FR 2092794 A1 19720128 FR 7022648 A 19700619 70 22648 1 2092794 La présente invention concerne de nouveaux médicaments -hypoglycémiants dérivés des guanidines. L'action hypoglycémiante de certaines guanidines est déjà connue, mais les produits les plus actifs ont une toxicité importante, d'autant plus nuisible qu'ils sont utilisés en cures de longue durée. La présente invention vise à obtenir des produits ayant un coefficient chimiethérapeutique plus avantageux ; ce résultat a été atteint en utilisant les dérivés phosphorylés des guanidines et biguanides de formule générale j HeO „ ^ R. - m - C~ MeO/l1 11 WeU 0 NH / 1 NH - G II n II (I) ^*2 m 10 dans laquelle Me représente un cation, n représente 0 ou 1, —IT *1 =2 représente le reste d'une aminé primaire ou secondaire aliphatique} isocyclique ou hétérocyclique ne portant pas de groupe ionogène, R^ et Eg pouvant être reliés entre eux de manière à former un hétérocycle» 15 Les dérivés de formule générale (I) dans laquelle rt représente 0 peuvent être obtenus suivant deux procédés qui constituent, en eux-mêmes, d'autres objets de l'invention et peuvent être schématisés de la manière suivante : 1°) condensation d'une guanidine de formule générale i sh iyr-0 -E (II) il "E? NH ^2 'C dans laquelle -H a la même signification que dans la Xr2 formule (I) aveo un phosphite diarallcylique en présence de tétrachlorure d° carbone et d'un alcali puis hydrogénolyse catalytique 70 22648 2 2092794 de la diaralkyloxyphosphorylguanidine- ainsi obtenue, par exemple suivant les réactions : A Aralkyl-0 ^ Aralkyl-O^ P - H + CCI, NaOH, P - CCI, y w 4 * /il 5 Aralkyl-0 q Aralkyl-0 q + 1^0 + NaCl B Aralkyl-0 ^ ^ P - CCI, + HoN - C - îî , (H Cl) NaOH . / Il ^ ^ If \ _ * Aralkyl-0 Q NH ^ - Aralkyl-O^ CHC1, + CINa + BLO + P - NH - C - N 3 / fl " \ Aralkyl-0 £ ÎTH Rg Arallcyl-0 R> ' NaO R, \ / 2 NaOH ^ S ' C P - HH - G - N aua3 P-NH-C -IT . .. , _ / If |f \ _ 2 H, „n/| H \ „ Aralkyl-0 Q BH 0 1 ^ 2 HgO + 2 Aralkyl-H 2°) condensation d'un sel d'une aminé primaire ou secondaire avec un sel drun dérivé diaralkyloxyphosphorylé de la cyanamide de formule générale : Aralkyl-0 ^ P - NH - CN (III) Aralkyl-0 ^ g par exemple suivant la réaction ï 70 22648 3 2092794 Aralkyl-0 ^ '«2 D P - N - OU + ïïh' , HC1 * NaCl + / il f Aralkyl-0 Q Na Aralkyl-0 ^ ^R^ s P - ICî - G - ïï Aralkyl-0 || Il \tî " - m *2 puis hydrogcinolyse catalytique comne dans le premier procédé. O Comme aminés de formule I-I2T on peut utiliser, par «2 exemple, la diéthylamine, la pyrrolidine, la morpholine, la furfu-rylamine, la p-phényléthylamine, la pipéridine, la pyridylamine-2, 5 la cycloh.exylamine, la benzylamine, la benzhydrylamine, l'aniline, les toluidines. Les phosphites de diaralkyle utilisés c'ans les réactions A et D peuvent être substitués ou non dans le noyau arylique ; on peut employer, par exemple, les phosphites de dibenzyle, de di p. ÎO méthoxybenzyle, de di m. métïxylbenzyle, de di-.p»-çlilorobenzyle, de - ' di p. bromob^nzyle, de'di p.. nitrobenzyle. Les guanidines de formule générale (II) peuvent être ■ obtenues suivant les méthodes classiques, par exemple, par condensation des aminés primaires ou secondaires avec les sels de S-alkyl 5 isothiouronium eu leurs dérivés acyles, avec les sels de guanyldimé-thylpyrasole de formule : .. OH G - CE, il H ^ : CH, - 0 H 3 ^ - i HgîT ~ Cf = HH ... - ou ses dérivés, ou avec la cyanamide. Ces réactions de formation de guanidines dérivées des aminés al i p hat i que s, cycloaliphatiques, 70 22643 4 2092794 aromatiques ou hétérocycliques peuvent être réalisées en milieu aqueux, à froid ou à chaud, en présence ou absence de catalyseurs, par chauffage dans des solvants organiques ou par fusion. Les cyanamides de formule (III) peuvent être obtenues 5 suivant le procédé décrit dans les brevets français 1.210.435 et 1.211.099 déposés respectivement le 26 Septembre 1958 et le 3 Octobre 1958. Pour la réalisation des réactions A et B il est avantageux d'émulsionner au moyen d'une bonne agitation les deux phases qui se 10 trouvent en présence, la phase organique qui contient le tétrachlorure de carbone et éventuellement le solvant du phosphite de diaralkyle et la phase aqueuse qui contient l'alcali. La réaction a lieu.de préférence à basse ou moyenne température ; la diaralkyl-oxyphosphorylguanidine obtenue peut être facilement séparée du 15 milieu réactionnel soit par filtration, soit, si elle est soluble dans la phase organique, par distillation du solvant, éventuellement sous vide. Le produit peut ensuite être recristallisé. La réaction C est réalisée en présence de catalyseur, par exemple, de palladium, de préférence en milieu aqueux, alcoolique 20 ou hydroalcoolique. La réaction D peut être réalisée, par exemple, en milieu alcoolique à l'ébullition ; le sel minéral, précipite et la diaral-Icyloxy-phosphorylguanidine reste en solution ; on peut alors séparer le sel minéral par filtration et éliminer l'alcool par distillation 25 sous pression réduite ; le composé peut être purifié par recristal— lisation. Ce procédé est particulièrement intéressant lorsque les guanidines correspondantes ne sont obtenues qu'avec des rendements faibles par les procédés classiques ou bien lorsqu'elles sont difficiles à purifier et à séparer des divers produits formés au 30 cours de leur préparation et dont la littérature a signalé plusieurs exemples (P.L. Scott - J. Org. Chem. 22 - 1957 P. 1569 i R.A.B. Bannard et collaborateurs - Can. J. Chem. 36 - 1958 p. 1541}.» Les dérivés de formule générale (i) dans laquelle n représente 1 peuvent être obtenus suivant le procédé décrit dans 70 22643 5 2092794 lo brevet français 1 „461 .378 d .;;;ai;iori »1 ' uno bi/juanj de do formule r-;''nor : ilo : / lL1 FLJf - C - MH — fj — il ^ H II v lilî ' ÎIII \ „ ]tî> / kt dariu Iufjuc-J.10 -II a la /mot/jo- ::i.>*jiU'lea.!,ion qu»i oi-doonuM, avec un pho:;yjhito diaralkyliquo on p -ononoo do t»; trîtcMoruro de carbone oL be:; oxoiiplon suivant:: «i.*1/1:1 1 o:jquola ton par lion oxprimfitt dea poi't.'J, :;auf i nd Loa l i.on eo.u Irai r-o, ::onl; donner: à ti Iro non limitai!i' : ■Sxot.-iple ? 1°) i'r»;pa/-.-.t:i.on du auliato do- I* .-i,ô f, rai';.'Uiylèno 'jutxn i dxno. ' > ' un appare il muni d'un d i apoa i tlf »]'agi tai i on on introdai 1 117 '.:i or; on vo l une do- p;/ r ro i i d i no- ot '/'j partioa d'eau. La te.",pô ,o- :fton',o à. 4V,r". '-fi roro i.d i t à yj°dr pui il on ajoute par uoKl loa portion?? ^7fî pari ien do :iuI f'rtfco de li-Kiéihylj.fKj-"thiou/'o/ri -i:.'., or; o'/i lant 1er; ■;.t,a:r.o alor:: .;u::qu 'au i oridoma in, port»; ennuifc's au r.-!'} 'i-.nf. 'louro-n ot, f -a. la. l'.i; du ri.-l'tu'z, ajout,»» I ».- minimum 'i ' oa.:j po >.'■ : aIj i i r.'.x' }■■■• o, :;o i t, Jo'b p.--ri,i»-iî« '>n l'i I ire a 1 i : -, ! r/i-ô'; i pi î.o I': t,«.- 'i'; ^uaa i d i fio par addj Ijon du * î-//, r.-,"'. a 'V'.. ,."io f ab:;o lu» .'v,.'';o.f, i.-r» produit brut, d 'sf.'i /'■ 'lo la. ' i';. 'i a \ r,r;t o.':i :;la! i ■ par 'i "i I ut, i on »Jar»î-: J ' »;av r> , ; J - i t raf. i ' ,U i ',li '} ' O t.h.ajj#/J :rbrî')lu» bad original 70 22643 anaj.y.;k lit; : :ill r. • l, 1 iiu> obt-onu r.o il .iv.uil. l'iliiion n ">0000, r3.0) i; 111; 11. i ( i] i (tu di'-rivô il ï t > ■ ■ 11 '.'^V -11 > xy {> f lo ; î | vt li > t -y l-1 ■ ilo l ; t N, , * L t' I, t*r utf • 1.1 iy ! Tli n ï i: ii i i d i i u >. I il i : : tUl . 11 » p: 11 • ■ ■ i "t. muni tl'ttli 11 \ : \ | >t > : ; i I. i f .! * u"; i v. i i t oll on i 111, l'oi111 i t, Y. • „ 4 j 1.11 • t. il';! ilo ; il I t 1". l l,t> tli • m . - f o tf: il !o 11 ty l olli! :-,\.U lu\d ï Ui ! lit ',' : 11" i. i ' i d'oriU ; on : t ,ito pour i l.i ; i; tollil ro ( uv t ti intrixtult v|0 p.iri.io;t on voliiino di- t.ô I. moli I oruro 11. • of t','0 p.irtioM on Vol.umo d»- ptio: ; | il j i tu île 1 î lu !ii:-,y l.o m '»1 (Ht rofro i >t i t: .N I |0'Vf pi t i 11 o.jtmt.u ; 11 tj i ; i,". i !.. 11, i on v i Mirim: !i > ,V|.ii pu ï. i ■ s on vohtiuo ilo ;jn I ni, i un fli- Mniuln o. tu.'il, i ipio fl. Ii.i I.omp r.itui o nionio h f h"V ; un n l'r hour-ou. (m .ni, I o I r:i lo.ftl intté ppriitant t.oni.n oollo portoilo, ot, ni U'-oo; i. î |-| 1 f :i J|'Il r,( l.i . |i i. n t !■ I l-'■ liltllluillo tir;' ; :i • i 111. t o II tlo MOUilt> N p'jtir ii. i r n i.i 11 i j' i'i'U.ii .i'i-.iI inito, |ti: 1 • • i l> l » : i n. i i 11 "ti rill.ro, ili'i'iintn, l.iv'o li o.'noli»! o i',... tn i «tut ft I .p i:|u ' :'t im^mI.I'.iI i t.o. lu- l.o I. r; ioi i 11. rtlro i|o o.o'l>oUO o;l|. rl ituint 'I i I. t I i . 11, ton M'i'i:: pri ;::inn i'i ■ p u'I.iriji i.-n vt'lnini- .1 1 i'I.Ium' I : ii> pi'o py 1 i «nio , (jIi '. I I iim ; ii i | • I • i ; 11. i II i uo , j ►!'■>; ; uito nuit M I : ,• 1 ni-i t i'o, i-l I • • i-iit. f i ! I. t l.iv-n .iV'-o un p'-rt • 1. • l I u •• i* j ; to propy I V > [U 0 t, : il - i • 11» - i : : t I ' i 1.11 v i > : i 1i "i ! , i n i ■ ■ PI. i > u 11. i. | p. o ■ I. r • t • i > • pr-ilul t. I > ru l , : :i. I f. /.'■ ' 1. 1.1 1.1M -II r i •• 1 n i 1. o; tf. r. -. ■ r i : ; I . i 1 I i : u : p il' > l 1 - 1 11 f, l i, Il ; i [ ' ■ 1 h i l~ t 1 l. I ' 111 ' t : 11 : : I 1 - ■ • l i I. ■ M r, I : , I- i 1 l . . i l i • • rt > • t i'1.1 i • t. î K | I i I ' i ' 1. I I' - I' i 11 : pi - I. C > I i - l I. : i> i "| |i • .t | ' i • 1.11 v o . i 1 il ' "i '. on .■P t l ol 11 > I ■ : Pi-.iitz i - r i : : i.. iii'I': PI-1 1 "i 0V27vh 11 ■^7, lo - 17 '' r!;î - .,5r1'' lO,00 - 10,01 bad original 70 22648 7 2092794 AITAIYSE Calculé Trouvé C -.51,12 61,46 H 6,43 6,S3 II 11 ,26 11,24 P 0,31 8,50 3°) Préparation du sel disodic-ue do la ÏL . -tétraméthylène 1,1 j ï>hosph.oryl guanidine On obtient ce sel par hydrorénolyse du dérivé dioenzyl-oxyphosp lorylé dans l'éthanol à 66°, en présence de la quantité théorique de soude, le catalyseur employé étant lo noir palladie. dans un appareil muni d'un dispositif d'agitation rapide on introduit 56 parties de noir palladié à 10 5» de palladium, 56 parties du dérivé dibenzyloxyphosphorylé de la tétraméthylèneguani-dine dissoutes dans un uelange comprenant 150 parties en volur.ie de solution de soude 2H et 300 parties en volurae d'étîianol absolu. Toujours sous vive agitation on fait passer un courant d'hydrogène jusqu'à refus. Pendant ce temps l'appareil est refroidi de manière à ne pas dépasser 28°0. Le contenu de 1'appareil est filtré et le précipité est lavé à l'éthanol à 56°. Le volume de la solution est alors de S00 parties. On précipite le sel disodique par addition de 3000 parties d'éthanol absolu (on observe alors un trouble) puis de 3000 parties u'acétone. Le sel dieedique précipite. Après 36 heures de séjour en glacière il est filtré, lavé sur filtre avec 60 parties du rriélange etbanal-acétone '/1 et séché sous vide jusqu'à poids constant. On obtient le sel dise clique cristallisé avec 1 aolscule d'eau. Poids obt:nu 30,7 parties. Rendement 80 Bxemple 2 î°) Condensât:'.en du chlorhydrate oxyphosphoryleyanareide sodée. de pyrrolidine et de la dibenzyl- Tjans un appareil contenant 33» 5 parties en volurae de pyrrolidine et 100 parties d'eau on fait couler lentement 36 parties en volume d'acide chlorhydrique d = 1,19. L'eau est alors 70 22643 8 2092794 éliminée sous pression réduite et le chlorhydrate de pyrrolidine cristallise. On ajoute alors 500 parties on volume d'éthanol puis 129>6 P- ties de dibensyloxyphosphorylcyanariide sodée. On porte au reflux pendant 4 heures,- laisse refroidir à 30°C et filtre pour 5 séparer le chlorure de sodium fovMÔ, ï: ' éthanol est alors éliminé sous pression réduite. Poids du résidu : 138 parties. Le résidu est repris par 276 parties en volume d'étUer isopropylique. On obtient par a. ;itation une masse solide, filtrable après un né jour de 48 heures en glacière. Le produit brut obtenu pèse 64 parties. Il est 10 recris^llisé par dissolution dans l'acétate d'éthyle, filtration et addition d'éthoi" de pétrole» Le produit recristallisé fond à 81°C comme celui obtenu au deuxième paragraphe de l'exemple 1. 2°) Préparation du sel disodique de la ^-tétraméthylène ÎT^-phosphoryl guanidine. 15 On opère comme au troisième paragraphe de l'exemple 1 et obtient le même.résultat. Exemple 3 En opérant comme à l'exemple 1, on condense la morpholine avcc le sulfate du S-méthylisothiouronium, et prépare le sulfate de 20 la guanidine correspondante c'est-à-dire la ^-(oxa-3 pentylène) guanidine qui se décompose avant fusion vers 300°C. Ce produit, traité comme le sulfate de la tétraméthylène guanidine, fournit un dérivé dibenzyloxyphosphorylé de point de fusion : 76°-77°C qui, soumis à 1 'hydrogénolyse donne le sel disodique de la II, 1-(oxa-3 25 pentylène) N^-phosphoryl guanidine de formule : Na - 0 ^ CH2 - CH^ P-NH-C - H ^O , E.0 / H « \ S lia - O q NH CH2 - CH^ Exemple fi 1°) Préparation du chlorhydrate de -furfurylbiguanide Dans un appareil muni d'un agitateur, on introduit 97 70 22643 9 2092794 oit-s do j'un ury.! .:no-2 ot 200 t. . i ■ d'ouu, puic 1 nLfot ftoun /ti on r:0 • >.ti -3 o.. volu.*o '.tejoo ci J.orhydj.':i '">uo d. - 1,19. (,n ' '{: U Lo i-j iy ryl:j:dno et i- - M -.ul'. !.!•* i 1 i o k'iU i T: uit n. 1 uit 1 ji-.'.i:-'-. .! di ;;;o.I ï ■. n n:: i fô-nol ù 1 ' .'),i. 1 j j i i • ,11, i'Î1 •: r., lion, docolo -ot i on f'.u ;iO'.r - otic^ri >o?io, -Uo i.' '• H;,-*. .i j • .n o î. p.i.fc:ïfcioïl -•psu* X'ôthor i:;opi'op;/I.r.4ù.o, L-- ■ .«••/«'•d-t n-v ;:t: lliîso obfcr.-iiU m. un do funion do 162-1C3°C. 2°) Ph«'*y L'-tion ou lorhyd >• :.to do j-l'txr."urylLi:- u .ddo. /i" m roil ira iii d1 U>1 'î j ■ ■' ; ; t. i .r ! ii: t.ion '11 ini;.-"odoii; '!3,5 !": * t 11;;3 ■■ ■ O O! : 1 o.-i-yd r- to do f:.U •'U'ylni"; u.ui:/'e i.d; ;.fjQ ,7.Lo-0 d 1 '-■,u ; or. : ; j. to Àl' di:;'. , !>•'i.'-' :L i trod'.i J t 'j'}U {i: en volume • : ; l;> - i, j ' ru.'O 'J. ! î"i-' t 170 ; ;. : rtif-;j o-}i vo ] ;ii.sc/ ■'0 pLonpl: j to dibo'ïiiv/-!. / "VO M. 31 % . OJ. '■'lit Tr + 10"0-, }>■ ■ î. : j tî-ittlc:-, noUM r -K' lion ' » * ' 'f : a.'j y o-n f.J : j-'. 'f i ( ; ; * :j4(J ('ti','f; on 'l'iLO d'UltO :;o ! t, .'r: d 0- r t'\o f; y : i,} OUG ;• '"T " , J- • 1 to :>■ / ::.t •J.'O '.ïnni.o .0 + ;'j°C ; on "o Voi'j j t r. H- / fi1::, j .. •/ * f r • . ! ,. i i O o- î i ( '. :-f» jii-no.'.'nt Louron ou ■ iï. nt f r:J. h in •t, I ' • lo. ti : j.jto p. il' . tdd i l i on do lu ,. .t it - udfi s ^ - • » : j* : 1 ' ;.-'in on i. i Itro, to 5 ! V; !-• 0 ', i "'JO •'» : ro •ou ju;j .01, ' ri ii'.-u ' t'. Lo • I '.1:'0 'il; O - ..i 110 •' i. • . no \ - r- " 1 L ii J.-i L ion :;ou;j pivon r-'d>' .0. .... d'J o-' ::o ' V'jy 'i r> à '] ' 0 î, u..I 1 M ion {,:û* ' y, /•t : 1 ■ r* ' ..to •; • •' t;./lo j . : ■ i O > t .!,rjO ■ ito do i tiior ■ 'JOi.'-O'o' , . i- 1 • /n ,• f 'ji I.'* ■ » O:] '.L'fc i ' :ïit uti': 1 • '• ' .1, \ ' O-'.t. ■ I •f- tu n t • dfi 2 joi^r'r; ,;1: or.ro, rO ^X- ,. ...' '' u'; ,l:.l \ 'i— - Lriol" '■ :,Or,--0[/;/i 1 - Uf: '/l,o, - ' : L{- ■ 1 ' -• /• . ( tf 1 ' > '' * ' • i'-' , • :t p-':/ I ot: f., : ;;o |..-f' -, : : o /. ■ ! * : i: J- ■ . , . « , t. . . i i t ' '.'•u.yio, ■•;i- t \',u -t- -i ^ : » *i M ' ' \ r J: " t ' : ' ! !-o* [/• l'o.n'fc 24 ' ' * V .0. ; ; 1 il J. ^ i '» ,■ o'i 1 t .-v -o j-iiît. i ( i i ;;o î 1 bad oblglnal 70 22643 10 :0>27v^ AilA.1 à, >l'î 'la l. i 11, — tl:l ! 1 ) i> nr.yi axy j '1 la; i '1 la t'_\' X f! ^ - l'ur ,'ar.v 1 L'i ;u il: 1 f'a.lt' Tivj f\v i,' '■7,14. '4 - ■ t il' '.,11 '.,a;; - ' f 5 U' f'ï,:-7 ■- 1'i,'.8 - I ' f :l' . 7,0X_ 7,0';. - ' 1 3°) l'ivp. :.i. t«tu ::isi :»• Xa- '^-—pliaapharyl i^-i'ia't'ur.yl- 1 >xr,ii; u i .i > n j. (>sl "hi.i . nt Or : iill |I.'IT hyit l'r i iio l _v . :I - iltt 1 r i v\ il.llh •iisy.l— 10 (jjcypIi":!|iH X à !>0°f .-u p.-aaauoo >!«• la >iuaa t.ito t- ! m •• • i*'i ' ! t k ; *!..• ::i'lnlnt l.a ly. U'Ilt i-..i'p.Li »y»> ;io pil I .• >.tJ i i'.-, 'i m;: mi : * iHiriï'i • i I. mu ni «l'un *1 i.. • p« »: : » I i.C «l1 : t, •: i 1 a i an im » i « lo on ial.railuiX '33 p. i i'i. i l'M de th'ïr |>. 11 Xadi" à 10 X" pa I I a.tiiu;i puin 15 '}'.■} p..rl.ii;t «lu d.-i'ivf' »l.i lu -ussyloxy t>l n ». :plio ry' l.«> «1 » • la A'u.rt'uryll>:i.-iianido, pri'ît-La.li I "im.-tit, miii ait ; ni; i p. -ua i > ui 'laha tui I.. t : ,■;« > .It» J() ;>ia ii'îî an vuXuinf! X 1 •' t.ii.-iiiol .it>a' i u. i'l; ihi t > : 11 * . it • : i a,; vo l umo tl'una aolution do a«."It.- n.riMrlo, 'l'aujt.ura. it«-uî: i ivr la.Hai ton on »':ii I. paaaoi» un (iaitr ii'i 'I ' ir/d ro;,rà])a juanu'à ■ iXit*.» I'imhI. ittt. o. I.owpjs I' •••.»a>-«>il oat 20 t'ai r> i il i il»- i>jsui i.oi i'i ((.in - h ipi'a- i i.im> tui. riaitrn uo 'âpaa.fu: pa.'i I.«- im,i.;,.',iU «!•: 1 'a; >,•••' «.•il *-•; i-f: fi I ta-o, «m-, la'"ïti>ii' aa't lavé à t'a litiUMO I à lit; ' Vi ' l Unit.' •'«; la ;! [iri'trt pi i. f : |f aa.l. •' i ami i « 11 tt ; [ml' : f ' > I l t- i i ■ 11 i ! ( ! j 11 H > p ! i • I i t ■ : ! ail vo Mitai î (I f i ' f,l i. • i in I. aba'il.U. 1.1 ;! il r > ■. : t'U ..liai a'o Utt '^5 j » t ' ' ; f • i l'i t' ' « l il 1 MUS t i t. a— I. î ' U) '((>() 11 i ri, i ' ; i ai t va | i tijta • I 1 i i ii > p l'i i pal t I . Api'";! Uiï ; J >]}'■ ! |I ;U l'a; ! a t i , 1 : i : i i i '( : • i i t a |. I, i t -j tt. > I • ' :.a |I|A i'i I ai' lit ■ « , i I • I 1 a tt I i 1 l l'a , I a v ; .i t 1 i.ao j h-' 11. na.l i:l, .- I ii î a i la vida J u a'a | • I • t . 1111 . *f V r 11 ; ■ a ' I I > i I . 50 ll'a |f I « . Il, ail I, ; '('( bad original 70 22643 n 209279*. A; ALT35 Calculé Trouvé C 27,54 28,34 H 3}28 4,79 H 22,95 23,30 P 10,16 10,12 Exemple c 5» 6 i-t 7 le procédé de lrexemple 4 on prépare les dérivés ïïç-dibenzyloinyphosphorylés des H,( ^-(oxa-3 pentylène-eyclchezyl, lî^ -benayl oL uanidos dont les points de fusion sont respectivement les suivants : 115° - 116° C, 154° - 156° C, 98,5° - 99,2° C. Par Iiydrogoiiclyse ces biguanides p&osphorylses fournissent respective-Kent les produits de formules : / CH2 - CH2 ^ OITa O IT - C - ITH - C - ÏÏII - E , 2ÏL0 \ rlT, /H li ^"2 ~ 2 ITH ITH O a CE^ - GHg x OîFa CHo "^CH - 3H - 0 - m - G - m - p" HoO / ' H i \ CHo - CHU m ITH X OITa d. O Olïa /' --CH„ - iïïî — C - ITH - C — EH - P , EL0 2 n tt ^ ITH TTH q Olîa PROPRIETES TQXICOLQGIQÏÏBS ET PHAHt^ACOLOGIQUBg I - TOXICITE Les toxicités aiguës des -produits suivants ï - Sel disodique de la H, tétrarétiiylène 1 j 1 îî^-phoaphoryl guanidine (Exemples 1 et 2) 70 22648 12 2 0 9 2 7 9 Sel disodique de la IT, ,-(oxa~3 pentylène) ' f ' ÏT^-phosphoryl guanidine Sel disodique de la îï^-phoophoryl ïT^-furfuryl biguanide - Sel disodique de la lï^-phosphoryl N (oxa-5 pentylène) biguanicLe - Sel disodique de la ïï^~ph.ospïioryl 1^-cycloliezyl biguanide - Sel disodique de la N^-phosplioryl !î^ -benzyl biguanide 1 »1 (Exemple 3) (Exemple 4) (Exemple 5) (Exemple 6) (Exemple 7) ont été c'tudiùes à titre d' exemples, chez la souris CD 1 (Charles RIVER) par les voies i.v. et orale, les produits ont été administrés en solution dans le soluté physiologique dans le premier cas et en solution aqueuse dans le second, à raison de 1 ml/20 g. de poids corporel. les DI 50j calculées après 3 jours d'observation par la ..léthode cumulative quantale, sont rassemblées dans le tableau ci-dessous : i Produit | i •Toxicité Souris ; i 1 i.v. | p.o Sel disodique de la IL ,-cétrauéthy- 7 1 lene ïi^-phosphoryl guanidine 185 env. 920 Sel disodique de la ^-(oxa-3 pentylène) îî^-phosphoryl enonidine ' ' 750 I atox.900 Sel disodique de la H^-phosphoryl J ÎTj-furfuryl biguanide 490 atox.900 Sel disodique de la îî^-phosphoryl i^.|-(oxa-5 pentylène) M/^uanide Sel disodique de la N,--phosphoryl ï IT„ -cyclohexyl biguanide atox.800 atox.900 490 atox.900 Sel disodique de la Ne-phosphoryl N.j~ benzyl biguanide 255 env. 52.5 70 22648 13 2092794 11 - ACl'ITIgE HxPOCxLYCIL-IAIîTE L'activité hypo^lycémiante a été étudiée chez le rat mâle CD- Chax-les lïIVi'R de 200 à 250 dont on contrôle la glycémie avant, puis après 4 jours ce traitement quotidien par la 5 voie orale. Le glucose sérique est déterminé par la méthode de HOmiAîT, 1.3. (J. Eiol. Chem., 120, 51 (1937). les produits suivants ont été étudiés à titre d'exemples dans une gaiime de doses comprises entre 100 et 400 mg/kg p.o. et les résultats exprimés en fô de variation de la glycémie des animaux 10 traités par rapport à celle des témoins au moment du contrôle. Dans le tableau ci-dessous, on trouvera les coefficients d'activité hypoglycéraiante. Produit ; Dose . Activité ! ,hypoglycéniantei 15 Sel disodique N^-pho gphoryl de la i7.j ^ guanidine 1 1 -tstraméthylène• ! 100 mg/kg ! I ' t - 9 f0 Sel disodique IT^-pho s pho ryl de la Elf1 guanidine "* j , -tstrauéthylène} j j 200 mg/kg | 1 i 5 - 30 $ ; 20 Sel disodique My-pho s pho ryl de la ÎT^ ^ ,'îuanidine i * -tétraméthylènei ■ 400 mg/kg i .. — i— - 43 lo f i i Sel disodique de la ÎT^-pIiosphoryl , j l ïï^-furfuryl biguanide 400 mg/kg ] t - 13 Sel disodique de la ïT^-pho sphoryl 1 » j -cyclohexyl biguanide 400 mg/kg j \ . - 10 lo Sel disodique de la H^-phcsphoryl i » î J ÎT. —benzyl biguanide ' ... ... 400 mg/kg ■ : - 43 lo A titre comparatif, on peut indiquer que la U.. -furfuryl biguanide est environ 3 fois plus toxique que la îT^-phosphoryl 70 22648 14 2092794 ÎT.|-furfurylbiguanide mais.n'est que 2 fois plus active environ que ce dernier produit et que la N, .-tétraméthylène guanidine est ' environ 3 fois plus toxique que la N. . -tétraméthylène IT,-phospho- i,i ^ D ryl guanidine et a pratiquement la même activité que celle-ci. 5 APPLICATION THERAPEUTIQUE Les produits selon l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine dans le traitement de toutes les formes de diabète en comprimés, cachets, gélules, suppositoires dosés de 50 à 500 mg de principe actif et en solutés injectables. La posologie 10 peut varier de 100 à 2000 mg par jour suivant le produit et le mode d1 administration. 70 22648 15 2092794 R B ? E H B I C A I I O S S 1°) Nouveaux raédicanents à propriétés hypogrlyc©niantes de formule générale ; p „ ,R. P - NE - C - iîH - C HeO M L Ig; / 1 H (D n dans laquelle île représente rai cation, n représente O ou 1 R, x-' » et -IT représente le reste d'une aminé primaire ou secon- \ Bg daire aliphatique, isocyclique ou hétérocyelique ne portant pas de groupe ionogène, Hj et Bg pouvant être reliés entre eux de manière à former un hétérocycle. 2°) Procédé de préparation des produits de formule générale : I-îeO ^ R^ ? ~ HH - C - IT ^ (II) !le0 L ^ ®2 ,E1 dans lac uelie I-Ie et -IT ont les uêraes signiiications que \r2 dvns la formule (i) qui consiste à condenser une guanidine de formule générale : l5 E0IT - C - IT 2 « ^ p :7: 2 . ïw y i dans laquelle -IT a la ïaêsie signification que dans la forr.ule (i) avec lui ph^^rhite diaralkylique en présence de tétrachlorure de carbone et d'un alcali puis à soumettre à une hydrogénolyse eataly-tique la diaralfcyloxyphosphorylguanidine ainsi obtenue. 70 22648 16 2092794 3°) Procédé de préparation des produits de formule générale (II) qui consiste à condenser un sel d'une aminé primaire ou secondaire avec un sel d'un dérivé d i ar alky1o xy pho s pho rylé de la cyanamide puis à soumettre à une hydrogénolyse catalytique la diaralkyloxy-phosphorylguanidine ainsi obtenue.