FR 2081561 A1 19711210 FR 7007551 A 19700303 70 07551 1 2081561 la présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé MM. WARNA.NT Julien et JOLLY Jean, a pour objet un nouveau dérivé stéroïde diénique, un procédé de préparation de ce composé et son application comme médicament. Ce produit est doté de propriétés pharmacologiques intéressantes, 10 II possède notamment une activité anti-androgène qui le rend apte a être utilisé en thérapeutique. On connaissait déjà des composés possédant une structure gona-diénique 17a-méthylée. On avait constaté qu'une telle structure conférait a la norprogestérone une augmentation considérable d'acti-15 vité progestomimétique et progestative. C'est ainsi que le 3,20-diozo 17a-méthyl 19-nor pregna-4,9-diène possède une activité cinquante fois supérieure a celle de la progestérone et huit fois supérieure à celle de la norprogestérone. Ce composé possède également une activité inhibitrice hypophysaire à prédominance anti l.H.. 20 Le composé de la présente invention possède une activité encore plus élevée. On a constaté maintenant que l'homologue supérieur de cette famille possédant en position 13 un radical éthyle au lieu d'un radical méthyle, a retenu toutes les propriétés biologiques avanta-25 geuses d'une telle molécule et qu'il a acquis en outre une activité anti-androgène nettement plus prononcée.' De ce fait le composé I trouve son emploi aussi bien chez la femme dans le traitement des troubles dus à une insuffisance de sécrétion du corps jaune, que chez l'homme pour traiter toutes les 30 manifestations liées à une concentration excessive en androgènes périphériques circulants comme par exemple l'acné, la séborrhée et toutes les complications de la séborrhée. Grâce à sa haute activité anti-androgène périphérique, il est possible d'administrer ce médicament à une posologie suffisamment 35 faible pour ne pas entraîner de phénomènes d'inhibition hypophysaire» 70 07551 2 2081561 L'invention s'étend à l'application, comme méd.ica.ment, du 3,20-dioxo 13|â-éthyl 17°--méthyl 1 F5,1 Q-dinor pregna-4 ,9 -ûiène, I. Le composé I est utilisé soit par voie buccale, transcutanée, rectale, soit par voie locale en application topique sur la Deau 5 et les muqueuses. Oe produit peut se présenter sous forme de solutions ou de suspensions'injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires et de pommades. 10 La posologie utile de ce composé dépend de l'objectif théra peutique que l'on cherche à atteindre. Elle se situe entre 0,5 et 10 mg chez la femme et entre 1 et 20 mg chez l'homme. Les formes d'utilisations pharmaceutiques de ce composé telles que solutions ou suspensions injectables, comprimés, comprimés 15 enrobés, capsules, sirops, suppositoires et pommades, sont préparées selon les procédés usuels. Il va de soi que l'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant comme matière active le composé I et éventuellement un ou plusieurs autres prineines actifs doués d'action 20 similaire. L'invention comporte également un procédé de préparation du 3,20-dioxo 13jâ-éthyl IT^-méthyl 18,19-dinor pregna-4.9-diène, I, illustré par le schéma n° 1 annexé et caractérisé essentiellement en ce que l'on soumet le 3-oxo 13^-éthyl 17&-méthyl 20oc-hydroxy 25 18,19-dinor pregna-4,9-diène, 11^, ou le 3-oxo 13j3-éthyl 17»-méthyl 20f3-hydroxy 18,19-dinor pregna-4,9-diène, 11^, ou un mélange de ces composés à l'action d'un agent oxydant. L'agent oxydant utilisé est de préférence l'anhydride chromi-que. L'oxydation est effectuée en présence d'acide sulfurique, en 30 milieu acétonique. Le 3-oxo 13^-éthyl 17ct-méthyl 20oc-hydroxy 18,19-dinor pregna-4,9-diène, 11^, ainsi que son isomère 20(3-hydroxylé, 11^ ou bien un mélange de ces .composés peuvent être obtenus selon la demande de brevet français déposée le même jour par la société demanderes-35 se et intitulée "Dérivés stéroxdes 20 hydroxylés et procédé de préparationn, en faisant réagir un réactif oxydant, comme le brome ou le perbromure de pyridinium sur le 5-0x0 17^-éthyl 17a-méthyl 20o.-hydroxy 18,19-dinor pregna-5, (lO)-ène, 70 07551 3 2081561 III , , eu sur son isomère 20p-hydroxylé, III-q, ou bien sur un mélange rt Jj uô cgs composes. Selon cette même demande de brevet, les composés III, et Ill-n ' ^ a B ou un mélange ae ces composés, peuvent être obtenus en faisant agir 5 sur le 3-méthoxy 13^-éthyl 1 ?cc-acétyl 17p-acétoxy gona-1,3,5(10)-triène, IV, le lithium dans l'ammoniac liquide, en faisant agir sur le composé résultant un réactif de méthylation pour obtenir le 3-méthoxy 13j3-éthyl 17oc-méthyl 17|3-acétyl gona-1, 3, 5(1 0)-triène, V, que l'on soumet à la réaction de Birch par action du lithium, dans 10 l'ammoniac liquide en présence d'éthanol, pour obtenir le 3-méthoxy 13^-éthyl 17cc-méthyl 20-hydroxy 18,19-dinor pregna-2,5(10)-diène, VI, que l'on soumet en milieu aqueux à l'action d'un acide faible pour obtenir le 3-oxo 13^-éthyl 17a-méthyl 20-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(10)-ène, III, 15 Le composé obtenu est un mélange isggèçeg^Og ej g9?i2ï&ï8S/ xylés. Le traitement de ce mélange par le/conauit à l'obtention d'un mélange de composés 11^ et 11^ 20oc et 20£ hyûroxylés. On peut également séparer les ipgp^res III^ et III3 notamment par chromato-graphie et déshydro-/séparément ces composés pour obtenir les isomères 20 11^ et II^j dont l'oxydation conduit égalemaè au composé I. Le 3-méthoxy 1 3j3-éthyl 17 Le schéma n° 2 annexé résume la préparation du 3-oxo 1 3|â-éthyl 25 17°"-méthyl 20cr.-hydroxy 18,19-dinor pregna-4,9-diène 11^ et de son i :;omore 20p-hydroxylé Il-g ou du mélange de ces composés IT^ et IT^, au départ du 3-méthoxy 13fi-éthyl 17 Cette préparation eot donnée à titre indicatif dans la Partie 30 expérimentale. Les exer.ples suivants illustrent l'invention sans lui conférer aucun caractère limitatif. "^réparation : 3-oxo 1?S-ét'-yl 17cf--méthyl 20o'-Iiydroxy 1 . 1 a-dir,or •q-'p , O-c j ene, IIet "-oxo 138-éthyl "■ 7cx-mét>Lyl 20S-hydro::y 1 n, 35 1c-'"i"or nre~r.°-—,r-. c-diène. TI^ F.tade -I : 3—r.étnoxy 1"?— é~hyl 1 Tcc-r.éthyl ^tyl rono.—1 .12 ,5( 10} — trions, Y ^ _r70°0/ Dans 100 c~3 d'ammoniac liquide on introduit/ sous atr.ocphlrc ' 70 07551 4 2081561 inerte, 0,348 g de lithium, agite pendant dix minutes, introduit 100 cm3 de tétrahydrofuran puis 6,7 g de 3-méthoxy 13P-éthyl 17a-acétyl 1 7|3-acétoxy gona-1-,3,5(10)-triène, IV, composé décrit dans la demande de brevet néerlandais 66/07588, agite pendant quatre heures 5 à -7020, introduit 26,8 cm3 d'iodure de méthyle, agite pendant deux heures à -70^0,élimine l'ammoniac par distillation, introduit un mélange d'eau et d'éther éthylique, agite, sépare par décantation la phase organique, extrait la phase aqueuse à l'éther éthylique, réunit les phases éthérées, les lave à l'eau, les sèche, les concen-10 tre à sec par distillation sous pression réduite, cristallise le résidu dans le méthanol et obtient 4,8 g de 3-méthoxy 13P-éthyl 1 7ct— méthyl 17P-acétyl gona-1 ,3,5(10)-triène, F. = 127SC, fâJjj = +42,5S, (ç = 0,5 'fo, chloroforme). Stade_B : 3-méthoxy 13ft-éth.yl,.17g-méth;yl 20;-hydroxy 18,19-dinor 15 pregQa-2,5(10)-diène, VI Dans 53 cm3 d'ammoniac liquide, on introduit à -40-0, sous atmosphère inerte, une solution de 3,15 g de 3-méthoxy 13p-éthyl 1 7a-méthyl 17P-acétyl gona-1,3,5(1 0)-triène dans 38 cm3 de tétra- hydrofuran, ajoute 1,6 cm3 d'éthanol puis 0,34 g de lithium, agite pendant quinze minutes à -4020, ajoute 1,6 cm3 d'éthanol puis 0,34 g 20 de lithium, agite pendant quinze minutes à -35SC, introduit 4,7 cm3 d'élhanol, ajoute 0,34 g de lithium, agite pendant trente minutes à -35-C, ajoute 4,7 cm3 d'éthanol, élimine l'ammoniac par distillation, ajoute un mélange d'eau et de glace, extrait la phase aqueuse à l'éther éthylique, réunit les phases éthérées, les lave à l'eau, 25 les sèche et obtient 3,15 g d'un produit constitué principalement par un mélange de 3-méthoxy 13f3-éthyl 17a-méthyl 20a-hydroxy 18,19— dinor pregna-2,5(1 0)-diène et de 3-méthoxy 1 3P-éthyl 1 7a-méthyl 20p-hydroxy f5,1 9-ainor pregna-2,50 0)-diene. Stade_C : 3-oxo 13P~ethyl 17a-méthyl 20a-hydroxy 18,19-dinor pregna-50 0)-ène, IHj^ et 3-oxo 1 3(3-éthyl 1 7a-méthyl 20p-hydroxy 18,1 9-30 dinor_pregna-5(1_0)-ènej, IH-g Dans 24,8 cm3 de méthanol, on introduit, sous atmosphère inerte, 3,15 g du produit obtenu au stade B,puis 3,1 cm3 d'eau et 3,15g d'acide citrique, agite pendant quatre heures à202Q, verse le mélange réactionnel sur un mélange d'eau et de glace, 35 isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 2,95 g d'un produit contenant principalèment le 3-oxo 13|3-éthyl 17a-méthyl 20a-hydroxy 18,19-dinor pregna-5(10)-ène et le 3-oxo 13P-éthyl 70 07551 5 208 1561 17a-méthyl 20p-hydroxy 18,19-dinor pregna-5( 10)-ène. Ge produit est soumis à la chrom.atograph.ie sur gel de silice et l'on obtient le 3-oxo 13P-éthyl 17a-méthyl 20a-hydroxy 18,19-dinor pregna-5( 10)-ène et le 3-oxo 1 3P-éthyl 17a-inéthyl 2ûf3-hydroxy 5 18,19-dinor pregna-5(10) -ène. Stade D : 3-oxo 13fr-éthyl 17a-méthyl 20a-hydroxy 18,19-dinor pregna-4,9-diène, 11^ et 3-oxo 13ft-éthyl 17a-méthyl 20£-h£droxy 18,19-dinor pregna-4,9-diène, 11^ On dissout, sous atmosphère inerte, 2,9 g de 3-oxo 13P-éthyl 10 17a-méthyl 20--hydroxy 18,19-dinor pregna-5( 1 0)-ène brut obtenu au l stade C dans 35 cm3 de pyridine, introduit exi quarante minutes à -159C, 2,9 g de perbromure de pyridinium, agite pendant quarante-cinq minutes à —15eC puis pendant seize heures à 2020, verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau, de glace 15 et de solution aqueuse d'acide chlorhydrique, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 2,66 g de produit brut (produit P). Ce produit est chromatographié sur gel de silice et l'on obtient le 3-oxo 13P-éthyl 17a-méthyl 20a-hydroxy 18,19-dinor pregna-20 4,9-diène et le 3-oxo 130-éthyl 1 7a-méthyl . 20j3-hydroxy 18,19-dinor pregna-4,9-diène. Bxpmpîft I : 5.20-dioxo 133-éthyl 17a-méthyl 18,19-dinor pregna-4.9-diène. I On mélange 1 g d'acide chromique, 1 cm3 d'acide sulfurique 36s 25 Bé et complète a .10 cm3 avec de l'eau (mélange A). On dissout, sous atmosphère inerte, 2,1 g de produit P obtenu au stade D de la préparation dans 20 volumes d'acétone, ajoute 6,3 cm3 de mélange A en maintenant la température à 22-2420, agite pendant dix minutes et verse le mélange réactionnel dans l'eau ; on distille lraeéton®> 30 ramène à la température ambiante et extrait au chlorure de mé'thjlène; on lave les phases organiques à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de sodium, essore, ajoute. 4*2 g d'alumine (commercialisée sous le nom d'alumine GBÎ 1), essore, lave le filtre au chlorure de méthylène et distille à sec sous vide ; 35 on reprend le résidu huileux dans 10 cm3 d'éther isopropylique, . abandonne pendant une nuit en glacière,, décante 1 'huile et distille l'éther isopropylique ; on chromatographié le résidu, élue au mé 70 07551 2081561 lange benzène-acétate d'éthyle (7-3)» obtient 0,67 g de résidu que l'on reprend par 1,8 cm3 d'éther isopropylique, porte au reflux pendant cinq minutes, puis glace pendant une heure ; on essore, 5 lave à l'éther isopropylique glacé et sèche sous vide ; on recueille 0,465 g de produit brut que l'on purifie par recristallisation dans l'éther isopropylique par chaud et froid; on obtient 0,32 g de 3,20-dioxo 13f3-éthyl 1 7a-méthyl 18,19-dinor pregna 4,9-diène qui se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'éther, in- 20 tO solubles dans l'eau ; son pouvoir rotatoire est f&J-Q = -265- + 4,5 (g = 0,45 éthanol), F. = 13020. Analyse î G 2^30® 2 = 326,46 Calculé : G£ 60,93 W° 9,26 Trouvé : 80,7 9,4 1 5 Spectre U.V. Max. à 214-215 su. E ] /h = 200 ^ 1 cm Irtf. vers 233 m|i. B î /C = 155 ^ 1 cm Hax. à 304-305 m^i E î ^ = 633 soit e = 20 650 1 cm Pour autant que l'on sache ce composé n'est pas décrit dans 20 la littérature. Exemple. XI : Etude pharmacologique du_3_,20-dioxo 1 3(3-éthyl 1 7oc-méthyl_18,1 9-dinor pregna-4i9—diène .1} Détermination de l'activité antigonadotrophique : 25 L'activité antigonadotrophique a été déterminée chez le rat pubère pesant 200 g environ. Le 3,20-dioxo 130-éthyl 1 7a-méthyl 18, 19-dinor pregna 4,9-diène utilisé en solution dans l'huile de Sésame, additionnée de 5 i° d'alcool benzylique, a été administré par voie sous-cutanée sous un volume de 0,2 cm3, à raison de 12 trai-30 tements sur quatorze jours, à la dose quotidienne de 2 mg par animal. Le quinzième jour, les rats ont été sacrifiés par saignée carotidienne et les vésicules séminales, la prostate,-les testicules et les surrénales ont été prélevés et pesés. Les résultats obtenus -sont réunis dans le tableau suivant : 70 07551 7 208 i 561 Lots Doses quotidiennes Testicules mg Vésicules séminales me Prostate mg Surrénales mg Témoins 0 2 806 858 519 50,2 Traités 2 mg 2 862 ^ 192 (-771o) ^ 327 (-37/) 50,4 i On constate, d'après ces résultats, que le produit étudié possède une activité antigonadotrophique à nette prédominance anti L.H. et qu'il ne provoque pas d'aplasie surrénalienne. 5 2) Recherche de l'activité anti-estrogène : L'activité anti-estrogène du produit objet du brevet, a été recherchée sur la souris impubère selon une technique inspirée du test de RUBIH, Endo. 1951, 42, 429 et voisine de celle de DOEFMAN et Coll. (Methods in Hormone Research, Dorfman, 1962, vol. II, 118). 10 L'estrogène utilisé est l'estradiol. Les souris âgées de 19 à 21 jours reçoivent, en injection sous-cutanée quotidienne, pendant trois jours, soit l'estradiol seul, soit le produit étudié seul, soit l'estradiol et le produit étudié. Dans ce dernier cas, les deux stéroïdes sont injectés en des points différents. Les souris 15 sont sacrifiées le quatrième jour et leur utérus est prélevé et pesé. L'estradiol, en solution dans l'huile de Sésame additionnée de 5 i° d'alcool benzylique, a été administré à la dose totale de 0,27y» chaque injection étant pratiquée sous un volume de 0,1 cm3/souris. 20 Le produit étudié a été utilisé en solution dans l'huile de Sésame additionnée de 5 ^ d'alcool benzylique et administré aux doses totales de 9*3 et 810 y , les injections étant également pratiquées sous un volume de 0,1 cm3/souris. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant : Lots Doses Moyenne des poids des utérus en mg Témoins 0 00 • Estradiol 0.27 Y 73.7 Produit étudié 90 Y 17.5 Produit étudié + estradiol 90 Y + 0.27 Y 26,6 (-64 #) Produit étudié 810 y 18.4 Produit étudié + estradiol 810 Y + 0.27 Y 25,5 (-66 %) Ces résultats montrent que le produit étudié possède une nette activité anti-estrogène vis-à-vis de l'estradiol, à une dose très 70 07S51 2081561 faible. 3) Activité anti-androgène exogène : L'activité anti-androgène exogène a été déterminée vis-à-vis du propionate de testostérone chez le rat mâle castré, selon la 5 méthode de LERNER décrite par DORMAIT dans "Methods in Hormones Research", II, page 320. On castre de jeunes rats mâles de quatre semaines environ. Le traitement commence le lendemain de la castration et dure sept jours. Le huitième jour, les animaux sont sacrifiés et on prélève 10 les organes suivants : prostate, vésicules séminales et levator ani. On administre le 3,20-dioxo 13|3-éthyl 17a-méthyl 18,19-dinor pregna-4,9-diène, à la dose de 1 mg par rat et par jour, par voie sous-cutanée, en solution dans l'huile de Sésame additionnée'de 5 $ d'alcool benzylique. Le propionate de testostérone est administré 15 à la dose de 50 y par rat et par jour, par voie sous-cutanée. On constitue les groupes de rats suivants : a) un groupe témoin qui reçoit le solvant ; b) un groupe de rats auquel on administre 50 Y de propionate de testostérone, par voie sous-cutanée ; 20 c) un groupe de rats auquel on administre 1 mg du produit étudié, par voie sous-cutanée ; d) un groupe de rats qui reçoit 1 mg du produit étudié, par voie sous-cutanée et 50 Y de propionate de testostérone par voie sous-cutanée . 25 Le tableau suivant résume les résultats obtenus : Lots Doses quotidiennes Levator ani frais mg Vésicules séminales mg Prostate mg Témoins 0 18,0 7,6 11 ,1 Propionate de testostérone 50 Y 41 ,2 61 ,6 83,8 Produit étudié 1 mg 27,0 7,1 9,8 Produit étudié + Propionate de testostérone 1 mg + 50 Y 33,1 (-20fc) 26,6 (-57$) 47,5 (-44#) i Ges résultats montrent que le produit étudié possède une activité anti-androgène exogène, très importante, à la dose de 1 mg, vis-à-vis du propionate de testostérone et que, administré seul à 70 07551 9 2081561 _ la même dose, il ne manifeste pas d'effet androgène. 4) Détermination de l'activité progestomimétique : L'activité progestomimétique a été déterminée sur le test de CItA.UBER.G-. Selon ce test, des lapines impubères sont préalablement 5 sensibilisées par administration, par voie sous-cutanée, de benzoate d'estradiol pendant cinq jours à la dose quotidienne de 10 y. Elles sont ensuite traitées quotidiennement pendant cinq jours, avec le médicament étudié. Les animaux sont sacrifiés le sixième jour et sur les coupes de l'utérus, la prolifération en dentelle de l'endo-10 mètre, caractéristique de l'action progestomimétique, est notée en unités Mac Phail. Le 3,20-dioxo 13f3-éthyl 1 7a-méthyl 18,19-dinor pregna-4,9-diène, utilisé en solution dans l'huile de Sésame additionnée de 5 £ d ' alcool benzylique, a été administré par voie sous-cutanée, aux doses quoti-15 diennes de 1,56 - 3,12 et 6,25 y. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant : Produit Doses quotidienne s Unités Mac Phail 3,20-dioxo 13p-éthyl 17a-méthyl 18,19-dinor pregna-4,9-diène 1 ,5b y 3,12 Y 6,25 Y 2,2 2,2 2,4 Le produit étudié possède donc une activité progestomimétique importante et ceci dès la dose quotidienne de 1,56 y. Cette activité 20 est supérieure à celle du 6-chloro 1 7a-acétoxy 3,20-dioxo pregna- 4,6-diène et à celle du 3,20-dioxô 1 7a-méthyl 19-nor pregna-4,9-diène. 70 07551 10 2031561 REVENDICATIONS 12 Le 3,20-dioxo 1 3(3-éthyl 17a-méthyl 18,19-dinor pregna-4,9-diène 3 9 ^ . nrr_ "'"Y 0'^-' de formule développée : COCH y CH^ 22: Procédé de préparation du composé selon 1 2 caractérisé essentiel-5 lemant en ce que lron soumet le 3-oxo 130-éthyl 1 7a-méthyl 20a- hydroxy 18,19-dinor pregna-4,9-diène, 11^ ou le 3-oxo 13p-éthyl 1 7 cerné thyl 20j3-hydroxy 18,19-dinor pregna-4,9-diène, U-g» ou un mélange de ces composés a l'action d?un agent oxydant. 3S A titre de médicament le composé selon 12. 0 42 Les compositions pharmaceutiques comportant le composé selon 3e. S9 Les compositions pharmaceutiques comportant le composé selon 3S et un ou plusieurs autres principes actifs d'activité similaire.