FR 2061583 A1 19710625 FR 7012103 A 19700403 70 12103 î 2061583 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 1"isothiosemicarbazide répondant à la formule I R, XNH (I) CH=N-NH-C U; "^SR, 3 dans laquelle R-j^ et Rg ont une signification identique ou différente et représentent un atome d'hydrogène, de chlore ou de 10 fluor, l'un au moins des symboles R^ et Rg devant avoir une signification différente de l'hydrogène, et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. L'invention concerne également un procédé de prépara-15 tion des nouveaux composés, procédé selon lequel a) on traite des composés de formule II 20 CH=K-NH-C dans.laquelle R^ et R^ ont les significations données ci-dessus, par un halogénure d'alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou 25 b) -on traite dans un solvant organique inerte des composés de formule III 30 R1 R2/ • (III) -CHO 35 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données^ par des sels des composés de formule IV NH2-NH-C (IV) ^SR, 3 BAD ORIGINAL 70 12103 2 2061583 dans laquelle a la signification précédemment indiquée, à partir des sels obtenus on libère, le cas échéant, les bases de formule I et on transforme éventuellement ces dernières en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 5 Selon le procédé a), l'halogénure d'alkyle mis en jeu est, de préférence, un bromure ou un iodure d'alkyle, par exemple 1'iodure ou le bromure de méthyle ou 1'iodure d'éthyle. On peut effectuer la réaction soit dans un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le 10 benzène, un alcool inférieur tel- que le méthanol, 1'éthanol ou l'isopropanol, soit dans un mélange de ces solvants ou dans un excès de l'halogénure d'alkyle mis en jeu. Il est avantageux d'opérer à une température comprise entre la température ordinaire et celle d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence 15 cependant à une température comprise entre 50 et 80°» Ce procédé conduit aux sels des composés de formule I, le composant acide correspondant à l'halogénure d'alkyle mis en jeu» Dans le procédé défini sous b) on emploie, de préférence, comme sels des composés de formule IV, les halogénohydrates, 20 les sulfates ou les nitrates, La réaction est effectuée à des températures comprises entre 20 et 100°, de préférence cependant entre 5-0 et 70°. Comme solvant oeganique inerte, on peut employer des alcools inférieurs, tels que le méthanol, 1'éthanol ou l'isopropanol. Ce procédé conduit aux sels des composés de formule I, 25 le-composant acide correspondant à celui des composés de formule IV mis en jeu dans le procédé* Les sels des composés de formule I peuvent ensuite être isolés selon les procédés connuspar exemple par précipitation et filtration, et être purifiés de manière connue. 30 A partir des sels obtenus selon les procédés a) et b), on peut libérer les bases de formule I, de manière connue, par exemple par traitement avec des solutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de carbonate de sodium à des températures comprises entre 0 et 50°, de préférence à la température ordinaire. Les 35 bases de formule I peuvent être transformées en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés. De bad original 70 12103 3 2061583 tels acides sont, par exemple, l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide acétique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide benzène-suifonique, l'acide chlorhydrique, l'acide brom-hydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique etc.. 5 Des composés de formule II employés comme produits de départ, certains sont connus. Ceux qui n'ont pas encore été décrits, peuvent être préparés selon des procédés connus, par réaction des benzaldéhydes substitués de manière correspondante avec le thiosemicarbazide dans 1'éthanol à la température d'ébul-10 lition du mélange réactionnel. Les composés de formule III et IV, utilisés comme produits de départ, sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus. Les composés de formule I ainsi que leurs sels sont des 15 produits qui présentent un grand intérêt pour la synthèse de médicaments précieux. Ils servent à préparer en particulier des dérivés de la guanidine répondant à la formule V dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, ainsi que leurs sels qui possèdent de remarquables propriétés pharmaco-25 dynamiques. Les composés de formule V et leurs sels exercent en particulier un effet hypotenseur marqué; ils font l'objet de la première demande divisionnaire n° 6900894 déposée en ifcance 2e 20 Janvie r 1969 par la demanderesse. Pour préparer les composés de formule V et leurs sels 30 à partir des composés de formule I, on traite ces derniers par 1'hydroxylamine, comme base libre ou sous forme d'un sel, dans un solvant inerte, et, à partir des sels éventuellement obtenus, on libère les bases de formule Vj le cas échéant, on transforme celles-ci en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou 35 organiques. Les exemples suivants doivent servir à illustrer l'in J5AD ORIGINAL 70 12103 4 2061583 vention, sans en limiter aucunement la portée; les températures y sont données en degrés centigrades et sont données corrigées. EXEMPLE 1: Mé thy1-i s othios emi carbaz one du 2,6-dichlorobenzaldéhyde 5 a) thiosemicarbazone_du 2,6-dichlorobenzaldéhyde On chauffe à 11ébullition au reflux, pendant 2 heures et en agitant, un mélange de 87,5 S de 2,6-dichlorobenzaldéhyde, 45,5 g de thiosemicarbazide et 400 ml d'éthanol. On refroidit ensuite le mélange réaetionnel et on isole par filtration la 10 thiosemicarbazone du 2,6-dichlorobenzaldéhyde qui a précipité. Le composé fond à 236-237° avec décomposition, b) méthyl-isothiosemicarbazone du,_2,6-dichlorobenzaldéhyde On chauffe à 1'ébullition au reflux, pendant 3 heures et en agitant, un mélange de 118,5 g ûe la thiosemicarbazone du 15 2,6-dichlorobenzaldéhyde, Jû g d1iodure de méthyle et 500 ml d'éthanol, On refroidit ensuite le mélange réaetionnel et on sépare par filtration l'iodhydrate de la méthyl-isothiosemicarbasone du 2,6-dichlorobenzaIdéhyde qui a précipité. Le composé fond à 209-211° avec décomposition. 20 On agite pendant 1 heure un mélange de 214 g du composé obtenu ci-dessus et 1000 ml d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium. Le précipité qui se forme est séparé-par filtration et lavé avec 800 ml d'eau. On obtient ainsi la base libre du composé mentionné dans le titre, fondant à 77-79°• 25 EXEMPLE 2: Méthyl-isothiosemicarbazone du 2,6-dichlorobenzaldéhyde On chauffe à 1'ébullition au reflux, pendant 3 heures, un mélange de 4 g de 2,6-dichlorobenzaldéhyde, 4,6 g.d'iodhydrate du S-méthyl-isothiosemicarbazide et 50 ml d'éthanol. On refroidit 30 ensuite et on sépare par filtration l'iodhydrate de la méthyl-isothiosemicarbazone du 2,6-dichlorobenzaldéhyde qui a précipité. Le composé fond à 209-211° avec décomposition. On agite pendant 1 heure un mélange de 214 g du composé obtenu ci-dessus et 1000 ml d'une solution aqueuse 2N de carbonate 35 de sodium. Le précipité qui se forme est séparé par filtration et lavé avec 800 ml d'eau. On obtient ainsi la base libre du composé BAD ORIGINAL 70 12103 5 2061583 mentionné dans le titre fondant à 77-79°. EXEMPLE 3: Méthyl-isothiosemicarbazone du 2-chlorobenzaldéhyde On opère selon le procédé décrit à l'exemple la), mais 5 en remplaçant le 2,6-dichlorobenzaldéhyde par une quantité équivalente d'o-chlorobenzaldéhyde qu'on fait réagir avec le thiosemicarbazide. Par réaction de 1'iodure de méthyle avec la thiosemicarbazone du 2-chlorobenzaldéhyde ainsi obtenue on obtient,-selon le procédé décrit sous 1b),1'iodhydrate de la méthyl-iso-10 thiosemicarbazone correspondante qui,, après traitement par des bases, donne la méthyl-isothiosemicarbazone du 2-chlorobenzaldéhyde . EXEMPLE 4: Méthyl-isothiosemicarbazone du 2,4-dichlorobenzaldéhyde 15 On opère selon le procédé décrit à l'exemple la), mais en remplaçant le 2,6-dichlorobenzaldéhyde par une quantité équivalente de 2,4-dichlorobenzaldéhyde qu'on fait réagir avec le thiosemicarbazide. Par réaction de 1'iodure de méthyle avec la thiosemicarbazone du 2,4-dichlorobenzaldéhyde ainsi obtenue, selon 20 le procédé décrit sous 1b), on obtient l'iodhydrate de la méthyl-isothiosemicarbazone du 2,4-dichloroben2aldéhydeJ! qu'on traite par des bases pour libérer la méthyl-isothiosemicarbazone, du 2,4-dichlorobenzaldéhyde. L'utilisation de la méthyl-isothiosemicarbazone du 25 2,6-dichlorobenzaldéhyde pour la synthèse de dérivés de la guanidine de formule V, est illustrée par l'exemple suivant qui décrit la préparation de la l-(2,6~dichlorobenzylidène-amino)~3-hydroxy-guanidine. a) Chlorhydrate de la_l-(2,6-dichlorobenzylidène~amino)-3-30 hydroxyguanidine On ajoute 119 g de méthyl-isothiosemicarbazone du 2,6-dichlorobenzaldéhyde à l'état solide, à une solution de 62,8 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 150 ml d'eau et 1000 ml d'éthanol et on agite le mélange ainsi obtenu à la température 35 ordinaire (25°) pendant 18 heures. Cn évapore le mélange à siccité sous pression réduite et on reprend le résidu dans un mélange de BAD ORIGINAL 6 70 12103 2061583 1500 ml d'eau et 200 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique et 1500 ml d'éther. On sépare la phase aqueuse et on la rend alcaline par 200 ml d'ammoniaque concentrée. On agite ensuite pendant une demie heure à la température ordinaire, on sépare par 5 filtration le précipité qui s'est' formé, on le lave à l'eau et on sèche. On obtient ainsi la 1-(256-dichlorobenzylidène-amino)-3-hydroxyguanidine qu'on suspend dans 800 ml de méthanol. On fait passer un courant de gaz chlorhydrique dans la suspension, on évapore â siccité sous pression réduite et on cristallise le 10 résidu dans un mélange d!isopropanol et d'éther (1;2)5 ce qui donne le chlorhydrate impure Après une nouvelle cristallisation dans mi mélange d!isopropanol et d'éther (1:1), on obtient le chlorhydrate pur de la 1- (2,6-dichlorobenzylidène-amino)- j5-hydroxygu&aiâine, qui fond à 173-176°. 15 J3) .1- (2 s 6-di chlorobenzy lidène-amino )-3-hydroxy guanidine On dissout dans 1'eau le chlorhydrate obtenu ci-dessus et l'on traite la solution par du carbonate de sodium« On obtient ainsi la l-(2,ô-dichlorobenzylidène-amino)-3-hydroxyguanidine fondant à 125-127° avec décomposition. BAD ORJQ/NAL 70 12103 7 2061583 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de 1'isothiosemicarbazide caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I 5 - NH (I) >~CH=N-NH-C XSR_ dans laquelle R^ et R^ ont une signification identique ou diffé-10 rente et représentent un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, 1'un au moins des symboles R^ et R^ devant avoir une signification différente de l'hydrogène, et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 15 2.- Le dérivé de 1'isothiosemicarbazide selon la revendication 1 est la méthyl-isothiosemicarbazone du 2,6-dichlorobenzaldéhyde. 3.- Le dérivé de 1'isothiosemicarbazide selon la revendication 1 est la méthyl-isothiosemicarbazone du 2-chlorobenzaldéhyde. 4.- Le dérivé de 1'isothiosemicarbazide selon la revendication 1 20 est la méthyl-isothiosemicarbazone du 2,4-dichlorobenzaldéhyde. 5.- Un procédé de préparation des dérivés de 15isothiosemicarbazide spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu!on traite des composés de formule II R1 25 /NH f - !i 2 (XI) U dans laquelle R^ et R^ ont les significations données à la reven-30 dication 1, par tin halogénure d'alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à partir des sels obtenus on libère, le cas échéant, les bases de formule I et on transforme éventuellement ces dernières en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 35 6.- Un procédé selon la revendication 5» caractérisé en ce qu'on emploie, comme halogénure d'alkyle, 1'iodure ou le bromure de BAD ORIGINAL 70 12103 8 2061583 méthyle ou 1'iodure d'éthyle. T.- Un procédé de préparation des dérivés de 1'isothiosemicarbazide spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite des composés de formule III R, (III) •CHO 10 dans laquelle et Rg ont les significations données à la revendication 1, par des sels de composés de formule IV 15 ^NH nh2-nh-c(iv) SR-, dans laquelle R^. a la signification donnée à la revendication 1, dans un solvant organique inerte, à partir des sels obtenus on libère, le cas échéant, les bases de formule I et on transforme éventuellement ces dernières en leurs sels par réaction avec des 20 acides minéraux ou organiques. 8.- Un procédé selon la revendication 7j caractérisé en ce qu'on met. en jeu les halogénohydrate.s, les sulfates ou les .nitrates des composés de formule IV. BAD ORIGINAL