention d'un résidu, que l'on fait cristalliser dans l'acétone. Une recristallisation, dans l'acétone don-25 ne le 2'-hydroxy-2-^ Y-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7~6,7-benzomorphane, de point de fusion : 165,5° - 169,5°C. IR^ cm : 1680, 1600, 1503 paraffine Anal. Gale, pour CggHg^IIO^E : 30 C, 74,76 ; H, 6,84 ; N, 3,96 fo Trouvé : G, 75,08 ; H, 6,64 ; N, 4,09 $ Exemple 5 2-/" )f-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-6,7-benzomorphane ^ (a) 2-/~4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl_7-6,7- b enz om orphane Un mélange de 1,7 g de 6,7-benzomorpfrane , 2,5 g de 71 29356 34 2102260 4-(p-fluorophényl)-4,4-éthylènedioxy-1-chlorobutane,. 1 ,01 g de bicarbonate de sodium et 20 ml de diméthylformamide est agité à 125° - 155°C en 3,5 h. On concentre le mélange sous pression réduite jusqu'à ce que la plus grande partie du solvant ait été chassée, 5 puis on lui ajoute de l'eau. On soumet le mélange plusieurs fois à une extraction par l'éther. Les extraits réunis sont lavés à l'eau saturée de chlorure de. sodium, sont séchés sur sulfate de sodium anhydre et sont filtrés. On concentre le filtrat pour obtenir le 2-/~4 "-(p-fluorophényl)-4 ",4 "-éthylènedioxy-n-butyl ~]~ ~ 24 ~ 10 6,7-benzomorphane sous forme d'un liquide, n^ : 1,5459 V -1 IR y cm : 1602, 1503, 1222, 1040, 839 liq. (b) 2-/~Y -(p-.fluorobenzoyl)-n-propyl_7-6,7-benzomorphane 15 A un mélange de 3,5 g de 2-/ 4"-(p-fluorophényl)- 4",4"- éthylènedioxy-n-butyl_7-6,7-benzomorphane, 50 ml de méthanol et 15 ml d'eau, on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après avoir chauffé à reflux le mélange résultant pendant 1 heure, on le concentre sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'un 20 résidu que l'on alcalinise avec une solution aqueuse d'ammoniac et que l'on soumet à une extraction par l'éther. L'extrait éthé-ré est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre- et filtré. Le filtrat esttconcentré.jusqu'à l'obtention d'un résidu, que l'on convertit en le chlorhydrate avec de l'acide chlorhydri-25 que gazeux pour obtenir le chlorhydrate de 2-/ jf-(p-fluorobenzoyl) -n-propyl_7-6,7-benzomorphane de point de fusion 209° - 211°C, après cristallisation dans le mélange méthanol-acétone. . -1 IR\) cm : 2580, 1683, 1600, 1235, 1220, paraffine m3( 850> ??5 Anal. Cale, pour CggHg^ïTOFCl : c,70,67 ; H, 6,74 ; N, 3,74 . Trouvé: C,71,00 ; H, 6,97 ; N, 3,83 # Exemple 6 35 2-rï-( p-méthoxybenz'oyl)-n-pr opyl_7-6,7-benzomorphane (a) 2-/ 4"-(p-méthoxyphényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl 7-6,7- benzomorphane 10 20 71 29356 35 2102260 Suivant le mode opératoire de l'exemple 4.(a), on fait réagir 1,62 g de 6,7-benzomorphane avec 2,4 g de 4-(p~méthoxyphényl)-4,4-éthylènedioxy-1-chlorobutane, pour obtenir le 2-/ 4"-(p-mé-thoxyphényl)-44"-éthylènedioxy-n-butyl_7-6,7-benzomorphane sous forme d'un liquidé. . n20 : 1,5600 IR\^ cm : 1600, 1505, 1243, 1167, 1030, iiq. 830, 762 (b) 2-/ Y"(P-méthoxybenzoyl)-n-propyl_7-6,7-benzomorphane Suivant le mode opératoire de l'exemple 4 (b), on convertit le 2-[_ 4 "(p-méthoxyphényl)-4 ", 4 ,f-éthylènedioxy-n-butyl_7-6,7-benzomorphane en le chlorhydrate de 2-( ( -(p-méthoxybenzoyl)-n- 15 propyl 7-6,7-benzomorphane de point de fusion 211,5° - 213°C (après cristallisation dans le mélange acétone-méthanol)*■- . -1 - IR\J cm : 2500, 1670, 1600, 1575, 1250 " paraffine 1220, 1179, 1020" Anal. Cale, pour Cg^H^gNOgCl : C, 71,58 ; H, 7,31 ; N, 3,63 $ Trouvé : C, 71,65 ; H, 7,45 ; N, 3,58 25 ct-21-nitro-2-/-^-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-5,9-diméthy1- 6,7-benzomorphane Un mélange de 2,46 g de oc-21-nitro-5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane, 20 ml de diméthylformamide, 1,26 g de.bicarbonate de 30 sodium et 2,7 g de 4-(p-fluorophényl)-4,4-éthylènedioxy-1-chloro butane est agité à 130°-150°C pendant 3,5 h. le mélange est concentré sous pression réduite jusqu'à ce que le diméthylforma mide ait été chassé, après quoi on lui ajoute de l'eau et on le soumet à une extraction-par l'éther. L'extrait est lavé à l'eau, 35 séché sur sulfate de sodium anhydre et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite jusqu'à siccité. Le résidu obtenu est utilisé sans purification. A un mélange de 4,8 g de cc-2'-nitro- 71 29356 36 2102260 2I/-4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-bùtyl_7-5,9-diméthy 1-6 ,7-benzomorphane brut, 25 ml de méthanol et 12 ml d'eau, on ajoute 6 ml di'acide chlorhydrique concentré. On fait bouillir le mélange pendant 1 heure, on le traite avec du charbon de bois 5 décolorant et on le filtre. Après avoir concentré le filtrat sous pression réduite, on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'ammoniac et on le soumet à une extraction par l'éther. L'extrait est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre,, filtré et concentré jusqu'à l'obtention d'un résidu. Ce résidu est converti 10 en le chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique gazeux. Une recristallisation -dans le mélange acétone-méthanol donne le chlorhydrate de oc-2 ' -nitro-2-/- -(p-f luor obenz oyl) -n-pr opyl_7-5 ,9-diméthy 1-6,7-benzomorphane' de point de fusion 222° - 223°C (avec décomposition) . 15 IR y Cm ' : 2400, 1680, 1520, 1340, 1230, ' r'paraffine 1160, 840, 820, 780, 750 Anal. Cale, pour 02^22^0^01 • . C, 64,50 ; H, 6,31 ; N, 6,27- £ Trouvé C, 65,22 ; H, 6,52 ; N, 6,10 Exemple 8 ct-2'-hydroxy-2-/ Y-(p-fluorobenzoyl)—n-propyl 7-5,8,9-trimé- 20 25 thy1-6,7-benzomôrphane (a) oc-2 '-hydroxy-2-/ 4"-(p-fluorophényl)-4" ,4"-éthy3.ènedioxy-n-butyl_7-5,8,9-triméthy1-6,7-benzomorphane Un mélange de 0,6 g de oc-2 ' -hydroxy-5 ,8,9-triméthy 1-6 ,7- 30 benzomorphane, 0,26 g de bicarbonate de sodium, 0,64 g. de 4-(p- fluorophényl)-4,4-éthylènedioxy-1-chlorobutane et 1 0 ml ie-: dimé thylf ormamide est agité à 130° - 145° pendant 4 h, On.chasse le solvant sous pression réduite jusqu'à 1'obtention-d'un résidu, auquel on ajoute de l'eau. Le mélange est. soumis à une extraction 35 par l'éther. L'extrait est lavé, séché et filtré. Le filtrat est concentré pour;donner le oc-2'-hydroxy-2-/ 4"-(p-fluorophényl)-4"-4"-éthylènedioxy-n-butyl 7-5,8,9-triméthy1-6,7-benzomorphane sous 71 29356 37 2102260 forme d'une huile. . , -1 \ cm IR y n : 1602, 1578, 1500, 1220, 1158, 1120, 1040, 840 5 (h) oc-2' -hydroxy-2-/ Y-(p-fluorobenzoyl)—n-propyl_7-5 ,8,9-triméthy1-6,7-benzomorphane A un mélange de 1,2 g de ct-2'-hydroxy-2-/ 4"-(p-fluorophényl) -4",4"-éthylènedioxy-n-butyi_7-5,8,9-triméthy1-6,7-benzo-^0 morphane, 15 ml de méthanol et 6 ml d'eau, on ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après avoir chauffé le mélange résultant à reflux pendant 1 h., on le concentre sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'un résidu, que l'on alcalinise avec un excès d'ammoniac aqueux et que l'on soumet à une extraction par le chlo-.jjj roforme. La solution organique est lavée à l'eau,, séchée sur sulfate de sodium anhydre et filtrée. Le filtrat est concentré jusqu'à l'obtention d'un résidu amorphe. Ce résidu est soumis à une chro-matographie sur une colonne de gel de silice et sur une colonne d'oxyde d'aluminium avec du chloroforme et de.l'acétate d'éthyle, pour fournir le produit brut. Ce composé est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner le a-2'-hydroxy-2-/ Y-(p-fluorobenzoyl) -n-propyl_7-5,8,9-triméthy 1-6,7-benzomorphane de point de fusion 144j5° - 146°C. 20 25 30 35 IR\) cm : 1690, 1620, 1595, 1582', 1500 ' paraffine Anal. Cale, pour' : C, 75,92 ; H, 7,65 ; BT, 3,54 g Trouvé : C, 76,11 ; H, 7,56 ; U, 3,45 1° Exemple 9 oc-2 '-hydroxy-2-/ |3-(p-fluor obenz oyl )éthyl_7 -5,9-diméthy 1- 6,7-benzomorphane A une solution de 4,0 g de a-2'-hydroxy-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane dans 45 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,32 g de bicarbonate de sodium et une solution de 4,67 g de 3-(p-fluoro- 71 29356 38 2102260 phényl)-3,5-éthylènedioxy-1-chloropropaae dans 20 ml de diméthyl-formamide, sous agitation. On chauffe à reflux le mélange résultant pendant 7 h. et on sépare par filtration le précipité formé, le filtrat est concentré jusqu'à siccité pour donner le oc-2'-hydro-5 xy-2-/~ 3"-(p-fluorophényl)-3" ,3"-éthylènedioxy-n-propyl-_7-5 ,9-diméthyl-6,7-benzomorphane, sous forme d'une huile brune. Un mélange de 8,5 g de ce composé, 80 ml de méthanol, 40 ml d'eau et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré est chauffé au reflux pendant 1 h. On concentre le mélange réactionnel sous pres- 10 sion réduite pour chasser le méthanol et'on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'ammoniac. On soumet la solution à une extraction par l'éther. Les extraits éthérés sont lavés, séchés et filtrés. Le solvant est chassé et l'on obtient alors une huile brute, à laquelle on ajoute de l'éther et de l'acétate d'éthyle. 15 On laisse reposer le mélange dans, un réfrigérateur et l'on obtient un précipité. Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle fournit le a:-2,-hydroxy-2-/-(3-(p-fluorobenzoyl)éthyl7-5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane de point de fusion 156,5° - 160°C. \lcm~1 20 IRU : 2650, 2580, 1685, 1620, 1600, f paraffine 1 583 Anal. Cale, pour 02^2^0^^ : G, 75,18 ; H, 7,15 ; N, 3,81 # 25 Trouvé : C, 74,29 ; H, 7,36 ; N, 3,38 f* Exemple 10 2 ' -hydr oxy-2-/~ (3- ( p-f luor ob enz oyl ) é t hyl_7-6,7-b enz omorphane En utilisant le mode opératoire de l'exemple 4, mais en employant du 3-(p-fluorophényl)-3,3-éthylènedioxy-1-ehloropropa-ne, on produit le 2-hydroxy-2-/~(3-(p-fluorobenzoyl)éthyi 7-6,7- 30 benzomorphane, de point de fusion-155° - 159°C. -1 IRMcm : 2675, 2590, 1685,' 1618, 1596, V paraffine ' 1498 35 Anal. Cale, pour '' . C, 74,13 ; H, 6,55 ; N, 4,13 $ Trouvé C, 75,00 ; H, 7,05 ; N, 4,54 1<> 71 29356 » 21Ô226Ô Exemple 11 a-21-hydroxy-2-( (3-benzoyléthyl)-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane Un mélange-de 2,17 g de a-2'-hydroxy-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane, 1,26 g de bicarbonate de sodium, 1,85 g de (3-chlo-5 ropropiophénone et 50 ml de diméthylformamide est agité à 140°C pendant 4 h. Le solide minéral produit est séparé par filtration et le filtrat est concentré jusqu'à l'obtention d'un résidu, auquel on ajoute de l'eau. On laisse reposer le mélange dans un réfrigérateur et l'on obtient un procipité. Une recristallisation 10 dans l'acétone donne le a-2'-hydroxy-2-((3-benzoyléthyl.)-5 ,9-dimé-thyl-6,7-benzomorphane de point de fusion 164°-167°0. . -1 IR y Cm : 2600, 1682, 1615, 1597, 1580, y paraffine 1496, 756, 697 15 Anal. Cale, pour : ■ C, 79,05 ; H, 7,79 ; N, 4,01 % Trouvé : C, 79,04 r H, 7,92 ; N, 4,55 jS Exemple 1 2 20 2-/~(3-( p-f luor ob enz oyl ) éthyl_7-5-méthyl-6,7 -b enz omorphane (a) 2-/~3"-(p-fluorophényl)-3",3"-éthylènedioxy-n-propy1_7-5-méthy1-6,7-benzomorphane - ■ 25 30 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2 (a), mais en utilisant du 3-(p-fluorophényl)-3,3-éthylènedioxy-1-chloropropane, on obtient le 2-/ 3"-(p-fluorophényl)-3",3"-éthylènedioxy-n-propyl 7 -5-méthy1-6,7-benzomorphane, sous forme d'un liquide visqueux. IrS)GG1 : 1593, 1500, 830, 753, 716 liq. (b) 2-/ (3-(p-fluorobenzoyl)éthyl_7-5-méthyl-6,7-ben'zomorphane En utilisant le mode opératoire de l'exemple 2 (b) mais en employant le 2-/~3"-(p~fluorophényl)-3",3"-éthylènedioxy-n-propyl 7-5-méthy1-6,7-benzomorphane, on obtient' le chlorhydrate de 2-/ (3- ( p-f luorobenzoyl) éthyl 7-5-mé thyl-6,7-benzomorphane de point de fusion 177° - 178°C. 71 2935Ô IRS)Cm~1 V para paraffine : 2430, 1676, 1595, 1221, 1052, 801', 762, 717 40 2102260 Anal, Cale, pour C22H25NOCIF 5 C, 70,67 ; H, 6,74 ; N, 3,75 ; Cl, 9,48 % Trouvé : C, 70,72 ; H, 6,67 ; ÏT, 3,80 ; Cl, 9,86 # Exemple 13 oc-21-hydroxy-2-/ f3-( p-méthoxybenzoyl)éthyl_7~5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane (a) a-21-hydroxy-2-/ 3"-(p-méthoxyphényl)-3",3"-éthylènedioxy-n-propyl_7-5,9-diméthy 1-6,7-benz.omorphane 15 Suivant le mode opératoire de l'exemple 1 (a), la réaction de 2,17 g de a-21-hydroxy-5,9-dimé-thy 1-6,7-benzomorphane avec 2,67 g de 3-(p-méthoxyphényl)-3,3-éthylènedioxy-1-chloropropane donne le a-2 '-hydroxy-^"-(p-méthoxyphényl)-3" ,3"-éthylènedioxy-n-propyl_7-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane, de point de fusion 20 165° - 169°C (b) a-2'-hydroxy-2-/ (3-(p-méthoxybenzoyl)éthyl_7-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane Suivant le mode opératoire de l'exemple 1 (b), on convertit le a-2 ' -hydroxy-/ 3"-(p-méthoxyphényl)-3" ",3"-éthylènedioxy-n-propyl_7~5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane en a-2'-hydroxy-2-/~f3-(p-méthoxybenzoyl)éthyl_7-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane de point de 30 fusion 172° - 175°0 (après cristallisation dans le mélange métha-nol-acétate d'éthyle) paraffine : 2600, 1603, 1578, 1180, 795 25 -1 paraffine : 2650, 1674, 1607, 1580?, 1501, 1182, 796 35 Anal. Cale, pour 24 27 3 ' C, 75,96 ; H, 7,70 ; N, 3,69 # C, 75,71 ; H, 7,72 ; N, 3,73 1<> Trouvé 71 29356 41 2102260 Exemple 14 a-21-hydroxy-2-/-Y -(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-3',5,9-triméthy1-6,7-benzomorphane . ' (a) a-2'-hydroxy-2-/-4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-n- 5 " : ; butyl_7-3' ,5,9-triméthy1-6,7-benzomorphane A un mélange de 1,0 g de a-2'-hydroxy-3',5,9-triméthy1-6,7-benzomorphane, 0,58 g de bicarbonate de sodium et 10 ml de diméthylf ormamide , on ajoute 1,27 g de 4-(p-fluorophényl)-4,4-éthylè-10 nedioxy-1-chlorobutane. On agite le mélange à 130°-145°C pendant 4 heures et on sépare par filtration le précipité formé. On concentre le filtrat pour chasser le diméthylformamide et on lui ajoute de l'eau, puis on le soumet à une extraction par l'éther. L'extrait est lavé, séché et filtré. On chasse le solvant pour 15 obtenir le produit brut. Une recristallisation dans le méthanol donne le a-2'-hydroxy-2-/-4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl_7~3',5,9-triméthy1-6,7-benzomorphane, de point de fusion 166° - 168°C. -1 ?n IRS)Gm : 2650, 1615, 1600, 1504, 1045, ' paraffine 957, 850 Anal. Cale, pour ^27^34^3^ : C, 73,77 ; H, 7,80.; H, 3,19 25 Trouvé C, 73,44 ; H, 7,63 ; H, 3,03 # (b) a-2'-hydroxy-2-/" -(p-fluorobenzoyl)-n-propy^-31,5,9-triméthyl-6,7-benzomorphane On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 0,9'g de a-2'-hyàroxy-2-/~4n-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylénedioxy-n-butyl J-30 3',5,9-triméthy1-6,7-benzomorphane, 20 ml de méthanol, 10 ml d'eau et 1,5 ml d'acide chlorhydrique concentré, on le traite avec du charbon de bois décolorant et on le concentre sous pression réduite pour chasser le méthanol. On alcalinise la solution résiduelle avec une solution aqueuse d'ammoniac et on la soumet à une 35 extraction par l'éther. L'extrait est lavé,"séché, filtré et concentré jusqu'à siccité. La base libre obtenue est convertie en chlorhydrate et une recristallisation dans le mélange méthanol- 71 29356 42 2102260 acétone donne le chlorhydrate de a-2 ' -hydroxy-2-/- -( p-f luor o- • benz oyl)-n-propyl 7~5',5,9-triméthy1-6,7-benzomorphane de point de fusion 214°-217°C. 5 1R\\ cm . 515Q^ 2600, 1675, 1610, 1590, ' paraffine 1500, 1025, 853 Anal. Cale, pour C^H^ÏTQ^FC.l : • C, 69,51 H, 7,25 ; N, 5,24 ; Cl, 8,21 £ 10 Trouvé : .C, 69,58 ; H, 7,55 ; N, 3,10 ; Cl, 8,01 Exemple 15 oc-21-hydroxy-2-/ S- (p-méthoxybenzoyl)-n-butyl_7-51,5,9-triméthy 1-6,7-benzomorphane ^ (à) a-2'-hydroxy-2-/ 5"-(p-méthoxyphényl)-5",5"-éthylènedioxy-n-pentyl 7-51,5,9-triméthy1-6,7-benzomorphane 20 25 Conformément au mode opératoire de l'exemple 14 (a), la réaction de 1,15 g de oc-2'-hydroxy-5',5,9-triméthy 1-6,7-benzomorphane avec 1,5 g de 5-(p-méthoxyphényl)-5,5-éthylènedioxy-1-chloro-pentane donne le oc-2 '-hydroxy-2-/ 5"-(p-méthoxyphényl)-5,r ,5"-éthy-lènedioxy-n-pentyl_7-5',5,9-triméthy1-6,7-benzomorphane. IR^ cm : 2650, 1600, 1570, 1505, 1170, ' paraffinp 1025, 855 (b) a-21-hydroxy-2-/~J~-(p-méthoxybenzoyl)-n-butyl 7-5',5,9-triméthy 1-6 ,7-benzomorphane Suivant le mode opératoire de l'exemple 14 (b), on convertit le a-2'-hydroxy-2-0" -(p-méthoxyphényl)-5" ,5"-éthylènedioxy-50 n-pentyl_7-5',5,9-triméthy1-6,7-benzomorphane en le a-2*-hydroxy-2-/ \ _1 IR y Cm : 2650, 1668, 1600, 1570, 842, " paraffine 55 760 Anal. Cale, pour Cor,Hrrr-N0_ : 27 55 5 C, 76,92 ; H, 8,57 ; N, 5,52 $ Trouvé C, 76,47 ; H, 7,94 ; N, 3,26 fo 71 29356 « 2102260 Exemple 1 6 oc-2 ,-acétoxy-2-/~^/'-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-5 ,9-diméthy 1-6,7-benzomorphane 5 Un mélange de 3,82 g de a-2'-hyiroxy-2-/ ^-(p-fluorobenzoyl) -n-propyl 7~5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane et de 20 ml d'anhydride acétique est agité à 96° - 97,5°C pendant une heure, est refroidi et est versé dans de l'eau glacée. On alcalinise le mélange résultant avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 10 50 °/° tout en le maintenant glacé et on secoue rapidement la base libérée dans de l'éther» l'extrait éthéré est lavé, séché et filtré. On fait évaporer le filtrat et on le laisse reposer au réfrigérât eur. On recueille le précipité obtenu et on le fait recristalliser dans le mélange acétone-éther pour obtenir l'acétate de 15 a-2'-acétoxy-2-/ ^-(p-flu.orobenzoyl)-n-propyl_7-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane de point de fusion 188°-189> 5°C. -1 IR\)cm : 2420, 1760, 1700, 1600, 1500, ' paraffine 1460 20 Exemple 17 • • Etape 1 (3-21-nitro-2,5 j 9-triméthy 1-6,7-benzomorphane 6,5 g de (3-2,5,9-triméthy 1-6,7-benzomorphane. dans 14 ml d'acide acétique glacial sont ajoutés goutte > goutte -à un mélange glacé 25 de 34 ml d'acide nitrique fumant èt de 21 ml d'acide acétique glacial. On agite le mélange résultant toute la nuit à 25°C et on chasse le solvant sous vide. On ajoute de la glace, de l'eau et KH^OH au résidu huileux, puis on fait recristalliser les cristaux obtenus dans le méthanol pour obtenir le (3-2'-nitro-2,5,9-trimé-30 thyl-6,7-benzomorphane de point de fusion 141,5° - 142,5°C. la solution basique est soumise à une extraction par l'éther et le produit obtenu à partir de l'extrait éthéré est recristallisé dans le méthanol pour fournir le (3-1 '-nitro-^u le (3-4 ' -nitro-2,5, 9-triméthy1-6,7-benzomorphane de point de fusion 121° - 122°0 à . 35 côté du (3-2 1 -nitro-2,5,9-triméthy 1-6,7-benzomorphane. Anal. Cale, pour - (3-2 '-nitro-2,5 ,9-triméthj 1-6,7-benzomorphane ^G15E20^2°2') : 71 29356 44 2102260 C, 69,20 ; H, 7,74 ; N, 10,76 % Trouvé : C, 69,29 ; H, 7,88 ; N, 10,91 % Anal. Cale, pour (3-1'-ou 4'-nitro-2,5,9-triméthy 1-6,7-benzo- R morphane (O^H^qÎ^C^) : C, 69,20 ; H, 7,74 ; N, 10,91 # Trouvé : C, 69,12 ; H, 7,83 ; N, 10,66 % Etape 2 (3-2'-amino-2,5,9-triméthy 1-6,7-benzomorphane 10 30 g de poudre de zinc sont ajoutés peu à peu à un mélange de 4,1 g de (3-2'-nitro-2,5,9-triméthy 1-6,7-benzomorphane, 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et 50 ml d'eau. Le mélange est agité pendant 1.,5 h à 90° - 100°C, et on ajoute NH^OH à ce mélange. 15 On soumet la solution basique à une extraction par le chlo roforme. L'extrait est séché sur SO^Mg et est filtré, après quoi on chasse le solvant sous vide pour obtenir 3,6 g d'un résidu huileux. Le produit obtenu est converti en le chlorhydrate, qui est 20 recristallisé dans un-mélange d'acétone et de méthanol pour fournir le (3-2'-amino-2,5,9-triméthy1-6,7-benzomorphane, de point de fusion .. 278° - 282°C (avec décomposition). Etape 3 (3-2'-hydroxy-2,5,9-triméthyl-6,7-benzomorphane 25 A 3,35 g de (3-2'-amino-2,5,9-triméthy 1-6,7-benzomorphane dans 30 ml d'acide sulfurique "3U, on ajoute en 20 minutes, à 0°C et sous agitation, 1,21 g de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau. On traite alors la solution à 70°C avec une solution de 20 ml d'eau et 20 ml d'acide sulfurique, on la chauffe à 80°C en 30 minutes, 30 on la verse dans de l'eau glacée, on lui ajoute NH^OH et on la soumet à une extraction par le chl-oroforme. L'extrait séché est évaporé pour fournir 3,65 g d'un résidu brun-rouge, que l'on fait cristalliser dans l'éther, puis recristalliser dans l'acétone, pour obtenir le (3-2'-hydroxy-2,5,9-triméthy1-6,7-benzomorphane de 35 point de fusion 202° - 208°C. 71 29356 45 2102260 REVENDICATIONS 25 30 1Dérivé du benzomorphane de formule C- (i 0 R= Ra \ C1) 10 R dans laquelle R est un atome d'hydrogène, ion groupe alkoxy en C^-C^, un groupe acyloxy, un groupe hydroxyle., un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe amino, un groupe carboxyle, un groupe carbamoyle ou un groupe sulfo ; R^ est un 15 atome d'hydrogène, un groupe alkyle en 0^-C^ ou un groupe de formule (Cm®-(2m-p)+l (^aïls laquelle m est un nombre entier de 1 à 6, p est un nombre entier de 1 à 2 ; et Rg est un groupe hydroxyle ou un groupe alkoxy en C^-C^) ; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^ ; R^ et R^ sont indépendamment 20 vin atome d'hydrogène, un.atome d'halogène, un groupe alkyle en C^-C^, un groupe alkoxy en C^-C^, un groupe alkylthio en C^-C^, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino ou un groupe hydroxyle ; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe, ailkyle en C^- 35 Cj ; Rrj est'un atome d'hydrogène; un groupe alkyle en C^-C^, un groupe phényle ou un groupe alkoxy(en C^-C^)phényle ; Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, ou R^ et Rg peuvent former un groupe alkylidène en -C^ ou un groupe carbonyle conjointement avec l'atome de carbone auquel ces substituants sont liés ; et n est un nombre entier de 2 à 4, avec cette condition que, lorsque n est un nombre entier égal à 2, que R^ et R^ sont des groupes méthyle, que R est tin atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, et que R^, R^, Rg, R^ et Rg sont des atomes d'hydrogène, R^ doit être un atome d'halogène, un groupe alkyle en C^-C^, un groupe alkoxy en C^-C^, -un groupe alkylthio en C^-C^, un groupe 71 29356 46 210226Ô nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe' amino ou un groupe hydroxyle, et en outre avec cette condition que, lorsque R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alkoxy en Ci-C-z, que R, est un groupe alkyle en C.-C_, que R' et R. sont I j \ ■ i J 3 4 5 indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C^-C^, un groupe alkoxy en G^-C^, un groupe alkylthio en C^-C^, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino ou un groupe hydroxyle, que R^, Rg, R^ et Rg sont des atomes d'hydrogène, et que n est un nombre entier égal à 3 ou 4, 10 R^ doit être un atome d'hydrogène. 2.- Procédé de production des dérivés du benzomorphane tels que définis dans la revendication 1 ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un éthylènedioxy-dérivé de formule 15 20 O . O *4 S,. P R6. CH2 - CH2 .. ' IZJ R dans laquelle R,. R^ , R2, R^, R^, R^, Rg, Ry, Rg £ on"t les mê-25 mes significations que dans la revendication 1. 3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée en.présence d'une quantité cataly- tiq'ue d'un acide. 4.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce 30 que l'acide est un acide minéral. 5.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un, solvant. 6.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le solvant est l'eau ou un alcool. 35 7.- Procédé de production des dérivés du benzomorphane tels que définis dans la revendication 1 ou de leuis sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé du 6,7-benzomorphane de formule 71 29356 47 2102260 lÏH) dans laquelle R, R^, R^, R,-, Rg, Ry et Rg ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec un halogénure réactif de formule 10 ip r -, o - (Ctt^ - z . ■ [_!•/; 15 dans laquelle R^, R^ et n ont Jês mêmes signif icatiors que dans la revendication 1 ; X est un atome d'halogène ; et Y est un atome d'oxygène ou un groupe éthylènedioxy, et en ce que en outre, dans le cas où Y est un groupe éthylènedioxy, on hydrolyse l'éthylène-dioxy-dérivé résultant de formule 20 KS f7 p V-- E„ - II ^ /T\\ "2 25 XL"~ È-, •> ' .GHg-: qsi2 dans laquelle R, R^ , R2, R-^, R^, R^, Rg, Ry, Rg et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1 . 8.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que 30 la réaction du dérivé du 6,7-benzomorphane de la formule III avec un halogénure réactif de la formule IV est effectuée en présence d'une base. 9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que ladite base est le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, 35 le bicarbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la pyridine ou la triéthylamine. 71 29356 48 2102260 15 10.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé-en ce que la réaction du dérivé du 6,7-benzomorphane de la formule III avec un halogénure réactif de la formule IV est effectuée en présence d'un solvant organique inerte. 11.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en cè que ledit solvant organique inerte est le n-hexane, le benzèné, le toluène, le xylène, le chloroforme, le diméthylformamide, le méthanol, l'éthanol ou l'alcool isopropylique. 12.- Nouveaux composés de la formule 10 RÂ -/s—V 0 R~ 1 ' J & CH2~^.CH2 B dans laquelle R, R^, R2, R^, R^, R^, Rg, Ry, Rg et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1 . 13.- Composition analgésique consistant en une quantité anal-20 gésiquement efficace d'un dérivé du benzomorphane tel que défini dans la revendication 1, comme ingrédient actif, et en un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 14.- Dérivé du benzomorphane de formule 25 - ~ fi R. 4 o R4 30 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkanoyloxy ou un groupe alkoxy en C^-C^ ; R^ est un groupe alkyle en 0^-C^ ; n est un nombre entier égale à 3 ou 4 ; et R^ et R^ ont les mêmes significations que dans la revendication 1 . 35 15.- 21-hydroxy-2-/ )f -( p-f luorobenzoyl) -n-propy l_7-5-méthyl- 6,7-benzomorphàne. 71 29356 49 2102260 16.- 2-( 2T -benzoy 1-n-propyl)—5-méthy 1-6.,7-benzomorphane. 17.- 2-/_^-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-5-m.éthyl-6,7-benzomorphane . 18.- 2 »-hydroxy-2-/~ ^-(p-méthoxybenzoyl)-n~propyl_7-5-méthyl-5 6,7-benzomorphane. 19.- 2'-hydroxy-2-( (f-benzoyl-n-propyl)-5-méthy1-6,7-benzomorphane . ' 20.- Procédé de production des dérivés du benzomorphane tels que définis dans la revendication 14 ou de leurs sels, carac-10 térisé en ce qu'on hydrolyse un éthylènedioxy-dérivé de formule \ O . 1 15 rr* l -. CïLv—- dans laquelle R, R^, R^, R^ et n ont les mêmes significations 20 que dans la revendication 14. 21.- Procédé de production des dérivés du benzomorphane tels que définis dans la revendication 14 ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé du 6,7-benzomorphane de formule . - . . H 25 / î? *1 30 dans laquelle R et R^ ont les mêmes significations que dans la revendication 14, avec un halogénure réactif de formule "V ' Y 35 ^ 71 29356 50 2102260 dans laquelle R^ et R^ ont les mêmes significations que dans la revendication 1 ; n a les mêmes significations que dans la revendication 14 ; et X et Y ont les mêmes significations que dans la revendication 7, et en ce que, en outre, dans le cas où Y est un groupe éthylènedioxy, on hydrolyse 1'éthylènedioxy-dérivé résultant de formule O 10 — ^ | Cardans laquelle R,' et n ont les mêmes significations que dans la revendication 14 ; et R^ et R^ ont les mêmes significations que . 15 dans la revendication 1. 2-2.- Nouveaux composés de formule 20 : n 7C\ 0 • C 1 I CKp-CH^ dans laquelle R, R^', R^ et n ont les mêmes significations que dans 25 la revendication 14 ; et R^ et R^ ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 23.- Dérivé du benzomorphane de formule 3° -. ,(CK2)n - 0 35 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, • '1-°3 un groupe acyloxy ou un groupe alkoxy en C.,-0^ ; n est un nombre 71 29356 51 2102260 entier égal, à 3 ou 4; et E^ et E^ ont les mêmes significations ■ que dans la revendication 1 . 24.- 2'-h.ydroxy-2-/- X-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-6,7-benzomorphane. 5 25.- 2-/-Y-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl 7-6,7-benzomorphane. 26.- 2'-hydroxy-2-/~V-(p-méthoxybenzoyl)-n-propyl_7-6,7-benzomorphane . 27.- 2'-hydroxy-2-( Y-^enz°yl-n~Pr0Pyl)_6,7-benzomorphane. 28.- Procédé de production des dérivés du benzomorphane tels 10 que définis dans la revendication 23 ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un éthylènedioxy-dérivé de formule (Ciï ) -• a 15 „ K 2 21 /\ >. ? ? • CH2~CH5 *4 H 20 dans laquelle E, E^,' et n ont les mêmes significations que dans la revendication 23. 29.- Procédé de production des dérivés du benzomorphane tels que définis dans la revendication 23 ou de leurs sels:, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé du 6,7-benzomorphane de formule 25 ^E ÏI r 30 E rz> 1 e 35 dans laquelle E a les" mêmes significations que dans la revendication 23, avec un halogénure réactif de formule c ~ (Cx^)n - X 71 29356 52 2102260 10 dans laquelle R^ et ont les mêmes significations que dans la revendication 1 ; n a lés mêmes significations que dans la revendication 23 ; et X et Y ont les mêmes significations que dans la revendication 7, et en ce que en outre, dans le cas où Y est un groupe éthylènedioxy, on hydrolyse 1'éthylènedioxy-dérivé résultant de formule (CH2)n O f CH2«CH2 dans laquelle E et n ont les mêmes significations que dans la re-15 vendication 23 j et R^ et R^ ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 30.- Nouveaux composés de formule 20 35 .(CH2)ny\ 0 1 CHg-CBg 25 dans laquelle R et n ont les mêmes significations que dans la revendication 23 ; et R^ et R^ ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 31.- Dérivé du benzomorphane de formule 30 (C H^ o)-(Sq)-n dans laquelle R est un atome d'hydrogène, jjn groupe hydroxyle, ou un groupe allcoxy en 0^-C^ ; est un atome d'hydrogène ou un grou- 71 29356 53 2102260 25 35 pe alkyle en -C^ ; n est un nombre entier égal à 3 ou 4 ; et IL,, R., Rn, m et £ ont les mêmes significations que dans la re- j 4 y vendication 1 . 32.- Procédé de production de dérivé du benzomorphane tells que définis dans la revendication 31 ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un éthylènedioxy-dérivé de formule E. 10 H - o O > I J1 / f Iw ? CH2-GH2 15 dans laquelle R, R2 et n ont les mêmes significations que dans la revendication 31 ; et R^, R^, Rg et m et £ ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 33.- Procédé de production des dérivés du benzomorphane tels que définis dans la revendication 31 ou de leurs sels, caractérisé 20 en ce qu'on fait réagir un dérivé du 6,7-benzomorphane de formule dans laquelle R et R£ ont les mêmes significations que dans la revendication 31 ; et Rg, m et £ ont les mêmes significations 30 dans la revendication 1, avec un halogénure réactif de formule dans laquelle R^ et R^ ont les mêmes- significations que dans la revendication 1 ; n a les mêmes significations que dans la reven 71 29356 54 2102260 dication 31 ; et X et Y ont les mêmes significations que dans la revendication 7, et en ce que en outre, dans le cas où Y est un groupe éthylènedioxy, on hydrolyse 1'éthylènedioxy-dérivé résultant de formule (CII2)n - 0 10 / V--9 _Z £: CE^-CH, dans laquelle R, R£ et n ont les mêmes significations que dans la revendication 31 ; .et R^, R^, Rg, m et jd ont les mêmes significa-15 tions que-dans la revendication 1. _ 34.- Nouveaux composés de formule r 4 20 R R, dans laquelle R,' R£ et n ont les mêmes significations que dans la 25 revendication 31 ; et R^, R^, Rg, m et £ ont les mêmes significations que dans la revendication 1 . 35.- -Dérivé du benzomorphane de formule 30 35 R -4 P, s dans laquelle R est un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe cyano, un groupe carboxyle, un groupe carbamoyle 71 29356 55 l 2102260 25 30 ou un groupe sulfo ; R^ et R^ sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle en î et R4 ei: — oirfc les m^mes significa tions que dans la revendication 1 . 36.- Procédé de production des dérivés du benzomorphane tels que définis dans la revendication 35 ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un éthylènedioxy-dérivé de formule " *4 tCH2>n 1° ,v / b I l > GBfe-GSj, 15 dans laquelle R, et R£ ont les mêmes significations que dans la revendication 35 ; et R^, R^ et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 37.- Procédé de production des dérivés du benzomorphane tels que définis dans la revendication 35, ou de leurs sels, caractérisé 20 en ce qu'on fait réagir un dérivé du 6,7-benzomorphane de^formule ■ M dans laquelle R, R^ et R£ ont les mêmes significations que dans la revendication 35, avec un halogénure réactif de formule 2Jn dans laquelle R^, R^ et n ont les mêmes significations que dans 35 la revendication 1 ; et X et Y ont les mêmes significations que dans la revendication 7, et en ce que en outre, dans le cas où Y est un groupe éthylènedioxy, on hydrolyse 1'éthylènedioxy-dérivé 71 29356 56 2102260 résultant de formule 25 (CH ) - C 2 n /\ O O CÎ^-CHg dans laquelle R, R^ et R^ ont les mêmes significations que dans la revendication 35 ; ét R^, R^ et n ont les mêmes significations 10 que dans la revendication -1. 38.- Nouveaux composés de formule ïï — ^ Q > /X 15 dans laquelle R, R^ et R£ ont les mêmes significations que dans la revendication 35 ; et R^, R^ et n ont les mêmes significations 20 que dans la revendication 1. 39.- Dérivé du benzomorphane de formule - >**-• 0 a. a. J 30 35 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alkoxy en &•] et R2 sorrt des a"boffLes d'hydrogène ou des groupes alkyle en -C^ et R^, R^, Rg, R , Rg et n ont les memes significations que dans la revendication 1, avec cette condition que, lorsque R^ et Rg sont des atomes d'hydrogène, Rg doit être un groupe alkyle en -C^. 40.- 2'-hydroxy-2-/-Y-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-5,8,9-triméthyl -6,7-benzomorphane* 71 29356 sy 2102260 ; 41•- Procédé de production des dérivés du benzomorphane tels que définis dans la revendication 39 ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un éthylènedioxy-dérivé de formule 10 R' dans laquelle R, et R^ ont les mêmes significations que dans la revendication 39 ; et R^, R^, Rg, R^,Rg et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec cette condition que, lorsque R^ et Rg sont des atomes d'hydrogène, Rg doit être 15 un groupe alkyle en -C^. 42.- Procédé de production dès dérivés du benzomorphane tels que définis dans la revendication 39 ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé du 6,7-benzomorphane de formule 20 B_ .n 25 dans laquelle R, R^ et R^ ont les mêmes significations que dans la revendication 39 ; et Rg, R^ et Rg ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec cette condition que, lorsque R^ et Rg sont des atomes d'hydrogène, Rg doit être un groupe alkyle en . 30 .C^-C^, avec un halogénure réactif de formule 71 29356 58 2102260 10 15 25 dans laquelle R^, R^ et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1 ; et X et" Y ont les mêmes significations que dans la revendication 7, et en ce que en outre, dans le cas où Y est un groupe-éthylènedioxy, on hydrolyse 1'éthylènedioxy-dérivé résultant de formule (CHp) ~ C— 2 " / \ 0 1 20 dans laquelle R, et ont les mêmes significations que dans la revendication 39 ; et Ry R4, Rg, R?, Rg et & Qnt leg mêmes significations que dans la revendication 1, avec cette condition que, lorsque R^ et Rg sont des atomes d'hydrogène, Rg doit être un groupe alkyle en C^-C^. 43.- Nouveaux composés de formule 35 30 dans laquelle R, R^ et R£ ont les mêmes significations que dans la' revendication 39 ; et R^, R^, Rg, R , Rg et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec cette condition que, lorsque.Ry et Rg sont des atomes d'hydrogène, Rg doit être un groupe alkyle en C^-C^. 44.- Dérivé du benzomorphane de formule (CK2)n - C II O *4 11, ;> 71 29356 59 1 2102260 "" dans laquelle R est un atotae d'hydrogène, un'groupe hydroxyle, un groupe acyloxy ou un groupe alkoxy en -C,, ; R^ est un groupe alkyle en -C^ ; n est un nombre entier égal à 3 ou 4 ; et R^ et R^ ont les mêmes significations que dans la revendication 1„ 5 45.- 21-hydroxy-2-/ Y-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-9-méthyl- 6,7-benzomorphane. 46.- 2'-hydroxy-2-/ Y-(p-méthoxybenzoyl)-n-propyl_7-9-méthyl-6i7-benzomorphane. 47.- 2'-hydroxy-2-( Y-benz°yl_n-Pr°P;yl)~9-méthyl-6,7-benzo-10 morphane. 48.- 2-/ Y'-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-9-méthy1-6,7-benzomorphane . 49.- Procédé de production dés - dérivésdu benzomorphane te]s que définis dans la revendication 44 ou de leurs sels, caractérisé 15 en ce qu'on hydrolyse un éthylènedioxy-dérivé de formule 20 Gir2~C'H2 dans laquelle R, R2 et n ont les mêmes significations que dans 25 la revendication 44 î et R^ et R^ ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 50.- Procédé de production des dérivés du benzomorphane tels que définis dans la revendication 44 ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé du 6,7-benzomorphane de formule 30 35 dans laquelle R et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 44, avec un halogénure réactif de formule 71 29356 60 2102260 R. h Y II C - (CH^)n - x dans laquelle R^' et R^ ont les mêmes significations que dans la revendication 1 ; n a les mêmes significations que dans la revendication 44 ; et X et Y .ont les mêmes significations que dans la 10 revendication 7, et en ce que en outre, dans le cas où Y est un groupe éthylènedioxy, on hydrolyse 1'éthylènedioxy-dérivé résultant de formule 15 0 . 20 dans laquelle R, Rg et n. ont les mêmes significations que dans la revendication 44 ; et R^ et R^ ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 51. Nouveaux composés de formule 25 r~ y (°llA 7\ 0 .CH2-0H. R 30 dans laquelle R, R2 et n ont les mêmes significations que dans la revendication 44 ; et R^ et R^ ont les mêmes significations que clans la revendication 1 . 52.- Dérivé du benzomorphane de formule 71 29356 61 2102260 r- . dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un 10 groupe acyloxy ou un groupe alkoxy en -C^ ; R^ et Rg, sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle en C^-C^ ; et R^ et R^ ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 53.- 2'-hydroxy-2-/"(3-(-fluorobenzoyl)-éthyl_7-5,9-diméthy1-6,7-benz omorphane. 15 54.- 2'-hydroxy-2-/"p-(p-fluorobenzoyl)éthyl_7-6,7-benzomor phane . . 55- 21 -hydroxy-2-/"~(3-(p-méthoxybenzoyl)éthyl_7~5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane. 56.- 2'-hydroxy-2-/ (3-(p-fluorobenzoyl)éthyl_7-5-méthyl-6,7-20 benzomorphane. 57.- 21-hydroxy-2-/ [3-(p-méthoxybenzoyl)éthyl_7-5-méthyl-6,7-benzomorphane . 58.- 2 ,-hydroxy-2-/_(B-(p-méthoxybenzoyl) éthyl_7-6,7-benzomorphane. - 25 59.- 21 -hydr oxy-2-/~ [3-(p-f luor obenz oyl )é thy l_7-9-méthy 1-6,7- benzomorphane . 60.- 2'-hydroxy-2-/ (3-(p-méthoxybenzoyl) éthyl_7-9-méthy1-6,7 benzomorphane. 61.- Procédé de production des dérivés du benzomorphane tels 30 que définis dans la revendication 52 ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un éthylènedioxy-dérivé de formule 71 29356 62 \ 2102260 dans laquelle R, et Rp ont les mêmes significations que dans la revendication 52 ; et R^ et R^ ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 62.- Procédé de production des dérivés du benzomorphane tels que définis dans la revendication 52 ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir vin dérivé du 6,7-benzomorphane de formule 10 dans laquelle R, R^ et R^ ont les mêmes significations que dans 15 la revendication 52, avec un halogénure réactif de formule 20 G -, GH2 - -X dans laquelle R^ et R^ ont les mêmes significations que dans la revendication 1 ; èt X et Y ont les mêmes significations que dans la revendication 7>et en ce qu'en outre, dans le cas où Y est un 25 groupe éthylènedioxy, on hydrolyse l1éthylènedioxy-dérivé résultant de formule 50 / '• Cffp-CJT R ~ dans laquelle R, R^"et Rg ont les mêmes significations que dans la revendication 52 ,• et R^ et R^ ont les mêmes significations que 35 dans la revendication 1 . • 63.- Nouveaux composés de formule 71 29356 63 2102260 2_> H - CÎL, - CH2 dans laquelle R, et Rg ont les mêmes~significations que dans la revendication 52 : et R_ 3 dans la revendication 1 . revendication 52 ; et R^ et R^ ont les mêmes significations que 10 64.- Dérivé du benzomorphane de formule 25 15 20 2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alkoxy en C^- 0^; R^ et Rg sont des atomes d'hydrogène ou des groupés alkyle en î et R^, R^ et n ont les mêmes signi fications que dans la revendication 1. 55•- 21-hydroxy-3'-méthyl-2-/_^r-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7 5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane. • 66.- Procédé dé production des dérivés du benzomorphane tels que définis dans la revendication 64-ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un éthylènedioxy-dérivé de formule 20 (etf2)n » C 0 o N Pi • I Xv»* 1 1 dar.: laquelle R, R^ et Rg ont les mêmes, significations que dans 35 la revendication 64 ; et R^, R^ et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1 . •- 71 29356 64 2102260 67.- Procédé de production des dérivés.du benzomorphane tels que définis dans la revendication 64 ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé du 6,7-benzomorphane de formule ce- e" 10 15 dans laquelle R, R^ et Rg ont les mêmes significations que dans la revendication 64, avec ion halogénure réactif de formule 20 25 35 dans laquelle R^, R^ et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1 ; et X et Y ont les mêmes significations que dans la revendication 7, et en ce qu'en outre, dans le cas où X est un groupe éthylènedioxy, on hydrolyse 1'éthylènedioxy-dérivé résultant de formule (cïï2)n 30 ch2-ch2 dans laquelle R, R^ et Rg ont les mêmes significations que dans la revendication 64; et R^, R^ et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 68.- Nouveaux composés de formule >7 - ( CH~) v é/T\ ' *2 . ■> ch2-CH2 71 29356 2102260 dans laquelle R, R^ et Rg ont les mêmes significations que dans la revendication 64 ; et R^, R^ et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1 .