FR 2106434 A1 19720505 FR 7132748 A 19710910 71 32748 -1- 2106434 -1- La présente invention concerne une nouvelle famille de composés, et en particulier une famille de composés utiles dans le traitement des inflammations et présentant aussi une puissante activité analgésique et antipyrétique. Plus particulière-? ment, l'invention concerne des acides, alcools, esters et amides 4-(benzoxazol-2-yl)phényl-acétiques et leurs sels non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, ainsi que des procédés pour leur production. Elle englobe également des procédés de traitement de D l'inflammation sous ses diverses manifestations, par l'application de nouvelles compositions anti-inflammatoires contenant des acides benzoxazol-phényl-acétiques. En outre, l'invention a pour objet de telles compositions présentant une puissante activité analgésique et antipyrétique. De plus, l'invention ? concerne des procédés analgésiques et antipyrétiques pour soulager et traiter les douleurs et la fièvre qui ne sont pas liées symptomatiquement à une indication inflammatoire, et les compositions utilisées à cet effet. Les nouveaux acides benzoxazol-phénylacétiques appli-3 qués dans le traitement d'un état mis en évidence symptomatiquement par une douleur, de la fièvre et une inflammation, comme phénomène concommitant ou essentiel d'un tel état, sont représentés par la formule suivante : Formule I ? dans laquelle E* représente un atome d'hydrogène, de fluor ou un groupe mé- Ob> thyle; Ra représente un atome d'hydrogène, un groupe allyle, éthyle, 71 32748 -2- 2106434 -2- méthyle, halogénométhyle ou trihalogénométhyle comme le groupe trifluorométhyle, ou bien R et R' pris ensemble CL U» peuvent représenter un groupe alcoylidène, en particulier méthylène, ou bien R' peut représenter une liaison méthy- et 5 lène fixée à la position ortho non substituée du cycle benzénoide; R2, X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, en particulier alcoyle inférieur comme les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle et pentyle, tri-10 halogéno-alcoyle(inférieur) en particulier trifluorométhyle, un atome d'halogène en particulier le chlore et le fluor, un groupe mercapto, alcoyl(inférieur)-thio, en particulier méthyl-thio, aieoyl(inférieur)suifinyle, en particulier méthylsulfinyle, alcoyl(inférieur)suifonyle, en particulier 15 méthylsulfonyle, nitro, amino, alcoylamino, en particulier alcoyl(inférieur)amino comme éthylamino ou méthylamino, dialcoylamino, en particulier dialcoyl(inférieur)amino comme diméthylamino, cyano, carboxy, acyle en particulier acétyle, sulfamyle en particulier dialcoyl(inférieur)sulfamyle comme 20 diméthylsuifamyle, R^ représente le groupe COOH, -CH^OH, C00R, dans lequel R peut être un groupe alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle et pentyle, etc.., alcényle inférieur comme vinyle, allyle, méthallyle, etc.., alcyhyle inférieur comme éthynyle, 25 propynyle, etc., cycloalcoyle inférieur, phényle, phényl- alcoyle(inférieur), alcanoyl(inférieur)aminophényle, carbo-xyphényle, carboxamidophényle, alcoxy(inférieur)-alcoyle (inférieur), cycloalcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur), poly-alcoxy(inférieur)-alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle(infé-30 rieur), polyhydroxyalcoyle(inférieur), di(alcoyl inférieur)- aminoalcoyle(inférieur), cyclo-alcoyl inférieur)amino-alcoyle(inférieur), a-tétrahydropyranyle, alcanoylamino-alcoyle(inférieur), COÎfH^» GON^y , CONC^g dans lesquels Y peut être un groupe alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle(infé-35 rieur), polyhydroxyalcoyle(inférieur), phénylalcoyle(infé- rieur), phényle, hydroxyphényle, alcoxy(inférieur)phényle, halogénophényle, trifluorométhylphényle, cyclohexyle, carbo-benzyloxyméthyle, carboxyméthyle, N-dialcoyl(inférieur)- 71 32748 210:6434 -3- 10 carboxamidométhyle, N-dialcoyl(inférieur)amino-alcoyle (inférieur), N-alcoyl(inférieur)pyrrolidyle, N-alcoyl(inférieur)-pyrrolidyl-alcoyle (inférieur) ou bien Y peut former un groupe hétérocyclique avec l'azote lorsque Y représente le groupe -CH2-CH2-C-CH2-GH2-, -CH0-CH~-W-CH0-CH0 — dans le-2. d d d quel R^. représente un groupe alcoyle inférieur, -CH0-CH0-NH-CH~-CH~- , -0Ho-CH^-K-CHo-CH^-, -CH0-CK^-CE0-CH,-,- d d d d ' dd\dddddd -GH2-CH2-N-CH2-CH2- , et -CH2-CH2-CH2-CH2-aH2- CH~-CHo0H ^ 2 ainsi que leurs sels d'addition non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 15 Selon les aspects particulièrement préférés de la pré sente invention, X et Y représentent l'hydrogène, représente l'hydrogène, R un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R? ex ■ et Ej représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène comme le fluor et le chlore, représente C00H. 20 Les composés particulièrement intéressants sont ceux qui correspondent à la formule 5>0 dans laquelle R2 et E^ représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore (de préférence le fluor) et T représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, à la condition que, lorsque T représente l'hydrogène, au moins l'un des symboles R soit du fluor. 55 Des représentants caractéristiques de cette classe, qui sont des agents très efficaces contre l'inflammation, comprennent l'acide 4--(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophénylacétique, l'acide 4— (benzoxazol-2-yl)-3-fluorophénylacétique, l'acide 71 32748 2106434. 2-(_4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl]propionique, 1'acide 2-[4-(benzoxazol-2-yl)phényl]propionique. En ce qui concerne les deux derniers composés, en plus du racémate et de l'isomère lévogyre, l'isomère dextrogyre (D) 5 est intéressants à savoir : les acides (D)-2-[4-(benzoxazol-2-yl)phényl]propionique et (D)-2-[4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluoro-phénylj-propionique. En plus des précédents, des composés représentatifs qu'on peut utiliser dans la mise en oeuvre de la présente in-10 vention comprennent : l'acide 4— (benzoxazol-2-yl) 2,3-difluorophénylacétique, l'acide 4-(benzoxazol-2-yl) 2,5-difluorophénylacétique, 1'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-2-chlorophénylacétique, l'acide 4-(benzoxazol-2-yl) 5-chloro-2-fluorophénylacétique, 15 l'acide 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-3-chlorophényl]propionique, 1'acide 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophényljpropionique, 1'acide 2-[4-benzoxazol-2-yl)-2,3-difluorophényljpropionique, et 1'acide 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-2,5-difluorophényljpropionique. Il convient de noter qu'en plus des acides libres, 20 .entrant dans le cadre des aspects préférés de la présente invention, se trouvent les alcools, esters, amides et sels d'addition correspondants, pharmaceutiquement acceptables. On entend par l'expression "sels d'addition pharmaceutiquement acceptables) les sels qui proviennent de bases orga-25 niques et minérales pharmacologiquement acceptables. Des sels appropriés comprennent les métaux alcalins, comme le sodium, le potassium ou le lithium, les métaux alcalino-terreux comme le magnésium et le calcium, l'ammonium et les sels d'ammines organiques comme 1'éthylamine, la triéthylamine, l'éthanolamine, la 30 diéthanolamine, le diéthylaminoéthanol, 1'éthylène-diamine, la benzylamine, la procaïne, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la 1-éthyl-pipéridine, le 2-pipéridino-éthanol, etc. Il est toutefois bien entendu que le composé particulier de formule I dans laquelle X' Y' Ra' Eà' R2 et E3 rePré-35 sentent de l'hydrogène et R^ représente C00H, tous en même temps, en formant ainsi l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)phénylacétique n'est pas inclus comme composé nouveau dans la présente invention. L'utilisation du composé spécifique sus-mentionné comme agent 71 32748 -5- 2106434 -5- anti-inflammatoire pour traiter une inflammation doit toutefois ■ être considéré comme faisant partie de la présente invention. En conséquence, l'invention se rapporte également à un procédé de traitement d'une inflammation et de la douleur et de la 5 fièvre qui y sont associées en appliquant les composés de formule I, y compris le composé dans lequel X, Y, Ra, R^, R2 et R^ représentent l'hydrogène et R^ le groupe CCOH. Les benzoxazoles selon la présente invention possèdent un degré élevé d'activité anti-inflammatoire, analgésique et 10 antipyrétique. Ils sont précieux dans le traitement de désordres arthritiques et dermatologiques, ou états analogues nécessitant des médicaments du type anti-inflammatoire. On les indique en général pour une grande variété d'états pour lesquels un ou plusieurs symptômes d'inflammation, de fièvre ou de dou-15 leur se manifestent. Des maladies qui entrent dans cette catégorie sont l'arthrite rhumatoïde, 1'ostéo-arthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse, la fièvre rhumatismale, et des états inflammatoires du système oculaire. Comme il â été indiqué ci-dessus, les composés utilisés lors de la mise en oeuvre de la 20 présente invention possèdent également une précieuse activité analgésique et antipyrétique. Dans ces applications, les composés selon la présente invention peuvent être administrés par voie orale, topique, pa-rentérale, par inhalation en pulvérisation ou voie rectale, for-25 mulés en doses unitaires contenant des véhicules, adjuvants et supports classiques, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Le terme "parentéral" tel que présentement utilisé comprend les infections sous-cutanées, intraveineuses, intramusculaires, les techniques d'injection intra-sternale ou en infu-30 sion. En plus du traitement des animaux à sang chaud comme la souris, le rat, le cheval, le chien, le chat, etc.., les composés selon la présente invention sont efficaces dans le traitement des êtres humains. Les compositions pharmaceutiques contenant le compo-35 sant actif peuvent se trouver sous une forme appropriée à l'administration par voie orale, par exemple comme comprimés, pastilles, tablettes, suspensions huileuses ou aqueuses, poudres dispersables ou granulés, émulsions, capsules dures ou tendres, 71 32748 -6- 2106434 -s- ou sirops et élixirs. On peut préparer les compositions destinées à l'application par voie orale selon l'un quelconque des procédés connus de la technique de fabrication de compositions pharmaceutiques et ces compositions peuvent contenir un ou 5 plusieurs agents choisis parmi les agents aromatisants, édul-corants, colorants et des conservateurs, de façon à fournir une préparation pharmaceutique élégante et agréable au palais. Les comprimés contiennent le composant actif en mélange avec des excipients non toxiques, pharmaceutiquement acceptables qui 10 sont appropriés à la fabrication des comprimés. Ces excipients peuvent être par exemple des diluants inertes, comme le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le phosphate de calcium ou le phosphate de sodium; des agents de granulation ou de désagrégation, par exemple l'amidon de maïs ou l'acide 15 alginique, des liants par exemple l'amidon, la gélatine ou la gomme arabique, et des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique ou le talc. Les comprimés peuvent être non enduits ou bien enduits par des procédés appropriés pour en retarder la désagrégation et l'absorption dans le système 20 gastro-intestinal et fournir ainsi une action soutenue pendant une plus longue période. Par exemple, on peut utiliser une matière-retard comme le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle. Les compositions pour l'administration par voie orale 25 peuvent également être présentées en capsules en gélatine dure dans lesquelles le composant actif est mélangé avec un diluant solide inerte, par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le kaolin, ou en capsules de gélatine tendre, dans lesquelles le composant actif est en mélange avec 30 un milieu huileux ou aqueux, par exemple l'huile d'arachide, l'huile d'olive ou la paraffine liquide. Les suspensions aqueuses contiennent les matières actives en mélange avec des excipients appropriés à la fabrication de suspensions aqueuses. Ces excipients sont des agents de 35 mise en suspension, par exemple le sel de sodium de la carboxy-méthyl-cellulose, la méthyl-cellulose, 1 ' hydroxypropylméthyl-cellulose, l'alginate de sodium, la polyvinyl-pyrrolidone, la gomme adragante et la gomme arabique; des agents mouillants et 1 32748 r~. 2106434 -7- dispersants qui peuvent être des phosphatides qu'on trouve dans la nature, par exemple la lécithine, ou des produits de condensation d'un oxyde d'alcoylène avec des acides gras, par exemple le stéarate de polyoxy-éthylène, ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des alcools aliphatiques à longue chaîne, par exemple 11heptadéca-éthylène-oxycétanol, ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des esters partiels provenant d'un acide gras et d'un hexitol comme le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbite, ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des esters partiels provenant d'acides gras et d'anhydrides d'hexitol par exemple le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane. Ces suspensions aqueuses peuvent contenir également un ou plusieurs agents conservateurs par exemple du p-hydroxy-benzoate d'éthyle ou de n-propyle, un ou plusieurs agents colorants, un ou plusieurs agents aromatisants et un ou plusieurs agents édulcorants comme le saccharose ou la saccharine. On peut préparer des formules de suspensions huileuses par mise en suspension du composants actif dans une huile végétale, par exemple l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de coco, ou "bien dans une huile minérale comme la paraffine liquide. Les suspensions huileuses peuvent contenir un agent épaississant, par exemple de la cire d'abeilles, de la paraffine dure ou de l'alcool cétylique. Des agents édulcorants, comme ceux qui sont cités ci-dessus et des agents aromatisants peuvent y être ajoutés pour fournir une préparation orale agréable au palais. On peut conserver ces compositions par addition d'un anti-oxydant comme l'acide ascorbique. Des poudres dispersables et des granulés appropriés à la préparation d'une suspension aqueuse par l'addition d'eau, fournissent le composant actif en mélange avec un agent dispersant ou mouillant, un agent de mise en suspension et un ou plusieurs agents conservateurs. Des agents dispersants ou mouillants et des agents de mise en suspension appropriés sont par exemple ceux qui ont été indiqués ci-dessus. Des excipients additionnels, par exemple des édulcorants, des agents aromatisants et colorants peuvent également être présents. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent aussi être sous la forme d'émulsions du type 71 32748 2106434 -8- huile dans l'eau. La phase huileuse peut être une huile végétale, par exemple l'huile d'olive ou l'huile d'arachide, ou une huile minérale par exemple la paraffine liquide ou leurs mélanges. Des agents émulsionnants appropriés sont par exemple 5 des gommes qu'on trouve dans la nature, par exemple la gomme arabique, ou la gomme'adragante, des phosphatides qu'on trouve dans la nature comme la lécithine de graines de soja, et des esters ou esters partiels provenant d'acides gras et d'anhydrides d'hexitols, par exemple le mono-oléate de sorbitane et 10 les produits de condensation de ces esters partiels avec l'oxyde d'éthylène, par exemple le mono-oléate de poly-oxyéthylène-sorbitane. Les émulsions peuvent aussi contenir des agents édulcorants et aromatisants. On peut mettre en formule les sirops et élixirs avec 15 des agents édulcorants par exemple la glycérine, la sorbite ou le saccharose. Ces formules peuvent contenir aussi un émollient, un agent conservateur et des agents aromatisants et colorants. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous la forme d'une préparation stérile injectable, par exemple une suspension 20 stérile aqueuse ou oléagineuse injectable. On peut mettre cette suspension en formule selon la technique connue en appliquant des agents mouillants ou dispersants appropriés et des agents de mise en suspension qui ont été signalés précédemment. La préparation stérile injectable peut aussi être une suspension ou 25 une solution stérile injectable dans un diluant ou un solvant non toxique, acceptable par voie parentérale, par exemple une solution dans le 1,3-butane-diol. Parmi les véhicules et les solvants acceptables qu'on peut utiliser, on peut citer l'eau, la solution de Einger, et une solution isotonique de chlorure 30 de sodium. En outre on utilise classiquement des huiles fixes stériles comme milieu de mise en suspension ou comme solvant. Dans ce but, on peut utiliser une huile fixe douce quelconque, y compris des mono- et diglycérides synthétiques. En plus, des acides gras comme l'acide oléique trouvent leur application 35 dans la préparation des compositions injectables. On peut aussi administrer les composés selon la présente invention sous la forme de suppositoires pour l'administration par voie rectale du médicament. On peut préparer ces 1 32748 _9_ 2106434 _9_ compositions par mélange du médicament avec un excipient approprié non irritant qui est solide à la température ambiante mais liquide à la température rectale et qui fond donc dans le rectum pour relâcher le médicament. Ces matières sont le "beurre de ca-caco et des polyéthylène-glycols. Pour l'application topique, on utilise des crèmes, des onguents, des gels, des solutions ou des suspensions, etc., contenant les agents anti-inflammatoires. Des posologies de l'ordre de 0,5 à 140 mg, par kg de poids du corps et par jour sont utiles dans le traitement des états précédemment indiqués (25 mg à 7 g par patient et par jour). Par exemple, on traite efficacement l'inflammation et l'activité anti-pyrétique et analgésique se manifeste par l'administration d'environ 0,1 à 50 mg du composé par kg de poids du corps et par jour (5 mg à 3,5 g par patient et par jour). De façon avantageuse, une quantité d'environ 1 mg à 15 mg environ par kg de poids du corps en dosage quotidien produit des résultats très efficaces (50 mg à 1 g par patient et par jour). La quantité du composant actif qu'on peut combiner avec les véhicules ou supports pour produire une dose unique variera en fonction du patient à traiter et du type particulier d'administration. Par exemple une formule destinée à l'administration par voie orale chez l'être humain peut contenir entre 5 mg et 5 g du composant actif en mélange avec une quantité appropriée et commode de matière de véhicule, qui peut varier entre environ 5 et 95 % environ de la composition totale. Les formes de dose unitaire contiennent généralement entre environ 25 mg et 500 mg environ de composant actif. Il est toutefois bien entendu que le taux de dose spécifique pour un patient particulier quelconque dépendra d'une variété de facteurs comprenant l'activité du composé spécifique appliqué, de 11 âge, du poids de corps, de 1'état de santé général, du sexe, du régime, de l'époque de l'administration, de la façon dont il est administré, de la vitesse de l'excrétion, de la combinaison du produit pharmaceutique et de la gravité de la maladie particulière soumise à la thérapie. Les composés nouveaux selon la présente invention peuvent être préparés comme le montrent les formules schématiques suivantes : 32748 _10_ 2106434 X Etape A V X Etape B V X Etape G Etape D V 71 32748 -11- 2106434 -11- 10 15 X Y N- 0 E V \ a. CH-CN R- S2 Etape E R a alcools A GH-G02H R- R, ^^esters amides formules dans lesquelles X, Y, R2, R^ et Ra sont tels que définis ci-dessus. 20 Ce qui suit constitue une description particulière de chacune des étapes : Etape A : Réaction d'un o-aminophénol approprié avec un halo- génure approprié d'acide henzoïque dans la pyridine à la température ambiante pendant 1 à 12 heures pour fournir l'amide correspondant. 25 Etape B : Chauffage de l'amide formé à l'étape A au-dessus de son point de fusion, à une température suffisamment élevée pour amener la fermeture du cycle en benzoxa-zole, (température de 240-250°C) pendant 1 heure, ce qui est habituellement suffisant. 30 Etape C : Traitement de 1'alcoylphényl-benzoxazole formé à 1'étape B avec le N-bromo-succinimide dans le tétrachlorure de carbone au reflux, de préférence en présence d'une quantité catalytique de peroxyde de di-benzoyle pour obtenir le bromo-alcoylphényl-benzoxazole 35 correspondant. Etape D : Traitement du bromoalcoylphényl-benzoxazole formé à l'étape C avec du cyanure de sodium dans le méthanol ou le diméthyl-sulfoxyde à 60-70°C pendant 1 à 3 heures 71 32748 -'12- 2106434 10 pour obtenir le cyanoalcoylphényl-benzoxazole correspondant. Etape E : Hydrolyse acide du cyanoalcoylphényl-benzoxazole formé à l'étape D par chauffage pendant 1 heure à 85-95°G dans l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir l'acide désiré benzoxazol-phénylacétique. On peut préparer des composés qui présentent une liaison alcoylidène, en particulier une liaison méthylène, en position a de la chaîne latérale acide, conformément au procédé suivant. Les détails du procédé sont présentés à l'exemple 8. Etape A ho2c- co-ch, V 1 ) hcn 2) hc1 CH- OH ^industriellement disponible -conel Etane B HCAc/H2S04 ho2c Etape C gl-co V SOC1, ch. c-coïïh, GH, G— CONH, Etapes D et TP V 1 32748 -13- 2106434 -ij- Etape E Y On peut, de même, préparer des composés de formule I présentés ci-dessous, dans lesquels ïT, peut être une liaison méthylène fixée en position ortho non substituée du cycle ben-zénoïde, selon le schéma initial, en remplaçant l'acide alcoyl-benzoïque par l'acide benzo-cyclobutène-4-carboxylique. dans laquelle X, Y, R2 et R^ sont tels que définis antérieurement . On peut préparer les sels d'addition non toxiques d'acide phénylacétique de l'acide, à partir de l'acide par l'un quelconque des procédés bien connus de méthathèse. On peut par exemple faire réagir l'acide avec une base minérale comme la soude, la potasse, l'ammoniaque, l'hydroxyde de baryum, etc. Les composés selon la présente invention dans lesquels R^ représente un groupe tel qu'un ester soit le composé final 71 32748 -14- 2106434 -14- (c'est-à-dire que R^ représente le groupe alcoxycarbonyle), sont préparés par un processus quelconque d*estérification en appliquant un agent d'estérification contenant le groupe R^ approprié. Par exemple on peut faire réagir les composés selon l'in-5 vention de l'acide acétique avec l'alcanol inférieur approprié (de préférence le méthanol) en présence d'un acide fort comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluène sulfonique, etc., pour former le composé désiré R^. L'ester méthylique (R^ = méthoxycarbonyle) peut être préparé également 10 par traitement de l'acide par le diazométhane. Les composés selon la présente invention dans lesquels R^ représente un groupe tel qu'un amide soit le composé final (c'est-à-dire que R^ représente le groupe aminocarbonyle) peuvent se préparer par une réaction quelconque d'amidation. Par 15 exemple on peut faire réagir le composé d'acide acétique (de préférence l'ester éthylique ou méthylique) avec l'ammoniac, l'hydroxyde d'ammonium ou un composé aminé à température quelconque appropriée (depuis la température ambiante jusqu'à celle du reflux). Lorsqu'on désire un groupe amino, il est préférable 20 de conduire la réaction avec l'ammoniac, dans une bombe à température supérieure à 100°C pour former le composé désiré R^ (amino). De préférence, lorsqu'on désire un amide qui provient d'un acide aminé, on applique la succession de réactions suivante : on fait réagir le composé final d'acide acétique avec 25 du chlorocarbonate d'isobutyle pour former l'anhydride mixte; ce composé à son tour réagit&vec l'ester d'acide aminé désiré et on l'hydrolyse ensuite pour donner l'amide désiré. On peut former les alcools à partir des acides corres- . pondants en appliquant les techniques de réduction bien connues. 50 Les représentants de cette catégorie comprennent : le 4-(benzo-xazol-2-yl)-2-fluoro-phényléthanol; le 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényléthanol, le 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl]-propanol, le 2-[4-benzoxazol-2-yl)phényl]propanol. Les exemples qui vont suivre sont donnés surtout à 35 titre illustratif et ne doivent pas être considérés comme constituant une limitation de la présente invention. 1 32748 -15- 2106434 -15" EXEKPLE 1 : Acide 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophényl-acétique A) 2'-hydroxy-3-fluoro-p-toluanilide : A une solution de 4,5 g d'o-aminophénol dans 50 ml de pyridine anhydre on ajoute une solution de chlorure de 3-fluoro-p-toluyle (préparée à partir de 5 g d'acide 3-fluoro-p-toluique et de chlorure de thionyle) dans 10 ml de benzène. Il se produit une réaction exothermique et on agite pendant 16 heures le mélange réactionnel à la température ambiante. On concentre sous vide ce mélange réactionnel et on le reprend entre de l'acide chlorhydrique 2,5 N et du chloroforme. On sépare la couche organique, on la déshydrate sur sulfate de sodium et on concentre jusqu'à siccité. On recristallise le résidu à partir de méthanol pour fournir le 2'-hydroxy-3-fluoro-p-toluanilide. Point de fusion 195-197°C. Si on utilise le chlorure de benzocyclobutène-4-carbo-nyle à la place de chlorure de 3-fluoro-p-toluyle dans l'exemple précédent, on obtient le N-(2-hydroxyphényl)-benzocyclobutène- 4-carboxamide. Si on utilise le 2-amino-6-chlorophénol et le 2-amino-4,6-dichlorophénol à la place de 1'o-aminophénol et si on utilise le chlorure de p-toluyle à la place du chlorure de 3-fluoro-p-toluyle dans l'exemple précédent, on obtient respectivement le 3'-chloro-2'-hydroxy-p-toluanilide et le 31,51 — dichloro-2'-hydroxy-p-toluanilide. B) 2-(3-fluoro-4-méthylphén.yl)benzoxazole : On chauffe dans un bain de métal de Ifiood 7,0 g de 2'-hydroxy-3-fluoro-p-toluanilide pendant une heure à 225-245°C. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on le reprend dans un mélange 1:1 d'éther et de benzène et on le lave successivement avec NaCH 2,5 N et à l'eau. On sépare la phase organique, on la deshydrate sur sulfate de sodium et on la concentre. La chromatographie sur 2CC r de gel de silice et l'élution avec de l'éther danr. l'hexane (1-2 %) donne le 2-(3-fluoro-4-méthyl-phényl)benzoxazole. Point de fusion 121-122°C. Si on utilise le 31-chloro-2•-hydroxy-p-toluanilide, le 3',5'-dichloro-2'-hydroxy-p-toluanilide et le N-(2-hydroxy-phényl)-benzocyclobutène-4-carboxamide, à la place de 2'-hydroxy- 71 32748 -16- 2106434 - 3-fluoro-p-toluanilide .de l'exemple précédent on obtient le 7-chloro-2-(4-méthylphényl)-benzoxazole, le 5,7-dichloro-2-(4-méthylphényl)benzoxazole et le 4-(benzoxazol-2-yl)benzocyclo-butène, respectivement. 5 C) 2-(4-bromométhyl-3-fluorophényl)benzoxazole : A une solution de 5,1 g de 2-(3-fluoro-4-méthylphényl)-benzoxazole dans 60 ml de tétrachlorure de carbone, on ajoute 6,23 g de N-bromosuccinimide et 100 mg de peroxyde de dibenzoyle. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 6 heures, on 10 filtre pour éliminer le succinimide et on concentre le filtrat jusqu'à siccité. On effectue la chromatographie du résidu sur 500 g de gel de silice. L'élution avec 1 % d'éther dans l'éther de pétrole donne le 2-(4-bromométhyl-3-fluorophényl)benzoxazole. Point de fusion 150-152°G. 15 Si on utilise le 7-chloro-2-(4-méthylphényl)benzoxazole, le 5,7-dichloro-2-(4-méthylphényl)benzoxazole et le 4-(benzoxa-zol-2-yl)-benzocyclobutène à la place du 2-(3-fluoro-4-méthyl-phényl)benzoxazole dans l'exemple précédent, on obtient le 7-chloro-2-(4-bromométhylphényl)benzoxazole, le 5,7-dichloro-2-20 (4-bromométhylphényl)benzoxazole et le 4-(benzoxazol-2-yl)-1-bromobenzocyclobutène, respectivement. D) 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophényl-acétonitrile On ajoute lentement 2,5 g de 2-(4-bromométhyl-3-fluoro-phényl)benzoxazole à une solution de 0,6 g de cyanure de sodium 25 dans 25 ml de diméthylsuifoxyde préchauffée à 65-70°C. On chauffe le mélange réactionnel à 60-70°C pendant 1 heure, puis on refroidit et on verse dans l'eau. On sépare par filtration le précipité résultant et on le chromatographie sur 300 g de gel de silice. L'élution avec du chlorure de méthylène donne le 4-(ben-30 zoxazol-2-yl)-2-fluorophényl-acétonitrile. Si on utilise le 7-chloro-2-(4-bromométhylphényl)benzo-xazole, le 5,7-dichloro-2-(4-bromométhylphényl)benzoxazole et le 4-(benzoxazol-2-yl)-1-bromobenzocyclobutène dans l'exemple précédent, à la place du 2-(4-bromométhyl-3-fluorophényl)benzo-35 xazole, on obtient le 4-(7-chlorobenzoxazol-2-yl)phényl-acéto-nitrile, le 4-(5,7-dichlorobenzoxazol-2-yl)phényl-acétonitrile et le 4-(benzoxazol-2-yl)-1-cyanobenzocyclobutène, respectivement. 1 32748 2106434 -17" E) Acide 4-(benzoxazol-2-yl) -2-fluorophényl-acétique On chauffe au "bain-marie pendant 1 heure une solution de 2,0 g de 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophényl-acétonitrile dans 30 ml d'acide chlorhydrique concentré. On filtre ensuite le mélange réactionnel à travers du verre fritté dans 200 ml d'eau. On recueille le précipité qui se forme par filtration et on le sèche à l'air. La recristallisation à partir de l'éthanol donne l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophényl-acétique. Point de fusion 213-216°C. Si on utilise le 4-(7-chlorobenzoxazol-2-yl)phényl~ acétonitrile, le 4-(5,7-dichlorobenzoxazol~2-yl)phényl-acéto-nitrile et le 4-(benzoxazol-2-yl)-1-cyanobenzocyclobutène à la place de 4-(henzoxazol-2-yl)-2-fluorophényl-acétonitrile dans l'exemple précédent, on obtient l'acide 4-(7-dichlorobenzoxazol-2-yl)phényl-acétique, point de fusion 225-229°C, l'acide 4-(5,7-dichlorohenzoxazol-2-yl)phényl-acétique, point de fusion 205-210°C et l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)benzocyclobutène-1-carboxy-lique, respectivement. EXEMPLE 2 : Acide 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl-acétique A) 2'-hydroxy-2-fluoro-p-toluanilide A une solution de 3,5 g de o-aminophénol dans 50 cm^ de pyridine anhydre, on ajoute une solution de 4 g de chlorure de 2-fluoro-p-toluyle (préparé à partir de 3,3 g d'acide 2-fluo-ro-p-toluique et de 25 cm^ de chlorure de thionyle) dans 25 ml de benzène. Il se produit une réaction exothermique et on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante. On concentre sous vide le mélange réactionnel et on le reprend entre de l'acide chlorhydrique 2,5 N et un mélange 1:1 de chloroforme et de chlorure de méthylène. On sépare la couche organique et on la lave avec une solution saturée de NaHCO^ puis avec de l'eau. Une concentration sous vide suivie par une recristallisation dans le méthanol donne le 2'-hydroxy-2-fluoro-p-toluanilide. Point de fusion 181-183°C. B) 2-(2-fluoro-4-méthylphényl)benzoxazole On chauffe pendant 1 heure en bain de métal de Wood qu'on a préchauffé à 250°C, 3,5 g de 2'-hydroxy-2-fluoro-p-toluanilide. On refroidit le mélange réactionnel, on le reprend 71 3274b 2106434 -18- dans le chloroforme, on le lave avec de l'hydroxyde de sodium, étendu et à l'eau. On deshydrate la couche organique sur sulfate de sodium et on concentre sous vide pour donner 2,7 g de produit "brut. La chromatographie sur 500 g de gel de silice et 5 l'élution avec du chlorure de méthylène donne le 2-(2-fluoro-4-méthylphényl)benzoxazole pur. Point de fusion 115-117°G. G) 2-(4-bromométhyl-2-fluorophényl)benzoxazole On ajoute 4,5 g de ÏT-bromosuccinimide et 50 mg de peroxyde de dibenzoyle à une solution de 5,0 g de 2-(2-fluoro-4- * 10 méthylphényl)benzoxazole dans 200 enr de tétrachlorure de carbone. On porte le mélange au reflux pendant 2 heures, on filtre pour éliminer le succinimide et on concentre sous vide. On recristallise le résidu à partir de toluène pour obtenir le 2-(4-bromométhyl-2-fluorophényl)benzoxazole. Point de fusion 170-15 173°C. D) 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl-acétonitrile On ajoute 1,5 g de cyanure de sodium à un mélange de 1,0 g de 2-(4-bromométhyl-2-fluorophényl)benzoxazole dans 50 cm^ de méthanol anhydre qu'on a refroidi dans un bain de 20 glace et d'eau. On agite le mélange réactionnel froid pendant 10 minutes, on laisse réchauffer à la température ambiante et on chauffe finalement au bain marie. Une solution de la matière première se produit et après 5 minutes au reflux, on refroidit % le mélange, on concentre environ à 25 cnr et on verse dans 25 100 cm^ d'acide chlorhydrique 2,5 N refroidi à la glace. On filtre le précipité résultant et on sèche à l'air pour obtenir le 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl-acétonitrile brut. E) Acide 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl-acétique On chauffe au bain marie pendant 1 heure un mélange de 30 0,7 g de 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl-acétonitrile brut ci-dessus et 30 cm^ d'acide chlorhydrique concentré. On filtre ensuite le mélange réactionnel à travers un verre fritté dans un bain d'eau et de glace et on recueille le précipité résultant pour donner 0,ô| g de produit brut. On agite l'acide brut avec 35 50 à 60 cm^ d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, on ajoute une petite quantité de charbon de bois et on filtre ensuite le mélange. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré et on recueille le précipité résultant et on 71 32748 -19- 2106434 -19" sèche pour obtenir l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl-acétique. Point de fusion 207-211°C. ÉCEMPL3 3 Acide 2-| 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényllpropionique 5 A) 2-amino-4-éthylbenzoate d'éthyle On sature un mélange de 59,4- g d'acide 4-éthylanthrani-lique et 1000 cm^ d'éthanol avec du gaz chlorhydrique sec, puis on porte au reflux pendant 16 heures. On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide et on reprend le résidu entre de 10 l'éther et une solution de bicarbonate de sodium. On sèche l'extrait éthéré et on le concentre sous vide pour obtenir le 2-amino-4-éthylbenzoate d1éthyle sous forme d'une huile (caractérisé par les spectres infrarouge (IE) et de résonance magnétique nucléaire (ÉMÎT) ). 15 B) 4-éthyl-2-fluorobenzoate d'éthyle On ajoute lentement une solution de 27,6 g de nitrite de sodium dans 50 cm d'eau à une suspension de 44 g de 2-amino- 3 4-éthylbenzoate d'éthyle, de 150 cnr d'acide chlorhydrique con- 7. centré et de 150 cm d'eau qu'on a refroidie entre 0 et -5°C. 20 On agite le mélange réactionnel à froid jusqu'à ce que la dissolution se produise, puis on ajoute 70 g d'acide fluoro-borique (à 48 %). Le fluoroborate de diazonium précipite; on le recueille par filtration et on le sèche à l'air pour obtenir 15,9 g de matière. On concentre le filtrat sous vide à basse température 25 pour avoir le sel de diazonium brut. La décomposition du fluoroborate de diazonium ci-dessus à 150°C donne le 4-éthyl-2-fluoro-benzoate d'éthyle brut sous la forme d'une huile. G) Acide 4-éthyl-2-fluorobenzoïque On chauffe à 60°C pendant 4 heures un mélange de 30 22,8 g de 4-éthyl-2-fluorobenzoate d'éthyle, 200 cm^ d'éthanol et 100 ml d'hydroxyde de sodium 2,5 N, puis on concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, on filtre et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré. On recueille le précipité et on le sèche à l'air pour obtenir l'acide 4-35 éthyl-2-fluorobenzoïque. B) 4-éthyl-2-fluoro-2'-hydroxybenzanilide On ajoute une solution de chlorure de 4-éthyl-2-fluoro-benzoyle (préparé à partir de 20,0 g d'acide et de chlorure de 71 32748 -20- 2106434 -20" thionyle) dans 30 cm^ de benzene anhydre a une solution de 13,08 g d'o-aminophénol dans 150 cnr de pyridine anhydre qu'on refroidit en bain de glace. On agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures puis on concentre sous vide. On trai-5 te le résidu avec doi'eau et on recueille le précipité par fil-tration ce qui donne le 4-éthyl-2-fluoro-2'-hydroxybenzanilide brut qu'on caractérise par le spectre infrarouge et qu'on utilise à l'étape suivante. E) 2-(4-éthyl-2-fluorophényl)benzoxazole 10 On chauffe pendant 40 minutes dans un bain de métal de Wood à 240°C, 29,0 g de 4-éthyl-2-fluoro-21-hydroxybenzani-lide. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on le reprend dans le chloroforme et on traite la solution chlorofor-mique avec du charbon de bois, on sèche sur du sulfate de magné-15 sium et on concentre sous vide pour obtenir le 2-(4-éthyl-2-fluorophényl)benzoxazole. F) 2-\4-(1-bromoéthyl)-2-fluorophényllbenzoxazole On porte au reflux un mélange de 26 g de 2-(4-éthyl- 2-fluorophényl)benzoxazole, 19,76 g de N-bromosuccinimide et % 20 50 mg de peroxyde de dibenzoyle dans 150 cm de tétrachlorure de carbone jusqu'à ce que le N-bromosuccinimide soit consommé. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat pour obtenir le 2-[4-(1-bromoéthyl)-2-fluorophényl]benzoxazole. Point de fusion 103-104°C. 25 G) 2-f 4-benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényllpropionitrile On chauffe au bain marie pendant environ 2 heures un mélange de 16 g de 2-[4-(1-bromoéthyl)-2-fluorophényljbenzo-xazole, 17 g de cyanure de sodium et 150 cnr de méthanol anhydre. On refroidit le mélange réactionnel, on le verse dans un mélange 30 d'eau et de glace contenant 25 cm d'acide chlorhydrique concentré et on extrait convenablement le mélange résultant avec du chloroforme. On lave les extraits chloroformiques avec de l'eau, on sèche et on concentre sous vide. On effectue la chromatographie des 14 g de produit brut sur 1000 g de gel de silice. 35 L'élution avec le chlorure de méthylène donne le 2-[4-benzoxazol-2—yl)—3—fluorophényl]propionitrile. H) Acide 2-j 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl]propionique On chauffe à 90°C pendant 1 heure et demie un mélange 71 32748 _21_ 2106434 -21- de 3,1 g de 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl]p~ropionitrile et 25 cm d'acide chlorhydrique concentré. On verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace et on extrait convenablement à l'éther. On lave les extraits combinés à l'eau, 5 on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide, ce qui fournit l'acide 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl]propio-nique. Point de fusion 168-171°C. EXEMPLE 4 Acide 2-j 4-(benzoxazol-2-yl)phényl~]propionique 10 A) 4-éthyl-2'-hydroxybenzanilide A une solution de 8,2 g d'o-aminophénol dans 70 cm^ de pyridine anhydre, on ajoute une solution de chlorure de p-éthylbenzoyle (préparé à partir de 10 g d'acide p-éthyl-benzoïque et de chlorure de thionyle) dans 20 cm de benzène. Il 15 se produit une réaction exothermique et on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante. On concentre le mélange sous vide et on le reprend entre un mélange 1:1 de benzène et d'éther et de l'acide chlorhydrique 2,5 N. On lave la couche organique avec une solution saturée de bicar-20 bonate de sodium, de l'eau, puis on sèche et on concentre. La recristallisation dans un mélange benzène/hexane donne le 4-méthyl-2'-hydroxybenzanilide. Point de fusion 103-105°C. B) 2-(4-éthylphényl)benzoxazole On chauffe pendant 1 heure dans un bain de métal de 25 Wood à 235-245°C, 10,2 g de 4-éthyl-2'-hydroxybenzanilide. On refroidit le mélange réactionnel, on le reprend dans un mélange 1:1 d'éthanol et d'éther et on lave avec de la soude caustique diluée. On lave la couche organique à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide. Une chromatographie 30 sur 500 g de gel de silice et une élution avec de l'éther dans de l'éther de pétrole (1 à 2 %) donne le 2-(4-éthylphényl)-benzoxazole. Point de fusion 84-86°C. C) 2-| 4-(1 -bromoéthyl)phényl~|benzoxazole On ajoute 6,2 g de N-bromosuccinimide et 50 mg de 35 peroxyde de benzoyle à une solution de 7,1 g de 2-(4-éthylphényl) 7. benzoxazole dans 125 cm de tétrachlorure de carbone. On porte le mélange au reflux pendant 1/2 heure environ au cours de laquelle le N-bromosuccinimide est consommé. Une filtration suivie 71 32748 -22- 2106434 -22- d'une concentration du filtrat donne le 2-[4-(1-bromoéthyl)-phényljbenzoxazole. Point de fusion 128-131°C. D) 2-f 4-(benzoxazol-2-yl)phényl"fpropionitrile On chauffe à 70°C dans un bain d'huile une solution 5 de 2,45 g de cyanure de sodium dans "100 cnr de diméthylsulfoxyde et on ajoute 10,0 g de 2-[4-(1-bromoéthyl)phényl]benzoxazole. On chauffe le mélange réactionnel à 65-75°0 pendant 1 heure et demie, au cours de laquelle il vire au rouge brun. On verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace et on 10 l'extrait convenablement avec du chlorure de méthylène. On lave convenablement à l'eau les extraits de chlorure de méthylène combinés, on sèche et on concentre pour obtenir le produit brut. TJne chromatographie du produit brut sur 400 g de gel de silice et une élution avec du chlorure de méthylène donne le 2-[4-15 (benzoxazol-2-yl)phényl]propionitrile pur. Point de fusion 116-117°C (mélange de chlorure de méthylène et d'hëxane). E) Acide 2-f4-(benzoxazol-2-yl)phényl1propionique On chauffe au bain marie pendant 1 heure un mélange de 1,8 g de 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-phényl]propionitrile et 20 20 cm^ d'acide chlorhydrique concentré. On filtre ensuite le mélange à travers un verre fritté dans 200 cnr' du mélange d'eau et de glace, on filtre le précipité résultant et on le sèche à l'air pour obtenir le produit brut. Une recristallisation dans du méthanol donne l'acide 2-[4-(benzoxazol-2-yl)phényl]-25 propionique. Point de fusion 174-178°C. EXEMPLE 5 Résolution de l'acide 2-f4-(benzoxazol-2-yl)phényl]propionique-A) Isomère lévogyre On ajoute 3,0 ml de (-)-a-méthylbenzylamine à une solu-30 tion de 3,0 g d'acide 2-[4-(benzoxazol-2-yl)phényl]propionique dans 200 crn^ d'un mélange 1:1 de chlorure de méthylène et d'éther. Le sel résultant précipite et on le recueille par filtration pour obtenir 4,0 g du sel d'aminé de l'acide. Une recristallisation répétée dans de l'acétone (5 fois avec 100-150 cm^ d'acé-35 tone) donne 0,666 g de sel qu'on dissout dans un mélange éthanol-eau et on traite avec de l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir l'acide L-2-[4-(benzoxazol-2-yl)phényl]propionique. Point de fusion 175-177°C. [ct]D = -45,1 t 0,8°. 71 32748 -O- 2106434 ~23~ B) Isomère dextrogyre On chauffe un mélange de 2,0 g d'acide 2-[4-(benzoxa-zol-2-yl)phényl]propionique enrichi en isomère D, récupéré à partir des liqueurs-mères des recristallisations précédentes 5 et 2,5 g de cinchonidine dans 500 cm de chloroforme jusqu'à ' ce que la dissolution se produise et on concentre ensuite sous vide pour avoir un solide blanc jaunâtre. Une recristallisation répétée à partir d'acétone (5 fois) donne 1,6 g du sel qu'on reprend alors entre un mélange benzène-éther et de l'acide 10 chlorhydrique étendu pour obtenir, à partir de la couche organique, l'acide D-2-[4-(benzoxazol-2-yl)phényl]propionique. Une recristallisation dans un mélange méthanol-eau donne le produit pur. Point de fusion 175-176°C. La]^ = +44,2 - 0°C. Du fait que les composés de l'acide a-méthyl-phényl-15 acétique selon la présente invention possèdent des atomes de carbone asymétriques, ils sont ordinairement présents sous la forme d'un mélange racémique. On peut effectuer la résolution de ces racémates selon un très grand nombre de procédés connus. Ainsi, on peut précipiter certains mélanges racémiques comme 20 eutectiques au lieu des cristaux mixtes et on peut ainsi rapidement les séparer, et on peut dans ce cas parfois les précipiter sélectivement. On peut appliquer le procédé le plus courant de résolution chimique. Selon ce procédé, on forme des dia-stéréoisomères à partir du mélange racémique par réaction avec un 25 agent de résolution optiquement actif. Ainsi, on peut faire réagir une base optiquement active avec le groupe carboxyle. La différence de solubilité entre les dia-stéréoisomères formés permet la cristallisation sélective d'une forme et la régénération de l'acide optiquement actif à partir du mélange. Il 30 existe cependant un troisième procédé de résolution qui est très prometteur. Celui-ci met en jeu des processus biochimiques utilisant une réaction enzymatique sélective. Ainsi, on peut soumettre l'acide racémique à une oxydase ou une décarboxylase asymétrique qui, par oxydation ou décarboxylation, détruit 35 l'une des formes, en laissant l'autre forme inchangée. Il est intéressant d'utiliser une hydroxylase sur un dérivé du mélange racémique pour former préférentiellement l'une des formes de l'acide. On peut ainsi soumettre des esters ou des amides des 71 32748 -24- 2106434 -24- acldes à une estérase qui saponifie sélectivement l'un des énantiomorphes, en laissant l'autre inchangé. Il convient en outre de noter que les procédés de résolution ci-dessus peuvent être appliqués lors d'une étape 5 quelconque de la synthèse sur ceux des intermédiaires qui présentent un atome de carbone asymétrique. Comme il a été précédemment indiqué, l'isomère (D) est particulièrement intéressant pour les acides 2-[4-benzoxazol-2-yl)phényl]propionique et 2-[4— (benzoxazol-2-yl)-3-fluorophé-10 nyr]propionique. On peut préparer l'isomère (D).de l'acide libre selon l'un quelconque des procédés de résolution décrits ci-dessus, de préférence en travaillant à partir de l'acide libre comme matière première. Par exemple, on peut former les dia-stéréoisomères amide ou sel de l'acide libre avec des 15 aminés optiquement actives, comme la quinine, la brucine, la cinchonidine, la cinchonine, 1'hydroxy-hydrindamine, la menthyl-amine, la morphine, 1'a-phényléthylaminé, la phényloxy-naphtyl-méthylamine, la quinidine, la 1-fenchylaminé, la strychnine, des acides aminés basiques comme la lysine, l'arginine, des 20 esters d'acides aminés, etc. De façon similaire, on peut former des esters dia-stéréoisomères de l'acide libre avec des alcools optiquement actifs comme le bornéol, le menthol, le 2-octanol, etc. On préfère spécialement utiliser la cinchonidine pour obtenir un sel diastéréoisomère facilement décomposable qu'on peut 25 ensuite résoudre par dissolution dans un solvant comme l'acétone suivie d'une distillation du solvant sous la pression atmosphérique jusqu'à ce que des cristaux commencent à apparaître et d'une cristallisation ultérieure produite en laissant le mélange se refroidir à la température ambiante, ce qui sépare les deux 30 énantiomorphes. L'acide (D) peut ensuite être récupéré à partir du sel (D) par extraction du sel entre un solvant organique comme l'éther et de l'acide chlorhydrique dilué. En résumé, la résolution,de l'acide en ses formes L et D peut s'effectuer en appliquant des techniques bien connues de 35 la. pratique. Voir par exemple "Stereochemistry of Carbon Com-pounds" E.L. ELIEL, McGraw ilill .(1962) pages 47-85, qui révèle les procédés de résolution qu'on peut utiliser.dans la pratique de la présente invention et qui sont indiqués ici à titre de 71 32748 -25- 2106434 ~25~ référence. Des exemples de ces procédés sont les suivants : a) résolution par séparation mécanique des cristaux; b) résolution par formation de dia-stéréoisomères; c) résolution par transformation asymétrique de l'équilibre; 5 d) résolution par transformation asymétrique cinétique; e) transformation asymétrique biochimique; f) synthèse asymétrique absolue; g) synthèse asymétrique impliquant des composés symétriques. EXEMPLE 6 10 4-benzoxazol-2-yl)phényl-acétate de méthyle A une solution de diazométhane dans 75 ml d'éther, on ajoute par portions, sous forme de solide, 1,0 g d'acide 4-(benzoxazol-2-yl)phénylacétique. Il se dégage de l'azote et après 1 heure, l'excès de diazométhane est consommé par addi-15 tion d'acide acétique. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat, ce qui donne un solide jaune. La recristallisation à partir de méthanol donne le 4— (benzoxazol-2-yl)-phénylacétate de méthyle. Point de fusion 109-112°G. Gomme il a été indiqué précédemment, on peut préparer 20 des esters en appliquant des techniques bien connues de la pratique. Par exemple, on peut préparer des esters à partir des acides correspondants, par transformation des halogénures d'acides correspondants et traitement avec l'alcool désiré. Des exemples représentatifs des esters qu'on peut préparer en appli-25 quant ce processus sont les suivants : 4—(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophényl acétate d'éthyle, 4—(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophényl acétate d'allyle, 4—(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophényl acétate d'éthynyle, 4—(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophényl acétate de cyclopropyle, 30 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophényl acétate de phényle, 4—(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophényl d'ortho-tolyle, 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl acétate de p-carboxyphényle, 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl acétate d?' o-carboxamidophényle, 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl acétate de méthoxymé thyle, 35 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl]propionate d'hydroxyméthyle, 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl]propionate de diméthyl-aminométhyle, D-2-[4-(benz0xazol-2-yl)phényl]propionate d'a-tétrahydropyranyle. 71 32748 2106434 -26- EXEMPLE 7 4-(benzoxazol-2-yl)phényl-aeétamide On laisse reposer à la température ambiante pendant la nuit une solution de 0,1 g de 4-(benzoxazol-2-yl)-phénylacéto-5 nitrile dans 2 ml d'acide chlorhydrique concentré. On filtre ensuite le mélange réactionnel à travers du verre fritté dans 50 ml d'eau froide. On recueille le précipité résultant et on le sèche à l'air pour obtenir le 4-(benzoxazol-2-yl)-phényl-acétamide. Point de fusion 251-255°C. 10 On peut commodément préparer les amides selon la pré sente invention en appliquant des techniques classiques bien connues de la pratique. Par exemple, on peut préparer les amides à partir des acides correspondants par transformation des halo-génures d'acides correspondants et traitement avec les aminés 15 désirées. Des éléments représentatifs des amides comprennent les suivants : N-méthyl 4-(benzoxazol-2-yl)phénylacétamide H-hydroxyméthyl 4-(benzoxazol-2-yl)phénylacétamide N,F-di(hydroxyméthyl) 4-(benzoxazol-2-yl)phénylacétamide 20 N-dihydroxyméthyl 4-(benzoxazol-2-yl) phénylacétamide N-phénylméthyl 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophénylacétamide N-phényl 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophénylacétamide N-m-hydroxyphé ny1 4-(benz oxaz ol-2-y1)-3-fluorophénylac é tamide H-o-hydroxyphényl 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl]-25 propionamide N,ET-diméthyl 2-[4-(benzoxazo1-2-yl)-3-fluorophényl]propionamide ET-cyclohexyl 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophénylJpropionamide N-carboxyméthyl 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophénylacétamide N,N-diphé nyl 4-(2-benzoxazol-2-y1)-2-fluorophénylac é tamide 30 N-hydroxyméthyl-D-2[4-benzoxazol-2-yl)phényl]propionamide. EXEMPLE 8 Acide p-(benzoxazol-2-yl')atropique A) p-c arb oxy-a-hydr oxyhydratr op amide On agite à 0°G, pendant 5 minutes, 0,1 mole d'acide 35 p-acétylbenzoïque et 30 ml d'acide cyanhydrique liquide. On y ajoute ensuite 5 nil de pipéridine et on agite le mélange résultant à 0°C pendant 1 heure et demie. On verse ensuite le mélange dans 250 ml d'acide chlorhydrique concentré (préalablement re 71 32748 -27- 2106434 -a?- froidi à 0°C), on sature avec du gaz chlorhydrique, on agite pendant 1 heure à froid puis à la température ambiante pendant 16 heures. Après extraction avec du chloroforme, lavage des extraits chloroformiques à l'eau, séchage et concentration sous 5 vide, on obtient le p-carboxy-a-hydroxyhydratropamide. B) p-carboxyatropamide On ajoute 5 cm d'acide sulfurique concentré à une solution de 0,05 mole de p-carboxy-a-hydroxyhydratropamide dans 50 cm^ d'acide acétique. On chauffe le mélange au bain ma-10 rie pendant 1/2 heure, puis on concentre sous vide. Par addition d'eau au résidu et filtration, on obtient le p-carboxyatropamide. C) p-chlorocarbonyl-atropamide On chauffe au reflux au bain marie pendant 1/2 heure un mélange de 50 cm de chlorure de thionyle et 0,05 mole de p-15 carboxyatropamide. On concentre le mélange réactionnel sous vide pour obtenir le p-chlorocarbonyl-atropamide approprié à l'utilisation dans l'étape suivante. D) 4-(1-carboxamido-vinyl)-2'-hydroxybenzanilide Si on utilise le p-chlorocarbonyl-atropamide à la 20 place du chlorure de 3-fluoro-p-toluyle dans le processus de l'exemple 1 A, on obtient le 4-(1-carboxamido-vinyl)-2'-hydroxybenzanilide . E) p-(benzoxazol-2-yl)-atropamide Si on utilise le 4-(1-carboxamido-vinyl)-2'-hydroxy-25 benzanilide à la place de 2'-hydroxy-3-fluoro-p-toluanilide dans le processus de l'exemple 1 B, on obtient le p-(benzoxazol-2-yl)atropamide. F) Acide p-(benzoxazol-2-yl)atropique On chauffe au bain marie pendant 1 heure un mélange 30 de 0,01 mole de p-(benzoxazol-2-yl)atropamide, 15 ml d'acide acétique et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré. Une filtration du mélange réactionnel dans 200 ml d'eau froide suivie d'une filtration du précipité résultant donne l'acide p-(benzo-xazol-2-yl)atropique. 35 2n plus des exemples précédents, les nouveaux composés selon la présente invention, en particulier les acides benzoxa-zol-phénylacétiques qui correspondent à la formule suivante 71 32748 -28- 2106434 -28- 10 15 20 25 30 35 dans laquelle et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène;"' de fluor ou de chlore et ï représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, peuvent être préparés au moyen des processus classiques "bien connus de l'homme du métier. Il convient de noter que les conditions réactionnelles dans lesquelles peuvent s'effectuer les processus indiqués ci-dessous sont évidentes au chimiste expérimenté en plus de leur description dans diverses publications de la littérature citées ci-dessous ; les procédés exposés dans ces citations sont indiqués ici à titre de référence. Des exemples illustratifs des diverses techniques qui peuvent être appliquées dans la préparation des benzoxazoles selon la présente invention, sont les suivantes : A) Formation du cycle benzoxazole 1) par un o-amino-phénol Des procédés commodes de préparation d'acides benzoxazol phénylacétiques sont exposés dans "Heterocyclic Chem." Elderfield Vol. 5, pages 4-22 et suivantes (1957) et mettent en jeu la réaction d'o-amino-phénol avec un dérivé approprié quelconque d'acide carboxylique capable de se condenser avec 11o-amino-phénol pour former un noyau benzoxazole. Des exemples illustratifs de ces fractions acide carboxylique comprennent l'acide, les halogénures d'acide, -les anhydrides d'acide, les amides, les amides substitués, les hydrazides, les esters, les ortho-esters et les iminoesters. Comme exemples représentatifs de*ces fractions, on peut citer les suivantes : R- HO-C-R; Cl-C-R r .0 R- fi ; H2N-C-R; (CH^N-C-R; 0 0 71 32748 -29- 2106434 -29- 10 15 RO-C-R; HgNÏÏH-C-R; (C2H^0)^C-R [Jour. Organic Chem. 26, 274, 0 0 EH 5 (1962)] et Ç-R (Chem. Abs. 63, 5622) oc2H5 formules dans lesquelles R représente : CH % 5 CH-COOH CH-, l 3 -CH-COOH F F 20 \ / 2 €H^-C00H 2^ \ / C^-COOH En plus des processus indiqués ci-dessus, on peut utiliser des aldéhydes comme H-Ç-R (Chem. Abs. 62, 1639 (1965) et 30 OH3 | des cétones comme 0=C-H (Journ. Amer. Chem. Soc. 7£, 1155 (1951), formules dans lesquelles R est tel que défini ci-dessus, pour produire les acides benzoxazol-phénylacétiques par conden-sation avec 1 'o-amino-phénol. D'autres procédés de préparation des acides benzoxazol-phénylacétiques selon la présente invention par condensation avec 1'o-amino-phénol impliquent l'utilisation d'halogénures COPY 71 32748 -30- 2106434 -30- de benzyle comme CICH2-E [Chem. Abs. 70, 4101 (1969)]." 2) par fermeture du cycle On peut préparer les composés selon la présente invention par fermeture du cycle de dérivés benzéniques ortho-5 substitués appropriés pour effectuer la formation d'acides benzoxazol-phénylacétiques. Des exemples illustratifs des intermédiaires qu'on peut utiliser dans la préparation de benzo xazols par fermeture du cycle comprennent les suivants (dans lesquels R est tel que défini ci-dessus en A-1). 10 a) réduction d1o-acyloxy-nitrobenzènes 15 20 Heterocyclic Chem. , Elderfield, Vol. 5 page 4-28 (1957) b) réarrangement oxime : 25 i-E NOH "OH 30 Heterocyclic Chem., Elderfield, Vol. 5, page 428 (1957)' c) réarrangement acyl-oxime 0 II N-O-C-CH-, // 3 C-R *■'- 35 OH Heterocyclic Chem., Elderfield, Vol. 5, page 429 (1957) 71 32748 -31- 2106434 -31" d) deshydrogénation d1o-hydroxy-imine n=gh-r 10 Chem. & Pharm. Bull 12, 1135 (1964). e) Fermeture du cycle d'imine a-substituée E I N=C-R 15 20 dans laquelle E peut représenter -GIT, -OSO2, un atome d'halogène, etc. Ber. 91 > W9 (1958). f) déshydratation d'o-hydroxy-amide 25 30 35 g) fermeture du cycle oxime 0 ' NOK + xch2-s v Heterocyclic Chem., Elderfield, Vol. 5 page 427 (1957) h) fermeture du cycle de fragments iminométhyle c'est-à-dire " m2+ci" R 0 71 32748 -52- 2106434 -32- Journ. Org. Chem. 30, page 259 (1965). Les exemples suivants illustrent at sont représentatifs des processus précédents de préparation des acides benzoxazol-phényl-acétiques selon la présente invention, par fermeture du 5 cycle de dérivés o-substitués du benzène. Il convient de noter que les matières premières utilisées dans ces exemples ainsi que dans les exemples précédents sont connues, disponibles ou peuvent être préparées en utilisant des techniques bien connues de la pratique. 10 EXEMPLE 9 Acide 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophénylacétique A) 3-fluoro-p-toluate d'o-nitrophényle On porte au reflux, pendant 22 heures, une solution de 139 g d'o-nitrophénol, 154- g d'acide 3-fluoro-p-toluique, 15 4- g d'acide sulfurique et 1 litre de toluène en utilisant un collecteur de Dean-Stark pour l'élimination de l'eau. On suit le cours de la réaction par chromatographie en phase vapeur. Après refroidissement à la température ambiante, on lave la solution de toluène pour la débarrasser des acides avec une 20 solution de bicarbonate de sodium, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. La solution séchée est concentrée sous vide pour fournir le 3-fluoro-p-toluate d1o-nitrophényle. B) (4—bromométhyl)-3-fluorobenzoate d'o-nitrophényle On ajoute avec précaution 17,8 g de N-bromo-succinimide 25 et 200 mg de peroxyde de dibenzoyle à une solution de 27,5 g de 3-fluoro-p-toluate d'o-nitrophényle dans 14-0 ml de tétrachlorure de carbone, en conservant la température de 20 à 30°C par refroidissement. Après que la réaction exothermique a cessé, on porte le mélange au reflux pendant 1 heure. On sépare le 30 succinimide par filtration et on concentre le filtrat sous vide jusqu'à siccité. On cristallise le résidu sous vide dans de l'éthanol pour fournir le (4—bromométhyl)-3-fluorobenzoate d'o-nitrophényle. C) (4— carboxyméthyl)-3-fluorobenzoate d'o-nitrophényle 35 On place dans un ballon muni d'un agitateur mécanique étanche, d'un entonnoir d'addition et d'un condenseur à reflux protégé par un tube siccatif, 2,4-3 g de tournures de magnésium, un petit cristal d'iode, assez d'éther pour couvrir le magné- 32748 -33- 2 1 0 6 4 3 4 -33- sium et 3,4 g de (4-bromométhyl)-3-fluorobenzoate d'o-nitrophényle. On chauffe modérément le ballon jusqu'à ce que commence la réaction. On agite modérément le mélange au cours de l'addition progressive de 32 g du fluorobenzoate dissous dans 160 ml d'éther. On porte le mélange réactionnel au reflux jusqu'à ce que la totalité du magnésium soit dissoute. On ajoute un grand excès de glace carbonique, lentement, par petits morceaux en agitant rapidement. On décompose le produit d'addition en le versant dans un grand volume de glace finement pilée contenant 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chasse l'éther par évaporation et on filtre le solide résultant. On cristallise l'acide à partir d'éthanol aqueux. D) Acide 4-(ben2oxazol-2-yl)-2-fluorophénylacétique On refroidit dans un bain de glace une suspension de 31,9 g de (4-carboxyméthyl)-3-fluorobenzoate d'o-nitrophényle dans 160 ml d'éthanol. Lorsque la température est comprise entre 5 et 0°C, on ajoute goutte à goutte 12,5 ml d'une solution chlorhydrique de chlorure stanneux (préparée par dissolution du dihydrate dans l'acide chlorhydrique concentré en proportion de 1 g par ml). On agite le mélange jusqu'à ce que tous les solides se dissolvent, ce qui peut exiger jusqu'à 10 heures. On laisse ensuite la solution reposer à la température ambiante pendant 2 jours. On ajoute 2 volumes d'acide chlorhydrique concentré et on refroidit le mélange en bain de glace pendant plusieurs heures. On filtre les cristaux et on sèche à l'air. La recristallisation à partir d'éthanol fournit l'acide 4-(benzoxa-zol-2-yl)-2-fluorophénylacétique. Point de fusion 213-216°C. EXEIvlPLE 10 Acide 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophénylacétique A) o-fluoro-p-toluate d'o-nitrophényle Si on utilise l'acide 2-fluoro-p-toluique dans le processus décrit à l'exemple 9 A à la place de l'acide 3-fluoro-p-toluique, on obtient le 2-fluoro-p-toluate d*o-nitrophényle. B) (4-bromométhyl)-2-fluorobenzoate d'o-nitrophényle Si on utilise le 2-fluoro-p-toluate d'o-nitrophényle dans le processus décrit à l'exemple 9 B à la place de 3-fluoro-p-toluate d'o-nitrophényle, on obtient le (4-bromométhyl)-2-fluorobenzoate d'o-nitrophényle. 71 32748 -?4- 2106434 -54- C) (4-carboxyméthyl)-2-fluorobenzoate d1o-nitrophényle Si on utilise le (4-bromométhyl)-2-fluorobenzoate d'o-nitrophényle dans le processus décrit à l'exemple 9 G à la place du (4-bromométhyl)-3-fluorobenzoate d'o-nitrophényle, on ob-5 tient le (4-carboxyméthyl)-2-fluorobenzoate d*o-nitrophényle. D) Acide 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophénylacétique Si on utilise le (4-carbométhyl)-2-fluorobenzoate d'o-nitrophényle dans le processus décrit à l'exemple 9 D à la place du (4-carboxyméthyle)-3-fluorobenzoate d'o-nitrophényle, on 10 obtient l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophénylacétique. Point de fusion 207-211°G. EXEMPLE 11 Acide 2-| 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényllpropionique A) 2-fluoro-4-éthylbenzoate d'o-nitrophényle 15 Si on utilise l'acide 2-fluoro-4-éthylbenzoïque dans le processus décrit à l'exemple 9 A à la place de l'acide 3-fluoro-p-toluique on obtient le 2-fluoro-4-éthylbenzoate d'o-nitrophényle. B) [4-(g-bram.oébhyl) 1-2-fluorobenzoate d'o-nitrophényle 20 Si on utilise le 2-fluoro-4-éthylbenzoate d'o-nitrophé- nyle dans le processus décrit à l'exemple 9 B à la place de 3-fluoro-p-toluate d'o-nitrophényle, on obtient le [4-(a-bromo-éthyl)]-2-fluorobenzoate d'o-nitrophényle. C) f4-(g-méthylcarboxyméthyl)]-2-fluorobenzoate d'o-nitro-25 phényle Si on utilise le [4-(a-bromoéthyl)]-2-fluorobenzoate d'o-nitrophényle dans le processus décrit à l'exemple 9 C à la place de (4-bromométhyl)-3-fluorobenzoate d*o-nitrophényle, on obtient le j_4-(a-méthylearboxyméthyl)]-2-fluorobenzoate d'o-30 nitrophényle. D) Acide 2-1 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényllpropionique Si on utilise le [4-(a-méthylcarboxym.éthyl) ]-2-fluorobenzoate d'o-nitrophényle dans le processus décrit à l'exemple 9 D a la place de (4-carboxyméthyl)-3-fluorobenzoate d'o-nitro-35 phényle, on obtient l'acide 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl Jpropionique. Point de fusion 168-171°C. 71 32748 -35- 2106434 EXEMPLE 12 Acide 2-f 4-(benzoxazol-£-yl)phényl~lpropionique A) 4-éthyIbenzoate d'o-nitrophényle Si on utilise l'acide 4-éthylbenzoïque dans le proces-5 sus décrit à l'exemple 9 A à la place de l'acide 3-fluoro-p-toluique, on obtient le 4-éthyIbenzoate d'o-nitrophényle. B) j 4-(g.-bromoéthyl) Ibenzoate d'o-nitrophényle Si on utilise le 4-éthyIbenzoate d1o-nitrophényle dans le processus décrit à l'exemple 9 B à la place de 3-fluoro-p-10 toluate d'o-nitrophényle, on obtient le |_4-(g-bromoéthyl)]-benzoate d'o-nitrophényle. C) [ 4—(g-méthylearboxyméthyl)Ibenzoate d'o-nitrophényle Si on utilise le [4-(a-bromoéthyl)]benzoate d'o-nitrophényle dans le processus décrit à l'exemple 9 C à la place de 15 (4-bromométhyl)-3-fluorobenzoate d'o-nitrophényle, on obtient le [4-(a-méthylcarboxyméthyl)Jbenzoate d'o-nitrophényle. D) Acide 2-f4-(benzoxazol-2-yl)phényl Ipropionique Si on utilise le [4-((x-méthylcarboxyméthyl)]benzoate d'o-nitrophényle dans le processus décrit à l'exemple 9 D à la 20 place de (4-carboxyméthyl)-3-fluorobenzoate d'o-nitrophényle, on obtient l'acide 2-[4-(benzoxazol-2-yl)phényl]-propionique. Point de fusion : 174-178°C. La résolution en L- et D-isomères peut se faire conformément aux enseignements de l'exemple 5-25 EXEIùPLE 13 Acide 2-f 4-(benzoxazol-2-yl)phénylIpropionique A) 2-acétoxy-4'-éthylbenzophénone On ajoute lentement à une solution convenablement agitée de 200 g de chlorure d'aluminium dans 1 litre de thiophène 30 exempt d'éthylbenzène, une solution de 198,5 g de chlorure d'a-cétyl-salicyloyle dans 400 ml de CE^C^ en maintenant la température entre 20 et 25°C par refroidissement avec un mélange d'eau et de glace. Quand l'addition est terminée, on chauffe le mélange à 40-50°C pendant 4 heures. On refroidit le mélange à 35 la température ambiante et on décompose le complexe en le versant sur un mélange de 1 kg de glace et 80 ml d'acide chlorhydrique. On chasse au mieux Cl^Clg par distillation sous vide. On filtre le produit brut et on le lave soigneusement avec de 71 32748 -36- 2106434 "56~ l'acide chlorhydrique étendu, à l'eau, avec du bicarbonate de sodium à 5 % et finalement à l'eau. On cristallise le produit brut dans l'alcool pour obtenir la 2-acétoxy-4-'-éthylbenzophé-none. 5 B) 2-acétoxy-4- ' -(g-bromoéthyl)-benzophénone On ajoute avec précaution à une solution de 26,8 g de 2-acétoxy-4-'-éthyl-benzophénone dans 135 ml de tétrachlorure de carbone, 17,8 g de N-bromo-succinimide et 200 mg de peroxyde de dibenzoyle en maintenant la température entre 20 et 30°C, par 10 refroidissement. Après que la réaction exothermique a cessé, on porte le mélange au reflux pendant 1 heure. On sépare le succinimide par filtration et on concentre le filtrat sous vide à sicci-té. On cristallise le résidu dans de l'alcool pour donner la 2-acétoxy-4-1 -(a-bromoéthyl)-benzophénone. 15 C) 2-ac é t oxy-4-'-(q-cyan o é thy1)-b en z ophé none On ajoute lentement 34,7 g de 2-acétoxy-4l-(a-bromo-éthyl)-benzophénone à une solution de 4,9 g de cyanure de sodium dans 354- ml de diméthyl suif oxyde préchauffé à 65-70° C. On chauffe le mélange réactionnel à 60-70°C pendant 1 heure, puis 20 on refroidit et on verse dans l'eau. On sépare le précipité par filtration et on cristallise dans de l'éthanol pour obtenir la 2~acétoxy-4-' -(a-cyanoéthyl)-benzophénone. D) 4-1 -(a-carboxyéthyl)-2-hydroxybenzophénone On chauffe au bain marie pendant 1 heure une solution 25 de 29,3 g de 2-acétoxy-4-'-(a-cyanoéthyl)benzophénone dans 4-50 ml d'acide chlorhydrique. On filtre ensuite le mélange réactionnel à travers un entonnoir pré-chauffé en verre fritté, dans 3 litres d'eau. On recueille par filtration le précipité qui se forme. La cristallisation dans l'éthanol donne la 4'-(a-30 carboxyéthyl)-2-hydroxybenzophénone. E) Oxime de 4-'-(cx-carboxyéth.yl)-2-hydroxybenzophénone On ajoute à 12,7 g de 4-'-(a-carboxyéthyl)-2-hydroxybenzophénone, 80 ml d'hydroxyde de potassium à 4-0 %. On dissout le solide par agitation. On refroidit la solution et on agite 35 tout en ajoutant en 4-5 minutes, 15,0 g d'hydroxylamine. Lorsqu'il ne se dégage plus de chaleur, on agite le mélange pendant 4- heures ou on le laisse reposer pendant 16 heures. La solution résultante jaune limpide est alors allongée, glacée et acidifiée 71 32748 -37- 2106434 ~57" avec de l'acide chlorhydrique étendu. On cristallise l'oxime hrut ainsi précipité dans un mélange 1:1 de benzène:ligroïne. F) Acétate d'oxime de 4'-(q-carboxyéthyl)-2-hydroxybenzophénone 5 On ajoute 4 ml d'anhydride acétique à 2,0 g d'oxime de 4'-(a-carboxyéthyl)-2-hydroxybenzophénone. La dissolution s'effectue par chauffage et l'acétate cristallise par refroidissement. L'acétate d'oxime brut est cristallisé dans de l'alcool. G) Acide 2-j 4-(benzoxazol-2-yl)-phényl]propionique 10 On ajoute une solution de 0,5 g de carbonate de sodium dans 5 ml d'eau à 0,64 g d'acétate d'oxime de 4'-(a-carboxy-éthyl)-2-hydroxybenzophénone dans 25 ml d'alcool. Après 5 minutes, on ajoute 70 ml d'eau pour précipiter le benzoxazole brut. La cristallisation dans l'alcool donne l'acide 2-{_4-benzoxazol-2-15 yl)-phényl]propionique. Point de fusion 174-178°G. La résolution en L- et D-isomères peut s'effectuer conformément aux enseignements de l'exemple 5. EXEMPLE 14 Acide 2-| 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl~|propionique 20 A) 2-acétoxy-4'-éthyl-2'-fluorobenzophénone Si on utilise le m-fluoroéthylbenzène dans le processus décrit à l'exemple 13 A, à la place de 1'éthylbenzène, on obtient la 2-acétoxy-4'-éthyl-2'-fluorobenzophénone. B) 2-acétoxy-4'-(a-bromoéthyl)-2'-fluorobenzophénone 25 Si on utilise la 2-acétoxy-41-éthyl-2'-fluorobenzophénone dans le processus décrit à l'exemple 13 B à la place de 2-acétoxy-4'-éthylbenzophénone, on obtient la 2-acétoxy-41-(a-bromoéthyl)-2'-fluorobenzophénone. C) 2-acfctoxy-4'-(a-cyanoéthyl)-2'-fluorobenzophénone 30 Si on utilise la 2-acétoxy-4'-(a-bromoéthyl)-2'-fluoro benzophénone dans le processus décrit à l'exemple 13 C, à la place de 2-acétoxy-4*-(u-bromoéthyl)-benzophénone, on obtient la 2-acétoxy-4'-(a-cyanoéthyl)-2'-fluorobenzophénone. D) 4'-(q-carboxyéthyl)-2'-fluoro-2-hydroxybenzophénone 35 Si on utilise la 2-acétoxy-4'-(a-cyanoéthyl)-2'-fluoro benzophénone dans le processus décrit à l'exemple 13 D, à la place de 2-acétoxy-4'-(a-cyanoéthyl)benzophénone, on obtient la 4'-(a-carboxyéthyl)-2'-fluoro-2-hydroxybenzophénone. 71 32748 -38- 2106434 -38- E). Oxime de 4-'-(g-car"boxyéthyl)-2'-fluoro-2-hydroxybenzo phénone Si on utilise la 4*-(a-carboxyéthyl)-2'-fluoro-2-hydroxybenzophénone dans le processus décrit à l'exemple 13 E, à la 5 place de 4'-(a-carboxyéthyl)-2-hydroxybenzophénone, on obtient 1'oxime de 4'-(a-carboxyéthyl)-2'-fluoro-2-hydroxybenzophénone. ï1) Acétate d'oxime de 4'-(a-carboxyéthyl)-2' -fluoro-2- hydr oxyb en z ophé none Si on utilise 1'oxime de 4'-(a-carboxyéthyl)-2'-fluoro-10 2-hydroxybenzophénone dans le processus décrit à l'exemple 13 F - à la place de 1'oxime de 4'-(a-carboxyéthyl)-2-hydroxybenzophénone, on obtient l'acétate d'oxime de 4'-(a-carboxyéthyl)-2'-fluoro-2-hydroxybenzophénone. G) Acide 2-j 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophénylIpropionique 15 Si on utilise l'acétate d'oxime de 4'-(a-carboxyéthyl)- . 2'-fluoro-2-hydroxybenzophénone dans le processus décrit à l'exemple 13 G à la place de l'acétate d'oxime de 4'-(a-carboxyéthyl)-2-hydroxybenzophénone, on obtient l'acide 2-[_4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl]propionique; Point de fusion 168-171°0. 20 EXEMPLE 13 Acide 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl-acétique A) 2-acétoxy-4'-méthyl-2'-fluoro-benzophénone Si on utilise le m-fluorotoluène dans le processus décrit à l'exemple 13 A à la place de 1'éthylbenzène, on obtient 25 la 2-acétoxy-4'-méthyl-2'-fluorobenzophénone. B) 2-acétoxy-4'-bromométhyl-2'-fluorobenzophénone Si on utilise la 2-acétoxy-4'-méthyl-2'-fluorobenzophénone dans le processus décrit à l'exemple 13 B, à la place de 2-acétoxy-4'-éthylbenzophénone, on obtient la 2-acétoxy-4'-30 bromométhyl-2'-fluorobenzophénone. C) 2-acétoxy-4'-cyanométhyl-2'-fluorobenzophénone Si on utilise la 2-acétoxy-4'-bromométhyl-2'-fluorobenzophénone dans le processus décrit à l'exemple 13 C, à la place de 2-acétoxy-4'-(a-bromoéthyl)-benzophénone, on obtient 35 la 2-acétoxy-4'-(cyanométhyl)-2*-fluorobenzophénone. D) 4'-(carboxyméthyl)-2'-fluoro-2-hydroxybenzophénone Si on utilise la 2-acétoxy-4'-(cyanométhyl)-2'-fluorobenzophénone dans le processus décrit à l'exemple 13 D, à la 71 32748 -39- 2106434 -59- place de 2-acétoxy-4-'-(a-cyanoéthyl)benzophénone, on obtient la 4'-(carboxyméthyl)-2' — fluoro-2-hydroxybenzophénone. E) Oxime de 4-'-carbox,yméthyl)-2 '-fluoro-2-hydroxybenzophénone 5 Si on utilise la 4-1 -(carboxyméthyl)-21 -fluoro-2-hydroxy benzophénone dans le processus décrit à l'exemple 13 E, à la place de 4-'-(a-carboxyéthyl)-2-hydroxybenzophénone, on obtient 1'oxime de 4-1 -(carboxyméthyl)-2 ' -f luoro-2-hydroxybenzophénone. F) Acétate d'oxime de 4-'-(carboxyméthyl)-2'-fluoro-2-hydro-10 xybenzophénone Si on utilise 1'oxime de 4-'-(carboxyméthyl)-2' -fluoro-2-hydroxybenzophénone dans le processus décrit à l'exemple 13 F, à la place dé 1'oxime de 4-'-(ct-carboxyéthyl)-2-hydroxybenzophénone , on obtient l'acétate d'oxime de 4'-(carboxyméthyl)-2'-15 fluoro-2-hydroxybenzophénone. G) Acide 4—(benzoxazol-2-yl)-3-flu.orophénylacétique Si on utilise l'acétate d'oxime de 4-'-(carboxyméthyl)-2'-fluoro-2-hydroxybenzophénone dans le processus décrit à l'exemple 13 G, à la place de l'acétate d'oxime de 4'-(a-carboxy-20 éthyl)-2-hydroxybenzophénone, on obtient l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl— acétique. Point de fusion 207-211°C. EXEMPLE 16 Acide 4—(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophénylacétique A) 2-acétoxy-4-' -méthyl-3 ' -fluorobenzophénone 25 Si on utilise 1'o-fluorotoluène dans le processus dé crit à l'exemple 13 A à la place d'éthylbenzène, on obtient la 2-acétoxy-4- ' -méthyl-3 ' -fluorobenzophénone. B) 2-acétoxy-4-' -(bromométhyl)-3 ' -fluorobenzophénone Si on utilise la 2-acétoxy-4'-méthyl-3'-fluorobenzo-30 phénone dans le processus décrit à l'exemple 13 B, à la place de 2-acétoxy-4-' -éthylbenzophénone on obtientla 2-acétoxy-41-(bromométhyl)-3'-fluorobenzophénone. C) 2-acétoxy-4- ' -(cyanométhyl)-3 ' -fluorobenzophénone Si on utilise la 2-acétoxy-4'-(bromométhyl)-3'-fluoro-35 benzophénone dans le processus décrit à l'exemple 13 C à la place de 2-acétoxy-4'-(a-bromoéthyl)-benzophénone, on obtient la 2-acétoxy-4-'-(cyanométhyl)-3 '-fluorobenzophénone. 71 32748 -40- 2106434 -40" D) 4'-(c arb oxymé thy1)-g'-fluoro-2-hydroxyb en z ophén one Si on utilise la 2-acétoxy-41-(cyanométhyl)-3'-fluorobenzophénone dans le processus décrit à l'exemple 13 D, à la place de 2-acétoxy-4'-(a-cyanoéthyl)-benzophénone , on obtient 5 la 4'-(carboxyméthyl)-31-fluoro-2-hydroxybenzophénone. E) Oxime de 4'-(carboxyméthyl)-3'-fluoro-2-hydroxybenzophénone Si on utilise la 41-(carboxyméthyl)-3'-fluoro-2-hydroxybenzophénone dans le processus décrit à l'exemple 13 E à la 10 place de 4'-(a-carboxyéthyl)-2-hydroxybenzophénone, on obtient 1'oxime de 4'-(carboxyméthyl)-3'-fluoro-2-hydroxybenzophénone. F) Acétate d'oxime de 4'-(carboxyméthyl)-3'-fluoro-2-hydroxybenzophénone Si on utilise 1'oxime de 4'-(carboxyméthyl)-3'-fluoro-15 2-hydroxybenzophénone dans le processus décrit à l'exemple 13 F à la place de 1'oxime de 4'-(a-carboxyéthyl)-2-hydroxybenzophénone, on obtient l'acétate d'oxime de 4'-(carboxyméthyl)-3'-fluoro-2-hydroxybenzophénone. G) Acide 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophénylacétique 20 Si on utilise l'acétate d'oxime de 4'-(carboxyméthyl- 3'-fluoro-2-hydroxybenzophénone dans le processus décrit à l'exemple 13 G à la place de l'acétate d'oxime de 4'-(a-carboxyéthyl) -2-hydroxybenzophénone, on obtient l'acide 4'-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophénylacétique. Point de fusion 213-216°C. 25 B) Formation du groupe acide carboxylique En plus de l'hydrolyse du nitrile décrite dans les exemples précédents, on peut préparer les composés selon lapré-sente invention à partir des précurseurs de l'acide benzoxazol-phénylacétique qu'on peut commodément transformer en acide 30 libre en appliquant des procédés bien connus de la technique. 1) Hydrolyse de nitrile, esters, amides, chlorures d'acides, hydrazides, ortho-esters, imino-esters, etc. l'hydrolyse de benzoxazolophénylacétonitrile en acide 35 correspondant peut se faire par l'une quelconque des techniques en elles-mêmes bien connues, par exemple par hydrolyse catalysée par un acide ou une base d'un nitrile en un acide. En variante, l'hydrolyse de l'amide en acide peut se faire par des 71 32748 -41- 2106434 techniques en elles-mêmes hien connues c'est-à-dire par hydrolyse basique ou acide. Il est cependant préférable de conduire l'hydrolyse sur le nitrile dans des conditions acides, par application d'un acide minéral, de préférence l'acide suifurique 5 avec ou sans solvant inerte, à température élevée (de préférence à ou proche de la température de reflux du système) jusqu'à ce que la réaction soit pratiquement achevée. Il convient toutefois de noter qu'un chauffage prolongé avec un acide fort peut provoquer la scission du cycle benzoxazole. 10 L'hydrolyse ou la saponification de l'ester d'acide benzoxazolphénylacétique en son acide correspondant s'effectue par des procédés en eux-mêmes bien connus. Par exemple, on utilise l'hydrolyse aqueuse basique ou acide, de préférence l'hydrolyse avec un alcali aqueux ou un hydroxyde de métal 15 alcalino-terreux dans un solvant inerte (c'est-à-dire des alcools) jusqu'à ce que l'hydrolyse soit pratiquement terminée, suivie d'un traitement acide du sel selon des procédés bien connus, pour former l'acide libre. 2) Oxydation d'alcools, d'ct-céto-acides ou d'aldéhyd«s 20 et leurs dérivés tels que les oximes, les imines, les diazocé-tones. On effectue le procédé de préparation des acides benzoxazol-phénylacétiques à partir d'acétaldéhyde correspondant ou d'alcoyl-cétone correspondante par des procédés en eux-mêmes 25 bien connus, par oxydation d'un aldéhyde, d'un alcool ou d'une cétone en acide correspondant. On peut oxyder, par exemple, l'aldéhyde ou l'alcool avec un bichromate, l'acide nitrique, une solution de permanganate de potassium et analogues, ou bien on peut oxyder 1'alcoyl-cétone par une réaction utilisant un 30 hypohalogénite alcalin, ou avec des peracides (rêactioh de Baeyer-Villiger) comme l'acide perbenzoïque, l'acide peracétique, etc., suivi d'une hydrolyse basique. Lorsqu'on doit oxyder un aldéhyde, il est possible d'utiliser un bichromate alcalin (de préférence le bichromate de potassium) dans un solvant inerte 35 (comme l'eau) à une température appropriée quelconque, de préférence à la température ambiante, jusqu'à ce que la réaction soit achevée.On peut appliquer en variante la réaction de Cannizzaro. Lorsqu'on doit oxyder une méthyl-cétone, il est 71 32748 -42- 2106434 préférable d'utiliser un hypohalogénite alcalin (de préférence l'hypochlorite de sodium ou de potassium) dans un solvant inerte (comme l'eau) à une température élevée de préférence de 50 à 100°C et d'acidifier ensuite le sel. 5 3) Par l'intermédiaire de l'ester ou de l'acide benzo- xazol-phénylmalonique. Le procédé de préparation des acides benzoxazol-phénylacétiques selon la présente invention par l'ester ou l'acide malonique correspondants s'effectue par l'un quelconque des 10 procédés bien connus de la technique pour la décarboxylation d'un acide malonique. Par exemple, en chauffant le composé d'acide malonique au-dessus de son point de fusion ou, en variante, par l'hydrolyse et la décarboxylation simultanée de l'ester malonique par hydrolyse continue acide ou basique à température 15 élevée. Toutefois, il est préférable d'hydrolyser l'ester en acide libre malonique; on isole ensuite le composé et on effectue une décarboxylation thermique. 4) Par l'intermédiaire de 1'acétophénone (réaction de Willgerodt) 20 35 5) Par l'intermédiaire d'un métal-alcoyle ou d'un ha-logénure métallique (par exemple un réactif de Grignard) 71 32748 -45- 2106434 -45- dans laquelle représente KgX, CdX, ZnX, A1X, Na, Li, K (X représente un halogène). La carbonation du métal-alcoyle ou de l'halogénure métallique peut s'effectuer par l'un quelconque des procédés 5 bien connus, c'est-à-dire en utilisant l'anhydride carbonique gazeux ou solide de préférence par addition d'anhydride carbonique gazeux, à travers un solvant inerte contenant le composé organo-métallique et en faisant ensuite réagir avec un acide. Il convient de noter que l'ester acéto-acétique corres-10 pondant peut être utilisé conformément au processus ci-dessus, dans la préparation des acides benzoxazol-phénylacétiques selon la présente invention. EXEIvIPLE 17 Acide 2-j 4-(benzoxazol-2-yl)-phénylIpropionique 15 A) 2-p-bromophénylbenzoxazole On chauffe en tube scellé à 190-210°C pendant 2 à 4 heures un mélange de 15,5 g (0,1 mole) de chlorhydrate d'o-aminophénol et 18 g de p-bromo-benzonitrile. On refroidit ensuite le tube et on effectue la lixivation du résidu avec deux 20 portions de 250 ml d'éther. On filtre les extraits éthérés et on lave avec trois portions de 150 cm^ de fTa0H(4ïF), puis par deux portions de 100 ml d'éther, et finalement avec 100 ml d'une solution saturée de sel. On sèche la solution éthérée sur du chlorure de calcium et on chasse l'éther. On cristallise le ré-25 sidu dans de l'éthanol dilué pour obtenir le 2-p-bromo-phényl-benzoxazole cristallin. B) 4-(benzoxazol-2-yl)-phénylmalonate de diéthyle On prépare une dispersion de 0,24 g (0,01 mole) d'hy-drure de sodium dans 25 ml de N,N-diméthylformamide anhydre 30 dans un ballon à trois tubulures muni d'un agitateur, d'une arrivée d'azote et d'un entonnoir d'addition à bras latéral (système préalablement purgé avec de l'azote sec). On ajoute ens—uite un total de 1,6 g (0,01 mole) de malonate de diéthyle à la suspension agitée à une vitesse telle que la température 35 réactionnelle soit maintenue au-dessous de 4-0°G. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes supplémentaires après la cessation du dégagement gazeux. Toujours sous azote, on ajoute au mélange réactionnel une solution de 3,01 g (0,011 71 32748 -44- 2106434 mole) de 2-p-bromophénylbenzoxazole dans 10 ml de N,N-diméthyl-formamide anhydre avec un taux rapide d'addition goutte à goutte. Après achèvement de l'addition, on chauffe lentement le mélange réactionnel sous azote, tout en agitant, à 90-100°G, 5 et on conserve à cette température jusqu'à neutralité contrôlée par papier humide pour essai de pH. On laisse ensuite le mélange réactionnel refroidir lentement jusqu'à la température ambiante tout en agitant, et on chasse sous vide la majeure partie de N,ïï-diméthylformamide. On dilue le résidu avec 50 ml d'eau et 10 on extrait avec trois portions de 15 ml dféther. On lave les extraits combinés avec une solution saturée de sel, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on chasse l'éther pour obtenir la 4-(benzoxazol-2-yl)phénylmalonate de diéthyle. C) 4-(benzoxazol-2-yl)-a-méthylphénylmalonate de diéthyle 15 On traite une dispersion de 0,24 g (0,01 mole) d'hy- drure de sodium dans 20 ml de N,N-diméthylformamide anhydre préparée sous azote avec une solution de 5,53 g (0,01 mole) de 4-(benzoxazol-2-yl)-phénylmalonate de diéthyle dans 10 ml de K,N-diméthylformamide anhydre, à une vitesse telle que le mé-20 lange réactionnel soit maintenu à une température inférieure à 40°C. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes supplémentaires après la cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite une solution de 1,7 g (0,012 mole) d'iodure de méthyle dans 5 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. On maintient le 25 mélange résultant à 50°G jusqu'à neutralité au papier humide pour essai de pH (5 à 6 heures). On le refroidit ensuite et on chasse la majeure partie du solvant sous vide. On dilue le résidu avec 50 ml d'eau et on extrait avec trois portions de 15 ml d'éther. On lave les extraits éthérés combinés avec une 50 solution saturée de sel, on sèche sur du sulfate de magnésium, on chasse l'éther, pour obtenir le 4-(benzoxazol-2-yl)-a-méthyl-phénylmalonate de diéthyle. D) Acide 4-(benzoxazol-2-yl)-q-méthylphénylacétique On ajoute par portions en agitant 3,67 g (0,01 mole) 35 de 4-(benzoxazol-2-yl)-a-méthylphényl-malonate de diéthyle à une solution de 1,4 g (0,022 mole) d'hydroxyde de potassium dans 25 ml d'eau.-On maintient la température du mélange réactionnel à 60°C jusqu'à ce que la saponification soit achevée 71 32748 -45- 2106434 -*5- (solution limpide), puis on élève la température à 90°C et on chasse pratiquement la totalité de l'éthanol par distillation. On refroidit ensuite la solution à la température ambiante, on ajoute 2,7 cm^ d'acide chlorhydrique concentré 5 (0,0310 mole) et on chauffe à 100°C jusqu'à ce que la décarboxylation soit achevée. On refroidit le mélange, on ajoute 50 ml d'eau et on extrait avec quatre portions de 25 ml d'éther. On lave l'extrait éthéré avec de l'eau, du chlorure de sodium à saturation, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre 10 à siccité pour obtenir l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-a-méthyl-phé nylac é ti que. Si on fait réagir le 4-(benzoxazol-2-yl)-2-(ou -3-)-fluorophénylmalonate de diéthyle préparé selon l'étape B, conformément à l'étape D il en résulte les acides 4-(benzoxazol-2-15 yl)-2-(ou -3-)fluorophénylacétiques selon la présente invention. Si on utilise, à l'étape B, le 2-p-bromo-o-fluorophényl-benzoxazole à la place de 2-p-bromophénylbenzoxazole, on obtient le 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophénylmalonate de diéthyle qu'on peut ensuite faire réagir conformément aux enseignements de 20 l'étape C pour obtenir le 4-(benzoxazol-2-yl)-a-méthyl-3-fluoro-phénylmalonate de diéthyle. La réaction de ce dernier produit selon l'étape D donne lieu à la formation d'acide 2-|_4-(benzoxa-zol-2-yl)-3-fluorophénylJpropionique. EXEMPLE 18 25 Acide 2-f4-(benzoxazol-2-yl)phényl]propionique A) 4-(benzoxazol-2-yl)-phénylacéto-acétate d'éthyle On charge une dispersion de 0,24 g (0,01 mole) d'hy-drure de sodium dans 25 ml de N,N-diméthylformamide anhydre, dans un ballon à trois tubulures muni d'un agitateur, d'une 30 arrivée d'azote et d'un entonnoir d'addition à bras latéral, (système préalablement purgé avec de l'azote sec). On ajoute un total de 1,3 g (0,01 mole) d'acétoacétate d'éthyle, récemment distillé, à la suspension agitée en maintenant la température au-dessous de 40°G. On agite le mélange réactionnel pendant 15 mi-35 nutes supplémentaires après la disparition de l'hydrure de sodium et la cessation du dégagement gazeux. On ajoute au mélange réactionnel toujours sous azote unje solution de 3,01 g (0,011 mole) de 2-p-bromophénylbenzoxazole dans 10 ml de N,N-diméthyl- 71 32748 -46- 2106434 -46- formamide anhydre à taux d'addition rapide en goutte à goutte. Quand l'addition est terminée, on maintient le mélange réactionnel à 90-100°C jusqu'à neutralité au papier humide pour essai de pH. On refroidit le mélange réactionnel à la tempéra-5 ture ambiante et on chasse sous vide le N,F-diméthylformamide. On dilue le résidu avec 50 ml d'eau et on extrait avec trois portions de 15 ml d'éther. On lave les extraits éthérés combinés avec une solution saturée de sel, on sèche sur du sulfate de magnésium et on chasse 1 ' éthe:p£our obtenir le 4-(benzoxazol-10 2-yl)phénylacéto-acétate d'éthyle. B) 4-(b en z oxaz o1-2-y1)-q-méthylphé nyl-acétoacétate d'é-thyle On traite une dispersion préparée sous azote de 0,24 g (0,01 mole) d'hydrure de sodium dans 20 ml de N,N-diméthyl-15 formamide anhydre avec une solution de 3,23 g (0,01 mole) de 4-(benzoxazol-2-yl)-phénylacétoacétate d'éthyle dans 10 ml de H,ÏT-diméthylformamide anhydre à une vitesse telle que la température de la réaction soit maintenue au-dessous de 40°C. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes supplémentaires 20 après la cessation du dégagement gazeux, puis on traite sous azote avec une solution de 1,7 g (0,012 mole) d'iodure de méthyle dans 3 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. On agite le mélange réactionnel résultant à 40°C jusqu'à neutralité au papier humide d'essai de pH. On refroidit ensuite le mélange ré-25 actionnel et on chasse le solvant sous vide. On dilue le résidu avec 50 ml d'eau et on extrait avec trois portions de 15 ml d'é ther. On lave les extraits éthérés combinés avec une solution saturée de sel, on sèche sur du sulfate de magnésium, on chasse l'éther pour obtenir le 4-(benzoxazol-2-yl)-a-méthylphényl-30 acétoacétate d'éthyle. C) Acide 4-(b enz oxaz o1-2-yl)-q-mé thylphénylac éti que On ajoute 3,37 g (0,01 mole) de 4-(benzoxazol-2-yl)-a-méthylphényl-acétoacétate d'éthyle à une solution agitée de 10 ml d'hydroxyde de potassium 2 molaire. On porte le mélange 35 réactionnel au reflux sous azote pendant 1 heure, puis on refroidit et on chasse la majeure partie de l'éthanol sous vide. On ajoute 30 ml d'eau puis 10 ml d'acide chlorhydrique 2,5 N. On extrait le mélange quatre fois à l'éther. On lave l'extrait 71 32748 -47- 2106434 -4?" éthéré avec de l'eau, avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous vide à siccité pour obtenir l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-aimé thy lphénylacé tique. 5 De façon similaire, on transforme le 4-(benzoxazol-2- yl)-2 (ou 3-)fluorophénylacétoacétate d'éthyle en acide 4-(benzoxazol-2-yl)-2- (ou 3-)fluorophénylacétique. Si on utilise le 2-p-bromo-o-fluorophénylbenzoxazole à l'étape A à la place du 2-p-bromophénylbenzoxazole, on ob-10 tient le 4-(benzoxazol-2-yl)-3-phénylacétoacétate d'éthyle qu'on peut faire réagir conformément aux enseignements de l'étape B pour obtenir le 4-(benzoxazol-2-yl)-a-méthyl-3-fluoro-phénylacétoacétate d'éthyle. Ce dernier produit conduit à la préparation de l'acide 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-a-méthyl-3-15 fluorophénylJpropionique lorsqu'on le fait réagir conformément au processus de l'étape C. 6) Par l'intermédiaire d'un halogénure de benzoxazolo-phé nyl-magné sium. MgX > 3 T I CH-COOH 3 Le procédé s'effectue conformément à la réaction bien connue de Grignard. Par exemple, la réaction avec un ester 35 d'acide a-halogéno-aliphatique, de préférence l'a-chloro- propionate d'éthyle (ou l'acétate) suivie d'une desestérifica-tion (hydrolyse ou saponification)- par des procédés en eux-mêmes bien connus de la technique, donne le composé acide désiré 71 32748 -48- 2106434 -48- 7) Carbonation d'un halogénure : On peut faire réagir un halogénure de formule 10 avec de l'oxyde de carbone (CO) dans des conditions acides (de préférence HgSO^ à 90 %, particulièrement à 96 % ou plus) suivi d'un refroidissement dans l'eau pour obtenir l'acide désiré. On 15 peut utiliser le GO directement ou bien on peut l'engendrer sur place, c'est-à-dire en utilisant de l'acide formique dans le . mélange. On peut utiliser divers acides forts, de préférence un acide minéral fort, pratiquement anhydre comme les acides sulfu-rique, polyphosphorique, pyrophosphorique, etc.; mais particu-20 lièrement d'acide sulfurique concentré. On conduit de préférence la réaction à la température ambiante ou inférieure, mais particulièrement à la température du bain de glace. On peut toutefois utiliser des températures supérieures mais, dans ce cas, il est préférable de conduire la réaction en récipient clos. On 25 peut utiliser un solvant indifférent quelconque dans la réaction (c'est-à-dire l'acide phosphorique anhydre), mais il est préférable d'utiliser l'acide lui-même comme solvant. En variante, on peut conduire cette réaction sous pression avec un mélange de fluorure d'hydrogène et d'oxyde de carbone. 30 8) Hydrocarboxylation d'oléfines. On peut produire les acides selon la présente invention par carboxylation d'une oléfine comme 71 32748 -4-9- 2106434""9" en appliquant des procédés en eux-mêmes "bien connus y compris ceux qui ont été étudiés en ce qui concerne la carboxylation de 11halogénure, ci-dessus. 9) Scission alcaline d'acides non saturés (Vasentroff) 5 c'est-à-dire 20 C) Réactions diverses de préparation d'acides benzoxazol-phénylacétiques 1) Elimination des groupes étrangers provenant de la chaîne latérale acide acétique, c'est-à-dire : a) réduction d'alcools, 25 b) réduction d'halogénures, 2) Réduction d'oléfines, 3) Introduction de fluor dans le cycle phényle, a) Réaction de Schiemann, * b) Amorçage par radicaux libres, 30 Des procédés représentatifs des réactions ci-dessus sont illustrés par le schéma suivant : 71 32748 -50- 2106434-50- Des exemples représentatifs démontrant la préparation de composés selon la présente invention par élimination de groupes étrangers provenant de la chaîne latérale acide acétique ou propionique sont les suivants : EXEMPLE 19 Acide 2-f4-(benzoxazol-2-yl)-phényl "Ipropionique A) 2-p-éthylphénylbenzoxazole On agite pendant 2 heures à 205-210°C, sous azote, un mélange de 15,1 g d'acide p-éthylhenzoïque, 11,0 g d'o-amino-phénol et 0,5 g d'acide borique et on chasse en continu par distillation l'eau formée. On refroidit la masse fondue à 120-130°C environ et on la dissout dans une quantité minimale (25-30 ml) 71 32748 -51- 2106434 "51" de diméthylformamide. Après refroidissement de la solution à la température ambiante, on ajoute 10C à 150 ml d'eau et on recueille le précipité brut de 2-p-éthylphénylbenzoxazole. On peut obtenir le produit pur par recristallisation à partir 5 d'éthanol aqueux. B) 4 '-(benzoxazol-2-yl)-acétophénone On agite à 65-70°C un mélange de 14 g de 2-p-éthylphé-nylbenzoxazole et 25 g de sulfate de magnésium heptahydraté dans 500 ml d'eau et on ajoute par portions en 3 à 4 heures, 10 24 g de permanganate de potassium finement pulvérisé. On extrait le mélange réactionnel chaud par quatre fois avec du toluène. On lave la phase organique combinée à l'eau et on concentre sous vide. On peut purifier le résidu, la 4'-(2-benzo-xazolyl)acétophénone brute, par cristallisation dans de l'étha-15 nol aqueux. C) Oyanohydrine de 4'-(benzoxazol-2-yl)-acétophénone On secoue vigoureusement pendant 1 heure un mélange de 2,65 g de 4'-(benzoxazol-2-yl)acétophénone, 1,2 g d'hydrosul-fite de sodium dans 7 ml d'eau. On ajoute goutte à goutte en 20 15 minutes une solution de 700 mg de cyanure de potassium dans 3 ml d'eau. On sépare par extraction à l'éther la cyanohydrine de 4'-(benzoxazol-2-yl)-acétophénone brute et on peut l'utiliser sans purification pour l'étape suivante. D) Acide 4'-(benzoxazol-2-yl)-a-méthyl-a'-hydroxyphényl-25 acétique On chauffe à 90-95°0 pendant 8 heures en atmosphère d'azote 2,8 g de cyanohydrine brute de 4'-(benzoxazol-2-yl)-acétophénone et 4,5 ml d'acide chlorhydrique à 20 %. Après refroidissement du mélange réactionnel à la température ambiante, 30 on ajoute 1,0 g de NagSO^ et on extrait le produit à l'éther. On peut purifier l'acide brut 4'-(benzoxazol-2-yl)-a-méthyl-u.' -hydroxyphénylacétique par recristallisation dans un mélange EtOAc/éther de pétrole. E) Acide 2-i 4-(benzoxazol-2-yl)-phénylIpropionique 35 On laisse reposer pendant 20 à 30 minutes un mélange de 1,5 g de phosphore rouge et 0,-5 g d'iode dans 60 ml d'acide acétique cristallisable jusqu'à ce que l'iode ait réagi. On ajoute ensuite 0,5 ml d'eau- et 19,2 g d'acide 4'-(benzoxazol-2- 71 32748 -52- 2106434 -52- yl)-a-hydroxy-cc'-méthylphénylacétique, et on porte le mélange réactionnel au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel à la température ambiante, on le filtre pour éliminer le phosphore rouge qui n'a pas réagi et on trempe le filtrat dans 250 ml d'eau contenant 5 g d1hydrosulfite de sodium. On filtre le produit, l'acide 4'-(.benzoxazo.l-2-yl)-aimé thy lphényl acétique, on le lave à l'eau et on sèche sous vide. EXEMPLE 20 Acide 2-| 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényllpropionique 10 Si on utilise l'acide 2-[_4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluoro phényl]-a-hydroxypropionique dans le processus décrit à l'exemple 19 E à la place de l'acide 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-phényl]- 2-hydroxypropionique, on obtient l'acide 2-[_4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényllpropionique. 15 EXEMPLE 21 Acide 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophénylacétique Si on utilise l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluoro-phényl-a-hydroxyacétique dans le processus décrit à l'exemple 19 E à la place de l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-a-hydroxy-a-20 méthylphénylacétique, on obtient l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)- 3-fluorophénylacétique. EXEMPLE 22 Acide 4-(2-benzoxazol-2-yl)-2-fluorophénylacétique Si on utilise l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophé-25 nyl-a-hydroxyacétique dans le processus décrit à l'exemple 19 E à la place de l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-a-hydroxy-a-méthyl-phénylacétique, on obtient l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophénylacétique . EXEMPLE 23 30 Acide 2-j4-(benzoxazol-2-yl)-phénylIpropionique A) Acide 4-(benzoxazol-2-yl)-a-méthylène-phénylacétique On porte au reflux pendant 3 heures une solution de 10 g d'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-a-méthyl-a'-hydroxyphénylacé-tique de l'exemple 19 D et 1,0 g d'acide p-toluène sulfonique 35 dans 100 ml de toluène. On élimine lèau formée dans la réaction par un collecteur de Dean-Stark. On lave le mélange réactionnel après refroidissement à la température ambiante plusieurs fois à l'eau, on sèche sur Na2S0^ et on concentre sous vide. On re 1 32748 -53- 2106434 -53- cristallise le résidu à partir de EtOAc/éther de pétrole pour obtenir l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-a-méthylène-phénylacétique. B) Acide 2-j 4-(benzoxazol-2-yl)phényl"lpropionique On effectue l'hydrogénation d'une solution de 2,65 g d'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-a-méthylène-phénylacétique dans 25 ml d'éthanol contenant 0,2 g de Pd à 10 % sur C, à la tempé-rature ambiante et sous pression de 2,8 kg/cm . Après absorption de la quantité requise d'hydrogène, on filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat à 10-12 ml environ. On précipite l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-a,-méthylphénylacétique par addition de 50 ml d'eau au concentré. On filtre le produit, on lave à l'eau et on sèche sous vide. EXEMPLE 24 Acide 2-| 4-benzoxazol-2-yl=-3-fluorophényllpropionique Si on utilise 1'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-a-méthylène-3-fluorophénylacétique dans le processus décrit à l'exemple 23 B, à la place de l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-a-méthylène-phénylacétique, on obtient l'acide 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényljpropionique. EXEMPLE 25 Acide 2-14-(benzoxazol-2-yl)-phényl "Ipropionique A) Acide 4-(benz oxaz oI-2-yl)-a-mé thyl-a-chlorophényl-acétique On ajoute à une solution de 2,83 g d'acide 4-(benzoxa-zol-2-yl)-a-méthyl-a-hydroxyacétique de l'exemple 19, dans 20 ml de benzène anhydre, 800 mg de chlorure d'acétyle récemment distillé en 15 minutes, dans 3 ml de benzène, en maintenant la température entre 5 et 10°G. Après avoir laissé reposer la solution réactionnelle pendant 2 heures, on lave par trois fois la solution benzénique à l'eau, on sèche sur K^SO^ et on concentre sous vide pour obtenir le composé sous référence. B) Acide 2-f4-(benzoxazol-2-yl)-phényl1propionique On ajoute une solution de 2,0 g d'acide 4—(benzoxazol-2-yl)-a-chloro-a-méthylphénylacétique dans 40 ml de dioxane contenant 2 ml d'acide chlorhydrique concentré à une solution de 10 g de chlorure stanneux dans 40 ml de dioxane et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après un reflux de 20 minutes du mélange réactionnel, on le refroidit à la température am- 71 32748 -54- 2106434 -54- Mante et on le dilue avec 500 ml d'eau. On recueille l'acide 4~(benzoxazol-2-yl)-a-méthylphénylacétique précipité, on lave à l'eau et on sèche sous vide. EXEMPLE 26 5 Acide 2-[4—(benzoxazol-2-yl)-5-fluorophényllpropionique Si on utilise l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-ct-chloro-a-- méthyl-3-fluorophénylacétique dans le processus de l'exemple 25 B, à la place de l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-a-chloro-a-méthylphénylacétique, on obtient l'acide 2-[4— (benzoxazol-2-yl)-10 3-fluorophényllpropionique. EXEMPLE 27 Acide 4-Çbenzoxazol-2-yl)-3-fluorophénylacétique Si on utilise l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-a-chloro-3-fluorophénylacétique dans le processus décrit à l'exemple 25 B, 15 à la place de l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-a-chloro-a-méthyl- phénylacétique, on obtient l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophé nylacétique. EXEMPLE 28 Acide 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophénylacétique 20 Si on utilise l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-a-chloro-2- fluorophénylacétique dans le processus décrit à l'exemple 25 B à la place de l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-a-chloro-a-méthyl-phénylacétique, on obtient l'acide 4— (benzoxazol-2-yl)-2-fluorophénylacétique . 25 On peut obtenir les composés de benzoxazole préférés qui contiennent du fluor en position 2- ou 3- sur le cycle phényle, en introduisant le groupe fluoro dans ces positions à une étape quelconque de la synthèse, par des réactions qui sont bien connues de la technique. Par exemple, on peut nitrer la matière 30 première au cours de l'un quelconque des procédés, pour obtenir le composé 2- ou 3-nitro, on peut réduire ce groupe en un groupe amino, puis faire réagir avec des réactifs tels que le tétra-fluoro-borate de diazonium, 1'hexafluorophosphate de diazonium ou le fluorosilicate de diazonium pour former le composé fluoré, 35 ou former le phénol correspondant et déplacer ensuite avec un halogène. En variante, on peut effectuer les réactions de nitra-tion et/ou des réactions ultérieures pour préparer le groupe halogène, lors d'une étape quelconque de la'synthèse. En parti 1 32748 -55- 21C6434 culier, si on le désire, on peut conduire le procédé préalablement décrit sans substituant fonctionnel en position g. Une fois le composé de l'acide phényl-acétique préparé, on peut le faire réagir en position b selon des procédés bien connus pour former le composé 3-halogéné désiré, (c'est-à-dire comme il est indiqué ci-dessus). Ou bien on peut obtenir le groupe 5-fluoro par fluoruration directe à une étape appropriée quelconque de la synthèse. Un procédé de fluoruration pour la préparation des composés selon la présente invention comporte le traitement des composés -intermédiaires de benzoxazole avec un fluoroxy-per-fluoro-alcane comme le fluoroxy-trifluorométhane, le fluoroxy-perfluoroéthane, le 1- ou le 2-fluoroxyperfluoropropane ou le 2-fluoroxyperfluoro-2-méthylpropane, le (bis)fluoroxydifluorométhane ou le 1,3-(bis)fluoroxyperfluoropropane ou un fluoroxy-pentafluorosulfure sous l'influence d'un agent amorçant des radicaux libres comme la lumière, qui comporte la lumière ultraviolette, des radiations ionisantes comme les rayons bêta et gamma ou des micro-ondes, ou des agents d'amorçage de chaînes chimiques comme les composés azoïques, par exemple l'azo-bis-isobutyronitrile ou des combinaisons de ces agents amorçant des radicaux libres. L'une des formes préférées d'opération consiste à dissoudre le benzoxazole dans un solvant approprié qui est inerte à l'égard de la réaction de fluoruration, comme le fluo-rotrichlorométhane et autres alcanes halogénés similaires, ou bien un acide fort comme l'acide fluorhydrique liquide, l'acide fluorosulfonique, l'acide trifluoroacétique ou l'acide sulfu-rique, on expose la solution à l'agent amorçant les radicaux libres, en agitant vigoureusement et en maintenant la température, on admet lentement dans le mélange réactionnel le réactif fluoroxy et on continue d'agiter et d'irradier jusqu'à ce que la réaction soit achevée. .En raison du bas point d'ébullition des réactifs, il est commode de conduire la réaction à des températures aussi basses que -80°C, auquel cas la réaction a lieu sous la pression atmosphérique. Toutefois si on le désire, on peut exécuter la réaction à températures supérieures, par exemple entre -10 et +10°C. 71 32748 -se- 2106434 -57- En général, la réaction de Schiemann s'effectue par traitement d'une solution ou d'une suspension froide (habituellement de -10 à +10°C) de 1'aminé ou de son sel dans un solvant approprié comme l'eau, l'acide fluorhydrique, l'acide fluorobo-5 rique ou le diméthylsuifoxyde avec un agent de diazotation comme le nitrite de sodium et un acide, l'acide nitrosyl-sulfu-rique ou le nitrite d'amyle suivi d'un traitement avec l'acide fluoroborique. ou le tétrafluoroborate de sodium ou d'ammonium, pour obtenir comme sel le tétrafluoroborate de diazonium. De 10 façon absolument analogue, on peut obtenir les sels : l'hexa-fluorophosphate et le fluorosilicate. On décompose alors le sel tétrafluoroborate de diazonium par chauffage du sel sec à sa température de décomposition, ordinairement dans une gamme de températures de 120 à 200°C, On 15 peut&odifier la vigueur de la réaction en ajoutant un diluant inerte comme NaE, du sable marin, du sulfate de baryum ou de la poudre de talc. On peut aussi effectuer la décomposition dans un solvant approprié comme l'eau, l'acétone, le toluène, le dioxane, le décahydronaphtylène ou le mélange diméthyl-sulfoxyde/ 20 fluorure d'hydrogène avec ou sans addition de catalyseur comme la poudre de cuivre ou les sels de cuivre. On isole l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluoro-a-méthylphénylacétique résultant par des techniques classiques. La décomposition thermique des sels : 1'hexafluorophosphate ou le fluorosilicate peut se faire, 25 de façon similaire pour donner le composé fluoré désiré. Le traitement de 1'aminé dans un mélange de diméthyl-sulfoxyde/fluorure d'hydrogène (ordinairement 1:2) avec un agent de diazotation (comme le nitrite de sodium) à basse température (-10 à +10°C) suivi d'un lent réchauffement jusqu'à 50-100°C 30 donne également le composé fluorophényle désiré. On peut en outre soumettre les sels tétrafluoroborate de diazonium à une photolyse (par exemple en solution aqueuse en utilisant un arc à mercure sous pression moyenne) pour obtenir le composé fluorophényle désiré. 35 EXEMPLE 29 Acide 2-| 4—(benzoxazol-2-yl)-5-fluorophényllpropionique On place 50 ml d'une solution à 42 % d'acide fluoroborique et 50 ml d'eau dans un ballon de 500 ml à trois tubulures 71 32748 -57- 2 1 0 6 4 3 4 -58- muni d'un agitateur et d'un thermomètre. On ajoute 28,2 g (0,10 mole) d'acide 3-amino-4-(henzoxazol-2-yl)-a-méthyl-phényl-acétique et on refroidit dans un "bain de glace à 0°C. En 15 minutes, on ajoute lentement à une solution de 6,9 g (0,10 mole) 5 de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau en maintenant la température entre 0 et 5°C. On agite pendant 1 heure à 0°C, puis on sépare par filtration le précipité. On lave le précipité avec 20 ml d'acide fluoroborique froid à 5 %, 20 ml de méthanol refroidi à la glace et trois fois à l'éther. On répand le solide 10 sur papier filtre et on laisse sécher à l'air pendant 16 heures. On place le sel sec de fluoroborate de diazonium dans un ballon de 500 ml à fond rond relié à un ballon à trois tubulures de 250 ml refroidi dans un bain de glace, par un large tube et un condenseur court refroidi à l'air. On chauffe avec 15 précaution le tétrafluoroborate de diazonium proche de la surface avec une flamme libre jusqu'à ce que la décomposition se produise. On n'applique le chauffage ensuite que s'il est nécessaire poupfuaintenir la réaction. Finalement, on chauffe le ballon pour achever la décomposition. On combine les contenus 20 des deux ballons et on ajoute 500 ml d'eau. On sépare le précipité par filtration, on lave bien à l'eau et on sèche à l'air. La recristallisation dans de l'éthanol fournit l'acide 4-(ben-z oxaz ol-2-y1) -3 -f lu or o -a-méthylphénylac é ti que. Conformément au processus ci-dessus, en utilisant les 25 acides 2-amino- et 3-amino-4— (benzoxazol-2-yl)-phénylacétiques comme matières premières on prépare l'acide 4— (benzoxazol-2-yl)-2-fluoro-phénylacétique et l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophénylacétique . D) Addition du groupe acide acétique ou propionique au 30 noyau phényle du benzoxazole. Une technique commode d'addition de la fraction acide acétique ou a-propionique au noyau phényle du benzoxazole implique la réaction de Friedel-Crafts. On traite un mélange de 2-(2-fluorophényl)benzoxazole 35 et un catalyseur de Friedel-Crafts (comme le chlorure d'aluminium, le tétrachlorure de titane, l'acide sulfurique, l'acide éthylsulfurique, l'aluminium métallique) dans un solvant approprié (nitrométhane, disulfure de carbone, chlorure de méthylène, nitrobenzène), avec un acide ou un ester a-halogéno-propionique 71 32748 -56- 2106434 -59- ou halogéno-acétique, par petites portions, à basse température (habituellement de -10 à +25°C). Quand l'addition est terminée, on laisse reposer le mélange réactionnel (habituellement de 4- à 24 heures) sous température supérieure (de 25 à 100°C) puis 5 on refroidit dans un mélange d'eau et de glace. On peut isoler le produit selon des techniques classiques. On peut remplacer l'acide a-halogénopropionique ou halogéno-acétique par des halogénures vinyliques ou l'acétal-déhyde et un halogénure d'hydrogène. Dans ces cas, le produit 10 résultant, le 2-|_4-(1-halogénoéthyl ou halogénométhyl)phényl]-benzoxazole est traité ensuite avec un cyanure de métal alcalin (cyanure de potassium, cyanure de sodium) dans un solvant approprié (éthanol, diméthylformamide, diméthylsuifoxyde) à température appropriée (25 à 10C°C) pour donner le nitrile correspon-15 dant qu'on peut hydrolyser (acide aqueux ou base, 90-100°C) pour obtenir l'acide phénylacétique substitué désiré. EXEMPLE 30 Acide 2-| 4— (benzoxazol-2-yl)-3-fru.orophényl "Ipropionique On porte dans un ballon de 500 ml à trois tubulures 20 muni d'un agitateur, d'un entonnoir d'addition, d'un thermomètre et d'un tube desséchant, une solution de 10,6 g (0,05 mole) de 2-(2-fluorophényl)-benzoxazole et 13,3 g (0,10 mole) de chlorure d'aluminium anhydre dans 100 ml de chlorure de méthylène. On refroidit la solution dans un bain de glace et on ajoute 25 une solution de 5,2 g (0,05 mole) d'acide a-chloropropionique dans 50 ml de chlorure de méthylène en 1/2 heure, en maintenant la température entre 0 et 5°C. On éloigne ensuite le bain de glace et on laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 16 heures tout en réchauffant à la température ambiante. Après 30 refroidissement dans un mélange de 250 ml d'eau et de glace et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré, on sépare les couches et on extrait deux fois la couche aqueuse avec 50 ml de chlorure de méthylène. On lave une fois les couches organiques combinées avec de l'acide chlorhydrique étendu, deux fois à l'eau et une 35 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur MgS0^_. Après élimination du solvant sous vide, on recristallise le résidu à partir d'éthanol pour donner l'acide 2-[4~benzo-xazol-2-yl)-3-fluorophényl]propi onique. 71 32748 -59- 21064346°- , 4 L'utilisation de l'aeide chloro-acétique dans le processus ci-dessus donne lieu à la préparation des acides benzoxazol-phénylacétiques selon la présente invention. Les exemples suivants sont illustratifs des techniques 5 qu'on peut appliquer dans la préparation de formules pharmaceutiques utilisables lors de la mise en oeuvre de la présente invention. EXEMPLE 31 On effectue la granulation d'un mélange de 250 parties 10 d'acide 4— (benzoxazol-2-yl)-2-fluorophénylacétique et 25 parties de lactose avec une quantité d'eau appropriée, et on y ajoute 100 parties d'amidon de maïs. On fait passer la masse à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de mailles. On sèche les granules à température inférieure à 60°G. On fait passer les gra-15 nules à travers le tamis de 1,19 mm d'ouverture et on mélange avec 3,8 parties de stéarate de magnésium. On les fait passer sous presse ensuite en comprimés appropriés à l'administration par voie orale. On peut remplacer le benzoxazole spécifique utilisé 20 dans l'exemple précédent par 25, 100, 250 ou 500 parties d'autres benzoxazoles selon la présente invention pour obtenir des comprimés appropriés à l'administration par voie orale comme agents anti-inflammatoires, anti-pyrétiques et/ou analgésiques, conformément au procédé de la présente invention. 25 EXEKPLE 32 On fait passer au broyeur à billes un mélange de 50 parties d'acide 4— (benzoxazol-2-yl)-3-fluorophénylacétique, 3 parties de sel de calcium de l'acide lignine-suifonique et 237 parties d'eau, jusqu'à ce que la dimension de toutes les 30 parties d'acide soient pratiquement inférieures à 10 microns. On dilue la suspension avec une solution contenant 3 parties de sel de sodium de carboxyméthyl-cellulose et 0,9 partie d'ester butylique de l'acide p-hydroxybenzoïque dans 300 parties d'eau. On obtient ainsi une suspension aqueuse appropriée à 35 l'administration par voie orale à des fins thérapeutiques. EXEMPLE 33 On malaxe un mélange de 250 parties d'acide D-4-(benzo-xazol-2-yl)-a-méthylphénylacétique, 200 parties d'amidon de 71 32748 "60~ _ 2106434 maïs et 30 parties d'acide alginique avec une quantité suffisante d'une pâte aqueuse .à Ï0 % d'amidonde maïs et on granule. On sèche les granulés dans un courant d'air chaud et on fait passer ensuite les granules sèches à travers un tamis de 1,19 mm 5 d'ouverture de mailles, on mélange avec 6 parties de stéarate de magnésium et on met sous presse pour former des comprimés appropriés à l'administration par voie orale. EIEivIPLE 34- ' On granule un mélange de 500 parties d'acide 4-(benzo-10 xazol-2-yl)-3-f luoro-a-méthy lphényl-acétique,' 60 parties d'amidon de maïs et 20 parties de gomme arabique avec une quantité suffisante d'eau. On fait passer la massé!à travers un tamis de 1,68 mm d'ouverture de maille et on sèche les granules dans un courant d'air chaud. On fait passer ensuite les granules séchées 15 à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture, on mélange avec 5 par ties de stéarate de magnésium et on presse sous forme de comprimés appropriés à l'administration par voie orale. EXEMPLE 35 1) Comprimés : pour 10.000 comprimés destinés à l'ad-20 ministration par voie orale, contenant chacun 500 mg du composant actif, préparés à partir des constituants suivants : acide 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophénylacétique 5^000 g amidon (de la pharmacopée) 350 g talc (de la pharmacopée) 250 g 25 stéarate de calcium 35 g On granule l'acide phénylacétique pulvérulent avec une solution aqueuse à 4 % (en poids/volume) de méthylcellulose (de la pharmacopée) (1500 cps). On ajoute aux granules sèches un mélange du complément des composants et on presse le mélange final 30 en comprimés ayant le poids approprié. 2) Capsules : On prépare 10.000 capsules de gélatine dure en deux morceaux pour l'utilisation par voie orale, contenant chacune 250 mg de benzoxazole à partir des compensants sui-• vants : 35 Acide D-4-(benzoxazol-2-yl)-a-méthylphényl-acétique 2500 g lactose (de la pharmacopée) • 1000 g amidon (de la pharmacopée) 300 g .talc (de la pharmacopée) . 65 g stéarate de calcium 25 g 71 32748 2106434 -s2- On mélange le "benzoxazole en poudre avec le mélange de lactose et d'amidon suivi du talc et du stéarate de calcium. On encapsule ensuite le mélange final de la façon habituelle. On prépare aussi des capsules contenant 10, 25, 50, et 100 mg de 5 benzoxazole en remplaçant les 2500 g de la formule précédente par 100, 250, 500 et 1000 g. 3) Capsules élastiques tendres. Capsules élastiques tendres en un seul morceau pour l'utilisation par voie orale contenant chacune 200 mg de benzoxazole préparée de la façon 10 habituelle par dispersion d'abord de la matière active en poudre dans une quantité suffisante d'huile de maïs pour rendre la matière encapsulable. 4) Suspension aqueuse. On prépare une suspension aqueuse pour l'utilisation par voie orale contenant pour 5 ml, 1 g 15 de benzoxazole à partir des composants suivants : Acide 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophénylacétique 2.000 g Méthylparabène (de la pharmacopée) 7,5 g Propylparabene (de la pharmacopée) 2,5 g Saccharinate de sodium 12,5 g 20 Glycérine 3-000 ml Poudre d'adragante 10 g Aromatisant huileux à l'orange 10 g Colorant orangé pour aliments 7,5 g Eau désionisée, Q.S.P.F. 10.000 ml 71 32748 2106434 - EEVErolCAIIOHS --1 - Composé de formule 10 15 20 30 ainsi que ses esters, amides et sels d'addition non toxiques pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle : représente un atome d'hydrogène, de fluor ou un groupe méthyle; R représente un atome d'hydrogène, un groupe éthyle, méthyle, a R, R allyle, halogéno-méthyle ou trihalogénométhyle; ou bien R a et R^ représentent ensemble un groupe alcoylidène ou méthylène, ou R^, peut représenter une liaison méthylène fixée sur la position ortho non substituée du cycle benzénoïde; R^, X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, trihalogéno-alcoyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe mercapto, alcoyl(inférieur)thio, alcoyl(inféri eur)suifinyle, aie oyl(inféri eur)suifonyle, nitro, amino, aieoyl(inférieur)amino, dialcoyl(inférieur)-amino, cyano, carboxy, acyle inférieur ou dialcoyl(inférieur)-suifamyle et représente CCOH ou CB^-OH, à la condition que R^, R^, R2, Ej, X et ï ne représentent pas tous des atomes d'hydrogène en même temps lorsque R^ représente C00H. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé par la formule 71 32748 -63- 2106434 dans laquelle R', R , R0, R,, X et Y sont tels que définis ci-dessus, et a' a* 2' 3 R^ représente un groupe COCïï, CH2OH, COGR, dans lequel R peut être un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcy- 5 nyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, phényle, phényl-alcoy- le inférieur, alcanoyl(inférieur)aminophényle, carhoxyphényle, carboxamidophényle, al c oxy ( i nf é ri è ur ) - al c oy 1 e ( inf é r i eur ) cycloalcoxy(inférieur)alcoyle inférieur, poly(alcoxy inférieur- alcoyle inférieur), hydroxyalcoyle (inférieur), poly(hydroxy- 10 alcoyle inférieur), dialcoyl(inféri eur) amino-alcoyle( inférieur} cycloalcoyl(inférieur)amino-alcoyle inférieur, a-tétrahydro- ^ Y pyranyle, alcanoylamino-alcoyle(inférieur), COKHgj 00N" CONZlg où Y peut être un groupe alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyl inférieur, poly(hydroxyalcoyle inférieur),phényl-15 alcoyle inférieur, phényle, hydroxyphényle, alcoxy(inférieur)- phényle, halogénophényle, trifluorométhylphényle, cyclo-hexyle, carbobenzyloxyméthyle, carboxyméthyle , N-dialcoyl(inférieur )-c arb oxamidomé thyle, N-di aie oyl(inf éri eur)amino-alcoyle inférieur, I\T-alcoyl(inférieur)pyrrolidyle, N-alcoyl-20 (inférieur)-pyrrolidyl-alcoyle inférieur, ou bien Y peut former un groupe hétérocyclique avec l'azote- lorsque Y représente -CH~,-CH~- , 0-CJEU-CHo-, cLcL cLc. -CHg-CHg-N-CHg-C^- dans lesquels R^ représente un groupe 25 alcoyle inférieur, -CH2-CH2-KH-CH2-CH2— , -CÏÏ2-CH2-ÎT-CH2-CH2-, -CH0-CH^-CH0-GH0- , —GH^—Ch^—N-CE0—CH0— , et CH^-CH^OH £1 CL 30 ~GH2-G52-CE2"CE2-CE2'- , ainsi que ses sels d'addition non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, à la condition que R^, R^, Rg, R^, X «t Y ne représentent pas tous des atomes d'hydrogène lorsque. R^ représente COGH. 35 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé par la formule ' 71 32748 -64- 2106434 X Y Nv R- \ H a • CH R 4 10 dans laquelle Rg, Rj, X et Y ont les mêmes significations que dans la revendication 1, Ra représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, et R^ représente COOH ou COOR dans lequel R est un groupe alcoyle 15 inférieur, à la condition que R^, Rg, Rj, X et Y ne repré sentent pas tous des atomes d'hydrogène en même temps que lorsque R^ représente COOH. 4 - Composé caractérisé par la formule 20 N. R, .R, R a CH "R., 0 25 dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ®2' ^ ^ rePr®sen"kent chacun un atome d'hydrogène ou 30 d'halogène et R^ a la même signification que donnée sous la revendication 2, ainsi que ses sels d'addition non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, à la condition que R^, R2, R^» X et Y ne représentent pas tous un atome d'hydrogène lorsque R^ représente COOH. 35 5 - Composé selon la revendication 4, caractérisé par la formule 71 327 48 ~55~ 2106434 et ses sels d'addition non toxiques pharmaceutiquement accep-10 tables, dans laquelle R2 et Rj représentent chacun un atome d'hydrogène ou de fluor, T représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R^ représente un groupe COOH ou COOR dans lequel R représente un groupe alcoyle inférieur, à la condition que lorsque 15 R4. représente COOH, T, R2 et R^ ne soient pas tous un atome d'hydrogène. 6 - Composé selon la revendication 5, caractérisé par la formule 25 et ses sels d'addition non toxiques pharmaceutiquement acceptables , dans laquelle R2 et Rj représentent chacun un atome d'hydrogène ou de fluor, 30 l'un au moins des symboles R étant le fluor. 7 - Composé selon la revendication 5i caractérisé par la formule 1 32748 -66- 2106434 et ses sels d'addition non toxiques pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle Rg et R^ représentent un atome d'hydrogène ou de fluor. 8 - Composé choisi parmi l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophénylacétique, l'acide 4-(henzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl acétique, 1'acide 2-L4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényllpropionique et l'acide 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-phényl]propionique. 9 - Composé selon la revendication 8, qui est l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorophénylacétique. *10 - Composé selon la revendication 8, qui est l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophénylacétique. 11 - Composé selon la revendication 8 qui est l'acide 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényl]propionique. 12 - Composé selon la revendication 8 qui est l'acide 2-[4-(benzoxazol-2-yl)phényl]propionique. 13 - Composé selon la revendication 12 qui est sous la forme isomère dextrogyre. 14 - Composé selon la revendication 11 qui est sous la forme isomère dextrogyre. 15 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comporte un véhicule pharmaceutique et une quantité non toxique efficace comme anti-inflammatoire, antipyrétique et analgésique d'un composé de formule dans laquelle les symboles sont tels que définis sous la. revendication 1, et ses esters, amides et sels d'addition non toxiques pharmaceutiquement acceptables, 16 - Composition selon la revendication 15*» caractérisée en ce que le composé présente la formule 71 32748 ~67~ 2106434 10 dans laquelle les symboles sont tels que définis sous la revendication 2, et ses sels d'addition noiyfcoxiques pharmaceutiquement acceptables. 17 - Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce que le composé présente la formule 15 et ses sels d'addition non toxiques pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle les symboles sont tels que définis sous 25 la revendication 3- 18 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comporte un véhicule pharmaceutique et une quantité non-toxique efficace comme anti-inflammatoire, antipyrétique et analgésique d'un composé de formule 30 Y dans laquelle les symboles sont tels que définis sous la revendication 4-, et ses sels d'addition non toxiques pharmaceutique-40 ment acceptables. 71 32748 -68- 2106434 19. - Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que le composé présente la formule 10 dans laquelle les symboles sont tels que définis sous la revendication 5» 20 - Composition selon la revendication 19, caractérisée en ce que le composé présente la formule v 15 et ses sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques, dans laquelle R~ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène et de fluor, l'un au moins des symboles R étant le fluor. 25 21 - Composition selon la revendication 19, caracté risée en ce que le composé présente la formule 35 et ses sels d'addition non toxiques pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle Rg et R^ représentent un atome d'hydrogène ou de fluor. 71 32748 -69- 2106434 22 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comporte un véhicule pharmaceutique et une quantité non toxique efficace comme anti-inflammatoire, antipyrétique et analgésique d'un composé choisi parmi l'acide 4-(benzoxazol-2- 5 yl)-2-fluorophénylacétique, l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-3- fluorophénylacétique, l'acide 2-{_4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluoro-phényljpropionique et l'acide 2-[4-(benzoxazol-2-yl)phényl]-propionique. 23 - Composition selon la revendication 22, caractéri- 10 sée en ce que le composé est l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-2- fluorophénylacétique. 24 - Composition selon la revendication 22, caractérisée en ce que le composé est l'acide 4-(benzoxazol-2-yl)-3- fluorophénylacétique. 15 25 - Composition selon la revendication 22, caractéri sée en ce que le composé est l'acide 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorophényljpropionique. 26 - Composition selon la revendication 22, caractérisée en ce que le composé est l'acide 2-[4-(benzoxazol-2-yl)- 20 phényl]propionique. 27 - Composition selon la revendication 26, caractérisée en ce que le composé est sous la forme isomère dextrogyre. 28 - Composition selon la revendication 25, caractérisée en ce que le composé-est sous la forme isomère dextrogyre. 25 29 - Procédé de production des composés de formule 30 CH-COOH dans laquelle R2 e't représentent chacun un atome d'hydrogène ou de fluor et T représente un atome d'hydrogène ou un 35 groupe méthyle, à la condition que lorsque T représente l'hydrogène, l'un au moins des symboles R représente le fluor, caractérisé en ce qu'il comporte l'étape de formation d'un noyau hété-rocyclique comme dernière étape. 71 32748 -70- 2106434 30 - Procédé de production de composés de formulé 10 15 20 25 dans laquelle R^ et E^ représentent chacun un atome d'hydrogène et de fluor et T représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, à la condition que lorsque T représente un atome d'hydrogène, ai moins l'un des symboles R représente le fluor, caractérisé par la réaction d'o-aminophénol avec un réactif d'acide phénylacétique substitué capable de condensation avec le phénol pour former l'acide benzoxazol-phénylacétique. 31 - Procédé selon la revendication 30, caractérisé en ce que la fraction réactive est un acide carboxylique ou l'un de ses dérivés. 32 - Procédé selon la revendication 31, caractérisé en ce que le réactif est un acide, un halogénure d'acide, un anhydride, un amide, un amide substitué, un hydrazide, un ester, un ortho-ester ou un imino-ester. 33 - Procédé de production de composés de formule 30 dans laquelle R^, e"b représentent chacun un atome d'hydrogène ou de fluor et T représente un atome d'hydrogène ou un groupe 35 méthyle à la condition que lorsque T représente un atome d'hydrogène au moins l'un des symboles E représente le fluor, caractérisé en ce qu'il comporte la fermeture du cycle d'un dérivé benzénique ortho-substitué. 71 32748 -71- 2106434 34 - Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce que le dérivé benzénique présente les formules .E-R E 10 ou F F-R dans lesquelles -E et F sont des radicaux qui sont susceptibles de former un noyau benzoxazole par fermeture du cycle, et R représente 15 R. T I CH-COOH R^ 20 35 - Procédé de production de composés de formule dans laquelle R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydro-30 gène ou de fluor et T un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, à la condition que lorsque T représente l'hydrogène, l'un au moins des symboles R représente le fluor, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule 71 32748 -72- 2106434 dans laquelle X est un groupe susceptible d'être transformé en un groupe -COOH, de sorte que X soit transformé en groupe -COOH. 36 - Procédé de production de composés de formule 10 15 dans laquelle R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou de fluor et T représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, à la condition que lorsque T représente l'hydrogène l'un au moins des symboles R représente le fluor, caractérisé en ce qu'on traite un "composé de formule 20 ■C-COOH de façon à éliminer le groupe étranger Q. 25 37 - Procédé de production de composés de formule dans laquelle R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou de fluor et T représente un atome d'hydrogène ou un groupe 35 méthyle, à la condition que lorsque T représente l'hydrogène l'un au moins des symboles R représente le fluor, caractérisé en ce qu'on effectue la fluoruration d'un composé de formule 71 32748 -73- 2106434 CH-COOH 38 - Procédé de production de composés de formule 10 15 20 25 dans laquelle Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou de fluor et T représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, à la condition que lorsque T représente l'hydrogène, l'un au moins des symboles R représente le fluor, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule dans laquelle W est un groupe susceptible d'être transformé en fluor, de sorte que W soit transformé en fluor. 30 39 - Procédé de production de composés de formule 35 CH-COOH dans laquelle R~ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène 71 32748 2106434 ou de fluor et T représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, à la condition que lorsque T représente l'hydrogène, l'un au moins des symboles R représente le fluor, caractérisé en ce qu'on effectue l'addition de T 5 -CH-COOH à un composé de formule : 40. A titre de médicament nouveau un composé selon l'une des revendications 1 à 14.