FR 2081369 A1 19711203 FR 7045351 A 19701216 - -70M5351 . 2081369 * * ! La présente invention a trait à de nouveaux ..stéxoïcles de là formule, générale CH R | 2 21 C=0 dans laquelle Rg et R^ représentent individuellement -un atome 5 d'hydrogène, de.fluor, de chlore ou de brome; R-^„ et R^ représentent individuellement un groupe hydroxy ou acyloxy, et Z représente un groupe carbonyle ou bêta-hydroxyméthylene, et à leurs dérivés 1,2-déhydro. Un groupe acyloxy comprend de préférence le radical d'un acide 10 carboxylique aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou insaturé, araliphatique ou aromatique, contenant jusqu'à 20 atomes de carbone, de préférence jusqu'à 12 atomes de carbone. Comme exemples de tels acides, on peut citer, les acides formique, acétique, pivalique, propionique, butyrique, capronique, oenantique, oléique, palmitique, 15 stéarique, succinique, malonique, fumarique, citrique, cyclohexyl-propionique, phénylacétique et benzoïque,, Un groupe préféré de composés de la formule I comprend les composés dans lesquels Rg et R^ représentent un atome d'hydrogène ou de fluor, R^^ et R£^ représentent un groupe hydroxy ou C^_g-alcanoyloxy 20 et Z représente un groupe bêta-hydroxy-méthylène. Le procédé pou_r la préparation de composés de la formule I est caractérisé en ce que a) on hydroxyle en position 11 un composé de la formule 70 4S351 2 2081369 CîiLR, 2 21 17 II Kg ou son dérivé 1,2-déhydro à l'aide de microorganismes ou d'enzymes produits par ces microorganismes, ou en ce que b) on déshydrogène un composé de la formule I en position 1,2 ou en 5 ce que c) on additionne sur la double liaison 9» 11 d'un composé de la, formule ou d'un dérivé 1,2-déhydro de l'acide hypochloreux ou hypobrorceux, 10 ou en ce que d) on.traite un composé de la formule C=0 6 III 70 45351 3 2081369 C ■ 0 ou son dérivé 1,2-déhydro avec l'acide fluorhydrique, chlorhydrique ou bromhydrique, ou en ce que e) on traite un composé d'une des formules CH2R21 c=o ch2r21 ou Va avec un agent de fluoruration, chloruration ou bromuration ou en ce que f) on acyle un composé de la formule 70 4535! 208l3o9 chgoh C=0 VI ou son dérivé 1,2-déhydro, ou en ce que g) on saponifie un groupe acyloxy dans un composé de la formule CHgOAc VII ou son dérivé 1,2-déhydro, ou en ce que h) on déshydrate un composé de la formule * I c —0 0^ VIII 70 45351 5 2081369 ou en ce que i) on réduit en le groupe hydroxy le groupe 11-céto d'un composé de la formule CH2R21 ix 5 ou son dérivé 1,2-déhydro en protégeant le groupe 5"et 20-céto, ou en ce que j) on oxyde en le groupe céto le groupe 11-hydroxy d'un composé de la f ormule çh2r21 c=o O**R17 0^ 10 ou son dérivé 1,2-déhydro en protégeant les groupes 17- et/ou 21-hydroxy présents, ou en ce que k) on oxyde en le groupe hydroxycétone la double liaison 17(20) d'un stéroïde de la for.!-..;le générale 70 45351 2081369 0 ZI ou en ce que l) on déshydrohalogène un composé de la formule oîi R. 0^" J S j M J XII 17* 21 X X et Z dans les formules ci-dessus ont la même signification que ci-dessus, X représente un atome de chlore ou de brome; R est un groupe acyloxy ou alcoxy et Ac représente le groupe ac.ylee l'hydroxylatlon suivant la variante a) peut être effectuée selon 0 des méthodes connues pour l'introduction microbiologique d'un groupe 11-hydroxy dans des stéroMes, Comme rai cro organisme s entrant en ligne de compte pour 1'hydroxylation en position 11, on peut citer les microorganisices cb la classe taxonomique Fungi et Schiaomycetes, en particulier des sous-groupes Ascoieycetes, -Phycomycetes, 5 Basidiomyeet.es .et Actinomycetales.. On peut aussi employer des mutantes obtenues par voie chimique, par exemple par traitement avec du- nitrite, ou par voie physique, par exemple par irradiation, ou des préparations enzymatiques sans cellule obtenues à partir àos BAÛ ORIGINAL 70 45351 i 2081369 microorganismes. La 1,2-déshydrogénation d'un stéroïde de la formule I (variante b) peut par exemple être effectuée par voie microbiologique ou à l'aide d'agents de déshydrogénation tel que le pentoxyde d'iode, 5 l'acide périodique ou le dioxyde de sélénium, la 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone, le chloranile ou le tétracétate de plomb. Pour réaliser les variantes c) et d), on dissout le stéroïde de départ avantageusement dans un solvant approprié, par exemple un éther tel que le tétrahydrofurane ou le dioxane, un hydrocarbure 10 chloré tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, ou une cétone telle que l'acétone, et on laisse réagir l'acide hypochloreux ou l'acide hypobromeux. L'acide hypochloreux ou hypobromeux est synthétisé avantageusement dans le mélange réactionnel lui-même; par exemple à partir de N-bromo ou N-chloroamides ou imide^ tels que 15 le N-chlorosuccinimide ou le N-bromacétamide, et un acide fort, de préférence l'acide perchlorique. La chloruration (ou bromuration) d'un stéroïde de la formule V ou Va peut, par exemple, se faire par traitement avec un agent de chloruration (ou de bromuration) tel que le chlore ou le brome élé-20 mentaire, ou avec un N-chloro(ou bromo)imide, par exemple le N- chlorosuccinimide. La fluoruration est effectuée avantageusement par traitement avec le fluorure de perchloryle. L'acylation de groupes hydroxy libres en position 17 ou 21 d'un stéroïde de la formule VI ou de son dérivé 1,2-déhydro (mode 25 d'exécution f) peut se faire d'une manière connue par traitement avec un agent d'acylation tel qu'un chlorure ou un anhydride d'acyle, par exemple le chlorure d'acétyle, en présence d'un agent fixant l'acide tel que la pyridine. L'acylation d'un groupe 17-hydroxy est effectuée avantageusement 30 en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide p-toluènesuifonique. La saponification d'un groupe acyloxy dans un stéroïde de la formule VII ou son dérivé 1,2-déhydro (variante g) peut être effectuée, par exemple, avec une solution aqueuse méthanolique de carbonate de potassium. 35 La déshydratation selon la variante h) peut se faire par traitement avec un acide, par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique. Pour réaliser la variante i), on protège d'abord les groupes 70 45351 8 2081369 céto en les positions 3 et 20, par exemple par cétalisation. Au cas où et représentent en même temps les groupes hydroxy, on peut aussi protéger un groupe 20-céto par formation du dérivé 17,20; 20,21-bis-méthylènedioxy. la réduction du groupe 11-céto du composé 5 protégé de la formule VII peut être effectué avec des. hydrures. métalliques complexes tels que .l'hydrure de lithiumaluminii*® , le borhydrure de sodium ou. l'hydrure de diisobutylaluminium.. ; L'oxydation d'un groupe 11—hydroxy (variante j) peut se faire avec l'acide chromique, par exemple avec le réactif de Jones. 10 L'oxydation d'une double liaison 17(20) d'un composé de la formule XII (mode d'exécution k) peut être effectuée, par exemple, avec des agents oxydants, tels qu'un N-oxyde-peroxyde d'aminé tertiaire dans le mélange tert.-butanol/pyridine en présence de quantités catàlytiquesde tetroxyde d'osmium. Comme exemples de 15 JJ-oxyde-peroxydes d'aminé tertiaire , on peut citer le ÎT-oxyde-per-oxyde de N-méthylmorpholine et 11 oxyde-peroxyde de triéthylamine. D'autre part, on peut oxyder avec des agents oxydants telë que le tétroxyde d'osmium ou le permanganate de manière à obtenir le 17,20-glycol, et on peut oxyder davantage ce dernier avec des 20 agents oxydants tels que l'acide chromique de manière à obtenir 1'hydroxycétone. La déshydrohalogénation d'un composé de la formule XII (variante 1) peut être effectuée à l'aide de bases organiques telles que la pyridine. 25 Les substances de départ pour le procédé de l'invention peuvent être préparées, dans la mesure où elles ne sont pas connues ou décrites ci-après, d'une manière analogue à des méthodes connues ou décrites ci-après. les stéroidœ de la formule I ont une action endocrinienne, en 30 particulier anti-inflammatoire. En particulier la llbêta,17alpha,21-trihydroxy-15,I6bêta-méthylène-prégna-1,4-diène-3 f 20-dione (exemple 2) administrée oralement à raison de 3 mg, et la llbêta, 17alpha,21-trihyd.roxy-15,l6bêta-méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione (exemple 1) administrée par voie sous-cutanée à raison de 10 mg 35 présente, dans le test d'implantation de feutre chez les rats une activité inhibant la formation de tissus de granulation. Les nouvelles substances de l'invention peuvent être transformées en préparations médicamenteuses contenant la substance active en 70 45351 9 2081369 mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration entérale ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par 5 exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèncglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, 10 suppositoires, capsules; sous forme semi-solide, par exemple de pommades; ou sous forme liquide , par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou 15 df émulsifications. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquemeni utiles. Exemple 1 A une plaque de gélose incliné contenant 5 % de farine d'avoine 20 et 2c/o de gétoœ dans de l'eau distillée, on inocule Coniothyrium hellebori Cooke & Hassee CBS 159,58 et on laisse incuber pendant 8 jours à 22°. Cette culture est inoculée à une solution nutritive contenant 2 $ de saccharose, 0,3 % d'extrait de levure, 0,1 >S de nitrate de sodium, 0,1 $ de glycine, 0,1 '/o de phosphate de potassium 25 primaire, 0,05 ï° de sulfate de magnésium-heptahydraté, 0,05 u de chlorure de potassium et 0,001 $ de sulfate de fer (II) dans de l'eau distillée. Le milieu est stérilisé en portionsde 100 ml avant l'inoculation. La valeur du pH après la stérilisation est d'environ X O 5,1. Ces cultures sont incubées pendant 40 heures à 22 avec agita-30 tion. Un petit ferûentateur avec 8 litres de la solution nutritive ci-dessus est stérilisé et inoculé avec 100 ml de culture agitée. On incube pendant 48 heures sous agitation à 22° et on acre avec 3 à 4.litres.par minutes. Ensuite on ajoute la 17alp.ha,21-dih;/dr oxy-35 15-.,l6bêta-méth>Ylène-prégn-4-ène-3;20-dione dissoute dans 120:..l . d'acétone. On contrôle l'évolution de la fermentation en extrayant des échantillons de la solution c3e fermentation avec l'acétate ORIGINAL ; 70 45351 10 2081369 - ' • *5 ' d'éthyle et en les analysant par* chromâtographie sur couche mince. Après environ 86 heures, la fermentation est terminée. Par centrif ugat ion de la bouillie fermentée, le mycélium-est séparé de la solution fermentée. Le mycélium est mis deux fois 5 en suspension avec 1 litre d'eau et filtré. La solution de fermentation et les eaux de lavage sont extraites 3 fois avec 5 litres de d i chlor onotbane (pendant 15 minutes). Les extraits combinés sont desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous pression réduite. L'extrait brut ainsi obtenu est chroma t ogra phi é sur 120 g de gel de 10 silice. Avec le mélange benzène/acétone (4:1) on élue la Ubêta, 17alpha, 21-trihydroxy~15 p.l6bêta~méthy.lène-pr égn-4~ène-3,20-dione pure fondant à 219-221° (dans 1! acétone ) ; jlilphaj ^ - +120°; spectre ultra-violet: 240 = 1^400. Exemple 2 15 Une plaque de gélose inclinée contenant 0,15 rf= d'extrait de viande, 0,6 fo de peptone, 0,3 % d'extrait de levure et 2 fo de gélose dans l'eau du robinet est inoculée avec Oorynebactérium simplex AïCC 6346 et incubée pendant 2 jours à. 28°. Cette culture est inoculée à 100 ml d'un milieu nutritif contenant 0,1 i» d'extrait de levure 20 dans un tampon de phosphate 1/15. molaire (pH 7). Le milieu est stérilisé avant 1s inoculation et la culture est incubée pendant 24 heures à 28° sous 3-gitation. 10 Erlenmeyer contenant chacun 100 ml de la solution nutritive ci-dessus sont inoculés avec 2 fo de cette culture préalable. On 25 .incube pendant 24 heures à 28° sur la secoueuse et on ajoute ensuite à chaque ballon 25 mg de llbêta,17alpha,21~trihydroxy-15,l6beta-méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione dansl ml de diméthylformamide» Après 15 heures, la fermentation est terminéec Le contenu des ballons secoués est combiné et extrait 4 fois avec des volttmes 30 égaux d'acétate d'éthyle. Les extraits combinés sont desséchés sur du sulfate de sodium et le solvant est éliminé sous pression réduite. Le produit brut est chromâtographié sur 40 g de gel de silice. Avec le mélange bonsène/acétone (3:1), on élue-la llbêta}17>21-trihydroxy-15 ,l6bêta-raéthylènc-prégna.-l, 4-diène-3,20-dione fondant 35 à "176-180° (à partir du mélange, acétone-hexane) »-.£>243 ~ 15300. BAD ORIGINAL 70 45351 îi 2081369 Exemple 3 2,4 g de 21-acétoxy-9,llbêta-époxy-17alpha-hydroxy-15,l6bêta-méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione sont dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène. la solution est traitée avec 12 g d'acide fluorhy-5 drique anhydre dans 20 ml de tétrahydrofurane à -60°. Le mélange réactionnel est maintenu pendant une heure à -60°, puis pendant 24 heures à 0°. Ensuite on le verse dans une solution glacée de bicarbonate de sodium et on extrait avec du chlorure de méthylène. L'extrait est élaboré et le résidu ainsi obtenu est chauffé avec 10 20 ml de pyridine et 10 ml d1anhydride acétique pendant 30 minutes sur un bain de vapeur. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur une quantité 50 fois supérieure de gel de silice avec le mélange chlorure de méthylène-acétone. Les fractions uniformes à la chromatographié 15 sur couche mince sont combinées "et recristallisées dans le mélange acétone/hexane. On obtient ainsi la 21-acétoxy-9alpha-fluoro-llbêta,17alpha-dihydroxy-15,l6bêta-méthy lène-prégna-1,4-diène~3,4-dionejf-^g = 15600. La substance de départ peut être préparée comme suit : 20 Un mélange de 375 mg de llbêta,17alpha,21-trihydroxy-15,I6bêta~ méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione, 10 ml de pyridine et 10 ml d'anhydride acétique est maintenu pendant 16 heures à la température ambiante. Ensuite on évapore le mélange sous pression réduite, on le reprend dans le toluène et on l'évaporé encore une fois à sec. 25 Le 21-acétate brut ainsi obtenu est dissous dans 5 ml de diméthyl-formamide et chauffé pendant 2 heures à 100° après addition de 0,2 ml de pyridine et 0,2 ml de sulfochlorure de méthane. On verse alors sur une solution froide de bicarbonate de sodium et on extrait avec le mélange chlorure de méthylène-éther. Par élaboration de 30 l'extrait orgiïiiqu.e, on obtient un produit brut qui est chromâto-graphié sur du gel de silice. On obtient ainsi la.21-acétoxy-17alpha-hydroxy-15, l6bêta-méthylène-prégna-4,9(ll)-diène-3,20-dione fondant à 217-220° (à-partir du mélange acétone-hexane); spectre ultra-violet: = 17300. 35 A une solution de 3,98 g du diène susdécrit dans 80 ml de dioxane, on ajoute 3 ml d'acide perchlorique 0,5iï, puis, pendant 30 minutes, 1,65 g de N-bromacétamide (en trois portions). Le 70 45351 12 2081369 mélange réactionnel est agité pendant 5 heures, versé sur 200 ml d'une solution de bicarbonate de sodi-um à 5 f°, et extrait avec le chlorure de méthylène. Par traitement de l'extrait, on obtient la 21-ac étoxy-9alpha-bromo-llbêta-hydroxy-15,16bêta-méthylène-prégn 5 4-ène-3,20-dione. • la bromhydrine ainsi obtenue est dissoute dans 300 ml d'acétone et la.solution est chauffée à reflux pendant 7 heures avec 8 g d'acétate de sodium anhydre. Ensuite le solvant est séparé par distillation sous pression réduite, le résidu est traité à l'eau et 10 extrait avec le-"chlorure de méthylène. Par élaboration de l'extrait on obtient la 21-acétoxy-9,llbêta-époxy-17alpha-hydroxy-15,lôbêta-méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione; £. 2^q = 16300. Exemple 4 Une solution de 1,4 g de 21-acétoxy-9alpha-fluoro-llbêtar17alpha 15 dihydroxy-15,l6bêta-méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione et de 0,7 g de dioxyde de sélénium dans 120 ml de tert.-butanol, est chauffée sots reflux pendant 72 heures avec addition de 0,15 ml de pyridine. la solution réactioimelle est filtrée, le filtrat est évaporé sou.s pre sion réduite, le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle, lavé 20 avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, puis desséché. le produit brut obtenu après évaporation du solvant est chroma togra^iié sur 50 g de gel de silice. On obtient ainsi la 21-acétoxy 9alpha-fluoro-llbêta,17alpha-dihydroxy-15,I6bêta-méthylène-prégna-l,4-diène-3,20-dione ; £*238 = 15500. 25 Exemple 5 Une solution de 5 g de 21-acétoxy-9alpha-f3.uoro-Hbêta,17alpha~ dihydroxy-15,l6bêta-méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione dans 100 ml \ de dioxane absolu est traitée avec 10 ml d'orthoformiate d'éthyle et 300 mg d'acide p~toluènesuifonique, et maintenue pendant 30 2 heures à la température ambiante. On ajoute alors doucement 12 ml de pyridine et 500 ml d'eau glacée et on extrait avec le chlorure de méthylène, l'extrait est lavé à neutralité avec de l'eau, desséché sur du sulfate de sodium et évaporé sous pression réduite à une température inférieure à 40°. l'énoléther brut ainsi 35 obtenu est dissous dans 100 ml d'acétone et 80 ml d'éthanol, la solution est traitée avec 2 g d'acétate de potassium anhydre et 70 45351 13 2081369 traitée pendant 3 heures avec du fluorure de perchloryle. Le produit brut (5*5 g) obtenu après élaboration du mélange réactionnel est chromatographié sur 500 g de gel de silice. On élue d'abord la 21-acétoxy-6bê ta,9alpha-difluoro-llbêta,17alpha-dihydroxy-15,lôbêta-5 méthylène-prégn~4-ène~3,20-dione; £. = 13300. Les élus, t s suivants fou missent la 21-acétoxy-6alpha,9alpha-difluoro—llbêta,ITalpha-dihydroxy-15,l6hêta-méthylène-prégn~4~ène-3,20-dione; £-£36 ~ 16000. Exemple 6 Suivant l'exemple 1, on obtient, à partir de la 6alpha-fluoro-10 17alpha,21-dihydroxy~15,l6bêta-méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione, la 6al pha-f luoro-llbê ta, 17alpha, 21-trihy droxy-1.5bê ta, lobêta-raéthylène-prégn-4-ène-3,20-dione; £-238 = 1^100. La substance de départ peut être proparée comme suit: La 17alpha,21-dihyd rozy-15*16bêta-méthylènç-prégn-4-cne-3* 20-15 dione peut être transformée, par traitement avec le mélange pyridi-ne/anhyaride acétique en la 21-^acétoxy-17alpha-h;/drexy-15,l6bêta-méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione fondant à 237-239° (aeétone/hexane); [alpha] jp = +127°;^241 ~ ^7000. Un mélange de 18,8 g de 21-acé-toxy-17alpha-hydroxy-15,l6bêta-méthylène~prégn-4-ène-3,20-dione, 20 18,8 ml d'orthof ormiate de raéthyle, 900 sig d'acide p-toluènesuâ.f onique, 1,0 mL de méthanol et 900 ml de dioxane sont conservés pendant 16 heures à la température ambiante à l'obscurité. Pour l'élaboration, on verse sur une solution glacée de Nn^CO^ et on extrait avec le chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont lavés avec 25 l'eau, desséchés sur HapSO^ et évaporés sous vide. Le résidu est dissous dans le raélaige hcxane-acétone (8:1) et filtré sur 800 g de gel de silice. On obtient ainsi 3.6,8 g de 21~acétoxy-17alpha—hydro-xy-3~méthoxy-15,l6bê ta-mét hylène-prégna-3,5-d ién-20-one cristallisé qui est dissoute dans 800 ml d'acétone et 800 ml de dioxane et 30 traitée à 0° avec une solution de 8,3 g d'acétate de potassium dans 250 ml d'alcool, Ensuite on fait passer pendant 3 heures un courant modéré de fluorure de perchloryle b travers la solution bien agitée, ensuite Gn soufle pendant 15 minutes de l'argon à travers la solution réactionnelle pour chasser le fluorure de perchloryle exceden-35 taire. La solution réactioimelle est versée sur de l'eau glacée et extraite avec le chlorure de méthylène. Los extraits combinés sont lavés à neutralité avec de l'eau, desséchés avec Na^SO. et BAD ORIGINAL 70 45351 14 2081369 évaporés sous vide. Le résidu est chromatographié sur du.gel de silice. Avec le mélange éther isopropylique-méthanol (98:2), on élue d1abord la 21-acétoxy-6bêta-fluoro-17alpha-hydroxy-15,lSbêta-méthylène-prégn-4-ène~3t20-dione fondant à 231-233°; £-235 ~ 5 Les fractions ultérieures fournissent la 21-acétoxy-6alpha~ ■ fluoro~17alpha~hydr oxy-15,l6bêta-mé1îiylène~prégn-4-ène-3,20-dione pure fondant à 235-236°; ^"257 = 15200o 1,0 g de 21-acét oxy-6alpha-f luoro-17alpha-hydroxy-~15 » I6bêta-Eiéthylène-prégn-4-ène-3,20-dione est dissous dans 100 ml de siethanol 10 Après addition de 1,5 g de bicarbonate de sodium dans 20 ml d'eau, on agite le mélange pendant 4 heures sous argon. Pour l'élaboration, on verse sur une solution saturée de laOl et on extrait avec le chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont lavés à neutralité avec de l'eau, desséchés avec îïa^SO^ et évaporés sous vide. On 15 obtient ainsi la 6alpha-fluoro-17bêta,21~dihydroxy~15,16bêta-méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione. Exemple 7 D'une manière analogue à l'exemple 3, on obtient à partir de la 9,llbêta-époxy-15,16bêta-méthylène-17,20 ; 20,21-bis-(méthylèneuicxy)-20 prégn-4-én-3-one et de l'acide fluorhydrique, la 9a1pha-fluoro- llbêta-hydroxy-15,l6bêta-méthylène-17,20;20,21-bis(méthylèneai oxy)-prégn-4-én~3—one. 0,85 g de 9alpha-fluoro-llbêta-hydroxy-15,l6bêta-méthylène-17,20;20,21-bis(méthylènedioxy)-prégn-4-én-3-one sont chauffés 25 pendant 2 heures à 90° dans 80 ml d'acide acétique à 50 fo. Pour 1'élaboration, on verse sur de l'eau glacée et on extrait plusieurs fois avec de l'acétone. Les extraits organiques sont combinés, lavés avec uie solution de KaHOO^ et de l'eau, desséchés sur Na^SO^, et évaporés sous vide. Le résidu est chromatographié sur du gel de si-30 .lieg r. Les éluats provenant du mélange chlorure de méthylène-acétone (7:3) fournissent la 9alpha-fluoro-llbêta, 17alpha, 21-trihydroxy-15,l6bêta-rfiéthylènè-prégn-4-ène-3,20-dione purejw^o ~ 16300. La substance de départ peut être préparée comme suit: Une solution de 1 g de llbêta,17alpha,2l-trihydroxy-15,l6bêta-35 méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione dans 50 ml de chloroforme est traitée avec un mélange de 20 ml d'une solution aqueuse de for-maldéhyde à 37 p et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis bad original 70 45351 15 2081369 agitée pendant une heure à la température ambiante. La phase organique est élaborée et le résidu est chromatographié sur du gel de silice. On obtient la llbêta-hydroxy-15,l6bêta-méthylène-17,.20; 20,21-bis(méthylèneâioxy)-prégn-4-cn~3-one ; = 16500. 5 375 mg du composé bis-méthylènedioxy décrit ci-dessus sont chauffés avec 5 ml de diméthylformairdâe, 0,25 ml de pyridine ët 0,2 ml de sulfochlorure de méthane pendant 2 heures à 100°. Le mélange réactionnel est versé sur une solution froide de bicarbonate de sodium et la solution est extraite avec le mélange chlorure de 10 méthylène-éther. Par élaboration de l'exemple organique, on obtient un prodtiit brut, qui est chromatographié sur du gel de silice. On obtient la 15,16bêta-méthylène-17,20 ; 20,21-bis(méthylènedioxy)-prégna-4,9-(ll)-dién-3-one; ^-239 ~ 17000. A une solution de 4,0 g de 15,l6bêta-méthylène-17,20;20,21-bic-15 (méthylènedioxy)-prégna-4,9(ll)-dién~3-one dans 80 ml de dioxane, on ajoute 3,0 ml d'acide perchlorique 0,5N et on traite la solution pendant 30 minutes avec 1,65 g de N-bromacétamide en trois portions. On agite encore pendant 5 heures, puis on verse sur 200 ml d'une solution de NaHSO^ à 5 Le produit est extrait avec du chlorure 20 de méthylène et l'extrait est élaboré. On obtient la 9s.lpha- bromo-llbêta-hydroxy-15,l6bêta-méthylène-17,20 ; 20,21-bis-(méthylène-dioxy)-prégn-4-én-3-one qui est utilisée directement pour l'étape suivante. La bromhydrine ainsi obtenue est dissoute dans 300 ml d'acétone 25 et chauffée pendant 7 heures à reflux avec 8 g d'acétate de sodium anhydre. L'acétone est séparée par distillation sous vide, le résidu est traité avec de l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. A partir de cet extrait, on obtient la 9,Hbêta-époxy-15,l6bêta-méthylène-17,20;20,21-bis-(méthylènedioxy)-prégn-4-en-3-one; £-239 = 30 16400. Exemple 8 Une solution de 3,0 g de 17alpha,21-diacétoxy-llbêta-hydroxy-15,16bêta-méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione dans 30 ml de pyridine est traitée avec xrn mélange de 3,1 g de trioxyde de chrome dans 35 30 ml de pyridine. Le mélange réactionnel est maintenu pendant 20 heures à la température ambiante, versé sur de l'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont 70 45351 16 2081369 lavés à neutralité avec de l'eau, desséchés avec Ua^SO^ et évaporés sous vide, le résidu fournit, après recristallisât ion dans le mélange acétone-hexane, la 17alpha,21-diacétoxy-15,I6bêta-iaéthylène-prégn-4-ène-3,ll,20-trione pure ; 70 45351 17 2081369 Revendications 1. Procédé pour la préraration de composés de la formule générale ÇH2R21 0^ dans laquelle R^ et représentent individuellement un atorae d'hydrogène, de fiuor, de chlore ou de brome; R^ et représentent individuel le raent un groupe hydroxy ou acyloxy, et Z représente un groupe carbonyle ou bêta~hydroxyK;sthylène, et de leurs dérivés 1,2-déhydro, caractérisé en ce que a) on hydroxyle en position 11 un composé de la formule CH2R21 C*=0 0^ II 10 ou son dérivé 1,2-déhydro a 1* aiae ctfs nicx,*G0il^>î^)ixGii.0G 00, d '3^160 produits par ces raicroorganj-smes, ou en ce que b) on déshydrogène un co:nposé de la formule I en position 1,2 ou en ce que c) on additionne sur la double liaison 9,11 d'un composé do la 15 formule BAD ORIGINAL 70 45351 18 2081369 î H2R21 C==0 0^ III ou d'un dérivé 1,2-déhydro de l'acide hypochloreux ou hypobromeux, ou en ce que d) on traite un composé de la forr-rule ?H2R21 C~-0 IV ou son dérivé 1,2-déhydro avec l'acide flitorhydrique, chlorhydr-ique ou bromhydrique, ou en ce que e) on traite un composé d'une des formules CH2R21 faR2i 0^ ou V Va 70 45351 19 2081369 avec un agent de fluoruration, chloruration ou bromuration ou en ce que f) on acyle un compo se de la formule CHgOH VI 5 ou son dérivé 1,2-déhydro, ou g) on saponifie un groupe acyloxy dans un composé de la formule cho0ac i 2 Ç=0 VII ou son dérivé 1,2-déhydro, ou en ce que h) on déshydrate un composé de la formule f2R21 c=0 10 VIII 0^ 70' 45351 20 2081369 ou en ce que i) on réduit en le groupe hydroxy le groupe 11-céto d'un composé de la formule CB2R21 IX 5 ou son dérivé 1,2-déhydro en protégeant le groupe 3 et 20-céto, ou en ce que j) on oxyde en le groupe céto le groupe 11-hydroxy d'un composé de la formule ?H2R21 c—0 10 ou son dérivé 1,2-déhydro en protégeant les groupes 17- et/ou 21-hydroxy présents, ou en ce que Ir.) on oxyde en le groupe hydroxycétone la doulbe liaison 17(20) d'un stéroïde de la formule générale 70 45351 21 2081369 T CH ou en ce que 1) on déshydrohalogèiae vm composé de la formule oîi Rg, Rg, ^7' ^21 ^ ^ans les -orrîlules ci-denous ont la même signification que ci-dcssus, X représente uri atome de chlore ou de bi'OLie; R est un groupe acyloxy ou alco;:y et Ac représente le groupe acyle. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on part de composés dans le gquele Rg et R0 représentent de l'eau ou du fluor; et R^représentcnt un groupe hydroxy ou C^_g-alcanoyl- oxy, Z représente un groupe btta-hydro:cyraéthylonc et Àc représente un groupe C^ g-alcanoyle. 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on hydroxyle la 17alpha,21-dihydroxy~15fl6b6ta-Kiéthylène~ prégn-4-ène-3,20-dione en position 11. 4. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé * BAD ORIGINAL 1 70 45351 22 2081369 en ce qu'on déshydrogène la llbêta»17,21-trihydroxy-15,I6bêta- mé1iiylène-prégn-4-ène~3,20-dione en position 1.2. a'une 5. les produits obtenus suivant -le procédé/ des revendications 1 à 4. 5 6. Composés de la formule j 2 21 C=0 individuellement un groupe hydroxy ou acyloxy,et Z représente 10 un groupe earbonyle ou hydroxyméthylène. 7. Composés suivant la revendication 6, caractérisés en ce que Rg et Rg représentent un atome d'hydrogène ou de fluor, R^ et R^ représentent un groupe hydroxy ou C^_g-alcanoylox.y, et Z représente un groupe hydroxyméthylène. 15 8o la llbêta, 17alpha,21-trih;/droxy-15,l6bêta-méthylène-prégn-4-ène—3,20-dione. 9 » la llbêta,17alpha,21-trihydroxy-15,16b eta-méthylène-prégna-1,4-diène-3.20-dione. l'une 10. A titre de médicaments nouveaux, les composés seJ.on/ c&s 20 revendications 6 à 9. \ 11. Compositions ayant une action endocrinologique» en particulier anti-ixiflarnmatcire. caractérisées en ce qu'elles comprennent l'une un composé suivant /des revendications 6 à 9 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 25 12. Compositions suivant la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 5 à 100 iiig de substance active par unité de dosage. 13. Compositions suivant la revendication 12, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de coiaprimés, capsules, cachets, 30 suppositoires j ovuD.es, ampoules, pommades etc. 70 45351 23 2081369 14. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action endocrinologique, en particulier anti-inflammatoire, caractérisé l'une en ce qu'un composé selon/des revendications 6 à 9 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liqxiides, non toxiqxies, inertes et t hé rape utiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. l'une 15. Utilisation des composée suivant /des revendications 6 à 9 comme agents endocrinologiques, en particulier anti-inflammatoires.