FR 2107905 A1 19720512 FR 7134134 A 19710922 1 34134 1 2107905 la présente invention concerne la préparation de nouveaux 13-polycarbonalkyl-16-méthylgonènes.Les procédés de l'invention permettent d'obtenir des composés qui sont doués d'activité hormonale en tant qu'oestrogènes et anti-lipémiques (gona-5 1,3,5(10)-triènes) ou en tant que progestines et anti-oestrogènes (gon-4-ène-3-ones)♦ L'invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule : «2 (dans laquelle Z est choisi entre les groupes de formules : 10 0 OR, Il I -G- et -C-A représente une insaturation pour la formation d'un 1,3,5(10)- triène, d'un 2,5(l0)diène et d'un noyau de 4-monoène ; X est OH r, L- 3 choisi entre un groupement de formule -C et, lorsque 0 II 15 A est un 2,5(l0)diène et un 4-monoène, un groupement 0 ; /R5 Y est choisi entre un groupe méthyle et un groupe -CH?N ; 6 Rj est un groupe alkyle inférietujbu cycloalkyle ; représente un atome d'hydrogène, un groupe -C=CH ou -CH^CH^ ; R2 est un groupe alkyle de formule : -CnIÎ2n+,| dans laquelle n est un nombre entier supérieur à 1; et Rç et Hg sont des groupes alkyle inférieurs) et un véhicule acceptable du point de vue physiologique. L'invention concerne aussi un procédé de préparation des composés répondant à la formule générale donnée ci-dessus, 20 34134 2 2107905 procédé qui consiste : a. à alkyler un composé de formule (I) R, 2 0 avec le formaldéhyde en présence d'une dialkylamine inférieure pour donner un composé (II) b. à désaminer le composé (II) pour former le composé (III) de formule : R. 2 0 F» CH, c. à hydrogéner le composé (III) pour saturer le groupe méthyle en position 16 ; transformer le groupe carbonyle en position 17 en groupe -OH ou saturer partiellement le noyau A 34134 3 2107905 d. à alcynyler le produit de l'étape (c) pour former le produit à substituant 17-alcynyle. Le dérivé 17-alcynylé est transformé en dérivé alkylique correspondant par hydrogénation, et le groupe -OR1 en position 3 est hydrolysé pour produire le groupe carbonyle : 0 11 -C- L'invention concerne des composés de formules A et B : 71 34134 4 2107905 dans lesquelles est un groupe alkyle inférieur ou cyclo-alkyle ; R2 est un groupe polycarbonalkyle et R^ est un groupe éthyle, éthynyle ou un atome d'hydrogène; G est un groupe répondant à l'une des formules : OH 5 (R^ étant choisi entre un radical alkyle, de préférence éthyle, et un atome d'hydrogène). L'invention concerne aussi le composé intermédiaire de formule C : (dans laquelle R^ , R^ et X ont les définitions données ci-dessus). 10 Le schéma réactionnel suivant représenté la phase initiale du procédé par lequel les composés de l'invention sont préparés : 0 I II 71 34134 5 2107905 (R.| étant choisi entre un groupe alkyle inférieur et un groupe cyeloalkyle ; R2 est un groupe polycarbonalkyle ; R,. et Rg sont des groupes alkyle inférieur^. Initialement, on effectue la synthèse des premiers compo-5 sés intermédiaires importants en soumettant la cétone I à une réaction de Mannich par chauffage au reflux avec du paraformal-déhyde et le chlorhydrate de dialkylamine approprié, dans le dioxanne. Généralement, le solvant particulier n'est pas déterminant et on peut utiliser des alcools de point d'ébullition 10 supérieur, tels que l'alcool isoamylique. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux dans un appareil équipé d'un séparateur d'eau,tel qu'un extracteur de Soxhlet, équipé de tamis moléculaires pour produire les dérivés 16-dialkylaminométhyliques correspondants, de formule II. Le cas échéant, ces derniers com-15 posés peuvent être isolés par un traitement acide ou bien le mélange réactionnel peut être traité avec une base pour activer 1'élimination complète de toutes traces de la dialkylamine, en ctormânt ainsi les dérivés 16-méthyléniques III. Toutefois, les composés de formule II, outre l'intérêt qu'ils présentent comme 20 composés intermédiaires,.sont (loués d'une activité pharmacolo-gique intéressante contre les amibes et les trichomonades. Les composés de formule III peuvent être hydrogénés par catalyse pour donner les 13-polycarbonalkyl-l6|3-méthyl-3-méthoxygona-1,3,5(10)-triène-T7-ones de formule IV. 71 34134 e 2107905 Le schéma réactionnel suivant illustre la préparation d'autres composés entrant dans le cadre de l'invention : 71 34134 2107905 7 (Bj et R2 ont les définitions données ci-dessus). L'invention concerne aussi un procédé pratique de préparation, en un bon rendement, de 16a-méthyl-17a-éthynyl-ols et de l60-méthyl-17a-éthynyl-ols. Les composés de formule IV peuvent 5 être utilisés comme matières premières et les composés 16a ou 160 peuvent être obtenus par utilisation sélective de réactifs particuliers d'éthynylation. On a découvert le fait inattendu et surprenant qu'il est possible d'obtenir les composés I6a-méthyliques de formule VI en 10 utilisant le complexe d'acétylure de lithium et d'éthylène-diamine dans le diméthyl-sulfoxyde, le diméthylformamide ou le diméthyl-acétamide, lorsqu'on procède à l'éthynylation d'un composé de formule IV. L'utilisation de bromacétylure de bismagnésium dans un solvant organique aprotique donne les 16p-méthyl-17a-éthynyl-ols 15 de formule V et des traces des composés épimères de formule VI. La purification du composé 160 n'est pas difficile et peut être effectuée par des techniques classiques de chromatographie. La production de 16a ou 160-méthyl-progestines est effectuée au moyen d'une variante des procédés décrits ci-dessus. Ainsi, 20 on réduit les l60-méthyl-17-ones (IV) avec un hydrure tel que le tri-tertiobutoxy-hydrure de lithium et d'aluminium, pour former les l60-méthyl-170-ols (VII) correspondants. Une autre réduction dans les conditions de Birch donne les 3-alkoxygona-2,5(10)-diènes (VIII). L'oxydation de ces derniers composés est 25 effectuée dans les conditions douces d'utilisation d'un mélange de diméthyl-sulfoxyde et d'anhydride acétique pour former les 160-méthyl-17-ones (IX) correspondantes. D'autres procédés d'oxydation sont considérés comme impropres, à cause de la sensibilité du radical 3-alkoxy-2,5(1Q)diénique ou de la possibilité 30 d'établissement d'un équilibre du groupe 16-méthylique, donnant ainsi un mélange indésirable des épimères 16-méthyliques a et 0. Lee 160-œéthyl-17-ones (IX), par réaction avec le couplexe d'acétylure de lithium et d'éthylène-diamine dans le diméthyl-sulf oxyde, donnent les composés 16a-méthyl-17-éthynyliques de 35 formule XII. Ces composés, par hydrolyse acide, donnent les pro-geatines de formule XIII, douées d'activité par voie orale. Le traitement des 160-méthyl-l7-ones (IX) avec le bromacétylure de 71 34134 8 2107905 10 bismagnésium dans un solvant organique aprotique au reflux, par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxanne, des éthers, le benzène, le toluène, etc., donne les composés 17a-éthynyliques (X) correspondants qui produisent, par hydrolyse acide, les proges-tines à substituant 16p-méthylique, de formule XI, douées d'activité par voie orale. L'invention concerne également l'utilisation de certains des composés qu'elle cnncerne, comme intermédiaires dans la préparation d'autres composés doués d'activité pharmacologique. Le schéma réactionnel suivant illustre un autre aspect de l'invention. r2J2?JC=cH Me 5î^d/SrC03 H2 HVkeOK/K-O XIV Li/NH- 1-iWtnoxy- 2-propano THF XVI 15 (R1 et R2 on^ ^es définitions données ci-dessus). Comme décrit dans ce qui précède, les composés de formule V peuvent être traités avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium pour former des composés de formule XIV. Ces composés sont ensuite réduits pour former des composés de formule XV. Une hydrolyse subséquente des composés de formule XV donne les androgènes et les composés anaboliques de formule XVI. Ce schéma a été utilisé pour définir les composés I6p-méthy- 71 34134 9 2107905 liques, mais on peut aussi obtenir les composés 16a-méthyliques épimères par des procédés qui sont entièrement analogues à ceux que l'on utilise. Des composés intermédiaires de formule VIII, qui ont été 5 décrits ci-dessus, peuvent aussi être hydrolysés pour former les nouveaux androgènes et composés anaboliques de formule XVII, conformément au schéma réactionnel suivant : (R^ et R2 ayant les définitions données ci-dessus). L'expression "alkyle inférieur" utilisée dans le présent 5 mémoire désigne des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite et à chatne ramifiée qui comprennent les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-hexyle, etc. Le terme "cycloalkyle" est utilisé pour désigner des radicaux cycldaliphatiques contenant 3 à environ 7 atomes de carbone. Le terme "polycarbonalkyle" 10 est utilisé pour désigner des groupes alkyle contenant 2 à environ 18 atomes de càrbone. Le symbole Me est utilisé pour désigner un substituant méthyle. Les composés de formules XIII et XI, expérimentés in vivo, ont donné des résultats divergents dans des essais pharmacologi-15 ques normalisés. On a constaté que les composés de formule XI ont une très grande activité anti-oestrogénique et une faible activité progestationnelle, tandis que les composés de formule XIII ont une feible activité anti-oestrogénique et une forte activité progestationnelle. 20 Les composés de formule XIII et de formule XI ont été soumis à l'essai d'une détermination de l'activité anti-oestrogénique de la façon suivante : 71 34134 10 2107905 On administre 2 p.g d'oestrone par voie sous-cutanée, en même temps^ue le composé d'essai,à des souris du sexe femelle, en quatre parties égales pendant quatre jours. On effectue des frottis vaginaux dans l'après-midi du cinquième jour et dans la 5 matinée du sixième jour. Les composés actifs réduisent la proportion des souris qui répondent à l'oestrone par une sclérifi-cation des cellules épithéliales vaginales. La progestérone est utilisée comme témoin avec un taux d'estimation de 100 °/o. Le composé de formule XIII, lorsqu'il est administré par voie sous-10 cutanée à une dose de 1 mg, a un/^cPa.ctivité anti-oestrogènique de 100 fo. Le composé de formule XI, administré de la même manière, a un taux d'activité anti-oestrogénique de 100 à la dose de 400 ng. On a également soumis les composés de formule XIII et 15 de formule XI à un essai de détermination de l'activité progestationnelle, de la façon suivante : On prépare des lapins immatures du sexe femelle par injection sous-cutanée de 5 \ig de 17f3-oestradiol pendant six jours. Les lapins préparés reçoivent ensuite le composé d'essai, par 20 injection sous-cutanée, chaque jour pendant cinq jours, et on procède à leur autopsie le sixième jour. On estime l'activité progestationnelle par l'évaluation histologique de la prolifération glandulaire utérine. On utilise la progestérone comme substance étalon, avec un taux d'estimation de 100 Le composé de 25 formule XIII, à une dose sous-cutanée de 85 jig, a un taux d'estimation de 140 io, tandis que le composé de formule XI a un taux d'estimation de 50 i° à la dose sous-cutanée de 250 (ig. Pour illustrer l'activité antilipémique des gona-1,3,5(10)-triènes de la présente invention, on administre le composé VI 30 par voie orale,une fois par jour, à la dose de 2 mg par jour pendant trois jours, à des rats sevrés du sexe mâle, ayant absorbé préalablement un régime hypercholestérolémique pendant trois semaines, et groupés sur la base de leur teneur moyenne en cholestérol dans le sérum, déterminée sur 0,01 millilitre de sérum 35 séparé de l'échantillon de sang prélevé dans la région caudale et recueilli dans un tube capillaire. Le taux de cholestérol dans le sérum est déterminé dans la matinée du quatrième jour 71 34134 n 2107905 de la série d'essais. L'activité antilipémique du composé VI est mise en évidence par l'activité d'abaissement du taux de cholestérol .du sérum de 100 % sur la base de l'oestrone utilisée, comme étalon. Cette activité de 100 s'exerce à la dose de 5 2 mg de composé VI par jour. L'activité anti-amibienne du composé de formule II est mise en évidence par la destruction à 97 % de E. histolytica à la dose de 250 jig par millilitre dqfeomposé. Le test réel est conduit en incorporant le composé II dans une phase aqueuse diluée 10 du milieu à deux phases de Boeck-Drbohlav modifié, renforcé à l'amidon de riz. Le milieu est ensuite inoculé avec des poly-bactéries et un nombre connu de cellules parasites de E. histolytica HIH 200. Après 48 heures d'incubation à 35°C, on compte les cellules parasites. On détermine ainsi la quantité minimale 15 de composé II nécessaire pour inhiber totalement le développement de E. histolytica (l'émétine utilisée comme étalon a une valeur de 0,488). On détermine en outre l'activité trichomonacide des composés de formule II i»-Vitro, par addition de 12,5 mg à 2,5 mil-20 lilitres d'un tampon au phosphate à 1 pour produire une solution dont le pE est égal à 6. On effectue deux autres dilutions dans le même tampon. On transfère un échantillon de 1 millilitre de chaque dilution dans de petits tubes à essai stérilisés, à bouchon vissé, contenant 3,8 millilitres de milieu "Diamond" 25 (America Type Culture Collection, Rockville, Md.) et 0,1 mil-litre de sérum de veau. On inocule chaque tube à essai avec 0,1 millilitre d'une culture âgée de 48 à 72 heures de Trichomonas vaginalis,souche ATCC N° 13972. On inocule de la même façon un tube à essai témoin ne contenant pas la substance d'es-30 sai. Les tubes à essai sont agités modérément par secousses, puis soumis à l'incubation pendant 48 heures à 30°C. Ensuite, on agite les tubes modérément par secousses et, en utilisant une pipette Pasteur, on dépose une goutte sur une chambre de comptage des éosinophiles,de Spiers-Levy. On examine la 35 chambre au microscope à contraste de phases. Le nombre d'organismes au millimètre carré, multiplié par 5000, exprime le nombre d'organismes par millilitre. La différence des nombres 71 34134 12 2107905 d'organismes entre la solution témoin et la solution d'essai représente l'activité relative du composé d'essai et, si on l'exprime par un pourcentage, le taux de destruction à la dose indiquée est de 93 $ à la dose de 50 |j,g par millilitre et de 100 a/o 5 à la dose de 100 ng par millilitre pour les composés de formule II. Les compositions suivantes illustrent des formulations spéciales qui constituent des formes posologiques, utilisables eqifaéàecine humaine, de divers composés de l'invention : Des formulations à très faible dose pour l'usage contra-10 ceptif, contiennent les ingrédients suivants : m& dl-13-éthyl-17-hydroxy-16a-méthyl-18,19-dinor-17«-prégn-4-ène-20-yne-3-one 0,01 o, 025 0,050 0,075 15 Cellulose microcristalline, N.F. 20,000 20, 000 20,000 20,000 "Amberlite" IRP-88 (Rohm and Haas) 1,000 1, 000 1,000 1,000 20 Stéarate de magnésium U.S.P. 0,220 o, 220 0,220 0,220 Lactose, U.S.P., quantité suffisante pour 100,000 100, 000 100,000 100,000 Des comprimés destinés au traitement des troubles fonc- tionnels chez la femme contiennent les ingrédients suivants : 25 ÏÏS dl-13-éthyl-17a-éthyny1-17-hydroxy-16B-méthylgon-4-ène-3-one 5, 0 10,0 20, 0 Méthylcellulose, 400 cPo, U.S.P. 12, 0 12,0 24, 0 Acide stéarique en poudre, U.S.P. 3, 0 3,0 6, 0 Talc, U.S.P. 1, 0 1,0 3, 0 Lactose (séché par pulvérisation), U.S.P., quantité suffisante pour •» o o 0 100,0 200, 0 Des comprimés destinés à abaisser le taux de cholestérol du sérum contiennent les ingrédients suivants : 71 34134 13 2107905 HL dl-13-éthyl-17_éthynyl-3-méthoxy-16a-méthylgona-1,3,5( 10)-triène- 17P-ol 5,0 7,5 10,0 Méthylcellulose, 400 cPo, U.S.P. 12,0 12,0 24,0 Acide stéarique en poudre, U.S.P. 3,0 3,0 6,0 Talc, U.S.P. 1,0 1,0 3,0 Lactose (séché par pulvérisation), U.S.P., quantité suffisante pour 100,0 100,0 200,0 10 Des comprimés destinés au traitement de troubles fonction nels chez la femme ou au contrôle du cycle ovarien contiennent les ingrédients suivants : mg dl-13-éthyl-17-hydroxy-16a-méthyl-15 18,19-dinor-17a-prégn-4-ène-20-yne-3- one 1,0 2,5 5,0 Méthylcellulose, 400 cPo, U.S.P. 12,0 12,0 24,0 Acide stéarique en poudre, U.S.P. 3,0 3,0 6,0 Talc, U.S.P. 1,0 1,0 3,0 Lactose (séché par pulvérisation), U.S.P., quantité suffisante pour 100,0 100,0 200,0 20 mg dl-13-éthyl-17-hydroxy-I6a-méthyl- 18,19-dinor-17a-prégn-4-ène-20- yne-3-one 1,0 25 Ethynyl oestradiol, U.S.P. 0,05 "Avicel" (American Viscose Corporation) 20,00 Stéarate de magnésium, U.S.P. 0,80 lactose, U.S.P., quantité suffisante 30 pour 100,00 Une capsule destinée au traitement des troubles fonctionnels chez la femme ou au contrôle du cycle ovarien contient les ingrédients suivants : mg 35 dl-13-éthyl-17-hydroxy-16a-méthyl-18,19-dinor-17a-prégn-4-ène-20- yne-3-one 1,0 Ethynyl oestradiol, U.S.P. 0,05 Stéarate de magnésium, U.S.P. 15,00 40 Lactose, U.S.P., quantité suffisante pour 350,00 71 34134 2107905 14 Ainsi, les composés sont intéressants pour provoquer des effets hormonaux sélectifs. Par exemple, le composé, à forte activité anti-oestrogène et faible activité progestogène de formule XI peut être utilisé comme contraceptif par l'adminis-5 tration d'une dose en régime continu, et le composé de formule XIII peut être utilisé comme composant progestogène d'une composition contraceptive à cycle progestogénique-oestrogénique. EXEMPLE 1 dl-13-éthyl-3-méthoxy-l6 5-(diméthylaminométhyl)gona-l.3.5(10)-10 triène-17-one On chauffe au reflux pendant deux heures un mélange de 5,0 g de dl-13-éthyl-3-méthoxygona-1.3»5( 10)-triène-17-one, 4,0 g de paraformaldéhyde, 12,0 g de chlorhydrate de diméthylamine et 150 ml d'alcool isoamylique. On refroidit et on chasse le 15 solvant sous vide. On fait digérer le résidu avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait convenablement au chloroforme. On sèche et on évapore l'extrait sous vide, puis on triture le résidu avec de l'éther et on filtre pour obtenir 2,03 g d'une substance solide fondant à 190-192°C. On rassemble la matière 20 solide avec une solution de carbonate de potassium (3,0 g) dans l'eau (100 ml) et on chauffe au bain-marie bouillant pendant 10 minutes. On refroidit et on extrait le mélange à l'éther. On lave, on sèche et on évapore l'extrait sous vide, puis on cristallise l'huile résultante dans du méthanol pour-obtenir 25 0,84 g Vs *^CÎ- 14..1. t indiqué dans le titrq^ondant à 10T-103°C, et une sscot.de récolte de 0,52 g de produit fondant à 123-124°. On rasso bjp le» substances solides dans du chlorure de méthylène, on traite du charbon décolorant, on filtre et on chasse le solvant vU;u, Par cristallisation de l'huile dans du métha- 30 nol, on obtiens 1,03 g du produit pur indiqué dans le titre, fondant à 126-129°, X = 5,80 fi. DIoa • ^ Analyse: C % H # H fo Calculé pour : 77,70 9,36 3,94 Trouvé : 77,48 9,45 4,13 ^ Par des opérations analogues, on prépare les composés suivants : BAD ORIGINal 71 34134 15 2107905 dl-15-n»propyl-3-éthoxy-16 £ (diéthyl-aminométhyl)-gona-1,3,5(10)-triène-17-one dl-13-n-nonyl-3-propoxy-16 £ (diéthylaminométhyl)-gona-1,3,5 (10)-triène-17-one 5 dl-13-n-dodécényl-3-éthoxy-16 £ (n-propyl-aminométhyl)- gona-1,3,5(10)-triène-17-one dl-13-n-propyl-3-cyclopentyloxy-16 £ (diéthylaminométhyl)-gona-1,3*5(10)-triène-17-one dl-13-éthyl-3-cyeloheptyloxy-16£ -(diéthylaminométhyl)-10 gona-1,3,5(10)-triène-17-one. EXEMPLE 2 d]-13-éthvl-5-méthoxy-16-méthylènegona-1.3.5(10)-triène-17-one On chauffe au reflux un mélange de 40,0 g de dl-13-éthyl-3-oéthoxygona-1,3,5(10)-triène-17-one, 15,0 g de paraformaldéhyde, 15 60,0 g de chlorhydrate de diméthylamine et 500 ml de dioxanne anhydre,dans un extracteur de Soxhlet chargé de tamis moléculaires N° 4Â (1,6 mm) pendant deux heures.On ajoute encore 15,0 g de paraformaldéhyde et on continue de chauffer au reflux pendant 3 heures. On refroidit et on chasse le solvant sous vide. On 20 fait digérer le résidu avec une solution de carbonate de potassium (120 g) dans 600 ml d'eau, puis on extrait convenablement avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (en utilisant suffisamment d'éther pour maintenir la phase organique moins dense que la phase aqueuse). On lave, on sèche et on évapore l'extrait 25 sous vide, puis on cristallise le résidu dans du méthanol pour obtenir 37,0 g du produit indiqué dans le titre, fondant à 142-145°. On obtient un échantillon analytique par recristalli-sation dans l'éthanol absolu ; cet échantillon fond à 146-148° ; \ - 5,81 et 6,09 |x, X Bt0H = 225 mu (c = 15 200). 30 aax. max. Analyse î C fi H % Calculé pour : 81,25 8,44 Trouvé : 81,06 8,36 Par des opérations analogues, on prépare les composés 35 suivants : 71 34134 16 2107905 dl-13-n-butyl-3-éthoxy-16-méthylène-gona-1,3,5(10)-triène-17-one dl-15-n-he ptad é c.vl -3-éthoxy -16-méthylène-gona-1, 3,5( 10)-triène-17-one 5 dl-13-éthyl-3-cyclobutyloxy.-16-méthylène-gona-1,3,5(10)- triène-17-one. EXEMPLE 3 dl-13-éthyl-3-méthoxy-168-méthylgona-1.3.5(10)-triène-17-one On traite préalablement un mélange de palladium à 5 % 10 fixé sur du carbone (1/0 g) et 50 ml d'éthanol absolu, avec de l'hydrogène sous pression de 1 bar, puis on ajoute une solution de 3,00 g de dl-13-éthyl-3-méthoxy-16-méthylène-gona-1.3.5(10)- triène-17-one dans 200 ml d'un mélange d'éthanol et de tétra- hydrofuranne et on continue de traiter à l'hydrogène jusqu'à ce 15 que l'absorption d'un équivalent du gaz soit terminée. On filtre et on évapore le solvant sous vide. On traite le résidu dans du chlorure de méthylène avec du charbon décolorant, on filtre et on remplace le solvant par de l'éthanol, par ébullition. On laisse reposer le filtrat jusqu'à cristallisation complète pour 20 obtenir 2,67 g du produit pur indiqué dans le titre, fondant à 146-150° ; ^ °r = 5,78 y. max. Par des opérations analogues, on prépare les composés suivants : dl-13-n-pentyl-3-cyclopentyloxy-16p-méthyl-gona-1,3,5(10)-25 triène-17-one dl~13-éthyl-3-cyclopropyloxy-160-méthyl-gona-1,3,5(10)-triène-17-one. EXEMPLE 4 dl-13-éthvl-17a-éthynyl-3-méthoxy-16a-méthyl-gona-1.3.5(10)-30 triène-173-qI On dissout 10,0 g de dl-13-éthyl-3-méthoxy-168-méth.vl-gona-1,3,5(10)-triène-17-one dans 100 ml de benzène et 250 ml de diméthylsulfoxydq&nhydre ; ensuite, on fait barboter de l'acétylène gazeux purifié dans la solution pendant 1 heure. 35 On ajoute 5,0 g de complexe d'acétylure de lithium et d'éthylène-diamine et on agite la solution sous atmosphère d'acétylène pendant 1 heure. On ajoute un supplément de 5,0 g du complexe utilisé comme réactif et on agite pendant encore 1 heure 71 34134 17 2107905 sous atmosphère d'acétylène. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on l'extrait à l'éther, on lave, on sèche et on évapore' l'éther sous vide. On ajoute de l'éther et on laisse reposer à 10°C, puis on filtre le sous-produit dimère. 5 On évapore le filtrat sous vide, on dissout l'huile dans une petite quantité de méthanol et on laisse reposer. On sépare par filtration des traces de matière première, puis on évapore le filtrat sous vide et on place l'huile résultante sous le vide poussé de la pompe. On dissout l'huile dans une petite quantité 10 d'éther et on gratte pour provoquer la cristallisation. On laisse reposer jusqu'à ce que la cristallisation soit terminée, puis on ajoute de l'heptane et on triture la substance solide. On filtre pour obtenir 5,6 g du produit indiqué dans le titre, fondant à 108-111°. On obtient un échantillon analytique par recris-15 talliaation dans l'heptane, cet échantillon fondant à 124-127° ; \ ^ = 2,92 et 3,08 \x. aax. Analyse : C 1° H tfo Calculé pour ^23^"yp2 : 81,61 8,93 Trouvé : 81,47 8,68 20 Par des préparations analogues, on obtient les composés suivants : dl-13-n-hexyl-17a-éthynyl-3-cyclohexyloxy-16a-méthyl-gona-1,3,5( 10)-triène-17P-ol dl-13-n-tétradécyl-17a-éthynyl-3-cyclopentyloxy-16a-25 méthyl-gona-1,3,5(10)-triène-173-ol dl-13-n-octyl-17a-éthynyl-3-éthoxy-16a-méthyl-gona-1,3,5(10)-triène-17P-ol dl-13-n-heptyl-17a-éthynyl-3-propoxy-16a-méthyl-gona-1,3,5(10)-triène-17P-ol 30 EXEMPLE 5 dl-13-éthyl-17a-é thynyl-3-méthoxy-16(3-méthyl-gona-1,3,5(10)-triène-17B—ol On équipe un ballon d'un agitateur, d'un tube de barbotage de gaz et d'un condenseur comportant à la sortie un tube de 35 driérite. On introduit dans le ballon 400 ml de tétrahydrofuranne anhydre, puis on ajoute 125 ml de solution de bromure de métbyl-magnésium 3M dans l'éther. On fait barboter de l'acétylène gazeux 71 34134 18 2107905 dans la solution sous agitation pendant trois heures, puis on ajoute 6,00 g de dl-13-éthyl-3-méthoxy-168-méthylgona-1,3,5(10)-triène-17-one. On chauffe le mélange réactionnel au reflux sous atmosphère d'acétylène pendant quatre heures. On 5 laisse refroidir le mélange réactionnel, puis on le laisse reposer pendant environ seize heures. On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium à 20 $. On extrait convenablement à l'éther,puis on lave, on sèche et on évapore l'éther sous vide. On dissout l'huile résultante dans 10 du benzène et on fait passer la solution à travers une colonne de fluorosilicate. On chasse le benzène sous vide. On dissout l'huile résultante dans 10 $ d'éther dans l'heptane et on fait passer la solution à travers une courte colonne de fluorosilicate, puis on chasse le solvant sous vide. On dissout l'huile dans du 15 méthanol, puis on refroidit la solution et on gratte pour provoquer une cristallisation. On obtient par filtration 1,20 g du produit indiqué dans le titre, fondant à 50-55°. On dissout la substance solide dans du chlorure de méthylène, on traite la solution avec du charbon décolorant et on filtre. On chasse le 20 chlorure de méthylèn^ef on^ifissout l'huile dans du méthanol. On refroidit, on introduit un germe cristallin et on dilue lentement avec de l'eau. On obtient par filtration 1,12 g du produit pur indiqué dans le titre, fondant à 75-78° ; \ = 2,89 j, *7 A /" dQX • et 3,06 \x• 25 Analyse : C c/o E % Calculé pour C^H^Og : 81,61 8,93 Trouvé : 81,83 8,84 On prépare d'une manière analogue les composés suivants : dl-1?-n»p~opyl-17a-éthynyl-3-cyclobutyloxy-16p-méthyl-30 gona-1?3,5(lO)-triène-17P-ol dl-13-n-hexyl-17a-éthynyl-3-éthoxy-16p-méthyl-gona-1»3,5(10)-triène-178-ol dl-13-n-butyl-17a-éthynyl-3-propoxy-168-méthyl-gona-1,3,5(1û)-triène-178-ol 35 EXEMPLE 6 dl^l3-éthyl-3-méthoxy-16g-méthyl-gona-1,3,5(10)-triène-178-ol On refroidit une solution de tri-tertio-butoxy-hydrure 71 34134 19 2107905 de lithium et d'aluminium (3,0 g) dans du tétrahydrofuranne (150 ml) avec un bain de méthanol et de glace,puis on ajoute 2,00 g de dl-13-éthyl-3-méthoxy-168-méthyl-gona-1.3.5(10)-triène-17-one. On agite la solution froide pendant une durée 5 totale de vingt heures, en laissant le bain de glace se réchauffer à la température ambiante. On ajoute 20 ml d'eau, puis 100 ml de solution aqueuse à 10 fi d'acide acétique, et on chasse ensuite le tétrahydrofuranne sous vide. On extrait le mélange résultant avec de l'éther, puis on lave, on sèche et on évapore l'extrait 10 sous vide. Par cristallisation de l'huile résultante dans de l'hexane et filtration, on obtient 1,81 g du produit indiqué dans le titre, fondant à 124-126°. On dissout la substance solide dans du chlorure de méthylène, on traite la solution avec du charbon décolorant et on filtre. On chasse le solvant sous vide et 15 on cristallise l'huile dans de l'hexane pour obtenir 1,43 g du produit pur indiqué dans le titre, fondant à 127-129° ; \ KBr =2,8 n. max. Analyse : C fi H fi Calculé pour ^21^30^2 : 80,21 9,62 20 Trouvé : 80,18 9,41 EXEMPLE 7 dl-13-éthvl-3-méthoxy-16B-méthyl-gona-2.5(10)-dlène-17g-ol On ajoute à une solution de 9,20 g de dl-13-éthvl-3-méthoxy-16(3-méthyl-gona-1,3,5 ( 10)-triène-17B-ol dans 250 ml de tétrahydro-25 furanne anhydre et 160 ml de 1-méthoxy-2-propanol, 1 litre d'ammoniac liquide fraîchement distillé, puis un supplément de 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite et on ajoute du lithium métallique (15 g) en petits morceaux, à une vitesse d'addition évitant un reflux énergique de l'ammoniac. On agite pendant 30 encore une heure lorsque l'addition est terminée, puis on ajoute goutte à goutte de l'éthanol absolu, jusqu'à ce que la couleur bleue ait disparu. On ajoute avec précaution 80,0 g de chlorure d'ammonium en petites portions, puis de l'eau chaude pour évaporer l'ammoniac et pour réchauffer le mélange à la température 35 ambiante. On extrait à l'éther,puis on lave, on sèche et on 71 34134 20 2107905 évapore l'extrait sous vide. Par trituration de la substance solide avec de l'hexane et filtration, on obtient 7,0 g du trn-, produit indiqué dans le titre, fondant à 145-150° ; \ = 2,93 max 5 Analyse : C % H % Calculé pour C21Ii32^2 : 79,70 10, 19 Trouvé : 79,55 10,11 Par des opérations analogues, on prépare les composés suivants : 10 dl-13-n-propyl-3-éthoxy-16p-méthylgona-2,5(10)-diène- 17p-ol dl-1 3-n-butyl-2-cyclopentyloxy-1 6|3-méthylgona-2, 5(1 0)-diène-17P-ol dl-13-n-nonyl-3-propoxy-16p-méthylgona-2,5(10)-diène- 15 17p-ol 71 34134 21 2107905 EXEMPLE 8 dl-15-éthvl-3-méthoxv-16 B-méthvlgon|ft-? T 5(10)-diène-17-one On dissout 1,00 g de dl-13-éthyl-3-méthoxy-16 B-méthylgona-2,5(10)-diène-17B-ol dans 20 ml de diméthylsulfoxyde et 4 ml 5 d'anhydride acétique et on laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 22 heures, On verse le mélange dans 250 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et on agite le mélange par secousses pendant 1 heure. On filtre et on sèche la substance solide résultante pour obtenir 0,95 g du pro-10 duit indiqué dans le titre, fondant à 136-140°. On dissout la matière solide dans de l'éther contenant une petite quantité de tétrahydrofuranne et quelques gouttes de pyridine, puis on traite avec du charbon décolorant. On filtre et on chasse le solvant sous vide. On dissout l'huile résultante dans du méthanol (avec quelques 15 gouttes de pyridine) et on laisse reposer pour former des prismes de grandes dimensions. On filtre pour obtenir 0,75 g du produit pur indiqué dans le titre, fondant à 138-141° ; \ = 5,78 n. Analyse C $ H % Calculé pour C21H30°2 : 80,21 9*62 20 Trouvé ï 80,31 9»56 Par àes opérations analogues à celles qui sont décrites ci-dessus, on prépare les composés suivants : dl-13-n-propyl-3-éthoxy-16 P-méthylgona-2,5(10)-diène-17-one dl-13-n-butyl-3-cyclohexyloxy-16p-méthylgona-2,5(10)-diène-25 17-one dl-13-n-nonyl-3-propoxy-16p-méthylgona-2,5(10)-diène-17-one EXEMPLE 9 dl-13-éthvl-17a-éthvnvl-3-méthoxy-16g-méthvlgona-2.5(10)-diène-176-01 30 On dissout 3,00 g de dl-13-éthyl-3-méthoxy-16p-méthylgona- 2,5(10)-diène-17-one dans 50 ml de benzène, on ajoute 125 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, puis on fait barboter de l'acétylène gazeux purifié dans la solution sous agitation pendant 45 minutes. On ajoute 2,00 g de complexe d'acétylure de lithium et d'éthylène-35 diamine et on agite le mélange réactionnel sous atmosphère d'acétylène pendant 1 heure. On ajoute un supplément de 2,00 g du complexe réactif, on agite pendant encore 1 heure, puis on verse le 71 34134 22 2107905 mélange réactionnel dans de l'eau glacée. On extrait le mélange à l'éther, puis on le lave, on le sèche et on évapore l'extrait sous vide. Par séchage de l'huile résultante sous le vide de la pompe, puis grattage en présence d'hexane froid et filtration, 5 on obtient 1,31 g du produit indiqué dans le titre, fondant à 83-89°. EXEMPLE 10 dl-13-éthvl-17a-éthmvl-17B-hvdroxy-16g-méthvlgon-4-ène-3-one On prépare une solution de 90 ml de méthanol, 4 ml d'acide 10 chlorhydrique concentré et 6 ml d'eau, puis on ajoute 1,31 g de dl-13-éthyl-17a-éthynyl-3-méthoxy-16a-méthylgona-2,5(10 )-diène-17|3-ol et on agite pendant 1 heure. On ajoute de l'eau et on extrait à l'éther, puis on lave, on sèche et on évapore l'extrait sous vide. On dissout l'huile dans du benzène et on fait passer la 15 solution à travers une colonne de fluorosilicate. On sèche le benzène sous vide. On dissout l'huile résultante dans une petite quantité d'éther et on ajoute de l'hexane en triturant pour provoquer la cristallisation. Par filtration, on obtient 0,37 g du produit indiqué dans le titre, sous la forme d'un produit de sol- 20 vatation fondant à 91-95° ; \ mT = 3,05 et 6,05 H ; \ Et0H = 239 mu max max (c = 14 800). Par des opérations analogues, on prépare les composés suivants : dl-13-n-pentyl-17a-éthynyl-17 p-hydroxy-16a-méthylgon-4-ène- 25 3-one dl-13-n-décyl-17a-éthynyl-17P-hydroxy-16a-méthylgon-4-ène- 3-one dl-13~n-propyl-17a-éthynyl-17f3-hydroxy-16 a-méthy lgon-4-ène- 3-one 30 dl-13-n-butyl-17 a-éthynyl-17 P-hydroxy-16 a-mé thylgon-4-ène- 3-one EXEMPLE 11 dl-13-é thyl-17a-éth.vnyl-3-méthoxy-16B-méthvlgona-2.5 ( 10)-diène-176- 35 On équipe un ballon d'un agitateur, d'un tube de barbotage de gaz et d'un condenseur à la sortie duquel se trouve un tube de driérite, puis on ajoute 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 71 34134 23 2107905 70 ml de bromure de méthylmagnébium 3M dans l'éther. On fait barboter de l'acétylène gazeux purifié dans la solution sous agitation pendant 1,5 heure. On ajoute 2,65 g de dl-13-éthyl-3-méthoxy-l6{3-méthylgona-2,5(10)-diène-17-one et on chauffe le mélange réaction-5 nel au reflux pendant 4 heures. On refroidit et on laisse reposer à la température ambiante pendant environ 16 heures. On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse à 20 % de chlorure d1ammonium (1500 ml), puis on extrait à l'éther. On lave, on sèche et on évapore l'extrait sous vide. On dissout l'huile résultante 10 dans de l'hexane, on traite avec du charbon décolorant, on filtre et on chasse l'hexane sous vide. On dissout l'huile résultante dans du méthanol, on laisse reposer, puis on filtre la petite quantité de sous-produit. On chasse le méthanol sous vide, on le remplace par une petite quantité de méthanol, puis on refroidit 15 et on gratte pour provoquer la cristallisation. On filtre le mélange refroidi pour obtenir 1,58 g du produit indiqué dans le titre, fondant à 128-131°. X ^ = 2,95 et 3,11 |i. Par des opérations analogues, on prépare le composé suivant : 20 dl-13-n-propyl-17 a-éthynyl-3-cyclopentyloxy-16 (3-méthylgona- 2,5(10)-diène-17-ol EXEMPLE 12 dl-1 l-éthvl-17a-éthvn.vl-17B-hvdroxv-168-méth.vlgon-4-ène-3-one On dissout 4 ml d'acide chlorhydrique concentré et 6 ml 25 d'eau dans 90 ml de méthanol, puis on ajoute 1,58 g de dl-13-éthyl-17oc-éthynyl-3-mé thoxy-16 p-méthylgona-2,5(10)-diène-17 p-ol et on agite à la température ambiante pendant 2 heures. On verse la solution limpide dans de la saumure, on l'extrait à l'éther, puis on lave, on sèche et on évapore l'extrait sous vide. On fait 30 cristalliser l'huile par grattage en présence d'éther, puis on triture la substance solide avec un mélange d'éther et d'hexane à 1 s 1 et on filtre pour obtenir 1,35 g du produit indique' dans le titre, fondant à 163-165°. On obtient un échantillon analytique par recristallisâtion dans un mélange d'isopropanol-heptane ; ce 35 produit fond à 167-169° ;!i ^ = 2,98, 3,12 et 6,04 n. X « 239 m(c = 17 100). 71 34134 24 2107905 Analyse : C # H i° Calculé pour C22H30°2 : 80,93 9»26 Trouvé : 80,65 9*02 Par des opérations analogues, on prépare les composés sui- 5 vants : dl-13-n-propyl-17 a-éthynyl-17 P-hydroxy-16 (3-mé thylgon-4-ène- 3-one dl-13-n-butyl-17a-éthynyl-17 P-hydroxy-16 p-mé thy lgon.-4-ène- 3-one 10 dl-13-n-nonyl-17a-éthynyl-17p-hydroxy-16 p-méthylgon-4-ène- 3-one EXEMPLE 13 dl-13.17 On effectue le traitement préalable d'un mélange de 1,0 g 15 de palladium à 5 i° fixé sur du carbonate de strontium et 25 ml d'acétate éthylique avec de l'hydrogène sous pression d'un bar, puis on ajoute une solution de 3,0 g de dl-13-éthyl-17a-éthynyl-3-méthoxy-1 6p-méthylgona-1,3»5(10)-triène-17P-ol dans 150 ml d'acétate éthylique et on poursuit le traitement avec de l'hydrogène 20 jusqu'à ce que l'absorption de gaz soit terminée. On filtre la solution avec un auxiliaire de filtration et on évapore le solvant sous vide. On traite le résidu dans du chlorure de méthylène avec du charbon activé, on filtre à l'aide d'un auxiliaire de filtration et on évapore le solvant sous vide. Par cristallisation du 25 résidu dans l'éthanol froid, on obtient le produit indiqué dans le titre. On a r-onstaté qu'en remplaçant le palladium fixé sur du carbonate de strontium par du palladium à 2 % fixé sur du carbonate de calcium dans l'éthanol, on hydrogène très efficacement, à la 30 pression atmosphérique, le groupe 17-éthynyle en groupe 17a-éthyle dans la série des composés 1ô|3-méthyliques. On hydrogène les dl-13-éthy 1-17a-éthynyl-3-méthoxy-l6a-aéthyl-gona-1,3,5(10)-triène-17-ols en dérivés 17a-éthyliques en utilisant le palladium fixé sur du carbone ou du carbonate de calcium dans 35 l'éthanol contenant suffisamment de tétrahydrofuranne pour solubiliser le composé sous des pressions manométriques élevées de l'ordre de 3,5 bars, ou des pressions supérieures. A la pression atmos 71 34134 25 2107905 phérique, l'éthanol utilisé ci-dessus comme solvant convient, mais l'hydrogénation cesse au stade du composé 17ct-vinylique. EXEMPLE 14 dl-15.17g-diéthvl-3-méthoxy-l6B-méthvlgona-2.5(10)-diène-17B-ol 5 On ajoute à une solution de 9#20 g de dl-13»17oc-diéthyl-3- méthoxy-16p-méthylgona-1,3»5(10)-triène-17P-ol dans 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 160 ml de 1-méthoxy-2-propanol, 1000 ml d'ammoniac liquide fraîchement distillé, puis un supplément de 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite, et on ajoute 15 g de lithium 10 métallique en petits morceaux,à une vitesse d'addition évitant un reflux énèrgique de l'ammoniac. On agite souvent pendant encore 1 heure pour que la dissolution soit complète, puis on ajoute goutte à goutte de l'éthanol absolu, jusqu'à ce que la couleur bleue ait disparu. On ajoute avec précaution 80,0 g de chlorure d'ammonium 15 par petites portions,puis de l'eau chaude pour évaporer l'ammoniac et réchauffer le mélange à la température ambiante. On extrait à l'éther, puis on lave, on sèche et on évapore l'extrait soiis vide. On trituré la substance solide avec de l'hexane et on filtre pour obtenir le produit indiqué dans le titre. 20 Par des opérations analogues, on obtient le dl-13»17o-diéthyl- 3-méthoxy-16 a-méthylgona-2,5(10)-diène-17 P-ol. EXEMPLE 1b dl-13.17g-diéthvl-178-hydroxv-16B-méthvlgon-4-ène-3-one - On prépare une solution de 90 ml de méthanol, 4 ml d'acide 25 ■ chlorhydrique concentré et 6 ml d'eau, puis on ajoute 1,31 g de dl-13117a-diéthyl-3-méthoxy-16 p-méthylgona-2,5(10)-diène-17 P-ol et on agite pendant 1 heure. On ajoute de l'eau et on extrait à l'éther, puis on lave, on sèche et on évapore l'extrait sous vide. On dissout l'huile dans du benzène et on fait passer la. solution 30 sur une colonne de fluorosilicate. On chasse le benzène sous vide. "On dissout l*-hu±le résultante dans une petite quantité d'éther et on ajoute de l'hexane, puis on triture pour provoquer la cristal-lisàtion. Oh filtre pour obtenir le produit. Par des opérations analogues, on obtient la dï-13",17 71 34134 26 2107905 EXEMPLE 16 dl-13-éth.vl-17B-hvdroxv-16B-méthvlgon-4-ène-3-one On ajoute 1,31 g de dl-13-éthyl-3-méthoxy-160-méthylgona-2,5(10)-diène-17P-ol à une solution de 90 ml de méthanol, 4 ml d'acide 5 chlorhydrique concentré et 6 ml d'eau, et on agite le mélange pendant 1 heure. On ajoute de l'eau et on extrait le mélange à l'éther, puis on lave le produit, en le sèche et on évapore le solvant sous vide. On dissout l'huile résultante dans une petite quantité d'éther et on ajoute de l'hexane, puis on triture pour provoquer la cris-10 tallisation. On filtre pour obtenir le produit. 71 34134 27 2107905 REVESDICATIOHS 1. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé de formule : (dans laquelle Z représente l'un des groupes : OR, et un A représente une insaturation, pour former/1,3,5(10)-triène, un 2,5(10)-diène et un noyau de 4-monoène ; 1 est choisi entre un groupement 10 OH -S et, lorsque A est un 2,5(10)-diène et un noyau de 4-monoène, un groupement 15 0 R' Y est choisi entre un groupe méthyle et le groupe CH2N / \ R, Rj est un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyle inférieur ; R2 20 est un groupe alkyle de formule -C^E^^i dans laquelle n est un nombre entier supérieur à 1 ; R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcynyle inférieur ; R^ et 71 34134 28 2107905 Rg sont des groupes alkyle inférieurs) et un véhicule acceptable du point de vue physiologique. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que le composé répond à la formule : 10 (dans laquelle R1 est choisi entre un groupe alkyle inférieur et un groupe cycloalkyle ; R2 est un groupe polycarbonalkyle ; est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alcynyle inférieur et T est un groupe méthyle ou un groupe /S -CH2N^ dans lequel R^ et Rg sont des groupes alkyle inférieurs). R6 3. Composition suivant la revendication 2, caractérisée par le fait que le composé est l'un des composés suivants : 13-éthyl-17 cc-éthynyl-3-méthoxy-16a-méthylgona-1,3,5( 10)-triène-17p-ol, 15 13-é thyl-17 a-éthynyl-3-mé thoxy-16 p-méthylgona-1,3»5( 10) -triène-17 (3-ol, 13,17oc-diéthyl-3-méthoxy-16p-méthylgona-1,3 » 5 ( 10 )-triène-17 P-ol ou 13-éthyl~3-méthoxy-16£-(diéthylaminométhyl )gona-1,3,5(10)-triène-17-one. 4. Composition suivant la revendication 1, caractériserai 20 le fait que le composé répond à la formule : 71 34134 29 2107905 ^CH. OH IL dans laquelle X est l'un des groupes -C- et — ; R,, est un groupe polycarbonalkyle ; et R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alcynyle inférieur. 5 5. Composition suivant la revendication 4» caractérisée par le fait que le composé est la 13» 17a-diéthyl-17P-hydroxy-16oc-méthyl-gon-4-ène-3-one ou la 13»17a-diéthyl-17P-hydroxy-l6p-méthylgon-4-ène-3-one. 6. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par 10 le fait que le composé est la 13-éthyl-170-hydroxy-16 p-méthylgon- 4-ène-3-one. 7. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à l'une des formules suivantes t et Rr • CH. 71 34134 30 2107905 dans lesquelles G- est l'un des groupements OH 'R, C et X est l'un des groupements R1 est un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyle, est un groupe polycarbonalkyle ; est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcynyle inférieur ; est un atome d'hydro-10 gène ou un groupe alkyle inférieur. 8. Composé suivant la revendication 7, caractérisé par le fait qu'il est l'un des composés suivants : dl-13-éthyl-17a-éthynyl-3-méthoxy-16 a-méthylgona-1,3,5(10) -triène-17P-ol ; dl-13-éthyl-17 a-éthynyl-3-méthoxy-16p-méthylgona-1,3,5(10)-triène-17P-ol ; dl-13- 15 éthyl-3-méthoxy-16 p-méthylgona-1,3,5(10)-triène-17p-ol ; dl-13-éthyl-3-méthoxy-l6p-méthylgona-2,5(10)-diène-17P-one.; dl-13-éthyl-17a-éthynyl-3-méthoxy-16a-méthylgona-2,5(10)-diène-17£-ol ; dl-13-éthyl-17a-éthyl-17P-hydroxy-16p-méthylgon-4-ène-3-one ; dl-13-éthy1-17a-éthynyl-3-méthoxy-16 p-méthylgona-2,5(10)-diène-17P-20 ol ; dl-13-éthyl-3-méthoxy-16p-méthylgona-2,5(10)-diène-17p-ol ou dl-13-éthyl-17a-éthy1-17P-hydroxy-16a-méthylgon-4-ène-3-one. 9. Procédé de préparation d'un composé de formule : 71 34134 31 2107905 (dans laquelle est un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyle , et Rg est un groupe polycarbonalkyle), caractérisé par le fait qu'il consiste à faire entrer un composé de formule : (dans laquelle R^ et ont les définitions données ci-dessus) 5 en contaot avec un oomplexe d'acétylure de lithium et d*éthylène-diamine dans le diméthylsulfoxyde jusqu'à ce que la réaction soit sensiblement terminée, 10. Procédé de préparation d'un composé de formule : OH (dans laquelle R^ est un groupe alkyle inférieur et Rg est un groupe 10 polycarbonalkyle)» procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire entrer un composé de formule : 34134 2107905 32 O *1 (dans laquelle et R2 ont les définitions données ci-dessus) en contact avec le bromacétylure de bismagnésium dans le tétrahydrofuranne au reflux jusqu'à ce que la réaction soit sensiblement terminée. 11. Procédé de préparation d'un composé de formule : (dans laquelle R1 est un groupe alkyle inférieur et R2 est un groupe polycarbonalkyle), caractérisé par le fait qu'il consiste à faire entrer un composé de formule : OH &3O 3 71 34134 33 2107905 (dans laquelle et Rg ont les définitions données ci-dessus) en contact avec le bromacétylure de bismagnésium dans un solvant organique aprotique au reflux jusqu'à ce que la réaction soit sensiblement terminée. 5 1Z Procédé de préparation d'un composé de formule î RjO (dans laquelle R^ est un groupe alkyle inférieur et Rg est un groupe polycarbonalkyle), caractérisé par le fait qu'il consiste à faire entrer un composé de formule : 0 (dans laquelle R1 et Rg ont les définitions données ci-dessus) en 10 contact aveo un complexe d'acétylure de lithium et d'éthylène-diamine dans le diméthylsulfoxyde jusqu'à ce que la réaction soit sensiblement terminée. 13. Procédé de préparation d'un composé de formule : 1 34134 34 2107905 o (dans laquelle R1 est un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyle et R2 est un groupe polycarbonalkyle), caractérisé par le fait qu'il consiste à faire entrer un composé de formule î (dans laquelle R^ et Rg ont les définitions données ci-dessus) en contact avec l'anhydride acétique en présence dé diméthylsulfoxyde. 14* Procédé de préparation de 16-méthylgon-4-ène-3-one de formule : 34134 35 2107905 (dans laquelle Rg est un groupe polycarbonalkyle), caractérisé par le fait qu'il consiste à hydrolyser un composé de formule : OH 15. Procédé de préparation d'une 16-méthylgon-4-ène-3-one de formule : (dans laquelle Rg est un groupe alkyle de formule cnHgn+1 dans laquelle n est un nombre entier supérieur à 1), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste (a) à réduire une gonatriène-17-one de formule : 1 34134 36 2107905 pour produire le composé 17-hydroxy ; (b) à réduire le noyau A du triène en gonadiène-17p-ol correspondant de formule : (c) à oxyder le gonadiène-17P-ol en 17-one ; (d) à effectuer l'alcy-nylation avec un groupe alcynyle inférieur de la 17-one pour former un 17a-(alcynyle inférieur)-gonadiène-17P-ol de formule : (e) à hydrolyser le groupe pour former le dérivé 3-cétonique.