FR 2096868 A1 19720303 FR 7025316 A 19700708 70 25316 1 2096868 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé MM. ALLAIS André et MEIER Jean a pour -objet de nouveaux esters polyhydroxylé s. Elle concerne plus précisément les esters polyhydroxylé s de composés indoliques substitués à l'azote par une chaîne alcanoïque. Elle a spécifiquement pour objet les esters de polyols d'acides indolyl ÎT-alcanoïques répondant à la formule générale î 00-Ar ■r A-COOGI^-CH-GÏ^ OR 0R« dans laquelle Y et/ou Z représentent de l'hydrogène, un atome 10 d'halogène, un radical aleoxy inférieur, un radical M-dialcoyl-amino, un radical alcoyle Inférieur, un radical nifcro, un radical trif luorométhyle, un radical alcoylthio, aralcoylthio, ou alcoyl-sulfonyle ; Ar représente un radical cyclohexyle ou un radical cyclique à 15 caractère aromatique, homocyclique ou hétérocyclique, non substitué ou substitué par un ou des radicaux alcoyle inférieur, halogéno, trifluorornéthyle, alcoxyle inférieur, alcoylthio ou alcoylsulfonyle ; A représente un radical aliphatique divalent linéaire ou ramifié de formule : T 20 1 dans laquelle représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; R et R' représentent de l'hydrogène ou forment ensemble le reste alcoylène d'un eétal de formule î \ ^ /°xQ dans lequel P et Q sont des radicaux alcoylas inférieurs.. L'invention comprend également les formes optiquement actives de ces composés lorsque la chaîne A comporte un carbone asymétriqua Dans cette formule générale le radical alcoxy inférieur peut 70 25316 2 2096868 être tua méthoxy, tua éthoxy, tua propoxy, tua isopropoxy ou tua n-butoxy ou encore un méthylènedioxy, le radical dialcoylamino peut être un H",N-diméthylamino, un N, ïï-diéthylamino, un N-méthyl N-éthylamino, un dibutylamino ou un dipentylam1.no. 5 Le radical alcoyle inférieur comporte de 1 à 5 atomes de carbone. Il désigne une chaîne droite ou ramifiée. Le terme alcoylthio désigne un groupe sulfure substitué par tua radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié. 10 Le terme aralcoylthio désigne un radical sulfuré substitué par un phénylalcoyle inférieur, ou tua thiénylalcoyle inférieur ou un pyridylalcoyle inférieur ou un thiazolylalcoyleinférieur. Le terme alcoylsulfonyl désigne tua groupe sulfone substitué par un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone. 15 Le radical cyclique aromatique Ar est choisi dans le groupe constitué par un radical pyridyle, un radical furyle, un radical phényle ou un radical thiényle non substitués ou substitués par un ou des substituants. Ces composés manifestent des propriétés pharmacologiques remar-20 quables. Ils se distinguent en particulier par des propriétés analgésiques très intenses une certaine activité anti-inflammatoire et une toxicité très atténuée. Parmi les représentants de cette famille on citera plus particulièrement ï 25 19 le (2-méthyl 3-p-chlorobenzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de 02,,0^ t-isopropylidènedioxypropyle) 22 le (2-méthyl 3-p-chlorobenzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de glycéryle. 3S le (2-méthyl 3-p-toluyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de (02,,0^,-30 isopropylidènedioxypropyle ) 4e le (2-méthyl 3-p-toluyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de glycéryle 52 le (2-méthyl 3-p-méthoxybenzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de (02,,0^,-isopropylidènedioxypropyle) 62 le (2-méthyl 3-p-méthoxybeûzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de 35 glycéryle • 72 le (2-méthyl 3-p-fluorobenzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de (02,,0^,-isopropylidènedioxypropyle) 82 le (2-méthyl 3-p-fluorobenzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de 70 25316 5 2096868 glycéryle 92 le DL (2-méthyl 3-p-fluorobenzoyl 6-chloro indolyl-1) a-propionate de (02,,0^t-isopropylidènedioxypropyle) 102 le DL (2-méthyl 3-p-fluorobenzoyl 6-chloro indolyl-1) 5 a-propionate de glycéryle 112 le DL (2-méthyl 3-p-chlorobenzoyl 6-chloro indolyl-1) a-propionate de (02,,0^r-isopropylidènedioxypropyle) 122 le DL (2-méthyl 3-p-chlorobenzoyl 6-chloro indolyl-1) a-propionate de glycéryle 10 132 le (2-méthyl 3-p-trifluorométhylbenzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétat e de(02,,0^,-isopropylidènedioxypropyle) 142 le (2-méthyl 3-p-trifluorométhylbenzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de glycéryle. L'invention s'étend aussi aux compositions renfermant comme 15 principe actif au moins un composé répondant à la formule générale et un excipient inerte adapté à l'administration par voie parenté-raie, buccale, rectale, permuqueuse ou topique. Les compositions peuvent être conditionnées sous forme de suspensions ou de solutions injectables, de comprimés nus ou enrobés, de gélules, de capsules, 20 de granulés, de poudres aromatisées, d'émulsions, de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades ou de poudres topiques. Ces compositions peuvent renfermer en outre d'autres principes actifs comme par exemple un spaemolytique, un hypnotique, un anticoagulant ou un agent assurant une meilleure diffusion dans l'orga-25 nisme ou une meilleure pénétration dans les tissus* La posologie utile s'échelonne entre 25 mg et 1 g par jour chez l'adulte et entre 15 et 200 mg par prise unitaire en fonction,entre autres, des composés choisis, de la voie d'administration, de la sévérité de l'affeetion traitée,de la sensibilité individuelle. 30 L'invention comprend encore des procédés d'obtention des composés répondant à la formule générale. Un procédé d'obtention des composés répondant à la formule générale consiste à soumettre un 2-méthyl 3-(lrC0) 5-Z 6-Y indole à l'action d'un halogéno alcanoate d'alcoylidènedioxypropyle de 35 formule générale î 70 25316 4. 2096868 dans laquelle Hal représente du chlore ou du brome. A représente une chaîne alcoylée linéaire ou ramifiée de formule : 5 dans laquelle est un radical alcoyle inférieur ou de l'hydrogène P et Q identiques ou différents sont des radicaux alcoyle» inférieurs en présence d'un agent basique, pour former un (2-méthyl 3-/ÂrO^ 5-Z 6-Y indolyl-1) alcanoate d'alcoylidènedioxypropyle de formule : 10 dans laquelle les substituants Ar, Z, Y, A, P et Q possèdent les définitions fournies précédemment et hydrolyse, si désiré, l'ester d'alcoylidènedioxypropyle en ester de glycéryle en milieu acide. Un autre procédé consiste à soumettre un (2-méthyl 3-/lrC07 5-Z 6-Y indolyl-1) alcanoate d'alcoyle de formule générale : -P- R. 00-Ar A-C00CH2-GH-Cp2 °n y° x P' Q 15 ■000 alcoyle dans laquelle les substituants Ar, Z, Y, et A possèdent les définitions fournies ci-dessus à l'action d'un 4-hydrozyaéthyl 2,2-dialcoyldioxolane de formule 70 25316 5 209.6868 HO-Ctty-CH-OH. dans laquelle P et Q sont des radicaux alcoyles inférieurs en présence d'un agent alcalin, puis à hydrolyser en milieu acide, si désiré, l'ester d'alcoylidènedioxypropyle formé en ester de 5 glycéryle. Il est enfin possible de préparer les esters d'alcoylidènedioxypropyle par action d'une cétone dialiphatique symétrique ou asymétrique sur un indolyl-1 alcanoate de glycéryle de formule : 10 dans laquelle les substituants Ar, Z, Y et A sont définis comme ci-dessus, en milieu acide. les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter, les esters d'alcoyl des acides /2-méthyl 3-(ArC0) 5-Z 6-Y indolyl-1_7 alcanoïques et les 2-méthyl 3-(ArC0) 5-Z 6-Y indoles qui 15 servent de matières premières sont obtenus selon les procédés décrits dans le brevet belge 726 610, dans le brevet français 1 492 929 et dans la demande de brevet spécial de médicament PT 177 431 déposée le 10 décembre 1968 au nom de la société demanderesse. •RTftroplft T : (2-méthyl 3-p-chlorobenzoyl 6-chloro indolyl-1) oc-20 pro-pionate de f0^t .OuT-isopro-pylidènedioxvpro-pyle) ï On introduit dans un ballon à trois tubulures 15,9 g de 2-méthyl 6-chloro 3-p-chlorobenzôyl indole et 160 cm3 de diméthylformamide puis 2,15 g d'hydrure de sodium en suspension à 60 fo dans l'huile de vaseline. Après fin de dégagement de l'hydrogène on ajoute goutte 25 à goutte 15,4 g d'a-bromopropionate d'isopropylidèneglycéryle et laisse une nuit en contact0 On distille sous vide le diméthylformamide et ajoute 50 g de glace. La suspension aqueuse est épuisée au chlorure de méthylène à plusieurs reprises. On réunit les phases chlorométhyléniques qu'on 70 25316 2096868 lave à l'eau et sèciie sur sulfate de magnésium. On filtre ensuite et distille à sec. Le résidu est chromâtographié sur colonne de gel de silice et élue par m mélange benzène-acétate d'éthyle 7-3. 5 On recueille 14 g de produit amorphe, homogène en chromatogra- phie sur couche mince. Une nouvelle purification par traitement au noir activé fournit 12,8 g de produit amorphe (Rendement : 81 %) soluble dans la plupart des solvants organiques. 10 Analyse : °25W°5 Calculé : 0 $ 61,23 H $ 5,14 1T f» 2,86 Cl JÈ 14,46 Trouvé : 60,9 5,0 3,0 14,5 Spectre I.R. (chloroforme) Présence d'ester. 15 Présence de carbonyle et double liaison conjuguée. Présence d'aromatique. Présence de gem-diméthyle Pour autant que l'on sache ce produit n'est pas décrit dans la littérature. 20 Exemple II : (2-méthvl 6-chloro 3-p-chlorobenzoyl indolyl-1) g-p-rnpi ona tft à a glycéryle : Dans un ballon protégé contre l'arrivée de l'humidité, on introduit 10,7 g de (2-méthyl 3-p-chlorobenzoyl 6-chloro indolyl-1) a-propionate de (02,,0^,-isopropylidènedioxypropyle)obtenue à l'exem- 25 pie précédent, 53,5 cm3 de méthoxyéthanol et 13,5 g d'acide borique. On chauffe à 80^0 pendant quatre heures, laisse revenir à température ordinaire puis dilue avec 200 cm3 de chlorure de méthylène. La solution est lavée à 4 reprises avec 200 cm3 d'eau, séchée, décolorée au noir, filtrée et distillée pour chasser le chlorure de 30 méthylène. , On recueille ainsi 8,4 g de produit amorphe. Ce produit est purifié par passage sur une colonne de gel de silice et élué par un mélange chloroforme-éthanol (9-1). On recueille 6,9 g de produit homogène en C.C.M. 35 On effectue taie nouvelle purification -eh'traitant' ce produit par le noir aftimal au - reflui d'à méthahol, fiRratioh et "évaporation à sec sous vide poussé. • 1 s J;'.., 70 25316 7 2096868 On obtient finalement 6,48 g de (2-méthyl 3-p-chlorobenzoyl 6-chloro indolyl-1) a-propionate de glycéryle sous forme d'un composé amorphe légèrement coloré en jaune, soluble dans les alcools, l'acétone et le chloroforme. 5 Analyse : C22H21C12N05 = 450,32 Calculé : C # 58,68 H % 4,70 JT JÉ 3,11 01 15,75 Trouvé 58,7 4,7 3,4 15,5 Spectre I.R. (chloroforme) hydroxyle complexe, en partie associé 10 carbonyle de fonction ester carbonyle conjugué présence d'aromatique absence de gem-diméthyle. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans 15 la littérature. •RTHM-n1.fi TTT ï (2-métkvl T oi-ohftngOV1 6-méthOXV infiniyl-1 ) acétate de (0^ Q-^-—i «Q-p-rnrarUdènedioxypropyle) : On mélange 8,9 g de 0^ ,0^ -isopropylidèneglycérol, 129 mg d'hydrure de sodium en suspension à 50 fo dans l'huile minérale et 20 5 g de (2-méthyl 3-p-chlorobenzoyl 6-méthoxy indolyl-1 acétate de méthyle obtenu selon le procédé décrit dans le brevet spécial de médicament n2 7 337 M) et porte sous un vide de 50 mm de mercure» 0& chauffe le mélange réactionnel pendant deux heures à 752C et chasse l'excès de 02,,0^,-isopropylidèneglycérol par chauffage à 8020 sous 25 0,3 mm de mercure î on empâte le résidu huileux dans 35 cm3 d'éther isopropylique pendant une heure, glace pendant une nuit, essore, lave le précipité à l'éther isopropylique gLacé et sèche sous vide à température ambiante ; on obtient 5,885 g de (2-méthyl 3-p-chlorobenzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de (02,,0^,-isopropylidènediozy-30 propyle) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Pour l'analyse, on purifie le composé par recristallisation dans l'isopropanol, puis dans l'éthanol et enfin dans l'éther isopropylique par chaud et froid. Le composé se présente sous forme d'aiguilles jaune pâle, solu-35 bles dans le chloroforme, l'éthanol, l'acétone et le benzène, peu solubles dans l'éther, insolubles dans l'eau, fondant à 117eC0 Avivât» : Cg^gŒLIîOg = 471,95 70 25316 8 2096868 Calculé : C % 63,63- H JÉ 5,55 Cl 96 7,51 H JÉ 2,97 Trouvé : 63,4 5,5 7,5 3,0 Spectre I.R. chloroforme Présence de C=0 ester à 1759Cm""^et de cétone. 5 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. feamnlfi 17 : (2-méthvl 3-p-chlorob enzovl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de glycéryle : On chauffe à 1002C pendant dix-huit heures un mélange de 7,85 g 10 de (2-méthyl 3-p-chlorobenzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de (02,,0^,-isopropylidènedioxypropyle), 8,55 g d'acide borique et 38,8 cm3 de méthoxyéthanol ; on ramène le mélange réactionnel à 152C, verse dans l'eau, essore,lave le précipité à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage et sèche sous vide ; on dissout le 15 résidu dans 3 cm3 d'isopropanol au reflux, filtre à chaud, refroidit, ajoute 10 cm3 d'éther isopropylique sous agitation, glace, essore, lave le précipité à l'éther isopropylique glacé et sèche ; on obtient 3,5 g de (2-méthyl 3-p-chlorobenzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de glycéryle. 20 Pour l'analyse, on purifie le produit par recristallisation dans le benzène par chaud et froid. Le composé se présente sous forme de cristaux jaunes, solubles dans l'acétone et le chloroforme, peu solubles dans le benzène, insolubles dans l'eau, fondant à 13620. 25 j C22B22C1N06 =431,89 Calculé ï 0 $> 61,18 H fo 5,14 01 5É 8,21 X $ 3,24 Trouvé î 61,1 5,1 8,2 3,3 Spectre I.R. 30 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dana la littérature. Selon les procédés des exemples I, II, III ou IV ou l'un des procédés décrits dans le préambule les composés figurant au tableau suivant ont été obtenus : 70 25316 9 2096868 Produits Aspect physique soluble dans insoluble dans P.F. (2-méthyl 3-p-toluyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate d'iso-propylidènedioxy propyle cristaux beiges chloroforme méthanol chlorure de méthylène eau et éther 1152C (2-méthyl 3-p-toluyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de glycéryle cristaux beiges chloroforme méthanol acétone eau 1042C (2-méthyl 3-p-méthoxy benzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate d1isopropylidènedioxy propyle aiguilles incolores chloroforme acétone eau 96-9720 (2-méthyl 3-p-méthoxy benzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de glycéryle cristaux Incolores chloroforme toluène eau 13520 (2-méthyl 3-p-fluorobenzoyl 6-chloro iadolyl-1) a-propionate d'isopropylidènedioxy propyle cristaux jaune- orangé solvants organiques usuels eau (2-méthyl 3-p-fluorobenzoyl 6-chloro indolyl-1) a-propionate de glycéryle solide incolore solvants organiques usuels eau (2-méthyl 3-p-fluorobenzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate d * isopropylidènedioxypropyle aiguilles jaune- pâle alcools eau 110-1112c (2-méthyl 3-p-fluorobenzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de glycéryle aiguilles jaunes alcools chloroforme eau 11820 (2-méthyl 3-p-trifluoro méthylbenzoyl) 6-méthox; indolyl-1) acétate de glycéryle r solide jaune isopropanol acétate d'éthyle eau 1482C (2-méthyl 3-p-trifluoroi benzoyl) 6-méthoxy indolyl-1) acétate d'is propylidènedioxypropyle Léthyl , solide jaune chloroforme chlorure de méthylène éther eau 12320 70 25316 10 2096868 •BTftnml a 7 : Tfrfade -nharmacologiaue des composés, objet de 1 Hfnrgnti nn j 1 ) Effet analgésique î Le test employé est basé sur le fait signalé par R. KOSTBR et 5 coll, (Fed. Proc., 1959, J.8, 412) selon lequel l'injection intra-péritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés caractéristiques d'étirements et de torsions pouvant persister plus de six heures. Les analgésiques préviennent ou suppriment ce syndrome qui, de ce fait, peut être considéré comme 10 l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On emploie une solution d'acide acétique à 6 o/oo dans l'eau additionnée de 10 fo de gomme arabique. La dose déclenchant le syndrome dans ces conditions est de 0,01 cm3/g, soit 60 mg/kg d'acide acétique. Les analgésiques sont administrés par voie buccale une 15 demi-heure avant l'injection intra-péritonéale d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience. Pour chaque dose et pour les témoins que comporte obligatoirement chaque essai, on utilise un ou plusieurs groupes de 5 animaux. Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris, puis additionnés par groupe 20 de 5, pendant une période d'observation de quinze minutes commençant aussitôt après l'injection d'acide acétique. Le (2-méthyl 3-p-chlorobenzoyl 6-aéthoxy indolyl-1) acétate de glycéryle, utilisé en suspension aqueuse a été administré à doses croissantes. 25 Le tableau suivant réunit les résultats obtenus. Doses administrées Nombre d'étirements en % de celui des témoins 0,5 mg 82 1 mg 53 2 mg 46 5 mg 42 10 mg 20 20 mg 5 50 mg 7 On constate, d'après ces résultats, que le produit étudié possède une importante activité analgésique et que la dose active 50 % 70 25316 11 2096868 (DAr--.) est de 1,5 mg/kg environ. pu 2) Effet ajati-inflammatoire : Le test employé est celui de D. BRANOENI, G. AZADIAU—BOOLANG-ER et R. JEQUIER, légèrement modifié (Arch. Int. Pharmacodyn. 1954, 5 152, 15). Il consiste à administrer à des rats de 150 g environ, en une injection unique, 1 mg de naphtoyliiéparamine (U.H.A. ) sous l'aponévrose plantaire d'une patte postérieure, cette injection étant destinée à provoquer la formation d'un oedème inflammatoire. sont/ 10 Les produit s/administré s par voie buccale, en suspension aqueuse, une heure avant l'injection irritante. L'inflammation est appréciée par pléthysmométrie, à l'aide d'un pléthysmomètre électrique, le volume de la patte étant mesuré immédiatement avant et deux heures après l'injection irritante. L'aug-15 mentation du volume de la patte entre les deux mesures représente le degré d'inflammation. Le degré d'inflammation moyen de chaque groupe est exprimé en valeurs absolues et en pourcentage de celui des animaux témoins. Dans ces conditions, la dose active standard la plus adéquate 20 pour chiffrer l'activité d'un produit est la DA^q, soit la dose qui diminue le degré d'inflammation de 40 $ par rapport à celui des témoins. Le (2-méthyl 3-p-chlorobenzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de glycéryle a été administré aux doses de 15,30 et 45 mg/kg dans un 25 1er essai et de 20 mg/kg dans un 2ème essai. Le tableau suivant réunit les résultats obtenus : 70 25316 12 2096868 Lots Doses administrées augmentation du volume de la patte à l'heure 2 io de protection Témoins 0 21 ,6 - Produit étudié 15 mg/kg 30 mg/kg 45 mg/kg 14,0 8,9 9,0 35 59 58 Témoins 0 29,0 - Produit étudié 20 mg/kg 15,8 46 On constate, d'après ces résultats, que le produit étudié possède une certaine activité anti-inflammatoire et que la est de 20 mg/kg environ. Dans les mêmes conditions expérimentales, 5 la de l'aspirine est de 30 à 60 mg/kg. 3) Détémanation _de la_toxicit£ âigui : La toxicité aiguë du (2-méthoxy 3-p-chlorobenzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de glycéryle a été déterminée sur des lots de souris de soudae Rockland pesant de 20 à 22 g ; le produit étudié 10 a été administré par voie orale à des doses croissantes et les animaux ont été mis en observation pendant une semaine. Dans ces conditions, la dose létale 50 $ de ce comPos® est de 1 g/kg. 70 25316 13 2096868 REVENDICATIONS L'invention a pour objet î 12 Les esters polyhydroxylés d'acide indolyl N-alcanoïques de formule générale : Z x CO-Ar xra.. 1- COO-CHg-GH-O^ 3H3 OR OR' dans laquelle Y et/ou Z représentent de l'hydrogène, un atome 5 d'halogène, un radical alcoxy inférieur, un radical N, N-dialcoyl-amino, un radical alcoyle inférieur, un radical aitro, un radical trifluorométhyle, un radical alcoylthio, aralcoylthio, ou alcoyl-sulfonyle. Ar représente un radical cyelohexyle ou un radical cyclique à 10 caractère aromatique, homocyclique ou hétérocyclique, non substitué ou substitué par un ou des radicaux alcoyle inférieur, halogeno, trifluorométhyle, alcoxyle inférieur, alcoylthio ou alcoylsulfonyle A représente un radical aliphatique divalent linéaire ou ramifié de formule -CH- I 15 R-, dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. R et R' représentent de l'hydrogène ou forment ensemble le reste alcoylène d'un cétal de formule 20 dans lequel P et Q sont des radicaux alcoyles inférieurs. 22 Les formes optiquement actives des composés selon 12, lorsque la chaîne A comporte un atome de carbone asymétrique. 3e A titre de produits nouveaux les composés selon 12 25 1) le (2-méthyl 3-p-chlorobenzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de (02,,0^,-isopropylidènedioxypropyle) 2) le (2-méthyl 3-p-chlorobenzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de glycéryle 3) le (2-md^hyl 3-p-toluyl 6-méthoxy indolrrl-ï ) 70 25316 14 2096868 isopropylidènedioxypropyle 4) le (2-méthyl 3-p-toluyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de glycéryle 5) le (2-méthyl 3-p-méthoxy "benzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de (02,,0^,-isopropylidènedioxypropyle 5 6) le (2-méthyl 3-p-méthoxybenzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de glycéryle 7) le (2-méthyl 3—p-fluorobenzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de (Og,,0^ t-isopropylidènedioxypropyle 8) le (2-méthyl 3-p-fluorobenzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de 10 glycéryle 9) le DL (2-méthyl 3-p-fluorobenzoyl 6-chloro indolyl-1) a-propionate de (,,0^ t-isopropylidènedioxypropyle 10) le DL (2-méthyl 3-p-fluorobenzoyl 6-chloro indolyl-1) a-propionate de glycéryle 15 11 ) le DL (2-méthyl 3-p-chlorobenzoyl 6-chloro indolyl-1) a-propionate de (0^,,0^,-isopropylidènedioxypropyle 12) le DL (2-méthyl 3-p-chlorobenzoyl 6-chloro indolyl-1) a-propionate de glycéryle 13) le (2-méthyl 3-p-trifluorométhylbenzoy1 6-méthoxy indolyl-1) 20 acétate de (02,,0^,-isopropylidènedioxypropyle 14) le (2-méthyl 3-p-trifluorométhylbenzoyl 6-méthoxy indolyl-1) acétate de glycéryle. 42 L'application comme médicament des composés selon 1 s, thérapeuti-quement actifs notamment comme agents analgésiques et anti-inflamma-25 toires. 52 Les compositions pharmaceutiques renfermant au moins -un composé selon 12, comme principe actif et un excipient inerte adapté à l'administration par voie parentérale, buccale, rectale, permuqùeu-se ou topique. 30 62 Les compositions pharmaceutiques selon 5S, contenant en outre un spasmolytique, un hypnotique, un anti-coagulant ou vin agent assurant une meilleure diffusion dans l'organisme ou une meilleure pénétration dans les tissus. 72 Un procédé de préparation des composés selon 12, caractérisé en 35 ce que l'on condense un 2-méthyl indole de formule : 70 25316 15 2096868 z CO-Ar Y- CH. '3 H 10 15 20 25 dan.g laquelle les substituants Ar, Z et Y possèdent les significations définies ci-dessus en présence d'un agent basique avec un halogéno-alcanoate de dioxy alcoylidènepropyle de formule générale : dans laquelle Hal représente un halogène et notamment le brome ou le chlore, A représente une chaîne alcoylée droite ou ramifiée de la forme ^CH-Rj, où B..J représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. R et R' forment ensemble le reste d'un cétonide de formule ï dans laquelle P et Q sont des radicaux alcoylesinférieurs identiques ou différents, puis hydrolyse en milieu acide les (2',31-alcoylidène dioxypropyloxycarbonylalcoyl) 2-méthyl 3-( ArCO) 5-Z 6-1 indole pour former l'ester a-glycérique correspondant. 82 Un procédé selon 7s,dans lequel l'halogéno alcanoate d'alcoylidère dioxy isopropylidènepropyle est le chloro acétate de dioxypropyle. 9e ïïn procédé selon 7e, dans lequel l'halogéno alcanoate d'alcoylidènedioxypropyle est l'a-bromopropionate d'isopropylidènedioxypropyle . 102 Un procédé selon 7e, dans lequel l'agent basique est un hydrure de métal alcalin. 112 Un procédé selon 7e dans lequel l'hydrolyse acide est effectuée à l'aide d'un acide minéral. 122 Un procédé selon 72, dans lequel l'acide minéral est l'acide borique. 13s Un procédé de préparation des composés selon 12, caractérisé en ce que l'on soumet un (2-méthyl 3-ArCO indolyl-1) acétate d'alcoyle de formule : Hal-A-COOCH -rm-rm OR OR' 70 25316 16 2096868 z CO-Ar y CH. 3 CH-COO alcoyle dans laquelle les substituants Ar, Z, ï et possèdent les significations fournies précédemment en présence d'un agent alcalin à l'action d'un 4-hydroxyméthyl ^2-dialcoyldioxolane de formule : dans laquelle P et Q sont des radicaux alcoyleainférieurs, pour former un (2-méthyl 3-ArCO indolyl-1) acétate d'alcoylidènedioxypropyle que l'on hydrolyse, si désiré, en milieu acide en ester a-glycérique. 10 14- Un procédé selon 132, dans lequel l'agent alcalin est un alcoolate de métal alcalin, un hydrure de métal alcalin ou un amidure de métal alcalin. 15e Un procédé selon 13e, dans lequel le 4-hydroxyméthyl 2,2-dialcoyl 1,3-dioxolane est le 4-hydroxyméthyl 2,2-diméthyl 1,3-15 dioxolane. 16e Un procédé selon 132, dans lequel l'hydrolyse acide est effectuée au moyen d'un acide minéral. 172 Un procédé de préparation des esters polyhydroxylés d'acides indolyl 1-alcanoïques selon 12, de formule générale : dans laquelle Y et/ou Z représentent de l'hydrogène, un atome d'halogène, m radical alcoxy inférieur, un radical N,H-dialcoyl-amino, un radical alcoyle inférieur, un radical nitro, un radical trifluorométhyle, un radical alcoylthio, aralcoylthio, ou alcoyl-25 sulfonyle, Ar représente un radical cyclohexyle ou un radical cyclique à caractère aromatique, homocyclique ou hétérocyclique, non substitué 5 h0ch2-ch-(jjh2 20 coogh2-oh-çh2 or or' 70 25316 17 2096868 ou substitué par un. ou des radicaux alcoyle inférieur, halogéno, trifluorométhyle, alcoxyle inférieur, alcoylthio ou alcoyl-sulfonyle, A représente un radical aliphatique diraient linéaire ou ramifié 5 de formule : -ch- I Ei dans laquelle E.^ représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R et R' représentent de l'hydrogène ou forment ensemble le reste 10 alcoylène d'un cétal de formule t \ ^ 0 ^ XQ dans lequel P et Q sont des radicaux alcoyles inférieurs identiques ou différents, caractérisé en ce que l'on soumet un ester a-glycérique d'acide 15 indolyl N-alcanoïque de formule générale ï a-ooooh2-choh-oh2oh dans laquelle les substituants A, Ar, T et Z ont les significations précitées à l'action d'une cétone de formule : P-CO-Q 20 dans laquelle P et Q ont les significations précédentes, en présence d'un agent acide et obtient l'ester alcoylènedioxy-propylique correspondant.