FR 2060311 A1 19710618 FR 7002628 A 19700126 70 02628 1 2060311 la présente invention concerne "un nouveau procédé de préparation de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et de ses sels et esters. les acides •(+) et (-) (çis-1, 2-époxypropyl) ph.osphoniqu.es et 5 leurs sels sont des agents antimicrobiens utiles qui sont actifs pour iiïhiber la croissance des bactéries pathogènes gram-positives et gram-négatives. La forme (->) de l'acide (eis-1 ,.2-époxypropyl) phosphonique et, en particulier ses sels de sodium et de calcium, sont actifs contre les pathogènes Bacillus. Escherichia. Staphylo-10 cocci. Salmonella et Proteus. et leurs souches résistant aux antibiotiques. Des types de ces pathogènes sont Bacillus aubtllis. Escherichia coli. Salmonella schottmuelleri. Haïmonalla gallinarum. Salmoriftlln -pullorum. Proteus vulgari3. Proteus mirabilis. Proteus norganii. Staphylococcus aureus et Staphylococcus pyogenes. Ainsi, 15 l'acide (+) et (-) (çis.-1,2-époxypropyl)phosphonique et ses sels peuvent être utilisés comme agents antiseptiques pour éliminer des organismes, des équipements pharmaceutiques, dentaires et médicaux et autres endroits sujets à l'infection par de tels organismes. De même, ils peuvent être utilisés pour séparer certains microorganismes 20 de mélanges de microorganismes, les sels de l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique sont particulièrement précieux car, non seulement ils ont une application dans le traitement de maladies causées par des infections bactériennes chez l'homme et les animaux, mais de plus, ils sont actifs contre des souches résistantes de pa-25 thogènes. Ces sels constituent un mode de réalisation préférentiel de l'invention car ils sont efficaces quand ils sont donnés par voie orale bien qu'ils puissent aussi être administrés par voie parentérale. Selon la présente invention, l'acide (çis-1,2-époxypropyl) 30 phosphonique et ses sels et esters (I, ci-après) sont obtenus par réaction drun propionaldéhyde substitué en position 2 par un groupe labile avec (1) soit un trihydrocarbylphosphite (II, ci-après) comme un trialcoylphosphite, (2) soit un dihydrocarbylphosphite de métal alcalin ou un phosphonatetri-alcalin (III, ci-après) comme, par 35 exemple, un dialcoylphosphite de sodium ou de potassium ou un phosphonate trisodique, tripotassique ou trilithique. En principe, 70 02628 2 2060311 on peut ajouter «simplement le propionaldéhyde au phosphite approprié en présence ou en l'absence d'un solvant convenable comme l,é-ther. Après addition du propionaldéhyde au réactif phosphite, il est en général souhaitable de faciliter la réactioa en chauffant, 5 par exemple-à la température de reflux du mélange. L'ester d1acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique (I) ainsi obtenu peut alors être isolé tel quel comme produit selon l'invention ou bien être transformé en 1* acide libre ou un de ses sels par tout moyen convenable 9 comme par hydrogénolyse ou par traitement avec une solution aqueuse 10 d'un acide dans des conditions soigneusement tamponnées ou par traitement avec une solution aqueuse d'une base ou par réaction des™ dits esters avec le triméthylchlorosilane suivie d'hydrolyse aqueuse Le procédé selon l'invention est illustré par les équations suivantes s .OR 1 ) Oïï^-GE-GHO -5- P(QR)5 ———* GH^-GH— £ -0- II - I 0 1 0 1 „ t MR1 f .OP. 2) GH„-GH-GH0 H- Jp~ „ ——> CH,-CH—OH-P-C _ 3 i \CR2 5 OE III 15 dans lesquelles E est un radical iiydrocarbyle comme alcoyle,. par exemple alcoyle inférieur tel que méthyle, éthyle et analogues, ou î 2 aryle, par exemple aryle mononucléaire comme phényle ; 1 et E représentent des restes hydrocarbyle identiques ou différents, c1 est-à-dire des radicaux organiques composés uniquement de carbone 20 et dfhydrogène comme des radicaux alcoyle, par exemple alcoyle inférieur à savoir méthyle, éthyle, n-propyle, n-butylef pentyle et analogues? aryles par exemple aryle mononucléaire comme phényle et analogues ou araleoyle, par exemple aralcoyle inférieur mononucléaire comme benzyle, phénéthyle et analogues ou un cation mé- 70 02628 3 2060311 tallique alcalin comme un cation sodium ou potassium ou, pris ensemble, un cation métallique alcalino-terreux comme un cation cal-cium ou magnésiumî R est le cation dérivé d'un métal alcalin comme par exemple, un cation sodium, potassium ou lithium, et 2 est un 5 halogène c'est-à-dire du chlore, du brome, du fluor ou de l'iode* ou tin groupe hydroxy, aieoylarylsuifonyloxy, par exemple alcoyl-arylsuifonyloxy inférieur mononucléaire comme para-toluènesulfo-nyloxy et analogues, aieaaesuifonyloxy comme alcanesulfonyloxy inférieur par exemple méthanesulfonyloxy, éthanesulfonyloxy et ana-10 logues ; un cation sulfonium de formule (R^)2S ®, un cation sul-foxonium de formule (R^)2SQ ® , un cation ammonium de formule (R^) ^ N ® ou un cation phosphonium de formule (R^)^ P S étant dans chaque cas un radical alcoyle, par exemple alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, n-propyle et analogues. 15. La formule plane III, ci-dessus, est l'une des deux struc tures tautomères par lesquelles on peut illustrer les réactifs phosphonates trialcalins de la présente invention. Il apparaîtra toutefois à l'homme de l'art que, par suite de tautomérisation, ces phosphonates III peuvent aussi être définis comme des phos-20 phites trialcalins (Illa, ci-après) : 0 1 - 1 ^ t /OE 3 ^0R R — „ ( > 2 0- P\ p ^OR OR III . Illâ R^, R2 et R3 étant définis comme précédemment. Dans le présent mémoire, on entend inclure aussi bien les phosphonates pentavalents (III) que les phosphites trivalents (Illa). Le procédé de l'invention est susceptible de larges varia-25 tions et il apparaîtra à l'homme de l'art que l'emploi d'un réactif tautomère dans un procédé par ailleurs identique est à sa portée sans qu'il puisse s'agir d'une invention différente. On peut faire réagir directement le propionaldéhyde et le phosphite de départ pour obtenir 1racide (cis-1,2-époxypropyl)phos-30 phonique ou on dérivé sel ou ester correspondant ; le réactif 70 02628 4 2060311 phosphite alcalin peut aussi être préparé in situ par réaction d'un phosphonate ou acide du phosphore approprié avec un réactif métallique convenable comme un métal alcalin, un hydrure ou un hydroxyde de métal alcalin et analogues. Les dérivés phosphites alcalins et 5'phosphonates trialcalins ainsi obtenus sont généralement de pureté suffisante pour pouvoir être utilisés directement sans isolement ni purification dans le procédé selon l'invention. Les équations qui suivent dans lesquelles 1'hydrure de sodium est le réactif métallique utilisé, illustrent ce procédé de préparation ; toute-10 fois, il doit être entendu que tous réactifs de fonction équivalente comme le potassium métallique, 1'hydrure de potassium, 1'hydrure de lithium, 1'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et analogues peuvent être substitués à 1'hydrure de sodium dans un procédé par ailleurs analogue pour obtenir les réactifs phosphites 15 alcalins correspondants : f -î 0 1 .OR1 t ^ OR1 — » îïa— P 'OR -OR 1) M + H- P f ^OÏÏê 2) 3BfaH + P(0H), > Sa- P '3 "OUa 1 2 R et R étant définis comme précédemment. Le procédé permettant de transformer les produits esters selon l'invention en l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et ses sels comprend les moyens hydrolytiques, par exemple le traite-20 ment desdits esters par une solution aqueuse d'un acide comme l'acide chlorhydrique ou sulfurique dans des conditions soigneusement tamponnées ou avec une solution aqueuse d'une base comme un carbonate, bicarbonate, oxyde ou hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux ou, en variante, avec le triméthylchlorosilane puis hydro-25 lyse aqueuse ; ou par hydrogénolyse ; ou par application de moyens de réduction, de déplacement ou d'oxydation convenables ; ou par . traitement desdits esters avec un agent photochimique. Le choix de la méthode appropriée à la transformation desdits esters en l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique ou en ses sels dépend dans une 30 grande mesure de la nature de la partie ester comprenant la 70 02628 5 2060311 portion phosphonate de la molécule. Par exemple, quand l'ester est un ester diméthylique, on effectue, de la manière la plus avantageuse, la transformation en acide (cis-1s2-épozypropyl) phosphonique en traitant ledit ester avec le triméthylchlorosilane 5 et en hydrolysant ensuite par 11 eau l'ester silanique intermédiaire ainsi obtenu, ee qui donne l'acide libre. L® înteréchange ester de métbylsilana est réalisé en chauffant à reflux le composé silanique, comme le chlorotriméthylchlorosilane avec l'ester méthy-lique dans m solvant minéral eosrae 1'B.exsa.e, le "benzène et ana-10 logu.es. En plus de ce qui précède, les esters alcoyliques de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphGnique et leurs analogues aryliques y compris, les esters de fonction mixte comme un phosphonate dans lequel un reste ester dérive d'un alcanol et l'autre dérive d'un phénol, et analogue, peuvent être transformés en acide libre par hydro-15 lyse alcaline. Toutefois,, en raison de la grande stabilité des esters dialcoyliques, il n'est pas rare de constater que le traite-• ment-d'un (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de dialeoyle avec une solution d'une base donne normalement l'ester monoalcoylique intermédiaire et, par conséquent, la transformation du diester aie oylique 20 en sel ou "en acide libre nécessite une seconde phase, tel qu'un traitement par un agent photochimique ou un réactif acide pour éliminer l'autre reste ester aieoylique. Les carbones nucléaires formant le cycle époxyde dans les produits envisagés sont de nature asymétrique et_, par conséquent, 25 ces produits peuvent être obtenus sous forme d'un ou plusieurs de quatre isomères optiquement actifs. A cet égard, il y a lieu de noter que l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et ses sels sont particulièrement efficaces pour inhiber la croissance de bactéries pathogènes et que, par suite, la préparation de cet isomère 30 constitue un mode de réalisation préféré de la présente invention» Ledit acide (-)(cis-1.2-époxypropyl)phosphonique (et ses sels) fait tourner la lumière polarisée dans le sens contraire de celui des aiguilles d'une montre (vers la gauche pour l'observateur) quand la rotation de son sel disodique est mesurée dans l'eau 35 (concentration 5 $>) à 405 mji.- _ La désignation cis utilisée dans la description des composés ©AD 70 02628 e 2060311 de 1'acide t g 2-éposypropjl phosphonique signifie que les atoiaes d'hydrogène attachés aux atomes à® carbone 1 et 2 à© l'acide pro-pylphospbonique sont ôa mêas oôté fin cyel© oxyde. Les exemples qui suiTent illustrent le procédé permettant 5 d* obtenir l'acide f cis-1 »2-éposypropyl)]p3xospho3a±qtte et ses se-is et esters (2). ïoatefois» les exemples ne sont qu*illustratifs et ne doivent pas être considérés comme limitatifs car des réactifs à fonction équivalente peuvent être substitués à ceux qui sont employés pour donner un acide (cis-1,2—époxypropyl)phosphonique 10 (ou ses sels ou esters) équivalent » Il doit être entendu que le présent procédé entend inclure d'autres méthodes de préparatibn fonctioimellement équivalentes. Sn conséquence? toute modification de la présente synthèse qui -conduit à tua produit identique doit être considérés cosse consti-15 tuant un procédé équivalent» Se procédé revendiqué est susceptible de larges variations st tout léger écart ou extension de es procédé est considéré eowms étant à la portée de l'homme de l'art et comme tombant dans 1® domine de la présente invention» 20 Ester diéthyiique && 15acide (cis-1,2-époxypropyl)phos phonique . A me suspension de diéthylphospMte de sodium (40,0 g) dans de 1 ' étiier (200 al) on ajoute lentement rm.e solution dsun équivalent de 2-chlcropropionaldéhyde dans de 1* éther ' (40 ml) 9. en rei'roidis-25 sant. On chauffe à reflux pendant plusieurs heures le mélange réac™ 'tioimeX et on le filtr© pour séparer le chlorure de sodlm. On évapore l'éther et on distille sous vide le produit résultant peur obtenir l'ester diétàyliqxie de acide (cis-1, 2-époxypropyl )pïiospiio-nique. Ester diéthylique de l'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl)phos- phonique, Etape A s (fi ) -2-tos-yloxyproisionaldéhyde A un mélange de (H) -2-hyfirozypropionaldéhydo' (1û g) dans du 55 tétrahydrofuranne (100 ml), on ajoute un équivalent de pyridine BAD OHlGlN^i 4 70 02628 7 2060311 puis, en refroidissant et en agitant en une heure, un équivalent de chlorure de p-toluènesulfonyle. le solvant est évaporé sous vide et remplacé par de l'éther. la solution éthérée est lavée successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué et du 5 bicarbonate aqueux dilué. Après séchage sur du sulfate de sodium l'éther est chassé et laisse le (R)-2-tosyloxypropionaldéhyde. Etape B : Ester diéthylique de l'acide (-)(çis-1,2-époxypropyl) phosphonique . En remplaçant le 2-chloropropionaldéhyde de l'exemple 1 par 10 du (R)-2-tosyloxypropionaldéhyde et en suivant substantiellement le mode opératoire de cet exemple, on obtient l'ester diéthylique de l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Exemple 5 Acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et sel disodique. 15 Etape A : Ester diméthylique de l'acide (çis-1,2-époxypropyl) . phosphonique. On mélange des quantités équimolaires de 2 chloropro- pionaldéhyde et de triméthyl-phosphite et on chauffe lentement à 1002C. Après trois heures, le mélange est soumis à une distillation 20 fractionnée pour donner l'ester diméthylique de l'acide (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique. Etape B : Acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et sel disodique On chauffe à reflux pendant 8 heures l'ester diméthylique 25 de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique (Im.mole) dans du triméthylchlorosilane (100 ml) et on extrait le mélange avec de l'eau pour obtenir une solution aqueuse d'acide (cis-1.2-époxypropyl) phosphonique. le produit ainsi obtenu est traité avec deux équivalents d'hydroxyde de sodium et la solution est évaporée pour donner 30 le sel disodique de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Exemple 4 Sel de calcium de l'acide (+)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique . 1 g d'acide phosphoreux dans de l'hexaméthylphosphoramide 35 (25 ml) est traité avec 3 équivalents d'hydrure de sodium, le phos- 70 02628 2060311 phonate trisodique ainsi obtenu est refroidi à 1020 et on ajoute goutte à goutte un équivalent de 2-chloropropionaldéhyde en une heure, le mélange contenant le sel disodique de l'acide (+)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique ainsi obtenu est agité pendant encore 5 une heure à 25-C puis dilué avec son volume d'eau. En ajoutant un demi-équivalent molaire de chacun des réactifs chlorure de calcium et bicarbonate de calcium, on obtient un précipité qui est isolé par filtration pour donner le sel de calcium de l'acide (+) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. 10 De façon analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 4, on peut obtenir tous les produits selon l'invention. Ainsi, par exemple, en utilisant 1'hydrure de métal alcalin .approprié, le propionaldéhyde substitué et 1*hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux à la place de 1'hydrure de sodium, du 2-chloropropional-15 déhyde et des chlorure et bicarbonate de calcium qui y sont employés, on peut obtenir les sels correspondants de l'acide (cis-1,2-époxy-propyl)phosphoniques 0 0 t .OE Ca.-GHZ-OHO t 3MH + P(QH), -s- M-PC ' *- CH~-ÇH-CH-P 5 ^ OM 5 V/ X0M Hydroxyde métallique 0 JM 1 GEL -0H— OH-PC o 3 V/ OM 70 02628 9 2060311 Ex. MH M X M1 M2 Hydroxyde 5 EH e: -°sar ™3 K K EOH 6 NaH Na -s ®(ch3)2 -Mg— Mg(0H)2 7 LiH Li -OSOgCH^ Ha Ha JJaOH 8 SaH Ha © -S0 (CH3)2 Li Li LiOH 9 EH' Z -p®(gh5)3 Na Na NaOH 10 LiH Li -H ®(CH5)3 K K EiOH Les produits selon l'invention peuvent être administrés selon divers dosages thérapeutiques dans des véhicules classiques 10 comme, par exemple, par administration orale sous forme de capsules ou de comprimés, ou en solution ou suspension liquide. Des formulations convenables peuvent contenir des diluants, agents de granulation ou de préservation, liants, produits aromatisants et agents de revêtement qui sont bien connus du praticien et le dosage 15 des produits peut varier dans un grand intervalle comme par exemple entre environ 1,0 g et environ 8,0 g de substance active selon le patient à traiter. Les produits (I) peuvent aussi être administrés par voie parentérale par injection dans un excipient stérile et pour cet 20 emploi, il est très avantageux d'employer un sel de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique qui est soluble dans le véhicule liquide. Il est également dans le domaine de l'invention d'associer deux des composés en question ou davantage dans une même unité 25 pharmaceutique ou d'associer un ou plusieurs des produits selon l'invention avec d'autres agents antibactériens connus. L'exemple suivant illustre la préparation d'un dosage représentatif, é-fcant entendu que d'autres sels de l'acide (cis-1.2- 70 02628 10 2060311 époxypropyl)phosphonique et d'autres véhicules pharmaceutiques peuvent être substitués à ceux qui sont cités,pour obtenir d'autres formes de dosages î Exemple 11 5 . Comprimés contenant 352,5 mg de substance active par comprimé. Pfl-r nomp-rimé Sel de calcium de l'acide (+)(cis-1.2-époxypropyl )phosphonique 352,5 mg 10 Phosphate bicalcique 180 mg Lactose U.S.P. 179,5 mg Amidon de maïs 80 mg Stéarate de magnésium . 8 mg 800,0 mg 15 Le sel de calcium de l'acide (+)(cis-1,2-époxypropyl)phos phonique est mélangé avec le phosphate bicalcique, le lactose et 40 mg d'amidon de ntaïs. Le mélange est alors granulé avec une pâte d'amidon de maïs à 15 $>, tamisé grossièrement puis il est séché à 452C et tamisé avec un tamis de 16 mm d'ouverture de maille. On 20 ajoute le reste de l'amidon de maïs (40 g) et le stéarate de magnésium et on comprime le mélange en comprimés d'un diamètre de 12,7 mm pesant environ 800 mg. En remplaçant le sel de calcium de l'acide, par 330 mg d'acide (+) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique monohydraté au sel de 25 de calcium de l'acide, on obtient un comprimé analogue pour administration orale. Il ressort de ce qui précède que les produits acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique (I) selon l'invention constituent une famille précieuse de composés.- 70 02628 11 2060311 Revendications 1. Procédé de préparation de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et ses dérivés sels et esters caractérisé en ce qu'on traite un propionaldéhyde substitué en position 2 par un groupe 5 lgbile convenable, avec un phosphite ou phosphonate approprié. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe labile est un groupe halo, hydroxy, aieoylarylsulfonyloxy, alcanesulfonyloxy «ou un cation sulfonium, sulfoxonium, ammonium ou phosphonium. 10 3. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule : 0 1 t ^OR CH^ •OH—CH-P: V ^ 1 2 dans laquelle E et R représentent un cation de métal alcalin ou alcalino-terreux ou identiques ou différents sont choisis parmi les groupes alcoyle, aryle et aralcoyle ; procédé dans lequel on traite un propionaldéhyde substitué en position 2 15 de formule CH^-CHX-CHO, X étant un groupe halo, hydroxy, alcoyl-arylsuifonyloxy, alcanesulfonyloxy, dialcoylsulfonium, dialcoyl-sulfoxonium, trialcoylammonium ou trialcoylphosphonium, avec un dihydrocarbylphosphite ou un trihydrocarbylphosphite alcalin ou un phosphonate trialcalin. 20 4. Procédé selon la revendication 3 pour la préparation de l'acide (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique et de ses sels alcalins et alcalino-terreux, caractérisé en ce qu'on traite un propionaldéhyde substitué en position 2 de formule CH^-CHX-CHO, X étant un groupe halo, hydroxy, aieoylarylsulfonyloxy inférieur mono-25 nucléaire, alcane-suifonyloxy' inférieur, dialcoylsulfonium inférieur, dialcoylsulfoxonium inférieur, trialeoylammonium inférieur ou trialc oylpho sphonium inférieur, avec un composé de formule : ? ^-OR1 OR2 R5—P 70 02628 2 2060311 1 2 dans laquelle S et S » identiques ou différents, sont choisis parmi les groupes alcoyle, aryle, aralcoyle et les cations alcalins ou, pris ensemble, représentent un cation alcalino-3 terreux, et R est le cation dérivé d'un métal alcalin et, si on le désires on transforme le sel métallique de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique ou le' produit estérifié correspondant ainsi obtenu, en l'acide libre par des moyens classiques. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le 2-halopropionaldéhyde est traité avec un dialcoyl(inférieur) phosphite de métal alcalin pour donner un (cis-1,2-époxypropyl) phosphonate de dialcoyle inférieur. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le 2-halopropionaldéhyde est traité avec lé diéthylphosphite de sodium pour donner le (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diéthyle. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le 2-halopropionaldéhyde est traité avec un phosphonate tri-alcalin pour donner le sel disodique de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique, puis on traite le sel disodique ainsi obtenu, avec un sel de calcium pour donner le sel de calcium de 1® acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le 2-halopropionaldéhyde est traité avec le phosphonate trisodique pour donner le sel disodique de l'acide (+)(çis-1,2-époxypropyl) phosphonique, puis on traite le sel disodique ainsi obtenu avec un sel de calcium pour donner le sel de calcium de 1'acide (+)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Procédé selon la revendication 3 pour la préparation de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et ses sels alcalins et alcalino-terreux, caractérisé en ce qu'on traite un propionaldéhyde substitué en position 2 de formule GH^-CHX-GHO, X étant un groupe halo-, hydroxy, alcoylarylsulfonyloxy inférieur, alcanesulfonyloxy inférieurs dialcoylsulfonium inférieur., dialeoyl-sulfoxonium inférieur, trialcoylaaMonium inférieur ou trial-c oylpho sphonium inférieur avec un trihydroc arbylpho sphit e de 70 02628 2060311 formule P-OR)^, R étant un groupe alcoyle ou aryle et, si on le désire, on transforme le (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate ainsi obtenu en l'acide libre ou un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux par des moyens connus. 5 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le 2-halopropionaldéhyde est traité avec un trialcoylphosphite inférieur pour donner un (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de dialcoyle inférieur. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que 10 le (cla—1,2-époxypropyl)phosphonate de dialcoyle inférieur ainsi obtenu est transformé en l'acide libre par des moyens connus. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique libre ainsi obtenu 1 5 est transformé en un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux par traitement avec une base convenable. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que • l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique est traité avec un hydroxyde de métal alcalin pour donner le sel de métal al- 20 câlin de l'acide (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique. 14. Procédé selon.la revendication 9, caractérisé en ce que le 2-halopropionaldéhyde est traité avec le triméthylphosphite pour donner l'ester diméthylique de l'acide (cis-1.2-époxypropyl) phosphonique et cet intermédiaire est transformé en l'acide 25 libre par des moyens connus, puis l'acide ainsi obtenu est traité avec 1'hydroxyde de sodium pour donner le sel disodique de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique.