FR 2108018 A1 19720512 FR 7134181 A 19710923 71 34181 2108018 La présente invention se rapporte aux sulfoxydes et sulfones B-hydroxy-py-ridyle ayant les formules développées suivantes : 5 QRg R3 0 I 1 * CH—C—S—R5 ORg R3 0 1 [ ♦ ■CH—C—S—R5 10 I II dans lesquelles Rx et R2 sont hydrogène, alcoyle inférieur, cycloalcoyle, alcenyle inférieur, aryle, aryle substitué, alcoylaryle, alcoylaryle substitué, hétérocycle, hétérocycle substitué, acyle, halogène, alcoxy inférieur, groupe-15 ment nitré, mercaptan, thioalcoyle inférieur, hydroxyde, aminé, aminé alcoylée une fois ou deux fois par des radicaux alcoyles inférieurs et similaires, de carbone ou un acyle. Par "alcoyle inférieur" et par "partie alcoylée des alcoxy inférieurs", on comprend, dans la présente description, des radicaux alcoylés droits ou ramifiés, 25 renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, comme par exemple, méthyle, éthyle, propy-le, isopropyle, n-butyle, n-amyle, n-hexyle, éthyl-2 butyle, diméthyl-2,3 butyle et similaires; par la dénomination "alcenyle inférieur", on comprend des radicaux aleenyles droits ou ramifiés comportant de 2 à 6 atomes de carbone, comme par exemple, les radicaux vinyle, allyle, butényl-1, hexényl-1, diméthyl-2,3 butényl-1, 30 éthyl-2 butènyl-1 et similaires; par "cycloalcoyles", on entend des groupes saturés monocycliques ayant de 3 à 8 atomes de carbone, comme par exemple des radicaux obtenus à partir de cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexarie, cycloheptane et cyclooctane; par "aryle", on désigne un hydrocarbure monocyclique aromatique comportant de 6 à 8 atomes de carbone, comme les radicaux phényle, 35 tolyle et analogues; par "alcoylaryle." on entend des radicaux alcoyles inférieurs dans lesquels on remplace un atome d'hydrogène par un groupement aryle tel que défini ci-dessus ,comme par exemple, le benzyle, le phényléthyle,et analogues; par "aryle substitué", on entend un aryle comme défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène du cycle sont substitués par un groupement fonc- 71 34181 2108018 tionnel tel que halogène, hydroxyle, alcoyle inférieur, trifluorométhyle, aminé, aminé substituée, alcoxy inférieur et similaires; par "alcoylaryle substitué", on entend les alcoylaryles qui comportent d'autres substituants dans la partie cyclique, comme halogène, hydroxyle, alcoyle inférieur, trifluoromé-5 thyle, aminé, aminé substituée alcoxy inférieur et similaires; par "hétérocycle" on entend les cycles hétérocycliques comprenant 5 à 6 atomes, et dont au moins un hétéro-atome se trouve dans le cycle, 1'hétéro-atome pouvant être l'azote, l'oxygène ou le soufre, ces hétérocycles consistant par exemple en pyridyle, thiényle, furane, et similaires; par "hétérocycle substitué" on entend les hé-10 térocycles comme définis ci-dessus, ayant d'autres substituants sur le cycle, par exemple, des groupements comme hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur et similaires; par "acyle", on entend les acides carboxyliques comportant moins de 12 atomes de carbone, tels les acides aliphatiques inférieur s (par exemple, les acides acétique, propionique, butyrique et tertio-pen-15 tanoïque), les acides aliphatiques inférieurs, les acides aromatiques monocycliques (par exemple, acide benzo'ique et toluénique), les acides aromatiques monocycliques substitués par un radical alcoyle inférieur par exemple l'acide phény-lacétique et l'acide B-phénylpropionique), les acides alicycliques et alicyclé-niques; le mot "halogène" correspond aux quatre halogènes, c'est-à-dire le 20 fluoré, le brome, le chlore et l'iode. Les symboles Rx, R2, R3, R5J R6 utilisés dans la présente description ont la signification indiquée ci-dessus. Ces composés ont les propriétés biologiques suivantes : Ils inhibent les réactions immunologiques d'hypersensitivité de type re-25 tard intervenant au niveau de la cellule. Ces dernières comprennent : les lésions migratoires secondaires tardives qui apparaissent chez des rats auxquels on a injecté l'adjuvant de Freund, suivant les techniques décrites dans Brit. J. Pharmacol. 21, 127-136 et Brit. J. Pharmacol. 24, 632-640 (1965); la réponse sensible aux endotoxines bactériennes indiquée dans les essais sur cellules 30 de rate selon Jerne et Coll, dans l'ouvrage "Cell-Bound Antibodies" (Wistard Institute Press, 1963 p. 109); le rejet de greffe cutanée chez les rats et les souris et le rejet de glandes mammaires chez les rats, Billingham,"Transplantation of cells and tissues" (Wistar Institute Press, 1961, p. 1); hypersensi-tivitës aux contact et protéine chez les porcs de gui née, lapins et "rats ,(Uhr, 35 physiol. Rev. 46-, 359-419). Les composés suivant la présente invention, aussi bien que leurs sels correspondants obtenus par addition d'acide, les sels d'ammonium quaternaires et les N-oxydes montrent, à des doses, comprises entre 1 et 1 000 mg/kg, et particulièrement à des doses comprises entre 25 et 100 mg/kg, administrées trois 71 34181 3 2108018 10 15 20 25 30 ou quatre fois par jour, par voie orale ou par injection, selon l'animal, une action suppressive de Thypersensitivité immunologique retardée dans ses diverses manifestations. Parmi les manifestations immunologiques hypersensitives retardées dans lesquelles les composés suivant la présente invention conviennent particulièrement, on peut citer les arthrites rhumatismales, les colites ulcéreuses, les allergies, les transplantations de peau et d'organes, les lupus, les néphrites glomérulaires et similaires. En ce qui concerne la toxicité, celle-ci est très basse pour les composés de la présente invention-, par exemple, l'administration orale de doses correspondant à 5 g/kg ou des injections intraveineuses à des doses de 1 g/kg ne provoquent pas de mort chez les souris. Dans leur administration, ces composés peuvent être combinés avec des excipients pharmaceutiques inertes, comme le lactose, lemannitol, l'amidon, et mis dans des préparations présentées sous forme de tablettes, capsules, et autres. Pour l'administration parentérale, on peut mettre ces composés dans des véhicules acceptables à cette fin, comme l'eau, l'eau salée, l'huile de sésame et similaires. Ces diverses formes pharmaceutiques sont préparées suivant les méthodes bien connues de la technique pharmaceutique. Suivant la présente invention, les composés dans lesquels R6 est l'hydrogène, sont préparés selon deux méthodes. La première méthode consiste à traiter un dialcoyle sulfoxyde ou sulfone par un aldéhyde pyridinique. La seconde méthode consiste à réduire un g-cétosulfoxyde ou e-cetosulfone de pyridyle par un borohydrure de métal alcalin. Les réactions peuvent être représentés à l'aide des équations représentées page 4 de la présente description. Les composés dans lesquels R6 est un radical alcoyle se préparent en traitant les composés ci-dessus dans lesquels R6 est l'hydrogène par l'hydrure de sodium et un halogénure d'alcoyle. Ces composésydans lesquels R6 est un radical acyle,se préparent en traitant les composés dans lesquels R6 est Vhydrogène par un halogénure d'acyle. D'autres buts et avantages apparaîtront à la lecture de la description suivante donnée à titre non limitatif. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif. a- [(mëthylsulfi'nyl )méthyl"l-pyridyl-2 méthanol Méthode A. : On ajoute à une solution de 55 g de (méthylsulfinyl)acétyl-2 pyridine dans EXEMPLE 1.- 71 34181 4 2108018 71 34181 2108018 1,2 litre d'eau, une solution de 3,5 g de borohydrure de sodium dans 30 mî. d'eau tout en maintenant la température entre 20 et 25°C à l'aide d'un bain d'eau et de glace. Après avoir terminé l'addition, on continue l'agitation pendant 3 heures. On sature ensuite le mélange réactionnel en chlorure de sodium et on effec-5 tue une extraction avec du chloroforme. La couche chloroformique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant chassé. Quatre recristallisations successives de la masse résiduelle dans l'acétate d'éthyle donnent 10g (18%) d'un solide cristallin (isomère A) de point de fusion 111,5-112,5°C. Analyse : C8HnN02S 10 Calculé : C 51,87; H 5,99; N 7,56; S 17,31 Trouvé : C 51,70; H 5,91; N 7,62; S 17,44 Par concentration de la liqueur mère de la seconde recristallisation, on obtient le dépôt d'un solide qui, après trois autres recristallisations dans l'acétate d'éthyle, donne 3,0g (5%) d'un solide (isomère B) de point de fusion 74-75°C 15 Analyse : CsHnIW^S Calculé : C 51,87; H 5,99; N 7,56; S 17,31 Trouvé : C 51,69; H 5,95; N 7,40; S 17,37 Méthode B : 20 diméthyl-sulfoxyde jusqu'à ce qu'il n'y ait plus.de dégagement d'hydrogène. On ajoute une solution de 32,1gd'aldéhyde picolique pendant 25 mn à une température comprise entre 20 et 25°C. Lorsqu'on a terminé l'addition, on poursuit l'agitation pendant 2 heures à température ambiante. On verse le mélange réactionnel sur 300 g de glace et le pH de la solution est amené à 7 par addition 25 d'acide chlohydrique. On sature la solution en chlorure de sodium et effectue une extraction avec le chloroforme. La solution chloroformique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est chassé. Une trituration du résidu avec de l'éther de pétrole,suivie d'une recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne 10,3g (18%) d'isomère A de point de fusion 111,5-112,5°C. 30 La liqueur mère concentrée et après repos, laisse déposer 8,5g (15%) d'isomère B de point de fusion 74-75°C. EXEMPLE 2.- On chauffe à 72°C un mélange de 13,9g d'hydrure de sodium et 150 mil de 35 [méthoxy-l(méthylsu1finyl)-2 éthyl]-2 pyridine On ajoute à une suspension de 5,98g d'hydrure de sodium dans 70 ms, de 71 34181 6 2108018 diméthyl formamide,. une solution de 26,4 g de l'isomère A de 1'o- (méthylsulfi-nyl)mëthyl pyridyl-2, méthanol dans 100 mî. de diméthyl formamide à 15-20°C. On agite le mélange pendant 35 mn à la température ambiante. On ajoute à la solution résultante 21,4 g d'iodure de méthyle dans 20 mî, de diméthyl formamide à 5 une température de 15-20°C pendant 10 mn. A la fin de l'addition, on poursuit l'agitation pendant 3 heures supplémentaires à la température ambiante. On verse alors le mélange réactionnel dans 400 m2. d'eau froide et effectue une extraction à l'aide de chloroforme. La solution chloroformique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant chassé. On chromatographie le résidu sur alumine. 10 En effectuant l'élution avec de l'acétate d'éthyle, on obtient,après recristallisation dans l'ëther,17 g (62%) d'un solide de point de fusion 65-66°C. Analyse : C9H13N02S Calculé : C 54,25; H 6,58; N 7,03; S 16,09 Trouvé : C 54,09; H 6,58; N 7,08; S 16,16 15 Lorsqu'on soumet 16,1 g de l'isomère B d'à (méthylsulfinyl)méthyl pyri dyl-2 méthanol au traitement de l'isomère A, on obtient 18 g d'une huile. La chromatographie sur gel de silice, donne, après élution avec du chloroforme, 13,3 g d'une huile. On ajoute à une solution de la base dans 1,4 litre d'éther, une solution de 9,46 g d'acide perchlorique dans 25 mî. d'éthanol. Il se dépose 20 alors 17,9 g d'un solide de point de fusion 164°C. La recristallisation dans le méthanol donne un échantillon analytique de point de fusion 164-165°C. Analyse : C9HJ3S02.HC104 Calculé : C 36,07; H 4,71; N 4,67; S 36,07; Cl 11,83 Trouvé : C 36,10; H 4,74; N 4,85; S 10,87; Cl 11,89 25 EXEMPLE 3.- 35 l'huile, dans 15 mu de diméthyl formamide anhydre, on ajoute une solution de 5,00g de|hydroxy-l(méthylsulfinyl)-2 éthyfj-2 pyridine (isomère A)' dans 30 mî de diméthyl formamide, goutte à goutte, à 0°C pendant 15 mn sous atmosphère d'azote. On agite le mélange réactionnel pendant 30 mn supplémentaires pendant lesquelles on laisse revenir à la température ambiante. On refroidit de nouveau la solution à 0°C et on ajoute goutte à goutte une solution de 3,79 g de chlorure 0 30 |o-benzoyl-l(méthylsulfinyl)-2 éthyf]-2 pyridine (Isomère A) A une suspension de 1,10 g d'hydrure de sodium disDersé à 57% dans de 71 34181 7 2108018 de benzoyl dans 25 mî. de diméthyl formamide, pendant 15 mn. On laisse réchauffer le mélange résultant à la température ambiante et on l'agite pendant 24 heures. On verse le mélange réactionnel dans 100 mî, d'eau et de glace et on l'extrait plusieurs fois à l'aide de chloroforme. L'ensemble des extraits or-5 ganiques est séché sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous vide pour obtenir une huile brun foncé. Après trituration avec de l'éther, on recueille des cristaux, ce qui donne 2,55 g (34%) d'un solide de point de fusion 155-156°C. Trois recristallisations successives dans l'acétate d'éthyle donnent un échantillon analytique de point de fusion 160-161°C. 10 Analyse : C15H15N03S Calculé : C 62,26; H 5,23; N 4,84; S 11,08 Trouvé : C 62,60; H 5,19; N 4,76; S 11,13 EXEMPLE 4.- 15 HCH2SCH3 4-0 20 Qméthylsulfonyl ) méthyl]-2 pyridyl-2 méthanol. A une solution de 54,9 g de jjméthylsulfonyl) acétylJ-2 pyridine dans 2,4 litres de méthanol aqueux à 80% refroidi à 10°C,on ajoute en plusieurs portions 2,77 g de borohydrure de sodium. Pendant l'addition, la température s'é-25 lève jusqu'à 17°C. On agite le mélange pendant 5 heures à température ambiante, puis on chasse le méthanol par distillation sous pression réduite. Le résidu aqueux est extrait à l'aide de chloroforme. Les fractions chloroformiques sont séchées sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On obtient ainsi 50,2 g (92%) d'un solide. La recristallisa-30 tion dans l'éthanol donne un échantillon analytique de point de fusion 154-155°C. Analyse : CeH^NOsS Calculé : C 47,75; H 5,51; N 6,96; S 15,93 Trouvé C 47,97, H 5,48; N 6,87; S 15,66 Bien entendu, la présente invention n'est pas limitée aux modes de rëa-35 lisation décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles â l'homme de l'art, sans que l'on ne s'écarte de Tesprit de l'invention. 71 34181 8 2108018 10 30 REVENDICATIONS 1.- Dérivés organiques du soufre tels sulfoxydes ou sulfones, caractérisés en ce qu'ils obéissent à la formule \ 0R6 Rj 0 f I + CH C S R5 i * Ru 0 I II dans laquelle Ri et R2 sont pris dans le groupe comprenant hydrogène, alcoyle 15 inférieur, cycloalcoyle, alcényle inférieur, aryle, aryle substitué, alcoylaryle substitué ou non, hétérocycle substitué ou non, acyle, halogène, alcoxy inférieur, nitro, mercaptan, thioalcoyle inférieur, hydroxyde, aminé, aminé substitué par un ou deux alcoyles inférieurs; R3 et Ri» sont pris chacun dans le groupe comprenant hydrogène, 20 alcoyle inférieur et aryle, R5 est un radical comprenant les radicaux alcoyles pouvant comporter de 1 à 12 atomes de carbone, aryle, aryle substitué, hétérocycle et hétérocycle substitué, Rg est un radical alcoyle pouvant comporter de 1 à 12 atomes de 25 carbone ou un radical acyle, leurs sels d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, et leurs oxydes à l'azote. 2.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en o-f(méthylsulfinyl)méthyl]pyridyl-2 méthanol de formule: 35 0H 0 ! ♦ -CH—CH0SCH3 yN ' 3.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en [méthoxy-1 (méthylsulfinyl)-2 éthyl]-2 pyridine de formule: 0 CHCH2SCH3 71 34181 21Ô8018 4.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en £-0-benzoyl-l(méthy1sulfinyl)-2 éthyl^-2 pyridine de*formule; 10 5.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en Jméthylsulfonyl)méthyl]pyridyl-2 méthanol de formule; 0 6.- Composition utilisée notamment à des fins thérapeutiques renfermant 20 au moins un des composés suivant une quelconque des revendications 1 à 5. 7.- Méthode pour supprimer la réaction d'hypersènsitivité retardée chez les mammifères , caractérisée en ce que Ton administre aux dits mammifères une quantité efficace d'un composé selon une quelconque des revendications 1 à 5. 8.- Méthode selon la revendication 7, dans laquelle le composé est administré à des doses comprises entre 1 et 1,000 mg/kg par voie orale ou pa-rentérale.