FR 2107848 A1 19720512 FR 7133945 A 19710921 71 33945 2107848 La présente invention se rapporte à de nouveaux médicaments anti-inflammatoires et analgésiques à base de dérivés de l'acide benzoylpropionique. Elle comprend également les expositions thérapeutiques contenant ces dérivés d'acides benzoylpropio-niques comme constituants actifs et leurs formes d'administration. Les composants actifs des médicaments selon l'invention peuvent être représentés par la formule « CHn-CHo-C-0H t» cL et H 10 \ ./ 0 ■ 0 dans laquelle H est un radical phényle, phénoxy, alkoxyphényle inférieur, phénylmercapto ou benzoyle; l'invention comprend éga-*5 lement les sels des composés de formule ci-dessus, par exemple les sels de sodium, de calcium et les sels d'aminés acceptables pour l'usage pharmaceutique comme l'éthanolamine, la tris(hydro-xyméthyl)méthylamine et les aminés analogues. L'expression "alko-xy inférieur" s'applique à des radicaux contenant de 1 à 4 atomes 20 de carbone et par conséquent aux radicaux méthoxy, éthoxy, propo-xy, isopropoxy, butoxy et isobutoxy. La préparation des composants actifs des médicaments selon l'invention est décrite dans la littérature technique et dans les exemples qui figurent plus loin. 25 Les acides benzoylpropioniques substitués spécifiés ci- dessus sont des agents anti-inflammatoires très actifs qui améliorent les états inflammatoires et soulagent la douleur chez les / humains et les animaux à sang chaud. On peut les utiliser à des doses d'environ 5 à 250 mg par kg de poids et par jour. La gamme ^0 des doses préférées va habituellement de 5 à 50 mg par kg et par jour. Les composants actifs des-médicaments selon l'invention et par exemple l'acide 5-(4-biphénylcarbonyl)propionique présentent également une activité immunologique. Ainsi par exemple, il •55 est bien connu que si l'on injecte dans la peau d'un cobaye de l'anti-sérum de lapin aux érythrocytes de mouton, il se produit une lésion hémorragique et si 1.'injection est intra-veineuse, la mort survient par "choc hétérophile" (Redfern W.W., Am. J. Hyg., 71 33945 2107848 1 6, 276 (1926), Ces deux phénomènes sont complémentaires-dépendants selon la description de Glovsky et Collaborateurs, J. immunolo 102, 1 (1969) et Becker et Collaborateurs, Textbook of immunopa-thology, Miescher et Muller^Eberhard (Ed.), Grune et Stratton, New-York, 1968 page 77. Mais l'acide (4-'biphény lcarbony 1)pro-5 pionique administré dans des conditions appropriées protège les cobayes contre ces deux types d'accidents provoqués. Les composants actifs des médicaments selon l'invention sont des matières solides cristallines pratiquement incolores et peu solubles dans l'eau mais bien solubles dans les solvants tels que le méthanol, 10 l'éthanol, le propylène glycol et les solvants analogues. Les sels sont solubles dans l'eau et dans les solvants hydroxylés. Pour l'administration thérapeutique, les acides benzoyl-propioniques substitués actifs peuvent être incorporés avec des excipients et utilisés par exemple sous la forme de comprimés, 15 de dragées, de capsules, de suppositoires, de liquides, d'élixirs, d'émulsions, de suspensions, de sirops, de chocolats, de bonbons, de cachets, de gommes à mâcher, de solutions pour l'administration parentérale, ou sous des formes analogues» Ces compositions et préparations doivent contenir au moins 0,1$ d'acide benzoyl-20 propionique substitué actif ou d'un sel d'un tel acide. Naturellement, la proportion du ou des constituants actifs dans les compositions et préparations thérapeutiques peut varier; elle est de préférence d'environ 2 à 60# ou plus du poids de la dose unitaire. Elle doit également correspondre à un dosage approprié. Ce 25 dosage peut également être obtenu par utilisation de compositions thérapeutiques à libération retardée des constituants actifs. Les compositions thérapeutiques selon l'invention sont préparées de manière telle qu'une dose unitaire contienne d'environ 1 à 250 mg du constituant actif. 30 Les comprimés, pilules, dragées et formes analogues peuvent contenir les constituants suivants s un liant comme la gomme adragante, la gomme de caroube, 1-amidon de maïs ou la gélatine; un agent de désagrégation comme l'amidon de maïs ou de pomme de terre, l'acide alginique et les constituants analogues; 35 un lubrifiant comme l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, le talc ou un constituant analogue; on peut ajouter un agent édul-corant comme le Succaryl ou la saccharine ainsi que des agents aromatisants comme l'essence de menthe poivrée, l'essence de 71 33945 2107846 1 Wintergreen ou un arôme de cerise. Pour la mise en évidence de l'activité anti-inflammatoire aigtte des médicaments selon l'invention, on'a utilisé des rats Royal Hart de la souche Wistar d'ion poids de 80 à 90 g. Les rats ont été privés de nourriture pendant la nuit précédant l'ad-5 ministration mais ils ont eu libre accès à l'eau. Les médicaments en suspension aqueuse ont été administrés par gavage à un volume de 1,7 ml par animal (ce qui correspond au volume d'hydratation utilisé par Winter et Collaborateurs, Proc. Soc» Exp. Biol. et Med. 111 544-547, 1962). 10 L'agént phlôgistique utilisé est la carragheenine en suspension stérile à 1% dans une solution à 0,9# de chlorure de sodium pour l'expérimentation de routine. On a injecté un volume de 0,05 ml à l'aide d'une aiguille n°26 dans le tissu plantaire de la patte postérieure droite» Sauf'indication contraire, les 15 mesures ont été effectuées 5 heures après l'administration du médicament (4 heures après l'injection de la carragheenine)» On a déterminé les volumes des pieds normaux et des pieds enflammés par la carragheenine. La différence entre les deux mesures est considérée comme l'oedème accru dCL.à l'adminis-20 tration de la carragheenine. Les résultats obtenus ont été exprimés par le rapport d'efficacité C/T (oedème des animaux témoins/ oedème des animaux .traités). Le tableau' I ci-après rapporte les résultats obtenus ; Tableau I 25 Effets des agents anti-inflammatoires sur 1 oedème de la patte du rat* provoqué par la carragheenine (moyenne des résultats globaux). Traitement Dose, mg/kg Nombre de rats Rapport C/F** 30 témoins 64 aspirine 250 32 2,8 85 32 1,4 27 32 1,2 9 32 0,9 5 32 1,0 35 71 33945 2107848 1 Traitement Dose, mg/kg Nombre de rats Rapport C/T** Phénylbutazone 250 32 2.3 83 32 2,4 27 32 1,7 9 32 1,3 5 3 32 1,3 Acide >(4-biphé- 250 24 1,8 nylearbonyl)pro- 85 16 1,8 pionique 27 16 1,6 9 16 1,4 10 Acide >(4nphéno- 250 2 1,1 xybenzoy1)prop io-nique Acide 3-/~4-(4-mé- 250 8 1,7 15 thoxyphény1)benzoyl7~ propionique Acide j5-(4-benzoyl- 250 8 2,2 benzoy1)propionique 20 Acide >(4-phényl- 250 8 1,7 mercaptobenzoyl)-propionique 30 m 3E3E Les rats ont été privés de nourriture une nuit avant les essais Les mesures ont été effectuées 5 heures après l'administration orale» Les composés selon l'invention sont des analgésiques actifs; cette activité peut être mesurée dans l'essai dit des / "contorsions de douleur" tel que décrit par Siegmund et Collabo- / rateurs, Proceedings of the Society for Expérimental Biology and Medecine, vol» 95* page 729* (1957), avec certaines modifications. Cette méthode d'essais est basée sur la diminutiondunantre(iqcertcrdoiB suivant l'injection intrapéritonéale d'un mg/kg de phényl-p-qui- 71 33945 5 2107848 10 none à des souris albinos mâles de la raee Suisse pesant 15 à 25 g. Le syndrome est caractérisé par des contractions de l'abdomen intermittentes, des torsions et des rotations du tro^o et l'extension des pattes postérieures débutant de 3 à 5 mn après l'injection de la phényl-p-quinone. Le composé étudié est administré par voie orale à des groupes de deux souris 30 mn avant l'injection de la phényl-p-qiilœone.Le nombre total des contorsions auxquelles se livre chaque groupe de souris est noté pendant une période de 3 mn commençant 15 mn après l'injection de la phényl-p-quinone. Un composé est considéré comme actif lorsqu'il diminue i le nombre total des contorsions de deux souris d'une valeur témoin d'environ 30 (par paire de souris) à une valeur de 18 ou moins. Le tableau II ci-après met en évidence l'activité relative des composants de l'invention comme analgésiques actifs ; 15 Composé Tableau II Dose orale,mg/kg Nombre de contorsions dans la période de 3 mn Paire 1 Paire 2 Acide 3-(4-biphé-20 nylcarbonyl)pro-pionique 200 25 Acide 3-(4-phéno-xybenzoy1)propio-nique 100 13 Acide 3-/~4-(4-mé-thoxyphényl)benzoyl/-propionique 100 13 30 Acide 3-(4-benzoyl-benzoy1)prop i onique 100 Acide 3-(4-phénylmer-captophényl)propio-nique Témoins 100 10 31 31 71 33945 2107848 1 Les exemples suivants illustrent l'invention sans tou tefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 Préparation de l'acide 3-(4-biphénylcarbonyl)propionique ^ On dissout 135 g de chlorure d'aluminium dans 500 ml de nitrobenzène en maintenant la température au-dessous de 10°C par refroidissement extérieur. On ajoute sous agitation, en maintenant toujours la température au-dessous de 10°C, un mélange finement broyé de 50 g d'anhydride succinique et 75 g de biphényle. On 10 maintient ensuite à température ambiante pendant 4 jours. On coule le mélange de réaction dans une solution de 150 ml d'HOl concentré dans 1 litre d'eau glacée, on élimine le nitrobenzène par distillation à la vapeur. On recueille la matière solide, on la dissout dans 4 1 d'une solution chaude à 3$ de carbonate de so-15 dium, on clarifie et on reprécipite par addition d'un excès de solution d'acide sulfurique 6N. On recueille le produit brut, on le sèche et on le recristallise dans l'ethanolj on obtient le composé pur fondant à lSS-lS/^C. Hey et Wilkinson, J. Chem. Soc. 1940, page 1030, indiquent uh'point de fusion de 185°C. 20 Exemple 2 Préparation de l'acide 3-(4-phénoxybenzoyl)propionique On traite sous agitation un mélange de 17 g d'éther di-phénylique, 10 g d'anhydride succinique et 100 ml de benzène par 27 g de chlorure d'aluminium, en petites portions. Lorsque l'ad-25 dition est terminée, on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures, on refroidit et on coule dans 150 ml d'HCl concentré. On élimine le benzène par distillation à la vapeur. Le précipité est recueilli, lavé à l'eau puis redissous dans 700 ml d'eau contenant 10 g de carbonate de sodium. La réacidification par HC1 ■50 concentré donne le composé pur fondant à 117-119°C (lit. ; 118-119°C). Ce composé est préparé essentiellement comme décrit, par Huang-Minlon, J, Am„ Chem. Soc0 68 2487 (1946). Exemple 5 Préparation de l'acide 3-/~4-(4-méthoxyphényl)benzoyl7 35 propionique " r"~ „ _____ ___ Ce composé est préparé comme décrit par L.F. Fieser et 71 33945 2107848 1 C.K. Bradsher, J. Am. Chem» Soc. 58 1738 (1936), qui utilisent le mode opératoire général de l'exemple 1. Le produit brut isolé est recristallisé dans l'éthanol; on obtient le composé ^ar fondant à 195°C (littérature î 193-195°C). 5 Exemple 4 Préparation de l'acide 3-(4-benzoylbenzoyl)proplonique On dissout 5*36 g d'acide 3-(4-benzoylbenzoyl)propioni-que (préparé comme décrit par Cook et Collaborateurs, J. Chem. Soc. 1939*266), dans 150 ml d'acide acétique glacial contenant 10 1*9 ml d'aôide sulfurique concentré. On ajoute 10,4 g de bichromate de sodium dttydraté, on agite le mélange et on le chauffe à 40-60°C pendant 4 heures. Après refroidissement à température am-biantè, on clarifie et on dilue à volume final dUi litre par de l'eau froide. On recueille la substance solide qui a précipité, 15 on la lave à l'eau jusqu'à disparition de coloration et on la sèche. On redissout dans 50 ml de chlorure de méthylène chaud et on dilue par 150 ml d'hexane. Le refroidissement à -10°C donne 2,6 g de produit pur fondant à 125-127°C. Analyse élémentaire ; c17Hl4°4 ! calculé ; 0 s 72,33; H ; 5*00# trouvé : C ; 72,33; H s 5*02# Exemple 5 Préparation de l'acide 3-(4-phénylmercaptobenzoyl)propionique 25 On agite à température ambiante un mélange de 55,8 g de sulfure de diphényle, 30 g d'anhydride succinique et 400 ml de benzène; on ajoute en 30 mn 100 g de chlorure d'aluminium, par portions successives. On chauffe ensuite au reflvix sous agitation pendant 3 heures, on refroidit et on coule sur un litre de glace 30 et 400 ml d'HCl concentré. On élimine le benzène par distillation à la vapeur. On recueille le précipité, on le sèche et on le recristallise dans 750 ml de benzène; on obtient 64,6 g du composé pur fondant à 143-145°C. Analysp élémentaire s' 35 Cl6Hl403S ; calculé ; C ï 67,12; H s 4,93; S j ll,lf$É trouvé : C s 67*30; H : 4,87; S : 11,21# 71 33945 2107848 1 Exemple 6 On a mis en évidence les effets des composés actifs selon l'invention sur la température du corps dans la pyi-cxie provoquée par la levure. On a pris des groupes de 3 rats Royal Hart de la souche Wistar pesant 80 - 5 g auxquels on a adminis-5 tré par injection sous-cutanée dans la nuque 0,6 ml d'une suspension à 40# de levure de brasserie séchée dans l'eau distillée. Les composés actifs ont été mis en suspension dans une solution à 1,5# d'amidon tamponnée et administrés à des doses variées par gavage 17 heures après l'injection de levure. Les rats témoins 10 ont été traités de la même manière mais uniquement avec une solution d'amidon tamponnée, 19 heures après l'injection de levure, on a mesuré la température rectale de chaque rat à l'aide d'un thermomètre électrique. Chaque essai de réponse à une dose a été répété une ou plusieurs fois. Le tableau III ci-après rapporte 15 les résultats obtenus. Exemple J Dans cet exemple, on met en évidence l'effet des médicaments de l'invention sur un érythème provoqué chez des cobayes 20 albinos (colonies d'élevage Lederle); les animaux sont dépilés sur les flancs le soir avant l'essai par un mélange classique de sulfure de baryum et de gomme de caroube, Au matin de l'essai, on administre le médicament à des groupes de 4 cobayes par gavage 1 heure avant l'exposition à la lumière ultraviolette (heure-1). 25 A l'heure 0, les animaux sont confinés dans un récipient de matière plastique laissant exposées trois taches circulaires. Ils sont ensuite exposés à la lumière ultraviolette provenant d'une lampe "Hanovia" Kromayer, modèle 10, pendant 60 secondes. Aux heures +1 et +4, on apprécie le degré d?érythème sur chacun des 30 trois sites selon l'échelle de coefficients ci-après s 0 s pas d*érythème; 0,5 ° érythème circulaire incomplet ou érythème faible; 1,0 s cercle complet d'érythème net. Ainsi donc, pour chacun des animaux, la note maximale est de 3>û. Le tableau IV ci-après rapporte les résultats obtenus. 35 Exemple 8 On a procédé à des essais destinés à mettre en évidence 71 33945 9 2107848 1 l'activité sur l'inflammation chronique dans l'arthrite provoquée par adjuvant. On a pris des groupes de trois rats Royal Hart souche Wistar, pesant- 200 - 10 g chacun auxquels on a inje _ Exemple 9 On a procédé à des expériences destinées à mettre en évidence l'effet analgésique par une modification de la méthode 30 de Randall et Selitto (archa int. Pharmacodyn Ills409-4l9> 1957). Cette méthode a été utilisée pour déterminer le seuil de douleur des rats dont les pattes ont été rendues sensibles à la pression par injection d'une suspension aqueuse à 20# (0,1 ml) de levure de brasserie dans la surface plantaire de la patte postérieure 35 gauche. On note la pressior en mm Hg qui, appliquée sur la patte enflammée, provoque un sursaut ou un cri„ La pression maximum appliquée est de 300 mm Hg. Les rats témoins répondent à une 71 33945 10 2107848 pression d'environ 100-120 mm Hg„ Le tableau VI ci-après rapporte les résultats obtenus» Par le même mode opératoire, on a déterminé le ■"apport seuil de pression-douleur à des périodes d'une demi-heure à 48 heures après administration d'une dose orale de médicament de 200 mg/kgj on a obtenu les résultats suivants qui sont rapportés dans le tableau VII ci-après» Exemple 10 Préparation de comprimés de 50 mg 10 Pour 1 comprimé Pour 10»000 0,050 g acide 3~(4-biphénylear- 500 bonyl)propionique 0,080 lactose 800 0*010 amidon de maïs (à mélanger) 100 15 0,008 amidon de maïs (pour empois) 75 0,148 g - 1475 0,002 stéarate de magnésium (1%) '15 0,150 g 1490 On mélange le composant actif, le lactose et l'amidon 20 de maïs à mélanger» On met en suspension l'amidon de maïs pour empois dans 600 ml d'eau et on transforme en empois par* chauffage sous agitation» On utilise cet empois pour granuler les poudres mélangées» Si nécessaire, on ajoute encore de l'eau» Les granulés humides sont passes au travers d'un tamis à main à ouverture de 25 maille de 2,38 mm et sèches à 49°C» Les granulés secs sont ensuite passes au travers d'un tamis à ouverture de maille de 1,19 mm» Le mélange est lubrifié par du stéarate de magnésium à 1% et mis sous la forme de comprimés dans une machine appropriée» 30 Exemple il Préparation d'im sirop pour l'usage oral Constituant Quantité constituant actif s acide 3~(4-biphénylcarbonyl)propionique 500 mg 35 solution de sorbitol (hJO% N»F„) 40 ml benzoate de sodium 150 mg saccharine 10 mg 71 33945 ii 2107848 Constituant Quantité colorant rouge (F.D. et C. n°2) 10 mg arôme de cerise 50 mg eau distillée complément à 1^0 ml ^ La solution de sorbitol est introduite dans 40 ml d'eau distillée; le composant actif est mis en suspension dans ce mélan ge. On ajoute ensuite la saccharine, le benzoate de sodium, la substance aromatisante et le colorant qu'on dissout. On règle le volume final à 100 ml par de l'eau distillée. Chaque ml de sirop 10 contient 5 mg de constituant actif. D'autres constituants peuvent remplacer ceux énumérés dans la formulation ci-dessus. Ainsi par exemple, on peut utiliser un agent de suspension tel qu'un magma de benr.onite, de la gomme adragante, de la carboxy méthyl cellulose ou de la méthyl 15 cellulose. On peut introduire comme tampons des phosphates, des citrates ou des tartrates. On peut introduire des préservateurs tels que les parahydroxybenzoates, l'acide sorbique et les consti tuants analogues, et d'autres substances aromatisantes et coloran tes à la place de celles indiquées ci-dessus. 20 Exemple 12 Préparation d'une solution pour usage parentéral Dans une solution de 700 ml de propylène glycol et 200 ml d'eau pour injection, on dissout 20,0 g d'acide 3-(4-biphényl-carbonyl)propionique sous agitation. Lorsque la dissolution est 25 terminée, on ajoute une solution de 5 g de 2-aminoéthanol dans 20 ml d'eau pour injection. On règle le pH à 5,5 Par HC1 et on complète à volume d'un 1 par de l'eau distillée. Le produit est filtré sur un filtre stérilisant de 0,22 micron et mis en ampoules de 5,0 ml contenant chacune 2,0 ml (soit 40 mg de médicament) 30 les ampoules sont scellées sous atmosphère d'azoteo Tableau III 00 Effets des médicaments sur la température du corps de rats normaux et pyrétiques. «=d- co Rats pyrétiques par Dose r- /—s Traitement Dose orale Rats normaux injection de levure eff:eace C? mg/kg Nombre Temp, du corps,°C Nombre Ternp» du corps,°C mg/kg ** témoins - 30 j56,8 156 38,3 250 4 37,0 15 36, 8f 83 4 37,1 15 37,1+ Aspirine 27 4 36,8 15 37,2+ 78 9 4 37,0 15 37,5+ 3 - - 6 38,1+ OJ H 250 4 36,8 15 36, &¥ 83 4 37,0 15 37,0+ Phénylbutazone 27 4 36,9 15 37,2+ • 90 •9 4 36,6 15 37,3+ un «y O m m 3 250 8 36,3* 15 6 37,7+ 36,7+ acide 3-(4- 83 8 . 37,0 6 37,2+ biphénylcarbo- 27 8 36,9 6 37,6+ 135 r- nyl)propionique 9 3 8 8 36, 8 6 6 37,6+ 37,7+ * Inférieure de manière significative à la température normale du témoin p ** Dose estimée, réduire la température à 37 °C, Tableau ry 00 Effets des agents anti-inflammatoires sur le développement de l'érythème chez des cobayes (moyenne des résultats globaux)» OO ! r» Coefficient (moyenne) Traitement Dose* mg/kg 1 heure 4 heures Animaux morts totaux Décision CN témoins - 2,1 2,8 4/384 250 0,1 1,2 7/88 125 0,1 2,0 1/16 A Aspirine 62,5 0,8 2,0 2/11 A 31,3 1,2 2,3 0/12 A £ 250 0 0,5 2/60 A 125 0,1 1,1 0/16 A Phénylbutazone 62,5 0,3 0,9 1/12 A 31,3 0,4 1,7 1/12 A 15,6 1,1 2,3 0/8 A 7,8 2,9 0/8 LO cr 250 0 1, 8 0/8 A 125 0,1 1,3 0/8 A acide 3-(4- 62,5 0 1,9 0/6 A biphénylcarbonyl)- 31,3 0 2,2 0/8 A propionique 15,6 0,1 2,3 0/8 A 7,8 0,9 2,3 0/8 A 3^9 1/7 20 0/8 A - actif (analyse de fonction discriminante} 1 * - administration orale ro ro à 00 «=3" co r» o CN Tableau y Effets des agents anfcl-Inflammatoires sur l'arthrite provoquée par adjuvant sur des rats (traitement du jour 0 au jour 13), Traitement Dose orale mg/kg/jour Animaux morts/ traités au 21èrne jour Augmentation moyenne du poids, g jour 14 jour 21 Inhibition du gonflement (lésion primaire), # jour 14 jour 21 Inhibition 56 des lésions sedondaires jour jour 14 21 fats normaux - 4/51 69* 110 - - - - rats témoins in- jectés par adju- vant - 21/234 36 3? 0 0 0 0 150 0/18 45 50 80* 44 52* 31* Phénylbutazone 75 2/18 57* 54 72* $3* 24* 11 37 j 5 2/18 47 50 67* 19 12 14* 400 4/18 48 57 76* 68F 52* 48F Aspirine $00 1/18 31 27 51* 36* 14 18F 100 7/18 42 49 40* 21* 19* 7 i-O «=3- cr-on on I— Acide >(4-biphé- 50 8/24 nylcarbonyl)pro- 25 2/12 pionique 12,5 2/12 19 32 34 44 56 38 6£* 76* 54* 55* 45* 23 53 44* 13 39 26* 1 * Différence significative avec les témoins injectés par adjuvant ( p Tableau VI Puissance et efficacité analgésique sur la patte enflammée du rat. Rapport pression de réaction après traitement/avant traitement Nombre de rats Agent Voie utilisés (doses) 1,5 2,0 mg/kg 2,5 Aspirine I.P. 40 (4) 50 200 P.O. 48 (?) 100 }400 Phényl I.P. 50 (5) 20 40 )>100 butazone P.O. 48 (5) 50 150 ) 400 acide 3-(4- - I.P. 56 (5) 10 40 lOOo biphénylcâr-P.0. 60 (4) 30 90 ^>200 bonyl)pro pionique Rang de la puissance* Efficacité (globale) 6 5 (5) 3 (4) 4 2 3 (2) 2 2 2 1 1 1 (3) (2) (1) Les seuils de pression avant traitement ont été déterminés deux heures après l'administration de la levure. Les observations après traitement ont été faites 3 heures après administration de la levure (une heure après administration du médicament). Pour chaque médicament étudié, on a utilisé 8 à 10 rats par dose (3 à 6). Un rapport seuil de prBôsUujn après traitement/avant traitement supérieur à 1*36 est significatif à p « 0,05. x - Rang de la puissance estimé à partir des doses nécessaires pour atteindre un rappqrt de 1,5. Ordre d'efficacité estimé à partir du rapport maximum accessible. Le signe ^indique la dose maximale essayée sans atteindre le rapport indiqué. 1 v'a'bleau y îl co _ «cr ~narée de l'effet analgésique sur la patte enflammée du rat (par la levure de Mère), Rapport seuil de pression-douîeur animaux traités/animaux témoins, O Traitement par administration orale de 200 mg/kg, ^ Heures après Acide 3-(4-biphénylcarbonyl) traitement Aspirine Phénylbutazone propionique 1/2 — 1,9 1,7 1 1,2 2,8 1,9 2 1,2 2,6 ' 2,7 3 1,7 2,2 4,3 4 1,7 3,2 3,9 6 1,1 1,1 3,7 vo 8 — — 4,3 iH 18 — — 3,1 24 — 3,6 30 — — 3,2 48 — — 1,7 *■- On considère qu'il y a effet analgésique lorsque le rapport traité/témoin est supérieur O ou égal à 1,5, Pour chaque durée après traitement, on a utilisé au moins 8 rats, en m Les résultats rapportés dans le tableau VII mettent en évidence l'activité prolongée des com-posés selon l'invention, contrairement à celle de 1'aspirine et de la phénylbutazone. LO 71 33945 17 2107848 1 Revendications 1. A titre de médicaments humains et vétérinaires nouveaux, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires et anal gésiques, les acides benzoylpropioniques répondant à la formule dans laquelle R représente un radical phenyle, phénoxy, alkoxy-phényle inférieur, phénylmercapto ou benzoyle. 2. Médicaments selon la revendication 1 ; l'acide 3" 15 (4-biphénylcarbonyl)propionique, l'acide 3~(4-phénoxybenzoyl) propionique, l'acide 3-/~4-(4-méthoxyphényl)benzyl7propionique, l'acide 3-(4-benzoylbenzoyl)propionique et l'acide 3-(4-phényl-mercaptobenzoyl)propionique„ 3. Compositions thérapeutiques contenant comme consti-20 tuant actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 1 ou 2. 4. Compositions thérapeutiques selon la revendication 3,: contenant vin médicament selon la revendication 1 ou 2 et m véhicule acceptable pour l'usage pharmaceutique. 25 5. Formes d'administration des compositions thérapeuti ques selon la revendication 3 ou 4. 6. Formes d'administration selon la revendication 5 permettant d'administrer des doses quotidiennes de 5 à 250 mg par kg de poids.