FR 2106437 A1 19720505 FR 7132792 A 19710910 71 32792 1 2106437 La présente invention concerne des dérivés de a,a,a,a' ,a',a 1 fi dans laquelle R représente un groupe R -C- ou un groupe (alkylène inférieur)- NR^3, dans lesquels R~ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, arylalkyle, cycloalkjte.monocyclique ou aryle 2 3 10 monocyclique ; R et R peuvent être semblables ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, arylalkyle, cycloalkyje monocyclique, hydroxyalkyle inférieur ou hydroxy(alkoxy inférieur)-alkyle 2 3 inférieur, ou R et R pris ensemble avec l'atome d'azote forment un hétérocycle monocyclique à 5 à 7 chaînons, et leurs sels d'addition d'acides 15 non toxiques. L'expression "alkyle inférieur" utilisée dans la présente demande concerne des radicaux â chaîne droite ou ramifiée comportant jusqu'à 8 atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle secondaire, tertiobutyle, isobutyle, 20 pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, diméthyl-4,4 pentyle, octyle, triméthyl-2,2,4 pentyle et analogues. Les groupes alkyle inférieurs peuvent comporter des substituants, par exemple des groupes aryle. L'expression "alkoxy inférieur" concerne des groupes alkyle inférieurs à chaîne droite ou ramifiée, reliés à un atome d'oxygène. 25 L'expression'iaryle monocyclique" utilisée ici concerne les radicaux arjrte car^û cycliques monocycliques, par exemple les^radicaux phényle et phényle substitués, comprenant les radicaux (alkyl inférieur)-phényle, tel3 que tolyle, éthylphényle, butylphényle et analogues, les radicaux di(alkyl inférieur) phényle, par exemple diméthylphényle, diéthyl-30 3,5 phényle et analogues, les radicaux halogénophényle, par exemple chlorophényle, bromophényle et trichloro-2,4,5 phényle et les radicaux nitrophényle. * L'expression "cycloalkyle monocyclique" concerne des radicaux cycliques contenant de 3 à 6 chaînons (par exemple les radicaux 35 cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle). L'expression "alkylène inférieur" concerne des groupes alkyle inférieurs, bivalents, à chaîne droite / (CH2^n avec n compris entre 2 et 8 / ou ramifiée. copy 71 32792 2 2106437 A titre d'exemple de radicaux contenant un atome d'azote basique correspondant à la formule : 10 on peut citer le groupe amino, les groupes (alkyl inférieurs) amino, par exemple méthylamino, éthylamino, les groupes di(alkyl inférieurs) amino, par exemple dimêthylamino, diéthylamino, dipropylamino, les groupes (hydroxyalkyl inférieurs) amino, par exemple p-hydroxyéthylamino, les groupes di(hydroxyalkyl inférieurs) amino, par exemple di(hydroxyéthyl)amino, les groupes phényl(alkyl inférieurs) aminos par exemple benzylamino et phénéthylamine. Comme on l'indique précédemment, Ikzote peut être relié 15 2 3 au groupe représenté par R et R pour former un hétérocycle monocyclique à 5 à 7 chaînons contenant, si l'on désire, un atome d'oxygène, de soufre ou un atome d'azote supplémentaire (pas plus de deux hétéroatomes en tout), 2 3 c'est-à-dire que les deux symboles R et R représentent ensemble un groupe tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène, oxapentaméthylène, 20! oxatétraméthylène, azahexaméthylène, azapentaméthylène, azatétraméthylène, fr thiapentaméthylène ou thiatétraméthylène. Le groupe hétérocyclique peut être également substitué par un ou deux groupes représentés par les 1 2 3 symboles R , R qu R . . \ A titre d'exemple de tels groupes hétérocycliques, on peut 25 citer le groupe pipéridino, les groupes (alkyl inférieurs) pipéridino, par exemple méthylpipéridino, les groupes di(alkyl inférieurs) pipéridino, par exemple diméthylpipéridino, les groupes (alkoxy inférieurs) pipéridino, par exemple' méthoxypipéridino, le groupe pyrrolidino, les groupes (alkyl inférieurs) pyrrolidino, par exemple méthyl-2 pyrrolidino, les groupes 30 di(alkyl inférieurs) pyrrolidino, par exemple diméthyl-2,5 pyrrolidino, les groupes (alkoxy inférieurs) pyrrolidino, par exemple éthoxypyrrolidino, le groupe morpholino, les groupes felkyl inférieurs) morpholino, par exemple méthyl-3 morpholino ou méthyl-2 morpholino, les groupes di(alkyl inférieurs) morpholino, par exemple diméthyl-2,3 morpholino, les groupes (alkoxy 35 inférieurs) morpholino, par exemple éthoxy-2 ou- 3 morpholino, le groupe thiamorpholino, les groupes (alkyl inférieurs) thiamorpholino, par exemple méthyl-3 thiamorpholino ou méthyl-2 thiamorpholino, les groupes di(alkyl inférieurs) thiamorpholino, par exemple diéthyl-2,3 thiamorpholino ou 71 32792 3 2106437 diméthyl-2,3 thiamorpholino, les groupes (alkoxy inférieurs) thiamorpholino, par exemple méthoxy-2 thiamorpholino, le groupe pipérazino, les groupes (alkyl inférieurs) pipérazino, par exemple méthyl-4 pipérazino, ri'éthyl-2 pipérazino , les groupes di(alkyl inférieurs) pipérazino, par exemple 5 diméthyl-2,3 pipérazino, les groupes (hydroxyalkyl inférieurs) pipérazino, par exemple (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino, le groupe hexaméthylène-imino et le groupe homopipérazino. On préfère les composés dans lesquels R représente le 2 3 2 3 groupe -(Cfi^gNR R et R et R représentent un groupe alkyle et/ou 10 un atome d'hydrogène. 15 q Les composés de formule I dans laquelle R représente le 1 " 1 groupe R -C- et R représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par réaction d'une pa',a'-hexafluoro-di-tolylamine de structure II avec de l'acide formique, à une température comprise entre 80 et 100°C environ, en atmosphère dépourvue d'oxygène. Le rapport molaire amine/acide 20 est compris entre 0,1:1 et 1:1 environ. 1 q Les composés de formule I dans laquelle R représente un 1 » i groupe R -C- et R est différent d'un atome d'hydrogène peuvent être préparés par acylation d'une a,a,a,oc',a',a'-hexafluoro-di-tolylamine de formule II par réaction de celle-ci avec un anhydride d'acide de 25 structure : 0 0 ° R1 IV 1- ^ R ^- C G ou un halogénure d'acyle de structure : 0 30 1 " IVA R -C-Hal dans lesquelles R* représente un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, arylalkyle, cycloalyle monocyclique ou aryte^pionocyclique un atome de chlore,^de brome ou d^iode."* et Hal représente 35 Les a,ot,a,a',a'Joci-hexafluoro-di-tolylamines sont connues dans la technique et peuvent être préparées par réaction d'halogéno-benzotrifluorure, par exemple de m»bromobenzotrifluorçure ou de o-chloro-benzotrifluorure avec un acylamidobenzotrifluorure, par exemple le 71 32792 4 2106437 10 30 n-acétamidobenzotrifluorure ou le p-benzamidobenzotrifluorure,, dans un solvant tel que le nitrobenzène, en présence de anhydre en poudre et d'un catalyseur au cuivre, à 190-210°C, puis par hydrolyse du groupe N-acyle. Les composés de formule I dans laquelle R représente un 1 Q 1 groupe R -C- et R est différent d'un atome d'hydrogène peuvent également être préparés par acylation d'un aminobenzotrifluorure de structure : NH- III F3C par réaction de ce composé avec un anhydride d'acide de formule IV ou un halogénure d'acyle de formule IVa comme on l'a décrit précédemment, avec un rapport molaire aminobenzotrifluorure/agent d!acylation compris entre 15 0,1:1 et 1:1 environ pour ^lemer un composé de formule : 1 ' 20 On fait réagir le composé V avec un halogénobenzotrifluorure de formule : Hal VI F3C 25 dans laquelle Hal représente un atome de brome, de chlore ou d'iode, dans un rapport molaire V/VI compris entre 0,8:1 et 1:1 environ, en présence d'un carbonate, anhydre de métal alcalin et d'un catalyseur au cuivre, dans un solvant neutre tel que le nitrobenzènes le diéthylbenzène, le diéthylacétamide ou le diméthylformamide, en atmosphère dépourvue d'oxygène, à une température comprise entre 150 et 210cC enyiron, pour former un composé de formule R r 4§f To3- VII F3c—l-f ) | | W T CF3 Les composés de formule I dans laquelle R représente un 2 3 groupe -(CH )n~NR R peuvent être préparés par réaction d'une oc .oc, oc, a' ,a' ,a' -hexafluoro-di-tolylamine de structure II, avec une base telle qu'un hydrure métallique, par exemple 1"hydrure de sodium, en présence d'un solvant neutre 71 32792 5 2106437 tel que le diméthylsuifoxyde, le diméthylformamide, le xylène, le diéthyl-benzène ou le toluène, pour former l'anlon, et par réaction de l'anion du composé VII avec un halogénure de formule : 2 3 VIII (Balogénoalkyl inférieur)~NR R 5 dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, dans un rapport molaire Il/VIII compris entre 0,9'1 et 1:1 environ, en présence d'un halogénure de métal alcalin, tel que l'iodure de sodium, dans une atmosphère dépourvue d'oxygène. A titre d'exemples d'halogénures de formule VIII appropriés 10 pour la préparation des composés selon l'invention, on peut citer les corps suivants : chlorure de diméthylaminoéthyle, chlorure de diméthylamino-propyle, bromure de méthyléthylaminoéthyle, iodure d'éthyl-isopropylamino-butyle, chlorure de méthylaminoéthyle, bromure d'aminopropyle, chlorure de méthylbenzylaminopentyle, bromure de cyclohexylaminoéthyle, iodure d'hydroxy— 15 éthylaminohexylej chlorure d'hydroxyéthoxyéthylaminopropyle, chlorure de pyrrolidinoéthyle, iodure de pipértdinopropyle, chlorure de pipérazinobutyle, bromure de morpholinopentyle, iodure de thiamorpholinohexyle, ainsi que les halogénures d'alkyle contenant des substituants hétérocycliques, comme on l'a indiqué précédemment. 20 Les bases de formule I forment des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables par réaction avec les acides organiques et Inorganiques usuels. Ces sels inorganiques sont par exemple les halogénhydrates, par exemple bromhydrate, chlorhydrate, iodhydrate, les sulfate, nitrate, phosphate, borate, etc., et ces sels organiques sont par exemple l'acétate, 25 l'oxalate, le tartrate, le malate, le citrate, le succinate, le benzoate, l'ascorbate, le salicylate, le théophyllinate, le camphresulfonate, les alcanesulfonates, par exemple méthanesulfonate, les aryl3ulfonates, par exemple le benzènesulfonate, le toluènesulfonate et analogues. Il est fréquemment commode de purifier le produit en formant le sel d'acide. On 30 peut obtenir la base à partir de ce sel par neutralisation avec un hydroxyde alcalin tel que 1'hydroxyde de sodium et on peut transformer alors la base en un sel différent par réaction avec l'acide approprié. Les composés selon l'invention sont actifs vis-à-vis du système nerveux central et sont particulièrement actifs comme agentsdépre3sifs 35 du système nerveux central. On peut les utiliser comme tranquillisants pour soulager l'anxiété et les états de tension des mammifères, par exemple rats, chiens ou chats. On peut les administrer par voie orale ou parentérale sous forme de comprimés, capsules, élixirs, formulations injectables ou autres, 71 32792 6 2106437 en incorporant la dose appropriée de la base de formule I ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, par exemple sur le base d'environ 1 à 50 mg, de préférence environ 2,5 à 15 mg/kg/jour, en deux à quatre prises, dans un véhicule usuel, selon la technique pharmaceutique. 5 En outre, ies composés de formule I sont utiles comme agents antimicrobiens et peuvent être utilisés pour combattre les infections d'espèces animales telles que souris, rats, chiens, cobayes^et analogues, • ,» i » dues à des organismes tels que Trichomonas vaeinalis. Trichomonas foetus. Staphyloccocus aureus, Salmonella schottmuelleri , Klebsiella pneumoniae, 10 Proteus vulearis. Escherichia coli. £, albicans ou îr'ichophyton mentagrophytes. PaT exemple, on peut administrer par voie orale à un animal infecté, par exemple à une souris, en quantité'd'environ 5 à 25 mg/kg/jour, en deux à quatre prises, un composé ou un mélange de composés de formule I, ou l'un de leurs sels d'addition d'acides ou d'ammonium quaternaire physiologiquement 15 acceptables, ou un mélange de ces sels. On peut formuler ces substances actives, selon un procédé usuel, en comprimés, capsules ou élixirs contenant environ 10 à 250 mg par unité de^dosage, en mélangeant la substance active, ou les substances actives, avec un excipient, véhicule, liant, conservateur, arôme, etc., usuel comme il est d'usage en technique pharmaceutique. On 20 peut également appliquer ces composés par voie topique, par exemple en cas de dermatophytose du cobaye, sous forme de lotion, pommade ou crème, à une concentration d'environ 0,01 à 3 % en poids. On peut également utiliser ces composés comme désinfectants superficiels. On peut disperser environ 0,01 à 1 % en poids de l'une de 25 ces substances sur un solide inerte ou dans un liquide, tel que de l'eau, et appliquer sous forme de poudre ou de pulvérisation. On peut également les incorporer, par exemple, dans un savon ou dans un autre agent de nettoyage, par exemple un détergent solide ou liquide, une composition détergente, par exemple pour le nettoyage général, le nettoyage d® laiteries'"ou de leur 30 équipement, ou le nettoyage des équipements de manutention et de traitement des aliments. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 35 N,N-bisQx,, oc .oc-tri fluoro-m-tolyl) formamide On chauffe à 95-100°C, en agitant, sous atmosphère d'azote, pendant 4 h, une solution de 8 g d'ex,oc,ex,oc1 ,oc' ,oc' -hexafluoro-di-m-tolylamine dans 70 ml d'acide fornique à 98-100 %. On élimine sous vide l'acide fornique 71 32792 7 2106437 en excès et on recristallise le résidu dans du pentane pour obtenir C,8 g de N,N-bis(oc,a,oc,-trif luoro-m-tolyl )f ormamide ; F. environ 63~65°C. EXEMPLES 2 à 5 En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en 5 remplaçant l'oc,*,-*,*' ,a' oc" -hexafluoro-di~m-tolylamine par : (A) la N.N-bi s(a,'asa-tri£luoro-o-tolyl)amine (B) la N-(a,oc,jc trifiuoro-m-tolyl) N-(oc' ,ot' ,oc'-trifluoro~o-tolyl)amine (C) la N,N-bis (9csoc,:x-trifluaro-p-tolyDamine, et 10 (d) la N-(jjp,a,:x~trif iuoro-p~tolyl) N-(k' ,cx! , tolyl)amine1 on obtient, respectivement: EXEMPLE 2 • le N,N-bis(aJa,ot trifluoro-o-*triyl)forniamide EXEMPLE 3 le N"(a,oc, -tolyl>- formamide EXEMPLE 4 : : le NjN-bisCoc.aj'X-trifluoro-p-tolyl)formamide, et EXEMPLE 5 : le N-C'X.oCjCc-trifluoro-p-tolyl) N-(a; ,ec',a--trifluoro-rr, -toly1) tormamide. EXEMPLE e 20 A. Acéto-m-a.oc.a-trtfluorotoluidine On agite a\,ec 140 ml d'anhydre acétique, à température ambiante4 une solution de 193s2 g de m-aminobenzotrifluorure dans 3 1 d'eau et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. La réaction devient exothermique et il se sépare un solide granulaire de la solution. Après agitation 25 pendant 20 mn, on refroidit le mélange réactionnel et on récupère le solide par filtratinn pour obtenir 150,8 g d'acétô-m~oc,oo,oc-trifluorot:oluidine ; F. environ 103-105"C. B. N J-bis(.x«oc.oc-tr i fluoro-m-toly l)acétamide On chauffe au reflux, en agitant, sous atmosphère d'azote 30 pendant 22 h, une suspension de 152 g de carbonate de potassium anhydre, 3,5 g de bronze de cuivre, 225 g d'acéto-rç-ocjo^oetrifluorotoluidine et 305 g de m-bromobenzotrifluorure dans 2 1 de nitrobenzène. Après refroidissement, on filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir 21 i g de N,N-tiî(a,.*x,,a tri fluoro-m~rolyl)acëtamide ; F. environ 35 73-74"C. EXEMPLES 7 à 18 En utilisant le mode opératoire de l'exemple 6, mais en remplaçant les produits de départ par les oc5;x.,a-trifluorotoluidines indiquées dans la colonne 1 tableau I ci-après, par les agents d1acyla£ion indiqués 71 32792 8 2106437 dans la colonne 2 et par les halogéno-oc3oc5cx-trifluorotoluènes indiqués dans la colonne 3, on pbtient les produits indiqués dans la colonne 4. EXEMPLE 19 A. (x.ocaa,ot' ,Q6V „(%' "hexafluoro-di-ni"-tdLylamine 5 On chauffe au reflux, en agitant, pendant 3 h, une solution de 271 g de N-jN-bis(a5asoi.-trïfluoro-m-tolyl)acétamide'(préparé selon le made opératoire de l'exemple 6) dans 3 1 d'éthanol à 95 % et 800 ml d'acide chlorhydrique concentré. On concentre le mélange réactionnel sous vide, on reprend le résidu dans 600 ml d'éther, on le lave avec 500 ml d'eau, puis 10 avec 100 ml d'hydroxyde de sodium à 2 % et enfin avec de l'eau. Après séchage, on élimine le solvant par distillation et on fractionne'le résidu sous vide pour obtenir 143 g d'asOmXsOc' ,oc' ,oc' -hexafluorodi-m-tolylamine ; E. environ 94-98°C/0s2 mmHg, n£ = 1,5140. B. N,N-diméthyl N' ,N' -bisQx.oc.cx-trifluoro-m-tolyl) propanediamine-1.3 15 On agite à température ambiante, sous atmosphère d'azote, une solution de 9 g d'a^a,!*' 3a',a1 -hexaflubrodi-m-tolylamine dans 60 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute, par petites fractions, en 45 mn, 2,5 g (0,05 mole) d'hydrure de sodium (à 50 % dans une huile minérale). La température de réaction monte d'elle-même à 38°C. Après l'addition, on 20 augmente progressivement la''température de réaction jusqu'à 50°C. Au bout de 15 mn à 50°C, on refroidit le mélange réactionnel à 30°C et on ajoute 30 ml de chlorure de diméthylaminopropyle 2N dans le toluène, puis 035 g d'iodure de sodium. On chauffe le mélange réactionnel à 65-75°C pendant 4 h. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 7 ml 25 d'éthanol. On verse le mélange réactionnel,en agitant, dans 700 ml d'eau glacée. On extrait dans 400 ml d'éther l'huile qui se sépare de la solution. On lave la solution éthérée à l'eau et on -extrait avec 100 ml d'acide chlorhydrique à 2,5 7°. On*évaia liqueur mère éthérée à sec et on triture avec de l'éther dîisopropylique pour obtenir 10 g d'un solide fondant à 30 63-65"C, quîs après recristallisation dans 200 ml d'éther diéthylique, donne 6,6 g d'un produit fondant à 65-66°C environ (décomposition). EXEMPLE 20 Chlorhydrate de N.N-diméthyl N' .N' -bis(oc,(X.oc.-trifluoro^m-tolvl)éthvl&nediamine On agite à température ambiante, sous atmosphère d'azote, 35 une solution de 18 g d'a3oc3asocs ,oo' ,0?— hexafluorodi-m-tolylamine dans 120 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute, par petites fractions, en 45 mn, 5 g d'hydrure de sodium (â 50 % dans une huile minérale). La température de réaction monte d'elle-même à 38°C. Après l'addition, on augmente progressivement 1a tempéramture de réaction à 50°C. Au bout de 15 mn à 50°C, on refroidit le mélange réactionnel à 30°C et on ajoute 10 g de chlorure 71 32792 9 2106437 diméthylaminoéthyle. On chauffe le mélange réactionnel à 85-90°C pendant 2 h. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 5 ml d'éthanol à 95 %. On verse le mélange réactionnel, en agitant, dans 1200 ml d'eau froide. On extrait à l'éther l'huile qui se sépare de la solution, on lave 5 la solution à l'eau, on la sèche et on élimine le solvant. On reprend le résidu, 19 g, dans 300 ml d'éther. On extrait la selution éthérée avec 200 ml d'acide chlorhydrique à 2 %, on sèche la solution éthérée, on la filtre et on l'évaporé à sec. Il cristallise un résidu de 20,6 g. Après trituration avec 200 ml d'éther diisopropylique, on filtre le solide pour 10 obtenir 9 g d'un solide fondant à 120-125°C (décomposition). On le recristallise dans un mélange acétonitrile-éther pour obtenir 6,3 g d'un produit fondant à environ 131-133°C (décomposition). EXEMPLES 21 à 45 En utilisant le mode opératoire de l'exemple 19, mais en 15 remplaçant les produits de départ par les a,a,a,a',oc',oc'-hexafluorodi-tolylamines indiquées dans la colonne 1 du tableau II ci-après et par les halogénures d'aminoalkyle indiqués dans la colonne 2 du tableau II ci-après, on obtient les produits indiqués dans la colonne 3. EXEMPLE 46 20 N.N-bis(oc.oc.oc-tr:ffL,uoro-m-tolyl)carbamate de méthyle A une solution de 161 g de m-aminobenzotrifluorure et 101 g de triéthylamine dans 1,0 1 de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte, en refroidissant à l'eau glacée, 94,5 g de chlorocarbonate de méthyle. Après l'addition, on agite le mélange et on chauffe au reflux pendant 1 h, 25 on refroidit et on filtre pour séparer le précipité de chlorhydrate de triéthylamine. On concentre sous vide le filtrat pour obtenir le m-(oc,oc,oc-tri fluorotolyl)carbamate de méthyle. On fait alors réagir le m-(oc,oc,oc-trifl.uorotolyl)carbamate de méthyle avec le m-bromobenzotrifluorure selon le mode opératoire de 30 l'exemple 6 pour obtenir le N,N-bis(oc,oc,oc-trifluoro-m-tolyl)carbamate de méthyle. EXEMPLE 47 s.n-bia6à.a.a-trifluoro-o-tolvl)carbaiBate de n-propyle En remplaçant le a-aminobenzotrifluorure par 161 g de o-35 aminobenzotrifluorure et le chlorocarbonate de méthyle par 122,5 g de chlorocarbonate de n-propyle, dans l'exemple 47, on obtient le o-(oc,oc,oc-trifluorotolyllcarbamate de n-propyle qui réagit avec 1'halogénobenzo-trifluorure selon l'exemple 6 pour donner le composé du titre. 71 32792 10 2106437 EXEMPLE 48 On chauffe pendant une demi-heure, au reflux, un mélange de 6,1 g d'oCjOCjOC^Ot' ,ot! ,ocs -hexafluorodi-m~tolylamine et 5,0 ml d'anhydride propionique et on concentre la solution pour obtenir le N,N~bis( EXEMPLE 49 A 6,1 g d'à,oc,a, TABLEAU 1 Exemple Coionne 1 Colonne 2 Colonne i N" «x,cx,ix-trif : uorotoluidine anhydride d acide Halogéno-Wji^a- trifluorotoiuène Colonne 4 Produit 10 F. C C2vjj/\| C2H5 0 0 svJ-'VJUVÏ ^^CH3 C5H11x II / \ C5Hl i C C 1 Br O I A b L EAU 1 ('suite l) .4 Exemple Colonne ï Colonne 2 Colonne 3 N'1 a jOc,a-tri £3 uor otoluidine anhydride d'acide Ha 1 ogéno-oc ,sx. oc- tr i f I uor otol uène II 12 Colonne 4 Produit f3c Q 0 0 C7H15^IU \II/C Cl 7H15 CH 0 0 0 2^11/ SL-" 9 CH. cfrV ou SÛ K) 13 14 NHn F„C .i O f3C ,NH„ O "o « |/°4 CF„ F C2H4 H§> N CF, jsT K> O O ■C* LU T a B L E a U 1 (suite 2) Exemple Colonne 1 Colonne 2 N1" asasa-trifluorotoluidine anhydride d'acide Colonne 3 Colonne 4 Ha logéno-oc,ût,oc-tï if luorotoluène Produit 15 16 17 18 f3c NH„ o CHU CF. CH, NH„ C2H5 c2h5 CF. Cl CF. Cl Br O CF. f3C UJ NJ sO K> ►O O Ch -fc* UJ "-«4 t a b l e a g Exemple Colonne 1 N° a,a,sxsa' ,a' ,cc' -hexafluoro-tolylajnine Colonne 2 2„3 (Halogéno-alkyl inférieur)~NR R Colonne 3 Produit ci(ch2)4-n c h / 5 11 CH. (ch2)4-n^ ^C5HU LU NO K5 Br-(CH2)- C4H9 (ch2)3-nh-c4h9 CF. f3c O jch0)„nh 2 2 2 I A B leac II (suite 1) Exemple N' 25 26 27 28 Colonne 1 af x.oc.'x1 ,(*' jOc' ,-hexafluoro-tolylamine Colonne 2 2„3 (Halogéno-alkyl inféiieur)-NR R Colonne 3 Produi t CF„ oï 10 Br~(CH )-NH-CH, z o lc»2)6^ra-cH2-^> o[ UJ K> -4 vO hO C,H. / 2 4 Cl-(CH-)--N 2 5 \ C2H5 c1-(ch2)2-n jO Br-(CH2)3-N. CH, (ch2)5 C,H. ✓ 24 -c2H5 o y > o (ch9)0n cf3 j 2 2cf3 K3 Ô« o U3 --4 Exemple N*' Colonne I TABLEAU 11 (suite 2) Col orme 2 CoLonne 3 29 30 31 32 2„3 .xj.x.-x.oc* ,oc* soc' -hexafluoro-tolylamine (Halogéno~alky I inf.ër i eur )-NR R Produit (ch2)2oh (ch2)2oh i-(chr.).-n 2 4-^ h ÇH^ (CH2)3-0H ch2,ch-n(ch2)3oh C1-CH2CH-N- "CH. Br-(CH2)2-NH-CH2-0CH2-0H p_ (ch9)0-sh-ch9och9oh 3 \ ^CF l H2CH20H C1-(CH2)C-N (CH2)5-N^ ch2ch2oh | j ch2- rO u> K3 vO NJ K3 o o U) TABLEAU II (suite 3) Exemple N° Colonne 1 Colonne 2 33 34 35 36 2 3 a,a,a,a' ,a' ,a'-hexafluoro-tolylamine (Halogéno-alkyl inférieur)-!® R' Colonne 3 Produit CF„ C1- CH_ I-(CHJ„-N?' 2 2 CF3 C1(CH2)2 ■O (°»2>3- CH. t] i^vO CF„ of To CF. U> hO vO K> K3 O O 4^ UJ -^1 Exemple N° Colonne I TABLEAU II (suite 4) Colonne 2 Colonne 3 37 38 39 2_3 ! F3 Br-(CH2)2 Ob C1-(CH2)4- CH. CH„ Br-(CH„)„- r\ -CH, * & \ / 40 O cf„ >-0 (CH2)3-^ jî-CH2CH20^ ci-(ch2)3^ ^-ch2ch2ok ^ Exemple N" 4 3 42 43 44 45 Colonne 1 T A B L E AU II (fin) Colonne 2 Colonne t K-i ot. oc .oc.oc' , ne* ,oc" —hexafluoro- tolylamine Halogéno aïkyl Inférieur )NR R. Produit Ci-,aîV\J Br-(CH2)4- O Ci-(CH2> ch. Br-CH-CH -î C2H5 ch ci-(ch2)4- ch W V ;ch2)2-K I \^" r™2-\j UJ ro ^4 o NJ NJ O o ■fc* UJ "—l 71 32792 20 2106437 REVENDICATIONS 10 15 20 1. Nouveaux dérivés d'a^asO.' ,a' ,a'-hexafluoro-di-tolylamine, caractérisés en ce qu'ils comprennent les-composés de formule : 2 3 dans laquelle R représente un groupe R -C- ou un groupe-alkylène inférieur-NR R , dans lesquels R''" représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, arylajkyle, cycloalkyle monocyclique ou aryle^monocyclique, 2 3 R et R peuvent être semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur, arylalkyle, cycloalkyle- monocyclique, hydroxyalkyle inférieur ou (hydroxyalkoxy inférieur) alkyle 2 3 inférieur, ou R et R pris ensemble avec l'atome d'azote forment un hêtérocycle monocyclique à 5 à 7 chaînons, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : CH I N o- 'CF, 25 3. f3C Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule 30 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, arylalkyle, cycloalkyle monocyclique ou arylB monocyclique. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils 35 répondent à la formule : 2 3 alkylène nférieur-NR-R 71 32792 21 2106437 2 3 dan* laquelle R et R sont tels que définis dans la revendication 1. 5. Composéf'selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : O H ch 3 "3 10 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : ii 15 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 20 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule 25 39 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : çh2ch2h(ch3)2 CF„ O , HCl 10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 35 répond à la formule : f3C (ch2)3-n(ch3)2 n O TO CF„ , Hdî , H2O 71 32792 * ,2.2 * 2106437 20 11. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagirs en atmosphère dépourvue d'oxygène, une oc,a,oc,Oc' ,a' ,oc5-hexafluorodi-tolylamine de formule : II 0 o 0 1 " » 1 1 " avec l'acide formique, un agent d'acylation de formules R -C-O-C-R ou R -C-Hal 1 dans lesquelles R représente un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, 10 arylalkyle, cycloalkyle monocyclique ou aryle monocyclique et Hal représente un atome de chlore- de brome ou d'iode, ou un halogénure de formule : 2 3 VIII (Halcgénoalkyl inférieur)-NR R 2 3 dans laquel Hal, R et R sont tels que définis dans la revendication 1. 12. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, 15 caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation d'une oc,oc,oc?-triflut>rotoluidine de formule : avec un anhy^side d'acide de formule : ^y 25 ou un halogénure d'acylé de formule : 0 1 "" R -C-Hal dans lesquelles R''" représente un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, arylalkyle, cycloalkyle monocyclique ou aryle monocyclique, et Hal représente 30 un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour former un composé de formule : ft 1 e -R H 35 et on fait réagir ce dernier composé avec un halogéno-oc,oc,oc-trifluorotoluène de formule : 1 32792 * 23 " 2106437 en présence d'une base anhydre et d'un catalyseur au cuivre, en atmosphère dépourvue d'oxygène, pour former un composé de formule : dans laquelle R est tel que défini ci-dessus. 13. Nouveaux médicaments utiles notamment comme tranquillisants et agents antimicrobiens, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1. 14. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament ou un mélange de médicaments selon la revendication 13. 15. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 14, les doses journalières étant de 1 à 50 mg/kg, lorsque la substance active est utilisée comme tranquillisant eS, lorsque la substance active est utilisée comme agent antimicrobien, la dose journalière étant d'énviron 5 à 25 mg/kg et les compositions topiques r contenant de 0,01 à 3 % en poids de substances actives.