FR 2100955 A1 19720324 FR 7127462 A 19710727 71 27462 1 2100955 La présente invention concerne des ptéridines, la préparation de ces substances et les médicaments qui les contiennent comme principe actif. On sait que la 2-amino-4-hydroxy-6-hydroxyméthyl-S 7,7-diméthyl-7,8-dihydroptéridine de formule I ci-dessous, ainsi que ses formes tautomères et ses sels physiologiquement tolérés, ont une action bactériostatique, qui s'avère particulièrement efficace contre Cl. perfringens et Derm. dermatonomus, et qui a été signalée dans la demande de "brevet britannique 10 03301/70. 0 CHgOH 15 (I) La Demanderesse a trouvé que les composés qui sont représentés par la formule II' ci-dessous, ainsi que leursformes tautomères et leurs sels physiologiquement tolérés, 20 h (H') (formule dans laquelle le symbole Y représente un radical 25 alkylique inférieur, ayant de préférence un groupe méthylène (-CHg) lié au cycle), sont intéressants aussi comme agents bactériostatiques dans des produits anti-bactériens. Ces composés produisent par exemple une -forte inhibition de la synthèse des dihydrofolates dont dépendent pour leur développement des 30 bactéries comme Escherichia coli, ce qui est l'indication d'un antagonisme général à l'égard des processus métaboliques bactériens. Dans la présente description, on entend, par radical alkylique inférieur, un radical alkylique à 35 chaîne linéaire ou ramifiée, pouvant avoir de 1 à 4 atomes de carbone. Le composé dans lequel Y est le radical méthyli— que s'est révélé particulièrement intéressant. 71 27462 2 2100955 Les composés de formule II' et leurs sels peuvent aussi être utilisés pour des recherches pharmacologiques in vitro, dans des essais cliniques et de diagnostics, pour déterminer par exemple les propriétés de bactéries. Comme 5 bactériostatiques, ils sont utilisés à une concentration de 110 à 180 mg de la base par millilitre de la solution dans laquelle se multiplient les organismes en l'absence de ces composés. Une autre utilisation des composés de formule II' en solution est le traitement de plaies, par exemple 10 après des opérations chirurgicales, pour empêcher le développement bactérien. Si l'on utilise un sel d'un composé II' in vitro ou in vivo, ce doit être un sel formé avec un acide ou un alcali pour usages pharmaceutiques, c'est-à-dire physiologi-15 quement tolérés, comme l'acide chlorhydrique, sulfurique, tartrique ou maléique ou bien l'ammoniac, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de tétraméthyl-ammonium. Ainsi, la présente invention comprend un médicament qui contient comme matière active un composé de formule II* 20 ou bien une forme tautomère ou un sel physiologiquement toléré de ce composé, associé avec un véhicule pour usages pharmaceutiques. Ce médicament peut être avantageusement présenté sous forme d'unités de prise séparées telles que 25 comprimés, capsules, cachets ou ampoules, contenant chacune une quantité déterminée du corps actif, ainsi que sous forme de poudres ou de granulés, en solution ou en suspension dans un liquide aqueux ou non-aqueux, éventuellement émul-sionné, ou encore sous forme de pommades. Pour l'administration 30 par la voie parentérale, le médicament doit être stérile et il est présenté dans des récipients scellés. Le médicament selon cette invention peut être préparé par toutes les méthodes traditionnelles de la pharmacie et il peut comprendre un ou plusieurs des excipients suivants : diluants, solutés, 35 matières de tamponnage, aromatisants, agents liants, dispersants, tensioactifs, épaississants, lubrifiants et matières d'enrobage, agents de conservation, antioxydants, bases pour pommades et tous autres excipients appropriés. Le terme Inférieur du groupe de composés de 4-0 formule II", c'est—à—dire le composé portant un groupe méthylique 71 27462 3 2100955 à la position 6, a été préparé suivant la méthode décrite par Pfleiderer et Zondler dans Chem. Ber. 1966, 99, 3008, méthode qui consiste à faire réagir l'iodhydrate de la 3-amino-3-méthylbutane-2-one avec la 2-amino-4~chloro-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidine puis à cycliser par réduction le produit formé. Mais la préparation de l'amino-cétone est incommode, impliquant la formation d'un azide intermédiaire indésirable et susceptible d'explosion ; cette préparation est ainsi couteuse et les stades finals ne sont pas satisfaisants à "bien des égards, en particulier, l'amino-cétone subit une 'aut'o-condensation et il se forme un certain nombre dé sous—produits, ce qui diminue le rendement en ptéridine recherchée. " ' La Demanderesse' a trouvé un' bien meilleur procédé de synthèse des composés de formule II cl-dessous (II) (dans laquelle le symbole Z représente un radical alkylique inférieur, ayant de préférence un groupe méthylène lié au cycle, ou bien un radical hydroxyméthylique), procédé qui utilise le produit intermédiaire de formule TV ci-dessous ou bien, avec une opération supplémentaire, celui de formule "V. Les composés de formule II peuvent ainsi être préparés suivant les schémas réactionnels qui sont représentés ci-dessous s CHX 0 i 3 M—C C—Z I CH-, Sra )H 00 0 NO. h2N (III) 2 CH -HH-C-CO-Z (II) 71 27462 2100955 les composés de formule IV sont tous des composés nouveaux et ceux de formule V sont aussi nouveaux, sauf dans le cas où Z est le radical méthylique. Ces composés nouveaux sont donc aussi compris dans la présente invention. 5 La conversion d'un composé IV en composé II se fait le plus avantageusement en pratique par une cyclisa-tion réductrice, qui peut être réalisée au moyen d'agents réducteurs capables de réduire le groupe nitro sans attaquer d'autres parties de la molécule. Par exemple, cette réduction 10 peut se faire facilement par hydrogénation catalytique avec des catalyseurs tels que le charbon palladié, le platine ou le nickel Haney, mais il est tout spécialement préférable d'opérer une réduction au moyen d'hydrosulfite de sodium qui est bon marché, donne une réaction rapide et ne nécessite 15 pas la présence d'hydrogène comme dans le cas d'une réduction catalytique. La cyclisation par réduction peut être exécutée dans des conditions variées, le pH requis dépendant du choix de l'agent réducteur. Il est préférable d'opérer dans un milieu alcalin pour la réduction avec 1'hydrosuifite 20 de sodium, ainsi que pour l'hydrogénation avec du nickel Raney. Dans un autre mode d'exécution de cette cyclisation réductrice conduisant aux composés de formule II, on isole la cétone intermédiaire de formule III, qui peut être purifiée par des méthodes connues, par exemple par recris-25 tallisation, par réaction du composé IV avec un acide, de préférence un acide ayant une force modérée, qui peut être par exemple un acide organique tel que l'acide trifluoro-acétique ou l'acide benzène-suifonique ou bien un acide minéral, en particulier un acide minéral dilué, comme l'acide 30 chlorhydrique ou sulfurique. Le composé III est ensuite cyclisé par réduction en composé II comme cela a été indiqué pour le composé IV, la réaction se faisant très probablement par l'intermédiaire de la diamino-pyrimidine. La préparation des nouvelles pyrimidines-35 cétoximes de formule IV peut se faire facilement par réaction du composé de formule V ou d'un sel âe ce composé avec une 2-amino-4—halogéno—6-hydroxy-5-nitro-pyrimidine , qui est une substance facile à obtenir. L'halogène est un atome de brome, d'iode ou de fluor ou mieux encore un atome de chlore, et le 40 sel d'addition du composé V peut être avantageusement un 71 27462 5 2100955 halogénhydrate, de préférence le chlorhydrate. Il est souhaitable d'exécuter cette réaction en présence d'un agent liant les acides, par exemple d'une "base faible comme le carbonate de sodium, l'acétate de sodium, ou en particulier d'une 5 aminé tertiaire telle que la triéthylamine« Les composés de formule V et leurs sels peuvent être préparés par réaction d'un nitroso-halogénure, pour des raisons pratiques de.préférence le chlorure, de formule VI, avec une solution ammoniacale. Il est commode 10 de faire "barboter du gaz ammoniac dans le solvant servant à la réaction, qui peut être un alcanol comme1 le méthanol, ce qui empêche toute précipitation au cours de l'opération. Le-composé de formule VI peut à son tour être obtenu par une réa.ction d'addition avec l'halogénure de nitrosyle appro-15 prié, par exemple le chlorure de nitrosyle. Ce réactif peut se trouver dans le commerce ou bien il peut être facilement préparé in situ, c'est-à-dire au sein même du mélange..de réaction, par exemple à partir d'un agent de nitrosation avec lin hydracide halogéné concentré, des agents de nitrosation 20 appropriés étant le nitrite d'iso-amyle et le nitrite de méthyle. CH, CH, H - CH, l 3 . ^ i 3 i ^ l 3 CH,—C=CH—X ^ Hal—-C C—X ^ H0N-C C—-Z I I i. '!, ch5 no ch5 noh 25 (VII) (VI) (V) Dans les formules VII et VI, le symbole X a la même signification que le symbole Z précédent, sauf que X peut être aussi un groupe ester, par exemple d'un ester acylique -C^O-C0-R, R étant un radical alkylique inférieur. 30 Les réactions qui conduisent du composé VII au composé V sont particulièrement applicables dans le cas où X est un radical hydroxyméthylique. Les produits intermédiaires de formule VI sont des composés nouveaux, sauf lorsque X est un groupe méthylique, 35 et ces composés nouveaux sont aussi compris dans la présente invention. Il existe plusieurs méthodes de préparation des composés de formule VII dans lesquels X est un groupe 71 27462 6 2100955 hydroxyméthylique ou un ester de ce groupe mais il a été trouvé avantageux et commode d'opérer par l'une des méthodes suivantes : a) dans le cas où X est un groupe hydroxyméthylique 5 (formule VII') : ou bien (1) par réduction de l'acide correspondant de formule IX avec un agent réducteur puissant, en particulier un hydrure organo-métallique tel que l'hydrure de lithium et aluminium, ou de préférence le dihydro-bis-2-méthoxyéthoxy-aluminate de 10 sodium, ou bien (2) par une transposition moléculaire du 3-méthyl-3-hydroxy-butène-1 de formule VIII en alcool thermodynamiquement plus stable, de formule VII', par exemple au moyen d'acide borique ; b) dans le cas où X est un groupe d'ester acylique 15 tel que le groupe -CHgO-CO-R î ou bien (1) par réaction de l'alcool de formule VII1 avec l'anhydride d'acide approprié, ou bien (2) à partir du 3-méthy1-3-hydroxybutène-1 de formule VIII par une transposition moléculaire, comme dans le cas cité sous 20 a) (2), en présence de l'acide organique approprié, pour former le composé de formule VII" • (VII") 30 le composé VII" peut ensuite être converti, au moyen d'un agent nitrosant tel qu'il a été défini plus haut, en nitroso-halogénure de formule VI, que l'on peut faire réagir pour former le composé de formule V ou un sel de ce composé, dans lequel Z est un groupe hydroxyméthylique. 35 La suite des réactions conduisant du composé VIII au composé Vir 71 27462 7 2100955 et au composé VI est particulièrement préférable pour les stades initiaux de la synthèse. On peut encore préparer le composé de formule V ou un sel de ce composé à partir de la cétone correspondante 5 de formule X ou d'un sel de cette cétone, dans laquelle Y est un radical alkylique inférieur, ayant de préférence un groupe méthylène lié au groupe carbonyle, par réaction avec l'hydro-xylamine ou avec un sel de l'hydroxylamine, avantageusement en présence d'au moins un équivalent d'acétate de sodium, 10 de carbonate de sodium ou de triéthylamine comme agent liant les acides : çh3 ch3 I hgflt—0—co' *y sgit c c'y ch^ ch3 noh 15 (X) (V) la composé X peut être lui-même préparé, par exemple , suivant ""le schéma de réactions ci-dessous : ch-, ch-? h K 3 L5 l 0on-c—h + y.cho- 0on—c -c y ^ ' i£ 20 cïïj chj ôh (XV) (XIV) h chj h i;—y ^ R'COHF—C i- H0K—C— 2 I ! ' Il ch5 oh chj oh 25 (XIII) (XII) ch, ch, l ^ I r'conh—c—co—y ^ h0n—c—co—y I 2 I ch3 CH3 (XI) (X) 30 r» représentant un radical alkylique, arylique ou aralkylique. Le nitropropane, que l'on peut se procurer facilement, est condensé avec.l'aldéhyde approprié de formule XV en présence d'un catalyseur fortement basique tel qu'un, hydro- 71 27462 8 2100955 xyde ou un alcoxyde de métal alcalin, puis le produit XIV est réduit, par exemple par hydrogénation catalytique, de préférence en présence de nickel Raney, en composé XIII, dont le groupe amino est protégé par formation du composé XII, 5 le groupe hydroxylique de ce composé XII est oxydé, par exemple au moyen de trioxyde de chrome ou anhydride chromique CrOj, dans de la pyridine, pour former le composé XI, et finalement le groupe protecteur di groupe amino est éliminé par hydrolyse, ce qui peut se faire commodément avec un acide 10 minéral. la protection du groupe amino est facilement obtenue par un groupe acyle tel que par exemple un groupe benzoyle, acétyle ou benzoxy-carbonyle, de préférence le groupe benzoyle. Ainsi, la présente invention comprend aussi ï (1) les méthodes qui ont été décrites pour la 15 préparation de tous les composés de formule II, comprenant la cyclisation par réduction des composés de formule IV. (2) les méthodes qui ont été décrites pour la préparation de tous les composés de formule IV à partir de ceux de formule V, des composés de formule V à partir de 20 ceux de formules VI ou VII, des composés de formule V à partir de ceux de formule X et de ceux de formule X à partir des composés de formule XIII. (3) les composés de formules II, IV, V, VI et X, qui ont été préparés par un procédé tel que défini sous 1), 25 ou 2), respectivement. (4) A titre de composés nouveaux, utilisables comme produits intermédiaires : les composés de formule XI tels qu'ils ont été définis, en particulier la 3-îî-benzoylamino-3-méthylbutane-2-one. 30 Les exemples suivants sont donnés pour décrire plus en détail la présente invention, dont ils ne limitent pas la portée. EXEMPLE 1 ; Synthèse des composés de formule V 35 1 - alcool 3,3-diméthyl-allylique (VII'^ XsCE^OH) (a) A une solution de 20 g (0,2M) d'acide 3,3-diméthylacrylique dans 200 ml d'éther qui a été séché sur du sodium on ajoute goutte à goutte 64- g (0,2M + un excès de 10 %) d'une solution benzénique de dihydro-bis (2-méthoxyéthoxy) 4-0 aluminate de sodium, tout en maintenant la tempérarture à 0° 71 27462 9 2100955 jusqu'à ce que l'addition soit terminée, ce qui demande une heure environ. On agite ensuite le mélange de réaction pendant encore 5 heures à la température ordinaire puis on lui ajoute lentement de l'eau, on sépare par filtration 5 l'aluminate de sodium qui a précipité et on soumet le filtrat à 4 extractions successives avec chaque fois 100 ml d'éther. On réunit les extraits et on les sèche puis on élimine le solvant et on distille la matière huileuse restante, ce qui donne l'alcool 3,3-diméthylallylique sous la forme d'un 10 liquide incolore, point d'ébullition 54—55° sous une pression de 25 mm de mercure, ou bien (b) on met en agitation à la température de 110°, dans un appareil qui est équipé pour des distillations, un mélange de 64 g de 3—méthyl-3-hydroxybutène-1 et de 60 g 15 d'acide borique, le butène s'élimine progressivement par distillation en 5 heures et il est remplacé périodiquement par du butène frais au cours de cette période de 5 heures. On dilue ensuite le mélange refroidi avec de l'eau puis on le neutralise avec du carbonate de sodium solide et on l'extrait 20 à l'éther. On lave l'extrait avec de l'eau salée puis on le sèche, on évapore l'éther et on distille la matière huileuse restante ; rendement 13 g, ébullition 50-60° sous 14 mm de mercure. 2 - Acétate de 3,3-diméthyl-allyle (VII". X = CHgO.CO.CH^) 25 (a) On chauffe pendant une heure sur un bain- marie 4,3 g (0,05M) d'alcool 3,3-diméthylallylique avec 6,5 g (0,07 M) d'anhydride acétique puis on distille dans le même ballon sous le vide d'une trompe à eau, on verse la totalité du distillât sur un mélange d'eau et de glace et 30 on ajuste le pH à 7,0 avec de l'hydroxyde de sodium, sous de l'éther. On sépare ensuite la couche éthérée, on soumet la solution aqueuse à deux extractions successives avec chaque fois 20 ml d'éther, on réunit les extraits, on lave avec de l'eau salée, on sèche puis on élimine le solvant, ce qui laisse 35 une matière huileuse jaune pâle dont une distillation fractionnée donne l'acétate de 3,3-diméthylallyle sous la forme d'une huile incolore dont on obtient 3,5 g, point d'ébullition 40-43° sous 20 mm de mercure, ou bien (b) On met en agitation pendant 4 heures, à la 40 température de 105°, un mélange de 32 g de 3—méthyl—3—hydroxy— 71 27462 10 2100955 butène-1, 150 ml d'acide acétique et 30 g d'acide borique, puis on dilue avec de l'eau le mélange refroidi, on le neutralise avec du carbonate de sodium solide et on le soumet à trois extractions successives avec chaque fois 50 ml d'éther. On 5 lave les extraits réunis avec une saumure, on sèche et on élimine le solvant, ce qui laisse 30 g d'une matière huileuse jaune pâle dont la distillation donne 22 g d'acétate de 3,3-diméthylallyle sous la forme d'une huile incolore, point d'ébullition 44—45° sous 14 mm de mercure. 10 3 - 3-chloro-3-méthyl-2-nitrosobutane-1-ol (vi, x= ch2oh) On refroidit dans un bain de glace et de sel un mélange de 50 ml d'alcool 3,3-diméthylallylj.que, 70 ml de nitrite d'iso-amyle et 100 ml d'acide acétique cristallisable 15 puis on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 40 ml d'acide chlorhydrique concentré refroidi avec de la glace. On ajoute ensuite encore 40 ml d'acide acétique cristallable, lentement et tout en maintenant la température entre 0 et 5°, et vers la fin de cette addition il précipite une matière solide 20 blanche. On agite alors le mélange de réaction pendant encore 30 minutes à la température de 0° puis on le refroidit pendant 15 minutes dans un bain d'acétone et de neige carbonique , on sépare ensuite le produit par filtration sur un grand buchner préalablement refroidi, on lave ce produit 25 avec un peu de benzène froid et on le sèche. Unerecristallisât ion dans du dioxanne donne 19 g du nitroso-butanol cherché, sous forme d'aiguilles incolores qui fondent à 119°» 4 - Acétate de 3-chloro-3-méthyl-2-nitroso-1-butyle (VI, X= CHgO.CO.CH^) 30 Dans un mélange de glace et de sel on refroidit un mélange de 25 ml d'acétate de 3,3-diméthylallyle, 45 ml de nitrite d'iso-amyle et 65 ml d'acide acétique cristallisable puis on ajoute peu à peu, tout en agitant, un mélange glacé de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 20 ml d'acide 35 acétique glacial. La solution prend une teinte verte et vers la fin de l'addition il précipite une matière solide blanche que l'on recueille par filtration et que l'on sèche. On obtient ainsi 13 g de cette matière, dont une recristallisation dans un mélange de tétrachlorure de carbone et d'éther de pétrole 40 (intervalle d'ébullition 40-60°) donne 10 g du composé cherché 71 27462 2100955 sous forme d'aiguilles incolores qui fondent à 117-119°• 5 - 3-chloro-3-méthyl-2-nitroso-butane (VI, x= ch5) On agite pendant 30 minutes dans un bain de 5 glace et de sel un mélange de 70 g de 2-méthylbutène-2 et de 100 ml de nitrite d'iso-amyle puis on ajoute goutte à goutte et tout en agitant 100 ml d'acide chlorhydrique concentré, à Tin débit tel que la température se maintienne au-dessous de 5°, ce qui demande environ une heure. Il se forme une 10 solution bleue et, peu à peu, une pâte de cristaux. On agite alors le mélange de réaction pendant encore 30 minutes à une température inférieure à 5° puis on le refroidit pendant 15 minutes dans un bain d'acétone et de glace carbonique. On sépare ensuite par filtration le précipité bleu pâle qui s'est 15 formé, on le lave avec 50 ml d'éthanol glacé et on le sèche dans un courant d'air jusqu'à ce que toute trace de coloration bleue ait disparu, ce qui laisse 60 g du composé cherché sous forme de cristaux incolores qui fondent à 75°► 6 - Chlorhydrate du 3-amino-3-méthyl-2-hydroxy-20 iminobutane-1-ol (sel du composé V, z= ch2oh) (a) On dissout 10 g de 3-chloro-3-méthyl-2-nitroso-butane-1-ol dans 200 ml de méthanol sec saturés d'ammoniac à la température de 0°, on abandonne le mélange pendant une 25 nuit à la température ordinaire puis on l'évaporé à siccité sous pression réduite à la température ordinaire, on extrait la matière restante avec 200 ml de benzène sec et chaud et on extrait ensuite la matière insoluble dans le benzène avec 220 ml de butanol secondaire chaud. On évapore jusqu'à un faible 30 volume cet extrait butanolique puis on précipite le produit formé en ajoutant goutte à goutte de-l'éther, on sépare ce produit par filtration et on le sèche sous pression réduite, ce qui donne 7,5 g du composé cherché, point de fusion 172—173°, ou bien (b) on traite 5 g d'acétate de 3-chloro-3-méthyl- 35 2-nitroso-1-butyle avec 15 ml d'une solution d'ammoniac méthanolique et on agite le mélange pendant deux jours à la température ordinaire dans un flacon scellé. L'élimination des matières volatiles laisse une matière solide huileuse que l'on triture avec de l'éthanol qui retient la matière soluble, 40 et l'élimination de l'éthanol laisse une substance solide que l'on triture à son tour avec de l'acétone chaude, ce qui 71 27462 12 2100955 donne 4 g d'une poudre d'un blanc crème, point de fusion 178-179°. 7 - Chlorhydrate de la 3-amino-3-méthylbutane-2-one-oxime (sel du composé V, Z = CH^) 5 On ajoute en plusieurs fois 60 g de 3-chloro-3- méthyl-2-nitroso—butane à 600 ml de méthanol anhydre saturés d'ammoniac à la température de 0°, on abandonne la solution pendant 5 heures à la température ordinaire puis on la chauffe au reflux pendant 16 heures en présence d'un courant d'ammoniac 10 sec. On évapore ensuite le mélange à siccité sous pression réduite à la température ordinaire, on extrait la matière restante avec 900 ml de benzène sec et chaud puis on fait bouillir dans 1300 ml de butanol secondaire la matière qui est restée insoluble dans le benzène. L'extrait butanolique 15 est évaporé sous vide à la température ordinaire jusqu'à ce que l'on ait une bouillie épaisse, que l'on refroidit et que l'on filtre. Après avoir séché sous vide la matière ainsi séparée, on a 56 g du produit cherché, qui fond à 190° en se décomposant. 20 EXEMPLE 2 : Autre méthode de synthèse des composés de formule V 1 - 3-nitro-3-méthyl-butane-2-ol (composé XIV, y. ch5) 25 On ajoute en plusieurs fois 27,3 g (0,62 m) d'acétaldéhyde fraîchement distillé a une solution bien agitée de 52,8 g (0,62 m)de 2-nitropropane dans 30 ml d'éthanol à 85 % contenant 1,2 ml d'hydroxyde de sodium 10-N, en maintenant la température du mélange entre 30 et 35° • Après que 30 les deux tiers de l'aldéhyde ont été ajoutés, on ajoute une quantité supplémentaire de 1,2 ml d'hydroxyde de sodium 10—N ainsi que 8 ml d'eau, puis on ajoute la quantité restante d'acétaldéhyde et on continue à agiter le mélange pendant quatre jours à la température ordinaire. On élimine ensuite 35 l'excès d'acétaldéhyde et de 2-nitropropane dans le vide d'une trompe à eau puis on dissout la matière restante dans 100 ml d'eau, on soumet la solution à trois extractions successives avec chaque fois 50 ml d'éther, on réunit les extraits et on les lave avec une saumure, on sèche et on distille, ce qui 40 donne 26 g du composé cherché sous la forme d'une matière huileuse incolore, point d'ébullition 82-83° sous 14-mm de mercure. 71 27462 13 2100955 2 - 3-amino-3-méthyTbutane-2-ol (composé XIII, Y= CH5) On dissout 5 g (0,035 M) de 3-nitro~3-méthyl-butane-2-ol dans 300 ml de méthanol et on réduit le groupe nitro 5 par hydrogénation catalytique sur environ 2 g de nickel Raney fraîchement préparé, à la température ordinaire et sous une pression d'hydrogène de 4 atmosphères, pendant 5 heures, jusqu'à ce qu'on n'observe plus d'absorption d'hydrogène® On sépare ensuite le catalyseur par filtration et on évapore 10 le solvant, ce qui laisse 3,6gdu composé cherché, sous la forme d'une matière huileuse incolore. 3 - 3-N-benzoylamino—3-méthylbutane-2-ol (composé XII, Y=CHj) On dissout 6,1 g de 3-amino-3-méthylbutane-2-ol 15 dans 120 ml de benzène, on ajoute 16 g de carbonate de sodium anhydre et on refroidit le mélange à 10° puis on lui ajoute 9,2 g de chlorure de benzoyle dans 30 ml de benzène, à la température de 10°, et on l'abandonne au repos à cette température pendant 3 heures. Après une période d'encore 20 2 heures à la température ambiante on chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes puis on le filtre chaud et on extrait la matière solide séparée, à deux reprises^ avec Chaque fois 100 ml de benzène chaud, on réunit les filtrats, on évapore jusqu'à un volume de 100 ml et on refroidit. On 25 recueille la matière solide incolore qui cristallise et on la recristallise dans du benzène, ce qui donne 5 g du compose cherché sous forme d'aiguilles incolores fondant à 118-120°. 4 _ 3-N-benzoylamino-3-méthylbutane—2-one (composé XI, Y=CH 30 On ajoute 2,02 g (0,1 M) de 3-N-b en z oylamin o- 3-méthylbutane-2-ol dans 4 ml de pyridine anhydre à un réactif oxydant préparé par addition de 3 g (0,03 M) de trioxyde de chrome (anhydride chromique Cr0^)à une solution refroidie et énergiquement agitée de 35 ml de pyridine, en 15 minutes, on 35 agite le mélange à 0° pendant 30 minutes puis à la température ambiante pendant 22 heures, on le verse ensuite dans 100 ml d'eau et on extrait à trois reprises avec chaque fois 50 ml d'éther. Les extraits réunis sont lavés avec une saumure, séchés et évaporés, ce qui donne une poudre blanche que l'on recristallise dans 40 un mélange de benzène et d'éther de pétrole ; on obtient ainsi 1,6 g d'aiguilles incolores qui constituent le composé cherché, 71 27462 14 2100955 point de fusion 124-125°. 5 - Chlorhydrate de la 3-amino-3-méthylbutane-2-one (sel du composé X, Y=CH3) On met 1 g de 3-N-benzoylamino-3-méthylbutane-2-5 one en suspension dans 10 ml d'acide chlorhydrique à 20 %, on chauffe au reflux pendant 8 heures puis on refroidit et on sépare par filtration l'acide benzoïque qui a précipité. On évapore le filtrat, on ajoute 2 ml d'eau à la matière restante et on filtre pour éliminer une nouvelle quantité 10 d'acide benzoïque. On évapore ce nouveau filtrat, on triture la matière restante à trois reprises avec chaque fois 5 ml d'éthanol froid, chaque fois en filtrant, en évaporant le filtrat et en rejetant la matière solide qui a été séparée par filtration, puis on recristallise le résidu dans un mé-15 lange d'éthanol et d'éther, ce qui donne 500 mg du composé cherché sous forme d'aiguilles incolores qui fondent à 212-214°. On fait ensuite réagir ce composé avec l'hydroxyl-amine en présence de triéthylamine pour former le chlorhy-20 drate de la 3-amino-3-méthyIbutane-2-one-oxime (sel du composé V, Y=CH3). EXEMPLE 13 : Synthèse des composés de formule (II) 1. 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitrô-pyrimidine. 25 On sèche pendant deux heures au-dessus d'anhy dride phosphorique (?20^), dans un vide de 0,5 mm de mercure, 7,5 g de 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-pyrimidine partiellement dissous dans 9 ml d'acide sulfurique concentré, puis on refroidit la bouillie à 0° et on lui ajoute en plusieurs 30 fois 8 ml d'acide nitrique fumant, tout en agitant constamment. On continue ensuite à agiter la solution jaune pendant encore 30 minutes à la température ambiante puis on la verse sur 30 g de glace.On sépare par filtration la matière solide jaune pâle, on la lave avec de l'eau glacée 35 puis avec de l'éther et on la sèche sur du pentoxyde de phosphore (P20^) dans un vide de 0,5 mm de mercure, ce qui donne 8,32 g du composé cherché sous la forme d'une substance solide jaune pâle qui fond à 260° en se décomposant. 71 27462 15 2100955 2. 2-amino-4-(1.',1 '-diméthyl-3 '-hyàroxy-acétonyl) amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidine -oxime (composé IV, Z=CH2OH) On dissout 2,5 g de chlorhydrate de 3-amino-3-5 méthyl-3-hydroxy-iminobutane-1-ol dans 16 ml d'éthanol, on ajoute 2,8 g de 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidine et 2,8 g de triéthylamine, on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, ensuite pendant 4 heures au reflux et enfin pendant encore 8 heures à la température 10 ambiante. On chauffe ensuite le mélange, on le filtre chaud et on lave avec de l'éthanol chaud la matière solide séparée puis on élimine l'éthanol des filtrats réunis, ce qui laisse une poudre de couleur jaune pâle que l'on triture avec de petites quantités d'éthanol, à plusieurs reprises. 15 En recristallisant ensuite cette poudre dans de l'eau bouillante, on obtient 1,5 g du composé cherché sous la forme d'une poudre d'un blanc légèrement gris. 3- 2-amino-4-(1',1'-diméthyl-acétonyl)amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidine oxime 20 (composé IV, Z=CHj) On chauffe au reflux pendant 16 heures, dans 200 ml d'éthanol, un mélange de 5 g de chlorhydrate de la 3-amino-3-méthylbutane-2-one oxime, 6 g de 2-amino-4-chloro-6-hydroxy_5Jiitro-pyrimidine et 10 ml de triéthyl-25 aminé, puis on refroidit le mélange de réaction, on isole le précipité blanc formé et on le purifie en le dissolvant dans une solution binormale d'hydroxyde d'ammonium et en le reprécipitant avec de l'acide acétique glacial, ce qui donne 6 g de la pyrimidinylamino-cétone oxime sous la 30 forme d'une substance solide blanche qui fond à 260° en se décomposant. 4. 2-amino-4-(11,1'-diméthyl-3'-hydroxy-acétonyl)amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidine (composé III, Z=CH20H) 35 On dissout 2 g de 2-amino-4-(1',1'-dimé thyl-3 '-hydroxy-acétonyl)amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidine oxime dans 200 ml d'acide chlorhydrique bihormal, on chauffe la solution pendant 2 heures sur un bain-marie puis on la concentre sur un évaporateur rotatif à 40° 71 27462 16 2100955 sous 0,5 mm de mercure, on triture ensuite la matière solide restante avec de l'acétone, on la sépare par filtration et on la sèche. En recristallisant dans de l'eau bouillante la poudre jaune ainsi obtenue, on obtient 1,5 g d'une 5 poudre d'un blanc légèrement sale. 5« 2-amino-4- (1 ' ,1 '-diméthyl-acétonyl)amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidine (composé III, z=ch3) On hydrolyse 6 g de 2-amino-4-(1 ' ,1'-diméthyl-10 acétonyl)amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidine oxime par un chauffage au reflux pendant 10 minutes avec de l'acide chlorhydrique binormal . On refroidit ensuite le mélange de réaction, on le filtre et on le neutralise avec de l'ammoniaque de densité 0,880, ce qui fait précipiter 15 la pyrimidinylamino-cétone sous la forme d'une substance cristallisée incolore dont on obtient 5 g, point de fusion 289°. 6. 2-amino~4-hydroxy-6-hydroxyméthyl-7,7- diméthyl-7,8-dihydro-ptéridine (composé II, z=ch20h) 20 On met 4 g de 2-amino-4-(1',1'-diméthyl-3'- hydroxy-acétonyl)amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidine en suspension dans 50 ml d'eau, on chauffe sur un bain-marie puis on ajoute de l'hydrosulfite de sodium solide jusqu'à ce que la matière initiale soit passée en solution. Au bout 25 de 5 à 10 minutes on refroidit la solution et le produit formé, d'un blanc légèrement gris, commence alors à se séparer. On achève de séparer ce produit en ajoutant de l'ammoniaque de densité 0,880 jusqu'à pH 8,5-9,0. On obtient 2,1 g de produit qui fond au-dessus de 300°. 30 Dans un autre essai on dissout la pyrimidinyl amino-cétone dans une solution décinormale d'hydroxyde de sodium puis on ajoute en plusieurs fois de 1'hydrosulfite de sodium et on isole le produit, dont on obtient 1,6 g. 7. 2-amino-4-hydroxy-7,8-dihydro-6,7,7- 35 triméthyl-ptéridine (composé II, Z=CHj) On dissout 2 g de 2-amino-4-(1 ' ,1 '-diméthyl-acétonylamino)-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidine dans une solution diluée d'hydroxyde d'ammonium puis on chauffe légèrement la solution et on lui ajoute en plusieurs fois de 40 1'hydrosulfite de sodium jusqu'à ce qu'elle soit devenue , 71 27462 17 2100955 incolore. On ajuste alors le pH à 7 avec de l'acide acétique, on sépare par filtration la dihydro-ptéridine qui a précipité puis on la lave successivement de l'eau, de l'éthanol et de l'éther. On obtient 1,75 g de cette substance, qui fond à 5 298-300°. 8._ 2-amino-4-hydroxy-6-hydroxyméthyl-7,7- diméthyl-7,8-dihydro-ptéridine (composé II, z=ch2oh) Méthode directe. 10 On dissout 50 mg de 2-amino-4-(1',1'-dimé thyl-3 '-hydroxy-acét;onyl)amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidine oxime dans 3 ml d'une solution décinormale d'hydroxyde de sodium, en chauffant sur un bain-marie, puis on ajoute en plusieurs fois de 1'hydrosuifite de sodium à la solution 15 chaude jusqu'à ce que la coloration jaune ait disparu. Le refroidissement de la solution fait précipiter une matière solide blanche qu'on lave à l'eau et que l'on sèche. On obtient ainsi 40 mg du composé cherché, sous la forme d'une poudre de couleur jaune pâle. 20 9. 2-amino-4-hydr oxy-7,8-dihydr 0-6,7,7-'triméthyl' ptéridine (composé II, Z-CS.^) Méthode directe. On dissout 50 mg de 2-amino-4-(1',1'-dimé-thyl-acétonylamino)-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidine oxime 25 dans 3 ml d'hydroxyde de sodium décinormal, en chauffant sur un bain-marie, puis on ajoute de 1'hydrosulfite de sodium à la solution chaude jusqu'à ce que la coloration jaune ait disparu. Le refroidissement de la solution fait précipiter le produit formé cherché, que l'on isole, qu'on lave 30 à l'eau et que l'on sèche. On obtient ainsi 35 mg de ce produit, sous la forme d'une poudre de couleur jaune pâle. EXEMPLE 4 : Comprimés contenant un composé de formule II1 (a) Ingrédients (quantités pour un comprimé) 3 5 2-amino-4-hydroxy-7,8-dihydr0-6,7,7- triméthyl-ptéridine (II1) 500 mg Cellulose microcristalline 100 mg Amidon 40 mg Stéarate de magnésium 10 mg 40 Méthyl-hydroxyéthyl-cellulose 3 mg 653 mg 71 27462 18 2100955 (b) Procédé On granule la ptéridine avec la cellulose microcristalline et l'amidon,avec une solution de la méthyl-hydroxyéthyl-cellulose dans de l'alcool éthylique aqueux à 50 %,puis on sèche les granules, on leur ajoute le stéarate de magnésium et on comprime le mélange pour former les comprimés. EXEMPLE 5 : Pommade contenant un composé de formule II' a) Ingrédients 2 amino-4-hydroxy-7,8-dihydro-6,7,7- triméthyl-ptéridine (II') 2 g Paraffine molle blanche 100 g. b) Procédé On incorpore la ptéridine dans une partie de la paraffine qui a été préalablement ramollie à chaud puis on ajoute le reste de la paraffine et on mélange bien le tout. 71 27462 19 2100955 REVENDICATIONS 1Un procédé de préparation des composés de formule II ci-dessous 0 procédé caractérisé par le fait que l'on opère une cyclisa-tion par réduction d'un composé de formule IV (IV) Z 15 le symbole Z représentant un radical alkylique inférieur pouvant avoir un groupe méthylène lié au cycle, ou bien un radical hydroxyméthylique. 2.- Un procédé de préparation des composés de formule IV définie dans la revendication 1, procédé 20 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule V CH, I HpîT— C C— Z (V) I chj noh 25 avec une 2-amino-4-halogéno-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidine. 3.- Un procédé de préparation des composés de formule V donnée dans la revendication 2} ou de sels de ces composés, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir avec l'ammoniac un composé de formule VI 71 27462 20 2100955 ch3 h Hal C C X (vi) I I CH3 NO dans laquelle X représente un radical alkylique inférieur 5 pouvant avoir un groupe méthylène lié au cycle, ou bien un radical hydroxy méthylique ou un radical d'ester acylique tel que le radical -CHgO.CO.R, R représentant un groupe alkylique inférieur et Hal un atome d'halogène. 4.- Un procédé de préparation des composés de formule VI définie dans la revendication 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir avec un halogénure de nitrosyle un composé de formule VII * CH, l3 CH3— C =CH X (VII ) 15 dans laquelle X a la même signification que dans la revendication 3 • 5.- Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé par le fait que le composé de formule VII, dans lequel X est un groupe d'ester acylique tel que le 20 groupe -CE^O.CO.R, R étant un radical alkylique inférieur, est préparé par une transposition moléculaire du 3-méthyl-3-hydroxy-butène-1 de formule VIII CH, I CH3— Ç CH=CH2 (VIII) 25 OH pour former l'alcool 3,3-diméthyl allylique de formule VII, que l'on fait ensuite réagir avec l'anhydride d'acide approprié. 6.- Un procédé de préparation des composés 30 de formule V donnée dans la revendication 2, ou de sels de ces composés, caractérisé en ce que l'on fait réagir avec 1'hydroxylamine ou avec un sel de 1'hydroxylamine un composé de formule X 71 27462 21 2100955 CH-, H2ÏÏ- co CH, (X) dans laquelle Y représente un radical alkylique inférieur 5 pouvant avoir un groupe méthylène lié au groupe carbonyle, ou bien un sel d'un tel composé. 7«- Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le composé de formule X est préparé par la suite des opérations suivantes : 10 a) réaction d'un composé Y.CHO avec le nitro- propane en présence d'un catalyseur basique, b) réduction catalytique du composé ainsi formé, de formule XIV CH, H 15 i 15 N0o — C —C Y (XIV) I I CH5 OH en un composé de formule XIII CH, H i 3 I KH0—C C Y (XIII) 2 I I 20 CH^ OH c) protection du groupe amino de ce composé par réaction avec un halogénure d'acyle, pour former un composé de formule XII CH, H i 3 l 25 R'COHN C C Y (XII) f I CH, OH O dans laquelle R' représente un radical alkylique, arylique ou aralkylique, 71 27462 22 2100955 d) oxydation du groupe hydroxylique de ce composé XII pour former un composé de formule XI ch5 R'COHN C C Y (XI) 5 e) et élimination du groupe protecteur par hydrolyse, ce qui donne le composé de formule X 8.- Médicament contenant comme matière réactive un composé de formule ci-dessous (dans laquelle Y représente un radical alkylique inférieur pouvant avoir un groupe méthylène lié au cycle), associé 15 avec un véhicule pour usages pharmaceutiques. dans la revendication 1, les composés de formule V donnée dans la revendication 2, sauf dans le cas où Z est un radical méthylique, les composés de formule VI définie dans la 20 revendication 3, sauf dans le cas où X est un radical méthylique, et les composés de formule XI donnée dans la revendication 7, en particulier la 3-N-benzoylamino-3-méthyl-butane-2-one.- 10 0 H 3 9«- Les composés de formule IV définie