FR 2059534 A1 19710604 FR 7026413 A 19700717 70 26413 1 2059534 La présente invention concerne de nouvelles nitro-furyl-pyrimidines, leur préparation et les médicaments qui en contiennent. Le "brevet belge N° 716*94-6 décrit, entre autres, 5 des composés répondant à la formule 10 dans laquelle R désigne par exemple un radical alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone. Ces composés sont efficaces contre certaines bactéries et trichomonades. Or la demanderesse a trouvé des composés très voisins des précédents par la structure mais qui leurs sont 15 supérieurs en tant que produits pharmaceutiques car, tout en ayant une activité du même ordre contre trichomonas vaginalis, ils sont efficaces également contre Candida albicans. Les composés qui font l'objet de l'invention sont des nitrofuryl-aminoalcoxy-pyrimidines répondant à la formule 20 générale I OGHgCHgR (X) 25 dans laquelle B représente un radical dialkylamino conte nant de 1 à 5 atomes de carbone dans chaque groupe alkyle ou un radical pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylène-imino, pipérazino ou morpholino, éventuellement porteur de groupes alkyles. hydroxy, acyloxy, acyles, hydroxy-30 alkyles ou acyloxy-alfeyles contenant chacun d@ 1 à 5 atomes de carbone dans la partie alkylique et/ou acyli-que, les radicaux de bases cycliques pouvant comporter un groupe endo-éthylène, ainsi que les sels qu'elles forment avec des acides accep-35 tables du point de vue physiologique et les sels d'ammoniums quaternaires correspondants. 70 26413 2 2059534 Comme acides acceptables du point de vue physiologique on utilisera par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, 1'acide phosphorique, 1'acide acétique, 1'acide propionique, l'acide lactique, l'acide sucçinique, l'acide 5 tartrique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, l'acide sali-cylique, l'acide nicotique et l'acide heptagluconique. La salification peut également se faire par transformation de l'aminé tertaire en un sel quaternaire au moyen d'un halogénure d'alkyle, d'un sulfate de dialkyle ou 10 d'un sulfonate d'alkyle. Pour préparer les nouveaux composés on nitre des composés répondant à la formule générale II 15 -ch2ch2-h« (II) dans laquelle R' désigne un radical dialkylamino contenant de 1 à 5 atomes de carbone dans chaque groupe alkyle ou un 20 radical pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylène-imino, pipérazinc ou morpholino, radical qui peut porter, comme substituants, des groupes alkyles, acyloxy, acyles ou, acyloxy-alkyles contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone dans la partie alky-lique et/ou la partie acylique, les bases cycliques pouvant 25 également renfermer un pont -Cïïg-CHg- intérieur, puis on transestérifie ou saponifie les groupes esters éventuellement présents et on transforme éventuellement les bases libres en leurs sels avec dés acides acceptables du point de vue physiologique ou les sels en bases libres correspondantes ou encore on 30 quaternise éventuellement les bases libres. On prépare les corps de départ en transformant en un ester réactif, par exemple en p-toluène-sulfonate, le composé répondant à la formule suivante 35 -0CH2CH20H (composé dont la préparation est décrite dans le brevet belge 70 26413 3 2059534 N° 7*16.946 déjà cité), ou en partant de la 2-(2-furyl)-5-(2-chloro-éthoxy)-pyrimidine déjà décrite dans le "brevet "belge en question. On fait réagir le p-toluène-sulfonate ou le composé halogéné, en chauffant, avec me aminé secondaire 5 afin d'obtenir un composé répondant à la formule générale II. les composés (II) peuvent être isolés à l'état de bases libres ou encore, afin d'être purifiés, être convertis en sels cristallisant bien, par exemple en chlorhydrates. Pour la nitration ultérieure on acyle les 10 composés porteurs d'un groupe hydroxylique libre en les faisant réagir, de la manière habituelle, avec un anhydride d'acide ou un halogénure d'acide. On nitre les composés (II) en les introduisant, à l'état de bases libres, de sels ou éventuellement de dérivés 15 acyloxy, dans un mélange de nitration, comme par exemple un mélange d'acide nitrique et d'acide suifurique ou un mélange d'acide nitrique et d'anhydride acétique. Les composés (I) peuvent être isolés . du mélange de nitration sous la forme de bases libres ou de sulfates ; 20 les bases libres peuvent être transformées ultérieurement, par réaction avec un acide acceptable du point de vue physiologique, en sels correspondants. La structure des composés conformes à l'invention est confirmée par l'analyse élémentaire et par des mesures physiques, telles que la spectroscopie 25 infrarouge, la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (EMN) ou des titrages. Les nouveaux composés sont très efficaces contre trichomonas vaginalis, ainsi que le montrent les résultats expérimentaux consignés dans le tableau I ci-dessous. Comme 30 substancesde comparaison on utilise le métronidazol qui est Tin produit du commerce, et un composé décrit dans le brevet belge ÎT° 716.94-6 déjà cité. En plus de leur action contre Trichomonas vaginalis les composés de l'invention font preuve d'une activité décelable contre Candida albicans et c'est là 35 une particularité très importante car il arrive fréquemment que les infections à Trichomonas vaginalis soient des infections mixtes comportant également Candida albicans. Le composé témoin, en l'espèce le métronidazole: n'a pas cette action supplémentaire contre Candida albicans. 70 26413 4 2059534 TABLEAU Composé CIM contre Trichomonas CIM contre Candida vaginalis en Hg/ml albicans en Vg/ml (par l'essai en tubegl (par l'essai en plaquettes) SSSSSSSS=S=SSS=SSS=SSSSSSS=SS£SSSSS=SSSSSSSSSSS=SS&SS=S;SSSSSSSSa Hétronidazol e "1 » 56 2—(5-nitro-2-furyl )_ 5-n-butoxy-pyrimi-10 dine (brevet belge N° 716.946) 1,56 2-(5-nitro-2-fu~ ryl)-5-(2-pyrro-lidino-éthoxy)-pyrimidine 0,39 200 2-(5-nitro-2-fu-ryl)-5-(2-diméthyl-amino-éthoxy) -pyri-midine 0,39 100 2-(5-nitro-2-f u-ryl)-5-(2-morpho-lino-éthoxy) -pyrimidine 0,78 100 ■ 15 20 La toxicité des composés est faible. 25 Les composés qui font l'objet de l'invention peuvent servir au traitement d'infections à trichomonas, surtout lorsqu'il y a surinfection par Candida albicans, ce qui est généralement le. cas. Les formes de présentation du médicament de 30 l'invention sont les formes galéniques usuelles. Pour la voie orale on utilisera par exemple des comprimés, des dragées, des capsules, des pilules, des suspensions et des solutions. Les comprimés contiennent par exemple de 0,1 à 0,5 g de substance active et de 0,1 à 5 g d'un adjuvant inerte du 35 point de vue pharmacologique. Les adjuvants seront par exemple 9 pour les comprimés, le lactose, l'amidon, le talc, la gélatine , le stéarate de magnésium etc* ». Pour l'application locale on peut envisager des poudres, des solutions, des suspensionss des aérosols et des comprimés vaginaux et, pour 1'application 40 parentérale, des solutions ou des suspensions aqueuses ou 70 26413 5 2059534 huileuses. Les nouvelles substances actives seront prescrites à de3 doses allant de 0,1 à 2,0 g par patient et par âour. 5 Les exemples suivants illustrent là présente invention. Les températures y sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 : a) 2-(2—furyl ) -5- (2-diméthylamino-é thoxy) -pyrimidine. On chauffe à 70-80° pendant 4 heures 10 g de 10 2-(2-furyl)-5-(2-chloréthoxy)-pyrimidine dans 50 ml d'une solution aqueuse à 40 % de diméthylamine et 10 ml d! éthanol. On chasse par distillation l'excès d'aminé et l1éthanol, on ajoute au résidu 50 ml d'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche la solution de chlorure de méthylène 15 sur KgCOj et on l'évaporé. On obtient 6 g de 2-furyl-5-(2— diméthylamino-éthoxy)-pyrimidine fondant à 81-83°. b) 2-(5-nitro-2-furjl)-5-(2-diméthylamino-éthoxj)-gjrimidine• On dissout 6 g de 2-(2-furyl)-5-(2-diméthylamino-éthoxy)-pyrimidine, en refroidissant, dans 30 ml d'acide sul-20 furique concentré et on ajoute goutte à goutte, à 5°» 1,85 ml d'acide nitrique concentré (d = 1,48). On agite pendant 30 minutes, on verse sur de la glace, on neutralise la solution aqueuse avec une solution concentrée d'ammoniac, on sépare le produit insoluble par filtration et on le recristallise dans 25 1'éthanol. Il fond à 147-148°. On en recueille 2,7 g. EXEMPLE 2 : a) 2-(2-f^£l^5-(2-diéth£lamino-éthox£)-E;^imidine. On chauffe à 70-80° pendant 18 heures 7?85 S 30 de 2-(2-furyl)-5-(2-chloréthoxy)-pyrimidine et 10,42 g de diéthylamine dans 80 ml d'éthanol. Le traitement complémentaire se fait comme à l'exemple 1a. On obtient 5,1 g de 2-furyl-5-(2-diéthylamino-éthoxy)-pyrimidine fondant à 47-49°, b) 2-(5-nitro-2-furyl)-5-(2-diétfayl^ino-éohoxy)-pyrimidine. 35 On effectue la préparation en opérant comme à l'exemple 1h à partir de 5,0 g de 2-(2-furyl)-5-(2-diéthyl-amino-éthoxy)-pyrimidine. On recristallise le produit dans 1'éthanol et on le sèche à 70° sous pression réduite. On en recueille 2,4 g. Il fond à 137-141°. 70 26413 6 205VSS4 EXEMPLE 3 î .) 2-(2-furyl)-5-(2-pyrrolidino~éthoxy)-pyrimidine• On chauffe à 50° 7,0 g de 2-(2-furyl)-5-(2-chcr^ éthoxy)-pyrimidine dans 20 ml de pyrrolidine, puis on laisse 5 reposer le tout pendant la nuit à la température ambiante» Os chasse l'excès de pyrrolidine par distillation sous pressioa réduite, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait avec du chlorure de méthylène» On sèche la solution de chlorure de méthylène, on l'évaporé, On recristallise le résidu dans un 10 mélange 5t1 d'éther de pétrole et de benzène et on le sèche à 50° sous pression réduite. On recueille ainsi 6^7 g de 2-(2-furyl)-5"(2-pyrrolidino-éthoxy)-pyrimidine fondant à 91-92®» b) 2-(5-nitro-2-fur^l)-5-(2-£2rrolidino-éthoxj)-£jrimidîa©o On prépare ce corps en suivant le mode opératoire* 15 décrit à l'exemple 1"b, en partant de 10,5 g de 2- ( 2-f uryl ) -5" (2-pyrrolidino-éthoxy)-pyrimidine » On recristallise le produit dans l'éthanol« Oa recueille ainsi 5,0 g du composé cherchét lequel fond à 132°. EXEMPLE 4 t 2° S:ulfate_de_2-(5-nitro-2;:fur2l)-5-(2-£^rrolidino-éthox^2"- P7/r imidine « On dissout 2,59 g de 2-(2-furyl)-5-(2-pyrroli-dino-éthoxy)-pyrimidine dans 10 ml d'acide sulfurique concentré et on ajoute goutte à goutte, à une température de 5°, 0,8 ml 25 d'.acide nitrique concentré (d * 1,48). On continue d'agiter pendant 15 minutes, on verse le mélange sur de la glace et on neutralise par addition de carbonate de potassium. On sépara par filtration le produit insoluble et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d® méthyl-glycol. On recueille, r-iû-j 30 ainsi 2,2 g du produit cherché, qui fond à 165-167°• EXEMPLE 5 s a) 2-^2-fur^l)-5-(2-2i2|ridino-éthox2)-22rimidine. On chauffe à 70-80° pendant 4 heures 1010 g d® 2-(2-furyl)~5-(2-chloréthoxy)-pyrimidine dans 30 ml de pipé-35 ridine. On chasse l'excès de pipéridine par distillation sous pression réduite, on ajoute de l'eau au résidu et on refroidi au bain de glace» On sépare les cristaux par essorage, on les dissout dans de l'acide chlorhydrique dilué, on décolore la solution par du charbon actif, on l'alcalinise par de l'ammoalâ# 70 26413 7 2059534 et on la refroidit sur le "bain de glace- On sépare par essorage le produit qui a cristallisé, on le lave à l'eau et on le sèche à 60° sous pression réduite. On en recueille 8,1 g. Son point de fusion est de 91-92°. 5 i-Ç^nitro-g^furjl^-^-^S-EiEÉEi^iGSrSÏèoïZlrEZï^iÉiS®* La préparation se fait selon l'exemple 1h à partir de 8,1 g de 2-(2-furyl)-5-(2-pipéridino-éthoxy)~pyrimidine. On recristallise le produit dans 1'éthanol et on le sèche à 80° 10 sous pression réduite. On en recueille 3,4 g. Son point de fusion est de 135-136°. EXEMPLE 6 : a.) 2-(2-fTtt2l)-53(2-hexaméthjlène-imino-éthoxj)-22rimidine. On chauffe à 70° pendant 3 heures 9 g de 2-(2~ 15 furyl )-5-(2-chloréthoxy)-pyrimidine avec 30 ml d'hexaméthylène-imine, puis on laisse reposer le tout pendant la nuit» Le traitement complémentaire est effectué comme décrit à l'exemple 5a. On obtient ainsi 6,9 g du produit. Son point de fusion est de 78-79°. 20 b) 2-(5-nitro-2-furyl)-5-(2-hexamé thyl ène-imino-éthoxy)- pyrimidine. La préparation se fait selon l'exemple 1b à partir de 6,9 g de 2-(2-furyl)-5-(2-hexaméthylène-imino-éthoxy)-pyrimidine. On recristallise le produit dans 1'éthanol. Son point 25 de fusion est de 134-136°. On en recueille 3,2 g. EXEMPLE 7 : Sulfate de_2-(5-nitro-2-furyl)-5-hexsméthylène-imino-éthoxy)-pyrimidine. On prépare ce corps par le mode opératoire exposé 30 à l'exemple 4 à partir de 6,9 g de 2-(2-furyl)-5-(2-hexaméthylène imino-éthoxy)-pyrimidine. On recristallise le produit dans 1'éthanol. Son point de fusion est de 151-153°. On en recueille 4,4 g. - EXEMPLE 8 : 35 a) 2-(2-fT^yl)->-[2-(4-méthyl-gipéridino)-éthoxy]-pyrimidine On chauffe à 70° pendant 3 heures 10 g de 2-(2-furyl )-5-(2-eh]Drébhoxy) -pyrimidine et 30 g de 4-mêthyl-pipéridiae On effectue le traitement complémentaire comme décrit à l'exemple 5a. On obtient 9,6 g du composé cherché, lequel fond à 83-84° 70 26413 8 2059534 "b) 2-(5-nitro-2-furyl)-5-[2~(4-méthyl-pipéridino)-éthoxy]-pyrimidine. La préparation se fait selon l'exemple 1b à partir de 9,6 g de 2-(2-furyl)-5-C2-(4-méthyl-pipéridino)-éthoxy]-5 pyrimidine. On recristallise le produit dans 1'éthanol et on le sèche à 70° sous pression réduite. On en recueille 6,4 g. Son point de fusion est de 144-145°. EXEMPLE 9 : a) 2- ( 2-f uryl )-5-[2-Q -aza-bi cyclo C5,2,2 ] nonane-3 -yl )-10 éthoxy] -pyr iml dine. On dissout 6,7 g de 2-(2-furyl)-5~(2-chloréthoxy)-pyrimidine dans 50 ml de méthyl-glycol, on ajoute 11,2 g de 3-aza-blcycloL3,2,2Jnonane et on chauffe la solution à 100° pendant 18 heures. On chasse le méthyl-glycol par distillation 15 sous pression réduite, on ajoute 80 ml d'eau au résidu, on refroidit et on sépare par filtration le produit solide. On dissout celui-ci dans de l'acide chlorhydrique dilué, on décolore la solution par du charbon actif et on fait précipiter le produit par de l'ammoniac. On sépare ce produit par filtration, 20 on le sèche à 60° sous pression réduite et on le recristallise dans un mélange d'essence et de benzène au rapport 8:2. On recueille ainsi 6,5 g du composé cherché, qui fond à 109-112°. b) Suif ate_de 2- ( 5-nitr o -2-f uryl ) -5^[ 2-0-aza-bicyclo-13 7 2,2]nonane-3-^l)-éthoxy]-pyrimidine . 25 La préparation se fait selon l'exemple 4 à par tir de 6,5 g de 2-(2-furyl)-5-[2-(3-aza-bicyclo[3,2,2]nonane-3-yl)-éthoxy]-pyrimidine. On recristallise le produit dans un mélange 15:1 de méthanol et d'eau et on le sèche à 80° sous pression réduite. On en recueille 4,5 g. Son point de fusion 30 est de 158-163°. EXEMPLE 10 : 2-(5-nitro-2-furyl)-5-C2-(3-aza-bicyclo[3,2T 23nonane— 3-yX)-éthoxy]-gyrimidine. On met en suspension dans 300 ml d'eau 4,5 g 35 de sulfate de 2-(5-nitro-2-furyl)-5-[2-(3-aza-bicyclo[3s2,2]-nonane-3-yl)-éthoxy]-pyrimidine et, tout en agitant, on alca-linise par de l'ammoniac. On sépare par essorage le produit solide, on le lave à l'eau, on le recristallise dans 200 ml d'un mélange d'éthanol et de méthyl-glycol et on le sèche à 70 26413 9 2059534 80° sous pression réduite. On recueille 2,7 g du produit. Son point de fusion est de 164°. EXEMPLE 11 s Chlorhydrate de la 2-(5-nitro-2-furgl)-5^[2-£5-a.2a-5 "bicyclo C5,2,2] nonerae-3-yl2-é thoxy] -Egrimidine. On dissout à chaud 0,5 g de 2-(5-nitro-2-furyl)— 5-C2-(3-aza-bicycloC3,2,2]nonane-3-yl)-éthoxy]-pyrimidine dans 30 ml d1éthanol, on ajoute un excès d'acide chlorhydrique étha-nolique et on évapore sous pression réduite. On recristallise 10 le résidu dans le méthanol. On recueille ainsi 0,35 g du sel cherché, lequel fond à 232° en se décomposant. EXEMPLE 12 : a) 2—(2-furyl)-5—(2-morpholino-étho5cy)—pyrimidine. On chauffe à 70-80° pendant 5 heures 10 g de 15 2- ( 2-f uryl ) -5- ( 2-chloré thoxy ) -pyrimidine et 30 g de morpholine. On effectue le traitement complémentaire comme décrit à l'exemple 3a. On recristallise le produit dans un mélange 2ï3 de benzène et d'éther de pétrole et on le sèche à 50° sous pression réduite. On en recueille 9,3 g. Son point de fusion est 20 de 94-95°. b) Sulfate de 2—(5-nitro-2-furyl)-5-(2-morpholino-éthoxy)-pyrimidine. Pour préparer ce corps on opère comme à l'exemple 4 en partant de 9,3 g de 2-(2-furyl)-5-(2-morpholino-éthoxy)-25 pyrimidine. On recristallise le produit dans un mélange 9:1 de méthanol et d'eau et on le sèche à 70° sous pression réduite» On recueille 6,8 g du sel, lequel fond à 200-201°. EXEMPLE 13 : a) 2-(2-furyl)-5- Cthyl-gigérazinq)-éthoxy]-pyrimidine• 30 On chauffe à 70° pendant 3 heures 9 g de 2-(2— furyl)-5-(2-chloréthoxy)-pyrimidine et 20 g de N-méthyl-pipé-razine. On effectue le traitement complémentaire comme décrit à l'exemple 3a. On recueille ainsi 7,5 g du composé cherché, qui fond à 76-80°• 35 b) 2-(5-nitro-2-furyl)-5-[ 2-(IT-méthyl-pipérazino )-éthoxy] - pyrimidine. Pour préparer ce corps on suit le mode opératoire exposé à l'exemple 1b, en partant de 7,3 g de 2-(2-furyl)-5-40 [2-(N-méthyl-pipérazino)-éthoxy]-pyrimidineo On recristallise 70 26413 10 2059534 le produit dans 1'éthanol- On en recueille 2,5 g- Son point de fusion est de 144-145°. EXEMPLE 14 : a.) 2- ( 2-furyl )-5-C2- (ET-^propyl-pip éra zino )-éthoxy]-pyrimidine. 5 On dissout 6,72 g de 2-(2-furyl)-5-(2-chloréthoxy)- pyrimidine dans 70 ml de méthyl-glycol et on ajoute 11,4 g de N-n-propyl-pipérazine. On chauffe à 100° pendant 10 heures, puis on dilue avec 50 ml d'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche la solution sur sulfate de sodium, on 10 l'évaporé et on recristallise le résidu dans un mélange d'essence et de benzène. On recueille 5,0 g du composé cherché, qui fond à 73-74°. b) Biçhlorhydrate de 2-(5-nitro-2-furyl )-5-C 2- (N-n-propyl~ pipérazino)-éthoxy]-pyrimidine. 15 On prépare ce sel comme décrit à l'exemple 1b à partir de 2,0 g de 2-(2-furyl)-5-C2-(N-n-propyl-pipérazino)-éthoxy]-pyrimidine- On dissout le produit nitré, après l'avoir séché, dans de 1'éthanol, on ajoute à la solution de l'acide chlorhydrique éthanolique et on évapore- On recristallise le 20 résidu dans le méthanol et on le sèche à 60° sous pression réduite. On recueille 0,6 g du dichlorhydrate, qui fond à 257° (en se décomposant). EXEMPLE 15 ï a) 2- ( 2-f uryl ) -5-C 2- (If-hydr oxy-é thyl-pigéra zino ) -éthoxy] -25 pyrimidine » On fait bouillir à reflux pendant 48 heures 2,2 g de 2-furyl-5-(2-ehloréthoxy)-pyrimidine avec 7,2 g de N-hydroxy--é thyl-pip ér a ziné dans 30 ml d'éthanol. Le traitement complémentaire est effectué selon l'exemple 1a. On recristallise le 30 produit dans le tétrachlorure de carbone et on le sèche à 60° sous pression réduite. On en recueille 2,5 g. Son point de fusion est de 106-107°. "b) 2- ( 2-f uryl )-5-[ 2- (W-acétoxy-éthyl-pipérazino)-éthoxy] -gyrimidine. - 35 On chauffe sur le bain de vapeur pendant 2 heures 2,5 g de 2-(2-furyl)-5-[2-(]S-hydroxy-éthyl-pipérazino)-éthoxy]-pyrimidine dans 10 ml d* anhydride acétique et une petite quantité d'acide sulfurique concentré. On chasse l'anhydride acétique par distillation sous pression réduite, on ajoute de l'eau au 70 26413 2059534 résidu, on neutralise avec NaHCO^ et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche la solution de chlorure de méthylène sur NagSO^, on l'évaporé et on recristallise le résidu dans un mélange 9î1 de cyclohexane et de toluène. On obtient 1,9 g 5 du composé. Son point de fusion est de 60°. c) Dichlorhydrate de 2-(5-nitro-2-furyl)-5-£2-(^-acétoxy-éthyl-pipérazino)-éthoxy]-pyrimidine. On prépare ce corps en opérant comme décrit à l'exemple 1b à partir de 1,0 g de 2-(2-furyl)-5-E2-(îT-acétoxy-10 éthyl-pipérazino)-éthoxy]-pyrimidine. Après l'avoir séché on dissout le produit nitré dans l'isopropanol, on ajoute de l'acide chlorhydrique en solution éthérée et on évapore. On recristallise le résidu dans le méthanol. On recueille 0,6 g du produit, lequel fond à 225° (avec décomposition). 15 EXEMPLE 16 : a) 2-(2-furyl)-5-(2-p-toluène-sulfonyloxy-éthoxy)-pyrimidiiie. On dissout 10,3 g de 2-(2-furyl)-5-(2-hydroxy-éthoxy)-pyrimidine dans 100 ml de pyridine, on agite avec 9,53 g de chlorure de p-toluène-sulfonyle pendant une heure et demie 20 à la température ambiante, puis on verse le tout dans 500 ml d'eau glacée, on sépare le produit solide par filtration, on le lave à l'eau, on le sèche à 60° sous pression réduite et on le recristallise dans le toluène. On recueille 8,6 g du composé "tosyloxy", lequel fond à 154-155,5°. 25 b) Chlorhydrate de la 2-(2-furyl)-5-(2-di-n-butylamino- On fait bouillir à reflux pendant 20 heures 2,08 g de 2-(2-furyl)-5~(2-p~toluène-sulfonyloxy-éthoxy)-pyri-midine avec 2,33 g de di-n-butyl aminé dans 60 ml d'éthanol. 30 On évapore totalement, on reprend le résidu par du chlorure de méthylène et de l'eau, on lave la solution de chlorure de méthylène, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On dissout dans un mélange d'isopropanol et d'éther la 2-(2-furyl)-5-(2-di-n-butylamino-éthoxy)-pyrimidine brute, 35 qui ne cristallise pas, et on ajoute de l'acide chlorhydrique éthéré à la solution. On sépare par essorage le chlorhydrate de 2- ( 2-furyl ) -5- ( 2-di-n-butylaiaiiio-éthoxy) -pyrimidine, on le recristallise dans l'isopropanol et on le sèche à 70° sous pression réduite. On en recueille 0,9 g. Son point de fusion 70 26413 12 2059534 est de 168-173°0. c) 2-(5-nitro-2-furyl)-5-(2-di-n-butylamino-éthoxy)-pyrimidine» On prépare ce corps en opérant comme décrit à 5 l'exemple 1 h) à partir de 0,9 g du chlorhydrate de 2-(2-furyl)-5-(2-di-n-butylamino-éthoxy)-pyrimidine« On recristallise le produit dans un mélange d'isopropanol et d'eau® Os en recueille 0,4 g0 Son point de fusion est de 83-85°C. "PXFfoTPTÏR 17 g 10 a) Chlorhydrate de 2-(2-furyl)-5-( 2-dl-n-propylamino-étliosg) pyrimidine o La préparation se fait selon, l'exemple 16 "b) à partir de 3,60 g de 2-(2-furyl)-5-(2-p-t oluène-sulf onyloxy-éthoxy)-pyrimidine et de 5S05 g de di-n-propylaminé. On 15 recristallise le produit obtenu dans l'isopropanol et on le sèche à 80°C sous pression réduite« On recueille 1,80 g du composé cherché, lequel fond à 190°C„ ^) 2-(5-nitrq-2-furyl)-5-7(2-di-n-propylamino-éthoxy)-pyrimidine 20 Pour préparer ce corps on suit le mode opératoire exposé à l8 exemple 1 b) en partant de 1,40 g du chlorhydrate de 2-(2-furyl)-5-(2-di-n-propylamino-éthoxy)-pyrimidine. On recristallise le produit dans 1'éthanol. Quantité obtenue s 0,63 g» Point de fusion : 120-121°C. 25 EXEMPLE 18 Î a) 2- ( 2-furyl ) -5- [ 2- (4-acét oxy-pip éridino ) -éthoxy] -pyrimidine. On fait bouillir à reflux pendant 48 heures 3,60 g de 2- ( 2-furyl ) -5- ( 2-p-toluèn.e-sulfonyloxy-éthoxy) -pyrimidine 30 et 3,03 g de 4-hydroxy-pipéridine dans 50 ml d'éthanol, on chasse 1*éthanol par distillation, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de sodium et on 1'évapore » On dissout le résidu dans 20 ml d'anhydride 35 acétique, on ajoute 2 gouttes d1 acide sulfurique concentré et on chauffe à 100°C pendant 1 heure. Après refroidissement on ajoute une petite quantité d'acétate de sodium, on chasse l'anhydride acétique par distillation sous pression réduite, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait avec du chlorure 70 26413 13 2059534 de méthylène. On sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On recristallise le résidu dans un mélange de parties égales de toluène et d'éther de pétrole. On obtient 2,0 g du composé cherché, lequel fond 5 à 88-89°. h) 2- (5-nitro-2-furyl)-5-[3-^-acéto^-pipéridino)-éthoxy]~ pyrimidine. On dissout 1,95 g de 2-(2-furyl(4~acétoxy-pipéridino)-éthoxy]-pyrimidine dans 10 ml d'anhydride acétique 10 et on ajoute 0,70 ml d'acide sulfurique concentré. A une température de 5° on ajoute goutte à goutte 0,71 al d'acide nitrique concentré, puis on agite pendant encore 1 heure à la température indiquée, on verse ensuite le tout sur de la glace et on neutralise la solution aqueuse par une lessive 15 de soude caustique concentrée. On sépare le produit solide par filtration, on le lave à l'eau et on le recristallise dans 1'éthanol. On recueille ainsi 1,05 g du composé cherché, lequel fond à 122-123°« EXEMPLE 19 s 20 2-(5-nitro-2-furyl)-5-C 2-(4-hydroxy-pipéridino)-éthogy]- pyrimidine. On fait bouillir à reflux pendant 1 heure et demie 1,05 g de 2-(5-nitro~2~furyl)~5-[2-(4—-acétoxy-pipéridino)-éthoxy]-pyrimidine dans 20 ml d'acide chlorhydrique dilué 25 (à 20 %), on chasse l'acide chlorhydrique par distillation, on ajoute 15 ml d'eau au résidu et on alcalinise légèrement avec de l'ammoniac. On sépare par filtration le produit solide qui s'est formé et on le recristallise deux fois dans 1'éthanol. On recueille ainsi 0, 42 g du produit. Son point d© fusion 30 est de 145-147°. EXEMPLE 20 î a) 2-furyl-5-fe^2-acétoxyméth,yl-'Pipéridiiio)->ét&03ey3- pyrimidine. On prépare ce corps en opéraat comme décrit à 35 l'exemple 18 a) à partir de 3,6 g de 2-(2-furyl)-5-(2-p-toluène-sulfonyloxy-éthoxy)-pyrimidine et de 0,34 g de 2-hydroxy-méthyl-pipéridine. Après évaporation de la solution de chlorure de méthylène il reste une huile que l'on utilise telle quelle pour la réction ultérieure. 70 26413 14 2059534 b) 2- ( 5-nitro-2-ruryl )-5- [ 2- ( 2-ac étoxyméthyl-pipéridiao ) -é thoxy] -pyrimidine » La préparation se fait selon l'exemple 18 "b) à partir de 3,0 g de 2-furyl-5-C2-(2-acétoxyméthyl-pipéridino)-5 éthoxy]-pyrimidine brute. On recristallise le produit dans 1'éthanol. On en recueille 0,74 g. Son point de fusion est de 74,5-76°. EZEMPLE 21 ; 2-(5-aitro-2-furyl)-5-C 2-(2-hydroxyméthyl-pip éridino)-10 éthoxy] -pyrimidine. Pour préparer ce corps on adopte le mode opératoire décrit à l'exemple 19 en partant de 2,80 g de 2-(5-nitro-2~ furyl)-5-C2-(2"-acéto3cyméthyl-pipéridino)-éthoxy] -pyrimidine. On recristallise le produit dans 1'éthanol® On en recueille 15 1935 Son point de fusion est de 137-138°. EXEMPLE 22 § a) 2-(2-furyl)-5-[2-(2,21-diae etosy-diéthylamino)-éthoxy]-pyrimidine. En opérant comme décrit à 1®exemple 18 a) on fait 20 réagir 3,6 g de 2-(2-furyl)-5-(2-p-toluène-sulfonyloxy~éthoxy)-pyrimidine et 3,15 g de diéthanolamine. Le produit brut huileux est soumis tel quel"à la réaction suivante. On en obtient 3,0 g® b) 2-(5-nitro-2-furyl)-5-C 2-(2,2'-dihydroxy-diéthylamino )-éthoxy] -pyrimidine. 25 En opérant comme décrit à l'exemple 18 b) on nitre 3,0 g de 2-(2-furyl)-5-C2-(2,2'-diacétoxy-diéthylamino)-éthoxy]-pyrimidine brut©, on extrait le produit brut huileux de la solution aqueuse au moyen de chlorure de méthylène, on sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de sodium 30 et on l'évaporé. La 2-(5-nitro-2-furyl)-5-[2-(2,29-diacêtoxy-diéthylamino)-éthoxy]—pyrimidine huileuse qui reste est saponifiée par le mode opératoire exposé à l'exemple 19« On recristallise le produit dans un mélange 9si d'eau et de méthanol. On recueille 0,40 g du composé cherché, qui fond à 135-139°• 35 EXEMPLE 23 J 2-(2-furyl)-5~C2-(N-acétyl-prpéridino)-éthoxy]-pyrimidine. La préparation se fait selon l'exemple 16 b) à partir de 2,08 g de 2-(2-furyl)-5-(2-p-toluène-sulfonyloxy- 70 26413 15 2059534 éthoxy-pyrimidine et de 3,84 g de N-acétyl-pipérazine. Le produit "brut huileux est soumis tel quel à la réaction ultérieure, b) 2-(5-nitro-2-furyl)-5-C 2-(N-ac é tyl-pipér azino)-éthoxy]-•pyrimidine. 5 On prépare ce corps en opérant comme décrit à l'exemple 18 b) à partir de 2,50 g de 2-(2-furyl)-5-C 2-(I-acé tyl™ pipérazino)-éthoxy]-pyrimidine brute* On recristallise le produit dans l'isopropanol. On en recueille 1,18 g. Son point de fusion est de 156-158°. 10 EXEMPLE 24 s lodure de 2~[2-(5-nitro-2-f^yl)~5~pyrlaidlnyloiqrJ~éthTl" trimé thyl-ammonium « On fait bouillir à reflux pendant 5 heures 1,15 g de 2-(5-nitro-2-furyl)-5-(2-diméthylamino-éthoxy)-pyrimidine 15 dans 40 ml d'iodure de méthyle. On évapore totalement et on recristallise le résidu dans le méthanol. On recueille 0,31 g du sel d1ammonium quaternaire, lequel fond à 260° en subissant une décomposition. 70 26413 16 2059534 BEVENDI CATIONS 1.- Nit r ofuryl-pyrimidines répondant à la formule générale I 02U- L J - -0CH2CH2R (I) dans laquelle R désigne un radical diallcyl-amino contenant de 1 à 5 atomes de carbone dans chaque groupe alkyle ou un radical pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylène-imino, 10 pipérazino ou morpholino, ainsi que les sels qu'elles forment avec des acides acceptables du point de vue physiologique et les sels d'ammonium quaternaires correspondants• 2.- Composés selon la revendication 1, caractérisés 15 en ce que le substituant R porte lui-même, comme substituants, des groupes alkyles, hydroxy, acyloxy, acyles, hydroxy-alkyles ou acyloxyalkyle s contenant chacun, dans la partie alkylique et/ou acylique, de 1 à 5 atomes de carbone. 3.— Composés selon l'une des revendications 1 et 2, 20 caractérisésen ce que E est un radical hétérocyclique azoté comportant un pont endoéthylène -CHg-CHg-. 4.— Uitrofuryl-pyrimidine selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, prise dans l'ensemble comprenant s - la 2-(5-nitro-2-furyl)-5-(2-diméthylamino-éthoxy)-2 5 pyrimidine, - la 2-(5-nitro-2-furyl)-5-(2-diéthylamino-éthoxy)-pyr imidine, - la 2-(5-nitro-2-furyl)-5-C 2-pyrrolidino-éthoxy)-pyrimidine , - le sulfate de 2-(5-nitro-2-furyl)-5-(2-pyrrolidino-éthoxy-pyrimidine, 30 - la 2-(5-nitro-2-furyl)-5-(2-pipéridino— éthoxy)-pyrimidine? - la 2-(5-nitro-2-furyl)-5-(2-hexaméthylène-iiîiino-éthoxy)"» pyrimidine, - le sulfate de 2-(5-nitro-2-furyl)-5-(2-hexaJttéthylène-imiao-éthoxy-pyrimidine, 35 - le 2-(5-nitro-2-furyl)-5-[2=>(4-méthyl-pipéridino)-éthoxy]-pyrimidine, - le sulfate de 2-(5-nitro-2-furyl)-5-[2-(3-aza-bicyclo C3, 2,2] nonane-3 -yl ) -éthoxy] -pyrimidine, - le 2-(5-nitro-2-furyl)-5-[2-(3-aza-bicycloC3,2,2]nonane- 70 26413 17 2059534 3-yl)-é thoxy]-pyrimidine, - le chlorhydrate de 2- ( 5-nitro -2-f-uryl ) -5- [2-(3-aza-hicyclo [3,2,2] nonane-3-yl ) -éthoxy] -pyrimidine, - le sulfate de 2-(5-nitro-2-furyl)-5-(2-morpholino~ 5 éthoxy)-pyrimidine, - la 2-(5-nitro-2-furyl)-5-(2-N-méthyl-pipérazino-éthoxy)-pyrimidine, - le dichlorhydrate de 2-(5-nitro-2-f uryl)-5-[2-(N-propyl-pipérazino)-éthoxy]-pyrimidine, 10 - le dichlorhydrate de 2-(5-nitro-2-furyl)-5-[2-(N- acétoxyéthyl — pipérazino ) -éthoxy] -pyrimidine, - le dichlorhydrate de 2-(5-nitro-2-furyl)-5-(2-di-n-butylamino-éthoxy) -pyrimidine, - le 2-(5-nitro-2-furyl)-5-(2-di-n-hutylamino-éthoxy)-15 pyrimidine, - le 2-(5-nitro-2-furyl)-5-(2-di-n-propylamino-éthoxy)-pyrlaidin©-, - la 2-(5-nitro-2-furyl)-5-[2-(4-acétoxy-pipéridino)-éthoxy]-pyrimidine, 20 - la 2-(5-nitro-2-furyl)-5-C2-(4-hydroxy-pipéridino-)- éthoxy] -pyrimidine, - la 2-(5-nitro-2-furyl)-5-C2-(2-acétoxyméthyl-pipéridino éthoxy]-pyrimidine, - la 2-(5-nitro-2-furyl)-5-[2-(2-hydroxynéthyl-pipéridino)-25 éthoxy]-pyrimidine, - la 2-(5-nitro-2-furyl)— 5-C2-(2,2,-dihydroxy-diéthylamino}-éthoxy]-pyrimidine, - la 2-(5-nitro-2-furyl)-5-C 2- (N-acétyl-pipérazino)-éthoxy]-pyrimidine et 30 l'iodure de 2-[2-(5-nitro-2-furyl)-5-pyriciidinyl oxyJ- éthyl-triméthyl-ammonium. 5»- Médicament doué de propriétés anti-microbiennes, caractérisé en ce qu'il renferme, à titre de substance active unou plusieurs des composés selon l'une quelconque des reven-35 dieations 1 à 4. 6.- Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4-, procédé caractérisé en ce qu'on nitre des composés répondant à la formule générale 70 26413 18 2059534 ——0-CH2CH2-R' dans laquelle R' a la signification donnée pour R à l'une quelconque des revendications 1 à 3 sans toutefois pouvoir êtr® ou contenir un groupe hydroxy libre, puis on transestérifie ou saponifie les groupes esters s'il y en a et, le cas échéant, on transforme les bases libres en leurs sels avec des acides acceptables du point de vue physiologique ou les sels en basse libres ou on quaternise les bases libres.