FR 2073303 A1 19711001 FR 7033710 A 19700917 70 33710 t 2073303 Des phosphates de vinyle chloré en. {3 et de dialcoyles sont une classe connue d'insecticides (brevets B.U.A. lî° 2.956.073 et 3.116.201 et brevet B.U.A. F0 3.299<>190 couvrant une sous-classe particulière) qui sont connus aussi comme 5 présentant une utilité comme anthelmintiaues (brevets B.U.A. Iî° 3.166.472, 3.264.184, 3.318.769 ; brevet canadien ïP 731.113). Toutefois, les phosphates de cette classe sont très toxiques pour les animaux à sang chaud et leur rapport thérapeutique (rapport de la dose maximale tolérée à la dose effective mini-10 maie nécessaire dans lahitte contre les parasites) n'est pas aussi élevé qu'on le souhaiterait et, selon ces brevets, l'utilisation sûre de ces composés comme anthelmintiques exige qu'ils puissent être mélangés avec une résine thermoplastique ou du charbon activé qui limitent la vitesse à laquelle le 15 composé est libéré dans l'animal hôte de manière que les parasites soient tués sans inconvénient pour l'animal. De plus, ces anthelmintiques, en tant que classe, se sont révélés présenter une activité relativement basse en ce qui concerne les ténias. 20 Des phosphates de vinyle chloré en (3, d'alcoyle et d'aralcoyle utiles comme insecticides sont décrits d'une façon générale par les brevets belges 1T° 689.778 et 694.814 ; toutefois, seul le phosphate de méthyle, de benzyle et de 2,2-dichlorovinyle est décrit spécifiquement. 25 On a maintenant trouvé que les composés ayant la formule : dans laquelle : W est GH ou IT X est 0, S ou MR.1 Y est H, 01, Br ou GH^ 30 Z est 0 ou S B et E sont 0 ou Iffi' avec la condition qu'au moins une des lettres B et B doit représenter l'oxygène A est vua groupe alcoylène de 0^ à ou un groupe alcénylène de Cg à 70 33710 2 2073303 R est un groupe alcoyle de à ou alcényle de à ou H quand E est ISS.1 R' est H, un groupe alcoyle de à G^ ou alcényle de Cj à 5 sont des anthelmintiques très actifs en ce qui concerne une ou plusieurs espèces d'helminthes et sont pourtant relativement non toxiques pour les animaux à sang chaud. Ces composés peuvent être administrés sans danger aux animaux par des personnes n'ayant pas de formation spéciale sans qu'on prenne plus que 10 les précautions ordinaires et sans préparations spéciales. Les phosphates de vinyle substitué hétérocycliques préférés peuvent être décrits par la formule suivante ; 0 t A-O-P-OCHsCCIT, \ x/ ! 0 1 CH3 dans laquelle î X est 0 ou S A est un groupe alcoylène ou alcénylène de Cg 15 à C5„ Des exemples représentatifs de ces composés sont les suivants : phosphate de méthyle, de 3-(2-thiényl)propyle et de 2,2-âiéhloro- vinyle ; 20 phosphate de méthyle, de 4-(2-thiényl)butyle et de 2,2-dichloro-vinyle ; phosphate de méthyle, de 5-(2-thiényl)pentyle et de 2,2- dichlorovinyle ; phosphate de méthyle, de 4-(2-thiényl)-3-butényle et de 2,2-25 dichlorovinyle ; phosphate de méthyle, de 3-(2-furyl)propyle et de 2,2- dichlorovinyle ; phosphate de méthyle, de 4-(2-furyl)but jrie et de 2,2-dichlorovinyle ; 30 phosphate de méthyle, de 4-(2-furyl)-3-butényle et de 2,2-dichlorovinyle. 70 33710 3 2073303 Les phosphates de vinyle substitué hétérocycliques peuvent être préparés par réaction de phosphorodichlorurate de 2,2-dichlorovinyle avec un alcool alcoylique ou alcénylique hétérocyclique approprié ou une aminé pour effectuer le remplacement de l'un des atomes de chlore, et ensuite réaction du phosphorochlorurate résultant avec le deuxième alcool ou la deuxième aminé appropriés pour effectuer le remplacement des atomes de chlore restants. Quand on utilise un alcool, le procédé s'effectue selon l'équation : ŒL GT P-0CH=CClo + q? OH 0 * Cf -0-P-0CE=GCl2 Cl I + alcoyle OH 0 A* (p -0-P-0CH=GGlp / 0 / alcoyle 10 dans laquelle cp est le groupe alcoyle ou alcényle hétérocy-clique. On peut former le phosphorodichlorurate en faisant réagir du phosphate de diméthyle et de 2,2-dichlorovinyle avec du chlorure de thionyle comme décrit dans le brevet belge 15 H0 694»814 et dans le brevet allemand 1T° 10263o948. La réaction du phosphorodichlorurate avec un alcool est décrite aussi dans ces brevets. La réaction du phosphorodichlorurate avec vin alcool est décrite aussi dans la demande de brevet hollandais ÎT° 6.806.396. 20 Les alcools hétérocycliques peuvent être obtenus dans 70 33710 4 2073303 le commerce ou préparés par diverses méthodes en elles-mêmes connues. Une méthode de préparation d'alcools alcoyliques ou al-cényliques hétérocycliques est illustrée par la séquence suivante de réactions : (C6H5)3P + BrCCH^OH > (GgH^P ® (GH^OH.Br © GH=GH(CH2)2-0H ji-CHO (CfiH ) P 4: 5 3/\ HaH Tétra- hydrofurane û —(ch2)3 Une autre méthode qui peut être utilisée est illustrée par la séquence suivante de réactions : U* 0 Al Cl, 0 D 0 0 11 , x 11 C-(CH2)2g°H eoh/f2h4 (0H2)5C00H IdAlH^ Et20 L,j- OH Les exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation des phosphates de vinyle substitué hétérocycliques. Exemple I - Préparation du phosphate de méthvle. de 3—(2-thiényl)-propyle et de 2.2-di chlorovinyle - 70 33710 5 2073303 A. Préparation de l'alcool 3-(2-thiényl) pro-pylique Un mélange de 0,72 mole de triphénylphosphine et de 0,72 mole de bromo-acétate d'éthyle est chauffé au reflux dans du benzène pendant 24 heures, refroidi, filtré et lavé à l'oxyde 5 d'éthyle. Le produit obtenu a la formule ; 0 Cî) M (CgH^jP w -OHgOOCgHç.Br W On fait réagir ce produit avec une quantité équimolai-re de 2-thiophénecarboxaldéhyde en présence d'oxyde d'éthylène dans du chlorure de méthylène (OH^Olg) tandis qu'il est refroidi dans un bain de glace» Après abandon pendant toute une nuit, 10 le mélange de réaction est distillé sous vide et un produit de la formule : • 0 II C CH=CH-C0CoHc 2 5 ■S est obtenu avec un rendement de 88 $>. Le produit ainsi obtenu est mélangé avec de l'éther et ajouté goutte à goutte dans une suspension éthérée d'hydrure 15 de lithium et d'aluminium (LiAlH^). Le rapport molaire du produit ajouté au LiAlH^ est d'environ 0,5» Après chauffage au reflux pendant deux heures, on refroidit ce mélange et on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à ce que le mélange réactionnel soit acide. Le mélange réactionnel est traité par extraction 20 à l'éther et distillé sous 0,2 Torr et à 70°G pour donner un liquide clair j l'analyse indique que c'est'de l'alcool 3~(2~ thiényl)propylique obtenu avec un rendement de 71 7°, B. Préparation du phosphate de méthyle. de 3-(2-thiényl ) -pro-pyle et de 2.2-dichlorovinyle 25 0,04 mole d'alcool 3-(2-thiényl)propylique, 0,04 mole de triéthylamine et 0,04 mole de phosphorodichlorurate de 2,2— dichlorovinyle dans du benzène anhydre sont agitées ensemble dans un bain de glace pendant 3 heures et ensuite on ajoute 0,04 mole de méthanol anhydre avec une quantité supplémentaire 30 de 0,04 mole de triéthylamine dans du benzène anhydre. Une fois l'addition terminée, on laisse revenir la solution à la 70 33710 6 2073303 température ambiante et on la conserve toute une nuit. Le mélange est ensuite filtré» les matières solides sont lavées au benzène et le liquide de lavage est combiné avec le filtrat et le liquide résultant est soumis à un strippage et à une dis-5 tillation moléculaire sous 0,00015 Torr et à 150°C pour donner un rendement de 81 en phosphate de méthyle, de 3-(2-thiényl)-propyle et de 2,2-dichlorovinyle, identifié par analyse élémentaire. . Exemple 2 - Préparation du phosphate de méthyle. de 5-(2-thiényl) • 10 pentvle et de 2.2-dichlorovinyle A. Préparation du.5-(2-thiényl)pentanol A des quantités molaires égales (0,04 mole chacun) d,anhydride glutarique et de thiophène dans du benzène sec, on ajoute goutte à goutte 0,44 mole de chlorure stannique 15 fraîchement distillé, en refroidissant. Le mélange est agité pendant une heure à la température ambiante et ensuite on ajoute de l'acide chlorhydrique. Les phases benzénique et aqueuse qui se forment quand on.laisse reposer sont séparées. La couche benzénique est lavée à l'eau et la couche aqueuse est lavée au 20 benzène. Les fractions benzéniques combinées sont traitées par extraction par une solution aqueuse de carbonate de sodium. La solution de carbonate de sodium est acidifiée à l'acide chlorhydrique et traitée par extraction au chlorure de méthylène (OHgClg)o L'extrait au CHgClg est évaporé pour donner une gomme 25 qui est reprise dans du OH^Clg dilué dans de l'hexane. La solution est refroidie et un précipité est filtré» Le filtrat est évaporé et traité au chargon décolorant, donnant du précipité supplémentaire.. Les précipités sont un composé de la formule : U .CtCH^COH S- On chauffe au reflux 0,18 mole du précipité ci-dessus 3 30 avec 0,55 mole d'hydroxyde de potassium et 25 cm d'hydrate d'hydrazine pendant 2 heures pour éliminer l'eau. Le mélange est chauffé au reflux pendant 4 heures supplémentaires à 235°C ? après quoi il est refroidi et on ajoute 250 car d'eau. Ce mélange est versé dans 200 cm^ d'acide chlorhydrique 6N et' 70 33710 7 2073303 traité par extraction au chlorure de méthylène» l'extrait est séché au sulfate de magnésium, et évaporé, donnant 0,18 mole d'un produit de la formule : On place 0,049 mole de l'acide 5-(2-thiényl)pentanoïque ci-dessus dans 100 cm d'alcool méthylique anhydre et on ajoute * goutte à goutte 11 cm de chlorure de thionyle en refroidissant et on agite pendant toute une nuit pour obtenir 0,049 mole d'un composé de la formule : II (OHg^GOCHj On fait tomber goutte à goutte cet ester valérate de 10 thiényle dans une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium dans de l'éther anhydre en refroidissant. Après l'addition de la totalité de l'ester, le mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure et ensuite on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique en refroidissant. On sépare la couche d'éther. 15 La couche aqueuse est traitée par extraction à l'éther et les extraits combinés sont séchés à l'aide de sulfate de magnésium et évaporés pour produire l'alcool 5-(2-thiényl)pentylique de la formule : \s 3- (ch2)4ch2oh B. Préparation du phosphate de méthyle. de 5-(2-thiényl)pentyle 20 et de 2.2-dichlorovinyle A une solution de 0,047 mole de phosphorodichlorurate de 2,2-dichlorovinyle dans 100 cm de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte un mélange de 0,047 mole d'alcool 5-(2-thiényl)-pentylique et de 0,047 mole de triéthylamine à 0-5°G. Une fois 25 l'addition terminée, on agite le mélange pendant 3 heures. On continue l'agitation en ajoutant 0,047 mole d'alcool méthylique 70 33710 8 2073303 anhydre et 0,047 mole de triéthylamine dans 25 cm de "benzène à 0-5°G. On laisse revenir ce mélange à la température ambiante, on l'agite pendant toute une nuit et on le filtre» Le filtrat est évaporé pour élimination du benzène et ensuite distillé dans un alambic moléculaire pour donner le produit final ayant la formule : P-0ch=GClo gh3o Exemple 3 - Préparation du phosphate de méthvle. de 4-(2-furyl)-butyle et de 2.2-dichlorovinyle En opérant d'une manière similaire à celle des exemples 10 1 et 2, on utilise les réactions suivantes : A» 0 l( il & G6H U jl— (CHo)„0H + (Cl-}—P-0CH=0Glo ° ° > 0' 2 * Et„U agitation 3 heures 0,03 mole 0,03 mole 0,03 mole O- Q (C52)40-P-0CB=CC12 (I) Cl B* _ rai30H n—n I CI) + "w^i * (ca^j^-o-p-ocafcooig GH^O 0,03 mole 0,015 mole l'identité du produit est établie par analyse élémentaire et confirmée par analyse du spectre infra-rouge 0 Exemple 4 - Préparation du phosphate de méthyle. de 4-(2-furyl)-3-butényle et de 2.2-dichlorovinyle. 70 337 10 9 2073303 En opérant d'une manière similaire à celle des exemples 1 et 2, on effectue les réactions suivantes : a. CL CH=CE 0 f :CE(CH2)20H + (Gl-^-P-0GH=CGl2 0,074 mole 0,074 mole G6H6 EtJT agitation 3 heures 0,03 mole O- 0 î CH=CH2 (GH2-4j 0-p-0-GH=GGl2 Cl CD B. CH-OH CD + —2 5> Et^K 0,074 mole C o- ■GH=GH—4-CH2)2-0 ^P-0CH=CC1, ch_0 . j 0,02 mole L'identité du produit est établie par analyse élémentaire et confirmée par analyse du spectre infra-rouge. Exemple 5 - Préparation du phosphate de méthyle. de 4-(2»5- dichloro-5-thiényl')-5-butényle et de 2.2-dichlorovinyle En suivant de nouveau les modes opératoires des exemples 1 et 2, on effectue les réactions suivantes : a. Cl' I I CH=CH(GH2)20H G1 0 t + (ci-4— p-o-gh-cci2 G6H6 Et^îT 0,094 mole 0,094 mole 0,094 mole 70 33710 10 2073303 M CH^CHtCH^g-O-ï 0 ■P-O—GH=CC1, (I) Cl Cl Bt CH-OH (i) + —2_ Et-ïT 3 GH=CH ( CH^ ) -0^^ ^ / P-OCH-CCl, GI^O 0,094 mole 0,038 mole L'identité du produit est établie par analyse élémentaire et confirmée par analyse du spectre infra-rouge. Exemple 6 - Phosphate de méthyle. de 4-(2-thiényl)-5-butényle et de 2.2-dichlorovinyle In utilisant le mode opératoire des exemples 1 et 2, on effectue la séquence suivante de réactions : A. U- GH=CH (CH^) gOH + (a-^P-0-CEfc=CGl2 C6H6 0,063 mole 0,063 mole Et ^ 0,063 mole a) |l il t Cît=CH (CH2 ) 20-P-0-CH=CCl2 Cl B. - CH^OH m + 3 > | EtïT 0 * -S' ■ CIt=CH(CH2)20-P-0CîfcCCl2 CE^O 0,063 mole 0,044 mole L'identité du produit est établie par analyse élémentaire et confirmée par analyse du spectre infra-rouge. 70 33710 n 2073303 Exemple 7 - Phosphate de n-butyle. de 4-(2-thiényl')butyle et de 2.2-dichlorovinyle En suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans les exemples 1 et 2, on effectue les réactions suivantes : A. u- 1 mole (ch2)4oh + (cl-)— p-o-ch-cci2 1 mole °6H6 Etjt t mole CL 0 •f (cay 4o-p-o-ch-cgi2 01 (i) B. (I) + GH^GH^OH Et «M 1 mole D1 o (0H2)4~0-P-0GH=CCl2 fl^CGHg)^ 0,032 mole 5 L'identité du produit est établie par analyse élémen taire et confirmée par analyse du spectre infra-rouge„ Exemple 8 - Préparation du phosphate de méthyle. de 4-(2-thiénvl)-butyle et de 2.2-dichlorovinyle En suivant les modes opératoires des exemples ci-10 dessus, on conduit les réactions suivantes : A. U- (cb^O: iH 0 -r (Cl 4r- P-0CH-CC12 0,646 mole 0,717 mole 70 33710 C,IÏ, 6 o Et^sr o s 0,662 mole 0 (0H2)40-P-0GH-0C12 01 (I) B. (I) + CE30H °6H6 BtJsr 3 I I s-^ 0 f (CH2 ) 40-P-0-GH=GGl2 0CH_ 0,906 mole 0,792 mole rendement 70 fi En suivant les modes opératoires des exemples ci-dessus, on peut aussi préparer les composés suivants î 0 t ■P-OGH-Cd, ! « O2H5O O- °3H60": 0 * P-0CH=CC1, I ch3o u O- h 0 (0H2)4H-P-00H=C012 CH,0 3 il (0Ho) .rr-P-0GH=CGlo 4 t t GH3Ô U- 0 * (GH2)40-P-0CH-CC12 CHjÏÏH 70 33710 13 2073303 I \ B O * (chg)40-p-0œh=CGl2 ÏÏBg 0 t 0H»0—P-OGH=GGlo 1 oh3o 0 t ch=oh(gh2)20-p-0ch=ccl2 ch5o 0 t gh=gh(gh2)20-P-0gh=gg1c i GH^Û 10 L'activité des composés de la présente invention en ce qui concerne les helminthes parasites d'animaux à sang chaud et leur toxicité relativement basse pour les animaux-hôtes, c'est-à-dire leur rapport thérapeutique élevé, sont démontrés par les essais suivants ï Toxicité pour les mammifères î Elle est définie comme la dose maximale tolérée (HTD), en milligrammes de composé essayé par kilogramme de poids du corps de l'animal, et est déterminée comme suit : par intubation, on traite un groupe de souris à raison de diverses doses en milligrammes de composé essayé par kilogramme de poids du corps de la souris. La plus haute dose pour laquelle toutes les souris survivent est la dose maximale tolérée (MTD). Activité anthelmintique Elle est rapportée sous la forme de la sodé effective minimale (MED), en milligrammes de composé essayé par kilo- 70 33710 14 2073303 gramme de poids du corps, pour effectuer une certaine élimination normalisée des parasites de 1'animal-hôte® Elle est déterminée dans un cas donné quelconque comme suit : un groupe de 5 souris parasitées par le ténia, Hycienolepis nana, et l'osyure 5 vermiculaire, Syphacia obvelata« est traité par intubation par une dose unique du composé'essayé, la dose étant inférieure à la MTD„ Les souris traitées né reçoivent rien à manger ni à boire pendant 24 heures après le traitement, puis elles sont sacrifiées et on examine le canal intestinal en ce qui concerne la présence 10 de parasites» Si 60 fa ou plus des souris ont été complètement débarrassées de l'une et/ou de l'autre des espèces de parasites, on répète l'essai et, si les résultats sont confirmés, d'autres groupes de souris parasitées sont traités avec des doses.de plus en plus faibles du composé essayé pour déterminer la dose 15 minimale nécessaire pour débarrasser complètement 60 $ ou plus des souris de l'une et/ou de l'autre des deux espèces de parasites® Un groupe de rats parasités par le nématode, Kippostron-gylus braziliensis, est traité par intubation avec une dose unique du composé essayé, la dose étant inférieure à la MTD. Les rats 20 traités ne reçoivent rien à manger ni à boire pendant 24 heures après le traitement9 puis les rats sont sacrifiés et on examine le canal intestinal en ce qui concerne la présence de parasites qui sont comptés individuellement. Si les populations de parasites sont réduites de 90 $ ou plus, on répète l'essai et, si les résul-25 tats sont confirmés, des groupes supplémentaires de rats parasités sont traités avec des doses de plus en plus faibles du composé essayé pour déterminer la dose minimale nécessaire pour éliminer 75 fc ou plus des parasites des rats infestés. Rapport thérapeutique 30 II est exprimé par le rapport de la MTD à la MED„ Evi demment, plus le rapport thérapeutique est élevé, plus le composé est sans danger pour administration à des animaux à sang chaud. Des composés représentatifs de l'invention ont été évalués selon cette méthode. Les résultats sont les suivants : BAD ORIGINAL 70 33710 2073303 Tflm.TBATT T Composé 0 R—0. ^P-0CH=CC12 R.-0 1 B. Souris Rat MTD * Rapport thérapeutique MTD * Rapport thérapeutique R1 Ténia Oxyure Uématode CH~ 3 250 4 62 250 4 tÇLc4n8 CH^ 250 4 31 250 8 ÇL°5H10 CH^ 250 1 16 500 4 IÇLc,4H8 C2H5 125 4 62 62 4 C4H8 125 8 16 62 2 [ML-ch^cchgjg c^ 250 1 31 250 8 jnç CH^CHcCH^ Cl S Cl GKj 500 8 8 500 4 O "G4H8 0 CH3 250 1 16 125 8 [M)__ch=ch(ch2)2 0 GHj 500 2 31 250 8 125 1 4 31 125 ► a 1 * Milligrammes de médicament par kilogramme de poids du corps de l'animal quand le médicament est administré par voie orale. les phosphates de vinyle substitué hétérocycliques peuvent être utilisés comme anthelmintiques par les méthodes et procédés classiques utilisés dans la technique des anthelmintiques. Ces phosphates peuvent être utilisés pour lutter contre un large éventail de vers ronds endoparasites, d'oxyures, de tricocéphales, d'ankylostomes, de nématodes, de vers du caecum, w 70 33710 16 2073303 de vers de l'estomac, de filaires, de strongiles, d'ascaris, etc... Certains peuvent agir topiquement, certains peuvent agir de manière systémique et ainsi peuvent lutter contre les formes larves internes de parasites comme les hypodermes, les oestri-5 dés, etc.oo Ainsi, le composé de la présente invention peut être utilisé pour lutter contre des espèces d'endoparasites des genres î Haemonchus. Trichostrongylus. Ostertagia, Cooperia. Trichuris. Oesophagostomum. Strongloides. Ascaris. Ifematodirus. Ancylostoma. Neçator, Gasterophilus. ITematospiroides. Syphacia. 10 pour mentionner quelques genres typiques. Ce composé peut être utilisé aussi pour lutter contre des vers plats (cestodes) de la catégorie Cestoda. comme les espèces des genres : Hymenolepsis. Moniezia. Anoplocephala. Paranoploc epb ala. Thysanosoma. Taenia, Multiceps. Bchinococcus. 15 Bjpylidium. Mphyllobothrium. et Mesocestoides. Ces nouveaux anthelmintiques sont efficaces dans la lutte contre les endoparasites des mammifères et des oiseaux, d'une façon générale» et plus particulièrement dans la lutte contre les endoparasites de "bestiaux comme les boeufs, les porcs, 20 les moutons et les chèvres, chez des animaux domestiques comme les chiens et les chatsr chez les lapins, chez des oiseaux de basse-cour comme les poulets, les dindons» les canards, les oies, etc...» et chez des animaux à fourrure comme les visons, les renards, les chinchillas, chez des animaux de jardins 25 zoologiques, etc.». Ils peuvent être utilisés pour faire disparaître complètement des parasites déjà présents et/ou ils peuvent être utilisés de manière prophylactique, c'est-à-dire qu'ils peuvent être utilisés pour traiter une infestation par vers déjà pré-30 sente et pour prévenir l'infestation. Les doses de l'anthelmintique à utiliser dépendront du type ou des types particuliers de parasites contre lesquels on lutte, de l'espèce de l'animal hôte, du fait que l'anthelmintique est utilisé pour traiter une infection déjà existante 35 ou simplement comme agent prophylactique, etc... Ces facteurs sont ceux habituellement rencontrés dans le traitement d'animaux pour les guérir d'une infestation par des endoparasites et/ou pour prévenir une telle infestation ; ces facteurs et la façon 70 33710 17 2073303 dont il" faut en tenir compte sont bien connus de l'homme de l'art. En général, toutefois, il faut des doses plus fortes pour traiter une infestation déjà existante que pour la prophylaxie. Ainsi, des doses de l'anthelmintique fournissant seu-5 lement 1 milligramme de l'anthelmintique par kilogramme de poids du corps de l'animal administrées à des intervalles réguliers, une fois ou deux fois par jour, par exemple, peuvent être suffisantes pour empêcher 1'infestation des animaux par des endoparasites. Toutefois, les doses prophylactiques 10 seront comprises habituellement entre 2 et 10 milligrammes environ de l'anthelmintique par kilogramme de poids du corps de l'animal. La dose nécessaire pour éliminer complètement des endoparasites déjà existants sera habituellement d'au moins environ 5 milligrammes de l'anthelmintique par kilogramme de 15 poids du corps de l'animal, les doses usuelles étant d'environ 5 à 50 milligrammes sur la même base. La dose maximale, évidemment, sera déterminée dans chaque cas par la toxicité de l'anthelmintique pour l'animal—hôte. 'anthelmintique présente un excellent rapport thérapeutique, faisant disparaître efficace-20 ment les endoparasites sans effet nuisible sur l'animal-hôte. 70 33710 18 2073303 EBUEroiCATIOHS 1 - Un composé de la formule : Z Ttf _____ ^ | -4 A-B-P-0CH=CC1, Y ! Xx B I R daiis laquelle f est CH ou M, X est O» S ou MR.1, 5 Y est H» 01, Br ou GH^, Z est 0 ou S, B et E sont-" 0 ou ïfR*, avec la'condition qu'au moins une des lettres B- et E doit représenter O, A est un groupe alcoylène de à 0^ ou alcénylène 10 de Cg à Op. 9 R est un groupe alcoyle de • à ou alcényle de à 0^ ou H quand E est KR* , R1 est H ou un groupe alcoyle de à 0^ ou alcényle de 0^ à 0^6 15 2 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé a la fozmule î 3 dans laquelle X est 0 ou S et A est un groupe alcoylène ou alcénylène de Gg à G^« 3 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé 20 en ce que X est S. - 4 - Un composé selon la revendication 3» caractérisé en ce que A est -GHgCHg-, 5 - Un composé selon la revendication 3» caractérisé en ce que A est -GHgGHgGHg-. 25 6 - Un composé selon la revendication 3» caractérisé en ce que A est —GHgCHgGHgGHg—. 70 33710 19 2073303 7 - Un composé selon la revendication 3» caractérisé en ce que A est -CH^HCHgCHg 8 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que X est 0. 5 9 - Un composé selon la revendication 7» caractérisé en ce que A est -CEgGEL,-. 10 - Un composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que A est -GHgOHgCïïg. 11 - Un composé selon la revendication 7» caractérisé 10 en ce que A est -GHgCHgCHgGHg-. 12 - Un composé selon la revendication 7* caractérisé-en ce que A est -CH=CHGH2GHg-. 13 - Une composition comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 12 dans un adjuvant phazmaceutiquement 15 acceptable, 14 - Un procédé de préparation d'un phosphate de vinyle substitué hétérocyclique de la formule : 0 W . * If U A-0-P-0GH=CCl2 jy\xyx\j ô alcoyle dans laquelle W, Z, Y et A sont tels que définis dans la revendication et "alcoyle" est un groupe alcoyle de t à 4 atomes de 20 carbone, selon lequel on fait réagir un alcool de la formule : et un alcool ayant jusqu'à 4 atomes de carbone avec le phosphorodichlorurate de 2,2-dichlorovinyle, dans des conditions sensiblement anhydres en présence d'un fixateur de HC1. 15 - Un procédé selon la revendication 14» caractérisé 25 en ce qu'on utilise une aminé comme fixateur de H01o 16 - Un procédé selon la revendication 15* caractérisé en ce qu'on utilise la triéthylamine comme fixateur de HC1.