FR 2100742 A1 19720324 FR 7120861 A 19710609 1 71 20861 2100742 La 1- 3/4-dihyâroxyph3nylalanins, qui par la suite sera appelée L-DOPA, est un instrument important dans le traitement thérapeutique du pari-iinsonisne. Dans le traitement thérapeutique du parliinscnisme à l'aide de L-DOPA, les malades doivent en général consommer des 5 quantités extrêmement grandes de médicament, c'est-à-dire en moyenne . entre 3 à 8 g par jour. Les quantités de L-DOPA à consommer restent grandes lorsque d'autres composés, tels que les inhibiteurs de la décarboxylase, sont utilisés pour potentialiser son action. Il est donc clair qu'il est avantageux d'incorporer de grandes quanti- / 10 tés de L-DOPA dans de petites formes de dosage afin d'éviter la dépense et les inconvénients de l'administration journalière de nombreux comprimés ou capsules. Etant donné la faible densité et les autres caractéristiques physiques de la L-DOPA, des capsules de gélatines Ko. 0 et plus grandes sont nécessaires 15. pour des dosages de 500 mg et plus par capsule . En outre, la prégranulation de la L-DOPA, ayant pour but d'accroître le poids spécifique avant .l'encapsulation, tout en permettant l'encapsulation de plus grandes quantités, constitue un processus coûteux, inefficace et pas satisfaisant pour d.es buts commerciaux. 20 Les tentatives faites avant cette invention pour formuler la L-DOPA sous forme de comprimés élégants de grandeur appropriée n'ont mené qu'à des comprimés qui laissent à désirer. Les techniques de compression directe, courantes dais les procédés gslénicpss, foimL'r.sait en général des comprimés plus petits. Cependant, les comprimés de 25 L-DOPA produits à l'aide d'excipients pour compression directe, tels qu'ils sont communément utilisés, ne sont pas satisfaisants, étant donné qu'un pourcentage élevé d'excipients est nécessaire et que les comprimés ont tendance à se désagréger en morcequx qui adhèrent (picking) aux moules pour comprimés, et à sb inapte (cap/pin;-) selon une petite 30 section longitudinale du comprimé lors du maniement normal. Parmi les excipients non satisfaisants peur compression directe, on peut citer le lactose pour compression directe, la cellulose micro cristalline, le phosphate mono ealeique et 3ta—-:b:, un amidon fin obtenu dans le commerce. 35 D'autres méthodes pour fabrication de comprimés de L-D3PA telles aue la technique de compression atraelée granulation et .la 71 20861 2 2100742 technique consistant à former un mélange de L-DOPA et d'une substance, telle que, par exemple, l'acide stéarique, .ne donnent pas satisfaction, étant donné la compressibilité inférieure des comprimés et l'aptitude faible à l'écoulement des mélanges. Comme 5 autre méthode non satisfaisante pour la formation de comprimes de L-DOPA du fait de la compressibilité inférieure des comprimés et de la tendance à la rupture, on peut citer la technique connue sous le nom de granulation placebo. Dans cette méthode, on forme une granulation à partir d'une substance pour comprimés convention- 10 nelle, telle que le mannitol, le phosphate dicalcique etc. Cette granulation est alors mélangée en des proportions au moins égales avec le médicament et pressée sous forme de comprimés. En plus des autres désavantages mentionnés, les comprimés obtenus oar ces méthodes présentent aussi l'inconvénient d'être trop grands. 15 Une autre méthode pour la fabrication de comprimés. de L-DOPA, la méthode conventionnelle de la granulation humide, utilisant la gélatine, la gomme arabique, des amidons prégélatinisés etc, ne donne pas satisfaction étant donné la faible compressibilité et 20 la tendance à la rupture. Conformément à la présente invention, on prépare des comprimés contenant la L-DOPA par la méthode conventionnelle de granulation humide en utilisant un agglomérant comprenant l'amylo-pectine et la polyvinylpyrrulidone. 25 Plus particulièrement, les comprimés de L-DOPA de la présen te invention contiennent entre environ ifo et 10/5 d'agglomérants par rapport au poids total des comprimés et pas plus de 35/$ en poids d'ingrédients inertes. Les comprimés contiennent de préférence entre environ 1/5 et environ 2,a en poids d'agglomérant s 30 par rapport au poids total du comprimé et entre environ 20% et 25/a en poids d'un agent désintégrant, entre environ 1 yo et environ de lubrifiants et le reste consiste en d'autres ingrédients, tels que des colorants etc. Les comprimés de L-DOPA de la présente invention peuvent con- 71 20861 J 2100742 tenir jusqu'à 750 mg de L-:iO?À. Oopeniant, salon 1 'inventicr, on profère fabriquer des corûpri.™éo contenant 250 mg ou 500 mg de L-DOPA. '3n tout cas, la L-DOPA représente entre environ 60 et environ 50,j, et tde préférence entre environ 70,o et environ T5/° 5 en poids des comprimés de la présente invention. L1agglomérant des nouveaux comprimés de L-DOPA de la présente invention consiste en amylopectine, polyvinylpyrrolidone et des mélanges de celles-ci. Bien que chacune de ces substances puissent former un comprimé acceptable sans la présence de l'autre, 10 on préfère que ces deux composants soient présents. Dans la composition préférée, la proportion des deux composantes peut varier entre 1:9 et 9:1. Cependant, on préfère en particulier utiliser des quantités égales de chacune. L1amylopectine utilisée dans la pratique de la présente invention est une fraction solu-15 ble dérivée d'amidons commerciaux. Elle a un poids moléculaire entre un million et environ 10 millions, le poids moléculaire moyen préféré étant de un million. L1amylopectine préférée est une poudre blanche, dispersible dans l'eau et présentant une viscosité suffisament petite pour qu'une dispersion de 20% en 20 poids par volume dans l'eau puisse être écoulée à la température ambiante. La polyvinylpyrrolidone utilisée dans la pratique de la présente invention est en accord avec les stipulations du ÎTational Formulary. Un produit commercial approprié est la Plasdone K de la GAF Corporation. 25 En plus de l'agglomérant, les comprimés de la présente in vention contiennent entre 0,5 et 3,Ov5 en poids, de préférence entre 1 p et 2>"S en poids d'un lubrifiant habituellement utilisé pour les comprimés,. Le lubrifiant peut comprendre du talc et une substance telle que l'acide stéarique, le stéarate de cal-30 cium, le stéarate de magnésium ou un produit commercial consistant en d.i- et en tri-glycérides de certains acides gras tels que l'acide stéarique et l'acide palraitique, par exemple 3terotex de Capital City Products. Inc. Parmi ces composés, le stéarate de magnésium est préféré. Bien que les deux lubrifiants- peuvent 35 généralement être utilisés en une proportion entre 1:9 et 9:1> on préfère utiliser des quantités égales de chacun. Le talc uti- 4 71 20861 2100742 lise comme lubrifiant à pour fonction de faciliter l'écoulement de la granulation tout en évitant l'adhérence lorsque les comprimés sont sortis des moules. Le deuxième lubrifiant a pour rôle de faciliter l'écoulement et le dégagement de la granula-5 tion à partir du moule. En plus des agglomérants et des lubrifiants cités ci-dessus, les comprimés de L-DOPA de la présente invention contiennent un agent désintégrant. Cette classe de substance comprend, par exemple, des produits cellulosiques, tels que la méthylcellulose, 10 l'hydroxyéthyl-cellulose etc, certaines fractions d'amidon modifiées chimiquement accessibles dans le commerce, tel que Sta-Rx 1500 de A.E. Staley and company. On préfère utiliser un agent désintégrant présentant des propriétés utiles à la compression. Comme exemple préféré d'une telle substance, on peut citer 15 la cellulose microcristalline, par exemple celle qui peut être obtenue dans le commerce sous la désignation Avicel et provenant de la American Viscose Corporation. Les comprimés de la présente invention contiennent entre environ 1% et environ 40^ en poids d'agent désintégrant ,de préférence entre environ 20% et environ 20 25% en poids. Le processus pour la fabrication de comprimés par granulation humide est bien connu. Il comprend avant tout le mélange intime de l'ingrédient actif et de quelques uns des ingrédients inertes ou de tous les ingrédients inertes avec un solvant 25 approprié, tel que l'eau, l'alcool, le chlorure de méthylène etc. La granulation ainsi formée est alors desséchée, par exemple dans une étuve sur des plateaux à revêtement. Le mélange sec résultant, qui peut être mélangé intimement avec d'autres ingrédients pour comprimés, est alors pressé sous forme de comprimés. 30 D'autre part, selon cette invention, on peut ajouter aux comprimés d'autres ingrédients thcrapeutiquenent actifs, tels que des composés qui potentialisent l'action de la L-DOPA. 3elon la présente invention, on peut aussi combiner dans les comprimés des quantités négligeables d'ingrédients standards, tels que 35 des colorants tolérés par la loi. 71 20861 5 2100742 Selon la présente invention, on a trouvé qu'on peut préparer des comprimes contenant la L-DOPA et les ingrédients citésy ces comprimés étant stables, élégants du point de vue pharmaceutique et plus petits d'environ 2.0/5 que les comprimés préparcs 5 par d'autres méthodes connues ci3 fabrication de comprimes. Un petit comprimé est important dans le traitement du parkinsonit-mc étant donné que cette maladie frappe beaucoup d'individus ares qui d'ordinaire ont des difficultés à avaler des comprimés de grande dimension. D'autre part, les comprimés préparés selon la 10 présente invention ne posent pas de problèmes de rupture et de faible compressibilité tels qu'ils surgissent pour des méthodes de préparation différentes ou ubilisant d'autres a^Lanéisnts. ELnaUement, et d'une manière surprenante, on a trouvé que les comprimés de la présente invention présentent une vitesse de dissolution dans le 15 corps non seulement bien supérieure à celle des comprimés fabriqués par d'autre méthodes et contenant d'autres agglomérants, mais • aussi supérieure à celle des capsules de gélatine standards. Cette propriété a été mise en évidence dans du liquide gastrique simulé avec des comprimés préparés selon la présente invention et con-20 tenant 500 mg de L-DOPA. On trouve que ces comprimés sont dissous à 47/5 2 minutes après la mise en contact avec le liquide gastrique simulé et à 90^5 après 4 minutes. Par contre, des com- primés préparés par compression directe et revêtus d'un film sont dissous à 21/"5 en 2 minutes et à 90,^ après seulement 60 minutes. 25 Des capsules de gélatine contenant la même quantité de L-DOPA et de talc sont dissoutes à 1/5 après 2 minutes et à 90>5 après 8 minutes. Des capsules semblables remplies avec une combinaison de talc et d'amidon de ma'is et de L-DOPA à l'état non moulu sont dissous à 27/5 en 2 minutes et à 90/5 en 10 minutes. Si on moud la L-DOPA avant 30 de remplir les capsules, on obtient des taux de 55% en 2 minutes et de 90/5 en 9 minutes. La dissolution relative du comprimé ou de ls, capsule est critique, étant donné que, selon la théorie, de fortes teneurs initiales en L-D0rA dans le sanrî sont nécessaires pour eue le ^Slicameit 35 soit actif. Cette théorie se base sur le fait que le médicament est métabolisé par des enzymes dans le sang et le médicament doit être intact pour passer la barrière hémato-encéphs,licue où il 71 20861 6 2100742 exerce son action thérapeutique. Ainsi, les comprimés de L-DOPA de la présente invention, du fait de leur dissolution rapide, sont supérieurs aux comprimés et aux capsules de L-DOPA réalisés par d'autres méthodes et avec d'autres ingrédients inertes. 5 Exemple 1 1000 comprimés contenant 2.-50 mg de L-DOPA sont produits comme suit. En utilisant un excès de 1# conformément à des pratiques galéniques standards, on fait passer 252,5 g de L-DOPA à travers un broyeur approprié et on mélange avec un colorant 10 toléré. La poudre résultante est granulée avec une suspension aqueuse préparée par suspension de 2,5 g d'amylopectine et de 2,5 g de polyvinylpyrrolidone dans 12,5 ml d'eau distillée. La granulation résultante est desséchée sur des plateaux revêtus à 39°. La poudre sèche est moulue dans un broyeur 15 muni d'un tarais et tournant à vitesse moyenne. La granulation est alors mélangée avec 84,7 g de cellulose microcristalline et du colorant. Un lubrifiant prémélangé comprenant 2,5 g de talc et 2,5 g de stéarate de magnésium est mélangé intimement avec la granulation et des comprimés d'un diamètre de 9,6.mm, d'une épais-20 seur d'environ 3,8 mm et d'un poids d'environ 343 mg sont fabriqués à l'aide d'une machine à comprimés conventionnelle. Exemple 2 1000 comprimés contenant 500 mg de L-DOPA sont fabriqués comme suit. En utilisant un excès de 1/S conformément aux pratiques 25 pharmaceutiques standards,on fait passer 505,0 g de L-DOPA à travers un broyeur approprié et on mélange avec un colorant toléré. La poudre résultante.' est granulée avec une suspension aqueuse préparée par suspension de 5,0 g d'amylopectine et de 5,0 g de polyvinylpyrrolidone dans 25,0 ml d'eau distillée. La granulation humide résultante est desséchée sur des plateaux 71 20861 7 2100742 avec revêtement à 39°. La poudre sache est aalangée dans un broyeur approprie muni d'un tamis et marchant à vitesse moyenne. La granulation est alors nidlangee avec 169,5 g de cellulose microcristal-line et du colorant. Un lubrifiant préraélangé comprenant 5,0 g de 5 talc et 5,0 g de stéarate de magnésium est mélangé intimement avec la granulation ; des comprimés d'un diamètre de 18 mni,d'une épaisseur d'environ 6 mm et d'un poids d'environ 695 cig sont préparés à l'aide d'une machine à comprimés habituelle. SAD° higinal* 71 20861 8 2100742 E,ï'ra:iDioATio::s 1. Une méthode pour fabriquer un comprise contenant de la L-DOPA, caractérisée en ce qu'on effectue la granulation humide d'une formulation contenant : 5 a) entre environ 60,0$ à environ 30,0$ en poids de L-DOPA; b) entre environ 1,0$ et environ "10,0$ en poids d'un agglomérant contenant de 1'amylopectine, de la polyvinylpyrrolidone ou des mélanges de celles-ci; 10 c) entre environ 1,0$ et environ 40,0$ en poids d'un agent désintégrant ; et d) entre environ 0,5$ et enviror 3,0$ en poids d'un lubrifiant pour comprimé. 2. La méthode suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'ingrédient a) représente entre environ 70,0$ et environ 15 73,0$ en poids, l'ingrédient b) représente entre environ 1,0$ et environ 2,0$ en poids, l'ingrédient c) représente entre environ 20,0$ et environ 25,0$ en poids et l'ingrédient d) représente entre environ 1,0$ et environ 2,0$ en poids du comprimé. 3. La méthode suivant l'une des revendications 1 et 2, carac-20 térisée en ce que l'agent désintégrant du comprimé est la cellulose microcristalline et ledit lubrifiant est un mélange de parties égales de talc et de stéarate de magnésium. 25 et environ 90$ en poids d'amylopectine et entre environ 90$ et environ 10$ en poids de polyvinylpyrrolidone. 5. La méthode suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisée ■ en ce que l'agglomérant comprend des quantités égales d'amylopectine et de polyvinylpyrrolidone. 4. La méthode suivant l'une des revendications 1, 2 et 3, caractérisée en ce que l'agglomérant comprend entre" environ 10$ \ 71 20861 O 2100742 6. La méthode suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la L-DOPA est présente en une quantité d'environ 250 mg. « 7. La méthode suivant l'une des revendications 1 à 5» 5 caractérisée en ce que la L-DOPA est présente en une quantité d'environ 500 mg. 8. Un comprime pharmaceutique contenant : a) entre environ 60$ et environ SO% en poids de L-DOPA ; h) entre environ 1,0% et environ 10,0% en poids d'un agglomérant qui contient de l'amylopectine, & 3apdysiryl-pyrrolidone et des mélanges de celles-ci ; c) entre environ 1% et environ 40$ en poids d'un comprimé désintégrant ; et d) entre environ 0,5% et environ 3,0% en poids d'un lubrifiant pour comprimés. 9. Un comprimé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que l'ingrédient a) représente entre environ 70,0$ et environ 73,0% en poids, l'ingrédient b) représente entre environ 1,0% et environ 2,0% en poids, l'ingrédient c}--représente entre environ 20 20,0$ et environ 25,0$ en poids et l'ingrédient d) représente entre environ 1,0$ et environ 2,0$ en poids du comprimé. 10. Un-comprimé suivant l'une des revendications 3 et 9, caractérisé en ce que l'agent désintégrant du comprimé est de la cellulose microcristalline et ledit lubrifiant est un mélange 25 de parties égales de talc et de stéarate de magnésium. 11. Un comprimé suivant l'une des revendications 3,9 et 10, caractérisé en ce que l'agglomérant contient entre environ 10$ et environ 90$ en poids d'amylopectine et entre environ 90$ et environ 10$ en poids de polyvinylpyrrolidone. 10 15 30 12. Un comprimé suivant l'une des revendications 8 à 11, caractérisé en ce que l'agglomérant contient des quantités égales 71 20861 10 2100742 d'amylopectine et de polyvinylpyrrolidone. 13. Un comprimé suivant l'une des revendications 8 à 12 caractérisé en ce que la L-DOPA est présente en une quantité d'environ 250 mg. 14. Un comprimé suivant l'une des revendications'8 à 12 caractérisé en ce que la L-DOPA est présente en une quantité d'environ 500 mg.