FR 2081339 A1 19711203 FR 7044576 A 19701210 25 70 44576 2081339 la présente invention concerne le procédé de préparation des nouveaux N-oxydes de la série de d±— benzo/b,f/thiépines, ayant la formule générale I. 1 1 . (1) 10 et de leurs sels» signifie dans la formule générale I, soit un atome 4'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit le trifluométhyle, soit un reste alcoyle, soit un âlcosyle, soit un groupement alcoylethio-possédant de 1 à 4 atomes de carbone 5 signifie soit un res— 15 te d'alcoyle possédant ds 1 à 4 atomes de carbone, soit un hy- droxyalcoyle possédant de 2 à 4 atomes de carbone, X signifie soit un atome de soufre, soit un groupement 30, soit un groupement so2. Conf ormémsnt à la présente invention, 20 on prépare les substances de formule générais ï de ].a façon suivante : On soumet à l'oxydation lêt» aminés tertiaires de formule générale II V^R1 | - (11) r"\~R2 sous la forme de leurs bases par 1'action de l'eau oxygénée doxic 30 on met en réaction soit l'équivalent molaire, scit vai excès jusqu'à 25 P* cent, alors que la réaction se déroule en milieu al~ cooléthylique; puis on neutralise éventuellement les bases obtenues à l'aide d'acides soit organiques, soit miiiëra ux afin d'obtenir les sels correspondant S« X:.*9. X* S ctC~t> xGil d ^ *,j Ajr Ctcl uXOH Sc"** 35 effectue à la tenpérat'ore ordinaire et on l'acLi-v^ jf_ar- lition du mélange réactionnel S0U3 réfrigérant à leXAujc; R*', et X ont dans la formule générale II la même signification que dans la formule générale I. Les produits basiques obtenus ainsi, à la différence de bases tertiaires d'origine ayant la formule 40 générale II, 3^ distinguent par leur caractère hydrophile bien BAD ORIGINAL GOif 70 44576 2- 2081339 prononcég pour la plupart, ils cristallisent sous la forme d'hydrates. les sels obtenus par la neutralisation cristallisent bien? on peut en faire usage pour la préparation des fermes finales de médicament. En vue de préparer ces composés, l'invention concerne un procédé de préparation des nouveaux oxydes de la série des dibenzc/bp f/thiépines ayant la formule générale I „ . 11 to (i) 2 et de leurs sels. S1 signifie dans la formule générale I, un 15 atome d*hydrogène, un atome de halogène, .le trifluorméthyle, un reste d5alcoyles un aleoxyle, us groupement alcoylethic-poesé-âant de 1 à 4 atomes de carbone % ..R^ signifie,, «a reste fi 8 al-' eoyle possédant de t à 4 atomes de carbone, scit im, Èydrcsjal»» eoyle possédant de- 2 à 4 atomes de carbone?• X signifie \m a-20 tome de soufre v ua groupement S0P un groupement SOgj ce procédé est caractérisé en ce qu'on soumet à l'oxydation les aminés tertiaires de formule, générale II 25 'xA A/^R1 (U) CZv1™ r2 sous ferme de leurs bases par- l'action de l'eau oxygénée, dont on met en réaction soit- l'équivalent molaire, soit un excès jus-30 qu'à 25 p«. ©@nt.9 alors que la réaction se déroule en milieu al«* caol éthylique % R R2 et X orrt dans la formule générale II la même sigaifisatio» que dans la formule générale I§ eirflns an neutralise éventuellement les bases obtenues à 1-aide d'acides organiques et- minéraux, afin d'obtenir' les sels correspondants^ 35 l'invention concerne, également, l'application des substances conformes à la présente invention, comme médicament nouveau,.étant donné .leurs qualités pharmacody-aamiques très significatives, notamment l'activité calmante et d'amortissement du système nervenx central et l'activité psycho-.40 trope élevée. bad original 70 44576 2081339 En effet» on peut faire usage de ces substances à titre de médicament nouveau dans la thérapeutique des maladies psychiques et des maladies du système nerveux. En comparaison avec les aminés tertiaires analogues, c'est le 5 déplacement de l'équilibre d'activité d'amortissement central et d'activité cataleptique en faveur de l'activité cataleptique, qui est notamment typique pour les substances nouvelles et conformes à la présente invention. Il s'agit d'un phénomène nettement favorable pour l'application dans la thérapeutique des psy-10 choses du type de la schizophrénie. Ainsi, par exemple, la dose moyenne active/ED^/ du N-oxyde de la 8~chlore-10-/4-/3-hydroxy-propyle/pipérazino7-10,1î-dihydrodibenzo/b,f/thiépine/dichlorhy-drate/ décrit plus bas dans l'exemple 4 est 2,1 mg/1 kilo du poids vif dans le test de la tige rotative/ qui est un terme de 15 comparaison pour l'activité d'amortissement central/ pendant l'administration' intraveineuse aux souris„ tandis que dans le test de la catalepsie ED^q est 2,0 mg/1 kilogdu poids vif pendant l'administration intrapéritonéale aux rats» ED^q chez la chlorpromazine, qui est un médicament neuroleptique connu, est 20 0,6 mg/1 kilo du poids vif dans le premier test et 8,6 mg/1 kilo du poids vif dans le second test sous les mêmes conditions. Alors que la substance conforme à la présente invention est environ 4 fois moins active en ce qui concerne l'activité d'amortissement centrai, elle est en même temps plus de 4 fois plus 25 active au test de la catalepsie que la chlorpromazine. Cette disproportion de deux types d'effet ressort encore mieux si on compare la substance conforme à la présente invention avec 1'-octoelcthépine/ à savoir avec la 8-chlore-10-/j4--méthylepipérazi-no7-10,11-dihydrcdibenzo/b,f/thiépine s les valeurs d'ED^Q de cette 30 ou.bstan.ce sont 0,06 mg/ 1 kilo du poids vif dans le premier test et 2,4 mg/ 1 kilo du poids vif dans le second test. Il en ressort que l'activité des deux substances comparées est pratiquement la même au test dè la catalepsie, tandis que'l'activité d'amortissement central de la substance conforme à la présente 35 invention est environ 30 fois moindre. liinvention est décrite en détail à titre non limitatif dans le3 exemples ci-après. EXEMPLE 1 _ ' C'est à la solution chaude de 10,0 40 gr de la base de 10-/4-méthyle=pipérazino7-10,11-dihydrodibenzo/ 70 kkS'/b ï- Q c'-' b,f/thiépine dans 65 ml de l'alcool éthyliqiîe à concentration de 95 p. cent qu'on ajoute 6,6 gr d 'eau oxygénée à concentration de 25 p. cent? on laisse reposer le mélange réactioime". pendant la assit à la température normale. Puis on le chauffe pendant 5 3 heures sous réfrigérant à reflux jusqu'à l'ébullltion et ensuite pendant une heure encore avec un petit prisme ce platine afin, de décomposer l'eau oxygénée en excès» On filtre le mélange, ori ajoute au filtratum 20 ml d 'eau et on évapore la solution sous pression réduite0 On dilue le mélange cristallin par 10 60"ml d ceau et on le laisse cristalliser pendant 12 heures# On esscre ie produit, on le lave avec un peu d 'eau et on le dessèche sousvide sur l'anhydrite phosphorique. On obtient 7,4 gr /70 p0 cent de la théorie/" dû dihydrate de N~oxyde de 10-/4— méthylepdpéraz-iïiq/=10 511 ~&ihydrodibenzo/b,f/thiépine, qui re-15 tient l'eau de cristallisation, même après la recristallisation dans le benzène? point de fusion s 110° - 112°C. C'est par la neutralisation à l'aide d'acide chlorhydrique dans le mélange alcool éthylxqu©=éther qu" on obtient le dichlorhydrate cristallin, qui reeri'stallise dans le mélange alcool éthylique-éther en 20 forme d"hémihydrate„ Point de fusion s 178° - 182° C. ' EXEMPLE 2 - C'est à la solution de 3,45 gr de la base d© la 8-t;hlore~10~/4-méthyleplpérazinQ« 10 ,'11 -dihydrcdi-hengo/hpf/thiépine dans 18 ml' de "l^alcool éthylique à concentra-25 "Hofî 95 P« cent qu'on ajoute 2,0 ml d 'eau oxygénée à con-uêntration de 25 p. cent» Oh" laisse'reposer le mélange réaction-nel" *Jusqu®'au jour subséquent à la température'normale» Puis or, I.e "chauffé" pendant 3 heures sous réfrigérant à reflux jusqu'-à 1'ébullition» On ajoute 30 ml d '©au et on évapore le mélan-30 ge sous pression réduite. On ajoute au résidu encore 50 ml d'eau, ce essore le produit cristallin et on le dessèche sous vicie anhydride phosphorique. On obtient 3,4 gr du monohy-cb?ate de H-osyâe de la 8-chlorô-l0—/$-méthylepipérazinc/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiépinè, qui retient l'eau de cristallisa» 35 tion, même après la recristallisation, soit dans l'acétone, soit dans le benzène. C'est par cette recristallisaiion qu'on obtient le produit analytiquement pur qui fond à 129°-131°C» Par la. neutralisation à l'aide d'acide chlorhydrique dans l'al-ciocl éthyliqiie on obtient le monochlorhydrate correspondant qui 40 fond à 196Ù~200°C après la recristallisation dans l'alcool f BAD ORIGINAL ^ 70 44576 5.- 2081339 éthylique. EXEMPLE 5 - On soumet à l'oxydation la solution, de 7,6 gr de la base de 8~méthylethio-10-/4=méthylepipérazing/-5 10,11"dihyàrodibenzc/b,f/thiépine dans 40 ml d*alcool éthylique à concentration de 95 p. cent par l'action de 3,7 ml d'eau oxygénée à concentration de 25 p. cent de façon analogue à celle décrite dans les exemples précédents. On obtient en quantité presque théorique l'hydrate de N-oxyde de 8-méthylethio-10 10=/4~méthylepipérazino7~t0,11«-dihydrodibenzo-/b,f/thiépine sirupeux qu'on dissout dans l'alcool éthyliqueet qu'on neutralise par la solution éthanolique de l'acide chlorhydrique* On obtient ainsi le dihydrate du dichlorhydrate du produit mentionné. Point de fusion s 176° - 178CC. Ce produit se décompose avec violence 15 à une température surpassant 185°C. EXEMPLE 4 - On soumet à l'oxydation la solution de 3,5 r de la base de la 8-chlore~10-/4-/3~*hydrcxypropyle«/ pipérazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiépine dans 18 al d'-20 alcool éthylique à concentration de 95 p. cent pïr Inaction de 2 ml d .'eau oxygénée à concentration de 25 p« cent de façon analogue à celle décrite dans les exemples précédents. On obtient 2,1 gr du pur monohydrate de N-oxyde de 8-chlore--■*10-/4-/ 3-hydrcsypropyle/pipérazing/-10,11 -dihydrodi'ber^c/'b, f / r-hiépine 25 qui fond à 156c-159°C après la recristallisation dans le benzène. On obtient par la neutralisation à l'aide de l'acide chlorhydrique dans l'alcool éthylique l'hémihydrate du dichlorhydrate qui fond à 1553-158°C après la recristallisation dans l'al- 30 EXEMPLE 5 - On soumet; à 1* oxydât ion la solution le 4,2 gr de la base de 5-oxyde de 8 chlore -10--/4~Ké thy Ipi pé.r a - -zine/10,11~dihydrodibenzc7b,f/~thiépine dans ?.C ml d*a3.3Col éthylique à concentration de 95 p. cent par 1*action de 2,5 ml 35 d' eau oxygénée à concentration de 25 p« cent de façon similaire à celle décrite dans les-exemples précédents. C'est par la re or i s ^allisation du produit brut dans 30 ml d 'acétone ' qu'on obtient 3,5 gr du sesquihydrate de 5,N-dioxyde de 8— chIîre-10/4-méthylpipérazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiépine/ 40 75 p. cent de la théorie/5 point de fusion s 150° - 153* Cj en BAD ORIGINAL 70 4^576 2081339 chauffant au-dessus de cette température, la substance redevient solide , cristalline et fond de nouveau à 200° « 207°C. C'est par la neutralisation à l'aide de l'acide chlorhydrique dans 1" alcool éthylique qu' on obtient le dichlorhydrate cristal-3 lin, qui fond à 203° - 207 °C après la re cristallisât ion dans l'alcool éthylique aqueux.. EXEMPLE 6 = On soumet à l'oxydation la solution de 3„5 gr de la base de 5j5-dioxyde de 8-chlor e alcool éthylique par l'action- de 2*3 ml d 'eau oxygénée à concentration de 25 p« cent de façon analogue à celle décrit© dans-les exemples précédents. C'est après la recristallisation, du produit brut dans 5 ml d 'eau que l'on obtient 2,5 gr du mo~ 15 ncih.yd.ra.te cristallin de 5S5 H-trioxyde de 8-chlore---10-/2, t hy-lepipérasine/'-IO j, tt-dihydrodibenzo/bjf/thiépine/ 68 p.e cent delà .théorie/ qui fond à 203° - 206°C| on le neutralise à lsaide d8 acide chlorhydrique dans 1® alcool éthylique afin d1 obtenir le dichlorhydrate correspondant qui fond-à 180-° - î 88?-C/déeomposi» 20 tion/ après la recristallisation dans l'alcool éthylique aqueux. Bien entendu l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits,, à . partir desquels on pourra prévoir d'autres variantes de réalisation sans pour cala sortir du cadre de lrinvention. BAD ORIGINAL 70 44576 7. k.ÙiJj.J'-' 2 REVENDICATIONS 1o- Procédé de préparation des nouveaux ïï=oxydes de la série desdibenzc/b,f/thiépines ayant la formule générale I • X (1) 10 et de leurs sels. R^ signifie dans la formule générale I un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le trifluorméthyle, tin reste d'alcoyle, un alcoxyle, un groupement alcoylethio-possé- 2 dant de 1 à 4 atomes de carbones R signifie un reste d1alcoyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un hydrcxyal-15 eoyle possédant de 2 à 4 atomes de carbone $ X signif ie un a- tome de soufre, un groupement 30, un groupement SO^, ce procédé est caractérisé en ce qu'on soumet à l'oxydation les aminés tertiaires de formule générale II 20 (11) scus forme de leurs bases par l'action de l'eau oxygénée dont 25 on met en réaction soit l'équivalent molaire, soit un excès jusqu'à 25 p. cent, alors que la réaction se déroule en milieu al-1 9 eool éthylique% R , R et X ont dans la formule générale II la même signification que dans la formule générale I5 enfin on neutralise, éventuellement, les bases obtenues à l'aide d*-30 acides organiques et minéraux, afin d'obtenir les sels correspondant S o 20- Produits obtenus par le procédé conforme à la revendication 1 ou procédé similaire. 3.- Application des substances con-35 formes à la revendication 2 comme médicament nouveau, notamment à titre des préparations psychotropes avec efficacité calmante et d'amortissement du système nerveux central et avec efficacité cataleptique.