FR 2070073 A1 19710910 FR 7031950 A 19700902 70 31950 1 2070073 10 25 La présente invention concerne de nouveaux 1-azacyclopentario-/_l,2~a/adamantanes et leurs dérivés. Elle concerne également un procédé pour la préparation de ces composés et des intermédiaires à partir desquels ces composés peuvent être préparés. Les l-azacyclopentano_/l,2-a/adamantanes et leurs dérivés répondent à la formule générale : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur 15 ou alkoxy inférieur chacun ayant au plus 6 atomes de carbone, Rq un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone, et Y un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alkényle chacun ayant au plus 6 atomes de carbone, un groupe aralkyle ayant au plus 6 atomes de carbone, un groupe acide carboxylique de formule -(CI^^CO^H où n est un nombre 20 entier ayant pour valeur un nombre compris entre 1 et 5 ou un groupe aminoalkyle de formule : -(CH„) - -R1 R2 où m est un nombre entier ayant pour valeur un nombre compris entre 2 et 5, et R^ et R£ identiquesou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alkényle inférieur ayant chacun au plus 6 atomes de carbone, l'un des R^ et R^ étant susceptible de re-30 présenter un groupe adamantyle substitué ou non, R^ et considérés ensemble pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique substitué ou non de 5 à 7 sommets susceptible de contenir un second hétéroatome dans le cycle choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, le nombre total d'atomes de carbone et d'hétéro-35 atomes contenus dans ledit groupe hétérocyclique lorsqu'il est substitué, étant au plus égal à 12. 70 31950 2 2070073 10 15 20 25 Les composés l-azacyclopentano/l,2-a/adamantaneset leurs dérivés possèdent des propriétés antivirales et anti-inflammatoires et sont utiles comme agents cardiovasculaires. Les 2-adamantane alkylamines intermédiaires possèdent également des propriétés antivirales et anti-inflammatoires et sont également utilisables comme agents cardiovasculaires. Les l-azacyclopentano/l,2~a/adamantanes et leurs dérivés conformes à l'invention peuvent être préparés par des séries de réactions à partir d'une adamantyl-cétone ou d'une adamântyl-cétone alkyle ou alkoxy substituée. La cétone peut être obtenue à partir des hydroxyadamantanes correspondants à savoir les 1-hydroxyadamantane et 1-hydroxyadamantanes alkyle ou alkoxy substitués. Selon une première série de réactions, 1'adamantyl-cétone de formule II peut être transformée en ester alkylique (notamment éthylique) de l'acide A , oc-adamantane-acétique par réaction avec un trialkylphosphonoacétate tel que le triéthylphosphonoacétate, en présence d'hydrure de sodium dans un solvant inerte tel que le 1,2-diméthoxyéthane pour donner le composé de formule III. CO (CH ) CH ' 2 2s 3 * R- IV R O R = R° = III hydrogène alkyle inférieur avec au plus 6 atomes de carbone O à 3 30 Quand on désire que R soit un groupe alkyle ayant au plus 6 ato mes de carbone au lieu de 1 atome d'hydrogène, on fait réagir le composé II avec un trialkylphosphonoacétate ayant un substituant alkyle en « de la fonction acétate, dans un solvant inerte tel que les 1,2-diméthoxyéthane, diméthylformamide ou benzène en présence d'une base telle que l'hydrure 35 de sodium ou le butoxyde tertiaire de potassium, on obtient ainsi l'ester alkylique de l'acide A2 ',oc~adamantane acétique alkyle IV correspondant. Le chauffage d'un composé de formule III ou IV avec une solution de soude BAD ORIGINAL 70 31950 3 2070073 ou de potasse alcoolique donne l'acide ,a-adamantane acétique de formule V. CHCO H VI R CH-COCl vii 10 15 20 La réduction catalytique du composé V avec du platine ou du palladium comme catalyseurs donne un acide de formule VI.,Les composés de formule VI sont transformés en chlorure d'acide de formule VII par réaction avec le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle dans un solvant tel que le benzène ou le chloroforme. r .CH-C0NHR„ viii ch-ch2nhr3 R = groupe alkyle inférieur ayant au plus 6 atomes de carbone La réaction du composé VII avec une alkylamine inférieure de 25 formule R^NH^ où R^ est un groupe alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone, donne un amide de formule VIII. La réduction du composé VIII avec LiAlH, 4 dans des solvants inertes tels que l.e tétrahydrofuranne donne une aminé de formule IX. Le traitement du composé IX avec un agent d'halogénation tel que 30 le N-chlorosuccinamide dans un solvant inerte tel que l'éther ou avec une solution diluée d'hypochlorite de sodium donne une N-chloro-N-alkyl-2-adamantane-éthylamine de formule X. La photolyse du composé X dans l'acide sulfurique ou un mélange d'acidessulfurique et acétique à 0-20°C pendant 30 mn à 3 h avec une lampe à vapeur de mercure donne la 1-chloro-N-alkyl-35 2-adamantane-éthylamine de formule XI. La cyclisation du composé XI est effectuée par chauffage à 150-220cC pendant 4 à 12 h sous une atmosphère inerte, pour donner le composé XII. Le composé XII est ensuite désalkylé 70 31950 2070073 pour donner un composé de formule XIII, par exemple, par traitement avec le bromure de cyanogène dans un solvant inerte tel que le chloroforme ou le benzène. r ch-ch nr 2i 3 Cl R- //n ch-ch nhr iYT, 10 xi 15 20 R—* xii r xiii 25 30 Lorsque Y est différent de l'hydrogène, le composé 1-azacyclo-pentano/l,2-a7adamantane de formule XIII peut être traité avec un halo-génure d'alkyle inférieur ou 3'alkényle inférieur de formule R^X où R,. contient au plus 6 atomes de carbone et X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou avec un halogénure d'aralkyle ayant au plus 10 atomes de carbone, ou avec un acide halogénoalkyle carboxylique de formule X(CH2)nC02H où n est un nombre entier ayant pour valeur 1 à 5 et X est tel que défini ci-dessus, ou avec une halogénoalkylamine de formule x- (ch ) -n' 2 m SR„ où m est un nombre entier ayant pour valeur 2 à 5, et, R^ et R2, identiques 35 ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alkényle inférieur ayant au plus 6 atomes de carbone, l'un au moins des R^ et R^ étant susceptible d'être un groupe adamantyle substitué ou 70 31950 5 2070073 non, et R^ pris ensemble pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique substitué ou non de 5 à 7 sommets, l'un des sommets pouvant être un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, le nombre total d'atomes de carbone et 5 d'hétéroatomes contenus dans ledit cycle hétérocyclique lorsqu'il est substitué, étant inférieur ou égal à 12. Les groupes alkyle inférieurs peuvent être par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, n-pentyle, 2-méthyl-n-pentyle, 3-méthyl-n-penty]% 2,2-diméthyl-n-butyleet 2,3-diméthyl-n-butyle. Comme exemples de groupes alké-10 nyle inférieurs on peut citer notamment les groupes allyle, allyle substitué par des restes alkyle tels que méthallyle, êthallyle et les analogues. La réaction du composé XIII, Y = H en Y / H peut être effectuée en présence de bases telles que l'hydrure de sodium, le butoxyde tertiaire de potassium ou l'amidure de sodium dans des solvants inertes tels que notamment 15 le benzène ou le diméthylformamide. Le composé de formule XIII, Y = H, peut être également acétylé au moyen d'un agent d'acylation tel que les anhydrides d'acide ou les halogénures d'acide ayant au plus 6 atomes de carbone, dans les mêmes conditions, puis réduits de façon à transformer le groupe carbonyle de l'amide en groupe méthylène, 20 On peut également faire réagir un halogénoalkylnitrile de for mule X(CH_) CN où X et n sont définis comme ci-dessus, ou un halogéno-2 n alkyle ester de formule XCCI^^CO^g, où X et n sont définis comme ci-dessus et R, représente un groupe alkyle ayant au plus 18 atomes de car- O bone, sur le composé XIII Y = H, l'acide libre étant obtenu par hydrolyse 25 selon les techniques classiques. Dans le cas d'une halogénoalkylamine, R^ et R^ peuvent être identique ou différent et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant au plus 6 atomes de carbone ou un groupe alkényle inférieur ayant au plus 6 atomes de carbone, ou, R^ et R^ pris ensemble 30 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique substitué ou non de 5 à 7 sommets dont l'un des sommets peut être un second hétéroatome tel que l'oxygène, le soufre ou l'azote, le nombre total d'atomes de carbone et d'hétéroatomes contenus dans le groupe hétérocyclique étant inférieur ou égal à 12. Parmi les groupes 35 hétérocycliques de 5 à 7 sommets conformes à l'invention conviennent notamment les groupes pipéridino, (alkyl inférieur)pipéridino par exemple méthylpipéridino, (alkyl inférieur)pipéridino par exemple diméthylpipé- 70 31950 6 ,2070073 ridino, (alkoxy inférieur)pipéridino par exemple méthoxypipéridino, pyrro-lidino, (alkyl inférieur)pyrrolidino par exemple méthylpyrrolidino, di-(alkyl inférieur)pyrrolidino par exemple diméthylpyrrolidino, (alkoxy inférieur )pyrrolidino par exemple éthoxypyrrolidino, morpholino, (alkyl 5 inférieur)morpholino par exemple N-méthylmorpholino et 2-méthylmorpholino, di-(alkyl inférieur)morpholino par exemple 2,3-diméthylmorpholino, (alkoxy inférieur)morpholino par exemple éthoxymorpholino, thiamorpholino, (alkyl inférieur)thiamorpholino par exemple N-méthylthiamorpholino et 2-méthyl-thiamorpholino, di-(alkyl inférieur)thiamorpholino par exemple 2,3-diéthyl-10 thiamorpholinoj (alkoxy inférieur)thiamorpholino par exemple 2-méthoxy-thiamorpholino, pipérazino, (alkyl inférieur)pipérazino par exemple 4-méthylpipérazino, 2-méthylpipérazino, (hydroxyalkyl inférieur)pipérazino par exemple 4-(2-hydroxyéthyl)pipérazino, di-(alkyl inférieur)pipérazino par exemple 2,3-diméthylpipérazino, hexaméthylène-imino et pyrrolo. 15 L'un des ou ^ Peut être un reste adamantyle. Le reste ada mantyle est susceptible d'être substitué par des groupes alkyle inférieurs ayant au plus 6 atomes de carbone ou alkoxy inférieurs ayant au plus « 6 atomes de carbone. Comme exemple de tels groupes alkyle inférieurs substitués sur le reste adamantyle citons notamment les groupes méthyle, 20 éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, n-pentyle, 2-méthyl-n-butyle, néopentyle, n-hexyle, 2-méthyl-n-pentyle, 3-méthyl-n-pentyle, 2,2-diméthyl-n-butyle et 2,3-diméthyl-n-butyle. Selon une seconde série de réactions, le composé II est transformé en A2 ,06-adamantane acétonitrile XIV correspondant, par réaction 25 avec un diéthyl-cyanométhyl-phosphonate en présence d'hydrure de sodium dans un solvant inerte tel que notamment le 1,2-diméthoxyéthane. La réaction du composé II avec un diéthyl-cyanométhyl-phosphonoacétate alkyle substitué dans un solvant inerte tel que le 1,2-diméthoxyéthane, le diméthylformamide ou le benzène en présence d'une base telle que, par 30 exemple, l'hydrure de sodium ou le butoxyde tertiaire de potassium donne les composés de formule XV. 70 31950 7 2070073 CN 10 R CHCN XIV XV 15 R xvi XVII 20 Par hydrogénation catalytique des composés XV avec du palladium ou du platine, on a les composés XVI. En soumettant les composés XVI à la réaction de Ritter dans des conditions acides en présence d'un alcool secondaire ou tertiaire tel que par exemple le ter.-butanol on obtient les composés XVII. Les catalyseurs acides qui conviennent sont notamment 25 l'acide sulfurique à 95-98 %, l'acide acétique ou les sels de trialkyl-oxonium, La réduction des composés XVII, par exemple avec LiAlH^, donne les composés de formule XIII. On a également trouvé que les composés de formule IX dans laquelle le substituant R occupe la position 4 et représente un atome d'hy-30 drogène, un groupe alkyle inférieur ou un atome d'halogène (F, Cl, Br, I) qui sont utilisables comme composés intermédiaires pour la synthèse des composés de formules X, XI, XII et XIII, possèdent une activité antiinflammatoire; par suite ces composés de formule IX sont considérés comme produits visés par l'invention à côté des composés de formule XIII. Les-35 dits composés de formule IX sont préparés comme indiqué plus haut à partir d'une 2-adamantanone substituée en 4 de formule lia selon le procédé décrit plus haut pour préparer les composés de formules III (ou IV), V, VI et VII, les intermédiaires correspondants étant respectivement les com- 70 31950 8 2070073 posés de formules Illa (ou IVa), Va, Via et Vlla. 20 25 chco2h Via Vlla La réaction du composé Vlla avec une alkylamine de formule /El HNX 30 R„ dans laquelle et R^ sont définis comme ci-dessus conduit à un amide de formule : 35 Villa 70 31950 9 2070073 10 15 La réduction de VTIIa avec LiAlH^ dans un solvant inerte tel que par exemple le tétrahydrofuranne , donne une aminé de formule : R R 'CH-CH^N' IXa Selon la deuxième série de réactions, le composé lia est transformé en A2 ,a-adamantane acétonitrile XlVa correspondant par réaction avec un diéthylcyanométhylphosphonate en présence d'hydrure de sodium dans un solvant inerte tel que, par exemple, le 1,2-diméthoxyéthane. La réaction de lia avec un diéthylcyanométhylphosphonoacétate alkyle substitué en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le tertio-butoxyde de potassium dans un solvant inerte telque, par exemple, le 1,2-diméthoxyéthane, le diméthylformamide et le benzène donne le composé XVa. L'hydrogénation catalytique de XVa sur du platine ou du palladium comme catalyseur donne le composé de formule XVIa. 20 25 V CN •CH. XlVa XVa XVIa L'hydrolyse du composé de formule XVIa en milieu alcalin (soude 30 ou potasse) donne le composé de formule Via. Les composés de formule IXa peuvent être préparés à partir des composés de formule Via comme indiqué plus haut. L'acide de formule Via peut être soumis à une réaction destinée à augmenter la longueur de la chaîne latérale fixée sur le noyau de l'ada-35 mantane de façon à donner un acide de formule : 70 31950 10 2070073 R ch(ch„) cooh 2 p VIb dans laquelle p est un nombre entier ayant pour valeur 1 ou 2. Le composé de 10 formule VIb peut ensuite être traité comme indiqué plus haut pour Via pour donner une amide homologue correspondante de formule, : 15 20 25 30 35 R ch(ch ) 2 q XVIII dans laquelle q est un nombre entier ayant pour valeur 2 ou 3. Les nouveaux produits selon l'invention sont utilisables comme agents antiviraux notamment vis-à-vis du virus de la grippe (par exemple A-PR8) et du virus hépatique (par exemple MHV^). Us peuvent être administrés aux humains et aux animaux à sang chaud conformément à la présente invention par toute voie convenable, notamment par voie orale ou parentérale, ainsi que par voie intraveineuse, intramusculaire ou intra-péritonéale ou sous-cutanée. L'administration peut également être effectuée par vaporisation ou nébulisation par la bouche ou les narines. Le dosage administré dépend de l'âge, de la santé et du poids du sujet traité (homme et animal) que la nature des traitements différents éventuellement suivis et de la fréquence des administrations ainsi que de la nature de l'effet souhaité. D'une manière générale, la dose quotidienne d'ingrédient actif sera comprise entre 1 et 200 mg/kg de poids corporel, bien que des quantités inférieures par exemple 0,5 mg, ou supérieures puissent être utilisées. Ordinairement, une dose quotidienne de 1 à 50 mg/kg, de préférence 1 à 20 mg/kg en une ou plusieurs fois est efficace pour obtenir le résultat souhaité. 70 31950 11 2070073 Les compositions selon l'invention renferment au moins un composé actif à l'état de base libre ou de sel d'addition d'acide physiologiquement acceptable sous une forme de dosage convenable telle que tablettes, capsules, poudres, sachets, solutions liquides, suspensions ou elixirs pour 5 administration orale, ou solutions liquides pour administration parenté-raie, et dans certains cas des suspensions pour usage parentérale (à l'exception de la voie intraveineuse puisque, naturellement, les suspensions de n'importe quelle substance peuvent être dangereuses par voie intraveineuse). Ordinairement dans les compositions selon l'invention la 10 quantité de principe actif présent est toujours d'au moins 0,0001 % en poids par rapport au poids total de la composition et plus de 99 % en poids. Outre les composés selon l'invention, les compositions contiennent un véhicule solide ou liquide pharmaceutiquement acceptable. Des 15 mélanges d'une ou plusieurs substances pharmaceutiquement actives peuvent naturellement être utilisés. Selon un mode de réalisation des compositions pharmaceutiques conformes à l'invention, le véhicule solide est une capsule qui peut être ordinairement du type gélatine. Selon un autre mode de réalisation le 20 principe actif est présenté sous forme de tablette avec ou sans autre adjuvant. Selon un autre mode de réalisation, le principe actif est fourni à l'état pulvérulent dans des sachets. Dans les capsules, tablettes et poudres la quantité d'excipient pharmaceutiquement acceptable est comprise entre environ 5 % et environ 95 % et de préférence entre 25 25 % et 90 % en poids. Dans le cas de capsules, tablettes et poudres la dose unitaire renferme environ 5 à 500 mg de principe actif et de préférence d ' environ 25 à 250 mg. Le véhicule pharmaceutique peut, comme indiqué plus haut, être un liquide stérile tel que l'eau et les huiles, notamment des huiles de 30 pétrole, les huiles animales, les huiles végétales ou les huiles d'origine synthétique, par exemple : l'huile d'arachide, l'huile de soja, l'huile minérale, l'huile de foie de morue et les analogues. En général, l'eau, les solutions salines et les solutions aqueuses de glucose ainsi que les solutions de sucre apparentées constituent les véhicules li-35 quides préférés, notamment pour les solutions injectables. Les solutions stériles injectables contiennent ordinairement de 0,5 environ à 25 % environ poids de principe actif, et de préférence de 5 environ à 10 % environ poids. 70 31950 12 2070073 Comme indiqué plus haut5pour les administrations orales conviennent les suspensions ou sirops appropriés dans lesquels la teneur en principe actif est généralement comprise entre environ 0,5 et 10 % en poids, et de préférence entre environ 2 et 5 % en poids. Le support pharmaceutique 5 dans de telles compositions peut être un véhicule aqueux tel que de l'eau aromatisée, un sirop ou un mucilage pharmaceutique. D'une manière générale conviennent les supports pharmaceutiques qui ont été décrits dans Remington's Practice of Pharmacy deELW. Martin et E. F. Cook qui est une publication bien connue, et très utile dans ce 10 domaine. Les composés selon l'invention sont également utilisables comme agents anti-inflammatoires et sont particulièrement efficaces dans la prévention et l'inhibition de la formation de tissu tumoral (granulome) chez les animaux à sang chaud, ils îgisBentcanœjpareenpie,! ' indométhacine-acide l-(p-15 chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolacétique -. Ils peuvent être utilisés pour diminuer la fragilité des articulations gonflées, la douleur et la raideur chez les mammifères, notamment dans le cas d'arthrite rhuma- « tismale. Le composé selon l'invention peut être combiné selon les techniques usuelles en galénique pour une forme de dosage destinée à l'adminis-20 tration par voie orale telle que tablettes, capsules, élixirs ou poudres, la quantité de produits administrés quotidiennement étant comprise entre environ 100 mg et 2 g, de préférence entre 100 mg et 1 g répartis en deux à quatre doses. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront 25 mieux compris à la lecture de la description des exemples nullement limitatifs qui vont suivrent, et dans lesquels toutes les températures sont exprimées en °C. EXEMPLE 1 1 - Azacvclonentano/l.2-a/adamantane 30 Première étape. 2-adamantanone Un mélange de 100 ml d'acide sulfurique concentré et de 24,6 g (0,16 mole) de 1-hydroxyadamantane est chauffé sous agitation pendant 4,5 h au bain d'air. A la fin de cette période, la solution rougeâtre est versée sur de la glace pilée, et on extrait le mélange avec 300 ml 35 d'éther. Après lavage de la couche éthérée jusqu'à neutralité on sèche sur MgSO^. L'évaporation de l'éther donne 15,0 g (rendement 62 %) d'un solide blanc : la 2-adamantanone. Le produit est ensuite purifié par en- 70 31950 13 2070073 traînement à la vapeur puis cristallisation dans le cyclohexane; point de fusion 260-265°, A»™* i 1 715 cm (c = 0). CDC1- 7,3-8,6 (protons ' xnujol 3. adamantyle). Deuxième étape. Ester éthylicjue de l'acide A ,a-adamantaneacétique 5 A une suspension bien agitée de 2,8 g d'hydrure de sodium dispersé dans 75 ml de 1,2-diméthoxyéthane sec on ajoute à 20° 13,45 g (0,06 mole) de triéthylphosphonoacétate (durée de l'addition 1 h). Après addition le mélange est agité pendant 1 h à la température ambiante. A la solution jaune ainsi obtenue, on ajoute une solution de 9,0 g (0,06 mole) de 2-10 adamantanone dans 75 ml de 1,2-diméthoxyéthane sec, l'addition étant effectuée de telle façon que la température du milieu réactionnel soit maintenue entre 28 et 30°. Le mélange est agité pendant une nuit à la température ambiante. Le mélange est ensuite concentré, dilué avec 100 ml d'eau puis extrait avec trois fois 300ml d'éther. Après séchage (MgSO^) l'éther est 15 chassé sous vide pour donner 10,3 g (rendement 77 %) d'une huile épaisse : l'éther éthylique de l'acide ,a-adamantaneacétique; A. max 5,83 ^u (C = 0); 6,08 ^,u (C = C conjuguée). Le produit brut est utilisé tel quel dans 1 ' étape suivante. Troisième étape. Acide A2 ,a-adamantaneacétique 20 A une solution de 10,3 g de l'ester éthylique de l'acide A2,oc- adamantaneacétique dans 250 ml d'éthanol, on ajoute 150 ml d'une solution de potasse aqueuse (25 %), puis on chauffe le mélange au reflux pendant 4 h. Le mélange est concentré sous vide, dilué avec de l'eau et extrait au chloroforme (200 ml) pour éliminer les impuretés insolubles. La solu-25 tion basique est refroidie, acidifiée avec HC1 5 N, et le solide qii se sépare est extrait avec du chloroforme (trois fois 250 ml). La solution chloroformique est lavée à l'eau, séchée (MgSO^) et évaporée sous vide pour donner 6,8 g (rendement 79 %) d'une poudre brun clair : l'acide A2 ,oc-adamantaneacétique. La recristallisation dans l'acétone diluée donne 30 des aiguilles brunâtres; point de fusion 136-138°, A„max 3,70-4,00, 5,90 et 6,1 Quatrième étape. Acide 2=adamantaneacétique On hydrogène avec 1 g de palladium à 5 °L sur du charbon dans un hydrogénateur Parr basse pression, une solution de 10 g (0,05 mole) d'acide 2 35 tA ,oc-adamantaneacétique dans de la potasse hydroalcoolique On filtre le catalyseur, refroidit le filtrat et acidifie avec HC1 concentré, L'étha-nol est éliminé sous vide et le produit extrait avec CHCl^, séché (MgSO^) 70 31950 14 2070073 puis évaporé pour donner 9,5 g (rendement 94 %) d'un solide blanc fondant à 118-120°. La recristallisation dans le pentane donne des cristaux blancs fondant à 118-120°, 3*70-4,00 ^u, 5,92 ^u (C = 0), rien à 6,1 ^u. Cinquième étape. N^méthyl^^adamantane acétamide 5 On dissout 8,9 g (0,046 mole) d'acide adamantaneacétique dans 50 ml de SOC^ froid puis porte au reflux pendant 1 h. L'évaporation de -SOCI2 sous vide donne 9,4 g (rendement 97 %) d'une huile jaune : de chlorure d'acide; A.nU^°^ 5,5 ,u (C = 0). ' max / A 10 ml d'une solution aqueuse de monométhylamine à 40 % on 10 ajoute goutte à goutte une solution de 9,4 g (0,044 mole) de chlorure d'acide dans 50 ml de tétrahydrofuranne (THF) sec. Le mélange est agité t à la température ambiante pendant une demi-heure, on ajoute de l'eau (100 ml), puis évapore le THF sous vide, on extrait ensuite avec CHCl^. L'extrait chloroformique est lavé avec de l'acide chlorhydrique 1 N, 15 puis de l'eau, séché (MgSO^) et évaporé pour donner 7,9 g (rendement 86 %) d'un solide blanc fondant à 142-149°. La recristallisation dans l'acéto- nitrile donne des aiguilles blanches fondant à 147-150°; X™jo1 6,05 ,« « max / (C = 0), TCDC13 7,7 (NCH3). Sixième étape. Chlorhydrate de N-méthyl-2-adamantane-éthylamine 20 A une suspension refroidie de 3 g de LIAIH^ dans 100 ml de THF sec on ajoute goutte à goutte 7,4 g (0,036 mole) de N-méthyl-2-adamantane-acétamide dans 100 ml de THF sec. Le mélange sous agitation est porté au reflux pendant une nuit. Le mélange est ensuite refroidi au bain de glace, on ajoute de l'eau avec précausion pour décomposer l'excès 25 d'AlLiH^, puis de la soude à 10 % jusqu'à ce que le précipité soit granuleux. Le précipité est éliminé par filtration et le THF est évaporé sous vide. Le résidu est extrait avec CHC1„, lavé à l'eau, séché (MgSO ) 3 4 et évaporé sous vide pour donner 6,5 g (rendement 94 %) d'une huile. Le chlorhydrate est préparé et recristallisé dans 1'acétonitrile; point de 30 fusion supérieur à 270°; 3,7-4,2 ^u (-NH*") (pas de liaison C = 0). Septième étape. Chlorhydrate de N-chloro-K-méthyl-2-adamantane-éthylamine On agite énergiquement avec 200 ml d'une solution aqueuse de NaOCl à 5 % pendant 2 h une solution de 15 g (0,077 mole) de chlorhydrate de N-méthyl-2-adamantane-éthylamine dans 200 ml de CH^Cl^. On élimine la 35 couche aqueuse, ajoute 200 ml d'une solution fraîche de NaOCl à 5 %, et agite pendant une nuit l'ensemble des deux phases. La couche.de CH^Cl^ est lavée, séchée (MgSO^) et évaporée sous vide pour donner 15,7 g 70 31950 15 2070073 (rendement 90 %) d'une huile ; la N-chloro-N-méthyl-2-adamantane-éthylamine dont le spectre infrarouge ne présente pas de bande intense -NH à 3,0.yti. Huitième étape. Chlorhydrate de l-chloro-N-méthyl-2-adamantane-éthylamine On place une solution de 15,7 g de la N-chloroamine précédente 5 dans 192 ml d'une solution acide (16,7 ml de H^SO^ à 95-98 %, 4,3 ml d'eau et 171 ml d'acide acétique), dans une cellule photolytique refroidie par une circulation d'eau. Après une exposition de 1 h à la lumière de la source, la solution donne un test négatif avec une solution d'iodure de potassium. Après refroidissement cette solution est rendue alcaline avec la soude à 10 10 %, puis extraite avec CHC1 , lavée à l'eau, séchée (MgSO.) puis évaporée "1 max pour donner 14 g d'une huile jaune; film 3,0 ^u (-NH), Neuvième étape, N-méthyl-l-azacyclopentano/l,2-a/adamantane 10 g de l-chloro-N-méthyl-2-adamantane-éthylamine sont chauffés sous azote à 190-195° pendant 12 h. Après refroidissement le solide gommeux 15 traité avec un mélange d'éther et d'acide chlorhydrique 2 N se répartit dans les deux couches. La couche aqueuse est séparée, alcalinisée et extraite à l'éther. La couche éthérée est lavée à l'eau, séchée (MgSO^) et concentrée. La substance huileuse est portée au reflux avec 50 ml d'anhydride acétique pendant 1 h. L'excès d'anhydride acétique est éliminé sous 20 vide et le résidu est réparti dans une phase éthérée et une phase d'acide chlorhydrique 2 N. La couche aqueuse est séparée, alcalinisée et extraite à l'éther. La couche éthérée est séchée (MgSO^) et traitée avec de l'acide chlorhydrique éthéré pour donner le chlorhydrate d'aminé, ledit chlorhydrate pouvant être recristallisé dans le mélange éthanol-éther. 25 Dixième étape. l-Azacyclopentano/_l,2-a/adamantane Sous agitation on ajoute une solution de 2,0 g de N-méthyl-1-azacyclopentano/_l,2-a/adamantane dans 20 ml de benzène à une solution de 1,2 g de bromure de cyanogène dans 20 ml de benzène, puis on laisse reposer pendant une nuit. Le résidu obtenu après évaporation du benzène est 30 agité avec de l'eau et le produit solide est recueilli. On le porte au reflux avec un excès d'acide bromhydrique pendant 2 h. L'excès d'acide bromhydrique est ensuite éliminé, le solide est alors agité avec de l'eau, alcalinisé et extrait au chloroforme. L'extrait chloroformique est séché (MgSO^) et évaporé sous vide pour donner le 1-azacyclopentano/l,2-a_/ada-35 mantane. 70 31950 16 2070073 10 15 Onzième étape. N-(diméthylaminoéthyl)-l-azacyclopentano_/l,2-a/adamantane Sous agitation on ajoute goutte à goutte une solution de 15 g (0,1 mole) de 2-(diméthylamino)éthylbroinure dans 200 ml de benzène à une solution de 3,4 g (0,02 mole) de 1-azacyclopentano-_/l,2-a/adamantane dans 100 ml de benzène. A la fin de 1'addition on porte le mélange réactionnel au reflux pendant 6 h. On refroidit, alcalinise et extrait au chloroforme. L1évaporation de la solution chloroformique sous vide donne le N-(diméthylaminoéthyD-l-azacyclopentano/l,2-a_/adamantane. EXEMPLES 2 à 8 En suivant le procédé de l'exemple 1 jusqu'à la dixième étape ( composés de formule XIII) avec des substances de départ R-substitué, on a obtenu respectivement les composés de formule XIII portant les substituants R correspondants. TABLEAU I 20 25 Exemple 2 3 4 composes de formule ii obtenus avec l 'adama.ntanone Rc ch3- h-h- Rb h- f h- Rç h-h- sv 30 35 6 7 8 h ch3°- H h- h-h-ch„ h- ch3o- h-h- 70 31950 17 2070073 EXEMPLES 9 à 16 En opérant selon le procédé de 1'exemple 1 jusqu'à la dixième étape (composés de formule XIII), l'action du triéthylphosphonoacétate sur le composé de formule II étant remplacée par celle d'un triéthyl-5 phosphonoacétate alkyle substitué, en présence d'un hydrure de sodium dans le 1,2-diméthoxyéthane, on a obtenu un composé de formule V où Rq est un reste alkyle et par suite le composé XIII correspondant dans lequel Rq est un substituant du noyau indonique. Dans le tableau II ci-après on a indiqué quelques produits de formule XIII ainsi obtenus. 10 Le substituant alkyle peut être introduit dans le triéthylphos phonoacétate par réaction de ce dernier avec un halogénure d'alkyle dans les conditions décrites à l'exemple 46. TABLEAU II 15 20 25 Exemple 9 10 11 12 13 14 15 16 Groupe alkyle substitué sur le triéthylphosphonoacétate méthyle éthyle n-propyle 1-propyle n-butyle n-pentyle 2-méthyl-butyle n-hexyle R -GH3 -C2H5 -C3H7 ch3chch3 ~C4H9 "C5H11 -ch2çhch2ch3 ch„ "C6H13 EXEMPLES 17 à 45 On a fait réagir des composés de formule XIII avec des dérivés 30 halogénés comme indiqué dans le tableau III ci-après pour synthétiser les composés de formule I, Y £ H. 35 Exemple 17 10 19 20 21 22 f 23 24 25 26 27 Composé de formule XIII. obtenu selon 1*exemple 1 1 1 1 2 4 5 6 ô , 10 12 TABLEAU III Composé halogénate ch3ci CH3CH2Br CH3CH2CH2Br ch3ch2ch2ch2i CH3Br ch- CH-; rCHBr Substituant Y du compose^ de formule I ~ch3 -ch2ch3 -ch2ch2ch3 -ch2ch2ch2ch3 ■ch -ch« 3 " •CH. CHOU vO en o CH2K)HCH2I CH2=C-CH2Br ch3 BrCH2C02H cich2ch2co2h -ch2ch=ch2 -ch2-ç=ch2 ch3 ■ch2c02h -ch2ch2c02h c1ch2ch2nc ■ XH, XH o -ch2ch2n; ch, ho Exemple Composé de formule XIÏI obtenu selon lgexemple 20 13 29 14 30 31 32 (suite) Substituant y du oomposé de formule I -ch2ch2ch2n: h ch- -ch2ch2nc ch- •ch- ^4 O co -o en o h -ch0ch„n ch- ■ch2ch2n ^r_ch3 0c2h5 -ch2ch2n OCgHj NO CD O O LU TABLEAU III (suite) Exemple 33 Composé de formule xill Composé halogénate obtenu selon lgexemple 1 /" C1CH2CH2N 34 35 cich2CH2N^ ,N- /" C1CH2CH2N^ CH, Substituant Y du composé de formule I " -0H2CH2Ny -ch2OH2K/ N- -O Cn O -OH2OH2N/" CH- 36 ClCH2CH2Nv -CH2CH2Nv N? o 37 C1CH2CH2N ^ ^ NCH3 -CH2 CH2N(~) NCHJ 3s 39 / \ C1CH2CH2N(^ o BrOH2GH2CH2N,^ ^ NCH^ •CH2-CH2NX /0 •„ N> / \ O -CH0CH9CH,N NCH. ^ d 2 k / 3 o o *■■«4 Exemple Composé de formule xill obtenu selon lgexemple 40 41 42 43 45: TABLEAU III (suite) Composé halogénate BrCH2CH2CH2N ^ cich2ch2 cf- Substituant y du composé ^ de formule I C2H5 _OH2OH2CH2N/ "CH2GH2 cf- O Cjl> c,h, —» en O ,/■ C1CH2CH2N^ och, ,/■ ■CH2GH2\ 0ch- C1CH2CH2K\ /S -ch~ch9n. s 4 4 \ / C1CH2CH2N^ "N-CH, =ch2ch2n / n-ch -n-ch, *z""2'\ ) / -r-j3 BrCHo0honn > -CH2CH2\ y n»ch3 K> O --4 O O --J Ut 70 31950 22 2070073 EXEMPLE 46 Ester éthylique de l'acide .(x-éthyl-oc-adamantane-acétique A une suspension bien agitée de 2,89 g d'hydrure de sodium dispersés dans 75 ml de 1,2-diméthoxyéthane sec on ajoute goutte à goutte à 5 20° 13,5 g (0,06 mole) de triéthylphosphonoacétate (durée d'addition 1 h). L'addition étant effectuée, le mélange réactionnel est agité pendant 1 h à la température ambiante. A la solution jaune ainsi obtenue on ajoute à température ambiante une solution de 6,6 g (0,06 mole) de bromure d'éthyle dans 50 ml de diméthoxyéthane puis on chauffe à 50° pendant 1 h. La boue 10 obtenue est refroidie à 10° puis on ajoute 2,8 g d'hydrure de sodium en une seule fois. On laisse refroidir lentement la solution jusqu'à la température ambiante pendant qu'un rapide dégagement gazeux a lieu. Après agitation de la solution pendant 1 h, on ajoute une solution de 9,0 g (0,06 mole) d'adamantanone dans 50 ml de diméthoxyéthane sec puis on 15 chauffe à 50° pendant 3 h. Le milieu réactionnel est refroidi, concentré, dilué avec 200 ml d'eau puis extrait avec 3 x 200 ml d'éther. Après séchage "(MgSO^) l'éther est éliminé sous vide pour donner une huile épaisse ester éthylique de l'acide ^2,a-éthyl-oc-asdamantane-acétique. 20 25 EXEMPLE 48 Acide 2-adamantane-propionique On porte au reflux pendant 1 h une solution de 9,7 g (0,05 mole) 30 d'acide 2-adamantane-acétique dans 50 ml de chlorure de thionyle. Le chlorure d'acide obtenu après élimination de l'excès de chlorure de thionyle sous vide, est dissous dans 50 ml d'éther absolu. La solution d'éther est refroidie à 5-10°, et ajoutée à une solution refroidie de diazométhane préparée à partir de 35 g de nitrosométhylurée dans 500 ml d'éther. Apïès 35 plusieurs heures à 20-25°, l'éther est éliminé sous vide. La diazocétone solide airs. obtenue est dissoute dans 100 ml de dioxanne, cette solution est ajoutée goutte à goutte sous agitation à un mélange de 2 g d'oxyde EXEMPLE 47 Acide A 2. oc-éthyl-oc-adamantane-acétique En opérant comme indiqué à l'exemple 1, deuxième étape, mais en remplaçant l'ester éthylique de 1'acide A2,a-adamantane-acétique par l'ester éthylique de l'acide A2 ,oc-êthyl-a-adamantane-acétique on obtient 1'acide A2 ,a-éthyl-a-adamantane-acétique. 70 31950 23 2070073 d'argent, 5 g de carbonate de sodium anhydre et 3 g de thiosulfate de sodium dans 200 ml d'eau à 50-60°. Quand l'addition est achevée on maintient l'agitation pendant encore 1 h. On élève alors la température du milieu réactionnel jusqu'à 90-100°. La solution est ensuite refroidie, diluée avec 5 de l'eau, et acidifiée avec de l'acide nitrique dilué. Le précipité d'acide 2-adamantane-propionique obtenu, est filtré et recristallisé dans le mélange méthanol-eau. EXEMPLE 49 10 Acide 2-adamantane-butvrique En opérant comme indiqué ci-dessus en remplaçant l'acide 2-ada-mantane-acétique par l'acide 2-adamantane-propionique comme produit de départ, on obtient l'acide 2-adamantane-butyrique. 15 EXEMPLE 50 On hydrogène sur 1 g de palladium à 5 % sur du charbon dans un appareil d'hydrogénation Parr basse pression une solution de 10 g du composé préparé comme indiqué à l'exemple 47 dans une solution de potasse hydroalcoolique. On élimine le catalyseur par filtration, le filtrat est 20 refroidi et acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré pour donner 1'acide a-éthyl-a-adamantane-acétique. EXEMPLE 51 Le composé de l'exemple 50 est traité comme indiqué dans la 25 cinquième étape de l'exemple 1 pour donner le N-méthyl-2-éthyl-2-adamantane-acétamide. Le traitement de ce dernier composé conformément à l'étape 6 de l'exemple 1 donne le chlorhydrate de la N-méthyl-2-éthyl-2-adamantane-éthylamine. 30 EXEMPLES 52 à 59 Les produits des exemples 52 à 59 ont été obtenus selon le procédé décrit à l'exemple 51 à partir de dérivés acide de l'adamantane et d'aminés mentionnés ci-après dans le tableau IV dans lequel on a également indiqué le produit final obtenu. Exemple Produit de départ 52 Produit de l'exemple 50 53 Produit de l'exemple 48 I 54 Produit de l'exemple 49 55 Produit de l'exemple 50 56 Produit de l'exemple 48 TABLEAU IV Aminé utilisée Diméthylamine (DMA) Diéthylamine (DEA) Produit obtenu C2H5 ,CH„ ch-ch2n' CH. 'C2H5 ch2CH2CH2N^ °2fi5 *-4 O ■sO en O Pipéridine Morpholine Pyrrolidine Ï2H5 i^chcbO N» ■p" NJ O O O ou Exemple 57 58 ti Produit de départ Produit de l'exemple 49 Produit de l'exemple 8 Produit de l'exemple 3 TABLEAU IV (suite et fin) Aminé utilisée Produit obtenu O N-méthyl-pipérazine -ch.ch ch ch n 2 2 2 2 nch O en O (ch )(c-h_)nh 3 2 5 h„c 3 "CH2CH2N' .CH. C2H5 ch3nh2 "ch ch n' 2 2 .H N> SH„ l-O O --J O o (Jj 70 31950 2070073 REVENDICATIONS - Nouveaux composés répondant à la formule générale ; R 10 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe"alkyle inférieur ayant au plus 6 atomes de carbone ou un groupe alkoxy inférieur ayant au plus 6 atomes de carbone, R un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant au o 15 plus 6 atomes de carbone, et Y un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone, un groupe alkényle ayant au plus , 6 atomes de carbone, un groupe aralkyle ayant au plus 10 atomes de carbone, un groupe acide alkyl-carboxylique 'de formule n 6St un nombre entier ayant pour valeur 1 à 5, ou un groupe aminoalkyle de 20 formule : -(CH,) -N' Z m -Ri R2 25 où i? est un nombre entier ayant pour valeur 2 à 5, et R^ et R^ identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant au plus 6 atomes de carbone ou un groupe alkényle inférieur ayant au plus 6 atomes de carbone, l'un des R^ et R^ étant susceptible de représenter un groupe adamantyle substitué ou non, R^ et R£ con- 30 sidérés ensemble pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils s\jnt liés \ un groupe hétérocyclique substitué ou non de 5 à 7 sommets dont l'kn des sommets peut être un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, lé nombre total d'atomes de carbone et d'hétérôatomes ' }■ contenus dans ledit groupe hétérocyclique étant au plus égal à 12. 35 2 - Composés intermédiaires pour la synthèse des composés selon la revendication 1. 70 31950 27 2070073 3 - Composés intermédiaires selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : où R et Rq sont définis comme ci-dessus et Z représente un atome d'hydrogène 10 ou un groupe (CH^)gCH^, s étant un nombre entier ayant pour valeur O à 3. 4 - Composés intermédiaires selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : 15 ch-cob où R et R sont définis comme ci-dessus et B représente un atome de chlore, o -NHR^, Rg étant un atome d'hydrogène ou un 20 un groupe -OH ou un groupe groupe alkyle inférieur ayant au plus 6 atomes de carbone. 5 - Composés intermédiaires selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : 25 R f/y \ ch-ch2nqr3 30 dans laquelle R, Ro et R^ sont définis comme ci-dessus et Q est un atome d'hydrogène ou de chlore. 6 - Composés intermédiaires selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : 35 R - chch2nhr3 70 31950 28 2070073 dans laquelle R, R et R sont définis comme ci-dessus. o o 7 - Composés intermédiaires selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : cacn 10 où R est défini comme ci-dessus et A est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone. 8 - Composés intermédiaires selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : 15 20 dans laquelle R et Rq sont définis comme ci-dessus. 9 - Composés intermédiaires selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : 25 30 35 dans laquelle R, R et R^ sont définis comme ci-dessus. 10 - Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'il s'agit des ester éthylique de l'acide A2 , oc-adamantane-acétique, et acide A2 ja-adamantane-acétique. 11 - Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce qu'il s'agit des acides 2-adamantane-acétique et N-méthyl-2-adamantane-acétamide. 70 31950 29 2070073 12 - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il s'agit de la N-méthyl-2-adamantane-éthylamine. 13 - Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il s'agit de la l-chloro-N-méthyl-2-adamantane-éthylamine. 5 14 - Composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit des N-méthyl-l-azacyclopéntano/l,2-a/-adamantane, 1-azacyclopentano- -adamantane, et N-(diméthylaminoéthyl)-l-azacyclopentano/l,2-a/-adamantane. 15 - Composés homologues aux composés selon la revendication 4, 10 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : 15 CH(CH ) COOH 2 P dans laquelle Rq est défini comme ci-dessus, R est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, et p un nombre entier ayant pour valeur 1 ou 2. 20 16 - Dérivés aminés des composés selon la revendication 15, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : 25 CH(CH ) N' 2 q > SR„ où q est un nombre entier ayant pour valeur 2 et 3 et R, Rq, R^ et R^ sont définis comme ci-dessus. 30 17 - Dérivés amidés des composés selon la revendication 15, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : 70 31950 30 2070073 dans laquelle p est un nombre entier ayant pour valeur 1 ou 2 et R, Rq., r , R.sont définis comme ci-dessus. i. ^ 18 - Compositions thérapeutiques renfermant en association avec un véhicule physiologiquement acceptable au moins un composé ou l'un de 5 ses sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 comme ingrédient actif. 19 - Procédé pour la préparation d'un composé de formule : 15 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, Rq un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et Y un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant au plus 6 atomes d'azote, « un groupe alkényle inférieur ayant au plus 6 atomes de carbone ou un groupe aralkyle ayant au plus 10 atomes de carbone, un groupe acide alkyl-20 carboxylique de formule -(CI^^CO^H, où tï est un nombre entier ayant pour valeur 1 à 5 ou un groupe alkylamino de formule : -R1 '(CH ) N z m > 25 ^ R2 où m est un nombre entier ayant pour valeur 2 à 5, et R^ et R^jidentiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alkényle inférieur ayant au plus 6 atomes de carbone, l'un au moins 30 des R^ et R^ étant susceptible d'être un groupe adamantyle substitué ou non, R^ et R^ pris ensemble pouvant former avec l'atome d'azote aiquel is sont liés liés un groupe hétérocyclique substitué ou non de 5 à 7 sommets, l'un des sommets pouvant être un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, le nombre total d'atomes de carbone et 35 d'hétéroatomes contenus dans ledit cycle hétérocyclique,lorsqu'il est substitué, étant inférieur ou égal à 12, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir a) un composé de formule: 70 31950 31 2070073 VII où R et Rq sont définis comme indiqué plus haut avec une alkylamine inférieure de formule ^3 est un SrouPe alkyle inférieur ayant au plus 6 atomes de carbone pour former un composé de formule ; 15 où R, Rq et Rg sont définis comme indiqué plus haut, b) on réduit ce composé pour obtenir une aminé : 20 ch-ch2nhr3 IX où R, Rq et R^ sont définis comme indiqué plus haut, c) on traite cette 25 aminé avec un agent d'halogénation pour obtenir une N-chloramine de formule 70 31950 32 2070073 où R, Ho et sont définis comme indiqué plus haut, d) on soumet ladite N-chloramine à une photolyse pour obtenir un composé de formule ; où R, Rq et R^ sont définis comme indiqué plus haut, e) on chauffe le composé 10 ainsi obtenu pour le cycliser en : 15 XII où R, R^ et Rg sont définis comme indiqué plus hauts f) on soumet le produit ainsi obtenu à une réaction de désalkylation afin de former un composé de formule : ~ , 20 R XIII 25 dans laquelle R, Rq sont définis comme indiqué plus haut, ce dernier produit étant susceptible d'être traité au moyen d'un halogénure Hal Y où Y est défini comme plus haut pour donner les composés de formule I où Y est différent de l'hydrogène. 20 - Procédé pour préparer un composé de formule : 70 31950 33 2070073 où R} Rq et Y sont définis comme ci-dessuss caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule : XVI 10 avec un alcool secondaire ou tertiaire dans des conditions acides pour obtenir un composé de formule : 15 XVII où R et Rq sont définis comme ci-dessus &t en ce que l'on réduit ce composé 20 pour obtenir un composé de formule XIII qui est susceptible d'être traité par un halogénure Hal Y tel que défini plus haut. 21 - Procédé pour la préparation d'un composé répondant à la formule générale : 25 IXa 30 où R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, Rq, R^ et R^ étant définis comme ci-dessus, caractérisé en ce que l'on transforme un acide de formule : 35 Via 70 31950 34 2070073 en chlorure d'acide correspondant , en ce que l'on fait réagir ledit chlorure d'acide avec une alkylamine où R^ et R2 sont définis comme ci=dessus et en ce que l'on réduit l'amide obtenu, notamment par traitement avec lrhydrogène.