FR 2103475 A1 19720414 FR 7130699 A 19710824 71 30699 1 2103475 L'objet de la présente invention est un groupe de nouveaux dérivés benzodiazépiniques-1,4 contenant un groupe carbamoyle et présentant d'intéressantes propriétés thérapeutiques. Ces composés correspondent à la formule générale : 10 "CHO-CO-N" -R„ 15 dans laquelle le radical R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur contenant un à quatre atomes de carbone; les radicaux 20 R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur contenant un à quatre atomes de carbone, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle inférieur substitué par un groupe amino ou hydroxy. Les radicaux R2 et peuvent également représenter ensemble une chaîne polyméthylène, ou une chaîne polyméthylène comprenant un hétéro-atome, 25 comme l'oxygène ou l'azote, de façon à former avec l'azote du groupe carbamoyle un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle ou pipérazinyle. Des dérivés benzodiazépiniques correspondant à l'invention sont par exemple la carbamoyloxy-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzo-diazépine-1,4 one-2; la (N-méthylcarbamoyloxy)-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-30 1,3 2H benzodiazépine-1,4 one-2; la (N,N-diméthylcarbamoyloxy)-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H benzodiazépine-1,4 one-2; la ]_ N-(p-hydroxyéthyl)-carbamoylox2./-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-l,4 one-2; la (H-butyl-carbamoyloxy)-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-1,4 one-2; la 0î-cyclohexyl-carbamoyloxy)-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 35 2H-benzo diazépine-1,4 one-2; la [_ N(p-diéthylaminoéthyl)carbamoylox£/-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H benzodiazépine-1,4 one-2; la J_ (méthyl-4 pipérazino)carbonylox2./-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H benzodiazépine-1,4 71 30699 2 2103475 10 one-2; la pipéridino-carbonyloxy-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzo-diazépine-1,4 one-2; la carbamoyloxy-3 méthyl-l chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H benzodiazépine-1,4 one-2; la (N-méthyl-carbamoyloxy)-3 mêthyl-1 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H benzodiazépine-1,4 one-2; la (N,N-diméthyl-carbamoyloxy)-3 méthyl-l chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-l,4 one-2; la ]_ (méthyl-4 pipérazino)-carbonylox£/-3 méthyl-l chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-l,4 one-2; la pipéridino-carbonyloxy-3 méthyl-l chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H benzodiazépine-1,4 one-2; la morpholino-carbonyloxy-3 méthyl-l chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H benzodiazépine-1,4 one-2; la pyrroliciino-carbonyloxy-3 méthyl-l chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H benzodiazépine-1,4 one-2. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés en question, comportant deux phases, suivant le schéma : 15 20 25 30 35 N C0N :hoh + Cl-CO IHO-CO-O III ÏÏ0C0- 71 30699 3 2103475 Dans la première phase, un dérivé benzodiazépinique correspondant à la formule (I), et dans lequel R^ a la signification précédemment indiquée, est mis en réaction , dans un solvant inerte en présence d'un accepteur convenable d'acide chlorhydrique, avec le chlorocarbonate de 5 phényle, avec formation d'un ester carbonique correspondant à la formule II, à une température comprise entre 0 et 70°C. Comme solvants inertes, on peut employer : des hydrocarbures comme le benzène, des composés à fonction éther comme le dioxanne, des cétones comme l'acétone, des bases hétérocycliques tertiaires comme la pyri-10 dine. Les accepteurs d'acide chlorhydrique utilisables sont des carbonates et bicarbonates alcalins et alcalino-terreux, .comme le bicarbonate de sodium, des aminés tertiaires comme la triéthylamine, des bases hétérocycliques tertiaires comme la pyridine. La pyridine peut jouer utilement un double rôle, comme solvant et comme accepteur d'acide chlorhydrique. 15 Les conditions préférées pour la première phase du procédé sont constituées par la mise en réaction du chlorocarbonate de phényle avec le dérivé benzodiazépinique de formule I, dans la pyridine à une température comprise entre 0 et 25°C. Dans la seconde phase de la réaction, l'ester carbonique 20 de formule II est mis en réaction avec un composé aminé de formule III, dans lequel R£ et R^ ont les significations précédemment indiquées. y^z peut donc représenter l'ammoniaque, avec R£ = R^ - l'hydrogène, R3 25 ou une aminé primaire (par exemple avec R£ = un méthyle et R^ = l'hydrogène), ou une aminé secondaire (par exemple avec R£ = R^ = un méthyle) ou une base hétérocyclique saturée comme la pyrrolidine ou la morpholine. La seconde phase du procédé peut être réalisée dans un solvant convenable, à une température comprise entre 0 et 80°C, en présence d'au moins la 30 quantité stoechiométrique, et de préférence d'une quantité excédentaire d'aminé. Comme solvants, on peut employer de préférence des alcools inférieurs ou des composés à fonctions éther, par exemple le méthanol, l'alcool isopropylique, le dioxanne. La quantité d'amine employée est de préférence comprise entre 1,2 et 10 moles par mole d'ester carbonique. La 35 réaction est effectuée de préférence à une température comprise entre 15 et 30°C. 71 30699 4 2103475 Les composés formant l'objet de l'invention sont doués d'intéressantes propriétés tranquillisantes et anxiolytiques; ils sont très peu toxiques. Il paraissent sensiblement exempts des propriétés déprimantes qui sont à l'origine des effets secondaires indésirables de certaines substances tranquillisantes utilisées en thérapeutique. Les composés for-5 mant l'objet de l'invention constituent ainsi un groupe de substances pouvant être appliquées au traitement des troubles psychiques et des états anxieux. L'invention a également pour objets les compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs les substances citées, à des 10 doses unitaires comprises entre 1 et 20 mg. Comme exemples de préparations pharmaceutiques, on peut citer les comprimés, les dragées, les capsules pour usage oral, les solutiors et suspensions buvables et injectables, les suppositoires. Les substances formant l'objet de l'invention peuvent être utilisées, dans le traitement des désordres psychiques, soit seules soit 15 en présence d'autres produits actifs, pouvant compléter et étendre leurs applications thérapeutiques. Bans leur formulation, on peut employer les excipients convenables et les diluants non toxiques adaptés à l'usage pharmaceutique. Les exemples qui suivent doivent être considérés comme des 20 illustrations non limitatives de l'invention. Les points de fusion indiqués ne sont pas corrigés. Exemgle_l A une suspension de 100 g de chloro-7 phényl-5 hydroxy-3 25 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-l,4 one-2 dans 700 ml de pyridine anhydre maintenue en agitation entre 0° et +5°CS on ajoute lentement, en 20 à 30 minutes, 54,5 ml de chlorocarbonate de phényle. On laisse la température monter progressivement jusqu'à 20-25°C, et on maintient l'agitation à cette température pendant 24 heures. . 30 On ajoute ensuite lentement (en 30 minutes, environ) au mélange deux litres d'eau, et on maintient l'agitation pendant une heure. On sépare par filtration le précipité formé, on le lave soigneusement à, l'eau, on le sèche sous vide à 50°C, et on le recristallise après l'avoir dissous à 60°C dans 1400 ml de dioxanne, en évaporant la solution obtenue-, sous 35 vide jusqu'à réduction de moitié du volume, et en ajoutant 1700 ml de ligroîne, de point d'ébullition de 80 à 120°C. 71 30699 5 .2103475 On obtient ainsi la chloro-7 phényl-5 phénoxycarbonyloxy-3 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-l,4 one-2, fondant à 162-164°C. Exemple 2 5 En opérant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la chloro-7 phényl-5 hydroxy-3 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-l,4 one-2 par la quantité équivalente de chloro-7 phényl-5 hydroxy-3 méthyl-l dihydro-1,3 2H-benzodia-zépine-1,4 one-2 on obtient la chloro-7 phényl-5 phénoxycarbonyloxy-3 méthyl-l dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-l,4 one-2 qui, recristallisée dans un mélange 10 dioxanne-éthanol, présente un point de fusion de 176-178°C. Exemple 3 A une suspension de 45 g de phénoxycarbonyloxy-3 méthyl-l chloro-7 phényl-5 dihydro-1^3 2H-benzodiazépine-l,4 one-2 dans 450 ml de 15 méthanol, on ajoute en agitant 43 ml d'une solution de diméthylamine dans le méthanol (contenant 31 g de diméthylamine pour 100 ml). On maintient l'agitation pendant 5 heures à 20-25°C. On filtre le mélange réactionnel et on dilue le filtrat par 450 ml d'eau. Le précipité formé est constitué par de la (N,N-diméthylcarbamoyloxy)-3 méthyl-l chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 20 2H benzodiazépine-1,4 one-2. Le produit est filtré, séché et recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Il fond à 173-174°C. Exemgle_4 A une suspension de 25 g de phénoxycarbonyloxy-3 méthyl-l 25 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-1,4 one-2 dans 150 ml de méthanol, on ajoute sous agitation et en refroidissant à 5°C, 23 g de méthylamine pure. On agite le mélange pendant 12 heures à 20-25°C. Le précipité est filtré, lavé au méthanol et recristallisé dans un mélange dioxanne ligrofne. Son point de fusion est de 227-229°C, Par remplacement 30 de la méthylamine par une quantité équivalente d'ammoniaque, on obtient de la même façon la carbamoyloxy-3 méthyl-l chloro-7 phényl-5 dihydrot-1,3 2H benzodiazépine-1,4 one-2, fondant à 216-218°C après recristallisation dans le mélange dioxanne-ligroîne. On obtient de même, à partir de la phénoxycarbonyloxy-3 35 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-1,4 one-2 et en employant respectivement : l'ammoniaque, la méthylamine, la diméthylamine et la n-butylamine, les composés suivants : 71 30699 6 2103475 carbamoyloxy-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-l,4 one-2, F 230-232°C; N-méthylcarbamoyloxy-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-l,4 one-2, F 230-231°C; 5 N,N-diméthylcarbamoyloxy-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-1,4 one-2, F 234-235°C; N-n-butylcarbamoyloxy-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzo-diazépine-1,4 one-2, F 214-215°C. 10 Exemgle_5 A une suspension de 50 g de phénoxycarbonyloxy-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-1,4 one-2 dans 900 ml de méthanol, on ajoute à la température de 20°C 50g de N-méthyl-pipérazine. On agite pendant 15 heures à 20-25°C,.on filtre le précipité et on le recristallise dans 15 un mélange diméthylformamide-acétate d'éthyle. On obtient la (méthyl-4 pipé-razino-carbonyloxy)-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-1,4 one-2 fondant à 233-234°C. En remplaçant la N-méthyl-pipérazine par une quantité équivalente de pipéridine, on obtient la pipéridinocarbonyloxy-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-20 1,3 2H-benzodiazépine-l,4 one-2 fondant à 224-226°C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. De même, à partir de la phénoxycarbonyloxy-3 méthyl-l chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H benzodiazépine-1,4 one-2, et en employant respectivement la N-méthylpipérazine, la pipéridine, la morpholine, et la 25 pyrrolidine, on obtient les composés suivants : (méthyl-4 pipérazino carbonyloxy)-3 méthyl-l chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-l,4 one-2 fondant à 185-187°C; pipéridinocarbohyloxy-3 méthyl-l chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzo-diazépine-1,4 one-2, fondant à 201-203°C; 30 morpholinocarbonyloxy-3 méthyl-l chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzo-diazépine-1,4 one-2, fondant à 200-202°C; pyrrolidinocarbonyloxy-3 méthyl-l chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzo-diazépine-1,4 one-2 fondant à 2lO-212°C. 35 Exemgle 6 A une suspension de 8 g de phénoxycarbonyloxy-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H benzodiazépine-1,4 one-2 dans 60 ml de méthanol, on ajoute 71 30699 , 2103475 14 ml d'éthanolamine. On agite pendant une heure, on dilue par 200 ml d'eau, on filtre le précipité et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient la J_ N-(P-hydroxyéthyl)-carbamoylox^/-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-l,4 one-2, fondant à 168-170°C. 5 Exemgle 7 A une suspension de 20 g de phénoxycarbonyloxy-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H benzodiazépine-1,4 one-2 dans 100 ml de dioxanne, on ajoute 20 ml de cyclohexylamine. On agite pendant 48 heures à 20-25°C, 10 on dilue par 200 ml d'eau et on sépare par filtration le précipité qui est lavé à l'alcool. On recristallise dans le dioxanne-éthanol. On obtient la (N-cyclohexyl-carbamoyloxy)-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H benzodiazépine-1,4 one-2, fondant à 231-233°C. 15 Exemgle_8 A une suspension de 7 g de phénpxycarbonyloxy-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-1,4 one-2 dans 50 ml de méthanol, on ajoute 15 g de N,N-diéthylènediamine . On agite pendant 48 heures à 20-25°C et on évapore sous pression réduite la plus grande partie du méthanol. 20 Le résidu est lavé par décantation avec de l'eau, séché et recristallisé dans un mélange acétone-éther de pétrole. On obtient la ]_ N-(p-diéthyl-aminoéthyl)carbamoyloxx/"3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H benzodiazépine-1,4 one-2 fondant à 169-170°C. 71 30699 s 2103475 R_E_V_E_N_D_I_Ç_A_T_X_0_N_S 1. Composé benzodiazépiniques-1,4 de formule générale : ri 15 dans laquelle le radical R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant un à quatre atomes de carbone; les radicaux R£ et R^ repré sentent chacun un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle contenant un à quatre atomes de carbone, ou un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle 20 inférieur substitué par un groupe amino ou hydroxy, l'ensemble des radicaux R.2 et Rg pouvant former une chaîne polyméthylénique ou une chaîne polymé-thylénique comprenant un hétéroatome, par exemple l'oxygène ou l'azote, de façon à former avec l'azote du groupe carbamoyle un groupe pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou pipérazine. 25 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la carbamoyloxy-3 chloro^? phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzo-diazépine-1,4 one-2. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la (N-méthylcarbamoyloxy)-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 30 2H-benzodiazépine-1,4 one-2. 4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la (N,N-diméthylcarbamoyloxy)-3 chloro-7 phényl-5 dihydro 1,3 2H-benzodiazépine-l,4 one-2. 5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 35 est constitué par la ]_ N-(p-hydroxyéthyl)carbamoylox£/-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H benzodiazépine-1,4 one-2. 71 30699 9 2103475 6. Composé Suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la (N-butyl-carbamoyloxy)~3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-l,4 one-2. 7. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 5 est constitué par la (N-cyclohexyl-carbamoyloxy)-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-1,4 one-2. 8. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la ]_ N-(P-diéthylaminoéthyl)carbamoylox^/-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-l,4 one-2. 10 9. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la ]_ (méthyl-4 pipérazino)carbonylox2./-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-1,4 one-2. 10. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la pipéridino-carbonyloxy-3 chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 15 2H-bengôdiazépine-l,4 one-2. 11. Composé suivant là revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la carbamoyloxy-3 méthyl-l chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-l,4 one-2. 12. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 20 est constitué par la (N-méthyl-carbamoyloxy)-3 méthyl-l chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-l,4 one-2. 13. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la (N,N-diméthyl-carbamoyloxy)-3 méthyl-l chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-l,4 one-2. 25 14. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la _/ (méthyl-4 pipérazino)carbonyloxj/-3 méthyl-l chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-1,4 one-2. 15. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la pipéridino-carbonyloxy-3 méthyl-l chloro-7 phényl-5 30 dihydro-1,3 2H-benzodiazépine-l,4 one-2. 16. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la morpholino-carbonyloxy-3 méthyl-l chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 2H-ben2Ddiazépine-1,4 one-2. 17. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 35 est constitué par la pyrrolidino-carbonyloxy-3 méthyl-l chloro-7 phényl-5 dihydro-1,3 benzodiazépine-1,4 one-2. 71 30699 10 2103475 18. Procédé de préparation des composés suivant la revendication lj caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule ci-après: 10 .CHOH 15 dans laquelle a la signification précédemment indiquée, au sein d'un solvant inerte, avec le chlorocarbonate de phényle, à une température comprise entre 0 et 70°C, en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique 20 approprié suivant le schéma avec formation d'un ester carbonique répondant à la formule II ci-après, qui est mis en réaction avec un composé aminé répondant à la formule III indiquée ci-après 71 30699 ii 2103475 CHO-CO-C III 10 15 20 25 30 35 .CHOCO-N: R„ dans laquelle R£ et R3 ont ^es s:i-gn:i-fications précédemment indiquées. 19. Procédé selon la revendication 18,caractérisé en ce que le solvant inerte est choisi dans le groupe formé par les hydrocarbures, par exemple le benzène, les composés à fonction éther, par exemple le dioxanne, les cétones, par exemple l'acétone, et les bases hétérocycliques, par exemple la pyridine. 20. Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que l'accepteur d'acide chlorhydrique est choisi dans le groupe formé par les carbonates et bicarbonate de métaux alcalins et alcalinoterreux, les aminés tertiaires, comme par exemple la triéthylamine, et les bases hétérocycliques tertiaires, par exemple la pyridine. 21. Procédé suivant l'une au moins des revendications 18, 19 et 20, caractérisé en ce que la réaction entre le composé diazépinique et le chlorocarbonate de phényle est effectuée dans la pyridine. 22. Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que l'ester carbonique répondant à la formule II et le composé aminé répondant 71 30699 12 2103475 à la formule III sont mis en réaction suivant un rapport moléculaire compris entre 1 : 1,2 et 1 : 10 à une température comprise entre 15° et 30°C. 23. Composition pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif au moins un composé conforme à l'une des revendications 1 à 17.