FR 2096877 A1 19720303 FR 7025566 A 19700709 70 25566 1 2096877 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation des £~lactones oc, (3~insaturées répondant à la formule suivante : (OR) dans laquelle n est égal à 0 ou 1, R est un radical alcoyle inférieur, R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R^ est un radical alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur , mét'hoxyiph.ényi-alccyle inférieur 10 ou méthylène dioxy-phényialcoyle inférieur. De préférence, le terme alcoyle inférieur indique un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone. Un tel procédé comporte les étapes suivantes : a) la condensation d'un dérivé carbonylé de formule : 15 C=0 III dans laquelle R^ et R^ sont définis comme ci-dessus avec un halogénure de 20 métal-propargyle de formule : HC = C - CH2 ~/2 M\X ■v C - CH2 - C = CH IV dans laquelle X est un atome d'halogène ; M est un atome de métal choisi dans le groupe comprenant le magnésium et l'aluminium -, m est la valence du métal M; 25 pour fermer l'alcool (3-acétylénique correspondant de formule : V OH 30 dans laquelle R^, R^ sont définis comme ci-dessus ; b) la transformation de cet alcool (3-acétylénique (IV) en son dérivé organo-magnésien par action d'un halogénure d'alcoylmagnésium, suivie du traitement du dérivé organo-magnésien ainsi obtenu par de l'anhydride carbonique, de préférence dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne 35 ou le benzène, pour former l'acide a-acétylénique correspondant de formule : R„ C - CH2 - C = C - C00H V R dans laquelle R-^ et R2 sont définis comme ci-dessus 2 0H COPY 70 25566 2 2096877 c) soit l'hydrogénation de cet acide oc-acétylénique (V) à la pression ordinaire, dans un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, en présence d'un catalyseur tel que le palladium à 5 % sur support de sulfate de baryum, suivie de la cyclisation de l'acide éthylénique résultant en 5 lactone correspondante de formule : R2 10 dans laquelle R^ et R^ sont définis comme ci-dessus, par chauffage sous vide, avantageusement à 120tlC sous un vide de 20 mm. d) soit 11estérification de cet acide oc-acétylénique (V) par chauffage avec un alcanol inférieur tel que le méthanol, ou l'éthanol en présence d'un catalyseur, avantageusement l'acide sulfurique, pour former l'ester 15 correspondant de formule : OH 20 dans laquelle R, R^ et sont définis comme ci-dessus, suivie du traitement de cet ester (VI) par un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, en présence d'un catalyseur, avantageusement l'oxyde mercurique et le complexe trifluorure de bore-éther pour former la lactone correspondante de formule : OR .C - CH2 - C =C- C00R VI 25 II dans laquelle R, R^ et R2 sont définis comme ci-dessus. Les S-lactones oc, |3-insaturées de formule I ou II sont utiles en thérapeu-30 tique notamment comme sédatifs, anticonvulsivants et tranquillisants. L'invention concerne également les nouvelles ^-lactones oc, (3-insaturées de formule : 35 dans laquelle R^ et R2 sont définis comme ci-dessus. Elle a également pour objet les nouvelles S-lactones oc, (3-insaturées de formule : 70 25566 3 2096877 II 5 dans laquelle R, R^, R^ sont définis comme ci-dessus, à la condition que lorsque R est le radical méthyle et R^ est H, R2 ne soit pas le radical phénétyle, p-méthoxyphénëthyle ou méthylène dioxy-3,4-phénéthyle. L'invention se rapporte également à des composés nouveaux utiles notamment comme produits intermédiaires dans la préparation des lactones 10 de formules I et II, à savoir : 1 - les alcools p-acétyléniques de formule : R, C - CH2 - C-CH IV 15 OH 2 - les acides a-acétyléniques de formule : R, R, C - CH„ - CsC00H V 2/| OH 20 et leurs dérivés esters d'alcoyle de formule : R, N_ 25 C - CH. - C=C-C00R VI V"l OH formules dans lesquelles R, R^, R2 sont définis comme ci-dessus, à la condition que lorsque dans les formules IV et V R^ est H, R2 ne soit pas le radical propyle. On illustre l'invention par les exemples non limitatifs qui suivent. EXEMPLE 1 30 p-phénéthyl-6 dihydro-5,6 pyrone-2 1) Hydroxy-4 phgnyl-6 hexyne / (formule IV, ^ = H, R2 = / ^— (CH2>2 5 35 (' NV-CH2-CH2-CH-CH2-C=CH IH 70 25566 4 2096877 3 A 550 cm d'une solution normale de bromure de propargylmagnésium dans l'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 67 g (0,5 mole) de {i-phénylpropional- 3 déhyde dilué dans 100 cm d'éther anhydre en maintenant la température à 10°C environ. On porte le mélange au reflux pendant 1 heure, puis on le traite 5 par de la glace, l'acidifie à pH 3 par de l'acide sulfurique et l'extrait à l'éther ; on sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium, chasse le sivant sous vide, et distille le produit désiré. Rendement : 81 % ; Point d'ébullition/3 mm = 122-6°C. Identification par spectrographie dans l'infrarouge à partir d'une 10 solution dans le chloroforme. Bandes d'absorption caractéristiques à 3580 et ,, 3440 cm ^ (groupement 0H), à 3300 cm ^ (groupement = C-H) et à 2120 cm * (groupement C s C). 2) Acide hydroxy-5 phényl-t heptyn-2 oïque 15 (formulé V, Rx = H, R2 = ^ (CH^) C 7—CH -CH -CH-CH--C 2. C-C00H W Ah 3 20 A 500 cm d'une solution 2N de bromure d'éthylmagnésium dans du tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte 0,5 mole d'hydroxy-4 phényl-6 bexyne obtenu ci-dessus, en maintenant la température vers 20°C. On porte au reflux pendant 2 heures, puis on verse la solution encore chaude (à environ 50°C) dans un autoclave de 1 litre contenant 300 g de glace carboni-25 que ; on ferme l'autoclave et laisse réagir 16 h à la température ambiante. Ensuite, on traite le produit obtenu par de la glace et l'acidifie par de l'acide sulfurique jusqu'à pH 1, on 1'alcalinise par addition de bicarbonate de sodium, et l'extrait à l'éther, on acidifie la phase aqueuse par de l'acide sulfurique, on l'extrait à l'éther, la sèche sur du sulfate de 30 sodium, chasse le solvant et recristallise le produit désiré dans un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole. Rendement : 50 % ; Point de fusion = 99°C. Identification par spectrographie dans l'infrarouge à partir d'une solution dans le chloroforme : bandes d'absorption caractéristiques entre 35 3600 et 2400 cm \ (large bande correspondant au groupement 0H acide), à 2240 cm ^ (groupement C .2 C) et à 1700 cm (groupement C = 0). 70 25566 5 2096877 3) P-phénéthyl-6 dihydro-5,6 pyrone-2 (formule I, = H, ^ ^ (CH2^2 ^ CH2 - CH2 A 0,1 mole d'acide hydroxy-5 phényl-7 heptyn-2 o±que obtenu ci-dessus 3 dans 60 cm de méthanol, on ajoute 0,5 g de palladium à 5 % sur support de 10 sulfate de bajjum, on agite sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à l'absorption de 0,09 mole d'hydrogène. Ensuite on filtre, chasse le méthanol puis chauffe pendant 2 h à 120^0 sous un vide de 20 mm, et distille le produit désiré. Point d'ébullition/2 mm 165-70aC„ Le produit obtenu est cristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-15 pentane (1 : 3). Point de fusion : 44°C ; Rendement 55 % "Analyse : Calculé pour : C 77,20 7= H 6,97 % 0 15,82 7= Trouvé C 77,13 % H 6,97 % O 16,09 % 20 EXEMPLE 2 Méthyl-6 benzyl-6 dihydro-5,6 pyrone-2 1) Hydroxy-4 méthyl-4 phényl-5 pentyne 25 (formule IV, Rx = CH3, R2 = / CH„ ) 30 35 Çh3 \ V ™2-f Œj-C «Œ ^ ' 0H On suit le mode opératoire décrit en 1) à l'exemple 1 mais en utilisant 3 550 cm d'une solution normale de bromure de proparglyaluminium dans l'éther anhydre et 67 g (0,5 mole) de phénylacétone. On obtient le produit désiré avec un rendement de 80 % ; Point d'ébullition/1,5 mm = 128-130nC, Identification par spectrographie dans l'infrarouge à partir d'une solution dans le chloroforme : bandes d'absorption caractéristiques à 3580 cm ^ (groupement 0H), à 3300 cm ^ (groupement = C-H) et à 2120-* (groupement C s. C). 70 25566 6 2096877 Snyl-6 hexyn-2 oïque (formule V, R = CH > R„ = CH„ ) 1 ""3 ' "2 \_ / ""2' CH„ /> CH2 - CH2 - C s C-COOH OH On suit le mode opératoire décrit en 2) à l'exemple 1 mais en utilisant 3 500 cm d'une solution 2N de bromure d'éthylmagnésium dans du tétrahydrofuranne 10 anhydre et 0,5 mole d'hydroxy-4 méthyl-4 phényl-5 pentyne obtenu ci-dessus. On obtient le produit désiré avec un rendement de 59 % ; produit surfondu. Identification par spectrographie dans l'infrarouge à partir d'une solution dans le chloroforme : bandes d'absorption caractéristiques entre -1 3600 et 2400 cm (large bande correspondant au groupement 0H acide), à 15 2240 cm (groupement C = C) et à 1695 cm ^ (groupement C = 0). 3) Méthyl-6 benzyl-6 dihydro-5,6 pyrone-2 (formule I, ch2) 20 / On suit le mode opératoire décrit en 3) à l'exemple 1 mais en employant 25 0,1 mole d'acide hydroxy-5 méthyl-5 phéhyl-6 hexyn-2 otque préparé ci-dessus. On obtient le produit désiré avec un rendement de 63 %. Point d'ébullition/1 mm = 165-70SC ; Point de fusion = 57°C, (éther-pentane : 1/5). 30 35 Analyse : Calculé : C 77,Z0 % H 6,97'7„ 0 15,82 % . Trouvé : C 76,99 % H 7,10 % 0 15,98 % EXEMPLE 3 Méthyl-6 (méthylènedioxy-3,4 benzyl)-6 dihydro-5,6 pyrone-2 1) Hvdroxv-4 méthvl-4 (méthvlèn&dioxv-3.4 nhénvl)-5 pentvne (formule IV, R^CH^ R£ = CH^ 70 25566 7 2096877 ch„ 10 15 20 35 ch 2\ :Xx CH, ,-Ç-CH,-C =. CH i iH On suit le mode opératoire décrit en l) à l'exemple 1, mais en utilisant 3 550 cm d'une solution normale de bromure de propargylaluminium dans l'éther anhydre et 89 g (0,5 mole) de pipéronylméthyl-cétone. On obtient, le produit désiré avec un rendement de 61 % ; Point dëbullition/ljS mm =138-142°C. Identification par spectrographie dans l'infrarouge à partir d'une solution dans le chloroforme ; bandes d'absorption caractéristiques à 3580 et 3450 cm ^ (groupement OH), à 3300 cm ^ (groupement = C-H) et à 2120 cm ^ (groupement C È C). ' 2) Acide hydroxy-5 métb.yl-5 (méthylfenedioxy-3,4-phényl)-6 hexyn-2 ol'que (formule V, = CHg, R2 = CH^ CH CH„ ch2-c-ch2-c = c-c00h ■AJ) 0h 25 30 On suit le mode opératoire décrit en 2) à l'exemple 1, mais en utilisant 3 500 cm d'une solution 2N de bromure d'éthylmagnésium dans du tétrahydrofuran-ne anhydre et 0,5 mole d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthylènedioxy-3,4 phény])-5 pentyne obtenu ci-dessus ; on obtient le produit désiré avec un rendement de 80 % ; produit surfondu. Identification par spectrographie dans l'infrarouge à partir d'une solution dans le chloroforme : bandes d'absorption caractéristiques entre 3600 et 2400 cm ^ (large bande correspondant au groupement 0H acide), à — 1 —1 2240 cm (groupement"C C) et à 17QQ cm (groupement C = 0) 3) Méthyl-6 (méthylènedioxy-3,4 benzyl)-6 dihydro-5,6 pyrone-2 CH ) (foi 2 CH. 70 25566 8 2096877 On suit le mode opératoire décrit en 3) à l'exemple 1, mais en employant 0,1 mole d'acide hydroxy-5 méthyl-5 (méthylènediojy-3,4 phényl)-6 hexyn-2 oîque préparé ci-dessus, on obtient le produit désiré avec un rendement de 80 %. Point d'ébullition/1,5 mm = 200-8°C ; Point de fusion = 75°C (acétate d'éthyle éther de pétrole). Analyse C 68,28 % H 5,73 % 0 25,99 % C 68,10 H 5,68 0 26,01 Calculé Trouvé 10 EXEMPLE 4 Dihydrokawa tne 1) Ester méthylique -de l'acide hydroxy-5 phényl-7 (formule VI, R = CH^, R^ = H, R2 15 (ch2)2) / * 20 25 30 ch2-ch2-çh-ch2-c sc-cooch^ 0H On ajoute 0,3 mole d'acide hydroxy-5 phényl-7 heptyn-2 otque obtenu 3 en 2) à l'exemple 1 à 300 cm d'une solution à 1 % d'acide sulfurique dans du méthanol et on porte au reflux pendant 6 h. On reprend par 1 litre d'eau, alcalinise la solution par addition de bicarbonate de sodium, l'extrait à l'éther, on sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium, chasse l'éther et distille le produit désiré. Point d'ébullition/1,5 mm = 175-180°C ; Rendement 80 %. Ifentification par spectrographie dans l'infrarouge à partir d'une solution dans le chloroforme : bandes d'absorption caractéristiques à 3590 et 3440 cm ^ (groupement OH), à 2240 cm \ (groupement C s C) et à 1715 cm ^ (groupement C = 0). 2) Dihydrokawatne v (formule II, R = CH , R, H, R„ / ^ (ch2)2 ) och 35 CH2-CH2 UO 3 3 A un mélange de 22 cm de méthanol absolu, 1,5 cm du. complexe trifluoru de bore-éther éthylique et 0,336 g d'oxyde mercurique jaune, on ajoute goutte à goutte, à 50°C, 0,1 mole d'ester méthylique de l'acide hydroxy-5 70 25566 9 2096877 10 phényl-7 heptyn-2 ol'que obtenu ci-dessus ; on refroidit de façon à maintenir une douce ébullition. On laisse réagir pendant 48 h à 20°C puis pendant 48 h 3 à 0°C. On filtre, lave au méthanol et reprend par 200 cm de chloroforme. On lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur du sulfate de sodium et chasse le solvant. On obtient le produit désiré avec un rendement de 65 %, Point de fusion = 75°C (acétate d'éthyle-pentane : 1/2). Analyse Calculé : C 7Z,39 %' H 6,86 % 0 20,75 % Trouvé : C 72,29 H 6,92 O 20,64 EXEMPLE 5 Ethoxy-4 ft-phénétlyl-6 dihydro-5,6 pyrone-2 1) Ester éthylique de l'acide hydroxy-5 phényl- 15 (formule VI, R = C H5> Rx = H, R2 - 35 $ \— CH2-CH2-CH-CH2-C=C-C00C2H5 20 \=/ |H On suit le mode opératoire décrit en 1) à l'exemple 4, en utilisant 0,3 mole d'acide hydroxy-5 phényl-7 heptyn-2 ol'que obtenu à l'exemple 1 et 3 300 cm d'une solution à 1 % d'acide sulfurique dans l'éthanol. On obtient le produit désiré avec un rendement de 79 %. Point d'ébullition/1,5 mm = 182-8°C. 25 Identification par spectrographie dans l'infrarouge à partir d'une solution dans le chloroforme : bandes d'absorption caractéristiques à 3590 et 3440 cm 1 (groupement 0H), à 2240 cm-1 (groupement C =. C) et à 1705 cm"1 (groupement C=0). 2) Ethoxy-4 g-phénéthyl-6 dihydro-5,6 pyrone-2 30 (formule II, R = C^, R^ = H, R2 = ( )—^GH2^2 ^ On répète le mode opératoire décrit en 2) à l'exemple 4, mais en utilisant 3 22 cm d'éthanol absolu et 0,1 mole d'ester éthylique de l'acide hydroxy-5 phényl-7 heptyn-2 oîque. On obtient le produit désiré avec un rendement de 65 °L. Point de fusion = 59°C (éther-pentane). 70 25566 10 2096877 Analyse Calculé : C 73,14 % H 7,37 % O 19,49 % Trouvé : C 72,70 % H 7,31% O 19,87 % On a également préparé selon les modes opératoies décrits aux exemples et 5 d'autres composés répondant aux formules VI et II que l'on groupe dans le tableau I annexé, 70 25566 11 2096877 REVENDICATIONS 20 1 - Procédé de préparation des dans laquelle n est égal à 0 ou 1 ; R est un radical alcoyle inférieur ; 10 R^ est un atome d'hydrogène ou un radical aldoyle inférieur ; R^ est un radical alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur, méthoxy-phényl-alcoyle inférieur, ou méthylène-dioxy—phényl—alcoyle inférieur, le terme "alcoyle inférieur" désignant de préférence un radical ayant de 1 à 3 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes : 15 a) la condensation d'un dérivé carbonylé de formule : R- C=0 (III) dans laquelle R^ et R2 sont définis comme ci-dessus, avec un halogénure de métal-propargyle de formule : HCBC CH2~ (J «) X dans laquelle X est un atome d'halogène, M est un atome de métal choisi dans le groupe comprenant le magnésium et l'aluminium, m est la valence du métal M, 25 pour former l'alcool p-acétylénique correspondant de formule : R, C—CH2=—~C=CH (IV) OH 30 dans laquelle R^, R2 sont définis comme ci-dessus ; b) la transformation de cet alcool p-acétylénique (IV) en son dérivé organo-magnésien par action d'un halogénure d'alcoylmagnésium, suivie du traitement du dérivé organo-magnésien ainsi obtenu par de l'anhydride carbonique, de préférence dans un solvant organique inerte, tel que le 70 25566 12 2096877 tétrahydrofuranne ou le benzène, pour former l'acide oc-acétylénique correspondant de formule : R, 1- C—CH2—-CsC COOH OH (V) dans laquelle R^ et R2 sont définis comme ci-dessus, c) soit l'hydrogénation de cet acide oc-acétylénique (V) à la pression ordinaire, dans un alcanol inférieur tel que le méthanol 10 ou l'éthanol, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium à 5% sur support de sulfate de baryum, suivie de la cyclisation de l'acide éthylénique résultant en lactone correspondante de formule : 15 Ri (I) 20 25 dans laquelle R^ et R2 sont définis comme ci-dessus, par chauffage sous vide, avantageusement à 120°C sous un vide de 20 mm, d) soit 1'estérification de cet acide od-acétylénique (V) par chauffage avec un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, en présence d'un catalyseur, avantageusement l'acide sulfurique, pour former l'ester correspondant de formule R, C CH„ :=c——C00R (VI) dans laquelle R, R^ et R2 sont définis comme ci-dessus, suivie du traitement de cet ester (VI) par un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, 30 en présence d'un catalyseur, avantageusement l'oxyde mercurique et le complexe trifluorure de bore-éther, pour former la lactone correspondante de formule OR 35 Ro (II) dans laquelle R, R^ et R2 sont définis comme ci-dessus. 70 25566 13 2096877 2 - Nouvelles 6-lactones a,|3-insaturées de formule (I) dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur R^ est un radical alcoyle inférieur, phényl— alcoyle inférieur, méthoxy-phényL-alcoyle inférieur ou méthylène-dioxy-ïhény]-àlcoyle inférieur. 10 3 - Nouvelles S-lactones oc, [5-insaturées de formule : 15 R, (II) dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur,, R ^ est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R^ est un radical alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur, méthoxy-phényl-alcoyle inférieur, 20 ou méthylène-dioxy.phénj3—alcoyle inférieur, à la condition que lorsque R est le radical méthyle et R^ est H, R2 ne soit pas le radical phénéthyle5 p-méthoxjtphénéthyle ou méthylène-dioxy-3,4-phénéthyle„ 4 - Alcools p-acét yléniques de formule : Rl^ 25 C CH„ C=CH (IV) 2 OH dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R^ est un radical alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur3 méthoxy-phényl-30 alcoyle inférieur ou méthylène-dioxy»ph.ényl-alcoyle inférieur, à la condition que lorsque R^ est H, R^ ne soit pas le radical propyle. 5 - Acides Oi-acétyléniques de formule Rl^ "T c CH ——C=C——COOH (V) 35 R2 | 0H dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, est un radical alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur, méthoxy-phényl- 70 25566 14 2096877 alcoyle inférieur, ou méthylène-dioxyphényl-alcoyle inférieur, à la condition que lorsque R^ est H, R^ ne soit pas le radical propyle 6 - Esters d'acides alpha-acétyléniques de formule R., V C - 0Ho - C = C - GOOR I 2 OH (VI) dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur, R^ est un atome drhydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R2 est un radical alcoyle inférieur, phénylalcoyle inférieur, méthoxy-phényl-alcoyle inférieur, ou méthylène-dioxy-phényl-alcoyle inférieur. 7 - Nouvelles deltfés-lactones alpha,béta-insaturées de formule (OR) n CH, R, dans laquelle n est égal à O ou 1, R est un radical alcoyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone, R2 est un radical benzyle —C^— j méthoxybenzyle CH^ - Q-^—^-CH^ - , ou méthylènedioxybenzyle 0. 8 - méthyl-6 benzyl-6 dihydro-5,6 pyrone-2. 9 - méthyl-6 (méthylènedioxy-3>4 benzyl)-6 dihydro-5,6 pyrone-2. 10 - méthoxy-4 méthyl-6 benzyl-6 dihydro-5,6 pyrone-2. 11 - éthoxy-4 méthyl-6 benzyl-6 dihydro-5,6 pyrone-2. 12 - méthoxy-4 méthyl-6 (méthylènedioxy-3,4 benzyl)-6 dihydro-5,6 pyrone-2. 13 - éthoxy-4 métjhyl-6 (méthylènedioxy-3,4 benzyl)-6 dihydro-5,6 pyrone-2. COF Y 70 25566 Vk 2096877 14 - Nouvelles delta-lactones alpha,béta-insaturées de formule : ch3CH2CH2 (OR) n dans laquelle n est égal à O ou 1, R est un radical alcoyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone^ 15 - méthoxy-4 propyl-6 dihydro-536 pyrone-2. 16 - éthoxy-4 propyl-6 dihydro-5}6 pyrone-2. Société Anonyme dite : HEXACHIMIE Par procuration : CABINET BEAU DE LOMËNIE 55, Rue d'Amsterdam, 55 PARIS-80 COPY