FR 2068473 A1 19710827 FR 7028566 A 19700803 70 28566 2068473 10 la présente invention ooncerne des esters de la méthylènetétracycline ainsi que leurs sels résultants de l'addition d'acides non toxiques convenant à l'utilisation pharmaceutique et le procédé de leur préparation. Plus particulièrement, la structure des nouveaux dérivés de la tétracycline répond à la formule : OR N(CH3)2 (I) dans laquelle d'un ^ R représente un radical/acide organique comportant de 1 à 10 atomes de carbone et X représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de "brome. Ces dérivés présentent une activité antibactérienne intéressante. Ce pouvoir antibiotique à 1'encontre des souches 2q' résistantes à la tétracycline et une bonne absorption par voie orale sont des'caractéristiques de ces composés. Le procédé de préparation des nouveaux esters consiste à traiter la lla-chloro-6-déméthyl-6-désoxy-6— méthylène-5-hydroxy-tétracycline III à l'état de base li-2çj bre ou sous forme d'un de ses sels, préparés selon la demande de brevet en Italie n° 18 792 A/69 déposée le 27 juin 1969 par la demanderesse, avec un acide organique dont la molécule comprend de 1 à 10 atomes de carbone en présence d'un agent choisi parmi les acides méthanesulfoni-que, éthanesulfonique et fluorhydrique à une température comprise entre 20 et 70°C, pendant 2 à 20 heures. Ii'ester II ainsi obtenu est alors réduit en donnant l'ester déchloré 1 correspondant. L'agent réducteur peut être constitué par du y- zinc en milieu acide, les hydrosulfites de sodium et de potassium, l'hydrogène en présence de catalyseurs. Le procédé de la présente invention peut être représenté comme suit ; 70 28566 2 2068473 N(CH^)? CH0 OH i * * 2 . i 0 ' 0 ' 0 Cl OH 10 15 III Estérification -> OR N(CH-)o l i 3 i i OH 0 1 Cl OH II 20 25 Réduction N(CH,), Les composés de la présente invention constituent des médicaments antibactériens particulièrement in-30 téressants ? "beaucoup d'entre eux possèdent une action anti-bactérienne importante sur les souches résistantes à la tétracycline, d'autres conviennent "bien à l'absorption par voie orale et ont des concentrés sanguines supérieures à celles données par la métacycline ou 6-déméthyl-6-désoxy-35 6-méthylène-5-hydroxy-tétracycline avec laquelle les composés de l'invention ont une étroite analogie de structure. L'action sur les souches résistantes à la tétracycline a été étudiée "in vitro" en comparaison avec celle de la métacycline. 10 15 70 28566 3 £*s Pi / o *3 JL U i"* U ! / Le tableau 1 représente le S v3 X UX US CMI ou concentration minimale inhibitric e (en H-g/ral) cor- respondant à la quantité minimum de substance inhibant to talement in vitro le développement de 1' organisme étudié. TABLEAU 1 CMI H-g/ml ' Souches de staphylococcus ; aureus isolées en clinique j f ey Métgfcline 6-déméthyl-6-dé-soxy-6-mé thylène-5-isobutyryloxy- j tétracycline ! H 1 n 2,25 0,3 j EE - 2 > 20 0,62 j EE - 3 10 0,62 EE - 4 > 20 0,62 j EE - 5 >20 0,62 ; ES - 6 1 ir 1,25 20 25 -30 35 TABLEAU 2 Activité sur staphylococcus aureus ATCC T2 715 résistant à la tétracycline Composé j 6-déméthyl-6-dé? oxy-6-méthyle n e-5-oxy-tétracycline -{métacycline) 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-acé-tyloxy-tétracycline 6-dé méthy1-6-dés oxy-6-méthy1è n e -5-pr o-pionyloxy-tétracycline 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-buty-ryloxy-tétracycline 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-isobu-tyryloxy-tétracycline 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-pivaly-loxy-tétracycline 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-diéthy-lacéty1oxy-tétracyc1ine 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-capryly-1oxy-tétracyc1ine BAD ORIGINAL 70 28566 4 2068473 Le tableau 3 regroupe certains résultats d'un essai comparatif "in vivo" entre la métacycline et le premier élément des composés de la présente* invention c'est- à-dire la 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène~5-formyloxy-té- 5 tracycline. Cet essai a été réalisé sur la souris (12 animaux par groupe) inoculée par voie intrapéritonéale 'par du staphylococcus aureus PV et les antibiotiques étudiés étant administrés par voie orale 4,24,48 et 72 heu-10 res après l'infection. Le symbole représente la "dose protectrice 50". TABLEAU 3 Composé dose mg/kg ^Pourcentage de mortalité au llème jour i ' i i i 1 o l m 1 Ph I M I II Témoin 100 Métaoycline . 80 0 40 33 " 20 66 25 10 92 6-déméthyl-6-déso- ' xy-6-méthylène-5- f or myloxy-té tr a cy- cline 80 0 4-0 16 20 24 15 10 66 Le tableau ci-dessus montre que le composé de la présente invention présente une "dose protectrice 50" 30 qui est à peu près la moitié de celle correspondant à la métacycline. Eans le tableau 4> figurent les concentrations sanguines de la 6-dëméthyl-6-désoxy-6-méthylène~5-formyloxy-tétracycline comparativement à celles de la mé- 35 tacycline après administration orale de 100 mg/kg de poids corporel en une seule dose au lapin (3 animaux par groupe). BAD ORIGINAL 70 28566 5 2068473 TABLEAU 4 Composé fig/ml de sérum après 2 heures 4 heures 6 heures Métacycline 0,41 0,46 0,46 6-démé thyl-6-dés oxy--6-méthylène-5-formyloxy-tétracycline 1,49 1,27 0,89 L , 10 s L'invention est illustrée par les exemples suivants donnés à titre purement explicatif mais nullement limitatif. Exemple 1 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthvlène-5-aoétyloxy-tétracyoline 15 On a agité à 45-50°C pendant 4 heures une so lution de 10g de p-toluènesulfonate (tosylate) de lla-chlo-ro-6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-hydroxy-tétracycline dans un mélange de 50 ml d'acide acétique glacial et de 50 ml d'acide méthanesulfonique à 99-100 puis on l'a 20 versée dans 1 500 ml d'éther. Le précipité huileux "brun foncé a été filtré sur terre d1infusoires, puis dissous dans le méthanol et décoloré au charbon actif. La solution dans le méthanol a été concentrée à un faible volume sous pression réduite et diluée à 25 1'isopropanol. Par addition d'éther, le produit s'est séparé, on l'a filtré, lavé plusieurs fois à l'éther anhydre et séché sous vide sur anhydride phosphorique. On a obtenu 8 g de mésylate de lla-ohloro-6-déméthyl-6-désoxy-6- mé-30 thylène-5-acétyloxy-tétracycline £&£ = 0,70 sur papier Whatman n° 1 tamponné à pH 4,6 par du tampon Mo Elvain et en utilisant comme éluant la couche supérieure du mélange de solvants : méthylisobutylcétone/acétate d'éthyle/ n.butanol/eau (80/80/35/88)_7 . Ce produit peut être uti-35 lisé tel quel dans le stade suivant. L'échantillon soumis à l'analyse était le 5-sulfosalicylate, obtenu à partir de la base libre. La base libre présente des maximums d'absorption dans l'ultra violet à 238, 282 et 382 mH- dans le mélange alcool méthylique-acide ehlorhydrique 0,01 U" 70 28566 2068473 (1/9) et à 235, 280 et 393 mH- dans la soude 0,01 N". Eans l'infrarouge ("bromure de potassium) elle présente un maximum d'absorption entre 3410 et 3458 cm et d'autres maximums à 1755, 1650, 1612, 1535, 1230 cm"'1'. 5 En résonance magnétique nucléaire (DMSO) elle présente les maximums suivants : GH^COO 2,0 s N(CH5)2 é 2,4 s 10 ( cf 5,48 s = CH9 ( ( 6 6,00 s Protons aromatiques cf 6,9-7,8 m. Le 5-sulfosalicylate a ses maximums d'ab-15 sorption en analyse infrarouge situés à 3340, 1765, 1740, 1675, 1640, 1280, 1220, 1160 et 1050 cm~"\ En résonance magnétique nucléaire (LMSO) elle présente les maximums suivants : CH^COO 20 25 30 U(CH3)2 2,9 s ( 6 5,5 s ~ CH2 | 6 6,0 s Protons aromatiques cf 6,8-8,2 m.. Analyse en 1<> : C = 50,10 ;-H = 4,10 ; H" = 4,19 ï 0 = 32,37 ; Cl = 4,88 ; S = 4,41. Valeurs théoriques pour C24H23C1 IT20g.C7H606S en $ : C * 50,51 î H = 3,97 î F = 3,80 ; 0 = 32,56 ; Cl = 4,81 ; S = 4,35. On a mis en suspension 1 g de lla-chloro-6-déméthyl-6~désoxy-6-méthylène-5-acétyloxy-tétracycline à l'état de base libre (ou de son sel) dans 20 ml d'un mélangé (1:1) de méthanol et d'eau et l'on a ajouté peu à peu 35 0,60 g d'hydrosuifite de sodium | on a obtenu une solution, puis un trouble. Après 30 minutes on a porté le pH de la solution à 4 par de l'hydroxyde de sodium N, on a dilué par de l'eau, puis extrait par l'acétate d'éthyle. Les extraits 70 28566 7 2068473 10 15 organiques ont été lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés sous pression réduite» Par cristallisation dans le mélange éther-éther de pétrole on a obtenu 0,69 g de 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-acétyloxy-tétracyeline, Rf = 0,8oc En ultra violet ce composé présentait un maximum d'absorption pour 239 mp, et une inflexion au voisinage de 270 mji et un autre maximum pour 343 mji dans le mélange méthanol acide chlorhydrique 0,01 N(l/9); un maximum pour 234 mp, une inflexion au voisinage de 278 m|i et un autre maximum pour 382 myi dans la soude 0,01 F0 En résonance magnétique nucléaire (DMSO) elle présente les maximums suivants : CH3C00 N(CH3)2 cf 2,45 s = CK^ 6 5,52 large Protons aromatiques à 6,0-7,7 m Le composé a été caractérisé à l'état de 20 chlorhydrate». Analyse en % : C = 55,26 ; H = 5,21 ; N = 4,97 ; Cl = 7,03. Valeurs théoriques pour C-,H~,Mp0QOHCl, ^ : C = 55,33 ; H = 4,85 ; N = 5,38 ; Cl = 6,8e Exemple 2 25 6-déméthvl-6-désoxv-6-méthylène-5-acétvloxv-tétracvcline On a fait barboter lâ,-+ g d'acide fluorhy-drique dàns 16 ml d'acide acétique glacial, puis l'on a ajouté 2 g de tosylate de lla-chloro-6-déméthyl-6-désoxy--6-méthylène-5-hydroxy-tétracycline. 30 On a laissé reposer la solution obtenue pen dant 18 heures à la température ambiante, puis on l'a versée dans une solution aqueuse saturée contenant 57 g de chlorure de calcium. On a"filtré le précipité sur terre d'infu- 35 soires et l'on a extrait trois fois la solution aqueuse par du butanolo Les' extraits dans le butanol lavés par un peu d'eau, ont été concentrés sous vide sous un faible volume 0 bad original 70 28566 8 2068473 Par dilution par l*éther de pétrole on a obtenu 1,4 g de tosylate de lla-chloro~6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-acétyloxy-tétracycline, qui après réduction comme décrit dans l1exemple précédent, a donné la 6-démé-5 thyl-6-désoxy-6-méthylène-5-acétyloxy-tétracycline. Exemple 3 6-déméthyl-6"--dégQXy-6-méthylène-5-pr opionyloxy-tétracycline En opérant comme décrit dans l'exemple l,mais en utilisant l'acide propionique au lieu de l'acide acéti-10 que, on a obtenu le mésylate de lla~cnloro-6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-propionyloxy-tétracycline, Rf = 0,80. Le produit a été purifié à l'état de 5-sul- fosalicylate. Analyse f, : C = 51,17 ; H = 4,28 ; N = 3,48. * Valeurs 15 théoriques pour : Cp^H^^Gl HgOg.C^HgOgS en f> : C = 51,17 ? H = 4,16"; N = 3,73. En résonance magnétique nucléaire (BMSO) elle présente les maximums suivants : CH5-CH2-COO 20 25 30 N(CH3)2 cS 2,9 s (6 5,5 s = CHo ( 2 > ô 6,0 s Protons aromatiques cf 6,8 - 8,2 m Le mésylate de lla-cbloro-6-déméthyl-6-déso-xy-6-méthylène-5-propionyloxy-tétracycline a alors été réduit comme précédemment indiqué et l'on a obtenu le chlorhydrate de 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-propionyloxy-tétracycline, Rf = 0,92. En ultra violet il présente un maximum d'absorption pour 240 m'H-, une inflexion pour 270 xaY- et un autre maximum à 342 mH- dans le mélange méthanol-HCl 0,01 N (1/9). . En résonance magnétique nucléaire (EMSO) les maximums suivants correspondent au chlorhydrate : CH^CH2C00 J 1,1 t J = 6,5 cps bad original 70 28566 9 2068473 ET(CH3)2 cf 2,9 S = CH2 cf 5,4 large Protons aromatiques 6,8-7,7 m. 5 Analyse $ : C = 56,91 ; H = 5,23 ; N = 5,36. Valeurs théoriques pour C25H26K2°g.HCl, io : G = 56,12 ; H = 5,10 ; JT = 5,24, Exemple 4 6-déméthyl-6-désox.v-6-méthylène-5-butyryloxy-tétracycline 10 " En opérant comme dans l'exemple 1, en utili sant l'acide butyrique au lieu de l'acide acétique on a obtenu le mésylate de lla-chloro-6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-butyryloxy-tétracycline, Rf = 0,9. On a purifié le produit à l'état de 5-sulfosalicylate. 15 Analyse Cl = 5,49 I S = 2,76. Valeurs théoriques pour C26H27C1 \ C7H6°6S * : C = 54,00 ; H = 4,62 ? . N = 4,27 ; Cl = 5,40 ; S = 2,44. En résonance magnétique nucléaire (DMSO) elle présente les maximums suivants î CH3CH2-CH2~C00 6 0,9 t J = 6 cps 20 CH^—CH2-CH2 -C00 6 1,5 * 25 ( 6 5,5 S - CH2 [à 6,0 s Protons aromatiques if 6,8-8,2 m On a alors réduit comme précédemment indiqué le mésylate de lla-chloro-6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-30 5-butyryloxy-tétracycline et l'on a obtenu la 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-butyryloxy-tétracycline, Rf = 0,94. En ultra-violet il présente un maximum d'absorption pour 240 mH-, une inflexion pour 270 mH- et un maximum à 344 dans le mélange méthanol-acide chlorhydri-35 que 0,01 ÎT (1/9). En résonance magnétique nucléaire (PMSO) les maximums suivants correspondent à la base libre î 70 28566 2068473 CH5-CH2-CH2-COO 6 0,9 t J = 6 ops CH3-CH2-CH2-COO d 1,6 m J = 6 cps ch3-ch2-ch2-c00 d 2,8 t J = 6 cps 5 . = CH2 6 5,5 large Protons aromatiques d 6,8-7,7 m Analyse $> : C = 60,62 ; H = 5,52 ; S = 4,89 î 0 = 27,71. Valeurs théoriques pour G26H28N2°9, ^ : C ~ 60*92 ' 10 H = 5,52 ; N = 5,47 ; 0 = 28,09- Exemple 5 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-isobutyryloxy-tétr3cyoIine En opérant comme dans l'exemple 1, en utilisant l'acide isobutyrique au lieu de l'acide acétique on a 15 obtenu le mésylate de lla-chloro-6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-isobutyryloxy-tétracycline qui par réduction a donné la 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-isobutyry-1oxy-tétracycline, Rf = 0,93. En ultra-violet dans le mélange méthanol-20 acide chlorhydrique 0,01 ¥, il présente un maximum d'absorption pour 240 mF-, une inflexion pour 275 mH-, un autre maximum pour 345 mF-. En absorption infrarouge (bromure de potas- n sium) il présente des maximums à 1740, 1230 cm" . 25 En résonance magnétique nucléaire (EMSO) il présente les maximums suivants : (ch3)2ch 6 1,11 d N(CH302 6 2,9 s 30 = CH2 cS 4 Protons aromatiques à 6,8-7,7 m Analyse en $ : C= 56,66 ; H = 5,43 ; N = 5,09 ; 0 = 26,29; CI = 6,50 ^ Valeurs théoriques pour C2gH2gïT20g. H01 $ : C = 56,87 ; H = 5,33 ; N = 5,10 ; 0 = 26,23 ; Cl = 6,46 70 28566 ii 2068473 Exemple 6 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5--pivalyloxy-tétracycline En opérant comme dans l'exemple 1 et en utilisant l'acide pivalique au lieu de l'acide acétique,on 5 a obtenu le mésylate de lla-chloro-6-démétbyl-6-désoxy-6-métbylène-5-pivalyloxy-tétracycline qui par réduction a donné la 6-âéméthyl~6-désoxy-6-méthylène-5-pivalyloxy-tétracycline. En ultra-violet dans le mélange méthanol-10 acide chlorhydrique 0,01ÎT elle présente un maximum à '239 mF-, une inflexion à 273 diH- et un autre maximum à344mF. En infrarouge (bromure de potassium) elle présente das maximums à 174-0 et 1230 om"^. En résonance magnétique nucléaire (CDCl^) elle présente les maximums suivants : C(CH3)3 é 1,21 s N(CH3)2 (i 2,35 s _ CH ( à 5,20 d 3= 2 cps 2 [ Protons aromatiques 6 7,7 - 6,7 Exemple 7 6-déméthyl-6-désoxy~6-m,éthylène-5~caprylyloxy-tétracycline En opèrent comme dans l'exemple 1, et en u-tilisant l'acide caprylique au lieu de l'acide acétique, on a obtenu le mésylate de lla-chloro-6~déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-caprylyloxy-tetracycline qui a donné la 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-caprylyloxy-tétracycline En ultra-violet dans le mélange méthanol-acide chlorhydrique 0,01H il présente un maximum à 239 ®F, une inflexion à 273 tnF- et un autre maximum à 344- mF-. En infrarouge (bromure de potassium) il présente des maximums à 1740 et 1230 cm"''1. En résonance magnétique nucléaire (EMSO) les maximums suivants correspondent à la base libre : CH3-CH2-CH2~CH2-CH2-CH2-CH2 6 1,3 large 20 25 zo N(CE3)2 J 2,5 S = CH2 6 5,5 large 70 28566 2068473 Exemple 8 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthyléne-5-diéthylacétyloxy-- . ; . tétracycline -En opérant comme dans l'exemple 1 et en uti- 5 lisant l'acide diéthylacétique au lieu de l'acide acétique on a obtenu le mésylate de lla-chloro-6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-diéthylacétyloxy-tétracycline qui a conduit à la 6-démétbyl-6-désoxy-6~méthylène-5-diéthylacétyloxy-tétracycline. 10 En ultra-violet dans le mélange méthanol-» acide chlorhydrique 0,0111 elle présente un maximum à 239 mF-, une inflexion à 273 mjxet un autre maximum à 344mH-. Pans l'infrarouge (bromure de potassium) elle présente des maximums à 1740 et 1230 cm'1. 15 En'résonance magnétique nucléaire (LMSO)les maximums suivants correspondent à la base libre": CH5-CH2 c5 0,86 t' J = 6 cps 20 CH5-CH2 ô 1,48 d J = 6 cps H(CH3)2 J 2,5 s = CH2 cS 5,5 large Protons aromatiques d 7,7-8,7 Exemple 9 25 6-déméthyl-6-«désoxy-6-métbylène-5>-f ormyldx.v-tétracycline On a mélangé dans un récipient revêtu de polyéthylène 20 g de para-toluènesulfonate de lla-chloro-6- déméthyl-6-désoxy-6-méthyièné-oxytétracycline et 100 ml d'acide formique à 99 30 Puis l'on a ajouté 100 ml environ d'acide fluorhydrique anhydre et l'on a laissé reposer le mélange une nuit à la température ambiante* On a fait barboter de l'azote- dans le produit obtenu pour chasser l'acide fluor- hydrique et l'on a versé le résidu dans 2 litres environ 35 d'éther éthylique. On a agité pendant 10 minutes, puis filtré. Le produit retenu a été lavé à l'étber .éthylique et séché sous vide. On a obtenu 16,9g de produit sous forme de para-toluènesulf onate . 70 28566 13 2068473 On a dissous 16,9 g de paratoluènesulfonate de lla-chloro-6-déméthyl-6-désoxy~6-méthylène-5-formyloxy-tétracycline dans un récipient de verre contenant 300 ml d'une solution de méthanol dans l'eau ; on a ajouté 8,5 g d'bydrosulfite de sodium et l'on a laissé reposer le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On a porté le pH du mélange à 4, on a évaporé le méthanol et on a extrait trois à quatre fois le résidu par de l'acétate d'éthyle. L'extrait a alors été lavé à l'eau et séché sur sulfate de sodium anhydre. On a réduit le volume de la solution et par addition d'éther de pétrole on a précipité un produit, que l'on a filtré, lavé à l'éther de pétrole et séché sous vide* On a obtenu 9,6 g de produit sous forme de base libre contenant comme impureté 5 à 10$ de 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-tétracycli-ne.Le produit brut a été dissous dans 100 ml environ de la couche supérieure du mélange de solvants suivants : méthylisobutylcétone/acétate d'éthyle/n. butanol/acide citrique 0,1 N/phosphate monosodique 0,1N; 48/48/21/55/55. On a agité la solution ainsi obtenue deux à trois fois avec la couche inférieure dudit mélange de solvants. On l'a reprise par l'acétate d'éthyle, lavée . deux à trois fois à l'eau,et séchée sur sulfate de sodium anhydre. j^près décoloration au charbon actif,le produit a été amené à un faible volume et précipité par l'éther de pétrole. On a obtenu 7,3 g de produit pur (rendement 58$). Le spectre ultra-violet /"solution dans le mélange méthanol/acide chlorhydrique 0,01ÎT (l/9)J7 Présente les maximums suivants î X max 240 mH ( e = 20173) 274 m|* (e = 17079) 343 mM- ( e = 11881) Le spectre infrarouge (dans le bromure de potassium) présente des bandes d'absorption à 1730 et 1170 cm""'' caractéristiques des esters. En résonance magnétique nucléaire dans le CUClj il présente les maximums caractéristiques suivants : 70 28566 2068473 ~C=0 (formiate) c) 8,14 I H N(CH5)2 . J 2,49 s = CHp 6 5,44 2d 5 d Protons aromatiques 6,80-7,70 C5-H 6 5,93 2d ^ / Il va de soi que la présente invention n'a été décrite et représentée qu'à titre explicatif, mais 10 nullement limitatif, et qu'elle est susceptible de diverses variantes, sans sortir de son cadre. 70 28566 2068473 !a E Y E N B ICA T IONS 10 1. Procédé de préparation d'esters de méthylè-netét-"aoycline et de leurs sels résultant de l'addition d'acides non toxiques convenant à l'usage pharmaceutique, répondant à la formule : OR N(CEL)0 i \ i 15 20 25 30 dans laquelle : R représente le radical d'un acide organique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone et X représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, caractérisé en ce qu'on traite la lla-chloro-6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-hydroxy-tétracycline par un acide répondant à la formule ROH, dans laquelle R a la même signification que ci-dessus en présence d'un agent choisi parmi les acides méthanesulfonique , éthsnesulfonique et fluorhydrique et en ce que l'on réduit le composé estérifié en position 5 correspondant par un agent réducteur convenable pour obtenir la 6-déméthyl-6-désox,y-6-méthylène-5-acyloxy-tétracycline I sous forme de base libre ou d'un sel résultent de l'addition d'acides non toxiques convenant à l'usage pharmaceutique. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réalise 1'estérification à une température comprise entre 20 et 70°C pendant une durée de 2 à 20 heures. 3. Les esters de méthylènetétracycline répondant à la formule : OR N(CH3)2 35 0 OH ' O OH 70 28566 2068473 dans laquelle : R représente un radical d'un acide organique comportant de 1 à 10 atomes de carbone et X représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome et leurs sels résultant 5 de l'addition d'acides non toxiques convenant à l'usage pharmaceutique. 4. La 6-déméthyl-6-désoxy-6-métbylène-5-for-myloxy-tétracycline. 5. La 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-aeé-10 tyloxy-tétracycline, 6. La 6-déra.éthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-pïo-pionyloxy-tétracycline. 7. La 6-déméthyl-6-déso3cy~6-m.éthylène-5-buty-ryloxy-tétracycline. 15 8. La 6-démétbyl-6-désoxy-6-méthylène-5-iso- b u t y r y 1oxy-t étracycline. 9 . La 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-pi-valyloxy-tétracycline. 10. La 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-ca-20 prylyloxy-tétracycline. 11. La 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-dié~ thylacétyloxy-tétracycline. 12. Composition pharmaceutique contenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 25 3 à 11, mélangé à un véhicule pharmaceutique convenable.