FR 2059542 A1 19710604 FR 7026396 A 19700717 70 26396 1 2059542 Cette invention concerne un procédé amélioré pour la préparation de 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxamide-di-N-oxydes et les nouveaux composés ainsi obtenus, et leurs compositions. Plus parti-N culièrement, elle concerne la réaction d'un benzofuroxane 5 avec le produit de réaction du dicétène et de l'ammoniaque ou d'une aminé primaire ou secondaire dans un procédé sensiblement à un stade. Les produits sont des agents antibactériens utiles pour lutter contre divers microorganismes pathogènes et pour favoriser la croissance et améliorer l'efficacité de l'alimentation 10 chez les animaux. La synthèse des 2-quinoxalinecarboxamid e-di-N-oxydes, en général, et des 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxamide-di-N-oxydes et de leurs dérivés, en particulier, (formule III ci-dessous) s'est montrée difficile, prenant beaucoup de temps, s'accompagnant 15 de rendements faibles, souvent difficile quant à la purification des produits et d'application très limitée en raison du fait que les matières premières n'étaient pas disponibles. Landquist et al., J. Chem. Soc. 2052 (1956) ont décrit la préparation du 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxamide-di-N-oxyde et 20 du di-N-oxyde de l'acide 3-méthyl-2-quinoxalinehydroxamique à partir du composé 2-carbéthoxy correspondant en le traitant par l'ammoniaque et 1'hydroxylamine dans le méthanol, respectivement. Le brevet Belge N° 697.976 délivré le 3 Novembre 1967 décrit la réaction d'un benzofuroxane avec un p-cétoamide pour donner un 25 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxamide-di-N-oxyde. Cependant, étant donné que la réaction est limitée à des A-cétoamides que l'on peut se procurer facilement, elle n'est, d'un point de vue économique au moins, d'aucune valeur pratique comme méthode de préparation à grande échelle. 30 Plus récemment, le brevet néerlandais N° 68,10547 a décrit la préparation de 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxamide-di-N-oxydes par hydrolyse du 2-nitrile correspondant dans des conditions acides. Cette méthode est, au mieux, d'une valeur extrêmement limitée en ce qui concerne la préparation de dérivés du 35 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxamide-d i-N-oxyd e, spécialement des dérivés N-mono et N,N-di-substitués de la partie amide. On a désormais que l'on peut préparer une grande variété de 3-méthyl-2-quinoxaline carboxamide-di-N-oxydes à partir de substancesque l'on peut se procurer facilement, par un procédé 40 commode et direct qui peut être largement appliqué. Le procédé 70 26396 2 iUD'/jHZ est totalement en dehors de la question de la disponibilité des réactifs A-cétoamides et, dans la plupart des cas, il s'accompagne de rendements satisfaisants en produit désiré. Par raison de commodité, on présente ci-dessous un procédé global 5 (méthode A). 10 15 20 + H— N \ RI ' O T y R' \R« • N 1 O II III Plus précisément, un objet de l'invention concerne un procédé de préparation de quinoxalinecarboxamide-l,4-di-N-oxyde 25 î 0 30 III 35 dans laquelle X est un substituant en position 6 ou 7 choisi entre l'hydrogène, les radicaux méthyle,. méthoxy, le chlore, le fluor, les radicaux trifluorométhyle, sulfonamide, N-méthyl-sulfonamide et N,N-diméthylsulfonamide; Y est un substituant en position 6 ou 7 choisi entre l'hydro-40 gène, les radicaux méthyle, méthoxy et le chlore; 1 ) 70 26396 3 2059542 R1 est l'hydrogène, un groupement alcoyle, phényle et allyle; R'' est l'hydrogène, un groupement allyle, benzyle, alcoyle, alcoyle substitué où le substituant est un groupement aminé, 5 mono(alcoyl inférieur)aminé, di(alcoyl inférieur)aminé, mono(alca-noyl inférieur)aminé, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, N-(alcoyl inférieur)pipérazine, N-hydroxy(alcoyl inférieur)-pipérazine, N-(alcanoyl inférieur)pipérazine, N-carbo(alcoxy inférieur)pipérazine, pyrrole, pipérazine, imidazolidone, hydroxy, 10 alcoxy inférieur, carboxy, carbo(alcoxy inférieur), carbamyle, mono(alcoyl inférieur)carbamyle, di(alcoyl inférieur)carbamyle, (alcanoyl inférieur)-oxy, (alcanoyl inférieur)-aminé, phényle et phényle substitué où le substituant est un groupement alcoyle inférieur, aminé, mono- et di-(alcoyl inférieur)aminé, carboxy, 15 carbo(alcoxy inférieur), hydroxy, carbamyle, trifluorométhyle; et R' et R'1 pris ensemble avec l'azote sur lequel ils sont fixés constituent un groupement pyrrole, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, H-(alcoyl inférieur)pipérazine, N-hydroxy-(alcoyl inférieur)pipérazine, N-(alcanoyl inférieur)pipérazine et 20 N-carbo(alcoxy inférieur)pipérazine, N-carbamylpipérazine, N-carboxy(alcoyl inférieur)pipérazine, N-carbo(alcoxy inférieur) alcoyl inférieur pipérazine, ou N-carbamyl(alcoyl inférieur)-pipérazine, qui consiste a) à faire réagir un benzofuroxane de formule 25 O 0 35 dans laquelle X et Y sont tels qu'ils ont été définis ci-dessus, avec le dicétène et une aminé de formule 70 26396 4 2059542 dans laquelle R* et R'' sont tels qu'ils ont été définis ci-dessus. b)à fairé réagir un benzofuroxane de formule II telle qu'il a été défini précédemment, avec une énamine préformée de la 5 cétone appropriée. c)à faire réagir un benzofuroxane de formule II telle qu'il été défini précédemment, avec un P-cétoamide N-substitué de formule ^r" lO CH3-CO-CH2-N^ R' dans laquelle R' et R'' sont tels qu'ils ont été définis précédemment . d)à faire réagir un composé de formule 15 20 O N N l -COO-alcoyle inférieur -CH. 25 dans laquelle X et Y sont tels qu'ils ont été définis précédemment, avec une aminé de formule H-N 30 ^R" dans laquelle R' et R*' sont tels qu'ils ont été définis précédemment. efe faire réagir le produit résultant de la réaction d'un composé de formule 70 26396 5 2059542 o X î N- "^sN-COOH 5 l o et d'un carbodiimide, avec une aminé de formule 10 dans lesquelles X, Y, R' et R'' sont tels qu'ils ont été définis précédemment, pourvu que ladite aminé ne soit pas une alcanolamine 15 et, si l'on veut, à préparer son sel pharmaceutiquement acceptable. Les substituants, qui peuvent être au nombre de un à quatre, sur la partie aryle condensée du benzofuroxane et le composé quinoxaline-di-N-oxyde résultant, peuvent varier largement. Par exemple, l'un au moins des substituants suivants peut être présents 20 hydrogène, groupements alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, chlore, brome, fluor, groupements trifluorométhyle, di(alcoyl inférieur)-aminé, aminé, carboxy, carbamyle, carbo(alcoxy inférieur), (alcoyl-inférleur)mercapto, (alcoyl inférieur)sulfoxy, (alcoyl inférieur)-sulfonyle, sulfonamide et N,N-d±(alcoyl inférieur)suifonamide. 25 Les positions favorites sur le noyau aryle du benzofuroxgn|^onttg les positions 5 et/ou 6 (voir formule XI).L'un au moins des / suivants est Dans la série de réactioiB précédente, le réactif aminé (H-NR'R1') peut être l'ammoniaque ou n'importe quelle aminé primaire ou secondaire, y compris les alcoyl-, aryl-, aralcoyl-, ./ ■ O** --r 70 2b3Vô jlsjjii-t*. 6 aminés hétêrocycliques et leurs dérivés substitués. Les aminés dans lesquelles R* et R*1 sont tels qu'ils ont été définis précédemment, sont d'un intérêt particulier. $ 70 26396 7 2059542 Les nouveaux composés de cette invention sont des quinoxaline- carboxamide-1,4-di-N-oxydes de formule O t v I III 10 dans laquelle X est un substituant en position 6 ou 7 choisi entre l'hydrogène, les radicaux méthyle, méthoxy, le chlore, le fluor, les radicaux trifluorométhyle, sulfonamide, N-méthylsulfonamide ou N,N-diméthylsulfonamide ; Y est un substituant en position 6 ou 7 choisi entre 15 l'hydrogène, les groupements méthyle, méthoxy ou le chlore ; est l'hydrogène, un groupement méthyle ou éthyle ; /R3 R" est un groupement alcoyle inférieur —, alcoyle ^ R4 20 inférieur-OR,- ou alcoyle inférieur -C-R-, dans lesquels D ,| O O R3 est l'hydrogène, un groupement méthyle ou éthyle ; R^ est Rg ou un groupement alcanoyle inférieur, pourvu que lorsque R4 est un groupement alcanoyle inférieur, R3 soit 25 l'hydrogène ; Rg et R^, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique choisi entre les noyaux pyrrole, pyrrolidine, pipérazine, pipéridine, N—(alcoyl inférieur)pipérazine ou morpholine ; 30 Rg est l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur ou alcanoyle inférieur ; R6 est un groupement hydroxy le, alcoxy inférieur ou -NR?Rg dans lequel chacun de R^ et Rg est l'hydrogène, un groupement méthyle ou éthyle ; 35 R^ et R" lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'azote sur lequel ils sont fixés, forment un cycle pipérazine de formule -/ v* 70 26396 8 2059542 dans laquelle W est l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, carbamyle, carbo{alcoxy inférieur), carboxy-(alcoyl inférieur), carbo(alcoxy inférieur)alcoyle inférieur ou carbamyl(alcoyl inférieur). Les nouveaux composés de formules IV et V 10 / -C-N "\ \ N-W y —CH. IV 15 ?1 -C-N-alcoylène-Z -CH. V 20 qui manifestent une activité antibactérienne vis-à-vis de divers microorganismes pathogènes sont d'un intérêt particulier. En outre, beaucoup de ces composés sont valables comme accélérateurs de croissance des animaux. Dans les formules IV et V, X' est un substituant en position 6 ou 7 choisi entre 25 l'hydrogène, les radicaux méthyle, méthoxy, le chlore, le fluor, les radicaux trifluorométhyle, sulfonamide, N-méthylsulfonamide et N,N-diméthylsulfonamide ; W est l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, carbamyle, carbo(alcoxy inférieur), carboxy(alcoyl 30 inférieur), carbo(alcoxy inférieur)alcoyle inférieur ou carbamyl (alcoyl inférieur) ; X est l'hydrogène, le chlore, le fluor, un groupement méthyle ou méthoxy ; Y est l'hydrogène, un groupement méthyle ou méthoxy ; 35 est l'hydrogène, un groupement méthyle ou éthyle ; Z est un groupement -NR^R^ -OR^ ou -C-R^ dans lesquels R3 est l'hydrogène, un groupement méthyle ou éthyle ; R^ est Rj ou un groupement alcanoyle inférieur, pourvu que, 40 lorsque R^ est un groupement alcanoyle inférieur, R3 soit 70 26396 9 2059542 1'hydrogène î lorsqu'ils sont/ et R^/pris ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau hétêrocyclique choisi entre les noyaux pyrrole, pyrrolidine, pipérazine, pipéridine, N-(alcoyl 5 inférieur)pipérazine et morpholine ; R5 est l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur ou alcanoyle inférieur ; Rg est un groupement hydroxyle, alcoxy inférieur ou -NR_,RQ dans lequel chacun de R? et Rg est l'hydrogène, un groupement 10 méthyle ou éthyle ; et le groupement alcoylène est un radical alcoyle bivalent contenant de 2 à 4 atomes de carbone pourvu que, lorsque Z est 0 II un groupement —C—Rg, le groupement alcoylène soit un radical 15 alcoyle bivalent contenant de 1 à 3 atomes de carbone. Par les termes "alcoyle inférieur", "alcanoyle inférieur", et "alcoxy inférieur" on entend des groupements alcoyle, alcanoyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone étant donné qu'on peut les préparer commodément à partir de substances que 20 l'on peut se procurer facilement et économiquement. Par raison de commodité, on subdivise les composés de formule. V en trois groupes —formules VI-VIII— en se basant sur la valeur de la variable Z. O t 25 -C - N - alcoylène - N, "i R. R 4 G - N - alcoylène - O - R^ ■C - N - alcoylène - O 81 c 70 26396 10 2u5VS4Z Sont également compris dans cette invention les sels d'addition d'acide non toxiques des composés décrits ici de formules IV et VI et les sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-fcerreux, non toxiques, des composés de formule IV où 5 W est un groupement carboxy(alcoyl inférieur). Parmi les sels d'addition d'acide non toxiques des bases mentionnées ci-dessus se trouvent les sels solubles dans l'eau et insolubles dans l'eau tels que chlorhydrates, bromhydrates, phosphates, nitrates, sulfates, acétates, citrates, gluconates, benzoates, propionates, 10 butyrates, sulfosalicylates, maléates, laurates, malates, fumarates, succinates, oxalates, tartrates, amsonates (4,4'-diamino-stilbène-2,2'-disulfonates), pamoates (1,1'-méthylène-bis-2-hydroxy-3-naphtoates), stéarates, 2-hydroxy-3-naphtoates, hexafluorophosphates, toluène-p-sulfonates et sels de suraminé. 15 Les sels de métaux non toxiques d'intérêt particulier sont les sels de sodium, de potassium, de calcium et de magnésium. Beaucoup des composés de formules IV et VII ci-dessus, sont des composés antibactériens à large spectre, efficaces à la fois in vitro et in vivo. Cette activité à large spectre 20 est en contraste avec l'activité vis-à-vis des organismes Gram-négàtifs présentée par les quinoxaline-di-N-oxydes disponibles couramment. Lès composés de la technique antérieure qui n'ont pas de groupement méthyle en 3, ne manifestent pas de large spectre d'activité. En outre, plusieurs des composés décrits ici 25 sont d'efficaces accélérateurs de la croissance des animaux, en particulier des porcs et des volailles. Les composés de formule VIII dans laquelle Rg est un groupement hydroxyle ou alcoxy inférieur sont principalement valables comme intermédiaires dans la production de composés 30 de formule VIII dans laquelle Rg est un groupement NR^Rg. Des composés qui sont uniques parmi les nouveaux composés de cette invention en raison de leur activité à spectre remarquablement large et/ou de leur activité favorisant notablement la croissance chez les porcs, sont les composés de formule V dans 35 laquelle est l'hydrogène et les variables X (ou Y) et le groupement-alcoylène-Z ont les valeurs suivantes : 70 26396 ii 2059542 X (ou Y) H H -groupement alcovlène-Z -CH2-CH2-N(CH3)2 -CH2-CH-N(CH3)2 5 F Cl Cl Cl -CH2-CH2-N(CH3)2 -CH2-CH2-N(CH3)2 -CH2-CH2-OH -CH2-CH2-OCH3 10 et les composés de formule IV dans laquelle X" est l'hydrogène, le chlore ou le fluor et W est l'hydrogène, un groupement méthyle ou formyle. On peut utiliser le benzofuroxane ou un benzofuroxane substitué (formule II) dans le procédé de cette invention. On 15 peut se procurer facilement ces benzofuroxanes ou bien ils peuvent être préparés facilement par l'homme de l'art. Par exemple, la préparation de divers benzofuroxanes substitués est décrite par Kaufman et al., dans Chera. Rev. 59, 448 (1959) dans un article intitulé "The Furoxans". 20 La réaction (Méthode A) pour préparer les composés de formules II-VIII, dans son sens le plus large, consiste à faire réagir le benzofuroxane approprié avec 1'aminé désirée (HNR'R") et le dicétène (cétène dimère) dans des proportions au moins équimolaires. En général, on utilise un excès du réactif 25 aminé étant donné que la réaction avec le benzofuroxane se réalise le plus facilement en présence d'un catalyseur base. Dans le présent procédé, un excès du réactif aminé, qui est fréquemment le plus facilement disponible et le plus économique des réactifs utilisés, sert commodément de catalyseur. La 30 quantité d1aminé en excès utilisée n'est pas essentielle. Cependant, il est avantageux d'utiliser un excès jusqu'à 50 pour cent molaire de 1'aminé sur la base du dicétène ou du benzofuroxane utilisé, afin d'être sûr que la réaction est complète et qu'il y a assez de base pour qu'elle serve de catalyseur. 35 L'utilisation de plus gros excès d'aminé se révèle n'être d'aucune utilité. Dans les cas où il est difficile de se procurer le réactif aminé, on peut utiliser 1'aminé dans des proportions approximativement équimolaires par rapport au dicétène ou au benzofuroxane 40 plutôt que des quantités en excès pour des raisons d'économie. 70 26396 12 2059542 On peut utiliser une base séparée, qui n'entre pas dans la réaction» si ce n'est pour servir de catalyseur,au lieu d'un excès du réactif aminé. La base séparée peut être une aminé tertiaire, un alcoxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal 5 alcalin ou de métal alcalino-terreux, ou un hydrure métallique. Des bases représentatives de ces bases sont le 1,5-diazabicyclo-/4,3,o7-5-xioxiène, la trléthylamine, la 2-diméfchy1-1,4,5,6-tétra'hydxopyr imidine, le méthoxyde de sodium, l'éthoxyde de pocassiumj l'Iiydrure de sodium et l'liydr oxyde de potassium 10 alcoolique o Dans ces cas, comme il a été noté ci-dessus,, on utilise le réactif aminé dans des proportions approximativement équimolaires par rapport au dicétène ou au benzofuroxane. normalement on utilise la base séparée à raison de jusqu'à une demie mole par mole du dicétène ou du bsasoforoxaae. Des quantités 15 plus grandes de bases■supplémentaires ne présentent aucun avantage apparent» la base peut être ajoutée au mélange de réaction avant, ou après le réactif aminéf ou avec le réactif bensofurojsane0 En outre, si l'on réalise le procédé de manière telle que le produit de la réaction entre le dicétène st le réactif aminé 20" (HKE'R") soit sensiblement achevé avant de faire réagir le produit avec le benzofuroxane„ on peut utiliser, comme catalyseur, 1 ' amœoniaque, une aminé primaire ou secondaire qui diffère de Hî'IR'R", au lieu de l'une des bases mentionnées précédemment. On effectue habituellement la réaction dans un système 25 solvant approprié, c'esfe-à-dire un solvant ou un mélange de solvants, qui sert à dissoudre au moins les réactifs et qui ne donne -pas de réaction défavorable avec les réactifs ou les produits. On effectue normalement la réaction dans le domaine de 30 température allant d'environ 0°C à environ 100°C„ On peut utiliser des températures plus élevées mais cela n'offre aucun avantage et peut dans certains cas provoquer une décomposition. La âurée.de réaction, comme prévu, dépend des réactifs et de la température utilisés. Pour un ensemble donné de réactifs, plus .35 la température de réaction est élevée,plus la durée de réaction est courte.j et plus la température de réaction est basse, plus la durée de réaction est longue» L5ordre dans lequel on ajoute les réactifs n'est pas essentiel pour le succès de ce procédé. On peut effectuer la 40 réaction en ajoutent simultanément ou successivement les divers 70 26396 13 2059542 réactifs y compris l1aminé en excès ou la base séparée,comme catalyseur. Lorsqu'on utilise un excès de réactif aminé comme catalyseur/ il est commode d'ajouter toute 1*aminé au réactif dicétène étant 5 donné qu'elle sert également à accélérer cette phase de la réaction. Lorsque le catalyseur base est une aminé (HNR'R") qui diffère du réactif aminé, ou une base séparée telle que mentionnée précédemment, il est avantageux d'ajouter le catalyseur , de l'ajouter en même temps que le reactif benzofuroxane ou/a un mélangé du 10 produit de la réaction dicétène-amine et du réactif benzofuroxane. Cette dernière méthode est utile: dans le cas de réactions exothermiques étant donné qu'elle facilite la régulation de la température apparemment en réglant là vitesse de réaction. Cependant, d'un point de vue pratique afin d'obtenir le 15 rendement maximum en 3-méthv1-2-quinoxa1ine-carboxamide-di-N-oxyde désiré, il est avantageux de faire réagir le dicétène et 1'aminé ensemble dans un système solvant approprié pendant un temps court avant d'ajouter le benzofuroxane. Une méthode préférée consiste à ajouter une solution de 1'aminé désirée 20 dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction à au moins une solution équimolaire de dicétène dans le même solvant ou un autre solvant inerte vis-à-vis de la réaction qui soit miscible avec le solvant de 1'aminé à une température d'environ 0°C à environ 30°C. Ensuite on traite le mélange immédiatement avec le catalyseur 25 et le réactif benzofuroxane en dissolvant ce dernier réactif dans le mélange de réaction amine-dicétène. Sinon, on agite le mélange de réaction amine-dicétène jusqu'à une demi-heure avant d'ajouter le benzofuroxane soit sous forme solide soit en solution dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction. On effectue cette 30 première phase de la réaction, spécialement si l'on opère de cette manière, à une température d'environ 0°C à environ 60°C et de préférence d'environ 0°C à environ 30°C. Après avoir ajouté le catalyseur base (si l'on n'a pas utilisé un excès de réactif aminé) et le benzofuroxane, on laisse réagir le mélange 35 de réaction jusqu'à vingt quatre heures» Dans la plupart des cas, on abandonne le mélange de réaction à la température ambiante pendant plusieurs heures, par exemple pendant une nuit. La température de cette phase de la réaction n'est pas essentielle mais peut aller jusqu'à environ 100°C. Dans la 40 plupart des cas, on maintient la température de cette phase 70 2Ù3*iO 14 au-dessous d'environ 60°C et on opère fréquemment à la température ambiante pendant des durées allant jusqu'à vingt quatre heures. Pour des préparations à grande échelle, on utiliserait des températures plus élevées et des temps de réaction plus courts. â 70 26396 15 2059542 Il est noté précédemment que normalement on effectue la réaction dans un système solvant. Un système solvant, doit-on mentionner,n'est pas toujours nécessaire spécialement dans les cas où les réactifs, par exemple dicétène et: aminé, four— 5 nissent un volume liquide adéquat à la température de réaction pour maintenir tous les réactifs dans une seule phase. cependant, on préfère habituellement un solvant car il permet de mieux régler la température, d'avoir ur£ agitation plus uniforme et, par conséquent, une réaction plus efficace, et il simplifie 10 souvent la récupération des produits de réaction„ Les solvants appropriés sont les éthers tels que diéthyléther, diisopropyléther, dioxane, tétrahydrofurane, diméthy1é thers de 1'éthylèneglycol et du diéthylèneglycol; les alcools en particulier les alcools de poids moléculaire inférieur ayant jusqu'à quatre atomes de car-15 bons; le N,N-diméthylforrriEmide, le benzène, le toluène, le sjylène, le chloroforme, le chlorure de méthylène et les mélanges de ces solvants. Les réactifs dicétène et benzofuroxane sont utilisés normalement dans un rapport molaire de 1 s I. On peut utiliser des 20 quantités en excès de l'un ou l'autre réactif mais généralement cela n'est d'aucune utilité„ Les produits de réaction se séparent fréquemment du mélange de réaction sous forme de solides, souvent de solides cristallisés, que l'on récupère par filtration ou centrifugation et que l'on 25 recristallise, si l'on veut, pour les purifier. Les produits, si ce ne sont pas des solides qui se séparent au repos, sont récupérés par précipitation du mélange de réaction par addition d1un solvant approprié, plus précisément, un agent qui ne dissout pas le produit. Ensuite on récupère le produit précipité,comme pré-30 céderament. Sinon, on récupère le produit eu évaporant le solvant et fou en chromatographiant dans un système approprié comme il est illustré ici» On peut encore faire réagir le réactif bensofuroxane avec une énamine préformée du réactif cétone approprié, tel que le 35 dérivé morpholino du pipérazide de l'acide acétoacétique, selon le mode opératoire exposé dans le brevet E.U.A. ï>T° 3.398.141. Un résumé de la préparation des énamines est donné par Ssmuskovica, "Advances in Organic Chemistry, " 4_, 1-113 ,Inte rscience Publishers, New York (1963). La manière la plus commode de préparer les 40 réactifs énamines est de faire réagir une cétone avec une aminé BAD ORIGINAL 70 26396 le 2059542 secondaire. On prépare également les composés de formules IV-VIII par une seconde méthode (méthode B) consistant grossièrement à faire réagir un benzofuroxane avec un fi-cétoamide N-substitué approprié, 5 tel que ceux de formules où les groupepents alcoylène,W et R sont tels qu' ils ont été définis précédemment, en présence d'un catalyseur base. On 15 préfère utiliser une aminé tertiaire, par exemple, la triéthyl-amine, comme catalyseur car par rapport aux autres bases elle se revèle accélérer la réaction. On peut également utiliser, comme catalyseurs, des aminés primair® et secondaireset d'autres bases telles que décrites dans la méthode A. Les indications données 20 précédemment pour la méthode A en ce qui concerne les solvants, l'ordre d'addition et la proportion des réactifs, la température et la récupération du produit s'appliquent également à cette méthode. Cette méthode n'est pas aussi généralement applicable que l'est la méthode A car on ne dispose pas d'une grande variété 25 de p-cétoamides. Une autre méthode encore (méthode C) met en jeu la réaction d'un ester de di-N-oxyde de l'acide 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxy-lique, par exemple l'ester d'éthyle, avec le réactif contenant le groupement aminé approprié, comme ceux indiqués précédemment 30 pour la méthode A, dans un solvant approprié. On effectue la réaction en mélangeant 1'ester avec le réactif aminé dans un solvant comme le méthanol, à une température d'environ 20°C à environ la température de reflux du solvant, pendant un temps d'environ 1 heure à plusieurs jours. La durée de réaction dépend 35 naturellement de la température pour un système donné. On mélange les réactifs de préférence dans un rapport molaire de 1:1 bien que l'on puisse utiliser des excès de l'un ou l'autre réactif. CH^-CO—CELj—CO-N (R^) alcoylène-NR^R^, CH3-CO-CH2-CO-N(Rx)alcoylène—0-R5, 10 70 26396 17 2059542 On isole les produits de la manière décrite précédemment pour la méthode A. Une autre méthode de préparation des nouveaux composés décrits précédemment consiste à acyler le réactif contenant 1'aminé 5 appropriée (H-NR'R") en utilisant comme agent acylant le produit de la réaction du di-N-oxyde de l'acide 3-méthyl-2-quinoxaline-carboxylique et d'un carbodiimide, tel que 1,3-dicyclohexylcarbo-diimide, ou N,N'-carbonyldiimidazole. On effectue la réaction à la température environ ambiante en faisant tout d'abord réagir 10 le réactif acide avec le carbodiimide dans un solvant inerte vis à vis de la réaction tel que les solvants non hydroxyliques énumérés précédemment. Ensuite on fait réagir l'acide carboxylique "activé" avec le réactif aminé et on récupère le produit par des méthodes connues. Il n'est pas recommandé d'utiliser ce mode 15 opératoire avec les alcanolamines afin d'éviter une acyiation sur le groupe hydroxyle de 1'alcanolamine. On prépare les sels d'addition d'acide des composés de formules IV et VI par des méthodes bien connues de l'homme de l'art. Une méthode commode consiste à dissoudre la base libre dans un solvant 20 convenable, par exemple acétone, eau, un alcool aliphatique inférieur (éthanol, isopropanol) contenant 1' acide désiré, ou auquel on ajoute ensuite l'acide désiré. On récupère les sels par filtra-tion, précipitation avec un agent non solvant, par évaporation du solvant ou, dans le cas des solutions aqueuses, par lyophilisa-25 tion. On peut préparer de cette manière les sulfates, nitrates, phosphates, acétates, propionates, butyrates, citrates, gluconates, benzoates, pamoates, amsonates, tartrates, 3-hydroxy-2-naphtostes et sulfosalicylates et autres sels. On prépare les sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-30 terreux des composés substitués par un groupement carboxy(alcoyl inférieur) de formule. IV de cette invention en neutralisant simplement le dérivé acide en solution aqueuse avec l'hydroxyde, le carbonate ou le bicarbonate métallique approprié et" on les récupère par précipitation par un agent non solvant, évaporation 35 du solvant ou par lyophilisation. Les 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxamide-di-N-oxydes présentent une activité in vitro vis à vis de divers microorganismes pathogènes. Par conséquent ils sont utiles comme agents antimicrobiens industriels, par exemple, dans le traitement des eaux, la lutte 40 contre les boues, la protection des peintures et la protection des 70 26396 18 2059542 bois ainsi que pour des besoins d'application topique; comme désinfectants. Pour l'usage in vitro, par exemple pour une application topique, il sera souvent commode de formuler le produit choisi 5 avec un excipient pharmaceutiquement acceptable pour la facilité d'application. Ainsi, par exemple, on peut les mélanger avec des huiles végétale ou minérale ou les incorporer dans des crèmes émollientes. De même, on peut les dissoudre ou les disperser dans des excipients liquides ou des solvants tels que 10 eau, alcool, glycols ou leurs mélanges ou d'autres milieux inertes vis-à-vis de la réaction, c'est-à-dire des milieux qui n'ont pas d'effet nocif sur ingrédient actif. Pour ces besoins, il sera généralement acceptable d1utiliser des concentrations d'ingrédients actifs allant d'environ 0,01 pour cent à environ 15 10 pour cent en poids par rapport à la composition totale. En outre, beaucoup des composés décrits ici présentent un large spectre d'activité, c'est-à-dire une activité vis-à-vis et des bactéries Gram-négatives et des bactéries Gram-positives, à l'opposé de l'activité Gram-négative habituelle des quinoxaline-20 di-N-oxydes. En outre, beaucoup d'entre eux sont actifs in vivo et sont spécialement utiles comme accélérateurs de la croissance des animaux et comme agents anti-infectieux, et comme agents de lutte contre la maladie respiratoire chronique de la volaille. Lorsqu'on les utilise pour ces besoins, on peut administrer 25 ces nouveaux composés par voie orale ou par voie parentérale, par exemple, en injection sous-cutanée ou intramusculaire, à une dose allant d'environ 1 mg/kg à environ 100 mg/kg de poids corporel. Les véhicules appropriés à l'injection parentérale peuvent être soit aqueux comme l'eau, la solution saline iso-30 tonique, le dextrose en solution isotonique, la solution de Ringer, ou bien non aqueux comme les huiles grasses d'origine végétale (graine de coton, huile d'arachide, maïs, sésame), le diméthy1sulfoxyde et autres véhicules non aqueux qui n'interfèrent pas avec l'efficacité thérapeutique de la préparation et 35 qui ne sont pas toxiques au volume ou à la proportion utilisés (glycérol, propylène glycol, sorbitol). En outre, on peut faire des compositions appropriées à la préparation extemporanée de solutions avant l'administration. Ces compositions peuvent comprendre des diluants liquides, par exemple propylène glycol, carbonate de 40 diéthyle, glycérol, sorbitol, etc.; des agents tampons, la 70 26396 19 2059542 hyaluronidase, des anesthésiques locaux et des sels minéraux donnant les propriétés pharmacologiques souhaitables. D'autres méthodes consistent à faire un mélange avec l'alimentation, à préparer des concentrés et des suppléments alimentaires. En 5 outre, on peut fournir des suspensions ou des solutions diluées, par exemple une solution à 0,1 pour cent, dans le but de donner à boire. On peut également associer ces composés à divers excipients inertes pharmaceutiquement acceptables sous la forme de capsules, 10 comprimés, pastilles, tablettes, mélanges secs, suspensions, solutions, élixirs et suspensions ou solutions parentérales. Les excipients utilisés comprennent des diluants solides, des véhicules aqueux, des solvants organiques non toxiques, etc. En général, les composés sont présents sous diverses formes 15 posologiques à des concentrations allant d'environ 0,5 pour cent à environ 90 pour cent en poids de la composition totale. Les exemples suivants sont donnés simplement à titre illustratif et ne doivent pas être considérés comme limitant cette invention, dont de nombreuses variantes sont possibles 20 sans s'écarter de l'esprit ou du champ d'application de l'invention. Des indications in vivo pour plusieurs composés de formule IV, de cette invention,pour des souris, sont présentées ci-après. Les valeurs sont obtenues dans les conditions normalisées. Le mode 25 opératoire consiste à produire des infections systémiques expérimentales aiguës chez des souris, en leur inocculant par voie intrapéritonéale des cultures normalisées de Escherichia coli 266 et de Streptococcus pyoqenes C203. On met l'inoculum de E.Coli en suspension dans de la mucine gastrique de porc, à 5 pour cent; 30 1'inoculunt de S. pyogenes est une culture en bouillon. La sévérité de l'infection est essentiellement à 1 - 10 DL^0q/ c'est-à-dire Dose léthale : 1 à 10 fois le nombre d'organismes 100 pour cent nécessaires pour tuer 100 pour cent des souris dans les conditions de l'expérience. Les composés à l'essai sont administrés selon 35 une cadence de doses multiples dans laquelle chaque composé est donné oralement 0,5 heure après l'inoculation et de nouveau 4, 24 et 48 heures plus tard. On détermine ensuite le pourcentage de souris survivantes. .../... 70 26396 20 2059542 Données in vivo vis à vis de e. coli 266 et de S. pyoqenes C2o3 chez la souris Pour cent de survivants E.coli S.pvogenes X' W 200 50 12,5 200 50(mq/kq) H H — 40 20 20 60 H CH3 90 90 10 60 O H CH„CHLOH - 0 0 0 0 70 26396 21 2059542 exemple i N-Méthvl-3-méthvl-2-cminoxalinecarboxamide-di-N-oxvde A une solution de dicétène (4,2 g, 0,05 mole) dans l'éther (50 ml) on ajoute une solution saturée de mêthylamine dans le 5 N,N4diméthylformamide (25 ml) et on agite le mélange en refroidissant à 10°C - 15°C pendant quinze minutes. Ensuite on ajoute du benzofuroxane (6,8 gf 0,05 mole) au mélange réactionnel et on fait barboter du gaz mêthylamine supplémentaire dans le mélange pendant cinq minutes à 10°C - 15°C. On agite 10 vigoureusement le mélange puis on l'abandonne à la température ambiante pendant une nuit. On récupère par filtration le solide jaune qui se sépare (6,75 g, p.f. 219°-222°C) et on le recristal— lise dans le mélange acétone:mêthanol (1:1) pour obtenir 4,5 g de produit pur fondant à 223°C. 15 Anal. Calculé pour . 56,65 ; %H, 4,75 ; 18,02 Trouvé î %C. 56,45 ; %s, 4,79 . 17,91 On récupère une seconde récolte de produit (1,1 g) à partir de la liqueur mère en la concentrant à un petit volume. EXEMPLE II 20 N-Ethvl-3-méthvl-6(ou 7)-chloro-2-auinoxa1ine-carboxamide-di-N-oxvde A. On ajoute une solution d'éthylamine (3,5 g, 0,075 mole) dans le tétrahydrofurane (20 ml) à une solution agitée de dicétène (4,2 g, 0,05 mole) dans le tétrahydrofurane (30 ml) à une température de 20°C. Ensuite on dissout du 5-chlorobenzofuroxane 25 (8,6 g, 0,05 mole) dans le mélange de réaction en agitant bien. En l'espace d'une heure, un solide jaune commence à cristalliser. On abandonne le mélange à la température ambiante pendant une nuit et on sépare le produit par filtration ; 8,31 g, p.f. 200°-203°C. La recristallisation dans le mélange méfcbanol:chloroforme 30 (1:1) donne 5,64 g de produit ; p.f. 205°-206°C, déc. Une autre recristallisation porte le point de fusion à 216°-218°C, déc. Anal. Calculé pour C^H^O^l : %C. 51,16 ; %H. 4,30 ; ?&r. 14,92 ; %C1. 12,58 Trouvé : %C. 50,95 ; %H. 4,32 ; %N. 14f48 ; 35 %C1. 12,80. On obtient une seconde récolte de produit (1,75 g) en concentrant la liqueur mère à un.petit volume. B. En répétant ce mode opératoire mais en utilisante 0,05 mole d'éthylamine et 0,025 mole des bases suivantes au lieu de 0,075 40 mole d'éthylamine on obtient sensiblement le même résultat : 70 263^5 22 triêthylamine, 1,5-diazobicyclo/3,3,07-5-nonène, 1,2-diméthyl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine, méthoxyde de sodium, hydrure de sodium et hydroxyde de potassium alcoolique. EXEMPLE III 5 3-Méthvl-6(ou 7)-fluoro-2-quinoxalinecarboxamide-di-N-oxyde A une solution agitée de dicétène (8,4 g, 0,1 mole) dans l'éther (50 ml) refroidie dans un bain de glace, on ajoute une solution saturée'd'ammoniaque dans le N,N-diméthylformamide (20 ml) et l'éther (50 ml). On dissout du 5-fluorobenzofuroxane 10 (15,4 g, 0,1 mole) dans le mélange de réaction refroidi et ou y fait barboter du gaz ammoniac pendant dix minutes. On abandonne le mélange à la température ambiante pendant une nuit, ensuite on récupère le produit, un solide jaune (18,9 g) par filtration, p.f. 240°-241°C. On le partie par recristallisation dans un 15 mélange acide trifluoroacétiquesméthanol pour obtenir 13,5 g, p.f. 250°C, déc. Anal. Calculé pour C^qH^O^N^F : %C. 50,64 ; %H. 3,40 . %N. 17,72 ; %F. 8,01 Trouvé ; %C. 50,44 ; %H. 3,42 ; 17,49 ; 20 %F. 7,81. On peut encore obtenir du produit à partir de la liqueur mère, EXEMPLE IV N-Méthvl-3-méthvl-6(ou 7)-chloro-2-quinoxalinecarboxamide-di-N-oxyde 25 On refroidit du tétrahydrofurane (25 ml) en l'agitant dans un bain de glace et on le sature en gaz mêthylamine. Ensuite on ajoute du dicétène (4,2 g, 0,05 mole) dans du tétrahydrofurane (25 ml) et on agite vigoureusement le mélange tout en faisant barboter du gaz mêthylamine dans le mélange pendant cinq minutes. 30 Ensuite on l'abandonne à la température ambiante pendant une nuit et on récupère le solide cristallisé jaune par filtration : 8,1 g, p;F? 209°-211°C. On le purifie par recristallisation dans le mélange méthanol:chloroforme (lîl) ; p.f. 220°-221°C. Anal. Calculé pour C^H^O^Cl : %C. 49,36 ; %H. 3,81 ; %N. 15,70 35 %ci, 13,24 Trouvé : %C. 49,11 ; %H. 3,81 ; %N. 15,20 %C1. 13,30. EXEMPLE V N,N-Diméthvl-3-méthvl-2-quinoxalinecarboxamide-di-N-oxvde 40 A. On répète le mode opératoire de l'Exemple II-A mais en 70 26396 23 2059542 * remplaçant l'éthylamine par de la diméthylamine, le 5-chlorobenzofuroxane par le benzofuroxane et en utilisant une température initiale de 5°-10°C. Le produit, un solide cristallisé jaune, fond à 193°-194°C. En partant de 0,3 mole de chacun du benzofu-5 roxane et du dicétène, on obtient un rendement de 52,0 g. Anal. Calculé pour ci2H13°3N3 1 ^C* ^8,29 ; %H. 5,30 ; %N. 17,00 Trouvé : %C. 58,16 ; %H. 5,36 ; %n. 16,87. B. On ajoute une solution de diéthylamine (0,075 mole) dans le tétrahydrofurane(20 ml) à une solution agitée de dicétène (0,05 10 mole) et de benzofuroxane (0,05 mole) dans le tétrahydrofurane à 20°C. On agite le mélange pendant une heure puis on l'abandonne pendant une nuit à la températtire ambiante. Le produit, isolé par le mode opératoire précédent, est identique à celui du mode opératoire A. 15 EXEMPLE VI En suivant le mode opératoire précédent, on prépare les 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxamide-di-N-oxydes suivants à partir des réactifs appropriés. Les données correspondantes sont présentées ci-après. En dépit du fait que la formule représente X et Y en 20 des positions spécifiques sur le cycle, il est entendu que cette manière de les représenter est arbitraire. On ne sait pas avec certitude s'ils sont localisés aux positions 6,7 ou aux positions 7,6. 0 * 25 —ch. COllR'R" 30 35 40 X Y R' R" Sol \ant de* réaction 3fe Solvant de p.f. recristal. (°c) h och3 h h DMF/Ether cf3co2h/ch3co2h 262 h ch3 h h DMF/Ether gh3c02h 246 h cf3 h h DMF/Ether ch3co2h 230 h Cl h h DMF/Ether cf3co2h/ch3oh 237 h Br h h DMF/Ether cf3c02h/ch3c02h 237 ch3 ch3 h h DMF/Ether ch3co2h 2634 Cl Cl h h DMF/Ether cf3c02iv'ch3 c02h 251 h och3 h ch3 DMF/Ether ch30h/ch2c12 2367 70 26396 2059542 24 X Y r1 r" Solvant de réaction* Solvant de recristal.* p.f. (°c) H F H ch3. DMF/Ether ch3oh/chci3 232-3 H Br H ch3 DMF/Ether EtOH/CHCl3 223 5 Cl Cl H CH3 DMF/Ether cf3c02h/et0h 225 h H H C2H5 DMF/Ether ch3oh 213-4 h OCHL H y5 DMF/Ether ch3oh/ch2ci2 233 H F H c2h5 DMF/Ether ch3oh/chci3 222-3 H Br H y5 DMF/Ether EtOH/CHCl3 207 10 Cl Cl H c2h5 DMF/Ether cf3co2h/ch3co2h 220 H H H ii-c3h7 Ether ch3oh 175 h Cl H n~C3H7 THF/Ether CH3OH/CHCl3 208 H H H i-C3H7 Ether CH3OH 217-8 h Cl H i-C3H7 THF/Ether CH3OH 216-7 15 H H H n~C4H9 Ether CH3OH 148 H H H CB^CH(CH3)2 Ether Acétone/Ether 156-7 H H H ch(ch3)c2h5 Ether ch3oh 199-200 H H H chg-chr-c^ Ether ch3oh 154 H Cl H ch2-ch=ch„ Ether ch3oh/chci3 165 20 H h H c7h7 DMF/THF CH3OIÎ/CHC13 218-9 H ochlj h DMF/THF ch3oh 211 H Cl H c7h7 DMF/THF CHLjOH 195 H Cl CH. CH_ Ether CHC13/Hexane 194-5 H h C2H5 C2H5 THF Acétone 162-4 25 H Cl C2H5 c5h5 THF EtOAc 169-170 H h -C^ÇH^- THF CH3OH/EtOAc 188-9 H Cl -CVH^CIL,- THF ch3oh 214-5 H H -CH2 CH^OCH2CH2- THF ch3oh/chci3 245 H Cl -crjci^ocï^cï^- THF ch3oh/chci3 227-8 30 H Cl —ci^ ch2 ch2 ch2 ch2 - Ether CH3OH/CHCl3 218 H H -CH2CH2N(CH3)CH2CH2- Ether CH3 OH/EtOAc 223 H Cl -C^CI^N (013) CHgCi^- Ether ch3oh 215 H Cl H CF^COOC2H5 EtOH EtOH 200-1 H ci H chjcooch^ ch3oh . ch3oh/chci3 212-3 35 H Cl H ch2cooh ch3oh/h2o Acétone/H20 235-6 H H H CI^COOH ch^g/hgo Acétone/H20 239 H H H CE^CON^ EtOH CF3C02H/Et0H 249 H Cl H -CH2CH2N(CH3)2 DMF/Ether EtOH 156-7 h conh2 h h DMF/Ether cf3co2h/ch3oh 243-4 40 h Cl h OH DMF/Ether EtOH 230-1 / 70 26396 25 2059542 X y R1 Solvant de • dt R" reaction Solvant de 3fc recristal. p.f. (°c) H H -CH2CH2' -N-CH2CH2 EtOH ch3oh/ch2ci2 223-4 CHO 5 H Cl -ch2ch2. -N-CH2CH2 EtOH ch3oh/chci3 235 CHO H H -CI^CHJ,. -N-CH2CH2- EtOH Acétone/Hexane 177-8 COOCH_ 10 2 5 H Cl -CH2CH2' -N—CH.CH — EtOH | 6 b EtOH 183-4 cooc2h5 H H H H DMF/Ether cf3co2h/ch3oh 251 15 H H H CK2CH2OH DMF/Ether ch3ob/chci3 224 H Cl H CH2CH2OH DMF/Ether ch3oh/chci3 214 Cl Cl H C^C^OH DMF/Ether ch3co2h 223 H so2nh2 H H THF 230-2 H so2nh2 CH H EtOH 216-7 20 H so2nh2 CH3 CH3 Ether/EtOH 220-2 H S02NH- H H THF 215-7 (ch3) H S02NH- ch3 H THF 209-1C (ch3) 25 H S02NH- CH3 CH3 THF 227-9 (ce3) H S02N- H H THF/CH3OH 232-3 (CH3)2 H S02N- ch3 ch3 thf/ch3oh 222-3 30 (ch3)2 H S02N- H n-C4Hg THF 167-9 H S02N- H n-C3H? THF 195-7 (CH3)2 35 H so2n- H C2H5 THF 201-3 (ch3)2 H H H CH2CH(CH.)OH EtOH MeOH/CHCl_/Ether 196-7 H H H CH(CH )CH2CH2OR EtOH MeOH/CHCl,/Ether 172-3 H H C2H5 CH2CH2OH EtOH MeOH/CHCl3/Ether 203-4 40 H H H CH (C2Hg) CH2 OH EtOH MeOH/CHCl3/Ether 189-9C 70 26396 26 2059542 X Y R' Solvant de R" réaction* Solvant de recristal.3* p.f. (°C.) H H H CH2CH2CH2OH EtOH MeOH/CHCl3/Ether 170-1 H Cl H CH(CH3)CH2- EtOH MeOH/CHCl3/Ether 174-5 5 ch2oh H H H C(CH3)2CH2CH EtOH MeOH/CHCl3/Ether 227-8 H Cl H CHj CH(CH3)OH EtOH MeOH/CHCl3/Ether 207-8 H Cl h CH (C2H5) CH2CH EtOH MeOH/CHCl3/Ether 188-9 H H Cl C^ CH2 CH2 OH EtOH MeOB/CHCl3/Ether 189-90 10 H Cl CH3 C^C^OH EtOH MeOH/CHCl3/Ether 184-5 H och3 H C£^CH(CH3)0H EtOH MeOH/CHC13/Ether 215-6 H och3 h chjch^hjoh EtOH MeOH/CHCl3/Ether 193-4 H och3 CH3 CH2CH2OH • EtOH CF3COOH/MeOH 213-4 H Cl h C(CH3)2CH2OH EtOH MeOH/CHCl3/Ether 219-20 15 H H CH2CH2OH CILCH^OH EtOH MeOH/CHCl3/Ether 205-6 H H CH. CH2CH2OH EtOH MeOH/CHCl3/Ether 181-2 H Cl CH2CH2OH CHLC^OH EtOH MeOH/CHCl3/Ether 194-5 H h h CH2CH2CH2CH2OH EtOH HeOH/CHCl3 175-6 h Cl h CH2CH2CH2CH2OH EtOH MeOH/CHCl3/Ether 170-2 20 H Cl c2h5 CH2CH2OH EtOH MeOH/CHCl3/Bther 176-7 H h h ch2ch2nhcoch3 dmf CF3COOH/EtOH 225 H Cl H CH2CH2NHCOCH3 DMF CF3COOH/MeOH 222 H Cl CH3 CH2CH2N(CH3) Ether MeOH 165-6 H h H CH2CH2CH2N- Ether Acétone/EtOAc 155-6 25 (ch3)2 H Cl H CH2CH2CH2n- Ether Acétone 115 (OH3»2 H f H CHjCH-CH-N- Ether EtOAc 140 (ch3)2 30 H Cl h CH2CH,H(OH ), DMF/Ether EtOH 156-7 h h H CI^CH^CH- Ether EtOH 156-60 {ch3'2-72 h h H CH2CH2N(C2H5)2 Ether EtOH 108-10 h H H CH2CH2-pyrrolidine Ether EtOH 132-3 35 H H H CH2CH2-morpholine EtOH EtOH 157-8 h F H CHgC^-pipéridine EtOH EtOH 166-7 H F H CH2CH2-morpholine EtOH MeOH/CHCl3 206-7 H Cl H CH2CH2-pipéridine EtOH MeOH 179-80 70 26396 27 2059542 Solvant de Solvant de 15 25 30 h H X Y R H Cl H H Cl H 5 II Cl H H Cl H H Cl H H F H H H H 10 H H H H H H H H H H Cl H Cl h r" réaction recristal- CHjC^-morpholine EtOH MeOH/CHCl^ CH2CH2N/CH(CH3)2_72 Ether EtOH CI^CH(CH3)N(CH3)2 Ether EtOH CH (Cï^ ) CH2N (CH3 ) 2 Ether EtOH EtOH/MeOH MeOH CH2CH2^H2 ch2ch2nh2 ch2conhc2h5 ch2conhch3 CH^CONE^ CH2COOC2H5 c^ ch2 cooch3 HBr/CH3C02H HBr/CH3C02H EtOH EtOH MeOH/CHCl. MeOH/CHCl. EtOH EtOH EtOH H F H 35 II H H H Cl H H H H H H H -ci^ ch2-n-ch2 ch2- ch2ch2oh -ch2ch2-n-ch2-ch2- C^C^OH ch2ch2ch2n(ch3)2 ch2ch2mi2 CH2CH2CH2N(CH3)2 EtOH EtOH Ether Ether Ether MeOH/CHCl, MeOH/CHCl, MeOH/ H Cl H ci^ ch2 conhg EtOH MeOH/CHCl3 H H H ch2con(ch3)2 EtOH MeOH/CHCl3 H H h CH2CH2CONH2 MeOH cf3co2h/- MeOH H Cl H ch2conh2 EtOH CF3C02H/- MeOH H Cl H CH2CONHCH3 EtOH MeOH/CHCl3 H Cl H CHLjCONHC^ EtOH MeOH/CHCl3 H Cl H ci^con (ch3) 2 EtOH MeOH/CHCl3 H Cl H CH CH CONHCH3 EtOH cf3co2h/- MeOH H Cl H CH_ CH_ CONHC-Hc EtOH 2 2 2 5 MeOH/CHCl3 MeOH CH^H^ HBr/CH3C02H CI^C^ -imidazolidine MeOH EtOAc Acétone Acétone EtOH DMF/EtOH H/EtOH CH3co2- p.f. (°c.) 203-4 188-9 159-60 130-5 223-4" 238-9** 215-7 216-7 249 (déc) 186-7 176-8 (déc) 210-12 (déc) 200-2 (déc) 223-4 (déc) 235-6 (déc) 224-5 214-5 224-5 (déc) 218-9 (déc) 213-4 (déc) 202-3 196-9 140 119 115 217-8 226-7 70 26396 28 2059542 Solvant de Solvant de p.f. X Y R' R" réaction* recristal.* (°C.) H Cl H CH2CH2-imi DMF/EtOH CH3C02- 192-3 dazolidine H/EtOH 5 H H H CH-CH N (CH.-) 0 Ether EtOH 118-9 2 2 3 2 H H H C^CH(CH3)N(CH3)2 Ether EtOH 118-21 DMF = N, N'dimêthylformamide EtOH = éthanol EtÛfic = acétate d*éthyle 10 MeOH = mêthanol Préparé sous forme de sel bromhydrate 70 26396 29 2059542 EXEMPLE VII L'utilisation du mode opératoire général suivant donne les 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxamide-di-N-oxydes énumérés ci-après. Le mode opératoire consiste à ajouter une solution de 5 1,5 équivalent de 1*aminé appropriée (HNR^-alcoylène-Z) dans un solvant approprié, habituellement le tétrahydrofurane ou le mélange N,N"-dimêthylformamide/éther, à une solution de 1 équivalent de dicétène dans dix fois son volume d'un solvant approprié, lentement à une température d'environ 5° à 15° C. Lorsque l'addition 10 est terminée, on agite la solution pendant quinze minutes et ensuite on ajoute un équivalent du benzofuroxane convenable. On agite vigoureusement le mélange et on l'abandonne pendant une nuit. On récupère le produit par filtration et on le purifie par recristallisation dans un système solvant approprié. 15 ^ 20 C - N - alcoylène - NR R Il I 3 4 o r 1 x 25 30 h h h h ch- f h ch3 och-ch-, h h h h h alcoylène-NR^R^ ch2ch2n(ch3)2 (Œ2)4H(cH3)2 ch2ch2n (ch3) 2 ch2ch2n(ch3)2 ch2ch2n(ch3)2 h h 35 h ch- h ch30 40 h SO^ s02n(ch3*2 ch3 Cl h CH. so2nh2 h h h h h h C2H5 ch2ch2n(ch3)2 ch2ch2n(ch3) 2 ch2ch2ch2n(ch3)2 ch2ch2ch2n(ch3)2 ch2ch2n(c2h5)2 ch2ch2n (ch3) 2 ch2ch2h(ch3)2 70 26396 30 2059542 Y X Rx h h h h Cl h h f h 5 h h * h h Cl h ch3 ch3 h h Cl h CH30 Cl h alcoylène-NR3R4 ch2ch2î)ih (coch3) ch2ch2nh(cho) ch2ch2nh(coc3h7) ch2ch2ch(ch3)n(ch3)2 ch2ch2ch(ch3)nhc2h5 ch2ch2n(c2h5)2 CH2CH(CH3)N(CH3)2 ch2ch2n(ch3)2 70 26396 31 2059542 alcoylène-NR3R '4 h h 5 h h h ch, 10 h h h h 15 h h h h h h 20 H 25 h h Cl och, F F h h F h h h h cl och- H y x 30 c2h5 ch-, h h h h h h h h h h ch3 F h h h _ ch. ch2ch2nh (ch3) ch2ch2nh(ch3) ch2ch2nh (ch3) ch2ch2nh(ch3) ch2ch2nh(c2h5) ch2ch2n(ch3)2 CH2CH2-pyrrole CH2CH2CH2-morpholine CH2CH2-(N-méthylpipérazino) CH2CH2-(N-acétylpipérazinO) CH2CH2-(N-carbométhoxy- pipérazino) CH2CH2- (IT-formylpipérazino) CH2CH2CH2-morpholine CK2 CH2-morpholine CH2CH2-morpholine CH2CH2~(N-carbobutoxy- pipérazino) CH2 CH2-pipéraz ine c - N - alcoylène Il I 0 R, - o - r, 35 40 h h h X r-, ch3 0ch- s02^h2 II h h alcoylène-O-R,- ch2ch2oh ch2ch2oh ch2ch2oh SHZDOODZHD £HDOODZHD £hdoodzhd 6hï?ooodshd £HDOOD3HD H H h h H Z(eHD)jaSOS H ot h h h s£ h A H ~ O II O - SUStÀODIB - M - O £„ X A 0£ sz hodo3hdzhdzhd H £hdo H ^dodo^hd^hd H id H £hdodozhdshd H h H ho(£hd)hdzhd £ fcHD H H £hdzhd(shzdo) hdzhd h h h £hdq^(2hd) H H H h0^(zed) H H h eozbdzed £HD .3 £hdo eozbdzed H 3. h f z z - hoo hd hd h z¥mcos h £hdoshoehd h £hd h 6h^doshdzhd h h h uozeozed £ hd 1d £hd hozkd3hd r hd id h hozhdshd £ HD H h hoziidzhdzhd H z(£hd)n2qs h SH-0~sU3T-&>op2 X x oz st 01 zfrsèsoz se 96E92 01 70 26396 33 2059542 y x R1 alcoylène-COR- o h Cl CH3 CH2C00C2H5 h h h CH2CH2C00H 5 H Cl h CH2CH2C00H h S02NH2 h CH2CH2COOH h Cl h CH2CH2CH2COOCH3 h H h (CH2)4C00CH3 10 h ch3 h CH2CONH2 h Cl h CH2CH2CH2CONH2 h f h CH2CONH2 ch3 och3 H CH2CONH2 15 OCH3 Cl h CH2CONHCH3 ch3 Cl h CH2COOC2H5 h f ch3 CH2COOC2H5 20 H Cl C2H5 CH2CON(CH3)2 ch3 Cl h CH2CONHC2H5 h f h CH2CON(C2H5)2 och3 f H CH2CH2CONHCH3 25 H ch3 H CH2CH2CH2COIîIHCH3 EXEMPLE VIII En suivant le mode opératoire de l'Exemple I, on prépare les composés suivants : O 30 T* x, H-W 35 70 26396 34 2059542 15 20 25 30 x' w x' X' cl h ch3 h f H cf3 h so2nhch3 H f ch3 ch3 CH3 s02ml2 ch3 s02n(ch3)2 ch3 och3 coch2ch2ch3 so2nh2 c0ch2ch2ch3 cl i1-c4h9 och3 n"c4h9 h (ch2)4cooh cf3 n-g4h9 cl (ch2)4cooh f (ch2)2cooh ch3 (ch2)2cooh 0ch3 (ch2)3cooh h cooch3 och3 cho cl cooch3 ch3 cho ch3 c00ch3 cf3 cho cf3 co0ch3 S02^1H2 cooch3 f c00ch3 h coch3 0ch3 cooch3 cl coch ch3 coch3 0ch3 coch3 s02nhch3 c0ch3 h conh2 cl conh2 och3 conh2 cf3 conh2 H ch2cooh cl ch2cooh ch3 ch2cooh och3 ch2cooh cf3 ch2cooh H ch2cooch3 cl ch2c00ch3 f ch2cooch3 H ch2c0nh2 cl ch2conh2 so2n(ch3)2 ch2cooch3 f ch2conh2 och3 ch2conh2 CH3 ch2conh2 cf3 ch2conh2 exemple ix En utilisant le mode opératoire général suivant on obtient 40 les 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxamide-di-N-oxydes énumérés 70 26396 35 2059542 ci-après. Le mode opératoire consiste à ajouter une solution de 1,5 équivalent d1aminé (HNR'R11) dans un solvant convenable, habituellement le tétrahydrofurane ou le mélange N,N -diméthyl-formamide/éther, à une solution d'un équivalent de dicétène dans 5 dix fois son volume d'un solvant approprié, lentement à une température d'environ 5° - 15° C. Lorsque l'addition est achevée, on agite la solution pendant quinze minutes et ensuite on ajoute un équivalent du benzofuroxane convenable. On agite vigoureusement, le mélange et on l'abandonne pendant une nuit » On récupère le 10 produit par filtration et on le purifie par recristallisation dans un système solvant approprié. o" 0 20 x y r' r' 1 h h h n~c12h25 25 h h c2h5 ch3 h h n-cghi? n-c8hi7 h f ch3 ch3 30 h f h n~c8h17 h Cl h t-c4h9 h 0ch3 ch3 ch3 h so2hh2 n-c^hg 35 h sojjlkœg^ h t-c4h9 h f h c7h7 h so2mi2 h c?!!? h och3 h ch2-ch=ch. 40 h s02tfhs h - ch2-ch=ch, 70 26396 36 2059542 x y r' r' 1 H Cl ch2-ch=ch2 ch2-ch=ch2 CH3 ch3 h h Cl 5 Cl c7h7 c7h7 H H H C6H5 h Cl h -c6h5 h so2œ2 H 3-^3)c^4 10 = so2nh2 H p-tolyl H so2n(ch3)2 h 4-(ho)c6h4 H Cl H 4-(ch30)c6h4 H f -ch2ch2ch2ch2- h 15 och3 -ch2ch2och2ch2- E 0CH3 -ch2ch2n(ch3)ch2ch2- II so2mî2 -ch2ch2ch2ch2ch2- H s02nh2 -ch2ch2n(coch3)ch2ch2- 20 CH3 ch3 -ch2ch2ch2ch2- H f -ch2ch2n(cho)ch2ch2- H f -ch2ch2n(cooc2h 5)CH2CH2- h och3 -ch2ch2n(cooc2h 5)CH2CH2~ 25 H Cl ch3 c6h5 h och3 ch3 4(conh2)c6h4 h f n-c4h9 c6h5 H F H 4-/Tch3) 2a7-c6h4 30 H Cl h 2- (h00c) c6ii4 H h h 2-(H3C00C)CqH4 H h -ch2ch2n (c4hq) ch2ch2- H 35 H H CH3 ■ ch2oh Cl =-CH2CH=CH-CH2- h h -ch2ch2-nh-ch2ch2- h h ch3 3-Z(ch3)2s/c6h4 h och3 h 4-{ch3nh)c6h4 40 h f h 4-(c4h9nh)c6h4 70 26396 37 2059542 exemple x Pipéridide de l'acide 3-méthyl-2-cminoxalinecarboxvlique On prépare le composé indiqué dans le titre en hydrolysant les N(carboêthoxy)pipéridides de l'acide 3-méthyl-2-quinoxaline-5 carboxylique correspondants de l'Exemple VI selon le mode opératoire général suivant : On ajoute le N-(carbalcoxy)pipéridide à de l'acide sulfurique concentré (1 g/15 ml), on chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant douze heures, ensuite on le dilue avec de l'eau et on le 10 neutralise dans le bicarbonate de sodium. Le produit précipite de la solution et on le sépare par filtration et on le recristallise dans l'acétone. Le produit fond à 184° -185° C. De la même manière, on prépare le pipéridide de l'acide 3-méthyl-6(ou 7)-chloro-2-quinoxalinecarboxylique en partant du 15 N-(carbéthoxy)pipéridide correspondant de l'Exemple VI. Le pipéridide fond à 214° - 216° C. EXEMPLE XI En suivant le mode opératoire de l'Exemple X, on prépare les composés suivants à partir des N-(carbalcoxy)pipéridides corres-20 pondants de l'Exemple IX. 25 n-h 30 X so2mî2 S02N(CH3)2 OCH-, H H H 35 CH. CH- Cl Cl .../. 70 26396 38 2059542 EXEMPLE XII 3Méthyl- _Z~ 1- (4-méthyl) pipérazinylcarbonvl_/-quinoxaline-1,4-dioxyde On agite un mélange de l'ester éthylique du 1,4-dioxyde 5 de l'acide 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique (12,4 g, 0,05 mole), de N-mêthylpipérazine (10,0 g, 0,1 mole) et d'éther (200 ml) et on le maintient à la température ambiante pendant cinq jours. On recueille le produit jaune qui précipite par filtration, et on le recristallise dans le mélange méthanol : acétate d'éthyle 10 (1:1). Il est identique au produit de l'Exemple VI. On prépare les composés suivants de la même manière : 15 X. co CH. / \ N _y N — W 20 x w x w f h Cl c00-n-c4h, 0cho 2ï h cooch Cl 3 h Cl cochjj 3 f c2h5 OCH3 CH2COOCH3 ch3 n-c4h9 cf3 ch2cooch3 Cl n-C4H9 Cl ch2cooch2 s02n(ch3>2 n"c4h9 0CH3 ch2conh2 h c00c2h5 so2h(ch3)2 ch2cokh2 EXEMPLE XIII N N'-Diméthylamin 2-quinoxalinecarboxamide-di-N-oxyde On agite vigoureusement un mélange de 5-chlorobenzofuroxane (6,8 g, 0,05 mole), de N-(2~N', N'-diméthylaminoéthyl) acétoacé-tamide (8,6 g, 0,05 mole), de triéthylamine (10 ml) et de tétrahydrofurane (200 ml) et ensuite on l'abandonne à la température ambiante pendant une nuit. On élimine par filtration le 40 produit qui précipite et on le recristallise dans l'éthanol. 70 26396 39 2059542 EXEMPLE XIV A une solution de u^lî'-carbonyldiimidazole (3,2 g, 0,02 mole) dans le N,N -dimêthylformamide (25 ml) on ajoute du di-N-oxyde. de l'acide 3-méthyl-2)quinoxalinecarboxylique (2,2 g, 0,01 mole). 5 Après vingt quatre heures on ajoute une solution de N,N•- diméthyltriméthylènediamine (1,0 g, 0,01 mole) dans l'éther (25 ml) et on agite vigoureusement le mélange. Après l'avoir abandonné une nuit, on sépare le produit par filtration et on le recristallise comme ci-dessus. 10 EXEMPLE XV On prépare les composés suivants par le mode opératoire des méthodes B, C ou D t. partir des réactifs appropriés s 0 t 15 20 jg- _ alcoylène - z . I Ri X R, alcoylène-Z Méthode de 11 exemple h Cl h ch2ch2ch2n (ch,) o vi h Cl h ch2ch2n(ck- * 2 xi 25 h h0 h ch2ch2oh xiii .h h h ch2ch2oh xii h h h ch2ch3och3 xiv h h h ch--c00ch-2 3 xiii h Cl h ch2-c00ch3 xiii 30 h S02NH2 h ch2-cooch3 xiii h h h ch2-conh2 xii h s02ïï(ch3)2 h ch2ch2cooc2 h5 xiii ch3 Cl h ch2ch2n(ch3 >2 xiii h ch_ 3 h ch2ch2ch2och3 xiii 35 h f H ch2ch2m(ch3 ^ 2 xiii h H h ch2con(ch3) 2 xiv h f ch3 ch2con(ch3) 2 xiv 70 26396 40 EXEMPLE XVI Formation de sels d'addition d'acide On transforme les 3-méthyl-2-(1-pipérazinylcarbonyl) quinox-alinecarboxamide-1,4-dioxydes de formules IV et VI donnés en 5 exemple ici en sels d'addition d'acide en les traitant par une proportion équimolaire de l'acide approprié dans le méthanol comme solvant. On récupère les sels par précipitation par un agent non solvant, par exemple, éther, liexane ou sinon, si l'on veut, par évaporation du solvant. On prépare ainsi les sels d'addition 10 d'acide suivants : p-toluènesulfonates, pamoates, amsonates, 2-hydroxy-3-naphtoate s, stéarates, citrates, gluconates, benzoates, acétates, propionates, butyrates, sulfates, nitrates, phosphates, bromhydrates, t-butylacétates, triméthylacétates, oxalates, succinates, malates et tartrates. 15 EXEMPLE XVII Formation de sels métalliques On transforme les 3-méthyl-2- /T-(4-carboxy (alcoyl) inférieur) pipêrazinylcarbonyl_/ quinoxaline-l,4-dioxydes de l'Exemple II en leurs sels de sodium, de potassium, de calcium et de magnésium 20 en neutralisant les composés en solution aqueuse par l'hydroxyde métallique approprié . On récupère les sels par lyophilisation. EXEMPLE XVIII On répartit 96 porcs (Race croisée Conner Prairie)âgés de cinq à six semaines en trois groupes égaux (A, E et C). On subdi-25 vise chaque groupe en quatre sous-groupes de huit porcs chacun (4 femelles et 4 mâles castrés) et on destine chaque sous-groupe à une cage. Le groupe A sert de témoin négatif et il ne reçoit qu'une ration alimentaire de base normale. Les deux groupes restants reçoivent la même ration alimentaire de base mais à 30 laquelle on a ajouté un accélérateur de croissance à raison de 20 grammes par tonne de ration. GROUPE B — N- £2.-N' ,N1 -dimêthylamino)éthy 1__/-3-méthyl-6 (ou 7) -chloro-2- quinoxalinecarboxamide ) di-N- oxyde GROUPE C ■— N- (2-hydroxyéthyl)-3- méthyl-6 (ou 7)-chloro-2~ 3 5 quinoxalinecarboxamide-di-N-oxyde. La formulation d'une ration à la composition indiquée et elle est offerte à volonté comme l'est l'eau. Les suppléments sont ajoutés aux dépens du maîs jaune moulu. 70 26396 2059542 RATION DE BASE Ingrédients % Maîs jaune moulu 58,15 Farine de soja, 50 % de protéines 19,60 5 Farine de luzerne, 17 % de protéines 2,00 Lait écrémé sec 5,00 Petit lait sec 10,00 Graisse animale stabilisée (lard ou suif) 2,50 Phosphate bicalcique 1,10 10 Calcaire 0,60 Sel iodé 0,50 Prémélange de vitamines 0,50a Prémélange d'oligoéléments 0,05 - _ Protéines (calculé ) 18,00 Calcium 0,75 Phosphore 0,60 a Apportait les concentrations suivantes de vitamines par 20 livre (453 g) de ration alimentaire ï vitamine A, 2.000 U.I. vitamine D, 200 U I.; niacine, 10 mg ; riboflavine, 1,5 mg; acide pantothénique , 6 mg; chlorure de choline, 200 mg; vitamine B12 ., 10 mcg. b Apportait les concentrations suivantes d1oligoéléments en 25 parties par million : manganèse, 120; fer, 40; cuivre, 4; iode, 2,4; cobalt, 0,4; zinc, 100. On pèse chacun des porcs avant l'expérience et à des intervalles réguliers tout au long de l'essai de 20 jours. On mesure également la consommation journalière de nourriture pour 30 pouvoir déterminer l'efficacité de la nourriture. Les données correspondantes sont présentées ci-après (Tableaux I et II). 70 26396 42 TABLEAU I - DONNEES SUR L'ACCELERATION DE LA CROISSANCE Groupe Sous- Poids moyen Groupe par caqe (kq) Gain moyen/ initial Final Cage / jour Moyenne Indice 5 A 1 8,2 15,2 0,348; 2 9,1 16,8 0,383 3 10,0 19,0 0,451 4 11,1 . 21,4 0,512 0,424 100,0 10 B 1 8,2 17,9 0,485 2 9,1 19,6 0,523 3 10,0 20,8 0,539 4 11,1 23,2 0,602 0,537 126,8 15 •C 1 8,3 18,4 0,506 2 9,1 19,4 0,517 3 • 10,0 20,1 0,506 4 11,2 23,1 0,599 Q,532 125,5 20 De la même manière, on a trouvé que les composés restants. décrits ici avaient un effet bénéfique sur 1 'accélération de la croissance et sur l'efficacité de la nourriture. TABLEAU II - DONNEES SUR L'EFFICACITE DE LA NOURRITURE Groupe 25 Sous Groupe Poids moyen par cage (kg) Nourriture Nourri-consommée ture/ gain A 30 B 35 Initial Final par cage 1 8,2 15,2 117,4 2,102 2 9,1 16,8 132,9 2,165 3 . 10,0 19,0 159,8 2,212 4 11,1 21,4 168,8 2,060 1 8,2 17,9 149,6 1,923 2 9,1 19,6 158,8 1,896 3 10,0 20,8 159,5 1,848 4 11,1 23,2 188,1 1,952 Moyenne indice 2,135 100,0 1,905 112,0 70 26396 43 2059542 TABLEAU II - DONNES SUR L'EFFICACITE DE LA NOURRITURE (Suite) Groupe Sous - Poids moyen Nourriture Nourri- Groupe par cage (kg) consommée ture / par cage gain Moyenne Indice initial final 1 8,3 18,4 2 9,1 19,4 3 10,0 20,1 4 11,2 23,1 155,9 1,924 146,9 1,779 156,9 1,936 181,0 1,885 1,881 113,4 10 Le fait d'apporter les composés précités comme suppléments à la ration de base entraîne donc des gains dans la croissance et dans l'efficacité de la nourriture qui sont économiquement importants. On obtient des résultats analogues en donnant une nourriture 15 additionnée à cette concentration.de : / ' N- j/2- (N ' , N '- diméthylamino) éthyl_7 - 3-méthyl-2-quinoxa-line-carboxamide-di-N-oxyde ? n- /2- (N1 , n*-diméthylamino)-2-méthyléthyl"7-3-méthyl-2-quinoxalinecarboxamide-di-N-oxyde; 20 n- (2-hydroxy-2-méthyléthyl)-3-méthyl-2-quinoxaline- carboxamide-di-N-oxyde; N-(2-méthoxyéthyl)-3-méthyl-2-quinoxalinecarboxamide-di-N-oxyde; N "(2-méthoxyéthyl)-3-méthyl-6 (ou 7) - chloro-2-quinoxa-25 linecarboxamide-di-n-oxyde; N- (2-hydroxyéthyl) -N-méthyl) 3-méthyl-6 (ou 7) -chloro-2-quinoxalinecarboxamide-di-N-oxyde. EXEMPLE XIX La répétition du mode opératoire de l'Exemple XVIII, mais 30 avec la ration de base additionnée de supplément aux concentrations de 5,lo,50, 100, 125, 150 et 200 g/tonne de nourriture, produit également une augmentation importante de -la croissance et de l'efficacité de la nourriture.- 70 26396 44 2059542 i. REVENDICATIONS Quinoxalinecarboxamide-1,4-di-N-oxydes de formule O ir ,r, O i! ■C - ^R" ce 3 iii 10 dans laquelle X est un substituant en position 6 ©ta 7 choisi entre l'hydrogène, les groupements méthyle, méthoxy, le chlore., le fluor, les groupements trifluorométhyle,sulfonamide, N-méthylsulfonamide ou M, N-diméthylsulfonamide ; Y est un substituant en position 6 ou 7 choisi entre 15 1"hydrogène, les groupements méthyle, méthoxy ou le chlore ; Rj est l'hydrogène, un groupement méthyle ©u éthyle ; est un groupement alcoyle inférieur — N R11 un r, 20 groupement alcoyle inférieur-OR,. ou alcoyle inférieur-C-R^, dans lesquels Rj est 1'hydrogène, un groupement méthyle ou éthyle ; R^ est R^ ou bien un groupement alcanoyle inférieur, à la 25 condition que lorsque R^ est un groupement alcanoyle inférieur, Rg soit l'hydrogène ; R3 et R^, lorsqu'ils sont pris ensemble avec 1'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau hétéro-cyclique choisi entre les noyaux pyrrole, pyrrolidine, pipérazine., 30 pipéridine, N-(alcoyl infér ieur)p ipéraz ine ou morpholine ; Rg est l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur ou alcanoyle inférieur ; Rg est un groupement hydroxyle, alcoxy inférieur ou -NR^Rg dans lequel chacun de R? et.Rg est l'hydrogène, un groupement 35 méthyle ou éthyle ; r^ et r" lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau pipérazine de formule y 40 . \ s / N-W 70 26396 45 2059542 dans laquelle W est l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, carbamyle, carbo(alcoxy inférieur), carboxy(alcoyl inférieur), carbo (alcoxy inférieur) alcoyle inférieur ou carbamyl(alcoyl inférieur) ; et leurs sels pharma-5 ceutiquement acceptables. 2. Un composé de formule o o dans laquelle X est l'hydrogène, le chlore, le fluor, un groupe- 15 ment méthyle ou méthoxy y Y est l'hydrogène, un groupement méthyle ou méthoxy ; est l'hydrogène, un groupement méthyle ou éthyle ; R" est un groupement alcoylène -Z dans lequel o i' 20 Z est un groupement -NR^R^, OR^ ou -C-Rg dans lesquels R^ est l'hydrogène, un groupement méthyle ou éthyle ; r4 est r3 ou bien un groupement alcanoyle inférieur, pourvu que lorsque R^ est un groupement alcanoyle inférieur, R^ soit 1'hydrogène r 25 R3 et R^, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique choisi entre les noyaux pyrrole, pyrrolidine, pipérazine, pipéridine, N-(alcoyl inférieur)pipérazine ou morpholine 7 Rg est l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur ou 30 alcanoyle inférieur ; Rg est un groupement hydroxy le, alcoxy inférieur ou -îîR^Rg dans lequel chacun de R? et Rg est l'hydrogène, un groupement méthyle ou éthyle ; le radical alcoylène est un radical alcoyle bivalent 35 contenant de 2 à 4 atomes de carbone pourvu que lorsque Z est le o 11 groupement -C-Rg, le radical alcoylène soit un radical alcoyle bivalent contenant de 1 à 3 atomes de carbone et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables 40 des composés dans lesquels Z est un groupement -NRgR^o 70 26396 3. Un composé de formule o t 46 / \ N N-W \ / o dans laquelle X' est un substituant en position 6 ou 7 choisi 10 entre l'hydrogène, les groupements méthyle, méthoxy, le chlore, le fluor, les groupements trifluorométhyle, sulfonamide, N-méthylsulfonamide ou N,N-diméthylsulfonamide y W est l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, carbamyle, carbo (alcoxy inférieur), carboxy(alcoyl 15 inférieur), carbo(alcoxy inférieur)- alcoyle inférieur ou carbamyl(alcoyl inférieur) y ses sels d'addition d'acide non toxiques ; et les sels des métaux alcalins et des métaux alcalino-terreux, non toxiques, des composés dans lesquels R est un 20 groupement carboxy (alcoyl inférieur). 4. Le composé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que (a) chacun de X1 et W est l'hydrogène y (b) X est le chlore et W est l'hydrogène y 25 (c) X' est l'hydrogène et W est un groupement alcoyle inférieur y (d) X' est le chlore et W est un groupement alcoyle inférieur y (e) X8 est le fluor et W est un groupement alcanoyle 30 inférieur y (f) 3£® est un groupement méthoxy et W est un groupement carbo (alcoxy inférieur) ; Cg) X' est l'hydrogène et W est un groupement carbomëthoxy-méthyle ; 35' (h) X' est un groupement trifluorométhyle et W est un groupement carbamylméthyle y (i) X8 est le chlore en position 6 et W est l'hydrogène ; (j) X' est l'hydrogène et W est un groupement méthyle y Oc) X* est le chlore et W est un groupement méthyle y 40 (1) X* est le fluor et W est un groupement formyle y S 70 26396 47 2059542 (m) X* est le chlore en position 6 et W est un groupement-méthyle. 5. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est 5 (a) le N-/2-(N',N'-diméthylamino) éthyl7-3-méthyl-=6 (ou 7)- chloro-2-quinoxalinecarboxamide-di-N-oxyde, un composé selon la revendication 2, dans lequel X est le chlore en position 6 (ou 7), R^ est l'hydrogène, R" est un groupement alcoyiène-Z dans lequel Z est un groupement N-ÎR^) (R^) et chacun de R^ et R., 10 est un groupement méthyle et le groupement alcoylène est le groupement -CH2-CH2- ; (b) le N-/2-(N',N'-diméthylamino)éthyl7~3~raéthyl-2=quin« oxalinecarboxamide-di-N-oxyde, un composé selon la revendication 2, dans lequel chacun de X et est l'hydrogène, R" est un 15 groupement alcoylène-Z dans lequel Z est un groupement N(R^)(R^), chacun de R3 et R^ est un groupement méthyle, et le groupement alcoylène est le groupement -CH2~CH2- i (c) le N-/3- (N1,N'-diméthylamino) propyl7- 3-methy 1-6 (ou 7) -fluoro-2-quinoxalinecarboxamide-di-N-oxyde, un composé selon la 20 revendication 2, dans lequel X est le fluor en position 6(ou 7), R^ est l'hydrogène, R" est un groupement alcoylène-Z dans lequel Z est un groupement -N(R^)(R^), chacun de R^ et R^ est un groupement méthyle et le groupement alcoylène est le groupement -CH2CH2CH2- ; 25 (d) le N-/2-(N1 ,N"-diméthy lamino)-2-méthyle thy l7-*3-méthy 1- 2-quinoxalinecarboxamide-di-N-oxyde, un composé selon la revendication 2, dans lequel R" est un groupement alcoylène-Z dans lequel z est un groupement -N(R^)(R^) et chacun de R^ et R^ est un groupement méthyle, chacun de X et R^ est l'hydrogène, et 30 le groupement alcoylène est le groupement -CH^-CH(CH^)~ ; (e) le N-/2- (N1,N ' -diméthylamino) éthyl7—3—méthyl—6-{ou 7) — fluoro-2-quinoxalinecarboxamide-di-N-oxyde, un composé selon la revendication 2, dans lequel X est le fluor en position 6(ou 7), r^ est l'hydrogène, dans lequel r" est un groupement alcoylène-Z 35 dans lequel Z est un groupement ~H(R^)(R^) et chacun de R^ et R^ eat un groupement méthyle, et le groupement aleoylène est le groupement -CH2~CH2- ; (f) le N-(2-hydroxyéthyl)-3-méthyl—6(ou 7)-chloro-2-quin-oxalinecarboxamide-di-N-oxyde, un composé selon la revendication 2, 40 dans lequel X est le chlore en position 6(ou 7), R" est un 70 26396 48 2059542 groupement alcoylène-Z dans lequel Z est un groupement -OR,., chacun de R^ et Rg est l'hydrogène# et le groupement alcoylène est le groupement -CH2-CH2'- ; (g) .le N-(2-hydroxyéthyl)-3-méthyl-2-quinoxalinecarboxamide— 5 âi-N-oxyde, un composé selon la revendication 2, dans lequel R" est «n groupement alcoylène-Z dans lequel Z est «n groupement -ORgu chacun de Xf R? et Rg est l'hydrogène et le groupement alcoylène est le groupement -CH^CEg- # (b) le N— (2-mêthoxyéthyl) -3™mêthyl-2-quin©xalineearbsxaHlfe 1B est ma groupeisent alcoylène-Z dans lequel S est nn gs&np&ïssnt chacun de X et est 19hydrogène« Rg est nn groupement méthyle et le groupement alcoylène est -CH^-CE^ - ? ou (i) le N- (N'-méthylcarbaïaylœéthyl) -3-méthyl-2-quinoxaline~ 15 carboxamide-di-îSI-cxyde, un composé selon la revendication 2S dams lequel Era est ua group@sa©îat alcoylène-Z dans lequel E ©st " nn groapsstsrat chacun d© E1 ©t X est l'hydrogène, Rg est «n groupement N-méthylamine et le groupement alcoylène est le 2g groapement -CH2» 6. Un procédé de préparation d'un quinoxalinecarboxamide-1,4— di-M-oxyde s5 ÎKv M-^S' Cj\^CH3 R" III 4 - o 30 caractérisé par le fait que X est un substituant en position 6 ou 7 choisi entre l'hydrogène, les groupements méthyle, méthoxyf le e'hiore,, le. fluor, les groupements trifluorométhyle, sulfonamide g N-méthylsulfonamide et N, iï~diméthylsulfonamide t Y est un substituant en position 6 ou 7 choisi entre 35 1'hydrogène? les groupements méthyle, méthoxy et le chlore ? R' est l'hydrogène, un groupement alcoyle, phényle ou allyle % R" est l'hydrogène, un groupement allyle, benzyle, alcoyle, alcoyle substitué dans lequel le substituant est un groupement aminé, mono(alcoyl inférieur)-aminé, di-felcoyl inférieur)-aminé, 40 mono(alcanoyl inférieur)aminé, un groupement pyrrolidine. bad original 70 26396 49 2059542 pipéridine, morpholine, N-(alcoyl inférieur)pipérazine, N-hydroxy(alcoyl inférieur)pipérazine, N-(alcanoyl inférieur)-pipérazine, N-carbo(alcoxy inférieur)pipérazine, pyrrole, pipérazine, imidazolidone, hydroxyle, alcoxy inférieur, 5 carboxyle, carbo(alcoxy inférieur), carbamyle, mono(alcoyl inférieur) carbamyle, di-(alcoyl inférieur)carbamyle, (alcanoyl inférieur)oxy, (alcanoyl inférieur)aminé, phényle et phényle substitué dans lequel le substituant est un groupement alcoyle, inférieur, aminé, mono- et di-(alcoyl inférieur)aminé, un groupe-10 ment carboxy le, carbo-(alcoxy inférieur), hydroxyle, carbamyle, trifluorométhyle ; et R' et R", lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'azote sur lequel ils sont fixés, sont un groupement pyrrole, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, N-(alcoyl inférieur)pipérazine, E-hydroxy(alcoyl inférieur) 15 pipérazine, N-(alcanoyl inférieur)pipérazine et N-carbo (alcoxy inférieur)pipérazine, N-carbamylpipérazine, N-earlboxy(alcoyl inférieur)pipérazine, N-carbo(alcoxy inférieur)alcoyl inférieur pipérazine, ou bien K-carbamyl(alcoyl inférieur)pipérazine, lequel procédé consiste 20 (a) à faire réagir un benzofuroxane de formule 0 IX 25 Y 0 dans laquelle X et Y sont tels qu'ils ont été définis précédent-ment, avec le dicétène et une aminé de formule 30 - R® H - N' R" dans laquelle R' et R" sont tels qu'ils ont été définis précédemment. 35 (b) à faire réagir un bensofuroxasie de formule II tel qu'il a été défini précédemment, avec une ênamtrse préformée de la cétone appropriée. (c) à faire réagir un benzofuroxane de formai© II tel qu'il a été défini précédemment, avec un /3-cétoamide N-substitué de 40 formule 70 26396 50 2059542 E' ch.-co-ch- N\ ^VTJ II dans laquelle R' et R" sont tels qu'ils ont été définis 5 précédemment. (d) à faire réagir un composé de formule 0 f 1 COO-alcoyle inférieur 10 !! Ny 'JL .N O dans laquelle X et Y sont tels qu'ils ont été définis précéderais ment, avec une aminé de formule /R' H - N. R" dans laquelle R' et R" sont tels qu'ils ont été définis précédem- 20 ment. (e) à faire réagir le produit résultant de la réaction d'un composé de formule O x\ ^ 25 COOH —CHL 4- 30 et d'un carbodiimide, avec une aminé de formule /R" H - M x \r" dans lesquelles X, Y, R' et R" sont tels qu'ils ont été définis 35 précédemment et à la condition que ladite aminé ne soit pas une alcanolamine et, si l'on veut, à préparer ses sels pharmaceutiquement acceptables. 7. Un procédé pour préparer un quinoxalinecarboxamide-l,4-di-N-oxyd® de formule 70 26396 51 2059542 0 II C - N \ R" CH3 Y 4, O dans laquelle X est un substituant en position 6 ou 7 choisi entre l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur, alcoxy 10 inférieur, le chlore, le brome, le fluor, un groupement trifluorométhyle, di (alcoyl inférieur) aminé, ©mine, earbossyie, carbamyle, carbo-(alcoxy inférieur), (alcoyl inférieur)mercapto, (alcoyl inférieur)suifoxy, (alcoyl inférieur)suifoayle, sulfonamide, et N,N-di- (alcoyl inférieur) sulfonamide, 15 Y est un substituant en position 6 ou 7 choisi entre 1'hydrogène,les groupements méthyle, méthoxy,et le chlore, R' est l'hydrogène, un groupement alcoyle, phényle ou allyle ; R" est l'hydrogène, un groupement allyle, feensyle, alcoyle, 20 alcoyle substitué dans lequel le substituant est un groupement aminé, mono(alcoyl inférieur)aminé, di(alcoyl inférieur)aminé, un groupement pyrrolidine, pipéridine, morpholine, N-(alcoyl inférieur)pipérazine, N-hydroxy(alcoyl inférieur)pipérazine, N-(alcanoyl inférieur)pipérazine, N-carbo(alcoxy inférieur) 25 pipérazine, pyrrole, pipérazine, imidazolidone, hydroxyle, alcoxy inférieur, carboxyle, carbo(alcoxy inférieur), carbamyle, mono(alcoyl inférieur)carbamyle, di(alcoyl inférieur)carbamyle, (alcanoyl inférieur)oxy, (alcanoyl inférieur)aminé, phényle ou phényle substitué dans lequel le substituant est un groupement 30 alcoyle inférieur, aminé, mono- et di-(alcoyl inférieur)aminé, un groupement carboxyle, carbo(alcoxy inférieur), hydroxyle, carbamyle, trifluorométhyle ; et R.j et R^, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'azote sur lequel ils.sont fixés, forment un noyau hétérocyc1ique choisi 35 entre les noyaux pyrrole, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, II-(alcoyl inférieur) pipérazine, N-hydroxy (alcoyl inférieur)pipérazine, N-(alcanoyl inférieur)pipérazine ou N-carbo(alcoxy inférieur)pipérazine ; caractérisé en ce que l'on fait réagir un benzofuroxane de 40 formule 70 26396 52 2059542 0 î >fN^N"v o 4, O dans laquelle X et Y sont tels qu'ils ont été définis précédemment, avec le dicétène et une aminé de formule 10 H - R" dans laquelle R1 et R" sont tels qu'ils ont été définis précédemment. 15 8. Une composition alimentaire pour animaux comportant une alimentation pour animaux, équilibrée du point de vue nutritif, caractérisée en ce qu'elle contient, comme ingrédient actif, une portion mineure favorisant la croissance, d'un composé de formule 0 20 \ ' t ? /Ri C - N III \r" >—CH3 f 25 O dans laquelle X est un substituant en position 6 ou 7 choisi entre l'hydrogène, les groupements méthyle, méthoxy, le chlore, le fluor, les groupements trifluorométhyle, sulfonamide, N-méthylsulfonamide ou N,N-diméthylsulfonamide ; 30 Y est un substituant en position 6 ou 7 choisi entre l'hydrogène, les groupements méthyle, méthoxy ou le chlore ; est l'hydrogène, un groupement méthyle ou éthyle ? / ^3 R" est un groupement(alcoyl inférieur)-N ,(alcoyl 35 XR4 inférieur)-ORg ou (alcoyl inférieus)-C-Bg, dans lesquels O R^ est 1'hydrogène, un groupement méthyle ou éthyle ; r4 est R3 ou un groupement alcanoyle inférieur, à la 40 condition que lorsque R^ est Tin groupement alcanoyle inférieur, 70 26396 53 2059542 Rg soit l'hydrogène y R^ et R^, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique choisi entre les noyaux pyrrole, pyrrolidine, pipérazine, 5 pipéridine, N-(alcoyl inférieur)pipérazine ou morpholine y Rg est l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur ou alcanoyle inférieur y Rg est l,hydrogène, un groupement alcoxy inférieur ou -NR^Rg dans lequel chacun de R? et Rg est l'hydrogène, un 10 groupement méthyle ou éthyle y et R", lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau pipérazine de formule -N N-W 15 \ / dans laquelle W est l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, carbamyle, carbo (alcoxy inférieur), carboxy(alcoyl inférieur), carbo(alcoxy inférieur)alcoyle infé-20 rieur ou carbamyl(alcoyl inférieur) y ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.