FR 2070174 A1 19710910 FR 7038856 A 19701028 70 38856 2070174 La présente invention a trait à une préparation pharmaceutique appropriée à l'inhibition de la synthèse d'acides gras dans les systèmes biologiques, et à un procédé pour sa fabrication» Les stéréoisomères d'acide hydroxycitrique et de leurs 5 dérivés sont apparentés par leur structure à l'acide citrique, où un des quatre atomes d'hydrogène des group® méthylène de l'aci de citrique est remplacé par un groupe hydroxy. Quatre stéréoisomères de l'acide hydroxycitrique sont donc possibles. On a maintenant remarqué qu'un de ces quatres stéréoisomères, à savoir l'acide 10 (-)-hydroxycitrique, qui sera appelé par la suite acide de garcinia, de même que ses dérivés,inhibe d'une manière notable la synthèse d'acides gras dans les systèmes biologiques. L'acide de garcinia peut être obtenu, selon des méthodes connues, par isolement à partir du fruit de garcinia cambogia. L'isolement peut par exemple 15 être effectué selai la méthode décrite par Lewis dans "Kethods in Enzymology" tome 13, page 613 (American Press, New York, 1969). La préparation pharmaceutique de l'invention est caractérisée en ce qu'elle contient de l'acide de garcinia ou un dérivé de celui-ci de même qu'un support pharmaceutiquement acceptable. 20 Le procédé de l'invention pour la fabrication de la préparation est caractérisé en ce qu'on met l'acide de garcinia ou un de ses dérivés sous une forme appropriée à l'administration médicale en utilisant des supports solides ou liquides. L'acide de garcinia est isolé généralement sous la forme de sa 25 lactone. A partir de la lactone on peut obtenir l'acide libre par hydrolyse basique, par exemple à.l'aide d'hydroxyde de sodium ou d'hydroxyde de potassium, avantageusement avec chauffage, et acidification consécutive d'une manière connue. L'expression "dérivés" ci-dessus englobe la lactone de l'acide 30 de garcinia, d'autre part des dérivés d'une ou de plusieurs fonctions carboxyliques de l'acide de garcinia, par exemple le mono-, di- ou triester de l'acide de garcinia ou le mono- ou le diester de la lactone de l'acide de garcinia, de même que des sels non toxiques basiques et pharmaceutiquement acceptables de l'acide de garcinia, 35 ou de la lactone ou d'un ester de cet acide. Comme dérivés d'ester de l'acide de garcinia utilisables dans cette invention, on peut citer, par exemple, des esters d'alcoyle inférieur, des esters d'aryle et des esters d'arylalcoyle inférieur. 70 38856 2070174 Le terme "esters d'alcoyle inférieur " désigne des esters dont les groupes alcoyle sont à chaîne droite ou ramifiée et contiennent de préférence 1 à 7 atomes de carbone. Comme esters préférés d'alcoyle inférieurs de l'acide de garcinia, on peut citer l'ester méthylique, 5 l'ester éthylique, l'ester isopropylique et l'ester butylique. Comme exemples d'esters aryliques, on peut citer l'ester phénylique et des esters phényliquœ substitués, le groupe phényle pouvant être substitué avec de l'halogène, des groupes"alcoyle inférieurs, alcoxy inférieurs ou nitro. L'ester benzylique représente un ester aralcoylique 10 préféré. Les esters cités peuvent être obtenus par estérification de l'acide de garcinia avec l'alcool en question en présence d'acides minérals excédentaires, par exemple en présence d'acide sul-furique, d'acide bromhydrique etc. Comme alcools-appropriés, on peut citer, par exemple, des alcanols inférieurs, le phénol ou l'al-15 cool benzylique. L'estérification peut être effectuée selon des méthodes connues. Les esters alcoyliques ou aralcoyliquesrpeuvent aussi être préparés par réaction avec des diazoalcoylènes, par exemple avec le diazométhane, le diazoéthane ou le phényldiazométhane d'une manière connue en soi. 20 L'acide de garcinia peut aussi être utilisé sous forme de ses sei basiques,non toxiques,pharmaceutiquement acceptable, On emploie de préférence à cet effet les sels de métal alcalin, par exemple le sel de sodium ou de potassium, les sels de métal alcalino-terreux, par exemple le sel de calcium, ou des sels complexes tels que des 25 sels d'ammonium ou des sels d'ammonium substitués, tels que le sel de mono-, di- ou tri-alcoylammonium, ou un sel de mono-, di- ou tri-hydroxyalcoylammonium. On suppose que l'inhibition de la synthèse d'acides gras dans les systèmes biologiques par l'acide de garcinia et ses dérivés 30 résulte de l'inhibition de l'enzyme scindant le citrate dans de . tels systèmes. La scission du citrate, est catalysée par cet enzyme selon la formule suivante : Citrate + CoA (coenzyme A) + ATP (adénosinetriphosphate) acétyl-coA + oxaloacétate + ADP (adénosinediphosphate) + P^ 35 Lors de la transformation (se faisant chez les mammifères non ruminants et chez les hommes) d'hydrates de carbone et de divers acides aminés en graisse, le citrate est la source principale du groupe acétyle de l-'acétyl- coenzyme A, qui est utilisé pour la bad original 70 38856 2070174 synthèse d'acides gras. Le citrate est forcé dans les mitcchcnâries par la .-éaction de synthèse du citrate. Il est ensuite metabclisé par le cycle de l'acide citrique. Lorsque la corsommation d'énergie dépasse le besoin d'énergie, une partie du citrate est amenée dans 5 l'espace cellulaire extérieur aux nitochondricc et utilisée sur place pour la synthèse d'acide gras, c'est-à-dire pour 11 emmagasinage d'énergie. L'acide de garcinia et ses dérivés peuvent être utilisés pour le traitement de l'obésité et d'anomalies dans le métabolisme lipi-10 dique. A cet effet ces composés peuvent être transformés de la manière habituelle en préparations pharmaceutiques par mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide eu liquide, adapté à l'administration entérale ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances 15 qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme 20 solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous forme liquide , par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émul-25 sification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Une forme de dosage pharmaceutique appropriée peut contenir par unité de dosage environ 15 à environ 600 mg d'acide de garcinia 30 ou d'un dérivé de celui-ci. Des dosages parentéraux appropriés chez les mammifères et chez l'homme comportent environ 1 mg/kg à environ 25 mg/kg par jour. Le dosage spécifique doit cependant se faire selon les besoins du cas particulier. Outre chez les mammifères, en particulier chez les mammifères 35 non ruminants et chez les hommes, l'inhibition de la synthèse des acides gras par l'acide ce £^rcir±a ou par un dérivé de celui-ci se fait aussi dans d'autres systèmes biologiques, par exemple dans des préparations enzymatiques sans cellules contenant l'enzyme scindant bad original 70 38856 4 2070174 le citrate (qui est aussi appelé ATP: citrate-oxaloacétate-lyase), le citrate, le coenzyme A, l'ATP (ou des systèmes produisant l'ATP), le TPBH .(ou des systèmes produisant le TPNH), et dans des préparations homogénéisées de tissus, des tranches de tissus et des organes 5 soumis à perfusion. Exemple 1 L'enzyme scindant le citrate est isolé à partir du foie de rats; auparavant les rats ne mangent pas pendant 2 jours, puis ils sont nourris pendant 3 jours avec un-régime riche-, en glucose. L'enzyme est 10 purifié selon le procédé d'Inoue et coll., J.Biochem. (Japon) 60, 543 (1966). Les étapes de ce procédé comprennent une précipitation . du sulfate d'ammonium avec une saturation de 0 à 30 $ et une séparation par chromatographie sur colonne DEAE. L1 activité . enzyinatique est mesurée comme suit. Le mélange réac-15 tionnel contient 20 mmoles de citrate, 20 mmoles de chlorure de magnésium, 70 mmoles de tampon Tris-HCL (pH 8,0), 200 mmoles d'hydroxyl-amine, 20 mmoles de dithiothréitol, 10 mmoles de triphosphate d'adé-nosine (ATP), 0,6 mmole de coenzyme A (coA) et l'enzyme scindant le citrate. Le volume final est de 1,0 ml et la température de 37°. 20 La réaction est'amorcée par addition d'ATP, et elle est arrêtée après 20 minutes-; la couleur d'hyiroxamate se développe comme décrit chez Inoue et Coll. (cité ci-dessus). La formation d'hydroxamate se fait au moins' pendant 30 minutes d'une manière linéaire par rapport au temps. 25 La méthode de détermination ci-dessus est mise en oeuvre pour une série d ' acides tri carboxyliques, Les quantités de ces acides ajouté à chaque mélange réactionnel sont citées dans le ..tableau I. Le mélange réactionnel comprend aussi 65 microgrammes de protéine. Pour évaluer la quantité d'hydroxamate formé on utilise un coefficient d'extinction mmolaire de 0,8 à 520 millimicrons. BAD ORIGINAL 70 38856 2070174 Tableau I Substance ajoutée Concentration du citrate en mmoles 0 1 10 Hydroxamate formé aucun 0 homocitrate, 25 mmoles 6 homoisocitrate, 25 mmoles 12 homoaconitate, 25 mmoles 12 10 acide de garcinia, 1 mmole 0 (m|imole/mg/min. ) 210 405 52 310 190 401 198 385 2 101 Le tableau I fait apparaître que l'acide de garcinia inhibe fortement l'enzyme scindant le citrate; cela a pour conséquence que, lorsque cette substance est présente, il se forme moins d'hydroxamat Les autres analogues de l'acide citrique test&provoquent une inhi-15 bition beaucoup moins importante, bien qu'ils soient employés en des quantités 25 fois supérieure à la quantité d'acide de garcinia. Exemple 2 Cet exemple fait apparaître la nature stéréospécifique de lrinhi bition de l'enzyme scindant l'acide citrique par l'acide de garcinia 20 Dans cette expérience on utilise la méthode décrite dans l'exemple 1 sauf qu'on ajoute l'acide de garcinia et l'acide (+)-allo-hydroxy-citrique stéréoisomère en les quantités indiquées dans le tableau suivant. Tableau II 25 Substance ajoutée Concentration du citrate en mmoles 0,5 10 30 aucune acide de garcinia 10 ^imoles 100 pmoles acide (+)-allohydroxy-citrique 100 ^moles 1000 p.moles citrate scindé 69 25 6 68 33 (m^imole/min. ) 165 144 96 162 140 70 38856 6 2070174 Il ressort1 des résultats du tableau II que l'acide de garcinia est un inhibiteur nettement plus fort de l'enzyme scindant le citrate que son stéréoisomère à structure apparentée, à savoir l'acide (+)-allo-hydroxycitrique. 5 Exemple 3 Cet exemple fait apparaître l'inhibition de la formation de graisse (lipogénèse) qui est provoquée par traitement avec l'acide de garcinia dans des tranches isolées de foie de rats. Dans ces expériences on utilise des rats femelles de Charles-River d'un poids 10 de 150-175 g; on ne leur donne rien à manger pendant 2 jours, après quoi on les nourrit pendant 3 jours avec un régime consistant en 70 io de dextrose, 25 % de caséine, 5 f° d'un mélange de sel de Phillips et de sel de Hart (ad libitum). Les rats sont tués par décapitation, on leur enlève rapidement 15 le foie, on pose immédiatement le foie pendant 30 secondes sur de la glace et on le découpe ensuite en morceaux avec un poids de 100-150 mg (à l'aide d'un appareil de Staty Riggs modifié pour découper des tissus). Les tranches coupées (exceptées les tranches séreuses qui sont jetées) sont placées dans des béchers de 50 ml se 20 trouvant dans de la glace; ces béchers contiennent une solution de Hanks (10 fois la quantité du volume de tissu en substance dissoute) dans 5 mmoles de tampon Tris (pH 7,4 - 7,6). Ensuite on ajoute un précurseur d'acide gras sous forme d'alanine en même temps que l'accepteur de trans-aminase, à savoir l'acide a-cétoglutarique, 25 selon un rapport molaire de 2:3, la valeur du pH étant de 7,4 - 7,6. Ensuite on ajoute l'acide de garcinia sous forme de la lactone ou sous forme de l'acide libre avec la concentration indiquée dans les tableaux suivants. L'incubation est effectuée à une température de 37° et sous une atmosphère d'oxygène à 100 dans un bain d'eau 30 agité d'Eberbach et cela pendant 60 minutes, sauf autre indication. La durée d'incubation commence avec l'addition de "^C-alanine (activité spécifique = 107,2 mc/mmole) jusqu'à réalisation d'une concentration finale de 10 p.c/g de tissu. Avant l'addition de "^C-alanine on a traité des échantillons témoins au temps "0" avec 2 ml 35 d'une solution de soude caustique 5N et on effectue les corrections correspondantes pour les échantillons testés. Les tranches sont prélévées avec la pincette, refroidies BAD ORIGINAL 70 38856 ' 2070174 directement sur de la glace, introduites dans des tubes d'homogénéisation en verre de 10 ml contenant 2 ml d'eau, et homogénéisées avec 5 coups d'un pilon en téflon. Les produits homogénéisés sont introduits dans des tubes contenant 2 ml d'une solution de soude 5 caustique 5Î«, et saponifiés à cet endroit pendant 3 heures à 90°. On acidifie alors les échantillons avec 2,5 ml d'acide sulfurique 5'N et on extrait 2 fois avec chaque fois 5 ml d'éther de pétrole (point d'ébullition à 40-60°). Le liquide surnageant est introduit directement dans des flacons compteurs en verre, évaporé à sec et traité avec 10 10 ml d'un liquide de scintillation toluène-PPC—POPOP. Les échantillons sont examinés quant à leur radioactivité dans un compteur de scintillations Packard Tri-Carb.. Les résultats sont exprimés en m^mole de "^C-alanine introduits/ g de tissu/60 minutes. Dans le premier groupe d'expériences, on fait incuber des tran-15 ches de foie pendant 60 minutes avec 10 mmoles de "^C-alanine et 15 mmoles d'a-cétoglutarate. Le tableau III fait apparaître l'inhibition de la lipogénèse par l'acide de garcinia sous ces conditions. Tableau III d ' inhi- 20 Echantillon Substance ajoutée , miamolé/g/60' bition 1 témoin 167,5 2 5 nmoles d'acide de garcinia * 159,2 5,0 3 50 mmoles d'acide de garcinia * 118,9 29,0 4 500 p-moles d'acide de garcinia * 80,9 51,7 25 * neutralisé au pH 7,4 Le tableau IV fait apparaître l'inhibition de l'acide gras par l'acide de garcinia et la lactone de l'acide de garcinia dans des tranches de foie qu'on a fait incuber pendant 60 minutes avec 5 mmoles de "^C-alanine et 7,5 mmoles d'acide a-cétoglutarique. Ces 30 résultats montrent que la constante d'inhibition physiologique apparente (ÏÇ.) de l'acide de garcinia comporte 350 ^moles et la de la lactone de l'acide de garcinia comporte 30 (imoles. BAD ORIGINAL 70 38856 6 2070174 ' . " Tableau IV ^ d1inhi- Echantillon ajouté miamole/g/60.';, _ y bition 1 témoin 144,1 5.2 4 p.moles d'acide de garcinia * 128,8 10,6 3 50 pjnoles d'acide de garcinia * 109,9 23,7 4 500 ^moles d'acides de garcinia * 52,0 63,9 5 5000 y,moles d'acide de garcinia * 76,5 46,9 6 5 p.moles de lactone de l'acide 10 ' de garcinia 89,0 38,2 7 50 [j.moles de lactone de l'acide de garcinia 57,9 ■- 59,8 8 500 ^.moles de lactone de l'acide de garcinia 62,7 56,5 15 9 5000 p.moles de lactone de l'acide de garcinia 39,5 72,6 * neutralisé au pH 7,4 le tableau V fait apparaître la cinétique dans le temps de l'inhibition par l'acide de garcinia sous les mêmes conditions 20 expérimentales que pour le tableau IV. Tableau V Substance Durée en mp.mole/ fo d'inhi- 'Echantillon ajoutée minutes g/t bition 1. témoin 60 110,3 25 2 500 p.moles d'acide de garcinia* 60 83,7 24,1 3- témoin 90 239,6 4 500 p,moles d'acide de garcinia* 90 137,4 42,6 5 témoin 120 737,4 6 500 pmoles d'acide.de garcinia*120 248,1 66,3 30 * neutralisé au pH 7,4 Exemple 4 Cet exemple fait apparaître l'activité in vivo.de l'acide de garcinia synthétique et de sa lactone. On expérimente avec des groupes de rats femelles Charles-Hiver pesant 150-175-g; on ne leur 35 donne rien à manger pendant 2 jours et on les nourrit ensuite chaque fois de 9 heures .à 12 heures du matin avec un aliment consistant BAD ORIGINAL 70 38856 9 2070174 en 70 $ de dextrose, 25 % de caséine et 5 d'un mélange de sel de Philipps et de sel de Hart. Le dernier jour de l'administration de l'aliment, environ 5 heures après l'administration, on anesthésie légèrement les ani-5 maux avec l'éther 2,2-dichloro-l,l-difluoréthyl-méthylique et on leur injecte le mélange suivant, dans la veine de la queue: 12,6 mg d'alanine comme précurseur d'acide gras, 30,6 mg d'a-céto-glutarate comme accepteur de transaminas et 5 ne de "^0-alanine (activité spécifique = 156 mc/mmole) dissous dans un volume total de 0,25 ml 10 de solution de sel avec un pH de 7,4-7,6. Après 30 minutes, on décapite les rats, on leur enlève rapidement le foie, on pèse celui-ci, on l'introduit dans des béchers de 30 ml avec 15 ml d'eau et on le découpe grossièrement. Les échantillons de foie sont introduits dans des tubes d'homogénéisation 15 en verre et homogénéisés par 5 coups avec un pillon en téflon. On introduit chaque fois 3 ml de cette substance homogénéisée du foie dans des tubes contenant 2,1 ml de soude caustique 5N, et on saponifie avec 2,6 ml d'acide sulfurique 5îJ, et on extrait 2 fois avec chaque fois 5 ml d'éther de pétrole (point d'ébullition à 40-60°). 20 Le liquide sarclant est introduit directement dans des flacons compteurs aaverre,évaporé à sec et traité avec 10 ml d'un liquide de scintillation toluène-PPO-POPOP. Les échantillons sont examinés quant à leur activité absolue dans un compteur de scintillation Packard-Iri-Carb». Les résultats obtenus sont exprimés en m^moles de "^C-alanine intro-25 duits/grammes de tissu/30 minutes. On ne donne pas à manger pendant 2 jours à 14 rats, puis on les nourrit, comme décrit ci-dessus,' pendant 3 jours. Le dernier jour de l'administration de nourriture, on donne à un groupe de rats 10 mg d'acide de garcinia sous forme de la lactone dissoute dans un 30 volume total de 0,25 ml de solution salée avec un pH de 7,4-7,6. La lactone est injectée dans la veine de la queue 60 minutes avant l'administration de la ^C-alanine. Une quantité supplémentaire de 5 mg de lactone de l'acide de g^rcixia est administrée avec la "^C-alanine. Les animaux témoins sont seulement soumis à l'injection de 35 "^C-alanine. L'inhibition observée de la lipogénèse par la lactone de l'acide de garcinia est représentée dans le tableau VI, les rats désignés par les chiffres 1 à 7 représentant des animaux témoins, alors que les rats désignés par les chiffres 8 à 14 reçoivent 70 38856 10 2070174 la lactone de l'acide de garcinia. Tableau VI Rat Ko. (témoins) mumole/g/30' 1 218,1 5 2 445,0 3 . 187,3 4 228,7 5 . 388,8 6 180,7 10 7 - 729,7 Valeur moyenne 339,8 ± 75,7 8 (lactone de l'acide de garcinia) 83,5 9 63,4 10 104,8 15 11 34,9 12 65,4 13 49,2 14 ' 66,5 Valeur moyenne 66,8 1 8,5 20 Inhibition = 80 % L'autre groupe de rats est nourri pendant 10 jours chaque fois de 9 heures à 12 heures du matin avec de la nourriture de laboratoire Purina; après on ne donne rien à manger aux animaux pendant 2 jours et finalement on les nourrit pendant 5 jours avec une nour- 25 riture présentant une teneur élevée de dextrose. Le dernier jour de l'administration de la nourriture, on donne à quatre rats 10 mg de lactone de l'acide de garcinia 60 minutes avant l'administration de ^C-alanine et, en outre, 4,6 mg de lactone de l'acide de garcinia avec l'injection dé "^C-alanine. 30 Le tableau VII fait apparaître l'inhibition chez les animaux traités avec la lactone de l-'acide de garcinia (5-8) par comparaison aux animaux témoins (1-4). 70 38856 11 2070174 Tableau ¥11 10 , (témoin) mumole/g/30' 1 1018,9 A '1554,4 3 836,2 4 782,4 Valeur moyenne 1048 ± 176 5 (lactone de l'acide de garcinia) 386,1 6 "249,1 7 290,9 8 257,8 Valeur moyenne 296 î 31 Inhibition = 72 $ Exemple 5 15 Une solution de 10 g de (+)-lactone de l'acide de garcinia dans 100 ml de tétrahydrofurane est traitée avec une solution de diazo-méthane dans l'éther jusqu'à ce que la couleur jaune persiste. Ensuite on laisse la solution au repos pendant une heure à la température ambiante, on évapore le solvant sous pression réduite et on 20 fait cristalliser le résidu à partir d'un mélange d'éther et d'hexa-ne; on obtient ainsi 10 g d'ester diméthylique de la (+)-lactone de l'acide de garcinia (point de fusion à 70-72°). On obtient encore, à partir de la liqueur-mère, 2,4 g de cette substance fondant à 65-70°. Par cristallisation dans-1 ' éther, on obtient un échantillon 25 analytique fondant à 72-73°; [a]jp - +85,65° (c = 1,0; CHCl^); spectre infra-rouge (CHCl^): 3550, 1810 et 1755 cm "S spectre de résonnance magnétique nucléaire (CDCl^): 4,91 (singlet, 1H, CH), 4,14 (singlet, 1H, OH), 4,91 (singlet, 3H, -OCH^), 3,78 (singlet, 3H, -OCHj) et 2,99 (quartet, 2H, CH2). 30 Analyse: calculé pour CgH^O^rC = 44,04; H = 4,62 trouvé: C = 44,35 ; H = 4,87 Exemple 6 On traite 10 ml d'ammoniac liquide sec avec 1 g de (+)-lactone de l'acide de garcinia, après quoi on agite le mélange jusqu'à 35 dissolution de la substance solide. Ensuite on évapore l'ammoniac, 70 38856 12 2070174 dissout le résidu dans 5 ml d'eau et fait passer la solution à travers une colonne échangeuse d'ions cationique contenant 10 ml d'Amberlit IR 120. Le liquide acide ayant passer à travers la colonne est évaporé à sec; on obtient ainsi une substance solide incolore. 5 Après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éthanol, on obtient 3u0 mg de sel de monoammonium de la ( + ).-lactone de l'acide de garcinia fondant à 231° (décomposition); [a]^ = +92,9° (c = 1,0; H„0); spectre infra-rouge (KBr): 3460 - 2500 (large), 1800, 1770 et - —1 1625 (large) cm ; spectre de résonnance magnétique nucléaire 10 (DKSO): 2,71 (quartet, 2H, CE2) et 4,60 (singlet, 1H, CH). Equivalent de neutralisation: 207 Analyse:, calculé pour CgHgNO^: C = 34,79; H = 4,38; N = 6,76 trouvé: C = 34,65; H = 4,48; N = 6,72 Exemple 7 15 On ajoute à 50 ml d'éthanol absolu 3 ml de chlorure d'acétyle et, après quelques minutes, 5 g de (+)-lactone de l'acide de garcinia, après quoi on chauffe la solution pendant 3 heures au reflux. Le solvant est évaporé sous pression réduite et on obtient 7,5 g d'une huile légèrement jaune qu'on purifie par distillation sous 20 pression réduite; on obtient ainsi 5,2 g d'un liquide visqueux incolore bouillant à 136-140°/0,1 - 0,15 mm; spectre infra-rouge; (GHCl^): 3600, 1810 et 1745 cm" „ L'analyse du spectre de résonance magnétique nucléaire fait apparaître qu'on se trouve en présence drun mélange de 2 parties d'ester diéthylique de la (+)-lactone de 25 l'acide de garcinia et d'une partie d'ester triéthylique de l'acide de garcinia. Le triester est transformé par distillation répétée en le diester et on peut obtenir de cette façon la lactone pure dû diester. Exemple 8 On prépare de la manière habituelle des capsules contenant les 30 ingrédients suivants: Par capsule lactone de l'acide de garcinia 10 mg lactose 165 mg ami don de maïs 430 mg 35 talc 5 mg Poids total 210 mg 70 38856 .13 2070174 Exemple 9 - On prépare de la manière habituelle des capsules contenant les ingrédients suivants : Par capsule 5 lactone de-l'acide de garcinia - 50 mg lactose 125 mg amidon de maïs '. 30 mg talc Poids total 210 mg 10 Exemple 10 On prépare de la manière habituelle des comprimés contenant les ingrédients suivants: -Par comprimé lactone de l'acide de garcinia , 5,00 mg 15 dihydrate du phosphate dicalcique 175,00 mg amidon de maïs ... _ . 24,00 mg stéarate de magnésium .1,00 mg - Poids total 225,00 mg Exemple 11 20 On prépare de la manière habituelle des comprimés contenant les ingrédients suivants: Par comprimé lactone de l'acide de garcinia • 100 mg lactose 202 mg 25 amidon de maïs 80 mg amidon de maïs préhydrolysé 20 mg stéarate de calcium . 8 mg . Poids total 410 mg 70 388-56 14 2070174 Revendications 1. Procédé pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique, caractérisé en ce qufon met l'acide de garciniaeu un dérivé de celui-ci sous une forme appropriée à l'administration médicale en employant des supports solides ou liquides. 5 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme dérivé de l'acide de garcinia la lactone de cet acide. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme dérivé de l'acide de garcinia un ester de cet acide. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on 10 utilise un ester d'alcoyle inférieur. 5. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise environ 15 à environ 600 mg de la substance active par unité de dosage» 6. Préparation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle con-15 tient l'acide de garcinia ou un dérivé de celui-ci ainsi qu'un support pharmaceutiquement acceptable. 7. Préparation suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le dérivé de l'acide de garcinia esb la lactone de celui-ci, 8. Préparation suivant la revendication 6, caractérisé en ce que 20 le dérivé de l'acide de garcinia est un ester de cet acide. 9. Préparation suivant la revendication 8, caractérisée en ce que l'ester est .un ester d'alcoyle inférieur. 10. Préparation suivant l'une des revendications 6 à 9, caractérisée en ce qu'elle contient environ 16 à environ 600 mg de 25 substance active par unité de dosage.