FR 2100627 A1 19720324 FR 7115790 A 19710503 71 15790 1 2100627 La présente invention concerne des composés nouveaux, des procédés nouveaux permettant de les obtenir et des composés chimiques intermédiaires nouveaux intéressants dans ces procédés. L'invention a trait en particulier à des dérivés nouveaux d'acide prostanoîque 5 répondant à la formule suivante (portant la numérotation des atomes) Divers dérivés d'acide prostanoîque ^ont connus en pratique. On les appelle prostaglandines.[Voir,par exemple,Bergstrom et Collaborateurs, "Pharmacol. Rev." 20, 1 (1968), et les références bibliographiques citées dans cet article). Par exemple, la prosta-10 glandine (PG-E^) a la formule suivante : 0. La prostaglandine (PGE2) a la formule suivante : 0 COOH 2 71 15790 2100627 La prostaglandine E^ (PGE^) a la formule suivante : La dihydroprostaglandine E^ (dihydro-PG-E1 ) répond à la formule suivante : cooh h "oh On connaît également des prostaglandines portant un groupe alpha-ou bêta-hydroxy secondaire à la place de la fonction-oxo du noyau don prostn^lundinon JO. On 1ns appelle prootaglandinon P. Par oxomplo, la proataglnncl j.nn F (PGF^) répond à la formule suivante ho, s La prostaglandine F2p (PGF^) répond à la formule suivante : 71 15790 3 2100627 On connaît aussi des prostaglandines 3?a et Fp correspondant à PG-B^, P(jE2, PGE^ et à la dihydro-P(rE1. Dans les formules II à VII, les liaisons en traits interrompus aboutissant au noyau de cyclopentane,désignent des substituants en 5 configuration alpha, c'est-à-dire au-dessous du plan du noyau du cyclopentane. Des liaisons en traits pleins aboutissant au noyau de cyclopentane désignent des substituants en configuration bêta, c'est-à-dire au-dessus du plan du noyau de cyclopentane. Le groupe hydroxy en chaîne latérale sur l'atome C-15 dans les formules II à 10 VII est on configuration S. Voir "Nature", 212, 38 (1966) qui donne une description détaillée de la atéréochimie des prostaglandines. les molécules des prostaglandines connues ont chacune plu-" sieurs centres d'asymétrie et peuvent exister sous la forme racémique '(non douée d'activité optique) et sous l'une ou l'autre des deux 15 formes énantiomères (optiquement actives), c'est-à-dire la forme dextrogyre et la forme lévogyre. Telles qu'elles sont reproduites, les formules II à VII représentent chacune la forme particulière optiquement active de la prostaglandine, que l'on tire de certains tissus de mammifères, par exemple des glandes séminales de mouton, 20 des poumons de porc ou du plasma séminal humain, ou bien par réduction du groupe carbonyle et/ou de la double liaison d'une prostaglandine ainsi obtenue. Voir, par exemple,Bergstrom et Collaborateurs (Iog. cit.). L'image spéculaire de chacune des formules II à VII représente l'autre énantiomère de la prostaglandine correspondante. 25 La forme racémique d'une prostaglandine contient des nombres égaux des deux molécules énantiomères, et l'une des formules II à VII et l'image spéculaire de cette formule représenteraient toutes deux correctement la prostaglandine racémique correspondante. Pour simplifier la description qui suit, l'utilisation deô termes PGE^, 30 PGE2, PGEy dihydro-PGE^, PG-F^, PG-F^, PGF^, dihydro-PGF^ PGF^p, PGrF2p> PG-F^p et dihydro-PG-F^ désignent la forme optiquement active de la prostaglandine ayant la même configuration absolue que PG-E.J, tirée de tissus de mammifères. Lorsqu'on fait allusion à la forme racémique de l'une de ces prostaglandines, le terme 35 "racémique" est placé après le nom de la prostaglandine, par exemple PGE2 racémique ou PGï1^ racémique. 71 15790 * 2100627 Chacun des nouveaux dérivés d'acide prostanoîque de la présente invention répond à l'une des formules suivantes ou à une combinaison de cette formule et de son image spéculaire : Av XH2-Y-(CH2)3-C00Ri & ^X-C-ÇHa-Z-CHsCHg HO /\ r2 oh Ax ,CHa-Y-(CHa)3-C00Ri PC HO X-C-CH2-Z-CHsCH3 R3 OH VI Dans les formules VIII et IX, R1 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à Cg, ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique, R2 est un groupe méthyle ou éthyle, A est un groupe oxo, alpha-hydroxy ou bêta-hydroxy, c'est-à-dire =0, S H s , ou ^ r "•OH ^OH et X désigne un groupe trans-CH=CH- ou -CH2CH2-, Y et Z désignant ensemble un groupe -CI^CI^- ou bien X est un groupe trans-10 CB=CH-, Y est un groupe cis-CH=CH- et Z est un groupe-CH2CH2- ou cis-CH=CH-, Toutefois, on exclut de la formule VIII les composés dans lesquels IL, est un groupe méthyle, A représente =0 ou un groupe \ » X est un groupe trans-CH=CH- et Y et Z représentent -CH2CH2-. Dans la formule VIII, la configuration du groupe hydroxy 71 15790 5 2100627 sur l'atome de carbone C-15 est en S comme dans les prostaglandines connues de formules II à VII. Dans la formule IX, le groupe hydroxy de l'atome de carbone C-15 répond à la configuration R non naturelle. Voir "J. Chem. .Education", 41, 116 (1964) pour l'explication des configurations S et fi. la formule VIII couvre des composés de formuleg&uivantes : ,C00(U XI y/'*' H2 "OH ch3 ch3 71 15790 2100627 ^ x^v^^COORi xiv COORj rT "*oh xv la formule XX couvre des composés de formules : R2 ""OH COORi xvi R2 ^OH COORi xvi i ra oh COORj XVI 71 15790 7 2100627 Une caractéristique importante de toutes les prostaglandines connues réside dans le groupe hydroxy secondaire porté sur l'atome de carbone en position 15, c'est-à-dire le groupement Ir vOH. Des prostaglandines tirées de tissus animaux contiennent toujours 5 ce groupement d'atomes. Ceci est en contraste frappant avec le fait que chacun des nouveaux dérivés d'acide prostanoîque de la présente invention porte un groupe hydroxy tertiaire sur l'atome de carbone en position 15, c'est-à-dire le groupement d'atomes -C- 10 fî-2 ou -*-e groupement correspondant ^OH en configura tion 1, R2 désignant un groupe méthyle ou éthyle. Ainsi, ces nouveaux dérivés d'acide prostanoîque peuvent être convenablement appelés 15-méthylprostaglandines ou 15-éthylprostaglandines, par exemple 15-méthyl-PGE2, 15-éthyl-PGF^ et 15-méthyl-15 (R). 15 Comme dans le cas des formules II à VII, les formules VIII à XIX doivent représenter chacune des dérivés d'acide prostanoîque doués d'activité optique ayant la même configuration absolue que dérivés la prostaglandine PGE^ tirée de tissus de mammifères. Ces nouveaux/ d'acide.prostanoîque de formules VIII à XIX conformes à l'invention 20 comprennent également les composés racémiques correspondants. L'une des formules VIII à XIX plus l'image spéculaire de cette formule sont nécessaires, en combinaison, pour définir un composé racémique. Pour plus de clarté dans ce qui suj/t,, lorsque le terme dérivés "racémique" suit le nom de l'un des nouveaux/d'acide prostanoîque 25 de la présente invention, il est destiné à désigner un composé racémique représenté par la combinaison de l'une des formules VIII à XIX 71 15790 2100627 appropriée et de l'image spéculaire de cette formule. lorsque le terme "racémique" ne suit pas le nom du composé, on désire désigner ainsi un composé optiquement actif qui n'est représenté que par la formule appropriée/VIII à XIX, ayant la même configuration absolue 5 que la prostaglandine PGE^ tirée de tissus animaux. Les composés PGE^, PG^, PGE^, dihydro-PGE^ et les composés PGFa et PGïp correspondants, et leurs esters et sels acceptables du point de vue pharmacologique, ont un très grand pouvoir de production de diverses réponses biologiques. Pour cette raison, 10 ces composés sont intéressants à des fins pharmacologiques. Voir, par exemple, Bergstrom et Collaborateurs, "Pharmacol. Rev."20, 1 (1968), et les références bibliographiques citées dans cet article. Quelques-unes de ces réponses biologiques comprennent l'abaissement systémique de la pression sanguine artérielle dans le cas des 15 composés PGE et PGP^, mesurée , par exemple, sur des rats anesthésiés (sel du sodium du pentobarbital) traités au pentolinium, avec mise en place de canules dans l'artère aorte et le coeur droit ; l'activité vasomotrice, mesurée de la même façon, pour les composés i la stimulation de la musculature lisse, comme représenté, par 20 exemple, par des essais effectués sur des bandes découpées dans l'iléon du cobaye, le duodénum du lapin ou le colon de la gerbille ; l'activation d'autres stimulants des muscles lisses ; l'activité antilipolytique indiquée par l'antagonisme de la mobilisation, provoquée par 1'épinéphrine, des acides gras libres ou l'inhibition 25 de la libération spontanée du glycérol de boules graisseuses isolées du rat ? l'inhibition de la sécrétion gastrique dans le cas des cqmposés PGE,comme indiqué chez des chien^Aont la sécrétion est stimulée par injection lente de substance nutrive ou d'histamine ; l'activité exercée sur le système nerveux central ; la réduction 30 de l'adhésivité des plaquettes sanguines, comme indiqué par l'adhé-sivité des plaquettes au verre, et l'inhibition de l'agglutination des plaquettes sanguines et de la formation d'un thrombus sous l'action detdivers stimuli physiques, par exemple une lésion artérielle, et de divers stimuli biochimiques, par exemple l'ADP, l'ATP, 35 la sérotonine, la thrombine et le collagène ; et dans le cas des composés PGE, la stimulation de la prolifération épidermique et de la kératinisation,comme mis en évidence par l'application à la 71 15790 9 2100627 culture d'embryons de poulet et d'échantillons de peau prélevés sur le rat. En raison de ces réponses biologiques, ces prostaglandines connues sont intéressantes pour étudier, prévenir, combattre ou 5 souln^er uno grande variété do maladies et d'états physiologiques indésirables chez des oiseaux et des mammifères, y compris les êtres humains, les animaux domestiques intéressants, les petits animaux domestiques et les spécimens zoologiques, et chez des animaux de laboratoire, par exemple des souris, des rats, des lapins et des singes. 10 Par exemple, ces composés, et en particulier les composés PGE, sont intéressants chez les mammifères, y compris les êtres humains, comme agents de décongestion nasale. À cette fin, les composés sont utilisés dans une gamme posologique d'environ 10 p.g à environ 10 mg par ml d'un véhicule liquide acceptable du point de 15 vue pharmacologique ou sous la forme d'une composition pulvérisable en aérosol, dans les deux cas pour l'application locale. les composés PGE sont intéressants chez les mammifères, y compris l'homme, et certains animaux intéressants, par exemple des chiens et des porcs, pour réduire et combattre une sécrétion gastri-20 que excessive, de manière à réduire ou à éviter la formation d'ulcères gastro-intestinaux, et pour accélérer la guérison d'ulcères de ce type déjà présents dans les voies gastro-intestinales. A cette fin, les composés sont administrés par injection normale ou injection lente par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, dans 25 une gamme posologique d'injection lente d'environ 0,1 |ig à environ 500 ng par kg de poids corporel par minute, ou à une dose quotidienne totale par injection, normale ou injection lente dans la gamme d'environ 0,1 à environ 20 mg par kg de poids corporel,par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient 30 ou de l'animal, et de la fréquence ainsi que de la voie d'administration. Les composés PGE, PGi^ et P'3-Fp sont intéressants chaque fois que l'on désire inhiber ]'agglutination des plaquettes sanguines, pour réduire leur caractère adhésif et pour supprimer ou empêcher 35 la formation de throœbi chez des mammifères, y compris l'homme, les lapins et les rats.. Par exemple, ces composés sont intéressants dans le traitement et la prophylaxie de l'infarctus du myocarde, 71 15790 2100627 pour traiter et prévenir la thrombose post-opératoire, pour favoriser 1'inobstruction de greffes vasculaires à la suite d'une intervention chirurgicale, et pour traiter des états tels que l'athérosclérose, l'artériosclérose, les anomalies de la coagulation sanguine dues 5 à la lipémie, et d'autres états cliniques dont l'étiologie est associée à un déséquilibre des lipides ou une hyperlipidémie. Pour ces raisons, ces composés sont administrés de façon systémique, par exemple par voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, et sous la forme d'implants stériles pour une action prolongée. Pour 10 obtenir une réponse rapide, notamment dans des cas d'urgence, on préfère la voie intraveineuse d'administration. On utilise des doses comprises dans la gamme d'environ 0,005 à environ 20 mg par kg de poids corporel et par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, de la fréquence 15 et de la voie d'administration. les composés PGE, PGFa et PGP^ sont particulièrement intéressants comme additifs pour le sang, les produits hématologiques, les substituts du sang et d'autres liquides qui sont utilisés dans la circulation extra-corporelle artificielle et la perfusion de 20 parties isolées du corps, par exemple de membres et d'organes, qu'ils soient ou non solidaires du corps d'origine, détachés et conservés ou préparés en vue d'une transplantation, ou attachés à un nouveau corps. Pendant ces circulations et ces perfusions, les plaquettes agglutinées tendent à obstruer les vaisseaux sanguins 25 et des parties de l'appareil circulatoire. Cette obstruction est évitée par la présence desdits composés. A cette fin, le composé est ajouté progressivement ou en une seule portion ou en portions multiples au sang qui circule, au sang de l'animal donneur, à la partie du corps traitée par perfusion, attachée ou non attachée, 30 au récepteur, ou à deux ou à la totalité de ces possibilités,à une dose totale en régime constant d'environ 0,001 à 10 mg par litre de liquide en circulation. Il est particulièrement intéressant d'utiliser ces composés pour des animaux de laboratoire, par exemple des chats, des chiens, des lapins, des singes et des rats, aux fins 35 indiquées, pour étudier et mettre au point de nouveaux procédés et de nouvelles techniques de transplantation d'organes et de membres. 71 15790 " 2100627 Les composés PGE ont un très grand pouvoir de stimulation de la musculature lisse, de même qu'ils ont un très grand pouvoir d'activation d'autres stimulateurs connus de la musculature lisse, par exemple des agents oxytociques tels que l'oxytocine, et les 5 divers alcaloïdes de l'ergot, y compris leurs dérivés et les composés Les composés PGE et P&Fp sont intéressants comme agents hypotensifs pour réduire la pression sanguine chez des mammifères, y compris les êtres humains. A cette fin, les composés sont adminis-25 très par injection intraveineuse lente à un taux d'environ 0,01 à environ 50 ng par kg de poids corporel,par minute, ou en doses uniques ou multiples d'environ 25-500 ng par kg de poids corporel total et par jour. Les composés PGE, P&Ea et PG-P^ sont intéressants à utiliser 30 à la place de l'oxytocine pour provoquer l'accouchement chez des animaux femelles gravides, y compris les êtres humains, les vaches, les moutons et les porcs, à terme ou près du terme, ou chez des animaux gravides dont le foetus est en état de mort intra-utérine environ 20 semaines avant le terme. A cette fin, le composé est 35 administré par injection intraveineuse lente à une dose de 0,01 à 50 p.g par kg de poids corporel,par.minute,jusqu'à la fin ou près de la fin du second stade de l'accouchement, c'est-à-dire l'expulsio] 71 15790 2100627 du foetus. Ces composés sont particulièrement intéressants à utiliser lorsque la femelle a dépassé le terme d'une ou plusieurs semaines et que le travail naturel ne s'est pas encore déglenché, ou "bien 12 à 60 heures après que les membranes se sont rompues sans que le 5 travail naturel se soit déclenché. Les composés -^Fp et PGE sont intéressants pour le contrôle du cycle de reproduction chez les femelles de mammifères en phase d'ovulation, y compris des êtres humains et des animaux tels que les singes, les rats, les lapins, les chiens, le bétail, 10 etc. A cette fin, le composé PGE2 ou PGI"2a, par exemple, est administré de façon systémique, par exemple par voie intraveineuse, sous-cutanée et intravaginale, à un taux de dose compris dans la gamme de 0,001 à environ 20 mg par kg de poids corporel du mammifère femelle, avantageusement pendant un laps de temps qui part à peu près 15 du moment de l'ovulation et qui se termine à peu près à l'époque présumée des menstrues ou juste avant cette période. En outre, l'expulsion d'un embryon ou d'un foetus est accomplie par administration similaire du composé au cours du premier tiers de la période normale de gestation d'un mammifère. 20 Comme indiqué ci-dessus, les composés PGE sont de puissants antagonistes de la mobilisation des acides gras libres provoquée par l'épinéphrine. Pour cette raison, ce composé est intéressant en médecine expérimentale pour des études tant in vitro que in vivo portant sur des mammifères tels que l'homme, les lapins et les rats, 25 afin d'expliquer, de prévenir, de soulager les symptômes et de guérir des maladies impliquant une mobilisation anormale des lipides et des taux élevés d'acides gras libres, par exemple le diabète sucré, les maladies vasculaires et 1'hyparthyroïdie. Les nouvelles 15-méthyl- et 15-éthyl-prostaglandines, composés 30 analogues répondant aux formules VIII à XIX, ainsi que les composés de formules XI et XII dont un groupe méthyle, plutôt qu'un groupe éthyle, est présent sur l'atome de carbone en position 15, provoquent tous les mêmes réponses biologiques que celles qui ont été indiquées ci-dessus pour les prostaglandines connues correspondantes. Chacun 35 de ces composés 15-méthyliques et 15-éthyliques est donc intéressant pour les indications pharmacologiques données ci-dessus, et on l'utilise aux fins indiquées dans ce qui précède. Toutefois, il est' 71 15790 13 2100627 surprenant et inattendu de constater que chacune de ces 15-méthyl-et 15-éthyl-prostaglandines est plus intéressante que la prostaglandine connue correspondante pour au moins l'une des applications pharmacologiques indiquées ci-dessus, parce que le composé analogue 5 est plus puissant à cette fin, et a une bien plus longue durée d'activité. Pour cette raison, des doses moins nombreuses et plus faibles de ces composés analogues de prostaglandine sont nécessaires pour obtenir les résultats pharmacologiques recherchés. O 71 15790 14 2100627 Les nouveaux composés analogues des types PGE, PGFa et PGFp répondant aux formules VIII à XIX,ainsi que les composés de formules XI et XII,dont 1*atome de carbone en position 15 porte un groupe méthyle plutôt qu'un groupe éthyle, sont utilisés nomme décrit ci-5 dessus sous la forme acide libre, la forme ester alkylique ou la forme d'un sel acceptable du point de vue pharmacologique. Lorsqu,on utilise la forme ester, on peut recourir à tout ester alkylique dont le radical alkyle contient 1 à 8 atomes de carbone, c'est-à-dire les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, 10 heptyle, octyle et leurs formes isomères. Toutefois, on préfère que l'ester soit un ester alkylique en à C^. Parmi ces esters alkyli-ques, on préfère particulièrement les esters méthylique et éthy-lique pour l'absorption optimale du composé par le corps ou le système animal expérimental. 15 Les sels acceptables du point de vue pharmacologique de ces composés analogues de la prostaglandine, intéressants aux fip.s indiquées ci-dessus, sont les sels formés avec des cations métalliques acceptables du point de vue pharmacologique, un cation ammonium, des cations d'aminés ou des cations d'ammonium quaternaire. 20 Les cations métalliques particulièrement préférés sont ceux qui dérivent de métaux alcalins, par exemple du lithium, du sodium et du potassium, ainsi que des métaux alcalino-terreux, par exemple du magnésium et du calcium, bien que les formes cationiques d'autres métaux, par exemple de l'aluminium, du zinc et du fer, entrent dans 25 le cadre de la présente invention. Les cations d'aminés acceptables du point de vue pharmacologique comprennent les cations qui dérivent d'aminés primaires, secondaires ou tertiaires. Des exemples d'aminés qu.'il convient d'utiliser comprennent la méthylamine, la diméthylamine, la tri-30 méthylamine, l'éthylamine, la dibutylamine, la triisopropylamine, la IT-méthylhexylamine, la décylamine, la dodécylamine, 1'allylamine » la crotylamine, la cyclopentylamine, la dicyclohexylamine, la benzylamine, la dibenzylamine, 11a-phényléthylamine, la p-phényl-éthylamine, l'éthylènediamine, la diéthylènetriamine, et les aminés 35 aliphatiques, cycloaliphatiques et araliphatiques analogues contenant jusqu'à environ 18 atomes de carbone, de même que les aminés hétérocycliques, par exemple la pipéridine, la morpholine, la pyrro- 71 15790 15 2100627 lidine, la pipérazine, et leurs dérivés alkyliques inférieurs_, par exemple la 1-méthylpipéridine, la 4-éthylmorpholine, la 1-isopropyl- pyrrolidine, la 2-méthylpyrrolidine, la 1,4-dimé thylpipérazine, la 2-méthylpipéridine, etc., ainsi que des aminés contenant des 5 groupes de solubilisâtion dans l'eau ou groupes hydrophiles, par exemple les mono-», di- et triéthajaolamines, l'éthyldiéthanolamine, le 2-amino-1-butanol, la N-butyléthanoiamine,/le 2-amino-2-éthyl-1,3-propanediol, le 2-amino-2-méthyl-1-propanol, le tris(hydroxymethyl)aminométhçne, la N-phényléthanolamine, la N-(p-tertio-amylphényl)diéthanolamine, 10 la galactamine, la N-mé thylglucaroine, la N-mé thylglucosamine , l'éphédrine, la phényléphrine, 1'épinéphrine, la procaïne, etc. Des exemples de cations d'ammonium quaternaire acceptables" du point de vue pharmacologique qu'il convient d'utiliser comprennent les cations té tramé thylammonium, tétraéthylammonium, befizyl-15 triméthylammonium, phényltriéthylammonium, etc. Gomme indiqué ci-dessus, les composés analogues de la prostaglandine sont administrés de diverses façons à diverses fins ; par exemple, on les administre par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, orale, intravaginale, rectale, buccale, sublinguale, 20 topique, et sous la forme d'implants stériles en vue d'une actiqn prolongée. Pour l'injection ou l'injection lente par voie intraveineuse, on préfère utiliser des solutions isotoniques aqueuses stériles, A cette fin, il est préférable, à cause de la plus grande solubilité 25 dans l'eau, d'utiliser la forme acide libre ou la forme du sel . acceptable du point de vue pharmacologique. Pour l'injection sous-cùtanée ou intramusculaire, on utilise des solutions ou suspensions stériles de la forme acide, sel ou ester dans le milieu aqueux ou non aqueux. On utilise, pour l'administration par voie orale ou 30 sublinguale, des comprimés, des capsules et des préparations liquides, telles que de3 sirops,des élixirs et de simples solutions, avec les véhicules pharmaceutiques usuels. Pour l'administration par voie rectale ou vaginale, on a recours à des suppositoires, des tampons, des éléments annulaires ou des préparations conçues 35 pour former des aérosols ou des mousses ou pour être utilisées à des fins de lavage, toutes ces formes étant préparées de la manière connue en pratique. Pour des implantations dans des tissus, on 71 15790 16 2100627 utilise un comprimé stérile ou une capsule de caoutchouc sili-coné ou une autre forme contenant la substance ou imprégnée avec la substance. Les nouveaux acides du type PGE et les esters alkyliques 5 des formules VIII à XI et XIV à XIX, dans lesquelles A représente la fonction =0, de même que les composés de formule XI,dans laquelle un groupe méthyle plutôt qu'un groupe éthyle, est présent stup l'atome de carbone en position 15, se préparent par oxydation des acides et esters alkyliques correspondants, du type P&Fa ou du 10 type PGFg. A cette fin, on utilise un agent oxydant qui oxyde sélectivement des groupes hydroxy secondaires en groupes car]3onyle en présence de doubles liaisons carbone à carbone. Ces transformations sont représentées sur le schéma A dans lequel les formules XX et XXE désignent des composés doués d'activité optique, comme repré» 15 senté, et des composés racémiques de ces formules et leur image spéculaire, ainsi que les 15-épimères de ces deux formes, c'est-à-dire ceux dans lesquels la configuration au niveau de l^tome de carbone en position 15 eBt une configuration R plutôt que S, comme représenté. De même, sur le schéma A, S2 désigne un groupe méthyle 20 ou éthyle, R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ep 0^ fe.. ? °8» X est un groupe trans-CH=CH- et T et Z représentent tous1deux" le groupe -CH2CH2-, ou bien X est un groupe trans-C5=CH-, T pat \.'v un groupe cis-CH=CH- et Z est un groupe -CH2CH2- ou cis-CH=C|î- et le signe ~ désigne la fixation du groupe hydroxy au noyau pn 25 configuration alpha ou bêta. Pour les transformations du schéma A, les isomères bâta du corps réactionnel XX constituent JLes matières préférées, ]3ien que les isomères alpha correspondants soient également intéressants à utiliser à cette fin. 30 Les réactifs d'oxydation intéressants pour les transformations indiquées sur le schéma A sont connus en pratique. Un réactif pazv ticulièrement intéressant à cette fin est le réactif de Jones, c'est-à-dire l'acide chromique acidifié (Voir "J. Chem. Soc." 39 (1946)). L'acétone est un diluant convenable à cette fin, et on 35 utilise un léger excès par rapport à la quantité nécessaire pour oxyder l'un des groupes hydroxy secondairepâ.u corps réactionnel de formule XX. On doit utiliser des températures de réaction qui ©AD ORIGINAL 71 15790 17 2100627 inférieures sont au moins/à environ 0°C. Les températures préférées de réaction se situent dans la gamme de -10 à -50°C. L'oxydation se développe rapidement et elle est éventuellement terminée en une durée d'environ 5 à environ 20 minutes. L'excès d'oxydant est détruit, par exemple, par addition d'un alcanol inférieur, avantageusement l'alcool isopropylique, et le produit du type PGE de formule XXI est isolé par des procédés classiques. SCHEMA A ,Crt2-Y-(CHa)3-C-0FU X-C-CH2-Z-CH2CH3 ✓ \ r2 oh xx (Oxydation) v 0^ xCHa-Y- (CH2)3-C-0R4 XXI H0' X-C-CH2-Z-CH2CH3 k(\H i 10 . 'H yH groupe ou >C 71 1S790 18 2100627 Des exemples d'autres réactifs d'oxydation intéressante à utiliser pour les transformations selon le schéma A comprennent le carbonate d'argent fixé sur "Celite" ("Chem. Commun." 1102 (1969))» des mélanges de trioxyde de chrome et de pyridine (Tetrahedron Letters 3363 (1968) , "J. Am. Chem. Soc." 75, 422 (1953) et "Tetrahedron", 18, 1351 (1962)), des mélanges d'anhydride sulfurique dans la pyridine et le diméthyl-sulfoxyde ("J. Am. Chem. Soc." 89» 5505 (1967)) et des mélanges de dicyclohexylcarbodiimide et de diméthyl-sulfoxyde ("J. Am. Chem. Soc." 87» 5661 (1965)). Les nouveaux acides et esters du type PG-F^ et du type ?Gîp de formules VIII à X et XII à XIX dans lesquelles A désigne uji /H . 0H '0H dans laquelle un groupe méthyle plutôt qu'un groupe éthyle est 15 présent sur l'atome de carbone en position 15» sont préparés par la succession de transformations illustrée sur le schéma B, les formules XXII à XXVI désignant des composés optiquement actifs» comme représenté, et les composés racémiques de ces formules ainsi que leurs images spéculaires. De même sur le schéma B, R2 désigne un groupe méthyle ou éthyle, R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^ à Cg, X est un groupe -CH2CH2- ou trans-CH=CH-; et Y et Z désignent tous deux un groupe -CH?CHp-, ouX est un groupe ' , c. d j trans-CH=CH-, Y est un groupe cis-CH=CH-, et Z est un groupe | -CH2CH2- ou cis-CH=CH-, et ~ désigne la fixation d'un groupe | 25 hydroxy au noyau en configuration alpha ou bêta. De même, sur le I | schéma B, A désigne un groupe alkyle en C^ à C^, un groupe aralkyle ; en C^ à C12, phényle ou phényle substitué avec un ou deux radicaux | fluoro, chloro, ou groupes alkyl^en C^ à C^, et R^ désigne un groupe alkyle en C^ à Cg, ou bien un groupe -Si-(A)^ dans lequel 30 A a la définition donnée ci-dessus. Les divers A de groupement ~Si(A)^ sont semblables ou différents. Par exemple, un groupement -Si(A)^ peut être un radical triméthylsilyle, diméthylphénylsilyle,"' ou méthylphénylbenzylsilyle. Des exemples de groupes alkyle en C^ à C4 comprennent des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobùtyle, butyle secondaire et tertio-butyle. Des exemples de groupes aralkyle en C^, à C^2 comprennent les groupes bensyle, 20 71 15790 19 2100627 phénéthyle, a-ph.ényléthyle, 3-phénylpropyle, a-naphtylméthyle et 2-(p-naphtyl)éthyle. Des exemples de groupes phényle substitués avec un ou deux radicaux fluoro ou chloro ou groupes alkyle en 0^ à C^, comprennent les radicaux p-chlorophényle, m-fluorophényle , ' o-tolyle, 2,4-dichlorophényle, p-tertio-butylphényle, 4-chloro-2-méthylphényle et 2,4-dichloro-3-méthylphényle. Sur le schéma B, les produits PGFa et PG-F^ finals sont ceux qui répondent aux formules XXV et XXVI. 71 15790 „c S CHEM B O H a * H0 'X-£-CH2-Z-CH2CH3 i (oxydation) 0 hoi ,ch2-y-(ch2)3-c-or4 te U/^X-C-CHs-Z-CH2CH3 HO J I (sMylation) V 0 (A)a-Si-(x ^cha.y- (chaja-c-ora (AVSI-/ "X-c-ch.-Z-CH.chb ho 6 RaMgX / (hydrol yse . ) f O - ,CH2-Y-(CH2)3-(l-OR4 HO X-C-CH2-Z-CH2CH3 sC c OH HO HO + O „CH2-Y-(CH2)3-l!-OR4 —\ «e . _ I J \J xx 11 . xxii i xxiv xxv XXV I 71 15790 21 2100627 les corps réactionnels optiquement actifs initiaux de formule XXII sur le schéma B, c'est-à-dire PGF.^, PGF,^, PGF^t PGF2p, ÎGF3a' ^*30 ' di-hydro-PGF^a et dihydro-PGF.jp et leurs esters alkyliques, sont connus en pratique ou se préparent au moyen 5 de procédés connus en pratique. Voir, par exemple, Bergstrom et collaborateurs (loc. cit.), brevet des Etats-Unis d'Amérique U° 3 069 322 et brevet britannique N° 1 040 544. Les corps réactionnels racémiques initiaux de formule XXII sur le schéma Bf c'est-à-dire racémique, PG-F.jp racémique, P^F^ rac®mi(ll:ie» 10 ï>g^2(3 racémique, PGF^a racémique et ^G-F^p racémique et leurs esters alkyliques, sont connus en pratique ou s'obtiennent au moyen de procédés connus en pratique. Voir, par exemple, Just et collaborateurs, "Journal of the American Chemical Society"91» 5364 (1969)» Corey et collaborateurs, "Journal of the American Chemical 15 Society4190, 3245 (1968), Schneider et collaborateurs, "Chemical Communications" (Grande-Bretagne), 304 (1969)» et Axen, "Chemical Communications", 602 (1970). racemique; Le dihydro-PGE^a racémique et le dihydro-PGE^p/et leurs esters se préparent par hydrogénation catalytique des composés 20 racémiques BGE1a ou BGF2q, et ou ^G-F^ correspondants, respec tivement, par exemple en présence d'un catalyseur à 5 de palladium fixé sur du charbon en solution dans l'acétate d'éthyle à 25°C, et sous pression d'hydrogène de 1 bar. Ces acides et esters connus de formule XXII sont transformés 25 en acides et esters 15-oxo intermédiaires correspondants de formule XXIII, respectivement, par oxydation avec des réactifs tels que la 2,3-dich.loro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone, le dioxyde de manganèse activé ou le peroxyde de nickel (voir Fieser et collaborateurs, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., New 30 York, U.Y., pages 215, 637 et 731).A titre de variante, et en particulier pour les corps réactionnels de formule XXII dans laquelle X, Y et Z désignent tous des radicaux -CH2CH2-, ces oxydations sont conduites par oxygénation en présence de la déshyûrogénase de 15-hydroxyprostaglandine du poumon de porc (voir "Arkiv f'ôr î£emi"25 » 35 293 (1966)). Ces réactifs sont utilisés conformément à des modes opératoires connus en pratique. Voir, par exemple,"J. Biol. Chem." 239, 4097 (1964) . 71 1-5790 22 2100627 En ce qui concerne de nouveau le schéma B, le composé intermédiaire de formule XXIII est transformé en un dérivé silylique de formule XXIV par .des procédés connus en pratique. Voir, par exemple, Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co.» 5 Rockford, Illinois (1968). les deux groupes hydroxy du corps réactionnel de formule XXIII sont ainsi transformés en groupes -O-^i-(A)^ dans lesquels A a la définition donnée ci-dessus,et on utilise/cette fin la quantité suffisante d'agent de silylation, conformément aux procédés connus. Lorsque le symbole R^ du composé intermédiaire de 10 formule XXIII désigne un atome d'hydrogène, le radical -COOH ainsi défini est simultanément transformé en un radical -COO-Si-ÉA)^» un supplément d'agent de silylation étant utilisé à cette fin. Cette dernière transformation est facilitée par un excès d'agent de silyla-. tion et par un traitement prolongé. Lorsque R^ de la formule XXIII 15 est un groupe alkyle, R^ de la formule XXIV est également un groupe alkyle. Les agents de silylation nécessaires pour ces transformations sont connus en pratique ou sont préparés par des procédés connus en pratique. Voir par exemple Post, "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N.Y. ( 194-9) « 20 On fait de nouveau allusion au schéma B en indiquant que le composé silylique intermédiaire de formule XXIV est transformé en les composés finals de formule XXV + XXVT par réaction préalable du composé silylique avec un réactif de Grignard de formule R2MgX» dans laquelle R2 est un groupe méthyle ou éthyle et X est un radical 25 chloro, bromo ou iodo. A cette fin, on préfère que X désigne un radical bromo. Cette réaction est conduite selon le mode opératoire usuel pour les réactions de Grignarden utilisant l'éther diéthy-lique comme solvant réactionnel et une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium pour hydrolyser le complexe de Grignard. L'alcool 30 tertiaire disilylique ou trisilylique résultant est ensuite hydrolyse avec de l'eau pour éliminer les groupes silyle. A cette fin, il est avantageux d'utiliser un mélange d'eau et d'une quantité suffisante d'un solvant miscible à l'eau, par exemple l'éthanol, pour obtenir un mélange réactionnel homogène. L'hydrolyse est habituellement 55 terminée en 2 à 6 heures à 25°C, et elle est de préférence conduite dans une atmosphère de gaz inerte, par exemple d'azote ou d'argon. 71 15790 2100627 Le mélange des isomères 1 5-S et 15-R obtenu par cette réaction de Grignard et par hydrolyse est séparé au moyen de procédés connus en pratique pour la séparation de mélanges de dérivés de l'acide prostanoîque, par exemple par chromâtographie sur 5 gel de silice neutre. Dans certains cas, les esters alkyliques inférieurs, notamment les esters mé.thyliques d'une paire d'isomères 15-S et 15-R» sont plus facilement séparés par chromato-graphie sur gel de silice que ne le sont les acides correspondants. Dans de tels cas, il est avantageux d'estérifier le mélange 10 d'acides comme indiqué ci-après, de séparer les deux esters, puis, éventuellement, de les saponifier au moyen de procédés connus en pratique pour la saponification des prostaglandines F. Bien que des composés de formules XXV et XXVI dans lesquelles X et Y désignent tous deux un radical -CI^C^- soient 15 produits conformément aux procédés du schéma B,; on préfère produire ces nouveaux dérivés analogues de dihydro-PGF^ par hydrogénation de l'un des composés insaturés correspondants, à savoir un composé de foimule XXV ou XXVI dans laquelle X désigne un groupe trans-CH=CH- et Y est un groupe -CH^CH^- ou cis-CH=CH-. 20 Cette hydrogénation est avantageusement effectuée par voie cataly-tique, par exemple en présence d'un catalyseur à 5 $ de palladium fixé sur du charbon, en solution dans l'acétate éthylique à 25°C et sous pression d'hydrogène d'un bar. Comme indiqué ci-dessus, les procédés des schémas A et B don 25 nent ou bien des acides (R^ est un atome d'hydrogène) ou bien des esters alkyliques (R^ est un groupe alkyle .en C^ à Cg). Lorsqu'on a préparé un acide du type PGP de formules XXV ou XXVI (schéma B) ou un acide du type PGE de formule XXI (schéma A), et que l'on désire un ester alkylique, on effectue avantageusement une estéri-30 fication par interaction de l'acide avec l'hydrocarbure diazoîque approprié. Par exemple, si l'on utilise le diazométhane, on produit les esters méthyliques. L'utilisation analogue du diazo- éthane , du diazobutane et du 1-diazo-2-éthylhexane, par exemple, donne les esters éthylique, butylique et 2-éthylhexylique respec-35 tivement. L'cstérification avec des diazohydrocarbures est effectuée par mélcnre d'une solution du diasohydrocarbure dans un solvant 71 15790 2* 2100627 inerte convenable, de préférence l'éther diéthyliaue, avec le corps réactionnel acide, avantageusement dans le même diluant inerte ou dans un diluant inerte différent, lorsque la réaction d'estérification est terminée, le solvant est éliminé par évapo-5 ration et l'ester est purifié, le cas échéant, au moyen de procédés classiques, de préférence par chromatographie. On préfère que le contact des corps réactionnels acides avec l'hydrocarbure diazoîque ne dure pas plus que cela est nécessaire pour effectuer l1estérification désirée, de préférence environ une à environ 10 10 minutes pour éviter des modifications moléculaires indésirables. Les diazohydrocarbures sont connua en pratique ou peuvent être préparés au moyen de procédés connus. Voir par exemple "Organic Réactions", John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., volume 8, pages 389-394 (1954)* 15 Une variante du procédé d*estérification du radical carboxyle des composés du type PGP ou du type PGEjConsiste à transformer l'acide libre en sel d'argent correspondant, cette transformation étant suivie d'une interaction du sel obtenu aveo un iodure alkylique. Des exemples d'iodures qu'il convient d'uti-20 liaer,comprennent l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle, l'iodure de butyle, l'iodure d'isobutyle, l'iodure de tertio-butyle, etc. On prépare les sels d'argent par des procédés classiques, par exemple en dissolvant l'acide dans une solution aqueuse ammoniacale diluée froide,en évaporant l'excès d'ammoniac sous pression ré-25 duite, puis en ajoutant la quantité stoechiométrique de l'hydrate d'argent. les nouveaux acides de foimules VIII à XIX (R^ désigne un atome d'hydrogène) sont transformés en sels acceptables du point de vue pharmacologique par neutralisation aveo des quan-30 tités appropriées de la base minérale ou organique correspondante, des exemples de telles bases correspondant aux cations et aux aminés énumérés ci-dessus. Ces transformations sont effectuées au moyen de divers procédés connus en pratique comme étant généralement intéressants pour la préparation de sels minéraux, par 35 exemple de sels métalliques ou de sels d'ammonium, de sels d'addition d'acides et d'amines, et de sels d'ammonium quaternaire, le choix du mode opératoire dépend en partie des caractéristiques «sa 71 15790 25 2100627 de solubilité du sel particulier que l'on désire préparer. Dans le cas de sels minéraux, il convient habituellement de dissoudre l'acide dans de l'eau contenant la quantité stoechiométrique d'un hydroxydei d'un carbonate ou d'un bicarbonate correspondant 5 au sel minéral désiré. Par exemple, ce mode d'utilisation de l'hydroxyde de sodium, du carbonate de sodium ou du bicarbonate de sodium, donne une solution du sel de sodium du dérivé d'acide prostanoîque. L'évaporation de l'eau ou l'addition d'un solvant miscible à l'eau de polarité modérée, par exemple un alcanol 10 inférieur ou une alcanone inférieure, donne le sel minéral solide si l'on désire cette forme. Pour produire un sel d'aminé, on dissout l'acide dans un solvant convenable de polarité moyenne ou faible. Des exemples de solvants de moyenne polarité comprennent l'éthanol, l'acétone 15 et l'acétate éthylique. Des exemples de solvants de faible polarité comprennent l'éther diéthylique et le benzène. On ajoute ensuite à cette solution une quantité stoechiométrique de l'aminé correspondant au cation désiré. Si le sel résultant ne forme pas de précipité, on l'obtient habituellement sous la forme solide par addi- , .ou 20 tion d'un diluant miscible de faible polarité/par évaporation. Si 1'aminé est relativement volatile, on peut éliminer aisément tout excès par évaporation. Il est préférable d'utiliser des quantités stoechiométriques des aminés moins volatiles. Des sels dont le cation est un groupe ammonium quaternaire^ 25 sont obtenus par mélange de l'acide avec la quantité stoechiométrique de l'hydroxyde d'ammonium quaternaire correspondant en solution aqueuse, le mélange étant suivi de l'évaporation de l'eau. L'invention est illustrée de façon plus détaillée par les exemples suivants : 30 Les spectres d'absorption infrarouge ont été enre gistrés sur un spectrophotomètre infrarouge Perkin-Elmer, modèle 421 * On utilise des échantillons non dilués des liquides et des huiles. On utilise des suspensions dans l'huile (îTujol) des substances solides. 35 Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont enregistrés sur un spectropliotoraètre "vrarian"Â-60 en xitilisant le tétraméthylsilane comme étalon interne et les solvants indiqués ci-après. 71 15790 26 2100627 les spectres de masse sont enregistrés sur un spectromètre de masse"Atlas"CH-4 avec une source TO-4 (tension d'ionisation de 70eV). le terme "15-oxo" placé en avant du nom d'un composé, 5 par exemple 15-oxo-PGF.j , désigne un composé analogue à la prostaglandine dont le radical ->Q- en position 15a été transformé / \ H OH en un groupe -C-. Il O 1 ^ Exemple 1 15-oxo-PGF.j On ajoute 463 mg de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1 ,4-benzo-quinone à une solution de (600 mg) dans 30 ml de dioxanne. On agite le mélange pendant 24 heures à 50°C sous atmosphère d'azote, puis on le refroidit à 20°C et on le filtre. On lave 15 au dichlorométhane les substances solides filtrées. Après avoir rassemblé le filtrat et les liqueurs de lavage'', on obtient par évaporation sous pression réduite 650 mg d'un résidu qu'on chromo-tographie sur 150 g de gel de silice ("Silicar"CC-4 ; Mallincrodt), en procédant à l'élution avec de l'acétate éthylique à 50 $ dans 20 du "Slcellysolve"B (mélange d'hexanes isomères). Par évaporation des éluats, on obtient 545 mg de 1 5-oxo-PGF.. ; absorption I (X infrarouge à 3400, 2660, 1700, 1660, 1620, 1460, 1410, 1375, 1285, 1250, 1185, 1120, 1070 et 980 cm"1. Exemple 2 15-oxo-PGF.j ^ ; 25 On ajoute 1,0 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4—benzo- quinone à une solution de PG-F, g (1,3 g) dans 80 ml de dioxanne. On agite le mélange pendant 24 heures à 50°C sous atmosphère d'azote, puis on le refroidit à 20°C et on le filtre. On lave au dichlorométhane les substances solides filtrées. Après avoir 30 rassemblé le filtrat-et les liqueurs de lavage, on obtient par évaporation sous pression réduite 1,6 g d'un résidu qu'on chroma-tographie sur 400 g de gel de silice("Silicar"CC-4 J Mallincrodt), en procédant à l'élution avec de l'acétate éthylique à 75 dans du "SlceUysolve"B . Par évaporation des éluats, on obtient 35 1,15 g de 15-oxo-PGF^g ; absorption infrarouge à 3380, 2660, 1720, 1705, 1665, 1620, 1460, *1405, 1370, 1325„ 1285, 1235, 1190, 1080, 1040 et 980 cm"1. 71 15790 27 2100627 Exemple 5 1 5-oxo-PGP2a En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on oxyde le composé PG-P2a en composé 1 5-oxo-PGP2a ; absorption infrarouge à 3400, 2660, 1705, 1660, 1625, 1405, 1375, 1320', 1290, 1245-5 1225, 1215-1175, 1115, 1075, 1050 et 980 cm"1. Exemple 4 15-oxo-PG-P2p En suivant le-mode opératoire de 1»exemple 1, on oxyde PGF2p en 15-oxo-PGP2p ; absorption infrarouge à 3380, 3010, 2650, 1705, 1655, 1625, 1320, 1295, 1245-1225, 1190, 1085, 1040 et 980 cm"1 10 Exemple 5 1 5-oxo-PGP^. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on oxyde PG-P^a en 1 5-oxo-PGî1^^. Exemple 6 15-oxo-PGP^p En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on oxyde 15 PGP^ en 15-oxo-PGP^p. De même,en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on oxyde les esters méthyliques, éthyliques, tertio-butyliques et 2-éthylhexyliques de PG-F^, PGP.jp, PGP2a, PGP2p, PGP^a e"b PGP^p en composés 15-oxo correspondants. 20 De même?en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on oxyde chacune des fomes racémiques de PGP^a, PEP^j PGP2a, PG-P2pj PGP^^, PGP^p et les esters méthylique, éthylique, tertio-butylique et 2-éthylhexylique de chacun de ces composés, en le composé 15-oxo racémique correspondant. 25 Exemple 7 Dihydro-15-oxo-PGP^ En suivant le mode opératoire indiqué dans "Arkiv f5r Kemi" 25, 293 (1966), on oxyde le dihydro-PGP^ en dihydro-15-oxo-PGP^ ■ avec la déshydrogénase de 15-hydroxyprostaglandine,enzyme extrait du poumon de porc. 30 En suivant le mode opératoire de l'exemple 7, on oxyde le dihydro-PGP1^ en dihydro-15-oxo-PGF.j ^. De même,en suivant le mode opératoire de l'exemple 7, on oxyde chacun des esters méthyliques, éthyliques, tertio-butyliques et 2-éthylhexyliques des composés dihydro-PGP^ et dihydro- 35 PGP. Q,en les composés 15-oxo correspondants. ' P 71 15790 28 2100627 De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 7, on oxyde chacune des formes racémiques de dihydro-PŒB,1 , dihydro-PGî\| ^ et les esters méthylique , éthylique , tertio-buty-lique et 2-éthylhexylique de chacun de ces composés, en le 5 composé 15-oxo racémique correspondant. Exemple 8 dérivés tris-( triméthylsilylique) de 15-oxo-PGF.j a On ajoute un mélange de 11 ml d1hexaméthyldisilazane et de 2,2 ml de triméthylchlorosilane à une solution de 545 mg de 15-oxo-PGî\j dans 55 ml de tétrahydrofuranne. On agite ce mé-10 lange pendant 16 heures à 25°C sous atmosphère d'azote, puis on le filtre. On évapore le filtrat sous pression réduite. On ajoute au résidu 50 ml de xylène et on évapore le mélange à 60°C sous pression réduite. On répète deux fois cette addition de xylène et cette évaporation. le résidu obtenu est le dérivé tris-15 (triméthylsilylique) de 15-oxo-PGP^ ; absorption infrarouge à 1365, 1250 et 1180 cm"1. Exemple 9 dérivés tris-(triméthylsilylique) de 15-oxo-PG3?^ ^ En suivant le mode opératoire de 1 ' exemple 8,J on transforme le 15-oxo-PGF.J p en le dérivé tris-(triméthylsilylique) j 20 absorption infrarouge à 1725, 1680, 1635, 1375, 1250, 1180, 1065,' 980, 840 et 750 cm"1. Exemple 10 dérivé tris-(triméthylsilylique) de 1 5-oxo-PGF2a En suivant le mode opératoire de l'exemple 8, on transforme le 15-oxo-PG3?2a en Ie dérivé tris-(triméthylsilylique) ; 25 absorption infrarouge à 1725, 1680, 1635, 1250 et 845 cm"1. Exemple 11 dérivé tris-(triméthylsilylique) de 15-oxo-PGF2p En suivant le mode opératoire de l'exemple 8, on transforme le 1 5-oxo-PGF0fi en le dérivé tris-(triméthylsilylique) ; P -*1 absorption infrarouge à 1725, 1680, 1635, 1250 et 845 om . 50 Exemple 12 dérivé tris-(trimétbylsilylique) de 15-oxo-PGP^a En suivant le mode opératoire de l'exemple 8, on transforme le 15-oxo-PGF^ en dérivé tris-(triméthylsilylique ), Exemple 13 dérivé tris-(triméthylsilylique) de 15-oxo-P&P^p En suivant le mode opératoire de l'exemple 8, on trans-35 forme le 15-oxo-PŒP^p en le dérivé tris-(triméthylsilylique). Exemple 14 dérivé tris-(triméthylsilylique) de dihydro-15-oxo- PG-F. 1 a En suivant le mode opératoire de l'exemple 8, on transforme 71 15790 29 2100627 le dihydro-15-oxo-PGF.j en le dérivé tris-(triméthylsilylique) . Exemple 14a dérivé tris-(triméthylsilylique ) de dihydro-15-oxo- En suivant le mode opératoire de l'exemple 8, on trans-5 forme le dihydro-15-oxo-PG-F.jp en le dérivé tris-(triméthylsilylique). En suivant le mode, opératoire de l'exemple 8, on transforme chacun des esters méthyliques, éthyliques, tertio-butyliques et 2-éthylhexyliques des composés 1 5-oxo-PGF.j a, l5-oxo-PGF.jp, 10 1 5-oxo-PGP2a, 1 5-oxo-PGEgp» 1 5-oxo-PGF^, 15-oxo-PGF^p, dihydro-15-oxo-PGP, et dihydro-15-oxo-PGF en le dérivé bis-(triméthyl- lu 1 p silylique) correspondant. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 8, on transforme les formes racémiques de 1 5-oxo-PGF.J , 15-oxo-15 1 5-oxo-PGP2a, 1 5-oxo-PG?2p, 15-oxo-PGF3a, 15-oxo-PGF3p, dihydro-15-oxo-PGE^a, dihydro-15-oxo-PGF.j^ et les esters méthylique, éthylique, tertiobutylique et 2-éthylhexylique de chacun de ces composés,en dérivés Iriméthylsilyliques, on transforme les acides en dérivés tris et les esters en dérivé bis. 20 De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 8, mais en utilisant des corps réactionnels appropriés à la place et du trimé thylcHl,or os ilane de l'hexamethyldisilazane/, on préparé les dérivés tris-(triphényl- silylique) et tris-(tribeu^ylsilylique) de 1 5-oxo-PGF.j a, 15-oxo- PGF.jp, 1 5-oxo-PGF2q,; 1 5-oxo-PGF2p, 1 5-oxo-PGF^, 15-oxo-PGF^p, 25 dihydro-1 5-oxo-PGF^ a, et dihydro-1 5-oxo-PGF.j p, et les formes racémiques de chacun de ces acides, ainsi que les dérivés bis- (triphénylsilylique) et bis-(tribenzylsilylique) des esters méthylique , éthylique , tertio-butylique et 2-éthylhexylique correspondants de chacun de ces acides optiquement actifs et 30 racémiques. Exemple 15 1 5-méthyl-PGF.j a et 1 5-méthyl-1 5(R)-PGF1 On ajoute goutte à goutte 0,55 ml d'une solution tri- molaire de bromure de ne t hyl-ma gné s i um dans l'éther diéthylique, à une solutiorjfeous agitation de 850 mg du dérivé tris-(triméthyl- 35 silylique) de 15-oxo-PGF, dans 25 ml d'éther diéthylique à 25°C. i cc On agite le mélange pendant 30 minutes à 25 °C, après quoi on ajoute un supplément de 0,2 ml de la solution de bromure de méthyl- 71 15790 30 2100627 magnésium et on continue d'agiter pendant encore 30 minutes. le mélange réactionnel obtenu est versé dans 75 ml de solution aqueuse saturée de chlorure•d'ammonium à 0°C. Après agitation pendant quelques minutes, on extrait le mélange plusieurs fois avec de 5 l'éther diéthylique. On lave les produits rassemblés d'extraction à l'éther diéthylique^avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les déshydrate avec du sulfate anhydre de sodium. Par évaporation de l'éther diéthylique, on obtient une huile jaune (910 mg) qu'on dissout dans 45 ml d'éthanol. 10 On-dilue cette solution avec 30 ml d'eau et on agite le mélange pendant 4 heures à 25°C. L'éthanol contenu dans la solution résultante est évaporé sous pression réduite et le résidu aqueux est saturé avec du chlorure de sodium, puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée 15 de chlorure de sodium, on le déshydrate avec du sulfate anhydre de sodium et on l'évaporé sous pression réduite pour obtenir 640 mg d'un mélange de 1 5-méthyl-PGF, et de 1 5-méthyl-1 5(B-)-PGF, „ ; 1 ct a i ce absorption infrarouge à 3280, 2600 et 1710 cm"" . On dissout le mélange de 1 5-méthyl-PGF.j et de 1 5-méthyl-20 1 5(R)-PGF.j dans 50 ml d'éther diéthylique et on refroidit la solution à 0°C. On ajoute ensuite un excès de diazométhane dissous dans de l'éther diéthylique, et on maintient le mélange pendant 5 minutes à 0°C, puis pendant 5 minutes à 25°C. On évapore la solution dans un courant d'azote et on chromatographie le résidu 25 sur 550 g de silice neutre, en éluant avec de l'acétate éthylique à 75 i° dans le "Skellysolve"B . Par évaporation des fractions de l'éluat, on obtient successivement 127 mg d'ester méthylique de 1 5-méthyl-1 5(R)-PGîl-| a» 150 mg d'un mélange d'ester méthylique de 15-méthyl-15(R)-PGF.|a et d'ester méthylique de 15-30 méthyl-PG-F, a ,et 228 mg d'ester méthylique de 1 5-méthyl-PGF.j Ce dernier cristallise au repos ; point de fusion 72-75°C : maximums ioniques moléculaires du spectre de masse à 366, 343, 317, 313 et 294. On ajoute 0,9 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de 35 potassium à 45 /^à une solution d'ester méthylique de 15-méthyl- PGF, (228 mg)dans un mélange de 6,8 ml de méthanol et de 2,2 ml l cc 71 15790 31 2100627 d'eau sous atmosphère d'azote. On agite la solution résultante pendant 2 heures à 25 °C, puis on la verse dans plusieurs volumes d'eau. On extrait le mélange aqueux avec de l'acétate éthylique, i on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 3 N, on le sature de 5 chlorure de sodium^ puis on l'extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle ^rassemble les produits d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les lave plusieurs fois avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les déshydrate avec du sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous pression 10 réduite, le résidu cristallin est recristallisé dans un mélange d'acétate éthylique et de "Skellysolve"B en donnant le 15-méthyl-PGE^a fondant à 81-83°C j absorption infrarouge à 3410, 3300, 2650, 1705, 1305, 1290, 1275, 1255, 1220, 1195, 1125, 1075, 980 et 915 cm""'' ; maximums de résonance magnétique nucléaire (diméthyl-• 15 formamide) à 5,5 et 4,4-3,6 (multiplet) 5 ; maximums ioniques moléculaires du spectre de masse à 643, 587 et 568. En suivant le mode opératoire indiqué ci-dessus, on saponifie l'ester méthylique de 15-méthyl-1 5(R)-PGîl1 „ en 15-méthyl-15(R)-(PG-F1a; absorption infrarouge à 3380, 2650, 1710, 1460, 1410, 20 1375, 1275-1200, 1125, 1075, 1040 et 975 cm"1 maximums de résonance magnétique nucléaire (diméthylformaml,de) à 5,50 et 4,40-3,60 (multiplet) ô > maximums ioniques moléculaires du spectre de masse à 352, 334, 316 et 263. Exemple 16 15-méthyl-PŒE^ ^ et 15-méthyl-15(R)-PGF1 p 25 On ajoute goutte à goutte 0,67 ml d'une solution tri- molaire de bromure de méthylmagnésium dans de l'éther diéthylique à une solution sous agitation du dérivé tris-(triméthylsilylique) de 15-oxo-PGF^p (910 mg) dans 25 ml d'éther diéthylique à 25°C. On agite le mélange pendant 30 minutes à 25°C, après quoi on ajoute 30 un supplément de 0,3 nil de la solution de bromure de méthylmagnésium et on continue d'agiter pendant encore 15 minutes. On verse le mélange réactionnel résultant dans un mélange de glace et de 75 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Après agitation pendant quelques minutes, on extrait le mélange 35 plusieurs fois avec de l'éther diéthylique. Après avoir.rassemblé les produits d'extraction à l'éther diéthylique, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les 71 15790 32 2100627 déshydrate avec du sulfate anhydre de sodium. Par ""évaporation de l'éther diéthylique sous pression réduite, on obtient une r. huile visqueuse incolore qu'on dissout dans 30 ml d'éthanol. On dilue cette solution avec 20 ml d'eau et on agite le mélange 5 pendant 3 heures à 25°C. L'éthanol de la solution résultante est chassé par évaporation sous pression réduite et le résidu aqueux est dilué avec un volume égal de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium;puis extrait plusieurs fois avec de l'acétate éthylique. Les extraits rassemblés sont relavés avec une solution 10 aqueuse saturée de chlorure de sodium, déshydratés avec du sulfate anhydre de sodium et évaporés sous pression réduite en donnant 700 mg d'un mélange cristallin de 15-méthyl-PGF^ p et de 15-méthyl-15(R)-P(xP^p.^.Par recristallisation de ce mélange trois fois dans de l'acétate éthylique contenant des traces de méthanol, 15 on obtient le 15-méthyl-PGE^ ^ fondant à 164-164,5°C ; absorption infrarouge à 3250, 3160, 2700, 1710, 1330, 1315, 1305, 1085, i _i 1035 et 970 cm ; maximums de résonance magnétique nucléaire (diméthylformamide) à 5,53 (doublet), 5,10-3,6 (multiplet) et 1,20 (singulet)g ; maximums ioniques moléculaires du spectre 20 de masse à 370, 352 et 334. On obtient le 15-niéthyl-1 5(R)-PGP^ ^ à partir des liqueurs-mères de recristallisation indiquées ci-dessus. Exemple 17 15-méthyl-PGE2a et 15-méthyl-15(R)-PŒP2œ En suivant le mode opératoire de l'exemple 15, on trans-25 forme le dérivé tris-(triméthylsilylique) de 15-oxo-P(2?2a (500 mg) d'abord en un mélange de 15-méthyl-PG-F^ et 15-méthyl-15(R)-PGE2a , puis en le mélange correspondant d'esters méthyliques. Ce mélange d'esters méthyliques(520 mg) est chromatographié sur 500 g de "gel de silice neutre (Merck), l'élution étant effectuée succes-30 sivement avec 2 1 d'acétate thylique à 20 6 1 d'acétate éthylique à 40 55 et 8 1 d'acotate éthylique à 50 $> dans le "Skellysolve"B . Les éluats correspondants qui sortent de la colonne sont jetés. L'élution est poursuivie successivement avec des gradients de 4 litres d'acétate éthylique à 50 ^ et 4 1 35 d'acétate éthylique à 60 % dans le "Skellysolve"B , 5 1 d'acétate éthylique à 60 % et 5 1 d'acétate éthylique à 75 i° dans le "Skellysolve"B , puis 4 1 d'acétate éthylique à 75 $ 71 15790 " 2100627 dans le "Skellysolve"B , en recueillant les éluats correspondants en fractions de 500 ml. l'élution est poursuivie: successivement avec 5 1 d'acétate éthylique à 75 # dans le "Skellysolve"B et 6 1 d'acétate éthylique à 100 en recueillant les éluats 5 correspondants 'en fractions de 200 ml. Les fractions d'éluat n° 29 à 35 sont rassemblées et évaporées en donnant 109 mg d'ester méthylique de 15-méthyl-15(R)-PGP2a* Les fractions 39 à 67 de l'éluat sont rassemblées et évaporées en donnant 155 mg d'ester méthylique de 15-méthyl-PG-P2a* 10 En suivant le mode opératoire de l'exemple 15» on sapo nifie l'ester méthylique de 15-méthyl-PGF2a pour obtenir le 15-méthyl-PGP2ct ; absorption infrarouge à 3260, 2600, 1710, 1365, 1235» 1040 et 970 cm""1 ; maximums de résonance magnétique nucléaire (deutérochloroforme) à 5,82, 5,65-5,15 (multiplet) et 4,2-3,8 ô ; 15 maximums ioniques moléculaires du spectre de masse à 350, 332 et 3U. De mêmet en suivant le mode opératoire de l'exemple 15, on saponifie l'ester méthylique de 15-méthyl-15(R)-PGp2a en 15-méthyl-1 5(R)-PG-P2c:' absorption infrarouge à 3250, 2600, 1710, 20 1235» 1040 et 970 cm-1 ; maximums de résonance magnétique nucléaire (deutérochloroforme) à 6,15 (singulet), 4,20-3,8 (multiplet) et 0,90 (briplet). 7115790 2100627 Exemple 18 15-méthyl-PGF2p et 15-méthyl-15(R)-PGF2p En suivant le mode opératoire de l'exemple 15» on fait réagir le dérivé tris-(triméthylsilylique) de 15-oxo-PGF2p (5» 1 g) avec un total de 8 ml de bromure de raéthylmagnésium trimolaire dans de 5 l'éther diéthylique, et on hydrolyse le produit pour obtenir un mélange de 15-méthyl-PGP2p et de l5-méthyl-15(R)-PGF2p (4»37 g) sous la forme d'une huile de couleur foncée. Par cristallisation de cette huile dans un mélange de nu; Mianol et d'acétate éthylique, puis recristallisation des cristaux obtenus dans un mélange des mêmes sol-10 vants, on obtient le 15-méthyl-PGF2p fondant à 134-134,5°C ; absorption infrarouge à 3180, 2720, 1710, 1345, 1305, 1235, 1085, 1050, 970 et 920 cm-1 ; maximums de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde) à 5,46 (doublet), 5,0-4,0 et 3»8 (multiplet) ô ; maximums ioniques moléculaires du spectre de masse à -15 368, 350, 332, 314, 297, 278 et 205. On obtient le 15-méthyl-15(R)-PGF2p à partir des liqueurs-mères de cristallisation et de recristallisation indiquées ci-dessus du 15-méthyl-PGF2p. Exemple 19 15-méthyl-PGF.,^ et 15-méthyl-15(R)-PGF,,a. 20 En suivant le mode opératoire de l'exemple 15, on fait réagir le dérivé tris-(triméthylsilylique) de 15-oxo-PGF^ avec du bromure de méthyl-magnésium et on hydrolyse le produit pour obtenir un mélange de 15-méthyl-P&F^œ et de 15-raéthyl-15(R)-PGF^a. On transforme ce mélange en le mélange correspondant d'esters méthyliques que l'on 25 sépare par chromatographie et qu'on saponifie pour obtenir le 15-méthyl-PGF^ et le 15-méthyl-15(R)-PGP^a comme décrit dans l'exemple 15. A titre de variante, on sépare le mélange d'acides,comme indiqué dans l'exemple 16. Exemple 20 15-méthyl-PGF^p et 15-méthyl-15(R)-PGF^p. 30 En suivant le mode opératoire de l'exemple 15, on fait réagir le dérivé tris-(triméthylsilylique) de 15-oxo-PGF^p avec le bromure de rnétliylmagnésium et on hydrolyse le produit pour obtenir un mélange de 15-i'téLliyl-PGF^p et de 15-métliyl-15(R)-PGF^p. On transforme ce mélange en le mélange correspondant d'esters méthyliques que l'on 35 sépare par chromatographie et qu'on saponifie comme décrit dans l'exemple 15. A titre de variante, on sépare le mélange d'acides comme indiqué dans l'exemple 16. 71 15790 2100627 35 Exemple 21 dihydro-15-méthyl-PGF1a et dihydro-15-méthyl-15 (R) -PGP ^ a En. suivant le mode opératoire de l'exemple 15» on fait réagir le dérivé tris-(triméthylsilylique) de dihydro-15-oxo-PGî1^ avec le bromure de méthylmagnésium et on hydrolyse le produit pour former 5 un mélange de dihydro-15-mé thyl-PG-F.ja et de dihydro-15-méthyl-15(Ri-PGP. . On transforme ce mélange en le mélange correspondant d'esters 1Q* méthylique s/que l'on sépare par chromatographie et qu'on saponifie comme décrit dans l'exemple 15. A titre de variante» le mélange \ d'acides est séparé comme décrit dans l'exemple Î6. . 10 Exemple 22 dihydro-15-mé thyl-PGF.jp et dihydro-15-méthyl-15(R)- En suivant le mode opératoire de l'exemple 15» on fait réagir le dérivé tris-(triméthylsilylique) de dihydro-15-oxo-PGF^^ avec le bromure de méthylmagnésium et on hydrolyse le produit pour obtenir 15 un mélange de dihydro-15-métby 1-PGP^ et de dihydro-15-méthyl-15(R)-PGF,^. On transforme co mélange en le mélange correspondant d'esters méthyliques que l'on s-'pare par chromatographie et qu'on saponifie comme indiqué .dans l'exemple 15. A titre de variante» on sépare le mélange d'acides comme iruliqué dans l'exemple 16. 20 En suivant le mode ''i-iratoire de l'exemple 15» on transforme les esters méthyliques, étl.vliques, tertio-butyliques. et 2-éthyl-hexyliques des dérivés bis-(triméthylsilyliques) de 15-oxo-PGF^a» 15-oxo-PGF.j p, 15-oxo-PGF2a,. 15-oxor-PGF2p 15-oxo-PGF^» 15-oxo-PGF^ dihydro-15-oxo-PGFet dihydro-15-oxo-PGF^ ,en les esters de 25 15-méthyWet 15-méthyl-15(R) correspondants. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 15» on transforme chacune des formes racémiques des dérivés triméthylsilyliques de 15-oxo-PGF^ 15-oxo-PGF^, 1 5-oxo-PGF2q,, 15-oxo-PGF2p, 15-oxo-PGF^, 15-oxo-PGF^p, dihydro-15-oxo-PGF^ dihydro-15-oxo-30 les esters méthylique , éthylique- , tertio-butylique et 2-éthylhexylique de chacun de ces dérivés tris des acides}et dérivés bis des esters, en l'acide ou l'ester 15-méthylique et 15-méthylique-15(R) correspondant. • De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 15, on 35 transforme les dérivés tris-(triphénylsilyliques) et tris-(tribenzyl-siiyliques) de 15-oxo-PGF.^, 15-oxo-PGF.jp, 15-oxo-P&F2a, 15-oxo-PGF15-oxo-PGF.- , 15-oxo-PGFdihydro-15-oxo-PGF, et £-p JV- J? 1 Ct 71 15790 2100627 dihydro-15-oxo-PGF.,,, et les formes racémiques de chacun de ces les (ls3?ivês acides optiquement actifs,ainsi que/bis-Xtriphenylsilyliques) et bis-(tribenzylsilyliques) des esters méthylique , éthylique , tertio-butylique et 2-éthylhexylique de chacun de ces acidea 5 optiquement actifs et racémiques," én acide ou eëter 15-méthylique et 15-méthylique-15(R) correspondant. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 15» mais en utilisant le bromure d'éthylmagnésium à la place du bromure de 'méthylmagnésium, on transforme les dérivés tris-(triméthylsilyliques), 10 tris-(triphénylsilyliques),et _tris-( t r ibenzylsilyliques)de_15-joxy-PGF^a 15-oxo-PGF^, 15-oxo-PGF2a» 15-oxo-PGF2p, 15-oxo-PGF^a, 15-oxo-PGF^, dihydro-15-oxo-PGFdihydro-15-oxo-PGF^ et les formes racémiques de chacun de ces acides optiquement actifs,' ainsi que les dérivés • bis-(triméthylsilyliques), bis-(triphénylsilyliques) et bi8*-(tri- -15 benzylsilyliques) des esters méthylique » éthylique1 , tertio-butylique et 2-éthylhexylique. de chacun de ces acides optiquement^ctifs^ et racémiques, en acide ou eaLer 15-éthylique et 15-éthylique-15(RVi Exemple 25 15-néthyl-PGE^, On refroidit à -10°0 une solution de 95 ml de 15-méthyl-PGF^ 20 dans 40 ml d'acétone. On ajoute» en agitant énergiquement, du réac- . tif de Jones (0,1 ml d'une solution de 21 g d'anhydride chromique, 60 ml d'eau et 17 ml d'acid. sulfurique concentré), préalablement refroidi à 0°C. Après repos pendant 5 minutes à -10°C, une chromatographie en couche mince sur du gel de silice (acide acétique : métha~ .25 nol : chloroforme ; 5:5:90) d'une petite portion du mélange réactionnel indique que la réaction est terminée à environ 50 On ajoute un supplément de 0,06 ml de réactif de Jones au mélange réactionnel encore froid» sous agitation, et on agite le mélange pendant encore 5 minutes à -10°C. On ajoute 1 ml d'alcoolisopropylique au 30 mélange réactionnel froid. Au bout de 5 minutes, on filtre le mélange sur une couche de terre de diatomées ("Celite"). On évapore le filtrat sous pression réduite et on mélange le résidu avec 5 ml de solution• aqueuse saturée de chlorure de sodium. On extrait le mélange plusieurs fois avec de 1'acétate éthylique, et on lave les extraits rassemblés 35 avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les déshydrate avec du sulfate anhydre de sodium et on les évapore sous nrersion v ' " Lté. Cn 71 15790 >' 2100627 silice neutre, en procédant à l'élution avec de l'acétate éthylique à 50 "A dans du "Skellysolve "B . Par évaporation des éluats, on obtient 29 mg de 15-méthyl-PGE^ ; maximums ioniques moléculaires du spectre de masse à 350, 332, 317 et 261. 5 Exemple 24 IÇ-méthyl-PG^. On refroidit à -35°C une solution de 300 mg de 15-raéthyl-PGF2p dans 100 ml d'acétone. On ajoute 0,2 ml de réactif de Jones en agitant énergiquement, et on continue d'agiter pendant 15 minutes. A ce stade, une chromatographie en couche mince sur gel de silice 10 (acide acétique : ruéthanol : chloroforme ; 5:5:90) d'une petite portion du mélange réactionnel,indique que la réaction est terminée à 75 environ. On ajoute un supplément de 0,1 ml du réactif de Jones au mélange réactionnel et on continue d'agiter à -35°C pendant une durée totale de réaction de 45 minutes. On ajoute 1 ml d'alcool iso-15 propylique au mélange réactionnel froid qu'on laisse ensuite se réchauffer à 0°C, puis qu'on filtre sur "Celite"'. On évapore le filtrat sous pression réduite et on dissout le résidu dans du dichlorométhane. On lave cette solution avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium 20 et on l'évaporé sous pression .-"■luite. On chromatographie chaque portion de 50 mg du résidu su_l- ie plaque de chromatographie en couche mince (20 x 20 cm ; couche j 1000 |i de gel de silice neutre), en développant deux fois avec 1- système de solvant A-IX. Les zones de gel de silice contenant le produit désiré, comme indiqué par 25 chromatographie expérimentale en couche mince, sont retirées de chaque plaque, rassemblées, placées à la partie supérieure d'une colonne de gel de silice neutre et éludes à travers la colonne avec une solution à 10 de méthanol dans l'acétate éthylique. Par évaporation de l'éluat, on obtient le 15-méthyl-PC-Eg ; absorption infrarouge à 30 3400, 2650, 1725, 1600, 1460, 1%.>:û, 1280, 1250, 1 150, 1125 et 1075 cm"1 ; maximums ioniques moléculaires du spectre de masse à 366, 348, 'J30 et 259. Exemple 25 15-méthyl-PGE^. En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, on oxyde le 35 15-méthyl-i'GI? en 15-méthyl-PG-E . J Exemple 26 dihydro-15-méthyl-PG-E^. En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, on oxyde le 71 15790 38 2100627 dihydro-15-mé thyl-PGF.jp en dihydro-15-méthyl-PGE.j. Exemple 27 15-méthyl-15(R)~PGE^. , En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, on oxyde le 15-méthyl-15(R) -PGF 1 ^ en 15-méthyl-15(R)-PGE.j. 5 Exemple 28 15-méthyl-15(R)-PGE2. En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, on oxyde le 15-méthyl-15(R)-i'£F2p en 15-méthyl-15(R)-PGE2. Exemple 29 15-méthyl-15(R)-PGE.,. En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, on oxyde le 10 15-métliyl-15(ll)-PG3?3p en 15-méthyl-15(R)-PGE3. Exempl e 30 dihydro-15 (R)-PGE.j. En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, on oxyde le dihydro-15-méthyl-15(R)-PGF.jp en dihydro-15-méthy 1-15(R)-PGE 1. En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, on oxyde le 15 15-mé thy l-PGE1a, le 15-méthyl-15(R)-PGI,1a> le 15-méthy 1- -PGP f le 15-méthyl-15'(R)-PGF2a, le 15-mé thy 1-PGF^, le 15-méthyl-15(R)-PGF3a, le dihydro-15-méthyl-PGF1a et le dihydro-15-méthyl-15(R)-PGF.ja, en le dérivé PGE correspondant. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 24, on 20 oxyde chacun des esters méthyliques, éthy3iques, tertio-butyliques et 2-éthyl-hexyliques de 15-méthyl-PGF.j^, 15-methyl-PGF.jp, 15-méthyl-. 15(R)-PGF1q;, 15-méthyl-15(R)-PGPip, 15-mo thyl-PGF2a, 15-mé thy l-PGF2pf 15-méthyl-15(R)-PGF2a, 15-méthyl-15(R)-PGF2p, 15-méthyl-PGF^, 15-mé thyl-PGF^p, 15-mé thyl-15 (R) -PGF3ct» 15-mé thyl-15 (R) -PGP^, 25 diliydro-15-méthyl-PGF^, dihydro-15-naéthyl-PGF^p, dihydro-15-méthy1-15(R)-PGF1a et dihydro-15-mé thy 1-15 (R)-PGF.jp en l'ester de 15-méthy1-' PGE ou de I5-méthyl-15(R)-PGE correspondant. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 24, on oxyde les formes racémiques de 15-méthyl-PGF^a, 15-méthy1-PGF^g, 30 15-mé thyl-15(R)-PGF1a, 15-méthyl-15(R)-PGF t 15-mé thyl-PGF^, ' 15-mothyl-PGF2p, 15-mé thyl-15 (R) -PGF^, 15-mé thyl-15 (R) -PG2?2p, î5-ciéthyl-PGP3a, 15-mé thy l-PGP5Qf 15-méthyl-15(R)-PGF^a> 15-méthyl-15(R)-PGF^p, dihydro-15-mothy1-PGPj ^, dihydro-15-mé thyl-PGF ^ p, dihydro-15-mothyl-15 (R) -PGF, ' et dihydro-15-mé thyl-15 ( R) -PGP. ., et i ce 1 p 35 les esters méthylique , éthylique , tertio-butylique et 2-éthylhexylique de chacun de ces acides racémiques,en l'acide ou l'ester de 15-méthyl-PGE ou de 15-méthy1-15(R)-PGE racémique correspondant. 7* ■» r* /A 1 U/'-yu 2100627 De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 24, on oxyde les composés 15-éthy 1-PGP 1a, 15-étL.'l-?GP^, 15-éthyl-15(H)- PGP1a, 15-éthyl-15(R)-P&Fip, 15-éthyl-PGF2a, 15-éthyl-PGF2p, 15-éthyl-15(R)-PGP2a, 15-éthyl-15(£)-PGF2p, 15-éthyl-PGF^, 15-éthyl-PGP^p, 15-éthyl-15(H)-PGP3a, 15-éthyl-15(R)-PGF3p, dihydro-15-éthyl-PGF,. dihydro-15-éthy1-PGP, , dihydro-15-éthyl- i Ce i cc 15(R)-PGP1œ, dihydro-IS-éthyl-ISCRÎ-PGP^p et les formes racémiques de chacun de ces acides optiquement actifs, et les esters méthylique , éthylique , tertio-butylique et 2-éthylhexylique de chacun de ces acides optiquement actifs et , racémiques', en l'acide ou l'ester de 15-éthyl-PGE ou 15-éthyl-15(R)-PGÏ! correspondant. 2100627 - revendicatignb - 1. Procédé de préparation d'un composé cpûiq actif, de formule : (a)3-s;-o 0 / -i 11 £Ha-Y-(CHa)3-C-0-R3 (a)a-sî-ct X-C-CH2-Z'CHaCH3 I! 0 ou d'un composé racémique répondant à cette formule et à son image 5 spéculaire»(formule dans laquelle X est un groupe trans-CH=CK~ ou -CHgCHg-, et Y et Z représentent tous deux un groupe -CHgCHg-» ou bien lorsque X est un groupe trans-CH=CH-, Y est un groupe cis-CH=CH- et Z est un groupe -CI^CI^- ou cis-CH=CH-, A est un groupe alkyle en à C^, aralkyle en C^ à » phényle ou phényle 10 substitué avec un ou deux radicaux fluoro, chloro,ou alkyle en à C^, R^ e3^ 113:1 groupe alkyle en à Cg, ou bien un groupe -Si-(A)^ dans lequel A a la définition donnée ci-dessus et le signe ~ désigne la fixation de (A)^-Si-O- au noyau en configuration alpha ou bêta),procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à siljrler 15 un composé optiquement actif de formule : HO 0 ^CHa-Y-V(CHa)a-C-0R4 X-C-CH2-Z-CH2CH3 HO II 0 ou un composé racémique de cette formule et son image spéculaire, R^ désignant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en à Cg et X, Y» Z et ~ ont les définitions données ci-dessus. 71 15790 -41- 2100627 2. Procédé de préparation d'un composé optiquement actif de formule : ho O ' /A " ' ch2-y-(ch2)3-c-or4 ou d'un composé racémique répondant à cette formule et à sonimage spéculaire, ou bien du 15-épimère de l'une ou l'autre de ces formes, 5 (formule dans laquelle X désigne un groupe trans-CH=CH- ou -GK^GKg-et Y et Z désignenVfcous deux un groupe ou bien X est un groupe trans-CH=CH- et Y est un groupe cis-CH=CH-, et Z désigne un groupe ou cis-CH=CH-, es"t ^ groupe méthyle ou éthyle R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en à Cg et le 10 signe ^ désigne la fixation, d'un groupe hydroxy au noyau en configuration alpha ou bêta), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste (1) à faire réagir un composé optiquement actif de formule ou un/racemique de cette formule et son image spéculaire (formule dans laquelle A est un groupe alkyle en C^ à C^? phényle, phényle 15 substitué avec un ou deux radicaux fluoro» chloro. ou alkyle en G, 0 II 0 .conrnosé à C^, ou alkyle sn C„ à G,^ est un groupe alkyle en C^ à G„, ou bien -21^)^ dans lequel A a la définition donnée ci-dessus, et X, Y, Z et ~ ont les définitions données ci-dessus) avec un 71 15790 -42- 2100627 composé de formule RgïigX dans laquelle X est un radical chloro» bromo ou iodo et a la définition donnée ci-dessus» et (2) à hydrolyser le produit réactionnel de l'étape (1). 3. Procédé de préparation d'un composé doué d'activité optique» 5 de formule : ou d'un composé racémique de cette formule et' de son image spéculaire,ou du 15-épimère de l'une ou l'autre de ces formes (formule dans laquelle X est un groupe trans-CH=CH- ou -CHgC^- ,et Y et Z désignent tous deux -CH^CH^-» ou bien X est un groupe trans-CH-CH-0 et Y est un groupe cis-CH=CH-, et Z est un groupe -CHgCHg- ou cis-CH=CH-, Rg est 1111 groupe méthyle ou éthyle» et est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en 0^ à Cg)» procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé optiquement actif de formule : 0 0 / \ Il ,CH2-Y-(CHa)3-C-0IU R2 OH HO 0 CH2-Y.'-*'(CH2 Ja-C-OR* HO' X-C-CHa*Z-CHaCH3 /\ R2 OH ou un composé racémique de cette formule et son image spéculaire ou le 15-épimère de l'une ou l'autre de ces formes, (formule dans laquelle X» Y, R4 on't lss définitions données ci-dessus 71 1 57 0 G -4 j- 2100627 1g sirn 4. Composé optiquement actif, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : image spéculaire, formule dans laquelle X désigne un radical trans-CIi=CH- ou -GE^CE^- et Y et Z désignent tous deux un radical -CH^CH^-, ou bien X est un radical trans-CH=CH-, Y est un groupe cis-CH=CH- et Z est un groupe -CH^CI^- ou cis-CH=CH-, A est un groupe alkyle en C^ à C^, un groupe aralkyle en C^ à C^, phényle ou phényle substitué avec un ou deux radicaux fluoro, chloro;ou alkyle en C^ à C^, R^ est un groupe alkyle en Cj à Cg, ou bien un groupe -Si-(A)^ dans lequel A a la définition donnée ci-dessus et le signe ^ désigne la fixation d'un groupe (A)^-Si-O- au noyau en configuration alpha ou bêta. 5. Composé doué d'activité optique, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : (A/3-Si-O & 0 / s I' CHa-Y-(CHa)3-C-0-R3 (A)3-Si-0' ou ev/ce qu'il est un composé racémique de cette formule et son s\ Ra OH 71 15790 -44- 2100627 10 ou par le fait qu'il est un composé racémique :e oette formule et "on image spéculaire, formule dans laquell- 7. ^ Al A représente -0, ^ ou et X désigne un ,-:roupe trans-CH=CH ~"0H ^Oïï ou -CI^CII^- et Y et Z déciment chacun un groupe -CI^CHg-» ou bien X est un groupe trans-CIT-CH-, Y esô un groupe cis-CH=CII- et S représente un groupe -CII2CII2- ou cis-CII=CE-, ù condition que R2 soit un groupe éthyle lorsque A représente =0 ou/ , X est un groupe V0H trans-CH=CH- et Y et Z représentent tous deux -CH2CH2-. 6. Composé optiquement actif, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : Av ,CH2-Y-(CH2)a-C00Ri y-C-CH2-Z-CHpCH3 H0' - \ R2 GH un ou par le fait qu'il est/compcsé racémique de cette formule et son image spéculaire, formule dans laquelle est un atome d'hydro- 15 gène, un groupe alkyle en C^ à Cg, ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique, R? est un groupe méthyle ou éthyle, ►H A représente =0, ou ^ , et X est un groupe trang-CH=CH- ^NOH- ou -CH^CHg- et Y et Z représentent tous deux -^CH0CH0-jOu bien X 20 est un groupe trans-CH=CH-, Y est un groupe cis-CH=CH- et Z est un groupe -CII20II2- ou cis-CK=CH-.