FR 2070066 A1 19710910 FR 6944814 A 19691224 69 44814 1 2070066 La présente invention concerne de nouveaux cétals cycliques ou encore des dérivés du 1,3-dioxolane de formule générale : 0 « CH - X | (x) 5 ^so-(CH2)n où. R désigne un groupement alkylène ayant 5 à 6 atomes de carbone ou un reste de nortropane tf-substitué contenant en plus un substituant méthyle ou un substituant éthoxycarbonyia; 10 2 désigne un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyméthyle, alcoxyméthyle, acylométhyle, halogénométhyle, carbamoyloxy-méthyle ou pipéridinométhyle ; ja désigne un nombre entier compris entre 2 etcependant quand R désigne une chaîne alkylène ayant 5 atomes de carbone et X désigne un atome d'hydrogène, n désigne le nombre 3 ou 4-, et quand R désigne uae chaîne alkylène ayant 6 atomes de carbone et X désigne un groupement hydroxyméthyle, n désigne un nombre entier compris entre 2 et 4, ainsi que les sels d'addition acides et les dérivés onium quaternaires des composés de formule (ï) 20 contenant de l'azote. Certains dérivés du 1,3-dioxalane déjà connus dans la littérature présentent des effets spasmolitiques, analgésiques, anesthésiques et des effets de relaxation musculaire (Voir Chenu Listy 44, 204 (1950) , brevet allemand n* 25 1 131 226, C.A. 52, 13761 d (1962), brevet des Etats-Unis d'Amérique n® 3 121 094, Acta Biol. Med. Ger. 2 » 212 (1961), Mo rats. 93, 49 (1962)). lies nouveaux composés de formule générale (I) préparés selon l'invention ont une action avantageuse sur 30 le système nerveux central et dans le cadre de cette actioa exercent une activité intense et tranquillisante . En outre,ces composés empêchent efficacement le spasme nicotinique. On les utilise dans la thérapeutique en premier lieu pour le traitement de la maladie de Parkinson. Les conditions d'absorption 35 des composés sont avantageuses et leur toxicité particulièrement faible. Les caractéristiques d'utilisation de certains des composés préparés selon l'invention figurent dans le tableau I ci-après. 69 44814 2 2070066 10 15 20 25 30 35 40 Composés LD^0mg/Jcg TABIEAU I ST '50 m g /kg Empêchement de Empêchement Spasmo- la ohlorpromazine de la perphé- lyse catalepsie nazine cata- nicoti- lepsie nique 1 2300 p.o 78 p.o 190 p.o 380 p.o 2 1000 p. 0 50 iop* 3 1000 p. 0 68 i.p 100 p.o 4 600 p. 0 50 i.p- 26 iop 5 600 p. 0 80 i.p 100 p.o 12,5 i.p 6 i i i i v» l a\ 1 VJI i p.o 50 p.o 66 i p.o 50 p.o Comme indiqué dans le tableau précité les composés de formule générale (I) où R et X ont la signification précitée et n = 1 ou 2 exercent une action très intéressante* On a utilisé comme animaux d*essai des rats mâles. Les chiffres représentent les composés ci-après 1. 2. 3» 4- 5-6. ÎT-car'béthôxy-notropinone-propylènecétal Tropinone-éthylènecétal-méthoiodure Tropinone-propylènecétal-méthoiodure Chlorhydrate de tropinone-éthylènecétal Chlorhydrate de tropinone-propylènecétal Chlorhydrate de l-cyclohexyl-l-phényl-3-pipéridinopropane-l-ol (chlorhydrate de trihexyphénidyle) (témoin)« On prépare selon l'invention les composés de formule générale (I) ainsi que les sels d'-addition aveo les acides et les dérivés onium quaternaires des composés correspondants contenant de l'azote, en faisant réagir un composé de formule générale R R a la signification ci-dessus indiquée, ou un sel d'un dérivé de tropane de formule générale (II) sur un composé de formule générale HO - (CH2)Q ~ |H - OH (III) 69 44814 3 2070066 où n a la signification ci-dessus indiquée et X' désigne un atome d'hydrogène, un groupement halogénométhyle ou hydroxymé-thyle ou sur un cétal, formé avec l'acétone, du composé de formule générale (III); et que l'on soumet éventuellement les 5 composés obtenus où X désigne ud groupement hydroxyméthyle à la formation d'un dérivé carbamoyle d'un éther, d'un ester ou d'un dérivé halogéné , qu'éventuellement on fait réagir les composés obtenus où. X désigne un groupement halogéno-méthyle sur la pipéridine ou sur un sel de la pipéridine ; que'l'on 10 fait réagir éventuellement le dérivé tropinonecétal sur l'ester éthylique de l'acide chloro-formiquë, qu'on transforme éventuellement les composéé azotés en leurs sels d'addition avec les acides ou en dérivés d'onium quaternaire et/ou qu'on libère la base libre des sels des composés azotés® 15 On met en oeuvre la réaction des composés de formules générales (II) et (III), de préférence en présence d'un acide ou d'un acide de Lewis jouant le rôle de catalyseur*. On peut cependant également mettre en oe'uvre la réaction en présence d'un solvant non miscible avec l'eau ou formant avec 20 l'eau un mélange azéotrope tel que par exemple le benzène et séparet l'eau, formée au cours de la réaction, par distillation» On peut utiliser les composés de formule générale (I) ainsi que les sels d'addition avec les acides et les dérivés onium quaternaires des composés azotés de' formule 25 générale (I) tels quels ou bien on peut les transformer de façon connue en préparations médicamenteuses en les combinant éventuellement avec un ou plusieurs autres composés biologiquement actifs et/ou agents favorisant l'action des composés actifs,en mélange avec des excipients, charges et adjuvants habituelle-30 ment utilisés dans la pharmacie. On peut utiliser comme excipients charges ou adjuvants, par exemple l'eau, les solvants organiques utilisables en pharmacie, le lactose, les amidons, le carbonate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc et les substances similaires. 35 L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs suivants dans lesquels les dérivés du tropane sont indiqués comme cétals de la tropinone, suivant la nomenclature utilisée par le Chemical Abstracts, tandis que pour les dérivés cycloalcanones on utilise la nomenclature de 40 Genève» 69 44814 4 2070066 Exemple 1 On dissout dans 1 litre de benzène 234*0 g (1,68 mol©).de tropinone, on verse le mélange dans un ballon à fond rond de 2 litres» équipé d'un tube pour séparer l'eau et refroidi d'un agitateur et on ajoute au mélange/ dans l'eau glacee, 349,3 g 5 (1*84 mole) de monohydrate d'acide p-toluène suifonique. Après la fin ds la formation du sel on ajoute au mélange 104,5 g (95 ml, 1,68 mol©) d!éthylène glycol et on chauffe le mélange, tout en l'agitant à une température extérieure de 120-130°C. On sépare l'eau formée, le benzène étant récupéré par reflux. En l'espace 1Q de 10 - 12 heures toute la quantité d'eau (65 - 70 ml) est séparée® On refroidit le mélange réactionnel jà la température ambiante et on sépare par filtration le tropinone-éthylènecétal-p-toluène suifonate cristallin formé. On met en suspension le produit bru* formé dans un litre d'acétone, on agite la suspension pendant une 15 heure à la température ambiante pais on filtre» On obtient 545 g , (91 de produit pur fondant à 168-169°C. On dissout le tropinone-éthylènecétal-p-toluèoesulfonate dans 11 fois son volume d'eau et on ajoute à la solution, tout en agitant, et en refroidissant, une quantité me-20 sosée ds solution d'hydroxyde de sodium» On extrait le mélange trois fois, chaque fois avec 200 ml de chloroforme, on sèche la solution ohloroformique sur du sulfate de magnésium porté au icougev, on filtre et on fait évaporer le solvant. On distille le résidu sous pression réduite à 6 mm Hg. On obtient 242 g (79 $>) 25 de tropinone-éthylènecétal» (Polo (Poiut d'ébullition) » 99 - 100®'C/6 mm Hg, n^0 » 1,4920» Jiï 7,64 7,61 les dérivés tropinone-éthylèneoétals suivants ont été préparés : Métheiodure de tropinone-éthylènecétal P»F» (Point de fusion) 176-177®C (recristallisé dans l'acétone) ; yz3 Chlorhydrate de tropinone-éthylènecétal P.F» 237- 239*0 (cristallisé dans du chloroforme) ; Picrate de tropinone-éthylènecétal P»P» 199 - 201CC (cristallisé dans 1'éthanol)» Analyse s Calculé % jq Trouvé $ s 69 44814 5 2070066 Exemple 2 On ajoute dans un ballon à fond rond de 3 litres, équipé d'un agitateur et d'un tube pour séparer l'eau., 139 g (1 mole) de tropinone, 500 ml de benzène et 209 g 4e monohydra-5 te d'acide p-toluène sulfonique. On ajoute à la solution de tro-pinone-p-toluène suifonate 91 g (86 ml) de 1,3-propanediol et on fait bouillir le mélange pendant 10 heures tout en agitant. A la fin de la réaction il y a séparation d'environ 4-0 ml d'eau. On fait évaporer la solution benzénique, on ajoute au résidu 50 g 10 d'hydroxyde de sodium sous forme d'une solution aqueuse et on extrait le tropinone-propylène (l,3)-cétal à l'aide de chloroforme. On fait sécher la solution chloroformique sur du sulfate de magnésium porté au rouge, on filtre et on fait é"v?aporer le solvant. On distille le résidu sous une pression réduite à 1= 7 sua Hg. On obtient 85,4 g (44 1°) âe tropinone-propylène- OC) (l,3)-cétal P.E. : 125-130*0/7 mm Hg n£u « 1,4972. Analyse t G_ H W Calculé $> ; 66,97 9,71 7,10 20 Trouvé $> : 66,53 9»69 7»15 On prépare les dérivés ci-après du tropinone-propylène (1,3) cétal : Tropinone-propylène-(l,3)-oétal-p-toluènesulfonate, P.F. : 109-111°0 i ' ê 25 Chlorhydrate de tropinone-propylène-(l,3)-cétal P.F. : 201-202°C. Exemple 3 On ajoute dans un ballon à fond rond de 2 litres, équipé d'un agitateur et d'un tube pour séparerl'eau, 139 g 30 (1 mole) de tropinone, 500'«1 de benzène et on y ajoute, tout en refroidissant, 209 g de monohydrate d'acide p-toluènesul-fonique. On ajoute à la solution benzénique du tropinone-p-io-luène suifonate 84 ml de glycérine et on fait bouillir le mélange, tout en agitant, pendant 10 heures. Après la fin de la 35 réaction il y a séparation de 50 ml d'eau. On refroidit le mélange, on fait évaporer le benzène et on traite le résidu avec une solution aqueuse contenant 50 g de ïTaOH. On extrait la solution 3 fois, chaque fois avec 150 ml de chloroforme, on sèche la solution chloroformique sur du sulfate de magnésium porté au 40 rouge, on sépare par filtration et on fait évaporer le solvant® 69 44814 6 2070066 On distille le résida sons une pression réduite à 1 mm Hg. On obtient 96,6 g (45,5 #) de tropinone-glycérine (l,2)-cétal PoE0 ; 118-120®G/1 mm Hg» Le tropinone-glycérine (l,2)-céiîàl méthotosylate 5 fond à 156-158®Go Analyse : _G K S Calculé $ : 57,11 3,49 8,02 Trouvé $> : 57,21 3,48 8,04 10 On dissout 48 g de tropinone-glycérine (1,2)- cétal dans 200 ml de chloroforme et on ajoute à la solution, goutte à goutte, 29 ml de chlorure de b,enzoyle, puis on fait bouillir le mélange sous reflux pendant 4 heures* On élimine le solvant par évaporation, on lave le résidu cristallin avec 15 de 1'acétone et on le fait reoristalliser dans un mélange de ohloroforme-benzèneo On obtient 51»2 g de chlorhydrate de tro-pinone-glycérine-(l,2)-cétal-benzoate, P.]?. i 207°Co Analyse î G g Cl 20 Calculé io : 61,10 3,96 10,02 Trouvé # î 61,32 4,10 10,24 Exemple 4 On dissout 112 g (0,6 mole) de tropinone-éthy-lène-oétal dans 150 ml de benzène absolu et on ajoute à la sus-25 pension? tout en faisant bouillir et en agitant, une solution contenant 175 ml d'ester éthylique de l'acide chloro-formique dans 120 ml de benzène absolu» On fait bouillir et on agite le mélange jusqu'à la fin du dégagement-gazeux puis on le laisse au repos à la température ambiante. On élimine par filtra-30 tien la petite quantité de produit solide séparée, on lave la solution benzénique 3 fois, chaque fois avee 40 ml de solution d'acide acétique à 10 $ et 2 fois, chaque fois avec 40 ml d'eau, o.n sèche et on fait évaporer le solvant. On distille le résidu sous pression réduite à 0,2 mm Hg. On obtient 91 g (63$) 35 de U-éthoxycarbonyl-notropinone-éthylènecétalo P®Ee 105-106®G/0j,2 mm Hg, P.P0 : 61°C. Analyse : _G H S Calculé : 59,75 5,90 7,89 40 Trouvé : 60,06 6,05 7,76 69 44814 7 2070066 Exemple 5 On dissout 30 g de chlorhydrate de tropinone-glycérinecétal-benzoate dans une solution contenant 4,5 g d'hydroxyde de sodium dans 250 ml d'eau et on extrait le mélange 3 fois, chaque fois avec 60 ml de benzène et on fait 5 sécher l'extrait sur du sulfate de magnésium porté au rouge. On filtre la solution "benzénique et on ajoute au filtrat à l'ébullition un mélange de 30 ml de benzène et de 39 g (34,2ml) d'ester éthylique de l'acide chloro-formique. On fait bouillir le mélange jusqu'à la fin du dégagement gazeux puis on refroi-10 dit à la température ambiante et on filtre.On lave le filtrat d'abord avec 30 ml d'une solution d'acide acétique à 10 #, puis 2 fois, chaque fois avec 20 ml d'eau. On fait sécher la solution benzénique et on fait évaporer le solvant. On distille le résidu sous pression réduite à 0,08 mm Hg.On obtient 15 20,8 g (65,2 #) de U-éthoxy-carbonyl-notropinone-glycérine (l,2)«cétal-benzoate« P.E. : 199-200°G/0,08 mm Hg0 P.P. : 88—90®G• Analyse : _G H 3T 20 Calculé i : 63,99 6,71 3,73 Trouvé # : 63,96 7,01 3,55 Exemple 6 On dissout 20 g (0,116 mole) de 2-hydroxymé-thyl-l,4-dioxaspiro-4,5-décane (préparé comme indiqué dans 25 le brevet suisse n° 455.382) dans un mélange de 11,4 nil de pyridine absolue et de 75 ml de chloroforme absolu. On ajoute au mélange réaetionnel refroidi dans la glace, goutte à goutte 31,3 g de chlorure d'acide xanthène-9-carboxylique et on laisse au repos pendarrfcla nuit. On clarifie le mélange réactionnej. 30 à l'aide de charbon actif, à la température ambiante, on sépare par filtration et on lave le filtrat avec une petite quantité d'hydroxyde de sodium aqueux, puis avec de l'eau. On sèche la solution chloroformique sur du sulfate de magnésium porté au rouge, puis on évapore le solvant par distillation. On dis-35 tille le résidu sous pression réduite à 0,08 mm Hg. On obtient 20,6 g (45,2 $>) de 2-(xanthène-9-carbonyl)-oxyméthyl-l,4-dio-xaspiro-4,5-décane« P.E. ; 220°0/0,08 mm Hg» Analyse : 5 10 15 20 25 30 35 40 44814 8 2070066 G H Calculé £ : 72,61 6,36 Trouvé i> ; 72,45 6,41 Exemple 7 On introduit dans un "ballon à fond rond de 2 litres, équipé d'un agitateur et d'un tube poux séparer l'eau, 105 ra.1 (98 g) de cyclohexane, 500 ml de benzène, 10 g d® monohydrate d'acide p-toluène sulfonique, puis on y ajoute 110 g de moHoohlorhydrine de glycérine. On procède pour le ïeste comme indiqué dans l'exemple 2. On obtient 152 g de 2-chlorométhyl"l,4~dioxa-spiro-4,5-décane, P.E. 107-110°C/15 Analyse % Cl mra Calculé fo î 56,69 7,93 18,60 Trouvé i : 56,33 8,15 18,65 On dissout 100 g de 2-ehlorométhyl-l,4-dioxas-piro-4,5-déeane dans 350 ml de pipéridine absolue et on fait bouillir le mélange pendant 4 heures de façon à éliminer l'excès de pipéridine. On dissout le résidu dans l'eau et on extrait la solution avec du chloroforme. On sèche la solution chlorof ormique sur du sulfate de magnésium porté au rouge,on filtre et on fait évaporer le solvant. On distille le résidu sous pression réduite à 1 mm Hg. On obtient 58 g (48 fi) de 2-pipéridinoraéthyl-l,4-dioxaspiro-4,5-décane. P.E. 113-114°C/ 1 ma Hg. On dissout dans l'acétone 1 mole de 2-pipéri-diaoaéthyl™1.4-dioxaspiro-4,5-décane et on ajoute à la solution 1 mole d'ester méthylique de l'acide p-toluènesulfonique et on fait bouillir le mélange pendant 1 heure. On fait évaporer le solvant et on triture 1® résidu avec de l'éther de pétrole» On obtient le 2-pipéridinométhyl-l,4-dioxaspiro-4,5-décane-méthotosylate avec un rendement de 87 #, Poï, : 12 7r» 129°Co Exemple 8 On procède comme indiqué dans l'exemple 7 avec la différence qu5on utilise comme matière de départ à la place du cyclohexanoee une quantité équivalente de cycloeptanone. On obtient 2—chlorométhyl—1,4—dioxaspiro—4,6—undécane avec un rendement de 69 P.E„ 132-134®C/16 mm Hg. 69 44814 9 2070066 On prépare le 2-pipéridinométhyl-l,4-dioxas-piro-4,6-undécane, comme indiqué dans l'exemple 7, par ébulli-tion pendant 5 heures, en partant du 2-chlorométhyl-l,4-ûioxas-piro-4,6-undécane. le point d'ébullition du produit est de : 5 110-112°C/1 mm Hg ; le rendement est de 56 fi* " On dissout dans l'acétone 1 mole de 2-pipé-ridinottéthyl-l,4-dioxaspiro-4,6-undécane, on ajoute à la solution 1 mole d'iodure de méthyle et on chauffe le mélange jusqu'à 1'ébullition. On refroidit ensuite le mélange à la tempéra-10 ture ambiante et on le sature avec du benzène. le g-pipéridino-méthyl-l,4-dioxaspiro-4,6-undécane-méthoiodure précipite sous forme cristalline. P.F. : 112-114°0. Analyse : C_ N J 15 Calculé fi : 48,61 3,54 32,10 Trouvé fi : 48,68 3,48 32,31 Exemple 9 On dissout 100 g (0,6 mole) de 2-hydroxymé-thyl-l,4-dioxaspiro-4,5-décane et 52 g d'uréthane dans 300 ml 20 de "benzène, puis en vue de déshydratation on fait évaporer le "benzène. On ajoute au résidu sirupeux 29 g d'isopropylate d'aluminium et on agite le mélange pendant 4 heures dans un "bain d'huile à une température de 150°C. On verse la masse fondue dans un mélange de 400 ml d'éthanol et de 1500 ml d'eau, on cla-25 rifie la solution avec du charbon actif et on filtre. On fait évaporer une partie de l'alcool aqueux et on extrait la solution aqueuse obtenue avec du chloroforme. On sèche la solution chlo-roformique, on la filtre et on fait évaporer le solvant® le résidu cristallise par refroidissement à la température ambian-30 te. On fait recristalliser le produit brut dans 10 fois son volume d'éther de pétrole. On obtient 22,1 g (18 fi) de 2-(carba-moyloxy)-méthyl-l,4-dioxaspiro-4,5-décane, P.E. 115-116°C. Analyse : C ES 35 Calculé fi : 55,81 7,95 6,51 Trouvé fi : 56,04 8,13 6,48 Exemple 10 On dissout dans 100 ml de dioxane absolu 17 g (0,1 mole) de 2-hydroxyméthyl-l,4-dioxaspiro-4,5-déeane 69 44814 10 2070066 et le chlorure d'acide obtenu à partir de 20 g d'acide trimétho-xybensaïque. On chauffe le mélange pendant 5 heures dans un bain d'huile à une température de 130°C« On fait évaporer le solvant, on ajoute au résidu la solution de 4 g d'hydroxyde de sodium dans 5 60 ml d'eau et on extrait la solution aqueuse 3 fois, chaque fois avec 30 ml de chloroforme. On fait sécher la solution chloroformique, on la filtre et on fait évaporer le solvant. On obtient 20,8 g (56 io) de 2-(triméthoxybenzoyloxy)~méthyl-l,4-dioxaspiro-4,5-décane« P»E. : 189°C/0,07 mm Ego Pd» 71-73°Co 10 Afcalyse s G H Calculé i : 62,28 7,15 Trouvé i % 62,42 7,21 69 44814 ii 2070066 REVENDICATIONS 1« Procédé de préparation de cétals cycliques de formule généralà (i) O - CH - X I d) «3H2)n ^ où. R désigne une chaîne alkylène ayant 5 ou 6 atomes de carbone ou un reste notropane N-substitué contenant en plus un substituant méthyle ou éthoxycarbonyle ; X désigne de l'hydrogène ou un groupement hydroxyméthyle alco-10 xyméthyle acyloxyméthyle, halogénométhyle, carbamoyloxymé thyle ou pipéridinométhyle, n désigne un nombre entier compris entre 1 et 4, cependant quand R désigne une chaîne alkylène ayant 5 atomes de carbone et X dé- „ pigne un atome.d'hydrogène, n désigne le nombre 3 ou 4,et quand R désigné une chaîne alkylène ayant 6 atomes de carbone et 15 X désigne un groupement hydroxyméthyle , n désigne un nombre entier compris entre 2 et 4» ainsi que la préparation des sels d'addition acides et des dérivés onium quaternaires des composés azotés correspondants de formule I, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule générale (II) 20 R' 'C a O (II) oîi R a la signification ci-dessus indiquée, ou un sel d*un dérivé du tropane de formule générale (II) sur un composé de formule générale (III) HO - (CH2)q~ pH - OH (lIIj 25 X* oti n a,la signification ci-dessus indiquée et X* désigne un atome d'hydrogène ou un groupement halogénométhyle ou hydroxyméthyle, ou bien sur un cétal formé avec l'acétone à partir du composé de formule générale (III) et qu'éventuellement on soumet les compo-2Q sés obtenus (où X désigne un groupement hydroxyméthyle) à la formation d'un dérivé carbamoyle , d'un éther, d'un ester ou à la formation d'un dérivé halogéné et qu'éventuellement on fait réagir les composés où. X désigne un groupement halogénométhyle sur la pipéridine ou sur un sel de la pipéridine, que l'on fait ré-35 agir éventuellement le dérivé cétal de la tropinone sur l'ester éthylique de l'acide chloro-formique et qu'on transforme éventuellement les composés azotés sous forme de leurs sels d'addition avec un acide ou sous forme d'un dérivé quaternaire ou qu'on libère éventuellement la base libre à partir des sels des compo-40 sés azotés obtenus® 69 44814 12 2070066 2. Procédé de préparation de cétalscycliques de formule générale (I), où. S désigne une chaîne alkylène ayant 5 ou 6 atomes de carbone ou un reste nortropane K-substitué contenant en plus un groupement méthyle ou éthoxycarbonyle ; 5 X désigne de l'hydrogène ou un groupement hydroxyméthyle, alco-xyméthylej, aoyloxyméthyle, halogénométhyle, carbamoyloxymé-thyle ou pipéridinométhyle j n désigne le nombre 1 ou 2, mais cependant quand R désigne une chaîna alkylène ayant 5 atomes de carbone, X peut avoir, en 10 plus de l'hydrogène toutes les significations précitées ou, quand S désigne une chaîne alkylène ayant 6 atomes de carbone et X désigne un groupement hydroxyméthyle: , n désignel le nombre 29 et des sels d'addition acides et des dérivés onium quaternaires des composés azotés correspondants de formulé le (I), caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule (II) (où R a la signification ci-dessus indiquée) ou un sel d'un dérivé du tropane de formule générale (II) sur un composé de formule générale (III) (où n a la signification ci-dessus indiquée et X1 désigne un atome d'hydrogène, un grou-20 pement halogénométhyle ou un groupement hydroxyméthyle) ou sur un cétal d'un composé de formule générale (III) formé avec l'acétone et qu'éventuellement on soumet le composé obtenu (où X désigna un groupement hydroxyméthyle) à la formation d'un dérivé earbamtayle d'un éther, d'un ester ou d'un dérivé halogène et 25 qu'éventuellement on fait réagir le composé (où X désigne un groupement halogénométhyle) sur la pipéridine ou sur un sel de pipéridine^ qu'on fait éventuellement réagir le dérivé tropino-necétal sur l'ester éthylique de l'acide chloro-formique, qu'on fait éventuellement passer les composés azotés sous forme de 30 leurs sels d'addition avec les acides ou sous forme d'Un dérivé onium quaternaire ou qu'on transforme en base libre les composés azotés obtenus sous forme de sels. 3» Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on met en oeuvre la réaction des com-35 posés de formules générales (II) et (III) en présence d'un acide ou en présence d'un acide de Lewis utilisé comme catalyseur» 4« Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on met en oeuvre la réaction des composés de formules générales (II) et (III) dans un solvant or— 40 ganique non miscible avec l'eau, en éliminant par distillation 13 2070066 69 44814 l'.èau formée., 5« Procédé de préparation de compositions médicamenteuses, caractérisé par le fait qu'on mélange au moins un composé de formule générale (I) ou un sel d'addition acide ou un dérivé onium quaternaire d'un composé azoté de formule 5 générale (I), éventuellement avec un ou plusieurs autres composés biologiquement actifs, et éventuellement avec des composés augmentant l'efficacité des composés de formule générale (I) avec des excipients, charges ou adjuvants utilisables en médecine. 10 6. Oétals cycliques de formule générale 0 - CH - X I (I) - cch2)d 15 et sels d'addition avec les acides et dérivés onium quaternaires des composés azotés correspondants de formule (I) où. R désigne une chaîne alkylène ayant 5 ou 6 atomes de carbone ou un reste nortropane H-substitué contenant également un groupement méthyle ou un groupement éthoxycarbonyle ; 20 X désigne un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyméthyle, alcoxyméthyle , acyloxyméthyle, halogénométhyle, carbamoyloxyméthyle ou pipéridinométhyle» n désigne un nombre entier compris entre 1 et 4, et quand R désigne une chaîne alkylène ayant 5 atomes de earbone et X 25 désigne un atome d'hydrogène, n désigne le nombre 3 ou 4 et quand R désigne une chaîne alkylène ayant 6 atomes de carbone et X un groupement hydroxyméthyle , n désigne un nombre entier compris entre 2 et 4» 7. Dérivés cycliques de formule générale (I) 50 ainsi que sels d'addition avec les acides et dérivés onium quaternaires des composés azotés correspondants de formule (l)où R désigne une chaîne alkylène ayant 5_ ou 6 atomes de carbone ou un reste nortropane U-substitué contenant également un substituant méthyle ou un substituant éthoxycarbonyle j 35 X désigne un atome d'hydrogèhe, un groupement hydroxyméthyle, alcoxyméthyle, acyloxyméthyle, halogénométhyle, carbamoyloxyméthyle, ou pipéridinométhyle ; n désigne le nombre 1 ou 2, cependant quand R désigne une chaîne alkylène ayant 5 atomes de carbone, X peut avoir 40 en plus d'un atome d'hydrogène également toutes les signi 69 44814 U 2070066 fications précitées et quand R désigne une chaîne alkylène ayant 6 atomes de carbone et X un groupement hydroxyméthyle1 , n est égal à 2» 80 Tropinone-éthylène-cétal ainsi que ses 5 sels d'addition avec les acides et ses dérivés onium quaternaires» 9. Tropinone-propylène (l,3)~cctal, ses sels d'addition avec les acides et ses dérivés onium quater-naireso 10 10. Tropinone-glycérine (l,2)-cétal, ses sels d'addition avec les acides et ses dérivés onium quaternaires® i lie N-éthoxycaxbonyl-nortropinone-éthylène-cétal, ses sels d'addition avec les acides et ses dérivés 15 onium quaternaires» 12. U-éthoxyc arh o nyl-n ortropinone-pr opy-lènecétal, ses sels d'addition avec les acides et ses dérivés onium quaternaires» 13 » 2-(Xanthène-9-eart>onyl) -oxyméthyl-1,4-20 dioxaspiro-4,5-décane. 14* 2.-pipéridinométhyl-l,4-dioxaspiro-4»5-décane» ses sels d'addition avec les acides et ses dérivés onium quaternaires* ■ 15* 2-pipéridinométhy1-1,4-dioxaspir0-4,6-25 undécane, ses sels d'addition avec les acides et ses dérivés onium quaternaires» 16 » 2r-carbamoyloxy-mé thyl-1,4-dioxaspir o-4,5-décane, ses sels d'addition avec les acides et ses dérivés enium quaternaires* 30 17® 2 - ( t r itaé thoxyb e n z oy1oxy)-mé thy 1-1,4 - dioxaspiro-4,5-décane* 18. Composition pharmacologique caractérisée par le fait qu'elle contieet comme produit actif au moins un composé de formule générale (I) ou au moins un sel d'addition 35 acide ou au moins un dérivé onium quaternaire de ces composés»