FR 2068466 A1 19710827 FR 7028867 A 19700805 70 28867 2068466 La présente invention concerne de nouveaux bis-benzimi-dazoles substitués ayant la structure suivante : I dans laquelle R^ et R^ peuvent être identiques ou différents et représentent l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, aley-nyle, (alcoxy inférieur)-alcoyle, hydroxyalcoyle, carboxy-15 alcoyle, alcanoyle, aroyle, cycloalcoyle, aryle, aryle substitué, aralcoyle, carboxyalcoxy alcoyle ou dialcoylanri noalcoyle; R2 et R^ peuvent être identiques ou différents et représentent l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou aryle; R^ et Rg peuvent être identiques ou différents et re-20 présentent l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, acyle, phosphate ou sulfate; R^, Rg, R^' et Rg' peuvent être identiques ou différents et représentent 1'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, halogénoalcoyle, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, amino, 25 (alcoyle inférieur)amino, di(alcoyle inférieur)amino, (alcanoyle inférieur)amino, nitro, sulfamoyle, If-substitué sulfamoyle, carbamoyle, N-substitué carbamoyle, (alcoxy inférieur)carbonyl-amino, (alcoyle inférieur)suifonamido, cyano, alcanoyle inférieur, alcoylthio inférieur, (alcoyle inférieur)suifinyle, (al-30 coyle inférieur)suifonyle, amidino, formyle, carboxyle ou (alcoxy inférieur)carbonyle; avec la condition que R^ ou R^ n'est pas l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, aralcoyle ou hydroxyalcoyle quand tous les autres groupes R sont de l'hydrogène ; et que R^, Rg, Rg' ou R^* n'est pas un halogène ou un groupe alcoyle 35 inférieur ou alcoxy inférieur quand tous les autres groupes R sont de l'hydrogène; et leurs sels. Les espèces préférées de bis-imidazoles substitués ont les groupes suivants : R^ et R^ sont l'hydrogène ou un groupe 70 28867 2068466 alcoyle, alcényle, (alcoxy inférieur)alcoyle, hydroxyalcoyle, alcanoyle ou aroyle; Eg et E^ sont l'hydrogène ou un groupée alcoyle. inférieur; E^, E^*, Eg et Eg' sont un groupe alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcoylthio inférieur ou formyle. 5 Quand un hydrogène libre réactif est présent en tant que l'un quelconque des groupes E^, Eg, E^ ou E^, les sels solu-"bles des composés peuvent être préparés aussi. Par exemple, quand E^ et Eg sont de l'hydrogène, on prépare facilement des sels d'addition d'acides non toxiques, comme les dichlorhydrates. 10 D'autres sels d'addition d'acides non toxiques sont les sulfates, nitrates, dibromhydrates, et d'autres. Des sels d'acides organiques non toxiques appropriés comprennent les sels de l'acide citrique, de l'acide tartrique, de l'acide malique ou de divers amino-acides. 15 Un objet de l'invention est de fournir des produits utiles dans la lutte contre les virus du type ENA. Un autre objet est de fournir des procédés pour préparer les bis-benzimidazoles désirés contenant les combinaisons choisies de substituants. Un autre objet encore de la présente invention est de fournir d'au- 20 très procédés se rapportant à la préparation de bis-benzimidazoles substitués particuliers. Un autre objet est de fournir des compositions contenant les composés qui sont utiles dans le traitement des Ehinovirus. D'autres objets et avantages de l'invention résulteront encore de la description ci-après. 25 Des composés représentatifs de la présente invention sont les suivants : Dichlorhydrate de 1,2-bis(5-méthoxy-1-propyl-2-benzimi-dazolyl)-1,2-éthanediol; dichlorhydrate de 1,2-bis(6-méthoxy-1-propyl-2-benzimi- 30 dazolyl)-1,2-éthanediol; 1,2-bis(5-méthoxy-1-propargyl-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol; 1,2-bis(6-méthoxy-1-propargyl-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol; 35 1,2-bis(5-méthoxy-1-allyl-2-benzimidazolyl)-1,2-éthane diol ; 1,2-bis(1,-décyl-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol; 1,2 -bi s ( 1-phény 1 -2 -b enz imi daz o ly 1 ) -1,2-éthanediol; 70 28867 ~3~ 2068466 1,2-bis[1-(o-fruorobenzyl)~2-benzimidazolyl]-1 ,2-éthanediol; 1,2-bis(1-allyl-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol; 1,2-bis(1-cyclopentyl-2-beuziinidazolyl)-1,2-éthanediol; 5 1,2-bis(5-méthoxy-1-ét!ioxyméthyl-2-benziinidazolyl)-1,2- éthanediol; 1,2-bis(5-méthoxy~1-éthoxyéthoxymcthyl-2-benzimidazolyl) -1,2-éthanediol; 1,2-bis[5(6)-méthoxy-2-benzimidazolyl]-1,2-diméthyl-1G 1,2-éthanediol; 1,2-bisj_5(6)-méthoxy-2-benziEidazolyl]-1,2-diéthyl-1,2-éthanediol; 1,2-bis[5(6)-méthoxy-2-benzimidazolyl]-1,2-diallyl-1,2-éthanediol; 15 1,2-bis[5(6)-méthoxy-2-benzimidazolyl]-1-méthyl-1,2- éthanediol; 1,2-bis[5(6)-méthoxy-2-benzimidazolyl]-1-phényl-1,2-éthanediol; 1,2-bis[5(5)-méthoxy-2-benzimidazolyl]-1-benzyl-1,2-20 éthanediol; 1,2-bisj_5(6)-méthoxy-2-benzimidazolyl]-1,2-diphényl-1,2-éthanediol; 1,2-bis[5(6)-méthoxy-2-benzimidazolyl]-1,2-diacétoxy- éthane ; 25 ester diphosphate de 1,2-bis[5(6)-méthoxy-2-benzimidazo lyl] -1 ,2-éthanediol; 1,2-bis[5(6)-méthoxy-2-benzimidazolyl]-1,2-diméthoxy- éthane ; 1,2-bisi-T(6)-métlioxy-2-ben2imidazolyl]-1,2-diisopropoxy- 30 éthane; 1,2-bis[5(6)-métho:cy-2-benzimidazolyl]-1,2-diallyloxy- éthane; 1,2-bis[5(6)-méthoxy-2-benzimidazolyl]-1-méthoxy-2-hydroxyéthane; 35 1,2-bis[5(6)-méthoxy-2-benzimidazolyl]-1,2-diacétoxy- éthane; 1,2-bisj_5(6)-méthoxy-2-benzimidazolyl]-1,2-disu.ccinyloxy- éthane; 70 28867 2068466 dichlorhydrate de 2-bis[5(6)-carboxy-2-benzimidazolyl]-1,2-éthanediol; di chlorhydrate de 1,2-bis[5(6)-diméthoxy-2-benziiïiidazo-lyl]-1,2-é thanedi ol; 5 1,2-bis[5(6)-amino-2-bénzimidazolyl]-1,2-éthanediol; dibromhydrate de 1,2-bis[5(6)-hydroxy-2-benzimidazolyl]-1,2-éthanediol; dibromhydrate de 1,2-bis[5(6)-carboxamido-2-benzimida-zo|yl]-1,2-éthanediol; 10 dibromhydrate de 1,2-bis[5(6)-carbéth.oxyamino~2-benzi- midazolyl]-1,2-éthanediol; dibromhydrate de 1,2-bis[5(6)-II,ÎT-diméthylamino-2-benzimidazolyl]-1,2-éthanediol; dichlorhydrate de 1,2-bis[5(6)-îr,îî-diméthylsulfoneaiiido- 15 2-benzimidazolyl]-1,2-éthanediol; dichlorhydrate de 1,2-bis[5(6)-carbéthoxy-2-benzimidazolyl]^ ,2-éthanediol; 1,2-bis[5(6)-fluoro-2-benziiriidazolyl]-1,2-diméthoxy- éthane; 20 1,2-bis[5(7)-bromo-2-benzimidazolyl]-1,2-éthanediol; 1,2-bi s[4 (7 ) -méthylthi o-2-benzimidazolyl] -1,2-éthanedio3; 1,2-bis[4(7)-triflu.orométhylthio-2-benzimidazolylj-l ,2-éthanediol; 1,2-bis(4,5-diméthyl-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol; 25 1,2-bis(5,6-diéthyl-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol; 1,2-bis(4,7-dichloro-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol; 1,2-bi s (4,7-dipropylcxy-2-benzimidazolyl )-1,2-éthanediol; 1,2-bi s(5-trifluorométhy1-2-b enzimidazolyl)-1,2-éthanediol; 30 1,2-bis(5-méthoxy-7-nitro-2-benzimidazolyl)-1,2-éthane diol; 1,2-bis(5-chloro-6-nitro-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol; 1,2-bis(5-éthyl-6-propyl-2-benzimidazolyl)-1,2-éthane- 35 diol; 1,2-bis(4~bromo-6-nitro-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol; dichlorhydra.te de 1-[5(6)-chloro-2-benzimidazolyl]-2-L5(6)-méthoxy-2-benzimidazolyl]-1,2-éthanediol. 70 28867 -5- 2068466 15 Dans la préparation des composés de la présente invention, un 1,2-diamino-benzène, qui peut avoir jusqu'à deux substituants sur le noyau aromatique, ayant les formules suivantes 10 ou Rc >*v- m. R,-1 Ï3H \ R, II III 20 25 50 35 dans lesquelles R^ ou R^ est l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, (alcoxy inférieur)alcoyle, cycloalcoyle, aryle, aryle substitué, aralcoyle ou dialcoylaminoalcoyle, hydroxyalcoyle, carboxyalcoyle ou earboxyalcoxyalcoyle; et R^. Rg et Rg' sont identiques ou différents et sont l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, halogénoalcoyle, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, amino, (alcoyle inférieur)amino, di(alcoyle inférieur)amino, nitro, sulfamoyle, IT-substitué sulfamoyle, (alcoxy inférieur)carbonyl-amino, (alcoyle inférieur)suifonamido, alcanoyle inférieur, (alcoyle inférieur)thio, mercapto, (alcoyle inférieur)suifinyle, (alcoyle inférieur)sulfonyle, amidino, formyle ou carbonyle, est mis à réagir avec un acide tartrique ou dérivé d'acide tar-trique. L'acide ou dérivé d'acide a la formule suivante : 0Rr 0R 8 H00G G C00H IV R, R-, 70 28867 -6" 2068466 dans laquelle R^ peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou aryle; et Rr; et Rg peuvent être identiques ou dif— férents et sont l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou 5 alcényle inférieur. Bien que la définition du di ami no"b enz ène indique que deux composés différents (les Composés II et III) sont utilisés, il sera évident pour l'homme de l'art que dans la préparation de bis-benzimidazoles symétriques on utilisera deux moles d'un 10 seul diaminobenzène. Ces 1,2-diaminobenzènes sont préparés à partir du dérivé 1-amino-2-nitrobenzène substitué de manière correspondante, le 1-amino-2-nitrobenzène est hydrogéné catalytiquement pour former le dérivé 1,2-diaminobenzène. Evidemment, on doit prendre 15 des précautions quand , R^_, R^, Rg, R^' ou Rg' sont eux-mêmes des substituants réductibles. Dans ce cas, le substituant peut être bloqué ou protégé autrement durant la réaction d'hydrogénation. le dérivé 1-amino-2-nitrobenzène peut être préparé se-20 Ion diverses synthèses de chimie organique. U'importe quel benzène substitué qui peut être transformé finalement à la forme 1,2-diamino peut être utilisé dans la mise en oeuvre de la présente invention. Quand R^ et/ou Rg sont autres que l'hydrogène, ces subs 25 tituants peuvent être présents dans le diaminobenzène en réaction durant la réaction initiale de condensation, ou en variante ils peuvent être ajoutés après la formation du bis-benzimidazole dans lequel R^ et/ou R^ sont l'hydrogène. On peut facilement effectuer cette dernière réaction en utilisant, par exemple, un 30 composé organique comme un halogénure de R^ ou un halogénure de R^ ou la forme anhydride de R^ ou R^ pour réaction avec l'azote sur le bis-benzimidazole. Les méthodes utilisées pour faire réagir le 1,2-diamino benzène de formule II ou III avec le dérivé d'acide tartrique 35 sont les suivantes : Pour préparer les bis-benzimidazoles symétriques (c'est-à-dire ceux ayant les mêmes substituants sur les deux noyaux benzéniques) on chauffe deux moles de la diamine à 70-150°C avec une mole du dérivé d'acide dibasique dans un acide 70 28867 ~7 2068466 minéral fort, commodément l'acide chlorhydrique, l'acide sulfu-rique ou l'acide phosphorique. On utilise une période de chauffage relativement longue, de 1/2 heure à 24- heures environ. La solution de réaction est ensuite refroidie et le bis-benzimida-5 zole est isolé sous la forme du sel d'acide correspondantLes sels d'acides peuvent alors être utilisés cels quels, on transformés en composé à hydrogène libre par réaction avec une base comme un bicarbonate de métal alcalin ou une solution aqueuse d'ammoniac. On utilise des techniques classiques de purification 10 et de recueil. Quand on prépare les bis-benzimidazoles dissymétriques, une mole de la diamine et une mole de l'acide dibasique sont chauffées au reflux dans les conditions décrites ci-dessus. Après refroidissement de la solution de réaction, on recueille le 15 (2-be:xZimidazolyl)-2-carboxy-1,2-éthanediol et on le fait réagir ensuite avec une mole de l'autre diamine dans des conditions similaires. Les substituants possibles dans le bis-benzimidazole final ne peuvent pas tous être présents initialement sur la 20 diamine ou sur le dérivé d'acide tartrique, en raison de réactions secondaires possibles. Certains de ces substituants doivent être ajoutés à la molécule après la réaction initiale de condensation et de cyclisation. Quand un groupe alcanoyle ou aroyle est désiré en 25 ou E^ dans le bis-benzimidazole final, les substituants correspondants dans le 1,2-diaminobenzène en réaction sont l'hydrogène. Ce 1,2-diaminobenzène n'ayant pas de substitution à l'azote est mis à réagir avec l'acide tartrique ou le dérivé d'acide tartrique. Le bis-benzimidazole ainsi formé est alors subs-30 titué à l'azote par le groupe acyle ou aroyle désiré par réaction avec une quantité équimolaire de l'halogénure d'acide ou anhydride a'acide approprié dans une solution modérément acide à la température ambiante ou à des températures élevées. Durant cette acylation ou aroylation de la position K", une réaction 35 secondaire possible avec les dérivés hydroxy sur le squelette d'éthanediol est empêchée par blocage des groupes réactifs. Une technique possible de blocage est la formation d'une structure du type dioxolane. "Une fois que les substituants et E^ sont BAD ORIGINAL 70 28867 -8- 2068466 sur l'atome d'azote, le blocage du type dioxolane est supprimé par des méthodes classiques. Quand R^, ou Eg* dans le "bis-benzimidazole fi nal sont des groupes(alcanoyle inférieur)amino, carbamoyle, N-5 substitué carbamoyle, cyano ou (alcoxy inférieur)carbonyle, ces groupes avantageusement ne sont pas sur le 1,2-diaminobenzène durant la réaction avec l'acide tartrique ou le dérivé d'acide tartrique, mais sont introduits sur les noyaux après la formation du bis-cenzimidazole. 10 Quand on désire un substituant (acyle inférieur)amino à l'une quelconque des positions ci-dessus, on fait réagir l'ester d1alcoyle inférieur d'un acide halogéno-alcanoxque comme l'acide chloroformique, l'acide chloro-acétique, l'acide tri-chloro-acétique ou l'acide bromoformique avec un substituant 15 amino à la position désirée sur le noyau du bis-benzimidazole. Au moins l'un des groupes R^, Rg, R^' et Rg' dans les composés II et III doit être un groupe amino. On utilise une quantité à peu près équivalente de l'ester de l'acide et on utilise un système de solvant inerte, par exemple de l'eau. 20 On prépare les substituants carbamoyle ou carbamoyle substitué à l'azote par réaction d'un bis-benzimidazole carbo-xylé en 5, 6, 5' ou 6' avec l'hydroxyde d'ammonium ou un hydro-xyde d'ammonium substitué à l'azote. On utilise un solvant inerte et la réaction a lieu à une température comprise entre 0 et 20QCo 25 Le substituant cyano est préparé à partir du bis-benzi- midazole à substitution carbamoyle en 5, 6, 5' ou 6' correspondant, par réaction avec un agent de déshydratation approprié comme Pp0^ pour enlever l'eau, de façon à déshydrater de groupe -COEH- former le groupe -C=N. Les groupes d'oxygène réactif 50 sur la partie 1,2-éthanediol de la molécule doivent être bloqués, comme par formation de la structure dioxolane, avant la réaction avec Po0r-. 2 5 On prépare le substituant(alcoxy inférièur)carbonyle en faisant réagir l'alcanol inférieur approprié avec les bis-35 benzimidazoles carboxylés en présence d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et les acides du même genre. Quand R^ et Rg dans le bis-benzimidazole terminé sont BAD ORIGINAL 70 28867 _9_ 2068466 des groupes acyle, phosphate ou sulfate, on prépare la forme hase libre du bis-benzimidazole désiré et on la traite ensuite par l'anhydride d'acide ou chlorure d'acide désiré ou par PgO^ ou HgSO^. Dans chaque cas, on choisit les conditions de réaction 5 de façon à optimaliser la production des sels désirés. Cela est particulièrement vrai quand on désire le sel sulfate, car de nombreuses réactions dans la molécule sont catalysées par l'acide sulfurique. Les conditions utilisables pour préparer le composé désiré consistent à mélanger le bis-benzimidazole et l'an-10 hydride d'acyle choisi, ou HgSO^ et à chauffer doucement à 30-90°C. Le choix du solvant n'est pas critique, du moment qu'il ne se produit pas de réaction secondaire. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment l'invention peut être mise en oeuvre. 15 Exemple 1 Dichlorhydrate de 1,2-bis( 5-m6thox:7-1 -propyl-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol. Un mélange de 0,02 mole de 4-méthoxy-l',-propyl-o-phénylène diamine et de 0,01 mcle d'acide L-tartrique est chauf- A 20 fé au reflux pendant 18 heures dans 50 cnr d'acide chlorhydrique 4IT. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on sépare le précipité par filtration pour obtenir le dichlorhydrate de 1,2-bis(5-méthoxy-1-propyl-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol® Exemple 2 25 1,2-bis(5-méthoxy-1-propargyl-2-benzimidazolyl)-1.2-éthanediol et 1,2 -bi s ( 6 -mé thoxy-1 -prop ai'gyi-2-b enz irai daz olyl ) -1,2-éthanediol. Un mélange de 0,02 mole de 1,2-bis[5(6)-méthoxy-2-benzimidazolylj-1,2-éthanediol et de 0,042 mole de bromure de 30 propargyle est chauffé dans un tube scellé avec 50 cm de métha-nol pendant 5 heures à 70-90°C. Le mélange réactionnel est en-suite concentré à sec et on ajoute 50 cnr d'hydroxyde d'ammonium dilué. La matière solide est séparée par filtration et ad-sorbée sur 25 g de gel de silice. La chromatographie sur 250 g 35 de gel de silice et l'élution au méthanol (0-50 %) dans du chlorure de méthylène donnent le 1-2-bis(5-méthoxy-1 -propargyl-2-benzimidazolyl)-1,-2-éthanediol et le 1,2-bis(6-méthoxy-1-propar-gyl-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol. 70 28867 -10- 2068466 Quand oïl utilise le 2-bromoéthanol, l'éther bromométhyl-éthylique ou l'acide bromo-acétique à la place du bromure de propargyle, on obtient les dérivés ViISr-h.ydroxyéth.yle, ïT-éljhoxy- * - 6 « methyle ou N-acide acétique correspondants. 5 Exemple 5 Dichlorhydrate de 1-[ 5 (6)-méthoxy-2-benzimidazolyl] ^-^-benzimidazolyl)^ ,2-éthanediol Un mélange de 4-mé thoxy-1,2-diaminobenzène et d*acide D-tartrique est chauffé au reflux pendant 10 heures dans 24 cm^ 10 d'acide chlorhydrique 4ÏT. le mélange réactionnel est ensuite refroidi et le précipité est séparé par filtration. Le filtrat est neutralisé à l'aide d'hydroxyde d'ammonium et le précipité résultant est séparé par filtration. Le précipité brut, qui est de l'acide D-j5-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl-2,3-dihydroxypropio-15 nique, est ensuite mis à réagir (1,03 g, 0,004 mole) avec 0,43 g (0,004 mole) d8o-phénylènediaminé et chauffé au reflux pendant ■7. 19 heures dans 24 cnr d'acide chlorhydrique 4N. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi et le précipité est séparé par filtration et lavé à l'aide d'une petite quantité d'eau froide. La 20 recristallisation à^artir de méthanol-éther donne 0,52 gramme de dichlorhydrate de 1-[5(6)-méthoxy-2-benzimidazolyl]^-^-benzimidazolyl)^ ,2-éthanediol, point de fusion 240°G déc. Exemple 4 Dichlorhydrate de 1,2-bisr5(6)-carboxy-2-benzimidazolyl]-1.2-25 éthanediol Un mélange de 3S5 g (0,02 mole) d'acide 354--diamino-benzoïque et de 1,5 g (0,01 mole) d'acide L-tartrique est chauffé au reflux pendant 18 heures dans 50 cm^ d'acide chlorhydrique 4H et pendant ce temps il se forme un précipité. Le mélange est 30 refroidi et le précipité est séparé par filtration, lavé à l'aide d'une petite quantité d'acide chlorhydrique 4N froid, puis à l'acétone, puis à l'éther pour donner 1,8 g de dichlorhydrate de 1,2-bis[5(6)-carboxy-2-benzimidazolyl]-1,2-éthanediol, point de fusion 304-313°G déc. 35 Exemple 5 Dichlorhydrate de 1 v2-bisr5-.6-diméthoxy-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol Un mélange de 0,01 mole de 3,4-diamino-1,2-diméthoxy- 70 28867 2068466 benzène (préparé par réduction de C,C1 mole de 3,4-dinitro-1,2-diméthoxybenzène) et de 0,005 mole d'acide L—tartrique est chauffé au reflux pendant 65 heures dans 20 cm^ d'acide chlorhydrique 4K. Le mélange est ensuite refroidi, le précipité est filtré et 5 recristallisé à partir d'eau pour donner 0,535 g de dichlorhydrate de 1,2-"bis(5,6-diméthoxy-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol, point de fusion 250°C déc. Exemple 6 1,2-bisj 5(6)-amino-2-benzimidazolyl]-1,2-éthanediol 10 Un mélange de 1,92 g (0,005 mole) de bis[5(6)-nitro-2- benzimidazolyl]-1,2-éthanediol et de 1,0 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone dans 200 cnr d'acide acétique glacial est traité par l'hydrogène sous une pression de 2,8 kg/cm^. Après cessation de la fixation d'hydrogène, le mélange réactionnel 15 est filtré et concentré sous vide. Le résidu est repris dans du méthancl bouillant, traité au charbon, filtré et concentré à une gomme incolore. La matière cristallise lors de l'addition d'iso-propanol et la filtration donne 0,6 g de 1,2-bis[5(6)-amino-2-benzimidazolyl]-1,2-éthanediol sous la forme du produit de solva-20 tation méthanol-isopropanol, point de fusion 242°C déc.,. se fritte à 230°C. Par chauffage du produit de solvatation sous vide à 185-1S0°G pendant 30 minutes, on obtient le 1,2-bisj_5(6)-affl.ino-2-benzimidazolyl]-1,2-éthanediol, point de fusion 240-242°C. Exemple 7 25 Dibromhydrate de 1,2-bisr5(6)-hydroxy-2-benzimidazolyl]-1,2-éthanediol Un mélange de 1,0 g de 1,2-bis[5(6)-méthoxy-2-benzimi-dazolyl]-1,2-éthanediol et de 20 cm^ d'acide bromhydrique à 48 % est chauffé au reflux pendant 2 heures. Une dissolution progres-30 sive de la matière de départ se produit et peu après un précipité commence à se former. Le mélange réactionnel est refroidi et le précipité est filtré pour donner le dibromhydrate de 1,2-bis[5(6)-hydroxy-2-benzimidazolyl]-1,2-éthanediolr point de fusion 296-299déc. 35 Exemple 8 Dichlorhydrate de 1,2-bisf5(6)-CT,H-diméthyIsulfonamido-2-benzi-midazolyl]-1,2-éthanediol A une suspension de 0,05 mole de chlorure de 4—amino—3— 70 28867 -12- 2068466 5 nitrobenzène-sulf onyle dans 50 cm de solution à 10 % d'hydro-xyde de sodium, on ajoute 0,1 mole de diméthylaminé. le mélange est ensuite secoué pendant 2 heures, après Quoi la matière solide est séparée par filtration pour donner du 4-amino—5-nitro-5 N,17-dimé thylb enz ène suif onamide. Un mélange de 0,02 mole de 4-amino-3-nitro-îT,H-diméthyl-"b enz ène suif onamide, une cuillerée à thé de bickel de Scjiey et 100 cm d'acide acétique glacial est traité par l'hydrogène sous 2 une pression de 2,8 kg/cm et à la température ambiante. Après 10 cessation de la fixation d'hydrogène, le mélange réactionnel est filtré et concentré pour donner du 3,4-diaini n o -If, IT-dimé ttiy 1 -b enz ène suif onami de. Ce 5,4-di amino-N, ÏT-diméthylb enz ène suifonamide est ensuite chauffé au reflux avec de l'acide L-tartrique pendant 3 ' 15 18 heures dans 50 cm d'acide chlorhydrique 4J5. Un précipite se forme qui est séparé par filtration après refroidissement du mélange de réaction. Après lavage à l'aide d'une petite quantité d'acide chlorhydrique 41T froid, puis à l'acétone et ensuite à l'éther, on recueille le produit, le dichlorhydrate de 1,2-20 bisi_5(6)-K, H-diméthyl suif onami do -2 -b enzy limidaz olyl ] -1,2-éthanediol. Quand on utilise la méthylamine à la place de la dimé-thylamine ci-dessus et que le mélange réactionnel est acidifié à l'acide acétique après agitation pendant 2 heures, le précipité 25 résultant est recueilli par filtration pour donner du 4-amino-3-nitro-E-mc thylb enz ene suif onamide. La réduction de ce dernier, selon le mode opératoire ci-dessus, donne du 3,4-di amino-îT-mé thylb enz ène suif onamide qui, quand on le fait réagir avec l'acide tartrique, donne le di— 30 chloi'hydrate de 1,2-bis[5 (6)-Itf-méthylsulfonamido-2-benzimidazolyl] -1,2-éthanedi ol. Exemple 9 Dichlorhydrate de 1t2-bisr5(6)-carbéthoxy-2-benzimidazolyl1-1,2-éthanediol 35 Un mélange de 0,001 mole de dichlorhydrate de 1,2- bis i_5(6)-carboxy—2-benzimidazoie] préparé comme dans l'Exemple 4 dans 500 cm-5 d'éthanoi anhydre est saturé d'acide chlorhydrique. Le mélange est chauffé au reflux pendant tout aune nuit, puis 70 28867 2068466 concentré sous vide pour donner le dichlorhydrate de 1,2-bis-[5(6)-carbéthoxy-2-benzimidazolyl]-1,2-éthanediol. Exemple 10 1,2-bisf 5(6)-méthoxy-2-benzimidazolyll-1,2-diacétoxyéthane 5 Un mélange de 0,02 mole de 1,2-bis[5(6)-méthoxy-2- benzimidazolyl]-1,2-éthanediol, 10 cm^ d'anhydride acétique et 50 cnr de pyridine est chauffe au bain-marie bouillant pendant une heure. Le mélange réactionnel est concentré, on ajoute de l'eau et le précipité est séparé par filtration pour donner le 10 1,2-bis[5(6)-méthoxy-2-benzimidazolyl]-1,2-diacétoxyéthane, point de fusion 211-214°C. Quand on -utilise l'anhydride succinique à la place de l'anhydride acétique dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient le dérivé correspondant, le 1,2-bis[5(6)-méthoxy-2-15 benzimidazolyl]-1,2-disuccinyloxyéthane. Exemple 11 Ester diphosphate de 1,2-bisf5(6)-méthoxy-2-benzixaidazolyl1-1,2-éthanediol Un mélange de 0,0015 mole de 1,2-bis[5(6)-méthoxy-2-20 benzimidazolyl]-1,2-éthanediol, 0,001 mole de pentoxyde de phosphore et 4- cm^ d'acétone est chauffé à 55°0 pendant une heure et ensuite abandonné à lui-même à la température ambiante pendant toute une nuit. Le résidu est trituré avec de l'eau, la matière insoluble est séparée par filtration et recristallisée 25 à partir de diméthylsulfoxyde-eau pour donner 0,225 g d'ester diphosphate de 1,2-bis[5(6)-méthoxy-2-benzimidazolyl]-1,2-éthanediol. Exemple 12 1,2-bisf 5(6)-méthoxy-2-benzimidazolyl]-1,2-diméthyl-1,2-éthane- 30 diol Un mélange de 0,02 mole de 3,4—diamino-anisol et de 0,01 mole de 2,3-diméthyltartrate de diéthyle est chauffé à 175-210°C à l'aide d'un bain d'huile. Une fois le dégagement d'éthanol et d'eau terminé, le mélange est refroidi, dissous 35 dans du méthanol et absorbé dans 25 grammes de gel de silice. La chromâtographie sur 300 g de gel de silice et l'élution à l'aide de méthanol- (0-60 %)dans du chlorure de méthylène donne le 1,2-bis[5(6)-méthoxy-2-benzimidazolyl]-1,2-diméthyl-1,2-éthanediol. 70 28867 -14- 20684,66 Exemple 13 Dielilorliydrate de L-1.2-bisC5-méthylth.io-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanedlol. On dissout du sodium métallique (2,76 g, 0,12 mole) 5 dans 75 cm^ de méthyl-cellosolve sec et on refroidit à 5°G« On ajoute ensuite du méthyl-mercaptan (6,75 g, 0,140 mole) et on agite à 5°C pendant 10 minutes. Cette solution est ensuite ajoutée goutte à goutte en 10 minutes à une solution chauffée au reflux de 21,5 g (0,10 mole) de 5-chloro-2-nitro-acétanilide 10 dans 150 cnr de méthyl-eellosolve. Apres chauffage au reflux pendant deux heures, le mélange réactionnel est ajouté à 1 litre d'eau. Le précipité brun-jaune est refroidi à 10°C et filtré. Le gâteau de filtration est lavé à l'eau et séché à l'air pour donner de la 5-^éthylthio-2-nitro-aniline brute. La recristalli-15 sation à partir d'éthanol donne un produit de couleur moutarde, point de fusion 107-109°C. De la 5-méthylthio-2-nitro-aniline (11 g, 0,585 mole) dans 66 cm^ d'acide chlorhydrique 4N est hydrogénée en présence de 2 g de catalyseur à 5 % de palladium sur carbone à 25°C et O 20 sous 2,8 kg/cm . Le mélange est filtré et le catalyseur est débarrassé de tout dichlorhydrate de diamine par lavage à l'eau chaude. Le filtrat est traité par un excès d'hydroxyde de sodium et la base libre est extraite au benzène. La couche benzénique est traitée par un excès d'acide chlorhydrique anhydre. La ma-25 tière solide rose précipitée est filtrée, lavée au benzène, puis à l'hexane et séchée à l'air pour donner du dichlorhydrate de 4-méthylthio-o-phénylènediaminé, point de fusion 225°C déc. Un mélange de dichlorhydrate de 4-méthylthio-o-phény- lène-diamine (9»0 g, 0,04 mole), 3»0 g (0,02 mole) d'acide L- 3 ,3 30 tartrique, 2,0 cm d'acide sulfurique concentre et 80 cm d'acide chlorhydrique 3N est chauffé au reflux pendant 8 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante et on filtre le produit. La-matière solide est lavée à l'eau et séchée à l'air pour donner le sel dichlorhydrate brut. Cette matière 35 est mise en suspension dans 100 cm^ d'eau et traitée par un excès d'hydroxyde d'aamonium.. La matière solide est lavée à l'eau et séchée à l'air pour donner du L-1,2-bis(5-méthylthio-2-benzi-midazolyl)-1,2-éthanediol, point de fusion 234-235°0, déc. Cette 70 28867 *15~ 2068466 base libre est mise en suspension dans "ICO cm-5 d'acide chlorhydrique 2N et chauffée au reflux pendant une heure* Après refroidissement à la température ambiante, la matière solide est séparée par filtration, lavée à l'eau et séchée à 50°C sous C,t mm 5 pour donner le dichlorhydrate de L-1,2-bis(5-méthylihio-^-benzimidazolyl) -1,2-éthanediol, point de fusion 280°C, dtc. Exemple 14- Pichlorhydrate de L-1,2-bis(5-fruoro-t:-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol 10 Un mélange de 4-fluoro-o-phénylènediamine (0,085 mole), de 6,35 g (0,0423 mole) d'acide L-tartricue et de 5 cm d'acide sulfurique dans 126 cnr5 d'acide chlorhydrique 4IT est chauffé au reflux pendant S heures. Après refroidissement à la température ambiante, les matières insolubles sont séparées par filtration 15 et lavées à l'aide de 10 car5 d'eau froide (5°-^. La matière solide restante est dissoute dans 125 cm3 d'eau et traitée par 1,0 g de Darco G-60 à la température ambiante. Le mélange est filtré et le filtrat est traité par un excès d'hydroxyde d'ammonium. Une matière solide précipite et est séparée par filtration, 20 lavée à l'eau et séchée à l'air pour donner du L-1,2-bis(5-fluo- ro-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol, point de-fusion 217-218°C, 3 déc. Cette matière est dissoute dans 25 cnr de méthanol et acidifiée par un excès d'acide- chlorhydrique concentré. La matière solide précipitée est séparée par filtration, lavée à l'isopropa-25 nol, puis à l'hexane. Le matière solide est séchée sous vide à 60°C sous 0,2 mm pour donner le dichlorhydrate de L-1,2-bis(5-fluoro-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol,point de fusion 275°C, déc. Exemple 15 30 Dichlorhydrate de 1,2-bis(5-carbéthoxyaiaino-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol Une suspension de 1 gramme (3>09 moles) de 1,2-bis(5-amino-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol dans 20 cm d'eau est traitée par 1 cm^ de chloroformiate d'éthyle tandis qu'on agite 35 pendant une heure à la température ambiante. La solution est neutralisée à l'aide de bicarbonate de sodium aqueux pour déposer le produit, le 1,2-bis(5-carbéthoxyamino-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol. Ce produit est recueilli et lavé à l'eau, puis séché BAD ORIGINAL 70 28867 -16- 2068466 pour donner 1,45 g* La base libre du produit est mise en suspension dans 20 cm^ d'eau et on ajoute un excès d'acide chlorhydrique concentré pour déposer le dichlorhydrate de 1,2-bis(5-carbé-thoxyamino-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol. Le sel est recueil-5 li- sur un entonnoir et lavé à l'aide d'acide chlorhydrique 4ÏÏ", avec ensuite lavage à l'acétone et au chloroforme. Après séchage, le dichlorhydrate a un point de fusion de 345°C, déc. Exemple 16 Dichlorhydrate de 1,2-bis(5-acétamido-2-benz:yiimidazolyl)-1,2-10 éthanediol Une suspension de 1 gramme (3,09 moles) de 1,2-bis(5-amino-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol dans un mélange de 10 cm^ de benzène et 15 cmP d'êau est traité par 0,61 cm^ d'anhydride acétique à 0-5°C. Après agitation du mélange pendant 40 minutes à 15 9-5°C, on laisse vieillir le mélange à la température ambiante pendant 17 heures. L'acide acétique est neutralisé au bicarbonate et le benzène est éliminé sous vide. Le produit, le 1,2-bis-(5-acétamido-2-benziffiidazolyl)-1,2-éthanediol, est recueilli sur un entonnoir et lavé à l'eau, puis à l'acétone. Après séchage 20 dans l'air, le produit est trituré avec du méthanol pour effectuer la cristallisation. On transforme le produit en dichlorhydrate par mise en suspension dans l'alcool isopropylique (10 cnr"') et addition de 1 cnr3 d'acide chlorhydrique concentré. Le dichlor-hydratre de 1,2-bis(5-acétamido-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol 25 est recueilli sur un entonnoir et lavé à l'alcool isopropylique, puis séché sous vide, point de fusion 275°G, déc. Exemple 17 Tétrachlorhydrate de L-1,2-bis(5-N,g-diméthylamino-2-benzimidazolyl) -1,2-éthanediol 30 " Un mélange de 1 gramme (3j08 mmoles) de L-1,2-bis(5- amino-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol, 3 cm^ de formaldéhyde 3 , x a 47 %, 3,6 cm d'acide acétique glacial et 25 cm de méthanol est hydrogéné sur 1 gramme de catalyseur nickel de Raney à 25- 30°G sous 2,8 kg/cia" jusqu'à cessation de la fixation. Il faut 35 environ 21 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est éliminé par concentration sous vide. Le concentré est dissous dans l'eau et on ajoute de l'hydroxyde d'ammonium pour précipiter le produit. La base libre du produit est recueil- bad original 70 28867 ~17" 2068466 lie sur un entonnoir et lavée à l'eau puis séchée pour donner une matière solide, la matière solide est traitée par extraction par 10 cm^ de méthanol chaud sur ion entonnoir et cristallisée sous la forme du chlorhydrate de 1-1,2-bis-5-N,IT-diméthylamino-5 2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol par addition d'acide chlorhydrique concentré et d'alcool isopropylique. Le tétrachlorhydrate 3 est recueilli sur un entonnoir, puis dissous dans 8 cnr d'eau et traité au carbone. Le filtrat traité au carbone est neutralisé à l'hydroxyde d'ammonium pour cristallisation de la base libre, 10 le L-1,2-bis(5-NjIï-diméthylamino-2-benzimidazolyl)-i ,2-éthane-diol . Un échantillon pur pour analyse du tétrachlorhydrate est préparé à partir d'acide chlorhydrique éthanolique, point de fusion 258°C, déc. Exemple 18 15 Dichlorhydrate de L-1,2-bis(5-méthylsulfonyl-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol Un mélange de L-1,2-bis(5-méthylmercapto-2-benzimidazo-lyl)-1,2-éthanediol (0,1 g, 0,218mmole) et de 2 cnr* d'acide acé-tique glacial est traité à 25°C par 2,2 cm d'une solution de 20 réserve contenant 0,00108 mole d'eau oxygénée. La solution de réserve est constituée de 5>1 oîdP d'eau oxygénée à 30 % dans 100 cm^ d'acide acétique glacial. Le mélange est agité à 25°0 pendant toute une nuit et filtré. Le résidu est lavé au méthanol et séché à l'air pour donner le dichlorhydrate de L-1,2-bis(5-25 méthylsulfonyl-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol. Exemple 19 Dichlorhydrate de L-1,2-bis(5-méthylsulfinyl-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol Un mélange de L-1,2-bis(5-méthylmercapto-2-benzimidazo-30 lyl)-1,2-éthanediol (0,1 g, 0,210 mmole) et de 2 cm^ d'acide acétique glacial est traité à 25°C par 1,1 cm^ d'une solution de réserve d'acide acétique contenant 0,00054 mole d'eau oxygénée. La solution de réserve est constituée de 5j1 cm^ d'eau oxygénée à 30 % dans 100 cnr' d'acide acétique glacial. Le mélange hétéro-35 gène est agité à 25°C pendant toute une nuit et filtré. Le résidu est lavé au méthanol et séché à l'air pour donner le dichlorhydrate de L-1,2 -bi s ( 5 -mé thyl suif inyl -2 -b enzimi daz olyl ) -1,2-éthanediol. -18- 70 28867 2068466 Exemple 20 Dichlorhydrate de L-1,2-bis(5-carbamoyl-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol Un mélange de dichlorhydrate de L-1,2-bis(5-carboxy-2-5 benzimidazolyl)-1,2-éthanediol (1,0 g, 0,0022 mole) préparé comme à l'Exemple 4 et de 10 cnr de chlorure de thionyle est distillé et on fait passer rapidement à travers le mélange de réaction 2 portions de 10 crn^ de benzène. On ajoute de l'hydroxyde d'ammonium concentré (15 cm^) au chlorhydrate de chlorure 10 d'acide brut à 5°G. Le mélange est ensuite agité à la température ambiante pendant toute une nuit. Le L-1,2-bis (5-carbam.oyl-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol est séparé par filtration et mis en suspension dans 25 cm^ de méthanol. On ajoute un excès d'acide chlorhydrique concentré et on agite le mélange pendant une 15 heure à la température ambiante. Le produit est séparé par filtration et séché à l'air pour donner le dichlorhydrate de L-1,2-bi s ( 5 -c arb am oy 1 -2 -b enz imi daz o ly 1 ) -1,2 -é thane di o 1. Exemple 21 Dichlorhydrate de L-1,2-bisri-(2-hydroxyéthyl)-5,6-diméthoxy-2-20 benzimidazolyll-1,2-éthanediol Une suspension de 4,2 g (10 mmoles) de L-1,2-bis-(5,6-diméthoxy-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol dans 80 cm^ de dio-xanne sec est traitée par 20 mmoles d'hydrure de sodium tandis qu'on chauffe au reflux. On continue le chauffage au reflux jus-25 qu'à cessation du dégagement d'hydrogène et on observe une suspension du sel disodique du benzimidazole. Cette suspension est alors traitée par 22 mmoles de 2-bromoéthanol. Le mélange dans le dioxanne est chauffé au reflux pendant 2 heures, puis concentré sous vide à une matière solide. La matière solide est lavée 30 à l'eau sur un entonnoir pour élimination du bromure de sodium. On isole le dichlorhydrate de L-1,2 4)is-[1-(2-hydroxyéthyl)-5,6-diméthoxy-2-benzimidazolyl]-1,2-éthanediol en traitant line suspension de la base libre dans 25 cm^ d'éthanol par l'acide chlorhydrique. 35 Exemple 22 - Dichlorhydrate de L-1,2-bis-l 1-(2-carbéthoxyéthyl')-5,6-diméthoxy-2-benzimidazolyll-1,2-éthanediol Une suspension de 4,2 g (10 mmoles) de L-1,2-bis-(5,6- 70 28867 -19- 2068466 diméthoxy-2-benzimidazolyl)-1 ,2-éthanediol dans 80 cet' de dio-xanne sec est traitée par 20 mmoles d'hydrure de sodium tandis qu'on chauffe au reflux. On continue le chauffage au reflux jusqu'à cessation du déga/enent d'hydrogène et on observe une 5 suspension du sel disodique du benzimidazolyle. On traite cette suspension par 22 mmoles de 3-bromopropionate d'éthyle au reflux pendant 3 heures, après çuoi le dioxanne est concentré et les matières solides sont recueillies sur un entonnoir. Après lavage à l'eau pour élimination du bromure de sodium, le résidu solide 10 est traité par de l'isopropanol contenant de l'acide chlorhydrique pour donner le dichlorhydrate de L-1,2-bis-[l-(2-csrbéthoxy-éthyl)-5,6-diméthoxy-2-benzimidazolyl]-1,2-éthanediol. Exemple 23 Dichlorhydrate de L-1,2-bis-ri-(2-carboxyéthyl)-5,6-diméthoxy-1p 2-benzimidazolyl]-1,2-éthanediol. Un mélange de 1,8 ramole de dichlorhydrate de L-1,2-bis-[1-(2-carbéthoxyéthyl)-5,6-diméthoxy-2-benzimidazolyl]-1,2-érhanediol préparé comme à l'Exemple 22 dans 10 cmp d'eau est traité par 2 cnr' d'hydroxyde de potassium 6l>T à 60-70°C pen-20 dant 4 heures. Le mélange de réaction est neutralisé au pH 7 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et les matières solides précipitées sont recueillies sur un entonnoir et lavées à l'eau. Après séchage dans l'air, la forme base libre du bis-benzimidazole est traitée par de l'isopropanol contenant un excès d'acide 25 chlorhydrique pour donner le dichlorhydrate de L-1,2-bis-i_1-(2-c arbcxyé thyl ) -5,6 -dimé thoxy-2-b enzimi daz olyl ] -1,2-é tîianedi ol. Exemple 24 Dichlorhydrate de L-1,2-bis-(5-carbmé thoxy-2-benzimidazolyl) -1,2-éthanediol 30 Une solution de 2,5 g de L-1,2-bis-(5-carboxy-2-benzi midazolyl)^ ,2-éthanediol préparée comme à l'Exemple 4 dans 50 cnr' de méthanol contenant 3 % d'acide chlorhydrique est mise à vieillir à la température ambiante pendant 19 heures. La solution est concentrée à environ 25 cnr"' et on ajoute un excès d'a-35 cide chlorhydrique en refroidissant à 0-5°C jusqu'à ce que le produit ait fini de cristalliser. La matière solide est recueillie sur un entonnoir et lavée à l'alcool isopropylique, puis séchée sous vide pour donner le dichlorhydrate de L-1,2-bis-(5- 70 28867 -20- 2068466 c arbméthoxy—2-benzimi daz olyl) —1,2—é thanediol - Les composés préparés selon la présente invention sont des agents antiviraux, particulièrement efficaces contre les virus du type EKà, comme le Rfrinovirus, le virus Coxsackie et le 5 virus Parainfluenza. Un essai antiviral de présélection utilisant diverses souches de Bhinovirus utilise la méthode suivante Une culture de tissu de cellules de poumon d'embryon humain di— ploïde (WI-38) provenant de sources du commerce est maintenue en culture continue sur un milieu nutritif. On utilise cette cul 10 ture de tissu pour évaluer les composés en ce qui concerne l'inhibition de la multiplication des virus. On effectue les essais en quadruple sur des cultures de cellules en tubes sur rouleaux par dilution du composé. L'inoculum de virus contient environ 10 fois les doses infectieuses pour la culture de tissu (TCID,-n) 15 Au 4ème ou 5ème jour, des cultures témoins de cellules en l'absence de tout composé essayé sont complètement détruites par infection du virus. l'activité d'un composé est mesurée par trois valeurs; deux déterminées expérimentalement et une dérivée, le titre de 20 toxicité (donné en Y Par cm"') est la plus forte concentration de médicament non toxique pour l'organisme des cellules hôtes en l'absence de tout virus, l'examen microscopique de la cellule indique des dommages visibles. S'il n'y a pas de dommage visible le composé est considéré comme non toxique. Si toutes les cel— 25 Iules sont détruites, le composé est toxique» le titre antiviral, une autre quantité déterminée expérimentalement, est la plus basse concentration du composé qui présente un effet inhibiteur sur le virus dans l'organisme hôte, comme déterminé par l'absence de modifications cytopathogènes iC- dans la cellule. En d'autres termes, la cellule est exempte de dommage viral comme déterminé par la présence ou l'absence de cytopathogénèse. les modifications cytopathogènes sont observables microscopiquement. Dans les cas où on indique une plage de concentration antivirale pour un composé, la plus petite va-35 leur de concentration indique la plus basse concentration du composé à laquelle on ne trouve pas de cytopathologie de virus. l'indice thérapeutique est le résultat obtenu en divisant le titre antiviral par le titre de toxicité. Une valeur 70 28867 -21- 2068466 positive indique une activité avantageuse. Les composés représentatifs de la présente invention qui ont été essayés présentent une activité antivirale. En raison du fait que les "bis-benzimidazoles de la pré-5 sente invention sont des inhibiteurs utiles des virus décrits, ils peuvent être utilisés dans des compositions pharmaceutiques utilisables pour des injections, pour application topique comme onguent ou pour pulvérisation orale ou nasale. Par exemple, un sel d'addition d'acide soluble dans 10 l'eau des bis-benzimidazoles peut être dispersé sous une forme micronisée dans une composition propulsive. Une très petite quantité d'un agent de mise en suspension peut être présente comme revêtement sur les particules micronisées du médicament. L'agent propulseur choisi peut être l'un quelconque des nombreux 15 agents propulseurs liquides volatils non toxiques appropriés en eux-mêmes connus. Ces matières sont généralement des hydrocarbures aliphatiques saturés inférieurs fluorés ou fluorochlorés. On effectue la préparation de ces compositions d'aérosols en mélangeant intimement, par exemple 2 parties en poids 20 de 1,2-bis-[5(6)-méthoxy-2-benzimidazolyl]éthylène-glycol avec 3 parties en poids d'alcool oléylique ou myristique (on peut utiliser jusqu'à 2 parties en poids pour 1 partie en poids d'agent de mise en suspension). Le mélange résultant peut être passé à travers un moulin colloïdal. Ce mélange est ensuite uti-25 lisé pour préparer une composition autopropulsive par mélange avec un agent propulseur volatil non toxique approprié, environ 100-500 mg du médicament colloïdal avec 10-20 g d'agent propulseur. 70 28867 -22- 2068466 - REVENDICATIONS - 1 - Une composition pour lutter contre une infection provoquée par le développement de Rhinovirus, qui comprend une quantité efficace d'un "benzimidazole substitué ayant la formule 5 suivante : dans laquelle R^ et R^ peuvent être identiques ou différents 15 et sont l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, (alcoxy inférieur)alcoyle, hydroxyalcoyle, carboxyalcoyle, carboxyalcoxyalcoyle, alcanoyle, aroyle, cycloalcoyle, aryle, aryle substitué, aralcoyle ou dialcoylaminoalcoyle; ^ e'b ^3 peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène ou 20 un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou aryle; Ry et Rg peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène ou lin groupe alcoyle'inf érieur, alcényle inférieur, acyle, phosphate ou sulfate; R^, Rg, R^' et Rg* peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcé-25 nyle inférieur, amino, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, halogénoalcoyle, alcoyle inférieur, (alcoyle inférieur)amino, di(alcoyle inférieur)amino, (alcanoyle inférieur)amino, nitro, sulfamoyle, ÎT-substitué sulfamoyle, carbamoyle, N-substitué carbamoyle, (alcoxy inférieur)carbonylamino, (alcoyle inférieur)-30 suifonami do, cyano, alcanoyle inférieur, (alcoyle inférieur)thio, mercapto, (alcoyle inférieur) suifinyle, (alcoyle inférieur)sul-fonyle, amidino, formyle, carboxyle ou (alcoxy inférieur)carbo-nyle; avec la condition que quand R/j, R^, R^, R^, R^, R^1, Ry et Rg sont tous de l'hydrogène, Rg et Rg' sont autres chacun qu'-35 "un groupe alcoyle inférieur, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur; ou des sels d'un tel composé; dans un véhicule phar-maceutiquement acceptable. 70 28867 2068466 il - Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le benzimidazole substitué est dans la forme stéréoisomère D. 3 - Une composition selon la x-evendication 1, caracté— 5 risée en ce que le benzimidazole substitué est dans la forme stéréoisomèx*e L. 4 - Une composition selon la revendication i, caractérisée en ce que le benzimidazole substitué est dans la forïue stéréoisomère Eéso. 10 5 - Une composition selon la revendication 1, caracté risée en ce que le benzimidazole substitué est un mélange racé-mi que» 6 - Un procédé de préparation d'un bis-benzimidazole substitué ayant la formule suivante : 15 20 Er rr\ 7 R, IL E. dans laquelle E^ et E^ peuvent être Identiques ou différents et sont 1'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, (alcoxy inférieur)alcoyle, cycloalcoyle. aryle, aryle substitué, ii5 aralcoyle, dialcoylaminoalcoyle, hydroxyalcoyle, carboxyalcoyle ou carboxyalcoxyalcoyle; S- et E7) peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou aryle; E^ et Eg peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogene ou un groupe alcoyle inférieur 30 ou alcényle inférieur; E^, E-, E^' et E^* peuvent êtxie identiques ou différents et sont l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcényle inférieur, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, halogène-alcoyle, alcoyle inférieur, amino, (alcoyle inférieur)amino, di(alcoyle inf éri eur) amino, nitro, sulfamoyle, IT—substitué suifs— 35 moyle, (alcoyle inféri eur) suif onamido, (alcoxy inf é ri eur ) c arb ony 1 -amino, alcanoyle inférieur, (alcoyle inférieur)thio, mercapto, (alcoyle inférieur)sulfinyle, (alcoyle Inférieur)suifonyle, ami- BAD ORIGINAL 70 28867 2068466 dino, formyle ou carboxyle; avec la condition que quand R^ , i-U, R^, R^, R^, e"k Eg sont tous de l'hydrogène, Rg et Rg' ne peuvent pas être chacm, un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, selon lequel on fait réagir un 1 ,2-diaminobenzèn.: ayant 5 la formule suivante dans laquelle jL est R^ ou R^*, Y est Rg ou Rg' et Z est R^ ou RZj_, où 2^ ou R^ est 1 'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, (alcoxy inférieur)alcoyle, cycloalcoyle, aryle, aryle 15 substitué, aralcoyle, dialcoylaminoalcoyle, hydroxyalcoyle, carboxyalcoyle ou carboxyalcoxyalcoyle et R^, R^', Rg et Rg' sont identiques ou différents et sont 1'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, (alcoxy inférieur) carbonylaiaino, (alcoyle inférieur)suifonamido, halogéno-20 alcoyle, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, amino, (alcoyle inférieur)amino, di(alcoyle inférieur)amino, nitro, sulfamoyle, IT-substitué sulfamoyle, alcanoyle inférieur, (alcoyle inférieur)--thio, mercapto, (alcoyle inférieur)suifinyle, (alcoyle inférieur) -suif ony le, amidino, formule ou carboxyle; avec un acide -5 tartrique ou dérivé d'acide tartrique ayant la formule suivante: ÇR9 ORq i 7 i ■ - HOOC C G CGOH 1 i R-, ^ -j dans le quelle R.. et R- peuvent être identiaues ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur,-alcényle inférieur ou aryle; et Ey et Rg peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcé-35 nyle inférieur. 7 - Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le rapport molaire entre la diamine et l'acide tartrique en réaction est d'environ 2 pour 1. BAD ORIGINAL 70 28867 -25- 2068466 8 - Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que les corps en réaction sont chauffés dans une solution d'acide minéral fort pendant une période relativement longue. 9 - Un procédé de préparation d'un bis-benzimidazole 5 substitué ayant la formule suivante : Ec 10 OE? E. OE, 8 E-, Er R, 15 25 dans laquelle et E^ peuvent être identiques ou différents et sont un groupe alcanoyle ou aroyle; E£ et E^ peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou aryle; E,-, et Eg peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, acyle, phosphate, sulfate ou alcényle infé- 20 rieur; E^, Eg, E^' et Eg* peuvent être identiques ou différents 30 et sont l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, halogénoalcoyle, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, amino, (alcoyle inférieur)amino, di(alcoyle inférieur)amino, nitro, sulfamoyle, ÏT-substitué sulfamoyle, (alcoyle inférieur)suifonami do, alcanoyle inférieur, (alcoyle inférieur)thio, mercapto, (alcanoyle inférieur)amino, carbamoyle, N-substitué carbamoyle, cyano, (alcoxy inférieur)carbonylamino, (alcoyle inférieur)suifinyle, (alcoyle inférieur)suifonyle, ami-dino, formyle, carboxyle ou (alcoxy inférieur)carbonyle; selon lequel on fait réagir un bis-benzimidazole de la formule suivante : 35 Ec E 6 70 28867 -26- 2068466 dans laquelle R^, ^5* et Rg* sont tels que définis ci-dessus et au moins un Z est l'hydrogène avec un. halogénure d'alcanoyle ou d'aroyle ou un anhydride d'alcanoyle ou d'aroyle. 10 - Un procédé de préparation d'un "bis-benzimidazole ayant la formule suivante : 10 Rc 15 20 25 30 dans laquelle et R^ peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou aryle; R^ et Rg peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur; R^, Rg, R^' et Rg* peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcényle inférieur, amino, (alcoyle inférieur)ami no, di(alcoyle inférieur) amino, nitro, sulfamoyle, ÏT-substitué sulfamoyle, (alcoyle inférieur) suif onami do, acyle inférieur, (alcoyle inférieur)thio, mercapto, (alcoyle inférieur)suifinyle, (alcoyle inférieur)suifo-nyle, amidino, formyle, carboxyle ou sulfo; et Z est l'hydrogène, selon lequel on fait réagir un 1,2-diaminobenzène ayant la formule suivante : -NIL Rr R, 35 dans laquelle X est R^ ou R^', T est Rg ou Rg* et R^, , et Rg' sont identiques ou différents et sont l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, halogénoalcoyle, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, amino, (alcoyle inférieur)amino, di(alcoyle inférieur)amino, nitro, sulfamoyle, N-substitué sulfamoyle, alcanoyle inférieur, (alcoyle inférieur)thio, mercapto, (alcoyle inférieur)suifinyle, 70 28867 -■7- 2068466 (alcoyle inférieur) suif ony le , amiùino, formyle, carboxyle, (alcoxy inférieur)carbonylamino eu (alcoyle inférieur)suifonamido ; avec un acide tartrique ou dérivé d'acide tartrique ayant la formule suivante : 5 ORr, CE,-. 1 ' r HOCC C C CCCH i i 10 dans laquelle E^ et E^ peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe aryle, alcoyle inférieur ou alcényle inférieur; et Ey et Eg peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur. 15 11 - Un procédé do préparation d'un bis-benzimidazole ayant la formule suivante : dans laquelle E^ et peuvent être identiques ou différents 25 et sont l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, (alcoxy inférieur)alcoyle, cycloalcoyle,- aryle, aryle substitué, hydroxyalcoyle, carboxyalcoyle, carboxyalcoxyalcoyle, aralcoyle, alcanoyle, aroyle ou dialcoylaminoalcoyle; E^ et E^ peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe al-50 ccyle inférieur, alcényle inférieur ou aryle; Ey et E;. peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, acyle, phosphate, sulfate ou alcényle inférieur; E^, Eg, E^ ' et Eg' peuvent être identiques ou différents et sont un groupe cerbamoy- e, IT-substitué carbamoyle ou (alcoxy 35 inférieur)carbonyle; selon lequel on fait réagir un bis-benzimidazole de la formule suivante : BAD ORIGINAL 70 28867 -28- 2068466 R_-P R' xa,; o OR, 7 V - R. N ! R, (/\X R, 10 15 «iC dans laquelle R^, R^, R^, R^, Ry et Rg sont tels que définis ci-dessus et R^, Rg, Rj-' et Rg' sont identiques ou différents et sont 1'hydrogène ou un groupe carboxyle, mais au moins l'un des substituant s il c; 5 I?, t-1 et ±ig' est un groupe carboxyle; avec l'hydroxyde d1ammonium, un hydroxyde d'ammonium substitué ou un alcool inférieur, respectivement. 12- - Un procédé- selon la revendication 11, caractérisé en ce que le bis-benzimidazole ayant au moins un des substituants ïï^, Rg, R^V et Rg' consistant en un substituant carbamoyle est traité par un agent déshydratant peur former le substituant cyano correspondant comme Rr-, Rr, Rr-' ou Rr'. 5 b 5 o 15 - Un procédé de préparation d'un bis-benzimidazole ayant la foriaule suivante : 25 R - ORy ORg E. •C- i R-, i?ny^ H. "V LL 30 d;:ais laquelle R^ et R^ peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, (alcoxy inférieur)alcoyle, cycloalcoyle, aryle, aryle substitué, aralcoyle, alcanoyle, hydroxyalcoyle, carboxyalcoyle, carboxyalcoxyalcoyle, aroyle ou dialcoyl ami no alcoyle; R- et II? peuvent x~- ^ 55 Stre identiques ou différents et sont 1'^- ne ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou aryle; R,-, et-Rg peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène eu un groupe alcoyle inférieur, acyle, phosphate, sulfate ou alcényle inféBAD ORIGINAL 70 28867 2068466 rieur; et au moins l'un des substituants R^, Rg, R^1 ou Rg* est un groupe (alcanoyle inférieur)amino, les autres substituants BC1 R„ V ou Rg' sont identiques ou différents et peuvent être 10 V 6* l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, halogénoalcoyle, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, amino, (alcoyle inférieur)amino, di(alcoyle inférieur)-amino, nitro, sulfamoyle, E-substitué sulfamoyle, carbamoyle, N-substitué carbamoyle, (alcoxy inf érieur) carbonyla.irii.no, (alcoyle inférieur)suifonamido, cyano, alcanoyle inférieur, (alcoyle inférieur)thio, mercapto, (alcoyle inférieur)suifinyle, -alcoyle inférieur)suifonyle, amidino, formyle, carboxyle ou (alcoxy inférieur)carbonyle; selon lequel on fait réagir un bis-benzimidazole ayant la formule suivante : 15 25 30 N, Rr: / 0Rr OR 8 2^ t R. C R. C R-, Rr Tiï I E., 20 dans laquelle R^, R^, R^, Ry et Rg sont tels que définis ci-dessus et au moins un des substituants R^, Rg, R^f ou Rgr est un groupe amino, avec un ester d'alcoyle inférieur d'un acide halogéno-alcanoïque. 14 - Un procédé de préparation d'un bis-benzimidazole substitué ayant la formule suivante : ^v' 0Rr Rr R. E, V dans laquelle R^ et R^ peuvent être identiques ou différents 35 et sont l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, (alcoxy inférieur)alcoyle, cycloalcoyle, aryle, aryle substitué, aralcoyle, alcanoyle, aroyle, hydroxyalcoyle, carboxyalcoyle, carboxyalcoxyalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle; Rg et R^ peuvent 70 28867 -30- 2068466 10 15 être identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou aryle; R^, Rg, R,-' et Rg' peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, halogénoalcoyle, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, amino, (alcoyle inférieur)amino, di(alcoyle inférieur)amino, nitro, sulfamoyle, ÎT-substitué sulfamoyle, (alcoxy inférieur)carbonyl-amino, (alcoyle inférieur)suifonamido, alcanoyle inférieur, (alcoyle inférieur)thio, mercapto, (alcanoyle inférieur)amino, carbamoyle, ÎT-substitué carbamoyle, cyano, (alcoyle inférieur)-suifinyle, (alcoyle inférieur)suifonyle, amidino, formyle ou carboxyle; et au moins l'un des substituants Rr, ou Rg est un groupe acyle, phosphate ou sulfate, l'autre étant ur^roupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur; selon lequel on fait réagir un bis-benzimidazole substitué ayant la formule suivante : rJO E5~ R, 6 \ ! I X > = C C - L k Rx, "8 h5' V dans laquelle R^, Rg, R^, R^, R^, Rg, R^' et Rg' ont les mêmes 25 définitions que ci-dessus et Ry et Rg sont de l'hydrogène; avec un anhydride d'acide ou chlorure d'acide, P^O^ ou l'acide sulfu-rique, respectivement. 15 - Un bis-benzimidazole substitué ayant la formule suivante : 30 OR, n i7 i OR, Rr 8 35 E6 R. 0-I R-j y V F R, dans laquelle R,j et R^ peuvent être identiques ou différents 70 28867 2068466 et sont l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, (alcoxy inférieur) aie oj-le, hydroxyalcoyle, c a rboxy al c oyl e, carboxyalcoxyalcoyle, alcanoyle, aroyle, cycloalcoyle, aryle, aryle substitué, aralcoyle ou dialcoylaminoalcoyle; R~ et R-. ù_ 5 peuvent être identiques ou différents et aont l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur- ou aryle5 R,-, et Rg peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, acyle, phosphate ou sulfate; R^, Rg, R^1 et R,-' peuvent être identiques ou diffé-10 rente et sont l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcényle inférieur, amino, alcoxy inférieur, alcényloxy inf1ri eur, halogénoalcoyle, alcoyle inférieur, (alcoyle inf '-rieur)amino, di( alcoyle inférieur)amino, (alcanoyle inférieur)amino, nitro, sulfamoyle, i>j-substitué sulfamoyle, carbamoyle, H-substitué carbamoyle, 15 (alcoxy inférieur)carbonylamino, (alcoyle inférieur)suifonanido, cyano, alcanoyle inférieur, (alcoyle inférieur)thio, mercapto, (alcoyle inférieur)suifinyle, (alcoyle inférieur)suifonyle, amidino,formyle, carboxyle ou (alcoxy inf'rieur)carbonyle; avec la condition eue R^ ou R^ n'est pas l'hydrogène ou un groupe al-20 coyle, alcényle, aralcoyle ou hydroxyalcoyle quand tous les autres groupes R sont de l'hydrogène; et eue R^, Rg, Rg' ou R^1 n'est pas un halogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur quand tous les autres groupes R sont de l'hydrogène; et les sels d'un tel composé. 23 16 - Le Gtéréoisomère D d'un composé selon la revendica tion 15. 17 - Le stéréoisomère L d'un composé- selon la revendication 15* 18 - Lo stéréoisomère I-eso d'un composé selon la revende dication 15- 19 - Le mélange racamique d'un composé selon la revendication 15« BAD ORIGINAL