FR 2070120 A1 19710910 FR 7036732 A 19701012 70 36732 2070120 La présente invention a pour- objet un procédé de prépa- Ipondant à la formule générale I ration de cycloalcano-indolee 10 30 (CVn (I) H-C-IU i 3 NH« dans laquelle m signifie 0 ou 1, n représente un nombre entier de 5 à 13» 15 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, ou un ■groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, Rg représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, ne pouvant représenter le groupe méthyle lorsque m est égal à 1 20 ou lorsque R^ représente un atome de chlore ou de fluor, R, représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, R, ne 3 ~ 3 pouvant représenter le groupe méthyle lorsque R-^ représente un atome de chlore ou de fluor ou lorsque R^ représente le groupe méthyle, 25 ainsi que leurs dérivés alkylés, c'est-à-dire les composés dans lesquels le groupe amino est remplacé par un groupe de formule lia ou Ilb ^ -NH-A (lia) (Ilb) B dans lesquelles A et B représentent chacun un groupe alkyle ou hydroxy&lkyle contenant de 1 à h atomes de carbone, ou bien A et B dans la formule Ilb forment ensemblea avec l'atome d'azote, xm. groupe morpholino, pipérxûino, pyrrclidiny3&-ï, ou un groupe 4-alîcyl-pipérazinyi3-l dans lequel le groupe alkyle contient- de 1 à 35 4 atomes de carbone, et de leurs sels» Certains composés de formule I ainsi que leurs dérivés BAD QRK3INAI» 70 36732 2 2070120 10 15 alkylés sont connus et décrits par exemple dans les brevets américains n° 3 282 9^2 et 3 529 571 en particulier comme antidépresseurs» La présente invention offre cependant un procédé nouveau et plus efficace pour préparer ces composés. Ce procédé est particulièrement approprié pour la préparation du 5~(3-dimé-thylaminopropyl ) -6,7 « 8 9 9,10, 11 - h e xahy d r o - 5H - c y c I o o c t a [b ] indole, également nomx-; 1- ( Y -dirnéthylami nopropy 1 ) -2,3 -hexamé thy1 ène - indole. Le procédé de l'invention permet en outre de préparer de nouveaux cycloalcano-indoles répondant à la formule In R-, (In) " ' (f2}m H-Ç-Rg ' H-C-Ri ' r ? . nh2 dans laquelle R^ et m ont la signification déjà donnée, et 20 lorsque n' égale 3, Rg et R^ ont la même signification que Rg et R„5 et lorsque n prend une valeur quelconque entre 4 et 13, Rg représente un atome d'hydrogène et représente un groupe méthyle, leurs dérivés alkyléset leurs sels. L'invention comprend également ces nouveaux composés, et leur application en thérapeutique, 25 à titre de principes actifs de médicaments» Selon le procédé de 11 Invention,. a) pour préparer les composés de formule I et leurs dérivés alkylés, on fait réagir des composés de formule III 30 (III) dans laquelle R?, Rp, R et m ont les significations déjà donnéess avec des cétones cycliques de formule XV r BAD OBIGINAL 70 36732 2070120 /CHàTN O = (CH2)n_i (IV) CH.,-7 5 dans laquelle n a la signification déjà donnée, et on alkyle éventuellement les composés de formule I ainsi obtenus. On opère avantageusement à une température comprise entre 50 et 150°, de préférence entre 75 et 120°. D'autres conditions de réaction préférées peuvent varier selon le composé 10 que l'on désire obtenir. En général, la réaction est effectuée de préférence dans un solvant organique inerte.* mais on peut, le cas échéant, opérer également dans un excès du composé de formule IV. Pour préparer les composés amino. dans lesquels n égale „ 15 5 ou plus, on utilise en général les composés de formule III de préférence sous forme de sels qu'ils forment avec des acides forts, comme par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, ou un acide organique fort tel que l'acide méthanesulfonique. On opère dans un solvant organique polaire inerte, par exemple dans 20 un alcanol contenant de 1 à 5 atomes de carbone, tel que l'éthanol ou le propanol, ou dans un acide carboxylique contenant de 2 à 5 atomes de carbone, tel que l'acide propionique ou de préférence l'acide acétique. Pour préparer les composés amino dans lesquels n égale 4 ou plus particulièrement on utilise de préférence 25 les composés de formule III sous forme de bases libres; on opère dans un solvant organique inerte non polaire, par exemple dans un solvant aromatique tel que le benzène ou plus particulièrement le toluène. Il convient d'utiliser un léger excès du composé de formule IV, quoique le rapport molaire du composé de formule IV 50 au composé de formule III ne soit pas déterminant; celui-ci est cependant avantageusement compris entre 0,8:1 et 2:1, de préférence entre 1,05:1 et 1,4:1. Le temps de la réaction est compris en général entre 10 minutes et 5 heures, et entre 20 minutes et j5 heures lorsqu'on opère sous les conditions préférées. Un temps 35 de réaction excessif ne présente cependant aucun avantage particulier et peut entraîner la décomposition du .produit. On peut r IeîàD original 70 36732 4 2070120 opérer sous atmosphère inerte. b) Pour préparer les composés de formule I1 (I*) 10 dans laquelle R^ et n ont les significations déjà données, et R^ et R,- représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, l'un des deux au moins devant signifier l'hydrogène et les deux devant représenter l'hydrogène lors-15 que R.^ représente un atome de fluor ou de chlore, et leurs dérivés alkylés, on réduit les composés de formule V R-, 20 (V) 25 dans laquelle R^, R^, R^ et n ont les significations déjà données, sous forme de bases libres, avec du diborane dans un solvant organique inerte et on alkyle éventuellement les composés de formule I' ainsi obtenus. Le diborane est un réducteur connu, utilisé en solution, 30 de préférence dans un éther cyclique ou acyclique, tel que l'éther diéthylique ou plus particulièrement le tétrahydrofuranne» Comme solvant organique inerte, il convient d'utiliser également un tel éther. On opère à une température comprise entre -20 et +50°, de préférence comprise entre 0 et 30°; il est recommandé de com-35 mencer la réaction à basse température. On alkyle éventuellement les composés amino de. - . r~ bad original, t 70 36732 5 2070120 formule I ainsi obtenus selon les méthodes habituelles d'alkyla-tion des aminés primaires alipliatiques» Mis à part les composés hydroxyalkylés, on peut par exemple préparer une série de composés substitués en faisant réagir les composés amino de 5 formule I avec un halogénure d'alkyle de formule VI XY (VI) dans laquelle Y représente un groupe ds formule -(CH2)^-X, -(CH2)k-X, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-X ou -CH2»CH2-N(C1-Cif-alkyl)-a^-a^-X, et X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode. 10 On effectue avantageusement 1'alkylation dans un sol vant organique inerte tel que le dioxanne, le benzène ou le toluène; on peut également utiliser va excès de l'halogénure d1alkyle de formule VI. Il convient d'opérer â une température comprise entre 20 et 200°, de préférence comprise entre 50 et 150°. Il 15 est conseillé d'effectuer la réaction en présence d'un agent accepteur d'acides, comme par exemple une aminé tertiaire, telle que la triéthylamine, ou de préférence une base minérale, en particulier un carbonate alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium. 20 II s'est révélé très difficile d'obtenir les composés mono ou di-alkylés par réaction avee des halogénures d'alkyle. On peut cependant obtenir les composés dialkylés dont les deux substituants sont identiques, en faisant passer un courant d'hydrogène dans un mélange constitué d''une aminé non substituée 25 de formule I, d'un aldéhyde contenant de 1 à 4 atomes de carbone qui correspond au dérivé substitué que l'on désire obtenir., d'un solvant organique inerte et d'une quantité catalytique de platine ou de palladium. La température de réaction sera avantageusement comprise entre O et 50°» de préférence entre 10 et 30°• Comme JO solvant, on utilise de préférence les alcools correspondant- aux aldéhydes utilisés et comme catalyseur, le platine. Pour obtenir les composés mono-alkylés ou di-alkylés par des groupes alkjle différents, on transforme 1'aminé de formule I en amide et on réduit l'amide ainsi obtenu en composé mono-alkylé. Pour préparer 35 les amides, on fait réagir de préférence l'aminé avec un nure, en particulier le chlorure, d'un acide carboxylique conte- P (3ad oriqin&l 70 36732 6 2070120 nant de 1 à 4 atomes de carbone et correspondant au dérivé substitué désiré. On opère dans un solvant organique inerte et on effectue la réduction selon les méthodes habituelles. Comme agents réducteurs, on utilise de préférence 1'hydrure de lithium 5 et d'aluminium et le diborane,et comme solvant, le tétrahydro-furanneo On effectue la réduction à une température comprise entre O et 90°» de préférence comprise entre 15 et 80°. Si on le désix-e, on peut introduire un autre groupe alkyle par réaction -avee un aldéhyde, comme décrit plus hauts ou par formation de 10 l'araide que l'on réduit ensuite comme décrit ci-dessus. On peut obtenir les dérivés hydroxyalky1és des composés de formule I, en faisant réagir les. composés de formule I avee un oxyde d'alkylène, selon les méthodes habituellement utilisées pour 1'hydroxy-alkylation des aminés primaires aliphatiques. 15 Les composés de formule î peuvent ensuite être isolés et'purifiés selon les méthodes habituellesi Le cas échéant, on peut transformer les bases libres des composés de formule I en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés» 20 Les pyridazines de formule III1 dans laquelle a la signification déjà donnée et Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle,Rg ne pouvant signifier que 1'hydrogène lorsque représente un atome de chlore ou de fluor, utilisées comme produits de départ, sont des composés 30 nouveaux» R. 1 (III5) 25 Pour les préparer* on réduit des composés de formule ¥11 R (¥11) pr-* • M oRsaim L 70 36732 7 2070120 dans laquelle R^ et Rg ont les significations déjà données. Comme agent réducteur, on utilise de préférence 1'hydrure de lithium et d'aluminium. On opère dans un solvant organique inerte, de préférence un éther cyclique ou acyclique, tel que 5 1'éther diéthylique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 20 et 120° de préférence entre JO et 70°. Les composés de formule III' ainsi obtenus peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les autres composés de formule III sont connus ou 10 peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de composés connus. Toutefois, il est souvant avantageux de préparer ces composés par une réduction analogue à celle décrite précédemment pour obtenir les composés de formule III'. Pour préparer les pyrazolidines de formule III" 15 20 25 (III") dans laquelle R-^ a la signification déjà donnée et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle,^ ne pouvant signifier I que l'hydrogène lorsque R1 représente un atome de chlore ou de fluor, on réduit des composés de formule VIII (VIII) 30 ilaps laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données. Pour préparer les pyrazolidines de formule III ' ' 1 35 W 1 U2 - 1 bad original 1 70 36732 8 2070120 dans laquelle R^, R2 et ont les significations déjà données, on réduit des composés de formule IX R lXk* H 0* R- Rr (IX) dans laquelle R^, Rg et ont les significations déjà données} la réduction des composés de formule X 10 R. (X) 15 dans laquelle R^, R^ et R^ ont les significations déjà données, par analogie à la réduction de composés de formule VII, semblant présenter quelques difficultés. Les eétones de formule V sont des composés nouveaux. On peut les préparer en faisant réagir un- composé de formule XI 20 (XI) 25 dans laquelle R^, R^ et R^ ont les significations déjà données, sous forme de sel d'addition d'un acide fort, avec une cétone cyclique de formule IV. Il convient d'effectuer la réaction sous atmosphère 30 inerte. Comme acide fort, on peut utiliser un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, llaeide bromhydrique ou l'acide iod-hydrique, ou un acide organique, tel que l'acide méthane-suifoni-que. Bien qu'un solvant ne soit pas nécessaire, on opère cependant avantageusement dans un solvant organique inerte, comme par /I acide propionique/ 35 exemple un acide carboxylique aliphatique inférieur tel que/ ou l'acide acétique glacial, un aleanol contenant de 1 à 4 atomes 70 36732 9 2070120 de carbone, ou un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène, le toluène ou le xylène. Il convient d'effectuer la réaction à une température comprise entre 60° et la température de reflux du solvant, de préférence entre JO et 120°. La durée de réaction 5 est comprise entre 1 et 24 heures et entre 2 et 4 heures sous les conditions préférées. Le solvant, pas plus que la température, ne sont déterminants. Les composés de formule V ainsi obtenus peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. 10 Les composés de formule V sont obtenus sous forme de sels d'addition d'acides. On peut éventuellement transformer les sels en bases libres selon des méthodes connues, par exemple en mettant le sel en solution dans l'eau et en faisant précipiter par addition d'une base telle que 1'hydroxyde de sodium. On peut 15 éventuellement transformer les bases libres ainsi obtenues en d'autres sels d'addition d'acides selon les méthodes habituelles. Les composés de formule VII, VIII, IX, X et XI, et les cétones de formule IV, sont des composés connus ou qui peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de substances 20 connues. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter - la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 25 4-(3-aminopropy1)-1,2,3»4-tétrahydro-cyclopenta[b]indole a) 1-phéngl-p^razolidine (composé de formule III) A tin mélange de 15 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte une solution de 50 g de l-phényl-pyrazolone-3 dans 500 ml de tétra-3° hydrofuranne anhydre. On chauffe le mélange au reflux pendant la nuit et on le mélange, après refroidissement, avec 500 ml d'éther diéthylique, puis on détruit l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium en ajoutant lentement 70 Kil d'eau. On filtre le mélange ainsi obtenu, on lave le résidu retenu par le filtre avec 35 300 ml d'éther diéthylique et on évapore sous pression réduite les solutions éthérées réunies. On obtient ainsi la 1-phényl- 70 36732 10 2070120 pyrazolidine sous forme d'une huile; son chlorhydrate fond à 167-168° et son maléate à 112-113°. En procédant de manière analogue, on peut réduire la l-phényl-4-méthyl-pyrazolone-3, ce qui donne la l-phényl-4-méthyl-5 pyrazolidine; son chlorhydrate fond à 202-204°. b) 4-(3-aminopropyl)-1,2,3,4-tétrahydro-cyclopenta[b]indole (composé de formule I) On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote, pendant 2 heures, une solution de 4 g de 1-phényl-pyrazolidine et de 4 g 10 de cyclopentanone dans 50 ml de toluène, tout en éliminant l'eau qui se forme pendant la réaction à l'aide d'un tube de Dean-Stark. ' On laisse refroidir le mélange réactionnel et on ajoute 3,1 g d'acide maléique dans 20 ml de méthanol. On filtre le précipité qui a cristallisé et on le dissout dans du méthanol. On ajoute 15 à cette solution de 1'éther diéthylique, ce qui donne le maléate du 4-(3-aminopropyl)-l,2,3»4-tétrahydro-eyclopenta[blindole fondant à 178-179°. Exemple 2 9-(3-aminopropyl)-1,2,3,4-tétrahydro-carbazole -20 En procédant de la manière décrite à l'exemple lb) mais en utilisant à la place de la cyclopentanone la quantité correspondante de cyclohexanone, on obtient le 9-(3-aminopropyl)-1,2,3, 4-tétrahydro-carbazole; son maléate fond à 197-198°. On transforme le maléate en chlorhydrate selon les méthodes habituelles; 25 il fond à 291-293°. Exemple 3 5-(3-aminopropyl)-5,6,7,8,9>10-hexahydro-cyclohepta[b1indole On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote, pendant une demi-heure, une solution de 3 g de chlorhydrate de 1-phényl-30 pyrazolidine et de 3 g de cycloheptanone dans 50 ml d'acide acétique glacial. On laisse refroidir le mélange réactionnel et on ajoute 50 ml d'éther diéthylique, ce qui donne le 5-(3-aiflino-propyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohepta[b]indole dont le chlorhydrate fond à 290-291°. On peut transformer le chlorhydrate en 35 maléate selon les méthodes habituelles; il fond à 184-185°. 70 36732 ii 2070120 Exemple 4 5-(3-aminopropyl) -6,7,8,9,10*11-hexahydro-5H-cycloocta[b]Indole a) En procédant de la manière décrite à l'exemple 3, mais en utilisant à la place de la cycloheptanone la quantité corres- 5 pondante de cyclooctanone on obtient le 5-(3-aminopropyl)-6,7,8, 9,10,ll-hexahydro-5H-cycloocta[b]indole; le chlorhydrate fond à 252-254°. b) Le 5-(3-aminopropyl)-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cyclo-octa[b]indole peut également être préparé de la manière suivante: 10 On chauffe au bain d'huile, sous atmosphère d'azote, à-une température de 100° et pendant 15 heures, un mélange de 1,8 g de chlorhydrate de 1-phényl-pyrazolidine et 10 g de cyclooctanone. On laisse ensuite refroidir le mélange et on le filtre pour éliminer l'excès de cyclooctanone, puis on lave le résidu avec de 1'éther 15 diéthylique anhydre, ce qui donne le chlorhydrate de la 5-(3~amino-propyl)-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cycloocta[b}indole à l'état brut; il fond à 252-254° après recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et de méthanol. Exemple 5 20 5-(3-aminopropyl)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-décahydro-5H-cyclodo-déca[b]indole En procédant de la manière décrite à l'exemple 3 mais en utilisant à la place de la cycloheptanone la quantité correspondante de cyclododécanone, on obtient le 5-(3-aminopropyl)-6,7, 25 8,9,10,11,12,13,l4,15-décahydro-5H-cyclododéca[b]indole dont le chlorhydrate fond à 234-235°. On peut transformer le chlorhydrate en maléate selon des méthodes habituelles; il fond à 169-170°. Exemple 6 9-(4-aminopentyl)-1,2,3,4-tétrahydro-carbazole 30 a) l-phényl-3-méthyl-hexahydro-pyridazine (composé de formule III) On procède de la manière décrite à l'exemple la) mais on remplace la l-phénylpyrazolone-3 par la quantité correspondante de l-phényl-3-méthyl-4,5-dihydro-pyridazine-6(lH)-one. On obtient ainsi le chlorhydrate du 9-(4-aminopentyl)-1,2,3,4-35 tétrahydro-carbazole fondant à 202-204°. 70 36732 12 2070120 b) 9-(^-aminopentyl)-1,2,3 -tétrahydro-carbazole (composé de formule I) On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote, pendant 12 heures, une solution de 2 g de l-phényl-3-méthyl-hexahydro-5 pyridazxne et 1,3 S de cyclohexanone dans 50 ml d'acide acétique glacial. On laisse ensuite refroidir le mélange et on le traite par de l'éther diéthylique, ce qui donne le chlorhydrate du 9-(4-aminopentyl)-ls2,3,4-tétrahydro-carbazole fondant à 235-236°. En opérant de manière analogue mais en remplaçant la 10 cyclohexanone par de la cyclopentanone, on obtient le 4-(4-aminopentyl )-1,2,3,4-tétrahydro-cyclopenta[b]indole dont le chlorhydrate fond à 183°. - Exemple 7 En procédant de la manière décrite à l'exemple 3 et en 15 employant les produits de départ appropriés, on obtient les composés suivants: a) §-chloro-5-(3-aminopropyl)-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cyelo-octafb]indole Le chlorhydrate fond à 175-179° après rècristallisation 20 dans tin mélange d'éther diéthylique, de méthanol et d'acétone» b) 5-(3-aminobutyl)-6,7,§,9,10,ll-hexahydro-5H-cycloocta[b] indole Le chlorhydrate fond à 239-240°, après recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'éthanol. 25 c) 2=méthyl-53(3^aminobutyl)-6,7,§,9,10,ll-hexahydro-"5H-cyclo-octa[b]indole Le chlorhydrate fond à 200-202°, après recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'éthanol. d) 2-méthoxg-5-£3-aminobut^l)-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cycio-30 octa[b]indole Le chlorhydrate fond à 185-187°» e) 5;(2-méthyl-3-aminopropyl)~6s7s8,9,12,ll-héxahydro-5H=cyelo-octa[bjindole Le maléate fond à 148-150°. 35 A une solution de 3 g de chlorhydrate du 5~(3~anrd.no- butyl)-6,7,859,10,ll-hexahydro-5H-cycloocta[b]indole dans 20 rai 70 36732 13 2070120 d'eau, on ajoute 100 ml d'éther diéthylique. On alcalinise le mélange par addition d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium, on sépare la phase éthérée et on la lave à l'eau. Après avoir séparé la phase éthérée, on la sèche sur carbonate de potassium 5 et on l'évaporé, ce qui donne un résidu huileux de 5-(3-arain°-butyl)-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cycloocta[b]indole sous forme de base libre. Exemple 8 2-méthyl-5-(3-aminobutyl)-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cycloocta[b] 10 indole a) 2-méthyl-5-(3-aminobutanoyl)-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cycloocta[b]indole (composé de formule V) On chauffe au reflux, sous atmosphère d'azote et pendant 2 heures, 4,5 g de chlorhydrate de 2-(p-méthylphényl)-5-méthyl-15 pyrazolone-3 et 4 g de cyclooctanone dans 20 ml d'acide acétique glacial. On laisse refroidir la solution et on ajoute de 1'éther diéthylique. On obtient alors le 2-méthyl-5-(j5-aminobutanoyl)-6,7, 8,9»10,ll-hexahydro-5H-cycloocta[b]indole; le chlorhydrate fond à 171-173°. 20 b) 2-méthyl-5-(3-amin°butyl)-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cyclo-octa[b]indole On dissout dans l'eau le chlorhydrate de 2-méthyl-5- (3-aminobutanoyl )-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5H-cycloocta[b3indole obtenu sous a) et on ajoute de 1'éther diéthylique. On alcalinise 25 le mélange ainsi obtenu par addition d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium, on sépare la phase éthérée, on la lave à l'eau et on la sèche sur carbonate de potassium. Après évapora- tion de l'excès d'éther, on obtient la base libre sous forme d'une huile. On dissout 4,5 S de la base libre ainsi obtenue dans /solution 30 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre, puis on ajoute 50 ml d'une/ IN de diborane dans du tétrahydrofuranne. On laisse reposer le mélange pendant la nuit à température ambiante, puis on évapore le solvant sous pression réduite, on dissout le résidu dans de 1'éther diéthylique, on lave la solution avec une solution 2N de 35 carbonate de sodium et on sèche sur sulfate de sodium. On dissout le liquide obtenu après évaporation de 1'éther diéthylique dans 70 36732 14 2070120 de l'éthanol et on fait passer un courant de gaz chlorhydrique dans la solution ainsi obtenue. Par addition d'éther diéthylique, on obtient un précipité que l'on filtre, on dissout le résidu dans de l'éthanol et on fait cristalliser en ajoutant de l'étfier 5 diéthylique anhydre. On obtient ainsi le chlorhydrate de 2-méthyl-5-(3-aminobutyl)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5H-cyclooc ta[b]indole fondant à 200°; Exemple 9 a) En opérant de la manière décrite à l'exemple 8a) mais 10 en remplaçant le chlorhydrate de la 2-(p-méthylphényl)-5-méthyl-pyrazolone-3 par la pyrazolone de départ appropriée, on obtient les composés de formule V suivants: Pyrazolonesde départ Produits finals de formule V chlorhydrate de la 2-{p-chloro- 2-chloro-5-(3-aminopropanoyl)-lt- phényl)-pyrazolone-3 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H- cycloocta{b}indole; le chlorhydrate fond à 197-200° chlorhydrate de la 2-phényl-5- 5-(3-aminobutanoyl)-6,7»8,9»10, méthyl-pyrazolone-3 ll-hexahydro-5H-cycloocta[b] indole; le chlorhydrate fond à 178-181° 20 chlorhydrate de la 2-(p-méthoxy- 2-méthoxy-5-(3-aminobutanoyl)-phény1)-5-méthy1-pyrazolone-3 6,7,8,9 ,10,11-hexahydro-5H- cycloocta[b]indole; le chlorhydrate fond à 172-175° chlorhydrate de la 2-(p-méthyl- 2-méthyl-5-(3-aminopropanoyl)-phényl ) --pyrazolone-3 6,7,8,9,10,11-hexahydro-5H- eycloocta[b]indole; le chlor-25 hydrate fond à 196-197° chlorhydrate de la 2-phényl- 5-(3-aminopropanoy1)-6,7,8,9, pyrazolone-3 10,ll-hexahydro-5H-cycloocta [b]indole; le chlorhydrate fond à 193-195° b) En procédant de la manière décrite à l'exemple 8b), mais 30 en remplaçant le 2-méthyl-5-(3-aminobutanoyl)-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cycloocta[b3indole par les composés de formule V obtenus ci-dessus, on obtient les composés suivants: 1) 2-chlor0-5-(3-aminopropyl)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5H-cyclo-octa[b]indole; le chlorhydrate fond à 173-175° 35 2) 5- (3-aminobutyl) -6,7,8,9,10,11-hexahydro-5H-cy 70 36732 15 2070120 10 15 20 3) 2-méthoxy-5-(3-aminobutyl)-6,7,3,9,10,11-hexahydro-5H-cyclo-octa[b]indole; le chlorhydrate fond à 18$° • 4) 2-méthyl-5-(3-aminopropyl)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5H-cyclo-octa[b]indole 5) 5-(3-aminopropyl)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5K-cycloocta[b] indole; le chlorhydrate fond à 243-245°. Exemple 10 a) On procède de la manière décrite à l'exemple 8a), mais on remplace la 2-(p-méthylphényl)-5-méthyl-pyrazolone-3 par la 2-phényl-5-méthyl-pyrazolone-3, et la cyclooctanone par la cétone correspondante; on obtient ainsi les composés de formule V suivants: 25 Cétonesde départ 1) cyclopentanone 2) cyclohexanone 3) cycloheptanone 4) cyclononanone 5) cyclodécanone 6) cyclo-undéoanone Produits finals de formule V chlorhydrate du 4-(3-amino-butanoy1) -1,2,3,4-1 étrahydro-cyclopenta[b]indole chlorhydrate du 9-(3-amino-butanoyl)-1,2,3* ^-tétrahydro-carbazole 5-(3-aminobutanoyl)-5,6,7,8,9, 10-hexahydro-cyclohepta[b1 indole; le chlorhydrate fond à 177-180° chlorhydrate du 5-(3-aminobutanoyl) -5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-cyclonona[b]indole chlorhydrate du 5-(3-aminobutanoyl )-6,7,8,9,10,11,12,13-octahydro-5H-cyclodéca[b] indole chlorhydrate du 5-(3-aminobutanoyl) -5,6,7,8,9,10,11,12, 13s14-décahydro-cycloundéca [b3indole 5- ( 3-anîinobutanoyl )-6,7s8,9,10. 11,12,13,14,15-décaKydro-5H-cyclododéca[b]indole; le chlorhydrate fond à 225-226°. ^ En opérant de la manière décrite à l'exemple 8b), mais en remplaçant le■ 2~rnéthyl-5-(3-aminobutanoyl)-6,7,8,9,10,11'- 30 7) cyclododécanone Uj 35 hexahydrO"5H-cycloocta[b]indole par les composés de formule V obtenus ci-dessus, on obtient les composés suivants: 70 36732 16 2070120 1) le 4-(3-aminobutyl)-l,2,3,4~tétrahydro-cyclopenta[b]indole, 2) le 9-(3-aminobutyl)-1,2,3,4-tétrahydro-carbazole, 3) le 5-(3-aminobutyl)-5,6,7J8,9,10-hexahydro-cyclohepta[b] indoles 5 4) le 5-(3-aminobutyl)-5,6,7,8,9>10,ll,12-octahydro-cyc1onona [b]indole, 5) le 5-(3-aminobutyl)~6,7,8,9»10,ll,12,13-octahydro-5H-cyclo-déca[b]indole, 6) le 5-(3-aminobutyl)-5,6,7,8,9>10,ll,12,13,l4-décahydro-10 cycloundéca[b]indole, 7) le 5-(3-aminobutyl)-6,7*8,9,10-, 11> 12,13,14,15-décahydro-5H- cyclododéca[b]indole. Exemple 11 5-(3-diméthylaminopropyl)-6,7j8,9>I0»ll-hexahydro-5H-cycloocta[b] 15 indole On hydrogène pendant 2 jours et demi en présence de 500 mg d'oxyde de platine, une solution de 1,4 g de 5-(3-amino-propyl)-6,7»8,9»10,lI-hexaliydro-5H-cycloocta[b]indple dans 100 ml de méthanol et 6 ml d'une solution aqueuse de fermaldéhyde à 37$. 20 On évapore le solvant sous pression réduite, on dissout l'huile ainsi obtenue dans une petite quantité de méthanol et on traite la solution avec une solution méthanolique d'acide maléique. On ajoute de 1'éther diéthylique, ce qui donne le maléate du 5-(3~ diméthylaminopropyl)-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cycloocta[b J 25 indole à l'état cristallin. On dissout le maléate dans du méthanol et on traite la solution ainsi obtenue par du gaz chlorhydrique. Après addition d'éther diéthylique, le chlorhydrate du 5-(3-diméthylaminopropy1)-6,7>8,9»10,11-hexahydro-5H-cycloocta[b] indole précipite à l'état cristallin; il fond à 145°. 30 Les nouveaux composés répondant aux formules In et Y n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. C'est ainsi que les composés de formule In exercent une action 35 sédative sur le système nerveux central, mise en évidence chez la souris par les modifications de son comportement spontané. 70 36732 17 2070120 Action sédative sur le système nerveux_central La substance est administrée chez la souris par voie intrapéritonéale. Le principe de cette méthode a été décrit par S. Irwin (Gordon Research Conférence, Médicinal Chemistry, 1959) 5 et K.K. Chen (Symposium on Sedative and Hypnotic Drugs, Williams and Wilkins, Baltimore, 1954)♦ Elle met en jeu une liste de 30 adjectifs définissant les formes et degrés divers de dépression ou d'excitation que manifestent les animaux. Les nouveaux composés de formule In modifient le comportement spontané de la souris 10 en exerçant une nette action sédative sur le système nerveux central. Par exemple pour le 4-(3-aminopropyl)-1,2,3,4-tétrahydro-cyclopenta[b]indole et pour le 9-(4-aminopentyl)-l,2,3»4-tétra-hydrocarbazole, les doses administrées sont respectivement de 200 et de 100 mg/kg. 15 Grâce à cette propriété, les composés de formule In peu vent être utilisés en thérapeutique comme sédatifs et comme tranquillisants. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 50 et 1000 mg de substance active pour les composés de formule In dont le groupe amino n'est pas substitué. Pour les 20 composés de formule In dont le groupe amino est alkyle, la dose quotidienne à administrer sera comprise entre 15 et 1000 mg de substance active. Les nouveaux composés de formule V exercent eux aussi une action sédative, mise en évidence chez la souris, comme décrit 25 précédemment, par les modifications du comportement spontané de l'animal. Les doses administrées sont rassemblées dans le tableau I (voir page suivante). Les nouvelles cétones de formule V peuvent donc être utilisées en thérapeutique comme sédatifs-hypnotiques. La dose 30 quotidienne à administrer sera comprise entre 300 et 2500 mg de substance active. Les composés de formule V, dans laquelle représente le fluor ou le chlore et n signifie le nombre 6, exercent en outre une action antidépressive, comme il ressort de l'inhibition 35 de l'hypothermie provoquée par la réserpine chez la souris. .70 36732 18 2070120 TABLEAU I 5 10 15 Inhibition de 1'hypothermie_provoquée_par_la réserpine^ La réserpine, administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 5 mg/kg, provoque chez la souris une baisse de la 20 température rectale de 6,79 - 0,22° qui peut être inhibée par les substances agissant sur le système nerveux central, en particulier par les antidépresseurs (P.S.J. Spender,Antagonism of Hypo- thermia in the mouse by Antidepressants, in Antidepressant Drugs, Excerpta/ pp. 194-204, Eds.S.Garattini and M.N.G. Ankes,/Medica Foundation, 25 1967). On mesure la température rectale 2 heures et une heure avant administration de la réserpine, puis au moment de son administration. Une heure plus tard on administre la substance à essayer, également par voie intrapéritonéale, et on détermine la température rectale aussitôt, ainsi que 2 et 4 heures après ad-30 ministration de la substance. A la dose de 6,4 mg/kg, le 2-chloro-5-(3-aminopropanoyl)-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cycloocta[b] indole, par exemple, inhibe de façon significative l'hypothermie provoquée par la réserpine. Les cétones de formule V dans laquelle R^ représe'nte le 35 fluor ou le chlore et n signifie le nombre 6, peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme antidépresseurs. La dose quoti Substance Dose administrée en mg/kg (voie intrapéritonéale) 5-(5-aminopropanoyl)-6,7,8,9,10, ll-hexahydro-5H-cycloocta[b]indole 50 5-(3-aminobutanoyl)-6,7j8,9»10,11-hexahydro-5H-cycloocta[b]indole 75 2-chloro-5-(3-aminopropanoyl)-6,7 » 8,9,10,ll-hexahydro-5H-cycloocta [blindole 100 2-méthyl-5-(3-aminopropanoyl)-6,7 » 8,9,10,11-hexahydr0-5H-cyc100c ta [b]indole 100 2-méthyl-5-(3-aminobutanoyl)-6,7 » 8,9,10,ll-hexahydro-5H-cycloocta [blindole 50 70 36732 19 2070120 dienne à administrer sera comprise entre 75 et 1500 mg de substance active. On a également déterminée chez la souris la toxicité aiguë des nouveaux composés de formule In et V„ On administre 5 le composé, dissous dans un volume de 6,1 ml/10 g de poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la dose létale 50# s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H.Mueneh et par H.N. Wright [Amer.J.Hyg. 27, 493 (1938), respectivement J.Amer.Pharm.Assoc. 30, 177 (19^1)K Pour le 4-(3-aminopropyl)-10 l,2,3,4-tétrahydro-cyclopenta[bîindole et pour le 9-(^-amino- pentyl)-l,2,3,4-tétrahydrocarbazole de formule In, la DL™ est 50 respectivement de 325 mg/kg et de 150 mg/kg. Pour les composés de formule V, les résultats obtenus pour la DL._„ sont rassemblés 50 dans le tableau II suivant (la DL^q a été déterminée 2 heures 15 après administration de la substance). TABLEAU II 25 30 Les composés de formule Ihet V peuvent être utilisés en thérapeutique aussi bien à l'état de bases libres que sous forme 35 de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique» Ces sels sont ceux formés par exemple avec des acides minéraux tels Substance DLj-q en mg/kg (voie intrapéritonéale) 5-(3-aminopropanoyl)-6,7,8,9,10, ll-hexahydro-5H-cycloocta[b] indole 137,5 5-(3-aminobutanoyl)-6,7,8,9,lQ, ll-hexahydro-5H-cycloocta[b] indole 75,1 2-chloro-5-(3-aminopropanoyl)-6, 7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cyclo-octa[blindole 137,5 2-méthyl-5-(3-aminopropanoyl)-6, 7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cyclo-octa[blindole 150 2-méthyl-5-(3-aminobutanoyl)-6, 7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cycla-octa[blindole 116,6 70 36732 20 2070120 que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfu-rique, l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques tels que l'acide succinique, l'acide bensoïque, l'acide acétique, l'aeide p-toluènesulîonique, l'acide maléique, l'acide malique, 5 l'acide tartrique, l'acide raéthanesulfonique, l'acide cyclohexyl-sulfamique, etc.» En tant que médicaments, les composés de formule In et de formule V peuvent être administrés par voie orale ou parenté-raie, soit seulsj soit sous forme de préparationsgaléniques 10 appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops et des solutions ou des suspensions injectables» Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale contiennent;, outre la substance active, 15 un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc.. Pour la préparation des comprimés, on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le 20 lactose, le talc etc., comme agents de granulation et de désagrégation r l'amidon, l'acide alginique etc., comme liants, 1'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc., comme agents lubrifiants, le stéarate de magnésium, 1'acide stéarique, le talc, etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but 25 de retarder la décomposition et 1'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard prolongé. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'algi-JQ nate de sodium etc.des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyétnylène-sorbitaxie 9 et des agents de conservation, tels que le p-hydroxy-bensoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des diluants inertes j35 solidesa comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin» 70 36732 21 2070120 Les solutions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'être 5 mentionnés. Les formes médicamenteuses préférées sont les comprimés et les capsules. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant 10 la composition suivante: de 1 à 3$ d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10$ d'amidon, de 2 à 10$ de talc, de 0,25 à. 1$ de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être, par exemple, le lactose. 15 Exemples de compositions pharmaceutiques: Comprimés Maléate du 4-(3-aminopropyl)-1,2,3,4-tétrahydro-cyclopenta[b]indole 25 à 50 g Gomme adragante 10 g 20 Lactose 197*5 g Amidon de maïs 25 g Talc 15 g Stéarate de magnésium 2,5 g Alcool SD-30 ) en quantités requises 25 Eau distillée ) pour la granulation Le poids des comprimés dépend de la quantité de principe actif à administrer. Gélules Chlorhydrate du 2-méthyl-5-(3-aminobutanoyl)-30 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cycloocta[b]indole 100 g Support inerte solide (Amidon, lactose ou kaolin) 250 g 70 36732 22 2070120 20 25 30 REVENDICATIONS 1.- Un procédé de préparation des cycloalcano-indôles répondant à la formule I . (D 10 dans laquelle m signifie 0 ou 1, - n représente un nombre entier de 3 à 13, 15 R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de, " carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, Rg ne pouvant représenter le groupe méthyle lorsque m est égal à 1 ou lorsque R^ représente un atome de chlore ou de fluor, représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, ne pouvant représenter le groupe méthyle lorsque R-^ représente un atome de chlore ou de fluor ou lorsque Rg représente le groupe méthyle, ainsi que de leurs dérivés alkylés, c'est-à-dire des composés dans lesquels le groupe amino est remplacé par un groupe de formule lia ou Ilb -NH-A (Ha) -N \ B (Ilb) 35 dans lesquelles A et B représentent chacun un groupe alkyle ou hydroxyalkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien A et B dapp la formule Ilb forment ensemble, avec l'atome d'azote, un groupe morpholino, pipéridino, pyrrolidinyle-1, ou un groupe 4-alkyl-pipérazinyle-1 dans lequel le groupe alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule III 70 36732 23 2070120 (m) dans laquelle R,. R_ et m ont les significations déjà donné 1 d avec des cétones cycliques de formule IV /CH2^\ (IV) o = cv (ch ) \ y ?. n-1 ch2-/ dans laquelle n a la signification déjà donnée, le cas échéant on alkyle et/ou on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels. 2.- Un procédé de préparation des eycloaicanc-ir. .oies répondant à la formule I* XiCO-1- in-R,, CH-R I 5 NH0 d, dans laquelle n représente un nombre entier de 3 à 13, R^ représente un a^osie d'hydrogène, cie fluor-, de chlore, eu ti groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbo R^ et RB représentent chacun un atome. d'hydrogène ou un groupe méthyle, l'un des deux au moins devant signifier 1 'hydi**ogè et les deux devant représenter l'hydrogène lorsque R., repr sente un atome de fluor ou de chlore3 ainsi' que de leurs dérivés alkylés, c'est-à-dire des composes dans lesquels le groupe amino est remplacé par un groupe de formule lia ou Ilb 70 36732 24 2070120 10 -NH-A (lia) -N -A B (Ilb) dans lesquelles A et B représentent chacun un groupe alkyle ou hydroxyalkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien A et B dans la formule Ilb forment ensemble, avec l'atome d'azote, un groupe morpholino, pipéridino,, pyrrolidinyle-1, ou un groupe 4-alkyl-pipérazinyle-1 dans lequel le groupe alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on réduit les composés de formule V 15 (V) CH-FL 1 -NHU 20 25 dans laquelle R, , R, /formé/ 1 L R^ et n ont les significations déjà données, sous /de bases libres,avec du diborane dans un solvant organique inerte., le cas échéant on alkyle et/ou on transforme les composés de formule I' ainsi obtenus en leurs sels. 3„- Un procédé de préparation des nouveaux cycloalcano-indoles répondant à la formule V 30 (CH2)n C=Q f-*4 CH-Rr- î 5 nh2 dans laquelle n ■ représente un nombre entier de 3 à -3? (V) 35 R, représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, ou un .groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 3 atomes 70 36732 25 2070120 10 R4 et R5 de carbone, représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, l'un des deux au moins devant signifier l'hydrogène et les deux devant représenter l'hydrogène lorsque R^ représente un atome de fluor ou de chlore, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule XI XXnA/5 (XI) ■ S-X 0^ R,, 15 dans laquelle R^, R^ et R,_ ont les significations déjà données, sous forme de sel d'addition d'un acide fort, avec une cétone cyclique de formule IV 20 0 = c (IV) (CH„) , ' 2'n-i 25 dans laquelle n a la signification déjà donnée, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule V ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la pyridazine répondant à la formule III. (III') 30 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 3 atomes' de carbone et Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, Rg ne pouvant signifier que l'hydrogène lorsque R^ repré-35 sente un atome de chlore ou de fluor, caractérisé en ce qu'on réduit des composés de formule VII 70 36732 26 2070120 10 R6 (vu) dans laquelle et Rg ont les significations déjà données. 5.- Les nouveaux cycloalcano-indoles, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule In (In) 15 'îVm H-Ç-R^ H-C-Ri I 3 NTT dans laquelle 9 m signifie O ou 1, 20 n' représente le nombre 3» R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, 25 R^ ne pouvant représenter le groupe méthyle lorsque m est égal à 1 ou lorsque R^ représente un atome de chlore ou de fluor, R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, R^ ne pouvant représenter le groupe méthyle lorsque R^ 30 représente un atome de chlore ou de fluor ou lorsque Rg représente le groupe méthyle, ainsi que leurs dérivés alkylés, c'est-à-dire les composés dans lesquels le groupe amino est remplacé par un groupe de formule lia ou Ilb . /A 35 -NH-A (Ha) -N (Ilb) 70 36732 27 2070120 dans lesquelles a et B représentent chacun un groupe alkyle ou hydroxyalkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien A et B dans la formule Ilb forment ensemble» avec l'atome d'azote, un groupe morpholino, pipéridino, pyrrolidinyls-1, ou un groupe 4-5 alkyl-pipérazinyle-l dans lequel le groupe alkyle contient de 1 â 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avee des acides minéraux ou organiques. 6.- Le 4-(4-aminopentyl)-l,2,3,4- tétrahydro-cyclopenta [bjindole et le 4-(3-aminobutyl)-l,2s3,4-tétra,iydro-eyclopenta 10 [b]indole et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Le 4-(3-aminopropyl)-l,2,3^^—tétrahydro-cyelopenta [b]indole et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 15 8.- Les nouveaux cycloalcano-indoles, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule ïn (Cl{2)n, (In) 20 h-c-rl, î * h-c-r; i j 25 dans laquelle ^2 m signifie 0 ou 1, n' représente un norubr-a entier àe 4 à IjJ, R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, eu un groupe alkyle ou aieexy contenant de 1 à 3 atomes 30 de carbone, BA représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, d. Rp ne pouvant représenter le groupe méthyle lorsque m est égal â 1 ou lorsque R, représente un atome de chlore ou de fluor, 35 R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, R' ne pouvant représenter le groupe méthyle lorsque R, 70 36732 28 2070120 représente un atome de chlore ou de fluor ou lorsque représente le groupe méthyle, . ainsi que leurs dérivés alkylés, c'est-à-dire les composés dans lesquels le groupe amino est remplacé par un groupe de formule-lia 5 ou Ilb -NH-A (Ha) -N (Ilb) dans lesquelles A et B représentent chacun ion groupe alkyle ou hydroxyalkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien A et 10 B dans la formule Ilb forment ensemble, avec l'atome d'azote, un groupe morpholino, pipéridino, pyrrolidinyle~l, ou un groupe 4-alkyl-pipérazinyle-1 dans lequel le groupe alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 15 9.- Les cycloalcano-indoles suivants: - le 9-(4-aminopentyl)-1,2,3,4-tétrahydro-carbazole, - le 5-(j5-aminobutyl)-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cyeloocta[b) indole, - le 2-méthyl-5-(3-aminobutyl)-6,7,8,9jlO,ll-hexahydro-5H-cyclo-20 octafb]indole, - le 2-méthoxy-5-(3-aminobutyl)-6,7 > 8,9,10,ll-hexahydro-5H-cyclo-octa[b3indole, - le 9-(3-aminobutyl)-l,2,3*4-tétrahydro-carbazole, - le 5-(3-aminobutyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohepta{b3indole, 25 - le 5-(3-aminobutyl)-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-cyclonona[b3 indole, - le 5-(3-aminobutyl)-6,7,8,9,10Jll,12,13-octahydro-5H-cyclodéca [blindole, - le 5-(3-aminobutyl)-5»6,7»8,9,10,ll,12,13,l4-décahydro-cyclo-JO undeca[blindole et - le 5-(3-aminobuty1)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-décahydro-5H-cyclododeca[b 3 indole, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 35 10.- Les nouveaux cycloalcano-indoles, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule V 70 36732 29 2070120 (v) dans laquelle 10 n représente un nombre entier de 3 à 13, R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R^ et Rp. représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe 15 méthyle, l'un des deux au moins devant signifier 1'hydrogène et les deux devant représenter 1'hydrogène lorsque R^ représente un atome de fluor ou de chlore, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 20 11.- Les cycloalcano-indoles suivants: - le 2-ehloro-5-(3-aminopropanoyl)-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cycloocta[b 3 indole, - le 5-(3-aminobutanoyl)-6,7 >8,9,10,ll-hexahydro-5H-cycloocta [b 3 indole, 25 - le 2-méthoxy-5-(3-aminobutanoyl)-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cycloocta[bJindole, - le 2-méthyl-5-(3-aminopropanoyl)-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cycloocta[b 3 indole, - le 5-(3-aminopropanoyl)-6,7,8,9,10,ll-hëxahydro-5H-cycloocta[bj 30 indole, - le 4-(3-aminobutanoyl)-1,2,3,4-tétràhydro-cyclopenta[b 3 indole, - le 9-(3-aminobutanoyl)-1,2,3,4-tétrahydro-carbazole, - le 5-(3-aminobutanoyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cycloheptafb3 indole, 35 - le 5-(3-aminobutanoyl)-5,6,7,8,9,10,ll,12-octahydro-cyclonona [blindole, 70 36732 30 2070120 - le 5-(3-aminobutanoyl)-6,7,8,9»10,11,12,13-octahydro-5H-eyclo-deca[b]indole, - le 5-(3-aminobutanoyl)-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-décahydro-cycloundeea[b]indole et 5 - le 5-(3-aminobutanoyl)-6,7,8,9»10,ll,12,13,l4,15-décahydro-5H-cyclododeea[bJindole, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 12.- Le 2-méthyl~5-(3-aminobutanoyl)-6,7»8,9»10,ll- 10 hexahydro-5H-cycloocta[bJindole, et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 13.- Les nouveaux dérivés de la pyridazine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule III1 15 (m') 20 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone et Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, Rg ne pouvant signifier que l'hydrogène lorsque R^ représente un atome de chlore ou de fluor. 25 14.- Un médicament exerçant notamment une action séda tive et tranquillisante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, tin nouveau cycloalcano-indole répondant à la formule In 30 (CH0) ■2 V I (In) f? «fH2>m H-C-Rg • H-C-Rl 35 l 3 NH2 70 36732 31 2070120 dans laquelle ra signifie O ou 1, • n1 représente le nombre 3 s R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor,., de chlore, 5 ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, Rg représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, Rg ne pouvant représenter- le groupe méthyle lorsque ni est égal à 1 ou lorsque R1 représente un atome de 10 chlore ou de fluor, R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, R^ ne pouvant représenter le groupe méthyle lorsque représente un atome de chlore ou de fluor ou lorsque Rg représente le groupe méthyle, 15 ou tin de ses dérivés alkylés, c'est-à-dire les composés dans lesquels le groupe amino est remplacé par un groupe de formule lia ou Ilb Â / -NH-A (Ha) -N'"" (Ilb) B 20 dans lesquelles A et B représentent chacun un groupe alkyle ou hydroxyalkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien A et B dans la formule Ilb forment ensemble, avec l'atome d'azote, un groupe morpholino, pipéridino, pyrrolidinyle-1, ou un groupe 4-alkyl-pipérazinyle-1 dans lequel le groupe alkyle contient de 1 à 25 4 atomes de carbone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique» 15»- Un médicament exerçant notamment une action sédative et tranquillisante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 4-(4-aminopentyl)-1,2,3,4-tétrahydro-30 cyclopentafb]indole ou le 4-(3-aminobutyl)-l,2,3,4-tétrahydro-cyclopenta[b]indole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 16.- Un médicament exerçant notamment une action sédative et tranquillisante, caractérisé en ce qu'il contient, â 35 titre de principe actif', le 4- (3-aininopr opy 1 ) -1,2,3,4-tétrahydrc-cyclopentafb]indole_ à l'état de base libre ou sous forme d'un 70 36732 32 2070120 sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 17.- Un médicament exerçant notamment une action sédative et tranquillisante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau cycloalcano-indole répondant à la formule In (In) 10 20 R2 dans laquelle 15 m signifie O ou 1, n' représente un nombre entier de 4 à 13, R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle,, R^ ne pouvant représenter le groupe méthyle lorsque m est égal à 1 ou lorsque R^ représente un atome de chlore ou de fluor, représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, ne pouvant représenter le groupe méthyle lorsque R^ représente un atome de chlore ou de fluor ou lorsque Rg représente le groupe méthyle, ou un de ses dérivés alkylés, c'est-à-dire les composés dans lesquels le groupe amino est remplacé par un groupe de formule lia 30 ou Ilb * 25 R3 -NH-A (lia) -N f (Ilb) B dans lesquelles A et B représentent chacun un groupe alkyle ou 35 hydroxyalkyle contenant de 1 à b atomes de carbone, ou bien A et 70 36732 33 2070120 B dans la formule Ilb forment ensemble, avec l'atome d'azote, un groupe morpholino, pipéridino, pyrrolidinyle-1, ou un groupe 4-alkyl-plpérazinyle-l dans lequel le groupe alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état de base libre ou sous forme 5 d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 18.- Un médicament exerçant notamment une action sédative et tranquillisante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, - le 9-(4-aminopentyl)-1,2,5,4-tétrahydro-carbazole, 10 - le 5-(3-arainobutyl)-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cycloocta[b] indole, 15 20 25 30 70 36732 3% 2070120 - le 2-méthyl-5-(3-aminobutyl)-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cyclooc ta [b] Indole, - le 2-méthoxy-5-(3-aminobutyl)-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cyclo-octafb]indole, 5 - le 9-(3-aminobutyl)-l,2,3,4-tétrahydro-carbazole, - le 5-(3-aminobutyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohepta[b]indole, - le 5-(3-aminobutyl)-5,6,7,8,9,10,ll,12-octahydro-cyclonona[b] indole, - le 5-(3-aminobutyl)-6,7,8,9,10,ll,12,13-octahydro-5H-cyclodeca 10 [b3indole, - le 5-(3-aminobutyl)-5,6,7,8,9,10,ll,12,13,l4-décahydro-cyclo-undeca[blindole ou - le 5-(3-aminobutyl)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-décahydro-5H-cyclododeca[bJindole, 15 à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 19-- Un médicament exerçant notamment une action sédative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau cycloalcano-indole répondant à la formule V 20 i 25 CH-R, CH-Rc I 5 NH2 dans laquelle n représente un nombre entier de 3 à 13, (V) 30 Rj. représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R,, et R.. représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe 4 5 méthyle, l'un des deux au moins devant signifier 35 l'hydrogène et les deux devant représenter l'hydrogène lorsque R^ représente un atome de fluor ou de chlore, 70 36732 35 2070120 à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 20.- Un médicament exerçant notamment une action sédative et caractérisé en ce qu'il contient., à titre de principe 5 actif, - le 2-chloro-5~ (3-aminopropanoyi)~6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cycloocta[b}indole, - le 5-(3-aminobutanoyl)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5H-cycloocta[b3 indole, 10 - le 2-méthoxy-5~(3-aminobutanoyl)-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cycloocta[b3indole, - le 2-méthyl-5-(3-aminopropanoyl)-6j7y8,9,10îll-hexahydro-5H- ' cycloocta[b 3 indole, - le 5-(3-aminopropanoyl)-6,7,8,9,10,U-hexahydro-5H-cycloocta[b} 15 indole, - le 4-(3-aminobutanoyl)-1,2,3,4-tétrahydro-cyclopenta[b 3 indole, - le 9-(3-aminobutanoyl)-l,2,3,4-tétrahydro-carbazole, - le 5-(3-aminobutanoyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohepta[b3 indole, 20 - le 5-(3-aminobutanoyl)-5,6,7,8,9,10,ll,12-octahydro-cyclonona [blindole, - le 5-(3-aminobutanoyl)-6,7,8,9,10,11,12,13-octahydro-5H-eyclo-deca[blindole, - le 5-(3-aminobutanoyl)-5,6,7,8,9,10,il,12,13,l4-décahydro-25 cycloundeca[blindole ou - le 5-(3-aminobutanoyl)-6,7,8,9?10,11,12,13,14s15-décahydro-5H-cyclododeca[b1indole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 30 21.- Un médicament exerçant, notamment, une action séda tive et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 2-méthyl-5-(3-aminobutanoyl)-6s7,8:,9,10,ll-hexahydro-5H-cycloocta[blindole, à"l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 35 22.- Un médicament exerçant,notamment, une action anti dépressive et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de prin 70 36732 36 2070120 cipe actif, un nouveau cycloalcano-indole répondant à la formule V 10 (V) 15 dans laquelle R^ représente un atome de fluor ou de chlore, R^ et R,_ représentent un atome d'hydrogène et n est égal à 6, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 23. - Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 14 à 22, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.