FR 2068472 A1 19710827 FR 7029215 A 19700807 70 29215 1 2068472 La présente invention a pour objet des-sulfonyl-urées répondant à la formule qui, telles quelles ou sous forme de leurs sels, possèdent des propriétés hypoglycémiantes et se distinguent par une activité hypo-glyeémiante intense de longue durée,. Dans la formule preeedente X désigné un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence le chlore, ou un 10 groupe méthyle, en position 4 ou de préférence en position 5, Y désigne le groupe -CH^-, -CH^-CHCCH^)- ou, de préférence, le groupe -CH2-CH2-, R représente un reste alkyle contenant de 4 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone, un groupe 3-méthyl-cyclopentyle, 4-rnéthyl-cyclo-15 hexyle, cydopentényle, cyclohexényle, cycloheptényle, 4-chloro-cyclohexyle, 4,4-diméthylcyclohexyle, 3-méthyl-cyclopentényle, méthyl-cyclohexényle, endoalkylène-cyclohexyle, endoalkylène-cyclohexényle, endoalkylëne-cyclohexyl-ffléthyle ou endoalkylène-cyclohexényl-méthyle. 20 Les sulfonyl-urées, objet de la présente invention peuvent être préparés selon des procédés connus pour ce genre cfe composés, par exemple : a) on fait réagir un isocyanate de thiophène-2-sulfonyle, un ester d'acide tiiiophène-2-sulfonyl-carbamique 25 ou-thio-carbamique, une thiophène-2-sulfonyl-urée, une thiophène-2-sulfonyl-semicarbazide ou thiophène-2-sulfonyl-semicarbazone, portant chacun en position 5 le groupe X 30 avec une aminé de formule R-NH2 ou un sel de cette aminé, ou b) on fait réagir un sulfonamide répondant à la formul : 70 29215 2 5068472 X ou un sel d'un tel sulfonamide, avéc tui isocyanate, un ester d'acide carbamique. ou-thiol-carbamiquë, vin halogénure d'acide 5 carbamique ou une urée, portant chacun le groupe R ou c) on hydrolyse un éther de thiophène-sulfonyl-iso-urée, un ester de thiophène-sulfonyl-iso-urée,: tin éther de thiophène-sulfonyl-iso-thio-urée, ou l'acide thiophène-sulfonyl -parabanique ou une amidine d'acide thiophène-sulfonyl- 10 haloformique, chacun portant les substituants correspondants, ou d)~ on fixe, de l'eau sur des carbo-di-imides portant les substituants correspondants, ou e) dans des thiophène-sulfonyl-thio-urées portant les substituants correspondants on remplace l'atome de soufre 15 contenu dans le radical d'urée par uri atome d'oxygène; ou f) on oxyde des thiophène-sulfonyl-urées ou des thiophène-sulfé'nyl-urées correspondantes r ou g) on introduit par acylation, le cas échéant en plusieurs stades, le reste 20 X . • ' - OCH . , 3 " dans des thiophène-sulfonyl-urées répondant à la formule SOg-NH-CO-NH-R ou h)- on fait réagir, des halogénures de thiophène-25 sulfonyle portant les substituants correspondants avec des urées renfermant un groupe R ou leurs sels alcalins, ou i) dans des thiamidoalkyl-thiophène-sulfonyl-urées portant les substituants correspondants, on remplace 70 29215 2068472 l'atome de soufre contenu dans le groupe thiamido par un atome d'oxygène, ou k) on saponifie un composé répondant à la formule X Ç=N-Y JÇjLs02-NH-C0-]vIH-R U CE-'J ou un dérivé d'un tel composé et de l'acide parabanique ou on saponifie un composé répondant à la formule C=N-y4*{—S02 -NH-p=N-R I S- n U U 10 OCH, 3 formules dans lesquelles U désigne chaque fois un groupe 0-alkyle inférieur ou S-alkyle inférieur ou un halogène (de préférence le chlore) ou 1) on fait réagir un halogénure de l'acide 15 thiophène-sulfinique portant les substituants correspondants, ou bien en présence d'un agent de condensation acide, un acide tliiophNne-sulfinique portant les substituants correspondants, ou un sel alcalin d'un tel acide, avec une N-R^N'-hydroxy-urée et on traite ensiiite éventuellement le produit réactionnel 20 avec des agents alcalins, pour obtenir les sels correspondants. Les esters thiophène-sulfonyl-carbamiques ou -thiol-carbamiques mentionnés peuvent contenir dans leur composante alcoolique un reste alkyle ou aryle ou un reste hétéro-cyclique. Ce reste étant séparé pendant la réaction, sa 25 constitution chimique n'a aucune influence sur la nature du produit final et peut donc être très variée. Il en va de même pour les esters carbamiques portant le substituant R sur l'atome d'azote ou pour les esters thiotcarbamiques correspondants.. 30 Les halogénures d'acides carbamiques qui convien nent le mieux sont les chlorures. Les thiophènes-sulfonyl-urées utilisables comme substances de départ peuvent être dépourvues de substituant sur le côté de la molécule d'urée opposé au groupe sulfonyle, BAD ORIGINAL 70 29215 4 2068472 ou bien elles peuvent porter un ou, en particulier, deux substituants. Ces substituants étant séparés pendant la réaction avec les aminés, leur nature peut être très variée. A coté de thiophène-sulfonyl-urées portant comme substituants 5 des groupes alkyles, aryles, acyles ou hétérocycliques, on peut aussi utiliser des carbamoyl-imidazoles de thiophène-sulfonyle ou des composés similaires ou des bis-(thiophène-sulfonyl) -urée s, qui portent sur l'un des atomes d'azote un autre substituant, par exemple le reste méthylo. Par exemple, 10 on peut traiter de telles bis-(thiophène-sulfonyl)-urées ou aussi des N-thiophène-sulfonyl-N'-acyl-urées avec une aminé renfermant le groupe R et chauffer les sels obtenus à des températures élevées, en particulier à une température supérieure à 100°C. Il est également possible de partir d'une urée 15 renfermant le substituant R ou d'une urée R- substituée portant sur l'atome d'azote libre encore un ou, en particulier, deux substituants et de les faire réagir avec des thiophène-2-sulfonamides qui portent en position 5 le substituant Comme substances de départ de ce type, on peut utiliser, par exemple la N-cyclohexyl-urée, les N'-acétyl, ïï'-nitro-, ïï'-cyclohexyl, M',N'-diphényl (dont les restes 25 phényles peuvent porter des substituants ou être reliés l'un à l'autre directement ou par l'intermédiaire d'un pont tel que -CH -, -NH-, -0- ou -S-), M'-méthyl-N'-phényl, N1,N'-dicyclo-hexyl-urées ainsi que des cyclohexyl-carbamoyl-imidazoles, -pyrazoles ou -triazoles ou ceux des composés cités qui renfer-30 ment au lieu du groupe cyclohexyle un autre substituant qui tombe sous la définition donnée pour R. L'hydrolyse des acides thiophène-sulfonyl-paraba-niques, des éthers de thiophène-sulfonyl-iso-urée, des éthers de thiophène-sulfonyl-iso-thio-urée, des esters de thiophène-sulfo-35 nyl-iso -urée ou des amidines d'acides"thiophène-sulfonyl- haloformiques, mentionnés comme substances de départ, se fait BAD ORIGINAL 70 29215 2068472 convenablement en milieu alcalin. Les éthers et les esters d'iso-urée peuvent aussi être hydrolysés avec succès en milieu acide. Le remplacement de l'atome de soufre par un 5 atome d'oxygène dans des thiophène-sulfonyl-thio-urées portant les substituants correspondants peut se faire, de manière connue, par exemple, à-l'aide d'oxydes ou de sels de métaux lourds, ou également au moyen d'oxydants tels que le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de sodium, l'acide nitreux ou des 10 permanganates. Il est également possible de désulfurer les thio-urées par un traitement avec du phosphène ou du pentachlorure de phosphore. Les amidines ou carbo-di-imides de l'acide chloroformique obtenus comme produits intermédiaires peuvent 15 être transformés en les thiophènes suifonyl-urées cherchées par des méthodes appropriées, par exemple, par saponification ou par addition d'eau. L'acylation des 5-amino-alkyl-thiophène-sulfonyl-urées peut être effectuée soit en un stade, par exemple par 20 réaction d'halogénures d'acide benzolque portant les substituants correspondants, soit en plusieurs stades. Comme exemple des nombreuses possibilités d'une acylation en plusieurs stades, on mentionnera la réaction d'amino-éthyl-thiophène-sulfonyl-urées avec le chlorure de 2-méthoxy-benzoyle et' 25 l'introduction subséquente d'un atome d'halogène sur le noyau benzénique du groupe benzamido. En ce qui concerne les conditions réactionnelles les modes opératoires du procédé de l'invention peuvent en général être très variés et peuvent être adaptés à chaque 30 cas particulier. On peut, par exemple, effectuer les réactions dans des solvants ou sans solvants, à la température ambiante ou à température élevée. Suivant la nature des substances de départ, l'une ou 11 autre des méthodes décrites ne peut donner une thiophène-35 sulfonyl-urée cherchée qu'avec des rendements très faibles ou peut ne pas convenir pour la synthèse de ce composé. Dans de tels cas relativement rares, le spécialiste n'aura pas de difficultés de synthétiser le produit cherché par une autre des méthodes décrites. 40 Pour examiner 1'action hypoglycémiante des nou- 70 29215 6 2068472 velles thiophène-sulfonyl-urées, on administre le corps actif à étudier sous la forme du sel sôdique, à la dose de 10 mg/kg, par la voie perorale, à des lapins nourris normalement et on mesure la glycémie pendant un certain temps, par la méthode 5 classique de Hagedorri-Jensen, ou au moyen d'un auto-analyseur. TABLEAU Abaissement de la glycémie chez le lapin en après administration de 10 mg/kg par la voie perorale de N~/5-(P- ^2-méthoxy-5**chloro-benzamido^ -éthyl)-thiophène-2-10 suifonyl7-N'-cyclohexyl-urée au bout du nombre d'heures indiqué. 1 3 6 24 48 72 29 25 25 33 17 0 Les thiophène-sulfonyl-Urées décrites sont desti-15 nées, de préférence, à là fabrication de préparations hypo- glycémiantes administrables par là voie buccale pour le traitement du diabète sucré. On peut les administrer telles quelles ou sous forme de leurs sels ou en présence de substances capables d'engendrer des sels. Pour la formation de sels, on 20 utilisera, par exemple, des agents alcalins comme les hydro-xydes, carbonates ou bicarbonates alcalins ou alcalino-terreux. Comme préparations médicinales, on préférera des comprimés formés avec des adjuvants et excipients usuels comme, 25 par exemple le talc, l'amidon, le lactose, la gomme adragante ou le stéarate de magnésium. Une préparation, par exemple des comprimés ou une poudre, contenant une des thiophène-sulfonyl-urées décrites comme matière active , avec ou sans les additifs mentionnés, sera, 30 de préférence, présentée sous une forme dosée adaptée à l'efficacité du corps actif choisi et à l'effet désiré. La dose pourra être, par exemple, d'environ 0,5 à 100 mg par unité, de préférence de 2 à 10 mg, ou bien plus faible ou plus forte, et on pourra la diviser ou la multiplier avant l'administration. Les exemples suivants montrent quelques unes des 35 nombreuses variantes du procédé de linvention,qui peuvent être 70 29215 7 2068472 utilisées pour la synthèse des sulfonyl-urées selon la présente invention. EXEMPLE 1 ? N-/5-(j3- 2-méthoxy-5-ehloro-benzamido )-éthyl)-5 thiophène-2-sulfonyl7-N1-cyclohexyl-urée. On dissout dans 8,0 ml d'une solution d'iiydroxyde de sodium 2N et 50 ml d'acétone, 6 g de 5-(P- -éthyl )-thiophène-2~sulfonamide (fondant à 2.04-205°C) obtenu par chlorosulfonation de 5-(P-2-raéthoxy-5-20 chloro-benzamido])-éthyl)-thiophène et réaction ultérieure du sulfochlorure formé avec de l'ammoniaque concentrée . A cette solution on ajoute, à 0-5°C, goutte à goutte et tout en agitant, 2,2 g de cyclohexylisocyanate et on continue à agiter pendant 3 heures. Après cela, on dilue avec de l'eau, on filtre 15 et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique. On essore le produit précipité et on le recristallise dans du méthanol. La N-/5-(|3- ^ 2-méthoxy-5-chloro~benzamido y -éthyl)-thiophène-2-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée ainsi obtenue fond à 165-167°C. 20 De manière analogue on obtient à partir du sulfo- namide cité et des isocyanates correspondants la N-i/5-(P- la ïl-/_5-(P- ( 2-métlioxy-5-chloro-benzamido y -éthyl )-thiophène- 2-sulfonyl/-N,.-(cycloheptène-(2)-yl)-urée fondant à 122-124°C 30 (recristallisée dans du méthanol). la II-/5-( B- ^ 2-méthoxy-5-chloro-benzaiïiido \ -éthyl )-thiophène-2-sulfonyl7-N'-(4-chloro-cyclohexyl)-urée fondant à 159-161°C (recristallisée dans du méthanol), la N-./5-((3- la N-/5-(p-2-méthoxy-5-*chloro-benzamido y -éthyl )-thiophène-2-sulfonyl7-N1-cycloheptyl-urée, la N-/5-( P- ^2-méthoxy-5-chloro-benzamido y-éthyl)-thiophène-2-sulfonyl/-N'-cyclooctyl-urée, 40 la îT-/5-(3- 70 29215 s " 2068472 2-sulfonyl7-N1-(cyclohexène-(2)-yl)-uréeJ la N-/5-(f3- la N-/5-(j3- méthoxy-5-bromo-benzamido y-éthyl)-thiophène-2-sulfonamide (F = 212-213°C) obtenu par réaction de 5-P-amino-éthylthi o phène-2-sulfonamide et de chlorure de 2-méthoxy-5-bromo-benzoyle, la N-/5-(P- 2-méthoxy-5-bromo-benzamido -éthyl)-tliiophène-2-15 sulfonyl/-N1-cyclohexyl-urée fondant à 170-172°C (recristallisée dans du méthanol), la ÎM-/5-(p- 20 De manière analogue on prépare à partir du 5-(P~ 2-méthoxy-5-méthyl-benzamido y -éthyl)-thiophène-2-sulfonamide (obtenu par réaction de 5-!3-amino-éthyl-thiophène-2-sulfonamide et du chlorure de 2-méthoxy-5-méthyl-benzoyle), la N-/5-(P-^2-méthoxy-5-méthyl-benzamidoy -éthyl)-thiophène-25 2-sulfonyl7-N'-cyclopentyl-urée. De manière analogue on forme à partir du 5-(3--((^-ïïiéthoxy-S-fluoro-benzamido ^-éthyl)-thiophène-2-sulfonamid e (obtenu par réaction du 5-P-amino-éthylt hi o phène-2-sulfonafflide et du chlorure de 2-méthoxy-5-fluoro-benzoyle, 30 la N-/5-(P- -éthyl)-thiophène-2-sulfonyl7~N'-cyclohexyl-urée, et à partir du 5-(p- la N-/5-(f3- -éthyl)-thiophène-2-sulfonyl/-M1-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée. i 70 29215 9 2068472 EXEMPLE 2 : N-/5-(f3- ^ 2-méthoxy-5-chloro-benzamido -éthyl)-thiophène-2-sulfony!7-N ' - (4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans). 5 On met en suspension dans 100 ml de dioxane, 4,3 g de N-/5-((3- 2-méthoxy-5-chloro-benzamido )> -éthyl ) -thiophène-2-sulfonyl7-méthyl-uréthane F = 176*177° C, obtenu par réaction de 5-((3-( 2-méthoxy-5-chloro-benzamido^ -éthyl)-thiophène-2-sulfonamide et de l'ester méthylique de l'acide chloroforraique, 10 on mélange avec 1,2 g de trans-4-méthyl-cyclohexylamine et on chauffe à l'ébullition pendant une heure. Le mélange réaction-nel passe alors en solution et le méthanol est chassé par distillation. On dilue ensuite, lentement, avec de l'eau et la N-/5-(j3- ^ 2-méthoxy-5-chloro-benzamido}-éthyl)-thiophène-2~^> 15 sulfonyl-N'-(4-méthyl-cyclohexyl-urée (trans) se sépare sous la forme d'un précipité que l'on essore. Après recristallisation dans du méthanol, il fond à 156-158°C. De manière analogue, on obtient à partir de 1'uréthane précédant et d'aminés correspondantes 20 la- N-/5-((3- ^ 2-méthoxy-5-chloro-benzamido y -éthyl)-thiophène-2-sulfony3/N'-(3-méthylcyclopentène-(2)-yl)-urée, la N-/5-(P-( 2-méthoxy-5-chloro-benzamido-éthyl)-thiophène-2-sulfonyl7-N'-(2,5-endométhylène-cyclohexène-(3)-yl-méthyl)-urée et 25 la N-/5-(f3- 2-méthoxy-5-ehloro-benzamido -éthyl)-thiophène-2-sulfonyl7-N1-(4-méthyl-cyclohexène-(3)-yl)-urée. EXEMPLE 3 : N-^-benzamidométhyl-thiophène-sulf onyl-2/-N ' -cyclohexyl-urée. 25 On dissout dans 30 ml d'acétone et 6 ml de lessive de soude 2N, tout en agitant, 3*5 g de 5-benzamidométhyl-thiophène-sulfonamide-(2) F = 193°C,obtenu par introduction dans la thénylamine du groupe benzoyle au moyen de chlorure de benzoyle et chlorosulfonation en la position 2 avec de 30 l'acide chlorosulfonique suivie d'un traitement du sulfochlorure avec de l'ammoniaque concentrée; on refroidit, en agitant, à 0°C et on ajoute lentement, goutte à goutte, 1,75 ml de cyclô-hexyl-isocyanate. On continue à agiter pendant deux heures. Pendant ce temps:, le mélange passe à la température ambiante. 35 Après acidification avec de l'acide chlorhydrique 2N, on éva 70 29215 2068472 pore le solvant sous vide, à la température ambiante, on reprend le résidu dans de l'ammoniaque à 1$, on clarifie avec du charbon actif, on fait précipiter le produit en ajoutant de 11 acide chlorhydrique dilué, on sépare par filtration et on 5 recristallise dans de l'éthanol. Après recristallisation, le produit fond à 209°C (avec décomposition) EXEMPLE 4 : N-/5-(2-méthoxy-5-chloro-benzamido-méthyl)-thiophène-sulfonyl- (2j7~W'-cyclohexyl-urée. 10 On dissout, dans 85 ml d 'acétone et 12 ml de lessive de sodium 2N, 8,5 g de 5-(2-méthoxy-5-ehloro-benzamido-méthyl)-thiophène-sulfonamide-(2) (F = 195°C) obtenu par acylation de la thénylamine au moyen du chlorure de 2-méthoxy-5-chloro-benzoyle et introduction du groupe sulfona-15 mido par chlorosulfonation et traitement ultérieur du sulfochlorure obtenu par de l'ammoniaque puis, tout en agitant, on refroidit, à 0°C. On ajoute lentement, goutte à goutte 3,3 g de cyclohexylisocyanate et, au bout de 2 heures on agite une nouvelle fois. Pendant ce temps on laisse monter la tempé-15 rature lentement à la température ambiante en retirant le bain de glace.* On évapore ensuite le solvant sous vide, on triture le résidu avec de l'acide chlorhydrique 2N, on sépare l'acide surnageant et on dissout le résidu dans de l'ammoniaque à 1$S, on filtre, on fait précipiter avec de l'acide chlorhydrique 20 2N et on recristallise dans un mélange éthanol/acétate d'éthyle/ diméthyl-formamide. Le produit obtenu fond à 198°C (avec décomposition). EXEMPLE 5 : N-^-(2-méthoxy-5-chloro-benzamido-méthyl)-25 thiophène-sulfonyl- (2_}/-N ' - ( 4-méthyl-cyclohexyl ) - urée. On dissout, en agitant, dans 80 ml d'acétone et 12 ml de lessive de soude 2N, 8,5 g de 5-(2-méthoxy-5-chloro-benzamido-méthyl)-thiophène-sulfonamide-(2) (F=195°C) et on 30 refroidit à 0°C. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 3,6 g de 4-méthyl-cyclohexyl-isooyanate et on maintient la température entre 0 et 5°C. On continue à agiter pendant 2 heures. Pendant 70 29215 2068472 ce temps on laisse la température revenir à la température ambiante. On évapore l'acétone sous vide,, on triture le résidu avec de l'acide chlorhydrique 2N., on l'essore et on l'extrait avec de l'ammoniaque à l'fo, on acidifie l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 2N, on essore le précipité et on le recristallise dans un mélange éthanol/acétate d'éthyle auquel on a ajouté un peu de diméthylformamide. Le produit fond à 202°C (avec décomposition). 70 29215 12 2068472 REVENDICATIONS 1.- Des acy1-amin oalkyl-thiophèn e-suif onyl-uré e s répondant â la formule X O-NH-Y- ■Og-HH-CO-HH-R dans laquelle X désigne un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence le chlore, ou un 10 groupe méthyle, en position 4, ou de préfé rence, en position 5* Y désigne le radical -CHg-, -CEg-CHCCH^)-, ou, de préférence, -CB^-CB^-, S représente un groupe alkyle contenant de 15 4 à 6 atomes de carbone, un groupe cyclo- alkyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone, un groupe 3-méthyl-cyclopentyle, 4-méthyl-cyclohexyle, cyclopentényle, cyclohexényle, cycloheptényle, 4-chloro-cyclohexyle, 4,4-20 diméthyl-cyclohexyle, 3-®éthyl-cyclo-pentényle, méthyl-cyclo-hexényle, endoalkylène-cyclohexyle, endoalkylène-cyclohexényle, endoalkylène-cyclo-hexyiméthyle, ou endoalkylène-cyclohexénylméthyle. 2.- Procédé de fabrication de médicaments ayant une 25 action hypoglycémiante, procédé caractérisé en ce que l'on met des 5-acylaminoalkyl-thiophène-2-sulfonyl-urées selon la revendication 1 ou leurs sels non toxiques, éventuellement en mélange avec des véhicules usuels en pharmacie, sous une forme convenant pour l'application pharmaceutique. 30 3.- Médicaments doués d'une action hypoglycémiante caractérisés en ce qu'ils contiennent, en tant que substance active, une 5-a-cylaminoalkyl-thiophène—2-sulf onyl-urée telle que définie dans la revendication 1 ou un sel de cette urée. 4.- Un procédé permettant d'abaisser le taux de glycémie, 35 procédé caractérisé par le fait que l'on administre, par voie buccale, au malade une quantité efficace de la substance définie à la revendication 1 ou d'un sel de ce composé.