FR 2092004 A1 19720121 FR 7111445 A 19710401 71 11*^5 1 2092004 La présente invention a pour objet les (amino-3 hydroiy-2 propyloxy) thio-chromannes de formule générale I A 1 H, (I) 0 - CH2 - CHOH - CH2-NHR2 dans laquelle î 5 - A représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; - Rj représente un atcme d'hydrogène ou un radical aliyle inférieur contenant de 1 à 5 atones de carbone ; et - représente un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée, ou m radical cycloaliyle contenant de 10 3 à 6 atomes de carbone. Les dérivés de formule générale I présentent un atome de carbone asymétrique en position 2 de la chaîne propyloxy, donc existent sous forme de dérivés racémiques et d'isomères optiques dextrogyre et lévogyre, qui font, à ce titre, partie de l'invention. 15 De plus, les dérivés de formule générale I dans laquelle représente un ra dical alkyle inférieur possèdent un deuxième atome de carbone asymétrique, et existent sous forme de 4 isomères optiques qui sont également inclus dans la présente invention. Les dérivés de formule générale I sont des bases se présentant en général sous 20 forme de solides bien cristallisés suffisamment basiques pour donner des sels cristallisés bien définis avec des acides minéraux ou organiques. Parmi, les acides utilisés pour la formation de ces sels, on peut citer dans la série minérale, les acidœ chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, et dans la série organique, les acides acétique, propionique, maléique, fumariqué, tartrique, citrique, oxalique 25 benzoïque, méthane-suifonique etc... • Ces sels sont également inclus dans la présente invention. Les dérivés de formule générale I sont nouveaux et sont préparés en faisant réagir 1*épichlorhydrine, Cl - CH^ - CH - CH^, sur un hydroxy thiochromaime de foiv mule générale II O 71 11445 2 2092004 (h) dans laquelle A et ont les significations précédemment définies, puis en condensant 1'(époxy-2,3 propyloxy) thiochromanne, ainsi obtenu, de formule générale III (III) 0 - CH„ - CH - CH„ dxna laquelle A et R^ ont les significations précédemment défini es, avec une aminé primaire de formule générale IV \ - HH„ (IV) rinnn laquelle Rg prend les valeurs défini es précédemment. 10 Les dérivés hydroxylés de formule générale II, utilisés comme matière pre mière, ont été décrits dans notre demande de brevet britannique N° 21 254/69 du 25 avril 1969. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les points de fusion ont été déterminés au Bloc Kofler (B.K.) ou à la platine chauffante de Kofler sous micros-15 cope (M.K.) EXEMFT.tt 1 dl (isopropylàmino-5 hydroxv-2 propyloxy)-8 thiochromanne. H 0 - - CHOïï - CH2 - - CH ci© ,CB3 "CH^ 71 llkk5 3 2092004 On ajoute rapidement 7 g (0,076 mole) d'épichlorhydrine redistillée à une solution de 8,4 g (0,05 mole) d'hydroxy-8 thiochroaanne, 2 g (0,05 mole) de soude et 100 ml d'eau. On agite le mélange, à 50-60°C, durant 5 heures. L'huile qui précipite est extraite au chloroforme, lavée à l'eau, séchée et évaporée. On obtient 6,9 g 5 d'un résidu huileux constitué en majeure partie par 1'(époxy-2,3 propyloxy)-8 thiochromanne que l'on utilise tel quel pour la suite des opérations (rendement : 62 %). On porte à reflux pendant 20 heures un mélange de 6,9 g d'(époxy-2,3 propyloxy) -8 thiochromanne "brut précédemment obtenu, 26 ml d'isopropylamine et 53 ml de dioxane sec. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec, sous vide. Le résidu 10 est repris par du chloroforme et de l'acide chlorhydrique dilué. Les eaux acides séparées sont rendues basiques par de la soude aqueuse. On obtient 4,6 g de dl (iso-propylamino-3 hydroxy-2 propyloxy)-8 thiochromanne, fondant (B.K.) à 90-92°C, qui recristallisé dans le cyclohexane fond (M.K.) à 91-92°C. 3,9 g de cette base sont dissous dans 20 ml d'éthanol et additionnés d'une solution de gaz chlorhydrique sec 15 dans l'éther. Après évaporation et'recristallisation du résidu dans l'éthanol, on obtient 3,5 g de chlorhydrate de dl (isopropylamino-3 hydroxy-2 propyloxy)-8 thiochromanne, fondant (M.K.) à 188-192°C. EXEMPLES 2-7 Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 20 1 : 2) dl (tert-butylamino-3 hydroxy-2 propyloxy)-8 thiochromanne, P.F. (M.K.) 70-72°C (heptane), P.P. (M.K.) du chlorhydrate correspondant 180-183°0 (acétonitrile), à partir d'(époxy-2,3 propyloxy)-8 thiochromanne et de tert-butylamine. 3) dl (sec-butylamino-3 hydroxy-2 propyloxy)-8 thiochromanne, P.P. (M.K.) 80-82°C 25 (cyclohexane), P.P. (M.K.) du chlorhydrate correspondant 138-140°C (acétonitrile)., à partir d'(époxy-2,3 propyloxy)-8 thiochromanne et de sec-butylamine. 4) dl (cyclopropylamino-3 hydroxy-2 propyloxy)-8 thiochromanne, P.P. (M.K.) 76-78°C (cyclohexane), P.P. (M.K.) du chlorhydrate correspondant 170-i73°C (acétonitrile/ éthanol), à partir d'(époxy-2,3 propyloxy)-8 thiochromanne et de cyclopropylamine. 30 5) dl (isopropylamino-3 hydroxy-2 propyloxy)-8 méthyl-2 thiochromanne, P.P. (M.K.) 102-l04t>C (cyclohexane), P.F-, (M.K.) du chlorhydrate correspondant 149-152°C (acétonitrile), à partir d*(époxy-2,3 propyloxy)-8 méthyl-2 thiochromanne et d'isopropy-lanrînp « l1(époxy-2,3 propyloxy)-8 méthyl-2 thiochromanne étant lui-même préparé à partir d'épichlorhydrine et d'hydroxy-8 méthyl-2 thiochromanne. 71 11445 2092004 6) dl (isopropylamino-3 hydroxy-2 propyloxy)-8 méthyl-3 thiochromanne, P.F. (M.K.) 95—97°C (cyclohexane/benzène), P.F. (M.K.) du chlorhydrate correspondant 165-167°C (éthanol), à partir d* (époxy-2,3 propyloxy)-8 méthyl-3 thiochromanne et d'isopro-pylamine ; 1* (époxy-2,3 propyloxy)-8 méthyl—3 thiochromanne étant lui-même préparé 5 à partir d*épichlorhydrine et d'hydroxy-8 méthyl—3 thiochromanne. 7) dl (isopropylamino-3 hydroxy-2 propyloxy)-6 tMoehromanne, P.F. (M.K.) 90-92°C (cycloheiane), P.F. (M.K.) du chlorhydrate correspondant 159-161 °C (acétonitrile), à partir d'(époxy-2,3 propyloxy)-6 thiochromanne et d'isopropylamine ; 1* (époxy-2,3 propyloxy)-6 thiochromanne étant lui-même préparé à partir d'épichlorhydrine et 10 d'hydroxy-6 thiochromanne. Les composés de formule générale I et leurs sels physiologiquement tolérables possèdent des propriétés phaimacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés eardiovasculaires et sont utilisés plus particulièrement comme blo-queurs des récepteurs p adrénergiques cardiaques. 15 Leur toxicité aiguë a été déterminée chez la souris et il a été trouvé que la DL,-- varie entre 100 et 200 mg/kg par la voie intrapéritonéale. pu L'activité inhibitrice des récepteurs adrénergiques (3 a été étudiée sur l'oreillette isolée de cobaye et sur le chien anesthésié ou éveillé. On a observé dans toutes les expérimentations que les nouveaux dérivés s'opposent à l'action tachyear-20 disante et hypertensive de l'isoprénaline. Cette activité se manifeste chez le chien anesthésié dès la dose de 0,001 mg/kg I.V. La dose de 0,010 mg/kg I.V. diminue de 30 à 50 $ les effets tachycardisants de 1 f^g/~kg I.V. d'isoprénaline et une inhibition complète est obtenue avec 0,1 mg/kg. La durée d'action des nouveaux dérivés est particulièrement longue et dépasse 7 heures. Chez le chien éveillé, les doses de 0,2 25 à 0,5 mg/kg P.O. inhibent la tachycardie induite par 0,3pg/kg d'isoprénaline. Chez le chien anesthésié les dérivés de l'invention diminuent dès la dose de 0,1 mg/kg I.V. les effets tensionnels de la noradrénaline, de la tyramine, de l'angiotensine et de l'occlusion des carotides communes. Les propriétés ci-dessus décrites permettent l'utilisation des nouveaux dé-30 rivés en thérapeutique, en particulier dans le traitement de l'angine de poitrine, de l'hypertension et des troubles du rythme cardiaque. La présente invention comprend également les compositions pharmaceutiques contenant un dérivé de formule générale I ou un de ses sels physiologiquement tolérables, mélangé ou associé à des excipients pharmaceutiques appropriés comme, par 71 11445 5 2092904 exemple, eau distillée, glucose, lactose, amidon, talc, gomme arabique, stéarate de magnésium, éthylcellulose et beurre de cacao. Les doses utilisées peuvent varier de 0,01 à 1 mg/kg et peuvent être administrées par les voies orale, rectale ou parentérale sous diverses formes phaimaceuti-5 ques comme, par exemple, comprimés, dragées, gélules, solutions injectables ou buvables ou suppositoires. L'exemple suivant montre la composition d'une telle préparation pharmaceutique. H.'XHiMPTJB 8 10 Chlorhydrate de dl (hydroxy-2 tert-butylamino-3 propyloxy)-8 thiochromanne... 5 mg Lactose. 65 mg Amidon de mais 45 mg Gomme arabique 3 mg Talc 6 mg 15 Stéarate de magnésium 1 mg pour un comprimé à dragéïfier. 71 11445 6 2092004 BEVEHDICÀÏIOJÏS 1- A titre de produits industriels nouveaux et notamment comme médicaments, les (a-mino-3 hydroxy-2 propyloxy) thiochromannes de formule générale I A (I) 0 - CH2 - CHOH - CH2 - MBg dans laquelle : - A représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; - représente un atcme d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carhone ; et - représente un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée, ou un radical cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone. 2- Les sels d'addition des dérivés selon 1 avec des acides minéraux ou organiques. 3- dl (tert-butylamino-3 hydroxy-2 propyloxy)-8 thiochromanne. 4- dl (cyclopropylamino-3 hydroxy-2 propyloxy)-8 thiochromanne. 5- dl (isopropylaœino-3 hydroxy-2 propyloxy)-8 méthyl-2 thiochromanne. 6- dl (isopropylamino-3 hydroxy-2 propyloxy)-6 thiochromanne. 7- Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des dérivés selon 1 à 6 avec les supports pharmaceutiques appropriés. 8- Le procédé de préparation des dérivés selon 1 à 6 caractérisé par réaction de 1* épichlorhydrine sur un hydroxy thiochromanne de formule générale II (II) QH 71 11445 7 2092004 puis, condensation de 1*(époxy-2,3 propyloxy) thiochromanne ainsi obtenu de formule générale III 0 sur une aminé primaire de formule générale 17 ®2 " m2 (IT) À, R^ et Rg prenant, flan» ces formules, les significations énoncées dans la revendication 1. 9— L'administration par voie orale, rectale ou parentérale, à la dose de 0,01 à 1 kg, d'un médicament selon 1 à 7 notamment pour le traitement de l'angine de poitrine de l'hypertension et des troubles du rythme cardiaque.