FR 2100756 A1 19720324 FR 7121384 A 19710611 71 21384 2100756 La présente invention concerne de nouvelles aminophénylanl-dines, un procédé pour leur obtention, ainsi que leur application à titre de médicaments, en particulier comme parasiticides, de préférence comme anth.e1.roi.nthiqu.es. 5 Certaines acylami.nophénylformamidines, comme la N-(p-acéta- midophényl)-lT, ylï'-àiméthylformamidine (brevet des Etats-Unis d'Amérique U° 3 184 482), et des N-phényl-acétamidines, comme la N-(p-chlorophényl) -N"', N '-diméthylacétamidine, sont déjà connues. Mais ces composés sont sans effet contre les helminthes cités oi-10 après. La Demanderesse vient de trouver que les aminophénylamidines de formule (I) : £/ ft8 [où. E est un groupe alkyle ou alcényle, linéaires ou ramifiés, ou a bien un groupe alkoxy linéaire ou ramifie ; R est un atome 2 6 7 15 d'hydrogène j R est un groupe -COR ou bien un groupe -S0oR (où. 6 R est un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, alkyloxy, alcényloxy, alcynyloxy, alkoxyalkyloxy ou alkoxyalkyle, linéaires ou ramifiésj un groupe cycloalkyle portant éventuellement comme substituant (s) un ou plusieurs groupes alkyle et pouvant éven-20 tuellement comporter une ou deux doubles liaisons ; un groupe cy-cloalkylalkyle, benzocycloalkylalkyle, tétrahydrofuryle, tétrahy-drofurfuryle ou tétrahydropyranyle, pouvant porter comme substituantes) un ou des groupes alkyle ; un groupe trifluorométhyle ; un groupe alkyle, pouvant porter comme substituant(s) un ou des 25 atomes d'halogènegêt/ou radicaux cyano, hydroxyle, acyloxy, alkoxy ou bien un groupe qxo ; ou bien est un groupe carbalkoxyalkyle, cycloalkylalkoxy, cycloalkoxy, tétrahydrofurylalkoxy, un groupe 71 21384 -2- 2100756 phénylalkoxy, phénoxyalkoxy, phénoxy, phénylalkyle, phényle, phény lalcényle ou naphtyle, (dans lesquels le noyau aromatique peut éventuellement porter comme substituant(s) un ou plusieurs restes alkyle, alcényle, alkoxy, hydroxy, acyloxy, nitro, chlore, 5 brome, fluor, trifluorométhyle, cyano, carbéthoxy, alkylsulfonyle, acylamino ou alkylsulfonylamino), ou bien un système cyclique hétéro-aromatique (qui peut éventuellement porter comme substituant (s) un ou des groupes alkyle), ou bien un groupe furylalkyle, thiénylalkyle, indolylalkyle, furylalkyloxy ou thiénylalkoxy (pou-10 vant porter comme substituant(s) un ou plusieurs groupes alkyle), ou un groupe phénylalkyle (dont la partie alkylique peut porter comme substituant(s) un groupe hydroxyle, acyloxy ou alkoxy) ; 7 et R est un groupe alkyle ou alcényle, linéaires ou ramifiés, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkyle ou cycloalkylalkyle) ; 3 8 9 15 R , R et R , identiques ou différents, sont chacun un atome d'hy-drogène, un groupe alkyle, alcényle ou alkoxy, linéaires ou ramifiés ; un atome d'halogène ; un groupe cyano ou trifluorométhyle ; R^ est un groupe alkyle, alcényle, aleynyle ou alkoxy, linéaires 5 ou ramifiés ; et R est un groupe alkyle ou alcényle, linéaires 20 ou ramifiés, ou bien un groupe cycloalkyle], ainsi que leurs sels, conviennent remarquablement bien pour lutter contre les parasites, en particulier contre les helminthes. Les groupes alkyle R, ainsi que la partie alkylique des groupes alkoxy R, contiennent de préférence 1 à 5» en particulier t ou 25 2, atomes de carbone ; les groupes alcényle R contiennent de préférence 2 à 5 atomes de carbone. C Le groupe cycloalkyle R contient 3 à 7, de préférence 5 à 7, atomes de carbone. Les groupes alkyle, ainsi que les fragments alkyliques des 3 8 9 30 groupes alkoxy R , R et R , contiennent de préférence 1 à 4, en particulier 1 ou 2, atomes de carbone. Les groupes alcényle R , 8 9 R et E , contiennent de préférence 2 à 4 atomes de carbone. 3 8 9 Lorsque R , R et/ou R représentent des atomes d'halogènes, il s'agit d'atomes de fluor, de chlore et/ou de brome, et en par-35 ticulier d'atomes de chlore. Les restes alkyle, ainsi que la partie alkylique des groupes alkoxy R^, contiennent de préférence 1 à 4, en particulier 1 ou 2, 71 21384 -3- 21007S6 atomes de carbone. les restes alcényle et alcyoyle oos,tieaaea.t de préférence 2 à 4 atomes de carbone. 5 Les groupes alkyle îr contiennent de préférence 1 à 5g en particulier 1 ou 2, atomes de carbone„ et les groupes alcényle tr' A 5 S contiennent de préférence 2 à 5 atomes de carbone= Les groupes alkyle, ainsi que les fragments alkyliques des groupes alkyloxy contiennent de préférence 1 à 6S en particulier 1 à 3i atomes de carbone. Les groupes alcényle et alcynyle 6 S 3 ainsi que les fragments alcényliques et aloynyliques des 5 10 groupes alcényloxy et alcyayloxy R , contiennent de préférence 2 à 6, en particulier 2 ou 35 atomes de carbone. Les groupes alkosy- alkyloxy et alkoxyalkyle R^ contiennent de préférence chacun 2 à 6, encore mieux 2 ou 3» atomes de carbone. Les groupes eyoloal^yle S R contiennent 3 à 7» de préférence 3 à 6S atomes de carbone. Les 15 groupes cycloalkyle R^ peuvent porter comme substituant(s) un g Les groupes cycloalkylalkyle S contiennent 3 à 7j de préférence 5 ou 6, atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et de 20 préférence 1 à 4» en particulier 1 ou 2, atomes de carbone dans 6 la partie alkylique. Les groupes benzoylcycloaikylalkyle R contiennent de préférence 1 à 4# en particulier 1 ou 2, atomes de carbone dans chaque fragment alkylique. Les groupes cycloalkylalkyle, bensocycloalkylalkyle et les 25 groupes tétrahydrofuryle, tétrahydrofurfuryle et t étrahydropyra- g nyle R peuvent porter comme substituant(s) un ou plusieurs groupes alkyle ayant de préférence 1 à 4» en particulier 1 ou 2, atomes 6 de carbone. Les groupes alkyle R s qui comportent comme substituant ( s ) un ou plusieurs, de préférence uns atome(s) d'halogène (s),, 30 en particulier le fluor, le chlore ou le brome9 un ou plusiéurs, en particulier un, groupe^èyano, hydroxy9 ou oxof contiennent de préférence 1 à 4» en particulier 1 ou 2-, atomes de carbone. Les 6 r " groupes carbalkoxyalkyle R contiennent 1 à 4? de préférence 1 ou 2, atomes de carbone dans le fragment alkylique» Les groupes 35 cycloalkylalkoxy R° contiennent 3 à 7$ de préférence 5 ou 6f atomes de carbone dans le fragment cycloalkyle et 1 à 4» de préférence 1 ou 2, atomes de carbone dans le fragment alkylique ou 71 21384 -4- 2100756 alkoxy. les groupes cycloalkoxy comprennent 3 à 7, de préférence 5 ou 6, atomes de carbone. Les fragments alkyliques ou alkoxy des groupes tétrahydrofurylalkoxy, phénylalkoxy, phénoxy-alkoxy ou phénylalkyle représentés par R6, contiennent de préfé-5 rence 1 à 4» en particulier 1 ou 2, atomes de carbone. Les groupes phénylalcényle R^ contiennent 2 à 4 atomes de carbone dans le fragment alcénylique. Si R^ est un reste aromatique (phényle, ou naphtyle) ou bien si le reste contient un fragment aromatique (phényle ou naphty-10 le), ce fragment aromatique peut porter un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2, substituants.Peuvent être des substituants des restes alkyle comportant 1 à 4, de préférence 1 ou 2, atomes de carbone ; des restes alcényle comportant 2 à 4 atomes de carbone ; des restes alkoxy comportant 1 à 4, de préférence 1 ou 2, atomes de car-15 bone ; des restes acyloxy comportant 2 à 4, de préférence 2 ou 3, atomes de carbone ; des restes alkylsulfonyle comportant 1 à 4, de préférence t ou 2, atomes de carbone ; des restes acylamino comportant 2 à 4, de préférence 2, atomes de carbone ; des restes alkylsulfonylamino comportant 1 à 4, de préférence 1 ou 2, atomes 20 de carbone. 6 Le système cyclique hétéro-aromatique R , contenant de l'oxygène, du soufre ou de l'azote, contient 5 ou 6 chaînons dans le noyau hétéro-aromatique, qui peut contenir 1 à 3, de préférence 1 ou 2, hétéro-atomes,comme l'oxygène, le soufre et l'azote, et 25 sur lequel peut être condensé un noyau benzénique. Le système cyclique hétéro-aromatique peut porter comme substituant(s) un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2,groupes alkyle ayant 1 à 4, de préférence 1 ou 2, atomes de carbone. On peut citer par exemple les groupes furyle, thiényle, isoxazolyle, pyrimidinyle, imidazo-30 lyle, pyrazolyle, indolyle, thianaphtyle, quinolyle, phénothiazi-nyle, thiadiazolyle et thiazolyle. Les groupes furylalkyle, thiénylalkyle, indolylalkyle, furyl- g alkyloxy et thiénylalkyloxy R contiennent 1 à 4, de préférence 1 ou 2, atomes de carbone dans leur fragment alkylique ou alkoxy. 35 Les fragments hétéro-aromatiques peuvent porter comme substituant(s) un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2,groupes alkyle ayant 1 à 4» de préférence 1 ou 2, atomes de carbone. 71 21384 -5- 2100756 7 les groupes alkyle R contiennent de préférence 1 à 6, en particulier 1 ou 2, atomes de carbone ; et les groupes alcényle 7 R contiennent de préférence 2 à 6 atomes de carbone. 7 Les groupes aralkyle R contiennent 6 ou 10 atomes de car-5 bone dans le fragment arylique et 1 à 4» de préférence 1 ou 2, atomes de carbone dans le fragment alkylique. Les groupes cycloalkyle ainsi que le fragment cycloalkylique 7 des groupes cycloalkylalkyle R , contiennent 3 à 7» de préférence 7 5 ou 6,chaînons cycliques. Le groupe cycloalkylalkyle R possède 10 dans son fragment alkylique 1 à As de préférence 1 ou 2, atomes de carbone. Les substances actives selon l'invention possèdent une nature basique, on peut les appliquer sous la forme des bases libres ou bien sous la forme de leurs sels, par exemple les halogéhhydrates, 15 de préférence les chlorhydrates, les sulfates, les phosphat«s, les nitrates, les acétates ou les naphtalène -disulfonates. On préfère particulièrement les composés répondant à la formule générale (II) ! [où R1 est un groupe alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone ; R est 2« 6» 7» r „ 6' 20 un atome d'hydrogène ; R est un groupe -COR ou -S02R [ou R est un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle linéaire ou ramifié, comportant 1 à 3 atomes de carbone, contenant éventuellement une double liaison et portant éventuellement comme substituant un grou- 6' pe UFj ou un groupe méthoxy ; ou bien R est un groupe cycloalkyle 25 ayant 3 ou 5 atomes de carbone, ou le reste furyle ou 5-méthyl- isoxazolyle ou phényle, ou bien un reste alkoxy (portant éventuellement un groupe méthoxy comme substituant et comportant éventuel- 7' lement une triple liaison) ayant 1 à 4 atomes de carbone ; et R 71 21384 -6- 2100756 est un groupe alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone] ; B?' est un 8 ® atome d'hydrogène ; R est un atome d'hydrogène ou de chlore ; 5 ' R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 ou 2 4' atomes de carbone ; et R est un groupe alkyle ayant 1 ou 2 ato-5 mes de carbone ou le groupe méthoxy], ainsi que leurs sela avec des acides physiologiquement acceptables. Des sels préférés des nouveaux composés sont les chlorhydrates. Pour produire les nouvelles aminophénylamidines (I) selon 10 l'invention, on peut (a) faire réagir des anilines de formule générale (III) : 12 3 8 9 [où R,R,R,R et R ont le sens précité] avec des amides d'acides carboxyliques de formule générale (IV) : R 4 15 , / W = C - F IV ""R5 [où W est un atome d'oxygène ou de soufre ; et R, R^ et R^ ont le sens précité], ou avec leurs sels ou leurs dérivés réactifs, éven-20 tuellement en présence d'agents de condensation et éventuellement en présence de solvants inertes. On isole les produits de la réaction sous la forme de leurs sels ou sous la forme de leurs bases libres et l'on peut éventuellement transformer ensuite, de façon connue, ces sels ou ces bases en d'autres sels quelconques. 25 Par "dérivés réactifs des amides", on entend,par exemple,des composés que l'on obtient par la réaction d'amides ou de thioamides de formule générale (IV) avec des acides minéraux (comme par exem- 71 21384 _7_ 2100756 pie l'acide chlorhydrique, le trichlorure de "bore, 18acide sulfu-rique) ou avec des halogénures d'acides minéraux ou organiques (comme par exemple 1'oxychlorure de phosphore9 le pentachloriire de phosphore, le phosgène, le chlorure de thionyle s le bromure de 5 benzoyle, le chlorure de para-toluène-sulfonyle ou bien un mélange de phosgène et de chlorure d'aluminium, ou de phosgène et d'acide chlorhydrique ou de phosgène et d5oxychlorure de phosphore) ou avec des fluoborates de trialkyloxonium (comportant 1 à 5 atomes de carbone par groupe alkyle) ou avec des sulfates de dialkyle 10 (comportant 1 à 5 atomes de carbone par groupe alkyle) ou avec des halogénures d'alkyle (dont le groupe alkyle comporte 1 à 5 atomes de carbone). Des dérivés réactifs des amides sont également des acétals et des thioacétals de formule générale (XVa) s R 4 ^-Alkyl-Wx^ n/R IVa S-Alkyl-W//' ^ -R-^ r \ 4 5 15 Loù W, R, R et R ont le sens précité, et les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone]. Comme agents de condensation que l'on peut utiliser dans la variante (a) du procédé de production, on peut citer par exemple : les acides minéraux (comme l'acide chlorhydrique, le tri-20 chlorure de bore, l'acide sulfurique) ou les halogénures d'acides minéraux ou organiques (comme par exemple 1'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le phosgène, le chlorure de thionyle, le bromure de benzoyle, le chlorure de para-toluène-sulfonyle, ou bien un mélange de phosgène et de chlorure d'alumi-25 nium, ou de phosgène et d'acide chlorhydrique ou de phosgène et d'oxychlorure de phosphore), ou des fluoborates de trialkyloxonium (1 à 5 atomes de carbone par groupe alkyle) ou des sulfates de dialkyle (1 à 5 atomes de carbone par groupe alkyle) ou des halogénures d'alkyle (1 à 5 atomes de carbone dans le groupe alkyle), 30 Si l'on utilise des thioamides (répondant à la formule IV, où ¥ est un atome de soufre), on peut utiliser, en plus de oes agents 71 21384 -8- 2100756 de condensation, mais également sans ces agents de condensation, avantageusement un agent d'élimination du soufre,comme par exem- 5 rence selon les quantités stoechiométriquement nécessaires. Comme solvant, on peut utiliser tous les solvants organiques inertes comme les hydrocarbures aromatiques, éventuellement halogènes, comme par exemple le benzène, le toluène, le dichlorobenzène) des hydrocarbures aliphatiques éventuellement chlorés, comme par 10 exemple le chlorure de méthylène et le chloroforme ; ou la tétra-méthylènesulfone ; mais aussi des alcools aliphatiques inférieurs, comme par exemple le méthanol et l'éthanol. On met les corps participant à la réaction ensemble de préférence à la température ambiante (environ 20°C),et l'on chauffe 15 éventuellement pour parachever la réaction jusqu'à une température d'environ 30° à environ 150°C, de préférence 70° à 120°C. L'ordre, selon lequel on met ensemble les corps participant à la réaction, n'a aucune importance pour le succès de la réaction. L'isolement des nouveaux composés s'effectue de la façon usuelle. 20 Selon une variante (b) du procédé de fabrication des nouveaux composés (I), on peut également faire réagir les aminés de formule générale (V) : pie HgO, Ag^O ou Hg(CN)2. On introduit les corps participant à la réaction de préfé- R 4 HU 25 ^o5 R' [où R^ et R^ ont le sens précité] avec des anilides de formule générale (VI) : vi • 30 12 3 8 Q [où W, R, R , R , R , R et R3 ont le sens précité], ou avec leurs sels ou leurs dérivés réactifs, éventuellement en présence de solvants et éventuellement en présence d'agents de condensation. 71 21384 -9- 2100756 Les dérivés réactifs des anilides sont par exemple ceux que l'on obtient par la réaction d1anilides (YI) avec des acides minéraux (comme 1Jacide chlorhydrique, le trichlorure de bore, l'acide suifurique) ou avec des halogénures d'acides minéraux ou 5 organiques (comme 1'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le phosgène, le chlorure de thionyle, le bromure de benzoyle, le chlorure de para-toluène-sulfonyle ou bien un mélange de phosgène et de chlorure d'aluminium, ou de phosgène et d'acide chlorhydrique ou de phosgène et d'oxychlorure de phosphore) 10 ou avec des fluoborates de trialkyloxonium (dont chaque groupe alkyle contient 1 à 5 atomes de carbone) ou avec des sulfates de dialkyle (dont chaque groupe alkyle contient 1 à 5 atomes de carbone), ou avec des halogénures d'alkyle (dont le groupe alkyle contient 1 à 5 atomes de.carbone). 15 Comme autres dérivés réactifs des anilides, on peut citer les acétals et les thioacétals de formule générale (Via) : pes alkyle comportent 1 à 4 atomes de carbone ; les deux groupes alkyle pouvant éventuellement faire partie d'un noyau hexagonal 20 à heptagonal]. D'autres dérivés réactifs des anilides sont les iminoéthers de formule générale (VIb) : •i *2 "z. q. Q [où W, R, R , R , R , E et R ont le sens précité, et les grou- 3 VIb 71 21384 -10- 2100756 12 3 8 9 [où W, R, R , R , R , R etR ont le sens précité ; et le groupe alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone]. On réalise la variante (b) du procédé dans les mêmes conditions réactionnelles (rapport molaire, températures, agents de 5 condensation, solvants)que dans le cas de la variante (a) du procédé de fabrication. Selon une autre possibilité [variante (c)] de fabrication des nouveaux composés (I), on chauffe des isocyanates d'aryle de formule générale (VII) : 1 2 3 8 9 10 [où R , R , R , R et R ont le sens précité] avec des amides de formule générale (17) : R R4 X W = C - N 17 15 R5 [où W, R, R4 et R^ ont le sens indiqué ci-dessus ]. Le dégagement de GOg ou de COS qui se produit permet de bien suivre le déroulement de la réaction. En outre, selon une variante (d), on peut obtenir les compo-20 sés de formule générale (I) en chauffant les composés de formule générale (IX) : VN - CO - x ix 71 21384 -ii- 100756 1 2 3 8 9 [où R , R , R , R etR ont le sens précité ; et X est atose d'halogène, de préférence un atome de chlore ou d® "brome] avec les amides de formule générale (I?) s W - 0 - H 17 [où ¥, R, R4 et R^ ont le sens précité]. Dans les variantes (c) et (d) du procédé de fabrication, 10 on introduit de préférence selon des proportions équimolaires les corps participant à la réaction. On effectue les réactions à des températures comprises entre environ 80° et environ 200°C, de préférence entre environ 110° et 180°C, éventuellement en présence d'un solvant organique inerte. 15 Comme solvants,on peut citer, par exemple le benzène, le toluène et le dichlorobenzène. Selon la variante (e) du procédé de fabrication des composés r 4 5 de formule générale (I) [où R et R représentent des groupes alkyle ou alcényle], on peut encore traiter des phénylamidines de for-20 mule générale (IX) : R9i! R r1\ £>» - è - «4 IX R2""" r8 [où R, R1, R2, R^, R8 et R^ ont le sens précité] par des agents d'alkylation de formule générale (X) : B - R10 X [où R^ est un groupe alkyle ou alcényle (répondant à la définition 25 donnée pour R4 et R*5) ; et B est un groupe ou radical réactif géné 71 21384 2100756 rateur d'un ester, comme un atome d'halogène, do préférence un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe aryisulfonyioxy ou allcylsuifonyloxy, comme par exemple un groupe méthanonuJfonyl-oxy ou toluènesulfonyloxy. 10 [où R a le sen3 précité] éventuellement en présence d'agents de condensation, comme par exemple le chlorure d'aluminium. Dans la variante (e) du procédé de fabrication, on introduit de préférence selon des proportions ou quantités équimolaires les corps participant h la réaction. 15 On effectue la réaction à des températures comprises entre environ 0° et 120°0, de préférence entre environ 20° et 80°C, en opérant de préférence en présence d'un solvant organique inerte. On utilise par exemple ç^omme solvant un éther, comme par exemple 1*éther éthylique ou/tétrahydrofuranne, ou de3 nitriles 20 alkyliques,comme par exemple l'acétonitrile. Il peut éventuellement s'avérer également judicieux d'ajouter un agent de fixation des acides, comme par exemple un ou des carbonates alcalins ou alcali-no-terreux, de préférence le carbonate de sodium et/ou le carbonate de potassium. 25 Selon la variante (f) du procédé d'obtention, on peut égale ment obtenir les nouveaux composés (I) [où est un atome d'hydrogène] en traitant des aminophénylamidines de formule générale On peut obtenir do façon connue lun composés de formule générale (IX) par exemple par la réaction des anilines (III) avec des nitriles de formula générale (XI) : r - gn KT (XII) 3 XII R 71 21384 -13- 2100756 3 4 5 8 9 [où R, R,R,R,R etR ont le sens précité] avec des agents d'acylation ou de suifonylation de formule générale (XIII) Y - Z XIII [où Z est le groupe -COR^ ou le groupe -SC^R^ (où R^ et R^ ont le 5 sens précité) ; et Y est un groupe ou radical réactif de type acide] éventuellement en présence d'un solvant et éventuellement en présence d'un agent de fixation des acides. A partir des composés obtenus selon les variantes (a) à (f) du procédé d8obtention, on peut obtenir de façon usuelle les sels. 10 Comme groupes ou radicaux réactifs du type acide Y, on peut citer par exemple les atomes d'halogènes.,de préférence les atomes de chlore et de brome SI Z représente le groupe -COR^, Y est le g«.(où HP g groupe -O-CO-R / peut avoir le sens indiqué au début pour R ; et g H g g f y f R et R peuvent être identiques ou différents), le groupe -O-R g t » i g g 111 15 (où R peut avoir le sens indiqué au début pour R , et R g et R sont identiques ou différents). 7 Lorsque Z représente le groupe -SO^R » Y est un atome d'halogène . On peut citer en particulier comme composés Y-Z les pyro-20 carbonates alkyliques inférieurs dont le groupe alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone ; les chloroformiates d'alkyle inférieur dont le groupe alkyle comporte de préférence 1 à 4 atomes de carbone ; les chlorures et bromures d'acides alkyl-carboxyliques dont le groupe alkyle inférieur comporte de préférence 1 à 4 atomes de 25 carbone ; les formiates d'alkyle dont le groupe alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone ; le chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure de benzoyle et l'anhydride acétique ou des anhydrides mixtes, comme l'anhydride de l'acide formique et de l'acide acétique (anhydride acéto-formique). 30 Dans la variante (f) du procédé de fabrication, on met de préférence ensemble les corps participant à la réaction selon des quantités ou proportions équimolaires. Les températures de réaction se situent entre environ 0° et environ 120°C, de préférence entre environ 20° et environ 90°C. 35 On peut utiliser comme solvants tous les solvants inertes à l'égard de cette réaction. On peut citer par exemple les alcools aliphatiques inférieurs, comme par exemple le méthanol, l'éthanol ; 71 21384 -14- 2100756 des hydrocarbures aromatiques, comme par exemple le benzène et le toluène ; l1éther de pétrole ; les hydrocarbures chlorés, comme par exemple le chloroforme et le chlorure de méthylène ; ainsi que la tétraméthylènesulfone. 5 On peut obtenir les aminophénylamidines (XII) par exemple à partir des nitrophénylamidines et/ou de leurs sels de formule générale (XIV) R i C - N / R NR5 xiv [où R, R^, R4, R^, R8 et R^ ont le sens précité] par une réduction effectuée de façon connue. 10 Les composés de départ, nécessaires pour la fabrication des nouveaux composés, sont connus ou bien peuvent être obtenus selon des procédés connus. On peut citer par exemple comme matières de départ : la 2-, 3- ou 4-carbéthoxyamino-aniline, la carbométhoxyamino-ani-15 line, la carbisopropoxyamino-aniline, la carbutoxyamino-aniline, la méthylsulfonylamino-aniline, I1éthylsulfonylamlno-aniline, 11acétamino-aniline, la propionylamino-aniline, la butyrylamino-aniline, l'isovaléroylamino-aniline, la formylamino-aniline, la diméthylsulfamoyl-aniline, l'acryloylamino-aniline, la méthacryloyl-20 amino-aniline, la crotonylamino-aniline, la méthoxypropionyl-ani-line, 1 *éthoxyacétylamino-aniline, la méthoxyacétylamino-aniline, la carballyloxyamino-2-chloro-aniline, la 4-carbéthoxyamino-3-chloro-5-méthyl-aniline, la 4-carbéthoxy-amino-3,5-diméthylaniline, la 4-(N-carbéthoxy-ÎT-méthyl-amino)-aniline, la 4-carbéthoxyamino-25 3-bromaniline, la 4-carbéthoxyam 1.no-1rifluorométhylaniline, la 2,5-dichloro-4-acétamino-aniline, la 2,5-dichloro-4-carbéthoxyamino-aniline , la 315-dichloro-4-carbéthoxyaniline, la 2-chloro-4-carbéthoxy-5-méthylaniline, la 5-chloro-4-carbéthoxy-2-méthyl-aniline, la 2,4-diméthyl-5-carbéthoxyamino-aniline, ainsi que : 71 21384 -15- 2100756 la N-( 4-nitrophény3)-l!l,»ïîl -diméthyl-acétamidine, la N- ( 4-nitro phényl ) -N'.N* -dié thyl-ac é t amidine g la N-( 4-nitrophényl )-N',ÎT1 -diméthylpropicnamidine ? la rT-( 4-nitrophényl )-il|N' -diéthylpropionamidine p 5 la ïl— ( 4-nitro phényl ) -E1 -é thyl-ÎT8 -méthyl-acétamidine les exemples non limitatifs suivants éclairent la fabrication des nouveaux composés. Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius ou centigrades. Les abréviations "P.P." et "P.E.mm" indiquent, rsspsc-10 tivement,le point de fusion ou le point d'ébullition (à la pression correspondant au nombre indiqué de mm de mercure). 71 21384 Exemple 1 -16- 2100756 CH3 jzyl / 3 "" %__/ " ^CHj Ht.CJ,OOC-NK-/^-N=C-N-x On dissout de la 4-carbéthoxyamino-aniline et 46,6 g de n,N-diméthylacétamide dans 1000 ml de toluène. On y ajoute goutte à goutte à 20° 79,5 g d1oxychlorure de phosphore, on agite 90 iti-5 nutes à 20° et l'on chauffe 4 heures au reflux. Après séparation du toluène par décantation, on reprend le résidu dans un mélange d'eau et de chloroforme, on ajoute, tout en refroidissant, une solution d'hydroxyde de sodium, on filtre pour séparer les produits minéraux et l'on sépare la phase organique. Après évaporation de 10 la phase organique, on obtient 101 g de N-(4-carbéthoxyamino- phényl)-N',N*-diméthyl-acétamidine brute, que l'on fait recristalliser dans un ester acétique. Le point de fusion se situe entre 130° et 131° ; le rendement est de 84 g. Par dissolution dans 1'éther et addition d'acide chlorhydrique en solution éthérée, 15 on obtient le chlorhydrate, que l'on fait recristalliser dans un mélange d'ester acétique et d'alcool. Le point de fusion se situe à 222° (avec décomposition). On obtient également le même composé, lorsqu'on utilise le phosgène ou le chlorure de para-toluène-sulfonyle comme agent de condensation. 20 De façon correspondante, on produit les composés suivants : la N-(4-carbométhoxyaminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine, P.P. 137-139°| la N-(4-carbéthoxyaminophényl)-N' ,N'-diméthylpropionamidirie, P.F. 114-115° ; 25 la N-(4-carbéthoxyaminophényl)-N',N'-diméthylbutyramidine ; la N-(4-carbéthoxyaminophényl)-N',N'-diméthylisobutyramidine ; 71 21384 -17- 2100756 la N-(4-carbéthoxyaminophényl la N-(4-carbéthoxyaminophényl la N-(4-carbéthoxyaminophényl la N-(4-carbéthoxyaminophényl 5 la N-(4-carbéthoxyaminophényl lamidine ; la N-(4-carbéthoxyaminophényl la N-(4-carbéthoxyaminophényl la N-(4-carbéthoxyaminophényl 10 la N-(4-carbéthoxyaminophényl carboxamidine ; la N-(4-carbéthoxyaminophényl la N-(4-carbéthoxyaminophényl xamidine ; 15 la N-(4-carbéthoxyaminophényl la N-(4-carbéthoxyaminophényl P.F. 88-90° ; la N-(4-carbéthoxyaminophényl P.F. 105-107° ; chlorhydrate, 20 la N-(4-carbéthoxyaminophényl la N-(4-carbéthoxyaminophényl la N-(4-carbéthoxyaminophényl la N-(4-carbéthoxyaminophényl la N-(4-carbéthoxyaminophényl 25 la N-(4-carbéthoxyaminophényl la N-( 4-carbéthoxyaminophényl acétamidine ; la N-(4-carbéthoxyaminophényl acétamidine ; 30 la N-( 4-carbéthoxyaminophényl la ÎT-(4-carbéthoxyaminophényl la N-(4-carbéthoxyaminophényl la N-(4-carbéthoxyaminophényl la N-(4-carbéthoxyaminophényl 35 la N-(4-carbéthoxyaminophényl -n -n -N -N -n -n -n -n -N -n -N -n -n -n p.: -H -n -lï -n -n -n -n -N -N -N -N -n -n -n jIT'-diméthylpiyalylamidine ; ,N'-dimé thylvaléramidine ; s,¥'-diméthylacrylamidine ; ,N!-diméthylcrotylamidine ; ,N'-diméthyl-p,p-diméthylacry- ,H'-diméthyl-a-méthacrylamidine ? , N' -diméthylméthoxyacétamidine ? ,N'-diméthyléthoxyacétamidine ; , ÎT' -diméthylcyclopropyl- , N' -diméthylcyclobutylcarboxamidine; ,N' -diméthylcyclopentylcarbo- ,N'-diméthylcyclohexylcarboxamidine; ,N'-diéthylacétamidine, -éthyl-N-méthylacétamidine, 195-196° ; -méthyl-N' -propylacétamidine ; -éthyl-N' -propylacétamidine ; -méthyl-N1-isopropylacétamidine ; -allyl-N'-méthylacétamidine ; -crotyl-N'-méthylacétamidine ; -méthallyl-N' -méthylacétamidine ; -méthyl-N'-((3-méthyl-vinyl)- -méthyl-N' -(f3,0-dimé thyl-vinyl)- ,N'-diallylacétamidine ; , N' -dicrotylacétamidine ; -méthyl-N'-propynylacétamidine ; -méthyl-N1-cyclopentylacétamidine; -méthyl-n'-cyclohexylacétamidine ; -méthyl-N1=cycloheptylacétamidine; 71 21384 -18- 2100756 Exemple 2 A 17,7 g de N-(4-aminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine (P.P. 92-93°), dissoute dans 200 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 15,3 g de pyrocarbonate d'éthyle, on chauffe 1 heure à 50°, on évapore sous vide et l'on fait recristalliser dans un ester acétique la N-(4-carbéthoxyaminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine décrite dans 1'exemple 1. Le point de fusion se situe entre 130° et 131°. La N-(4-aminophényl)-ÏT',F'-diméthylacétamidine, utilisée comme matière de départ, s'obtient par hydrogénation catalytique de la N-(4-nitrophényl)-F',F'-diméthylacétamidine (P.F. 94-95°) ou de son chlorhydrate, à l'aide nickel de Raney comme catalyseur. Exemple 3 A 17,7 g de N-(4-aminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine, dissoute dans 150 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte à 20° 13,7 g de chloroformiate de n-butyle, on chauffe 1 heure au reflux et on évapore sous vide. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'ester acétique, on obtient 25,5 g de chlorhydrate de N-(4-carbobutoxy-aminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine pure, dont le point de fusion se situe entre 210° et 212° (avec décomposition). De façon analogue, on obtient : le chlorhydrate de N-(4-carbo-isopropoxyaminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine, P.P. 232-235° ; le chlorhydrate de N-(4-carbopropoxyaminophényl)-N'^'-diméthylacétamidine, P.F.' 205-206° ; le chlorhydrate de N-(4-carbo-isobutoxyaminophényl)-N',N'-diméthyl' acétamidine ; le chlorhydrate de N-(4-carballyloxyaminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine ; CH. '3 71 21384 -19- 2100756 le chlorhydrate de N- ( 4-carbocrotyloxyaminophényl)-N', II* -diméthylacétamidine j le chlorhydrate de ÎT-(4-carbométhalIyloxyaminopiîényl)-M! 9N® — diméthylacétamidine ? 5 le chlorhydrate de H-(4-carbopropinyloxyaminophényl)-If%lf9-dioéthyl'= acétamidine, P.P. du produit brut : 205-207® j par addition d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium» on en obtient la base libre, P.P. 126°-128° j la ÎI-[4-carbo-( 3,3-diméthylhexyloxy)aminophényl]-îî' jîT'-diméthyl-10 acétamidine, P.P. 128° ; le chlorhydrate de N-[4-carbo-(p-méthoxy-éthyloxy)-aminophényl]-K',N'-diméthylacétamidine, P.P. 189-191° (décomposition), base : P.P. 126-128° ; le chlorhydrate de N-^-carbocyclopropyloxyaminophénylî-îT1 ,¥• -15 diméthylacétamidine ; le chlorhydrate de îî-(4-carbocyclobutyloxyaminophényl)-N, ,ÎT'-diméthylacétamidine ; le chlorhydrate de N-(4-carbocyclopentyloxyaminçphényl)-îr' fN'-diméthylacétamidine ; 20 le chlorhydrate de ÎI-(4-carbocyclohexyloxyaminophényl)-N',F1-diméthylacétamidine ; le chlorhydrate de N-(4-carbocyclohexylméthyloxyaminophényl)-Er' yH'-diméthylacétamidine ; le chlorhydrate de U-(4-carbobensoxyaminophényl)-ÎI,, ÎP-diméthyl-25 acétamidine ; le chlorhydrate de H-(4-carbophénéthyloxyaminophényl)-N1,$T!-diméthylacétamidine ; le chlorhydrate de U-(4-carbotétrahydrofuryloxyaminophényl)-F®,3F-diméthylacétamidine ; 30 le chlorhydrate de H-(4-carbotétrahyârofurfuryloxyaminophényl)-n',n'-diméthylacétamidine j le chlorhydrate de IJ-(4-carbofurfuryloxyaminophényl)-I\P -diméthylacétamidine ; le chlorhydrate de îî- ( 4-earbothiényl ( 2 ) -mé thoxyamino phényl} -îP M5 -35 diméthylacétamidine ; le chlorhydrate de Iî-(4-carbophénoxyaminophényl)-IT! ,11'-diméthyl-acétamidine, P.P. 233-235° ; 71 21384 -20- 2100756 le chlorhydrate de N-^-carbo-^-chlorophénoxyJ-aminophényll-Iî' ,N'-diméthylacétamidine, P.P. 236-238°. Exemple 4 5 réaction du 4-aminoacétanilide et du diméthylacétamide, en présence d'oxychlorure de phosphore comme agent de condensation, la N-(4-acétyl-aminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine, P.F. 132-134°, avec un rendement de 93 i° de la théorie ; le point de fusion du chlorhydrate se situe à 258°-260°. 10 De façon analogue, on obtient : la N-(4-acétaminophényl)-N'jN'-diméthylpropionamidine, la N-(4-acétaminophényl)-Nl,N'-âiméthylbutyramiàine, la N-(4-acétaminophényl)-N',N'-diméthylisobutyramidine, la N-(4-acétaminophényl)-N',N1-diméthylvaléramidine, 15 la N-(4-acétaminophényl)-N1,N1-diméthylpivalylamidine, la N-(4-acétaminophényl)-Nl,N'-diméthylacrylamidine, la N-(4-acétaminophényl)-N',N'-diméthylcrotylamidine, la W-(4-acétaminophényl)-N',N'-diméthylméthallylamidine, la N-(4-acétaminophényl)-in,ïï'-diméthyl-f>,(3-diméthylacrylamidine, 20 la N,-(4-acétaminophényl)-N',N'-diméthyl-méthoxyacétamidine, la N-(4-acétaminophényl)-N',N'-diméthyl-éthoxyacétamidine, la N-(4-acétaminophényl)-N',N1-diméthyl-cyclopropylcarboxamidine, la N-(4-acétaminophényl)-N' ,N'-diméthyl-cyclobutylcarboxaaiidine, la N-(4-acétaminophényl)-N'jN'-diméthyl-cyclopentylcarboxamidine, 25 la N-(4-acétaminophényl)-N1,N'-diméthy1-cyclohexylcarboxamidine, la N-(4-acétaminophényl)-N',N'-diéthylacétamidine, la N-(4-acétaminoph.ényl)-lï,-éthyl-N1 -méthylacétamidine, la N-(4-propionylaminophényl)-Nl-éthyl-N'-méthylacétamidine, CH. CH. '3 Selon le procédé dans l'exemple 1, on obtient par 71 21384 -21- 2100756 la N-(4-acétaminophényl)-N'-méthyl-N'-propylacétamidine, la N-(4-acétaminophényl)-N'-éthyl-N"-propylacétamidine, la N-(4-acétaminophényl)-N'-méthyl-U1-isopropylacétamidine, la N-(4-acétaminophényl)-N'-allyl-N'-méthylacétamidine, 5 la N-(4-acé tamino phényl )-N'-méthyl-N1-O,p-diméthyl-vinyl)-acétamidine, la H-(4-acétaminophényl)-N'-méthyl-N'-cyclopentylacétamidine, la N- (4-acétaminophényl)-N1-méthyl-N'-cyclohexylacétamidine, la N-(4-acétaminophényl)-N'-méthyl-N®-cycloheptylacétamidine, 10 la N-(4-cyclopentylcarbonylaminophényl)-N',N'-diméthylacétamidines (chlorhydrate : P.P. 244-247°) ; la N-(4-cyclohexylméthylcarbonylaminophényl)-N', N'-diméthyl-' acétamidine, la N-(4-phénylacétylaminophényl) -N' ,11' -diméthylacétamidine, 15 la N-(4-phénéthylcarbonylaminophényl)-N', N' -diméthylacétamidine, la N-[4-tétrahydrofurfurylcarbonyl-(2)-aminophényl]-N5,N'-diméthyl-acétamidine, la N-[4-(5-méthy2)-tétrahydrofuryl-carbonyl-(2)-aminophényl]-N',N'-diméthylacétamidine, 20 la N-[ 4- ( 2-méthy])-tétrahydrof uryl-carbonyl- ( 2) -amiriophényl] ~N', N1 -diméthylacétamidine, la N-[4-tétrahydrofurfuryl-carbonyl-(2)-aninophényl]-N',N'-diméthylacétamidine, la N-[4-tétrahydropyranyl-carbonyl-aminophényl]-N', N' -diméthyl-25 acétamidine, la N-(4-trifluoro-acétylaminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine, (chlorhydrate : P.P. 273-274°), la N-(4-trichloro-acétylaminophényl)-N',N'-diméthylacétamiaine, la N-[4-(P,P,P-trichloropropionyl)-aminophényl]-Nr,lî'-âiméthyl-30 acétamidine, la N-(4-carbéthoxy-carbonylaminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine, la N-(4-carbéthoxyméthylène-carbonylaminophényl)-N',N'-diméthyl-acétamidine, la. N-(4-p-carbéthoxyéthylène —carbonylaminophényl)-N'yN'-diméthyl-35 acétamidine, la N-(4-cyanométhylènecarbonylaminophényl)-N',N1-diméthylacétamidine, 71 21384 2100756 -22- Exemple 5 h5c2-oc-hn- ;0" a une solution de 35,4 g de N-(4-aminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine dans 300 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte 18,5 g de chlorure de propionyle. On continue à agiter durant 1 heure et l'on obtient, après évaporation et recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'ester acétique (acétate d'éthyle), 43,5 g de chlorhydrate de N-(4-propionylaminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine, P.F. 257-258°. On en obtient la base libre par addition d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. Par un mode opératoire arîalogue, on obtient : la N-(4-butyrylaminophényl)-N' ,ïï'--diméthylacétamidine, la N-(4-isobutyrylaminophényl)-Iî',N'-diméthylacétamidine, (chlorhydrate : P.P. 248-250°), la N-(4-pivaloylaminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine, la îr-(4-valéroylaminophényl)-N' ,N'-diméthylacétamidine, . la N-(acryloylaminophényl)-N',ïï'-diméthylacétamidine, la N-(crotonoylaminophényl),N'-diméthylacétamidine, la N-(méthacryloylaminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine, (chlorhydrate î P.P. 216-218°), la N-(propinylcarbonylaminophényl)-n' ,n' -diméthylacétamidine, la N-(méthoxyacétylaminophényl)~N',N'-diméthylacétamidine, (chlorhydrate : P.P. 205-207° (décomposition)), la N-(cyclopropylcarbonylaminophényl)-N' ,ÎT'-diméthylacétamidine, (chlorhydrate : P.P. 282-284°), la N-(cyclobutylcarbonylaminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine, la N-(cyclopentylcarbony laminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine, (chlorhydrate : P.P. 244-247°), 71 21384 -23- 2100756 la N-(cyclohexylcarbonylaminophényl)-W1, N '-diméthylacétamidine, la B-(cycloheptylcarbonylaminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine, la N-(méthylcyclopentylcarbonylaminophényl)-M"' ,N' -diméthylacétamidine, la N-(méthyl-cyclohexylcarbonylaminophényl)-N',N1-diméthylacétamidine, la îî-(cyclopenténylcarbonylaminophényl)-N' ^'-diméthylacétamidine, la N- (cyclohexényl-1-carbonylaminophényl)-H1,N1-diméthylacétamidine, (chlorhydrate : P.P. 264-268° (décomposition)). Exemple 6 Selon le procédé décrit dans l'exemple 1, on obtient à partir de 90 g de 4-carbéthoxyamino-3-chloraniline, 46,6 g de N,N-diméthyl-acétamide et de 79,5g d*oxychlorure de phosphore dans 100 ml de toluène, 37 g de K-(4-carbéthoxy-amino-3-chloro-phényl)-îf',ÎT'-diméthylacétamidine, dont le point de fusion se situe à 73°-74°. Par un mode opératoire analogue, on obtient les composés répondant à la formule suivante : ^3 . CH* Cl 71 21384 _J4_ 2100756 h1 r" b™ biv 2-Cl CH^ CH3 4-hcco00c 0 2 2t5-Cl2 CH3 ch3 4-h5c200c 5 2-CH3 ch3 ch3 4-h5c200c 3-CH3 ch3 ch3 4-hcc.00c j 2,6-(ch,) CH5 ch3 4-h..c-00c 3 c- 3-c2h5 ch, 3 ch, 3 4-hcco00c 3 2 3-ch-ch=ch„ ch ch3 4-h5c200c 10 3-f ch., ;> ch3 4^0^00 2-Cl ch^ ch3 4-ch,-c0 3 3-c1 ch3 CH3 4-ch,-g*0 5 3-och^ ch3 ch3 4-ch3-c0 15 3-Br CH, ch, 5 4-ch,-c0 0 3-cf3 CH-o CH5 4-ch,-c0 3 2-Cl ch5 ch3 4-cho=c-c0 el i H,C 3 3-CN ch^ CH3 4-ch,-c0 3 20 3-01 ch3 CH3 4-C2H5-CO 2-Cl ch3 ' ch3 4-c2h5-c0 2-Cl CH5 c2h5 4-ch3-c0 3-c1 CH5 c2h5 4-ch,-c0 3 2-Cl ch3 ch3 4-CgH^-CO 25 2-cf^ ch3 ch, 4-hc-co00c 3 £ 2-cfj CH3 ch3 4-ch,-c0 3 Exemple. 7 CH5 CH /-\ , 5 / 3 CH,-S0o-HN-v Vn=C-N hc1 212° (décomposition) HC1 172-174° (décomposition) HC1 252-253° (décomposition) HC1 290° ch5 30 A 16,8 g de N-(4-aminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine dans 500 tnl de toluène, on ajoute goutte à goutte 10,7 g de chlorure de méthane-Eulfonyle, on agite 1 heure encore, on filtre 71 21384 -25- 21007S6 le chlorhydrate précipité et on le fait recristalliser dans de l'éthanol. On obtient 15,8 g de chlorhydrate de N-(4-méthylsulfonyL aminophényl)-F',F'-diméthylacétamidine, P.P. 273°. Par un mode opératoire analogue, on obtient les composés 5 suivants : la F-(4-éthylsulfonylaminophényl)-F',F'-diméthylacétamidine, (chlorhydrate : P.P. 246-248°), la N-(4-propylsulfonylaminophényl)-F' ,F' -diméthylacétamidine, la F-(4-isopropylsulfonylaminophényl)-F' ,N'-diméthylacétamidine, 10 la N-(4-butylsulfonylaminophényl)-F',N'-diméthylacétamidine, la lT-(4-isobutylsulfonylaminophényl)-ïF', W -diméthylacétamidine, la N-(4-hexylsulfonylaminophényl)-N' ,F' -diméthylacétamidine, la N-(4-allylsulfonylaminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine, la F-(4-méths1ly1sulfonylaminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine, 15 la N-(4-crotylsulfonylaminophényl)-F' ,N'-diméthylacétamidine, la N-(4-cyclopropylsulfonylaminophényl)-F',W*-diméthylacétamidine, la N-(4-cyclobutylsulfonylaminophényl)-N',N1 -diméthylacétamidine, la H-(4-cyclopentylsulfonylaminophényl)-N1 ,F'-diméthylacétamidine, la N-(4-cyclohexylsulfonylaminophényl)-N1 , F'-diméthylacétamidine, 20 la F-(4-cycloheptylsulfonylaminophényl)-F',F'-diméthylacétamidine, la F-(4-dodécylsulfonylaminophényl)-F',F1-diméthylacétamidine, Exemple 8 A 16,8 g de F-(4-aminophényl)-F'-méthyl-N'-méthoxyacétamidine dans 200 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte à 20°, 13,6 g 25 de chloroformiate d'éthyle, on chauffe 1 heure au reflux, on évapore sous vide et l'on obtient, après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'ester acétique (acétate d'éthyle par exemple) 22,1 g de chlorhydrate de N-(4-carbéthoxyaminophényl)-N'-méthyl-N1 -méthoxyacétamidine. CH. 71 21384 -26- 2100756 On obtient de la façon suivante, la N-(4-aminophényl) -N ' -méthyl-N'-méthoxyacétamidine servant de matière de départ : à l'aide de pentachlorure de phosphore, on transforme le p-nitro-acétanilide en chlorure de p-nitrophényl-acétimide, (dont le 5 point d'ébullition sous 0,5 mm se situe à 130°), et l'on fait réagir ce chlorure avec la N.O-diméthylhydroxylamine pour obtenir la N-(4-nitrophényl)-N'-méthyl-N'-méthoxy-acétamidine, dont le point d'ébullition sous 0,1 mm se situe à 150°. On réduit cette dernière par voie catalytique pour obtenir la N-(4-aminophényl)-10 N'-méthyl-N1-méthoxy-acétamidine, dont le point d'ébullition sous 0,1 mm se situe entre 154° et 156°. Selon l'exemple 8, on peut obtenir les composés suivants : la N-(4-carbométhoxyaminophényl)-N'-méthyl-N'-méthoxy-acétamidine, la N-(4-carbobutoxyaminophényl)-N'-méthyl-N'-méthoxy-acétamidine, 15 la N-(4-acétaminophényl)-n' -méthyl-N'-méthoxy-acétamidine, la N-(4-propionaminophényl)-N'-méthyl-N'-méthoxy-acétamidine, la N-(4-butyrylaminophényl)-N'-méthyl-N'-méthoxy-acétamidine, la N-(4-méthylsulfonylaminophényl)-N'-méthyl-N'-méthoxy-acétamidine, la N-(4-éthylsulfonylaminophényl)-N'-méthyl-N'-méthoxy-acétamidine, 20 la N-(4-benzoylaminophényl)-N'-méthyl-N'-méthoxy-acétamidine, la N-(4-phénylacétyiaminophényl)-N'-méthyl-N'-méthoxy-acétamidine, la N-(4-méthoxyacétylaminophényl)-N'-méthyl-N' -méthoxy-acétamidine, la N-[4-furylcarbonyl-( 2)-aminophényl]-N'-méthyl-N'-méthoxyacétamidine, 25 la N-[4-(4-chlorobenzoyl)-aminophényl]-N'-méthyl-N'-méthoxyacétamidine, la N-[4-(3-méthylbenzoyl)-aminophényl]-N'-méthyl-N'-méthoxy-acétamidine, la N-[4-(2-pyridylcarbonyl)-aminophényl]-N*-méthyl-N'-méthoxy-50 acétamidine, la N-[4-(4-pyridylcarbonyl)-aminophényl]-N'-méthyl-N'-méthoxy-acétamidine, la N-[4-(5-méthylisoxyzolylcarbonyl-(3)-)-aminophényl]-N'-méthyl-N-méthoxy-acétamidine, 35 la N-(4-carbéthoxyaminophényl)-N'-éthyl-N'-méthoxy-acétamidine, la N-(4-acétaminophényl)-N'-éthyl-N'-méthoxy-acétamidine, La N-(4-méthylsulfonylaminophényl)-N'-éthyl-N'-méthoxy-acétamidine, 71 21384 -27- 2100756 la N-(4-é thyIsulfonylamino phényl ) -If ' -é thyl-îf5 -mé thoxy-a ce tamid ine, la N-{4-carbéthoxyaminophényl)-N'-éthyl-ÎSP-éthoxy-acétamidine » la N-(4-acétaminophényl) -ïï' -éthyl-îT' -éthoxy-acétamidine « Exemple 9 A 17,7 g de N-(4-aminophényl)-N' ,11'-diméthylacétamidine, dissoute dans 150 ml d'éthanol, on ajouté goutte à goutte à 20° 14,05 g de chlorure de benzoyle et l'on chauffe 1 heure au reflux. Après son refroidissement, on essore sous vide le chlorhydrate de N-(4-benzoylaminophényl)-N',3J'-diméthylacétamidine précipité, et après recristallisation dans 1'éthanol/présente un point de fusion de 273°-274°. Le rendement s'élève à 24,4 g. On peut encore obtenir à partir de la liqueur-mère 3,5 g supplémentaires. Par un mode opératoire analogue, on obtient î la N-[4-(4-chlorobenzoylamino)-phényl]-îf',N'-diméthylacétamidine» la H-[4-(3-chlorobenzoylamino)-phényl]-N',N1-diméthylacétamidine, la 35T-[4-(2-chlorobenzoylamino)-phényl]-N',H'-diméthylacétamidine, la N-[4-(4-méthylbenzoylamino)-phényl]-N',H#-diméthylacétamidine» la U-[ 4- ( 3-méthylb enzoylamino ) -phényl ] -ÎT', N ' -dimé thylacétamidine, la ïï-[ 4-(2-méthylbenzoylamino)-phényl]-N' ,ÏP-diméthylacétamidine, la H-[4-(2,6-dichlorobenzoylamino)-phényl]-Sr',H'-diméthylacétamidine , la N-[4-(4-nitrobenzoylamino)-phényl]-N', ST*-diméthylacétamidine9 la N-[4-(4-nitro-2-chloroben2oylamino)-phényl]-ÏP ^'-diméthylacétamidine, la N-[4-(4-bromob enzoylamino )-phényl]-îî' ,ÎT'-diméthylacétamidine, la N-[4-(2,4-dichlorobenzoylamino)-phényl]-N'^N'-diméthylacéta-midine, la N-[4-(2,3-dichlorobenzoylamino)-phényl]-N',$P-diméthylacétamidine, 71 21384 -28- 2100756 la N-[4-(3,4-dichlorobenzoylamino)-phényl]—N',N'-diméthylacétamidine, la N-[4-(2,3,6-trichlorobenzoylamino)-phényl]-N',F'-diméthylacétamidine, 5 la N-l 4- ( 4-fluorobenzoy lamino ) -phényl] -N' ,N' -diméthylacétamidine, la N—[4—(3-trifluorométhylbenzoylamino)-phényl]-N',N'-diméthylacétamidine, la N-[4-(3-chloro-6-acétyloxybenzoylamino)-phényl]-N',N'-diméthylacétamidine, (chlorhydrate : P.F. 292-295°), 10 la N-[4-(4-méthoxybenzoylamino)-phényl]-ÎT',N'-diméthylacétamidine, la N-[ 4-(3-méthoxybenzoylamino)-phényl]-Nl,N'-diméthylacétamidine, la N-'.. 4- ( 2-méthoxybenzoylamino )-phényl]-N1, N ' -diméthylacétamidine, la N-i. 4- (3-chloro-6-méthoxybenzoylamino ) -phényl] -N', N • -diméthylacétamidine, 15 la N-[4-(2-chloro-4-méthoxybenzoylamino)-phényl]-N'^'-diméthylacétamidine, la N-[4-(2,3-diméthoxybenzoylamino)-phényl]-N',N'-diméthylacétamidine, la N-[4-(3-carbéthoxyamino-4-méthoxybenzoylamino)-phényl]-N',N'-20 diméthylacétamidine, la îî-[4-(4-acétylaminométhoxybenzoylamino)-phényl]-N',N'-diméthylacétamidine, la N-L4-(3-butoxybenzoylamino)-phényl]-N',N'-diméthylacétamidine, la U—[4—(4-éthoxybenzoylamino)-phényl]-N*, If1-diméthylacétamidine, 25 la N-[4-(3,4,5-triméthoxybenzoylamino)-phényl]-N',N'-diméthyl-acétamidine, la N-[4-(4-méthylsulfonylbenzoylamino)-phényl]-N',N'-diméthylacétamidine, la N-[4-(2-méthylsulfonylbenzoylamino)-phényl]-N1,N"-diméthyl-30 acétamidine, la N-[4-(3,4-diméthylbenzoylamino)-phényl]-N1,N1-diméthylacétamidine, la N-1.4-(2-méthylsulfonylaminobenzoylamino)-phényl]-N' ,N*-diméthylacétamidine, 35 la~S-[4-(2-phénoxyacé tylamino)phenyI]~ïï1,FT-dimëtEyTâcétâmidine, (chlorhydrate : P.P. 256-257° (décomposition)), 71 21384 -29- 2100756 la N-[ 4- ( 2 - phé no xy)?ro p i o nyla mino -phé ny 1] -H"1 , N' -diméthylacétamidine, la N-[ 4-( 2-phénoxy)butyrylamino-phényl]-N',N1 -diméthylacétamidine, la N-'l4-(2-méthylphénozy)-acétylaminophényl]-fT' ,N'-diméthylacétamidine, 5 la ÏT-[4-(2-méthoxyphénoxy)-acétylaiïiinophényl]-K!,II' -diméthylacétamidine, la N-[4-(2-isopropylphénoxy)-acétylaminophényl]-N',ïï'-diméthylacétamidine, la N-[ 4- ( 3,4-diméthylphénoxy ) -acétylaminophényl] ,If -diméthyl-10 acétamidine, la II-[4- (3,5-diméthoxyphénoxy) -acétylaminophényl]*, U11 -diméthylacétamidine, la N-[4-(2-chlorophénoxy)-acétylaminophényl]-N1jïT1 -diméthyl-acétamidine, 15 la B-[4-(2-méthyl-4-chlorophénoxy)-acétylaminophényl]-lT' ,N' -diméthylacétamidine, la H-[4-(2,4-dichlorophénoxy)-acétylaminophényl]-N',N'-diméthyl-acétamidine, la N-[4-(2,5-dichlorophénoxy)-acétylaminophényl]-N',ÎT'-diméthyl-20 acétamidine, la ÎT-[ 4-(4-nitrophénoxy)-acétaminophényl]-îr' ,1'-diméthylacétamidine , la lT-(4-cinnamoylaminophényl)-N', ïf ' -diméthylacétamidine, (chlorhydrate : P.P. 280-285° (décomposition)), 25 la N-[4-(2,6-dichlorocinnamoylamino)-phényl]-ÏT',N*-diméthylacétamidine, la ïT-[4-( 1-naphtoylaminophényl)-ÎT', N1 -diméthylacétamidine, la N-[ 4-(2-naphtoylaminophényl)-ÎT', ÎT' -diméthylacétamidine, la N-[4-(2-indénylcarbonylaminophényl)-F',n'-diméthylacétamidine, 30 la K-[ 4- ( 1 -indénylcarbonylaminophényl ) -H"1, ïï' -diméthylacétamidine, la ÎT-[4-(1-tétralylcarbonylaminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine, la N-[4-(2-tétralylcarbonylaminophényl)-ïï!,N'-diméthylacétamidine, la N-[4-(5-tétralylcarbonylaminophényl)-n',ïï'-diméthylacétamidine, la N-[4-(2-hydro3iybenzoylamino)-phényl]-N,,ÎT'-diméthylacétamidine, 35 la N-[4-(2-hydroxy-4-chlorobenzoylamino)-phényl]-N', ÏP -diméthylacétamidine, la N-[4-(2-Jiydroxy-3,S-dichlorobenzoylaminoî-phényl]-^ ,N'-diméthylacétamidine, 71 21384 -30- 2100756 la îJ-[4-(2-acétoxy-3,5-dichlorobenzoylamino)-phé:Byl]-2J, dimé thylacétamidine, la N-[4-(2-acétoxy-3-bromo-5-chlorobenzoylamino)-phényl3-N',N'. diméthylacétamidine, 5 la N-[4-(2-hydroxy-3,5,6-trichlorobenzoylamino)-phényl]-N'jN'-diméthylacétamidine . Exemple 10 ch3 ° ^c~hn-/~\-n=c-n ^ 5 h ' nch5 On chauffe au reflux durant 4 heures une solution de 17,7 g de N-(4-aminophényl)-N1,N'-diméthylacétamidine dans 150 ml de 10 benzène avec 50 ml de formiate d'éthyle. On évapore et l'on obtient après distillation sous vide 18,7 g de N-(4-formylaminophényl)-ÎP ,N'-diméthylacétamidine, dont le point d'ébullition sous 0,1 mm se situe entre 185° et 188° ; le point de fusion du chlorhydrate se situe entre 279° et 281°. 15 Exemple 11 ch, • yen* ch3-co-hn-^ Vn=c-n 3 CHj On chauffe 17,7 g de N-(4-aminophényl)-N',N»-diméthylacétamidine dans 100 ml d'anhydride acétique durant 4 heures au reflux, on évapore, on alcalinise le résidu à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium, on reprend la phase organique dans un 20 mélange de chloroforme et d'éther et l'on distille sous vide. On obtient 14,8 g de N-(4-acétaminophényl)-H',N'-diméthylacétamidine, dont le point de fusion se situe entre 132° et 134°. 71 21384 -31- 2100756 Exemple 12 On agite durant 6 heures à 20° 96 g de 4-acétamino-acétani-lide dans 300 ml de toluène avec 76 g d'oxychlorure de phosphore. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 60 g de diméthyl-5 aminé dans 200 ml de toluène et l'on chauffe durant 16 heures environ au reflux. Après le travail d'élaboration effectué selon l'exemple 1, on obtient 27 g de W-(4-acétaminophényl)-N',ÏP-diméthylacétamidine, dont le point d'ébullition sous 0,1 mm se situe entre 190° et 200°, et qui, après recristallisation, fond 10 à 131-134°. Exemple 13 A une solution de 51,5 g de N,N-diméthylthioacétamide et de 74 g de p-amino-acétanilide dans 500 ml d'éthanol, on ajoute 185 g d'oxyde mercurique et l'on agite vigoureusement durant 15 8 heures à 0°, puis durant 15 heures à 80°. On essore sous vide le précipité, on distille le résidu sous vide et l'on obtient 24,6 g de N-(4-acétaminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine, dont le point d'ébullition sous 0,1 mm se situe entre 190° et 200°, et dont le point de fusion se situe entre 131° et 134°. 20 On obtient également le même composé par un mode opéra toire analogue à partir du 4-acétamino-thioacétanilide et de la diméthylamine en présence d'oxyde mercurique. Exemple 14 On chauffe au reflux 50 ml de diméthylacétamide et 25 g 25 d'isocyanate de p-acétamino-phényle jusqu'à achèvement du dégagement de 002» On distille le produit de la réaction sous vide et l'on obtient 7,5 g de îr-(4-acétaminophényl)-H' ,ÏT'-diméthylacétamidine, dont le point d'ébullition sous 0,1 mm se situe entre 180° et 200°, et dont le point de fusion se situe entre 131° et 134°. 30 On obtient également le même composé par chauffage de chlorure de l'acide 4-acétamino-phénylcarbamique et du diméthylacétamide ou du diméthylthioacétamide. Exemple 15 On chauffe 98 g d'éther de 4-acétaminophényle et d'acéti-35 minoéthyle avec une solution de 26 g de diméthylamine dans 100 ml d'éthanol durant 2 jours à 28°»puis durant 6 heures en tube scellé à 120°-130°C. Après évaporation et distillation, on obtient 57 g de N-(4-acétaminophényl)-$T',îî'-diméthylacétamidine, P.F. 131-134°. 71 21384 -32- 2100756 le façon analogue, on obtient par la réaction de 1'éther de 4-acétiminophényle et d'&cétiminoéthyle avec l'ammoniac, la N-(4-acétaminophényl)-acétamidine. Le même composé résulte également de la réaction du 4-aminoacétanilide avec 1'éther d'acétimino-5 éthyle. Exemple 16 A 140 g de p-aminoacétanilide et 36 g d'acétonitrile dans 400 ml de sulfure de carbone, on ajoute en 1 heure 144 g de chlorure d'aluminium. On chasse ensuite le solvant par distilla-10 tion et l'on chauffe le mélange réactionnel durant 4 heures à 150°-160°. On verse ensuite sur un mélange de glace et d'eau, on filtre, on alcalinise le filtrat à l'aide d'une solution saturée de carbonate de potassium et l'on reprend dans 1'éther l'huile qui s'est séparée. Après évaporation du solvant, on obtient 33 g 15 de N-(4-acétaminophényl)-acétamidine ; le point de fusion sous 0,3 mm se situe entre 173° et 176°. Exemple 17 Dans une solution de 38,2 g de N-(4-acétaminophényl)-acétamidine dans 200 ml de tétrahydrofuranne, on introduit 11 g 20 de carbonate de sodium et l'on ajoute goutte à goutte 57 g d'iodure de méthyle. On chauffe durant 16 heures environ au reflux, on filtre pour enlever les constituants minéraux qui se sont séparés, on concentre le filtrat sous vide, on reprend le résidu dans de l'eau, et l'on alcalinise à l'aide d'une solution d'hydro-25 xyde de sodium. On reprend dans un mélange d'éther et de chloroforme la base qui s'est séparée, on évapore et distille. On obtient après recristallisation dans un ester acétique 17,8 g de N-(4-acétaminophényl)-N',N'-diméthylacétamidine, dont le point de fusion se situe entre 131° et 134°. 30 Par un mode opératoire analogue, on obtient : la N-(4-acétaminophényl)-N'-allylacétamidine, la ÏT-( 4-acétaminophényl)-F' -méthallylacétamidine, la N-(4-acétaminophényl)-N'-crotylacétamidine, la N-(4-propionylaminophényl)-N'-allylacétamidine, 35 la F-(4-propionylaminophényl)-N'-méthallylacétamidine, la N-(4-carbéthoxyaminophényl)-N'-allylacétamidine, la F-(4-carbéthoxyaminophényl)-N'-crotylacétamidine, 71 21384 -33- 2100756 la N-(4-méthanesulfonylaminophényl)-N'-allylacétamidine, la N-1, carbéthoxyaminophényl )-N ', N' -diallylacétamidine, la N-(4-acétaminophényl)-N',N'-diallylacétamidine» la n-(4-propionaminophényl)-N',H'-diallylacétamidine„ 5 la N-(4-méthylsulfonylaminophényl)-N,,N'-diallylacétamidine, la N-(4-acétaminophényl)-N',N'-dicrotylacétamidine, Exemple 18 Selon le procédé décrit dans l'exemple 17, on obtient par alkylation de la N-(4-acétaminophényl)-N'-méthylacétamidine par 10 du chlorure d'allyle en présence de carbonate de potassium» la N-(4-acétaminophényl)-N' -allyl-N' -méthylacétamidine» la N- (4-acétaminophényl) -N ' -méthyl-N'-crotylacétamidine, la N-(4-acétaminophényl)-N'-méthyl-N'-méthallylacétamidine, 15 la N-(4-acétaminophényl)-N'-méthyl-N'-propionylacétamidine, la N-(4-acétaminophényl)-N'-méthyl-N'-butynyl-(2)-acétamidine, la N-(4-propionaminophényl)-N'-méthyl-N'-allylacétamidine, la N-(4-propionaminophényl)-N'-méthyl-N'-crotylacétamidine, la N-(4-propionaminophényl)-N'-éthyl-N'-allylacétamidine, 20 la N-(4-carbéthoxyaminophényl)-N'-méthyl-N' -allylacétamidine, la n-(4-carbéthoxyaminophényl)-N' -méthyl-N-butynyl-(2)-acétamidine, la N-(4-carbéthoxyaminophényl)-N'-éthyl-N'-allylacétamidine, la N-(4-méthylsulfonylaminophényl)-N'-méthyl-N'-allylacétamidine, la N-(4-méthylsulfonylaminophényl)-N'-méthyl-N'-crotylacétamidine, 25 la N-(4-méthylsulfonylaminophényl)-N'-méthyl-N'-propynylacétamidine, la N-(4-éthylsulfonylaminaphényl)-IT' -méthyl-N'-allylacétamidine, Exemple 19 Par un mode opératoire analogue, on obtient s ch3 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 9, on obtient à partir de 17,7 g de IÎ-(4-aminophényl)=N' ,N'-diméthylacétamidine et 15,7 g de chlorure de 2-furylcarbonyle dans 71 21384 -34- 2100756 l'éthanol, 27,7 g de chlorhydrate de N-[4-(2-furylcarbonyl)-amino-phényl]-N',N'-diméthylacétamidine, dont le point de fusion se situe entre 270°et 272°. De façon analogue, on obtient : 5 la N-[4-(5-méthylisoxazolylcarbonyl)-(3)-aminophényl]-Nl ,N'- diQ-éthylacétamidine (chlorhydrate : P.P. 308-309° (décomposition)), la F-[4-(2-pyridylcarbonyl)-aminophényl]-ïï',N'-diméthylacétamidine, la N-[4-(3-pyridylcarbonyl)-aminophényl]-N1,N1-diméthylacétamidine, la N-[ 4-(4-pyridylcarbonyl)-aminophényl]-N1, ÎT' -diméthylacétamidine, 10 la N-[4-(2-thiénylcarbonyl)-aminophényl]-N',N'-diméthylacétamidine, la N-[4-(2-furfurylcarbonyl)-aminophényl]-Iï' ,N'-diméthylacétamidine, la N—[4-(2-indolylcarbonyl)-aminophényl]-N',N'-diméthylacétamidine, la N-[4-(2-thianaphtylcarbonyl)-aminophényl]-N',N'-diméthyl-acétamidine, 15 la N-[4-( 3-indolylacétyl)-aminophényl]-N' ,3S"'-diméthylacétamidine, la 4-(3-quinolylcarbonyl)-aminophényl]-N',N'-diméthylacétamidine, la N-L4-(2-phénothiazinylcarbonyl)-aminophényl]-N',N'-diméthylacétamidine, la N- [ 4- ( 2-1 hi ényla c é ty1)-amino phényl]-N1,F1-diméthylacétamidine, 20 la N-[4-(3-pyrazolylcarbonyl)-aminophényl]-N',N'-diméthylacétamidine, la N-[4-(4-méthyl-3-pyrazolylcarbonyl)-aminophényl]-N',N'-diméthyl-acétamidine, la N-[4-(2-imidazolylcarbonyl)-aminophényl]-N',N'-diméthyl-25 acétamidine, la N-[4-pyrazinylcarbonyl-aminophényl]-N',N'-diméthylacétamidine, la N-[4-(4-pyrimidinylcarbonyl)-aminophényl]-ÏP ^'-diméthylacétamidine, la N-[4-(5-thiazolylcarbonyl)-aminophényl]-K',N'-diméthyl-30 acétamidine. 71 21384 2100756 Comme déjà indiqué, les nouveaux composés conviennent remarquablement bien à la lutte contre les parasites, en particulier contre les Helminthes. On doit considérer comme particulièrement surprenant et nul-5 lement prévisible le fait que, par l'introduction d'un groupe acylamino ou d'un groupe suifonylamino sur le noyau phényle des N-phénylacétamidines, on obtient une grande activité anthelmin-thique. En outre, les composés agissent nettement mieux que d'autres antheImintiques connus ayant le même sens d'activité, comme 10 par exemple les hydroxynaphtoates de béphénium, le 1,4-diisothiooyanate de phénylène, le perchloréthylène, les thiabendazoles et les par-bendazoles. On doit noter particulièrement que l'on obtient des résultats remarquables par l'administration d'une seule dose. La préparation des nouveaux composés permet donc un net enri-15 chissement de l'arsenal précieux des médicaments. En particulier, les composés préparés selon l'invention présentent par exemple une action étonnamment bonne et large contre les Helminthes (Nématodes et Gestodes) : I - Nématodes 20 1. Ancylostoma caninum, TJncinaria stenocephala et Bunos- tomum trigonocephalum (vers à crochets ou ankylostornes) de la famille des Ankylostomatidés. 2. Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia punctata, Ostertagia circumcincta, Nippostrongylus mûris 25 et Nematospiroides dubius ("wers de l'estomac et de l'intestin grôle) de la famille des ïrichostrongylidés ; 3. Oesophagostomum columbianium et Chabertia ovina (vers du gros intestin) de la famille des Strongylidés ; 4. Strongyloides ratti (anguillule) de la famille des 30 Ehabditidés ; 5. Larves de ïoxocara canis, Toxascaris leonina et Ascaris suum (ascarides) de la famille des Ascaridés; 6. Aspiculuris tetraptera (oxyure) de la famille des Oxyuri- dés ; 7. Heterakis spumosa de la famille des Hétérâkidés. 71 21384 -36. 2100756 II - Cestod.es 1. Bymenolepis nana et Hymenolepis microstoma (vers en ruban ou taenia) de la superfamille des Taenidés. L'action a été vérifiée par expérimentation animale après 5 administration orale et parentérale dans le cas d'animaux d'essai fortement attaqués par les parasites. Les dôses administrées ont été très bien supportées par les animaux d'essai. Même dans le cas de l'administration de 10 à 100 fois la dose thérapeutiquement nécessaire, les animaux d'essai ont survécu aux traitements. 10 La supériorité inattendue des composés selon l'invention par rapport, aux composés connus, ainsi que l'effet remarquable contre un grand nombre de parasites, ressortent des exemples A à G-(tableaux A à G) décrivant ces essais. Exemple A 15 Essai sur Ankylostomes/chien On a traité des chiens expérimentalement infectés par Ancylos-toma caninum, après le temps de prématuration ou de préactivité des parasites. 20 de la substance active pure ou bien dissoute à 10 %/de l'acide lactique, dans des capsules de gélatine. On détermine le pourcentage des degrés d'effet en dénombrant le nombre de vers chassés après le traitement et, après dissection, le nombre de vers restant dans les animaux d'essai, et en calcu-25 lant le pourcentage des vers chassés. On a administré par voie orale la substance active sous forme Les substances actives essayées, les doses appliquées et l'effet obtenu sont présentés dans le tableau A suivant. Tableau A : Essai contre les Ankylostomes/chien Substances actives Dose d'effet Substances actives 30 mg/k& Substances connues : '3 50 0 71 21384 -37- 2100756 Tableau A (Suite) Substances actives Dose i» d'effet 25 c1-g=c-c1 I I œlc1 500 82 5=C=N- ( 0Ho) o-N-0H, + *) 50 60 100 51 46 65 H 1 "OCH, **) 100 200 77 93 100 *) Lit. : Rawes, D.A. (1961) :"The Activity of Bephenium Hydroxy-naphthoate Against Hookworms in the DogV Yet. Rec. 73 (16), 390-392 (Activité des hydroxynaphtoates de béphénium contre les Ankylostomes du chien) **) Lit. zTheoiorides, V.J. and M. Laderman (1968) s "Parbendazole in Treatment of Intestinal Nematodes of Dogs and Monkeys". Vet. Med. 6^ (10), 985. (Les parbendazoles pour le traitement des nématodes intestinaux des chiens et des singes). 7r 21384 _3g_ 2100756 Tableau a (Suite) Dose Substances actives mg/kg d'effet Substances selon l'invention : hcc,ooc-hm-/^\-h=c-h^ 3 5 2 \=/ CHj 5 88 10 85 25 100 CH^ qjj h5c2ooc-hh^q-#=i-n 98 98 10,0 100 CH, • t * | j qu — HgC400C-(ywiC-H( "3 . HC1 5 60 3 10 95 ■ ch5 CH3 h,c0c-hn-f \n=c-n { 5 \=/ ch, 5 64 3 10 100 CH HKC9OC-HN-/~VN=C-N /7~\ • fVCH3 5 65 ch3o-ch2-co-nh-/ Vn=c-n^ 10 77 5 25 100 71 21384 _39_ 2100756 Tableau a (Suite) Dose Substances actives mg/kg % d'effet CH3 CH. ^^-C0-NH-^^-N=C-N^ ^ . KC1 10 84 ch- / a » , CH, „-so9-nh-/ Vn=c-n' 5 • hci 25 so 3 2 \=/ x ch5 c2vs02w>«-n CH, 10 47 t 3 m, ' W XCH~ 25 100 3 /t-A ^/CHj HCsC-H2C00C-HN-/ \VïJ=C-M^ / 5 76 1 3 CH, rTr t 3 10 82 ch5-ch2-ch2ox-hn-^J^-n=c-nn • hci ch5 CH5 H5CO-CH2-CH2OOC-HK-/^Vn=C-n ' 10 63 CH^ 71 21384 2100756 -40- Tableau A (Suite) Dose Substances actives mg/kg ^ d'effet \ _ C-HN-^A-N=C—3 • HCI 5 ■ 100 H w P^C-OC-HN- -N=i-N 3 * HCI CH3 CH ■> 10 100 LqJ— CO-HN- (T\^ -N=C-N CH- 25 98 CH^ " HC1 I il r-\ P*3 10 100 C O-HN- -N=C—N^ch^ • HCI qjj H«-Co00C-HN-/f"\-N=C — 3 • HCI 10 96 5 * \=/ ' ^CH, ^C1 3 Exemple B Essai contre les vers à crochets/chien On a traité, après le déroulement de là période de prématuration ou de préactivité des parasites, des chiens infectés expérimentalement par Uncinaria stenocephala. On a administré par voie orale la substance active sous forme de 71 21384 -41- 2100756 substance active pure ou de solution à 10 % dans l'acide lactique, dans des capsules de gélatine. On a déterminé le degré d'activité ou le pourcentage d'effet en dénombrant les vers chassés après le traitement et, après dissec-5 tion, les vers demeurés dans les animaux d'es3ai, et en calculant le pourcentage des vers chassés. les substances actives essayées, les doses appliquées et l'effet obtenu ressortent des données rassemblées dans le tableau B suivant . 10 Tableau B : Essai contre les vers à crochets/chien Dose Susbtances actives mg/kg d'effet CH, f t 3 y CH, 10 92 HeCpOOC-nh-f vn=c-nc t 5 2 \=/ XCH3 5 92 ch, prr __ 3 CH^ 5 99 H^CpOOC-nh-f Vn=C-n( 5 \=/ nch- 2,5 42 ch, ch, /tr~\ » / 3 10 89 h c.ooc-nh-f vn=ctu 9 4 \=/ ' XCH3 Exemple C Essai contre les Ankylostomes/chien On a traité, après le déroulement de la période de prématuration ou de préactivité des parasites, des chiens infectés expé-15 rimentalement par Ancylostoma caninum. On a administré par voie sous-cutanée la substance active sous forme de solution à 1 $ dans l'eau distillée. On a déterminé le pourcentage d'effet en dénombrant après le 71 21384 -42- 2100756 traitement les vers chassés et, après dissection, les vers demeurés dans les animaux d'essai, et en calculant le pourcentage des vers chassés. Le tableau C suivant rassemble des renseignements sur la 5 substance active essayée, la dose appliquée et l'effet obtenu. Tableau C : Essai contre des Ankylostomes/chien. Dose Substance active mg/kg % d'effet ch3 ch h5c2ooc-nh-/jy-n=c-n/ 3 . hc1 5 " nch3 Exemple D 10 Essai contre des vers à crochets/mouton On a traité, après le déroulement de la période de prématuration ou de préactivité des parasites, des moutons infectés expérimentalement par Bunostomum trigonocephalum. On a administré par voie orale les substances actives sous 15 forme de la substance active pure dans des capsules de gélatine. On a déterminé le pourcentage d'effet en dénombrant après le traitement les vers chassés et, après dissection, les vers demeurés dans les animaux d'essai et en calculant le pourcentage des vers chassés. 20 Les substances actives essayées, les doses appliquées et le pourcentage d'effet obtenu ressortent du tableau D suivant. 71.21384 .43- 2100756 Tableau D : Essai contre les vers à crochets/mouton Dose Substaneeakctives mg/kg % d'effet jt\ -HVCH3 95 H5C200C-I'IH-^ VN=C-N 2,5 98 \=sJ ' 0tl3 5,0 100 qj.J HCCO00C-NH-/~VN=C-N ^ 1,0 92 5 2 \=/ 1101 5,0 98 ,3 .CH3 HvC00C-NH-/ \-N=C-N^ 10 100 J N=/ XCH, Exemple E 5 Essai contre des vers de l'estomac et de l'intestin, grêle/mouton On a traité, après le déroulement de la période de prématuration ou' de préactivité des parasites, des moutons infectés expérimentalement par Haemonchus contortus ou par Trichostrongylus colubriformis. 10 On a administré par voie orale la substance active sous la forme de substance active pure dans les capsules de gélatine. On a déterminé le pourcentage d'effet ou/'degré d'activité en dénombrant quantitativement les oeufs des vers chassés dans les excréments avant et après le traitement. 15 Un arrêt total de l'élimination ou de l'excrétion des oeufs après le traitement signifie que les vers ont été chassés ou bien ont été si fortement endommagés qu'ils ne peuvent plus produire d'oeufs (dose efficace). 71 21384 -44- 2100756 la substance active essayée, et les doses minimales efficaces ressortent du tableau B suivant : Tableau E Essai contre les vers de l'estomac et de l'intestin grêle/mouton 5 Substance active Dose efficace Parasite minimalet mg/kg h5c2ooc-nh ch5 Trichostr. colubriformis Haemonchus contortus 10 25 10 Exemple F Essai sur le ver du gros intestin/mouton On a traité, après le déroulement de la période de prématuration ou de préactivité des parasites, des moutons infectés expé-15 rimentalement par Oesphagostomum columbianum. On a administré par voie orale la substance active sous forme pure dans des capsules de gélatine. On a déterminé le pourcentage d'effet ou le degré d'activité en dénombrant les vers chassés après le traitement et, après dissec-20 tion, les vers demeurés dans les animaux d'essai, et en calculant le pourcentage des vers chassés. Les substances actives essayées, les doses administrées et l'effet obtenu ressortent du tableau F suivant. Tableau F : 25 Essai sur les vers du gros intestin/mouton Substances actives Dose Pourcentage mg/kg d'effet ch. 1,0 65 5,0 100 10,0 100 76 71 21384 -45- 2100756 Exemple G Essai sur les Ascarid.es/chien On a traité par voie orale des chiens infectés naturellement forme de substancesactiv9s pures ou dissoutesà 10 aA dans de l'acide lactique, dans des capsules de gélatine. On a déterminé le pourcentage d'effet en dénombrant les vers chassés après le traitement et, après dissection, les vers demeurés 10 dans les animaux d'essai, et en calculant le pourcentage des vers chassés. Les substances actives essayées, les doses appliquées et l'effet obtenu ressortent des données 'rassèmblées dans le tableau G suivant. 15 Tableau G : Essai sur les Ascarides/chien par Toxocara canis ou par Toxascaris leonina. 5 On a administré par voie orale les substances actives sous Substances actives Dose % Parasite mg/kg d'effet ?H3 CH. '3 86 CH. 3 Toxocara 2,5 100 83 5 100 Toxocara 100 71 21384 _46_ 2100756 Tableau G- (Suite) Dose % Substances actives Parasite mg/kg d'effet t v ^H3 CH, CH30-CH2-C0-HN^yN=C-N/ . HC1 TozaSCariS 10 75 w nch3 ^ ^-CO-HN--^ ^-N=C-N ^ • HCI Toxascaris 25 98 CH3 Qjj HgCg-SOg-HN-^^-NsC-N^^3 • HCI Toxocara 25 100 ÇH3 ch HCSC-H2C-CCC-H,"-^^-IT=C-/ 5 • Toxocara 10 100 CH3 Toxocara 10 100 ?H3/CH3 CH,-CH2-CH?-00C-HÎht-/~\-N=C-N -HCI \=/ CH, Toxascaris 5 75 CH, H,C\ /t~\ ' 5 HC-CO-HN-f Vl=C-NC • HCI Toxocara 25 100 HjC/ ^ SCH3 71 21384 2100756 Tableau G- (suite) Dose Substances actives Parasite mg/kg d'effet çh3/ch3 •O CO-HN-^ • HCI Toxascaris 25 98 (v ?h3 ch % ï~~\ I / 3 " "" "* " " il • hci Toxocara 25 100 ^c-hn-/~\-n=c Hy \=J "CH. 3 H3v fi—î 3 N JL \ p ^CH, c^co-hn--n=c —d • hci v=/ . CHj Toxocara 10 100 H3c-0c-nh-^-n=c -n^ CH^ 1 ch3 Toxocara 10 83 ch3 Il s'est en général avéré avantageux, pouç6btenir des résultats efficaces, d'administrer des quantités comprises entre 0,1 et environ 50 mg des nouveaux composés par kg de poids corporel,par jour. 5 II peut cependant être nécessaire de s'écarter des quantités précitées, que cela concerne la proportion par rapport au poids corporel de l'animal d'essai ou le mode d'administration, mais aussi en fonction de la nature de l'animal et de son comportement individuel à l'égard du médicament ou bien du mode de formulation 10 de ce médicament et du moment ou de l'intervalle de temps ou 71 21384 -48- 2100756 s'effectue l'administration. C'est ainsi que,,dans certains cas, il peut suffire d'utiliser moins que les quantités minimales précitées, alors que, dans d'autres cas, on doit excéder la limite supérieure précitée. En cas d'administration d'assez grosses quan-5 tités, il peut être recommandable de répartir ces quantités en plusieurs doses unitaires au cours de la journée. Pour l'application en médecine humaine et eijfnédecine vétérinaire,on envisage la même posologie. Il va de soi que sont également valables les prescriptions indiquées plus haut. On peut appliquer ou administrer 10 les nouveaux composés tels quels ou bien en combinaison avec des supports ou excipients acceptables du point de vue pharmaceutique... Comme formes de présentation où la substance active est combinée à divers supports ou excipients inertes, on peut citer des comprimés, des capsules, des granulés, des suspensions aqueuses, des eo-15 lutions injectables, des émulsions et des suspensions, des élixira, des sirops,des pâtes, etc. Des véhicules ou supports de ce genre comprennent des diluants ou excipients solides, un milieu aqueux stérile, ainsi que divers solvants organiques non toxiques, etc. Bien entendu, les comprimés, etc., prévus pour une administration 20 orale, peuvent comporter une addition d'une substance édulcorante et de substances analogues. Le composé thérapeutiquement actif doit, dans le cas précité, être présent en une concentration représentant environ 0,1 à 90 $ en poids du mélange total, c'est-à-dire en des quantités qui sont suffisantes pour atteindre le domaine de poso-25 logie précité. On fabrique les formulations ou compositions de façon connue, par exemple en allongeant les substances actives avec des solvants et/ou des véhicules ou supports, éventuellement en utilisant des émulsionnants et/ou des agents de dispersion ; au cas où l'on uti-30 lise l'eau comme diluant, on peut éventuellement utiliser des solvants organiques comme solvants auxiliaires. Comme substances auxiliaires, on peut citer par exemple : L'eau, les solvants organiques non toxiques, comme les paraffines (par exemple les fractions de pétrole ou d'huile minérale), 35 des huiles végétales (par exemple l'huile d'arachide/l'huile de sésame), des alcools (par exemple l'alcool éthylique, la glycérine), des glycols (par exemple le propylène-glycol, le polyéthylène-glycol); 71 21384 -49- 2100756 des véhicules ou supports solides, comme par exemple des poudres ou farines minérales naturelles (par exemple les kaolins, les alumines ou argiles, le talc, la craie) ; des farines ou poudres minérales synthétiques (par exemple l'acide silicique forte-5 ment dispersé,, les silicates), du sucre (par exemple du sucre roux ou brut, du lactose et du sucre de raisin) ; des émulsion-hants, comme des émulsionnants non ionogènes et des émulsionnants anioniques (par exemple un ester d'acide gras polyoxyéthylénique, un éther d'acide gras polyoxyéthylénique, des alkylsulfonates et 10 des arylsulfonates, des agents de dispersion (par exemple la lignine, les liqueurs sulfitiques résiduaires, la méthylcellulose, l'amidon et la polyvinylpyrrolidone) et des lubrifiants (par exem-- pie le stéarate de magnésium, le talc, l'acide stéarique et le lauryle-sulfate de sodium). 15 En cas d'administration orale, les comprimés peuvent, bien entendu, contenir en plus des véhicules ou supports cités, également des additifs, comme le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate dicalcique, ainsi que divers excipients, comme l'amidon, de préférence la fécule de pomme de terre, de la 20 gélatine,etc. On peut en outre utiliser également un lubrifiant, comme le stéarate de magnésium, le lauryl-sulfate de sodium et le talc pour le pastillage et la fabrication des comprimés. Dans le cas des suspensions aqueuses et/ou des élixirs, qui sont prévus pour une administration orale, on peut ajouter aux substances ac-25 tives, en plus des additifs précités, divers agents d'amélioration du goût, des colorants, des émulsionnants et/ou des diluants, comme l'eau, l'éthanol, le propylène-glycol, la glycérine, les composés analogues ou leurs combinaisons. En cas d'administration parentérale, on peut faire appel à 30 des solutions de substances actives en utilisant des véhicules liquides appropriés., et par exemple utiliser des solutions de substances actives dans l'huile de sésame ou l'huile d'arachide ou dans du propylène-glycol aqueux ou dans le N, N-diméthylformamide. Les substances actives peuvent être contenues dans les 35 capsules, des comprimés, des pastilles, des dragées,des ampoules, etc., et elles peuvent également être présentes sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire étant prévue pour fournir 71 21384 -50- 2100756 une dose séparée du constituant actif. Les nouveaux composés peuvent également être présents dans les formules des compositions en mélange avec d'autres substances actives connues. L'administration s'effectue de préférence par voie orale ; une administration parentérale, en particulier par voie sous-cutanée, est cependant possible également. 71 21384 2100756 -51- REVENDICATIONS 1 - Aminophénylamidines de formule générale : R3 rv r8 |pù R est un groupe alkyle ou alcényle, linéaires ou ramifiés, ou un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ; R1 est un atome d'hydrogène ; 2 6 7 6 5 R est un groupe -COR ou un groupe -S02R (où R est un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, alkyloxy, alcényloxy, alcynyloxy, alkoxyalkyloxy ou alkoxyalkyle, linéaire ou ramifié ; un groupe cycloalkyle, pouvant comporter éventuellement une ou deux doubles liaisons et portant éventuellement un ou plu-10 sieurs groupes alkyle comme substituant(s) ; un groupe cycloalkylalkyle, benzocycloalkylalkyle, tétrahydrofuryle, tétra-hydrofurfuryle ou tétrahydropyrannyle, qui peuvent porter comme substituant(s) un ou des groupes alky3e ; un groupe trifluorométhyle; un groupe alkyle, qui peut porter comme substituant(s) un 15 ou des atomes d'halogèneset/ou un des radicaux cyano, hydroxyle, acyloxy, ou alkoxy et/ou un groupe oxo ; un groupe carbalkoxyalkyle, un groupe cycloalkylalkoxy, un groupe cycloalkoxy, un groupe tétra-hydrofurylalkoxy ; un groupe phénylalkoxy, phénoxyalkoxy, phénoxy, phénylalkyle, phényle, phénylalcényle ou naphtyle, dans lesquels le 20 noyau aromatique peut éventuellement porter comme substituant(s) un ou plusieurs restes alkyle, alcényle, alkoxy, hydroxy, acyloxy, nitro, chlore, brome, fluor, trifluorométhyle, cyano, carbéthoxy, alkylsulfonyle, acylamino ou alkylsulfonylamino ; ou un système cyclique hétéroaromatique, qui peut éventuellement porter comme 25 substituant(s) un ou des groupes alkyle}ou R^ est un groupe furyl-alkyle, thiénylalkyle, indolylalkyle, furylalkyloxy ou thiényl-alkyloxy pouvant éventuellement porter comme substituant(s) un ou plusieurs groupes alkyle ; un groupe phénylalkyle, dont la partie 71 21384 -52- 2100756 alkylique peut porter comme substituant un radical hydroxy, 7 acyloxy ou alkoxy ; et R' est un groupe alkyle ou alcényle, linéaires ou ramifiés ; un groupe aralkyle ; un groupe cycloalkyle ou cyclo- 3 8 9 alkyl-alkyle) ; et R , R et R , identiques ou différents, repré-5 sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, ou alkoxy, linéaires ou ramifiés ; un atome d'halogène ; un groupe cyano ou trifluorométhyle ; R^ est un groupe alkyle, alcényle, al- ç cynyle ou alkoxy, linéaires ou ramifiés ; et R est un groupe alkyle ou alcényle, linéaires ou ramifiés ; ou un groupe cycloalkyle] et 10 leurs sels. 2 - Aminophénylamidines de formule générale : r 1 1 Loù R' est un groupe alkyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone ; R est un atome a1 hydrogène"HT^est un groupe -COR^ou -SO^R^^Xôù" est un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle, ayant là 3 atomes de 15 carbone, linéaire ou ramifié, comportant éventuellement une double liaison et portant éventuellement comme substituant un groupe CF_ 6' ou un groupe méthoxy ; ou bien R est un groupe cycloalkyle comportant 3 ou 5 atomes de carbone, ou un groupe furyle ou 5-méthyliso-xazolyle ou un groupe phényle ou un groupe alkyloxy comportant 1 à 20 4 atomes de carbone, ayant éventuellement une triple liaison et 7» portant éventuellement comme substituant un groupe méthoxy ; et R 31 est un groupe alkyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone) ; R est gi un atome d'hydrogène ; R est un atome d'hydrogène ou de chlore ; K » R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 ou 2 4» 25 atomes de carbone ; et R est un groupe alkyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone ou bien est le groupé méthoxy] ; ainsi que leurs sels avec des acides acceptables du point de vue physiologique. 3 - Procédé pour fabriquer les nouvellés aminophénylamidines 71 21384 de formule générale -53- 2100756 R3 R1 R» J, * / \ ^\\-n=C-N^ v R2// R8 Loù R est un groupe alkyle ou alcényle, linéaires ou ramifiés, ou un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ; R1 est un atome d'hydrogène ; 2 6 7 6 R est un groupe -COR ou un groupe -SOgR (où R est un atome 5 d'hydrogène ; un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, alkyloxy, alcényloxy, alcynyloxy, alkoxyalkyloxy ou alkoxyalkyle, linéaires ou ramifiés ; un groupe cycloalkyle, pouvant éventuellement comporter une ou deux doubles liaisons et pouvant éventuellement porter un ou plusieurs groupes alkyle comme substituant(s) ; un groupe 10 cycloalkylalkyle, benzocycloalkylalkyle, tétrahydrofuryle, tétra-hydrofurfuryle ou tétrahydropyrannyle, qui peuvent porter comme substituant(s) un ou plusieurs groupes alkyle ; un groupe trifluorométhyle ; un groupe alkyle, pouvant porter comme substituant (s) un ou des atomes d'halogènes et/ou un ou des radicaux cyano, hydroxy, 15 acyloxy ou alkoxy ou un groupe oxo ; ou bien est un groupe carb-alkoxyalkyle, cycloalkylalkoxy, cycloalkoxy, tétrahydrofurylalkoxy ; un groupe phénylalkoxy, phénoxyalkoxy, phénoxy, phénylalkyle, phényle, phény laïc ényle ou naphtyle, dans lesquels le noyau aromatique peut éventuellement porter comme substituant(s) un ou plusieurs 20 restes alkyle, alcényle, alkoxy, hydroxy, acyloxy, nitro, chlore, brome, fluor, trifluorométhyle, cyano, carbéthoxy, alkylsulfonyle, acylamino ou alkylsulfonylamino ; ou bien R^ est un système cyclique hétéroaromatique, qui peut éventuellement porter comme substituant (s) un ou des groupes alkyle ; ou un groupe furylalkyle, 25 thiénylalkyle, indolylalkyle, furylalkyloxy ou thiénylalkyloxy pouvant éventuellement porter comme substituant(s) un ou des groupes alkyle ; ou un groupe phénylalkyle, dont la partie alkylique peut porter comme substituant un radical hydroxy, acyloxy ou alkoxy ; et 71 21384 -54- 2100756 7 R est un groupe alkyle ou alcényle, linéaires ou ramifiés ; un 3 groupe aralkyle, un groupe cycloalkyle ou cycloalkyl-alkyle) ; R , 8 9 R et R , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcényle ou alkoxy, linéaires ou 5 ramifiés ; un atome d'halogène ; un groupe cyano ou trifluoro-- méthyle ; R4 est un groupe alkyle, alcényle, alcynyle ou alkoxy, C linéaires ou ramifiés ; et R est un groupe alkyle ou alcényle, linéaires ou ramifiés ; ou un groupe cycloalkyle], et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir des anilines de for-10 mille générale : 1 2 3 8 9 [où R , R , R , R et R ont le sens précité] avec des amides d'acides carboxyliques de formule générale : R R4 I / ¥ = C - N V [où W est un atome d'oxygène ou de soufre ; et R, R4 et R^ ont le sens précité] ou avec leurs sels ou avec leurs dérivés réactifs, 15 éventuellement en présence d'agents de condensation et éventuellement en présence de solvants inertes ; on isole les produits de la réaction sous la forme de leurs sels ou sous la fonne de leurs bases libres ; et l'on transforme éventuellement ces sels ou ces bases, de façon connue, en d'autres sels quelconques. 20 4 - Procédé de fabrication des nouvelles aminophénylamidines ou de leurs sels selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des aminés de formule générale : R4 HN R5 71 21384 -55- 2100756 a ^ [où. R et R ont le sens précité] avec des anilides de formule générale : ,8 R- W r1\n^B-nh- «2^ R- 1 p "z g Q — [où ¥, R, R , R , R , fi et R5 ont le sens précité] ou avec leurs sels ou avec leurs dérivés réactifs, éventuellement en présence de 5 solvants et éventuellement en présence d'agents de condensation. 5 - Procédé de fabrication des nouvelles aminophénylamidines ou de leurs sels selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'on chauffe des isocyanates d'aryle de formule générale : R- R! R' ' "^f/"N=C0 N/\i/ R a 1 o "Z Q Q ~ [où R , R , R , R et R ont le sens précité] avec des amides de 1O formule générale : i /R4 W = C - N \r5 [où W, R, R4 et R^ ont le sens précité], 6 - Procédé de fabrication des nouvelles aminophénylamidines ou de leurs sels selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'on chauffe des composés de formule générale : 71 21384 -56- 2100756 [où R1, R2, R^, R8 et R^ ont le sens précité ; et X est un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome] avec des amides de formule générale : R a I /R4 W = C - N ^R5 [où W, R, R4 et R^ ont le sens précité]. 5 7 - Procédé de fabrication des nouvelles aminophénylamidines ou de leurs sels selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'on traite des phénylamidines de formule générale : [où R, R1 , R2, B?, R8 et R^ ont le sens précité] par des agents d'alkylation de formule générale : B-R10 10 Loù R10 est un groupe alkyle ou alcényle ; et B est un groupe réactif générateur d'ester]. 8 - Procédé de fabrication de nouvelles aminophénylamidines ou de leurs sels selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite des aminophénylamidines de formule générale : 71 21384 _ 2100756 —01— [où R, R3, R4, R"*, R8 et R^ ont le sens précitéJ par des agents d'acylation ou de suifonylation, de formule générale s Y - Z c 7 fi 7 [où Z est le groupe -COR ou le groupe -SO2R (où R et R ont le sens précité) et Y est un groupe réactif de type acide], éventuel-5 lement en présence d'un solvant et éventuellement en présence d'un agent de fixation des acides ; et éventuellement en ce que, à partir des composés obtenus selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, on produit le sel voulu. 9 - Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un ou 10 plusieurs composés selon la revendication 1 ou la revendication 2.