FR 2081552 A1 19711203 FR 7106677 A 19710226 71 06677 2081552 L'invention a pour objet des 2/1-halogéno-stéroï-des doués d'une activité anti-inflammatoire. Ces composés répondent à la formule générale I ch2X C=0 ... CE, (I) dans laquelle -A-B- représente un groupement -CH=CE- ou -CC1=CH-, tandis que X représente un atome d'halogène. L'invention concerne également procédé de préparation des 21-halogéno-stéroïdes en question, procédé caractérisé en ce que l'on échange, de manière connue, le groupe hydroxylique en position 21 d'un 21-hydroxy-stéroïde répondant à la formule générale II GHgOH 0=0 ... OH, (II) , dans laquelle le groupement -A-B- a la signification indiquée pour la formule I, contre un atome d'halogène. 71 06677 2 2081552 Une méthode préférée d'échange du groupe 21-hydroxy consiste à estérifier ce groupe avec tin acide suifonique, de préférence l'acide méthane-suifonique ou l'acide p-toluène-sulfonique, puis à échanger le groupe 5 sulfo contre un atome d'halogène. On réalise l'estérification du groupe 21-hydroxy, par exemple, en faisant agir m chlorure d'acide sulfonique sur les composés répondant à la formule II, en présence d'une hase organique, comme la pyridine, ou en pré— 10 sence d'un alcali aqueux. On réalise, de préférence, l'échange du groupe sulfo contre un atome d'halogène, en faisant réagir les esters en 21 d'acides sulfoniques, au sein d'un solvant polaire, à une température comprise approximativement 15 entre 50 et 180°, avec un halogénure alcalin, par exemple l'hydrogéno-fluorure de potassium ou le chlorure de lithium. Comme solvants polaires, conviennent en particulier des solvants dipolaires aprotoniques, comme le diméthyl-formamide, le diméthylacétamide, le tris-(diméthyl-amide) 20 de l'acide phosphorique ainsi que la N-méthyl-pyrrolidone, auxquels on peut ajouter éventuellement de faibles quantités de solvants protoniques, comme le méthanol, l'étha-nol et l'eau. Une autre méthode permettant d'échanger le groupe 25 21-hydroxy contre un atome d'halogène consiste à faire réagir les composés répondant à la formule II avec un agent d'halogénation courant, comme le chlorure de l'acide méthane-suifonique. Cette réaction est de préférence effectuée avec un excès de l'agent d'halogénation, en 30 présence d'une "base organique, comme la pyridine, la température réactionnelle restant inférieure à 80°. Pour ce qui est des composés 21-fluoro, il est également possible de les préparer à partir des composés 21-bromo ou 21-iodo correspondants, en faisant réagir 35 ceux-ci avec le fluorure d'argent. Lors de l'épreuve de vasoconstriction effectuée sur la peau humaine hyperémiée expérimentalement, les nouveaux composés, appliqués localement, font preuve d'une remarquable activité anti-inflammatoire. 71 06677 5 2081552 L'épreuve de vasoconstriction est réalisée de la manière suivante. Sur le dos de sujets volontaires on détruit la coujche cornée, en appliquant et en arrachant, à 20 reprj.-5 ses, un ruban adhésif transparent large de 2 cm, ce qui a pour résultat une hyperémie marquée. , Ensuite, sur des champs bien délimités de 4 cm , situés à l'intérieur du domaine ainsi décapé, on applique, en exerçant toujours la même pression, environ 50 mg d'une pommade du type eau-10 dans-l'huile renfermant, dans tous les cas, 0,01 % de la substance à action anti-inflammatoire» Cela fait, on photographie le dos des sujets étudiés à des intervalles de temps bien déterminés, à l'aide d'une pellicule "Kodak Color". Pour évaluer 1'hyperémie et la vaso-15 constriction, on convertit la couleur des divers champs cutanés sur la pellicule "Kodak Color" en valeur de clarté. Les parties projetées par la pellicule couleur à travers un diaphragme sur un filtre d'interférences diffèrent par leur clarté. Comme indicateur de clarté, on utilise un 20 multiplicateur d'électrons secondaire et, pour déterminer la valeur de couleur donnée dans le tableau ci-dessous, on mesure le courant anodique. Pour déterminer la vasoconstriction, on détermine la valeur de la couleur de la peau décapée, traitée et non traitée et on la compare 25 avec la valeur correspondante obtenue sur la peau normale, valeur que l'on pose égale à 100, la valeur de la couleur pour la peau décapée mais non traitée étant posée égale à 0. (Voir tableau I page suivante) 71 06677 4 2081552 TABLEAU I Vaso-constriction subie par la peau artificiellement byperé-miée, après traitement par une pommade à 0,01 % de la substance active (valeur de la couleur de la peau normale = 100, 5 valeur de la couleur de la peau hyperémiée = 0) Substance Durée de 1 2 1'observation 3 4-5 en heures 6 7 I 6a-fluoro-113,21-dihy-droxy-16a-mé thyl-^1 »4. prégnadiène-3,20-dione 0 20 40 50 80 100 II 6a, 21 -di fluor o -11f3 jhy-droxv-16a-méthvl- Al ,4. prégnadiène-3,20-dione 0 20 40 75 100 m t6a-fluoro-21-chloro-11 p-hydroxy-16a-mé thyl-/\ 1 > ^-prégnadiène-3,20-dione 10 30 45 60 90 100 VI 6a, 21 -dif luoro-2-chlo-ro-11 |3-hydroxy-16a- mé thyl-O' ^-prégnadiè-ne-3,20-d.ione 0 20 40 50 — . 100 V 6a-fluoro-2,21-dichlo-ro-11(3-hydroxy-16a-méthyl Z^1i^-prégnadiè-ne-3,20-dione 0 20 40 50 100 25 Les résultats expérimentaux consignés dans le ta bleau I montrent que les composés II à V présentent une activité anti-inflammatoire au moins égale à celle du composé de structure analogue qu'est la 6a-flùoro-11 (3,21-dihydroxy-A 1 4 16oc-méthyI- f\ ' -prégnadiène-3,20-dione (substance I), la-30 quelle est connue comme étant l'un des agents anti-inflamma-toires les plus puissants existant dans le commerce. Contrairement à la substance I, les composés conformes à la présente invention se signalent par le fait que leurs effets secondaires - par exemple l'action sur le 35 métabolisme des glucides ou sur l'excrétion du sodium et du potassium - sont très peu marqués. 71 06677 5 2081552 On détermine l'action glycogénoformatrice des composés conformes à l'invention par l'épreuve classique du glycogène hépatique selon Balzer et Palm (Naunyn-Schmieders-bergs Arch. exp. u. Pharmak. 243, 1962, 65-84). On déter-5 mine la dose pour laquelle, après administration au rat, par voie sous-cutanée, des composés mis à l'épreuve, on observe une augmentation du glycogène hépatique égale à celle provoquée par l'application, en sous-cutanée, de 20 ^g de 6a-fluoro-11 {3,21 -dihydroxy-16a-méthyl- '"^-pré-10 gnadiène-3,20-dione. TABLEAU II Dose pour laquelle on observe 'une augmentation du glycogène hépatique égale à celle provoquée par l'application de 20 H g de 6oc-f luoro -113,21 -dihydroxy-16a-méthyl- '^-pré-15 gnadiène-3,20-dione. 20 25 Composé Dose ' II 6a,21-difluoro-11p-hydroxy-16a-méthyl- '^-prégnadiène-3^20-dione •- - 100 Hg ICI 6a-fluoro-21-chloro-11[3-hydroxy-/•1 4 16a-méthyl- [\ ' -prégnadiène-3,20-dione supérieure à 200 P g IY 6a,21 -dif luoro-2-chloro-11 f3-hy- A'I droxy-16a-méthyl- ' -prégnadiène-3 ,20-dione 2-50 Hg Y 6a-fluoro-2,21-dichloro-113-hy-droxy-16a-méthyl- [\ ' -prégna- . diène-3 j 20-dione supérieure à 500 Hg Il ressort des tableaux que pour les composés 30 conformes à l'invention, la dissociation entre l'activité anti-inflammatoire souhaitée et l'effet secondaire de gly-cogéno-formation indésirable est de 5 à 25 fois plas favorable que celle de la 6a-fluoro-11 [3,21-dihydroxy-16a-méthyl- 71 06677 6 2081552 A ^'^-prégnadiène-3,20-dione• En raison de leur remarquable activité antiinflammatoire et du peu d'intensité de leurs effets secondaires, les nouveaux composés conviennent parfaitement, en 5 association avec les excipients couramment utilisés en pharmacie, pour le traitement, par exemple, des affections suivantes : a) en application locale : dermatites de contact, érythrodermie, brûlures du premier degré, prurits vulvaire 10 et anal, acné rosacée, lupus érythémateux, psoriasis, lichen plan et lichen verruqueux ; b) par la voie orale : polyarthrites aiguës ou chroniques, névrodermite, asthme, rhume'des foins, etc. En outre, les nouveaux 21-halogéno-stéroïdes sont 15 des produits intermédiaires précieux pour la préparation de dérivés polyhalogénés de la ^ ^'^-prégnadiène-J»20-dione ayant une très grande activité. La 6a-fluoro-2-chloro-11p,21-dihydroxy- f\^ prégnadiène-3,20-dione, qui n'était pas connue jusqu'à 20 présent et qui est nécessaire, parmi d'autres corps, pour le procédé conforme à la présente invention peut se préparer, par exemple, de la manière suivante. A -10° on ajoute 50 g de N-chloro-succinimide et 62,5 ml de dioxanne saturé de chlorure d'hydrogène à une 25 solution de 25,0 g de 6oc-fluoro-11 (B-hydroxy-21-acétoxy-A*1 16a-méttayl- /\ ' -prégnadiène-3,20-dione dans 125 ml de tétrahydrofuranne et 250 ml de chlorure de méthylène. Au bout de 10 minutes, on verse dans l'eau, on extrait par le chlorure de méthylène, on lave l'extrait avec une solu-30 tion de sulfite de sodium, une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, puis avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par évaporation. On chromato-graphie le produit brut sur gel de silice. Avec du chlorure de méthylène additionné de 1,9 à 2,8 % d'acétone, on élue 35 9,4 g de 6 On dissout 2,0 g de 6a-fluoro-2-chloro~113-hydro-40 xy-21-acétoxy-16a-méthy3r^-préghène-3,20-dione dans 11 ml 71 06677 7 2081552 de chlorure de méthylène, puis on ajoute 30 ml d'une solution méthanolique 0,2 N de KOH. Au bout de 20 minutes, on dilue avec du chlorure de méthylène, puis on lave à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche et concentre la phase 5 organique, après quoi on chromâtographie la fraction restante sur gel de silice. A l'aide de chlorure de méthylène contenant de 8 à 13 % d'acétone, on élue 1,22 g d'une 6a- A 1 4 fluoro-2-chloro-11 P,21-dihydroxy-1 ôa-méthyl-^ ' -prégnadiène-3 ,20-dione qui, après recristallisation dans un mé-10 lange de chlorure de méthylène et d'hexane, fond à 211-215* ; Ca = + 66° (dans le chloroforme). Spectre TJV '>£ 250 = ^ (^ans Ie Hiéthanol). Les exemples qui suivent ont pour but d' illustrer la présente invention. Les températures y sont indi-15 quées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 : Après avoir ajouté 6 g d'hydrogéno-fluorure de potassium à une solution de 3,0 g de 6a-fluoro-11P-hydroxy-21 -mésyloxy-16a-méthyl £3, ' -prégnadiène-3,20-dione dans 20 100 ml de diméthylformamide, on chauffe le tout pendant 15 heures à 110°, sous atmosphère d'azote. On sépare par essorage la substance qu'on a fait précipiter par de l'eau, on la lave, on la sèche et on la chromâtographie sur gel de silice. A l'aide de chlorure de méthylène contenant de 25 6 à 9 % d'acétone, on élue 612 mg de 6a,21-difluoro-11P-hydroxy-16a-méthyl- A'' '^-prégnadiène-3,20-one qui, après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 234-236°. [ a ] = + 124° (dans le chloroforme). Spectre TJV : £ 24.2 = ^ ^aris méthanol). 30 EXEMPLE 2 : A une solution de 5,0 g de 6a-fluoro-11p-hydroxy- ■ 1 â 21-mésyloxy-16a-méthyl- ' -prégnadiène-3,20-dione dans 100 ml de diméthylformamide on ajoute 10 g de chlorure de lithium, puis on chauffe pendant 2 heures à 100°. On verse 35 le tout dans l'eau, on sépare par essorage le produit qui a précipité, on le reprend par le chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre par évaporation. Après recristallisation dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène, on obtient 3,29 g d'une 6a-fluoro-21- Ai * * ' -prégnadiène-3,20-one, 71 06677 2081552 fondant à 253-254-°. [ a ]^p = + 141 ° (dans le chloroforme). Spectre UV : £ 24.2 = ^ 300 (dans le méthanol). EXEMPIE 3 • On chauffe pendant me heure à 150° une solution 5 de 13,5 g de 6a-fluoro-11f3-hydroxy-21-mésyloxy-16 jl II -prégnène-3,20-dione et de 27 g d'hydrogénofluorure de potassium dans un mélange constitué de 108 ml de diméthyl-sulfoxyde et de 27 ml de méthanol. On fait précipiter le produit brut par l'eau, on le sépare par essorage, on le 10 lave, on le sèche et on le chromatographie sur gel de silice A l'aide d'un mélange constitué de chlorure de méthylène et de 5 à 8 % d'acétone, on obtient, après recristallisation ians un mélange acétone/hexane, 1,68 g de 6a,21-difluoro-11 f3-hydroxy-16a-méthyl-^ ^-prégnène-3,20-dione, qui fond 15 à 210-213°• C a 3-jp= + 177° (dans le chloroforme). Spectre UV : £237 ~ ^ 800 (dans le méthanol). EXEMPLE 4 : On chauffe à 100° pendant une heure 4,5 g de 6 TOTRMPT.F. 5 t 30 De la manière décrite à l'exemple 3, on fait réagir 1,4 g de 6oc-fluoro-2-chloro-11 g-hydroxy-21 -mésyloxy-a1 4 16a-méthyl- * -prégnadiène-3,20-dione avec 1 'hydrogénofluo rure de potassium. On chromatographie le produit brut sur gel de silice. On élue avec du pentane contenant de 13 à 35 15 % d'acétone et l'on obtient, après recristallisation dans un mélange acétone/hexane, 203 mg d'une 6a,21-difluoro-2-chloro-11 p-hydroxy-16a-méthyl-'^-prégnadiène—3,20-dione, qui fond à 217 - 219e • C oc ]jjp « + 85° (dans le chloroforme)» Spectre UV : £250 ~ ^ 300 (dans le méthanol). 71 06677 * 2081552 EXEMPLE 6 : On dissout dans 40 ml de pyridine 2,0 g de 6cx-f luoro-2-chloro-11 3,21 -dihydroxy-16oc-méthyl-/^ prégnadiène-3,20-dione, après quoi on ajoute à la solution 1,8 ml du chlorure de l'acide méthane-suifonique et on agite pendant 24 heures à 25°• On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on isole la substance qui a précipité et on la chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un mélange acétone/hexane. On obtient 437 mg d'une 6a-fluoro-2,21-dichloro-11p-hydroxy-16a-méthyl-/\'' prégnadiène-3,20-dione, qui fond à 110-118°. [ oc]|p= + 100° (dans le chloroforme). Spectre UV: £249 = ^ (dans le méthanol). 71 06677 10 REVENDICATIONS 2081552 1.- 21-halogéno-stéroïdes répondant à la formule générale I ch2x C=0 .. ch. (I) 10 dans laquelle -A-B- représente l'un des groupements -CH^-CH^-, -CH=CH- et -CCI = CH-, tandis que X représente un atome d'halogène. 2.- La 6a,21-difluoro-113-hydroxy-16a-méthyl~. A ^'^-prégnadiène-3,20-dione. 15 3«- La 6a-fluoro-21-chloro-11 (3—hydroxy-16a-mé- thyl- '^-prégnadiène-3,20-dione. 4.- La 6a,21-difluoro-11p-hydroxy-16a-méthyl- a 4 -prégnène-3,20-dione. 5«- La 6a-fluoro-21-chloro-11 (3-hydroxy-16a-mé-20 thyl-A^-prégnène-3,20-dione. 6.- La 6a,21-difluoro-2-chloro-11 j3-hydroxy-16a-méthyl- A'' '^-prégnadiène-3,20-dione. 7.- La 6a-fluoro-2,21-dichloro-11 (3-hydroxy-A1 4 16a-méthyl- /j, ' -prégnadiène-3,20-dione. 25 8.- Procédé de préparation de 21-halogéno-gtéroïdes de formule I selon la revendication 1,caractérisé en ce que l'on échange le groupe hydroxy en 21 d'un 21-hydroxy-stëroïde répondant à la formule générale II 71 06677 n 2081552 CH20H 0=0 HO ,B_ . .CH, A (II) i F dans laquelle le gruupement -A-B- a la même signification que dans la formule I, contre un atome d'halogène. 10 9.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on fait agir des agents d'halogénation sur les 21-hydroxy-stéroïdes répondant à la formule II. 10.- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on fait agir sur les composés hydroxy 15 le chlorure de l'acide méthane-suifonique. 11.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on estérifie d'abord les 21-hydrosy-stéroï-des de formule II avec un acide suifonique, de préférence l'acide méthane-suifonique ou l'acide p-toluène-suifonique, 20 puis que l'on échange le groupe sulfo contre un atome d'halogène. 12.- Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'on effectue l'échange du groupe sulfô contre l'atome d'halogène à l'aide d'halogénures alcalins\ 25 de préférence à l'aide de chlorure de lithium ou d'hydro-génofluorure de potassium, en présence d'un solvant polaire, à une température comprise entre 50 et 180°. 13«- Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on utilise, comme solvant polaire, un 30 solvant aprotonique dipolaire, de préférence le diméthyl-formamide, le diméthylacétamide, le tris-(diméthylamide) de l'acide phosphorique ou la N-méthyl-pyrrolidone. 14.- Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'on ajoute au solvant aprotonique de fai- 35 blés quantités d'un solvant protonique, de préférence l'eau, k. 71 06677 12 2081552 le méthanol ou l'éthanol. 15»- Médicament à "base des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7»