FR 2107917 A1 19720512 FR 7131866 A 19710903 71 31866 1 2107917 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés hétérocycliques. L'invention concerne plus particulièrement un procédé de préparation des dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène 5 répondant à la formule I 10 (I) 15 N-R, r6 dans laquelle R^^ représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, R2 représente l'hydrogène, R^ et R^ 20 représentent chacun l'hydrogène ou le groupe méthyle, R^ représente un groupe alkyle inférieur ou, ensemble avec Rg, le groupe éthylène, ou bien, ensemble avec R^, le groupe éthylène ou triraéthylène, ou encore, ensemble avec R^, le groupe trimé-thylène ou tétraméthylène, et Rg représente un groupe alkyle 25 inférieur, et de leurs sels. Lorsque R^^ représente un groupe alcoxy inférieur, celui-ci contient plus particulièrement de 1 à 4 atomes de carbone et lorsque R^ représente un halogène, celui-ci sera en particulier le chlore ou le brome, de préférence le chlore. 50 Lorsque R^ représente un groupe alkyle inférieur, celui-ci contient en particulier de 1 à 4 atomes de carbone. Le substituant Rg représente plus particulièrement un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Dans une demande de brevet antérieure déposée en 35 France sous le N° P.V. J1.07901, la demanderesse a déjà décrit 71 31866 2 2107917 10 15 20 25 50 35 certains composés de formule I, en particulier les composés de formule la (la) dans laquelle et Rg ont les significations déjà données, de même qu'un procédé permettant de les préparer. Selon ce procédé, on hydrolyse des composés de formule A R-, (A) dans laquelle R^ et Rg ont les significations déjà données et Y, qui peut être en position 9 ou 10, représente soit un reste alcoxy, soit un reste dialkylamino ou un reste hétérocycli-que azoté. Les produits de départ de formule A sont eux-mêmes obtenus en faisant réagir un 9(10)~halogéno-4H-benzo[4,5]cyclo-hepta[1,2-b]thiophène correspondant avec une aminé primaire ou secondaire en présence d'un agent accepteur d'acides, ou avec un alcoolate de potassium. Ce procédé présente cependant l'inconvénient de fournir un mélange constitué d'une part de composés de formule la, et d'autre part de composés correspondants présentant le groupe oxo en position 9. Ceci provient du fait que les produits de départ de formule A sont eux-mêmes obtenus sous forme d'un mélange constitué du composé de formule A substitué en position 9 71 31866 3 2107917 et du composé de formule A substitué en position 10, dans le rapport 2:1. En poursuivant ses recherches dans ce domaine, la demanderesse a maintenant trouvé que l'on peut obtenir, en un 5 seul stade, exclusivement les 4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b] thiophène-10(9H)-ones à partir des 90-°)-halogéno-4H-benzo[4,5] cyclohepta[l,2-b]thiophènes correspondants. Comparé au procédé déjà décrit, 1s nouveau procédé permet donc de préparer les composés de formule I, entre autres les composés de formule la, 10 avec un rendement deux fois plus élevé. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on traite des composés de formule II 15 20 (II) dans laquelle R^, R2, R^, R^, R^ et Rg ont les significations 25 déjà données et X représente un atome de chlore ou de brome en position 9 ou 10, par des acides forts aqueux non-oxydants. Comme acides forts, on peut citer des acides minéraux tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide phosphorique, ou des acides organiques, 30 par exemple des acides sulfoniques aliphatiques ou aromatiques, l'acide trifluoroacétique, l'acide trichloroacétique, etc... On peut par exemple chauffer à une température comprise entre 80 et 120° une solution d'un composé de formule II dans un acide fort aqueux à une concentration comprise entre 35 20 et 70 Selon la nature et la concentration de l'acide 71 31866 * 2107917 utilisé et la température du milieu réactionnel, la réaction dure entre 1 heure et demie et 15 heures. Si on opère en milieu très aqueux, il convient d'effectuer la réaction à une température élevée, par exemple comprise entre environ 200 5 et 230°, dans un autoclave. Les composés de formule II étant assez bien solubles dans les acides aqueux, l'emploi d'un solvant auxiliaire est d'une façon générale superflue. Si toutefois on utilise un tel solvant, par exemple un alcanol, il est recommandé de n'en ajouter qu'une faible quantité. 10 Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent être transformés en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés ; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. 15 quable qu'on pouvait s'attendre, en se basant sur la littérature concernant le comportement de l'atome d'halogène des halogénures vinyliques dans les réactions de substitution nucléo-phile, à une inertie du substituant X vis à vis des acides. En fait, la demanderesse a constaté que non seulement la réaction 20 était réalisable, mais qu'elle s'effectuait même facilement et avec un excellent rendement. Le procédé de l'invention est d'autant plus remar- Parmi les composés de formule I, les composés de formule Ib 2 (Ib) 35 dans laquelle R^ et Rg ont les significations déjà données. 71 31866 5 2107917 Rg représente un atome d'hydrogène, R^ et R^ représentent chacun l'hydrogène ou le groupe méthyle et R^ représente un groupe alkyle inférieur ou, ensemble avec R^, le groupe éthylène ou triméthylène, ou bien, ensemble avec 5 Rj^, le groupe triméthylène ou tétraméthylène, ou encore, à condition que l'un au moins des substituants R^ et R^ représente le groupe méthyle, R^ représente, ensemble avec R^, le groupe éthylène, sont des composés nouveaux et font partie de la présente invention, de même que les sels qu'ils forment avec 10 des acides minéraux ou organiques. Les composés de formule Ib peuvent être préparés selon le procédé de l'invention décrit plus haut, à partir des composés de formule lia X M-R' ' i 5 r6 25 dans laquelle R^, Rg, Ry R^> R^ Rg et X ont les significations déjà données. Les produits de départ de formule lia sont également nouveaux. Ils font partie de la présente invention, de même que leur procédé de préparation. Selon ce procédé, on prépare 30 les composés de formule lia par déshydratation des composés de formule 111a (formule Illa voir page suivante) 35 71 31866 6 2107917 15 20 25 dans laquelle Rj^, Ry R^, R^ Rg et X ont les significations déjà données. Les autres composés de formule II, c'est à dire ceux qui ne répondent pas à la formule lia, ont déjà été décrits dans la demande de brevet français déjà citée. D'une façon générale, les composés de formule II peuvent être préparés par déshydratation des composés de formule III X (III) CH-R, CH-R, N-R, 30 35 R/ dans laquelle R^ R2, R^, R^, R,_, Rg et X ont les significations déjà données. Pour effectuer la déshydratation, on peut utiliser, par exemple, des acides minéraux tels que l'acide suïfurique, l'acide chlorhydrique éthanolique ou l'acide bromhydrique, 31866 7 2107917 nais aussi des acides organiques forts, l'anhydride acétique, , ou eneore des halogénures d'acides minéraux. Lorsque l'agent déshydratant utilisé est un acide fort aqueux non oxydant, on peut directement transformer les composés de formule III en composés de formule I, sans isoler les composés de formule II. Là également,il sera avantageux de n'utiliser un éventuel solvant auxiliaire qu'en faible quantité. Pour préparer les produits de départ de formule III, on fait réagir un composé de formule IV dans laquelle et X ont les significations déjà données, avec un organo-magnésien de formule V R5 R3 R2 i5 r i3 i2 Rg-N—CH-CH—CH-MgHal (V) dans laquelle Rg, R^, Rj^, R^ et Rg ont les significations déjà données et Hal représente un atome.de chlore, de brome ou d'iode, et on hydrolyse ensuite le produit de la réaction. On peut par exemple opérer de la manière suivante : On ajoute goutte à goutte une solution d'un composé de formule IV dans un solvant organique inerte anhydre, comme par exemple un éther cyclique ou allphatique tel que le tétra-hydrofuranne ou 1'éther diéthylique, à un organo-magnésien halogéné de formule V préparé dans le même solvant. On continue d'agiter pendant encore line heure et demie, de préférence à la température ambiante, puis on hydrolyse à basse température le mélange réaetionnel, au moyen d'une solution aqueuse de chloruré de sodium, et on l'extrait avec un solvant organique 71 31866 8 2107917 10 inerte non miscible à l'eau, comme par exemple un hydrocarbure allphatique chloré tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme. Les composés de départ de formule IV peuvent être préparés par élimination d'une molécule d'acide halogénohy-drique de formule HX dans laquelle X a la signification déjà donnée, à partir des composés de formule VI (VI) dans laquelle R^ et X ont les significations déjà données. On 15 opère sous des conditions alcalines, par exemple en laissant réagir le composé de formule VI avec une solution d'hydr»oxyde de potassium dans un solvant organique inerte tel que le méthanol, ou avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium dans un alcool inférieur. On chauffe le mélange réactionnel 20 afin d'accélérer la réaction. On prépare les composés de formule VI en chlorant ou en bromant des composés de formule VII 25 R-, (VII) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, en composés 9,10-dichloro, respectivement 9*10-dibromo, dans un solvant 30 organique inerte tel que le cyclohexane. On peut également obtenir les composés 9*10-dibromo en faisant réagir dans un solvant organique inerte, comme par exemple un hydrocarbure aliphatique chloré tel que le tétrachlorure de carbone, des composés de formule VIII 35 (formule VIII voir page suivante) 71 31866 9 2107917 \ il II Y 1 (vin) dans laquelle a la signification déjà donnée, avec la quantité calculée de N-bromo-succinimide. 10 Les produits de départ de formule VII et VIII sont eonnus et peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet français N° 1.417.838. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés 15 selon des méthodes connues. L'analyse des spectres RMN a permi de conclure que le substituant X des composés de formule IV, et donc aussi des composés de formule III et II, était situé en position 9 ou 10. Le bon rendement avec lequel le procédé de l'invention 20 permet d'obtenir les composés de formule I à partir des composés de formule II laisse supposer que le substituant X se trouve presque sûrement en position 10. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont 25 toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. Exemple 1 4-(l-méthyl-4-plpéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thlophène-10(9H)-one 30 on agite pendant une heure et demie, à une tempéra ture intérieure de 100° (température du bain d'huile : 110°), un mélange de 100 g de 9(10)-bromo-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5Jcyclohepta[l,2-b]thiophène sous forme de base et de 900 ml d'acide sulfurique à 50 On refroidit ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante et on le 71 31866 10 2107917 verse sur 3000 ml d'eau. Tout en refroidissant à 20°, on alcalinise au moyen de 1300 ml d'hydroxyde de sodium concentré et on extrait par portions la base qui a précipité avec au total 1350 ml de chloroforme. On lave les extraits 5 chloroformiques réunis à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite. On recristallise dans 320 ml d'isopropanol la 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène-10(9H)-one obtenue sous forme de base brute. On obtient ainsi, à 10 l'état pur, la 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo-[4,5] cycloheptaf1,2-b]thiophène-10(9H)-one sous forme de base fondant à 152-153°• Le 9(10)-bromo-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b}thiophène sous forme de base 15 libre, utilisé comme produit de départ, peut être préparé comme suit : On fait bouillir au reflux pendant 3 heures, tout en agitant, un mélange de 129 g de 9,10-dihydro-4H-benzo[4,5] cyclohepta[l,2-b]thiophène-4-one, de 214 g de N-bromo-succi-20 nimide, de 1,2 g de peroxyde de benzoyle et de 2000 ml de tétrachlorure de carbone anhydre. On filtre à chaud et on concentre le filtrat au tiers du volume initial. Après avoir laissé reposer pendant quelques heures à la température ambiante, on filtre et on sèche le produit de cristallisation. 25 On le recristallise dans 7 fois sa quantité de chloroforme, ce qui donne la 9>10-dibromo-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5] cyclohep-a[1,2-b]thiophène-4-one à l'état pur, fondant à 134-135° (avec décomposition).La raicroanalyse fournit la formule brute C^HgBr^OS. On a établi sa structure au moyen 30 du spectre RMN. On chauffe au reflux pendant 2 heures, tout en agitant, un mélange de 70 g de 9,10-dibromo-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5)cyclohepta[l,2-b]thiophène-4-one, de 31>6 g d'hydroxyde de potassium et de 3200 ml de méthanol. On 35 agite pendant environ 4 heures à une température comprise 71 31866 11 2107917 entre 0 et 5° et on filtre le produit de cristallisation. Après recristallisation dans 100 fois sa quantité de méthanol, on ob-* tient à l'état pur la 9(10)-bromo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b] thiophène-4-one qui fond à 134-135°• La micro-analyse fournit la 5 formule brute C^^H^BrOS. D'après le spectre RMN, l'atome de brome se trouve en position 9 10 (probablement en position 10). On chauffe au reflux 5 g de magnésium activé au moyen d'iode dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre, puis on ajoute 2 g de l-méthyl-4-chloro-pipéridine fraîchement distillée et 10 quelques gouttes de 1,2-dibromo-éthane pour amorcer la réaction de Grignard. On ajoute ensuite goutte à goutte, sans chauffer, 22,8 g de l-méthyl-4-chloro-pipéridine fraîchement distillée dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec, à une vitesse telle que le mélange reste en ébullition, puis on fait bouillir pen-15 dant encore 2 heures au reflux. Pratiquement tout le magnésium a alors réagi. A la solution ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte, pendant une heure et tout en refroidissant à une température comprise entre 20 et 25°, une solution chaude de 30 g de 9(10).-bromo-4H-benzo[4,5]cycloheptafl,2-b]thiophène-4-one dans 20 160 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après avoir agité pendant une heure et demie à une température comprise entre 20 et 25°, on verse le produit de la réaction sur un mélange de 250 g d'eau glacée et de 35 g de chlorure d'ammonium. On extrait à plusieurs reprises la base qui a précipité avec au total 600 ml de chloro-25 forme, on lave les phases chloroformiques réunies avec 50 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite. On obtient ainsi, à l'état brut, le 9(10)-bromo-4-(l-méthyl-4-pipéridyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b ] thiophène-4-ol, sous forme de base dont on poursuit immédiatement 30 le traitement. On chauffe au reflux pendant une heure, au bain d'huile à 100°, une solution de 51 g de 9(lO)-bromo-4-(l-méthyl-4-pipéri-dyl)-4H-benzo[4,5)cyclohepta[l,2-b]thiophène-4-ol, à l'état brut, dans 420 ml d'acide bromhydrique éthanolique à 14$. On concentre 35 sous pression réduite et on dissout le résidu dans 100 ml d'eau. On alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium concentré, puis on 71 31866 12 2107917 extrait la base qui a précipité à 3 reprises avec 100 ml de chloroforme. On lave les extraits chloroformiques réunis avec 50 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite. On dissout ensuite le résidu dans 70 ml 5 de chloroforme contenant 5$ de méthanol et on le chromatographie sur 1000 g de gel de silice en utilisant comme éluant du chloroforme contenant 5$ de méthanol. Après avoir laissé passer 8 litres d'éluat, on recueille les 4 litres suivants et on les évapore. On obtient ainsi un résidu huileux que l'on dissout dans 50 ml 10 d'isopropanol bouillant et qu'on laisse ensuite cristalliser pendant la nuit à une température comprise entre 0 et 5°. Après avoir filtré et séché le produit de cristallisation, on obtient, à l'état pur, le 9(lO)-bromo-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène sous forme de base libre 15 fondant à 149-150°. La micro-analyse fournit la formule brute C19^l8BrNS* D'aPr®s le spectre RMN, l'atome de brome se trouve en position 9 ou 10 (probablement en position 10). Exemple 2 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5 3 cyclohepta[1,2-b] 20 thiophène-10(9H)-one On agite pendant une heure et demie à 100° une solution de 10 g de 9(10)bromo-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo [4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène-4-ol dans 100 ml d'acide sulfuri-que à 50$. On verse la solution sur 400 ml d'eau glacée et on 25 alcalinise avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. On extrait ensuite à plusieurs reprises la base qui a précipité avec au total 400 ml de chloroforme, on lave les extraits chloroformiques réunis avec 100 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite. On recristallise 30 dans 25 ml d'isopropanol la base ainsi obtenue à l'état brut, ce qui donne le composé indiqué dans le titre fondant à 152-153°. Exemple 3 6-chloro-4-(I-méthyl-4-pipérldylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta [l,2-b]thiophène-10(9H)-one 35 On agite pendant 3 heures, à une température comprise entre 85 et 90°, un mélange de 10 g de 9(3-0)-bromo-6-chloro-4- 71 31866 13 2107917 (1-raéthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b 3thio-phène sous forme de base et de l'IO ml d'acide sulfurique à 60$. On verse ensuite la solution sur 300 g de glace et on alcalinise avec de 1'hydroxyde de sodium concentré, tout en refroidissant 5 à 20°. On extrait par portions la base qui a précipité avec au total 200 ml de chloroforme. On lave les extraits réunis à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. On recristallise le résidu solide dans 50 ml d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi, à l'état pur, la 6-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-10 4H-benzo[4,5lcyclohepta[l,2-b]thiophène-10(9H)-one sous forme de base fondant à I68-I690. La micro-analyse fournit la formule brute C^^H^gClNOS. La structure a été établie à l'aide des spectres IR, RMN et de masse. Le 9(10)-bromo-6-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-15 4H-benzo[4,5)cyclohepta[l,2-bJthiophène, sous forme de base libre, peut être préparé à partir de la 6-chloro-9»10-dihydro-4H-benzo [4,5lcyclohepta[l,2-b]thiophène-4-one, comme décrit à l'exemple 1. Au cours de la préparation on peut isoler, comme produits intermédiaires, la 6-chloro-9,10-dibromo-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5) 20 cyclohepta[l,2-b]thiophène-4-one (F = 147-149° avec décomposition), la 9(10)-bromo-6-chloro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-4-one (F = 198-200°) et le 9(10)-Dromo-6-chloro-4-(l-méthyl-4-plpéridyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-4-ol, sous forme de base brute dont on poursuit directement le traitement. 25 La 9(10)-bromo-6-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo [4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène-10(9H)-one sous forme de base fond à 193-195°. Exemple 4 7-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta 30 [1,2-b)thlophène-10(9H)-one On agite un mélange de 10 g de 9(l0)-bromo-7-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thio-phène sous forme de base et de 100 ml d'acide sulfurique à 60$ pendant une heure et demie à une température comprise entre 100 35 et 105°, puis on verse le mélange réactionnel sur 300 g de glace et on alcalinise au moyen d'ammoniaque concentrée tout en refroi 71 31866 14 2107917 dissant à une température comprise entre 20 et 25°. On extrait par portions la base qui a précipité avec au total 300 ml de chloroforme, on lave les extraits réunis à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite. 5 On dissout le résidu d'évaporation dans du chloroforme et on chromâtographie sur 250 g de gel de silice, en utilisant comme éluant du chloroforme contenant 5$ de méthanol. Après avoir laissé passer 600 ml d'éluat, on recueille les 800 ml suivants et on les évapore, ce qui donne un résidu solide qu'on recris-10 tallise dans 4 fois sa quantité d'isopropanol. On obtient ainsi, à l'état pur, la 7-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo [4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène-10(9H)-one sous forme de base fondant à 150-151°- La micro-analyse fournit la formule brute C19Hl8C1N0S* La structure a été établie à l'aide des spectres 15 IR, RMN et de masse. Le 9(10)-bromo-7-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène sous forme de base libre, utilisé comme produit de départ, peut être obtenu à partir de la 7-chloro-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène-20 4-one, comme décrit à l'exemple 1. Au cours de la préparation on peut isoler, comme produits intermédiaires, la 7-chloro-9,10-dibromo-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-4-one à l'état brut, dont on poursuit directement le traitement, la 9(10)-bromo-7-chloro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-25 4-one (F = 218-220°) et le 9(10)-bromo-7-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridyl)-4H-benzo[4,51cyclohepta[1,2-b]thiophène-4-ol sous forme de base brute huileuse dont on poursuit directement le traitement. Le 9(10)-bromo-7~chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène sous forme de base fond 30 à 147-149°. Exemple 5 6-bromo-4-(l-méthyI-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta [l,2-b]thiophène-10(9H)-one On agite, pendant une heure et demie, à une température 35 intérieure de 100°, un mélange de 15 g de 6,9(10)-dibromo-4- (1-méthyi-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thio- 71 31866 15 2107917 phène sous forme de base et de 160 ml d'acide sulfurique à 60%. On ajoute ensuite 200 ml d'eau et on alcalinise au moyen d'ammoniaque concentrée, tout en refroidissant à une température comprise entre 20 et 25°. On extrait par portions la base qui a 5 précipité avec au total 400 ml de toluène, on lave les extraits réunis à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite. On dissout le résidu d'évaporation dans du chloroforme et on chromatographie sur 500 g de gel de silice, en utilisant comme éluant du chloroforme contenant 2% de 10 méthanol. Après avoir laissé passer 2,5 litres d'éluat, on évapore les 2,7 litres suivants, ce qui donne un résidu solide que l'on recristallise dans 8 fois sa quantité d'isopropanol. On obtient ainsi à l'état pur la 6-bromo-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5lcyclohepta(l,2-b]thiophène-10(9H)-one sous forme de 15 base fondant à 172-173°. La micro-analyse fournit la formule brute C^H^gBrNOS. La structure a été établie au moyen des spectres IR et RMN. Le 6,9(10)-dibromo-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5Îcyclohepta[l,2-b]thiophène sous forme de hase libre, 20 utilisé comme produit de départ, peut être obtenu à partir de la 6-bromo-9»10-dihydro-4H-benzo[4,53 cyclohepta[1,2-b]thi ophène-4-one, comme décrit à l'exemple 1. Au cours de la préparation on peut isoler, comme produits intermédiaires, la 9,10-dihydro-6,9, 10-tribromo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-4-one à 25 l'état brut dont on poursuit directement le traitement, la 6,9(10)-dibromo-4H-benzo[4,5lcyclohepta[l,2-bJthiophène-4-one (F = 177-190°) et le 6,9(10)-dibromo-4-(l-méthyl-4-pipéridyl)-4H-benzo[4,53 cyclohepta[l,2-b3thiophène-4-ol, sous forme d'une huile brute dont on poursuit directement le traitement. Le 6,9(10)-dibromo-30 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b] thiophène sous forme de base fond à 185-186°. Exemple 6 4-(3-dlméthylaminopropylldène)-4H-benzo[4,5)cyclohepta[1,2-b] thlophëne-10(9H)-one 35 On dissout, à une température de 50°, 72,2 g de 9(10)- bromo-4-(3-diméthylaminopropylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta 71 31866 16 2107917 [l,2-b]thiophène à l'état de base dans 720 ml d'acide sulfurique à 50# et on agite la solution pendant une heure et demie à 100°. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 1500 ml d'eau et tout en refroidissant à une température comprise entre 20 et 30°, 5 on 1'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium concentré. On extrait par portions la base qui a précipité avec au total 1500 ml de chloroforme, on lave la phase chloroformique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. Le résidu d'évapo-ration se présente sous forme d'une base brute huileuse dont on 10 dissout 38 g dans 200 ml d'isopropanol bouillant. On acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique isopropanolique, on laisse reposer pendant plusieurs heures à une température comprise entre 0 et 5°j on filtre le chlorhydrate qui a précipité et on le recristallise dans 20 fois sa quantité d'isopropanol. On ob-15 tient ainsi à l'état pur un mélange des isomères a et /3 du chlorhydrate de la 4-(3-diméthylaminopropylidène)-4H-benzo[4,5]cyclo-hepta[l,2-b]thiophène-10(9H)-one qui fond à 214-216° (avec décomposition) . La micro-analyse fournit la formule brute cl8Hl9NOS* HC1. La structure a été établie à l'aide des spectres IR et RMN. 20 D'après le spectre RMN, la proportion des isomères a et /3 est d'environ 80:20. Pour préparer l'isomère a à l'état pur, on dissout 35 g de la base huileuse brute dans 350 ml de méthanol bouillant et on ajoute une solution chaude de 10,6 g d'acide oxalique dans 150 ml de méthanol. On laisse reposer pendant la 25 nuit à la température ambiante, on filtre l'oxalate ainsi obtenu et on le dissout dans 1400 ml de méthanol bouillant. On filtre à nouveau ez, à la température ambiante, on ajoute au filtrat 1500 ml d'éther de pétrole. On laisse reposer pendant la nuit à une température comprise entre 0 et 5°, on filtre le produit qui 30 a cristallisé et on le recristallise de la même manière dans 1000 ml de méthanol avec addition de 1000 ml d'éther de pétrole. On obtient ainsi à l'état pur l'isomère a de l'oxalate de la 4-(3-diméthylamino-propylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b] thiophène-10(9H)-one qui fond à I98-1990 (avec décomposition). La 35 micro-analyse fournit la formule brute C^gH^NOS'CgHgO^. A partir de cet oxalate, on obtient le chlorhydrate correspondant de la 71 31866 17 2107917 manière suivante: on met en suspension 11 g d'oxalate dans 100 ml d'eau et on alcalinise au moyen d'hydroxyde de sodium 3N. On extrait la base libre par portions avec 150 cm3 de chloroforme, on lave les extraits chloroformiques à l'eau, on les sèche sur sul-5 fate de sodium et on les évapore sous pression réduite. Le résidu d'évaporation se présente sous forme d'une base huileuse. On dissout 8,7 g de cette base dans 80 ml d'isopropanol bouillant et on acidifie avec une solution isopropanolique d'acide chlorhydrique. On laisse reposer pendant la nuit à une température comprise 10 entre 0 et 5°» on filtre le chlorhydrate qui a précipité et on le sèche sous pression réduite à une température comprise entre 70 et 80°. On obtient ainsi, à l'état pur, l'isomère a du chlorhydrate de la 4-(3-diméthylamino-propylidène)-4H-benzo[4,5] cyclohepta[l,2-bîthiophène-10(9H)-one qui fond à 220-221° (avec 15 décomposition). La micro-analyse fournit la formule brute ci8hi9 N0S»HC1. La structure a été établie à l'aide des spectres IR et RMN. Le 9(10)-bromo-4-(3-diméthylamino-propylidène)-4H-benzo [4,5lcyclohepta[l,2-b]thiophène, utilisé comme produit de départ, 20 a été préparé de la manière suivante: A 33 S de tournures de magnésium activé au moyen d'iode dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute environ 30 ml d'une solution de 217 g de chlorure de 3-diméthyl-aminopropyle fraîchement distillé dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 25 puis quelques gouttes de 1,2-dibromo-éthane pour amorcer la réaction de Grignard. On ajoute alors goutte à goutte la solution restante de chlorure de 3-diméthyl-aminopropyle à une cadence telle que le mélange réactionnel reste en ébullition sans chauffage extérieur. L'addition terminée, on chauffe la solution ainsi 30 obtenue au reflux pendant une heure et demie; pratiquement tout le magnésium a alors réagi. On refroidit alors la solution à 10° et on ajoute goutte à goutte à cette température, pendant une demi-heure, une solution chaude de 200 g de 9(10)-bromo-4H-benzo [4,5lcyclohepta[l,2-b]thiophène-4-one dans 1000 ml de tétrahydro-35 furanne anhydre. Après avoir agité pendant une heure et demie à une température comprise entre 15 et 20°, on verse le mélange 71 31866 18 2107917 réactionnel sur un mélange de 1500 g de glace et 200 g de chlorure d'ammonium et on l'extrait une fois avec 500 ml et 3 fois avec 200 ml de chloroforme. On lave à trois reprises les extraits chloroformiques réunis avec chaque fois 100 ml d'eau, on les 5 sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. On recristallise le résidu d'évaporation dans 1500 ml d'isopropanol, ce qui donne, à l'état pur, le 9(lO)-bromo-4-(3-diméthylaminopropyl)-4H-benzo [4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène-4-ol sous forme de base qui fond à 127-128°. La micro-analyse fournit la formule brute C^gH^ErNOS. 10 On ajoute 250 ml d'une solution aqueuse à 63# d'acide bromhydrique à une suspension de 227 g de 9(l0)-bromo-4-(3-diméthylaminopropyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène-4-ol dans 870 ml d'isopropanol, tout en refroidissant à 20°. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant une demi-heure à 60°, on 15 le refroidit à 20° et on 1'alcalinise avec 275 ml d'hydroxyde de sodium concentré. On élimine 1'isopropanol par distillation sous pression réduite et on extrait par portions la suspension aqueuse restante avec au total 850 ml de chloroforme. On lave les extraits chloroformiques réunis à l'eau, on les sèche sur sulfate 20 de sodium et on les évapore. Le résidu d'évaporation se présente sous forme d'une base huileuse que l'on distille sous vide poussé. On obtient ainsi, à l'état pur, le 9(l0)-bromo~4-(3-diméthylamino-propylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène sous forme de base qui bout à 168-174° sous 0,02 torr. La micro-analyse 25 fournit la formule brute C^gH^gBrNS. D'après le spectre RMN, il s'agit d'un mélange isomérique des formes a et 0 (isomères cis et trans). Le rapport des isomères a et 0 est d'environ 60:40. Exemple 7 7-méthoxy-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta 30 [l,2-b]thiophène-10(9H)-one On agite pendant une heure et demie à une température intérieure de 100° un mélange de 8 g de 9(10)-bromo-7-méthoxy-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thio-phène sous forme de base huileuse et de 250 ml d'acide sulfurique 35 à 60$. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 600 g de glace, on alcalinise au moyen d'une solution concentrée d'ammoniaque et 71 31866 19 2107917 on extrait & plusieurs reprises avec du chloroforme la base qui a précipité. On lave les extraits réunis à l'eau, on les sèche sur sulfate de. sodium et on les évapore. On recristallise le résidu d'évaporation d'abord dans 5 fois sa quantité d'acétate 5 d'éthyle, puis dans 10 fois sa quantité d'isopropanol. On obtient ainsi à l'état pur la 7-méthoxy-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5lcyclohepta[l,2-b]thiophène-10(9H)-one sous forme de base qui fond à 157-158°. La micro-analyse fournit la formule brute C20H21H02S. La structure a été établie à l'aide des spectres 10 IR, RMN et de masse. Le 9(10)-t>romo-7-méthoxy-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-bJthiophène sous forme de base libre, utilisé comme produit de départ, a été obtenu à partir de l'acide 4-méthoxy-2-formyl-benZoïque. Au cours de la préparation on peut 15 isoler les produits intermédiaires suivants: - l'acide 4-méthoxy-2-[2-(2-thiényl)vinyl]benzoïque, F = 170-172°, obtenu par réaction de l'acide 4-méthoxy-2-formyl-benzoïque avec le 2-thénylphosphonate de diéthyle, - l'acide 4-méthoxy-2-[2-(2-thiényl)éthylJbenzoïque obtenu par 20 réduction de l'acide 4-méthoxy-2-[2-(2-thiényl)vinylJbenzoïque au moyen de phosphore et d'acide iodhydrique; le produit brut est utilisé directement pour la réaction suivante, - la 9»10-dihydro-7-méthoxy-4H-benzo[4,5]eyclohepta[l,2-b]thio-phène-4-one,obtenue par condensation de l'acide 4-méthoxy-2- 25 [2-(2-thiényl)vinylJbenzoïque au moyen d'acide phosphorique; le produit brut est utilisé directement pour la réaction suivante, - la 9»10-dibromo-9»^.0-^ih^di;o-7-niéthoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta [l,2-b]thiophène-4-one/à l'état brut en procédant comme décrit & l'exemple 1 et dont on poursuit directement le traitement, 30 - la 9(10)-bromo-7-méthoxy-4H-benzo[4,5)cyclohepta[l,2-b]thio-phène-4-one (F = 182-184°) obtenue en procédant comme décrit à l'exemple 1, - le 9(10)-bromo-7-méthoxy-4-(l-méthyl-4-pipéridyl)-4H-benzo[4,5] /obtenu/ cyclohepta[1,2-b]thiophène-4-ol/à l'état brut en procédant 35 comme décrit à l'exemple 1 et dont on poursuit directement le traitement. 71 31866 20 2107917 Exemple 8 6-chloro-4-(3-diméthylaminopropylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta [l,2-b]thiophèn:?-10(9H)-one On agite pendant une heure, à une température intérieure 5 de 100°, irn mélange de 57*8 g de 9(10)-bromo-6-chloro-4-(3- diméthylaminopropylidène)-4H-benzo[4,51cyclohepta[1,2-b]thiophène sous forme de base huileuse et de 580 ml d'acide sulfurique à 60%. On verse le mélange réactionnel sur 2000 g de glace, on alcalinise au moyen d'hydroxyde de sodium concentré et on extrait par 10 portions la base libre avec au total 700 ml de chloroforme. On lave les extraits réunis à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. On dissout le résidu d'évaporation dans un peu de chloroforme et on chromatographie sur 1000 g de gel de silice en utilisant comme éluant du chloroforme contenant 2% 15 de méthanol. On laisse passer 3j5 litres d'éluat et on évapore les 8 litres suivants. Le résidu ainsi obtenu se présente sous forme d'une base huileuse. Pour préparer son chlorhydrate, on dissout 30 g de la base dans 120 ml d'isopropanol bouillant, on acidifie au moyen d'acide chlorhydrique isopropanolique et on 20 laisse cristalliser pendant la nuit à une température comprise entre 0 et 5°. On filtre ensuite le sel ainsi obtenu et on le sèche à 80° sous pression réduite,ce qui donne à l'état pur le mélange des isomères a et j3 du chlorhydrate de la 6-chloro-4-(3-diméthylaminopropylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] 25 thiophène-10(9H)-one qui fond à 212-214°. La micro-analyse fournit la formule brute C^gH^gClNOS'HCl. La structure a 'été établie à l'aide 3 spectres IR et RMN. D'après le spectre RMN, la proportion des isomères a et j3 est environ dans le rapport 87:13-Le 9(10)-bromo-6-chloro-4-(3-diméthylamino-propylidène)-30 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène sous forme de base libre, utilisé comme produit de départ, peut être obtenu à partir de la 9(10)-bromo-6-chloro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène-4-one et de chlorure de 3-diméthylaminopropyle comme décrit à l'exemple 1. 35 Au cours de la préparation on peut isoler, comme pro duits intermédiaires, le 9(10)-bromo-6-chloro-4-(3-diméthylamino- 71 31866 2107917 propyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b)thiophène-4-ol (F = 142-144°). Le 9(10)-brorao-6-chloro-4-(3-diméthylaminopropylidène)-4H-benzo[4,53cyclohepta[1,2-bJthiophène, obtenu à l'état pur 5 sous forme de base,bout à 191-195° sous 0,06 torr. Exemple 9 4-(1-éthyl-4-pipérldylidène)-4H-benzo[4,5]cyelohepta[1,2-b] th i ophène-10(9H)-one On agite pendant une heure et demie à une température 10 intérieure de 100° un mélange de 10 g de 4-(l-éthyl-4-pipéridy-lidène)-9(10)-bromo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène sous forme de base et de 100 ml d'acide sulfurique à 50 %. On refroidit la solution à la température ambiante, on ajoute 300 ml d'eau et on alcalinise au moyen d'une solution concentrée 15 d'ammoniaque. On extrait la base qui a précipité avec du chloroforme, on lave la phase chloroformique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium puis on l'évaporé. Après recristallisation du résidu d'évaporation dans 3 fois sa quantité d'isopropanol on obtient, à l'état pur, la 4-(l-éthyl-4-pipéri-20 dylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-bJthiophène-10(9H)-one sous forme de base qui fond à 113-115°. La micro-analyse fournit la formule brute C2QH21N0S. La structure a été établie à l'aide des spectres IR et RMN. Le 4-(l-éthyl-4-pipéridylidène)-9(10)-brorno-4H-benzo 25 (4,5)eycloheptafl,2-b]thiophène sous forme de base libre (F = 130-1320), utilisé comme produit de départ, peut être obtenu à partir de la 9(10)-bromo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophène-4-one et de 4-chloro-l-éthyl-pipéridine comme décrit à l'exemple 1. Au cours de la préparation, on peut isoler le 3^0 4-(l-éthyl-4-pipéridyl)-9(10)-bromo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b ] thiophène-4-ol sous forme de base brute dont on poursuit directement le traitement. Exemple 10 4-(l-isopropyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] 35 thiophène-10(9H)~one On opère comme décrit à l'exemple 9, mais on utilise 71 31866 2107917 le 9(lO)-bromo-4-(l-isopropyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]thiophène sous forme de base, à la place du 4-(l-éthyl-4-pipéridylidène)-9(lO)-bromo-4H-benzo[4,5]cyclo-hepta[1,2-b]thiophène. Après recristallisation dans l'éthanol, 5 1'hydrogéno-fumarate du composé du titre fond à 225-226° (avec décomposition). Le 9(10)-bromo-4-(l-isopropyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4>5]cyclohepta[1,2-b]thiophène sous forme de base libre, utilisé comme produit de départ, peut 10 être obtenu à partir de la 9(10)-bromo-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-bjthiophène-4-one et de la 4-chloro-l-isopropyl-pipéridine, comme décrit à l'exemple 1. Au cours de la préparation, on peut isoler le 9(l0)-bromo-4-(l-isopropyl-4-pipéridyl)-4H~ benzo[4,5]cyclohepta!1,2-b]thiophène-4-ol sous forme de base 15 brute dont on poursuit directement le traitement. Exemple 11 4-f(l-méthyl-3-Plpéridyl)méthylène]-4H-benzo[4,5] cyclohepta [1,2-b]thiophène-10(9H)~one On agite pendant 6 heures et demie à une température 20 intérieure de 100° un mélange de 54 g de 9(10)-bromo-4-[(initié thyl-3-pipéridyl) méthylène]-4H~benzo[4,5jcyclohepta[1,2-b] thiophène à l'état de base brute et de 540 ml d'acide sulfurique à. 50 %. On alcalinise ensuite le mélange réactionnel au moyen d'une solution concentrée d'ammoniaque, tout en r-efroidissant 25 à une température comprise entre 20 et 30°, et on extrait la base qui a précipité avec du chloroforme. On lave la solution chloroformique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. Pour préparer 1'hydrogénomaléate, on dissout 37,7 g du résidu d'évaporation dans 280 ml d'éthanol absolu 30 et on ajoute une solution chaude de 14,2 g d'acide maléique dans 100 ml d'éthanol absolu. On laisse reposer pendant la, nuit à une température comprise entre 0 et 5°, on sépare par filtration le sel qui a précipité et on le sèche sous pression réduite. On obtient ainsi à l'état pur le mélange des isomères 35 a et /3 de l'hydrogénomaléate de la 4-[ (l-méthyl-3-pipéridyl) méthylène]-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-10(9H)-one 71 31866 23 2107917 qui fond à 186-188°(avec décomposition). La microanalyse founit^ la formule brute Cg^H^NOS • C^H^O^. D'après le spectre RMN, le rapport des isomères a et 0 est de 55 : 45. Le 9(10)-bromo-4-[ (l-méthyl-j5-pipéridyl)méthylène]-5 4H-benzo[4,5]cycloheptaf1,2-b)thiophène sous forme de base, utilisé comme produit de départ, peut être obtenu de la manière suivante : A 16,7 g de magnésium activé au moyen d'iode dans 70 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte 10 15 g de 3-chlorométhyl-l-méthylpipéridine, puis quelques gouttes de 1,2-dibromoéthane afin d'amorcer la réaction de Grignard. On ajoute ensuite goutte à goutte 115,3 g de 3-chlorométhyl-l-méthylpipéridine dissous dans 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une cadence telle que le mélange réac-15 tionnel reste en ébullition au reflux sans chauffage extérieur. On fait ensuite bouillir au reflux pendant encore une heure et demie, on refroidit à 10° et on ajoute goutte à goutte, pendant une demi-heure, une solution chaude de 100 g de 9(10)-bromo-4H-benzo[4,5)cyclohepta[1,2-b]thiophène-4-one 20 dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre, tout en refroidissant ti une température comprise entre 10 et 15°. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant une heure et demie à une température comprise entre 10 et 20° et on le verse sur 700 g de glace contenant 80 g de chlorure d'ammonium. On extrait 25 le produit ainsi obtenu avec du chloroforme, on lave la solution chlorcformique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On recristallise le résidu d'évaporation dans 90 fois sa quantité d'acétate d'éthyle, ce qui donne à l'état pur le 9(10)-bromo-4-[(l-méthyl-3-pipéridyl)méthyl)-30 4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène-4-cl sous forme de base qui fond à 196-203°. La microanalyse fournit la formule brute C2q H^gBrNOS. On agite pendant une demi-heure à une température intérieure de 60° un mélange de 90 g de 9(10)-bromo-4-[(1-35 méthyl-3~pipéridyl)méthyl]-4H-benzo[4,5)cyclohepta[l,2-b] thiophène-4-ol sous forme de base,de 400 ml d'isopropanol et 71 31866 24 2107917 de 160 ml d'acide bromhydrique aqueux à 63 On refroidit ensuite le mélange réactionnel entre 20 et 25° et on alcalinise au moyen d'hydroxyde de sodium concentré. On évapore 1'isopropanol et on extrait la base libre avec du chloro-5 forme. On lave la solution chloroformique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On obtient ainsi à l'état brut le 9(l0)-bromo-4-[(l-méthyl-3-pipéridyl)méthylènd-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène sous forme de base huileuse dont on poursuit immédiatement le traitement. 10 Exemple 12 4- [ 2- ( l-méthy].-2-pyrrolidinyl)éthylldène]-4H-benzo[ 4,5] cyclo-hepta[1,2-b]thiophène-10(9H)-one On agite pendant 2 heures à une température intérieure de 100° un mélange de 40 g de 9(l0)-bromo-4-[2-(l-15 méthyl-2-pyrrolidinyl)éthylidène]-4H-benzo[4,5]cyclohept.a[l,2-b] thiophène sous forme de base et de 400 ml d'acide sulfurique à 50 $>. On refroidit ensuite le mélange à une température comprise entre 20 et 30°, on alcalinise au moyen d'une solution concentrée d'ammoniaque et on extrait la base qui 20 a précipité avec du chloroforme. On lave la solution chloroformique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. Pour préparer le chlorhydrate, on dissout 25 g du résidu d'évaporation dans 75 ml d'isopropanol et on acidifie avec une solution isopropanolique d'acide chlorhy-25 drique. On laisse reposer pendant la nuit à une température comprise entre 0 et 5°, on filtre le chlorhydrate qui a précipita et on le sèche.à 80° sous pression réduite. On obtient ainsi à l'état pur un mélange des isomères a et 0 du chlorhydrate de la 4-[2-(l-méthyl-2-pyrrolidinyl)éthylidène]~ 30 4H-benzo[4,5]cyclohepta{1,2-b]thiophène-10(9H)-one qui fond à 218-220°. La micro-analyse fournit la formule brute C20H21N0S * HC1. D'après le spectre RMN,le rapport des isomères a et 0 est de 60:40. Le 9(10)-bromo-4-[2-(l-méthyl-2-pyrrolidinyl)éthyli-35 dène]-4H-banzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène sous forme de base, utilisé comme produit de départ, peut être obtenu de la 71 31866 25 2107917 manière suivante : A un mélange de 16,7 g de magnésium activé au moyen d'iode et de 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute goutte à goutte 10 g de 2-(2-chloroéthyl)-l-méthyl-5 pyrrolidine, puis quelques gouttes de 1,2-dibromoéthane, afin d'amorcer la réaction de Grignard. On ajoute ensuite goutte à goutte 121,8 g de 2-(2-chloroéthyl)-l-méthyl-pyrrolidine dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à une cadence telle que le mélange réactionnel reste en ébullition 10 au reflux sans chauffage extérieur. On fait encore bouillir au reflux pendant une heure et demie, on refroidit à 10° et on ajoute goutte à goutte, pendant une demi-heure, une solution chaude de 100 g de 9(10)-bromo-4H-benzo[4,5]cyclohepta! 1,2-b] thiophène-4-one dans 500 ml de tétrahydrofuranne 15 anhydre, tout en refroidissant à une température comprise entre 10 et 15°. On agite le mélange réactionnel pendant une heure et demie à une température comprise entre 10 et 20° et on le verse sur 700 g de glace contenant 80 g de chlorure d'ammonium. On extrait le produit avec du chloroforme, on 20 lave la solution chloroformique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On obtient ainsi à l'état brut le 9(10)-bromo-4-[2-(l-méthyl-2-pyrrolidinyl)éthylJ-4h-benzo[4,5jcyclohepta[l,2-b]-thiophène-4-ol sous forme de base huileuse dont on poursuit immédiatement le traitement. 25 On fait bouillir au reflux pendant une demi-heure un mélange de 150 g de 9(10)-bromo-4-[2-(l-méthyl-2-pyrrolidinyl) éthyl]-4H-benzo[4,5 ] cyclohepta[1,2-b]thiophène-4-ol sous forme de base, de 600 ml d'isopropanol et de 150 ml d'acide bromhydrique aqueux à 63 % et, tout en refroidissant à une 30 température comprise entre 20 et 25°, on alcalinise au moyen d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. On élimine 1'isopropanol par évaporation et on extrait la base libre avec du chloroforme. On lave la solution chloroformique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on l'évaporé et 35 on distille le résidu d'évaporation sous vide poussé. On obtient ainsi à l'état pur le 9(10)-bromo-4-[2-(l-méthyl-2- 31866 26 2107917 pyrrolidinyl)éttylidène]-4H-benzo[4,5] cycloheptafl,2-b] thiophène sous forme de base huileuse qui bout à l8o-l86° sous 0,01 torr. La micro-analyse fournit la formule brute C20H20BrNS* Exemple 13 4- ( l-n-butyl-4-pipéridylidène )-4H-benzo[ 4,5] cycloheptaf 1,2-b] thiophène-10(9H)-one On opère comme décrit à l'exemple 9, mais au lieu du 4-(l- éthyl -4-pipéridylidène)-9(10)~bromo-4H-benzo[4,5] cycloheptaf1,2-b]thiophène, on utilise comme produit de départ le 9(10)-bromo-4-(l-n-butyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène sous forme de base. Obtenu à l'état pur, le composé mentionné dans le titre fond à 104-105° après recristallisation dans 1'isopropanol. Le 9(10)-bromo-4-(l-n-butyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cycloheptafl,2-b]thiophène sous forme de base, utilisé comme produit de départ,peut être obtenu à partir de la 9(10)-bromo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène-4-one et de l-n-butyl-4-chloro-pipéridine comme décrit à l'exemple 1. Le 9(10)-bromo-4-(l-n-butyl-4-pipéridyl)-4H-benzo[4,5]cycloheptaf1,2-b]thiophène-4-ol sous forme de base libre, isolé à l'état brut au cours de la préparation, peut être utilisé sans purification préalable pour la réaction suivante. Exemple 14 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cycloheptaf1,2-b] thiophère-10(9H)-one On opère comme décrit à l'exemple 9, mais au lieu du 4-(l-éthyl-4-pipéridylidène)-9(10)-bromo-4H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]thiophène, on utilise comme produit de départ le 9(l0)-bromo-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène sous forme de base, et à la place d'acide sulfurique à 50 # on utilise de l'acide sulfurique à 25 %. Après avoir chauffé pendant 15 heures, on obtient le composé mentionné dans le titre qui fond à 152-153°. 71 31866 27 2107917 Exemple 15 4-(l-méthyl-4-plpéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta(1,2-bj thlophène-10(9H)-one On opère comme décrit à l'exemple 14, mais au 5 lieu d'acide sulfurique à 25 % on utilise de l'acide méthane-sulfonique à 50 #. Après avoir chauffé le mélange réactionnel pendant 3 heures, on obtient le composé du titre qui fond à 152-153°. Exemple 16 1° 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophène-10(9H)-one On opère comme décrit à l'exemple 14, mais au lieu de l'acide sulfurique à 25 # on utilise de l'acide toluène-sulfonique à 50 %. Après avoir chauffé le mélange réactionnel *5 pendant 15 heures, on obtient le composé mentionné dans le titre qui fond à 152-153°. Exemple 17 4-(l-méthyl-4-pipérldylidène)-4H-benzo[4,5]cycloheptaj1,2-b] thiophène-10(9H)-one 20 On opère comme décrit à l'exemple 14, mais au lieu de l'acide sulfurique à 25 % on utilise de l'acide chlorhydrique à 18 %. Après avoir chauffé le mélange réactionnel pendant 3 heures, on obtient le composé mentionné dans le titre qui fond à 152-153°. Exemple 18 4-(l-méthyl-4-plpéridylidène)-4H-benzof ,5] cyclohepta[ 1,2-b) th i ophène-10(9H)-one On opère comme décrit à l'exemple 14, mais au lieu de l'acide sulfurique à 25 % on utilise de l'acide bromhy-3° drique à 63 %. Après avoir chauffé le mélange réactionnel pendant une heure et demie, on obtient le composé mentionné dans le titre qui fond à 152-153°. Exemple 19 4-{l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] 35 thi ophène-10(9H)-one On opère comme décrit à l'exemple 14, mais au lieu 31866 28 2107917 de l'acide sulfurique à 25 % on utilise de l'acide bromhydrique à JO %>. Après avoir chauffé le mélange réactionnel pendant 15 heures, on obtient le composé indiqué dans le titre qui fond à 152-153°. Exemple 20 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b1 thi ophène-10(9H)-one On opère comme décrit à l'exemple 14, mais au lieu de l'acide sulfurique à 25 %, on utilise de l'acide phosphorique à 40 Après avoir chauffé le mélange réactionnel pendant 15 heures, on obtient le composé indiqué dans le titre qui fond à 152-153°. Exemple 21 4- ( l-rnéthyl-4-pipéridylidène )-4H-benzo[ 4,5 j eycloheptat 1,2-b] thiophène-10(9H)-one On opère comme décrit à l'exemple 14, mais au lieu de l'acide sulfurique à 25 % on utilise de l'acide trifluoro-acétique à 50 %. Après avoir chauffé le mélange réactionnel pendant 15 heures à une température de 120°, on obtient le composé indiqué dans le -titre qui fond à 152-153°. Exemple 22 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cycloheptat1,2-b] thiophène-10(9H)-one On opère comme décrit à l'exemple 14, mais au lieu de l'acide sulfurique à 25 on utilise de l'acide trichloro-acétique 50 %. Après avoir chauffé le mélange réactionnel pendant Vj heures à une température de 100°, on obtient le composé indiqué dans le titre qui fond à 152-153°• Exemple 23 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cycloheptat1,2-b] thlophène-10(9H)-one On opère comme décrit à l'exemple 14, mais au lieu de l'acide sulfurique à 25 %, on utilise une mole d'acide sulfurique dans 20 fois sa quantité d'eau par mole de 9(10)-bromo-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophène sous forme de base. Après avoir chauffé le 31866 29 2107917 mélange réactionnel pendant 6 heures à 230° sous 20 atmosphères, on obtient le composé mentionné dans le titre qui fond à 152-153°. Exemple 24 4-(l-méthyl-4-pipérldylldène)-4H-benzo[4,5]cycloheptat1,2-b] thi ophène-10(9H)-one On opère comme décrit à l'exemple 23, mais on utilise une demi-mole d'acide sulfurique dans 20 fois sa quantité d'eau, par mole de 9(10)-bromo-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène sous forme de base. Après avoir chauffé pendant 6 heures à 230° sous 20 atmosphères, on obtient le composé indiqué dans le titre qui fond à 152-153°• Exemp.le 25 4-f l-méthyl-4-plpéridylldène)-4H-benzo[ 4., 5] cycloheptat 1.2-b] thiophène-10(9H)-one On opère comme décrit aux exemples 14 à 24, mais à la place du 9(10)-bromo-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cycloheptat1,2-b]thiophène, on utilise le 9(10)-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-bjthiophène sous forme de base. On obtient ainsi le composé indiqué dans le titre qui fond à 152- 153°• Le 9(10)-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzot4,5Jcycloheptat1,2-b]thiophène (F = 150-152° après cristallisation dans 1'isopropanol), utilisé comme produit de départ, peut être préparé à partir de la 4H-benzo[4,5]cycloheptat 1,2-b] thiophène-4-one. Au cours de la préparation on isole les produits intermédaires suivants : - la 9*10-dichloro-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cycloheptat1,2-b] thiophène-4-one, obtenue par action du chlore sur la 4H-benzo[4,5]cycloheptat1,2-b]thiophène-4-one dans le cyclo-hexane; le produit est obtenu à l'état brut et est utilisé directement pour la réaction suivante, - la 9(10)-chloro-4H-benzot4,5]cycloheptat1,2-b]thiophène-4-onè (F = 124-126°), obtenue par action d'hydroxyde de sodium à 30 % sur la 9,10-dichloro-9,10-dihydro-4H- 71 31866 30 2107917 benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène-4-one dans le méthanol, comme décrit à l'exemple 1, et - le 9(10)-chloro-4-(l-méthylpipéridyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophène-4-ol. On prépare ce dernier à partir de la 5 9(10)-chloro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-4-one et de l-méthyl-4-chloro-pipéridine en procédant comme décrit à l'exemple 1. Le produit brut est déshydraté directement au moyen d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique à 10 # en procédant comme décrit à l'exemple 1. 10 Exemple 26 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[K ,5]cycloheptat1,2-b] thiophène-10(9H)-one On opère comme décrit à l'exemple 14, mais au lieu de l'acide sulfurique à 25 % on utilise un mélange d'acide 15 sulfurique à 50 % et de n-butanol dans le rapport 1:2. Après avoir chauffé le mélange réactionnel pendant 16 heures à 100°, on obtient le composé cité dans le titre qui fond à 152-153°. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, 20 comme il ressort des essais effectués sur les animaux de laboratoire. Pour les composés de formule la, ces propriétés ont été décrites dans la demande de brevet français déjà citée. Ils exercent notamment une action antihistaminique mise en évi-25 dence, chez le cobaye, par l'inhibition que ces composés exercent vis-à-vis de l'effet létal de l'histamine. Cette action antihistaminique est spécifique; la spécificité de l'action antihistaminique a été mise en évidence en déterminant l'inhibition que ces composés exercent vis-à-vis de l'effet létal de la 30 sérotonine et de l'acétylcholine. On constate que les composés de formule la n'exercent aucune action antisérotonine et anti-cholinergique ou qu'une action extrêmement faible, ce qui fait ressortir la spécificité de l'action antihistaminique. Cette action antihistaminique spécifique est particulièrement marquée 35 pour les composés de formule le 71 31866 31 2107917 (le) dans laquelle a la signification déjà donnée, comme par 10 exemple la 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclo-hepta[1,2-b]thiophène-10(9H)-one et la 6-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5îcycloheptat1,2-b]thiophène-10(9H)-one. Grâce à cette propriété, les composés de formule la peuvent être utilisés en thérapeutique comme antihistarainiques pour le 15 traitement des allergies d'origines diverses. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre environ 0,5 et 10 mg de substance active. La demanderesse a trouvé que les nouveaux composés de formule I, c'est à dire les composés de formule Ib, exercent 20 également une action antihistaminique et qu'en plus, ils se signalent par une remarquable action anesthésique locale. On a déterminé l'action antihistaminique des composés de formule Ib par l'inhibition qu'ils exercent vis-à-vis de l'effet létal de l'histamine chez le cobaye. Trois heures après 25 avoir administré à des cobayes, par voie sous-cutanée, des doses croissantes du composé à essayer, on leur administre line dose de 20 mg/kg de dichlorhydrate d'histamine par voie sous-cutanée, dose qui représente plusieurs fois la dose létale. Les animaux qui survivent 12 heures après l'injection d'histamine 30 sont considérés comme protégés par l'action du composé soumis à l'essai; 96 % des animaux témoins meurent en moyenne 20 minutes après l'injection d'histamine. La DE^Q est la dose qui protège 50 % des animaux. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I (voir plus loin). 35 L'action antihistaminique des composés de formule Ib, est spécifique. La spécificité de l'action antihistaminique 71 31866 32 2107917 10 15 20 25 30 peut être mise en évidence en déterminant l'inhibition que ces composés exercent vis-à-vis de l'effet létal de la sérotonine et de l'acétyleholine. Pour étudier l'action inhibitrice vis-à-vis de l'effet létal de la sérotonine, on administre à des cobayes, par voie sous-cutanée, des doses croissantes du composé à étudier. On injecte aux animaux une dose de 75 mg/kg de sulfate double de sérotonine et de créatinine par voie intraveineuse, dose qui représente plusieurs fois la dose létale. La plupart des animaux témoins meurent dans un délai de 10 à 15 minutes après l'injection de sérotonine. Les animaux qui survivent 12 heures après l'injection de sérotonine sont considérés comme protégés par le composé soumis à l'essai. La DE^Q est la dose qui protège 50 % des animaux traités. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I (voir plus loin). Pour étudier l'action inhibitrice vis-à-vis de l'effet létal de l'acétylcholine, on administre à des cobayes, par voie sous-cutanée, des doses croissantes de la substance à essayer. Trente minutes plus tard, on injecte aux animaux une dose de 160 mg/kg de chlorure d'acétylcholine, par voie sous-cutanée, c'est-à-dire une dose qui représente plusieurs fois la dose létale. La plupart des animaux témoins meurent dans un délai de 10 à 15 minutes après l'injection de chlor-ure d'acétylcholine; les animaux qui survivent 12 heures plus tard sont considérés comme protégés. La DE^q est la dose qui protège 50 % des animaux. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I suivant. TABLEAU I 35 Substance Inhibition de l'effet létal de l'histamine de5o en rasAg (sous-cutané) Inhibition de l'effet létal de la sérotonine DE^q en mg/kg (sous-cutané) ; Inhibition de l'effet létal de l'acétylcholine , DE^q en mg/kg | (sous-cutané) j 4- (3-dim é thyl- ami-no-propylidèn e )-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophène- 10 ( 9H ) - one rv 3 >10 >10 71 31866 33 2107917 TABLEAU I (suite) 6-chloro-4-(3-di-méthyl-aminopropy-1idène)-4H-benz9 [4,5]cyclohepta [1,2-b J thiophène-10(9H)-one >10 >10 4- [ 2- (1-méthyl-2-pyrrolidinyl)éthy-lidènel-4H-benzo [4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophène-10(9H)-one 0,1-1 >10 >10 15 D'après les résultats obtenus, on constate que les composés de formule Ib exercent une nette action antihistaminique; par contre l'action antisérotonine et anticholinergique est nulle ou relativement faible, ce qui fait ressortir la 20 spécificité de l'action antihistaminique. Grâce à cette propriété, les composés de formule Ib peuvent être utilisés en thérapeutique comme antihistaminiques pour le traitement des allergies d'origines diverses. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 0,5 et 200 mg 25 de substance active. Les composés de formule Ib exercent en outre une action anesthésique locale, mise en évidence au niveau de la cornée du rat au moyen d'un pinceau fin (cheveux). L'essai est basé sur l'appréciation du réflexe cornéen. On applique sur la cornée 3° une solution anesthésique du composé à essayer à une concentration donnée. Appliquées à la concentration de 0,1 %, la 4-(3-diméthylaminopropylidène) - 4H-benzo[4,5]cycloheptat1,2-bjthiophène- 10(9H)-one et la 6-chloro-4-(>-diméthylaminopropylidène)-4H-benzo[ 4,5}-cyclohepta[ 1,2-"d}thiophène-10(9H)-one provoquent 35 une nette action anesthésique chez plus de 50 % des animaux. 1 31866 3* 2107917 A la concentration de 1#, cette action se manifeste chez tous les animaux soumis à l'essai. Avec la 4-[2-(l-méthyl-2-pyrro-lidinyl)étibylidène] -4H-benzo[ 4,5] cyclohepta! 1,2-b] thiophène-10 (9H)-one, on observe une action anesthésique significative 5 chez 40 $ des animaux à la concentration de 0,1 %>. Grâce à cette propriété, les composés de formule Ib peuvent être utilisés en thérapeutique comme anesthésiques de surface. Les formes médicamenteuses contiendront de 0,1 à 10 % de substance active, en association avec des supports 10 solides ou liquides. Toxicité aiguë On a déterminé la toxicité aiguë chez la souris après administration de la substance par voie orale. — ;—■—: La DL(-0 est d'une façon générale supérieure à 100 mg/kg pour 15 les composés de formule Ib. Pour la 6~chloro-4-(3-diméthylamino-propylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-10(9H J-one, elle est supérieure à 300 mg/kg. Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent 'être utilisés 20 comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale* Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue 25 pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple : pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, 30 de glucose etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé-rol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. 35 Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des 71 31866 35 2107917 auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. ^emgles_de_coippositions_pharmaceutiques : comprimés 6-chloro-4-(3-diméthylamino-propylidène)-5 ^H-benzof4,5]cycloheptat1,2-b]thiophène- 10 (9H) -one 0,005 g Stéarate de magnésium 0,001 g Polyvinylpyrrolidone 0,004 g Talc 0,008 g 10 Amidon de maïs 0,010 g Lactose 0,1685 g Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylèneglycol 6000 0,0030 g 15 Pour un comprimé pesant 0,200 g 4-(>-diméthylamino-propylidène)-4H-benzof4,5]cycloheptat1,2-b]thiophène- 10(9Hj-one 0,005 g Stéarate de magnésium 0,001 g 20 polyvinylpyrrolidone 0,004 g Talc 0,008 g Amidon de maïs 0,010 g Lactose 0,1685 g Huile de diméthylsilicone 0,0005 g 25 Polyéthylèneglycol 6000 0,0030 g Pour un comprimé pesant 0,200 g On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, 30 le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on presse le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer 35 théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 5 mg de substance active sous forme de base libre. 71 31866 36 2107917 REVENDICATIONS 1.- Un procédé de préparation des dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène répondant à la formule I 10 C-R0 i 2 CH-R-, i 3 CH-R» I * N-Rc i 5 d) 15 20 25 30 dans laquelle R^ représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, R2 représente l'hydrogène, R^ et R^ représentent chacun l'hydrogène ou le groupe méthyle, R^ représente un groupe alkyle inférieur ou, ensemble avec R^, le groupe éthylène, ou bien, ensemble avec Ry le groupe éthylène ou triméthylène, ou encore, ensemble avec R^, le groupe triméthylène ou tétraméthylène, et Rg représente un groupe alkyle inférieur, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on traite des composés de formule II X r Ri i C-R, CH-R- I ' CH-R„ (II) I N-R, R/ 35 dans laquelle R^ Rg, R^, R^, R5 et Rg ont les significations déjà données et X représente lin atome de chlore ou de brome 71 31866 37 2107917 en position 9 ou 10, par des acides forts aqueux non oxydants et, le cas échéant, on transforme les composés ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 5 2.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise, comme acides forts, des acides minéraux ou organiques. 3.- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide minéral est choisi parmi l'acide sulfurique, 10 l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide phos-phorique. x 4.- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide organique est choisi parmi les acides sul-foniques aliphatiques ou aromatiques, l'acide trifluoroacétique 15 et l'acide trichloroacétique. 5.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise l'acide aqueux fort à une concentration comprise entre 20 et 70#. 6.- Un procédé selon l'une quelconque des revendi-20 cations 1 à 5, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température comprise entre 80 et 120°. 7.- Un procédé sôlon l'une quelconque des revendications 1 à 5t caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température élevée et dans un autoclave lorsqu'on opère 25 en milieu très aqueux. 8.- Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température comprise entre 200 et 230°. 9.- Un procédé de préparation des dérivés du benzo-30 eyclohepta-thiophène répondant à la formule I (formule I voir page suivante) 71 31866 38 2107917 c-r2 ch-r, i 3 ch-r,, I 4 n-r_ (I) 10 15 20 25 R6 dans laquelle R^ représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, Rg représente l'hydrogène, R^ et R^ représentent chacun l'hydrogène ou le groupe méthyle, R^ représente un groupe alkyle inférieur ou, ensemble avec Rg, le groupe éthylène, ou bien, ensemble avec R^, le groupe éthylène ou triméthylène, ou encore, ensemble avec R^, le groupe triméthylène ou tétraméthylène, et Rg représente un groupe alkyle inférieur, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on déshydrate et transforme directement des composés de formule III CH-R, CH-R-, (III) CH-R,, N-rr 30 35 r, dans laquelle R^, R2, R^, R^, R^ et Rg ont les significations déjà données et X représente un atome de chlore ou de brome en position 9 ou 10, en composés de formule I sans isoler le produit de déshydratation par traitement avec des acides forts aqueux non oxydants et, le cas échéant, on transforme les composés ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des 71 31866 39 2107917 acides minéraux ou organiques. 10.- Nouveaux dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ib 10 (Ib) CH-R^ N-Rl l 5 r6 15 dans laquelle R.^ représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, Rg représente un atome d'hydrogène, R^ et R^ représentent chacun l'hydrogène ou le groupe méthyle et Ri représente un groupe alkyle inférieur ou, ensemble avec o R^j, le groupe éthylène ou triméthylène, ou bien, ensemble 20 avec R^, le groupe triméthylène ou tétraméthylène, ou encore, à condition que l'un au moins des substituants R^ et R^ représente le groupe méthyle, R£ représente, ensemble avec R^, le groupe éthylène, et Rg représente un groupe alkyle inférieur, et les sels que ces composés forment avec des acides 25 organiques ou minéraux. 11.- La 4-(>-diraéthylaminopropylidène)-4H-benzo [4,51cycloheptat1,2-b}thiophène-10(9H)-one, la 4-[(1-méthyl->pipéridyl)méthylène]-4H-benzo[4,5icycloheptat1,2-bJthiophène-10(9H)-one et la 4-{2-(l-méthyl-2-pyrrolidinyl)éthylidène]- 30 4H-benzo[4,5Jcyclohepta[1,2-b]thiophène-10(9H)-one, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 12.- La 6-chloro-4-(3>-diméthylaminopropylidène)-4H-benzot4,5]cycloheptaf1,2-b]thiophène-10(9H)-one et les sels 35 que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 71 31866 40 2107917 10 15 20 25 30 35 13•- Nouveaux dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule lia X R*'" " H (lia) dans laquelle R^ représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène, R^ et R^ représentent chaeun l'hydrogène ou le groupe méthyle et R^ représente un groupe alkyle inférieur ou, ensemble avec R4j, le groupe éthylène ou triméthylène, ou bien, ensemble avec R^, le groupe triméthylène ou tétraméthylène, ou encore, à condition que l'un au moins des substituants ri et r/. re- 3 * présente le groupe méthyle, R^ représente, ensemble avec R^, le groupe éthylène, Rg représente un groupe alkyle inférieur et X représente un atome de chlore ou de brome en position 9 ou 10. 14.- Un procédé de préparation des composés de formule lia (lia) 71 31866 41 2107917 10 dans laquelle R^ représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, représente un atome d'hydrogène, Rj. et R^ représentent chacun l'hydrogène ou le groupe méthyle et R£ représente un groupe alkyle inférieur ou, ensemble avec R^, le groupe éthylène ou triméthylène, ou bien, ensemble avec R^, le groupe triméthylène ou tétraméthylène, ou encore, à condition que l'un au moins des substituants Ri et R,' représente le groupe méthyle, R^ représente, ensemble avec R^, le groupe éthylène, R^ représente un groupe alkyle inférieur et X représente un atome de chlore ou de brome en position 9 ou 10, caractérisé en ce qu'on déshydrate des composés de formule Illa 15 20 ch-r; i 2 ch-r^ h-R; n-r' i 5 i: (Illa; R, 25 dans laquelle R^, Rg, R^, R^, R^, Rg et X ont les significations déjà données. 15.- L'application en thérapeutique,à titre de principes actifs de médicaments, des dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène spécifiés à l'une quelconque des revendications 10 à 12. 3° 16.- Un médicament exerçant notamment une action antihistaminique et une action anesthésique locale, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé du benzo-cyclohepta-thiophène répondant à la formule Ib 35 (formule Ib voir page suivante) 71 31866 42 2107917 10 (Ib) CH-R l I . f'R5 Rr dans laquelle R^ représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe 15 alcoxy inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène, R^ et R^ représentent chacun l'hydrogène ou le groupe méthyle et R^ représente un groupe alkyle inférieur ou, ensemble avec Ry le groupe éthylène ou triméthylène, ou bien, ensemble avec R^, le groupe triméthylène ou tétraméthylène, ou encore, à condition 20 que l'un au moins des substituants R^ et Rj^ représente le groupe méthyle, R^ représente,ensemble avec Rg, le groupe éthylène, et Rg représente un groupe alkyle inférieur, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 25 17«- Un médicament exerçant notamment une action antihistaminique et une action anesthésique locale, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé du benzo-cyclohepta-thiophène choisi parmi la 4-(3-diméthylamino-propylidène)-4H-benzo[4,5)cycloheptat1,2-b)thiophène-10(9H)-one, 30 la 4-[(l-méthyl-3-pipéridyl)-méthylène)-4H-benzo[4,5)cyclohepta [1,2-bJthiophène-10(9H)-one et la 4-[2-(l-méthyl-2-pyrrolidi-nyl)éthylidène]-4H-benzo[4,5)cycloheptat1,2-bJ thiophène-10(9H)-one, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 35 18.- Un médicament exerçant notamment une action antihistaminique et une action anesthésique locale, caractérisé 31866 *3 2107917 en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 6-chloro-4-(5-diméthy1aminopropy1idène)-4H-benzo[4,5]cyc1ohepta[1,2-b] thiophène-10(9H)-one, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 19.- One composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés & l'une quelconque des revendications 16 à 18, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.