FR 2081481 A1 19711203 FR 7043350 A 19701202 70 43350 1 208H81 la présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'indole qui sont utiles comme stimulants musculaires. En particulier, les nouveaux composés ont la formule suivante î 10 15 20 dans laquelle R représente (1) -C0NHS02Xt où X représente : (a) un radical alcoyle inférieur de 1 à environ 6 atomes de carbone comme les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle ou hexyle, "à chaîne droite ou ramifiée, et non substitué ou substitué par un ou plusieurs halogènes comme le chlore, le brome ou le fluor ou par un groupe phényle, 00 un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes : (i) alcoyle inférieurs de 1 à environ 3 atomes de carbone, (ii) dialcoylamino inférieur-, lo groupe alcoyle inférieur ayant de 1 à environ 3 atomes de carbone, (iii) halogéno comme le chlore, le brome ou le fluor, (iv) nitro, (v) alcoxy inférieur de 1 à environ 3 atomes de carbone et (v±) trifluorométhyle, 25 30 R (c) ;N- , R^ et R^ étant identiques ou différents et R 5/ représentant de l'hydrogène ou des groupes alcoyle inférieurs, de 1 à environ 3 atomes de carbone, phényl-alcoyle inférieur ou phényle et, quand ils sont des radicaux alcoyle inférieurs, ils peuvent être réunis 70 43350 2 2081481 pour former un hétérocycle penta ou hexagonal avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, (2) -SO^NH-R^, dans lequel R^ représente : (a) de l'hydrogène, 5 00 un radical alcoyle inférieur de 1 à environ 6 atomes de carbone, (c) -C-R? , où R^ représente : 0 (i) un radical alcoyle inférieur.de 1 à environ ; 10 atomes de carbone, non substitué ou substitué par tin halogène comme le chlore ou le fluor, (ii) un radical phényl-alcoyle inférieur, ou le groupe alcoyle inférieur a 1 à environ 3 atomes de carbone, 15 (iii) un radical phényle, R8 O Q (iv) , où R et R représentent de l'hydrogè- R9 gène, ou des groupes alcoyle inférieurs de 1 à en- 20 viron 3 atomes de carbone, ou phényl-alcoyle inférieur. 10 (3) -SCT , R représentant un radical : ô 25 (a) alcoyle inférieur de 1 à environ 5 atomes de carbone à chaîne droite ou ramifiée et non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes (i) alcoxy inférieurs de 1 à environ 3 atomes de carbone, 30 (ii) phényle non substitués ou substitués par tin ou plusieurs groupes halogènes, alcoyle inférieurs ou alcoxy inférieurs, (b) phényle non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupes ; 35 (i) alcoyle inférieurs de 1 à environ 3 atomes de carbone, (ii) alcoxy inférieur de 1 à environ 3 atomes de carbone, (iii) halogénés comme le chlore ou le brome, 70 43350 3 2081481 R^ représente ( 1 ) de 11hydrogène, (2) un radical alcoyle inférieur de 1 à environ 3 atomes de carbone, 5 (3) un radical alcényle inférieur de 3 à environ 5 atomes de carbone comme allyle, butényle, etc.., p R représente un radical alcoyle inférieur de 1 à environ 8 atomes de carbone à chaîne droite ou ramifiée et non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes : 10 (a) alcoxy inférieurs de 1 à environ 3 atomes de carbone, (b) alcoylthio de 1 à environ 3 atomes de carbone, (c) halogénés comme le chlore, le brome, le fluor, dichloro, trichloro ou trifluoro, B? est fixé en position 5 ou 6 du noyau indole et représente 15 (1) de l'hydrogène, (2) un radical alcoyle inférieur de 1 à environ 3 atomes de carbone, (3) un groupe halogéno-alcoyle inférieur comme trifluoroalcoyle inférieur, le groupe alcoyle inférieur ayant de 1 à environ 20 3 atomes de carbone, (4) un groupe halogéno comme le chlore, le brome ou le fluor, (5) tin groupe alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, les groupes alcoxy inférieurs et alcoyle inférieurs ayant de 1 à environ 3 atomes de carbone. 25 On a trouvé, dans des essais standard sur animaux, que les agents actifs selon l'invention produisent des symptômes myotoniques consistant en une extension rigide temporaire des jambes quand l'animal est perturbé. L'aspect ouvert peut être facilement distingué des convulsions causées par une stimula-30 tion centrale. La stimulation du muscle strié est utile dans le traitement de maladies caractérisées par la fatigabilité progressive des muscles comme myasthenia gravis. Le traitement avec les agents actifs selon l'invention peut s'effectuer par voie orale sous forme de poudres, granulés, O 35 cachets, comprimés, capsules ou pilules, ou par injection intraveineuse ou intrapéritonéale, en suspension ou en solution. La dose est de 1 à environ 50 mg/kg/jour en une ou plusieurs prises selon la gravité de la maladie et la discrétion du médecin. 70 43350 4 2081481 Le squelette indole des composés actifs selon l'invention est préparé par des méthodes de synthèse chimique standard bien connues de l'homme de l'art et qui sont représentées par les successions de réactions suivantes : 5 Méthode A r" + R2C0C1 -> r- U C-R ! « R1 O II Ealfflg r" III 1 3 2 r et r étant comme précédemment définis et r est autre que chloro-, bromo-, dichloro- ou trichloro-aicoyle inférieur. 2 Quand r est l'un des radicaux alcoyle polyhalogénés exclus de la méthode A ci-dessus, il faut adopter une autre voie 10 pour obtenir le composé III car le groupe halogéné ne supporterait pas les conditions très basiques apportées par l'amidure de sodium. La variante permettant d'aboutir au composé III est représentée par la réaction suivante : Méthode B R" + n2ch-c-r' 2 -> r-' IY III 70 43350 5 2081481 On mélange la diazométhyl cétone (Y) et une quantité approximativement équiirtolaire d'un catalyseur acide comme 1* éthérate de trifluorure de "bore ou le bromhydrate de l'aniline (IY), et on ajoute un excès ds l'aniline (IY). Le mélange est 5 chauffé à 175-200°C pendant un temps allant de 10 minutes à environ 5 heures. Le mélange refroidi est neutralisé, et l'excès du réactif aniline est éliminé par distillation à la vapeur ou extraction de la solution éthérée avec un acide dilué. Le produit est ensuite isolé par recristallisation dans un solvant 10 approprié. Les diazométhyleétones sont préparées par des techniques classiques comportant la réaction de chlorures d'acide avec le diazonaéthane. Les substituants en position 3 de la structure indole 15 sont introduits par diverses réactions selon la nature du substituant. Les acides indole acétiques et les intermédiaires sont préparés par des méthodes connues selon le schéma de réaction suivant : Méthode C R- HCHO Htr(CH^), R" ni VI R" 01*2 COOH KOH Rv CHgCN VIII YII Les dérivés de l'acide indole-3~acétique dans lesquels 2 R est un groupe mono-halogéno-alcoyle inférieur sont préparés 70 43350 6 2081481 à partir du composé YII dans lequel R est un groupe benzyloxy-alcoyle inférieur conformément à la succession de réactions suivante î Méthode D ch2CN H2Pd 0CH2Ph (ch2)i1 R' VII(a) p (R = benzyloxy-alcoyl inférieur) CHgCOOCH^ CHgCIT (Cîl2)n0ïï VII(b) R1 PX, (GHg)^ CH^OH HC1 R" N- t R ch2GN ( X = chloro ou bromo) YII (c) chggooh y ' (R = halo-alcoyl inférieur) YIII (a) L'hydrogénolyse du groupe benzyle dix composé VII (a) se 5 produit facilement dans des solutions alcooliques en présence d'un catalyseur au palladium, pour donner le composé 2-hydrozy-alcoylique inférieur correspondant VII(b). L'halogénation de VII(b) avec PCl^ ou PBr^ par chauffage à environ 100 - 150°C dans un solvant organique inerte donne le composé halogéno-10 alcoylique inférieur correspondant VII(c)8 L'alcoolyse du nitrile VII(c) en l'ester et l'hydrolyse avec de l'acide chlorhydrique 70 43350 7 2081481 dilué donne les acides 2-halogéno-alcoyl(inférieur)indole acétiques VIII(a). Les composés selon l'invention dans lesquels R est un groupe -COi-UlDO^X sont préparée par traitement dix chlorure d'un acide indoie-acétique convenablement substitué, avec un sel de métal alcalin d'un sulfamide de formule corome indiqué dans le schéma de réaction suivant : YIII Méthode E ch2cooh PClr ~> r" gh2goci xso2nh®k ® GH2C0UHS02X Les chlorares d'acide des acides indole-acétiques sont préparés par traitement de l'acide indole-acétique dans un solvant orga-10 nique inerte comme le glyme (1,2-diméthoxyéthane), le diglyme £bis-(2-méthoxyéthyl)éther_7 ou des solvants analogues du type éther, avec le pentachlorure de phosphore, de préférence à une température assez basse, c'est-à-dire de -5 à environ +10°C environ et de préférence sous atmosphère inerte. Le chlorure 15 d'acide n'est normalement pas isolé mais il est traité directement avec un sel de métal alcalin, comme le sel de potassium ou de sodium, de sulfamide approprié, de préférence à froid. Après réchauffement à la température ambiante, le produit est isolé par traitement à l'eau et réglage du pH à une valeur comprise 20 entre environ 7 et 3 à l'aide d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, sulfurique ou analogue. Le sel alcalin des 70 43350 8 208U81 sulfamides est préparé par traitement du sulfamide dans un alcool avec un alcoxyde alcalin d'un alcool tertiaire comme le t-butoxyde de potassium. Dans les cas où X représente -II' a n- 4 et où et/ou 10 R sont des groupes -benzyle, le groupe benzyle peut être facile- A c ment éliminé par hydrogénolyse transformant R et/ou R en hydi*o~ gène. Une telle synthèse est représentée par l'équation suivante : Méthode F >5 CH2C0]fflS02ïï .R' CH2?h CH^COimSO^ITHR' les composés dans lesquels R représente un groupe £ SOgHHR sont préparés selon le schéma suivant : 70 43350 9 2081481 Méthode G r> Co N i' HCHO NaoS0, 2 m R- CH„N 2 - CH, R- O CHoS0,Iîa / 2 3 '1T' R xi ?Clr gh2so2oi R' O r h2 r1 yi r' O H B2 *1 R j, ni GH^SOgïIH-Rg ÏK R t T|1 xiii Dans la méthode préférentielle, on obtient, l'indole-méthanesulfonate de sodium en chauffant un mélange d'un indole, de sulfite de sodium et de formaldéhyde en solution aqueuse entre environ 50°C et le reflux, pendant 10 à 24 heures. le produit 5 cristallise par refroidissement. Ce sel de sodium est ensuite traité avec du pentachlorure de phosphore dans un solvant inorganique inerte comme l'éther, à froid. On agite pendant 1 à 5 heures et on traite le mélange avec une aminé de formule R^HÏÏ^ comme l'ammoniac, la méthylamine ou analogue. Le produit préci-10 pité e3t séparé des produits minéraux par recristallisation dans le benzène. 0 6 "7 Lorsque R est un radical acyle, c'est-à-dire -C-R', l'indole-méthanesulfamide est acétylé par des techniques classi 10 70 43350 , 2081481 ques avec le chlorure ou l'anhydride d'acide approprié. La réaction est représentée par l'équation suivante : Méthode H ch2so2kh2 Œ2so2imc-R7 xiii (r = h) 0 If Lorsque B. représente -C-N R R- 8 XIY 11indole-méthane- sulfamide est traité avec du chlorocarbonate d'éthyle dans de 5 l'acétone à reflux en présence d'un accepteur d'acide comme le carbonate de potassium, pendant 12 à 24 heures. Le méthanesul-fonylcarbamate résultant est traité à froid dans un solvant inerte, comme le glyme, avec une aminé de formule HNR^R9. La succession des réactions est représentée par l'équation suivante 10 Méthode J ch2SO2NH2 cic-oclhj-. 2 5 xiii (rb = h) 0 ch2s02nh-c-0c2h5 HN n R^ o r8 CH2SO2NÏÏCKC; R9 xvi m Les composés dans lesquels R représente -S-R® sont ♦ 0 70 43350 n 2081481 préparés selon l1équation suivante î Méthode K hcho III R'1 °SH 0 1 CH0S-R d\\ 10 hml XVII CELS-R 10 XIX XVIII Le procédé pour la préparation de ces composés comporte la réaction d'un indole avec un alcanethiol inférieur et 5 le formaldéhyde dans un solvant inerte comme le dioxanne, pendant environ 10 à 24 heures, pour donner un alcoyl(inférieur)-thiométhyl indole. L'oxydation de cet intermédiaire avec un agent approprié comme un métaperiodate de métal alcalin, le tétraacétate de plomb 10 ou un permanganate, à une température de 5 - 10°C pendant 10 à 24 heures, donne l'alcoyl(inférieur)sulfinylméthyl indole intermédiaire. Le composé intermédiaire est ensuite traité avec de l'acide sulfurique concentré et de l'acide hydrazoïaue à 40-15 45°C. On verse sur de la glace et on extrait avec un solvant organique pour obtenir 1 * aieoyl ( inf érieur ) suif oxirrânométhyl-indole. 0 0 u " 11 Les composés dans lesquels R représente -C-1TH-C-R 20 sont préparés selon l'équation suivante : 70 43350 12 2081481 Méthode L r- OH2CN CUI^OH R _*_5 „ H I R1 9 MaOG II Rd 2 5 0CoII,_ 2 5 YII XX (R1 'C0)20 O O « « CH2CNH-C-R 11 XXI L1indole-3-acétonitrile approprié est traité avec un métal alcalin comme le sodium ou le potassium dans un alcanol inférieur, en général de l'éthanol, à des températures comprises entre la température ambiante et la température de reflux de 5 1*alcanol inférieur, de préférence à environ 50°C pendant 12 à 48 heures, 24 heures étant en général suffisantes. Après évapo-ration de 1'alcanol, le résidu d'iminoester est mis en bouillie dans de l'éther ou autre solvant inerte et le mélange est traité avec un anhydride d'acide à la température ambiante ou en chauf-10 fant légèrement pendant 12 à environ 48 heures. On arrête la réaction en versant le mélange dans de l'eau glacée et on isole le produit de la couche organique par des techniques classiques. Exemple 1 1 5 2 -butyl- 5-m é thy1 j.nd ol e Etape A : Préparation du_Iî-(2,4-diméthylphén^l)pentanamide Une solution de 22,7 S (0,188 mole) de chlorure de pentanoyle dans 100 ml de tétrahydrofuranne est ajoutée en 20 minutes à une solution agitée et refroidie dans la glace de 121,2 g 20 (1 mole) de 1-amino-2,4-diraéthylbenzène. On laisse reposer pendant plusieurs heures à la température ambiante et on chasse le solvant par distillation sous vide, le résidu est repris dans 70 43350 13 2081481 l'éther et extrait avec HG1 12 I pour éliminer l'excès de 1-amino-2,4-diméthylbenzène. On lave jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre la solution éthérée pour obtenir 25,1 g de 13-(2,4-dim'J thylphényl)pentanamide 5 fondant à 114—115°C. Etape B : Préparation du_2-butyl-5~méthy-lindole A une solution agitée de 20,5 g (0,1 mole) de N-(2,4-diméthylphényl)pentanamide dans 250 ml de diéthylaniline sous azote, on ajoute par portions 20 g (0,526 mole) d'amidure de 10 sodium, le mélange est chauffé lentement jusqu'à 220°C et maintenu à cette température pendant 5 heures. Le mélange réaction-nel est refroidi à environ 50°G et l'excès d'amidure de sodium est décomposé avec précaution par addition de 300 ml d'eau. La phase organique est extraité avec 300 ml d'éther et lavée avec 15 trois portions d'ÏÏCl 4 1T et eau. La solution éthérée est séchée et concentrée à 20,2 g de solide résiduaire. La recristallisation dans l'éther de pétrole donne le 2-butyl-5~méthylindole fondant à 73,5-75,5°C. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en 20 remplaçant le chlorure de pentanoyle et la 2,4-dixaéthylaniline qui y sont employés, par des quantités équivalentes d'un chlorure 2 d'acide de formule R COCl et d'une aniline de structure : 1 2 ^ décrits dans le Tableau I, on produit les 1-R -2-R -R -indoles également décrits dans le tableau I. 70 43350 H 2081481 Tableau I r2coci „ r- Exemple R1 R2 R5 2 H n-C^- h 3 H n-C^H^- 5-ch5 4 H ch5och2- 5-c^ 5 H oh3sgh2- H 6 h ce5ch2- H 7 H n-C^H^- 6-ch3 8 H n-C^H^- 5-op3 9 ch3- n-C3H7- 5-cp3 10 ch5- n-C^Hrj~ 5-c1 11 h n-gj&rj- 5-cl 12 h n-C4H9- 5-ce3 13 h n~^4®-g~ 5-ch3o(oh2)2- 14 h - h 10 Exemple 1 5 2-(2.2-dichloroéthyl)indole Etape A, : Préparation de_la diazométhyl 2,2-dichloroéthyl cétone TJne solution de chlorure de 3,3~dichloropropionyle (1,5 g» 0,01 mole) dans l'éther (25 nO.) est ajoutée goutte à goutte à une solution vivement agitée de diazométhane (0,03 mole) dans 25 ml d'éther à 0-5°C. le produit brut est obtenu par évaporation du solvant et de l'excès de diazométhane, et est utilisé directement dans l'étape suivante. Etape B î Préparation du J2-(2,2-dichloroéthyl)indole Un mélange de 1,0 g de diazométhyl 2,2-dichloroéthyl cétone, 1 g d'éthérate de trifluorure de bore et 15 ml d'aniline fraîchement distillée est chauffé à reflux à 180°C pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel refroidi est traité avec un excès de 70 43350 15 2081481 i solution de carbonate de sodium et distillé à la vapeur pour chasser 1*aniline. Le résidu solide est recueilli et recristallisé dans le benzène-éther de pétrole. Exemple 1 6 5 Acide 2-bntyl-5-raét}".'lindole~'5-n.cétinuo Etape A : Préparation du 3- (d iir.6thyIoninonctl^l )-2-butyl-5-me thjlindole_ Une solution de 6,087 g (0,0325 mole) de 2~butyl-5-méthylindole dans 32,5 ml de dioxanne est ajoutée goutte à goutte 10 à une solution agitée de formaldéhyde (25 % aqueuse), 32,5 ial d'acide acétique glacial, 7,15 ml de dirnéthylamine (37 °/û aqueuse) et 32,5 ml de dioxanne en maintenant la température inférieure à 0°C. Quand l'addition est terminée, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pendant 18 15 heures. On le dilue avec 300 ml d'eau et on le filtre pour éliminer une petite quantité de substance gommeuse. Le filtrat est refroidi dans un bain de glace et rendu basique avec de l'hydro-xyde de potassium 10 II (pH 10 - 11). Le produit précipité est filtré, lavé à l'eau et séché. La recristallisation dans le 20 n-hexane donne 5,0 g (63,3 %) de 3-diméthylaminométhyl)-2-butyl-5-méthylindole fondant à 108,5-110,5°G. Etape B : Préparation du_2-butyl-3-(çyanométhyl)-52méthylindole Une solution de 3,42 g (0,014 mole) de 3-(diméthyl-aminométhyl)-5-méthyl-2-butylindole dissous dans 60 ml d'éther 25 sec est ajoutée goutte à goutte, en agitant, à une solution glacée de 19,5 ml d'iodométhane, et elle est agitée pendant 6 heures à 0°C. Le précipité est filtré, lavé à l'éther et séché pour donner 4,7 g (87 %) d'iodornéthylate de 3-(diméthylamino-méthyl)-5-méthyl-2-butylindole 0 30 Sans autre purification, l'iodométhylate est ajouté à une solution de 8,93 g de cyanure de potassium dans 68,3 ml d'eau et maintenu à 80°G sous agitation pendant 2 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est extrait à l'éther, la solution éthérée est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de 35 magnésium et évaporée pour laisser un résidu d'huile jaune, 2,9 g (90 fo) de 2-butyl-3-(cyanométhyl)-5~méthylindole. Etape C : Préparation de_l^acide_2-butvl--5-méthylindol_e-3-acétique Le nitrile, 2,9 g (0,0128 molo), est ajouté à une 7-.0 43350 16 2081481 solution de 11,53 g (0,205 mole) d'hydroxyde potassium dans 39 ml d'eau et chauffé à reflux pendant 16 ho. . - es sous azote. Le mélange réactionnel est dilué avec 500 ml d'eau, acidifié à pH 2 avec l'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther. 5 L'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé pour donner un résidu cristallin, 3,1 g (90 fo). Une recriatallisation dans l'éther de pétrole donne l'acide 2-butyl-5-méthylindole-3~acétique fondant à 106-110°Co 10 G, mais en remplaçant le 2-butyl-5-méthylindole qui y est employé par des quantités équivalentes d'un indole de formule on produit les acides indole-acétiques substitués décrits dans le tableau II. En suivant le mode opératoire de l'exemple 17, méthode r Tableau ii CELC00H r 15 Exemple t r ,2 18 19 20 21 h h h h h h h h ii ci2chch2-ch3s(ch2)- œl-ccho-3 h 5-GH3 5-ch5 h h h h 20 22 23 24 25 26 27 28 ceu-3 ceu-3 5-CF3 5-cf3 h 70 43350 17 2081481 29 H n-gjïlj 5-01 30 h n-o^hg 5-cf3 31 H n-C4H9 5-CH30(CH2)2 32 H 0~CH2O(CH2)2- H Exemple 33 Acide 2-(2--chloroét}v7l)indole-3-acétlqr.e Etape A î Préparation du_2-(2-hydroxyéthyl2indole-3-acéto:aitrile_ Une solution de 2-(2-bensyloxyéthyl)indole-3-acéto-10 nitrile (1,0 g), obtenu comme intermédiaire dans la synthèse du composé de l'exemple 32, dans 35 ml d'éthanol est hydrogénée en présence d'une quantité catalytique de palladium sur noir à 5 Après séparation du catalyseur par filtration, le filtrat est concentré à sec et le résidu de 2-(2~hydroxyéthyl)indole~3~ 15 acétonitrile est recueilli et utilisé directement dans l'étape suivante. Etape B : Préparation du_2-(2-chloroéthyl)indole-3-acétonitrile On chauffe à reflux sous azote pendant 18 heures 200 mg de 2-(2-hydroxyéthyl)indole-3-acétonitrile, 250 mg de trichloru-20 re de phosphore et 10 ml de toluène, le mélange est évaporé et le résidu est mélangé avec de l'eau glacée et du carbonate de sodium. L'extraction avec le chloroforme donne le produit, De 2-(2-chloroéthyl)indole-3-acétonitrile0 Etape C : Préparation du 2-(2-chloroéthyl)indole-3-acétate_de 25 méth^le Une solution glacée de 2-(2-chloroéthyl)indole-3-acétonitrile (220 mg) dans 5 ml de méthanol contenant 0,05 ml d'eau est saturée avec du gaz chlorhydrique. On agite à la température ambiante pendant 48 heures, on évapore la solution 30 à sec, on traite le résidu avec une solution de bicarbonate de sodium et on extrait au chlorure de méthylène. Une purification par chroraatographie sur alumine donne le 2-(2-chloroéthyl)-indole-3-acétate de méthyle. Etape D : Préparation de_l^acide_2-(2-chloroéthyl)indole~3~ 35 acétique_ Le 2-(2-chloroéthyl)indole-3-acetate de méthyle est hydrolysé par reflux dans un mélange de 20 ml de benzène et 10 ml d'acide chlorhydrique à 10 fi pendant trois heures. Après 70 43350 18 2081481 refroidissement, la couche benzénique est évaporée à sec pour donner l'acide 2-(2-chloroéthyl)indole-3-acétique. Exemple 34 Acide 2-(2--bromoéth?l)indole~3--.\né'tioue 5 En suivant le mode opératoire de l'exemple 33, mais en reiaplaçant le trichlorure de phosphore qui y est employé par une quantité équivalente de tribromure de phosphore, on obtient l'acide 2-(2-bror»oéthyl)indole-3-acétiq\ie. Exemple 35 10 K"(méthanesulfonyi)~5-msthyl-2~pro-pylindole-3-acétarnide Etape A : Préparation du méthanesulfamide potassique Une solution de 20,9 g (0,22 mole) de méthanesulfamide et de t-butoxyde de potassium (24,68 g, 0,22 mole) dans 450 ml de méthanol est agitée pendant 2 heures à la température ambian-15 te. Le mélange réactionnel est alors distillé à sec et séché pendant une nuit sous vide poussé. Etape 3 î Préparation du_chlorure de_l'acide 5-méthyl-2-_ propylindole-3-acétique A une solution de 8,096 g (0,035 mole) d'acide 5-20 méthyl-2-propyl-indole-3-acétique dans du glyme sec refroidi à 0°C- à -5°C sous azote on ajoute 7,291 g (0,035 mole) de penta-chlorure de phosphore. Le mélange est agité pendant 2 heures au bout desquelles la dissolution est terminée. Etape G : N-_(méthanesulfonyl)_-5-méth2;l-2-pro£ylindole-3-acétamide 25 La solution ci-dessus da chlorure d'acide est ajoutée au sel de potassium du méthanesulfamide de l'étape A, et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on agite pendant 2 heures. On ajoute alors 500 ml d'eau au mélange réactionnel et on ajuste le pH à environ 5 avec 30 de l'acide chlorhydrique dilué0 le solide gommeux qui précipite est extrait à l'éther, l'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium, traité au noir et concentré en une huile jaune qui, par recristallisation dans 1'éther-éther de pétrole, donne 4 g de produit fondant à 159-159,5°C. 35 En suivant le mode opératoire de l'exemple 35, on pré pare les dérivés amides du tableau III en remplaçant le méthane-sulfamide et 18acide 5-méthyl-2-propylindole-3-acétique de l'exemple 35 par des quantités équivalentes d'un réactif de formule NH^SOpX et d'un acide 5-(ou 6)-B.3_2-.R2_iixdole-3-acétique respectivement . Tableau iii Exemple r2 r5 36 n-cjhy h 37 EL-c^ïï^ h 38 el-c^h^ h 39 n-g.jhy 5-ch5 40 ch3o(ch2)- 5-ch3 41 n-c^hy 5-ch^ 42 œlgchohg- h 43 ch3s(ch2)- h 44 ckchgîg- h 45 Br(CH2)2- h 46 Cl^cchg- h 47 cp5ch2- h 48 EL-c^h^ 5-ch3 49 n-ojllj 5-ch3 GHgCOKHSOgX PoF.(0C) O £* Lu Lu Cn O -N(CH3)2 -CE„ O- -GÎIP. CIL, •o -°%-o ^-n(ca3)2 ^3-ai -O* ~-cy-°° sh5 -(ch^Kciv-Q ) 139-144,5 147-148 118-121 V£> IO O co co 70 43350 20 2081481 Exemple 30 M- (méthylsulf amyl ) -5-mé thyl-2 -pr opylind ols-3-acétamide Une solution de Ii- (méthyl-bensylsulfasyl)-5-mé thyl-2~propylindole~3-acétaraide (4S13 g, 0,01 raole) de l'exemple 48 5 dans 50 ml d'éthanol est hydrogénée sur du palladium sur noir à 10 fi dans un appareil à hydrogénation de Parr à une pression p initiale de 3*5 kg/cra~. Après séparation du catalyseur par filtration, le filtrat est concentré à sec et le résidu est recristalliaé dans le benzène pour donner le N-(méthylsulfamyl)-10 5-méthyl-2-propylindole-3-acétamide. Exemple 51 5—méthyl-2—•propylindole-3-Piéthane sulfamide Etape A î Préparation du_5-rû£thy 1-2-propylindo 13-3-méthane-sulfonate de sodium 15 On met en suspension dans 250 ml d'eau du 5-méthyl- 2-propylindole (17,3 g» 0,1 mole) et du sulfite de sodium (50,4 g, 0,4 mole) et on chauffe à faible reflux en agitant. On ajoute du formaldéhyde aqueux (25 ml à 36,2 0,3 mole) et on chauffe à reflux pendant 18 heures. Le mélange réactionnel 20 est refroidi et le produit qui cristallise est recueilli par filtration et recristallisé dans une solution aqueuse de bromure de sodium pour donner le 5-méthyl-2-propylindole-3-méthane-sulfonate de sodium. Etape B : Préparation du_5-méthyl-2-£ropylindole-3-méthanesulfa-25 midë_ A une suspension de 5-méthyl-2-propylindole-3-méthane sulfonate de sodium (14,5 g, 0,05 mole) dans l'éther éthylique (250 ml) à 0-5°G, on ajoute du pentachlorure de phosphore. (10,4 g, 0,05 mole) et on agite le mélange pendant 2 heures. En 30 maintenant la température du mélange réactionnel à 0-5°G, on fait barboter lentement dans ce dernier du gaz ammoniac (0,1 mole). Le précipité contenant du chlorure de sodium, du chlorure d'ammonium et du produit est extrait plusieurs fois avec du benzène. Les extraits sont concentrés jusqu'à commencement de 35 trouble, puis refroidis pour précipiter le 5-méthyl-2-propyl-indole-3-méthanesulf araide . En suivant le mode opératoire de l'exemple 51, mais en remplaçant le 5-méthyl~2-propylindole utilisé dans l'étape A 70 43350 21 2081481 et l'ammoniac utilisé dans l'étape B par des quantités équiva- 12 *5 lentes de 1-R -2-R -5(ou 6)-R indole et d'une aminé de formule g R NIL, respectivement identifiés dans le Tableau IY, on produit 6 1 2 les N-R —1-R -2-R -5 (ou 6)-indol8-3-métbanesulfaiaides identifiés également dans le Tableau IV. Tableau IY CI^SC^Cl + R6IÏÏÏ2 > R3 1Ç) GHgSOgHHir R R 10 Exemple r1 r2 r3 52 h *-c4H9 5-cii3 53 h n-c^h^ 6-ch3 54 h n-c^h^ 5~cf3 55 ce3 5-cf3 15 20 25 CBL c2H5 n-c4ïïg H Exemple 56 5-méthyl-2-r>roT>ylindole-3-mé thane suif acétamide On chauffe à reflux pendant une heure dans le chlorure d'acétyle (35 ml) du 5-méthyl-2-propylindole-3-méthanesulfamide (13,3 gf 0,05 mole) de l'exemple 51* L'excès de chlorure d'acétyle est chassé par distillation sous vide. Le résidu est traité par un grand excès d'eau et le résidu solide est recueilli et dissous dans une solution chaude de bicarbonate de sodium. L'acidification de la solution filtrée avec de l'acide acétique provoque la précipitation du 5-méthyl-2-propylindole-3-méthane-sulfacétamide qui est purifié par recristallisation dans l'éthanol aqueux. En suivant le mode opératoire de l'exemple 56, mais en remplaçant le 5-méthyl-2-propylindole-3-méthanesulfamide et le chlorure d'acétyle qui y sont employés par des quantités équi- 1 ? 3 valentes des 1-R -2-R -5(ou 6)-R -indole-3-raéthanesulfamides et •7 des chlorures d'acides de formule R C001 décrits dans le tableau V, on produit les 1-R1-2-R2-5(ou 6)-R3-indole-3-méthane-sulfacylamides également décrits dans le Tableau Y. 70 43350 22 2081481 Tableau Y ch2so2hh2 + R COCl CH2S02MC0R' Exemple R1 R2 R5 R? 57 ch., 3 n-C^H„ 3 7 5-CP3 -°vO 58 CH, 3 n-C4H9 5-N02 -0 59 H n-C ^7 5-C!Î3 ^-0 60 H n-C^H^ 5-CH3 -C3H7 61 cbl 3 n-C3H? 5-CP3 -chci2 62 H "-C3H7 5-CH3 -chp2 63 H n-gjllj 5-CE^ -CE3 Exemple 64 M-(5-méthyl-2~propylindole-3- -méthane suif onyl) ■ -N'.IT ' -diméthylurée On ajoute en trois heures en agitant du chlorocarbonate d'éthyle (7,2 g, 0,066 mole) à un mélange de 5-méthyl-2-propylindole-3-méthanesulfamide (13,3 g, 0,05 mole) et de 15 carbonate de potassium anhydre dans l'acétone (60 ml). Le mélange est agité et chauffé à reflux pendant 18 heures, refroidi et filtré. Le résidu solide est dissous dans l'eau.(150 ml), filtré et acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré au roùge congo, ce qui précipite le carbamate de U-(5-méthyl-2-propyl-20 indole-3-méthanesulfonyl)éthyle brut. Le précipité est recuilli sur filtre, lavé à l'eau et"séché. Le sulfonylcarbamate (16,9 g, . 0,05 mole) est mis en suspension dans le glyme (200 roi), refroidi à 0-5°C et traité avec la diméthylamine (6,75 g, 0,15 mole). Après chauffage spontané à la température ambiante, le 25 solvant et l'excès d'aminé sont chassés sous pression réduite et le résidu est chauffé à 110-120°C sous 5 ma Hg pendant 6 heures. Le résidu est recristallisé dans l'éthanol aqueux pour donner la 1T- ( 5 ~mé thy 1-2 -pr o py lind o 1 e -3 -me thane sul f ony 1 ) -1T1 ,N1 -diméthylurée. 70 43350 23 208U81 En suivant le mode opératoire de l'exemple 64, mais en remplaçant le 5-méthyl-2-propylindole-3-nîé thane sulfamide et la diméthylamine qui y sont employés par des quantités équivalentes -Z p des 5(ou 6)-R -2-R -indole-3-méthanesulfaraides et des aminés p décrits dans le tableau VI, on produit les 5(ou 6)-R''-2-R -ind ole-3-méthane suif onvluré es décrites également dans le Tableau VI. Tableau VI ch2302ira2 oicoc2h5 O II / r ,8 0Ho S0oKH-C-N / Exemple R1 R2 R5 R8 R9 65 H n-C3H7 5-CH^ H H 10 66 H n-ojerj 5-CH~ CH^ H 67 CH3 n-G3H7 5-CE3 °2H5 CH, 3 Exemple 68 5-méthyl-2-propyl-3-méthylsulfoximinomé thylindole Etape A : Préparation du_5-méthyl-2-prop2l-3-méthylthiométhyl-15 indole_ Une solution de 5-méthyl-2-propylindole (17,3 g, 0,1 mole) dans le dioxanne (100 ml) est ajoutée goutte à goutte en agitant à une solution de formaldéhyde aqueux à 25 f» (25 ml) et de méthanethiol (10 g) dans le dioxanne (100 ml) à 0-5°C. 20 Quand l'addition est terminée on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante en 18 heures. Les matières volatiles sont distillées sous vide et le résidu est repris dans le chloroforme. On lave à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium, puis on concentre à faible volume la solution cbloroformique et 25 on sépare par filtration le résidu solide de 5-méthyl-2-propyl-3-méthylthiométhylindole. 70 43350 24 2081481 Etape B î Préparation 3u_5-m£thyl-2-£rop;£l-3-niéthylsulfinyl-méthylindole_ Du 5-ruéthyl-2-propyl--3-méthylthiomé thylind oie (23,3 g» 0j,1 mole) de l'étape A est ajouté à une solution 0,5 M de 5 métaperiodate de sodium (210 ml, 0,10 mole) à 0°G. Le mélange est agité pendant une nuit à la température du bain de glace. L'iodate de sodium précipité est séparé par filtration et le filtrat est extrait au chloroforme. L'extrait est séché sur du sulfate de magnésium et concentré à sec. Le résidu est recristal-10 lisé dans l'acétone-éther pour donner le 5-méthyl-2-propyl-3-méthylsulfinylméthylindole. Etape C ï Préparation du 5-méthyl~2-£rop£l-3-méthylsulfoximino--mé thglind oie Du 5-méthyl-2-propyl-3~méthylsulfinylméthylindole 15 (2,5 g» 0,01 mole) de l'étape B est dissous dans 10 ml de chloroforme et à la solution on ajoute de l'acide sulfurique concentré (2,5 ml). Le mélange est chauffé à 43°C, puis on ajoute goutte à goutte de l'acide hydrazoïque (0,02 mole) dans 10 ml de chloroforme et on continue à agiter à la même température 20 pendant encore 2 heures. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée. La couche chloroformique est séparée. La couche aqueuse est neutralisée avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et extraite avec du chloroforme. Les extraits chlorofor-miques réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium, et con-25 centrés à sec. Le résidu est recristallisé dans un éther de pétrole à bas point d'ébullition pour donner le 5-méthyl-2-pr opy 1-3 -mé thyl suif oximinomé thylind oie. En suivant le mode opératoire de l'exemple 68, mais en remplaçant le 5-méthyl-2-propylindole et le méthanethiol qui 1 ^ 30 y sont utilisés par des quantités équivalentes des 1-R -2-R""-5-(ou 6)-R3 indoles et des thiols de formule R^SH décrits dans le tableau YII, on produit les 1 -R^-2-R2-5(ou 6)-R-;-3-R^ sulf oximinomé thylind oie s décrits également dans le tableau YII'o 70 43350 25 2081481 Tableau VII ® r10: e/jicho J © hît5/h2so4 HH " 10 CH0S-R,U Exemple R1 R2 R3 R10 69 H n-G^Hy C-ŒL 3 -CH_ 3 70 CËL 3 n-03ïï7 5-01 -G0ÏÏ[_ 2 5 71 H n-C4ïïg 5-CF5 -G3H7 72 H n-C4H9 5-CH30(CH2)2- -CE^ 15 10 20 25 Exemple 75 5-péthyl-2-propyIindole-3-N-acétylacétariide Du 5-méthyl-2-propylindole-3-acétonitrile (2,12 g) dans l'éthanol absolu (10 ml) est ajouté à du sodium métal (0,046 g) dans l'éthanol absolu (50 ml). On chauffe à 50°G pendant 24 heures. Quand la réaction est terminée, l'éthanol est évaporé sous vide, ce qui laisse un mélange de l'imino ester et d'éthoxyde de sodium. A ce mélange, on ajoute de l'éther absolu (50 ml), puis de l'anhydride acétique (3 ml) et on agite à la température ambiante pendant 24 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on agite pendant 4 heures, puis on sépare la couche éthérée, on la lave au bicarbonate, on sèche et on évapore sous vide. Le 5-méthyl-2-propyl-indole-3-N-acétylacétamide est obtenu par recristallisation dans l'éthanol. En suivant substantiellement le mode opératoire de l'exemple 73, mais en remplaçant le 5-siéthyl-2-propylindole~3~ acétonitrile et l'anhydride acétique qui y sont employés par 1 P *5 les 1-R -2-R-5(ou 6)-R -indole-3-acétonitriles et les anhydri- 1 1 des d'acides de formule (R C0)20 décrits dans le Tableau VIII, on produit les 1-R^-2-R^-5(ou 6)-R3-indole-3~N-acylacéta-mides également décrits dans le Tableau viii. 70 43350 26 2081481 Tableau VIII ge^ce 10 R- Exemple r1 r2 b? 74 h ch3o(ch2)- 5-cil 75 h gel^s(.oe2)2~_ h 76 h n-G, h 5 7 6~ch, 3 77 H n-g^ 5-0f3 78 H *-c4h9 5-cp3 79 CH_- n-g^h^ 5-cp3 80 H n-c^ H 81 H n-c^h^ 5-C1 82 H û-c4h9 5-chv0 ( 0h, j i 83 H n-c^h^ H 2'2 O O II it CH2-CMCR 11 R 11 n-C^H^ -(CHgJgOCH^ »ch2^3 -ch2-(3 OCÏÏ3 "(ch2)2-0) -o Cl v\— ch. /V-og2H5 -a Cl La quantité de stimulant musculaire à employer dépend de l'âge, de l'état,- du poids et autres facteurs se rapportant 15 au patient ou à l'animal à traiter et doit être déterminée dans chaque cas particulier par le médecin ou le vétérinaire0 Un dosage unitaire convenable pour l'administration par voie orale est décrit dans l'exemple suivant. Exemple 84 20 Capsules contenant 25 mg de substance active N-(Diéthanesulfonyl)-5-méthyl-2-propylindole-3-acétamide 25 mg Amidon de maïs U.S.P0 10 mg Lactose U.S.P. 130 mg 70 43350 27 2081481 EBVElfDlCATloas 1• Procédé de préparation d'un composé de formule : q .CH2CMIS02X dans laquelle R*' est choisi parmi (a) l'hydrogène et 5 (b) les radicaux alcoyle inférieurs, 2 R est choisi parmi les groupes : (a) alcoyle inférieurs, (b) alcoxy inférieur-alcoyle inférieurs, (c) alcoylthio inférieur-alcoyle inférieurs et 10 (d) halogéno-alcoyle inférieurs ; R est choisi parmi (a) l'hydrogène et les groupes : (b) alcoyle inférieurs, (c) halogéno-alcoyle inférieurs, 15 (d) halogéno et (e) alcoxy inférieur-alcoyle inférieurs ; et X est choisi parmi les groupes : (a) alcoyle inférieurs, (b) halogéno-alcoyle inférieurs, 20 (c) phényl-alcoyle inférieurs, (d) phényle, (e) alcoylinférieur-phényle, (f) di(alcoyl inférieur)aminophényle, (g) halogénophényle, 25 (h) nitrophényle, (i) alcoxy inférieur-phényle, (j) trifluorométhylphényle, et R* / A C (k) amino de structure , R et R étant choisis 30 R5 parmi î (1) l'hydrogène, et les groupes : 70 43350 28 2081481 (2) alcoyle inférieurs, (3) phényl-alcoyle inférieurs, (4) phényle et 4 5 R et R quand ils sont des radicaux alcoyle inférieurs peuvent être réunis pour former un hétérocycle penta ou hexagonal, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, caractérisé en ce qu'on traite un chlorure d'inaole-3-acétyle de formule î ,ch2coci 10 15 20 25 30 avec un sulfamide de formule : HgHSOgX et, si on le désire, quand R^ et/ou R? sont des radicaux benzyle, on traite le produit avec de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur, pour éliminer le groupe (ou les groupes) benzyle, en transformant ainsi S- et/ou R-*' -en hydrogènev ~ " 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est choisi parmi les groupes alcoyle inférieurs, alcoyl inférieur-phényle et -NR^R^, R^ et R^ étant chacun un radical alcoyle inférieur. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R^ est choisi partai l'hydrogène et les radicaux alcoyle A 17 inférieurs, R^ est un radical alcoyle inférieur et R est choisi parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyle inférieurs. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le produit est le ET-(méthanesuifonyl)-5-méthy1-2-propyl-indole-3-acétamide. 5« Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le produit est le H-(méthanesuifonyl)-2-propylindole~3-acétamide. 6. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le produit est le F- (p-mé thylphénylsixlf onyl )--2-propyl-indole-3-acétamide. 7« Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 70 43350 29 2081481 que le produit est le N-(diméthylaminosulfonyl)-2-propylindole-3-acétamide. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule : chos0oïïh-r6 2 2 12 3 dans laquelle R , R et R sont comme définis dans la revendi— g 5 cation 1 et R est choisi parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyle inférieurs et acyle de formule : 0 11 rr - G - R' *7 r' étant choisi parmi les groupes : 10 (a) alcoyle inférieurs, (b) halogéno-alcoyle inférieurs, (c) phényl-alcoyle inférieurs, (d) phényle, t>8 ^0^" Q Q 15 (e) , R et R3 étant choisis parmi r9 (i) l'hydrogène et les radicaux : (ii) alcoyle inférieurs et (iii) phényl-alcoyle inférieurs, 20 caractérisé en ce que : (A) on fait réagir un composé de formule CHgSOgŒL II avec une aminé de formule E^N-R , R étant choisi parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyle inférieurs ; (B), si on le désire, on traite le composé I dans lequel R.^ est de l'hydro- rr rr gène avec un agent acylant choisi parmi R'COOl et (RC0)20 pour 70 43350 30 2081481 produire le composé ra formule CHgSOgim-C-R' III 7 dans laquelle R est choisi parmi les radicaux alcoyle inférieurs, phényl-alcoyle inférieurs et phényle et (C) si on le * 6 désire, on traite le composé I dans lequel- R est de l'hydrogène avec le chloroformiate d'éthyle et une aminé de structure pour produire un composé de formule III dans laquelle RS hnr8r9 R7 est 10 R^ 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R est de l'hydrogène. 10. Procédé selon la revendication 9» caractérisé en et R sont des radicaux alcoyle Inférieurs. 11. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en 15 ce que R - est un radical alcoyle inférieur. -12. Procédé selon la revendication 11 caractérisé 2 3 en ce que R et R sont des radicaux alcoyle inférieurs„ 13© Procédé de préparation d'un composé de formule 0 f ch^-s-r it nh 10 12 3 dans laquelle R , R et R sont comme définis dans la revendi-10 cation 1 et R est un radical alcoyle inférieur, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule : 70 43350 31 2081481 o CH23-R 10 avec de l'acide hydrazoïque» 14. Procédé selon la revendication 13? caractérisé en ,1 ce que R est choisi parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyle 2 3 inférieurs et R et R sont des radicaux alcoyle inférieurs. 15. Procédé de préparation d'un coraposé de formule : O tt O ii ce^-c-hh-o-r 11 dans laquelle R^, ,11 2 3 R et R sont comme définis dans la revendication 1 et R est choisi parmi le3 groupes : (a) alcoyle inférieurs, (b) alcoxy inférieur-alcoyle inférieurs, 10 (c) phényl-alcoyle inférieurs, (d) halogénophényl-alcoyle inférieurs, (e) alcoyl inférieur-phényl-alcoyle inférieurs, (f) alcoxy inférieur-phényl-alcoyle inférieurs, (g) phényle, 15 (h) alcoyl inférieur-phényle, (i) alcoxy inférieur-phényle et (j) halogénophényle ; caractérisé en ce qu'on traite un compocé de formule 70 43350 32 2081481 KH CHo-C--0CÏIoHc c. d Jp 1 1 avec un anhydride d'acide de formule (R 00)20. 16. Procédé selon la revendication 15» caractérisé 11 en ce que R est choisi parmi les radicaux alcoyle inférieurs et phényle. 17o Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que R^ est choisi paroi l'hydrogène et les radicaux alcoyle 2 3 inférieurs et R et R sont tous deux des radicaux alcoyle inférieurs. 18. Composé de formule : 10 15 20 dans laquelle R est choisi parmi (1) (C01îHS022, X représentant un groupe (a) alcoyle inférieur, (b) halogéno-alcoyle inférieur, (c) phényl-alcoyle inférieur, (d) phényle, (e) alcoyl inférieur-phényle, (f) di(alcoyl inférieur)aminophényle, (g) halogénophényle, (h) nitrophényle, (i) alcoxy inférieur-phényle, (3) trifluorométhylphényle, (k) amino de structure -BR^R-', R^ et R^ étant choisis parmi (i) l'hydrogène, et les groupes : (ii) alcoyle inférieurs, (iii) phényl-alcoyle inférieurs, 70 43350 33 2081481 (iv) phényle et A £T (v) R et Rr quand ils sont des radicaux alcoyle inférieurs sont réunis pour former un hétérocycle penta ou hexagonal avec l'azote auquel ils sont 5 fixés ; (2) R^ étant choisi parai ï (a) l'hydrogène, et les groupes : ("b) alcoyle inférieurs, O " rr ij 10 (c) -c-r , r' étant choisi parmi les groupes î (i) alcoyle inférieurs, (ii) halogéno-alcoyle inférieurs, (iii) phényl-alcoyle inférieurs, (iv) phényle, 1 5 (v) -rfR9 , R8 et R9 étant tous deux choisis parmi l'hydrogène, les radicaux alcoyle inférieurs et phényl-alcoyle inférieurs ; nh "10 10 ^ "S "" ^ étant un radical alcoyle inférieur ; 20 0 0 0 " "11 11 (4) -0-kh-c-r , r étant choisi parmi les groupes : (a) alcoyle inférieurs, (b) alcoxy inférieur-alcoyle inférieurs, 25 (c) phényl-alcoyle inférieurs, (d) halogéno-phényl-alcoyle inférieurs, (e) alcoyl inférieur-phényl-alcoyle inférieurs, (f) alcoxy inférieur-phényl-alcoyle inférieurs, (g) phényle, 30 (h) alcoyl inférieur-phényle, (i) alcoxy inférieur-phényle et (j) halogéno-phényle ; R^ est choisi parmi (1) 11hydrogène et 35 (2) les radicaux alcoyle inférieurs ; 2 R est choisi parai les groupes : (1) alcoyle inférieurs, (2) alcoxy inférieur-alcoyle inférieurs, 70 43350 34 2081481 (3) alcoylthio inférieur-alcoyle inférieurs et (4) halogéno-alcoyle inférieurs ; •3 Br est choisi parmi : (1) l'hydrogène, et les groupes : 5 (2) alcoyle inférieurs, (3) halogéno-alcoyle inférieurs, (4) halogéno et (5) alcoxy inférieur-alcoyle inférieurs. 19» Composé de formule s 0 Cï^CNHSO^ 1 2 3 4. 10 dans laquelle R , R , R et R sont comme définis dans la revendication 1. . 20. Composé selon la revendication 19, caractérisé 12 3 en ce que R , R , E et X sont comme définis dans la revendication 2. 15 21o Composé selon la revendication 19» caractérisé en 12 3 ce que R , E , R et X sont comme définis dans la revendication 3» 22» Composé selon la revendication 19» caractérisé en 1 2 3 ce que R ; R , Ry et I sont comme définis dans la revendication 4. 23. Composé selon la revendication 19» caractérisé en 12 3 20 ce que R , R , R et X sont comme définis dans la revendication 5. 24o Composé selon la revendication 19» caractérisé en 12 3 ce que R , R , R et X sont comme définis dans la revendication 6« 250 Composé selon la revendication 19» caractérisé en 12 3 ce que R , R , R^ et X sont comme définis dans la revendication 7. 25 26. Composé de formule s CHgSOgïïHR 70 43350 35 2081481 1 p 'Z c dans laquelle R , E , E et R sont comme définis dans la revendication 8. 27. Composé selon la revendication 26, caractérisé en 12 3 ô ce que R , R , R et R. sont comme définis dans la revendica-5 tion 9» 28. Composé selon la revendication 26, caractérisé en 12 3 6 ce que R , R , R et R sont comme définis dans la revendication 10e 29» Composé selon la revendication 26, caractérisé en 12 3 6 10 ce que R , R , R et R sont comme définis dans la revendication 11. 30. Composé selon la revendication 26, caractérisé en 12 3 6 ce que R , R , R et R sont comme définis dans la revendication 120 15 31. Composé de formule : 0 * ŒLS-R ^ tl 10 1 2 3 10 dans laquelle R , R , R et R sont comme définis dans la revendication 13. 32. Composé selon la revendication 31» caractérisé en 1 2 3 10 ce que R , R , R et R sont comme définis dans la revendica- 20 tion 14. 33. Composé de formule : 0 0 h H CH2-C~HH-C-R 11 12 3 11 dans laquelle R , R , R et R sont comme définis dans la revendication 1 5• 70 43350 36 2081481 34. Composé selon la revendication 33, caractérisé 1 2 3 "11 en ce que r , r , r et r sont comme définis dans la revendication 16. 35. Composé selon la revendication 33, caractérisé en 1 2 5 11 ce que r , r , r et r sont comme définis dans la revendication 17» 36. A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 18 à 350