FR 2085686 A1 19711231 FR 7107981 A 19710308 71 07981 1 2085686 La présente invention concerne de nouvelles compositions et elle a plus particulièrement trait à de nouveaux composés organiques de formule : (CHa}n-C00Ri (CHaJrci'CHa N0H dans laquelle désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en à Cg, ou un cation acceptable du point de vue pharmaeolo— gique, a est égal à 0 ou 1, n est égal à 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, m est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5 et le signe x--»--'* désigne la fixation 10 du groupe hydroxy au noyau en position alpha ou bêta, à condition que le composé contienne 18, 19, 20, 21 ou 22 atomes de carbone H H à l'exclusion de B., , et que la chaîne —(-CEL-C^C-)—(0Ho) -000R. 1 £- 9, H 1 15 ne contienne pas plus de 7 atomes de carbone à l'exclusion de . l'invention concerne également les nouveaux composés suivants i (a) acide 8-[3a-hydroxy-2£-(3S-hydro:xy-trans-1—nonényl)-5-oxo—cy dopent-1 oc-yl]—octanoïque , 20 (b) acide 6-[3a-hydroxy-2P-(3.S-hydroxy-trans-1-nonényl)- 5-oxo—cy clopent-1 ûc-yl]-eis-4—hexénoîque , (c) acide 9-[3a-hy.droxy-2P-(3S-hydroxy-trans-1-pentényl)-5-oxo-cyclopent-1a-ylj-cis-7-nonénoïque, et (d) acide 11-[3a-hydroxy-2P-(3S-hydroxy-trans-1-pentényl)-25 5-oxo-cyclopent—1a-yl]-cis-9-undécénoïque, et leurs esters alky- liques ayant 1 à 8 atomes de carbone dans le groupe alkyle,et les sels acceptables du point de vue pharmacologique de ces quatre acides. 71 07981 2 2085686 Les composés de formule I, dans laquelle le signe désigne une fixation en alpha du groupe hydroxy au noyau, sont des composés analogues de la prostaglandine (PG-ï1^) lorsque a est égal à zéro, et des composés analogues de la prostaglandine 5 ~$2a 3-orSG!.ue È. es"fc égal a un. Les oomposés de formule I dans laquelle le signe désigne une fixation en "bêta du groupe hydroxy au. noyau sont des composés analogues de la prostaglandine (P&F^) lorsque a est égal à zéro, et des composés analogues de la prostaglandine lorsque a est égal à m. Le 10 composé (a) est un composé analogue de la prostaglandine (ÏGE^)« Les composés (b), (c) et (d) sont des composés analogues de la prostaglandine (PGB2). Le composé PGF,n répond à la formule suivante : 1 Us 20 Le composé 3?Œ?2a r®PorLd à la formule : Le composé ^ répond à la formule ï 71 07981 2085686 le composé ÎG-I^p répond à la formule t COOH H 'OH 10 le composé PffE^ répond à la formule : 15 COOH VI le composé P(tE2 répond à la formule : 20 .COOH VII 25 la désignation systématique du composé PŒF.. est l1 acide 1 Ct 7-[3a, 5a-dihydro2y-2(3—(3S—hydrozy—trans-1-octényl)—cyclopent—1a— yl]-hep tanoïqua . la désignation systématique de PŒEL, est llao±de 7-[3a-30 hydroxy-2P—(3S-ÏLydrozy-trans-1-octényl)-5-oxQ—cyolopent—1 a-yl]-cis-5~hepténo-Cque . les molécules de chacun des composés répondant à la formule I, les molécules des composés (a), (b), (c) et (d) et les molécules de PGi^» 263?^ g, pœf2P, pge1 et P&E2 ont cha— 35 cune plusieurs centres d'asymétrie, les formules I, II, III, IY, T, YI et YII représentent des composés doués d'activité optique, chacun ayant la même configuration absolue que le composé PGE^ 71 07981 4 2085686 doué d*activité optique que l*on obtient à partir de certains tissus de mammifères, par exemple les glandes vésiculalres du mouton ou le plasma séminal humain. Voir, par exemple, Bergstrom et Collaborateurs, "Pharmacol. Rev." 20, 1 (1968) et les réfé-5 rences bibliographiques qui y sont indiquées. Dans les formulés. I, II, III, IV, V, VI et VII, les liaisons en trait interrompu aboutissant au noyau de cyclopentane désignent des substituants en position alpha, c'est-à-dire au-dessous du plan du noyau de cyclopentane. les liaisons en traii: 10 plein aboutissant au noyau de cyclopentane désignent des substituants en configuration bêta, c'est-à-dire au-dessus du plan du noyau de cyclopentane. la configuration du groupe hydroxy de la chaîne latérale dans chaque formule est en S, comme.spécifié également dans les noms des composés (a), (b), (c) et (d)« Voir 15 "Uature" 212, 38 (1966) qui traite le. sujet de la stéréo-chimie, des prostaglandines« Chacune des prostaglandines connues, définies par les formules II,HI, IV, V, VI et VII, a 20 atomes de carbone. Une caractéristique importante de ces prostaglandines connues réside 20 -dans la chaîne latérale terminée par un groupe oarboxyle à 7 atomes -de carbone«les prostaglandines tirées des tissus animaux ont toujours cette longueur de chaîne. Au contraire, chacun des nouveaux composés analogues de la prostaglandine répondant à la formule I, à l'exclusion de la teneur possible en atome de carbone de , 25 et chacun des composés (a), (b), (c) et (d) ont une ohaîne à terminaison carboxylique ayant moins ou plus de 7 atomes de carbone. Certains des nouveaux composés, de l'invention ont le même nombre total dIatomes de carbone que celui des prostaglandines connues, tandis que oertains en ont moins et d'autres en ont plus, 30 mais, dans chaque nouveau composé, la chaîne à terminaison carboxylique est différente de celle des prostaglandines connues* les composés Hrï\ja, PŒB1 ei:: I>GE2 e"b leurs esters et selB acceptables du point de vue pharmacologique, ont un très grand pouvoir de provocation de diverses réponses 35 biologiques. Pour cette raison, ces composés sont intéressants à des fins pharmacologiques« Voir, par exemple, Bergstrom et Collaborateurs, "Pharmaool. Rev*" 20, 1 (1968), et les références bi 71 07981 5 2085686 bliographiques indiquées dana cette revue. Quelques-unes de ces réponses "biologiques consistent en un abaissement systémique de la pression sanguine artérielle, dans le cas des composés PGE et PŒFp comme mesuré, par exemple, chez des rats anesthésiés (sel 5 de sodium du pentobarbital) traités au pentolinlum, avec des canules en place dans l*aorte et le coeur droit; l'activité hypertensive, mesurée de la même façon, pour les composés PG-ï^; la stimulation des muscles lisses, comme indiqué, par exemple, par des essais effectués sur des bandes découpées dans lTiléon 10 du cobaye, le duodénum du lapin ou le colon de la gerbille j l'activation d*autres stimulants des muscles lisses j l'activité antilipolytique, comme indiqué par 1*antagonisme de la mobilisation des acides gras libres provoquée par l'épinéphrine, ou 1*inhibition de la libération spontanée de glycérol de boules 15 graisseuses prélevées sur des rats; 1Tinhibition de la sécrétion gastrique dans le cas des composés PG-B, oomme indiqué chez des chiens dont la sécrétion est stimulée par injection intraveineuse lente de substances nutritives ou d,histamine j l'activité exercée sur le système nerveux central j la réduction de 20 l'adhérence des plaquettes sanguines, comme indiqué par l'adhérence des plaquettes au verre, et 1'■inhibition de l'agglutination des plaquettes sanguines et de la formation de thrombus, provoquée par divers stimuli physiques-, par exemple une lésion artérielle et divers stimuli biochimiques, par exemple 1,ADP, 1'ATP, 25 la sérotonine, la thrombine et le collagène ; et dans le cas des composés PGE, la stimulation de la prolifération épidermique et de la kératinisation, oomme indiqué dans le cas de l'application en culture à des tissus épidermlques prélevés sur des embryons de poulet et de rat« 30 En raison de ces réponses biologiques, ces prostaglandines connues sont intéressantes pour étudier, prévenir, traiter ou soulager une grande variété d*états morbides et de conditions physiologiques indésirables chez des oiseaux et des mammifères, y compris les êtres humains, les animaux domestiques d.,lntérêt 35 économique ou d'agrément, et les spécimens zoologiquee, et chez les animaux de laboratoire, par exemple les souris, les rats, les lapins et les singes* 71 07981 2085686 Par exemple, oes composés, et en particulier les composés du type PG-E, sont intéressants chez les mammifères, y compris l'homme, comme agents de décongestion nasale* A cette fin? les composés sont utilisés à une dose d'environ 10 \ig a environ 10 mg 5 par ml d'un véhicule liquide acceptable du point de vue pharma-cologiquë ou sous la foime d*un aérosol pulvérisable, pour l'application locale dans les deux cas. Les composés PG-E sont intéressants chez les mammifères, 10 y compris lîhomme et certains animaux intéressants, par exemple les chiens et les porcs, pour réduire et régler l'hypersécrétion gastrique, de manière à réduire ou à éviter la formation d'ulcères gastro—intestinaux, et à accélérer la guérison d'ulcères de ce type, déjà présents dans les voies gastro-intestinales, A cette 1 5 fin, les composés sont administrés par injection normale ou injection lente par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, à une dose d*injection comprise entre environ 0,1 yg et environ 500 |ig par kg de poids corporel et par minute, ou à une dose journalière totale, par injection normale ou injection et 20 lente, d'environ 0,1 à environ 20 mg par kg de poids corporel/par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du malade ou de l'animal^ ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. Les composés PGE, PGPa et PGEg sont intéressants chaque 25 fois que l'on désire inhiber l'agglutination des plaquettes, pour réduire le caractère adhésif des plaquettes, et pour supprimer ou prévenir la formation de thrombus chez les mammifères, y compris l'homme, les lapins et les rats. Par exemple, ces composés sont intéressants pour traiter et prévenir l'infarctus du myocarde, 30 pour traiter et prévenir la thrombose post-opératoire, pour favoriser l'état inobstrué de greffes vasculaires après une intervention chirurgicale, et pour traiter des états tels que l'athérosclérose, l'artériosclérose, les anomalies de la coagulation du sang dues à la lipémie, et d*autres états cliniques dont l'étio— 35 logie de base est associée avec un déséquilibre des lipides ou une hyperlipidémie. A de telles fins, ces composés sont administrés de façon systémique, par exemple par voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, et sous la forme d'implants stériles, 71 07981 n i 2085686 en vue d'une action.prolongée. Pour obtenir une réponse rapide, notamment en cas d'urgence, la voie intraveineuse d1administration est préférée. On utilise une posologie d'environ 0,005 à environ 20 mg par- kg de. poids corporel st par jour, la dose exacte dépen-5 dant. de l'âge., du poids et de lfétat du patient ou de 1*animal, et de-la fréquence et de la voie d'administration. Les composés PG-E, PGï^ . et PGE g sont particulièrement; intéressants à utiliser comme additifs au sang, aux produits à base de sang, aux.substituts du sang st à d'autres liquides que l'on -10 utilise dans la circulation extra-corporelle artificielle et lans la perfusion de parties corporelles isolées, par exemple de membres et d'organes, qu'ils soient solidaires du corps d'origine, détachés et conservés ou préparés en vue d'une transplantation, ou rendus solidaires d'un corps nouveau» Pendant ces circulations 15 et ces perfusions, les plaquettes agglutinées tendent à obstruer les vaisseaux sanguins et des parties de l'appareil circulatoire. Cette obstruction est évitée par la présence de ces composés. A cette fin, le composé est ajouté progressivement ou en une seule ou plusieurs parties au sang circulant, au sang de 1*animal don— 20 neur, à la partie du corps traitée par perfusion, solidaire ou détachée du corps, au récepteur ou à une combinaison de deux ou de toutes ces possibilités, à une dose totale constante d'environ 0,001 à 10 mg par litre de liquide en circulation» Il est particulièrement intéressant d'utiliser ces composés chez des animaux 25 de laboratoire, par exemple des chats, des chiens, des lapins, des singes et des rats, pour l'étude de nouveaux procédés et de nouvelles techniques de transplantations d'organes et de membres. Les composés PGE ont un très grand pouvoir de stimulation des muscles lisses, et ils ont également un grand pouvoir d'acti-30 vation d'autres stimulants connus des muscles lisses, par exemple des agents oxytociques tels que l'oxytoeine, et les divers alcaloïdes de l'ergot, y compris leurs dérivés et les composés analogues. Par conséquent, le composé PGE^, par exemple, est intéressant à utiliser à la place (ou en combinaison avec) des quantités in-35 férieures à la normale de ces stimulants connus des muscles lisses, par exemple pour soulager les symptômes de l'iléus paralytique ou pour traiter ou prévenir un écoulement utérin atonique après l'a— vortement ou l'accouchement, pour aider à l'expulsion du placenta, 71 07981 8 2085686 et pendant le puerperium. A cette dernière fin, le oomposé PG-E est administré par injection intraveineuse lente, immédiatement après l'avortement ou l'accouchement, à une dose comprise dans la gamme d'environ 0,01 à environ 50 yg par kg de poids corporel 5 et par minute, jusqu'à ce que l'effet désiré ait été atteint. Des doses subséquentes sont administrées par injection ou injection lente par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire pendant le puerperium, dans la gamme de 0,01 à 2 mg par kg de poids corporelj.par jour, la dose précise dépendant de l'âge, 10 du poids et de l'état du malade ou de ltanimal. les composés PGE et PGF^ sont intéressants comme agents hypotensifs pour réduire la pression sanguine chez les mammifères, y compris l'homme. A cette fin, les composés sont administrés par injection intraveineuse lente à un taux d'environ 0,01 à environ 15 50 ng par kg de poids corporel et par minute, ou en une éeule ou plusieurs doses représentant un total d*environ 25 à 500 jig par kg de poids corporel et par jour. les composés PGE, PGF^ et PGP^ sont intéressants à utiliser à la place de l'oxytoeine pour déclencher le travail chez 20 les animaux femelles gravides, y compris les êtres humains, les vaches, les moutons et les porcs, à terme ou près du terme, ou chez les animaux gravides dont la mort intra—utérine du foetus remonte à environ 20 semaines avant le terme. A cette fin, le composé est administré par injection intraveineuse lente à 25 une dose de 0,01 à 50 M par kg de poids corporel et par minute jusqu'à la fin ou vers la fin du second stade du travail, c'est-à-dire l'expulsion du foetus» Ges composés sont particulièrement intéressants à utiliser lorsque la période de gestation est dépassée d'une ou plusieurs semaines et que le travail naturel n'a pas 30 été déclenché, ou bien 12 à 60 heures après que les membranes se sont rompues et que le travail naturel ne s'est pas encore déclenché. les composés JPGI^, PGE^ et PGE sont intéressants pour le contrôle du cycle de reproduction chez des femelles de mammifères 35 en phase d'ovulation, y compris des êtres humains et des «n-fmamr tels que les singes, les rats, les lapins, les chiens, le bétail, etc. A cette fin, le composé PGï^, par exemple, est administré 71 07981 9 2085686 de façon systémique à un taux de dose compris dans la gamme d*en-viron 0,01 à environ 20 mg par kg de poids corporel de la femelle de mammifère, avantageusement pendant un laps de temps qui débute approximativement au moment de lrovulâtion et qui se termine à 5 peu près au moment des menstrues ou juste avant. Oomme mentionné ci—dessus, les composés PGE Bont de puissants antagonistes de la mobilisation des acides gras libres provoquée par l'épinéphrine. Pour cette raison, cette classe de composés est intéressante en médecine expérimentale pour les 10 études effectuées, tant in vitro que in vivo sur des mammifères, y compris les êtres humains, les lapins et les rats, dans des travaux de recherche visant à mettre en évidence la prévention, le soulagement des symptômes et la guérison de maladies impliquant une mobilisation anormale des lipides et des taux élevés d*acides 15 gras libres, par exemple le diabète sucré, les troubles vasculaires et l'hyperthyroïdie. Les nouveaux composés du type PGï^ et PGP^ de formule I et les nouveaux composés (a), (b), (c) et (d) du type PGE produisent chacun au moins lIune des réponses biologiques décrites 20 ci-dessus pour les composés PG-E, PGFa et PGP^, respectivement, et chaoun de ces nouveaux composés est donc intéressant à utiliser à au moins ltune des fins correspondantes mentionnées ci—dessus, et on l'utilise à cette fin de la manière décrite dans ce qui précède. 71 07981 10 2085686 Le3 composés PGE, PGP ., et PGFe provoquent uniformément CC p des réponses "biologiques multiples, même à de faibles doses. Par exemple, les composés PGE^ et PGE^ provoquent tous les deux une vasodépression et une stimulation des muscles lisses, en même 5 temps qu'ils exercent une activité antilipolytique. De plus, pour de nombreuses applications, ces prostaglandines connues ont une durée indésirablement courte de leur activité biologique. En contraste frappant, les nouveaux composés analogues de la prostaglandine, à savoir les composés F , PQ et E de la présente inven- oc p 10 tion, sont sensiblement plus spécifiques quant à leur provocation de réponses biologiques analogues à celles de la prostaglandine, et dans certains cas, ils sont plus puissants et ils ont une bien plus longue durée d'activité biologique. Par conséquent, chacun de ces nouveaux composés analogues de la prostaglandine est inté-15 ressant,en remplacement de l*une des prostaglandines connues correspondantes mentionnées ci-dessus, pour au moins l'une des applications pharmacologiques indiquées ci-dessus pour ces dernières, et il est surprenant et inattendu de constater que son intérêt à cette fin est plus grand, parce qu*il a un spectre d*activité bio-20 logique différent et plus étroit que celui de la prostaglandine connue, et par conséquent, son activité est plus spécifique et il produit des effets secondaires indésirables moins nombreux et plus faibles que la prostaglandine. Les nouveaux composés PGF et PGP0 répondant à la formule u p 25 I et les composés (a), (b), (c) et (d) sont utilisés comme décrit ci-dessus sous la forme de l'acide libre, sous la forme de l'ester alkylique ou sous la forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaeologique. Lorsqu'on utilise la form^ester, on peut recourir à tout ester alkylique dont le radical alkyle contient 1 à 8 ato-30 mes de carbone, c*est-à-dire méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle et leurs formes isomères. Toutefois, on préfère que ltester soit l'ester alkylique en à C^. Parmi ces radicaux alkyle, on préfère notamment les radicaux méthyle et éthyle pour l'absorption optimale du composé par le 35 corps ou le système animal expérimental. Les sels acceptables du point de vue pharmaeologique des composés de formule I et des composés (a), (b), (c) et (d) iatéres- 71 07981 n 2085686 sants à utiliser aux fins mentionnées ci-dessus sont les sels formés avec des cations métalliques acceptables du point de vue pharmaeologique, des cations ammonium» aminé ou ammonium quaternaire . • 5 Les cations métalliques particulièrement préférés sont ceux qui dérivent des métaux alcalins, par exemple lithium, sodium et potassium, et des métaux alealino-terreux, par exemple magnésium et calcium, bien que les formes cationiques d'autres métaux, par exemple l'aluminium, le zinc et le fer, entrent dans le cadre 10 de la présente invention. Les cations d'aminés acceptables du point de vue pharmaeologique sont ceux qui dérivent d'aminés primaires, secondaires ou tertiaires. Des exemples d'amines qu'il convient d*utiliser comprennent la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine, l'éthyl-15 aminé, la dibutylamine, la triisopropylamine, la N-méthy1-hexylamine, la décylamine, la dodécylamine, l'allylamine, la crotylamine, la cyclopentylamine, la dicyclohexylamine, la benzylamine, la diben-zylamine, l'a-phényléthylamine, la p-phényléthy lamine, l'éthylène-diamine, la diéthylènetriamine et d'autres aminés aliphatiques, 20 cycloaliphatiquea et araliphatiques contenant jusqu'à 18 atomes de carbone, de même que des aminés hétérocycliques, par exemple la pipéridine, la morpholine, la pyrrolidine, la pipérazine et des dérivés alkyliques inférieurs de ces. aminés, par exemple la 1-méthylpipéridine, la 4-éthylmorpholine, la 1-isopropylpyrro-25 lidine, la 2-méthylpyrrolidine, la 1,4-diméthylpipérazine» la 2-méthylpipéridine, etc., de même que des aminés contenant des groupes de solubilisâtion dans l'eau ou groupes hydrophiles, par exemple les mono-, di- et triéthanolamines, l'éthyldiéthanolamine, la N-butyléthanolamine, le 2-amino-1-butanol, le 2-amino-2-éthyl- 30 1,3-propanediol, le•2-amino-2-méthyl-1-propanol, le tris(hydroxy-méthyl)aminométhane, la ÏT-phényléthanolamine, la ïï-(p-tertio-amylphényl)diéthanolamine, la galactamine, la N-méthylglucamine, la E-méthylglucosamine, l'éphédrine, la phényléphrine, l'épi-néphrine, la procaïne, etc. 35 Des exemples de cations ammonium . quaternaire acceptables du point de vue pharmaeologique et qu'il convient d'utiliser 71 07981 12 2085686 comprennent les cations têtraméthylammonium» tétraétby lammonium, benzyItriméthylammonium, phéoyltrié thy lammonium, etc. Comme indiqué ci-dessus, les- composés de formule I et les composés (a), (b), (c) et (d) sont administrés de diverses façons, 5 à diverses fins : par exemple» par voie intraveineuse» intramusculaire» sous-cutanée, orale» intravaginale, rectale, buccale, sublinguale, locale, ou sous la forme d'implants stériles en vue d'une action prolongée. Pour l'injection ou l'injection lente par vole intraveineuse, 10 on préfère utiliser des solutions aqueuses isotoniques stériles. A cette fin, il est préférable, en raison de la plus grande solubilité dans l'eau, d1utiliser la forme acide libre ou la forme sel acceptable du point de vue pharmaeologique. Pour l'injection par voie sous-cutanée ou intramusculaire, on utilise des solutions 15 ou des suspensions stériles de l'acide, du sel ou de l'es texans les milieux aqueux ou non aqueux. Des comprimée, des capsules et des préparations liquides telles que des sirops, des élixirs et de simples solutions, avec les véhicules pharmaceutiques usuels, sont utilisés pour l'administration par voie orale ou sublinguale. 20 Pour l'administration rectale ou vaginale, on utilise des suppositoires préparés de la manière connue en pratique. Pour l'implantation dans des tissus, on utilise un comprimé stérile ou une capsule de caoutchouc siliconée ou un autre objet stérile contenant la substance ou imprégné de cette dernière. 25 Comme on le montrera dans ce qui suit, chacun des composés (a), (b)» (c) et (d) du type PGE est également intéressant comme composé intermédiaire pour la préparation de l'un des composés du type et de l'un des composés du type PGFg répondant à la formule I. 30 les divers acides et esters PGF. , PGF_ , PGF.0 et PG3?_0 ICC itOi ip zp répondant à la formule I sont préparés par réduction du groupe carbonyle de l'acide ou de l'ester PGE^ ou correspondant par exemple les composés (a), (b), (c) ou (d). Chacune de ces réductions donne un mélange des composés PGP^ et PGP^ correspondants. 35 Ces réductions du groupe carbonyle du noyau sont effectuées au moyen de procédés connus en pratique pour les réductions des groupes carbonyle de noyaux de prostaglandines connues. Voir, par 71 07981 13 2085686 exemple, Bergstrom et collaborateurs, "irkiv Kemi" 19» 563 (1963) et "Ac.ta Chem. Scand."16» 969 (1962), et le brevet britannique N° 1 097 533. On utilise tout agent réducteur qui ne réagit pas avec des doubles liaisons carbone à carbone ou des groupes ester. 5 les réactifs préférés sont l'hydrure de tri-tertio-butoxy aluminium, les borohydrures métalliques, notamment les borohydrures de sodium, potassium et zinc, et les trialkoxy-borohydrures de métaux, par exemple le triméthoxyborohydrure de sodium. les mélanges des produits a- et p-hydroxyliques de réduction sont séparés en 10 les isomères a et p individuels au moyen de procédés connus en pratique pour la séparation de paires analogues de prostaglandines isomères connues. Yoir, par exemple, Bergstrom et collaborateurs, (loc. cit.),' Granstrom et collaborateurs, "J. Biol. Chem."240, 457 (1965) et Green et collaborateurs, "J. Lipid Research" 5, 15 117 (1964). Comme procédés de séparation, on préfère en particulier les méthodes chromâtographiques de partage , tant à phase normale qu'à phase inversée, la chromatographie préparatoire en couche mince et les procédés de dissolution à contre-courant. Certains des corps réactionnels du type PGE^ et PGE2 néces-20 saires pour ces réductions du groupe carbonyle sont connus en pratique. Yoir,par exemple, Struijk et collaborateurs, "Rec. Trav. Chim." 85, 1233 (1966). Les autres composés nécessaires des types PG-E.J et PGE^, comprenant les nouveaux composés (a), (b), (c) et (d) s'obtiennent au moyen du procédé décrit dans le brevet 25 des Etats-Unis d'Amérique ÎT° 3 296 091. Yoir également Kupiecki, "Life Sciences" 4* 1811 (1965)» Struijk (loc. cit.) et Nugteren et collaborateurs, "Rec, Trav. Chim." 85» 405 (1966). Le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique ÎT° 3 296 091 précité concerne l'incubation aérobie de divers acidee 30 triénoïques et tétraénoïques, tous de configuration cis de la même teneur en carbone que le produit du type PGE désiré, avec un tissu subdivisé de gland§&e mammifère ou avec le système enzy-matlque qui y est contenu,dans un milieu sensiblement aqueux. Les glandes vésiculaires du mouton sont particulièrement préférées 35 comme tissus à utiliser dans ce procédé. Comme indiqué dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique II0 3 296 091 précité, l'acide triénoïque ou tétraénolque est cyclisé et oxygéné au moyen de ce 71 07981 14 2085686 procédé, pour donner le composé désiré du type PGE. Par exemple, l'utilisation d'acide 9*12,15-docosatriénoïque de configuration entièrement cis, donne ainsi le composé (a), à savoir l'acide 8-[3a-hydroxy-2p- ( 3S-hydroxy-trans -1 -nonény l) -5-oxo-cy dopent-1 a-5 yl]octanoïque. Le même procédé du brevet des Etats—Unis d'Amérique N° 3 296 091 précité donne également un certain composé du type PGF^ correspondant au composé du type PGE. Par exemple, l'utilisation de l'acide 9,12,15-docosatriénoïque de configuration entiè-10 rement cis donne non seulement le composé (a) du type PGE, mais aussi le composé correspondant du type PGî^, c'est-à-dire ilacide 8-[ 3 a:, 5a-dihydroxy-2p- ( 3S-hydroxy-trans- 1-nonényl) -cyclopent-1 a-yl]-octanolque. Ce mélange de produits des types PGE et PG^ est séparé et chaque composant est purifié, tant au moyen des procédés décrits 15 dans, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 296 091 précité que par d'autres procédés connus en pratique comme étant intéressants pour séparer des mélanges de prostaglandines connues et purifier les composés individuels. En particulier» dans ces séparations, on tire profit de la plus grande polarité du composé du type PG?a 20 comparativement au composé du type PGE, en procédant à une chromatographie sur gel de silice lavé avec un acide, chromatographie de partage à phase inversée, chromatographie préparatoire en couche mince ou distribution à contre-courant, ou une combinaison de ces procédés. Ainsi, cette transformation enzymatique d'acides triénol-25 ques et tétraénolques à configuration entièrement cis constitue une seconde voie d'accès aux nouveaux composés analogues de PGPj. de la présente invention. Les acides triénoïques et tétraénolques à configuration entièrement cis, nécessaires pour la production de composés du 30 type PGE correspondant aux composés du type PGP de formule I, répondent à la formule : CH5(CH2)m(CH=CHCH2)z(CH2)yC00H dans laquelle m est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5 comme défini ci-dessus, x est égal à 3 ou 4 (a + 3)> £ est égal à 1, 2, 3, 4, 5» 6 ou 7 35 (n - 1), a et n ayant les définitions données ci-dessus. Les acides à configuration entièrement cis répondant à cette formule sont 71 07981 15 2085686 connus en pratique ou sf obtiennent au moyen de procédés eonnuE en pratique, par exemple au moyen du procédé de Osbond et collaborateurs, "Chem. Ind." (Londres) 1288 (1959) et nJ. Chem. Soc." (Londres) 2779 (1961), les alcools acétyléniques intermédiaires 5 nécessaires étant préparés au moyen du procédé de Conia, "Bull. .Soc. Chim. ' France" 22 [5]* 1449 (1955)» et transformés en bromures propargyliques substitués correspondants par réaction avec du tri-bromure de phosphore. Yoir également van der Steen et collaborateurs, "Rec. Trav. Chem." 82, 1015 (1963). 10 Les formes ester alkylique des nouveaux composés analogues de PGF de la présente invention sTobtiennent soit par estérifica-tion de 1Tacide libre du type PGF correspondant, soit par réduction du groupe carbonyle de l'ester intermédiaire PG-E correspondant. L'estérification de l1acide libre du type PGF ou de lTacide 15 libre du type PGE» y compris las composés (a)* (b), (c) et (d), est effectuée avantageusement par interaction de 1*acide libre avec l'hydrocarbure diazoïque approprié. Par exemple» lorsqu'on utilise le diazométhane, on. produit des esters méthyliques. L'utilisation analogue du diazoéthane, du diazobutane et du 1-diaao-20 2-éthylhexane, par exemple, donne les esters éthylique, butylique et 2-éthylhexylique» respectivement. L'estérification avec des diazohydrocarbures est effectuée par mélange d'une solution du diazohydrocarbure dans un solvant inerte convenable, de préférence l'éther diéthylique, avec le 25 corps réactionnel acide, avantageusement dans le même diluant inerte ou dans un diluant inerte différent. Lorsque la réaction à1esterification est terminée, le solvant est chassé par évapora- eventuellement tion et 1*ester est purifié/par des procédés classiques, de préférence par chromatographie. Il est préférable que le contact en-30 tre les corps réactionnels acides et le diazohydrocarbure ne dure pas plus que cela n'est nécessaire pour effectuer 1'estérifica-tion de l'urée, de préférence entre environ 1 et environ 10 minutes, afin d'éviter des modifications moléculaires indésirables. Les diazohydrocarbures sont connus en pratique ou peuvent être pré-35 parés au moyen de procédés connus. Yoir, par exemple, "Organic Reactions"» John Viley & Sons, Inc., New York, ÏT.Y., Yolume 8, pages 389-394 ( 1954). 71 07981 16 2085686 Un autre procédé d'estérification du radical carboxyle des composés du type PGF ou du type PGE consiste à transformer lTacide libre en sel dTargent correspondant, puis à faire agir ce sel avec un iodure d*alkyle. Des exemples d'ioduresd*alkyle qu'il convient 5 d'utiliser comprennent l'iodure de méthyle, 1*iodure d*éthyle, 1'iodure de butyle, l'iodure d'isobutyle, l'iodure de tertio-butyle, etc. Les sels d'argent sont préparés par des procédés classiques, par exemple par dissolution de l'acide dans une solution aqueuse ammoniacale diluée froide, évaporation de l'excès d'ammo-10 niac sous pression réduite, puis addition de la quantité stoechio-métrique de nitrate d'argent. Les nouveaux acides libres du type PGP de formule I et les nouveaux composés du type PGE (a), (b), (c) et (d) sont transformés en sels acceptables du point de vue pharmaeologique par neutrali-15 sation avec des quantités appropriées de la base minérale ou organique correspondante, dont des exemples correspondent aux cations et aux aminés énumérés ci-dessus. Ces transformations sont effectuées au moyen de divers procédés connus en pratique comme é"tant généralement intéressants pour la préparation de sels minéraux, 20 par exemple de métaux ou d'ammonium, de sels d'addition d'une aminé et d'un acide, et de sels d*ammonium quaternaire. Le choix du procédé dépend en partie des caractéristiques de solubilité du sel particulier que l'on prépare. Dans le cas des sels minéraux, il convient habituellement de dissoudre l'acide dans de l'eau 25 contenant la quantité stoechiométrique d'un hydroxyde, d'un carbonate ou d'un bicarbonate correspondant au sel minéral désiré. Par exemple, lorsqu'on utilise l'hydroxyde, le carbonate ou le bicarbonate de sodium, on obtient une solution du sel sodique du dérivé acide prostanolque. L'évaporation de l'eau ou l'addi-30 tion d'un solvant miscible à l'eau, de polarité modérée, par exemple un alcanol inférieur ou une alcanone inférieure, donne le sel minéral solide si cette forme est désirée. Pour produire un sel d'aminé, on dissout l'acide dans un solvant convenable de polarité modérée ou faible. Des exemples de 35 solvants de polarité moyenne comprennent l'éthanol, l'acétone et l'acétate d*éthyle. Des exemples de solvants de faible polarité comprennent l'éther diéthylique et le benzène. On ajoute ensuite 71 07981 17 2085686 à la solution une quantité au moins stoechiométrique de 1T aminé correspondant au cation désiré. Si le sel résultant ne précipite pas,on l'obtient habituellement sous la forme solide par addition d*un diluant miscible de faible polarité ou par évaporation. Si 5 1*aminé est relativement volatile, on peut aisément éliminer tout excès par évaporation. Il est préférable d'utiliser des quantités stoechiométriques des aminés moins volatiles. Des sels dont le cation est ltammonium quaternaire,sont produits par mélange de l'acide avec la quantité stoechiométrique 10 de l'hydrosyde d'ammonium quaternaitre correspondant en solution aqueuse, en effectuant ensuite 1Jévaporation de l'eau. L'invention est illustrée par les exemples suivants : Exemple 1 - Acide 8-[3a,5a-dihydroxy~2P-(3S-hydrozy-trans-1-nonényl)-cy clopent- 1 a-yl ] octanoïque 15 (Formule I : a = 0, n = 7, m = 5) et acide 8-[3a,5p-dihydroxy-20-(3S-hydroxy-trans-1-n-onényl) -cy clopent-1 a-yl] octanoïque Une solution de 0,30 g de borohydrure de sodium dans 1 ml d'eau est ajoutée sous agitation à une solution de 600 mg d'acide 20 8- [ 3«-hy droxy-2f3- ( 3S-hydr oxy-trans-1 -nonényl ) -5-oxo-cy clopent-1 a-yl]octanoïque dans 25 ml d'éthanol absolu à 0°C. Le mélange est agité pendant 2,5 heures à 0°C. Ensuite, on ajoute 15 ml d'acétone et, au bout de 10 minutes, on .ajoute 3 volumes d'eau. On acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis on extrait 25 au dichlorométhane. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le déshydrate, puis on l'é^apore. On chromatographie le résidu sur du gel de silice, en procédant à lr élut ion avec du chloroforme contenant 15 ia dTéthanol absolu. Les fractions de l'éluat contenant les composés du type PG-Pq, et 30 PG-Fp comme indiqué en chromatographie en couche mince, sont combinées séparément et évaporées en donnant, respectivement, llacide 8-[3a,5a-dihydroxy-2p-(3S-hydroxy-trans-1-nonényl)-cyclopent-1a-yl]octanoïque et l'acide 8-[3a,5P-dihydroxy-2p-(3S-hydroxy-trans-1-nonényl)-cyclopent-1a-yl]octanoïque. 35 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on transforme les esters méthylique, éthylique et octylique du même acide du type PG-E^ en esters méthylique, éthylique et octylique des mêmes 71 07981 18 2085686 acides des types et PCrP^. De même, en suivant le mode opératoire de 1*exemple 1, la forme acide libre et les formes esters méthylique, éthylique et octylique des composés suivants des types 3?G-]?a et sont pro- 5 duites par réduction du groupe carbonyle des acides libres et des esters méthyliques des types PGE correspondants, en se référant aux divers paramètres de la formule I : Exemple N° a n m 2 0 5 5 10 3 0 5 4 4 O 7 4 5 0 7 3 6 0 4 4 7 0 8 4 15 8 1 2 4 9 " 1 4 4 10 5 4 11 -î 2 5 12 1 7 1 20 13 1 5 1 Exemple 14 - Acide 8-[3a-hydroxy-2p-(3S-hydrosy-trans-1 -nonényl) -5-oxo-cyclopent-1a-yl]octanolque On suit le mode opératoire de l1exemple 1 du brevet des Etats—Unis d'Amérique N° 3 296 091 précité, mais à la place de 25 lfacide arachidonique utilisé comme corps réactionnel dans cet exemple, on utilise 1*acide 9,12,15-docosatriénoïque à configuration entièrement cis. On prépare un mélange diacides 8-[3a-hydroxy-20-(3S-hydroxy-trans-1-nonényl)-5-oxo-cyclopent-1a-yl]o ctanoï que e t 8-[3 a, 5a-dihydroxy-2f3-(3S-hydroxy-trans-1-nonényl)-cyclopent-1 a-30 yl]octanoïque et on isole ces acides comme décrit dans le brevet des Etats-Unis dlAmérique îî° 3 296 091 précité. Les composants de ce mélange sont séparés par chromatographie sur gel de silice et purifiés comme décrit par Samuelsson, "J. Biol. Chem." 238, 3229 (1963) pour la séparation et la purification de PGE^ et PGE^. 35 En suivant le mode opératoire de l'exemple 14» on trans forme lIacide 4»7,10»13-eicosatétraénoîque à configuration entièrement cis en un mélange d*acides 6-[3a-hydroxy-2p-(3S-hydroxy-trans-1 -nonényl) -5-oxo-cyclopent-1 a-yl ]-cis -4-hexénoîque et 6-[3a» 5 a-dihydroxy-2g-(3S-hydroxy-trans-1-nonényl)-cy clopent-1a-yl]-cis-4-hexénoïque ; on transforme 1*acide 7»10,13,16-nonadécatétra-énoïque à configuration entièrement cis en un mélange d'acides 71 07981 19 2085686 9-[3a-hy droxy-2p-(3S-hydroxy-trans-1-pentényl)-5-oxo-cy clopent-1a-yl]-cis-7-nonénoïque et 9-[3a, 5a-dihydroxy-2f3-(3S-hydroxy-trane-1 -pentényl)-cyclopent-1 a-yl]-cis-7-nonénoïque ; et on transforme l'acide 9» 12,15» 18-hénéicosatétraéno5Ique à configuration entièrement cis en un mélange d'acides 11-[3a-hydroxy-2fî-(3S-hydroxy-trans-1 -pentényl) -5-oxo-cyclopent-la-yl] cis-9-undé.C3noïque et 11-[3a,5a-dihydroxy-2p-(3S-hydroxy-tran a-1—pentényl)-cyclopent-1a-yl]-cis-9-undécénoïque. Les composants de chacun de ces mélanges sont ensuite séparés comme décrit dans ltexemple 14. 71 07981 20 2085686 - REVEHDICATIOMS -1• Nouveau composé caractérisé par le fait qu*il répond à la dans laquelle E.^ désigne un atome dThydrogène» un groupe alkyle en C1 à Cg, ou un cation acceptable du point de vue pharmaeologique, a est égal à O ou 1, n est égal à 2, 3* 4» 5» 6, 7 ou 8 et m est égal à 2» 3, 4 ou 5 à condition que le composé contienne 18, 19, 20, 21 ou 22 atomes de carbone à 1*exclusion de et H H que la chaîne K?Hg-C=C) ' ( CEL) -COOR, ne contienne pas 7 atomes u ^ XI 1 de carbone à ^exclusion de R^. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que a est égal à 0» n est égal à 5 et m est égal à 5 ou4. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que a est égal à 0, n est égal à 7 et m est égal à 4 ou 3. 4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que a est égal à 0, n est égal à 4 et m est égal à 4. 5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que a est égal à 0, n est égal à 8 et m est égal à 4. 6. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que a est égal à 0, n est égal à 7 et m est égal à 5. 7. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que a est égal à 1» n est égal à 2 et m est égal à 4 ou 5. 8. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que a est égal à 1, n est égal à 4 et m est égal à 4. 9. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que a est égal à 1, n est égal à 5 et m est égal à 4 ou 1. 10. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que a est égal à 1, n est égal à 7 et m est égal à 1.