FR 2100672 A1 19720324 FR 7118216 A 19710519 71 18216 i 2100672 La présente invention a pour objet de nouveaux IJa-propadiényl-stéroïdes, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les composés répondant à la formule générale I 10 .—CH=C=Clf (I) 15 20 dans laquelle R représente le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle, R-^ représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, acéto-acétyle ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone et le cycle P présente l'une des structures suivantes Selon le procédé de 1'invention, pour préparer les 25 composés de formule I a) on soumet à une hydrolyse en milieu acide aqueux des composés de formule II 30 35 (II) 71 18216 2 2100672 dans laquelle R et R ont les significations déjà données et Z, qui englobe les cycles A et B y compris leurs substituants, présente l'une des structures suivantes : Z2 » dans lesquelles R^ représente un groupe alkyle contenant de 10 1 à 4 atomes de carbone, les substituants R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou représentent ensemble, avec les atomes d'oxygène, le groupe éthylènedioxy ou n-propylènedioxy.' On opère avantageusement à une température comprise 15 entre 0 et 100°, de préférence entre 20 et 70°, dans un solvant organique inerte miscible à l'eau, de préférence dans un alcool inférieur tel que le méthanol. Lorsque l'acide organique utilisé pour réaliser les conditions acides se présente sous forme liquide, celui-ci peut être utilisé en excès comme solvant. 20 On peut éventuellement utiliser des solvants auxiliaires. Pour obtenir des composés de formule I dans laquelle le cycle P a la structure a), on opère en milieu fortement acide, c'est à dire à un pH inférieur à 3, ou en milieu faiblement acide c'est à dire à un pH compris par exemple entre - J 25 et 4, mais en opérant pendant une durée relativement longue, par exemple supérieure à 3 heures. Pour obtenir des composés de formule I dans laquelle le cycle P a la structure b), on opère avantageusement en milieu faiblement acide et pendant une période relativement 30 courte, par exemple inférieure à 3 heures. Le milieu fortement acide est obtenu en utilisant des acides organiques ou minéraux solubles dans l'eau, tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide p-toluène-sulfonique ou l'acide oxalique; le milieu faiblement acide est obtenu en utilisant des acides 35 organiques solubles dans l'eau, tels que l'acide oxalique ou l'acide acétique. 71 18216 3 2100672 b) on soumet à un réarrangement dès composés .de formule Ib -CH=C=CH, (Ib) 10 15 20 dans laquelle R et R ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule la ~CH=C=CfiL (la) 25 30 35 dans laquelle R et ont les significations déjà données. On peut effectuer la réaction en milieu acide ou basique. Lorsqu'on opère en milieu basique, on utilise de préférence un solvant organique inerte miscible à l'eau, tel que le dioxanne, le méthanol ou l'éthanol. Le milieu basique est obtenu en utilisant par exemple une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou de potassium, de préférence à une concentration comprise entre 0,01N et 2N. Il convient d'opérer à une température comprise entre 20 et 120u, de préférence au reflux. La durée de la réaction varie, par exemple, entre un quart d'heure et 6 heures.. Lorsqu'on opère en milieu acide, on procède avantageusement comme décrit sous -a) pour préparer les composés de formule I dans laquelle le cycle P a la structure (a). Il n'est cependant pas nécessaire d'effectuer la réaction 71 18216 4 2100672 en milieu aqueux, comme sous a), et l'utilisation d'un solvant miscible à l'eau n'est par conséquent pas indispensable, c) on acyle des composés de formule Id 10 R !- CH=C=CH, (Id) dans laquelle R et le cycle P ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule le dans laquelle R et le cycle P ont les significations déjà données et R^ représente un groupe alcanoyle contenant 25 de 2 à 4 atomes de carbone. On opère selon les méthodes couramment utilisées pour acyler un groupe hydroxy tertiaire, par exemple en utilisant un agent d'acylation tel qu'un halogénure ou un anhydride d'acide. On évitera d'opérer en milieu fortement acide, en particulier 30 lorsqu'on désire préparer un composé de formule le dans lequel le cycle P présente la structure (b). Pour préparer des composés de formule le contenant un groupe 17/3-acétyloxy, on utilise de préférence une solution d'hydrure de calcium dans de l'anhydride acétique. 35 d) on soumet des composés de formule Id à une acéto-acétylation, 71 18216 5 2100672 ce qui donne les composés de formule le 0 0 „ n n 0-C-CH,,-C-CR} R L.—fc -CH=C=€H2 (le) 10 15 20 25 30 dans laquelle R et le cycle P ont les significations déjà données. On peut par exemple faire réagir les composés de formule Id avec le dlcétène selon les méthodes habituelles. On effectue avantageusement la réaction dans un solvant organique inerte, tel que le benzène, le toluène, ou un mélange des deux, et en présence d'une petite quantité d'une aminé organique tertiaire, telle que la pyridine. Il convient d'opérer à une température relativement basse, par exemple comprise entre -5 et 35°. On peut ensuite isoler et purifier les composés de formule I ainsi obtenus selon les méthodes habituelles. Pour préparer les produits de départ de formule II dans laquelle R-^ représente un atome d'hydrogène, c'est-à-dire les composés de formule lia .—-CH=C=CH", (lia) 35 dans laquelle R et Z ont les significations déjà données, on réduit, dans un milieu organique approprié, des composés de formule III 71 18216 6 2100672 ©! C=C-CH-K'-R 2 I 5 o (III) dans laquelle R et Z ont les significations déjà données, R^ 10 et représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou R^ et R^ représentent ensemble avec l'atome dTazote le groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou homo-pipéridino, Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et X représente l'anion d'un acide minéral, 15 d'ion acide alkyl-sulfonique ou d'un acide aryl-sulfonique, X~ ne devant cependant pas représenter l'ion F", en les traitant par un composé générateur d'ions hydrures choisi parmi les composés de formule X 20 Vf- wjL - M - H J (X) 25 30 35 dans laquelle M représente un atome d'aluminium, de gallium ou de bore, Y représente un atome de métal alcalin ou alealino-terreux, tel que le lithium, le sodium, le potassium, le calcium ou le magnésium, et W^, Wg et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe alcoxy-alcoxy dans lequel chaque reste alcoxy contient de 1 à 6 atomes de carbone, et les composés de formule XI w, lk W5 ~ M - H (XI) BAD ORIGINAL1 71 18216 7 2100672 dans laquelle M a la signification déjà donnée et et VI r représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone. Parmi les composés générateurs, d'ions hydrures, on 5 peut citer l'hydrure d'aluminium et de lithium, le borohydrure de lithium, l'hydrure de gallium et de lithium, l'hydrure d'aluminium et de magnésium, le di-isobutyl-méthyl-alumino-hydrure de lithium, le triméthoxy-alumino-hydrure de lithium, l'hydrure de diéthyl-aluminium, le diborane et le bis ( 2-métho-10 xyéthoxy)alumino-hydrure de sodium, de préférence le bis(2-méthoxyéthoxy)aiumino-hydrure de sodium. Dans les composés de formule III, X" signifie par exemple l'ion chlorure, bromure,, iodure, méthane-suifonate ou p-toluène-sulfonate, de préférence l'ion iodure, et R^, R^ 15 et Rg signifient de préférence le groupe méthyle. On effectue avantageusement la réduction dans un milieu organique aprotique, comme par exemple un éther cyclique ou acyclique,tei que 1'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un solvant aromatique tel que le benzène, le 20 toluène ou la pyridine, ou leurs mélanges, de préférence la pyridine, le tétrahydrofuranne eu un mélange de benzène et de tétrahydrofuranne. On opère avantageusement à une température comprise entre -40 et 80u, par exemple entre -10 et 40°, de préférence en absence d'eau. 25 Pour préparer les produits de départs de formule II dans laquelle R1 représente un groupe alcanoyle, c'est à dire les composés de formule Ilb 30 *1 i\---CH C=CH 2 (Ilb) 71 18216 8 2100672 dans laquelle R, Rj et Z ont les significations déjà données on acyle des composés de formule lia. On opère avantageusement comme décrit ci-dessus sous c). Pour préparer les produits de départ de formule II dans laquelle R^ représente un groupe acéto-acétyle, c'est-à dire les composés de formule Ile 10 15 20 0-C-CH -C-CH, 2 3 — CH-C=CH (Ile) dans laquelle R et Z ont les significations déjà données, on acéto-acétyle des composés de formule lia. On opère avantageusement comme décrit ci-dessus sous d). Pour préparer les produits de départ de formule II dans laquelle R^ représente le groupe méthyle, c'est-à-dire les composés de formule Ild 25 30 OCH- —CH2=C=CH2 (Ild) dans laquelle R et Z ont les significations déjà données, on méthyle des anions de formule VI 35 (formule VI voir page suivante) 71 18216 2100672 CH" =CCR (VI) dans laquelle R et Z ont les significations déjà données. 10 On peut effectuer la méthylation selon les méthodes habituelles, par exemple en utilisant de 1 à 50 équivalents d'un, halogénure de méthyle, de préférence l'iodure de méthyle. Pour.préparer les anions de formule VI, on opère selon les méthodes habituelles, par exemple en traitant des 15 composés de formule lia par une base forte. Comme base appropriée, on peut citer l'amidure de sodium, de lithium ou de potassium dans de l'ammoniac liquide, ou le méthyl-lithium dans 1'éther. On peut utiliser un léger excès de cette base, par exemple de 1 à 1,2 équivalent. On effectue la réaction à une 20 température avantageusement comprise entre -80 et 30°. Pour préparer les composés de formule III, on quater-nise des composés de formule IV 25 30 (iv) dans laquelle R, R^, R^ et Z ont les significations déjà données, en les faisant réagir avec des composés de formule XII 35 R6 - X (XII) 71 18216 10 2100672 dans laquelle Rg et X ont les significations déjà données. Gn opère avantageusement dans un solvant organique inerte, de préférence dans l'acétone. La température de la réaction n'est pas déterminante mais est de préférence comprise entre -20 et 30°, en particulier entre -5 et 10°. On obtient les composés de formule IV en faisant réagir des composés de formule V 10 . >x (V) 15 dans laquelle R et Z ont les significations déjà données, avec des composés organo-métalliques de formule XIII 20 P - C G C . CH2_ (,/ R* R5 dans laquelle R^ et R,_ ont les significations déjà données et P représente un métal actif tel que le lithium, le sodium, le 25 potassium, l'aluminium ou le zinc, ou un groupe halogéno-métal-lique actif tel que le groupe -MgjBr ou -Mgl, et en hydrolysant ensuite le produit ainsi obtenu. Parmi les composés de formule XIII, on utilise de préférence le N,N-diméthylamino-2-propynyl-lithium ; on le 30 prépare avantageusement in situ, par exemple en dissolvant du lithium dans de 1'éthylène-diamine et en ajoutant de la N,N-di-méthylamino-2-propyne à la solution ainsi obtenue. On opère avantageusement dans un milieu non aqueux, choisi de préférence en fonction du composé organo-métallique 35 utilisé. Lorsque, par exemple, P représente le reste -MgBr ou 71 18216 ii 2100672 -Mgl ou le lithium, on"utilisera de préférence un éther cyclique ou acyclique, tel que 1'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, -et lorsque P représente le sodium, on utilisera de préférence un mélange d'ammoniac liquide et d'éther, un mélange d'éthylènediamine et de tétrahydrofuranne, le dioxanne, la pyridine ou un mélange de dioxanne et de pyridine. Lorsqu'on prépare le N,N-diméthylamino-2-propynyl-lithium in situ dans 1'éthylènediamine, celle-ci peut être utilisée comme solvant auxiliaire pour la réaction avec le composé de formule V. La température de la réaction n'est pas déterminante mais se situe de préférence entre -30 et 50°, en particulier entre -20 et 30°. On effectue ensuite l'hydrolyse subséquente selon les méthodes habituelles, par exemple avec de l'eau ou une solution aqueuse fortement concentrée d'un sel, par exemple une solution saturée de chlorure de sodium. Les composés de formule XII, XIII, et V sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à"partir de produits connus. Les structures Z des composés de formule II sont des formes protégées, stables v.is à vis des bases, de restes stéroïdiques insaturés ayant une fonction oxo en position J>. Leur procédé de préparation est bien connu dans la chimie des stéroïdes. R^ est de préférence à chaîne droite.et signifie plus particulièrement le groupe méthyle. Parmi les restes stéroïdiques de structure Z, les restes préférés sont ceux ayant la structure ZI. Dans les composés de formule I, R^"représente de préférence un groupe alcanoyle à chaîne droite. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et la température ambiante est comprise entre 20 et 30°. Exemple 1 176-hydroxy-llfl-méthy1-17a-prooadiényl-oes tra-5(10)-ène-3-one a) 3-méthoxy-ll/3-méthyl-17a-N,N;diméthylaminopropynyl-oestra-2,5(lO)-diène-17/3-ol 71 18216 ia 2100672 Tout en agitant, on ajoute par petites portions, sous atmosphère d'azote et à une température comprise entre 50 et 60°, 1,8 g de lithium à 120 ml d'éthylènediamine. On chauffe ensuite la solution bleue ainsi obtenue pendant une heure et demie à une température comprise entre 75 et 85°, ce qui donne un mélange réactionnel de couleur jaune pâle. On refroidit le mélange à 10° et on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 5 minutes, 20 g de N,N-diméthylamino-2-propyne. On continue d'agiter pendant une heure à la température ambiante, puis on ajoute une solution de 2,6 g de 3-raéthoxy-ll/3-méthyl-oestra-2,5(10)-diène-17-one dans 40 ml de tétrahydrofuranne. On agite alors le mélange pendant 4 heures à la température ambiante, on le refroidit dans un mélange d'eau et de glace et on y ajoute sous atmosphère d'azote 100 ml d'une solution d'hydro-xyde de sodium, puis 250 ml d'éther. On sépare les 2 phases et on extrait à trois reprises la phase aqueuse avec du benzène. On lave les phases organiques réunies avec une solution d'hydroxyde de sodium et on sèche sur sulfate de sodium. On élimine les solvants par évaporation et on fait cristalliser le résidu dans de l'éther. On obtient ainsi le 3-niéthoxy-llj3-méthyl-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-2,5(10)-diène-17j3-ol qui fond à 170-175°. b) Iodométhylate du 3-méthoxy-llj3-méthyl-17a-N,N-diméthyl-aminopropynyl-oestra-2,5(10)-diène-170-ol A une solution de 2,5 g de 3-méthoxy-llj9-méthyl-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-2,5(10)-diène-17/3-ol dans 60 ml d'acétone, on ajoute 15 ml d'iodure de méthyle. On laisse reposer la solution pendant 18 heures à une température de 5° J il se forme un précipité cristallin qu'on sépare par filtra-tion et qu'on recristallise dans l'acétone. On obtient ainsi 1'iodométhylate du 3-méthoxy-110-méthyl-17a-N,N-diméthylamino-propynyl-oestra-2,5(10)-diêne-173-ol qui fond à 255-260° (avec décomposition). c ) 3-méthoxy-llj3-méthyl-17a-propadiényl-oestra-2,5( 10 )-diène-17A-ol 71 18216 15 2100672 A une suspension de 3j1 g de 11iodométhylate obtenu sous b) dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, tout en refroidissant avec de la glace, 3 ml d'une solution de bis(2-méthoxy-éthoxy)alumino-hydrure de sodium à. 70 % dans du benzène, en solution dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant deux heures jusqu'à dissolution complète. On ajoute ensuite de l'eau afin de décomposer l'hydrure en excès et on élimine le tétrahydrofuranne sous pression réduite. On extrait le résidu aqueux avec du chlorure de méthylène et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Après élimination du solvant, le résidu d'évaporation est recristallisé dans un mélange d'éther et d'hexane dans le rapport 1:2. On obtient ainsi le 3-raéthoxy-ll/3-méthyl-17a-propadiényl-oestra-2,5(10)-diène-17/3-ol qui fond à 135°. d) iIêl^ydroxy-ll£-méthyl-17a-propadiényl-oestra-5(l0)-ène-_ 3-one • On agite pendant une heure et demie à la température ambiante une suspension de 1 g de 3-méthoxy-110-méthyl-17a-propadiényl-oestra-2,5(10)-diène-17j3-diol dans un mélange de 20 ml d'acide acétique glacial et de 2,5 ml d'eau ; à ce moment.là, la dissolution est presque complète. On dilue ensuite la solution avec un mélange d'eau et de glace, puis on ajoute avec précaution une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que le mélange ne soit plus acide. On extrait ensuite le mélange avec de 1.'éther et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Après élimination de 1'éther, le résidu d'évaporation est cristallisé dans un mélange d'éther et d'hexane dans le rapport 1:2. On obtient ainsi la" i7/3-hydroxy-ll£-méthyl-17a-propadiényl-oestra-5(10)-ène- 3-one qui fond à 104-105°• Exemple 2 17e-hydroxy-116-méthyl-17a-propadiényl-oestra-if-ène-3-one A une solution de 800 mg de 3-méthoxy-ll/3-méthyl-17a-propadiényl-oestra-2,5(lO)-diène-170-ol [obtenu à 1 18216 14 2100672 l'exemple le) ] dans 10 ml de méthanol, on ajoute 5 gouttes d'acide chlorhydrique concentré et on laisse reposer le mélange pendant une heure et demie à la température ambiante. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec un mélange d'eau et de ' glace et on ajoute avec précaution une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que le mélange ne soit plus acide. On extrait ensuite la solution avec de 1'éther et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Après évapo-ration du solvant, on fait cristalliser le résidu d'évaporation dans un mélange d'éther et d'hexane dans le rapport 1:2. On obtient ainsi la 17/3-hydroxy-llj3-méthyl-17a-propadiényl-eestra-4-ène-3-one qui fond à 137-139°. Exemple 3 17i3-hydroxy-llg-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one On procède comme décrit à l'exemple 2, mais on remplace le 3-niéthoxy-llj3-méthyl-17a-propadiényl-oestra-2,5(10)-diène-17/3-ol par une quantité à peu près équivalente de 170-hydroxy-llj3-méthyl-17a-propadiényl-oestra-5(10)-ène-3-one [préparée selon le procédé-de l'exemple ld)], ce qui donne la 17/3-hydroxy-ll/3-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one qui fond à 137-139°. Exemple 4 176-hydroxy-ll A une solution de 1 g de 17j3-hydroxy-llj3-méthyl-17a-propadiényl-oestra-5(10)-ène-3-one [obtenue selon le procédé de l'exemple 1 d)] dans 10 ml de méthanol, on ajoute 10 ml d'une solution aqueuse 0,1N d'hydroxyde de potassium et on chauffe le mélange ainsi obtenu au reflux pendant une heure. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau, ce qui donne un précipité qu'on filtre, qu'on lave à l'eau jusqu'à neutralisation et qu'on sèche. Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique, on obtient la 17/3-hydroxy-llj3-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one qui fond à 137-139°. 1 18216 15 2100672 Exemple 5 17§-hydr°xy-13£-éthyl-ll,8-méthyl-17a;-propadiényl~gona-5(10)- ène-3-one On procède comme décrit aux exemples la), b), c) et d), mais on remplace la 3-roéthoxy-110-méthyl-oestra-2,5(lO)-diène-17-one utilisée sous a) par une quantité à peu près équivalente de 3-raéthoxy-13|3-éthyl-110-méthyl-gona-2,5(lO )-diène-17-one. Qn obtient successivement le 3-méthoxy-13£-éthyl-ll/3-méthyl-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-gona-2,5 ( 10)-diène-17/3-ol, 11 iodométhylate du 3-fnéthoxy-13j3-éthyl-llj3-méthyl-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-gona-2,5(l0)-diène-17/3-ol, le 3-méthoxy-130-éthyl-llj3-méthyl-17a-propadiényl-gona-2,5(lO)-diène-17/3-ol et la 17/3-hydroxy-13|3-éthyl-110-méthyl-17a-propa-diényl-gona-5(10)-ène-3-one. Exemple 6 170-kydroxy-13/3-éthyl-110-méthyl-17a-propadiényl-gona-4-ène-3- one On procède comme décrit à l'exemple 2, mais on remplace le 3-méthoxy-ll/3-méthyl-17a;-propadiényl-oestra-2,5 (10)-diène~17/3-ol par une quantité à peu près équivalente de 17 j3-hydr oxy-13/3 - é thy 1 -11/3-m é thyl - 17a-pr opadi ény 1 - gona-5 ( 10 )-ène-3-one (obtenue selon le procédé de 1 '-exemple 5), ce qui donne la 17/3-hydroxy-13/3-éthyl-110-méthyl-17a-propadiényl-gona-4-ène-3-one. Exemple 7 176-hydroxy-llfl-méthyl-17a-proPadiényl-oestra-4-ène-3-one On procède comme décrit à l'exemple ld), mais on continue d'agiter pendant 6 heures au lieu d'une heure et demie, ce qui donne la 17/3-hydroxy-116-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3~one qui fond à 137-139°. Exemple 8 176-acétoxy-ll,6-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one On chauffe au reflux pendant une heure un mélange de 0,05 g d'hydrure de calcium dans 5 ml d'anhydride acétique, on ajoute ensuite 0,5 g de 17 0-hydroxy-17 a-pr opadi ény1-oe s tra- 71 18216 16 2100672 110-méthyl-4-ène-3-one et on continue de chauffer le mélange au reflux pendant encore 3 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on le verse sur de la glace, on extrait avec du chlorure de méthylène et on lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau. On sèche ensuite sur sulfate de sodium anhydre et on évapore, ce qui donne la 170-acétoxy-110-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one. Exemple 9 170-acéto-acétoxy-I10-méthyl-17a-propadiényl"Oestra-4-ène-3- °ne A une solution de 1 g de 170-hydroxy-110-méthyl~ 17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one dans un mélange de 18,5 ml de benzène, de 9*25 ml de toluène et de 0,23 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte, à 0°, 1,8 ml de dicétène en solution dans 9 ml de benzène. On laisse ensuite reposer le mélange réactionnel pendant 3 heures à 25°, puis on le lave avec une solution glacée 0,1N de sulfate de sodium et on évapore à siccité. On obtient ainsi la 170-acéto-acétoxy-110-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3~one. Exemple 10 170-méthoxy-110-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one a) 3il70-diméthoxy-110-méthyl-17a-propadiényl-oestra-2,5(l9)~ diène On prépare une solution d'amidure de lithium dans de l'ammoniac liquide à partir de 73*5 mg de lithium et de 25 ml d'ammoniac et on y ajoute une solution de 3*3 g de 3-méthoxy-110-méthyl-17a-propadiényl-oestra-2,5(lO)-diène-170-ol [obtenu à l'exemple le)] dans 50 ml d'éther. Après avoir chauffé au reflux pendant deux heures, on ajoute 2,5 g d'iodure de méthyle; on a alors un dégagement d'ammoniac. On ajoute encore 50 ml d'eau, on sépare la phase étherée, on extrait la phase aqueuse à 1'éther, on sèche les solutions éthérées et on les évapore. On obtient ainsi le 3?170-diméthoxy-110-métnyl-17a-propadiényl-oestra-2,5(10)-diène. b) 170-méthoxy-110-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one_ 18216 17 2100672 On^procède comme décrit à l'exemple 2, mais on remplace le 3-méthoxy-llj6-raéthyl-17a-propadiényl-oestra-2,5 (lO)-diène-170-ol par une quantité à peu près équivalente de 3,17/3-diméthoxy-110-méthyl-17a-propadiényl-oestra-2,5(10)-diène. On obtient ainsi la 17j3~méthoxy-110-niéthyl-17ct-propa-diény1-oestra-4-ène-3-one. Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les -animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéres santés propriétés pharmacodynamiques, notamment par une activité progestative. On a déterminé l'activité progestative d'après la méthode décrite par R.L. Elton et coll. dans Endocrinology 63, 464 (1958). Pendant 5 jours, on administre la substance à essayer à des lapines impubères traitées au préalable avec un oestrogène. Le jour suivant le dernier traitement, on sacrifie les animaux et on prélève des segments d'utérus que l'on prépare pour l'examen histologique. On considère qu'une substance est active lorsqu'elle provoque la prolifération de l'épithélium recouvrant l'utérus. Administrée par voie sous-cutanée 'à la dose de 0,001 mg par jour et par voie orale à la dose de -0*0025 mg par jour, la 17.6-hydroxy-ll/3-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one exerce line nette activité progestative. Avec la 17/3-hydroxy-110-méthyl-17a-propadiényl-oestra-5(l0)-ène-3-one, on observe une action significative à la dose de 0,1 mg par jour (voie sous-cutanée) . Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme régulateurs du cycle menstruel et pour traiter la fertilité. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 0,01 et 30 mg de Substance active. Parmi les composés de formule I, la 17j3-hydroxy-ll/3-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one, outre son activité progestative, combat fortement l'action des substances à activité oestrogène. L'action anti-oestrogène a été mise en 71 18216 18 2100672 évidence chez le rat adulte ayant subi une ovariectomie. On administre pendant 4 jours,toutes les 24 heures, une dose d'oestrône et du composé à essayer dans 0,1 ml d'huile de maïs, et 72 et 80 heures après le premier traitement, on pro-5 cède à un frottis vaginal. Une substance à activité oestrogène ayant pour effet de provoquer l'apparition d'un épithélium kératinisé avec absence de leucocytes (réponse positive), l'essai consiste à comparer le nombre de réponses positives avec celui obtenu avec un groupe d'animaux témoins auquel on 10 a uniquement administré l'oestrone. La DE^q est la dose qui diminue de moitié le nombre de réponses positives. Avec la 17/3-hydroxy-ll£-méthyl~17a-propadiényl-oestra-4-ène->-one, la DE^q est de 0,0095 mg (voie sous-cutanée). Grâce à cette propriété, ]a 17/3-hydroxy-ll/3-méthyl-15 17a-propadiényl-oestra-4-ène->-one peut être utilisée en thérapeutique pour traiter la fertilité et régulariser l'ovulation ou le cycle menstruel en combattant la réaction aux oestrogènes de l'hôte. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 0,01 et 30 mg de substance active. 20 En tant que médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, soit seuls, soit sous forme de préparations galéniques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops et des 25 solutions ou des suspensions injectables. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale contiennent, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point c- vue pharmaceutique ainsi que des édul-30 corants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc.. Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc., comme agents de granulation et de désagrégation, l'amidon, l'acide alginique 35 etc., comme liants, l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc., comme agents lubrifiants, le stéarate de magnésium, 71 18216 19 2100672 l'acide stéarique, le talc, etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le traetus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard 5 prolongé. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc., des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthyl-10 lène-sorbitane, et des agents' de conservation, tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des diluants inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. 15 Les solutions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'être mentionnés. 20 Les formes médicamenteuses préférées sont les com primés et les capsules. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante : de 1 à 3 % d'un liant (par 25 exemple la gomme adragante), de 3 à 10 % d'amidon, de 2 à 10 % de talc, de 0,25 à 1 % de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Exemple de composition_pharmaceutique : Capsule 30 17j3-hydroxy-ll/3-méthyl-17a- propadiényl-oestra-4-ène-3-one 0,5 rag Support inerte solide (amidon, lactose, kaolin...) 249,5 nig 35 Pour line capsule pesant 250 mg 71 18216 20 2100672 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux 17a-propadiényl-stéroïdes caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I 10 -CH=C=CH (I) 15 20 25 50 35 dans laquelle R représente le groupe méthyle, éthyle ou n-pro-pyle, R-^ représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, acéto-acétyle ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone et le cycle P présente l'une des structures suivantes: 0^ 2.- La 170-hydroxy-13jB-éthyl-ll/3-méthyl-17a-propa-diényl-gona-5(10)-ène-3-one, la 170-hydroxy-13/3-éthyl-ll/3-méthyl-17a-propadiényl-gona-4-ène-3-one, la 17/3-acétoxy-110-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène~3-one, la 170-acéto-acétoxy-110-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one, et la 17/3-mé-thoxy-110-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one. 3.- La 170-hydroxy-ll£-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one. 4.- La 17/3-hydroxy-ll/3-méthyl-17a-propadiényl-oestra-5(10)-ène-3-one. 5.- Un procédé de préparation des 17a-propadiényl- stéroïdes répondant à la formule I OR, CH_ R — CH=C=CH (I) 71 18216 21 2100672 10 15 dans laquelle R représente le groupe méthyle,, éthyle ou n-pro-pyle, représente un atome d5hydrogène? le groupe méthyle, acéto-acétyle 'ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone et le cycle P présente l'une des structures suivantes Jûc " " caractérisé en ce qu'on soumet à une hydrolyse en milieu acide aqueux des composés de formule II OR, CH=C--CH„ (II) 20 25 30 dans laquelle R et R^ ont les significations déjà données.et Z, qui englobe les cycles A et B y compris leurs substituants, présente l'une structures suivantes : dans lesquelles R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les substituants R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou représentent ensemble, avec les atomes d'oxygène, le groupe éthylènedioxy ou n-propylènedioxy. 6.- Un procédé de préparation des 17a-propadiényl-stéroïdes répondant à la formule la 35 (formule la voir page suivante) 71 18216 22 2100672 (la) dans laquelle R représente le groupe méthyle, éthyle ou n-pro-pyle et R^ représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, 10 acéto-acétyle ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on soumet à un réarrangement des composés de formule Ib 15 20 CH=C=CH, (Ib) dans laquelle R et R^ ont les significations déjà données. 7.- Un procédé de préparation des 1la-propadiényl-stéroïdes répondant à la formule le 25 30 ----CHCCH, (le) dans laquelle R représente le groupe méthyle, éthyle ou n-pro-pyle, R-j^ représente un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 35 atomes de carbone et le cycle P présente l'une des structures suivantes : 71 18216 23 2100672 (a) (b) 5 caractérisé en ce qu'on acyle des composés de formule Id 10 OH R J_ CH=C=€H£ (Id) dans laquelle R et le cycle P ont les significations déjà 15 données. 8.- Un procédé de préparation des 17a-propadiényl-stéroïdes répondant à la formule le 20 25 0 0 0-C-CKp-C-CH5 5 ,U^_„rc.H=€=CH2 (le) 30 35 dans laquelle R représente le groupe méthyle, éthyle ou n-pro-pyle et le cycle P présente l'une des structures suivantes : 0^ (a) (b) caractérisé en ce qu'on soumet à une acéto-acétylation des composés de formule Id (formule Id voir page suivante) 71 18216 2100672 dans laquelle R et le cycle P ont les significations déjà données. 9.- Un médicament exerçant notamment une action progestative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de 1° principe actif, un 17a-propadiényl-stéroïde répondant à la formule I 15 (I) 20 dans laquelle R représente le groupe méthyle, éthyle ou n- propyle, R-j, représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, acéto-acétyle ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone et le cycle P présente l'une des structures suivantes: Cl (a) 10.- Un médicament exerçant notamment une action progestative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de 30 'principe actif, - la 170-hydroxy-130-éthyl-110-méthyl-17a-propadiényl-gona-5(10)-ène-3-one, - la 17/3-hydroxy-13/3-éthyl-ll/3-méthyl-17a-propadiényl-gona-4-ène-3-one, 35 - la 17j3-acétoxy-ll/3-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one, (b) 71 18216 - la 17/3-acéto-aeétoxy-11/3-raé thyl-I7a-pr opadiényl-ces tra-4-ëne-3-one, ou - la 170-méthoxy-llj3-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one. 11.- Un médicament exerçant notamment une action progestative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 170-hydroxy-llj3-méthyl-17cî-propadiényl-oestra-5(10)-ène-3-one. 12.- Un médicament exerçant notamment une action progestative et anti-oestrogène, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 170-hydroxy-110-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one. 13." Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 9 à 12, en association avec des excipients ou véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 2100672