FR 2100768 A1 19720324 FR 7121921 A 19710616 71 21921 1 2100768 La présente invention concerne ds nouveaux antibiotiques, de nouveaux produits intermédiaires utiles dans la préparation de ces antibiotiques et des procédés pour la préparation de ces composés. Plus particulieraœent,elle concerne de nouveaux 5 dérivés d'acide 6-aminopénicillanique ayant un substituant à la position 6 ainsi que de nouveaux produits intermédiaires et des procédés pour leur préparation. La découverte de la pénicilline, qui s'est révélée être un antibiotique si important et efficace, a stimulé un grand in-10 térêt dans ce domaine. Par la suite, on a trouvé divers autres antibiotiques comme la streptomycine, les tétracyclines, la novo-biocine, e.tc, qui ont développé beaucoup l'arsenal thérapeutique des médecins pour traiter des infections dues à divers agents pathogènes. Malheureusement, l'utilisation de ces antibiotiques 15 donne naissance à des souches d'agents pathogènes résistant à ces antibiotiques connus. De plus, les antibiotiques connus présentent 1'inconvénient d'être efficaces contre certains types seulement de micro-organismes et d'être inefficaces contre un large spectre d'agents pathogènes.En conséquence, on a poursuivi les 20 recherches en vue de trouver d'autres antibiotiques. La présente invention a pour but de fournir de nouvelles pénicillines ayant une activité antibiotique. Un autre but est de fournir des procédés pour la préparation de ces nouveaux antibiotiques. Un autre but est de fournir de nouveaux produits 25 intermédiaires utiles dans la préparation de ces nouvelles pénicillines. D'autres buts et avantages de l'invention résulteront de la description ci-après. Les nouvelles pénicillines de la présente invention sont des composés dans lesquels le noyau péname, c'est-à-dire un noyau 30 de thioazolidine avec un p-lactame condensé, contient un substituant à la position 6. Ainsi, ces nouvelles pénicillines qui peuvent être représentées pax>la formule développée ? T? ■s- 35 R'-N- y 0 -r - COOH 71 21921 2 2100768 dans laquelle R' représente un groupe acyle et R^ représente un substituant, et leurs dérivés, comme les esters, araides et sels, sont de nouvelles substances antibiotiques intéressantes. 5 acyle aliphatique, aromatique, hétérocyclique, araliphatique ou hétérocyclylaliphatique substitué ou non dérivé d'un acide car-boxylique ou d'un acide carbothioîque comme les radicaux acyles des céphalosporines et pénicillines connues. Ces radicaux acyles peuvent être représentés par la formule générale 15 définis ci-après. Un groupe de radicaux acyle peut être représenté par la formule générale des groupes acyle 0 20 -LR" dans laquelle R" représente un groupe alcoyle, alcényle ou alcy-nyle à chaîne droite ou ramifiée substitué ou non; aryle; aral-coyle; cycloalcoyle; hétéroaryle ou hétéroaralcoyle. Ces groupes peuvent être non substitués ou ils peuvent être substitués par 25 des radicaux tels que alcoyle, alcoxy, halogéno, cyano, carboxy, suifo-amino, carbamoyle, sulfonyle, azido, amino, amino substitué, halogéno-alcoyle, carboxyalcoyle, carbamoylalcoyle, carbamoyl-alcoyle N-substitué, guanidino, guanidino N-substitué, guanidino-alcoyle, etc. Des exemples, représentatifs de tels groupes acyles 30 qui pourraient être mentionnés sont ceux dans lesquels R" est un groupe benzyle, ^-hydroxybenzyle, 4-amino-4—carboxybutyle, méthy-le, cyanométhyle, 2-pentényle, n-amyle, n-heptyle, éthyle, 3- ou 4—nitrobenzyle, phénéthyle, (B , (3-diphényléthyle, méthyldiphényl-méthyle, triphénylméthyle, 2-méthoxyphényle, 2,6-diméthoxyphényle, 35 2,4,6-triméthoxyphényle, 3 >5- Le radica] acyle représenté par R' peub être un radical 10 71 21921 3 2100768 amino-4-carboxy-n-butyle, p-aminobenzyle, o-aminobenzyle, m-amino benzyle, (3-pyridyl)méthyle, 2-éthoxy-1-naphtyle, 3-carboxy-2-quinoxalinyle, 3-(2,6-dichlorophényl)-5-(2-furyl)-4-isoxaaolyle, 3-phény1-4-isoxâzoly 1 e, 5-méthyl~3--(-4-guanidinophényl)~4~isoxazo-5 lyle , 4-guanidinomé thylphényle , 4—guanidinométbylbenzyle , 4-gua-nidinobenzyle , 4-guanidinophényle, 2,6-diméthoxy-4-guanidinophényle , o-sulx obenzyle, jD-carboxyméthylbenzyle, jD-carbamoyl-méthylbenzyle, m-fluorobenzyle, m-bromobenzyle, £~chlorobenzyle5 £-méthoxybenzyle, 1-naphtylméthyle, 3-isothiazolyliaéthyle, 4-iso~ 10 thiazolylméthyle, 5-iso thiazolylméthyle, 4-pyridylméthyle, 5-iso-xazolylméthyle , 4-méthoxy-5-isoxazolylméthyle , 4-méthy1-5-isoxa-zolylméthyle, 1-imidazolylméthyle, 2-benzofuranylaéthyle , 2-in-dolylméthyle, 2-phénylvinyle , 2-phényléthynyle, 2-(5-nitrofuranyl vinyle , phényle, o-méthoxyphényle, o-chlorophényle, o-phényl-15 phényle, ^-aminométhylbenzyle, 1-(5-cyanotriazolyl)méthyle, di-fluorométhyle, dichlorométhyle, dibromométhyle , 1 ~Câ-&éthylimida-zolyï)méthyle, 2- ou 3-(5-carboxyméthylthiényl)méthyle, 2- ou 3-(5-carbamoylthiényl)-méthyle, 2- ou 3-(5~méthylthiényl)méthyle, 2- ou 3-(5-iaéthoxythiényl)méthyle, 2- ou 3-(5-chlorothiényl)mé-20 thyle, 2- ou 3-(5-sulfothiényl)méthyle, 2- ou 3-(5-carboxy-thiényl)méthyle, 3-(1,2,5-thiadiazolyl)méthyle, 3-(4-méthoxy-1,2,5-thiadiazolyl)méthyle, 2-furylméthyle , 2-(5-nitrofuryl)méthy le, 3-furylméthyle, 2-thiénylméthyle, 3-thi énylméthy 1e et 1-tétra zolylméthyle. 25 Le groupe acyle peut être aussi un radical de la for mule 0 i! -C(CH2)nZK" 30 dans laquèlle n est un nombre entier de O à 4, Z est l'oxygène ou le soufre et R" est tel que défini ci-dessus. Comme exemples représentatifs du substituant -(CH2)nZR« f on peut mentionner les suivants : allylthiométhyle, phénylthio-35 méthyle, butylmercaptométhyle, a-chlorocrotylmercaptométhyle, phénoxyméthyle, a-phénoxyéthyle, a-phénoxybutyle, phénoxybenzyle, diphénoxyméthyle, diméthyIméthoxyméthyle, diméthylbutoxyméthyle, diméthylphénoxyméthyle, 4-guanidinophénoxyméthyle, 4-pyridylthio- 71 21921 , 4 2100768 méthyle, £-(carboxyméthyl)phénoxyméthyle, £-(carboxyméthyl)phényl-thiométhyle, 2-thiazolylbhiométhyle, j>-(sulfo)phénoxyméthyle, g-(suifo)phénylthiométhyle, £- (c arboxy)phénoxyméthy1e, |>-(carboxy)-phénylthiométhyle, £-(carboxyméthyl)phénoxyméthyle, £-(carboxy-5 méthyl)phénylthiométhyle, 2-pyrimidinylthiornéthyle, phénéthyl-thiométhyle, 1-(5 »6>7 ,8-tétrahydronaphtyl)oxométhyle, 6,8-bis-(méthylthio)octanoyle. En variante, le groupe acyle peut être un radical de la formule : 10 0 20 R1" 15 dans laquelle R" est tel que défini ci-dessus et R'" est tin groupe amino, hydroxy, azido, carbamoyle, guanidino, acyloxy, halogéno, sulfamino, tétrazolyle, sul£o, carboxy ou carbalcoxy. Des exemples représentatifs du substituant -jffiR" Rr qui pourraient être mentionnés sont les suivants : a-aminobenzyle, cc-amino-2-thiénylméthyle, a-méthylaminobenzyle, a-amino-y-methyl-mercaptopropyle, a-aminoè3- ou 4-chlorobenzyle, a-amino-3 ou 4-25 hydroxybenzyle, a-amino-2,4—dichlorobenzyle, a-amino-3,4-dichlo-robenzyle, D(-)-a-hydroxybenzyle, a-carboxybenzyle, a-amino-3-thiénylméthyle, D(-)-a-amino-3-chloro-4-hydroxybenzyle, D(-)-a-amino-3-thiénylméthyle, 1-amino-cyclohexyle, a-(5-tétrazolyl)-benzyle, a-sulfaminobenzyle, a-sulfamino-3-thiénylméthyle, a-30 (N-méthylsulfamino)benzyïe, D(-)-a-guanidino-2-thiénylméthyle, D(-)-a-guanidinobenzyle, a-guanyluréidobenzyle, a-hydroxybenzyle, a-azidobenzyle, a-fluorobenzyle, 4-(5-méthoxy-1,3-oxadiazole) aminométhyle, 4-(5-méthoxy-1,3-oxadiazole)-hydroxyméthyle, 4-(5-méthoxy-1,3-oxadiazole)carboxyméthyle, 4-(5-méthoxy-1,3-sulfa-35 diazole)-aminométhyle, 4-(5-méthoxy-1,3-sulfadiazole)-hydroxy-méthyle, 4-(5-méthoxy-1,3-sulfadiazole)-carboxyméthyle, 2-(5-chlorothiényl)-aminométhyle, 2-(5-chlorothiény1)-hydroxyméthyle, 2-(5-chlorothiényl)-carboxyméthyle, 3-(1,2-thiazole)-aminométhyle, 71 21921 5 2100768 3-(1,2-thiazole)-hydroxyméthyle, 3-(1,2-thiazole)-carboxyméthyle, 2-(1,4-thiazolyl)-aminoiné thyle, 2-(1,4-thiazolyl)-hydroxyméthyle, 2-(1,4-thiazolyl)-carboxyméthyle, 2-benzothiénylaminom.éthyle, 2-benzothiénylhydtoxyméthyle, 2-benzothiénylcarboxyméthyle, 2-azido-5 octyl-3-phényl-3-azidométhyle, a-phosphonobenzyle et a-sulfo-benzyle. II 1 En variante, le groupe R'-N- peut être un groupe sul- • funamido tel que phénylsulfonamido, éthylsulfonamido, benzyl-sulfonamido, 2,5-diméthylsulfonamido, 4~chlorosuifonamido, 4-10 chlorophénylsulfonamido, 4-méthoxysulfonamido, etc. Les substituants acyle de la formule générale Ô II —CCHR^qR^ 15 dans laquelle et R^ sont tels que définis ci-après représentent un groupe préféré de substituants en raison de leur activité' antibiotique généralement renforcée, R^q est l'hydrogène ou un groupe amino, guanidino, hydroxy, carboxy, tétrazolyle, sulfo ou suifamino. R^^ est un groupe phényle, phényle substitué, un 20 noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal monocyclique contenant de 1 à 4 hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène, le soufre, l'azote ou un groupe phénylthio. Des exemples de ces substituants acyle préférés qui pourraient être mentionnés sont les suivants : phénylacétyle, 25 4-carboxyméthylphénylacétyle, 2-carboxyphénylacétyle, 2-méthyl- 2-phénoxyacétyle, 3-furylacétyle, 2-thiénylacétyle, phénoxy-acétyle, 3-thiénylacétyle, 3-isothiazolylacétyle, 4-isothiazolyl-acétyle, phénylthioacétyle, 4-pyridylthioacétyle, tétrazolyl-acétyle, a-fluorophénylacétyle, D-phénylglycyle, 3-hydroxy-D- 30 phénylglycyle, 2-thiénylglycyle, 3-thiénylglycyle, phénylmalonyle, 3-thiénylmalonyle, à-sulfaminophénylacétyle, a-hydroxyphényl-acétyle, a-tétrazolylphénylacétyle et a-sulfophénylacétyle. Le substituant Ryj dans la formule I ci-dessus peut être un groupe hydroxy, carboxy, mercapto ou leurs dérivés ; sulfinyle 35 substitué; hydrocarbyle; hydrocarbyle substitué; cyano; acyle, par exemple carbonyle ou thiocarbonyle contenant un substituant lié par ce radical carbonyle ou thiocarbonyle; un groupe à maison d'azote; halogéno; phosphono ou phosphono substitué. 71 21921 6 2100768 Le substituant oxy ou thio représenté par R^ dans la formule I peut être un groupe hydroxy ou mercapto ou un groupe hydroxy.ou mercapto substitué comme -XRJ^ où X est l'oxygène ou le soufre et Rjj est un radical d'hydrocarbure, de préférence un 5 radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone à chaîne droite ou ramifiée, un radical alcényle inférieur ou alcynyle inférieur de 3 à 6 atomes de carbone à chaîne droite ou ramifiée, un radical aryle monocyclique tel que phényle ou aralcpyle comme benzyle. Ces groupes alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles ou 10 aralcoyles peuvent être substitués par des groupes tels que hydroxy, halogéno comme fluoro, chloro, etc, nitro, carboxy, carboxamido, carboxamido N-substitué, sulfonyle, sulfamoyle, amino, sulfo, etc. D'autres substituants particuliers représentés par qui pourraient être mentionnés sont des groupes de la for-15 mule : CHFg, CF^, -OCF^, -OCN, -SON, -ONR^R^, -SKR^R^, -OAc, -SAc, -SO^H, -SO5R2, -SO2HH2, -SO2NR3R^, -SO2R2, -OCOOR2, -SOR2, -0C0SRo, -OCONR^R/p etc, où Ac représente un groupe acyle tel qu'un groupe alcanoyle inférieur, R^ et R^_ représentent l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou acyle et R2 représente un 20 groupe alcoyle inférieur, alcoyle inférieur halogéné, aryle, aralcoyle ou des dérivés substitués de ces groupes. Quand R^ est un radical d'hydrocarbure ou d'hydrocarbure substitué, ce peut être un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aralcoyle, cycloalcoyle ou 25 aryle monocyclique qui peut aussi être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les suivants : halogéno, hydroxy, alcoxy, amino, nitro, sulfonyle, sulfamoyle, acyloxy, carbamoyl-oxy, carboxy, carboxamido, carboxamido N-substitué ou sulfo. R^l dans la formule I ci-dessus représente un groupe 30 cyano ou un groupe de la formule générale -CZ'Râ dans laquelle Z' est l'oxygène ou le soufre et Râ est l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, mercapto, amino, amino substitué, aliphatique, aromatique, alcoxy ou aryloxy. Des exemples de ces substituants qui pourraient être mentionnés sont -G00H, -CSSH, 35 -C0R2a, -C00R2a, -C0SR2a, -CSSR2&, -C0NH2, -CSNHg, -SC0R2a, -CSNH, -CORR^R^. e"k -CSNRjR^, où R2a représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone et R, et 3 R^ représentent l'hydrogène ou R2a« 71 21921 7 2100768 R^j dams la formule I ci-dessus représente un groupe à liaison d'azote tel que des groupes amino et amino substitués, nitro, azido, nitroso, isocyanabo, isothiocyanato et hydroxy-amino. Des exemples particuliers de-groupes à liaison d'azote 5 qui pourraient être mentionnés sont 5 -mc(s)nE2a, -®aa®5. -®ŒE2as3> -ms^m2a, -mm2a, -HE,OH, jIH0BHÎTH2a, , -HÎIS0,E2a,-ISS02aBH2a> -îfflSOjRga» °ù ^2a rePr®sen"l:'e u:n groupe alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1.à 6 atomes de carbone, R^ représente Rga 10 ou l'hydrogène et n est le nombre entier 1.ou 2 ou représente un groupe phosphono ou un métal ou un ester ou sel d'aminé correspondant. les groupes suivants sont les préférés en raison de l'activité biologique spéciale des composés contenant ces substi-15 tuants : alcoyles inférieurs de 1 à 6"atomes de carbone, alcoyles inférieurs substitués dans lesquels le substituant est choisi parmi les halogènes, les groupes amino, etc, alcényles inférieurs de 3 à 6 atomes de carbone, alcynyles inférieurs de 3 à 6 atomes de carbone, alcoxy inférieurs de 1 ou 2 atomes de carbone, alcoxy 20 inférieurs substitués de 1 ou 2 atomes de carbone dans lesquels le substituant est choisi parmi les halogènes et les groupes amino, carboxy, carbamoyles ou méthoxy, cyano, phényle; benzyle; phénoxy; halogéno; carboxy et ses esters et amides, thio, alcoyl-thio inférieurs, alcoylthio inférieurs substitués; nitro, hydroxy, 25 amino, guanidino, uréido, N-guanyluréido; sulfo-amino; alcanoyl-amino inférieurs, alcanoylthio inférieurs, îî-alcoylamino inférieur; N,N-di(alcoyl inférieur)amino; alcoylsulfinyle inférieur, alcoylsulfonyle inférieur ou alcoxycarbonylamino inférieur. les nouvelles pénicillines de -la présente invention 30 peuvent ê'tre utilisées comme antibiotiques sous la forme de dérivés tels que des sels de métaux, par exemple des sels de sodium, de potassium ou d'ammonium, des sels d'amines, par exemple de procaïne , ou des sels de M",IT ' -dibenzyléthylène-diamine, ou des amides et amides substitués, ainsi qu'il est bien connu dans 35 cette technique. En variante, des esters labiles qui sont métabolisés facilement comme des groupes de la formule -CHgO C 0(CHg)n-A où n est un nombre entier de 0 à 5 et A est un radical aliphatique, 71 21921 2100768 10 15 alicyclique, aromatique ou hétorocyclique substitué ou non représentent des espèces préférées de dérivés esters utilisables dans un traitement antibiotique. D'autres esters des nouvelles pénicillines comme des esters d'alcoyles inférieurs, d'aralcoyles, d'a-ryles, de silyle, d'alcoyles inférieurs halogénés ou de stannyle sont utilisables comme produits intermédiaires dans la préparation de l'acide libre et de ses sels selon des procédés connus de l'homme de l'art. Selon la présente invention, on a maintenant trouvé que les nouvelles pénicillines de la présente invention peuvent être préparées par des procédés qui peuvent être représentés comme suit : S X N. -N- COOR 8 -> "X •N- COOR O 8 II III 20 25 V H R' -N-O ^ R, R> ■ N "COOH COOR 8 30 35 I IV ' Dans le schéma de principe ci-dessus, le composé de dé part est un dérivé d'acide 6-diazopénicillanique dans lequel le groupe carboxy est de préférence bloqué, par exemple par formation d'un ester approprié. On prépare facilement ces esters d'acide 6-diazopénicillanique en estérifiant l'acide 6-amino-pénicillanique et en faisant réagir l'ester avec un nitrite. Ainsi, on peut estérifier l'acide 6-aminopénicillanique selon des procédés bien connus de l'homme de l'art pour obtenir, par exemple, les esters dans lesquels Rg représente un groupe alcoyle tel que méthyle, tert-butyle, etc', un groupe halogéno-alcoyle tel que trichloroéthyle, un groupe alcényle tel que 71 21921 9 2100768 allyle, un groupe alcynyle tel que propargyle, un groupe aralcoyle tel que benzyle, £-méthoxybenzyle, o-nitrobenzyle, un groupe organométallique tel que -triméthylsilyle ou un groupe stannyle tel quê tributylétain ou phénacyle. L'ester d'acide 6-5 diazopénicillanique (II) est transformé par réaction avec un composé de la formule : XY, pour former le produit intermédiaire (III) où X représente un halogène et Y est un substituant azoté ou R^. De même, un mélange de composés dont l'un est la source d'un halogène positif est un ÏT-halogéno-amide comme le ÏT-10 bromosucçinimide, le N-bromophtalimide ou le îl-bromo-acétanide ou un halogène et dont l'autre est une source de Y. Le composé intermédiaire (III) est ensuite transformé en composé (IV) dans lequel R^ représente un substituant comme l'un de ceux définis ci-dessus et Z' représente un groupe azoté qui est facilement 15 transformable en groupe amino ou acylamino. Le composé (IV) est ensuite transformé en l'ester de pénicilline désiré que l'on peut faire réagir pour obtenir l'acide de pénicilline correspondant ou un sel de cet acide. Les modes opératoires pour l'exécution des diverses étapes du schéma de principe ci-dessus seront 20 plus facilement compris d'après les descriptions détaillées des méthodes qui peuvent être utilisées pour la mise en oeuvre de ces procédés. Ainsi, selon un mode de mise en oeuvre particulier de l'invention, on obtient les nouvelles pénicillines par le procédé 25 suivant : 71 21921 10 2100768 N 2 •- O S •N —COOR 8 II V X N-z -N ■ O COOR 8 Y N- \k R, O 'Y •N —COOR 8 VI R. H2N. n. O COOR 8 VII V R, H^- O YSY --N L. COOH -> H R. R' -N- S. O —N* COOR 8 IX H R, R1 -N ~fsx N —COOH VIII I 71 21921 n 2100768 Selon une variante du procédé ci-dessus, l'ester d'acide diazopénicillanique (II) est mis à réagir avec un halogéno-azothydrure choisi pariai les azothydrures de brome, de chlore et d'iode, de pi-éférence en présence d'un azothydrure d'aminé 5 tertiaire, pour former le produit intermédiaire ester dsacide 6-halogéno-6-az.idopénicillanique (VII) qui par réaction avec un réactif nucléophile approprié, par exemple un alcool, un alcool substitué ou un phosphite comme décrit en détail ci-après est transformé en l'ester désiré d'acide 6-R^-6-azidopénicillanique 10 (VI). Ce produit intermédiaire est réduit et acylé en une seule étape pour former l'ester pénicillanate substitué (IX) qui peut être ensuite clivé pour élimination du groupe de blocage et obtention de l'acide pénicillanique ou d'un sel de cet acide (X). En variante, comme représenté sur le schéma de principe, l'ester 15 d'acide 6-R^-6-azidopénicillanique (VI) est réduit pour donner l'ester d'acide 6-R^-6-aminopénicillanique (VII) qui peut être acyle pour donner l'ester d'acide 6-R^-6-acylaminopénicillanique (IX), ou on peut cliver le groupe ester du composé (IX) pour obtenir l'acide libre (VIII) qui peut être acylé pour former 20 l'acide pénicillanique substitué désiré ou un sel de cet acide. L'étape de clivage du groupe de blocage est effectuée facilement selon des techniques connues de l'homme de l'art. Par exemple, un groupe aralcoyle comme l'ester de benzyle est éliminé par réduction, un ester de silyle peut être éliminé par hydrolyse pour 25 former l'acide libre ou un sel de cet acide. Dans ce procédé, on peut utiliser d'autres esters qui peuvent être facilement clivés pour former l'acide libre comme les esters de trichloroéthyle, de |>-iaéthoxybenzyle, d'o-nitrobenzyle, de phénacyle et de t-butyle. On conduit l'étape de formation du produit intermédiai-30 re halogéno-azothydrure en faisant réagir le composé diazoïque avec un halogéno-azothydrure à une température comprise entre O et -50°C environ pendant un temps suffisant pour terminer la formation du composé désiré. La réaction est de préférence conduite dans un solvant organique approprié qui est inerte envers les 35 corps en réaction. Divers solvants qui ne contiennent pas d'hydrogène actif comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le benzène, le toluène, l'éther, etc, ou leurs mélanges constituent des milieux appropriés pour la conduite de la réaction. En géné 71 21921 2100768 ral, on préfère conduire la réaction en présence d'un deuxième azothydrure comme l'azothydrure de lithium ou un azothydrure d'ammonium tertiaire, par exemple.l'azothydrure de triéthy1ammonium, car dans ces conditions la formation du composé 6-dibromo indési-5 rable est évitée. L'halogéno-azothydrure est utilisé en léger excès par rapport aux besoins stoechiométriques. La quantité du deuxième azothydrure n'est pas critique et il est généralement souhaitable qu'on utilise un excès de façon à obtenir les plus hauts rendements concernant le composé halogéno-azido désiré dans 10 des conditions optimales. Après achèvement de la formation de 1'halogéno-azothydrure, le produit est recueilli et peut être purifié encore, par exemple paijéhromatographie, selon des procédés bien connus de l'homme de l'art. L'étape suivante du procédé, comprenant le remplacement 15 du substituant halogéno, est effectuée en faisant réagir 1'halogéno-azothydrure avec une substance capable de fournir un groupe pour remplacer l'halogène. Cette réaction est conduite de préférence en présence d'un solvant non réactif approprié comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le benzène, le toluène, 20 l'éther, l'éther de pétrole, etc; ici encore, il est souhaitable qu'on évite d'utiliser tous solvants contenant un hydrogène actif. Ainsi, selon un mode de mise en oeuvre particulier de la présente invention, le réactif nucléophile de déplacement peut être un alcool, par exemple un alcanol inférieur comme le métha-25 nol, l'éthanol, etc, un alcool arylique comme le phénol ou un alcool aralcoylique comme l'alcool benzylique, etc, un alcool substitué, par exemple un alcanol inférieur comme le 2-méthoxy-éthanol et les alcools du même genre, un glycol-amide, un ester d'acide glycolique et les composés du même genre qui provoquent 30 le déplacement du groupe halogéno et l'introduction d'un groupe alcoxy inférieur, par exemple méthoxy, éthoxy, etc, d'un groupe aryloxy comme phénoxy, etc, d'un groupe arylalcoxy comme benzyl-oxy, etc, d'un groupe alcoxy inférieur substitué comme 2-méthoxy-éthoxy, carbonylméthoxy, 2-bromoéthoxy, etc, ou d'un substituant 35 carbonylméthoxy estérifié, respectivement. La réaction est de préférence conduite en présence d'un agent approprié de fixation des acides comme un alcali ou de préférence une aminé tertiaire comme la pyridine. Quand on conduit la réaction en faisant réa 71 21921 13 2100768 gir un sel d'un acide organique, de préférence un sel de métal lourd comme un sel d'argent, on obtient le composé acyloxy correspondant. Par exemple, par réaction de 1'halogéno-azothydrure avec l'acétate d'argent, le benzoate d'argent, le tert-butylacé-5 tate d'argent, le phénylacétate d'argent, on obtient les composés intermédiaires correspondants 6-acétoxy, 6-benzoyloxy, 6-tert-butylacétoxy et 6-phénylacétoxy. Les groupes acyles de ces divers composés acyloxy peuvent être ensuite clivés par des estérases ou par hydrolyse contrôlée pour donner le composé 6-hydroxy correspon-10 dant. En variante, dans ce procédé de préparation des composés 6-acyloxy, on peut conduire la réaction en utilisant un sel de l'acide approprié et en conduisant la réaction en présence d'un sel de métal lourd comme l'oxyde d'argent ou le tétrafluoroborate d'argent. 15 Dans l'étape suivante du procédé décrit ci-dessus, le composé ô-azido-ô-R^ est ensuite réduit pour donner le composé 6-amino-6-R>| correspondant. Divers modes d'exécution de cette réduction peuvent être utilisés, mais on préfère généralement effectuer la réduction du groupe azido en groupe amino par hydro-20 génation catalytique en utilisant un catalyseur métal noble comme le platine, le palladium ou leurs oxydes. On conduit ces opérations selon des modes opératoires bien connus de l'homme de l'art. En variante, la réduction peut être effectuée en présence d'un agent d'acylation approprié pour produire le composé 6-acylamido-25 6-jRx| désiré. On peut faire réagir le composé 6-amino avec des agents d'acylation appropriés en utilisant des modes opératoires • bien connus dans cette technique pour obtenir les composés 6-acylamido désirés. Ainsi, dans le procédé décrit ci-dessus où le substituant R est un groupe carboxy, le composé 6-azido-6-30 carboxy peut être réduit en composé aminé correspondant et ce dernier composé peut être ensuite acylé pour donner le produit 6-acylamino-6-carboxy. En variante, comme expliqué ci-dessus, on peut combiner les étapes de réduction et d'acylation pour produire le composé 6-acylamido sans séparer et acyler le produit 35 intermédiaire 6-amino. Les produits 6-amidopénicillanates dans lesquels le substituant dans la position 6 du noyau péname est lié à l'atome de carbone 6 par un atome d'azote sont préparés commodément à . . 71 21921 14 2100768 partir de leurs progéniteurs 6-halogéno-6-azido correspondants. Selon ce procédé de préparation, un 6-halogéno-6-azidopénicilla-nate est transformé en 6-azido-6-substitué oxycarbonylamino pé-nicillanate correspondant par traitement par un sel de métal 5 lourd comme le tétrafluoroborate d'argent et les sels du même genre et une oxyamine substituée et ce produit intermédiaire est ensuite soumis à une réduction par hydrogénation en présence d'un catalyseur approprié comme par exemple un catalyseur palladium sur charbon de bois. Le 6-amino-6-substitué oxycarbonylamino pé-10 nicillanate résultant est ensuite acylé par traitement par un halogénure d'acyle, un anhydride d'acide carboxylique ou un halo-génure de sulfonyle et le composé 6-amido ainsi obtenu est traité par un agent de déblocage pour donner le 6-amino-6-amidopénicilla-nate et ensuite transformé en l'acide libre par des techniques 15 classiques pour donner le produit désiré. L'équation suivante, dans laquelle l'agent d'acylation utilisé est un halogénure d'a-cyle, illustre ce procédé de préparation; toutefois, il est bien entendu que n'importe quel autre agent d'acylation peut être substitué au précédent dans une réaction par ailleurs analogue 20 pour donner le produit acide 6-amino- ou 6-sulfoamidopén'icilla-nique désiré : 71 21921 . 15 2100768 Br 5 H ■isr- "g-or O AgBF, 8 M^CO^R'q -5» hhc02r»q N 3 ~n~ *{f-osa o 10 15 khc02r'8 r-nh- -H- II O 8 «e- r'cl H. nhg02r'8 h2n -n- f-0R8 O 20 V 25 nh, H-ïfflL / Sn/ 30 f- 8 O EH. r'-ïffi -n- c-oh ii O En plus du procédé ci-dessus pour préparer les produits 6-amino-6-amidopénicillanates, on peut utiliser le procédé sui-35 vant. Un. 6-halogéno-6-azidopénicillanate est transformé en 6,6-diazopénicillanate correspondant par traitement par un azothydrure de métal alcalin et ce produit intermédiaire est ensuite soumis à une réduction par hydrogénation en présence d'un cata-- 71 21921 16 2100768 10 lyseur approprié comme par exemple un catalyseur palladium sur charbon de bois. Le 6-amino-6-azidopénicillanate résultant est ensuite acylé par traitement par un halogénure d*acyle, un anhydride d'acide carboxylique ou un halogénure de sulfonyle et le 6-amido-6-aminopénicillanate ainsi obtenu est soumis de nouveau à une réduction et ensuite transformé en l'acide libre par des techniques classiques pour donner le produit désiré. L'équation suivante, dans laquelle l'agent d'acylation utilisé est un halogénure d1acyle, illustre ce procédé; toutefois, il y a lieu de comprendre que n'importe quel autre agent d'acylation peut être substitué au précédent dans une réaction par ailleurs analogue pour donner le produit acide 6-aminopénicillanique désiré. Br N-, r -N - SV C-OR 8 MN 5 » N-, N, .--T'Y A—n 1— O -OR 8 0 N, R'-NH 0 j X ^-R'Cl —L C -ORr ■* „ 8 0 H, Y NH, R'-NH- o' ~rY —N L- 0 H, N, C-OR 8 h2N r Y -OR 8 NH, R'-NH [ifrsY sè>—N *— G -OR O - 11 O 8 71 21921 17 2100768 Les acides 6-amido-6-aminopénicillaniques de la présente invention sont des produits intermédiaires qui réagiront à l'atome d'azote amino avec une grande variété de réactifs pour donner leurs dérivés N-substitués et" N,N-disubstitués. Par exem-5 pie» un acide 6-amido-6-aminopénicillanique réagira avec un ou plusieurs équivalents d'un aldéhyde, par exemple d'un aldéhyde d'alcoyle comme le formaldéhyde, 1'acétaldéhyde ou le propionaldé-hyde, etc, ou un aldéhyde aralcoylique comme le benzaldéhyde et les composés du même genre dans des conditions réductrices pour 10 donner l'acide 6-amido-6-N-alcoyl (ou aralcoyl)-pénicillanique correspondant. •Outre la réaction avec les aldéhydes, un acide 6-amido-6-aminopénicillanique peut être traité par un agent d'acylation et de sulfonation comme un halogénure d'acyle, un anhydride d'a-15 cide carboxylique, un halogénure d'aieanesuifonyle, un halogénure de sulfamoyle ou un complexe pyridine-anhydride sulfurique pour donner le produit acide 6-amido-6-acylamido (ou 6-sulfonylamido)-pénicillanique correspondant. Les acides 6-amido-6-aminopénicillaniques dans lesquels 20 le radical 6-amino est substitué par un groupe uréido ou lî,îf-dialcoyl-uréido sont obtenus en traitant le composé précédent par l'halogénure de carbonyle ou l'halogénure de ÏT,ÎT-dialcoyl-carbamoyle approprié. D'une manière similaire, on obtient les dérivés acides 6-amido-6-guanidinopénicillaniques en traitant 25 le progéniteur acide 6-amido-6-amino-pénicillanique par le F-amidino-3,5-d.iméthylpyrazole. On obtient les dérivés acides 6-amido-(6-amidino-uréido)-pénicillaniques en traitant d'abord le progéniteur acide 6-amido-6-aminopénicillanique avec du phosgène pour former 30 un produit intermédiaire qui, paiyferaitement par la guanidine, donne le produit désiré. On obtient les composés 6-amido-6-phosphono de la présente invention et leurs dérivés sels et esters correspondants en traitant un composé 6-azido-6-halogénopénicillanate par un 35 phosphite approprié en présence d'un sel de métal, par exemple un sel d'argent comme l'oxyde d'argent ou le tétrafluoroborate d'argent et les sels du même genre. Le composé 6-azido-6-phosphono ainsi obtenu est ensuite réduit en 6-amino-6-phosphono pénicilla- 71 21921 18 2100768 nate correspondant et soumis à une acylation par traitement par un halogénure d1acyle, un anhydride d'acide carboxylique ou un halogénure de sulfonyle pour donner le composé 6-amido-6-phospho-no correspondant et ce produit intermédiaire peut être ensuite-5 isolé et purifié ou, si on le désire, cet ester peut être transformé en l'acide libre correspondant comme décrit ci-dessus. Egalement, par traitement avec une base, l'acide libre peut être transformé en son sel 6-amido-6-phosphono correspondant. Quand on fait réagir le composé halogéno-azothydrure 10 avec du phényllithium à de basses températures et qu'on le traite ensuite par l'anhydride carbonique,, on obtient le produit 6-azido-6-carboxy correspondant.0e composé carboxy peut être transformé en composé halogénoformyle correspondant par réaction avec des agents d'halogénation selon des procédés bien connus de l'homme 15 de l'art. Par exemple, le composé 6-carboxy-6-azido, par réaction avec le chlorure de thionyle, est transformé en composé 6-chloroformyl-6-azido qui peut être mis à réagir avec des alcools et des aminés et être ensuite réduit et acylé pour donner l'acide pénicillanique désiré. 20 En variante, et selon un autre de mise en oeuvre parti culier de la présente invention, on peut obtenir les nouvelles pénicillines par les étapes suivantes : 71 21921 19 2100768 R 2U O • cooh 8 ii ZRr Br -a n coor S X N, r2z h -1—coor 8 XI H I R' -E r2z O rsY -n — coor 8 xii Br R2Z - H- ooor O 8 xiii N, r2z •H- -icoor 8 Via où R2, Rg et Z sont tels que définis ci-dessus. 71 21921 20 2100768 Selon le schéma de principe ci-dessus, le composé de départ, un ester d'acide 6-diazopénicillanique (II) est mis à réagir avec un hypohalogénite d'alcool ou avec un alcool de la formule en présence d'un halogène positif comme un îî-halogéno- 5 amide, par exemple le N-bromo-acétamide ou le N-bromosuccinimide, pour produire le composé intermédiaire ester d'acide 6-bromo-6-substitué oxy pénicillanique (X). Les composés thio correspondants sont préparés par réaction avec un hypohalogénite d'un thiol. Ce produit peut être mis à réagir ensuite avec un azothydrure, 10 comme l'azothydrure de lithium,pour former l'ester d'acide 6-subs-titué oxy-6-azidopénicillanique qui peut être acylé pour former l'ester d'acide 6-substitué oxy-6-acylaminopénicillanique épimère (XII). En variante, le composé (X) peut être mis à réagir avec du bromure de lithium dans du diméthylformamide pour donner la forme 15 épimère désirée d'ester d'acide 6-substitué oxy-6-bromopénicilla-nique qui, par réaction avec un azothydrure, est transformée en l'ester d'acide 6-substitué oxy-6-azidopénicillanique (Via). Ce dernier composé peut être ensuite acylé pour donner l'ester de pénicilline substituée selon les modes opératoires décrits ci-20 dessus. D'une manière similaire, à la place de l'alcool et du N-bromosuccinimide, on peut utiliser les halogénures d'alcoyl inférieur-phényle pour obtenir l'acide 6-(alcoyle inférieur)thiol-6-azidopénicillanique correspondant. Fréquemment dans les réactions décrites ci-dessus les 25 produits sont obtenus sous la forme de mélanges isomères qui peuvent être séparés par chromatographie. Un autre procédé de préparation des nouvelles pénicillines substituées par synthèse est représenté par le schéma de principe suivant : 0 A B C 71 21921 2) 2100768 10 où et Rg sont tels que définis ci-dessus et Q est un radical imide, par exemple succinimide, phtalimide, etc, azido, nitro ou un autre radical azoté. Ainsi, un chlorure d'acétyle substitué de façon appropriée (A) est condensé, avec le composé 2—thiazo-line substituée (B) en présence d'une base comme la triéthylamine pour donner le pénicillanate intermédiaire (C) qui peut être transformé ensuite en la pénicilline substituée désirée par des procédés décrits ici. Un autre procédé encore pour obtenir les nouvelles pénicillines est lé suivant : 15 i' Q'-C-CHO I COORg HS \ CH, ~CH- CHCOOR h2N 8 R/ Q- COOR' r1 N. 8 -COOR 8 20 D E F Base 25 C00Rê Dicyclohexyl- Q'-carbodiimide 8 N- COOH COOR 8 30 35 où R^ et Rg sont tels que définis ci-dessus, Q1 représente un radical imide, azido ou un autre radical azoté, mais pas un groupe amide, et R'g représente un groupe de blocage facilement éliminabl-e sans élimination simultanée du groupe de blocage Rg. Dans ce procédé, l'aldéhydo-ester (D) est condensé avec un ester de pénicillamine (E) pour donner l'ester d'acide pénicilloïque substitué (F) qui est-débloqué pour donner le mono-ester (G). Ce dernier composé, par réaction avec un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide, est transformé en pénicilla- 71 21921 22 2100768 10 15 nate substitué(C). Ce dernier composé peut être transformé ensuite en une nouvelle pénicilline selon des procédés décrits ci-dessus. . Les divers procédés de préparation des nouvelles pénicillines peuvent être mis en oeuvre en utilisant le suifoxyde des produits intermédiaires selon des modes opératoires décrits ici. Les suifoxydes des produits finaux sont eux-mêmes antibiotiques; toutefois, ils peuvent être réduits pour donner les produits représentés par la formule I ci-dessus. Ainsi, en traitant le 6-H^-6-aminopénicillanate ou le 6-R^-6R'-pénicillanate par un agent oxydant,par exemple l'acide m-chloroperbenzoïque; l'acide trifluoroperacétique, etc, on prépare le 6-R^-6-aminopénicillanate-1-oxyde ou le 6-R^-6R'-pénicillanate-1-oxyde qui peut être acylé et désestérifié par les procédés décrits ci-dessus. L'équation suivante illustre ce procédé : 20 RaNH R. Agent oxydant. Ra_m C-OR 8 O' -S -N- v; C-OR 8 0 i où R^ et Rg sont tels que définis ci-dessus et Ra est l'hydro-25 gène ou R'. f Quand Ra est l'hydrogène, le ô-amino-ô-R^-pénicillanate-1-oxyde peut être acylé et débloqué de la manière décrite ci-dessus pour donner le 1-oxyde d'acide 6-acylamido-6-R,|-pénicillanique. 30 Un autre procédé pour préparer les produits intermédiai res 6-R^j-azido consiste à traiter l'acide 6-diazopénicillanique avec un trihydrocarbyl-bore dans lequel le groupe hydrocarbyle R^b est un groupe alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, alcényle inférieur de 3 à 6 atomes de carbone, aryle comme phé-35 nyle ou aralcoyle comme benzyle, et à traiter ensuite avec un halogéno-azothydrure le produit intermédiaire formé. N'importe quel solvant dans lequel les corps en réaction sont inertes peut être utilisé, par exemple des éthers comme l'oxyde d'éthyle, le 71 21921 23 2100768 tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, etc, à une température comprise entre -80°C et la température ambiante. L8équation suivante illustre ce procédé : 15 20 »2=, 0" f -N- G-0Rc (H 1b bB Halogéno-azothydrure ïi- 0 4? 1b "f —w- 0 ■ G-GÎL il s 0 10 25 où R/j-^ et Rg sont tels que définis ci-dessus. Un autre procédé pou^réparer les esters 6-R^-6-azido pénicillanates, et qui est limité à la préparation du 6-trifluoro-métbyl-6-azido pénicillanate, comprend l'irradiation d'un ester 6-diazopénicillanate avec l'iodure de trifluorométhyle en présence d'un azothydrure de tri aie oyl ammonium. N'importe quel solvant inerte peut être utilisé, comme le benzène et les solvants du même genre. La température à laquelle la réaction est conduite n'est pas critique; toutefois, on a trouvé commode de conduire la réaction à la température ambiante. L'équation suivante illustre ce procédé s. ÏÏV- -i-/SvN -N- (c2h5)3mîn3 •C-0RQ + CP,I 3 hv Un autre procédé pour préparer les matières de départ esters 6-R^-6-amino-pénicillanates comprend le traitement d'un 30 ester 6-aminopénicillanate par un aldéhyde aromatique ayant au moins un substituant électronégatif en position ortho ou para comme un groupe nitro, alcoxycarbonyle, carbamoyle,-méthylsulfo-nyle, cyano, etc. Le réactif préféré est le jj-nitrobenzaldéhyde. La réaction est conduite dans un solvant comme le dioxanne, l'a-35 cétonitrile, le diméthylformamid e, le diméthylsulfoxyde, le benzène, le toluène, etc, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé. 71 2192 î 24 2100768 le composé imino obtenu dans cette réaction est traité par un réactif approprié pour introduire le substituant R,j désiré. Ce qui suit est intéressant en définissant chaque corps en réaction d'après le groupe final. On préfère utiliser des 5 bases organiques, comme des aminés tertiaires ou la pyridine. Une --aminé tertiaire particulière qui est préférée est la diisopropyl-éthylamine, mais n'importe quelle alcoylamine inférieure tertiaire peut être utilisée. Des bases inorganiques, comme ITaH, NaOH, KOH, des sels carbonates ou bicarbonates peuvent aussi être utili-10 sés. Par exemple, la réaction peut être conduite dans du "verre tendre" qui contient assez de base inorganique soluble pour catalyser la réaction. Le corps en réaction particulier qui est utilisé dans la réaction avec le composé imino V pour donner le groupe R^ choi-15 si dépend évidemment du groupe R^ désiré. Ce qui suit est intéressant en définissant chaque corps en réaction d'après le groupe R^ final. TABLEAU I Corps en réaction R^ 20 1. sulfate ou halogénure d'alcoyle alcoyle inférieur inférieur 2. halogénure d'alcanoyle inférieur alcanoyle inférieur 3. peroxyde d'alcoyle inférieur alcoxy inférieur 4-, peroxyde d'halogéno-alcoyle halogéno-alcoxy inférieur 25 inférieur 5. disulfure d'alcoyle inférieur alcoylthio inférieur 6. disulfure d'halogéno-alcoyle halogéno-alcoylthio inférieur inf érieur 7« hypohalogénite de tert-butyle ou halogène 30 hypohanogénite de perhalogéno-méthyle 8. halogéno-alcane inférieur halogéno-alcoyle inférieur 9. peroxyde d'alcanoyle inférieur alcanoyloxy inférieur 10.formaldéhyde ou aldéhyde alcoy- (a-hydroxy)-alcoyle inférieur 35 lique inférieur 11.alcoylcétone inférieure réactive (a-hydroxy)-alcoyle inférieur 12.dérivés réactifs d'éthylène (p-substitué)éthyle 13«halogénure d'âllyle allyle 71 21921 25 2100768 TABLEAU I (Suite) 10 15 20 25 Corps en réaction 14. halogénure de benzyle 15. bromure de cyanogène 16. halogénure de nitrosyle 17» halogénure de carbamoyle 18. halogénoformiate d'alcoyle inférieur 19» chlorure de sulfuryle 20. chlorure de sulfamoyle 21. halogénure d*alcoylsulfonyle inférieur 22. oxychlorure de phosphore 23. cyanhydrine-nitrate d'acétone 24. anhydride carbonique 25. sulfure de carbone R, benzyle cyano nitroso carbamoyle carbo-alcoxy inférieur sulfo sulfamoyle alcoylsulfo inférieur 30 phospho nitro carboxy dithiocarboxy Le 6-R^j -6-substitué imino pénicillanate est ensuite transformé en 6-R,p6-aminopénicillanate par aminolyse ou hydra-zinolyse en présence d'une quantité catalytique d'acide.. On peut utiliser le chlorhydrate d'aniline, qui sert à la fois de source d'aminé et d'acide. Quand on utilise l'hydrazine ou des dérivés d'hydrazine comme la phénylhydrazine, la 2,4-dinitrophénylhydra-zine, etc, on ajoute un acide. D'autres hydrazine^ôu aminés peuvent être utilisées. Des milieux préférés sont les alcanols inférieurs, comme le méthanol, l'éthanol, etc. On peut utiliser les acides ou bases usuels. Par exemple, on peut utiliser l'acide £-toluènesulfonique ou le chlorhydrate d'aniline. La seule limitation est qu'il ne se produise pas de réaction secondaire indésirable. L'équation suivante illustre ce procédé-utilisant le j)-nitrobenzaldéhyde; toutefois, d'autres aldéhydes aromatiques peuvent aussi être utilisés. 71 21921 26 2100768 5 . M- / f s\y \ ~n" c-or II O 8 no, y V cho 10 15 n°2~\ /-gh=n- / -n -C-OR tl O 8 N/ R^ réactif 20 h2n fi n- 0 -g-or tt O 8 r, n02~\ /-gh=n- M N" 25 où r et rg sont tels que définis ci-dessus. On prépare la matière de départ 6-cyano-6-azido en traitant le 6-halogéno-6-azido pénicillanate correspondant par un cyanure de tétraalcoyl-ammonium comme le cyanure de tétra-30 "butyl-ammonium en présence d'un solvant inerte. L'équation suivante illustre ce procédé : N, N, 35 Br O- (n-c^h^n+cn0 on J n L-c-org > 0 J n -c-or 8 0 0 71 21921 27 2100768 où Rg est tel que défini ci-dessus. On transforme ensuite ce composé en l'acide 6-acylamino-6-cyanopénicillanique désiré par le mode opératoire décrit ci-dessus et cet acide, si on le désire, * peut être transformé ensuite en l'acide S-acylaffiino-ô-aaino-5 méthyl .pénicillanique par traitement par du borane à une température comprise entre O et 40°C dans un solvant inerte approprié 5 de préférence le tétrahydrofuranne. L8équation suivante illustre ce procédé t 10 c R'ÏÏH 0^ Un autre procédé pour préparer les produits nouveaux de la présente invention, qui est limité à la préparation des composés 6-hydroxy, comprend le traitement du composé 6-halogéno-20 éthoxy correspondant par une phosphine 5 par exemple une triaryl-phosphine comme la triphénylphosphine0 pour former le dérivé 6-(2-triphénylphosphonoéthoxy) correspondant qui par traitement par une hase, par exemple, du phényllithium et une solution aqueuse donne l'acide 6-hydroxy-6-acylamido pénicillanique dé si-25 ré. L'équation suivante illustre ce procédé : IN CH21H2 -r .s. C-OR 8 R3HE-0^' .1. ■ C-0R 8 71 21921 28 2100768 0CH2CH2Br © J9 R 'EH - O ■N- 0 II C -OR R'NH- 8 O OCH2CH2P05Brv sv ■N — C-OR r 8 O 10 Base 15 20 OH R'KH- O N" COH O R'NH~ 0 V H20 OH 'SY "N" C-OR 8 où R et Rg sont tels que définis ci-dessus. Ce composé 6-hydroxy peut être mis à réagir avec divers agents d'acylation pour intro-25 duire des substituants désirés à la position 6-oxy. Par exemple, le traitement par un halogénure d'alcoxy-acyle inférieur donne, l'acide 6-alcoxy inférieur-carbonyloxy-6-acylamido pénicillanique. D'une manière similaire, en utilisant comme matière de départ à la place des esters d'acide 6-diazo pénicillanique les 30 esters correspondants de S-oxyde d'acide 6-diazopénicillanique et en suivant les modes opératoires décrits ci-dessus, on peut préparer tous les S-oxydes d'acides 6-R^-6-acylamido-pénicillaniques. On prépare les 6-esters de S-oxydes d'acides 6-diazopénicillani-ques en oxydant l'ester correspondant d'acide 6-aminopénicilla-35 nique avec un agent oxydant approprié comme l'acide m-chloroper-benzoïque et les agents du même genre et en effectuant ensuite une diazotation. L'équation suivante illustre ce procédé : 71 21921 29 2100768 EH. w Agent N oxydant -N- COOR 8 EH. O / O f 'S r X ■N COOR 8" 10 15 E. V Diazotation O t O s -et -N- •COOR 8 20 où Rg est tel que défini ci-dessus. Exemple 1 Acide 63-acétamido-6-méthoxypéniciIlaniaue et sel de sodium Etape A : 6-diazopénicillanate de benzyle On ajoute du sel d'acide £-toluène suifonique de 6-25 aminopénicillanate de benzyle (0,5 g) à un mélange de chlorure de méthylène (50 cnr), de glace (50 cnr) et de nitrite de sodium O»5 g) et le mélange est soigneusement homogénéisé. Au mélange résultant, on ajoute un total de 0,2 g d'a!cide ^-toluène suif oni -que en trois portions égales à des intervalles de 5 minutes et 30 le mélange froid (10°C) est mélangé de nouveau par secousses pendant 20 minutes. La solution jaune de 6-diazopénicillanate de benzyle dans le chlorure de méthylène est ensuite séparée, sé-chée sur du sulfate de sodium à 0-10°C, filtrée et la solution ■z séchée est évaporée à la température ambiante à 5 cnr environ. 35 Etape B : 6g-azido-6-bromopénicillanate de benzyle A une solution de 6-diazopénicillanate de benzyle (2,0 g) dans du chlorure de méthylène (20 cm"'), on ajoute du •z nitrométhane (20 cnr) et ensuite une solution d'azothydrure de 71 21921 30 2100768 triéthylammonium (20 cm^). Le mélange de réaction résultant est refroidi à 5°C et à cette solution refroidie on ajoute 20 cm^ de solution d1 azothydrure de "brome en une période de 15 secondes. Au mélange de réaction refroidi résultant, on ajoute 50 cm^ de 5 solution décinormale de thiosulfate de sodium en agitant énergi-quement. Après agitation pendant 2 minutes supplémentaires, la solution donne un essai négatif au papier iodo-amidonné. On ajoute ensuite du bicarbonate de sodium à la solution et on agite le mélange jusqu'à cessation du dégagement de (X^. On sépare la 10 phase organique et on soumet la phase aqueuse à une extraction par 20 cm^ de chlorure de méthylène. La phase organique combinée est lavée à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de dégagement de COg. La phase organique est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium 15 et évaporée à sec pour donner 1,3 g de 6-azido-6-bromopénicilla-nate de benzyle brut. On purifie le produit brut en l'absorbant sur 2,5 g de gel de silice, en plaçant l'absorbat sur le dessus d'une colonne de 50 g de gel de silice dans un mélange de parties égales d'he-20 xane et de benzène, en développant la colonne avec le même sol-vant, en recueillant des fractions de 200 cnr d'éluat et en recueillant une solution de 6p-azido-6-bromopénicillanate de benzyle (0,550 g) à partir des fractions 5 à 10. Ce produit a un R^ de 0,60 (CHOlj). 25 IR : 4,69yU (azido), 5»53jx (structure p-lactame) et à 5,71 ja (ester) RI/EN" : 2,62 tau (s), (phényle) ; 4,7 tau (s), (5H) ; 4,79 tau (s), (CHg.CgH^); 5»^7 tau (s), (3H); 8,41 tau (s); 8,63 tau (s), (gem CH^). [(s) désigne un singulet]. 30 On prépare la solution d'azothydrure de triéthylammo nium en dissolvant de l'azothydrure de sodium (3*0 g) dans de l'eau (10 cm^), en refroidissant cette solution à 0-10°C, en ajoutant du chlorure de méthylène (20 cm^) et ensuite de l'acide sulfurique concentré (3>0 cm^) goutte à goutte avec agitation ra-35 pide, en séparant la phase organique, en traitant la phase aqueuse par extraction au chlorure de méthylène (5»0 cm^), en séchant les phases aqueuses combinées sur du chlorure de calcium et en ajoutant de la triéthylamine à la solution séchée jusqu'à ce que le pH soit de 7»0. 71 21921 31 2100768 On prépare la solution à*azothydrure de "brome en refroidissant un mélange d'azothydrure de sodium (5,3 g) et de chlorure de méthylène (16,0 cm^) à 5°C, en ajoutant du "brome (1,28 g) au mélange refroidi, puis de l'acide chlorhydrique concentré (4,0 5 cm^) et en continuant à agiter le mélange enfermé à 0-10°C pendant 3 heures. On sépare la phase organique de la phase inorganique pâteuse. La phase inorganique est lavée au chlorure de mé-thylène (4,0 cm ) et les phases organiques sont combinées pour donner 20 cnr de solution. 10 Etape C : 6g-azido-6-méthoxypénicillanate de benzyle A une solution de 0,55 g de 6{3-azido-6-bromopénicilla-nate de bgnzyle dans 50 cm de méthanol, on ajoute 0,334- g de tétrafluoroborate d'argent et on continue à agiter le mélange enfermé à la température ambiante pendant 2 heures et demie. Le 15 méthanol est ensuite éliminé sous pression réduite-et le- résidu est repris dans 30 cm^ de chlorure de méthylène, filtré à travers de la terre d'infusoires et lavé à l'aide d'une petite quantité de chlorure de méthylène. Le filtrat et le produit de lavage sont lavés une fois avec une solution à 5 % de bicarbonate de 20 sodium et ensuite avec de la saumure, séchés et évaporés pour donner 0,464 g de 6-azido-6-méthoxypénicillanate de benzyle brut. Ce produit est purifié par chromatographie sur 15 g de gel de silice et la colonne est développée à l'aide d'un mélange à * 3 70 % hexane/benzène. L'éluat est recueilli en fractions de 50 cm 25 et on évapore les fractions 12 à 26 pour obtenir du 6,6-dibromo- pénicillanate de benzyle. La colonne est ensuite éluée avec 70 % de benzène dans de l'hexane et on évapore les fractions 28 à 39 pour obtenir 0,325 g du produit désiré, le 6p-azido-6- méthoxypénicillanate de benzyle. Ce produit a un Rf de 0,435 30 (CHClj); -IR 4,70^i (azido), 5,58yU (p-lactame) et 5*71 yU (ester); et EMU dans CDCl^ 2,62 tau (s), (phényle); 4,60 tau (s), (5H); 4,'78 tau (s), (CH2C6H5); 5,47 tau (s), (3H); 6,35 tau (s), (OCHj); et 8,4 tau (s) et 8,58 tau (s), (gem CH^). Etape D : 6g-acétamido-6-méthoxypénicillanate de benzyle 35 A une solution de 0,065 g de 6-azido-6-méthoxy-pénicil- lanate de benzyle dans 20 cnr d'anhydride acetique, on ajoute 0,065 g d'oxyde de platine et le mélange est hydrogéné sous la pression atmosphérique pendant 18 heures. La solution résultante 71 21921 32 2100768 est concentrée sous pression réduite à une température au-dessous de 40°C pour élimination de l'anhydride acétique. Le résidu résultant est repris dans un mélange de volumes égaux de chlorure de méthylène et d'oxyde d'éthyle et filtré à travers de la terre 5 d'infusoires pour élimination du catalyseur. Le filtrat et les liquides de lavage sont évaporés sous pression réduite pour donner 0,066 g de 6p-acétamido-6-méthoxypénicillanate de benzyle. Le produit brut est purifié par chromatographie sur couches minces pour donner 0,03 g de produit pur. R^ de 0,52 (2 % de 10 CH^OH/CHClj); IR : 5,59^ (p-lactame) et 5,71 ja. (ester). RMN : 2,63 tau (s), (phényle); 4,4 tau (s), (5H) ; 4,80 tau (s), (CH2C6H5); 5,52 tau (s), (3H); 6,53 tau (s), (0CH$); 7,9 tau (s), (CH 2_)5 8,^-5 tau (s) et 8,60 tau (s), (gem CH3). 3 15 Etape E : Acide 66-acétamido-6-méthoxypénicillanique et sel de sodium Une solution de 6{3-acétamido-6-méthoxypénicillanate de benzyle (0,03 g) dans un mélange de dioxanne (2 cm3), de méthanol (4 cm3) et d'eau (2 cm3) est hydrogéné en utilisant un catalyseur 20 palladium sur charbon de bois (0,03 g) sous une pression de 2 2,8 kg/cm pendant une heure. On élimine le catalyseur et les solvants sont éliminés sous vide à la température ambiante. Au résidu d'acide 6p-acétamido-6-méthoxypénicillanique, on ajoute une solution de bicarbonate de sodium (0,03 g) dans de l'eau 25 (10 cm3). La solution de bicarbonate est lavée au chlorure de méthylène et la phase aqueuse est séchée par congélation pour donner du 6p-acétamido-6-méthoxypénicillanate de sodium. Ce composé présente une zone d'inhibition contre B-Subtilis. En suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans 30 l'Exemple 1 et en substituant au méthanol de l'Etape C une quantité équimolaire d'un composé contenant un hydrogène réactif et en substituant à l'anhydride acétique de l'Etape D une quantité équimolaire d'un autre agent d'acylation, on peut préparer les produits du Tableau I. L'équation suivante, prise en même temps 35 que le Tableau I, illustre la matière de départ, les produits intermédiaires et les produits finals obtenus. 71 21921 33 2100768 n-, tial0 Q cil ch, O -n- j!-ogh20 r1 r'chh- —rj N \ -S^oh3 ■ch, -> b O 1fl (r'0)20 ou ,î f-°OH20 ; B10 halo r„ O' TT gh- CH- G -OCHo0 Il 2 Û RécLuction/PtOg v r mh, O IT- ch, CH^ YOCH20 O Déblocage de R' protégé, si nécessaire 10 % Pd/carbone t S R1 r'cmî O^ n ,s gh3 OH, 5 c-oh il O O R •1 r'cnh Base n- 0 's ch3 CHX \ c-OM O 34 71 21921 2100768 tableau i Ex. A B r'1 r1 M halo 1A 2A AgBF4 AgBF^ BrCH2CH20H ï ÎTH2CCH20H 0 ii -0CH2CH2Br 0 il -0GH2GNH2 0 Qk ù CH2- 1" II S Na Na Br Br 3A AgBI^ 0 0CH2-O-CCH2OH 0 ii ii -0CK2C-0M 0 II m oh2- Na Br 4A Ag/OCCI^ CH,C-OH 5 II -OCCHz 5 Na Br 5A AgBF4 0OH -00 Kk b CBU- d. Na Br 6A AgBF^ 0CH2OH -OCH20 Qk 0H2- 0 11 Na Br 0 0 If -0CHoCHC-0H ^1 NH2 M G-OH 7A AgBF4 0GHoOCGHCHoOH 2 , 2 NHCOCHo0 Il 2 0 | 0CH- Br 0 f -p(0-Na)2 0 || 8A AgBF^ P-(O-CH20)2OH 0 ii \K CH2- 0 II C-ONa Na Br 9A AgBF^ 0GH2-O-CNH2 I -nhc-och2-0 | 0-GH- Na Br 10A AgBF^ I I ! CH5CH2OH i I I -0CH20H5 0ÇH-KH2 Na Br 35 71 21921 2100768 TABLEAU I (Suite) Ex. A B R'' R' M. halo 11A AgBF4 « CH3CH20H -0CHoCH, n. 0 XGH2- Na Br 12A AgBF^ 0 0 il ii 0CH2OC-ïrHCH2C~OH 0 ii -0C-CH2NH2 [l jl k°^CH2- Br 13A AgBF4 GH50CH2CH20H 0 ii -0CH2CH20GH5 0 0ÇH- (NH2) —— Br 14 A AgBF^ C2H5-0-G-NH2 II -ÏTHC-0C2H5 0CH2- Na Br 15A AgBF4 CH-,OH 5 -OCH, 5 0-S-CH2- Na Br 16A AgBF^ CH-,OH 5 -OCH, 3 ^ A S CH i ÏÏH2 Br 17A AgBF^ CH,OH 5 -OGH, 3 0CH i NHSO^H Na Br 18A AgBF^ CH,OH -oeil. 0-CH- —— Br S M T F N CH, | 3 19A AgBF^ CH,OH 5 -OCH-z 5 0OCH- Na Br 20A AgBF^ CH,OH 5 -OCH, 3 s ^>-ch2- Na Br 21A AgBF4 CH,OH 5 -OCH, 5 ^S~\-CH2- Na Br 22A 23A AgBF4 AgBF^ CH-,OH 3 Cri-, OH -5 -OCH, 3 -OCH, 5 ry Cïï2- s . CH„- h ji 2 Na Na Br Br 71 51921 36 2100768 Exemple 2 6g-acétamido-6-iaéthoxyoénicillanate de benzyle Etape A : 6-méthoxy-6-aminopénicillanate de benzyle A une solution de 6-azido-6-méthoxypénieillanate de 5 benzyle (0,04-5 g) dans de l'acétate d'éthyle (8,0 cm3), on ajoute 0,045 g de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon de bois. Le mélange est réduit sous hydrogène à la pression atmosphérique pendant 20 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé à sec pour donner du 6-méthoxy-6-amino-10 pénicillanate de benzyle brut. La chromatographie sur couches minces présente une tache principale R^. 0,52 (2 % de méthanol, chloroforme, plaques de gel de silice). La tache donne un résultat positif à l'essai à la ninhydrine. Quand ce produit est encore purifié par chromatographie sur couches minces, le produit 15 obtenu présente, dans son spectre infra-rouge, un p-lactame et un carbonyle d'ester à 5»59 et 5S71respectivement, et N-H à 2,90^. On n'observe pas du tout de fonction azothydrure. Etape B : 6g-acétamido-6-méthoxypénicillanate de benzyle On traite du 6-méthoxy-6-aminopénicillanate de benzyle Z 20 avec de l'anhydride acétique (2,0 cnr) pendant une heure à la température ambiante. L'anhydride acétique est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie de préparation sur couches minces pour donner un produit ayant des caractéristiques de p-lactame, d'ester et de carbonyle d'ami-25 de dans son spectre infrarouge et ayant un R^. de chromatographie sur couches minces sensiblement identique à celui du 6p-acétamido-6-pénicillanate de benzyle obtenu dans l'Exemple 1, Etape D. Exemple 3 Sel de sodium d'acide 6g-phénylacétamido-6-méthoxy-pénicillanique 30 Etape A : 6g-phénylacétamido-6-méthoxy-pénicillanate de benzyle A une solution de 6-azido-6-méthoxypênicillanate de benzyle (0,5 g), d'anhydride phénylacétique (2,5 g) et de dioxanne (20 cm3), on ajoute de l'oxyde de platine (0,25 g) et le mélange résultant est hydrogéné sous la pression atmosphérique pendant 35 20 heures. Le dioxanne est éliminé sous pression réduite et le résidu est chromatographie sur 30 g de gel de silice. On développe la colonne avec du benzène pour enlever l'anhydride phényl-acétiqùe n'ayant pas réagi et tout azothydrure n'ayant pas réagi. 71 21921 2100768 La colonne est éluée à l'aide de chloroforme et cinq fractions de 50 cm? d'éluat sont évaporées pour donner le pr-oduit brut mélangé avec de l'acide phénylacétique. Lç^roduit brut est dissous dans 30 cm^, de chlorure de méthylène, lavé une fois à l'aide 5 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé pour donner 0,175 g de l'ester de benzyle de 6-méthoxybenzylpénicilline. On chromatographie ce produit sur du gel de silice en utilisant un gradient de chlorure de méthylène-acétate d'éthyle pour obtenir 0,06 g de 6p-phényl-10 .acétamido-6-méthoxypénicillanate pur. 0e produit a un R^. de 0,434 (2 % de CHjOH/CHCl^) ; IR, 5,59 (p-lactame), 5,71 jjl (ester), 5,95yU (amide I) et 6,58yu (amide II); RMN, 2,65 tau (s), (C^H^); 4,41 tau (s), (5-H); 4,81 tau (s), (OCI^CgH^); 5,59 tau (s), (3H); 6,.35 tau (s), (COCH^H^); 6,60 tau (s), (OGH^) ; et 8,64 15 tau (s), (gem CH^). Etape B : Sel de sodium d'acide 63-phénylacétamido-6-méthoxy--pénicillanique A une solution de 6p-phénylacétamido-6-méthoxypénicil-lanate de benzyle (0,317 g) dans un mélange de dioxanne (9,0 cm^), 20 de méthanol (5,0 cm^) et d'eau (10 cm''), on ajoute 0,317 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur charbon de bois et du bicarbonate de sodium (0,063 g). Le mélange est hydrogéné sous 2,8 kg/ O cm pendant 2 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration, le pH du filtrat est réglé à 7,3 &t la majeure partie du dioxanne 25 et du méthanol est éliminée sous pression réduite à une température au-dessous de la température ambiante. La solution aqueuse résultante est lavée deux fois au chlorure de méthylène et la phase aqueuse est séchée par congélation. La matière séchée par congélation est agitée avec du méthanol anhydre (20 cm^) et la 30 matière organique insoluble est séparée par filtration. Le filtrat est évaporé au-dessous de la température ambiante pour donner 0,208 g de 6p-phénylacétamido-6-méthoxypénicillanate de sodium. . IR : 5,65yU (p-lactame), 5,95yu (amide I) et 6,19yu (COO-); 35 RMN : 2,58 tau (s), (CgH^); 4,45 tau (s), (5H); 5,72 tau (s), (3H); 6,27 tau (s), (COCH^H^); 6,48 tau (s), (0GH$) ; et 8,55 tau (s) et 8,58 tau (s), (gem CH^). 38 71 21921 2100768 Exemple 4 Sel de sodium d'acide 63-phénoxyacétamido-6-méthoxypénicillanique Etape A : 63-phénoxyacétamido-6-méthoxypénicillanate de benzyle • A une solution de 6p-azido-6-méthoxypénicillanate de 5 benzyle (0,075 g) dans du dioxanne (4,0 cm^) contenant de l'anhydride phénoxyacétique (0,403 g), on ajoute de l'oxyde de platine (0,075 g) et le mélange est hydrogéné pendant 18 heures tandis qu'on l'agite sous 2,39 kg/cm d'hydrogène. Le mélange résultant est concentré sous vide à la température ambiante et 10 le résidu est absorbé sur une colonne contenant 20 g de^el de silice avec du benzène. Le produit est élué de l'absorbat à l'aide de chloroforme en même temps que d'acide phénoxyacétique. Les fractions combinées pesant 0,377 g sont dissoutes dans du chloroforme et lavées 3 fois avec une solution à 5 % de bicarbo-15 nate de sodium. La solution chloroformique est ensuite concentrée et le résidu est rechromatographié sur 5 g de gel de silice que l'on élue avec 2-3 % d'acétate d1éthyle/chlorure de méthylène et l'éluat est évaporé pour donner du 6p-phénoxyacétamido-6-méthoxypénicillanate de benzyle. 20 IR : 3,005,635,74^u, 5,91 ja. Etape B : Sel de sodium d'acide 63-phénoxyacétamido-6-méthoxy-pénicillanique Une solution de 6p-phénoxyacétamido-6-méthoxypénicilla- nate de benzyle (0,028 g) dans 8 cm^ de solvant (dioxanne : 25 méthanol:eau - 1:2:1) contenant 0,028 g de catalyseur à 10 % de 2 platine sur charbon de bois est hydrogénée sous 2,8 kg/cm pendant 1 heure. Le catalyseur est éliminé par filtration et les * solvants organiques sont éliminés par évaporation sous vide à la température ambiante pour donner de l'acide 6-méthoxyphénoxypéni-30 cillanique auquel on ajoute une solution de bicarbonate de sodium (0,06 g) dans de l'eau (10,0 cm^). La solution aqueuse résultante est ensuite traitée par extraction pai/Cme petite quantité de chlorure de méthylène et lyophilisée pour donner du 6p-phénoxyacétamido-6-méthoxypénicillanate de sodium. 35 IR : 5,665,91/a, 6,0yu. Exemple 5 63-méthoxy-6-phénylacétamidopénicillanate de sodium Etape A : 63-bromo-6-méthoxypénicilIanate de benzyle A une solution de 6-diazopénicillanate de benzyle 39; 71 21921 2100768 (2,0 g) dans du chlorure de méthylène (20 cm ), on ajoute une solution froide de U-bromo-aeét amide (56 g) dans du méthanol (20 cm^). Lçàélange est maintenu à la température ambiante pendant 30 minutes et ensuite le solvant est rapidement éliminé sous 5 pression réduite. Le résidu gommeux est dissous dans du chlorure de méthylène et lavé à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La solution au chlorure de méthylène est séchée sur du sulfaté de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (60 g) qui est 10 éluée avec un mélange 1:1 d'une solution d'hexane et de chlorure de méthyle. On obtient une fraction centrale de 860 mg de 6j3-bromo-6-méthoxypénicillanate de benzyle qui se solidifie par abandon. Un échantillon rec-ristallisé à partir ds éther-éther de pétrole fond à 90-91°C. RMN dans CDCl^. 4,55 tau (s)s (5H) ; 15 5,48 tau (s), (3H); 6,36 tau (s), (OCH^); 8,4 tau (s), 8962 tau (s), (gem CH^). IR : 5j62yu (p-lactame) et 5,78yu (ester) (pâte au nujol). Analyse élémentaire : Calculé : C 48,01; H 4,53; N 3,50; Br 19,96; 20 Trouvé : C 47,53; H 4,30; E 3,60; Br 20,65» Etape B : 6-a-azido-6-méthoxypénicillanate de benzyle ; Une solution de 6p-bromo-6-méthoxypénicillanate de benzyle (640 mg) et de 435 mg d'azothydrure de lithium dans 5 cm^ de diméthylformamide est maintenue à 30-35°C pendant 25 6 heures. Le diméthylformamide est évaporé sous vide poussé et "Z le-résidu est repris dans un mélange de 50 cm de tétrachlorure de carbone et de 75 cm d'eau.On met au rebut la couche aqueuse et la couche organique est lavée encore deux fois à l'eau pour élimination du diméthylformamide résiduel. La phase de tétra-30 chlorure.de carbone est séchée et évaporée et l'huile résiduelle est chromatographiée sur une colonne de 20 g de gel de silice. L'* élution avec un mélange à 50 % hexane-chlorure de méthylène donne 0,56 g de 6-a-azido-6-méthoxypénicillanate de benzyle. RMN dans. CDClj : 4,73 tau (s), (5H); 5,5 tau (s), (3H); 6,43 tau 35 (s), (OCH^); 8,41 tau (s) et 8,62 tau (s),(gem CH^). IR : 4,74yu (azothydrure), 5,60jcl (p-lactame) et 5,76yti (ester) (pellicule). Analyse élémentaire : Calculé : C 53,03; H 5*0 i N 15,4-6; Trouvé : C 52,92; H 5,^3; N 15,69» 40 71 21921 2100768 Etape C : 60-méthoxy-6-phénylacétamidopénicillanate de benzyle Un mélange de 6-a-azido-6-méthoxyphénicillanate de z benzyle (150 mg), de diisopropyl-éthylamine (0,1 cm ) et de 75 mg de. catalyseur à 10 % de palladium sur charbon de bois 5 dans de l'acétate d'éthyle anhydre (1,5 cm^) est hydrogéné sous la pression atmosphérique et à la température ambiante' pendant 3 heures. A la solution résultante de 6-a-amino-6-méthoxypénicil-lanate de benzyle, on ajoute une solution d'anhydride phényl-acétique (200 mg) dans du chlorure de méthylène (5 cnr). Le mé-10 lange est agité à la température ambiante pendant 20 minutes, puis le catalyseur est éliminé par filtration et les solvants sont évaporés. Le résidu est chromatographié sur 20 g de gel de silice. On fait passer du chlorure de méthylène à travers la colonne jusqu'à ce que l'éluat soit exempt d'acide phénylacétique 15 et le produit est élué avec 2 % d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène. On obtient 75 mg de 6{3-méthoxy-6-phénylacéta-midopénicillanate de benzyle. RMN : 2,63 tau (s) et 2,68 tau (s), (phényle); 4,3 tau (s), (5H) ; 4,8 tau (s), (0CH2C6H5); 5,53 tau (s), (3H); 6,35 tau (s); $ (C-CH20); 6,51 tau (s), (OCHj); 8,43 tau (s) et 8,61 tau (s), (gem CH5). IR : 5,65/U (p-lactame), 5,75/U. (ester) et large bande 5,92-6,02yU (amide) (pellicule). 25 Etape D : 6p-méthoxy-6-phénylacétamidopénicillanate de sodium Une solution de 75 mg de 6p-inéthoxy-6-phénylacétamido- pénicillanate de benzyle et de 24 mg de bicarbonate de sodium 3 3-5 dans 2,2 cnr de dioxanne, 2,5 cnr d'eau et 1,2 cnr de méthanol est hydrogénée en présence de 75 nig de catalyseur à 10 % de 30 palladium sur charbon de bois à la température ambiante sous 2,1 kg/cm pendant 2 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé à sec sous vide. Le résidu eslytepris dans de l'eau, traité par extraction une fois au chlorure de méthylène et la couche aqueuse est séchée par congéla-35 tion. On obtient 51 mg de matière solide contenant du 6p-méthoxy-6-phénylacétamidopénicillanate de sodium. IR : 5,67yu (lactame) RMN : (Solvant - DgO) 2,67 tau (s), (phényle); 4,53 tau (s), (5H); 20 71 21921 41 2100768 5,72 tau (s), (3H); 6,38 tau (s), (gf-CHg); 6,58 tau (s), (OCHj); 8,4-5 tau (s) et 8,4-9 tau (s), (gem CH^). Exemple 6 Acide 6-a-azido-ï6-'bromopénicillanique 5 Etape A : 6-aminopénicillanate de N,Q-bis-triméthylsilyle Une suspension d'acide 6-aminopénicillanique (0,4-33 g, 0,002 mole) dans du chloroforme (8 cm^) et de 1'hexaméthyldisila-zane (2 cm^) est chauffée au reflux pendant 24- heures à l'abri de l'humidité. Le chloroforme et_l'hexaméthyldisilazane en excès 10 sont éliminés sous pression réduite, laissant un résidu huileux visqueux de couleur ambrée (665 mg) de 6-aminopénicillanate de N,0-bis-triméthylsilyle. Les spectres IR et de RMN sont en accord avec la structure. Etape B : 6-diazopénicillanate de triméthylsilyle 15 Une solution de 6-aminopénicillanate de N,0-bis-tri- méthylsilyle (0,53 g) dans du chloroforme (5 crn^) et de l'acide trifluoro-acétique (8 gouttes) est agitée dans un bain de glace et on ajoute du nitrite d'isoamyle (0,3 cm^). Après 1 heure, on observe un spectre d'absorption infrarouge et une forte bande 20 à 4-,78yu (représentant la présence du groupe diazo) est présente. La solution est utilisée directement dans l'étape suivante. Etape C : Acide 6-a-azido-6-bromopénicillanique La solution chloroformique de 6-diazopénicillanate de triméthylsilyle est diluée à l'aide de_ nitrométhane froid (8 cm^) - % 25 Des solutions au chlorure de méthylène (5 cnr) d'azothydrure de triéthylammonium et de 5 cm^ d'azothydrure de brome (tous deux en excès par rapport aux quantités nécessaires) sont ajoutées successivement. De l'azote gazeux se dégage. Après 5 minutes environ, on ajoute 10 cm de solution 0,1N de thiosulfate de 30 sodium. On ajoute aussi quelques gouttes d'acide chlorhydrique 3N pour régler la solution au pH 3 et on sépare les couches. La phase aqueuse est traitée deux fois encore par extraction au chlo roforme. Les extraits chloroformiques combinés sont lavés une fois à l'eau, séchés, filtrés et concentrés, laissant 0,104- g 35 d'acide 6-a-azido-6-bromopénicillanique. Le spectre d'absorption infrarouge (solution dans CHCl^) indique la présence de bandes importantes à 4-,7 (azido), à 5*6 p. (structure p-lactame) et à 5,77yU (acide carboxylique). 71 21921 42 2100768 Exemple 7 6B-azido-6-méthoxypénicillanate de benzyle Etape A Epimérisation du 6g-bromo-6-méthoxy-pénicillanate de benzyle 5 Une solution de 6p-bromo-6-méthoxypénicillanate de benzyle (200 mg) et de bromure de lithium (0,2 g) dans du diméthylformamide (1,5 cm^) est agitée à la température ambiante pendant toute une nuit. Le DMF est éliminé sous vide et le résidu est repris dans du chloroforme et lavé à l'eau. La solution 10 chloroformique est évaporée laissant un mélange en équilibre contenant 25 % de l'isomère p-bromo et 77 % de l'isomère a-bromo, comme déterminé par analyse par RMN. La chromatographie sur gel de silice avec élution à gradient en augmentant la concentration de chlorure de méthylène dans de l'hexane donne 90 mg de 6-a-15 bromo-6-méthoxypénicillanate de benzyle cristallin, point de fusion 41-45°C. RMN : 4,26 tau (s), (5H) ; 5,4-8 tau (s), (5H) ; 6,38 tau (s), (OGHj), 8,47 tau (s) et 8,60 tau (s), (gem CH^). IR : 5,59yu (p-lactame) et 5,75^u (ester) (pâte au nujol). 20 Etape B : 6g-azido-6-méthoxypénicillanate de benzyle Une solution de 90 mg de 6-a-bromo-6-méthoxypénicil-lanate de benzyle (point de fusion 41-45°C) dans 1,5 cm^ de solution normale d'azothydrure de lithium dans du diméthylformamide est maintenue à la température ambiante pendant 5 heu-25 res. Le diméthylformamide est éliminé par le vide et le résidu est repris dans du tétrachlorure de carbone et de l'eau. Le mélange est centrifugé et on élimine la couche supérieure aqueuse. La couche organique est lavée trois fois à l'eau, puis séchée et évaporée, donnant 50 mg de l'ester de benzyle de 6p-azido-6-50 méthoxypénicilline identique au composé obtenu dans l'Exemple 1, Etape C. Exemple 8 6-q-éthynyl-6-(2-thiénylacétamido)pénicillanate de sodium Etape A : 6-éthynyl-6-azidopénicillanate de 2,2,2-trichloroéthyle 55 Une solution agitée de 6-diazopénicillanate de 2,2,2- trichloroéthyle (0,720 g) dans du chlorure de méthylène (10 cm^) et de l'éther (10 cm^) est refroidie à -78°C sous une atmosphère d'azote et est traitée goutte à goutte par une solution de tri- 71 21921 43 2100768 éthynyl-bore.L* addition est interrompue périodiquement et on suit le cours de la réaction par analyse infrarouge de petites portions. Quand le composé diasoique a complètement réagi, on ajoute de l'azothydrure de brome dans du chlorure de méthylène (25 cm*' 5 d'une solution 0,23 iï) en une période de 20 minutes. On enlève le bain de refroidissement et on agite le mélange pendant 1 heure supplémentaire■à la température ambiante. On verse le mélange de z réaction sur une. solution de 20 cm de thiosulfate de sodium 0,-IN et de 20 cm^ de tampon phosphate 0,5 2S au pïï 7 ©t on agi te „ 10 La phase organique est séparée, lavée à l3eau et à la saumure saturée, séchée sur du. sulfate de magnésium anhydre et évaporée sous vide* Le résidu est chromatographié sur du gel de silice en utilisant du benzène comme éluant pour donner du Êa-éthynyl-ô-^ azidopénicillanate de 2,2,2-trichloroéthyie et du 7j3-éthynyl-6-15 azidopénicillanate de 2,2,2-trichloroéthyie. Préparation de la solution de tri é thynylb or e Une solution de 5,4-2 g de trifluorure de bore dans 20 cm^ d'éther est agitée à -78QC sous une atmosphère d'azote tandis qu'on ajoute 2,88 g d'acétylure de sodium dans 20 cm^ 20 de xylène en une période de 90 minutes. Le mélange de réaction, qui est une matière solide blanche en suspension dans un liquide clair est transféré rapidement dang/£me enceinte à atmosphère desséchée et introduit par filtration dans un entonnoir à robinet à enveloppe de carboglace. Cette solution est utilisée immédiate-25 ment. A aucun endroit on ne laisse la température du triéthynyl-bore dépasser -60°C. Etape B : 6-a-éthynyl-6-aminopénicillanate de 2,2,2-trichIoro-éthyle À une solution agitée de 0,028 g de bromure de cobalt 30 (II) anhydre dans 20 cm^ d'éthanol absolu, on ajoute 0,061 g de 2,-21 -bipyridine. Après, dissolution de toute la bipyridine, on ajoute une solution de 0,315 g de 6a-éthynyl-6-azidopénicillanate de trichloroéthyle dans 5 cm d'éthanol absolu, .puis 0,073 g de borohydrure de sodium. Le mélange de réaction est agité pendant 35 15 minutes à la température ambiante et il est ensuite refroidi brusquement par l'addition d'acide acétique aqueux froid. Le mélange est dilué à l'aide de 25 crn^ de HgO et traité par extraction par 3 portions de 20 cm^ d'éther. Les extraits combinés 71 21921 44 2100768 sont lavés à l'aide d'un tampon phosphate au pH 7 et de saumure saturée et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre. L'évapora-tion du'solvant sous pression réduite donne du 6a-éthynyl-6-aminopénicillanate de 2,2,2-trichloroéthyle. 5 Etape G : 6a-éthynyl-6(2-thiénylacétainido)pénicillanate de tri-chloroéthyle Une solution glacée agitée de 0,274 g de 6a.-éthynyl- 5 6-aminopénicillanate de trichloroéthyle dans 10 cm de chlorure de méthylène est traitée par 0,25 cm" de chlorure de thiényl-10 acétyle en une période de 50 secondes, et ensuite pendant 60 secondes par 0,25 cm"* de pyridine. Lé mélange de réaction est agité pendant encore 15 minutes à 0°G et il est ensuite versé sur de la glace pilée. La phase de chlorure de méthylène est séparée, 5 3 lavée à l'aide de 10 cm d'eau, de 2 x 40 cnr de tampon phosphate 15 au pH 2, de 10 cm" d'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. L'évaporation du solvant laisse un résidu qui est chromatographié sur 15 g de gel de silice. La colonne est éluée à 3 - 3 l'aide de 75 cm de benzène, 150 cm de mélange 1:1 benzène:chlo- 3 ' -5 rure de méthylène, 150 cnr de chlorure de méthylène et 500 cm 20 de chloroforme. L'évaporation de la fraction chloroformique sous pression réduite donne du 6a-éthynyl-6-(2-thiénylacétamido)péni» cillanàte de trichloroéthyle. Etape D : 6a-éthynyl-6-(2-thiénylacétamido)pénicillanate de sodium 25 On dissout du 6a-éthynyl-6-(2-thiénylacétamido)pénicil- lanate de trichloroéthyle (0,2 g) dans de l'acétate d'éthyle ' (5 cm^) et on ajoute la solution à 5 cm^ d'acide acétique aqueux à 90 % et à 1 g de poudre de zinc. On agite le mélange à la température ambiante pendant cinq heures. Le zinc est éliminé pair 50 filtration et l'acide acétique est éliminé par lavage à l'eau. La solution est évaporée sous vide pour élimination des réactifs en excès. Le résidu est dissous dans 10 cm^ de chlorure de méthylène et est agité pendant 50 minutes avec une solution de 0,045 g de bicarbonate de sodium dans 7,5 onr d'eau. On sépare les pha-55 ses ; la couche organique est traitée par extraction par 4 cnr* d'eau; et les solutions aqueuses combinées sont lavées avec 3 5 portions de 4 cm de chlorure de méthylène et lyophilisées pour donner du 6a-éthyny'l-6-.(2-thiénylacétamido)pénicillanate de sodium. 71 21921 45 2100768 En substituant au triéthynylbore de l'Exemple 8, Etape A, une quantité équimolaire d'un autre bore substitué approprié et en substituant au chlorure de 2-thiénylacétyle de l'Etape G un autre agent d'acylation et en suivant sensiblement le mode opératoire des Etapes A à D, on peut préparer les produits du Tableau II. L'équation suivante,- prise en même temps que le Tableau II, illustre les matières de départ, les produits intermédiaires et les produits finaux. 71 51921 46 2100768 Schéma des réactions successives pour le Tableau II N. X o — n" 0 ~c-0ch2cc15 I 1 BrN, N r s\ N" 0 If c-0ch2cg15 B R h2n- V o -n ■- c-0ch2cc15 V Acylation (R1 halo) ou r1o)2o °n R1 r' -chn-0^ -n- 0 •I 0ch2cg15 \/ Zn, GH^GOOH, H20 1 R r' -chn- 0 S ri ? ' n c-oh r'-chn ?, r1 ^ /S 0 71 21921 47 2100768 TABLEAU II Exemple A Q ! B . I E1 j H. | « (CÏÏ5OH2)3B | Pt02 . | cïïjghp- i 0çs- ' I " Mg j 2B (CH2=CH)3B NaBH4 chp=gh-= * 0GH~- -d 3B (ch3)3b Pd/carbone i gh3= t. il s'ghp» 4B (0)3B Pd/carbone 0- îoys-gh^ V-/ ^ Ç | ) 5B (0ch2-)3b Pd/carbone I ' 0chp~ HOC gh2 6B (xi—cjhy )jb Pd/carbone n-c^hr, 0gh2= ■ 7B (n-G^hg^B Pd/carbone n-g^hg 0ch2» 8B (ch2=ghch2)3b NaBIL, 4 CH2=CHCH2= 0QH-= 1 " m2 9B (n-g^h^j ^ ) jb Pd/carbone 0ch- cogh 10 (•ch3)3b Pd/carbone ch,-P. 0ch2- 11 (ch3)3b Pd/carbone CH,-5 0och2- 12 (ch3)5b Pd/carbone ch3- 0ch-! .. ml, 13 ('ch3)3b Pd/carbone ch,- 0 • 0CH-| C02H 71 21921 48 2100768 Exemple 9 6a-cyano-6-(2-carboxyphén7/-lacétarr,ido)pénlcillanaté disodique Etape A ■: 6-cyano-6-azidopénicillanate de benzyle A une solution de 6-bromo-6-azidopénicillanate de ben-5 zyle (0,001 mole) dans de 1'acétonitrile (10 cm ), on ajoute une solution de cyanure de tétrabutyl-ammonium (0,35 g) dans de l'a-cétonitrile (15 cm^) . Le mélange i-éactionnel est agité à la température ambiante pendant toute une nuit, dilué à l'aide de chlorure de méthylène et lavé à l'eau, séché et évaporé. Les iso-10 mères sont séparés par chromatographie sur du gel de silice pour donner le 6a-cyano-6-azidopénicillanate de benzyle et le 6f3-cyano-6-azidopénicillanate de benzyle. [On prépare la solution de cyanure de tétrabutyl-ammonium en dissolvant de l'iodure de On dissout de 1'a-cyano-6-azidopénicillanate de benzyle 20 (0,5 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 cm^). On ajoute 0,5 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur charbon de bois et on agite le mélange sous azote pendant toute une nuit. Le catalyseur est éliminé par filtration, le filtrat est évaporé et le résidu estéhro-matographié sur du gel de silice pour donner du 5a-cyano-6-25 aminopénicillanate de benzyle. Etape C : 6a-cyano-6-(2-benzyloxycarbonylphénylacétamido)-pénicillanate de benzyle On dissout du 6a-cyano-6-aminopénicillanate de benzyle (0,47 g) dans du chlorure de méthylène (25 cm^) et on refroidit 30 la solution à 0°C. On ajoute du chlorure de 2-benzyloxycarbonyl-phénylacétyle (0,4 g) et 1 minute plus tard de la pyridine (0,2 g). Le mélange de réaction est agité à 0°C pendant 25 minutes et versé sur d§&a glace pilée. On agite le mélange et la phase organique est séparée et lavée une fois avec une solution à 5 % de 35 bicarbonate de sodium, une fois avec&n tampon phosphate au pH 2 et une fois à l'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et évaporée pour donner le produit brut. La chromatographie sur gel de silice donne du 6a-cyano-6-(2-benzyloxycarbonyl- 71 21921 49 2100768 phénylacétamido)pénicillanate de benzyle sensiblement pur. Etape D : 6a-cyano-6-(2-carboxyphénylacétamido)pénicillanate disodique t On dissout du 6a-cyano-6-(2'-benzyloxycarbonylphényl-5 acétamido)pénicillanate de benzyle (0,35 g) dans un mélange de dioxanne (5 cm^), de méthanol (10 cm^) et d'eau (5 cm^) et on l'hydrogène en utilisant un catalyseur à 10% de palladium sur 2 ✓ charbon de bois (0,3 g) sous 2,8 kg/cm pendant 1 heure. On élimine le catalyseur et on évapore les solvants. Le résidu d'acide 10 6a-cyano-6-(2-carboxyphénylacétamido)péncillanique est traité au bicarbonate de sodium (0,3 g) dans de l'eau (30 crn^). Le mélange est agité pendant 1/2 heure, la phase aqueuse est lavée deux fois au chlorure de méthylène et ensuite- lyophilisée pour donner du 5a-cyano-6-(2-carboxyphénylacétamido)pénicillanate disodique. 15 Exemple '10 6a-aminométhyl-6-(2-carboxyphénylacétamido)pénicillanate disodique Etape A : 6q-aminométhyl-6-(2-benzyloxycarbonylphénylacétamido) pénicillanate de benzyle 20 On dissout du 5a-cyano-6-(2-benzyloxycarbonylphényl- acétamido)pénicillanate de benzyle (0,54-7 g) dans du tétrahydro-furanne (10 cm^) et on refroidit l^éolution à 0°G. On ajoute du borane (0,6 cm^, solution 1M dans le tétrahydrofuranne) goutte à goutte en 5 minutes et on agite le mélange à 0°C pendant 1/2 heu-25 re. On verse le mélange de réaction dans un tampon phosphate au pH 7 et on le traite par extraction au chlorure de méthylène. L'extrait au chlorure de méthylène est séché et évaporé pour donner un produit brut qui est purifié par chromatographie sur gel de silice. 30 Etape B : 6a-aminométhyl-6-(2-carboxyphényl-acétamido)-pénicillanate disodique On transforme le 6 6B-(2-thiénylacétamido)-6a-trifluorométhyl-pénicillanate de so-dium 71 21921 50 2100768 Etape A : 6-azido-6-trifluorométhyl-pénicillanate de benzyle Une solution dégazée de 6-diazopénicillanate de benzyle (0,04-5 g) et d'iodure de trifluorométhyle (0,14-4- g) dans du benzène (15 cm^) saturé d'azothydrure de triéthylammonium est irra-5 diée par des rayons ultra-violets à plus de 3000 nm dans du Pyrex jusqu'à disparition de la bande diazo à 4-,S m dans le spectre infrarouge. La solution résultante est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium, évaporée et chromâtographiée avec précaution sur du gel de silice, avec élution au chloroforme, pour 10 donner les deux épimères de 6-azido-6-trifluorométhyl-pénicillanate de benzyle. Etape B : 66-amino-6a-trifluorométhyl-pénicillanate de benzyle" et 63-(2-thiénylacétamido)-6a-trifluorométhyl-pénicillanate de benzyle 15 On hydrogène du 6(3-azido-6-trifluorométhyl-pénicil- lanate de benzyle (0,54- g) sous 2,8 kg/cm pendant 3 heures en utilisant de l'oxyde de platine (1,0 g) dans du dioxanne (50 cm^) contenant de l'anhydride thiénylacétique (0,5 g). Du 6p-amino-6a-trifluorométhyl-pénicillanate de benzyle est formé durant l'hy-20 drogénation et acylé in situ. Après élimination du catalyseur par filtration, on traite la solution pendant 15 minutes avec de l'eau (0,5 cm'') pour hydrolyser l'anhydride en excès. Les matières volatiles sont éliminées sous vide, le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle (25 cm''), lavé à l'aide d'une solution 25 aqueuse de bicarbonate de sodium, séché sur du sulfate de magnésium, filtré, évaporé et chromatographié sur du gel de silice, .en utilisant un mélange 4:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle, pour donner du 6p-(2-thiénylacétamido-6a-trifluorométhyl-pénicillanate de benzyle. 30 Etape C : 6g-(2-thiénylacétamido)-6a-trifluorométhylpénicillanate de sodium On dissout du 6(3-(2-thiénylacétamido)-6a-trifluorométhyl pénicillanate de benzyle (0,64 g) dans une solution 95 ï 5 méthanol-eau et on l'hydrogène avec un catalyseur à 30 % de palladium sur 35 carbone. Le catalyseur est éliminé par filtration et les solvants sont éliminés par évaporation. Le résidu est traité à l'aide d'eau (5,0 cnr) contenant du bicarbonate de sodium (0,084 g) et lyophilisé. La poudre résultante est soigneusement lavée à l'é- 71 21921 51 2100768 ther et séchée pour donner du 6|3-(2-thiénylacétamido)~6a-tri-fluorométhylpénicillanate de sodium» • Exemple 12 Acide 6P-(]D-a-aininophén7,rlacétaïïiido)-6-méthox,y-péniciilanique 5 Etape A : Chlorure de D(-)-a-azidophénylacétyle On dissout de l'acide B(-)-a-azidophénylacétique (2,29 g) dans du benzène et on refroidit la solution à 10°C dans un bain de glace. On ajoute gouttçâ goutte du chlorure de thionyle (11,5 cm^). Le mélange de réaction est chauffé à la température 10 ambiante et ensuite chauffé au reflux pendant 1/2 heure. Le mélange de réaction est refroidi à la température ambiante et le solvant eât évaporé à la pompe à vide pour donner 2,5 g de chlorure de D(-)-a-azido-phénylacétyle sous .la forme d'une huile jaune. 15 IR : X®* ■ (CHoOU) 2120 (azido), 1790 (0=0).. IQcLX. c. cl. Etape B : Acide 63-(D-Q.-aminophénylacétamido)-6-iaéthoxypénicil-lanique On dissout du 6f3-azido-S-méthoxypénicillanate de benzyle (1,0 g) dans de l'acétate d'éthyle sec (80 cm^) et on ajoute 20 de la N,N-diisopropyléthylamine (4- cet'1) et un catalyseur à 10 % de palladium sur carbone (1,0 g). Le mélange réactionnel est agité pendant toute une nuit sous hydrogène à lq^ression atmosphérique. Le catalyseur est éliminé par filtration et on évapore le solvant. Le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène 25 (100 cm^) et placé dans un bain de glace à 10°C. On ajoute dé la pyridine (20 cm^) et ensuite on ajoute du chlorure de D(-)-a-azidophénylacétyle (1,4-5 g) en une seule portion. Après agitation pendant 4-5 minutes, on verse le mélange sur de la glace contenant du bicarbonate de sodium (1,0 g). On sépare les deux couches et 30 la couche aqueuse est lavée successivement avec 3 portions de chlorure de méthylène. Les couches de chlorure de méthylène combinées sont lavées à l'eau, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées pour donner une huile rouge foncé. On répète encore deux fois cette réaction, on combine les produits et 35 on les place sur une colonne de gel de silice (60 g) dans du benzène. On effectue l'élution au benzène, en recueillant des fractions de 200 cm^. Les fractions 11 à 23 contiennent 0,'981 g de produit que l'on dissout dans du méthanol (100 cnr'), on ajoute 71 21921 52 2100768 de l'eau (100 cm''), on ajoute 1,96 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur carbone et on place le mélange sur un Parr Shaker pendant 2 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration. Les solvants organiques sont éliminés par distillation. La solution 5 aqueuse restante est lavée à l'aide de 2 portions de chlorure de méthylène, les solutions au chlorure de méthylène combinées sont lavées une fois à l'eau. Les couches aqueuses combinées sont sé-chées par congélation pour donner 0,5 g d'acide 6p-(D-a-amino-phénylacétamido)-6-méthoxypénicillanique. 10 Chromatographie sur couches minces : Rf 0,65 dans butanol, acide acétique et eau (3:1:1). IR : nujol 1765 (B-lactame), 1700 (amide), 1600 (C00-) niax NI.1R : (CD^OD) 7,4 (m, phényle), 5,55 (s, 6H), 4,1 (s, 3H), 3,5 (s, -0CH3), 1,39 et 1,12, (s, 2 CH3«s) 15 Exemple 13 6-méthoxyméthyl-6-(2-furylacétamido)pénicillanate de sodium Etape A : 6-hyâroxyméthyl-6-(2-fur.ylacétaaido)pénicillanate de benzyle A une solution glacée agitée de 6-hydroxyméthyl-6- 20 aminopénicillanate de benzyle (0,35 g) dans du chlorure de méthy- 3 lène sec (1,0 cm ) , on ajoute goutte à goutte en une période de 30 secondes du chlorure de 2-furylacétyle (0,119 g) dans du ■x chlorure de méthylène sec (1,0 cnr) et ensuite de la pyridine (0,065 g) dans du chlorure de méthylène sec (0,5 cm^). On agite 25 le mélange réactionnel pendant 60 minutes à 0°C, puis on le verse dans du chlorure de méthylène (10 cm^) stratifié avec de l'eau-glacée (10 cm^) et on l'agite. La phase organique est séparée, lavée à l'aide d'une solution aqueuse diluée de phosphate acide dipotassique, à l'eau et à l'aide de saumure saturée et séchée 30 sur du sulfate de magnésium anhydre. L'évaporation du chlorure de méthylène sous pression réduite donne le produit brut qui est purifié par chromatographie de préparation sur couches minces. La bande désirée est rendue visible par des rayons ultra-violets de courte longueur d'onde, enlevée et éluée à l'acétate d'éthyle. 35 L'évaporation de l'acétate d'éthyle sous pression réduite donne du 6-hydroxyméthyl-6-(2-furylacétamido)pénicillanate de benzyle. 71 21921 53 2100768 Etape B : 6-méthoxyméthyl-6-(2-furylacétamido)pénicillanate de benzyle Une sqlution agitée de 6-hydroxyméthyl-6-(2-furylacéta-mido)pénicillanate de benzyle (0,266 g) dans du cblorure.de mé-5 thylène (2,0 cm^) estéiaintenue à ~5°C tandis qu'on ajoute de l'éthérat.de trifluorure de bore (0,0075 cm^). On ajoute ensuite lentement une solution de diazométhane dans du chlorure de méthylène à la même température. Une réaction violente se produit avec formation d'une matière solide blanche (polyméthylène) 10 et on arrête l'addition quand une faible couleur jaune persiste dans la solution pendant un court laps de temps. Après 30 minutes à -5°C, la matière solide est éliminée par filtration et le filtrat est dilué à l'aide de 10 cur de chlorure de méthylène et lavé avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et à 15 l'eau et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. L'évapora-tion.du solvant sous pression réduite donne le produit brut qui est chromatographié sur du gel de silice en utilisant le chloroforme comme éluant pour donner du 6-méthoxyméthyl-6-(2-furylacâta-mido)pénicillanate de benzyle. 20 Etape C : 6-mé thoxymé thy1-6-(2-fury1ac é tami do)pénicillanate de sodium On hydrogène une solution de 6-hydroxyméthyl-5-(2-furyl- acétamido)pénicillanate de benzyle (0,295 g) dans un mélange de dioxanne (5 cm^), de méthanol (10 cm^) et d'eau (5 crn^) en utili- 25 sant un catalyseur à 10 % de palladium sur charbon de bois 2 (0,300 g) sous 2,8 kg/cm pendant une heure. On élimine le catalyseur par filtration et on élimine les solvants sous vide pour obtenir de l'acide 6-méthoxyméthyl-6-(2-furylacétamido)péni-cillanique. On dissout l'acide dans une solution de bicarbonate 30 de sodium (0,075 g) dans 10 cm^ d'eau et on le lyophilise pour obtenir du 6-méthoxyméthyl-6-(2-furylacétamido)pénicillanate de sodium. Exemple 14 6-(2-thiényIacétamido)-6-hydroxy-pénicillanate de sodium 35 Etape A : Bromure de 6-(2-thiénylacétamido)-6-(2-triphénylphospho-noéthoxy)pénicillanate de benzyle Du 6-(2-thiénylacétamido)-6-(2-bromoéthoxypénicillanate de benzyle (0,55 mg) est chauffé au reflux dans du benzène 71 21921 54 2100768 (15 cm^) avec de la triphénylphosphine (0,26 g) pendant toute une nuit. On obtient du bromure de 6-(2-thiénylacétamido)-6-(2-triphénylphosphonoéthoxy)pénicillanate de benzyle brut par évaporation dix benzène et on l'utilise directement dans l'étape 5 suivante. Etape B : 6-(2-thiénylacétamido)-6-hydroxy-pénicillanate de ben-zjle Du bromure de 6-(2-thiénylacétamido)-6-(2-triphénylphos-phonoéthoxy)pénicillanate de benzyle obtenu dans l'étape précédente est agité sous azote à -30°C dans de l'éther (50 cm^). Une 10 quantité équivalente de phényllithi'um dans de l'éther est ajoutée lentement en 30 minutes. On laisse réchauffer le mélange de réaction à 0°C, en l'agitant, en 1/2 heure environ. Le sel de li- * thium est éteint par un tampon phosphate aqueux au pH 7 (50 cm , 0,1 m) à 0°G. La couche éthérée est séparée et la phase aqueuse 15 est lavée encore deux fois à l'éther. Les portions organiques combinées sont séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées, évaporées et chromatographiées sur du gel de silice, en effectuant l'élution avec 3 % de méthanol dans du chloroforme, pour donner du 6-(2-thiénylacétamido)-6-hydroxy-pénicillanate de benzyle. 20 Etape G : 6-(2-thiénylacétamido)-6-h.ydroxy-pénicillanate de sodium A une solution de 6-(2-thiénylacétamido)-6-hydroxy-pénicillanate de benzyle (0,56 g) dans du méthanol et de l'eau (10 cm^, 95:5), on ajoute un catalyseur à 10 % de palladium sur 25 carbone (0,500 g). Le mélange réactionnel est hydrogéné sous 2 2,8 kg/cm pendant une heure. Le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est éliminé pour donner de l'acide 6-(2-thiénylacétamido)-6-hydroxypénicillanique qui est neutralisé soigneusement à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de 30 sodium. La solution est lyophilisée pour donner du 6-(2-thiényl-acétamido)-6-hydroxy-pénicillanate de sodium. Exemple 15 6-(2-thiénylacétamido)-6-(aminocarbonyloxy)pénicillanate de sodium 35 Etape A : 6-(2-thiénylacétamido)-6-(aminocarbonyloxy)pénicillanate de benzyle On dissout du 6-(2-thiénylacétamido)-6-hydroxy-pénicilla-nate de benzyle (0,56 g) dans de l'éther (30 cm^) et on le traite 71 21921 2100768 à 0°G par du chlorure d'aminocarbonyle (0,08 g) et de la-.-pyridine (0,3 mole). Après "15 minutes, la solution est lavée successivement à l'eau, à l'acide phosphorique aqueux dilué (tamponné au « pH 2), à l'eau et au bicarbonate aqueux. La solution éthérée est 5 séchée à l'aide de sulfate de magnésium, filtrée et évaporée pour donner du 6-(2-thiénylacétamidô)~6-(aminocarbonyloxy)pénicilla-nate de benzyle. Etape B : 6-(2-thiénylacétâmido)-6-(aminocarbonyloxy)-pénicillanate de sodium "10 En-suivant le mode opératoire de l'Exemple 14, Etape Cs et en substituant du 6-(2-thiénylaçétamido)-6-aminocarbonyloxy)-pénicillartate de benzyle au 6-(2~thiénylacétamido)-6-hydroxy-pénicillanate de benzyle, on obtient du 6-(2-thiénylacétamido)-6-(aminocarbonyloxy)pénicillanate de sodium. 15 En substituant au chlorure d'aminocarbonyle une quantité équimolaire de chlorocarbonate de méthyle et de chlorure d'amino-sulfonyle de l'Exemple 15, Etape A, et en suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 15, Etapes A et B, on obtient, respectivement , du 6-(2-thiénylacétamido)-6-méthoxycarbonyloxypénicil-20 lanate de sodium et du 6-(2-thiénylacétamido)-6-aminosulfonyloxy-pénicillanate de sodium. Exemple 16 6-méthoxy-6-phénylacétamidopénicillanate de sodium On traite du 6-bromo-6-phénylacétamidopénicillanate de 3 3 25 benzyle (1,06 g) avec 0,28 cm de triéthylamine dans 10 cm de chlorure de méthylène pour former du 6-phénylacétiminopénicilla-nate de benzyle qu'on fait réagir avec du méthanol pour donner du 6-méthoxy-6-phénylacétamidopénicillanate de benzyle. L'ester est hydrogéné avec un catalyseur palladium sur charbon de bois 30 dans du méthanoXâqueux en présence d'un équivalent de bicarbonate de sodium pour donner du 6-méthoxy-6-phénylacétamidopénicilla-nate de sodium. Exemple 17 Benzyl-6-diazopénicillanate-S-oxyde 35 Etape A : Benzyl-6-aminopénicillanate-S-oxyde On dissout du 6-aminopénicillanate de benzyle (0,3 g) dans du chlorure de méthylène (10 cnr'), on refroidit la solution à 0°C et on la traite avec de l'acide m-chloroperbenzoïque 71 21921 2100768 '■ • : '1 i • (0,172 g) pendant une heure et pendant ce temps on permet au mélange de réaction de revenir à la température ambiante. On dilue le mélange de réaction avec du chlorure de méthylène, on le lave successivement 3 fois à l'aide d'une solution à 5 % de bi-5 carbonate de sodium, ensuite à l'eau, on le sèche et on l'évaporé pour obtenir le produit brut. On agite ce dernier avec de l'é- . ther (10 cnr) pendant une heure. Le précipité est séparé par filtration et lavé à l'éther pour donner du benzyl-6-aminopéni-cillanate-S-oxyde. 10 Etape B : Benzyl-6-diazopénicillanate-S-oxyde En substituant au sel d'acide g-toluènesulfonique de 6-aminopénicillanate de benzyle de l'Exemple 1, Etape A, une quantité équimolaire du sel d'acide £-toluènesulfonique de benzyl-6-aminopénicillanate-S-oxyde et en suivant le mode opé-15 ratoire décrit, on obtient du benzyl-6-diazqpénicillanate-S-oxyde. Exemple 18 6-carbox;yméthyl-6—(2-thiénylacétamido)pénicillanate disodique Etape A : 6-(4-nitrobenzaldimino)pénicillanate de trichloroéthyle On dissout du 6-aminopénicillanate de trichloroéthyle 20 (0,690 g) dans du benzène (200 cm^) et on ajoute du 4—nitro- benzaldéhyde (0,3 g)- On chauffe le mélange au reflux avec élimination azéotropique de l'eau. Après une heure, la solution benzé-nique est évaporée sous pression réduite pour donner du 6-(4— nitrobenzaldimino)pénicillanate de trichloroéthyle. 25 Etape B : 6-(trichloroéthoxycarbonylhydroxyméthyl)-6-(4—nitro-benzaldimino)pénicillanate de trichloroéthyle On dissout du 6-(4—nitrobenzaldimino)pénicillanate de trichloroéthyle dans du diméthylformamide (5 cm ) sous une atmosphère d'azote et on ajoute goutte à goutte du glyoxalate de tri-30 chloroéthyle (0,205 g) dans du diméthylformamide (2,0 cm^) en 15 minutes. On agite le mélange de réaction pendant 1/2 heure et on élimine le DMF sous pression réduite pour obtenir du 6-(tri-chloroéth.oxyczrbonylhydroxyméthyl)-6-(4—nitrobenzaldimino)pénicil-lanate de trichloroéthyle. 35 Etape 0 : 6-(trichloroéthoxycarbonylhydroxyméthyl)-6-aminopénicil-lanate de trichloroéthyle Un mélange de 2,4—dinitrophénylhydrazine (0,2 g), de monohydrate d'acide £-toluènesulfonique (0,171 g) et d'éthanol 71 21921 57 2100768 absolu (6 cm^) est agité pendant 30 minutes. A ce mélange, on ajoute une solution de 6-(trichloroéthoxycarbonylhydroxyméthyl)-6-(4—nitrobenzaljlimino)pénicillanate de trichloroéthyle (0,6 g) dans de l'éthanol (6 cm^) et du chlorure de méthylène (0,5 cm^). 5 Le mélange est agité pendant 30 minutes, filtré et, après lavage soigneux du gâteau de filtration avec de l'éthanol, le filtrat et les liquides de lavage sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est mis en suspension dans de l'eau (15 cm^.) contenant du phosphate acide de potassium (0,15 g) et traité par extraction ~Z 10 trois fois au chlorure de méthylène (20 cm ). La phase organique combinée est séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite pour donner du 6-(tr'ichloroéthoxycarbonyl-hydroxyméthyl)-6-aminopénicillanate de trichloroéthyle. Etape D : 6-(trichloroéthoxycarbonylhydroxyméthyl)-6-(2-thiényl-15 acétamido)pénicillanate de trichloroéthyle On dissout du 6-(trichloroéthoxycarbonylhydroxyméthyl)-6-aminopénicillanate de trichloroéthyle (0,62 g) dans du chlo- Z rure de méthylène (100 cm ) , on refroidit la solution à 0°C et on la traite avec du chlorure de 2-thiénylacétyle (0,16 g), 20 après quoi on ajoute goutte à goutte de la pyridine (0,1 g) dans du chlorure de méthylène (2 cm^). Le mélange est agité pendant une heure à 0°C et versé sur de la glace pilée. Après agitation, la phase organique est séparée et lavée une fois avec un tampon phosphate au pH 2 et une fois à l'eau. Après séchage sur du sul-25 fate de magnésium, le solvant est éliminé pour donner du 6-(tri-chlor0 é thoxyc arb onylhydroxymé thy1)-6-(2-thi ény1ac é t amido )p é ni c i 1 -lanate de trichloroéthyle. Etape E : 6-(trichloro é thoxyc arb onylméthylsuif onyloxymé thy1)- 6-(2-thiénylacétamido)pênicillanate de trichlorométhyle 30 On dissout du 6-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonylhydroxy- méthyl)-6-(2-thiénylacétamido)pénicillanate de trichloroéthyle (0,35 g) dans du chlorure de méthylène (10 cm^) et on refroidit la solution à 0°C. On ajoute du chlorure de méthane-suifonyle (0,115 g) et ensuite de la pyridine (0,08 g). On agite le mélange 35 réactionnel à 0°C pendant 1 heure et demie. On verse le mélange de réaction sur de la glace pilée et on l'agite. La phase organique est séparée et lavée successivement avec du tampon phosphate au pH 2 et à l'eau et elle est ensuite séchée et évaporée 71 21921 58 2100768 pour donner du 6-(trichloroéthoxycarbonylméthylsulfonyloxyméthyl)-6-(2-thiénylacétamido)pénicillanate de trichloroéthyle. Etape F •: 6-(trichloroéthoxycarbonyliodométhyl)-6-(2-thiényl-acétamido)pénicillanate de trichloroéthyle 5 On dissout du 6-(trichloroéthoxycarbonylméthylsulfonyl- oxyméthyl)-6-(2-thiénylacétamido)pénicillanate de trichloroéthyle (0,3 g) dans du diméthylsuifoxyde (10 cm^). On ajoute de l'iodure de sodium (0,1 g) et on agite le mélange à la température ambiante pendant toute une nuit. Le diméthylsuifoxyde est éliminé sous 10 pression réduite. Le résidu est partagé entre 10 cet d'eau et 10 cm^ de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée une fois à l'eau, séchée et évaporée pour donner du 6-(trichloroéthoxy-carbonyliodométhyl)-6-(2-thiénylacétamido)pénicillanate de trichloroéthyle qui est purifié par chromatographie de préparation 15 sur couches minces sur des plaques de gel de silice. Etape G : 6-(trichloroéthoxycarbonylméthyl)-6-(2-thiophénacétami-do)pénicillanate de trichloroéthyle On dissout du 6-(trichloroéthoxycarbonyliodométhyl)-6-(2-thiophénacétamido)pénicillanate de trichloroéthyle (0,2 g) 20 dans de l'éthanol (20 cm ), on ajoute de l'acétate de sodium (0,1 g) et un catalyseur à 5 % de palladium sur carbonate de calcium (0,1 g) et on traite le mélange avec de l'hydrogène, sous 2,8 kg/cm pendant 2 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé sous pression réduite et le 25 résidu est chromatographié sur du gel de silice pour donner du 6-(trichloroéthoxycarbonylméthyl)-6-(2-thiophénacétamidopénicillanate de trichloroéthyle. Etape H : 6-carboxyméthyl-6-(2-thiénylacétamido)pénicillanate disodique 30 On dissout du 6-(trichloroéthoxycarbonylméthyl)-6-(2- thiophénacétamido)pénicillanate de trichloroéthyle (0,3 g) dans de l'acide acétique à 95 % (15 cm^). On ajoute de la poudre de zinc en 5 portions égales en 20 minutes tandis qu'on agite éner-giquement le mélange à la température ambiante. On verse le mé-35 lange de réaction avec précaution dans un tampon phosphate au pH 2 glacé et on effectue une extraction à l'acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle esfxavé une fois à l'eau, séché et évaporé. Le résidu est repris dans de la méthylisobutylcétone 71 21921 59 2100768 ■X (10 cnr) et traité par extraction au "bicarbonate de sodium aqueux (0,12 g dans 15 cm''). La phase organique est séparée et lavée une fois à l'eau. La phase aqueuse combinée est lavée deux fois au chlorure de méthylène et ensuite séchée par congélation pour don» 5 ner du 6-carboxyméthyl-6-(2-thiénylacétamido)pénicillanate disodique. Exemple 19 6B-(2-thiénylacétamido)-6a-chloropénicillanate de sodium Etape A : 6g-(p-nitrobenz:rlidèneaffiino)-6ffi-chloropénicillanate 10 de trichloroéthyle On agite du 6-(4~nitrobenzylidèneamino)péniçillanate de trichloroéthyle (0,5 g) à 0°G sous azote dans du diméthylformamide (5 cm^). On ajoute une quantité catalyt'ique de tert-butylate dô potassium et on ajoute ensuite de 1'hypochlorite de tert-butyle 15 (0,1 g, 0,12 cm''). Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est-repris dans du benzène (25 car'), la solution est lavée quatre -Z fois à l'eau (10 cm ) et séchée au sulfate de magnésium, filtrée et évaporée pour donner du 6p-(]D-nitrobenzylidèneamino)-6a~chloro-pénicillanate de trichloroéthyle. 20 Etape B : Chlorhydrate de 6P-amino-6cc-chloropénicillanate de trichloroéthyle Du 6(3-(4—nitrobenzylidèneamino)-6a-chloropénicillanate de trichloroéthyle (0,4-81 g) et du chlorhydrate d'aniline (0,26 g) sont agités ensemble pendant 1 heure à 25°C dans du méthanol 25 (10 cm^). Le méthanol est éliminé sous une pression de 0,1 mm et à 30°C. Le résidu est trituré avec de l'éther, filtré et lavé plusieurs fois à l'éther. Il est constitué d'un mélange de chlorhydrate de 6f3-amino~6a-chloro-pénicillanate de trichloroéthyle et de chlorhydrate d'aniline et est utilisé immédiatement dans 30 l'étape suivante. Etape C : 6 g-(2-thi ény1ac é tamido)-6q-chloropénicillanate de trichloroéthyle Le produit de l'Etape B est agité énergiquement à -10°G dans du chlorure de méthylène (25 cnr'). On ajoute du chlorure 35 de thiénylacétyle (0,5 g) et ensuite on introduit lentement de la triéthylamine(0,5 g). On laisse réchauffer lentement le mélange réactionnel à la température ambiante. On hydrolyse le chlorure d'acide en excès en secouant avec de l'eau et la couche 71 21921 60 2100768 de chlorure de méthylène est ensuite lavée successivement à l'acide phosphorique dilué (tamponné au pH 2), à l'eau'et; à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium. Après séchage avec du sulfate de magnésium, la solution est filtrée et évapo-5 rée, donnant le produit brut qui est purifié par chromatographie sur gel de silice, l'êlution étant effectuée avec un mélange 4:1 chloroforme-acétate d'éthyle. Etape D : 6g-(2-thiénylacétamido)-6a,-chloropénicillanate de sodium 10 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 18, Etape H, on transforme du 6p-(2-thiénylacétamido)-6a-chloropénicillanate de trichloroéthyle en 6p-(2-thiénylacétamido)-6a-chloro-pénicil-lanate de sodium. En substituant du peroxyde de bis-trifluorométhyle et 15 de 1'hypofluorite de trifluorométhyle à 1'hypochlorite de tert-butyle de l'Exemple 19, Etape D, et en substituant du tétrahydro-furanne et du phényllithium au diméthylformamide et au tert-butylate de potassium, respectivement, de l'Exemple 19, Etape A, et en conduisant la réaction à -78°C, on obtient, respectivement, 20 du 6p-(£-nitrobenzylidèneamino)-6a-trifluorométhoxy-pénicillanate de trichloroéthyle et du 6p-(£-nitrobenzylidèneamino)-6a-fluoro-pénicillanate de trichloroéthyle, composés qui, en suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans les Etapes B à D de l'Exemple 19, donnent du 6p-(2-thiénylacétamido)-5a-trifluorométhoxy-25 pénicillanate de sodium et du 6p-(2-thiénylacétamido)-6a-fluoro-pénicillanate de sodium, respectivement. Exemple 20 6-éthoxy-6-benz:/lpénicillanate de sodium Etape A : 6-azido-6-éthoxypénicillanate de benzyle 50 Un mélange de 1,542 g de 6-azido-6-bromopénicillanate de benzyle et de 0,743 g de fluoroborate d'argent dans 150 cm^ d'éthanol absolu est agité à la température ambiante à l'abri de l'humidité et de la lumière pendant 3 heures 1/2. L'éthanol est éliminé sous vide et le résidu est repris dans du chlorure de mé-35 thylène et filtré. Le filtrat est lavé à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et d'une solution de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporé. Le résidu est chromatographié sur 10 g de gel de silice. L'êlution avec un 71 21921 61 2100768 mélange "benzène-hexane donne 657 mg de 6-azido-6-éthoxypénicilla-nate de benzyle qui se solidifie par abandon. [a]D + 157°C 1% dans MeOH BMN : (Y ) 8,67'( t ) OC^ÇH^; 8,42 et 8,6 gem diméthyle; 6,1 5 (quartet) OCHgCHj, 5,48 (s) C^H; 4,8 (s) ÇH20; 4,6 (s) C^H; 2,62, 0.~ Analyse élémentaire : Calculé : C 54,23;.H 5,36; N 14,88; Trouvé : C 54,15; H 5,54; N 15,03. . 10 Etape B : 6-éthoxy-6-benzylpénicillanate de benzyle Un mélange de 3,6 g de 6-azido-6-éthoxypénicillanate de benzyle, 2,8 cm^ de diisopropyï-éthylaminé et 3,6 g de 10 % Pd/C dans 40 cm^ d'acétate d'éthyle est agité sous hydrogène à la température ambiante et sous la pression atmosphérique 15 pendant 18 heures. On ajoute une solution de 4 g d'anhydride phénylacétique dans 50 cm^ de chlorure de méthylène et le mélange est abandonné à lui-même à la température ambiante pendant 1/2 heure. On filtre le mélange et le filtrat est évaporé sous pression réduite, le résidu est repris dans de l'éther, lavé à l'ai-20 de d'un tampon phosphate au pH 7, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé. Le résidu est chromatographié sur 500 g de gel de silice. L'êlution avec 2 % d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène donne 1,5 g de 6-éthoxy-6-benzylpénicilla-nate de benzyle. 25 RMN : (T) 8,75 ( "t ), CH-.ÇH^; 8,7, gem diméthyle; 6,4 (q) ÇHgCH^; 6,4 (s) (0ÇH2COKH; 5,62 (s) CjH; 4,83 (s) 0ÇH2O; 4,43 (s) C^H, 2,6-2,8"aromatique Analyse élémentaire : Calculé : C 64,08; H 6,02; N 14,88 30 Trouvé :•C 63,43; H 6,15; N 15,03- Etape C : 6-éthoxy-6-benzylpénicillanate de sodium Une solution de 1 g de 6-éthoxybenzylpénicillanate de benzyle et de 180 mg de bicarbonate de sodium dans 34 cnr d'eau,-16 cnr de méthanol et 30 cm de dioxanne est hydrogénée sous une O 35 pression de 2,8 kg/cm en présence de 1 g de catalyseur à 10 % de Pd/C pendant 3 heures. On ajoute du catalyseur frais (1 g) et on continue l'hydrogénation pendant 2 heures supplémentaires. On élimine le catalyseur par filtration 'et le filtrat est évaporé 71 21921 62 2100768 à un petit volume, dilué à l'aide d'eau et séché par congélation pour donner 680 mg de 6-éthoxy-6-benzylpénicillanate de sodium. Chromatographie sur couches minces dans butanol-éthanol-eau (4:1:5) Rf 0,66 5 RMN : (T) 8,80 ( t ) CHg-ÇHj; 8,55 et 8*, 6, gem diméthyle; 6,25 (q) ÇH2CH5; 6,3 Ts) 0-ÇH2-C; 5,71 (s), C^H; 4,46 (s) C^H; 2,6 aromatique ~ Exemple 21 6-(2-thiénylacétamido)-6-bromopénicillanate de sodium 10 Etape A : 63-(2-thiénylacétamido)-6-bromopénicillanate de sodium Du 6p-azido-6-bromopénicillanate de benzyle (0,5 g) est hydrogéné sous la pression atmosphérique pendant 3 heures en utilisant de l'oxyde de platine (1 g) dans du dioxanne (50 • cm^) contenant de l'anhydride thiénylacétique (0,5 g)« Après 15 filtration du catalyseur, la solution est traitée pendant 15 mi- Z nutes avec 0,5 cm d'eau pour hydrolyser l'anhydride en excès et elle est soumise ensuite à un strippage sous vide. Le produit brut est dissous dans de l'éther (25 cm ), lavé à l'aide de bicarbonate de sodium aqueux, séché avec du sulfate de magnésium, 20 filtré et évaporé pour donner du 6p-(2-thiénylacétamido)-6-bromopénicillanate de benzyle. Etape B : 63-(2-thiénylacétamid.o)-6-bromopénicillanate de sodium On dissout du 6p-(2-thiénylacétamido)-6-bromopénicil-lanate de benzyle (0,6 g) dans un mélange de méthanol (9,5 cm^) 25 et d'eau (0,5 cm^) et on l'hydrogène en utilisant un catalyseur à 30 % de palladium sur carbone (1,0 g). Le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est éliminé pour donner de l'acide 6p-(3-thiénylacétamido)-6-bromopénicillanique qui est traité par une quantité équimolaire d'une solution aqueuse de bicarbo-30 nate de sodium. La lyophilisation donne du 6p-(2-thiénylacétami-do)-6-bromopénicillanate de sodium. En substituant du 6p-azido-6-chloropénicillanate de benzyle et du 6p-azido-6-fluoropénicillanate de benzyle au 6p-azido-6-bromopénicillanàte de l'Exemple 21, Etape A, et en sui-35 vant le mode opératoire décrit dans les Etapes A et B, on obtient du 6p-(2-thiénylacétamido)-6-chloropénicillanate de sodium et du 6p-(2-thiénylacétamido)-6-fluoropénicillanate de sodium, respectivement. 71 21921 63 2100768 Exemple 22 6-phénylacétamido-6-carboxypénicillanate disodique Etape A : Chlorure de benzyl-a-bromomalcmyle On place dans un ballon du malonate de benzyle (33■s4 g) 5 -et du brome (30 g). On ajoute du trichlorure de phosphore (0,3 Z cm ) et on chauffe le mélange à 65°C pendant 5 heures. On traite le contenu du ballon avec du chlorure de thionyle (35 g) à la température ambiante pendant 1/2 heure et le chlorure de benzyl- -a-bromomalonyle est distillé sous vide après élimination sous 10 vide du chlorure de thionyle en excès. Etape B : Acide benzyl-a-azidomalonique On ajoute goutte à goutte du chlorure de benzyl-ct-bromomalonyle dans un ballon refroidi contenant du méthanol (20 cm^). On ajoute une solution aqueuse d1azothydrure de sodium 15 (15 g) dans 60 cm d'eau et le mélange est chauffé au reflux pendant toute une nuit. Le mélange est distillé à la vapeur d'eau et le distillât est traité par extraction à l'acétate d'éthyle. L'extrait est concentré sous vide à une huile. L'ester huileux est hydrolysé par addition d'une solution d'hydroxyde de potas-20 sium (15 g) dans de l'éthanol aqueux à 10 % (40 cm^). La solution est chauffée au reflux pendant 40 minutes et versée dans de l'eau glacée. Le mélange aqueux est traité par extraction à l'acétate d'éthyle avant acidification au pH 2 à l'acide sulfurique concentré. La couche aqueuse est traitée par extraction à l'éther, sé-25 chée et concentrée sous vide pour donner le produit brut. Etape C : Chlorure de benzyl-q-azidomalon7/le De 1'a-azidomalonate. de benzyle (10 g) et du chlorure de thionyle (20 g) sont mis à réagir pendant 1/2 heure à la température ambiante. La solution est chauffée au reflux pendant 30 2 heures et le chlorure de thionyle en excès est éliminé sous vide. Le produit est distillé sous vide. Etape D : 5,5-diméthyl-2-thiazoline-4-carboxylate de benzyle On dissout de l'acide 5,5-diméthyl-2-thiazoline-4-carboxylique (10 g) dans du méthanol (50 crn^) et on ajoute une 35 solution éthérée de phényldiazométhane jusqu'à ce qu'une couleur rouge persiste dans le mélange. Les solvants sont éliminés sous vide pour donner du 555-diméthyl-2-thiazoline-4-carboxylate de benzyle brut. 71 21921 64 2100768 Etape E : 6-carboxy-S-azidopénicillanate de dibenzyle Une solution de chlorure de benzyl-a-azidomalonyle (2,71 g)'dans du chlorure dçéiéthylène (25 cm^) est ajoutée goutte à goutte en une demi-heure à une solution de 5,5-diméthyl-5 2-thiazoline-4-carboxylate de benzyle (2,49 g) dans du chlorure de méthylène (25 cm^) à 0-5°C. Une solution de triéthylamine (1,0 g) dans du chlorure de méthylène (25 cm"*) est ajoutée en une période de 1 heure. On continue l'agitation pendant 1 heure à 0-5°C et pendant 1 heure à la température ambiante. Le chlorure 10 de méthylène est éliminé sous vide et on ajoute de l'éther. On filtre le mélange et le filtrat est concentré sous vide. Le produit est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange benzène-acétate d'éthyle (20:1)-comme éluant. 15 Etape F : 6-phénylacétamido-6-carbox.ypénicillanate de dibenzyle On dissout du 6-carboxy-6-azidopénicillanate de diben- Z zyle (454 mg) dans de l'acétate d'éthyle (50 cm ) et on ajoute un catalyseur à 10 % de Pd/C (500 mg).,Le mélange agité est hydrogéné sous la pression atmosphérique pendant toute une nuit. Le 20 catalyseur est éliminé par filtration. La solution est refroidie à 0-5°C et on ajoute 790 mg de pyridine. On ajoute du chlorure de phénylacétyle (620 mg) en une période de 1/2 heure et on agite le mélange de réaction à 0-5°G pendant une heure supplémentaire. La couche d'acétate d'éthyle est secouée plusieurs fois 25 avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et ensuite avec de l'eau. La solution est séchée et évaporée sous vide. On \ chromatographie le mélange sur du gel de silice en utilisant des mélanges benzène-acétate d'éthyle comme éluant pour obtenir du 6-phénylacétamido-6-carboxypénicillanate de dibenzyle. 30 Etape G : 6-phénylacétamido-6-carboxypénicillanate disodique Du 6-phénylacétamido-6-carboxypénicillanate de dibenzyle (100 mg) avec un catalyseur à 10 % de Pd/C (100 mg) est hy-drogéné sous 2,8 kg/cm dans 20 cm d'un mélange éthanolreau (2:1) pendant 1 heure. Le catalyseur est éliminé par filtration 35 et on ajoute du bicarbonate de sodium (29,5 mg)- La solution est lyophilisée pour donner un mélange contenant du 6-phénylacétamido-6-carboxypénicillanate disodique. 71 21921 65 2100768 Exemple 23 6-phénylacétamido-6-méthylpénicillanate de sodium Etape A : g-azido-a-formylpropionate d'éthyle A une solution d'a-bromo-a-formylpropionate d'éthyle 5 (20 g) dans du diméthoxyéthane (200 cm^), on ajoute une solution Z d1azothydrure de sodium (8 g) dans de l'eau (40 cm ) et le mélange est agité à la température ambiante pendant 5 heures. Le diméthoxyéthane est éliminé sous pression réduite et le résidu est repris dans un mélange d'éther et d'eau. La phase éthérée est 10 séparée, lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée, donnant de l'a-azido-ot-formyl-propionate d'éthyle qui est purifié par distillation sous vide. Etape B : a-azido-Ta-méthyl-4-benzyloxycarbonyl-5,5-diméthyl-2— thiazoline-acétate d'éthyle 15 A une solution d'a-azido-a-formylpropionate d'éthyle (25,6 g) dans de l'éthanol à 95 %. (200 cm^), on ajoute une solution de chlorhydrate de pénicillamine (27,9 g) et d'acétate de sodium (18,5 g) dans de l'eau (200 cm"'). Le mélange est conservé à la température ambiante pendant 24 heures, puis refroidi à 0°G 20 et le produit est précipité par la lente addition d'eau (400 cm^). La solution surnageante est décantée et le précipité est repris dans du chlorure de méthylène, lavé à l'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre. A la solution au chlorure de méthylène contenant de 1 'ct-méthyl-a-azido-4-carboxy-5,5-diméthyl-2-thiazo-25 lidine-acétate d'éthyle, on ajoute une solution éthérée de phényl- diazométhane par portions jusqu'à ce que la couleur rose du ré- \ actif persiste pendant 30 minutes. On ajoute quelques gouttes d'acide acétique pour décolorer le composé diazoïque et la solur tion est lavée à.l'aide de bicarbonate de sodium aqueux, séchée 30 sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée, laissant de l'cerné thyl-a-azido-4-benzyloxycarbonyl-5 ,5-diméthyl-2-thiazolidine-acétate d'éthyle sous la forme d'une huile jaune visqueuse. Etape C : Acide- q.-méthyl-a-azido-4-benzyloxycarbonyl-5,5-diméthyl-2-thiazolidine-acétique 35 A une solution d'a-méthyl-a-azido-4-benzyloxy-carbonyl- 5,5-diméthy1-2-thioazolidineacétate d'éthyle (3,92 g) dans de 7. i . l'éthanol (20 cm ), on ajoute lentement 20 cm de solution 0,5 N d'hydroxyde de sodium. La solution est agitée à la température 71 21921 66 2100768 3 ambiante pendant toute une nuit, puis acidifiée avec 20 cm d'acide chlorhydrique 0,5 N. Le produit est extrait dans l'acétate d'éthyle*et la solution est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée, laissant de l'acide a-méthyl-a-azido-4-5 benzyloxycarbonyl-5,5-diméthyl-2-thiazolidineacétique. Etape P : 6-azido-6-méthylpénicillanate de benzyle A une solution froide d'acide a-méthyl-a-azido-4-benzyloxycarbonyl-5,5-diméthyl-2-thiazolidineacétique (1,82 g) dans du dioxanne (20 cm^), on ajoute du dicyclohexylcarbodiimide 10 (1,1 g).La solutiôn est agitée pendant 50 minutes dans un bain de glace et ensuite pendant 2 heures à la température ambiante. La dicyclohexylurée précipitée est éliminée par filtration et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est chro-iratographié sur 40 g de gel de silice. L'êlution avec des mélan-15 ges benzène-hexane donne du 6-azido-6-méthylpénicillanate de benzyle. Etape E : Acide 6-amino-6-méthylpénicillanique Une solution de 6-azido-6-méthylpénicillanate de benzyle (1,5 g) dans du dioxanne (100 cm^) et de l'eau (50 cm^) 20 est hydrogénée en présence d'un catalyseur à 10 % de Pd/C (1,5 g) 2 sous 2,8 kg/cm pendant- 5 heures à la température ambiante. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est lyophilisé, donnant de/1'acide 6-amino-6-méthylpénicillanique. Etape A : 6-phénylacétamido-6-méthylpénicillanate de sodium 25 A une solution d'acide 6-amino-6-méthylpénicillanique (0,46 g) dans du bicarbonate de potassium à 4 % (14 cm^) et det •2 ' l'acétone (8 cm?), on ajoute goutte à goutte,en agitant et en refroidissant ,à la glace, une solution de chlorure de phénylacétyle (0,55 cm^) dans de l'acétone (6 cm^) en une période de 10 minutes. 50 Après 50 minutes supplémentaires, l'acétone est éliminée sous pression réduite et la phase aqueuse est traitée par extraction à l'éther. La phase aqueuse est recouverte d'une couche d'acétate d'éthyle et acidifiée avec de l'acide phosphorique à 10 % au pH 2,5. La phase d'acétate d'éthyle est séparée, lavée une fois 55 à l'eau froide et agitée énergiquement avec de l'eau tandis que le pH est réglé à 6,5 à l'aide de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée et lyophilisée, laissant du 6-méthyl-6-phénylacétamidopénicillanate de sodium sous la forme d'une poudre blanche. 71 2192-1 67 2100768 Exemple 24 Acide -6-thiénylacétamido-6-mercaptopénicillanique Etape A : 6-chloro-6-(trichloroéthoxycarbonylthio)pénicillanate de trichloroéthyle 5 On prépare du chlorure de trichloroéthoxycarbonyl-r sulfényle pa:çl'addition de trichloroéthanol à du chlorure de chlorocarbonylsulfényle dans un rapport molaire de 1 s1 à 30°G. On dissout 10 millimoles de chlorure de trichloroéthoxycarbonyl-sulfényle dans du chlorure de méthylène (50 cm") et on ajoute 10 goutte à goutte cette solution à une solution de 10 millimoles de diazopénicillanate de trichloroéthyle préparée à partir de 6-aminopénicillanate de trichloroéthyle par le mode opératoire de l'Exemple 1, Etape A, dans du chlorure de méthylène (50 cm) et on refroidit à -40°C dans un bain de carboglace. L'addition 15 est effectuée en 15 minutes et à la fin on laisse monter la température progressivement à -10°C et à -5°C? On ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium et la couche organique est séparée et lavée à l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, le solvant est éliminé sous vide pour donner du 6-chloro-6-20 (trichloroéthoxycarbonylthio)pénicillanate de trichloroéthyle. Etape B : 6-azido-6-(trichloroéthoxycarbonylthio)pénicillanate de trichloroéthyle A une solution de 5 millimoles d'azothydrure de lithium dans 5 cm^ de diméthylformamide (BIS?), on ajoute 5 millimoles de 25 6-chloro-6-trichloroéthoxycarbonylthio-pénicillanate de trichloroéthyle. La solution est chauffée à 40-70°G pendant 3 à 6 minutes, puis trempée dans de l'eau glacée. La solution DMF-eau est traitée par extraction par 2 portions de 25 cet de chloroforme, lavée à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de 30 sodium, de 2 portions de 50 cm d'eau, et la couche organique est séchée sur du sulfate de sodium. L'évaporation du solvant donne le produit brut sous la forme d'un mélange isomère. Etape C - 6-thiénylacétamido-6-(trichloroéthoxycarbonylthio)-pénicillanate de trichloroéthyle 35 Le mélange d'isomères de l'Etape B est dissous dans de l'acétate d'éthyle (50 cm^) et réduit avec 3 g (sous 2,8 kg/ 2 \ cm et à la température ambiante) de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone en présence de 5 millimoles de pyridine et de 71 21921 68 2100768 5 millimoles d'anhydride thiényl-acétique. Au bout de 1 heure, le catalyseur est éliminé par filtration et l'acétate d'éthyle est extrait par 2 portions de 20 cm^ d'acide chlorhydrique (1N) et la solution à l'acétate d'éthyle est lavée avec 2 portions 5 de 50 cm^ de bicarbonate de sodium à 10 % et 2 portions de 50 cm^ dreau. L'acétate d'éthyle est séché sur du sulfate de sodium et le solvant est éliminé sous vide pour donner du 6-thiénylacétamido-6-(trichloroéthoxycarbonylthio)pénicillanate de trichloroéthyle. 10 Etape I) : 6-thiénylacétamido-6-mercaptopénicillanate de sodium On traite 5 millimoles de 6-thiénylacétamido-6-(tri-chloroéthoxycarbonylthio)pénicillanate de trichloroéthyle selon le mode opératoire de l'Exemple 18, Etape H, pour obtenir du ■ 6-thiénylacétamido-6-mercaptopénicillanate de sodium. 15 En substituant du chlorure de carbamoylsuifényle au chlorure de tricbloroéthoxycarbonylsulfényle de l'Etape A et en suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans les Etapes A à D, on obtient du 6-thiénylac.étamido-6-carbamoylthiopénicilla-nate de sodium. 20 Exemple 25 6-thiénylacétacido-6-méthylthiopénicillanate de sodium Etape A : 6-bromo-6-méthylthio-pénicillanate de benzyle 10 millimoles de diazo-pénicillanate de benzyle dissoutes dans du chlorure de mé thylène (100 cm^) sont - refroidies 25 à -~4-0°C sous azote. On y ajoute goutte à goutte 12 millimoles de bromure de méthylsulfényle dans du chlorure de méthylène (100 cm ), en agitant énergiquement. Le dégagement d'azote est immédiat. Après addition du réactif (15 minutes) à -40°C, on laisse réchauffer graduellement le mélange à -5°C. On ajoute une 30 solution saturée de bicarbonate de sodium et la couche organique est séparée et lavée à l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, le solvant est éliminé à la température ambiante sous vide pour donner du 6-bromo-6-méthylthio-pénicillanate de benzyle. \ —1 Le produit brut est évalué à l'IR (perte du diazo à 2100 cm , —1 35 présence de p-lactame à 1790 cm ) et par l'essai positif de Beilstein concernant les halogènes. Le produit brut peut être encore purifié par chromatographiede préparation sur couches minces ou chromatographie sur colonne. 69 71 21921 2100768 Etape B : Préparation de 6-azido-6-méthylthio-pénicillanate de benzyle On chauffe 10 millimoles de 6-bromo-6-méthylthio- pénicillanate de benzyle pendant 4- minutes à 68°C dans 60 cm 5 de DMF contenant 10 millimoles d1azothydrure de lithium. La ' X • N solution est diluée avec 300 cm3 d'eau et traitée par extraction 3 par 2 portions de 50 cnr de chloroforme. La couche chloroformique est lavée avec 3 portions de 100 crn^ d'eau et séchée -sur du sulfate de sodium anhydre.. On filtre la solution et on élimine le 10 . solvant pour obtenir du 6-azido-6-méthylthiopénicillanate de benzyle. Etape C :• Préparation de 6-thiénylacétamido-6-méthylthio-pénicillanate de benzyle On dissout 10 millimoles de 6-azido-6-méthylthio-15 pénicillanate de benzyle dans 50 cm^ d'acétate d'éthyle et on ajoute 10 millimoles d'anhydride thiénylacétique, 0,1 cnr de pyridine et 800 mg de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone. Le mélange est hydrogéné à la température ambiante pendant 1 heure. Le catalyseur est éliminé par filtration et le résidu 20 est évaporé pour donner du 6-thiénylacétamido-6-méthylthiopéni-cillanate de benzyle. Etape D : 6-thiénylacétamido-6-méthylthio-pénicillanate de sodium En suivant le mode opératoire de l'Exemple 22, Etape G, et en substituant du 6-thiénylacétamido-6-méthylthio-pénicilla- -25 nate de benzyle au 6-phénylacétamido-6-carboxypénicillanate de dibenzyle décrit dans cet Exemple, on obtient du 6-thiényl-acétamido-6-méthylthio-pénicillanate de sodium. Exemple 26 6-thién7,rlacétamido-6-amino-pénicillanate de benzyle 30 Etape A :'6,6-diazido-pénicillanate de benzyle On dissout du 6-bromo-6-azido-pénicillanate de benzyle (10 millimoles) dans 20 cm^ d'azothydrure de lithium 0,5 M dans du diméthylformamide et on chauffe la solution à 68°C pendant 3 minutes sous azjote. La solution est diluee a l'aide de 100 cm / X 35 d'eau et traitée par extraction au chloroforme (20 cm ). La couche chloroformique est lavée deux fois à l'eau (60 cnr' chaque fois) et séchée sur du sulfate de sodium. L'évaporation du solvant sous vide donne du 6,6-diazidopénicillanate de benzyle.- 71 21921 70 2100768 Etape B : 6-amino-6-azido-pénicillanate de benzyle On dissout 10 millimoles du composé diazido dans de l'acétate d'éthyle et on ajoute 3 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone. Le mélange est hydrogéné sous la pression 5 atmosphérique à 45°G pendant 1 heure. On élimine le catalyseur et le solvant est évaporé pour donner du 6-amino-6-azido-péni-cillanate. Etape G : 6-thiénylacétamido-6-azido-pénicillanate de benzyle On dissout 5 millimoles de 6-amino-6-azido-pénicilla-10 nate de benzyle dans 50 cm^ de chlorure de méthylène et on refroidit la solution à 0°C. On ajoute 5 millimoles de collidine et 5 millimoles de chlorure de thiénylacétyle et la solution est abandonnée à elle-même à 0°G pendant une heure. Le chlorure de méthylène est lavé à l'aide d'une solution saturée de bicar- 3 15 bonate de sodium, de 2 portions de 50 cm d'acide chlorhydrique 1N, de 50 cm^ d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et finalement de 50 cnr d'eau. Le solvant est séché sur du sulfate de sodium et évaporé pour donner du 6-thiénylacétamido-6-azido-pénicillanate de benzyle. 20 Etape D : -Acide 6-thiénylacétamido-6-amino-pénicillanique On dissout 10 millimoles de 6-thiénylacétamido-6-azido- 3 pénicillanate de benzyle dans 50 cm d'un mélange 2:1 et LleOH et d'eau et on ajoute 3 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur carbone. On effectue une hydrogénation à la température am- . * 2 25 biante sous 2,8 kg/cm pendant 1 heure. Le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est évaporé sous vide pour donner de l'acide 6-thiénylacétamido-6-amino-pénicillanique. Exemple 27 Acide 6-thiénylacétamido-6-guanidino-pénicillanique 30 On dissout 10 millimoles d'acide 6-thiénylacétamido-6- 3 N amino-pénicillanique dans 50 cm de méthanol à la température ambiante. On ajoute 10 millimoles de 3,5-diméthyl-guanyl-pyrazole et on agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. La solution est diluée à l'aide de 100 cm^ et traitée par ex-35 traction 3 fois à l'éther. On se débarrasse de la couche éthérée. La couche aqueuse est lyophilisée pour donner de l'acide 6-thié-nylacétamido-6-guanidino-pénicillanique. 71 21921 71 2100768 Exemple 28, Sel de sodium d'acide thiénylacétamido-6-uréido-pénicillanique On dissout 10 millimoles d'acide 6-thiénylacétamido-6- 3 amino-penicillaùique dans ^0 cm de-pyrxdine anhydre» On re-5 froidit la solution à -10°C et oh ajoute lentement 10 millimoles O S de chlorure de carbamoyle dissoutes dans D'une manière similaire, on substitue du chlorure de-N,ïT-dimé thyl carbonyle au chlorure de carbamoyle pour obtenir de 15 1'acide 6-thiénylacétamido-6-(N,N-diméthyluréido)pénicillanique„ Exemple 29 Acide 6-thiénylaçétamido-6-(N-guanyluréido)pénicillanique On dissout 10 millimoles d'acide 6-thiénylacétamido-6- 3 3 amino-pénicillanique dans 50 cm de DIvlE et 20 cm de pyridine x 20 refroidis à 0°C. On traite la solution par 100 cm de toluène contenant 17 % de phosgène (excès important). On laisse vieillir le mélange de réaction et on l'évaporé sous vide pour éliminer le toluène et le phosgène en excès. À la solution au DME refroidie à 0°G, on ajoute une solution de 10 millimoles de guanidine- -25 On laisse vieillir la solution à 0°C pendant 2 heures et on arrête la réaction en l'ajoutant à une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange est traité plusieurs fois par extraction à l'éther pour élimination de la pyridine. L'eau est éliminée par évaporation sous vide et le gâteau de sel est traité par 50 extraction au méthanol anhydre. L'évaporation du méthanol"donne de 1'acide 6-thiénylacétamido-6-(IT-guanidyluréido)pénicillanique. Exemple 50 Sel de sodium d'acide 6-thiénylacétamido-6-acétylthiopénicilla-nique 55 On dissout 10 millimoles d'acide 6-thiénylacétamido-6- 3 mercapto-pénicillanique dans 50 cm de pyridine à 0°C et on ajoute goutte à goutte 10 millimoles de chlorure d'acétyle en 5 minutes. On verse le mélange dans de l'eau glacée et on règle 71 21921 72 2100768 le pH à 8 à l'aide d'hydroxyde de sodium. La pyridine est éliminée par extx'action à l'éther et la couche aqueuse est lyophilisée pour donner le sel de sodiurr; d'acide 6-thiénylacétamido-6-acéthylthio-pénicillanique. Exemple 31 Sel de pyridinium d'acide 6-thiénylacétamido-6-sulfonamido-pénicillanique On dissout 10 millimoles d'acide 6-thiénylacétamido-6- 3 amino-pénicillanique dans 50 cm de pyridine et on refroidit la solution à 0°G. On y ajoute 10 millimoles de complexe pyridine-anhydride sulfurique. On laisse vieillir le mélange pendant 3 heures à 0°C et la pyridine est éliminée sous vide pour donner du sel de pyridinium d'acide 6-thiénylacétamido-6-sulfonamino— pénicillanique. Exemple 52 Sel de sodiumd'acide 6-thiénylacétamido-6-acétamido-pénicillanique On dissout 1 millimole d'acide 6-thiénylacétamido-6- *5 amino-pénicillanique dans 10 cm d'eau à 0°C contenant 1 millimole de bicarbonate de sodium. On traite le mélange avec 2 millimoles d'anhydride acétique, on l'agite à 0°C pendant 1 heure et on l'acidifie avec 1 millimole d'acide ch.lorh.ydrique dilué. Le produit précipité est séparé par filtration, dissous dans l'eau, neutralisé au bicarbonate de sodium et séché par congélation pour donner le sel de sodium d'acide 6-thiénylacétamido-6-acétami do-pénicillanique. En substituant du chlorure de métïianesulfonyle à l'anhydride acétique de l'Exemple 32 et en suivant sensiblement le mode opératoire décrit, on obtient de l'acide 6-thiénylacétamido-6-méthanesulfonamidopénicillanique. Exemple 55 Acide 6-th.iénylacétamido-6-aminopénicillanique Etape A : 6-azido-6-nitropénicillanate de benzyle On chauffe 10 millimoles du 6-bromo-6-azidopénicillana-te pendant 4 minutes à 68°G dans 60 cm^ de DMF contenant 10 milli moles de nitrite de lithium. On dilue la solution avec 500 cnr d'eau et on la traite par extraction par 2 portions de 50 cnr de chloroforme. La couche chloroformique est lavée à l'aide de 5 por tions de 100 cnr d'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhy- 71 21921 73 2100768 dre. La solution est filtrée et le solvant est éliminé pour donner du 6-azido-6-nitropénicillanate de "benzyle. Etape B : 6-thiénylacétamido-6-nitropénicillanate de benzr/le On diêsout 10 millimoles de 6-azido-6-nitropénicilla-5 nate de benzyle dans 25 cnr d1isopropanol à 0°C. A cette solution, on ajoute lentement 5 millimoles de borohydrure de sodium 3 dissoutes" dans c5 cm d1isopropanol. On laisse vieillir la solution pendant 1 heure à 0°C et ensuite on la verse dans de l'eau glacée. La solution est traitée par extraction au chlorure de x 10 méthylène (3 x 50 cm ) et la couche organique est séchée sur du sulfate de sodium. A la solution au chlorure de méthylène sé-, chée à 0°Ç, on ajoute 10 millimoles d'anhydride thiénylacétique et 10 millimoles de collidine. Après 30 minutes à 0°C, la couche de chlorure de méthylène est traitée par extraction"par 2 por- x 15 tions de 50 cnr d'acide chlorhydrique 0,1If et 2 portions de 50 cnr de bicarbonate de sodium et finalement 2 portions de 50 c'm^ d'eau. La solution au chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de sodium et évaporée pour donner du 6-thiényl-. acétamido-6-nitropénicillanate de benzyle. 20 Etape C : Acide 6-thiénylacétamido-6-aminopénicillanique On réduit 10 millimoles de 6-thiénylacétamido-6-nitro- Z pénicillanate de benzyle dans du méthanol (50 cm ) en utilisant 1 g de catalyseur Pd/G sous 2,8 kg/cm à la température ambiante pendant 1 heure. Le catalyseur est éliminé par filtration. Le 25 solvant est éliminé par évaporation pour donner de l'acide 6-thiénylacétamido-6-aminopénicillanique. Exemple 34- Acide 6-thiénylacétamido-6-N-méthylamino-pénicillanique On dissout 10 millimoles d'acide 6-thiénylacétamido-6- X 30 amino-pénicillanique dans 100 cm d'éthanol. A cette solution, on ajoute 0,1 g de catalyseur oxyde de platine et 13 millimoles de formaldéhyde. L'hydrogénation est conduite à la température ambiante avec une pression d'hydrogène de 2 atmosphères pendant 5 à 10 heures. On isole le produit en éliminant le catalyseur 35 par filtration et en éliminant le solvant sous vide. Exemple 35 Acide 6-thiénylacétamido-6-(K,N-diméthylamino)pénicillanioue On dissout 10 millimoles d'acide 6-thiénylacétamido-6- 71 21921 74 2100768 : X aminopénicillanique dans 100 cm d'acide acétique contenant 40 millimoles de formaldéhyde. A cette solution, on ajoute 0,2 g de catalyseur oxyde de platine et on conduit l'hydrogénation sous 4 à 6 atmosphères d'hydrogène à 55°C pendant 8 heures. Le 5 catalyseur est éliminé par filtration, le solvant est éliminé par évaporation sous vide pour donner de l'acide 6-thiényl-acétamido-6-(N,N-diméthylamino)pénicillanique. Exemple 56 - Sel de sodium d'acide 6-phénylacétamido-6-éthoxy-carbonylamino-pénicillanique 10 Etape A : 6-phénylacétamido-6-éthoxycarbonylamino-pénicillanate de benzyle A 5 millimoles de 6-azido-6-éthoxycarbonylamino-péni- Z cillanate de benzyle dissoutes dans 25 cnr d'acétate d'éthyle, 3 on ajoute 5 millimoles d'anhydride phénylacétique, 0,1 cm de 15 pyridine, 5 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone. Le mélange est hydrogéné à la température ambiante pendant 1 heure. Le catalyseur est éliminé par filtration et le résidu est évaporé sous vide pour donner du 6-phénylacétamido-6-éthoxycarbonyl-amino-pénicillanate de benzyle. 20 Etape B : .Acide 6-phénylacétamido-6-éthoxycarbonylamino-'pénicil-lanique Une solution de 6-phénylacétamido-6-éthoxycarbonyl-aminopénicillanate de benzyle (0,5 g) dans 50 cm^ d'un mélange de dioxanne, de méthanol et d'eau (1:2:1) est hydrogénée sur un 25 catalyseur à 10 % de palladiumèur carbone (1 g) à la température 2 ambiante sous 2,8 kg/cm pendant une heure. On filtre le mélange de réaction et on élimine le solvant pour obtenir de l'acide 6-phénylacétamido-6-éthoxycarbonylamino-pénicillanique. Exemple 57 50 Acide 6-thiénylacétamida-6-méthylsuifinyl-pénicillanique On dissout 10 millimoles de l'acide 6-thiénylacétamido- ■z 6-méthylthio-pénicillanique dans 50 cm de tétrahydrofuranne à 0°C et on traite lasolution par 10 millimoles d'acide peracéti-que. On agite la solution à 0°C pendant 50 minutes. On ajoute une 55 solution de thiosulfate de sodium jusqu'à ce qu'un essai au papier iodo-amidonné donne un résultat négatif. On ajoute 100 cm^ de solution saturée de chlorure de sodium et la couché organique est séparée et séchée sur du sulfate de sodium. Le solvant est 71 21921 75 2100768 éliminé sous vide pour donner de l'acide 6-thiénylacétamido-6- méthylsulfinyl-pénicillanique. Exemple 38 6-azido-6-carbo'xypénicilIanate de benzyle 5 On dissout; du 6-azido-6-bromopénicillanate de benzyle i (5,4-3 g, 0,01 mole) dans 20 cm d'éther anhydre et on refroidit z la solution à -20°G, puis on ajoute lentement 10 car de solution 1M de phényllithium en agitant énergiquement. Après 1 heure à' la température ambiante, on verse le mélange sur de la carbo-10 glace pulvérisée. Le. résidu est traité par extraction à l'éther et acidifié pour donner du 6-azido-6-carboxy-pénicillanate de benzyle. . Exemple 39 6-(2-thiénylacétamido)-6-difluorométhyl-pénicillanate de sodium 15 Etape A : 6-(4-nitrobenzylidèneamino)-6-difluorométhyl-pénicillanate de trichloroéthyle Oodissout du 6-(4-nitrobenzylidèneamino)penicillanate de trichloroéthyle (0,4-39 g) dans du 1 ,2-diméthoxyéthane (DME) (20 crn^) contenant du chlorodifluorométhane (1 ci^). En agitant 20 énergiquement sous azote, on introduit lentement du tert-buty-late de potassium (0,112 g) sous^la forme d'une bouillie dans du DME en 1 heure environ. Après agitation pendant 1 heure supplémentaire, le chlorure de potassium est éliminé par filtration et les matières volatiles sont éliminées sous vide, laissant un 25 produit brut utilisable dans l'étape suivante.. Il peut être purifié, si on le désire, par chromatographie sur gel de silice, l'êlution étant effectuée avec 2 % d'acétate d'éthyle dans du chloroforme. Le produit pur est identifié comme du 6-(4~nitro-benzylidèneaminc)-5-difluorométhyl-pénicillanate de trichloro-30 éthyle. ' - • Etape B : 6—(2-thiénylacétamido)-6-difluorométhyl-pénicillanate de sodium En substituant du 6—(4—nitrobenzylidèneamino)-6-difluorométhyl-pénicillanate de trichloroéthyle au 6p-(4~nitro-35 benzylidèneamino)-6-chloro-pénicillanate de trichloroéthyle de l'Exemple 19» Etape B, et en suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans les Etapes B à D de l'Exemple 19, on obtient du 6—(2-thiénylacétamido)-6-difluorométhyl-pénicillanate de sodium. 71 21921 16 2100768 Exemple 40 Acide 6-mé thoxy-6-phény lmalonacé barsidopé-nicillahique et sel disodique . .Stape A : Acide phénylmalonique 5 On prépare une solution éthérée de phényldiazométhane en ajoutant par portions 87 g (0,31 mole) de N-nitroso-IT-benzyl-- p-toluènesulfonamide en une heure à un mélange bien agité de 17 g de méthylate de sodium (0,315 mole) dans 60 cm de méthanol x , , et 360 cm d'éther. La bouillie rose epaisse est chauffee au re~ x 10 flux pendant 20 minutes, puis refroidie et on ajoute 300 cnr' d'eau glacée. La phase organique est lavée à l'aide de 3 x 20Ccm', d'eau, séchée sur du sulfate de sodium et filtrée pour donner 360 cm^ d'une solution éthérée rouge foncé de phényldiazométhane. A une solution d'acide phénylmalonique (18,2 g) dans 200 cm? 15 d'éther, on ajouta 350 cm de la solution éthérée de phényldiazométhane en 10 minutes, tout en maintenant la température entre 0 et 5°G (dégagement d'azote). La solution jaune est agitée pen- 3 dant 10 minutes, on ajoute 500 cnr d'eau et on règle le pH du mélange à 10 à l'aide d'hydroxyde de potassium 2N. On sépare 20 les couches, la couche aqueuse est traitée par extraction par Z 500 cet d'acétate d'éthyle et les phases organiques combinées sont traitées par extraction par 250 cm d'eau. On ajoute de l'a- 3 cétate d'éthyle, 500 cm , aux extraits aqueux combinés et on règle le pH à 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 2N tout en agi-25 tant et en refroidissant à la glace. La phase aqueuse est trai- Z tée par extraction par 200 cm d'acétate d'éthyle, les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de sodium et concentrées à sec pour donner 25 g d'huile jaune. Une chromato-graphi^éur couches minces (gel de silice/10 % de MeOH dans 30 CH^C^) présente deux taches, Rf 0,1 et Rf 0,5. La chromatographie sur 250 g de gel de silice avec élution à l'aide de 2 % de méthanol dans du chlorure de méthylène donne 14 g (52 %) d'acide benzyl-phénylmalonique pur, point de fusion 45-50°Gt une seule tache par chromatographie sur couches minces, Rf 0,5» 35 Le spectre IR dans la morpholine est compatible avec la structure attribuée, une bande ester à 5,8^1 et une large bande car-boxylate à 6,3 71 21921 77 2100768 " Etape B : Chlorure d'acide "benzyl-phénylmalonique On dissout 8 g d'acide "benzyl-phénylmalonique dans 8 cm^ de chlorure d'oxalyle et on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant une heure. Le chlorure d'oxalyle 5 en excès est éliminé sous vide (température du bain 25°C) et on fait passer à travers le résidu 10 cnr de benzène sec pour obtenir environ 8 g de chlorure d'acide benzyl-phényl-malonique sous la forme d'une huile jaune pâle, qui est utilisée immédiatement dans l'étape suivante. Une RMN dans CDCl^ indique un déplacement 10 dans le proton 0GH de 4,8x à 5,0-r . Le spectre IR est compatible avec la structure attribuée, avec une bande chlorure d'acide à 5,6yu et p.ne bande ester de benzyle à 5 Etape C : 6-amino-6-niéthoxypénicillanate de benzyle . • 8 grammes de 6-azido-6-méthoxypénicillanate de benzyle, ■3 15 dissous dans un mélange de 200 cm d'acétate d'éthyle et de 12 cm^ de N,N-diisopropyléthylamine, sont hydrogénés sur 16 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone à la température * 2 ambiante et sous 2,8 kg/cm pendant 50 minutes. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous 20 vide à la température ambiante et pompé pour donner 8,0 g d'une huile couleur de tan. Le spectre IR (dans le dichlorométhane) présente une forte bande de lactame à 5,6yU, une bande d'ester d'intensité égale à 5,85ja, tandis que la bande d'acide de la matière de départ est totalement absente. Une chromatographie sur 25 couches minces (gel de silice/2 % de Me OH dans CHgC^) présente plusieurs taches avec 1'aminé désirée, Rf 0,54, donnant une couleur rose avec pulvérisation de ninhydrine. L'huile est utilisée sans autre purification dans l'étape suivante. Etape D : 6-méthoxy-6-phénylmalonacétamidopénicillanate de di- -30 •benzyle On dissout 8 g de 6-amino-6-méthoxypénicillanate de benzyle dans 160 cm de dichlorométhane et on refroidit la solution à -5°C. On ajoute de la pyridine (4,0 g), après quoi on ajoute goutte à goutte 8 g de chlorure d'acide benzyl-phényl- Z 35 malonique dans 160 cm de dichlorométhane en une période de 5 minutes. Le pH de la solution jaune pâle est neutre. Après agitation pendant 30 minutes à la température ambiante, le mé- 7, lange est lavé à l'aide de 3 x 200 cm d'eau, la couche organique 78 71 21921 2100768 est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée à sec pour donner 15 g d'une huile jaune. Une chromatographie sur couches minces (gel de silice/2 % de MeOH dans CJ^Clg) présente plusieurs taches avec des constituants principaux à des Rf de 0,5, 0,6 et' 0,7, 1'amide désiré à Rf 0,6 étant prédominant. La chromatographie sur 300 g de gel de silice (Baker), avec élution à l'aide ' de portions de 200 cm^ de dichlorométhane, les fractions 11 à 24 contenant 4,0 g de produit purifié, présentant la tache principale à Rf 0,6 et des impuretés en quantités mineures.Une deuxième chromatographie similaire sur 100 g de gel de silice donne 2,0 g (15 % pour 2 étapes) de 6-méthoxy-6-phénylmalonacétamidopénicil-lanate de dibenzyle, une seule tache, Rf 0,6. Le spectre IR est compatible avec la structure attribuée, avec une bande de lactame à 5,65yU, une bande d'ester d'intensité égale à 5,75yu et une bande d'amide d'intensité moindre à 5,9 Etape E : Sel disodique d'acide 6-méthoxy-6-phén:/lmalonacétamido- pénicillanique Une solution de 2,0 g de 6-méthoxy-6-phénylmalonacétami- x do-pénicillanate de dibenzyle dans 200 cm d'un mélange de dioxanne, de.méthanol et d'eau (1:2:1) est hydrogénée sur 4 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone à la température ambiante, sous 2,8 kg/cm pendant une heure. Après filtration et concentration à sec à la température ambiante, l'acide 6-méthoxy-6-phénylmalonacétamido-pénicillanique est transformé x en son sel disodique par dissolution dans 25 cm d'eau contenant 0,5 g de bicarbonate de sodium. La solution aqueuse est traitée par extraction par 3 x 25 cm de dichlorométhane, puis séchée par congélation pour donner 1,2 g de sel disodique d'acide 6-méthoxy-6-phénylmalonacétamidopénicillanique à l'état pur (74 %) sous la forme d'une poudre jaune pâle. Le spectre IR est compatible avec la structure proposée, avec une bande de p-lactame à 5,65 ^U, une bande d'amide à 5,95yu. et une large bande de carbo-xylate à 6,3yu. Une chromatographie sur couches minces (gel de silice/n-BuOH-H^O-HOAc, 4:1:1) présente essentiellement une seule tache. Un titrage de Karl Eisher donne 2,5 % de HgO (après correction due à NaHCOj —?• BUO + CO2 + NagCO^). En estimant qu'il y a 4 % de bicarbonate de sodium et 2 % d'eau présents, on obtient l'analyse élémentaire corrigée : 79 71 2192;1 2100768 Calculé (corr.) : C 4-5,58; H 4-,02; N 5,82; S 6,65; Na 10s65; Trouvé' : C 45,56; H 4,24; N 5,59; S 6,60; Na 11,10.' Exemple 41 Benzyl-6-diaz opgui cillanat &-S-oxyde 5 Etape A : Sel d'acide p-toluènesulfonique de benzyl-6-araitio-pénicilIanate-S-oxyde Du sel d'acide £-toluènesuifonique de 6-aminopénieilla- natë de benzyle (0,5 g) est repris dans 25 cm^ de chlorure de-, 3 méthylène, 10 cm d'eau et on ajoute 0,081 g de bicarbonate de 10 sodium. On secoue le mélange et on se débarrasse de la phase aqueuse. La phase organique est séchée sur MgSO^ et évaporée pour donner 0,320 g de 6-aminopénicillanate de benzyle que l'on dissout dans 10 cm^ de chlorure de méthylène et que l'on traite par 0,180 g d'acide m-chloro-perbenzoïque pendant 1 heure. Oh 15 dilue le mélange à l'aide de chlorure de méthylène et on le lave 3 fois à l'aide d'une solution à 5-% de NaHCO^ et une fois à l'eau. La solution au chlorure de méthylène est séchée, filtrée et évaporée. Le résidu est repris dans de l'acétone (10 cm^), refroidi à -5°C et on ajoute 0,200 g d'acide p-toluènesulfonique. 20 Le mélange est abandonné à lui-même à ~5°C pendant 1 heure. La matière solide cristallisée est séparée par filtration et lavée à l'acétone à 0°C pour, donner du sel d'acide £-toluènesulfonique de benzyl-6-aminopénicillanate-S-oxyde,point de fusion 159-161°C. IB : 5,57 p- (carbonyle de p-lactame), 5,72yu (carbonyle d'ester). 25 Etape B : Benzyl-6-aminopénicillanate-S-oxyde Du sel d'acide £-toluènesulfonique de benzyl-6-amino-pénicillanate (0,164 g) est repris dans 10 cnr5 de chlorure de méthylène et 10 cm^ d'èau. On ajoute du bicarbonate de sodium (0,028 g), on secoue le,mélange et la phase organique est sépa-30 rée, séchée sur MgSO^ et évaporée pour donner 0,102 g de benzyl-6-aminopénicillanate-S-oxyde. IR- ; 6,62ya (p lactame), 5,72yu (ester carbonylique). RMN : 2,61 Ô, 0; 4,75 ô (AB quartet), CH^CgH^; 5,07 à 5,3 à (5H 6H paire de doublets) 35 5,34 ô, (3H); 7,75 Ô (NH2); 8,35 8,91, (gem diméthyle). Etape C : Benzyl-6-diazopénicillanate-S-oxyde On dissout du benzyl-6-aminopénicillanate-1-oxyde (0,32 g) dans 25 cm^ de chlorure de méthylène, on ajoute 10 g de 71 21921 80 2100768 glace et .0,100 g de nitrite de sodium. On secoue le mélange et ensuite on ajoute 0,4-00 g d'acide p-toluènesulf onique en 4- quantités égales en une période de 10 minutes tout en secouant énergiquement. On sépare ensuite la phase aqueuse et la phase orga-5 nique jaune est traitée une fois à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée pour donner du benzyl-6-diazopénicillanate-S-oxyde. Les produits de la présente invention peuvent être utilisés isolément ou en combinaison comme ingrédient actif dans l'une 10 quelconque de diverses préparations pharmaceutiques. Ces antibiotiques et leurs sels correspondants peuvent être utilisés sous la forme de capsules ou sous la forme de comprimés, de poudres ou de solutions liquides ou sous la forme de suspensions ou d'éli-xirs. Ils peuvent être administrés par voie orale, intraveineuse 15 ou intramusculaire. Des véhicules appropriés qui peuvent être ' utilisés dans la composition comprennent, par'exemple, le manni-tol, le saccharose, le glucose ou des liquides stériles comme l'eau, un soluté physiologique, des glycols et des huiles de pétrole ou d'origine animale, végétale ou synthétique, comme par 20 exemple l'huile d'arachide, l'huile minérale ou l'huile de sésame. Egalement, en plus d'un véhicule, les présentes compositions peuvent comprendre d'autres ingrédients tels que des stabilisants, des liants, des anti-oxydants, des agents de conservation, des lubrifiants, des agents de mise en suspension, des 25 agents de viscosité ou des parfums. De plus, d'autres ingrédients actifs peuvent être inclus aussi dans la composition pour fournir un plus large spectre d'activité antibiotique. Les doses à administrer dépendent dans une large mesure de l'état du sujet à traiter et du poids de l'hôte, la voie pa-30 rentérale étant préférée pour les infections généralisées et la voie orale pour les infections intestinales. En général, les doses journalières sont- constituées de 15 à 600 mg environ d'ingrédient actif par kg de poids du corps du sujet en une seule ou plusieurs applications par jour. 35 On obtient une forme de dosage unitaire typique en mélangeant 120 mg du sel de sodium d'acide 6-méthoxy-o-ph.énoxy-acétamido-pénicillanique avec 20 mg de lactose et 5 mg de stéarate de magnésium et en plaçant les 14-5 mg de mélange dans une 81 71 21921 2100768 capsule en gélatine n° 3. D'une manière similaire, en utilisant plus de l'ingrédient actif et moins de lactose, d'autres formes de dosage peuvent être réalisées dans des capsules en gélatine n° 3 et, s'il est nécessaire de mélanger ensemble plus de *14-5 mg 5 d'ingrédients, on peut aussi préparer des capsules plus grosses comme des comprimés et des pilules. L'exemple suivant est illus-tratif. - Capsule remplie à sec contenant 120 mg du sel de sodium- d'acide 6 -mé thoxy-6-phé n oxy ac é t amid op éni c i 11 ani que 10 Par capsule Sel de sodium d'acide 6-méthoxy-6-phénoxy- acétamidopénicillanique 120 mg Lactose 20 mg Stéarate de magnésium 5 mp; 15 Capsule n° 3 1^5 mg Le sel de sodium d'acide 6-méthoxy-6-phénoxyacétamido-pén-icillanique est réduit. à l'état d'une poudre n° 60 et ensuite on fait passer le lactose et le stéarate de magnésium à travers une toile à tamis n° 60 sur la poudre et les ingrédients combi-20 nés sont mélantés pendant 10 minutes et utilisés ensuite pour le remplissage de capsules en gélatine sèche n° 3* 71 21921 82 2100768 10 - REVENDICATIONS -1 - Un procédé de préparation d'un composé de formule COORg dans laquelle R1 est un groupe acyle, R^ est un groupe hydroxy, carboxy, mercapto, hydroxy substitué, mercapto substitué, srulfi-nyle substitué, hydrocarbyle ou hydrocarbyle substitué, cyano," acyle, un groupe à liaison azote, ou un groupe halogéno, phospho-15 no ou phosphono substitué, Rg est un groupe ester et m est 0 ou 1, caractérisé en ce qu'on traite un ester d'acide 6-aniino-6~R^-substitué pénicillanique par un agent d'acylation. 2 - Un procédé pour préparer l'acide libre de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite 1 Rester de la reven-20 dication 1 par un agent de déblocage approprié. 5 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R' est un groupe acyle de la formule 25 -CCHR10R11 dans laquelle R^q est l'hydrogène ou un groupe amino, guanidino, hydroxy, carboxy, tétrazolyle, sulfo ou sulfamino et R^xj est un groupe phényle, phényle substitué, un noyau hétérocyclique mono-30 cyclique pentagonal ou hexagonal contenant de 1 à 4- atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote dans le noyau, ou phénylthio et R^ est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aralcoyle, cycloalcoyle ou aryle monocyclique qui peut être non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes choi-35 sis parmi les groupes halogéno, hydroxy, alcoxy, amino, nitro, sulfonyle, sulfamoyle, acyloxy, carbamoyloxy, carboxy, carboxamido, N-substitué carboxamido ou sulfo ou un radical de la formule Il tt -CZR^ dans laquelle Z est l'oxygène ou le soufre et R,j est l'hy 71 21921 85 2100768 drogène, un halogène ou un groupe hydroxy, mercapto, amino, amino substitué, un radical aliphatique ou aromatique ou un groupe alcoxy ou aryloxy. « 4 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en 5 ce que l'ester utilisé est un ester d'alcoyle, d'halogénoalcoyle, d'alcényle, d1alcynyle, d'aralcoyle, de silyle, de stannyle ou de phénacyle. 5 - Un procédé selon la revendication 1 pour préparer l'acide 6-phénylacétamido-6-méthoxypénicillanique, caractérisé 10 en ce qu'il comprend le traitement du 6-amino-6-méthoxy-pénicilla nate de benzyle par l'anhydride phénylacétique suivi de l'élimination du groupe benzyle par hydrogénation» 6 - Un procédé selon la revendication 1 pour préparer l'acide 6-phénoxyacétamido-6-méthoxypénicillanique, caractérisé 15 en ce qu'il comprend le traitement du 6-amino-6-méthoxy-pénicilla nate de benzyle par l'anhydride phénoxyacétiques suivi de l'élimination du groupe benzyle par hydrogénation. 7 - Un procédé selon la revendication 1 pourpréparer 1'acide 6-(D-a-aminophénylacétamido)-6-méthoxypénicillanique, 20 caractérisé en ce qu'il comprend le traitement du 6-amino-6- méthoxypénicillanate de benzyle par le chlorure de D(-)-a-azido-phénylacétyle suivi d'une hydrogénation. 8 - Un procédé selon la .revendication 1 pour, préparer l'acide 6-mé thoxy-6-phényImalonac é t amidop éni ci11ani que, caracté- 25 risé en ce qu'il comprend le traitement du 6-amino-6-méthoxy-pénicillanate de benzyle par le chlorure d'acide benzylphényl-malonique suivi de l'élimination du groupe benzyle par hydrogénation. 9 - Un composé de formule : (9\ 30 E1 R'HH- f m J 35 0/ H* -COOH dans laquelle R' est un groupe acyle et R^ est un groupe hydroxy, carboxy, mercapto ou leurs dérivés; sulfinyle substitué; hydro--carbyle; hydrocarbyle substitué; cyano; acyle; un groupe à liai 71 21921 84 2100768 son azote; halogéno; phosphono ou phosphono substitué et m est un nombre entier choisi parmi zéro et un, et les sels, esters et amides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé. 5 10 - Un composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R^ est dans la configuration a et R'NH- est dans la configuration (3. 11 - Un composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que R^ est un groupe méthoxy. 10 12 - Un composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que S' est un radical de la formule : 15 —CCHR^j ^ dans laquelle R^q est l'hydrogène ou un groupe amino, guanidino, hydroxy, carboxy, tétrazolyle, sulfo ou sulfamino et R^^ est un groupe phényle, phényle substitué, un noyau monocyclique hétéro-cyclique pentagonal ou hexagonal contenant de 1 à 4- hétéro-atomes 20 choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote ou un groupe phényl-thio et m est 0, ainsi que les sels, esters et amides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 13 - Un composé selon la revendication 12, caractérisé en ce que R' est un groupe p-acétyle, p-phénylacétyle, p-phénoxy- 25 acétyle ou p-phénylmalonyle; R^ est un groupe a-méthoxy et m est zéro. 14 - Un produit selon la revendication 9, qui est l'acide 6p-phénylacétamido-6a-méthyl-pénicillanique ou un sel de cet acide. 30 15 - Un produit selon la revendication 9, qui est l'a cide 6p-(2-carboxy-2-phénylacétamido-6a-méthyl-pénicillanique ou un sel de cet acide. 16 - Un produit selon la revendication 9, qui est l'acide 6p-phényl-acétamido-6a-carboxy-pénicillanique ou un sel de 35 cet acide. 17 - Un produit selon la revendication 9, qui est l'acide 6p-(2-thiénylacétamido)-6a-amino-pénicillanique ou un sel de cet acide. 71 21921 85 2100768 18 - Un produit selon la revendication 9, qui est l'acide 60-phénylacétamido-6a-cyano-pénicillanique ou un sel de cet acide. % 19 - Une composition antibactérienne comprenant un com-5 posé selon la revendication 10 contenu intimement dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 20 - Une composition selon la revendication 19, caracté risée en ce que dans le composé de la revendication"10 est un groupe méthoxy. 10 21 - Un procédé pour préparer un composé de la formule (0)T 15 r m nh2- 0^ "N -COOR 8 20 25 30 dans laquelle R^ est un groupe hydroxy, carboxy, mercapto ou leurs dérivés; sulfinyle substitué; hydrocarbyle; hydrocarbyle substitué; cyano; acyle; amino; halogéno; phosphono ou phosphono substitué; Rg est un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle, un groupe silyle, stannyle ou phénacyle et m est un nombre entier choisi parmi 0 et 1, caractérisé en ce qu' on traite un composé de la formule : '-C00R 8 dans laquelle R>], Rg et m sont tels que définis ci-dessus par un agent réducteur, de préférence un halogène, en présence d'un métal noble ou d'un oxyde de métal noble. 35 22 - Un procédé selon la revendication 21., caractérisé en ce que R^ est un groupe alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone; alcoyle inférieur substitué dans lequel le substituant est choisi parmi les substituants halogéno et amino; alcényle 71 21921 86 210.0768 inférieur de 3 à 6 atomes de carbone; alcynyle inférieur de 3 à 6 atomes de carbone; alcoxy inférieur de 1 ou 2 atomes de carbone; alcoxy inférieur substitué dans lequel le substituant est choisi parmi les groupes halogéno, amino, carboxy, carbamoyle ou 5 méthoxy; cyano; phényle; benzyle; phénoxy; halogéno; carboxy et ses esters ou amides; thio; alcoylthio inférieur; alcoylthio inférieur substitué; nitro; hydroxy; amino; Rg est un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle, un groupe silyle, stannyle ou phénacyle et m est un nombre entier choisi 10 parmi 0 et 1. 23 - Un procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que Rg est un groupe méthyle, trichloroéthyle, benzyle, j)-méthoxybenzyle, o-nitrobenzyle, triméthylsilyle ou phénacyle-, 24 - Un composé de la formule : (O), 15 20 dans laquelle R^ est un groupe hydroxy, carboxy, mercapto ou leurs dérivés; sulfinyle substitué; hydrocarbyle; hydrocarbyle substitué; cyano; acyle; un groupe à liaison azote; halogéno; phosphono ou phosphono substitué; m est un nombre entier choisi 25 parmi 0 et 1 et Rg est un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle, un groupe silyle, stannyle ou phénacyle . 25 - Un composé selon la revendication 24, caractérisé en ce que R^ est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, 30 aralcoyle, cycloalcoyle ou aryle monocyclique qui peut être non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes halogéno, hydroxy, alcoxy, amino, nitro,' sulfonyle, sulfamoyle, acyloxy, carbamoyloxy, carboxamido, carboxamido N- ir substitue ou sulfo ou un radical de la formule,-CZR^ dans laquelle 35 Z est l'oxygène ou le soufre et R" est l'hydrogène ou un groupe-halogéno, hydroxy, mercapto, amino, amino substitué, un radical aliphatique, aromatique ou un groupe alcoxy ou aryloxy. 71 21921 87 2100768 26 - Un composé selon la revendication 24, caractérisé en ce que est un groupe alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone; alcoyle inférieur substitué dans lequel le substituant « est choisi parmi les substituants halogéno et amino; alcényle 5 inférieur de 3 à 6 atomes de carbone; alcynyle inférieur de 3 à. 6 atomes de carbone; alcoxy inférieur de 1 ou 2 atomes de carbone; alcoxy inférieur substitué dans lequel le substituant est choisi parmi les groupes halogéno, amino, carboxy, carbamoyle ou méthoxy; cyano; phényle; benzyle; phénoxy; halogéno; carboxy et ses es» 10 ters ou amides; thio; alcoylthio inférieur; alcoylthio inférieur substitué; nitro; hydroxy; amino; guanidino; uréido; N-guanyluré-ido; suifo-amino; alcanoylamino inférieur; alcanoylthio inférieur; N-alcoylamino inférieur; ET,N-di-alcoyle.inférieur-amino; alcoyl-sulfinyle inférieur; alcoylsulfonyle inférieur ou alcoxy infé-15 rieur-carbonylamino. 27 - Un composé selon la revendication 24-, caractérisé en ce que Rg est un groupe méthyle, trichloroéthyle, allyle, benzyle, £-nitrobenzyle, £-méthoxybenzyle, triméthylsilyle ou phénacyle. 20 28 - Un composé selon la revendication 26, caractérisé en ce que est un groupe méthoxy. 29 - Un procédé pour préparer un composé de formule halo 25 -COOEg et les S-oxydes correspondants, où Bg est un groupe alcoyle, 30 halogénoalcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle, un groupe silyle, stannyle ou phénacyle et l'halogène est le brome, le chlore ou l'iode, selon lequel on traite un ester d'un acide 6-diazopéni-cillanique par un réactif choisi parmi l'azothydrure de brome, l'azothydrure de chlore et l'azothydrure d'iode en présence d'un 35 azothydrure de métal alcalin ou d'un azothydrure d'ammonium tertiaire. 30 - Un procédé selon la revendication 29, caractérisé en ce que Rg est un groupe méthyle, trichloroéthyle, allyle, :A ■ tï'ê 88 71 21921 2100768 benzyle, o-nitrobenzyle, |>-méthoxybenzyle, triméthylsilyle ou phénacyle. . 31 - Un composé de formule : x 5 n3" —fs 10 et le S-oxyde correspondant, où X représente le brome, le chlore ou l'iode et Rg est un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle, silyle, stannyle ou phénacyle. 32 - Un produit selon la revendication 31» caractérisé en ce que Rg est un groupe méthyle, trichloroéthyle, allyle, 15 henzyle, o-nitrobenzyle, 35-méthoxybenzyle, triméthylsilyle ou phénacyle. 33 - Un produit selon la revendication 32, caractérisé en ce que X est un substituant bromo. 34 - Un produit selon la revendication 10 qui est le 20 6-azido-6-bromopénicillanate de benzyle. 33 - Un procédé pour préparer un composé de formule : et le S-oxyde correspondant, où R^ est un groupe alcoxy inférieur, aryloxy, aralcoxy, alcoxy inférieur substitué, cyano, nitro, un 30 phosphite ou une aminé substituée et Rg est un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, alcényle, alcynyle ou aralcoyle, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule : 25 0 x 35 -C00R, 8 0 71 21921 89 2100768 ou son S-oxyde correspondant, où Rg est tel que défini ci-dessus, et X est un substituant bromo, chloro ou iodo, par un réactif capable de remplacer l'atome d'halogène. 36 - Un procédé selon la revendication 35, caractérisé 5 en ce qu'on met en oeuvre le procédé en présence d'un cation de métal, de préférence d'argent .ou de lithium. '37 - Un procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce que le réactif remplaçant l'atome d'halogène est un alcool, de préférence un alcanol inférieur, un alcool substitué, un phos-10 phite, une aminé substituée, un sel de lithium, un nitrite ou un cyanure. .38 - Un procédé selon la revendication 37, caractérisé en ce que l'alcool est un alcanol inférieur, un phénol ou un alcool aralcylique, et de préférence le méthanol. 15 39 - Un procédé selon la revendication 38,caractérisé en ce que Rg est un groupe méthyle, trichloroéthyle, allyle, ben-zylé, o-nitrobenzyle, £-méthoxybenzyle, triméthylsilyle ou phénacyle . 40 - Un procédé selon la revendication 39, caractérisé 20 en ce qu'on fait réagir du 6-azido-6-bromopénicillanate de benzyle avec du méthanol pour produire du 6-azido-6-méthoxypénicilla-nate de benzyle. 41 - Un procédé selon la revendication 37, caractérisé en ce que l'alcool substitué est un alcanol inférieur halogène, 25 un alcanol inférieur substitué par un groupe alcoxy inférieur, une sérine à azote protégé, un glycolamide ou un ester d'acide glycolique. 42 - Un procédé selon la revendication 35 , caractérisé en ce que le réactif est un sel d'argent d'un acide alcanoïque 30 inférieur-, de préférence l'acétate d'argent. 43 - Un procédé selon la revendication 35, caractérisé en ce que le réactif est une aminé substituée, de préférence la benzyloxycarbonylamine. 44 - Un procédé selon la revendication 35, caractérisé 35 en ce que le réactif est un phosphite et que le procédé est mis .- en oeuvre en présence d'un-sel d'argent; 45 - Un procédé selon la revendication 35, caractérisé en ce que le réactif est le cyanure de tétrabutylammonium. 71 21921 90 2100768 46 - Un procédé selon la revendication 35,» caractérisé en ce que le réactif est le nitrite de lithium. 47 - Un composé de la formule R. N. O 3 -coor 8 10 et les S-oxydes correspondants, où R^ est un groupe hydroxy, halogéno, lithium, mercapto, hydroxy substitué, mercapto substitué, hydrocarbyle, hydrocarbyle substitué, cyano, un substituant carbonyle ou thiocarbonyle lié par ce radical carbonyle ou thiocarbonyle, un groupe à liaison azote, halogéno, phosphono ou 15 phosphono substitué et Rg est un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle, silyle, stannyle ou phénacyle. 48 - Un composé selon la revendication 47, caractérisé en ce que R^ est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aralcoyle, cycloalcoyle ou aryle monocyclique 20 qui peut être non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes halogéno, hydroxy, alcoxy, amino, nitro, sulfonyle, sulfamoyle, acyloxy, carbamoyloxy, carboxy, carboxamido, carboxamido N-substitué ou sulfo, ou un radical de ii la formule -czr^ dans laquelle z est l'oxygène ou le soufre et rj{ 25 est l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, mercapto, amino, amino substitué, un radical ali-phatique ou aromatique ou un groupe alcoxy ou aryloxy. 49 - Un composé selon la revendication 47, caractérisé en ce que r^ est zrjj où z représente l'oxygène ou le soufre et 30 RJJ est un radical alcoyle, alcényle, aralcoyle ou aryle. 50 - Un composé selon la revendication 36, caractérisé en ce que R,j est un groupe méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, amino, carboxy, carboxy substitué ou cyano. 51 - Un procédé pour préparer un composé de la. formule : 35 N. r2z- .n. v: .-coor 8 71 21921 91 2100768 10 et le S-oxyde correspondant, où Rg est un groupe alcoyle inférieur, halogéno-alcoyle inférieur, aryle ou aralcoyle, Z est l'oxygène ou le soufre et„ Rg est un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle, silyle, stannyle ou phénacyle, caractérisé en ce qu'on traite un ester d'acide 6-diazopénicillanique ou son S-oxyde par un hypohalogénite d'un alcool ou d'un dérivé thio pour former un composé de la formule; zr. halo sT 0 N -coor 8 15 20 25 et son S-oxyde correspondant, où Rg, z et Rg sont tels que définis ci-dessus, qui, par traitement au bromure de lithium et ensuite par un halogéno-azothydruro^orment le produit désiré. 52 - Un procédé selon la revendication 51, caractérisé en ce que 1'hypohalogénite est produit in situ par la réaction d'un composé ayant un halogène positif avec un alcool. 53 - Un procédé selon la revendication 51, caractérisé en ce que Rg est un groupe méthyle, trichloroéthyle, allyle, benzyle, o-nitrobenzyle, £-méthoxybenzyle, triméthylsilyle ou phénacyle. 54 - Un composé de la formule : R. r2z- 1c V: -coor 8 30 35 et son S-oxyde correspondant, où R^q est un substituant chloro, bromo, iodo ou azido; Rg est un groupe alcoyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur, aryle ou alcaryle, Z est l'oxygène ou le soufre et Rg est un groupe alcoyle, halogéno-alcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle, silyle, stannyle ou phénacyle. 55 - Un composé selon la revendication 54, caractérisé en ce que Rg est un groupe méthyle, trichloroéthyle, allyle, benzyle, £-nitrobenzyle, j>-méthoxybenzyle, triméthylsilyle ou phéna- 71 21921 92 2100768 cyle et Rg est un groupe méthyle, éthyle, trifluorométhyle, phényle ou benzyle. 56 - Un procédé pour préparer un composé de la formule: R. N3" 1b 0^ v: -COOR 8 15 10 et les S-oxydes correspondants, où R^ est un radical d'hydrocarbure et Rg est un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle, silyle, stannyle ou phénacyle, caractérisé en ce qu'on traite un ester d'acide 6-diazo-pénicillanique par-un trihydrocarbyl-bore de la formule (R^-^)jB, dans laquelle R^ est tel que défini ci-dessus et ensuite par un halogéno-azothydrure, de préférence un bromo-azothydrure. 57 - Un procédé selon la revendication 56, caractérisé en ce que R^ est un groupe alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, alcynyle inférieur de 5 à 6 atomes de carbone, aryle ou aralcoyle, et de préférence méthyle. 58 - Un procédé selon la revendication 57, caractérisé en ce que Rg est un groupe méthyle, trichloroéthyle, allyle, benzyle, o-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, triméthylsilyle ou phénacyle. 59 - Un procédé pour préparer un composé de la formule: 20 25 30 R R'HH-. 1 m G Yr -N (-0 -COOH et les S-oxydes correspondants, où R' est un groupe acyle alipha-tique substitué ou non; acyle aromatique; acyle hétérocyclique; 35 acyle araliphatique ou-acyle aliphatique hétérocyclique et R^ est un groupe alcoyle ou aralcoyle, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule : 71 21921 93 2100768 10 15 20 NIL R'NH -O /S\ N- -CCOR 8 ou son S-oxyde correspondant, où R' est tel que défini ci-dessus et Rg est un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle, silyle, stannyle ou phénacyle avec un aldéhyde alcoy-lique ou aralcoylique dans des conditions réductrices. 60 - Un procédé pour préparer un ester d'acide 6-azido-6-carboxypénicillanique, caractérisé en ce qu'on traite un ester d'acide 6-azido-6-halogénopénicillanique par un aryllithium et-ensuite par l'anhydride carbonique. 61 - Un procédé pour préparer un composé de la formule: R> Q 0 4? N- -C00R 8 25 30 et le S-oxyde correspondant, où R^ est un groupe hydroxy substitué, carboxy substitué, mercapto substitué, sulfinyle substitué, hydrocarbyle, hydrocarbyle substitué, cyano, acyle, un groupe à liaison azote, halogéno, phosphono ou phosphono substitué; Q est un groupe imide, azido ou nitro et Rg est un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle, silyle, stannyle ou phénacyle, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule : .S. -COOR 8 et son S-oxyde correspondant, où Rg est tel que défini ci-dessus, 35 psœ un composé de la formule : Q 0 R1-CHC-C1 71 21921 94 \ :\ 210076Ô dans laquelle et Q sont tels que définis ci-dessus, en présence d'une "base. 62 - Un procédé pour préparer un composé de la formule: R,, ' Q'- N. l-COOR 8 10 et les S-oxydes correspondants, où R^ est un groupe hydroxy, carboxy, mercapto ou leurs dérivés; sulfinyle substitué; hydrocarbyle; hydrocarbyle substitué; cyano; acyle; un groupe à liaison azote; halogéno; phosphono ou phosphono substitué et Rg est un groupe, alcoyle, halogénoalcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle, silyle, 15 stannyle ou phénacyle et Q' est un groupe imide, azido ou nitro, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule : R„ 20 25 q >-C-CHO I COORg dans laquelle R^, Rg et Q' sont tels que définis ci-dessus par un composé de la formule : CHZ ' 3 SH C CHCOORg ch^ m2 30 dans laquelle Rg est tel que défini ci-dessus et on effectue ensuite un traitement par une base, puis par un carbodiimide. 63 - Un procédé pour préparer un composé de la formule R1 35 R'NH-a ? O M 1 N ' -COORQ 0 0 dans laquelle R^ est l'hydrogène ou un groupe acyle; R^ est un 71 21921 95 2100768 groupe hydroxy, carboxy ou un dérivé de ces groupes; sulfinyle substitué; hydrocarbyle; hydrocarbyle substitué; cyano; acyle; un groupe à liaison azote; halogéno; phosphono ou phosphono substitué et Rg est un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, aralcoyle silyle, stannyle ou phénacyle, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule : R„ B'HH a 10 O "N -COOR 8 15 20 25 dans laquelle R^, R^ et Rg sont tels que définis ci-dessus par un agent oxydant, de préférence par l'acide m-chloroperbenzoïque ou l'acide trifluoroperacétique. 54- - Un procédé selon la revendication 63, caractérisé en ee que R' est l'hydrogène ou un radical de la formule : cl 0 — CCHRyJ QR-| -J dans laquelle R^q est l'hydrogène ou un groupé amino, guanidino, hydroxy, carboxy, tétrazolyle, sulfo ou suifamino et R^ est un groupe phényle, phényle substitué, un noyau monocyclique hétérocyclique pentagonal ou hexagonal contenant de 1 à 4- hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote ou un groupe phényl thio. et Rg est un groupe méthyle, trichloroéthyle, benzyle, o-nitrobenzyle, 2,-méthoxybenzyle, triméthylsilyle ou phénacyle. 65 - Un composé de la formule : O î 30 N2= y- -N' ■'-C00H et ses esters.