FR 2064061 A1 19710716 FR 7000867 A 19700112 70 00867 i 2064061 25 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 1'hydrazinopyridazine répondant à la formule I NRR-v (I) H2NNH dans laquelle X représente le chlore ou le brome, R et R^ représentent chacun vin groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de 10 carbone, un groupe phényle, propargyle ou phényl-alkyle dont le reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe répondant à la formule -CH2~CR2=CH2 dans laquelle R2 représente l'hydrogène ou le groupe méthyle, ou bien R et R^ forment ensemble, avec l'atome d'azote, un groupe 3-azabicyclo[j5. 2. 2]nonyiei, et 15 les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. L'invention concerne également un procédé de préparation des nouveaux composés ainsi que leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. 20 Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides on fait réagir l'hydrazine avec des composés de formule II X (II) dans laquelle X, R et R1 ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme ensuite les composés de formule I 30 ainsi obtenus en leurs sels d'addition d'acides. On peut effectuer la réaction des composés de formule II avec l'hydrazine, soit dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcool, tel qu'un alcanol inférieur, comme le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol etc., soit dans un excès 35 d'hydrazine. On emploie cependant de préférence un excès d'hydra-zine afin de fixer en même temps l'hydracide qui se forme au 70 00867 2 2064061 cours de la réaction. On peut effectuer la réaction à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnelj il est cependant avantageux-d'opérer dans un intervalle de température compris entre 60 et 5 115°, de préférence compris entre 80 et 115°• On peut ensuite isoler de la manière habituelle les composés de formule I ainsi obtenus, par exemple par extraction, par évaporation de l'extrait etc., et les purifier de manière connue, par exemple par recristallisation. Le cas échéant, on peut ensuite transformer les 10 composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Pour préparer les composés de formule II et leur sels, utilisés comme corps de départ, on fait réagir des composés de formule III „ ' 15 \( (m) X' dans laquelle X a la signification déjà donnée, avec des composés 20 de formule IV HNRR-l (IV) dans laquelle R et R^ ont les significations précédemment données, et, le cas échéant, on transforme ensuite les composés de 25 formule II ainsi obtenus en leurs sels. Les composés de formule II sont des composés nouveaux et ils font partie de la présente invention, à l'exception de ceux pour lesquels X signifie le chlore et R et R^ sont identiques et signifient un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de 30 carbone. On peut effectuer la réaction des composés de formule III avec les composés de formule IV, soit dans un solvant organique inerte, soit dans un excès du composés de formule IV. Comme solvants organiques appropriés, on peut utiliser des alcools, 35 comme par exemple des alcanols inférieurs, tels que l'éthanol, 1'isopropanol etc.. On peut effectuer la réaction à une température comprise entre la température ambiante 70 00867 2064061 et la température d'ébullition du mélange réactionnel,, par exemple à une température comprise entre 25 et 175°5 il est cependant avantageux d'opérer dans un intervalle cls température compris entre 50 et 100°. Si l'on désire obtenir les composés de 5 formule II sous forme de bases, il est nécessaire,aussitôt la réaction terminée, d'ajouter une base au mélange réactionnel, par exemple de l'hydroxyde de sodium, à moins qu'on n'ait employé un excès du composé de formule IV. On peut isoler et purifier delà manière habituelle les composés de formule II ainsi obtenuss par 10 exemple par extraction, par cristallisation et par chromatogra-phie. Les composés de formule III et la plupart des composés de formule IV, utilisés comme produits de départ, sont connus ou peuvent être préparés de manière connue. Les composés 15 de formule IV qui ne sont pas encore connus peuvent être préparé de manière connue à partir de produits de départ connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données 20 corrigées. EXEMPLE 1: 3,6-diehloro-4-dibenzylaminopyridazine On verse 10,5 g (0,058 mole) de 3>4,6-tric.hloro-pyridazine, 34,4 g (0,175 mole) de dibenzylamine et 200 ml 25 d'éthanol absolu dans un ballon muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à l'ébullition pendant 24 heures, tout en agitant. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite et on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. On extrait le produit 30 de la réaction avec 200 ml de benzène, on lave la solution benzé-nique ainsi obtenue d'abord avec 100 ml d'eau et ensuite avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu dans du pen-35 tane, ce qui donne la 3,6-dicnlorc-1!- ^ibensylaminopyridazine fondant à. 127-131°• 70 00867 4 2064061 EXEMPLE 2: 3,6-dichloro-4-diallylaminopyridazine On. verse 800 ml d'éthanol absolu, 60 g (0,,33 mole) d? 3.,4.S-trichloro-pyridazine et 94 g (0,97 mole) de diallylamirie 5 dans un ballon muni d'un agitateur et d'un réfrigérateur à reflux» Tout en agitant, on chauffe le mélange à 1'ébullition pendant 25 heures, puis on le verse dans 400 ml d'eau. Après avoir réglé le pH du mélange à 10 au moyen d'une solution aqueuse à 50$ d5hydroxyde de sodium, on l'extrait à trois reprises avec 10 chaque fois 300 ml d'éther diéthylique. On sépare la phase éthé-rée, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre jusqu'à un tiers du volume initial, ce qui fait précipiter la 3,6-dichloro-4-diallylaminopyridazine sous forme cristallisée; elle fond à 52-54°. 15 EXEMPLE 3; 3,6-dichloro-4-(3-azabieyclo[3.2.2jnonyl)-pyridazine On chauffe à 1'ébullition pendant 24 heures, tout en agitant, un mélange de 750 ml d'éthanol anhydre, de 63 g (0,60 mole) de 3-azabieyclo[3.2.2]nonane et de 36,5 g (0,70 mole) de 20 3,4,6"tidohlorû-pyridazine. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans 250 ml de benzène. On lave la solution ainsi obtenue successivement avec 100 ml d'une solution aqueuse froide d'hydroxyde de sodium 2N, avec 100 ml d'eau et avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de 25 chlorure de sodium. On sèche ensuite la solution benzénique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant. On recristallise le résidu dans du tétrahydrofuranne. On obtient ainsi la 3.,6-dichloro-4- (3-azabicyclo[3.2.2]nonyl)pyridazine fondant à 108-110°« 30 EXEMPLE 4; 3-chloro-4-dibenzylamino-6-hydrazinopyridazine On verse 5 g de 3s6-dichloro-4-dibenzylamino-pyridazine et 25 ml d'hydrazine à 97$ dans un ballon muni d'un agitateur. Tout en agitant, on chauffe le mélange ainsi obtenu à 1'ébulli-35 tion pendant 4 heures et on le verse ensuite dans 100 ml d'eau. On sépare l'eau par décantation et on chromatographie le 70 00867 5 2064061 résidu sur une colonne de gel de silice. La fraction éluée avec du chloroforme est recristallisée dans un mélange à parts égales de tétrahydrofuranne et d'ether diéthylique, ce qui donne la 3-chloro-4-dibenzylamino-6-hydrazino-pyridazine fondant à 141-5 145°. EXEMPLE 5: 3-chloro-4-diallylamino-6-hydrazinopyri dazine On verse 10 g de 3,6-dichloro-4-diallylamino-pyridazine et 50 ml d'hydrazine à 97$ dans un "ballon muni d'un agitateur 10 et d'un réfrigérant à reflux. Tout en agitant, on chauffe le mélange réactionnel à 1'ébullition pendant 3 heures, puis on le verse dans 100 ml d'eau, ce qui provoque la formation d'un précipité que l'on sépare par filtration. On recristallise le filtrat dans 75 ml d'éther diéthylique, ce qui donne la 3-chloro-4-15 diallylamino-6-hydrazino-pyridazine fondant à 95-97°. EXEMPLE 6: 3-chloro-4- (3-azabicyclo [5,2,2 Jnonyl ) -6-hydrazinopyri dazine Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un réfrigérant 20 à reflux, on chauffe à 1'ébullition pendant 5 heures, tout en agitant, 8 g de 3,6-dichloro-4-(3-azabicyclo-[5.2.2]nonyl)pyri-dazine et 40 ml d'hydrazine à 90$ * On abandonne ensuite le mélange ainsi obtenu pendant 17 heures à la température ambiante, puis on le verse dans 100 ml d'eau, ce qui provoque la formation 25 d'un précipité que l'on sépare par filtration. Après recristallisation dans vin mélange à parts égales de tétrahydrofuranne et de méthanol, on obtient la 3-chloro-4-(3-azabicyclo [3.2.2înonyl)-6-hydrazinopyridazine fondant à 204-210°. EXEMPLE 7: 30 3,6-dichloro-4-diméthylaminopyridazine Dans un ballon refroidi par de la glace et muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux, on verse 70 g de 3*4,6-trichloro-pyridazine, 190 ml d'une solution aqueuse à 40$ de diméthylamine et 300 ml d'éthanol. On agite le mélange réaction-35 nel pendant une heure à la température ambiante, puis on élimine en partie le solvant sous pression réduite, ce qui provoque la 70 00867 6 2064061 formation d'un précipité que l'on sépare par filtration. On obtient ainsi la 3,6-dichloro-4-diméthylaminopyridazine fondant à 66-68°. EXEMPLE 8 : 5 3-chloro-4-diméthylamino-6-hydrazinopyridazine On verse 50 g de 3,6-dichloro-4-diméthylaminopyridazine et 540 ml d'hydrazine anhydre à 97$ dans un ballon muni d'un agitateur et d'un réfrigérant, à reflux. On chauffe à 80° le mélange ainsi obtenu et on l'agite ensuite pendant 4 jours à la 10 température ambiante. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé, . on le dissout dans l'eau et on extrait la solution aqueuse avec du benzène. On évapore ensuite le benzène, ce qui donne la j5-chloro-4-diméthylamino-6-hydrazino-pyridazine fondant à 149-150°• 15 Chlorhydrate On dissout la 3-chloro-4-diméthylamino-6-hydrazino-pyridazine ainsi obtenue dans du méthanol et on fait passer dans la solution obtenue de l'acide ehlorhydrique gazeux pendant 30 minutes à la température ambiante, ce qui fait cristalli-20 ser le monochlorhydrate de la 3-chloro-4-diméthylamino-6-hydrazirD-pyridazine fondant à 187-203°. EXEMPLE 9: 3,6-di chloro-4-dipropargylaminopyri dazine On verse 200 ml d'éthanol absolu, 15*3 S de. 3*4,6-25 trichloropyridazine.et 23,2 g de dipropargylamine dans un ballon muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux. On chauffe à l'ébullition le mélange ainsi obtenu pendant 26 heures, tout en agitant, et on évapore le solvant sous pression réduite. On ajoute 125 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium 30 au résidu ainsi obtenu puis 250 ml de benzène, on extrait, on sépare la phase benzénique et on la lave d'abord avec 125 ml d'eau et ensuite avec 125 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage de la solution benzénique et élimination du solvant, on chromatographie le 35 résidu sur une colonne de gel de silice et on évapore ensuite la fraction recueillie après élution au moyen d'un mélange à parts 70 00867 7 2064061 égales de pentane et de benzène. On recristallise le résidu dans 50 ml d'un mélange à parts égales d'éther diéthylique et de pentane, ce qui donne la 3,6-dichloro-4-dipropargylaœinopyridazine fondant à 99-100°. 5 EXEMPLE 10: 3,6-dichloro-4-(N-jS-méthallyl-N-benzyl-amino ) -pyridazine Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux, on verse 16,7 g (0,091 mole) de 3,4,6-trichloro-pyri-dazine, 44 g (0,273 mole) de N-/3-méthallylbenzylamine et 250 ml 10 d'éthanol absolu puis, tout en agitant, on chauffe à l'ébulli-tion le mélange ainsi obtenu. On continue d'agiter pendant 24 heures, tout en maintenant le mélange à l'ébullition;, et on élimine ensuite le solvant sous pression réduite» An résidu on ajoute 150 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium 15 et on extrait le mélange ainsi obtenu avec 300 ml de benzène. On sépare la phase benzénique et on la lave avec 150 ml d'eau, puis avec 150 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche ensuite la solution benzénique et on l'évaporé. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice et 20 on évapore ensuite la fraction recueillie après élution au moyen d'un mélange a parts égales de pentane et de chloroforme. On recristallise le résidu dans 150 ml d'un mélange à parts égales d'éther diéthylique et de pentane, ce qui donne la 326-dichloro-4-(N-0-méthallyl-N-benzyl-arnino)-pyridazine fondant à~79-80°. 25 EXEMPLE 11: 3,6-dichloro-4-(N-propargyl-N-benzyl-amino)-pyridazine On verse 200 ml d'éthanol absolu» 12,6 g (0,07 mole) de 3,4,6-trichloropyridazine et 29,8 g (0,21 mole) de N-propargyl-benzylamine dans un ballon muni d'un agitateur et d'un réfrigé-30 rant à reflux. Tout en agitant, on chauffe le mélange ainsi obtenu pendant 26 heures à 1'ébullition et on élimine ensuite le solvant sous pression réduite. Au résidu on ajoute 125 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium, puis 225 ml de benzène et on extrait. On sépare la phase 35 benzénique et on la lave avec 125 ml -1: eau, puis avec 125 ml d'une solution aqueuse saturée i-j chlorure de sodium. On sèche 70 00867 8 2064061 la solution benzénique , on l'évaporé et on chromatographie le résidu sur voie colonne de gel de silice. On évapore la fraction recueillie après élution avec du benzène, ce qui donne la 3,6-dxchloro-4- (N-propargyl-N~benzylamino)pyridazine sous forme 5 d'une huile visqueuse. EXEMPLE 12: 3 ,6-dichloro-4-dipropylaminopyri dazine On verse 500 ml d'éthanol absolu, 60,7 g (0,60 mole) de dipropylamine et 36,7 g (0,20 mole) de 3*4,6-trichloropyrida-10 zine dans un ballon muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux. On chauffe à 1'ébullition le mélange ainsi obtenu pendant 24 heures, tout en agitant, et on élimine ensuite le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans du benzène et on lave successivement la solution ainsi obtenue avec 150 ml d'une solu-15 tion aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium, avec 150 ml d'eau et avec 150 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution benzénique restante sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évaporé sous pression réduite. On distille le résidu sous vide poussé; la 3,6-dichloro-4-dipropylamino-20 pyridazine bout à 162° sous 0,5 mm de mercure. EXEMPLE 13: 3,6-dichloro-4-(N-méthylanilino)pyridazine On verse 5*8 g (0,032 mole) de 3,4,6-trichloropyridazine, 10,1 g (0,095 mole) de N-méthylaniline et 100 ml d'éthanol 25 absolu dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux et d'un agitateur. On chauffe à 1'ébullition le mélange ainsi obtenu pendant 24 heures, tout en agitant, et on élimine ensuite le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 150 ml de benzène et on lave la solution ainsi obtenue avec 50 ml d'eau 30 et 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche ensuite la solution benzénique sur sulfate de magnésium et on la filtre. Après évaporation du solvant, on chromatogra-phie le résidu sur une colonne de gel de silice en utilisant du benzène comme éluant. On obtient ainsi la 3>6-dichloro-4-(N-35 méthylanilino)pyridazine fondant à 116-117°. Les exemples 9 à 13 inclus décrivent la prépa 70 00867 9 2064061 ration des composés de formule II, qui peuvent ensuite être transformés, en opérant de la manière décrite aux exemples 4, 5» 6 et 8, en composés de formule I. On obtient ainsi les composés suivants: 5 - 3-chloro-4-dipropargylamino-6-hydrazinopyridazine, - 3-chloro-4- (N-j3-méthallyl-N-benzyl-amirio) -6-hydrazinopyridazine, - 3-chloro-4-(N-propargyl-N-benzylamino)-6-hydrazinopyridazine, - 3-chloro-4-dipropylamino-6-hydrazinopyridazine, - 3-chloro-4-(N-méthylanilino)-6-hydrazinopyridazine. 10 Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par de précieuses propriétés pharmacodynamiques, en particulier par un effet stimulant sur le système nerveux central comme il ressort de l'exposé sui-15 vant. L'effet stimulant sur le système nerveux central peut être mis en évidence, chez la souris ou chez le rat,par les modifications que présente le comportement spontané de l'animal après administration de la substance respectivement par voie 20 intrapéritonéale et orale. Le principe de cette méthode a été décrit par S. Irwin (Gordon Research Conférence, Médicinal Chemistry, 1959) et K.K. Chen (Symposium on Sedative and Hypnotic Drugs, Williams and Wilkins, Baltimore, 1954). Elle met en jeu une liste de 30 adjectifs définissant les formes et degrés divers 25 de dépression ou d'excitation que manifestent les animaux. Les composés exercent un effet stimulant sur le système nerveux central; pour la 3-chloro-4-diallylamino-6-hydrazino-pyridazine, la dose administrée chez la souris par voie intrapéritonéale est de 12,5 mg/kg et celle administrée par voie orale chez le rat 30 est de 25 mg/kg. On a étudié,chez la souris et chez le rat, l'effet que les composés exercent sur l'activité motrice. On administre la substance à essayer par voie orale ou intrapéritonéale,puis on place les souris ou les rats,respectivement par groupes de 5 ou 35 de 2,dans un actographe à rayons lumineux et on mesure l'activité de chaque groupe à des intervalles de 10 minutes durant une 70 00867 10 2064061 période de 80 minutes. L'action stimulante sur le système nerveux central se manifeste d'une part par l'augmentation de la motricité spontanée et, d'autre part, par une potentialisation * de l'activité de l'animal augmentée artificiellement par une 5 injection de sulfate d'amphétamine (2,5 mg/kg par voie intrapéritonéale). Les composés exercent un effet stimulant psychique; la 3-chloro-4-diallylamino-6-hydrazinopyridazine augmente 1'activité motrice spontanée chez le rat' à la dose de 25 mg/kg ■" (voie orale) et exerce une action potentialisatrice de l'amphétamine 10 chez la souris à la dose de 12,5 mg/kg (voie intrapéritonéale). L'action antidépressive des composés a été mise en évidence, chez le rat, par l'effet antagoniste qu'ils exercent vis-à-vis de la tétrabénazine. On administre la tétrabénazine par voie sous-cutanée à la dose de 3 mg/kg et en même temps le com-15 posé à essayer également par voie sous-cutanée. Une heure plus tard, on place l'animal de telle façon qu'il puisse poser successivement chacune des 4 pattes sur des blocs de bois hauts de 2 cm et de 5 cm. On considère qu'il y a un effet antagoniste vis-à-vis de la tétrabénazine si chaque patte peut rester pendant 15 20 secondes sur le bloc de bois; pour chaque patte on effectue trois ! essais. Les composés exercent un effet antidépresseur; pour la 3-chloro-4-diallylamino-6-hydrazino-pyridazine et pour la 3-chloro-4-dibenzylamino-6-hydrazinopyridazine, la dose administrée est respectivement de 8,8 mg/kg et de 21,8 mg/kg. 25 La 3-chloro-4-diméthylamino-6-hydrazinopyridazine exerce également une action anti-hypertensive. On a déterminé l'action antihypertensive sur le rat éveillé, chez lequel on a au préalable provoqué une" hypertension selon la méthode décrite par A. Grollmann dans Proc.Soc.exp.Biol. 30 Med. 57> 102 (1944). La pression sanguine est déterminée sur la queue de l'animal au moyen de la manchette habituelle; on administre la substance à essayer par la voie orale. On constate que la 3-chloro-4-diméthylamino-6-hydrazinopyridazine exerce une action antihypertensive; la dose administrée est de 30 mg/kg. 35 Pour déterminer la toxicité aiguë chez le rat, on ad ministre le composé, dissous dans un volume de 0,25 ml/lOOg de 70 00867 h 2064061 poids corporel, par voie orale. Le calcul de la dose létale 50$ s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench et par H.N. Wright [Araer.J.Hyg. 27, 493 (1938), respectivement J. Amer.Pharm.Assoc. 30 > 177 (1941)3. La DL^q ainsi obtenue est 5 de 175 mg/kg pour la 3-chloro-4-diallylamino -6-hydrazinopyridazine et de 400 mg/kg pour la 3~chloro-4-(3~azabicyclo [3.2.2]nonyl)-6-hydrazino-pyridazine. En résumé, les composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmaeodynamiques, en particulier 10 par une action stimulante sur le système nerveux central. Ils peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme antidépresseurs et comme stimulants psychiques. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 30 et 600 mg, à prendre de préférence en 2 à 4 fractions ou sous forme d'une préparation retard. 15 La 3-chloro-4-diméthylamino-6-hydrazinopyridazine exerce en outre une action,antihypertensive et peut, par consé- en thérapeutique/ quent, être utilisée/comme antihypertenseur. Le composé sera prescrit à des doses quotidiennes comprises entre 300 et 450 mg, à prendre de préférence en 2 à 4 fractions ou sous forme d'une 20 préparation retard. Les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces sels sont ceux formés par exemple avec des acides minéraux, tels que 25 l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques, tels que l'acide succinique, l'acide benzo'ique, l'acide acétique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide benzène-suifonique, etc.. Les composés de formule I, ainsi que leurs sels, peuvent 30 être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de 35 vue pharmacologique. Comme excipients3 on pourra envisager par exemple : 70 00867 12 2064061 pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc* l'acide stéarique, etc.; pour des sirops : des solutions de saccharose, ' de sucre inverti, de glucose, 5 etc.; pour des préparations injectables:" l'eau, des alcools,, le glycé- rol, des huiles végétalesa etc.; pour des suppositoires : des huiles naturelles ou dur- 10 cies, des cires, etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants, etc., appropriés. 15 La substance active peut être mise par exemple, pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition approximative suivante: de 1 à 3$ d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10$ d'amidon, de 2 à 10$ de talc, de 0,25 à 1$ de stéarate de magné-20 sium, la quantité voulue de substance active et, pour le reste, c'est-à-dire jusqu'à 100$, une matière de charge qui peut être, par exemple, le lactose. Exemple_de composition pharmaceutique^ comprimés 3-chloro-il—diméthylamino-6- 25 hydrazinopyridazine 10 g Gomme adragante 2 g Lactose 79,5 s Amidon de maïs 5 g Talc 3 g 30 Stéarate de magnésium 0,5 g Alcool SD-30 ) sn quantités requises Eau distillée) pour la granulation Le poids des comprimés dépend de la quantité de principe actif à administrer. 70 00867 13 2064061 10 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de 1'hydrazinopyridazine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I HgNNH (I) dans laquelle X représente le chlore ou le brome, R et R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, propargyle ou phényl-alkyle dont le reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe répondant à la formule -CH2-CR2=CH2 dans laquelle R2 représente 15 l'hydrogène ou le groupe méthyle, ou bien R et R^ forment ensemble, avec l'atome d'azote,un groupe 3-azabicyclo[3.2.2]nonyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Les nouveaux dérivés de 1'hydrazinopyridazine selon la 20 revendication 1 sont plus particulièrement a) la 3-chloro-4-dibenzylamino-6-hydrazinopyridazine; b) la 3-chloro-4-diallylamino-6-hydrazinopyridazine; c) la 3-chloro-4-(3-azabicyclo[3.2.2]nonyl)-6-hydrazino-pyridazine; 25 d) la 3-chloro-4-diméthylamino-6-hydrazinopyridazine; e) la 3-chloro-4-dipropargylamino-6-hydrazinopyridazine; f) la 3-chloro-4-(N-/3-méthallyl-N-benzyl-amino)-6-hydrazinopyridazine; g) la 3-chloro-4-(N-propargyl-N-benzylamino)-6-hydrazino-30 pyridazine; h) la 3-chloro-4-dipropylamino-6-hydrazinopyridazine; i) la 3-chloro-4-(N-méthylanilino)-6-hydrazinopyridazine. 3.- Nouveaux dérivés de la pyridazine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule II 35 (formule II voir page suivante) 70 00867 14 2064061 NRR. 1 X (II) X 10 15 20 25 30 dans laquelle X représente le chlore ou le brome, R et R1 représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupé phényle, propargyle ou phényl-alkyle dont le reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe répondant à la formule -CH2-CR2=CH2 dans lequel R2 représente l'hydrogène ou le groupe méthyle,ou bien R et R-j^ forment ensemble, avec l'atome d'azote, un groupe 3-azabicyclo[3.2.2]nonyle, R et R^ ne pouvant représenter simultanément un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone lorsque X représente le chlore, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Les nouveaux dérivés de la pyridazine selon la revendication 3 sont plus particulièrement a) la 3,6-dichloro-4-dibenzylaminopyridazine; b) la 3,6-dichloro-4-diallylaminopyridazine; c) la 3,6-dichloro-4-(3-azabicyclo[3.2.2]nonyl)-pyridazinej d) la 3j6-dichloro-4-diméthylaminopyridazine; - e) la 3»6-dichloro-4-dipropargylaminopyrldazine} f) la 3,6-dichloro-4-(N-/3-méthallyl-N-benzyl-amino)pyridazine; g) la 3»6-dichloro-4-(N-propargyl-N-benzyl-amino)-pyridazine; h) la 3>6-dichloro-4-dipropylaminopyridazine; i) la 3,6-dichloro-4-(N-méthylanilino)pyridazine. 5.- Un procédé de préparation des dérivés de l'hydrazino-pyridazine de formule I spécifiés aux revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'hydrazine avec des composés de formule II NRR 1 (II) 70 00867 15 2064061 dans laquelle X, R et R.^ ont les significations données à la revendication 1, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 5 6.- Un procédé de préparation des dérivés de la pyridazine de formule II spécifies aux revendications 3 et 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule III dans laquelle X a la signification donnée avec des composés de formule XV 15 HNRR1 dans laquelle R et R^ ont les significations données à la revendication 3, et, le cas échéant, on transforme ensuite les composés de formule II ainsi obtenus en leurs sels par réaction 20 avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Un médicament exerçant, notamment, un effet stimulant sur le système nerveux central et caractérisé en ce qu'il contient,à titre de principe actif, un nouveau dérivé de 1'hydrazino-pyridazine répondant à la formule I 25 NRR-, HgNNH 30 dans laquelle X représente le chlore ou le brome, R et R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, propargyle ou phényl-alkyle dont le reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe répondant à la formule -CHg-CR^CHg dans laquelle Rg représente 35 l'hydrogène ou le groupe méthyle, ou bien R et forment ensemble, avec l'atome d'azote, un groupe 3-azabicyclo[3.2.2]nonyle, (III) à la revendication 3» (IV) 70 00867 16 2064061 à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Un médicament selon la revendication 7* caractérisé en ce que le principe actif est 5 a) la 3-chloro-4-dibenzylamino-6-hydrazinopyridazine; b) la 3-chloro-4-diallylamino-6-hydrazinopyridazine; c) la 3-chloro-4-(3-azabicyclo[3.2.2]nonyl)-6-hydrazino-pyridazine; d) la 3-chloro-4-diméthylamino-6-hydrazinopyridazine; 10 e) la 3-chloro-4-dipropargylamino-6-hydrazinopyridazine; f) la 3-chloro-4-(N- g) la 3-chloro-4-(N-propargyl-N-benzylamino)-6-hydrazino-pyridazine; 15 h) la 3-chloro-4-dipropylamino-6-hydrazinopyridazine; i) la 3-chloro-4-(N-méthylanilino)-6-hydrazinopyridazine.- 9.- Un médicament exerçant, notamment, un effet stimulant sur lë système nerveux central et caractérisé en ce qu'il contient, à titre dë principe actif,, la 3-chloro-4-diallylamino-6- 20 hydrazinopyridazine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament exerçant, notamment, un effet stimulant sur le système nerveux central et une action antihypertensive et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 25 3-chloro-4-diméthylamino-6-hydrazinopyridazine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, outre le principe actif spécifié à l'une quelconque 30 des revendications 7 à. 10, les excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.