FR 2100953 A1 19720324 FR 7127276 A 19710726 71 27276 i 2100953 Dans le brevet belge 675 042 sont décrits des composés de la formule générale T - CH2 - CH2 - CH2 - HH - CH2 - CH - R» ^ 5 OH dans laquelle T est le reste théophyllinyle-(7) et R' est un reste hydroxyary le, en-particulier le reste monohydroxyphényle ou dihydroxyphényle. On indique pour ces composés une action sur le coeur et la circulation du sang ainsi qu'une action broncholytique . La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la théophylline de la formule générale Cil, - N - CD CH0-CH-CH-NH-CH-CH 15 3 | | l | i |i OC C nu R'i Ro 0H \ || Ln » l, û CHr- - N - C — N u (n) 20 dans laquelle et R2 sont identiques ou différents et désignent des groupes alkyle inférieurs contenant 1 à 4 atomes de carbone, l'un des radicaux R^ ou R2 pouvant aussi être un atome d'hydrogène, R^ est ùn atome d'hydrogène au un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone et n est le nombre 1 ou 2, les formes optiquement actives et diastéréoisomères de ces composés ainsi que leurs sels. 25 les dérivés de la théophylline suivant l'invention ont une action broncholytique extraordinairement forte. Dans le cas des composés connus, l'action broncholytique est très fortement associée à un effet secondaire.perturbateur» En particulier, on observe une tachycardie prononcée et 30 très dangereuse. Cet effet secondaire se manifeste même souvent avant que ne se produise l'action brocholytique souhaitée, les composés antérieurement connus sont de ce fait extrêmement difficiles à utiliser en pratique et ne peuvent être employés que dans des cas de maladie très spéciaux. 35 Par contre, dan^ie cas des composés suivant l'invention, on constate de façon surprenante que, comparativement aux composés connus: correspondants, COPY 71 27276 2 2100953 1.- l'action broncholytique est très considérablement plus forte et, 2.- les effets secondaires, en particulier la tachycardie, dans le domaine des doses actives, ou bien sont pratiquement inexistants, ou bien sont si faibles qii'ils ne perturbent en rien l'effet 5 curatif et ne lui portent aucunement préjudice. Contrairement aux composés antérieurement connus, les composés suivant l'invention sont très bien supportés par l'organisme, en particulier par le coeur et le système circulatoire et ils ont un coefficient thérapeutique très élevé. Ils sont donc 10 utilisables, d'une façon tout à fait générale, comme médicaments broncholytiques. Ont des propriétés particulièrement favorables les composés comportant un groupe monohydroxy en position 3, 4 ou 5 du noyau phényle ou un groupe dihydroxy en position 3,4 ou 3,5 15 de ce noyau'. Sont également préférés les composés dans lesquels R.j est un atome d'hydrogène, R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, par exemple le groupe méthyle, et R2 est un groupe alkyle, par exemple le groupe méthyle, ou les composés dans. 3esiue3sR.j est un groupe alkyle, par exemple le groupe méthyle, 20 E-2 es^ 1X11 a'fcome d'hydrogène et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, par exemple le groupe méthyle. les composés suivant l'invention peuvent être préparés par l'un des procédés suivants connus en soi : a)- Dans des composés de la formule générale TH -N-CÔ PU ru „ mh _ rn-r.- / CHz~U~C0 CH2-CH-ÇH - NH - JH-C- DC C - - n R R, CI • I, H h^CH 12 3 .. 11J CHj-N-C - ou les sels correspondants, on" réduit le groupe céto en groupe hydroxy. b)- On fait réagir dans un solvant un composé de la formule générale 35 cii„~n — co ' ciig-cii-ch — z Ri R2 IY COPY 71 27276 2100953 avec un composé de la forr.ule génér-xle- >: — en —cïj (oîi) ~ (v) 5 H., X et Z étar:t toujours différents et représentant soit m atonie d'halcglne toit va groupe r-'-iino. 10 c)- On fait réagir, la théophylline ou. un sel de métal de la théophylline avec un composé de la foi-mule générale - _ . (o»), iïai-Gn0--cii-c]i~Kn~crï-cii(oji) — ""Il I Ri H2 n3 // w n (VI) 15 éventuellement en présence d'agents de condensation alcalins, d)- On condense c-n milieu hydrogénant un. composé de la formule générale CIL, — K — - C0 J I i OC c-~'l-s Il \ .c;Î ciï2 — en ~v R« (VII) 20 CII^ — N — C «v' avec un composé -.:1e la formule générale 13 - CY — / (0H), (VIII) 35 V et V/ étant toujours différents et désignant soit le groupe -C(R')--C rïoit le groupe -C(R1 )-ITH^, R1 , qu'il s'agisse de V ou de W, étant ur: ator.-é d ' hydrcgr-ne ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atoav de carbone, et Y étant un aton.e d'oxygène ou un groupe hydre;:;;- ~ ,;T: ?i+-o:d'hydrogène. e)- Ci: f- il. réagi.- un cczxczô de la forrule générale IV, dans laquelle '/, er:t ur. groupe a:":ino ou un groupe arr-ino arotégé, avec urs coa . a -ie la foiiuule générale "TSs-—(ni°r, (IX) 3 CM - CH V BAD ORIGINAL COPY 71 27276 4 2100953 Dans les procédés indiqués ci-dessus, il est souvent opportun de protéger les groupes hydroxyle phénoliques ainsi que le groupe amino secondaire ou primaire par des groupes protecteurs connus en soi. Souvent, de tels groupes protecteurs sont 5 déjà nécessaires pour la préparation des composés de départ. Il est facile de séparer ces groupes protecteurs des produits finals. Il s'agit soit de groupes acyle facilement.séparables solvolyti-quement, soit de groupes séparables par hydrogénation,comme par exemple le radical benzyle. Les groupes protecteurs séparables 10 solvolytiquement sont séparés, par exemple, par saponification avec des acides dilués à la température ambiante ou par courte ébullition. Cependant, suivant la nature du groupe protecteur, sa séparation peut déjà se produire au cours de la réaction conforme au procédé suivant l'invention. C'est par exemple le cas avec 15 le procédé a, lorsque le groupe amino secondaire ainsi qu'éventuellement les groupes hydrox^phénoliques sont protégés par un groupe benzyle ou le reste carbobenzoxy. Si le groupe protecteur n'est pas séparé durant la réaction, un traitement ultérieur simple du produit réactionnel est nécessaire; la séparation du ou 20 des groupes protecteurs se produit alors, par exemple dans les conditions indiquées ci-dessus. Comme groupes protecteurs, pour le groupe, amino secondaire (procédés a et ç)ainsi que pour les groupes amino primaires (procédés.b, d et e;. ces groupes amino peuvent aussi, 25 naturellement, dans tous les cas, ne porter qu'un seul groupe protecteur), on peut citer, par exemple, : le groupe benzyle, le groupe a-phényléthyle., les groupes benzyle substitués sur le noyau benzénique comme par exemple le groupe p-bromobenzyle ou le groupe p-nitrobenzyle, le groupe carbobenzoxy, le groupe 30 carbobenzothio, le groupe trifluoracétyle, le reste phtalyle, le reste trityle, le reste p-toluènesulforjle et similaires.Comme groupes hydroxjj/phénoliques, on peut citer essentiellement les mêmes restes; en outre, conviennent également, par exemple, des groupes acyie simples, comme par exemple le groupe acétyle. 35 Dans le cas du procédé a, un tel groupe protecteur est déjà présent, en général, dès la préparation de la substance de départ. Ce groupe protecteur (groupe benzyle) est ensuite 71 27276 5 2100953 séparé par hydrogénation'au cours de l'hydrogénation produisant simultanément la réduction du groupe céto. Si la réduction est effectuée d'une autre manière, il faut éventuellement effectuer ensuite l'hydrogénation au moyen d'hydrogène. 5 La réduction du groupe céto suivant le procédé a est effectuée en général par hydrogénation catalytique. Comme catalyseurs, on peut mentionner, par exemple, les catalyseurs métalliques usuels finement divisés comme les catalyseurs à base de métaux nobles, par exemple le platine ou en particulier le 10 palladium. Le procédé peut être réalisé à la "-température normale ou à chaud. On opère avantageusement dans un domaine'de températures d'environ 40 à 100 °C. Si les groupes hydroxyle phé-noliques ainsi que les groupes araino secondaires contiennent des groupes protecteurs benz3'le, ces derniers sont séparés au cours 15 de l'hydrogénation catalytique, lorsqu'on emploie, par exemple, un catalyseur au palladium. La réduction du groupe céto est toutefois également possible d'une autre manière, par exemple au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium ou de borohydrure de "sodium. 20 le procédé b est avantageusement réalisé dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le xylène, le diméthyl-formamide, l'éthanol, l'alcool butylique, à des températures comprises entre 50 et 200°C. Il est recommandé d'opérer en présence d*un accepteur d'acide, tel que par exemple le carbonate neutre 25 de potassium, le carbonate neutre de sodium etc."Comme accepteur d'acide, on peut aussi employer un excès d'aminé. Dans le procédé d, on fait réagir les partenaires de la réaction à une pression égale ou supérieure à la pression normale, à la température ambiante ou à chaud. Le domaine préféré 30 de températures est compris entre 40 et 100°C. Le procédé peut être réalisé en solution ou suspension avec emploi de solvants usuels ou de mélanges de solvants usuels. Comme catalyseurs, on utilise les catalyseurs habituels d'hydrogénation. Si .des groupes benzyle doivent être éliminés en même temps qu'est effec-35 tuée la condensation en milieu hydrogénant, il est préférable d'employer des catalyseurs au palladium. Le procédé e peut être réalisé avec ou sans solvant. 71 27276 6 2100953 le domaine de températures préféré est de 0 à 100°C. Il est particulièrement recommandé dans ce cas d'utiliser des substances de départ de la formule IX, dans lesquelles les groupes OH sont protégés. 5 La préparation des substances de départ pour le pro cédé a peut être effectuée, par exemple, conformément au procédé décrit dans le brevet belge 675 042. Les composés de départ de la f ormule V, mis en oeuvre dans le procédé b, peuvent par exemple être obtenus à partir 10 des 1-oxo-1-oxyphényl-2-halogéno-alcanes correspondants ayant leurs groupes oxy de préférence protégésy par réduction du groupe céto par le borohydrure de sodium. Les composés de départ de la formule VI (procédé ç) peuvent être obtenus par exemple de la façon suivante : on fait 15 réagir de la façon habituelle dans un solvant et à chaud un composé de la formule générale HO - 0Ho - CH - CH - NH„ . 2 | | 2 (X) 1 2 2Q avec un composé de la formule générale V dans laquelle X est un atome d'halogène et les groupes hydroxy phénoliq-ues sont éventuellement protégés, et on halogène ensuite le produit de la réaction sous forme d'un sel d'addition d'acide avec un agent d'halo-génation, par exemple SOCO^. 2^ Les composés de départ de la formule IX (procédé _e) peuvent être préparés de la manière habituelle à partir des halo-génhydrines de la formule V, dans laquelle X est également un atome d'halogène, (voir à ce sujet Houben/Weil, tome 6/3, pages 374 et suivantes): traitement de 1'halogenhydrine par des agents ^0 alcalins, par exemple la potasse alcoolique, à basse température. Les groupes hydroxy phénoliques sont de préférence protégés et sont éventuellement ensuite éliminés. Si, dans le cas du procédé a, les substances de départ de la formule III sont préparées par réaction d'aminoalkylthéo-jc, phyllines et des cx-bromo-alkyl-oxyphénylcétones correspondantes,ce procédé peut aussiêtre réalisé en une seule étaje sans isolement préalable du composé cétoniaue de la formule III (voir l'exemple 6). 71 27276 7 2100953 Les composés obtenus peuventetre transformés de façon / connue en soi en les sels correspondants. Comme anions pour les sels, sont à considérer les restes acides connus à cet effet et thérapeutiquement utilisables. 5 Les composés, qui contiennent des atomes de carbone asymétriques et qui sont obtenus en règle générale à l'état de racémates, peuvent être scindés de façon connue en soi, par exemple au moyen d'un acide optiquement actif, en les isomères optiquement actifs correspondants. Il est cependant également 10 possible de mettre en oeuvre dès le départ des matières premières optiquement actives ou encore diastéréoisomères, ce qui permet alors d'obtenir, comme produit final, une forme optiquement active pure correspondante ou bien une configuration diastéréoisomère correspondante. On peut aussi obtenir des racémates stéréoisomères, 15 car, dans, les composés préparés, d.eux ou plusieurs atomes de carbone asymétriques sont présents. Une séparation est possible de la manière habituelle, par exemple par recristallisation. Dans les exemples suivants de préparation des composés suivant l'invention, le reste théophyllinyle-(7) apnt la structure 20 chimique CrL - N - CO / ' { / 25 OC C — N. i II CH3 - N - C - h est rejjrésenté par le symbole 30 EXBKPLB 1 .CH., - CH, - CH - NH - CH., - C-H ——f OH CH, 011 / 35 On hydrogène à 60°C 14- g de chlorhydrate de 7-jj3-(2-p- benzyloxyphényl-2-oxo-éthyl~benzylan]ino)-butyl-(1 -théophylline dans 200 ml de diméthylformamide en ajoutant 1,4 g de charbon actif 71 27276 8 ' - 2î00953 au palladium (5f° de Pd). lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, on filtre, on chasse le solvant par distillation et on reprend le résidu par de l'alcool éthylique. On mélange"avec de l'éther absolu jusqu'à trouble persistant et on sépare par fil-5 tration sous vide la substance qui s'est séparée par cristallisation au bout d'environ 2 jours. Après recristallisation dans l'alcool méthylique par addition d'acétone, on obtient 5,3 g de chlorhydrate de 7-[3-(2-p-hydroxyphényl-2-hydroxy-éthylamino)-butyl-(1)j-théophylline de point de fusion 200-201°C. 10 le composé de départ est préparé comme suit : On fait bouillir à reflux sous agitation pendant 7 h dans 165 ml de toluène 37 g de 7-(3-henzylamino-butyl^théophylline et 16,5 g de p-benzyloxy-W-bromacétophénone. Après refroidissement, on filtre sous vide et on concentre le filtrat par 15 évaporation sous vide. On reprend le résidu par l'alcool éthylique et on l'acidifie par l'acide chlorhydrique alcoolique, le jour suivant, on sépare par filtration sous vide le. chlorhydrate de 7-[3-(2-p-benzyloxyphényl-2-oxo~éthyl-benzylamino)-butyl-(1 )] -théophylline qui a cristallisé et on le recristallise-dans l'al-20 cool méthylique. On obtient 15,1 g de la substance pure de point de fusion 21 5-21 9°'C. EXEMP1E 2 25 ch2 - ch - ch2 - nh - ch2 - ch ch3 oh On hydrogène à 80°C 4,5 g de chlorhydrate de- 7-^2-méthyl-3-[_2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-oxo-éthyl-benzylamino] -propyl-(1 )j~théophylline, en suspension dans 70 ml de diméthylformamide, jq en ajoutant comme catalyseur 0,3 g de charbon à 5% de palladium. On filtre la solution réactionnelle et on concentre le filtrat par évaporation sous vide. On peut faire recristalliser le résidu dans de l'alcool éthylique aqueux. On obtient 2,4 g de chlorhydrate de 7-^2-méthyl-3-|^2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxy— je- éthylaminoJ-propyl-( 1 )J.-théophylline de point de fusion 216-218°C. le composé de départ est préparé comme suit : On fait bouillir à reflux sous agitation, dans 150 ml de benzène, 22,5 g de 7-(2-méthyl-3-benzylaminopropyl)-théophylline 71 27276 9 2100953 avec 10,4 g de 3,5-diacétoxy40-bromacétophénone. Au bout de 4 h, on laisse refroidir, on sépare par filtration sous vide le produit de départ qui n'a pas réagi (présent sous forme de sel de l'acide bromhydrique) et on concentre le filtrat par évaporation 5 sous vide. On dissout le résidu dans peu d'alcool éthylique et on le mélange avec de l'acide chlorhydrique alcoolique, jusqu'à ce qu'un pH de 3-4 soit atteint. La substance cristallise dans le réfrigérateur et, au bout d'environ 3 jours, on recueille les cristaux par filtration sous vide. 10 Ensuite, on fait bouillir à reflux sous agitation pen dant 50 mn le produit intermédiaire ainsi obtenu conjointement -avec 10 ml d'acide chlorhydrique à 10$ et 15 ml de méthanol. On soumet alors à une distillation sous vide, on reprend le résidu par peu d'alcool éthylique et on l'agite avec de l'éther 15 absolu. On obtient 4,5 g de cristaux.de chlorhydrate de 7-^2-méthyl-3- [2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-oxo-éthyl-benzylaminoJ -propyl-(1 )^-théophylline de point de fusion 237-2.39°C» EXEMPLE 3 20 cii2 - ch - ch2 - nh - cil, - ch «V 25 On hydrogène à 60°C 18,4 g de chlorhydrate de 7-^2-méthyl-3- [2-(3,4-dihydroxy-phényl)-2-oxo-éthyl-benzylaminoJ-propyl-( 1 )j-théophylline dans un mélange de 300. ml d'eau distillée et de 120 ml de méthanol, en ajoutant 1,8 g de charbon à 5$ de palladium comme catalyseur. Au bout d'environ 6 h, l'absorption d'hydrogène est terminée. On filtre, concentre par évaporation sous vide et fait bouillir le résidu avec de l'alcool éthylique. Après refroidissement, on filtre sous vide et on sèche. On obtient ainsi 9,6 g de chlorhydrate de 7—j^2-méthyl-3-[2-(3,4-dihydroxyphényl)-2-hydroxy-éthylaminoJ-propyl-(l )\-théophylline de point de fusion 197-198°C. ^ On obtient le composé de départ de la façoi^èuivante : On fait bouillir à reflux sous agitation 45 g de 7-(2-méthyl-3-benzylaminopropyl)-théophylline dans 140 ml d'alcool 30 71 27276 2100953 éthylique à 25$. On fait tomber goutte à goutte dans le mélange réaetionnel en un temps de 2,5 heures 12,2 g de w-chloracétylpyro-catéehine dans 73 ml d'éthanol. Ensuite, ozi fait encore bouillir pendant 3 heures, on concentre par évaporation sous vide et on 5 fait recris.talliser le résidu dans du méthanol aqueux en ajoutant de l'acétone. On obtient 18,7 g de chûLorhydrate de 7-^2-méthyl-3-[_ 2-( 3,4-dihydroxyph.ényl) -2-oxQ-étîiyl-benzylamino] -propyl-(1 ^-théophylline de point de fusion 227-2-'29°C. On peut récupérer dans les eaux mères la 7-(2-méthyl-3-benzyl.aminopropyl)-théo-10 phylline en excès. EXEMPLE 4 oh w 15 cii2 - ch2 - çh - nh - ch, - çh | * | OH ch3 oh On hydrogène à 58°C de la même manière que dans l'exemple 1, en ajoutant du charbon au palladium* 10,9 g de chlorhydrate de 7-^3- [2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-O's.o-éthyl-benzylamino] -butyl-(l)^-théophylline. On obtient 6,8 g. de chlorhydrate de 20 7-^3- [2- ( 3,5-dihydroxyphényl) -2-hydroxy-étlhylaminoj -butyl- ( 1 A - théophylline de point de fusion 197-220°C '(mélange de diastéréoiso-mères). Par recristallisation dans l'éthaitol aqueux, on obtient à partir dudit mélange l'un des deux stérêoisomères théoriquement possibles ayant un point de fusion de 218-220°C. 25 Le composé de départ est obtenu comme suit : On dissout dans 93 ml de butanol 34,1 g de 7-(3-benzyL-amino-butyl)-théophylline tout en ajoutant 9,3 g de 3,5-dihy-droxy-u)-chloracétophénone, cette dissolution étant effectuée en chauffant jusqu'à ébullition sous azote durant une demi-heure, 30 puis en faisant bouillir à reflux pendant 3 heures. Le jour suivant, on filtre sous vide, on lave ensuite les cristaux avec du butanol et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique alcoolique après l'avoir dilué avec de l'alcool éthylique. Le produit brut recueilli par filtration sou,-s vide au bout de 24 heu-35 res est recristallisé dans le méthanol. Oia obtient 10,9 g de chlorhydrate de 7— ^3— [2—(3,5-dihydroxyphéc;yl)-2-oxo-éthyl-benzyl-amino]-butyl-(1 )}-théophylline de point de fusion 193-196°0o i -r* T 71 27276 n 2100953 EXEMPLE 5 ch„ - ch,, - ch - nh - ch, - ch- ' ^ ch., oh 5- On obtient ce composé par hydrogénation, du chlorhy .jr-j-oç de 7-^3- \2-(3,4-dihydroxyphényl)-2-oxo-éthyl-benzylaminoJ-buty1-(1)|-théophylline en opérant comme dans l'exemple 4» Le chlorhyàr fond à 168-170°0. On obtient le composé de départ en opérant comme dans 10 l'exemple 4 à partir de 30 g de 7-(3-benzylamino-butyl)-^théophylline et de 8,1 g de 3,4-dihydroxy-C-)-chloracétophénone. EXEMPLE 6 15 chr2 - çh - ch2 - nh - ch - ch / ch3 cu3 oh oh On fait bouillir à reflux sous agitation dans 230 ml de xylène 50 g de 7- (2-méthy-l-3—benzylaminopropyl)-théophylline 20 conjointement a/ec 23, 5 g de p-benzyloxy-a-bromo-propiophénone« Au bout de 26 heures, on laisse refroidir, on sépare par filtration sous vide le bromhydrate de. 7-(2-méthyl-3-'benzylaminopropyl théophylline formé et on concentre le filtrat par évaporation sous vide. On dissout le résidu dans du méthanol et on agite la 25 lution obtenue pendant 1 heure avec A^O^ » On filtre, on concen par évaporation, on dissout dans 450 ml de diméthylformarnide, on ajoute du charbon à de palladium comme catalyseur et on hydrogène à 60°C. Après l'hydrogénation, on filtre, on concentre par évaporation sous vide et on fait recristalliser dans l'alcool 30 éthylique. On obtient 14,6 g de chlorhydrate de 7-^2-méthyl-3-jj méthyl-2-p-hydroxyphényl-2-hydroxy-éthylaminoJ-propyl-(1 )^j -t-héoc line de point de fusion 209-211°C. EXEMPLE 7 35 ■h0-ch0-ch-nh-ch0-ch-/~\ 2 - i 2 I W CH, .OH "OH 71* 27276 12 2100953 On agite avec de l'hydrogène à 30°C dans 60 ml" d'alcool éthylique 2,5 g■de 7-(3-oxobutyl)-théophylline (préparation décrite dans C.A. 70, 37788j) et 3,5 g de 1-(3,5-d'ibenzyloxy-phényl)-2-amino-éthanol-(1 ). (préparation décrite dans le brevet 5 britannique 1 031 368), auxquels on ajoute 0,1 g d'oxyde de platine. Lorsqu'une mole d'hydrogène a été: absorbée, on filtre, on neutralise avec de l'acide chlorhydrique alcoolique et on'hydrogène à nouveau à 60°Ç en ajoutant 0,5 g de charbon à 10$ de palladium comme catalyseur. Dans ces conditions, deux autres moles d'hydrogè-10 ne sont consommées. Pour achever le traitement, on filtre, on concentre par évaporation sous vide et on fait recrista-lliser dans l'alcool éthylique aqueux le chlorhydrate de.7-{3—j_2-(35 5-™ dihydroxyphény^-2-hydroxy-éthylaminoJ -butyl-{ 1')^ -théophylline obtenu. Le point de fusion de ce produit est de 220—224°C. 15 Rendement : 2,8 g. exemple 8 ch0-ch--ck9-m-ch-ch-/~^-°h d \ ** i| ch, ch oh 3 J 20 On condense dans/les conditions' hydro'génantes à 65°C, dans 200 ml d'alcool éthylique,-26 g-de 7-("2-înéthyï-3-amino-propyl)-théophylline conjointement avec 16,6 g de p-hydroxyphénylacétyl-carbinol en ajoutant 1,5 g de charbon a 5$ de palladium comme cata- ' 25 lyseur. Après la filtration, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique alcoolique, on concentre par évà|)Oration sous vide et on fait, recristalliser dans l'alcool éthylique. On obtient 11,3 g de chlorhydrate de 7-j~2-méthyl-3-( 1-méthyl-2-p-hydroxyphényl-2-hydroxy-éthylamino)-propyl-(1 )J -théophylline de point de fusion 30 208-210eC. La 7-(2-méthyl-3-aminopropyl)-théophylline utilisée comme produit de départ est connue et peut, par exemple, être préparée à partir de la 7-(2-méthyl-3-chloropropyl)-théophylline et d'ammoniac ën excès, dans l'autoclave à 120°C. Le p-hydroxy-35 phénylaçétylcarbinol est produit à partir du p-hydroxyphényl- éthinylcarbinol par fixation d'eau suivant le procédé décrit dans J. Am. XL, 3253 (1955)» 71 27276 " , 2100953 Exemple de préparation â'une substance de départ de la formule V pour le procédé b. 1 - ( 3,4-diben^Loxyphényl)-1 -hydroxy-2-brométhane On introduit en'1 heure sous agitation 4,51 g de boro — 5 hydrure de sodium dans une suspension de 18,t g de 1-(3,4-dibenzyl-oxyphényl)-1-oxo-2-brométhane dans 275 ml dè méthanol. On main-tient pendant cette opération une température de -5°C à -6°C. Ensuite, on poursuit l'agitation pendant encore 1,5 h à 0°C, on mélange avec ck l'acide acétique à 10fo et on verse dans 1,5 litre 10 d'eau, le jour suivant, on filtre sous vide (par aspiration) et ■ on sèche sous vide à 40Q'C. On obtient 17,0 g de bromhydrine de point de fusion 66-68°C; - PROPRIETES PHARMAC0L0G-IQUES ET APPLICATIONS THERAPEUTIQUES " Les composés suivant l'invention ont une bonne action 15 bronchospasœolytique, coifime cela est démontré par la méthode de Konzett, H. et Rossler (Arch. exp. Path, Pharmakol., 195, 71, 1940). Cette méthode initialement appliquée à des cobayes a été employée sur des chiens pour déterminer l'activité bronchodilatatrice. 20 On anesthésie des chiens bâtards avec de l'éther, on leur enlève le cerveau et la moelle épinière et on les soumet à la respiration artificielle. Après la'préparation de la trachée artère, on introduit dans cet organe un tube"de verre, le tube est dividé en trois branches à son extrémité" hors de la trachée. L'une des 25 branches est reliée à un enregistreur à piston dont le levier transmet les données au kymographe, la seconde branche est reliée a la pompe respiratoire pour insuffler l'air dans les poumons et la troisième branche est reliée à la pompe permettant le transport de l'air expiré par les poumons. L'injection intraveineuse de 20 mg/kg 30 de dichlorhydrate d'histamine produit une bronchoeonstriction. Il s'ensuit que l'air provenant de la pompe respiratoire ne peut entrer dans les poumons et est, de ce fait, conduit à l'enregistreur à piston. L'augmentation de la pression d'air provoque alors une élévation du levier et, par conséquent, une brusque montée de la cour-35 be sur le kymographe. Au bout de quelques seconde--,, l'effet de Hiis-tamine est terminé, la bronchoeonstriction est abolie et la respiration normale reprend... 71 27276 14 2100953 l'injection intraveineuse d'un agent bronchodilatateur est capable d'inhiber le spasme bronchique dû au dichlorhydrate d'histamine. Par suite, l'administration d'un composé bronchodilatateur supprime tout signe d'une bronchoeonstriction indui-5 te par l'histamine tant dans les poumons que sur la courbe du kymographe. On contrôle l'activitéîaronchodilatatrice d\ine substance pour 3 à 5 doses différentes afin de déterminer le rapport existant entre la dose et l'activité du médicament. 10 II résulte des essais sur lé chien tels que décrits précédemment que l'action des composés suivant 11 irivaifcLon est comparable àcelle du médicament- connu "orciprénaline". La dose la plus faible déjà active est, par exemple, de 15 0,01 mg/kg par voie orale 0,01 mg/kg par voie sublinguale 0,000 013 mg/kg par voie intraveineuse. Comme gammes générales de doses actives, on peut indiquer, pa^xe'mple , : 20 0,05 - 1,2 mg/kg par voie orale 0,025 - 1>2 mg/kg par voie sublinguale 0,000 050 - 0,001 mg/kg par voie intraveineuseo la toxicité aiguë des composés suivant l'invention ehez la souris (exprimée par la DI,-q en më/kg) est, par exemple, 25 dans le cas. d'administration par la voie orale, supérieure à 8000 ; elle est de 500 chez le chien. lés indications des composés suivant l'invention sont les suivantes : asthme bronchique, état asthmatique, emphysème, bronchite asthmatique chronique. 30 DONNEES PHARMACEUTIQUES les composés suivant l'invention conviennent donc à la fabrication de compositions et de préparations pharmaceutiques, les compositions pharmaceutiques ou médicaments contiennent , comme substance active, un ou plusieurs composés suivant l'inven-35 tion, éventuellement en mélange avec d'autres substances phar-macologiquement ou pharmaceutiquement actives. On peut fabriquer les médicaments en utilisant les supports et adjuvants phar;i.-.i- r" 71 27276 15 2100953 ceutiques connus et usuels. De tels supports et adjuvants sont indiqués, par exemple, dans Ullmanns Encyklopadie der techniscfren Chemie, tome 4 (1953), pages 1 à 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, tome 52 (1963), 5 pages 918 et suivantes, H. v. Czetsch-lindenwald, Adjuvants pour la pharmacie et les domaines connexes; ainsi que dans PharmD Ind., fascicule 2, 1961, pages 72 et suivantes. Des exemples de ces supports et adjuvants sont la gélatine, le sucre de canne, la pectine, l'amidon, le tylose, le 10 talc, le lycopode, la silice, le lactose, les dérivés de la cellulose, les stéarates, les émulsifiants, les huiles végétales, l'eau, les mono- ou poly-alcools et polyglycols pharma-ceutiquement acceptables comme les polyéthylèneglycols et les dérivés de ceux-ci, le diméthylsulfoxyde, les esters d'acides 15 gras aliphatiques saturés ou insaturés et de mono- ou poly-alcools comme les glycols, la glycérine, le diéthylèneglycol, la penta-érythrite, la sorbite, la marmite, etc., Qui peuvent aussi éventuellement être éthérifiés, le benzoate de benzyle, lesdioxolanes, les formais de glycérine, les glycolfurols, le diméthylacétamide, 20 leslactamide^ les lactates, les carbonates d'éthyle etc. . . Est en outre possible l'addition d'agents de conservation, de substances tampons, d'agents corrigeant le goût, d'antioxydants et d'agents complexants (par exemple l'acide éthylènediami-notétracétique) et similaires. • 25 On peut citer, comme anti-oxydants, par exemple le métha- bisulfite de sodium et l'acide ascorbique, et,comme agents de conservation, par exemple l'acide sorbique, les esters de l'acide p-hydroxybenzoxque et similaires. l'addition d'autres substances médicamenteuses actives est 30 également possible. les médicaments peuvent être utilisés par la voie digestive, parentérale, orale, perlinguale ou sous forme de pulvérisations. les préparations pharmaceutiques contiennent en général entre 1 et 50^ des composants actifs suivant l'invention. 35 l'administration peut avoir lieu sous forme de comprimés, capsules, pilules, dragées, suppositoires, baumes et onguents, poudres, liquides ou aérosols. Comme liquides, on peut citer : 71 27276 K' 2100953 les solution» ou suspensions liu j..'l ousosi ou aqueuses, les «,'iuu J -sioris, le::'. solutions ou s usperisi ons aqueuses ou hiri I ou;u:;; injectables.Les formes d 'administrai..'! on pré Pérées sont les comprimés contenant. de 5 à" 40 m,"; de In. hubstanoo active ou "les solutions 5 contenant do 0,005 à 2°/» ori poi d : *. de la au 1.;; tance active. Dan:: la do::e unitaire, 1 a. quanti té des composant!; actifs suivant l'invention est, par eyon.p'l e, pour 1 1 ad mi n i r: t rati on par la voie orale de 20 ing, pour l'administrati on par la voie intraveineuse de 0,1 rng, ces quantités étant toujours évaluées 10 en base libre. La donc unitaire peut être administrée une à plusieurs fois par jour. Par exomplo, on peut prescrire un comprimé dosé à 20 mg do .substance active, 3 à A fois par jour1, ou, dans le cas d'injec1 ions iritravo.ineusosjune à deux fois par jour-une ampoule de 2 ml renfermant 0,1 mg do substance active. / 15 On donne ci-aprù» don exempD.es do fabricat.j on de prépara tions ou compositions pharmaceu triques. La substance D 4908 œt le composé suivant l'exemple 4. EXEMPLE DE FABRICATION DE OOMl'f-TJ ME>3 DOfJKn A ?0 my do. D 490H. IIC1 On mélange 20 20,0 g de D 4903. IIC1 (raeéraato) •0,2 g de métabisulfite de sodium 0,2 g d'aciae éthyli nodiaminotétraco.tique 2,0 g d'Aérosil (.silice colloïdale amorphe) 128,0 g de rrta.nni.te. 25 En utilisant environ 50 g d ' un ;,i-;en t de granulation consistant en 1,0 g de Méthocel 60 Hg (méthylcellulose) 12,0g d'éthanol 37,0 g d'eau } on fabrique de façon connue avec le mélange pulvérulent des gra-30 nulés que l'on tamise à une grosseur des grains d1 environ 0,5 - 1mm. On mélange ensuite les granulés avec 0,9 g de st-'arate de magnésium 4,0 g d'Avic e!pharra. 14,5 g d'amidon de maïs (amyluin rnaidis). 35 Avec ce mélange on fabrique 1000 comprimés pesant chacun 170 mg et contenant chacun 20 ing de D 4 908. HC'I. BAD ORIGINAL COPY" 71 27276 17 2100953 EXEMPLE TE FABRICATION D'ïïKE SOLOIIOtl INJECTABLE D 4908. HC1 (racémate) Hé "ta bisulfite de sodium Sel disodique de l'acide éthylènediamino-tétracéticue Lessive de soude à 4$ Acide acétique à 6?° 0,3 g 3,6 ml 20,0 ml 0,1 -g 0,3 g eau pour injections complément.à 1000 ml. Les adjuvants sont dissous dans l'eau pour injections; ^q la solution est saturée d'azote et est filtrée sur un filtre stérilisant» Dans environ 100 ml du filtrat stérile, on dissout la substance active. On filtre la solution de la substance active sur un verre fritté G- .4, puis on l'ajoute à la partie principale du filtrat stérile. On remplit sous azote des ampoules ^ de 1 ml,, que l'on stérilise pendant 30 mn à 100°C. Chaque ampoule contient 0,5 mg de D. 4908. HC1. COPY 71 27276 18 2100953 REVENDICATIONS t.- Composés de la formule générale /-, (OH), CH- - N - CO CH0-CH-CH-NH-CH—CH -*-/ "V 3 i i y 2 \ \ fi \=/ oc c nC r. r„ r„ oh * I ï ^CH 1 2 3 CH3— M— C dans laquelle et R£ sont identiques ou différents et -désigr.-des groupes alkyle inférieurs contenant 1 à 4 atomes de carbcu.. l'un desradicaux R^ ou Rg pouvant aussi être un atome d'hydre^ R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur cont. nant t à 4 atomes de carbone et n est le nombre t ou 2, les formes optiquement actives et diastéréoisomères de ces composé? ainsi que leurs sels.. 2.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ^ ce que n est le nombre 2 et en ce que les deux groupes hydroxy sont en position 3,5 ou 3,4 sur le radical phényle. 3.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en c R.j et Rj représentent de l'hydrogène, R^ représente un groupe alkyle et n le nombre 2 et en ce que les deux groupes hydroxy 2Q liés au radical phényle sont en position 3,5 ou 3,4 . 4.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en c-; que R^ et R^ sont des atomes d'hydrogène, R^ est un groupe alkyj et n le nombre 2 et en ce que les deux groupes hydroxy liés au radical phényle sont en position 3,5 ou 3,4. 25 5 .- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que n est le nombre 1 et en ce que le groupe hydroxy est en position 4 sur le radical phényle. 6.- Procédé de pii|>aration des composés suivant la'revendis- ~ 1, caractérisé en ce que, de. façon connue en soi, dans des composés de la formule générale CH3 N - ÇO CH--CH-CH-NH-CH-C —/~V oi C —Nef 2 i I II W m ■ I fi R1 2 R3 0 30 ch3 - n - c n: 35 ORIGINAL 71 27276 19 1-2100953 ou les sels correspondants, on réduit le groupe céto en groupe hydroxy. 7.- Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce que,, de façon comme en soi, on fait réagir dans un solvant un composé d e formule générale c h -, — m ~ co rn ru ru -f 3 | « ^ 2 ~~ ~ ~ oc c—' ' iv I !i ^XCH R1 2 10 ch3 - n - c n; avec un composé de formule générale (0H)„. x - ch - ch(oh) - 15 X et Z étant toujours différents et représentant soit un atome d'halogène soit un groupe amino. 8.- Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, de façon connue en soi, on fait 20 réagir la théophylline ou un sel de métal de la théophylline avec un composé de formule générale (w>n Hal--CH2-CH-ÇH-NH-CH-GH(0H) —/ -J YJ Ri RP H-25 ^ 3 éventuellement en présence d'agents de condensation alcalins. 9.- Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, de façon connue en soi, on condense en milieu hydrogénant un composé de formule générale 50 ch_ — n — co i i /CH2-~?H~V OC C —'N i VII I I > 1 - CH5 — H — c — ; 35 avec un composé de formule générale 71 27276 20 2100953 (°H)n uj - cy —^ ^ VIII 5 V et W étant toujours différents et désignant soit le groupe -C(R')=0 soit le groupe -C(R')-eh2, groupes dans lesquels R', qu'il s'agisse deV ou de W , représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, et Y étant un atome d'oxygène ou un groupe hydroxy plus un atome d'hydrogène. 10 . 10.- Procédé de préparation des composéssuivant la revendication 1, caractérisé en ce que, de façon connue en soi, on fait réagir un composé de la formule générale IV, dans laquelle Z est un groupe amino ou un groupe amino protégé, avec un composé de formule générale 15 R„ I ^ - (°H)„ 20 CH - CH f IX V 11.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications ,6 à 10, caractérisé en ce qu'on transforme lescomposés obtenus en les sels d'addition d'acide correspondants. 12.- Procédé suivant l'une quelconque d.es revendications 6 à II, caractérisé en ce que les groupes hydroxy phénoliques et/ou les groupes amino contiennent des groupes protecteurs. 13.- Procédé suivant la revendication 6 ou 12, caractérisé en ce que, pour la préparation du composé cétonique de la formule III, un mélange réactionnel approprié est mis en oeuvre. 14.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 à 13, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de la formule II, dans laquelle n est le nombre 2 et les deux groupes hydroxy sont en position 3,5 ou 3,4 sur le radical phényle. 15.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 à 13, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de la for- jp. mule II, dans laquelle et sont des atomes d'hydrogène, R2 est un groupe alkyle et n est le nombre 2 et les deu^roupes hydroxy sur le radical phényle sont en position 3,5 ou 3,4. 16.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 à r- r 71 27276 21 2100953 13, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de la formule II, dans laquelle R^ et Ry. sont des atomes d'hydrogène, est un groupe alkyle et n est le nombre 2 et les deux groupes hydroxy liés au radical phényle son£ en position 3,5 ou 3,4. 5 17.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 à 13; caractérisé en ce qu'on prépare des composés de la formule II, dans laquelle n est le nombre 1 et le groupe hydroxy est en position 4 sur le radical phényle. 18.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 10 à 17, caractérisé en ce que l'on scande les composés obtenus à l'état de racémates, suivant les méthodes connues, en les isomères optiquement actifs ou les formes stéréoisomères correspondants. 19.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 à 15 17» caractérisé en ce qu'on utilise, comme substances de départ, des composés optiquement actifs ou stéréosimoères. 20.- Procédé de fabrication de préparations ou compositions pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'on emploie, comme substance-active, des composés suivant l'une quelconque des revendications 20 1 à 5- 21.- Médicaments pour l'homme ou à usage vétérinaire ou agricole, caractérisés en ce qu'ils-c©ntiennent des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, éventuelle- . ment en mélange avec d'autres substances pharmaceutiquement actives 25 . 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