FR 2054447 A1 19710423 FR 6922456 A 19690703 69 22456 1 2054447 La présente invention concerne de nouveaux dérivés basiques dé la p-hydroxyphénylbutazone, ou phényl-1 (p-hydroxyphényl)-2 dioxo-3,5 n-butyl-4 pyrazolidine, de formule générale Cl) C6H5- •N- N-^ "^-OH o=c C=-0 CH3 (I) 10 15 dans laquelle n est un nombre entier égal à 1, 2, 3 ou 4; B est un radical de monoamine ou de polyamine secondaire (diamine, tri-amine ou tétramine secondaire) saturée ou non saturée, - soit aliphatique à chaîne droite ou ramifiée, - soit alicyclique, - soit hétérocyclique, 1'hétérocycle pouvant comporter un ou plusieurs autres hétéro-atomes. Les sels d'addition que les composés (I) forment avec tous acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables font également partie de l'invention. L'invention comprend en outre un procédé de préparation des composés (I). 20 Ceux-ci ne pouvant être obtenus par la réaction classique de Mannich, par suite de l'action probable du formol sur la fonction phénol de la p-hydroxyphényl-butazone, il a été trouvé qu'on peut les préparer en faisant réagir la p-hydroxyphénylbutazone avec un amino-éther de formule générale (II) B (CH-OC H ) 2. i d n (II) 25 lui-même obtenu par une méthode connue. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir à la température ambiante, soit sans milieu intermédiaire, soit au sein d'un solvant organique inerte tel le chloroforme, n molécules de p-hydroxyphénylbutazone avec une molécule d'un amino-éther de formule générale (II) dans laquelle B et n ont la 30 même signification que dans la formule générale (I). Les composés (l) sont ainsi préparés à l'état pur car, de façon inattendue, la fonction phénol de la p-hydroxyphénylbutazone ne réagit pas sur 1'amino-éther (II). On obtient les sels minéraux ou organiques des nouveaux composés (i) par 35 tous procédés connus de préparation de ces sels, en opérant de préférence en milieu anhydre. 69 22456 2 2054447 L'invention comprend en outre les usages industriels des composés (I) et notamment leur emploi comme principe actif de médicaments anti-^inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques utilisables dans le traitement de divers syndromes inflammatoires. L'étude pharmacologique des composés (I) a en effet 5 montré qu'ils sont doués : 1)^— de propriétés anti-inflammatoires (vis-à-vis de l'oedème de la patte du Rat provoqué par la carragénine et vis-à-vis de l'érythème provoqué, chez le Cobaye par les rayons ultra-violets. 2)— de propriétés analgésiques (test des contorsions provoquées par la 10 phényl-2 benzoquinone-1,4 chez la Souris; stimulation électrique de la pulpe dentaire du Lapin; test de Randall et Selitto (Arch. int.Pharm., 1957, 111, 4, p. 409-418) chez le Rat). 3)— de propriétés antipyrétiques (vis-à-vis de 1'hyperthermie provoquée chez le Rat par injection de microbes tués). 15 De plus, et de façon inattendue, lès composés (l) se distinguent de'là • p-hydroxyphénylbutazone administrée à dose équimolaire par une moindre toxicité et par une activité plus précoce et plus durable. En outre, leur basicité leur confère une meilleure tolérance gastrique que celle de la p-hydroxyphénylbutazone. 20 L'invention comprend enfin toutes compositions pharmaceutiques renfer mant l'un des composés (I) comme principe actif, en association avec tous excipients appropriés- à l'administration des dites compositions par les voies orale, rectale ou percutanée. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres 25 substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont tHérapeutique-ment compatibles. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes pharmaceutiques appropriées à cette voie (comprimés, dragées, gélules, etc...), la prise unitaire étant comprise entre 100 et 500 mg et la dose quotidienne étant* 30 de 500 mg à 2.000 mg par 24 heures. Pour l'administration par voie rectale, on recourt à des suppositoires renfermant 100 à 500 mg de principe actif et on prescrit deux suppositoires par 24 heures. Pour la voie percutanée^ on utilise des pommades renfermant 2 à 10 pour 35 cent de principe actif, à raison de deux à trois applications par jour. Les exemples ci-après illustrent 1'invention sans-toutefois présenter de caractère limitatif quant à sa portée générale-. 69 22456 3 2054447 EXEMPLE 1. Phényl-1 p-hydroxy phényl-2 dioxo-3,5 n-butyl-4 N-méthylène morpho-lino-4 pyrazolidine. Dans un ballon de 100 ml, on introduit une solution de 10 g (0,031 mol/g) de p-hydroxyphénylbutazone dans 45 ml de chloroforme. A cette solution, on 5 ajoute, en agitant, 4,5 g (0,031 mol/g) de N-éthoxyméthylmorpholine. On abandonne le mélange pendant une nuit à la température ambiante, on évapore le chloroforme au bain-marie sous vide et on cristallise le résidu dans 50 ml d'alcool isopropylique. On glace le mélange pendant quelques heures, on essore le précipité et on le sèche dans le vide sur de l'anhydride phosphorique. On 10 recueille ainsi 9,6 g (rendement = 73,5 %) de phényl-l^Rydroxy phényl-2 dioxo- 3.5 n-butyl-4 N-méthylènemorpholino-4 pyrazolidine qui, recristallisée dans l'alcool isopropylique, fond à 191°. Analyse (423) : Cale. % C 68,15 H 6,86 N 9,93 Tr. % 68,10 6,88 9,90 15 EXEMPLE 2. Phényl-1 p-hydroxyphényl-2 dioxo-3,5 n-butyl-4 (N-méthylène N'-méthylpipérazino)~4 pyrazoMine. Dans un ballon de 100 ml, on introduit une solution de 9,4 g (0,025 mol/g) de p-hydroxyphénylbutazone dans 45 ml de chloroforme et on ajoute, en agitant, 4.6 g (0,025 mol/g) de N-éthoxyméthyl N'-méthylpipérazine. On abandonne la solu-20 tion une nuit à la température ambiante, on évapore le chloroforme au bain- marie sous vide et on cristallise le résidu en le triturant dans 20 ml d'alcool isopropylique. On glace le mélange, on essore le précipité et on le sèche dans le vide sur de l'anhydride phosphorique. On recueille ainsi 8 g (rendement = 63,5 %) de phényl-1 p-hydroxyphényl-2 dioxo-3,5 n-butyl-4 (N-méthylène N'-25 méthylpipérazino)-4 pyrazolidine qui, recristallisée dans l'alcool isopropylique, fond à 155-158°. Analyse C^H^N 0 (436) : Cale. % C 68,80 H 7,34 N 12,84 Tr. % 68,78 7,43 12,98 EXEMPLE 3. Phényl-1 p-hydroxyphényl-2 dioxo-3,5 n-butyl-4 N-méthylène pyrroli-30 dino-4 pyrazolidine. A une solution de 9,7 g (0,03 mol/g) de p-hydroxyphénylbutazone dans 45 ml de chloroforme, on ajoute, en agitant, 3,9 g (0,03 mol/g) de N-éthoxy-méthylpyrrolidine. On chasse le chloroforme au bain-marie sous vide, on sèche le résidu visqueux brunâtre sous vide pendant quelques heures, puis on le tri-35 ture dans 20 ml d'alcool isopropylique jusqu'à cristallisation. On glace la solution une nuit, on essore le précipité et on le sèche dans le vide sur de l'anhydride phosphorique. On recueille ainsi 2,2 g (rendement = 18 %) de phényl-1 p-hydroxyphényl-2 dioxo-3,5 n-butyl-4 méthylènepyrrolidino-4 pyrazolidine qui, recristallisée dans l'oxyde d'isopropyle, fond à 146-148°. 69 22456 4 2054447 Analyse C^H^N Og (407) : Cale. % C 70,75 H 7,13 N 10,32 Tr. % 70,61 7,31 10,30 EXEMPLE 4. Phényl-1 p-hydroxyphényl-2 dioxo-3,5 n-butyl-4 N-méthylène pipéri-dino-4 pyrazolidine. 5 Dans un ballon de 100 ml, on introduit une solution de 6,1 g (0,019 mol/g) de p-hydroxyphénylbutazone dans 25 ml de chloroforme. A cette solution, on ajoute, en agitant, 2,7 g (0,019 mol/g) de N-éthoxyméthylpipéridine. On abandonne le mélange pendant trois jours à la température ambiante, on évapore le chloroforme au bain-marie sous vide et on triture le résidu dans 25 ml 10 d'oxyde d'isopropyle; on glace l'ensemble pendant plusieurs jours. Le composé cristallise, on l'essore et on le sèche dans le vide sur de l'anhydride phosphorique. On recueille ainsi 1,6 g (rendement = 20 %) de phényl-1 p-hydroxyphényl-2 dioxo-3,5 n-butyl-4 N-méthylène pipéridino-4 pyrazolidine qui, 15 recristallisée dans 2 ml d'alcool méthylique, fond à 135°. Analyse C2JH S °3 (421) : Cale. % C 71,26 H 7,36 N 9,97 Tr. % 71,27 7,32 10,00 69 22456 5 2054447 REVENDICATIONS La présente invention a pour objet : 1) - Les dérivés basiques de la phényl-1 (p-hydroxyphényl)-2 dioxo-3,5 n-butyl-4 pyrazolidine, ou p-hydroxyphénylbutazone, de formule générale (I) C6H5" °" 0=C C*0 Nch2 (I) 10 15 ainsi que les sels d'addition que forment ces bases avec les acides' minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Dans la formule générale (I) n est un nombre entier égal à 1, 2, 3 ou 4; B est un radical de monoaminé ou de polyaminé secondaire (diaminé, tri-amine ou tétramine secondaire) saturée ou non saturée, - soit aliphatique à chaîne droite ou ramifiée, - soit alicyclique, - soit hétérocyclique, 1'hétérocycle pouvant comporter un ou plusieurs autres hétéro-atomes. 2) - La phényl-1 p-hydroxyphényl-2 dioxo-3,5 n-butyl-4 N-méthylène morpholino-4 pyrazolidine. 20 3) - La phényl-1 p-hydroxyphényl-2 dioxo-3,5 n-butyl-4 (N-méthylène N'-méthyl-pipérazino)-4 pyrazolidine. 4) - La phényl-1 p-hydroxyphényl-2 dioxo-3,5 n-butyl-4 N-méthylènepyrrolidino-4 pyrazolidine. 5) - La phényl-1 p-hydroxyphényl-2 dioxo-3,5 n-butyl-4 N-méthylènepipéridino-4 25 pyrazolidine. 6) - Un procédé de préparation des composés (I), selon lequel on fait réagir la p-hydroxyphénylbutazone avec un amino-éther de formule générale (II) B (CH.OC H ) 2 2 5 n (II) formule dans laquelle B et n ont la même signification que dans la formule 30 générale (I). La réaction s'effectue à la température ambiante, soit sans milieu intermédiaire, soit au sein d'un solvant organique inerte tel le chloroforme, entre n molécules de p-hydroxyphénylbutazone et une molécule d'amino-éther (II). 7) - Un procédé de préparation des sels d'addition que forment les 69 22456 6 2054447 composés (I) avec les acides minéraux ou organiques par tous procédés connus de préparation de ces sels, en opérant de préférence en milieu anhydre. 8) - L'utilisation des composés (I) et de leurs sels d'addition minéraux ou organiques non toxiques comme agents anti-inflammatoires, analgésiques et 5 antipyrétiques. 9) - L'utilisation des composés (i) comme principes actifs de toutes compositions pharmaceutiques renfermant en outre tous excipients appropriés à leur mise en forme pharmaceutique en vue de leur administration par les voies orale, rectale, percutanée, les dites compositions pouvant également contenir d'autres 10 substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont thérapeutique-ment et pharmaceutiquement compatibles. 10) - L'utilisation thérapeutique des composés (I) selon 9)- aux doses ci-après : par voie orale (comprimés, dragées, gélules, etc...), la prise unitaire est comprise entre 100 et 500 mg et la dose quotidienne est de 500 à 2.000 mg; 15 par voie rectale, les suppositoires renferment 100 à 500 mg de principe actif et on prescrit deux suppositoires par 24 heures; par voie percutanée, les pommades renferment 2 à 10 pour cent de principe actif et s'emploient à raison de deux à trois applications par jour.