FR 2070163 A1 19710910 FR 7038624 A 19701026 70 38624 2070163 20 25 30 40 la présente invention concerne le procédé de préparation de nouvelles 1O~pipérazino==10 10 CH2CH2ir soit 15 et de leurs sels formés avec des acides soit organiques„ .minéraux» Dans la formule générale R1 désigne soit un atome d'hydrogènep soit un atome d'halogène, soit trifluor-méthyle, soit un reste alcoyle ou alcoxyle^, soit un groupement alcoyl-thio possédant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 signifie soit le groupement -GIT, soit le groupement -COOHj, soit le groupement -C00R^. Le procédé de préparation des substances de formule générale I conforme à la présente invention, est caractérisé en ce qu'on fixe les dérivés d'acide acrylique de formule générale II CH2 = CH R /II/ sur les aminés secondaires de formule générale III ~ V' S R 1 III / TS X HH 2 1 —— R dans la formule II et R dans la formule III ayant la même signification que dans la formule I. Suivant d'autres caractéristiques de l'invention, d'autres groupements peuvent être greffés dans la formule 3 générale9 à savoir s R représente ou un reste alcoyle possédant de 1 à 4 atomes de carbonev ou un groupement groupement substitué ^COÎIHg ou bien un .COKR^R^p R^ représente un atome d'hydrogène 35 ou un reste alcoyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, et R" représente un reste alcoyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, 2 S S ou bien R désignant un groupement acyle -00R et R désignant un reste alcoyle à 1 à 4 atomes de carbone , ou un reste phényle. On peut faire usage, à titre de substances de formule II, soit de l'acide acrylique lui-même, soit de ses 70 38624 2070163 esters j, soit de son nitrile g soit dë son- amide s soit dg ami des substituées s, soit dc alcoyl-=vinyl~oétones 9 éventuellement de- la phényl-vinyl^cétone » La réaction de. fixation s s effectue en "faisant usage d'un excès soit modéré,, soit considérable de la substance 5 de formule générale IIj> ou bien sans emploi d'un solvantg ou bien avec emploi d'un solvant convenableo On peut se servir notamment de l'aloool butylique tertiaireB qui a fait sa preuve à titre de milieu convenable pour les réactions de ce typée Les réactions de fixation s8 effectuent suffisam-HO ment rapidement déjà à des températures modérément élevées - à savoir d"environ à 50°C - et assurent de bons rendements en ce qui concerne les produits demandés o Les catalyseurs con= venables du groupe d"hydrates quaternaires d'ammonium - notamment l'hydrate d®éthylebenzylammonium - facilitent les réactions de 15 fixation mentionnées plus ixauto Les produits obtenus de formule générale I sont de nature basique § 1j.s fournissent les sels cristallins par la neutralisation à 18aide d'acides soit "organiquesp soit inorganiquese Si on fait usage d'acides irréprochables au point 20 de vue pharmacodynamique pour effectuer la neutralisation9 on peut faire emploi de ces sels en thérapeutique« Les dits produits - même en forme de.leurs sels - sont très peu solubles dans l'eau et ils se prêtent en thérapeutique à la préparation des formes finales de médicament administrées per os Q 25 La présente invention concerne également les produits conformes à ceux obtenus par le présent procédé ou procédé similaire« L'invention concerne également Ieapplication des substances conformes à la présente invention comme médicament 30 nouveau = étant donné leurs qualités pharma c o dynamique s très significatives - notamment l'activité d'amortissement central et l'activité cataleptique élevée® En effets les substances de formule générale I0 de même que leurs sels administrés per os aux souris et aux rats, 35 exercent une efficacité d°amortissement central significative9 qui se manifeste notamment au test de la tige rotative» De plus elles exercent une efficacité cataleptique bien élevée au test sur les rats ® Dans les deux cas9 elles surpassent ia préparation psychotrope connue 9 à savoir la chlorpromazine » Une substance 40 typique et conforme à la présente invention^ e'est~à-dire la ' 70 38624 - 3 - 2070163 8-ohlore-10= Jj-^/ 2-am.ino car b onyX ê thyle/ pîpérazinoJ-1O 511 -dihydrodibenzo/b gf/thlép.ine/ dans la formule générale 1 O I R = C"i p il = CONH^/ga été testée en forme de son maléate normale le tableau qui suit nous signale les doses efficaces 5 moyennes /'EIVq -en mg/1 kg/ au test de la tige rotative sur les souris et au test de la catalepsie sur les rats en comparaison avec la chlorpromazine3 Tableau de comparaison Substance tige rotative /ED^o en mg/ 1 kg du poids vif dcanimal de laboratoire/ effet cataleptique /EDç-0 en mg/1 kg du poids vif d'ani= mal de laboratoire/ I, R1= Cl, aCOïIHg 2P8 3,3 Chlorpromazine 8p2 16,0 20 Les valeurs indiquées au tableau démontrent nettement que la nouvelle substance conforme à la présente invention est plus efficace que la chlorpromazine dans les deux tests et qu'elle a une bonne chance d'être mise en usage dans la thé-25 rapeutique des maladies mentalese Sa toxicité est tin peu plus • élevée que celle de la chlorpromazine eë qui n'est pas trop significatif® ID^/laetalis dosis = dose mortelle/ de la chlorpromazine administrée per os aux souris représente 198 mg/1 kg du poids vif d5animal de laboratoire„ celle de la nouvelle substan-50 ce conforme à la présente invention représente 128 mg/1 kg du poids vif d'animal de laboratoires Ij® invention est décrite en détail à titre non limitatif dans les exemples ci-après g 35 La 8~chlore-i0'-»r4-/2-cvanéthyle/plpérazina7"10r-11 ~dihvdrodibertzo-/b0f/th±épine et son maléate C! est à la suspension de 35 gr de la 8=chlore= 10-pipérazino-10^11 ~dihydrodibenzc/b Pf'/thiépine en 210 ml de l'alcool butylique tertiaire qu'on ajoute 3 ml de la solution 40 méthanolique d'hydrate dséthylebenzylammonium à concentration de 50 p. centPà la température de 30°C g puis on ajoute au mélange 70 38624 - 4 - 2070163 -jéactionnelg en agitant^goutte-à-goutteP1698 gr du nitrile acrylique dans d'autres 60 ml de 18alcool butylique tertiaire© On continue d'agiter le mélange réaetionnel pendant 2 heures à la température de 30° G et puis pendant 3 heures au bain=marie 5 à la température de 50° Cs Ensuite on écarte le dissolvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu cristallin dans 350 ml de benzènee On secoue la solution avec 280 ml du 3H HG1s on essore le chlorhydrate cristallin du produit qui s"élimines on le lave dans l'eau avec un peu de benzène» "> 0 Puis on le met en suspension en 1200 ml d1 eau . on alcalinise la suspension à l'aide de 175 ml d0 anmoniaqu.e concentrée et on extrait la base libérée au benzène» On lave l'extrait dans l'eaus on le désèche à l°aide de sulfate de sodium et on l'évaporée Le résidu dsévaporation représente 37P0 gr de la 15 8-chlore-10= £4=/2~cyanéthyleApipérazino_/=--10911 «dihydrodibenzo/ bpf/thiépine cristallineg presque pure j le rendement correspond à 92 p3 cent de la théorieu Point de fusion g 108 =. 111° G, Par une seule cristallisation dans l'alcool d5 éthyle9en obtient le produit analytiquement pur qui fond à 111° - 112° Ce C'est par 20 la neutralisation à l'aide de l'acide maléxque dans l'alcool d'éthyle qu'on obtient le maléate cristallin Cg^H^GIIî^O^S ayant son point de fusion à 170° «=. 171° 0= On peut le dissoudre dans l'eau et on obtient ainsi une solution à concentration de 0P2 à 053 pour centt 25 C'est en 60 ml de 1"alcool butylique tertiaire anhydre qu'on met en suspension 10 gr de la 8=chlore=.1Û=pipérazino= 30 10 p 11-dihydrodibenzo/bDf/thiépiner on ajoute au mélange réaetionnel • un ml de la solution méthaiiolique de l'hydrate de triéthylbenzyl-ammonium à concentration de 50 pour cent f puis on ajoute en agitant au mélange réaetionnel, goutte==à 70 38624 - 5 - 2070163 on le lave dans l'eau et dans le benzène e Ensuite on le met en suspension en 500 ml d'eau $ c'est par .1?alealinisation à l'aide de 1'ammoniaque9que la base se libère | on l'isole par l'extraction au benzène® On lave 15extrait dans l'eau* on 5 le désèche à l'aide du sulfate de magnésium et on l'évaporé» Le résidu oléagineux d'évaporation représente 850 gr de la 8-chlor e-10~ j4-=/2-me thoxyearbonyléthyle/ pipérazinoj -10 g 11 -dihydrodibenzo/bpf/thiépine presque pureB Ce produit cristallise par repos en substance solidee C'est après une seule cristallin "10 sation dans l'alcool de méthyle que le produit devient analyti-quement pur» Point de fusion s 100° « 101° G» C'est par la neutralisation à l'aide d'acide maléïque dans l'alcool de méthyle qu'on obtient le maléate cristallin CggHggCIITgOgSj,ayant son point de fusion à 144° - 145° Cj,après la recristallisation dans 15 l'alcool de méthyle. La 8-méthvlthio-l0- 4-/2-sJth.oxycarbonyléthy.le/-pipérazino -10„t1~ dih.vdrodibenzo/br.f/ thiépine On procède d'une façon analogue en faisant 20 réagir . 48 gr de la 8-méthylthio~10~pipérazino-1 0 s 11 ~dihydrodibenzo/ bj,f/thiépine avec 36 gr d'acrylate méthylique dans 360 ml d'alcool butylique tertiaire anhydre® On obtient 55 gr de la 8=méthylthio= 10 La~/2-méthoxycarbonyléthyle/-pipérazinoj -10 s11=dihydrodibenzo/ b,f/=thiépine® Le rendement correspond à 92 pour cent de la 25 théorie» Point de fusion s 117° ~ 119° après la recristallisation dans l'acétone# La 8™chlore^10^ 4-/2-aminocarbonyléth.vle/pipérazino =-10 1 ^di-hydrodibenzo/bof/thiépine et son maléate 30 C'est de la façon analogue qu'on fait réagir 1050 gr de la 8~chlore-10-pipérazino-10 p 11 =dihydrodibenzo/b Pf/ thiépine avec 6P5 gr de l'amide dracide acrylique dans 80 ml de l'alcool butylique tertiaire® On obtient 11j4.gr de la 8~chlore= 10-^4-/2'=aminocarbonyléthyle/pipérazinoJ-10S11 -dihydrodibenzo/ 3e bsf/thiépine. Point de fusion s 210° = 211° Ccaprès la récris-tallisation dans 1ealcool d{éthylee C'est par la neutralisation àl'aide de l'acide maléïque dans l'alcool aqueux d'éthyle qu'on obtient le maléate cristallin Cg^HggCIF^O^B Point de fusion g 169° — 170 0 C après la recristallisation dans l'alcool aqueux 40 d'éthyle* BAD ORIGINAL*^ 70 38624 - 6 - 2070163 Exemple 5 La 8~nhlore-10~£4»°/3=°oxQbutyle'/- oip érazlno7-1 Oc 11 -dihydrodibenzo-/bof/thiépine et son maléate ' " C!est de la façon analogue qu®on effectue la 5 réaction de 10s0 gr de la 8.=ehlore-1Q-papéraziric==10S11-dihy= drodibenzo/bpf/thiépine avec 6 £>3 gr de la méthylèvinylecétone dans 60 ml de 1"alcool butylique tertiaire» On obtient 1394 gr d'un produit qui ne cristallise pas et qui n'est pas tout-à~fait homogène» Afin de le purifier,on le soumet à la chromâtographie 10 sur la eoloxme de 250 gr d5oxyde d'aluminium et on lave le produit dans le benzène* C'est par 19évaporation d8éluats ben= zéniques qu(on obtient 7S6 gr de la 8-chlore-l0= &= °-0 La 8-chlore~10A-/2°carboxyéthyle/pipérazino./" 10 „ 11 "dihydrodibenzo-/b„f/thiépine et son maléate C'est de la façon analogue qu'on obtientcpar • la fixation de l'acide acrylique sur la 8-chlore~1O-pipérazino» 4 0 p 11 ~dihydrodibenzo/b pf/thiépine la 8=chlore=1 o[~4-~/2-carboxyéthyle/ 25 pipérazinqT'lOj, 11~dihydrodibenzo/bpf/thiépinesqui s'élimine de l'alcool aqueux d'éthyle en forme de monohydrate» Point de fusion î 175° - 178° Ce C'est par la neutralisation à l'aide d'acide maléïque dans l'alcool d'éthyle aqueux qu° on obtient le maléate ^25^27^^2^6^° à-e fusion g 184° ~ 185° C après la récris^» 30 tallisation dans l'alcool d'éthyle® Bien entendus l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ei==dessus décrits et réprésentés » à partir desquels on pourra prévoir d'autres formes et d'autres modes de réalisation^ sans pour cela sortir du cadre d© 35 l'inventions BAD ORIGINAL 70 38624 - 7 - 2070163 20 25 30 40 BEVEKDI CATIONS 1°/ Procédé de préparation de nouvelles 10_pipérazino S /I/ 10 ^ ^CH2CH2R2 et de leurs sels organiques ou minéraux* désignant soit un atome d«hydrogènes soit un atome d'halogènep soit trifluorméthyles soit un reste alcoyle s ou alcoxyle B soit un groupement aleoyléthio- 2 •jcj avec 1 à 4 atomes de carbone B. désignant soit un groupement -CNP soit un groupement COOHj, soit un groupement =C00R^j, procédé caractérisé en ce qu'on fixe les dérivés d'acide acrylique de formule générale CHg = CH - fi2 /II/ sur les aminés secondaires de formule générale - "X ^ v s 'i .1 /III/ II HH \ / 2 1 fi dans la formule II et fi dans la formule III ayant la même signification que dans la formule I, les produits basiques obtenus étant transformés en sels correspondants par neutralisation à l'aide d'acides organiques ou minéraux« 2°/ Prosédé suivant la revendication 1s caractérisé en ce que les groupements suivants sont greffés sur la •5 formule I9 R désignant un reste alcoyle 1 à 4 atomes de carbonesou 35 4 5 4 un groupement -OONH^s ou un groupement substitué «COUR fi E fi désignant un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle à 1 à 4 atomes de carbone p fi^ désignant un reste alcoyle à 1 à 4 atomes de car™ 2 6 6 bonep ou bien fi désignant un groupement acyle -COR avec fi désignant soit un reste alcoyle à 1 a 4 atomes de carboneP soit un reste phényle» 70 38624 _ 8 - 2070163 3°/ Procédé de préparation selon lrune des revendications 1 et 2S caractérisé en ce que la fixation s'effectue dans l'alcool butylique tertiaire à la température de 50° 0 et en présence d'hydrate de triéthylebenzylammonium 5 à titre de catalyseuro 4°/ Procédé de préparation selon lîune des revendications 1 et 2r caractérisé en ce qu'on fait usage de l'acide maléïque comme acide organique pour la neutralisation des produits basiques obtenus. 10 5°/ Produits obtenus par le procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 4» 6°/ Application des substances conformes à la revendication 5 comme médicament nouveau^ notamment à titre de préparations psychotropes avec efficacité d'amortisse-15 ment central et efficacité cataleptique.