FR 2073384 A1 19711001 FR 7041419 A 19701118 70 41419 1 2073384 La présente invention concerne un procédé de préparation d'éthers 3-énoliques de 3-céto-A^-6-aminométhyl-stéroïdes disubs-titués sur l'atome d'azote d'aminé, de la série de l'androstane, du 19-norandrostane, du prégnane, du 19-norprégnane et du spiros-5 tane, dont les cycles A et B du noyau stéroïde ont la structure : R 0' CHaN^ I I 10 (dans laquelle R est choisi parmi des groupes alkyle en à C^» hydroxyalkyle en à C^, cycloalkyle en à Cg, aryle en Cg à aralkyle dont le fragment aryle est en Cg à et le ou les groupes alkyle substitués contiennent 1 à 12 atomes de carbone, aralkyle dont le fragment alkyle est en à C^, 15 et dont le ou les groupes aryle substitués contiennent 6 à 14 2 3 atomes de carbone, et R et R sont choisis indépendamment parmi des groupes méthyle, alkyle tertiaire, aryle et alkaryle comme défini ci-dessus), procédé qui consiste à mélanger un composé correspondant de formule : 20 h2c O x © m V 2 % (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus, © et X est la base conjuguée d'un acide fort) avec un composé 25 stéroïde correspondant, dont les cycles A et B du noyau stéroïde ont la structure : 70 41419 2 2073384 dans laquelle R* a la définition donnée ci-dessus. la série de l'androstane est définie dans le présent mémoire comme formée des composés contenant le squelette carboné suivant : dans lequel chacune des liaisons carbone-à-carbone peut être une liaison simple ou double, et auquel peuvent être attachés 10 des atomes de carbone et/ou d'autres atomes comme substituants. la série du 19-norandrostane est définie dans le présent mémoire comme comportant des composés qui diffèrent de ceux de la série de l'androstane, en ce que les premiers ne portent pas le groupe méthylique en C^ attaché à l'atome de carbone 15 qui caractérise les derniers. la série du prégnane est définie dans le présent mémoire comme comprenant les composés ayant le squelette carboné : ç ai Ç ao 20 Il 13 II 14 1S 25 io s 3 S 7 30 dans lequel les liaisons carbone-à-carbone peuvent être des liaisons simples ou doubles, et auquel peuvent être attachés des atomes de carbone et/ou d'autres atomes comme substituants. la série du 19-norprégnane est définie dans le présent 70 41419 î 2073384 mémoire comme comprenant des composés qui diffèrent de ceux de la série du prégnane, en ce que les premiers ne portent pas le groupe méthyle en attaché à l'atome de carbone qui caractérise les derniers. 5 La série du spirostane est définie dans le présent mémoire comme comprenant les composés qui présentent le squelette carboné : Des exemples de groupes alkyle en à comprennent 20 les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, .pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle et leurs formes isomères. Des exemples de groupes hydroxyalkyle en à comprennent les groupes hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, hy-droxypropyle, hydroxybutyle, hydroxypentyle, hydroxyhexyle, 25 hydroxyheptyle, hydroxyoctyle, hydroxynonyle, hydroxydécyle, hydroxyundécyle et hydroxydodécyle et leurs formes isomères. Des exemples de groupes cycloalkyle comprennent les groupes cyclopropyle, cyclobut'yle, cyelopentyle, cyclohexyle, cyclohepty-le, cyclooctyle, 2-méthylcyclobutyle, 2,3-diéthylcyclobutyle, 30 4-propylcyclobutyle, 3-cyclopentylpropyle, etc. Des exemples de groupes aryle comprennent les groupes phényle, diphényle, naph-thyle, anthryle, etc. Des exemples de groupes alkaryle comprennent les groupes tolyle, xylyle, 2,4,6-triéthylphényle, 3-butylxylyle, 5-hexyltolyle, 2-propyl-3-octylnaphtyle, 2-pentyl-4-décylnaph-35 tyle, 3-décyl-5-anthryle, etc., et leurs foimes isomères. Des exemples de groupes alkyle tertiaire comprennent les groupes tertio-butyle, tertio-amyle, etc. Des exemples de groupes aralkyle 70 41419 4 2073384 comprennent les groupes benzyle, phénéthyle, a-phénylpropyle, a-naphtylbutyle, P-anthrylpropyle, etc., et leurs formes isomères. Des exemples de bases conjuguées comprennent les bases conjuguées de tout acide suffisamment fort, par exemple : 5 @0 © Q ©0 © j) 0 © 0-C-CFa, 0-C-C Cl a, 0-C»CBrs, Q-C-CHa* POs * OSOgH, © 0S0aH, etc. la base conjuguée est d'autant plus faible que l'acide est 10 plus fort, et vice versa. On utilisera dans ce qui suit l'abréviation "N-disubst." pour indiquer que l'atome d'azote du groupe amino porte deux substituants. Le procédé de 6-(N*-disubst.-amino)-méthylation selon la 15 présente invention s'applique d'une façon générale aux dérivés énoliques des 3-céto-A^-stéroïdes. On peut l'appliquer avec succès aux composés de la série de l'androstane, du 19-norandrostane, du 9P,1Oa-androstane, du prégnane, du 19-norprégnane, du 9P,10a-prégnane, du spirostane, du cholestane, de l'ergostane et du stig-20 mastane. Les composés de départ énumérés ci-dessus peuvent porter les substituants suivants : des groupes hydroxyle et des dérivés fonctionnels de ces groupes dans des positions du noyau stéroïde telles que les positions 1, 11, 12, 14, 15, 16 (y compris 16-hydroxyméthyle), 25 17, 18, 20 et 21 (y compris les produits de condensation des 16a, 17^-glycols et des composants carbonyliques) ; des groupes carbonyle portés par exemple en C15' C16' C17» C18 et C20 ' des groupes carbalcoxy portés en C^g et ou dans 30 la chaîne latérale ; des groupes alkyle occupant des positions autres que. et Cg, notamment dans les positions Cg, ■ g, et °21 * des groupes vinyle, allyle, alcynyle et halogénalcynyle dans la position C : t7 70 41419 5 2073384 des groupes méthylène et éthylidène dans les positions °ir °16' C17 et G16—C des résidus de lactone,d'éther et de spirocétal tels que -O.CO.GH2- attachés à l'atome de carbone des groupes éther 5 en position C^g et formant des groupes de pontage entre C^g et C2q; des fragments spirocétal tels qu'il en existe dans la diosgénone et le spirostane ; des substituants chloro, broao ou fluoro dans les cycles C ou D ou dans la chaîne latérale ; 10 des liaisons insaturées en position C^g et C17(20); des groupes cétol en position G16-G17' G17~G 20 et.Q20-C21 des époxydes en position C^g-C^ ; 15 des chaînes latérales corticoïdes qui peuvent être acy- lées, diacylées, condensées avec des composants carbonyliques tels que le formaldéhyde ou l'acétone (par exemple le 2,2-diméthoxy-propane) ou avec des composants ester tels que 1'orthoformiate d'éthyle, l'acétylacétate d'éthyle ou d'autres dérivés fonetion-20 nels de ces composants, comme cela est connu des spécialistes en matière de composés stéroïdes. Le procédé de la présente invention peut être appliqué à la 6-(N-disubst .-amino )-méthylatiojtyi'éthers 3-énoliques (et de leurs dérivés acyliques) provenant de 3-céto-4-ènes (I) du type 25 de ceux qui sont énumérés ci-après : testostérone, 2-méthyltestcstérone, 17a-méthyltestostérone, 9(11)-déhyarc-17a-méthyltestostérone, 30 1?a-propynyltestostérone, 17a-acyloxyprogestérone, 9(11 )-déhydro--17a-acyloxyprogestérone, 1b-méthyl-17a-acyloxyprogestérone, 9(11)-déhydro-16-méthyl-17a-acyloxyprogestérone, 35 1S-méthylène-17a-acyloxyprogestérone f 9(11)-déhydro-16-méthylène-17a-acyloxyprogestérone, 17a-acyloxy-l6-éthylidèneprogestérone, 41419 6 2073384 16a,17a-diméthylméthylènedioxyprogestérone, 9(11)-déhydro-16a,17a-diméthylméthylènedioxyprogestérone, cortisone, 16-méthylcortisone, 2î-méthylcortisone, 16-méthylènecortisone, 16a-hydroxycortisone et son (16a,T7a)-acétonide, hydrocortisone, 16-méthylhydrocortisone, 21-méthylhydrocortisone, 16-méthylènehydrocortisone, 16a-hydroxyhydrocortisone et son (16a,17a)-acétonide, 17a,21-dihydroxyprégna-4,9(11)-diène-3,20-dione, 16-méthyl-17a,21-dihydroxyprégna-4,9(11)-diène-3,20-dione 21-méthyl-17a,21-dihydroxyprégna-4,9(11)-diène-3,20-àione 16-méthylène-17a,21-dihydroxyprégna-4,9(11)-diène-3,20-dione , 16a-hydroxy-17a,21-dihydroxyprégna-4,9(11)-diène-3,20-dione, et son (16,17)-acétonide, 21-fluoro-17a-hydroxyprégna-4,9(11)-diène-3,20-dione et son (16,17)-acétonide, 21-fluoro-17a-hydroxyprégn-4-ène-3,1î,20-trione et son (16,17)-acétonide, 21-fluoro-11,17a-dihydroxyprégn-4-ène-3,20-dione et son (16,17)-acétonide, 21-hydroxyprégna-4,17-diène-3-one, 1l-oxo-21-hydroxyprégna-4,17-diène-3-one, 11,21-dihydroxyprégnâ-4,17-diène-3-one, 9(11)-déhydro-21-hydroxyprégna-4,17-diène-3-one, acide 3-oxoprégna-4,17-diénoïque (esters), acide 3,11-dioxoprégna-4,17-dién-21-oïque (esters), acide 11-hydroxy-3-oxoprégna-4,17-diénoïque (esters), acide 9(11)-déhydro-3-oxoprégna-4,17-diénoïque (esters), 21-fluoro-17a-acyloxyprogestérone, progestérone, 16-méthylprogestérone, 11-oxoprogestérone, 9(11)-déhydroprogestérone, 70 41419 7 2073384 21-méthylprogestérone, 17a-hydroxyprogestérone, 11a- et 11 (3-hydroxyprogestérones, acide 3,11-dioxoprégna-1,4,17-trién-21-oïque (esters), 5 3,17-dioxoandrost-4-ène, 3-oxo-11 p^21-dihydroxyprégna-4,17 (20)-diène, 3-oxo-l1p,21-dihydroxyprégna-1,4,17(20)-triène, diosgénone, 17a-cyano-17P-hydroxyandrost-4-én-3-one, 10 16-méthyl-16,17-déhydroprogestérone, 16-cyano-progestérone, 16-carbalcoxyprogestérone, 16-hydroxyméthylprogestérone, acide 3-(3-oxo-17P-hydroxyandrost-4-én-17a-yl)propionique, 15 21-fluoroprogestérone, testololacétone, et 16-fluoro-corticoïdes. Dérivés 9®-fluoro des 11 (3-liydroxy et 11-cétostéroïdes énumérés ci-dessus. 20 II est bien connu dans le domaine des stéroïdes que l'in troduction d'un groupe 6-méthyle dans une molécule de stéroïde a souvent conféré une activité biologique importante au composé ainsi méthylé. Par conséquent, les 6-(ïtf-disubst.-amino)-méthyl-stéroïdes (III) préparés au moyen du procédé de l'invention peuvent 25 être utilisés avantageusement comme précurseurs des 6-méthyl- stéroïdes, conformément au^rocédégèuivants décrits dans "Tetraiiedron" 21, 569 : (1) alkylation du groupe aminé tertiaire avec un agent d'alkylation tel que l'iodure de méthyle ou le sulfate de diméthyle, 30 suivie d'une élimination avec formation du dérivé 6-métliylénique qui peut être hydrogéné avec un catalyseur au palladium fixé sur du carbone pour donner le 6-méthyl-stéroïde correspondant; (2) préparation du N-oxyde à partir de 1'aminé tertiaire correspondante (par réaction avec l'eau oxygénée), suivie d'une 35 élimination et d'une hydrogénation comme en (1) ci-dessus.; (3) hydrogénolyse du groupe amino avec du nickel de Raney ou du palladium fixé sur du charbon dans le cyclohexane pour produire 70 41419 8 2073384 directement le compose 6-méthylé. L'un quelconque des réactifs répondant à la formule (II) peut être préparé conformément au procédé décrit dans la revue "J. Amer. Chem. Soc." 20, 5623 pour la production d'esters de 5 formaldimmonium disubstitués sur l'azote. Les corps réactionnels (II) peuvent être formés à partir des N-oxydes correspondants des aminés tertiaires appropriées.par mélange avec un anhydride d'acide organique (par exemple l'anhydride trifluoracétique, l'anhydride trichloracétique, l'anhydride acétique, etc.) ou un anhydride 10 d'acide minéral (par exemple l'anhydride sulfureux, l'anhydride 'sulfurique, le pentoxyde de phosphore, etc.). En suivant le mode opératoire décrit dans la publication mentionnée ci-dessus, mais en remplaçant l'oxyde de triméthylamine et 1'anhydride trifluora-cétique par d'autres ÎT-oxydes et d'autres anhydrides d'acides tels 15 que les suivants : (1) oxyde de triméthylamine et anhydride trichloracétique, (2) oxyde de triméthylamine et anhydride, sulfurique, (3) oxyde de méthyldiphénylamine et anhydride tribroma- cétique, 20 (4) oxyde de diméthylphénylamine et anhydride sulfureux, (5) oxyde de méthyl-di-tertio-butylamine et anhydride trifluoracétique, etc., on obtient respectivement les composés suivants : (1) trichloracétate de U,H-diméthyl-formaldimmonium (II), 25 (2) sulfatçfre H,H-dimétbyl-formaldimmonium (II), (3) tribromacétate de N,N-diphényl-formaldimmonium (II), (4) sulfite de IT-méthyl-N-phényl-formaldimmonium (II), (5) trifluoracétate de N,N-di-tertiobutyl-formaldimmonium (II), etc. 30 Divers corps réactionnels de formule (II) sont efficaces pour introduire un groupe 6-méthyle dans le noyau stéroïde. Par exemple, ceux qui répondent à la formule : ©.Ra HaC - e V 70 41419 9 2073384 2 3 (dans laquelle R et R sont choisis indépendamment entre des groupes méthyle, alkyle tertiaire, aryle et alkaryle, et © X est la base conjuguée de tout acide suffisamment fort, par exemple : ©Il ©Il ©H ©H Q 0 O-C-CFa, 0-C-C Cl s, 0-C-CBr3, 0-C-CH3, P03 , 0S03H, © 0S02H, etc.), peuvent être utilisés de façon pratique et efficace, lorsque R et 3 2 R représentent tous deux des groupes aryle, ou lorsque R est un •2 groupe aryle et R est un groupe méthyle, le produit (III) est particulièrement avantageux, parce que son traitement avec un acide dilué donne directement le 6-méthylène-stéroïde. 15 le procédé général décrit ci-dessus permet d'introduire des fonctions autres que des groupes méthyle. Par exemple, lorsqu'on utilise le corps réactionnel : y ©/R* HC = NC © \ ip 20 X R O 'Z. (dans lequel R et R ont les définitions données ci-dessus), lors-. que Y est un groupe carboxyle, le groupe C^COOH est formé en Cg, lorsque Y est un groupe carbalcoxy GE^COO, un groupe alkyle est formé, lorsque Y est un groupe méthyle, le substituant produit en 25 Cg est un groupe éthyle, lorsque Y est un groupe phényle, le substituant en position 6 du produit est un groupe benzyle, etc. Il existe de nombreux procédés de préparation des corps réactionnels de formule II', par exemple les suivants : | | j- 1. Oxydation par un ion métallique (par exemple !Pe ) de Y 8 i s* 30 H00C-C-N A V HOOC-C&ëP lvy\3 11 ' 70 41419 10 2073384 (conformément à "J. 1m. Cîiem. Soc." 22 2620). ,| | |, 2. Oxydation par un ion métallique (par exemple Fe ) de : 5 Dans la mise en oeuvre du procédé de la présente invention (II + I —* III), un composé de formule II, de préférence dans un solvant tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le dichloréthylènes ou un mélange de ces solvants, est lentement ajou-10 té (de préférence sous agitation) à un composé de formule I dans un solvant approprié tel que l'un des solvants précédents. Le composé de formule. II doit être ajouté lentement, ce qui nécessite une durée d'environ 1 à 2 heures. Les rapports molaires des composés de formule II et de formule I peuvent varier, des rapports molaires 15 d'environ 1 :1 à environ 2:1 étant satisfaisants, et on utilise habituellement et de préférence un rapport de 1,5:1. Des températures comprises entre environ -30°C et environ +20°C conviennent pour la conduite de la réaction entre le corps réactionnel (E3) et le stéroïde (I.) de départ. On a constaté que la réaction 20 II + I —^ III. est complète après l'addition de la totalité du corps réactionnel (II) au stéroïde de départ (I) ; un repos prolongé après.l'addition ne nuit pas au rendement du produit (III). Lorsque la réaction entre (I) et (II) est terminée, le produit 6-(N-disubst. -amino)-méthylique ainsi formé (III) est facile à 25 isoler en un fort rendement du mélange réactionnel par des moyens classiques ; par exemple, on verse le mélange réactionnel dans une solution de carbonate de sodium ou un tampon neutre, on l'extrait avec un solvant (tel que le chlorure de méthylène) on sèche l'extrait et on chasse le solvant par évaporation à sec pour obtenir le 30 produit solide (III). Le produit 6-substitué ainsi obtenu (III) peut être utilisé sans autre purification dans la préparation des 6-méthyl-stéroïdes, par exemple au moyen de l'un des divers pro-. cédés connus décrits ci-dessus. On a constaté que dans la mise en oeuvre du procédé de 35 l'invention, le rendement en produit 6-(N-disubst. -amino )-méthylique 70 41419 n 2073384 (III) est très favorisé par l'addition d'un acide dont l'anion est © le même que le radical X d'un composé correspondant de formule II à la matière première (I), avant son mélange avec un composé correspondant de formule II. Par exemple, l'addition de 100 mg d'acide ** trifluoracétique à 1 g de 17-acétate de 17a-hydroxy-3-méthoxy-3,5-prégnadiène-20-one (I) dans un solvant avant l'addition à ce composé de 0,9 g de trifluoracétate de N,ÎJ-diméthylformaldimmonium (II) dans un solvant, donne un meilleur rendement (90 $ de la théorie) en 17-acétate de 6-diméthylaminométhyl-17a-hydroxy-3-10 méthoxy-3,5-prégnadiène-20-one (III). Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention (II + I —* III), un corps réactionnel de formule II ne doit pas nécessairement réagir avec un composé de formule I pour donner un composé correspondant de formule III. Âu contraire, un pré-15 curseur de II, à savoir son N-oxyde (II') correspondant, peut être mélangé avec (1) un éther 3-énolique stéroi'de (I) utilisé comme composé de départ, (2) un acide fort (tel que l'acide trifluoracé-tique, trichloracétique, tribromacétique, acétique, métaphospho-rique, sulfureux ou sulfurique, etc.) et (3) l'anhydride de cet 20 acide fort, pour donner un éther 3-énolique correspondant d'un 3-céto-A^-6-(N-disubst.-amino)-méthyl-stéroïde/(III). Evidemment, l'ester de formaldimmonium (II) disubstitué sur l'azote est formé in situ. On peut faire varier les rapports molaires des composés de formules II' et I, des rapports molaires d'environ 1:1 à 25 environ 2:1 étant satisfaisants, et on utilisqiiabituellement et de préférence un rapport de 1,5:1. On utilise une quantité d'environ 0,01 à environ 0,1 mole d'acide fort pour chaque mole de stéroïde (I) de départ, et environ 1 à 2 moles de l'anhydride d'acide par mole de matière première (I). Les solvants qu'il 30 convient d'utiliser pour les composés de formules II' et I comprennent le chloroforme, le chlorure de méthylène, le dichloré- thylène ou leur mélange ; le chlorure de méthylène est le solvant .tant préféré/pour l'acide que pour son anhydride. Les autres conditions réactionnelles (par exemple la température, la durée, etc.) 35 sont les mêmes que pour le procédé II + I —> III déjà décrit. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. 70 41419 12 2073384 Exemple 1 6-d imé thylaminométhyl-1fa-acétoxy-3-mé thoxy- 3.5-prégnadiène-20-one (III) On ajoute goutte à goutte en 60 minutes environ, à 1 g 5 de 17a-acétoxy-3-méthoxy-3,5-P*,égnadiène-20-one (I) (composé connu), dans 25 ml de chloroforme à -5°C, 0,9 g de trifluoracétate de $T,N-diméthylf ormaldimmonium (II) (préparé comme décrit dans "J. Am. Chem. Soc." 22, 5623) dans 10 ml de chloroforme. On ajoute encore 5 ml de chloroforme plus'5 ml de chlorure de méthylène pour 10 dissoudre totalement le sel (II). Le mélange réactionnel est maintenu entre environ 0 et -5°C pendant environ 5 heures puis laissé au congélateur pendant environ 15 heures. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans une solution de carbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, l'extrait est séché et évaporé pour donner 15 un fort rendement en 6-diméthylaminométhyl-17«-acétoxy-3-méthoxy-3,5-prégnadiène-20-one (III). Son spectre de résonance magnétique nucléaire (CD Cl^) montre les caractéristiques suivantes : 40(3H), 59(3H), 121(3H), 124(3H), 132(6H), 175(2H), 218(3H), 339 (1H) CPS ; X = 251 W (6 = 20 000) ; v 20 1715 (épaulement), 1648, 1620 cm~^. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en ajoutant' 100 mg d'acide trifluoracétique à la solution chloro-formique de 17a-acétoxy-3-méthoxy-3,5-prégnadiène-20-one (I), on obtient un meilleur rendemént (90 % de la théorie) en 17-acétate 25 de 6-diméthylaminométhyl-17a-hydroxy-3-méthoxy-3,5-prégnadiène-20-one (III). En suivant le mode opératoire précédent, mais en utilisant d'autres composés de formule II tels que les suivants : (1) tribromacétate de N,N-di-tertio-bntyl-formaldimmonium. (II), (2) sulfate de U-phényl-N-naphtyl-formaldimmonium (II), (3) sulfite de U,ïï-diphényl-formaldimmonium (II), (4) trifluoracétate de N,N-dinaphtyl-formaldimmonium (II), (5) trifluoracétate de N-méthyl-N-phényl-formaldimmonium (II), 35 (6) tribromacétate de N-méthyl-N-2,4,6-triéthylphényl- formaldimmonium (II), 30 70 41419 13 2073384 (7) trichloracétate de N-t-amyl-N-xylyl-formaldimmonium (II) (8) sulfate de N-nitrophényl-N-tolyl-formaldimmonium (II), (9) sulfite de N-anthryi-N-(2-propyl-4-décyl)naphtyl-f ormaldimmonium (II), 5 (10) trifluoroacétate de S-phényl-ÎT-t-butyl-formaldimmo nium (II), etc., on obtient respectivement les composés suivants : (1) 6-di-tertio-butylaminométhyl-1 la- cétoxy-3-méthoxy-3,5-prégnadiène-20-one (III), 10 (2) 6-(N-phényl~N-naphtylaminométhyl)-17œ-acétoxy-3,5- prégnadi ène-2 O-one (III), (3 ) 6-diphénylaminométh.yl-17a-acétoxy-3-Hiéth.oxy-3,5-prégnadiène-20-one (III), ( 4 ) 6-dinaphtylaminoniéthyl-17a-acétoxy-3-méthoxy-3,5-15 prégnadiène-20-one (III), (5) 6-(N-méthyl-N-phénylaminométhyl)-17a-acétoxy-3-métho~ xy-3,5-prégnadiène-20-one (III), ( 6 ) 6- [N-méthyl-N- (2,4,6-triéthylphényl )aminométhyl ]-17«-acétoxy-3-méthoxy-3,5-prégnadiène-20-one (III), 20 il) 6-(N-tertio-amyl-N-xylylaminométhyl)-17a-acétoxy- 3-métîioxy-3,5-prégnadiène-20-one (III), (8) 6-(N-nitrophényl-N-tolylaminométhyl)-17«-acétoxy-3-méthoxy-3,5-prégnadiène-20-one (III), (9) 6-[N-anthryi-N-(2-propyl-4-décylnaphtyl)aminométhyl]-25 17a-acétoxy-3-méthoxy-3,5-prégnadiène-20-one (III), (10) 6-(N-phényl-N-tertio-butylaminométhyl)-17«-acétoxy-3-méthoxy-3,5-prégnadiène-20-one (III), etc.. Exemple 2 6-diméthylaminométhyl-17^,20:20,21-bisméthylène-30 dioxv-5-éthoxy-3.5-prégnadiène-11-one (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 et les paragraphes suivants, mais en remplaçant par la 17a,20:20,21-bismé-thylènedioxy-3-éthoxy-3,5-prégnadiène-11-one (I) et par le tribromacétate de N,N-diméthyl-formaldimmonium (II) les matières pre-35 mères (I)et les composés de formaldimmonium (II) utilisés dans cet exemple, on obtient la 6-diméthylaminométhyl-17«,20:20,21-bis-méthylènedioxy-3-éthoxy-3 > 5-prégnadiène-l1-one (III). Exemple 3 6-diméthylamino-1,3-diméthoxy-î1P,17 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en uti 70 klkl9 14 2073384 lisant la 1,3-diméthoxy-11P,17a,21-trihydroxy-3,5-prégnatriène-20-one (I) et le trifluoracétate de N,N-diméthyl-formaldimmonium (II), on obtient la 6-diméthylamino-1,3-diméthoxy-11 Ps 17a,21-trihydroxy-1 s3,5-prégnatriène-20-one (III). 5 Exemple 4 6- ( N-mé thyl-N-phénylaminomé thyl ) -3- ( P-hydroxy-éthoxy)-17a-acétoxy-16-méthylène-3,5-prégnadiène- 20-one (III) - En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en 10 utilisant la 3-(P-hydroxyéthoxy)-17a-acéto:xy-16-méthylèûe-3,5- prégnadiène-20~one (I) et le trichloracétate de If-méthyl-IJ-phényl-formaldimmonium (II), on obtient la 6-(N-méthyl-N-phénylamino-méthyl )-3- ( P-hydroxyéthoxy )-17a-acétoxy-16-méthylène-3,5-prégnadiène-20-one (III). 15 En suivant le mode opératoire de l'exemple 4, mais en ajoutant 100 mg d'acide acétique à la 3-((3-hydroxyéthoxy)-17a-aeétoxy-16-méthylène-3,5-prégnadiène-20-one (I), on obtient un meilleur rendement en 6-(E-méthyl-îî-phénylaminométhyl)-3-(P-hy-âroxyéthoxy)-17a-acétoxy-16-méthylène-3,5-prégnadiène-20-one (III). 20 Exemple 5 6-di-tertio-butylaminométhyl-3-benzyloxy-16a,17a-isopropyIidènedioxy-3.5-prégnadiène-20-one (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant la 3-benzyloxy-16a,17a-isopropylidèneoxy-3,5-prégnadiène-25 20-one (l) et le sulfite de I^ÎT-di-tertip-butyl-formaldimmonium (II), on obtient la 6-di-tertio-butylaminométhyl-3-benzyloxy-16a, 17a-isopropylidènedioxy-3,5-prégnadiène-20-one (III). Exemple 6 17-propionate de 6-[îï-méthyl-N-(3,4,5-tripropylphényl)-30 aminométhyl]-3-(3'-phénylpropyloxy)-17a-méthyl-17P- hydroxy-3.5-androstadiène (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 17-propionate de 3-(35-phénylpropyloxy)-17a-méthyl-17P-hydroxy-3,5-androstadiène (I) et le sulfate de N-méthyl-N-35 3,4,5-tripropylphényl-formaldimmonium (II), on obtient le 17-propionate de 6-[N-méthyl-H-(3,4,5-tripropylphényl)-aminométhyl]-3-(3-— 70 41419 15 2073384 phénylpropyloxy)-17a-méthyl-17P-hydroxy-3,5-androstadiène (III). Exemple 7 6-(N-anthryl-N-phénylaminoinéthyl)-3-cyclopropyloxy- 173-hydroxv-3.5-androstadiène (III) 5 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 3-cyclopropyloxy-17P-hydroxy-3,5-androstadiène (I) et le métaphosphate de N-anthryl-N-phényl-formaldimmonium (II), on obtient le 6- (N-anthryl-Iî-phénylaminométliyl )-3-cyclopropyloxy-17P-hydroxy-3,5-androstadiène (III). 10 Exemple 8 17-acétate de 6-(ïï-nitrophényl-W-xylylaminométiiyl)-3-(P-hydroxyhe pt oxy)-17 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en 15 utilisant le 17-acétate de 3-(P-hydroxyheptoxy)-17«,21-dihydroxy-3,5-prégnadiène-11,20-dione (I) et le trichloracétate de N-nitro-phényl-N-xylyl-formaldimmonium (II), on obtient le 17-acétate de 6-(N-nitrophényl-U-xylylaminométhyl)-3-(P-hydroxyheptoxy)-1la,21-dihydroxy-3,5-prégnadiène-11,20-dione (III). 20 Exemple 9 21-éthyl-oate de 6-diméthylaminométhyl-3-butoxy-3,5,17(20)- prégnatriène (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 21-éthyl-oate de 3-butoxy-3,5,17(20)-prégnatriène (I) 25' et le trifluoracétate de N,N-diméthyl-formaldimmonium (II), on obtient le 21-éthyl-oate de 6-[N,I!-diméthylaminométhyl]-3-butoxy-3,5,17(20)-prégnatriène (III). En suivant le mode opératoire de l'exemple 9, mais en ajoutant 100 mg d'acide trifluoracétique au 21-éthyl-oate de 3-30 butoxy-3,5,17(20)-prégnatriène (I), on'obtient un meilleur rendement en 21-éthyl-oat§Ôe 6-diméthylaminométhyl-3-butoxy-3,5,17(20)-prégnatriène (III). Exemple 10 17-acétate de 6-(H-phényl-H-anthrylaminométhyl)-19-nor-35 3-éthoxv-17B-hvdroxv-3.5-androstadiène (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2t mais en utilisant le 17-acétate de 19-nor-3-éthoxy-17P-hydroxy-3,5-androsta- 70 41419 16 2073384 diène (I) et le sulfate de N-phényl-ïï-anthryl-formaldimmonium (II), on obtient le 17-acétate de 6-[N-phényl-N-anthryl-aminométhyl]-19-nor-3-éthoxy-17P-hydroxy-3 » 5-androstadiène ( III ). Exemple 11 5 6-di-tertio-butylaminométhyl-19-nor-3-cyclopentyloxy- 17B-hydroxy-17a-éthynyl-3.5-androstadiène (III ) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 19-nor-3-cyclopentyloxy-17P-hydroxy-17a-éthynyl-3,5-androstadiène (I) et l'acétate de ET,ÎT-di-tertio-butyl-formaldimmonium 10 (II), on obtient le 6-di-tertio-butylaminométhyl-19-nor-3-cyclo-pentyloxy-170-hydroxy-17«-éthynyl-3,5-androstadiène (III). Exemple 12 17-propionate de 6- (N-nitr ophényl-IT-xylylaminomé thyl )-3-éthoxy-17P-hydroxy-17«- ( 1 -propynyl)-3,5-androstadiène 15 (III) " En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, maigèn utilisant le 17-propionate de 3-éthoxy-17f3-hydroxy-17a-(1-propynyl)-3,5-androstadiène (I) et le trifluoracétate de N-nitrophényl-H-xylyl-formaldimmonium (II), on obtient le 17-propionate de 20 6-(F-nitrophényl-N-xylylaminométhyl)-3-éthoxy-17P-hydroxy-17«- (1-propynyl)-3,5-androstadiène (III). Exemple 13 6-(K-méthyl-N-naphtylaminomé thyl)-19-nor-3-hexyloxy-3,5-prégnadiène-20-one (III) 25 En suivant le mode opératoire de' l'exemple 2, mais en utilisant la 19-nor-3-hexyloxy-3,5-prégnadiène-20-one (I) et le sulfite de ÎT-méthyl-N-naphtyl-f ormaldimmonium (II), on obtient la 6-(ÏT-méthyl-N-naphtylaminométhyl)-19-nor-3-hexyloxy-3,5-pré-gnadiène-20-one (III). 30 Exemple 14 17-acétate de 6-[N-tertio-amyl-N-(2,4,6-triméthylphényl )-aminométhyl]-3-benzyloxy-17P-hydroxy-17a-éthyl-3,5-androstadiène ( III ) ____________________ 35 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 17-acétate de 3-benzyloxy-17P-hydroxy-17a-éthyl-3,5-androstadiène (I) et le tribromacétate de N-tertio-amyl-Iï-2,4,6- 70 41419 17 2073384 triméthylphényl-formaldimmonium (II), on obtient le 17-acétate de 6-[îT-tertio-amyl-N-(2,4,6-triméthylphényl)-aminométhyl] -3-benzyloxy-17P-hydroxy-17a-éthy1-3,5-androstadiène (III). Exemple 1 5 5 6-dinaphtylaminométhyl-3-éthoxy-3,5-androstadiène-17- one (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant la 3-éthoxy-3,5-androstadiène-17-one (l) et le sulfate de N,N-dinaphtyl-formaldimmonium (II), on obtient la 6-dinaphtyl-10 aminométhyl-3-éthoxy-3,5-androstadiène-17-one (III). Exemple 16 21-acétate de 6-[ïï-méthyl-ïï-(2,7-diméthylnaphtyl)-amino-métliyl]-3-cyclohexyloxy-11 (3, 17a,21 -trihydroxy-3,5- prégnadiène-20-one (III) 15 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 21-acétate de 3-cyclohexyloxy-1117a,21-trihydroxy-3,5-prégnadiène-20-one (I) et l'acétate de ïï-méthyl-IT-2,7-dimé thyl-naphtyl-formaldimmonium (II), on obtient le 21-acétate de 6-[N-méthyl-N- ( 2,7-dimé thylnaphtyl ) -aminomé thyl ] -3-cy clohexyloxy-20 11p,17a,21-trihydroxy-3,5-prégnadiène-20-one (III). Exemple 17 6- [ïT-phényl-N- ( 1 -méthyl-7-isopropylnaphtyl )-aminométhyl]-3-méthoxy-110,17a-dihydroxy-21-méthyl-3,5-prégnadiène- 20-one (III) , ______ 25 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant la 3-méthoxy-11(3,17«-dihydroxy-21 -méthyl-3,5-prégnadiène-20-one (I) et le trifluoracétate de N-phényl-N-(1-méthyl-7-iso-propyl)-naphtyl-formaldimmonium (II), on obtient la 6-[U-phényl-N-(1-méthyl-7-isopropylnaphtyl)-aminométhyl]-3-méthoxy-11p,17a-30 dihydroxy-21 -méthyl-3,5-p:régnaâiène~20-one (III). Exemple 18 6-(N~tertio-butyl-N-tolylaminométhyl)-3-butoxy-16a,17a-époxy-3.5-prégnadiène-20-one (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en uti-35 lisant la 3-butoxy-16a,17a-époxy-3,5-prégnadiène-20-one (I) et le sulfate de N-tertio-butyl-N-tolyl-formaldimmonium (II), on obtient la 6-(N-tertio-butyl-N-tolylaminométhyl)-3-butoxy-16a,17a- 70 41419 2073384 18 époxy-3,5-prégnadiène-20-one (III). Exemple 19 17-acétate de 6-(N-nitrophényl-N-xylylaminométhyl)-3-éthoxy-21 -fluoro-17a-hydroxy-3,5-prégnadiène-20-oae (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 17-acétate de 3-éthoxy-2"1 -fluoro-17a-hydroxy-3,5-prégnadiëne-20-one (I) et le trichloracétate de N-nitrophényl-N-xylyl~formaldimmonium (II), on obtient le 17-acétate de 6-(N-10 nitrophényl~I-xylylaminométhyl)-3-éthoxy-21-fluoro-17 a-hydroxy-3,5-prégnaaiène-2û-one (III). Exemple 20 21-acétate de 6-diméthylaminométhyl-3-butoxy-11P,21- dihydroxy-3.5-prégnadiène-20-one (III ) 15 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 21-acétate de 3-butoxy-11P,21-dihydroxy-3,5-prégna-diène-20-one (I) et le trifluoracétate de N,N-diméthyl-formaldimmonium (II), on obtient le 21-acétate de 6-diméthylaminométhyl-3-butoxy-11P,21-dihydroxy-3,5-prégnadiène-20-dne (III). 20 Exemple 21 21-acétate de 6-diphénylaminométhyl-3-éthoxy-2a-méthyl-11 g.17a.21-trihydroxv-3,5-prégnadiène-20-one (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 21-acétate de 2a-méthyl-11p,17a,21-trihydroxy-3,5-25 prégnadiène-20-one (I) et lé tribromacétate de H,ÏT-diphényl- formaldimmonium (II), on obtient le 21-acétate de 6-diphénylami-nomé thyl-3 méxhoxy-2a-mé thyl-11p,17a,21-trihydroxy-3,5-prégnadiène-20-one (III). Exemple 22 30 6=-(H-phényl-N-anthrylaminométhyl)-3-naphtoxy-16a-méthyl- 3.5-préanadiène-20-one (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant la 3-naphtoxy-16a-méthyl-3,5-prégnadiène-20-one (I) et le trichloracétate de H-phényl-N-anthryl-formaldimmonium (II), 35 on obtient la 6-(N-rphényl-N-anthrylaminométhyl)-3-naphtoxy-16a-méthyl-3,5-prégnadiène-20-one (III). 70 41419 19 2073384 En suivant le mode opératoire de l'exemple 22, mais en ajoutant 100 mg d'acide trichloracétique à la 3-naphtoxy-16a-méthyl-3,5-prégnadiène-20-one (I), on obtient un meilleur rendement en 6—(N-phenyl-îT-anthrylaminométhyl)-3-naphtoxy-16a-méthyl-5 3,5-prégnadiène-20-one (III). Exemple 23 6-diméthylaminométhyl-3-anthryloxy-16-méthyl-3 ,5 » 16-prégnatriène-20-one (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en 10 utilisant la 3-anthryloxy-16-méthyl-3,5,l6-prégnatriène-20-one (I) et le sulfate de N,ÎT-diméthylformaldimmonium (II), on obtient la 6-diméthylaminométhyl-3~anthryloxy-16-méthyl-3,5,16-prégnatriène-20-one (III). Exemple 24 15 21-acétate de 6- (N-méthyl-ÎI-phénylaminométhyl)-3-phénoxy- 9a-fluoro-11P,17a,21-trihydroxy-3,5-prégnadiène-20- one (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 21-acétate de 3-phénoxy-9a-fluoro-11P,17a,21-trihy-20 droxy-3,5-prégnadiène-20-one (I) et le sulfite de H-méthyl-ÎT- phényl-formaldimmonium (II), on obtient le 21-acétate de 6-(îî-méthyl-N-phénylaminométhyl)-3-phénoxy-9a-fluoro-11P,17a,21-trihydroxy-3,5-prégnadiène-20-one (III). En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais en 25 ajoutant 100 mg d'acide sulfureux au 21-ac.étate de 3-phénoxy-' 9a-fluoro-11p,17a,21-trihydroxy-3,5-prégnadiène-20-one (I), on obtient un meilleur rendement en 21-acétate de 6-(N-méthyl-N-phénylaminomé thyl)-3-phénoxy-9a-fluoro-11P,17a,21-trihydroxy-3,5-prégnadiène-20-one (III). 30 Exemple 25 Ester méthylique de l'acide 6-diméthylaminométhyl-1a,3-diméthoxy-11-oxo-3,5,17(20)-çis-prégnatrién-21-oïque mn En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en 35 utilisant l'ester méthylique de l'acide la,3-diméthoxy-11-oxo-3,5,17(20)-cis-prégnatrién-21-oïque (I) et le trifluoracétate de N,N-diméthyl-formaldimmonium (II), on obtient l'ester méthylique 70 41419 20 2073384 de l'acide 6-diméthylaminométhyl-1a,3-diméthoxy-11-oxo-3,5,17(20)-cis-prégnatrién-21-oïque (III). Exemple 26 21-acétate de 6-(N-nitrophenyl-N-naphtylaminométhyl)-3-5 butoxy-17a,21-dihydroxy-3,5,9(11)-prégnatriène-20-one (m) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 21-acétate de 3-butoxy-17a,21-dihydroxy-3,5,9(11)-prégnatriène-20-one (I) et le tribromacétate de N-nitrophényl-F-10 naphtyl-formaldimmonium (II), on obtient le 21-acétate de 6-(N-hitrophényl-ÎT-naphtylaminométhyl)-3-butoxy-17a,21-dihydroxy-3,5, 9(11)-prégnatriène-20-one (III). Exemple 27 17a,21-acétonide de 6-N,N-diphénylaminométhyl-3-1 5 méthoxy-11P,17a,21-trihydroxy-3,5-prégnadi ène-20-one (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 17a,21-acétonide de 3-méthoxy-11p,17a,21-trihydroxy-3,5*-pi"égnadiène-20-one (I) et le trichloracétate de N,H-diphényl-20 formaldimmonium (II), on obtient le 17a,21-acétonide de 6-N,N-diphénylaminométhyl-3-méthoxy-11P,!7a,21-trihydroxy-3,5-prégna-diène-20-one (III), Exemple 28 6-diméthylaminométhyl-3-éthoxy-25P-spirosta-3,5-diène 25 (III) - • En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 3-éthoxy-25D-spirosta-3,5-diène (I) et le trifluoracétate de N,Ef-diméthyl-formaldimmonium (II), on obtient le 6-diméthylaminométhyl-3-éthoxy-25D-spirosta-3,5-diène (III). 30 Exemple 29 6-[(H-phényl-N-2-éthylnaphtyl)-aminométhyl]-3-phénoxy-17a,21-méthoxyméthylènedioxy-3,5-prégnadiène-11,20- dione (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en 35 utilisant la 3-phénoxy-17a,21-méthoxyméthylènedioxy-3,5-prégna-diène-11,20-dione (I) et le tribromacétate de N-phényl-ïf-2-éthyl- 70 41419 21 2073384 naphtyl-formaldimmonium (II), on obtient la 6 [ (ïT-phényl-ïT-2-éthylnaphtyl )-aminomé thyl ] -3-phénoxy-17a, 21 -mé thoxymé thylène di oxy-3,5-prégnadiène-11,20-dione (III). Exemple 30 5 17-propionate de 6-[ (N-2-éthylphényl-ÎT>-3-butylphényl)~ aminométhyl]-3-cyclopentyloxy-17P-hydroxy-17a-vinyl-3,5- androstadiène (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 17-propionate de 3-cyclopentyloxy-17P-hydroxy-17«-10 vinyl-3,5-androstadiène (I) et le trichloracétate de ïT-2-éthyl-phényl-2J-3-'butylphényl-formaldimmonium (II), on obtient le 17-propionate de 6-[(3Sr-2-éthylphényl-H-3-butylphényl)-aminométhyl]-3-cyclopentyloxy-17P-hydroxy-17&-vinyl-3,5-androstadiène (III). Exemple 31 15 20-acétate de 6- (35-phényl-iI-nitrophénylaminométhyl)- . 3-éthoxy-20g-hydroxy-3.5-prégnadiène (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 20-acétate de 3-éthoxy-20f3-hydroxy-3,5-prégnadiène (I) et le trichloracétate de H-phényl-ÎT-nitrophényl-formaldimmonium 20 (II), on obtient le 20-acétate de 6-(N-phényl-ïï-nitrophénylamino-méthyl)-3-éthoxy-20P-hydroxy-3,5-prégnadiène (III). Exemple 32 Lactone (III) de l'acide 6- (N-méthyl-ST-phenylaminométhyl )-3-(3-propylphénoxy)-3.5-Pl•'égnadién-18-oi^que (18-» 20) 25 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant la lactone (I) de l'acide 3-(3-propylphénoxy)-3,5-prégnadién-18-oïque (18 20) et le sulfate de ÎT-méthyl-ÏT-phényl-formaldimmonium (II), on obtient la lactone (III) de l'acide 6— (F-méthyl-F-phénylaminomé thyl)-3-(3-propylphénoxy)-3 » 5-prégnadién-30 18-oïque (18 •* 20). Exemple 33 6-(îT-anthryl-N-naphtylaminométhyl)-3-butoxy-16a-cyano- 3.5-prégnadiène-20-one (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en 35 utilisant la 3-butoxy-16a-cyano-3,5-prégnadiène-20-one (I) et le sulfite de N-anthryl-N-naphtyl-formaldimmonium (II), on obtient 70 41419 22 2073384 la 6- (IT-anthryl-N-naphtylaminométhyl)-3-butoxy-16a-cyano-3,5-prégnadiène-20-one (III). Exemple 34- 6-diphénylaminomé thyl-3-méthoxy-16a,17a-cyclométhylène- 5 3.5-prégnadifene-2Q-one (III ) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant la 3-méihoxy-l6a,17a-cyclométhylène-3,5-prégnadiène-20-one (I) et le trifluoracétate de N,ÏT-diphénylformaldimmonium (II), on obtient la 6-diph.énylaminomé'chyl-3-ffléthoxy-16oc, 17a-cyclométhy-10 lène-3,5~prégnadiène-20-one (III). Exemple 35 6- (lï-naphtyl-H-nitrophénylaminométhyl ) -3-butoxy-17- oxa-D-homo-3.5-androstadiène-17-one (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en 15 utilisant la 3-butoxy-17-oxa-D-homo-3,5-androstadiène-17-one (I) et le tribromacétate de U-naphtyl-¥-nitrophényl-formaldimmonium (II), on obtient la 6-(H-naphtyl-l-nitrophénylaminométhyl)-3-butoxy-17-oxa-D-homo-3,5-androstadiène-17-one (III)« Exemple 36 20 15-acétate de 6-ditolylaminométhyl-3-tolyloxy-15a-hydroxy- 3,5-prégnadiène-20-one (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 15-acétate de 3-tolyloxy-15«-hydroxy-3,5-prégna-diène-20-one (l) et le trichloracétate de N,N-ditolyl-formal-25 dimmonium (II), on obtient le 15-acétate de 6-ditolylaminométhyl-3-tolyloxy-15«-hydroxy-3,5-prégnadiène-20-one (III). Exemple 37 17-acétate de 6- (U-arithryl-N-xylylaminométhyl)-3-( P- éthoxyéthoxy)-17B-hyàroxy-3.5-androstadiène (III) 30 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 17-acétate de 3-(P-éthoxyéthoxy)-17P-hydroxy-3,5-androstadiène (I) et le tribromacétate de N-anthryl-N-xylyl-formaldimmonium (II), on obtient le 17-acetate de 6-(îf-anthryl-3ff-xylylaminométhyl)-3- ( P-éthoxyéthoxy )-17p-hydroxy-3,5-androsta-35 diène (III). 70 41419 23 2073384 Exemple 38 6-(N-tertio-butyl-N-naphtylaminométhyl)-3-propoxy-9P, 1Oa-prégna-3.5-diène-20-one (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en 5 utilisant la 3-propoxy-9P,1Oa-prégna-3,5-diène-20-one (I) et le sulfate de N-tertio-butyl-ÎT-naphtyl-formaldimmonium (II), on obtient la 6-(N-tertio-butyl-N-naphtylaminométhyl)-3-propoxy-9|3, 1 Oa-prégna-3,5-diène-20-one (III). Exemple 39 10 17,21-diacétate d^-diméthylaminométhyl-3-méthoxy-1 la, 21-dihydroxy-3.5-prégnadiène-11«20-dione (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 17,21-diacétate de 3-méthoxy-17a,21-dihydroxy-3,5-prégnadiène-11,20-dione (I) et le trifluoracétate de IT,ïr-diméthyl-15 formaldimmonium (II), on obtient le 17,21-diacétate de 6-diméthylaminomé thyl-3-méthoxy-1 7a,21-dihydroxy-3,5-prégnadiène-11,20-dione (III). Exemple 40 17-acétate de 6-diméthylaminométhyl-17a-hydroxy-3-méthoxy- 20 3.5-prégnadiène-20-one (III ) On ajoute lentement à une solution de 10 g d'oxyde de triméthylamine (II'), 40 g de 17-acétate de 17a-hydroxy-3-méthoxy-3,5-prégnadiène-20-one (I) et 5 g d'acide trifluoracétique dans 500 ml de chlorure de méthylène, 50 g d'anhydride trifluoracétique 25 dans 1 litre de chlorure de méthylène en maintenant la température a 0°C. On maintient le mélange réactionnel entre 0 et -5°C pendant environ 5 heures, après quoi on ajoute 80 ml de triéthyla-mine. On verse ensuite le mélange dans une solution de carbonate de sodium 1N, on l'extrait au chlorure de méthylène, on sèche l'ex-30 trait et on l'évaporé pour obtenir un fort rendement en 17-acétate de 6-diméthylaminométhyl-17a-hydroxy-3-méthoxy-3,5-prégnadiène-20-one (III). En suivant le mode opératoire de l'exemple 40, mais en utilisant des quantités stoechiométriques équivalentes d'autres 35 composés de formule II', d'autres matières premières de formule I, d'autres acides forts à la place de l'acide trifluoracétique et d'autres anhydrides correspondants à la place de l'anhydride trifluoracétique, par exemple les composés suivants : 70 41419 24 2073384 (1) oxyde de phényldiméthylamine (II1), 3-benzyloxy- . 16a,17a-isopropylidèneoxy~3,5~prégnadiène-20-one (I), acide tribromacétique et anhydridë tribromacétique ; (2) oxyde de diphénylméthylamine (II'), 17-propionate 5 de 3-(3 !-phénylpropyloxy)-17a-méthyl-17P-hydroxy-3,5-androstadiène (I) , acide trichloracétique et anhydride trichloracétique ; de (3) oxyde/diméthyl-tertio-butylamine (II'), 17-acétate de 3-(P-hydroxyheptoxy)-l7a,21-dihydroxy-3,5-prégnadiène-11,20-dione (I), acide acétique et anhydride acétique; 10 (4) oxyde de phényl-tertio-butylméthylamine (II1), 17- acétate de 19-nor-3-éthoxy-17P-hydroxy-3,5-androstadiène (I), acide métaphosphorique et anhydride inétaphosphoricue ; (5) oxyde de xylyl-tertio-amylméthylamine (II1), 19-nor-3-cyclopentyloxy-17P-hydroxy-17a-éthynyl-3,5-androstadiène (I), 15 acide sulfurique et anhydride sulfurique ; (6) oxyde de diméthylxylylamine (II'), 21-acétate de 3-cyclohexyloxy-11p,17a,21-trihydroxy-3,5-prégnadiène-20-one (I), acide sulfureux et anhydride sulfureux ; (7) naphtyl-tertio-butylméthylamine (II'), 21-acétate de 20 3-butoxy-11P,21-dihydroxy-3,5-prégnadiène~20-one (I), acide trifluoracétique et anhydride trifluoracétique ; (8) oxyde de dinaphtylméthylamine (II1), 3-naphtoxy- 16a-méthyl-3,5-prégnadiène-20-one (I), acide tribromacétique et anhydride tribromacétique ; 25 (9) oxyde de nitronaphtyl-tertio-amylméthylamine (II'), 21-acétate de 3-phénoxy-9cc-fluoro-11 P, 17a,21 -trihydroxy-3,5-prégnadiène-20-one (l), acide trichloracétique et anhydride trichloracétique ; (10) oxyde d!anthryl-tertio-amylméthylamine (II' ), 30 3-éthoxy-25D-spirosta-3,5-diène (I), acide acétique et anhydride acétique ; (11) oxyde de [méthyl-(2-éthyl-4-propylnaphtyl)-tolyl]-amine (II'), 17-propionate de'3-amyloxy-17P-hydroxy-17a-vinyl- 3,5-androstadiène (I), acide métaphosphorique et anhydride méta-35 phosphorique ; COP^ 70 41419 « 2073384 (12) oxyde de nitrophénylxylylméthylamine (II1), lactone (I) d'acide 3-(3-butylphénoxy)-3 ,5-prégnadién-1 8-oïque (18 -4 20), acide sulfurique et anhydride sulfurique ; (13) oxyde de chlorophényl-tertio-aaylméiâiylamine (II'), 5 3~butoxy-17-oxa-D-homo-3,5-andro3tadiène-17-one (I), acide sulfureux et anhydride sulfureux ; (14) oxyde d1 anthrylxylylmé thylamine ( II '■ ) f 1 7-acéxate de 3-(P-éthoxyéthoxy)-17P-hydroxy-5,5-androstadiène (I), acide trifluoracétique et anhydride trifluoracétique ; 10 (15) oxyde de phénylnaphtylméthylamine (II'), 3-propoxy- 9p, 10a-prégna-3,5-diène-20-or±e (I), acide tribromacétique et anhydride tribromacétique, etc., on obtient respectivement les composes suivants : (1 ) 6-(N-phényl-Iï-méthylaminométhyl)~3-benzyloxy-1 6a, 1 5 1Ta-isopropylidènedioxy-3,5-prégnadiène-20-one (III), (2) 17-propionate de 6-diphénylaminométhyl-3-(3'-phényl-propyloxy)-17a-méthyl-l7P-hydroxy-3j5-androstadiène (III), (3) 17-acétate de 6-(N-méthyl-N-tertio-butylaminométhyl)-3-(P-hydroxyheptoxy)-1la,21-dihydroxy-3,5-prégnadiène-11,20-dione 20 (III), (4) 17-acétate de 6-(N-phényl-N-tertio-butylaminométhyl)— 19-nor-3-éthoxy-17P-hydroxy-3,5-androstadiène (III), (5) 6-(N-xylyl-N-tertio-amylaminométhyl)-19-nor-3-cyclopentyloxy-17P-hydroxy-1Ja-éthynyl-3,5-androstadiène (III), 25 (6) 21-acétate de 6-(N-xylyl-Itf-méthylaminométhyl)-3- cyclohexyloxy-11p,17?,21-trihydroxy-3,5-prégnadiène-20-one (III), (7) 21-acétate de 6-(îr-naphtyl-N-tertio-butylamino-méthyl)-3-butoxy-11p,21-dihydroxy-3,5-prégnadiène-20-one (III), (8) 6-dinaphtyiaminométhyl-3-naphtoxy-16a-méthyl-3,5-30 prégnadiène-20-one (III), (9) 21-acétate de 6-(N-nitronaphtyl-F-tertio-amylamino-méthyl)-3-phénoxy-9o:-fluoro-11 P, 1 la, 21 -trihydroxy-3, 5-prégnadiène- 20-one (III), (10) 6-(N-anthryI-F-tertio-amyIaminométhyl-3-éthoxy-25D-35 spirosta-3,5-diène (III), (11) 17-propionate de 6-[N-(2-éthyl-4-propylnaphtyl)-N-xylylaminométhyl]-3-amyloxy-17P-hydroxy-17o-vinyl-3,5-andro3ta- BAD ORIGINAL COPY ' 70 41419 26 2073384 diène (III), (12) lactone (III) d'acide 6-(N-nitrophényl-N-xylylami-nométhyl)-3- (3-hutylphénoxy)-3,5-prégnadién-1 8-oïque ( 18 20) , (13) 6- (N-clxlorc-phényl-K-tertio-amylamixioraé thyl) -3-hut oxy-17-oxa-D-homo-3»5"androstadxène-17-one (III), (14) Î7~acétate de 6-(ïî-anthryl-N-xylylaminométhyl)-3- ( P-éthoxyéthoxy )-17P-hydroxy=-3,5-androstadiène (III ), (15) 6-= (Jf-phéûyl~Iî3-napht ylaminomé thyl ) ~3-propoxy-9P, 10a-prégna~395-diène-20~Oîie (III), etc. 70 41419 27 2073384 BBYBiroiCATIOIiïS 1. Procédé de préparation d'un composé stéroïde dont les cycles A et B du noyau stéroïde répondent à la formule : (dans laquelle R1 est choisi parmi des groupes alkyle en C1 à C^, 10 hydroxyalkyle en à C^, cycloalkyle en à Cg, aryle en Cg à C^, alkaryle dont le fragment aryle est en Cg à C^ et le ou les groupes alkyle substitués contiennent 1 à 12 atomes de carbone, aralkyle dont le fragment alkyle est en C^ à C^» st dont le ou les groupes aryle substitués contiennent 6 à 14 atomes de carbone, et 2 3 15 R et R sont choisis indépendamment parmi des groupes méthyle, alkyle tertiaire, aryle et alkaryle comme défini ci-dessus), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à mélanger un composé correspondant de formule : ,2 20 HaC=N _ 11 O^R3 X 2 3 (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus, et le symbole § est la base conjuguée d'un acide fort) avec un composé stéroïde correspondant dont les cycles A et B du noyau stéroïde 25 ont la structure répondant à la formule : 30 I 70 41419 28 2073384 ■j dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par ' le fait que le composé de formule III est le 17-acétate de 6- diméthylaminométhyl-17 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé de formule III est l'ester méthylique de 10 l'acide 6-diméthylaminométhyl-1a,3-diméthoxy-11-oxo-3,5,17(20)-cis-prégnatrién-21-oïque, le composé de formule II est le trifluoracétate de ÏT,K-diméthyl-formaldimmonium» et le composé de formule I est l'ester méthylique de l'acide 1a,3-diméthoxy-11-oxo-3,5,17(20)-cis-prégnatrién-21-oïque. 15 4. Procédé de préparation d'un composé de formulgtll, sui vant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'un acide dont ô l'anion est le même que l'anion X d'un composé correspondant de formule II est ajouté à un composé correspondant de formule I avant son 2Q mélange avec un composé correspondant de formule II. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait que le composé de formule III est le 17-acétate de 6-diméthylaminométhyl-17a-hydroxy~3-méthoxy-3,5-prégnadiène-20-one, le composé de formule II est le trifluoracétate de N,N-diméthyl- formaldimmonium, le compose de formule I est le 17-acétate de 17a-25 hydroxy-3-méthoxy-3,5-prégnadiene-20-one, et l'acide ajouté au composé de formule I est l'acide trifluoracétique. 6. Procédé de préparation d'un composé stéroïde dont les cycles A et B du noyau stéroïde répondent à la formule : 70 41419 2073384 25 (dans laquelle R1 est choisi parmi des groupes alkyle en C,, à 0,^, hydroxyalkyle en 0^ à G^, cycloalkyle. en C, à 0g, aryle en Cg à C.j alkaryle dont le fragment aryle est en Cg à- C., ^ et le ou les groupes alkyle substitués contiennent 1 à 12 atomes de car- 5 bone, aralkyle dont le fragment alkyle est en C, à et dont le ou les groupes aryle substitués, carbone, et R et R sont choisis indépendamment parmi des groupes méthyle, alkyle tertiaire, aryle et alkaryle .comme défini ci-dessus), procédé caractérisé'par le fait qu'il consiste à mélanger 10 un composé correspondant à la formule : HSC- 15 I s ' i'Çj 0° 20 2 3 \ (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus) avec un composé stéroïde correspondant dont les cycles A et B du noyau stéroïde répondent à la formule : J (dans laquelle R' a la définition donnée'ci-dessus), un acide fort et l'anhydride de cet acide fort. 25 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait que le composé de formule III est le 17-acétate d^o-disé-thylaminométhyl-17a-hydroxy-3-&éthoxy-3,5-prégnadiène-20-one, le composé de formule II' est l'oxyde de triméthylamine, le composé de.formule I est le 17-acétate de 17 30 3,5-prégnadiène-20-one, l'acide fort est l'acide trifluoracétic et l'anhydride est 1' anhydride *uir ifluoracétique. 70 41419 30 2073384 8. Nouveau composé stéroïde, caractérisé par le fait que les cycles A et B du noyau stéroïde répondent à la formule : ■j dans laquelle R est choisi entre des groupes alkyle en à C^2, 10 hydroxyalkyle en à C^, cycloalkyle en C^ à Cg, aryle en Cg à C^, alkaryle dont le fragment aryle est en Cg à et le ou les groupes alkyle substitués contiennent 1 à 12 atomes de carbone 5 aralkyle dont le fragment alkyle est en C^ à G^, et dont le ou les groupes aryle substitué^contiennent 6 à 14 atomes de car- 2 3 15 bone, et R ' et R sont choisis indépendamment parmi des groupes méthyle, alkyls tertiaire, aryle ou alkaryle comme défini ci-dessus. 9. le 17-acétate de 6-dimé thyl aminomé thyl-17 oc-hy dr oxy-3=méthoxy=3,5-prégnadiène-20-one. /