FR 2068505 A1 19710827 FR 7030143 A 19700817 70 30143 t 2068505 La présente invention a pour ob^jet des nouveaux 2-(thiényl-3'-amino)-1,3-dialzacyeloalcènes répondant à la formule générale 5 Rr WH—C ^ z dans laquelle 10 jSg et Ej désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à bas-poids moléculaire, un atome d'halogène, un groupe cyano ou phényle, ou E^ et E^ forment ensemble une chaîne de triméthylène ou de tétraméthylène, Z désigne un reste alkylène à .chaîne droite ou ramifiée 15 et contenant de 2 à 4 atomes de carbone, 2 à 3 de ces atomes se trouvant dans le cycle» ainsi que leurs sels d'addition avec des acides. De plus l'invention a pour ob^et des procédés de préparation des composés spécifiés ci-dessus i 20 a) on fait réagir des sels de thiényl-3-isothio-uronium -thio-urées, -guanidines, -nitroguanidines ou -cyanamides répondant à la formule II * l 1 25 dans laquelle R désigne un groupe m -C^ . HX (a), II 30 S (h). XJIH2 ^HH 35 -Cx (c)> XKH0 -c (d), XKHN02 40 ou -CN (e), 70 30143 2 2068505 Bij désigne un groupe alkyls à "bas poids moléculaire && X désigne un anion d'acide5 de préférence csliii d'ua acide halohydrique, avec des alkylène-diamines répondant à la formule III 5 HgN-Z-ïïHg III le cas échéant sous la forme de leurs mono-sels, ov> t>) on cyclise des N~(3 ' «tMényl )-N ' -amincslkyl-thio-urées répondant à la formule IV Sg —~ —ilfl.—C—NH— 10 R. -_E4 A IV dans laquelle A désigne un atome d'oxygène ou de soufre ou c) on fait reagir des amino-tMopheaes repondant a la formule V Ro E, avec des 2-alkyl-mercapto-1,3-diaza-cycloalcènes répondant à la formule VI 20 Rc-S-C Z VI —) de préférence sous la forme de leurs sels, ou d) on fait réagir des amino-thiophènes de formule V avec des chlorures de bis-(2-oxo-t -3™ 25 repondant a la formule VII ^ 0 tt m h p i m vil » \/ 30 w c n O o ou e) on fait réagir des 3-di-halogéno-isocyano-4tri.ophènes répondant à la formule VIII 35 ^Hal VIII 40 dans laquelle Haï désigne le chlore ou le brome, avec des 70 30143 3 2068505 alkylène-diamines de formule III, et le cas échéant, on halogène les composés obtenus, dans lesquels au moins un des restes , R2 ou R^ représente un atome d'hydrogène, et/ou on transforme las produits en sels 5 d'addition avec des acides au moyen d'acides physiologiquement tolérés. a) La préparation des composés nouveaux répondant à formule I selon la méthode a) peut être effectuée par un simple chauffage (1/2 - 3 heures) dés sels d'isothio-uronium de formule 10 lia avec des alkylènes-diamines de formule III à des températures comprises entre 80 et 200° C.Comme alkylène-diamines, on peut utiliser, par exemple 1* éthylènë-diamine, la 1,2-propylène-diamine ou la 1,3-propylène-diamine, la "butane-2,3-diamine et la butane -A ,2-diamine. La réaction peut aussi être effectuée 15 en présence d'un solvant à des températures Comprises entre 60 et 14-0°G. Comme solvants, on pèùt-utiliser'surtout ceux qui contiennent des groupes polaires, par exemple de l'eau ou des alcools inférieurs, par exemple le méthanol, l'éthanol, le n- et l'iso-propanol. Cependant, en présence d'un solvant, on 20 doit chauffer pendant un temps prolongé (5 à 20 heures) et on travaille de préférence sous pression. Dans tous les deux cas il convient d'utiliser un excès (110 à 150 %) d'alkylène-diamine. Les sels d'isothio-uronium de formule III s'obtiennent de manière connue par chauffage des thio-urées correspondantes 25 de formule II avec un halogénure d'alkyle inférieur ou un sulfate de dialkyle dans un solvant, par exemple un alcool inférieur. Les thio-urées peuvent aussi être préparées selon des méthodes connues dans la littérature (voir Houben-Weyl, Tome 9, page 889 et seq.) à partir des amino-thiophènes 30 portant des substituants correspondants. Au lieu des sels d'isothio-uronium, on peut aussi directement chauffer les thio-urées de formule Ilb avec les alky-lène -diamines de formule générale III, -de préférence sous pression réduite, à des températures comprises,entselOQ et 200°C. 35 Dans ce cas, on utilise aussi de préférence un excès d'alkylène-diamine. -On peut aussi obtenir les produits de l'invention en faisant réagir des alkylène-diamines de formule générale III ou leur mono-sels avec des thiényl-3-guanidines de formule Ile 40 ou leurs sels'avec des acides minéraux ou organiques» Dans ce cas 70 30143 4 2068505 aussi, on. peut effectuer la réaction avec ou sans solvant. Les températures nécessaires sont comprises entre 100 et 200°C, de préférence entre 130 et T50°C. Comme solvants on utilise des alcools supérieurs, le nitrobenzène, etc. Des exemples de sels 5 minéraux sont les chlorhydrates, les bromo-hydrates, les■iodhy-drates, les sulfates et les nitrates | comme sels organiques conviennent des benzène- ou toluène-sulfonates. " Au lieu des thién.yl-3-guanidines, on peut aussi utiliser les nitroguanidines correspondantes de formule Ild comme subs-10 tances de départ et les chauffer avec des alkylène-diamines de formule générale III dans des solvants appropriés, par exemple l'éthanol, le propanol, le butanol et l'alcool amylique. Les substances de départ peuvent être obtenues par réaction d'un amino-thiophène correspondant avec la îf-méthyl-N-nitroso-N'-15 nitro-guanidine selon la méthode décrite dans "Journal of the American Chemical Society", Tome 69, page 3028 (194-7) . La réaction des thiényl-3-cyanamides de formule Ile avec des alkylène-diamines ou leurs mono-sels est effectuée de préférence à des températures comprises entre 50 et 200°C, 20 en particulier entre 100 à 150°C, en présence ou en l'absence d'un solvant. Il est avantageux de travailler avec un excès d'alkylène-diaminè ou de ses sels et de choisir le solvant de sorte, que la réaction puisse avoir lieu en phase homogène. Comme solvants conviennent des alcools supérieurs tels ique le 25 butanol, l'alcool amylique ou l'hexanol ; des sels: appropriés d*alkylène-diamines sont, par exemple les mono-iodhydrates ou des mono-p-toluène-sulfonates. Les thiényl-3-cyanamides peuvent être préparés à partir des thiényl-3-thio-^ur ées correspondantes et de sulfate de cuivre dans une solution al— 30 câline. b) Les N-(3'-thiényl)-N,-(aminoalkyl)-thib-urées ou -urées de formule IV, servant de produits de départ pour la méthode b), se préparent dè manière analogue à la méthode décrite dans le Journal of Organic ChemistiyvTome 24, page 35 818 (1959), par réaction dès thiényl-3-isdcysfnâtes ou -isothio-çyanates~a portant des substituants correspondants ^véc-des ■ alkylëne-diaminés de'formulé III. La cyclisàtion est slldrs effectuée par chauffage à des"températures comprises entre 150 et 200°C, en présence ou en 1'absence d'un solVantj de 40 préférence oh travaillé sous une atmosphère protectrice de gaz, BAD ORIGINAL 70 30143 5 2068505 par exemple drazote. c) La réaction, de 3-amino-thiophènes de formule V avec des alkylmercapto—1,3-diaza-cycloalcènes de formule VI peut aussi être réalisée en présence ou en l'absence d®un solvant» 5 Cependant, il faut choisir une température suffisamment élevée, pour éliminer l'alcane-thiol du mélange réactionnel. En général, on travaille à des températures comprises entre 70 et 200°C. Comme solvant, on peut utiliser, par exemple, des éthers ayant un point d'ébullition élevé, des alcools tels que, 10 par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, des hydrocarbures cycliques saturés tels que le cyclohexane et le méthyl-cyclohexane, des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène, et des hydrocarbures chlorés tels que le chloro-benzène et le dichloro-benzène. 15 Les alkylmercapto-1,3-diaza-cycloalcènes requis et répondant à la formule générale VI, qui sont utilisés sous la forme de leurs sels, par exemple des iodhydrates, peuvent être préparés de manière connue par alkylation des alkylène-thio —urées correspondantes selon la méthode décrite dans 20 "Organic Syntheses" III, page 394. d) Une autre méthode pour obtenir les composés répondant à la formule générale I consiste à chauffer des chlorures de bis-(2-oxo-t ,3-diaza-cycloalkyl)-phosphine de formule VII avec des amino-thiophènes de formule V dans un 25 solvant organique inerte, par exemple le xylène ou le mésity-lène, à des températures comprises entre environ 100 et 180°C. Les substances de départ peuvent être obtenues de manière connue par réaction des 1,3-diaza-cycloalcanones-(2) portant des substituants correspondants avec le pentachlorure de phosphore 30 dans du chloroforme à des températures comprises entre 20 et 40*0 (cf. Bull. Soc. Chim. France, 1961, page 2114). e) Des 3-dihalogéno-isocyano—thiophènes de formule VIII sont aussi appropriés pour la préparation des produits selon lrinvention. La réaction avec les alkylène-diamines est 35 effectuée de préférence dans un solvant organique à des températures comprises entre Q°C et la tempéra taire d'ébullition du solvant utilisé . Comme solvant, on peut utiliser, par exemple, le dioxanne, des alcools tels que, par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol ou le butanol, des cétones, des hydro— 40 carbures aromatiques tels que, par exemple le benzène, le toluè 70 30143 6 2068505 ne, le xylène et des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques halogènes. Dans cette réaction, il se forme pour une mole de dihalogéno isocyanure» 2 molefi d'aei e halohydrique qui peuvent être fixées par un excès d'alkylène-diamine, par du carbonate 5 de potassium ou de sodium, ou par das aminés tertiaires telles que, par exemple la triméthylamine a la triéthylamine » la tributylamine, ou la N ,N-diméthyl-cyclohexyl-aminé . Si on le désire, on peut halogènes? les composés de formule I, dans laquelle au moins un des substituants R^t TL^ 10 ou Rj est un atome d'hydrogène. On obtient des composés dans lesquels R^ et/ou R2 et/ou E3 représentent un ou plusieurs atomes d'halogène* Comme agent d'halogénation, on peut utiliser le brome, le chlore, le chlorure de sulfuryle, le N-chloro-suc ciniaide, le bromo-succinimide, la 1,3-dichloro-5,5-di-15 méthyl-faydantoine ou 1© monochlorur© d'iode* Suivant les agents d'halogénation, on opère dans l'éther, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le. tétrachlorure de carbone, le sulfure de carbone, l'acide acétique glacial, le nitro-benzène, le chlorure de thionyle, et le chlorure de sulfuryle, à des températures 20 comprises entre 0°C et la température d'ébullition du solvant respectif, le cas échéant avec addition de catalyseurs comme, par exemple le chlorure d'aluminium ou le chlorure de fer—III• Les composés de formule générale I peuvent être transformés en les sels d'addition avec des acides selon les 25 méthodes habituelles• Pour la formation de sels, conviennent des acides minéraux ou organiques, par exemple les acides acétique, lactique, propionique » maléique, fumarique, tartrique, citrique, acéturique, ascorbique, hydroxy-éthane-sulfonique, chlorhydrique ou bromhydrique. 30 Les composés obtenus conformément à l'invention sont, soit sous leur forme libre soit sous la forme de leur sels, des agents thérapeutiques intéressants ayant des propriétés pharmacologiques intéressantes, en particulier des propriétés hypotensives. Ils peuvent être transformés avec les adjuvants 35 et excipients usuels en toutes les formes utilisables pour l'administration thérapeutique» Les exemples suivants illustrent îlinvention : EXEMPLE X : a) 2-(Thiényl-3'-amino)-1,3-diaza-cyclopentène-(2) 40 On agite 30,o g d'iodohydrate de 3 r-thiényl-S—méthyl- 70 30143 7 2060505 isothio-uronium (point de fusion 113-115°C), que l'on obtient à partir de N-3-thiényl-thio-urée (point de fusion 185 - 187°C) et d'iodure de méthyle dans du méthanol absolu, avec 10,8 ml d'éthylène-diamine et 125 ml de méthanol pendant 20 heures à 5100°C dans un autoclave. Après refroidissement, on chasse le méthanol par distillation sous pression réduite, oh dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué, on sépare la matière insoluble par filtration et on épuise la phase aqueuse chlorhydrique plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On filtre lOensuite la phase aqueuse avec du charbon et on la rend alcaline, en refroidissant, au moyen de lessive de.soude concentrée. On essore la base précipitée, on sèche et on recristallise,dans du benzène (point de fusion 155 - 156°C). A partir de la base libre, on obtient au moyen d'acide chlorhydrique dans de l'éther le 15chlorhydrate du 2-(3,-thiénylamino)-l,3-diaza-cyclopentène-(2), que l'on recristallise dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole (point de fusion 187 - 188°C). De manière analogue on obtient les composés... suivants î b) 2-(4t-méthylthiényl-3'-amino)-1,3-diaza-cyclopentène-20(2) (point de fusion î 156 - 158°C) ; point de fusion du chlorhydrate î 200 - 202°C, . , c) 2-(4 '-méthylthiényl-3'-amino)-1 ,3-diaza-4-méthyl— cyclo-pentène-(2), point de fusion î 172 - 173°C ; point de fusion du chlorhydrate : 132 - 133°C» - . ~ . 25 d) 2-(4'-chlorothiényl-3 '-amino)-1 3-diaza-cyclopentène- (2) point de fusion t 174 - 175°C ; point de fusion du chlorhydrate 205°C, e) 2-( 2 ',4'-diméthylthiényl-3.'.-amino )-l ,3-dia.za-cyclo-pentène-(2), ... _ . 30 f) 2-(2'^'-diochlorothiényl-J'-amino)-!,3-diaza-- cyclopentène-(2), point de décomposition du chlorhydrate à partir de 295°C, ' . . .. g) 2-(2,-chloro-4l-méthyl-thiériyl-3,-^mino)-1,3-cliaza-cyclo-pentène-(2), point de fusion 152°C, point de fusion du 35 chlorhydrat e 228 - 229°C, . h) 2-(5'-méthyl-thiényl-3,-aminp)-l.,3-cliaza-cyclopen-tène-(Z), = . . i) 2-(41,5'-diméthylthiényl-3'-amino)-1,3-diaza-cyclo-pentène.-(2), 40 j) 2-(4'-éthyl—5®-méthylthiényl—3®-amino)-l ,3-diaza- 70 30143 2068505 cyclopentène-(2), k) 2-( 5 ' -phénylthiényl-3 ' -amino )-1,3-diaza-cyclopentè- ne-(2), 1) 2-(4', 51 -tétraméthylène-thiényl-31 -amino)~1 ^3-diasa-5 cyclopentène-(2)» m) 2-(4,-phényl-5'-méthyl-tïiiényl-3l-amino)-l ,3-diaza-cyclopentène-(2), n) 2-(21 -chloro-4-1 -mé thylthiényl-3 ' -amino)—1 ,3-diaza-4-méthylcyclopentène-(2) ; point de fusion du chlorhydrate 1G 168 - 169°C, o) 2-(2' ,5'-dichloro-4'-méthylthiényl-3'-amino)-1,3-diaza-cyclopentène-(2) ; point de fusion du chlorhydrate 167 -168°C, , p) 2-(2,-chlorothiér^l~35-amino)-153-diaza-cyclopen-15 tène-(2) ; point de fusion du chlorhydrate : 181 - 182°C, q) 2-(2'—iode—4* —méthylthiényl-3'—amino)-l,3-diaea-cyclo— pentène-(2) ; point de fusion du chlorhydrate 215 - 216°C, r) 2-(2' ,5'-diiodo~49-méthylthiényl-3,-amino)-1,3-diaza-c.yclopent ène-( 2) ; point de fusion du chlorhydrate 204 - 205°C. 20 EXEMPLE 2 Ï 2—(41-méthylthiényl-3'-amino)-1,3-diaza-4—méthyl-cyclo-pentène-j(2) " On chauffe pendant 1 heure, à 130 - 150°C, 31,3 g d'iodohydrate de 41 -méthylthiényl-3'-S-méthyl-isothio-uronlum 25 (point de fusion 119 - 120°C), obtenu à partir de 4—méthylthiényl-3 -thio-urée (point de fusion 158 - 1590G) et d'iodure de méthyle dans du méthanol absolu, avec 8,2 g de 1,2-propylène-diamine. Pendant cette réaction on observe un fort dégagement de méthane-thiol. Après refroidissement, on traite le résidu 30 avec de l'acide chlorhydrique dilué, on sépare la matière insoluble par filtration, on épuise la solution acide plusieurs fois avec du chlorure de méthylène et on filtre avec du charbon. On rend la solution ensuite alcaline au moyen de lessive de soude concentrée. On essore la base précipitée, on 35 lave avec une petite quantité d'eau glacée, on sèche et on recristallise dans 1'isopropanol. (Point de fusion 173 - 174°C). Le chlorhydratey que l'on obtient à partir de la base avec de l'acide chlorhydrique dans de l'éther, fond à 132-133°C (recristallisé dans un mélange d'isopropanol et d'étherde pétrole). Les composés indiqués à l'exemple 1 peuvent aussi être 40 préparés d'xine manière analogue à celle décrite à l'exemple 2. 70 30143 9 2068505 10 EXEMPLE 3 : a ) 2-(2 *, 6' -dibromo-4' -méthylthiényl-3' -amino )-1,3-diaza-cyclopentène-(2). On dissout 1,8 g de 2-(4'-méthylthiényl-3f-amino)-1,3-diaza-cyclopentène-(2) dans 15 ml d'acide acétique glacial et on ajoute, en agitant, goutte à goutte, à la température ambiante, une solution de 1,02 ml de brome dans 15 ml d'acide acétique glacial. On agite encore pendant 20 minutes, on verse la suspension dans 50 ml d'eau glacée et on rend la solution alcaline en refroidissant avec de la glace. On essore la base précipitée, on lave avec de l'eau glacée, on sèche et on transforme en chlorhydrate au moyen d'acide chlorhydrique en solution dans de l'éther. Après recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther, le 2-(2',5,- D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3* on peut aussi préparer 1er composés suivants : b ) 2-(21,5'-dibromo-thiényl-31-amino)-1,3-diaza-cyclopentène-(2), 2q c) 2-(2',5'-dibromo-4'-chlorothiény1-3*-amino)-1,3- d iaza-cyclopentène-(2), d) 2-(2'-bromo-41,5'-diméthylthiényl-3'-amino)-1,3-âiaza-cyclopentène-(2 e) 2-(2'-bromo-4'-éthyl-5(-méthylthiényl-3'-amino )-25 -diaza-cyclopentène-(2), f) 2-(2',51-dibromo-thiényl-3f-amino)-1,3-diaza-cyclohexène-(2). EXEMPLE 4 : a) 2-(2'-chloro-4* -méthyl-thiényl-3' -amino)-1,3-20 diaza-cyclopentène-(2). On dissout 10 g de 2-(4'-méthyl-thiény1-3'-amino)-1,3-diaza-cyclopentène-(2) dans 125 ml de chloroforme et on ajoute goutte à goutte, à 0°C, une solution de J,5 roi de chlorure de sulfuryle dans 15 ml de chloroforme. On chauffe ensuite pendant 2 heures à la température d'ébullition. Après refroidissement, on chasse le chloroforme et le chlorure de sulfuryle en excès par distillation sous pression réduite. On ' dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué, on épuise la phase chlorhydrique plusieurs fois avec du chlorure de méthylène et on filtre 40 ensuite avec du charbon. On rend alcaline la solution acide 70 30143 10 2068505 au moyen de lessive de soude 6N, en refroidissant avec de la glace, et on extrait la base immédiatement avec du chlorure de méthylène„ On sèche la couche de chlorure de méthylène, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite, on 5 dissout le résidu dans une grande quantité d'éther et on précipite le chlorhydrate au moyen d8acide chlorhydrique en solution dans de l'éther après recristallisation dans un mélange d1isopropanol et d1éther de pétrole, il fond à 228 - 229°C. La base libre a un point.de fusion de 152°C (recristallisée dans un 10 mélange de méthyl-cyclohexane et de benzène). De manière analogue on obtient les composés suivants : b) 2-(2',4 *-dichlorothiényl-3'-amino)-1,3-diaza-cyclopentène-(2), point de décomposition du chlorhydrate à partir de 295cC, 15 c) 2-(2'-chloro-58-méthylthiényl-3'-amino)-1,3- diaza-cyclopentène-(2), d) 2-(21-chloro-4,5-diméthylthiényl-31-amino)-1,3-diaza-cyclopentène-(2), e) 2-(2'-chloro-4'-éthyl-5*-méthylthiényl-3'-amino)-20 1,3-diaza-cyclopentène-(2), f) 2-(2f-chloro-4'-méthylthiényl-3'-amino)-1,3-diaza-cyclohexène-(2 ), noJnt cte fusion du chlorhydrate 208 - 209°C, g) 2-(2'-chloro-4*,5'-tétraméthylène-thiényl-3*-amino)- 1,3-diaza-cyclopentène-(2), 25 h) 2-(2'-chloro-4'-méthylthiényl-31-amino)-1,3- diaza-4-méthyl-cyclopentène-(2), point de fusion du chlorhydrate 168 - 169°C, i) 2-(2*-chlorothiényl-3'-amino }-1,3-diaza-cyclo-pentène-(2), point de fusion du chlorhydrate 181 - 182°C, 30 k) 2-(2'-chloro-4'-éthylthiényl-3'-amino)-1,3- diaza-cyclopentène-(2). EXEMPLE 5 : a) 2-(4'-méthylthiényl-3'-amino)-1,3-diaza-cyclo- hexène-(2Î. 35 On agite pendant 20 heures, à 100°C 7*9 g d'iodo- hydrate de 4'-méthylthiényl-3,-S-méthyl-isothio-uronium (point de fusion 119 - 120°C, préparation voir exemple 2) avec 2,1 g de 1,3-propylène-diamine et 25 ml de méthanol dans un autoclave. Le traitement ultérieur se fait comme décrit à l'exemple 1. Après 40 recristallisation dans de 1'isopropanol, la base libre fond à 166 - 167°C; point de fusion du chlorhydrate 154 - 155°C. 70 30143 n 2068505 De manière analogue on obtient les composés suivants : b) 2-(4'-méthylthiényl-3'-amino)-1,3-diaza-eyelo- hexène-(2), c) 2-(thiény1-3'-amino)-1,3-diaza-cyclohexène-(2), 5 d) 2-(4'-chlorothiényl-3'-amino)-1,3-diaza- eyclohexène-(2), e ) 2-(2',4'-diméthyl-thiényl-31-amino)-1,3-diaza-cyclohexène-(2), f) 2-(21,4'-dichlorothiényl-3'-amino)-1,3-diaza-10 cyclohexène-(2), g) 2-(51-méthylthiényl-31-amino)-1,3-diaza-cyclo- hexène-(2), h) 2-(4 ',5'-diméthyl-thiényl-31-amino)-1,3-diaza-cyclohexène- ( 2 ), 15 i) 2-(4'-éthyl-51-méthylthiényl-3'-amino)-1,3- diaza-cyclohexène-(2), 3) 2-(5'-phénylthiényl-3'-amino)-1,3-diaza-cyelo- hexène-(2), k) 2-(4l,51-tétraméthylène-thiényl-3'-amino)-1,3'-20 diaza-cyclohexène-(2), 1} 2-(4'-phényl-5'-méthylthiényl-3'-amino)-1, 3-diaza-cyclohexène-(2). EXEMPLE 6 s a) 2-(2'-iodo-4'-méthylthiényl-3,-amino)-1,3- diaza-25 cyclopentène-(2). On dissout 1,8 g de 2-(4'-méthythiényl-3'-amino)-1,3-diaza-cyclopentène-(2) dans 30 ml d'acide acétique glacial et on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, une solution de 1,63 g de monochlorure d'iode dans 17 ml d'acide 30 acétique glacial. On ajoute ensuite 75 ml d'eau, on chauffe pendant 20 minutes à 80°C et on laisse le tout à cette température, jusqu'à ce que la couleur d'iode disparaisse. Après refroidissement, on ajoute du charbon, on filtre et on rend alcalin avec de la lessive de soude tout en refroidissant. On 35 dissout le résidu solide dans de l'éther, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique en solution dans de l'éther, on élimine le solvant et on fait bouillir avec de l'acétone et on essore. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther di-Isopropylique, le chlorhydrate du 2-(2*-iodo-4'-méthylthiényl-40 3'-aminoj-1,3-diaza-cyclopentène-(2) fend à 215 - 216°C. 70 30143 12 2068505 De maniera analogue on obtient les composés suivants b ) 2-{2 ' -iodo-thiényl-31 -amino )-13~«?.iaza-cyclo- pentène-(2), c) 2-(21-iodo~4'-méthylthiényl-3'-amino)-1,3-5 diaza-4»méthyl-cyaIopentèn«r- (2 ), d ) 2-(23 -iodo~4f -chlorothisnyl-31 -amino )«1•. 3-d iaza-cyc lo ps nt ène «(2 ), e} 2-(2'-iodo«4'-mlthy11 hiénv I ->3'-amino)-1,3-diaza-cyclohexène- ( 2 ) » __ 10 f) 2-(2'-iodo-5!-méthylthiényl-38«=amino)~1,3» • diaza-cyelopentène-(2), g) 2-(2'-iodo-48j,55-diméthylthiényl-3'-amino)-1,3-diaza-cyclopent ène-(2), h) 2-(2!-iodo-4'55!-têtramêthylène-thiényl-3'-15 amino )-1,3-d iaza-cye lopent ène - ( 2 ), i) 2—(2 '-iodo-41,5*-tétraméthylène-thiényl^'-amino )~1i3-diaza-c^clohexène-(2). j) Si l'on utilise dans l'exemple 6a) 3,25 g de monochlorure d'iode, on obtient le 2- ( 2",5 *-diiodo-4'-méthy1-20 thiényl-3,-aiaino)-1,3-diaza-cyclopentène-(2), point de fusion du chlorhydrate : 204 - 205°C; de manière analogue on obtient les composés suivants k ) 2-(23,5'-diiodo-thiényl-3f-amino)-1,3-âiaza-cyclopentène-{2), 25 l) 2-(2s,5#-dîiodo-4s-méthylthiényl-3'-amino)-1,3- diaza-4-méthy1-cyclopentène-(2), m) 2-(2',5'-diiodo-4'-méthylthiényl-38-amino)-1,3-d iaza-cyclohexène-(2), n) 2-(2 ', 5 ' -diiodo-4 '' -chlorothiény 1-3 ' -amino )-30 1,3-diaza-cyclopentène-(2), o) 2-(21,5'-diiodo-4'-ehlorothiényl-3'-amino)-1,3-d iaza-cyclohexène-(2), p) 2-(2',5'-diiodo-41-ehlorothiényl-3'-amino)-1,3-diaza-4-méthyl-cyclopentène-(2 )". 35 EXEMPLE 7 : a) 2-(2*,5'-dichloro-4' -méthylthiényl-3' -amino)-1,3-diaza-cyclopentèner(2). On met 5 g du chlorhydrate du 2-(4'-méthylthiényl-3'-amino)-1,3-diaza-cyclopentène-(2) en suspension dans 10 ml 40 de benzène et on ajoute, goutte à goutte, 3 ml de chlorure de BAD ORIGINAL 70 30143 13 2068505 sulfuryle. On chauffe ensuite pendant 2 heures à l'ébullition, on chasse le benzène par distillation, on fait bouillir le résidu avec de l'acétone et on essore. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther di-isopropylique, le 5 chlorhydrate du 2-(2',5'-dichloro-4-méthylthiényl-3'-amino)-1,3-diaza-cyclopentène-(2) fond à 167 - 168°C. De manière analogue on obtient les composés suivants; b) 2-(2',5'-dichlorothiényl-3'-amino)-1,3-diaza-cyc lopentène-(2), 10 c) 2-(2',4',5'-trichlorothiényl-3'-aniino)~1,3- diaza-cyclopentène-(2), d) 2-(2',5'-diehlorothiényl-3'-amino)-1,3-diaza-4— méthylcyclopentène-(2), e) 2-(2',5'-dichloro-4-méthyl«thiényl-3,-aniino)- 15 1,3-diaza-cyelohexène-(2), f) 2-(2',5'-dichloro-4'-méthyl-thiényl-3'-amino)-1,3-diaza-4-méthyl-cyclopentène-(2), g) 2-(2',5'-dichlorothiényl-31-amino)-1,3-diaza-cyclohexène- ( 2 ), 20 h) 2-(2*,4', S'-trichloro-thiényl^'-amincO-l^- diaza^-méthyl-cyclopentène-^ ), i) 2-(2',4',5'-trichloro-thiényl-3'-amino)-1,3~ diaza-cyclohexène-(2). EXEMPLE 8 : 25 2-(4' -méthyl-thiényl-3'-amino )-1,3- pentène-(2). On chauffe pendant 48 heures à la température d'ébullition 2,4 g de 4-méthylthiényl-3-guanidine (point de fusion du chlorhydrate : 201 - 202°C) et 4 g de mono-p-toluène- 30 sulfonate d'éthylène-diamine dans 25 ml d'éthanol. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite, on ajoute de la lessive de soude diluée au résidu et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. Après séchage sur du sulfate de sodium, on sépare le solvant et on essore le résidu 35 solide après l'avoir trituré avec de l'éther. A partir de la base libre, on obtient, au moyen d'acide chlorhydrique en solution dans de l'éther, le chlorhydrate du 2-(4'-méthylthiényl-3'-amino)-1,3-diaza-cyclopentène-(2), qui fond à 200 - 202°C. Les composés indiqués à l'exemple 1 peuvent être 40 préparés d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus. 70 30143 14 2068505 EXEMPLE 9 : 2-(41-méthylthiényl-3*-amino)-1,3-diaza-cyclo-pentène-(2). On dissout 2,2 g de N-(4-méthylthiényl-3)-N'-5 (amino-éthyl)-thio-urée (point de fusion 128 - 129°C) dans 25 ml dléthanol, on ajoute 4 g d'oxyde de plomb-II et on agite pendant 4 heures dans un autoclave à 100°C. On sépare par filtra-tion le sulfure de plomb formé et on chasse l'éthanol par distillation. On dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique 10 dilué, on filtre avec du charbon actif et on rend alcaline la solution acide avec de la lessive de soude tout en refroidissant. On essore la base libre et on sèche. Point de fusion après recristallisation dans de 1'isopropanol s 156 -* 158°C. Point de fusion du chlorhydrate : 200 - 202°C. 15 Les composés indiqués à l'exemple 1 peuvent aussi être préparés d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9* EXEMPLE 10 : 2-(4'-méthylthiényl-3'-amino)-1,3-diaza-cyclo-pentène-(2). 20 On chauffe pendant 24 heures, à l'ébullition, 2,6 g de 4-méthylthiényl-3-nitro guanidine (point de fusion 188 - 189°C) et 0,85 g d'éthylène-diamine dans 50 ml d'éthanol. Après avoir chassé le solvant par distillation sous pression réduite, on fait cristalliser le résidu huileux avec une petite quantité 25 d'eau et on l'essore. Pour préparer le chlorhydrate, on dissout la base dansdu chlorure de méthylène, on filtre avec du charbon actif et on ajoute de l'acide chlorhydrique en solution dans de l'éther. Après évaporation du solvant, le résidu huileux cristallise lorsqu'on le traite avec de l'acétone. Point de 30 fusion : 200 - 202°C, après reeristallisation dans de l1isopropanol. Les composés indiqués à l'exemple 1 peuvent aussi être préparés dTune manière analogue à celle décrite à l'exemple 10. 35 EXEMPLE 11 : 2-(4'-méthylthiényl-31-amino)-1,3-d iaza-cyclo-pentène-(2). On dissout 3,1 g de mono-p-toluène-sulfonate de l'éthylène-diamine dans 20 ml d'alcool amylique. On ajoute goutte à goutte à la solution bouillante une solution de 1 g de BAD ORIGINAL 70 30143 15 2068505 4-méthylthiényl-3-cyananiide (point de fusion 97 - 98°C) dans 20 ml d'alcool amylique et on chauffe encore pendant 5 heures à l'ébullition. Après refroidissement, on sépare la natière insoluble par filtration, on lave le résidu avec de l'éther 5 et on évapore le filtrat sous pression réduite. On dissout les résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué, on filtre avec du charbon actif et tout en refroidissant on préeipito la base libre avec de la lessive de soude; après recristallisation dans de 1'isopropanol, elle fond à 156 - 158°0. Point de fusion du 10 chlorhydrate 200 - 202°C. BAD ORîGiNAL 25 70 30143 16 2068505 EEVEmifAÏIOlîS 1 2-(Whiényl-3 ' -amlao) -1 9 3-diaz acyc Xo aleè ne s répondant à la formule générale ^N~l S"' dans laquelle Rg et Rj désignent un atome d'hydrogène, vxl groupe alkyle à bas poids moléculaire, un atome d'halogène, un groupe cjano ou phényle, ou 10 S2 et Rj forment ensemble une chaîne de trimé thyl ène ou tétraméthylène, Z désigne un reste alfeylène à chaîne droite ou ramifiée et contenant de 2 à 4 atomes de carbones 2 à 3 d© ces atomes se trouvant dans 15 le cycle, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides. 2.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des sels de thié nyl-3-isothio-uronium, -thio-urées,. 2q -guanidines, -nitro-guanidines ou «cyanamides répondant à la formule II JSH-R dans laquelle R désigne un groupe .HH - .Hï (a) \sr5 s (b) 30 m2 - G (c) *hh2 bad original 70 30143 -c -CN 17 m 'MHKO, 2068505 (d) (e) 10 Rcj désigne un groupe alkyle à "bas poids molécu laire et X désigne un anion d'acide, avec des alkylène-diamines répondant à la formule III H2N-Z-NH2 (III) ou des mono-sels de ces alkylène-diamines. 3.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on cyclise des ÎT-(3,-tMényl)-N,-aminoalkyl-thio-urées répondant à la formule 15 IV R, R, ^S' -NH-C-NH-Z-KB. ii *1 A (IV) dans laquelle A désigne un atome d'oxygène ou de soufre. 20 4.- Procédé de préparations des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des amino-thiophènes répondant à la formule V R, -ML JL, (V) 25 "S' avec des 2-alkyl-mercapto-1,3-diaza-cycloalcènes répondant à la formule VI R5-s-c .N- z (VI) ÏÏH- 30 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle à "bas poids moléculaire. 5.- Procédé selon la revendication 4,caractérisé en ce que l'on utilise les 2-alkyl-mercapto-1,3-diaza-35 cycloalcènes sous forme de leurs sels. 70 30143 18 2068505 6,- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des amino-thiophènes de formule V R2 HHg 15 20 *, (ï> avec des chlorures de bis-(2-oxo~1 î3-diaza«-cycloalkyl}•-p]!lospîline répondant à la formule VII 10 C Cl C (VII) 7«- Procédé de préparation de composés selon la revendication"1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des 3-di-halogéno-isocyano-thiophènes répondant à la formule VIII Hal Hal f7111) S" dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de "brome, avec des alkylène-diamines de formule III, H2N - Z - HHg (III) 8.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on halogène les composés obtenus par un procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, composés dans lesquels au moins un des restes ou R3 représente un atome d'hydrogène. 25 9«- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme les composés obtenus par un procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 8 en sels, au moyen d'acides physiologi-quement tolérés. 30 10.- Médicaments destinés en particulier à abaisser la pression sanguine, qui contiennent comme substance active au moins un composé selon la revendication 1. BAD ORIGINAL