FR 2085671 A1 19711231 FR 7107258 A 19710303 71 07258 1 2085671 la présente invention concerne des benzimidazoles ayant un radical hétéro-aryle à la position 2 et un radical amino substitué à la position 5 ou 6. Le substituant à la position 5 ou 6 est du type carbamate, thionocarbamate, carbonylamino 5 ou thiocarbonylamino. l'invention concerne aussi des procédés pour préparer ces composés ainsi que des compositions anthelmintiques les contenant comme ingrédients actifs essentiels. Des benzimidazoles ayant un radical'hétéro-aryle dans la position 2 ont été décrits dans la technique antérieu-10 re comme agents antheIrnlnt iques. Le brevet E.U.A. 11° 3.017.415 est un exemple de cette technique antérieure. Certains 2-hétéroaryl-5-amino-benzimidazoles ont été décrits aussi et revendiqués dans les brevets publiés, par exemple dans le brevet belge N° 655«925 délivré le 18 mai 1965» Bien que ces 15 matières soient des agents anthelmintiques efficaces, on a poursuivi les recherches en vue de trouver des substances plus puissantes et qui soient efficaces contre les helminthes qui sont insensibles ou peu sensibles aux composés de la technique antérieure. Selon la présente invention, il est 20 prévu un groupe d1 anthelmintiques très actifs et d'un large spectre d'activité. Un but de la présente invention est de fournir un groupe de nouveaux benzimidazoles. Un autre but est de fournir des procédés pour préparer ces composés et un autre but encore 25 est de fournir des compositions anthelmintiquement a«ctives qui comprennent un ou plusieurs des composés dé l'invention intimement dispersés dans un véhicule approprié. Plus particulièrement, l'invention fournit un groupe d'imidazoles substitués en position 5 ou en position 6 par un radical amino 30 substitué et ayant un radical hétéro-aryle à la position 2. Ces matières sont encore substituées à la position 1. L'in- , vention envisage aussi des sels d'addition d'acides non toxiques et des complexes de métaux lourds de ces benzimidazoles. On a trouvé selon la présente invention que le substi-35 tuant amino substitué à la position 5 ou 6 du noyau d'imi- dazole donne, dans beaucoup de cas, un degré étonnamment élevé 71 07258 2085671 d'activité anthelmintique par rapport au composé non substitué correspondant, ce qu'on ne pouvait pas prévoir d'après les enseignements de la technique antérieure. Les composés de la présente invention, qui sont décrits d'une manière 5 très détaillée ci-après, sont utilisés pour traiter l'helminthiase sous la forme de breuvages, "bols ou capsules adminis-trables oralement ou dans l'alimentation des animaux. Ils peuvent aussi être administrés à l'hôte infecté par injection intramusculaire, intraruminale ou intratrachéale. En plus de 10 leur degré élevé d'activité anthe1mintique, les nouveaux benzimidazoles de la présente invention possèdent aussi une activité antifongique notable et ils sont actifs aussi contre la trichinose • Les nouveaux benzimidazoles selon la présente inven-15 tion sont ceux ayant la formule développée suivante : (I) dans laquelle le radical R^ - C - H - est dans la position 5 ou 60 . Dans cette formule (I), le symbole Rj représente un noyau hétéro-aromatique monocyclique pentagonal contenant de 20 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote. Le symbole dans la formule ci-dessus représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur.à chaîne droite ou ramifiée.contenant de 1 à 8 atomes de carbone tel que, par exemple, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, amyie, 25 hexyle, n-ôctyle, etc... Le symbole X dans la formule ci-dessus représente l'oxygène ou le soufre. Le symbole R^ dans la formule I' ci-dessus représente un radical alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur)thio, aryloxy,. arylthio, hétéro-aryloxy ou hétéro-arylthip, auquel 30 cas le substituant à la position 5 sur le benzimidazole est du type carbamate ou thiocarbamate suivant la nature du 71 07258 3 2085671 substituant X. le symbole peut aussi représenter l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, cyclo-alcoyle, aryle, aral-coyle, hétéro-aryle, mono-alcoyl inférieur-amino, dialcoyl inférieur-amino ou cyclo-alcoylamino, auquel cas le substituant 5 à la position 5 du benzimidazole est du type carbonylamino ou thiocarboxylamino suivant la nature du substituant X. R2 dans la formule précédente représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aralcoyle, acyle, carbamoyle, alcoxy-carbonyle, hydroxy, alcényloxy inférieur, carboxyl-10 alcoxy inférieur, ses esters d'alcoyle inférieurs, amino-alcoxy inférieur contenant de 2 à 6 atomes de carbone et des dérivés l\T-alcoyle inférieurs, ÎT,ÎT-dialcoyle inférieurs et halogénures de tri(alcoyl inférieur)ammonium, phosphono-alcoxy inférieur et ses esters d'alcoyle inférieurs, phosphato-15 alcoxy inférieur et ses esters d'alcoyle inférieurs, (alcoyl inférieur)thio-alcoxy inférieur et ses dérivés suifoxyde et sulfone, sulfo-alcoxy inférieur, C-amidino-alcoxy inférieur et ses dérivés - et -alcoyle s inférieurs, N-amidino-alcoyle inférieur dans lequel la portion amidino est dérivée 20 d'un acide alcanolque inférieur et ses dérivés ÎT-aicoyle inférieurs, biguanido-alcoxy inférieur, guanidino-alcoxy inférieur et ses dérivés , Ng et N^-alcoyle inférieurs, aminoguanidino-alcoxy inférieur et ses dérivés N', , Ng et N^-alcoyle inférieurs, imidazolinylamino-alcoxy infé-25 rieur et ses dérivés 1-alcoyle inférieurs, 1,4,5,6-tétra-hydropyrimidinylamino-alcoxy inférieur et ses dérivés 1-alcoyle inférieurs, thiazolinylamino-alcoxy inférieur, thiazinylamino-alcoxy inférieur, imidazolino-alcoxy inférieur et ses dérivés 1-alcoyle inférieurs, 1,4,5,6-tétrahydro-30 pyrimidino-alcoxy inférieur et ses dérivés 1-alcoyle inférieurs, alcanoyloxy inférieur, oc-amlnocarboxyalcoxy inférieur, glycosyloxy, p-alcoyl inférieur - phénacyloxy et p-alcoxy inférieur-phénacyloxy ? et leurs sels non toxiques de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et d'aminés 35 pharmaceutiquement acceptables et complexes de métaux lourds quand Rg est un groupe carboxyalcoxy inférieur, sulfo-alcoxy inférieur, phosphono-alcoxy inférieur, phosphato-alcoxy inférieur ou oc-aminocarboxyalcoxy inférieur ; et leurs 71 07258 4 2085671 sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables quand Eg est un groupe amino-alcoxy inférieur, C-amidino-alcoxy inférieur, N-amidino-alcoxy inférieur, biguanido-alcoxy inférieur, guanidino-alcoxy inférieur, aminoguani-5 dino-alcoxy inférieur, imidazolinylami.no-alcoxy inférieur, tétrahydropyrimidinylamino-alcoxy inférieur, thiazolinylamino-alcoxy inférieur, thiazinylamino-alcoxy inférieur, imidazolino-alcoxy inférieur, tétrahydropyrimidino-alcoxy inférieur ou oc-aminocarboxyalcoxy inférieur ; ou chaque fois 10 que le groupe Bg contient un hydrogène libre. X R_ H 0 Quand le radical R^ - 0 - N - se trouve dans la position 6, Kg peut aussi représenter un groupe alcoyle inférieur, aralcoyle, acyle, carbamoyle, alcoxycarbonyle, hydroxy ou 15 alcoxy inférieur. Tels qu'ils sont utilisés ci-dessus, les termes "alcoyle inférieurs", "alcoxy inférieurs" et "alcanoyloxy inférieurs" doivent être compris comme englobant des groupes alcoyle inférieurs, alcoxy inférieurs et alcanoyloxy infé-20 rieurs à chaîne droite ou ramifiée, contenant, sauf indication contraire, de 1 à 8 atomes de carbone dans la portion alcoyle, alcoxy ou alcanoyloxy. Des exemples typiques de ces groupes alcoyle inférieurs, alcoxy.inférieurs et alcanoyloxy inférieurs sont, notamment, les groupes méthyle, éthyle, 25 propyle, isopropyle, n-butyle, amyle, n-hexyle, méthoxy, éth.oxy, propoxy, n-octyloxy, formyloxy, acétyloxy, propionyl-oxy, isobutyryloxy et n-hexanoyloxy. Le terme "alcényloxy inférieur" doit être compris comme englobant les groupes alcényloxy inférieurs à chaîne droite ou ramifiée, contenant 30 de 2 à 8 atomes de carbone dans la portion alcényloxy, comme, par exemple, vinyloxy, allyloxy, propényloxy, crotyloxy, isobutényloxy et octényloxy. Les dérivés halogénures de tri(alcoyl inférieur)ammonium des benzimidazoles substitués à la position 1 par un groupe amino-alcoxy inférieur décrits 35 ci-dessus, comprendront les sels quaternaires fluorures, chlorures, bromures et iodures. Les termes "sel de métal alcalin" et "sel de métal alcalino-terreux" doivent être compris comme englobant les sels des métaux alcalins et 71 07258 5 2085671 alcalino-terreux tels que, par exemple, le lithium, le sodium, le potassium, le césium, le calcium, le magnésium, le baryum et le strontium,, les sels d'aminés pharmaceutiquement acceptables comprendront ceux dérivés d*aminés comme, par exemple, 5 l'ammoniac, l'éthanolamine, la diéthanolamine, la guanidine, l'arginine, la lysine, l'éthylènediamine, la pipérazine et la morpholine. Des sels d'acides pharmaceutiquement acceptables typiques comprendront ceux dérivés d'acides minéraux et organiques comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, 10 l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide valérique, l'acide lactique, l'acide caproïque, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide citrique et l'acide tartrique. Des.exemples particuliers des substituants hétéro-aromatiques représentés par dans la formule I sont des 15 noyaux pentagonaux contenant de l'azote, du soufre ou de l'oxygène comme seuls hétéro-atomes, par exemple les noyaux furyle, thiényle, pyrazolyle, imidazolyle et pyrryle; des noyaux pentagonaux contenant de l'azote et du soufre comme les noyaux thiazolyle, thiadiazolyle et isothiazolyle ; et 20 des noyaux pentagonaux contenant de l'azote et de l'oxygène comme le groupe oxazolyle. les hétérocycles contenant de l'azote et du soufre sont les substituants préférés, les substituants 4*-thiazolyle et 2'-thiazolyle étant particulièrement avantageux. 25 le substituant présent à la position 5 ou la posi tion ' 6 du benzimidazole est un point important de la présente invention. Des exemples particuliers de substituants appropriés comprennent ceux dans lesquels R^ est un radical alcoxy inférieur ou halogéno-alcoxy inférieur saturé ou 30 non, à chaîne drQite ou ramifiée, ayant de 1 à 8 atomes de carbone comme les.radicaux méthoxy, éthoxy, isopropoxy, allyloxy, propényloxy, 2,2,2-trifluoroéthoxy, amyloxy, n-octyloxy, etc... ; ceux dans lesquels R^ est un radical (alcoyl inférieur)thio . ou halogéno-alcoyle inférieur-thio 35 saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée, ayant de1" à 8 atomes de carbone, comme les radicaux méthylthio, éthylthio, etco.. ; ceux dans lesquels est un groupe aryloxy.comme phénoxy, halogénophénoxy, aminophénoxy,- tolyloxy, naphtyl- 71 07258 2085671 oxy, etc0,. j ceux dans lesquels R^ est un groupe arylthio comme phénylthio, halogénophénylthio, aminophénylthio, tolylthio, naphtylthio, etc... ; ceux dans lesquels est un groupe hétéro-aryloxy comme furyloxy, thiazolyloxy, thiényloxy, 5 pyrazinyloxy, etc... ? et ceux dans lesquels R^ est un groupe hétéro-arylthio comme furylthio, thiazolylthio, thiénylthio, pyrazinylthio, etc... Gomme indiqué ci-dessus, les substituants du type précédent donneront des carbamates ou thionocarbamates à la position 5 ou 60 10 les substituants préférés en R^ sont les groupes phényle, p-fluorophényle ou alcoxy inférieurs ayant de 1 à 8 atomes de carbone et les modes de réalisation particuliers qui sont spécialement préférés sont les groupes méthoxy, éthoxy ou isopropoxy. Quand ce. R^ est utilisé avec le X particuliere-15 ment préféré, c'est-à-dire quand X est de l'oxygène, l'iso-propoxy-carbonylamino ou 1*(alcoxy inférieur)-carbonylamino particulier est produit. Ces derniers sont les substituants particulièrement préférés à la position 5 ou.6 du benzimi-dazole. 20 D'autres illustrations particulières de substituants appropriés aux positions 5 et 6 comprennent celles dans lesquelles R^ est un radical alcoyle inférieur ou halogéno-alcoyle inférieur saturé ou non, à chaîne droite où ramifiée, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, comme les radicaux méthyle, 25 dichlorométhyle, éthyle, isopropyle, allyle, t-butyle, amyle, octyle, etc... ; celles dans lesquelles R^ est un radical cyclo-alcoyle tel que cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, adamantyle, etc... ; celles dans lesquelles R^ est un radical aryle tel que phényle, halogénophényle, aminophényle, tolyle, 30 naphtyle, etc... ; celles dans lesquelles R^ est un radical aralcoyle tel que benzyle, halogénobenzyle, phénéthyle, etc...j hétéroaryle comme furylé, thiazolyle, thiényle, pyridyle, etc..? celles dans lesquelles R^ est un radical mono- ou di-(alcoyl inférieur)amino à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 35 atomes de carbone dans la portion "alcoyle comme lès radicaux méthylamino, diéthylamino, isôpropylamino, méthyléthylamino, n-hexylamino, etc... ; et celles dans lesquelles est un radical cycloalcoylamino comme pipérazino, pipéridino, morpholino, 71 07258 7 2085671 pyrrolidino, etc.». Ces substituants, comme indiqué ci-dessus, donneront des groupes carbonylamino ou thiocarbonylamino à la position 5 • la position 1 du benzimidazole est substituée 5 par un groupe Le groupe a déjà été défini ci-dessus. Un sous-groupe préféré de peut représenter un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 8 atomes de carbone, (alcoxy inférieur)carbonyle comme méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou isopropoxycarbonyle, carbamoyle et lT-(alcoyl inférieur)-10 carbamoyle comme U-méthylcarbamoyle, ÏT-éthylcarbamoyle ou ÎT-butylcarbamoyle. Ce sous-groupe particulier comprend des substituants qui ne contiennent pas d'oxygène lié directe ment à l'atome d'azote de la position 1. Les substituants particulièrement préférés, toute- 15 fois, contiennent un oxygène lié directement à l'atome d'azote de la position:1, et peuvent être décrits d'une.façon générale comme étant des éthers ou des esters. Ce groupe particulièrement préféré comprend les radicaux hydroxy, alcoxy inférieurs, alcényloxy inférieurs, carboxy-20 alcoxy inférieurs et leurs esters d'alcoyle inférieurs, amino-alcoxy inférieurs contenant de 2 à 6 atomes de carbone dans la portion alcoxy et leurs dérivés IT-alcoyle inférieurs, N,N-dialcoyle inférieurs et halogénures de tri(alcoyl inférieur) ammonium, phosphono-alcoxy inférieurs et leurs esters 25 d'alcoyle inférieurs, phosphato-alcoxy inférieurs et leurs esters d'alcoyle inférieurs, (alcoyl inférieur)thio(alcoxy inférieur) et leurs dérivés suifoxydes et sulfones, sulfo-alcoxy inférieurs, C-amidino-alcoxy inférieurs et leurs dérivés - et Kg-alcoyle inférieurs, N-amidino-alcoxy 30 inférieurs dans lesquels la portion amidino est dérivée d'un acide alcanoïque inférieur et leurs dérivés N-alcoyle inférieurs, biguanido-alcoxy inférieurs, guanidino-alcoxy inférieurs et leurs dérivés , Ng et N^-alcoyle inférieurs, aminoguanidino-alcoxy inférieurs et leurs dérivés N*, , IL-, 35 et N^-alcoyle inférieurs, imidazolinylamino-alcoxy inférieurs et leurs dérivés 1-alcoyle inférieurs, 1,4,5,6-tétrahydro-pyrimidinylamino-alcoxy inférieurs et leurs dérivés 1-alcoyle inférieurs, thiazolinylamino-alcoxy inférieurs, thiazinyl- 71 07258 8 2085671 amino-alcoxy inférieurs, imidazolino-alcoxy inférieurs et. leurs dérivés 1-alcoyle inférieurs, 1,4,5,6-tétrahydro-pyrimidino-alcoxy inférieurs et leurs dérivés 1-alcoyle inférieurs, alcanoyloxy inférieurs, o:-aminocarboxy-alcoxy 5 inférieurs, glycosyloxy, p-alcoyle inférieur-phénacyloxy et p-alcoxy.inférieur-phénacyloxy ; et leurs sels non toxiques de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et d'aminés pharmaceutiquement acceptables et complexes de métaux lourds quand est un groupe carboxyalcoxy inférieur, 10 sulfo-alcoxy inférieur, phosphono-alcoxy inférieur, phosphato-alcoxy inférieur ou a-aminocarboxyalcoxy inférieur ; et leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables quand est un groupe amino-alcoxy inférieur, C-amidino- alcoxy inférieur, If-amidino-alcoxy inférieur, biguanido-15 alcoxy inférieur, guanidino-alcoxy inférieur, aminoguanidino— alcoxy inférieur, imidazolinylamino-alcoxy inférieur, tétra-hydropyrimidinylamino-alcoxy inférieur, thiazolinylamino-alcoxy inférieur, thiazinylaminô-alcoxy inférieur, imidazolino-alcoxy inférieur, tétrahydropyrimidino-alcoxy inférieur ou 20 œ-aminocarboxyalcoxy inférieur ; ou chaque fois que le groupe E2 contient un hydrogène libre. Les substituants particulièrement préférés qui contiennent un oxygène lié directement à l'azote sont des groupes phosphono-alcoxy inférieurs, phosphato-alcoxy inférieurs, 25 sulfo-alcoxy inférieurs, C-amidino-alcoxy inférieurs, N-amidino-alcoxy inférieurs (dans lesquels la portion amidino est dérivée d'un acide alcanoïque inférieur), biguanido-alcoxy inférieurs, guanidino-alcoxy inférieurs, aminoguanidino-alcoxy inférieurs, imidazolinylamino-alcoxy inférieurs, 30 1 ,4,5,6-tétrahydropyrimidinylamino-alcoxy inférieurs, thiazo-linylamino-alcoxy inférieurs, 1,4,5,6-tétrahydropyrimidino-alcoxy inférieurs, ct-aminocarboxyalcoxy inférieurs et glycosyloxy. Ces substituants peuvent aussi être utilisés quand on désire leurs esters d'alcoyle inférieurs. 35 Les substituants spécialement préférés contenant un oxygène lié directement à l'azote sont des groupes carboxyalcoxy, spécialement carboxyméthoxy ; aminoalcoxy, y compris des groupes aminoalcoxy à substitutions N-alcoyles et Ef,M- 71 07258 9 2085671 10 20 25 dialcoyles, comme aminoéthoxy, diéthylaminoéthoxy ou éthyl-aminopropoxy ; diaminoalcoxy, comme 3,3-diaminopropoxy j phosphono-alcoxy inférieurs, comme phosphonoéthoxy ; sulfo-alcoxy inférieurs, comme sulfoéthoxy ; C-amidino-aicoxy, N-amidino-alcoxy ou guanidino-alcoxy inférieurs, comme guani-dinoéthoxy. . Une lecture soigneuse de ce qui précède conduira à la conclusion que les benzimidazoles décrits ci-après sont ceux qui sont la contribution la plus importante de la présente invention. lès formules de ces composés sont les suivantes : 0 Il II R.-C-N-4 ou R.-O-C-ÏT-4 « H ii ni où R^ est un groupe alcoxy inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, spécialement méthoxy, éthoxy ou isopropoxy j et R2 est un groupe carboxyalcoxy, spécialement carboxyméthoxy ; sulfo-alcoxy inférieur, spécialement 2-sulfoéthoxy ; guanidino-alcoxy infé-15 rieur, spécialement guanidinoéthoxy ; phosphono-alcoxy inférieur, spécialement phosphonoéthoxy ; amino-alcoxy inférieur, spécialement aminoéthoxy, F ,lT-diméthylaminoéthoxy ou 3,3-diamino-n-propoxy; C-amidino-alcoxy inférieur ou ÎT-amidino-alcoxy inférieur. Les benzimidazoles substitués à la position 1 de la présente invention, dans lesquels Rg est un groupe alcoyle inférieur, aralcoyle' ou acyle sont normalement préparés à partir des benzimidazoles progéniteurs par des techniques bien connues de l'homme de l'art (voir, par exemple, les brè-vets E.TJ.A. 3.017.415, N° 3.080.282 et U° 3.183.239). Cette-technique peut être décrite brièvement comme la réaction du benzimidazole progéniteur (c'ëst-à-dire des benzimidazoles 71 07258 10 2085671 substitués à la position 5 décrits ci-dessus) dans une émul-sion d'hydroxyde de sodium avec un halogénured'alcoyle, d'aralcoyle ou d'acyle, de préférence, le chlorure, bromure ou iodure d'alcoyle, d'aralcoyle ou d'acyle. Par "acyle", on 5 veut dire ici alcanoyle inférieur, comme formyle, acétyle, etc... Cette réaction donne à la fois les isomères 1,5 et 1,6, car la réaction à l'atome d'azote n'est pas spécifique, et l'homme de l'art verra que les deux isomères seront formés. Un procédé pour préparer des benzimidazoles substitués 10 en 1,5 et en 1,6 de la présente invention comporte la nitra-tion d'un 1 -hydroxy-2-R^-benzimidazole. Beaucoup des composés de départ de ce type sont décrits dans les brevets E.U.A. F0 3.265.706 et N0 4.429.890. Des composés particuliers ne se trouvant pas réellement dans ces références peuvent être 15 préparés facilement en utilisant la technique décrite dans le brevet E.U.A. K° 3.265.706. la matière de départ pour cette dernière technique utilise une 2-nitro-N-(R^-méthyl)-aniline. Une fois le 1-hydroxy-2-R^-benzimidazole préparé, 20 toutefois, on fait réagir ce composé avec de l'acide nitrique en présence d'acide sulfurique ou d'un acide minéral fort, la réaction se produit à de basses températures (entre 0 et 20°C environ), le produit obtenu contient un mélange de 1-hydroxy-5-nitro-2-Etj -benzimidazole et de 1 -hydroxy-6-nitro-2-R^ -25 benzimidazoleo Une fois ces produits séparés et purifiés, en utilisant des techniques connues de l'homme de l'art, ils peuvent être réduits pour donner les 1-hydroxy-5-(ou 6-)-amino-2-R^-benzimidazoles. Ces derniers composés peuvent être utilisés comme produits intermédiaires dans les diverses 30 préparations décrites ci-dessus de la même manière que l'étaient les 5(6)-amino-2-R^-benzimidazoles. Après avoir préparé le substituant carbonylamino ou thiocarbonylamino désiré à la position 5 ou 6, on peut faire réagir le groupe 1-hydroxy pour donner le groupe de.substituants Rg ayant une 35 liaison oxygène-azote. Ces réactions à la position 1 seront décrites plus complètement ci-apres. On peut aussi préparer le 1-hydroxy-5 (ou 6-)-carbonyl amino (ou thiocarbonylamino)-2-R^-benzimidazole désiré en 71 07258 2085671 utilisant les composés suivants comme matières de départ 15 10 IV où X est un halogène, de préférence le chlore ou le fluor, éventuellement aussi le brome et l'iode ; et Q est un groupe -îllip ou -ITO2 • la ligne en pointillé indique que Q peut être situé à l'une ou l'autre position, mais pas aux deux à la fois. Quand la matière de départ a Q situé dans la. position en pointillé, le 1,5-benzimidazole est formé ; quand Q est situé dans la position en trait plein, le 1,6-benzimidazole est formé, le di-nitrohalogénobenzène ou la nitro-halogéno-anili-ne décrit dans la formule IV est d'abord mis à réagir avec un composé aminométhyl-hétérocyclique î - R1 où R..J est tel que défini ci-dessus. On effectue cette réaction de condensation en chauffant ensemble les deux corps en réaction au bain-marie bouillant ou par d'autres moyens, le composé ainsi formé est une H-(méthyl substitué)-aniline ayant la formule suivante î Q étant inchangé durant la réaction de condensation, 20 A ce moment, si Q dans le composé V est un groupe ami no, le groupe carbonylamino ou thiocarbonylamino est introduit par substitution sur le noyau de la même manière que décrit ci-dessus. Une fois cela effectué, le composé intermédiaire R, H VI est produit. On peut ensuite faire réagir le composé VI en utilisant les procédés décrits dans les brevets E.U.A. U° 3.265.706 et N° 3.429,890 pour former le 1-hydroxy-5-(ou 6-) substitué-2-S.-benzimidazole désiré, 71 07258 12 2085671 Si Q dans le composé Y est un groupe nitro, l'ordre des procédés décrits ci-dessus est changé, avec les modifications nécessaires, le noyau de benzimidazole est d'abord fermé, donnant le composé : OH 5 le composé VII est ensuite réduit au groupe nitro et mis à réagir comme décrit ailleurs pour donner le produit intermédiaire 1-hydroxy-5-(ou 6-) substitué-2-R^-benzimidazole désiré. le 1-hydroxy-5-(ou 6-) substitué benzimidazole est ensuite utilisé dans diverses réactions pour donner des compo-10 sés ayant le 1-R2-5-(ou 6-) substitué-2-Rj benzimidazole désiré de formule I. les benzimidazoles de la présente invention dans lesquels le substituant est un groupe phosphono-alcoxy inférieur ou un ester d'alcoyle inférieur correspondant, sulfo-alcoxy 15 inférieur, (alcoyl inférieur)thio-alcoxy inférieur, imidazolino-alcoxy inférieur ou un dérivé 1-alcoyle inférieur correspondant, 1,4,5,6-tétrahydropyrimidino-alcoxy inférieur ou un dérivé 1-alcoyle inférieur correspondant, alcanoyloxy inférieur, K-aminocarboxy-alcoxy inférieur, glycosyloxy, p-alcoyle 20 inférieur-phénacyloxy ou p-alcoxy inférieur-phénacyloxy peuvent être préparés en traitant une solution de la matière de départ 1-hydroxybenzimidazole dans un solvant organique approprié par un acide halogéno-alcoyl inférieur-phosphonique (de préférence, sous la forme d'un sel de métal alcalin), un 25 ester d'alcoyle inférieur d'un acide halogéno-alcoyl inférieur-phosphonique, un acide halogéno-alcoyl inférieur-sulfonique (de préférence -, sous la forme d'un sel de métal alcalin), un halogénure d'(alcoyl inférieur)thio-aleoyle inférieur, un halogénure d1imidazolino-alcoyle inférieur ou un dérivé 30 1-alcoyle inférieur correspondant, un halogénure de 1,4,5,6-tétrahydropyrimidino-alcoyle inférieur ou un dérivé 1 -alcoyle inférieur correspondant, un halogénure d'acide alcanoîque inférieur, un halogénure d'a-aminocarboxyalcoyle inférieur, un halogénure de glycosyle, une a-halogéno-p-(alcoyl inférieur)- 71 07256 13 2085671 acétophénone, respectivement, en présence d'une base comme un alcoolate de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin ou l'laydrure de sodium, la réaction peut être conduite à des températures comprises entre la température ambiante et tOO°C et elle 5 est habituellement complète en 2 à 10 heures environ, les 1-éther et 1-ester benzimidazoles ainsi produits peuvent ensuite être recueillis et purifiés par des techniques classiques de recristallisation. les benzimidazoles de la présente invention dans les-10 quels le substituant à la position 1 est un groupe imidazolyl-amino-alcoxy inférieur ou un dérivé 1-alcoyle inférieur correspondant, 1,4,5,6-tétrahydropyrimidinylamino-alcoxy inférieur ou un dérivé 1-alcoyle inférieur correspondant, thiazolinylamino-alcoxy inférieur, thiazinylamino-alcoxy inférieur ou guanidino-alcoxy 15 inférieur peuvent être préparés en traitant le 1-amino-alcoxy inférieur-benzimidazole correspondant par la 2-méthylthio-2-imi-dazoline ou un dérivé 1-alcoyle inférieur correspondant, la 2-méthylthio-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine ou un dérivé 1-alcoyle inférieur correspondant, la 2-méthylthio-2—thiazoline, la 2-méthyl-20 thio-2-thiazine ou la 2-méthyl-2-thiopseudo-urée, respectivement, la réaction est conduite dans un solvant organique approprié et, commodément est conduite en chauffant au reflux le mélange, réac-tionnel pendant 12 à 24 heures environ, les produits peuvent être recueillis par évaporation du mélange de réaction suivie de techniques classiques de purification. 25 les 1-amino-alcoxy inférieur-benzimidazolës utilisés dans la réaction décrite ci-dessus peuvent être obtenus en traitant une matière de départ 1-hydroxybenzimidazole en présence d'une base, de la manière déjà décrite, par un N-halogéno-alcoyle infé-rieur-phtalimide pour produire le 1-(N-phtalimido-alcoxy inférieur) benzimidazole correspondant qui, par traitement par l'hydrate 30 d'hydrazine, est transformé en 1-amino-alcoyle inférieur-benzimidazole désiré, le 1-(N-phtalimido-alcoxy inférieur)-benzimidazole intermédiaire dans un solvant organique approprié est chauffé au reflux en présence d'hydrate d'hydrazine pendant 1 à 2 heures. 1'évaporation du solvant suivie d'une extraction par un acide 35 minéral dilué et d'une alcalinisation ultérieure de l'extrait acide précipite le- 1-amino-alcoxy inférieur-benzimidazole qui est recueilli par des techniques classiques. - Ces 1-amino-alcoxy inférieur-benzimidazoles servent de 71 07258 2085671 produits intermédiaires aussi pour produire divers substituants supplémentaires à la position 1, y compris des groupes biguanido-alcoxy inférieurs, aminoguanido-alcoxy inférieurs, divers groupes N-alcoyl inférieur-guanidino-alcoxy inférieurs, divers groupes 5 N-alcoyl inférieur-guanidino-alcoxy inférieurs et des groupes aminoguanidino-alcôxy inférieurs et ÏF-amidino-alcoxy inférieurs et leurs dérivés N-alcoyl inférieurs; Ainsi, on peut introduire le groupe 1-biguanido-alcoxy inférieur en traitant le 1-amino-alcoxy inférieur-benzimidazole par chauffage au reflux dans un 10 solvant acide aqueux par le dicyandiamide avec ensuite évaporation du solvant et recueil, classique du produit 1-(1-biguanido)-alcoxy inférieur-benzimidazole. Le substituant aminoguanidino-alcoxy inférieur peut être ajouté à la position 1 en traitant le 1-aminoalcoxy inférieur-benzimidazole par la nitroguanidine avec chauf-15 fage au reflux dans un solvant organique approprié pour obtenir le 1-nitroguanidino-alcoxy inférieur-benzimidazole correspondant qui est transformé en un 1-aminoguanidino-benzimidazole désiré par réduction catalytique classique. Pour préparer les benzimidazoles de la présente invention 20 dans lesquels le substituant à la position 1 est un groupe guanidino-alcoxy inférieur ou aminoguanidino-alcoxy inférieur à substitution F-alcoyle inférieur, le produit intermédiaire 1-amino-alcoxy inférieur-benzimidazole (ou un dérivé N-alcoyle inférieur correspondant) est transformé d'abord en un sel de S-alcoyl infé-25 rieur-isothio-uronium substitué de façon appropriée en traitant le 1-amino (ou 1-(alcoyl inférieur)amino)-alcoxy inférieur-benzimidazole par un isothiocyanate d'alcoyle inférieur ou par un halogénure de di-alcoyle inférieur-thiocarbamoyle pour former le 1-(alcoyl inférieur-thio-uréido-alcoxy inférieur)benzimidazole 30 correspondant qui est ensuite alcoyle par traitement par un halogénure d*alcoyle inférieur, de préférence l'iodure de méthyle, pour former le sel correspondant de S-alcoyle inférieur-isothio-uronium. Les 1-(E-alcoyl inférieur-amino-alcoxy inférieur)-35 benzimidazoles qui peuvent être utilisés dans les réactions décrites ci-dessus sont préparés facilement en traitant les matières de départ 1-hydroxybenzimidazoles décrites précédemment par un halogéno-alcanol inférieur de la manière déjà décrite pour former 71 07258 15 2085671 le 1-hydroxy-alcoxy inférieur-benzimidazole correspondant qui peut être traité ensuite par le chlorure de thionyle pour former le 1-chloro-alcoxy inférieur-benzimidazole correspondante la réaction entre ce composé et une alcoylamine inférieure produit 5 le 1-N-alcoyl inférieur-amino-alcoxy inférieur-benzimidazole désiré. Les sels de S-alcoyl inférieur-isothio-uronium préparés ci-dessus peuvent être traités ensuite par l'ammoniac ou une alcoylamine inférieure pour déplacer le groupe (alcoyl inférieur) 10 thio et former n'importe quel H"1 -, ÎT^-, Hg- ou Hj-, l^-» alcoyl inférieur-1-guanidino-alcoxy inférieur-benzimidazole. D'une manière similaire, le sel de S-alcoyl inférieur-isothio-uronium peut être traité par l'hydrazine ou par n'importe quelle (alcoyl inférieur)-hydrazine désirée, comme par exemple la 1-15 méthylhydrazine, la 1,1-diéthylhydrazine, la 1,1-diméthyl-2-éthyl-hydrazine, etc... pour former les H"*—, î^- et 3"^ -alcoyl inférieur-1-aminoguanidino-alcoxy inf érieur-benzimidazoles correspondants • Les benzimidazoles de la présente invention dans lesquels le substituant à la position 1 est un groupe iT-amid ino-alc oxy 20 inférieur ou un dérivé N-alcoyle inférieur correspondant peuvent être préparés en traitant le 1-amino-alcoxy inférieur-benzimidazole intermédiaire par un ortho-ester d'alcoyle inférieur, comme par exemple l'orthoformiate, orthoacétate, orthopropionate, ortho-butyrate, etc... de triméthyle ou de triéthyle, en présence d'une 25 quantité catalytique d'acide chlrorhydrique pour former 1'amino-éther méthylique ou éthylique correspondant qui peut être traité 1 ensuite par l'ammoniac ou une mono- ou di-alcoyle inférieur-amine pour former le 1-N-amidino-alcoxy inférieur-benzimidazole désiré. Une certaine quantité du sel chlorhydrate du 1-amino-alcoxy infé-30 rieur-benzimidazole peut être utilisée comme source du catalyseur. En variante, les 1-ÎT-amidino-alcoxy inférieur-benzimi-dazoles de la présente invention et leurs dérivés F-alcoyl inférieurs peuvent être préparés directement en traitant le 1-aminoalcoxy inférieur benzimidazole intermédiaire ou un dérivé ÏT-alcoyle 35 inférieur correspondant, par un chlorhydrate d'imino-ester d'alcoyle inférieur, comme par exemple le chlorhydrate de formimidate, d'acétimidate, de propionimidate, etc... de méthyle ou d'éthyle dans un solvant organique approprié. Cette réaction peut être 71 07258 16 2085671 conduite aux températures ambiantes et habituellement elle est complète en 12 à 24 heures. On peut préparer les 1-C-amidino-alcoxy inférieur-benzimidazole s de la présente invention en traitant une matière 5 de départ 1-hydroxy-benzimidazole comme décrit ci-dessus par un nitrile d'halogéno-alcoyle inférieur en présence d'une base pour former le ,1-(cyano-alcoxy inférieur)benzimidazole correspondant. Cette réaction est conduite par des techniques déjà décrites, le 1-(cyano-alcoxy inférieur)benzimidazole intermédiaire peut 10 être traité ensuite par une solution éthanolique d'acide chlorhy-drique à 0°C environ pour transformer le groupe nitrile dans l'ester d'imino-éthyle qui peut être traité ensuite par l'ammoniac ou par une mono- ou di-alcoyle inférieur-amine pour former le C-amidino-alcoxy inférieur-benzimidazole désiré ou un dérivé H— 15 alcoyle inférieur correspondant. Une alcoylation supplémentaire des C-amidino-alcoxy inférieur-benzimidazoles ainsi produits peut être effectuée par alcoylation directe du groupe amidino-alcoxy inférieur à l'aide d'un halogénure d'alcoyle inférieur, de préférence un iodure d'alcoyle inférieur. 1'alcoylation est habituelle-20 ment effectuée tandis qu'on chauffe au reflux dans un solvant organique approprié et généralement elle est complète en 8 à 16 heures environ, les produits peuvent être isolés sous la forme du sel iodhydrate ou transformés en la base libre par des techniques classiques de neutralisation. 25 lesl-alcoyl inférieur-thio-alcoxy inférieur-benzimidazoles de la présente invention, qui sont préparés comme décrit ci-dessus, peuvent être transformés en leurs dérivés sulfoxydes ou sulfones correspondants en oxydant le 1-alcoyl inférieur-thio-alcoxy inférieur-benzimidazole à l'aide d'un peracide organique comme l'acide 30 peracetique, l'acide trifluoroperacétique et l'acide métachlori-perbenzoïque. Un équivalent molaire du peracide organique est nécessaire pour formation du dérivé sulfoxyde et deux équivalents molaires du peracide organique sont nécessaires pour former le dérivé sulfone. les oxydations peuvent être conduites par addition 35 de la quantité nécessaire de peracide organique à une solution froide du 1-(alcoyl inférieur-thio-alcoxy inférieur-benzimidazole dans un solvant organique approprié. Après la fin de l'addition du peracide, on peut laisser réchauffer le mélange de réaction à 17 71 07258 2085671 la température ambiante et on l'agite pendant 6 à 18 heures. Après avoir soumis le mélange de réaction à.une extraction par une solution aqueuse de bicarbonate, on peut recueillir les produits à partir de la couche organique par des techniques 5 classiques. Les benzimidazoles de la présente invention dans lesquels le substituant à la position 1 est un groupe phosphato-alcoxy inférieur peuvent être préparés en traitant le 1-hydroxy-alcoxy inférieur-benzimidazole correspondant par un.mélange 10 d'anhydride d'acide phosphorique et d'acide orthophosphorique à la température ambiante pendant 12 à 30 heures, la dilution du mélange de réaction à l'aide d'eau précipite le phosphate de benzimidazol-1-yloxy-alcoyle inférieur désiré qui peut être recueilli et purifié par des techniques classiques. On peut pré-15 parer le 1-hydroxy-alcoxy inférieur-benzimidazole intermédiaire en traitant la matière de départ 1-hydroxy-benzimidazole décrite ci-dessus par un halogéno-alcanol inférieur en présence d'une base de la manière décrite précédemment. Quand on désire des esters d'alcoyle inférieurs des 20 1-phosphoto-alcoxy inférieur-benzimidazoles préparés ci-dessus, le 1-hydroxy-alcoxy inférieur benzimidazole intermédiaire décrit ci-dessus peut être traité par un halogénure de mono- ou di-alcoyl inférieur-phosphoryle, de préférence le chlorure, dans un solvant organique approprié. La réaction est conduite à de basses 25 températures, de préférence entre 0 et 5°C, et elle est habituellement complète en 1 à 4 heures environ. La dilution à l'eau du mélange de réaction suivie d'une extraction par un solvant organique approprié et d'une évaporation de la phase organique donne l'éther d1alcoyle inférieur désiré de 1-phosphoto-alcoxy inférieur-30 benzimidazole. Comme indiqué ci-dessus, les 1-éther benzimidazoles de la présente invention dans lequel le substituant à la position 1 est de caractère acide, comme les groupes sulfo-alcoxy inférieurs, phospho-alcoxy inférieurs, phosphoto-alcoxy inférieurs et cC-amino-35 carboxyalcoxy inférieurs, formeront des sels, avec les métaux alcalins, les métaux alcalino-terreux et les aminés pharmaceutiquement acceptables. Quand les 1-éther benzimidazoles de la présente invention portent un substituant de caractère basique à la position 1 71 07258 2085671 comme des groupes C-amidino-alcoxy inférieurs, N-amidino-alcoxy inférieurs, biguanidino-alcoxy inférieurs, guanidino-alcoxy inférieurs, aminoguanidino-alcoxy inférieurs, imidazolyl-amino-alcoxy inférieurs, 1,4,5,6-tétrah.ydropyrirnidinylamino-alcoxy 5 inférieurs, thiazolinylamino-alcoxy inférieurs, thiazinylamino-alcoxy inférieurs et aC -aminocarboxyalcoxy inférieurs, ils formeront des sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Beaucoup de ces sels présentent une solubilité dans l'eau fortement accrue par rapport au benzimidazole progéniteur et sont très 10 utiles dans des applications où on désire des compositions solu-bles dans l'eau. Ces sels peuvent être formés par des techniques classiques, comme par exemple en mettant en contact le 1-éther benzimidazole avec l'acide ou la base désirés, avec ensuite évaporation du mélange de réaction et recueil et purification 15 classique du sel. Selon un autre mode-de réalisation de la présente invention, il est prévu aussi des 2-R.j-benzimidazoles (où est tel que défini précédemment) ayant à la position 5 (ou 6) un sùbstitaunt alcoyl ou aryl-sulfonylamino, des exemples de tels 20 composés étant ceux dans lesquels le substituant à la position 5 ou 6 est un groupe méthylsulfonylamino, éthylsulfonylamino, phénylsulfonylamino ou tolylsulfonylamino. Ces composés nouveaux sont obtenus par réaction du 2-R.j-5- (ou 6)-amino-benzimiàazole approprié avec un halogénure d'alcoyl ou aryl-sulfonyle, et de 25 préférence un chlorure d'alcoyl ou aryl-sulfonyle. En plus du fait qu'ils ont en eux-mêmes une activité anthelminthique, ces Composés servent de produits intermédiaires intéressants dans la préparation des benzimidazoles de la présente invention dans lesquels le substituant R^ est un radical alcoyle inférieur. 30 On a trouvé que les 5- (ou 6-) alcoyl ou aryl sulfonyl- amino-benzimidazoles sont transformés facilement pour donner le 5- (ou 6-) N-alcoyl ou aryl suifonylamino benzimidazole correspondant en traitant le 5- (ou 6-) alcoyl ou aryl suifonylamino-benzimidazole par un halogénure d'alcoyle dans un solvant organique 35 comme le méthanol. La réaction est conduite en présence d'un alcoolate de métal alcalin comme le méthylate de sodium qui sert dé liant acide. Les 5- (ou 6-) N-alcoyl alcoyl ou aryl suifonylamino benzimidazoles ainsi produits peuvent être transformés 71 07258 2085671 ensuite pour donner les 5- (ou 6-) alcoylamino benzimidazoles correspondants par chauffage au reflux dans un acide minéral concentré comme l'acide chlorhydrique concentré. Ces 5- (ou 6-) alcoylamino benzimidazoles sont ensuite utilisés comme produits 5 intermédiaires dans les diverses préparations décrites ci-dessus de la même manière que l'étaient les 5- (ou 6-) amino benzimidazoles. Comme spécifié précédemment, les composés de Formule I ci-dessus ont une activité notable comme anthelminthiques. La 10 maladie ou le groupe de maladies qu'on décrit généralement sous le nom d'helminthiase est une conséquence de l'infestation du corps d'un animal par des vers parasites connus sous le nom d'helminthes. L'helminthiase est un problème économique répandu et sérieux chez des animaux domestiques comme les porcs, les 15 moutons, les bovins, les chèvres, les chiens et la volaille. Parmi les helminthes, le groupe de vers décrits sous le nom de nématodes cause une infection fréquente et souvent sérieuse chez diverses espèces d'animaux. Les genres les plus courants de nématodes infectant les animaux dont il est question ci-dessus 20 sont les suivants : Haemonchus. Trichostrongylus. Ostertagia. Nematodirus. Cooperia, Bunostomum. Oesophagostomum. Chabertia, Trichuris (tricocéphale), Ascaris. Capillaria. Heterakis et Ancylostoma. Certains d'entre eux, comme Trichostrongylns. Hema-todirus et Cooperia. attaquent principalement le conduit intestinal 25 tandis que d'autres, comme Haemonchus et Ostertagia. sont plus répandus dans l'estomac, les infections parasitaires connues sous le nom d'helminthiase conduisent à l'anémie, la sous-alimentation, la faiblesse, la perte de poids, des dommages sévères aux parois du conduit intestinal et, si elles ne sont pas traitées, entraînent 30 souvent la mort des animaux infectés. Les benzimidazoles de la présente invention ont d'une façon inattendue une haute activité contre ces helminthes. Quand on les utilise comme agents anthelminthiques, ils peuvent être administrés oralement dans une présentation en doses unitaires comme des capsules, des bols, des 35 comprimés ou sous la forme d'un breuvage liquide. Le breuvage est normalement une suspension ou dispersion aqueuse de l'ingrédient actif avec en même temps -on agent de mise en suspension comme la bentonite et un agent mouillant ou un excipient du même genre. 20 71 07258 2085671 En général, les breuvages contiennent aussi un agent anti-mousse» En variante, des breuvages prêts à l'emploi comme ceux décrits dans le Brevet E.U.A. 11° 2 918 403 peuvent être utilisés, les breuvages préférés contiennent de 5 à 50 $ environ en poids du 5 benzimidazole. les capsules et les bols comprennent l'ingrédient actif en mélange avec un véhicule comme l'amidon, du talc, du stéarate de magnésium ou du phosphate dicalcique. Quand on désire administrer le benzimidazole sous la forme de doses unitaires solides sèches, on utilise habituellement 10 des capsules, des bols ou des comprimés contenant la quantité ' désirée de benzimidazole. On prépare ces formes de dosage en mélangeant intimement et uniformément l'ingrédient actif avec des diluants finement divisés, des charges, des agents de désagrégation et/ou des liants comme l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate 15 de magnésium, des gommes végétales,etc... Ces présentations en doses unitaires peuvent varier entre de larges limites en ce qui concerne leur poids total et la quantité d'agent anthelminthique qu'elles contiennent suivant des facteurs comme le type de l'animal-hôte à traiter, la sévérité et le type de l'infection et le poids 20 de l'hôte. Quand 11anthelminthique doit être administré dans les aliments des animaux, il est dispersé intimement dans les aliments ou encore utilisé sous la forme d'une couche superficielle ou sous la forme de pastilles que l'on ajoute ensuite à l'aliment 25 fini. En variante, les anthelminthiques de la présente invention peuvent être administrés aux animaux par voie parentérale, par exemple par injection intra-ruminale, intra-musculaire, intra-trachéale ou sous-cutanée, auquel cas le benzimidazole est dissous ou dispersé dans un véhicule liquide. 30 Bien que les agents anthelminthiques de la présente invention trouvent leur principale utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l'helminthiase chez les animaux domestiques, comme les moutons, les boeufs, les chevaux, les chiens, les porcs et les chèvres, ils sont efficaces aussi dans le traitement de 35 l'helminthiase chez d'autres animaux, la quantité optimale à utiliser pour les meilleurs résultats dépendra évidemment du benzimidazole particulier utilisé, de l'espèce d'animal à traiter et du type ainsi que de la sévérité de l'infection par les helminthes. 21 7107258 2085671 D'une façon générale, on obtient de bons résultats avec les nouveaux composés de la présente invention par l'administration orale de 5 à 125 mg environ par kg de poids du corps de l'animal, cette dose totale étant administrée en une seule fois ou en 5 doses divisées en un laps de.temps relativement court, comme de 1 à 2 jours. Avec les composés préférés de. l'invention, on obtient d'excellents résultats dans la lutte contre l'helminthiase chez les animaux domestiques en administrant de 10 à 70 mg environ par kg de poids du corps en une dose unique. Les techniques 10 pour administrer ces matières aux animaux sont connues de ceux qui ont de l'expérience dans le domaine vétérinaire. Quand les composés décrits ici sont administrés comme constituant de l'alimentation des animaux, ou dissous ou mis en suspension dans l'eau de boisson, on prévoit des compositions 15 dans lesquelles le benzimidazole est intimement dispersé dans un véhicule ou diluant inerte. Par "véhicule inerte", on veut dire une matière qui ne réagira pas avec le benzimidazole et qui peut être administrée sans danger aux animaux; De préférence, le véhicule est une matière qui est ou qui peut être un ingrédient de 20 l'alimentation des animaux. Des compositions appropriées comprennent des suppléments pour l'alimentation dans lesquels l'ingrédient actif est présent en quantités relativement grandes et qui sont utilisables pour addition aux aliments soit directement soit après une opération 25 intermédiaire de dilution ou de mélange. Des véhicules ou diluants typiques appropriés pour ces compositions comprennent, par exemple, des grains séchés de distillation, de la farine de maïs, de la farine de citron, des résidus de fermentation, des coquilles d'huîtres broyées, des résidus de meunerie, des matières solubles 30 de mélasse, de la farine d'épis de maïs, un aliment à base de farine de fèves comestibles, de gruau de soja, de la pierre à chaux broyée, etc... Les benzimidazoles actifs sont dispersés intimement dans la totalité du véhicule par des techniques comme le broyage, le brassage, le passage au moulin ou au tambour. Des 35 compositions contenant de 5 à 50 ^ environ en poids du benzimidazole sont particulièrement appropriées comme additifs pour aliments. Des exemples de suppléments typiques pour . .aliments contenant les benzimidazoles de la présente invention dispersés dans 71 07258 2085671 un véhicule solide sont les suivants î M (A) 5 ( 6 ) -isopropoxy-carbonylamino-2-( 4 '-thiazolyl) -5 benzimidazole 20 Grains sèches de distillation de maïs 80 (B) 6-benzoylamino-1 -C 2 -(K-formadino ) éthozy__7-2- (41-thiazolyl) b enzimidazole 5 10 Issues de blé normales 95 (0) 5-éthoxycarbonylamino-1 ( guanidino ) éthoxy__/ -2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole 35 Sous-produits de meunerie 65 15 (D) 6-(p-fluorobenzoylcarbonylamifto)-2-/~ 2-(4'-thiazolyl) benzimidazol-1 -y1_7 -oxyéthyl sulfonate 50 Grains de distillation de maïs 50 Ces suppléments pour aliments, et d'autres similaires, 20 sont préparés en mélangeant uniformément le benzimidazole avec le véhicule• Ces suppléments sont ajoutés aux aliments des animaux de façon que les aliments finis aient la concentration désirée en benzimidazole pour le traitement et la prévention de l'hel-25 minthiase. Bien que la concentration désirée en ingrédient actif varie suivant les facteurs mentionnés précédemment ainsi que suivant le benzimidazole particulier utilisé, les 1-éther et 1-ester—benzimidazoles de la présente invention sont habituellement incorporés à des concentrations comprises entre 0,5 et 2,0 fo 30 dans les aliments pour fournir le résultat anthelminthique désiré. les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment l'invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 5-isopropoxycarbonylaaino-1-hydrûxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole 3 5 6-isopropoxycarbonylanino-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole A. 5-nitro-1-hvdroxy-2-(4'-thiazolvl)-benzimidazole' 6-nitro-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole Un mélange de 1,30 cm3 d'acide nitrique concentré 71 07258 2085671 *2T (densité 1,41) dans 2,80 cm d'acide sulfurique concentré (densité 1,84) est ajouté goutte à goutte à une solution froide de 3 3,80 g de 1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole dans 12,3 cm d'acide sulfurique concentré, la température de réaction est 5 maintenue à 12 + 2°C durant l'addition par refroidissement externe. Le mélange de réaction est agité à la température ambiante pendant 30 minutes, puis versé sur un mélange de glace et d'eau. Le pH de la suspension est réglé à 8. Les matières solides jaunes sont recueillies par filtration et lavées à l'eau et au méthanol 10 froid. Le produit de réaction est ensuite séparé de façon qu'on obtienne les produits nitro isomères et chacun est recristallisé à partir de méthanol. On recueille les deux produits purifiés, le 5-nitro-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole et le 6-nitro-1 -hydroxy-2-_( 41 -thiazolyl ) -benzimidazole . 15 B. 5-amino-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzinidazoie.HC1 6-amino-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole.H01 Une suspension de 0,5 g de 1-hydroxy-2-(4f-thiazolyl)- 3 5-nitrobenzilidazole dans 400 cm d'acide acétique glacial est réduite en utilisant 1 g de catalyseur à 10 $ de palladium sur 20 carbone à la température ambiante dans une atmosphère d'hydrogène sous une pression de 2,8 kg/cm .Quand la fixation d'hydrogène est terminée, le catalyseur est éliminé par filtration et le 3 filtrat est traité par 2,0 cm d'une solution méthanolique 2,5îT d'acide chlorhydrique. Le solvant est éliminé sous vide pour 25 donner 450 mg de produit amorphe qu'on utilise dans l'étape suivante. De la même manière, on prépare le 6-amino-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole.HC1 en utilisant le 1-hydroxy-2-(41-thiazolyl)-6-nitrobenzimidazole. C. 5-isopronoxycarbonylamino-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-30 benzimidazole 6-isogropoxycarbonylamino-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-' benzimidazole Une solution du sel chlorhydrate dans 15 cm de pyridine 3 est traitée goutte à goutte par 0,24 cm de chloroformiate d'iso- 35 propyle à la température ambiante. Après agitation pendant 16 3 heures, le mélange de réaction est dilué à l'aide de 150 cm d'eau et traité par extraction au chloroforme. Les extraits chlo-roformiques sont lavés a l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium, 24 71 07258 2085671 filtrés et évaporés sous vide. Le résidu huileux est dissous dans du chloroforme et passé sur une colonne de gel de silice, L'élution avec un mélange de 5 % de méthanol et 95 de chloroforme donne un produit purifié. La recristallisation à partir d'un 5 mélange éiher-hexane donne du produit pur, le 5-isopropoxycar-bonylamino-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole. Quand on utilise l'isomère 6 dans la réaction, on prépare le 6-isopropoxy-carbonylamino-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole• Exemple 2 10 5-isopropoxycarbonylamino-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole On ajoute goutte à goutte 204 g de m-chloro-aniline en 30 minutes à 196 g d'anhydride acétique dans un ballon de 2 litres, La température du mélange est maintenue à 30°C pendant toute 3 l'addition. On ajoute ensuite 200 cm d'acide acétique glacial 15 et on refroidit le mélange à 5°C, On ajoute ensuite lentement 3 490 cm d'acide sulfurique concentré. On ne laisse pas monter la température au-dessus de 25°0 et finalement on refroidit à 10°C, On ajoute ensuite 98 cm d'acide nitrique fumant (densité 1,5) en 80 minutes à 15°C. On refroidit le mélange de réaction.en ajoutant 20 6 litres de glace pilée. Une matière solide précipite. Cette * matière solide est hydrolysée dans 200 cm de HCl concentré et 3 500 cm d'eau, par chauffage au reflux pendant 1 heure. On ajoute 1.5 cm d'hydroxyde d'ammonium concentré jusqu'à un pH basique, La matière solide qui précipite est purifiée et recristallisée à 25 l'aide d'alcool éthylique. Le produit pur final est de la 3-chloro-4-nitroaniline, point de fusion 161,5-163°C, 19,9 g de 3-chloro-4-nitroaniline préparée ci-dessus, . 16,6 g de 4-(aminométhyl)-thiazole et 23,9 g de carbonate de potassium sont agités sous azote à 125°C pendant 3 heures. On '30 ajoute ensuite une quantité supplémentaire de 3,3 g de 4-(amino- •Z méthyl)-thiazole et 25 .cm de diméthylforraamide à la masse de reaction épaisse. On refroidit le mélange en ajoutant 250 cm 3 d'eau. Quand on ajoute 25 cm d'hexane, il se forme une matière solide brune. Le produit est filtré et purifié et on recueille 35 du \-J~N-(2-nitro-5-aminophényl)aminoéthyl_/-thiazole, point de fusion 165-166°C. 3 On ajoute 8,1 cm de chloroformiate d'isopropyle à une bouillie froide de 4-/7N-(2-nitro~5-aminophényl)aminométhyl_7— 25 71 07258 2085671 "5 thiazole dans 90 cm de pyridine. On maintient la température à 5-1O°0. Après chauffage à la température ambiante et agitation pendant 45 minuties, on ajoute une quantité, sut»plémentaire- de 0,5 cm de chloroformiate d'isopropyle pour compléter la réaction. x 5 On ajoute ensuite le mélange de réaction à 1 800 cm d'eau glacée pour refroidissement. Une gomme précipite, qui est filtrée et purifiée» Le produit obtenu est du 4-/Tf-(2—nitro-5-isopropoxy-carbonylaminop>ïcnyl)aminonîéthyl_yr-thiazole, point de fusion 127—129°C. 10 Un mélange de 18 g de 4--/"N-2-nitro-5-isopropoxycar- bonylaminophényl)amino'néthyl_/-thiazole et de 14 g de NaOII solide dans 720 çm^ d'isopropanol est agité à 45°C sous azote pendant 5 heures. Un sel de sodium du produit commence à précipiter durant la première heure de réaction. Lé produit après purification 15 est dissous dans l'eau. La solution est filtrée et acidifiée dans l'acide acétique glacial au pH 5. Le produit précipité est purifié par recristallisation,"lavé et séché. On obtient le produit, le 5-isopropoxycarbonylamino-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole, point de fusion 166-169°C, déc. 20 Exemple 3 6-isoprQPOxycarbonylamino-1 -hydroxy-2-Ç4 '-thiazolyl)-bonzimidazol e On fait réagir 15,6 g de 3-nitro-4-fluoro--!niline avec 15,8 g de chloroformiate d'isopropyle dans - la pyridine selon le mode opératoire de l'Exemnle II. Le produit formé est de la 3-25 nitro-4-fluoro-H-(isopropoxycarbonyl)aniline. Ce produit est ensuite chauffé dans une solution éthanol-triéthylamine avec 0,4 g de 4-(aminométhyl)-thiazole. On refroidit le mélange de réaction après 15 heures en chassant l'éthanol par -distillation, ce qui rpovoque la précipitation d'une matière 30 solide rouge. On utilise ce produit dans l'étape suivante. Le produit obtenu ci-dessus est ajouté à une suspension 3 3 de 470 cm de ITaOH concentré dans 10 cm d'isopropanol et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant. La solution est filtrée après 25 minutes et le filtrat est évaporé à sec.; Le résidu 35 est dissous dans une quantité minimale d'eau et acidifié à l'acide acétique. Le précipité qui en résulte est lavé et purifié. Le produit est identifié comme étant du 6-isopropoxycarbonylamirio-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole, point de fusion BAD ORIGINAL 71 07258 2085671 178-181°C. L'un ou l'autre des composés 1,5 ou 1,6 préparés sol on les modes opératoires dur? l'ixomples 1 , 2 ou 5 peut être utilisé dans lns Kxomplen suivants. Ces lixnmploa molliront' la. réaction du 5 groupe 1-hydroxy pour donner le nubr?tituant doniré à la position t. Ainsi qu'il est évident, mfime si on utilise le 5- ou "6-isopropoxy-carbonylamino-?-(4 '—thiaKolylJ-ben'/rimidazole, 1'un quelconque dan composes? préparés oi-aprfcn peut être, utilisé dans la série ouivante de réactions. Le composé de départ ent dans tous les cas un 5- ou 10 X II 6-(l{^-C-^-)l-hydroxy-?-Ri-benzimidazole, ^3' ^4 c'^ ^1 son^ r3 que définis ci-dessus. Exemple 4 1 5 Acide 'i-inonronn-cyonrbonylMtnino-^—E \ '-thi a'/,olyl)-bony, i.'niday.ol -1 -yloxy_7-éthyl phosnhonique. On mélange 2,16 g de 5-iaopropoxycarbonylamino-1 -hydroxy-2—(41-th ia z o 1y1)-bo n z im i d a z ole dans 100 ern^ de diméthylformamide sec et on traite, par portions, par 0,44 g d'hydrure do sodium à 20 54 "A* On chauffe le mélange au bain-marie bouillant pondant 15 minutes. On refroidit le mélange de réaction et on ajoute 2,y?. g d'acide disodio-2-bromoéthylphosphonique. On agite h. la température ambiante pendant 16 heures. On verso le mélange do réaction dans de l'eau et on effectue une extraction au chlorure de méthylène. 25 On sépare la couche aqueuse et on l'évaporé ïiun petit volume. On acidifie à l'acide ch.'lorhydrique dilué. On sépare 1 o produit par filtration pour obtenir de .1 'acide 5-isopropoxyearbonylamino-*-r 2—(4 '-thiazolyl)-bon:', im.ldazol-1 -hydroxy__7~éthyl phospboniquo sensiMornent pur. 50 Exemple 5 T)jétli.y 1—6— Ir-opropoyyo'irboriv'l amino-2-£ 4 f —1,11 ;i :r/.oly l)-t>en/. i m i d-iyoT-1 -y 1 o y y J— iy 1 p h o s p h o n a t e On f.".lt réa.gir 2,16 g do 6~i r.o propoxy eu rbony 1- ! m i no-1 -}iyd roxy-2-(4 '-thiazolyl)-bonz i.miday.o] e, 0,/]/] g d'hydrure de sodium 55 ù 54 % et 2,44 g de dié l,hyl-2-bromophosphonato coirme dam: l'Ilxomple 4. Un traitement similaire donnera du diéthyl-6-.1.»oprppoxycarbon.yl-amino-2-/"2-4'-thin/zolyl)-bc;nzi':iida.'/,ol-1 -,yloxy_7-éthyl phospbonale. ÈAD ORIGINAL 27 71 07258 2085671 Exemple 6 Sulfure de méthyle et de 5-isopropoxycarbonylamino-2- ( 4 ' -thiazolyl)-benzlmldazol-1 -yloyymdthyle On mélange 7,0 g de 5-isopropoxycarbonylamino-l-hydroxy-5 2-(4'-thiazolyl)-benziniidazole dans 100 cm^ de diméthyl-formamide sec et on traite le mélange, par portions, par 1,7 g d'hydrure de sodium à 54 7&. On chauffe au "bain-marie bouillant la suspension résultante pendant 15 minutes. Au mélange de réaction refroidi, on ajoute 3,4 g de sulfure de méthyle et de chlorométhyle dissous 3 10 dans 5 cm de diméthyl-formamide et on agite à la température ambiante pendant 16 heures. On verse dans 1 200 cm d'eau et on effectue une extraction au chloroforme. Après lavage et séchage, on évapore sous vide la couche organique et on recristallise le résidu à partir de E-hexane pour obtenir du sulfure de méthyle et 15 de 5-isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol-1 -yloxyméthyle. • . Exemple 7 6-isopropoxycarbonylamino-1 -(°C -p-méthoxyphénacyloxy)-2-( 4- ' -thiazolyl)-benzimidazole 20 Une suspension du sel de sodium de 6-isopropoxycarbonyl- amino-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole est préparée à partir de 0,0025 mole de 6-isopropoxycarbonylamino-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole et de 125 g d'hydrure de sodium dans 10 cm de diméthylformamide sec comme dans l'Exemple 4. A la 25 suspension refroidie, on ajoute 0,641 g (0,0028 mole) de oç -bromo- 3 p-méthoxyacétophénone, en solution dans 2 cm de diméthylformamide sec. le mélange de réaction est agité à la température ambiante pendant 2 heures et versé sur 200 g d'un mélange de glace et d'eau. les matières solides sont recueillies par filtration, 30 lavées à l'eau et séchées sous vide. la recristallisation à partir d'acétate d'éthjrle donne du 6-isopropoxycarbonylamino-1-(°C -p-méthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole pur. Exemple 8 35 5-isopropoxycarbonylamino-1-( On fait réagir 0,542 g de 5-isopropoxycarbonylamino-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole, 125 g d'hydrure de sodium 71 07258 28 2085671 à 54 io et 0,250 g de oC-bromo-p-isopropyl acé-tophénone comme dans l'Exemple 7, pour obtenir du 5-isopropoxycarbonylamino-1-(oC -p-isopropylphénacyloxy)-2-(4l-thiazolyl)-benzimidazole• Exemple 9 5 Dichlorhydrate de 6-isopropoxycarbonylamino-1-/"(imidazolin-2-y 1)méthylène oxy 7-2-(4'-thiaz olyl)-benz imidaz 0le. Une solution du sel de sodium de 6-isopropoxycarbonyl-amino-1-hydroxy-2-(4,-thiazolyl)-benzimidazole, préparée comme dans l'Exemple 4, est traitée par une solution dans le diméthyl-10 formamide de 2-(chlorométhyl)-imidazoline. Le mélange de réaction est chauffé au bain-marie bouillant pendant 2 heures, refroidi et versé sur de l'eau glacée. Le mélange résultant est traité par extraction au chloroforme et les extraits sont lavés à l'eau, séchés et évaporés sous vide, le résidu est dissous dans du CHCl^ 15 et de l'acide chlorhydrique anhydre et donne le sel dichlorhydrate brut. La recristallisation à partir d'éthanol donne du dichlorhydrate de 6-isopropoxycarbonylamino-1 -c (imidazolin-2-yl)méthylène-oxy_7-2-(4*-thiazolyl)-benzimidazole purifié. Exemple 10 20 Dichlorhydrate de 5-isopropoxycarbonylamino-1-(1.4.5.6-tétrahydro-pyrimidin-2-ylmsthylèneoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole En répétant le mode opératoire de l'Exemple 9, en utilisant du 5-isopropoxycarbonylamino-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole et en substituant une, quantité équivalente de 2-25 (bromoéthyl)-l,4,5,6-tétrahydropyrididine à la 2-(chlorométhyl) imidazoline, on obtient du 5-isopropoxycarbonylamino-1-(1,4,5»6-tétrahydropyrimidin-2-ylméthylèneoxy)-2-(4'-thiazolyï)-benzimidazole sous la forme du sel dichlorhydrate. Exemple 11 30 Dichlorhydrate de 6-isopropoxycarbonylamino-1 aOi -méthyl-1.4.5.6-tétrahydropyrimidin-2-yl)méthylèneoxy 7-2-(4'-thiazolyl)-benziraidazole En répétant le mode opératoire de l'Exemple 9, et en substituant une quantité équivalente de 2-bromoéthyl-1-méthyl~ 35 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine à la 2-(chlorométhyl)-imidazoline, le produit 6-isopropoxycarbonylamino-1 -ro -méthyl-1,4,5,6-tétrahydro-pyrimidin-2-yl)méthylèneoxyJ-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole est obtenu sous la forme du sel dichlorhydrate. 71 07258 29 2085671 Exemple 12 Dichlorhydrate de 5-isopropoxycarbonylamino-1 imidazolin-2-yl)méthylèneoxy 7-2-(4 t-thiazolyl)-'benzimidazole On répète le mode opératoire de l'Exemple 10 en sub-5 stituant une quantité équivalente de 2-(chlorométhyl)-1-éthyl-imidazoline à la 2-(chlorométhyl}inridazoline, on obtient le produit ,5-isopropoxycar'boxiylamiao-l £{ 1 -éthyl-2-imidazolin-2-yl) méthylèneoxyi_Jp-2-(4*-thiazolyl)-benzimidazole sous la forme du sel dichlorhydrate. 10 Exemple 15 6-isopropoxycarbonylamino-2-/~4'-thiazolyl)-bgnzimidazoly1-1-yl 7 oxyéthylsulfonate de sodium Une suspension énergiquement agitée de 0,24 mole de 6-isopropoxycarbonylamino-1-hydroxy-2-(41-thiazolyl)-benzimidazole 3 15 dans 80 cm de diméthylformamide séché est traitée à la température ambiante par 1,2 g d'une dispersion à 54 ^ d'hydrure de sodium dans de l'huile, le mélange de réaction est ensuite chauffé . au bain-marie bouillant pendant 15 minutes jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène, le mélange de réaction refroidi est traité 20 par une bouillie de 5»78 g (0,026 mole) de 2-bromoéthane-sulfonate de sodium dans 120 cm de diméthylformamide séché et la suspension . résultante est chauffée au bain-marie bouillant pendant 2 heures. On ajoute 1600 cm d'oxyde d'éthyle au mélange de réaction refroidi. On agite le mélange jusqu'à ce qu'une solidification se 25 produise et ensuite les .matières solides sont recueillies par filtration et lavées à l'éther. la recrista3.1isation à partir d'un mélange éthanol-acétate drétliyle (50/50 en volume) donne du dihydrate de 6-isopropoxycarbonylamino-2-/~4'-thiazolyl)-benzimi-dazol-1__7 oxyéthylsulfonate de sodium purifié (point de fusion 50 290°Cj déc). On peut obtenir l'acide sulfonique libre en dissolvant 3 0,4 g du sel de sodium pur dans 4 cm d'eau et en acidifiant la solution à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, Ti1acide libre, 1'acide 6-isopropoxycarbonylamino-2 ~£ 2 -(4'-thiazolyl)-benzimida-55 zolyl-1-yl_7oxyéthylsulfonique, est séparé par filtration et . lavé à l'eau après séchage à 100°Co sous vide. On peut transformer 1?acide libre en ses sels en mettant en suspension l'acide libre dans du méthanol et en ajoutant un 30 71 07258 2085671 excès de base, la dilution à l'éther de la solution résultante donne le sel de l'acide suifonique. On peut utiliser des bases minérales comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et l'hydroxyde de lithium 5 ainsi que des bases organiques comme la diéthylamine, l'éthanol-amine ou l'iminodiéthanol. Exemple 14- 5-isopropoxycarbonylamino-1 -acétox.v--2-(4'-thiazolyl)-bengi:nidazole Une solution de 1,08 g (0,005 mole) de 1-hydroxy-2- rz 10 (4'-thiazolyl)-benzimidazole dans 10 cm de pyridine, refroidie à 0°C, est traitée à l'état dispersé par 0,400 g (0,008 mole) de chlorure d'acétyle. On laisse réchauffer à la température ambiante la solution résultante et on l'agite pendant 2 heures. On verse le mélange de réaction sur 200 g d'un mélange de glace et d'eau 15 et on le laisse vieillir à froide les matières solides sont séparées par filtration, lavées à l'eau et séchées sous vide. la recristallisation à partir de n-hexane donne du 5-isopropoxycar-bonylamino-1-acétoxy-2~(4'-thiazolyl)-benzimidazole pur. la substitution du chlorure d'acétyle utilisé ci-dessus 20 par une quantité équivalente de chlorure de propionyle ou de chlorure de n-butyryle donne les analogues propionyloxy ou n-butyryloxy. Exemple 15 5-/""2-(4'-thiazolyl) 7-6 -isopropoxycarbonylamino-benzimidazol-25 1-yloxy-2-aainopropionate On fait réagir 2,1 g de 6-isopropoxycarbonylamino-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole, 1,7 g d'hydrure de sodium à 54 % et 1,5 g de 3-chloro-2-ajninopropionate de sodium en utilisant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 13 pour obtenir 30 du 2-(4'-thiazolyl_}/-6-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole-1-yloxy-2-aminopropionate. Exemple 16 5-isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol-1-yloxy-cC -d-glucoside 35 En utilisant la même réaction que dans l'exemple 6, mais en substituant une .quantité équivalente de 1-bromo-2,3,4,6-tétraacétyl-oO-d-glucose, on obtient le 1-(2,3,4,6-tétraacétyl-oC -d-glucosyl-1-oxy)-2-(4'-thiazolyl}-benzimidazole. le composé 71 07258 31 2085671 tétraacétyle est agité à la température ambiante avec de l'hydroxyde de sodium dilué pendant 16 heures, l'acidification du mélange de réaction donne du 5-isopropoxycarbonylamino-2-( 4 ' -thiazolyl)-benzimidazol-l-yloxy-oC - d-glucoside. 5 Exemple 17 6-éthoxycarbonylamino-1-(2-hydroxy)éthoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole 'On mélange 2,16 g de 6-éthoxycarbonylamino-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole, 1,7 g d'hydrure de sodium, et 10 5,92 g de brométhanol selon le mode opératoire de l'Exemple 6, mais avec un temps de réaction réduit à 2 heures et une température de réaction qui est celle du bain-marie bouillant et on obtient du 6-éthoxycarbonylamino-1-(2-hydroxy)-éthoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole, point de fusion 188-189°C. 15 Exemple 18 6-éthoxycarbonylamino-1 -*(2 ' -cyg.nométhoxy )-2- ( 4 ' -thiazolyl)-benzimidazole Par la réaction de 2,10 g de 6-éthoxycarbonylamino-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole, de 0,44 g d'hydrure de 20 sodium à 54 % et de 0,75 g de chloroacétonitrile comme dans l'Exemple 6, on obtient du 6-éthoxycarbonylamino-1-(2'-cyano~ méthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole, point de fusion 195-1960Co Exemple 19 25 5- ou 6-isopropoxycarbonylamino-1-f f3-aminoéthoxy)-2-(4f-(thiazolyl)-benzimidazole Une suspension agitée de 3,92 g (0,018 mole) dé 5-isopropoxycarbonylamino-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole rZ ^ dans 60 cm de diméthylformamide sec est traitée à la température 30 ambiante par 0,900 g d'une dispersion à 54 % d'hydrure de sodium dans de l'huile, la suspension résultante est chauffée au bain- marie bouillant pendant 15 minutes jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène, le mélange de réaction refroidi est traité par 5,05 g 3 f ' (0,0198 mole) de (3 -bromo-éthyl phtalimide dans 15 cm de dimé-35 thylformamide sec et la solution résultante est chauffée au bain-marie bouillant pendant 2 heures. On laisse refroidir le mélange de réaction et les matières solides sont séparées par filtration. Après lavage à l'eau froide, le dérivé phtalimido 71 07258 32 2085671 "brut est séché sous vide, La recristallisation à partir d'éthanol donne du 5-isopropoxycarbonylamino-1-( -phtalimido-éthoxy-2-(41-thiazolyl)-benzimidazole pur (point de fusion 2îi-212°C). Quand on utilise du 6-isopropoxycarbonylamino-1-hydroxy-2-5 (41-thiazolyl)-benzimidazole dans la réaction ci-dessus, on recueille le produit, le 6-isopropoxycarbonylamino-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole ayant un point de fusion de 188-189°C. Une solution du dérivé phtalimido substitué en position 10 5 brut (2g), dans 100 cnP d'éthanol à 95 $ contenant 8 gouttes d'eau, est traitée par 0,7 cm^ d'hydrazine à 95 $ et chauffée au reflux pendant 2 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est distribué entre du chloroforme et une solution aqueuse à 5 d'hydroxyde de sodium. La couche organique est séparée, séchée 15 sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner du 5-isopropoxycarbonylamino-1-( fi -amino-éthoxy)-2—(4T-thiazolyl)-benzimidazole. Le 6-isopropoxycarbonylamino-1-( (3 -aminoéthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole est préparé d'une manière similaire, point de fusion 144-146°C. 20 On peut transformer 1'aminé en son sel oxalate de la manière usuelle. La recristallisation, à partir d'éthanol donne de 5- ou 6-isopropoxycarbonylamino-1-( (3 -aminoéthoxy)-2-(4-thiazolyl)-benzimidazole à l'état purc Exemple 20 25 6-isopropoxycarbonylamino-1-/"1-(6-amino)hexyloxy 7-2-(4'-thiazolyl)-be nz imidaz ole En utilisant le même mode opératoire que décrit dans l'Exemple 19, mais en substituant du 1 -phtalimido-6-bromo-hexane, on obtient du 6-isopropoxycarbonylamino-1 -Z"1 -(S-amino)hexyloxy_7-30 2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole sous la forme de la base libre, point de fusion 116-118°C. L'amine est transformée en son chlorhydrate par réaction avec HCl dans l'éthanol. Le produit de solvatation dichlorhydrate-éthanol a un point de fusion de 165°C, déc. 35 Exemple 21 5-isopropoxycarbonylamino-1-/" 2-imidazolin-2-ylamino)éthoxy 7— 2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole Une solution de 2,6 g de 5-isopropoxyearbonylamino-1- 71 07258 2085671 ( (5 -aminoéthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole et de 2,44 g 3 d'iohydrate de 2-méthylthio-2-imidazoline dans 60 cm d'éthanol est chauffée au reflux pendant 16 heures» les solvants sont éliminés sous vide et le résidu est trituré avec une petite quantité 5 d'eau, les.matières solides sont séparées par filtration et lavées à l'eau froide, la recristallisation du produit brut à partir d'éthanol donne du 5-isopropoxycarbonylaminô- t-r '2-(imi-dazolin-2-ylamino) éthoxy__/-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole sous la forme du sel iodhydrate. 10 Exemple 22 5-isopropoxycarbonylainino-1-/" 2-f1-méthylimidazolin-2-ylamino) éthoxy 7-2-f4'-thiazolyl)-benzimidazole Par la réaction de 2,6 g de 5-isopropoxycarbonylamino-1~(|3 -aminoéthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole et de 2,5 g 15 d'iodhydrate de 1-méthyl-2-méthylthio-2-imidazoline dans le s conditions de l'Exemple 21, on obtient le 5-isopropoxycarbonyl-amino-1 -£ 2- ( 1 -méthylimidazolin-2-ylamino ) éthoxy__7-2-( 4 ' — thiazolyl)-benzimidazole. Exemple 25 20 5-isopropoxycarbonylamino-1 r£h± .5.6-tétrahydropyrimidin-2-yalmino)éthoxy 7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole En répétant le mode opératoire de l'Exemple 21 et en substituant une quantité équivalente d'iodhydrate de 2-méthyl-thio-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine à l1iodhydrate de 2-méthylthio-25 2-imidazoline, on obtient du 5-isopr'opoxycarbonylamino-1 -£2- (1,4,5,6-tétrahydropyrimidin-2-ylamino) éthoxy__7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole sous la forme du sel iodhydrate0 Exemple 24 5-isopropoxycarbonylamino—^1 rtl -(méthyl-1.4.5.6-t étrahydropyri-30 midin-2-ylamino) éthoxy 7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole En utilisant une quantité équivalente d'iodhydrate de 1-rDiéthyl-2-méthylthio-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine à la place de 1'iodhydrate de 2-méthylthio-2-imidazoline dans l'Exemple 21, on obtient du 5-isopropoxycarbonylamino-1 -r*2-(i -méthyl-t,4,5,6-35 tétrahydropyrimidin-2-ylamino)-éthoxy__7-2-(4'-thiazolyl)-benzimi-dazole sous la forme du sel iodhydrate. 71 07258 34 2085671 Exemple 25 5-isopropoxy carbonylatnlno-1 -/~1 - ( 2-thiazolin-2-ylamino ), éthoxy 7-2-(4'-thiazolyl)-benzlmidazo.lé« - - ... En répétant le mode opératoire de l'Exemple.21 et en 5 substituant une quantité équivalente d'iodhydrate de 2.-méthyl-thio-2-thiazoline à 1'iodhydrate de 2~méthylthio-2-imidazoline, on obtient du 5-isopropoxy'carbonylamino-l-/" 1-(2-thiazolin-2-ylamino) éthoxy_7-2-(4*-th.iazolyl)-benzimidazole sous la forme du sel iodhydrate. 10 Exemple 26 6-isopropoxycarbonylantino-1 -Cl -(2-guanidino) éthoxy 7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole Une solution de 2,6 g de 6-isopropoxycarbonylamino-1-(2-aminoéthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole et de 2,78 g de *5 15 sulfate de 2-méthyl-2-thiopseudo-urée dans 50 cm d'éthanol aqueux à 50 i<> est chauffée au reflux pendant 16 heures. Après évaporation du solvant, le résidu est repris dans de l'eau, rendu fortement basique à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux à 50 $ et le mélange est traité par extraction au chloroformes La couche 20 chloroformique est séparée, séchée et on ajoute une petite quantité d'acide nitrique concentré^ Le sel nitrate brut est séparé par filtration et lavé deux fois à l'éther. La recristallisation à partir d'un mélange éthanol-éther donne du 6-isopropoxycarbonyla-mino-1 -if 2 -(2-guanidino) éthoxy_7-2-(1-thiazolyl)-benzimidazole 25 sous la forme du sel de HtTO^, point de fusion 194-196°C. Exemple 27 5-méthoxycarbonylamino-1 rfhdl -biguanido) éthoxy 7-2-(4'~ thiazolyl)-benzimidazole On chauffe au reflux une solution de 2,61 g de 5-30 méthoxy-carbonylamino-1-(2-aminoéthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimi- 3 dazole et de 0,84 g de dicyandiamide dans 100 cm d'eau contenant 12 cm d'acide chlorhydrique concentré pendant une heure. On évapore le solvant à un petit volume et on refroidit. On sépare par filtration le 5-méthoxycarbonylamino-l -2f3 -(1-b iguanido)-35 éthoxy_7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole sous la forme du sel chlorhydrate. 71 07258 35 2085671 Exemple 28 6-méthoxycarbonylamino~1-/~2-fff-amino/ruanidino) éthoxy 7-2-(4'-thiazolyl)—benziraldazole On chauffe au reflux une solution de 6-méthoxythio-5 carbonylamino-1-(2-aminoéthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole, 3 2,61 g, et de 1,04 g de nitroguanidine dans 100 cm d'éthanol pendant 3 heures. 1'évaporation du solvant éthanol donne du 6-méthoxythiocarbonylamino-1 - (itf-nitroguanidino.) -éthoxy__/ -2-(4'-thiazolyl}-benzimidazole. On dissout le produit N-nitro— 10 guanidino dans de 1'éthanol et on le réduit à 1'aide d'un catalyseur à 10 fo de palladium sur carbone jusqu'à ce que 3 moles d'hydrogène soient absorbéeso On élimine le catalyseur par filtration et on évapore sous vide le mélange de réaction. On dissout le résidu dans de 1'éthanol contenant un excès d'acide 15 chlorhydrique anhydre et on dilue la solution à l'aide d'éther pour obtenir du 6-méthoxycarbonylamino-1-/~2-(ïr-aminoguanidino) éthoxy__7~2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole sous la forme du sel dichlorhydrat e. Exemple 29 20 5-méthoxycarbonylamino-1 -/" 2-M . 5-diméthylgp.anidin—2-yl-éthoxy 7— 2-(4'—thiazolyl)-benzimidazole Une solution de 1,3 g de 5-méthoxycarbonylamino-1-(2- •Z aminoéthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole dans 100 cm de chlorure de méthylène est traitée par 50 cm d'une solution dans 25 le chlorure de méthylène de 0,800 mg-d'isothiocyanate de méthyle; Le mélange réactionnel est agité pendant 1 6 heures à la température ambiante; Les solvants sont évaporés à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur du gel de silice. L'élution à l'aide d'acétate d'éthyle donne le 5-méthoxy-carbonylamino-1/~{3 -30 (1-méthylthio-uréido)-éthoxy_7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole. La thio-urée est alcoylée dans de l'acétone chauffée au reflux contenant 1 mole d'iodure de méthyle. L'évaporation du solvant donne le sel chlorhydrate de 5-méthylisothio-uronium brut. On dissout le sel dans de 1'éthanol et on fait barboter un excès 35 de méthylamine dans la solution éthanolique sur un bain-marie bouillant. L'évaporation du solvant éthanol et"la recristallisation du résidu donnent du 5-méthoxycarbonylamino-1-i£"2-(1,3-diméthyl guanidino-2-yl) éthoxy_7_2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole sous la 71 07258 36 2085671 forme du sel iodhydrate. Exemple 50 5-méthoxycarbonylamino- 1-ZT2-L1 -méthyl-2-guanidino) éthoxy 7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole 5 On répète le mode opératoire de l'Exemple 29, à ceci près que le sel de 5-méthylisothio-uronium est traité par de 1'ammoniac■anhydre au lieu de la méthylamine pour donner du 5-méthoxycarbonylamino-1 1-méthyl-2-guanidino) éthoxy_7- 2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole. 10 Exemple 51 5-mé tb oxy carb o nylamino-1 -T 2- ( 5-amino-1 -méthyl-2-guanidino )-éthoxy 7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole le sel de S-isothio-uronium de l'Exemple 29 est chauffé au reflux avec une quantité équimolaire d'hydrazine anhydre dans 15 de l1éthanol pendant 3 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est repris dans du chloroforme ; on fait barboter de l'acide chlorhydrique dans le mélange0 Après dilution à l'éther, le sel dichlorhydrate de 5-méthoxy-carbonylamino-1 -r 2-(3-amino-1 -méthyl-2-guanidino) éthoxy_/-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole est 20 séparé par filtration et purifié. Exemple 52 5-méthoxycarbonylamino-1 2- ( 5-méthoxylamino-1 -méthyl-2-guanidino) éthoxy 7-2-(41-thiazolyl')-benzimidazole On répète le mode opératpire de l'Exemple 51, en utili-25 sant une quantité équivalente de 1-méthylhydrazine à la place de l'hydrazine, pour obtenir du 5-méthoxycarbonylamino-1 -f 2-(5-méthylamino-1-méthyl-2-guanidino) éthoxy__7-2-(4'-thiazolyl)-ben-zimidazole. Exemple 35 30 5-méthoxy carbonylamino-1 -f~~ 2- ( 3-diméthyla.mino-l -méthyl-2-guanidino ) éthoxy 7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole On répète le mode opératoire de l'Exemple 51, en utilisant une quantité équivalente de 1,1-diméthylhydrazine à la place de l'hydrazine, pour obtenir du 5-ffl.éthoxycarbonylamino-l-55 £ 2 -(5-diméthylamino-1-methyl-2-guanidino)-éthoxy_7~2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole. 71 07258 37 2085671 Exemple 54 5-méthoxycarbonylamino-1 r£Z=ll « 5-diméthyl-1 -diméthylamino-2-guanidino ) éthoxy 7-2-( 4 ' -thiazolyl )-benzjjaidazole On répète le mode opératoire de l'Exemple 31, en uti-5 lisant une quantité équivalente de 1,1,2-triméthylh.ydrazine à la place de l'hydrazine, pour obtenir du 5-méthoxycarbonylamino-1-/~2-(1,3-diméthyl—1-diméthylamino—2-guanidino) éthoxy_/-2-(4'~ thiazolyl)-benzimidazole• Exemple 55 10 6-éthoxycarbonylamino-1-(2-chloroéthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole On chauffe au reflux une solution de 500 mg de 6-éthoxy-carbonylamino-1-(2-hydroxyéthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole de l'Exemple 17 et 1 cm^ de chlorure de thionyle dans 10 crn^ de 15 chlorure de méthylène pendant 1 heure. On évapore le solvant et on recristallise le résidu à partir d'acétate d'éthyle pour obtenir du 6-éthoxycarbonylamino—1-(2-chloroéthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole.• N'importe quel 1-hydroxy-alcoxy inférieur-benzimidazole 20 désiré substitué en position 5 ou 6, préparé comme à l'Exemple 17 par la réaction du 1-hydroxybenzimidazole correspondant avec un halogéno-alcanol inférieur, peut être chloré par la technique décrite ci-dessus pour donner le dérivé 1-chloro-alcoxy inférieur. Exemple 56 25 1-f2-méthylaminoéthoxy)-2-f 4f-thiazolyl)-benzimidazole On chauffe une solution de 525 mg de 1-(2-chloroéthoxy)-2-(4'-thiazoly1)-benzimidazole et de 73 mg de méthylamine dans 5 cm^ d'éthanol au bain-marie bouillant pendant 2 heures. On évapore le solvant et on recristallise le résidu à partir d'hexane 30 pour obtenir du 1-(2-méthylaminoéthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzi-midazole. Une quantité équivalente de n'importe quelle alcoylamine inférieure désirée peut être substituée à la méthylamine utilisée ci-dessus pour introduire le groupe (alcoyle inférieur) 35 amino-alcoxy inférieur désiré à la position 1. Exemple 57 5-mothoxycarbonylamino-1-/"2-(1,2-dlmétbyl-2-guanidino)-éthoxy-2—(4'-thiazolyl)-benzimidazole 71 07258 38 2085671 Selon le mode opératoire de l'Exemple 29, on fait réagir du 5-méthoxycarbon2/laniino-1 -(2-méthylaminoéthoxy)-2- ( 4 ' -thiazolyl)-benzimidazole avec de l'isothiocyanate de méthyle pour obtenir du 1 -ZI* -(1,3-diméthylthio-uréido) othoxy_7-2-(41-thia-5 zolyl)-benzimidazole. On alcoyle la thio-urée à l'aide d'iodure de méthyle pour obtenir le sel. iodhydrate de S-méthylisothio-uronium brut et on'le traite par l'ammoniac anhydre comme dans les Exemples 29 et 30 pour obtenir du 5-méthoxycarbonylamino-1 -£2-(1,2-diméthyl-2-guanidino)-éthoxy_7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole. 10 Exemple 58 5-mé thoxycarbonylamino-1 rC 2-(l,2,5 —triméthy1-2-guanidino)-éthoxy 7-2-(41-thiazolyl)-benzimidazole On répète le mode opératoire de l'Exemple 37» en utilisant de la méthylamine à la place de l'ammoniac, pour obtenir du 15 5-méthoxycarbonylamiho-1 -r2-(i,2,5 -triméthyl-2-guanidino ) éthoxy__7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole. Exemple 59 5-méthoxycarbonylamino-1 -r 2 -f5-amino-1.2-diméthyl—2-guanidino) éthoxy 7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole 20 Selon le mode opératoire de l'Exemple 51, on fait réagir le sel de S-méthylisothio-uronium de l'Exemple 37 avec de l'hydrazine pour obtenir du 5-méthoxycarbonylamino-1-/~2-(5-amino—1,2-diméthyl-2-guanidino) éthoxy_/-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole. Exemple 40 25 5-méthoxycarbonylamino-1 -r2-n .2-diméthyl-5-méthylamino-2-guanidino) éthoxy 7-2-f4'-thiazolyl)-benzimidazole Selon le mode opératoire de l'Exemple 51, on fait réagir le sel de S-méthylisothio-uronium de l'Exemple 57 avec une quantité équivalente de 1-méthylhydrazine à la place de l'hydrazine pour 50 obtenir du 5-méthoxycarbonylamino-1-£"2-(1,2-diméthyl-5-méthylamino-2-guanidino) éthoxy_7—2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole. Exemple 41 5-méthoxycarbonylamino- l-f2— (1t2 -diméthyl-2-diméthylamino-2-guanidino) éthoxy 7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole 35 Selon le mode opératoire de l'Exemple 31, on fait réagir le sel de S-méthylisothio-uronium de l'Exemple 37 avec une quantité équivalente de 1,1-diméthylhydrazine à la place de l'hydrazine pour obtenir du 5-méthoxycarbonylamino-1-£2-(1,2-diméthyl-2- 71 07258 2085671 diméthylamino-2-guanidino) éthoxy_7-2-(41-thiazolyl)-benzimidasole. Exemple 42 5-méthoxy CP.rbony lamino—1—/*" 2—( 1 ,2,5-triHiéthyl-l -dimétbyl—asnino— 2-guanidino ) éthoxy 7-2- ( 41 -thiazolyl)-benzimidazole 5 Selon le mode opératoire de l'Exemple 31, on fait réagir le sel de S-méthylisothio-uronium de l'Exemple 37 avec une quantité équivalente de 1,1-diméthylhydrazine à la place de l'hydrazine pour obtenir du 5-méthoxycarbonylamino-1 2-( 1,2-diméthyl-2-diméthylamino-2-guanidino) éthoxy_7-2-(4'thiazolyl)-benzimidazole 10 Exemple 45 5-méthoxycarbonylamino-1—/ 2—Ç1.2,5-triméthyl-1-diméthyl-amino-2-guanidino) éthoxy 7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole Selon le mode opératoire de l'Exemple 29, on fait réagir du 5-méthoxycarbonylamino-1 -(2-aminoéthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-15 benzimidazole avec une quantité équivalente de chlorure de dimé-thylthiocarbamoyle à la place de 1'isothiocyanate de méthyle pour obtenir du 5-méthoxycarbonylamino-1 -(3,3-diméthylthio-uréido) éthoxy__7-2-(4 '-thiazolyl)—benzimidazole. On alcoyle la thio-urée avec de l'ioduré de méthyle pour obtenir le sel iodhydrate de S-20 méthylisothio-uronium brut et on traite ce dernier par l'ammoniac anhydre comme dans les Exemples 29 et 30 pour obtenir du 5-méthoxycarbony lamino-1 -£ 2- ( 1 ,1 -diméthyl-2_guanidino) éthoxy_J7-2-( 4 '-thiazolyl)-benzimidazole. Exemple 44 25 5-mé thoxycarbonylamino-1 -triméthy1-2-guanidino)-éthoxy7- 2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole On répète le mode opératoire de l'Exemple 45, en utilisant de la méthylamine à la place de l'ammoniac pour obtenir du 5-méthoxycarbonylamino-1 -Z~2-(1,1,5 -triméthy1-2-guanidino) éthoxy/-50 2-(41-thiazolyl)-benz imidaz ole. Exemple 45 5-méthoxyamino-1-/~2-(3-amino-1.1-diméthy1-2-guanidino)-éthoxy 7-2-f 4'-thiazolyl)-benzimidazoie Selon le mode opératoire de l'Exemple 31, on fait réagir 35 le sel de S-méthylisothio-uronium de l'Exemple 43 avec de l'hydrazine pour obtenir du 5-méthoxycarbonylamino-1 '£ 2 -(3~amino-1,1-diméthy1-2-guanidino) éthoxy_/-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole• 71 07258 40 2085671 Exemple 46 ' ' 5-mé thoxy carb onylarnino-1 ,1 -diméthyl-2-ffuanidino) éthoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole Selon le mode opératoire de l'Exemple 31 , on fait réagir 5 le sel de S-méthylisothio-uronium de l'Exemple 43 avec une quantité équivalente de 1-méthylhydrazine à la place de l'hydrazine pour obtenir du 5-méthoxycarbonylamino- i-r 2—(3-méthylamino-1, 1-diméthy1-2-guanidino) éthoxy__7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole. Exemple 47 10 5-méthoxycarbonylamino-1-/"2-(5-diméthylamino-1.T-diméthyl-2-guanidino) éthoxy 7-2-(4'-thiazolyl) -b enzimidazoie Selon le mode opératoire de l'Exemple 31, on fait réagir le sel de S-méthylisothio-uronium de l'Exemple 43 avec une quantité équivalente dé 1,1-diméthylhydrazihe à la place de l'hydrazine 15 pour obtenir du 5-méthoxycarbonylamino-1 "Z"2 -(3-diméthylamino-1,1— diméthy1-2-guanidino) éthoxy__7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole. Exemple 48 5-méthoxycarbonylamino-1 ■~Z*"2-(1 ? 1 t2 -triméthy1-2-diméthyl-amino-3-guanidino) éthoxy 7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole 20 Selon le mode opératoire de l'Exemple 31, on fait réagir le sel de S-méthylisothio-uronium de l'Exemple 43 avec une quantité équivalente de 1,1,2-triméthylhydrazine à la place de l'hydrazine pour obtenir du 5-méthoxycarbonylamino-1 -£2-0,1,2-triméthyl—2-diméthylamino—3—guanidino) éthoxy_7-2-(4'-thiazolyl)-25 benzimidazole. Exemple 49 6-isopropoxycarbonylamino-1-/~2-(H-méthyl-H'-formamidino)éthoxy 7— 2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole On mélange 1,04 g de 6-isopropoxycarbonylamino-1-30 (2-aminoéthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole, 0,888 g d'ortho-formiate d'éthyle d et 0,026 g de dichlorohydrate de 6-isopro-poxycarbonylamino-1-(2-aminoéthoxy)-2-(4 *-thiazolyl)-benz imidazole et on chauffe au reflux avec une colonne de distillation attachée. On sépare par distillation fractionnée 1'éthanol qui est produit. 35 Quand la distillation de 1'éthanol est complète, on évapore sous vide l'orthoformiate de triéthyle en excès. Le résidu est de 1'éthyl-N-/~2-(4'-thiazolyl)-6-isopropoxycarbonylaminobenzimidazol-î-yloxyéthyl_/-formimidate et est utilisé sans autre purification 71 07258 41 2085671 dans l'étape suivante. On dissout le. résidu dans du benzène et, tout en chauffant au bain-marie bouillant, on fait barboter de la méthylamine anhydre dans le mélange de réaction. Après 1/2 heure , le 5 solvant est éliminé sous vide et le résidu est çhromatogrs,phié sur du gel de silice. On élue à l'aide de diverses quantités de solvant (mélanges, allant de 1 f» de méthanol et 99 f° de chloroforme à 10 # de méthanol et 90 fo de chloroforme), pour obtenir du 6-isopropoxycarbonylamino-1 -£2 - (H'-méthyl-H"' -f or mamidino ) 10 éthozy__/-2- ( 4 ' -thiazolyl)-benzimidazole. Exemple 50 6-isopropoxycarbony lamino-1 2-K-méthyl-H'-acétamidino)éthoxy 7-2—C 4'-thiazolyl)-benzimidazole En faisant réagir du 6-isopropoxycarbonylamino-1-(2-15 aminoéthoxy)—2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole avec de l'ortho- acétate de triéthyle comme à l'Exemple 49, on obtient le produit intermédiaire éthyl-ÎT-/" 2-(4'-thiazolyl)-6-isopropoxycarbonylamino-benzimidazol-1-yloxyéthyl_/-acétimidate qui est mis à réagir avec de la méthylamine comme dans l'Exemple 49 pour donner du 6-isopro-20 poxycarbonylamino-t£ 2- (îT-méthyl~îî ' -acétamidino ) éthoxy__7-2-(4'-thiazoly1)-benzimidazoie. Exemple 51 6-isopropoxycarbonylamino-1 -/*" 2-( ftT,H-diméthyl-IT-f or mamidino ) éthoxy 7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole 25 On fait réagir du 6-isopropoxycarbonylamino-1-(2- amino-éthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole avec de l'ortho-formiate de triéthyle comme dans l'Exemple 49, mais en faisant barboter de la diméthylamine .au lieu de la méthylamine pour obtenir du 6-isopropoxycarbonylamino-1 -£~2-(î!,ÏP-diméthyl-îî-f ormamidino ) 30 éthoxy_7-2-(41-thiazolyl)-benzimidazole. Exemple 52 6-isopropoxycarbonylamino-1 -Z"2 - fl'T, N ' -dimé thyl-N '-acétamidino ) éthoxy. 7-2— ( 4 ' -thiazolyl)-benzimidazole On fait réagir du 6-isopropoxycarbonylamino-1-(2-amino-35 éthoxy)-2-(4'-thiazolyl)'-benzimidazole. et de l'ortho-acétate de triéthyle comme dans l'Exemple 49 et on fait barboter de la diméthylamine au- lieu de la méthylamine pour obtenir du 6-isopropoxycarbony lamino-1 -r 2 - ( 5T, ÎT ' -diméthyl-îî ' -ac é t amidino ) éthoxy_7 ~ 71 07258 42 2085671 2- ( 4 ' -thiazolyl)-benzimidazole . Exemple 53 6-isopropoxycarbonylanino—1 rtg -N~formamidino) éthoxy 7-2-(4'-thiaz olyl)-h enzimidazole 5 On fait réagir du 6-isopropoxycarbonylamino-1-(2- amino-éthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole comme dans l'Exemple 49 avec de l'orthoformiate'de triét'hyls, mais on fait barboter de l'ammoniac au lieu de la méthylamine pour obtenir du 6-isopr op oxycarbonylamino-1 -r2 -ÏT-formamidino) éthoxy_7-2-(4'-10 thiazolyl)-benzimidazole. _ Exemple 54 6-isopropoxycarbonylamino-1 -(N-acétamidino) éthoxy 7-2-(4'~thiazolyl)-benzimidazole On fait réagir du 6-isopropoxycarbonylamino-1-(2-amino-15 éthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzipidazole avec de 1'ortho-acétate de triéthyle comme dans l'Exemple 49» mais on fait barboter de l'ammoniac au lieu de la méthylamine pour obtenir du 6-isopropoxy-carbonylamino-1 -Z"2 -(N-acétamidino) éthoxy-2-(4'-thiazolyl^benzimidazole • 20 Exemple 55 5-isopropoxycarbonylamino—1-/"2-(F-acétamidino) éthoxy 7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole On dissout 1 ,04 g de 1-(2-aminoéthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole et 0,500 g de chlorhydrate d'éthylacétimidate dans 25 20 cm d'éthanol. On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 16 heures. On évapore le solvant et on triture le résidu avec de l'éther. On sépare le produit sous la forme du sel chlorhydrate par filtration et on le lave à l'éther. On met la matière en suspension entre du chloroforme et un mélange de glace 30 et d'eau et on traite par de l'hydroxyde de sodium à 50 fo, On sépare la couche organique, on la sèche et on l'évaporé pour obtenir du 5-isopropoxycarbonylamino-1 -Z"2 -(ll-aeé tamidino) éthox^/-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole. Exemple 56 * -' 3 5 5-isopropoxycarbony lamino-1 ~/~ 2- ( N-méthyl-N-acét amidino ■) éthoxy 7 -2- ( 4 ' -thiazolyl)-benzimidazole ■ - -- On fait réagir 1 ,05 g' de' 1- (2-méthy lamino éthoxy ) -2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole comme dans l'Exemple 55 pour donner 71 07258 43 2085671 du 5-isopropoxycarbonylamino-1 -Z*2 - ( K-raé thyl-N-ac et amidino ) -éthoxy_>7-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole. D'une manière similaire, si on substitue 475 mg de chlorhydrate de formimidate d'éthyle au chlorhydrate d'acéti-5 midate d'éthyle, le produit est le 5-isopropoxycarbonylamino-1 -/~5-(ll-méthy 1-N-formamidino ) éthoxy_/-2-( 4 ' -thiazolyl)-benzimidazole. Exemple 57 - 6-éthoxycarbonylamino-1 -areidineméthoxy-2- ( 4 ' -thiazolyl)-10 benzimidazole On agite 1,0 g du 6-éthoxycarbonylamino-1-cyanométhoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole de l'Exemple 18 dans 150 cm de solution éthanolique d'acide chlorhydrique à 0°C pendant 1*6 heures0 On dilue à l'éther le mélange de réaction et on sépare le. préci-15 pité par filtration pour obtenir du dichlorhydrate d'éthyl-6- éthoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol-1-yloxy-acéti-midate. Sans autre purification, on chauffe une solution éthanolique de l'acétimidate obtenu ci-dessus au bain-marie .bouillant 20 et on fait barboter de l'ammoniac anhydre à travers la solution pendant une heure. On évapore le solvant et on recristallise le résidu à partir d'éthanol pour obtenir du 6-éthoxycarbonylamino- 1-amidinométhoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole sous la forme du sel dichlorhydrate. 25 Exemple 58 6-éthoxycarbonylamino-1-(OT-méthylamidinométhoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole Selon le mode opératoire de l'Exemple 57, on traite de 1'éthy1-6-éthoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol-1-30 yloxyacétimidate par de la méthylamine à la place de l'ammoniac pour obtenir du 6-éthoxycarbonylamino-1-(ïT-méthylamidinométhoxy)- 2-(4'-thiazolyl)-benzimidazoie. Exemple 59 6-éthoxycarbonylamino-1-(H.R-diméthylamidinométhoxy)-2-C 4'-35 thiazolyl)-benzimidazole Selon le mode opératoire de l'Exemple 57, on fait réagir de 1'éthyl-6-éthoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol-1-yloxyacétimidate avec de la diméthylamine à la place de l'ammoniac 71 07218 44 2085671 pour obtenir du ô-éthoxycarbonylamino-l-CïTjIJ-àiméthylamidino-éthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole» Exemple 60 5-isopropoxycarbonylanino-1 - ( ÎT. If-dimé thylamidino éthoxy) -2- ( 41 -5 thiazolyl)-benzimidazole - - On chauffe au.reflux une solution acétonique de 5-iso- s. propoxy carbonylamino-1 - (îT-mothylamidinomé thoxy )-2-( 41-thiazolyl )-benzimidazole avec une quantité équimolaire d'iodure de méthyle pendant 12 heures. On évapore le solvant et on recristallise le 10 résidu à partir d'éthanol pour obtenir du 5-isopropoxycarbonylamino- 1-(N,Bf -diraéthylamidinométhoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole sous la forme du sel iodhydrate. Exemple 61 5-isopropoxycarbonylanino-1 - ( IT. IT, N ' -triméthylamidinométhoxy ) - 2—( 4 ' —thiaz olyl)-benz imidaz oie. Selon le mode opératoire de l'Exemple 60, on fait réagir du 5-isopropoxycarbonylamino-1 -(H,ïT-diméthylamidinométhoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole avec de l'iodure de méthyle pour obtenir du 5-isopropoxycarbony lamino-1 — (îTjlTjîT' -triméthy lamidino-méthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole sous la forme du sel iodhydrateo Exemple 62 5-isopropoxycarbanylamino—1-(R. If'-diméthylamidinométhoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benz imidazole Selon le mode opératoire de l'Exemple 60, on fait réagir 2 équivalents molaires d'iodure de méthyle avec du 5-isopropoxycarbony lamino-1 -amidinométhoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole. Une cristallisation fractionnée donne du 5-isopropoxycarbonylamino-1 - ( ÎT, Rî-dimé thy lamidinomé thoxy ) -2- ( 4 ' -thiazolyl) -benzimidazole • Exemple 63 5-isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol-1-yloxyméthvl méthylsulfone On ajoute 1,32 g d'acide métachloroperbenzoïque à 85 % à 0,9 g de sulfure de méthyle et de 5-isopropoxycarbonylamino-35 2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol-1-yloxyméthyle préparé comme dans ■5 l'Exemple 6 dissous dans 40 cm de chloroforme à 0°C. On agite le mélange à la température ambiante pendant toute une nuit. On soumet la solution à une extraction par du bicarbonate de sodium 15 20 25 30 71 07258 45 2085671 aqueux et on sépare la couche organique. On évapore le solvant sous vide. On recristallise le résidu à partir de benzène pour obtenir de la 5-isopropoxycarbonylaraino-2-(4'-thiazolyl)-benziïîii— dazol-1-yloxymdthyl méthylsulfone purifiée,, 5 Exemple 64 5-isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol-1- yloxyméthyl méthylsulfoxyde A une solution refroidie de 4,0 g de sulfure de méthyle et de 5-isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol-1- 3 10 yloxyméthyle préparé comme à l'exemple 6 dans 100 cm de chloroforme, on ajoute 2,85 g d'acide raéta-chloroperbenzoïque à 85 f°* On agite la solution résultante à la température ambiante pendant 12 heureso On soumet le mélange de réaction à une extraction par du bicarbonate de sodium aqueux et on sépare la couche organiquet 15 Après séchage et évaporation du solvant, on recristallise le résidu à partir d'acétate d'éthyle pour obtenir du 5-isopropoxy-carbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol-1-yloxyméthyl méthylsulf oxy de. Exemple 65 20 Phosphate de 6-isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimi-dazol~1-yloxyéthyle On mélange 1 g de 6-isopropoxycarbonylamino-2-(4f-thiazolyl)-1-(2-hydroxyéthoxy)-benzimidazole, 5,5 g d'anhydride d'acide phosphorique et 6,85 g d'acide orthophosphorique. On 25 agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On noie le mélange de réaction dans l'eau et on sépare le précipité par filtration pour obtenir du phosphate de 6-isopropoxycarbony1-amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol-1-yloxyéthyle. Exemple 66 30 Diéthylphosphate de 6-isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol-1-yloxyéthyle On dissout 2,4 g de 6-isopropoxycarbonylamino-1-(2-hydroxy) éthoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole préparé en utilisant le mode opératoire général de l'Exemple 17 dans 20 cm de pyridine 35 sèche, maintenue à 0°C..On ajoute goutte à goutte 1,71 g de : chlorure de diéthylphosphoryle tout en maintenant une température de 0°0 à 5°C. Après la fin de l'addition, on agite à la température ambiante pendant 2 heures, on dilue à l'eau, on traite par 7,1 07258 46 2085671 extraction au chloroforme et on évapore l'extrait chloroformique séché. On chromatographie le résidu sur du gel de silice et on élue à l'aide d'acétate d'éthyle pour obtenir du diéthylphosphate de 6-isopropoxycarbonylamino-2—(4'-thiazolyl)-benzimidazol—1-5 yloxyéthyle pur. Exemple 67 5-isopropoxycarbonylamino-1-méthoxy—2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole On mélange 0,01 mole de 1-hydroxy-5-isopropoxycarbonyl- amino-2-(4,-thiazolyl)-benzimidazole d'ans 25 cm de diméthyl-10 formamide. On ajoute en petites quantités 0,011 mole d'hydrure de sodium; On agite pendant 15 minutes et ensuite on ajoute 0,011 mole d'iodure de méthyle. On agite à la température ambiante pendant 20 heures. On verse le mélange de réaction dans de l'eau pour précipiter le produit. Après purification, on identifie le 15 5-isopropoxycarbonylamino-1-méthoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole, point de fusion 123-125°C. D'une manière similaire, l'utilisation d'iodure d'éthyle ou d'iodure de n-propyle donne du 5-isopropoxycarbonylamino-1-éthoxy-2-(4'-thiazolyl)~benzimidazole ou du 5-isopropoxycarbony1-20 amino-1-n-propoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole, respectivement. Exemple 68 6-isopropoxycarbonylamino-1-méthoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole En utilisant la même réaction générale que décrit dans l'Exemple 67, en substituant du 6-isopropoxycarbonylamino-1-25 hydroxy-2-(4l-thiazolyl)-benzimidazole dans la réaction avec de l'iodure de méthyle, on prépare le produit, le 6-isopropoxycarbony lamino-1 -méthoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole, point de fusion 171-172°C. Exemple 69 30 6-méthoxycarbonylamino-1-carbométhoxyméthoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole On fait réagir 3,48 g de 1-hydroxy-6-méthoxycarbonyl-amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole dans 30 cm de diméthylformamide sec dans 4,5 g d'une dispersion à 5 $ d'hydrure de 35 sodium dans de l'huile à la température ambiante„ Après agitation pendant 15 minutes, on ajoute 1,68 g de bromo-acétate de méthyle dans 5 cm de diméthylformamide sec. Le mélange résultant est chauffé pendant 2 heures au bain-marie bouillant. Après refroi 71 07258 .47 2085671 3 dissement, on verse le mélange dans 300 cm d'un mélange de glace et d'eau, le produit précipité est recueilli par filtration. Après recristallisation à partir de méthanol, le produit, le 6-méthoxycarbonylamino-1-carbométhoxyméthoxy-2-(4'-thiazolyl)-5 benzimidazole, est recueilli sous la forme du produit de solvatation avec le méthanol, point de fusion 76°C, déc. Exemple 70 6-mé thoxycarb onylamino-1 -carboxyméthoxy—2-(4'-thiazolyl)-bensimidazole 10 7 g du produit obtenu dans l'Exemple 69, le 6-méthoxy- carbonylamino-1-carbométhoxyméthoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole, sont mis en suspension dans 120 cm d'une solution aqueuse à ■Z 5 i" de méthanolo On ajoute 0,775 g de ITaOH dans 5 cm d'eau, le mélange est chauffé au reflux pendant 20 minutes, la solution 15 est refroidie et acidifiée à 1.'acide acétique au pH 4. Un produit précipite, qui est filtré et purifié. Il est identifié comme étant du 6-méthoxycarbonylamino-1-carboxyméthoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole, point de fusion 217-219°C. En opérant comme dans les deux Exemples ci-dessus, on 20 prépare les composés suivants : 6-isopropoxycarbonylamino-1-car-bométhoxyméthoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole, point de fusion 151-153°C ; 6-éthoxycarbonylamino-1-carbométhoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole, point de fusion 177-179°C, déc ; 6-éthoxycarbonylamino-1 -(oC -carboxypropoxy)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole, 25 point de fusion 196-198°C j 6-éthoxycarbonylamino-1-carbométhoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole. . , Exemple 71 6-isopropoxycarbonyla.mino-1-hydroxy-2-( 4'-thiazolyl)-benzimidazole Cet exemple illustre un autre procédé de préparation 30 du composé décrit dans l'Exemple 3. A. I\T-(2,4-dinitrophényl) aminométhy1-4-thiazole A une suspension de 268 g de 1-chloro-2,4-dinitrobenzène dans 2400 cm^ d'éthanol absolu, on ajoute une solution de 161 g de 4-aminométhyl-thiazole et de 188 cm de triéthylamine dissous 35 dans 750 cm^ d'éthanol absolu, le mélange est chauffé au reflux pendant 2 he\ires 1/2, refroidi, et les matières solides sont séparées par filtration. Le gâteau de filtration est lavé et purifié, et le produit est identifié comme étant du E-(2,4- 71 07258 48 2085671 dinitrophényl)aminoéthy1-4-thiazole, point de fusion 146-147°C. B. Sel de sodium de 2-(4'-thiazolyl)-6-nitro-1-hydroxybenzinii-dazole On ajoute 103 g du produit préparé en À une solution . 3 5 de 10,3 g de NaOH solide dans 2600 cm de méthanol. La suspension est chauffée au reflux pendant 3 heures. Les matières solides précipitées sont filtrées, lavées et utilisées dans l'étape suivanteo 0. 1 -méthoxvméthoxy-6-nltro-2-(4 '-thiazolyl)~"benzlïïiidazole 10 A une suspension refroidie de 228 g du produit de 3 l'étape B dans 1650 cm de diméthylformamide sec, on ajoute goutte à goutte 80,5 g d'oxyde de chlorométhyle et de méthyle. La bouillie résultante est agitée à la température ambiante pendant 3 heures. Le mélange est dilué à l'aide de 1700 cm d'un mélange 15 de glace et d'eau et laissé a vieillir pendant 15 minutes. Le précipité est séparé par filtration et lavé. Après séchage à poids constant et recristallisation, on obtient le produit, le 1-méthoxyméthoxy-6-nitro-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole, point de fusion 170-172°C. 20 D. 1-méthoxyméthoxy-6-amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole Une suspension de 252,5 g du produit préparé dans 3 l'étape C dans 50 cm d'éthanol absolu est mélangée avec 82 g de catalyseur à 5 de ruthénium sur carbone et hydrogénée sous une pression de 2,8 kg/cm tandis qu'on agite. Quand il n'y a plus d'hydrogène consommé dans la réaction, le catalyseur est éliminé par. filtration et le solvant est évaporé. Le résidu .sec est recristallisé à partir d'éthanol pour donner du 1-méthoxyméthoxy-6-amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole, point de fusion 144-146°C. E. 1-méthoxyméthoxy-2-(4'-thiazolyl)-6-isopropoxycarhonylamino-benzimidazole A une solution de 89,5 g du produit préparé dans 3 l'étape D daïis 1000 cm de pyridine sèche refroidie à 5°C, on ajoute goutte à goutte ^7,6 g de chloroformiate d'isopropyle. Après l'addition, on laisse réchauffer le mélange à la température ambiante, on l'agite pendant 1 heure et on le verse dans un mélange de glace et d'eau. Après extraction au chloroforme, la fraction chloroformique est évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur du gel de silice. On recueille le produit pur, 25 30 35 71 07258 49 2085671 le 1 -méthoxyméthoxy-2- ( 4 '-thiazolyl)-6-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole, point de fusion 124-125,5°C. F. 6-isopropoxycarbonylamino-1-hydroxy-2-f4'-thiazolyl)-b e nz imidaz oie 5 204 g du produit préparé dans l'étape E et 454 g de pyridine-HCl sont chauffés à 100°0 pendant 4 heures, le solvant est éliminé sous vide et le résidu est agité avec 4,5 litres de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, à la température ambiante pendant 15 minutes. La matière solide précipitée est 10 séparée par filtration, lavée et recristallisée à partir d'éthanol. Le produit est recueilli sous la forme du produit de solvatation avec 1'éthanol, point de fusion 154°C, avec décomposition à 185°0. Le produit pur a un point de fusion de 178-181°C. Quand le composé 6-méthoxycarbonylamino-1-hydroxy-2-15 (4f-thiazolyl)-benzimidazole est préparé d'une manière analogue il a un point de fusion de 191°C, déc. On peut aussi préparer les composés suivants en utilisant les modes" opératoires décrits ci-dessus : hydrate de iodhydrate de 1 -Z-2 -(2-thiazoliny lamino 20 éthoxy_7-2-(4'-thiazolyl)-6-isopropoxycarbonylamino-benzinidazole, point de fusion 96°C, déc ; sel de 2,2-iminodiéthanol d'acide 2-£2-(4'-thiazolyl)- 5-isopropoxycarbonylaraino-benzimidazol-1-yl_7-oxyétbylsulfo-nique, matière solide amorphe ; . 25 13-(2-imidazolin-2-yl)-propoxy_7-2-(4'-thiazolyl)- 6-isopropoxycarbonylamino-benzimidazoie, matière solide amorphe ; 1 - ( IT, KT-diméthylamino éthoxy )-2- ( 4 ' -thiazolyl) -6-isopropoxycarbony lamino-benzimidazole, point de fusion 91-93°C ; 1-£"lT-2-thiazolyl)-6-isopropoxycarbonyla!nino-benzimidazol-30 1-yl-éthoxyformimidoyl_7diéthylamine, matière solide amorphe ; 1-mé.thylthiométhoxyr-2-( 4.'-thiazolyl)-6-isopropoxycarbony lamino-benzimidazole, matière solide amorphe ; i-rp-(p -hydroxyéthylamino-éthoxy_7-2-(4'-thiazolyl)-6-isopropoxycarbonyalmino-benzimidazole, point de fusion 70°C, 35, déc - î . . 1-/~2-(ïT-morpholino) éthoxy_/-2-(41-thiazolyl)-6-isopro-poxycarbonylamino-benzimidazoie, point de fusion 67-69°C, déc ; 1 -£"2~(bi.s-2-hydroxyéthyl) aminoéthoxy_J/-2-(4'-thiazoly)- 71 07258 50 2085671 6-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole, point de fusion 129-131°G ; 12-(ïï-phtalimido) éthoxy_7-2-(41-thiazolyl)-6-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole, point dé fusion 188-5 189°C ; nitrate de 1-/~2-(guanidino) éthoxy_7-2-(41-thiazo-lyl)-6~isopropoxycarbonylamino-benzimidazole, point de fusion 190-193°C ; iodhydrate de 1-[~ (2-imidazolin-2-yl)-2-aminoé thoxy_7-10 2-(4'-thiazolyl)-6-is opropoxycarhonylamino-benzimidaz oie , p oint de fusion 213-215°C ; 1-(6-aminohexyloxy}-2-(4'-thiazolyl)-6-isopropoxycar-bonylamino-benzimidazole. 2H01.éthanolate , point de fusion 165°C, déc j 15 1-carboxamidométhoxy-2-(41-thiazolyl)-6-isopropoxycar bonylamino-benzimidazole , point de fusion 155°C, déc ï 1 -n-heptanolyloxy-2-(4'-thiazolyl)-6-isopropoxycarbo-nylamino-bexizimidazole, point de fusion 83-86°C, déc ; 1-lauroyloxy-2-(4 *-thiazolyl)-6-is opropoxycarbonyl-20 amino-benzimidazole, point de fusion 70-73°G ; hémi-éthanolate de méthiodure de 1-(j3-diméthylamino-éthoxy)-2-(41-thiazolyl)-6-éthoxycarbonylamino-benzimidazole, point de fusion 69°C, déc ; sulfate de 1 -£ 2 - ( 41 - thiaz olyl ) -2-é thoxy carb onylam i ri o-25 benzimidazole_7, point de fusion 244-245°C ; 1-acétoxy-2-(41-thiazolyl)-6-éthoxycarbonylamino— benzimidazole, point de fusion 164-167 °C ; 1-((3-méthylaminoé thoxy)-2-(4f-thiazolyl)-6-éthoxy-carbonylamino-benzimidazoie, point de fusion 118-126°G ; 30 1-(2~aminoéthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-6-méthoxy-carbonyl- amino-benzimidazole dichlorhydrate, point de fusion 190°C, déc ; 1-(2-aminoéthoxy)-2-(4 »-thiazolyl)-6-isopropoxycarbonyl-aminobenzimidazole dichlorhydrate, point de fusion 215°C, déc ; sel de 2,2'-iminodiéthanol d'acide 2-£2 -(4'-thiaz olyl)-35 6-isopropoxycarbonylamino-benzimidazol-1-ylJoxyéthylsulfonique, point de fusion 151-157°C ; 1-(2-hydroxyéthoxy)-2-(4'-thiaz olyl)-6-éthoxycarbonyl-amino-benzimidazole, point de fusion 186-189°C ; 71 07258 51 2085671 1 -dimé thylaminoé thoxy-2 - ( 41 -thiazolyl) -6-éthoxy-carbonylamino-benzimidazole, point de fusion 91-96°C ; 1-diméthylaminopropoxy-2-C 4'-thiazolyl)-6-éthoxycar-bonylamino-benziraidazole, point de fusion 121-123°C ; 5 chlorhydrate de 1-(2-aminoéthoxy)-2-(4'-thiazolyl)-6- éthoxycarbonylamino-benzimidazole, point de fusion 183-184°0 ; 1 -hydroxy-2-(41-thiazolyl)-6-benzamido-ben zimidazoie, point de fusion 260°C, déc ; 2-/~2-(4'-thiaz olyl)-6-éthoxycarbonylamino-benzimidazol-10 1 -yl__7éthoxysulfonate de sodium, point de fusion 273-274°C, déc ; chlorhydrate de 1-(3-aminopropoxy)-2-(41-thiazolyl)-6-éthoxycarbonylamino-benzimidazole, point de fusion 210-212°C ; 1 -méthyl-2-(41 -thiaz olyl ) - 6-is opr op oxycarbonylaniino-benzimidazoie, point de fusion 215°C î 15 1-/"oc-carboxy) propoxy_7-2- (4 ' -thiazolyl) -6-éthoxy- carbonylamino-benzimidazole, point de fusion 196-1 98°C ; 1 -carb oxymé thoxy-2-(41-thiazolyl)-6-éthoxycarbonyl-amino-benzimidazole, point de fusion 177-179°C, déc ; 1-carboxyméthoxy-2-(4'-thiazolyl)-6-méthoxycarbonyl-20 amino-benzimidazole, point de fusion 217-219°C ; et 1-hydroxy-6-éthoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole, point de fusion 140-145°C, déc. 71 07258 52 2085671 REYENDIO ATIONS 1 » Des composés de formule : R4 _ c - N V-R (D X 1! dans laquelle le radical - 0 - N - est dans la position 5 5 où 6 et les symboles X, R^, R2, R^ et R^ ont les significations suivantes : X représente 1*oxygène ou le soufre ; R^ représente un noyau hétéro-aromatique monocyclique pentagonal contenant de 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène, 10 le soufre et l'azote ; X R, « t5 quand le radical R^ - C - N - est dans la position 5* représente un groupe alcényloxy, carboxy-alcoxy inférieur et ses esters d'alcoyles inférieurs, amino-alcoxy inférieur 15 contenant de 2 à 6 atomes de carbone dans la portion alcoxy et ses dérivés îî-alcoyle inférieurs, N,N-dialcoyle inférieurs et halogénures de tri-alcoyl inférieur-ammonium, phosphono-alcoxy inférieur et ses esters d'alcoyle inférieurs, phosphato-alcoxy inférieur et ses esters d'alcoyle inférieurs, 20 (alcoyl inférieur)thio-alcoxy inférieur et ses dérivés sul-foxyde et sulfone, sulfo-alcoxy inférieur, C-amidino-alcoxy inférieur et ses dérivés - et Ng-alcoyle inférieurs, N-amidino-alcoxy inférieur dans lequel la portion amidino est dérivée d'un acide aleanoïque inférieur et ses dérivés U-25 alcoyle inférieurs, biguanido-alcoxy inférieur, guanidino- alcoxy inférieur et ses dérivés et îl^-alcoyle inférieurs, aminoguanidino-alcoxy inférieur et ses dérivés N', et H^-alcoyle inférieurs, imidazolinylamino-alcoxy inférieur et ses dérivés 1-alcoyle inférieurs, 1,4,5,6-tétrahydropyrimidinyl-30 amino-alcoxy inférieur et ses dérivés 1-alcoyle inférieurs, thiazolinylamino-alcoxy inférieur, thiazinylamino-alcoxy inférieur, imidazolino-alcoxy inférieur et ses dérivés 71 07258 53 2085671 1-alcoyle inférieurs, 1,4,5,6-tétrahydropyriraidino-alcoxy inférieur et ses dérivés 1-alcoyle inférieurs, alcanoyloxy inférieur, cn-aminocarboxyalcozy inférieur, glycosyloxy, p-alcoyl inférieur-phénacyloxy et p-alcoxy inférieur-phénacyl-5 oxy; et leurs sels non toxiques d.e métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et d'aminés pharmaceutiquement acceptables et complexes de métaux lourds quand Rg est un groupe carboxyalcoxy inférieur, sulfo-alcoxy inférieur, phosphono-alcoxy inférieur, phosphato-alcoxy inférieur ou oc-amino-alcoxy 10 inférieur ; et leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables quand Rg est un groupe amino-alcoxy inférieur, C-amidino-alcoxy inférieur, H-amidino-alcoxy inférieur, biguanido-alcôxy inférieur, guanidino-alcoxy inférieur, aminoguanidino-alcoxy inférieur, imidazolinylamino-alcoxy 15 inférieur, tétrahydropyrimidinylamino-alcoxy inférieur, thiazo-linylamino-alcoxy inférieur, thiazinylamino-alcoxy inférieur, imidazolino-alcoxy inférieur, tétrahydropyrimidino-alcoxy inférieur ou oc-aminocarboxyalcoxy inférieur ; ou chaque fois que le groupe contient un hydrogène libre ; 20 X fi_ H t 3 quand le radical R^-C-N- se trouve dans la position 6, Rg a les significations ci-dessus et peut aussi représenter un groupe alcoyle inférieur, aralcoyle, acyle, carbamoyle, alcoxycarbonyle, hydroxy, alcoxy inférieur ; 25 R^ représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle infé rieur ; et R^ représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur)thio, cycloalcoyle, aryle, aryloxy, arylthio, aralcoyle, hétéroaryle, hétéroaryloxy, 30 mono(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino- ou cycloalcoylamino. • 2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ est un noyau hétérocyclique choisi parmi les noyaux furyle, thiényle, pyrazolyle, imidazolyle, pyrryle, thiazolyle, 35 thiadiazolyle, ispthiazolyle et oxazolyle. 3* Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que X est l'oxygène et Rg est un groupe alcoyle inférieur, benzyle, alcanoyle inférieur, alcanoyloxy.inférieur, (alcoxy 71 07258 54 2085671 inférieur)carbonyle, carbamoyle ou N-(alcoyl inférieur)carbamoyle o 4. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que X est l'oxygène et est un groupe hydroxy, alcoxy 5 inférieur, alcényloxy inférieur, carboxyalcoxy inférieur ou un ester d1alcoyle inférieur correspondant, amino-alcoxy inférieur contenant de 2 à 6 atomes de carbone dans la portion alcoxy ou un dérivé M-alcoyle inférieur, F,N-dialcoyle inférieur et halogénure de tri-alcoyl inférieur-ammonium 10 correspondant, phosphono-alcoxy inférieur ou un ester d1alcoyle inférieur correspondant, (alcoyl inférieur)thio-alcoxy inférieur et les dérivés suifoxydes et sulfones correspondants, sulfo-alcoxy inférieur, C-amidino-alcoxy inférieur ou un dérivé ou ïfg-alcoyle inférieur correspondant, 15 IT-amidino-alcoxy inférieur dans lequel la portion amidino est dérivée d'un acide alcanoïque inférieur ou un dérivé N-alcoyle inférieur correspondant, biguanido-alcoxy inférieur, guanidino-alcoxy inférieur ou un dérivé Kj, Kg ou ÎT^-alcoyle inférieur correspondant, aminoguanidino-alcoxy inférieur ou 20 un dérivé N', , Ng ou H^-alcoyle inférieur correspondant, imidazolylamino-alcoxy inférieur ou un dérivé 1-alcoyle inférieur correspondant, 1 ,4,5,6-tétrahydropyrimidinylamino-alcoxy inférieur ou un dérivé 1-alcoyle inférieur correspondant, thiazolinylamino-alcoxy inférieur, thiazinylamino-alcoxy 25 inférieur, imidazolino-alcoxy inférieur ou un dérivé 1-alcoyle inférieur correspondant, 1,4,5,6-tétrahydropyrimidino-alcoxy inférieur ou un dérivé 1-alcoyle inférieur correspondant, alcanoyloxy inférieur, oc-aminocarboxyalcoxy inférieur, glycosyloxy, p-alcoyle inférieur-phénacyloxy ou p-alcoxy 30 inférieur-phénacyloxy ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables quand le groupe contient un hydrogène libre, 5» Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que X est l'oxygène et est un groupe phosphono-alcoxy inférieur, phosphato-alcoxy inférieur, sulfo-alcoxy 35 inférieur, C-amidino-alcoxy inférieur, N-amidino-alcoxy inférieur (dans lequel la portion amidino est dérivée d'un acide alcanoïque inférieur), biguanido-alcoxy inférieur, guanidino-alcoxy inférieur, aminoguanidino-alcoxy inférieur, imidazolyl- 71 07258 55 2085671 amino-alcoxy inférieur, 1 » 4 » 5,6-tétrahydropyrimidinylamino-alcoxy inférieur, thiazolinylamino-alcoxy inférieur, 1,4,5,6-tétrahydropyrimidino-alcoxy inférieur, a-amino-carboxyalcoxy inférieur ou glycosyloxy et les esters d1alcoyle inférieurs 5 correspondants. 6. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que X est l'oxygène et que- R2 est un groupe carboxyalcoxy, aminoalcoxy, 1-alcoylaminoalcoxy, ÎJ,E-dialcoylaminoalcoxy, diaminoa'lcoxy, phosphono-alcoxy inférieur, suifo-alcoxy infé- 10 rieur, C-amidino-alcoxy, N-amidino-alcôxy ou guanidino-alcoxy inférieur. 7. Un composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R^ est un groupe thiazolyle, R^ est l'hydrogène et R^ est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou p-fluorophényle. 15 8. Un composé selon la revendication 7, qui est un 5- ou 6-alcoxy inférieur-carbonylamino-l-Rg-2-(4*-thiazolyl)-benzimidazole. 9o Un composé selon la revendication 8, qui est le 5- ou 6-isopropoxycarbonylamino-1-(2,-sulfoéthoxy)-2-(4'- 20 thiazolyl)-benzimidazole. 10. Un composé selon la revendication 8, qui est le 5- ou 6-méthoxycarbonylamino-1-guanidinoéthoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazole. 11. Un composé selon la revendication 8, qui est le 25 5- ou 6-éthoxycarbonylamino-1-phosphonoéthoxy-2-(4'-thiazolyl)- bénzimidazole. ' 12. Une composition anthelminthique qui comprend un . véhicule dans lequel est intimement dispersée une quantité anthelminthiquement efficace d'un composé selon l'une des 30 revendications 1 à 110 13» Une composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que le véhicule est sous la forme d'un breuvage. =2 71 07258 56 .2085671 dans laquelle Rj, R^, R^ et X sont tels que définis dans la revendication 1 et R>j est un groupe alcoxy inférieur, carboxyalcoxy inférieur ou un ester dralcoy!e inférieur correspondant, phosphono-alcoxy inférieur ou un ester d*alcoyle inférieur 5 correspondant, (alcoyl inférieur)thio-alcoxy inférieur, sulfo-alcoxy inférieur, guanidino-alcoxy inférieur, imidazolino-alcoxy inférieur ou un dérivé 1-alcoyle inférievir correspondant, 1,4»5»6-tétrahydropyrimidino-alcoxy inférieur ou un dérivé 1-alcoyle inférieur correspondant, alcanoyloxy inférieur, cc-10 amino-carboxy inférieur, glycosyloxy, p-alcoyle inférieur-phénacyloxy ou p-alcoxy inférieur-phénacyloxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 1-hydroxy-benzimidazole de formule : où R1, R^, et X sont tels que définis dans la revendication 15 1, en présence d'une base, avec un composé choisi parmi un halogénure d'alcoyle inférieur, un halogénure d'alcényle inférieur, un acide halogéno-alcanoïque inférieur, un ester d'alcoyle inférieur d'un acide halogéno-alcanoïque inférieur, un acide halogéno-alcoyl inférieur-phosphonique, un acide 20 halogéno-alcoyl inférieur-suif onique, un halogénure d'(alcoyl inférieur)thio-alcoyle inférieur, un halogénure d'imidazolino-alcoyle inférieur, -un halogénure de 1-alcoyle inférieur-imidazolino-aleoyle inférieur, un halogénure de 1,4,5,6-tétra-hydropyrimidino-alcoyle inférieur, un halogénure d'acide 25 alcanoïque inférieur, un halogénure d'a-aminocarboxy-alcoyle inférieur, un halogénure de glycosyle, une cc-halogéno-p-alcoxy inférieur-acétophénone et une oc-halogéno-p-alcoyle inf érieur-acétophénone. «2 71 07258 57 2085671 dans laquelle IL , R,, R. et X sont tels que définis dans la -1 » 3' 4 revendication 1 et ^ est un groupe amino-alcoxy inférieur, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule s H H J R 1 O X ■s ■o - a6-H V 0 dans laquelle R^, R^, R^ et X sont tels que définis dans la 5 revendication 1 et Rg est un groupe alcoyle inférieur, avec de 1*hydrate d'hydrazine» 16e Un procédé pour préparer un composé de formule : dans laquelle R^, R^, R^ et X sont tels que définis dans la 10 revendication 1 et Rg est un groupe imidazolylamino-alcoxy inférieur ou un dérivé 1-alcoyle inférieur correspondant, 1*4,5,6-tétrahydropyrimidinylamino-alcoxy inférieur ou un dérivé 1-alcoyle inférieur correspondant, thiazolinylamino-alcoxy inférieur, thiazinylamino-alcoxy inférieur ou guanidino-15 alcoxy inférieur, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : 2 R, - 0 - K R X O - Rg - ITHg dans laquelle R^, R^ et R^ sont tels que définis dans la re vendication 1 et Rg est un groupe• alcoyle inférieur, avec 71 07258 58 2085671 un composé de formule s CII^ - S - R^ dans laquelle R^ est choisi parmi les groupes 2-imidazolino, 1-alcoyle inférieur-2-imidazolino, 2-(1,4,5,6-tétrahydro-pyrimidino), 1-alcoyl inférieur-2-(1,4,5,6-tétrahydropyrimidi-no), 2-thiazolino, 2-thiazino et amidino. 1.7. Un procédé pour préparer un composé de formule ï X H R- - O - H-4 dans laquelle Rj, R^, R^ et X sont tels que définis dans la revendication 1 et Rg est un groupe "biguanido-alcoxy inférieur, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : 10 - NHg dans laquelle R^, R^, R^ et X sont tels que définis dans la revendication 1 et Rg est un groupe alcoyle inférieur, dans un solvant aqueux avec du dicyandiamide. 18. Un procédé pour préparer un composé de formule t X II R. - C - H" 4 dans laquelle R^, R^, R^ et X sont tels que définis dans la 15 revendication 1 et Rg est un groupe aminoguanidino-alcoxy inférieur, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : 71 07258 59 2085671 dans laquelle R.j, R^, R^ et X sont tels que définis dans la revendication 1, et Rg est un groupe alcoyle inférieur, avec de la nitroguanidine pour produire le 1-nitroguanidino-alcoxy inférieur-benzimidazole correspondant et on réduit le groupe nitro par réduction catalytique. 19. Un procédé pour préparer une H-amidine de formule: X H. r4 - c - n ¥ I O - Rg -.N=C - N - R10 f8 dans laquelle R^, R^, R^ et X sont tels que définis dans la revendication 1, Rg est un groupe alcoyle inférieur et Rg, Rg et R10 sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle 10 inférieurs, caractérisé en ce qu'on fait réagir un imino-éther de formule : X I! R4 - C - N / ^ ]f g - ÎT=C - 0 - R1 1 dans laquelle R|, R^, R^ et X sont tels que définis dans la revendication 1 et R^ est un groupe alcoyle inférieur, en présence d'une quantité catalytique d'acide chlorhydrique avec 15 un composé de formule î ?9 H - N - R 10 71 07258 60 2085671 dans laquelle Rg et Rjq sont tels que définis ci-dessus. 20. Un procédé pour préparer un composé N-amidino de formule : X ff *4 - 0 " N dans laquelle Rj, R^, R^ et X sont tels que définis dans la revendication 1 , Rg est un groupe alcoyle inférieur et R^2 et R.J2 sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle inférieurs, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : . X II R. - C - N 4 dans laquelle R| , R^ et R^ sont tels que définis dans la 10 revendication 1, avec un chlorhydrate d'imino-ester d'alcoyle inférieur de formule î H ! N il R12 - C - 0RU . HCl dans laquelle R^2 est tel que défini ci-dessus et R^ ^ est un groupe aie oyle•inférieur. 21 # Un procédé de préparation d'un composé C-amidino 15 de fOïinule : 71 07258 61 2085671 x u R4 - C - H 15 - H - R. 16 dans laquelle R^ , R^» R^ et X sont tels que définis dans la revendication 1, Rg est un groupe alcoyle inférieur et R|^ et R^g sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle inférieurs, caractérisé en ce qu'on fait réagir un chlorhydrate 5 d'imino-ester de formule s X If R. - C — H-4 •H01 O-Rg-C-O— C2H5 R^, R^, R^ et X sont tels que définis dans la dans laquelle revendication 1 , avec un composé de formule R. 15 10 H — N - Rj g dans laquelle R^ et R^g sont tels que décrits ci-dessus, 22» Un procédé de préparation d'un composé de formule s X I! R4 - C -H » ^5» R^ et X sont tels que définis, dans la- dans laquelle revendication 1 et R^ est un groupe phosphato-alcoxy inférieur, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule 71 07258 62 2085671 X R~ H l5 R4 - C - H l O - Rg - OH dans laquelle R|, R^, R^ et X sont tels que définis dans la revendication 1, et Rg est un groupe alcoyle inférieur, avec de l'acide orthopho s phonique en présence d'anhydride d'acide phosphorique.. 23. A titre de médicament nouveau, utile comme anthel-mintique, un composé selon l'une des revendications 1 à 11.