FR 2059509 A1 19710604 FR 7025993 A 19700715 70 25993 1 2059509 La présente invention a pour objet de nouveaux éthers de thiophène et leur préparation. Ces composés répondent à la formule générale I /"A R _ 0 - A - N - Rp {I) W 5 dans laquelle Ri désigne un radical thiényle qui peut porter comme substituants des groupes alkyles à bas poids moléculaire, des groupes hydroxyméthyle s, des groupes carboxyles qui peuvent aussi être estérifiés, 10 des atomes de chlore ou de brome, ainsi qu'une combinaison de ces groupes, Rg désigne un reste phényle qui peut porter, comme substituants, des groupes alkyles ou alcoxy à bas poids moléculaire, des atomes de chlore eu de brome, 15 et qui peut aussi contenir 1 à 2 atomes d'azote dans le noyau, et A désigne un reste alkylène à chaîne droite ou ramifiée et qui contient de 2 à 6 atomes de carbone, ou un reste propylène qui peut porter un 20 groupe hyclroxy sur 1 ' atome de carbone central, ainsi que leurs sels d'addition à des acides. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés, procédé qui est caractérisé en i ce que 25 a) on fait réagir des composés répondant à la for mule II R„ - 0 - A - X (II) ! dans laquelle X désigne un atome d'halogène ou un groupe -hydroxy-sulfonyloxy, alkyl-sulfonyloxy ou aryl-sulfonyloxy, avec des composés de formule III ;îo i-I^ y - Hp (m) ou b) on fait réagir des composés de formule ï7 Ri - OH (IV) 70 25993 2 2059509 de préférence sous la forme de leurs sels alcalins ou alcaline» terreux avec des composés de formule V - A - / \ - R2 (V) \ / OU 5 c) on fait réagir des composés de formule VI R1 - 0 - CHg - CH - CHg 0 (VI) avec des composés de formule III hr\. H2 (III) ou 10 d) on fait réagir des composés de formule VII R1 - 0 - A ~ 2JH2 (VII) avec des composés de formule VIII HO - CHg - CHg^ N - R0 (VIII) / 15 HO - CHg - CHp de préférence sous la forme de leurs esters réactifs, ou e) on fait réagir des composés de formule IX ^CH2 - CH2 ■- OH - 0 - A - N 20 ^CEL » CHg - 0H • (IX) de préférence sous la forme de leurs esters réactifs avec un composé de formule X H2N - Bg . ■■ (X) ou 25 f) on réduit, au moyen d'feydrure métalliques, des composés répondant à la formule XI ■ /~~\ ' " . -Rn - 0 - B - C » M p =» Bg " " ' " " " - (XI) G ■ ... . - =' -• dans laquelle B 'désigne un reste allcylëne â ehaîne "droite ou 30 ramifiée et contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou - g) on fait réagir des composés de formule XII bad original 70 25993 3 2059509 R., - 0 - A - NH - CHg - CHg - NH - Rg (XII) avec des esters réactifs de 1'éthylène-glycol, et, éventuellement dans les composés obtenus, on saponifie les groupes esters carboxyliques présents, on décarboxyle les acides 5 carboxyliques, on réduit les groupes esters carboxyliques, on transforme les bases ainsi obtenues en leurs sels d'addition à des acides ou on transforme les sels en bases libre. Comme restes R^, conviennent par exemple les restes suivants : thiényle-j5 ; 4- ou 5-méthyl-thiényle-(3) ; 10 2-méthoxy-carbonyl, 2-éthoxy-carbonyl, 2-propoxy-carbonyl ou 2-butoxy-carbonyl, 2-isobutoxy-carbonyl, 2-sec-butoxy-carbonyl et 2-benzyloxy-carbonyl-thiényle-(3) J 2-méthoxy-carbonyl, 2-éthoxy-carbonyl, 2-propoxy-carbonyl, 2-butoxy-carbonyl, 2-isobutoxy-carbonyl, 2-sec.butoxy-carbonyl, 2-benzyloxy-15 carbonyl-4-isopropyl, -4-butyl, -4-isobutyl, -4-méthyl, et -5-méthyl-thiényle-(3) ; de plus, 2,5-di-méthoxy-carbonyl,-éthoxy- carbonyl, -propoxy-carbonyl, butoxy-carbonyl-isotoxy-carbonyl, -sec.butoxy-carbonyl et -benzyloxy-carbonyl-thiényle-(3). Comme restes Rg conviennent, par exemple, les 20 restes suivants : phényle, o-tolyle, m-tolyle, p-tolyle, 0-anisyle, m-anisyle, p-anisyle, o-chloro-phényle, m-chloro-phényle, p-chloro-phényle, pyridyle-(2), pyridyle-(3), pyridyle-(4) ; 2-chloro-4-méthyl-phényle, 2-chloro-4-méthoxy-phényle, 2-méthoxy-4-méthyl-phényle, 6-méthoxy-pyridyle-(2), 25 4-méthyl-pyridyle-(2), 2-méthyl-pyridyle-(4), 4,6-diméthyl-pyridyle-(2) ainsi que leurs isomères de position ; pyrida-zinyle-(3)i pyrimidinyle-(4), pyrazinyle-(2). Comme groupement A, les restes alkylènes qui peuvent être utilisés (l'atome de carbone lié à l'atome 30 d'oxygène étant désigné comme C^) sont les suivants : éthylène, triméthylène, 2-méthyl-éthylène, 3-méthyl-éthylène, tétraméthylène, 3-méthyl-triméthylène, 2-éthyl-éthylène, 1-éthyl-éthylène, pentaméthylène, 4-méthyl-tétraméthylène, 3-éthyl-triméthylène, 1-propyl-éthylène, 1-isopropyl-éthylène, 35 1,2-diméthyl-éthylène, hexaméthylène, 5-méthyl-pentaméthylène, 4-éthyl-tétraméthylène, 3-propyl-triméthylène, 2-butyl-éthylène, 1-butyl-éthylène, 1-mé thyl-3-éthyl-triméthylène. a) Une méthode préférée de préparation des composés de l'invention consiste à faire réagir des éthers de for-40 mule II avec des pipérazines substituées de formule III 70 25993 4 2059509 dans un solvant approprié, tel que l'éthanol, le méthanol, le butanol, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, avantageusement en présence d'un accepteur d'acides, par exemple le carbonate de sodium ou la pyridine base. Le cas échéant, on effectue la 5 réaction à une température élevée. On peut obtenir les substances de départ de formule II, par exemple, en faisant réagir un hydroxy-thiophène correspondant avec une halogéno-hydrine correspondante et en remplaçant ensuite le groupe hydroxy alcoolique par tin atome de brome au moyen de tribromure de 10 phosphore. En général, l'addition d'un carbonate alcalin ou alcalino-terreux est avantageuse. b) On peut aussi obtenir les composés de formule I en faisant réagir, par exemple des composés de formule IV avec des composés de formule V, de préférence dans un solvant 15 inerte, par exemple le benzène ou ses homologues. Dans cette réaction, on utilise le composé de formule IV de préférence sous la forme de son sel alcalin ou alcalino-terreux. Le cas échéant, la réaction peut être effectuée à une température élevée. Les composés de formule V peuvent être préparés, par 20 exemple par réaction de dérivés de pipérazine de formule III avec des halogéno-hydrines, ou (si A est le groupe éthylène) aussi avec de l'oxyde d'éthylène, qui conduit aux composés hydroxy-alkyliques correspondants, par échange subséquent du groupe hydroxy terminal par un atome d'halogène par trai-25 tement avec un agent d'halogénation, par exemple le chlorure de thionyle. c) Pour faire réagir un époxyde de formule VI avec un dérivé de pipérazine de formule III, on introduit les deux corps dans un solvant inerte, le cas échéant à une température 50 élevée, et on les y fait réagir ; on choisit le solvant de sorte que le produit réactionnel y est insoluble et peut donc facilement être séparé. Comme solvants conviennent, parmi d'autres, une fraction moyenne d'hydrocarbures ou le cyclo-hexane ainsi que ses homologues „ Les époxydes de formule VI 35 peuvent être préparés de la manière suivante : on ajoute une base forte, par exemple de l^tydr-oxyde de sodium, éventuellement dissous dans une petite quantité d'eau, à un mélange d'un composé de formule IV avec de 11épichlorahydrine lentement de façon à ce que le mélange réactionnel ne contienne 40 pas un grand excès de cette base. On élimine l'eau du mélange BAD ORIGINAL' 70 25993 5 2059509 réactionnel avantageusement en continu, par exemple par distillation azéotropique. d) On fait réagir les composés de formule VIII, de préférence sous la forme d'un de leurs esters réactifs, 5 par exemple les esters des acides chlorhydrique 5 p-toluène-sulfonique ou méthyl-sulfurique, avec des composés de formule VII. La réaction peut être effectuée dans un solvant inerte, par exemple le benzène ou un de ses homologues, éventuellement à une température élevée. On peut obtenir les 10 aminés de formule VII en faisant réagir un éther correspondant de formule II avec le sel potassique de phtalimide et en soumettant le composé de phtalimide ainsi obtenu à l'hydrazi-nolyse dans des conditions connues. On peut obtenir les composés de formule VIII en faisant réagir d'abord des aryl-15 amides de formule HgN-R? avec une halogéno-hydrine pour obtenir les composés bis- p-hydroxy-éthyliques correspondants et en faisant réagir ces derniers, de manière connue, avec des agents d'halogénation usuels, par exemple le pentachlorure de phosphore, ce qui donne, dans ce cas, comme esters réac-20 tifs, les esters de l'acide chlorhydriaue. e) On fait réagir les composés de formule IX, de préférence sous la forme de leurs esters réactifs, par exemple ceux de l'acide chlorhydrique, de l'acide méthyl-sulfurique ou de l'acide méthane-suifonique, avec des composés de for-25 mule X, en utilisant les mêmes conditions que sous d. Les substances de départ de formule IX peuvent être préparées comme celles de formule VIII à partir des aminés correspondantes par réaction avec des halogéno-hydrines et traitement des composés bis- (5 -hydroxyliques formés avec un agent d!ha-;;0 logénation, par exemple le pentachlorure de phosphore. f) La réduction de pipérazides de formule XI est réalisée, par exemple, selon la méthode connue au moyen d'hydrures métalliques, par exemple 1'hydrure de lithium et à'aluminium. Les substances de départ peuvent être prépa-35 vêes par réaction des chloro-acétyl-pipérazides correspondants avec des composés de formule IV, de préférence sous la forme de leurs sels alcalins ou alcalino-terreux, selon les méthodes habituelles. On obtient le chloro-acétyl-pipéraside correspondant, par exemple, par réaction du dérivé •vO le 7* ;îpér&sine correspondant avec un dérivé approprié de 70 25993 6 2059509 l'acide chloro-acétique, par exemple le chlorure de chloro» acétyle. g) Enfin, on obtient les produits de l'invention aussi par réaction de diamînes de formule XII„ par exemple la 5 ïl-o-tolyl-N'-(P jT2-méthoxy-carbonyl-thiényle(3 }_7«éthyl)- éthylène-diaminé avec des esters réactifs de 1f éthylène-giiycol par exemple avec les acides chlorhydrique, méthyl-sulfurique ou méthane-suifonique5 de préférence avec le îs2»di»bromo~ éthane. Comme solvants, on utilise de préférence des alcools, "'0 La réaction peut être effectuée éventuellement à une température élevée. Si cela est nécessaire5 pour obtenir une température réactionnelle plus élevée^, on peut utiliser un alcool ayant un point d®ébullition plus élevé, par exemple le n-butanol, Les substances de départ de formule XII peuvent 15 être obtenues, par exemple, par réaction d'éthers correspondants de formule II, par exemple le 1-/~2-méthoxy-carbonyl-thiényl-(3)_/-3-bromo-propane, avec des dérivés appropriés d1éthylène-diaminé, par exemple la SF-phényl-éthylène-diamine, dans une solution alcoolique, le cas échéant à une tempéra-20 ture élevée. Si les composés ainsi obtenus contiennent une fonction ester carboxylique dans le groupement on peut la saponifier selon des méthodes connues pour obtenir un acide carboxylique et décarboxyler ee dernier selon les méthodes 25 habituelles, par exemple par chauffage dans de l'acide acétique glacial. Le groupe ester carboxylique peut aussi être réduit selon les méthodes habituelles pour donner le groupe hydroxy-méthyle, par exemple au moyen d'alanate de lithium dans de 1'éther diéthylique ou du tëtrahydrofuranne bouillant. 30 Si l'on obtient les produits de 1'invention sous la forme de sels, on peut les convertir en bases libres et, de même, les bases ainsi obtenues peuvent Sfcre transformées en. sels d'addition à des acides. Pour 1'utilisation comme agents pharmaceuti-35 ques conviennent, de préférencea les ssls d'acides non toxiques. De tels acides sont les acides organiques et inorganiques suivants s les acides chl or-., brom-.et iodhy-drique, phosphorique, sulfurique, araido-sulfoniaue, méthyl» sulfurique, nitrique, formique, acétique, propionique, 40 succinique, tartrique, lactique, malonique, fum&rique, 70 25993 7 2059509 citrique, maléique, mueique, benzolque, salicylique, acétu-rique, embonique, naphtalêne-1,5-disulfonique, ascorbique, phényl-ac ét ique, p-amino-salicylique, hydroxy-éthane-sulfonique, benzène-sulfonique, ou aussi des résines synthé-5 tiques qui contiennent des groupes acides. Les produits de l'invention ont des propriétés pharmacodynamiques intéressantes. Ils se signalent surtout par une activité ce -sympathicolytique et ont, de plus, une activité sédative, abaissant la pression du sang 10 (hypotensive) et vaso-dilatatoire. Pour déterminer l'activité a-sympathicolytique, on effectue l'épreuve sur les vésicules séminales du cobaye (cf. J. Brugger, Helv. Physiol. Acta 117 (19^5)). Dans ce test on détermine, dans l'organe isolé, la dose de la 15 préparation à examiner, qui diminue de 50 % la contraction provoquée par 1,2.10"^ g/ml d'adrénaline. Cette dose est, par exemple, pour le monochlorhydrate de 3-/~3-(4-phényl)-pipérazinyl-(1)_y-propoxy-thiophène de 0,5-. 10"^ g/ml. Comparativement à des substances synthétiques 20 connues, qui ont un effet similaire dans l'épreuve sur les vésicules séminales, il faut souligner l'effet sédatif des composés de l'invention, qui est particulièrement important en vue d'une utilisation thérapeutique spéciale. L'action sédative du monochlorhydrate de 3-/~3-(4'= 25 phényl)-pipérazinyl-(1 )_/-propoxy-thiophène peut être montrée sur différents animaux tels que la souris, le rat, le cobaye et le chien, après administration par voie sous-cutanée d'une dose de 10 mg/kg. 30 Comparativement aux doses pharmacologique-ment efficaces, la toxicité des produits de l'invention est extraordinairement faible. Ainsi, par exemple 70 25993 8 2059509 la DL^0 du monochlorhydrate de 3-/""3-(4-phényl)-pipérazinyl-(1)_7-propoxy-thiophène, après administration par voie intraveineuse à la souris, est de 30 à 35 mg/kg. La DL^q est atteinte pour environ 350 mg/kg après administration 5 par voie sous-cutanée etpour environ 3000 mg/kg après administration par voie orale. En raison de leur activité pharmacodynamique et de leur toxicité relativement faible, les produits de l'invention peuvent être utilisés, par exemple pour le 10 traitement thérapeutique des ictus, de la migraine, de l'hypertonie et des troubles de la circulation du sang des extrémités. Pour le traitement des ictus, on utilise en premier lieu 11 administration par la voie intraveineuse et pour les autres indications l'administration par la voie orale. 15 Pour l1administration par la voie intraveineuse, les doses vont, en général, de 2 à 5 mg, et dans le cas de l'administration par la voie orale de 10 à 25 mg en une administration unique. Comme formes de dosage, on utilise des solutions aqueuses (i.v.) ou des capsules, comprimés, dragées, etc... 20 (v.o.)„ qui peuvent contenir, en plus du principe actif-, les excipients et adjuvants usuels. 70 25993 9 2059509 Les exemples suivants illustrent l'invention. F signifie point de fusion et EQ : point d'ébullition sous x mm de Hg. -EXEMPLE 1 : a) dichlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 5 - 3*--[ 3-(4~phényl )~pipéra-zinyl (l)]-prop©xy--thiophène«> 2~carboxylique Or. agite pendant 48 heures 5 à reflux Oj ' d1éthanol. Après refroidissement à la température ambiante, on sépare le résidu inorganique insoluble et on évapore le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans de 1'éther et on évapore la solution après filtration* On obtient 4-1 g de base» 15 que 1'on dissout, sans purification, dans de l'acétone et que l'on transforme en dichlorhydrate par addition d'une solution d'acide chl or-hydrique dans de l'éthanol % après plusieurs recristallisations dans de 1'isopropanol5 le composé fond à 176°C. 20 Selon la même méthode on obtient s b) à partir de la l-phényl-pipérasine et de l'ester méthylique de l'acide 3- [ 2-br omo~é thoxy»-( 1 )]--thiophène-2-carb lique (F î 75 - 77°C)î le chlorhydrate de l'ester méthylique de 1 ' acide 3-[2-(4—phényl)-»pipéra zinyl(1)3~éthoxy-thiophène-2-> 25 carboxylique : F : 196,5°C f c) à partir de la 1-m-toXyl-plpérazine et de l'ester méthylique de l'acide 3-[(2«bromo«-éth03qr=(l)]~thiophène-2-earboxyliqiie s le dichlorhydrate de 15ester méthylique de l'acide 3~[2~{-s~at-tolyl)-pipérazii2yl-(l)3-ét]i02j«'tliiopliène-2 30 F : 174-°0| û) à partir- de la l-p-tolyl-pipérazine et de l'ester méthylique de l'acide 3-[2-bromo-éthoxy-(l)l~thiopîiène-2~cazibo^— lique s le dichlorohydrate de l'ester méthylique de l'acide 3-[2-»(4~p"tolyl)-»pipérazinyl-(l)]-éth03£y«thiophène»-2-carboxyliGue ■ P » ip-D,efj o — 9 t J £ e) à partir de la 1-o-chlorophényl-pipérazine et -de 1*ester méthylique de l'acide 3-[2-bromo-éthoxy-( 1 )]-thiophèi?.e~2— carboxylique t le chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 3=»[2—(•/:''-c=abioxïcphényl)—pipérasinyl-(l)]-êth02cy'=-tîiiophène—2— 4-0 carboxylique % F z 191 »5eC? 70 25993 10 2059509 f) à partir de la l-pyridyl-(2)-pipérazine et de l'ester méthylique de l'acide 3-[2-bromo~éthoxy~(l)]~thiophèae«=2~» carboxylique : le dichlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 3-[2~(zt-^pyridyl-(2)-pipérazinyl-(l)]-éthoxy~tMophène— 5 2-carboxylique ; F s 216°C § g) à partir de la 1-m-1olyl-pipéraaine et de l'ester méthylique de l'acide 3-[3-bromo-propoxy--( 1)]—thiophène—2-carboxylique s le dichlorhydrate de l'ester méthylique de 1®acide 3-[3(i!—m.-tolyl)~pipérazinyl~(l)]-propo35y-tMophène-2-10 carboiïylique f F s 180S5°C § h) à partir de la 1-p-tolyl—pipérazine et de l'ester méthylique de 1 'acide 3-[3-bPomo-propo:i7«-(l)]™thiophène~2-carboxylique ? le dichlorhydrate de l'ester méthylique de 18 acide 3-[3~(4~p-tolyl)-pipéraziayl~(l)]—propoxy-thiophène-2-15 carboxylique ; 3? s 187°C ; i) à partir de la 1-o-chlorophényl-pipérazine et de l'ester méthylique de l'acide 3-[3«-oroiac-propoxy-( 1 )]-thiophène —2—carboxylique s le chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 3-E3~(^o~chlorophényl)-~pipérazinyl-(l)]-»propoxy--thio 20 phène-2—carboxylique ; P î 187°C f k) à partir de la 1—phényl—pipérazine et de l'ester méthylique de l'acide 3-[4—br omo-but oxy~( 1 ) D -thi ophène-2— carboxylique s le dichlorhydrate de l'ester méthylique de 1facide 3-C,it—(^~phényl)-pipérazinyl-(l)]~Duto:îy"thiophène-2— 25 carboxylique ? F i 194-°C ; 1) à partir de la 1-o-tolyl-pipér a zine et de l'ester méthylique de l'acide 3- C^br omo--butoxy~( 1)J-thicphène-2-carboxylique s le dichlorhydrate de l'ester méthylique de 15 acide 3—[^—p-fcolyl}—pipérazinyl~(l) ]«=butoxy~thiqphène-2— 30 carboxylique § ï s 181°C § m)à partir de la 1-phényl~pipérazine et de 19 ester diméthylique de 19 acide 3—[3-»bromo~prapo3sy—(1)1—thiopiLène—2S5*= diearboblique s le dichlorhydrate de tester diiaéthylique de 15 acide 3- C 3- ( ^—phényl ) -pip é ra ziny 1—( 1 ) ] n) à partir de la l~-o«-tclyX pipérazine et de l'ester diméthylique de l'acide 3-C3-bromo■ >propoxy~(1)]-thiophène~2} 5~ dicarfoosylique s - le dichlorhydrate "de 1® ester dimétliylique de 1sacide 3-C,f 70 25993 n 2059509 KSTEMPLE 2 i Monochlorhydrate du 3-C3-(iHpliényl)~pipérazinyl-Cl)-propoxy-thiophène On. chauffe pendant 5 heures à reflux 23,6 g de la hase ? obtenue selon l'exemple 1 avec 35,8 ml de NaOH binormal et 130 ml d'éthanol# Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 35,8 ml de HC1 binormal et on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite» On ajoute 200 ml d'éthanol absolu au résidu, on sépare le chlorure de sodium non dissous par 10 filtration et on évapore le filtrat sous pression réduite» On obtient 28 g de l'acide libre, que l'on dissout dans 130 ml d'acide acétique glacial et que l'on chauffe pendant 5 heures à l'ébullition. Après refroidissement à la température ambiante^, on évapore sous pression réduite. On traite le résidu par de 15 l'éther et de la lessive de soude diluée, on sépare la phase organique et on extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'eau. On sèche la solution organique sur du sulfate de sodium et oa l'évaporé, ce qui donne 20 g de base. Point de fusion du chlorhydrate $ 208 - 209°C (recristallisé dans un mélange 20 d'éthanol et d'éther). EXEMPLE 3 % Dichlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide (4—o-tolyl)-pipérazinyl-(l)]-propoxy-thiophène-2— carboxylique - % 25 On dissout 15,8 g de 2-méthoxy-carbonyl-3-hydrôxy«> thiophène ^(F -i 45°C) dans une solution de 2,3 g de sodium dans 100 ml d'éthanol absolu. On ajoute, goutte à goutte, une solution de 26,4 g de 1-o-tolyl-4-(2-chloro~éthyl)-pipérazine dans 400 ml de toluène absolu. On chauffe ensuite pendant 30 8 heures à 80°C. Après refroidissement à la température ambiante, on évapore sous pression réduire. Après traitement du résidu avec de l'éther et de l'eau, on sèche la phast, organique sur du sulfate de sodium et on l'évaporé» Rendement % 24 g de base» Point de fusion du chlorhydrate s 175 - 176°G (récris-35 callisé dans de 1'isopropanol)» EXEMPLE 4 s a) Maléate de l'ester méthylique de l'acide 3~E5-C^= phényl)-pipérazinyl-(l)-2-hyâroxy]-propo3qp=(l)«=> thiophène-2—carb oxyli que 40 On chauffe pendant 2 heures6 à 1Q0°G9 24,3 g de 1- 70 25993 12 2059509 phéhyl-pipérazine et 21,4 g de l'ester méthylique de l'acide 3-[2j3-époxy*-propoxy-(l)3-thiophène-2-carboxylique dans 60 ml AT* éther de pétrole (fraction 100-140°C). Le produit réactionnel cristallise pendant le refroidissement. Après l'avoir séparé 5 par filtration, on le recristallise dans de 1'éthanol. Rendement : 18 g f F i 125 — 126°C. On dissout 17 g de la base dans du méthanol. On ajoute à cette solution 5,75 g d'acide maléique, dissous dans de 1'éthanol. Après évaporation partielle et addtion d'éther, le maléate cristallise et on le recristallise 10 dans de l'isopsopanol, après l'avoir séparé par filtration» Rendement : 20 g ; F s 140 — 141, 5°C. Selon la même méthode on obtient : b) à partir de la 1—o-tolyl-pipérazine et de l'ester méthylique de l'acide 3-[2,3-époxy-propoxy-(l)]-thiophène-2- 15 carboxylique s le maléate de l'ester méthylique de l'acide 3-C3-(4-o-tolyl) - -pipérazinyl-(1)-2-hydroxy]-thiophène^2-carboxylique ; F : 199,5°C j c) à partir de la 1-m-tolyl—pipérazine et de l'ester méthylique de l'acide 3-(2,3-époxy-propoxy-(l))-thiophène-2— 20 carboxylique : le maléate de l'ester méthylique de lracide 3- C3—( 4-m—tolyl ) —pipérazinyl- ( 1 ) -2-hydroxy-] —thiophéne-2— carboxylique ; F : 138 - 139°C ; d) à partir de la 1-p-tolyl-pipéraaine et de l'ester méthylique de l'acide 3—C2,3—époxy-propoxy—(1)]—thiophène—2— 25 carboxylique î le maléate de l'ester méthylique de l'acide 3-C3—(4—p—tolyl)—pipérazinyl-(1)-hydroxy3-thiophène-2—carb oxy-lique \ F. : 181°© ; e) à partir de la 1—pyridyl—(2)—pipérazine et de l'ester méthylique de l'acide 3- [2,3-époxy-propo2y-(l)]-tMo- 30 phène-2?-carboxylique : le maléate de l'ester méthylique de 1 ' acide 3—[3-^4-pyridyl—(2) ^-pipérazinyl-( 1 )~2-hyâroxy]—thiophène —2—carboxylique ; F î 116 — 117nCc Préparation du produit de départ Ester méthylique de l'acide 3- E2,J-épos^r-propoxy»(X)]*- 3$ tM.ophèzie-2—carboicyliou® On chauffe 138 g de 3-fflêtî2.ox,y™'C8j?bo2igrl«»=3^hydroxy— thiophène dans 600 al d9épiehl©pî^driia.e à 1^-0°G© On ajoute à cette solutxons goutte à goutte, en agitant, en 2 heures et demie, une solution de 40 g de NaOH dans 40 ml d'eau et en 40 même temps on élimine l'eau au moyen d'un séparateur d'eau* On bad original 70 25993 13 2059509 élimine ensuite 400 ml d® 1'épicklo^hydrine par distillation, on ajoute du "benzène et on élimine 1'épichlorhydrine résiduaire complètement, éventuellement par une autre addition de benzène# On dissout le résidu de distillation dans du benzène, on filtre 5 et on évapore la solution. On distille le résidu sous vide poussé® Rendement î 120 g ; Eq ^ ï 155 - 158°G» On recristallise ensuite dans de l'acétate d'éthyle. Rendement : 9 g ; F : 71 »5 — 72,5°0» EXEMPLE 5 s 33'une manière analogue à celle qui est décrite à 10 l'exemple 1» on obtient à partir de la 1— (4-,6-&iaétbyls-pyriœA*» dinyl-(2)-pipérazine (F : 84-°C) et de l'ester méthylique de 1 'acide 3-(2-bromo-éthoxy-(l)thioph.ène-2~carboxylique) le chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 3-[2-(4-^j-,6-diméthyl>-pyrimidinyl-(2) ]-pipérazinyl«(l)—étîio3Ey—thiophène?^— 15 carb oxyl i que • F t 238° -239° C. bad original 70 25993 205950 REVENDICATIONS . 1» Ethers.de thiophène répondant à la formule r* 3 générale I R1 - O - A - y - H2 (I) dans laquelle ïtj désigne un radical thiényle qui peut porter somme substituants des groupes alkyles â bas poids moléculaire, des groupes hydroxyméthyles , des groupes carboxyles qui peuvent 10 aussi être estérifiés, des atomes de chlore ou de brome, ainsi qu'une combinaison de ses groupes, 2g désigne un reste, phényle qui peut porter- « comme substituants des groupes alkyles ou alcoxy à bas poids moléculaire, des atomes de chlore ou de brome, et qui peut aussi contenir 15 1 à 2 atomes d'azote dans le noyau2 et A désigne un reste alkylène à chaîne droite ou ramifiée et s , qui contient de 2 à 6 atomes de carbone, ou un reste propylène qui peut porter un groupe hydroxy sur 11atome de carbone central, 20 ainsi que leurs sels d'addition à des acides. 2. Procédé de préparation des éthers de tbiaphène spécifiés dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés répondant à la formule II R1 - 0 - A - 2 (II) 25 dans laquelle X désigne un atome d5halogène ou un groupe liydroi^-s-alfonylosy, aXkyX-sulfomjloxy ou aryl~sulfonyloxy7 avec des composés répondant à la formule III 30 Hî^ \ - R2 (III) dans laquelle Rp " a la signification donnés dans la revendication 1 3® Procédé de préparation des éthers de thiophèae 35 spécifiés dans la revendication 1s procédé caractérisé en o© Qu'on fait réagir des composés répondant à la for-mule IV R1 - QH. ■ " - (IV) ^ de préférence sous la forme de leiars sels alcalins ou alcalino- s 70 25993 15 2059509 terreux avec des composés répondant à la formule V X - A - 1S(^y - R2 5 R], X et Rg ayant les significations données dans la revendication 1. 4. Procédé de préparation des éthers de thiophène spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule VI 10 R. - 0 ~ CH0 - CH - 0Ho (VI) 1 2 2 Q avec des composés de formule III 15 - R2 (III) R^j et R2 ayant les significations domées dans la revendication 1. 5* Procédé de préparation des éthers de thiophène spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu*on fait réagir des composés de formule VII R1 - O - A - m2 (VII) 25 avec des composés de formule VIII HO - 0Ho - CS0 2 2\ N - R2 (VIII) .30 HO —■ 0H2 - CH2^ de préférence sous la: forme de leurs esters réactifs, R^j, A et Rg ayant les significations données dans la revendication 35 6. Procédé de préparation des éthers de thiophène spécifiés'dasas la revendication 1r procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir des eomtpcsés de formule IX ^•OHg - Cfi2 - OH Rr- O - A - S (IX) 4° CHg - CH2 - OH 70 25993 16 2059509 de préférence sous la forme de leurs esters réactifs, avec un composé de formule X H2N - R2 (X) 5 IL|, Rg et A ayant les significations données dans la revendication 1. 7- Erocédé de préparation des éthers de thiophène spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé en ee 10 qu'on réduit, au moyen d'hydrures métalliques, des composés répondant à la. formule XI - B - 0 - 0 - ^-O-B-C-N f - Rg (XI) 0 15 dans laquelle B désigne un reste alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 5 atomes de carbone et R,j et Rg ont les significations données dans la revendication i. 8. Erocédé de préparation des éthers de thiophène spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce 20 qu'on fait réagir des composés de formule XII R1 - 0 - À - NH - CHg - CHg - NH - Rg (XII) avec des esters réactifs de 1 ' éthylène-glycol, R>j, Rg et A 25 ayant les significations données dans la revendication 1. 9» Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé par le fait que, dans les composés obtenus, on saponifie les groupes esters carboxyliques présents, on décarboxyle les acides carboxyliques, on réduit les groupes 30 esters carboxyliques, on transforme les bases ainsi obtenues en leurs sels d'addition à des acides ou on transforme les sels en bases libres* 10. Le monochlorhydrate du 3-[3-(^-phésyl)-pipéra-zinyl-(1)3-propoxy-thi®phène. 35 11. Médicament contenant comme principe actif un composé tel que spécifié dans la rsvendieatioa 1® 12. Médicament contenait corne principe actif le composé de la revendication 9. 13- Compositions pharmaceutiques pour l'adminis-40 tration orale, caractérisées par le fait qu'elles contiennent 70 25993 17 2059509 de 10 à 25 jng d'un composé tel que spécifié dans la revendication 1 par unité de dose. 14. Solutions injectables caractérisées par le fait qu'elles contiennent de 2 à 5 mg d'un composé tel que spécifié 5 dans la revendication 1 dans 1 à 2 ml d'une solution aqueuse®