FR 2100634 A1 19720324 FR 7116194 A 19710505 71 16194 i 2100634 La présente invention a trait à des aminés de la formule générale . dans laquelle un des substituants R^ et représente le groupe formyle et l'autre le groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur éventuellement substitué, les substituants R-^ et R^ étant en position ortho ou para l'un par rapport à l'autre, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, aroyloxy, aleoyle inférieur ou halogéno, n désigne un nombre entier de 1 à 3, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe aleoyle inférieur, R^ représente un atome d|hydrogène, un groupe carboxyle, alcoxy inférieur-carbonyle, amino-carbonyle ou un groupe aminocarbonyle mono- ou di-substitué par de 1'aleoyle inférieur, Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe aleoyle inférieur, alcanoyle inférieur ou aroyle, et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe aleoyle inférieur, de même que des sels de ces composés et un procédé pour leur préparation. Le procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'on effectue la formylation d'un composé de la formule générale 71 16194 2 2100634 *4 CH -O-IU II Rî dans laquelle R„, n, R^, R,-, Rg et R^ ont la mcme signification que ci-dessus et un des symboles Rg et Rg représente un atome d'hydrogène et l'autre le groupe hydroxy ou un groupe alcoxy éventuellement 5 substitué, Rg et Rg étant en position ortho ou para l'un par rapport à l'autre, ou d'un sel d'un tel composé, et en ce qu'on transforme dans un ordre quelconque dans un composé obtenu de la formule I un groupe alcoxy inférieur-carbonyle R^ ou un groupe aminocarbonyle R^ -10 éventuellement substitué, le cas échéant, en le groupe carboxyle ; .en ce que, le cas échéant, on estérifie ou amide un groupe carboxyle R^; en ce quelle cas échéant, on échange un groupe alcanoyle inférieur ou'aroyle Rg contre de l'hydrogène ; en ce que, le cas échéant, on transforme un groupe alcoxy inférieur R^ ou R2 et/ou R^ en le 15 groupe hydroxy ; en ce que ,• le cas échéant, on éthérifie un groupe hydroxy R^ ou_R2 et/ou R^, et en ce que, le cas échéant, on transforme une-base obtenue ou l'acide aminé en un sel et en ce que, le cas échéant, on dédouble un racéraate obtenu- en les antipodes optiques. • 20 le terme "aleoyle inférieur" désigne des groupes aleoyle à chaine droite ou ramifiée avec un à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et hexyle, les groupes méthyle et éthyle étant préférés. Le terme "alcoxy inférieur" désigne des groupes alcoxy 71 16194 J 2100634 avec 1 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy etc, les groupes méthoxy et éthoxy, étant préférés. Le terme " alcanoyle inférieur" ou le terme '* alcanoyloxy 5 inférieur" désigne des groupes qui dérivent-d'acides alcanecarboxy--liques avec jusqu'à 6 atomes de carbone, en particulier de l'acide acétique. Le terme "aroyle" ou "aroyloxy" désigne des radicaux d'acide carboxylique aromatique contenant jusqu'à 10 atomes de carbone, 10 en particulier les groupes benzoyle et benzoyloxy. Parmi les atomes d'halogène, on préfère le chlore. Comme substituant d'un groupe alcoxy inférieur R^ ou R^, on peut citer les suivants : les groupes halogéno, amino, amino mono ou di-substitués par de 1'aleoyle inférieur, hydroxy, alcoxy 15 inférieur,, carboxyle, alcoxy inférieur—carbonyle, amino-carbonyle et amino-carbonyle mono- ou disubstitue par de 1'aleoyle inférieur. La formylation selon 1'invention^qui se fait avec conservation de l'activité optique de la substance de départ utilisée est effectuée de préférence comme suit : on traite les substances 20 de départ de la formule II avec des réactifs de formylation en présence d'acide de Lewis ou d1halogénures d'acides inorganiques ou organiques. Comme réactifs de formylation entrant en ligne de compte? on peut citer en particulier les substances suivantes : des esters 25 d'acide fornique, des esters d'acide orthoformique, le chlorure de formyle ( formé, le cas échéant, in situ à partir de monoxyde de carbone et d'acide chlorhydrique), des éthers de dihalogéno-méthyle-alcoyle inférieur, en particulier des éthers de dichloro-méthyle-alcoyle inférieur, par exemple l'éther dichlorométhyle-30 méthylique, l'acide cyanhydrique, la triazine symétrique, le diméthylformamide ou d'autres amides de l'acide formique. 71 16194 4 2100634 Gomme acides de Lewis on peut utiliser d'une manière avantageuse : -un halogénure de zinc, .tel que le chlorure de zinc, un halogonure d'aluminium, tel que le chlorure d'aluminium, un halogénure de titane, tel que le tétrachlorure de titane, un trihalo-5 génure de fer, tel que le trichlorure de fer, un halogénure de zinc tel que le tétrachlorure de sine. Comme halogénure d'acide entrant en ligne de compte, on peut citer les halogénures des divers acides inorganiques et organiques, par exemple 1'oxychlorure de phosphore et le sulfochlorure 10 de méthane. La réaction de formylation peut être effectuée en l'absence de tout autre solvant, lorsque le réactif de formylation est utilisé en excès. D'autre part, la réaction de formylation peut aussi être effectuée en présence d'un solvant inerte, par exemple 15 en présence de nitrobenzène, de tétrachlorure de carbone, de chlorure de méthylène ou de chloroforme. La température réactionnelle peut varier dans un large domaine. Comme températures réactionnelles entrant particulièrement en ligne de compte, on peut citer des températures entre environ -50° et la température de reflux du 20 mélange réactionnel, cette température dépendant essentiellement de la nature de la substitution du noyau phénylique de la substance de départ de la formule II. Comme substances de départ de la formule II, on utilise en particulier les substances présentes sous les formes L ou D,L. 25 Les substances utilisées comme composé de départ de la formule II font partie d'une classe connue de composés et peuvent être obtenus selon des méthodes connues. ' Les composés de la formule I obtenus par formylation peuvent être soumis, le cas échéant, dans un ordre quelconque aux 50 opérations suivantes ; plusieurs de ces opérations suivantes peuvent aussi être effectuées simultanément : Dans un composé de la formule I, dans laquelle R,- représente 71 16194 5 2100634 un groupe alcoxy inférieur carbonyle ou un groupe amino-carbonyle éventuellement substitué, "ce groupe peut' être transformé en le groupe carboxyle. Ceci peut sé faire de la manière habituelle par saponification à l'aide de lessive aqueuse ou d'acide aqueux. 5 Un composé obtenu de la formule I, dans laquelle R,_ re présente un groupe carboxyle, peut être estérifié ou amidé ; on obtient ainsi des composés dans lesquels R^ représente un groupe alcoxy inférieur—carbonyle ou un groupe amino-carbonyle éventuellement "substitué. Cette estérification ou amidation peut être ef-10 fectuée de manière connue avec les agents d'estérification ou d'amidation habituels. xJ Dans un composé de la formule I, dans laquelle Rg représente un groupe alcanoyle inférieur ou aroyle, ce groupe alcanoyle ou aroyle peut être échangé contre de l'hydrogène.•Cette réaction 15 peut aussi être effectuée selon des méthodes connues par saponifica-tion. Dans un composé obtenu de la formule I, dans laquelle un des substituants R^ ou R2 et/où R^ représente un groupe alcoxy inférieur, ce groupe alcoxy peut être transformé en le groupe 20 hydroxy. Ceci peut se faire de la- manière habituelle par traitement avec des acides de Lewis, par exemple le chlorure d'aluiainiura, le trichlorure de bore, etc, ou avec l'acide bromhydrique. Un composé de la'formule I, dans laquelle-un des substituants R^ ou R^ et/ou R^ représente un groupe hydroxy, peut être 25 étherifié selon des méthodes connues, 'par exemple par traitement avec un halogénure d'aleoyle ou un sulfate d'aleoyle en présence d'un agent fixant l'acide. Les acides aminés libres obtenus de la formule I sont araphoteres. Le groupe carboxyle de ces composés peut former 30 avec des bases les sels correspondants. Le groupe amino des composés de la formule I est en mesure de former des sels d'addition d'acide. Ces sels peuvent être obtenus par traitement des bases 71 16194 ° 2100634 avec des acides inorganiques ou organiques, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide succinique etc. ■ ' Les raceaates obtenus de la formule I peuvent être dédou-. 5 blés selon les méthodes usitées en les antipodes optiques, par exemple avec un acide optiquement actif, tel que l'acide tartrique ou une base optiquement active, telle que la quinine ou la brucine Comme substances de départ.de la formule II, on peut utiliser avantageusement des composés dans lesquels R^ représente 10 un atome d'hydrogène. Un sous-groupe de ces substances de départ préféré comprend les composés de la formule II, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène et un des symboles Rg et Rg représente un atome d'hydrogène et l'autre le groupe laéthoxy. Des substances de départ particulièrement préférées de 15 la formule II et en particulier dos produits réactionncls préférés de la formule-I sont rassemblés dans le tableau suivant : Substance de départ Produit de la réaction ester méthylique de la N-acétyl- ester méthylique de la N-acétyl-3-[p- 3[3-formyl-4- phényl]-L-alanine. N-acétyl-3-(p-méthoxy-phényl) H-acétyl-3-(3-forrayl-4-raéthoxy- -L-alanine. phényl)-L-alanine. ester éthylique de la N-acétyl- •ester éthylique de la N-acétyl~3 3-(p-méthoxy-phcnyl)-L-alanine. (3-formyl-4-méthoxy-phényl) -L-alanine. 25 M-(a-éthyl-m-méthoxy-phénéthyl)-benzarnide. ÎT-(a-éthyl-4-formyl-3-méthoxy-phe'néthyl ) -benzarnide. 71 16194 2100634 Substance de départ a- é thy 1-m-nié thoxy-phe né t h y 1 aminé. ester éthylique de la N-benzoyl-5 3,4-diméthoxy-L-phénylalanine. Produit de la réaction chlorhydrate de 4-(2-aminobutyl)-2-néthoxybenzaldéhyde. ester éthylique de la F-benzoyl— 3,4-diméthoxy-6-f ormyl-L-phénylala-nine. A partir de l'ester éthylique de la N-acétyl-3-(3-formyl-4-méthoxy-phényl)-l-alanine citéo cornue produit réaotionnel dans le tableau ci-dessus, on obtient dans une étape ultérieure, par exemple par traitement avec de l'acide chlorhydrique, le chlorhydrate 10 de 3-(3-formyl-4-méthoxy-phényl)-L-alanine, ou par traitement avec,par exemple7le trichlorure de bore l'ester éthylique de la N-acétyl-3-formyl-L-tyrosine. Par traitement du dernier composé avec,par exemple,1'acide chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate de 3-formyl-L-tyrosine. 15 A partir do l'ester éthylique de la N-acétyl-3-(3-foray1-4-methoxy-phényl )-L-alanine avec, par exemple, le chlorure d'aluminium anhydre, on obtient la lï-acétyl-3-fo-rmyl-L-tyrosine. Les composés obtenus selon les opérations ci-dessus représentent aussi des substances préférées. 20 Les composés de la formule I obtenus selon l'invention et leurs sels représentent des nouveaux composés. Ces composés, en particulier les composés de la formule I et leurs sels présents sous les formes L et D,L présentent une activité pharmaceutique. Ces composés agissent en particulier sur la circulation sanguine. 25 Ils peuvent être utilisés comme agents hypotensifs et comme agents inhibant l'appétit. La toxicité des produits rcaetionnels est faible. Chez les souris, la dose létale [DL~q] pour l'administration orale se situe à 4000 mg/kg. 300 mg de 3-formyl-L-tyrosine administrés à des 30 rats hypertoniqucs pendant 24 heures par voie orale-font baisser la pression sanguine d'environ 12/a. 71 16194 8 2100634 Les dosages des composés de la formule I en médecine humaine sont essentiellement analogues aux dosages de 1 ' a-ir-thy"-dopa. Les composés de la formule I de même que leurs sels peuvent être transformés en préparations pharmaceutiques conte nuire ?.a 5 substance active en mélange avec un-véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration entérale ou parentérale. Corme véhicule pharmaceutique, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, 10 le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules, ou sous forme liquide, 15 par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérélisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Biles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotiques ou 20 des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiqueinent utiles. D'autre part, les composés de la formule I et leurs sels représentent des produits intermédiaires, par exemple pour la préparation de dopa et de composés analogues. 25 La transformation des composés de la formule I en dopa et en analogues peut,par exemple,être effectuée comme suit : on soumet les composés de la formule I à la réaction de Dakin ou de Baeyer-Villiger. A cet effet on forme, avec transposition oxj'-dsntc un formiate intermédiaire, lequel est saponifié plus tard en le 30 composé hydroxy désiré. Pour la transformation en dopa les composés de la formule I entrant en ligne de compte sont les composés dans lesquels un des BAD ORIGINAL 9 71 16194 2100634 sub£ tituant R-^ et R£ se trouvant en position 3 et 4 représente un groupe hydroxy et l'autre un groupr formyle,R^,R^, Rg et R^ représentent un atome d'hydrogène et R^ représente un groupe carboxyl ou un groupe alcoxy inférieur carbonyle. • • 5 " La transposition oxydante est effectuée avantageusement à l'aide de peroxyde d'hydrogène ou d'un dérivé correspondant. Les dérivés de peroxyde d'hydrogène entrant en ligne de compte sont essentiellement des peroxydes organiques et inorganiques. Parmi les peroxyde organiques appropriés, on peut citer l'acide peracétique, 10 l'acide pertrifluoracétique, l'acide perbenzoique, l'acide m-chloro-perbenzolque ou l'acide perphtalique. Parmi ceux-ci, l'acide peracétique est préféré. Parmi les acides inorganiques s'étant montrés avantageux comme agents d'oxydation on peut citer'l'acide de Caro et l'acide peroxydisulfurique et, 15 parmi ces deux acides, en particulier l'acide de Caro. Les agents d'oxydation sont utilisés dans un milieu adapté à l'agent mis en oeuvre. Le peroxyde d'hydrogène est mis en oeuvre d'une manière avantageuse dans un milieu alcalin, en particulier dans une lessive aqueuse, l'acide peracétique est 20 mis en oeuvre avantageusement dans de l'acide acétique dilué et l'acide de Caro avantageusement dans de l'eau. La température d'oxydation peut varier dans un large domaine, par exemple, lorsqu'on utilise du peroxyde d'hydrogène ou de l'acide de Caro entre environ 0 et environ 5Q°, lorsqu'on utilise l'acide peracétique 25 entre environ 0 et environ 70°. Ou bien le groupe formyloxy présent est tranformé déjà durant le processus d'oxydation en un groupe hydroxy, ou il est transformé en le groupe hydroxy désiré ultérieurement par saponification, par exemple -par traitement avec des acides ou des 30 alcalis aqueux à une température inférieure à 30°, en particulier par traitement avec des lessives aqueuses de soude ou de potasse à la température ambiante. Les groupes amino-carbonyl R^ de même que les groupes .1.1 :'-..:~yIe et arcyle Rg et présents dans les composés de la formule 71 .16194 10 2100634 I sont conservés lors de la saponification effectuée dans les conditions susmentionnées. Les groupes alcoxy-carbonyle présents sont saponifié-en milieu alcalin sous les conditions susmentionnées. Par contre 5 ils sont conservés en milieu acide. Dans le dernier cas ils privent être éliminés de même que des groupes aniino-carbonyle R_ ::1-des groupes alcanoyle ou aroyle Rg et R^ éventuellement présenta par traitement avec des.acides minéraux aqueux dilués à une t:~-pérature supérieure à 30° , avantageusement à la température 10 d'ébullition du mélange réactionnel. Exemple 1 A une solution de 86,8 g d'ester méthylique de la N-acétyl-3-[?- phényl]-L-alanine dan3 1130 cil de ni :ro-■benzène, on ajoute goutte à goutte, avec agitation d'abord 51,2 ml 15 d'éther dichlorométhylméthylique, puis 123 ml de tétrachlorure de titane. On agite alors à la température ambiante et on ajoute après 1,5 et après 3 heures encore chaque fois 51,2 ml d'éther dichlorométhylméthylique. Après agitation de la solution réaction-nelle pendant encore 3 heures à la température ambiante, on la refro 20 dd± à 5° et on la verse doucement, avec refroidissement extérieur à la glace, dans 280 ml d'acide chlorhydrique 3 N. Ensuite on ajoute 4000 ml d'acétate d'éthyle et 2000 ml de tétrahydrofurar.e, on neutralise par addition de 950 g de carbonate de potassiu-n anhydre (avec agitation), et on désseche sur du sulfate de 25 après filtration, on évapore l'acétate d'éthyle et le tétrakylro; rane, on dilue à nouveau avec 1500 ml d'acétate d1éthyle et cr. secoue une fois avec 700 ml et une fois avec 100 ni d'une t de bisulfite de sodium (38° Bé), chaque fois 15 minutes. Les extraits de bisulfite combinés sont traités avec 1400 g de car:> 30 nate de sodium et 3000 ml d'eau et extraits deux fois avec cha~u.e fois 4000 ml d'acétate d'éthyle. Après ^vaporati^n des extra.:. on obtient 35,9 g d'ester -éthylique do la Il-ac^-v. 1-cr -.yl- BAD ORIGINAL 71 16194 ii 21.00634 4- -phényl]-L-alanine fondant à 147-143°. l'ester méthylique de la îT-acétyl-3-/p-[(méthoxy-carhonyl)--.nétho>:y]-phenylJ'-L-n] a.nine utilise comme substance de départ peut être préparé comme suit : 5 54,7 g d'ester méthylique de la iT-acétyl-L-tyrosine sont dissous dans 460 ml de diméthy1-formamide. La solution est traitée, après addition d'une suspension de 5,55 g d'hydrure de sodium dans 10 ml de dimcthyl-formaraide, avec 42,5 g de bromacétate de siéthylo, et chauffé pendant 30 minutes à 50° . Ensuite on évapore le mélange réaction-10 ncl sous pression réduite. On reprend le résidu dans 400 ml d'eau. La solution aqueuse est extraite avec l'acétate d'éthyle.L'ester méthylique de la N-acétyl-3-/p-[(méthoxy-carbonyl)méthoxy]phényl/-L-alanine obtenu à partir de l'extrait fond, après purification par adsorption sur du gel de silice et recristallisation dans 15 l'acétate d'éthyle, à 110-117° Exemple 2 A une suspension de 2,37 g de î>T-acétyl-3-(p-nvéthoxyphényl)-L-alanine dans 40 ml de nitrobenzène on ajoute rapidement 4,33 ml de tétrachlorure de titane ; pendant cette opération la tempé-20 rature s'élève à 40° et il se forme une solution brune foncée. On refroidit à 30°, ajoute goutte à goutte pendant 10 minutes 1,32 ml d'éther dichlorométhylméthylique et agite pendant 20 minutes. Ensuite on verse le mélange réactionnel sur 20 ml d'acide chlorhydrique glacé à 5/^ et on extrait 3 fois avec chaque fois 150 ml 25 d'acétate d'éthyle. A partir de la phase d'acétate d'éthyle on isole le produit par extraction avec une solution de bicarbonate de sodium, acidification de l'extrait avec de l'acide chlorhydrique concentré et nouvelle extraction avec de l'acétate d'éthyle. La î!-acctyl-3-(3-for::iyl-4-méthoxy-phényl)-L-alanine (1,03 ç) obtenue 30 à- partir de l'extrait fond après recristallisation dans l'acétate dëthylo, à 123-129°. 71 16194 12 2100634 Exemple 3 A une solution de 100 g d'ester éthylique de la îT-acétyl-3-(p-méthoxy-phényl)-L-alanine dans 1500 ml de nitrobenzène on ajoute, avec agitation pendant 5 minutes, 167 ml de tétrachlorure de ti-5 tane; pendant cette opération la -température s'élève à 33°. On refroidit à +23° et on ajoute ensuite pendant 3 minutes 69,4 ml •d'éther dichlorométhylméthylique, et on agite pendant 2 heures à la température ambiante. Alors on refroidit la solution inaction- v O nelle a + 5 et on la verse avec agitation sur 330 ml d'acide 10 chlorhydrique 3N glacé. On ajoute 4000. ml d'acétate d'éthyle et 2000 ml de tétrahydrofurane, neutralise par addition de 1200 g de carbonate de potassium anhydre (avec agitation) et dessèche sur du sulfate de sodium. Après filtration, on évapore (finalement sous un vide poussé à 70°). Le résidu, dissous dans 500 ml de 15 chlorure de méthylène, est placé sur une colonne chromarographique avec' 2000 g de gel de silice. Après é-lution avec le mélange acétate d1éthyl-chlorure de méthylène (1:1 ; v/v), on obtient, après évaporation, 75,6 g d'ester éthylique de la N-acétyl-3-(3-formyl-4-méthoxy-phényl)-L-alanine qui peut être purifiée par recristal-20 lisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane ; point de fusion à 100-101°; [a]^5 = +24,0° (c = 1,0 ; dans de l'éthanol à 95£). ' L'ester éthylique de la N-acétyl-3-(p-méthoxy-phényl)-L-alanine utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 160 g de rî-acétyl-3-(p-méthoxy-phényl)-L-alanine sont dissous dans 25 1600 ml d'éthanol absolu. Dans la solution obtenue, on introduit du gaz chlorhydrique sec jusqu'à saturation. La température de la solution est maintenue par refroidessement à 20-22°. Ensuite le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé 30 avec une solution de bicarbonate de sodium saturée aqueuse, versée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. L'ester éthylique de la N-acétyl-3-(p-méthoxy-phénal)-L-alanine restant fond,après recristallisation dans le mélange hexane/acétate d'éthyle 71 16194 13 21.00634 à 93-94°. Exemple 4 Un mélange de 1,0 g d'ester éthylique de la ïï-acétyl-3-(3-formyl-4-aéthoxy-phényl)-L-alanine et de 20 ml d'acide chlorhydrique 3Î-; 5 est chauffé dans une atmosphère d'argon pendant 2 heures sous reflux, puis évaporé à sec sous pression réduite. Par cristallisation du résidu dans l'alcool isopropylique bouillant, on obtient le chlorhydrate pur de la 3-(3-formyl-4-méthoxy-phényl)-L-alanine fondant à 300° ; [a]^ = -6,8° (c = 1,0 ; dans l'eau). 10 Exemple 5 Dans une solution de 166 g de trichlorure de bore dans 700 ml de nitrobenzène, on verse à 25° pendant 7 minutes une solution de '41,6 g d'ester éthylique de la N-acétyl-3-(3-formyl-4-raéthoxy-phinyl) -L-alanine dans 350 ml de nitrobenzène. On agite la solution 15 réactionnelle pendant 2 heures à 25°. Ensuite on ajoute 350 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant pendant 30 minutes à 5°, 350 ml d'eau. On filtre, lave le résidu du filtre avec du chlorure de méthylène, sépare la phase chlorure de méthylène dans le filtrat et extrait la 20 phase aqueuse encore une fois avec du chlorure de méthylène. Les phases organiques sont combinées, lavées avec une solution de bicarbonate de sodium, desséchées et évaporées (en dernier lieu sous vide poussé à 70°). Après recristallisation du résidu cristallin dans le mélange acétate d'éthyle/hetfane, on obtient 25 21,8 g d'ester éthylique de la N-acétyl-3-formjrl-L-tyrosine fondant à 117-118° ; [cc]^5 = + 15,8° (c = 1,0 ; dans de l'éthanol à 95%). 71 16194 14 2100634 Exemple 6 Un mélange de 30,0 g d'ester éthylique de la îî-acétyl-3-fomiyl-L-tyrosine et de 715 ml d'acide chlorhydrique 3H" est chauffé sous reflux pendant 2 heures dans une atmosphère d'argon (avec agita-5 tion), puis évaporé à sec sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans 300 ml d'acide chlorhydrique à 1S;5 avec addition de charbon actif, on obtient 16,0 g de chlorhydrate pur de 3-forayl-L-tyrosine qui ne fond pas jusqu'à 350° ; fcc] = -5,5 (c = 1,0# ; dans l'eau). 10 Exemple 7 Une solution de 2,67 g de chlorure d'aluminium anhydre et de 1,46 g d'ester éthylique de la îT-acétyl-3-(3-formyl-4-méthoxy-phényl)-L-alanine dans 20 ml de nitrobenzène est agitée pendant une heure à 90-92°. On verse ensuite le mélange réactionnel dans un mélange 15 de 1 g de glace et de 3 nil d'acide chlorhydrique concentré et . on extrait 3 fois avec chaque fois 300 ml d'acétate d'éthyle. A partir des extraits, on isole l'acide carboxylique avec une solution de bicarbonate de sodium qu'on acidifie ensuite et extrait de nouveau avec de l'acétate d'éthyle. Après dessication de l'ex-20 trait, évaporation et recristallisation du résidu dans le mélange acétate d'éthyle/hexane, on obtient la ï!-acétyl-3-formyl-L-tyrosine pure fondant à 133-134°. Exemple 8 A une solution de 7,58 g de D,L-N-(a-éthyl-m-méthoxy-phénéthyl)-25 benzarnide dans 107 ml de nitrobenzène on ajoute avec agitation 11,75 al de tétrachlorure de titane ; pendant cette opération, la 71 16194 2100634 température s'élève à 40°. On refroidit à +22°, ajoute 3,66 al i'é ther dichlorométhyl&éthylique et agite pendant 1 heure à la température ambiante. Ensuite 011 refroidit la solution réactionnelle à +2° et on la verse sur 60 ml d'acide chlcrhvdrique 3H glacé. 5 On extrait 3 fois avec chaque fois 500 ml d'acétate d'éthyle. Las extraits sont lavés avec de l'acide chlorhydrique 3 Le N-(a-éthyl-ra-méthoxy-phénéthyl)-benzamide utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : Dans un mélange de 117 g d'hydrurc de lithiumaluminiurn 1300 rul 15 d'éther et 900 r.;l de tétrahydrofurane, on ajoute avec agitation un solution de 68,8 g de rn-(2-nitro-l-butényl)-anisol dans 1800 ral de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 3 heures à 50°. L'hydrure de lithiunalujniniui excédentaire est détruit par addition d'eau. La solution est filtrée. Le filtrat 20 est évaporé sous pression réduite. La D,L-a-éthyl-m-méthoxy-phénét aminé restante bout, après rectification, à 87° /0,3 torr. 14,7 g de DjL-a-éthyl-m-méthoxy-phénéthylanine sont dissous dans 73/ ml de pyridine. La solution est traitée sous refroidissement avec 9,5 ml de chlorure de benzoyle et agité pendant deux heures 25 à 25°. Ensuite le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'éther. L'extrait est d'abord lavé avec de la soude caustique, puis avec de l'acide chlorhydriqu desséché sur du sulfate de sodium et évaporé sous pression réduite Le D,L-N-(cc-éthyl-m-méthoxy-phénéthyl)-benzarnide restant fond, 30 après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane, à 102-103°. BAD ORIG,Nal 71 16194 16 2100634 Exemple 9 A une solution de 9,5 g de D,L-a-éthyl-m-méthoxy-phénéthylamine dans 210 ral de nitrobenzène, on ajoute 23,25 ml de tétrachlorure de titane ; pendant cette opération la'température s'élève à 40°. On 5 refroidit a 22°, ajoute 7,25 ni d'éther dichlorométhylaéthylique et agite pendant une heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur 120 ml d'acide chlorhydrique 311 glacé. On extrait 3 fois avec chaque fois 500 ml d'acétate d'cthyle, puis on évapore la phase aqueuse sous pression réduite.On reprend 10 deux fois le résidu dans le mélange isopropanol/toluène, puis on évapore sous pression réduite. On extrait le résidu ainsi obtenu avec de 1'isopropanol chaud. A partir de l'extrait il y a cristallisation du chlorhydrate de D,L-4-(2-aminobutyl-2-méthoxy-benzaldéhyde) fondant à 123°. 15 Exemple 10 A une solution refroidie à -30° de 17,3 g d'ester éthylique de la F-benzoyl-3,4-diméthoxy-L-phényIalanine et de 6 ml d'éther - dichlorométhylméthylique dans 50 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte pendant 10 minutes 8,5 ml de tétrachlo-20 rure de zinc. Le mélange est ensuite chauffé sous agitation à la température ambiante. La solution verte foncée est versée sur 150 ml d'eau glacée, puis extraite deux fois avec chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont extraites à fond avec une solution de carbonate de sodium aqueuse saturée 25 puis, après dessication sur du sulfate de magnésium, évaporées à 40°/20 mm Hg. L'ester éthylique brut restant de la IT-benzoyl-3,4-diméthoxy-6-formyl-L-phénylalanine (15,2 g/ 80#) est recristallisé dans le mélange acétate d'othyle/éther de pétrole ; point de fusion à 142-143° ; [ct]^5 = t-36,8° (c = l$S,Me0H). 71 16194 2100634 L'ester éthylique de la N-benzoy1-3,4-diméthoxy-L-phényl-alanine utilisé comme substance de départ peut être préparée comme suit : 35 g de îI-benzoyl-3-niéthoxy-L-tyrosine sont dissous dans 50 ml de méthanol et , après addition de 112 g de sulfate de diméthyle, 5 traites goutte à goutte sous agitation à 55-46° avec mie solution de 72 g d1 hydroxy de de sodium dans 280 ml d'eau. Le mélange réactionnel est encore agité pendant une heure à la température ambiante, puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est évaporé sous pression 10 réduite. La N-benzoyl-3-(3,4-diméthoxyphcnyl)-L-alanine restante fond après recristallisation dans le mélange acétate de butyle/ éther de pétrole à 172°. 16,5 g de N-benzoy1-3-(3,4-diméthoxy-phényl)-L-alanine sont dissous dans 50 ml d'éthanol absolu. Dans la solution on introduit, à la 15 température d'ébullition,du gaz chlorhydrique sec jusqu'à saturation. Le mélange réactionnel est chauffé pendant une heure à l'ébullition, puis évaporé sous pression réduite. L'ester éthylique restant de la N-benzoy1-3,4-diméthoxy-phényl-L-alanine fond, après recristallisation dans 1'éther de pétrole, à 90-91°. 20 Exemple 11 Préparation de comprimés ayant la composition suivante : ester éthylique de la N-acétyl-3-formyl- L-tyrosine 100 mg lactose 61 mg 25 amidon de mais 30 mg polyvinylpyrrolidone 4 mg talc 5 ag- On mélange la substance active avec le lactose et l'amidon de maïs puis, après addition d'une solution de polyvinylpyrrolidone dans 71 16194 13 2100634 40 ml d'éthanol, on granule le tout. Le granulat est desséché à 30°, mélangé avec du talc et pressé sous forme de comprimes. Poids d'un comprimé 200 mg Teneur en substance active d'un comprimé 100 mg 71 16194 19 2100634 REVSBDI0ATI0F3 1. Procédé pour la. prcpax-ation de composés de la formule générale ch2-ç-r5 n /R6 dans laquelle un des substituants R-^ et R^ représcn-5 te le groupe formyle et l'autre le groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur éventuellement substitué, les substituants R^ et P^ étant en position ortho ou para l'un par rapport à l'autre, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy 10 inférieur, alcanoyloxy inférieur, aroyloxy, aleoyle inférieur ou halogéno, n désigne un nombre entier de 1 à 3, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe aleoyle inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe carboxyle, alcoxy inférieur-carbonyle, amino-15 carbonyle ou un groupe aminocarbonyle mono- ou di- substitué par de 1'aleoyle inférieur, Rg représente un atome d'hydrogène", un groupe aleoyle inférieur, alcanoyle inférieur ou aroyle, et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe aleoyle inférieur, 20 de même que des sels de ces composés, caractérisé en ce qu'on' effectue la formylation d'un composé de la formule générale 71 16194 20 2100634 dans laquelle TL, n, R^, R^, Rg et R^ ont la même signification que ci-dessus et un des symboles Rg et Rg représente un atome d'hydrogène et l'autre le ■ groupe hydroxy ou un groupe alcoxy éventuellement 5 substitué, Rg et R^ étant en position ortho ou para l'un par rapport à l'autre, ou d'un sel .d'un tel composé, et en ce qu'on transforme dans un ordre quelconque dans un composé obtenu de la formule I un groupe alcoxy inférieur-carbonyle R^ ou un groupe aminocarbonyle R^ 10 éventuellement substitué, le cas échéant, en le groupe carboxyle ; en ce que, le cas échéant, on estérifie ou amide un groupe carboxyle R^; en ce que, le cas-échéant, on échange un groupe alcanoyle inférieur ou aroyle Rg contre de l'hydrogène ; en ce que, le cas échéant, • on transforme un groupe alcoxy inférieur R^ ou R2 et/ou R^ en le 15 groupe hydroxy ; en ce que, le cas échéant, on éthérifie un groupe hydroxy R^ ou Rg et/ou R^, et en ce que, le cas échéant, on transforme une base obtenue ou l'acide aminé en un sel et en ce que, le cas échéant, on dédouble un racéna.te obtenu en les antipodes optiques. 20 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ de la formule II un composé présent sous la forme L ou D,L. 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ de la formule 25 II un composé dans lequel R^ représente un atome d'hydrogène. f 21 71 16194 2100634 4. Procédé suivant l'une des revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce qu'on utilise comaie substance de départ de la formule II un composé dans lequel un des substituants et représente un atone i'hydrogène et l'autre représente le groupe 5 raéthoxy et dans lequel R^ représente un atome d'hydrogène. 5. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4-, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ de la formule II la E-acéty1-3-(p-méthoxy-phényl)-L-alanine. 6. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, carac- 10 térisé en ce qu'on utilise comme substance de départ de la formule II l'ester éthylique de la i\f-acétyl-3-( p-méthoxy-phényl)-L-alanine. 7. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ de la formule II le LI- ( a-éthyl-m-mcthoxy-phénéthyl) -benzarnide. 15 8. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ de la formule II la a-éthyl-m-méthoxy-phénéthylamine. 9. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ de la . 20 formule II l'ester méthylique de la N-acétyl-3-/p-[(néthoxy-carbonyl) méthoxy ]-phényl_/-L-alanine. 10. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ de la formule II l'ester éthylique de la N-benzoyl-3,4-diméthoxy~L- 25 phényl-alanine. . d'une 11. Les produits obtenus suivant-le procédé/àes revendications 1 à 10. 12. Aminés de la foi'mule générale 22 7116194 . 2100634 dans laquelle un des substituants R-^ et représen -te le groupe formyle et l'autre le groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur éventuellement' substitué, les substituants R.^ et R2 . étant en position 5 ortho ou para l'un par rapport à l'autre, R^ repré sente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, aroyloxy, aleoyle inférieur ou halogéno, n désigne un nombre entier de 1 à 3, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe 10 aleoyle inférieur, R,_ représente un atome d'hydrogène, un groupe carboxyle, alcoxy inférieur-carbonyle,. amino-carbonyle ou un groupe aminocarbonyle mono- ou di-substitué par de 1'aleoyle inférieur, Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe aleoyle inférieur, 15 alcanoyle inférieur ou aroyle, et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe aleoyle inférieur, de même que les sels correspondants. 13. Composés présents sous la forme 1 ou D,L selon la revendication 12. 20 14. Composés suivant l'une des revendications 12 et 13, caractérisés en ce que R^ représente un atome d'hydrogène. 15. Composés suivant l'une des revendications 12, 13 et 14 caractérisés en ce qu 1 un des substituants R^ et R2 représente le groupe formyle et l'autre représente le groupe méthoxy, et R^ repré 71 16194 23 21.00634 sente un atome d'hydrogène. 16. L'ester méthylique de la N-acétyl-3-/3-formyl-4-[(metho: carb ony1)-méthoxy]-phényl7-L-alanine. v 17. La N-acétyl-3- ( 3-f-ormy 1-4-naé thoxy-phényl ) -L-alanine. 18.L'ester éthylique de la N-acétyl-3-(3-formy1-4-méthoxy-phényl)-L-alanine. 19. Le N-(a-éthy1-4-formy1-3-néthoxy-phénéthyl)-benzarnide. 20. Le chlorhydrate de 4-(2-aminobutyl)-2-méthoxy-benzal- déhyde. 21. L'ester éthylique de la TT-benzoyl-3,4-dijriéthoxy-5-formyl-L-phénylalanine. 22. Le chlorhydrate de la 3-(3-formyl-4-néthoxy-phényl)-L-alanine. 23. L'ester éthylique de la lf-acétyl-3-forniyl-L-tyrosin3. 24. Le chlorhydrate de la 3-formyl-L-tyrosine. 25. La ÎT-acétyl-3-formyl-L-tyrosine. l'une "26. "A titre de médicaments nouveaux, les composés selon/ des revendications 12 à 25. 27. Compositions ayant une action hypotc-nsive et ano^exique l1 une caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant/des revendications 12 à ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 28. Compositions suivant la revendication 27, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 10 à 1000 mg de substance active par unité de dosage. 71 16194 24 2100634 29. Compositions suivant la revendication 28, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, de capsulas, cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc. 30. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une 5 action hypotensive et anorexique, caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 12 à'25 est mélangé en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non toxiques inertes et thérapeutiqueiaent compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 10 31. Utilisation de composés suivant l'une des revendica- • tions 12 à 25 comme agents hypotensifs et anorexiques.