FR 2100842 A1 19720324 FR 7123674 A 19710629 71 23674 2100842 La suifaguanidine et ses dérivés substitués» et des sulfa-nilamides substitués ou non substitués , ont été décrits dans la littérature. Des synthèses et des descriptions de nombreux composés de cette série sont données par E. H. Northey dans 5 "Suifonaraides". A.O.S., monographie ÎT° 106 (New York 1948). On trouve en outre dans la littérature une critique de l'utilisation de certains sulfamides spécifiques pour le traitement d'une maladie à virus des poulets. Voir F. D. Asplin, "Nature", 3878 (26 Février 1944)# page 253. Asplin a découvert 10 que la sulfadiazine empêche le développement de lésions macroscopiques dans la paralysie aviaire, lorsqu'elle est administrée par voie orale à des poulets à un taux de 0,7 à 2,2 % (base pondérale) dans la nourriture. Asplin a démontré que le sulfanilami-de est toxique à de tels taux, et que la suifaguanidine est le 15 moins actif des six composés expérimentés. Les taux d'utilisation indiqués par Asplin sont trop forts pour être utilisables du point de vue commercial , et en outre, de sérieux problèmes de toxicité résiduelle apparaissent lorsque des quantités relativement grandes de suifaguanidines sont admi-20 nistrées. par voie orale à la volaille. La volaille traitée peut alors être impropre à la consommation humaine. L'invention concerne de nouvelles suifaguanidines substituées de formule générale : „ NH H II SO--N-C-NH 2 i dans laquelle Z est un radical amino substitué répondant à l'une 25 des formules suivantes : ^ R1-C=H- î H R2-C-N-?6H 30 R^-Ù-N- K 71 23674 -2- 2100842 dans lesquelles R1 est un groupe phényle portant un substituant fluoro, alkylthio, ou des substituants chloro et hydroxy, et un noyau pentagonal ou hexagonal hétérocyclique portant 1 ou 2 hétéro-atomes, de préférence S ou H ; Bg est un groupe cyclo-5 alkyle en à Cg, alkyle inférieur en à C2q, trifluoromé-thyle ou un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal comprenant 1 hétéro-atome, de préférence l'oxygène ou 1*azote, alkoxy inférieur, halogénalkoxy inférieur, a1.koxya3.koxy inférieur ou alkylthio ; et est un groupe NaSC^-, 10 hooc-ch2-s- H00C-CH(KHCOCH^)CH2-S- et R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou 15 alkoxy inférieur ; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et Rg est un atome d'hydrogène, la liaison en traits interrompus signifiant que Rg n'est pas présent lorsque R^ es^ attaché à C par une double liaison. De plus, l'invention concerne les nouvelles sulfaguanidines substituées suivantes : 71 23674 -3- 2100842 ïl « CH3"C-J H Î?H H ^ ^>— S02-N-C-N- (CH2CH=CH2) 2 La maladie de Marek est une lymphomatose très infectieuse atteignant la volaille, notamment les poulets. La maladie de Marek est également appelée leucose neurale, neurolymphomatose, leucose aviaire aiguë et dermato-leucose. Le ou les agents res- 5 ponsables sont de nature virale, un virus du type Herpes associé aux cellules étant sans aucun doute impliqué comme facteur étio- logique. La maladie de Marek se manifeste d'habitude chimique-unique ment/chez les oiseaux avant la maturité sexuelle, c'est-à-dire avant la ponte du premier oeuf. Les manifestations cliniques 10 peuvent résider dans un ou plusieurs des signes suivants : paralysie locale ou généralisée, diarrhée avec souillure des plumes abdominales postérieures par les matières fécales, perte de poids, dyspnée, cécité, hypertrophie abdominale, ou la mort. Les lésions qui apparaissent sont non-nécrotiques et sont 15 de la nature d'une ou plusieurs des suivantes : infiltration lymphocytaire des nerfs périphériques et/ou des follicules des plumes ; foyers de prolifération des lymphocytes, allant de microscopiques/à un diamètre de plusieurs millimètres, dans tout tissu corporel, mais principalement dans le foie, la rate, les 20 reins, les organes génitaux, le coeur, le proventricule, la musculature thoraeique, la peau et les nerfs. 71 23674 -4- 2100842 Le Ministère de l'Agriculture des Etats-Unis d'Amérique estime que la perte nationale annuelle causée à l'industrie de la volaille par la maladie de Marek est de 200 millionsjde dollars. Cette perte est due à la mortalité et au rejet des car-5 casses d'animaux sacrifiés, comme étant impropres à la consommation humaine. Ce rejet est dû à la présence de foyers de prolifération lymphocytaire. L'invention concerne de nouveaux composés de suifaguanidine qui sont intéressants à utiliser comme agents destinés au 10 traitement de la volaille exposée à la maladie de Marek. L'invention concerne également une composition qui, lorsqu'elle est administrée par voie orale à la volaille, réduit la mortalité et l'apparition de lésions/chez la volaille exposée à la maladie de Marek. L'invention concerne aussi une composition contenant 15 un taux particulier de nouveaux composés de suif aguanidine , composition qui permet de lutter positivement contre la maladie sans présenter les effets contraires d'un résidu ou d'une toxicité. La composition de l'invention contient de nouveaux composés de sulfagu.anj.dine qui favorisent la croissance de la volaille 20 lorsqu'ils sont administrés par voie orale. Les composés de sul-faguanidine conformes à l'invention sont destinés à une application nouvelle en médecine vétérinaire comme agents favorisant la croissance de la volaille. D'autres caractéristiques et avantages de la présente in-25 vention ressortiront de la description détaillée qui va suivre. Les nouveaux composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels Z est un groupement R^-C=N-. On préfère notamment que Z soit un groupement R^-5=N'-, dans lequel R^ est un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal ayant 1 ou 2 hétéro-30 atomes. On préfère surtout que le radical à noyau hétérocyclique comprenne deux hétéro-atomes, à savoir un atome d'azote et un atome de soufre. Le composé optimal est la suifaguanidine à substituant N^-thiazolylidène. D'autres composés particulièrement préférés comprennent la suifaguanidine à substituant N^-thényli-35 dène et la suifaguanidine à substituant H^-pyridylidène. D'autres radicaux hétérocycliques qu'il convient d'utiliser comprennent les radicaux isothiazolyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, 71 23674 2100842 pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridaainyle, thiényls, ete. Un autre groupe de composés préférés de 1-' invention comprend le groupe des composés dans lesquels F, est un radical phényle substitué, le ou les substituants du radical, phényle 5 étant des substituants fluoro, alkylthio, ou ehloro et hydroxy. Le ou les substituants peuvent occuper une position quelconque sur le radical phényle. Ce dernier peut aussi porter un groupe hydroxy lorsqu'un radical chloro est présent. Le groupe que l'on préfère le plus est le radical fluoro. On entend désigner 10 par le terme "alkylthio", un groupe (alkyle inférieur)thio ayant 1 à 6 atomes de carbone. Le composé optimal est la N^-(4-fluoro-benzilidène)suifaguanidine. D'autres composés préférés comprennent la N^-(p-méthylthiobenzilidène)suifaguanidine et la ^-(5-chloro-2-hydroxybenzilidène)suifaguanidine. 15 Un autre groupe de composés préférés de la présente inven tion comprend celui dans lequel Z est un groupement 0 TT il H R--C-N-. est de préférence un groupe trifluorométhyle. Le 4 composé optimal est une N -trifluoracétylsulfaguanidine. 20 Un autre groupe de composés préférés, lorsque Z est un ° H , groupement R^-C-ÎT-, est le groupe des composes dans lesquels R2 est un radical cycloalkyle en C^ à Cg. Cette classe comprend les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle. 25 Un autre groupe de composés préférés, lorsque Z est un fiH groupement R^-C-ST-, comprend la classe des composés dans lesquels R2 est un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal portant un hétéro-atome. L'hétéro-atome est de préférence un atome d'oxy-30 gène ou d'azote. Les radicaux hétérocycliques préférés comprennent, par exemple, le furanne, le pyrrole, le pyranne et la py-ridine. On préfère notamment la N^-(furoyl)suifaguanidine. D'autres composés préférés dans la série dans laquelle Z 0 xi Il H 35 est un groupement R^C-ÎT- comprend les composés dans lesquels est un radical alkyle inférieur en C^ à C^q, par exemple décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadé-cyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle et eicosyle ; ou bien 71 23674 -6- 2100842 R2 est un groupe alkoxy, halogénalkoxy, alkoxyalkoxy ou alkylthio. Les termes "alkyle"et "alkoxy" sont utilisés d'une façon générale pour désigner un groupe contenant 1 à 6 atomes de carbone. On préfère notamment utiliser le terme "alkoxy" pour désigner un 5 groupe ayant 2 à 4 atomes de carbone. Les représentants préférés de ces groupes comprennent les radicaux éthoxyéthoxy, trichlor-éthoxy, n-butoxy et éthylthio. D'autres exemples comprennent les radicaux méthoxyéthoxy, propoxyméthoxy, trifluoréthoxy, propyl-thio, éthoxy, etc. 10 Un troisième groupe principal de composés de l'invention comprend les composés dans lesquels Z est un groupement R.H L R^-Ç-N-. Les groupes de cette classe sont généralement considérés 15 comme des composés à "groupe méthylène substitué", ce qui fait allusion à l'atome de carbone attaché à l'atome d'azote de la suifaguanidine. Le groupe méthylène N^-substitué peut porter un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe alkoxy, en plus du radical R^. De préférence, le substituant R^ est un atome 20 d'hydrogène ou un groupe méthyle. Lorsque R^ est un radical nitro-imidazolyle, le nitroi mi dazole peut être substitué en R^ avec de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. De préférence,^ est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle. En plus dés groupes de composés indiqués ci-dessus, l'in-25 vention offre trois autres sulfaguanidines nouvelles. Ces composés sont la N-p-acétamidobenzènesulfonyl-N',N'-diallylguanidine, la N^-(2-nitrophénylsulfényl)suifaguanidine et la N^-acétyl-2-fluorosulfaguanidine. Il est évident que les sels non toxiques solubles de tous 30 les composés indiqués ci-dessus et les produits de solvatation par association avec un alcool des composés entrent également dans le cadre de la présente invention. Les nouvelles sulfaguanidines de l'invention s'obtiennent généralement par une réaction de condensation de sulfaguanidine 35 avec un corps réactionnel approprié. Pour préparer des composés H du type dans lequel Z est un groupe R1-C=N-, on utilise un aldéhyde de formule R^CHO. Les corps réactionnels sont utilisés en 71 23674 -7- 2100842 quantités à peu près équimoléculaires et sont mélangés dans un solvant organique convenable tel que l'éthanol, le méthanol, l'alcool propylique, l'alcool isobutylique, etc. Généralement, on préfère utiliser tout solvant organique polaire, qui ne par-5 ticipe pas à la réactionc On mélange les corps réactionnels en chauffant légèrement, c'est-à-dire entre 30 et 150°C, de préférence entre 30 et 100°C pendant 0,5 à 20 heures. On recueille le produit brut sous la forme d'un précipité qu'on purifie» î h 10 Lorsque Z est un groupement E^-C-N-, on utilise l'halogé- nure de R2$- correspondant, de préférence le chlorure. Lorsque le groupe R2 ne. contient pas d'atome d'oxygène ou de soufre attaché directement à la fonction -0=0, ce corps réactionnel 15 peut généralement être défini comme l'halogénure d'acide (chlorure) 3 et il convient aussi d'utiliser l'anhydride d'acide correspondant . Lorsque le groupe R2 ne contient pas d'atome d'oxygène ou de soufre attaché à la fonction -C=0, le corps réactionnel ap-20 proprié est convenablement appelé R2-ester de l'acide halogéno-formique, de préférence de l'acide chloroformique* Pour un exemple particulier de groupe R2, à savoir un groupe alkoxyalkoxy, on utilise un autre mode de préparation. Le composé dans lequel R2 est un groupe alkylthio est d'abord préparé par réaction avec 25 l'ester d'un acide halogénoformique dans lequel R2 est un groupe alkylthio. Ce produit est ensuite traité avec 11alkoxyalcanol de structure appropriée pour former le groupe alkoxyalkoxy R2 désiré. Cette technique d'échange entre esters ou réaction de déplacement, est de préférence mise en oeuvre en présence d'un catalyseur fai-30 blement basique tel que l'oxyde de dibutylétain, l'isopropylate d'aluminium ou un mélange de pyridine et de triéthylamine à des températures de 50 à 180° pendant 0,5 à 24 heures. Quel que soit le corps réactionnel qu'on utilise (halogé-nure d'acide, anhydride d'acide ou ester d'acide chloroformique)» 35 sa quantité est à peu près équimolaire par rapport à la suifaguanidine. On utilise un solvant, par exemple l'acétone, le N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'anhydride trifluoracétique, etc. 71 23674 -8- 2100842 La température du mélange réactionnel peut aller de la température ambiante à 150°C et elle va de préférence de la température ambiante à 90°C. Le produit peut être isolé d'une façon générale sous la forme d'un précipité solide, ou par évaporation du sol-5 vant. La réaction est complète en une période de temps allant de 30 minutes à 20 heures. Lorsque le composé de suifaguanidine que l'on obtient finalement contient un substituant du noyau, le procédé utilisé a recours à un chlorure de sulfanilyle substitué dans la réaction 10 avec la guanidine. Par exemple, le chlorure de 2-fluoro-N-acétyl-sulfanilyle peut être utilisé dans la réaction avec la guanidine. On mélange les corps réactionnels dans des proportions à peu près équimolaires, dans un solvant tel que l'éthanol, le méthanol, le tétrahydrofuranne, etc., le mélange étant effectué à des tempéra-15 tures allant de 20 à 125°C. On prépare la H^-(2-nltrophénylsu.lfényl)suifaguanidine, comme défini dans l'ensemble ci-dessus, par réaction du chlorure de 2-nitrophénylsulfényle avec la suifaguanidine. La N^-[méthoxy-(1-méthyl-5-nitroimidazo-2-yl)-méthyl]sulfa-20 guanidine s'obtient par réaction du 1-méthyl-5-nitroimidazole-2-carboxaldéhyde avec la suifaguanidine, suivie de la réaction de l'ani.le ainsi préparé avec le méthanol. Cette dernière réaction est conduite par dissolution de l'anile dans l'alcool pour produire le groupe alkoxy désiré sur le carbone du groupe méthylène. 25 La N^-(1'-carboxy-1'-acétylaminoéthylthiométhyl)suifaguani dine se prépare par réaction de suifaguanidine, de N-acétyl-L-cystéine et de formaldéhyde en solution acide dans un alcool. Le solvant préféré est l'éthanol. Après traitement au sodium, le composé est isolé sous la forme du sel de sodium. 30 On prépare la (carboxyméthylthiométhyl)suifaguanidine par réaction d'acide mercapto-acétique, de formaldéhyde et de suifaguanidine en solution acide dans un alcool. D'une façon générale, les composés sulfaméthyléniques peuvent être préparés par réaction de suifaguanidine, de formaldéhyde et du composé or-35 ganique dssiré qui contient à la fois une fonction mercapto et une fonction acide carboxylique. Les trois corps réactionnels sont utilisés en quantités à peu près équimolaires et sont amenés à réagir à une température de 20 à 135°C pendant 0,5 à 48 heures. 71 23674 -9- 2100842 Le sel de sodium de l'acide suJ.fag"asjiidine-l 5 La N-p-acétaroidosulfonyl-F'yU'-diallylguanidine s'obtient par réaction de chlorure de îf-acétylsulfanilyle et de ïT,H-dial-lylguanidine. Les corps réactionnels sont utilisés en quantités à peu près équimolaires. On utilise un solvant basique ou un solvant additionné d'une base, par exemple l'hydroxyde de so-10 dium en milieu acétonique. La température de réaction se situe entre 0 et 50°C et la durée de la réaction va de 0,5 à 12 heures. Le composé H^-(1-méthylbutène-3-one)suifaguanidine s'obtient par réaction de suifaguanidine et de 2,4-pentane-dione. On utilise un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le tétrahydrofu-15 ranne et on chauffe les corps réactionnels à 50-100°C pendant 2 à 5 heures en quantités à peu près équimolaires. 71 23674 -10- 2100842 les nouvelles sulfaguanidines du type décrit ci-dessus sont efficaces pour le traitement et la prophylaxie de la maladie de Marek. l'efficacité des composés a été expérimentée in vivo, sur des poulets qui ont été infectés avec des lymphoblastes 5 contenant des virus, provenant de poulets atteints de maladie de Marek caractérisée. La méthode expérimentale est la suivante : des poulets Athens-Canadian (A-C) issus de couvées différentes sont placés par groupes de cinq dans des cages à fond grillagé. Ils sont alimentés à volonté avec une ration normale pour volaille 10 à laquelle on ajoute^juste avant l'usage, des sulfaguanidines à certaines concentrations. Des oiseaux témoins normaux et infectés ration reçoivent une/alimentaire de base ne contenant pas de composé expérimental. Au bout de 24 heures de traitement, on injecte aux poulets un inoculum expérimental du virus de la maladie de Marek. 15 Le produit à inoculer provient d'un cas typique de maladie de Marek observé parmi des poulets destinés à la vente. Le produit inoculé engendre de façon caractéristique des tumeurs lymphoïdes du foie, de la rate, des reins et des organes génitaux. La médication par voie orale dans l'alimentation est 20 poursuivie pendant toute l'expérience selon un pourcentage déterminé du régime alimentaire. Après une période expérimentale appropriée, au cours de laquelle plus de 50 $ des témoins infectés non traités avec l'ingrédient actif succombent, tous les oiseaux survivants sont sacrifiés. On procède à l'autopsie 25 de tous les oiseaux morts et sacrifiés et on note l'apparition de lésions. Conformément à l'invention, les nouvelles sulfaguanidines sont utilisées dans la lutte contre la maladie de Marek par administration à de la volaille susceptible de contracter la 30 maladie ou exposée à la maladie, soit dans l'eau de boisson, soit dans l'alimentation, soit encore par voie parentérale. Le mode préférable d'administration est par voie orale, soit dans l'eau de boisson, soit dans la nourriture. On préfère notamment disperser la sulfaguanidine dans 35 la nourriture prête à être absorbée par les animaux, et administrer la nourriture additionnée d'ingrédient actif à volonté 71 23674 -11- 2100842 aux animaux. On obtient de bons résultats contre la maladie de Marek avec une nourriture contenant environ 0,002 à 0,1 $ en poids du médicament. La nourriture peut aussi contenir 0,0002 à 0,2 fo de médicament. La gamms pi^éférée va de 0,01 à 0,1 $ 5 dans la nourriture. Les taux indiqués dans la nourriture de la volaille expriment la concentration, en pour cent en poids. Les taux les plus forts peuvent être utilisés pour le traitement de la maladie de Marek au moment où elle se déclare, mais les plus fortes posologies ne sont pas préférées pour le 10 traitement prophylactique, lorsque la nourriture additionnée de médicament est donnée continuellement à la volaille. Les spécialistes en ce domaine remarqueront que ces faibles taux éliminent tous problèmes de toxicité ou de résidu qui résultent de l'ingestion de taux élevés de suifaguanidine. 15 La nourriture prête à l'absorption, dans laquelle les taux indiqués ci-dessus des nouvelles sulfaguanidines sont utilisés, est une nourriture satisfaisante du point de vue nutritif, qui contient des sources de glucide^ de protéine^ de graisses de vitamines,de substances minérales et d'autres facteurs nutri-20 tifs couramment utilisés dans l'élevage de la volaille en vue de la vente. De plus, on peut incorporer dans les compositions d'autres additifs pour l'alimentation de la volaille, par exemple des coccidiostats, par exemple l'amprolium, l'éthopabate, la nicarbazine. 25 .En plus de l'administration par la nourriture solide, les sulfaguanidines peuvent être administrées à la volaille par incorporation dans l'eau de boisson. Les taux préférés de doses dans l'eau de boisson sont habituellement légèrement inférieurs à ceux que l'on utilise dans la nourriture solide, du fait que 30 la volaille boit à peu près deux fois plus qu'elle ne mange. Le taux admissible dans l'eau de boisson va de 0,0001 à 0,1 fo en poids du composé de sulfaguanidine et la gamme préférée va de 0,005 à 0,1 # en poids. L'administration par l'eau de boisson offre un avantage lorsqu'on utilise le composé en thérapeutique 35 plutôt qu'en prophylaxie. A cette fin, il est pratique de préparer des poudres dispersibles ou solubles dans l'eau, dans lesquelles les sulfaguanidines sont intimement dispersées dans 71 23674 -12- 2100842 un véhicule liquide ou solide soluble ou dispersible dans l'eau, par exemple dextrose, saccharose, diméthylsulfoxyde, ou d'autres véhicules non toxiques convenables, à des concentrations d'environ 0,03 à environ 25 c/° en poids. 5 Ces matières solides peuvent ensuite être ajoutées de façon pratique à l'eau de boisson par l'éleveur de la volaille. Une formulation typique pour l'eau de boisson contient 0,3 f" de N^-(4-fluorobenzilidène) suif aguanidine, 9,6 ?° de chlorhydrate de chlorure de 1-(2-n-propyl-4-amino-5-pyrimidinyl-10 méthyl)-2-méthylpyridinium, 30 % de dextrose, 20 # de propylène-glycol, 0,002f' de diméthylpolysiloxane, 0,2 °/o de monooléate de polyoxyéthylène-sorbitan et de l'eau, pour compléter à 100 Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne des compositions contenant des suppléments ou des additifs pour l'a-15 limentation de la volaille, renfermant les sulfaguanidines décrites ci-dessus, comme agent efficace contre la maladie de Marek. Dans ces compositions, le composé est mélangé avec un véhicule pouvant être ingéré par voie orale ou dispers4&ans ce véhicule, qui est non toxique vis-à-vis de la volaille et compatible avec 20 la nourriture prête à l'ingestion. Ces suppléments alimentaires contiennent un pourcentage nettement plus élevé des nouveaux composés de suifaguanidine comparativement à la nourriture prête à l'ingestion, et on les mélange avec la nourriture ou on les incorpore dans cette dernière avant l'administration à 25 la volaille. Pour assurer une distribution uniforme du composé dans la nourriture prête à l'ingestion, il est courant d'utiliser une étape intermédiaire de dilution dans laquelle le supplément est mélangé avec une portion de la nourriture prête à l'ingestion, et ce "mélange intermédiaire" est ensuite ajouté 30 au reste de la nourriture, sous agitation correcte. Les sulfaguanidines décrites ci-dessus peuvent être incorporées dans des compositions additionnées de suppléments nutritifs, contenant environ 0,05 à environ 50 $ en poids de médicament. On préfère, dans l'industrie, utiliser environ 0,45 à 2,25 kg 35 de supplément par tonne de nourriture. Par conséquent, il y a lieu de remarquer que la concentration préférée en supplé 71 23674 2100842 ment nutritif dépend dans une large mesure du taux final d'application que l'on désire. Dans le cas des composés de l'invention, on préfère utiliser des compositions additionnées de supplément nutritif contenant environ 1,0 à environ 20 f° en poids d'ingré-5 dient actif. Les diluants ou véhicules que l'on peut utiliser dans ces suppléments nutritifs pour la volaille sont des additifs solides pouvant être ingérés par voie orale, par exemple de la poudre de maïs, des grains séchés provenant de distilleries, 10 des coquilles d'huîtres broyées, des résidus de fermentation de farines d'agrumes, des sous-produits de meunerie, des remoulages, des extraits solubles de mélasses, du gluten de maïs, de la farine de soja, de la farine de graines de soja décortiquées, du calcaire broyé, des mycélium de fermentation, des 15 substances végétales comestibles, etc. On préfère des véhicules nutritifs, parce que la nourriture prête à l'ingestion est ainsi améliorée. L'invention est illustrée par les exemples suivants. Exemple 1 20 Chlorhydrate de U^"-(2-nitrophénvl3ulfényl)-sulfaguanidine On agite pendant deux heures dans 125 ml d'acétone un mélange de 4,28 g de suifaguanidine, 3,78 g de chlorure de 2-nitrophénylsulfényle et 2,12 g de bicarbonate de sodium. On recueille le précipité, on le lave à l'eau et à l'acétone et 25 on le recristallise dans du méthanol pour obtenir 860 mg de produit, à savoir le chlorhydrate de (2-nitrophénylsulfényl)-suifaguanidine fondant à 210-212°C. Exemple 2 N^-[méthoxy-(1-méthyl-5-nitroimidazo-2-yl)-méthyl]-sulfaguanidine 30 On chauffe rapidement au bain-marie bouillant dans 225 ml d'éthanol un mélange de 15,0 g de suifaguanidine et de 10,0 g de 1-méthyl-5-nitroimidazole-2-carboxaldéhyde. On concentre ensuite le mélange réactionnel' jusqu'à consistance gommeuse et on le chromâtographie sur 400g de gel de silice en utilisant un 35 mélange de chloroforme et de méthanol à 4:1 comme mélange d'élution. Trois litres d'éluant donnent 20 g de gomme, que l'on 71 23674 _)4_ 2100842 dissout ensuite dans 300 ml de méthanol. On peut recristalliser dans la solution méthanolique 12 g de produit, à savoir la N^-[méthoxy-(1-méthyl-5-nitroimidazo-2-yl)-méthyl]-sulfaguanidine ayant un point de fusion de 153-156°C. 5 Exemple 3 Sel de sodium de la N^-(1'-carboxy-1'-acétvlaminoéthvlthio-méthvl)suifaguanidine On agite à 25°C un mélange de 6,45 g de suifaguanidine anhydre, 100 ml d'éthanol absolu, 4,5 nil de formaline à 37 $, 10 5,5 g de N-acétyl-L-cystéine et 10 gouttes d'acide chlorhydrique HH© concentré. On obtient/ solution limpide après agitation pendant environ une heure. Après agitation pendant encore une heure, un sirop incolore se sépare de la solution. La liqueur surnageante est versée par décantation et traitée avec une solution ^5 préparée à partir de 1,5 g de sodium métallique dans 50 ml d'éthanol absolu. On filtre le précipité résultant, on le lave à l'éthanol et on le sèche sougto.de pour obtenir 7,0 g de produit, à savoir la N^-(1'-carboxy-11-acétylaminoéthylthio-méthyl^ulfaguanidine, sous la forme du sel de sodium. L'analy-20 se élémentaire, le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec la structure attribuée. Exemple 4 (carboxyméthvlthiomé thvl)suifaguanidine 25 On ajoute 3,0 ml de solution à 36 $ de formaldéhyde, 1,66 ml d'acide mercaptoacétique et 6 gouttes d'acide chlorhydrique concentré à 4,64 g (0,02 mole) de monohydrate de sulfa-guanidine en suspension dans 66 ml d'éthanol absolu. On agite le mélange à la température ambiante pendant trois jours. 30 Le produit cristallin est recueilli et lavé avec de l'éthanol et de l'acétone. Le produit brut pèse 5,1 g et a un point de fusion de 188-190°C(décomposition). Par recristallisation dans le méthanol, il donne 2,5 g de (carboxyméthylthio-méthyl)suifaguanidine purifiée, fondant à 188-192°C(décompo-35 sition). 71 23674 -15- 2100842 Exemple 5 4 Ethanolate du sel de sodium de l'acide sulfaguanidine-N-méthane suifinique On ajoute, en 15 mn, sous agitation, à 15 ml d'acide 5 acétique cristallisable, un mélange de 4,64 g (0,02 mole) de monohydrate de suif aguanidine et de 3,08 g (0,02 mole) de formaldéhyde-suifoxylat8 de sodium dihydraté. Au bout d'une demi-heure, la dissolution est presque totale. On ajoute progressivement à la solution 150 ml d'éthanol. Un produit 10 solide se sépare. On ajoute ensuite de l'éther diéthylique en excès au mélange, ce qui provoque la précipitation d'un supplément de matière, solide. Le précipité incolore est recueilli et lavé correctement à l'éther. Après séchage à l'étuve à vide à 45°C,le produit brut incolore pèse 6,7 g. On dissout 15 une portion de 3,3 g dans 5 ml d'eau. On ajoute un peu de bicarbonate de sodium solide. On ajoute 7 ml d'éthanol à cette solution légèrement basique ; une petite quantité de matière solide se sépare et est isolée par filtration, puis jetée. On ajoute au filtrat 1 ml d'eau, puis on ajoute 15 ml d'é-20 thanol. Une substance solide se sépare ; on l'isole par filtration. On ajoute au filtrat 10 ml d'éthanol. Des cristaux commencent à se séparer. Enfin, on ajoute 50 ml d'éthanol sous agitation et en grattant. Le produit cristallin incolore est recueilli et lavé à l'éthanol. Après séchage à l'étuve à vide 25 à 45°0,le sel pèse 1,2 g et fond à 90-110°0(décomposition). Les résultats de l'analyse élémentaire, de même que les résultats du spectre de résonance magnétique nucléaire,, montrent que le produit désiré contient un équivalent d'éthanol. On détermine que le produit est l'éthanolate du sel de sodium 4 30 de l'acide sulfaguanidine-N -méthanesuifinique. Exemple 6 N-p-acé tamidobe nzène suif o nvl-N'.U'-diallylguanidine On ajoute une solution de 5,0 g d'hydroxyde de sodium dans 10'ml d'eau à une suspension de 8,48 g de chlorhydrate 35 de N,N-diallylguanidine dans 60 ml d'acétone. La température de ce mélange est maintenue au-dessous de 22°G par utilisation 71 23674 -16- 2100842 d'un bain de glace, et on ajoute 12,5 g de chlorure de N-acétylsulfanilyle solide au mélange réactionnel. On agite ce dernier pendant environ 16 heures à la température ambiante. On le dilue avec 150 ml d'eau puis on le neutralise avec de 5 l'acide acétique. On élimine l'acétone sous pression réduite, ce qui provoque la séparation d'une huile qui se solidifie au repos. Par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, on obtient la N-p-acétamidobenzènesulfonyl-N',N'-diallylguani-dine fondant à 133-134°C. 10 Exemple 7 N^-(1-méthylbutène-3-one)suifaguanidine On chauffe un mélange de 5,0 g de suifaguanidine et de 3,0 g de 2,4-pentanedione au bain-marie bouillant pendant 15 heures dans 100 ml de méthanol. Par refroidissement, on 15 recueille 2,7 g de précipité qui.se sépare. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient 2,0 g de produit, à savoir la N^-(1-méthylbutène-3-one)suifaguanidine fondant à 220-222°C. Exemple 8 (3.3.3-trichloréthoxycarbonvl)suifaguanidine 20 On agite pendant 15 heures dans 125 ml d'acétone un mélange de 4,28 g de suifaguanidine, 4,26 g de 3,3,3-trichlorétho-xychloroformiate et 2,12 g de bicarbonate de sodium. On recueille le précipité résultant et on le lave à l'acétone, avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau et de nouveau de l'a-25 cétone pour obtenir 6,5 g de (3,3,3-trichloréthoxycarbonyl)-suifaguanidine fondant à 255°C(décomposition). Exemple 9 N^-( n-butylorvcarbonyl)suifaguanidine On ajoute à une solution de 5 g de suifaguanidine dans 30 25 ml de N,N-diméthylformamide, 5fal de chloroformiate de n- butyle. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure. Une substance solide précipite pendant la réaction et elle est isolée par filtration et lavée à l'éther. Par recristallisation du produit brut dans du méthanol, on 35 obtient la lî^-(n-butyloxycarbonyl)suifaguanidine à l'état pur, fondant à 223-224°C(décomposition). 71 23674 -17- 2100842 Exemple 10 (éthvlthiocarbonyl)suifaguanidine On ajoute 55 ml d'éthylthiochloroformiate à une suspension de 55 g de suifaguanidine dans 250 ml de N,ÎT-diméthylformamide. 5 On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 3 heures. On isole par filtration la matière insoluble. Par dilution du filtrat avec de l'eau, une substance solide blanche se sépare. La substance solide brute est purifiée par recristallisation dans du méthanol, ce qui donne la H^-(éthylthio-10 carbonyl)suifaguanidine fondant à 243-248° C(décomposition). Exemple 11 1^-(3-éthoxyéthoxycarbonyl)suifaguanidine On chauffe au reflux pendant 8 heures un mélange de 5,0 g de (éthylthiocarbonyl)-suifaguanidine3 comme pré-15 paré dans l'exemple 10 et 500 mg d'oxyde de dibutylétain dans 50 ml de 3-éthoxyéthanol. On obtient par refroidissement le produit brut qu'on purifie par recristallisation dans de l'éthanol. Le produit brut, à savoir la N^-({3-éthoxyéthoxycarbonyl) suifaguanidine, a un point de fusion de 215-217°C. 20 Exemple 12 Ethanolate de N^-acétyl-2-fluorosulfaguanidine On ajoute 2,52 g de chlorure de ÎT-acétyl-2-fluorosulfa-nilyl à un mélange de 1,08 g de sulfate de guanidine et 1,6 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml de tétrahydrofuranne et 5 ml 25 d'eau. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant environ 16 heures. On concentre le mélange réactionnel par évaporation, ce qui donne une substance solide brute qu'on purifie par recristallisation dans l'éthanol. On obtient le produit sous la forme de la substance solvatée avec une molé-30 cule d'éthanol, à savoir l'éthanolate de M^-acétyl-2-fluoro-sulfaguanidine fondant à 268-270°C. Exemple 13 (cyclobutanoyl)suifaguanidine On chauffe un mélange de 4,2 g de suifaguanidine et de 35 4,00 g d'anhydride d'acide cyclobutanecarboxylique dans 100 ml de pyridine, au bain-marie bouillant pendant 12 heures. On 71 23674 -18- 2100842 chasse ensuite la pyridine sous vide et on lave le résidu avec de l'eau et de l'éther avant de le recristalliser dans du méthanol. Le produit, à savoir la N^-(cyclobutanoyl)suifaguanidine, est isolé et identifié. Il a un point de fusion de 276-278°C. 5 Exemple 14 (palmitoyl)suifaguanidine On chauffe pendant 15 heures au bain-marie bouillant dans 100 ml de pyridine un mélange de 4,28 g de suifaguanidine et de 6,05 g de chlorure de palmitoyle. On chasse la pyridine 10 sous vide et on purifie le résidu comme dans l'exemple 13» On identifie le produit, à savoir la ^-(palmitoyl)suifaguanidine fondant à 158QC. Exemple 15 (çyclohexanoyl)suifaguanidine 15 On chauffe pendant 15 heures au bain-marie bouillant dans 100 ml de pyridine un mélange de 4,28 g de suifaguanidine et de 3,21 g de chlorure de cyclohexane-carbonyle. On chasse la pyridine sous vide et on lave le résidu avec de l'eau et de l'éther avant de le recristalliser dans du méthanol. On 20 obtient ainsi 2,8 g de produit, à savoir la N^-(cyclohexanoyl)-sulfaguanidine fondant à 100°C. Exemple 16 N^-fcuroyl-2 ) suif aguanidine On ajoute 2,86 g de chlorure de furoyl-2 à une solution 25 de 4,28 g de sulfaguanidine dans 100 ml de pyridine. On chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 30 minutes. Après refroidissement, on recueille le précipité et on le lave avec de l'eau, de la pyridine et finalement de l'éther pour obtenir 2,8 g de matière solide brute , Oette matière est recris-30 tallisce deux fois dans du méthanol, ce qui donne 1,6 g de (furoyl-2)sulfaguanidine pure fondant à 265-275°C. Exemple i 7 N^-trifluoracétylsulfaguanidine On agite à la teapérature ambiante pendant 3 heures une 35 suspension de 5 g de 3ulfaguanidine dans 25 ml d'anhydride tri-fluoracétique et on la filtre ensuite pour obtenir une matière 71 23674 -19- 2100842 solide brute. Par purification,d'abord par lavage à l1 éther,puis par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, on obtient la 'N^-trifluoracétylsulfaguanidine pure fondant à 258-260°C. 5 Exemple 18 4 H -cyclopropylcarbonylsulfaguanidine On ajoute 2,08 g (0,02 mole) de chlorure d8acide cyclopropane carboxylique à 4,28 g (0,02 mole )/Ôa suif aguanidine anhydre en suspension dans 30 ml de pyridine anhydre. On agite la 10 solution à la température ambiante pendant 3 heures. Un précipité cristallin se sépare par addition d'eau mélangée avec 25 ml d'acide chlorhydrique concentré, au mélange réactionnel refroidi. On recueille le produit brut, on le lave à l'eau et on le sèche à l'étuve. Il pèse 4,14 g. Par cristallisation 15 dans l'éthanol, on obtient 2,65 g de Ïï^-Cyclopropylcarbonyl-sulfaguanidine fondant à 249-251°C(décomposition). Exemple 19 (p-méthylthiobenzilidène)suifaguanidine. On chauffe brièvement dans 150 ml d'éthanol un mélange 20 de 4,28 g de suifaguanidine et de 6,08 g de p-méthylthio-benzaldéhyde. On recueille le précipité résultant et on le fait digérer dans 700 ml de méthanol. Après refroidissement, on obtient 3,5 g de N^-(p-méthylthiobenzilidène)suifaguanidine fondant à 248-250°C. 25 Exemple 20 (thiazoivlidène-4)suifaguanidine On chauffe au reflux pendant 15 heures dans 150 ml d'éthanol un mélange de 4,28 g de suifaguanidine et de 4,48 g dq&b.iazole-4-carboxaldéhyde. On ajoute un supplément de 4,28 g 30 d'adléhyde et on chauffe encore au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on recueille 3,3 g de N^-(thiazolyli-dène-4)suifaguanidine qui fond à 255-256°C après purification» Exemple 21 (pyridylid ène-3)suifaguanidine 35 On chauffe au reflux pendant 15 heures dans 150 ml d'é thanol un mélange de 4,28 g de suifaguanidine et de 4,28 g de 71 23674 2100842 3-pyridinecarboxaldéhyde. On chasse le solvant sous vide et on lave le résidu à l'éther. Par recristallisation dans 100 ml d'acétone, on obtient 2,35 g de substance. Après un nouveau lavage à l'acétone, on recueille 1,5 g de produit. Il s'agit de 5 la N^-(pyridylidène-3)suifaguanidine fondant à 199-202°0. Exemple 22 ( thénvlidène-2 ) suif aguanidine On chauffe au bain-marie bouillant pendant 25 minutes dans 200 ml d'éthanol, un mélange de 6,3 g de thiophène-2-10 carboxaldéhyde et de 8,0 g de suifaguanidine. Après refroidissement, on recueille le précipité brut sur un filtre. On purifie le produit brut et son identification montre qu'il s'agit de la lî^-(thénylidène-2) suif aguanidine fondant à 231-234° 0. Exemple 23 1 5 ( 5-chloro-2-hydroxvbenzylidène ) sul f a^nani ri i na On fait bouillir un mélange de 5,00 g de suifaguanidine et dans 5,5g de 5-chlorosalicylaldéhyde/250 ml d'éthanol pendant 10 minutes. On recueille le précipité résultant et on le lave avec de l'éthanol pour obtenir 7,3 g de produit, à savoir, la N^-(5-20 chloro-2-hydroxybenzylidène)suifaguanidine fondant à 252-255°C. Exemple 24 (4-fluorobenzylidène)suifaguanidine On chauffe au bain-marie bouillant pendant environ 16 heures un mélange de 4,28 g de suifaguanidine, 4,0 g de p-fluoro-25 benzaldéhyde et 150 ml d'éthanol. Après refroidissement, on recueille 4,6 g de matière solide. Par recristallisation dans du méthanol, on obtient 2,7 g de produit dont l'identification montre qu'il s'agit de la M^-(4-fluoroben2sylidène ) suif aguanidine fondant à 200-203 °G. 71 23674 -21- 2100842 fievendioatious 1. ÎJouvellegêulf aguanidine s substituées, caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule suivante : dans laquelle : Z est un radical amino substitué répondant à l'une des formules suivantes : E., H -c=n- 0 TT Il H E^-O-N- *3 ; H -C-N- dans lesquelles est un groupe phényle portant un substituant fluoro, alkylthio, ou des substituants ehloro et hydroxy, et 71 23674 -22- 2100842 un noyau pentagonal ou hexagonal hétérocyclique portant 1 ou 2 hétéro-atomes, de préférence S ou N ; Rg est un groupe cyclo-alkyle en à Cg, alkyl§4n£érie ur en à C20, trifluoro-méthyle ou un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal com-5 prenant un hétéro-atome, de préférence l'oxygène ou l'azote, alkoxy inférieur, halogénalkoxy inférieur, alkoxyalkoxy inférieur ou alkylthio ; et R, est un groupe ]JaS02-, hooc-ch2-s- 10 hooc-chcnhcoch^ îchg-s- 0 ii CH^-G-CH= ou 0~N > i et R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe 15 alkyle inférieur et Rg est un atome d'hydrogène, la liaison en traits interrompus signifiant que Rg n'est pas présent lorsque R^ est attaché à C par une double liaison. De plus, l'invention concerne les nouvelles sulfaguanidines substituées suivantes : 71 23674 -22- 2100842 ch. .Xi —d>- nh ,s02-n-!!-n- (ch2ch=ch2) 2, 2. Nouvelles sulfaguanidines suivant la revendication 1, caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule : R, „ nh H II o2-n-c-nh2 dans laquelle est un groupe phényle portant un substituant 71 23674 -24- 2100842 fluoro ou alkylthio ou des substituants chloro ou hydroxy, ou un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal portant/ou deux hétéro-atomes,de préférence de soufre ou d'azote. 3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé 5 par le fait que R1 est un groupe phényle portant un substituant fluoro, alkylthio ou des substituants chloro et hydroxy, et représente de préférence un groupe fluorophényle, 4-fluoro-phényle ou 2-hydroxy-5-chlorophényle. 4. Composé suivant la revendication 2, caraotériBé par 10 le fait que le substituant hétérocyclique porte deux hétéro- atomes, de préférence de soufre et d'azote, le substituant hétérocyclique étant notamment un substituant thiazolyle. 5. Composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que est un groupe thiényle ou pyridinyle. 15 6. Nouvelle suifaguanidingfeuivant la revendication 1, caractérisées par le fait qu'elle répond à la formule : dans laquelle R£ est un groupe cycloalkyle en C^ à Cg, alkyle inférieur en °10 a C20» trifluorométhyle ou un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal contenant un hétéro-atome, 20 de préférence d'oxygène ou d'azote, un groupe alkoxy inférieur, halogénalkoxy inférieur, alkoxy-alkcxy inférieur ou alkylthio . 71 23674 -25- 2100842 7. Composé suivant la revendication 6 , caractérisé par le fait que est un groupe trifluorométhyle, cycloalkyle en C^ à Cg, notamment cyclobutyle ou cyclohexyle ou un groupe alkoxy inférieur en C^ à Cg, notamment n-butoxy, ou un noyau 5 hétérocyclique pentagonal ou hexagonal contenant un hétéro-atome, lequel est un atome d'oxygène ou de soufre, notamment un noyau de furanne. 8. Nouvelle suifaguanidine suivant la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle répond à la formule suivante : 10 dans laquelle est l'un des groupements suivants : NaS02- hooc-ch2-s- hooc-chcehcoci^ )ch2-s- 0 |i ch-c-ch= ou > / °2n E5 71 23674 -26- 2100842 R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, R,_ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; et Rg est un atome d'hydrogène, la liaison en traits interrompus indiquant que Rg n'est pas présent lorsque 5 Rj est attaché à C par une double liaison. 9. Composé suivant la revendication 8, caractérisé par le fait que R, est un groupement CH,-C-CH= 3 ' et R^ est un groupe méthyle. 10. Composé suivant la revendication 8, caractérisé par 10 le fait que R^ est un groupement 0../ R^ est un atome d'hydrogène et R,- est un groupe alkyle inférieur, de préférence méthyle. 11, Composé suivant la revendication 8, caractérisé par le fait que R^ est un groupe hooc-ch2-s- 15 et Rg et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène. 71 23674 -27- 2100842 12. Suifaguanidine suivant la revendication 1, caractérisée par le. fait qu'elle répond à la formule suivante : 13. Composition caractérisée par le fait qu'elle consiste en un produit alimentaire destiné à la volaille, auquel est incorporée une quantité suffisante de sulfaguanidine pour réduire la mortalité et l'apparition de lésions de la volaille exposée à la maladie de Marek, la sulfaguanidine répondant à la formule suivante : ch3- H dans laquelle Z est un radical amino substitué de formule 71 23674 -28- 2100842 H R1 -C=N ï H Bg-C-N- * ! h Ej-O-N- est un groupe phényle portant un substituant fluoro ou alkylthio ou des substituants chloro et hydroxy ou un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal ayant un ou deux hétéro-atomes, de préférence soufre ou azote ; R2 es-t ^ groupe cy-5 cloalkyle en à Cg, alkyle supérieur en à C20* ^ri^aoro~ méthyle ou un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal contenant un hétéro-atome^y&e préférence d'oxygène ou de soufre; un groupe alkoxy inférieur, halogénalkoxy inférieur, alkoxy-alkoxy inférieur ou alkylthio ; et R^ est l'un des groupements 10 suivants : NaS02- hoog-ch^-s- hooc-ch(khcoch3)ch2-s-0 ii ch^-c-cifc I P 5 °2N' 71 23674 2100842 et R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ; Rg est un atome d'hydrogène, la liaison en traits interrompus signifiant que Rg n'est pas présent lorsque R^ est attaché à un atome de carbone portant une 5 double liaison ; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou bien des sulfaguanidines nouvelles choisies dans le groupe des sulfaguanidines répondant aux formules suivantes : 14. Procédé de préparation d'une nouvelle sulfaguanidine 10 de formule : 71 23674 -30- 2100842 H ^ ~c=n so Hf ,-n-c-nh, (dans laquelle R^ est un groupe phényle substitué ou un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal ayant 1 ou 2 hétéro-atomes,les hétéro-atomesy&tant des atomes de soufre ou d'azote),procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à 5 faire réagir un aldéhyde de formule R^CHO avec la sulfaguanidine dans un solvant organique à une température de 30 à 150°C pendant 0,5 à 20 heures et à isoler et purifier la nouvelle sulfaguanidine ainsi produite. 15. Procédé de préparation d'une nouvelle sulfaguani-10 dine de formule : w NH H H S02-n-c-nh2 (dans laquelle est un groupe cycloalkyle en à Cg, alkyle supérieur en à C2q, trifluorométhyle ou un noyau hétérocyclique pentagonal pu hexagonal contenant un hétéro-atome, 71 23674 -31- 2100842 de préférence d'oxygène ou d'azote, un groupe alkoxy inférieur, halogénalkoxy inférieur, alkoxy-alkoxy inférieur ou alkylthio), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule % 0 ii Bj-C-X 5 (dans laquelle 2 est un atome d'halogène) avec la sulfaguanidine dans un solvant organique allant ds la température ambiante à 150°C pendant 0,5 à 20 heures, puis à isoler et purifier la nouvelle sulfaguanidine ainsi produite. 16. Procédé de préparation d'un composé de formule gé-"10 nérale : caractérisé par le fait qu'il consiste à condenser le chlorure de 2-nitrophénylsulfényle avec la sulfaguanidine dans un solvant, et à isoler puis purifier le produit ainsi formé. 17. Procédé de préparation d'un composé de formule 15 générale : 71 23674 _32_ 2100842 çh, 0 g ch3-c!-ch=c-n. -nJU nh so2-n-c-nh2, caractérisé par le fait qu'il consiste à condenser la sulfaguanidine et la 2,4-pentanedione dans un solvant, et à isoler puis purifier le produit ainsi foiméo