FR 2103557 A1 19720414 FR 7130961 A 19710826 71 30961 i 2103557 La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques anti-inflammatoires et (ou) analgésiques et de nouveaux dérivés de l'imidazole, un procédé pour leur production et certains nouveaux intermédiaires. 5 Pendant de nombreuses années, l'acide acétyl-salicylique et ses sels ont été utilisés comme agents anti-inflammatoires et analgésiques. Toutefois, le désir de disposer d'agents plus puissants et d'agents n'irritant pas l'estomac a conduit à l'utilisation de certains stéroïdes pour ces applicationso De nom- anti- 10 breux steroxdes ont un effet/inflammatoire puissant, qui en général est d'une nature différente de celle de l'acide acétylsalicylique. Toutefois, peu après l'introduction des stéroïdes, on a réalisé que ces composés avaient beaucoup d'effets secondaires indésirables. En fait, ceci n'était pas complètement 15 inattendu, à cause de leur étroite relation avec les hormones naturelles. On a produit certains stéroïdes synthétiques ayant des effets secondaires réduits, mais aucun n'a donné entièrement satisfaction. Il est par suite désirable de trouver de nouveaux composés anti-inflammatoires et (ou) analgésiques de 20 structure non stéroïdale ayant des effets avantageux similaires à ceux des stéroïdes, mais ne présentant pas leurs inconvénients. Des recherches ont montré que certains imidazoles substitués ont une telle activité, et on a constaté de façon remarquable que certains de ces composés sont utilisables comme anthelmin-25 thiqueso L'obtention de cette activité biologique est particulièrement surprenante étant donné que certains composés de structure quelque peu similaire ont été précédemment préparés mais ont été considérés comme biologiquement inactifs. Ces autres compo-30 sés sont décrits dans les brevets britanniques N° 683 523, 683 593 et 683 594, et par Bader et collo dans J. Chem. Soc., 1950, 2775-2784. Les imidazoles décrits dans les brevets britanniques sus-indiqués ont été préparés sous forme d'intermédiaires dans la synthèse des purines et on n'a pas noté d'activité quel-35 conque, tandis que Bader et coll. ont produit leurs imidazoles lors de la recherche de "nouveaux médicaments" (page 2775) et sont allés jusqu'à indiquer que leurs composés ne possédaient, comme ils avaient pu le constater, "que peu ou pas d'activité", (page 2776). 40 L'invention concerne en conséquence une composition phar- 71 30961 2 2103557 maceutique renfermant un imidazole de formule générale (I) ëc (dans laquelle R et désignent chacun un hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe acide carboxylique ou un ester ou amide de celui-ci, un groupe nitro ou trifluorométhyle, un groupe aryle ou alcoyle éventuellement substitué en un groupe hydroxyle ou un dérivé éthérifié ou estérifié de celui-ci, ou un groupe amino primaire ou secondaire, ou encore un dérivé acylé de celui-ci, ou bien un groupe amino tertiaire; R2 est un groupe amide, un groupe acide carboxylique ou un groupe aryle ou ester éventuellement substitué; et Rg et R^ désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle) ou une forme tautomère de celui-ci ou un sel d'addition avec un acide, conjointement à un ou plusieurs^composés actifs et (ou) véhicules, supports, diluants ou excipients.» Judicieusement, l'un au moins des groupes R et R^ est de l'hydrogène ou un atome d'halogène, ou bien un groupe hydroxy ou amino éventuellement acylé ou alcoyléo Comme significations préférées de R et R^, on peut citer l'hydrogène, les atomes de fluor, de chlore ou de brome, et les groupes hydroxyle, métho-xyle et amino. Si R ou R^ n'est pas de l'hydrogène, une position de substitution préférée est la position 4» Comme significations convenables de R2 on peut citer les groupes phényle éventuellement substitués, le groupe amide ou les groupes esters éventuellement substitués comme les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, butoxycarbonyle, benzyloxy-carbonyle et analogues, dont l'un quelconque peut être substitué par un atome d'halogène, un groupe alcoxyle ou amino, ou un groupe analogue. Les significations préférées de R2 comprennent les groupes phényle, amide et carbéthoxy. R^ est de préférence un atome d'hydrogène, mais en général 71 30961 3 2103557 l'activité est conservée si R^ est un groupe alcoyle. R^ est de préférence un atome d'hydrogène ou bien si R^ est un groupe alcoyle, R^ est de préférence le même groupe alcoyle. En général, on a constaté que les composés dans lesquels 5 R£ est un groupe amide ou ester tendent à être anti-inflammatoires et, à des doses plus fortes, ils présentent également une activité analgésique, tandis que ceux dans lesquels R2 est un groupe phényle tendent à être des analgésiques ayant des propriétés anti-inflammatoires moins importantes® 10 Le composé actif peut être présent dans la formule sous forme d'un sel ou de la base libre, dont l'un ou l'autre peut être hydraté. Souvent, le composé actif est préféré sous la forme d'un sel étant donné que celui-ci tend à être généralement plus cristallin, plus facile à purifier et d'une plus grande 15 stabilité. On peut utiliser n'importe quel acide organique ou inorganique pharmaceutiquement acceptable, comme l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, acétique, tartrique, lactique, citrique, etc ... Les hydrates peuvent être utilisés le plus communément quand ils sont formés pendant le processus 20 de production du composé actif, mais seulement quand ils n'ont pas de nombreuses propriétés indésirableso Les compositions suivant l'invention peuvent être administrées par voie orale, parenteraie ou par suppositoires* Comme formules orales types, on peut citer les pillules, compx'imés, 25 capsules, gélules, granuléss poudres, gommes à mâcher, suspensions, ému1sions et solutions; des formules orales particulie-* rement préférées sont les comprimés et les capsules. Quand cela est judicieux et lorsque cela est nécessaire, les formules peuvent renfermer des diluants, des agents formant liants, des 30 agents de mise en dispersion, des agents tensio-actifs, des agents lubrifiants, des matières d'enrobage, des agents aromatisants, des agents colorants, des solvants, des agents épaississants, des agents de mise en suspension, des agents édulco-rants ou n'importe quels autres additifs pharmaceutiquement 35 acceptables, par exemple de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, du stéarate de magnésium, des huiles hydrogénées, des pclyglycols et des sirops. Quand les formules correspondent à des comprimés ou bien à des capsules ou présentations analogues, elles représentent des doses unitaires pré-mesurées, mais 40 dans le cas de granules, de poudres, de suspensions et de pré 71 30961 4 2103557 sentations analogues, les formules peuvent être sous forme de doses pré-mesurées, ou bien peuvent être contenues dans des récipients multidoses auxquels la dose unitaire appropriée peut être prélevéeo 5 La forme injectable peut généralement être"une solution aqueuse (bien qu'une solution non aqueuse puisse être utilisée sî nécessaire), une suspension ou une émulsion dans un liquide pharmaceutiquement acceptable (par exemple de l'eau stérile sans pyrogène ou des huiles parentéralement acceptables), ou 10 bien un mélange de liquides qui peut renfermer des agents bac-tériostatiques, des anti-oxydants ou d'autres agents de protection, des agents tampons (de préférence dans la gamme des pH physiologiques allant de 6,5 à 7,0), des agents en solution pour rendre la solution isotonique du sang, des agents épais-15 sissants, des agents de mise en suspension et d'autres additifs pharmaceutiquement acceptables. Ces formules sont présentées sous forme de doses unitaires, par exemple en ampoules ou en dispositifs d'injection devant être jetés après l'emploi, ou sous forme multi-dose, par exemple en flacon auquel la dose 20 appropriée peut être prélevée, ou bien sous forme solide ou de concentré qui peut être utilisé pour préparer rapidement une formule injectables Toutes les formules pour injection sont de préférence rendues stériles. Les suppositoires contenant le composé vont également ren-25 fermer des excipients convenables (par exemple du beurre de cacao ou des polyglycols)* Outre les additifs pharmaceutiques normaux, les formules peuvent renfermer avec le composé d'autres agents thérapeutiques, en particulier d'autres anti-inflammatoires ou analgési-30 ques (par exemple de l'acide acétylsalicylique). Les compositions suivant l'invention présentent une action anti-inflammatoire plus voisine de celle de certains stéroïdes que de celle de l'acide acétylsalicyliqueo Par exemple, lors de l'essai sur l'oreille, de la souris (voir exemple 54), l'acide 35 acétylsalicylique est capable d'inhiber l'augmentation du poids de l'oreille au maximum de 45% environ, tandis que l'hydrocorti-sone et certains composés de formule générale (I) sont capables d'inhiber l'augmentation du poids de l'oreille jusqu'à 85%0 Ceci ne peut pas être dû au fait que le composé suivant l'in-40 vention provoque in vivo la formation d•hydrocortisone, étant 71 30961 5 210.3557 donné qu'un effet similaire est observé chez les animaux adrénolectomisés. L'essai du granulome à la boulette de coton indique également que les composés suivant l'invention agissent d'une manière différente de celle de l'acide acétylsalicylique 5 (voir exemple 55)„ Un autre avantage de la formule suivant l'invention réside dans le fait qu'elle ne provoque pas d'irritation de l'estomac à des doses efficaceso En;général, une gamme de doses unitaires convenable va de 10 0,1 à 100 mg/kg du poids du corps, et de préférence de 1 à 50 mg/kg. Une ou plusieurs doses par jour peuvent être absorbées, de sorte que pour un adulte de 70 kg la dose quotidienne peut aller par exemple de 7 à 10.000 mg, généralement de 20 à 7.000 mg et de préférence de 50 à 5o000 mg. 15 Certains des composés suivant l'invention sont nouveaux. En conséquence, selon un second aspect, l'invention concerne les imidazoles de formule générale (IX) 25 (dans laquelle R^ et Rg désignent chacun de l'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle, acide carboxylique, amide ou ester, ou un groupe hydroxyle, amino, alcoyle en C^ ^ ou phényle éventuellement substitué; R^ 30 est un groupe amide ou carboxyle ou un groupe ester ou phényle éventuellement substitué; et Rg et R^ désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, sauf que, quand R? est un groupe phényle, R^ ne doit pas être H quand Rg désigne H, p-Cl, P-NO2 ou p-NH2,et R^ ne doit pas être 4-001^ quand 35 Rg est 3-OCH^; et quand R^ est un groupe carbéthoxy, R^ et Rg ne doivent pas être tous deux H ou tous deux OCHg) ou une forme tautomère de celui-ci, ou bien un sel d'addition avec un acide, un hydrate ou un sel d'addition avec un acide hydraté de ces composés. 40 Les groupes R5 préférés comprennent les atomes de fluor, . 71 30961 6 2103557 de chlore ou de brome, les groupes hydroxy, méthoxy, éthoxy, benzyloxy, amino et alcoyle en CjL-4» en particulier en position parao Les groupes Rg préférés comprennent les atomes d'hydrogène, 5 de fluor, de chlore, ou les groupes hydroxyle et méthoxyle, l'atome d'hydrogène étant en particulier préférée Parmi les significations convenables de R^, on peut citer le groupe amide, le groupe phényle éventuellement substitué ou un groupe carboxylique estérifié par un groupe alcoyle, 10 aralcoyle ou aryle, dont chacun peut éventuellement être substitué par un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle ou amino, ou bien hydroxyle ou amino substitué. Parmi les significations préférées du groupe R^, on peut citer le groupe amide, phényle et le groupe carboxylique estéri-15 fié par un groupe alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe benzyle ou un groupe phényle» Comme groupes alcoyle d'estérification préférés, on peut citer les groupes éthyle, propyle, butyle, benzyle et analogues. Rg et Rg sont de préférence des atomes d'hydrogène ou des 20 groupes méthyle. Ces nouveaux composés sont utilisables comme produits pharmaceutiques, comme expliqué précédemment, et également comme intermédiaires dans la synthèse d'autres imidazoles pharmaceutiquement utilisables présentant une activité anti-virale, anti-25 inflammatoire et anti-tumorale0 Sous un autre aspect encore, l'invention concerne un procédé pour la préparation de composés de formule générale (XI)o Ce procédé est similaire à celui décrit dans les brevets britanniques N* 683o523, 683o593 et 6830594 et consiste à faire réagir 30 un nitrile de formule (III)ï R? - CH - CN nh2 35 avec un composé de formule générale (IV): (voir formule page suivante) dans laquelle Y est un groupe très facilement déplacé par un déplacement nucléophile et HX représente une mole d'acide présent de préférence pour salifier le groupe amino. Comme groupes 40 Y convenables, on peut citer ZCH3, ZC2H5, ZC^Ph et analogues, 71 30961 7 2103557 dans lesquelles Z désigne 0 ou S, et de préférence S. Le grou-10 pe Y préféré est le groupe benzylthio PhCH^S. Le sel .du composé de formule (II) initialement formé peut, si désiré, être converti en base libre par traitement avec un réactif alcalin; la base libre résultante peut être convertie en n'importe quel sel d'addition avec un acide désiré par traitement avec un acide. De même, quand Rg et R^ désignent H, ils peuvent être convertis en d'autres groupes par des techniques d'alcoylation classiques. La réaction de condensation suivant l'invention est généralement effectuée dans un solvant inerte. Comme solvants con-20 venables, on peut citer un ou plusieurs hydrocarbures halogénés comme le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chlorure de méthylène ou le bromure de méthylène, les alcools comme le méthanol, l'éthanol, l'hexanol, etc «... les éthers comme le tétrahydrofuranne et les solvants analoguess ou bien les hydro-25 carbures aromatiques comme le benzène ou le toluène. Quand R^ est un groupe ester ou phényle, les solvants préférés sont les hydrocarbures chlorés, en particulier le chloroforme. Quand R^ est le groupe carboxamide, les solvants préférés sont les alcools, en particulier l'éthanol. 30 La réaction peut être effectuée à basse température, à la température normale ou à haute température, par exemple entre 0° et 150° C. On a constaté toutefois qu'une gamme de températures particulièrement judicieuse pour la réaction va de 50° à 100° C. On peut souvent parvenir à ce résultat en choisissant un solvant subissant un reflux dans cette gamme, par exemple le chloroforme ou le tétrahydrofuranneo Certains des composés de formule générale (IV) sont eux-mêmes nouveaux. Ainsi, suivant un autre aspect encore, l'invention concer-40 ne les sels d'addition avec les acides des composés de formule ?s 71 30961 8 2103557 dans laquelle et Rg ont la même signification que précédemment et R^q désigne un groupe alcoyle ^ ou benzyle (sauf que, lorsque R^ est de l'hydrogène, Rg ne doit pas être H, p-Cl ou p-fTC^) et quand R^ est 4-00^, Rg ne doit pas être 3-OCH3). De préférence R^Q est un groupe benzyleo Les sels préférés sont ceux formés avec les acides inorganiques comme l'acide chlorhydrique ou bromhydrique. . L'invention concerne également un procédé pour la production de composés de formule (V) consistant à faire réagir un thiol R^qSH avec un nitrile de formule générale (VI):- H ce procédé étant mis en oeuvre en solution en présence d'un acide. Parmi les solvants convenables, on peut citer les éthers comme l'éther diéthylique, le dioxane, le tétrahydrofuranne, etc ... Un solvant préféré est l'éther diéthylique anhydre. En général, on effectue la réaction à basse température, par exemple au-dessous de 10° C, notamment à 0° C, et fréquemment de longues périodes peuvent être requises pour l'obtention de rendements élevés en produit. On sait (Chenu Revs.'61, 179-211 (1961)) que la synthèse de l'iminoéther peut ne pas s'effectuer de la façon voulue quand un substituant est en position ortho par rapport au groupe ni-trileo D'une façon en soi remarquable, on a constaté que les 71 30961 9 2103557 composés de formule IV peuvent être préparés quand Rg= H et R5 = 2-fluoro, 2-chloro, 2-méthyle ou analogue, à condition d'utiliser un temps de réaction suffisamment long» On conçoit que les imidazoles de formule II dans lesquels 5 Rg ou R^ désignent des groupes amino, hydroxy ou d'autres groupes réactifs sont préparés de façon optimum en passant par l'iminoéther contenant le groupe réactif protégé comme dérivé convenable» Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif per-10 mettront de mieux comprendre comment l'invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 Thioéther 4-fluorophénylformamino-benzylique On refroidit à 0° C du p-fluorophénylnitrile (0,10 mole), 15 du benz$nercaptan (0,17 mole) et du dioxane anhydre (100 ml). On fait passer lentement dans le mélange, pendant 3 heures, de l'acide chlorhydrique anhydre gazeux et on maintient le mélange sec à la température ambiante pendant 3 jours. On ajoute de l'éther diéthylique anhydre (500 ml), et on sépare par fil-20 tration un précipité cristallin résultant, qu'on lave soigneusement avec l'éther diéthylique, ce qui donne le'chlorhydrate du thioéther 4-fluorophénylformamino-benzylique (0,09 ml, 90%), Fp. 160-162° C. Exemples 2-7 On prépare les composés de formule 25 30 par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 1. 35 Exemple R^ Fp. 0 C. 2 4—CF^ 200 (décomposé) 3 4-C02H 180 ( " ) 4 3—F 153-4 ( » ) 5 3—CH0 155-6 ( " ) 71 30961 10 2103557 Exemple 6 7 11 4-Ph 4-C02C2H5 F£. 150 (décomposé) 137-9 ( " ) Exemple 8 5-Amino-4-carbéthoxy-2-(4'-fluorophényl)imidazole On chauffe le chlorhydrate de thioéther 4-fluorophényl-formamino-benzylique (29,0 g) au reflux dans le chloroforme (200 ml) avec de 1'aminocyanoacétate d'éthyle (17,0 g) pendant 1 heure. Lorsqu'on laisse reposer pendant 8 heures, l'addition d'éther diéthylique anhydre (250 ml) provoque la précipitation du chlorhydrate de 5-amino-4-carbéthoxy 2-(4»-fluorophényl) imidazole (25,0 g, 85%), Fp0 161-162* C après recristallisa— tion dans l'éthanol. Le traitement de ce sel avec du carbonate de sodium aqueux donne la base libre, Fp. 246-247* C. Exemples 9-36 On prépare les composés de structure (VIII) par le procédé décrit dans l'exemple 8o cih.h2n R12°2C (VIII) Exemple N° R12 X Fp. • C 9 C2H5 H 228 10 n 2-F 158-9* 11 n 3—F 212 12 tt 2-Cl 149* 13 it 3-Cl 244* 14 4-OCH3 203-4* 15 t» 4-CH3 158-161 16 tt 4-nC4H9 133-4 17 tt 4-N02 277 18 it 4-Br 247-9* 19 n 4-CF, 231-3 71 30961 ii 2103557 Exemple N° " R^2 — Fp. 20 C2H5 4-C02H 250 21 " 4—OCH-C.-H.- 102-3 2 6 5 22 » 3-CH3 136 5 2 3 " 4-cgH5 225 24 » 4-C02C2H5 25 CH3 4—CL 208 26 " H 200-2/ 27 . C3H7i H 203-4/ 10 28 C.H„n H 211-3/ 29 C4H9n H 208-9/ 30 c4H9i H 239-241/ 31 C-Hq1 H 222-4/ 32 C6H13n H 188-9/ 15 33 CH0CcHc H " 185-7 2 6 5 34 CH3 H 173-4/ 35 C2H5 4-C1 177-8 36 CH3 4-F 210 (/ le Fp se rapporte à la base libre et non au chlorhydrate)o 20 Exemple 37 On prépare le 5—amino-4-carbéthoxy-2-(3*,4'-diméthoxyphé-nyl) imidazole (Fp. 198—199° C) et son chlorhydrate d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 8 (Fp0 222-224° C). Exemple 38 25 On prépare le 5-amino-4-phényl-2-(4*-fluorophényl)imidazole (Fp0 190° C) d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 8, 1'aminocyanoacétate d'éthyle étant remplacé par le cyanure d1alpha-aminobenzyleo Exemple 39 30 On prépare le chlorhydrate de 5-amino-4-carboxamide- 2-phényl-imidazole (Fp0 300° C) d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 8, sauf qu'on utilise de l'amino-cyanoacétamide au lieu d'amino-cyanoacétate d'éthyle, et de l'éthanol à titre de solvanto 35 Exemple 40 On prépare le chlorhydrate de 5(4)-amino-4(5)-amido-(4*-fluorophényl)imidazole (Fp. 300° C) d'une manière analogue 7 V 30961 2103557 à celle décrite dans l'exemple 39° Exemple 41 On prépare le chlorhydrate de 5-amino-4-(4'-méthoxyphényl)-2-phényl-imidazole (Fp0 285° C) d'une manière analogue à celle 5 décrite dans l'exemple 38, sauf qu'on utilise du- cyanure d'alphar-amino-4-méthoxybenzyle au lieu de cyanure d'alpha-aminobenzyle0 Exemple 42 5-Diméthylamino-4-carbéthoxy-2-(4'-fluorophényl)imidazole. On agite du 5-amino-4-carbéthoxy-2(4,-fluorophényl) 10 imidazole (500 mg) dans le méthanol (100 ml) et la formaline (2 ml) sous une atmosphère d'hydrogène en présence de charbon de bois à 10% de palladium. La filtration et l'évaporation donnent le 5 (4)-diméthylaraino-4(5 )-carbéthoxy-2-(4'-f luorophényl) imidazole (218 mg, 45%), Pp. ex. méthanol/éther, 194° C. 15 Exemple 43 On prépare le 5-diéthylamino-4-carbéthoxy-2~(4'-fluorophényl) imidazole (Fp. 144° C) d'une manière analogue à celle de l'exemple 42, sauf qu'on utilise de 1'acétaldéhyde au lieu de formaline0 20 Exemple 44 Chlorhydrate de 5-amino-4-carbobenzoxy-2-(4*-fluorophényl) imidazoleo On chauffe de 11aminocyanoacétate de benzyle (20 g) et du 4-fluorophénylforrnamino-benzyl-thioéthyle (12 g) au reflux 25 dans le chloroforme (100 ml) pendant 3 heures. On verse le mélange dans l'éther, on sépare le solide résultant par filtration et on le lave avec une solution de carbonate de sodium. On sépare la base libre résultante par filtration et on fait dissoudre dans HC1 éthanolique. On fait évaporer la solution 30 résultante sous pression réduite et on recristallise le produit dans l'éthanol, ce qui donne le chlorhydrate de 5-amino-4-carbobenzoxy-2-(4»-fluorophényl)imidazole (7 g), Fpo 189° Ca Exemple 45• . Chlorhydrate de 5-amino-4-carboxy-2~(4'—fluorophényl)imidazole? 35 On agite du chlorhydrate de 5 (4)-amino-4(5)-carbobenzoxy-=- 2-(9'-fluorophényl)imidazole (400 mg) dans du méthanol aqueux contenant du charbon de bois à 10% de pa'lladium sous une atmosphère d'hydrogène. On sépare les solides par filtration et on fait évaporer le liquide, ce qui donne un composé incolore. Une 40 recristallisation dans 1'éthanol/éther donne le chlorhydrate de 71 30961 2103557 B-amino-^-carboxy-Z-O^-f luorophényl) imidazole (115 mg), Fp. 200° C avec décomposition. Exemple 46 On prépare le chlorhydrate de 5-amino-4-phényl-2-5 (4-chlorophényl)imidazole d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 38 (rendement en % = 90; Fp. 260* C)o Exemple 47 5-Amino-4-carbéthoxy-2-(4-hydroxyphényl)imidazole. On agite du chlorhydrate de 5-amino-4-carbéthoxy-2— 10 (4-benzyloxyphényl)imidazole (2 g) dans le méthanol (100 ml) avec du charbon de bois à 10% de palladium sous une atmosphère d'hydrogène. Quand l'hydrogène n'est plus absorbé, on filtre la solution et on fait évaporer le solvant sous pression réduite. Une recristallisation dans le méthanol/éther donne le 5-amino-15 4-carbéthoxy-2-(4-hydroxyphényl)imidazole sous forme du chlorhydrate (1,1 g), Fp. 249 ° C. Exemple 48 Dichlorhydrate de 5-amino-2-(4,-aminophényl)-4-carbéthoxy-imidazole monohydraté. 20 On agite le composé nitro de l'exemple 17 (20,0 g), du chlorure stanneux (50 g) et de l'acide chlorhydrique concentré (120 ml) à 5* C pendant 3 heures, et on laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. On sépare le solide insoluble par filtration et on le rejette. On fait évaporer le filtrat 25 à siccité, on reprend le résidu dans l'eau (400 ml) et on élimine l'étain avec HgS. On filtre le sulfure d'étain, et on fait évaporer le filtrat à siccité. Rendement : 14,75 g (72%). On purifie par recristallisation dans l'acide chlorhydrique dilué Fp. 255-6° C. 30 Exemple 49 On refroidit du 2-chlorobenzonitrile (50 g), du benzyl-mercaptan (60 g) et du dioxane anhydre (50ml) à 0° C et on fait passer dans la solution de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre jusqu'à saturation. On isole le mélange hermétiquement pour 35 exclure l'humidité et on laisse reposer pendant 15 jours. On ajoute ensuite de l'éther diéthylique anhydre (500 ml) et on recueille le précipité cristallin et on lave avec de l'éther diéthylique anhydre pour donner du chlorhydrate de thioéther 2-chlorophényl-formamino-benzylique, 18,5 g (17 %), Fp. 177-8° C. 71 30961 14 2103557 Exemple 50 On transforme le composé de l'exemple 8 et également de façon séparée plusieurs des composés des exemples 9 à 49 en comprimés contenant approximativement 100 mg de substance active. Le tableau suivant donne la composition des comprimés :-Formule pour la production de 10.000 comprimés (environ 2.000 g) Substance active 1000 grammes Amidon de maïs (limite d 'humidité 6-9%) 150 grammes Gomme - poudre d'acacia 50 grammes Lactose 800 grammes Talc 20 grammes Stéarate de magnésium 10 grammes Paraffine liquide 15 grammes Eau environ 100 m/s Méthode de préparation A - Granulation 1 - On sèche l'amidon dans un four à air chaud à 40° C jusqu'à ce que l'humidité soit réduite à la limite de 6 - 9% p/p» 2 - On tamise chacune des poudres séparément à travers un tamis N° 40 (mailles de 0,39 mm). 3 - On introduit la substance active dans un mélangeur planétaire et on ajoute progressivement le lactose tout en agitant continuellement» 4 - On ajoute l'amidon et l'acacia, on mélange pendant environ 5 minutes après chaque addition et on continue de mélanger pendant encore 20 minuteso 5 - Tout en continuant de mélanger, on ajoute une quanti té d'eau suffisante pour obtenir une consistance de granulé convenable (environ 1 litre)» 6 - On fait passer les granulés humides dans un granula- teur rotatif équipé d'un tamis N° 10 (mailles de 1,67 mm). 7 - On sèche les granulés sur des plateaux à 50° C environ. B - Compression du mélange 1 - On fait passer les granulés à travers un tamis N° 16 (mailles de 1,00 mm). 2 - On tamise une quantité suffisante de granulés séchés sur un tamis N° 40 (mailles de 0,39 mm) de façon à 71 30961 15 2103557 obtenir environ 500 grammes de fineso 3 - On mélange la paraffine liquide avec les fines et on fait passer au tamis N° 20 (mailles de 0,77 mm)» 4 - On passe le talc et le stéarate de magnésium au tamis 5 N° 20 (mailles de 0,77 mm)» 5 - A la charge de granulés dans un mélangeur planétaire, on ajoute les fines lubrifiées, puis le talc et le stéarate de magnésium- On mélange intimement pendant au moins 10 minutes après chaque addition, et finale-10 ment pendant 20 minutes» C - Transformation en comprimés» On peut presser le mélange en comprimés sur des machines rotatives classiques du commerce en utilisant les poinçons et les limites d'épaisseur spécifiés. 15 D - Traitement complémentaire. Si nécessaire, les comprimés peuvent être dragéifiés par pulvérisation avec n'importe quel vernis connu approprié pharmaceutiquement accepté ou avec un revêtement d'autre matière pharmaceutiquement acceptable, par exemple de sucre» 20 Exemple 51 On prépare comme décrit dans l'exemple 50 des comprimés contenant seulement 400' grammes de lactose» Exemple 5 2 On prépare des granulés secs comme décrit dans l'exemple 25 50. On place 500 mg de granulés dans des capsules de gélatine pour fournir une autre formule de dose unitaire orale. Exemple 53 On montre que les composés suivant l'invention possèdent une activité anti-inflammatoire par l'essai sur l'oreille de 30 souris, Brown et colle, Nature, 202, 812-3 (1954)c Le tableau ci-après indique les activités de certains de ces composes. wose -en mg requise pour réduire l'inflammation de 50%o 300 200 300 200 200 500 Ufcî i. •SJ'S.fciUiL} J-fc: Si 35 S Q 12 14 15 40 18 71 30961 16 2103557 Composé de l'exemple N° 10 15 20 25 Dose en mg requise pour re-duire l'inflammation de 50%c 26 200 35 100 40 100 46 90 Acide acétylsalicylique 300 Phénylbutazone 300 Indaméthacine 200 Hydrocortisone Exemple 54 10 On essaie le composé de 1' exemple 8 (X) par l'essai sur l'oreille de souris selon diverses doses o On utilise de l'acide acétylsalicylique (Y) et de 1'hydrocortisone (Z) à des fins de comparaison. Composé Dose (mg) % d' inhibition sur l'augmentation de poids de l'oreille. X 150 10 X 300 45 X 600 85 Y 100 15 Y 200 40 Y 400 40 Y 600 40 Z 1 70 Z 2 72 Z 4 76 Z 8 80 20 Comme on peut le voir à l'examen des valeurs ci-dessus, le composé suivant l'invention présente une caractéristique qui est généralement associée aux composés stéroïdes, à savoir la réduction de l'inflammation à un degré allant jusqu'à 85% ou plus (voir hydrocortisone), tandis que l'acide acétylsalicyli— 35 que fournit une réduction maximum de l'inflammation d'environ 40% au cours de cet essai, ce résultat ne pouvant pas être augmenté en augmentant la dose» Exemple 55 On montre que les composés suivant 1'invention possèdent 40 une activité anti-inflammatoire chez le rat par l'essai à la 71 30961 17 2103557 boulette de coton de Winter et al., J. Pharmacol., 148, 422-9 (1965)o Les composés dont on montre l'activité par cette méthode comprennent ceux des exemples 8, 9 et 17, qui sont considérablement plus efficaces que l'acide acétylsalicyliqueo Exemple 56 On montre que les composés suivant l'invention possèdent une activité anti-inflammatoire par l'essai au carragheen chez le rat,de Winter et coll., J» Pharmacol., 148, 373 (1965). Ces composés comprennent ceux des exemples N° 8, 9, 12 et 46o Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention,» 71 30961 18 2103557 REVENDICATIONS lo- Composition pharmaceutique renferment un ou plusieurs véhicules, supoorts, diluants ou excipients pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'une substance active, caractérisée en ce que cette substance active est un imidazole de formule générale (I) : - 15 dans laquelle R et R^ désignent chacun de l'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe acide carboxylique ou un ester ou amide de celui-ci, un groupe nitro ou trifluorométhyle, un groupe aryle ou alcoyle en C^ ^ éventuellement substitué, un 20 groupe hydroxyle ou un dérivé éthérifié ou estérifié de celui-ci, ou un groupe amino primaire ou secondaire ou un dérivé acylé de celui-ci, ou un groupe amino tertiaire; R2 est un groupe amide, un groupe acide carboxylique, un groupe ester ou aryle éventuellement substitué; et R^ et R^ désignent chacun de l'hy-25 drogène ou un groupe alcoyle; ou bien une forme tautomère de celui-ci ou un sel d'addition avec un acide, un hydrate ou un sel d'addition avec un acide hydraté de celui-ci. 2.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que R2 est un groupe carbéthoxy ou carboxami- 30 de. 3.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que R^ et R^ sont des atomes d'hydrogène. 4.- Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque 35 des revendications précédentes, caractérisée en ce que R est un atome d'halogène et R^ est un atome d'hydrogène. 5.- Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que R est un atome 4-fluoro et R^ est un atome d'hydrogène. 40 6.- Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque COPY 71 30961 19 210.3557 des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que R et sont chacun, des atomes d'hydrogène. 7.— Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la substance active est contenue dans un comprimé ou une capsule renfermant de 50 à 500 mg de substance. S.- Nouveaux imidazoles de formule générale (II): dans laquelle et Rg désignent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe nitro," trifluorométhyle, acide carboxylique, amide ou ester, ou un groupe hydroxyle, amino, phényle ou alcoyle en C^ ^ éventuellement substitué, est un groupe amide ou acide ou un groupe ester ou phényle éventuel lement substitué, Rg et R^ désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, sauf que si R^ est un groupe phényle Rg ne doit pas être H quand Rg est p-Cl, p-NO^ ou p-NH^ et R^ ne doit pas être 3-OCH3: quand Rg désigne 4-CCH3; et si R_ est un groupe carbéthoxy, R^ et Rg ne doivent pas être tous deux H ou tous deux OCH^ ; ou bien une forme tautorr.ère de celui-ci ou un sel d'addition avec un acide, un hydrate ou un sel d'addition avec un acide hydraté de celui-ci. 9.- Composé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que R^ est un groupe ester éventuellement substitué ou un groupe carboxamide. 10.— Comcosé suivant la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que et RG sont tous deux des atomes d'hydrocène. 11.— Conr.osé suivant la revendication 8, caractérisé en ce eue Rç un -tome 4— fluoro et R^ :;st un a~o*:ie à ' hydrogènes 12.— rrocldé pour 1s préparation d'un composé de formule (II) tel jfini d^ns la revendication S, caractérisé --n ce qu'on faif: rSaçir '-'n sel de chioimine rie for::" il -o générale ( IV ) ; (voir formule pa-ae suivante) BAD ORIGINAL 71 30961 20 2103557 u PhUH . avec un nitrile de formule générale (IIIJ R? - CH - CN NH,