FR 2081493 A1 19711203 FR 7103952 A 19710205 71 03952 2081493 La présente invention concerne de nouveaux dérives N-sub-stitués de la 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, lesquels sont utiles en tant que médicaments et produits intermédiaires pour médicaments, ainsi que leurs procèdes de fabrication. 5 Plus particulièrement, la présente invention concerne do nouveaux dérivés N-substitués de la 1,2,3:^-tétrahydroisoquinolcine, lesquels sont dotés d'une excellente activité sur le système nerveux central et constituent d'importants produits intermédiaires pour la fabrication de médicaments psychotropes, ainsi eue deo procédés 10 avantageux pour leur fabrication. Les présents inventeurs ont trouvé qu'il est possible de préparer de nouveaux dérivés N-substitués de la 1,2,3,*!t~t.étrahydro-isoquinoléine dotés d'activités contre les angoisses, artipsychotonique. antiémotive, antj convuisivo, antipsyehosique-, calmante, anal-15 gésique ou antihypertensi vo, suivant des procédés nouveaux eu de types connus. En conséquence, la présente invention a pour premier but de fournir de nouveaux dérivés N-substitués de la 1,2,3,4-téUrahydrc-isoquinoléine actifs sur le système nerveux central. 20 Un autre but consiste à fournir un procédé avantageux de fabrication desdits dérivés de 1'isoquinoléine. Un autre but consiste à fournir une utilisation pharmaceutique desdits dérivés de 1'isoquinoléine. D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront 25 à la lecture de la description suivante. La présente invention fournit des dérivés N-substitués de la l,2,3>^-tétrahydroisoquinoléine répondant à la formule : c 3 4 , - y fi a - R 4 ' vV y- Â - CH^CK 0"L. - " V-l,-"' V../ ' — . y ✓ (I) Î1"3' V dans laquelle 30 X représente le proucernent -0- ou -CH- ; il i 0 OH R* représente l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical aleoyle C1~C3' alcoxy Cl~C3 ou p R représente l'hydrogène, un atome d'halogène, le radical amino, 71 03952 2081493 un radical alcoylamlno C..-C_, M-(aicoyl C, • C...) acylamino ou acylami.no ,5 représente 1'hydrogène, un atome d'halogène, un radical aleoyle C. -O,, aleoxy C,-C.,, bydroxyle ou trifluoromé'chy- i 'j i J> 5 le ^ et des sels d5addition d'acide de ces derniers. D'autre part, la présente invention fournit un procédé de fabrication d'un dérivé H-substitué de la 1,2,3,4-tétrahydroisoqui-noléine répondant à la formule (i) ou d'un sel d'addition d'acide 10 de celui-ci, comportant la réaction d'un dérivé constitué par la N-(3-benzoylpropionyl)-l,2s3*4-tétrahydroisoquinoléine répondant à la formule : // V-C ■■ CH„.CH0-C-N \—. (II) ' li ^ 2 ii v_ i" \ o o R o ,3 dans laquelle p , R- et R^ ont les significations spécifiées ci-15 dessus, avec un réducteur, ce qui conduit à un dérivé constitué par la N-(S-hydroxy-£-phénylbutyl)-l,2,3>4-tétrahydroisoquinoléinc répondant à la formule ; 25 B? (// \ CHCH^CIUCH^-N a/ (I'} KJ r1' \ o0H \=y R" ,1 -s dans laquelle Rx_, R et R-' ont les significations définies ci-dessus. >0 et, si on le souhaite, la réaction subséquente du composé obtenu répondant à la formule (lf) ou d'un sel d'addition d'acide de celui-ci avec un oxydant, ce qui conduit à un dérivé constitué par la N-( lf-benzoylpropyl)-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine répondant à la formule : G - CH CHo0HU-N/ /r5 (i») i 2 2 " \-irx ■ R1" \9° W t»2 R 71 03952 3 2081493 3 2 3 dans laquelle R ', R et R^ ont les significations spécifiées ci-dessus . On effectue la réduction, première étape du procédé, dans un solvant organique convenable, à l'aide de divers réducteurs. A 5 titre d'exemples de réducteurs préférés, on peut citer les complexes d'hydrures métalliques, et les réducteurs particulièrement préférés comprennent l'hydrure d'aluminium et de lithium, le diborane ou bo-rohydrure de sodium-chlorure d'aluminium. On peut utiliser le réducteur, soit en quantité stoëchiométrique ou en quantité supérieure 10 à celle-ci, mais, en général, on obtient le composé recherché (i') avec de très bons rendements dans l'un ou l'autre cas. On effectue la réaction à une température comprise entre 0°C et le point d'ébullition d'un solvant, de préférence entre 10° et 100°C. On effectue la réduction à l'aide du complexe d'hydrure jtj métallique, suivant le présent procédé, dans un solvant tel que, par exemple, éther éthylique, éther di-n-buty]ique, tétrahydrofu-ranne, dioxanne, méthylal, N-éthylmorpholine, éther diméthylique de l'éthylène glycol, éther diméthylique du diéthylène glycol, etc.... Après achèvement de la réaction, on décompose l'excès de 20 réducteur utilisé, ainsi que le composé complexe qui s'est formé, par addition d'eau, d'un alcool, de l'acétate d'éthyle ou de corps analogues, après quoi on peut isoler le composé recherché et, si cela est nécessaire, le purifier ultérieurement par recristallisation, etc.. Si on le désire, on peut transformer le produit en sel 25 d'addition d'acide en le traitant par un acide minéral ou organique. On peut former ledit sel avec, par exemple, les acides chlorh3rdrique, sulfurique, phosphorique, bromhydrique, thiocyanique, acétique, propionique, oxalique, citrique, malique, tartrique, fumarique, ma-léique, succinique, glycolique, benzol'que, cinnamique, p-aminosali-cylique, salicylique, méthanesulfonique, ascorbique, etc.. Le procédé susmentionné permet d'obtenir les composés répondant à la formule (I') avec des rendements élevés. On peut citer à titre d'exemples : 2 - [F- ( 4-fluorophény1 ) -S -hydroxybutyT) -1,2,3,4-tétrahydroisoauino-2 éine 35 2-j"s -(4-fluorophény1 ) -S -hydroxybutyTj -5-chloro-l,2,3.» 4-tétrahydro-isoquinoléine 2 -g-( 4- f luorophényl ) -& -hydroxybutyTj-6-chloro-l ,2,3,4-té trahydro-isoquinoléine 30 71 03952 ° ° 2081493 2-|j^-(4-fluorophényl)-S-hydroxybutyTj-7-chloro-l,2,3,4-tétra-hydroisoquinoléine 2- S -(4-fluorophényl)-S-hydroxybutyTj-8-chloro-l-,2,3; 4-tétra-: lydroisoquinoléine 5 2-pT-(4-fluorophényl)-S-hydroxybutyî~j-6-bromo-l,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléine 2 - [si ( 4-f luorophényl ) - & -hyd r oxy bu tyl~| - 6 -m é thy 1 -1,2,3,4-tétrahy-droisoquinoléine 2-|j|-(4-fluorophényl)-S-hydroxybutyl |-6-lsopropyl-l,2>3J4-tétra-jO hydroisoquinoléine 2- £8-(4-fluorophényl)-S-hydroxybutyTj-6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahy-droisoquinoléine 2- [jF-( 4-f luorophényl)-&-hydroxybutyTJ-6-isopropoxy-l,2,3,4-tétra-hydrolsoquinoléine 15 2- ( 4-f luorophényl )-^-hydroxybutyl |-6-hydroxy-l, 2,3,4-tétrahy~ droisoquinoléine 2-(4-fluorophényl)-S-hydroxybutyTj -5-hydroxy-l,2,3,4-tétrahy-.droisoquinoléine 2- 4-f luorophényl)-S-hydroxybutyTJ-6-trif luorométhyl-1,2,3,-4= 20 tétrahydroisoqiuinoléine 2- [sj-(4-chlorophényl )-&-hydroxybutyT"j-l,2,3,4-tétrahydroisoquino-léine 2- ($-(4-bromophényl)-&~hydroxybuty Tj -1,2,3,4-tétrahydroisoquino-léine 25 2- |1T- (p-tolyl)-S-hydroxybutyTJ-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-[§l(4-isopropylphényl)-^-hydroxybutyTj -1,2,3,4-tétrahydroisoqui-noléine 2-[â- ( 4-méthoxyphényl ) -S-hydroxybutyTj -1,2,3,4-tétrahydroisoqui -= noléine 30 2- |~S-(4-isopropoxyphényl )-S-hydroxybutyTj-l,2,3,4-tétrahydrolso° quinoléine 2- [^1 (4-tri fluorométhylphényl)-$-hydroxybutyTj-l,2 ,3,4-tétrahy-droisoquinoléine 2- [§-(2-chloro-4-fluorophényl)-&-hydroxybutyTj-l,2,3,4-tétrahy-25 droisoquinoléine 2-[Si(2,4-difluorophény1)-S-hydroxybu ty Tj-1,2,3,4-1é trahydro i s o= quinoléine On effectue l'oxydation, seconde étape du procédé, dans un solvant convenable, à l'aide de divers oxydants. 71 03952 °5° 2081493 A titre d'exemples d'oxydants utilisés pour les besoins de la présente invention, on peut citer le bioxyde de manganèse, l'acide chromique, les chromâtes, l'oxygène, l'ozone, le dimethyl sulfoxyde, le permanganate de potassium, l'oxyde d'osmium, et les 5 peracides organiques. On peut également utiliser l'oxydation d'Oppenauer ou l'oxydation photochimique. En général, on effectue la réaction dans l'eau ou dans un solvant organique à une température comprise entre 0° et 40°C et on peut utiliser des températures inférieures ou supérieures. A titre d'exemples des solvants organi-20 ques utilisés pour la présente oxydation, on peut citer 1'éther de pétrole, l'éther, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le benzène, l'acide acétique, l'acétone, la pyridine, l'acétate d'éthy-le, etc.. On peut transformer le composé recherché obtenu répondant 25 à la formule générale (l"), si cela est nécessaire, cri sel d'addition d'acide de celui-ci par traitement, comme dans la première étape, par un acide minéral ou organique. Le procédé susmentionné permet de synthétiser, par exemple, les composés suivants : 20 2- [Y-(4-fluorobenzoyl)propyî"| -1,2,3.» 4-tétrahydroiscquinoléine 2- (4-fluorobenzoyl)propyTj -5-chloro-l,2,3> 4-fcétrahydr^isoquinoléine 2- |Y- (4-fluorobenzoyl)propyTj -6-chloro-l,2,3,4-tétrahydroisoqui-noléine 25 2- jY-( 4-f luorobenzoyl) propyTj-7-enloro-1,2,3,4-tétrah;-droisoqui-noléine 2- |Y-( 4-f luorobenzoyl )prcpyl j-S-chloro-l^^Jl-tétrahydrcisoqui-noléine 2_ |*£(4-f]noT'OCt'n?,oyl)propyl~j-6 -br oroo •• 1,2,3,4-tt. .rahydroisoquino-30 léine 2- [Y- ( li - f i uorobenzoyl )propyï"]-6-rné thyl -1,2,3,4-té trahydr oisoqui -noléine 2- 4-f luorobenzoyl ) propyl [-6-isoprcp;, 1 -1,2,3> 4-tétrahydroiso-quinoléine 35 2- [X-( 4 - f S uorober.zoyi ) propyT~j-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoqui-noléine 2- [^-(4-fluorobenzoyl)propyT~|-6-isopropoxy-l,2,3,4-tétrahydroiso-quinoléine 2- pfï ( 4- f luorobenzoyl ) propyî~|-6-hydroxy-1,2,3, 4-tétrahydroisoqui-40 noléine °6° 71 03952 2081493 2-1V- C 4- ^luos'-ibensoyl} propyl î -5-kydroxy-l,2,3* 4-sétrafcydroiso- QtîinoXôxïiS 2- |T-(4 -flu-orofcsnscyl ) propyl] -6-trifluorométhyl ~ l, 2,3,4-tétr&~ hydroiscquinoléiiTe • • 5 2- [T-~( 4- f luorobenzoyl ) prop/l -7--înéthoxy-r,2 j3,4~tétrahydroiso-quinoléine -- 2= |lf-(4-chl orobenzoyl)propylj-l.2,3,4~tétrâhydrbisoquinoléine 2- }Y-(4-méthylbenzoyl)propyl |-1,2,3,4-tétrahydroisbquinoléine fi. ^ _ XO 2- {§ - (4-méthoxybenzoyl)propyl -1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2- §-(4-trifluorométhylbensoyl)propyl -1,2,3>4-tétrahydroisoqu noléine 2- |Y-(2-c-hl oro-4-fluorobenzoyl )propyTl-l,2,3,4-tétrahydroisoqulno- iéine 15 2- Of -benzoylpropyl)~1,2 , 3,4-tétrahydr©isoquinoléine 2-[T-»(4-i.sopropoxybenzoyl ) propyl j-1,2,3* 4-tétrahydroisoquinoléine 2- jJ^-(4-isopropylbenzoyl)propyTj-l,2,3»4-tétrahydroisoquinoléine On prépare facilement les composés répondant à la for-mule (II), lesquels constituent les produits de départ dans le présent 20 procédé, en utilisant des produits couramment disponibles, par exemple, suivant le schéma de réaction suivant : , \\—C - CH CH„C00H h- Cl - COOC^H;-/ / \\ 2 2 2 5 (III) «vyy, /r\ , y "V C - CH0CH0 — C ci d. i ' * % r» / - ^ i x ? / R" CoH,_0-C = O . ^ 5 Hïï i R/ /% (IV) vy -r—r C ~ CÏUCH0 - C " X / il è 'é â\ ' - u * v.—^ c - ■ph nït' - r — î f R1 \ (II) 71 03952 °r 2081493 (Dans les formules ci-dessus, R1, R^ et R-* ont les significations spécifiées ci-dessus). La présente invention fournit également un procédé de fabrication d'un dérivé N-substitué de la 1,2,3,4-tétrahydroisoquino-léine répondant à la formule (i"), ou d'un sel d'addition d'acide de celui-ci, comportant la réaction d'un réactif de Grignard répon-dans à la formule : MgZ (V) dans laquelle représ enl spécifiées ci-dessus, avec un composé répondant à la formule : 1 2 10 Z représente un atome d'halogène; R et R ont les significations NC - CH~CH0CH0 - (VI) dans laquelle R^ a la signification spécifiée ci-dessus, et ensuite l'hydrolyse du produit de réaction, ce qui donne le composé recher-15 ché répondant à la formule (i"). On peut préparer le réactif de Grignard répondant à la formule (V) suivant un procédé bien connu dans la technique et l'on peut également préparer facilement le composé répondant à la formule (VI) suivant, par exemple, un procédé selon le schéma de réac-20 tion suivant : NC - CH2CH2CH2Br •+• HN (VII) R- (IV) -HBr (base) "► NC - CH2CH2CH2" il /, R- (VI) 71 03952 °8° 2081493 (Dans les formules ci-dessus, rP a la signification spécifiée ci-dessus). On effectue la réaction de Grignard faisant partie du procédé sous les conditions habituelles des réactions de Grignard, et 5 obtient, par exemple, les composés suivants : 2-[ Tf-(4-fluorobenzoyl)propyT]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine -fluorobenzoyl)propyTj -5-chloro-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2 -ff- (4-f:luorobenzoyl )propyT] -6-chloro-l,2,3,4-tétrahydroisoqui-10 noléine 2-^(4-fluorobenzoyl)propyl|-7-chloro-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-(Y ~( 4-f luorobenzoyl )propyl~| -8-chloro-l, 2,3 j 4-tétrahydroisoqui» nôléine 15 2- "jf-( 4-f luorobenzoyl )propyï~j~6-bromo-l, 2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2- T-(4-fluorobenzoyl)propyT] -6-méthyl-l,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine 2-^(4 -fluorobenzoyl)propyT] -6~isopropyl-l,2,3,4-tétrahydroiso-20 quinoléine 2-[T-(4-fluorobenzoyl)propyT|-6-mëthoxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-[Y-(4-fluorobenzoyl)propyl|-6-isopropoxy-l,2,3 *4-tétrahydroisoquinoléine 25 ■2-[^i-(4-f luorobenzoyl )propyTj-6-hydroxy-l, 2,3 j 4-tétrahydroisoquinoléine 2-|^f- (4- f luorobenzoyl ) propyl ]-5-hydroxy-l,2,3, 4-té trahydr oi soqui ■ noléine 2-[r~(4-fluorobenzoyl)propyT] -6-trifluorométhyl-1,2,3,4-tétrahy-30 droisoquinoléine 2-jlf-(4-fluorobenzoyl)propyT|-7-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydroisoqui• noléine 2-Y-(4-chlorobenzoyl)propyT]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-|T -(4-méthylbenzoyl)propyl|-1,2,3 3 4-tétrahydroisoquinoléine 35 2- 2- Y~(4-méthoxybenzoyl)propylf-1,2,3 ,4-tétrahydrôisoquinoléine Y~ (4-tri fluoromé thylbenz oyl)propyT] -1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-[*jf-(2-chIoro-4-f luorobenzoyl )propy~T~j-l, 2,3,4-tétrahydroisoqui- noléine 71 03952 2081493 2- (Y-benzoylpropyl)-1,2,3 >4-tétrahydroisoquinoléine 2-| Y-(4-isopropoxybenzoyl ) propyl"]-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-[T-(4-isopropylbenzoyl )propyTj-l,2,3,4-tétrahydroisoquin.oléin^ La présente invention fournit également un procédé de fabrication d'un dérivé N-substitué de la 1,2,3,4-tétrahydrcir;oqui ~ noléine répondant à la formule (I'), ou d'un sel d'addition d'acide de celui-ci, comportant la réaction d'un composé répondant à la formule : — COCHgCHgCHg-N (rH) r;1 R" 1 O Xo dans laquelle R , R1" et R ont les significations spécifiées ci-dessus, avec un réducteur. On utilise divers réducteurs ùexm le procédé et le réducteur préféré est un composé complexe d'hydrure métallique, en particulier le borohydrure de sodium - On effectue la réaction, lorsqu'on utilise le borohydrurn 15 de sodium, dans un solvant tel que eau, éthanol, alcool isopropyli-que, tétrahydrofuranne, dioxanne, éther diméthylique du diethylene glycol et corps analogues, à une température comprise entre 10° et 120°C. On prépare facilement, par exemple, les composés suivants par ce procédé : 20 2-[¥- (4-fluorophényl}-S-hydroxybutylj-5-chloro-l, 2,3 3 4-tétrahy-droisoquinoléine 2- [Ë-f^-fluorophényl ) o-nydi'cxybutyTj -o-chlorc -ô /2,3-4-tétrahy-droj 5oouinol«-;inc 2- [o -(4-r.'-.'jorcchényi)-p-hydroxybutyl j-T-chloro-l,2,3,4 -tétrahy-25 droisoquinoléine 2- ( 4-fluorophényl )-â-hydr oxybut yT"]-8- chlor-c-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2 - [II- ( 4-f luorophényl }-S~hydroxybu t yî~| —6 - br orao -1,2,3,4-té trahy-droisoquineléine •^0 2- }V-(4-flucrophényl ) -£-hydroxybutyf"|-6-;néthyI -1,2,3,4-té trahydr oisoquinoléine 2- |% -(4-fluorophényl}-B-hydroxybutyl|-6-isopropyl-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2- (*& - (4- f luorophény 1 ) -S-hydroxybutyî~|-6-mé thoxy-1,2,3,4- té tra-35 hydroisoquinoléine 71 03952 °io° 2081493 2-1 S—( 4-f luorophényl ) -B-hydro: tétrahydroisoquinoléine 2 -1 S-( 4 - c h 1 °r o phény 1 ) ~ S - h y d r ox y bu t yï~| -1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-jS-( 4-brornophényl ) -^-hydroxybutyTj-1,2,3,4-té trahydroisoquino-léine 2- |S - ( p-tolyl ) "-o-hydroxybutyTj -1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-4-isoprôpylphényl ) «S-hydroxybutyTj -1,2,3,4-téti-ahydroisoqui» noléine 2-[§-(4-rnéthoxyphényl)-ll--hydroxybutyl j-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-[lû(4-isopropoxyphényl)-è-hydroxybutylj-1,2,3,4-tétrahydroiso- auinoleine . luorométhylphényl)-B-hydroxybutyl |-1,2,3,4-tétrahy-droisoquinoléine 2-[sT( 2-ohloro-4-fluorophényl)-S-hydroxybutyTj -1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-[ê-(2,di fluorophényl)-^-hydroxybutyTj-!,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine D'autre part, la présente invention fournit un procédé de fabrication d'un dérivé constitué par la N-(Y-benzoyIpropyl}-1j2.3,4-tétrahydroisoquinoléine, répondant à la formule s S0-CH2ch2chg,-/ (ï"> R2 12 "*■ dans laquelle R R et R"' ont les significations spécifiées ci-dessus., et d'un sel d'addition d'acide de celui-ci, comportant la réaction d'un composé indolique répondant à la formule : 71 03952 'nc 2081493 R (X) R 4 5 dans laquelle R et R^ représentent l'hydrogène ou vin groupement 1 "5 aleoyle respectivement, et R et R^ ont les significations spécifiées ci-dessus, avec un oxydant, ce qui conduit à un composé 5 répondant à la formule : ch2ch2ch2 (XI) NCOR5 »4 R 1 "5 4 ^ dans laquelle R , ~Rr, R et R-^ ont les significations spécifiées ci-dessus, et si cela est nécessaire, l'hydrolyse du composé obtenu répondant à la formule (XI) en un composé répondant à la formule : 10 R' (XII) 15 R . ,—. ^_°o- nh i 4 R 1 -x dans laquelle R , Br et R ont les significations spécifiées ci- 4 dessus, et en outre la diazotation, si on le souhaite, lorsque R représente l'hydrogène, du composé obtenu répondant à la formule (XII) et subséquemment la décomposition du composé diazonium obtenu de façon à remplacer le groupement diazonium par l'hydrogène ou un atome d'halogène, ce qui conduit à un composé répondant à la formule : ,1 R c0-ch2ch2ch2-n Y R- (XIII) 71 03952 2081493 dans laquelle Y représenté l'hydrogène ou un atome d'halogène, et 1 "5 R et Vr ont les significations spécifiées" ci-dessus. On'prépare le composé indolique répondant à la formule (X), lequel constitue un produit de départ dans le présent procédé, 5 par" réductioa â'un dérivé correspondant de 3-indolyiprapiotïamide répondant " à la formule ; " • - .1 ,3 *4 0 ex) dans laquelle RJ", R^, R^ et R-3 ont les significations spécifiées ci-dessus, que l'on peut préparer, par exemple, en faisant réagir 10 un dérivé d'acide 3-incîolylpropionique répondant à la formule t CH2CH2CQ0H (VIII) 1 h vz - / dans laquelle R", R • et r ont les significations spécifiées ci' dessus, ou son dérivé â fonction active, avec.-un dérivé dé 15 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine répondant: à la formule : (iv) 3 . dans laquelle Br a la signification spécifiée ci-dessus. On prépare le dérivé constitué par la H- pT-(3r-indolyl) propionyTj-1,2',3,4-tétrahydroisoquinoléine., répondant à la formule 20 (IX), lequel est un produit intermédiaire dans le présent procédé, en faisant réagir un dérivé constitué par l'acide 3-indolylpropio-nique répondant à la formule (VTIl) ou son dérivé à fonction.activ tel que chlorure d'acide, bromure'd'acide, anhydride d'acide, anhy dride d'acide mixte, ester p-nitrophénylique et corps analogues, 25 avec un dérivé constitué par la 1,2,3*4-tétrahydroisoquinoléine ré pondant â la formule (IV). 71 03952 2081493 15 On effectue, la réaction, de préférence, en présente d'un agent basique ou agent de condensation tel que pyridine,_ triéthyla-mine, carbonate de sodium, hydroxyde de sodium, dicyclohexylcarbo-diimide et corps analogues dans un.solvant organique inerte convena-5 ble tel que tétrahydrofuranne, éther,- dioxanne, benzène, toluène, chloroforme, diméthylformamide et solvants analogues. Les anhydrides d'acides mixtes susmentionnés comprennent ceux que l'on prépare par traitement par le chloroformiate d'éthyle, le chloroformiate d'isobutyle ou des cofrps analogues. 10 On peut, suivant le procédé susmentionné, obtenir facile ment les composés suivants : 2-H*-(2 ' -méthyl-3 ' -indolyl )propionyïl -1,2 ,3, 4-tétrahydroisoquinoléine 2-j P~(2'-méthyl-6'-fluoro-3'-indolyl)propionyl|-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-j (3-(2'-méthy1-5'-fluoro-3'-indolyl)propionyTj-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-[p-(1',2'-diméthyl-6'-fluoro-3'-indolyl)propionyl |-1,2,3,4-té-20 trahydroisoquinoléine 2-j (3-( 1 ',2 '-diméthyl-5'-fluoro-31 -indolyl)propionyl [-1,2,3,4-té- trahydroisoquinoléine 2—j p—(1'-méthyl-6'-fluoro-31-indolyl)propionylJ-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 25 2-j p-(1'-éthyl-2'-méthyl-6'-fluoro-31-indolyl)propionyl]-!,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-|P-(2'-méthyl-6'-fluoro-3'-indolyl)propionyï~]-6-chloro-l,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine 2-| P-(2'-méthyl-6'-fluoro-3'-indolyl)propionyl |-6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2- P-(2'-méthyl-6'-fluoro-3'-indolyl)propi onyl]-6-méthyl -1,2,3,4- 2- tétrahydroisoquinoléine p-(2'-méthyl-6'-fluoro-3'-indolyl)propionyï~J-7-chloro-l,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine ^5 2- p-(2'-méthyl-6'-fluoro-31-indolyl)propionyï"]-7-méthoxy-l,2,3,4- 2- tétrahydroisoquinoléine P-(2'-méthyl-6'-fluoro-3'-indolyl)propionyl |-7-méthyl-l,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine 2—j p—(2'-méthyl-6'-fluoro-3'-indolyl)propionyl~j-5-méthoxy-1,2,3,4-40 tétrahydroisoquinoléine 2-j p-(2'-méthyl-6'-fluoro-3'-indolyl)propionyïJ-5-chloro-l,2,3»4- 71 03952 lr 2081493 tétrahydroisoquinoléine Ç, - {21 -mé thyl - 61 - f lu oro-J1 - i rid ô 1 y î. ) pr o pi ony 1 - 6- f luor o -1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine , 2-j p-(2 ' -rnéthyl-5 ' -fluoro-3 ' -indolyl)propionyL .-;6,rméthaxy-l,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine .. 2- j p--(2 ' -méthyl-5 ' -fluoro-3 ' -indolyl )pr oplorryT]r6-èfiloro-1,2,3,4-. tétrahydroisaguiri'oléine , - _ ^ \ • méthyl-5 ' -fluoro-3-' -indolyl )prQ.plonyTj-5-.méthoxy-l, 2,3,4- 2- ft_i' O ' ' mtîi té trahydroi soquino1élne !0 2- jî-(2 ' —mé thyl - 6 ' - çh 1 or o~3 ' -indo 1 y 1.) propicnyl"|-1,2,3,4-tétrahydro- 2- isoquinoléine P-(21-méthyl-6'-méthoxy-3'-indolyl)pr opl onyl"]-1,2,3,4-tétrahydro- "isoquinoléine. - ' 2- jlQ-(2 ', 6 ' -diinéthyl-3T -indolyl ).propion.yÎL~j-1,2,3,4-t'étr-ahydroiso-15 quinoléine 2- [p~(2 ' -méthyl-5' -chloro-3 ' -indolyl)propionyïJ-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2- ]~ft-(2 '-méthyl-5' -méthoxy-3' -indolyl)propionyl] -1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 20 2 j^-(2 ',5' -diméfchyI-3' -indolyl)prloplnyl j-1,2,3,4-tétrahydroisc— quinoléine 2- j (3-(21 -méthyl-6' -fluoro-3 '-indolyl)propionyI j-S-chloro-1,2,3,4-. tétrahydroisoquinoléine On transforme les composés répondant à la formule (IX) 25 ainsi obtenus en dérivés correspondants de la N- J'Y'- (.3 ' ~ind olyl ) pr o -pyTj -1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine répondant à la formule (X) en faisant réagir les premiers avec un ï'éducteur. On utilise, de préférence, un réducteur tel qu'un métal alcalin dans un solvant alcoolique, l'hydrogène en présencé d1un catalyseur, un hydrure rnétalli-^0 que et corps analogues. On peut également utiliser à cet effet une réduction électrolytiqûe.- , On préfère particulièrement utiliser un hydrure métallique tel que 'l'hydrure d'aluminium et de lithium, l'hydrure d'aluminium diisobutyl, l'hydrure d'aluminium triisopropyle, l'hydrure de bore 35 ou corps analogues, dans un solvant organique inerte tel que, par exemple, éther, tétrahydrofuranne, dioxanne, N-éthylmorpholinê et corps analogues. On peut, suivant le procédé susmentionné, obtenir les composés suivants ; 71 03952 015° 2081493 2-[Y-(2'-méthyl-3'-ind Qly1)propyl]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2 - If- ( 2 ' -mé thy1 - 61 - f luoro -3 ' - ind o ly 1 ) propyl j -1,2,3,4-té trahydro-isoquinoléine 2-|Y-(21 -méthyl-51 -fluoro*-3 ' -indolyl )propyl~|-l,2,3,4'-tétrahydroiso-quinoléine 2-1Y~( 1 ' ,2 ' -diméthyl-5 * -fluoro-3 ' -indolyl) propyl*]-!,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine 2-[T^(l! ,2 ' -diméthyl-6' -fluoro-3 ' -indolyl )propyï~|-l,2,3* 4-tétrahydroisoquinoléine 2-| Y-(l ' -méthyl-6*-fluoro-3* -indolyl )propyî~J-l, 2,3,4-tétrahydroisoquinoléine ")f-(lT-éthyl-2 ' -méthyl-6' -fluoro-3' -indolyl )propyï~]-l, 2,3,4- 2-2-2- tétrahydroisoquinoléine Y-(21-méthyl-6'-fluoro-31-indolyl)propyT]-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine Y-(2' -méthyl-6' -fluoro-3' -indolyl)propyTJ-6-méth xy-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine a-E(a '-méthyl-6'-fluoro-3'-indolyl)propyl j-6-méthyl-l,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine 2-E 21 -méthyl-6' -fluoro-3' -indolyl )pr.opyT"|-7-chloro-l, 2,3,4- t é trahydr o i s oquinoléine 2-| "jf-(2' -méthyl-6' -fluoro-3' -indolyl)propyl |-7-méthoxy-l,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine 2-E 21 -méthyl-6' -fluoro-3 ' -indolyl )propyï~|-7-méthyl-l, 2,3,4- tétrahydroisoquinoléine 2-[Y;(2 ' -méthyl-6 ' -fluoro-3 ' -indolyl ) propyT"j-5-méthoxy-l, 2,3,4- tétrahydroisoquinoléine a-E( 2 ' -méthyl-6 ' -fluoro-3 '-indolyl )propyï~|-5-chloro-l,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine 2- Y-(2' -méthyl-6'-fluoro-3' -indolyl)propyl~|-6-fluoro-l,2,3,4- 2- 2- tétrahydroisoquinoléine 2-| Y-(2'-methyl-5'-fluoro-31-Indoly1)propyl |-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine /-(2 ' -méthyl-5 ' -fluoro-3 ' -indolyl )propyï~|-6-chloro-l, 2,3,4-• ;é trahydr o i s oquino lé ine Y-(2'-méthyl-51-fluoro-3'-Indolyl)propyl |-5-méthoxy-l,2,3,4- tétrahydroisoauinoléine '-méthyl-6'-chloro-31-indolyl )propyT"|-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 016° 7103952 2081493 2-j j~(2' -jsétbyl-6*-méthoxy-31 -indolyl3propyïl| -l,2,3,-4-tétrahydroisoquinoléine 2- j ^-(2Î ,6*-diméthyl-31 -indoly1îpropyij-l,2,3* ^tétp&hydroisoquino lé in-c ■ 2- -(2 ' -îr.sthyl-5 ' -chlorq-3T -indolyl )propyl ]~1,2,3,-4-tétrahydroiso qûinoleine 2* -jnétliyl-s;' ~méth6xy-3 * -indolyl )propyl~]-l ,2,3, fc-tétrahyd? isoquinoléine 2-1 Y~(2 % 51 ~diméthyl-3' -indolyl )prcpyTJ~I,2,3, 4-tetrahyâroisoqui-noléj .ne 2-^(2'-méthyl-É' -fluoro-3*-indolyl)prop.-~l : ~8~ebloro-i,2,3,Jk tétrahydroisoquinoléine On peut transformer ces -composas en sels correspondants formés par addition décidés-minéraux ou organiques au moyen d'un procédé connu des techniciens. On peut préparer la N-(f-benzoylpropyï)-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine d'un type, représenté par la formule (XI), comportant un substituant -aoylamino ou N-alcoylamino en position ortho du noyau toenzénique benzoylé, par la mise en contactds la N-(3'-indolyl )propyij - 1,2,3;4-tétrahydroisoquinoléine répondant à la formule (X) avec un oxydant; On préfère, lorsqu'il s'agit d'effectuer la réaction de scission oxydante, Utiliser tin oxydent tel que l'ozone, l'eau oxygénée, l'acide performiquô, l'acide peracétique, l'acide perbenzoique, l'acide éhromiqu.e ou "le permanganate de potassium, bien que l'oxydant du présent procédé ne soit-pas limité à ceux cités à titre -d'exemples et que l'on puisse en utiliser d'autres. En général, la réaction progresse aisément à la température ambiante, mais la température peut .être supérieure ou inférieure si cela est nécessaire, de façon à ce que? l'on puisse exercer le contrôle souhaité de la réaction. L'oxydant est, de préférence, l'acide chronique ou l'ozone. On effectue la réaction, de préférence en présence d'un solvant. Le choix du solvar-t est fonction de l'oxydant utilisé et on le choisit dans le groupe constitué par l'eau, l'acétone, le tétrachlorure-de carbone, 1'acide acétique, l'acide sulfurique et les solvants analogues. On utilise l'oxydant en quantité s-toëchiomé trique ou en quantité supérieure. La température de réaction varie en fonction de l'oxydant utilité. Lorsque l'on effectue l'oxydation à l'aide d'acide chromi-que en présence d'acide acétique, il est préférable que la quantité 71 03952 2081493 d'acide chronique utilisée soit égale à 2-3 fois la quantité équi-moléculaire et que l'on effectue la réaction à la température ambiante. On dissout ou met en suspension dans le solvant un dérivé de la N- Y~(3>f-indolyl)-propyl -3,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine ^ et ajoute l'oxydant à la solution ou suspension obtenue, avec agitation. En général, la réaction se termina en 24 heures environ. Lorsque l'on effectue "l'oxydation à l'aide d'ozone, on effectue la réaction, de préférence, à la température ambiante. On dissout -ou met en suspension un dérivé de la N-| Y~ (3'-indolyl) jO pr opyî~]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine dans un solvant tel que l'acide formique, acide acétique, tétrachlorure de carbone ou solvants analogues et fait barboter de l'oxygène ozonisé dans la solution ou suspension, avec agitation. On peut séparer le dérivé de la N-(Y~benzoylpropyl)-1,2, 25 3,4-tétrahydroisoquinoléine souhaité du mélange réactionnel sous forme brute par extraction, avec ou sans neutralisation antérieure, et par évaporation à sec. On purifie le produit davantage, si on le souhaite, par recristallisation dans un solvant convenable tel que éthanol, alcool iaopropyliaue ou solvants analogues de me-.-20 nière courante. On peut hydrolyser le dérivé de la N-(")f-benzoylpropyl)-1,2 3,4-tétrahydroisoquinoléine obtenu répondant à la formule (XI), ce qui conduit à un composé correspondant désacylé répondant à la jor-mule (XII) portant un substituant amino ou N-alcoylamino en poci-2^ tion orfcho du noyau benzénique berzoylé. On effectue l'hydrolyse sous des conditions acidcs ou alcalines suivant le procédé d'hydrolyse ordinaire. On prépare la K-(Y~benzoylpropy])-l,2,3,4-tétrahydroiso-quinoléine d'un type répondant à la formule (XIII), dans laquelle 20 le substituant ortho, représenté par Y, du noyau benzénique benzoylé est un atome d'hydrogène ou d'halogène, par dia.zota.tion du composé ortho-aminé obtenu ci-dessus .répondant à la formule (XII), dans laquelle représente l'hydrogène, et par traitement "ultérieur c'u composéd2cilazonjinm obtenu par un agent convenable de manière à rern-placer le groupement diazonium par un atome d'hydrogène ou d'halogène . On effectue la diazotation suivant un procédé classique et effectue la réaction de remplacement comme suit : On peut obtenir la N- C^-benzoyl-propyl)-1,2,3,4-tétrahy-,IA droisoquinoléine répondant à la formule (XIII ) dans laquelle Y 71 03952 °l8° 2081493 10 représente un atome d'halogène par traitement du composé de diazcniuT; par de la poudre de cuivre, de l'acide fluoroborique ou par un sel métallique tel que le chlorure de cuivre (l), bromure de cuivre (i), îodure de potassium, halogenura.de mercure (II) et sels analogues. - , . On peut -obtenir la N-^-be'nzoylpropyl}-!, 2,3,4-tétrahydroisoquinoléine répondant à la "-"formule (XIII), dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène par traitement du composé de diascaliJM par un réducteur tel que l'éthanol, l'acide hypophosphoreux, le formaldéhyde alcalin, le stannite de sodiurn et les sels analogues. Les indicaitio'îis ci-dessus constituent une description générale, et quelques schémas de réaction sont présentés ci-dessous afin d'expliquer plus clairement la diazotation et la réaction de remplacement : 15 R' 1 R" ÎTalTO' H01 R- R- Cu2Cl2 HC1 I— co ch2ch2ch2 ir r' 01 co ch2ch2ch2 n ITaNO, H3r R ^7 v_ co ch2ch2ch2 N®Br® R" CUgB or Cu is^ 71 03952 2081493 E CO CH2CH2CH2 N )r-^ ^ Ir R" , lîaîTOo R L HC1 CO CH2CH2CH ,, Kl R5 © © \ / Iï2 Cl R 00 OHjOHgOHg w R CO CH2CH2CH2 N NH, % NaNO, HC1 * RJ • Y~\_C0 CH0CH0CH M ® e w N2 Cl \=/ Q* r3 HjP02 R1. CO CH2CH2CH2 n RJ °20° 71 03952 2081493 1 (Dans les formules ci-dessus, R et R-^ ont les significations spécifiées ci-dessus). Suivant les procédés susmentionnés, on peut facilement faire la synthèse des composés suivants : 30 2- if- (2'-acétylaminobenzoyl)propylj-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-1 T-(2'-aminobenzoyl)propyï~j-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-| T-(2'-N-méthylacétylaminobenzoyl)propyl |-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 10 HT( 2'-méthylaminobenzoyl)propyTJ-1,2,3,4-tétrahydroisoquino-.éine Y>-(2t-éthylaminobenzoyl)propyl j-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléi- léine 2- ne 2-j f-(2 8-isopropylaminobenzoyl)propylj-1,2,3 j 4-tétrahydroisoquino-15 léine 2- (Y-benzoylpropyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2- 2- Û—(21-chlorobenzoyl)propyT"j -1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine T-(2'-iodobenzoyl)propyl|-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-[F 20 2-[T-(2'-acétylamino-S'-fluorobenzoyl)propyl [-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2' -amino-5' -fluorobenzoyl )propyï~j-l, 2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-[Y-(5' -fluorobenzoyl ) propyl "j-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 25 2-jf-(2t-chloro-5r-fluorobenzoyl)propyï~J-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-1F 2 *-acétylamino-4'-fluorobenzoyl)propyTJ-l,2,3,4-tétrahydro-■ isoquinoléine 2- T-(2'-amino-4'-fluorobenzoyl)propyT~j-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2'-chloro-41-fluorobenzoyl)propyl [-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2~Œ"'~bromo~4'-fluorobenzoyl)propyl |-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 55 2-[ Y~ (4 '-fluorobenzoyl )propyT~|-l, 2, 3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-{T-(2?-acétylamirro-5'- fluorobenzoyl)propyl [-5-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 71 03952 ^ 2081493 2-(2'-amino-5'-fluorobenzoyl)propyïj-5-chloro-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2- pf-(2'-chloro-5'-fluorobenzoyl)propyTJ~6-chloro-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 5 2-|T-(2'-chloro-5'-fluorobenzoyl)propyTJ-6-méthoxy-1,2,3,4-tétra hydroisoquinoléine 2-[*|-(2 ' -chloro-4 ' -fluorobenzoyl )propyT~J-6-né thoxy-1,2 ,~3 > 4-t s trahydroisoquinoléine 2-1 Y~(5 ' -fluorobenzoyl )propyï~j-6-mé thoxy-1,2,3,4-tétrahydroiso-10 quinoléine 2-1Y~(5'-fluorobenzoyl)propyl j-6-méthyl-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-|Y~(5' -fluorobenzoyl )propyï~j-7-ohloro-lj 2,3 i 4-tétrahydroisoquinoléine 15 2-j Y~(5'-fluorobenzoyl)propylj-6-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2 ' -chloro-4 ' -fluorobenzoyl )propyï"|-6-chIoro-l, 2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-|"Y"(4'-fluorobenzoyl)propyl j-6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrolsoqui-20 noléine 2-|Y~(4'-chlorobenzoyl)propyTJ-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2- Y" ( 4 ' -mé thyl benzoyl )propyI"| -1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-[Y*(4' -méthoxybenzoyl)propyT] -1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 2-[Y~(4'-trifluorométhylbenzoyl)propyl -1,2,3,4-tétrahydroisoqui-25 noléine 2-| Y~(g', 4 '-dichlorobenzoyl)propyT"]-!,2,3,4-t&t^ahydroisoqulno-léine 2-| Y"' -bvcnic-4' -chlorobenzoyl )propy 1~]-1,2,3,4- .trahydroisoquinoléine 30 2-|Y"(?'-brorao-5'-chlorobenzoyl)propyï7J-I,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine On peut transformer les composés ainsi obtenus répondant aux formules (XI), (XII) et (XIII) en sels correspondants d'addition d'acides organiques ou minéraux de manière habituelle. Ces sels com--55 prennent les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, par exemple, les chlorhydrate, fumarate, forrniate, acétate, lactate, citrate, sulfonàte," maléinate, tartrate, méthanesulfonate, salicyla-te, hydrosulfate et sels analogties,- 71 03952 °22° 2081493 La présente Invention fournit également une neuve lie composition pharmaceutique renfermant un ou plusieurs des composés répondant à la formule (l) .louant le rôle de constituant actif. On peut, par. exemple', incorporer en vue d'une adainistra-5 tion orale, chacun de ces comparé s pharmaceutiquement actifs dans des comprimés à titre de seul coa;--titrant actif. Un comprimé typi.qufc comprend de 1 à 2 pour cent d'un liante par exemple, de la g:-ra:r,e aclragante: de 5 à 10 pour cent d'un lubrifiant,, par exemple du talc; de 0',25 - 1,0 pour cent d'un yq lubrifiantj par exemple,du stéarate'de magnésium; une dose moyenne de constituant actifj et q.e.p. 100 pour cent d'une charge, par exemple, du lactose. La.posolorie orale habituelle est comprise entre 1 - 100 mg per os par jour. Les présents :• river.ts-urs ont préparé un certain nombre 15 de dérivés N-sufcstitués de la 1,2, 3, ^-tétrahydroisoquinoléine, ont évalué leurs effets*, phar^act-utiquês à l'aide d'essais sur animaux, et ont trouvé que- de ivxr.oreux dérivés du type répondant .a la formule (!) sont supérieure aux médj cassants classiques, ■ L'évaluation pharsacolo;-:ique des composée répondant à la 20 formule (l) a démontré que ces derniers sont dotés d'une diversité d'actions sédatives sur* le systeae nerveux central. Plusieurs des présents composé;; sont plus efficaces dans l'essai d'absence de réponse canditionnée chez le rat que la ehloroproœassine, l'un des fcranquilisan.ts majeurs les plus utilisés dans le inonde. "Ils sont 25 également dotés d'effets antiapersérphiniques et antiméthamphétamini-ques plus puisants que ceux de la chlcro'proîaazine. Bien que les composés selon la présente invention soient dotés de nombreuses activités bénéfiques, ils n'ont pratiquement pas d'effets toxiques et on peut déclarer avec certituia que ces 50 composés sont de grande valeur dans la pratique. Les exemples suivants spécifiques sont présentés en vue • d'illustrer la présente invention d'une façon plus particulière. Exemple l (A) Préparation du produit de départ « On ajoute, goutte è 3.5 goutte'à -5°C, ' 0,05 mole de" ehlbroearbonatè d'éthyle,' sous agitation, à une solution de 0,03 rne-le d'acide p-('{•-fluorobenzoyl)pra-pionique et 0,05 mole dé "triéthylamine dans 100 ml de tétrahydro™ fur&nne." On continue l'agitation pendant,50 minutes à une.tempéra-' ture inférieure à 0JG et ajoute, goutte à "goutte, une solution de ** 40 "0,05 raclé de 1,2,3* 4-té trahydr oisoquino-léine dans 20 ml de tétrahy- BAD ORIGINE : 71 03952 2081493 drofuranne. On abandonne le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante et filtre. On évapore le filtrat sous pression réduite et recristallise le résidu dans de l'éthanol aqueux, ce qui donne la 2-j p-'4'-fluorobenzoyl)propionyl -1,2,3»4-tétrahydroisoquinoléine, présentant un point de fusion de 950 - 96°C. (B) On ajoute, goutte à goutte, une solution de 5,5 g de 2- (3-(4' -fluorobenzoyl)propionyT"j-l,2,3» 4-tétrahydroisoquinoléine dans 60 ml de tétrahydrofuranne à un mélange agité de 2,4 g d'hydr.ure 10 d'aluminium et de lithium et de 40 ml de tétrahydrofuranne. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures et refroidit ensuite avec de la glace. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 15 ml d'eau froide et sépare par filtration le précipité s'étant formé. On sépare le solvant du filtrat par distillé lation. On épuise le résidu ainsi obtenu par 120 ml d'éther. On lave l'extréit éthéré avec de l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et l'évaporé jusqu'à siccité. On obtient, comme résidu, la 2- [M* '-fluorophényl)-S-hydroxybutyTJ -1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, que l'on traite par de l'acide chlorhy-20 drique méthanolique, ce qui donne le chlorhydrate, présentant un point de fusion de 144° - 146°C. (C) On ajoute 10 g de bioxyde de manganèse sous forme d'une poudre fine, par portions à une solution agitée de 3 g de 2- (4'-fluorophényl)-S-hydroxybutyl j-1,2,3.-4-tétrahydroisoquinoléine 25 dans 60 ml de benzène. On agite le mélange pendant 5 heures à la température ambiante et filtre. On évapore le filtrat sous pression réduite et recristallise le résidu dans l'alcool isopropyliaue, ce qui donne la 2-j^-(4-f luorobenzoyl )propyï~|-1,2,3» 4-té trahydroiso-quinoléine, présentant un point de fusion de 79° - 80°C, dont le ■50 chlorhydrate fond à 208° - 210°C. Exemple 2 On ajoute, goutte à goutte, une solution d'acide chromi-que (préparée à partir de 2 g d'anhydride chromique, 10 ml d'eau et 2 ml d'acide sulfurique) refroidie avec de la glace, à un mélangé ge agité de 4,4 g de 2- [&-(2' -acétylamlnophényl )-&-hydroxybutyï~|-1»2,3,4-tétrahydroisoquinoléine et 60 ml d'acétone. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, le verse dans 440 ml d'eau froide, le rend alcalin par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse à 40 % et 1'épuise par 200 ml de ifO chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau, le sèehe sur du sul 71 03952 . °2it° 2081493 fate de sodium anhydre et l'évaporé. On traite le résidu par de l'acide chlorhydrique méthanolique, ce qui donne le chlorhydrate de la 2-[Y-(2t-acétylaminobenzoyl)propyT~]-l,2,3,4-tétrahydroiso-quinoléine, fondant à 230° - 231°C. 5 Exemple 3 On ajoute, goutte à goutte, une solution de 4 g de 2-jY^cyanopropyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine dans 20 ml d'éther, en chauffant doucement au reflux, à une solution agitée de bromure de 4-fluorophényl-magnésium, préparé de la manière habituelle -£0 à partir de 0,5 g cie magnésium et de 3,5 g de 4-fluorobromobenzène dans 40 ml d'éther. On continue l'agitation et le chauffage au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, on traite le mélange réactionnel par 100 ml d'acide chlorhydrique 6N. On sépare la couche aqueuse, chauffe à 100°C et laisse 15 refroidir. On rend alcaline la solution aqueuse obtenue en ajoutant lentement une solution d'hydroxyde de sodium à 40 % et en épuisant l'ensemble par 100 ml de chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau, sèche sur du sulfate de sodium anhydre et évapore jusqu'à 20 siccité. La recristallisation du résidu dans l'alcool isopropyli-que donne la 2-[^(4 ' -fluorobenzoyl)propyTJ-l, 2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, fondant à 79° - 80°C. Exemple 4 25 On ajoute 0,2 g de borohydrure de ëodium à une solution de 1 g de 2- |Y~(4'-fluorobenzoyl)-propyTj-1,2,3,4-tétrahydroisoqui-noléine dans 20 ml d'alcool isopropylique. On fait bouillir le mélange pendant 5 minutes, refroidit, verse dans 200 ml d'eau et épuise l'ensemble par 200 ml d'éther. On lave l'extrait éthéré 50 soigneusement avec de l'eau, sèche sur du sulfate de sodium anhydre et filtre. On sature le filtrat par de l'acide chlorhydrique anhydre, et obtient ainsi une masse solide cristalline que l'on recristallise dans l'alcool isopropylique, ce qui donne le chlorhydrate de la 2 - [S-(4 ' - fluor ophény 1 ) -^-hydroxybu tyl [-1,2,3,4-1 é trahydr oi so-55 quinoléine, fondant à 144° - l46°C. Exemple 5 (A) On ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,7 g de chloroformiate d'éthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne, à une température inférieure à 0°C, à une solution agitée de 530 g d'aei-de p.-(2-méthyl-3-indolyl)propioniq.ue et 2,5 g de triéthylamine 71 03952 °25° 2081493 dans 30 ml de tétrahydrofuranne. On continue l'agitation pendant 15 minutes supplémentaires au-dessous de 0°C et ajoute au mélange réactionnel, goutte à goutte, une solution de 3.,4 g de 1,2,3,4-té-trahydroisoquinoléine dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Lorsque 5 l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à la température ambiante, sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine précipité et sépare le tétrahydrofuranne par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu huileux dans 200 ml de benzène et lave la solution benzénique succes-XO sivement avec une solution d'acide chlorhydrique aqueuse à 10 %, de l'eau, une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse à 10 'Z, et finalement une solution aqueuse saturée de chlorure de s-odium. Après séchage de la solution benzénique sur du sulfate de sodium anhydre et évaporation de celle-ci à sec sous pression réduite, on 15 recristallise dans 1'éthanol le résidu solide obtenu, ce qui donne 5,5 g de 2-j~p"-(2 ' -méthyl-3 '-indolyl )propionyï~j -1,2,3,4-Léfcrahydro-isoquinoléine, fondant à 136,0° - 137,0°C. (B) On ajoute, goutte à goutte, une solution de 8,2 g de 2- f3-(2 ' -méthyl -3 ' -indolyl )-propionyï~| -1,2,3> 4-tétrahydroisoquino-20 léine dans 70 ml de tétrahydrofuranne anhydre, dans un espace de temps de 40 minutes en chauffant doucement au reflux, à un mélange agité de 2,9 £ d'hydrure d'aluminium et de lithium et 30 ml d'éther anhydre. On continue l'agitation et le chauffage au reflux pendant 5 heures supplémentaires et ajoute au mélange réactionnel, goutte 25 à goutte, un mélange d'éther humide (100 ml) et de tétrahydrofuranne (100 ml) et ensuite 20 ml d'eau en refroidissant à l'aide d'un bain glacé. On sépare par filtration le précipité obtenu et évapore le filtrat à sec. La recr»i£ ta1lisation du résidu -uns le cyelohexan- ne donne 5,0 % d° C-Pf-{2'-méthyl-3'-indolyl)prout" 1-1,2,3,4-tétra- LL_. - 20 hydroisoquir.-jiéme, présentant un point de fusion ce lie,5 - 117,0°c. (C) On fait barboter de l'oxygène gazeux renfermant 3-4 % d'ozone, à une température comprise entre 15° - 203C, dans une solution de 8,0-g de 2-[Y-(2'-méthyl-3'-indolyl)propyl|-l,2,3,4-té- 25 trahydroisoquinoléine dans 120 ml d'acide acétique. Alors que l'on poursuit le barbotage pendant 30 minutes, le mélange réactionnel prend une couleur rouge foncé et ensuite se décolore graduellement. Après avoir rendu le mélange réactionnel alcalin par addition d'une solution aqueuse d'ammoniaque à environ 15 fo, on épuise pa,r de 40 l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec, de l'eau et évapore t 71 03952 "26" 2081493 jusqu'à obtention d'un résidu huileux. On traite l'huile résiduel:3 .par de l'acide ehlorhydrique anhydre dans de l' éther, oe qui dcnuv-.tmo poudre cirstaliiae constituée par le chlorhydrate Se 2- j^- (--: acétylaminoherizoyl )pror-y' 4 - tétr ahydroisoquino le-ine,- que 5 l'on rc-erist?] lise dans l'alcool isopropylique. Point 'de fusion : lO'l - 203,G°C (avec oécorr.posi tion). '* riv.r-.iiT.--lo 6 - • On ehaur'fe eu reflux pon-nnt p heures une solution de 3,0 g rle chlorhydrate ce g - jSf-1; -g cé ty] srniaobenzoyl ) propyl""]-!, 2,3, 4-té t. a--XO hydroiroquinoleine et 10 ni d'une solution d'acide chlorhydriqu»-étha-joï à environ. 9 >= (pd 'vo3.. ). Après évapora tion de 1'étfcanoi à sec, en reeristall :s? la poudre résiduelle dans de 11 Cthaaol, ce qui donne le rr-enochl orhydrate de 2-p^-(2 ' -arninobenzoy'l )propyl~'j~l,P,3 . 4-tétrahpdrois .i-pjinoléire, fondait à 230° - 231 °C (avec décomposition). 13 On ajoute, goutte à goutte, une solution d3 1/4 g de nitrate de sodium dar.r-: 10 ml d'eau, sou.'- agitation, à une température in-féric-rrë à G"C-, à une solution refroidie do 6,6 g de nionochl orhydrate ce -a^inobea-oy' )propyTJ-l, 2,3,4-té trahydroiscqiîinolcine, PO dans j.30 ml d'acide chlorhydrique IN. Aprî;s agitation pendant 4 5 ni m'tes suppl é~:ontaires, à une température inférieure a 0°C, on ajoute la solu 1:5 on refroidie obtenue du sel de: diaxoaiu::i à 40 ml d'une solution aqueusn refroidie d'acide hypophoyphoreux à 5Df.î sous agitation vigoureuse. Après agitation pendant 2 heures avec ref rcid isseur n.t à 05 une cr-\,p^ratur-~: inforievne à 0°C, on conserve le n>é langé au réfrigérateur pondant un-j nuit. On rend le mélange réaction:".ol alcalin p-3r addition d'are solution d'hy.ir oxyde do sodium aqueuse à 10 et extrait par l'éther. On lave l'extrait étbéré avec de -l'eau, s>:-eho sur* du sulfate c-e sodiu;:i anhydre et évapore à sec. On rec.ristallise 30 la u.rHtièr? sellé-.:, cristall ino- résiduelle dans do l'éthonol aqueux à £0 p, ce qui donne la ^-(Y-benr-oyipropyl)-1,2,3* 4-t? trehydroiscov?.-noléire, fond .ml à 6k, Q" - 65,3'C, On traite cette substance par de l'acide chlorhydrique anhydre cUme 1'éther, ce qui donne une poudre cristalline constituée 35 par le chlorhydrate de 2-("("benzoylpropyl)~'i ,2,3, 4-tétrahydroi.:oquino! éi ne, que 1! on recristal lise dans l'alcool isopropylique. loint de fusion : l£5,5°C. • BAD OBlGlNAL i 71 03952 2081493 Exemple 8 (A) Lorsque l'on remplace l'acide p-(2-méthyl-3-indolyl) propionique de l'étape (A) à l'exemple 5 par une quantité équimolé-culaire d'acide £-(2-méthyl-5-fluoro-3-indolyl)propionique, on 5 obtient la 2- [M 2'-méthyl-5'-fluoro-3'-indolyl)propionyj~|-l, 2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. (B) Lorsque l'on remplace la 2-[~^~ ( 2 ' -méthyl -3 ' -indolyl ) -pro-pionyl |-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine de l'étape (B) à l'exemple 5 par une quantité équimoléculaire de 2-j""]^-(2 ' -méthyl-5 ' -fluoro-3 ' - jq indolyl)propionyl -1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, on obtient la Gï^2 '-méthy1"5'-fluoro-3'-indolyl)propyT]-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, que l'on recristallise dans le benzène, et dont le point de fusion est de 149,0° - 150°C. (C) Lorsque l'on remplace la 2-[Y-(2'-méthyl-3'-indolyl)pro-15 pyTj-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine de l'étape (c) à l'exemple 5 par une quantité équimoléculaire de 2-W-(2 ' -méthyl-5 '-fluoro-3 ' - ■' 1 'i I.,. — indolyl)propyl [-1,2,3j4-tétrahydroisoquinoléine, on obtient le chlorhydrate de 2"^T(-(2'-acétylamino-5'-fluorobenzoyl)-propyï] 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, présentant un point de fusion de 223*5° -20 225,0°C (décomposition). Exemple 9 On chauffe au reflux pendant 3 heures une solution de 5*5 g du chlorhydrate de 2-|y(2'-acétylamino-5'-fluorobenzoyl)pro-pylj-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine et 5 ml d'acide chlorhydrique 25 concentré dans 25 ml d'éthanol. Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et le rend alcalin à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodiiom aqueuse à 10 après quoi on épuise l'ensemble par 1'éther. On lave l'extrait éthéré avec de l'eau et évapore jusqu'à obtention d'un résidu solide, que jq l'on recristallise dans l'éthgnol aqueux, ce qui donne la amino-5'-fluorobenzoyl)propyl] -1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, présentant un point de fusion de 91*0° - 92,0°C. Exemple 10 On ajoute une solution de 1,73 g de nitrite de sodium ■55 dans 10 ml d'eau, avec agitation à une température inférieure à 0°C à une solution refroidie de 7,8 g de 2-pf-(2'-amino-5'-fluorobenzoyl )propyTj-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, dans 150 ml d'acide chlorhydrique 2N. On ajoute la solution obtenue du sel de diazonium à une suspension refroidie de 2,8 g de chlorure de cuivre 2^o (I) dans 25 ml d'acide chlorhydrique concentré sous agitation vi- 71 03952 °2®° 2081493 gaureuse. On continue l'agitation pendant 30 minutes à une température inférieure à 0°C, ensuite pendant 1 heure supplémentaire à la température ambiante, et finalement pendant 3-heures à une température comprise entre 50° - 60°C. Après refroidissement, 5 on rend le mélange réactionnel alcalin par addition d'ammoniaque aqueuse et on l'épuise par 1'éther. On lave l'extrait éthéré avec de l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et l'évaporé, ce qui donne la 2-p^-(2'-chloro-5'-fluorobenzoyl)propyï""|-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine sous forme d'huile. On traite le produit 10 huileux par de l'acide chlorhydrique dans 1'éther, ce qui donne le chlorhydrate P.P. : 152° - 154°C (avec décomposition). 71 03952 °29° 2081493 REVENDICATIONS 1° Composé répondant à la formule : —x - CH2CH2CH2p3 (I) R2 dans laquelle X représente le groupement -C- ou -CH- ; O OH 5 R1 représente l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical aleoyle C-^-C^, alcoxy ou trifluoromcthyle; R2 représente l'hydrogène, un atome d'halogène, le radical amino, un radical alcoylamino C^-C^, N-(alcoyl C^-C-)-acylamino ou acylamino; 10 t R^ représente l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical aleoyle C,-C.,, alcoxy C,-C.,, hydroxyle eu tri fluor ométhyle, X «L y et les sels d'addition d'acide de ce composé. 2° Composé répondant à la formule : JyS— chch2CH2CH2CH2-I:^\- - ( I ' ) R1 \ OH R2 12 v' 15 dans laquelle F. , R et Jvy ont les signification spécifiées à la revendicati:r. 1, et les sels d'addition d'acide - ce composé. 3° Composé répondant à la formule : R (lll) dans laquelle R1, R2 et Y? ont les significations spécifiées à 20 la revendication 1, et les sels d'addition d'acide de ce composé. 4° Procédé de fabrication d'un eomposé répondant à la .71 03952 °30 2081493 formule I indignée et définie dans la revendication ou d'un sel d'addition d'acide correspondant, caractérisé par la. réactic-d'un composé répondant à la formule s 0\- c - chgch0 R R- R 12 ~5 dans laquelle R , R et R ont les significations spécifiées à la revendication 1, avec un réducteur,- ce qui donne un composé répondant à la formule ; R R ch » chr.ch„ch_-n 2V-X2 2 oh (I ' ) 1 P dans laquelle r", r et r-"1 ont les significations spécifiées XO ei-dessus et, éventuellement, par la réaction subséquente du composé obtenu ( I ' ), ou d'un sel d'addition d'acide de celui-ci, avec un oxydant, ce qui donne un composé répondant à la formule fy? " —2^2^^ c - ch,,ch„ch.~, - n \ , ,r; \ oh :i") 15 dans laquelle r\ et R-^ ont les significations spécifiées ci-dessus. 5° Procédé de fabrication d'un composé répondant à la formule ; 20 c - ch2ch2ch2 rj X 2° II (I") 1 P dans laquelle R~, R et V/ ont les significations spécifiées à. la revendication 1, ou d'un sel d'addition d'acide correspondant, caractérisé par la réaction d'un composé répondant à la formule 71 03952 °J1° 2081493 (I1), indiqué et défini dans la revendication 4, avec un oxydant, ce qui donne le composé (i"). 6° Procédé selon la revendication 5* caractérisé en ce que l'on prépare ledit composé répondant à la formule (i*) par réaction d'un composé répondant à la formule : R? // \ c - ch„ch_ - c - n )—a /- i X=~T i 2 2 it H \ O O \—J 2 R 12 "5 dans laquelle R , R et Ry ont les significations spécifiées à la revendication 4, avec un réducteur. 7° Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que l'oxydant est le bioxyde de manganèse, l'acide chromique, les chromâtes, l'oxygène, l'ozone, le diméthyl suifoxyde, le permanganate de potassium ou un peracide organique. 8° Procédé selon la revendication 4 ou 6, caractérisé en ce que le réducteur est un complexe d'hydrure métallique. 9° Procédé de fabrication d'un composé répondant à la formule : JQ- | - tI") R2 T p s dans laquelle R , R" et Br ont les significations spécifiées à la revendication 4, ou d'un sel d'addition d'acide correspondant, caractérisé par la réaction d'un composé répondant à la formule : 1 2 dans laquelle Z représente un atome d'halogène; et R et R ont les significations spécifiées à la revendication 4, avec un composé répondant à la formule : 71 03952 '32e 2081493 NC - CH2CH2CH2 dans laquelle ïr a la signification spécifiée à la revendication 4, et par l'hydrolyse subséquente du produit de réaction obtenu, ce qui conduit au composé (l"). 10° Procédé selon la revendication 9* caractérisé en ce que Z représente le brome. 11-° Procédé de fabrication d'un composé répondant à la formule : CH CHg CH^CH2 1 ? "5 XO dans laquelle R , R et Rr ont les significations spécifiées à la revendication 4, ou d'un sel d'addition d'acide correspondant, caractérisé par la réaction d'un composé répondant à la formule : c - ce2CE2CE2-^ (i"5 R 1 p dans laquelle R , R et Rr ont les significations spécifiées à la X5 revendication 4, avec un réducteur, ce qui donne le composé (lT). 12° Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le réducteur est le borohydrure de sodium. 13° Procédé de fabrication d'un dérivé de la N-(Y-benzoyl-propyl)-1,2,3*4-tétrahydroisoquinoléine répondant à la formule : 20 C0"CH2CH2CH2-N r1\/ V R 12 "5 - dans laquelle R , R et R^ ont les significations spécifiées à la revendication 4, et d'un sel d'addition d'acide correspondant, caractérisé par la mise en contact d'un dérivé indolique répondant à la formule : 71 03952 °33° 2081493 4 5 dans laquelle R et R^ représentent 1 hydrogène ou un radical 1 aleoyle C^-C^ respectivement; et R et Rr ont les significations spécifiées à la revendication 4, avec un oxydant, ce qui donne lin dérivé de la N-(Y-t>enzoylpropyl)-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, répondant à.la formule : dans laquelle R1, R?, R^ et R^ ont les significations spécifiées ci-dessus, et si cela est nécessaire, par l'hydrolyse du composé obtenu de façon à obtenir un dérivé de la N-(y-benzoylpropyl)-l,2, 3,4-tétrahydroisoquinoléine répondant à la formule : 1 ■% i). dans laquelle R , Rr et R ont les significations spécifiées ci-dessus, et par la diazotation subséquente, si on le désire, lorsque R^ représente l'hydrogène, du composé obtenu et ensuite la décomposition du composé de diazonium obtenu en vue.de remplacer le groupement diazonium par un atome d'hydrogène ou d'halogène, ce qui conduit à un dérivé de la N-(y-benzoylpropyl)-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine répondant à la formule : 71 03952 °'4° • 2081493 R1 \ / 2 2 2- v ff 10 dans laquelle Y représente un atome d hydrogène ou d halogène, et 1 3 R et R- ont les significations spécifiées ci-dessus. 14° Procédé de préparation d'un dérivé de la w-(Y-benzoyl-propyl)l, 2,3s, 4-tétrahydroisoquinoléine répondant à la formule : \-C0-CHpCH2 de dans laquelle Y représente un atome d hydrogène ou d'halogène; et 1 "5 R et Y\r ont les significations spécifiées à la revendication 4, et d'un sel d'addition d'acide correspondant, caractérisé par la diazotation d'un dérivé de l'aniline répondant à la formule : R1 "Q- CQ-CH2CH9CH2-N NH2 1 -7L dans laquelle R et R- ont les significations spécifiées ci-dessus, et ensuite la décomposition du composé de diazonium obtenu de manière à remplacer le groupement diazonium par un atome d'hydrogène ou d'halogène. 15° Procédé selon la revendication 13 ou 14., caractérisé en ce que l'on effectue ladite réaction de remplacement par traitement du composé de diazonium avec l'acide hypophosphoreux, l'étha-nol, le fortnaldéhyde alcalin ou le stannite de sodium, lorsque Y 20 représente 1;hydrogène, et avec un haiogénure de cuivre (i), un halogénure raercurique, un haiogénure de potassium, de la poudre de cuivre ou l'acide fluoroborique, lorsque Y représente un atome d'halogène. 16° Procédé selon la revendication 13, caractérisé en 25 ce que 1'on prépare ledit dérivé de 15aniline par la mise en contact d'un dérivé indolique répondant â la formule : 71 03952 °35° 2081493 4 R1 R^ dans laquelle et R-* représentent l'hydrogène ou un radical aleoyle C^-C^ respectivement; et R"1" et B? ont les significations spécifiées ci-dessus, avec un oxydant, ce qui donne un dérivé d'anilide répondant à la formule : R1 -CO-CH„CH„CH„-N V_^ R5 \=^ " "2 2 2 NCOR5 U R 1 -5 2l R dans laquelle R , Rv, R et Br ont les significations spécifiées ci-dessus, et par hydrolyse du dérivé d'anilide obtenu. 17° Procédé selon la revendication 13 ou 16, caractérisé 10 en ce que ledit oxydant est l'ozone, l'acide chromique, l'eau oxygénée, l'acide performique, l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque ou le permenganate de potassium. 18° Composition pharmaceutique constituée par une quantité pharmaceutiquement active dTau moins un composé selon la revendu-15 cation 1, et par un ou plusieurs diluants ou supports pharmaceutiquement acceptable. 19° Utilisation d'un composé selon la revendication 1 comme médicament.