FR 2085742 A1 19711231 FR 7110657 A 19710325 71 10657 1 2085742 La présente invention concerne en premier lieu, à titre de composés chimiques nouveaux, les formes dl et 1 des composés répondant à la formule générale R dans laquelle R.représente un atome d'hydrogène, un-groupe alkyle inférieur (de à C^) ou un groupe -COR^ dans lequel R^ est un atome d'hydrogène ou • un groupe alkyle inférieur (de à C^), ainsi que les sels de ces composés 15 acceptables pour l'usage pharmaceutique. L'invention comprend également un procédé nouveau pour préparer ces composés et leur utilisation comme médicaments vétérinaires pour le traitement des helminthiases chez les animaux à sang chaud. Un certain nombre- d'imidazo-_/2, l-b/-thiazoles substitués en 20 position 6 sont décrits d'une manière générale dans lesbrevets des E.U.A. N° 3.274.209 et 3.364.112. Dans ces brevets, on suggère également l'utilisation de ces composés comme agents antihelminthiques et on donne des constantes physiques de plusieurs composés. La demanderesse a maintenant trouvé qu'on pouvait lutter effica-25 cernent et en toute sécurité contre Trichuris vulpis chez les animaux à sang chaud au moyen d'un groupe très étroit de composés répondant à la formule générale. R 35 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur (de à C^) ou un groupe GOR^ dans lequel R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur (de à le signe représente une liaison simple ou double, sous leurs formes dl et 1, ou au moyen des sels de ces 71 10657 2 20857^2 composés obtenus par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. Ces sels peuvent consister en les chlorhydrates, les bromhy-drates, les sulfates, les nitrates, les phosphates et les sels analogues. L'invention comprend également un procédé de préparation de ces 5 composés selon lequel on dissout un anilide approprié comme le 3'-acétylacéta-nilide, le 3'-acétylformanilide, le 3'-acétylpropionanilide, dans un solvant inerte comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou un solvant analogue, et on traite par le brome, le chlore ou un réactif analogue, ce qui donne le 3'-chloro- ou 3'-bromo-acétylacétanilide, 10 -formanilide ou -propionanilide représenté par la formule I sur le schéma de réaction figurant plus loin. Le traitement de l'anilide de formule I par la quantité équi-moléculaire de 2-aminothiazole ou de 2-amino-2-thiazoline dans un solvant inerte comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'acétone, l'acétate 15 d'éthyle ou un solvant analogue, à une température comprise entre 20 et 75°C environ, donne le chlorhydrate- ou le bromhydrate du 3'-J_ (2-imino-4-thiazoline-3-yl)acétyl/-acétanilide, -formanilide, ou -propionanilide de formule II. Ce sel est traité par la quantité au moins théorique d'un borohydrure de métal alcalin en présence d'un alcool inférieur comme le méthanol, l'éthanol, le 20 butanol, 1'isopropanol, un mélange d'alcool inférieur et d'eau ou un solvant analogue, puis acidifié par un acide minéral organique ou un hydracide halogéné, ce qui provoque la formation de l'halohydrate de 1'hydroxyéthylacétanilide de formule IV B, La demanderesse a également-trouvé que l'halohydrate d'imino-thiazolinylanilide de formule II pouvait être traité par l'anhydride acétique 25 en présence d'un solvant inerte tel que l'acide acétique et d'un acétate de métal alcalin à une température comprise entre 50 et 120°C, avec formation du 2-acétyliminothBzolinylanilide de formule III qui est converti facilement en l'halohydrate de thiazolinylanilide de formule IV A par réaction avec un borohydrure de métal alcalin suivie d'une acidification. Les conditions de 30 réaction observées sont semblables à celles du traitement des composés de formule" II par les borohydrure de métal alcalin. La cyclisation de l'halohydrate de thiazolinylanilide de formule IV par réaction de ce composé avec le chlorure de thionyle à une température comprise entre 40 et 75°C et le traitement du produit de réaction par 35 l'anhydride acétique à une température d'environ 50 à 140°C donne un produit qu'on dissout dans l'acide chlorhydrique; on alcalinise à l'aide d'hydroxyde d'ammonium ou d'un hydroxyde de métal alcalin; on obtient le dihydroimidazo-thiazolylacétanilide de formule V. Si ce produit est traité par l'acide per-chlorique, on obtient le perchlorate de formule V. 71 10657 3 2085742 L'a cyclisation des composés de formule IV peut également être réalisée par réaction avec de l'acide sulfurique concentré suivie d'un traitement du produit de réaction par une base forte comme l'hydroxyde d'ammonium ou un hydroxyde de métal alcalin. Cette réaction donne le tétrahydro-imidazothiazolylacétanilide à l'état de base libre de formule V. Le traitement de ce composé par l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique à la température du reflux donne le dihalohydrate d'aminophénylimidazothiazole de formule VII. On peut également préparer avantageusement le composé de formule VII à partir du chlorhydrate de 2,3,5,6-tétrahydro-6-(m-nitrophényl)imidazo-l_ 2,1-W thiazole de formule VI par réaction de ce composé avec le chlorure stanneux et l'acide chlorhydrique à chaud, par exemple entre 60 et 100°C environ. Le produit obtenu est ensuite : neutralisé par un hydroxyde de métal alcalin et le mélange traité par un halohydrate d'alcool. Le composé m-aminophénylique de-formule VII à l'état de base libre peut être converti en le formanilide correspondant de formule VIII par réaction avec l'acide fornique. La réaction peut être effectuée en présence d'un solvant inerte tel que le toluène, ou dans l'acide formique seul. Cette réaction est en général effectuée à une température de 50 à 125*0, de préférence de 75 à 100°C. Le formanilide de formule VIII est ensuite traité par de l'hydrure de lithium et d'aluminium en présence d'un solvant inerte comme le tétrahydro-furanne à une température de 25 à 75°C environ, de préférence de 40 à 50°C. On obtient ainsi le m-méthylaminophénylimidazothiazole de formule IX. On obtient"également, conformément à l'invention le dichlorhydrate de _l-6-(m-aminophényl)-2,3,5,6-tétrahydroimidazo^/2,l-_b/thrazole par résolution du dl-2.3.5,6-tétrahydro-6-(m-nitrophényl)-imidazo_/2,1-b/thiazole racémique par l'acide d-tartrique, ce qui donne le ç[-tartrate de la _l-base qu'on convertit en base libre puis en l'isomère _1, le chlorhydrate de JL-6-(m-nitrophényl)-2,3,5,6-tétrahydroimidazo/2,l~b/thiazole. La réduction du chlorhydrade de _l-6-(m-nitrophényl)-2,3,5,6-tëtrahydroimidazo/_2,.l-b/thiazole par le chlorure stanneux dans l'acide chlorhydrique donne le dichlorhydrate de JL-6-(m-amino-phényl)-2,3,5,6-tétrahydraimidazo/2} !-]>/thiazole recherché. Cette réaction est représentée par le schéma suivant : 71 10657 4 2085742 chlorhydra te de J. -6-(m-nitrophény1)-2,3,5,6-tétrahydroimidazq/2,1-b/ thiazole et chlorhydrate de jï-6-(m-nitrophényl)-2,3,5,6-tétrahydroimidazo/2,l-b7thiazole. 2HC1 dichlorhydra te de _1-6- (m-amxnophényl )-2,3,5,6-tétrahydr oimidazo/_2, 1-b/ thiazole 10 et dichlorhydrate de d-6-(m-aminophényl)-2,3,5,6-tétrahydroiraidazo/2,1-b/ thiazole. Les réactions décrites ci-dessus peuvent être représentées par le schéma de réaction 1 ci-après. Dans ce schéma, représente un atome d'hydrogène ou un 15 groupe acétyle, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur (de à C^), X représente un anion perchlorate, le chlore ou le brome et le signe représente une liaison simple ou double. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés comme agents antihelminthiques efficaces pour le traitement des helminthidses 20 chez les animaux à sang chaud. Ils présentent une grande efficacité à des doses très faibles, par exemple de 1 à 10 mg/kg de poids environ et ils sont de préférence utilisés à des doses de 1,5 à 5,0 mg/kg de poids du corps chez les animaux à sang chaud. On notera un détail important : ces composés sont effi-25 caces dans l'élimination de tous les nématodes gastro-intestinaux importants, à savoir les ascarides, les ankilostomes, Trichurls vulpis et les cestodes. Vis-à-vis des composés apparentés connus, ils présentent l'avantage d'être très efficaces sur Trichuris vulpis,. un helminthe qui jusqu'à maintenant était extrêmement difficile à combattre. Les composés selon l'invention 30 peuvent être utilisés pour le traitement des helminthiases chez les animaux de laboratoire, de ferme et domestiques aussi bien que chez les animaux sauvages maintenus en captivité; ils présentent un intérêt particulier dans le traitement des helminthiases chez les Canidés. Les composés actifs selon l'invention sont avantageuse-35 ment administrés par voie orale ou parentérale. Par voie orale, on peut les administrer à l'état de comprimés, de pilules, de capsules, de bols, de potions, de formulations liquides, ou des introduire dans les aliments. Lorsqu'on les administre par voie parentérale, on les dissout en général au préalable dans un véhicule acceptable pour l'usage pharmaceutique comme 40 1'êflU diitiliée, le polyéthylèneglycol ou un véhicule analogue en téglaafi 71 10657 5 2085742 à un pH de 3,5 à 6,5 et on les administre par injection sous-cutanée ou intramusculaire. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples les indications de' parties et de % s'entendent 5 en poids sauf mention contraire, EXEMPLE 1 Préparation du 3'-bromoacétylacétanilide (IA) . A une solution de 110,0g (0,62 mole) de 31-acétylacétanilide dans 2.400 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, une 10 solution de 33,0 ml (102,9g ; 0,644 mole) de brome dans 240 ml de chloroforme. On agite la solution, pendant une heure puis on filtre le précipité qui s'est formé, on le lave à l'éther et on le sèche. On agite la substance solide dans un grand volume d'eau; on obtient un précipité huileux qui cristallise au fur et à mesure qu'on poursuit l'agitation. On filtre la substance solide, 15 on la lave à l'eau puis au 2-propanol. Rendement de produit séché : 148,34g; on recristallise dans le 2-propanol; on obtient le produit recherché fondant à 108,5-110°C. Analyse élémentaire : CloiPlOBrN(^ 1 Calculé : C 46,90 t H 3,94 : Br 31,20 : N 5,47 % 20 \ Trouvé : C 47,12 : H 3,94 : Br 31,21 : N 5,47 % EXEMPLE 2 Préparation du bromhvdrate de 3'-/ (2-imino-4-thiazoline-3-vl)acétvl/-acéta-nilide (IIA). On chauffe à 50-60°C pendant 2 heures une solution de 25 64,8g (0,253 mole) de 3'-bromoacétylacétanilide obtenu dans l'exemple 1 et 25,3g (0,253 mole) de 2-aminothiazole dans 450 ml d'acétone. On filtre le produit qui a précipité, on le lave à l'acétone et on le sèche ; rendement: 58, 74 g d'un produit brut qui, à la recristallisation dans le mélange méthanol-éther, donne le produit recherché fondant à 225°C (décomposition). 30 Analyse élémentaire : C H BrH 02S : Calculé : C 43,83 : H 3,96 : Br 22,43 : N 11,80 : S 9,00% Trouvé : C 43,90 : H 4,21 : Br 22,21 : N 11,73 : S 8,69%. EXEMPLE 3 Préparation du bromhydrate de 3'-/(2-imino-3-thiazolidinyl)acétyl/acétanilide 35 (IIB). On ajoute "sous agitation une solution de 5,12g (0,020 mole) de 31-bromacétylacétanilide dans 70 ml d'acétone à une solution de 2,04 g (0,020 mole) de 2-amino-2-thiazoline dans 30 ml d'acétone. On agite le mélange 71 10657 6 2085742 pendant 1 h 30 in puis on filtre le précipité, on le lave à l'acétone et on le sèche; on obtient 6,00 g d'une substance solide banche qui, à la recristallisation dans l'eau, donne le produit recherché fondant à 275-277°C. Analyse élémentaire : 5 C. H. _BrN„0oS : Calculé : C 43,58 : H 4,50 : Br 22,31 : N 11,73 : S 8,95% lo j z Trouvé : C 43,99 :.H 4,66 : Br 22,51 ï N 11,72 : S 9,14% EXEMPLE 4 Préparation du 3'-/2-fecétvlimino)-4-thiazoline-3-yl/-acétvlacétanilide (IIIA). On agite au reflux pendant 1 heure un mélange de 35,6 g 10 (0,10 mole) de 3'-^(2-imino-4-thiazoline-3-yl)acéty_l/acétanilide à l'état de bromhydrate (exemple 2), 11,8 g (0,12 mole) d'acétate de potassium, 150 ml d'anhydride acétique et 150 Tal-'d'acide acétique. On refroidit le mélange à 50°C, on filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite. On soumet le résidu à distillation azéotropique avec le toluène puis on 15 triture avec du 2-propanol et on filtre; on obtient 25,8 g de produit brut qui, à la recristallisation dans l'acide acétique aqueux,donne le produit recherché fondant à 224-226°C. Analyse élémentaire : C, H, N 0 S : Calculé : C 56,77 : H 4,76 : N 13,24 : S 10,10% 20 Trouvé- : C 56,88 : H 4,77 : N 13,16 : S 9,90%. EXEMPLE 5 Préparation du bromhydrate de 3'-2-/2-(acétylimino)-4-thiazoline-3-vl/-l-hydroxvéthyiaeétanilide (IVA). _ A un mélange de 3,2 g (0,01 mole) de 31 -/_2-(acétylimino)-4-25 thiazoline-3-yl/acétylacétanilide (de l'exemple 4) dans 30 ml d'éthanol à 95%, on ajoute sous agitation 0,30 g (0,0078 mole) de borohydrure de sodium. On agite le mélange pendant 2 h 30 mn, on le coule dans l'eau et on acidifie par l'acide acétique. On évapore la solution sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'acide bromhydrique dilué; on obtient 2,25 g 30 de produit qui, à la recristallisation dans l'eau, donne le produit recherché fondant à 228°C, (décomposition). Analyse élémentaire : C,cH1oBrN„0„S : calculé : C 45,00 ; H 4,53 : Br 19,96 : N 10,50 : S 8,01% ld lo J 5 Trouvé : C 45,11 : H 4,81 : Br 20,16 : N 10,57 : S 7,74% 35 EXEMPLE 6 Préparation du chlorhydrate de 3'-/l-hydroxy-2-(2-imino-3-thiazolidinyl)-éthyl/-acétanilide (IVB). A une dispersion de 63,47 g (0,177 mole) du bromhydrate 71 10657 7 2085742 de 3'-./(2-imino-3-thiazolidinyl)acétyl/acétanilide de l'exemple 3 dans 1 litre d'éthanol à 95%, maintenue à 5°C sous agitation, on ajoute 5,70 g (0,15 mole) de borohydrure de sodium. Après agitation pendant 40 mn, on ajoute encore 4,10 g de borohydrure de sodium et on acidifie le Inélange par l'acide chlorhy-5 drique puis on évapore sous pression réduite. Le résidu est partagé entre du chloroforme et de l'ammoniaque aqueuse diluée. On combine deux autres extraits chloroformiques avec l'extrait initial, on lave avec de la saumure, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore ; le résidu est une huile qu'on traite par l'acétone; on obtient 26,77g (48%) de chlorhydrate cristallin blanc 10 fondant à 235-237°C. Analyse élémentaire : C13H18C1N3°2S : Calculé : c 4£,44 : H 5,74 : Cl 11,23 : N 13,31 : S 10,15% Trouvé : C 49,87 : H 5,27 : Cl 11,51 : N 13,25 : S 10,40% EXEMPLE 7 ■15 Préparation du perchlorate de 3'-(5.6-dihydroimidazo/2,l-b/thiazole-6-yl) acétanilide (VA). A un mélange de 6,00 g (0,015 mole) du bromhydrate de 3'-2-/.2-(acétylimino)-4-'thiazoline-3-yl/-l-hydroxyacétanilide de l'exemple 5 dans 90 ml de diméthylformamide sec, on ajoute sous agitation, goutte à goutte, 20 2,0 g (0,017 mole) de chlorure de thionyle. On agite le mélange pendant 2 h à 50-55°C puis on refroidit à 25°C et on introduit goutte à goutte, sous agitation 1,17g (0,0099 mole) de chlorure de thionyle. On poursuit l'agita- -, tion du mélange pendant 30 mn à 25°C, puis pendant 1 h à 50-55°C, On refroidit le mélange, on le filtre et on. évapore le filtrat sous pression -25 réduite. Après reflux du résidu dans 100 ml d'anhydride acétique pendant 1 h 30 n», on distille l'anhydride acétique sous pression réduite. On redissout le résidu dans 1'"acide chlorhydrique dilué, on filtre, on alcalinise par l'ammoniaque concentrée et on extrait à deux reprises par du chlorure de méthylène. Les couches organiques combinées sont extraites par l'acide chlorhydrique dilué 30 et le produit extrait en retour dans le chlorure de méthylène. La solution chlorométhylénique séchée et évaporée; on obtient une huile qu'on convertit en le perchlorate; la recristallisation de ce sel dans l'éthanol à 95% donne le produit recherché fondant à 185-1S7°C. ' - Analyse élémentaire : 35 C13H14C1N3°5S : Calculé : C 43>39 : H 3>92 : 01 9'8S r N llj68 : S 8>917° Trouvé : C 43,37 : H 3,82 : Cl 9,90 : N 11,50 : S 8,82%. 71 10657 8 2085742 EXEMPLE 8 Préparation du 3'-(2,3.5,6-tétrahydroimidazo/2,1-b/-thiazole-6-yl)acéta-nilide (VB). L'addition de 5,00 g (0,0158 mole).de chlorhydrate de 5 3 '-/l-hydroxy-2-(2-inino-3-thiazolidinyl)éthy_l/acétanilide de l'exemple 6 à 15 ml d'acide sulfurique concentré est effectuée par petites portions en une demi-heure. La solution de couleur orangée est agitée pendant encore 1 h, coulée sur glace, puis alcalinisée par de l'ammoniaque concentrée. On extrait la base aqueuse à deux reprises par le chloroforme, on lave les couches orga-10 niques combinées à l'eau puis à la saumure; on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous pression rédiite; on obtient 3,76 g d'une huile qu'on cristallise dans l'éther; rendement : 3,32 g (80% brut) de cristaux blancs fins : la recristallisation dans le 2-propanol donne le produit recherché fondant à 164-166°G. 15 Analyse élémentaire- : C13H15N30S Calculé : c 59>74 : H 5>79 : N 15>08 : s 12,27% Trouvé : C 59,93 : H 5,85 : N 15,96 : S 12,49% EXEMPLE 9 . Préparation du dichlorhydrate de 6-(m-aminophényl)-5.6-dihydroimidazo-/2.1-b/-20 thiazole (VIIA). On convertit 2,80 g (0,0078 mole) de perchlorate de 3'-(5,6-dihydroimi'dazo/2,l-b/tMazole-6-yl)acétanilide de l'exemple 7 en la base libre et on dissout dans- 15 ml d'acide chlorhydrique 6N. On agite la solution au reflux pendant 1 h 36 mn et on évapore sous pression réduite. On traite le 25 résidu par azéotropie avec le 2-propanol et on recristallise dans le mélange éthanol à 95%/2-propanol; on obtient 1,69 g (75%) de produit cristallin fondant à 242-244°C. Analyse élémentaire : C11H13C12N3S : Calculé : C 45: H 4,52 : Cl 24,43 :N14,48 : S 11,05% 30 Trouvé : C 45,39 : H 4,66 : Cl 24,26 : N 12^7 : S 10,83%. EXEMPLE 10 ' Préparation du' dichlorhydrate de 6-(m-aminophényl)-2.3.5,6-tétrahydroimidazo-/~2.l-b7thiazole (VIIB). On chauffe au reflux pendant 2 heures 30 mn, une solution 35 de 1,00 g (0,0038 mole) de 3'-(2,3,5,6~tétrahydroimidazo/2,l-b/thiazole-6-yl) acétanilide de l'exemple 8 dans 17 ml d'acide chlorhydrique 6N, puis on laisse reposer pendant une nuit à température ambiante. On concentre la solution sous pression réduite, on alcanilise par de la soude caustique aqueuse 71 10657 9 2085742 concentrée en refroidissant et on extrait à trois reprises par le chloroforme. On lave les couches organiques combinées par de la saumure, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore; on obtient 0,84 g. d'une huile qui est le m-aminotétramisole à l'état de base libre. On dissout cette huile dans le 5 méthanol chaud et on acidifie fortement par HCl dans le 2-propanol. L'évapo-ration de la solution et la recristallisation du résidu dans le 2-propanol donnent 0,91 g (81%) d'une substance solide de couleur crème fondant à 198-201°C (décomposition). EXEMPLE 11 10 Préparation du dichlorhydrate de '6-(m-aminophényl)-2t3,5,6-tétrahvdroimida20-fï.1-bTthiazole (VIIB). A une solution de 22,57 g (0,10 mole) de chlorure stanneux dihydraté dans 35 ml d'HCl concentré, refroidie à 5°CS on ajoute sous agitation 7,14 g (0,025 mole) de chlorhydrate de 6-(m-nitrophényl)-2,3,5,6-tétra-15 hydroimidazo/_2,1-b/thiazole en une fois. On laisse la réaction s'effectuer à ■ 40°C pendant une demi-heure puis on chauffe à 75-80°C pendant 3 h. On coule sur glace, on neutralise le mélange par de la soude caustique aqueuse et on extrait par le chlorure de méthylène. On lave la solution chlorométhylénique par l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous pression 20 réduite; on obtient la base libre à l'état d'huilé de couleur jaune qu'on redissout dans le méthanol; on traite par un excès d'HCl dans le 2-propanol. L'évaporation du solvant et le traitement du résidu huileux par l'acétonitrile donnent 5,08 g (rendement : 68%) de produit brut qu'on recristallise dans l'éthanol à 95% ; on obtient le produit recherché de couleur blanche fondant à 25 202-205°C. Analyse élémentaire : CllH15N3SCl2 : Calculé : C 45>21 : H 5>17 : N 14>38 : S 10,97 : Cl 24,27% Trouvé : C 44,80 : H 5,60 : N 14,08 : S 11,07 : Cl 24,07%. EXEMPLE 12 30 Préparation du 3'-(2.3.5,6-tétrahydroimidazo/2,l-b/-thiazole-6-yl)formanilide (VIII/ Mode opératoire A. On agite au bain d'huile en maintenant une distillation très lente un mélange de 3,29 g (0,015 mole) de 6-(m-aminophényl)-2,3,5,6-tétra-hydroimidazo/2,1-b/thiazole à l'état de base libre (obtenue par alcanilisation 35 du dichlorhydrate), 5g d'acide formique à 90% et 45 ml de toluène. Le distillât initial contenant de l'eau passe à 7 6-92°C. La température monte à 105°C. Après deux autres distillations avec 45 ml de toluène et 5 g d'acide formique à 90%, on parvient à une durée de réaction totale de 4 h. On partage le résidu 71 10657 10 2085742 entre le carbonate de potassium aqueux et le chloroforme. On extrait la couche aqueuse par le chloroforme et on lave les couches organiques combinées par l'eau; on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite; on obtient une substance solide blanche qu'on triture avec 5 de 1'acétonitrile et qu'on recristallise dans l'éthanol; le produit recherché fond à 177-179°C. Mode opératoire B On dissout 14,5 g (0,0664 mole) de la base libre dans 75 ml d'acide formique à 97-100% et on chauffe la solution au baln-marie 10 pendant 2 h. On distille l'excès d'acide formique à 1'évaporateur rotatif sous pression réduite. On redissout le résidu sirupeux dans l'eau. On ajoute une petite quantité de chlorure de méthylène et de glace pilée et on agite le système en deux phases, puis on l'alcalinise par une solution de carbonate de potassium. La plus grande partie du produit cristallise car 15 elle est insoluble dans les deux phases. On recueille cette fraction par filtration. On la lave à l'eau puis à 1'acétonitrile. On obtient une petite quantité de produit par évaporation de la phase chlorure de méthylène sëchée sur carbonate de potassium, ce qui porte le rendement total à 11,15 g (0,045 mole) soit 60% ; le produit fond à 176-178°C. 20 EXEMPLE 13 Préparation du dichlorhydrate de 2,3,5,6-tétrahydro-6-(m-méthylaminophényl)-imidazo/2.1-b/thiazole (IXA). A une dispersion de 1,15 g (0,030 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 80 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute sous 25 agitation 5,00 g (0,0203 mole) de 3 ' -(2,3,5, 6-tétrahydroimidazo/_2, l-b/Vhiazol,e-6-yl)formanilide de l'exemple 12 à un débit suffisant pour maintenir la température à 40-45°C. Le mélange de-réaction est ensuite agité à température ambiante pendant 3 h, puis à 40-50°C pendant une demi-heure. Après refroidissement, on ajoute avec précaution, goutte à goutte, 1,8 ml d'eau puis 2 ml 30 d'hydroxyde de sodium aqueux à 15%. On filtre le mélange et on lave le gâteau de filtration par le tétrahydrofuranne. L'évaporation du solvant donne une huile qu'on redissout dans le méthanol; on acidifie par HCl dans le 2-propanol. La filtration du précipité donne 4,18g (rendement : 67%) de produit brut qui, après recristallisation dans le méthanol,présente un point de fusion 35 de 229-231°C. Analyse élémentaire : C12H16N3SC1 : calculé : c 47,06 = H 5,60 : N 13,72 : S 10,47 : Cl 23,15ï. Trouvé : C 46,82 : H 5,56 : N 13,60 : S 10,40 : Cl 23,16%. 71 10657 11 2085742 EXEMPLE 14 Préparation du chlorhydrate de 1-2,3,5,6-tétrahydro-6-(m-nitrophényl)-imidazo/2.1-b/thiazole (VIA). Mode opératoire A 5 On convertit 28,58 g (0,10 mole) du chlorhydrate de dl-6- (m-nitrophényl)-2,3,5,6-tétrahydroimidazo_/2,l-h/thiazole de l'exemple 11 en la base libre. On chauffe un mélange de la base libre, de 15,0 g (0,10 mole) d'acide d-tartrique et 520 ml d'éthanol à 95% au bain-marie puis on laisse refrddir à 30°C. On filtre le sel qui a précipité, on le lave à l'éthanol 10 et on le sèche; on obtient 15,4g (77%) du sel de d-acide et de _l-base fondant à 181-182°C (décomposition) /oe / - : -58,1° (c : 7,7 H~0). Deux d ï recristallisations dans l'éthanol à 90% donnent l'échantillon analytique fondant à 182°C (décomposition) / et /, : -60,3° (c : 7,5 ; H„0). - — d 2. Mode opéra toire B 15 A une solution de 0,05 mole de dl-6-(m-nitrophény1) - 2,3,5,6- tétrahydroimidazo/_2,1-b/thiazole à l'état de base libre (préparée à partir de 14,30 g, 0,050 mole, du chlorhydrate correspondant) dans 200 ml d'éthanol chaud, on ajoute 3,75 g (0,025 mole) d'acide d-tartrique, en une fois. On porte le mélange au reflux pendant un court moment puis on laisse refrcidir 20 à température ambiante. On filtre le précipité,-on le làve à l'éthanol absolu et on sèefte. Rendement : 7,95 g (79,7%) du sel de d-acide et de _l-base, fondant à 184°C; /oç/ : -56,2° (c : 6,8 ; H20), EXEMPLE 15 Isolement du chlorhydrate de l-6-(m-nitrophényl)-2,3,5,6-tétrahydroimidazo-25 /2.1-b/thiazole (VIB"). La conversion de 10,4g du cl-tartrate de la JL-base en base libre et le traitement d'une solution éthanolique de cette dernière par HCl dans le 2-proparrol donne 7,05 g de chlorhydrate de JL-6-(m-nitrophényl)-2,3,5,6-tétrahydroimi"dazo/2,l-b/thiaî:ol'e fondant-àr 209-'210'''C; 7 c^/^: -96,9° (c : 6,7; 30 ï^O). Deux recristallisations dans 11éthanol-donnent le produit essentiellement pur lai,: -99,4° (c : 6,4 ; Ho0). d z EXEMPLE 16 Prépairation du dichlorhydrate de _l-6-(m-aminophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-lmidazo/2^1-b/thiazole (VIIC). 35 On suit le mode opératoire utilisé pour la-réduction du chlo- thydrate de 6-(m-nitrophényl)-2,3,5,6-tétrahydroimidazo^/ 2,1-b/thiazole. A partir de 14,98 g (0,0524 mole) de chlorhydrate de _l-2,3,5,6-tétrahydro-6-(m-nitrophényl)imidazo/2,1-b/thiazole de l'exemple 14, on obtient 11,03 g du produit à l'état de base libre huileuse. Celle-ci est redissoute dans le 4Q foéfehanôl; on acidifie par HCl dans le 2-propanol; on obtient 9,97 g (rende- M —25 ment s 68%) de produit cristallin blanc fondant à 273-276°C /.9L' u '' ~ 71 10657 12 2085742 (c : 10; H^O). L'échantillon analytique fondant à 276,5-279°C est obtenu dans le 2-propanol aqueux. Analyse élémentaire : C11H15N3SC12 : Calculé : G 45>21 : H 5>17 : N 14>38 '• s 10>97 : 01 : 24,27% •5 Trouvé : C 45,23 : H 5,19 : N 14,34 : S 11,08 : Cl 24,17%. EXEMPLE 17 Préparation du dichlorhydrate de d-2,3,5,6-tétrahydro-6-(m-aminophényl) imidazo/2.1-b/thiazole (VHP). On suit le mode opératoire de l'exemple 16. A partir de 14,00 g ^ (0,049lmole) de chlorhydrate de à-6-(m-nitrophényl)-2,3,5,6-tétrahydroiInidazo-_/2,1-b/thiazole (lui-même obtenu à partir du chlorhydrate de dl-6-(m-nitro-phényl-2,3,5,6-tétrahydroimidazo/2,1-b/thiazole et del'acide JL-tartrique) on obtient 12,75 g (89%) de dichlorhydrate de ji-6-(m-aminophényl)-2,3,5,6-tétra-hydroimidazo/2,1-b/thiazole recristallisé fondant à 277-278°C; Aoç/^ :+84,6° 15 (c : 9,9; H20). Analyse élémentaire : Trouvé : C 45,39 : H 5,21 : N 14,47 : S 11,19 : Cl 24,05%. EXEMPLE 18- On inocule à des souris albinos femelles environ 20 larves 20 infectieuses de.Nematospiroides dubias. Ce nématode est représentatif de la classe des vers trichostrongylides dès ruminants et autres animaux, laquelle présente une grande importance éconimique, et des nématodes en général. .22 jours après l'inoculation, on administre à des groupes de quatre souris choisies au hasard et infectées de N. dubius adultes, une dose orale unique du composé 25 actif en solution ou en suspension dans 0,4'ml d'eau pour une souris de 20 g. 26 ou 27 jours après inoculation, on autopsie les souris traitées et^pour chaque essai, les groupes de quatre souris non traitées choisies au hasard. On compte à l'examen microscopique le nombre des vers qui se trouvent dans l'intestin grêle de chaque souris. Pour chaque-groupe traité et pour les 30 témoins non^traités, on calcule le nombre de vers moyen et on détermine l'effitiacité % par la formule habituelle : nombre moyen de vers chez les animaux témoins -nombre moyen de vers chez les animaux traités x 100 35 nombre moyen de vers chez les animaux témoins Le tableau I ci-après rapporte les résultats obtenus de cette manière dansd.es essais représentatifs' effectués avec le -dl-m-aminotétramisole et le dichlorhydrate de 6-(m-aminophényl)-2,3,5,6-fcétrahydroimidazo/2,1-b/- 71 10657 13 2085742 thiazole. Chacun des résultats rapporté dans le tableau I correspond à un groupe de souris traitées. Les résultats totaux montrent que la dose approximative permettant d'éliminer 50% des vers, c'est-à-dire la dose DE^q, est de 1,0 mg/kg. Ce résultat indique une activité inhabituelle pour un composé du type tétramisole. TABLEAU I Efficacité % du dl-m-aminotétramisole sur N. dubius, en une seule dose orale. 10 15 20 25 Dose mg/kg 10 5 4 2,0 1,25 1,00 0,5 EXEMPLE 19 Efficacité °L par groupe 100; 100; 100 100; 100 100; 100; 100; 100 100; (100; 100) 77; 78; 82; 82; 83; 88; 92; 98 80; 82 29; 29; 49; 57; 59; 77 2; 6; 8 Efficacité moyenne % 100 100 100 85 81 50 5 Les résultats obtenus par le mode opératoire ci-dessus (exemple 18) avec le dl-tétramisole non substitué sur N. dubius chez les souris font apparaître une DE^Q d'environ 9 mg/kg (cf. tableau II ci-après). Par conséquent, le m-aminotétramisole est environ 9 fois plus actif que le tétramisole. Les doses requises pour parvenir à une efficacité de 85 à 88% font également apparaître une supériorité d'environ 8 fois du composé m-aminé. TABLEAU II Efficacité % du dl-tétramisole sur N. dubius en une seule dose orale. 30 Dose, mg/kg 35 20 16 12 10 8 6 Efficacité % par groupe 96; 96; 98; 99; 99; 100 74; 91; 92; 94 60; 62; 68; 73 49; 58; 63; 67; 70; 74; 77; 77; 79; 83 28; 33; 33; 39 0; 0; 0; 0; 19; 24 Efficacité moyenne % 98 88 66' 70 33 7 71 10657 14 2085742 EXEMPLE 20 On a déterminé par des modes opératoires classiques (cf. tableau III ci-après) des données relatives à la toxicité orale aiguë sur des souris de plusieurs doses orales uniques des composés mentionnés ci-dessus 5 et de plusieurs composés analogues. Ces composés analogues m-aminéset m-aminés substitués du tétramisole sont beaucoup plus toxiques que le tétramisole, ce qui concorde avec leur activité antihelminthique plus élevée. Cependant, tous les composés, y compris le tétramisole, ont un indice chimiothérapeutique similaire, c'est-à-dire un rapport DL^/DE^ de 10 à 20. Tous les composés 10 sont bien tolérés aux doses nécessaires pour une élimination complète des vers. EXEMPLE 21 Par les modes opératoires de l'exemple 1, on détermine les valeurs approximatives de DE,.^ par voie orale en une seule dose sur N. dubius chez les souris pour le tétramisole et des composés analogues portant divers 15 substituants sur le cycle phényle (cf. tableau IV ci-après). L'activité inattendue du dl-m-aminotétramisole doit -être attribuée au composant lévogyre; et on observe une activité accrue par rapport au tétramisole non seulement avec le groupe amino, mais avec des groupes amino portant des substituants variés en position méta. Des substituants identiques en position para ou 20 ortho donnent des composés moins actifs que le tétramisole; il en est de même lorsqu'on trouve en position méta d'autres types de substituants. On notera tout particulièrement l'activité quantitative plus forte que dans le cas des composés analogues portant un groupe nitro en position méta. EXEMPLE 22 25 On a traité des chiens infectés par des vers Trichuris vulpis adultes à diverses doses simples ou doubles d'analogues substitués ou non substitués du tétramisole, par voie orale ou sous-cutanée (cf. tableau V ci-après). On a recueilli les vers passant dans les fèces pendant plusieurs jours et compté le nombre des vers encore présents à l'autopsie. L'efficacité 30 % a été déterminée dans ces essais "critiques". Les analogues aminés en méta ont une activité très supérieure à celle du tétramisole non substitué aux doses orales ou sous-cutanées non toxiques pour les chiens. Trichuris est un type de nématode réfractaire au traitement par la plupart des antihelminthiques connus antérieurement aux doses bien tolérées. Les nématodes alliés du point 35 de vue taxonomique, par exemple Trichinella et Capillaria sont également réfractaires à la plupart des antihelminthiques. 71 10657 15 2085742 schema de reaction 1 coch Cl„ ou Br„ m nhcor„ coch2-x + ; nhcor_ 1AR3 = CH3 X = Br ncoch„ ch3CO2H kococh3 (ch,c0)„0 nhcor„ NH -n -ch2- // \ -hx nhc0r„ iiia r3 = ch3 iia r = ch 3 3 X = Br 1. NaBH, .2. hx IIB r„ = ch - 3 3 X = Br 10657 16 2085742 IVA R2 = COCH3 R3 - CH3 X = Br ivb r2 = h r3 = ch3 X = Cl 1. S0C12/DMF 2. AC20 3. OH G ou !. H2S04 OH 0 nhcor- VA R = CH — 3 3 X = acide perchlorique VB R3 = CH3 } X = 2éro VIA X = d-tartrate (sel de d-acidè de 1-base) VIB X = Cl (isomère 1) 10657 17 2085742 / \\ 2HX viia X = Cl 1. OH G 2. HC02H NH VIIB X = Cl viic x = ci isomère 1 viid X = Cl isomère d vii HCHO 1. LiAlH, viiia 2. HX 7 \\ . 2HX IXA X = Cl nhch TABLEAU III Toxicité orale de divers tétramisoles pour les souris, mg/kg. Substituant du groupe , phényle , Néant m-NH - 2 m-NH m-NH-HCO m-NH-CH3 m-NH-CO-CH^ 5,6-dihydro m-NHa 2 Stéréoisomère il dl 1 il il il il Dose mg/kg Anima ux morts/Animaux totaux 300 200 150 100 50 40 20 15 10 . 4-5 10/10 15/20 8/30 1/10 4/4 10/12 7/14 2/29 0/8 4/5 3/9 2/10 0/12 12/13 1/10 0/4 0/8 2/5 0/4 0/4 DL.. approx. 50 175 15 15 30 100 ^ 10 > 10 DE50 approx. 9 1 0,75 3 7 3-4 1,5 "V^so 19 1-5 20 10 14 t-^ o on U1 oo a. Tous les autres composés sont des 2,3,5,6-tétrahydroimidazothiazoles. ro o OO U1 -p- ro 71 1Q657 19 2085742 TABLEAU IV Efficacité orale comparative de divers tétramisoles sur N. dubius Stéréo- Substituant DE^o approxim. mg/kg, à l'état de t isomère Sel sur le phényle méta para orthc il HCl (H) 9 9 9 dl 2hc1 NH 1 — - >100 1 2hc1 nhp 0,75 >10 — d 2hc1 NHj 10 >20 — dl Base NH-HCO 3 __ — 1 Base NH-HCO __ y io — d Base NH-HCO — 740 — dl Base NH-CO-CH- 4 __ __ 3 dl 2hc1 NH-CH 7 — 1 2hc1 NH-CH3 — >50 — dl Base N-C=S 20 — dl HCl NO 15 -- -7ioo 1 HCl no; 12 40 — d HCl NO* > 30 >200 dl HC10 NO * 25 dl 2hc1 nh; * 1,5 -- — dl OH >10 -- — dl HBr OCH >10 — — dl HCl CH. >10 -- — Le signe y indique que le composé est inactif à la dose indiquée . * Ce composé est un 5,6-dihydroimidazothiazole -tous les autres sont des composés 2,3,5,6-tétrahydro. TABLEAU V Activité comparative orale pu sous-cutanée (SC) sur Trichuris vulpis adulte chez les chiens. Stéréo-isomère Substituant méta sur le phényle Dose non^-létale maximale pour les 'chiens,mg/kg Efficacité orale 7, dose de (mg/kg) > à la Efficacité SC % à la dose de (mg/kg) Orale sc 5 2.5 1.25 20 15 10 5 2.5 1.25 il h > 20 25 (>10mg/kg)a 2 (3) -- 1 h 30 100(2)x 43(2)x 50 (7) 8 (2) -- il nh2 7,5 .5 98 99 (2) -- 100 (3)y 92 (2) -- jl nh2 10 4 100 100 (2) 94 (3) -- 100 (2) 72(4) il NH-HCO 7,5 >5 100 83 (2) 21 jl nh-hco y 2,5 100 (2) 46 (4)b il nh-ch3 710 30 100 94 29 a. Les chiffres entre parenthèses indiquent le nombre des chiens d'expérience lorsqu'il y en a eu plusieurs. L'efficacité % est calculée ^ partir du total des vers éliminés et présents chez tous les chiens pour chaque dose indiquée. Le signe ^ indique l'absence d'activité à la dose indiquée. b. Dose moyenne 1,5 (1,25-1,75). x. La dose totale a été administrée deux fois dans la journée. y. Deux chiens ont reçu une dose unique; les autres ont reçu deux doses dans la journée. 71 10657 21 2085742 1. REVEND ICAT ION S Formes racémiques et lévogyres des composés répondant à la formule générale : 10 dans laquelle R représente un atome d'hydrogènej un groupe alkyle inférieur de Cj à ou un groupe COR^ dans lequel R^ représente un atome d'hydrogène ou utt groupe alkyle inférieur de à C^, le signe représente une 15 liaison simple ou double, ainsi que les sels de ces composés obtenus par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R représente un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 3. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R est un groupe méthyle. 4. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R 20 représente un groupe -COH. 5. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R représente un groupe -COR^ et R^ est un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 3 atomes de carbone. 6. Composés selon la revendication 5, dans, lesquels R^ 25 est un groupe méthyle. 7. Procédé pour préparer les formes racémiques et lévogyres des composés de formule générale ; 30 71 10657 22 2085742 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur de C-^ à ou un groupe -COR^ dans lequel R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de â C^, et de leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait 5 réagir un composé de formule : 10 dans laquelle X est un anion acceptable pour l'usage pharmaceutique, avec le chlorure stanneaux en présence d'un acide HX à une température de 60 à 15 100°C, on traite le mélange obtenu par un hydroxyde de métal alcalin aqueux, on traite le produit de cette dernière réaction par une solution alcoolique d'un acide H3t, ce qui donne 1'aminé correspondante, laquelle peut être mise à réagir si on le désire avec l'acide formique à une température d'environ 50 à 125°C, ce qui donne l'aldéhyde correspondant qu'on peut faire réagir 20 avec l'hydrure de lithium et d'aluminium en présence d'un solvant organique inerte à une température d'environ 25 à 75°C3 on ajoute au mélange obtenu une base aqueuse, on sépare le solvant du mélange et, lorsqu'on désire le sel d'acide, on acidifie le produit obtenu à l'aide d'un acide portant un anion acceptable pour l'usage pharmaceutique, ce qui donne le composé méthylaminé 25 correspondant. 8. Procédé de préparation d'un composé selon la revendi cation 1, dans lequel R est le groupe -COR^ où R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de à C^, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule : 30 - 35 u N-CH . HX 35 nhcor3 71 10657 23 2085742 dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe -COH^ et X est un anion, par (a) de l'acide sulfurique concentré,, après quoi on traite le produit obtenu par un hydroxyde de métal alcalin, ou (b) par le chlorure de thionyle à une température de 40 à 75°C, en traitant le produit de réaction 5 par l'anhydride acétique à une température de 50 à 140°C, éliminant ensuite l'excès d'anhydride acétique du produit formé et traitant la solution acide par un hydroxyde de métal alcalin. 9. Variante du procédé selon la revendication 8, caractérisée en ce que le composé est converti en 1'aminé correspondante par réaction avec 10 un acide fort à une température de 60 à 125°C, traitement du produit obtenu par un hydroxyde de métal alcalin et acidification subséquente par un acide portant un anion acceptable pour l'usage pharmaceutique. 10. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour lutter contre les nématodes gastro-inteatinaux chez les animaux a sang chaud, 15 les composés selon la revendication 1. 11. Médicament selon la revendication 10 : le dichlorhydrate de 1-6-(m-aminophényI)-2,3,5,6-tétrahydroimidazo/2,1-b/thiazole. 12. Médicament selon la revendication 10 : le 3-(2,3,5,6-tétrahydroimidazo_/2,l-b/thiazole-6-yl)formanilide ou son isomère lévogyre. 20 13. Médicament selon la revendication 10 : le dichlorhydrate de 6-(méthylaminophényl)-2,3,5,6-tétrahydroimidazoJ/2,l-b/thiazole ou son isomère lévogyre. 14. Compositions thérapeutiques contenant, comme constituant actif, un composé selon la revendication 1, 25 15. Forme d'administration des compositions selon la revendication 14. 16. Forme d'administration selon la revendication 15, par voie orale à une dose de constituant actif de 1 à 10 mg/kg de poids du corps. 17. Forme d'administration selon la revendication 15, par 30 voie parentérale à une dose de constituant actif de 1 à 10 mg/kg de poids du corps.