FR 2059554 A1 19710604 FR 7027250 A 19700723 70 27250 2059554 La présente invention a pour objet de nouveaux' composés stéroïdiques chlorés, leur préparation et les médicaments qui en renferment. Les composés en question sont des 21,21-dichloro-5 prégnanes répondant à la formule générale (E) CHC12 C=0 10 (I) dans laquelle Ryj représente un atome d'hydrogène ou de' chlore, R2 représente un atome d'hydrogène ou de fluor ou 15 un groupe méthyle, R^ représente un atome d'hydrogène ou tin groupe méthyle, R^ représente un atome d'hydrogène ou tin groupe hydroxy libre ou estérifié et 20 O, C2 représente une liaison simple ou dou-- ble entre atomes de carbone. Lorsque R^ désigne un groupe hydroxy estérifié -le reste acyle dérive d'un des acides ordinairement utilisés dans la chimie des stéroïdes pour l'estérification des groupes 25 hydroxy libres. Les acides que l'on préfère sont ceux qui contiennent au plus 15 atomes de carbone, en particulier des acides carboxyliques aliphatiques inférieurs et moyens. Les acides peuvent également être insaturés, ramifiés, comporter plusieurs groupes acides et porter des substituants habituels, 30 par exemple des groupes hydroxy ou amino ou des atomes d'halogènes. On peut aussi faire appel à des acides cycloaliphati-ques, à des acides aromatiques, à des acides mixtes à la fois aromatiques et aliphatiques ou à des acides hétérocycliques, acides qui peuvent également comporter les substitutions 35 usuelles. On peut envisager en outre les acides minéraux ordinaires, par exemple l'acide sulfurique et l'acide phos-phorique. Ainsi que cela a déjà été dit, l'invention concerne 70 27250 2 2059554 également un procédé permettant de préparer les composés (I), procédé selon lequel on fait agir simultanément le fluorure d'hydrogène et un réactif apportant du chlore positif sur un stéroxde de départ répondant à la formule (II) . C=0 R,. • (II) 10 dans laquelle R^, Rg, R^, R^ et Cg ont les signifi cations indiquées plus haut, en présence d'un solvant, pendant une durée d'au moins trois heures. 15 La réaction sur laquelle repose le procédé de l'in vention ne manquera pas d'étonner. Il était en effet impossible de prévoir que, dans les conditions indiquées, il se produirait, en plus de l'addition du chlore et du fluor sur la 9(11} double liaison v ), également, en même temps, une chlo- 20 ration en position 21 engendrant les composés 21,21-dichlorés correspondants. Comme réactifs contenant un halogène positif, on utilisera plus particulièrement des ÏT-chloro-acylamides, par exemple le N-chloro-acétamide, ou des N-chloro-acylimides, 25 par exemple le N-chloro-succinimide. Comme solvants , on peut utiliser tous .ceux qui sont inertes à l'égard des réactifs d'halogénation mis en jèu dans le procédé de l'invention. On préfère des hydrocarbures halo-génés, par exemple le chlorure de méthylène et le chlorure 30 d'éthylène, et des éthers, par exemple le tétrahydrofuranne et le dioxanne. •• • • . Une forme d'exécution préférée du procédé de l'invention consiste à préparer d'abord, à basse températuré, . par exemple à - 50° , une solution de fluorure d'hydrogène, 35 par exemple dans un mélange de tétrahydrofuranne et de chlorure de méthylène. A cette solution on ajoute ensuite le stéroxde de départ et l'agent de chloration, qui est par exemple le N-chloro-succinimide. On laisse -reposer le mélange réactionnel ainsi préparé pendant plusieurs heures, avanta-40 geusement pendant environ 16 à 24 heures, à une température 70 27250 5 2059554 d'environ 0 à 30°. Dans l'essai de vaso-constriction effectué sur des personnes du sexe masculin les nouveaux composés, appliqués localement, font preuve d'une excellente activité anti-5 inflammatoire, ainsi que le montrent les résultats expérimentaux consignés dans le Tableau I ci-dessous où les composés de l'invention sont représentés par les substances II et III prises pour exemples, et sont comparés à 1'anti- inflammatoire bien connu "qu'est la 6ce-f luoro-118,21-dihydro- 1 4» 10 xy-16oc-méthyl- A * -prégnadiène-3,20-dione (composé I). Cela est extrêmement étonnant car les nouveaux composés ne contiennent plus de groupes hydroxy librec ou esté-rifiés en 21 et/ou en 1"7-jc et/ou en' 11(3 • L'essai de vaso-constriction que l'on utilise pour 15 prouver la supériorité clinique des composés qui font l'objet de 1'invention est exécuté de la façon suivante. On colle et décolle successivement, cela à vingt reprises, un ruban auto-adhésif "Tesa" (marque déposée) de 2 cm de largeur, sur la peau du dos de sujets du sexe mas-20 culin âgés de 18 à 38 ans, de manière à retirer la couche cornée, et on provoque ainsi une hyperémie prononcée . 2 Ensuite, sur des champs bien délimités de 4 cm , situes à l'intérieur du domaine ainsi décapé, on applique, en exerçant toujours la même pression, environ 50 mg d'une pommade 25 du type eau-dans—l'huile renfermant 0,1 % ou 0,01 % de la substance à étudier. Cela fait, on photographie• le dos des sujets à des intervalles- de temps bien déterminés, à l'aide d'une pellicule'Eodacolor". Pour évaluer l'hyperémie et la vaso-constriction on convertit la couleur des divers 30 champs cutanés sur la pellicule "Kodacolor" on valeur de clarté. Les parties projetées par la pellicule couleur à travers un diaphragme sur un filtre d'interférences diffèrent par leur clarté. Comme indicateur de clarté on utilise un multiplicateur d'électrons secondaire et, pour déterminer 35 la valeur de la couleur, on mesure le courant anodique du multiplicateur secondaire. Pour déterminer la vaso-constriction, qui doit être considéréecomme un symptôme représentatif de l'effet anti-inflammatoire et dont on évalue le délai d'entrée en action, l'intensité et la durée de l'effet, on 70 27250 4 2059554 détermine la valeur, de la couleur de la peau décapée, traitée et non traitée, .on la compare avec la valeur correspondante obtenue sur la peau normale, valeur que l'on pose égale à 100, la valeur obtenue pour la peau décapée mais non 5 traitée étant posée égale à O . La valeur obtenue,èntre O et 100, est d'autant plus élevée que la vaso-constriction est plus inqportante. TABLEAU I' 10 EJ° du composé Nom du composé Dose en % Durée 1 2 de l'observation en heures 3 . 4 5 6 I 6a-f luoro-11 ,21 -di- hydroxy-16oc-méthyl- 0,1 5 35 65 100 ^'^-prégnadiène- 0,01 0 20 40 50 - 100 15 3,20-dione II 6a,11p-difluoro-9,21, 21-trichloro-16 x-mé- 0,1 15 50 85 100 1 4 thyl- * -prégna- 0,01 15 55 85 100 diène-3,20-dione 20 III 6a, 11p-difluoro- • 2,9,21,21-tétrachlo- 0,1 10 35 80 100 ro-l6a-méthyl- 0,01 5 15 60 90 100 prégnadiène-3,20-dione - Les résultats expérimentaux consignés dans le ta-25 bleau X précédent montrent nettement que non seulement l'action des composés conformes à l'invention se déclenche plus rapidement mais encore que le maximum de cette action est atteint plus rapidement que d.ans le cas de la substance de comparaison. De plus, au cours de l'action, l'intensité de 30 l'effet dont font preuve les nouveaux composés est toujours supérieure à celle de la-substance témoin connue. Par ailleurs,les effets secondaires des nouveaux composés sont faibles, ce qui ; constitue une propriété intéressante, - Les nouveaux composés, associés aux excipients et 35 adjuvants couramment utilisés en galénique , conviennent, bien notamment pour le traitement des"affections suivantes: 70 27250 5 2059554 a) en applications locales: dermatites de contact, eczémas des types les plus divers, névrodermite, érythrodermie, brûlures du premier degré, prurits péri-orificiels (vulvaire et anal), acné rosacée, éry thème cutané, - 5 psoriasis, lichen plan et lichen verruqueux, b) par la voie orale : polyarthrites aiguë ou chronique, névrodermite, asthme, rhume des foins, etc. les corps de départ-utilisés dans le présent procédé 9(11} s*'obtiennent avantageusement à partir des-21-hydroxy jA, . -10 stéroïdes correspondants , par des méthodes connues. On peut estérifier d'abord le composé 21-hydroxylique par le chlorure de l'acide méthane-suifonique dans la pyridine à 0°, puis' remplacer le radical sulfo, de la manière habituelle, par ? le chlore, de préférence dans le diméthylformamide avec le 15 chlorure de lithium, (environ une heure à 100°). Pour les corps intermédiaires ainsi formés et pour les corps de.départ devant servir au procédé de l'invention on a trouvé les caractéristiques physiques indiquées dans le tableau II ci-dessous. 20 TABLEAU II • Composé Point de fusion ( r iKlj) ŒCI3) UV (méthanol) 6oc-f luoro-21-hyàro- 178-178,%°G + 113° %235 = 16500 25 xy-16cc-méthy 1-^4-, 9(11 )-prègIladi- ène-3,20-dione 6cc-fluoro-21-hy$ro- 174-175°C + 35° %23g = 16800 30 xy-16a-méthyl -^1»9(11)_prégna- triène-3,20-dione 6oc-fluoro-2-chlpro- 199-201°C - 5° " *246 * 1570Q 21-hydroxy-16a-mé-thyl- 35 prégnatriène-3,20- - dione 17,21-dihydroxy-'^»9(11 )-prégna- 229-230,5°C + 24° £ 339 = 14800 tri ène-3 ,20-dione 70 27250 6 2059554 TABLEAU II (suite) Composé Point; de ; fusion . .. Mf ' (CHC13) uv, . (méthanol) 5 6oc-f luoro-21-mésylp-xy-16oc-méthy 1- .. ^ , '^(^1^-prégnadiè-ne-3,20-dione • . huileux s • + 111°. ^235 = 161.00 6a-f lùoro-2-1-mésylo- - 150-151 °C + 41 ° fc 238 ^ 1^000 10 xy-1 ôoc-méthyl-^ "Vt- > 9 ( 11 )_prégnatri- ène-3,20-di one 6oc-fluoro-2-chloro- 197-199°C + 8° ^246 = 1^600 15 21 -mésyloxy-16oc-mé-thyl >zN9('11)_pré-gnatriène-3,20-dione 17-îiydroxy-2l -mésylo- 153-155°C + 51° S 239 = gnatriène-3,20-dione 20 6oc-f luoro-21-cliloro-16a-méthyl- »^(11 ) 145-146°C r .+ 142° ^*235 = 16500 prégnadiène-3,20-dione 6a-fluoro-21-chloro-16oc-mé thy 1- ^ ^ ^ ^ ^ 205-206,5°C > + 72° S: 239 - 16300 25 prégnatriène-3., 20-dione 6a-f luoro-2 421—dï- 185-187°C + 29° * 15700 chloro-l6a-méthyl- a 1,4,9(11) /\ » ' • •'-pregna- ■ * - 30 t riène-3 ,20-TLione - . . 21 -chloro-i 7-b.yd'roxy-^.*.9(11 )_prégna_. 189-192°C + 63° . %}9 ,11600 trièné-3,20-dione • ..... ' : Les .exemples suivants illustrent- la présente iii-35 vehtion. Lèè ' tempéràturgss-y- sonty .exprimées, en degrés Celsius. 70 27250 7 2059554 EXELIPLE 1 : On ajoute 7,5 ml de tétrahydrofuranne et "10 ml de chlorure de méthylène à 5 ml de fluorure d'hydrogène anhydre à -50°. On dissout dans ce mélange 5,0 g de 6a-fluoro-21-5 chloro-l6a:-méthyl- que 5,0 g de N-chloro-succinimide et on laisse reposer le tout pendant 24 heures à environ 0°. On verse le mélangé dans de l'eau glacée contenant, en solution, de l*hydro-géno-carbonate de sodium et du sulfite de sodium. On sépare 10 par filtration la substance qui a précipité,.on la dissout dans du chlorure de méthylène, on lave la solution à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice. Après élut ion avec du pentane additionné de 6,8 à 8:72 % 15 d'acétone on obtient 1,33 g de 6oc, 11f3-difluoro-9,21,21- 4 ■teichloro-16a-méthyl~ -prégnène-3,20-dione qui, après avoir été recristalliséedans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 204-205°. Spectre ultra-violet =£233 = 16400 (méthanol)• [oc]jp= + 154° (chloroforme). 20 EXEMPLE 2 : En opérant de la manière décrite à l'exemple 1 on fait réagir 2,0 g de. 6a-fluoro-2l-chloro-l6a-méthyl-Zs, ^ ^-prégnatriène-3,20-dione avec le fluorure d'hydrogène et le N-chloro-succinimide. On chromatographie 25 le produit brut sur gel de silice. Après élution avec du pentane additionné de 8,5 à 11 % d'acétone, on obtient 1,52 g de 6u.,1ip-difluoro-9»21,2l-tric^loro-16a-méthyl- x ^ IL 0 zS. ' -prégnadiène-3,20-dione, qui, après avoir été recristallisée dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond 30 à 224-226°. [a]^= + 123° (chloroforme). UV : 8236 ~ 15 700 (méthanol). EXEMPLE 3 : _ "• >, ; En opérant comme décrit à l'exemple 1 on fait réagir 2,0 g de 6a-fluoro-2-,21-dichloro-16cc-méthyl-35 /\ ^ ^-prégnatriène-520-dione avec le fluorure d'hydrogène et le N-chloro-succinimide. On chromatographie le produit brut sur gel de silice. Après élution avec " du pentane additionné de 3,9 à 6,3 % d'acétone, on obtient 640 mg de 6:x,1ip-difluoro-2,9,21,21-tétrachloro-16a-méthyl-40 /S.1'^-prégnadiène-3,20-dione fondant à 202-206° après re 70 27250 8 2059554 cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane. [a]^p= + 84° (chloroforme)•-UV : £ 243 * 15300 (méthanol). EXEMPLE 4 : En opérant comme décrit dans l'exemple 1 on fait 1 4. 9(1-i) 5 réagir 4,0 g de 21-chloro-l7-hydroxy- * * v '-prégnatri-ène-3,20-dione avec le fluorure d'hydrogène et le N-chloro-succinimide. On chromatographie le produit brut sur gel de silice. Après élution avec du chlorure de méthylène additionné de 4,5 à 5,5 % d'acétone on obtient 1,18 g de 11(3-fluoro-10 9,21,2l-trichloro-17a-hydroxy- '^-prégnadiène-3,20-dione qui, après avoir été recristallisée dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 235-236°. [ 5 10 dans laquelle ' __ R^ représente un atome d'hydrogène ou de "chlore, Hg représente un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe méthyle, 15 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié et (L| C2 représente une liaison simple ou double 20 entre atomes de carbone. 2.- Prégnaae chloré selon la revendication 1, pris dans l'ensemble comprenant : la 6a ,11 (3-difluoro-9,21, 2l-trichloro-l6a-méthyl- Z^-pré-gnène-3,20-dione, 25 la 6a, 11 (3-dif luoro-9,21,2l-trichloro-16a-méthyl- ,i la 6a,116-difluoro-2,9,21,21-tétrachloro-16a-méthyl- 1 4 /\ ' -prégnadiène-3,20-dione et la 11 |3-f luoro-9,21,21 -trichloro-17a-hydroxy-î^-prégna-3 0 diène-3,20-dione• 3.- Procédé de préparation de 21,21-dichloro-prégnanes selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait agir sur un stéroïde de départ répondant à la formule II 70 27250 2059554 REVENDICATIONS . 1.- Prégnanes chlorés répondant à la formule1 (I) 70 27250 2059554 CH., Cl I 2 c=o dans laquelie R^, #21 et 0^==C2 ont les significations 10 données à la revendication 1, en présence d'un solvant , pendant une durée de réaction d'au moins trois heures, simultanément le fluorure d'hydrogène et un réactif apportant du chlore positif. 4.- Médicament anti-inflammatoire, caractérisé 15 en ce qu'il renferme, à titre de substance active, un ou plusieurs des composés selon l'une des revendications 1 et 2.