FR 2100798 A1 19720324 FR 7122365 A 19710618 71 22365 1 2100798 La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques et des composés nouveaux, et elle a plus particulièrement trait à des compositions pharmaceutiques contenant des dérivés d'acide kynurénique qui sont capables d'inhiber les 5 effets qui suivent la combinaison d'anticorps analogues à la réagine et de leurs antigènes, et elle concerne aussi de nouveaux dérivés d'acide kynurénique et leur préparation. Ces compositions et ces composés sont intéressants pour le traitement de l'asthme allergique en médecine humaine. De même, ils sont 10 intéressants à utiliser dans le traitement d'autres syndromes déclenchés par une réaction antigène-anticorps, par exemple le rhume des foins, l'urticaire et les maladies à auto-immunisation l'invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule : OH 15 (dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe * 2 méthyle ou éthyle ou un atome d'halogène , R est un groupe hydroxy ou un radical alkoxy en à Cg et le noyau benzénique A peut éventuellement porter un maximum de deux substituants choisis entre des groupes alkyle en à C^, alkoxy en à Cj-, 20 benzyle, phényle, benzyloxy, acétyle, halogéno, trifluorométbyle 2,2-dichloro-1,1-difluoréthoxyf nitro, arnino et acéta- mido, ou bien le noyau benzénique A peut 'éventuellement être condensé avec un noyau benzénique non substitué, un noyau benzénique à substituant&éthoxy ou un radical tétraméthylène), 25 ou un sel non toxique, acceptable du point de vue pharmaceutique 71 22365 2 2100798 de ce composé, et un diluant ou véhicule inerte non toxique, acceptable du point de vue pharmaceutique. Il y a lieu de remarquer que les composés de formule I peuvent exister sous la forme tautomère répondant à la formule 5 générale : 0 H 1 2 (dans laquelle R , R et A ont les définitions données ci-dessus) mais pour plus de clarté, dans le présent mémoire, ils seront tous considérés comme étant des dérivés de 4-hydroxyquinoléine. Comme valeur intéressante de R^ , on peut mentionner un 10 atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle ou un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Comme valeur intéressante de R , lorsqu'il représente un radical alkoxy en C^ à Cg, on peut mentionner par exemple un radical méthoxy ou éthoxy. Le noyau benzénique A peut éventuellement porter un 15 ou deux substituants choisis par exemple entre des groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, benzyle, phényle, benzyloxy, acétyle, des atomes de fluor, chlore, brome, iode, des groupes trifluorométhyle, 2,2-dichloro-1,1-difluoréthoxy, nitro, amino et acétamido, 20 ou bien il peut éventuellement être condensé avec un noyau benzénique non substitué, un noyau benzénique à substituant méthoxy ou un radical tétraméthylénique. Il y a lieu de remarquer que les composés de formule I (dans laquelle le noyau benzénique A est condensé avec un noyau 25 benzénique non substitué, un noyau benzénique à substituant métho- 1 22365 3 2100798 xy ou un radical tétraméthylénique) entrent dans trois classes générales, répondant aux formules suivantes : (dans lesquelles B désigne l'un des substituants condensés mentionnés ci-dessus). On peut mentionner en particulier des composés de formule : 71 22365 .4 2100798 1 2 (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus) et leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple l'acide 1-hydroxy-8-méth.oxybenzo(f)quinol-3-yl-carboxylique. 5 Les sels des composés de l'invention qu'il convient d'u tiliser lorsque les composés de formule I sont suffisanment basiques, sont les sels non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique, d'addition d'acides minéraux ou organiques, par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les tartrates ou 10 citrates. Les sels convenables conformes à l'invention, lorsque R^ est un radical hydroxy, sont les sels dans lesquels le radical cationique est non toxique et acceptable du point de vue pharmaceutique, par exemple les sels d'ammonium, de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux, d'aluminium, ou des sels 15 formés avec des basas organiques acceptables du point de vue pharmaceutique , par exemple la pipéridine, la triéthanolamine ou 1'éthylènediaminé * Des exemples de composés connus qui constituent des composés que l'on préfère utiliser comme ingrédients actifs 20 dans les compositions pharmaceutiques de l'invention comprennent l'acide 4-hydroxy-8-nitroquinol-2-yl-carboxylique, et l'acide 1-hydroxybenzo(f)quinol-3-yl-carboxylique. 1 22365 5 .2100798 Des exemples de composés nouveaux qui constituent des composés que l'on préfère utiliser comme ingrédients actifs dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention comprennent l'acide 4-hydroxy-7,8-diméthylquinol-2-yl-carboxylique, l'acide 4-hydroxy-7-méthylquinol-2-yl-carboxylique et l'acide 6-(2,2-dichloro-1,1-difluoréthoxy)-4-hydroxyquinol-2-yl-car-boxylique. - Les compositions pharmaceutiques de la présente invention contiennent des diluants ou véhicules classiques et on peut les obtenir au moyen de procédés bien connus. Les composés de formule I sont particulièrement intéressants à utiliser pour le traitement de l'asthme allergique et, à cette fin, lesdites compositions sont de préférence sous une forme qui convient pour l'administration par inhalation. Les compositions qu'il convient d'utiliser consistent en un mélange de l'ingrédient actif et d'un diluant ou véhicule solide, par exemple le lactose, ce mélange étant sous la forme de fines particules qui conviennent pour l'administration au moyen d'un dispositif d'inhalation d'une poudre. A titre de variante, les compositions peuvent être administrées sous la forme d'une suspension ou d'une solution dans un liquide convenable, par exemple l'eau ou un milieu aqueux ou non aqueux, en vue de l'administration effectuée en utilisant un appareil classique de nébu-lisation ou un récipient sous pression. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent aussi contenir, en plus d'un composé de formule I, un ou plusieurs autres ingrédients actifs choisis entre un stimulant bêta-adrénergique, par exemple l'isoprénaline, l'adrénaline, 1'orciprénaline, l'isoéthacine ou un sel d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, par exemple un sulfate, ou bien une prostaglandine connue douée d'activité de broncho-dilatation, par exemple la prostaglandine ou Bg» et/ou un inhibiteur de phosphodiestérase choisi entre les composés suivants : ( a) 3-acétamido-6-méthyl-8-n-propyl-s-triazolo/4f3-a7pyrazine î (b) Dérivés de 2-amino-4,6-di-felkyle en G^ )-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo-/~1,5-a7pyrimidine, par exemple 2-amino-6-méthyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo-Z~1,5-a7pyrimidine ; (c) Théophylline ou dérivé apparenté de 3,5-di—-alkyle en 71 22365 6 2100798 C^_^)xanthine ; et (d) Dérivés de 6,8-di.-(alkyle en C^_^)-5,6-dihydro-5-oxo-s-triazolo/~4,3-c7-pyrimidine, par exemple 5,6-dihydro-5-oxo-6,8-di-n-propyl-s-triazolo/ 4,3-c7pyrimidine. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent contenir 1 à 50 L;'-. en poids d'un composé de formule I. Dans le cas de l'utilisation en médecine humaine, par exemple pour le traitement de l'asthme, la dose d'un composé de formule I va de 0,01 à 1 mg/kg à des intervalles convenables, lorsqu'on ^ désire soulager ou prévenir 1'obstruction allergique des voies respiratoires. Comme indiqué ci-dessus, les composés de formule I (dans 1 2 laquelle A, R et R ont les définitions données ci-dessus), et leurs sels non toxiques, acceptables du point de vue pharma- 15 ceutique, sont doués de propriétés biologiques intéressantes. De plus, comme indiqué ci-après, les composés de formule I (dans 2 laquelle R désigne un radical alkoxy en C^ à Cg),sont également intéressants comme composés intermédiaires pour la préparation, par hydrolyse, des acides correspondants. Les composés de formule 20 I sont en majorité des composés nouveaux, et ces composés nouveaux sont une autre particularité de l'invention. Par conséquent, selon un autre de ses aspects, l'invention concerne des composés de formule I(dans laquelle R^ désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, 2 25 R est un groupe hydrôxy ou un radical alkoxy en à Cg et le noyau benzénique A est éventuellement substitué avec un maximum de deux substituants choisis entre des groupes alkyle en C,j à Cj-, alkoxy en C^ à C^, benzyle, benzyloxy, acétyle, un atome d'halogène, dès groupes trifluorométhyle, 2,2-30 dichloro-1,1-difluoréthoxy, nitro ou amino (-KHg)» ou bien le noyau benzénique A est éventuellement condensé en position 5,6 ou 7,8 avec un noyau benzénique non substitué, un noyau benzénique à substituant méthoxy ou un radical tétraméthylénique), et leurs sels non toxiques, acceptables du point de vue pharma-35 ceutique ; mais à l'exclusion des composés connus suivants : Acide 4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique et ses esters méthylique et éthylique, acide 4-hydroxy-8-méthylquinol-2-yl-carboxylique, acide 4-hydroxy-6-méthylquinol-2-yl-carboxylique et 71 22365 7 .2100798 son ester éthylique, 4-hydroxy-6,8-diméthylquinol-2-yl-carboxyla te de méthyle, acide 4-hydroxy-7-mé thoxyquinol-2-yl-carboxylique acide 4-hydroxy-6-méthoxyquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 4-hydroxy-8-méthoxyquinol-2-yl-carboxylique et 5 ses esters méthylique et éthylique, acide 4-hydroxy-5,6-dimétho-xyquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 4-hydroxy-5,8-diméthoxyquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 4-hydroxy-6,7-diméthoxyquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, 4-hydroxy-7,8-diméthoxyquinol-2-yl-carbo 10 xylate d1éthyle, acide 6-bromo-4-hydroxyqùinol-2-yl-carboxylique acide 7-bromo-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 8-bromo-4-hydroxy-quinol-2-yl-carboxylique acide 5-chloro-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 6-chloro-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique et 15 son ester méthylique, acide 7-chloro-4-hydroxyquinol-2-yl-car-boxylique et ses esters méthylique et éthylique, acide 4-hydroxy 7-iodoquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique , 6-fluoro-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylate d'éthyle, acide 5,7-dibromo-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 20 5,6-dichloro-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 5,7-dichloro-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 5,8-dichloro-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 6,7-dichlor0-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique , acide 25 6,8-dichloro-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 4-hydroxy-3-méthylquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 1-hydroxybenzo(f)quinol-3-yl-carboxylique et son ester éthylique , acide 1--hydroxy-7-méthoxy-benzo(f)quinol-3-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 30 1-hydroxy-10-méthoxybenzo(f)quinol-3-yl-carboxylique et son ester éthylique, 1-hydroxy-8-méthoxybenzo(f)quinol-3-yl-carboxy-late d*éthyle, acide 4-hydroxybenzo(h)quinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 4-hydroxy-6-méthoxybenzo(h)quinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique et acide 7,8,9,10-35 tétrahydro-4-hydroxy-6-méthoxybenzo(h)quinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique. Les composés nouveaux particulièrement préférés sont les trois composés nouveaux mentionnés en particulier ci-dessus et leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceu tique. 22365 8 2100798 Il y a lieu de remarquer que par convention, les nouveaux composés de l'invention mentionnés ci-dessus seront collectivement représentés ci-après par la formule suivante ; VII 1 2 dans laquelle X, Y et Z correspondent à A, R et R , respectivement . Les nouveaux esters d'alkyle en à de l'invention peuvent être obtenus au moyen de la réaction de Gonrad-Limpach ou bien, dans le cas de certains desdits esters, au moyen du procédé apparenté décrit ci-après, qui implique un ester d'acide acétylène-dicarboxylique. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne donc un procédé de préparation de composés de formule VII (dans laquelle Z désigne un radical alkoxy en à Cg), procédé qui consiste à faire réagir une arylamine de formule : avec un composé de formule : Z.GO.CHYoCO.COZ IX 71 22365 o 2100798 9 (formules dans lesquelles Y et X ont les définitions données plus haut et Z a la définition qui vient d'être donnée pour la réaction de Gonrad-Limpach). Ce procédé implique deux étapes« Dans la première étape, 5 on forme un composé qui, sous l'une de ses formes tautomères, répond à la formule : COZ Cette étape peut par exemple être conduite à une température élevée, par exemple à une température de 80 à 100°C, dans un hydrocarbure aromatique utilisé comme solvant,par exemple le 10 benzène, dans des conditions réactionnelles qui facilitent l'élimination de l'eau du mélange réactionnel, par exemple dans un appareil de Dean et Stark. . la seconde/étape de la réaction de Conrad-Limpach implique la cyclisation du composé de formule X, de manière à obtenir 15 un composé de formule : OH ■y •COZ VII (dans laquelle X, Y et Z ont les définitions qui viennent d'être 71 22365 10 2100798 données). La seconde étape peut, par exemple, être conduite, soit par chauffage du composé de formule X à 230-250°C, par exemple dans l'éther diphénylique ou l1alpha-chloronaphtalêne, ou par réaction du composé de formule X avec un acide polyphos-5 phorique. à 130-180°C, par exemple à environ 150°C„ Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne un procédé de préparation de composés de formule VII (dans laquelle Y désigne un atome d'hydrogène et Z est un radical alkoxy en C.j à Cg), procédé qui consiste à faire réagir une arylamine de 10 formule VIII avec un dérivé acétylénique de formule s ZOC.C = C.COZ XI (dans laquelle Z a la définition qui vient d'être donnée) en présence d'un alcanol de formule ZOH, par exemple le méthanol, et après une étape initiale facultative, pendant laquelle la 15 température du mélange réactionnel ne peut pas dépasser environ 30°C, sous l'influence de la chaleur, par exemple au reflux, de manière à obtenir un composé qui, sous l'une de ses formes tautomères, répond à la formule X (dans laquelle Y est un atome d'hydrogène), puis à cycliser ce composé, par exemple 20 au moyen de l'un quelconque des procédés décrits ci-dessus, pour former le produit désiré de formule VII. Selon encore un autre de ses aspects, l'invention concerne un procédé de préparation de composés de formule VII (dans laquelle Z désigne un radical hydroxy), procédé qui 25 consiste à hydrolyser un composé de formule : (dans laquelle X et Y ont la définition donnée ci-dessus), et Cy 71 22365 u .2100798 est un groupe alkoxycarbonyle en Cg à C^, phénylalkoxycarbonyle en Cg à C^( phénoxycarbonyle, cyano, carbamoyle (-CONEï^) ou thiocarbamoyle (-CSÏÏHg). A titre d'agent hydrolytique qu'il convient d'utiliser, 5 on peut mentionner, par exemple,un hydroxyde de métal alcalin, tel que 1'hydroxyde de sodium, ou un acide minéral tel que l'acide suifurique. L'invention concerne en outre un procédé de préparation des composés nouveaux de formule VII, dans laquelle 2 est un ra-10 dical alkoxy en à Cg et le noyau benzénique X porte un ou deux radicaux amino, procédé qui consiste à réduire par voie cataly-tique le ou les groupes nitro du dérivé nitro correspondant. Il y a lieu de remarquer que les matières premières utilisées dans les procédés de l'invention peuvent être obtenus 15 au moyen de réactions générales qui sont connues des spécialistes en ce domaine. L'invention est illustrée par les exemples suivants : Exemple 1 On prépare une formulation en aérosol consistant en acide 20 4-hydroxy-8-méthylquinol-2-yl-carboxylique finement divisé (2 i» en poids/poids) (en particules traversant un tamis de 0,14 mm d'ouverture de maille ; norme britannique 410 : 1962), 0,1 fo en poids/poids de sulfate d'isoprénaline (traversant un tamis de 0,14 mm d'ouverture de maille) et la quantité suffisante de 25 gaz propulseur pour compléter à 100 % en poids/poids (le gaz propulseur est un mélange à 60:40 en volume/volume de dichloro-difluorométhane et de 1,2-dichloro-1 ,1,2,2-tétrafluoréthane). Exemple 2 On mélange intimement 20 g d'acide 4-hydroxy-8-méthyl-30 quinol-2-yl-carboxylique (traversant un tamis de 0,14 mm d'ouverture de maille), 0,1 g de sulfate d'isoprénaline (traversant un tamis de 0,14 mm d'ouverture de maille) et 15 g de lactose (traversant un tamis de 0,14 mm d'ouverture de maille). On obtient ainsi une formulation en poudre qui convient pour l'inhalation 35 à des fins médicinales. Exemple 3 On répète le procédé décrit dans l'exemple 2 à la différence qu'on remplace l'acide 4-hydroxy-8-méthylquino1-2-y1-car-boxylique par une quantité égale d'acide 1-hydroxy-8-méthoxybenzo(f)- 22365 12 2100798 quinol-3-yl-carboxylique ou de l'un des composés suivants : cor' Â R1 R2 A R1 R2 6-Br H OH 7,8-(CH2)4 H OH 5,8-Cl2 H OH 5-Me H OH 6,8-Cl2 H OH 7-Me H OH 6-MeO H OH 8-N02 H OH 8-Ph H OH 6-Me H OH 5,8-Me2 H OH 7-N02 H OH | 6,7-Me2 H OH 8-Et H OH ! 6-PhCH20 H OH 6-Et H OH 7-MeO H OH 8-C1 H OH 8-Me0 H OH 6,8-Br2 H OH 6-F H OH 8-CP3 H OH 5-Cl-8-Me H OH 8-Br H OH 7f8-benzo H OH 5,8-Br2 H OH 6-CHCl2CP20 H OH 8-P H ■ OH 7,8-Me2 H OH 5,7-Cl2 H oh ; 7,8-Me2 H OEt 6-C1-8-Me H OH i 8-n-BuO H OH 5-N02-8-Et0 H OH j 8-n-BuO H OEt 5-N02-8-Et0 H OMe 6-n-Bu H OH 5-NH2-8-EtO H OH 6-n-Bu H OEt 5-NH2-8-Et0 H OMe 6-Me-8-Br H OH 6-1 H OH H H OH H 3-Br OH 6-CHjCONH H OH 6-CH^CO- H OH 7-C1 H OH 5-C1 3-Me OH 71 22365 2100798 13 (Suite) A R1 R2 A R1 R2 6-C1 H 0H 6,7-(Er10)2 H OH 5-01 H 0H 6-CH^CO 3-Et 0H 7-Cl 3-1 OH 6-PhCH2 H OH 8-1 H 0H On obtient ainsi des formulations en poudre qui conviennent pour 1'inhalation, à des fins médicinales. Exemple 4 On fait bouillir 1 g de 4-hydroxy-7,8-diméthylquinol-5 2-yl-carboxylate d1éthyle (voir exemple 10) avec 10 ml de solution aqueuse d1 hydroxyde de sodium à 10 fô ( poids/volume ) pendant 15 minutes. Après refroidissement, on acidifie la solution avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique pour ajuster le pH à 2, et on recueille par filtration le précipité 10 résultant, on le lave à l'eau, on le sèche à 100°C et on le cristallise successivement dans du méthanol et du diméthyl-formamide. On obtient ainsi l'acide 4-hydroxy-7,8-diméthyl-quinol-2-yl-carboxylique fondant à 275-276°C (décomposition). Exemple 5 15 On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 4 en utilisant les matières appropriées, et on obtient les composés suivants : Acide 6-acétyl-3-éthyl-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique, fondant à 260°G (décomposition) ; 20 acide 6-acétyl-4-hydroxy-3-méthylquinol-2-yl-carboxylique, fondant à 268-269°C (décomposition) ; acide 6-benzyloxy-4-hydroxy-quinol-2-yl-carboxylique,fondant à 287°C (décomposition) ; acide 8-n-butoxy-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique, fondant à 25 257°C (décomposition) ; acide 5-chloro-4-hydroxy-8-méthylquinol-2-yl-carboxylique, fondant à 269°C (décomposition) acide 4-hydroxy-6-iodoquinol-2-yl-carboxylique, fondant à 308°C (décomposition) ; 71 22365 14 2100798 acide 4-hydroxy-8-iodoquinol-2-yl-carboxylique, fondant à 260°C (décomposition) ; acide 4-hydroxy-8-méthoxy-5~méthylquinol-2-yl-carboxylique, fondant à 273°C (décomposition) ; 5 acide 4-hydroxy-6,8-diméthylquinol-2-yl-carboxylique,fondant à 260-260,5°C (décomposition) ; acide 4-hydroxy-6,7-diméthylquinol-2-yl-carboxylique, fondant à 262°C (décomposition) ; acide 4-hydroxy-7-trifluorométhylquinol-2-yl-carboxylique, 10 fondant à 277°C (décomposition) ; acide 4-hydroxy-5-méthylquinol-2-yl-carboxylique,fondant à 297°C (décomposition) ; acide 4-hydroxy-7-méthylquinol-2-yl-carboxylique, fondant à 293°C (décomposition) ; et 15 acide 4-hydroxy-5,8-diméthylquinol-2-yl-carboxylique, fondant à 278°C (décomposition). Exemple 6 On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 4, en utilisant les matières premières appropriées et en obtient 20 les composés suivants : Acide 6-n-butyl-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique, fondant à 271°0 (décomposition) ; acide 6-chloro-4-hydroxy-8-méthylquinol-2-yl-carboxylique,fondant à 276°C (décomposition) ; 25 acide 7,8,9,10-tétrahydro-4-hydroxybenzo(h)quinol-2-yl-carboxy-lique,fondant à 279°C (décomposition) ; acide 6-fluoro-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique,fondant à 304°C (décomposition) ; et acide 8-bromo-4-Iiydroxy-6-méthyl-quinol-3-yl—arboxylique, 30 fondant à 269°C (décomposition)# Exemple 7 On alealinise à un pH égal à 12, avec de l'hydroxyde de sodium 4N, une solution de 8-éthyl-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylate de méthyle (obtenu comme décrit dans l'exemple 11). 35 On chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 1,5 heure. On filtre la solution sur du kieselguhr et on acidifie le filtrat limpide à un pH égal à 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On isole par filtration le précipité résultant, on le lave à l'eau et on le cristallise dans une solution aqueuse 71 22365 15 2100798 de diméthylformamide à 50 $ en volume/volume pour obtenir l'acide 8-éthyl-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique fondant à 242°C (décomposition) . En procédant d'une manière analogue, et en utilisant 5 les matières premières appropriées, on obtient les composés suivants : acide 6-éthyl-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique fondant à 262°C (décomposition) ; acide 8-chloro-4-hydroxyquinol-2-y1-carboxylique fondant à 260°C 10 (décomposition); acide 6,8-dibromo-4-&ydroxyquinol-2-yl-carboxylique fondant à 284°C (décomposition) ; acide 4-hydroxy-8-trifluorométhyl-quinol-2-yl-carboxylique,. -fondant à 231°C (décomposition) ; 15 acide 5,8-dibromo-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique fondant à 269°C (décomposition) ; acide 8-fluoro-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique, fondant à 261°C (décomposition) ; et acide 4-hydroxy-7-nitroquinol-2-yl-carboxylique contenant une 20 mole de diméthylformamide de cristallisation, fondant à 294°G (décomposition). Exemple 8 On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 4, à la différence que la matière première que l'on utilise est le 25 6-(2,2-dichloro-1,1-difluoréthoxy)-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxy-late d'éthyle (voir exemple 15). On obtient ainsi l'acide 6-(2,2-? dichloro-1,1 -difluoréthoxy) -4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique fondant à 272°C (décomposition). Exemple 9 30 On hydrolyse 1,0 g de 4-hydroxy-5-méthylquinol-2-yl- carboxylate d'éthyle par chauffage à 100°C pendant 5 minutes en présence d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N (20 ml). On acidifie ensuite le mélange à un pH égal à 1 avec de l'acide chlorhy-drique 4N et on isole par filtration le précipité résultant. 35 On obtient ainsi l'acide 4-hydroxy-5-méthylquinol-2-yl-carboxy-lique fondant à 297°C (décomposition). En procédant de la même façon, mais en utilisant le composé 7-méthylique correspondant comme matière première, on 71 22365 16 2100798 obtient l'acide 4-hydroxy-7-meth.ylquinol-2-yl-carboxyliq.ue fondant à 293°C (décomposition). Exemple 10 On ajoute 15,8 g de diéthyloxaloacétate de sodium, 5 par portions d'environ 2 g à un mélange sous agitation de 10 ml d'acide chlorhydrique 10N, 100 ml d'eau et 50 ml de benzène, à une température n'excédant pas 20°G. On agite le mélange pendant une heure, on sépare la phase benzénique et on la lave avec 50 ml d'eau. On réextrait les liqueurs aqueuses 10 de lavage avec 50 ml de benzène et on déshydrate les solutions benzéniques rassemblées sur du sulfate anhydre de magnésium, puis on filtre. On ajoute 6 g de 2,3-diméthylaniline et on fait bouillir le mélange dans un appareil d'élimination continue de l'eau du mélange réactionnel (appareil de Dean et Stark) 15 jusqu'à ce qu'on ne recueille plus d'eau. On chasse le benzène sous vide et on ajoute le résidu (crotonate brut) goutte à goutte en 5 mn à 250 ml d'alpha-chloronaphtalêne bouillant. On chauffe le mélange à 250-260°C jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de libération d'éthanol (environ 5 mzO. la solution est refroidie à 20 la température ambiante et diluée par addition d'éther de pétrole (point d'ébullition 100-1 20 °C ; 750 ml). Après repos pendant 30 minutes , on filtre la suspension et on lave le résidu solide avec 6 portions d'éther de pétrole (point d'ébullition 40-60°C ; chaque portion représente 50 ml). On obtient ainsi, 25 comme résidu solide, le 4-hydroxy-7,8-diméthyl-quinol-2-yl-car-boxylate d'éthyle fondant à 136-142°C. Exemple 11 On ajoute goutte à goutte, 5,9 g d'acétylène-dicarboxy-late diméthylique à une solution sous agitation de 2-éthyl-30 aniline (5,0 g) dans 50 ml de méthanol à une vitesse telle que la température n'excède pas 30°C. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe la solution au reflux pendant 3 heures puis on la refroidit et on chasse le méthanol par évaporation sous pression réduite, ce qui donne une huile de couleur rouge. 35 On ajoute cette huile à 100 ml d'acide polyphosphorique et on agite le mélange puis on le chauffe à bain d'huile à 180°C pendant 30 minutes. On refroidit le mélange et on le verse dans 500 ml d'eau. On obtient ainsi une solution de 8-éthyl-4-hydroxy- 71 22365 17 2100798 quinol-2-yl-carboxylate de méthyle. En procédant d'une manière analogue et en utilisant les matières premières appropriées, on obtient des solutions des composés suivants : • 5 6-éthyl-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylate de méthyle ; 8-chloro-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylate de méthyle ; 6,8-dibromo-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylate de méthyle ; 4-hydroxy-8-trifluorométhylquinol-2-yl-carboxylate de méthyle ; 5,.8-dibromo-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylate de méthyle ; 10 8-fluoro-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylate de méthyle ; et 4-hydroxy-7-nitroquinol-2-yl-carboxylate de méthyle. Exemple 12 On ajoute 26,0 g de diéthyl-oxaloacétate de sodium, par portions d'environ 2g,à 10 ,9 ml d'acide chlorhydrique 10F 15 dans 200 ml d'eau. On ajoute 200 ml de benzène, on extrait le mélange par secousses énergiques pendant une minute et on sépare les phases. On réextrait la phase aqueuse avec 50 ml de benzène. Les extraits benzéniques rassemblés sont ajoutés à 10,0 g de 2,5-diméthylaniline et le mélange est maintenu à l'ébullition 20 pendant environ 16 heures dans un appareil d'élimination continue de l'eau du mélange réactionnel (appareil de Dean et Stark). On refroidit la solution et on élimine le benzène par évapor'ation sous pression réduite. Le liquide résiduel, de couleur vert foncé, est ajouté goutte à goutte à 200 ml d'éther diphénylique à 240°C. 25 Le mélange est chauffé à cette température jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de libération d*éthanol (environ 2 mn) et on laisse ensuite la solution refroidir. On la dilue avec un litre d'éther de pétrole (point d'ébullition 40-60°C) et on isole par filtrat ion le précipité de couleur grise, on le lave à l'éther 30 de pétrole (point d'ébullition 40-60°C) et on le recristallise dans du cyclohexane (avec traitement au carbone) pour obtenir le 5,8-diméthyl-4-hydroxyquinol-2_yl-carboxylate d'éthyle, fondant à 108-109°C. En procédant d'une manière analogue et en utilisant 35 les matières premières appropriées, on obtient les composés suivants : 22365 18 2100798 OH - 8 R Point de fusion (°C) R ' Point de fusion (°C) 6-Br 254-255 6-FhCH20- 242-244 6,7-Me2 233-235 5-Cl-8-Me- 137-139 8-n-BuO- 94-98 6-Cl-8-Me- 111-112 6-n-Bu 163-165 6,7-(i-Pr0)2 - 7,8-(CH2)4- 128-128,5 6-CEjC0-3-Et — Exemple 13 On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 12, à la différenciai1 on utilise 90 g de m-toluidine comme matière première au lieu de la 2,5-diméthylaniline. Le produit brut consiste en un mélange de deux esters. Ce mélange (5g) est séparé par chromatographie sur colonne de silice (1 kg ; colonne de 6 cm x 100 cm), l'élution étant effectuée, au moyen de chloroforme contenant une certaine proportion d'acétone qui augmente progressivement de 5 à 20 % en volume/volume, et on obtient le 4-hydroxy-5-méthyl-quinol-2-yl-carboxylate d'éthyle fondant à 192°C et le 4-hydroxy-7-méthyl-quinol-2-carboxylate d'éthyle fondant à 204°C. Exemple 14 On ajoute 6,2 g d'acétylène-dicarboxylate de diméthyle goutte à goutte à une solution sous agitation de 8,0 g de p-benzyl- XIII -COOEt 71 22365 19 2100798 aniline dans 40 ml de méthanol, en maintenant la température au-dessous de 30°G. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe la solution au reflux pendant deux heures. On la refroidit ensuite et on chasse le méthanol par évaporation, ce qui donne un liquide 5 vert. On l'ajoute à 140g d'acide polyphosphorique et on chauffe le mélange à 200°C pendant 20 mn. On refroidit la solution, on la verse dans un mélange de glace et d'eau (1 kg) et on agite pendant 10 minutes la suspension "blanche résultante» On la filtre ensuite et on lave le résidu solide avec de l'eau, puis on le 10 recristallise dans une solution aqueuse de diméthylformamide à 50 fe en volume/volume. On obtient ainsi le 6-benzyl-4-hydroxy-quinol-2-yl-carboxylate de méthyle fondant à 195°C (décomposition). Exemple 15 On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 10, -15 à la différence qu'on remplace la 2,3-diméthylaniline utilisée comme matière première par la 4-(2,2-dichloro-1,1-difluoréthoxy-aniline. On obtient ainsi le 6-(2,2-dichloro-1,1 -difluoréthoxy)-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylate d'éthyle fondant à 218-219°C. Le dérivé d'aniline que l'on utilise comme matière première s'ob-20 tient de la façon suivante : On chauffe au reflux pendant 18 heures un mélange de 15,1 g de 4-hydroxyacétanilide, 11,0 ml de 1,2,2-trichloro-1,1-difluoréthane, 20,0 g de triéthylamine et 100 ml de dioxanne . On refroidit la solution et on la filtre, et on verse le filtrat 25 dans 500 ml d'eau. On isole par filtration le précipité blanc, on le lave à l'eau et on le sèche pour obtenir le 4-(2,2-dichloro-1,1-difluoréthoxy)-acétanilide fondant à 112°Go On chauffe cette substance (1 g) au bain-marie bouillant avec de l'acide chlorhy-drique concentré (10 ml) pendant une heure, après quoi on la 30 refroidit, et on isole par filtration le précipité de chlorhydrate de 4-(2,2-dichloro-1,1-difluoréthoxy)aniline. On le transforme en la base libre par traitement avec Une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2H, extraction à l'éther, puis évaporation de la solution dans l'éther, séchée sur du sulfate de magnésium. 35 Exemple 16 On agite par secousses, 5^ÇjlSdde^2^4-d|nitrophénétole dans 100 ml d'éthanol en présence/de 0,5 g de palladium à 5 /» fixé sur du charbon (poids/poids) à la température ambiante et à la pression atmosphérique, jusqu'à ce que la quantité d'hydro 71 20 2100798 gène absorbé corresponde à la réduction d'un groupe nitro. On isole le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. On dissout le résidu dans 50 ml de méthanol, on ajoute 7,3 g d'acé-tylène-dicarboxylate de diméthyle et on chauffe le mélange au reflux pendant deux heures. On chasse le solvant par distillation, on lave le résidu à l'éther et on filtre. Le résidu solide est cristallisé dans du méthanol en donnant la N-/~1,2-bis(méthoxy-carbonyl)vinyl7-2-éthoxy-5-nitroaniline fondant à 158-160°C, Ce composé est cyclisé par chauffage dans de l'éther diphénylique au moyen du procédé de l'exemple 12,en donnant le 8-éthoxy-4~hydroxy-5-nitroquinol-2-yl-carboxylate de méthyle fondant à 226-227°C (après cristallisation dans le dioxanne). Exemple 17 On agite par secousses, avec de l'hydrogène, en présence de palladium à 5 i° en poids/poids fixé sur du charbon (0,1 g) pendant 15 minutes, une solution de l'ester nitré défini dans l'exemple 17 (0,6 g) dans du diméthylformamide (25 ml). L'absorption d'hydrogène est de 150 ml (la théorie indique 140 ml). Le catalyseur est isolé par filtration et le filtrat est versé dans 100 ml d'eau. Le mélange est filtré et le résidu est cristallisé dans du méthanol en donnant le 5-amino-8-éthoxy-4-hydroxy-quinol-2-yl-carboxylate de méthyle fondant à 164-165°C. 71 22365 21 2100798 REVENDICATIONS 1, Composition pharmaceutique, caractérisée" par le fait qu'elle contient un composé de formule OH (dans laquelle R1 es"b ^ atome d'hydrogène, un radical méthyle 5 ou éthyle ou un atome d'halogène, R2 est un groupe hydroxy ou un radical alkoxy en C^ à Cg et le noyau "benzénique A porte éventuellement un maximum de 2 substituants choisis entre des groupes alkyle en C^ à C^, alkoxy en C^ à C^, benzyle, phényle, benzyloxy, acétyle, des atomes d'halogènes, des groupes trifluorométhyle, 10 2,2-dichloro-1,1-difluoréthoxy, nitro, amino et acétamido, ou bien le noyau benzénique A est éventuellement condensé avec un noyau benzénique non substitué, un noyau benzénique à substituant méthoxy ou un radical tétraméthylénique), ou un sel non toxique, acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, et un 15 diluant ou véhicule inerte non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique. 2. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé de formule : OH 71 22365 (dans laquelle R/■ est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou 2 éthyle, ou un atome d'halogène, R .est. un groupe hydroxy ou un - radical alkoxy en à Cg et le noyau benzénique A porte éventuellement lin substituant choisi entre des groupes alkyle en à 5 C^, alkoxy en C^ à C^, benzyle, phényle, benzyloxy, acétyle, des atomes d'halogènes, des groupes trifluorométhyle, nitro et amino, ou bien le noyau benzénique A est éventuellement condensé avec un noyau benzénique non substitué ou portant un substituant méthoxy) ou un sel non toxique, acceptable du point de vue 10 pharmaceutique de ce composé, et un diluant ou véhicule inerte non toxique, acceptable du point de vue pharmaceutique. 3. Composition suivant la revendication 2, caractérisée par le fait que l'ingrédient actif est l'acide 4-hydroxy-7,8-diméthylquinol-2-yl-carboxylique ou l'acide 4-hydroxy-7-méthyl-15 quinol-2-yl-carboxylique. 4o Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que l'ingrédient actif est l'acide 4-hydroxy-8-nitro-quinol-2-yl-carboxylique, l'acide 1-hydroxybenzo(f)-quinol-3-yl-carboxylique ou l'acide 6-(2,2-dichloro-1 ,1-difluoréthoxy)-4-20 hydroxyquinol-2-yl-carboxylique. 5. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule î 2100798 22 (dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un radical 2 méthyle ou éthyle, R est un groupe hydroxy ou un radical alkoxy 25 en C1 à Cg,et le noyau benzénique A est éventuellement substitué avec un maximum de 2 substituants choisis entre des groupes alkyle M 71 22365 23 .2100798 en C1 à Cj, alkoxy en à C,., benzyle, benzyloxy, acétyle, des atomes d'halogènes, des groupes trifluorométhyle, 2,2-dichloro-1,1-difluoréthoxy, nitro ou amino, ou bien le noyau benzénique A est éventuellement condensé en positions 5,6 ou 7,8 5 avec un noyau benzénique non substitué ou à substituant méthoxy ou un radical tétraméthylénique), ce composé pouvant également se présenter sous la forme d'un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique, à l'exception des composés connus suivants : 10 Acide 4-hydroxyquino1-2-y1-carboxylique et ses esters méthylique et éthylique, acide 4-hydroxy-8-méthylquinol-2-yl-carboxylique, acide 4-hydroxy-6-méthylquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, 4-hydroxy-6,8-diméthylquinol-2-yl-carboxylate de méthyle, acide 4-hydroxy-7-méthoxyquinol-2-yl-carboxylique, 15 acide 4-hydroxy-6-méthoxyquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 4-hydroxy-8-méthoxyquinol-2-yl-carboxylique et ses esters méthylique et éthylique, acide 4-hydroxy-5,6-diméthoxyquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 4-hydroxy-5,8-diméthoxyquinol-2-yl-carboxylique et son ester 20 éthylique, acide 4-hydroxy-6,7-diméthoxyquinol-2-yl-carboxy-lique et son ester éthylique, 4-hydroxy-7,8-diméthoxyquinol-2-yl-carboxylate d1éthyle, acide 6-bromo-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique, acide 7-bromo-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide- 8-bromo-4-hydroxy-quinol-2-yl-carboxy-25 lique, acide 5-chloro-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 6-chloro-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique et son ester méthylique, acide 7-chloro-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique et ses esters méthylique et éthylique, acide 4-hydroxy-7-iodoquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, 30 6-fluoro-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylate d'éthyle, acide 5,7-dibromo-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 5,6-dichloro-4-bydroxyquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 5,7-dichloro-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 5,8-dichloro-4-35 hydroxyquino1-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 6,7-dichloro-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique acide 6,8-dichloro-4-hydroxyquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 4-hydroxy-3-méthylquinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 1-hydroxybenzo(f)qui- 71 22365 24 2100798 nol-3-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 1-hydroxy-7-méthoxy-benzo(f)quinol-3-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 1-hydroxy-10-méthoxybenzo(f)quinol-3-yl-carboxylique et son ester éthylique, 1-hydroxy-8-méthoxybenzo(f)quinol-3-yl-carboxy-5 late d'éthyle, acide 4-hydroxybenzo(h)quinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique, acide 4-hydroxy-6-méthoxybenzo(h)qui~ nol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique et acide 7,8,9,10-tétrahydro-4-hydroxy-6-méthoxybenzo(h)quinol-2-yl-carboxylique et son ester éthylique. 10 6o L'acide 4-hydroxy-7,8-diméthylquinol-2-yl-carboxy- lique, l'acide 4-hydroxy-7-méthylquinol-2-yl-carboxylique et 1'acide 6-(2t2-dichloro-1,1-difluoréthoxy)-4-hydroxyquino1-2-yl-carboxylique ou leurs sels non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique. 15 7. Procédé de préparation des composés nouveaux suivant 2 la revendication 5, dans lesquels R est un radical alkoxy en C.j à Cg, ces composés répondant à la formule : (dans laquelle X et Y correspondent à A et R^ respectivement, 20 comme défini dans la revendication 5, st Z est un radical alkoxy en à Cg), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à effectuer la réaction de Oonrad-Limpach sur une arylami-ne de formule : 71 22365 25 .2100798 'VIII et un composé de formule : Z.CO.CHY.CO.COZ IX formules dans lesquelles X, Y et Z ont les définitions données ci-dessus. 5 8. Procédé de préparation de composés de formule : VII (dans laquelle X a la définition donnée dans la revendication 7, Y est un atome d'hydrogène et Z est un radical alkoxy en à Gg)» procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir une arylamine de formule VIII avec un dérivé acétylé-10 nique de formule : zoc.c=c.coz XI en présence d'un alcanol de formule ZOH, par exemple le méthanol et, après un stade initial facultatif pendant lequel la température du mélange réactionnel est maintenue à une valeur de 15 l'ordre de 30°C qu'elle ne doit pas dépasser, sous l'influence 22365 ^ 2100798 2b de la chaleur, par exemple au reflux, de manière à former un composé qui, sous l'une de ses formes tautomères, répond à la formule X, à chauffer ce composé à 230-250°C par exemple dans l'éther diphénylique ou l'alpha-chloronaphtalène, ou à le chauffer avec un acide polyphosphorique à 130-180°C, X, Y et Z ayant les définitions données ci-dessus. 9. Procédé de préparation des composés nouveaux sui- 2 vant la revendication 5, dans la formule desquels R représente un radical hydroxy, ces composés répondant à la formule ; VII (dans laquelle X et Y correspondent à A et R^Respectivement, comme défini dans la revendication 5) et Z est un radical hydroxy), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à hy-drolyser un composé de formule : OH dans laquelle X et Y ont les définitions données ci-dessus et 1 22365 .2100798 Cy est un groupe alkoxycarbonyle en à" C^, phénylalkoxycarbony-le en Cg à C^, phénoxycarbonyle, cyano, carbamoyle ou thio-carbamoyle. 10. Procédé de préparation des nouveaux composés suivant la revendication 5,dans lesquels le noyau "benzénique A porte 2 un ou deux radicaux amino et R est un radical alkoxy en à Cg, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à réduire par catalyse le ou les groupes nitro en dérivés nitrés correspondants.