FR 2068498 A1 19710827 FR 7029673 A 19700812 70 29673 1 2068493 La présente invention concerne en général un nouveau composé ayant d'excellents effets analgésiques et plus particulièrement un nouveau dérivé de 1'aminoalcanoylaminocyclohexane représenté par la formule générale î R3 i v^rc - r N-CH~(CH ) -CO-N H /"R1 (I) R5 R2 dans laquelle R* à R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou 3 4 un groupe méthyle, les dits R et R pouvant former un noyau pipéridino ensemble avec un atome d'azote, R représente un atome 10 d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe benzyle ou un groupe carboxyle et n es_t un nombre entier de O à 2. Jusqu'ici un grand nombre de composés ont été connus comme analgésiques mais beaucoup de ceux qui ont une action analgésique importante présentent fréquemment des défauts tels qu'une toxicité 15 importante et/ou un phénomène d'accoutumance; ceci est le cas par exemple des analgésiques narcotiques. Il a été découvert que le nouveau dérivé d'aminoalcanoylaminocyclohexane représenté par la formule générale (I) indiquée ci-dessus et ses sels d'addition d'acides non toxiques présentent 20 un effet ou une action analgésique puissant. Des exemples typiques des dérivés, objet de la présente invention, sont le glycylaminocyclohexane, le trans-N-glycyl-N-mé thylamino-4-méthylcyclohexane, le trans-méthylglycylamino-4~ méthylcyclohexane, le trans-diméthylglycylamino-4-méthylcyclohexa-25 ne, le trans-L-leucylamino-4~méthylcyclohexane, le trans-L- phénylalanylamino-4-méthylcyclohexane, le trans-y-L-glutamylamino-4-méthylcyclohexane, et le trans-pipéridinoacétamido-4-méthyl-cyclohexane. Les composés, objet de la présente invention, peuvent être 30 préparés par le processus suivant. A savoir, le composé de la présente invention représenté par la formule générale ci-dessus indiquée (I) est obtenu en soumettant un dérivé de la cyclohexylamine représenté par la formule générale (II) : HNH H )—R1 (II) 35 R2 BAD ORIGINAL 70 29673 2 2068498 "f o A dans laquelle R et R ont les mêmes significations que définies ci-dessus en ce qui concerne la formule générale (I) et un dérivé d'un amino-acide représenté par la formule générale (m) R6 5 N—CH— (CH ) —COOH (III> 2n R dans laquelle R5 a la même signification que définie ci-dessus et ^ 7 R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe capable d'être fecilement remplacé par un atome d'hydrogène, tel qu'un groupe ben^yloxycarbonyle, tin groupe 10 triphénylméthyle ou un groupe phtaloyle, â 1® exception toutefois *7 du cas où les deux R et R sont des atcaes d'hydrogène simultanément ou un dérivé réactif "de celui-ci âaàts lequel le-groupe carbo-xyle est activé, à une réaction formant une liaison aEîidoacide conventionnellement 15 utilisée dans le domaine de la chimie dss peptides. Incidemment le groupe benzyloxycarbonyle, le groupe triphénylméthyle ou le £ 7 groupe phtaloyle représentés par les dits R et R dans la formule générale (III) sont habituellement utilisés comme groupes protecteurs pour le groupe amino dans la chimie des peptides. 20 Pour former une liaison amidoacide, tous procédés habituel lement utilisés dans la chimie des peptides peuvent être mis en oeuvre. On peut par exemple indiquer les procédés suivants: (1) Le composé (II) est amené à réagir avec le composé (III) à des températures comprises entre «15°C et «20°C dans un solvant 25 organique tel que le dioxane ou le tétrahydrofuranne, en présence d'une quantité équimoléculaire ou en excès d'une base tertiaire telle que la triéth ylamine et d'une quantité sensiblement équimoléculaire d*oxychlorure de phosphore par rapport au composé (II)» (2) Un ester dit actif tel quGun ester p-nitrophényle du 30 composé (III), préparé par réaction du composé (III) et du p-nitrophénol, est amené à réagir avec le composé (II) à la température ambiante, dans une quantité équimoléculaire d'un solvant organique inactif tel que le chloroforme e (3) Le composé (II) est amené à réagir avec le composé 35 (III) à température ambiante dans un solvant organique tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, etc. en présence d'une quantité sensiblement équimoléculaire d'un BAD ORIGINAL 70 29673 3 2068498 composé de carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide. (4) Un hydrazide préparé en faisant réagir un ester d'un alcoyle inférieur du composé (III) et de l'hydrazine est de plus amené à réagir avec de l'acide nitreux pour fournir un composé 5 azide et le composé azide est ensuite amené à réagir avec une quantité sensiblement équimoléculaire du composé (II) dans, par exemple, de l'éther, sous refroidissement à la glace. (5) Le composé (II) est amené à réagir avec environ 1/2 mole de trichlorure de phosphore, sous refroidissement à la glace, en 10 présence d'une quantité moléculaire en excès d'une base tertiaire telle que la pyridine. En traitant un dérivé de 1'aminoalcanoylaminocyclohexane obtenu en utilisant un amino-acide dont le groupe amino a été protégé par un groupe protecteur, de la manière usuelle,par exem-15 pie par un traitement à l'acide chlorhydrique, un traitement à l'acide bromhydrique, un traitement à l'acide trifluoroacétique, un traitement par un métal alcalin dans de l'ammoniaque, un traitement réducteur catalytique, un traitement à l'hydrazine, le groupe protecteur du groupe amino est libéré. 20 Lorsque le dérivé d'amino-acide représenté par la formule générale (III) est un amino-acide acide tel que l'acide asparti-que, l'acide glutamique et similaires, le dérivé de la présente invention peut être obtenu en faisant réagir 1'amino-acide acide et un alcool inférieur, ce par quoi le groupe carboxyle non con-25 cerné de 1'amino-acide est estérifié, en effectuant la réaction de formation cfela liaison amidoacide et en brisant ensuite la liaison ester. formule générale (III), un halogènure d'haloalcanoyle représenté 30 par la formule générale (IV) : dans laquelle R a la même signification que définie en ce qui concerne la formule générale (I) et X et Y représentent chacun un atome d'halogène, 35 est utilisé, le composé recherché par la présente invention peut être obtenu en effectuant la réaction de 1'halogènure d'haloalcanoyle représenté par la formule générale (IV) et d'un composé représenté par la formule générale (II), à température ambiante ou Quand, au lieu du dérivé d'amino-acide représenté par la X - CH - (CH ) - CO - Y v 2'n (IV) 70 29673 4 2068498 sous refroidissement, dans un solvant organique tel que le 1.2-dichloroéthane, le chloroforme, etc. en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine, la pyridine, etc. pour fournir un dérivé d'haloalcanoylaminocyclohexane représenté par la 5 formule générale (V) : X-CH-(CH„) -CO-N-/ H N-R1 (V) | 2 n | \ " /" R R2 ' 12 5 dans laquelle R , R , R , X et n ont les mêmes significations que définies ci—dessus et en faisant ensuite réagir le produit et une quantité supérieure lO à la quantité équimoléculaire d'une aminé représentée par la formule générale (VI) : R3 - : ^ NH (VI) rv_ 3 4 dans laquelle R et R ont les mêmes significations que définies . ci-dessus, à la température ambiante ou sous chauffage, dans un 15 solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol, le chloroforme» le diméthylformamide, etc. « Le composé de formule générale (I) ainsi préparé peut être isolé sous forme d'une base libre ou d'un sel d'addition d'acide de celle-ci avec un acide convenable tel que l'acide chlorhydri-20 que, l'acide suifurique, etc., selon les natures des matériaux de départ utilisés et les conditions de la réaction» Afin de transformer la base libre en un sel? la base libre peut être amenée à réagir avec une quantité équimoléculaire ou légèrement en excès de» par exemple, 13acide chlorhydrique dans un solvant organique 25 tel que le méthanol, 1'éthanol, l'acétone, etc. Le sel ainsi formé peut être isolé du mélange réactionnel et purifié par un procédé conventionnel tel que la filtration, la condensation et la récris-tallisation» On comparera maintenant le composé de la présente invention 30 avec un analgésique connu, 1'aminopyrine(c'est-à-dire la 2.3-diméthyl-4«diméthylamino»l«phényl-=3«pyrazoline-5-one) en ce qui concerne 15effet analgésique de la manière suivante. Procédure d'essai s Cet essai a été effectué selon le procédé de R. Koster et al, bad original 70 29673 5 2068498 (Fédération Proc"., 18, 412 (1959)). Chacune des solutions physiologiques aqueuses contenant différentes proportions des composés à essayer décrits ci-dessus, a été administrée par injection sous-cutané à un groupe de 8 souris 5 mâles (souche dd, pesant chacune de 14 à 20g), sous une quantité de 10ml pour 1kg de poids. A un autre groupe de 8 souris, on a administré par voie sous-cutanée une solution saline physiologique simple ne contenant aucun composé, de manière à constituer un groupe témoin. Après un délai défini, on a administré une solution ÎO aqueuse d'acide acétique à 0,653 par injection intrapéritonéale à chacun des deux groupes de souris et on a compté ensuite le nombre de contorsions (c'est-à-dire des mouvements de flexion et d'allongement des pattes) durant 20 minutes, 15 minutes ou 30 minutes après 1 Administration. Le taux de réduction en pourcent a été 15 calculé selon l'équation suivante t Différence entre le nombre des contorsions entre le groupe d* essai ayant reçu le composé de l'invention et le groupe de 20 contrôle Taux de réduction en % — x lOO Nombre de contorsions du groupe de contrôle Les résultats obtenus dans l'essai ci-dessus sont donnés dans le 25 tableau ci-après. BAD ORIGINAL 70 29673 6 2068498 — r ' Compose essaye | Dose (mg/kg) " 1 i Taux de 1 réduction-en (%) I Remarques | 1 Chlorhydrate de trans-glycylamino—4-méthylcyclohexane 2S5 63 15 minutes après 1s administration 2 M 5 82 ?! 3 Chlorhydrate de trans-N— glycyl-N~mêthylaroino-=4~ mé thylcyclohexane 5- 32 »» 4 n io 75 tt 5 Chlorhydrate de trans-diaiéthylamino-acétamido- 4-Bîé t hy 1 hexane io 69 30 minutes après 11 administration 6 Aminopyrine 2ôsô 27 15 7 1? 40 38 11 8 M ■ 60 59 . . "11 Comme cela est évident d'après les résultats des essais mentionnés ci-dessus, les composés de la présente invention ont 25 montré un effet analgésique excellent par comparaison avec 1* analgésique conventionnel et ils se sont ainsi avérés être très utiles comme médicaments. Les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie orale sous forme de poudre» de cachets, de granulés, 30 de comprimés» etc. ou ils peuvent être administrés par voie parentérale sous forme d'injections sous cutanées ou intramusculaires. Pour l'administration orale». un enrobage parentérique est préférable. La dose clinique du composé de la présente invention est 35 habituellement pour l'adulte de 0»03 - Os8g par administration orale, à raison de 0,09 « 1,6g par jour par voie orale, tandis qu'elle est de 0,Q1 - 0»4g par administration parentérale avec une dose journalière de 0,03 - 0,8g. La dose peut varier en fonction de la condition physique et de l'âge du malade. 40 Les exemples ci-après serviront à illustrer la présente BAD ORIGINAL 70 29673 7 2068498 invention mais l'invention n'est pas limitée à ces exemples. Exemple 1: Glycylaminocyclohexane a) Dans 240ml de tétrahydrofuranne, on a dissous 20,9g de 5 N-benzyloxycarbonylglycine et ensuite, après avoir ajouté de plus 9,9g de cyclohexylamine à la solution, le mélange a été brassé,, Ensuite, tout en refroidissant le mélange entre -15°C et -20°C , on a ajouté goutte à goutte au mélange 15,4g d'oxychlorure de phosphore et ensuite 20,4g de triéthylamine et le mélange a été ÎO brassé pendant environ 1 heure jusqu'à ce que la température se soit relevée à nouveau jusqu'à la température ambiante. Les cristaux ainsi précipités ont été éliminés par filtration et, après avoir concentré le filtrat, le résidu a été dissous dans 200ml d'acétate d'éthyle, La solution a été lavée successivement 15 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5%, de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium & 5% et de l'eau puis séchée sur du sulfate de magnésium. La solution ainsi lavée a été soumise à une distillation pour éliminer les solvants et les cristaux obtenus ont été recristallisés à partir d'un mélange 20 solvant d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour fournir 18,3g (rendement 62,8%) de cristaux blancs du N-benzyloxycarbonyl-glycylamino-cyclohexane ayant un point de fusion de 113°C. Analyse élémentaire pour C_.H__N_0 : lu o C (%) H (%) N {%) 25 Calculée : 66,18 7,64 9,65 Trouvée : 66,25 7,54 9,81 b) Dans lOOml de méthanol, on a dissous lOg de N-benzyloxy-carbonylglycylamino-cyclohexane et ensuite, après avoir ajouté de plus 0,3g de carbone à 5% de palladium et 5ml d'acide chlorhydri- 30 que concentré à la solution, le mélange a été brassé pendant une heure à la pression normale et à la température ambiante sous courant d'hydrogène. Après avoir éliminé par filtration le carbone au palladium du mélange réactionnel, le filtrat obtenu a été soumis à distilla-35 tion pour éliminer le solvant et les cristaux ainsi formés ont été recristallisés à partir de l'éthanol et de l'éther de pétrole pour fournir 5,4g (rendement 81,9%) de cristaux blancs de chlorhydrate de glycylaminocyclohexane ayant un point de fusion de 2G9°C. BAD ORIGINAL 70 29673 8 2068498 Analyse élémentaire pour CgH^N^OCl : C (%) H (%) -N-(%) Calculée: 49,87 8,89 14,54 , Trouvée : 50,01 8,94 14,39 5 Exemple.2: Trans-glycylamino-4-méthylcyclohexane î: a) Dans 240ml de tétrahydrof uranne, on a dissous 21g de N-benzyloxycarbonylglycine et,après avoir ajouté de plus 15g de chlorhydrate de trans-4-méthylcyclohexylamine et 10,2g de ÎO triéthylamine, le mélange a été brassé. Tout en refroidissant le mélange entre -15°C et -20°C, on a ajouté goutte à goutte à celui-ci 15,3g d'ox3'chlorure de phosphore et ensuite 20,4 g de triéthylamine et le mélange a été ensuite brassé pendant environ 1 heure jusquîà ce que la température se soit retrouvée à la température 15 ambiante. Après avoir éliminé par filtration les cristaux ainsi formés, le filtrat a été concentré et le résidu a été dissous dans 200ml d*ester d'acide acétique» La solution a été lavée successivement avec de 1'éther, une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5%, de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium à 5% et 20 ensuite de l'eau, et séchée sur du sulfate de magnésium. Après avoir chassé le solvant par distillation, les cristaux obtenus ont été recristallisés à partir de l'acétate d'éthyle pour fournir 16,4g (rendement 53,8%)de cristaux blancs de trans—N-benzyloxycarbonylglycylamino-4-méthylcyclohexane ayant 25 un point de fusion de 138°C. Analyse élémentaire pour C^H^N^O^ s C (%) H (%) N (%) Calculée : 67,08 7,95 9,20 Trouvée ï 67,20 7,71 9,23 30 b) Dans 150ml de méthanol, on a dissous 16,4g de trans-N-benzyloxycarbonylglycylamino-4-méthylcyclohexane et, après avoir ajouté de plus O,3g de carbone à 10% de palladium et lOg d' acide chlorhydrique concentré, le mélange a été brassé pendant une heure à la température ambiante et sous pression normale, sous 35 courant d'hydrogène. Le carbone au palladium a été alors éliminé par filtration de la solution constituant le produit réactionnel et le filtrat ainsi formé a été distillé pour éliminer le solvant. Les cristaux formés ont été recristallisés à partir de 1'éthanol et de 1'éther BAD ORIGfNAL 70 29673 9 2068498 I pour fournir 8,3g (rendement 74,1%) de cristaux blancs de chlorhydrate de trans-glycylamino-4-méthylcyclohexanone ayant un point de fusion de 233°C. Analyse élémentaire pour CgH^r^OCl : 5 C (%) H (%) N (%) Calculée ï 52,29 9,26 13,55 Trouvée : 52,45 9,16 13,56 Exemple 3 : Trans—glycyl-N>• Bié thylamino-4-aé thyl cyclohexanone ; 10 a) Dans 60ml de tétrahydrofuranne, on a dissous 5,6g de N-benzyloxycarbonylglycine et, après avoir de plus ajouté à la solution 4,4g de chlorhydrate de trans-N-méthyl-4-mêthyl-cyclohexylamine et 2,8g de triéthylamine, le mélange a été brassé. Tout en refroidissant le mélange entre -15°C et ~2Q°C, on a ajouté 15 goutte à goutte au système 5,1g dtoxychlorure de phosphore et ensuite 5,5g de triéthylamine et le mélange a été brassé pendant environ une heure jusqu'à ce que la température soit revenue à la température ambiante. Les cristaux précipités ont été éliminés par filtration et le filtrat a été concentré et dissous dans 50ml 20 d'acétate d'éthyle. La solution a été lavée successivement avec de l'eau, une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5%, de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% et ensuite de l'eau, et séchée sur du sulfate de magnésium* Le solvant a été alors chassé par distillation de la solution et les cristaux 25 ainsi précipités ont été recristallisés à partir de l'acétate d» éthyle pour fournir 3,0g de cristaux blancs de trans-N-benzyloxycarbonyIglycyl-N-méthylamino-4~méthylcyclohexane ayant un point de fusion de 196°C, avec un rendement de 35,2%. Analyse élémentaire pour c^gH26N2°3 : 30 C (%) H (%) N (%) Calculée : 67,90 8,23 8,80 Trouvée : 67,86 8,31 9,01 b) Dans 50ml de méthanol, on a dissous 3,Og de trans-N-benzyloxycarbonylglycyl-N-méthylamino-4-méthylcyclohexane 35 et, après avoir ajouté de plus 0,4g de carbone à 5% de palladium et 5ml d'acide chlorhydrique concentré, le mélange en résultant a été brassé pendant une heure à la température ambiante et à la pression normale, sous courant d'hydrogène. Après que le carbone au palladium ait été éliminé par filtration du mélange réaction- bad original M 70 29673 lO 2068498 sîelr> le filtrat a été distillé cour éliminer le solvant et les * cristaux ainsi formés ont été recristallisés à partir de lr éthanol et de 1'éther pour fournir 1^8g (rendement 86,5%) de chlorhydrate de trans-glycyl-N-méthylamino-4-méthylcyclohexane ayant un point 5 de fusion de 196°Ci Analyse élémentaire pour C H N" CCI : lu 2j. 2 -C {%} II (%} N (%> Calculée ; 54,41 9S59• 12,6-9 Trouvée : 54,27 . 9*66 12,61 lO Exemple 4î Trans-M-méthylglycyIamino-4-ffiéthylcyclohexane : a) Dans 90ml de tétrahydrofuramieon a dissous 7,19rg de N 15 3,5g de triéthylamine â la solution, le mélange a été brassé. Tout en refroidissant le mélange entre -15°C et -20°C, on a ajouté goutte à goutte au mélange 5,1g d*oxychlorure de phosphore et 6,9g de triéthylamine et le mélange a été ensuite brassé pendant environ une heure jusqu'à ce que la température soit revenue 20 à la température ambiante» Les cristaux ainsi précipités ont été éliminés par filtration et le filtrat obtenu a été concentré et ensuite dissous dans 6Qml d*acétate d'éthyle.. La solution a été alors lavée successivement avec de 18eau, une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5%, de l'eau, une solution aqueuse de 25 bicarbonate de sodium à 5% et ensuite de l'eau puis séchée sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été chassé de la solution par distillation et les cristaux ainsi formés ont été recristallisés à partir d'ester d'acide acétique et d'éther de pétrole pour fournir 8,1g (rendement 76,Q%) de cristaux blancs de 30 trans-N-carbobenzyloxycarbonyl-N~méthylglycylamino-4-méthylcyclohexane ayant un point de fusion de HO°C. Analyse élémentaire pour C H N_0 : lo 2o 2, 3 C (%) H (%) N (%) Calculée : 67,90 8£,23 8,80 35 Trouvée 5 67,86 8a31 9,01 b) Dans 50ml de méthanol, on a dissous 5,Og de trans-N—benzyloxycarbonyl-N»méthylglycylamino-4-méthylcyclohexane et après avoir de plus ajouté 0,2g de carbone à 10% de palladium BAD ORIGINAL 70 29673 ii 2068498 et 3ml d'acide chlorhydrique concentré, le mélange a été brassé pendant une heure à la température ambiante et à pression normale dans un courant d'hydrogène. Le carbone au palladium a été éliminé par filtration du 5 mélange réactionnel, le filtrat a été distillé pour éliminer le solvant et les cristaux ainsi formés ont été recristallisés à partir de l'éthanol et de l'éther pour fournir 2,8g (rendement 80,655) de chlorhydrate de trans-N-méthylglycylamino-4-méthylcyclohexane ayant un point de fusion de 224°C„ 10 Analyse élémentaire pour C^qH^N^OCI ; C (5?) H (%) N (%) Calculée : 54,41 9,59 12,69 Trouvée : 54,32 9,74 12,80 Exemple 5; 15 Trans-L-alanylamino-4-méthylcyclohexane; a) Dans 80ml de tétrahydrofuranne, on a dissous 6,4g de N-benzyloxycarbonyl-L-alanine et, après avoir, de plus ajouté à la solution 4,5g de chlorhydrate de trans-4-méthylcyclohexylamine et 3,1g de triéthylamine, le mélange a été brassé. Tout en re-20 froidissant le mélange entre -15°C et -20°C, on a ajouté goutte à goutte au mélange 4,6g d'oxychlorure de phosphore et 6,2g de triéthylamine et le mélange a été brassé pendant environ une heure jusqu'à ce que la température soit revenue à la température ambiante. Après avoir éliminé par filtration de la solution les 25 cristaux ainsi précipités, le filtrat a été concentré et ensuite dissous dans 50ml d'acétate d'éthyle. La solution a été successivement lavée avec de l'eau, une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 553, de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% et de l'eau puis séchée sur du sulfate de magnésium. Le sol-30 vant a été ensuite chassé par distillation et les cristaux ainsi obtenus ont été recristallisés à partir'd'acétate d'éthyle et d' éther de pétrole pour fournir 5,9g (rendement 61,355) de cristaux blancs de trans-N-benzyloxycarbonyl-L-alanylamino—4~:aéthylcyclohexane ayant un point de fusion de 172°C. 35 Analyse élémentaire pour CigH26N2°3 : C {%) H (%) N {%) Calculée : 67,90 8,23 8,80 Trouvée : 68,08 8,34 8,97 70 29673 12 2068498 b) Dans 50ml de méthanol, on a dissous 5,8g de trans-N-benzyloxycarbonyl-L-alanylamino~4-méthylcyclohexane et, après avoir de plus ajouté à la solution 0,2g de carbone à 10% de palladium et 3ml d'acide chlorhydrique concentré, le mélange a 5 été brassé pendant une heure à température normale et sous pression normale dans un courant d'hydrogène. Le carbone au palladium a été éliminé par filtration du mélange réactionnel et le filtrat ainsi obtenu a été distillé pour éliminer le solvant. Les cristaux ainsi formés ont été re-10 cristallisés à partir de l-1 éther pour fournir 3,6g (rendement 75,2%) de cristaux blancs de chlorhydrate de trans-L-alanylamino»4-méthylcyclohexane ayant un point de fusion de 192°C. Analyse élémentaire pour C^qH^^OCI . C (%) H (%) N (%) 15 Calculée : 54,41 9,59 12,69 Trouvée : 54,22 9,78 12,56 Exemple 6: Trans-L-leucylamino-4-Eéthylcyclohexylamine: a) Dans lOOml de tétrahydrofuranne, on a dissous 8,0g de 20 N-benzyloxycarbonyl-L-leucine ets après avoir de plus ajouté à la solution 4,5g de chlorhydrate de trans-4-méthylcyclohexylaminé et '3,1g de triéthylamine, le mélange a été brassé. Tout en refroidissant le mélange entre wl5°C et «-20°C. on a ajouté goutte à goutte 3,5g d'oxychlorure de phosphore et 4,8g de triéthylamine, le 25 système a été brassé pendant environ une heure jusqu'à ce que sa température soit revenue à la température ambiante. Les cristaux formés ont été éliminés par filtration et le filtrat ainsi obtenu a été concentré et dissous dans 50ml d'acétate d'éthyle» La solution a été lavée successivement avec de l'eau, une solution 30 aqueuse d'acide chlorhydrique à 5%, de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% et de l'eau puis séchée sur du sulfate de magnésium. Ensuite, le solvant a. été chassé par distillation et les cristaux ainsi précipités ont été recristallisés à partir d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour fournir 3,1g 35 de cristaux blancs de trans-N-benzyloxycarbonyl-L-leucylamino-4» méthylcyclohexane ayant un point de fusion de 145 - 147°C avec un rendement de 28,5%. BAD ORIGINAL 70 29673 13 2068498 Analyse élémentaire pour ^21H32N2®3 : C (%) H (%) N (%) Calculée : 69,97 8,95 7,77 Trouvée : 70,11 9,05 7S59 5 b) Dans 50ml de méthanol, on a dissous 3g de trans-N~ benzyloxycarbonyl-L-leucylamino-4-Eié thylcyclohexane et, après avoir de plus ajouté à la solution O, lg de carbone à 10% de palladium et 2ml d'acide chlorhydrique concentré, le mélange a été brassé pendant une heure à la température ambiante et sous pression 2o normale dans un courant d'hydrogène,, Le carbone au palladium a été éliminé par filtration du mélange réactionnel et le filtrat ainsi formé a été distillé pour éliminer le solvant» Le résidu a été lavé avec de l'éther de pétrole pour fournir 1,8g (rendement 82,7%) de chlorhydrate de trans-L~leucylamino~4~méthylcyclohexane ]_5 ayant un point de fusion de 125 °C. Analyse élémentaire pour 3**27^2°^ * C {%) H (%) N (%) Calculée : 59,41 10,35 10,66 Trouvée ï 59,66 10,31 10,48 20 Exemple 7 : Tr ans-L-phénylalanylami no-4-mé thylcyclohexane: a) Dans 80ml de tétrahydrofuranne, on a dissous 6,9g de N-benzyloxycarbonyl-L-phénylalanine et après avoir de plus ajouté à la solution 3,5g de chlorhydrate de trans-4-méthylcyclohexylamine 25 et 2,4g de triéthylamine, le mélange a été brassé» Tout en refroidissant le mélange entre —15°C et -20°C, on a ajouté goutte à goutte au mélange 3,5g d'oxychlorure de phosphore et 4,8g de triéthylamine et le mélange a été ensuite brassé pendant environ une heure jusqu'à ce que sa température soit revenue à la tempé-30 rature ambiante. Les cristaux ainsi précipités ont été éliminés par filtration et le filtrat ainsi formé a été concentré et dissous dans 40ml d'ester d'acide acétique. La solution ainsi préparée a été lavée successivement avec de l'eau, une solution aqueuse d* acide chlorhydrique à 5^, de l'eau, une solution aqueuse de bicar-35 bonate de sodium à 5% et ensuite de l'eau puis séchée sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été ensuite chassé par distillation de la solution et les cristaux ainsi formés ont été recristallisés à partir d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour fournir 5,3g (rendement 58,2%) de trans-N-benzyloxycarbonyl-L-phénylalanyl- 70 29673 14 2068498 amino—4-xnéthylcyclohexane ayant un point de fusion de 157°C. Analyse élémentaire pour C24H30N2035 C (%) H (%) N {%) Calculée s 73,06 7,67 7,10 5 Trouvée : 73,18 7S52 7,16 b) Dans 50ml de méthanols on a dissous 5,3g de trans-N-benzyloxycarbonyl~L-phénylalanylamino«4-iaéthylcyclohexane et après avoir ajouté de plus Qs2g de carbone à 10% de palladium et 3ial d'acide chlorhydrique concentré â la solution, le mélange lO a été brassé pendant une heure 4 température normale et à pression normale sous un courant d*hydrogène0 Le carbone au palladium a été éliminé par filtration du mélange réactionnel et le filtrat ainsi formé a été distillé pour éliminer le solvant» Les cristaux formés ont été recristallisés à partir dséthanol et dBéther pour fournir 15 292g (rendement 54,9%) de chlorhydrate de trans"L-phénylalanylamino-4»xaéthylcyclohexane ayant un point de fusion de 175°C« Analyse élémentaire pour C ,H N OC1 : 16 25 2 C {%) H (%> N (%) Calculée ï 64,74 8S49 9,44 20 Trouvée t 64,82 8340 9,47 Exemple 8 ; Trans~v~L.~glutamylamino~4-iaé thylcyclohexane ; a) Dans lOOml de tétrahydrofuranne, on a dissous 8,85g d'ester œ-méthylique de 1'acide N-bensyloxycarbonyl-L-glutamique 25 et, après avoir de plus ajouté à la solution 4,5g de chlorhydrate de trans-4-méthylcyclohexylamine et 3,1g de triéthylamine, le mélange a été brassé. Tout en refroidissant le mélange entre -15°C et -2C°C, on a ajouté goutte à goutte à celui-ci 4,6g d*oxychlorure de phosphore et ensuite 6,2g de triéthylamine et 30 le mélange en résultant a été ensuite brassé pendant environ une heure jusqu'à ce que sa température soit revenue à la température ambiante. Les cristaux formés ont été chassés par filtration et le filtrat a été concentré et dissous dans 50ml d'acétate d'éthyle» La solution a été ensuite lavée successivement avec de l'eau, 35 une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5%, de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% et ensuite de l'eau, puis séchée sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été chassé par distillation et les cristaux ainsi obtenus ont été recristal-lisés à partir d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour BAD ORIGINAL 70 29673 15 2068498 fournir 5,5g (rendement 47,0??) de cristaux blancs de trans-(3-niéthoxycarbonyl-3-benzyloxycarbonylamino)propylcarbonyl- amino-4-méthylcyclohexane ayant un point de fusion de 132°C. Analyse élémentaire pour C21H30^2°5 : 5 C (î5) H {%) N (%) Calculée : 64,59 7,74 7,17 Trouvée î 64,69 7,59 7,20 b) Dans 50ml de dioxane, on a dissous 5,1g de trans-(3-méthoxycarbonyl-3-benzyloxycarbonylamino)propylcarbonyl~ 10 amino-4-méthylcyclohexane et, après avoir ajouté goutte à goutte 19ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium à la solution, le mélange a été brassé pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été mélangé avec 200ml d'eau et après avoir éliminé par filtration une petite quantité de matières non dissoutes 15 ainsi précipitées, une solution d'acide chlorhydrique normale a été ajoutée lentement au filtrat, ce par quoi des cristaux ont précipité» Les cristaux ont été récupérés par filtration pour fournir 4,7g (rendement 95,5°?) de cristaux blancs de trans«*N~ benzyloxycarbonyl-y-L-glutamylamino-4-méthylcyclohexane ayant un 20 point de fusion de 167°C. Analyse élémentaire pour C20H20N2°5 : C {%) H {%) N { Calculée : 63,81 7,50 7,44 Trouvée : 64,05 7,41 7,49 25 c) Dans lOOml de méthanol, on a dissous 4,7g de trans-N- benzyloxy-y-L-carbonylglutamylamino-4-raéthylcyclohexane et après avoir ajouté de plus O,4o de carbone à 5^ de palladium et 3ml d'acide chlorhydrique concentré à la solution, le mélange a été brassé pendant une heure à la température normale et sous pression 30 normale dans un courant d'hydrogène. Après avoir chassé par filtration le carbone au palladium du mé]ange réactionnel, le solvant a été chassé par distillation du filtrat et les cristaux ainsi obtenus ont été recristallisés à partir d'éthanol et d'éther pour fournir 2,1g (rendement 60,5'?) de cristaux blancs de chlorhydrate 35 de trans-Y-L-glutamylamino-4-inéthylcyclohexane ayant un point de fusion de 218°C« BAD ORIGINAL 70 29673 16 2068498 Analyse élémentaire pour C1oH„„No0„Cl : Le, Zo ^ o C (%) H (%) N (%) Calculée : 51,70 8,32 10,05 Trouvée : 51,62 8,43 10,09 5 Exemple '9: Glycylaminocyclohexane: a) Dans lOOml de pyridine% on a dissous. 4,6ml de cyclo-hexylamine et, tout en brassant sous refroidissement à la glace, on a ajouté progressivement goutte à goutte à la solution, une lO solution de 1,8ml de trichlorure de phosphore dissous dans 20ml de pyridine. Après avoir laissé le mélange au repos à la température ambiante pendant 15minutes , on y a ajouté 8,4g de N-benzyloxycarbonylglycine et le mélange a été chauffé à reflux pendant trois heures et demie® La pyridine a été chassée par 15 distillation sous pression réduite du mélange réactionnel. Le résidu ainsi obtenu a été mélangé avec une petite quantité d'eau. Après avoir extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle, 1* extrait a été successivement lavé avec une solution d'acide chlorhydrique 2N , de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate 20 de sodium à 5?? et ensuite de l'eau puis séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été ensuite éliminé par distillation et les cristaux ainsi formés ont été recristallisés à partir d'acétate d'éthyle ôt d'éther de pétrole pour fournir 8,3g (rendement 71,2^) de cristaux blancs de N-benzy1oxycarbony1-25 glycylaminocyclohexane ayant un point de fusion de 111°C. Lorsque le produit a été fondu ensemble avec le produit préparé dans l'exemple 1, a), aucun abaissement du point de fusion n'a été observé. b) Dans 30ml d'éthanol, on a dissous 2g de N-benzyloxy- 30 carbonylglycylaminocyclohexane et, après avoir saturé la solution avec du gaz chlorhydrique, le mélange a été chauffé à reflux pendant une heure. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et de l'éther a été ensuite ajouté au résidu ainsi formé, ce par 35 quoi des cristaux ont précipité. Les cristaux ont été récupérés et recristallisés à partir d'éthanol et d'éther pour fournir 1,1g (rendement 83%) de cristaux blancs de chlorhydrate de glycylaminocyclohexane ayant un point de fusion de 208°C. Lorsque le produit ainsi obtenu a été fondu ensemble avec BAD ORIGINAL 70 29673 17 2068498 le produit préparé dans l'exemple 1, b), aucun abaissement du point de fusion n'a été observé. Exemple 1Q: a) Dans 150ml de dioxane et 50ml de tétrahydrofuranne, 5 on a dissous lOg de chlorhydrate de tr an s-4~mé thylcyclohexy1aminé, 6,8g de triéthylamine et 14,Og de N-benzyloxycarbonylglycine et, après avoir ajouté de plus 13,8g de dicyclohexylcarbodiimide à la solution sous brassage à 10°C, le mélange a été brassé à la température ambiante pendant trois heures. Le mélange a été alors 10 laissé au repos pendant une nuit. Après avoir éliminé par filtra*» tion les précipités ainsi formés, le filtrat a été distillé pour éliminer le solvant et dissous dans lOQml de chloroforme. La solution obtenue a été lavée successivement avec de l'eau, une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5%, de l'eau, une solu-15 tion aqueuse de bicarbonate de sodium à S% et ensuite de l'eau puis séchée sur du sulfate de magnésium. Après avoir chassé par distillation le chloroforme de la solution, les cristaux ainsi formés ont été récupérés par filtration, lavés à 1*éther et purifiés par chromatographie sur gel de silice pour fournir 14,5g 20 de N-benzyloxycarbonylglycylamino-4-méthylcyclohexane ayant un point de fusion de 139 - 140°C. Lorsque le produit ainsi préparé a été mélangé avec le produit préparé dans l'exemple 2, a), aucun abaissement du point de fusion n'a été constaté. 25 b) Dans 60ml d'éthanol on a dissous 4,1g de trans-N- benzyloxycarbonylglycylamino-4«*méthylcyclohexane et, après avoir saturé la solution avec du gaz chlorhydrique, le mélange a été chauffé à reflux pendant une heure. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et lorsque de 1'éther a été 30 ajouté au résidu, des cristaux ont précipité. Les cristaux ont été récupérés par filtration et recristallisés à partir d'éthanol et d'éther pour fournir 2,1g (rendement 75%) de cristaux blancs de chlorhydrate de trans-glycylamino~4~méthylcyclohexane ayant un point de fusion de 234°C. 35 Lorsque le produit ainsi obtenu a été mélangé avec le pro duit préparé dans l'exemple 2, b), aucun abaissement du point de fusion n'a été observé. Exemple 11: a) Dans 100ml de 1,2-dichloroéthane, on a dissous 8g de 40 trans-4-méthylcyclohêxylamine et 6g de triéthylamine. Tout en BAD ORIGINAL 70 29673 18 2068498 refroidissant la solution entre 0°C et -1Q°C sous brassage, on a ajouté goutte à goutte à la solution, en lO minutes, 15ml d'une solution de 1,2-dichloroéthane contenant lOg d'acide bromo-acé tique, Après cinq minutes, le liquide résultant de la réaction a été 5 filtré et la solution de 1,2-dichloroéthane ainsi obtenue comme filtrat a été lavée avec 20ml d'acide chlorhydrique à 10% et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre Le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite et le résidu ainsi forœé a été recristallisé à partir 10 du n-hexane pour fournir 8g de trans->brorfloe.cétylamino-4».méthylcyclohexane ayant un point de fusion de 122 « 1230C0 Analyse élémentaire pour C^H^KOBr s C (%) H {%> N (%) Calculée : 46,17 6 .,89 5,98 15 Trouvée 8 46,07 6S78 6,01 b) Après avoir saturé 15»1 d'éthanol à 90% avec de l'ammoniac, en faisant passer du gaz ammoniac à travers 1'éthanol, on y a ajouté lg de trans-bromoacétylamino~4 le résidu ainsi formé a été dissous dans lOml d'acide chlorhydrique à 10% et les matières non dissoutes ont été éliminées par filtration. Après avoir alcalinisé fortement le filtrat en y ajoutant une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20%, le 25 produit a été extrait avec lOml de chloroforme et ensuite séché sur du carbonate de potassium anhydre. Le chloroforme a ensuite été chassé par distillation et le résidu ainsi formé a été recristallisé à partir d*un mélange solvant chloroforme-éther de pétrole pour fournir 0,3g de trans-30 glycylamino-4-méthylcyclohexane ayant un point de fusion de 117°C. Analyse élémentaire pour CnH10N„0 : y io ^ C (%) H {%) N {%) Calculée : 63,49 10,66 8,23 Trouvée : 63,38 10,51 8,34 35 Le chlorhydrate de celui-ci, préparé en traitant le produit ci-dessus avec de 1'acide chlorhydrique, avait un point de fusion de 233 °C. Exemple 12: a) Dans 20ml de 1,2-dichloroéthane, on a dissous 2,3g de BAD ORIGINAL 70 29673 19 2068498 trans-4-méthylcyclohexylamine et 2,3g de triéthylamine et tout en refroidissant le mélange entre 0°C et ->10°C sous brassage, on y a ajouté goutte à goutte, en lO minutes, 5ml d'une solution de 1,2-dichloroéthane contenant 2,3g de chlorure d'acide chloroacéti-5 que» Après 5 minutes, le mélange réactionnel a été filtré et la solution de 1,2-dichloroéthane obtenue a été lavée avec 10ml d' acide chlorhydrique à 1092 et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pres-lO sion réduite et le résidu ainsi obtenu a été recristallisé à partir du n-hexane pour fournir 2,6g de trans-chloroacétylamino-4-méthylcyclohexane ayant un point de fusion de 120 - 121°C. Analyse élémentaire pour C^H^gNOCl : C {%) H (%) N (%) 15 Calculée : 56,99 8,50 7,38 Trouvée : 57,11 8,62 7,20 b) A lOml de méthanol contenant 1,4g de trans-chloroacétyl-amino-4-méthylcyclohexane, on a ajouté 4g d'une solution aqueuse de diméthylamine à 40% et le mélange a été laissé au repos pendant 20 15 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été concen tré sous pression réduite et le résidu obtenu a été mélangé avec 20ml d'eau. Le produit a été extrait avec 30ml d*éther de pétrole et en concentrant la solution d'éther de pétrole ainsi obtenue sous pression réduite, 25 on a obtenu 1,0g de cristaux de trans-(diméthylaminométhylcarbonyl) amino-4- méthylcyclohexane ayant un point de fusion de 80°C. Les cristaux obtenus ont été purifiés par distillation sous pression réduite. Le point d'ébullition du produit était de 163°C/22mmHg. 30 Analyse élémentaire pour C'nH22N2° : C {%) H (%) N {%) Calculée ï 66,62 1.1,18 14,13 Trouvée : 66,57 11,20 13,98 Le chlorhydrate obtenu en traitant le produit avec de l'acide 35 chlorhydrique avait un point de fusion de 168°C. Exemple 13: a) Dans 100ml de 1,2-dichloroéthane, on a dissous 8g de trans-4-méthylcyclohexylamine et 6g de triéthylamine et, tout en refroidissant la solution entre 0°C et -10°C sous agitation, on y 70 29673 20 20.68498 a ajouté goutte à goutte, en lO minutes, 15ml d'une solution de 1,2-dichloroéthane contenant 10g de chlorure d'acide bromo-acétique. Après 5 minutes, le mélange réactionnel a été filtré et la solution de 1,2-dichloroéthane ainsi obtenue a été lavée avec 20ml 5 d'acide chlorhydrique à 10% et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été ensuite chassé par distillation et le résidu obtenu a été recristallisé à partir du n-hexane pour fournir 8g de trans-bromoacétylamino-4—méthylcyclohexane ayant un lO point de fusion de 122, - 123°C. Analyse élémentaire pour C•H NOBr j 9 lo C (%) H (%) N (%) Calculée : 46,17 6,89 5,98 Trouvée : 46,07 6,78 . 6,01 15 b) A lOml de diméthylformamide, on a ajouté 2,3g die trans- bromoacétylamino-4-méthylcyclohexane et 2g de phtalimide de potassium et le mélange"a été ensuite chauffé à 90 - 100°C pendant une heure „ Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, 20 30ml d*eau ont été ajoutés au résidu ainsi formé ce par quoi des cristaux ont précipité qui ont été récupérés par filtration et recristallisés à partir de 1'éthanol pour fournir 1,6g de trans-(pht al oilaminométhylcarbonyl)amino-4«- méthylcyclohexane ayant un point de fusion de 243°C» 25 Analyse élémentaire pour ci7H2(y,2°3 i C (%) H (%) N (%) Calculée î 67,98 6,71 9,33 Trouvée : 67,79 6,54 9,42 Exemple 14; 30 a) Dans lOOml de 1,2T-dichloroéthane, on a dissous 8g de trans-4-méthylcyclohexylaminé et 6g de triéthylamine et tout en refroidissant la solution entre 0°C et —10°C sous agitation, on a ajouté goutte à goutte à celle-ci, en lO minutes, 15ml d'une solution de 1,2«dichloroéthane contenant lOg de chlorure d'acide 35 bromo-acétique. Après cinq minutes, le mélange réactionnel a été filtré et la solution de 1,2-dichloroéthane ainsi obtenue a été lavée avec 2Qml d'une solution d'acide chlorhydrique à 10% et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a ensuite été chassé par distillation sous BAD ORIGINAL 70 29673 21 2068498 pression réduite et le résicïu ainsi obtenu a été recristallisé à partir du n-hexane pour fournir 8g de trans-bromoacétylamino—4-méthylcyclohexane ayant un point de fusion de 122 - 123°C« Analyse élémentaire pour C^H^^NOBr : 5 C (%) H (%) N {%) Calculée s 46,17 6,89 5,98 Trouvée : 46,07 6,78 6,01 b) A 20ml de chloroforme contenant 3g de trans-bromoacétyl-amino-4-méthylcyclohexane, on a ajouté 2,4g de pipérazine et le 10 mélange a été ensuite chauffé au reflux pendant 30 minutes. Après avoir chassé par distillation sous pression réduite le chloroforme du liquide constituant le produit réactionnel, on a ajouté au résidu ainsi obtenu 20ml d'eau et le produit a été extrait avec 20ml d'éther, La solution dans l'éther obtenue a été séchée sur 15 du carbonate de potassium anhydre et concentrée sous pression réduite pour fournir 2,6g de cristaux de trans-(pipérazinométhyl~ carbonyl)amino-4-méthylcyclohexane ayant un point de fusion de 72 - 73°C. Les cristaux ainsi obtenus ont été purifiés par distillation 20 sous pression réduite. Le point d'ébullition du produit était de 150 - 151°C/lmmHg. Analyse élémentaire pour ci4H26H2° : C (%) H (%) N (%) Calculée : 70,54 10,99 11,75 25 Trouvée : 70,77 10,72 11,69 Le chlorhydrate obtenu en traitant le produit avec l'acide chlorhydrique de la manière usuelle avait un point de fusion de 212 - 213°C. Exemple 15 : 30 Préparation de comprimés; Chlorhydrate de trans-glycylamino-4- méthylcyclohexane : 1,5g Cellulose microcristalline ; 0,6g Amidon : 0,3g 35 Talc : 0,1g Un mélange ayant la composition ci-dessus a été pressé sous forme de 30 comprimés. Ils peuvent être, si on le désireenduits selon un procédé conventionnel. 70 29673 22 2068498 Exemple 16; Préparation d'injections : Dans 100ml d'eau salée on a dissous 2,0g du chlorhydrate de trans-glycylamino-4-méthylcyclohexane et la solution ainsi 5 formée a été répartie aseptiquement en portions de 1ml dans ÎOO ampoules contenant chacune 20mg du composé actif. 70 29673 23 2068498 REVENDICATIONS 1.- Un nouveau médicament constitué par un dérivé de 1* âminoalcanoylaminocyclohexane représenté par la formule générale : R3 \ N-CH- (CH0 ) -CO-N-( H Vr1 i5 5 R R 1^4 ^ dans laquelle R a R représentent chacun un atome d'hydrogéné ou 3 4 un groupe methyle, les dits R et R potivant former un groupe • pipéridino ensemble avec un atome d'azote, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe benzyle ou lO un groupe carboxyle et n est un nombre entier de O à 2. 2.- Un nouveau médicament selon la revendication 1 dans lequel le dérivé de 1'âminoalcanoylaminocyclohexane est tel que X 5 \ R est un groupe méthyle^ R est un atome d'hydrogène et n est égal à O. 15 3.- A titre de nouveau médicament le chlorhydrate de trans- glycylamino->4~méthylcycl ohexane. 4.- A titre de nouveau médicament le chlorhydrate de trans-N-glycyl-N-méthylamino-4~méth^lcyclohexane. 5.- A titre de nouveau médicament le chlorhydrate de trans-20 diméthylaminoacétaraido-4-méthylcyclohexane. 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