FR 2103452 A1 19720414 FR 7130448 A 19710820 71 30448 2103452 La présente invention concerne de nouveaux dérivée de phényl-imidaaolyl-alcanyle et leurs sels, un procédé pour leur obtention ainsi que leur application comme médicaments» en particulier comme agents antimyoose. 5" Il a été trouvé que les dérivés de phényl-imidazolyl-alcanyle de formule générale (I) : 12 3 [où R , R et R » identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène ou un reste alkyle ; R^ est un atome d'hydrogène» un reste alkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitués» un 10 reste acyle aliphatique ou aromatique éventuellement substitué» un reste alkoxya"! kyle, alkylsulfonyle ou arylsulfonyle éventuellement substitué, ou le reste de formule s 15 V2 12 (oii Y est un atome d'hydrogène ou de soufre ; et R est un reste alkoxy» alkylmercapto, aryloxy, arylmeroapto, monoalkylamino» dialkylamino » monoarylamino ou diarylamino éventuellement substitués ou un reste -HHS0o-aryle ou -N-CO-BH-alkyle ou un reste 20 alkyle amino) ; R"5 est un atome d'hydrogène» un reste alkyle ou un reste g *7 aryle éventuellement substitué ; et R et R » identiques ou différents» sont chacun un atome d'hydrogène ou un reste alkyle ou aryle éventuellement substitués ; et R®, R^ et R^®, identiques 25 ou différents» sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle alkoxy» alkylthio ou un groupe électronégatif ; X est un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe -SO-» le groupe -302-, le 71 30448 -2- 2 T03452 le groupe -NH- ou le groupe ">N-R11- (où. R11 est un atome d'hydrogène ou un reste alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non saturé) ; m est un nombre entier valant 1 à 6 et n vaut 0 ou 1], ainsi que leurs sels possèdent une bonne activité contre les champignons 5 et levures pathogènes à l'égard des êtres humains, des animaux et des plantes, ainsi que contre les bactéries et protoeoaires, comme par exemple les trypanosomes et les trichomonades. 12 3 Les restes alkyle R , R et R contiennent de préférence 1 à 4 atomes de carbone, en particulier 1 atome de carbone. On 1 2 *5 10 préfère tout particulièrement le oas où R , R et R sont chaoun un atome d'hydrogène. 8 9 10 Les groupes alkyle, alkoxy et alkylmereapto R , R et R , contiennent de préférence 1 à 4, en particulier 1, atomes de carbone. Les groupes alkyle R8, R^ et R1® ou les constituants 15 alkyle des restes R®, et R10 peuvent être linéaires ou ramifiés et contenir une double liaison ou une triple liaison. 8 9 Comme exemples de substituants électronégatifs R , R et R10, on peut citer les atomes d'halogène (fluor, ohlore, brome et iode), de préférence les atomes de chlore et de brome, le 20 groupe nitro, le groupe trihalogénométhyle, de préférence le groupe CFj, et le groupe CN ainsi que les groupes SO-alkyle et SOg-alkyle, les constituants alkyle de ces groupes ayant 1 à 6 atomes de carbone,, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, et pouvant être linéaires ou ramifiés, saturés ou non saturés. On 8 9 25 préfère tout particulièrement les cas où les symboles R , R et R1® représentent des atomes d'hydrogène, de ohlore et/ou de brome. Des restes aryle éventuellement substitués R^ contiennent de préférence 6 ou 10 atomes de carbone, et ils peuvent être 30 substitués par un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2, restes 8 9 10 identiques ou différents cités à propos de R , R et R . Comme ç reste aromatique préféré R , il y a un reste phényle pouvant porter comme substituant un atome de chlore ou de brome, et en particulier le reste phényle non substitué. 35 Lès restes alkyle R-* sont linéaires ou ramifiés, saturés ou non saturés, et ils contiennent de préférence 1 à 8, en particulier 1 à 4, atomes de carbone. i i ! 2103452 tl 30448 6 7 Les restes alkyle R et S peuvent être linéaires ou ramifiés, saturés ou non saturés, et contenir 1 à 8, de préférence 1 à 5» en particulier 1 à 4, atomes de carbone. Les restes aryle 6 7 R et R contiennent de préférence 6 ou 10 atomes de carbone. Les S 7 5 restes alkyle et aryle R et R peuvent comporter un ou plusieurs, 8 Q 10 de préférence 1 ou 2, des restes cités à propos de R , R3 et R . Les restes alkyle R^ peuvent être linéaires ou ramifiés, saturés ou non saturés et contenir 1 à 10, de préférence 1 à 6, en particulier 1 à 4» atomes de carbone, et ils peuvent également 10 être substitués par un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2, des 8 Q 10 restes indiqués à propos de R , R^ et R . Le constituant alkyle du reste aralkyle R^ contient, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone. Les restes aryle R^, éventuéllement substitués, ainsi que 15 le constituant aryle des groupes aralkyle R^, contiennent de préférence 6 ou 10 atomes de carbone et ils peuvent être substitués par un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2, restes identiques ou différents, indiqués à propos de R8, R^ et R^. Gomme reste aryle préféré R^, il y a un reste phényle éventuellement substitué par 20 un atome de chlore, de brome ou de fluor ou par le groupe nitro. Les restes acyle aliphatique R^ peuvent être linéaires ou ramifiés, saturés ou non saturés et ils peuvent comporter 1 à 8, de préférence 1 à 6, en particulier 1 à 5» atomes de carbone. En outre, les restes acyle aliphatique peuvent comporter comme substi-25 tuant(s) un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2, atomes d'halogène, de préférence de fluor, de chlore ou de brome, en particulier de chlore ou de brome ou un ou plusieurs groupes phényle. Des restes acyle aromatique éventuellement substitués R^ contiennent de préférence 6 ou 10 atomes de carbone dans la par-30 tie aryle et ils peuvent porter comme substituant(s) un ou plusieurs, de préférence 1 à 3 restes identiques ou différents in- 8 9 10 diqués à propos de R , R et R . Comme reste acyle aromatique préféré R^, il y a un reste phénylacyle (qui/^po'rter comme substituantes) un ou plusieurs, de préférence 1 à 3» atomes de chlore, 35 de brome ou de fluor et/ou groupes méthyle, méthoxy et/ou nitro) ou un reste naphtylacyle» 71 30448 -4- 2103452 Les restes alkozy-alkyle et alkylsulfonyle R^ peuvent être linéaires ou ramifiés, saturés ou non saturés et comporter 1 à 8, de préférence 1 à 6, en particulier 1 à 4» atomes de carbone, et ils peuvent contenir un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2, res-5 tes identiques ou différents indiqués à propos de R®, B? et R10. Les restes arylsulfonyle éventuellement substitués R^ contiennent 6 ou 10 atomes de carbone dans la partie aryle et ils peuvent porter comme substituant(s) un ou plusieurs, de préférenoe g 1 ou 2, restes identiques ou différents indiqués à propos de R , 9 10 10 R et R . Comme reste arylsulfonyle préféré, il y a un reste phénylsulfonyle, en particulier le reste phénylsulfonyle non substitué ou un reste phénylsulfonyle portant comme substituant un atome de chlore ou un atome de brome. Les groupes alkoxy, alkylmercapto, monoalkylami.no et dialkyl- 1 2 15 ami.no R contiennent de préférence 1 à 4# en particulier 1 ou 2, atomes de carbone dans chaque constituant alkyle. La partie alky-lique peut être linéaire ou ramifiée, saturée ou non saturée et elle peut porter comme substituant(s) un ou plusieurs des restes indiqués à propos de R®, R^ et R^. En particulier, le groupe 12 20 alkyle du reste monoalkylamino R peut porter en outre comme substituant un groupe -COO-alkyle, dont la partie alkyle comprend de préférence 1 à 4, et en particulier 1 ou 2, atomes de carbone. Les restes aryloxy, arylmercapto et monoarylamino et diaryl- 1 2 amino R , éventuellement substitués, ainsi que la partie aryle 25 d'un groupement -HHSOg-aryle, contiennent 6 ou 10, de préférence 6, atomes de carbone par partie aryle, et ils peuvent porter comme substituant(s) un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2, des restes indiqués à propos de R®, R^ et R^. Comme constituant aryle préféré, il y a un reste phényle, en particulier le reste 30 phényle sans substituant ou bien un reste phényle portant comme substituant(s) 1 ou 2 atomes de chlore ou de brome ou portant le groupe méthyle. 12 Dans le reste R -N-CO-NH-alkyle, les deux groupes alkyle i alkyle 35 peuvent être identiques ou différents et comporter de préférence 1 à 4# en particulier 1 ou 2, atomes de carbone. 71 30448 -5- 2103452 Les restes alkyle R11 peuvent être linéaires ou ramifiés. saturés ou non saturés et contenir de préférence 1 à 4, en particulier 1 ou 2, atomes de carbone. Comme sels des composés d»imidazolyle répondant à la formu-5 le (I), on préfère citer ceux obtenus avec des acides admissibles du point de vue physiologique. Des exemples d'acides de ce genre sont les hydracides halogénés, comme par exemple l'acide ohlorhy-drique ou l'acide bromhydrique,/£fs iaHea Ear^Exyï^^aea1 et hydro-xycarboxyliques monofonctionnels et bifonctionnels, oomme par 10 exemple l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide sucoinique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide salicylique, l'acide sorbique, l'acide lactique, l'acide 1,5-naphtalène-disulfonique. 15 posés répondant à la formule générale (I) [où n vaut 1 et X est un atome d'oxygène ou est le groupe NH] en faisant réagir de façon connue des composés de formule générale (II) : de la formule (I), et Z est un groupe OH ou NHg] avec des agents 20 d'acylation ou des agents de sulfonylation. (Cela constitue la variante de procédé 1). La Demanderesse a trouvé en outre que l'on obtient les nouveaux composés répondant à la formule générale (I) en faisant réagir des alcools de formule générale (III) : La Demanderesse a trouvé que l'on obtient les nouveaux oom- II [où R^ à R^ et R** à R1^, ainsi que m ont le sens indiqué à propos III 71 30448 -6- 2103452 [où à R10, X, m et n ont le sens indiqué dans le cas de la formule (I)] avec des composés de formule générale (TV) : R2 I N-SO-N m* R' R IV [où R1 à R^ ont le sens précité] dans des solvants polaires» Cela constitue la variante de procédé 2. La Demanderesse a trouvé en outre que l'on obtient les nouveaux composés de formule générale (I) [où X est le groupe SOg] en oxydant de façon usuelle en solution acide des composés de formule générale (V) : 1 10 [où R à R et m et n ont le sens indiqué dans le cas de la for-10 mule (I)]. Gela constitue la variante de procédé 3. La Demanderesse a trouvé en outre que l'on obtient les nouveaux oomposés de formule générale (I) [où n vaut 1 et X est un atome d'oxygène ou le groupe NH, et R^ est un atome d'hydrogène] en faisant réagir des composés de formule générale (Va) : - I -C- 10 R5 \ R7 /m Va 71 30448 -7- 2103452 [oîi R^ à E^, à R1® et m ont le sens indiqué à propos de la formule (I) ; et A est le groupe -C00B ou le groupe cyano (où. B est un groupe alkyle ayant de préférence 1 à 4* en particulier 1 ou 2, atomes de carbone)] de façon connue avec, de préférence, ap-5 proximativement la quantité stoechiométriquement nécessaire d'un hydrure complexe de métal, comme par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le borohydrure de sodium, dans des solvants organiques appropriés comme des éthers, par exemple l'éther éthyli-que ou le tétrahydrofuranne ou dans des alcools, comme par exemple 10 l'aloool éthylique, et en décomposant à l'eau le complexe éventuellement obtenu. Cela constitue la variante de procédé 4. Si l'on utilise le carbinol (1) et l'anhydride acétique comme produits de départ, on peut décrire le déroulement de la réaction selon le procédé 1 par le sohéma suivant de formules : (1) 15 Si l'on utilise le môme carbinol (1) mais, oomme composant d'acylation, le chlorure de pivaloyle et un accepteur de protons, comme par exemple la triéthylamine, c'est le schéma suivant qui est valable selon le procédé 1 : ,9 CHj ( Trlgthyl^lr^^y ÇHa Q-C -CHa OH + H3C-C-COCl * \J~C ~CH2 OCO -C -CH, Jt CH3 l CH3 A (i, Q, Si l'on utilise le carbinol (1) et un isocyanate, par exemple 20 1'isocyanate de p-chlorophényle, on peut décrire comme suit le 71 30448 -8- 2103452 déroulement de la réaction selon le procédé 1 ; Si l'on utilise 1'aminé (2) et l'anhydride acétique comme constituants de départ, le schéma suivant de formules est valable selon le procédé 1 : Q /=\ l CHj CO v O-? ~CH* 'NHa + c„3 co ^°-CH3C00 (2) Si l'on utilise le carbinol (3) et le composé (4) comme matières de départ^ on peut décrire le déroulement de la réaction selon le procédé 2 par le schéma suivant de formule : a or®* -s-001 (4) H Le procédé 3 peut être décrit par exemple par l'équation suivante : 0 Ç^-C-CH2 -NH-CO-CHj ri . OH (3) 71 30448 -9- 2103452 7i—N l ) (3) Ll ci Dans la variante de procédé (1) [acylation ou suifonylation des composés de formule(II)] on introduit de préférence approxi- / ^-es mativement en des proportions equimolaires/ composés participant à la réaction, en ajoutant éventuellement approximativement la 5 quantité stoechiométriquement nécessaire d'une base de fixation des acides (par exemple des tertio-alkylamines comme par exemple la triéthylamine). L*acylation ou la suifonylation selon la variante de procédé 1 s'effectue de préférence en utilisant des halogénuree d'acides 10 carboxyliques ou d'acides sulfoniques, des anhydrides d'acides carboxyliques ou d'acides sulfoniques ou des isocyanates. Comme halogénures d'acides carboxyliques et halogénures d'acides sulfoniques, on entend désigner de préférence ceux de formule générale (VI) : 15 R4 - Hal VI [où. R4 est un reste acyle ou sulfonyle aliphatique ou aromatique éventuellement substitué, répondant à la définition donnée pour R4, ou bien R4 est le reste : T » 12 20 -C-R (comme défini pour R4)]. Comme anhydrides d'acides carboxyliques et anhydrides d'acides sulfoniques, on entend indiquer de préférence ceux répondant à la formule générale (VII) : 1^ 1V 25 R - 0 - R VII [où. R^ et R1^' peuvent être identiques ou différents et représentent des restes acyle ou sulfonyle aliphatiques ou aromatiques, 71 30448 -10- 2103452 R1 ^-N=C«>0 ÏIII éventuellement substitués, comme ces restes sont définis à propos de R4, ou bien représentent le groupe I II -C-R12 comme défini à propos de R4)]. 5 Comme isocyanates, on utilise de préférence ceux répondant à la formule générale (VIII) : [oii R14 est un reste alkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitués, répondant à la définition donnée pour R4, ou bien 10 R^4 est un groupe -CH^-COO-alkyle" (où alkyle" est un groupe alkyle ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone)]. On peut effectuer la réaction des composés de formule (II) avec des anhydrides d'acides en opérant en présence, mais éventuellement aussi en l'absence, d'un solvant polaire inerte. 15 Lorsqu'on utilise des chlorures d'acides ou des isocyanates, on effectue la réaction dans un solvant oi'ganiq.ue polaire inerte. Comme solvants polaires inertes appropriés pour le prooédé, on peut citer par exemple des éthers, comme par exemple l'éther éthy-lique, le tétrahydrofuranne ; des solvants aromatiques comme par 20 exemple le benzène ou le toluène ; des solvants cycloaliphatiques comme par exemple le cyclohexane ; des dialkylcétones inférieures comme par exemple l'acétone ; des esters aliphatiques comme par exemple un ester acétique (et notamment l'acétate d'éthyle). On peut éventuellement aussi utiliser comme solvant une aminé ter-25 tiaire comme par exemple la pyridine. On effectue la réaction à une température d'environ 20° à environ 140°C, de préférence à environ 50° jusqu'à environ 100°C. Dans la variante de procédé 2 [réaction de composés de formule (III) avec des composés de formule (TV)], on introduit de 30 préférence en des quantités approximativement équimolaires les composés participant à la réaction et répondant aux formules générales (III) et (IV) dans un solvant organique inerte. Comme solvants appropriés, on peut citer par exemple des solvants aromatiques comme le benzène, le toluène, des éthers 35 dialkyliques inférieurs comme par exemple l'éther éthylique $ des hydrocarbures chlorés comme par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, et le tétrachlorure de carbone ; et des 71 30448 -11- 2103452 nitriles aliphatiques inférieurs comme par exemple 11acétonitrile. Gomme solvant particulièrement préféré, on utilise l1acétonitrile. On effectue la réaction à des températures d'environ 0° à 120°0, de préférence comprises entre environ 20° et environ 80°C. 5 Dana la variante de procédé 3 [oxydation des composés de formule (Y)], on introduit les composés participant à la réaction de préférence en des proportions équimolaires. On effectue la réaotion de préférence en solution dans un milieu contenant de l'eau. Comme solvants appropriés pour le pro-10 cédé, on peut citer par exemple l'acide sulfurique aqueux, contenant par exemple 20 Comme agents d'oxydation, conviennent par exemple le permanganate de potassium, le peroxyde d'hydrogène ou l'acide ohro-15 mique. On peut introduire l'agent d'oxydation en la quantité stoechiométriquement nécessaire, mais on peut également en introduire une quantité excédentaire. Les températures de réaction s'élèvent à environ 0° à 20°C, de préférence 5° à 10°C. 20 A partir des composés que l'on peut obtenir grâce au procédé décrit, on peut fabriquer de façon connue les sels. Les composés de départ nécessaires pour la production des nouveaux composés sont connus ou peuvent s'obtenir par des procédés connus. 25 Dans le tableau I suivant, on présente à titre d'exemple quelques-uns des nouveaux composés selon l'invention. Dans ce tableau, l'abréviation "P.P." désigne le point de fusion. 71 30448 -12- 2103452 TABLEAU I N° R' C-CHp-O-R• à p.p. 1 h 144° c 2 Chlorhydrate de 1 192°c 3 ch3-co- 83 °c 4 ch3-ch2-co- 74°c 5 (ch3)3c-co- 117°c 6 cl2ch-co- 210°c co- 129°c 8 cl- CO- 128°c CO-c1 116°c 158°c 72°c 71 30448 -13- 2103452 TABLEAU I (Suite) N° R' ,P.F. 12 Cl-^j\-CO- C1 Cl 115°c 13 p- CO- 14 B r- -CO- 122°c u8°c 15 o2n- -CO- 135°c 16 O -co- 132°c 17 CHjO' -CO- o2n 114°c 18 ch3- -co- 134°c 19 chjo -CO- u8°c 20 ch=ch-co- 87°c 71 30448 -14- 2103452 TABLEAU I (Suite) N0 .a» P.F. 21 150°c 22 t CO CH 126°c 23 Cl- 24 25 26 27 28 -so2- ch5-so2- CH^-NHCO-N-CO-CH, ( CHj ) 2N-CO-( chlorhydrât e ) c2h5oco-ch2-nh-co- Cl- C1 29 -b— 121°c 187 °C 140°c 151°c 105 °C 198°C 218°C 30- chj- -so2nh-co- 148°c 71 30448 -15- 2103452 TABLEAU I (Suite) R" ç-chg-o-r' /Ns, Q n° r' R" P. F. 51 0- H 142°C 32 Cl- H 141°C 35 - H 130°C ^C1 36 p-Cl 138°C 37 -C —CH, H 128°C /CH3 38 -? ?-°-( O >C1 148°C n oh, (On 71 30448 -16- 2103452 40 TABLEAU I .(Suite) 0; !r« c-ch-oh I N, o P.g. 39 CHj 154°C c-chg-chgor' -n, 41 h 203°c a. n® sj : p.f. 130°c 42 ch3-c0- 80°c 71 30448 -17- 2103452 TABLEAU I (Suite) r» c-choo-r1 C\ / \ Nf bj p.r. /CH3 43 h -c — ch, 130°c \ 3 CHj /ch3 44 ch,-co- -c —ch, 70°c \ ch3 CHj 45 h -ch^ 120°c ^CHj CHj 46 ch3-ch2-c0- -cl-chj 65°c ch3 (§) kl ç-ch2-s 1 126°c 0—În 71 30448 -18- 2103452 TABLEAU I (Suite) R] P.P. 48 -0-0HI.S0,-@.CX 1340C [i x CHj-COOH r" c-ch2-ch2-or» Q Nf gj_ IP P.P. /ch3 49 H -CH ^CHj /CH3 50 CH-i-CO- -CH 3 \ ch3 71 30448 -19- 2103452 TABLEAU I (Suite) c-chg-nh-r' n> G IJ2 P.P. 51 « 52 chj-co- 173°c 53 (0/~c c-ch2-nh-coch3 71 30448 -20- 2103452 le fabrication des substances selon l'invention va maintenant être décrite à l'aide des exemples non limitatifs suivants : Exemple 1 A une suspension de 3,5 g (0,0911 mole) de IdAlH^ dans 100 ml 5 de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante (environ 20°C) une solution de 26,6 g (0,0911 mole) de diphényl-imidazolyl-acétate de méthyle dans 300 ml de tétrahydrofuranne absolu. Au bout de deux heures à 25°C, on chauffe lentement jusqu'à 50°C et l'on maintient ensuite cette température 10 durant 4 heures. A l'aide de 10 g d'une solution aqueuse à 20 # de NaOH, on décompose le complexe à -10°C. On sépare les hydroxydes par essorage sous vide et l'on extrait à plusieurs reprises par ébullition à l'aide de benzène. On mélange la solution benzénique et la solution de tétrahydrofuranne et l'on évapore. Il reste 15 comme résidu le composé de formule : qui présente un point de fusion de144°C (après sa recristallisation dans un ester acétique) ; le rendement s'élève à 16,5 g (soit 70 i" de la théorie). Analyse : 20 C17H16N20 (264,3) Calculé : N 10,6 $ Trouvé : N 10,7 f» Lorsqu'on dissout dans 100 ml d'un ester acétique 10 g de la base obtenue de cette façon et que l'on ajoute tout en refroi* 25 dissant une solution éthérée d'acide chlorhydrique, le chlorhydrate CH20H N. 71 30448 -21- 2103452 se sépare lentement par cristallisation» Son point de fusion est de 192°C ; la quantité obtenue est de 10,8 g (soit 96 # de la théorie). [C17H17N20]C1 (300,8) 5 On obtient comme suit le diphényl-imidazolyl-acétate de méthyle nécessaire comme matière de départ : On chauffe à l'ébullition durant 18 heures 13 g (0,05 mole) de diphényl-chloracétate de méthyle [ qui bout à 140°C sous une pression correspondant à 0,1 mm de mercure, et que l'on obtient 10 à partir du chlorure de l'acide diphényl-a-chloracétique et du méthanol en opérant selon Ber. 22, 1537] avec 10 g d'imidazole dans 100 ml d'acétonitrile. Après avoir chassé le solvant par distillation sous vide, on décompose par addition de 100 ml d'eau et l'on extrait par du chlorure de méthylène. Après déshydratation 15 sur sulfate de sodium, on chasse le solvant par distillation sous vide et l'on fait recristalliser le résidu dans un peu d'ester acétique. On obtient ainsi le diphényl-imidazolyl-acétate de méthyle, dont le point de fusion est de 155°C (avec décomposition). On peut obtenir de façon analogue les autres composés de 20 départ de ce type. En opérant selon l'exemple 1, on peut obtenir les composés indiqués au tableau I sous le numéro 40, le numéro 43 et le numéro 45, en partant des esters acétiques ou des esters propioniques correspondants et en effectuant une réduction. 25 Exemple 2 On chauffe durant 2 heures à 100°C 5 g (0,01895 mole) de 1,1-diphényl-1-imidazolyl-éthanol-2 avec 20 ml d'anhydride acétique et 0,5 g d'acétate de sodium anhydre. Après avoir refroidi, on verse dans 200 ml d'eau et l'on agite jusqu'à apparition de 30 l'odeur de l'anhydride acétique. On clarifie ensuite avec du charbon animal, on alcalinise et extrait à l'éther. Après avoir chassé l'éther par évaporation, on obtient comme résidu le composé de formule î 71 30448 -22- 2103452 CH,-OOOCHj OtO qui présente un point de fusion de 83°C (après cristallisation dans un système ligroïne/ester acétique); le rendement éélève à 2,9 g (soit 50 fi de la théorie). Analyse : 5 CigH18N202 (306,4) Calculé : C, 74,4 fi ; H, 5,9 fi v N, 9,16 fi Trouvé : G, 74,0 fi ; H, 6,0 fi ; N, 9,18 fi En opérant selon l'exemple 2, on peut obtenir les composés indiqués dans le tableau I sous le numéro 4, le numéro 6, le 10 numéro 42," le numéro 44, le numéro 46. Exemple 3 . On dissout 5,28 g (0,02 mole) de 1,1-diphényl-1-imidazolyl-éthanol-2 dans 16 ml de pyridine. On y ajoute lentement, goutte à goutte, 3,5 g (0,02 mole) de chlorure de 4-chlorobenzoyle, la 15 température devant rester en dessous de 20°C. Après avoir agité durant 16 heures .environ, on verse le mélange dans 160 ml d'eau glacée, on essore sous vide et on lave bien à l'eau. On obtient de cette façon le composé de formule : Il présente un point de fusion de 128°C (après sa cristallisation 20 dans le méthanol) ; le rendement s'élève à 6,3 g (soit 78 fi de la théorie). N. 71 30448 -23- 2103452 ArtAlvae j C24H19C1N202 (402,5) Calculé s N, 6,95 fi Trouvé s N, 6,78 fi ^ En opérant selon l'exemple 3, on peut obtenir les composée indiqués au tableau I sous les numéros 7» 9» 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 et 23. Exemple 4 On dissout 5,28 g (0,02 mole) de 1,1-diphényl-1-imidazolyl-1Q éthanol-2 dans 16 ml de pyridine. On y ajoute goutte à goutte 4 g de chlorure de méthanesulfonyle de façon que la température reste toujours inférieure à 20°C. Après 16 heures d'agitation, on verse le mélange dans 160 ml d'eau glacée. On essore sous vide et lave bien. Le composé que l'on obtient de cette façon a pour formule : 15 II présente un point de fusion de 187°C (après sa recristallisation dans l'éthanol) ; le rendement s'élève à 5,7 g, soit un rendement de 83 fi de la théorie. Analyse : C18H18N2°3S (342'0) 20 Calculé s C, 63,1 fi f H, 5,26 fi ; N, 8,18 fi Trouvé : C, 63,1 fi ; H, 5,1 fi ; N, 8,1 fi Exemple 5 On dissout 5,28 g {0,02 mole) de 1,1-diphényl-imidazolyl-éthanol-2 dans 16 ml de pyridine. On y ajoute goutte à goutte 3 g 25 de chlorure d'acide diméthylcarbamique de façon que la température reste toujours inférieure à 20°C. Après 16 heures d'agitation, on verse dans 160 ml d'eau glacée. ÇH2-0-S02-CH3 71 30448 -24- 2103452 On sature de sel de cuisine (ClNa) la solution aqueus'e, ce qui provoque la/. . ssorage sous vide et expression les cristaux. Après séchage, on extrait à l'ébullition avec 100 ml d'éthanol absolu, on sépare par filtration le sel de cui-5 sine et l'on chasse le solvant par distillation du filtrat sous vide. Après digestion dans l'éther absolu, on provoque la séparation par cristallisâtioqi&u chlorhydrate du composé de formule : dont le point de fusion est de 151°C (après sa «cristallisation dans l'éther) ; le rendement s'élève à 6,35 g» soit 85 fi de la 10 théorie, Analyse : [C26H22ïï3°2]C1 Calculé : N, 11,3 fi Trouvé s N, 11,1-fi 15 Exemple 6 On dissout 5,28 g (0,02 mole) de 1,1-diphényl-1-imidazolyl-éthanol-2 dans 40 ml de chlorure d'éthylène, et l'on ajoute 3»3 g d'isocyanato-acétate d'éthyle et trois gouttes de triéthylamine. Après avoir laissé reposer durant 3 jours, on effectue une dis-20 tillation sous vide, on soumet le résidu à une extraction par l'éther absolu à l'ébullition, ce qui provoque la cristallisation» Le composé que l'on obtient ainsi répond à la formule : ch2-0-c0-n(ch5), 71 30448 -25- 2103452 CH2-O-CO-NH-CHj-COOC,HJ Ù et il a un point de fusion de 105°C (après sa recristallisation dans l'éther) ; le rendement s'élève à 5,7 g» soit 73 fi de la théorie. Analyse : C22H23ïï3°4 (393) 5 Calculé : C, 67,2 # ; H, 5,85 fi J N, 10,7 fi Trouvé • 0, 66,3 fi j H, 6,0 fi ; Nt 10,7 fi En opérant selon l'exemple 6, on peut obtenir les composés indiqués au tableau I sous les numéros 25, 28, 29 et 30. Exemple 7 10 On ajoute goutte à goutte 52,5 g (0,2 mole) de phényl-4- . chlorophényl-thiométhyl-cétone (obtenue à partir de 4-chloro-thiophénol et d1 u -chloracétophénone) dans 400 ml d'éther absolu et 100 ml de benzène à une solution de Grignard obtenue à partir de 5 g de magnésium et de 38,8 g de bromobenzène dans 200 ml 15 d'éther absolu. Une fois calmée la réaction exothermique, on décante pour éliminer un peu de résidu et l'on chasse l'éther par distillation sous vide. On décompose le résidu à l'aide d'eau glacée et d'acide sulfurique dilué, et l'on extrait par du chlorure de méthylène. Après lavage à l'eau, on déshydrate et l'on chasse 20 le solvant par distillation sous vide. Par digestion du résidu dans de l'éther absolu, on obtient encore un peu de matière de départ fondant à 80°C, que l'on sépare par essorage sous vide. On distille le filtrat sous vide. Le composé que l'on obtient ainsi a pour formule : 71 30448 -26- 2103452 il présente un point de fusion de 55°C (après sa recristallisation dans la ligroïne) ; le rendement s'élève à 30 g, soit 44 # de la théorie. Analyse : 5 C20H17C10S (340,5) Calculé : Cl, 10,42 % Trouvé s Cl, 11,1-5 % De façon analogue, on peut obtenir les alcools utilisables pour la production des composés décrits dans le tableau X sous les 10 numéros, 31-, 32, 35, 36, 37 et 38, ainsi que les autres alcools de ce type utilisables selon l'invention. Composé indiqué au Point de fusion de l'alcool tableau I utilisable comme composé sous le N° de départ (°C) 32 88 15 35 107 36 51 38 99 Exemple 8 Dans/solution de 27,8 g (0,409 mole) d'imidazole purifié 20 dans 500 ml d'acétonitrile absolu, on introduit goutte à goutte à 0°-5°C, lentement, 11,1 g (0,093 mole) de SOClg. Après 30 minutes d'agitation à 0°C, on essore sous vide le chlorhydrate d'imidazole. Au filtrat, on ajoute 29,2 g (0,086 mole) de S-(p-chlorophényl)-1,1-diphényl-mercaptoéthanol-1 (exemple 7) dissous dans 100 ml 25 d1acétonitrile absolu, et l'on chauffe durant 4 heures à 35°-40°C, puis durant 30 minutes à 60°C, durant 20 minutes à 70°C et durant 1 heure au reflux. Après avoir chassé le solvant par évaporation, on ajoute au résidu 400 ml d'éther et 300 ml d'eau. Après sa séparation, on lave plusieurs fois à l'eau la solution éthérée, on la 71 30448 -27- 2103452 déshydrate et l'on ajoute une solution éthérée de gaz chlorhy-drique jusqu'à réaction acide. le chlorhydrate précipite, on le dissout dans de l'eau, on clarifie la solution par du charbon animal, on alcalinise et extrait à l'éther. Après évaporation de 5 l'éther, il restée composé de formule : qui fond à 126°C(après sa recristallisation dans un ester aoétique)} le rendement s'élève à 9,5 g, soit 27 $> de la théorie. Analyse ; C23HigClïï2S (390,9) 10 Calculé : C, 70,6 % ; H, 4,86 % \ Cl, 9,09 fSjH, 7,16 % ; S, 8,19 # Trouvé : C, 70,2 % ; H, 4,76 1° \ 01, 9,02 $ ; N, 7,17 # ï S, 8,24 * En opérant selon l'exemple 8, on peut obtenir les composés indiqués au tableau I sous^les numéros, 31, 32, 35, 36, 37 et 38. Exemple 9 15 A une solution de 5 g (0,0128 mole) de 1-(p-chlorophényl- mercapto)-2,2-diphényl-2-imidazolyl-éthane dans 100 ml d'acide acétique cristallisable et purifié, on ajoute 50 ml d'une solution à 20 io de H2S0^ et ensuite, en refroidissant et en opérant lentement, on introduit goutte à goutte une solution aqueuse saturée de 20 EMnO^ jusqu'à persistance de la coloration rouge. On élimine cette couleur à l'aide d'une solution de NaHSO^, on alcalinise à l'aide de NaOH à 10°C et l'on extrait par CH2C12. Après évaporation du solvant, il reste le composé de formule î 71 30448 -28- 2103452 X chs-cooh qui fond à 134°C (après sa recristallisation dans un ester acétique) ; le rendement s'élève à 0,7 g, soit 8 % de la théorie. Analyse : C23H1gClN202S x CH2C00H (466,0) 5 Calculé : Cl, 7,39 % î N, 5,82 $ Trouvé t Cl, 7,75 $ ; N, 5,79 % Empile 10 A une solution de 20 g (0,076 mole) de 1,1-diphényl-1-imida-aolyl-éthanol-2 et de 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine dans 10 700 ml d'acétonitrile absolu, on ajoute goutte à goutte à 20°-25°C 12,05 g (0,1 mole) de chlorure de pivaloyle. On çgite ensuite durant 1 heure à la température ambiante (environ 20°C) et*l'on refroidit ensuite fortement. On sépare par essorage sous vide le chlorhydrate de triéthylamine cristallisé, et l'on évapore le filtrat. On 15 reprend le résidu dans 200 ml de chlorure de méthylène, on lave à l'eau, on déshydrate et évapore. Le résidu cristallise sous l'effet d'une trituration en présence d'éther de pétrole auquel on a ajouté un peu d'ester acétique (acétate d'éthyle notamment). Le composé que l'on obtient de cette façon a pour formule : 71 30448 2103452 -29- et il présente un point de fusion de 117°C ; le rendement correspond à 52 # de la théorie. Exemple 11 Dans/suipension de 2,7 g (0,07 mole) de LiAlH^ dans 100 ml 5 d'éther absolu, on introduit goutte à goutte et lentement à la température ambiante (environ 20°C) 25,9 g (0,1 mole) de diphényl-imidazolyl-acétonitrile dans 200 ml d'éther absolu. On agite ensuite durant 2 heures à la température ambiante (environ 20°), puis l'on chauffe durant 4 heures encore au reflux. On décompose 10 le complexe par addition de 8 g d'une solution aqueuse à 20 # de NaOH à -10°C. On sépare les hydroxydes métalliques par essorage sous vide et on les extrait plusieurs fois par ébullition avec du benzène. On mélange la solution éthérée et les extraits benzéniques et l'on évapore entièrement le mélange. Il reste la N-(2,2-diphé-15 nyl-2-imidazolyl)-éthylamine sous forme d'une huile que l'on fait cristalliser à l'aide d'éther absolu. Pour l'obtention du composé précité, on ajoute à l'amine le double de son poids d'anhydride acétique et, une fois la réaction calmée, on chauffe durant 30 minutes encore sur un bain-marie 20 à l'ébullition. Après avoir introduit de l'eau glacée, on obtient le composé de formule : CH2-NH-C0CH3 Oj-O li G. sous forme d'une huile que l'on extrait par du chlorure de méthylène et qui, après déshydratation de la solution et évaporation, se sépare sous forme cristalline. Pour la purification, on fait 25 recristalliser dans un ester acétique (acétate d'éthyle notamment). Le point dé fusion est de 173°C. 71 30448 -30- 2103452 On obtient comme suit le diphényl-imidazolyl-acétonitrile nécessaire comme matière de départ : On chauffe durant 3 heures à 110°C 100 g d'amide de l'acide diphényl-a-chloracétique (obtenu selon Ber. 22, 1539) avec 200 g 5 d'oxychlorure de phosphore. On chasse 1'oxychlorure de phosphore par distillation sous vide. On fait digére^lusieurs/le résidu par du -.chlorure de méthylène, on agite le chlorure de méthylène avec de l'eau glacée, on déshydrate et distille. Oncobtleat ainsi 70 g de diphényl-a-chloracétonitrile dont le point d'ébullition (sous 10 une pression correspondant à 0,4 mm de mercure) est de 130°C. On chauffe à l'ébullition durant 18 heures 59 g de ce nitrile avec 50 g d'imidazole dans 500 cm d'acétonitrile. Après avoir chassé le solvant par distillation sous vide, on décompose par addition de 300 ml d'eau et l'on extrait par du chlorure de méthylène. 15 Après déshydratation, on chasse le chlorure de méthylène par distillation sous vide et l'on fait recristalliser le résidu dans un système ester acétique-ligroïne. On obtient ainsi environ 53 g de diphényl-imidazolyl-acétonitrile dont le point de fusion est de 100°C. 20 On obtient de façon analogue les autres composés de départ de ce type, utilisables selon l'invention. Exemple 12 On met 13,3 g (0,05 mole) de 1,1-diphényl-1-(imidazolyl)-propanone-2 en suspension dans 50 ml d'éthanol et l'on ajoute à 0°-5°C 1,0 g de borohydrure de sodium (environ 0,03 mole). On 25 agite durant 2 heures sous refroidissement à la glace et on laisse reposer durant 16 heures environ. On ajoute ensuite 100 ml d'eau, on porte le pH à 6-7 à l'aide d'acide acétique, on essore sous vide, lave à l'eau et sèche. On obtient ainsi 12,3 g du composé de formule : hsc-ch0h N, 71 30448 2103452 -31- sous forme de cristaux incolores. Le point de fusion est de 154°C ; le rendement sKélève à 12,3 g, soit 96 de la théorie. Exemple 13 5 On dissout 17,4 g (0,05 mole) de diphényl-benzoyl-(imidazol~ 1-yl)-méthane dans 100 ml de tétrahydrofuranne et 50 ml d'éthanol, et l'on y ajoute à 0°-5°C 1,0 g de borohydrure de sodium. Au bout de 1 à 2 heures, le produit commence à se séparer par cristallisation ; on dilue par de l'eau glacée et l'on essore les cristaux 10 sous vide. Le composé obtenu répond à la formule : il présente un point de fusion de 203°C (après recristallisation • dans un système diméthylformamide/eau) ; le rendement enlève à 16,3 g, soit 93 de la théorie. ?1 3044Ô -32- 2103452 Comme déjà indiqué, les composés selon l'invention et leurs sels possèdent une remarquable activité antiœycose, qui ressort des essais suivants effectués in vivo et in vitro. Activité microbiologique des produits : 5 1, Action in vitro et type d'action sur divers champignons pathogènes pour l'être humain et pour les animaux. Les produits cités montrent in vitro une bonne et large activité contre les champignons pathogènes à l'égard des êtres humains et à l'égard des animaux. Dans le tableau II suivant» on 10 indique par exemple les concentrations inhibitricea minimales (CIM) de certains produits contre plusieurs espèces de champignons. Les essais ont été effectués par dilution en série et aussi par diffusion sur gélose ou agar-agar. Voici les milieux nutritifs qui ont été utilisés pour les 15 essais in vitro : a) pour les dermatophytes et les moisissures : le milieu d'épreuve de Sabouraud b) pour les saccharomycètes et les chaapigons à deux phases : bouillon de viande et de sucre de raisin. 20 La température d'incubation a été de 28°C» et le tempe d'in cubation de 48 à 96 heures. TABLEAU II 25 30 55 Composé du tableau I 4 5 6 8 16 40 9 47 38 Tricho-phyton menta-grophvtes CIM en y /ml de substrat pour 4 4 10 4 4 10 Candida al hi nangt 1 1 10 1 40 4 1 1 1 Micro-sporon ypt*» 4 1 40 4 4 4 Asper-gillus 10 20 40 100 40 10 10 1 1 Pénicillium wnmao 1 1 40 100 100 40 40 71 30448 -33 2103452 [la concentration, inhibitrice minimale est déterminée en mioro-grammes(gammas) par ml de substrat]. Le type d'action des produits est en premier lieu fongista-tique ; on peut atteindre in vitro des effets fongicides avec le 5 triple environ des concentrations inhibitricea minimales. Il faut considérer comme surprenant la large activité anti-mycète des produits cités» qui s'étend aussi bien aux deraato-phytes et aux moisissures qu'aux saccharomycètes, comme par exemple les levures de l'espèce Candida. 10 2. Action antimycose des produits in vivo : a) Candidose expérimentale. A des souris mâles de la souche CFi-SEF, pesant 20-22 g» on inocule par voie intraveineuse 1 i 10® cellules d'une culture de Candida albicans. Les souris non traitées meurent au bout de 15 4 à 6 jours en moyenne après l'infection par suite de la candidose organique qui se développe après l'infection. Si l'on adminlstre les produits cités» en particulier ceux indiqués au tableau I sous les numéros 4» 5» 6, 8» 9» 16» 38» 40» 47» par voie orale à l'aide d'une sonde introduite dans le gosier des souris infec- . 20 tées par Candida, 2 fois par jour à des doses de 50 à 100 mg/kg du poids du corps, en commençant au jour de l'infection, plus de 90 des animaux traités survivent au sixième jour après l'infection» alors que, parmi les animaux témoins non traités, 5 à 10 ^ survivent dans la môme période de temps. 25 b) Trichophytie expérimentale des souris par Trichophyton Quinckeanum. On infecte, à l'aide d'une suspension de spores de Trichophyton Quinckeanum, le dos rasé de souris mâle^de la souche CP^-SPP pesant 20 à 22 g. A l'endroit de l'infection, il se dé-30 veloppe dans les 12 jours qui suivent l'Infection, une dermato-mycose typique avec formation de croûtes multiples. Si, en commençant le. jour de l'Infection, on administre aux souris infectées, par voie orale à l'aide d'une sonde enfoncée dans le gosier, les produits indiqués pour l'essai 2a) à des doses 35 de 2 x 75 - 2 x 100 mg/kg et par jour durant 8 jours, on peut entièrement arrêter la marche de l'Infection et la formation typique des croûtes. 71 30448 -34- 2103452 Parmi les «mmanT témoins non traités, 18 animauT sur 20 présentent au douzième jour qui suit l'infection la formation de croûtes, alors que, parmi les animaux traités, un animal sur les 20 présente au douzième jour après l'infection une formation de 5 croûtes. c) Trichophytie expérimentale du cobaye par Trichophyton mentagrophytes. On infecte le dos rasé de cobayes mâles dè la souche Pearl-bright-white, pesant 400 à 600 g, à l'aide d'une suspension 10 de spores de Trichophyton mentagrophytes. Dans les 14 jours qui suivent l'infection, il se développe à l'endroit de l'infeetion la dermatomycose typique avec chute des poils et modifications inflammatoires de la peau. Lorsque, en commençant au quatrième jour après l'infection, 15 on soumet les animaux infectés à un traitement local à l'aide des produits cités pour l'essai (2a) en dissolution à 1 dans du polyétfcylène-glycol 400, une fois par jour par badigeonnage des solutions sur l'endroit de l'infection, la dermatomycose guérit jusqu'au douzième jour après l'infection, alors qu'elle demeure 20 jusqu'au trente troisième- trente sixième jour après l'infection dans le cas des animaux témoins non traités. Les produits cités présentent une dose léthale moyenne DL^q, pour deux espèces animal es, de 700 à 1100 mg/kg du poids du corps, par administration orale. 25 Les produits cités vont s ' appliquer : 1. En médecine humaine, pour le traitement des dermatomyeo-ses et des organongrcoses dues à des dermatophytes, à des moisissures et à des saccharomycètes, en particulier dans le cas des espèces du type Trichophyton, Miorosporon et Epidermophyton, des 30 Aspergillus, des pénicillines et des mucors, des Candida, des Histoplasma, des Coccidioides, des Blastomyoes, des Cryptoooques et des chromomycètes. 2. En médecine vétérinaire, pour le traitement des myooses de la peau et des mycoses organiques dues à des champignons patho- 35 gènes pour les animaux et appartenant aux groupes des dermatophytes, des moisissures et des saccharomycètes. 71 30448 -35- 2103452 On peut appliquer les nouveaux composés tels quels ou bien, également, en association avec des supports ou excipients solides, semi-solides ou liquides, inertes, pharmaceutiquement acceptables et non toxiques. Comme formes de présentation, en association aveo 5 divers excipients ou supports et non toxiques, on peut citer des tablettes ou comprimés, des dragées, des capsules, des pilules, des granulés, des suppositoires, des solutions, suspensions et émulsions aqueuses, des solutions injectables éventuellement stériles, des émulsions, suspensions et solutions non aqueuses, des 10 sirops, des pâtes, des baumes, des crèmes, des lotions, etc. Le mot "support" ou excipient concerne des diluants ou des excipients solides et semi-solides, un milieu liquide éventuellement stérile ainsi que divers diluants organiques non toxiques, etc. Bien entendu, les formulations prévues pour une administration orale peuvent 15 comporter des édulcorants, des colorants et/ou des additifs améliorant le goût. Le composé thérapeutiquement actif doit être présent de préférence en une concentration d'environ 0,5 à 90 $> du poids du mélange total, c'est-à-dire en des quantités qui sont suffisantes pour atteindre le domaine de posologie précité. 20 On fabrique les compositions en opérant de façon connue, par exemple en diluant ou allongeant les substances actives à l'aide de supports solides, semi-solides ou liquides ou à l'aide de solvants, en utilisant éventuellement des émulsionnants et/ou des agents de dispersion ; lorsqu'on utilise l'eau comme diluant , 25 on peut éventuellement utiliser aussi des solvants organiques comme solvants auxiliaires ainsi que comme tiers-solvants ou unis-seurs. Comme supports solides, semi-solides et liquides, ainsi qu'à titre d'autres substances auxiliaires, on peut citer par 30 exemple : l'eau ; les solvants organiques non toxiques, comme les paraffines (par exemple les fractions d'huile minérale), les huiles végétales (par exemple l'huile d'arachide/l'huile de sésame), les alcools (par exemple l'alcool éthylique, la glycérine), les glycols (par exemple le propylène-glycol, le polyéthylène-glycol) ; 35 des supports solides, comme par exemple des poudres ou farines minérales naturelles (par exemple les kaolins, les alumines, le talc, la craie), les poudres ou farines minérales synthétiques /I iU440 -36- 2103452 (par exemple l'acide silicique fortement dispersé, les silicates), les sucres (par exemple le sucre brut ou roux, le lactose et le sucre de raisin) ; les émulsionnants, comme les émulsionnants non ionogènes et les émulsionnants anioniques (par exemple un ester 5 polyoxyéthylénique d'acides gras, un éther polyoxyéthylénique d'alcools gras, les alkylsulfonates et les arylsulfonates), des dispersants (par exemple la lignine, les liqueurs sulfitiques résiduaires, la méthylcellulose, l'amidon et la polyvinylpyrroli-done) et des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, 10 le talc, l'acide stéarique et le laurylsulfate de sodium). En cas d'administration orale, les comprimés peuvent bien entendu comporter, en plus des supports cités, également des additifs comme le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate dicalcique, avec diverses substances supplémentaires 15 comme l'amidon, de préférence la fécule de pomme de terre, la gélatine, etc. On peut en outre aussi utiliser des lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc pour le pastillage et la formation des comprimés et tablettes. Les substances actives peuvent être contenues dans des cap-20 suies, des comprimés, des pilules, des dragées, des ampoules, etc., et être présentées également sous la forme d:' unités dosées", chaque unité dosée ou chaque dose unitaire étant ajustée de façon à fournir une seule dose du constituant actif. Les nouveaux composés peuvent aussi être présents dans les 25 formulations en mélange avec d'autres substances actives connues. L'administration s'effectue de préférence par voie orale ; une administration parentérale ou locale est cependant possible également . En général, il s'est avéré judicieux d'administrer des quan-30 tités d'environ 15 à 75, de préférence environ 50 mg de substance par kg du poids du corps, ce poids étant réparti en plusieurs doses (par exemple en 3 doses unitaires) par jour pour obtenir de bons résultats. Il peut cependant éventuellement s'avérer nécessaire de s'écarter des quantités indiquées, et cela en fonotion 35 du poids du corps de la personne ou de l'animal à traiter ou du mode d'application, mais éventuellement aussi en raison de la nature de l'animal et de son comportement individuel à l'égard du 71 30448 2103452 médicament ou de son mode de formulation et en fonction du moment ou de l'intervalle de temps où. s'effectue l'administration. C'est ainsi qu'il peut suffir dans certains cas d'utiliser moins que la quantité minimale précitée, alors qu'il faut dans d'autres oas 5 excéder la limite supérieure précitée. Pour l'application en médecine humaine et en médeoine vétérinaire, on prévoit la même posologie. Bien entendu, les prescriptions indiquées ci-dessus s'appliquent également. L'application locale peut s'effeotuer sous forme de prépa-10 rations appropriées, qui contiennent par exemple 1 % de substance active. On peut citer par exemple une solution à 1 % des ooaposés selon l'invention dans du polyéthylène-glycol 400. 71 30448 -38- 2103452 REVENDICATIONS 1. Dérivés de phényl-imidazolyl-aloanyle de formula générale t r 12 3 [ou R , R et R , identiques ou différents, sont ohaoun un atome d'hydrogène ou un reste alkyle ; R4 est un atome d'hydrogène ou 5 un reste alkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitués, un reste acyle aliphatique ou aromatique éventuellement substitué, un reste alkoxyalkyle, alkylsulfonyle ou arylsulfonyle éventuellement substitué ou un reste de formule s N12 1 O (où Y est un atome d'oxygène ou de soufre ; et R est un reste alkoxy, alkylmeroapto, aryloxy, arylmercapto, monoalkylaaino, dialkylamino, monoarylamino ou diarylamino ou un reste -NHSOg-aryle 15 éventuellement substitué ou un reste -N-CO-NH-alkyle ou un reste t alkyle amino) ; R** est un atome d'hydrogène ou un reste alkyle ou un 6 7 reste aryle éventuellement substitué ; R et R , identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène ou un reste alkyle ^ ou aryle éventuellement substitués ; et R®, R^ et R^, identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy, alkylthio ou un groupe électronégatif ; X est un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe -S0-, le groupe -S0o-, le 1111 groupe -NH- ou le groupe N-R (où R est un atome d'hydrogène 25 ou un reste alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non saturé) ; et m est un nombre entier valant 1 à 6 et n vaut O ou 1], ainsi que leurs sels. 71 30448 -39- 2103452 2. Procédé pour produire les dérivés de phényl-imidazolyl-alcanyle de formule générale s -12 x [où R , R et Ry, identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène ou un reste alkyle ; R4 est un atome d'hydrogène ou 5 un reste alkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué , un reste acyle aliphatique ou aromatique éventuellement substitué , un reste alkoxyalkyle, aleylsulfonyle ou arylsulfonyle éventuellement substitué ou un reste de formule : 10 -C^ ^R12 1 2 (où Y est un atome d'oxygène ou de soufre ; et R est un reste alkoxy, alkylmercapto, aryloxy, arylmercapto, monoalkylamino, dialkylamino, monoarylamj.no ou diarylamino éventuellement substi- 15 tués ou un reste -î3HS0o-aryle éventuellement substitué ou un reste 5 -N-CO-NH-alkyle ou le reste amino) ; R est un atome d'hydrogène, t alkyle un reste alkyle ou un reste aryle éventuellement substitué ; R^ 7 et R , identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène 20 ou un restq/oiZaryle éventuellement substitués; R®, R^ et R^, identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alkoxy, alkylthio ou électronégatif ; X est un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe -S0-, le groupe -S05-, le 1111 groupe -NH- ou le groupe N-R (où R est un atome d'hydrogène 25 ou un reste alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non saturé) ; m est un nombre entier valant 1 à 6 ; et n vaut 0 ou 1], ainsi que leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir dans des solvants polaires des alcools de formule générale : 71 30448 -40- 2103452 [où R4 à R10, X, | et n ont le sens précité] avec des composée de formule générale : 1 ^ [où R à R' ont le sens précité], et l'on fabrique éventuellement le sel. 5 3. Procédé pour produire les dérivés de phényl-imidazolyl- alcanyle de formule générale : [où R1 à R10 et a et n ont le sens indiqué à la revendication 2 ; et X est le groupe -SO^-] et leurs sels, caractérisé en ce qu'on oxyde de façon usuelle en solution acide des composés de formule 10 générale î 71 30448 -41- 2103452 &CX1 v RVÛ f?6\ ^10 R5 /m 110 [où R à R , et m et n ont le sens indiqué à la revendication 2], et l'on produit éventuellement le sel. 4. Procédé pour produire les dérivés de phény1-imidazoly1-alcanyle de formule générale : 1 10 5 [où. R à R et m ont le sens indiqué à la revendication 2 ; X est un atome d'oxygène ou le groupe -M- ; et n vaut 1] et leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir les composés de formule générale : r 1 3 5 10 [où. R • à R , R à R et m ont le sens indiqué à la revendication 10 2 ; et Z est le groupe -ML, ou le groupe -OH] de façon connue aveo des agents d'acylation ou de suifonylation, et l'on fabrique éventuellement le sel. 71 30448 -42- 2103452 5. Procédé pour produire les dérivés de phényl-imidazolyl-alcanyle de formule générale : R3 10 i 5 -(CH2)n-X-R^ [où R1 à E", R^ à R1^ et m ont le sens indiqué à la revendication 2 ; R4 est un atome d'hydrogène ; n vaut 1 ; et X est un atome 5 d'oxygène ou le groupe -NH-] et leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir leè composés de formule générale : \J p>° R [où R1 à R3, R^ à R10 et m ont le sens indiqué à la revendication 2 ; A est le groupe -C00B (où B est un groupe alkyle) ou le groupe cyano] de façon connue avec un hydrure métallique complexe dans 10 des solvants organiques appropriés, on décompose avec de l'eau le complexe éventuellement obtenu et l'on produit éventuellement le sel. 6. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient comme substance active au moins un composé selon la revendication 1. 15 7. Médicament selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il contient également un ou des supports ou excipients appropriés du point de vue pharmaceutique, inertes et non toxiques.