FR 2092091 A1 19720121 FR 7114533 A 19710423 71 14533 1 2092091 La présente invention à pour objet de nouveaux dérivés basiques de la 4(3H)-quinazolinone utilisables en thérapeutique ainsi que leur préparation et les médicaments contenant ces composés. 5 Ces composés répondent à la formule générale C „ «A-Ûvk 15 dans laquelle R1 représente le reste d'une aminé secondaire ali- phatique, cycloaliphatique ou araliphatique ayant de 2 à 10 atomes de carbone ou le reste d'une base azotée hétérocyclique à noyau pentagonal, hexagonal 20 ou heptagonal qui contient, en plus de l'atome d'azote, des groupes méthylènes et qui peut contenir un autre atome d'azote ou un atome d'oxygène ou un atome de soufre, ce reste R' étant lié par l'atome d'azote, 25 R.j représente un atome d'hydrogène, un reste alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un reste benzyle ou phényle, ces deux derniers pouvant éventuellement porter des groupes alkyle ou alcoxy inférieurs ou un atome d'halogène, ou un reste pyridyle, 30 Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, amino, trifluorométhyle ou des groupes alcoxy inférieurs ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Rj représente un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, 35 m désigne l'un des nombres 1, 2 ou 3 et n désigne l'un des nombres 1, 2, 3 ou 4. Le reste d'aminé secondaire R', lié par un atome d'azote, peut dériver, dans la série aliphatique, de mono et diamines, telles que des dialkylamines, des alkyl-40 alcénylamines, des alkylène-diamines, des hydroxy-alkyl-amines, - CH2 - ÇH - CHg - Rr 0 t 30 D (ho 3 m 71 14533 2 2092091 des alcoxy-alkyl-aminés, des alkyl-cyano-alkyl-amines, des alkyl-alcoxycarbonyl-alkyl-amines et des bis-(alcoxy-carb onyl-alkyl)-aminés. Des aminés de ce genre sont par exemple : 5 la diméthylamine, la diéthylamine, 11allylméthyl-amine, la N,N-diéthyl-N'-méthyl-éthylènediamine, la N,N-diéthyl-IP-méthyl-propylènediamine, la N-méthyl-éthanolamine, la N-méthyl-propanolamine, la N-isopropyl-éthanolamine, la N-butyl-éthanolamine, la N-benzyl-éthanolamine, la 10 N-méthyl-méthoxy-propylamine, la N-mé thyl-éthoxy-propyl-amine, la N-méthyl-p-cyano-éthylamine, la N-méthyl~[3-éthoxycarbonyl-éthylamine, la bis-0-éthoxycarbonyl-éthylamine. Des aminés cycloaliphatiques peuvent être par 15 exemple : la N-méthyl-cyclopropylamine, la N-méthyl-cyclohexylamine. Des aminés de la série araliphatique sont par exemple : des phénalkyl-alkyl-amines, telles que la benzyl-méthyl-aminé ou la phénétyl-méthyl-amine. 20 Des bases azotées hétérocycliques à noyau penta gonal, hexagonal ou heptagonal sont par exemple : la pyrrolidine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipéridine, la N-méthyl-pipérazine, la N-phényl-pipérazine, la N-(3-hydroxy-éthyl)-pipérazine, la N-(Y -hydroxy-propyl)-pipérazine, et l'hexa-25 méthylène-imine. Certaines positions pour ^ s°B-t préférées. Dans le cas d'un seul substituant, par exemple, Eg se trouve en particulier en position 7» dans le cas de deux substituants en position 6, 7 ou 7» 8 et dans le cas de trois substituants 30 en position 5, 6, 7 ou 6, 7» 8. On obtient les dérivés de la 4(3H)-quinazolinone de la présente invention : a) par acylation, éventuellement en présence d'un accepteur d'acides, des 4(3H)-quinazolinones répondant 35 à la formule générale 40 dans laquelle E^ , Eg et n ont les significations données 71 14533 3 2092091 ci-dessus, R est identique à R1 ou, si R! contient un reste acyloxy répondant à la formule générale jOi- v 3 m dans laquelle R^ et m ont les significations données ci-dessus, E peut représenter le reste du composé hydroxylique de "base, 10 avec un acide alcoxy-benzoïque de formule générale jCv>— C00H (R v 3'm ou m de ses dérivés fonctionnels ou 15 b) par cyclisation en présence d'agents déshydratants des 2-acylamino-benzamides répondant à la formule générale î (E^~ CvîIH - CH2 - CH - ■ OHg - R' 20 2jtl v^t>^]m-C0~R1 •^E3^m dans laquelle R', R^, R2, R^, m et n ont les significations 25 données ci-dessus. Dans le cas du procédé de préparation décrit sous a), lorsqu'on utilise des matières de départ dans lesquelles le reste de 1'aminé R, qui est lié par l'atome d'azote, contient un groupe hydroxy-alkyle et 2 moles d'acide 30 alcoxy-benzoïque ou d'un de ses dérivés fonctionnels, on obtient les diesters correspondants. Les 3-(\ -amino-(3-hydroxy-propyl)-4-0H)-quinazolinones requises comme matières de départ se préparent selon différentes méthodes décrites dans une demande de brevet ayant la même date de dépôt. 35 Les matières de départ utilisées selon le procédé de préparation décrit sous b) s'obtiennent de façon usuelle selon des méthodes d'analogie. Comme agents déshydratants il est préférable d'utiliser 1'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, 40 l'acide polyphosphorique et des produits similaires. De 71 14533 4 2092091 plus des anhydrides et des chlorures d'acides sont avérés particulièrement avantageux. Si l'on emploie des dérivés de ce type provenant d'acides répondant à la formule générale HOOC-R^, on peut effectuer l'acylation du groupe amino qui 5 se trouve en position ortho et la cyclisation subséquente en -une seule étape. Les dérivés de la 4(3H)-quinazolinone de la présente invention ont de précieuses propriétés pharmacologiques ; ils exercent par exemple une action vasodilatatrice spécifique 10 sur les artères coronaires et à cet égard ils sont supérieurs à d'autres substances connues du même'type. Pour l'étude pharmacologique de l'action coronaro-dilatatrice, on se sert de la variation de la pression de l'oxygène dans le sang veineux coronaire, chez le chien, 15 en adoptant la méthode décrite par W.K.A. Schaper et ses collaborateurs (voir W.K.A. Schaper, R. Xhonneux et J.M. Bogaard "Uber die kontinuierliche Messung des Sauer-stoffdruckes in venosen Coronarblut", Naunyn-Schmiedeberg's Arctu exp. Path. u. Pharmak. 245, 383-389 (1963))-. Les 20 préparations à étudier sont injectées par la voie intra-veineuse aux animaux sous narcose qui respirent spontanément. Dans cette technique expérimentale, la dilatation des artères coronaires provoquée par la substance à étudier et l'augmentation du débit coronaire qui en résulte se 25 traduisent par une augmentation de la pression de l'oxygène dans le sang veineux coronaire. Cette pression d'oxygène est mesurée par polarographie au moyen d'une électrode de platine de Gleichmann et Lubbers (voir ïï. Gleichmann et D.W. LUbbers "Die Messung des Sauerstoffdrucks in Gasen 30 und Flussigkeiten mit der Platin-Elektrode unter besonderer Berucksichtigung der Messung im Blut", PflUgers Àrch. 271, 431-455» (1960)). La fréquence cardiaque est suivie de façon continue par un procédé électronique, à partir des maximums systoliques de la pression artérielle. La 35 pression artérielle est mesurée, de manière connue, dans l'artère fémorale au moyen d'un électro-manomètre de Statham (Statham-strain-gauge-Elektromanometer). Le tableau suivant rassemble les résultats des études pharmacologiques que l'on a effectuées. Les composés sont 40 étudiés sous forme de leurs dichlorhydrates respectifs. DL 50 Dose g/kg mg/kg COMPOSE souris i.v. i.7. 2-méthyl-3-[Y -diéthylamino -f3-(3,4,5~triméthoxy-benzoxy)-propyl3-6,7,8- triméthoxy-4(3H)-quinazolinone 0,05 2-méthyl-3-[y -morpholino-fS~ (3,4,5-triméthoxy-benzo xy)-propyl]-6,7,8-triméthoxy- 4(3H)-quinazolinone 0,18 0,05 2-méthyl~3-[ y -pyrrolidino-(3- (3,4,5-triméthoxy-benzoxy)- propyl]-6,7,8-triméthoxy- 4(3H)quinazolinone 0,18 C,5 2-méthyl-3-[^ -di-n-propyl- ami no-p-(3,4,5-triméthoxy- benzoxy)-propyl]-6,7,8- trimé thoxy-4(3H)-quinazo1 i- none 0,11 0,05 2-méthyl—3-C y -N-méthyl~N-al ly 1-aiîii no-p- (3,4,5-trimé thoxy-benzoxy) -prapy1]-6,7„8-triméthoxy-4( 3H) - quinazolinone 0,16 0,05 2-méthyl-3-[ v-N-méthyl-N-éthylamino-p-(3,4,5-tri-niéthoxy-benzoxy) -propyl 3 . -6,7,8-triméthoxy-4(3H)- quinazolinone 0,17 w,05 Variation maximale de la Variation maximale de la pression d'oxygène dans fréquence cardiaque "Vl le sang veineux coronaire t—* en en minutes en % en minutes ^ 4> ^ OJ V>I +100 > 35 -25 30 + 35 20 +13 >5 +100 15 +38 £*15 en + 40 >120 IV) + 13 ç$3 +9 3 O VO PO o VO M +18 5 0 0 DL 50 Dose g/kg mg/kg COMPOSE souris i.v. i.v» 2-méthyl-3~[Y ~pipéridino-£J-(3,4,5-trimé thoxy-benzoxy)-propyl3-6,7,8-trimé thoxy- 4(3H)-quinazolinone 0,11 0,05 2-méthyl-3-CY -hexaméthylén-imino-ft-( 3,4,5-trimé thoxy-benzoxy) -propyl3-6,7,8- tximéthoxy~4(3H)~quinazolinone 0,13 0,05 2-méthyl-3-[y -(4—•f&'-^^S-triméthoxy-benzoxyJ-éthyll -pipérazino(1 ) )-$-(3,4,5-trimé thoxy-benzo xy)-propyl]-6,7,8-trimé thoxy—4 ( 3H) - quinazolinone 0,05 2-méthyl—3-CY -4-méthyl-pipérazino(1;-(3-(3,4,5-triméthoxy-benzoxy) -pr-pyl3-6,7,8-trimé thoxy—4 ( 3H) - quinazolinone 0,1 2—éthyl-3~[Y -morpholinr-6-(3,4,5-trimé thoxy-benzoxy) -propyl]-6,7,8-trimé thoxy- 4(3H)-quinazolinone 0,05 2-éthyl-3-[Y -diéthylamino-f^-(3,4,5-triméthoxy-benzoxy)-propyl3-6,7,8-trimé thoxy- 4(3H)-quinazolinone 0,05 \ VJ 4> VJ1 LkI 04 Variation maximale de la pression d'oxygène dans le sang veineux coronaire en % en minutes Variation maximale de la fréquence cardiaque en % en minutes + 48 &£> 20 + 18 10 +19 10 *165 > 35 + 6 >35 o + 20 15 + 75 çé 4 J ro o vo ro o vo ♦ 72 & 40 DL 50 Dose COMPOSE g/kg mg/kg souris i.v» i»v. 2-éthyl-3-CY -pipéridino-p-(3,4,5-trime thoxy-benzoxy)-propyl3-6,7,8-triméthoxy- 4(3H/-quinazolinone 0,085 ifC5 2~éthyl-3-[y -pyrrolidino-^-(3,4,5-trimé thoxy-benzoxy)-propyl3-6 ,7,8-triméthoxy- 4(3Hj-quinazolin®ne 3,1 9,05 2—éthyl-3-[y -N-méthyl-N- W -méthoxypropyl-amina-ô-, (3,4,5-triméthoxy-benzoxy)-propyl 3-6 f 7,8-triméthoxy- 4(3H)-quinazolinone 0,05 2—éthyl-3-[y-N-méthyl-N—allyl-ami no-H-( 3,4,5-triméthoxy-benzcxy )-propyl ]-6,7,8-trimé thoxy-4(3H) -quinazolinone 0,1 2—éthyl-3-ry-N-fné thyl-N— cyclbhexyl-amino-j3-(3,4,5-triméthoxy-benzoxy)-propyl3-6,7,8—triméthoxy-4(3H)- quinaz®linone 3,1 2~méthyl~3-Çy-N-méthyl-N---éthoxycarbjnyléthyï-ami no-j3-( 3,4,5-trimé thoxy-benzoxy) -propyl3-6,7,8- triméthoxy-4(3H)-quinazolinone 0,1 Variation maximale de la pression d'oxygène dans le sang veineux coronaire en % + 69 en minutes 45 Variation maximale de la fréquence cardiaque en +19 en minutes 15 h-* -4> Ul U! + 89 >15 +10 10 + 91 >25 +50 ^ 10 +150 > 45 + 67 >10 0 1X5 O vo ho o vo + 21 # 30 -12 20 DL 50 Dos e g/kg mg/kg COMPOSE souris i.v» i.v, 2-m e thy 1 -3—[y -N,N-di- ( D-éthûxycarbonyléthyl)-amina-jS-(3,4,5-triméthoxy-benzoxy)-propy1,7,8-triméthoxy- 4(3H)-quinazolinone 0,1 2-mé thyl-3-CY-îi-mé thyl-N-p- cyanéthyl-amino~fi-(3,4,5— triméthoxy-benzoxy)-propy13- 6,7,8-trimé thoxy-4(3H)-quina- zolinone 0,1 2- ( 3,4,5-t rimé thoxyphény 1 ) - 3-["; -dié thy 1-amino-p- 0,382 0,05 2-phény l-3-[y "^i é thy 1 ami no-(3-(3,4}5-triméthoxy-benzoxy)-propyl 3-6,7,8-triméthoxy- 4(3H)-quinazolinone 0,2-4 0,05 2-ro-pyridyl-3-[Y-diéthyl— aminc-p-(3,4,5-trimé thoxy-benzoxy) -propyl3-6,7,8- triméthoxy-4(3H)-quinazolinone 0,063 0,05 2-p-tolyl~3-[Y-diéthylamino-G-(3,4,5-triméthoxy-benzoxy)-prcpyl3-6,7,8-triméthcxy- 4(3H)-quinazolinone 0,15 0,C5 Variation maximale .ie la pression d'oxygène aans le sang veineux jh/i re en % en m i un te. à Variation maximale de la fréquence cardiaque en % en minutes T-* t-* 4> \Jî Us! 04 + 21 > 20 + 20 30 + 16 Dtà 10 œ + 30 20 +8 25 + 33 40 + 13 & 15 ,19 *19 20 N) O vo ro o vo DL 50 Dose g/kg mg/kg COMPOSE souris it,v» i.v. 2-p-chlorophényl-3~[Y-diéthyl~ ami no-fi- (3,4,5-trimé thoxy-benzoxy) -prt pyl ]-6,7,8— triméthoxy-4(3H)-quina'zolinone 0,25 0,05 2-méthyl-3-[Y-diéthylamino-P-(3,4,5-triméthoxy-benzoxy)— propyl}-6,7-diméthoxy—4(3H)- quinazolinone 0,15 1,0 2-mé thy1-3-Cy-di é thyl ami no— G-(3,4,5-triméthoxy-benzoxy)-propyl3-5,6,7,8-tetramé thoxy- 4(3H)-quinazolinone 0,05 2-n-propyl-3-[Y-piperidino~^-(3,4,5-triméthoxy-benzoxy)-propyl3 -6,7,8-triméthoxy-4(3H)- quinazolinone 0,05 2-n-propyl-3-[y -morpho1 i no~ f>-( 3,4,5-triméthoxy-benzoxy)-propyl1-68 7 r 8-triméthoxy- 4(3K)-quinazolinone^ 0,17 0,C5 2-(méthyl-3-|*Y~diéthylamino~ js-( 3 ,'4,5-triméthoxy-benzoxy) -propyl 3-5 r 6,7-trimé th»xy- 4(3H)-quinazolinone _ 0,13 3,05 t Variation maximale de la pression d'oxygène dans le sang veineux coronaire en en minutes Variation maximale de la fréquence cardiaque Qn en minutes VJ M U1 UJ + 10 *13 20 + 51 35 +52 10 va + 37 10 +29 >15 + 91 40 +11 45 +100 + 18 45 30 +31 30 IV) O \o ro o yo h-* COMPOSE DL 50 g/kg souris i.v. Dose mg/kg i.v. Variation maximale de la pression d'oxygène dans le sang veineux coronaire en % en minutes Variation maximale de la fréquence cardiaque en Ta en minutes 2-é thy l-3fY-morphol ino~f>~ (3,4,5-tri éthoxy-benz oxy )-propyl J-6,7,8-triméthoxy-4(3H,-quinazolinone C,11 0,05 + 79 45 +19 X 10 2-é thyl-3{/y-di éthy 1 amino-r>-(3,5-dimé tho xy-4-n-bu toxy-benzoxy)-propyl3-6,7,8-trimé thoxy-4(3H)-qu inazolinone 0,063 0,05 + 67 55 0 0 R k-* m Ut V*î ro o vo ro o vo M 71 14533 n 2092091 Pour préparer des dragées et des comprimés avec, pour ingrédients actifs, les dérivés de la quinazolinone conformes à l'invention, on peut mélanger ces substances avec les adjuvants que l'on utilise habituellement à cette 5 fin, tels que l'amidon, le lactose, le talc et autres. On peut utiliser toutes les matières communément employées en pharmacie pour la confection de comprimés et de dragées.- Le présent médicament, sous forme de dragées, aura par exemple la composition suivante : 10 le chlorhydrate de la 2-méthyl-3-[Y -diéthylamino-p- : (3,4,5-triméthoxybenzoxy)-propyl]-6,7,8-triméthoxy— 4(3H)-quinazolinone 75 Jug Lactose 22,5 mg Amidon de froment 40 mg Carbonate le calcium S 3g Gomme arabique 5 £g Saccharose 136 mg 20 Autres adjuvants 1,9 mg Les dragées ayant la composition indiquée peuvent être administrées à raison de 1 à 2 dragées 3 fois par jour. Pour la préparation de solutions injectables, les présents dérivés de la quinazolinone, sous forme de leurs 25 sels, par exemple les chlorhydrates, conviennent particulièrement bien car ces composés sont, dans la plupart des cas, facilement solubles dans l'eau. Il va de soi qu3- l'on peut également préparer des solutions injectables de produits non solubles dans l'eau en utilisant, comme cela est connu, 30 des agents de mise en suspension, des émulsionnants et/ou des auxiliaires de dissolution connus. Les principales indications thérapeutiques du présent médicament sont : - la sclérose des artères coronaires, 35 - l'infractus du myocarde, - la sténocardie, - la cardiosclérose, - l'insuffisance coronaire et l'angina pectoris gravis. Les exemples suivants ont pour but d'illustrer la 40 présente invention sans aucunement en limiter la portée. 71 14533 12 2092091 Les températures y sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 : - CH2 - ÇH - CH2 - N(C2H )2 n^C-ch5 10 On dissout 37,9 g (0,1 mole) de 2-méthyl-3-(y -diéthyl-amino-p-hydroxypropyl)-6,7,8-triméthoxy-4(3H)-quinazolinone dans 300 ml de benzène anhydre et on ajoute 11,1 g (0,11 mole) 15 de triéthylamine. On ajoute ensuite goutte à goutte, tout en agitant, à la température ambiante, une solution de 25,3 g (0,11 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxy-benzoyle dans 80 ml de benzène anhydre et on poursuit l'agitation pendant encore une heure à la température ambiante. On chauffe alors 20 à l'ébullition et on agite pendant 10 heures au reflux. Après refroidissement on essore le chlorhydrate de la triéthylamine séparé et on évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué et on élimine par filtration les parties insolubles. On rend le fil— 25 trat acide alcalin par introduction de carbonate de potassium solide et on dissout le produit réactionnel qui se sépare sous forme d'une huile dans de l'acétate d'éthyle. Après séchage sur du carbonate de potassium, on obtient, par introduction de gaz chlorhydrique anhydre dans la 30 solution d'acétate d'éthyle, le chlorhydrate de la 2-méthyl-3-Cy -diéthylamino-p-(3,4,5-triméthoxybenzoxy)-propyl] -6,7,8-trimétl oxy-4(3H)-quinazolinone sous forme d'aiguilles incolores fondant à 148°. On en recueille 47 g, soit 78,7 % de la théorie. 71 14533 15 - 2092091 EXEMPLE 2 ; 5 CH, CH, 5 och3 10 On met en suspension dans 400 ml de benzène anhydre avec addition de 55,5 g (0,55 mole) de triétbylamine 54,5 g (0,1 mole) du trichlorhydrate de la 2-méthyl-3- [ y -(4 ' -p-hydroxyéthyl-pipérazino [ 1 ' ]-f3-hydroxypropyl3- 15 6,7,8-trimét ioxy-4(3H)-quinazolinone. On ajoute ensuite, tout en agitant, à la température ambiante, line solution de 46 g (0,2 mole) du chlorure de 3,^,5-triméthoxy-benzoyle dans 120 ml de benzène anhydre. On agite pendant encore une heure à la température ambiante et ensuite pendant 8 heures 20 au reflux» On essore alors le chlorure de la triéthylamine séparé et on évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué, on le filtre et on rend le filtrat alcalin par introduction de carbonate de potassium solide. Le produit réactionnel qui se sépare 25 sous forme d'une huile est dissous dans de l'acétate d'éthyle. Après séchage sur du carbonate de potassium on obtient, par introduction de gaz chlorhydrique dans la solution, la 2-méthyl-3-CY -(4,-p-3,4,5-triméthoxybenzoxy-éthyl-pipérazinoCl ']-0-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-pr3pylj-6,7,8-tri-méthoxy-4(3H)-quinazolinone sous forme d'aiguilles incolores 30 fondant à 204°. On en recueille 59 g , soit 63,2 % de la théorie. De façon analogue aux exemples 1 et 2, on obtient les composés suivants conformes à la présente invention : Formule générale : 35 H f^VCNIÏ - CEU - CH - CH0 - R' ^ {, 2 40 t-(R*) 3ym 71 14533 n 14 H 7-no2 7-nïï2 » 7-oi " 7-cf5 6,8—Clg n 6,7-(OCH3)2 « 5,6,7-(OCH3)3 « (E5)m ^ E' 3,4,5~(OCH3)3 ch3 N(O2H5)2 6,7,8-(OCH3)3 » 6,7,8-(0CH3)3 H H /"*\ O 2092091 î1. (dichlorhydrate) 166-170° 209-212* 260°(trichlorhydrate 160- 158* 138-140° 134* 120* 135° 108° 110° CH3 N(n-C3H7)2 170* N(CH3)C2H5 115* KCCHj)^ 100- N(CH3)CH2-CH=CH2 129* N(CH,)CHp CHpK(CpHc)~ 135°(tri- chlorhydrate ) N(CH3)ch2CH2CH2OC2H5 105 ° N(ch3)- 95' N(oh3). ^f n(ch3)ch2c6h5 /"A 122° 1 12° 180° 259° 71 14533 15 2092091 (ï^n Rl F.(dichlorhydrate) 6,7,8-(OOH3)3 3,4,5-(0CH3)3 GH3 H 142 O 1°9C / \ ^ ^-CH3 191 O N S 153 e O -CH2CH2-0-00 •€>° CH OCH-, 3 _ 3 OCH-204* 02H3 N(C2H5)2 75* " N(CH3)-CH2CH2CH2-0-CH3 167 " ÏÏ(CH3)^CH2-CH=CH2 169 » N(CH3)^2) 177 o e N 0 125" \ / G N l • 100° 100° o « n-CjHrj 1^ ) '124° n n / p 9o° C6H5 N(C2H5)2 70° » C6H4(4-CI) " - 178-179° C6H2(3,4,5-(0CH3)3) « . 80° 71 14533 16 2092091 (ea Ei E' 5JSST" 6î7,8-(och3)3 3,4,5-(och3)3 c5h4(4-ch3) n(c2h5)2 107° -ch2-o6h2(2,3,moch3)3) q> 105-110° /r^;0CH3 « » ch3 n( ch3 ) gh2ch2-0-c0-// \Voch3 ooh3 150e -J^>| ^(0^5)2 86-92" " " GH3 N(CH3)CH2CH2CN 100° déc. " " " N(GH3)GH2GH2C00C2H5 70° déc. M '« " N(CHpGHpC00CpHs)? 86° déc. 3,4,5-(OC2H5)3 C2H5 N^J) 115e 3,5-(OCH3)2-4(OC4H9) » N(G2H5)2 98° 5,6,7,6-(0CH3)/|_ 3,\5-(OCH3)3 0H3 » 110° ;o 71 14533 17 2092091 EXEMPLE 3 J 2-nitro-3,4,5-triméthoxy-N-( y-diéthylamino-{3-hydroxy-propyl)-benzamide. On dissout 82,6 g (0,3 mole) de chlorure de 2-nitro-5 3,4,5-triméthoxy-benzoyle dans 200 ml de benzène anhydre et on ajoute la solution ainsi obtenue, goutte à goutte et tout en agitant, à une solution de 43,8 g (0,3 mole) dey -diéthyl-amino-g-hydroxy-propylamine et de 30,3 g (0,3 mole) de triéthylamine dans 500 ml de benzène anhydre. On poursuit 10 l'agitation pendant 3 heures au reflux et après refroidissement on évapore le filtrat à siccité sous vide. Pour purifier davantage, on dissout le produit brut dans de l'acide chlorhydrique dilué et après filtration on rend la solution alcaline par addition d'une solution aqueuse de carbonate de potassium. 15 On dissout la base, obtenue sous la forme d'une huile, dans de l'acétate d'éthyle et on lave plusieurs fois avec de l'eau. Après séchage sur du carbonate de potassium, on évapore à siccité sous vide et on obtient ainsi le 2-nitro-3,4,5-triméthoxy-N-( y -diéthylamine-|3-hydr oxy-propyl)-benzamide 20 sous forme d'une huile jaunâtre. On en recueille 91 g» soit 79 % de la théorie. 2-nitro-3,4,5-triméthoxy-ïï-[y -diéthylamino-0-(3,4,5-triméthoxy-benzoyloxy)-propyl]-benzamide• On dissout 38,5 g (0,1 mole) de 2-nitro-3,4,5-25 triméthoxy-N-(y -diéthylamino-p-hydroxy-propyl)-benzamide et 15,15 g (0,15 mole) de triéthylamine dans 200 ml de benzène anhydre et on ajoute, tout en agitant, une solution de 34,5 g (0,15 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthox5r— benzoyle dans 150 ml de benzène anhydre. On chauffe le 30 mélange réactionnel à ébullition et on poursuit l'agitation pendant 6 heures au reflux. Après refroidissement on extrait le mélange réactionnel par agitation avec 300 ml d.'eau et-on sépare la couche de benzène. On extrait alors la couche de benzène avec de l'acide chlorhydrique dilué. On rend alca— 35 line la solution aqueuse chlorhydrique avec une solution aqueuse de carbonate de potassium et on dissout dans de l'acétate d'éthyle la base qui se sépare sous la forme d'une huile. On lavç la solution d'acétate d'éthyle ainsi obtenue avec de l'eau et après séchage sur du carbonate de potassium 40 on l'évaporé à siccité sous vide. Pour purifier davantage, BAD ORIGINAL 71 14533 18 2092091 on recristallise le produit brut dans de l'éthanol. On obtient ainsi le 2-nitro-3,4,5-triméthoxy-N-[y -diéthyl-amino-|3-(3,4,5-triméthoxy~benzoyloxy)~propyl]-benzamide sous la forme de cristaux jaunâtres fondant à 107°. 5 On en recueille 46 g, soit 79,5 % de la théorie. 2-amino-3,4,5-triméthoxy-N-[y -diéthylamino-(3-(3,4,5-triméthoxy-benzoyloxy)-propyl]-benzamide. On dissout 58 g (0,1 mole) de 2-nitro-3»-4,5— triméthoxy-N-[y -diéthylamino-|3-(3,4,5-triméthoxy-benzoyloxy)-10 propyl]-benzamide dans 250 ml de méthanol et on procède à une hydrogénation à 30-40°, en présence de nickel de Eaney, sous une pression d'hydrogène de 70 atmosphères.On essore le catalyseur et on évapore le filtrat à siccité sous vide. On dissout le résidu huileux dans de l'acétate d'éthyle et, par 15 addition d'acide chlorhydrique en solution éthérée, on précipite le dichlorhydrate du 2-amino-3,4,5-triméthoxy-IT-[y -diéthyl-amino-(3-(3^,5-triméthoxy-benzoyloxy)-propyl]-benzamide sous la forme d'aiguilles incolores ayant un point de décomposition de 75°- 20 On en recueille 49 g, soit 78,7 % de la théorie. 2-méthyl-3-[ y -diéthylamino-|3-(3,4,5-trimé thoxy-benzoxy) -propyl]-6,7,8-triméthoxy-4(3H)-quinazo1i none. On dissout dans 250 ml d'anhydride acétique 54,9 g (0,1 mole) de 2-amino-3,4,5-triméthoxy-N-[y -diéthylamino-p-25 (3»4,5~triméthoxybenzoxy)~propyl]-benzamide et on agite le tout pendant 16 heures au reflux. Après refroidissement on évapore à siccité la solution réactionnelle sous vide. On triture le résidu avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et on dissout la base qui se sépare sous forme d'une 30 huile dans de l'acétate d'éthyle. Après séchage sur du carbonate de potassium on obtient, par introduction de gaz chlorhydrique, le chlorhydrate de la 2-méthyl—3—CY-diéthyl-amino-3~(3,4,5-triméthoxybenzoxy)-propyl]-6,7 »8-triméthoxy-4(3H)-quinasolinone sous forme d'aiguilles incolores fondant 35 à 148°. On en recueille 26 g, soit 43,5 % de la théorie. Le même produit est également obtenu avec un bon rendement par acylation du 2-amino—3,4,5-triméthoxy-N— [y -diéthylamino-f3-(3,4,5-triméthoxybenzoxy)-propyl]-benzamide 40 avec du chlorure d'acétyle pour obtenir le composé acétylamino BAD ORIGINAL 71 14533 19 2092091 correspondant et par cyclisation subséquente de la façon habituelle avec de l'anhydride acétique, de l'oxychlorure de phosphore, du chlorure de thionyle, du pentachlorure de phosphore ou de l'acide polyphosphorique. 71 14533 20 2092091 REVENDICATIONS 1.- Dérivés basiques de la 4(3H)-quinazolinone de formule générale o VN - CH„ - CH - CH0 - R' 10 dans laquelle R' représente le reste d'une aminé secondaire ali- phatique, cycloaliphatique ou araliphatique ayant 15 de 2 à 10 atomes de carbone ou le reste d'une base azotée hétéroeyclique à noyau pentagonal, hexagonal ou heptagonal qui contient, en plus de l'atome d'azote, des groupes méthylènes et qui peut contenir un autre atome d'azote ou un atome d'oxygène 20 ou un atome de soufre, ce reste R1 étant lié par l'atome d'azote, R1 représente un atome d'hydrogène, un reste alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un reste benzyle ou phényle, ces deux derniers pouvant éventuellement 25 ' porter des groupes alkyle ou alcoxy inférieurs ou un atome d'halogène, ou un reste pyridyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, amino, trifluorométhyle ou des groupes alcoxy inférieurs ayant de 1 à 4 atomes de carbone, 30 R^ représente un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, m désigne l'un des nombres 1, 2 ou 3 et n désigne l'un des nombres 1, 2, 3 ou 4. 2.- Procédé de préparation de composés selon la 35 revendication 1, caractérisé en ce que l'on acyle,éventuellement en présence d'un accepteur d'acides, des 4(3H)-quinazolinones répondant à la formule générale 71 14533 21: 2092091 (Vn 0 N - CH, ,C~R. "N rV 1 CH OH - CH2 - R dans laquelle R^, Rg : et n ont les significations données à la revendication 1, R est identique à R! dont la signification est donnée à la revendication 1, ou, si R® contient un reste acyloxy répondant à la formule générale 10 // V OU C - 0 - s 3 m dans laquelle R^ et in ont les significations données à la reven-15 dication 1, R peut représenter le reste du composé hydroxylique de base, avec un acide alcoxy-benzoîque de formule générale 20 (R,) v ym '7\N COOH ou un de ses dérivés fonctionnels. 3.- Procédé de préparation de composés selon la 25 revendication 1 caractérisé en ce que l'on cyclise des 2-acylamino-benzamides répondant à la formule générale 0 (R2>n- 30 NNH - CH0 - CH - CH„ - R' 2 \ d O NH-C0-R1 co H—CR,) 3 m dans laquelle R', R^, R2, Ry m et n ont les significations 35 données à la revendication 1. 4.- Médicament caractérisé en Ge qu'il contient comme substance active au moins un composé selon la revendication