FR 2107950 A1 19720512 FR 7134364 A 19710924 71 34364 2107950 La présente invention concerne la préparation de 1,4—benzo-dioxannon intoreosanto du point de vue pharmacologique. 11' hi'/Mti Ù'm miihiiih'ii" (m 1 ,oxnrmn rnibotitué fondamentalement en position 2, répondant à la formule générale i 45 (dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène de nombre atomique n'excédant pas 35 ou un groupe alkyle ou alkoxy ayant un à six, de préférence un ou deux atomes de carbone, R^ est un groupe aliphatique saturé ayant 1 à 8, de préférence 2 à 6 atomes de carbone et n est un nombre entier de 2 à 6), et les sels 10 d'addition d'acides de ces benzodioxannes. Le substituant R peut être présent dans l'une quelconque des quatre positions disponibles du noyau benzénique du cycle de 1,4-benzodioxanne, c'est-à-dire dans la position 5-» 6-, 7- ou 8-. Le groupe R peut être, par exemple, un atome de chlore, de 15 brome, un groupe méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy, mais il s'agit de préférence d'un atome d'hydrogène. Le sel d'addition d'acide peut être tout sel acceptable du point de vue pharmacologique, par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le phosphate, le maléate acide, le 20 succinate acide, le tartrate acide ou le lactate acide des 1,4-benzodioxannes. Le substituant R1 peut être un groupe alkyle en à Cg, de préférence en Cg à, Cg, et il peut s'agir d'un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée. Lorsque c'est un groupe alkyle 25 à chaîne ramifiée, il peut s'agir d'un groupe tertio-alkyle. Des exemples de groupes alkyle convenables comprennent les groupes 71 34364 2 2107950 méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle- secondaire, tertio-butyle, amyle secondaire, tertio-amyle, n-hexyle, 2,2-diméthyl-n-butyle, 3>3-diméthyl-n-propyle, tertio-heptyle et tertio-octyle. A titre de variante, R* peut être un groupe cyclo-5 alkyle, par exemple un groupe cyelohexyle. Le groupe est un groupe polyméthylénique ne contenant pas plus de 6 atomes de carbone : on préfère que ce groupe consiste en deux, trois ou quatre groupes méthyléniques. Selon une des caractéristiques de l'invention, les 1,4-benzo-10 dioxannes à substituant fondamental, répondant à la formule générale donnée ci-dessus, peuvent être préparés par chauffage d'un 2(méthyle monosubstitué)~1,4-benzodioxanne de formule générale : R -rr\ — GHa^ (II) avec une mono-alkyl-sulfone de formule générale : Z,(GH2^n*S02*Rl (IXI) 15 (formules dans lesquelles R, R et n ont les définitions données ci-dessus, l'un des symboles X et Z est un atome d'halogène et l'autre est un groupe amino primaire). Ainsi, la réaction peut avoir lieu entre un 2-aminométhyl-1 ,'4-benzodioxanne et une oméga-halogénalkyl- sulfone à chaîne droite 20 dont le second groupe organique attaché à l'atome de soufre est un groupe aliphatique saturé en à CQ, ou entre un 2-halogénométhyl-1,4-benzodioxanne et une oméga-aminoalkyl-sulfone à chaîne droite dont le second groupe organique attaché à l'atome de soufre est un groupe aliphatique saturé en 0^ à Cg. Ces deux réactions conduisent à, 25 la formation d'un halogénhydrate de 1,4-benzodioxanne portant un substituant en position 2. Cet halogénhydrate peut être décomposé ensuite par traitement du produit brut avec un accepteur d'acide. On préfère utiliser un accepteur minéral d'acide et conduire la 71 34364 2107950 réaction en présence d'un solvant de la base ainsi libérée. Après séparation de la phase organique contenant la suifone sous la forme de la base libre, le solvant et les matières volatiles de bas point * d'ébullition qui sont présentes peuvent être éliminés de cette 5 phase, le résidu peut être repris dans un solvant volatil et la solution peut être traitée avec une solution d'un acide pour former le sel correspondant. Les 2-aminométhyl-1,4-benzodioxannes à partir desquels les aornnooéo de 1s présents invention peuvent être obtenus, comprennent 10 le 2-aminométhyl-1,4-benzodioxanne, le 2-aminométhyl-7-chioro-i,4-benzodioxanne, le 2-aminométhyl-8-mé thyl-1,4-benzodioxanne et le 2-aminomé thyl-8-mé thoxy-1,4-benzodioxanne. Des exemples d'oméga-halogénalkyl-sulfones à chaîne droite que l'on peut utiliser pour préparer les suifones de la présente 15 invention, comprennent le chlorure et le bromure de 3-(méthyl-8ulfonyl)-n-propyle, le chlorure et le bromure de 3-(éthyl-sulfonyl)-n-propyle, le chlorure et le bromure de 3-(isopropyl-sulfonyl)-n-propyle, le chlorure et le bromure de 3-(tertio-butyl-sulfonyl)-n-propyle, le chlorure et le bromure de 3-(tertio-amyl-sulfonyl)-n-propyle, 20 le chlorure et le bromure de 3-(cyclohexylsulfonyl)-n-propyle et le chlorure et le bromure de 4-(éthylsulfonyl)-n-butyle. Les 2-halogénométhyl-1,4-benzodioxannes à partir desquels les composés de la présente invention peuvent aussi être obtenus, comprennent le 2-chlorométhy1-1,4-benzodioxanne, le 2-bromométhyl-25 1,4-benzodioxanne, le 2-chlorométhyl-7-chloro-1,4-benzodioxanne, le 2-chlorcaaéthyl-8-méthy1-1,4-benzodioxanne et le 2-chlorométhyl-8-méthoxy~1,4-benzodioxanne. Des exemples d'oméga-aminoalkyl-sulfones à chaîne droite que l'on peut faire réagir avec les 2-halogénométhyl-1,4-benzodioxannes 30 comprennent la tertio-butyl-2-aminoéthyl-sulfone, la méthyl-3-amino-n-propyl-suifone, 1'éthyl-3-amino-n-propyl-sulfone, 1'iso-propyl-3-amino-n-propyl-sulfone, la tertio-butyl-3-amino-n-propyl-sulfone, la tertio-amy1-3-amino-n-propyl-sulfone, la tertio-butyl-4—amino-n-butyl-sulfone, la tertio-butyl-5-amino-n-pentyl-sulfone, 35 la tertio-butyl-6-amino-n-hexyl-sulfone et la cyclohexyl-3-amino-n-propyl-sulfone. Selon un autre aspect de la présente invention,des 1,4— 71 34364 ^ 2107950 bnnsîodloxunnou h uubufciLution fondnrmmtMlo répondant ln première formule générale donnée ci-dessus,peuvent aussi être préparés au moynn H ' Mn prnnnrlr' mm4 wiim 1 f* I;» fn 1 rr- un solvant organique, d'un 1,4-bunaodioxanne acylé, substitué an 5 position 2, de fomule générale ï (dans laquelle R, R*' et n ont les définitions données ci-dessus) avec une solution miscible de peroxyde d'hydrogène dans un solvant organique, puis hydrolyse du groupe N-acyle avec un acide fort. les 1,4—benzodioxannes acylés substitués en position 2 sont 10 préparés, quant à eux, par acylation de 1,4-benzodioxannes fondamentalement substitués en position 2, répondant à la formule générale : (dans laquelle R, R et n ont les définitions données ci-dessus). Des agents d'acylation qu'il convient d'utiliser comprennent les 15 halogénures et anhydrides d'acides monocarboxyliques aliphatiques et aromatiques tels que les anhydrides acétique et propionique et le chlorure de benzoyle. Les 1,4-benzodioxannes fondamentalement substitués répondant à la formule générale (Y) peuvent être préparés par réaction d'un 20 2-(méthyl-monosubstitué)-1,4—benzodioxanne de formule générale (II) BAD ORIGINAL 71 34364 2107950 avec un sulfure d'alkyle monosubstitué de formule générale i Z. (CILJn-S.R1 (dans laquelle R^ Z et n ont les définitions données ci-dessus). La préparation des composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène 5 ou un groupe alkoxy est décrite dans le brevet de la République Fédérale d'Allemagne n° 1 118 218 : parmi les composés décrits dans ce brevet, on mentionne le 2-(oméga-méthylmercapto-n-butylamino-méthyl)-1,4-benzodioxanne, le 2-(oméga-méthylmercapto-n-propyl-aminométhyl)-1,4-benzodioxanne, le 2-(oméga-éthylmercapto-n-propyl-10 aminométhyl)-1,4-benzodioxanne, le 2-(oméga-butylmercapto-n-propyl-aminométhyl)-1,4-benzodioxanne, le 5-méthoxy-2-(oméga-méthyl-mercapto-n-propylaminométhyl)-1,4-benzodioxanne, le 8-méthoxy-2-(oméga-métbylmercapto-n-propylaminométhyl)-l,4-benzodioxanne et le 8-éthoxy-2-(oméga-méthylmercapto-n-propylamino-méthyl)-1,4-15 benzodioxanne. Les composés contenant dans le noyau benzénique du cycle de 1t4-benzodioxanne un atome d'halogène ou un groupe alkyle peuvent être préparés par des procédés analogues. Lee composés de l'invention, lorsqu'ils sont produits par ce procédé, sont obtenus avantageusement sous la forme de leurs sels avec l'acide utilisé 20 pour effectuer la dé-acylation. En ce qui concerne l'oxydation des 1,4-benzodioxannes acylés substitués en position 2 avec le peroxyde d'hydrogène, on préfère utiliser le même solvant organique pour le 1,4-benzodioxanne acylé et le peroxyde d'hydrogène. Les acides alcane-monocarboxyliques nor-25 malement liquides, notamment l'acide acétique, conviennent à cette fin. L'oxydation est une réaction exothermique et il est donc désirable d'ajouter la solution de peroxyde d'hydrogène en une période de temps empêchant la température du mélange réactionnel de dépasser un maximum prédéterminé, fixé par exemple à 50°C. 30 Lorsque la réaction est terminée, la sulfone résultante est isolée d'une façon convenable, par exemple en exploitant sa solubilité dans un solvant organique dans lequel le solvant organique utilisé pour la conduite de la réaction est sensiblement insoluble, la solution est débarrassée de tout résidu de peroxyde d'hydrogène 35 et le produit est ensuite hydrolysé avec un acide fort, avantageusement après élimination du solvant organique. 71 34364 2107950 Les composés de la présente invention ont été expérimentés sur des souris et des rats,et on a constaté qu'ils exercent sur ces animaux des propriétés de relaxation musculaire, un effet sédatif, tranquillisant et apprivoisant. 5 Une particularité remarquable des composés de l'invention réside dans leur aptitude à provoquer un comportement agressif chez les rats du sexe mâle 12 à 24 heures après l'administration. A des taux convenables de dose, les composés de l'invention semblent capables de provoquer chez les rats une combinaison 10 caractéristique de tranquillité ou de soumission et de confiance en face d'une attitude agressive. Toutefois, cet effet comporte deux phases, et il est remplacé, à des doses plus fortes, par des effets de relaxation. •j On a trouvé que les composés dans lesquels R est un groupe 15 alkyle à chaîne ramifiée et n est égal à 3, sont doués de propriétés de relaxation musculaire chez les rats,pour lesquels la dose DE^q est de 0,1 à 1,0 mg par kg de poids corporel en cas d'administration par voie sous-cutanée et de 10 à 100 mg/kg en cas d'administration par voie orale. Les valeurs approximatives de DL^Q sont 20 de 400 mg/kg de poids corporel en cas d'administration par voie sous-cutanée et de plus de 400 mg/kg en cas d'administration par voie orale. Des propriétés de relaxation musculaire ont été observées lors d'une administration par voie sous-cutanée à des souris, dans 25 le cas des composés pour lesquels la valeur de DE^-q est d'environ 36 mg/kg de poids corporel et la valeur de DL^q est d'environ 285 mg/ kg de poids corporel : les valeurs correspondantes, en cas d'administration par voie orale,sont respectivement de 25 mg/kg et 400 mg/kg. Des doses de 10, 20 f 40, 60 et 80 mg/kg dans 1 $ de "Tween" 30 80, des produits des exemples 1, 2/3, 8 et 9 décrits ci-après, sont injectées à des rats par voie intrapéritonéale, chaque jour pendant 4 jours. Le 4ème jour, on observe l'effet exercé par le médicament sur le comportement des rats. On utilise 8 rats du sexe mâle pour chaque dose, et un groupe témoin du même nombre de rats 35 reçoit 1 % de "Tween" 80. On observe une augmentation importante du comportement d'agressivité par rapport aux témoins dans les groupes recevant 71 34364 2107950 20 mg/kg (P éZ. 0,025), l'effet maximal étant obtenu à la dose de 40 mg/kg (P Une seule dose de 10 mg/kg par voie intrapéritonéale, chez un groupe de 10 souris, réduit le comportement d'exploration lorsque les souris sont placées dans un labyrinthe en T. Les résultats sont significatifs du point de vue statistique (P Le "17-test" de Mann-Whitney permet d'estimer une valeur statistique de comparaison entre les rats traités et les rats témoins. Une dose de 5 mg/kg par voie intramusculaire produit 15 une relaxation musculaire chez le singe. On n'observe aucun effet secondaire. Une particularité remarquable des composés de l'invention réside dans leur aptitude à provoquer un comportement agressif chez les rats du sexe mâle 12 à 24 heures après l'administration. 20 La préparation des composés de l'invention est illustrée par les exemples suivants î Exemple 1 2-f(3'-tertio-amylsulfonvl-n-propyl)-aminométhvl1-1.4-benzodioxanne 25 On chauffe à 150°C pendant 2 heures 26,1 g de 2-aminométhyl- 1,4-benzodioxanne et 16,7 g de chlorure de 3-tertio-amylsulfonyl-n-propyle, avant d'ajouter 40 ml de soude caustique 2N, et on extrait au chloroforme (une fois avec 20 ml et deux fois avec 10 ml). On rassemble les extraits chloroformiques et on distille les ex-30 traits rassemblés à une température finale du résidu de 220°0, sous un vide de 0,05 mm de mercure. On ajoute 55 ml d'acide chlorhydrique 5N au résidu refroidi et on chauffe le mélange au reflux, cependant qu'on ajoute 16 ml d'éthanol, pour assurer l'homogénéité. Après refroidissement, on extrait la solution au chloro-35 forme (une fois avec 25 ml et deux fois avec 10 ml) et on ajoute 225 ml d'éther diéthylique anhydre aux extraits chloroformiques rassemblés. On laisse ensuite reposer le mélange pendant 1 heure, 71 34364 8 2107950 puis on le filtre, on lave deux fois le résidu cristallin avec de l'éther diéthylique, puis on sèche les cristaux sous pression réduite pour obtenir le chlorhydrate brut de la sulfone (25,9 g), fondant à 124-129°C. 5 Trois recristallisations dans l'alcool isopropylique donnent . le chlorhydrate pur fondant à 132-134°C. Analyse : C^H$S$C1$ Calculé pour C17H28NSC104 54,04 7,47 8,49 9,38 Trouvé 54,04 7,41 8,29 9,32. 10 Exemple 2 2-ffj1 -1 er t io-b utyls ulf onvl-n-pr opyl ) -aminomé thyll -1.4-benzodioxanne On chauffe à 150°C pendant 2 heures 82,5 g de 2-aminométhyl-1,4-benzodioxanne et 50 g de chlorure de 3-tertio-butylsulfonyl-15 n-propyle avant d'ajouter 125 ml de soude caustique 2N, puis on extrait au chloroforme (une fois avec 60 ml et deux fois avec 25 ml). On rassemble les extraits chloroformiques, on les lave à l'eau et on les distille jusqu'à une température finale du résidu de 21 5°C sous un vide de 0,1 mm, ce qui donne une huile de couleur brun foncé. 20 On ajoute 175 ml d'acide chlorhydrique 5N au résidu refroidi et on chauffe le mélange au reflux en ajoutant du charbon, on filtre à chaud, on refroidit, on amorce la cristallisation par grattage et on laisse reposer pendant environ 1 6 heures au réfrigérateur. On filtre les cristaux produits et on lave deux fois le/?ésidu retenu 25 sur le filtre avec de l'acide chlorhydrique 5N froid, puis quatre fois avec de l'éther diéthylique anhydre. Par séchage sous pression réduite, on obtient 52,9 g de chlorhydrate brut fondant à 157-160°C. Par recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient 30 le produit sous la forme de cristaux blancs fondant à 157-160°C. Analyse : C^H^N^S 1° Cl Calculé pour C16H26NSC104 52,81 7,20 3,85 8,81 9,74 Trouvé 52,91 7,00 4,02 9,02 9,68. Exemple 3 35 2-f (3'-tertio-butylsulfonyl-n-propyl) -aminométhvl 1 -1 .4-benzodioxanne On chauffe 18,2 g de 2-(3'-tertio-butylthio-n-propyl)amino-méthyl-1,4-benzodioxanne et 6,7 ml d'anhydride acétique au 71 34364 y 2107950 bain-marie bouillant au. reflux pendant 30 minutes, puis on chasse sous pression réduite à 100°C les substances volatiles dégagées, et on dissout le résidu dans 60 ml d'acide acétique. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute un mélange de 22,5 ml d'acide 5 acétique et 22,5 ml de peroxyde d'hydrogène à 100 volumes en agitant et en refroidissant dans une mesure telle que la température n'excède pas 50°C. On chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 1 heure avant de le verser dans 600 ml d'eau, et de l'extraire au chloroforme (une fois avec 50 ml et deux fois avec 20 ml). On 10 rassemble les extraits chloroformiques, puis on les lave à l'eau (trois fois avec 20 ml) en ajoutant quelques gouttes de solution de sulfite et de sodium à 20 % en poids/poids à la dernière portion de l'eau jusqu'à ce que l'essai de détection du peroxyde soit négatif. Après élimination du chloroforme sous pression réduite, 15 on mélange l'huile résiduelle avec 60 ml d'acide chlorhydrique 5N et on chauffe au reflux pendant 9 heures. Par refroidissement, amorçage de la cristallisation par grattage et repos pendant environ 16 heures au réfrigérateur, on obtient des cristaux qu'on sépare par filtration et qu'on lave deux fois avec de l'acide 20 chlorhydrique 5N froid, puis 4 fois avec de l'éther diéthylique anhydre, et on les sèche ensuite sous pression réduite pour obtenir le produit brut (9g), fondant à 153-156°C. Deux recristallisationidans l'alcool isopropylique donnent le produit sous la forme du chlorhydrate fondant à 15T-160°C. 25 Le point de fusion déterminé en mélange avec le produit de l'exemple 2 ne présente pas d'abaissement. Exemple 4 2- ( 3 '-isopropylsulf onyl-n-propyl ) -aminométh.yl-1,4-benzodioxanne On chauffe à 150°C pendant 2 heures 33 g de 2-aminométhyl-30 1,4-benzodioxanne et 18,45 g de chlorure de 3-isopropylsulfonyl-n-propyle, avant d'effectuer le traitement comme décrit dans l'exemple 2. Par séchage sous pression réduite, on obtient le chlorhydrate brut (16,5 g) fondant à 145-148°C. Par recristallisation dans un mélange de 70 ml d'isopropanol 35 et 20 ml d'éthanol, on obtient le produit sous la forme de cristaux blancs fondant à 148-150°C. tè.w 71 34364 10 2107950 Analyse : C # H % S $ Cl fi S fi Calculé pour Gj^^HSClO 51,48 6,91 9,16 10,14 4,00 Trouvé 51,40 6,80 9,27 10,32 3,78. Exemple 5 5 2- ( 31 -é thylsulf onvl-n-T3ropyl)~amlnométhyl-1.4-benzodioxanne On chauffe à 150°C pendant deux heures 33 g de 2-aminométhyl-1,4-benzodioxanne et 17 g de chlorure de 3-éthylsulfonyl-n-propyle avant de poursuivre le traitement comme indiqué dans l'exemple 2. Par séchage sous pression réduite, on obtient le chlorhydrate brut 10 (25,9 g) fondant à 167-169°C. Par recristallisation dans un solvant formé d'un mélange de 75 ml de méthanol et 50 ml d'éthanol, on obtient le produit sous la forme de cristaux blancs fondant à 172-174°C. Analyse î C fi H fi N fi S fi 01 fi 15 Calculé pour C^H^NSCIO^ 50,07 6,61 4,17 9,55 10,56 Trouvé 50,18 6,63 4,11 9,25 10,20. Exemple 6 2-(41tertio-butylsulfonyl-n-butyl)-aminométhyl-1.4-benzodioxanne On fait réagir 15,3 g de 2-(4'-tertio-butylthio-n-butyl) 20 aminométhyl-1benzodioxanne et 5,6 ml d'anhydride acétique et on traite le milieu réactionnel comme décrit dans l'exemple 3. le composé acylé est ensuite traité au peroxyde d'hydrogène et à l'acide acétique, et on poursuit également le traitement comme décrit dans l'exemple 3. Par séchage sous pression réduite, on obtient le 25 chlorhydrate brut (7,3 g) fondant à 182-184°C. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le.produit sous la forme de cristaux blancs fondant à 186-188°C. Analyse : C fi K fi 1$ fi S fi 01 fi Calculé pour C1 ^H^HSCIO^ s 54,04 7,47 3,71 8,49 9,38 30 Trouvé : 53,73 7,49 3,56 8,37 9,35. Exemple 7 2-(3'-çyclohexylsulfonyl-n-propyl)-aminométhyl-1.4-benzodioxanne /V\ 35 Jv CH2NH CH2CHaCH2S02 / \ V_/ 10 71 34364 11 2107950 On chauffe à 150°C pendant 2 heures 33 g de 2-aminométhyl-1,4-benzodioxanne et 22,45 g de chlorure de 3-cyclo-hexylsulfonyl-n-propyle ot on traito ensuite comme décrit dans 1*exemple 2. Par uuchuge souti pression réduite, on obtient le chlorhydrate brut (33,5 g) fondant à 171-175°C. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le produit sous la forme de cristaux blancs fondant à 173-176°C. Analyse : C i* H i<> N $ Calculé pour C^H^NSC^ 55,46 7,24 3,59 Trouvé 55,66 7,27 3,53. Exemple 0 2-(3't ert io-butylsulfonyl-n-propyl)-aminométhyl-8-méthyl-1.4-benzo-dioxanne CHjNII CH3CH2CIIjS0s cir3 C - en; CH3 On chauffe à 150°C pendant 2 heures 26,1 g de 2-aminométhyl-15 8-méthyl-1,4-benzodioxanne et 14,9 g de chlorure de 3-tertio-butyl-s ulf onyl-n-propyle et on traite ensuite comme décrit dans l'exemple 1. Par séchage sous pression réduite, on obtient le chlorhydrate brut (24 g) fondant à 104-134°C. Par recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient 20 le produit sous la forme de cristaux blancs fondant à 147-151°C. Analyse ! . C g H £ N S 1° Cl % Calculé pour Cj^qNSC^ 54,04 7,47 3,71 8,49 9,38 Trouvé 54,14 7,38 3,62 8,69 9,62 Exemple 9 25 2-(3'-tertio-amylsulfonyl-n-propyl)-aminométhyl-7-chloro-1.4-benzodioxanne 71 34364 2107950 .OH, CH2NH CiI2CH2CH2S02 C CH2CH3 CH3 On chauffe à 150°C pendant 2 heures 1,1 g de 2-chlorométhyl-7-chloro-1,4-benzodioxanne et 1,9 g de 3-tertio-amylsulfonyl-n-propylamine, puis on conduit le traitement comme décrit dans l'exemple 1. Par séchage sous pression réduite, on obtient le chlorhy-5 drate brut (1,0 g) fondant à 178°C. Par recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient le produit sous la forme de cristaux blancs fondant à 200-202°C. Analyse : C^H^N?SS^Cl^ Calcul Exemple 10 2- ( P- ' -1 er t io-amylsulf onylé thyl ) -aminométhyl-1 » 4-benzodioxanne CH2NH CiI2CH2S02 fH3 p ch2ch3 CHS On chauffe à 155°C pendant 2 heures 6,6 g de 2-aminométhyl-1,4-benzodioxanne et 4,0 g de chlorure de 2-tertio-amylsulfonyl-15 éthyle, puis on traite comme décrit dans l'exemple 1. Par séchage sous pression réduite, on obtient le chlorhydrate brut. Par recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient le produit sous la forme de cristaux blancs fondant à 186-187°C. Analyse : 0 fo H^N?SS?SC1^ 20 Calculé pour C1gl^gCl H 04S 52,80 7,20 3,85 8,81 9,74 Trouvé 52,45 7,16 3,85 8,64 9,69. 71 34364 " 2107950 Exemple 11 Préparation du chlorhydrate de 2-(3-tertio-amylsulfonyl-n-propyl)-am i n om é th vl- 8-mé thoxy-b enzo-1.4-dioxanne On chauffe à 150°C pendant 2 heures un mélange de 6,0 g 5 (0,03 mole) de 2-chlorométhyl-8-méthoxybenzo-1,4-dioxanne et de 10,8 g (0,06 mole) de tertio-amylsulfonyl-n-propylamine. On refroidit le mélange, on ajoute une solution de 2,4 g (0,06 mole) d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau et on extrait le mélange au chloroforme (3 x 30 ml). On chasse le solvant par distillation sous pression 10 réduite et on chasse par distillation l'amine n'ayant pas réagi, à 130-150° sous un vide de 0,5 mm de mercure. On soumet le résidu à une chromatographie sur alumine (i) en éluant au chloroforme, (ii) en éluant à l'éthanol» On ajoute 8 ml d'acide chlorhydrique à 50 $ à la fraction appropriée et on chauffe le mélange au reflux pendant 15 0,5 heure. On refroidit le mélange et on l'extrait au chloroforme. On ajoute de l'éther anhydre à l'extrait, et une huile se sépare. Cette huile est séchée pendant environ 16 heures sous vide sur du pentoxyde de phosphore et une cristallisation se produit. La substance solide est recristallisée deux fois dans un mélange d'acétate 20 éthylique et d'éther. On obtient 200 g de produit fondant à 147-150°. Analyse : C * H 1* N fo S Cl # Calculé 53,00 7,41 3,43 7,85 8,68 Trouvé 52,54 7,23 3,67 7,58 9,01. 71 34364 H 2107950 REVENDICATIONS 1. HouvoMur 1,4-bon7.o CJI3NH(CIi:a)n,508 Jt1 (x) 5 (dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ayant un nombre atomique n'excédant pas 35 ou un groupe alkyle ou alkoxy •| en C^ à Cg, R est un groupe aliphatique saturé en C^ à Cg et n est un nombre entier de 2 à 6), ces composés se présentant essentiellement sous la forme de leurs sels d'addition d'acides. 10 2. 1,4-benzodioxannes substitués fondamentalement en position 2 suivant la revendication 1, caractérisés par le fait que R est un atome d'hydrogène, un atome de chlore en position 7 ou 8 ou un groupe méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy en position 7 ou 8. 3. 1,4—benzodioxannes fondamentalement substitués en position 2 15 suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisés par le fait que R est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C2 à Cg ou un groupe cyclohexyle. 4. 1,4-benzodioxannes fondamentalement substitués en position 2 suivant la revendication 3, caractérisés par le fait que R^ est un 20 groupe tertio-butyle ou tertio-amyle. 5. 1,4-benzodioxannes fondamentalement substitués en position 2 suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés par le fait que n est égal à 2, 3 ou 4. 6. Médicament intéressant notamment pour son activité de 25 tranquillisation ou d'apprivoisement ou d'incitation à un comportement agressif, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule générale î 71 34364 1'; 2107950 (dans laquelle R, R1 et n ont les défintiôns données dans la revendication 1) et peut exister sous la forme de ses sels d'addition d'acides. 7. Procédé de préparation d'un 1,4—benzodioxanne fondamentalement 5 substitué en position 2 ou de son sel d'addition d'acide suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait qu'on chauffe un 2-.(méthy3£ monosubstitué)-1,4-benzodioxanne de formule générale : avec une mono-alkyl-sulfone de formule générale : 10 Z.(CH2)n.S02.R1 (III) (formules dans lesquelles R, R^ et n ont les définitions données dans la revendication 1, l'un des symboles X et Z étant un atome d'halogène et l'autre étant un groupe amino primaire. 8. Procédé.de préparation d'un 1,4-benzodioxanne fondamen-15 talement substitué en position 2 ou de son sel d'addition d'acide suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait qu'on fait réagir une solution, dans un solvant organique, d'un 1,4—benzodioxanne acylé substitué en position 2 de formule générale : 71 34364 2107950 Acyl 1* (IV) (dans laquelle R,- R^ et n ont les définitions données dans la revendication 1), avec une solution miscible de peroxyde d'hydrogène dans un solvant organique, puis on hydrolyse le groupe F-acyle avec un acide fort.