FR 2091945 A1 19720121 FR 7112582 A 19710408 71 12582 1 2091945 La présente invention concerne la préparation de composés organiques intéressants. Ces composés sont des lévulinaldéhydes disubstitués en positions 2, 3, de formule : R CKÛ 1 ' 2 dans laquelle R et R sont des radicaux alkyle ou des radicaux alkyle mono-substitués par un groupe carboxy, un groupe carbo-(al-" 10 koxy inférieur) contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, un groupe tétrahydropyranyloxy, hydroxy ou acyloxy inférieur contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, les radicaux alkyle contenant de 1 à 20 atomes de carbone et le symbole (^ ) indique que les composés peuvent porter ces substituants selon la configuration cis ou la 15 configuration trans. Dans la formule- générale donnée ci-dessus, R^ peut, par exemple, comporter de 1 à 13 et, de préférence de 1 à 9 2 atomes de carbone, et R peut contenir,«par exemple, de 1 à 20, et, de préférence, de 1 à 15 atomes de carbone. Des exemples ty— 20 piques de composés sont ceux dans lesquels R^ contient 8 atomes 2 de carbone et R en contient 15» les radicaux alkyle de la formule générale donnée ci-dessus peuvent être des radicaux à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 20 atomes de carbone et comprennent les radicaux méthyle, éthyle, 25 n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, n-pentyle, 3-méthyl-pentyle, n-hexyle, ri-heptyle, n-octyle, n-nonyle, n-décyle, n-un-décyle, n-dodécyle, n-tridécyle, n-tétradécyle, n-pentadécyle, n-hexadécyle, n-heptadécyle, n-octadécyle, n-nonadécyle et n- eicosyle. Les radicaux carboalkoxy sont des radicaux de formule 3 3 30 -C^R , dans laquelle R est un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes- de carbone. Les radicaux acyloxy inférieur dérivent d'un acide organique contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, par éli1 BAD ORIGINAL 71 12582 2 2091945 mination du groupe hydroxy, et ce sont, par exemple les radicaux formyloxy, acétoxy, propionyloxy, n-butyroyloxy, sec.-butyroyloxy, n-pentanoyloxy, n-hexanoyloxy, cycloentanoyloxy et benzoyloxy. Deux composés préférés, de formule générale (IV), sont 5 le 2-(3'-hydroxyoctyl)-3-(6'-carboxyhexyljlévulinaldéhyde et ses esters et le 2,3-ditnéthyl-lévulinaldéhyde. Les lévulinaldéhydes disubstitués en position 2,3, peuvent être préparés : (a) en complexant l'hexanal avec un réactif préparé par traite-10 ment d'acétylène avec le bromure d'éthylmagnésium et en décomposant le complexe de Grignard formé, de manière à produire l'oct-1-yn-3-ol ; (b) en condensant le produit de l'opération (a) avec le dihydro-pyranne dans des conditions acides, pour produire le 2-(oct-1-yn- 15 3-yloxy)-tétrahydropyranne ; (c) en complexant le produit de l'opération (b) avec le bromure . d'éthylmagnésium, en faisant réagir le complexe avec l'orthofor- . miate d'éthyle, puis en décomposant le composé intermédiaire formé pour produire le 4-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2-nonynalr sous la forme 20 diéthyl-acétal ; ' (d) en faisant réagir le produit de l'opération (c) avec de l'eau, dans des conditions acides, pour produire le 4-hydroxy-2-nonynal ; (e) en condensant le produit de l'opération (d) avec le dihydro-25 pyranne dans des conditions acides, pour produire le 4-(tétrahydro- pyr an-2-yloxy)-2-nonylal ; (f) en hydrogénant le produit de l'opération (e) avec un catalyseur à base de métal noble, pour produire le 4-(tétrahydropyran-2-yloxyï-nonanal ; 30 (g) en complexant le produit de l'opération (f) avec un réactif préparé en traitant du propyne avec le bromure d'éthylmagnésium et on décomposant le complexe de Grignard formé , pour produire le 7— (tétrahydropyran-2-yloxy)-2-dodécyn-4-ol ; (h) en faisant réagir 1'acétoacétate de t-butyle avec l'hydrure 35 de sodium et en condensant l'anion ainsi formé avec le 7-bromo- heptanoate d'éthyle pour produire l'acide 2-acétylnonadioïque sous la forme ester de 1—t-butyle et ester de 9-éthyle ; BAD OfWt 71 12582 3 2091945 (i) en estérifiant le produit de l'opération (g) avec le chlorure de méthane-sulfonyle dans des conditions basiques, pour produire le 7-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2-dodécyn-4-ol sous la forme méthane-suif onate j ("j) en faisant réagir le produit de " 1* opération (h) avec l'hy-drure de sodium et en condensant l'anion ainsi formé avec le produit de l'opération (i), pour produire l'acide 2-acétyl-2-1-(propy-nyl)-4-( t>' trahydronyran-2-yloxy)nor.yl-nonanedioxquo, sous la forme coter de 1 -t-h-.i et do 9-éthyle; (k) en hydrolysant le produit de l'opération (j) dans des conditions acides, pour produire l'acide 2-acétyl-2-4-hydroxy-1-(l-propynyl)nonyl-nonanedioïque sous la forme ester de 1-t—butyle et ester de 9-éthyle ; (l) en acétylant le produit de l'opération (k) avec l'anhydride acétique et la pyridine, pour produire l'acide 2-acétyl-2-4-hydroxy-1—(1-propyhyl)nonanedioïque, sous la forme acétate, ester de 1-t— butyle, ester de 9-éthyle ; (m) en monohydrogénant le produit de l'opération (l) avec de l'hydrogène et un catalyseur à base de palladium fixé du carbonate de calcium, pour produire l'acide 2-acétyl-2-4-hydroxy-1-(l-propényl)-nonyl-nonanedioïque, sous la'forme acétate, ester de 1-t-butyle, ester de 9-éthyle ; (n) en aécarboxylant le produit de'l'opération (m) avec l'acide p-1oluènesulfonique ou "avec l'iodûre de calcium",1 pour produire 1 ' acide 8-acétyl-12-hydroxy-9-(1 -propényl)heptà~décâno£que, sous la forme ester éthylicue et acétate ; ' ' (o) " en saponifiant le produit de l'opération' (n) avec une solution hydro-éthanolique d'hydroâ^de de sodium, pour produire l'acide 0-aC''tyl-12-hydroxy-9-( 1 -pr'opényl)heptadécanoïque ; (p) en estérifiant le' produit de l'opération (û) avec le diazo-rn-'thane en solution dans l'éther, pour produire l'acide 8-acétyl- 1-hydroxy-9-( 1-propényl}îieptaa.écanô51que, sous la forme ester méthyli* que ; " (q) e:. condensant le produit de l'opération (p) avec le dihydro-pyranr.e nan'3 des cor.i'iifï'or.s acides/ pour - produire l'acide 8-acétyl-12-(tétrali.;,'dropyrânyl-2-oxy)-9-(1 -propényl)-heptadécanoïque, sous la forme ester de méthyle ; èt (r) en ozonisant le produit de l'opération (q), puis en décomposait T'ozonide ainsi produit avec de la pourdre de zinc dans l'acide ' BAD ORIGINAL 71 12582 2091945 acétique pour produire le 2-(3t-tétraïlydropyranyloxyoctyl)-3-(6,-carbométhoxyhexyl)-lévulinaldéhyde. CHO OÏHP VIII 1 ) KC = C ï%3r 2) 2ÏH4C1 (a) 1) B-fc I"fe3r V 2) orthoforœiato d'^thylo 3) ^01 QEH? (c) VII (d) . f U H,0 vr 71 12582 5 2091945 TIIP XII 1 )HC = C - MgBr 2) KII^Cl (S) OÏHP XI GHO (i) i' -CHjSOgOl /pyridino 02HP oso2gh3 XIII 3r 15 C O O Et 20. XIV COO-t-Bu ^ (il) A— O XV (i) C' o o Et XVI + XIII . NaH ,COO-t-Bu 25 EtOOC. XVII COO-t-Bu 02HP (K) HxO y BAD ORIGINAL 2091945 coo-t-»i XVIII XIX (1) ' AC20 pyridine C00-t-3u OAC (n) \! ïd/CaCO, EU XX COO-t-Bu OAO (n) p-23A/Aou \f Ca ^2/ OAC XXI (o) r ■ UaOIï BAD ORIGINAL 71 12582 7 2091945 mi 10 15 20 25 30 xxiii xxiv çh2k2 °"N "V Lia Dans le schéma donné ci-dessus,- "THP" désigne le radical tétrahydropyranyle, "p-TSA" désigne l'acide p-toluène-sulfonique, "AC2O" est l'anhydride acétique et "4,HAc" est l'acide acétique. Les réactifs sont donnés à titre explicatif, mais nullement limitatif. Comme cela est évident pour des spécialistes en ce do- Bad original 1 71 12582 2091945 maine, des équivalents sont disponibles pour exécuter l'opération de transformation illustrée. Les composés lia, VII à XIII et XVI à XXTV entrent dans le cadre de l'invention. 5 Des modes opératoires, servant à la mise en oeuvre de la réaction, sont décrits en détail dans ce qui suit. ,En général, le traitement de l'hexanal (V) avec l'halogényre d'éthynylmagné-sium pour obtenir 1*alcool (VI) et la préparation de son éther de THP (VII) sont effectués essentiellement comme décrit dans 10 J. Med. Chem., 8, 41 (1965). En soumettant le dérivé de Grignard de formule VII à l'action de,, 1'orthoformiate d'éthyle et en effectuant la décomposition avec le chlorure d'ammonium, on obtient l'acétal (VIII). L'hydrolyse de l'acétal par un acide donne llhydroxyaldéhyde (IX) qui se décompose par distillation. 15 Toutefois, le composé IX assez impur peut être transformé en son éther de THP (X) , qui distille en.subissant une décomposition bien plus faible. L'hydrogénation du composé X, par exemple avec 10 i» de palladium fixé sur du carbone dangi'acétate d'éthyle, donne un aldéhyde stable (XI). Le traitement du composé 20 de formule (XI) avec un halogénure de propynyl-magnésium et la décomposition du complexe, par exemple .avec le chlorure d'ammonium, donne un alcool visqueux,: susceptible de distillation, de formule (XII), qui peut être transformé en mésylate (XIII) avec le chlorure de mésyle dans la pyridine. Le mésylate est très 25 instable et est utilisé de préférence immédiatement dans l'opération (j). L'alkylation par le 7-bromoheptanoate d'éthyle (XIV) de l'acétonacétate-de t-butyle (XV)-donne un diester nonadioïque (XVI) qui est alkylé avec le mésylate (XIII), par exemple en présence d'un hydrure de métal alcalin tel. que l'hydrure de sodium. 30 L'hydrolyse en milieu acide de 1'éther, de THP (XVII) suivie, par exemple, d'une chromatographie, donne l'alcool (XVTIl). L'a-cétylation de (XVIII), par exemple, avec l'anhydride acétique, de préférence en présence de pyridine, donne l'acétate (XIX), qui est monohydrogéné, par exemple avec un-catalyseur à base 35 de 2 i<> de palladium fixé sur du carbonate de calcium dans l'acétate d'éthyle, pour produire le dérivé de propène (XX). La dé-carboxylation du composé XX en di-ester (XXI) peut être obtenue 71 12582 9 . 2091945 s o i t avec 1' u c i d e p-toluène-sulfonlque à * 110aC pendant 0,5 heure, soit avec l'iodure de calcium, à 150°C, pendant 1,5 heure. L'hydrolyse du composé XXI avec l'hydroxyde de sodium 0,5N dans l'éthanol en solution aqueuse à 50 i° donne le 5 composé XXII qui est estérifié avec le aiazométhane dans 1'éther pour produire le composé XXIII. Le traitement du composé XXIII dans le benzène avec le dihydropyranne et l'acide p-toluènesul-fonique donne le composé XXIV. L'ozonolyse du composé XXIY, suivie d'un traitement en présence de zinc dans l'acide acétique, 10 donne l'aldéhyde désiré, de formule lia, qui est transformé en dihydroprostaglandine par les formes de procédé décrites ci-dessus. EXEMPLE 1 2.3-diméthyIlévulinaldéhyde 15 (a) Un mélange de 100 g de 2—pentène-4-ol et 25 ml de pyridine est ajouté goutte à goutte en une demi-heure à 115 g de tribro-mure de phosphore refroidi au bain de glace. Après agitation pendant une heure à la température ambiante, le mélange est distillé pour obtenir 135 g de 4-bromo-2-pentène, bouillant entre 22 et 20 38°C à la pression absolue de 12 mm. On ajoute goutte à goutte 120 ml d'a-méthylacétoacétate d'éthyle à un mélange refroidi à la glace de 40 g de dispersion à 50 $ d'hydrure de sodium dans l'huile, dans 500 ml de benzène et 300 ml de diméthylformamide, en agitant et sous atmosphère d'a-25 zote. On agite ce mélange à la température ambiante pendant 15 minutes, on ajoute goutte à goutte 135 g du 4-bromo-2-pentène mentionné ci-dessus et on chauffe au reflux la suspension obtenue pendant une heure* On verse le mélange refroidi dans lTeau et on l'extrait à 1'éther. L'extrait lavé et déshydraté est évaporé et le 30 résidu est distillé pour donner 121 g d'acide 2-méthyl-2-(1-méthyl-2—butényl)-acétoacétiquef sous la forme ester éthylique, bouillant •P-*? T m entre 97 et 100°C, sous une pression absolue de 3 mm ; X 5,8p.. max « Trouvé à l'analyse : C, 67,58 ; H, 9,26. Calculé pour O^^qO^ i C, 67,89 ; H, 9,50. 35 (b) On agite et on chauffe au reflux pendant deux jours un mélange de 62,-6 g d'acide 2-méthyl—2-(1-méthyl-2-butényl)-acétoa-cétique, sous la forme ester éthylique, et 200 g d'hydroxyde de BAD ORIGINAL [ 71 12582 . 2091945 baryum dans 1,5 litre d'eau. Le mélange refroidi est acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther. L'extrait lavé et déshydraté est distillé pour obtenir 35,3 g de 3,4-diméthyl-5-heptène-2-one, bouillant entre 73 et 77°C sous 5 une pression absolue de 20 mm ; X t.av 5,85p.. Trouvé à l'ana- DlâXo lyse : C, 77,38- ; H, 11,55. Calculé pour CgH1g0 : C, 77,09 ; H, 11,50. (c) On refroidit un mélange de 10 g de 3,4-diméthyl-5-heptène-2-one, 5,5 ml de pyridine et 200 ml de chlorure de méthylène 10 dans un bain de neige carbonique et d'acétone et on l'ozonise pendant 70 minutes (pression d'oxygène de 0,56 bar, 110 volts, débit 0,04). La solution froide est additionnée de 6,0 g de poudre de zinc, agitée, puis traitée avec 13 ml d'acide acétique. On agite le mélange à la température ambiante en le refroidissant au bain 15 de glace, si nécessaire, pendant 2 heures. On tiaite le mélange avec du carbonate de sodium en solution aqueuse jusqu*à ce qu'il soit basique, on l'ajuste à un pH égal à 5 avec de l'acide chlorhydrique, puis on le sépare et on l'extrait avec du chlorure de méthylène supplémentaire. L'extrait est évaporé, lavé et déshy-20 draté et le liquide est distillé pour obtenir 5,7 g de 2,3-diméthyllévulinaldéhyde, bouillant entre 60 et 62°C, sous une pression absolue de 2,5 mm, 5,80p.. La revue Helv. Chim. nictx# Acta, 42. 2745 (1959) donne un point d'ébullition de 76 à 79°C,. sous une pression absolue de 12,5 mm. 25 EXEMPLE 2 2-(3'-hydroxyoctyl)-3-(6 t-carboxyhexvl)-lévulinaldéhyde On répète le procédé de l'exemple 1, en substituant des quantités stoechïométriquement équivalentes d'a-(6-carboéthoxy-hexyl)— acétoacétate d'éthyle et de 6,14-ditétrahydropyranyloxy—11—métha-30 ne-sulfonyloxy—9-nonadécène en tant que matières premières dans l'opération (a). Le produit de l'opération (c) est mis en suspension dans une solution aqueuse de méthanol contenant environ 5 # en poids de gaz chlorhydrique, et on chauffe à 50°C pendant une heure. L'évaporation du solvant laisse, en tant que résidu, le 35 produit donné dans le titre de cet exemple. EXEMPLE 3 Le procédé de l'exemple 1 peut être répété en faisant intervenir dans l'opération (a) les matières premières convenablement BAD ORIGINAL 71 12582 11 2091945 substituées et on peut obtenir les lévulinaldéhydes disubstitués en positions 2 et 3 suivants : CHO *1 ' £ 5 CH2(CH2)18CK3 Ch2(CH2)18C 5 ; CH2(CH2)4CH2C02CH2(CH2)4CH3 .. CH^C^)^ CH2(CIi2)^CH2C02CH2CH3 CH2CH2GH(OCOK3) ^2*4^3 O ' 10 CH2(CH2)4CH2CH2CH3 CH2CH2CH[0CCK2(CIi2)4CH3] (CH2)4Cr.3 10 EXEMPLE 4 2-(3 '-tétrahydropyranyloxyoctyl)-3-(6 '-carbométhoxyhexyl)-lévuli-naldéhyde (a) 0ct-»1-yn-3-ol. - On fait passer de l*acétylène à travers deux pièges contenant un mélange d'anhydride carbonique solide et 15 d'acétone et on.le fait barboter dans un litre de té.trahydrofuran-ne (THF) pendant 10 minutes. En faisant barboter de ltacétylène dans la solution, on ajoute, tout en agitant, par petites portions, en une heure, 335 ml d'un mélange de bromure d'éthylma-gnésium 3K et d'éther-oxyde d'éthyle. Le mélange réactionriel 20 produit une mousse et subit un lent reflux pendant l'addition du réactif de Grignard. On sature la suspension de couleur brune obtenue avec de l'aeétylène pendant encore 10 minutes, on la refroidit à 5°C, on interrompt le passage de l'acétylène et on refroidit le mélange à -5°C dans un bain de glace et de méthanol. 25 On ajoute de-lThexanal fraîchement distillé (100 g), goutte à goutte, au mélange sous agitation, pendant 1,25 heure, tout en main- BAD OBlGlNAk, 71 12582 12 2091945 tenant la température à 0°C. On agite la suspension à 0°C pendant une heure, on l'agite à la température ambiante pendant 16 heures, on ajoute 3 litres de solution sa+urée de chlorure d'ammonium et l'on extrait à 1'éther. Après lavage à l'eau, on 5 déshydrate la solution dans l'éther, on l'évaporé et on distille le résidu pour donner 47 g d'oct-1-yn-3-ol, bouillant entre 85 et 90°C, sous une pression absolue de 1^,5 mm (la littérature donne un point d'ébullition de 75 à 85°C sous une pression absolue de 10 mm, J. Med. Chem., 8, 41 (1965)), 3,1 (s) (hy- max. 10 droxyle et C-H d'éthynyle). Spectre de résonance magnétique 4,39 (multiplet, hydrogène du carbone 3), 3,41' (s, hydrogène d'hydroxy-le), 2,47 (d, J=2 cps, hydrogène du carbone 1) ppm. (b) 2-(oct-1-yn-3-yloxy)-tétrahydropyranne. - Un mélange de 195 g d'oct-1-yn-3-ol et 153 g de dihydropyranne (purifié par 15 repos sur des pastilles de potasse pendant deux jours et distillation à partir d'hydrure de calcium) est agité et refroidi à 10°C, traité avec 6 gouttes d'acide chlorhydrique concentré, agité à 1 0°C pendant une demi—heure et maintenu à la température ambiante pendant 3 jours (un seul jour suffirait). On traite le mélange avec 20 trois pastilles de potasse et on le distille pour obtenir 279,4 g de 2-(oct-1-yn-3-yloxy)-tétrahydropyranne, bouillant entre 70 et 88°C, sous une pression absolue de 0,3 mm (la littérature donne un point d'ébullition de 74°C, sous une pression absolue de 0,5 mm, J. Med. Chem. 8, 41 (1965)). x f1? 3,1 m (C-H d'éthy- max 25 nyle). Spectre de résonance magnétique nucléaire : 2,42 (quartet, hydrogène d'éthynyle) ppm. (c) 4-('tétrahydropyran-2-yloxy)-2-nonynal sous la forme • diethyl-acétalo — Une solution de 192,2 g de 2-(oct-1—yn—3-yloxy)— tétrahydropyranne dans 250 ml d'éther est ajoutée goutte à goutte, 30 sous atmosphère d'azote, pendant 3/4 d'heure, à 410 ml d'un mélange de bromure d'éthyl-magnésium 3M et d'éther, tout en agitant, Après chauffage au reflux pendant une demi-heure, on ajoute 177 g d'orthoformiate d'éthyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures., la suspension obtenue est ajoutée à 2 litres de 35 solution saturée de chlorure d'ammonium, puis extraite à l'éther. Après lavage à l'eau, on déshydrate la phase d'extrac- BAD 71 12582 13 2091945 tion à l'éther, on l'évaporé, puis on distille le résidu pour obtenir 219,8 g de produit, bouillant entre 140 et 160°C sous une pression absolue de 0,2 mm. Un échantillon analytique montre un point d'ébullition de 143°C, sous un vide de 0,15 mm , 5 > foi" 3,50, 7,55, 8,95, 9,50, 9,80 p.. Spectre de résonance ulciX* magnétique nucléaire : 5,32 (s, hydrogène du carbone 1), 1,25 (t, J=7 cps, CH„ d'éthyle). Analyse : Trouvé : C, 69,19 ; H, 10,11. Calculé pour C^gK^O^ : C, 69,19 5 H, 10,32. 10 (d) 4-hydroxy-2—nonynal. — Une solution de 216,8 g de 4- (tétrahydropyran-2-yloxy)-2-nonynal, sous la forme diéthyl-acétal dans 1,1 litre de tétrahydrofuranne, est traitée avec 210 ml d'acide sulfurique à 30 f° et le mélange est agité à 25°C pendant 5,5 heures, le mélange est dilué avec 4 litres d'eau, puis extrait à 15 l'éther. Après lavage avec une solution à 5 de bicarbonate de potassium et de l'eau, la phase d'extraction à l'éther est déshydratée et évaporée pour donner 169,1 g de 4-hydroxy-2-nonynal, A f3,0 (M) (hydroxyle), 4,5 (w) (C=C), 5,93 (s) (carbonyle • U1S.X* d'aldéhyde) p.. 20 (e) 4-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2-nonynal. - Un mélange sous agitation de 169 g de$—hydroxy-2-nonynal et 127 g de dihydropyranne est traité avec 12 gouttes d'acide chlorhydrique concentré et la température de réaction est maintenue pendant une demi-heure entre 20 et 25°C avec un bain de glace. Après agitation à la température 25 ambiante pendant 4 heures, on dilue le mélange avec 1 litre d'é-ther, on le lave avec une solution à 5 de bicarbonate de potassium et de l'eau, puis on le déshydrate, l'évaporation et la distillation du résidu donnent 114,5 g de 4-(tétrahydropyran-2-• yloxy)-2-nonynal, bouillant entre 100 et 120°C, sous une pression 30 absolue de 0,2 mm, \ 4,53 (H) (C=C), 5,95 (s) (carbonyle ClcQC • d'aldéhyde) p.. (f ) 4-(tétrah,ydropyran-2-yloxy)-nonanal. - Une solution de 22,9 g de 4—(tétrahydropyran-2-yloxy)-2-nonynal dans 75 ml d'acétate d'éthyle est ajoutée à 4,5 g de catalyseur au palladium 35 à 10 $ fixé sur du carbone pré-hydrogéné à 25°C et à la pression atmosphérique. Lorsque 2,1 équivalents d'hydrogène ont été absorbés, on filtre le mélange réactionnel, on l,évapore, puis oxx le distille pour donner 14,7 g de 4-(tétrahydropyran-2-yloxy)-nonanal. 71 12582 u 2091945 l'échantillon analytique montre un point d'ébullition de 100 à 102°C sous une pression absolue de 0,05 mm, X 3,75 (W) LUciX « (hydrogène d'aldéhyde), 5,80 (s) (carbonyle d'aldéhyde). Spectre de résonance magnétique nucléaire : 9,83 (multiplet, hydrogène 5 d'aldéhyde), 4,63 (large singulet), et 3,68 (3 multiplets de protons, protons de 0-C-H), 2,57 (quarter diffus, J = 7 cps, protons du carbone p) ppm. Analyse : Trouvé C, 69,31 » H, 10,80 Calculé pour Gi4H26°3 : C' 10,81. 10 (g) 7-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2-dodécyne-4-ol. - Une solution de 60 g de propyne dans 800 ml de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte, en une heure à 168 ml de mélange de bromure d'éthylmagnésium 3M et d1éther, tout en agitant sous atmosphère d'azote. Après barbotage de propyne dans le mélange réac-15 tionnel pendant 15 minutes, on refroidit le mélange à —50°C avec un mélange de méthanol et de glace, puis on ajoute goutte à goutte, en 0,5 heure, 82,2 g de 4—tétrahydropyran-2-yloxy)-nonanal dans 150 ml de tétrahydrofuranne, tout en maintenant la température à 0°C. Après agitation à 0°C pendant une demi—heure et 20 à 25°C pendant 2 heures, on ajoute le mélange à 3 litres de solution saturée de chlorure d'ammonium, puis on l'extrait à l'éther. On lave l'extrait à l'eau, on le déshydrate, on l'évaporé, puis on le distille pour obtenir 76,3 g de produit (sous la forme d'une huile visqueuse) bouillant entre 130 et 145°C, sous un vide de 0,05 film 25 mm, X 3,00 (M) (hydroxyle) p.. Spectre de résonance ma- 1H3.3C • gnétique nucléaire : 1,72 (large singulet) méthyle du groupe propynyle) ppm. Analyse : Trouvé C, 72,02 ; H, 10,91. ^17^30^3 nécessite théoriquement : C, 72,30 ; H, 10,71. 30 (h) Acide 2-aoétyInonadioîque, sous la force ester de 1-t-butyle et ester de 9-éthyle. - On ajoute goutte à goutte de l'acétoacétate de t-butyle (14,6 g) en une demi-heure à un mélange sous agitation de 4,0 g d'un mélange d'hydrure de sodium à 50 io et d'huile minérale dans 20 ml de diméthylformamide et 35 40 ml de benzène sous atmosphère d'azote. Après agitation à 25°C pendant 1 heure, on ajoute 10,0 g de 7-bromopeptanoate d'éthyle et on chauffe le mélange au reflux pendant une demi—heure, puis on 71 12582 15 2091945 le dilue à l'eau et on l'extrait à l'éther. Aprèg&avage avec une solution a. 5 c/° d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau, la phase d'extraction est déshydratée, évaporée et le résidu est chro-matographié sur dé la silice. L'élution avec un mélange d'éther 5 et de benzène dans le rapport de 1:19 donne 1.4j2 g de produit, •fM T m X 5,80 (s) (groupes carbonyle). Spectre de résonance max • magnétique nucléaire : 4,14 (quartet, J 7 cps, CI^ du groupe éthyle), 3,32 (tripLet, J 7 cps, hydrogène du carbone 2), 2,28 (multiplet, protons du carbone 8), 2,20 (singulet, méthyle du 10 groupe acétyle), 147 (singulet, protons de t-butyle), 1,25 (triplet, J 7 cps, CH^ du groupe éthyle) ppm. Analyse : trouvé : C, 64,98 ; H, 9,33» C17II30^5 nécessite théoriquement : C, 64,94 ; H, 9,62. (i) 7~(totrahydropyran-2-yloxy)-2-dodécyne-4-ol. sous la 15 forme mcthanesulfonate. — Un mélange, refroidi à la glace, de 19,9g de 7-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2-dodécyne-4-ol et 8,0 ml de pyridine est traité avec 6,0 ml de chlorure de méthanesuifonyle et agité pendant 15 minutes. La suspension visqueuse obtenue est maintenue à 0°0 pendant 12 heures, diluée à l'éther, puis fil-20 trée. La solution dans l'éther est lavée trois fois avec de l'eau, une fois avec une solution de chlorure de sodium, filtrée sur du sulfate de sodium et déshydratée sur du sulfate de magnésium pendant 2 heures. Après filtration et évaporation de l'éther à 30°C sous une pression absolue de 20 mm, on agite le résidu sous 25 une pression de 0,005 mm à 25°C pendant 2 heures, pour obtenir 23,2 g de 7-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2-dodécyne-4-ol brut, sous la forme méthane suif onate, \ ^1„R1 4,50 (w) (C33), 7,35 et 8,50 nici.£ • film max. (s) (mésylate). Spectre de résonance magnétique nucléaire : 5,22 (large multiplet, hydrogène du carbone 4), 3,11 (s, CH^ au mésy-30 late), 1,92 (doublet, CH^ du propynyle) ppm. Etant donné que le mésylate se décompose en donnant un. goudron de couleur noire, après 16 heures à 25°C, le produit brut est immédiatement utilisé dans l'opération suivante. (.1) Acide 2-acct.yl-2~r 1-( 1--oropynyl)-4-(tétrahydropyran-2-35 yloxyVnonyll-nohanediolque sous la forme ester de 1-t-butyle et ester de 9-ofnyle.- On ajoute goutte à goutte, en 15 minutes, 19,8 d'acide 2-acétyl-1,9-n.onadioIque sous la forme ester de 1-t-butyle BAD ORIGINAL1 71 12582 16 2091945 et ester de 9-étyle à un mélange sous agitation de 3,02 g d'hydru-re de sodium à 50 i» et d'huile dans 6 ml de benzène et 30 ml de diméthylformamide, sous atmosphère d'azote. Après agitation à 25°0 pendant une demi-heure, on ajoute 22,95 g du mésylate de 5 l'opération (i), et on chauffe le mélange au reflux pendant une demi—heure, le mélange réactionnel refroidi est dilué à l'eau, extrait à l'éther, et l'extrait est lavé à l'eau, déshydraté puis évaporé. La chromatographie du résidu sur de l'alumine (activité 3, réaction neutre) et l'élution au moyen de benzène offrent "film 10 22,3 g de produit, sous la forme d'une huile visqueuse ; ^ max 5,80 (s) (carbonyle). Spectre de résonance mr^nétique nucléaire : 4,68 (large multiplet, O-CH-O), 4,13 (quartet, J=7 cps, du groupe éthyle), 2,25 (multiplet, protons du carbone 2 et CH^ du groupe acétyle), 1,77 et 1,80 (CH^ du propynyle), 1,48 (s, protons 15 de t-butyle), 1,25 (t, J=7 cps, CH^ du groupe éthyle) ppm. Analyse : Trouvé : C, 70,12 j H, 10,04. C^H^gO^ nécessite théoriquement : C, 70,55 5 H, 10,10. (k) Acide 2-acétyl—2-r4-hydroxy-1-(1-propynyl)— nonyll-nonanedioïque. sous la forme ester de 1-t-butyle et ester de 9-20 éthyle.- Une solution de 20,2 g d'acide 2-acétyl-2-(1-propynyl)-4-tétrahydropyran—2—yloxy)-nonyl-nonanedioïque, sous la forme ester de 1-tert-butyle et ester de 9-éthyle dans 200 ml de tétrahydrofuranne est traitée avec 70 ml d'acide chlorhydrique 6H et le mélange de deux phases est agité pendant une heure, 25 tout en maintenant la température à 25°C au moyen d'un bain de glace, si nécessaire, le mélange est dilué à l'eau, extrait à l'éther et l'extrait est lavé avec une solution à 5 $ de bicarbonate de potassium avec de l'eau, puis déshydraté, l'é-vaporation et la chromatographie du résidu sur de l'alumine 30 (neutre, activé 3), suivies d'une élution au moyen d'un mélange d'éther et de benzène dans le rapport 1:19, donnent 10,9 g de produit, sous la forme d'une huile visqueuse ; \ 2,90 (î-I) (hydroxyle), 5,80 (s) (carbonyle). Spectre de résonance magnétique nucléaire : 4,13 (q, J=7 cps, Cïî^ du groupe éthyle), 35 3,66 (large multiplet, hydrogène du carbone 12), 2,95 (large multiplet, hydrogène du carbone 9), 2,30 (multiplet, protons du carbone 2), 2,20 et 2,23 (CH^) du groupe acétyle), 1,78 et 1,81 (CH^ du groupe propynyle), 1,48 (s, protons du groupe t-butyle), ORIGINAL 71 12582 17 2091945 1,25 (t, J=7 cps, CHj du groupe éthyle) ppm. Analyse : trouvé : C, 70,30 ; H, 10,00. C^gH^gOg nécessite théoriquement : C, 70,41 ; H, 10,19o (l) Acide 2-ae'jtyl-?-f 4-r.yàroxv-1-( 1 -nropynyl)nonyl"l— 5 nonanedioïcrio. sous In. for^e enter de 1-t-butyle, ester de 9-é-thyle et ncétate.- une solution de 5,3 g d'acide 2-acétyl-2-[4-hydroxy-1-(1-propynyl)-nonyl]-nonanedioîque, sous la forme ester de 1-tert-butyle et de 9-éthyle, dans 50 ml de pyridine et 6,4 ml d'.anhydride acétique, est maintenue à 25°C pendant 16 heu— 10 res. Le mélange est dilué à l'eau, extrait à l'éther et l'extrait s est lavé avec de l'acide chlorhydrique 2N-avec de l'eau, puis déshydraté. L'évaporation de l'extrait et la chromatographie du ré idu sur alumine (neutre, activité 3), suivies de l'élution au benzène, offrent 3,6 g de produit, sous la forme d'une huile 15 visqueuse, \ 5,78 (s) (carbonyle). Spectre de résonance IÏ1ËI.A. m magnétique nucléaire : 4,86 (large multiplet, hydrogène du carbone 12), 4,09 (q, J=7 cps, CH2 du groupe éthyle), 2,85 (large multiplet, hydrogène du carbone 9), 2,26 (multiplet, protons du carbone 2), 2,16 et 2,18 (CH^ du groupe acétyle), 2,00 (s, CH^ 20 de l'acétate), 1,75 et 1,78 (CH~ du groupe propynyle), 1,45 et 1,47 (protons du t-butyle), 1,23 (t, J=7 cps, CH^ du groupe éthyle). Analyse : Trouvé : C, 69,26 ; H, 9,62. C^H^O^ nécessite théoriquement : C, 69,37 J H, 9,77. (m) Acide 2-acétyl-2-|"4-hydroxy-1-( 1-propénvl)nonyl"|-nonanedioïque. sous la forme ester de 1-t~but:/le. ester de 9-éthyle et acétate.- Une solution de 4,1 g d'acide 2-acétyl-2-[4-hydroxy1-1-(1-pr o pyny1)-nonyl]nonaned i o ïq ue, sous la forme ester de 1—tert—butyle. ester de 9-éthyle et acétate dans 40 ml 30 d'acétate d'éthyle, est ajoutée à 0,8 g de catalyseur au palladium à 2 c/o fixé sur du carbonate de calcium, pré-hydrogéné dans 40 ml d'acétate d'éthyle et le mélange est hydrogéné à 25°C et à la pression atmosphérique. Après l'absorption d'un équivalent molaire d'hydrogène (20 minutes), le mélange est filtré, évaporé et le 35 résidu est chromatographié sur alumin§/(neutre, activité 3).. L*é- lution au benzène donne 2,7 g de produit, sous la forme dtune huile film limpide, \ 5,80 (s) (carbonyle). Spectre de résonance magné- nia a» BAD ORIGINAL^ 71 12582 18 2091945 tique nucléaire : 4,6-5,8 (multiplet diffus, hydrogène du carbone'12, protons oléfiniques), 4*10 (q, J=7 cps, CHg du groupe éthyle), 2,97 (large multiplet, hydrogène du carbone 9), 2,26 (multiplet, protons du carbone 2), 2,14 (s, CH^ du groupe acétyle), 2,00 (s, CH^ de 5 l'acétate), 1,61 et 1,63 (d, J= 6,5 cps, CH^ du groupe propényle), 1,48 (s, protons du groupe t-butyle), 1,23 (t, (1=7 cps, CH^ du groupe éthyle) ppm. Analyse : C, 69,20 ; H, 9,80. C^H^O^ nécessite théoriquement : C, 69,11 ; H, 10,10. 1 0 (n) Acide 8-acétyl-1 2-hydroxy-9-0 -•propényll-heptadécanoïque sous la forme ester éthylique et acétate. — On ajoute 82 mg d'acide £-toluènesulfonique à 2,3 g d'acide acétyl-2-[4—hydroxy-1-(l-propé-nyl)-nonyl}nonanedioIque, sous la forme ester de 1-tert-butyle, ester de 9-éthyle et acétate, on agite sous atmosphère d'azote à 110°C, 15 puis on agite le mélange pendant 1,25 heure. Le mélange refroidi est dilué à l'éther, lavé avec une solution à 5 $ de bicarbonate de potassium avec de l'eau, puis déshydraté. L'évaporation et la chromatographie du résidu sur alumine neutre (activité 3), suivies de l'élutlon avec un mélange d'hexane et de benzène dans le rapport 20 11, donnent 0,9 g du produit indiqué dans le titre, un mélange à 2:1 de deux stéréo-isomères voisins dans la chromatographie en "1 m couche mince et la chromatographie en phase gazeuse, X 5,75 (s) m&x (carbonyle) p. Spectre de résonance magnétique nucléaire t 4,6- 5,8 (multiplet diffus, protons du carbone 12 et oléfiniques), 25 4,09 (q, J 7 cps, CH^ du groupe éthyle), 1,9-2,8 (multiplet de 10- protons ; CH^ du groupe acétyle, CH^ du groupe acétate, protons des carbones 2, 8 et 9), 1,59 (d, J 7 cps, CH^ du groupe propényle), 1 ,23 (t, J 7 cps, Cïïj du groupe éthyle) ppm. Analyse t Trouvé : C, 71,22 ; K, 10,60. C2gH^g0^ 30 nécessite théoriquement : C, 71,19 5 H, 10,57. (o) Acide 8-acétyl-1 2-hydroxy-9-( 1 -•pro'oénylVheptadécanoIque Le produit de l'opération (n) (6,9 g) est agité à 25°C pendant 4,5 heures dans 100 ml d'éthanol et 100 ml d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse 1H". On dilue le mélange à l'eau et on l'extrait à 35 l'éther, pour obtenir 6,1 g du composé indiqué dans le titre, *f n tïi X 3,0, 5,9 Spectre de résonance magnétique nucléaire : HlaX • 5,3 (large multiplet, proton oléfinique), 2,07 et 2,15 (singulets. BAD ORIGINAL 71 12582 19 2091945 CEj du groupe acétyle), 1,61 (doublet, J 6 cps, CH^ du groupe propényle) ppm. (p) Acide 8-aoétyl—1 2-hydroxy-Q-(1-propényl)-heptadécano;Lque« ester méthylique.- le produit de l'opération (o) (6,0 g) est traité '5 avec un excès de diazométhane dans" l'éther éthylique pendant une heure à 25°C. On décompose l'excès de diazométhane avec de l'acide acétique, on lave le mélange à l'eau et on l'évaporé, pour obtenir 5,8 g du composé indiqué dans le titre ; 3,0, 5r75, 5*85 K. ma*. Spectre de résonance magnétique nucléaire : 5»3 (large multiplet), 10 3*65 (singulet de 3 protons, ester méthylique), 2,08 , 2,15 (sin- gulets, CH^ du groupe acétyle), 1,60 (doublet, J 6 cps, CH^ du groupe propényle) ppm. (q) Acide S-acétyl-1 2-(tétrahydrop.yran-2-yloxy)-9-(1 -propé-nyl)-heptadécanoïque, sous la forme ester méthylique.- On agite 15 le produit de l'opération (p) (5,7 g) avec 50 mg d'acide p-toluène-sulfonique et 3,64 g de dihydropyranne dans 53 ml de benzène, pendant 20 minutes à 25°C. On dilue le mélange à l'éther, on le lave à l'eau, on l'évaporé et on chromatographie les résidus sur de l'alumine neutre, pour obtenir 4,0 g du composé indiqué dans le ^yjt n yy. 20 titre, \ 5,80, 5*90 p.. Spectre de résonance magnétique nu- max m cléaire s 5,3 (large multiplet, protons oléfiniques), 3,65 (singulet, ester méthylique), 2,05 et 2,14 (singulets, CH^ du groupe acétyle), 1,62 (doublet, J 5 cps, CE, du groupe propényle) ppm. (r) 2-(3'-tétrahydropyranyloxyoctyl)-3-(6carbométhoxy-25 hexyl)~lévulinaldéhyde«- Le produit de l'opération (q) (1,8 g) est ozonisé dans 70 ml de chlorure de méthylène et 0,32 ml de pyridine à -70°C, jusqu'à ce qu'une couleur bleue se développe^ On traite la solution froide avec 2,32 g de poudre de zinc et 4*7 ml d'acide acétique. Après agitation à 25°C pendant une heure, on filtre le mé-30 lange, on dilue le filtrat à l'éther, on le lave à l'eau, puis on l'évaporé. Le résidu obtenu est dissous dans du benzène, filtre sur de l'alumine et évaporé pour obtenir 1,5 g du composé indiqué dans le titre ,• 5,8 p.. Spectre de résonance magnétique nu— cléaire : 9,55 (multiplet, proton d'aldéhyde), 3,65 (singulet, ester 35 de méthyle), 2,24 et 2,16 (singulets, CH^ du groupe acétyle) ppm. BAD ORSQINAL 1 - ■■■.! j" 71 12582 2091945 les lévulinaldéhydes disubstitués en position 2,3 de l'Invention sont des Intermédiaires intéressants pour l'obtention de dérivés de la prostaglandine, cui peuvent Être- obtenus par cyciisa-tion en présence d'une base organique azotée, suivie d'une époxy-aation de cyclopentanone obtenue et d'une hydrozlnolyse pour obte-. nir des 3-h.ydroxy-cyclopentanones dlsubstituées en positions 4, 5 qui font l'objet de la première demande divisionnaire provenant de la division de la demande de brevet français n° 65021 59 de-posée le 31 janvier 1969 par la Demanderesse. BAD ORIGINAL 10 71 12582 21 2091945 REVSSDICATIOIIS 1. Procédé de fabrication de lévulinaldéhydes disubstitués en positions2, 3 de formule CHO dans laquelle et R2 sont des radicaux alkyles ou des radicaux alkyles monosubstitués par des groupes carboxy, carbo(alcoxy lnfé-15 rieur) contenant 1 à 7 atomes de carbone, hydroxy, tétrahydropyra-nyloxy ou alcoxy Inférieur contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, les radicaux alkyles contenant de 1 à 2o atomes de carbone et le symbole ( ) indiquant que les composés peuvent avoir ces substituants selon la configuration cis ou trans* caractérisé 20 en ce quTil comprend 1-* ozonlsation drune cétone de formule t 25 suivie de la décomposition de l'ozonide ainsi formé. ^ 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'ozonlde est décomposé par de la poudre de zinc dans de l'acide acétique. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R^ contient 1 à 13 atomes de carbone,de 35 préférence 1 à 9 atomes de carbone et e:i particulier 8 atomes de carbone, et R2 contient 1 à 20 atomes de carbone, de préférence 1 à 1 5 atomes de carbone et en particulier 15 atomes de carbone. BAD ORIGINAL^ ..> i 71 12582 ' 22 2091945 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que R^ est un radical 6'-carboxyh.exyle et R^ un radical 3,-hydroxyoctyle. 5« Rfocédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, 5 caractérisé en ce que R^ et R2 sont des radicaux méthyle. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que le lévulinandéhyde dlsubstltué en position 2,3 est produit : (a) en complexant l'hexanal avec un réactif préparé par traitement 10 d'acétylène avec le "bromure d'éthylmagnésium et décomposition du complexe de Grignard formé pour produire ainsi l'oct-1-yn~3-ol ; ("b) en condensant le produit de l*opération (a) avec le dihydro-pyranne dans des conditions acides pour produire le 2-(oct-1-yn-3-yloxy)-tétrahydropyranne j 15 (c) en complexant le produit de l'opération ("b) avec le "bromure d'éthylmagnésium, en faisant réagir le complexe avec l'orthoformiate d'éthyle et en décomposant l'intermédiaire ainsi formé pour produire le 4—(tétrahydropyran-2-yloxy)-2~nonynal, sous la forme dléthyl-acétal } 20 (d) en faisant réagir le produit de l'opération (c) avec de lreau dans des conditions acides pour produire le 4—hydroxy-2-nonynal j (e) en condensant le produit de l'opération (d) avec le dlhydro-pyranne dans des conditions acides pour produire le 4-(tétrahydro~ pyran-2-yloxy)-2-nonynal j 25 (f) en hydrogénant le produit de 1*opération (e) avec un métal noble utilisé comme catalyseur pour produire le 4-(tétrahydropyran-2-yloxy)—nonanal ; (g) en complexant le produit de ^opération (f) avec un réactif préparé en traitant le propyne avec le "bromure d'éthylmagnésium 30 et en décomposant le complexe de Grignard formé pour produire ainsi la 7-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2-dodécyne—4— ol j (h) en faisant réa'glr l'acétoacétate de t-butyle avec de l'hydrure de sodium et en condensant l'anion ainsi formé avec le 7—bromo-heptanoate d'éthyle pour produire l'acide 2-acétyl-nonadloïque sous 35 la forme ester de 1-t-butyle et ester de 9-éthyle j (i) en estérlfiant le produit de l'opération (g) avec le chlorure de méthanesulfonyle dans des conditions basiques pour produire le 7—(tétrahydropyran— 2-yloxy)—2~dodécyne-4-olt sous la forme méthane— f BAD ORIGINAL 71 12582 2091945 oOIi.ci u 6 j (z) en faisant réagir le produit de l'opération (h) avec de l'hy-crure de sodium et condensant 1'union ainsi formé avec le produit de l'opération (i) pour produire l'aoide 2-acétyl-2->/l-(1-propynyl)-5 4~(tétrahydropyran-2—yloxy)nonyljncnanudio~que, sous la forme G»- w 61* G. G i— ■" C w. _uO ^ ^ L; o ^ ui* G. u J_t; J (k) en hydrolysant le produit de l'opération (*) dans des conditions acides, pour produire l'acide 2-acétyl-2-u4—hydroxy-l-O-propynyl)nonyljnonanedio!îLGue, la forme ester de 1-t-butyle 10 et ester de 9-^thyle ; (l) en acétylant le produit de l'opération (k) avec lranhydride acétique et la pyridine, pour produire l'acide 2-acétyl-2-[4—hydroxy-1-(1-prcpynyl)-nonyl]nonanedio:Lque, sous la forme ester de 1-t-butyle, ester de 9-éthyle acétate ; 15 (m) en monohydrojénant le produit de l'opération (1 ) avec de l'hydrogène et un catalyseur au palladium fixé sur du carbonate de calcium, pour produire l'acide 2-acétyi-2- [4-hydroxy-1-(1—propényl)-nonyljnonanedlo-que, sous la forme ester de 1-t-butyle, ester de 9-éthyle acétate ; 20 (n) en dé-carboxylant le produit de l'opération (21) avec l'acide P-toluènesulfcnicue ou avec l'iodure de calcium, pour produire l'acide t—aeétyl-12-hydroxy-9-(1-prop'nyl)heptadécanoïque, sous la forme ester éthylicue acétate ; (0) en saponifiant le produit de l'opération (n) avec l'hydroxyde 05 de sodium en solution aqueuse éthanolique, pour produire l'acide E-acétyl-1 2-hydr;.;:y—9-(1-propényi)heptaàécaiio5Ique ; (p) en estérifiant le produit de l'opération (0) avec du diazométhane en solution dans l'éther pour produire l'acide S—acétyl-12-hydro::y-?-(l-prop ényl)heptaàéeanoi!Lque, sous la forme ester de m '"hvle ] (q? on ccndcn.'-u.t le pre ".uit de l'opération (p) avec le dihydro-• 1J.0 c. ^ *: ijv-.'-ij- ci e g. e u, ^ 0 ur pr0G.ut.3_re x ' c^Cxde ace uy_L— 1 2— ( té~rahydrcpyranyl-2—0x7)—£•- ( 1 -propényl) heptadecanolque, sous la forme ester de m-'thyle ; et (r) en osonisant le produit de l'opération (q), puis en décomposant l'osonide. ainsi produit avec de la poudre de zinc dans l'acide acétonlque, pour produire le 2— ( 5 ' -1 etrahyd r0pyranyloxyoc tyl)-3-(6'-carbométhoxyhexyl)lévulinaldéhyde » BAD ORIGINAL 71 12582 24 2091945 7. Un lévulinaldéhyde disubstitué en positions 2,3 ayant la formule ,'v'ncralo indiquée dans la revendication 1 , et eue l'on peut préparer selon un procédé décrit dans l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 6. 8. Un lévulinaldéhyde disubstitué en positions 2,3 choisi parmi : le 3-(6'-carboxyhexyl)-2-(3'-té-trahydropyranyloxyoctyl)-lévulin~ aldéhyde, le 3-(6'-carbométhoxyhexyl)-2~(3'-tétrahydropyranyloxyoctyl)-lévulinaldéhyde, le 3-(6'-carboétho:cyhexyl)-2-(3,-acétoxyoctyl)-lévalinaldéhyde ou le 2-(3t-hydroxyoctyl)-3-(6'-carboxyhexyl)-lévulinaldéhyde. 9. A titre de produits industriels nouveaux utiles, notamment pour la préparation de lévulinaldéhydes disubstitués en positions 2,3* les composes choisis parmi les corps suivants sont : le 4~-(tétrahydropyran~2-yloxy)nonanal, le 4— (tétrahydropyran-2-yloxy)-2-nonynal, le 4—hydroxy-2-nonynal, l'acide diéthylique de 4—tétrahydropyran-2-yloxy)~2-nonynal, l'ester de 1-t-butyle et de 9-éthyle de l'acide 2-acétylnonadloîque, le méthanesulfonate de 7-tétrahydropyran-2-yloxy, l1ester méthylique de l'acide 8-acétyl-1 2-tétrahydropyran~2-yloxy)-9-(1-propényl)heptadécanoïque l'e-'jter méthylique de l'acide o-acétyl-1 2-hydroxy— 9— (1—propényl) heptadécanoïcuc, l'acide S-acotyl-12-hydroxy-9-(1-propényl) heptadécanoïque, l'ester éthylicue de l'acide 6-acétyl-12-hydroxy-9—(1-propényl) heptadécanoïque sous forme de son acétate, l'ester de 1-t-butyle et de S-éthyle de l'acide 2-acétyl-2-[4—hy~ droxy-1-(1-propényl) nonylj nonanedioiilcue sous forme de son acétate, l'ester de 1-t-butyle et de 9- 'thyle de l'acide 2-acetyl— 2-i_4--hy— droxy— 1 — (1— propynyl ) nonylj ne naneàioilcue soue forme de son acétate, l'ester de 1-t-butyle et de 9-éthyle de l'acide 2-acetyl-2-~4—hydroxy- 1 - ( 1 -propynyl)nonyl] nonanedio'icue, et l'ester de 1-t-butyle et de 9-éthyle de l'acide 2-acéty1-2-^1— ( 1 —propynyl)-4— (tétra-hyaropyran-2-yloxy)-nonyl] nonanedlolque. BAD