FR 2068536 A1 19710827 FR 7031281 A 19700827 70 31281 1 2068536 La présente invention se rapporte au domaine des pipéridines substituées présentant une activité d'agent dépressif sur le système nerveux central, laquelle activité est identique à l'activité neuroleptique des butyrophénones tels que l'halopéridol. De telles 5 butyrophénones, parmi d'autres, sont, décrites dans le brevet américain 5.438.991. TJn but de la présente invention est de proposer une nouvelle classe de pipéridines substituées, en particulier des 4-aryl-4-hydroxy-pipéridines présentant certains substituants 4,4-diarylbu-10 tyle ai position 1. lesdites pipéridines substituées peuvent être utilisées seules ou en combinaison avec d'autres agents psychotropiques thérapeutiquement actifs et, par conséquent, elles constituent des agents valables comme agents dépressifs pour le système nerveux central. 15 les nouvelles 4-aryl-1-(4,4-diaryl-butyl)-4-hydroxy-pipéridines selon cette invention peuvent être représentées structuralement par la formule suivante : „ xt Ar,-GH-0HoCHoCHo-F/—V °H (I) 1 I 2 2 2 Ar, .20 Ar2 5 dans laquelle R est l'hydrogène ou un méthyl; Ar^ est un halophényl, de préférence un fluorophényl ; Ar^ est un phényl ou un halophényl, de préférence un fluorophényl ; et Ar^ est un phényl, un alkylphé-2^ nyl inférieur, un trifluorométhylphényl, un halophényl, un dihalo-phényl, un alkyl-halophényl inférieur, ou un trifluorométhyl-halo-phényl. Les sels des composés (i), ces sels comprenant de l'acide ajouté et étant actifs du point de vue pharmaceutique, font également partie du cadre de la présente invention. Parmi les catégories présentement préférées, on distingue celles dans lesquelles Ar^ et Âr^ sont chacun un fluorophényl et R est l'hydrogène. Les catégories ou espèces préférées, en raison de leur durée particulièrement longue d'activité neuroleptique, sont celles dans lesquelles Ar^ et Ar^ sont chacun un p-fluorophényl, R est 35 l'hydrogène et Ar^ est un élément choisi parmi l'un des groupes suivants : trifluorométhylphényl, dihalophényl, de préférence 70 31281 2 2068536 dichlorophényl, et trifluorométhyl-halophényl, de préférence tri-fluorométhyl-chlorophényl. Gomme on l'utilise présentement, le terme "aleoyle inférieur" peut représenter des hydrocarbures saturés à chaîne droite ou rami-5 fiée, comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, tels que par exemple, un méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl et analogue ; et le terme "halo" concerne des halogènes de poids atomique inférieur à 127, c1 est-à-dire, fluoro, bromo, chloro et iodo. Les composés (i) en question sont préparés par la condensation 10 d'un ester convenablement choisi de diaryl butanol de formule (Ar^)(Ar^CH-CH^CH^CH^-OH, tel qu'un composé halo de formule : Ar,-CH-XHo0H CïL-X Il C. £. "I (II) Ar 15' dans laquelle Ar^ et Ar^ sont tels que décrits précédemment et X est halo, de préférence chloro, avec une 4-aryl-4-hydroxy-pipéridi-ne appropriée de formule R. 20 M\ /V (III) dans laquelle E. et Ar^ sont tels que décrits précédemment. La réaction de condensation, réalisée de préférence sous reflux, est 25 menée dans un solvant organique convenable, tel qu'un alcanol in férieur, une alcanone inférieure, de préférence la 4-méthyl-2-pentanone, ou un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène, le toluène, le xylène ou analogue. Etant donné que pendant la condensation, un équivalent d'acide (HX) est libéré, il est désirable -zq d'utiliser une quantité appropriée d'une base convenable, par exemple un carbonate de métal alcalin, pour réaliser une combinaison avec l'acide dégagé. La présence d'une quantité catalytique d'iodure de potassium est également désirable. Les composés de formule (I) dans laquelle R représente un •55 groupe méthyl peuvent évidemment se produire dans des arrangements stéréochimiques dans lesquels ledit groupe méthyl se trouve en position cis ou trans par rapport au groupe 4-hydroxy. La nomencla 70 31281 3 .2068536 ture pour ces composés a été simplifiée dans cette demande, en se référant à l'isomère dans lequel le groupe 3-méthyl est probablement dans une position cis par rapport au groupe.4-hydroxy et se trouve dans la "forme oi tandis que la "forme " présente probable- 5 ment la configuration opposée ou trans. Cette présomption basée sur la configuration stéréochimique repose sur l'expérience dans.ce domaine de la technique et sur la méthode habituellement sûre de solubilité préférentielle. Les bases organiques de formule (I) peuvent être transformées 10 ou converties en sels correspondants par addition d'acide et acceptables du point de vue pharmaceutique, par réaction avec un acide minéral approprié, tel que, par exemple, l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, ou des acides analogues, ou avec un acide organique approprié, tel que, par exemple, l'acide 15 acétique, proprionique, glycolique, lactique, oxalique, malonique, tartrique, citrique, sulfamique, ascorbique, où des acides analogues. Par contre, les sels de la formule (I) peuvent être convertis en base correspondante par traitement classique avec des agents alcalirs convenables. 20 Plusieurs 4-aryl-4-hydroxy-pipéridines de formule (III) sont connues et ont été révélées dans la littérature (voir brevet américain n° 3.438.991). En général, elles peuvent être préparées par condensation d'une 1-(alcoxy inférieur) carbonyl-3-R-4-pipéridine (IY) appropriée, dans laquelle de préférence la fonction' alcoxy in-25 férieur est le méthoxy ou l'éthoxy, avec un halogénure de phényl-magnésium approprié (V) dans les conditions de G-rignard. le groupe protecteur dans la position 1 de la 1-(alcoxy inférieur) carbonyl-3-R-Ar2~4-hydroxypipéridine (¥1) ainsi obtenue est ensuite enlevé par chauffage de cette dernière avec un agent alcalin convenable, 30 par exemplë, l'hydroxyde de potassium, pour donner le composé désiré de départ (III). La réaction de condensation précédente peut être illustrée par le schéma réactionnel suivant : bad original 70 31281 4 . 2068536 5 R (alcoxy inférieur )-C0-IT ^ y—O + BrMg-Ar^ (IV) (V) (alcoxy inférieur) -CO-îf ^ (¥1) - (III) Alternativement, la 1 -benzyl-4-pipéridine peut être condensée 10 avec (Y) et la 1 -benzyl-4-Ar^-4-Ar^-4-hydroxy-pipéridine ainsi obtenue est ensuite débenzylée, par exemple, par hydrogénation sur palladium-sur-eharbon, afin de donner le composé de départ désiré (III). Les nouvelles pipéridines (I) de cette invention ainsi que ses 15 sels obtenus par addition d'acide, thérapeutiquement actifs, présentent des propriétés et des applications pharmaceutiques et pharmacologiques utiles en ce,qui concerne leur activité d'agent dépressif sur le système nerveux central. Plus précisément, ces composés sont des agents neuroleptiques puissants, généralement 20 identiques quant à leur activité, à l'agent neuroleptique bien connu, la 1 -J_ -(4-fluorobenzoyl)propyl7-4-(4-chlorophényl)-pipé-ridine-4-ol, connue de manière générale sous le nom d'halopéridol. Les médicaments neuroleptiques sont connus pour bloquer les vomissements induits par 1'apomorphine chez les chiens. 25 Dans le test anti-apomorphine /voir "Méthode 1", Janssen, P.A.J. et al., Arzneim.-Eorsch., 15} 1196 (1965\J, le composé à tester est administré par voie orale, et est suivi à différents intervalles de temps par la dose standard d'apomorphine (0,31 mg/kg s.c.) qui provoque un vomissement chez les chiens non traités. L'activité 30 anti-apomorphine est démontrée_avec les composés (i) et les sels de ces composés pour des valeurs de dose par voie orale d'environ 0,005 à plus de 40 mg/kg,^poids du corps). La valeur ED^q (en mg/kg) est la dose administrée par voie orale du composé testé protégeant 50io des animam de l'état émétique ou de vomissement . La durée par- bad original 70 31281 2068536 lièrement longue de l'activité des composés les plus préférés et décrits jusqu'à présent, en comparaison de l'hapoléridol est démontrée par les données suivantes : Antagonisme de 1'apomorphine chez les chiens Valeurs ED,-q en mg/Kg (voie orale) ? xemps après administration par voir orale Composé A Composé B Composé C Halopéridol 12 heure? 0,08 0,02 0,030 0,06 1 jour 0,095 0,025 0,030 0,16 10 2 jours 0,12 0,055 0,037 0,60 3 jours 0,16 0,095 0,045 1 ,25 4 jours 0,20 0,13 0,056 1 ,25 5 j ours 0,26 0,16 0,065 - 6 j ours 0,30 0,20 0,076 - 15 7 jours 0,30 0,20 0,090 - Composé A = 1- £4,4-di-(4-fluoro-phényl)-buty~Q-4-hydroxy-4-(3,4-dichloro-phényl)-pipéridine Composé B = 1- L4,4-bis(]D-fluoroph.ényl)butyl]| -4-W> 20 Composé C = 4-(4-chloro-o(,o (j3-fluorophényl)butyl] -4-pipéridinol Etant donné les carbones asymétriques disponibles présents dans les composés (i), il est évident que leur existence sous la forme d ""isomères stéréochimiques (enantiomorphes) demeure possible. Si on 25 le désire, la résolution et l'isolement ou la production d'une forme particulière peut être réalisée ou accomplie par application des principes genéra'ox connus dans le domaine de la technique. Les-dits enantiomorphes font naturellement partie du cadre de cette invention. bad original 70 31281 6 2068536 Les exemples suivants sont destinés à illustrer cette invention. Dans ces exemples, toutes les parties sont exprimées en poids, sauf aux endroits où il est indiqué. EXEMPLE I : 5' Une solution de 61 parties de 4-chloro-1 ,1-di (4-fluoro-phényl) -1-butène dans 400 parties de 2-propanol est hydrogénée à la pression normale et à la température ambiante en présence de 5,5 parties d'un catalyseur palladium-sur-charbon à 10 ^ (réaction exothermique : élévation de la température à * 30° G). Après que la quantité cal-10 culée d'hydrogène s'est écoulée, on arrête l'hydrogénation. Le catalyseur est enlevé par filtrage et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est distillé sous vide et on obtient du l-cxil'~:r'-,~4,4 -di-(4-fluorophényl) butane huileux ; point d'ébullition (Teb.) 166-168° C à une pression de 6 mm ; 20 . , M„r -.20 . , on^Q n*p. . I ,54-^-!) , on * 15 EXEMPLE II : Un mélange de 90 parties de 4-chloro-1-(4-fluorophényl)-1-phényl -1-butène, 440 parties de 2-propanol et 40 parties d'eau distillée est hydrogéné à.la pression normale et à une température d'environ 20 35° C en présence de 10 parties de palladium-sur-charbon comme catalyseur. Après que la quantité calculée d'hydrogène s'est écoulée, on arrête l'hydrogénation. On fait bouillir le tout pendant quelques minutes. Le catalyseur est enlevé par filtrage et le filtrat est évaporé, le résidu huileux est distillé sous vide et donne une 25 première fraction d'environ 12 parties de dl-1-ehloro-4-(4-fluorophényl )-4-phénylbutane moins pur ; Teb. 135-145° C à une pression de 0,2 mm et une deuxième fraction plus pure d'environ 61 parties de dl-1-chloro-4-(4-fluoro-phényl)-4-phénylbutane ; Teb. 145-150° C, sous une pression de 0,2 mm ; 20 . . d20 . 30 EXEMPLE III : Un mélange de 1135 parties de diméthyl 3,3'-(benzyl-imino)-di-propionate, 42,4 parties de carbonate de sodium et 1800 parties de chloroforme est agité à la température ambiante et on a ajouté 35 goutte à goutte 112 parties de chloroformate de méthyl pendant une période d'environ 30 minutes (réaction exothermique : un refroidissement est nécessaire po-ur maintenir la température en-dessous de bad original 70 3128T 7 2068536 45° G). Lorsque le mélange est complet, le tout fut alors agité pendant toute une nuit à la température ambiante. Ensuite, 300 ■ parties d'eau furent ajoutées. La couche de chloroforme est séparée, séchée, filtrée et évaporée, pour finalement obtenir "du U,.M'-5 bis /2-(méthoxycarbonyl)éthyl7'carbamate comme résidu . - Un récipient est rempli de 250 parties d'une solution de méthoxide de sodium à 30 fo et 480 parties de xylène ainsi que du méthanol et on distille jusqu'à ce qu'une température de 75° C soit atteinte. Ensuite, on ajoute* goutte à goutte, 250 parties de 10 méthyl ÎT,H-bis /2-(méthoxycarbonyl)éthyl/carbamate et, pendant cet ajout,- le méthanol est enlevé par distillation, lorsqu'on a tout ajouté, on continue la distillation du méthanol jusqu'à ce qu'une température interne d'environ 125° 0 soit atteinte. Le résidu est agité et à nouveau porté au reflux pendant une heure. Après refroi-15 dissement, on ajoute 85 parties d'acide acétique dans -100 parties d'eau (goutte à goutte), la phase de xylène est séparée, lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu, huileux est distillé pour donner du diméth 1 4-oxo-1,3-pipéridine carboxylate; Teb»e133-135°0 à une pression de 0,4 mm ; 20 , .20 _ , nD =1,501 ; d2Q= 1,2648. ^ A un mélange agité de 22 parties d'hydrure de sodium 54,5 i° dans 270 parties de tétrahydrofuranne anhydre, on a ajouté, goutte à goutte, une solution de 107,6 parties de diméthyl 4-oxo-1,3 pi-péridine-dicarboxylate dans 180 parties de tétrahydrofuranne anhydre (réaction exothermique : la température s'élève de 20° G à 25 48° G). Lorsque l'addition des produits est complète, le tout est agité pendant 2,5 heures à la température du laboratoire. Ensuite, on a ajouté aussitôt 142 parties d'iodure de méthyle et le tout est chauffé à une température d'environ 60° 0. Après agitation pendant 20 heures à 60° G, le mélange réactionnel est refroidi et filtré. 30 Le gâteau est lavé au tétrahydrofuranne et le filtrat est évaporé. Le résidu est agité dans 1000 parties de toluène, filtré, et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est distillé pour donner du diméthyl 3-méthyl-4-oxo-1,3-pipéridine-dicarboxylate ; Teb. 122° G, sous ime pression de 0,4 mm.-35 740 p-rties d'une solution de dihydrate d'acide oxalique dans l'eau . .'w parties de dihydrate d'acide oxalique'dans 1000 parties d'eau) sont agitées et portées -au reflux pendant 24 heures en 70 31281 8 2068536 même temps que 84,8 parties de diméthyl 3-niéthyl-4-oxo-1,3-pipéri-dinedicarboxylate. L'eau est évaporée jusqu'à assèchement. Le précipité est secoué vigoureusement avec du toluène, enlevé par filtrage et agité dans le toluène. La phase de toluène est enlevée 5 par filtrage, séchée et évaporée. Le résidu huileux est distillé pour donner du méthyl 3-méthyl-4-oxo-1-pipéridinecarboxylate ; ïeb. = 136-137,5° C à une pression de 10mm. "KXTiMPLE IY : A une solution de bromure de bromo-4-phénylmagnésium, préparée 10 de la manière habituelle en partant de 1,2 partie de magnésium et de 11,8 parties de p-dibromobenzène dans l'éther sec, on ajoute une solution de 6 parties de 1-(éthoxycarbonyl)-4-oxo-pipéridine dans l'éther sec, et le tout est agité et porté à reflux pendant une heure. Le complexe résultant est refroidi et versé dans un mélange 15 d'acide acétique glacial et de glace pilée. La phase aqueuse est séparée et extraite avec de l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée, filtrée et évaporée. Le résidu huileux se solidifie en frottant.ou grattant. Le produit solide est enlevé par filtrage, agité dans une petite quantité de toluène, enlevé à nouveau par 20 filtrage et séché, pour donner de la 1-(éthoxycarbonyl)-4-(4-bromo-phényl)-4-hydroxypipéridine ; celle-ci est utilisée sans purification ultérieure pour la préparation de l'étape suivante. TiXAMPTiF. Y : Une solution de bromure de p-chlorophénylmagnésium est prépa-25 ï'ée de manière classique en partant de 6 parties de magnésium, de 48 parties de p-chlorobromobenzène et 225 parties de tétrahydrofuranne anhydre. A cette solution, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 34,5 parties de méthyl 3-méthyl-4-oxo-1-pipéridine-carboxylate dans 55 parties de.tétrahydrofuranne tout en agitant 30 et en portant à reflux. A la fin, la source de chaleur est enlevée et le tout est agité pendant une heure. Le mélange réactionnel est versé dans un mélange de 15 parties d'acide acétique et de glace pilée, et le produit est extrait avec du chlorure de méthylène. Le produit extrait est séché, filtré et évaporé. Le résidu cristal-35 lise dans le 2-propanol, pour donner du méthyl 4-Cp-chlorophényl) -4-hydroxy-3-méthy1-1-pipéridinecarboxylate ; point de fusion = 137° G. 70 31281 9 2068536 En répétant la méthode de l'exemple V et en remplaçant le réactif de Grignard par une quantité équivalente d'un composé de départ approprié de formule V , les produits suivants sont obtenus : 5 - dl-méthyl 4-( ^ ^ ^ ,-trifluoro-m-tolyl)-4-hydroxy-3- méthy1-1-pipéridinecarboxylate ; point de fusion = 113,5° G. - dl-méthyl 4-(4-chloro- ,-trifluoro-m-tolyJ)-4-hydroxy-3-méthylpipéridine-1-carboxylate ; point de fusion = 124,6 - 147,6° G. 10 EXEMPLE VI : Un mélange de 4,65 parties de 1-(éthoxycarbonyl)-4-(4-bromo-phényl)4-hydroxypipéridine, 4,65 parties d'hydroxyde de potassium, 45 parties de 2-propanol et 3 parties d'eau est agité et porté à reflux pendant la nuit. Après refroidissement, le mélange réaction-15 nel est versé dans 90 parties d'eau. Ensuite, on a ajouté soigneusement une quantité équimolaire d'acide acétique à 90$. Lorsqu'il n'y a plus de gaz qui se dégage, le solvant est enlevé par distillation (température maximum : 100° G). Le résidu est extrait trois fois avec du chloroforme. Les produits extraits combinés sont 20 séchés et évaporés sous vide. Le résidu solide est recristallisé dans du toluène, pour donner de la 4-(4-bromophényl)-4-hydroxy-pipéridine. En répétant la méthode de 1'exemple VI et en remplaçant la 1-(éthoxycarbonyl}-4-(4-bromophényl)-4-hydroxypipéridine par une 25 quantité équivalente d'une 1-(alcoxy inférieurjcarbonyl 3-E.-4-Ar^ -4-hydroxypipéridine (VI), les composés suivants sont obtenus : - ,dl-4-(p-chlorophényl)-3-Kiéthyl-4-pipéridinol ; point de fusion : 128,5° 0. - fi dl-4-( - ti , dl-4-( 4-chloro-c EXEMPLE VII : Une solution de 30 parties d'acide tartrique dans 80 parties 35 d'acétone et 80 parties de méthanol est ajoutée â une solution de 70 31281 10 2068536 52 parties de (X ,dl-4-(m-trifluorométhylphéayl)-3-méthyl-4-pipé-ridinol dans 80 parties d'acétone et 80 parties de méthanol, et le tout a été cristallisé. Le tartrate précipité est enlevé par filtrage (le filtrat est mis de côté) et recristallisé trois fois 5 d'ans un mélange d'éthanol et de 2-propanol. A partir du tartrate, la "base libre est libérée de manière classique, séchée et recris-tallisétrois fois dans un mélange d'éthanol et de 2-propanol, et ce àrotatLon constante pour donner du 0{ -(-)-4-(m-trifluorométhyl-phényl)-3-méthyl-4-pipéridinol ; point de fusion : 153,5° C ; 10 20 = - 8° (1 fo dans l'acétone). Le filtrat qui est mis de côté est évaporé. A partir du résidu (tartrate), la base libre est libérée et séchée. La base libre ^5 résultante est convertie de nouveau en sel d'acide tartrique di-benzoyle à partir duquel la base libre est libérée une fois de plus. Après séchage, du 0( -(+)-4-(m-trifluorométhylphényl)-3-méthyl-4-pipéridinol est obtenu ; point de fusion : 153° 0 ; 20 ^ Ol = + 8° (1 io dans l'acétone) D EXEMPLE VIII : - Un mélange de 24 parties de 4,4-bis(p-fluorophényl)-butylchlo-rure, 20,9 parties de 4-(4-chloro- & , , En répétant la méthode de l'exemple VIII et en remplaçant respectivement le chlorure 4,4-bis(p-fluorophényl)butyl et le 4—(4— 35 chloro- , ex -trifluoro-m-tolyl)-4-pipéridInol par une quantité équivalente d'un matériau convenable de départ de formule générale II resp. III, les composés suivants sont obtenus : 11 70 31281 M o u «a! \ / H i CM M 0 1 CM M o 1 C\J W o I CM K o i W fH o— i u CM 2068536 rH CM CM CM m ^—». /^s y—s M -M m .. $ CD CD 0 O o o o 02 rH 02 rH CQ 03 r_j O 02 rH o 02 rH o 03 O cà O ctf cd o o Ctf O o cd Q o CD rÛ M & M *Q rCî m rQ w ^ - ' X2 M ^—' 02 cti PQ in /-N *v o 00 ÎS"N o o 00 V—/ T— T— LT\ LT\ LTv m" Lf\ • I 1 V» •v ». •k C\J 03 CM O *st" ■e— VO CM CM •=d- LTi • Cr- o • UD O 00 CM O *=3" c- (M 00 CTi t— 03 - Pi ■Ç- ■ç— T— •*— 't~ ■* r~ •: ,:— 'î— M w M M w K M K K M w M M M •vh •^h ■=d- M M M IH M M w ■x}- M M ixj vo vo vo vo VO VO M M M VO VO VD O O O o O O VO vo vo O O O i 1 1 1 J 1 O O 1 O 1 1 1 I m m Lf\ rH rH rH 1 PH U j4 M M W ' M M O O O pq ÉR P4 pq w ÇQ o o o VO V£> 1 1 1 1 1 1 i i i i i 1 O O ^h "à- "^h •=d" ■'d- "d- -=i- ^d" ^î- ■^h "5d- "=d" ■=d" K M W K W W M K M M M M M CM VO VO VO VD VO VO vo vo vo vo vo vo vo U O O O O O o O o O O O O O 1 1 LT\ 1 I 1 1 1 l 1 1 1 ! 1 pq PR M p=4 p4 p4 PH A p4 î*4 PH P4 PH 1 1 vo 1 I 1 I 1 I 1 l 1 ! 1 •«^r o ^à" ■^h ^d" "=à- "=d- "=d" ■vt- "=d" ■ W h-« K i-j-i M-J K M tri M K M W h-1 M K rr~ VO VO \o vo vo VO VO vo VO VO VD vo vo M o | O « o 1 O i o 1 O « Q O 1 o g O 1 O » O ! O 1 O i I i fi i f PH 1 i fi i 1 PH i ri - 5 i f? i p4 1 ! fi! t } fi i 9 fi ! ï Çq i S P^î | i Ph I T" 1 1 i ^h i I 1 i i i I ! "vf" ! i 70 31281 . 12 • 2JD68536 rH 0 ta 3 (D 0 0 0 O Œ H m i—1 m 02 rH rH rH Ctf O ctf O ctf O O O 0 02 rQ M rû W rQ p W M M . rô pq ' LT\ t- •V o vo CO •*— o T «c— I v—' m v— «5— \r\ irv . Ln • 1 1 *. co T— LC\ vo C- m VO vo • o Lf\ T— vo t— VO vo ir\ Pi "* "ç— "5— v~ -r— E^v w îxj M ' M M M M m l=d o K"\ KN M w W W W W vo vo VO VO vo vo o o o o o O 1 I 1 1 "sj- 1 1 m K\ KA KN ^h îx} K C\J CM tn M M Ph K U VO vo /—N /-N o O O O 1 vo O o rH I- i 1 1 o 1 ! O O ■^h t tr\ 1 tr\ *•■—-- *>— •* «s r. t Ph Ph S 1 H rH rH H Ph o i O i ^3" 1 O 1 o 1 o 1 O | O K"\ ISA 1 ■sh 1 1 1 K\ 'vi ■=3" C\! te! Ixj W M M M M M w vo vo vo vo vo VO vo vo vo «cri o i o 1 O 1 o I o 1 o I o | O o ^-s PH ) 1 PH 1 1 fi 1 1 Ph 1 1 Ph 1 1 Ph i 1 ïi 1 i pL, 1 1 Ph "vh 1 •^h s 1 ■ 1 1 ^}- *vh •■vj- '5^- W W W M w M w w td •*— VO VO vo VO vo vo vo VO vo O i O i o 1 O I O 1 O 1 o o o "S Ph 1 i Ph 1 I Ph j 1 i S ph i 1 Ph 1 1 Ph i l Ph t i Ph *vj~ 9 ! "'d" J "d- i 1 I 70 31281 i? 2068536 EXEMPLE IX : Un mélange de 7 parties d'«^ , dl-4- (p-chlorophényl)-3-méthy1-4-pipéridinol, TO,6 parties de carbonate de sodium et 320 parties de 4-méthyl-2-pentanone est distillé aséotropiquement pour sécher, et 5 on a ajouté 10,5 parties de chlorure de 4,4-bis(p-fluorophényl)butyle. Le tout est agité et porté à reflux pendant 2 jours. Ensuite, une autre partie de 5 parties de chlorure de 4,4-bis(p-fluorophényl) buty3e est ajouté et l'agitation et le reflux vont continuer pendant toute une nuit. Le mélange réactionnel est filtré à chaud sur 10 charbon et évaporé. Le résidu est dissout dans le diisopropyléther et après cristallisation du filtrat à la température ambiante, on a obtenu du o(, dl-4-(p-chlorophényl)-1-/4,4-bis(p-fluorophényl) butyl/-3-méthyl-4-pipéridinol ; point de fusion (p.f.) 146° C. En répétant le* procédé de l'exemple IX et en remplaçant le , 15 dl-4-(p-chlorophényl)-3-méthy1-4-pipéridinol par une quantité équivalente d'un composé de départ approprié avec la formule III, les pipéridinols suivants sont obtenus : - o( - (-) -1 -Jjt-, 4-bis (p-f luorophényl)butyl/-4- (m-trifluorométhy1-phé-nyl)-3-méthyl-4-pipéridinol, hydrochlorure hydrate ; p.f.z94,5° 0 ; 20 o( ^ : - 14° (1 f0 dans l'acétone). -cK-i +)-1 -/4,4-bis (p-fluorophényl)buty2../-4-(m-trifluorométhyl-phényl) -3-méthy1-4-pipéridinol,hydrochlorure hydrate ; p.f.-114° C ; ol ^ : + 10° (1fo dans l'acétone). - p> -dl-1-/4,4-bis(p-fluorophényl)butyl/-4-(m-trifluorométhy1-phényl) 25 -3-méthyl-4-pipéridinol, hydrochlorure hydrate p.f.-113,5° 0 -d -(+)-4-(4-chlorure-3-trifluorométhylphényl)-1-/4,4-bis(p-fluoro-phényl)butyl/-3-méthyl-4-pipéridinol ; p.f.-96,2° O. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre 30 d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits, ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées selon l'esprit de l'invention. 70 31281 14 2068536 SÏTIIDICAflOSS ************************* 1Procédé de préparation d'un composé chimique choisi parmi une 4-aryl-î-(4,4-diaryl-butyl)-4-hydroxy-pipéridine de formule : R / \ OH Ar „ -0H-0HoCHoCH, ,-N i Ar '2 et ses sels thérapeutiquement actifs, obtenus par addition d'acide, 5 dans laquelle R est un élément choisi parmi l'hydrogène ou un groupe méthyl, Ar^ est un groupe halophényl, Ar^ est choisi parmi un groupe phényl ou halophényl, et Ar^ est choisi parmi le groupe phényl, alkylphényl inférieur, trifluorométhylphényl, halophényl, dihalophényl, alkyl-halophényl inférieur ou trifluorométhylhalo-10 phényl, caractérisé en ce qu'il consiste à chauffer un ester réactif d'un composé de formule Ar^-CH-CHgCH^CELp-OH, avec un composé de formule : ~ Ax^ a H-rr 3 dans un solvant organique en présence d'une base. 2.- Procédé de préparation de la 1-/4,4-di-(fluoro-phényl) 15 butyl/-4-hydroxy-4-(3?4-dichloro-phényl)-pipéridine, suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir du 1-chloro-4,4-di(4-fluorophényl)-butane avec de la 4-hydroxy-4(3,4-dichloro-phényl)-pipéridine. 3-- Procédé de préparation du 1-/4,4-bis(p-fluorophényl)butyl7 20 -4-( , o 70 31281 5 2068536 4.- Procédé de préparation du 4-(4-chloro- otjoCf-trifluoro-m-tolyl)-1- ZÎ.4 -bis (p-fluorophényl)butyl/'' -4-pipéridinol, suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir du butylchlorure de 4,4-bis(p-fluorophényl) avec du 4-(4-chloro-o^, ^,o^-trifluoro-œ.-tolyl)-4-pipéridinol. 5.- Composé chimique choisi parmi une 4-aryl-1 -(4,4-diaryl-butyl)-4-hydroxy-pipéridine de foi-mule : r -oh Ar1 -CH-CH2CH2CH2-U I Ar2 et ses sel^ihérapeutiquement actifs obtenus par addition d'acide , dans laquelle R est choisi parmi l'hydrogène ou un groupe 10 méthyl, Ar^ est un groupe halophényl, Ar2 est un élément choisi parmi le groupe phényl ou halophényl, et Ar^ est un élément choisi parmi l'un des groupes suivants comprenant le groupe phényl, alkylphényl inférieur, trifluorométhylphényl, halophényl, dihalophényl, alkyl-halophényl, inférieur et tri-. 15 fluorométhyl-halophényl, caractérisé en ce qu'il est obtenu suivant la revendication 1 . 6.- Composé chimique choisi parmi le groupe comprenant une 4-aryl-1-(4,4-bis-fluorophényl-butyl)-4-hydroxy-pipéridine de formule fluorophényl-^^ . OH fluorophényl^^ Ar„ "ch-ch2ch2ch2 "3 20 et ses sels thérapeutiquement actifs obtenus par addition d'acide, dans laquelle Arj est choisi parmi un groupe phényl, alkyl-phényl inférieur, trifluorométhylphényl, halophényl, dihalophényl alkyl-halophényl inférieur et trifluorométhyl-halophényl, caractérisé en ce qu'il est obtenu suivant la revendication 1. 25 7.- Composé chimique choisi parmi une 4-aryl-1-(4,4-bis-p-fluorophényl-butyl)-4-hydroxy-pipéridine de formule p-f luorophényl^ oh J^CH-CH2ch2CH2-ÎT VA p--xj.uorophényl-^^ aryl BÀÔ ORIGINAL 70 31281 16 2068536 10 et ses sels thérapeutiquement actifs obtenus par addition d'acide, dans laquelle le groupe aryl est clioisi parmi un groupe triofluoro-méthylphényl, dihalophényl et trifluorométhyl-halophényl, caractérisé en ce qu'il est obtenu suivant la revendication 1. 8.- Composés suivant la revendication 7, caractérisée en ce que le groupe halophényl est un groupe chlorophényl. 9- 1-ZÏ, 4-di-(fluoro-phényl)-butyl/"' -4-hydroxy-4-3-dichloro-phényl)-pipéridine, caractérisée en ce qu'elle est obtenue suivant la revendication 2. 10- 1-/-4.4 -bis (p-fluorophényl)butyl_^-4- } oC _tri-fluoro-m-tolyl)-4-pipéridinOl, caractérisé en ce qu'il est obtenu suivant la revendication 3. 11.- 4-(4-chloro-° 15 est obtenu suivant la revendication 4. 12.- Agent neuroleptique, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule 20 Ar1 -CH-CH2CH2CH2-l!]' Ar2 bad original