FR 2068462 A1 19710827 FR 7028710 A 19700804 70 28710 -1" 2068462 la présente invention concerne de nouveaux acides alcénoSi-que s substitués et certains de leurs dérivés qui se sont avérés posséder une activité pharmacologique, et en particulier de puissantes propriétés oestrogènes, les composés sont donc intéressants 5 comme agents anti-fécondité pour traiter les troubles postérieurs à la ménopause et pour d'autres remplacements de substances oestrogènes. En outre, certains des composés selon la présente invention sont des acides dicarboxyliqu.es et ces acides sont des intermédiaires intéressants pour la fabrication des acides monocarboxyli-10 ques correspondants. Par conséquent, la'présente invention fournit des acides alcénoïques substitués répondant à la formule générale él) : 15 20 C « CR. X. CR-^RgCOOH (I) (où E est un groupe alkyle comportant 1 à 6 atomes de carbone, ou bien un atome d'hydrogène ou d'halogène ; X est -GH^- ou bien 25 -CH2.CH(CH^)- ; est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 6 atomes de carbone ou bien un groupe aryle comportant 6 à 10 atomes de carbone ; est un atome d'hydrogène ou un groupe carboxyle ; et chacun des symboles R^ es^ 1111 a"fe°me d'hydrogène ou un groupe alcoxy comportant 1 à 6 atomes de carbone; 30 sauf que, lorsque les symboles R^ à représentent tous des atomes d'hydrogène, R n'est pas un atome d'hydrogène) , ainsi que leurs sels, esters et amides non toxiques. L'invention fournit également un procédé pour préparer les acides alcénoïques substitués répondant à la formule (I), telle 35 que définie ci-dessus, procédé qui consiste à faire réagir un composé diphénylique de formule (II) : 2068462 (ii) 10 (où Z est un atome d'halogène ou un groupe ester d'acide sulfoni-que réactif) avec un dérivé d'acide malonique de formule (III) : MGR.(C00E_)„ (III) t y eL (où M est un atome de métal alcalin et R,_ est un groupe alkyle 15 comportant 1 à S atomes de carbone), et, si on le désire, hydrolyser l'ester résultant pour obtenir un composé de formule (I) où est un groupe carboxyle, et éventuellement décarboxyler par chauffage pour obtenir un composé de formule (I) où R^ est un atome d'hydro-- gène, et éventuellement former des sels, estérifier ou- former les 20 amides. On introduit de façon connue dans les produits des groupes appropriés de substituants. Par exemple, on peut estérifier les acides de formule (I), de préférence à l'aide d'alcools hydrocar-byliques,pour obtenir des esters hydrocarbyliques, ou bien on peut 25 transformer ces acides en chlorures d'acides, par exemple à l'aide de chlorure de thionyle et ces chlorures donnent par traitement avec l'ammoniaque les amides correspondants. On prépare de façon connue les composés de départ de formule (II). On peut en particulier les préparer en faisant réagir une 30 cétone de formule (IV) : 70 28710 C * CR.X.Z BAD ORIGINAL avec tua ester de formule : 10 2068462 (iv) Br CHR . C00R, 15 (où R, R^, R^ et Rg ont le sens défini ci-dessus) en présence de zinc pour obtenir un ester de formule (V) : R-, \ C.CHR -C00R, (V) 20 R4-^- f A OH et en traitant cet ester avec un agent de déshydratation comme 25 l'oxychlorure de phosphore pour obtenir un ester de formule (VI) 30 CR.C00R, (VI) et en réduisant cet ester à llaide dlun hydrure complexe de métal, 35 puis en transformant le groupe hydroxyle de l'alcool résultant en groupe Z. 70 28710 4" 2068462 l'invention fournit également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I), avec un excipient acceptable du point de vue pharmaceutique. Des véhicules, ou excipients appropriés comprennent des liants, des lubrifiants et d'autres adjuvants 5 pour des compositions sous forme de comprimés, ou de granules, ou des capsules de gélatine molle, ou de.1'eau stérile pour administration parentérale. les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Exemple 1 10 On ajoute goutte à goutte 27,6 g de .1 -bromo-3,3-diphényl- 2-méthylprop-2-ène à du sodio-malonate de diéthyle [obtenu à partir de 16,0 g de malonate de diéthyle et 2,3 g de sodium dans 50 ml d'éthanol] pour maintenir une température de 50°C. le bromure de sodium se sépare. Après avoir.chauffé au reflux durant 3 heures, 15 on enlève l'éthanol sous vide, on ajoute de l'eau, et l'on fait passer le produit par extraction dans de l'éther. l'élimination du solvant après déshydratation (MgSO^) donne une huile visqueuse (37jO g j 100. fo) que l'on saponifie par chauffage avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium (20 g dans 30 ml d'eau) sous 20 reflux durant 3 heures. Après acidification, un traitement d'élaboration comportant un passage par extraction dans de l'éther, . de façon usuelle, donne une matière résineuse dure que l'on fait cristalliser dans de l'acétate d'éthyle et du pétrole léger (point d'ébullition compris entre 60° et 80°C) pour obtenir 15 g (48 fo)_ 25 d'acide 2-carboxy~5,5-diphényl-4-méthyl-pent-4-énoïque, dont le poijat de fusion est égal à 151°C avec décomposition. (Trouvé : C,73,6?S; H, 6,2fo.la formule O^H^gO^ demande : G, 73»5 f°* H, 5,85 °P). le 1-bromo-3,3-diphényl-2-méthylprop-2-ène se prépare (avec un rendement de 95 f°) par Inaction d'acide bromhydrique à 4.8 fo 30 (excès de 5 fois) à la température ambiante durant 5 heures sur le 3,3-diphényl-2-méthylprop-2-én-1-ol. On l'utilise sans autre purification.. le 3,3-diphényl-2-méthylprop-2-én-1-ol (95.^), dont le point de fusion, après cristallisation dans le pétrole.léger (point d'ébul-35 - lition compris entre 60 et 80°C) se situe entre 45 et 47°C (trouvé : C,.85,8 ; H, 7,5 ; la formule C^gH^gO demande 0, 85,7 ; H, 7,2 %) se prépare, à. son tour par chauffage au reflux de 35,0 g d'alpha- 70 28710 -5- 2068462 méthy1-bêt a-phény1 ciimamate d'éthyle ("Gazz. Chim. Ital. 1927, 57, 545-550) avec 11,8 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 1 litre d'éther durant 24 heures. Exemple 2 5 On chauffe 2,0 g d'acide 2-ear"boxy-5?5-diphényl~4-niéth.yl- pent-4-énoïque sous vide dans un bain d'huile à 160°C durant 30 minutes. Le dégagement de gas carbonique cesse au bout de 15 minutes. Un refroidissement et un grattage à l'aide d'une baguette de verre fournissent 1,7 g (rendement de 100 fo) d'acide 5,5-diphényl-10 4-méthylpent-4-énoïque ,dont le point de fusion se situe entre 74° et 75°C (trouvé : C,. 81,4 ; H, 7,0 ; la formule C18Hî802 demande : 0, 81,2 ; H, 6,8 fo). Exemple 3 On ajoute goutte à goutte 27,6 g de 1-bromo-3>3-diphényl-15 2-méthylprop-2-ène à du sodio-méthyl-malonate de diéthyle [obtenu à partir de 17»3- g de méthyl-malonate de diéthyle et de 2,3 g de sodium dans 50 ml d'éthanol] de façon à maintenir une température de 60°C. En opérant comme dans l'exemple 1, on obtient 20 g (soit un rendement de 61 fo) d'acide 2-carboxy-2,4-diméthyl-5>5-diphényl-20 pent-4-énoi'que, dont le point de fusion se situe entre 175° et 176°C [après cristallisation dans l'acétate d'éthyle et du pétrole léger (dont le point d'ébullition se situe entre 60° et 80°C)] ; (trouvé : 0, 73,7 f i H, 6,15 f ; la formule C?0H200^ demande : 0,74,1 f ; H, 6,2 fo). 25 Exemple 4 On chauffe sous vide 2,0 g d'acide 2-carboxy-2,4-diméthyl-5,5-diphénylpent-4-énoïq_ue dans un bain d'huile, à une température supérieure à son point de fusion, comme dans l'exemple 2, pour obtenir 1,67 g (soit un rendement de 98 f) d'acide 2,4-diméthyl-30 5,5-diphénylpent-4-énoxque, dont le point de fusion se situe entre 108° et 109°C [après cristallisation dans l'acétate d'éthyle et du pétrole léger (dont le point d'ébullition se situe entre 60° et 80°C)] (trouvé : C, 81,3 f> H, 7,2 ; la formule G-jgH20°2 demanàe : C, 81,4 f 5 H, 7,2 fo). 35 Par chauffage au reflux de l'acide avec du méthanol-conte nant de l'acide chlorhydrique anhydre- (ou gaz cblorhydrique), on obtient l'ester méthylique de l'acide (avec un rendement de 85 f) ; 70 28710 2068462 le point de fusion de l'ester se situe entre 56° et 57°C' (après cristallisation dans de l'éthanol aqueux) ; (trouvé : C, 81,4 f ; H» 7,95 f° ; la formule C20H22°2 tîema:a -5 On ajoute goutte à' goutte 28,6 g de î-brômo-3,3-diphényl- 2-méthylprop-2-ène .à .du sodio-phényl-malonate dé diéthyle [obtenu à partir de 23,6 g de phényl-malonate de-diéthyle et de 2,3 g de sodium dans 50 ml d'éthanol] de façon à maintenir une température de 60°C. En opérant comme dans l'exemple'1, on aboutit à une dé-10 carboxylation au stade de saponification, et le traitement d'élaboration donne 13 g (soit un rendément de 38 f>) d-'acide 2,5,5-triphényl-4-méthylpent-4-énoïque, dont le point de fusion se situe entre 127° et 128°C (après cristallisation dans l'acétate d'éthyle et le pétrole léger, dont le point d'ébullition se situe entre 15 60° et 80°C) ; (trouvé : C, 84,1 f> ; H, 6,4 f° ; la formule C24H22^2 demande : C, 84,2 fo ; H, 6,5 f°). Exemple 6 ~ On ajoute lentement une solution de 29 g de 1,1-diphényl-2-bromométhylbut-1-ène dans du tétrahydrofuraime anhydre à une 20 solution, soumise à agitation, de 19,6 g de sodio-méthyl-malonate de diéthyle dans le même sôlvant (tétrahydrofuranne anhydre) au reflux, et l'on continue le chauffage au reflux pendant les 30 minutes qui suivent l'addition. On évapore ensuite la plupart du solvant, et l'on reprend le résidu dans une solution éthanolique 25 d'hydroxyde de potassium, avec addition d'une faible quantité d'eau,- pour obtenir une solution limpide. On chauffe le mélange au reflux durant 3 à 4 heures, on évapore jusqu'à obtention d'un faible volume, et on lave à l'éther le résidu qui se trouve dans de l'eau. On acidifie la solution aqueusè à l'aide d'acide sulfu-30 rique dilué, on extrait avec 5 portions de 100 ml chacune.d'éther, on groupe les extraits et on les lave avec 100 ml d'eau, on les déshydrate et les évapore pour obtenir 27,4 g (rendement de 80 fo) d'acide 2-méthyl-4-éthyl-5,5-diphényl-2-carboxypent-4-énoïque. On sèche cet acide et on le chauffe à"160°-200°C durant 35 15 minutes, puis on fait recristalliser le produit dans du pétrole léger pour obtenir 23,7 g (rendemenij&e 100 fo) d'acide 2-méthyl-4-éthyl-5,5-diphénylpent-4-énoîque, dont le point de fusion se 70 28710 ~7~ 2068462 situe à 70°C (trouvé : C, 81,4 f> ; H, 7?5 f ; la formule C20H22°2 demande : C, 81,6 f> ; H, 7» 5 f°). On prépare le 1,1-diphényl-2-bromo-méthylbut-1-ène de départ en traitant le composé 2-hydroxylé correspondant par de l'acide 5 "bromh.ydriq.ue à 48 fo. On prépare le composé 2-hydroxylé par réduction du 2-éthyl-3-phénylcinnamate dféthyle, lui-même préparé à partir de la "benzophénone et 1'alpha-bromobutyrate d'éthyle. Exemple 7 On laisse réagir le 1-bromo-3,3-diphényl-2-,méthylpr op-2-ène, 10 décrit dans l'exemple 1, avec le sodio-éthyl-malonate de diéthyle comme décrit dans l'exemple 6. On soumet le diester résultant à une hydrolyse et une décarboxylation pour obtenir l'acide 4-méthyl-2-éthyl-5 ? 5-diphénylpent-4-énoïque, dont le point de fusion est égal à 70°C (trouvé : C, 81,4 f° ; H, 7,5 f ; la formule G20®"2202 15 demande : 0, 81,6 fo ; H, 7,5 fo), Exemple 8 (a) On chauffe au reflux 10 g d'acide 2,4-diméthyl-5,5-di-phénylpent-4-énoïque avec 20 g de chlorure de thionyle durant 15 minutes, et l'on élimine sous vide l'excès de chlorure de thionyle. 20 On laisse réagir le chlorure d'acide résultant (1 g) avec un excès de méthanol dans 25 ml de dichlorométhane à 25°C durant 1 heure, puis on évapore pour obtenir l'ester méthylique, dont le point de fusion se situe entre 56° et 57°C (après recristallisation dans du pétrole léger) ; (trouvé : C, 81,4 f° ; H, 7,9 f° ; la formule 25 C20H22°2 demande : C> 81,6 fo ; H, 7,5 fo). (b) En utilisant du n-heptanol au lieu de méthanol, on prépare de façon similaire l'ester n-heptylique, et cet ester a un point d'ébullition de 190°C sous 0,5 mm (trouvé : G, 82,4 f> ; H, 9,0 fo ; la formule C26H34^2 dem^n ). 30 (c) On neutralise l'acide de départ à l'aide d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse pour obtenir, par évaporation, le sel de sodium (trouvé : C, 75,3 f ; H, 6,4 fo ; ITa, 7,3 f ■; la formule C1gïï1g02 Ha demande : C, 75,5 f ; H, 6,3 fo ; M, 7,6 fo). : (d) On prépare le chlorure d'acide comme décrit ci-dessus 35 en (a) et l'on secoue 1 g avec un excès, de solution aqueuse concentrée d'ammoniaque#-puis l'on sépare par filtration le solide et on le fait recristalliser dans du pétrole léger pour obtenir 70 28710 ~8' 2068462 l'amide, dont le point de fusion se situe à 127°C ("trouvé ; C, 81,5..$ ; H, 7,68 f H",. 4,95 f° ; la formule C.j gH^ OH demande : C, 81,6 f H, 7,53 f ; IT, 4,85 $). On prépare le chlorure d'acide comme décrit ci-dessus en" 5 (a) et on en dissout 1 g dans de l'éther anhydre, et l'on verse . dans un grand excès de diazométhane.. Au "bout de 3 heures, on évapore le mélange pour obtenir comme résidu un solide cristallin jaune, que l'on reprend dans du méthanol anhydre. On ajoute 1 g d'oxyde d'argent, et l'on chauffe le mélange durant 3 heures, on 10 le filtre et on l'évaporé. On lave à l'éther le résidu se trouvant dans l'eau, on acidifie et extrait à l'éther, et l'on évapore la solution pour obtenir l'acide 3,5-diméthyl-6,6-diphénylhex-5-énoï-que, dont le point de fusion est égal à 110°G. Exemple 9 15 (a) On ajoute 0,3 mole de benzophénone dans 50 ml de tétra- hydrofuranne anhydre à une solution de 0,3 mole de bromure de vi-nyl-magnésium dans du tétrahydrofuranne anhydre à 0°G. On.laisse reposer le mélange durant quelques heures,., puis l'on ajoute un excès de solution aqueuse de chlorure d'ammonium et l'on sépare la 20 couche organique, on la lave, on la déshydrate et on llévapore pour obtenir une huile limpide. On traite cette huile avec 0,5 mole d'acide bromhydrique à 48 f, à 25°C durant 5.heures, puis l'on condense le bromure résultant avec du sodio-méthyl-malonate de diéthyle, et l'on soumet l'ester à une hydrolyse et une décarboxylation 25 comme décrit à l'exemple 7 pour obtenir par distillation l'acide 2—méthyl-5,5-diphénylpent-4-énoïque (trouvé : C, 81,7 % ; H, 6,9 f° la formule demande : G, 81.,4 f° j-H, 6,8 $). (b) On traite cet acide (2 g) avec un excès de -brome dans du dichlorométhane- durant 30 minutes à la température ambiante. 30 On lave la solution avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et l'on évapore, et l'on fait recristalliser le solide ré-" sultant dans du ...tertio-butanol et du pétrole léger pour obtenir 3 g (94 f) d'un dibromure dont le point de fusion est. de 135°C. On chauffe cette matière au reflux avec du tertio-butylate-de 35 potassium dans du tertio-butanol durant 15 minutes, on refroidit, on dilue à l'eau et l'on soumet à un partage entre une solution ■" aqueiise• à 5 % d'hydroxyde dè sodium et. de l'éther. On lave la cou- 70 28710 "9" 20fa8462 ch.e éthérée, 011 la déshydrate et l'évaporé pour obtenir un solide blanc, que-l'on suppose être la lactone et dont la valeur de V est de 1760 cm~^ ("Ifog'ol" , une huile de vaseline). On aci- BlclX difie la couche aqueuse et on l'extrait à l'éther, et le traite-5 ment de l'extrait donne un mélange de l'acide de départ et de l'acide 2-méthyl-5,5-diphényl-4-bromopent-4-énoique. On estérifie les acides à l'aide du diazométhane, et l'on sépare les esters méthyliques par une chromatographie gaz-liquide. Exemple 10 10 En appliquant le procédé de l'exemple 6, on brome le 1,1- diphényl-2-hydroxyméthylpent-1-ène (obtenu à partir de la benzophénone et de l'alpha-bromovalérate d'éthyle) et on le condense avec du sodio-méthyl-malonate de diéthyle, et l'on soumet l'ester résultant à une hydrolyse et une décarboxylation pour obtenir 15 l'acide 2-méthyl-4-diphénylméthylène-heptanoxque sous forme d'une gomme. Exemple 11 On réduit l'acide 2-méthyl-3?3-di-(4-méthoxyphényl)-prop-2-énoïque (obtenu à partir de la 4,4-diméthoxybenzophénone et de 20 l'alpha-bromopropionate d'éthyle) à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium, on brome avec de l'acide bromhydrique à 48 fo et l'on condense avec du sodio-méthyl-malonate de diéthyle, on soumet à une hydrolyse et une décarboxylation comme décrit à l'exemple 6 pour obtenir l'acide 2,4-diméthyl-5,5-di-(4-méthoxyphényl)-25 pent-4-énoïque sous forme d'urne gomme. Exemple 12 On prépare l'ester éthylique de l'acide 2-méthyl-3-phényl-3-(4-méthoxyphényl)-prop-2-énoïque à partir de la para-méthoxy-benzophénone et de l'alpha-bromopropionate d'éthyle. On hydrolyse 30 l'ester intermédiaire à l'aide d'une solution éthanolique d'hydro— xyde de potassium et l'on effectue un traitement d'élaboration pour obtenir l'acide 2-méthyl-3-phényl-3-(4-méthoxy-phényl)prop-2-énoïque, dont le point de fusion se situe entre 127° et 140°C (trouvé : G, 76,0 fo ; Hs 6,14f>; la formule C^qE^qO^ demande : G, 35 76,1 fo ; H, 6,0 f). On réduit cet acide, on le brome et le condense avec du so-dio-méthyl-malonate de diéthyle, puis l'on hydrolyse et décarboxyle comme décrit à l'exemple 6 pour obtenir l'acide 2,4-diméthyl-5-(4-méthoxyphényl)-pent-4-énoïque, dont le point de fusion se situe Vl130-114°G. 5 10 25 70 28710 -10- 2068462 REVENDICATIONS -1. Procédé pour préparer des acides al céno iqu.es substitués répondant à la formule générale (I) : R, C 01 CR.X.C R^ Bg-COCK (I) (où R est un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un atome d'hydrogène ou d'halogène ; X est -CH^- ou -CH^.CH(0H^)- ; est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 6 15 atomes de carbone ou un groupe aryle comportant 6 à 10 atomes de carbone ; est un atome d'hydrogène ou un groupe carboxyle ; et chacun des symboles et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy comportant 1 à 6 atomes de carbone ; sauf que, lorsque les symboles R^ à R^ sont tous des atomes d'hydrogène, R n'est 20 pas un atome d'hydrogène), et leurs sels, esters et amides non toxiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé diphé-nylique de formule (II) : ït. CR .X.Z C*1) 30 35 (où Z est un atome d'halogène ou un groupe ester d'acide sulfoni-que réactif) avec un dérivé d'acide malonique de formule (III') : MGR.J ( COORj-) g (III) (où M est un atome de métal alcalin et R^ est un groupe alkyle comportant 1 à 6 atomes de carbone}, et si on le désire,, on hydro 70 28710 2068462 lyse l'ester résultant pour obtenir un composé de formule (I) (où S2 est un groupe carboxyle), et l'on décarboxyle éventuellement ce composé par chauffage pour obtenir un composé de formule (I) (où. est un atome d'hydrogène), et lron forme éventuellement les sels, esters et amides. - 2. les acides alcénoïques substitués répondant à la formule (I), préparés par un procédé selon la revendication 1.