FR 2100812 A1 19720324 FR 7123545 A 19710621 71 23545 1 2100812 La présente invention a trait à un procédé de production d'un composé nouveau et.utile ayant une activité physiologique. Plus spécialement, la présente invention concerne un procédé pour la synthèse d'un composé nouveau et utile présentant un remar-5 quable effet comme agent réducteur de la pression sanguine ou agent hypotensif. Le nouveau composé produit par le procédé de la présente invention est 2-(4,5-dihydro-5-propyl-2(3H)-furylidene)-1,3-cy-clopentanedione, qui peut être représenté par la formule déve-10 loppée suivante : / ,ch2 (i) 15 0 V~/ OH/ Il est signalé une production biologique d'un composé de la formule (I) sous la désignation "oudenone" (voir Brevet français H° 70 39886 du 29.10.1970), et on a découvert que le composé de la formule (I) ci-dessus a une activité utile de réduction 20 de la pression sanguine, une faible toxicité et une activité biochimique élevée d'inhibition de l'action de l'hydroxylase de tyrosine et d'inhibition de la biosynthèse de la noréplnephrdne et peut être utilisé efficacement pour le traitement de maladies hypertensives chez l'homme. 25 La production biologique sus-mentioiuiée du composé (I) peut être réalisée en cultivant les spores ou le mycélium d'un champignon qui appartient au genre Oudemansellia radicata, et en isolant ensuite le composé métabolique utile du bouillon de culture ou du mycélium de l'organisme ainsicbtenus. Suivant 30 cette méthode biologique , entre deux isomères optiques seul le composé levogyre est produit. Toutefois, les inventeurs ont découvert que la forme racémique de la forme dextrogyre a la même activité que la forme lévogyre. Un objet de la présente invention est la fourniture 35 d'une méthode efficace et commercialement réalisable de production synthétique du composé (I) sous la forme racémique d'un composé de départ facile à préparer et à obtenir. Selon la présente invention, le procédé pour la production de 2-$-,5-dihydro-5-propyl-2(3H)-furylidène)-1,3-cyclopentanedione 40 consiste à hydrogèner ou à réduire 2-jj5-(2-furyl)-aeryloylj--1,3- 71 23545 2 2100812 cyclopentanedione avec de l'hydrogène en présence d'une base et en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, et à traiter ou faire réagir ensuite avec un acide les produits de réduction ainsi obtenus. 5 II est précisé que la forme lévogyre du composé (I) produit par la méthode biologique sus-mentionnée est obtenue sous forme de plaquettes blanches ayant un point de fusion de 77-79°C une fois recristallisée à partir d'hexane ou de benzène-hexane. Cette forme du composé (I) est soluble non seulement dans l'eau 10 mais aussi dans les solvants organiques habituels, et est opti- quement active Cj) = 10,6°, 0}5 % éthanol). Sa solution tamponnée au phosphate 1/15M (10 mcg/cc) de pH 7,00 présente 1 % une absorption maximum à 245 m^ (Eicm = 1000), et sa solution (10 mcg/cc) en HCL 0,1N montre deux maxima, à 221 m/\ 15 (®1cm = ^5) et à 285m = 963), dans les spectres d'absorp tion d'ultraviolet. Elle présente les bandes suivantes dans le spectre d'infrarouge quand elle est mise en pastilles avec du bromure de potassium : 3400, 2900, 1710, 1660, 1560, 1255, 1100, 1050, 1015 cm""''» Le 2-(4,5-dihyâro-5-propyl-2(3H)-furylidène)~ 20 1,3-cyclopentanedione de la formule (I) ci-dessus n'a pas de groupe carboxyle mais a la nature acide du |?-trione et peut former un sel avec divers cations métalliques. En présence d'eau et occasionnellement aussi d'un cation métallique Ma+, le composé de la formule (I) est converti par hydratation en d'autres 25 formes ayant les formules indiquées ci-dessous : 30 35 rn+ (I) (II) (III) Dans les formules ci-dessus, Mn+ signifie un cation métallique de valence n, tel que cation de sodium monovalent, cation de calcium divalent, etc. 2-4,5-dihydro-5-propyl-2(3H)-furylidène)-1,3-cyclopentanedione existe surtout sous la forme de la formule 71 23545 3 2100812 (I) en solution dans un solvant organique non miscible à l'eau tel que benzèhe, acétone, chloroforme, mais existe aussi dans les formes d'équilibre des formules (I), (II) et (III) en solution aqueuse neutre, et peut former un sel de la formule (IV) 5 avec un cation métallique dans une solution aqueuse basique contenant également en dissolution un hydrate ou un carbonate métallique alcalin ou alcalino-terreux, ou autres. En conséquence le procédé de la présente invention comprend la production de 2-(4,5-dihydro-5-propyl-2(3H)-furylidène)-1,3-cyclopentanedione 10 sous ses formes hydratées (II), (III), aussi bien que sous forme de sel (IY). Le 2-£3(2-furyl)-acryloyl]-1,3-cyclopentanedione qui est utilisé comme composé de départ pour le présent procédé peut être représenté par la formule suivante : (V) et peut être facilement préparé comme exposé ci-après. Ce composé de départ (V) est mentionné ci-après simplement comme le dérivé 20 furanique. Dans le procédé de la présente invention, ce dérivé furanique en tant que produit de départ est soumis à la réduction par iydrogène dans la première phase et ensuite au traitement par un acide dans la seconde phase. La réduction du dérivé fura-25 nique de départ par l'hydrogène peut être effectuée de n'importe quelle manière connue pour l'hydrogénation. Selon une première mise en oeuvre préférée de l'invention, toutefois, le procédé peut être réalisé somme suit : le procédé est exécuté en dissolvant le dérivé furanique (V) dans un solvant organique lui 30 convenant, en hydrogènant la solution ainsi obtenue avec de l'hydrogène la traversant dans des conditions basiques en présence d'une base organique ou inorganique, et an présence d'un catalyseur en métal noble, et ensuite en traitant ou faisant réagir avec un acide les produits d'hydrogénation du dérivé furanique 35 ainsi obtenus. Selon une seconde mise en oeuvre préférée de la présente invention, le procédé peut être réalisé en dissolvant ou dispersant le dérivé furanique de départ (V) dans de l'eau ou un solvant organique aqueux, en -soumettant la solution ou suspension aqueuse ou. aqueuse/organique ainsi obtenue à une hydrogè-40 nation dans , des conditions basijies en présence d'une base et en 15 9 Q' o -C-CH=CH- \ 71 23545 4 2100812 présence d'un catalyseur en alliage de nickel Eaney amélioré tandis que de l'hydrogène se dégage dans le milieu réactioniiej. par l'addition de l'alliage de nickel Eaney, et ensuite en traitant ou faisant réagir avec un acide les produits d'hydre-5 gènation du dérivé furanique ainsi obtenus. Dans la première mise en oeuvre de la présente invention, n'importe quel solvant organique peut être employé dans la ^xiabe de réduction du moment qu'il dissout ou disperse le dérivé furanique (V) et n'influence pas défavorablement l'hydrog^n?t 10 catalytique. Cependant, l'alcool méthylique et l'alcool éthyliqu-j sont utilisés de préférence dans cette opération. Une base inorganique d'un métal du Groupe I ou II de la Table Périodique, par exemple l'hydrate de sodium, l'hydrate de potasse, l'hydrate de calcium ou l'hydrate de baryum, ou bien 15 une base organique du dit métal, par exemple le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium ou le butylate de potassium, peut être employée comme la base dont la présence est prévue dans la solution du dérivé furanique (V). Dans ce cas, afin de dissoudre la base dans la solution organique on peut y ajouter une quantité 20 d'eau si l'on veut. Il est désirable d'ajouter la base de manière à ce qu'elle soit présente dans la solution de réaction en quan---té non inférieure à 1 mol./lxir dérivé furanique (V), ou en quantité suffisante pour maintenir le pïï de la- solution de réaction pas plus bas que 6.0. Il est particulièrement préférable d'effec-25 tuer l'hydrogénation en présence de 1 - 2 mol. de la base par mol. du dérivé furanique (V). La réaction d'hydrogénation peut être effectuée dans le,; conditions classiques pour l'hydrogénation catalytique. C'est ainsi que la phase d'hydrogénation du procédé peut être effectues 30 à une pression atmosphérique ou à une pression élevée, de préfé- p rence de 10 - 100 kg/cm t gt à la température du laboratoire ou à une température plus élevée, de préférence de 20 - 60°C, Le catalyseur d'hydrogénation peut être en n'importe quel métal noble, tel que le palladium, le rhodium et le plati/v. 35 Parmi eux, un catalyseur en platine est préférable. Le catalyse : est normalement employé en quantité ne dépassant pag^l/2 fois la quantité de dérivé furanique (V) présente. Le métal noble, par exemple le platine, est employé comme catalyseur sous la forme du métal lui-même, de son oxyde du de son chlorure, soit 40 seul soit porté par un support tel que le carbone. 71 23545 5 2100812 10 Après la réaction d'hydrogénation, le - catalyseur est retiré et le solvant est chassé du mélange réactionnel par distillation pour donner un sel de 2-(4-hydroxyheptanoyl)-1,3-cyclopentanedione ("VI) comme produit principal, et ion sel de 2-^3-(2-tétrahydrofuryl)-propionyl -1,3-cyclopentanedione (VII) comme sous-produit : (VI) 15 yj-CHpCH. o 2 2 \ / (VII) 0 Ces sels existent sous forme solide stable incolore. Quand ces sds sont ensuite traités ou mis à réagir avec un acide inorganique tel que l'acide chlorhydrique, l'acide 20 sulfurique ou l'acide phosphorique, ou avec un acide organique tel que l'acide acétique, l'acide formique ou l'acide-p-toluène-sulfonique, et qu'ensuite le mélange réactionnel est extrait avec un solvant organique, on obtient 2-(4,5-dihydro-5-propyl-2 (3H)-furylidène)-1,3-cyclopentanedione (I) comme produit final, 25 et la forme libre du dérivé tétrahydrofuranique. Ces deux produits sont séparés l'un de l'autre et purifiés par chromato-graphie. La conversion entre le produit intermédiaire (VI) et le produit final (I) est réversible, comme on peut le voir par l'équation suivante : 30 0 0 selon le pH dans un système dans lequel ils sont présents. 35 Le traitement par un acide peut se poursuivre très régulièrement pour donner le produit final (I) et le dérivé tétrahydrofuranique (VII ) quand le système est simplement rendu acide jusqu' à un pH ne dépassant pas 7 par addition de l'acide. En conséquence n' importe quel acide peut être employé dans ce but pour autant 71 23545 e 2100812 qu'il donne un proton. Il est nécessaire d'ajouter l'acide en quantité au moins suffisante pour amener le mélange réactionnel à un pH ne dépassant pas 2* Normalement, il est préférable d'employer l'acide en quan-5 tité telle qu'on amène le mélange réactionnel à un pH de 2 - ?• La phase de traitement par l'acide peut être réalisée à la température du laboratoire : toutefois, on peut la faire à une température plus basse ou plus élevée, mais de préférence on utilise une température de 10 - 30°C. 10 La seconde mise en oeuvre préférée de la présente invention va maintemant être décrite plus en détail. Dans cette mise en oeuvre la solution ou suspension aqueuse ou aqueuse/organique dans laquelle est dissoute une concentration appropriée du composé de départ (V) est ajoutée à une base inorganique en quantité 15 au moins suffisante pour mettre le mélange réactionnel dans des conditions basiques, et on y ajoute également une certaine quantité de poudre d'alliage de nickel Eaney. Cette addition de poudre d'alliage de nickel Eaney à la solution ou suspension aqueuse du composé de départ provoque 1' engendrement d'hydrogène par 20 l'interaction entre l'alliage et l'eau contenue dans le mélange réactionnel, de sorte que l'hydrogénation du composé de départ par l'hydrogène engendré est réalisée en présence du catalyseur au nickel Eaney amélioré ainsi ajouté. Un composé basique inorganique d'un métal des Groupes I et II de la Table Périodique 25 peut être utilisé comme la base qui doit être présente dans le milieu réactionnel, mais dans ce but on préfère un hydrate métallique alcalin tel que l'hydrate de sodium ou de potassium. Il est préférable que la poudre d'alliage de nickel Eaney à utiliser comme catalyseur en nickel Eaney soit ajoutée en 50 quantité de 0.1 à 3 parties en poids de l'alliage par partie du dérivé furanique de départ employé. Dans cette seconde mise en oeuvre de la présente invention, la phase d'hydrogénation peut de préférence être effectuée à une température de 20 - 100°C Dans cette phase d'hydrogénation, le composé de départ (V) est 35 réduit en un sel de2-(4,5-dihydro-5-propyl-2(3H)-furylidène)-"U3-cyclopentanedione (I) comme produit principal, et en un sel de 2-(4-,5-dihydro-5(propyl-2(3H)-furyl)-1,3-cyclopentanedione de la formu : 40 (VII) 71 23545 7 2T00812 comme autre produit. Après la phase d'hydrogénation, le catalyseur est retiré du mélange réactionnel de la même manière que dans la première mise en oeuvre de la présente invention, et le filtrat obtenu 5 contenant les sels sus-mentionnés des produits (I) et (VU) est traité ou mis à réagir avec un acide qui est ajouté en quantité au moins suffisante pour rendre le mélange acide. Ce traitement par acide peut être effectué de la même manière que la phas:e de traitement par acide de la première mise en oeuvre de la 10 présente invention décrit précédemment. Pendant le traitement par acide le sel du produit (I) est converti en le produit libre de la formule (I), à savoir 2-(4,5-dihydro-5-propyl-2(3H)-furylidène)-1,3-cyclopentanedione, par l'action de l'acide qui est utilisé dans ce traitement. Ensuite le mélange réactionnel 15 provenant de la phase de traitement par acide ci-dessus est extrait avec un solvant organique et l'extrait est évaporé pour donner le composé de la formule (I) sous forme de produit brut. Quand ce produit brut ainsi séparé est purifié par chromatugra-phie au gel de silice et chromatographie au gel d'alumine, on 20 obtient 2-(4,5-dihydro-5-propyl-2(3H)-furyliâène)-1,3-cyclopentanedione, et le composé (VII) est également isolé. Il est possible de transformer facilement le composé (VII) en le 2-(4,5-dihydro-5-propyl~2(3H)-furylidène)-1,3 cyclopentane-dione visé par oxydation douce avec des halogèhes tels que le 25 brome. Comme exposé précédemment, le composé de la formule (I) produit par le procédé de la présente invention peut exister sous sa forme hydratée de la formule (II), (III) quand de l'eau est présente avec lui, et il peut également existe.r sous la forme 30 de son sel de la formule (IV) quand un cation métallique salificateur est présent en même temps que l'eau. En conséquence, le procédé de la présente invention peut à l'occasion donner 2-(4,5-dihydro-5-propyl-2( 3H)-furylidène)-1,3-cyclopentanedione dans les autres formes des formules (II), (III) et/ou (IV) comme 35 produit final, bien que ces autres formes des produits puissent facilement être converties en le composé de la formule (I) si elles sont convenablement déshydratées ou recristallisées à partir d'un solvant organique anhydre ou non miscible à l'eau, tel que le benzène ou le benzène-hexane» 40 Lè 2-|^3-(2-furyl)-acryloylj-1,3-cyclopentanedione (V) 71 23545 8 2100812 qui est utilisé comme composé de départ pour le procédé peut être facilement préparé par exemple en faisant réagir 2-acetyl-1,3-cyclopentanedione avec du furfural suivant une réaction connue de condensation d'aldol indiquée par l'équation suivante : 0 + HO-Ç -» "Ç « ô 8 Pour la préparation du composé de départ (V) la réaction de condensation d'aldol ci-dessus peut être effectuée en dissolvant du 2-acetyl-1,3-cyclopentanedione dans une fois à dix fois sa quantité de furfural et en traitant avec une base la solution ainsi obtenue. La base à employer pour cette condensation d'aldol peut être n'importe quelle base connue de moment 15 qu'elle peut provoquer la condensation d'aldol, bien qu'une aminé secondaire telle que morpholine, piperidine, et pyrrolidine soit particulièrement préférée dans ce but. Si l'on veut, la condensation d'aldol peut être effectuée dans une solution des réactants dans un solvant organique inerte 20 tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le benzène, et l'éther éthylique. La condensation d'aldol peut être de préférence effectuée à une température de réaction allant d'environ 20°C à environ 100°C, et on peut ainsi obtenir 2-[3-(2-furyl)-acryloylJ-1,3-cyclopentanedione sous forme de cristaux de couleur 23 jaune, avec un rendement de 85 - 95 %• Au cas où la condensation d'aldol est réalisée à une température supérieure à 100°C, le produit peut se décomposer en goudrons, ae qui diminue le rendement . Comme montré par la formule (I), le composé synthétisé 30 par le procédé de la présente invention a un carbone asymétrique et est le (composé) racémique. Ce composé a été dédoublé en formes lévogyre et dextrogyre grâce au sel de brucine. Par la présente invention il a été confirmé que les deux formes ont la même activité pour inhiber 1'hydroxylase de tyrosine et 35 abaisser la pression sanguine. Les deux formes ont présenté la même toxicité, indiquée par des doses mortelles à 50 % à des souris et à des rats. Le composé racémique a alors été examiné en détail quant à son activité biologique. Le composé (I) qui a été synthétisé 71 23545 9 2100812 et qui est racémique a été dissous dans de l'eau distillé (le pïï était 2,3) et administré à des souris. La LD^q a été de 140 mg/kg par injection intraveineuse, 160 mg/kg par infection intrapéritonéale, 1000 mg/kg par injection sous-cutanée, et 5 1200 mg/kg par administration par voie "buccale. Quand le composé (I) (racémique) a été dissous dans de l'eau distillée et neutralisés, la a été de 1250 mg/kg par injection intraveineuse, 1300 mg/kg par injection intrapéritonéale, 1300 mg/kg par injection sous-cutanée, et 2400 mg/kg par voie buccale. Quand on a 10 donné quotidiennement pendant 30 jours 160 mg/kg, 40 mg/kg ou 10 mg/kg du composé (I) par voie buccale ou injection intrapéritonéale, à part une diminution de la pression sanguine, aucun signe toxique n'est apparu. L'effet du composé (I) sur l'hydroxylase de tyrosine a été 15 testé par la méthode suivante : le mélange réactionnel contenait 14 5 0,1yt(mole de L-tyrosine - C (1,1 x 10^ cpm), Immole de 2- amino-4-hydroxy-6,7-dimethyltetrahydropteridine, 0,1 cc de solution d'hydroxylase de tyrosine (1 mg sous forme de protéine/ cc), 200^moles de tampon d'acétane de pH 6,0, 100j^moles de 20 mercapto-ethanol, 100 mcg, 50 mcg, 25 mcg, 12,5 mcg, ou 0 mcg d'oudenone dans 1,0 cc ; au bout de 15 minutes à 30°C, 3,4-dihy- 14 droxyphenylalanine- C a été séparée par chromatographie à l'alumine et déterminée par la radioactivité. Dans ce test, le pourcentage suivant d'inhibition a été observé aux concen-25 trations suivantes du composé (I) J 75 % à 100 mcg/cc, 55 % à 50 mcg/cc, 40 % à 25 mcg/cc, 30 % à 1^5 mcg/ cc. Cette inhibition n'a pas été inversée par l'addition de le à 1 x 10 ^M. Quand les résultats ont été portés conformément à l'équation de Lineweavo^Burke, le composé (I) (racémique) a alors montré une 30 relation non compétitive avec la tyrosine et une relation compétitive avec la 2-amino-4-hydroxy-6,7-dimethyltetrahydropteridine. L'hydroxylation de la tyrosine est la phase de limitation de vitesse de la biosynthèse de la norépinephrine. Par conséquent 1Hfrhibition de l'hydroxylase de tyroxine a pour résultat une 35 inhibition de la synthèse de la norépinephrine in vivo qui a pour résultat un abaissement de la pression sanguine. Si la synthèse de la norépinephrine dans les cellules du cerveau est réduite, celà donne un effet sédatif. L'injection d'une forte dose du composé (I) (racémique) à des souris ou à des rats 40 n'a pas provoqué de sommeil et l'effet sédatif n'a pas été 71 2354S 10 2100812 caractérisé. On pense donc que la barrière sanguine du cerveau empêche la pénétration du composé (I) dans les cellules du cerveau. Une injection quotidienne ou une administration quotidienne par voie buccale du composé (I) (racémique) à des rats 5 a abaissé la pression sanguine. L'effet hypotensif peut être mieux remarqué quand le produit est donné à des rats génétiquement hypertendus, qui ont été créés par le Professeur Okamoto de l'Ecole de Médecine de l'Université de Kyoto. Quand on a injecté par voie intrapéritonéale 6,25 mg/kg à tin rat ayant 10 185 mm de pression sanguine et à un autre rat en ayant 205 mm; la pression sanguine a été abaissée à 115-150 mm et 150 -170 mm respectivement pendant 1 à 22 heures après l'injection. QUand on a injecté 3 >13 mg/kg à un rat ayant 175 mm de pression san -guine, cette pression a été ramenée à 140-150 mm pendant 1 à 15 22 heures après l'injection. Quand on a administré par voie intrapéritonéale 25 mg/kg à un rat ayant 190 mm de pression sanguine, celle-ci a été ramenée à 150 - 165 mm pendant 1 à 22 heures après l'injection. L'administration par voie buccale du composé (I) (racémique) quotidiennement (5,1 mg/kg, 6,25 mg/ 20 kg» 12,5 mg/kg, 25 mg/kg) pendant trois jours à montré une réduction sensible de la pression sanguine. Elle a provoqué 20 à 50 % de réduction, réduction qui a continué pendant environ 5 jours après la dernière administration par voie buccale. Le composé (I) (racémique) inhibe l'hydroxylase de tyrosine 25 et réduit la pression sanguine. Par conséquent, la combinaison avec d'autres agents hypotensifs provoque un effet plus fort. L'administration quotidienne de 300 mcg (divisée en trois fois) du composé (I) (racémique) à des malades hypertendus pendant 30 jours a montré un effet hypotensif sans aucun effet 30 secondaire. L'invention va maintenant être illustrée par les exemples suivants, donnés à tire non limitatif. Exemple 1 Cet exemple explique la préparation de 2-05-(2-furyl)-35 acryloyl]-1,3-cyclopentanedione. Dans un flacon conique de 50 cc on a chargé 10 g de furfural auxquels on a ajouté 27,2 g de 2-acétyl-1,3-cyclopentanedione, et au mélange ainsi obtenu on a ajouté graduellement 0,5 ce , de piperidine. Après que le mélange réactionnel ait été chauffé 40 au bain-marie bouillant pendant 5 minutes et laissé à reposer à 71 23S4S 11 2100812 la température du laboratoire pendant 1 heure, des cristaux jaunes se sont déposés. A la filtration on a recueilli 1,3 g de cristaux. On a ajouté encore 0,5 ce de piperidine au filtrat et le mélange ainsi obtenu a été chauffé au bain-marie bouillant 5 pendant 5 minutes, et refroidi, pour donner 0,65 g«àe ces cristaux. Une fois ces deux- collectes de cristaux combinées et recristallisées à partir d'un mélange solvant de méthanol et de chlorure de méthylène, on a obtenu 2-[*3-(2-furyl)-acryloyl]-1,3-10 cyclopentaneàione sous forme de cristaux de couleur jaune ayant un point de fusion de 180-181°C. Les propriétés physiques et 1' analyse élémentaire de. ce produit cristallin ont été déterminées et sont indiquées ci-dessous : IE : 3420, 1635, 1610, 1580, 1530, 1020 cm-1 15 UV 219m (12700), 370m (12250), 400m (17200) ^ liicLX Analyse élémentaire C (#) H (%) Trouvé : 66,14 4,60 ^12^10^4 calculé : 66,05 4,62 Poids moléculaires 20 Trouvé : 224 (CHGlj) Calculé : 213,2 Les valeurs ci-dessus ont identifié le produit comme étant 2-j^3-(2-furyl)acryloyl^-1,3-cyclopentanedione (V) . Exemple 2 25 Dans un flacon en forme d'aubergine de 50 cc on a chargé 3 cc d'eau et 0,504 g d'hydrate de sodium, et ce contenu a été chauffé à 60-70°C au bain-marie avec agitation magnétique. A la solution réactionnelle ainsi obtenue on a ajouté 0,215 g (1 m mol) de 2-Jj5-(2-furyl) acryloyl)l~1,3-cyclopentanedione. La 30 suspension ainsi obtenue a été agitée vigoureusement, et on y ajoute lentement, par fraction et en 35 minutes, 0,469 g d'alliage de nickel Eaney (rapport Ni:Al = 1:1). Une fois l'alliage de nickel Eaney ajouté, la suspension a moussé fortement par suite du dégagement d'hydrogène. Pendant cette réaction on a 35 ajouté une petite quantité d'eau pour dissoudre et faire tomber des cristaux qui adhéraient à la surface interne de la paroi du flacon. Après addition du dit alliage, un réfrigérant Dimroth à refroidissement par air a été monté sur le flacon et la suspension a été de nouveau chauffée pendant 2 heures à 90-95°C 40 avec agitation pour parachever la réaction. Le mélange réaction- 71 23545 -12 2100812 nel gris noir sous forme de suspension ainsi obtenu a été décanté encore chaud pour séparer la solution surnageante. Le résidu solide a été lavé deux fois avec 5 cm d'une solution chaude à 2 % d'hydrate de sodium (total 10 cc) et ensuite avec 5 2 cmc d'eau chaude. La solution surnageante et la liqueur de lavage ont été combinées ensemble et refroidies à l'eau. Ensuite on a placé 5 ce d'acide chlorhydrique colicentré dans un becher de 100 cc dans lequel on a ajouté le mélange de la solution surnageante et de la liqueur de lavage, et le mélange 10 réactionnel a été extrait avec 4 portions de 20 cc d'un mélange solvant d'éther et de chlorure de méthylène (total 80 cc). Après séchage de l'extrait organique, le solvant a été éliminé par distillation pour donner 0,155 g d'une substance huileuse de couleur jaune. Une fois cette substance séparée et 15 purifiée par chromatographie au gel de silice, on a obtenu 26 mg de cristaux dont le spectre d'absorption d'infra-rouge était absolument identique à celui d'une 2-(4,5-dihydro-5-p:ropyl-2(3H)-furylidène)-1,3-cyelopentanedione connue qui avait été séparée de la culture du champignon s us-mentionné. 20 Par ailleurs, 50 mg de 2-£3- 1,3-cyclopentanedione ayant un point de fusion de 111-112°C ont été isolés, sous forme de l'isomène, des autres fractions de l'éluat de la chromatographie au gel de silice. La 2-(4, 5-dihydro-5-propyl-2(3H)-furylidène)-1,3-cyclo-25 pentanedione du présent Exemple a inhibé l'activité de l'hydroxylase de tyrosine de jlns de 50 % comme décrit précédemment. Exemple 3 Dans un flacon de 100 cc classiquement utilisé pour 1' hydrogénation à la pression atmosphérique on a chargé 0,211 g 30 (0,00^28 mol) d'hydrate de sodium, 15 ce d'eau et 50 cc d'éthanol, à quoi on a ajouté ensuite 1,0 g (0,004-59 mol) de 2-{^3-(2-furyl) aeryloyl]-1,3-cyclopentanedione. On a hydrogéné le tout, en présence de 0,3 g d'oxyde de platine, avec une agitation vigoureuse et à la pression atmosphérique. L'hydrogénation a été poursuivie 35 pendant 22 heures, absorbant environ 450 cc d'hydrogène. Une fois l'hydrogénation terminée, la totalité du mélange réactionnel a été filtrée et le solvant a été complètement éliminé pour donner un solide blanc. Ce solide a été identifié comme étant un mélange d'un sel sodé de 2-(4,5-dihydro-5-propyl-2(3H)-40 furylidène) - 1,3-cyclopentanedione et d'un sel sodé du dérivé 71 23545 13 2100812 tétrahydrofuranique (VII) en. raison de ses spectres ÏÏV, ÏÏMS et IR ainsi que de ses comportements chimiques. Le solide blanc a été dissous dans de l'eau et à la solution aqueuse ainsi obtenue on a ajouté une quantité convenable 5 d'un mélange solvant d'éther éthylique et de chlorure de méthylène (1:1). Le mélange ainsi obtenu a été lavé avec de l'acide chlorhydrique 2N environ et a justé à pi 1 - 2, et la couche organique du dit mélange a été bien lavée avec de l'eau et séchée ensuite sur du sulfate de sodium anhydre. 10 Une fois l'éther et le chlorure de méthylène éliminés par distillation, on a obtenu 954 mg d'une substance huileuse jaune. Cette substance huileuse a été soumise à une chromatographie au gel de silice pour donner 524 mg de 2-(4,5-dihydro-5-propyl-2(3H)-furylidène)-1,3-cyclopentanedione sous forme de cristaux, 15 et 280 mg du dérivé tétrahydrofuranique (VII). Cette 2-(4,5-dihydro-5-propyl-2(3H)-furylidène)-1,3-cyclopentanedione synthétique avait un point de fusion de 83-84°C et des spectres NMR, IR et UV identiques à ceux du produit naturel - 2-(4,5-dihydro-5-propyl-2(3H)-furylidène-1,3-cyelopen-20 tanedione - qui avait été isolé de la culture de champignon. Le dérivé tétrahydrofuranique (VII) obtenu était un liquide ayant un point d'ébullition de 102-105°C/0,03mm HG, et présentait l'analyse élémentaire montrée ci-dessous : Analyse élémentaire : 25 C (%) H (%) Calculé pour C^2H16°^: 7» 19 Trouvé : 64,24 7,20 Poids moléculaire : Calculé : 224,25 30 3?ouvé : 227 -Exemple 4 L'Exemple 3 a été répété à la seule différence que la nature et la quantité de la base employée ont été variés comme indiqué dans le Tableau ci-dessous. Les résultats obtenus sont 35 donnés comme suit 71 23545 14 2100812 5 Base Produits Nature Quantité A B KOH 1,15 52 32 Ba(0H)2 0,7 30 40 Ca(0H)2 0,6 32 18 NaOCHj 1,2 48 24 NaOC2H5 1,2 47 23 KOC(CH5) J 1,2 45 19 Nota : 10 La quantité de base employée est représentée par vin rap port molaire de la base à la 2-£3-(2-furyl) acryloylj-1,3-cyclopentanedione de départ. "Produit A" signifie : 2(4,5-dihydro-5-pi,opyl-2(3H)-furylidène-1,3-cyclopentanedione. 15 "Produit B" signifie : 2-[3-(2-tetrah.ydrofuryl) propionyl^J-1,3-cyclopentanedione. Exemple 4 Dédoublement du composé synthétique (I) Le composé (I) synthétisé (0,843 g) par le procédé de 20 l'Exemple 2 a été dissous dans 30 cc d'éther et traité avec de l'hydrate de brucine (1,741 g, équivalent 1,0 mol) dissous dans 12 cc de tetrahydrofurane. Le sel brucinique d'oudenone plus facilement précipité a été recristallisé à partir de tetrahydrofurane sept fois, présentant un point de fusion de 25 • 151 - 153°C. Il a été traité avec de l'acide chlorhydrique 2N et extrait avec un mélange solvant d'éther et de chlorure de méthylène-. L'élimination du solvant a procuré 182 mg de forme 20 d, présentant (oO -q » + 10,1, 0,5 % éth&nsl, point de fusion 81-83°C« Il présentait les mêmes spectres en IR,NMR et UV que 30 1'oudenone naturel. 71 23545 15 2100812 REVENDICATIONS 1e - Procédé de production de 2—(4,5-dihydro-5-propyl-2 (3H)-furylidène)-1,3-cyelopentanedionè caractérisé en ce qu'il consiste à réduire 2-|3-(2-furyl}-acryloyl3-1,3-cyclopentanedione 5 avec de l'hydrogène en présence d'une base et en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, et à faire ensuite réagir les produits d'hydrogénation avec un acide. 2. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le 2-jj5-(2-furyl)-acryloyl^j-1,3-cyclopentanedione est dissous 10 dans un solvant organique inerte, de l'hydrogène est envoyé à travers la solution ainsi obtenue en présence d'une base et en présence d'un catalyseur en métal noble, en particulier un catalyseur en platine, et les produits d'hydrogénation ainsi formés sont séparés du mélange réactionnel et ensuite traités 15 avec un acide, et le mélange réactionnel provant de ce traitement par acide est ensuite extrait avec un solvant organique non miscible à l'eau pour récupérer la 2-(4, 5-dihydro-5-propyl-2(3H)-furylidène)-1,3-cyclopentanedione. 3» - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 20 que le 2-^3(2-furyl)-acryloyl]-1,3-cyclopentanedione est dispersée dans de l'eau et l'hydrogénation du composé de départ est effectuée dans la suspension aqueuse ainsi obtenue en présence d'une base inorganique, en particulier un hydrate métallique alcalin, en y ajoutant un alliage de nickel Eaney en poudre et en 25 assurant ainsi la présence d'un catalyseur enri-ckel Haney et en engendrant de l'hydrogène, et le mélange réactionnel contenant les produits d'hydrogénation ainsi formés est ensuite traité avec un acide, le mélange réactionnel acidifié étant ensuite extrait avec un solvant organique non miscible à 1 * eau pour récupérer 30 2- (4,5-dihydro-5-propyl-2 ( 3H) -furylidène ) -1,3-cy.clopentanedione. 4. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la présence d'une base est assurée par l'addition au milieu réactionnel d'hydrate de sodium, d'hydrate de potassium, d'hydrate de calcium ou d'hydrate de 35 baryum, ou d'alcoolate de sodium ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou d'alcoolate de potassium ayant de 1 à 3 atomes de carbone. 5. - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que dans la présence d'une base inorganique est assurée par l'addition soit d'hydrate de sodium, soit d'hydrate de potassium 40 au milieu réactionnel. 71 23545 16 2100812 6„ - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que du platine métallique, ou de l'oxyde de platine, ou du chlorure de platine est présent comme catalyseur d'hydrogénation. 7. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide employé est soit de l'acide chlorhydrique, soit de l'acide sulfurique, soit de l'acide phosphorique, soit de l'acide formique, soit de l'acide acétique, soit de l'acide toluène suif oni que « 8. - Composé obtenu par mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7» caractérisé en ce qu'il présente une inhibition de l'hydroxylase de tyrosine, a une activité hypotensive, et est sous la forme du composé racémique représenté par la formule suivante : 9. - Sels composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'ils sont représentés par les formules développées suivantes : m n+ \ M ,n+ n dans lesquelles M signifie un cation métallique de valence n.