FR 2081449 A1 19711203 FR 7101791 A 19710120 71 01791 1 2081449 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés du cyclopentane utiles en thérapeutique et les produits intermée diaires nouveaux utilisés selon ce procédé. L'objet de la présente invention est un nouveau procédé de préparation des dérivés du cyclopentane de formule générale : OR3 R vv a 3$ E 0 X -ÔH - R (CH ) R' v 2 n (I) f dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; 2 R représente un radical alcoyle droit ou ramxfié comportant de 1 a 10 atomes 10 de carbone et préférentiellement de 4 à 9 (lorsque ce radical est ramifié il est préféré que cette ramification porte sur l'atome de carbone attaché au OR3 radical - CH -)i le symbole R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, phénylalcoyle, dans lequel le radical alcoyle est un radical alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur ; 15 R^ représente un groupe carboxy ou un radical de formule : • CON XR6 (II) -COffilN / m7 b5 I!/ -coiïïicn ou ^R6 (XII) (IV) -C00R (V) 5 G 7 (dans laquelle R , R et R identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R^ représente un radicr.1 alcoyle inférieur) ; 20 X représente un radical vinylène, éthylène, époxyéthylène, cyclopropylène , n représente un nombre entier de 5 à 8 inclusivement, de préférence 5, 6, 7 » ainsi que leurs sels non toxiques lorsque R représente un groupe carboxy. Dans le présent texte il est bien entendu que "radical alcoyle inférieur" signifie un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, "radical alcényle inférieur" représente un radical alcényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone et "radical alcanoyle inférieur" représente un radical alcanoyle comportant de 2 à 5 atomes de carbone, ces groupes comportant des chaînes droites ou ramifiées. 71 01791 2 2081449 On sait selon le brevet américain 3 432 541, accordé le 11 Mars 1969 •J à J, F. Bagli et ï. Bogri, que le composé de formule (i) dans laquelle E et 3 2 E représentent chacun un atome d'hydrogène, R représente le radical pentyle, E"1, représente un radical carboxy, X représente le radical vinylêne et n a la 5 valeur 6 (c'est-à-dire l'acide rhydroxy-2 (hyùroxy-3 octèn-1 yl)-5 cyclopen-tyl^-7 heptanoïque, appelé aussi acide dihydroxy-9-15 prosténoïque-13, possède des propriétés hypotensives et antihypertensives intéressantes. Ce brevet américain décrit un procédé de préparation de ce produit, qui, tel que décrit, comporte treize étapes en partant de deux matières pre-10 mi ères de base facilement accessibles qui sont respectivement les esters inférieurs d'un acide w-halogénoheptanoîque (par exemple l'w-brornoheptanoate d'éthyle) et iessels de métal alcalin d'esters d'alcoyle inférieur de l'acide cyclopentanone-2 carboxylique (par exemple le sel de potassium du cyclopenta-none-2 carboxylate d'éthyle) et en passant, comme produit de la septième étape, 15 par le chlorure de l'acide (carbométhoxy-6 hexyl)-2 cyclopentanone-1 carboxy lique-3. Le brevet américain 3 455 992,accordé le 15 Juillet 1969 à J. F. Bagli et T. Bogri, décrit une autre séquence réactionnelle pour la préparation du même dérivé de l'acide heptanoïque et de ses homologues uti~ 20 lisables pour les derniers stades du procédé décrit dans le brevet américain 3 432 541 précité, en l'espèce de l'acidc (carbométhoxy-6 hexyl)-2 cyclo-pcntanone-1 carboxylique-3, mais même avec cette modification le procédé nécessite encore un total de onze ou douze étapes lorsque l'on part des deux même matières premières facilement accessibles/ 25 Le présent procédé utilise comme produits de départ les énamines de cyclopentanones de formule générale : (VI) (dans laquelle R est défini comme précédemment) et les aldéhydes de formule générale : 30 R90(CH2)nCH0 (¥11) en milieu acide dans laquelle E représente un atome d'hydrogène ou un groupe labile/et n est défini comme précédemment. R^ 71 01791 3 2081449 Les groupes labiles qui conviennent sont ceux qui sont aisément êliminables par hydrolyse acide sans provoquer de réactions parasites,tels que le radical tétraIiydropyranyt-2 nonsubstitué ou substitué par exemple par au moins un radical alcoyle inférieur. Le nouveavt procédé de préparation des dérivés du cyclopentane de 4 O formule générale (ï) dans laquelle R , R et n sont définis comme ci-dessus, 3 4 les symboles R représentent des atomes d'hydrogène et R représente un radical carboxy le, (y compris l'acide [hydro::y-2 (hydroxy-3 octén-1 yl)-5 cyclopentyl~"-7 heptanoïque) est illustré par le schéma suivant : 10 R1 ■c ? OH (X) OH 0 enamine (VI) + R 0(CH2)nCH0 (VII) ,CH0 -(CH ) CH„0K x 2 n 2 1 / j \ l-(CH0) (XI) CH OH 2 n 2 R' R OK R 0 R OH (CH ) CO 13 ^ 2 n 2 (XIIl) (CH ) CH-OH v 2 n 2 (VIII) / GN -(CM) CH OH x 2 n 2 (IX) R£ -(CH ) CO H v 2 n 2 (XII) 1 9 dans lequel E'(E et n sont définis comme précédemment. 15 Ce nouveau procédé ne comporte que six phases et en conséquence marque un progrès remarquable par rapport aux procédés connus pour la préparation du même composé. 71 01791 4 2081449 la réaction. d£tme énamïne (par exemple la morpholine énamine) dS la cyclopentanone de formule (Vl) et d'un aldéhyde de formule (Vil) pour donner les hydroxyalcoyl-2 cyclopenten-2 ones-1 de formule (VIIl) est effectuée en chauffant les réactifs dans un solvant organique inerte, par exemple 5 un hydrocarbure aromatique (tel que le benzène) avec élimination continue de l'eau formée,de préférence à 60-120° C. On hydrolyse ensuite le produit réac-tionnel en milieu acide/(j>ar exemple à l'aide d'acide chlorhydrique), de préférence à température ambiante puis en chauffant avec un acide (par exemple l'acide chlorhydrique concentré) de préférence aux environs de 100° C et 10 préférablement dans un solvant organique inerte tel qu'un alcool (par exemple butanol), ce qui cause une migration de la double liaison qui passe de la position exocyclique à endocyclique. Les hydroxyalcoyl-2 cyclopentene-2 ones-1 de formule (VIIl) sont des produits nouveaux et sont des produits clefs pour le procédé selon l'in-15 vention. On fait réagir les hydroxyalcoyl-2 cyclopenten-2 ones-1 de formule (VIIl) avec une source d'acide cyanhydrique (par exemple l'acétone cyan-hydrine) en présence d'une base, par exemple un carbonate de métal alcalin (tel que carbonate de sodium) dans un solvant hydroorganique, par exemple un alcsnol inférieur aqueux (tel que le méthanol aqueux) de préférence à 50°-20 110° C, avantageusement au reflux du solvant employé. On obtient les céto-nitr îLe s de formule (IX). On réduit ces cétonitriles dans un solvant organique inerte, par exemple un éther dialcoyiique inférieur (tel que l'éther diéthylique) de préférence entre -80° et + 30° C en hydroxy-3 hydroxyalcoyl-2 cyclopentane 25 carbaldéhyde de formule (x) au moyen de complexes métalliques réducteurs de type connu, de préférence un hydrure de dialcoylaluminium (par exemple l'hydrure de diisobutylaluminium) dans un solvant organique inerte, par exemple un hydrocarbure aromatique (tel que benzène). La réaction des composés de formule (x) avec un alcanoylméthylène-30 triphényl-ou trialcoyl phosphorane de formule générale : (Q) P = CH - C0 - R2 (XIV) (dans laquelle Q représente un radical phényle non substitué ou substitué par un radical alcoyle inférieur ou représente un radical alcoyle inférieur, de préférence n-butyl, R étant défini comme précédemment) est effec-35 tuée dans un solvant organique inerte (tel que le tétrahydrofuranne), de préférence à une température comprise entre 20° et 100° C et avantageusement à la température du reflux du mélange réactionnel. On obtient les cétones insaturées •de. formule (xi). 71 01791 5 2081449 On oxyde ensuite ces cétones de Formule (Xi) dais un solvant organique inerte, par exemple une cétone (telle que l'acétone) à l'aide d'un agent connu pour transformer un groupe hydroxy eii groupe oxo et un groupe hydroxyméthyl terminal en groupé carboxy, sans affecter les doubles liaisons 5 carbone-carbone (pr.r exemple le trioxyde de chrome dans l'acide sulfurique dans un solvant organique inerte tel que l'acétone de préférence à une température comprise entre -5° et +25° ^-).0n obtient les acides cyclopentanone-alcanoïques de formule (XII). On réduit alors ces acides cyclopentanonealcanoïques de formule 10 (XII), de préférence dans un solvant organique inerte, par exemple un alcanol inférieur (tel que l'éthanol) au moyen d'un agent connu pour réduire un groupe oxo en hydroxy sans affecter les doubles liaisons carbone-carbone, de préférence par un borohydrui'e métallique (tel que le borohydrure de sodium), si désiré en présence d'une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin (tel •J5 que la soude aqueuse), ou par l'isopropylate d'aluminium, par exemple à 100°C lorsque l'on emploie l'isopropanol comme solvant. On obtient l'acide hydroxy-2 (hydroxy-3 alcényl)-5 cyclopentylalcanolque de formule (XIIl). Les énamines des cyclopentanones de formule (Vl) peuvent être préparées à partir de la cyclopentanone et d'une aminé secondaire, de préfé-20 rence dans un solvant hydrocarboné aromatique (tel que le benzène ou le toluène) selon la méthode de G. Stork et al., J. Ara. Chem. Soc. 1963, 85,, 207. Les aminés secondaires préférées sont les bases hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons comportant un atome d'azote secondaire et qui peuvent comporter en outre dans leur cycle un ou deux autres hêtéroatome, d'oxygène ou d'a-25 zote (telle la morpholine). Si l'aminé contient plus d'un atome d'azote l'un doit être secondaire et le ou les autres tertiaires. Les aldéhydes de formule (Vil) peuvent etre préparées par les méthodes connues. On peut les pr'parer en faisant réagir un nitrile de formule générale : 30 e9o(ch )nc:: (xv) 9 (dans laquelle n et 2 sont définis comme ci-dessus) dans un solvant organique inerte, par exemple un éther dialcoyiique inférieur (tel que l'éther diéthyli-que) avec un hydrure de dialcoylaluminium (par exemple l'hydrure de di-iso-butylaluminium) dans un solvant organique inerte, par exemple un hydrocarbure 35 aromatique (tel que benzine) de préférence à Line température comprise entre -30° et +30° C. On peut aussi préparer ces mêmes aldéhydes de formule (VIIl) par oxydation d'un composé de formule générale : 71 01791 6 2081449 ï9'0(CH2)aCH20H (XVI) , . 9> (dans laquelle n est défini comme précédemment et lî représente un radical ,en_ milieu labile/acide tel que tétrahydropyranyl-2) par un agent- connu pour convertir un groupe hydroxyméthy3e en groupe formyte sans "affecter la liaison éther, par •5 exemple le diméthylsulfoxyde et le complexe pyridine-anhydride sulfurique en opérant à température ambiante. Les cyclopentanones de formule (Vl) et les nitriles de formule (XV) sont des produits commerciaux courants ou peuvent être préparés facilement selon les méthodes connues. 10 Par le terme "méthodes connues" utilisé dans le présent texte, 011 désigne les méthodes connues à cet effet ou décrites comme telles dans la littérature. Les alcanoylniéthylène phosphoranes. de formule générale (XIV) utilisés dans le procédé décrit ci-avant pour, la réaction avec les hydroxy-3 15 hydroxjafcojik. 2 cyclopentanecarbaldéhydes de formule (x) qui sont des composés nouveaux et d'importants intermédiaires, de façon à donner les cétones insaturées de formule (xi), peuvent être préparés en faisant réagir unechloro-1 alcanone -2 de formule : " ' Cl CH2 - CO - ! 20 (dans laquelle est défini comme précédemment) et une triphényl— ou tri- alcoyl-phosphine dans un solvant organique convenable (tel que le chloroforme) sous atmosphère -d'azote, de préférence à une température comprise entre 20° et 100°, et avantageusement au reflux du mélange réactionnel ; puis en faisant réagir le chlorure d'oxo-2 alcoyl phosphonium résultant avec une base inorga-25 nique (par exemple le carbonate de sodium aqueux) à la température ambiante. A partir des produits de formule (XIIl) et des intermédiaires de formules(xi) et (XIl) précédemment décrits on peut prépare!; par application des méthodes connues, d'autres dérivés du cyclopentane de formule générale (ï) non décrits jusqu'ici et qui possèdent également des propriétés pharmacolo-30 giques intéressantes, en particulier des propriétés hypotensives semblables à celles de l'acide [hydroxy-2 (hydroxy-3 octen-1 yl)-5 cyclopentyl]-7 heptanoïque et son analogue connu l'acide [hydroxy-2 (hydroxy-3 octyl)~5 cyclo-pentyl]-7 heptanoïque, et/ou qui possèdent une activité bronchodilatatrice. Ces nouveaux d--rivés sont ceux de formule générale (ï) dans /et 35 laquelle n représente 5, 7 ou 8/pour 1esrue1s les différents symboles E sont définis selon cette formule, et ceux pour lesquels n représente 6 et pour les- 71 01791 7 2081449 au moins quels/l'un des différents symboles R et X est défini comme ci-après ï ï R représente un radical alcoyle inférieur, 2 représente un radical alcoyle à chaîne ramifiée comportant de 3 à 10 atomes de carbone, 3 5 R représente un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, phényl- alcoyle à groupe alcoyle inférieur, R^ est un groupe de formule (il), (ill) ou (IV), X est un groupe époxyéthylène ou cyclopropylène, les autres symboles R et X ayant l'une des significations précédemment définies 10 selon la formule (ï). 4 Ces nouveaux dérivés et.lorsque R représente un groupe carboxy leurs sels non toxiques, font partie de 11 invention. Parmi ces nouveaux dérivés du cyclopentane, sont préférés ceux ■j représente hydrogène ou méthyle, R dans lesqueLs R /représente un radical alcoyle droit ou ramifié comportant 3 15 5, o ou 7 atomes de carbone, les symboles R sont identiques et tous les deux 4 représentent un atome d'hydrogène, ou un radical méthyle ou acétyle, R représente un groupe carboxyle ou un groupe H-méthylcarbamoyle (soit:-CQ NH CH^), hydrazinocarbony3e (soit: -COirffiîH^) ou méthoxycarbonyle (soit:-C00CH^) , X représente un radical vinylêne, éthylène, époxyéthylène ou cyclopropylène et n 20 représente 5 ou 6 et,lorsque R' représente un groupe carboxyle, leurs sels non toxiques. On remarquera que le groupe carboxyle des acides hydroxy-2 (hydroxy-3 alcényl) cyclopentylalcanolqu.es de formule (XHl) peuvent être convertis par les méthodes connues en groupes de formule (il), (ill), (IV) ou (v) et que 25 les deux groupes hydroxyle des composés de formule (XIIl) peuvent être conver- 3' 3' tis de façon connue on groupes -OR dans lesquels R représente un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, phénylalcoyle à radical alcoyle inférieur, ou alcanoyle inférieur. A partir des composés ainsi obtenus on peut préparer d'autres déri-30 vés de la cyclopontanone de formule générale (ï). En conséquence, les composés de formule générale (ï) dans laquelle 3 E représon-f-o in radical alcoyle inférieur, alcenyle inférieur,ou phénylalcoyle à radical alcoyle inférieur, Rr représente un groupe de formule (il), (ill), (IV) ou (v), X représente un radical vinylêne, éthylàne ou cyclopropylène, «. 3" 35 peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule R Y (dans laquelle E^ représente un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur/phénylalcoyle à radical alcoyle inférieur et Y représente un reste acide d'un ester réactif (tel que un atome de chlore, brome ou iode ou un groupe sulfonate ou sulfate) avec un composé de formule générale : 71 01791 2081449 R1 \ OH OH ^ 2 x'-cH-ir r (xvii) -(Ciï2)nRr (dans laquelle R^ , V? et n sont définis comme précédanment, R^ représente un groupe de formule (il), (ill), (iv) ou (v) et X1 représente un radical vinylêne, éthylène ou cyclopropylène), de préférence dans un solvant organique inerte, 5 par exemple dans un hydrocarbure aromatique (tel que benzène) en présence d'un hydrure de métal alcalin ou alcalino-terreux (tel qu'hydrure de sodium) ou un oxyde'd'un métal convenable de préférence oxyde d'argent, de préférence à une température comprise entre 50 et 150° C. On peut aussi faire réagir les composés de formule (XVIl) avec un 10 diazoalcane de formule R1^!^ (dans laquelle représente un radical alcoyli-dène comportant de 1 à 4 atomes de carbone) et un acide de Lewis par exemple le trifluorure de bore, dans un solvant organique inerte, de préférence un éther dialcoyiique.(par exemple l'éther diéthylique) et préférablcmcnt à une température comprise entre -50° et -20° C pour obtenir les composés de formu-15 le (ï) dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur. Les produits ainsi obtenus peuvent, si désiré, être hydrolyses, par exemple par une base aqueuse (telle que la soude aqueuse) de préférence à une température de 40° à 110° de façon à. obtenir les acides libres de for- / \ 4 mule générale (I) dans laquelle R représente un radical carboxyle. 12 3 20 Les composés de formule (l) dans laquelle R , R , R et n sont 4* 8 8 définis comme précédemment, R représente un groupe -C00R (R étant défini comme précédemment) et X représente un radical vinylêne, éthylène ou cyclopro- pylène peuvent être préparés en faisant réagir un composé correspondant de . . 4 formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe carboxyle avec un ° 8 25 alcool R 0H (R étant déf ini comme précédemment) dont un excès peut être employé comme solvant, en présence d'un acidc inorganique par exemple acide chlorhydrique ou sulfurique de préférence à une température comprise entre 50° et 110° C et avantageusement à la température de reflux du mélange. On 10 10 peut aussi les préparer par action d'un diazoalcane R =N (R étant défini 30 comme précédemment) dans un solvant organique inerte de préférence un éthcr dialcoyiique (tel que l'éther diéthylique) préférablement à la température ambiante. -j* 71 01791 9 2081449 On peut aussi faire réagir un sel d'argent d'un acide carboxyli- 0 que de formule (ï) avec un halogénure d'alcoyle E Hal, dans laquelle liai re-présente un atome d'halogène et R est défini co«e précédemment, si désiré en présence d'un solvant organique inerte par exemple un hydrocarbure aroma-5 tique (tel que benz jne) à chaud et de préférence à la température de reflux du mélange. g Les composés de formule (ï) dans laquelle R représente un radical 4 alcanoyle inférieur, R représente un groupe carboxyle ou un groupe ester G 8 carboxylique -C00R° (lî étant défini comme précédemment), et X représente un 10 radical vinylêne, éthylène ou cyclopropyljne peuvent être préparés e:.i faisant réagir le composé correspondant de formule (ï) dans laquelle R représente un 3"' \ atome d'hydrogène avec un anhydride d'acide carboxylique de formule (R )„0 3"! _ (R représentant un radical alcanoyle inférieur), tel que l'anhydride acétique, préfêrablement en présence d'une base telle que la pyridine, de pré-15 férence à température ambiante, éventuellement en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un hydrocarbure aromatique (tel que benzine). 1 2 Les composés de formule générale (ï) dais laquelle R , R et n 3 sont définis comme précédemment, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, phénylalcoyle à groupement 20 alcoyle inférieur, R-* représente un des groupes de formule (il), (lll)cu(iv) et X représente un radical vinylêne, éthylène ou cyclopropylène peuvent être préparés en faisant réagir l'ester correspondant de formule générale (ï), A ) 3 d-.ns laquelle R représente un groupe -COO r' (r° étant défini comme précédemment) avec un composé de formule générale : R5 *5 ip7 p5 /* / Il / 25 , H 17 N ou H 27-C-ïï 'V (XVIII) (xix) (xx) ir r ï (R , RJ et 3 étant définis comme précédemment) dans un solvant organique inerte par exemple un alcanol inférieur (préférentiellement l'éthanol) de préférence à une température comprise entre 50° et 100° C et avantageusement à la température de reflux du mélange réactionnel, si désiré en présence 30 d'un catalyseur basique, par exemple un alcoolate de snétal alcalin dans un alcanol inférieur tel que l'éthylate de sodium dans l'éthanol. On peut aussi préparer ces mêmes composés de formule générale (ï) £auf ceux dans la formule desquels R représente un atome d'hydrogène)ea faisant réagir 1'halogénure d'acide correspondant de formule générale (l) [c'est- 71 01791 10 2081449 à-dire le composé dans la fox-mule duquel R^ représente un groupe -CO Hal (Hal étant défini comme précédemment)] avec un composé de formule (XVIIl), (XIX) ou (XX), si désiré dans solvant organique inerte, par exemple un éthcr dialcoyiique inférieur, de préférence à la température ambiante. 12 3 5 Les composés de formule générale (ï) dans laquelle R , R , R , 4 R et n sont définis comme précédemment et X représente le radical éthylène peuvent être préparés par' hydrogénation d'un composé correspondant de formule générale (ï), dans laquelle X représente un radical vinyle, et, pour les compo-3 ses dans lesquels R représente un atome d'hydrogène,par hydrogénation d'un 10 composé de formule générale : 0 il /V\a r'-w/ I ' ' J C™) , \ 1—(CH2)E' 0 (R , R ,R et nétant définis comme précédemment). L'hydrogénation est conduite en utilisant un catalyseur convenable tel que nickel Raiiey ou palladium sur noir. On peut aussi réduire d'abord la 15 double liaison carbone-carbone du composé de formule (XXl) par l'hydrogène en présence d'un catalyseur puis réduire ensuite le groupe carbonyle e:i groupe hydroxyle par exemple à l'aide d'un borohydrure métallique (tel que borohy-drure de sodium) de préférence dans un solvant organique inerte, par exemple un alcanol inférieur (tel que l'éthanol), de préférence à une température de 20 0 à 25° C, éventuellement en présence d'une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin (tel que la soude aqueuse). 1 2 Les composés de formule générale (ï) dans laquelle R , R et n 3 A sont définis comme précédemment, R représente un atome d'hydrogène, S' représente ua groupe -carboxyle et X représente, un radical éthylène peuvent être 25 préparés à partir des cétoses insaturées de formule (Xl) par hydrogénation entalytique de la double liaison carbone-carbone en utilisant un catalyseur convenable tel que lu nickel Raney ou le palladium sur noir, suivie d'une oxydation du groupe hydroxymêthyl terminal du produit résultant en groupe carboxyle (et, lorsque le groupe cétonique a été réduit dans l'opération prê-30 cédente en groupe hydroxyle, en réoxydant ce groupe hydroxyle en groupe cétonique) à l'aide d'un agent connu pour effectuer une oxydation de ce type (par exemple le trioxyde de chrome dans l'acide sulfurique dans un solvant organique inerte tel que l'acétone). La réduction subséquente des groupes cétoniques dans l'acide cyclopentanone alcanoïque résultant en groupes hydroxyle peut être ï s ad ^ 71 01791 n 2081449 effectuée à l'aide d!age.its connus pour la conversion d1 un groupe cétonique en groupe hydroxyle en présence d'un groupe carboxyle, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur ou par un borohydrure métallique en présence d'une base comme il l'a été précédemment mentionné. 12 3 5 Les composés de formule générale (ï) dans laquelle R , R , E , 4 R et n sont définis comme précédeirunent et X représente un groupe époxyéthy-lène peuvent être préparés à partir des composés correspondants de formule générale (ï) dans laquelle X représente un radical vinylêne, par action d'un peracide organique (tel que l'acide perbenzoïque) dans un solvant organique 10 inerte (tel que chloroforme) de préférence à une température comprise entre 20° et 100°C. 12 3 Les composés de formule générale (ï) dans laquelle R , R , R , 4 R et n sont définis comme précédemment et X représente un radical cyclopro-pylàne peuvent être préparés à partir des composés correspondants de formule 15 générale (ï) dans laquelle X représente un radical vinylêne par action d'un dihalogénure de méthylène ( de préférence dibromure ou diiodure) et du couple zinc-cuivre dans un solvant organique inerte (tel que l'éther diéthylique) de préférence à 20°-100°C et avantageusement à la température de reflux du mélange réactionnel. 3 20 Les mêmes composés de formule générale (ï) dans laquelle R repré- 4 ~ sente un atome d'hydrogène et R représente un groupe carboxyle peuvent etre préparés par réaction d'une cétone insaturée de formule (Xi) avec un agent convenable de transfert du groupe méthylène (tel que le mêthylure de diméthyl-sulfoxonium, de préférence dans un solvant organique inerte tel que l'éther 25 diéthylique par exemple à une température de 20-70°c) puis oxydation du composé intermédiaire résultant en l'acide dicétonique correspondant puis réduction en dialcool comme il l'a été décrit pour la conversion des composés de formule (Xi) en ceux de la formule (XIIl). Par l'expression "sels non toxiques" des dérivés de la cyclopen-30 tanone de formule générale (ï), on entend les sels dont les cations sont suffisamment inoffensifs sur l'organisme animal lorsqu'on les utilise aux doses actives thérapeutiquement, pour que les propriétés bénéfiques dues au composé correspondant de formule générale (l) ne soient pas perturbées par t J- des effets secondaires attribuables à ces cations. 35 Les sels solubles à l'eau sont préférés. De tels sels comprennent les sels de métaux alcalins (tels que sodium ou potassium), les sels d'ammonium et les sels d'aminés pharmaceutiqucment acceptables (c'est-à-dire non toxiques). BAD ORIGINAL 71 01791 12 2081449 Les arîiiïies convenant pour former de tels sels avec les acides carboxyliques sont bien connues et comprennent par exemple les aminés dérivées en théorie du remplacement d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène de 1!ammoniac par un ou plusieurs groupes identiques ou différents quand plus d'un atome 5 d'hydrogène est remplacé par l'un de ces groupes. Ces groupes peuvent être choisis parmi les radicaux alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxyalcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, cycloalcoyle comportant de 3 à S atomes de carbone, phényl, phénylalcoyle comportant de 7 à 11 atomes de carbone, phénylalcoyle comportant de 10 7 à 15 atomes de carbone dans lesquels la partie alcoyle est substituée par des radicaux hydroxyle. Les chaînes alcoyle de ces groupes alcoyle et phénylalcoyle peuvent être droites ou ramifiées et le noyau phényle peut être non substitué ou substitué par une ou deux chaînes alcoyle droites ou -ramifiées comportant de 1 à 6 atomes de carbone. 15 Les aminés satisfaisantes comprennent également celles dérivées en théorie par le remplacement de deux des atomes d'hydrogène de l'ammoniac par un radical hydrocarboné qui peut être interrompu par des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre pour former avec l'atome d'azote de l'ammoniac auquel les groupés terminaux sont attachés un hêtérocycle à cinq ou six chaînons 20 contenant de l'azote, cet hêtérocycle pouvant être non substitué ou substitué par un ou deux radicaux alcoyle à chaîne droite ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbone. Comme exemple de cations aminés on peut citer les mono-, di-, tri-méthylammonium; mono-, di-, tri-éthylai'Amoniujîî -, mono-, di-, tri-p ropyl ammonium; 25 mono-, di-, tri-isopropylaramonium ; éthyldiméthylammonium ; mono-, di-, tri-hydroxy-2 éthylammonium ; éthylbis(hydroxy-2 éthyl)ammonium 5 butylmono(hydroxy-2 éthyl) ammonium ; tris(hydroxymêtliyl) ammonium ;cyclohexylammonium % benzyl-ammonium, benzyldiméthylammonium,dibenzylammonium, phényl-hydroxy-2 éthyl-ammonium, pipéridinium, morpholinium, pyrrolidinium, pipérazinium, méthyl-1 30 pipéridinium, éthyl-4 stiorpholinium, isopropyl-1 pyrrolidinium, diméthyl-1,4 pipérazinium butyl-1 pipéridinium, méthyl-2 pipéridinium, éthyl-1 méthyl-2 p ip éridinium. Les sels non toxiques sont préparés par réaction d'une quantité N 4 stoechiométrique d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R repré-35 sente un radical carboxyle et de la base convenable par exemple un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin, l'ammoniaque, le gaz ammoniac ou une aminé,dans un solvant convenable, préférablement l'eau dans le cas de la préparation des sels de métal alcalin, l'eau ou 1®isopropanol dans le cas des sels d'ammonium ou d'aminés. bad ORtCWW- , 71 01791 13 2081449 Les sels peuvent être isolés par lyophilisation de la solution ou s'ils sont suffisamment insolubles dans le milieu réactionnel par filtration, si nécessaire après élimination d'une partie du solvant. Les exemples suivants illustrent l'invention et la préparation 5 de nouveaux dérivés de formule générale (ï) : EXEMPLE 1 - Acide !" hydroxy-2 (hydroxy-3 octen-1 yl)-5 cyclopentyl1 -7 heptanoïque - i) Préparation de 1'(hydroxy-7 heptyl)-2 cyclopenten-2 one-1. 10 On chauffe au reflux sous azote pendant 12 heures un mélange de 22 g (0,1 mole) de (tétrahydropyranyl-2 oxy)-7 heptanal et de 21,4 g (0,14 mole) de morpholino-1 cyclopentène (soit la morpholineénamine de la cyclopenta-none) dans 25 ml de benzène et on élimine continuellement l'eau formée grâce à un piège de Dean et Stark. On ajoute ensuite 10 ml de benzène puis goutte 15 à goutte 28 ml d'acide chlorhydrique à 1.8 7~ et on agite pendant 2 heures. On sépare la couche organique /^on l'évaporé. On ajoute au résidu 72 ml d'acide .concentré chlorhydrique/et 300 ml de butanol. On chauffe à 100° C pendant une heure et on concentre la solution. On obtient une huile. On reprend par l'éther diéthylique, et on lave la solution éthêrée avec du bicarbonate de sodium aqueux, 20 puis de l'eau, et on la sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant et on distille le résidu sous pression réduite. (0,087 mole) d'(hydroxy-7 heptyl)-2 cyclopenten-2 one-1, 8,5 g (0,1 mole) de cyanhydrine acétone, 8 ml de solution aqueuse de carbonate de sodium à 6 % et 50 ml de méthanol. On élimine le méthanol sous vide, on ajoute 100 ml d'eau. 30 On extrait le mélange à l'éther diéthylique et on sèche la solution éthérée sur sulfate de magnésium. On élimine le solvant par évaporation et on distille le résidu sous pression réduite. On obtient 13,3 g (rendement 68 %) d'(hydroxy-7 heptyl)-2 oxo-3 cyclopentane carbonitrile bouillant à 144-182° C sous 25 0,15 mm de mercure n^ -- 1,4795» 35 iii) Préparation de 1'hydroxy-3 (hydroxy-7_heptyl)-2 cyclopentane carbaldéhyde - On ajoute à 10-15° sous agitation rapide une solution de 25,6 g (0,18 mole) d:hydrure de diisobutyl aluminium dans 250 ml de benzène à une solution de 10 g (0,045 mole) d'(hydroxy-7 heptyl)-2 oxo-3 cyclopentane carbo- On obtient 11,7 g (rendement 60 '/) d'(hydroxy-7 heptyl)-2 cyclo- 25 penten-2 one-1 bouillant à 125-170° C sous 0,15 mm de mercure 1 ,'+90, xK 228 n^i (dans l'éthanol). 25 ii ) Préparation d^iydroxy-7_heptyl)-2 oxo-3 cyclopentanecarbonitrile - 0 n agite et chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange de 17 g in** 71 01791 2081449 nitrile dans 250- ml d'éther diéthylique/aGCi 0-15° C. On ..continue l'agitation à température ambiante pendant 15 minutes et on ajoute le mélange à 300 ml d'acide acétique 2N à une température inférieure à 15°. On sépare la phase organique.et on extrait la couche aqueuse par 5 de l'éther- diéthylique. On réunit les-phases organiques et on.les lave avec du bicarbonate de sodium aqueux,-on-sèçhe sur sulfate de magnésium et on élimine les solvants sous vide» On distille le résidu sous pression réduite et on obtient 4,5 g (rendement 43 /î) d'hydroxy-3 (hydroxy-7 heptyl)~2 cyclo- 22 5 pentanecarbaldêhyde bouillant à 185-193° C sous 0,1 mm de mercure, n ^ = 10 1,4995. g iv) Préparation d1(hydroxy-7 heptyl)-2 (oxo-3 octen-1 yl^/cyclopentanol - On chauffe au reflux pendant 6 heures un mélange de 4-,5 g (0,02 mole) d'hydroxy-3 (hydroxy-7 heptyl)-2 cyclopentanecarbaldéhyde et 7,5 g (0 ,02 mole) d'hexanoylméthylènetriphényl phosphorane dans 100 ml de têtra-15 hydrofuranne sec. On élimine le solvant sous vide et on chromâtographie le résidu sur gel de silice. On élue avec un mélange 3/2 d'éther de pétrole (fraction 40-60°) et d'acétate d'éthyle. Ôn obtient 4 g (rendement 63 ?I) d' (hydroxy-7 heptyl)-2 (oxo-3 octen-1 yl)-3 cyclopentanol, /\ ^ = 230 ny., £ = 12.900 (éthanol), ^ 1660 cm , 1620 cm (film liquide). 20 L'hexanoylméthylène triphénylphosphorane utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit : On sature avec de l'azote une solution de 33 g de chloro-1 hepta-none-2 et 60 g de triphényl phosphine dans 50 ml de chloroforme et on maintient une nuit au reflux sous azote. On élimine le chloroforme sous vide et 25 on dissout le résidu dans 150 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 600 ml d! éther diéthylique sec et il précipite 60 g de chlorure d'oxo-2 heptyltriphényl phosphoniiim fondant à 165-168° C. On ajoute 23, g de ce co posé par portions à une solution de 25 g de carbonate de sodium dans 250 ml d'eau et on agite vigoureusement pendant 30 24 heures. On extrait la solution par de l'éther diéthylique et on sèche les solutions êthérées sur sulfate de magnésium. On élimine le solvant par évaporation, on refroidit le résidu et on-le triture avec de l'éther de pétrole (fraction 40-60° c). 35 On fait recristalliser le solide ainsi obtenu dans l'éther de pétrole (fraction 60-80° C). On obtient 17 g d'hexanoylméthylène triphénylphosphorane fondant à 73°-74° C, 71 01791 15 2081449 v) Préparation de l'acide £oxo-2_(oxo-3 octen-1 yl)-5_cyc2openty^4ië?canoïque - On prépare du réactif de Jones/en^ajoutant 266,7 g de trioxyde de chrome dans 230 ml d'acide sulfurique concentré et 400 cm d'eau distillée et on complète à 1 litre [réaction oxydant au trioxyde de chrome, dit "réactif 5 de Jones, J. Chem. Soc. 46î (1953)3- ajoute goutte-à-goutte 3,24 ml de ce réactif à une solution de 1,4 g(0,0043 mole) d'(hydroxy-7 heptyl)-2 (oxo-3 octen-1 yl)-3 cyclopentanol dans 10 ml d'acétone à une cadeice telle que la coloration rouge foncé produite par une goutte se transforme en vert avant l'addition de la goutte suivante. 10 On dilue le mélange avec assez d'eau pour dissoudre les sels de chrome précipités et on extrait trois fois à l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés et on les lave avec de l'acide sulfurique aqueux 2N, on les ajoute à 100 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10 % et on agite pendant une heure. On sépare la couche aqueuse 15 (qui contient l'acide cherché sous forme de sel de sodium) et on la lave à l'éther diéthylique. On recouvre la solution d'une couche d'éther diéthylique, on refroidit en-dessous de 20° et on acidifie à pH 1 en ajoutant goutte-à-goutte de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare la couche éthêrée et on extrait la couche aqueuse à l'éther diéthylique. On réunit les extraits, on 20 les sèche sur sulfate de magnésium. On chasse l'éther sous vide et on obtient 0,79 j d'acide brut. On le purifie par chromâtographie prêparative en couche mince sur gel de silice en utilisant comme solvant un mélange 65/15/1 de benzine, dioxane, acide acétique. Par évaporation on obtient 0,33 g (rendement 26 %) d'acide [oxo-2 (oxo-3 octen-1 yl)-5 cyclopentyl]-7 heptanoïque 25 Nv 228 mu,f11,600 (éthanol),*^ max 1730 au 1700 cm 1670 cm 1, max . 1625 cm et 980 cm (film liquide). E.U.IT. (dans une solution dans le deutérochloroforme à environ 10 %) 0,9 8 (triplet J=5c/s : CH3 terminal), 1,2-2,0 S (multiplets se recouvrant : CHg, cycle et chaîné ; 2,0-2,3 S (multiplet : CH^CM)) ; 6,17 S 30 (doublet J= 16 c/s : Cli = CII C=0 et 6,8 S (doublet de doublets J =16 c/s H et J = 7 c/s -y—CH = CHC=0). vi) Préparation de l'acide [hydroxy-2 (hydroxy-3 octen-1 yl)-5 cyclopentylJ-7 heptanoïque - _ On ajoute goutte-à-goutte-une solution de 0,035 g (0,0009 mole) 35 de borohydrure de sodium dans 0,35 ml de soudeQ2Nà une solution de 0,14 g (0,0004 mole) d'acide [oxo-2 (oxo-3 octen-1 yl)-5 cyclopentyl]-7 heptanoïque dans 3 ml d'éthanol et 0,42 ml (0,0004mole)/(f\eagièeela*solution résultante 71 01791 16 2081449 peaâaàf 1 jour et on chasse 15 éthanol "sous vide. On ajoute une petite quantité c&'cao! et: oui extrait deux fois à l'éther diéthylique (pour éliminer les produits nom acides). On recouvre la solution par une couche d'éther diéthylique et on"acidifie à pH 1 par addition goutte-à-goutte d'acide chlorhydri-5 que concentré en refroidissant à environ 10° C. On"sépare la couche aqueuse et on l'extrait encore deux fois par de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On obtient 0,08 g (rendement 57 %) d'acide [hydroxy-2 (hydroxy-3 octen-1 yl)-5 — 1 —1 cyclopentyl]-7 heptanoïque, 1700 cm et 930 cm (film liquide) qui ïïiax 10 ne nécessite pas de purification supplémentaire. R.M.ÎJ". (en solution daiis le deutérochloroforme à environ 10%) 0,9 S (triplet J=5 c/s s CH^ terminal) 1,1-2,0 § (large bande : CH^ en cycle et en chaîne) 2.3 S (triplet J = 6 c/s s-CH C = 0) 15 'v 4,0 § (large multiplet H - C^- 0H) 5,S § (large singuLet ;- 0H) 5.4 S (iarge pic H-C=CH-), Le (tétrahydropyranyl-2 oxy)-7 hepta-al utilisé comme produit de départ dans, l'exemple ci-dessus a été préparé comme suit ; 20 - - ' 272 g (3,35 moles) de dihydro-39.4 2H pyrane sont ajoutés goutte-à-goutte à 40° C sous agitation à- 284 g' (2,24 mole) d'hydroxy-7 heptane nitrile et 10 gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On laisse la température mon- . „ «pendant ter a 65- et on maxntxent a cette temperature / une heure. On refroxdxt et on ajoute 500 ml de benzène. On lave .la-solution .avec une. solution de bicar-25 bonate de sodium puis à l'eau et. on la sèche sur. sulfate de sodium. On élimine- l"e- solvant sous, vide =et on distille le ■ résidu sous pression réduite. On obtient 411 g (rendement 87':%) de .(tétrahydropyranyl-2 oxy)-7 heptane 25 nxtrxle bouxllant à 100-130° C sous 0,1 mm de mercure, n^ = 1,455. On ajoute goutte-à-goutte à 10° C 19,4 g (0,14 mole) d'hydrure agxtée 30 de diisobutyl aluminium dans 50 ml de beazène sec à une solution/de 20,6 g (0,1 mole) de (tétrahydropyranyl-2 oxy)-7 heptane nitrile dans 200 ml d'éther diéthylique sec. On agite la solution à 10° C pendant 30 minutes et on l'ajoute à 300 ml d'acide sulfurique 2ÏT à 0°C„. . On chauffe ensuite le mélange à 30° C. pendant.30 minutes, on le 35 sature avec du chlorure de sodium et on sépare les.couchesformées. On extrait la couche aqueuse-par de l'éther diéthylique, on réunit les couches organiques et on les lave avec une solution de bicarbonate de sodium, puis une solution de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de sodium. 71 01791 2081449 On évapore le solvant et distille le résidu sous pression réduite. On obtient 12,7 g (rendement G6 %) de (tétrahydropyranyl-2 oxy)-7 hep t anal 25 bouxllant à 73°-10o° C sous 0,1 mm de mercure ; n^ = 1,456. On peut utiliser le même procédé de fabrication en remplaçant 5 lè (tétrahydropyranyl-2 oxy)-7 heptanal par 1!hydroxy-7 heptanal [préparé comme décrit ci-dessus pour le (tétrahydropyraiiyl-2 oxy)-7 heptanal mais en utilisant 1'hydroxy-7 heptane nitrile à la place du (tétrahydropyranyl-2 oxy)-7 heptanenitrile]. EXEMPLE 2 - 10 Acide [hydroxy-2 (hydroxy-3 octen-1 yl)-5 méthyl-3 cyclopentyl]-7 heptanoïque - i) Préparation de 1' (hydroxy-7 heptyl)-2 méthy 1-5 cyclopc-nten-2 one-1 - On chauffe au reflux pendant 12 heures sous azote un mélange de 22 g (0,1 mole) de (têtrahydropyranyl-2 oxy)-7 heptanal et 20,2 g (0,12 mole) 15 de la morpholine énamine de la méthyl-2 cyclopentanone dans 25 inl de benzène, on élimine continuellement l'eau formée à l'aide d'un piige de Dean et Starl:. On ajoute 10 ml de benzine puis goutte-à-goutte 24 ml d'acide chlorhydrique à 18 % et on agite le mélange pendant 2 heures. On sépare la couche organique et on l:évapore. On ajoute 72 ml 20 d'acide chlorhydrique concentré et 300 ml de butanol au résidu. On chauffe le mélange à 100° C pendant 1 heure puis on concentre la solution de façon à obtenir une huile. On ajoute de l'éther diéthylique, on lave la solution éthêrée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à 1'eau et on la siche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant et on distille le 25 résidu sous pression réduite. On obtient 12g (rendement 57 %) d'un mélange approximativement équimoléculaire d'(hydroxy-7 heptyl)-2 mêthyl-5 cyclopen-te:i-2 one-1 et d'(hydroxy-7 heptyl)-5 méthyl-2 cyclopenten-2 one-1 bouillant à 130-170° C sous 0,12 mm de mercure» \ 220 mu (éthanol). IftclX ii) Préparation de 1'(hydroxy-7 heptyl)-2 méthyl-4 oxo-3 cyclopentanecarbo -30 nitrile - On agite et chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange approximativement équimoléculaire de 31,5 g (0,15 mole) d1(hydroxy-7 heptyl)-2 méthyl-5 cyclop ent ine-2 one-1 et d'(hydroxy-7 heptyl)-5 inéthyl-2 cyclopen-ten-2one-1,14,4 g (0,17 mole) d'acétone cyanhydrine, 13,6 ml d'une solution 35 aqueuse de carbonate de sodium à 6 % et 90 ml de méthanol. On élimine le méthanol sous vide, on ajoute 150 ml d'eau et on extrait le mélange par de l'éther diéthylique que l'on sèche sur sulfate de magnésium. On élimine le 71 01791 2081449 solvant par évaporation et on distille le résidu sous pression réduite. On obtient 25,3 g (rendement 49 %) d'un mélange d'(hydroxy-7 heptyl)-2 méthyl-4 oxo-3 cyclopentane carbonitrilc et û'(hydroxy-7 hcptyl)-4 méthyl-2 oxo-3 cyclopentane carbonitrile, bouillant à 150-200° sous 0,15 mm de mercure. 5 iii) Préparation de 1!hydroxy-3 (hydroxy-7 heptyl)-2 méthyl-4_cyclopentanecarbaldéhyde - On ajoute sous agitation rapide une solution de 58 g (0,41 mole) d'hydrure de diisobutylaluminium dans 500 ml de benzène à une solution de 25,8 g (0,109 mole) d'un mélange d'(hydroxy-7 heptyl)-2 méthyl-4 oxo-3 10 cyclopentanecarbonitrile et d'(hydroxy-7 heptyl)-4 méthyl-2 oxo-3 cyclopentane carbonitrile dans 500 ml d'éther diéthylique sec à 10-15° C. On continue l'agitation à température ambiante pendant 15 minutes et on ajoute le mélange à 500 ml d'acide acétique 2N à une température inférieure à 15° C. On sépare la couche organique /on extrait la phase aqueuse t5 à l'éther diéthylique. On réunit les phases organiques et on les lave avec une solution de bicarbonate de sodium et sèche sur sulfate de magnésium puis élimine les solvants sous vide. On distille le résidu sous pression réduite et on obtient 8,4 g (rendement 32 %) d'un mélange d'hydroxy-3 (hydroxy-7 heptyl)-2 méthyl-4 cyclopentane carbaldéhyde et d'hydroxy-3 (hydroxy-7 20 heptyl)-4 méthyl-2 cyclopentane carbaldéhyde bouillant à 185-198° C sous 0,15 mm de mercure. iv) Préparation d'(hydroxy-7 heptyl)-2 méthyl-5 (oxo-3_octen-l_ yl^-3 cyclogentanol - On chauffe au reflux pendant 6 heures un mélange de 8,4 g 25 (0,035 mole) d'hydroxy-3 (hydroxy-7 heptyl)-2 méthyl-4 cyclopentanecarbal-déhyde et d'hydroxy-3 (hydroxy-7 heptyl)-4 méthyl-2 cyclopentanecarbaldéhyde et de 16 g (0,043 mole) d'hexanoylméthylène t rip hénylpho sp ho rane dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec. On élimine le solvant sous vide et on chroraato-graphie le résidu sur gel de silice. On élue par un mélange 3/2 d'éther de 30 pétrole (fraction 40-60° C) et d'acétate d'éthyle. On obtient 5,3 g (rendement 45 /') d'un mélange d'(hydroxy-7 heptyl)-2 méthyl-5 (oxo-3 octen-1 yl)-3 cyclopentanol et d'(hydroxy-7 hep-tyl)-5 méthyl-2 (oxo-3 octen-1 yl)-3 cyclopentanol, *\)ma;x. 1660 cm , 1620 cm (film liquide). 71 01791 2081449 v) Préparation de l'acide [méthyl-3 oxo-2 (oxo-3 octén-1 yl)-5 cyclopentyl]_-7_heptanoïque - _ On ajoute 11,6ml de réactif de Jones (tel que décrit à l'exemple 1-v) à 15-25° à une solution de 5,2 g (0,0154 mole) d'un mélange d'(hydroxy-7 5 heptyl)-2 méthyl-5 (oxo-3 octén-1 yl)-3 cyclopentanol et d"(hydroxy-7 heptyl)-5 méthyl-2 (oxo-3 octén-1 yl)-3 cyclopentanol dans 35 ml d'acétone, goutte-à-goutte à une cadence telle que la couleur rouge foncé causée par l'addition d'une goutte de réactif se soit changée en vert avant d'ajouter une nouvelle goutte. On dilue le mélange réactionnel avec assez d'eau pour dissoudre les 10 sels de chrome précipités, et on extrait trois fois avec de l'éther diéthy-1ique. On réunit les extraits éthérés et on les lave avec de l'acide sulfurique 2N. On ajoute 200 ml d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium et on agite une heure. On sépare la couche aqueuse (qui contient 15 l'acide désiré sous forme de sel de sodium) et on la lave à l'éther diéthylique. On recouvre alors la solution par une cotiche d'éther diéthylique en refroidissant au-dessous de 20° C et on acidifie à pH 1 en ajoutant goutte-à-goutte de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare la couche éthérée et on lave de nouveau la couche 20 aqueuse avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits, on les sèche sur sulfate de magnésium, on chasse l'éther sotis vide et on obtient 3,45 g d'acide brut. On le purifie par chromatograpîiie préparative en couche mince sur gel de silice en utilisant un mélange S5/15/1 de benzène, dioxanne, acide acétique comme solvant. 25 Par évaporation on obtient 1,03 g (rendement 19 %) d'acide [méthyl-3 oxo-2 (oxo-3 octen-1 yl)-5 cyclopentyl]-7 heptanoïque \ 228 mil, Ç 12.100 (éthanol), "SI 1730 cm 1, 1700 cm 1, 1670 cm \ /\nax 1 max 1 625 cm" (film liquide), E .M.N. (en solution dans le deutérochloroforme à environ 10 %) 30 0,89$ (triplet J = 5,5 c/s : CH^ terminal) 1 ,06 et 1,11 S (deux doublets J = 6 c/s : méthyl sur un cycle) 1 ,35 S(multiplet : CH2 dans une chaîne) environ 2,1 S (multiplet : CH-C=C) 2 - 2,7 S (multiplet : CH^ C0) 35 6,17 et 6,75 8 (doublet J = 16 c/s et doublet de doublets J = 16 c/s et 8 c/s : CH = CHCO) 10,22 6 (singulet : C00H) Trouvé C 72,3 H = 9,8 ; C2-|H34°^ représente C = 72,0 H = 9,8 %). 71 01791 2081449 vi) Préparation de l'acide (hydroxy-2 (hydroxy-3 octen-1 yl)-5 méthyl-3_cyclopentylJ_-7_heptanoïque - On ajoute goutte-à-goutte une solution de 0,1 S g (0,0046 mole) 0,2N de borohydrare de sodium dans 1,3 ml de soude aqueuscyà une solution de 5 0,5 g (0,fl0l 4 mole) d'acide méthyl-3 oxo-2 (oxo-3 octen-1 yl)-5 cyclopentyl)-7 heptanoïque dans 15 ml d1éthanol et 1,4 ml (0,0014 mole) de soude N. On agite la solution résultante pendant un jour puis on élimine l'éthanol sous vide . On ajoute une petite quantité d'eau et on extrait la solution deiîX fois par de l'éther diéthylique (pour éliminer les produits non acides). 10 On recouvre la solution d'une couche d'éther diéthylique et on acidifie à pffi 1i par addition goutte-à-goutte d'acide chlorhydrique concentré en refroidissant à environ 10°. On sépare la couche éthêrée et on extrait la couche aqueuse deux fois par de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés et. on les sèche sur sulfate de magnésium» Par évaporation on obtient 0,4 g 15 (80 %) d'acide [hydroxy-2 (hydroxy-3 octen-1 yl)-5 mêthyl-3 cyclopentyl]-7 heptanoïque qui ae nécessite pas de purification supplémentaire. (en solution dans le dcutérochloroforme à environ 10 %) 0,84 S (triplet 1=5 c/s : CH^ terminal), 0,95 8 (doublet J = 6 c/s : méthyleattachéàm cycle) 20 1,31 § (multiplet s CH en chaîne) 2,248 (triplet J= 6c/s :- CH£ CO) 3,68 et 3,98 § (multiplets se recouvrant: -HC0H) 5,39 S (multiplet r CH = CH) 5,77 8 (singulet î -OH et -C00H) 25 Trouvé C = 71,1 % H '= 10,7 % C21 H38 °4 corresP°ild à 71,2 H = 10,8 %. EXEMPLE 3 - Acide £hydroxy-2 (hydroxy-3 octen-1 yl)-5 cyclopentyl]-6 hexanoïque 30 i) Préparâtion_de 1'(hydroxy-C_hexyl2-2 cyclop ente n-2_one-1 - On chauffe au reflux sous azote pendant 12 heures un mélange de 23,2 g (0,116 mole) de (tétrahydropyranyl-2 oxy)-6 hexanal et de 25,5 g (0,16 mole) de morpholinx/ cyclopentène dans 30 ml de benzène. On élimine en continu l'eau formée grâce à un piège de Dean et Starlc. On ajoute alors 35 12 ml de benzène puis goutte-à-goutte 28 ml d'acide chlorhydrique à 18 % et on agite le mélange pendant 2 heures» 71 01791 2081449 On sépare la couche organique et on évapore. On ajoute au résidu 84 ml d'acide chlorhydrique concentré et 350 rai de butanol. On. chauffe à 100°C pendant 1 heure et on concentre la solution. On obtient une huile. Ou ajoute de l'éther diéthylique. On lave la solution éthérée avec une solution de 5 bicarbonate de sodium puis à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant et on distille le résidu sous pression réduite. On obtient 10,7 g (rendement 50 %) d'(hydroxy-6 hexyl)-2 cyclo- 25 penten-2 one-1 bouillant à 105-160° C sous 15 mm de mercure n^ 1,491. ii) Préparation_d'(hydroxy-6_he3Qrl2~2 oxo-3_cyclopentane carbonitrile - 10 On agite et chauffe au reflux pendant 4 heures ui mélange de 10,5 g (0,05u mole) d'(hydroxy-6 hexyl)-2 cyclopenten-2 one-1, 5,6 g (0,055 mole) d'acétone cyanhydrine, 5,2 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 6 % et 35 ml de méthanol. On élimine le méthanol sous vide, on ajoute 70 ml d'eau et on extrait le mélange à l'éther diéthylique. On 15 siche l'extrait sur sulfate de magnésium et élimine le solvant par évaporation. On distille le résidu sous vide et on obtient 3,8 g (rendement 73 %) d'(hydroxy-6 hexyl)-2 oxo-3 cyclopentane carbonitrile bouillant ù 135-178°C 25 sous 0,15 mm de mercure nD = 1,4812. iii) Préparation de l'îiydroxy-3 (hydroxy-6 hexyl)-2 cyclopentane_carbaldéhyde - 20 On ajoute à 10-15° C sous agitation rapide une solution de 19,3 g (0,125 mole) d'hydrure de diisobutylaluminium dans 170 ml de benzène à une solution de 0,8 g (0,042 mole) d'(hydro:ry-6 hexyl)-2 oxo-3 cyclopentane carbonitrile dans 200 ml d'éther diéthylique sec. On agite à température ambiante pendant encore 15 minutes et on 25 ajoute le mélange à 170 ml d'acide acétique 211 à une température inférieure à 15° C. On sépare lajiiase organique et on extrait à l'éther la phase aqueuse. .aqueuse On réunit les phases organiques et on les lave avec me solutiosy de bicarbonate de sodium puis on la sèche sur sulfate de magnésium et on élimine les solvants sous vide. On obtient G,6 g d'hydroxy-3 (hydroxy-6 hexyl)-2 cyclo-30 pentane carbaldéhyde qui peut être utilisé sans autre purification. 71 01791 2081449 iv) préparation d1(hydroxy-6 hexyl)-2 (oxo-3 octen-1_yl)-3_cyclopentanol - On chauffe au reflux pendant 6 heures un mélange de 8.6, g d'hydroxy-3 (hydroxy-6 hexyl)-2 cyclopentane carbaldéhyde et 16 g (0,043 mole) d'hexanoyl méthylène triphényl phosphorane dans 100 ml de tétrahydrofuranne 5 sec. On élimine le solvant sous vide et on chromatographie sur gel de silice. Par élution avec un mélange 3/2 éther de pétrole (fraction 40-60) et acétate d'éthyle on obtient 8 g d'(hydroxy-6 hexyl)-2 (oxo-3 octen-1 yl)-3 cyclopentanol» 10 1660 cm ^ 1620 cm ^ (film liquide). v) Préparation de l'acide [oxo-2 (oxo-3 octen-1 yl)-5 cyclopentyl]-6 hexanoïque - On ajoute goutte-à-goutte à 15-25° C, 19,4 ml de réactif de Jones (décrit à l'exemple 1-v) à une solution de 8S0 g (0,026 mole) d'fiydroxy-6 15 hexyl)-2 (oxo-3 octen-1 yl)-3 cyclopentanol, à une cadence telle que la couleur rouge foncé produite par addition d'une goutte se soit transformée en vert avant l'addition de la goutte suivante. .On dilue avec suffisamment d'eau pour dissoudre le précipité de sels de chrome et on extrait trois fois par de l'éther diéthylique. On réunit 20 les extraits éthérés et on les lave avec de l'acide sulfurique 2ÎÏ. On ajoute ensuite 350 ml d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium et agite pendant 1 heure. On sépare la couche aqueuse (qui contient le sel désiré sous forme de sel de sodium) et on la reprend par de l'éther diéthylique. On recouvre la solution d'une couche d'éther diéthylique, on refroidit en dessous 25 de 20° C et on acidifie à pH 1 en ajoutant goutte-à-goutte de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare la couche éthérêe et on reprend la couche aqueuse par de l'éther diéthylique. On réunit les extraits, on les sèche sur sulfate de magnésium. On élimine l'éther sou.s vide et on obtient 4,62 g en couche mince d'acide brut. On le purifie par chromatograplaie préparâtiv^/sur gel de silice 30 en utilisant comme solvant un mélange 65/15/1 de benzène, dioxane, acide acétique. Par évaporation on obtient 1,66 g (20 %) d'acide [oxo-2 (oxo-3 octen-1 yl)-5 cyclopentyl]-6 hexanoïqu^^mav228 mjj. , £ - 13.200 (éthanol) "\}max 1730 cm \ 1700 cm \ 1670 cm \ 1625 cm ^ (film liquide). 71 01791 23 2081449 R.M.N. (en solution dans le de.utérochloroforme à environ 10 %) 0,89 S (triplet J - 5,5 c/s : GH^ terminal) 1,4 S (multiplet : chaîne CH) 2-2,7S (multiplets) 5 6,15 et 6,75 S (doublet J = 16 c/s et doublet de doublets J =16 c/s et 7,5 c/s : CH = CH CO) 10,15 S (singulet : COOH) Trouvé C = 70,4 H = 9,3 % C^H^C) correspond à C = 70,8 H = 9S3 % vi ) Préparation d'acide [hydroxy-2 (hydroxy-3 octen-1 yl)-5 cyclopentyl]S 10 hexanoïque - On ajoute goutte-à-goutte une solution de 0,2 g de borohydrure de sodium (0,005 mole) dans 2 ml de soude 0,2N à line solution de 0,61 g (0,0019 mole) d'acide [oxo-2 (oxo-3 octen-1 yl) -5 cyclopentyl]-6 hexanoïque dans 15 ml d'éthanol et 1,9 ml (0,0019 mole) de soude N. 15 On agite pendant 1 jour et élimine l'éthanol sous vide. On ajoute line petite quantité d'eau et on extrait deux fois par de l'éther diéthylique (pour enlever les produits non acides). On recouvre la solution aqueuse d'une couche d'éther diéthylique et on acidifie à pH 1 en ajoutant goutte-à-toutte de l'acide chlorhydrique concentré , en maintenant la température à environ 20 10° C. On sépare la couche éthérée et on extrait la couche aqueuse deux fois par de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On obtient 0,53 g (rendement 85 %) d'acide [hydroxy-2 (hydroxy-3 25 octen-1 yl)-5 cyclopentyl]-6 hexanoïque qui ne nécessite pas d'autre purification. R.H.N. (en solution à environ 10 % dans le deutérochloroforme) 0,o2 S (triplet J = 5,5 c/s : CH^ terminal) 1 , 32 S (multiplet : chaîne CH^) 30 1,63 S (multiplet : CK - C = C) 2,30 S (triplet J = 6,5 c/s : CH2C0) 3,6 - 4,3 8 (multiplets se recouvrant : HCOH ) ^,90 5 (singulet : OH et COOH) 5,^-1 '6 (multiplet CH = CH) 35 Trouvé C =69,7 H = 10,5 C ^ H 0 correspond à C = 69,9 ; H = 10,5 % 71 01791 24 2081449 Le (tétrahyâFopyranyl~-2 &xy)/ hexaaal utilisé comme produit de départ & été préparé comme suit : On prépare le (tétrahydropyranyl-2 oxy)-6 hexanol selon une variante de la méthode décrite par Bohlmann, Jeute et Reineclce, Ber. 102; 5 32 83 (19G9). On ajoute goutte-à-goutte à 30° C sous agitation 33,S g (0,4 mole) de dihydro-3,4-2-H pyraime à 47?2 g (0,4 mole) dlhexane diol-1,6 dans 5C0ml de chloroforme avec 30 gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On laisse la température monter à 4O0 C et on l'y maintient pendant 3 heures. 10 On lave la solution avec une solution de bicarbonate de sodium, on la lave à 1'eau et on la sèche sur carbonate de potassium. On élimine le solvant sous vide et on distille le résidu sous pression réduite. On obtient 46,1g (rendement 57 %) de (tétrahydropyranyl-2 oxy)-6 hexanol bouillant à 10 2-120° C sous 0,2 mm de mercure. 15 On ajoute goutte-à-goutte à 25° G, 17,1 g (0,108 mole) de complexe pyridine-anhydride sulfurique dans 90 ml de diméthylsulfoxyde à un mélange de 7,2 g (0,036 mole) de (tétrahydropyranyl-2 o:xy)-6 hexanol et 27 g (0,27 mole) de triéthylamine dans 90 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange encore pendant une heure et on ajoute succèssivement 100 ml d'acide 20 acétique 2N, 200 ml d'eau et 500 ml d'éther diéthylique. On sépare les couches formées et l'on extrait la couche aqueuse à l'éther diéthylique. On réunit les solutions éthérées et on les lave rapidement avec de l'acide chlorhydrique 2N, avec une solution de carbonate de sodium puis à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant et on distille le résidu sous 25 pression réduite. On obtient 4,65 g (rendement 63 %) de (tétrahydropyranyl-2 oxy)-6 hexanal bouillant à 75-105° C sous 0,15 mm de mercure. EXEMPLE 4 - Acide [hydroxy-2 (êthyl-4 hydroxy-3 octen-1 yl)-5 cyclot)entyl! -7 heptanoïque - 30 i) préparation de l'( hydroxy-7 heptyl)-2 (éthyl--4 oxo-3 octen-1 yl)-3 cyclopentanol - On chauffe au reflux sous azote pendant 6 heures un mélange de G g d'hydroxy-3 (hydroxy-7 heptyl)-2 cyclopentane carbaldéhyde préparé comme à l'exemple 1 et 9 g d'éthyl-2 hexanoyl méthylène triphénylphosphorane dans 35 70 ml de tétrahydrofurane sec. Or. élii.ir.c I ; -clvant sou? vide et en ii'iutc le résidu avec ùe l:-;:"hcr de pétrole (fraction 40-60°c) en refroidissant à 0° C. On filtre pour éliminer 1 ' oxyde de triphénylphosphine. On évapore le filtrat et on obtient 4,4 g d1 (hydroxy-7 hepty])-2 5 (éthyl-4 oxo-3 octén-1 yl)-3 cyclopentanol ~\) max 1620 cm \ 1655 cm (film liquide) qui peut être utilisé sans autre purification. ii) Préparation de l'acide [oxo-2 (éthyl—^ oxo-3 octen-1 yl)-5 cyclopentyl]-7 heptanoïque - _ _ On ajoute goutte à goutte 0,4 ml de réactif de Jones préparé 10 comme à l'exemple 1 à une solution de 0,42 g agitée d'[hydroxy-7 heptyl]-2 (éthyl-4 oxo-3 octen-1 yl)-3 cyclopentanol dans 4 ml d'acétone à une température inférieure à 20° C et à une cadence telle que la coloration rouge produite par addition d'une goutte soit transformée en vert avant l'addition d'une nouvelle goutte. 15 On dilue le mélange réactionnel avec assez d'eau pour dissoudre les sels de chrome précipités et on extrait 3 fois à l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés et on les lave avec de l'acide sulfurique 2N. On les ajoute à 50 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10 % et on agite pendant 1 hetire. 20 On sépare la couche aqueuse et on recouvre par une couche d'éther diéthylique pendant qu'on ajoute goutte à-goutte de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 1. On sépare la couche éthérée et on extrait la couche aqueuse par l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés et on les sèche sur sulfate de magnésium et on chasse l'éther sous vide. 25 On obtient 0,12 g d'acide [oxo-2 (éthyl-4 oxo-3 octén-1 yl)~5 cyclopenty^-7 heptanoïque, "\) max 1620 cm ^, 16G0 cm ^, 1700 cm ^ et 1730 cm ^ (film liquide). iii) Préparation de l'acide [hydroxy-2 (éthyl-4 hydroxy-3 octen-1 yl)-5 2yçlopentyll-7_heptan°îque ___ _____ 30 On ajoute goutte-à-goutte une solution de 0,095 g d'hydroborure , 0; 2 ÏT de sodium dans 0,95 ml de soude aqueuseyà une solution de 0,4 g d'acide [oxo-2 (éthyl-4 oxo-3 octén-1 yl)-5 cyclopentyl]-7 heptanoïque dans 9 ml d'éthanol et 1,2 ml d'hydroxyde de sodium aqueuxN.On agite pendant 1 journée et on chasse l'éthanol sous vide. On ajoute une petite quantité d'eau et on 35 extrait la solution 2 fois par de l'éther diéthylique (pour enlever le produit non acide). B/^ork&JAL On recouvre la solution par une couche d'éther diéthylique. On acidifie à pH 1 en ajoutant goutte-à-goutte de l'acide chlorhydrique concentré en refroidissant à environ 10° C. On sépare la couche éthêrée et on extrait la couche aqueuse 2 fois avec de l'éther diéthylique, sulfate de magnésium, é.vapore et 5 On réunit les extraits éthéré% sèche sur/ purifie par chromato- graphie préparative en couche mince. On obtient 60 mg d'acide [hydroxy-2 1 (êthyl-4 hydroxy-3 octen-1 yl)-5 cyclopentyl]-7 heptanoïque, 1700 cm , _. max 980 cm . Trouvé C = 71,0 ; H = 10,4 - C.JI n0, correspond à C = 71 ?7 - 22 4U 4 H = 10,9 %. 10 L'éthyl-2 hexanoyl méthylène triphénylphosphorone employé dans cet exemple a été préparé comme suit : On ajoute goutte-à-goutte, à une température inférieure à 10° G 60 g de chlorure d'éthyl-2 hexanoy]e à une solution de 20 g de diazométhane dans 160 ml d'éther diéthylique et on agite une nuit à température ambiante. 15 On fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux-anhydre dans la solution pendant 3/4 d'heure-et on agite le mélange pendant 1 heure. On ajoute de la glace pilée de façon à obtenir environ 1 litre de solution aqueuse. On sature la couche aqueuse par du chlorure de sodium. On sépare la couche organique. On la lave à l'eau^^^ois avec une solution de carbo-20 nate de sodium puis à l'eau et l'on sèche sur sulfate de magnésium. Par évaporation on obtient 88,4 g de chloro-1 éthyl-3 heptancne-2 qui est utilisable directement pour la phase suivante : On sature avec de l'azote une solution de 88,4 g de chloro-1 éthyl-3 heptanone/et 81 g de triphényl phosphine dans 100 ml de chloroforme. 25 On maintient au reflux sous azote pendant une nuit. On élimine le chloro- flç chlorure forme sous vide et l'on obtient 176,1 g/d'oxo-2 éthyl-3 heptyl triphényl phosphoniuiru On ajoute 88 g de chlorure d'oxo-2 éthyl-3 heptyltripliényl phosphonium brut à raie solution de 100 g de carbonate de sodium dans 1 litre d'eau. On agite vigoureusement le mélange pendant 24 heures. On extrait à 30 l'éther diéthylique et l'on sèche les extraits sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant et l'on recristallise le produit brut (63,3 g) dans l'éther de pétrole (fraction 60-80° C). On obtient l'éthyl-2 hexanoylméthylène triphénylphosphorane fondant à 105,5-107,5° G. Trouvé C = 80,2 ; H = 7,5 i Cg? OP correspond à C = 80,5 ; H = 7,5 %» V « BAD ORIGINAL 71 01791 27 2081449 EXEMPLE 5 - [Hydroxy-2 (hydroxy-3 octén-1 yl)-5 cyclopentyl]-7 heptanoate de méthyle^_- On ajoute une solution de 0,327 9 de diazométhane dans 10 ml 5 d'éther diéthylique à une solution/d1acîde^jhydroxy-2 (hydroxy-3 octén-1 yl)-5 cyclopentyl]-7 heptanoïque (préparé comme à l'exemple l)dans 10 ml d'éther /Sec dxethyliquQi On laisse reposer 18 heures à température ambiante, il précipite un solide. On élimine le solide par filtration et on évapore le filtrat. Les 10 traces d'éther restantes sont éliminées en soumettant le résidu à un vide poTissé. On obtient 0,3 g (72 %) d'[hydroxy-2 (hydroxy-3 octén-1 yl)-5 cyclopentyl]-? heptanoate de méthyle. Tr ovivé C = 70,8 H = 10 ,6 C21H38°4 corresP°nd à C = 71,25 H = 10,72 2 15 *\)max ^730 cm 1 ; 980 cm 1 (film liquide) R.M. N. (en solution à environ 10 % dans le deutérochloroforme) 0, 92 Striplet J=6c/s : CH^ terminal 1 » 7-1 ,4 ô (multiplets se recourant ; CH^ en cycle et en chaîne) 2,38S triplet J=6,5 c/s : CH2C=0 20 2,70 S large singulet : 0H 3, 76$ (singulet: C00CH3) 4,32, 4,15 et 4,00 8 ( multiplets se recouvrant : IIC-OH cis et trans ) 5,62 2 (multiplet: HC=C- ) ! EXEMPLE 6 - 25 [Méthoxy-2 (méthoxy-3 octén-1 yl)-5 cyclopentyl]-7 heptanoate_de_méthyle_- 0,6 g d' On refoidit à - 40° une solution àqf[hydroxy-2 (hydroxy-3 octén-1 yl)-5 cyclopentyl]-7heptanoate de méthyle (préparé comme à l'exemple 5) dans sec 30 ml d'éther diéthylique. On ajoute du diazométliane/fraîchement préparé en 30 solution dans l'éther diéthylique refroidi à -40° immédiatement après l'addi- diméthyl tion à la solution d'ester niéthylique de 3 ml de/êthérate de trifluorure de bore. On ajoute la solution de diazométhane jusqu'à ce que la coloration jaune persiste. Après 15 minutes à - 40° C et repos à la température ambiante 35 une nuit on filtre la solution poux éliminer les polyméthylènes formés. On la lave avec une solution de bicarbonate de sodium puis à l'eau. On sèche sur BAD ORIGINAL 71 01791 2081449 sulfate de sodium et on évapore sous vide. On élimine les dernières traces de solvant en soumettant le produit à un vide poussé. On obtient 0,42 g (rendement 65 %) de [méthoxy-2 (méthoxy-3 octén-1 yl)-5 cyclopentyl]-7 heptanoate de méthyle. 5 Trouvé C = 72,4 % H = 10,3 C23"I42°4 corresPond à c = 72,3 H = 11,0 % ""Û max cm ^ ' 1100 cm 1 et 990 cm (film liquide). EXEMPLE 7 - Acide [acétoxy-2 (acétoxy-3 octén-1 yl)-5 Aune solution de 0,5 g d'acide [hydroxy-2 (hydroxy-3 octén-1 yl)-5 cyclopentyl]-7 heptanoïque (préparé comme à l'exemple 1) dans 12,5 ml de pyridine anhydre on ajoute 12,5 ml d'anhydride acétique. On laisse reposer la solution résultante à température ambiante pendant 20 heures. On la dilue 15 ensuite, à l'eau en refroidissant au bain de glace. On extrait deux fois cette solution aqueuse à l'éther diéthylique, on réunit les extraits et on les évapore sous vide pour éliminer 1'excès d'anhydride acétique. On reprend le résidu à.l'éther diéthylique, lave à l'acide chlorhydrique dilué puis à l'eau et sèche sur sulfate de magnésium. 20 On évapore sous vide et on obtient 0,4 g (rendement 64 °£) d'acide [acétoxy-2 (acétoxy-3 octén-1 yl)-5 cyclop entyl]-7 heptanoïque. (Trouvé C = 68,6 % H = 9,6 % C H Og correspond à C = 68,0% ' H = 9,4 %) "ï "ï "ï "ï "ï Jmax "$max = ^25 0111 ' 1700 cm , 1380 cm , 1240 cm et 970 cm (film liquide) 25 chromatographie en couche mince, : une seule tache. EXEMPLE 8 - K-méthyl [hydroxy-2 (hydroxy-3 octén-1 yl)-5 cyclopentyl]-7 heptanamide - A une solution de -0,8 g d'[hydroxy-2 (hydroxy-3 octén-1 yl)-5 30 cyclopentyl]—7 heptanoate de méthyle (préparé comme à l'exemple 5) dans 16 ml d'éthanol on ajoute 4 ml d'une solution à 33 % de méthylamine dans l'éthanol, puis de 1'éthylate de sodium dans l'éthanol [0,8 ml d'une solution préparée en dissolvant 0,2 g de sodium dans 1 ml d'éthanol]. On. maintient au reflux pendant 1 jour puis on chasse 11éthanoLsous vide. On dilue le résidu avec de 35 l'eau glacée et-on extrait deux fois au dichlorométhane. On réunit les extraits chlorométhaniques, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les évapore. On obtient 0,2 g (rendement 25 %) 71 01791 2081449 de N-méthyl [hydroxy-2 (hydroxy-3 octén-1 yl)-5 cyclopentyl]-7 heptanamidé» Trouvé C = 71,9 % H = 10,6 % H Q HO correspond à C = 71,4 H = 11,05 -1 -1 ^ _ï "\) 3300 cm , 1650 cm , 1570 cm , 980 cm (film liquide). m3X EXEMPLE 9 - 5 Hydrazide de l'acide [hydroxy-2 (hydroxy-3 octény-1 yl)-5 cyclopentyl] -7 heptanoïque - On maintient au reflux pendant 24 heures une solution de 0,4 9 d'[hydroxy-2 (hydroxy-3 octén-1 yl)-5 cyclopentyl]-7 heptanoate de méthyle, 0,8 ml d'hydrate d'hydrazine â 100°/o et 10 ml de méthanol. 10 Après 12 heures de reflux on ajoute une quantité supplémentaire de 0,8 ml d'hydrate d'hydrazine. On élimine le méthanol sous vide et on dilue le résidu à l'eau. On extrait la solution résultante deux fois à diéthylique 1'êtheç£ On réunit les extraits éthérés et on les sèche sur sulfate de magnésium. On obtient 0,25 9 (rendement 62,5 %) d'hydrazide de l'acide 15 [hydroxy-2 hydroxy-3 octén-1 yl)-5 cyclopentyl]-7 heptanoïque. Trouvé C s 67,4 % H = 10,6 % N = 7,9 % °20 H38 N2°3 corresP°nd à c = 67,8 % H = 10,72 t N = 7,9 % *1? max •^00 » 1650 cm-1, 1630 cm~^ (épaulement) ,980 cm-'' (film liquide). EXEMPLE 10 - 20 Acide [hydroxy-2 (hydroxy-3 octyl)-5 cyclopentyl] -7 heptanoïque - On réduit une solution de 1,0 g d'acide [oxo-2 (oxo-3 octén-f $-5 cyclopentyl]-7 heptanoïque (préparé comme à l'exemple l) dans 50 mï d'éthanol par l'hydrogène en présence de nickel Raney (1 g) à une pression de 28 k^cm2. Par évaporation on obtient 1,0 g d'acide oxo-2 (o::o-3 octyl-1 ) 25 -5 cyclopentyl]-7 heptanoïque max ^ 720 cm % 1700 cm * (film liquide) R.M.N. (à solution à environ 10 % dans le deutérochloroforme) 0,90 S (triplet J=5 c/s : CH terminal) o 1,35 S (séries de multiplets, CH2 en chaîne) 30 1,6$ (multiplet sCHgen cycle ) 2,1-2,5 8 $érie de multiplets :GH2C=0 10,23 8 (large singulet: -COOH) On dissout 0,8 g d'acide [oxo-2 (oxo-3 octyl-1)-5 cyclopentyl)-7 . brut heptanoïquç'dans 20 ml d'éthanol. On neutralise la solution par de la soude 35 normale (2,40 ml). On traite la solution résultante par une solution de 0,25 S 71 01791 2081449 de borohydrure de sodium dans 2,5 ml de soude 0,2 N et agite à température ambiante pendant toi jour. On évapore l'éthanol sous vide et on élimine les produits non acides par extraction à l'éther diéthylique. On sépare la phase aqueuse, on la recouvre d'une couche d'éther diéthylique et on l'acidifie en 5 ajoutant goutte-à-goutte de l'acide chlorhydrique. On sépare la couche éthérêe et on extrait la phase aqueuse à l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. On obtient 0,6 g d'acide [hydroxy-2 (hydroxy-3 octyl-1)-5 cyclopentyl]-7 heptanoïque. 10 On obtient un échantillon d'un acide absolument pur par chroma- to graphie préparatîve en couche mince. Les plaques sont recouvertes de gel de silice et on élue avec un mélange 30/9/l benzène/dioxane/acide formique. Trouvé G = 69,9 % H = 11,0 % C20 H38 °4 cori,esPond à C = 70,2 % H a 11,1 % 15 "\)max 1700 cm 1 (film liquide) R.M.N. (en solution à environ 10 % dans le deutérochloroforme) 0,94S (triplet J=5 c/s : CH^ terminal) 1,7-1,4 S (multiplets se recouvrant : CH^ eh cycle et en chaîne) 2,38$ (triplet J=6,5 c/s s -CH2C=0) 20 4, 35 » 4,04, 3,72 8 (multiplets se recouvrant : HC-0H cis et trans) 5,53 8 (large singulet : -OH). EXEMPLE 11 - [Hydroxy-2 (hydroxy-3 époxy-1,2 octyl-1)-5 cyclopentyl} -7 heptanoate de méthyle - 25 On maintient au reflux pendant 2 jours une solution de 1,0 g d»[hydroxy-2 (hydroxy-3 octén-1 yl)-5 cyclopentyl]-7 heptanoate de méthyle (préparé comme à l'exemple 5)et2,0 g d'acide métachloroperbenzoîque dans 30 ml de dichlorométhane. On refroidit la solution et on élimine par filtration l'acide 30 métachlorobenzoïque qui précipite et on le lave au dichlorométhane. Le filtrat est lavé successivement avec une solution de sulfite de sodium, deux fois avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 % puis à l'eau» On sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On obtient 0,96 g (rendement 92%) d'[hydroxy-2 (hydroxy-3 époxy-1,2 octyl-1 )-5 cyclopentyl]-7 35 heptanoate de méthyle. ^max 0,1-1 » 1730 011 1 » 1170 cm"1. 71 01791 31 2081449 EXEMPLE 12 - [hydroxy-2 (hydroxy-3 cyclopropyl-1,2 octyl-1)-5 cyclopentyl]-7 heptanoate de méthyle_- On maintient au reflux pendant une demi-heure 1,0 g d'une suspen-5 sion de couple zinc-cuivre [préparé selon R. S. Shank et H. Schechter, J. Org. Chem. 24, 1825 (1959)] dans 4,0 g de diiodométhane et 10 ml d'éther diéthylique sec, en présence d'un cristal d'iode. On ajoute 1,0 g d'[hydroxy-2 (hydroxy-3 octén-1 yl)-5 cyclopentyl]-? heptanoate de méthyle (préparé comme à l'exemple 5) dissous dans 10 10 ml d'éther diéthylique sec et on maintient le mélange au reflux pendant 24 heures. En ajoutant une solution saturée de chlorure d'ammonium on détruit le complexe et on élimine par filtration le couple zinc-cuivre restant. On sépare le filtrat, on sèche la couche éthérée sur sulfate de 15 magnésium et on l'évaporé. On obtient 1,04 g df[hydroxy-2 (hydroxy-3 cyclopropyl-1 ,2 octyl-l)--5 cyclopentyl] -7 heptanoate de méthyle. On le purifie par chromatographie préparative en couche mince comme il l'a été dit à l'exemple 10. 1 max ^ 3400 cm \ 1730 cm-1, 1170 cm 1, 20 Les produits de formule générale (ï) et leurs sels non toxiques possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes , en particulier une activité hypotensive et broncho dilatatrice. Ces propriétés les rendent utilisables en particulier pour faciliter la respiration dans le cas d'asthme bronchique, bronchite, bronchectasie, emphysème. La présente invention 25 comprend donc également les compositions pharmaceutiques qui comportent, à titre du produit actif au moins un/composé de formule générale (ï) cités comme nouveaux ainsi que, lorsque R représente un groupe carboxyle, leurs sels non toxiques, en association avec un véhicule ou enrobage acceptable ph armacologiquement. 30 Ces nouveaux composés peuvent être administrés par voie orale, rectale ou parentérale. Les compositions peuvent être solides, semi-solides ou liquides. 71 01791 32 2081449 Comme compositions solides on peut citer les tablettes, pilules5 comprimés, poudres dispensables, granulés,, Dans ces compositions un ou plusieurs composés est, ou sont, .mélangés avec au moins un ou plusieurs diluants inertes tels que carbonate 5 de calcium, amidon de pomme de terre, acide alginique, lactose® Ces compositions peuvent aussi comprendre, selon l'usage courant, des substances autres que les diluants par exemple des agents lubrifiants tels que le stéarate- de magnésium. Les compositions liquides pour administration orale comprennent 1G les émulsions f solutions, suspensions , siropsi élixirs contenant des diluants usuels tels que l'eau ou 11huile de paraffine. En plus de ces diluants , ces compositions peuvent comprendre des adjuvants tels qu'agents mouillants ou suspensifs, aromatisants, édulcorants, parfums $ agents de conservation. Les compositions selon l'invention comprennent les capsules de 15 produits absorbables tels que la gélatine contenant un ou plusieurs des produits actifs avec ou sans addition de ' di ruants ou d'excipients. Les compositions solides pour administration par voie rectale comprennent les suppositoires comportant un ou plusieurs des produits actifs et une base pour suppositoires. 20 Les préparations pour administration par voie par entêrale compren nent des solutions, suspensions, émulsions stériles aqueuses ou non. Comme exemple de solvants ou milieuxsuspensifenon aqueux, on peut citer le propylènegiycol» le polyéthylène glycol, les huiles végétales (telles qtie l'huile d'olive^ les esters injectables tels que l'oléate d'éthyle. 25 Ces compositions peuvent aussi contenir des produits mouillants, émulsionnants, dispersants ou des préservatifs» On petit les stériliser par exemple par filtration sur filtre retenant les bactéries, par irradiation ou par chauffage. On peut aussi les présenter sous forme de compositions stériles solides à dissoudre extempo-30 ranément dans l'eau ou tout autre milieu injectable stériles. La quantité de produit.actif dans les compositions peut naturellement être variable, ^il^est seulement nécessaire que sa proportion soit telle qu'une dose à/thérapeutique puisse être administrée. En général les compositions utilisables par injection contiennent normalement au moins 35 0,025 % en poids de produit actif tandis que les compositions utilisables par voie orale en contiennent normalement au moins 0,1 % en poids» 71 01791 2081449 \ 4 Les composés de formule générale (I) et lorsque S représente un groupe carbonyle, leurs sels non toxiques peuvent être administrés comme bronchodilatateurs par toute méthode usuelle d'administration par inhalation de produits qui ne sont pas gazeux par eux-mêmes. 5 C'est ainsi qu'une solution du produit actif dans un solvant pharmaceutiquement acceptable tel que l'eau peut être administrée sous forme de fines particules convenant pour l'inhalation à l'aide de nébuliseurs ou de pulvérisateurs mécaniques de type usuel. Avantageusement la solution à nébuliser est diluée, de préférence 10 à l'eau :des solutions contenant de 0,5 à 20 mg et de préférence de 0,5 à 5,0 mg de produit actif par ml de solution Conviennent particulièrement pour 1'inhalation. Les solutions peuvent contenir des agents stabilisants tels que le bisulfite de sodium et des produits tampons rendant la solution isotoniqu^ 15 pâr ex. chlorure de sodium, citrate de sodium/acide citrique. Les produits actifs peuvent aussi être administrés par inhalation sous la forme d'aérosols produits par des compositions pharmaceutiques autopropulsives. De telles compositions peuvent être obtenues en dissolvant ou en 20 mettant en suspension le produit actif sous forme finement divisée, de préférence micronisée de façon à avoir une taille moyenne des particules inférieure à 5 microns, dans des solvants pharmaceutiquement acceptables, tels que l'éthanol, qui sont des cosolvants du produit actif et du propulseur dans volatil liquide ou/des agents dispersants, par exemple des alcools aliphatiques 25 tels que l'alcool oléique. Ces solutions ou suspensions sont incorporées avec des propulseurs liquides volatils pharmaceutiquement acceptables dans des bombes de type usuel en tout matériau convenable, métal, plastique, verre, convienant pour résister à la pression produite par le propulseur. On peut aussi utiliser comme propulseur des gaz pharmaceutique-30 ment acceptables - tels que l'azote - sous pression. Les bombes sont de préférence équipées d'une valve doseuse distribuant par doses unitaires une quantité contrôlée de la composition. Les propulseurs volatifs convenables sont bien connus, on peut citer les alcanes fluorochlorés contenant de un à quatre et de préférence de 35 un à deux atomes de carbone par exemple les dichlorodifluorométhane, dichloro-té trafluoroéthane , trichloromonofluorométhane, dichloromonofluorométhane, monochlorotrifluorométhane. 71 01791 « 2081449 De préférence la tension de vapeur du propulseur est comprise entre 1,5 et 4,5 kg/cm2 et plus spécialement entre 2 kg et 4 kg/cm2 à 21° C. On peut naturellement, comme il est connu, mélanger divers propulseurs à tension de vapeur différentes dans les proportions voulues pour 5 obtenir un mélange propulsif donnant une tension de vapeur appropriée à la production d'un aérosol convenable avec le type de bombe choisi. On peut par exemple mélanger dti dichlorodifluorométhane (tension de vapeur 5,85 kg/cm2 à 21® G et du dichlorotétrafluoroéthane (tension de vapeur 1 ,96 kg/cm2 à 21° c) dans les proportions voulues. Par exemple un 10 mélange de dichlorodifluorométhane et de dichlorotétrafluoroéthane dans les proportions 38/62 en poids donne un mélange ayant une tension de vapeur de 3,7 kg/an2 à 21° C. Les compositions pharmaceutiques autopropulsives peuvent être préparées en dissolvant la quantité voulue de produit actif dans le cosolvant 15 ou en combinant la quantité voulue de produit actif avec une quantité déterminée de produit actif ou suspensifo Une quantité mesurée de cette composition est mise dans le récipient ouvert destiné à être utilisé comme bombe. On refroidit le récipient et son contenu en-dessous du point d'ébullition du propulseur à utiliser. On ajoute la quantité voulue du propulseur refroidi 20 en-dessous de sa température d'ébullition. On ferme le récipient avec sa valve sans permettre à la température de monter au-dessus de la température d'ébullition du propulseur, On laisse la bombe ainsi constituée revenir à la température ambiante en agitant de façon à assurer aine homogénéité complète du contenu. On obtient une bombe convenant pour donner des aérosols pour 25 inhalation. On peut également mettre la solution du produit actif dans le cosolvant ou une combinaison du produit actif et d'un agent suspensif ou di spersant dans le récipient ouvert, le sceller avec sa valve et introduire le propulseur sous pression. 30 Les détails d'une telle fabrication de compositions autopropul sives pour la production d'aérosols pour l'administration de médicaments sont décrits par exemple dans les brevets américains 2 868 691 et 3 095 355» De préférence les compositions pharmaceutiques autopropulsives selon l'invention contiennent de 0,5 à 20 mg et plus particulièrement de 35 0, 5 à 5 mg de produit actif par ml de solution ou de suspension. Il est important que le pH des solutions ou suspensions utilisées selon l'invention soit maintenu entre 3 et 8 et de préférence qu'elles soient conservées au plus à 4° pour éviter une perte de l'activité phormacologique du produit actif. 71 01791 35 2081449 Dans la mise en oeuvre de l'invention les moyens de produire un aérosol pour inhalation seront choisis en tenant compte des propriétés physicochimiques du produit actif. Le terme "pharmaceutiquement acceptable" appliqué dans le présent 5 texte aux solvants, agents suspensifs ou dispersants, propulseurs et gaz, signifie que ces produits ne doivent pas ôtre toxiques lorsqu'on les utilise sous forme d'aérosols pour une thérapeutique par inhalation. Il est hautement désirable que les aérosols aient une dimension de particules inférieure à 5 microns par exemple comprise entre 0,5 et 3 10 microns pour assurer une distribution efficace dans les bronchioles très étroites. De préférence l'administration est effectuée à l'aide de dispositifs permettant de contrôler la quantité de produit actif administrée, par exemple grâce à des valves doseuses comme il l'a été précédemment 15 mentionné. La dose à administrer varie selon l'effet thérapeutique recherché, le mode d'administration et la durée du traitement. Pour un adulte des doses comprises entre 0,01 et 4,0 mg par kg de poids corporel en administration par voie intraveineuse pour une action comme bronchodilatateur et une dose 20 de 0,15 à 0,4 mg par kg de poids corporel par voie intraveineuse pour une action hypotensive sont généralement convenables. Si nécessaire ces doses peuvent être répétées. L'exemple suivant illustre une composition pharmaceutique selon l'invention : 25 EXBiPLE 13 - On dissout dans 1 ml d'êthanol 300 mg d'acide [hydroxy-2 (éthyl-4 hydroxy-3 octén-1 y3)-5 cyclopentyl ]-7 heptanoïque. On ajoute cette solution à 12 ml d'une solution aqueuse de 50 mg de carbonate de sodium. On ajoute 2 ml de solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,9 % p/v. On stérilise 30 la solution par passage sur filtre retenant les bactéries. On la répartit à raison de 1,5 ml dans des ampoules de 5 ml. On a ainsi 30 mg du dérivé de l'acide heptanoïque (sous forme de sel de sodium) par ampoule. On lyophilise ces ampoules et on les scelle. En dissolvant le 35 contenu d'une ampoule dans 2 ml d'eau stérile ou de sérum physiologique stérile on obtient une solution extemporanée convenant pour une administration par injection. 71 01791 36 2081449 REVENDICATIONS 1° Procédé de préparation des dérivés du cyclopentane de formule générale OR3 ? 2 X-CH-R ✓ (CH ) R^ v 2'n (dans laquelle 1 5 R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, 2 R represente un radical alcoyle droit ou ramifié comportant de 1 à 10 atomes de carbone, 3 les symboles R représentent des groupes identiques choisis parmi ; atomes d'hydrogène, alcoyle inférieur , alcényle inférieur, phényl alcoyle à radical 10 alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur 4 R représente un radical carboxyle ou un groupe de formule 5 5 7 5 /E /R F /R 8 -CON' , , -CONHT , -CONHC-sK , ou -COOR ^R6 R R II III IV V 5 £ J (dans laquelle R , R et R identiques ou différents représentent un atome d'hy- g drogène ou un radical alcoyle-inférieur et R représente un radical alcoyle 15 inférieur) X représente un radical vinylêne, éthylène, époxyéthylène ou cyclopropylène n représente un nombre entier de 5 à 8 inclusivement ) qui est caractérisé en ce qu'il comporte les phases suivantes : i) réaction d'une énamine d'une cyclopentanone de formule générale 20 R"L/ VI (dans laquelle R est défini comme précédemment) avec un aldéhyde de formule générale E 0(CHa) CHO VII v 2 n 9 (dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe labile en milieu 25 acide et n est défini comme précédemment)dans les conditions opératoires voulues pour former uie hydroxyalcoyl-2 cyclopenten-2 one-1 de fomule générale 71 01791 37 2081449 (CH2)nCH2OH viii 4 (8 étant défini conae précédemment) ii) réaction de cette hydroxyalcoyl-2 cyclopenten-2 one-1 avec un composé fournissant de l'acide cyanhydrique dans les conditions opératoires 5 voulues pour former un cétonitrile de formule générale (ch_) ch-oh v 2 n 2 ix 10 (R et n étant définis comme précédemment). iii) réduction de ce cétonitrile avec un complexe métallique réducteur dans les conditions opératoires voulues pour convertir un radical cyano en radical formyfe et obtenir une hydroxy-3 hydroxyalcoyl-2 cyclopentanecarbal-déhyde de formule générale cho (CH2)nCH20H (R1 et n étant définis comme précédemment). iv) réaction de cette hydroxy-3 hydroxyalcoyl-2 cyclopentanecarbal-15 déhyde avec tin alcanoylméthylène triphényl- ou trialcoyl- phosphorane de formule générale (q)3p=ch-co-r (dans laquelle Q représente un radical phênyle non substitué ou substitué par 2 un radical alcoyle inférieur ou représente un radical alcoyle inférieur et R 20 est défini comme précédemment) dans les conditions opératoires voulues pour former une cétone insaturée de formule générale XI (ch_) ch oh v 2 n 2 25 1 2 £ans laquelle R , R et n sont définis comme précédemment). v) oxydation de cette cétone insaturée selon une méthode de conversion d'un radical hydroxyle en oxo et du radical hydroxyméthyl terminal en carboxyle sans affecter les double liaisons dans les conditions opératoires voulues 71 01791 sa 2081449 pour former un acide cyclopentanealcanoïque de formule générale vtt s A 2 (Rr, R et n étant définis comme précédemment). vi) réduction dans l'acide cyclopentane alcanoi'que précédent des deux groupes carbonyle en groupeshydroxyle sans affecter la double liaison carbone-carbone'dans les conditions opératoires-voulues pour former un acide hydroxy-2 (hydroxy-3 alcényl)-5 cyclopentyl alcanoîque dé fomule générale XIII (CH2)nC°2H ÔH ' 12 (R , E et n étant définis comme précédemment) 10 suivis si désiré de la transformation par les méthodes connues du produit de formule générale XIII en un autre dérivé du cyclopentane défini par la formule générale I. 2a Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que les conditions opératoires appliquées dans les différentes phases sont les suivantes : 15 i) la réaction est effectuée en chauffant une énamine de là cyclopentanone avec l'aldéhyde dans un solvant organique inerte avec élimination continue de l'eau formées, suivie par une hydrolyse en milieu aqueux acide, puis chauffage du produit intermédiaire avec un acide avec isolement de 1'hydroxyalcoyl-2 cyclopenten-2 one-1 formée 20 ii) la réaction de 1'hydroxyalcoyl-2 cyclopenten-2 one-1 avec ua composé four- ■ nissant de l'acide cyanhydrique est effectuée en présence d'une base dans un solvant hydroorganique avec isolement du cetonitrile formé iii) la réduction du cetonitrile dans un solvant organique inerte est effectuée par un hydrure de dialcoylaluminium dans un solvant organique inerte avec iso- 25 lement de 1'hydroxy-3 hydroxyalcoyl-2 cyclopentanecarbaldéhyde formée iv) la réaction de 1'hydroxy-3 hydroxyalcoyl-2 cyclopentanecarbaldéhyde avec 1'alcanoylméthylène triphényl- ou trialcoyl- phosphorane est conduite dans un solvant organique inerte avec isolement de la cétone insaturée formée v) l'oxydation.de la cétone insaturée est effectuée à l'aide de trioxyde de 30 chrome dans l'acide sulfurique dans un solvant organique avec isolanent de l'acide cyclopentanealcanoîque formé 71 01791 39 2081449 vi) la réduction de l'acide cyclopentanealcanoîque est effectuée à l'aide d'un borohydrure métallique ou d'isopropylate d'aluminium avec isolement de l'acide hydroxy-2 (hydroxy-3 alcényl )-5 cyclopentyl alcanoîque. 3° Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce 5 que les conditions opératoires sont les suivantes : i) la réaction est effectuée par chauffage de l'énamine de la cyclopentanone avec l'aldéhyde dans un hydrocarbure aromatique à une température de 60-120°C, avec élimination continue de l'eau suivie d'une hydrolyse par l'acide chlorhydrique et chauffage du produit avec de l'acide chlorhydrique concentré en pré- 10 sence d'un solvant organique inerte de façon à faire migrer la double liison de la position exocyclique à endocyclique avec isolement de 1'hydroxyalcoyl-2 cyclopenten-2 one-1 ii) la réaction de 1'hydroxyalcoyl-2 cyclopenten-2 one-1 est effectuée avec l'acétone çyanhydrine en présence d'un carbonate de métal alcalin dans un al- 15 canol inférieur aqueux à une température de 50-110°C avec isolement du cétonitrile formé iii) la réduction du cétonitrile est effectuée dans un éther dialcoyiique inférieur à une température comprise entre -80° et +30°C à l'aide d'hydrure de dialcoylaluminium dans un hydrocarbure aromatique comme solvant avec isolement 20 de 1'hydroxy-3 hydroxyalcoyl-2 cyclopentane carbaldéhyde formée iv) la réaction de 1'hydroxy-3 hydroxyalcoyl-2 cyclopentanecarbaldéhyde avec le triphényl- ou le trialcoyl- phosphorane est effectuée dans un solvant organique inerte à une température de 20°C-100°C avec isolement de la cétone insaturée f ornée 25 v) l'oxydation de la cétone insaturée est effectuée par le trioxyde de chrome dans l'acide sulfurique dans un solvant organique inerte à une température de -5° à +25°C avec isolement de l'acide cyclopentanealcanoîque formé vi) la réduction de l'acide cyclopentanealcanoîque est effectuée par le borohydrure de sodium en présence d'une base ou par 1'isopropylate d'aluminium 30 dans 1'isopropanol avec isolement de l'acide hydroxyalcoyl-2 (hydroxy-3 alcényl)-5 cyclopentyl alcanoîque. 4° Procédé selon l'une des revendications 2 ou 3 caractérisé en ce qu'il comporte au moins dans l'une des étapes l'un des points ci-après : i) l'hydrolyse en milieu aqueux acide est effectuée à température ambiante et 35 le chauffage du produit intermédiaire est effectué aux environs de 100°C de façon à réaliser la migration de la double liaison de la position exocyclique à endocyclique ii) la base présente pendant la réaction avec le produit fournissant l'acide cyanhydrique est le carbonate de sodium 2081449 iii) le cétonitrile est réduit en employant comme agent réducteur 1*hydrure de diisobutylaluminium iv) la réaction de l1hydroxy-3 hydroxyalcoyl-2 cyclopentanecarbaldéhyde et du triphényl- ou trialcoyl- phosphorane est conduite dans le tétrahydrofuranne à 5 line température de 20°-100°C et de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel v) le solvant organique employé avec le trioxyde de chrome et l'acide sulfurique est l'acétone vi) la réduction de l'acide cyclopentanealcanoîque est effectuée par le boro-10 hydrure de sodium dans une solution d'un hydroxyde de métal alcalin ou par réaction avec I1isopropylate d'aluminium dans 1'isopropanol à une température voisine de 100°G. 5° Procédé caractérisé en ce que 1' on effectue les étapes i à iv du procédé selon là revendication 1 puis que l'on transforme la cé'tone inter-15 médiaire de la formule générale XI en Le dérivé du cyclopentane de formule générale I selon les méthodes connues différentes des étapes v et vi. 6° Procédé caractérisé en ce que l'on effectue les étapes, i à v décrites dans la revendication 1 et puis que l'on transforme l'acide cyclo-pentanone alcanoîque de formule XII en dérivé du cyclopentane de formule I 20 selon des méthodes connues différentes de l'étape vi. 7° Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'on convertit les groupes hydroxyle dans l'acide hydroxy-2 (hydroxy-3 alcé- \ 3* nyl)-5 cyclopentyl alcanoîque ou ses dérivés en groupes de formule OR 3» dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur, alcênyfe inférieur 25 phénylalcoyle à groupe alcoyle inférieur, ou alcanoyle inférieur par application des méthodes connues pour effectuer une telle conversion. 8° Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en. ce que l'énamine de la cyclopentanone utilisée dans la phase i est une énamine ■ formée par la réaction de la cyclop ent anone et d'une base hêtérocyclique secon-30 daire à 5 ou 6 chaînons contenant de l'azote, qui peut comporter dans le noyau un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote et telle que lorsque la base hêtérocyclique contient plus d'un atome d'azote l'un des atomes d'azote est secondaire et les autres tertiaires. 9° Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce 35 que l'on emploie dans la phase i la morpholine énamine de la cyclopcntanone. 10° Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que l'on fait suivre le procédé revendiqué par une conversion par les méthodes connues d'un acide cyclopentyl alcanoîque en son sel. 71 01791 71 01791 41 2081449 11° Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'on convertit le groupe carboxyle de l'acide hydroxy-2(hydroxy-3 alcé-nyl)-5 cyclopentyl alcanoîque en un des groupes II, III, IV ou V tels que définis à la revendication 1 par emploi d'une méthode connue pour ce type de conversion. 12° A titre de produits industriels nouveaux les dérivés du cyclopentane de formule générale „ OR ■'-a X / -CH-E2 K3Ô dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle infé- 2 a 10 rieur, R représente un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée comportant 3 de 1 à 10 atomes de carbone, les symboles R représentent des groupes identiques choisis parmi atomes d'hydrogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, 4 phénylalcoyle à groupement alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, R représente un radical carboxyle ou un groupe de formule R5 R5 F7^5 8 15 -COQ - , -CONHN , , -CQNHC-N. , ou -COOR VR6 XR6 Nt6 II III IV V 5 6 7 (dans lesquelles R , R , R , identiques ou différents, représentent un atome 8 d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R représente un radical alcoyle inférieur) et X représente un radical vinylêne, éthylène, époxyéthylène ou cyclopropylène 20 n représente 5» 6 ou 7 ainsi que les produits dans la formule desquels n représente 6 et les autres symboles ont les significations suivantes : R1 représente un radical alcoyle inférieur 2 ramifié R représente un radical alcoyle/comportant de 3 à 10 atomes de carbone 3 R représente un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou phénylalcoyle 25 à groupement alcoyle inférieur 4 R représente un groupe de formule II, III ou IV X représente un radical époxyéthylène ou cyclopropylène 4 ainsi que,lorsque R représente un groupe carboxyle,les sels non toxiques de ces produits. 30 13° Dérivés du cyclopentane selon la revendication 12 dans lesquels 1 2 R représente tin atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R représente un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 5»6 ou 7 atones de car- 3 bone, les symboles R identiques représentent un radical méthyle ou acétyle, 71 01791 « 2081449 1 4 S représente un radical carboxyle, H-méthylcarbamoyle, hydrazmocarbonyÏQ ou méthoxycarbonyle X représente un radical vinylêne, éthylène, époxyéthylène ou cyclopropylène, 4 n représente 5 ou 6 et, lorsque S représente un groupe carboxy1e,1eurs sels 5' non toxiques. 14® L®acide [hydroxy-2 (hydroxy-3 octén-1 yl)-5 cyclopentyl]-6 ' hexanoïque et ses sels non toxiques. 15° L'acide [hydroxy-2 méthyl-3 (hydroxy-3 octén-1 yl)-5 cyclopentyl]-7 heptanoïque et ses sels non. toxiques. 10 1 '6° L'acide [hydroxy-2 (éthyl-4 hydroxy-3 octén-l yl)-5 cyclopentyl]-? heptanoïque et ses sels non toxiques. 17° Le [méthoxy-2 (méthoxy-3 octén-1 yl)-5 cyclopentyl]-7 heptanoate de méthyle. 18° La N-méthyl[hydroxy-2 (hydroxy-3 octén-1 yl)-5 cyclop entyl]-7 15 heptanamide. 19® L*hydroxy-2 (hydroxy-3 octén-1 yl)-5 cyclopentyl]-7 heptano- hydrazide. 20° L'[hydroxy-2 (hydroxy-3 époxy-1,2 octyl-1)-5 cyclopentyl]-7 heptanoate de méthyle. 20 21'° L Çhyàroxy-2 (hydroxy-3 cyclopropyl-1,2 octyl-1)-5 cyclopentyl]-? heptanoate de méthyle. 22° Les hydroxyalcoyl-2 cyclopentenones de forsnule générale (CH ) CH oh v 2 n 2 i dans laquelle E représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle infé-25 rieur et n représente un nombre compris entre 5 et 8 inclusivement. 23° Une cyclopentanone choisie parmi le groupe constitué par (hydroxy-7 heptyl)-2 cyclopentén—2 one 1 ; (hydroxy-7 heptyl)-2 méthyl-5 cyclopentén-2 one-1 ; hydroxy-6 hexyl-2 cyclopentén-2 one 1. 24° Les hydroxy-3 hydroxyalcoyl-2 cyclopentane carbaldêhydes de 30 formule générale ^pHQ 1 dans laquelle E représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et n représente un nombre compris entre 5 et 8 inclusivement. 71 01791 43 2081449 25° Les hydroxy-3 hydroxyalcoyl-2 cyclopentanecarbaldéhyde suivants hydroxy-3(hydroxy-7 heptyl)-2 cyclopentane carbaldéhyde hydroxy-3 (hydroxy-7 heptyl)-2 méthyl-4 cyclopent-ane carbaldéhyde hydroxy-3 (hydroxy-6 hexyl)-2 cyclopentane carbaldéhyde.