FR 2068483 A1 19710827 FR 7029209 A 19700807 ?Ô 29209 -1- 2068483 1 La présente invention concerne des composés chimiques nouveaux qui sont utiles comme bactéricides et composés antiinflammatoires. Plus particulièrement, elle concerne de nouvelles aminés 3-indényl-aliphatiques ayant un groupe alcoylidène 5 à la position 1 du système de noyaux condensés. La présente invention concerne aussi les sels d'acides et hydrates de ces nouvelles aminés et des procédés pour préparer ces composés. Les nouvelles aminés 1-alcoylidène-3-indényl-alipha-tiques de la présente invention ont la formule générale suivante: 10 t E1 dans laquelle : peut être Tin groupe aryle ou hétéroaryle; 20 E£ peut être l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, al- coyle inférieur, aryle, aralcoyle, alcoxy inférieur, halogéno-alcoyle inférieur, (alcoyle inférieur)thio, arylthio ou alcé-nyle inférieur; E^ peut être l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; 25 E^ peut être un groupe acyle (comme acétyle, propionyle, "butyryle, etc) ou tolylsulfonyle ou, en même temps que E^ et l'azote sur lequel ils sont fixés, un groupe phtalimido; E^ est un groupe alcoyle inférieur; Eg peut être l'hydrogène, un halogène, un groupe alcoyle infé-30 rieur, alcoxy inférieur, alcoylthio ou trifluorométhyle; et Ey peut être l'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, amino, (alcoyle inférieur)amino, di(alcoyle inférieur)amino, (alcanoyle inférieur)amino, alca-noyle inférieur, cyano, trifluorométhyle, ion halogène ou un 35 groupe di(alcoyle inférieur)suifamyle, alcoylsulfinyle, al-coylsulfonyle, "benzylthio, "benzoyloxy, alcényle inférieur ou (alcényle inférieur)oxy. Dans le mode de réalisation préféré, E^ est un radical 70 29209 -2- 2068483 b enzyli dène p-substitué, est un groupe alcoyle inférieur tel que méthyle ou éthyle, E^ est l'hydrogène, est un groupe acé-tyle, toluènesuifonyle ou en même temps que E^ et l'azote sur lequel ils sont fixés, un groupe phtalimido, E^ est un groupe 5 alcoyle inférieur, E^ est l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur et E^ est un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un halogène ou un groupe trifluorométhyle. Les composés suivants sont représentatifs de ceux envisagés par la présente invention : 10 (1 -p-chlorobenzylidène-2-mé thyl-5-méthoxy-3-indényléthyl ) -phtalimide; ÏT-(1 -p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-indénylé thyl)-aeétamide; Ef-(1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-indényléthyl)-p-15 toluènesulfonamide; ( 1 -p-chlor ob enzyli dène-2 -mé thyl -5 -méthoxy-3 -indénylp r opyl ) -phtalimide; 1-(1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-mé thoxy-3-indénylpropyl)-aeétamide; 20 ïï-(1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-indénylpropyl)-p-t oluène suif onamide ; (1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-indénylméthyl)-phtalimide; N-(1 -p-chlorobenzylidène-2-mé thyl-5-méthoxy-3-indénylméthyl ) -25 aeétamide ; îr-(1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-indénylméthyl)-p-toluènesulf onamide; 1-(1-p-ehlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-indényl)-2-propyl phtalimide; 30 N-(1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-indényl)-2-propyl aeétamide; ïï-(1-p-clilorobeiizylidèiie-2-méthyl-5-mé thoxy-3-indényl)-2-propyl-p-toluènesulfonamide; (1-p-méthylsulfinylbenzylidène-2-méthyl-5,6-difluoro-3-indényl-35 éthyl)-phtalimide; N-(1-p-méthylsulfinylbenzylidène-2-méthyl-5,6-difluoro-3-indényl éthyl)-aeétamide; U-(1-p-méthylsuifinylbenzylidène-2-méthyl-5,6-difluoro-3-indényl éthyl)-p-toluènesulfonamide; 70 29209 -3- 2068483 (1-p-méthylsulfinylbenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-indényléthyl)-aeétamide; ( 1 -p-méthylsulf inylbenzylidène-2-méthyl-5-f luoro-3-indényléthyl) -aeétamide; 5 (1-p-méthylsulfinylbenzylidène-2-méthyl-5-chloro-3-indényléthyl)-aeétamide; (1-p-méthylsuifinylb enzylidène-2-mé thyl-5,7-difluoro-3-indényl-é thyl)-phtalimi de ; et (1-p-méthylsulfinylbenzylidène-2-méthyl-5-méthosy-6-fluoro-3-10 indényléthyl)-p-toluènesulfonamide. La présente invention concerne aussi un procédé pour traiter l'inflammation chez des patients en utilisant un composé de Formule I, en particulier un composé spécialement préféré comme constituant actif. 15 Les composés de la présente invention peuvent être uti lisés pour traiter l'inflammation en réduisant 1"inflammation et en soulageant la douleur dans des maladies comme le rhumatisme articulaire aigu, l'ostéo-arthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse et la fièvre rhumatismale. 20 Les composés de Formule I ont aussi line activité anti pyrétique et analgésique et ils seront administrés et utilisés pour ces applications de la même manière et dans les mêmes plages de dosage que s'ils étaient utilisés pour traiter l'inflammation comme expliqué plus loin. 25 Le traitement de l'inflammation selon le procédé de l'invention s'effectue en administrant à des patients par voie topique, orale, rectale ou parentérale une composition d'un composé de Formule I, en particulier les composés spécialement préférés dans un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable. 30 Le véhicule pharmaceutique non toxiqu§peut être, par exemple, une matière solide ou un liquide. Des exemples de véhicules solides sont le lactose, l'amidon de maïs, la gélatine, le talc, le "stérotix", l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, la "terra alba", le sucrose, la gélose, la pectine, le 55 "cab-o-sil" et la gomme arabique. Des exemples de véhicules liquides sont l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et l'eau. De même, le véhicule ou diluant peut comprendre une matière retardatrice comme le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle seuls ou avec une cire. 70 29209 -4- 2068483 Plusieurs formes pharmaceutiques des compositions théra-peut i quement utiles peuvent être utilisées. Par exemple, si on utilise un véhicule solide, les compositions peuvent prendre la forme de comprimés5 de capsules, de poudres, de pastilles ou de 5 tablettes, de préférence par des techniques pharmaceutiques normales.' Si on utilise un véhicule liquide, la préparation peut être sous la forme d'une capsule en gélatine molle, d'un sirop, d'une solution aqueuse ou d'une suspension liquide. On peut préparer des suppositoires d'une manière classique en mélangeant 10 les composés de la présente invention avec un excipient non irritant approprié qui est solide à la température ambiante, mais liquide à la température rectale= De «telles matières sont le beurre de cacao et le polyéthylène-glycol. Des gels et des lotions pour application topique peuvent être préparés de manières 15 classiques. . - Les composés actifs de Formule I et des compositions de la présente invention sont administrés à raison d'une quantité suffisante pour traiter 1 ®inflammation-, c'est-à-dire pour réduire 18inflammation. Avantageusements les compositions contien-20 dront l'ingrédient actif, c'est-à-dire les composés de Formule I, à raison de 1 à 100 mg environ par kg de poids du corps et par jour (50 mg à 7 g par patient et par g"our) , de préférence à raison de 2 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par .jour (100 mg à 3 g par patient et par jour). 25 Le procédé de traitement de la présente invention com prend l'administration à un patient (animal ou humain) d'un composé de Formule I, en particulier d'un composé spécialement préféré en mélange avec un véhicule pharmaceutique non toxique comme ceux mentionnés à titre d'exemples ci-dessus. Les composés 30 de Formule I et >en particulier les composés spécialement préférés seront administrés à raison de 1 à 100 mg par kg de poids du corps et par jour, de préférence à raison de 2 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour et spécialement de 4- à 20 mg par kg de poids du corps et par jour. L'effet anti-inflamma-35 toire le plus rapide et efficace est obtenu par admini strati on orale d'une dose journalière de 4- à 20 mg environ par kg et par jour. Il j a lieu de comprendre, toutefois5 que bien qu'on indique des plages préférées de dosage, les doses pour un patient 70 29209 -5- 2068483 particulier quelconque dépendront de l'activité du composé particulier utilisé. Egalement, de nombreux autres facteurs qui modifient les actions des médicaments seront pris en considération par ceux qui ont 1* expérience de l'utilisation thérapeutique des 5 agents médicinaux, en particulier ceux de Formule I, par exemple l'âge, le poids du corps, le sexe, le régime alimentaire, la durée de l'administration, la voie d'administration, la vitesse d'élimination, les médicaments combinés, les sensibilités de réaction et la gravité de la maladie particulière. 10 Les composés de la présente invention sont utiles aussi comme bactéricides et ils seront alors adTin m" s très et utilisés de la même manière et dans les mêmes plages de dosage que s'ils étaient utilisés pour traiter l'inflammation comme décrit ci-dessus. 15 Dans la préparation des composés de la présente inven tion, la matière de départ est un acide (3-aryl-propionique. Ce composé est préparé selon le mode opératoire représenté plus loin en 7(1) Qui comporte plusieurs voies possibles. Ainsi, un benzaldéhyde substitué peut être condensé avec un ester acé-20 tique substitué dans une réaction de Claisen ou avec un ester propionique halogéné en a dans une réaction de Reformatsky. L'ester non saturé résultant est réduit et hydrolysé pour donner la matière de départ acide benzyl-propionique. En variante, un ester malonique substitué dans une synthèse typique d'ester malo-25 nique et une hydrolyse acide de l'ester substitué résultant donnent l'acide benzyl-propionique directement ou on peut faire réagir le benzaldéhyde avec l'anhydride propionique dans un milieu réducteur pour former l'acide benzyl-propionique. Equivalents : 30 X est un halogène, habituellement Cl ou Br E est un groupe estérifiant, habituellement méthyle, éthyle ou benzyle; R2 est l'hydrogène ou un groupe alcoyle; Rg peut être l'hydrogène, un halogène ou un groupe 35 alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoylthio ou trifluorométhyle et R^ peut être l'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, amino, (alcoyle inférieur) 70 29209 -6- 2068483 amino, di(alcoyle inférieur)amino, (alcanoyle inférieur)amino, alcanoyle inférieur, cyano, trif luorométhyle, un halogène ou un groupe di(alcoyle inférieur)suifamyle, alcoylsulfinyle, alcoyl-sulfonyle, "benzylthio, benzoyloxy, alcényle inférieur ou (alcé-5 nyle inférieur)oxy. Réactifs : 1. Poudre de zinc dans des solvants inertes anhydres comme le "benzène et l'éther. 2. EHSO^ ou acide p-toluène suifonique. 10 ' - 5- NaOH dans alcool aqueux à 20-100° C. 6* NaOCpHc- ou n'importe quelle autre base forte comme NaOH ou le tert-butylate de potassium. 7. Acide. (I) Préparation de l'acide p-arylpropi oni que. 70 29209 -7- n L 068483 fin Qr L CHO + X-GH-1 COOE v ■v Dans la préparation des composés utilisés dans la présente invention, plusieurs voies sont possibles aussi comme représenté. La première étape est la cyclisation de l'acide p-aryl-propionique pour former une indanone, ce qui peut s!effectuer par une réaction de Friedel-Crafts en utilisant un catalyseur acide de Lewis ou par chauffage avec ds l'acide polyphosphorique. L1 in 70 29209 -8- 2068483 danone peut être condensée avec un a-halogéno-ester dans la réaction de Eeformatsty pour introduire la chaîne latérale d'acide aliphatique en remplaçant le groupe carboxyle. Si on utilise la voie de la réaction de Eeformatsky, le dérivé acide 3-hydroxy-3-5 aliphatique intermédiaire doit être déshydraté en i'indène. LseS' ter peut être hydrolysé de façon à donner 18 acide libre» Equivalents : S, &2î Sg et Er, comme p r é c é déniaient. Eéactifs : ' 10 1. Eéaction de Friedel-Crafts utilisant un catalyseur acide de Lewis, voir Organic Eeaetion, Toi. II, page 1JO. 2. Chauffage avec de 1 ' acide pol^ohosphorique. 3. Eéaction de Eeformatsky : 3n dans uxl solvant inerte, chauffage. 15 4. Acide p-toluène suifonique et CaClg ou Ig à 200°C ou 5*2^5 ek chauffage au reflux dans du benzène. (II) Préparation d5 acide indène acétique. BAD ORIGINAL 70 29209 -9- 2068483 Plusieurs voies sont possibles pour la préparation des aminés 3-indényl-aliphatiques. L'acide indène acétique peut être transformé en un alcool ou un aldéhyde. Si l'alcool est formé, il est ensuite acylé dans une réaction avec un aldéhyde ou une 5 cétone en présence d'une "base forte. L'alcool indényl aliphatique acylé est ensuite mis à réagir avec du chlorure de tosyle pour former un tosylate qu'on fait réagir avec 1'aminé appropriée pour former les aminés 3-indényl-aliphatiques de la présente invention. Si l'aldéhyde est formé, il est hydrogéné pour former 10 un alcool qui est transformé comme décrit ci-dessus pour former les aminés a-méthyl-(3-indényl)-aliphatiques. Du moment que la matière de départ pour la préparation ci-dessus des aminés 3-indényl-aliphatiques de la présente invention est uxjâcide indényl acétique, si on désire f ormer des indényl-méthyl aminés ou des 15 indényl-propylamines, on doit faire varier le nombre d'atomes de carbone de la chaîne latérale aliphatique. Les 3-indényl-méthylamines de la présente invention peuvent être préparées par chauffage au reflux d'un acide indényl acétique avec 1'oxyde de pyridine pour former un indényl formaldéhyde et en opérant 20 ensuite comme décrit ci-dessus pour former 1'aminé correspondante. On prépare les indényl-propylamines en faisant réagir l'alcool indénylique avec du chlorure de tosyle et ensuite du cyanure de sodium pour former le nitrile. Le chauffage au reflux du ni-trile avec une hase forte et l'acidification ultérieure produi-25 sent un acide 3-indényl propionique qui est transformé en l'aminé correspondante comme décrit ci-dessus. Equivalents : E, et Ry comme précédemment. R^ peut être l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. 30 R^ peut être un groupe acyle ou tolylsulfonyle ou, en même temps que R^ et l'azote sur lequel ils sont fixés, un groupe phtalimido. Réactifs : 1. Chauffage avec de l'hydrure de lithium et d'alumi- 35 nium. 2. Réaction avec un aldéhyde ou une cétone, en utilisant une base forte comme catalyseur, en chauffant si nécessaire pour former le carbanion dans des solvants comme l'ammoniac liquide, 70 29209 -10- 2068483 le diméthylf ormamide, le 1,2-diméthoxyéthane, la pyridine et un ,alcool aqueux. 3» Chlorure de tosyle. 4. Aminé. 5 5* Réaction avec du chlorure de tosyle pour former le tosylate, chauffage au reflux du tosylate avec du cyanure de sodium pour former un nitrile, chauffage au reflux du nitrile avec une hase forte et acidification. 6. Chauffage au reflux avec du méthyllithium. 10 7* Borohydrure de sodium. 8. Chauffage au reflux avec de l'oxyde de pyridine et de l'anhydride acétique dans du benzène. 70 29209 -11- 2060483 (III) Préparation d'aminés 3-indényl-alipliatiques. gh2cooh f GH2GH2G00H CH^GHoGHo0H d. €± d. CH0CH„CM, 2 ei 2 \ CHQCHo0H si c. GHoGH^0H d e; ch2gh2ots 70 29209 -12- 206.8483 BAD ORIGINAL 70 2920° -13- 2068483 Dans l'introduction du substituant par l'une des méthodes décrites ci-dessus, n'importe quel aryl ou hétéroaryl aldéhyde peut être utilisé directement dans la condensation de , base ou sous la forme de son réactif de Wittig dans l'autre mé-5 thode. Parmi les aldéhydes qui peuvent être utilisés, se trouvent le benzaldéhyde et des benzaldéhydes substitués comme les suivants : 4-chlorobenzaldéhyde, 2-chlorobenzaldéhyde, 10 4-bromob enz aldéhyde, 2,4-dichloro ou dibromobenzaldéhyde, 4-méthylthiobenzaldéhyde, 4-méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl ou t-butyl-benzaldéhyde, 15 4-fluorobenzaldéhyde, 4-trifluorométhylbenzaldéhyde, 3-trifluorométhylbenzaldéhyde, 4-diméthylsuifamylbenzaldéhyde, 4-méthylsulfamylbenzaldéhyde, 20 2-nitro-4-chlorobenzaldéhyde, 2-méthoxy-4-dichlorobenzaldéhyde, 2-nitro-4-méthylbenzaldéhyde, 2-nitro-4-fluorobenzaldéhyde, 2-nitro-4-méthoxybenzaldéhyde, 25 p-anisaldéhyde, salicylaldéhyde, vaxLilline, amides d'acide p-téréphtalaldéhydique (par exemple les méthyl-, diméthyl-, méthyléthyl- et diéthylamides), JO 2,3 et 4-aldéhydes de pyridine, 2 ou 3-aldéhydes de thiophène, pyrazine aldéhyde, pyrrol-2-aldéhyde, furfural, 35 pyrimidine-2-aldéhyde, a et p-naphtaldéhyde, benzothiazole-2-aldéhyde, 3-nitrothiophène-2-aldéhyde, 70 29209 -14- 2068483 furyl-2-aldéhyde, 1-méthylpyrrol-2-aldéhyde, thiazole-2-aldéhyde, 1-mé thylpyraz ole-5-aldéhyde, 5 oxazole-4-aldéhyde, 5-styryl-6-éthoxyoxazole-2-aldéhyde, 1-méthylpyridine-4—aldéhyde, 2-éthoxypyrane-3-aldéhyde, 1-phénylpyridazine-6-aldéhyde, 10 1-mé thylindole-3-aldéhyde, 5-chl orob enz o -3 - aldéhyde, thionaphtène-3-aldéhyde, benzofuran-5-aldéhyde, 1-méthylbenzimidaz ole-2-aldéhyde, 15 7-aza-indole-3-aldéhyde, 3 -mé thylb enz opyrane , quinoléine et 8-aldéhydes, isoquinoléine-4-aldéhyde, quinoxaline-2-aldéhyde, 20 naphtyridine-2-aldéhyde, benzoxazole-2-aldéhyde, etc. les substituants sur les noyaux aromatiques sont de préférence dans la position 4-, Les procédés de préparation des composés de l'invention 25 indiqués ci-dessus sont utilisables pour la préparation de tous les dérivés substitués de ces composés. Quand on désire un substituant donné à la position 2, l'acide (3-arylpropionique substitué en a approprié est choisi pour la condensation de l'indanone. De la même manière, en choisissant cet acide avec les substi-30 tuants appropriés sur le radical phényle, la portion du type benzénique du noyau d*indène est substituée par les groupes désirés. Toutefois, dans les cas où une réduction est nécessaire pour préparer les matières de départ ou intermédiaires, tous les 35 groupes dans la molécule qui sont susceptibles de réduction (comme les groupes alcényles, alcynyles, benzyloxy, nitro et cyano) sont éliminés ou protégés avant l'étape de réduction. Dans les cas où le substituant est un groupe alcényle ou alcynyle, 70 2920° -15- 2068483 on peut utiliser l'aldéhyde ou la cétone correspondants, après quoi, après réduction, l'aldéhyde ou la cétone est transformé en groupe alcényle ou alcynyle au moyen d'une réaction de Wittig. Dans les cas où le groupe est un groupe benzyloxy ou benzyloxy 5 substitué, on peut utiliser le composé hydroxy ou hydroxy substitué, et alors, après réduction, on peut obtenir le substituant benzyloxy en benzylant le groupe hydroxy. Dans les cas où le substituant est le groupe cyano, on utilise à sa place le groupe carboxamide, et dans ce cas, après réduction, le carboxamide 1C est déshydraté pour donner le substituant cyano désiré. Dans certains cas, il est possible aussi de réduire le composé particulier par une réduction sélective, qui n*affectera pas certains groupes. la synthèse de divers composés de la présente invention 15 ayant un substituant en 5 la transformation du groupe nitro peut s'effectuer d'un certain nombre de manières, après réduction en 1'aminé correspondante. Ainsi, la réaction de 1'aminé avec des halogénures d'alcoyles donne des groupes mono ou dialcoylamino. Si l'halo-30 génure d'alcoyle est un groupe dihalogénoalcoylène (par exemple 1,4-dibromobutane), un noyau hétérocyclique (par exemple pyrroli- dino) est formé. De même, l'oxyde de bis-(chloroéthyle) donnera un composé N-morpholino. On peut aussi effectuer une alcoylation en même temps que la réduction, par exemple avec du formaldéhyde 35 et du nickel de Raney et de l'hydrogène. Une acylation peut être effectuée d'une manière similaire sur ces composés aminés ou sur les composés nitrés (avec une réduction simultanée) pour donner des composés 5-acylamido. le groupe amino peut être mis à réagir avec des isocyanates pour donner des composés 5-"&zséido. 70 29209 -16- 2068483 Les sels des composés aminés de l'invention, peuvent être préparés selon des techniques bien connues,, par exemple en dissolvant l'aminé dans un solvant organique approprié, avec ensuite addition de l'acide désiré.- Par exemple, on peut faire 5 barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution de l'aminé pour produire le sel chlorhydrate sous la forme d'un r précipité, le produit est. séparé par filtration et lavé à l'aide d'un solvant organique, commodément un aiean©l'inférieur, comme l'éthanol. Il est envisagé spécifiquement d'inclure ceux de ces 10 sels qui sont pharmaceutiquemënt acceptables dans- le cadre général de l'invention. Ces sels contiennent un anion pharmaceuti-quement acceptable qui est un anion non. toxique de. l'un quelconque des acides simples utilisés thérapeutiquement pour neutraliser des agents médicinaux basiques quand leurs sels doivent 15 être utilisés thérapeutiquement. Ces acides comprennent.des acides tant organiques n'inorganiques, par exemple, outre l'acide chlorhydrique mentionné ci-dessus, les acides bromhydrique, i odhydri que, suifurique, succini que, pho sphori que, maléi que, tartrique, citrique et glycolique. Mais l'activité pharmaceutique 20 de la molécule neutre est fonction principalement du cation. L'anion sert principalement à fournir la neutralité électrique. Quand on désire des substituants et autres que l'hydrogène, on peut faire réagir le groupe amino primaire des composés préparés avec l'halogénure organique approprié pour 25 donner les substituants R^ et R^ désirés; par exemple, quand on désire un substituant alcoyle inférieur, on peut faire réagir le groupe amino primaire avec un iodure d'alcoyle inférieur dans un solvant inerte à des températures légèrement élevées; quand on désire un groupe alcoyle, on peut faire réagir le groupe amino 30 primaire avec un bromure d'allyle; ou quand R^ et R^ sont combinés avec l'azote et qu'on désire le groupe morpholino, on peut effectuer la réaction sur le groupe ami no primaire en utilisant un ester de p,p.-dichlorodiéthyle. Les exemples non limitatifs, suivants montreront bien 35 comment la présente invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 . ' 2-méthyl-6-méthoxyindanone A - On place uxl total de 0,55 mole de poudre de zinc 70 29209 -17- 2068483 dans un "ballon de 500 cm? à trois tubulures et dans un entonnoir d'addition fixé à ce ballon on introduit une solution contenant ■5 -5 80 cm de benzene anhydre, 20 cm d'ether anhydre, 0,58 mole de p-anisaldéhyde et 0,55 mole de 2-bromopropionate d'éthyle. 5 On ajoute environ 10 cm^ de la solution à la poudre de zinc en agitant énergiquement et on chauffe doucement le mélange jusqu'à ce qu'une réaction exothermique commence. Le reste des corps en réaction est ajouté goutte à goutte à une vitessoéelle que le mélange réactionnel soit chauffé spontanément à un reflux modéré 10 (30-35 min. environ). Une fois l'addition terminée, on place le mélange dans un bain d'eau et on le chauffe au reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement à 0°C, on ajoute 250 cnr d'acide sulfurique à 10 % en agitant énergiquement. La couche benzé-nique est traitée par extraction deux fois par des portions 15 de 50 cm^ d'acide sulfurique à 5 % et bien lavée deux fois à l'aide de portions de 50 eur d'eau. Les couches acides aqueuses 3 ' sont combinées et traitées par extraction par 2 x 50 cm d'ether. Les extraits éthérés et benzéniques combinés sont séchés sur du sulfate de sodium. L'évaporation du solvant et le fractionnement 20 du résidu dans une colonne de Yigreux de 15 >24 cm donnent 89 g (69 %) du produit, le 2-hydroxy-2-(p-méthoxy-phényl)-1-méthyl-propionate d'éthyle, point d'ébullition 165-160°C (1,5 mm). Par la méthode décrite dans Vander Zanden, Sec. trav. chim. 68, 413 (1949), le composé ci-dessus est transformé en 25 2-méthyl-6-méthoxyindanone. B - Quand des quantités similaires d'autres aldéhydes sont utilisées dans le mode opératoire de la Partie A à la place du p-anisaldéhyde, on obtient les 2-méthyl indanones correspondantes, par exemple : 30 2,6-dimé thylindanone, 2-méthyl-6-hydroxyindanone, 2-méthyl-6-cyano-indanone, 2-méthyl-4-méthoxy-6-hydroxyindanone, 2-méthyl-6-méthylthio-indanone, 35 2-méthyl-6-benzyloxyindanone, 2-mé thyl-6-méthylsuifonylindanone, 2-mé thyl-6-diméthylsulf onylindanone , 2-méthyl~£-diméthylaminoé thylindanone 70 29209 -18- 2068483 2-méthyl-6-(p-éthylbenzyloxy)indanone, 2-méthyl-6-f luoro-indanone, 2-méthyl-6-benzylthio-indanone, 2-méthyl-6-a.ïïii.no-indanone, 5 - 2-méthyl-6-diéthylamino-indanone, 2-mé thyl-6-(p-chlorobenzyloxy)indanone, 2-méthyl-5,6-méthylènedioxyindanone, 2-méthyl-5,6-difluoro-indanone, 2-méthyl-5-fluoro-6-méthoxyindanone, 10 2-méthyl-4-,6-dif luoro-indanone. C - En remplaçant le "bromopropionate dans la Partie A pair d'autres halogéno-esters, ainsi qu'en utilisant d'autres aldéhydes, on obtient des indanones substituées ou non à la position 2 et sur le noyau du type benzénique, par exemple s 15 2-isopropyl-6-méthoxyindanone 2-phényl-6-méthylindanone 2-méthoxy-4~méthylindanone 2-méthylthio-6-méthylindanone 2-phény 1 thi o -indanone 20 2-allyl-6-méthoxyindanone 2-fluoro-indanone 2-chlorométhyl-6-diméthylsulf amylindanone 2-mé thyl thi o-6-phénoxyindanone 2-(p-méthoxyphényl )-6-t-butylindanone 25 2-trif luorométhyl-6-éthoxyindanone 2-éthyl-6-(4I -méthyl-1 ' -pipé razinyl) indanone 2-(prop-2-èn)-6-cyano-7-méthylindanone 2-(t-butyl)-6-méthoxy-7-trifluorométhylindanone 2-bromo-6-(4'-morpholinyl)-7-fluoro-indanone 30 2-(p-méthoxyphényl)-5-chloro-6-méthoxyindanone 2,7-diméthyl-6-cyclobutylmétbyloxyindanone 6-vinylindanone 2-thiényl-6-méthoxyindanone 2-benzylindanone. 35 D - De plus, de nombreuses indanones sont connues dans la documentation technique publiée et sont ainsi facilement disponibles comme produits intermédiaires pour le reste de la synthèse. Parmi ces composés, se trouvent les suivants : 70 2920e) -19- 2068483 5-méthoxyindanone 6-méthoxyindanone 6-mé thyl-2-benzylindaone 5-méthylindanone 5 5-méthyl-b-méthoxyindanone 5-mé thyl-7-chloro-indanone, . 4-mé thoxy-7-chloro-indanone 4-i s opropyl-2,7-dime thylindanone 5-nitro-indanone 10 7-nitro-indanone 7-phénylindanone 2-phénylindanone 6,7-benzo-indanone 5,6,7-trichloro-indanone 15 5-h enzy1oxyindanone 2-n-butylindanone 5-méthylthi o-indanone 5-méthoxy-7-nitro-indanone. Exemple 2 20 Acide g-mé thyl-[o - (p -mé thylthi ophényl )propi oni que A une solution de 2,3 g (0,1 mole) de sodium dans 100 cm^ d'alcool absolu, on ajoute 17*4- g .(0,1 mole) de méthyl-malonate de diéthyle et 17 »3 g (0,1 mole) de chlorure de p-méthyl-thiobenzyle. le mélange est chauffé au reflux au "bain-marie pen-25 dant trois heures, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et la solution aqueuse est traitée par extraction six fois à l'éther et séchée. Elle est ensuite évaporée pour donner du mé thyl-p-méthyl thi obenzyl-malonate de diéthyle. le produit "brut est ensuite saponifié par chauffage avec uivêxcès d'hydroxyde 30 de sodium à 4 % dans une solution éthanolique aqueuse. La solution ainsi formée est concentrée, traitée par extraction à l'éther pour élimination de toute matière neutre et acidifiée à l'acide sulfurique dilué, le mélange acide est chauffé au bain-mari e bouillant pendant une heure, refroidi et traité ensuite 35 par extraction à l'éther. 1'évaporation de la solution éthérée donne de l'acide a-méthyl-p-(p-méthylthiophényl)propionique. D'une manière similaire, en utilisant d'autres esters maloniques substitués à la place du méthylmalonate de diéthyle 70 29209 2068483 et d'autres îralogémires de benzyle substitués à la place du chlorure de p-mé thyl thi obenzyle, on obtient les acides propionique s substitués correspondants, par exemple : acide a-allyl-(3-(p-nitrophé-nyl)propionique 5 acide a-méthoxyphényl-(3-(p-éthylthiophényl)propionique acide' a-méthyl-S-(p-méthoxyphényl)propionique. Exemple 3 2-méthyl-6-méthoxyindanone De l'acide cx-mé thyi-8-(p-mé thoxyphényl)propionique 10 (15 g) est ajouté à 170 g d'acide polyphosphorique à 50°C et le mélange est chauffé à 83-90°C pendant deux heures. Le sirop est versé dans de l'eau glacée, agité pendant une demi—heure et ensuite traité par extraction trois fois à l'éther. La solution éthanclique est lavée deux fois à l'eau.et cinq fois à 15 l'aide de îTaBCO^ à 5 % jusqu'à élimination de toute la matière acide» La solution neutre restante est lavée à l5eau et séchée sur du sulfate de sodium» L'évaporation de cette solution donne de la 2-méthyl-6-méthoxyindanone. D'une manière similaire, d'autres acides {3-aryl propio-20 niques peuvent être transformés en l'indanone correspondante par les modes opératoires du présent Exemple» Ainsi, l'acide a-méthyl-(3-[(3~chloro-4-éthoxy)phényl]propionique, l'acide a-fluoro-jS-(p-isopropoxyphényl)propionique, l'acide a-isopropyl-p-(p-benzyl-oxyphényl)propionique et l'acide a-(prop-2-èn)-(3-[(2-méthyl-4-25 phénoxy ) phényl] pr opi oni que donnent la 2-mé thyl-5-chloro-6-é thoxy-indanone, la 2-fluoro-6-isopropoxyindanone, la 2-isopropyl-6-benzyloxyindanone et la 2-(prop-2-èn)-4-méthyl-6-phénoxyindanone, respectivement. Exemple 4 30 2-mé thyl-6-fluoro-indanone A - 4-fluoro-q-méthylcinnaTTiate d ' éthyle Dans un ballon de 1 litre à fond rond et à trois tubulures 5 sec, équipé d'un agitateur, d'un thermomètre et d'ion tube d'amenée d'azote, on introduit de 1'hydrure de sodium (0,384 35 mole). On ajoute du propionate dséthyle (1,45 mole), en maintenant la température à 10°G environ à l'aide d'un bain carboglace-acétone . On ajoute ensuite de 1!éthanol absolu (0,48 cm^), puis un mélange de propionate d8éthyle (0,78 mole) et de p-fluoro- 70 29209 -21- 2068483 benzaldéhyde (0,322 mole) à une vitesse telle que la température reste à 15-20°C. Le mélange est refroidi à 15°C, on remplace le bain cajfrbogl ace-acétone par un bain de glace et on agite le mé-lange pendant une heure. On ajoute une solution de 29,2 cm 5 d'acide acétique glacial dans 108 cm^ d'eau, on agite le mélange pendant 15 minutes environ, on le transfère à un entonnoir à décantation, les couches sont séparées et la couche aqueuse est traitée par extraction par 2 x 54- cm^ d'éther. Les couches éthé-rée et organique sont combinées, lavées à l'aide de 2 x 36 cm^ 10 d'eau et 3 x 97 cm^ de solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium, séchées sur du carbonate de potassium anhydre, filtrées et le solvant est éliminé sous vide. La distillation sous vide du résidu huileux donne du 4-fluoro-q-méthyl-cinnamate d'é-thyle, point d'ébullition 125-131°C, 5-6 mm. 15 De même, l'utilisation d'o.-fluorobenzaldéhyde, de m- fluorobenzaldéhyde et de p-trifluorométhylbenzaldéhyde à la place du p-fluorobenzaldéhyde dans les modes opératoires ci-dessus donne du 2-fluoro-a-méthylciimamate d'éthyle, du 3-fluoro-a-méthylcinnamate d'éthyle et du 4-trifluorométhyl-a-méthylcinna-mate d'éthyle, respectivement. B - Acide 4—f luoro-q-méthylcinnami que A une solution de 4-fluoro-a-méthylcinnamate d'éthyle (0,01 mole) dans 25 cm^ d'éthanol, on ajoute une solution d'hy-droxyde de potassium (0,01 mole) dans 5 oir? d'eau et le mélange 25 est agité pendant toute une nuit à la température ambiante sous une atmosphère d'azote. On ajoute de l'eau (100 cm^ environ), le mélange aqueux est lavé à l'aide de 3 x 100 cm^ d'éther, refroidi à la glace et acidifié à l'acide chlorhydrique 2,5 N et traité par extraction par 3 x 100 cm^ d'acétate d1éthyle. Les extraits 3 30 à l'acétate d'éthyle combinés sont lavés à l'aide de 2 x 100 cnr d'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et le solvant est éliminé sous vide, laissant de l'acide 4-fluoro-a-méthylcinnamique, point de fusion 151-153°C (à partir d'éthanol). De même, en utilisant du 2-fluoro-a-méthylcinnamate d'é-35 thyle, du 3-fluoro-a-méthylcinnamate d'éthyle ou du 4-trifluoro- . méthyl-a-méthylcinnamate d'éthyle à la place du 4-fluoro-ct-méthylcinnamate d'éthyle dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient de l'acide 2-fluoro-a-méthylcinnamique, de l'acide 70 29209 -22- 2068483 3-f luoro-a-méthylcinnamique et de l'acide 4—trifluorométhyl-a-méthylcinnamique, respectivement. C - Acide 4—f luoro-a-méthylhydrocinr)arni que Une solution d'acide 4~fluoro-a-méthylcinnamique (0,23 5 mole) dans 800 cm^ d'éthanol anhydre est réduite à la température r ^ ambiante sous une pression d'hydrogène de 2,8 kg/cm en présence de 2 g de catalyseur à 5 % de palladium sur carbone. Après fil-tration, l'éthanol est éliminé sous vide, on ajoute plusieurs portions de 40 cm^ de benzène et on les chasse par distillation 10 pour enlever l'humidité et le résidu huileux est séché sous vide, laissant de l'acide 4--fluoro-a-méthylhydrocizmamique. De même, la réduction de l'acide 2-fluorô-a-méthyl-cinnamique, de l'acide 3-fluoro-a-méthylcinnamique et de l'acide 4—trifluorométhyl-a-méthylcinnamique en utilisant le 15 mode opératoire ci-dessus donne le dérivé d'acide hydrocinnamique c orrespondant. D - 2-mé thyl-6-f luoro-indanone On suit le mode opératoire de l'Exemple 3 en utilisant de l'acide 4-fluoro-a-méthylhydrocinnamique à la place de l'a-'20 cide méthyl méthoxyphényl propionique utilisé dans cet exemple, pour obtenir de la 2-méthyl-6-fluoro-indanone. De même, la 4—fluoro-2-méthylindanone, la 5-fluoro-2-méthylindanone, la 6-trifluorométhyl-2-méthylindanone et les autres produits intermédiaires indanones décrits ici sont obte-25 nus par le mode opératoire ci-dessus (avec ensuitë chromatogra-phie sur "une colonne d'alumine lavée à l'acide [1:30 en v/v] en utilisant un mélange éther-éther de pétrole (0-60 % v/v) pour la 5-fluoro-2-méthylindanone) à partir de l'acide 2-fluoro-a-méthylhydrocinnamique , de l'acide 3-fluoro-a-méthylhydrocinna-30 mique et de l'acide 4—trifluoro-méthyl-q-méthylhydrocinna.mique, respectivement. Exemple 5 Acide 5-mé thoxy-2-méthylindène-3-ac é ti que Un mélange de 6-méthoxy-2-méthylindanone (0,112 mole), 35 d'acide cianacétique (0,123 mole), d'acide acétique (6,6 g) et d'acétate d'ammonium (1,7 g) dans du toluène sec (15»5 mole) est chauffé au reflux tandis qu'on l'agite pendant 21 heures, l'eau libérée étant recueillie dans Tin piège de Dean-Stark. Le 70 2920e1 -23- 2068483 toluene est concentre et le résidu est dissous dans 60 cm de x TBA cîiaud et 14 cm de solution aqueuse 2,2 N d® hydroxyde de sodium. On ajoute 22 g de KOH à 85 % dans 150 cm-5 d'eau et le mélange est chauffé au reflux pendant 13 heures sous azote. L'é-5 thanol est éliminé sous vide, on ajoute 500 cm-5 dseau, la solution aqueuse est bien lavée à l'éther et ensuite on la fait bouillir avec du charbon. Le filtrat aqueux est acidifié au pE 2 à l'aide d'acide chlorhydrique à 50 %, refroidi et on recueille le précipité, pour obtenir de l'acide 5-Biétho2y-2-méthylindène-10 3-acétique. D'autres acides comme l'acide 516-difluoro-2-méthyl-indène-3-acétique, l'acide 5-fluoro-2-méthylindène-3-acétique, 11 acide 5,7-difluoro-2-méthylindène-2-méthylindène-3-acétique, etc, peuvent être préparés selon le mode opératoire ci-dessus. 15 Exemple 6 2-méthyl-5-méthoxy-3-indènéthanol Une solution d'acide 5-méthoxy-2-methylindène-3-ac éti que (34 g» 0,156 mole) dans 200 cnP de tétrahydrofuranne sec chaud est ajoutée goutte à goutte, tandis qu'on agite, à une bouillie 20 agitée d'hydrure de lithium et d'aluminium (6,05 g, 0,16 mole) dans de l'éther (200 cm^) tandis qu'on maintient un lent reflux. Une fois l'addition terminée, le mélange est chauffé au reflux pendant 30 minutes supplémentaires. Le mélange réactionnel est -7 ^2 ensuite traité par 6 ce1 d'eau, 6 cm de solution à 15 % de ÎTaOH 25 et 18 cm^ d'eau avant d'être filtré. Le filtrat est séché sur du sulfate de magnésium et évaporé pour laisser 22,6 g de 2-méthyl-5-méthoxy-3-indènéthanol, une huile d'un point d'ébullition de 130-138°C. Exemple 7 30 1 -p -chlor ob enzyli dène -2-mé thyl-5-mé thoxy-3 -indèné thanol Une solution de 2-méthyl-5-méthosy-3-indènéthanol (1,0 g) et de p-chlorobenzaldéhyde (0,7 g) dans 10 cm^ de pyridine anhydre est traitée par 5 cm^ de Triton B. Le mélange réactionnel est abandonné à lui-même pendant 12 heures et ensuite 35 il est versé dans 50 cm^ d'une solution à 5 % de H2^^4* La ma~ tière solide jaune est filtrée et recristallisée à partir d'éthanol pour donner 1,5 g de 1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-indènéthanol, point de fusion 121-122°C, BAD ORIGINAL 70 2920e) -i«K 2068483 D'autres bens aldéhyde s comme le 4-méthylthiobenzaldéhyde le 4-fluorobenzaldéhydes etc, peuvent être utilisés dans le mode . .opératoire ci-dessus pour donner les alcools acylés correspondants . On peut préparer les composés 1-p-méthylsulfinylbenzyli-5 dène éthanols en oxydant les .composés méthylthio correspondants» 1-p-chlorobenzylidène-(2-méthyl-5-méthoxy-5-iiidényléthyl)tosylate • à une solution refroidie de 1-p-ehlorobenzylidène~2~- aéthyl-5-méthoxy-3-indène éthanol (0,63 gJr 5sO mmoles) dans 10 15 cm^ de pyridine anhydre, on aj ou te du chlorure de tosyle (0,96 g, 5,0 mmoles) en une,seule portion» Le mélange est abandonné à lui-même pendant 10 heures à 10°C et ensuite on ajoute s . " . •. 2 cm d'eau tandis que la température est maintenue au-dessous de 10°C. Après 30 minutes, on ajoute un excès de solution à 5 % 15 de HC1 et le mélange réactionnel est traité par extraction deux fois au chloroforme, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé sous pression réduite pour donner 1,96 g d'huile qui cristallise à partir d'éther» Exemple 9 20 1 -p -chlor ob enaylidène-(2 -mé thyl -5 -mé thoxy-3 -indénylé thyl ) -phtalimide On dissout 4,8 g (10 mmoles) de (1-p-chlorobenzylidène- 2-méthyl-5-méthoxy-3-in.dényléthyl)-tosylate dans 100 cm^ de ÏT,îï-diméthylformamide sec et on ajoute 2,0 g (12 mmoles) de 25 potassium phtalimide. le mélange est agité et chauffé à 95°G pendant 2 heures. Après refroidissement, on ajoute de l'eau jusqu'à ce que la précipitation de la matière solide jaune soit complète. 1g/ filtration et le séchage donnent 4,0 g de (1-p-chloro-benzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-indényl-éthyl) -phtalimide, point 30 de fusion 180-182°C. les autres phtalimides de la présente invention comme le (1-p-méthylsulfinylbenzylidène-2-méthyl-5,6-difluoro-3-indényléthyl)-phtalimide, le (1-p-méth^lsulfinylbenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-6-fluoro-3-indényléthyl)-phtalimide, le (1-p-35 méthylsulfinylbenzylidène-2-méthyl-5™chloro (ou 5-fluoro)-3- indényléthyl)phtalimide, etc, peuvent aussi être préparés par le procédé ci-dessus» Exemple 10 1-p-chlorob enaylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-indényléthylamine 40 On met en suspension 4,0 g de (1-p-chlorobenzylidène)- BAD ORIGINAL 70 2920° 2068483 2-méthyl-5-méthoxy-3-indényléthyl)-phtalimide dans 150 cm^ d'é-th.an.ol et on. ajoute "1,29 g d'hydrate d'hydrazine. Après chauffage au reflux pendant 20 minutes environ., on obtient une solution jaune claire. En continuant le chauffage au reflux pendant 5 2 à 3 heures, on obtient un précipité blanc. On refroidit, on ajoute de l,eau et une solution concentrée d'ammoniac et on traite le mélange par extraction au chloroforme, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour laisser une huile jaune qui est triturée avec de l'éther de pétrole pour donner 10 une matière solide jaune pâle, point de fusion 77-80°C. On dissout cette matière solide dans de l'éther et on fait passer à travers la solution du HC1 anhydre jusqu'à ce qu'il n'en résulte plus de précipitation. Une filtration et -une recristallisation de la matière solide à partir d'éthanol donnent 2,3 g de 1-p-15 chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-indényléthylamine, point de fusion 270-272°G. Exemple 11 Ei-1-p-chlorobenzylidène-(2-méthyl-5-méthoxy-5-indényléthyl)-acétamide 20 1,4 g de 1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3- indènéthylamine et 15 cm^ d'anhydride acétique sont chauffés au bain-marie bouillant pendant 5 heures. L'anhydride en excès est éliminé sous pression réduite et le.résidu est lavé à l'éther et filtré. Le produit est purifié à partir de benzène, 25 donnant 1,2 g de ïï-(1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-indényléthyl)-aeétamide, point de fusion 183-185°C. On peut préparer les divers autres acétamides de la présente invention en faisant réagir 1'aminé correspondante avec de l'anhydride acétique comme décrit ici. 50 Exemple 12 • 1T— C1 -p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-5-indényléthyl)-p-toluènesulf onamide A line solution de 0,8 g de 1-p-chlorobenzylidène-2-mé~ thy1-5-mé thoxy-3-indénylé thyl aminé dans 10 enr de pyridine, on 35 ajoute 2,5 mmoles de chlorure de tosyle. Le mélange est chauffé au bain-marie bouillant pendant 5 minutes et refroidit. On ajoute de l'eau jusqu'à ce que le mélange réactionnel soit trouble et le mélange est abandonné à lui-même pendant plusieurs 70 29209 -26- 2068483 heures. La filtration donne 0,76 g de E-(1-p-chlorobenzylidène-2-méthy1-5-méthoxy-3-indény1éthy1 )-p-toluène-sulfonamide, point de fusion 212-214°C. Exemple 13 5 1 -f 2-mé thyl-5-mé thoxy-3 -indényl ] -pr op anone-2 On agite 4,36 g (0,02 mole) de l'acide dans 35 cm^ de tétrahydrofuranne anhydre tandis qu'on ajoute goutte à goutte 30 cm^ de solution 2,0 M de méthyllithium (0,06 mole). Un précipité se forme initialement, mais se dissout bientôt. Après l'ad-10 dition de tout le réactif, le mélange foncé est chauffé au reflux pendant 3 heures. On ajoute de l'eau avec précaution et ensuite une solution à 10 % de HC1. Le mélange est ensuite traité par extraction à l'éther et séché au sulfate de magnésium. L'évapora-tion. donne un produit de trituration semi-solide avec l'éther 15 et on sépare par filtration 1,5 g d'acide récupéré. Le filtrat (2,7 g) est un mélange dracide, alcools et de produit. On ehro-matographie ce mélange en utilisant du chlorure de méthylène pour obtenir 1,5 g de cétone pure sous la forme d'une huile. Exemple 14 20 1 - ( 2 -mé thyl -5 -mé thoxy-3 -indényl ) -2-pr opanol On traite 1,4 g de la cétone ci-dessus dans 2,5 cm^ de méthanol par 0,38 g de borohydrure de sodium. Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute de l'eau et on traite par extraction par Cl^Clg pour obtenir 1,1 g de produit sous la forme d'une 25 huile. Exemple 15 On prépare du 1-(1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-indényl )-2-propyl phtalimide à partir de 1-(2-méthyl-5-méthoxy-3-indényl)-2-propanol selon les modes opératoires spéci-30 fiés dans les Exemples 7* 8 et 9- Le îf-(1 -p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-indé-nyl)-2-propyl aeétamide et les autres acétamides de la présente invention peuvent être préparés selon les modes opératoires spécifiés dans les Exemples 10 et 11 et le F-(1-p—chlorobenzylidène— 35 2-méthyl-5-méthoxy-3-ixidéhyl)-2-propyl toluène suifonami de ainsi que les autres toluène suifonami des de la présente invention peuvent être préparés selon les modes opératoires des Exemples 10 et 12. 70 2920° -27- 2068483 Exemple 16 Ac i de 5-mé thoxy-2-méthylindène-3-propioui que 17,2 g de 2-méthyl-5-méthoxy-3-indênéthanol dans 5 "V 175 car de pyridine sont refroidis à 5°C et on ajoute 19,0 g 5 de chlorure de tosyle. Après abandon pendant 16 heures, on sépare l'eau par écoulement et on isole 34 g de tosylate sous la forme d'une huile. Le tosylate brut est chauffé au reflux pendant 3 heures % - ^ avec 25 g de cyanure de sodium dans 100 cm de méthanol et 25 cm 10 d'eau. Le mélange réactionnel est versé dans l'eau et traité par extraction au chlorure de méthylène. Le traitemént donne 16 g de nitrile huileux. Le jitrile est chauffé au reflux pendant 3 -5 12 heures avec 50 car d'eau et 25 g de NaCH. On ajoute 100 cnr d'eau et la solution est acidifiée à l'aide de HC1,' traitée par 15 extraction par Gl^Olg, séchée à l'aide de MgSO^ et évaporée pour laisser 11,5 g d'une huile qui est dissoute dans du benzène chaud et qu'on laisse refroidir lentement pour obtenir 9,5 g d'acide 5-méthoxy-2-méthylindène-3-propionique, point de fusion 79-82°C. 20 Exemple 17 Le (1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-indényl-propyl)-phtalimide et les autres phtal.i mi des de la présente invention sont préparés à partir de l'acide selon les modes opératoires spécifiés dans les Exemples 6, 7» 8 et 9» 25 Le N-(1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-®-éthoxy-3-indényl- propyl)-aeétamide est préparé selon les modes opératoirés spécifiés dans les Exemples 10 et 11 et le N-(1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-indénylpropyl)-p-toluène-sulfonamide est préparé selon les modes opératoires spécifiés dans les.Exemples 30 10 et 12. Exemple 18 1-(p-chlor ob enzylidène)-5-mé thoxy-2-méthylindène-3-c arb oxaldéhyde Un mélange d'acide 1-(p-chlorobenzylidène J-5-méthoxy- 2-méthylindén-3-ylacétique (3,4 g, 0,01 mole), d'oxyde de pyri-35 dine (3,8 g, 0,04 mole) d'anhydride acétique (1,9 cm^) et de benzène (40 car5) est; chauffé au reflux modéré (température de bain 110°G environ) dans une atmosphère d'azoté pendant vingt heures. Après refroidissement, on ajoute du gel de silice (7 g) s 70 2920e» -28- 2068483 le "benzène et l'anhydride acétique sont éliminés sous vide sur un évaporateur rotatif et la matière solide obtenue est ajoutée à une colonne de silice de 250 g garnie de chlorure de méthylène et la colonne est développée à l'aide de chlorure de mé-5 thylène. La concentration-de l'éluant .contenant la matière désirée (suivie d'une chromatographie sur couche mince) donne 1,4 g d'une matière solide orangé clair,(45 %). La trituration de cette matière solide avec de l'éthers suivie d'une filtration et d'une extraction sohxlet (éther) de la satière solide obtenue donne le 10 composé du titre, point de fusion 124,2-127«6°C. Exemple 19 1 - (p-chlorob enzryli dène ) -3-hydroxyEiéthyl-5°-mé thoxy-2-méthyl-indène. A une suspension glacée de 1 - (p-chlorob enzyli dène) -5-15 mé thoxy-2-mé thylidène-3-c arb oxaldébyde (3,1 g, 0,01 mole) dans de 11éthanol anhydre (100 cm^)s on ajoute du bôrohydrure de sodium (0,12 g, 0,003+ mole) dans de 1 *éthanol (6 cm^) en trois minutes environ, le mélange est agité à froid pendant une heure et on le laisse réchauffer à la température ambiante pendant 20 toute une nuit. On aj oute de 1'eau (2 cm^ environ), 11éthanol est éliminé sous vide, le résidu est partagé entre le chloroforme et 1 ® eau, la couche chlorof ox-mique est séchée (sulfate de magnésium) ç filtrée et concentrée pour donner une huile jaune. La trituration avec un mélange éther-hexane donne une matière soli-25 de, 1,3 g, point de fusion 112,5-115?5°C. ^ Exemple 20 Le (1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-indényl-méthyl)-phtalimide est préparé à partir de l'alcool selon le mode opératoire spécifié dans les Exemples 8 et 9» 30 Le ïï-(1-p-chlorabenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-indényl- méthyl)-aeétamide est préparé selon le mode opératoire spécifié dans les Exemples 10 et 11 et le U-(1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-aiéthoxy-3-indénylméthyl)-p-toluène-sulfonamide est préparé selon le mode opératoire spécifié dans les Exemples 10 et 35 12o 70 2920e3 -29- 2068483 - REVENDICATIONS -1 - Un composé de la formule : 10 R„ dans laquelle : peut être un groupe aryle ou hétéroarylej R2 peut être l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoy-15 le inférieur, aryle, aralcoyle, alcoxy inférieur, halogénoalcoyle inférieur, (alcoyle inférieur)thio, arylthio ou alcényle inférieur; R^ peut être l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R^ peut être un groupe acyle ou tolylsulfonyle ou, en même temps que R^ et l'azote sur lequel ils sont fixés, un groupe 20 phtalimido; R^ est un groupe alcoyle inférieur; Rg peut être l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoylthio ou trifluorométhyle; et Ry peut être l'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, amino, (alcoyle inférieur)amino, di(alcoyle infé-25 rieur)amino, (alcanoyle 'inférieur)amino, alcanoyle inférieur, cyano, trifluorométhyle, un halogène ou un groupe di(alcoyle inférieur)suifamyle, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, benzyl-thio, benzyloxy, alcényle inférieur ou (alcényle inférieur)oxy. 2 - Un composé de la formule : 30 35 ÎT /\ \ R_ dans laquelle : R^j peut être un groupe aryle ou hétéroaryle; R2 peut être l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R^ peut être l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R^ peut être un 70 2920° -30- 2068483 groupe acyle ou tolylsulfonyle ou, en même temps que E^ et l'azote sur lequel ils sont fixés, un groupe phtalimido; E^ est un groupe alcoyle inférieur; Eg peut être l'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluorométhyle; et peut être l'hydrogène, un 5 halogène ou un groupe alcoxy inférieur ou di(alcoyle inférieur)-amino» 3 - Le (1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy—3-^-indényléthyl ) -phtalimide. 4 - Le ïï-(1-p-ehlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-10 indényléthyl)-aeétamide. 5 - Le N-(1-p-chlorobenzylidène-2-méthyl-5-méthoxy-3-indényléthyl) -p-toluènesulf onamide. 6 - Le (1-p-méthylsulf inylbenzylidène-2-méthyl-5,6-dif luoro-3-indénylé thyl) -phtalimide. 15 7 - Le îT-(1-p-méthylsulfinylbenzylidène-2-méthyl-5,6- difluoro-3-indényléthyl)-aeétamide. 8 - Le N-(1-p-méthylsulfinylbenzylidène-2-méthyl-5,6-difluoro-3-indényléthyl)-p-toluène suifonamide. 9 - Le (1-p-méthylsulfinylbenzylidène-2-méthyl-5-fluoro-20 3-indényléthy 1)-acétami de. " 10 - Le (1-p-méthylsulfinylbenzylidène-2-méthyl-5-chloro-3-indényléthyl)-aeétamide. 11 - Un procédé pour la préparation de composés de la formule : 25 30 dans laquelle : E^ peut être un groupe aryle ou hétéroaryle; E^ peut être l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, aryle, aralcoyle, alcoxy inférieur, halogéno-35 alcoyle inférieur, (alcoyle inférieur)thio, arylthio ou alcényle inférieur; E^ peut être l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; E^ peut être un groupoâcyle ou tolylsulfonyle, ou en même temps que E^ et l'azote sur lequel ils sont fixés un groupe 70 2920° -31- 2063483 phtalimido; R^ est un groupe alcoyle inférieur; Rg peut être 1'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, aleoylthio ou trifluorométhyle; et Py peut être l'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, 5 nitro, amino, (alcoyle inf érieur-) amino, di(aicoyle inf érieur) amino, (alcanoyle inférieur)amino, alcanoyle inférieur, cyano, trif luorométhyle, un halogène ou un groupe di(aleoyle inf ér-ieur)-sulfamyle, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, benzylthio, benzyloxy, alcényle inférieur ou (alcényle inférieur)oxy; selon lequel s 10 (A) on cyclise un acide (3-aryl propionique pour former 1 'indanone correspondante; (B) on traite cette indanone de façon à introduire une chaîne latérale d'acide aliphatique; (C) on réduit 1'indanone pour former un acide indanone aliphatique; (D) on transforme cet acide indanone aliphatique en un alcool indényl 15 aliphatique; (E) on acyle cet alcool indényl aliphatique; (F) on transforme cet alcool acylé en un tosylate, et (G) on forme une acylamine à partir du tosylate. 12 - Une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé choisi parmi ceux de la formule : 20 25 dans laquelle : R^ peut être un groupe aryle ou hétéroaryle; R2 peut être l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, 30 alcoyle inférieur, aryle, aralcoyle, alcoxy inférieur, halogéno-alcoyle inférieur, (alcoyle inférieur)thio, arylthio ou alcényle inférieur; R^ peut être l'hydrogène ou un groupe, alcoyle inférieur; R^ peut être un groupe acyle ou tolylsulfonyle ou, en même temps que R^ et l'azote sur lequel ils sont fixés, un groupe 55 phtalimido; R,- est un groupe alcoyle inférieur; peut être s . 7 l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle inférieur, axcoxy " inférieur, aleoylthio ou trifluorométhyle, et R^ peut être l'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, 70 2920° -32- 2068483 nitro, amino, (alcoyle inférieur)amino, di(alcoyle inférieur)-amino, (alcanoyle inférieur)amino, alcanoyle inférieur, cyano, trifluorométhyle, un halogène ou un groupe di(alcoyle inférieur) sulfamyle, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, benzylthio, ben-5 zoyloxy, alcényle inférieur ou (alcényle inférieur)oxy, et les sels d'addition pharmaceutiquement non toxiques de ces composés. 13 - Un procédé de traitement de l'inflammation, selon lequel on administre à un héte de 1 mg à 100- mg par kg de poids 10 du corps et par jour d'un composé de la formule- : 15 E/j • 20 dans laquelle : peut être un groupe aryle ou hétéroaryle; E2 peut être l'hydrogène, un halogène ou un g?oupe hydroxy, alcoyle inférieur, aryle, aralcoyle, alcoxy inférieur, halogéno-alcoyle inférieur, (alcoyle inférieur)thio, arylthio ou alcényle inférieur; E^ peut être l'hydrogène ou un groupe alcoyle infé-25 rieur; peut être un groupe acyle ou tolylsulfonyle ou, en même temps que E^ et l'azote sur lequel ils sont fixés, un groupe phtalimido; E^ est un groupe alcoyle inférieur; Eg peut être l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, aleoylthio ou trifluorométhyle, et E^ peut être l'hy-30 drogène, uxl groupe hydroxy-alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, amino, (alcoyle inférieur)amino, di(alcoyle inférieur)-amino, (alcanoyle inférieur)amino, alcanoyle inférieur, cyano, trifluorométhyle, un halogène ou un groupe di(alcoyle inférieur)-sulfamyle, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, benzylthio, benzoyl-35 oxy, alcényle inférieur ou (alcényle inférieur)oxy;et les sels d'addition pharmaceutiquement non toxiques de ces composés. 14- - Un procédé de traitement d'une infection bactérienne, selon lequel on administre à un hôte de 1 mg à 100 mg 70 29209 -33- 2068483 par kg de poids du corps et par jour d'un composé de la formule ï 10 dans laquelle : R^ peut être un groupe aryle ou hétéroaryle ; R2 peut être l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, aryle, aralcoyle, alcoxy inférieur, halogéno-alcoyle inférieur, (alcoyle inférieur)thio, arylthio ou alcényle inférieur; R^ peut être l'hydrogène ou un groupe alcoyle infé-15 rieur; R^ peut être un groupe acyle ou tolylsulfonyle ou, en même temps que R^ et l'azote sur lequel ils sont fixés, un groupe phtalimido; R^ est un groupe alcoyle inférieur; R^ peut être l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, aleoylthio ou trif luorométhyle ; et Rr, peut être l'hy-20 drogène, un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, amino, (alcoyle inférieur)amino, di(alcoyle inférieur)-amino, (alcanoyle inférieur)amino, alcanoyle inférieur, cyano, trifluorométhyle, un halogène ou un groupe di(alcoyle inférieur)-sulfamyle, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, benzylthio, benzoyl-25 oxy, alcényle inférieur ou (alcényle inférieur)oxy et les sels d'addition pharmaceutiquement non toxiques de ces composés.