FR 2059992 A1 19710611 FR 7002941 A 19700128 70 02941 1 2059992 La présente invention concerne "un nouveau procédé de préparation des dérivés dihalogénures et diesters de l'acide (cis-1,2-époxypropyl )phosphonique, produits qui ont une utilité comme intermédiaires dans la préparation de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)-5 phosphonique et de ses sels correspondants. Les acides (+) et (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphoniques et leurs sels sont des agents antimicrobiens utiles qui sont actifs pour inhiber la croissance des bactéries pathogènes gram-positives et gram-négatives. La forme (-) de l'acide (çis-1,2-époxypropyl) 10 phosphonique et, en particulier, ses sels de sodium et de calcium sont actifs contre les pathogènes Bacillus. Escherichia. Staphvlo-cocci, Salmonella et Proteus et leurs souches résistant aux antibiotiques. Des types de ces pathogènes sont Bacillus subtilis.Escherichia çoli, Salmonella schottmuelleri. Sa.lTnoTifn 1 a. gallinarum. Sal-15 monella pullorum, Proteus vulgaris. Proteus mirabilis. Proteus mor-ganii. Staphylococcus aureus et Staphylococcus pyogenes. Ainsi, l'acide (+)et (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et ses sels --peuvent être utilisés comme agents antiseptiques pour éliminer des organismes, des équipements pharmaceutiques, dentaires et médicaux 20 et autres endroits sujets à l'infection par de tels organismes. De même, ils peuvent être utilisés pour séparer certains microorganismes de mélanges de microorgariismes. Les sels de l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique sont particulièrement précieux car, non seulement, ils ont une application dans le traitement de maladies 25 causées par des infections bactériennes chez l'homme et les animaux, mais de plus, ils sont actifs contre des souches résistantes de pathogènes.Ces sels constituent un mode de réalisation préférentiel de l'invention car ils sont efficaces quand ils sont donnés par voie orale bien qu'ils puissent aussi être administrés par voie 30 orale. Selon la présente invention, les dérivés dihalogénures, sels et esters de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique (I, ci-après) sont obtenus par la réaction du 2-hydroxypropionaldéhyde avec un trihalogénure de phosphore ou avec un ester d'un acide phosphorohalo-35 géneux, c'est-à-dire un phosphorohalogénite, en présence d'une base, puis par transposition du (l-formyléthyl)phosphorodihalogénite ou 70 02941 2 2059992 du (l-formyléthyl)phosphite (II, ci-après) ainsi obtenu pour donner le produit désiré. En général, il suffit de mettre les produits en contact intime les uns avec les autres. Toutefois, en pratique, il est généralement souhaitable de conduire la réaction du 2-hydroxy-5 propionaldéhyde et du trihalogénure de phosphore ou de l'ester d'acide phosphorohalogéneux dans un solvant convenable comme le benzène, le cyclohexane ou le chlorobenzène ou analogues, à des températures inférieures à la température ambiante comme, par exemple, à des températures situées dans l'intervalle d'environ 10 -1020 à environ 2020, après quoi la base est retirée du mélange réactionnel sous la forme de son sel; et le (l-formyléthyl)phospho-rodihalogénite ou le (l-formyléthyl)phosphite intermédiaire (II) ainsi obtenu est repris dans un solvant convenable comme le dimé-thylformamide ou le diglyme, et* est soumis à une transposition. La 15 transposition peut être effectuée simplement en chauffant le mélange réactionnel à sa température de reflux, en général pendant environ une à environ cinq heures et, généralement, des températures dans l'intervalle d'environ 10020 à environ 15020 sont considérées comme convenables. La procédé selon l'invention est illustré par 20 l'équation suivante : les groupes halogéno, par exemple, chloro, bromo, fluoro etc., al-coxy, par exemple, alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, n-pro-poxy et analogues, aryloxy, par exemple aryloxy mononucléaire comme 0 ■I- dans laquelle R et R^, identiques ou différents, sont choisis parmi 70 02941 3 2059992 phénoxy et analogues, aralcoxy, par exemple aralcoxy mononucléaire tel que benzyloxy et analogues et X est un halogène, c'est-à-dire du chlore, du brome, du fluor ou de l'iode. Des bases convenables qui peuvent être employées dans la réaction du 2-hydroxypropional-5 déhyde avec le trichlorure de phosphore ou le phosphorohalogénite comprennent par exemple des hydrocarbylamines tertiaires comme des trialcoyl inférieur-amines, par exemple la triméthyl-amine, la tri-éthylamine et analogues ou des aminés hétérocycliques alcoyl-substituées sur l'azote, par exemple des aminés hétérocycliques 10 N-alcoyl inf.-substituées sur l'azote comme la IT-méthyl-pyrrolidine, la N-méthyl-pipéridine, la N-méthyl-morpholine ou pyridine et analogues ou des N,N-dialcoylanilines, par exemple des N,lT-dialcoyl inf.-anilines comme la N,ïï-diméthylaniline et analogues. Les esters et dihalogénures de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique 15 peuvent être isolés et purifiés ou, si on le désire, on peut les transformer en l'acide libre ou en ses sels par des méthodes classiques . En effectuant la transformation du dihalogénure en l'acide libre ou en ses sels, il suffit de traiter le dihalogénure par un 20 agent hydrolysant convenable comme, par exemple, l'eau ou une solution aqueuse d'un acide, ou d'une, base, organique ou minéral. Toutefois, l'hydrolyse alcaline convient particulièrement car non seulement elle constitue une méthode de préparation des sels pharmacolo-giquement actifs de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique mais, 25 cLu point de vue de la préparation, elle sert à neutraliser l'acide halohydrique qui est libéré pendant la réaction et qui, dans des conditions normales, tend à attaquer le cycle époxyde. Des réactifs alcalins convenables comprennent, par exemple, les hydroxydes, carbonates, bicarbonates et alcoxydes de métaux alcalins et alcalino-30 terreux et des mono- et di-alcoylamines convenables, par exemple l'oxyde de calcium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le bicarbonate de sodium, l'hydroxyde de baryum, l'hydroxyde d'ammonium, le carbonate de sodium, la benzyl-amine, 1'éthylamine, la phénéthylamine et analogues. 35 Le procédé permettant de transformer les esters selon l'in vention en l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et ses sels 70 02941 4 2059992 comprend des moyens hydrolytiques, par exemple le traitement desdits esters par une solution aqueuse d'un acide comme l'acide chlorhy-drique ou sulfurique dans des conditions soigneusement tamponnées, ou avec une solution aqueuse d'une base comme une solution aqueuse 5 d'un carbonate, bicarbonate, oxyde ou hydroxyde d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou, en variante, le traitement par du triméthyl-chlorosilane suivi d'une hydrolyse aqueuse ; ou une hydrogénolyse ; ou l'application d'agents de réduction, de déplacement ou d'oxydation convenables ; ou le traitement desdits esters par un agent 10 photochimique. Le choix d'une méthode appropriée à la transformation desdits esters en l'acide libre ou ses sels dépend dans une grande mesure de la nature du reste ester comprenant la portion phos-phonate de la molécule. Par exemple, quand l'ester est un ester di-méthylique,la transformation en acide libre est avantageusement 15 conduite en traitant ledit ester par le triméthylchlorosilane puis en hydrolysant à l'eau l'ester silanique intermédiaire ainsi obtenu en l'acide libre. L'interéchange ester de méthylsilane est réalisé en chauffant à reflux le composé silanique, comme le chloro-triméthylchlorosilane avec l'ester méthylique dans solvant miné-20 ral comme l'hexane, le benzène et analogues. En plus de ce qui précède, les esters alcoyliques de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et leurs analogues aryliques y compris les esters de fonction mixte comme un phosphonate dans lequel un reste ester dérive d'un alcanol et l'autre dérive d'un phénol, et analogue, peuvent 25 être transformés en acide libre par hydrolyse alcaline.* Toutefois, en raison de la grande stabilité des esters dialcoyliques, il n'est pas rare de constater que le traitement d'un (cis-1,2-époxypropyl) phosphonate de dialcoyle avec une solution d'une base donne normalement l'ester monoalcoylique intermédiaire et, par conséquent, la 30 transformation du diester alcoylique en sel ou en acide libre nécessite une seconde phase, tel qu'un traitement par un agent photochi-mique ou un réactif acide pour éliminer l'autre reste ester alcoylique. Les carbones nucléaires formant le cycle époxyde dans les 35 produits envisagés sont-de nature asymétrique et, par conséquent, ces produits peuvent être obtenus sous forme d'un ou plusieurs de 70 02941 5 2059992 quatre isomères optiquement actifs. A cet égard, il y a lieu de noter que l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et ses sels sont particulièrement efficaces pour inhiber la croissance de bactéries pathogènes et que, par suite, la préparation de cet isomère 5 constitue un mode de réalisation préféré de la présente invention. Ledit acide(-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique (et ses sels) fait tourner la lumière polarisée dans le sens contraire de celui des aiguilles d'une montre (vers la gauche pour l'observateur) quand la rotation de son sel disodique est mesurée dans l'eau 10 (concentration 5 ?°) à 405 mp. La désignation cis utilisée dans la description des composés de l'acide 1,2-époxypropyl phosphonique signifie que les atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone 1 et 2 de l'acide propyl-phosphonique sont du même côté du cycle oxyde. 15 Les exemples qui suivent illustrent le procédé permettant d'obtenir l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et ses sels et esters (I). Toutefois, les exemples ne sont qu'illustratifs et —ne-doivent pas être considérés eomme limitatifs car des réactifs à fonction équivalente peuvent être substitués à ceux qui sont em-20 ployés pour donner un acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique (ou ses sels ou esters) équivalent. ' Il doit être entendu que le présent procédé entend inclure d'autres méthodes de préparation fonctionnellement équivalentes. En conséquence, toute modification de la présente synthèse qui conduit 25 à un produit identique doit être considérée comme constituant un procédé équivalent» Le procédé revendiqué est susceptible de larges variations et tout léger écart ou extension de ce procédé èst considéré comme étant à la portée de l'homme de l'art et comme tombant dans le domaine de la présente invention. 30 Exemple 1 Ester diméthylique de l'acide (çis-1,2-époxyprôpyl)phosphonique . Aune solution de 2-hydroxypropionaldéhyde racémique (10,0 g) dans du benzène (100 ml) on ajoute un équivalent de triéthylamine. 35 Puis, en 30 minutes, on ajoute au mélange un équivalent de l'ester diméthylique de l'acide phosphorochlorureux en agitant à 0^0. On 70 02941 e 2059992 sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine, on ajoute du diméthylformamide (100 ml) et on chasse le benzène par distillation à la pression atmosphérique jusqu'à ce que le point d'ébul-lition atteigne celui du diméthylformamide. Le (1-formyléthyl) di- ' 5 méthylphosphite ainsi obtenu est alors soumis au reflux pendant une heure pour opérer la transposition en l'ester diméthylique de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et cet ester est distillé sous vide pour chasser le diméthylformamide. Le résidu est identifié comme étant l'ester diméthylique racémique de l'acide (çis-1,2-10 époxypropyl)phosphonique. Exemple 2 Dichlorure (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Du 2-hydroxypropionaldéhyde racémique (1,0 g) et une quantité équivalente de triéthylamine dans du benzène (20 ml) sont ajou-15 tés lentement, en agitant vivement, à une solution de deux équivalents de trichlorure de phosphore dans du.benzène (100 ml) maintenue à 02C. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine et on chasse l'excès de trichlorure de phosphore par distillation sous vide. Le résidu de (1-formylethyl)phosphorodiehlorurite est 20 repris sous la forme d'une solution à 1 fo dans du diglyme et soumis à une transposition par reflux pendant une heure. Le mélange de dichlorure (çis-1 ,2-époxypropyl) phosphonique racémique ainsi obtenu est alors soumis à une évaporation sous vide et le résidu est traité avec de la glace pour donner le dichlorure (cis-1.2-époxypropyl) 25 phosphonique racémique. En utilisant du tribromure ou du triiodure de phosphore à la place du trichlorure de phosphore dans l'exemple 2 et en suivant par ailleurs le même mode opératoire, on obtient respectivement les dibromure et diiodure (cis-1.2-époxypropyl)phosphoniques racémiques. Dibromure 1R:2S (cis-1s2-époxypropyl)phosphonique. En utilisant du R-2-hydroxypropionaldéhjde optiquement actif et du tribromure de phosphore à la place du 2-hydroxypropionaldéhyde racémique et du trichlorure de phosphore employés dans l'exemple 2 35 et en suivant par ailleurs le même mode opératoire, on obtient le dibromure 1R:2S(cis-1 « 2-époxypropyl)phosphonique optiquement actif. 70 02941 7 2059992 Exemple 4 Ester diphénylique de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique - On ajoute du 2-hydroxypropionaldéhyde racémique (5,0 g) dans 5 du chlorobenzène (50 ml) à deux équivalents de pyridine. On ajoute ensuite, en agitant, en 20 minutes à 102C un équivalent de l'ester diphénylique de l'acide phosphorobromureux. On obtient ainsi un résidu identifié comme étant du (l-formyléthyl)diphénylphosphite qui, repris dans du diméthylformamide et chauffé à reflux pendant deux 10 heures, se transpose pour donner l'ester diphénylique de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique racémique. Exemple 5 Ester dibenzylique de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique . 15 En utilisant une quantité équivalente d'ester dibenzylique de l'acide phosphorobromureux à la place de l'ester diméthylique de l'acide phosphorochlorureux employé dans l'exemple 1, et en suivant par ailleurs le même mode opératoire," on obtient l'ester dibenzylique racémique de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique. 20 les dihalogénures (çis-1,2-époxypropyl)phosphoniques racé- miques et optiquement actifs préparés selon l'invention peuvent être commodément transformés en l'acide libre racémique et optiquement actif et en sels de cet acide par application d'agents d'hydrolyse. Le mode opératoire qui suit illustre une telle méthode de prépara-25 tion : On ajoute goutte à goutte en une heure en agitant à 0-22C du dichlorure (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique racémique (0,1 mole) à 100 ml d'eau froide et on ajuste le pH de la i solution par addition d'hydroxyde de sodium dilué. On ajoute 30 ensuite une solution aqueuse de monohydrate d'acétate de cal cium (0,1 mole) et, après agitation d'une heure et maintien de la solution à pH 8,2, le sel de calcium racémique de — l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique précipite et est filtré et séché. Le produit ainsi obtenu est un agent anti-35 microbien efficace qui inhibe la croissance des bactéries pathogènes comme, par exemple, les pathogènes Bacillus. 70 02941 8 2059992 15 10 5 Escherichia, Staphylococci. Salmonella et Proteus. D'une manière analogue à celle qui a été décrite ci-dessus pour la préparation du sel de calcium racémique de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique, on peut préparer d'autres sels optiquement actifs du même acide en utilisant simplement comme matière de départ, le dihalogénure (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique optiquement actifs approprié à la place du dichlorure racémique cité. Ainsi, par exemple, en remplaçant le dichlorure racémique cité dans le paragraphe précédent par le dibromure 1R:2S (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique optiquement actif et en suivant le mode opératoire qui y est décrit, on obtient le sel de calcium (-) de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Le produit optiquement actif ainsi-obtenu est particulièrement efficace comme agent antimicrobien pour inhiber la croissance des bactéries pathogènes. Les esters de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique obtenus par le présent procédé peuvent aussi être transformés en sels pharmacologiquement actifs et en l'acide libre correspondant 20 par des moyens connus. Une illustration de cette transformation est la suivante : De l'ester diméthylique racémique de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique (1m.mole) dans du triméthylchlorosilane (100 ml) est chauffé à reflux pendant huit heures et le mélange 25 réactionnel est extrait à l'eau pour donner une solution aqueuse d'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Le produit ainsi obtenu est traité avec deux équivalents d'hydroxyde de sodium, et la solution est évaporée pour donner le sel disodique de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. 30 II apparaîtra de ce qui précède que le procédé décrit pour la préparation des dihalogénures (çis-1,2-époxypropyl)phosphoniques et des sels et esters de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique constitue une contribution précieuse à la technique envisagée. Le technicien appréciera aussi que le procédé décrit dans les exemples 35.ci-dessus est purement illustratif et peut varier dans de larges limites sans que l'on sorte pour cela du domaine de l'invention. 70 02941 9 2059992 Revendications 1. Procédé de préparation des dihalogénures et esters de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique, caractérisé en ce qu'on traite du 2-hydroxypropionaldéhyde par tua trihalogénure de phos-5 phore ou par un ester convenable d'un acide phosphorodihalogé-neux en présence d'une base et en ce qu'on transpose ensuite le (l-formyléthyl)phosphorodihalogénite ou le (1-formyléthyl) phosphite intermédiaire correspondant ainsi préparé pour obtenir le produit désiré. 10 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la transposition est effectuée par chauffage. 3» Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la transposition en chauffant à la température de reflux du mélange réactionnel. 15 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dihalogénure ou l'ester de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique ainsi obtenu est transformé en l'acide libre ou ses sels correspondants, par des moyens classiques. 5. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un diha- 20 logénure (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique caractérisé en ce qu'on traite du 2-hydroxypropionaldéhyde par un trihalogénure de phosphore, en présence d'une base, et en ce qu'on transpose ensuite le (l-formyléthyl)phosphorodihalogénite ainsi préparé pour obtenir le produit désiré. 25 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le trihalogénure de phosphore est le trichlorure, le tribromure ou le triiodure de phosphore. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la base employée est une hydrocarbylamine tertiaire. j 30 8» Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que 1'hydrocarbylamine tertiaire est une trialcoyl-inférieur-amine. 9. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le 2-hydroxypropionaldéhyde est traité par un trihalogénure de phosphore en présence d'une trialcoylamine, ce traitement étant suivi 35 d'une transposition du (l-formyléthyl)phosphorodihalogénite intermédiaire ainsi obtenu, par application de chaleur, pour don 70 02941 10 2059992 ner le produit désiré. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le trihalogénure de phosphore est le trichlorure de phosphore. 11. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un es-5 ter de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique, caractérisé -en ce qu'on traite le 2-hydroxypropionaldéhyde par un ester d'un acide phosphorodihalogéneux en présence d'une "base puis on transpose le (l-formyléthyl)phosphite intermédiaire ainsi préparé, pour obtenir le produit désiré. .10 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le réactif ester est un ester dialcoylique, diarylique ou diaral-coylique d'un acide phosphorohalogéneux. 13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la base utilisée est une hydrocarbylamine tertiaire. 15 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'hy-drocarbylamine tertiaire est une trialcoyl-inférieur-amine. 15. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on traite le 2-hydroxypropionaldéhyde par un ester dialcoylique inférieur d'un acide phosphorohalogéneux en présence d'une tri- 20 alcoyl-inférieur-amine, puis on transpose le (1-formyléthyl)-dialcoyl inférieur-phosphite intermédiaire ainsi préparé, pour obtenir l'ester dialcoylique inférieur de l'acide (çis-1,2-époxypropyl) phosphonique . 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'es- 25 ter dialcoylique inférieur de l'acide phosphorohalogéneux est le phosphorochlorurite de diméthyle et le produit résultant est l'ester diméthylique de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique . 17. Composé de formule : R 1 30 dans laquelle R et S sont des groupes halo, alcoxy, aralcoyle ou aralcoxy. 18. Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce que R et r| sont des radicaux alcoxy inférieurs. 70 02941 n 2059992 19. Procédé de préparation d'un composé de formule : .R CH--CH-0-P' , 5 I R CHO dans laquelle R et R^ sont des groupes halo, alcoxy, aryloxy ou aralcoxy, caractérisé en ce qu'on traite du 2-hydroxypropionaldéhyde par un trihalogénure de phosphore ou par un ester 5 convenable d'un acide phosphorohalogéneux, en présence d'une base. 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le 2-hydroxypropionaldéhyde est traité par un trihalogénure de phosphore en présence d'une base pour donner un (1-formyléthyl) 10 phosphorodihalogénite. 21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'on traite le 2-hydroxypropionaldéhyde par le trichlorure de phosphore en présence d'une trialcoyl-inférieur-amine pour obtenir un (1-formyléthyl)phosphorodichlorurite. 15 22. Procédé selon la revendication 19, pour la préparation d'un composé de formule : CH_-CH-0-PC 5 | ^R CHO dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, aryloxy ou aralcoyloxy, caractérisé en ce qu'on traite le 2-hydroxy-propionaldéhyde par un ester convenable d'un acide phosphoro-20 halogéneux en présence d'une trialcoylamine pour obtenir le produit désiré. 23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'on traite le 2-hydroxypropionaldéhyde par le phosphorochlorurite diméthylique en présence d'une trialcoyl inférieur-amine pour 25 obtenir le (l-formyléthyl)-dialcoyl inférieur-phosphite correspondant.-