FR 2085736 A1 19711231 FR 7110360 A 19710324 71 10360 i 2085736 La présente invention concerne des esters de pénicilline s. Elle a pour objet une nouvelle série d1esters de pénicillines, des sels de ces substances et la préparation de ces produits. Elle comprend aussi les médicaments qui les contiennent à titre de matières actives. Ces nouveaux esters sont représentés par- la formule générale I ci-dessous E1COïïH 10 h2cohh 15 20 (I) -âans laquelle le radical E CO correspond à la chaîne latérale de l'une quelconques des pénicillines semi-synthétiques connues ayant un groupe basique sur sa chaîne p latérale et le radical E CO correspond à la chaîne latérale de l'une quelconque des pénicillines connues, naturelles, biosynthétique3 ou semi-synthétiques,sans groupe v'-sicas sar la chaîne latérale. Plus particulièrement, le symbole E un radical tel que le radical a-amincbenzyle, ino-p-iiydro^benzyle, e-amino-m-hydrosybenzyle, ir„c-"=-o-hydroiiybenaylô, a-amino-m-eliloro-p-îîydroxy- B--a2ii2iO=* 5-ïte un radical eùz*m de pénicillines naturelles. e- " v t"? *-"S BAD ORIGINAL 71 10360 2 2085736 biosynthétiques ou semi-synthétiques, à l'exception de ceux ayant un groupe basique, par exemple le radical benzyle, phénoxyméthyle, 2,6-diméthoxyphényle, a-az idobenzyle, a-phénoxyéthyle, a-phénoxypropyle, 3-phényl-5-méthyl-4-iso-5 xazolyle, 3-(2-ch1orophé ny 1)-5-mé t hy1-4-is oxaz olyle, 3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthyl-4—isoxazolyle, 3-(2-chloro-6-fluor ophényl )-5-méthyl-4—is oxaz olyle, 2-éthoxy-1 -naphtyle « 2-thiénylméthyle, 3-thiénylméthyle,etc... lies sels de ces nouveaux composés peuvent 10 être formés avec des acides minéraux ou organiques acceptables en pharmacie, comme les acides chlorhydrique, bromhydri-que, sulfurique, phosphorique, tartrique, citrique, fumari- que, maléique, p-(N,N-dipropylsulfamyl)-benzoïque„ etc..* 1 2 Si R ou R ont des atomes de carbone assy-15 métriques, les présents composés existent sous différentes formes diastéréo-isomères et l'invention comprend toutes ces formes, ainsi que leurs mélanges. La forme sous laquelle les composés sont obtenus dépend de celle de 1'énantiomère de la matière de départ et de la méthode de préparation 20 qui a été utilisée. Les mélanges des diastéréo-isomères peuvent être séparés par cristallisation fractionné* ou par autre s méthodes connues. Au contraire- des pénicillines libres cor-25 respondantes, les composés selon la présente invention sont efficacement absorbés par le tractv.s gastro-int^stixnl et après qu'ils ont été absorbés, ils sont rapidement transformés en pénicillines libres correspondantes> soit spontanément soit sous l'action de* enzymes d~ 1 'orçrir-ies?a. 30 Des essais effectués sur les îmissau*: ainsi que sur des sujets volontaires ont montré qu'à la m suite d'une administration par la voie orale des estr.rs de formule I, le sang et les tissus contiennent des «nncs»--trations extrêmement élevées des péniciîîinss libres •: :r-35 respondantes, du fait de l'absorption efficace et de drolyse rapide dans l'organisme , "«es présent" conviennent tout particulièrement pcr~ 2.* cfeinist-ratizn. orale dans le traitement de malades attsirti' -2e si^ladiss infectieuses qui nécessitent ur.~, fc~t* r rtîrîté BAD ORï'ujrîAL 71 10360 3 2085736 dans le sang et les tissus. Dans de tels cas, la forte concentration souhaitée des pénicillines connues est normalement obtenue par administration parentérale, ce qui est peu commode pour le malade si le traitement est prolongé, 5 et peu pratique pour le médecin. les composés de formule I sont bien tolérés lorsqu'ils sont administrés dans la pratique clinique, soit tels quels, soit,de préférence, sous forme de leurs sels mélangés avec des véhicules ou adjuvants, sous une 10 forme de présentation pharmaceutique quelconque, propre à l'administration par la voie orale. Ces compositions médicamenteuses peuvent contenir de 1 à 95 % de la matière active et peuvent être sous forme de comprimés, pilules ou dragées, capsules, 15 ou bien mises dans des flacons s'il s'agit de suspensions. On peut utiliser, pour préparer les médicaments, tous les véhicules solides ou liquides, organiques ou minéraux, pour 1 usages pharmaceutiques, propres à l'adminsitration orale, entérale ou locale, par exemple la gélatine, le 20 lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles et graisses végétales ou animales, des gommes, des polyalkylène-glycols et autres véhicules connus pour les médicaments. Les sels préférés des présents esters sont les chlorhydrates mais on peut aussi utiliser les sels formés 25 avec d'autres acides minéraux ou organiques, tels que ceux qui ont été indiqués plus haut. De plus, les médicaments peuvent contenir Les composés selon la présente invention peuvent être préparés par plusieurs méthodes. Dans l'une de ces méthodes, on fait réagir un sel d'une pénicilline de formule II ci-dessous avec un composé de formule III 35 (voir formules pages suivantes) 71 10360 2065736 r2-conh H 0- 0=C- H -CH CH-, -CH. ych2ci -coox (II) (III) 10 15 20 25 le symbole X représentant Tin cation tel que le cation potassium ou sodium, un ion ammonium ou un ion trialkyl-ammonium et T un atome de brome ou d'iode ou bien un radical alkyl-sulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, la réaction étant de préférence effectuée auseis d'un solvant organique inerte tel que par exemple le diméthylformamide ou l'acétone, à la température ordinaire ou à une température légèrement plus élevée, ce qui conduit à la formation d'un composé de formule générale IV o H H R -COHH (IV) vC00CH2C1 On fait ensuite réagir ce composé avec un sel d'une pénicilline de formule générale V COHH, 0=C (V) ^COOX 30 dans laquelle le symbole H représente le même radical que A le symbole R de la formule I precedente ou bien un radical A pouvant être converti en ce radical R , par exemple un radical comprenant un groupe (qui sera désigné par Z dans ce qui suit) pouvant être converti en un groupe amino# 71 10360 5 2085736 de préférence dans un solvant organique inerte tel que le diaéthylrormamide, à la température ordinaire ou à une température légèrement plus élevée, ce qui donne un composé cis x osEiaie V i E2COI®i B^cohh (VI) X A Si R*y est identique à H , les composés de foESsule VI représentent les composés de formule I cherchés Z A -y» si eat différent de fi , les composés de formule VI peuvent être transformés en composés de formule I par diverses méthodes, suivant la nature du groupe Z. Ce groupe Z est choisi parmi des radicaux ■cuvant être convertis en tin groupe amino par des méthodes ;>uffisamiûsnt douces pour éviter la scission de la molécule : l'endroit du groupe ester ou du cycle lactame. Plus particulièrement, Z peut être un radical benzyloxy-carbonyl-p«Lulo-, p-nitro- ou p-méthoxy-benzy1oxy-car"bo:ayl-m'Iziq, 3,G, |3-tricliloro~éthoxy-carbozîylamino ou allylosy-ar'bonylamino, ou bien un radical sulfuré tel qu'un radi-• al tr-ityl- -suifénylamino ou aryl-sulfénylamino, par exemple .ifc^ophényl-sulfénylamino, ou encore un radical trityl-ciino ou tirt. -butoxy-carbGnylamino ou un radical formé par , éastion du groupe amino liuïd avec un composé {3-dicarbonyliqi1 71 10360 e 2085736 comme 1'acétylacétone, un ester de l'acide acètjr j.—aeêt ou la benzoylacétone, pour obtenir un radical é.naiûino ou d'une base de Schiff, ou encore, enfin, un radical aaiâo mi altto ou un atome d'halogène . D'une manière générale, tout groupe 5 représenté par Z,pouvant être transformé en an groupe oiiiiua par réduction, hydrolyse douce ou par drautres réactions douces connues, conviendra, les essais ayant mexttia que les esters de formule I formés par ces réactions sont stables dans de telles conditions. 10 La transformation du groupe Z en un groupe amino peut se faire par différentes méthodes suivant la nature du groupe Z. L'hydrogénation catalytique sera préférable si Z est un radical benzyloxy-carbonylamino ou un radical semblable ou bien le radical tritylamino. X^b^dro-15 génation est de préférence exécutée à la température or-donaire et à la presse atmosphérique ou sous une légère pression, dans un solvant organique non réductible ou bien dans un mélange d'un tel solvant avec de l'eau. Les catalyseurs préférés sont ceux à base de métaux nobles comme le 20 palladium ou le platine,ou encore le nickel de Baney, mais on peut aussi utiliser d'autres catalyseurs et on peut encore procéder par réduction électrolytique • Si Z est un groupe ^,p,p-trichloroéthoxy-carbonyiamino, la réduction. sera de préférence effectuée avec du zinc et de l'acide 25 acétique. Dans le cas où Z est un groupe sulfuré ou bien un groupe énamino ou d'une base de Schiff, on préférera une hydrolyse douce, par exemple à pH 2 environ dans une solution diluée de chlorure d'hydrogène, de préférence dans du téti^^ Jï "furanne aqueux. On peut aussi procéder à une hy-30 drolype acide, par exemple avec de l'acide chlorhydr:l-3ue, acétique, p-toluène-sulfonique ou trifluoro-acétique, pour éliminer un radical trityle ou tert.butoxy-carbonyle» On connaît également, d'après la littérature, l'élimination d'un radical o-nitrophényl-pulphecyle qui met en ie*? «m-* 35 attaque par un réactif nucléophile sur l'atome de soxvfre du groupe suifénamide, les meilleurs rendements étant obtenus dans le présent cas avec l'iodwe ae sodiuui ou de po tassium, le thiosulfate de sodium, lsLyIi»ogéiiO-su,.fitu ou le dithionite de sodium ou le thlocysuate de pocassiusa. 4-0 D» autres groupes suif énamide s peuvei^ 6 toc aciridéii du la 71 10360 7 2085736 même manière. Si Z est un groupe azido ou nitro ou un atome d'halogène, en particulier un atome de brame, il peut être transformé en groupe amino libre de manière connue, le groupe azido et le groupe nitro par hydrogénation cata-5 lytique avec un catalyseur d'un métal noble ou du ïïickel Raney ou bien par réduction électrolytique, et l'atome d'halogène par une amination, par exemple avec l'hexaméthylène-tétramine. Dans une seconde méthode, on fait réagir 10 un composé de formule V avec un composé de formule III, dans les mêmes conditions que celles qui ont été indiquées pour la réaction entre les composés de formulesll et III, ce qui conduit à tm composé de formule générale VII 15 R5-C0NH H i- H 0» C- ,CH-j CH. -CH m) ^C00CH2C1 z dans laquelle le symbole R a la même signification que ci-dessus. 20 La réaction entre ce composé de formule VII et un composé de formule II, dans les mêmes conditions que pour la réaction qui a été indiquée plus haut entre les composés IV et V, donne ensuite un composé de formule VI, identique au composé de formule I ou pouvant être converti 25 en composé de formule I. Suivant une troisième méthode, on fait réagir un composé de formule VIII avec un composé de formule III R4-NH 30 H t ' C 0=C- H C sr- .ch. -CH, + YCH2C1 CH ^coox (VIII) (III) le symbole R^ représentant un atome d'hydrogène ou un 35 groupe protecteur tel çju'un groupe trityle, benzoxycarbonyle 71 10360 8 2085736 ou autre, ce qui forme l'ester chlorométhylique de formule IX 10 An H i 6 ? i i C 0=C- N- CH* CH, (IX) -CH •COOCHgCl Les composés de formule IX, qui sont des composés nouveaux et des produits intermédiaires importants pour la préparation des composés selon l'invention, font également partie de celle-ci. On peut faire réagir ces composés de formule IX avec un composé de formule II pour obtenir un composé de formule générale X 15 R2C0NHA ? ^C (X) 20 25 2 4- . dans laquelle les symboles R et R ont les mêmes significations que précédemment. Ces composés de formule X, qui sont aussi des'composés nouveaux et des produits intermédiaires importants dans la préparation des composés selon la présente invention, font également partie de celle-ci. Les composés de formule X peuvent encore être obtenus par réaction entre un composé de formule IV et un composé de formule VIII. h Dans le cas où R est un atome d'hydrogène, on peut faire réagir les produits intermédiaires de formule X directement avec des dérivés réactifs d'acides de for- 71 10360 2085736 £TO-X© Ii;;COOH , Br ayant la signification précédemment donnée, psr avec un halogézmre de l'acide ou un anhydride ou ta* mélange dranhydrides,pour foiaer les composés de fcmt'lc VI gui ont été définis ci-dessus et qui sont identiques aus composés selon l'invention eu "bien qui peuvent être transformés en ces composés. ù. Si S est vm groupe protecteur, celui-ci s?t d" al"cri éliminé j par exemple par hydrogénation ou liy&rolyse, après quoi le groupe amino du composé formé est aojié de la manière qui vient d'être indiquée. Bans tane quatrième méthode, on fait réagir '.m composé /I YCH2Y (XI) dans laquelle Y a la signification précédemment donnée A 3 y î" représente un atome de chlore, de "brome ou d'iode, ou bien un radical alkylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, oe qui donne un composé de formule générale RCOHEL ; C 0=0- *C=Q H2comt h % c- 0=0 H -Ô" -:ï H, 0 1 CH, CH (XII) ^CH-, ù I 0 il 0 >" enlèvent- l'ime des chaînes latérales d'un tel composé, 4. on obtient un composé de formule X dans lequel R est un atome d'hydrogène et, ccr-me il a été expliqué, ce composé pr.ut être transformé en mx composé conforme à l'invention. La méthode préférés pour enlever cette chafne latérale consiste à faire réagir le composé de for- •m- airec im halogénure d'acide en présence d'"'in 71 10360 10 2085736 agent fixant les acides, par exemple la quinoléine ou la pyridine, l'halogénure d'acide auquel on donne la préférence étant toutefois le pentachlorure de phosphore car avec ce réactif la réaction peut se faire à une tem-5 pérature basse et le produit intermédiaire formé reste plus stable, produit intermédiaire qui est probablement un imino-halogénure. Cette réaction peut être effectuée dans divers solvant mais, de préférence, dans du chloroforn:? ou du chlorure de méthylène.. 10 Le produit intermédiaire n'est pas isolé mais il est traité avec un excès d'un alcool primaire po\ir former un imino-éther . La température et le temps pour cette réaction dépendent de l'alcool choisi, des températures de —20°C à +20°C convenant dans la plupart des cas. 15 L'imino-éther n'est pas isolé non plus et il est soumis à une hydrolyse ou à une alcoolyse acide, ce qui coupe la liaison C=N et forme l'ester 6-àn)inô-penicillaB2.que correspondant de formule X, dans lequel R^ est tua atome d'hydrogène. Il est d'ailleurs surprenant que le cycle 20 lactame et le groupe d'ester aeyloxy-méthylique restent suffisamment stables dans ces conditions. Dans les méthodes générales qui sont utilisées, les esters de l'acide 6-amino-pénicillanique peuvent être isolés du:mélange de réaction soit tels quels, soit sous la forme d'un sel 25 avec un acide minéral ou organique, par exemple le chlo-r rhydrate ou le tosylate. Dans une cinquième méthode, on forme ~cra composé de formule XIII . . 30 (iill) 35 " !' Il 0 71 10360 11 2085736 à partir d'un composé de formule XII en éliminant les chaînes latérales soit par voie enzymatique, soit par voie chimique. La méthode qui est préférée à cette fin est une modification de celle qui a été décrite ci-dessus pour la préparation 5 des composés de formule X à partir de ceux de formule XII. Le composé de formule XIII, qui est un composé nouveau et un produit intermédiaireimportant pour la préparation des composés selon l'invention , fait aussi partie de celle-ci. 10 En acylant l'un des groupes ami.no de ce 2 composé XIII avec un dérivé réactif d'un acide R COQH, 4 on obtient un composé de formule X dans lequel R est un atome d'hydrogène et l'acylation de ces composés avec un dérivé réactif d'un acide RC00H donne les composés 15 de formule VI, lesquels, comme il a été dit, sont identiques aux composés selon l'invention ou bien peuvent être convertis ences composés. Naturellement, l'ordre des acyla-tions peut être inversé. Les exemples suivants, qui ne limitent 20 nullement la portée de la présente invention, ne sont donnés que pour décrire celle-ci plus en détail. EXEMPLE 1 ; A. Phénoxyméthyl-pénicillinate de 6{3-(D-cx- az ido-a-phényl ac é t amido )-pénic illanoyloxy-25 méthyle. A une solution de 0,4 g de phénoxyméthyl-pénicillinate de chlorométhyle (préparé de la manière qui est décrite ci-dessous) dans 6 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,42 g de D-a-azidobenzyl-pénicillinate de 30 potassium et après avoir agité le mélange pendant une nuit à la température ordinaire, on le dilue avec 20 ml d'acétate d'éthyle puis on le soumet à deux extractions successives avec chaque fois 5 ml d'eau, à une extraction avec 5 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 2?/0 et à deux 35 extractions avec chaque fois 5 ml d'eau. On sèche ensuite la phase organique et on l'évaporé à siccité sous pression réduite, ce qui laisse le composé cherché sous la forme ù'une poudre'amorphe. Le spectre IR dans du chloroforme présente 40 de fortes bandes à 2130, 1785 et 1693 cm-''. 71 10360 12 2085736 Le spectre RMN (CDCl^) présente des pics à fif = 1,53 (s), 1,60 (s), 1,66 (s), 4,50 (s), 5,13 (s), 5,4-0-5,90 (m), 5,90 (s), 6,80-7,50 (m) et 7,4-3 (s) ppm, le tétraméthyl-silane (TMS) étant pris comme étalon 5 de référence interne. Préparation de la matière de départ : Phénoxyméthyl-pénicillinate de chlorométhyle. A une solution de 70 g phénoxyméthyl-pénicilline et de 29,4 ml de triéthylamine dans 250 ml 10 de diméthylformamide on ajoute 80 ml de chloro-iodo-méthane, on agite le mélange pendant 3 heures et demie à la température ordinaire puis on le dilue avec 500 ml d'acétate d'éthyle et 500 ml d'éther, on filtre et on lave le filtrat à 3 reprises avec chaque fois 250 ml d'eau, 15 ensuite avec 100 ml de bicarbonate de sodium aqueux 0,5M et finalement deux fois avec chaque fois 100 ml d'eau. On sèche ensuite la phase organique et on l'évaporé sous vide, ce qui donne l'ester brut sous la forme d'une matière gommeuse brûnatre, qui peut être utilisée pour 20 l'opération suivante sans autre purification. B. Chlorhydrate du phénoxyméthyl-pénicillinate de 6(3-(D-a-amino-a-phénylacétamido)-pénicilla-noyloxy-méthyle. Dans un ballon tricol de 500 ml qui est 25 muni d'un tube d'introduction et de départ de gaz, d'un couple d'électrodes verre-calomel, d'une burette et d'un agitateur magnétique on met une solution de 5,1 g de phénoxyméthyl-pénicillinate de 6(3-(D-a-azido-a-phényl-acétamido)-pénicillanoyloxyméthyle dans 100 ml d'acétate 30 d'éthyle, on ajoute 100 ml d'eau et 3 g d'un catalyseur de charbon palladié à 10% de palladium, on balaie le ballon par un courant d'azote puis on fait passer un courant d'hydrogène bulle à bulle dans la suspension, tout en agitant, le pH étant maintenu à 2,5 par une ad-35 dition d'acide chlorhydrique demi-normal . Lorsque la consommation d'acide a cessé on sépare le catalyseur par filtration, on sépare la phase aqueuse et on la lyophilise pour obtenir le composé cherché, qui se présente sous la forme d'une matière amorphe incolore. 71 10360 15 2085736 lie spectre IR (KBr) présente de fortes bandes à 1780, 1690, 1515, 14-95, 1292, 1240, 1205 et 977 cm"1. Le spectre RMN (CD^OD) présente des pics à cf= 1,45 (s), 1,48 (s), 1,53 (s), 1,60 (s), 4,47 (s), 4,57 (s), 5 4-,65 (s), 5,17 (s), 5,4-0-5,80 (m), 5,95 (s), 6,90-7,80 (m) et 7,55 (s) ppm, 3e TMS. étant pris comme étalon de référence interne. EZEEPIE 2 î A. Benzyl-pénicillinate de 6f3-(D-oc-azido-10 a-phénylacétamido)-pénicillanoyloxy-méthyle. A une solution de 2 g de benzylpénicillinate de chlorométhyle (préparé de la manière décrite plus "bas) dans 30 ml de diméthylformamide on ajoute 2,1 g de D-a-azidobenzyl-pénicillinate de potassium et après avoir 15 agité le mélange pendant une nuit à la température ordinaire, on le dilue avec 100 ml d'acétate d'éthyle puis on le soumet à deux extractions successives avec chaque fois 25 ml d'eau, à une extraction avec 25 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 2% et enfin à deux extractions avec chaque fois 20 25 ml d'eau. On sèche ensuite la phase organique et on l'évaporé à siccité sous pression réduite, ce qui laisse le composé cherché sous la forme d'une poudre amorphe. Le spectre IR (CHCl^) présente de fortes bandes à 2130, 1785 et 1688 cm-1. 25 Le spectre RMN (CDCl^) présente des pics à (f= 1,4-7 (s), 1,52 (s), 1,63 (s), 3,63 (s), 4,42 (s), 4,46 (s), 5,13 (s), 5,4-0-5,90 (m), 5,88 (s), 7,33 (s) et 7,43 (s) ppm ,1e TMS étant pris comme étalon de référence interne. 30 Préparation de la matière de départ : Benzylpénicillinate de chlorométhyle. A une suspension de 44 g de benzylpénicillinate de triéthylammonium dans 400 ml de diméthylformamide on ajoute 40 ml de chloro-iodo-méthane et aprrs avoir 35 agité le mélange pendant une nuit on le dilue avec 1200 ml d'acétate d'éthyle puis on le soumet à deux extractions successives avec chaque fois 400 ml d'eau, ensuite à une extraction avec 100 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 2% et finalement à deux extractions avec chaque fois 71 10360 14 2085736 200 ml d'eau. On sèche la phase organique et on l'évaporé sous pression réduite,ce qui laisse le benzylpénicillinate de chlorométhyle sous la forme d'une matière huileuse 5 visqueuse, de couleur foncée, que l'on peut utiliser sans autre purification dans 1'opération suivante. On peut purifier un échantillon de cet ester "brut par chromâtographie à sec sur une colonne de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange 7s3 10 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle; on cristallise ensuite le benzylpénicillinate de chlorométhyle pur dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, ce qui donne des cristaux incolores fondant à 92-93°C. [a]^ = + 179,8° (c=1, dans du chloroforme). D 15 Le spectre IR (dans KBr) présente de fortes bandes à 1785, 1770, 1655, 154-7, 1303, 1139, 1118 et 712 cm"1. Le spectre RMN (CDCl^) présente les signaux à (f = 1,51 (s), 3,64 (s), 4,41 (s), 5,53 (d,J=5), 5,68 (dd, J=5, J=9), 5,69 (d,J=6), 5,85 (d, J=6), 6,2 20 (d, J=8-9) et 7,35 (s) ppm, le TMS étant utilisé comme étalon de référence interne. B. Chlorhydrate du benzylpénicillinate de 6j3-(D-GC-amino-oc-phénylacétamido)- pénicillanoyloxy-méthyle. 25 On obtient ce composé à partir du benzyl pénicillinate de 6[3-(D-a-azido-oc-phénylacétamido)-pénicilla-nojioxyméthyle par une réduction catalytique exécutée corane dans l'exemple 1B. La phase aqueuse est séparée et lyoplvsée, ce qui donne le composé cherché sous la 30 .forme d'une poudre amorphe incolore. Le spectre IR (KBr) présente de fortes bandes à 1775, 1685, 1510, 1498, 1295, 1245, 1195, 1170, 1140 et 980 cm"1. Le spectre RMN (CD^OD) présente les pics 35 à S « 1,43 (s), 1,47 (s), 1,48 (s), 1,62 (s), 3,62 (s), 4,44 (s), 4,50 (s), 5,17 (s), 5,40-5,80 (m), 5,92 (s), 7,32 (s) et 7,52 (s) ppm, le TMS étant utilisé comme étalon de référence interne. C. En suivant un procédé sembable à celui 40 qui a été décrit dans l'exemple 2A, on a préparé les corn- 71 10360 15 2085736 sés suivants à partir du l'-cc-aaidobenzyl-pénicillinate de potassium et des esters chl orométhy1içjues de la 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolyl-pénicilline, de la 3-(o-chloro-phényl)-5-méthyl-4-isoxazolyl-pénicilline, de la 3-(2— 5 chloro-6-fluorophényl)-5-méthyl-4-isoxazolyl-pénicilline et de la 2,6-diméthoxyphényl-pénicilline., respectivement : 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolyl-pénicillinate de 6(3- (D-oc-azido-oc-phénylacétamido)-pénicillanoyloxy-méthyle. 10 Poudre amorphe. Le spectre IR (CHCl^) présente de fortes "bandes à 2120, 1785 et 1675 cm""''; Le spectre RMN (CDCl^) présente des signaux à cf = 1,33 (s), 1,42 (s), 1,52 (s), 1,66 (s), 2,73 (s), 15 4,33 (s), 4,47 (s), 5,12 (s), 5,86 (s), 5,40-6,30 (m), 7,13 (D, J=9), 7,41 (s) et 7,55 (bs) ppm, le TMS étant utilisé comme étalon de référence interne. 3-(o-chlorophényl)-5-méthyl-4-is oxaz olyl-pénicillinate de 6(3- (D-a-azido-a-phénylacé-20 tamido )-pénic illanoyloxy-méthyle. Poudre amorphe. Le spectre IR (CHCl^) présente de fortes bandes à 2120, 1785 et 1680 cm""1. Le spectre RMN (CDCl^) présente des signaux 25 à = 1,38 (s), 1,43 (s), 1,52 (s), 1,65 (s), 2,78 (s), 4,33 (s), 4,47 (s), 5,13 (s), 5,30-6,00 (m), 5,87 (bs), 7,42 (s) et 7,30-7,60 (m) ppm, le TMS étant utilisé comme étalon de référence interne. 3 - ( 2,6-dichl orophényl )—5-méthyl—4- is oxaz olyl-30 pénicillinate de 6p-(D-cc-azido-a-phénylacé- t amido )-pénicillanoyloxy-méthyle. Poudre amorphe. 3-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-méthyl-4-isoxazolyl-pénicillinate de 6f3-(D-cc-35 azido-oc-phénylacétamido )-pénicillanoyloxy— méthyle. Poudre amorphe. 2,6-diméthoxyphényl-pénicillinate de 6{3-(D-cc—az ido-a-phénylac ét amido )-pénic illanoyloxy-40 méthyle. 71 10360 16 2085736 Poudre amorphe. Préparation des matières de départ : Les esters chlorométhyliques ont été obtenus par une méthode analogue à celle qui est décrite 5 dans l'exemple 2Aï 5-méthyl-3-phényl-4-is oxaz olyl-p énic il1inat e de chlorométhyle. Ce composé est obtenu, après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, sous forme de cristaux incolores 10 fondant à 131-132°C. 20 [a] = + 133° (c = 0,5, dans le chloroforme). D Le spectre IR (dans KBr) présente de fortes bandes à 1790, 1774, 1650, 1535, 1314, 1300, 1195, 1135, 982, 715 et 695 cm"1. 15 3-(o-chlorophényl)-5-méthyl-4-isoxazolyl- pénic illinate de chlorométhyle. Poudre amorphe. Le spectre RMN (CDCl^)présente des signaux à £= 1,43 (s), 1,50 (s), 2,80 (s), 4,35 (s), 5,50 (d), 5,91 (d), 20 5,68 (d), 5,87 (d) et 7,55 (ta) ppm, le TMS étant utilisé comme étalon de référence interne. 3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthyl~4-is oxaz olyl-pénicillinate de chlorométhyle. Poudre amorphe. 25 3-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-méthy1-4-isoxazolyl- pénic illinate de chlorométhyle. Poudre amorphe. 2,6-diméthoxyphényl-pénic-illinate de chlorométhyle. Ce composé est isolé sous la forme d'une 30 matière gommeuse jaunâtre. Le spectre RMN (CDCl^) présence des signaux à £=1,57 (s), 1,68 (s), 3,83 (s), 4,45 (s), 5,80 (dd), 5,80 (m), 6,62 (d) et 7,34 (t) ppm, le TMS étant utilisé comme étalon de référence interne. 35 D. Les produits qui sont décrits dans l'exemple 2C ont chacun un groupe azido. Par réduction de ce groupe comme dans l'exemple 1B, on a préparé lee composés suivants : 71 10360 17 2085736 Chlorhydrate du 5-méthyl-3-phényl-4—isoxazolyl-pénicillinate de 6(3- (D-a-amino-a-phénylacétamido)-pénicillanoyloxy-méthyle. Ce composé est isolé sous la forme d'une 5 poudre amorphe incolore, à 94- % de pureté. Le spectre EMIT (CD^OD) présente des signaux à 1,43 (s), 1,48 (s), 1,53 (s), 2,63 (s), 4,45 (s), 4,48 (s), 5,15 (s), 5,40-5,80 (m), 5,80 (bs) et 7,40-7,80 (m) ppm, le TMS étant utilisé comme étalon de référence interne. 10 Chlorhydrate du 3-(o-chlorophényl)-5-méthyl—4— isoxaz olyl-pénic illinate de 6{3-(D-a-amino-a-phénylacétamido)-pénicillanoyloxy-méthyle. Ce composé est obtenu sous la forme d'une poudre amorphe incolore, à 89 % de pureté. 15 Le spectre RMN (CD^OD) présente des signaux à 1,43 (s), 1,46 (bs), 2,73 (s), 4,46 (s), 5,18 (s), 5540-5,80 (m), 5,92 (bs) et 7,40-7,70 (m) ppm, le TMS étant utilisé comme étalon de référence interne. Chlorhydrate du 3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthyl-4— 20 isoxaz olyl-pénic illinate de 6(3- (D-oc-amino-a- phénylacétamido)-pénicillanoyloxy-méthyle. Poudre amorphe. Chlorhydrate du 3-(2-ehloro-6-fluorophényl)-5-méthyl-4—isoxazolyl-pénicillinate de 6(3-(D-œ-25 amino-a-phénylac ét amido )-pénicillanoyloxy- méthyle. Poudre amorphe. Chlorhydrate du 2,6-diméthoxyphényl-pénicillinate du 6j3-(D-oc-amino-oc-phénylacétamido)~ 30 pénicillanoyloxy-méthyle. Poudre amorphe. EXEMPLE 3 : A. Bis- (6j3-phénylacétamido-pénicillanoyloxy )-méthane , A une suspension agitée de 22,3 g de bensyl-35 pénicillinate de potassium dans 110 ml de diméthylformaiaide on ajoute 5,3 ml de chloro-iodo-méthane et après avoir agité le mélange pendant 48 heures à la température ordinaire, on le dilue avec 330 ml d'actétate d'éthyl puis on le soumet à deux extractions successives avec chaque fois 71 10360 18 2085736 60 ml d'eau, à une extraction avec 60 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 2 % et enfin à deux extractions avec chaque fois 60 ml d'eau. On sèche ensuite la phas^organique et on l'é-5 vapore à siccité sous pression réduite, ce qui donne le composé cherché sous la forme d'une poudre amorphe. le spectre IR (CHCl^) présente de fortes bandes à 1780, 1675 et 1505 cm-1. Le spectre RMN (CDCl^) présente des pics à 10 S= 1,45 (s), 3,63 (s), 4,39 (s), 5,60-5,80 (m), 5,85 (s), 6,20 (d) et 7,33 (s) ppm, le TMS étant utilisé comme étalon de référence interne. B, Benzyl-pénicillinate de 6j3-amino-pénicilla- noyloxy-méthyle. 15 A une solution de 0,65 g de pentachlorure de phosphore PCl^ dans 25 ml de chloroforme sec, sans alcool, on ajoute 0,75 ml de quinoléine, tout en agitant, puis on refroidit la solution à -10°C et on lui ajoute 1,36 g de bis-(6|3-phénylacétamido-pénicillanoyloxy)-méthane. Après 20 avoir agité pendant 15 minutes à la température de -10°C on ajoute 3,3 ml d'alcool n-propylique, on maintient la température à -10°C pendant encore 15 minutes puis on verse le mélange dams 25 ml d'eau et on ajoute 55 ml d'éther de pétrole. 25 On sépare ensuite la phase aqueuse, on ajuste le pH à 7,5 avec du bicarbonate de sodium et on soumet cette phase aqueuse à une extraction avec 25 ml d'éther. On sépare la pbsse organique, on sèche et on évapore à siccité sous pression réduite, ce qui laisse un mélange du composé cherché 30 et de quinoléine. Trois extractions successives effectuées sur ce mélange aveçfchaque fois 10 ml d'éther de pétrole eliminent la quinoléine et laissent le composé cherché sous la forme d'une poudre amorphe. 35 Le spectre RMN (CDCl^) présente des pics à £= 1,45 (s), 1,50 (s), 1,63 (s), 2,25 (bs), 3,63 (s), 4,42 (s), 4,58 (d,J=4,5), 5,40-5,80 (m), 5,87 (s) et 7,33 (s) ppm, le TMS étant utilisé comme étalon de référence interne. 71 10360 19 2085736 C. Benzyl-pénicillinate de 6j3-(D-cx-azido-cx- phénylacétamido )-pénicillanoyloxy-méthyle. On refroidit à +5°C une solution de 2,81 g de "benzyl-pénicillinate de 6|3-amino-pénicillanoyloxy-méthyle 5 et de 0,73 ml de triéthylamine dans 30 ml d'acétate d'éthyle puis on lui ajoute en 15 minutes, tout en agitant, une solution de 1,01 g de chlorure de D-oc-azidophényl-acétyle dans 10 ml d'acétate d'éthyle. On agite ensuite le mélange pendant encore 30 minutes à + 5°C puis pendant une heure à la 10 température ordinaire et on le lave successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 0,01N et du "bicarbonate de sodium aqueux à 2 % et finalement à nouveau avec de l'eau. On sèche la phase organique et on l'évaporé sous pression réduite, ce qui donne le composé cherché sous la 15 forme d'une poudre amorphe, identique au composé qui a été décrit dans l'exemple 2A. EXEMPLE 4 : A. Bis- (6j3-amino-pénicillanoyloxy)—méthane. A une solution de 1,28 g de PCl^ dans 30 ml 20 de chloroforme anhydre, sans alcool, on ajoute 1,46 ml de quinoléine tout en agitant puis on refroidit la solution à -10°C et on lui ajoute 1,36 g de bis-(6|3-phénylacétamido-pénicillanoyloxy)-méthane. Après avoir agité pendant 15 minutes à -10°C on ajoute 6,6 ml d'alcool n-propylique, 25 on maintient la température à —10°C pendant encore 15 minutes puis on verse le mélange dans 50 ml d'eau et on ajoute 110 ml d'éther de pétrole. On sépare la phase aqueuse, on ajuste le pH à 7,5 au moyen de bicarbonate de sodium et on soumet cette 30 phase aqueuse à trois extractions successives avec chaque fois 25 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on sèche et on évapore à siccité sous pression réduite, ce qui laisse un mélange du composé cherché et de quinoléine. 35 En effectuant sur ce mélange trois extractions successives avec chaque fois 15 ml d'éther de pétrole on élimine la quinoléine et il reste le composé cherché sous la forme d'une poudre amorphe. Le spectre BMN (CDCl^) présente des pics à 40 1,53 (s), 1,65 (s), 1,90 (bs), 4,43 (s), 4,60 (d,J = 4,5), 71 10360 20 2085736 5,50 (d,J = 4,5) et 5,90 (s) ppm, le TMS étant pris comme étalon de référence interne. B. Benzyl-pénicillinate de 6|3-amino-pénicilla- noyloxy-méthyle. 5 On refroidit à +15°C une solution de 4,4 g de bis-(6p-amino-pénicillanoyloxy)-méthane et de 1,39 ml de triéthylamine dans 250 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute en 30 minutes une solution de 1,55 g de chlorure de phényl-acétyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle,tout en agitant, puis 10 on continue à agiter le mélange pendant encore 30 minutes à +5°C et ensuite pendant 1 heure à la température ordinaire. On lave alors le mélange à l'eau puis avec -du bicarbonate de sodium aqueux à 2 % et finalement de nouveau avec de l'eau, on sèche la phase organique et on l'éva-15 pore sous pression réduite, ce qui laisse le composé cherché sous la forme d'une poudre amorphe, identique au produit qui a été décrit dans l'exemple 3B. EXEMPLE 5 : A. 6-amino-pénicillinate de chlorométhyle. 20 A une suspension de 10,8 g d'acide 6-amino- pénicillanique dans 50 ml de diméthylformamide on ajoute 8,75 ml de triéthylamine et après avoir agité pendant line demi-heure à la température ordinaire, on ajoute 7,5 ml de chloro-iodo-méthane. On agite ensuite le mélange pen-25 dant 3 heures à la température ordinaire puis on le dilue avec 200 ml d'acétate d'éthyle et on le lave successivement quatre fois à l'eau avec chaque fois 50 ml, une foia avec du bicarbonate de sodium aqueux à 2 % et finalement de nouveau à l'eau. 30 On sèche la phase organique et on l'évaporé sous pression réduite, ce qui donne le 6-amino-pénicillinate * de chlorométhyle sous la forme d'une matière huileuse, jaune et visqueuse. Le spectre BMN (CDCl^) présente des 35 signaux 1,57 (s), 1,68 (s), 4,43 (s), 4,62 (d,J = 4,5), 5,52 (d,J = 4,5), 5,68 (d, J = 6) et 5,87 (d,J = 6) ppm, le TMS étant pris comme étalon de référence interne. 71 10360 21 2085736 B. Benzyl-pénicillinate de 6ft-amino-pénicilla-noyloxy-méthyle. A une solution de 2,6 g de 6-amino-pénicillinate de chlorométhyle dans 30 ml de diméthylformamide on 5 ajoute 3,8 g de benzyl-péncillinate de potassium et après l'avoir agité pendant une nuit à la température ordinaire, on dilue le mélange avec 120 ml d'acétate d'éthyle puis on le soumet à trois extractions successives avec chaque fois 20 ml d'eau, à une extraction avec du bicarbonate de so-10 dium aqueux à 2 % et finalement de nouveau avec de l'eau. On sèche la phase organique et on l'évaporé sous pression réduite, ce qui laisse le composé cherché sous la forme d'une poudre amorphe, qui est identique au composé décrit dans l'exemple 3B. 71 10360 2085736 REVENDICATIONS 1.- Les esters de pénicillines, sous forme des racémates ou des diverses formes stéréo-isomères, qui sont représentés par la formule générale R1CONH^j ? /S GH3 ï~~l N CH-, 0=C- N- -CH C=0 10 R2C0NH. 0=C 15 20 25 (dans laquelle le radical R CO est le radical acyle constituant la chaîne latérale de l'une quelconque des pénicillines semi-synthétiques connues, ayant un groupe "basique sur p cette chaîne latérale, et le radical R CO est le radical acyle, sans groupe basique, constituant la chaîne latérale de l'une quelconque des pénicillines connues, naturelles, biosynthétiques ou semi-synthétiques} ainsi que les sels de ces esters avec des acides acceptables pour les usages pharmaceutiques, en particulier les chlorhydrates. 2.- Esters de pénicillines et leurs sels selon la revendication 1, dans lesquels le radical R est un radical a-aminobenzyle, ce-amino-p-hydroxybenzyle, a-amino-m-hydroxybenzyle, oc-amino-o-hydroxybenzyle, oc-amino-m-chloro-p-hydroxybenzyle, (3-amino-oc-phényléthyle, 1-amino-1-cyclo-30 pentyle, 1-amino-1-cyclohexyle, a-amino-2-thiénylméthyle, ûc-amino-3-thiénylméthyle ou oc-(3-guanyl-1-uréido)-benzyle 2 et le radical R est un radical benzyle, phénoxyméthyle, 2,6-diméthoxyphényle, a-azidobenzyle, a-phénoxyéthyle, a-phénoxypropyle, 3-phényl-5-méthy1-4—isoxaz olyle, 71 10360 23 2085736 3- ( 2-chlor ophényl )-5~méthyl-4-is oxaz olyle, 3-(2,6-dichloro-phényl)-5-méthyl-4-isoxazolyle, 3-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-méthyl-4-isoxaz olyle, 2-éthoxy-1-naphtyle, 2-thiénylméthyle ou 3-thiénylméthyle. 5 3.- Le phénoxyméthyl-pénicillinate de 6f3-(D-a- azido-a-phénylacét amido)-pénic illanoyloxy-méthyle, le benzyl-pénicillinate de 6 (3- (D-a- azido-tx-phénylac étamido)-pénicillanoyloxy-méthyle, le benzyl-pénicillinate de 6j3-(D-a-amino-a-phénylacétamido)-pénicillanoyloxy-méthyle et ses sels, le 5-méthyl-3-phényl-4-is oxaz olyl-péni-cillinate de 6p-(D-œ-azido-a-phénylacétamido)-pénicillanoyloxy-méthyle , le 3- (o -chlorophényl)-5-méthy1-4-is o-15 xazolyl-pénicillinate . de 6 (3- (D-oc-az ido-a-phénylac ét amido )-pénicillanoyloxy-méthyle, le 5-méthyl-3-phényl-4-is oxaz olyl-pénicillinate de 6(3- ( D-ct-amino-a-phénylac é tamido ) -pénic illanoyl oxy-méthyle et ses sels et 20 le 3-(o-chlor ophé nyl)-5-méthy1-4-is o- xazolyl-pénicillinate de 6j3-(D-a-amino-a-ph.énylacétamido)-pénicillanoyloxy-méthyle et ses sels. 4.- Le phénoxyméthyl-pénicillinate de chlorométhyle et le benzyl-pénicillinate de chlorométhyle. 25 5«- Le bis-(6p-amino-pénicillanoyloxy)-méthane. 6.- Médicament contenant comme matière active un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, éventuellement avec d'autres matières actives pour le traitement de maladies infectieuses, notamment 30 avec d'autres antibiotiques. 7.-Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un sel de pénicilline avec un composé de formule YCHgCl, dans laquelle Y représente un atome de brome ou d'iode ou un groupe alkylsulfonyle ou arylsulfonyle, puis on. fait 35 réagir l'ester chlorométhylique de pénicilline ainsi formé avec un sel d'une autre pénicilline, l'une des deux a pénicillines ayant un radical E CG-et l'autre un radical 2 E CO- tels qu'ils ont été définis dans la revendication 1. 71 10360 24- 2085736 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait qu'au lieu d'une pénicilline portant une A chaîne latérale R CO-, on fait réagir un acide RZ-amido- A pénicillanique dans lequel R est identique à R moins le 5 groupe "basique, Z prenant la place de ce dernier et représentant un groupe qui peut être converti en ce groupe "basique de R de manière connue, cette conversion étant effectuée comme opération finale. 9«- Procédé selon la revendication 7, carac-10 térisé par le fait que l'un au moins des sels de pénicillines a un groupe amino en position 6, libre ou protégé, le produit formé étant acylé pour obtenir le produit cherché, éventuellement après élimination du groupe protecteur.