FR 2073418 A1 19711001 FR 7042592 A 19701126 70 42592 1 2073418 Cette invention concerne une série de nouveaux mono- et diesters d'a-carboxybenzylpénicilline gui ont, de manière surprenante, une action antibactérienne élevée après avoir été adminis-très par voie orale. 5 Les efforts d'accroissement de l'efficacité orale de l'os car boxybenzylpénic illine ont conduit à la préparation d'une variété de dérivés esters. Le Brevet Néerlandais 69/00135, publié le 8 Juin 1969 décrit un certain nombre d'esters monoaryliques d*a-carboxybenzylpénicilline. Le Brevet Britannique 1.138.745, 10 délivré le 1er Janvier 1969 décrit des diesters d ' a-carboxybenzyl-pénicilline, parmi lesquels le bis (acétoxyméthyl)ester. Les nouveaux mono- et diesters d'a-carboxybenzylpénicilline antibactériens de cette invention sont représentés par les formules 15 20 25 30 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formules dans lesquelles : R^ est choisi dans le groupe constitué des substituants : (1) hydrogène, (2) alcoyle, alcoxyalcoyle et alcoylthioalcoyle chacun 35 : contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, (3) cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et (4) phénylalcoyle et phénylalcoyle mono- et disubstitués dans lesquels ledit substituant est choisi dans le groupe constitué des groupements alcoyle conitenant 40 jusqu'à 3 atomes de carbone, du chlore, du brome, ■ BAD ORIGINAL COP^ ] 70 42592 2 2073418 10 15 du fluor et des groupements alcoxy?et alcoylthio contenant chacun jusqu'à 2 atomes de carbone et ledit groupement alcoyle contient de 1 à 3 atomes de carbone ; et est choisi dans le groupe constitué des groupements : (1) alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, (2) cycloalcoyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, (3) ph' r.yle, phénylalcoyle et phényle et phénylalcoyle mono-- et disubstitués dans lesquels ladite partie alcoyle comprend 1 à 3 atomes de carbone et lesdits substituants sont choisi chacun dans le groupe constitué du chlore, du brome, du fluor, des groupements alcoxy et alcoythio ayant chacun jusqu'à 2 atomes de carbone, alcanoylamine et alcoyle contenant chacun jusqu'à 3 atomes de carbone, trifluorométhyle et N,N-di-(n-propyl)sulfamyle, (4) phénylhétéroalcoyle et phénylhétéroalcoyle substitué de formule : 20 (ŒL) - 2 p 25 30 dans laquelle chacun des substituants et X£ est choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, du chlore, du brome, du fluor, des groupements alcoyle contenant jusqu'à 3 atomes de carbone et alcoxy et alcoylthio ayant chacun jusqu'à 2 atomes de carbone, Z est choisi dans le groupe constitué de O et S et p est un entier de 1 à 3 ; 35 et 40 70 42592 2073418 où chacun de et R2, lorsqu'on les considère séparément, est choisi dans le groupe constitué de : (1)l'hydrogène pourvu que lorsque l'un desdits substituants et R2 est l'hydrogène, l'autre soit un membre 5 choisi dans le groupe constitué des groupements alcoyle, alcoxyalcoyle et alcoylthioalcoyle, chacun contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, phénylalcoyle et phénylalcoyle mono- et disubstitué où ledit sub-10 stituant est choisi dans le groupe constitué des groupements alcoyle contenant jusqu'à 3 atomes de carbone, du chlore, du brome, du fluor et des groupements alcoxy et alcoythio contenant chacun jusqu'à 2 atomes de carbone et lesdits groupements alcoyle 15 contiennent de 1 à 3 atomes de carbone, (2) des groupements alcoyle, alcoxyalcoyle et alcoylthioalcoyle contenant chacun jusqu'à 6 atomes de carbone, (3) cycloalcoyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, (4) phénylalcoyle et phénylalcoyle. mono- et disubstitué choisi 20 où ledit substituant/dans le groupe constitué des groupements alcoyle contenant jusqu'à 3 atomes de carbone, du chlore, du brome, du fluor et des groupements alcoxy et alcoylthio contenant chacun jusqu'à 2 atomes de carbone et ledit groupement alcoyle 25 contient de 1 à 3 atomes de carbone ; R^ et R^, lorsqu'ils sont pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont rattachés, forment un système cyclique de formule : 30 (cH2)_ 2. n (CHo ) _ 2 m dans laquelle X est choisi dans le groupe constitué de -Cï^, 0 ei S, et chacun de n et m est un entier de 1 à 3 ; et 35 Rg est choisi dans le groupe constitué des groupements : (1) alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, (2) cycloalcoyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, (3) phényle, phénylalcoyle et phényle et phénylalcoyle mono- et disubstitués dans lesquels ladite partie 40 ' alcoyle contient de 1 à 3 atomes de carbone et 70 42592 4 2073418 chacun desdits substituants est choisi dans le groupe constitué du chlore, du brome, du fluor, des groupements alcoxy et et alcoylthio chacun ayant jusqu'à 2 atomes de carbone, alcanoylamine et alcoyle chacun contenant jusqu'à 3 atomes de carbone, trifluoro--méthyle et N,N-di(n-propyl)sulfamyle. (4) phénylhétéroalcoyle et phénylhétéroalcoyle substitué de formule : y Z—(CH_) - xl^ ✓ 2 p 10 w 15 dans laquelle chacun des substituants X^ et X^ est choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, du chlore, du brome, du fluor, des groupements alcoyle contenant jusqu'à 3 atomes de carbone et alcoxy et alcoylthio ayant chacun jusqu'à 2 atomes de carbone, 20 z est choisi dans le groupe constitué de O et S et p est un entier de 1 à 3. Un intérêt particulier est présenté, en raison de leur activité anti-bactérienne, par les monoesters de formules I et II dans lesquelles R^ est l'hydrogène ou un groupement méthyle et est 25 un groupement alcoyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone et par les diesters de formule III dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupement méthyle et R2 est choisi dans le groupe constitué des groupements alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ; R^ et R2 lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome de carbone auquel 30 ils sont rattachés, forment un cycle de formule : (CH.) 2 n (CH ) z. m 35 dans laquelle X est -CH2, n est égal à 1, et m est un entier de 1 à 3 ; R^ est choisi dans le groupe constitué des groupements alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ; cycloalcoyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone; phényle, phénylalcoyle et phényle et phénylalcoyle mono- et disubstitués où ladite partie alcoyle contient 1 à 40 3 atomes de carbone et chacun desdits substituants est choisi dans 70 42592 5 2073418 le groupe constitué du chlore, du fluor, du brome, des groupements alcoxy et alcoylthio ayant chacun 2 atomes de carbone, alcanoyl-amine et alcoylecontenant chacun jusqu'à 3 atomes de carbone, trifluorométhyle et N,N-di-(n-propyl)sulfamyle ; et phénylhétéro-5 alcoyle et phénylhétéroalcoyle substitué de formule : dans laquelle chacun des substituants et X2 est choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, du chlore, du brome, du fluor, des groupements alcoyle contenant jusqu'à 3 atomes de carbone et 15 alcoxy et alcoylthio ayant chacun jusqu'à 2 atomes de carbone, Z est choisi dans le groupe constitué de O et S et p est un entier de 1 à 3. Selon le procédé utilisé dans la préparation des nouveaux monoesters de cette invention on met un di -sèl d'a-carboxybenzylpéni-20 cilline de formule : Ot^ 1b ° en contact avec un halogénure d'a-acyloxyalcoyle de formule 30 R^CO^CHR^-Hal où et R^ sont tels que définis précédemment, B est le sodium, le potassium, le lithium ou une (alcoyl inférieur)aminé tertiaire et Hal représente un halogène, c'est-à-dire le chlore ou le brome. On effectue normalement la réaction précitée dans un solvant 35 inerte vis-à-vis de la réaction comme le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphor-amide. En pratique, on ajoute de préférence goutte à goutte 1'halogénure d'a-acyloxyalcoyle à une solution ou une suspension des sels du diacide qu'est 1'a-carboxybenzylpénicilline. On ajoute 40 une mole de l'halogénure d'a-acyloxyalcoyle par mole de pénicilline. 70 42592 6 2073418 mais dans certains cas il peut être avantageux d'utiliser jusqu'à un excès de 10-20 %. On peut effectuer la réaction à des températures de O—50°C. La durée de réaction variera selon la concentration, la température utilisée et la réactivité des matières de départ 5 appropriées. Normalement, la durée de réaction aura une valeur quelconque de une à vingt quatre heures. Lorsque la réaction est achevée, on isole le produit désiré par des méthodes classiques comme tout d'abord en diluant avec un solvant non miscible à l'eau tel que l'acétate d'éthyle puis en 10 traitant par l'eau ou une solution aqueuse de bicarbonate. On extrait la phase aqueuse plusieurs fois avec un solvant non miscible à l'eau puis on acidifie la solution aqueuse jusqu'à pH 4 et en extrait _ 1s produit par des solvants tels que l'acétate d'éthyle, le benzène ou le chlorure de méthylène. 15 Dans beaucoup de préparations où il se sépare du solvant d'extraction une matière solide, souvent cristalline, le solide semble être constitué de manière prédominante de l'un des deux isomères de position possibles, c'est-à-dire ester du groupement 3- ou a-carboxy. On peut purifier ledit isomère par recristallisa-23 tion répétée dans un solvant convenable jusqu'à un point de fusion constant. L'autre isomère, celui qui est présent en plus petites quantités dans la matière solide isolée au début, est le produit qui prédomine dans la liqueur mère. On peut l'en séparer par des méthodes connues de l'homme de l'art, comme par exemple par évapo-25 ration de la liqueur mère et cristallisation répétée du résidu jusqu'à obtention d'un produit de point de fusion constant. Les mélanges de produits qui sont des huiles excluent l'emploi de la recristallisation pour séparer les isomères désirés. Dans lesdits cas, on peut séparer les isomères par chromatographie 30 sur colonne en utilisant du Florisil lavé à l'acide. Sinon, la différence d'acidité des deux monoesters permet la séparation dudit mélange par extraction du monoester le plus acide d'un solvant non miscible à l'eau dans un tampon basique aqueux. Pratiquement, on met le mélange de monoesters dans un 35 solvant comme le chlorure de méthylène ou le benzène en contact initialement avec un tampon aqueux de pH 7,5, on sépare le tampon et on effectue l'analyse par chromatographie en couche mince sur la couche de tampon séparée. On utilise successivement des tampons plus basiques jusqu'à ce que l'on détermine un pH optimal pour ce 40 monoester particulier. Expérimentalement, on acidifie le tampon 70 42592 7 2073418 contenant le monoester le plus acide jusqu'à pH 4 et on l'extrait par un solvant non miscible à l'eau comme l'acétate d'éthyle. On sèche ensuite la couche organique sur un agent desséchant convenable et on 3a concentre sous vide ou bien on peut transformer le 5 produit directement en un sel approprié, en utilisant une base comme la N-éthylpipéridine. Bien qne l'on puisse séparer lesdits mélanges par des méthodes connues de l'homme de l'art, pour des raisons pratiques il est avantageux d'utiliser lesdits mélanges tels qubn les isole du mélange 10 de réaction étant donné que le deux monoesters d'a-carboxybenzyl-pénicilline manifestent le même type d'activité, par exemple, activité anti-bactérienne. Etant donné que l'isolement des monoesters de formule I, préparés par le mode opératoire décrit précédemment, nécessite 15 leur séparation de l'isomère de formule II, ledit mode opératoire, pour des raisons d'économie et de commodité, n'est pas la voie préférée pour parvenir à ces agents. On utilise plusieurs autres schémas synthétiques bien définis. Ceux de la préparation des monoesters de formule I sont les 20 suivants : +Hal—CHOCOR. 1, h2H .o^ CH- 1 -n. h H3 C=0 25 r-cocho 3 Ji + 0-c1 30 Schéma A On effectue 1'alcoylation de l'acide 6-aminopénicillanique (2J disponible dans lè commerce avec un halogénure d'a-acyloxyalcoyle Hal-CHOCORg où R^, Rg et Hal sont définis comme précédam-35 A ment, dans un solvant aprotique, inerte vis-à-vis de .la réaction comme le diméthylformamide ou l'acétone en présence d'une (alcoy1 inférieur)aminé tertiaire comme la triéthylamine. En pratique, on met une suspension de 6-APA dans le solvant à 40 la température ambiante et sous azote en contact avec au moins 70 42592 2073418 une quantité équimolaire de 1"aminé tertiaire, et pouvant aller jusqu'à un excès de 50 %, et on laisse le mélange sous agitation pendant 30-60 minutes. On ajoute rapidement l'halogénure d'a-acyl- ,sous agitation oxyalcoyle et on laisse le mélange,/de nouveau à la temperature 5 ambiante, pendant 4-12 heures. On ajoute un solvant non miscible à l'eau tel que l'acétate d'éthyle/êlusffoint de trouble et on filtre le produit aminé tertiaire .H.Hal. On traite ensuite le mélange par l'eau, on sépare la couche organique et on la sèche et finalement on en réduit le volume. L'ester de 6-APA (2) est conservé au mieux 10 pour un emploi ultérieur, sous forme d'un sel, de préférence le sel de l'acide p-toluènesulfonique, préparé par traitement de la couche organique à l'acétate d'éthyle concentrée par une solution contenant une quantité équimolaire d'acide p-toluènesulfonique dans le même solvant. 15 On transforme l'ester (2.) en produit désiré, I, en acylant par une forme activée de l'acide phénylmalonique 0CH. (C^H) CO-Act, où -Act représente un chlorure, un anhydride, ou un ester p-nitro-phénylique. La forme activée préférée, pour des raisons d'économie et de facilité de préparation, est le monochlorure d'acide. 23 Ladite réaction est effectuée au mieux dans un système solvant hétérogène à l'aide d'eau et d'un solvant inerte, non miscible à l'eau, tel que l'éther isopropylique ou le benzène. Dans la pratique, on traite une suspension d'une mole de l'ester de 6-APA (2.) en suspension dans le mélange solvant, et refroidie dans un 25 Ijain de glace, par une mole du chlorure d'acide de l'acide phénylmalonique, tandis que l'on ajoute simultanément une solution saturée de bicarbonate de sodium de manière à maintenir le pH à 5,5-6,5. Après l'addition, qui nécessite 15-20 minutes, on agite le mélange de réaction aux températures du bain de glace pendant 30 encore 15-20 minutes et ensuite à la température ambiante pendant 2-4 heures. On ajuste le pH à 5,5 et on sépare la couche organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre à sec sous vide. On dissout le produit brut dans l'éther diéthylique et on le traite par une quantité équimolaire de 2-éthyl-hexanoate de sodium 35 disscus dans l'acétone, puis on filtre le sel de sodium précipité de I. Le second schéma, Schéma B, est le suivant : 70 42592 9 2073418 Schéma B O Q ! - R-COCHO 3 1 10 3 ^ I R! Le schéma décrit ci-dessus est une modification du schéma A et il fait intervenir l'utilisation d'un ester de l'acide phényl-malonique activé. La forme activée préférée dudit ester est 15 encore le chlorure d'acide. On effectue la condensation de 2_ avec le chlorure d'acide d'une manière similaire à celle utilisée dans le schéma A en ce qui concerne la proportion des matières de départ, le solvant, la température et les temps. A l'achèvement de la réaction, cependant, on 20 ajuste le pH à 7 et on sépare la couche organique et on la sèche star sulfate de sodium, puis on élimine le solvant sous pression réduite. On effectue l'élimination du groupement phényle protecteur, du groupement cs-carboxy, par hydrolyse basique à pH 9. 25 Expérimentalement, on traite une solution ou une suspension partielle de 3^ dans un solvant inerte convenable tel que tétra-hydrofurane, acétone ou diméthylformamide, par un tampon de borate procurant un pH de 9-9,5. Lorsque l'hydrolyse est achevée, on traite le mélange réactionnel par un solvant non miscible à l'eau 30 comme l'éther diéthylique et on ajuste le pH de la couche aqueuse à 5-5,5. On sépare la couche organique et on la concentre à sec sous pression réduite ou bien, sinon, on peut/èraiter par une solution de N-éthylpipéridine ou de 2-éthylhexanoate de sodium dans l'acétone ou l'acétate d'éthyle et filtrer le sel résultant cor-35 respondant. Le troisième schéma, Schéma C, conduisant aux produits de la présente invention est constitué par la voie suivante d'accès aux composés de formule I : 70 42592 2073418 Schéma C 5 ^CO20 6-APA + > -CO-Act 10 - 4 + HalCHOCR3 3. I 1, L'acylation du 6-APA (1) par l'ester de monophényle d'un acide phénylmalonique activé tel que le chlorure d'acide résulte en la 15 formation de l'ester de phényle de 1'a-carboxybenzylpénicilline (4), et elle est enseignée dans le Brevet Britanique 1.004.670 et le Brevet Sud-Africain 67/6472. Bien que l'ester de phényle de l'acide phénylmalonique soit la forme préférée pour le sciiéioa 3 et le schéma C décrit,: précédemment, on peut utiliser n'importe quel ester 20 d'aryle en obtenant des résultats comparables. L'alcoylation de 4 par l'halogénure d'a-acyloxyalcoyle nécessaire conduisant à 3. est effectuée dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction comme le diméthylformamide, le benzène ou le diméthyl sulfoxyde. On peut former le sel de 4_ in situ en utilisant une 25 base, par exemple hydrure de sodium, méthoxyde de sodium ou une talcoyl inférieur)aminé tertiaire telle que la triéthylamine. Sinon, on peut préparer le sel par des méthodes connues de l'homme de l'art et-l'isoler avant de l'utiliser dans ladite réaction. En général, on fait réagir une mole de sel avec au moins une 30 mole d'halogénure avec une quantité atteignant un excès de 50 %. On utilise des températures réactionnelies ambiantes, avec des durées de réaction de 2-24 heures. On-effectue l'isolement du produit désiré, 3., de manière pratique par hydrolyse du mélange réactionnel suivied'une extraction par un solvant non miscible à 35 l'eau tel que chlorure de méthylène, benzène ou acétate d'éthyle. On sépare le solvant organique, on le sèche et on l'élimine sous vide pour obtenir le produit désiré. On effectue l'hydrolyse des esters phényliques ou aryliques du composé .3_ conduisant aux produits de la présente invention de 40 formule I en utilisant de préférence un tampon de borate de 70 42592 2073418 pH 9-9,5 tel qu'il est discuté antérieurement pour le schéma B. Les réactifs de départ appropriés, utilisés pour la synthèse des monoesters de formule I dans les schémas A, B et C sont soit des produits chimiques commerciaux soit des produits qui peuvent 5 être préparés facilement par l'homme de l'art. On peut se procurer 1'a-carboxybenzylpénicilline disodique dans le commerce, alors que des modes opératoires de préparation du diacide libre et d'autres sels sont décrits dans le Brevet E.U.A. 3.142.673. Les halogénures d'a-acyloxyalcoyle précités, R^C^CHR^-Hal, 10 sont synthétisés à partir de l'halogénure d'acide correspondant (R^COHal) et de l'aldéhyde approprié (R^CHO) selon les méthodes enseignées par Ulich, et al., J. Am. Chem. Soc. 43, 660 (1921) et Euranto,- et al., Acta. Chem. Scand. 20, 1273 (1966). Le chlorure de monoacide de l'acide phénylmalonique et les esters de celui-ci 15 sont décrits dans le Brevet E.U.A. 3.282.926. Une autre voie conduisant aux composés monoesters considérés de formule II, schéma D, est représentée comme il suit : Schéma D 20 6-APA + 0-CH-CO-Act (V 25 0=\ >R3COCHO O-CH-OGR R1 11 I R1 L'acylation, à l'aide d'une forme activée d'un ester approprié 30 de l'acide phénylmalonique où R^ et sont tels qu'il a été indiqué antérieurement et où l'activation (-Act) peut être communiquée par un anhydride mixte, un ester p-nitrophénylique ou bien, de préférence, le chlorure d'acide, sur 1'aci.de 6-aminopénicillanique (1) conduit directement aux produits de la présente invention. 35 On effectue la réaction décrite précédemment en mettant en contact l-.et l'ester activé substitué comme nécessaire en quantités équi'molaires dans un mélange eau-solvant inerte non miscible à l'eau aux températures du bain de glace. Dans certains cas, il est avantageux d'utiliser un excès de 20-40 % dudit ester. En pratique, 40 on traite une suspension de 1_ dans le système solvant hétérogène 70 42592 2073418 mixte comportant de l'eau et des solvants non miscibles tels que l'éther isopropylique ou le benzène, par une solution du chlorure d'acide nécessaire dans l'éther isopropylique tandis que l'on ajoute simultanément une solution saturée de bicarbonate de sodium à une 5 vitesse convenable pour que le pH soit maintenu à approximativement 5,5—6,5. Ladite addition, qui nécessite 10-20 minutes, est suivie d'une période supplémentaire d'agitation de 20 minutes à la température du bain de glace et de 2-5 heures à la température ambiante. On 10 ajuste le pH à 5,5 et on sépare la couche organique et on la sèche sur sulfate de sodium. On peut concentrer le solvant sous vide pour obtenir l'acide libre ou bien, en utilisant la base appropriée, on peut préparer les sels. On peut synthétiser l'ester phénylmalonique activé nécessaire 15 utilisé dans la réaction décrite précédemment par alcoylation du sel de l'acide phénylmalonique par 1'halogénure d'a-acyloxyalcoyle approprié selon les méthodes indiquées par Wagner et Zook, "Synthetic Organic Chemistry," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1956, p. 484, puis par activation comme il est indiqué dans le 20 Brevet E.U.A. 3.282.926. Comme il a été indiqué antérieurement, un trait caractéristique des composés acides de la présente invention de formules I et II est leur aptitude à former des sels de métaux basiques. Les congénères acides de la présente invention sont trarsformés en sels 2 5 basiques par interaction dudit acide avec une base appropriée dans un milieu aqueux ou non aqueux. Ces réactifs basiques convenablement utilisés dans la préparation desdits sels peuvent varier en nature, et sont entendus comprendre les bases telles que les aminés organiques, 1'ammoniaque,les hydroxydes, carbonates, bicarbonates, hydrures 30 et alcoxydes des métaux alcalins, ainsi que les hydroxydes , hydrures, alcoxydes et carbonates des métaux alcalino-terreux. Ces bases sont représentées par 1'ammoniaque, les aminés primaires telles que n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine, p-toluidine, éthylamine, octylamine, les aminés 3 5 tertiaires telles que diethylaniline, N-méthylpyrrolidine, N-méthyl- morpholine et le 1,5-diazabicyclo-/4,3,07-5-nonène ; 1'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde d'ammonium, 1'éthoxyde de sodium, le méthoxyde de potassium, l'hydroxyde de magnésium, l'hydrure de calcium et l'hydroxyde de baryum. 40 D'une manière similaire, le traitement des sels basiques par 70 42592 2073418 une solution aqueuse d'acide, par exemple le mono- di- ou tri-acide résulte en la régénération de la forme acide libre. La meilleure façon d'effectuer ces transformations est de le faire aussi rapidement que possible et dans des conditions de température et 5 par des méthodes dictées par la stabilité desdits produits acides. On peut retransformer les acides ainsi engendrés en sel identique ou en un sel basique différent. Dans l'utilisation de l'activité chimiothérapeutique des composés de la présente invention qui forment des sels basiques, 10 on préfère naturellement utiliser les sels pharmaceutiquement acceptables. Bien que l'insolubilité dans l'eau, la toxicité élevée ou l'absence de nature cristalline puissent rendre certains types de sels non appropriés ou moins souhaitables pour une utilisation en tant que tels dans une application pharmaceutique donnée 15 les sels insolubles dans l'eau ou toxiques peuvent être transformés en acides correspondants par décomposition des sels comme il est décrit précédemment, ou sinon ils peuvent être transformés en n'importe quel sel basique pharmaceutiquement acceptable, désiré. Lesdits sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont ceux 20 où le cation est l'ammonium, le sodium ou le potassium. On prépare commodément les nouveaux diesters d'a-carboxybenzyl pénicilline antibactériens de formule III par alcoylation dudit sel d'a-carboxybenzylpénicilline comme il suit : R1 25 p |1 + R3C0C-Hal III R2 n 30 où R^ R£, R^/ B et Hal sont tels que décrits antérieurement. On effectue normalement la réaction précitée dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction tel!" que tétrahydrofurane, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde ou hexaméthylphosphoramide. 35 Pratiquement, on ajoute l'halogénure d'os-acyloxyalcoyle de préférence goutte à goutte, à une solution ou à une suspension des sels du diacide qu'est 1'a-carboxybenzylpénicilline. On ajoute au moins deux moles de l'halogénure d'a-acyloxyalcoyle par mole de pénicilline, mais dans certains cas il peut être avantageux d'utiliser 40 jusqu'à 50 % en excès; On peut effectuer la réaction à des 70 42592 14 2073418 températures allant de O à 50°C, avec une gamme préférée allant de 20 à 30°C. La durée de réaction variera selon la température utilisée et la réactivité des substances de départ appropriées. Normalement, la durée de réaction se situera à une valeur quel-5 conque de un à vingt quatre heures. Lorsque la réaction est achevée, on isole le produit désiré par des méthodes classiques comme en diluant tout d'abord avec un solvant non miscible à l'eau comme le benzène, l'éther ou l'acétate d'éthyle puis en faisant plusieurs lavages à l'eau. L'élimination 10 du solvant séché, de préférence sous vide, fournit le produit, généralement sous une forme de pureté brute. On effectue la purification ultérieure du produit désiré par les techniques de recristallisation classiques ou par chromatographie sur Florisil lavé par un acide ou sur gel de silice désactivé. Dans de nombreux cas 15 les produits purifiés de cette invention sont des solides amorphes ou des huiles visqueuses. Les deux principales matières de départ de cette réaction, à savoir les sels de 1'a-carboxybenzylpénicilline et les halogénures d'a-acyloxyalcoyle sont soit disponibles dans le commerce soit 20 synthétisables facilement par l'homme de l'art. Par exemple, l'a-carboxybenzylpénicilline disodique est disponible commercialement, tandis que les modes opératoires de préparation du diacide libre et des autres sels sont bien connus dans la technique antérieure chimique comme il est décrit dans le Brevet E.U.A. 3.142.673. On 25 prépare facilement les halogénures d'a-acyloxyalcoyle précités à partir de réactifs organiques courants en utilisant des modes opératoires classiques, par exemple, on peut synthétiser les halogénures d'alcoyle désirés, I^CX^CR^I^-Hal à partir des chlorures d'acide (R^COCl) et des aldéhydes ou des cétones (R^I^CO) cor-30 respondants selon les modes opératoires généraux de Ulich, et al., J. Am. Chem. Soc. 43, 660 (1921) et Euranto, et al., Acta. Chem. Scand., 20, 1273 (1966). On transforme les esters de la présente invention en acide correspondant par des méthodes connues comme par exemple par le 35 traitement acide doux ou par voie enzymatique avec une estérase telle que l'homogénat de foie. Les produits intéressants de cette invention sont remarquablement efficaces dans le traitement d'un certain nombre d'infections à grara-positifs et è gram-négatifs chez leg animaux, y 40 compris l'homme. Dans ce but, on peut utiliser les substances pures 70 42592 15 2073418 ou leurs mélanges avec d'autres antibiotiques. On peut les administrer seules ou associées à un excipient pharmaceutique choisi sur la base de la voie d'administration choisie et de la pratique pharmaceutique classique. Par exemple, on peut les administrer par 5 voie orale sous la forme de comprimés contenant des excipients tels que amidon, sucre de lait, certains types d'argile, etc, ou dans des capsules seules ou en mélange avec les mêmes excipients ou des excipients équivalents. Elles peuvent également être administrées par voie orale sous la forme d'élixirs ou de suspensions orales 10 qui peuvent contenir des agents parfumants ou colorants, ou bien elles peuvent être injectées par voir parentérale, c'est-à-dire par exemple par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Pour l'administration parentérale elles sont utilisées au mieux sous la forme d'une solution non aqueuse stérile telle que huiles grasses 15 d'origine végétale (graines de coton, huile d'arachide, maïs, sésame) et autres véhicules non aqueux qui n'interféreront pas avec l'efficacité thérapeutique de la préparation et sont non toxiques sous le volume ou la proportion utilisés (glycérol, propylène glycol, sorbitol). En outre, il peut être avantageux de 20 faire des compositions appropriées à la préparation extemporanée de solutions avant administration. Ces compositions peuvent comprendre des diluants liquides, par exemple propylène glycol, diéthyl carbonate, glycérol, sorbitol,- etc ; des agents tampons, ainsi que des anesthésiques locaux et des sels minéraux pour répondre aux 25 propriétés pharmaceutiques désirables. Les doses posologiques orales et parentérales pour les composés décrits ici sont généralement de l'ordre d'une quantité allant jusqu'à 200 mg/kg et 100 mg/kg du poids corporel par jour, respectivement . 30 De nombreux des composes esters de pénicilline de cette inven tion manifestent une absorption améliorée, lorsqu'ils sont administrés par voie orale, par rapport à celle qui est produite par les formes acides libres bu sels de métaux alcalirs correspondantes. Ils représentent donc des formes de doses poso3 ogiques de l'a-35 carboxybenzylpénicilline commodes et efficaces. En outre, beaucoup des esters décrits ici, bien qu'inactifs ou d:une activité relativement faible vis-à-vis des organismes gram-négatifs en soi sont métabolisés en acide d'origine, c'est-à-dire en a-carboxybenzylpénicilline, lorsqu'ils sont 40 injectés par voie parentérale dans le corps de l'animal, y compris 70 42592 2073418 l'homme. La vitesse de transformation métabolique de ces esters en acide d'origine se fait à une vitesse appropriée pour fournir une concentration efficace et prolongée eh acide d'origine dans le corps de l'animal. En effet, ces esters agissent comme des sources 5 retard d'acide d'origine. A ce point de vue, les composés spécia-= lement intéressants sont les composés de formules I et II où R^ est l'hydrogène ou un groupement méthyle et R^ est un groupement méthyle ou t-butyle, et les composés de formule III où R^ est l'hydrogène et les groupements méthyle, R^ est un groupement alcoyle 10 contenant jusqu'à 6 atomes de carbone et R^ est un groupement alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbcne. Un exemple de spectre antimicrobien de l'un de ces esters d'oc-carboxybenzylpénicilline de formule III vis-à-vis de Staphy-lococcus aureus et de Escherictiia coli est présenté ci-après. On a 15 effectué les essais dans des conditions normalisées où on a ensemencé du bouillon nutritif contenant diverses concentrations de la substance d'essai avec l'organisme particulier précisé, et on a recherché et noté la concentration inhibitrice minimale (CIM) où la croissance de chaque organisme n'avait pas lieu. La benzyl-20 pénicilline (sel de K), lorsqu'elle a été ainsi essayée, a donné des valeurs de 0,156, ^>100 vis-à-vis de £. aureus et de E. coli, re spect ivemant. (Tableau I) R-^ R2 Rg S. aureus E. coli 25 H CH3 chS 0,49 100 oi-carboxybenzylpénicilline 1,25 25 Le Tableau II présente les indications in vivo pour le même ester chez les souris (P0 = administration par voie orale et SC = administration par voie sous-cutanée). Les valeurs sont 30 obtenues dans des conditions normalisées. Le mode opératoire consiste à produire une infection expérimentale aiguë par E. coli 266 chez les souris en faisant, à la souris une inoculation intra-péritonéale d'une culture normalisée (10 ) de E. coli 266 en suspension dans de la mucine gastrique de porc à 5 pour cent. On 35 administre le composé d'essai aux souris infectées en les soumettant à un régime de doses multiples dans lequel la première dose est donnée 0,5 heure après inoculation et est répétée 4, 24 et 48 heures plus tard. On détermine alors le pourcentage de souris survivantes. 70 42592 2073418 (Tableau II. Données in vivo vis-à-vis de E. coli 266 chez la souris) r1 r2 R3 Voie d'administration Dose ma/ka. % fie survivants h ch3 gh3 p0 50 90 5 h CH3 ch3 p0 200 100 h ch3 CH3 se 50 100 h CH3 ch3 se 200 80 Les exemples suivants sont donnés seulement dans un but d'illustration et ils ne doivent pas être considérés comme limitatifs 10 de cette invention, dont de nombreuses variantes sont possibles sans que l'on s'écarte de l'esprit ou du champ de cette invention. EXEMPLE I Bis («-acétoxyéthyl)ester A 25 ml de diméthylformamide contenu dans un flacon de 100 ml 15 à trois tubulures, sous une atmosphère d'azote, on ajoute 5,0 g (0,0119 mole) d'a-carboxybenzylpénicilline disodique puis après 30 minutes on ajoute goutte à goutte 2,82 g (0,0238 mole) d'acétate d'a-chloroéthyle. On laisse le mélange réactionnel résultant sous agitation à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute 20 100 ml dEacétate d'éthyle et o.i lave la phase organique avec six portions de 100 ml d'eau. On sépare la couche à l'acétate d'éthyle, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous vide en une huile épaisse, 3,05 g. On purifie le produit brut précédent par chromatographie sur 25 300 ml de Florisil lavé à l'acide. On concentre sous vide la première fraction constituée de 250 ml d'éluat, pour obtenir le produit sous forme d'une huile visqueuse. EXEMPLE II On répète le mode opératoire de l'Exemple I, en utilisant 30 les réactifs de départ appropriés pour obtenir les produits suivants : 70 42592 18 2073418 415 R ^ R3 -ch3 -(ch2)2ch(ch3)2 "c2h5 ~^ch2)5ch3 -ch9 ch2 ce3 -c(ch3)3 -(ch2)3ch3 -c(ch3)2(ch2)2ch3 20 -(ch2)4ch3 -(ch2)3ch(ch3) -(^hch, - -chch2 ch3 -ch2 chch(ch3)2 chj 4h3 2 5 -ch2chch3 -ch(ch2)2ch3 iH3 CH3 EXEMPLE III 2 On répète le mode opératoire de l'Exemple I, en utilisant les substances de départ nécessaires, pour obtenir les composés 30 suivants : -BAD ORIGINAL COPY ? 70 42592 19 2073418 10 15 20 25 30 -ch. -ch. —ch. -ch, -C2H5 -chch.. o i h_ -(ch2)2ch3 -ch(ch2) 2ch3 3 -ch3 -ch3 -ch3 -ÇH(CH2)3ch3 ch3 -chch ch J 2 3 C2H5 -ch2ch2och3 -ch2ch2oc2h5 —ch-ch0 ochcho Z Z \ o 6h3 -ch2ch20(ch2)3ch3 -ch2ch2och3 -ch2ch2sch3 -ch2ch2sc2h5 -(ch2)3sch3 -chch„schch, i 2 , 3 3 ch3 -ch2ch2sch3 -ch2ch2s(ch2)3ch3 - -chcho0c-hc I A Z D ch_ exemple iv 3 5 On répète le mode opératoire de l'Exemple I en utilisant les substances de départ substituées de manière appropriée, pour obtenir les esters d1a-carboxybenzylpénicilline suivants : BAD ORIGINAL gqpy 1 70 42592 20 2073418 10 r, R„ ch3~ 15 CH3- gh3-ch3- ch3" c2h5" 20CH3(CH2)2— ch,ch_ch- 3 (ch3)2chch2ch2-ch3 (ch2 ) 5- 25 ch3çhch2çh- CH_ CH ch-,— C2H5- (ch^ch-ch3~ ch3(ch2)3-ch3~ CH3(CH2)3" ch3- C2H5- CH3(Œ2)2- ch3- ch3- ch3- EXEMPLE V r. c2h5- (ch3)2ch- (ch3)2ch- cr3(CB2)2- ch3- (ch3)2chch2-ch3~ (ch3)2ch(ch2)2- ch3~ (JH3)3C-C2H5 CH3 ^CH2)5~ 30 Bis(l-acétoxv-l-cvclohexvléthvl)ester d'a-carboxvbenzvlpénic illine A une suspension de 4,22 g (0,01 mole) 70 42592 21 2073418 colonne de Florisil lavé à l'acide. EXEMPLE VI En partant des réactifs appropriés et en suivant le mode opératoire de l'Exemple V on prépare les composés suivants : 10 o Il H -CH-C-N, C=0 I o o L v "T -n- CH- 15 -ch3 ^^0=0 I o. r o o=c R„ R. cyclopropyle 20 cyclopropyle cyclopropyle cyclobutyle cyclobutyle cyclopentyle z5 cyclopentyle cyclohexyle cyclohexyle cycloheptyle 4-méthylcyclohexyle 30 cyclopropyle cyclooctyle cyclooctyle méthyle éthyle méthyle n-butyle n-propyle méthyle n-hexyle tert-butyle méthyle éthyle méthyle iso-propyle méthyle méthyle EXEMPLE VII cyc lopr opy le méthyle cyclohexyle iso-propyle cyclopropyle éthyle méthyle cyclopentyle méthyle cyclopentyle sec-butyle cyclopropyle méthyle cyclopropyle De nouveau en utilisant le mode opératoire de l'Exemple V 35 les substances de départ appropriées on synthétise les produits suivants : 70 42592 22 2073418 10 15 X n CH2 CH2 'ôh2 ch2 20 o o -s s 2 5 s o CH2 CH2 ch2 30 ch2 CH2 ch„ 1 2 2 3 1 2 2 3 2 3 1 1 1 1 1 1 m (ch) 2 m r. 2 2 3 3 2 2 3 3 2 2 2 1 1 3 2 -CH3 -ch (ch3 ) 2 -c2H5 -chch2ch3 ch3 -(ch2)2ch3 -ch (c2h5) 2 -c(ch3)3 -CH3 -ch3 - (ch2)4ch3 ch2ch(c2h5)ch3 ch., c2h5 exemple viii A 35 ml de diméthylformamide sec contenu dans un flacon de 3 5 100 ml à trois tubulures et maintenu sous atmosphère d'azote, on ajoute 8,44 g (0,02 mole) d1a-carboxybenzylpénicilline disodique, et ensuite,après 20 minutes,on ajoute 5,20 g (0,04 mole) de benzo^te de 2-chloro~-?-phènéthyle. On laisse le mélange réactionnel sous agitation h. la tenrçpérature ambiante pendant 6 heures, après les-40 quels on ls traite par 110 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche BAD ORIGINAL COPY 70 42592 23 2073418 à l'acétate d'éthyle plusieurs fois avec de l'eau, on la sépare et on la sèche. Par élimination du solvant sous vide et chromatogra-phie du résidu sur 300 ml de Florisil lavé à l'acide on obtient le produit désiré. 5 EXEMPLE IX On suit le mode opératoire de l'Exemple VIII en utilisant les matières de départ appropriées pour obtenir les composés suivants : o 10 15 n 11 h // ch-c-n. rrs/° *c CH2 ) x ch. ■ n- CH_ CH. Nx Y1 0 (ch) 0=c \ ch. r-. x x, 20 ,.5 30 h h h ch3 CH3 CH3 C2H5 C2H5 n-c3h7 n-C_h_ sec-C4hg n-C6Hll 1 1 2 1 2 3 1 3 3 1 2 1 2 EXEMPLE X 4-CH3 3-C2H5 2,4-C1-3,4-P2 3-CH3,4—Cl 4-0CH3 2,4-(OCH3)2 4-SC2H5 4-Br 3—F,4-C1 4-CH2CH2CH3 2,4-F, 2^5 2 3-0C„H De. nouveau, en utilisant le mode opératoire de l'Exemple VIII 35 et en utilisant les matières de dépàrt appropriées, on synthétise les esters suivants" î BAD ORIGINAL COPY 1 70 42592 24 2073418 10 15 x. 20 25 30 35 o o 0 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 o o o 3 3 2-ch3 2-C2H5 3-Cl,4-CH3 4-Cl 2,4-Cl2 2.4-F2 4-Br 3—CF3 4-CF3 4-Cl 3.5-(OCH3)2 2,4-(OCH_)„ 4-SC2H5 3-NHC0CH3 4-NKCOCH3 4-S02N(CH2CH2CH3)2 4-CF3 4-F 4-SCH- • • • / • • • 70 42592 2073418 EXEMPLE XI On répète de nouveau le mode opératoire de l'Exemple VIII, en utilisant des quantités équivalentes de substances de départ substituées de manière appropriée,pour obtenir les composés 5 suivants : X. H 20 H H 2-Cl H 2-C1 2 5 3—Cl 2-OCH3 2-F H H 30 H 2-C1 3-CH., 3-CH- x0 sr 1 3 \ c=o H 35 H 4-CH_ 4-Cl 4-OCH, 4—Cl 4-Br 4-Cl 5-C1 3-OCH3 4-F 4-SCH3 4-C2h5 4-Br 4-Cl 5-CH3 4-C2H5 H H CH- 4 X(CH2>pZ o o 0 0 s s o o 0 s o o o s o o s p_ 1 1 2 1 1 1 2 1 2 1 2 3 3 2 1 1 2 70 42592 2073418 EXEMPLE XII Mono-(ffi-acétoxvéthvl)ester et sel de N-éthylpipéridine d'a-carboxybenzylpénicilline A 35 ml de diméthylformamide sec contenu dans un flacon de 5 125 ml, à trois tubulures, sous atmosphère d'azote, on ajoute 5,0 g (0,0119 mole) d'a-carboxybenzylpénicilline disodique puis, après 10 minutes,on ajoute goutte à goutte 1,41 g (0,0129 mole) d'acétate d'a-chloroéthyle. On laisse le mélange réactionnel reposer à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute de 10 l'acétate d'éthyle (110 ml) et on lave le mélange résultant avec une solution de bicarbonate de sodium. On sépare la phase organique et on acidifie la phase au bicarbonate par l'acide chlorhydrique dilué. On extrait ensuite la couche acide par l'acétate d'éthyle, on la lave à l'aau, et on sèche la solution dans l'acétate d'éthyle 15 sur sulfate de sodium et on la concentre sous vide pour obtenir le produit brut. On redissout l'échantillon pesé de mono(a-acétoxyéthyl)ester d'a-carboxybenzylpénicilline dans l'acétate d'éthyle et on ajoute lentement un équivalent de N-éthylpipéridine. On concentre le 20 mélange en volume sous pression réduite et on le refroidit suffisamment pour précipiter le sel de N-éthylpipéridine du produit désiré. exemple xiii En utilisant le mode opératoire de l'Exemple XII et en utili--55 sant des quantités équivalentes des substances de départ nécessaires on prépare les monoesters d'a-carboxybenzylpénicilline suivantes de formule 0 formule C^H^6°2N2S (C^H) CX^CRjJE^O-c-R-j et leurs sels de N-éthylpipéridine : 30 R1 R2 E3 cyclohexyle hydrogène cyclopentyle cyclohexyle méthyle m-fluorobenzyle méthylthioéthyle isopropyle cyclooctyle 2-méthoxypropyle hydrogène phénoxyméthyle 35 —pentaméthylène— méthyle —pentaméthylène— n-propyle p-méthoxybenzyle méthyle méthyle p-mêthoxyber^vle hydrogène éthyle 70 42592 2073418 EXEMPLE XIV Acide 6-/2-phényl-2-carboxyacétamido7pénicillanique ; sel de sodium de l'ester 3-monopivaloyloxyméthylique (i ? r^h, r3=t~c4h9) 5 Schéma A a) Acide 6-aminopénicillaniaue. ester pivalovloxvméthvlique (2 ; = h, r, -= t-c4h9 A une suspension agitée de 10,8 g (0,05 mole) d'acide 6-amino-pénicillanique dans 50 ml de diméthylformamide sec à la température 10 ambiante et sous atmosphère d'azote on ajoute 9,8 ml (0,07 mole) de triéthylamine, puis après 30 minutes d'agitation, 14,8 ml (O,1 mole) de pivalate de chlorométhyle. On continue à agiter pendant encore 4 heures, puis on ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle et on filtre le chlorhydrate de triéthylamine. On lave la phase 15 organique (4 x 50 ml) avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la traite par 90 ml de solution 0,5M d'acide p-toluène-sulfonique dans l'acétate d'éthyle. On filtre le sel résultant et on le sèche à 45°C sous vide, 9,2 g, p.f. 150°C, déc. On forme la base libre, selon nécessité, en traitant le sel 20 précédent dans un mélange 1:1 acétate d'éthyle-eau avec assez de solution de carbonate de sodium saturée pour obtenir un pH de 8,0, puis on sépare la couche organique, on la sèche et on la concentre sous pression réduite en un résidu huileux. b) Acide 6-/2-phényl--2-carboxyacétamido7pénicillanique ; 2 5 sel de sodium de l'ester 3-monopivaloyloxvméthyligue U ? = H, R3 = t.~C4H9) On traite une suspension de 33 g (0,1 mole) d'acide 6-amino-pénicillanique, ester pivaloyloxyméthylique dans un mélange de 250 ml d'éther isopropylique et de 500 ml d'eau et refroidit dans 30 un bain de glace, par une solution de 19,8 g (0,1 mole) d'acide phénylmalonique sous forme du monochlorure d'acide dans l'éther isopropylique pendant une durée de 15 minutes. On maintient le pK du mélange réactionnel à 5,5-6,5 en ajoutant simultanément une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après l'addition, on 35 agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes à la température du bain de glace et ensuite pendant 2 heures à la température ambiante. On répare la couche organique et on extrait la couche aqueuse plui .-ars fois par l'éther diéthylique. On réunit les couches à 3 :%r.her avec la couche à l'éther isopropylique, on sèche 70 42592 2073418 et on concentre sous vide en une gomme blanche, 13,5 g. On ajuste le pH de la couche aqueuse à 5,3 et on l'extrait plusieurs fois par l'éther diéthylique puis on ls. sèche et on la concentre à sec, 18,6 g. On dissout les semi-solides réunis dans 30 ml d'êther 5 diéthylique et on traite avec assez de solution de bicarbonate de sodium saturée pour obtenir un pH de 6,4. On lyophilise la solution aqueuse pour obtenir le sel de sodium brut du produit désiré. La dissolution du sel de sodium dans le chlorure de méthylène, suivie par la filtration de tout bicarbonate de sodium et de 1'évaporation 10 du solvant chlorure de méthylène, donne le sel de sodium purifié du produit, 14,89 g (rendement de 29 %). EXEMPLE XV On répète le mode opératoire général de l'Exemple XIV en utilisant l'halogénure d'a-acyloxyalcoyle nécessaire pour obtenir 15 les analogues suivants : O -h -ch3 -c2h5 -ch3 -h -c2h5 -c2h5 "c2h5 -h -(ch2)2ch3 -c2h5 -(ch2)4ch3 -h —(ch2)4ch3 -(ch2) 2ch3 ' -ch3 -h -ch2ch-(ch3) 2 -(ch2) 2ch3 - 2ch3 -h -c(ch3)2(ch2)2ch3 -c2h5 -ch2ch2och3 -h -ch2ch (ch3 ) ch (ch3 ) 2 -c2h5 -ch2ch2sch3 -h -ch2ch2och3 -(ch2) 2ch3 -(ch2)3sch3 -h -ch2ch2sc2h5 -ch(ch3) (ch2)2ch3 -ch3 -h -ch2 ch2 och(ch3)2 - ; -(ch2) 5ch3 -ch3 -h -(ch2)3sch3 "(ch2) 5ch3 -c2h5 -ch3 -ch3 -(ch2) 5ch3 -(cb2)3oc2h5 i O U) -(ch2)2ch3 -h cyclo-C.H,. 3 b -ch3 -(cv4ch3 -h cyclo-C hn 5 y -ch3 • -CKCr.hg^h,. -h cyclo-c6H11 -ch3 -g3ch(ch3)2 -h cyclo-C-H,. O D 70 42592 29 2073418 r3 r1 r3 -ch3 -chj ch2 0ch3 -ch3 cyclo-c6h1;l -ch3 -ch2ch2och(ch3)2 -ch- -ch2ch2sch3 -c2h5 cyclo-cghg -ch2ch20ch3 -ch3 5 -c2h5 cyclo-cgh^g -ch2ch20ch3 -c2h3 -(ch2)3ch3 cyclo-c3h5 -ch2ch2och3 -^ch2)4ch3 -(ch2)5ch3 cyclo-c3hg -(ch2)3oc2h5 -c2h5 -(ch2)5ch3 cyclo-cgh^ ~ (ch2 ) 3°c2h5 -ch(ch3)2 cyclo-cghg -ch3 -(ch ) sch3 -ch3 10 cyclo-cghg -c2h5 -ch2ch2sch(ch3)2 cyclo-cgh^^ -ch3 -ch2ch2sch(ch3)2 -c2h5 cyclo-cgh^^ -ch(ch3)2 -ch2ch2och3 -ch2ch20ch3 " cyclo-c6hi;l -(ch2)4ch3 -ch2 ch(ch3)oc2h5 -ch2ch2sch3 eyclo-C6H11 -CH2ch2oc2h5 -ch2ch(ch3)oc2h5 -ch2ch2sc2h 15 cyclo-CjH,. -ch2ch20c2h5 -(ch2)3sch3 -ch2ch2sc2h, cyclo-c3hg -(ch2)3sc2h5 ch3 -ch2ch2och3 cyclo-C3hg cyclo-c3hg —ch^ ch2 sch3 cyclo-c3hg cyclo-cghg cyclo-c3hg —c^ ch2 sch3 cyclo-c3hg cyclo-cghg cycio-c6hi;l -ch2ch (c2h5) sch3 cyclo-cgh^g 20 cyclo-cgh^^ cyclo-C8H15 -ch2ch2oc2h5 -(ch2)3°c2h5 cyclo-cgh^^ cyclo-C7H13 exemple xvi On répète le mode opératoire de l'Exemple XIV en utilisant l'halogénure d'os-açyloxyalcoyle approprié pour obtenir les 25 analogues suivants : 30 ochocor. r-, 35 R 40 1 -H -H -H -H r_ WV C6H5 C6H5 (CH2^ 2~" 4—CH., OC H CH_ • ï 6 4 2 -ch2ch2sch3 -ch2ch2sch3 -ch2ch2sch3 -ch2ch2sch3 r. C6H5 (CH-) 3~ 4-ClC6H4(CH2)2 4-fc6h4 c6h50(ch2)2- 70 42592 30 2073418 R1 R3 R1 R3 -h 4-ClC6H4(CH2)2 - "{CH2)3SC2H5 C6H5°(CH2)2~ -h C6H50CH2- ~^CH2^3SC2H5 3-C2H50C6H4CH2" -h 4-ClC6H4S(CH2) 3' cyclo-C3H^ c6h5(c=2,3- 5 -CH3 C6H5CH2- cyclo-C3hg C6H50(CH2)2- -CH3 3-ch3scgh4- cyclo-C3hg 2,4-Cl2C6H3CH2- -CH3 2,4-c12C6H3- -h 3'4-F2C6H3CH2ë -CH3 3-CF3C6H4(CH2) 2 -h 3-C1-4-CH-OCHCH-- O o 3 Z -C2H5 4-FC6H4CH(CH3) - -h 3 ,4-(CH30)2C6H30CH2- 10 -C2H5 4-BrC6H40CH2- -ch3 2 '4-Br2C6H3S(CH2)2 -C2H5 C6H5(CH2)2 ~ -CH3 C6H5" -(CH2)3CH3 C6H5(CH2)2- -CKLj 2 -Cl—4—BrCgHg(CH2)3- -(CH2)3CH3 C6H5(CH2)3- -ch3 -(CH2)3CH3 C6H5SCH2- -CH3 2 ,4-(C2H50)2C6H3CH2- 15 -CH2CH2OCH3 C6H5SCH2- —CHg CH2 0CH3 3'4-F2°6H4CH2- -CH2CH2OCH3 2"FC6H4CH2- -CT!2CH2SC2H5 3 , 4- (CH30) 2C6H30CH2- -CH2CH20CH3 4-CH30C6H4CH2- cyclo-C6H11 4 -n-C3H7C6H4CH2- ~(CH2)3OC2H5 4-^n-C4H9)2- cyclo-C6H11 3"CF3C6H4lCH2)2- NS02C6H4- 20 C6H5CH2 -ch3 cyclo-CgH^^ 2 ,4-01206H40CH2- C6H5CH2 "C2H5 4-CH3SC6H4CH2- cyclo-C3Hg 4-ClC6H4CH2- -ch(ch3)2 3 ,4- (CH3S)2C6H3CH2- cyclo-C5Hg 4-C1C,H.iCH,(-6 4 2 -c(c h3)3 3 -C1 -4-FC6H3(CH2)2- cyclo-C5Hg 4-CH3C6H4- -ch3 2 ,4- (CH3)2C6H3CH2- cyclo-C5H9 25 2-FCcH/ICH_-/ 6 4 2 -Œ3 2 -C1 -4-CH3C6H3CH2- cyclo-C6Hi;L 3-CH30C6H4- -C2H5 4 -n- C3H7C6H4(CH2)2- cyclo-C6Hu (ch2)3- C6H5CH2- -(ch2)4ch3 3 "C2 H5°C6H4(CH2)- cyclo-C^H^^ 30 C6H5CH2- -CH(CH3)CH- 4 -C2H5SC6H4(CH2>3- cyclo-C^îî^3 (CH3)2 2'4-Cl2C6H3CH2- "C2H5 2 , 6—F 2C6H3(CH2> 2~ cyclo-C^H^3 3-CH3SC6H4CH 2" ~C2H5 - -C6H5CH2- -C6H5 3,4- (CH30)2C 6" - "î C6H5CH2- ~(CH2)2C6H5 35 H3ch2- 3-Cl-4-FC^H-6 3 CH2- -CH3 G6H5CH2- -(CH2)3°C6H5 3-C1-4—FC-H-i 6 3 CH2- -CH2CH2OCH 3 C6H5CH2- -(CH2)2SC6H5 -CH2CH2OCH3 4-CH30C6H4CH2- -CH3C6H3^'4-C12 70 42592 si 2073418 ?2 . r1 ^3 C6H5(CH2»3" -CH2CH2° (CH2»3- 06h5(ch2'3- -°h2ch2sc2h5. 3-br-4-clc6h3ch2- -o^ocglig 5C6H5(CH2)3- -(CH2)3SC2H5 3-Br-4-ClC6H3CH2 -2,4^0^ 2,5—F2C6H3- -(CHjljScyi.. 4-i-C3H7C6H4CH2- -CgH,, EXEMPLE XVII CH (CH3 ) - Sel de N-éthvlpipéridine de l'ester 3-monoacétoxvméthvliaue 10 de l'acide-6-/2-phén?l-2~ca£boxyacétamido7pénicillanique (I ; Rx = H, R3 = CH3) ~ Schéma B a) Acide 6-aminopénicillanique. ester acétoxvméthylique (2 ; Rx = H, R3 = CH3) » i5 En partant de l'acide 6-aminopénicillanique et de l'acétate de chlorométhyle, et en suivant le mode opératoire du Schéma A-a de l'Exemple XIV, on prépare l'ester ci-dessus. b) Ester monoacétoxyméthylique d ' a^/carbo-phénoxy)_7benzy 1-pénicilline 20 p ? = H, R3 = CH3) On traite une suspension de 28,8 g (071 mole) d'acide 6-^amino-pénicillanique, ester acétoxyméthylique dans 200 ml d'éther isopropylique, sous atmosphère d'azote et refroidie à 2°C, par 150 ml d'éther isopropylique contenant 27,4 g (0,1 mole) de chlorure de 25 phénylmalonyle. On maintient le pH du mélange réactionnel à approximativement 5,5-6,5 en ajoutant simultanément une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après avoir achevé l'addition, ce qui nécessite 15-20 minutes, on laisse le mélange réactionnel sous agitation à 2°C et à la température ambiante pendant 3 heures. 30 On ajuste le pH à 7, on sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse plusieurs fois avec de l'éther diéthylique. On réunit les couches éthérées, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre à sec sous pression réduite. On utilise le produit brut sans le purifier ultérieurement. 35 c) Acide 6-/2-phény1-2-carboxyacétamido7pénicillanique, sel de N-éthvlpipéridine de l'ester 3-monoacétoxvméthvliaue (I ; Rx = H, R3 = CH3 ) A une solution de 5,26 g (0,01 mole) d'ester 70 42592 2073418 monoacétoxyméthylique d1 oc-/carbo (phénoxy)_7benzylpénicilline dans 100 ml d'acétone on ajoute 100 ml d'un tampon de borate de potassium donnant une solution de pH 9,5. On laisse le mélange réactionnel limpide sous agitation à la température ambiante de 4. à 6 heures 5 puis on élimine l'acétone sous pression réduite. On extrait la solution aqueuse trouble par l'éther diéthylique, et on sépare la couche aqueuse et on l'ajuste à pH 5,5 en utilisant une solution d'acide chlorhydrique 6N. On extrait le produit brut dans la méthylisobutylcétone à laquelle on ajoute assez de N-éthylpipéridine 10 pour précipiter le sel du produit désiré. EXEMPLE XVIII Acide 6-/2-phényl-2-carboxyacétamido7pénicillanique, sel de sodium de l'ester 3-mono-a-acétoxyéthylique (R^ = GH^, R^ = CH^) Schéma C 15 a) Sel de N-éthylpipéridine d1 c£-/çarbo (phénoxy)_7benzylpénicil- line (4) On charge un récipient de 19 litres avec 8,75 kg (40,5 moles) d'acide 6-aminopénicillanique et 8,5 litres d'eau à 20°C et on ajuste le pH du mélange à une valeur de 3,5 à 7,0 avec 1,9 litre 20 de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 %. On plonge les électrodes d'un pH-mètre dans le mélange agité et on commence à ajouter lentement 12,92 kg (47,1 moles) de chlorure de 2-phényl-2—(phénoxycarbonyl)acétyle. Tout au long de l'addition du chlorure d'acide, qui nécessite une heure, on ajoute une solution d'hydroxyde 25 de sodium à 10 %, comme il est nécessaire, pour maintenir un pH de 6,2-6,5. On poursuit l'addition de l'alcali pendant environ 15 minutes après avoir fini d'ajouter le chlorure d'acide de sorte que l'on atteint un pH final de 6,5. On dilue la solution huileuse résultante avec 7,5 litres d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH 30 à 2,0 avec HC1 6N à 20°C. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec encore 1,9 litre d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits organiques et on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On agite la solution à l'acétate d'éthyle à 20°C et ensuite on ajoute lentement 5,04 kg (44,5 moles) de 1-éthylpipé-35 ridine. On agite la bouillie résultante pendant une heure à environ 10°C et ensuite on la filtre. On lave le gâteau deux fois avec des portions de 9,5 litres d'acétate d'éthyle et ensuite avec de l'hexane. Le séchage à l'atmosphère donne 18,6 kg du produit brut (81 % de la théorie), p.f. 140,0-142,5°C (déc.). 70 42592 33 2073418 b) Acide 6-/2-phényl-2-carbophénoxyacétamido7pénicillanique, ester a-acétoxyéthylique (3 : = CH^, R^ = CH3) A une solution de 5,0 g (8,8 mmoles) de sel de N-éthylpipëri-dine d'a-/carbo(phénoxy)7benzylpénicilline dans 20 ml de diméthyl-5 formamide sec et sous atmosphère d'azote on ajoute 1,08 g (8,8 mmoles) d'acétate d'oc-chloroéthyle et 0,15 g d'iodure de potassium, et on laisse le mélange réactionnel résultant sous agitation 72 heures à la température ambiante. On prélève une aliquote de 10 ml et on la traite par 20 ml de chloroforme et 2 5 ml d'eau. On extrait 10 la couche organique plusieurs fois avec du chloroforme et on réunit les extraits organiques, on les lave à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. On dissout le résidu restant après élimination du solvant sous vide dans 20 ml d'acétate d'éthyle et on agite la solution résultante avec un égal volume d'eau à pH 8,0. On sèche 15 ensuite la couche organique et on la concentre sous vide en une mousse havane claire, 883 mg. Le produit brut qui constitue une tache à la chromatographie en couche mince est utilisé directement sans purification ultérieure. On traite la seconde moitié du mélange réactionnel exactement 20 de la même manière et on obtient des résultats similaires. c) Acide 6-/2-phény1-2-carboxyacétamido7pénicillanique, sel de sodium de l'ester mono-os-acétoxvéthvlique (I ; r± = CH3, R3 = CH3) En partant de 3,02 g (0,01 mole) d'ester mono-a-acétoxyéthy-25 lique d'a-/carbo(phénoxy)7benzylpénicilline, et en suivant le mode opératoire d'hydrolyse du Schéma B-c de l'Exemple XVII, il se forme l'ester ci-dessus. Le remplacement de la N-éthylpip^hridine par le 2-éthylhexanoate de sodium conduit à la préparation du sel de sodium du produit désiré. 30 EXEMPLE XIX Sel de sodium d'a-/carbo(acétoxyméthyloxy)_7benzylpénicilline (II ; Rx = H, R3 » CH3) Schéma D a) Acide phénylmalonique, ester monoacétoxvméthvlique 35 A une solution refroidie de 18,0 g (0,1 mole) d'acide phényl malonique dans 100 ml de diméthylformamide sec et sous atmosphère d'azote on ajoute 10,8 g (0,2 mole) de méthoxyde de sodium puis immédiatement après on ajoute 10,8 g (0,1 mole) d'acétate de chlorométhyle. On laisse le mélange réactionnel sous agitation 70 42592 2073418 au froid pendant 1-2 heures après lesquelles on l'ajoute à de l'eau et de la glace, on ajuste le pH à 5,0 avec une solution d'acide chlorhydrique 6N cet on extrait ensuite le produit dans l'éther isopropylique. On lave la couche organique à l'eau et on la sèche 5 sur sulfate de sodium. On utilise le produit directement sans l'isoler ni le purifier ultérieurement. b) Chlorure d'acétoxvméthvle et de phénylmalonyle A 125 ml d'éther isopropylique contenant approximativement 27,7 g (0,11 mole) d'acide phénylmalonique, ester monoacétoxy-10 méthylique, préparé ci-dessus, on ajoute 14,5 ml (0,1 mole) de chlorure de thionyle et 2 gouttes de diméthylformamide et on porte doucement le mélange réactionnel au reflux pendant 15-30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel et on l'utilise directement sans isoler ni purifier le produit. 15 c) Sel de sodium d'a-/carbo-acétoxyméthyloxy)7benzylpénicil- line (II ; Rl = H, R3 =CH3) On traite une suspension partielle de 21,6 g (0,1 mole) d'acide 6-aminopénicillanique dans 100 ml d'éther isopropylique et refroidie dans un bain de glace, par 27,0 g (0,1 mole) de chlorure d'acétoxy-20 méthyle et phénylmalonyle dans 125 ml du même solvant. On maintient le pH du milieu réactionnel à approximativement 5,5-6,5 en ajoutant simultanément une solution aqueuse saturée de bicarbonate de scdiun. Après avoir achevé • l'addition, ce qui a pris 20 minutes, on laisse le mélange sous agitation à la température ambiante pendant 3 25 heures. On ajuste le pH à 5,0 avec une solution d'acide chlorhydri-que 6N et on extrait le produit par l'éther diéthylique. On sèche la couche éthérée, on la concentre à sec et on dissout le produit résiduel dans 75 ml d'acétone sèche. Le traitement de la solution acétonique du produit par une solution de 2-éthylhexanoate de 30 sodium dans le même solvant conduit à la formation du sel ce sodium du produit désiré, que l'on filtre et que l'on sèche. EXEMPLE XX On répète le procédé général de l'Exemple XIV en utilisant les substances de départ nécessaires, pour obtenir les analogues 35 suivants : £h0- ^ds^^hd) - ehd- sh£d-oioad z(£hd)hd- shzdoe(zhd)- tth9d-otoâo £hds(shd)- sh30- shzooe(zho)- shed-oioàd £hds(zhd)- ^d^hd)- £hd03RD^HD- SH£D-CTOAO £}K>£ ;2hd) - 0£ sH2D- £rdozudzbd- 91cHsD-OIOAO Vo- £hd- £hdozhdzhd- sh£d-otoao shzd- £hdszhd2hd- £hd- 3(£hd)hdozhdzhd- £hd- tth9d-oidad £h0- ehoozhdzho- £hd- shed-oioao h- z(£hd)hd£(zhd)- £hd- 53 ITH90-oioaO h- ehd^(zhd)- £hd- ^o-ot-ad h- eh03 ( 2hd) - £hd- H D-OIDaO h- hd- hd- sh3do£ ( zhd) - £hrs(zhd)- £hds£(zhc$- h- £hd- ehds(zhd)- z(eed)hdozhdzhd- h- £hd- ehd2(zhd)(£hd)hd- shzdszhdzhd- h- 03 ehdse(shd)- £u0z(3h0)- eh002hd3hd- h- ehdszhp^ho- shzd- z(£hd)hd(£hd)hdzhd- h- £hdozhd3hd- çrzd- £hdz(zhd)z(thd)d- h- £hdz(zhd)- £hd3(zhd)~ ^d^hd) - h- £hd^ {zhd) - gkzz>- £hds(zhd)- h- si sh3d- sh3d- shzd- h- f ç 7 £ hd- h d— hd~ h- £a tH £H tH OT 8lt?£Z.0S se Z6SS17 0L 70 42592 36 2073418 R1 R3 R1 R3 cyclo-C3H5 "C2H5 -ch2ch2sch(ch3)2 -Œ3 cyclo-cgh^^ -ch3 -ch2ch2sch(ch3)2 -C2H5 cycio-c6h1]l -ch(ch3)2 -ch2ÇH2och3 -ch2ch20qh3 cyclo-C6H1;L -(ch2)4ch3' -ch2ch(ch3)0c2h5 -ch2ch2sch3 5 cyclo-cgh^^ -ch2ch2oc2h5 -ch2ch(ch3)0c2h5 -ch2ch2sc2h5 cyclo-C3Hg -ch2ch2oc2h5 -(ch2)3sch3 -ch2ch2sc2h5 cyclo-C3H5 -(CH2)3SC2H5 -(ch2)3sch3 -ch2ch2och3 cyclo-C-jH,. cyclo-C3H5 -ch2ch2sch3 cyclo-C3H^ cyclo-CgHg cyclo-C3H5 -ch2ch2sch3 cyclo-C-H,. j d 10 cyclo-C5Hg cyclo-C6Hi;L -ch2ch(c2h5)sch3 cyclo-C8H15 cyclo-C6Hi;L cyclo-C8H15 -ch2ch2oc2h5 cyclo-C6Hi;L -(cH2)3OC2H5 cyclo-C7H13 exemple xxi On répète le mode opératoire de l'Exemple XIV en utilisant 15 l'halogénure d'a-acyloxyalcoyle approprié pour obtenir les composés suivants : 20 r3cocho 25 r1 e3 ^3 -h c6h5cv -cl^scaj "H C6H5- -CH2CH2SCH3 4-ClC6H4(CH2)2- "h c5h5!ch2'2- -oh2ch2sch3 4-fc^ 30 "H 4-CH30C6HjCH2- -CH2CH2SCH3 C^OICH^- "h 4-cic6h4(ch2)2- - -h ^s00^" -(ch2,3sc2h5 3"c2h5oc6h4ci|- -zh0^h900^hz0-£ £ho^(zho)— -zhosh9o ^h90-oidàd -z(zho) -î7h9dz'h£0-u-t' shzo- -£(zho) p 9 £ - h 00 h0-£ 0£ ttH90-oioao 7 f - ho h 9 £ - o ho-mo-3 £ho- z p 9 - ho h 0.2-3 /r ç h d-opAo 7 f — ho h -90z(£ho)-fr'2 £ho- Z ( ZH0) ^H90£H0-î' £z -z(zho) z v 9 - ho h ox 0—f? 6hs0-oidad r 9 - H Oi-t-IO-£ zho£h9o £(£ho)o- 6hsd-oxoao -z(s£ho)-f'£ z(£ho)ho- z p 9 — ho h 010— ç ç h d-oioào zho^h9os£ho-t7 shz0- -zhosh9o oz -^hoo^h^to-fr ' z ^■^h90-oxoào £ho- -zhosh9o -VHO)V3EJD-£ ^th90-ojoad ^h9ozosn -z(6h^o-u)-p shzoo£(zh0)- tth90-oxoao zhd^h9do£hd-p £hoozhozho- -?î00£h90z (0£h0) -p ' £ shzoszhozho- z fr 9 - ho h 0.3-z £hoozhozho- st -zh0^H90Z.ï-fr,e £hoozhozho- z ç 9 - hos h 0 £hoozhozho- -zho£h9oz(oshzo)- -v'z £ho- 7 ç 9 - hos h 0 £ho£(zho)- ^h9doshzo-^ £ho- -£ ( zho)£h9o £ho£(zho)- -e ( zho) £h9dja-^-td-z £ho- -z(zho)sh9o £ho£(zho)- -sh9o £ ho- -z( zho)sh9o shz0- 01 -z( zh0)seh90zaa-t'2 £ ho- z p 9 - hoo h osh-fr shz0- 2hdoch9oz(eh0)-^'£ h- (£h0)h0^h90,ï[-f' shz0- 3ho£h9ooehd-^-id-£ h- z ( zh0) ^h90£i30—£ f "ho- -zh0 wi-t'£ h- -eh9ozto-*'z £ hd- 7 - ho -eh902i0-t'z sh£0-oxoao *h9oseho-£ £ ho- s -z(zho)osh9o 9U^D-OJOkO z ç 9 - ho h o £ "HO- -£(zho)sh9o sh£0-ox=>ao -£ 7 p 9 ( HO) S H 010-17 h- £h th £h th 8LITEZ.0Z lz Z6SSt7 0L gH9D- ZH0^H90^HE0-T-t SHZDS£(2HD)- - ( EHD) HD£H90Zd[-S ' z eh9dzid-p'z- -zhd£h9dt0-p-z3-£ shzds£(zhd)- -£(zhd)gh9d si Z £ - HO H sH9DOzHD- .... —oio-tr-aa-e SHZDSZHDZHD- ~£(ZHD)SH9D £hd SH90- -E(ZHD)EH9DZa-?'£ -L(ZHD)0ZHDZHD- -£(ZHD)GH9D ztd-p'z-£h9dzhd- zhd*h9d0£hd-p £hdozhdzhd- -£(zhd)gh9d °t Ç 9 7 7 Z Ç 9 £ Z Z 7 Ç 9 H OS ( HD) - - HO H D tHOOcHD&HO ■ HD^OJ-fr-TD-E Ç 9 £ Z 7 Ç 9 F 7 f 9 H DO ( HD) - - HD H O HD HD H DJ-t"IO-£ Z Ç 9 HD H O SH9DZ(ZHO)- -ZHDSH9D eHDZ(2HO)- -(oeHD)-fr'£ ç 9 £ ç 9 ç £ • f 1> 9 f H O- " HO H O H O- - HO H OS HO-£ S ^•wo-OIoAo -z(zed)£u9dzd-9'z SHZD- -zud£}i90zt0-p' z Z ( eHD) eTHZ'0-oioAo -£ ( 2HD) VOSVD-Ï- -HO ( EHD) HD- -2HDSH9D £h th ttf 8li7£z.0s se - zbszç ql 70 42592 39 2073418 EXEMPKB XXII On prépare une base pour comprimé en feélangeant les ingrédients suivants dans les proportions pondérales indiquées. Saccharose, U.S.P. 80,0 5 Amidon de tapioca 12,5 Stéarate de magnésium 7,5 On mélange assez de bis(a-acétoxy-i-propyl)ester d'a-carboxybenzylpénicilline dans la base pour obtenir des comprimés contenant 25, 100 et 250 mg d'ingrédient actif. 10 EXEMPLE XXIII On prépare des capsules contenant 25, 100, et 250 mg d'ingrédient actif en mélangeant assez de bis(a-acétoxyéthyl)ester d'a-carboxybenzylpénicilline dans le mélange suivant (proportions données en parties en poids). 15 Carbonate de calcium, U.S.P. 17,5 Phosphate biCàlcique 18,9 Trisilicate de magnésium 4,2 Lactose, U.S.P. 6,2 Amidon de pomme de terre 5,2 20 Stéarate de magnésium 1,0 exemple xxiv On prépare une suspension de bis-(a-acétoxyéthyl) ester d'a-carboxybenzylpénicilline de composition suivante : Composé de pénicilline 31,42 g 25 Sorbitol aqueux à 70 % 714,29 g Glycérine, U.S.P. 185,35 g Gomme d'acacia (solution à 10 %) 100,00 ml Polyvinyl pyrrolidone 0,50 g Parahydroxybenzoate de propyle 0,172 g 30 Eau distillée pour faire un litre 0,094 g On peut ajouter à cette suspension divers agents édulcorants et parfumants ainsi que des colorants acceptables. La suspension contient approximativement 25 mg de composé de pénicilline par millilitre. 35 EXEMPLE XXV On prépare une forme parentérale de bis(a-acétoxyéthyl)ester d'a-carboxybenzylpénicilline en dissolvant un mélange intime du composé de pénicilline et de citrate de sodium (4 % en poids) dans assez de polyéthylène glycol 200 pour que la concentration finale 40 70 42592 40 millilitre. On stérilise la solution résultante par filtration et on la bouche stérilement dans des fioles. exemple xxvi d'une manière similaire à l'Exemple xxiii, on prépare des 5 capsules contenant 25, 100 et 2 50 mg de sel de sodium de l'ester 3-mono-a-acétoxyéthylique de l'acide 6-/2-phény1-2-carboxyacétamido7 pênicillanique. 70 42592 41 2073418 REVENDICATIONS 1. Monoesters d'a-carboxybenzylpénicilline ayant les formules : 10 15 20 r3-c-ocho II et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, où : R^est un substituant 25 (1)) hydrogène, (2) alcoyle, alcoxyalcoyle ou alcoylthioalcoyle chacun contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, (3) cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ou (4) phénylalcoyle ou phénylalcoyle mono- ou disubstitué où 30 ledit substituant est un groupement alcoyle contenant jusqu'à 3 atomes de carbone, le chlore, le brome, le fluor ou un groupement alcoxy ou alcoylthio chacun contenant jusqu'à 2 atomes de carbone ; et R3 est un substituant 35 (1) alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, (2) cycloalcoyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, (3) phényle, phénylalcoyle et phényle ou phénylalcoyle mono-ou disubstitués où ladite partie alcoyle comprend là 3 atomes de carbone et lesdits substituants sont chacun le 40 chlore, le brome, le fluor, un groupement alcoxy ou 70 42592 42 2073418 10 15 alcoylthio chacun ayant jusqu'à 2 atomes de carbone, un groupement trifluorométhyle ou N,N-di-(n-propyl)-sulfamyle, (4) phénylhétéroalcoyle ou phénylhétéroalcoyle substitué de formule : X., î-(ch- ) -2 p x, dans laquelle chacun des substituants et est l'hydrogène, le chore, le brome, le fluor, un groupement alcoyle contenant jusqu'à 3 atomes de carbone et alcoxy ou alcoylthio chacun ayant jusqu'à 2 atomes de carbone, Z est O ou S et p est un entier de 1 à 3, C et diesters d'a-carboxybenzylpénicilline ayant la formule : /"A-cJ 20 25 C-O-C R la r 2 a OC-R. III dans laquelle R^a et R2a, l°rstïu,Hs sont considérés séparément, sont chacun choisis dans lê groupe constitué des substituants : 30 (1) hydrogène pourvu que, lorsque l'un desdits substituants R^a et R2a est l'hydrogène, l'autre soit un groupement alcoyle, alcoxyalcoyle ou alcoylthioalcoyle chacun contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, phénylalcoyle ou phénylalcoyle 35 mono- ou disubstitués où ledit substituant est un groupe- m ment alcoyle contenant jusqu'à 3 atomes de carbone, le chlore, le brome, le fluor ou un groupement alcoxy ou alcoylthio chacun contenant jusqu'à 2 atomes de carbone, (2) alcoyle, alcoxyalcoyle et alcoylthioalcoyle chacun conte-40 nant jusqu'à 6 atomes de carbone, 70 42592 43 2073418 (3) cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, 5 (4) phénylalcoyle ou phénylalcoyle mono- ou disubstitués où ledit substituant est un groupement alcoyle contenant jusqu'à 3 atomes de carbone, le chlore, le brome, le fluor ou un groupement alcoxy ou alcoylthio chacun contenant jusqu'à 2 atomes de carbone et ledit groupement alcoyle contient de 1 à 3 atomes de carbone ; R^a et R2a, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés, forment un système cyclique 10 de formule : dans laquelle X est -CH2, O ou S, et chacun de n et m sont des entiers de 1 à 3 ; et Rg est comme défini précédemment. 20 2. Un composé selon la revendication 1, de Formule I, dans lequel R^ est l'hydrogène ou un groupement méthyle et R^ est un groupement alcoyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone. 3. Acide 6-/2-phény1-2-carboxyacétamido7pénicillanique, ester 3-monoacétoxyméthylique ou ester 3-monopivaloyJ oxyméthylique, ou 25 ester 3-mono-os-acétoxyéthylique. 4. Un composé selon la revendication 1, de Formule II, où R^ est l'hydrogène ou un groupement méthyle et R^ est un groupement alcoyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone. 5. a-/Carbo(acétoxyméthyloxy)/benzylpénicilline, a-/carbo (pivar-30 1 oyloxyméthy 1 oxy)_7benzyIpénicilline, a-/carbo (a-acétoxyéthyloxy)_7- benzylpénicilline. 6. Un composé de Formulem dans laquelle R^& est l'hydrogène ou un groupement méthyle et R2a est un groupement alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone. 35 7. Bis(a-acétoxyéthyl)ester d'a-carboxybenzylpénicilline. 8. Un composé de formule III dans laquelle R^a et R2a pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés forment un système cyclique de formule : C X 15 .../... 70 42592 44 2073418 (CH2>„ (CH) 5 2 m dans laquelle X représente -CH^, n est égal à 1 et m est un entier de 1 à 3. 9. Une composition pharmaceutique comprenant un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1, ou 2, ou 3, ou 4, ou 5, ou 6, 10 ou 7/ ou 8 et un excipient.