FR 2102222 A1 19720407 FR 7129611 A 19710812 71 29611 1 2102222 La présente invention se rapporte à de nouveaux amides dérivés de l'acide 3-(5-nitro-2-furyl)-l,2,4-oxadiazole-5-carboxylique, à leur préparation et à leur utilisation comme agents antimicrobiens. « Les composés selon l'invention répondent à la formule de structure -U- NO--IL nJ-CCE=Œ) ~c N 2 ^0^ n j || ^R N G - CO - N (I) \ S X R 0 2 10 dans laquelle n est un nombre égal à 0 ou 1, représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyalkylène inférieur, et R£ représente un atome d'hydrogène, un groupe amino, hydroxy, hydroxyalkylène inférieur ou hydroxyalkylèneamino inférieur. Dans toute la présente demande, ces symboles ont la même signi- 15 fication. Les groupes alkylène inférieur contenus dans les radicaux représentés par les symboles R^ et R^ sont des groupes hydrocarbonés aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 7 atomes de carbone. Lès groupes hydroxyalkylène inférieur (dans lesquels le groupe hydroxy est de préférence 20 sur le carbone terminal) sont, par exemple, des groupes hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle (qui est le radical préféré), 3-hydroxypropyle et les radicaux analogues. Les groupes hydroxyalkylèneamino inférieur portent des radicaux analogues fixés sur un groupe amino; on citera en particulier le radical 2-hyd"roxyêthyl-amino (qui constitue le radical préféré) et les radicaux analogues. 25 Les composés de formule (i) sont préparés par réaction d'une aminé de formule : /R1 HN (II) 30 à température ambiante ou légèrement supérieure, par exemple jusqu'à 35°C environ, dans un solvant organique comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne,, le diméthylformamide ou un alcool, avec un ester d'acide 3~(5-nitro-2-furyl)-. 1,2,4 oxadiazole-5-carboxylique de formule : 35 N0, -U ■£H=CH) C N U II N C (m) COO-alkyle 71 29611 2 2 102222 de préférence un ester alkylique inférieur comme l'ester éthylique. Pour parvenir aux meilleurs résultats, on utilise un excès de 1'aminé correspondante, par exemple à une proportion molaire d'environ 3:1. Le composé de formule Ctll) est lui-même obtenu à partir d'une amidoxime de formule : -U- ^NOH NO-JL „>(CH=CH) -C (IV) L ^ 0 ^ n nh2 10 par exemple par réaction avec un chlorure d'acide d'un monoester oxalique, entre autres le chlorure de l'ester monoéthylique de l'acide oxalique (Cl-CO-COO-C^H^) à une température d'environ 0-25°C, dans un solvant tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide; cette réaction donne un produit intermédiaire de formule : 15 r n ^NO-CO-GOO-alkyle N0o-L J-(CH=CH) -C -cv) l \0-^ n •— nh2 qu'on chauffe ensuite à une température voisine de la température de reflux 20 du xylène. Les composés de formule (I) sont utilisables comme agents antimicrobiens; on peut les utiliser en particulier pour combattre chez des espèces animales, telles que les souris, les rats, les chiens, les cobayes et les espèces analogues, les infections dues à des micro-organismes, tels que 25 Trichomonas vaginalis, Trichomonas foetus, Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli ou Trichophyton mentagrophytes. On. peut administrer, par exemple, un composé ou un mélange de composés de formule (i) par voie orale à un animal infecté, par exemple une 30 souris, à une posologie d'environ 5 à 25 mg/kg/j, en 2 à 4 doses. Ces doses peuvent se trouver sous les formes classiques de comprimés, de capsules ou d'élixirs contenant d'environ 10 à 250 mg par unité, et obtenues par mélange de la substance ou des substances actives avec les excipients, véhicules, liants, préservateurs, substances aromatisantes, etc. usuels, selon des 35 pratiques pharmaceutiques acceptées. Les composés selon l'invention peuvent également être appliqués en administration topique dans le cas, par exemple, 71 29611 3 2102222 de dermatophysose chez un cobaye, sous forme de lotion, de pommade ou de crème présentant une concentration d'environ 0,01 à 3% de substance active en poids. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés comme agents désinfectants des surfaces. On peut disperser une proportion de 5 0,01 à 1% en poids de l'un quelconque de ces composés sur un solide ou dans un liquide inerte comme l'eau et appliquer la composition obtenue sous forme de poudre ou de pulvérisation. On peut également les incorporer,par exemple, dans un savon ou un autre produit de nettoyage, par exemple un détergent solide ou liquide, une composition détergente, dans des applications, par exemple, 10 de nettoyage général, de nettoyage d'appareils o~u d'ustensiles de laiterie ou d'appareils de traitement ou de manutention de produits alimentaires. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. 15 EXEMPLE 1 A une solution de 171 g (1 mole) de 5-nitro-2-furylamidoxime et 120 g de pyridine dans 750 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte,à une température d'environ 20°C,204 g (1,5 mole) du chlorure d'acide 20 de l'ester monoéthylique de l'acide oxalique. Il se forme une bouille cristalline épaisse. On porte le mélange de réaction au reflux pendant 1 heure, puis on le concentre à 1'évaporateur rotatif. On traite le résidu par l'eau et on le filtre sous vide. Le rendement s'élève à 246 g d'ester éthylique de l'acide 3-(5-nitro-2-furyl)-1,2,4-oxadiazole-5-carboxylique. Un échantillon recristallisé dans le 25 benzène fond à 146-147°C. On dissout 60 g de l'ester éthylique de l'acide 3-(5-nitro~2-furyl)-l,2j4-oxadiazole-5-carboxylique dans 500 ml de dioxanne. On ajoute 48 g de solution aqueuse concentrée d'ammoniaque et on laisse le mélange reposer pendant une nuit. Au bout d'un court moment, le produit de réaction commence 30 à cristalliser. Le jour suivant, on filtre les cristaux sous vide et on concentre les liqueurs njères. Le rendement global s'élève à 55,3 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-l,2,4-oxadiazole-5-carboxamide fondant à 224-225°C. Par le même mode opératoire, on obtient en faisant réagir l'ester éthylique de l'acide 3-_/2-(5-nitro-2-furyl)vinyl/-l,2,4-oxadiazole-5-carboxylique 35 avec l'ammoniaque le 3-_/2-(5-nitro-2-furyl)vinyl/~l,2S4-oxadiazole-5-carboxanri.de fondant à 255-256°C (décomposition). 71 29611 4 2 i 02222 EXEMPLE 2 On traite .une suspension de 146 g de 2-(5-nitro~2-furyl)-acrylamidoxime dans 770 ml de dioxanne anhydre par 66 g de pyridine; on ajoute ensuite goutte à gouttessous agitation,156 g du chlorure d'acide de l'ester 5 monoéthylique de l'acide oxalique. On maintient la température de réaction au-dessous de 20°C en refroidissant de l'extérieur. Lorsqu'on a introduit tout le chlorure d'acide, on obtient une solution limpide qui se transforme rapidement en une bouillie épaisse très difficile à agiter. Par addition d'eaus le produit de réaction, l'ester éthylique de l'acide 3-_/2-(5-nitro-2-furyl) 10 vinyl/-l,2,4-oxadiazole-5-carboxylique fondant à 133-134°C ,précipite; rendement 171,2 g. On dissout 13,96 g (0,05 mole) de l'ester obtenu ci-dessus dans 200 ml de dioxanne; on ajoute 10,5 g (0,1 mole) de diéthanolamine et on agite la solution pendant 5 heures. On maintient ensuite pendant une nuit au réfri-15 gérateur; on filtre sous vide les cristaux qui ont précipité. Le rendement s'élève à 12,8 g de N,N»bis»(2-hydroxyéth.yl)-3--_/2-(5~nitro-2-furyl)vinyl/-l,2s4-oxadiazole-5-carboxamide fondant à 131-133°C (décomposition). EXEMPLE 3 20 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2 à partir de l'ester éthylique de l'acide 3-(5-nitro-2-furyl)-l,2,4-oxadiazole-5-carboxylique, on obtient le N,N-bis-(2-hydroxyéthyl)-3-(5-nitro-2~furyl)-l,2,4-oxadiazole-5-carboxamide fondant à 126-127°C. Lorsqu'on utilise les réactifs de départ ci-dessus, mais qu'on 25 remplace la diéthanolamine par 1'éthanolaminé dans le mode opératoire de l'exemple 2, on obtient, le N~(2-hydroxyéthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-l,2,4-oxa-diazole-5-carboxamide. EXEMPLE 4 30 On dissout 12,7 g (0,05 mole) d'ester éthylique de l'acide 3-(5-nltro~2-furyl)-l,2,4-oxadiazole-5-carboxylique dans 100 ml de dioxanne et on ajoute 100 ml d'une solution éthanolique 1,5 molaire d'hydroxylamine. Au bout d'un court moment, un précipité commence à cristalliser. On laisse reposer le mélange pendant une nuit, puis on le filtre sous vide. On met les 35 cristaux en suspension dans 600 ml d'eau et on dissout par addition de bicarbonate de sodium,en chauffant. On filtre la solution encore chaude, on acidifie par HC1 2N, on refroidit, on filtre les cristaux sous vide et on les sèche. Le , à i - 71 29611 2102222 rendement s'élève à 8,9 g d'acide 3~(5--nitro-2-furyl)-l32s4-oxadiazole-5-carbohydroxamique fondant à 164~165°C (décomposition). Dans(le mode opératoire précédents lorsqu'on utilise l'ester éthylique de l'acide 3»_/2-(5»nitro-2-furyl)-viîiyl,/-ls 2s4-oxadiazole-5-carbo-5 xylique, on obtient l'acide 3-/2-(5-nitro»2-furyl)vinyl./-l32J4-oxadiazole"5-carbob.ydroxamique fondant à 188°C. EXEMPLE 5 On dissout 12,7 g (0,05 mole) d'ester éthylique de l'acide •10 3-(5-nitro-2-furyl)-l,2,4-oxadiazole-5-carboxylique dans 100 ml de dioxanne et on ajoute goutte à goutte à température ambiante 7S61 g (0,1 mole) de 2-hydroxyéthylhydrazine en solution dans 15 ml d'éthanol. On agite la solution pendant 15 mn, on concentre, on traite le résidu par l'eau et on filtre les cristaux formés sous vide. Le rendement s'élève à 10,2 g de 2-(2-hydroxyéthyl)~ 15 hydrazide de l'acide 3-(5-nitro-2~furyl)-l,2s4-oxadiazole-5-carboxylique fondant à 159°C (décomposition). Lorsque,dans le même mode opératoire, on remplace la 2-hydroxy-éthylhydrazine par l'hydrate d'hydrazine, on obtient l'hydrazide de l'acide 3-(5-nitro-2-furyl)-l,2,4-oxadiazole-5-carboxylique fondant à 194°C (décompo-20 sition). EXEMPLE 6 Lorsqu'on fait réagir l'ester éthylique de l'acide 3-/2-(5-nitro-2-furyl)vinyl/-l,2,4-oxadiazole-5-carboxylique avec l'hydrate d'hydrazine par 25 le mode opératoire de l'exemple 5, on obtient l'hydrazide de l'acide 3-_/2~(5-nitro-2-furyl)vinyl/-l,2s4-oxadiazole-5"Carboxylique fondant à 216-217°C (décomposition). EXEMPLE 7 30 En faisant réagir 1' ester éthylique de l'acide 3-_/2~(5-nitro-2- furyl)vinyl/-l,2,4-oxadiazole-5-earboxylique avec la 2-hydroxyéthylhydrazine par le mode opératoire de l'exemple 5, on obtient le 2-(2-hydroxyéthyl) hydrazide de l'acide 3-/2-(5-nitro-2=furyl)vinyl/-l,2,4-oxadiazole-5-carboxy-lique fondant à 157-158°C (décomposition). â 71 29611 6 2102222 REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule : o 2 0^ NO.-1^- J-(CH=CH) - C N 2 0 11 l| h /r1 N C - CO - N \ / ^ R 5 0 R2 dans laquelle n est un nombre égal à 0 ou 1, R^ est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyalkylène inférieur et R^ est un atome d'hydrogène, un groupe aminos hydroxys un radical hydroxyalkylène inférieur ou hydroxyalkylèneamino 10 inférieur. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ représente un atome d'hydrogène. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ représente un radical hydroxyalkylène inférieur. 15 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R^ représente un atome d'hydrogène. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R^ représente un radical hydroxyalkylène inférieur. 6. Composé selon la revendication 3 ou 5, caractérisé en ce que 20 le radical hydroxyalkylène inférieur est un radical hydroxyéthyle. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6,1:. caractérisé en ce que n est égal à 0. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que n est égal à 1. 25 9. Procédé de préparation d'un composé de formule : S02"C »(CH=CH) - C N n ii ii /R! N C - CO - N \ / 30 0 2 dans laquelle n est un nombre égal à 0 ou 1, R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyalkylène inférieur et R2 représente un atome d'hydrogène, 71 29611 7 2102222. un groupe aminos hydroxy, un radical hydroxyalkylène inférieur ou hydroxyalkylèneamino inférieur3 le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir une aminé de formule : hn R2 dans laquelle et ont les significations indiquées ci-dessus5 avec un 10 composé de formule : -U- NO -Il „ J-(CH=CH) - C N 2 ^ 0 ^ n || |j N C - COO-alkyle dans laquelle n a la signification indiquée ci-dessus. 10. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents antimicrobiens, les composés selon lsune quelconque des revendications 1 à 8. 20 11. Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 12. Formes d'administration des compositions selon la revendication 11.