FR 2100761 A1 19720324 FR 7121745 A 19710615 71 21745 1 2100761 La présente invention concerne des composés de sulfonylsemi-carbazides nouveaux, des procédés de fabrication de tels composés et des préparations pharmaceutiques qui contiennent ces composés en qualité d'ingrédients actifs. L'invention concerne également 5 des acides carboxyliques nouveaux qui sont utiles lors de la préparation de certains des composés nouveaux de suifonylsemicar-bazides. On sait qu'un certain nombre de composés de sulfonylsemicar-bazides ont une activité d'abaissement du taux de sucre dans le 10 sang, après une administration par voie orale et ces produits constituent donc des remèdes administrés par voie buccale pour le traitement de diabetes mellitus. On seul de ces composés, à savoir le 4-(4-mithylbenzènesulfonyl)-l,1-hexaméthylène-semicarbazide (connu sous le nom de TOLAZAKIDE), est utilisé à grande échelle à 15 l'heure actuelle. La présente invention a pour objet des composés nouveaux de sulfonylsemicarbazides répondant a la formule : 25 dans laquelle s 1 - R est choisi dans le groupe comprenant ï (a) un radical alcoylène-imino contenant de 4 à 7 atomes de carbone dans la chaîne d'alcoylène, pouvant être substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieur ou par un groupe alcoxy inférieur, 30 excepté sur les atomes de carbone adjacents à l'atome d'azote du noyau, (b) un radical 1,2,3,6-tétrahydro-l-pyridyle pouvant être substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieur, (c) un radical endoalcoylène-pentaméthylène-imino contenant 35 deux ou trois atomes de carbone dans la chaîne d'endoalcoylène, (d) un groupe mor holino, (e) un radical 2-isoindolinyle, tétrahydro-2-isoindolinyle ou hexahydro-2-isoindolinyle, (f) un radical 3-azabicyclo(3,3,0)octan-3-yle, 3-azabicyclo 40 (3,2,0)-heptane-3-yle ou 3-azabicyclo(3,l,0)hexane-3-yle ; - r2 est choisi dans le groupe comprenant : 71 2174S 2 2100761 (a) un atome d'hydrogène , (b) un radical alcoyle inférieur , (c) un radical alcoxy inférieur, et (d) un atome d'halogène ; 3 4 5 - R et R sont choisis chacun dans le groupe comprenant : (a) un atome d'hydrogène, et (b) un radical alcoyle inférieur, et - A représente une chaîne de 2 à 4 atomes de carbone servant à compléter un cycle de benzofuranne, dihydrobenzofuranne, benzo-10 pyrane, dihydrobenzopyrane, dihydro- ou tétrahydrobenzoxépine, ainsi que des sels physiologiquement acceptables de ces composés de sulfonylsemicarbazides • Selon l'invention, des dérivés préférés de sulfonylsemicarbazides répondant à la formule (I) ci-dessus, contiennent, en A 15 tant que substituant R , un groupe tétraméthylèneimino, penta-méthylèneimino, hexaméthylèneimino, 3-méthylpentaméthylèneimino (4-méthyl-l-pipéridyle) ou 3,3-diméthylpentaméthylèneimino, alors que, dans la formule (I), la partie carboxamido, qui répond à la formule générale (II) ci-après : 20 ÇONH— :m - est choisie parmi les groupes suivants : 5-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 2-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 5-chloro-2-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 30 2,5-diméthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 5-mé thoxybenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 5-mé thoxy-2-mé thy1benzo(b)furanne-7-carboxamido-, 2,3-dihydrobenzo(b)£uranne-7-carboxamido-, 2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne—7—carboxamido—, 35 5-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 4-chloro-2-méthyl'-2,3-dihydrobenzo ( b ) f ur anne-7-carboxamido-, 5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido-t 5-bromo-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 5-méthoxy-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 40 5-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 2,5-dimé thyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 71 2174S 3 2100761 2,3,5-triméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxaraido-, 2,2,5-triméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 2,2-diméthyl-5-méthoxy-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 4-méthoxy—2-mé thyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 5 chromane-8-carboxamido-, 6-méthylchromane-8-carboxamido-, 6-méthoxychromane-8-carboxamido-, 6-chlorochromane-8-carboxamido-, 5-chlorochromane-8-carboxamido-, 10 6-bromochromane-8-carboxamido-, 6-chloro-2H-chromène-8-carboxamido-, o homochromane-9-carboxamido-, 7- méthylhomochromane-9-carboxamido-, et 7-méthyl-2,3-dihydro-l-benzoxépine-9-carboxamido- . 15 Selon l'invention, les dérivés de sulfonylsemocarbazides répondant à la formule (I), particulièrement préférés, sont ceux dans lesquels R représente un radical pentaméthylèneimino ou hescaméthylèneimino, alors que dans la'formule (I) la partie carboxamide de formule générale : 20 ÇONH_ (XX) 25 est choisie parmi les groupes benzo(b)furanne-7-carboxamido- ou 2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido, formule dans laquelle 2 y R représente un groupe méthyle, un atome de chlore, un groupe 3 méthoxy ou un atome d'hydrogène, R est un atome d'hydrogène et 30 R^ est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. Selon l'invention, on a constaté que les composés de sulfo-nyl semicarbazides énumérés ci-après, qui sont tous englobés cfens le cadre général de la formule (I), doivent être considérés comme des composés particulièrement utiles. Ces composés sont 35 les suivants : 4-(4_(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyDbenzènesulfonyl)-l,l-(hexaméthylène)-semicarbazide ; 4-(4-(2-(5-mé thoxy-2-mé thyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido )-éthyl )-benzènesulfonyl )-l, l-(3 -méthyl-pentaméthylène)-40 semicarbazide ; 71 21745 4 2100761 4-(4-(2-(2,5-diméthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-(benzènesulfonyl)-1,1-(pentaméthylène)-semicarbazide j 4-(4-(2-(5-chloro-2-méthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxa-mido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-l,l-(pentaméthylène)-semicarbazide ; 5 4-(4-(2-(2-méthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,l-(pentaméthylène)-semicarbazide ; 4-(4-(2-(5-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido-éthyl)-benzènesul-fonyl)-l,x-( hexaméthylène)-semicarbazide ; et 4-(4-(2-(5-méthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl) 10 -benzènesulfonyl)-l,l-(hexaméthylène)-semicarbazide. Selon l'invention, pour préparer les nouveaux dérivés de sulfonylsemicarbazides de formule (I) ou leurs sels, on peut avoir recours à l'une des techniques (a) à (e) ci-après : (a) on fait réagir des acylamidoéthyl-benzènesulfonamides 15 de formule : c0nh-ch2ch2 20 _ „ (III) 2 3 4 dans laquelle R , R , R et A sonttels que définis à propos de la formule (I), de préférence sous forme de leurs sels, avec des 25 esters d'acides iminocarbamiques, des esters d'acides iminothio- carbamiques ou des imino-urées, dont le radical imino est le 1 groupe R - , ledit groupe étant tel que défini à propos de la formule (I) ; ■i (b) on fait réagir des hydrazines de formule R -NH5, dans 1 , 30 laquelle R est tel que défini plus haut, ou leurs sels, avec des isocyanates de benzènesulfonyle, des esters d'acides carbami-ques de benzènesulfonyle, des halogénures d'acides carbamiques de benzènesulfonyle, des esters d'acide thiocarbamiques de benzènesulfonyle, des ur es ou des acylurées de benzènesulfonyle, ou bien 35 des benzène-suifonylimino-1,3-oxathiolanes, qui sont substitué* en position para par le groupe de formule générale : onh-ch2ch2- 40 (IV) 71 21745 2100761 2 3 4 dans laquelle R , R , R et A sont les mêmes que précédemment ; (c) on introduit un groupe de formule : :o- ,4 (v) 2 3 4 dans laquelle R , R , R et A sont tels que définis précédemment, 10 en une ou plusieurs étapes, par acylation de p-aminoéthylbenzène-sulfonylsemicarbacides de formule : lf dans laquelle R est tel que défini plus haut ; (d) on remplace par de l'oxygène le soufre dans les benzè-ne-sulfonylthiosemicarbazides substitués de façon correspondante; ou semi (e) on hydrolyse les éthers benzènesulfonyliscyEârbazidîques, 20 les éthers benzènesulfonylisothiosemicarbazidiques convenablement substitués ou les dérivés d'acides benzènesulfonyl-iminoparaba-niques. Ensuite, on peut éventuellement transformer les composés de sulfonylsemicarbazides de formule CD ainsi préparés en leurs 25 sels physiologiquement acceptables. Certains des acides carboxyliques nécessaires comme matières premières dans la synthèse des dérivés nouveaux de sulfonylsemicarbazides sont déjà connus dans la littérature chimique. On mentionnera notamment les produits suivants : 30 acide 2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxylique (Br. E.U.A. n' 2.937.188) , acide 4-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne(7)carboxyli-que (J. Am. Chem. Soc. 64^ 2986 (1942) , acide 5-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxylique (Bull. 35 Soc. Chim. France (5) 1957 . 835) , acide benzo(b)furanne-7-carboxylique (Ann. Chim. (Rome) 5_3 ,1582 (1963)) , acide 2-méthyl-benzo(b)furanne-7-carboxylique (j. Am. Chem. Soc. 41, 664 (1919)) , 71 21745 2100761 acide chromane-8-carboxilique (Yakugaku Zasshi 81. 453 (1961)),et acide 2,2-diméthylchromane-8-carboxylique (Bull. Soc. Chim. Belg. 61, 33 (1952)) . La préparation des acides carboxyliques suivants a été dé-5 crite dans les demandes de brevet britanniques n' 2 3.888/69 , n° 42.763/69 et n" 57.434/69, au nom de la même demanderesse. Ces acides sont l'acide 5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)fu-ranne-7-carboxylique, P.F. 190-191°C (acide acétique), l'acide 5-chloro-2-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxylique, P.F. 229-232'C 10 (tétrahydrofuranne-eau), l'acide 2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b) furanne-7-carboxylique, B.F. 149-150*C (xylène), l'acide 5-métho-xy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxylique, P.F. 123-124*C (acétate de n-butyle), l'acide 4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo (b)furanne-7-carboxylique, P.F. 212-213*C (acide acéti-15 que), l'acide 6-chloro-chromane-8-carboxylique, P.F. 159-160"C (xylène), l'acide 6-méthyl-chromane-8-carboxylique, P.F. 122-123 °C (acétate de n-butyle), l'acide 6-méthoxy-chromane-8-carboxyli-que, P.F. 109-110"C (alcool isopropyluqye) et l'acide homochroma-ne-9-carboxylique, P.F. 56-57*C (tétrachlorure, de carbone)* 20 L'invention fournit également les acides carboxyliques nou veaux ci-après, qui sont utiles pour préparer certains des dérivés nouveaux de suifonylsemicarbazides. Ce sont : acide 5-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxylique, acide 2,5-diméthylbenzo(b)furanne-7-carboxylique, 25 acide 5-méthoxybenzo(b)furanne-7-carboxylique, acide 5-méthoxy-2-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxylique, acide 2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxylique, acide 5-bromo-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxylique, acide 5-méthoxy-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxylique, 30 acide 2,3,5-triméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxylique, acide 2,2,5-triméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxylique, acide 2,2-diméthyl-5-méthoxy-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxy-lique, acide 5-chlorochromane-8-carboxylique, 35 acide 6-bromo-chromane-8-carboxylique, acide 6-chloro-2H-chromène-8-carboxylique, acide 7-méthylhomochromane-9-carboxylique, et acide 7-méthyl-2,3-dihydro-l-benzoxépine-9-carboxylique. Les procédés servant à la préparation de ces acides carboxy-40 liqueg nouveaux seront décrits en détail plus loin. 71 21745 7 2100761 Les composés de suifonylsemicarbazides nouveaux répondant à la formule (I) possèdent une forte activité d'abaissement du taux du sucre dans le sang, après.administration par voie orale et ces composés sont donc utiles pour préparer des compositions 5 pharmaceutiques servant au traitement par voie orale du diabetes mellitus. Pour démontrer l'activité d'abaissement du taux de sucre dans le sang à l'aide des composés nouveaux, on administre des solutions aqueuses des sels sodiques de ces composés à des la-10 pins et on mesure la concentration du sucre dans le sang sur une période prolongée. Dans le tableau ci-après, on indique l'activité d'abaissement du taux du sucre dans le sang par l'administration d'un certain nombre de composés nouveaux de sulfonylsemicarbazides 15 selon l'invention. TABLEAU Activité d'abaissement du sucre dans le sang, exprimée par le pourcentage de la diminution de la concentration initiale du sucre dans le sang des lapins après administration par voie orale d'une dose unique, après 16 heures de jeûne. n* Composé Dose mg/kg Abaissement de la concentration du sucre dans le sanq après 2 h 4 h 6 h 8 h 24 h 1 4-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-car-boxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,l-(hexaméthylène)-semicarbazide 0,2 0,05 0.02 29% 24% 25% 22% 17% 27% 26% 17% 31% 25% 19% 0% 0% 2 4 —(4-(2-(5-chloro-2-mé thyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(pentaméthylène )-semicarbazide 0,2 0,05 0,02 27% 15% 30% 20% 10% 32% 19% 12% 38% 18% 9% 11% 0% 3 4-(4-(2-(2-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-l,l-(hexaméthylène)-semicarbazide 0,2 0,05 29% 9% 20% 17% 30% 14% 2 7% 13% 0% 4 4-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7- carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl )-1,1-(pentaméthylène )-semicarbazide 0,2 0,05 0,02 0,01 21% 34% 28% 18% 9% 34% 29% 22% 14% 36% 28% 20% 13% 0% 0% 0% 5 4-(4-(2-(2 ,5-diméthyl-2 ,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carbo:r xamido)-éthyl)-benzenesulfonyl)-l,l-(3-méthyl-pentaméthylène )-semicarbazide 0,2 0,05 0,02 22% 16% 31% 21% 11% 26% 20% 11% 24% 19% 12% 0% 0% 6 4-(4-(2-(5-mé thyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxa-mido)-é thyl)-benzène sulfonyl)-1,1-(pentaméthylène)-semicarbazide 0,05 15% 19% 21% 19% 0% 7 4-(4—(2—(2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyli -benzène sulfonyl)-1,1-(hexaméthylène)-semicarbazide 0,2 0,05 24% 28% 11% 25% 11% 25% 0% 8 4-(4-(2-(chromane-8-carboxamido)-é thyl)-benzènesulfonyl) -!,!-(hexamé thylène)-semicarbazide 0,2 0,05 17% 15% 21% 13% 27% 12% 26% 11% 0% K> tA oo IO O O o n° ■ - , , !... .1 y Composé Dose mg/kg Abaissement de la concentration du sucre dans le sanq après 2 h 4 h 6 h 8 h 24 h 9 4-(4-(2-(homochromane-9-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfo-nyl)-1,1-(hexaméthylène)-semicarbazide 1,0 0,2 22% 14% 22% 11% 2 7% 10% 2 3% 0% 10 4-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxa-mido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(tétraméthylène)-semicarbazide 0,2 0,05 16% 24% 10% CM vH CM r-l 26% 0% 11 4_(4_(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxyamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(2-méthyl-pentaméthylène)-seùicarbazide 0,2 14% 15% 9% 12 4-(4-(2-(6—chloro-2H—chromène—8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(hexaméthylène)-semicarbazide 0,2 0,05 29% 13% 34% 20% 32% 22% 35% 26% 8% 0% 13 4- 0,2 0,05 25% 10% 25% 13% 24% 13% 17% 0% 14 4-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7- carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-l,l-(3,3-diméthyl-pentaméthylène)-semicarbazide t 0,2 0,05 22% 16% 28% 14% 26% 14% 23% 13% 0% 0% 15 N-(4—(2—(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7- carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(4,7,8,9-tétra -hydro-2-isoindolinyl)-urée 0,2 13% 20% 16% 10% 0% 16 4-(4-(2-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo4>) furanne-7-carboxamido ) -é thy 1 ) -benzènes ul fonyl ) -1, l-(hexamé thyl ène ) -semicarbazide 0,2 0,05 16% 2 3% 15% 25% 14% 20% 9% 0% 17 N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7- carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'- morpholino-urée 0,2 10% 17% 18% 0% 18 N-(4—(2-(2,2,5-triméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(1,2,3,6-tétra-hydro-l-pyridyl)-urée 0,2 10% 15% 17% 14% ' 9% — , ..... ,i , ro --4 en NO 'o o -«-J O n° Composé Dose mq/kq Abais du si 2 h sement jcre d 4 h de la ans le 6 h aoncei sanq 8 h itration après 24 h 19 4-(4-(2-(5-chloro-2-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido)-é thyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(hexaméthylène)-semicarbazide 0,2 0,05 29% 19% 29% 22% 36% 33% 40% 17% 0% 0% 20 4-(4-(2-(7-méthyl-2,3-dihydro-l-benzoxépine-9-carboxamido) éthyl)-benzènesulfonyl)-l,l-(pentaméthylène)-semicarbazide 0,2 14% 21% 22% 14% 0% 21 4-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-car-boxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-l,l-(3-méthoxy-pentaméthylène)-semicarbazide 1,0 15% 23% 2 3% 18% 12% 22 N-(4—(2—(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7- carboxamido)-éthy l)-benzènesulfonyl)-N'-(2-isoquinuclidi-nyl)-urée 0,2 15% 14% 14% 12% 0% 23 N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7- carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) —N * — Chexahydro-2-isoindolinyl)-urée 0,2 12% 19% 11% 24 N—(4—(2—(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7- carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(2-isoindolinyl)-urée 0,2 13% 17% 10% 25 4-(4-(2-(fc- méthylchromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl )-l,l-(hexaméthylène)-semicarbazide 0,2 0,05 26% 31% 18% 2 7% 11% 21% 0% 26 4-(4-méthylbenzènesulfonyl)-l,l-(hexaméthylène)-semicarbazide (TOLAZAMIDE) 5,0 2,0 1,0 2 3% 10% 28% 15% 12% 30% 17% 13* 26% 15% 11% 9% 0% K> -^1 m o K> O O "^4 O 71 21745 11 2100761 Les exemples suivants, dans lesquels toutes les proportions sont en poids, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. exemple 1 5 4_(4_(2-(2,5-diméthy1-2, 3-dihydrobenzo(b) furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-i,1-(3—méthyl—pentaméthylène)—semicarbazide. On mélange 4,5 g de N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b) furanne-7-carboxamido)-cthyl)-benzènesulfonyl)-carbamate d'éthyle 10 et 2,1 ml de triéthylamine et 1,3 g de N-amino-4-méthyl-pipéridi-ne dans 25 ml d--' dioxanne et on agite, à 70-75°C, pendant 90 minutes. On élève ensuite la température à 110°C et on poursuit l'agitation pendant 90 minutes à cette température. On refroidit le mélange et on le verse dans de l'eau glacée. On règle le pH à 15 8,5 et on soutire par filtration une petite quantité de matière insoluble. On acidifie le filtrat et on sépare par filtration les cristaux, on les lave avec de l'eau et on s..che, et on obtient 4,2 g (86 %) de matière brute. Une recristallisation dans 150 ml de méthanol et 100 ml d'eau permet d'obtenir 3,0 g du produit pur : 20 4-(4-(2-(2,5-diméthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido) -éthyl)-benzènesulfonyl)—1,1-(3-méthylpentaméthylène)-semicarbazide, P.F. 178-181°C. Par la même technique, on obtient les produits suivants î le 4-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxami-25 do)—éthyl)-benzènesulfonyl)—1,l-(tétraméthylène)-semicarbazide, P.F. 188—189°C (ac'-tone), le 4-(4-(2-(2,5—diméthyl-2,3—dihydrobenzo(b)furanne-7—carboxamido) -éthyl)-benzènesulfonyl)-1,l-(pentaméthylène)-semicarbazide, L-.F. 190-191°C (méthanol-dioxanne-eau) et 30 le 4-( 4-( 2-(2 ,5-dirr.éthyl-2, 3-dihydrobenzo (b) furanne-7-carboxamido) éthyl)-benzènesulfonyl)-!,!-(hexam'thylène)-semicarbazide, P.F. 183-184°C (dimfthylformamide-méthanol) en utilisant dans le proc-'dé ci-dessus, au l'ièu de N-amino-4-méthylpipéridine, respectivement de la N—amino—pyrolidine, de la 35 N-amino-pip ridine ou de la N-amino-homopipéridine. On obtient de façon analogue : le 4—(4-( 2—( 5-rr/ thoxy-2-m-.' thyl-2 , 3-dihydrobenzo (b) furanne-7-carboxamido)-cthyl)-benz 1-nesulfonyl)-1, i-( pentaméthylène)-semicarbazide, P.F. 183°C (dioxanne-m'thanol-eau), 40 le 4-(4-(2-(5-méthoxy-2-méthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-car- 71 21745 12 2100761 boxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-l,l-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide, P.F. 142-144°C (méthanol-eau), le 4-(4-(2-(5-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) -1,1- (hexaméthylène)-s emicar-5 bazide, P.F. 170-171°C (méthanol-dioxanne-eau), le 4-(4-(2-(6-chlorochromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) -1,l-(tétraméthylène)-semicarbazide, P.F. 179-18l°C (méthanol-dioxanne-eau) , le 4-(4-(2-(6-chlorochromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) 10 -1,l-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide, P.F. 174-177°C (méthanol-dioxanne-eau), le 4-(4-(2-(6-chlorochromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfo-nyl)-1,1—(hexaméthylène)-semicarbazide, P.F. 177-178*C (méthanol-dioxanne-eau) , 15 le 4-(4-(2-(6-méthylchromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl )-l,l-(pentaméthylène)-semicarbazide, P.F. 188-190°C (méthanol), le 4-(4-(2-(6-méthylchromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfo-nyl)-l,l-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide, P.F. 178-179*C (méthanol-eau) et le 4-(4-(2—(6-mé thylchromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfo-nyl)-l,l-(hexaméthylène)-semicarbazide, P.F. 175-177*C (méthanol-eau) . Les esters N-sulfonyl-carbamiques suivants, qui sont nécessaires comme matières premières, sont préparés par des techniques 25 bien connues à partir des sels de métaux alcalins des suifonaaides correspondants et du chloroformiate d'éthyle dans du dinéthylfor-mamide ou de l'acétone : N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-carbamate d'éthyle, P.F. 199-200*C 30 (dioxanne-eau), N—(4-(2-(5-méthoxy-2—méthy1—2,3—dihydrobenzo(b)furanne—7—carboxamido) -éthyl)-benzènesulfonyl)-carbamate d'éthyle, P.F. 171-173°C (dioxanne-eau), N-(6-chlorochromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-carba-35 mate d'éthyle P.F. 178-181°C (diméthylformamide-eau) et N-(6-rr.éthylchromane-8-carboxamido) -éthyl) -benzènesulf onyl) -carbamate d'éthyle P.F. 184-185°C ( dioxanne-eau). EXEMPLE 2 4-(4-(2-(2,5-dimé thy 1-1', 3-dihydrobenzo ( b ) f ur anne-7-carboxamido ) - 71 21745 13 2100761 éthyl)-benzènesulfonyl)-1,l-{pentaméthylène)-semicarbazide. On ajoute, goutte à goutte une solution de chlorure d'acide 2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxylique (3,3 g qu'on prépare à partir de l'acide carboxylique correspondant et 5 du chlorure de thionyle) dans 25 ml d'acétone, a une solution refroidie (environ 0°C) et agitée de 4-(2-aminoéthyl)-benzènesul-fonyl-1,1-(pentaméthylène)-semicarbazide dans 150 ml d'eau, pendant qu'on maintient le pH à environ 9,8 par une addition simultanée d'une solution de soude 4N. On poursuit l'agitation à 0°C, 10 à pH 9,8, pendant une heure après l'addition de la solution de chlorure d'acide. On règle ensuite le pH à 8,5 et on soutire par filtration une petite quantité d'une matière insoluble. On acidifie le filtrat à pH d'environ 3,5 par addition d'acide acétique. On sépare par filtration les cristaux, on lave avec de l'eau et 15 on sèche. Le rendement en matière brute à P.F. 188-190°C est de 4,3 g (86 %). Une recristallisation dans 10 ml de diméthyl-formamide et 50 ml de méthanol permet d'obtenir 3,3 g (rendement 76,8 % ) de produit purifié qui est le 4-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) 20 -1,1-(pentaméthylène)-semicarbazide, P.P. 190-191°C. EXEMPLE 2A Par la même technique que dans l'exemple 2, on prépare : du 4 -(4-(2 -(2-méthyl-2,3-dihydrobenzo-Cb)furanne-7-carboxamido )-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(pentaméthylène)-semicarbazide, P.F. 25 165-166°C (diméthylformamide-méthanol). EXEMPLE 3 4-(4-(2-(6-méthoxychromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) -1,1-(hexaméthylène)-semicarbazide. A une suspension agitée d'hydrure de sodium (0,3 g) dans 30 15 ml de diméthylformamide à une température de 50-60°C, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 3,9 g de 4-(2-(6-métho-xychromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonamide dans 45 ml de diméthylformamide. On élève la température à 100°C et on agite le mélange jusqu'à l'arrêt du dégagement d'hydrogène. On ajoute 35 une solution de 3,1 g de 4,4-diphényl-l,l-(hexaméthylène)-semi-carbazide dans 15 ml de diméthylformamide et on poursuit l'agitation à la température d'environ 100°C pendant une heure. On élimine alors la majeure partie du diméthylformamide par distillation sous vide. On dissout le résidu dans un mélange de 5 ml 40 de soude 4N, 300 ml d'eau et 175 ml d'acétone. On élimine la di- 71 2174S 14 2100761 phenylamine qui se forme pendant la réaction par extraction avec de l'éther diéthylique (3 x 100 ml), après quoi on règle le pH de la solution à 8,5. On soutire une petite quantité de matière insoluble par filtration et on acidifie le filtrat avec de l'a-5 cide acétique dilué jusqu'à un pH final d'environ 4. On récupère le précipité par filtration, on lave soigneusement avec de l'eau et on sèche pour obtenir ainsi 4,1 g (77 %) de matière brute, P.F. 163-165°C . La recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et de méthanol (1:5) donne 3,3 g (rendement 80 %) du 10 produit pur qui est le 4-(4-(2-(6-méthoxy-chromane-8-carboxamido) -éthyl)-benzènesulfonyl)-l,l-(hexaméthylène)-semicarbazide, P.F. 168-169°C. De la même façon , on obtient les produits suivants : 4-(4-(2- (5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-15 carboxamido)-é thyl)-benzène s ulfonyl)-1,1-(hexamé thylène)-semi carbazide, P.F. 191-192°C (diméthylformamide-méthanol), 4-(4-(2-(4-mâthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxa-mido)-éthyl)-benzènesuifonyl)-1,1-(hexaméthylène)-semicarbazide, P.F. 150-151°C (acétone-eau) , 20 4—(4—(2—(2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl) -benzènesulfonyl)-1,1-(hexaméthylène)-semicarbazide, P.F. 152—153°C (méthanol), 4-(4-(Z-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxa-mido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(hexaméthylène)-semicarba-25 zide, P.F. 141-143°C (précipité par acidification d'une solu tion aqueuse de son sel sodique. Le sel sodique de ce composé fond à environ 287°C (décomposition ), 4-(4-(2-(2-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)- 1,1-(hexaméthylène)-semicarbazide , P.F. 165-166°C 30 (méthanol-eau) et 4-(4-(2-(homochromane-9-carboxamido)-é thyl)-benzène sulfonyl)-1,1-(hexaméthylène)-semicarbazide, P.F. 129-130°C (diméthylformamide-méthanol ). Pour préparer le 4,4-diphényl-l,l-(hexaméthylène)-semicar-35 bazide servant de produit intermédiaire dans la réaction ci-de$us on peut procéder comme suit : On ajoute une solution de chlorure de diphénylcarbamoyle (23,2 g) dans 100 ml de dioxanne, à 20-25°C, à une solution de N-aminohexaméthylène-imine (12,4 g) et triéthylamine (15g) dans 40 50 ml de dioxanne et on laisse sous agitation pendant cinq heures 71 21745 15 2100761 à une température de 20-25*C« On élimine par filtration le chlorhydrate de triéthylamine et on lave avec du dioxanne. On concentre sous vide le filtrat et la liqueur de lavage et on obtient 34 g d'une huile' qui se cristallise progressivemént. On dissout 5 ce résidu dans 20 ml d'isopropanol tiède, on mélange avec 40 ml de n-hexane, on filtre et on réfrigère. On récupère les cristaux par succion, on lave avec du n-hexane et on sèche. On obtient 19,4 g (rendement 63 %) de produit pur qui est le 4,4-diphényl-1,1-(hexaméthylène)-semicarbazide, P.F. 105-106°C . 10 EXEMPLE 4 4-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(hexaméthylène)-semicarbazide. On mélange 3,7 g de 4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b) furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonamide, 3,1 g de car-15 bonate de potassium anhydre et 2,4 g de N-(hexaméthylène-imino) carbamate de phényle dans 100 ml d 'acétone et on agite sous reflux pendant seize heures. On refroidit la suspension jusqu'à la température ambiante, on sépare les matières solides par filtration et on lave avec de l'acétone. On dissout le tourteau 20 humide dans 150 ml d'eau et 75 ml d'acétone, on abaisse le pH à environ 8,5 et on élimine par filtration les traces de la matière insoluble. On acidifie le filtrat en ajoutant de l'acide chlorhydrique dissous jusqu'à un pH final d'environ 3,5, on sépare par filtration les cristaux, on lave dans de l'eau et on 25 sèche. La production de la matière brute (P.F. 181-184°C) est de 4,7 g (91,5 %). La recristallisation dans 14 ml de diméthylformamide et 70 ml de méthanol donne 4,0 g (rendement 85 %) de produit pur qui est le 4—(4—(2-(2,5—diméthyl—2,3-dihydrobenzo(b) furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-l,1-hexaméthylène) 30 semicarbazide, P.F. 183-184"C . EXEMPLE 4A De la même façon que dans l'exemple 4, on prépare les composés suivants : 4_(4_(2-(4-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxa-35 mido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(3-méthylpentaméthylène)- semicarbazide, P.F. 113-116°C (méthanol) ou P.F. 153-155°C (précipité d'une solution aqueuse de son sel sodique). Le sel sodique de ce composé fond à 247-249°C. 4-(4-(2-(6-mé thoxychromane-8-carboxamido)-é thyl)-benzènesulfonyl)-40 l,l-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide, P.F. 189-190°C (diméthylformamide-méthanol) , 71 21745 16 2100761 4— ( 4- ( 2-( 5-chloro-2-méthyl-2, 3-dihydrobenzo (b) f ur anne-7-carboxamido) -éthyl) -benzènesulfonyl)- 1, l-( 3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide, P.F. lo3-185°C (dim' thylforruarriide-m/thunol) , 4—(4—(2—(5-chloro-2-mothyl-i,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxa-5 mido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,i-(pentaméthylène)-semicarbazide, P.F. 207- 09°C (di éthylior: .arnide-néthanol). Le sel sodique de ce compose fond à 61—2 63°C, 4-(4-(2-(6-m '• thoxychromane-8-carboxamido)-éthyl )-benzènesulfonyl) -1,l-(pontaméthylène)-semicarbazide, P.P. 180-i81°C (diméthylfor-10 mairide-méthanol), 4-(4-(2-(4-méthoxy-2-m'thyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxa-mido)—éthyl)-benzènesu1fonyl)-1,l-(pentaméthylène)-semicarbazide, P.F.185-186°C (diméthylform :mide-mcthanol). Le sel sodique de ce composé fond à 244-246°C. 15 4-(4-(2-(homochrom me-9-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1, i-(pentam'-thylène)-s micarbazide, P.F. 156-158°C ou P.F. 130— li °C (précipité par acidification d'une solution aqueuse de son sel sodique). Le sel sodique de ce composé fond à 300-301°C. 4-(4-(2-(4-chloro-2-méthyl- ,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxa-20 mido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-l,l-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide, P.F. 194-195°C (diméthylformamide-méthanol). EXEMPLE 4B De la même façon que dans l'exemple 4, on prépare les composés suivants : 2 5 4-( i-( 2-(2, «d, 5-triméthyl-2 , 3-dihydrobenzo (b) furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benz'nesulfonyl)-!,l-(hexaméthylène)-semicarbazide P.F. 18^: —183°C (diméti.ylformamide-méthanol) , 4-(4-(2-(2,2,5-trim-'thyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamidd-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,l-(pentaméthylène)-semicarbazide, P.F. 30 2_7-208°C (dim'thylformamide-méthanol), 4-(4-(2-(2,2,5-triméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-l,l-(3-méthy1-pentaméthylène)-semicarbazide, P.F. 187-i89°C (diméthylformamide-méthanol), N-(4-(2-(2,2,5-trim'thyl-2,3-dihydrobenzo (b)furanne-7-carboxamido>-35 éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(1,2,3,6-t'trahydro-l-pyridyl)-urée P.F. 194—195°C (diméthylformamide-méthanol), 4_ ( 4_ ( 2- ( 2,2-dim ' thyl-5-rru'thoxy-2 , 3-dihydrobenzo (b ) f uranne-7-carboxamido)- 'thyl)-benz'nesulfonyl , l-(hexam 'thylène)-semic:ir-bazide, P.F. 1G7-I6£°C (m'th mol), 71 21745 17 2100761 4-(4-( 2-(2,3,5-triméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(hexaméthylène)-semicarbazide, P.F. 150-152°C (précipité d'une solution aqueuse de son sel sodique) , 4-(4-(2-(2, 3,5-triméthyl-2, 3--1ihydrobenzo(b) furanne-7-carboxamido)-5 éthyl)-benzènesulfonyl)-1,l-(pentaméthylène)-semicarbazi le, P.F. 164-165°C (diméthylformamide-méthanol), 4-(4-(2-(2,3,5-trim thyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxami-do)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide, P.F. 150-151°C (précipité d'une solution aqueuse 10 de son sel sodique) ou P.F. (approx.) 90°C (méthanol), N-(4-( 2-( 2 , 3,5-trimé thyl-.. , 3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(i,2,3,6-tétrahydro-l-pyridyl)-urée, P.F. 172—173*C (méthanol), 4-(4-(2-(5-bromo-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)ruranne-7-carboxamido)-15 éthyl)—benzènesulf onyl) — 1, 1- ( hexam thylène)-semicarbazide, P 4— (4- ( 2- ( 6-broKiochromane-S-carbo:-:anîido ) -éthyl ) -benzènesulfonyl ) -i,l-(hexaroéthylène)-semicarbaaide, P»FS 188-190°C (diméthylforma-snide-méthanol) 9 20 4-(4-(2—(chramane-8-carfooxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) -1 s 1— {hexaméthylène)-semicarbazide, r „F. 179-18C °C (diméthylformamide-méthanol) , 4—(4—(2—(2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-!, l-(hexaméthylène)-semicarbazide, P .F„ 181-182°C 25 (diméthylformamide-méthanol)5 4- ( 4-( 2-( S-chioro-2-sné thylbenzo ( b ) furarme-7~carboxamido)-éthyl ) -benzènesulfonyl)-!,!-{hexaméthylène)-semicarbazide, P»F« 171-173°C (alcool isopropylique), 4- ( 4- ( 2- ( 6-chloro-2H-chromène-3-carboxamido ) -éthyl ) -benzènesulfo-30 nyl)-l,l-(hexaméthylène)-semicarbazide, P.F, 167 à 1S9°C, (précipité d'une solution aqueuse de son sel sodique), 4-(4-(2-(5-chlorochromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)— i,1-(hexan/thylène)-demicarbazide, P.F» 162->163°C (diméthylforma-mide-méthanol), 35 N-(4-( .-(2,5-dim - thyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-bensènesuIfonyl)-N «-(1,2,3,6-tétrahydro-i-pyridyl)-urée, P.F. 186-187°C (diméthylformamide-méthanol), 4-(4-(2-{7-né thylhomochromane-9-carbo:camido)-éthy1)-benzènesulfonyl;-!» l-(3-méthylpentaméthylène)-semicarbasidea P0F0 169-1700C 40 (précipité dans 1*eau), 71 21745 • « 2100761 4-(4-(2-(7-méthyl-2,3-dihydro-l-benzoxépine-9-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-l,l-(pentaméthylène)-semicarbazide, P.F. 155-156*C (méthanol-diméthylformamide) , N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-5 éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-morpholino-urée, P.P. 201-202*C (diméthylformamide-méthanol), 4-(4-(2.- 1° EXEMPLE 4C De la même façon que dans l'exemple 4, on prépare les composés suivants : 4-(4-(2-(5-mé thyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7—carboxamido)-éthyl- « benzènesulfonyl)-1,l-(pentaméthylène)-semicarbazide, 15 P.F. 181-183"C (diméthylformamide-méthanol), 4-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(heptaméthylène)-semicarbazide, P.F. 172-173°C (diméthylformamide-méthanol), 4— ( 4— ( 2— ( 2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-20 éthyl)- benzènesulfonyl)-l,l-(2-méthy1-pentaméthylène)-«emicar-bazide, P.F. 179-180*C (diméthylformamide-méthanol), 4—(4—(2—(2,3-dihydrobenzo(b) furanna—7—carboxamido)-éthyl)—ben-zèn^Mlulfonyl)-1,1-(pentaméthylène)-semicarbazide, 25 P.F. 182-183°C, (diméthylformamide-méthanol), 4—(4-(2-(2,5-diméthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(3,3-diméthy1-pentaméthylène)-semicarbazide , P.F. 186-187"C (diméthylformamide-méthanol), 30 N-(4—(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne—7—carboxamido)— éthyl)-benzènesulfonyl)—N'-(hexahydro-2-isoindoliny^-urée, P.F. 183-184*C ( dimé thy lfojrmamide-méthanol), N—(4—(2—(2,5-dimé%hyl-2,3-dihydrobenzo (b ) furemne-7—carboxamido ) — ^ éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(4,7,8,9-tétrahydro-2-isoindolinyl)- 35 urée, P.F. 171-173°C (diméthylformamide-méthanol), N-(4-(2-(2,5-diméthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)- éthyl)- benzènesulfonyl)-N'-(2-isoindolinyl)-urée, P.F. 202-203*C (diméthylformamide-méthanol), 40 4-(4-X 2-(2,5-diméthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzè-neattlf onyl )-l, l-{ 3-méthyl-pentamé thyl ène )-«enicarï5azîcJet i 71 21745 19 2100761 P.F. 171-172°C (dim'thylformamide-méthanol), N-( 4-( 2-(, 5-dim-' thyl-2, 3-dihydrobenzo (b) furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(N-isoquinucIidinyl)-ur'e, P.F. 197-19S°C ( diméthylf ormami e-rr.é thanol ) , 5 4-(4-(2-(5-méthoxybenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl ) - 1,1-( h oxarr.é thylène) -semicarbazide, P.F. 174-175°C ( dirr.'thylformamide-méthanol) , 4-( 4-( 2-( 2 , 5-dim-'thylbenzo (b) furanne-7-carboxamido) -éthyl) -benzènesulf onyl)-1,l-(hexaméthylène)-semicarbazide, 10 P.F.170-172°C (diméthylformamide-eau), 4-(4-(2-(5-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl )-1,l-(hexaméthylène)-semicarbazide, P. F. 197-198°C (dim'thylformamide-méthanol), 4— (4-(2— ( 5-méthyl-2, 3-dihydrobenzo (b) fur anne— 7—carboxamido) -éthyl ) — 15 benzvnesulfonyl)-l, l-(hexaméthylène)-semicarbazide, P.F. 190-191°C (dim: thylformamide-méthanol), 4_(4-(2-(5-méthyl-2,3-dihydrohenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benz'. nesulfonyl ) -1,1- C 3-méthyl-pent.aiiéthyLène ) -semicarb izide, P. F. 202-j:03oC (précipité d'une solution aqueuse de son sel so— 20 dique), 4_(4_(2-(5-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl) -benzènesulfonyl)-1, '1-( 3-méthoxy-pentaméthylène)-semicarbazide, P. F. 185-186°C (dioxanne-eau), 4-(4-(2-(5—méthoxy-2-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-25 benzènesulfonyl)-1,l-(hexaméthylène)-semicarbazide, P. F. 1 .2-16i°C (chlorure de ni--thylène-méthanol), 4—(4-(2-(5-méthoxy-2-méthylbenzo(b)furanne—7—carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,l-(pentaméthylène)-semicarbazide, P.F. 166-16£°C (chlorure de méthylène-méthanol) 30 4-(4-(2-(2,5-dir/thylbenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-henzè-nesulfonyl)-l,l-(pentaméthylène)-semicarbazide, P. F. 175—177°C (méthanol), 4-( 4-( 2-(5-mé thyl-2, 3-dihydrobenzo (b) f uranne-7-carboxami _;o)-éthyl )-benzènesulfonyl)-1,l-(3,3-dim'thyl-pentaméthylène)-s micarbazide, 35 P. F. 206-^07°C (précipité dans l'eau), N_(4_(^_(5-méthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxami do) —éthyl)— benzènesulfonyl)-N »-(N-iso-^uinuclidinyl)-urée, P. F. 204- 05°C (précipité dans l'eau), et 4-(4-(2-(5-méthvlbenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benz ne-40 sulfonyD-l, i-(pentaméthylène)-semicarbazide, P.F. 213-214°C (précipité dans l'eau). 71 2174S 20 2100761 On prépare le 4-(2-(2,2,5-triméthyl-2,3-dihydrobenzo(b) furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonamide, servant de matière première, en procédant comme suit : On soumet au reflux, pendant deux heures, 20,6 g d'acide 5 2,2, 5-trimét.hyl-2, 3-dihydrobenzo (b) furanne-7-carboxylique avec 22 ml de chlorure de thionyle et 2 gouttes de diméthylformamide» On élimine l'excès de chlorure de thionyle par une distillation sous vide à 60-70°C et à l'aide d'un vide aspirant l'eau. On dissout le restant du chlorure d'acide brut (22,5 g) dans 90 ml 10 d'acétone et on ajoute cette solution goutte à goutte et sous agitation à une solution refroidie (O à 5°C) de chlorhydrate de 4-(2-aminoéthyl)-benzène-sulfonamide (21,3 g) dans 180 ml d'eau, pendant qu'on maintient le pH à environ 9,8 par addition simultanée d'une solution tétranormale d'hydroxyde de sodium* On pour-15 suit l'agitation pendant trente minutes après l'achèvement de l'addition et on règle ensuite le pH à environ ,4,5. On sépare par filtration le précipité, on lave soigneusement avec de l'eau et on sèche. On obtient un total de 34,2 g (88%) du produit brut qui est le 4-(2-(2,2,5-triméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxa 20 mido)—éthyl)—benzènesulfonamide. Une recristallisation dans 136 ml de méthanol permet d'obtenir 26,4 g (77% de récupération par rapport aux cristaux de la première récolte) de matière brut, P. F. 185—186°C. On prépare les sulfonamides suivants par la même technique 25 à partir des acides carboxyliques correspondants : 4-(2-(2,2-diméthyl-5-méthoxy-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxa mido)-éthyl)-benzènesulfonamide, P. F. 175-176°C (méthanol), 4—(2—(2,3,5-triméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonamide, P. F. 199-200*C (diméthylformamide-30 méthanol), 4-(2-(5-bromo-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonamide, P.F. 252-253°C (diméthylformamide-méthanol) , 4-(2-(6-bromochromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonamide, 35 P. F. 203—205°C, 4-(2-(2,3-dihydrobenzo(b)furanne—7—carboxamido)-éthyl)—benzènesul fonamide, P. F. 203-205°C, 4-(2-(6-chloro-?"-chromène-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonami de.PF 206- 207 °C (déc) (diméthylformamide-méthanol), 40 4-(2-(5-chlorochromane-£-carboxamido)-èthyl)-benzènesulfonamide, P. F. 195-196°C (diméthylformamide-méthanol), 4~(2-(7-méthylhomochromane-9-carbox.imido)-éthyl)-benzènesulfonamide, t. F. 188-189°C (diméthylformamide-méthanol), 71 21745 21 2100761 4-(2-(7-méthyl-2,3-dihydro-l-benzoxépine-9-carboxamido)-éthyl)-benzène-sulfonamide, P.F. 185-186°C (diméthylformamide-alcool isopropylique) , 4-(2-(5-méthyl-2 13-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-5 benzènesulfonamide, P.F. 185-186°C (diméthylformamide-méthanol), 4-(2-(2,5-diméthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzène- sulfonamide, P.F. 194-195°C (méthanol) , 4-(2-(5-mé thoxybenzo(b)fur anne-7-carboxamido)-é thyl)-benzène s ulfo-namide, P.F. 197-198°C (diméthylformamide-méthanol), 10 4-(2-(5-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfo-namide, P.F. 163-164°C (diméthylformamide-méthanol, et 4-(2-(5-méthoxy-2-mé thylbenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)- benzènesulfonamide, P.F. 206-207°C (diméthylformamide-méthanol) On prépare par les procédés suivants l'acide 2,2,5-triméthyl-15 2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxylique, qui sert à préparer le 4-(2-(2,2,5-triméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonamide mentionné plus haut : a) 2-f3-méthallyloxy-5-méthylbenzoate de méthyle : On mélange 332 g de 5-méthylsalicylate de méthyle, 304 g de 20 carbonate de potassium anhydre, 13 g d'iodure de potassium et 199 g de chlorure de (3-méthallyle dans 380 ml de diméthylformamide et on agite à 95-100'C pendant 22 heures . On élimine ensuite la majeure partie du diméthylformamide sous vide et on ajoute 1000 g d'eau et 600 ml de toluène» On poursuit l'agitation pen-25 dant quelques minutes et on laisse le mélange au repos pour permettre la séparation. On met au rebut la phase aqueuse et on sèche la solution toluénique sur du sulfate de sodium anhydre. On distille le toluène et on distille sous vide le résidu (389 g) pour obtenir ainsi 310 g (70,5 9») de 2-P-méthallyloxy-5-méthyl-30 benzoate de méthyle pur, P. Eb. (0,2 mm Hg) - 108-110°C. On prépare les produits intermédiaires suivants par des procédés analogues en utilisant du diméthylformamide (à 95-100°C comme ci-dessus) ou de l'acétone (sous reflux) en qualité de solvants et des chlorures ou bromures allyliques comme agents d'al-35 coylation : 2-p-méthallyloxy-5-méthoxybenzoate de méthyle P.E. (1,0 mm Hg) * •128-129°C , 2-crotyloxy-5-méthylbenzoate de méthyle P.E. (0,25 mm Hg) = 97-98°C 2-allyloxy-5-bromobenzoate de méthyle P.E.(0,4mm Hg) = 103-104°C, 40 P.F. » 31-32*C (hexane ) , 71 21745 22 2100761 2-(3-chloroallyloxy-5-méthylbenzoate de méthyle, P.&w (0,2 mm Hg)« 119-120°C , 2-P-chloroallyloxy-5-méthoxybenzoate de méthyle, P.Bi (0,2 mm Hg) = 122-124°C , 5 2-p-chloroallyloxy-5-chlorobenzoate de méthyle, P.F. 40-41*C (hexane) . b) 3-£-méthaïlyl-5-méthylsalicylate de méthyle : On agite sous reflux (214-216°C) dans une atmosphère d'azote pendant deux heures , 285 g de 2-P-méthallyloxy-5-méthylben-10 zoate de méthyle et de la N-méthyl-2-pyrrolidone. On refroidit le mélange de réaction. On récupère la N-méthyl-2-pyrrolidone par distillation sous pression réduite et on distille le résidu sous vide, de sorte qu'on obtient 245 g (86,0 %) de 3-j5-méthallyl-5-méthylsalicylate de méthyle pur (P.Eb. = 96-97°C sous 0,2 mm Hg). 15 On prépare de la même façon les produits intermédiaires suivants : 3-P-méthallyl-5-méthoxysalicylate de méthyle, P.Eb. (0,6 mm Hg) -109-110°C , 3-Œ-méthallyl-5-méthylsalicylate de méthyle, P.Eb. (0,25 mm de 20 Hg) = 76-78°C , 3-allyl-5-bromosalicylate de méthyle, P.Eb. (0,3 mm de Hg) = 98-99°C , 3-;:-chloroallyl-5-méthylsalicylate de méthyle, P.Eb. (0,25 mm Hg) = 99-102°C , 25 3-{3-chloroallyl-5-méthoxysalicylate de méthyle, P.F. 44-46'C (hexane), 3-,~-chloroallyl-5-chlorosalicylate de méthyle ( servant dans le stade suivant sans purification préalable). c) Acide 2,2,5-triméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxj-30 1ique : On agite et on maintient sous reflux pendant 2 heures, 110 g de 3-[:-méthallyl-5-méthylsalicylate de méthyle et 125 ml d'acide formique à 90 %. On sépare par distillation l'acide formique sous pression réduite, on agite le résidu (111 g) et on le sou-35 met au reflux pendant une heure avec une solution de 100 g d'hy-droxyde de sodium dans 500 ml d'eau. On refroidit le mélange de réaction puis on l'acidifie en introduisant de l'acide chlorhy-drique dilué. On filtre le précipité, on lave avec de l'eau et 40 on sèche. La production d'acide brut est de 96,4 g (93,3 %). Une recristallisation dans de l'acétate de n-butyle donne 80,8 g (ré 71 2174S 23 2100761 cupération de 83,9 % de la première récolte) d'acide 2,2,5-triméthyl-2,3-dihydroxybenzo(b)furanne-7-carboxylique pur, P.F. 169-170°C . On prépare-de la même façon de l'acide 2,2-diméthyl-5-métho-5 xy-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxylique, P.F. 14l-141°C (acétate de n-butyle). On prépare l'acide 5-bromo-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b) furanne-7-carboxylique, nécessaire dans la préparation ci-dessus, en procédant comme suit : 10 On fait barboter lentement 45 g environ de gaz bromhydrique sec dans une solution refroidie (O à 5°C) et agitée de 73,3 g de 3-allyl-5-bromo-salicylate de méthyle et 0,1 g de chlorure ferri-que anhydre dans 100 ml de chloroforme. On poursuit l'agitation (à environ 0*C) pendant une heure après l'achèvement de l'intro-15 duction du gaz bromhydrique. On laisse le mélange au repos pendant 16 heures sans le refroidir. On élimine ensuite par distillation sous vide l'excès de gaz chlorhydrique et de chloroforme. On dissout le résidu (87 g) dans 100 ml de méthanol à 30°C et on introduit lentement cette solution dans une solution agitée de 20 37,8 g d'hydroxyde de potassium dans 150 ml de méthanol, tout en maintenant la température au-dessous de 35°C par refroidissement externe. On poursuit l'agitation à 25-35°C pendant 15 minutes après cette addition, et on soumet ensuite le mélange de réaction au reflux pendant 30 minutes. On élimine le méthanol par un 25 vide d'aspiration et on ajoute 400 ml d'eau. On chauffe la suspension résultante (sel potassique légèrement soluble) jusqu'à la formation d'une solution et on ajoute ensuite" ce produit à un excès d'acide chlorhydrique dilué. On filtre les cristaux, on lave avec de l'eau et on sèche. La production d'acide brut est 30 de 63,3 g (91 %). La recristallisation dans l'acide acétique glacial donne de l'acide 5-bromo-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)fu-ranne-7-carboxylique pur, P.F. 208-209°C . De la même façon on prépare l'acide 2,3,5-triméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxylique, P.F. 140-142°C (acétate de 35 n-butyle). Pour synthétiser l'acide 6-bromochromane-8-carboxylique utilisé ci-dessus dans la préparation de 4-(2-(6-bromochromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesuifonamide, on effectue les réactions suivantes : 40 a) 3-allyl-5-bromo-acétylsalicylate de méthyle : 71 21745 24 2100761 On traite sous reflux pendant 21 heures 108,5 g de 3-allyl-5-bromo-salicylate de méthyle, 88 ml d'anhydride acétique et 0,1 g d'acide p-toluène-sulfonique. On refroidit ensuite le mélange de réaction, on le verse dans 300 ml d'eau et on extrait avec 5 du toluène (300 ml et ÎOO ml). On sèche la solution toluénique sur du sulfate de sodium anhydre et on distille ensuite le toluène sous vide. Le résidu (116 g ou 91,8 %) est recristallisé quand on le laisse au repos. On traite la masse cristalline avec 75 ml de n-hexane dans un mortier et on recueille les cristaux 10 par succion, puis on les lave avec du n-hexane froid. La production de 3-allyl-5-bromo-acétylsalicylate de méthyle représente 79,8 g (68,8 % de rendement), P.P. 66-67°C. Par la même technique, on prépare du 3-allyl-4-chloro-acétyl-salicylate de méthyle, P.F. 45-46*C (n-hexane). 15 b) Acide 6-bromo-chromane-8-carboxylique : On fait barboter lentement environ 60 g de gaz bromhydrique sec dans un mélange réfrigéré (-5*C-0°C) et agité de 3-allyl-5-bromo-acétylsalicylate de méthyle (74,3 g) et de peroxyde de ben-zoyle (1,4 g) dans 200 ml de tétrachlorure de carbone. On pour-20 suit l'agitation à une température de -5 à 0°C pendant trois heures supplémentaires et on laisse ensuite le mélange de réaction au repos pendant 16 heures à une température d'environ 0*C. On distille sous vide le tétrachlorure de carbone et l'excès de gaz bromhydrique. On dissout le résidu (96,8 g) dans 100 ml de métha-25 nol et on ajoute cette solution à une solution de 46,5 g d'hydro-xyde de potassium dans 200 ml de méthanol, en maintenant la température pendant cette addition a 25-30°C. On poursuit l'agitation à cette température pendant 30 minutes de plus, puis on soumet le mélange de réaction au reflux pendant une heure et finalement 30 on refroidit à la température ambiante. On distille le méthanol sous vide et on dissout le résidu dans 200 ml d'eau, on filtre et on introduit enfin cette solution dans un mélange d'acide chlorhydrique (75 ml, 37 %) et de glace (200 g). On sépare les cristaux par filtration, on les lave avec de l'eau et on les sèche. La 35 production d'acide brut est de 58,9 g (96,2 %), P.F. 161-164'C. La recristallisation dans 174 ml d'acétate de n-butyle permet d'obtenir 49,5 g (84 % de récupération) d'acide 6-bromochromane-8-carboxylique pur, P.F. 167-168°C. On prépare de la même manière de l'acide 5-chlorochromane-40 8-carboxylique, P.F. 16l-l63°C (acide acétique). 71 2174S 25 2100761 Pour préparer l'acide 6-chloro-2H-chromène-8-carboxylique nécessaire pour la réaction précédente, on procède comme suit : a) ester méthylique de l'acide 6-chlorochromane-8-carboxyliqueî On traite sous reflux dans 1500 ml de méthanol pendant 24 5 heures , 106,4 g d'acide 6-chlorochromane-8-carboxylique et 2,0 g d'acide p-toluène-sulfonique. On distille le méthanol sous pression réduite et on dissout le résidu (115 g) dans 400 ml de benzène. On lave la solution benzénique deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (2 x 250 ml) et on sèche 10 sur du sulfate de sodium anhydre. On distille le benzène sous vide. Le résidu pèse 95,1 g (84%) . On peut utiliser cet ester méthylique brut au stade suivant sans autre purification. La distillation sous vide donne l'ester méthylique pur d'acide 6-chlorochromane-8-carboxylique. P.Eb. (0^15 mm Hg) = 114-116°C. 15 b) Acide 6-chloro-2H-chromène-8-carboxylique . On mélange 11,4 g d'ester méthylique de l'acide 6-chloro-chromane-8-carboxylique provenant de la réaction précédente, 8,9g de N-bromosuccinimide, 0,1 g de peroxyde de benzoyle et 175 ml de tétrachlorure de carbone, puis on agite sous reflux pendant 20 deux heures. On refroidit le mélange de réaction à la température ambiante et on soutire par filtration le succinimide formé (4,8 g à l'état sec ou 97 %). On distille le tétrachlorure de carbone du filtrat et de la liqueur de lavage sous pression réduite, après quoi on dissout le résidu (15,3 g) dans 100 ml de diméthyl-25 formamide. On ajoute 4,1 g de carbonate de lithium et on soumet le mélange au reflux pendant deux heures. On distille sous vide le diméthylformamide et on mélange le résidu avec une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium (100 ml), on soumet au reflux pendant une heure et on refroidit jusqu'à 0°C. On filtre le sel 30 sodique de l'acide 6-chloro-2H-chromène-8-carboxylique, on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et on redissout dans de l'eau. On ajoute cette solution à un mélange d'acide chlorhydrique (25 ml, 37 %) et de glace (150g), puis on soutire le précipité par succion et on le lave soigneusement avec de 35 l'eau. Après séchage, on obtient 7,2 g (67,9 %) d'acide brut. La recristallisation dans l'acide acétique donne 5,6 g (rendement 78 %) d'acide 6-c.hloro-2H-chromène-8-carboxylique pur, P.F. 204-205 °C. On prépare, par le procédé suivant l'acide 7-méthylhomo-40 chromane-9-carboxylique qui sert de matière première pour la préparation du 4-(2-(7-méthylhomochromane-9-carboxamido)-éthyl)- 71 21745 26 2100761 benzène-sulfonamide : On ajoute 15,1 g de N,N,N',N'-tétraméthyléthylènediamine à une solution de n-butyl-lithium (0,13 mole) dans 240 ml d'hexane sous agitation et avec refroidissement de manière à maintenir la 5 température entre 20 et 2 5°C. On ajoute une solution de 7-méthyl-homochromane (16,2 g, 0,1 mole, préparé de la même manière que l'homochromane décrit dans Ann. Chim. t. 3. 1968, 189) dans 50 ml d'hexane et on agite le mélange à température ambiante pendant 22 heures. On force la suspension résultante dans un récipient 10 dans lequel on agite vigoureusement 200 ml d'hexane à une température de 10 à 15°C,sous une atmosphère d'anhydride carbonique à une pression légèrement supérieure à la pression atmosphérique. On ajoute finalement 350 ml d'eau pour dissoudre le sel de lithium et on laisse le mélange au repos pour permettre la séparation. On 15 soutire la phase aqueuse et on l'acidifie à une température de 0 à 10°C. On filtre les cristaux, on les lave dans de l'eau et on sèche. On obtient 18,1 g (88%) de matière brute, P. F. 88-90*C« La recristallisation dans 36 ml de tétrachlorure de carbone et 108 ml de n-hexane donne 15,8 g (rendement 87,4%) d'acide 7-méthyl-20 homochromane-9-carboxylique pur, P. F. 91-92#C. De la même façon, on prépare de l'acide 5-méthoxy-7-raéthyl-homochromane-9-carboxylique, P. F. 96-97°C, à partir du 5-méthoxy-6-méthylhomochromane (qu'on prépare par réduction du borohydrure sodique de 7-méthyl-5-homochromanoneen 7-tnéthyl-5-homochromanol, ■ 25 p. F. 72-73°C et alcoylation de ce dernier produit par réaction avec de l'hydrure de sodium et ensuite avec de l'iodure de méthyle dans du diméthylformamide), et de l'acide 2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxylique, P. F. 169—170°C (acide acétique), à partir du 2,3-dihydrobenzo(b)furanne. 30 On prépare l'acide 7-méthyl-2,3-dihydro-l-benzoxépine-9- carboxylique P. F. 67-71°C, nécessaire pour la réaction précédente en soumettant au reflux pendant deux heures l'acide 5-méthoxy-7-méthyl-homochromane-9-carboxylique dans de l'acide acétique à 85%, en présence d'une faible quantité d'acide p-toluène-sulfonique. 35 On peut également préparer le 4-(2-(7-méthyl-2,3-dihydro-l-benzo-xé pine-9-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonamide correspondant par reflux du 4-(2-(5-méthOxy-7-méthylhomochromane-9-carboxarnido)-éthyl)-benzènesulfonamide, P. F. 166-16S°C (méthanol) pendant deux heures dans de l'acide acétique à 85 %, en présence d'une 40 petite 71 21745 27 2100761 quantité d'acide p-toluène sulfonique. On prépare 1! acide 2,5-diméthylbenzo(b)furanne-7-carboxylique utilisé dans la réaction précédente en procédant comme suit : On ajoute 144,6 g de 3-(3-chlorallyl-5-méthylsalicylate de 5 méthyle à une solution de 100 g d'hydroxyde de potassium dans 600 ml de 2-méthoxyéthanol. On soumet le mélange au reflux à 116°C pendant 2 heures et on refroidit. On distille le 2-méthoxyéthanol sous vide et on dissout le résidu dans 1500 ml d'eau, puis on ajoute ce produit à un mélange de 180 ml d'acide chlorhydrique 10 à 37 % et 1200 g de glace. On filtre le précipité, on lave avec de l'eau et on sèche. On obtient 114 g (100 % ) d'acide brut, P.F. 154-161 °C. La recristallisation dans 5 75 ml d'acétate de n-butyle donne 86,6 g (récupération de 76 % par rapport à la première récolte) d'acide 2,5-diméthylbenzo(b)furanne-7-carboxylique 15 pur, P.F. 168-169°C . De la même façon, on prépare l'acide 5-méthoxy-2-méthylbenzo (b)furanne-7-carboxylique , P.F. 172-174°C (acétate de n-butyle), et 1 ' acide 5-chloro-2-méthylbenzo (b )furanne-7-carboxylique ,P«F. 20 237-238°C (acétate de n-butyle), qu'on obtient avec un rendement de 72 % et dans un état plus pur que par le procédé indiqué plus haut. Pour préparer l'acide 5-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxylique nécessaire à la réaction précédente, on peut utiliser les procédés 25 suivants : a) 7-bromo-2-éthoxycarbonyl-5-méthylbenzo(b)furanne . On mélange 195 g de 3-bromo-2-hydroxy-5-méthylbenzaldéhyde, 215 -g de bromomalonate de diéthyle et 186 g de carbonate de potassium anhydre dans 600 ml de méthylisobutylcétone et on agite 30 pendant trois heures à 100—110#C. On refroidit ensuite le mélange à environ 50°C et on distille sous vide la majeure partie de la méthylisobutylcétone. On ajoute de l'eau, on filtre les cristaux, on lave avec de l'eau et on sèche. On obtient 198 g (77,5 %) de matière brute, P.F. 78-80°C. La recristallisation dans le mé-35 thanol donne 168g (rendement 85 %) de 7-bromo-2-éthoxycarbonyl-5-méthylbenzo(b)furannr pur, P.F. 83-84°C. b) 7-bromo-2-carboxy-5-mé thylbenzo(b)furanne. On ajoute 168 g de 7-bromo-2-éthoxycarbonyl-5-méthylbenzo(b) furanne à une solution de 133 g d'hydroxyde de potassium dans 40 1400 ml d'eau et 1400 ml de méthanol, on agite le mélange et on 71 21745 2100761 le soumet au reflux pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 225 ml d'acide chlorhydrique concentré en solution dans 400 ml d'eau et on refroidit la suspension à la température ambiante. On filtre les cristaux , on lawe avec de l'eau et on sèche de manière 5 à obtenir 159 g (98,7 %) de 7-bromo-2-carboxy-5-méthylbenzo(b) furanne, P.F. 269-271"C. c) 7-bromo-5-méthylbenzo(b)furanne . On chauffe,, sous une atmosphère d'azote, à 200-220'C pendant 30 minutes, 148 g de 7-bromo-2-carboxy-5-méthylbenzo(b)furan-10 ne et 4,8 g de cuivre dans 770 ml de quinoléine, puis on refroidit, on ajoute 800 ml de benzène et on élimine par filtration le cuivre. On extrait la solution benzénique avec de l'acide chlorhydrique dilué (trois fois, chaque fois avec 1500 ml de HC1 binormal) pour éliminer la quinoléine. On distille le benzène, 15 on soumet le résidu (122 g) à une distillation sous vide et on obtient ainsi 118,2 g (97 %) de 7-bromo-5-méthylbenzo(b)furanne P.Eb. (10 mm Hg) - 117-118,C . d) Acide 5-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxylique. On ajoute 118,2 g de 7-bromo-5-méthyifcbenzo(b)furanne à 18 g 20 de tournures de magnésium dans 560 ml de tétrahydrofuranne, avec agitation et refroidissement pour maintenir la température au-dessous de 30°C. On poursuit l'agitation pendant 15 minutes après cette addition et on force la solution dans un récipient dans lequel on agite vigoureusement 200 ml de tétrahydrofuranne, à 25 une température de 10 à 15"C, sous une atmosphère d'anhydride carbonique à une pression légèrement supérieure à la pression atmosphérique. On remplace ensuite l'atmosphère d'anhydride carbonique par de l'azote et on ajoute un mélange de 62millilitres d ' acide chlarhydciguè- ciincHHtré» 600 millilitres d'eau 30 et 150 grammes de glace On élimine le tétrahydrofuranne par distillation sous vide et on récupère par succion les matières solides, on les lave avec de l'eau et on redissout dans de l'acide acétique glacial en chauffant à environ 110°C. On refroidit la solution à la température 35 ambiante, on filtre les cristaux, on lave et on sèche pour obtenir ainsi 78 g (79 %) d'acide 5-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxy-lique, P.F. 202-203°C . On prépare de la même façon de l'acide 5-méthoxybenzo(b) furanne-7-carboxylique , P.F. 172-173®C (acide acétique) . 40 Pour obtenir l'acide 5-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7- 71 21745 29 2100761 carboxylique, nécessaire pour la réaction précédente, on effec- ' tue l'hydrogénation du sel sodigue de l'acide 5-méthylbenzo(b) furanne-7-carboxylique dans un mélange de tétrahydrofuranne et d' eau, sous une pcession d'hydrogène de 4,2 bars, à une températu-5 re de 40 à 50°C, et en utilisant, comme catalyseur, 5 % de palladium sur du carbone. Après acidification, on obtient un rendement quantitatif d'acide 5-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-ne-7-carboxylique, P.F. 175-176°C, qu'il est impossible de distinguer de la matière recristallisée, P.F. 175-176°C (acide acé-10 tique). De la même façon on prépare : 1'acide 5-méthoxy-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxylique, P.F. 133-135"C. Pour préparer le N-(3-méthyl-pentaméthylèneimino)-carbamate 15 de phényle, utilisé comme un produit intermédiaire dans la réaction précédente, on procède comme suit : On ajoute, goutte à goutte, une solution de 31,3 g de chloro formiate de phényle dans 150 ml d'éther diéthylique anhydre, à une température de 20 à 25°C, à une solution agitée et refroidie de 22,8 g de N-amino-4-méthylpipéridine et 30,4 g de triéthyl-amine dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre. On poursuit l'agitation à 20-25"C pendant deux heures après cette addition. On élimine par filtration toutes les matières solides, on les lave soigneusement avec de l'éther diéthylique et, finalement, on les 2S remet en suspension dans l'eau pour dissoudre le chlorhydrate de triéthylaminé. On récupère les cristaux par filtration, on lave plusieurs fois avec de l'eau et, finalement,on sèche sous vide à la température ambiante. On obtient 33,6 g (72%) de N— (3-méthyl—penta— méthylèneimino)-carbamate de phényle , P.F. 144-146°C (déc.). La 30 matière recristallisée (chlorure de méthylène-acétate de n-butyle) a un point de fusion de 146-148°C (déc.). De la même façon, on prépare les produits suivants : N-(pentaméthylèneimino)-carbamate de phényle,P.F. 152-154°C (acétone) à partir de N-amino-pipéridine , 35 N-(hexaméthylèneimino)-carbamate de phényle, P.F. 118-119°C , à partir de N-amino-homopipéridine, N-(heptaméthylènexmino)-carbamate de phényle, P.F. 108-109°C à partir de N-amino-heptaméthylèneimine, N-(l,2,3,6-tétrahydro-l-pyridyl)-carbamate de phényle, P.F. 122-40 123"C, à partir de l-amino-1,2,3,6-tétrahydropyridine , 71 21745 2100761 N-(morpholino)-carbamate de phényle, P.F. 140-142°C, à partir de N-aminomorpholine, N-(3-méthoxy-pentaméthylène-imino)-carbamate de phényle, P.F. 126-127°C, à partir de N-amino-4-méthoxypipéridine 5 N-(3,3-diméthyl-pentaméthylèneimino)-carbamate de phényle, P.F. 124-125°C, à partir de N-amino-4,4-diméthylpipéridine, N-(2-méthyl-pentaméthylèneimino)-carbamate de phényle, P.F. 130-131°C, à partir de N-amino-3-méthylpipéridine , N-(N—isoquinuclidinyl)-carbamate de phényle, P.F. 111-112°C, à 10 partir de N-amino-isoquinuclidine, N-(2-isoindolinyl)-carbamate de phényle, P.F. 154-155°C à partir de N-amino-isoindoline, N-(4,7,8,9-tétrahydro-2-isoindolinyl)-carbamate de phényle, P.F. 93-94°C, à partir de N-amino-4,7,8,9-tétrahydroisoindo-15 line, et N-(hexahydro-2-isoindolinyl)-carbamate de phényle, P.F. 120-121*C à partir de N-amino-hexahydroisoindoline. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de 20 ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes . 71 21745 31 2100761 i. répond 10 1 dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant un radical alcoylène-imino contenant de 4 à 7 atomes de carbone dans la chaîne alcoylène, pouvant être substitué par un ou deux groupes al-15 coyle inférieur, ou par un groupe alcoxy inférieur sauf sur les atomes de carbone adjacents à l'atome d'azote du noyau; un radical 1,2,3,6-tétrahydro-l-pyridyle pouvant être substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieurs; un radical endoalcoylène-pentaméthylène—imino contenant 2 ou 3 atomes de carbone dans la 20 chaîne endoalcoylène; un groupe morpholino; un radical 2-isoindo-linyle, tétrahydro-2-isoindolinyle ou hexahydro-2-isoindolinyle; et un radical 3-aza-bicyclo-£},3,0) octan-3-yle, 3-azabicyclo 2 (3/2,0,)heptan-3-yle ou 3-azabicyclo(37l,0)hexan-3-yle; R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un ra- 3 4 25 dical alcoxy inférieur ou un atome d'halogène; R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; et A représente une chaîne de 2 à 4 atomes de carbone complétant un noyau benzofurannique, dihydrobenzofurannique, benzopyranique, dihydrobenzopyranique, dihydro- ou tétra-hydrobenzoxépénique; 30 ainsi que les sels physiologiquement acceptables de tels dérivés de sulfonylsemicarbazides. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, 1 dans la formule (X), le substituant R est un groupe tetraméthy-lène-imino, pentaméthylène-imino, hexaméthylène-imino, 3-méthyl-35 pentaméthylène-imino-(4-méthyl-l-pipéridyie) ou 3,3-diméthyl- pentaméthylène-imino, alors que, dans cette formule I, la partie carboxamido, représentés par la formule : -REVENDICATI0NS- Dérivé de sulfonylsemicarbazide, caractérisé en ce qu'il à la formule : conh-ch2ch2-, -so^nh—c0—nh-b (I) 71 21745 32 2100761 CO-NH- 5 R R 4 3 (II) est choisit parmi les groupements suivants : 10 5-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 2-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 5-chloro-2-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 2,5-diméth/lbenzo ( b ) f uranne-7-carboxamido-, 5-méthoxybenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 15 5-méthoxy-2-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 2-méthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 5-mé thyl-2,3-d ihydr obenzo(b)f uranne-7-carboxamido-, 4-chloro-2-mé thyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 20 5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 5-bromo-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 5—méthoxy-2, 3-dihyd'robenzo(b) f uranne-7-carboxamidû—, 5-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 2,5-diméthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 25 2,3,5-triméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 2,2,5-triméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 2,2-diméthyl—5—méthoxy-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido-, 4-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido-, chromane-8-carboxamido-, 30 6-mé thylchromane-8-carboxamido-, 6-méthoxychromane-8-carboxamido-, 6-chlorochromane -8-carboxamido-, 5-chlorochromane -8-carboxamido-, 6-bromochromane -8-carboxamido-, 35 6-chloro-2H-chromène-8-carboxamido-, homochroman». -9-carboxamido-, 7-méthylhomochroman« -9-carboxamido-, et 7-méthyl-2,3-dihydro-l-benzoxépine-9-carboxamido-. 40 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 71 21745 33 2100761 •4 le substituant R , dans la formule X, est un groupe pentamé-thylène-imino ou hexaméthylène-iraino, alors que dans la formule I la partie carboxamido qui répond à la formule : CO-NH- (II) est un groupe benzo(b)furanne-7-carboxamido ou 2,3-dihydrobenzo 2 (b)furanne-7-carboxamido, formule dans laquelle R est un groupe méthyle, chlore, méthoxy ou un atome d'hydrogène, R^ est un atome d'hydrogène et R^ est un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène. 4 - Dérivés de sulfonylsemicarbazide, caractérisés par le fait qu'il s'agit de dérivés selon la revendication i et qu'ils sont •25 choisis dans le groupe de composés comprenant : le 4-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido) -éthyl )-benzènesulfonyl)-1,1-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido) 2o -éthyl)-benzènesulfonyl)-1,l-(tétraméthylène)-semicarbazide, le 4-(4—(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido) -éthyl)-benzènesulfonyl)-l,l-(pentaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(2,5-diméthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamidcJ -éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(hexaméthylène)-semicarbazide, g le 4-(4-(2-(5-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-l,l-(pentaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(5-méthoxy-2-méthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,l-(3-méthyl-pentaméthylène) -semicarbazide, le 4-(4-(2-(5-méthoxy-2-méthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(hexaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(6-chlorochromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfo-35 nyl)-l,l-(tétraméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(6-chlorochromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfo-nyl)-l,l-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(6—chlorochromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) -1,1-(hexaméthylène)-semicarbazide, 40 4-(4-(2-(6-méthylchromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfo- 71 21745 34 2100761 nyl)—1,1—(pentaméthylène)—semicarbazide, le 4-(4-(2-(6-méthylchromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfo- nyl)-l,l-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide et le 4-(4-(2-(6-méthylchromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfo- 5 nyl)-l,l-(hexaméthylène)-semicarbazide. 5 - Dérivés de sulfonylsemicarbazide, caractérisés par le fait qu'il s'agit de d rivés selon la revendication 1 et qu'ils sont ■choisis dans le groupe de composés comprenant : le 4-(4-(2-(6-m-.;thoxychromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfo-10 nyl)-l,l-(hexaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(5- chloro -2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,l-(hexaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(4-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carbo-15 xamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,l-(hexaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(2-ir.é thyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-l,l-(hexaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido )-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(hexaméthylène)-semicarbazide, 20 le 4-(4-(2-(2-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzène-su 1 fonyl)-l,l-(hexamcthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(homochromane-9-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,l-(hexaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(4-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carbo-25 xamido)-éthyl)-benzènesulf ony 3^-1,1-(3-méthytpentaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(6-méthoxychromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) -1,l-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carbo-30 xamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,l-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carbo-xamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-l,l-(pentaméthylène)-semicarbazide le 4-(4-(2-(6-méthoxychromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfo-35 nyl)—1,l-(pentam-thylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(4-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido) -éthyl)-benzènesulfonyl)-1,l-(pentaméthylène)-semicarbazide le 4—(4—(2—(homochromane-9—carboxamido)—é thyl)—benzènesulfonyl) — 1,l-(pentaméthylène)-semicarbazide, 40 le 4-(4-(2-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido j-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(3-méthyl-pentaméthylène)- 71 21745 35 2100761 semicarbazide. 6 - Dérivés de sulfonylsemicarbazide, caractérisés par le fait qu'il s'agit de dérivés selon la revendication 1 et qu'ils sont choisis dans le groupe de composés comprenant : . t 5 le 4-(4-(2-(2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,l-(pentaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(2,2,5-triméthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxa-mido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-l,l-(hexaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(2,2,5-triméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxa-10 mido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-l,l-(pentaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(2,2,5-triméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxa-mido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-l,l-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide, le N-(4-(2-(2,2,5-triméthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxa-15 mido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(1,2,3,6-tétrahydro-l-pyridyl)-urée, le 4-(4-(2-(2,2-diméthyl-5-méthoxy-2,3—dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-l,l-(hexaméthylène)-semicarbazide, 20 le 4-(4-(2-(2,3,5-triméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido )-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(hexaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(2,3,5-triméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxa-mido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(pentaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-{2,3,5-triméthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxa-25 mido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-l,l-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide, le N-(4-(2-(2,3,5-triméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido) -éthyl) -benzènesulf onyl) -N '-( 1,2,3,6-tétrahydro-l-pyridyl)-urée, 30 le 4-(4-(2-(5-bromo-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carbo-xamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(hexaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(6-bromochromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) -1,l-(hexaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2«.(Chromaœ-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-l, 1-35 (hexaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(hexaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(5-chloro-2-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl) -benzènesulfonyl)-l,l-(hexaméthylène)-semicarbazide, 40 le 4-(4-(2-(6-chloro-2H-chromène-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl )-!,!-(hexaméthylène)-s emicarbazide, 71 21745 36 2100761 le 4-(4-(2-(5-chlorochromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfo-nyl)-l,l-(hexamcthylène)-semicarbazide, le n-(4-(2-(2, 5-dime'thyl-2, 3-dihydrobenzo (b) fur anne-7-carboxamido) -éthyl)-benzènesulfonyl)-n»-(1,2,3,6-tétrahydro-l-pyridyl)-urée, 5 le 4-(4-(2-(7-méthylhomochromane-9-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfb-nyl)-l,l-(3-méthyL-pentaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(7-méthyl-2,3-dihydro-l-benzoxépine-9-carboxamido)-éthyl)—benzènesulfonyl)—1,1—(pentaméthylène)-semicarbazide, le n-(4-(2-(2,5-diméthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido) 10 -éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-morpholino-uré«, le 4-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido) -éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(3-méthoxy-pentaméthylène)-semicarbazide, 7 - Dérivés de sulfonylsemicarbazide, caractérisés par le fait 15 qu'il s'agit de dérivés selon la revendication 1 et qu'ils sont choisis dans le groupe de composés comprenant : le 4-(4-(2-(5-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(pentaméthylène)-semicarbazide, le 4—(4—(2—(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido) 20 —éthyl)—benzènesulfonyl)—1,1—(heptaméthylène)—semicarbazide, le 4-(4-(2-(2,5-diméthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido) -éthyl)-benzènesulfonyl)-l,l-(2-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-25 benzènesulfonyl)—1,l-(pentaméthylène)—semicarbazide, le 4-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido) -éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(3,3-dimethyl-pentaméthylène)-semicarbazide, le N-(4-(2-(2,5-diméthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido) 30 -éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(hexahydro-2-isoindolinyl)-urée, le N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido) -éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(4,7,8,9-tétrahydro-2-isoindolinyl)-urée, le N-(4-( 2-(2, 5-dimr'thyl-2, 3-dihydrobenzo (b) furanne-7-carboxamido) 3 5 -othyl)-benzènesulfonyl)-N'-(2-isoindolinyl)-urée, le 4-(4-(2-(2,5-diméthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-l,1-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide, le N—(4-(2-(2,5-diméthyl-. ,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido) -éthyl)-benzènesulfonyl)—N'-(N-isoquinuclidinyl)-urée, 40 le 4-(4-(2-(5-méthoxybenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) -1, l-(hexaméthylène)-semicarbazide, 71 21745 37 2100761 le 4-(4-(2-(2,5-diméthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,l-(hexaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(5-méthylbenzo(b)furanne-7-c rboxamido)-éthyl)-benzine sulfonyl)-l, 1-(hexam-:'thylène)-semicarbazi Je, 5 le 4-(4-(2-( 5-rr :-thyl-- , 3-dihydrobenzo (b) furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(hexaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(5-méthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,1-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazi de, 10 le 4-(4-(2-(5-méthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,l-(3-méthoxy-pentaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4—(2—(5-méthoxy-2-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-l,1-(hexaméthylène)-semicarbazide, 15 le 4—(4—(2—(5-méthoxy-2-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,l-(pentaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(2,5-diméthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,l-(pentaméthylène)-semicarbazide, le 4-(4-(2-(5-méthyl—^,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-20 ithyl)-benzènesulfonyl)-l, 1-( 3, 3-diir.éthyl-pentamathylène)-semi-carbazide, le N—(4—( __(5—méthyl-2,3—dihydrobenzo(b)furanne—7—carboxamido)— éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(N-isoquinuclidinyl)-urée, et le 4-(4-(2-(5-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzène 25 sulfonyl)-!,l-(pentaméthylène)-semicarbazide. 8 - Le 4-(4-(2-(^,5-dim'thyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamidc^- 'thyl)-benzènesulfonyl)-l,1-(hexaméthylène)-semicarba zide. 9 - Le 4-(4-(2-(5-méthoxy-2-méthy1-2,3-dihydrobenzo(b)furanne 30-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-l,l-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide. 10 - Le 4-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-!,!-(pentaméthylène)-s emicar bazide. 35 11 - Le 4-(4-(2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-!,!-(pentaméthylène)-semicarbazide. 12 - Le 4-(4-(2-(2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carbo- 71 21745 3t 2100761 10 xamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-1,l-(pentaméthylène)-semicarbazide . 13. Le 4-(4-(2-(5-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-l,l-(hexaméthylène)-semicarbazide. 14. Le (4-(2-(5-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxamido) -éthyl)-benzènesulfonyl)-1,l-(hexaméthylène)-semicarbazide. 15. Procédé de préparation de composés de suifonylsemi-carba-zides répondant à la formule générale I, définie dans la revendication 1, ou de sels physiologiquement acceptables de ces composés, caractérisé en ce qu'il consiste: a) faire réagir un acylamido-éthyl-benzène-sulfonamide de formule: 15 çonh-ch2ch2-/ 7 >-S02nh2 (iii) 2 3 4 20 dans laquelle R ,R ,R et A ont les mêmes significations que dans la revendication 1, de préférence, sous forme d'un sel de celui-ci, avec un ester d'acide imino-carbamique, un ester d'acide imino-thiocarbamique ou une imino-urée dont le radical imino est \ le groupe R tel que défini dans la revendication 1. 2 5 b)à faire réagir une hydrazine de formule R NH_, dans laquelle ■i R est tel que défini plus haut, ou un sel d'une telle hydrazine, , avec un isocyanate de benzènesulfonyle, un ester d'un acide benzènesulf onyl-carbamique, un halogénure d'un acide benzènesulfon^-carbamique, un ester d'un acide benzènesulfonyl-thiocarbamique, 30 une benzènesulfonyl-urée, une benzènesulfonyl-acylurée ou un benzène-suifonyl-imino-1,3-oxathiolane, qui est substitué en position para par un groupe de formule : onh-ch2ch2- 35 (IV) 234 40 dans laquelle R ,R ,R et A ont les mêmes significations que 71 21745 39 2100761 précédemment; c) à introduire un groupe de formule : CO- IP. O (V) R 2 3 4 10 dans laquelle R , R ,R et A ont les mêmes significations que précédemment, en une ou plusieurs étapes, par acylation d'un p-aminoéthyl-benzènesulfonyl-semicarbazide de formule : 15 h2n-ch2ch2- -so^nhconh-r- (vi) dans laquelle R est tel que défini plus haut; d) a remplacer par de l'oxygène le soufre dans un benzènesulfo-20 nylthio-semicarbazide substitué de façon correspondante; ou e) à hydrolyser un éther benzènesulfonyl-iso-semicarbazidique un éther benzènesulfonyl-iso-thiosemicarbazidique ou un dérivé d'acide benzènesulfonyl-imino-parabanique, substitué de façon correspondante ; 25 et à faire éventuellement suivre chacune des opérations (^ à e) indiquées,d'une conversion des composés de suifonylsemicarbazides ainsi obtenus en leurs sels physiologiquement acceptables. 16. Préparation pharmaceutique convenant pour le traitement par voie orale du diabetes mellitus, caractérisée en ce qu'elle 30 contient, à titre d'ingrédient actif, un composé de sulfonylsemicarbazide tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 14. 17. Acides carboxyliques utilisés pour la préparation de sul-fonyl-semicarbazides de formule (I) définie dans la revendication 3 5 1, caractérisés en ce qu'ils sont cho.isis parmi les acides suivants : acide 5-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxylique,acide 2,5-diméthyl-benzo(b)furanne-7-carboxylique,acide 5-méthoxybenzo(b)furanne-7-carboxylique,acide 5-méthoxy-2-méthylbenzo(b)furanne-7-carboxyli-40 que, acide 2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxylique, acide 5-bro- 71 21745 40 2100761 mo-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo(b)-furanne-7-carboxylique,acide 5-méthoxy-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxylique, acide 2,3,5-triméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxylique, acide 2,2,5 triméthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxylique, acide 2,2-diméthyl-5-méthoxy-2,3-dihydrobenzo(b)furanne-7-carboxylique, acide 5-chlorochromane -8-carboxylique, acide 6-bromochromane -8 carboxylique, acide 6-chloro-2H-chromène-8-carboxylique, acide 7 méthylhomochromane. -9-carboxylique et acide 7-méthyl 2,3-dihydro l-benzoxépine-9-carboxylique.