FR 2100944 A1 19720324 FR 7127027 A 19710723 71 27027 1 2100944 Cette invention concerne des nouveaux adamantylaminophénox^-propanols et composés apparentés de formule : D1 dans laquelle chacun de R1 et R2 est l'hydrogène, un groupement 3 15 alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, R est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur, alkényle 4 5 6 inférieur ou phényl-alkyle inférieur, chacun de R , R et R est 7 l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R est l'hydrogène ou le radical acyle d'un acide hydroearbure-carboxyligue ayant 20 moins de 14 atomes de carbone, x est un groupement nitro, aminé, aminé substitué, hydrojyle, un halogène, un groupement cyano, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, cycloalkyle, alkényle inférieur ou aralkyle et m est égal à O, 1 ou 2, n est égal à O, 1 ou 2, et elle concerne également les sels de ces composés. 25 Dans la Formule I, les groupements alkyle inférieur représentés par les divers symboles comprennent des groupements hydrocarbures saturés à chaînes droites et ramifiées comme les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, amyle, etc. Les groupements alkényle inférieur sont 30 des radicaux mono-insaturés du même type. Les groupements alkoxy inférieur sont des radicaux contenant de l'oxygène du mène type, par exemple radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc. Les groupements phényl-alkyle inférieur comprennent également les groupements alkyle analogues, par exemple groupements benzyle, 35 phènéthyle, etc. Les groupements aminé substitués comprennent les groupements mono- ou di- alkyle inférieur-amine, où le groupement alkyle inférieur est tel qu'il a été défini précédemment, ainsi les groupements méthylamine, éthylamine, isopropylamine, heptylamine, 40 diméthylamine, diéthylamine, méthyléthylamine, méthylbutylamine 71 27027 2 2100944 et éthyl - isopropylamine. Le terme "cycloalkyle" comprend les radicaux monocycliques dont le cycle est constitué de 3 à 6 maillons, ainsi les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. 5 Le terme "aralkyle" englobe les radicaux alkyle inférieur contenant un substituant aryle monocyclique tel qu'un radical phényle, par exemple, benzyle, phènéthyle, etc. Le terme "halogène" comprend le chlore, le brome et lriode. 7 Les radicaux acyle représentés par R comprennent les 1G radicaux acétyle, propionyle, isobutyryle et butyryle ainsi que les radicaux des acides gras à longues chaînes tels que les radicaux hexanoyle, heptanoyle, décanoyle, dodécanoyle, etc,. les radicaux aryle, d'acides araIkanoïques tels que les radicaux benzoyle, phènacétyle, etc, et les radicaux 1-adamantans-carbonyle 15 et adamantane-alkanoyle. Comme il est indiqué, le cycle adamantyle peut être non substitué ou contenir un ou deux substituants du type décrit. Le cycle adamantane peut être relié directement à l'atome d'azote ou bien par l'intermédiaire d'une chaîne comportant un ou deux 20 atomes de carbone. Les divers substituants R peuvent être identiques ou différents dans un composé donné. Les composés de Formule I forment des sels d'addition d'acide avec les acides minéraux et organiques. Ces sels d'addition 25 d'acide constituent fréquemment d'utiles moyens pour isoler les produits des mélanges de réaction par formation du sel dans un milieu dans lequel il est insoluble. On peut ensuite obtenir la base libre par neutralisation,.par exemple par une base comme l'hydroxyde de sodium. Ensuite on peut de nouveau former n'importe 30 quel autre sel à partir de la base libre et de l'acide minéral ou organique approprié. A titre illustratif on cite les halo-hydrates, en particulier le chlorhydrate et le bromhydrate qui ont la préférence, les sulfates, nitrates, phosphates, borates, acétates, oxalates, tartrates, maléates, citrates, succinates, 3 5 benzoates, ascorbates, salicylates, lactates, méthanesulfonates, benzènesulfonates, toluènesulfonates, etc. . 12 3 Les composés préférés sont ceux dans lesquels R , R , R , 4 5 6 7 R , R et R sont tous l'hydrogène, R est l'hydrogène ou un groupement acétyle et m et n sont égaux à 0. 40 Les composés de cette invention sont utiles comme agents 71 27027 3 2100944 anti-viraux chez lés animaux à sang chaud comme les animaux domestiques, par exemple ils sont utiles contre le virus de la grippe tel que A-PR8 ou le virus hépatique tel que MHV^, lorsqu'ils sont administrés par voie orale ou parentérale, par exemple par 5 voie i.p. à des dosés d'environ 10 à 90 mg/kg/jour,divisées en quatre à six doses. Par exemple, chez la souris on utilise environ 15 mg/kg/jour, par voie orale. Dans ce but, on peut incorporer un composé de Formule I ou un sel d'addition d'acide physiologi-quement acceptable sous une forme de dosage classique telle que 10 comprimé, cachet, élixir, forme injectable, etc, en même temps que le matériau porteur, l'excipient, le lubrifiant, le tampon, etc, nécessaires. Ils sont également utiles comme agents anti-fibriliâtion, par exemple du fait qu'ils arrêtent l'arythmie cardiaque chez les 15 animaux à sang chaud, par exemple, en inhibant les récepteurs beta adrénergiques dans le myocarde. On peut administrer des doses simples ou séparées d'environ 5 à 25 mg/kg/jour, de préférence de 5 à 10 ùrr/kg, deux à quatre fois par jour sous les formes de dosage telles que décrites ci-dessus. Ils sont également 20 utiles comme agents anti-hypertensifs, par exemple à la dose de 10 mg/kg, par voie intrapéritonéale chez le rat. On prépare les adamantylamino-phénoxypropànols de formule développée : 25 I R~ (X) n 0-c- -ch- -CH- n-(ch2) OR' 30 en faisant réagir un phénol de formule développée : '35 IV (X) n OH 40 71 27027 4 2100944 avec un époxyde de formule développée _5 V •CH •CH-R" (Y est le chlore ou le brome), pour obtenir un produit de formule 10 VI 15 R5 -CH- CH-R 4 R En portant au reflux le composé de Formule VI avec une adamantyl-amine non substituée ou substituée de formule : VII 20 R -HN-(CH„) 2 m R 2 5 dans un solvant organique inerte comme le n-propanol, le benzène ou le toluène, par exemple pendant environ 16 à 24 heures, on 7 obtient un produit de Formule I où R est l'hydrogène. On obtient 7 l'ester, c'est-a-dire le produit dans lequel R est un groupement acyle en estérifiant le produit obtenu dans la méthode précédente 30 par l'acide hydrocarbure carboxylique approprie, par exemple en portant au reflux l'alcool (Formule I où R = H) avec l'acide approprié dans un solvant comme le chlorure de méthylène ou d'éthy lène en utilisant une trace d'acide sulfurique, arylsulfonique ou de trifluorure de bore comme catalyseur. Dans un autre procédé, 35 on chauffe l'alcool avec le chlorure d'acide approprié ou l'anhydride d'acide approprié (obtenu à partir de l'acide hydrocarbure carboxylique approprié) en présence d'acétate de sodium ou de pyridine anhydre. Les exemples de ces acides comprennent l'acide acétique, 40 l'acide propionique, l'acide isobutyrique, l'acide hexanoïque, 71 27027 5 2100944 l'acide décanoîque, l'acide benzoïque, l'acide phénylacétique, l'acide 1-adamantane carboxylique, l'acide 3-méthyl->l-adamantane-acétique, etc. On peut former les sels d'addition d'acide comme il est 5 décrit antérieurement. Comme autre méthode, on fait réagir une adamantylamine de Formule VII avec un composé de formule s VIII 10 -o-c CH CH I OH 15 (Y est un halogène, de préférence le brome), par exemple en portant au reflux deux équivalents du composé de Formule VII avec un équivalent de VIII dans un solvant organique tel que chloroforme, benzène, toluène, ou diméthoxyéthane pendant environ 6 à 10 heures. 20 On prépare les composés de Formule VIII en faisant réagir les composés de Formule VI avec un acide halohydrique, par exemple l'acide bromhydrique. On peut préparer les adamantylamines de Formule VII par plusieurs méthodes. Lorsque m est égal à O et R^ est l'hydrogène, 25 on connait les adamantylamines non . substituées et substituées"de formule s IX 30 par exemple 1-adamantylamine, 3-méthyl-l-adamantylamine, 35 3~éthy1-1-adamantylamine, 3-méthoxy-1-adamantylamine, 3,5-diméthyl-1-adamantylamine, 3,5-diméthoxy-l-adamantylamine, etc, et on peut les préparer par des méthodes connues. Lorsque m est égal à 3 O et que R est différent de l'hydrogène, on peut les préparer à partir des adamantylamines non substituées ou substituées de 40 Formule IX en portant au reflux ces dernières avec un chlorure 71 27027 6 2100944 d'acide RCOCl ou un anhydride d'acide (RCO^O. On porte au reflux le produit de formule : X R NHCOR 10 dans un solvant comme le tétrahydrofuranne en présence d'un agent réducteur comme l'hydrure de lithium et d'aluminium pour obtenir un produit de formule : i'1 15 .'XI R NHCH^R 20 Le radical CB^R est identique au radical R . Lorsque m est égal à ûn on transforme un acide adamantane-carboxylique non substitué ou substitué, par exemple acide 1-adamantanecarboxylique, acide 3-méthyl-l-adamantanecarboxylique, 25 acide 3-éthyl-l-adamantanecarboxylique, acide 3-méthoxy-l-adaman-tanecarboxylique, acide 3,5-diméthoxy-l-adamantanecarboxylique, etc, en chlorure d'acide correspondant,dans le benzène,pour obtenir un composé de formule : 30 Xta R 35 C0C1 On traite ce dernier par une aminé R' -NH^ pour obtenir l'amide 71 27027 7 2100944 XII R cokhr" Par réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne, on obtient : 10 XIII 15 CH2NHR3 Lorsque m est égal à 2, on traite un 1-bromo-adamantane non substitué ou substitué de formule : 20 XIV R Br 25 Br par le dichloroéthylène et le trifluorure de bore dans un acide comme l'acide sulfurique pour obtenir un acide 1-adamantane- acêtique de formule : 30 XV CH COOH 2 71 27027 8 2100944 Ensuite on traite cet acide .comme il est décrit précédemment lorsque m est égal à 1 pour obtenir : XVI Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont données sur l'échelle Centigrade. 71 27027 * 2100944 EXEMPLE I 1-(1-Adamantylamino)-3-(1-phénoxy)-2-propanoI a) 1-(2,3-époxypropoxy)benzène A une solution refroidie de 47 g (0,5 mole) de phénol et 5 de 64 g (0,7 mole) d'épichlorhydrine dans 2QO ml de p-dioxane, on ajoute goutte à goutte une solution de 24 g (0,6 mole) d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau. On porte le mélange au reflux pendant trois heures. Après avoir refroidi, on chasse le solvant sous vide et on extrait le résidu par le benzène. 10 On réunit les extraits, on lave à l'eau et on sèche (MgSO^). On distille sous vide le résidu obtenu après élimination du solvant pour obtenir le 1-(2,3-époxypropoxy)benzène. b) 1-(1-Adamantylamino)-3-(1-phénoxy)-2-propanol Oh porte au reflux pendant 16 heures une solution de 2,25 g 15 (0,015 mole) de 1-(2,3-époxy-propoxy)-benzène et de 2,25 g (0,015 mole) de 1-aminoadamantane dans 100 ml de toluène. L'évaporation du solvant sous vide donne un liquide épais qui se solidifie lorsqu'on le triture avec de l'éther sec pour donner le 1-(1-adamantylamino)^3-(1-phénoxy)-2-propanol. 20 c) 1- (Adamantylamino)-3-(1-phénoxy)-2-propanol Autre méthode - à partir de l-chloro-3-(1-phénoxy)-2-propanol On porte au reflux pendant 16 heures une solution de 2,8 g (0,015 mole) de l-chloro-3-(1-phénoxy)-2-propanol et de 4,5 g 25 (0,03 mole) de 1-aminoadamantane dans 20 ml de benzène, on élimine le solvant sous vide, on l'alcalinise et on l'extrait par le chloroforme. On cristallise le résidu obtenu après élimination du chloroforme dans l'éther pour obtenir le 1-(1-adamantylamino)-3-(1-phénoxy)-2-propanol. 30 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant le phénol de la partie a par le phénol substitué indiqué dans la première colonne du tableau ci-dessous et en utilisant le 1-amino-adamantane indiqué dans la seconde colonne, — 1 2 on obtient le 1-/3-R , 5-R -(1-adamantylamino)/-S-/(X)-l(ou 2)- 12 35 phénoxyj^/-2-propanol dans lequel (x)n 71 27027 lo 2100944 10 15 Exemple 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 20 phénol 4-bromophénoI 2-chlorophénol 4-méthylphénol 2,3-diméthylphénol 3-méthoxyphénol 4-cyanophénol 4-propénylphénol 3.5-diméthylphénol 5.6-dichlorophénol 3-nitrophénol 4-méthylaminophénol 3-cyclopropylphénol 3-benzylphénol 2-aminophénol 3-hydroxyphénol phénol 1-aminoadamantane 1-aminoadamantane 1-aminoadamantane 1-aminoadamantane 1-aminoadamantane 1-aminoadamantane 1-aminoadamantane 1-aminoadamantane 1-aminoadamantane 1-aminoadamantane 1-aminoadamantane 1-aminoadamantane 1-aminoadamantane 1-aminoadamantane 1-amino-3-méthy1-adamantane 1-amino-3-méthoxy-adamantane 1-amino-3,5-diéthyl-adamantane On estérifie chacun des propanols des Exemples 2 à 17 par l'anhydride acétique, l'acide propionique, l'acide décanoîque et l'acide phénylacétique, respectivement, comme il est décrit dans l'Exemple 18 ci-dessous, pour obtenir l'ester de l'acide 25 acétique, l'ester de l'acide propionique, l'ester de l'acide décanoîque et l'ester de l'acide phénylacétique et de chacun des •propanols. EXEMPLE 18 Acétate de 1-(1-adamantylamino)-3-(1-phénoxy)-2-propyle 30 on chauffe sur un bain de vapeur, en secouant de temps en temps pendant 1 heure, un mélange de 3 g de 1-(1-adamantylamino)-3-(1-phénoxy)-2-propanol, de 1,5 g d'acétate de sodium fondu et de 15 ml d'anhydride acétique. Au bout de ce temps, on verse la solution chaude, en agitant vigoureusement, dans 100 ml d'eau 35 glacée. On agite le mélange pendant 10-15 minutes et on recueille les cristaux, on les lave soigneusement à l'eau, et on les purifie par recristallisation dans l'alcool. EXEMPLES 19 A 23 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en 40 remplaçant le 1-(2,3-époxypropoxy)benzène dans la partie b par 71 27027 11 2100944 le composé substitué de formule suivante, on obtient le 1-(1-adamantylamino)-3-(1-phénoxy)-2-propanol substitué"ayant les mêmes substituants R~ R5 ! o C R , R~ et R CH- :ch-R" 10 Exemple r4 r5 r6 19 h ch3 ch3 20 h c2h5 h 21 ch3 h h 22 gh3 ch3 ch3 15 23 ch3 c2h5 h En utilisant les phénols substitués sur le cycle des Exemples 2 à 6, respectivement, pour préparer les composés des Exemples 19 à 23, respectivement, on obtient les produits 4 5 6 de formule I correspondants substitues par R , R , R . 20 EXEMPLE 24 1-(1-Adamantylméthylamino)-3-(1-phénoxy)-2-propanol a) Chlorure de 1'acide 1-adamantane carboxylique A 18 g d'acide 1-adamantane carboxylique, on ajoute, en refroidissant, 50 ml de chlorure de thionyle et on chauffe le 25 mélange au reflux pendant 30 minutes. On chasse l'excès de chlorure de thionyle sous vide, l'addition de 2 fois 30 ml de benzène (benzène séchée sur gel de silice) et 1'évaporation servant à éliminer les dernières traces. On ajoute de l'éther anhydre (30 ml) et on évapore la solution, et il reste le chlorure 30 de l'acide 1-adamantane-carboxylique sous forme d'un solide blanc brunâtre ; "A Nujol 'max. 5,61 mu (C=0 de chlorure d'acide), b) 1-Adamantanecarboxamide On ajoute du chlorure d'acide 1-adamantanecarboxylique 35 (35 g) dissous dans 70 ml de tétrahydrofuranne sec à une solution aqueuse d'ammoniac bien refroidie, il apparaît un précipité blanc et alors on agite le mélange pendant une demi-heure. On filtre le précipité, on le lave à l'eau jusqu'à neutralité et on le sèche 71 27027 12 •• 2100944 sur anhydride phosphorique sous vide pour obtenir le 1-adamantane-carboxamide; p.f. 186-187,5°. ^ max°^ 5,95 nju (C=0 d'un amide) . c) 1-Adamantyliuéthylamine 5 A une suspension bien agitée de 30 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 1000 ml d'éther sec, on ajoute, par portions en l'espace de 1 heure 1/2, 27 g (0,15 mole) de 1-adamantane-carboxamide. Après l'addition, on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 1 heure et ensuite on le porte 10 au reflux en agitant pendant 4 heures et finalement on le laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. on refroidit bien la suspension et on ajoute goutte à goutte 50 ml d'eau en agitant vigoureusement. Ensuite on ajoute 100 ml de solution d'hydroxyde de sodium à 10 %. On sépare la couche éthérée et on 15 extrait le solide trois fois par l'éther. On sèche les couches éthérées réunies (MgSO^) et on évapore sous vide pour obtenir la 1-adamantyIméthylamine sous formé d'un liquide jaune pâle. d) 1-(1-Adamantylméthylamino)-3-(1-phénoxy)-2-propanol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en 20 substituant la 1-adamantylméthylamine au 1-aminoadamantane dans la partie b ou c, on obtient le 1-(1-adamanty Iméthylamino)-3-(1-phénoxy)-2-propanol. 1 2 De même en utilisant les (3-R , 5-R -l-adamantyl)méthylamines suivantes obtenues comme dans les parties a, b et c précédentes, 25 au lieu de la 1-adamantylméthylamine, on obtient les l-O-R"*", 2 5-R -l-adamantyl)méthylamino)-3-(1-phénoxy)-2-propanols correspondants : Exemple r1 r2 25 h ch3 26 h och3 27 c2h5 c2h5 28 0ch3 och3 29 h c4h9 30 ch3 ch3 71 27027 13 2100944 EXEMPLE 31 1-/ïj-Ethyl-2-(l-adamantyl)éthylamino/-3-(1-phénoxy)-2-propanol a) acide 1-adamantaneacétique On ajoute goutte à goutte en l'espace de 1 heure 1/2 une 5 solution de 25 g de 1-bromoadamantane dans 100 g de dichloro-éthylène à 100 ml d'acide sulfurique (90 %) contenant 18 g de trifluorure de bore à 8-10°. Après avoir agité pendant. 3 heures à 10°, on ajoute progressivement de la glace pilée, et on dilue le mélange avec de l'eau. On dissout le précipité brut (26,5 g) 10 dans une solution d'hydroxyde de sodium à 10 %, et on extrait la solution trouble une fois par l'éther. On refroidit la solution alcaline, et on l'acidifie par de l'acide chlorhydrique à 5 %. On recueille l'acide 1-adamantaneacétique qui précipite et on le sèche pour obtenir 21,5 g de solide blanc, p.f. 130-133°. 15 L'échantillon analytique cristallise dans un mélange méthanol-eau sous forme de longues aiguilles blanches, p.f. 134-136°. b) chlorure de l'acide 1-adamantaneacétique A 39 g d'acide 1-adamantaneacétique, on ajoute en refroidissant 100 ml de chlorure de thionyle, et on chauffe le 20 mélange au reflux pendant une demi-heure. On chasse l'excès de chlorure de thionyle sous vide, l'addition de 2 fois 50 ml de benzène sec et 1'évaporation servant à éliminer les dernières traces, et on obtient le chlorure de l'acide 1-adamantaneacétique, AS01 «f 25 c) 1-adamantaneacétamide On ajoute une solution de chlorure de l'acide 1-adamantaneacétique (40 g) dissous dans 75 ml de tétrahydrofuranne sec, à une solution aqueuse d'ammoniac bien refroidie, un précipité blanc apparaît et ensuite on agite le mélange pendant une demi-30 heure, on filtre le précipité, on le lave à l'eau jusqu'à neutralité, et on le sèche sur anhydride phosphorique sous vide pour obtenir le 1-adamantaneacêtamide sous forme de cristaux blancs, p.f. 166-168°; /\^ max"1 5,3 "f* d) 1-adamantaneéthylamine 35 A une suspension bien agitée de 20 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute par portions, en l'espace de 1 heure 1/2, 35 g de 1-adamantaneacétamide dissous dans 1000 ml de tétrahydrofuranne sec. Après l'addition, on agite le mélange de réaction à la température 71 27027 14 2100944 ambiante pendant 1 heure, et ensuite on le porte au reflux en agitant pendant 4 heures, et finalement on le laisse reposer une nuit à la température ambiante. On refroidit bien la suspension et on ajoute goutte à goutte 50 ml d'eau en agitant 5 vigoureusement. Ensuite on ajoute 100 ml de solution d'hydroxyde de sodium à 10 %. On sépare la couche organique et on extrait le solide trois fois à l'éther. On sèche les couches organiques réunies (MgSO^) et on évapore sous vide pour obtenir 24 g de 1-adamantanéthylamine sous forme d'un liquide jaune pâle. On 10 peut l'identifier sous forme de son chlorhydrate qui se sépare sous forme de cristaux blancs dans un mélange méthanol-éther, p.f. supérieur à 280° .. e) N-/2-(1-adamantyl)éthyl/acétamide A \ine solution de 5 g de 1-adamantanéthylamine dans 100 ml 15 de benzène et 2,5 g de pyridine, on ajoute goutte à goutte, en refroidissant, 2,4 g de chlorure d'acétyle. Après avoir porté au reflux pendant une demi-heure, on verse le mélange dans 100 ml d'eau froide,et on sépare la couche benzénique. On extrait la couche une fois par le benzène, et on lave les couches benzéniques 20 réunies successivement avec de l'eau, une solution de carbonate de sodium à 5 %, de l'acide chlorhydrique IN, et de l'eau. Après avoir séché, on évapore la couche benzénique sous vide pour obtenir une huile épaisse. En triturant avec du pentane on obtient le N-j/2-(1-adamantyl)éthyl/acétamide sous forme d'un solide blanc, 25 p.f. 100-103°. On obtient un échantillon analytique par deux cristallisations dans l'éther, p.f. 114-116°. f) N-éthyl-l-adamantanéthylamine En utilisant le mode opératoire de la partie d précédente, mais en substituant le N-_/2- (1-adamantyl) éthyl/acétamide au 30 l-adamantanacétamide, on obtient la N-éthyl-l-adamantanéthylamine. On peut 1'identifier sous forme de son chlorhydrate, qui se sépare sous forme de cristaux blancs dans 1'acétonitrile, p.f. supérieur à 280°. g) 1-(N-éthvl-l-adamantyléthylamino)-3-(1-phénoxy)-2-propanol 35 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en substituant la N-éthyl-l-adamantyléthylamine à 11aminoadamantane dans la partie b ou c on obtient le 1-(N-éthyl-l-adamantyléthylamine) -3- (1-phénoxy)-2-propanol. 1 2 De même, en utilisant les 3-R , 5-R -bromoadamantanes 40 substitués suivants à la place du 1-bromoadamantane dans la 71 27027 15 2100944 partie a précédente et en continuant de la manière décrite, on obtient les l-^/N-éthyl-2- (3-R" , 5-11^-1-adamanty 1 ) éthylamino/- 3-(1-phénoxy)-2-propanols substitués correspondants. 1 2 Exemple R R. 5 32 H CH3 33 H OCH3 34 C2H5 C2H5 35 OCH3 OCH3 36 H C4H9 10 37 CH, CE-, O o EXEMPLE 38 Chlorhydrate de 1-(1-adamantylamino)-3-(1-phénoxy)-2-propanol On introduit de l'acide chlorhydrique gazeux sec dans une solution de 1 g de 1-(1-adamantylamino)-3-(1-phénoxy)-2-15 propanol dans 200 ml d'éther sec. On recueille le précipité et on cristallise le chlorhydrate dans un mélange alcool-éther. 71 27027 16 2100944 REVENDICATIONS 1. Composé de formule : . R 1 2 15 dans laquelle chacun de R et R est l'hydrogène, un groupement 3 alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ; R est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur, alkényle 4 5 6 inférieur ou phényl-alkyle inférieur ; chacun de R , R et R 7 est l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ; R est 20 l'hydrogène ou le groupement acyle d'un acide hydrocarbure-carboxylique ayant moins de 14 atomes de carbone, X est un groupement, nitro, aminé, aminé substitué, hydroxyle, cyano, alkoxy inférieur, un halogène, un groupement alkyle inférieur, cycloalkyle, alkényle inférieur ou aralkyle et m et n sont égaux 25 à O, 1 ou 2, et sels d'addition d'acide de ce composé. x 6 2. Composé selon la Revendication 1, dans lequel R à R 7 sont tous l'hydrogène, m et n sont égaux à O et R est un groupement alkanoyle inférieur. 3. Composé selon la Revendication 1, dans lequel R"'" à R^ 7 30 sont tous l'hydrogène, m est égal à 1, n est égal à 0, et R est un groupement alkanoyle inférieur. 1 6 4. Composé selon la Revendication 1, dans lequel R à R 7 sont tous l'hydrogène, m est égal à 2, n est égal à O et R est un groupement alkanoyle inférieur. 2 7 3 5 5. Composé selon la Revendication 1, dans lequel R à R sont tous l'hydrogène, m est égal à 0, n est égal à O et R"*" est un groupement alkyle inférieur. 17 6. Composé selon la Revendication 1, dans lequel R à R sont tous l'hydrogène, m est égal à 0, et n est égal à O. 40 7. Sel d'addition d'acide du composé de la Revendication 6. 71 27027 17 2100944 8. Composé selon la Revendication 7, dans lequel le sel est le chlorhydrate. 1 7 9. Composé selon la Revendication 1, dans lequel R à R sont tous l'hydrogène, m est égal à 1, et n est égal à O. 12 4 5 10. Composé selon la Revendication 1, dans lequel R , R , R à 7 3 R sont tous l'hydrogène, m est égal à 2, et R est un groupement éthyle. 11. Composé selon la Revendication 2, dans lequel le groupement alkanoyle inférieur est un groupement acétyle. 1 2 10 12. Composé selon la Revendication 1, dans lequel R , R , 4 7 3 et R à R sont tous l'hydrogène, R est un groupement /3-hydroxy- éthyle, m est égal à O, et n est égal à O. 1 2 13. Composé selon la Revendication 1, dans lequel R , R et 4 7 3 R à R sont tous l'hydrogène, R est un groupement allyle, m est 15 égal à O et n est égal à O. 14. Une composition thérapeutiquement active comportant comme ingrédient actif un composé selon la Revendication 1. 15. Un procédé de préparation d'un composé de formule : R1 20 | C. 25 R' (X) n O - c R R • CH CH OR7 R N - (CH_ ) 2 m 30 1 2 dans laquelle chacun de R et R est l'hydrogène, un groupement 3 alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ; R est l'hydrogène, un 35 groupement alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur, alkényle 4 5 6 inférieur ou phényl-alkyle inférieur ; chacun de R , R et R est 7 l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ; R est l'hydrogène ou le groupement acyle d'un acide hydrocarbure-carboxylique ayant moins de 14 atomes de carbone, X est un groupement nitro, aminé, 40 aminé substitué, hydroxyle, cyano, alkoxy inférieur, un halogène, 71 27027 18 2100944 un groupement alkyle inférieur, cycloalkyle, alkényle inférieur ou aralkyle et m et n sont égaux à O, 1 ou 2, et de ses sels d'addition d'acide, procédé qui consiste à faire réagir une adamantylamine de formule î R -HS- (CBj) m 10 12 3 dans laquelle R , R , R et m sont tels qu'ils ont été définis précédemment, avec un dérivé du propane de formule : 15 O - C CH- •CH-R 4 20 ou 25 CH CH Y OH 4 5 6 dans lesquelles R , R et R sont tels qu'ils ont été définis 7 précédemment et Y est un halogène, et dans le cas où R doit être 35 7 un groupement acyle, à traiter le produit dans lequel R est l'hydrogène par l'acide, l'halogénure d'acide ou l'anhydride d'acide appropriés. 30 R" I O - C RÊ