FR 2068507 A1 19710827 FR 7030298 A 19700818 70 30298 1 2068507 La présente invention a trait à dè nouveaux antibiotiques et à un procédé pour leur préparation. Plus particulièrement, la présente invention a trait à des dérivés de l'antibiotique X-537A préparé par substitution sur le noyau phényle de l'antibiotique, ou par substi-5 tution à la position du groupe cétonique de la molécule d'antibiotique. Ces nouveaux dérivés présentent une activité comme agents coccidiostatiqueset comme agents antibactériens. La désignation antibiotique X-537A a été donnée à un antibiotique cristallin produit par un organisme Streptomyces isolé à partir 10 d'un échantillon de terre recueilli dans le Hyde Park (Massachusetts). Des tubes lyophilisés de la culture portant la désignation X-537 sont déposés au département d'Agriculture des Etats-Unis (Agri-cultural Research Service, Northern Utilization Research and Development Division, Peoria, Illinois). La culture, à laquelle le 15 "Agricultural Research Service" a donné le numéro MRRL 3582, a été rendue accessible au public par MRL. La culture est aussi accessible au public au centre international d'informations en collaboration avec l'Organisation Mondial pour la Santé en Belgique. Les analyses au laboratoire ont montré que l'antibiotique X-20 537A en question est l'acide 3-méthyl-6yr7-éthyl-4-hydroxy^^-di-méthyl-e-oxo^-ES-éthyl^-méthyl^-CS-éthyl-S-hydroxy-ô-méthyl^-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryljheptyl^salicylique, c ' est-à-dire un composé de la formule 25 L'antibiotique X-537A est préparé à l'aide d'une culture submergée aérée de Streptomyces, le pH de la bouillie étant à peu près neutre, c'est-à-dire entre environ 6,5 et environ 7,5. Le milieu utilisé contient une source d'azote, par exemple de la levure, une BAD ORIGINAL 2 2068507 70 30298 substance dérivée de la levure, de la farine de blé, de la farine d'haricots etc, la farine de soja étant la plus préférée; le milieu contient en outre une source d'hydrate de carbone, telle que du sucre, de la mélasse etc, le sucre brun étant le plus préféré. La 5 fermentation est effectuée à des températures légèrement élevées, c'est-â-dire entre environ 25° et environ 35°, la température d'incubation préférée se situant à environ 28°. Après une durée d'incubation d'environ 4 à 6 jours, la bouillie fermentée est filtrée et l'antibiotique est recueilli par extraction. 10 Comme indiqué ci-dessus, la présente invention a trait à de nouveaux dérivés de l'antibiotique X—537A. Les nouveaux dérivés sont des composés de la formule CH^ ÇH5 C2H5 ?H: 3 X OH R4 CH. C2H5 V )H 3 dans laquelle X désigne 15 (a) 0») est un atome d*hydrogéné, un groupe alcoyle inférieur, phényle, ou phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe alcoyle inférieur^ Rg est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle .inférieur, alcanoyle inférieur 20 benzoyle, ou benzoyle substitué par un 6 s BAD ORIGINAL 70 30298 3 2068507 atome d'halogène, un groupe nitro-ou un groupe alcoyle inférieur; R-^ est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe nitro, amino, alcanoyle inférieur-amino, alcoyle inférieur-amino, phénylazo ou phénylazo substitué par un atome d'halogène, un groupe nitro, 5 alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, R^ est un groupe -OH, =0 ou =N-OH, à condition qu'au moins un des groupes R-^, R£ et R^ soit différent d'un atome d'hydrogène, ou R^ soit différent de =°î des produits de déshydratation de ces composés de la formule- V, dans 10 laquelle X représente le groupe (a) et R^ désigne -=Q; et des sels pharmaceutiquement acceptables des composés qui sont des acides. Un sous-groupe des nouveaux dérivés de l'antibiotique X-537A sont 15 dans laquelle R-^, R2, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus , et les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de la formule II qui sont des acides. Un autre sous-groupe des nouveaux dérivés.de l'antibiotique X-20 537A comprend les composés de la formule ' III dans laquelle R2 et R^ ont la même signification que ci-dessus. Le terme "alcoyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, désigne des groupes hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à BAD ORIGINAL 70 30298 4 2068507 7 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, n-pro-pyle, isopropyle, "butyle, n-pentyle, n-hexyle etc, les groupes contenant 1 à 4 atomes de carbone étant préférés. Lé terme "alcanoyle inférieur" désigne le radical acyle d'acides alcanoïque inférieurs, 5 contenant de préférence 2 à 4 atomes de carbone, par exemple les groupes acétyle, propionyle, etc. Le terme "halogéno" comprend les quatre formes d'halogène, c1est-à-dire le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Comme composés représentatifs des formules II et III, on peut 10 citer: - l'acide 3-méthy1-6-^/4,6-dihydroxy-3,5-diméthyl-7-éthyl-7-[5-ëthyl-3-méthyl-5- ( 5-éthyl-5~hydr osy-6-méthyl-2-t étrahydr opyranyl ) 2-tétrahydrofuryl]heptyl/salicyclique; - le (-)-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy~6-hydroxyimino-3,5-diméthyl-15 7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydr o- pyranyl ) -2 -1 étrahy dr 0 fury 1 ] he p t y l^/s al i cy la te de sodium; - le (-)-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-6-hydroxyimino-3,5-diméthyl-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydr o-pyranyl )-2-t étrahydrof uryljheptyl^alicylate d 'hydroxylammonium; 20 - le (+)-3-méthyl-6_/^-éthyl-4-hydroxy~6-hydroxyimino-3,5-àimé- thyl-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-t étrahy-dropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyl^salicylate de sodium; - le 3-méthyl-6-//7-éthyl-4-hydroxy-6-hydroxyimino-3,5-diméthyl-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropy- 25 ranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyl/^alicylâte de méthyle, isomère A; - le 3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-6-hydroxyimino-3,'5-iiiméthyl-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydro-pyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyiysalicylate de méthyle, isomère Bî 30 - le 3-méthyl-6-^/7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl- 3-méthyl-5-( 5-éthyl-5-hydroxy-6-m"éthyl-2-tétrahydr opyranyl )-2-tétrahydrofuryl]heptyly2cétyl-salicylate de méthyle; - le 2-méthoxy-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydro- 35 pyranyl)-2-t étrahy drofuryl]heptyl/i>enzoate de méthyle; - le 3-méthyl-2-(2-méthyl-propionyloxy)-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3~méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-éaiéthyl-2-t étrahydr opyranyl)—2-tétrahydrofuryl]heptyl^benzoate 70 30298 2068507 10 à'ammonium; le 3-iaéthyl—2-nicotinoyloxy-6-/7-éthyl-4-hydroxy-3 > 5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryljheptyl/benzaate d1ammonium; 5 - le 5-nitro-3-méthyl-6-i/7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropy-ranyl)-2-tétrahydrofuryl]-heptyl^salicylate de sodium; l'acide 5-amino-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahy--dr opyranyl )-2-tétrahydrofuryl]-hepty]_ysalicylique ; l'acide 5-a-cétamido-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-œéthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-té-trahydr opyranyl )-2-tétrahydrofuryl]heptyly^salicylique. 1'acide 5-acétamido-3-méthyl-6-y7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétra-hydropyranyl)-2-tétrahydrofuryljheptyiyacétyl-salicylique; - l'acide 5-diazo-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3»5-diméthyl-6- oxo-7-[5-éthyl-3-méthy1-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydr opyranyl )-2-tétrahydrofuryl]heptyly^alicylique ; 20 - l'acide 5-phénylazo-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-té-trahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryljheptyiysalicylique; - 11acide 2-benzoyloxy-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-té- 25 trahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyl^>enzoïque. Un groupe préféré de composés de la formule II comprend les composés de la formule 15 COOR H3 C2H5 II-a dans laquelle R^-R^ ont la même signification que ci-dessus, 30 et les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de la formule II-a qui sont des acides. 70 30298 2068507 Un groupe particulièrement préféré de composés de la formule II comprend les composés de la formule CH, COOH CH, CH, C0H(-3 i 3 |2 5 II-b dans laquelle ï^' est un atome d'hydrogène ou un groupe alca-5 noyle inférieur, ' est un atome d|hydrogène ou un atome d'ha logène, et au moins un des groupes R2* et R^' est différent de l'atome d'hydrogène, et les sels pharmaceutiquement acceptables correspondants. Comme composés représentatifs de la formule Il-b, on peut citer 10 - le 3-méthyl-6-/7-éthyl-4-hydroxy-3s5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthy l-5~( 5-éthy l-5-hydro:xy-6-méthy l-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyl^.cétyl-salicylate de sodium; - le 3-méthyl-2-propionyloxy-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthy1-6-oxo-7-[5-éthy1-3-méthy1-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétra- 15 hydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]-heptyl^>enzoate de sodium; - le 2-butyryloxy-3-métbyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3»5-dimétbyl-6-oxo-7-[5-éthy1-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétra-hydrofuryl]heptyiy^>enzoate de sodium; - le 5-bromo-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3»5-diméthyl-6.~oxo- 20 7-[5-éthy1-3-méthy1-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthy 1-2-tétrahydro-pyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyly^alicylate de sodium; - le 5-iodo-3-niéthyl-6-^7-éthyl-:4-hydroxy-3,5--dimétly 1-6-0x0-7-[5-éthy1-2-méthy1-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydro-pyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyl^salicylate de sodium; 25 - l'acide 6-ehlôro-3-méthyl-6-^/7-éthyl-4-hyàroxy-3,5-diméthyl-6--oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétra-hydropyranyl)-2-tétrahydrofaryl]heptyiysalicylique; le 5-bromo-3-méthyl-6-/7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthy1-3-méthy1-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydro- 30 pyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyl^icétyl-salicylate de sodium. 70 30298 2068507 En outre, la présente invœrfcion a trait à des dérivés deshydratés de l'antibiotique X-537A. Ces produits de déshydratation peuvent être représentés par la formule COOR 5 dans laquelle R-^-R^ ont la même signification que ci-dessus, et les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de la formule IV qui sont des acides. Comme composés représentatifs de la formule IV, on peut citer: - le 3-méthy1-6-^7-éthy1-3,5-diméthyl-6-oxo-7-(5-éthy1-3-méthy1-5-10 [5-éthyl-5-hydroxy-6-méthy1-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydro- furyl]-4-heptényl^alicylate de sodium, isomère A; - le 3-méthyl-6-^7-éthyl-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthy1-3-méthyl-5-(5-éthy1-5-hydr oxy-6-méthyl-2-té trahydr opyranyl)-2-t étrahydro-furyl]-4-heptényly^alicylate de sodium, isomère B; 15 - le 5-hromo-3-méthyl-6-^7-éthy1-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthy1-3-méthy 1-5- (5-éthy 1-5-hydr oxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]-4-hepténylyLalicylate de sodium. Le procédé de l'invention pour la préparation des nouveaux composés de la formule V est caractérisé en ce qu'on soumet un composé 20 de la formule C00H CH, CH, C-Jif- ou un sel pharmaceutiquement acceptable correspondant, dans un ordre 70 30298 2068507 quelconque, à une ou plusieurs des étapes suivantes; (3.) au traitement avec un agent d'estérifi cation fournissant un groupe ester R-^; (2) au traitement avec un agent d'alcoylation inférieur de manière à former tm composé de la formule Y dans laquelle R^ et/ou re~ 5 présente un groupe alcoyle inférieur! (3) au traitement avec un agent fournissant un groupe alcanoyle inârieur, O "benzoyle, ou "benzoyle substitué par un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe alcoyle inférieur de manière à former un composé 10 de la formule V, dans laquelle a la signification correspondante (4) au traitement avec un agent d'halogénation de manière à former un composé de la formule Y dans laquêle R^ est un atome d'halogène, (5) au traitement avec un agent de nitration, de manière à former un composé de la formule Y dans laquelle R^ est un groupe nitro; (6) 15 au traitement avec un sel de diszonium de l'aniline ou de l'aniline substituée par un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, de manière à former un composé de la formule V dans laquelle est un groupe phénylazo ou phénylazo substitué par un atome d'halogène, un groupe nitro, alcoyle in-20 férxeur ou alcoxy inférieur; (7) au traitement avec un sel d'addition d'acide de l'hydroxylamine, de manière à former un composé de la formule Y dans laquelle R^ est vin groupe hydroxyimino ou à une réduction de manière à former un composé de la formule Y dans laquelle est un groupe hydroxy ou au traitement avec un agent de déshydra-25 tation de manière à former un produit déshydraté correspondant ; aprèè quoi, le cas échéant, on réduit un groupe nitro présent en un groupe amino, ou, en présence d'un alcoyle inférieur-aldéhyde, en un groupe alcoylamino inférieur; le cas échéantt on soumet le groupe amino ainsi formé à une alcoylation inférieure ou à une alcanoylation in-30 Prieur, ou on le transforme en un groupe diazo par traitement avec de l'acide nitreux ou un nitrite d'alcoyle inférieur; et, le cas échéant, on transforme un acide de la formule Y obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide. Les dérivés de l'antibiotique X-537A forment une variété de sels BAD ORIGINAL 70 30298 2068507 pharmaceutiquement acceptables. Ces sels sont préparés à partir de l'acide libre des dérivés de l'antibiotique par des méthodes connues on lave, par exemple, l'acide libre en solution avec une base ou un sel approprié. Comme exemples de telles bases pharmaceutiquement 5 acceptables, on peut citer des bases de métaux alcalins, tels que l'hydroxyde de sodium,!'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium etc; des bases de métaux alcalino-terreux tels que l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de barium etc; et l'hydroxyde d'ammonium. Des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux appropriés à la for-10 mation de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent comprendre des anions tels que des carbonates, des bicarbonates et des sulfates. les composés de la formule V, c'est-à-dire les composés des formules II, III et IV, peuvent être préparés selon divers processus le choix du processus dépend de l'endroit de la molécule d'anti-15 biotique oîi la substitution doit se faire. Par exemple, le composé de la formule I ou les composés des formules II et IV ci-dessus dans lesquels R^ est un atome d'hydrogène, peuvent être transformés en des composés correspondants des formules II et IV dans lesquelles Rj est un groupe alcoyle, phényle ou phényle substitué, par des 20 techniques d1 estérification conventionnelles. Comme composés représentatifs pouvant effectuer 11 estérification, on peut citer des alcanols inférieurs, tels que l'éthanol, le méthanol, le propanol etc; et des alcools aromatiques tels que le phénol, des p-halogéno-phénols, 1s p-nitrophénol, 1'o-nitrophénol, le triméthoxyphénol etc. 25 le composé de la formule I ou les composés des formules II et IV dans lesquelles R1 et/ou R2 représente un atome d'hydrogène peuvent être transformés en les composés correspondants dans lesquels R-^ et/ou R-2 est un groupe alcoyle inférieur par traitement avec un agent d'alcoylation. On effectue de préférence la substitution en 30 dissolvant un composé de la formule I ou un composé de la formule II ou IV dans lesquelles et/ou R2 représente un atome d'hydrogène dans un solvant organique inerte tel que le K, I>j-diméthy lf ormamide. À la solution résultante on ajoute un agent d'alcoylation tel qu'un halogénure d'alcoyle inférieur, par exemple l'iodure de méthyle, 35 l'iodure d'éthyle, l'iodure de propyle etc, ou un sulfate de dial-coyle inférieur, par exemple le sulfate de diméthyle, le sulfate de diéthyle etc. On laisse le mélange réactionnel au repos à une 70 30298 2068507 température entre environ 20° et environ 50°, de préférence à la température ambiante. lorsque cela est avantageux, la réaction est effectuée en présence d'un catalyseur qui peut être un oxyde de métal noble tel que l'oxyde d'argent etc. 5 Le composé de la formule I ou un composé de la formule II ou IV ci-dessus portant un atome d'hydrogène comme R^ peut être doté d'un groupe alcanoyle inférieur avec tout agent conventionnel et facilement accessible fournissant un groupe alcanoyle inférieur. Comme exemples de tels agents fournissant un groupe alcanoyle inférieur, 10 on peut citer des anhydrides d'acides, tels que l'anhydride acétique, l'acide propionique etc, et des chlorures d'acides, .tels que le chlorure d*acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure de butyryle etc. Des groupes benzoyle R2 pouvant être substitués par de l'halo-15 gènes un groupe nitro et un groupe alcoyle inférieur) et .des groupes R2 peuvent être introduits d'une manière analogue. Les composés des formules II ou IV ci-dessus dans lesquelles est un atome d'halogène peuvent être préparés à partir du composé 20 de la formule I ou d'un composé de la formule II ou IV dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène par une technique d'halogénation facilement réalisable. Parmi les nombreux processus appropriés à cet effet, on peut citer la bromuration à l'aide de brome, la chloruration à l'aide de chlore ou l'ioduration à l'aide de mono-chlorure d'iode 25 etc. Les composés de la formule II ou IV dans lesquelles R3 est un groupe nitro peuvent être préparés par traitement du composé de la formule I ou d'un composé de la formule II ou IV dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène avec un agent de nitration tel que l'acide 30 ai-trique en présence d'acide acétique glacial. Le composé nitro résultant peut être hydrogéné en présence d'un système réducteur ap-prorié, tel que de l'hydrogène en présence d'un nickel Raney, de manière à fournir le composé correspondant dans lequel R^ est un groupe amino. Il est évident que lorsqu'un composé de la formule IV 70 30290 2068507 est mis en oeuvre, il faut effectuer une sélection soigneuse du système réducteur de manière à réduire le groupe nitro en R-^ tout en conservant la double liaison présente dans le radical heptényle. le cas échéant, les composés de la formule II dans laquelle R^ 5 est un groupe amino, préparé comme décrit dans le paragraphe précédent, peuvent être transformés en le sel de diazonium correspondant de la formule III par traitement avec de l'acide nitreux ou des ni trites d'alcoyle inférieurs, par exemple le nitrite d'amyle, le cas échéant, suivi par un halogénure de cuivre, tel que le chlorure -j^q de cuivre. On peut réalisgr la formation de sels de diazonium en préparant d'abord une solution d'un composé de la formule II ci-dessus dans laquelle R^ est un groupe amino dans un acide minéral dilué, tel que l'acide sulfurique aqueux, l'acide chlorhydrique aqueux etc. Cette solution est alors traitée avec de l'acide nitreux. On produit 15 de préférence l'acide nitreux en ajoutant à ladite solution une solution aqueuse d'un nitrite de métal alcalin, de préférence le ni-trite de sodium. Le traitement à l'acide nitreux est effectué de préférence à la température ambiante ou à une température inférieure de sorte que la réaction ne soit pas trop énergétique. Ainsi on pré-20 fère des températures entre -5° et +25°. Les composés de la formule II ou IV ci-dessus dans lesquelles est un groupe amino peuvent être transformés en les composés correspondants dans lesquels R^ est un groupe alcoyle inférieur-ami-no par des processus d'alcoylation conventionnels. Par exemple, le 25 sel de sodium d'un composé de la formule II ou IV dans laquelle R^ est un groupe amino peut être traité avec un équivalent molaire d'un halogénure d'alcoyle inférieur de manière à fournir un composé de la formule II ou IV dans laquelle R^ est un groupe alcoylamino inférieur. On peut utiliser des halogénures d'alcoyle inférieur, 30 "tel que l'iodure de méthyle ou le bromure d'éthyle, des sulfates tels que le sulfate de diméthyle, le sulfate de diéthyle etc. Alternativement, on peut préparer des composés de la formule II et IV ci-dessus dans lesquelles R^ représente un groupe alcoyle infé-rieur-amino en réduisant le groupe nitro de composés de la formule II 35 et VI ci-dessus dans lesquelles R^ est un groupe nitro en présence d'un alcoyle inférieur-aldéhyde et de préférence en présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le nickel Raney. Les composés des formules II et IV ci-dessus dans lesqu3J.es R^ 70 30298 2068507 est un groupe amino peuvent aussi être transformés en les composés correspondants dans lesquels R-^ est un groupe alcanoyle inférieur-amino par traitement des composés correspondants dans lesquels R^ est un groupe amino avec un agent fournissant un groupe alcanoyle 5 inférieur. Comme exemples représentatifs d'agents fournissant un groupe alcanoyle inférieur, on peut citer des anhydrides d'acides, tels que l'anhydride acétique, l'anhydride propionique, l'anhydride "butyrique etc, et des chlorures d'acides tels que le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure de butyryle etc. 10 D'une manière appropriée, cette réaction est effectuée en présence d'un solvant organique inerte tel que la pyridine etc. les composés de la formule II ou IY dans lesquelles R^ est un groupe phénylazo ou un groupe phénylazo substitué peuvent être préparés à partir du composé de la formule I ou d'un composé de la 15 formule II ou IY dans lesquelles est un atome d'hydrogène, par traitement de ce composé avec un sel de diazonium obtenu à partir d'un sel d'addition d'acides de l'aniline ou à partir de dérivés substitués d'une manière correspondante, tels que la p-chloraniline, la p-nitroaniline, la p-alcoyle inférieur-aniline, la p-alcoxy infé-20 rieur-aniline etc. On effectue de préférence cette réaction en ajoutant une solution acide d'aniline ou le dérivé substitué correspondant à une solution aqueuse de nitrite de sodium de manière à former le sel de diazonium et en ajoutant ensuite la solution résultante contenant le sel de diazonium à une solution alcoolique du compo-25 se de la formule I ou d'un composé de la formule II ou IV dans lesquelles R^ est un atome d'hydrogène. D'une manière appropriée, la réaction est effectuée au froid, par exemple à des températures entre -10° et +15°» de préférence entre -5° et +5°. les composés de la formule II ci-dessus dans laquelle R^ est 30 un groupe =N-0H peuvent être prépayés à partir du composé.de la formule I ou d'un composé correspondant de la formule II ci-dessus dans laquelle R^ est un groupe è par traitement de la cétone avec un sel d'addition d'acide de 1'hydroxylamine en excès molaire. On utilise de préférence le chlorhydrate. la réaction est effectuée de 35 préférence en présence de pyridine le groupe céto présent dans le composé de la formule I ou un composé de la formule II dans laquelle R^ désigne =0 peut être i BAD ORIGINAL 70 30298 2068507 réduit en le composé correspondant de la formule II dans laquelle R^ désigne -OH. la substance de départ peut, par exemple, être traitée avec un chlorhydrure de métal alcalin, tel que le brohydrurs de sodium, le borhydrure de potassium etc. On effectue de préférence 5 la réduction en présence-d'un solvant organique inerte. Parmi les solvants organiques inertes appropriés à cet effet, on peut citer des alcanols inférieurs, tels que le méthanol, l'éthanol, le pro-panol, le butanol etc; des-éthers, tels que 1'éther-diéthylique, l'éther méthyléthylique, le dioxane etc; et des solvants organiques 10 semblables, les composés de la formule IV peuvent être préparés à partir du composé de la formule I ou d'un composé de la formule II ci-dessus dans lesquelles R^ désigne =0 par traitement dudit composé avec un agent de déshydratation. Comme agents de déshydratation appropriés à la préparation d'un composé de la formule IV selon un 15 aspect large du procédé de la présente invention, on peut citer des agents de déshydratation acide^ par exemple des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique. On peut aussi utiliser des bases inorganiques telles que des hydroxydes de métaux alcalins, par exemple 20 l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium et des hydroxydes de métaux alcalino-terreux tels que l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de barium etc. On préfère une base de métal alcalin inorganique tel que l'hydroxyde de sodium. Selon un mode d'exécution du procédé de déshydratation, le com-25 posé de la formule I ou un composé de la formule II où. R^ désigne =0 est ajouté à un solvant organique inerte tel que le p-dioxane. Au mélange résultant, on ajoute une solution aqueuse de l'agent de déshydratation, de préférence de l'hydroxyde de sodium aqueux et on laisse le mélange au repos. Bien que la température ne 30 soit pas un aspect critique de ce mode d'exécution du procédé, on préfère effectuer la déshydratation à une température entre environ 20° et environ 50°, de préférence à la température ambiante. On peut maintenir le mélange sous ces conditions pendant une ou plusieurs heures, une durée de 7 heures étant préférée. Ensuite, le produit 35 désiré peut être isolé et purifié à partir du mélange résultant qui contient 2 isomères par des techniques conventionnelles telles que la recristallisation ou la chromatographie. 70 30298 2068507 les composés de la formule V, c'est-à-dire des formules II et IY, par exemple sous leur forme cristalline, y compris les sels pharmaceutiquement acceptables et les composés de la formule III sont utiles dans la prophylaxie et dans la thérapie de la coccidiose de 5 la volaille. la coccidiose est une maladie provoquée par un parasite microscopique protozoaire appartenant à la famille Eimeria. Les composés de la présente invention sont particulièrement utiles du fait de leur forte activité contre des infections simples et multiples, c'est-à-dire contre des infectidns provoquées par une seule espèce 10 ou Par une combinaison d'espèces» Pour mettre en évidence l'activité coccidiostatique des composés des formules II, III et IV, on administre ces composés en différentes doses à des poussins (dans la nourriture); on observe que ces composés, présentent une activité coccidiostatique. Par exemple, des composés tels que: 10 - le 3-méthyl-6-£7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthy 1-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyl Jacétyl-salicylate de sodium; - le 3-méthyl-2-propionyloxy-6-/7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthy1-2-tétra- 15 hydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyl/benzoate de sodium; - le 2-butyryloxy-3-méthyl-6-£7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétra-hydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyl^benzoate de sodium; et r- le 5-brbmo-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-20 7-[5-éthyl-3-méthy1-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydro-pyranyl)-2-tëtrahydrofuryl]heptylj^alicylate de sodium présentent une activité coccidiostatique chez les poussins à des dosages de 0,03 pour cent dans la nourriture. D'autre part, les composés de la formule V, c'est-à-dire des 25 formules II et IV, par exemple sous la forme cristalline, y compris leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et les composés de la formul-e III sont utiles comme agents antibactériens. Conformément à des processus standards pour la détermination de l'activité antibactérienne, les composés de la présente invention telle que: 30 ~ le (-)-3-méthyl-6-/~7-éthyl-4-hydroxyiraino-3,5-diméthyl-7-[5- éthy1-3-méthy1-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthy1-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyly4alicylate d'hydroxylammonium; 70 30298 2068507 le 5-br om.o-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hyàr oxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthy1-2-tétrahydropyranyl )-2-tétrahydrofuryl]heptylj/salicylate de sodium; - le 5-nitro-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyi-6-oxo-7-5 [5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropy- ranyl)-2-tétrahydrofuryl]-heptyly^alicylate de sodium; et - le 5-iodo-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-2-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl~2-tétrahydro-pyranyl )-2-tétrahydrofuryl]heptyl^alicylate de sodium 10 présentent une activité in vitro contre S. Baeillus. Exemple 1 Préparation d1 acide 3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthy1-3-méthy1-5(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydro-pyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyl^âalicylique (antibiotique cris-15 tallin X-537A). L'organisme Streptomyces se développe dans une culture submergée aérée dans des flacons agités. Le pH de la bouillie est ajusté à 6,5-7,5 par addition d'une solution de ZDH, puis la bouillie est stérilisée. On utilise un bac à fermentation contenant un inoculum 20 de 5 à 10 jS consistant en une culture submergée vieille de 3 jours et provenant de bouteilles aérées. Le milieu contient 2 $ de farine de soja, 2 fo de sucre brun et 0,5 de K^HPO^. La fermentation est effectuée à-28°, sous une pression d'air positive, la vitesse d'écoulement de l'air étant de 150 à 300 litres par minute pour 25 150 à 300 litres de charge liquide. La bouillie est recueillie après .4 à 6 jours de fermentation, filtrée, et l'antibiotique est recueilli par extraction., L'extraction est effectuée comme suit: 204 litres de bouillie sont filtrés et le gâteau de filtre humide est mis en suspension dans 100 litres d'acétate de butyle et le 30 mélange est agité jusqu'au lendemain à la température ambiante. Le mélange est alors filtré et la couche d'eau est séparée et jetée. La solution d'acétate de butyle, présentant 30 millions d'imités de Baeillus E, est concentrée sous vide jusqu'à un volume de 3 litres, lavée avec une solution de carbonate de sodium à 10 fo et desséchée 35 avec du sulfate de sodium anhydre. Après une nouvelle concentration à 300 ml et dilution avec 350 ml d'éther de pétrole (point d'ébullition à 50-60°), on sépare 70 30298 2068507 41 g de substance solide contenant 25 millions d'unité de Baeillus E. Cette substance solide est alors extraite dans un appareil Soxhlet avec 4 litres d'éther de pétrole (point d'ébullition à 50-60°) pendant 40 heures. L'extrait est concentré à sec sous vi-5 de, le résidu cristallisé est mis en suspension dans l'éther de pétrole et filtré; on obtient ainsi 24,49 g d'un mélange de sel et de la forme acide libre de l'acide 3-ffl-éthyl-6-/7-éthyl-4-hydroxy-3ji5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthy1-3-méthy1-5-(5-éthyl-5-hydro3y-6-méthyl- 2-tétrahydropyranyl-2-tétrahydrofuryl]heptyl^3alicylique. La li-10 queur-mère du solide fournit encore 5,73 g d'antibiotique. Après recristallisation dans le mélange éther-éther de pétrole, cette substance, qui contient le sodium, est dissoute dans l'éther et lavée avec de l'acide sulfurique dilué; elle est ainsi transformée en l'acide libre. Par élimination de l'éther, on obtient un 15 résidu huileux qui cristallise dans l'éthanol. En fournissant l'acide 3-méthyl-6-/7-éthyl^-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthy1-3-méthyl-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydro- furyl]-heptyl^alicylique. Plusieurs recristallisations dans l'éthanol ne changent pas le point de fusion qui reste imprécis entre 100° et 20 109°. Exemple 2 Préparation d e 3-méthyl-6-/7-éthyl-3,5-diméthy1-6-oxo-7-[5-éthy1-3-méthyl-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl)-2-tétra-hydrofuryl]-4-heptény]L/^alicylate de sodium, isomère A. 25 A une solution de 10 g d'antibiotique X-537A cristallisé dans 100 ml de p-dioxane, on ajoute 200 ml-d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 $6 et on agite le mélange à la température ambiante. Après 7 heures, le mélange, qui est séparé en deux phases, est extrait deux fois avec un volume égal d'éther. Les extraits d'éther sont 30 desséchés (Ua^SO^) et concentrés en uïie huile visqueuse qui cristallise partiellement au repos. Les cristaux sont éliminés par addition d'éther et par filtration. Par recristallisation d'un échantillon dans l'éther, on obtient des aiguilles incolores de 3-méthyl-6-/?-éthyl-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthy1-5-hydroxy-7r 6-méthy1-2-1 étrahydr opyranyl)-2-t étrahydr ofuryl]-4-hept énylj-sali- Te cylate de sedium, isomère A; point de fusion à 220 ; =-19,96° (1 CH^OH). 70 30298 2068507 Exemple 3 Préparation de 3-méthyl-6-^7-éthyl-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthy1-3-méthy1-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl)- 2-tétrahydrofury1]-4-heptényl^salicylate de sodium, isomère B. 5 Le filtrat éthéré obtenu dans l'exemple 2 est évaporé à sec, dissous dans l'hexane et chromatographié sur une colonne de flo-risil (200 g); à cet effet on fait varier l'éluant à partir de 2 litres du mélange hexane/éther (lîl) jusqu'à 2 litres du mélange éther/acétone (1:1). La première fraction éluée est jetée, la 10 deuxième fraction est tm mélange qui,après concentration et traitement avec l'acétate d'éthyle,fournit une nouvelle quantité d'acide 3-méthyl-6-^7-éthy1-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthy1-3-méthyl-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]- 4-heptényl^alicylate de sodium, isomère A. Par chromatographié du 15 filtrat sur du gel de silice à l'aide d'un éluant variant du chlorure de méthylène à l'acétone, on obtient la deuxième composante du mélange sous forme d'une huile qui cristallise au repos en donnant le 3-méthyl-6-^7-éthyl-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthy1-3-méthyl- 5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydro- 20 furyl]-4-heptényiysalicylate de sodium, isomère B; point de fusion à 125°, [a]*5 = +27,64° (1 f», C^OH). Exemple 4 Prépaiation du 5-bromo-3-œéthyl-6-/~7-éthyl-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-rnéthy1-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyra-25 nyl)-2-tétrahydrofuryl]-4-heptényly4alicylate de sodium. A 1,34 g d'antibiotique X-537A cristallin dans le disulfure de carbone (25 ml) on ajoute goutte à goutte une solution de brome (0,12 ml) dans le disulfure de carbone (10 ml). Le mélange réaction-nel est laissé jusqu'au lendemain sous un courant d'azote pour 30 éliminer CS2. Le résidu qui contient la forme acide libre du produit final désiré est dissous dans l'acétate d'éthyle. Après lavage, successivement, avec le bisulfite de sodium aqueux et le carbonate de sodium saturé," la solution d'acétate d'éthyle est desséchée (lîagSO^) et évaporée sous pression réduite. Par cristallisation dans 35 le méiaijge chlorure de méthylène/hexane, on obtient des aiguilles incolores de 5~bromo-3-méthyl-6-^/7-éthyl-3,5-diméthyl-6-oxo-7- BAD ORIGINAL 70 30298 2068507 [5-éthy1-3-méthy1-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyra-nyl)-2-tétrahydrofuryl]-4-heptényl7salicylate de sodium fondant à 235°i [«]p5 = +9,63° (1 DMSO). Exemple 5 5 Préparation du 5-bromo-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl- 6-oxo-7-[5-éthy1-3-méthy1-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthy1-2-tétrahydro-pyranyl}-2-tétrahydrofuryl]heptyly^aalicylate de sodium. Ar.une solution de 1,53 g du sel de sodium de l'antibiotique X-537A dans 30-ml de disulfure de carbone, on ajoute goutte à goutte 10 une solution de 0,14 ml de brome dans 10 ml de disulfure de carbone à -5° pendant 10 minutes, le solvaafc est éliminé sous un courant d'azote à la température ambiante (environ 2 heures). Le résidu est purifié par dissolution dans l'acétate d'éthyle et.la solution est lavée successivement avec du bisulfite de sodium aqueux et du 15 carbonate de sodium saturé. Après dessiccation (Ha^SO^), la solution est évaporée sous pression réduite et le résidu est cristallisé dans l'acétate d'éthyle; on obtient le 5-bromo-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyl^-20 salicylate de sodium sous forme de cubes incolores fondant à 185°, - -7»36° (1 dans le méthanol). Exemple 6 Préparation d'acide 3-méthy1-6-/4,6-dihydroxy-3,5-diméthyl- 7-éthyl-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétra-25 hydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyly^alicylique. A une solution de 10 g d'antibiotique X-537A cristallin dans 500 ml d'éthanol absolu, on ajoute 1,36 g de NaBH^. On observe l'évolution de la réaction par chromatographié sur couche mince (gel de silice - CHCl^/acétone 8:2) et on poursuit la réaction 30 jusqu'au lendemain après addition d'une nouvelle quantité de 1,0 g de KaBE^. Au matin suivant, le solvant est éliminé sous pression réduite et l'huile lourde est diluée avec le chlorure de méthylène, lavés avec HG1 dilué, desséchée (Na^SO^) ét concentrée en une écume solide, le solide légèrement rouge est chromatographié sur une co-35 lonne de 500 g de gel de silice avec comme éluant 2 litres du mélange hexane/chlorure de méthylène (l+l), 2 litres de chlorure de BAD ORIGINAL 70 30298 19 2068507 méthylène et .2 litres, du mélange chlorure de méthylène/éther (1:1). Les fractions de 250 ml sont analysées par chromatographié sur couche mince et les fractions 13 à 17 sont combinées, concentrées en un solide jaune et encore une fois chromatographiées sur une colonne de 5 150 g de florisil en faisant varier l'éluant de l'hexane à l'acétone. Les fractions contenant l'acide 3-méthy1-6-^4,6-dihydroxy-3,5-dimé-thyl-7-éthyl-7-[5-éthy1-3-méthy1-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthy1-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryljheptyl/^alicylique sont combinées et concentrées à un petit volume à partir duquel on recueille 10 des cristaux d'acide 3-méthyl-6-/"4,6-àihyâroxy-3,5-diméthyl-7- éthyl-7-[5-éthy1-3-méthy1-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6~méthyl-2^tétrahydro-pyranyl)-2-tétrahydrofuryljheptyl/salicylique fondant à 151-153°. Une nouvelle quantité de substance est cristallisée à partir de la liqueur-mère; [a]^ = +0,83 (0,60 $, CH^OH). 15 Exemple 7 Préparation de 2-méthoxy-3-méthyl-6-/~7-éthyl-4-hydroxy-3,5-dimé-thyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthy1-2-tétrahy dr opyranyl) -2-t étrahydr ofuryl]hep tyl^enzoa te de méthyle. Une solution de 5 g d'antibiotique X-537A cristallin dans 50 ml 20 de lf,K-diméthyl-formamide est agitée jusqu'au lendemain avec 6 g d'oxyde d'argent et 50 ml d'iodure de méthyle. Après un essai (chromatographié sur couche mince: gel de silice/benzène/acétone, 9:1) on ajoute encore 5 g d'oxyde d'argent et 10 ml d'iodure de méthyle. Après 48 heures, les solides sont éliminés par filtration et le fil-25 trat est dilué avec de l'eau et du chlorure de méthylène, le solvant est séparé, éliminé sous pression réduite et le ]J,N-diméthyl-formami-de restant est éliminé par lavage avec de l'eau d'une solution éthérée. la couche d'éther est chromatographiée sur une colonne de 140 g de florisil en faisant varier l'éluant entre l'hexane (l litre) 30 et l'acétone (l litre). Les fractions contenant le produit sont combinées et concentrées en une huile claire qui' peut être distillée à 165° sous 0,05 mm; on obtient ainsi le 2-méthoxy-3-méthyl-6-/7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthyl-2-t étrahydr opyranyl)-2-t étrahydr ofury1]-35 heptyl/^benzoate de méthyle; [a]^ = -10,79 (1 CEU0H). BAD ORIGINAL 20 70 30298 2068507 Exemple 8 Préparation de 3-méthyl-6-/7-éthyl-4-h.ydr oxy-3 , 5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthy1-3-méthy1-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydro-pyranyl}-2-tétrahydrofuryl]heptyl/acétyle salicylate de sodium. 5 A une solution de 6,12 g d'antibiotique X-537A cristallin dans 10 ml de pyridine sèche, on ajoute 2 ml d'anhydride acétique. Après 2 heures, 10 g de glace sont ajoutés à la solution réactionnelle et le mélange résultant est lavé dans un entonnoir séparateur avec de l'acétate d'éthyle et HCl IN. la solution d'acétate d'éthyle est la-10 vée avec HCl IN jusqu'à élimination de toute la pyridine. la solution d'acétate d'éthyle est alors lavée avec une solution d'acétate de sodium saturée, desséchée (Na2S0^) et évaporée à sec sous pression isluite. Le résidu est dissous dans le chlorure de méthylène et la solution est évaporée sur un bain de vapeur avec addition d'hexa-15 ne jusqu'à cristallisation commençante. Par refroidissement à 0°, on obtient le 3-méthyl-6-/~7-éthyl-4~hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthy 1-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyl/acétyle salicylate de sodium sous forme d'aiguilles blanches fondant à 186-187°; [a]^ = -18,75° (l i°, 20 CH50H). Exemple 9 Préparation de (-)-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-6-hydroxyimin>-3,5-diméthyl-7-[5-éthy1-3-méthy1-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydrcpyranyl)-2-tétrahydrofuryl]-heptyl/salicylate d'ammonium. 25 Un mélange de 10 g de l'antibiotique X-537A cristallin et de 5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 ml d'éthanol contenant 5 ml de pyridine est chauffé sous reflux pendant 60 heures. La solution est évaporée à sec et 5 ml d'eau sont ajoutés. Le produit solide est trituré et filtré, puis recristallisé dans de l'éthanol 30 aqueux; on obtient ainsi le (-)-3-mét*hyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-6-hydroxyimino-3,5-diméthyl-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy- 6-méthyl~2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyiysa licylate d'ammonium; point de fusion à 168-170°; [oc]^ = -12,34° (l DMS0). Exemple 10 35 Préparation de (+)-3-méthyl-6-//7-éthyl-4-hydroxy-6-hydroxyimino-3,5-diméthyl-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2- BAD ORIGINAL 70 30298 2068507 tétrahydropyrany1)-2-tétrahydrofuryl]-heptyiysalicylate de sodium et de (- )-3-méthyl-6-^~7-éthyl-4-hydroxy-6-hydroxyimino-3,5-diméthy 1-7-[5-éthyl-3-néthyl-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-œéthyl-2-tétrahydropyranyl)- 2-tétrahydrofuryl]heptyly7salicylate de sodium. 5 Un mélange de 10 g d'antibiotique X-537A cristallin et de 5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 ml d'éthanol contenant 5 ml de pyridine est chauffé sous reflux pendant 60 heures. La solution est évaporée à sec et traitée avec un mélange d'HCl IN et d'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est lavée avec HCl IN jusqu'à 10 ce que la pyridine et 1'hydroxylamine soient éliminées. Elle est alors traitée avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, séparée et desséchée (E^SO^). Après évaporation à sec, le résidu est soumis à une distillation fractionnée à partir de l'éthanol. D'après la chromagraphie sur couche mince (gel de silice) 15 avec le mélange benzène-méthanol (9:1)» la première fractien est le sel de sodium de l'oxime isolé dans l'exemple 9 sous forme de son sel d'hydroxylamonium. Par recristallisation dans le mélange CH^Cl^/hexane, on obtient des prismes blancs d'acide (-)-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-6-hydroxyimino-3,5-diméthy1-7-[5-éthyl-3-méthyl-20 5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofu-ryl]hepty^7salicylate de sodium fondant à 173-174°; [«]^ = -11,99° (l $ , méthanol). La seconde récolte isolée par cristallisation fractionnée du sel de sodium brut de l'oxime est un isomère du (-)-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-6-hydroxyimino-3,5-diméthyl-7-[5-éthy1-25 3-méthyl-5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl)-2-tétra-hydrofuryljheptyl/salicylate de sodium. Par cristallisation dans le mélange CK^C^/hexane, on obtient des aiguilles blanches de (-;-)- 3-méthyl-6-/7-éthyl-4-hydroxy-6-hydroxyimino-3,5-diméthyl-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthy3-2-tétrahydropyranyl)- 30 2-tétrahydrofuryl]heptjQ/salicylate de sodium fondant à 220°; [a]^ = +27,16° (1 "A, méthanol). Exemple 11 Préparation du 3-méthyl-6-^/7-éthyl-4-hydr oxy-6-hydroxy-iinino-3,5-diméthyl-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-mét 1^1-2-35 tétrah.ydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyll7salicylate de méthyle, isomère A. Une solution de 3»55 g de (-)-3-méthyl-6-i/7-éthyl-4-hydroxy-6- BAD ORIGINAL 70 30298 22 2068507 hydroxy imino-3,5-diméthy l-7-[ 5-éthy 1-3-méthy 1-5-( 5-éthy 1-5-hyd'roxy-6-méthy1-2-1 étrahydr opyranyl)-2-tétrahydrofuryljheptyl/sali cylate de sodium dans 100 ml de chlorure de méthyle est traitée avec HCl IN. la couche de solvant est séparée, lavée avec l'eau et concen-5 trée sous pression réduite jusqu'à formation d'un solide. Une portion (1,3 g t 2,15 mmoles) du solide est dissoute dans de l'éther et traitée avec 4,25 mmoles d'une solution éthérée de diazométhane. Après une heure, le■solvant est éliminé sous pression réduite; en obtient une huile qui après repos sous vide poussé se solidifie 10 en fournissant le 3-méthyl-6-;/7-éthyl-4-hydroxy-6-hyâroxyiminc-3,5-diméthy1-7-[5-éthy1-3-méthy1-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-1 étrahydr opyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyl/salicylate de méthyle; isomère A; £ct]jp = +5,77 (1,03 CH5OH); Exemple 12 15 Préparation du 3-méthyl-6-/7-éthyl-4-hydroxy-6-hydroxyimino-3,5-diméthyl-7-[5-éthy1-3-méthy1-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétra-hydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyl/^alicylate de méthyle, isomère B. Une solution de 1,77g de (+)-3-méthyl-6-//7-éthyl-4-hydroxy-6-20 hydroxyimino-3,5-diméthyl-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyly^alicylate de sodium dans 100 ml de chlorure de méthylène est lavée avec HCl IN. I>a couche ie sclvant est séparée, lavée avec de l'eau et concentrée sous pression réduite de manière à former un solide. Une portion 25 (l»48 g , 2,45 mmoles) du solide est dissoute dans de l'éther et traitée avec 5 mmoles -d'une solution de diazométhane dans l'éther. Après une heure le solvant est éliminé sous pression réduite en fournissant une huile qui,après repos sous une pression très réduite, se solidifie en fournissant le 3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-6-30 hydroxyimino-3,5-diméthyl-7-[5-éthy1-3-méthy1-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthy1-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofurylj-heptyljsalicylate de méthyle; isomère B; [ct]^ = +32,65° (1,01 $; CH^OH). Exemple 13 Préparation de 5-iodo-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-dimé-35 thyl-6-oxo-7-[5-éthy1-2-méthy1-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthy1-2- bad original 70 30298 2068507 tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryljheptyl^/salicylate de sodium. Une solution de 1,8 g d'antibiotique X-537A airstallin-dans 50 ml d'acide acétique glacial est traitée avec 980 mg de monochlorure d'iode (fraîchement distillé; fraction 97-99°)• L'ICl est mélan-5 gé avec 5 ml d'acide acétique et ajouté doucement à la réaction pendant une période de 15 minutes. Après encore 15 minutes, on ajoute doucement 100 ml d'eau et on extrait le mélange avec de l'éther. la couche de solvant est séparée et lavée successivement avec des solutions aqueuses de bisulfite de sodium, de bicarbonate de sodium 10 et de carbonate de sodium. Le solvant est desséché (Ha^SO^). Après concentration et cristallisation, le 5-iodo-3-méthyl-6-//7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthy l-6-oxo-7-[5-éthyl-2-méthy 1-5-(5-éthy1-5-hydro-xy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyl/salicylate de sodium est recueilli par filtration. Après recristallisation 15 par l'acétate, d'éthyle, on obtient le 5-iodo-3-méthyl-6-/7-éthyl-4-hjdroxy-3,5-diméthy l-6-oxo-7-[5-éthy1-2-méthyl-5-(5-éthy1-5-hydr oxy-6-méthyl-2-tétrahydr opyranyl)-2-t étrahydr ofuryl]heptyl/sa— licylate de sodium; point de fusion à 222,5-223°# = -48,7° (1 JÉ, CHCI5). 20 Alternativement le 5-iodo-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-2-méthyl-5-( 5-éthy l-5-hydroxy-6-méthy 1-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyl/fealicylate de sodium peut être préparé par traitement d'antibiotique X-537A cristallin (1 mmole) avec de l'iode (l mmole) et de la morpholine (3 mmoles). 25 La réaction se fait habituellement en 5 jours et le produit, purifié par chromatographié, est identique au produit susmentionné. Exemple 14 Préparation de 3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthy1-6-oxo-7—[5-éthyl-3-méthy1-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétra-30 hydr opyranyl)-2-t étrahydr ofuryl]heptyl^.cétyl-salicyla te de méthyle. 1»344 g (2 mmoles) de 3-méthyl-6-£~7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthy l-6-oxo-7~[5-éthy1-3-méthy 1-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthy 1-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyly^.cétyl-salicylate de sodium sont traités avec de l'éther (30 ml) et HCl lîf (30 ml). Le 35 mélange est secoué dans un entonnoir séparateur jusqu'à ce que toute la substance de départ soit dissoute. La couche éthérée est alors lavée deux fois avec de l'eau et traitée avec 20 ml d'une solution 70 3029B 24 2068507 éthérée de diazométhane (5 mmoles). Après dessiccation (Na2S0^), la solution est évaporée | on obtient ainsi le 3-méthyl-6-;/7-éthyl-4-hydroxy-3 , 5-diméthy l-6-oxo-7-[5-éthy 1-3-méthy1-5-(5-éthyl-5~hydro-xy-6-méthyl-2-tétrahydr opyraîiyl )-2-t étrahydr ofuryl ]heptyl/&.c étyl-sali cylate de méthj dans le méthanol), "o salicylate de méthyle sous forme d'une huile [œ ]£5 = + 0,99u (1 % Exemple 15 Préparation de 5-hromo-3-méthy1-6-^7-éthy1-4-hydroxy-3,5-diméthy l-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthy 1-5- (5-éthy l-5-hydroxy-6-méthyl-2-té-10 trahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyljacétyl-salicylate de sodium. A une solution de 2,11 g du sel de sodium de l'acide 5-bromo-3-méthyl-6-/7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthy1-6-OXO-7-[5-éthy1-3-méthy1-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydro-15 furyl]heptyly^alicylique dans 20 ml de pyridine sèche, on ajoute 0,66 ml d'anhydride acétique. Après 4 heures â la température ambiante, le mélange réacticnnel est dilué avec de l'eau glacée contenant 40 ml d'HCl et d'acétate d'éthyle. L'acétate d'éthyLe est séparé, lavé avec HCl lîï jusqu'à ce que la pyridine soit éliminée, 20 puis lavé avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et desséché sur lîa^SO^. L'acétate d'éthyle est évaporé jusqu'à un volume de 25 ml à partir duquel on recueille par filtration le 5-bromo-3-méthyl-^7-éthyl-4-hydroxy-3»5-diméthy l-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl)-2-25 tétrahydrofuryl]heptyl^cétyl-salicylate de sodium; point de fusion à 213-215°; [a]^ = -3,5° (méthanol, 1 fo). On obtient une nouvelle quantité de produit désiré à partir de la liqueur-mère après cristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/hexane. Exemple 16 30 Préparation de 5-nitro-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-dimé-thyl-6-o-xo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthy l-5-hydroxy-6-métly 1-2-t étrahydropyranyl)-2-tétrahydrofurylJheptyl/salicylate de sodium. A une solution de 2 g d'antibiotique'X-537A cristallin dans 75 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 1 ml d'acide nitrique con-35 centré et, après agitation pendant 1/2 heure, on ajoute 75 ml d'eau. Le précipité amorphe jaune résultant est extrait avec de l'éther. 70 3029a 2068507 La couche d'éther est lavée avec une solution de carbonate de sodium jusqu'à ce que tout l'acide acétique soit éliminé. Après dessiccation (Ito^SO^) l'éther est éliminé sous pression réduite; on obtient ainsi 2,4 g de solide jaune. Par traitement avec le chloru-5 re de méthylène suivi de filtration, on obtient un produit cristallin qui est éliminé. le filtrat du chlorure de méthylène est concentré sous pression réduite et chromatographié sur une colonne de silice (20 g) avec du chlorure de méthylène contenant 1 ^ de méthanol (éluant). La première fraction éluée fournit le 5-nitro-10 3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3- méthyl-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthy1-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrof uryl Jheptyl^sali cylate d*e sodium qui, après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/hexane, fournit des plaquettes jaune pâle fondant à 214-215°; [a}^5 = 98,05° (1 %, DMSO), 15 Exemple 17 Préparation de 3-méthyl-2-propionyloxy-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-(5-éthy1-3-méthyl-5-(5-éthy1-5-hy droxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl)-heptyl^benzoate de sodium. A une solution de 3,0 g (49 mmoles) d'antibiotique X-537A cris-20 tallin dans 75 ml de pyridine, on ajoute C,7 ml (54 mmoles) d'anhydride propionique et on laisse le mélange à la température ambiante pendant 16 heures. La plupart du solvant est alors éliminé par concentration sous pression réduite à une température inférieure à 35°. Le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène, lavé 25 avec de l'acide chlorhydrique dilué, une solution diluée de carbonate de sodium et de l'eau, puis desséché (Ka^SO^). Le solvant est alors éliminé par distillation sots pression réduite. Le résidu cristallise dans l'hexane en fournissant le 3-méthyl-2-propionyloxy-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5- 30 éthyl-5-hydroxy-6-méthy1-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]-heptyl 7oenzoate de sodium; point de fusion à 193-195°. Après re- —/ pr • cristallisation, le point de fusion n'est pas changé; [cc= -20,3° (1,3 CH^OH). Exemple 18 35 L'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 17, les composés suivants peuvent être préparés à partir des substances 70 30298 26 2068507 de départ indiquées: le 2-butyryloxy-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy3,5-diméthy1-6-oxo-7—[5-éthy1-3-méthy 1-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydro-pyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyly^ienzoate de sodium fondant à 5 191-193°î [a]^5 = -20,1° (1 fo, CH^OK); à partir de 3,0 g d'antibiotique X-537A cristallin et de 0,88 ml d'anhydride butyrique. . le 2-benzoyloxy-3-méthyl-6-|/7~éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[ 5-éthy l-3r-mé.thy 1-5- ( 5-éthy 1-5-hydr oxy-6-méthy 1-2-t étrahydro -pyrany1)-2-t étrahydrofuryljheptyly^en zoate de sodium fondant à 10 177-180°; à partir de l'antibiotique X-537A cristallin et de l'anhydride benzoïque. Exemple 19 Préparation du sel d'ammonium de l'antibiotique X-537A. 15,0 g du sel de sodium de l'antibiotique X-537A sont dissous 15 dans l'acétate d'éthyle (500 ml) et lavés 3 fois avec de l'eau et 3 fois avec des portions de 200 ml d'une solution d'hydroxyde d'ammonium à 2,8 Par élimination du solvant de la phase acétate d'éthyle, on obtient un résidu qui cristallise dans le mélange chlorure de méthylène/hexane en fournissant des cristaux blancs 20 du sel d'ammonium de l'antibiotique X-537A fondant à 195-196,5° (déc); = -50,84° (1,3 i° dans le méthanol). Par concentration des liqueurs-mères on obtient encore de la substance fondant à 194-196°. Exemple 20 25 Préparation du sel de sodium de l'antibiotique X-537A. le sel de sodium est préparé par agitation d'une solution d'éther de l'acide libre de l'antibiotique X-537A avec une solution aqueuse de carbonate de sodium, le sel restant dans l'éther est recristallisé 2 fois dans le mélange benzène-ligroïne, puis 30 desséché. Il fond à 191-192° (déc.), pris dans un tube capillaire ouvert). Exemple 21 Préparation du sel de lithium de l'antibiotique X-537A. 5,0 g du sel de sodium de l'antibiotique X-537À sont dissous 35 dans de l'acétate d'éthyle (200 ml), la solution est lavée tour à 70 3029S 27 2068507 tour avec des portions de 100 ml d'acide chlorhydrique IN (2 fois), de l'eau (2 fois), une solution d'hydroxyde de barium (2 fois) et une solution de suïïàte de lithium (2 fois). TJn solide blanc est recueilli par évaporation de la phase organique et,après recristai-5 lisation dans le mélange chlorure de méthylène/hexan"e3 on obtient le sel de lithium sous forme de cristaux blancs fondant à 161-162° (déc.); [a]^ = -8,27° (1,23 méthanol). Exemple 22 Préparation de 3-méthyl-2-propionyloxy~6-^7-éthyl-4-hydroxy-10 3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-rnéthyl-5-( 5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofurylJheptyl/^enzoate de sodium. 6,12 g du sel de sodium de l'antibiotique X-537A sont dissous dans la pyridine (10 ml) avec léger chauffage. la solution est re-15 froidie dans un bain de glace et traitée avec du chlorure de propionyle, puis laissée au repos à la température ambiante pendant 2 heures, le mélan® est versé dans de l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique IN (plusieurs fois) et une solution de 20 carbonate de sodium (2 fois). Après évaporation de la solution d'acétate d'éthyle, il reste un résidu qui cristallise dans le mélange chlorure de méthylène/hexane en fournissant le 3-méthyl-2-propionyloxy-6-//7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthy l-6-oxo-7-[5-éthy 1-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthy1-2-tétrahydropyranyl)-2-tétra-25 hydrofuryl]heptyl/'benzoate de sodium fondant à 185-186,5°; [al^ = -20,00° (l ?o, méthanol). Exemple 23 Préparation de 3-méthyl-2-(2-méthyl-propionyl-oxy)-6-£7-éthyl-4-hydrGxy-3,5-dimétyhl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-ffiéthyl-5-(5-éthyl-5-hyâro-30 xy-6-méthy1-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyl/kenzoate d'ammonium. Une solution du sel de sodium de l'antibiotique X-537A (6,12 g) dans la pyridine (10 ml) est refroidie dans un bain de glace et traitée avec de l'anhydride isobutyrique (l;74 g dans 3 ni de pyri-35 dire). Après agitation à la température ambiante pendant 2 jours, le mélange est versé dans de l'eau, extrait avec de l'acétate 70 3029.fi 28 2068507 d'éthyle et la phase organique est lavée avec de l'acide chlorhydrique IN et une solution d'hydroxyde d'ammonium à 2,8 $S. le résidu obtenu par évaporation sur de l'acétate d'éthyle est le'3-méthyl-2-(2-méthyl-propionyloxy)-6-/7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthy 1-6-oxo-7-[5-éthyl-5 3-méthyl-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl)-2- tétrahydrofuryl]heptyl^7benzoate d'ammonium sous forme solide; point de fusion approximatif à 98° (déc.); [a]^ = -23,33° (1,25 fi, méthanol). Exemple 24 10 Préparation de 3-méthyl-2-nicotinoylo:Ky-6-^7-éthyl-4-hydrQxy-3»5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl~5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-mé-thyl-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyl/benzoate d'ammonium. Une solution du sel de sodium de l'antibiotique X-537A (6,12 g) 15 dans la pyridine (10 ml) est agitée à la température ambiante sous azote avec 3 g du chlorhydrate du chlorure de nicotinoyle pendant 13 jours. Après extraction et purification^comme vu dans l'exemple 22, on obtient un résidu jaune qui ne cristallise pas. Lorsqu'on essaie de le cristalliser dans l'hexane, on obtieifc une 20 gomme qui est desséchée sur une plaque d'argile en fournissant un solide amorphe; point de fusion à 81-92° (déc.); [a]jp = -14,64° ( 1,04 f<>, méthanol ). Exemple 25 Préparation d'acide 5-phénylazo-3méthyl-6-//7-éthyl-4-hydroxy-25 3 »5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthy1-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]-heptylysalicylique. À une solution de 0P18 ml deaniline dans 8 ml d'HCl N refroidi à 0-5° dans un bain de glace » on ajoute doucement 150 mg de NaM^ dans de l'eau refroidie à la même température. A la solution ci-des-30 susp on ajoute une solution méthanolique froide de 550 mg d'antibiotique X-537A cristallin. On maintient le mélange réactionnel à 3-5° pendant 15 minutes, puis on le laisse atteindre la température ambiante, Après 2 heures5 le mélange réactiomiel est dilué avec de 15eau et extrait avec de 15acétate d'éthyle. Le solvant est lavé 35 a~/ec une solution saturée de Ha^CO^.,, desséché sur NaSO^ et concentré de manière à former un solide» Le solide est chromatographié sur 70 3029R 29 2068507 une colonne de 30 g de gel de silice, l'éluant variant entre 300 ml de chlorure de méthylène et 500 ml d'éther. le produit est élue dans le premier pic et cristallisé dans le mélange chlorure de méthylène/hexane; point de fusion à 212-215°; = -27,30° 5 (0,586 5é, CH30H). Exemple 26 Préparation d'acide 5-amino-3-méthyl-6-/7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-métlyl-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptylj7salicylique. 10 Une solution de 5,0 g (7,6 mmoles) d'acide 5-nitro-3-méthyl-6-^7-éthy1-4-hydroxy-3,5-diméthy l-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-• (5-éthy1-5-hydr oxy-6-méthy 1-2-t étrahydropyranyl)-2-t étrahydrofuryl]-heptyl/salicylique dans l'éthanol (450 ml) est hydrogénée sur 2 g de nickel Raney avec une consommation de 22,2 mmoles d'hydrogène, le 15 mélange réactionnel est filtré (sur azote) et 17,2 ml d'HCl N sont ajoutés, le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est cristallisé dans l'acétone aqueux; on obtient ainsi l'acide 5-amino-3-méthyl-6-^~7-éthyl-4-hydroxy- J, 5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthy 1-3-méthy1—5—[5-éthy1-5-hydroxy-6-métby1-2-tétrahydropyranyl)-20 heptyl/salicylique fondant à 223-225°; [alp^ = +17,92° (l fof KeOH). Exemple 27 Préparation de 3-méthyl-6-/_7-éthyl-4-hydroxy-3, S-diméthyl-ô-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl~2-tétrahydro-pyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptylJsalieylate de méthyle, 25 A une solution de 6,2 g d'antibiotique X-537A cristâlin dans 125 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 4,6 g d'oxyde d'argent et 14 g d'iodure de méthyle. Après agitation pendant 18 heures, le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est concentré à un poids de 7,07 g d'une huile jaune claire qui est décolorée avec du char-30 bon actif en fournissant 6,09 g d'une écume incolore. Une portion (4 g) de l'écume est chromatographiée sur une colonne de florisil (150 g) avec un éluant variant du chlorure de méthylène (1 litre) à l'éther (l litre), puis de l'éther (500 ml) à l'acétone (500 ml). On rechromatographie l'huile légèrement jaune recueillie de la 35 colonne de florisil sur une colonne de 75 g de gel de silice et on élue en faisant varier l'éluant entre le chlo.rure de méthylène BAD ORIGINAL 70 30298 30 2068507 (l litre) et un mélange â'éther (15 f°) et de chlorure de méthylène; on obtient ainsi 200 mg d'une huile visqueuse claire bouillant à 170°/0,005 mm; [a]^5 = -7,19°; (irl OHjOH). Exemple 28 5 Préparation d'acide 5-acétamido-3-méthyl-5-/7-éthyl-4-hydroxy-3 s 5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthy1-3-méthy1-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-mé-thyl-2-t étrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl}-heptyl/fealicylique. A une suspension de 1,21 g (2 mmoles) d'acide 5-amino-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthy1-3-méthy1-5-(5-10 éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl )—2-tétrahydrofuryl]-heptyl/salicylique dans 50 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 1 ml d'anhydride acétique (environ 10 mmoles). Après chauffage du mélange à 70° sur un bain de vapeur lfaminé est dissoute et après 1/2 heure additionnelle à la température ambiante, la solution 15 est versée sur de la glace broyée. Le mélange est rendu soigneusement alcalin avec une solution de carbonate de sodium et extrait 2 fois avec 400 ml d'éther* Après dessiccation (Ua^SO^jla solution éthérée est évaporée à environ 100 ml. Le produit microcristallisé résultant fond à 189-190°; [a]^5 = -17,45° (l a/°, Me OH). 20 Exemple 29 Préparation d'acide 5-diazo-3-méthyl-6-/~7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthy1-6-0X0-7-[5-éthyl-3-méthy1-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptylykalicylique. Une solution d'acide 5-amino-3-méthyl-6-/7-éthyl-4-hydroxy-25 3»5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthy1-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-mé-thy1-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofurylJheptyl^T-salicylique (1,28 g) dans 10 ml de méthanol et 2 ml d'acide chlorhydrique H est refroidie à 0° et une solution froide de 150 mg- de NalîO^ dans 1 ml d'eau est ajoutée doucement. A la. solution, on ajoute 320 mg de 30 CuGl dans 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est chauffé doucement à la température ambiante, puis élué avec de l'eau et extrait avec de l'éther. L'extrait d'éther est concentré à un petit volume et le produit cristallisé est recueilli par fil-tration; point de fusion à 137-138°; [a]^5 - -13,5° (0,7 %, CH^OK). 70 30298 31 2068507 Exemple 50 Préparation d'acide 5-acétamido-3-méthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthy1-3-méthy1-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-mé-thy 1-2-t étrahydropyranyl ) -2-té trahydr ofuryl Jheptylyiacé tyl-sali-5 cylique. A une solution d'acide 5-araino-3-niéthyl-6-^7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthy1-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-mé-thyl-2-tét rahydi'opyranyl)-2-t étrahydrof uryljheptyl ^/salicylique (1,21 g) dans 20 ml de pyridine, on ajoute 0,56 ml d'anhydride acé-10 tique. Après 4 heures, le mélange réactionnel est versé dans 100 ml d'eau glacée contenant 20 ml d'HCl concentré. La solution est extraite 2 fois avec de l'éther et le solvant est concentré à sec. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle à partir duquel ont recueille une substance semi-cristalline après addition d'hexane. 15 Après recristallisâtion de la substance dans le mélange chlorure de méthylène/éther, on obtient le produit cristallisé fondant à 190-192°; [a]^5 = -18,38° (1,1 f°, CH^OH). Exemple 31 Préparation d'acide 5-chloro-3-méthyl-6-£~7-éthyl-4-hydroxy-3,5-20 diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-( 5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl )-2-tétrahydrofuryl]heptyly7salicylique. A une solution froide (environ 3°) de 6,12 g du sel de sodium de l'antibiotique X-537A dans 50 ml de chloroforme et 3 ml de tétrachlorure de carbone, on ajoute doucement 34 ml de tétrachlorure 25 de carbone saturé avec 10 mmoles de chlore gazeux. On poursuit la réaction pendant 1/2 heure, après quoi la solution est filtré et le filtrat est traité avec une solution aqueuse saturée de JS^CO^. La couche de solvant est desséchée sur Ha^SO^ et concentrée à un petit volume à partir duquel, après addition d'hexane, le produit 30 cristallin est recueilli, la substance cristalline qui a tendance à s'incorporer le solvant de cristallisation est recristallisée deux fois dans le mélange chlorure de methylène/étheT et dans le mélange acétone ,/hexane; point de fusion à 183-185°? = -44s31° (0,99 CHC15). §ÂD ORIGINAL 70 30298 32 2068507 Exemple 32 Cet exemple illustre l'utilisation d'un composé représentatif de la présente invention comme agent coccidiostatique dans la nourriture animale. D'une manière analogue à celle décrite ci-après, 5 les autres composés de la présente invention peuvent aussi être incorporés, comme agents coccidiostatiqu®, à la nourriture animale. On prépare un aliment pour volaille en mélangeant 0,005 pour cent en poids de 3-méthyl-6-/7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthy1-6-oxo-10 7-[5-éthy1-3-méthy1-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-methy1-2-tétrahydropyranyl )-2-tétrahydrof uryl jheptyl/Éicétyl-salicylate de sodium avec un aliment de base ayant la composition suivante: kg/tonne farine de maïs, No. 2 jaune, moulue 562 graisse stabilisée ou huile végétale 30 15 farine de soja (teneur en fibres faible , 50 fi de protéines)240 farine de gluten de maïs 25 farine de poisson, avec antioxydant, 60 fi de protéines 15 parties solubles de'poissons (poids sec) 5 restes de viande et d'os , 50 fi de protéines 70 20 résidus secs de distillation du maïs 25 farine verte de luzerne,"17 fi protéines(220.0C0unités A/kg) 15 sel, iodé 2,5 sulfate de manganèse (qualité alimentaire) 0,38 carbonate ou oxyde de zinc 0,13 25 lactoflavine, g '3,3 vitamine mg 6,6 pantotliénate de calcium, g 5,5 niacine, g 33 vitamine A stabilisée (unités USP) 6.600.000 30 vitamine D^, unités internationales 715.000 a:cétate de vitamine E, unités internationales 5.500 vitamine K, (sodio-bisulfite de ménadione) g 2,2 DL-méthionine ou analogue hydroxylé 0,5 antioxydants (éthoxyquine ou hydroxy-toluène butyle) 0,13 35 On peut préparer des aliment semblables contenant comme ingrédient actif le 3-méthy 1-6-^/7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthy 1-6-oxo- 70 30298 33 2068507 7-[ 5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-frydr oxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl )-2-tétrahydrof uryl jheptyljacétyl-sali cylate de sodium avec d'autres concentrations, par exemple avec des concentrations entre 0,001 pour cent à environ 0,0125 pour cent en poids dudit composé. 70 30298 34 2068507 Revendications 1. Procédé pour la préparation de composés de la formule rtr CH_ C^H,- ,3 C~H, Y dans laquelle X désigne COOR, ou •N=N & (a) (b) est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, phényle, ou phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe alcoyle inférieur; R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, , benzoyle, ou benzoyle substitué par un 10 atomeud'halogène, un groupe nitro bu un groupe alcoyle inférieur; R^ est un atome d'hydrogènejd'halogène, un groupe nitro, amino, alcanoyle inférieur-amino, alcoyle inférieur-amino, phénylazo ou phénylazo substitué par un atome'd'halogène, un groupe nitro, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, R^ est un groupe -OH, =0 15 ou =N-0H, à condition qu'au moins un des groupes R-^, R^ et R^ soit différent d'un atome d'hydrogène, ou R^ soit différent de =0; des produits de déshydratation de ces composés de la formule V, dans laquelle X représente le groupe (a) et R^ désigne =0; et des sels 20 pharmaceutiquement acceptables des composés qui sont des acides^ 70 30298 35 2068507 caractérisé en ce qu'on soumet un composé de la formule CHj HO OH I ou un sel pharmaceutiquement acceptable correspondant, dans un ordre quelconque, à une ou plusieurs des étapes suivantes: (l) au 5 traitement avec un agent d1estérification fournissant un groupe ester R^; (2) au traitement avec un agent d'alcoylation inférieur de manière à former un composé de la formule V dans laquelle R^ et/ou représente un groupe alcoyle inférieur; (3) au traitement avec un agent fournissant un groupe alcanoyle inférieur, benzoyle, ou benzoyle substitué par un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe alcoyle inférieur de manière à frmer un composé de la formule V, dans laquelle Rg a la signification correspondant^ (4) au traitement avec un agent d'halogénation de manière à former 15 un composé de la formule Y dans laquelle R^ est un atome d'halogène, (5) au traitement avec un agent de nitration, de manière à former un • composé de la formule V dans laquelle R^ est un groupe nitro; (6) au traitement avec un sel de diazonium de l'aniline ou de l'aniline substituée par un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe al-20 coyle inférieur ou alcoxy inférieur, de manière à former un composé de la formule V dans laquelle R^ est un groupe phénylazo ou phénylazo substitué par un atome d'halogène, un groupe nitro, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; (7) au traitement avec un sel d'addition d'acide de 1'hydroxylaminé, de manière à former un composé de la 10 70 30298 36 2068507 formule V dans laquelle R^ est un groupe hydroxyimino, ou à une réduction de manière -à former un composé de la formule Y dans laquelle R^ est un groupe hydroxy, ou au traitement avec.un agent rde déshydratation de manière à former un produit .déshydraté correspondait; après 5 quoi, le cas échéant, on réduit un groupe nitro pr.ésent en un groupe amino, ou, en présence d'un alcoyle inférieur-aldéhyde, en un groupe . alcoylamino inférieur; le cas échéant9 on soumet le groupe amino ainsi formé à une alcoylation inférieure ou à une alcanoylation inférieur, ou on le transforme en un groupe diazo par traL tement avec 10 de l'acide nitreux ou tin ni trite d'alcoyle inférieur; et, le cas échéants on transforme un acide de la formule Y obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de la formule I ou m sel correspondant pharmaceutique- 15 ment acceptable est soumis, dans un ordre quelconque choisi, à une ou plusieurs des étapes (l), (2), (3), .(4), (5) et (6), après quoi, le cas échéant, un groupe nitro présent est réduit en un groupe amino ou, en présence d'un alcoyle inférieur-aldéhyde, en un groupe alcoyle inférieur-amino; le cas échéant, le groupe amino ainsi 20 formé est soumis à une alcoylation inférieure ou à une alcanoylation inférieur; et, le cas échéant, un acide résultant est transformé en un sel pharmaceutiquement acceptable. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de la formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable 25 correspondant est traité avec un agent de nitration, après quoi, le cas échéant, un acide résultant est transformé en un sel pharmaceutiquement acceptable. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de la formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable 30 correspondant est traité avec un ageii d 'halogénation et/ou un agent d'alcanoylation inférieur, après quoi, le cas échéarit, un acide résultant est transformé en un sel pharmaceutiquement acceptable. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de la formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable 35 correspondant est traité avec un agent d'alcanoylation inférieure, après quoi, le cas échéant, un acide résultant est transformé en un sel pharmaceutiquement acceptable. BAD ORIGINAL 70 30298 37 2068507 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de la formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable correspondant est traité avec un agent d'aeétylation, après quoi, le cas échéant, un acide résultant est transformé en un sel phar- 5 maceutiquement acceptable. 7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de la formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable correspondant est traité avec un agent de propionylation, après quoi, le cas échéant, un acide résultant est transformé en un sel phar- 10 maceutiquement acceptable. 8. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de la formule I ou m sel pharmaceutiquement acceptable correspondant est traité avec un agent de butyrylation, après quoi, le cas échéant, un acide résultait est transformé en un sel 15 pharmaceutiquement acceptable. 9. Procédé suivait la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de la formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable correspondant est traité avec un agent d'halogénation, après quoi, le cas échéant, un acide résultant est transformé en un sel pharma- 20 ceutiquement acceptable. 10. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de la formule I ou ion sel pharmaceutiquement acceptable correspondant est traité avec un agent de bromuraticn, après quoi, le cas échéant, un acide résultant est transformé en un sel phar- 25 maceutiquement acceptable. t 11. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de la formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable correspondant est traité avec un agent de bromuration, après quoi, le cas échéant, un acide résultant est transformé en un sel phar- 30 maceutiquement acceptable. 12. Procédé suivant la revendication;1, caractérisé en ce que le compose de la formule I ou vin sel pharmaceutiquement acceptable correspondant est traité avec un agent d'ioduration, après quoi, le cas échéant, un acide résultant est transformé en un sel phar- 35 maceutiquement acceptable. 13. Procédé suivant la revendication 3» caractérisé en ce que le dérivé nitro obtenu est réduit en le dérivé amino correspondant 70 30298 38 2068507 qui est transformé en le dérivé diazo correspondant par traitement avec l'acide nitreux ou un nitrite d'alcoyle inférieur. 14. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que le produit résultant est traité avec un agent de déshydratation, 5 après quoi, le cas échéant, un acide résultant est transformé en un sel pharmaceutiquement acceptable. d'une 15. les produits obtenus suivant le procédé^ des revendications 1 à 14. 16. Composés de la formule 10 CH, CH, C„Hr CH~ dans laquelle X désigne COOR, (a) ou \N=N ® (b) 15 R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, phényle, ou phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe alcoyle inférieur: R~ est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcaèoyle inférieur, -JÙ , benzoyle, ou benzoyle substitué par un atome d'halogène, un groupe nitro. ou un groupe alcoyle inférieur; R^ est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe nitro, amino, alcanoyle inférieur-amino, alcoyle inférieur-amino, phénylazo ou 70 30298 39 2068507 phénylazo substitué par un atome d'halogène, un groupe nitro, . alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, R^ est un groupe -OH, =0 ou =N-0H, à condition qu'au moins un des groupes R-^, R2 et R^ soit différent d'un atome d'hydrogène, ou R^ soit différent de 5 =0v des produits de déshydratation de ces composés de la formule V, dans laquelle X représente le groupe (a) et R^ désigne =0; et des sels pharmaceutiquement acceptables des composés qui sont des acides. 17. Un composé de la formule dans laquelle R^-R^ ont la même signification que dans la revendication 16, et des sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés qui sont des acides. 15 18. l'acide 5-nitro-3-méthyl-6-/7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthy 1-6-oxo-7-[5-éthy1-3-méthy1-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthy1-2-tétra-hydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]-4-heptényl7salicylique et des sels correspondants pharmaceutiquement acceptables. 19. Un conposé de la formule Il-b 70 30298 40 2068507 dans laquelle R'2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur5 R'-j est m atome d'hydrogène ou d'halogène» et au moins un des groupes R2 ' ou R^' est différai; d'un atome d'hydrogène, 5 et des sels pharmaceutiquement acceptables correspondants. 20. Un composé suivant la revendication 19B caractérisé en ce que R21 est un groupe alcanoyle inférieur et R^' est un atome d'hydrogène . 21. L'acide 3-méthyl-6-/7-éthy1-4-hydroxy-3,5-diméthy1-6-oxo- 10 7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthy1-2-tétrahydro- pyranyl)-2-tétrahydrofurylJheptyl^icétyl-salicylique et les sels pharmaceutiquement acceptables correspondants. 22. L'acide 3-méthyl-2-propionylo35y-6-/7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthy1-3-méthy1-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6- 15 méthyl-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyl7benzoïque et les sels pharmaceutiquement acceptables correspondants. 23. L'acide 2-butyryloxy-3-méthyl-6-jj7-éthyl-4-hy droxy-3,5-diméthy l-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthy1-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthy1-2-t étrahydropyranyl )-2-t étrahydrof uryl jheptyl/^ienzoïque et les sels 20 pharmaceutiquement acceptables correspondants. 24. Un composé de la revendication 19 dans laquelle R2' est un atome d'hydrogène et R^' est un atome d'halogène. 25. L'acide 5-bromo-3-méthyl-6-/7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthy1-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthy1-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétra- 25 hydropyranyl)-2-tétrahydrofuryljheptyl/salicylique et les sels pharmaceutiquement acceptables correspondants. 26.- L1 acide 5-chloro-3-méthyl-6-/~7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthy1-6-oxo-7-[5-éthy1-3-méthy1-5-(5-éthy1-5-hydr oxy-6-méthy1-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptylyfealicyliqUe et les sels 30 pharmaceutiquement acceptables correspondants. 27. L'acide 5-iodo-3-méthyl-ô-^-éthyl^-hydroxy-3,5-diméthy 1-6-oxo-7-[5-éthyl-2-méthy1-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl ) -2-t étrahydrof uryl ]hepty lys alicylique et les sels pharmaceutiquement acceptables correspondants. 35 28. L'acide 5-diazo-3-méthyl-6-£"7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthy1-6-OXO-7-[5--éthyl-3-méthy1-5-(5-éthyl~5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl )-2-t étrahydrofuryljheptylyfealicyli que. BAD ORIGINAL 70 3029B 41 2068507 29. L'acide 5-bromo-3-méthyl-6-/7-éthyl-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthy1-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyra-nyl)-2-tétrahydrofuryl]-4-hepténylyèalicylique et les sels pharmaceutiquement acceptables correspondants. 5 30. Compositions ayant une activité coccidiostatique et antibactérienne contenant un composé suivant la revendication 16 et un support. 31. Compositions suivant la revendication 30, contenant l'acide 5-bromo-3-méthyl-6-/7-éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-[5- 10 éthy1-3-méthy1-5-(5-éthy 1-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]heptyl/fealicylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable correspondant. 32. Composition suivant l'une des revendications 30 et 31, caractérisée en ce que le support comprend un aliment pour volaille. 15 33. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une activité coccidiostatique et antibactérienne, caractérisé en ce qu'un composé suivant la revendication 16 est mélangé, comme substance active, avec des supports solides ou liquides théra-peutiquement compatibles, inertes et non toxiques, communément 20 utilisés dans de telles préparations, et/ou avec des excipients» 34. Procédé suivant la revendication 33» caractérisé en ce qu'on utilise l'acide 5-bromo-3-méthyl-6-/~7-éthyl-4-hydroxy-3»5-diméthyl-6-oxo-7-£ 5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-mé thyl-2~t étrahydr opyr anyl )-2-t étrahydrofuryl]] -heptyl/salicy- 25 lique ou un sel pharmaceutiquement acceptable correspondant. 35• Procédé suivant l'une des revendications 33 et 34, caractérisé en ce ou'on utilise comme support un aliment pour volaille. 360 Application d'un composé suivant la revendication 16 à la prophylaxie ou la thérapie de la coccidiose chez la volaille. 30 37. Apnlication de l'acide 5-bromo-3-méthyl-5-/ 7-éthyl-4-hydroxy-3 » 5-diméthyl-6-oxo-7-Q5-éthyl-3-méthyl-5-(5-éthyl-5-hydroxy-6-méthyl-2-tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl]]-heptyl7 salicylique ou d'un sel uharmaceuticmement accentable correspondant suivant la revendication 36»