FR 2073374 A1 19711001 FR 7041205 A 19701117 70 41205 1 2073374 La présente invention concerne des cx.-uréido-CO-(l,4-cyclohexadiényl)-alkyl-pénicillines de formule générale 10 / î 0 ■CH3 ,) (C) CH C NH-ÇH ÇH cC (l) r « l3° I II I^CH, (R ) R NH yC N CH-COOR m G=0 1h„ 0^ dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupé alkyle inférieur ou un ion salifiable,par exemple un métal alcalin tel que sodium ou potassium, ou 15 alcalino-terreux tel que calcium ou magnésium, ou le cation d'une base organique tel qu'une alkylamine, la dibenzylamine, la N,N-dibenzyléthylènediamine ou les analogues, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou ■ 2 3 alkoxy inférieur, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, m est égal à 1 ou à 2 et'n est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4, et leurs 20 sels d'addition d'acide. Dans la formule ci-dessus, les groupes alkyle inférieur et alkoxy inférieur comprennent les radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 7 atomes de carbone,tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, amyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy et les analogues. 12 3 25 On préfère les composés dans lesquels R , R et R sont tous des atomes d'hydrogène et n est égal à 0 ou 1, en particulier 0. Sauf indication contraire3 les symboles dans la formule précédente et dans les suivantes sont tels que définis ci-dessus. On peut préparer les nouveaux composés de formule I par réaction d'un 30 acide oc-amino-^-alc.anoîque de formule R2 0 £)- ,lf R3 NE -0H (II) 35 (Rlf R NH2 m avec un acide 6-aminopénicillanique (6-APA) de formule générale 70 41205 2 2073374 -CH H2N-ÇH CH (III) 0 X CIi3 -CH-COOR 10 15 20 25 30 35 Pour que le procédé soit efficace, on utilise une forme activée du composé de formule II. Le plus avantageux est de protéger le groupement amino avant la réaction. Les groupements protecteurs que l'on peut utiliser pour protéger le groupe amino pendant la réaction de l'acide avec le dérivé de 6-APA comprennent par exemple les groupes triphénylméthyle, t-butoxycarbonyle, (3,(3,p-trichloroéthoxycarbonyle, 4-oxo-2-pentényle-2, 1-carbométhoxy-l-propényle-2 et les analogues. On les introduit dans la molécule en faisant réagir l'acide de formule II avec un composé tel que le chlorure de triphénylméthyle, l'azido-formiate de t-butyle, le chloroformiate de (3,(3,p-trichloroéthyle, l'acétylacétone, 1'acétylacétonate de méthyle et les analogues. Après la' réaction, on élimine le groupement protecteur s'il est encore présent, par exemple par traitement par l'acide acétique aqueux, l'acide trifluoracétique, le zinc et l'acide acétique ou un acide minéral aqueux, respectivement, pour donner le composé à groupe amino libre ou mono-substitué. Si on- le désire, on peut aussi protéger le groupe amino par protonation sous forme de sel avant et pendant la réaction ultérieure. Le composé 'de formule III peut également être sous forme de dérivés tels qu'aldimines ou bases de Schiff, formés avec le groupe amino. Ces dérivés sont souvent utiles comme produits de départ ou intermédiaires en raison de leur stabilité et, dans de nombreux cas, des rendements accrus de la réaction plus uniforme. On effectue la réaction de préférence par conversion de l'acide en une forme activée telle que chlorure, bromure ou azide d'acide, ester de p-nitro-phényle ou anhydride mixte, ou par condensation en présence d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide. On traite le produit de cette réaction qui répond à la formule générale / (R1) R (C) R 0 -CH- ,CH -NH- -CH- -CH NH„ \ (IV) CH„ S CH-COOR 70 41205 3 207337k par un cyanate, par exemple un cyanate de métal alcalin ou un phosphate de carbamyle pour obtenir le produit de formule I. A cet effet, on dissout ou on suspend le composé de formule ci-dessus dans un milieu aqueux et on ajoute lentement le cyanate ou le phosphate de carbamyle. On peut chauffer par exem-5 pie jusqu'à environ 80°C pour accélérer la réaction. On maintient de préférence le pH du mélange réactionnel dans l'intervalle acide, par exemple d'environ 5 à 6,9. On peut ordinairement précipiter le produit par acidification et refroidissement. Selon un autre mode de mise en oeuvre, on peut faire réagir d'abord 10 le composé de formule II avec le cyanate ou avec le phosphate de carbamyle dans les conditions décrites ci-dessus pour obtenir un intermédiaire de formule générale 15 / r 0 /} CH C OH (v) m r r 20 ' nh2 On fait ensuite réagir ce composé,ou ses dérivés décrits ci-dessus3 avec le composé de formule III ou ses dérivés pour obtenir le même produit final. 25 On peut préparer les produits de départ de formule II en réduisant un composé de formule R2 30 y ' i n (C) CH C 0H (VI) (R1) i3 NH2 • m ou un de ses sels, par exemple un sel de métal alcalin, ou alcalino-terreux, ou les analogues,par le sodium ou le lithium dans l'ammoniac liquide puis traite-35 ment par un alcool tel qu'éthanol ou t-butanol, et traitement par le chlorure d'ammonium ou un autre chlorhydrate d'aminé. 70 41205 4 2073374 Les produits selon l'invention forment des sels qui font également partie de l'invention. Les sels basiques se forment avec le reste acide comme indiqué ci-dessus au sujet de la définition R. On notera que certains des composés selon l'invention existent à 5 divers états de solvatation ainsi que sous diverses formes optiquement actives. Les diverses formes ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention. Ordinairement, la nouvelle pénicilline dérivée de la forme D de l'aminoacide est plus active que celle dérivée de la forme L ou DL. Les composés selon l'invention ont un large spectre d'activité anti-10 bactérienne contre les' organismes gram positif et gram négatif tels que Staphylococcus àureus. Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa. Proteus vulgaris. Escherichia coli et Streptococcus pyogenes. On peut les utiliser comme agents antibactériens dans des applications prophylactiques, par exemple dans des compositions de nettoyage ou de désinfection, ou autrement 15 pour combattre des infections dues à des organismes tels que ceux mentionnés ci-dessus, et d'une manière générale on peut les utiliser de manière semblable à la pénicilline G et aux autres pénicillines. Par exemple, on peut utiliser un composé de formule I ou un de ses sels physiologiquement acceptables chez diverses espèces animales en quantité d'environ 1 à 200 mg/kg par jour, par 20 voie orale ou parentérale, en une seule ou deux ou quatre doses pour traiter les infections.d'origine bactérienne. A titre d'exemple, la Par voie orale chez la souris en une seule administration est de l'ordre de 5,0 mg/kg contre StreptococcusLes produits selon l'invention sont particulièrement efficaces contre les espèces Pseudomonas particulièrement difficiles à con-25 trôler, de préférence par administration sous-cutanée. On peut incorporer jusqu'à environ 600 mg d'un composé de formule I ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables dans une forme de dosage orale telle que comprimés, capsules ou élixirs ou dans une forme injectable dans un véhicule aqueux stérile préparé selon la pratique pharmaceutique 30 classique. Dans les compositions de nettoyage ou de désinfection, par exemple dans les étables ou les installations de laiterie, on peut utiliser une concentration d'environ 0,01 à 1 % en poids de ces composés mélangés, à l'état de suspension ou de solution, à des supports inertes anhydres ou aqueux classiques 35 pour l'application par lavage ou pulvérisation. Les composés selon l'invention sont également utiles comme suppléments d'aliments pour animaux. 70 41205 5 2073374 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. PROCEDE GENERAL 5 1°) Acide K-amino-00-(1,4-cvclohexadiénvl)-alcanoique On dilue lentement par 360 ml de t-butanol anhydre une solution de 72,7 millimoles d'acide oc-amino-CO-aryl-alcanoïque dans 900 ml d'ammoniac distillé (qui a été traitée par 45 mg de lithium après distillation pour détruire les traces d'humidité). 10 On ajoute lentement en 2-h par petites portions 1,65 g (3,27 équiva lents) de lithium jusqu'à obtenir une coloration bleue permanente. "On traite ensuite le mélange réactionnel bleu avec 38 g de chlorhydrate de triéthylamine. On laisse évaporer l'ammoniac à la température ambiante pendant une nuit et on évapore le solvant résiduel sous pression réduite. On reprend le résidu blanc 15 dans une faible quantité de mélange méthanol-eau et on l'ajoute à 4 litres de mélange chloroforme-acétone 1 : 1 froid pour précipiter le produit brut. Après agitation pendant 20 mn, on filtre la suspension et on sèche sous vide lé gâteau de filtration blanc; on pulvérise ensuite le gâteau de filtration et on le soumet encore une fois au procédé de précipitation dans le mélange chloro-20 forme-acétone 1:1. On obtient le produit cristallisé avec un rendement et un degré de pureté élevés mais il est légèrement contaminé par du chlorure de lithium, qui donne environ 1 % de chlore à l'analyse par les moyens classiques. Le produit peut être utilisé directement. 25 2°) Enamine d'acétvlacétate de méthyle de 1'a-amino-'-^-(1.4-cvclo- hexadiényl)-alcanoate de sodium On dissout 2,00 millimoles d'acide a-amino-(v)-(l,4-cyclohexadiényl)-alcanotque par chauffage dans une solution de 108 mg (2,00 millimoles) de NaOCH^ dans 4,3 ml de méthanol chimiquement pur . On ajoute 255 mg (0,24 ml, 30 2,20 millimoles) d'acétylacétate de méthyle et on chauffe le mélange-au reflux pendant 45 mn. Le méthanol est presque totalement éliminé sous vide. On ajoute 5 ml de benzène et on distille jusqu/à un faible volume résiduel. On répète l'addition et la distillation du benzène pour assurer une élimination complète du méthanol et de l'eau. Le produit cristallise en une nuit à partir d'un faible 35 volume résiduel de benzène; la poudre amorphe obtenue dans le benzène est tout à fait satisfaisante pour l'utilisation ultérieure. 70 41205 6 2073374 3° ) a-Amino-Qti- (1,4-cyclohexadiénv1)-alkvlpénicilline On agite bien 358 mg (1,66 mole) d'acide 6-aminopénicillanique dans 2,5 ml d'eau tandis que l'on ajoute progressivement 0,23 ml de triéthylamine en maintenant le pH en dessous de 8,0. Le pH final est de 7,4; on ajoute 5 0,85 ml d'acétone et on maintient la solution à-- 10°C. On agite 1,66 mole d'énamine d'acétylacétate de méthyle de l'a-amino-^-(1,4-cyclohexadiényD-alcanoate de sodium dans 4,25 ml d'acétone à - 20°C. On ajoute une microgoutte de N-méthyl-morpholine puis on ajoute lentement 198 mg de chloroformiate d'éthyle glacé. On ajoute à ce moment 0,43 ml d'eau 10 et on obtient une solution trouble. On agite la réaction pendant 10 mn à - 20°C. On ajoute ensuite la solution trouble d'anhydride mixte à la solution de 6-APA. On observe une dissolution complète. On agite la solution pendant 30 mn à - 10°C. On l'amène ensuite à la température ambiante et on aci-15 difie à pH 2,0 par HC1 dilué et, on maintient le pH à cette valeur pendant 10 mn en agitant bien. On extrait ensuite la solution par 5 ml de xylène. On recouvre la couche aqueuse avec 5 ml de méthylisobutylcétone et on ajuste le pH à 5,0 par NaOH N et on refroidit pendant une nuit. On sépare par filtration les cristaux résul-20 tants, on les lave à l'eau et on les sèche à l'air; si on le désire, on peut aussi lyophiliser la couche aqueuse et utiliser directement le produit obtenu en mélange avec du sel ou le purifier par recristallisation dans l'alcool aqueux. 4°) oc-ïïréido- G)-(l,4-cyclohexadiényl)-alkylpénicilline 25 On prépare une suspension contenant 300 mg du produit obtenu sous 3°) dans 7 à 10 ml d'eau. On ajoute 600 mg de cyanate de potassium en agitant. On maintient le mélange réactionnel pendant environ 5 h à environ 22-25°Cet on maintient le pH entre 5,0 et 6,9 par addition d'acide chlorhydrique 6 N. On refroidit la solution et on acidifie à pH 1,9-2,0 par l'acide chlorhydrique 2 N.' 30 On filtre le produit qui précipite, on le lave à l'eau froide et on le sèche. EXEMPLE 1 a) Acide D-2-amino-2-(1,4-cvclohexadiénvl)-acétique On dilue lentement avec 370 ml de t-butanol anhydre une solution de 35 11,0 g (72,7 millimoles) de D-phénylglycine dans 900 ml d'ammoniac distillé (qui a été traitée avec 45 mg de lithium après distillation pour détruire les traces d'humidité. 70 41205 7 2073374 On ajoute en 2 h par petites portions 1,65 g(3,27 équivalents) de lithium jusqu'à obtenir une coloration bleue permanente. On traite ensuite le mélange réactionnel bleu avec 38 g de chlorhydrate de triéthylamine. On laisse évaporer l'ammoniac à la température ambiante pendant une nuit et on évapore 5 le solvant résiduel sous pression réduite. On reprend le résidu blanc dans une faible quantité de mélange méthanol-eau et on ajoute 4 litres de mélange froid chloroforme-acétone 1 : 1 pour précipiter le produit brut. Après agitation pendant 20 mn, on filtre la suspension et on sèche sous vide le gâteau de filtration blanc; on pulvérise ensuite le gâteau de filtration et on le soumet encore 10 une fois au procédé de précipitation dans le mélange chloroforme-acétone 1:1. On obtient quantitativement 11,8 g de produit cristallisé blanc, — —20 F 297°C (décomposition), ]_ = - 89,7° (dans NaOH 2 N) mais légèrement conta miné par le chlorure de lithium, l'analyse montrant qu'il contient 0,6 % d'ion chlorure. 15 b} Enamine de l'acétvlacétate de méthyle du D-2-amino-2-(1.4-cvclo- hexadiénvl)-acétate de sodium On dissout 306 mg (2,00 moles) d'acide D-2-amino-2-(l,4-cyclohexadiényl)-acétique par chauffage dans une solution de 108 mg (2,00 moles) de NaOCH^ dans 4,3 ml de méthanol pour réactif. On ajoute 255 mg (0,24 ml; 2,20 millimoles) 20 d'acétylacétate de méthyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 45 mn. Le méthanol est presque totalement éliminé sous vide. On ajoute 5 ml de benzène et on distille jusqu'à un faible volume résiduel. On répète l'addition et la distillation du benzène pour assurer une élimination complète du méthanol et de l'eau. Le produit cristallise en une nuit à partir d'un faible volume 25 résiduel de benzène. On le filtre, on le lave au benzène et on le sèche sous vide. Rendement : 463 mg. c) Acide 6-/D-2-amino-2-(1.4-cvclohexadiénvl-l)-acétamido/-pénicillanique On agite bien 358 mg (1,66 millimole) d'acide 6-aminopénicillanique dans 2,5 ml d'eau tandis que l'on ajoute progressivement 0,23 ml de triéthyl-30 aminé en maintenant le pH en dessous de 8,0. Le pH final est de 7,4; on ajoute 0,85 ml d'acétone et on maintient la solution à - 10°C. On introduit en agitant 469 mg (1,715 millimole) d'énamine d'acétylacétate de méthyle du D-2-amino-2-(l,4-cyclohexadiényl)-acétate de sodium dans 4,25 ml d'acétone à - 20°G. On ajoute une microgoutte de N-méthylmorpholine puis 35 on ajoute lentement 198 mg de chloroformiate d'éthyle glacé. On ajoute alors 0,43 ml d'eau et on obtient une solution trouble. On agite le mélange réactionnel pendant 10 mn à - 20°C. 70 41205 8 2073374 On ajoute ensuite la solution trouble d'anhydride mixte dans la solution de 6-APA. On observe une dissolution complète. On agite la solution pendant 30 mn à - 10°C, puis on l'amène à la température ambiante, on acidifie à pH 2,0 par HCl dilué et, on maintient le pH à cette valeur pendant 10 mn 5 en agitant bien. On extrait ensuite la solution avec 5 ml de xylène. On verse sur la couche aqueuse 5 ml de méthylisobutylcétone et on ajuste le pH à 5,0 par NaOH N et on refroidit pendant une nuit. On sépare par filtration les cristaux résultants d'acide 6-/D-a-amino-a-(1,4-cyclohexadiényl-l)-acétamido/-pénicil-10 lanique hémihydraté, on les lave à l'eau et on les sèche à l'air. F 202°C (décomposition). d) Acide 6-/D-oc-uréido- lanique A une suspension de 300 mg d'acide 6-/D-a-amino-a-(l,4-cyclohexa-15 diényl-l)-acétamido/-pénicillanique hémihydraté dans 7,0 ml d'eau on ajoute 600 mg de cyanate de potassium en agitant. Le mélange réactionnel s'éclaircit immédiatement, on le fait incuber à 22-24°C et on maintient le pH entre 5,0 et 6,9 en ajoutant fréquemment de l'acide chlorhydrique 6,0 N goutte à goutte en agitant. Après 5 h,on refroidit la solution dans un bain de glace, on 20 acidifie à pH 1,9 par l'acide chlorhydrique 2,0 N et on recueillie sur un filtre le produit précipité résultant, on le lave avec 10,0 ml d'eau froide èt on le sèche sur chlorure de calcium sous vide pour obtenir 200 mg d'acide 6-/p-oc-uréido-oc-(l,4-cyclohexadiényl-l)-acétamido/-pénicillanique monohydraté, F 174°C (décomposition). 25 EXEMPLE 2 Acide 6-/P-K-uréido-oc-d.4-cvclohexadiénvl-1)-acétamido/-pénicillanate de potassium En suivant le procédé de l'exemple 1, on suspend dans 25 ml d'eau 30 l'acide 6-/D-0(.-uréido-D 70 41205 2073374 9 EXEMPLE 3 Acide 6-/DL-2-uréldo-3-(1.4-cvclohexadiénvl-l)-propionamido/-pénicil-lanate de sodium a) Acide DL-2-amino-3-(1.4-cvclohexadiénvl-l)-propionique 5 On remplace la D-phénylglycine dans le procédé de l'exemple la^par 12,0 g (72,7 millimoles) de DL-phénylalanine. On obtient l'acide DL-2-amino-3-(l,4-cyclohexadiényl-l)-propionique sous forme d'une poudre blanche. b) Acide DL-2-uréido-3-(l.4-cvclohexadiénvl-l)-propionique On traite une suspension de 1,0 g d'acide DL-2-amino-3-(l,4-cyclo-10 hexadiényl-l)-propionique dans 10,0 ml d'eau par 0,59 g de cyanate de potassium et on chauffe à 80°C en agitant jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide. On refroidit la solution, on la fait incuber à 24°G pendant 18 h et ensuite on acidifie par l'acide chlorhydrique 2,0 N pour précipiter l'acide DL-2-uréido-3-(l,4-cyclohexadiényl-l)-propionique que l'on lave à l'eau froide 15 et on sèche sur chlorure de calcium sous vide. c) Acide 6-/DL-2-uréido-3-(1.4-cvclohexadiénvl-l)-propionamido/-pénicillanate de sodium. On traite une solution de 490 mg d'acide DL-2-uréido-3-(l,4-cyclo-hexadiényl-l)-propionique et 125 mg de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau 20 par une solution de 950 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 200 ml d'acétone. Après agitation pendant 15 mn à 24°C, on ajoute lentement 500 mg d'acide 6-aminopénicillanique en continuant à agiter. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 3 h à 24°C en agitant de temps en temps. On élimine l'acétone par évaporation à 10-20°C sous pression réduite et on sépare la dicyclohexyl-25 urée précipitée de la solution aqueuse par filtration. On acidifie la solution aqueuse à pH 2,0 par l'acide chlorhydrique 2,0 N et on extrait par 4 x 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'acétate d'éthyle par 4 x 10 ml d'eau ajustée à pH 2,0 par l'acide chlorhydrique, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à 10-20°C sous pression réduite pour obtenir l'acide libre sous 30 forme d'une poudre amorphe blanche. On obtient le sel de sodium en ajoutant un équivalent de NaOH aqueuse 0,1 N à une solution de l'acide brut dans l'éthanol à 95 % et en évaporant la solution pour précipiter le produit purifié sous forme de sel de sodium. En utilisant l'ester méthylique de l'acide 6-aminopénicillanique au 35 lieu de l'acide libre dans le paragraphe b, on obtient le produit sous forme de l'ester méthylique. 70 41205 io 2073374 EXEMPLE 4 a) Acide D-2-amino-3-(4-méthoxy-l,4-cyclohexadiényl-l)-propioiiique En remplaçant la phénylglycine dans le procédé de l'exemple la par 14,2 g (72,7 millimoles) de D-O-méthyltyrosine, on obtient l'acide D-2-amino- 5 3-(4-méthoxy-l,4-cyclohexadiényl-l)-propionique sous forme d'un produit cris- — — tallisé blanc, F 227°C, /a_/^ = - 50,2°. b) Enamine d'acétvlacétate de méthyle du D-2-amino-3-(4-méthoxy-l.4-cyclohexàdiényl-l)-propionate de sodium On obtient ce produit en utilisant dans le procédé de l'exemple lb 10 390 mg (2,00 millimoles) d'acide D-2-amino-3-(4-méthoxy-l,4-cyclohexadiényl-l-prçpionique. c) Acide 6-/D-2-amino-3-(4-méthoxy-l,4-cyclohexadiényl-l)-propioitamido/-pénicillanique En utilisant 543 mg (1,71 millimole) du produit obtenu sous b dans le 15 procédé de l'exemple le, on obtient l'acide 6-/D-2-amino-3-(4-méthoxy-l,4-cyclo-hexadiény 1-1 )-propionamido_/-pénicillanique. d) Acide 6-/D-2-uréido-3-(4-méthoxy-l.4-cyclohexadiénvl-l)-propiona-mido/-pénicillanique En utilisant le produit obtenu sous c dans le procédé de l'exemple 20 ld, on obtient l'acide 6-^D-2-uréido-3-(4-méthoxy-l,4-cyclohexadiényl-l)-propionamido/-pénicillanique. EXEMPLE 5 Acide 6-/DL-2-uréido-(4-méthoxy-1.4-cyclohexadiénvl-1)-acétamidc/-25 pénicillanique En remplaçant la phénylglycine par la DL-4-méthoxyphénylglycine dans l'exemple la et en procédant par ailleurs comme à l'exemple 1 jusqu'à ld, on obtient le produit ci-dessus. 30 EXEMPLE 6 Acide 6-/DL-2-uréido-(4-méthyl-1.4-cyclohexadiényl-1)-acétamido/-pénicillanique s En remplaçant la phénylglycine par la DL-4-méthylphénylglycine dans l'exemple la et en procédant par ailleurs comme dans l'exemple 1, on obtient 35 le produit ci-dessus. 70 41205 ii 2073374 EXEMPLE 7 Acide 6-/D-a-uréido-(1,4-cyclohexadiényl-l)-acétamido/-pénicillanique A 420 ml d'eau distillée on ajoute 51 g d'acide 6-/D-a-amino-(1,4-cyclohexadiényl-l)-acétamido/-pénicillanique monohydraté. On ajoute ensuite 5 12,0 g de cyanate de potassium. On chauffe le mélange en agitant à 80°G en 4 mn et demie. On refroidit la solution limpide résultante en 5 mn à 20°C. Après repos pendant une nuit à la température ambiante, le produit précipite lorsque l'on ajuste le pH à 2,0 par 27 ml de HC1 semi-concentré. On agite le mélange cristallin pendant une demi-heure, on filtre et on lave le tourteau 10 avec 200 ml d'eau distillée froide puis on sèche jusqu'à poids constant sous vide à 30°C. EXEMPLE 8 On prépare une poudre stérile pour reconstitution d'une suspension pour in-15 jection intramusculaire, à partir des ingrédients suivants donnant 1 000 fioles donnant chacune 250 mg d'ingrédient actif : On mélange en conditions aseptiques les poudres stériles, on en remplit des fioles stériles et on ferme les fioles. Par addition de 1 ml d'eau pour 25 injection dans la fiole on obtient une suspension pour l'injection intramusculaire. EXEMPLE 9 On prépare une suspension à partir des ingrédients suivants qui fournis-30 sent 1 000 fioles contenant chacune 300 mg d'ingrédient actif dans 1" ml d'eau pour l'injection intramusculaire. 20 Acide 6-/D-a-uréido-(1,4-cyclohexadiényl-1)-acétamido7"-pénicillanique monohydraté stérile Poudre de lécithine stérile Carboxyméthylcellulose de sodium stérile 250 g 50 g 20 g 35 Acide 6-/D-2-uréido-3-(1,4-cyclohexadiényl-l)-propionamido'-pénicillanique stérile Lécithine stérile Carboxyméthylcellulose de sodium stérile 300 g 60 g 10 g Tampon acétate stérile pH 4,5 70 41205 12 2073374 Parabénate de méthyle stérile Parabénate de propyle stérile Eau pour injection On dissout les parabénates dans le tampon à l'acétate et on mélange avec l'eau pour injection. On ajoute et on dissout la lécithine et la carboxyméthylcellulose de sodium. On ajoute ensuite le composé actif en agitant pour obtenir une suspension homogène. On place la suspension dans des fioles stériles contenant chacune 1 ml et on conserve au réfrigérateur. 1,2 g 0,2 g q.s.p. 1 litre 70 41205 13 2073374 REVENDICATIONS 10 15 20 25 30 1 - a-Uréido-^-cyclohexadiénylalkylpénicillines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale (I) CH-COOR dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou un ion salifiable, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur 2 3 ou alkoxy inférieur, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, m est égal à 1 ou à 2 et n est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4. 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est 12 3 un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R , R et R sont des atomes d'hydrogène, m est égal à 1 et n est égal à 0. 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène. 4 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un 12 3 métal alcalin, R , R et R sont des atomes d'hydrogène, m est égal à.l et n est égal à 0. 5 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un 12 3 atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R , R et R sont des atomes d'hydrogène et m et n sont égaux à 1. 6 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un 12 3 métal alcalin, R , R et R sont des atomes d'hydrogène, m et n sont égaux à 1. 7 - Procédé pour la préparation de dérivés de pénicilline de formule générale 35 (R1) /. R' 4, F R -CH— I NH I C=0 -NH- -CH- ✓ -CH . CH„ CH„ -CH-C00R (I) NH„ 70 41205 14 2073374 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou un ion salifiable, R"1" représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur 2 3 ou alkoxy inférieur, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, m est égal à 1 ou à 2 et n est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide a-uréido-Ct'-cyclohexadiényl-alcanoîque de formule générale 10 R ÇH— (R1) R ■OH (V) NH I C=0 15 20 NH„ ou une de ces formes activées avec un dérivé d'acide 6-aminopénicillanique de formule générale H N-CH-2 / CH' I N- ,CH CH_ CH-COOR ,1 2 3 ou une aldimine dérivée, dans lesquels R, R , R , R , m et n sont tels que 25 définis ci-dessus. '8 - Procédé pour la préparation de dérivés de pénicilline de formule générale 30 35 (R1) /y R -(«:)■ l3 NH L 1h„ CH C NH CH CH'' / CH ^CH„ CH-C00R (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou un ion salifiable, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur 70 41205 2073374 2 3 ou alkoxy inférieur, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, m est égal à 1 ou à 2 et n est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé d'acide 6-(a-amino-ù)-cyclo-hexadiénylalcanoylamido)-pénicillanique de formule générale 10 (R1) // R (C) CH- n R NH_ -NH CH CH' -N- , CH "CH CH-COOR (IV) 12 3 dans laquelle R, R , R , R , m et n sont tels que définis ci-dessus avec un 15 cyanate ou avec un phosphate de carbamyle. 9 - Nouveaux médicaments antibactériens utiles notamment contre Pseudomonas et Streptococcus, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 10 - Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle contient 20 comme ingrédient actif un composé selon la revendication 1, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 11 - Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que le véhicule est un véhicule aqueux. 12 - Composition selon l'une des revendications 10 et 11, caractérisée 25 en ce qu'elle contient comme ingrédient actif un composé selon la revendication 2 et un véhicule aqueux pharmaceutiquement acceptable. 13 - Composition selon l'une des revendications 10 et 11, caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédient actif un composé selon la revendication 4 dans un véhicule aqueux physiologiquement acceptable. 30 14 - Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon l'une quelconque des revendications 10 à 13. 15 - Formes d'administration selon la revendication 14, caractérisées en ce qu'elles consistent en suspension aqueuse stérile pour l'injection intramusculaire.