FR 2059524 A1 19710604 FR 7026406 A 19700717 70 26406 i 2059524 La présente invention a pour objet des 0-acyl~ lysergols répondant à la formule ™ -OGOR -CH 3 I 5 dans laquelle E désigne un Oroupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone et qui peut porter un ou plusieurs atomes d'halogène, des groupes hydroxy. alcoxy à bas poids moléculaire, amino, mono- ou di-alkyl-amino à bas poids 10 moléculaire, tétraméthylène-imino ou pentaméthylène-imino, un groupe alcényle contenant de M- à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle. contenant de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe eycloalkyle ou alkyl-cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone dans le cycle et 1 à 3 atomes de *15 carbone dans la chaîne latérale, un groupe phényl-alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone dans la chaîne latérale , ou un groupe furyle, et désigne un atome d'hydrogène ou un reste alkyle contenant de 1 à 4- atomes de carbone, ainsi que leurs sels avec des acides non-toxiques. 20 De plus, l'invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, procédé qui est caractérisé en ce qu'on fait réagir 1'élymoclavine (II) ou le lysergol (III) ou les dérivés ïl^-alkyliques de ces composés avec des dérivés fonctionnels d'acides carboxyliques 25 de formule R-C00H, le cas échéant on alkyle en position ÏLj les composés ainsi obtenus et, si on le désire, on transforme avec des acides les composés obtenus en sels physiologique ment tolérés» CËUOH H II bad original 70 26406 a 2059524 Dans les produits de l'invention de formule I, le reste R peut provenir, par exemple, des acides carboxyliques suivants : des acides alcanoïques tels que les acides propionique, butyrique, valérique, caproxque, iso-5 butyrique, 2- et 3-méthyl-butyrique, 2- et 3-éthyl-butyri-que, 2,2- ou 3,3-diméthyl-butyrique, 2-éthyl-2-méthyl-propionique , 2,2-diméthyl-propionique, 2,2- ou 3•3-diméthyl-ou diéthyl- ou -méthyl-éthyl-valérique ; des acides cyclo-alcanoïqùés tels que les acides cyclopropane-, cyclo-10 butane-, cyclopentane-s cyclohexane-, cycloheptsne- et cyclooctane-carboxyliques ; les acides 1- ou 2- ou 3-méthyl-cyclopentane-carboxyliques, les acides 1- ou 2- ou 3- ou 4-méthyl- ou -éthyl-cyclohexane-carboxyliqùes; les acides 4-isopropyl-, 4—ri-propyl-s 4-n-butyl- ou 4-isobutyl-15 cyclohexane-carboxyliques ; les acides cyclopentyl- ou cyclohexyl-acétique ou -propionique ; des acides alcéniques tels que les acides vinyl-acétique et crotonique ; des acides hydroxy- ou alcoxy-alcanoxques tels que les acides glycérique et lactique; acides diméthoxy-propionique ou 20 2-méthoxyméthyl-butyrique ; des acides aminés tels que l'alanine, la valine, la leucine, 1"iso-leucine, les acides phényl-adétique et S-phényl-propionique ; ainsi que l'acide pyromucique• Particulièrement préférés sont des restes aliphatiques et aliphatiques ramifiés. 25 L1estérification se fait de manière connue, en chauffant les corps en présence d'une base organique tertiaire , de préférence la pyridine« Comme dérivés fonctionnels d'acides carboxyliques de formule R-COOH conviennent en particulier, des halogénures et des anhydrides et égale-30 ment des esters, des anhydrides mixtes, des azides, etc. Lorsqu'on utilise 1'élymoclavine ou des élymo-cl aviné s ÎLj -alkyliques, un déplacement spontané et surprenant se produit en même temps de la liaison double de la position 8 (9) vers la position 9 (10) avec formation de 35 la configuration du lysergol. Ceci peut être aisément prouvé par chromatographie, car les dérivés du ^10^ ergolène se signalent sous la lumière ultraviolette par une fluorescence bleu intense, tandis que les dérivés du a 8 9 û ' -ergolène ne présentent aucune fluorescence. Par 40 marquage de l'ester du lysergol sous la lumière ultrabad original 70 26406 3 2059524 violette et réaction colorée avec du réactif de van Urk (p-diméthylamino-benzaldéhyde/acide chlorhydrique), qui a lieu avec des dérivés de /S et ^-ergolène, on peut clairement identifier les esters comme mélange d'iso— 5 mères. Le déplacement de la liaison double peut être rendu total par activation catalytique, par exemple en exposant le mélange réactionnel à la lumière d'une lampe au néon ou à la lumière ultraviolette, avantageusement sous une atmosphère d'azote, ou par filtration lente du mélange 10 réactionnel sur une colonne d'oxyde d'aluminium. Le déplacement se produit encore plus vite, si l'on agite ou secoue le mélange d'isomères avec de l'oxyde d5aluminium activé, du charbon actif ou des catalyseurs à base de métaux nobles (palladium, rhodium, platine) sur des véhicules (charbon 15 actif, BaSO^, CaCO^) ou des catalyseurs à base d'oxyde métallique sur un agent d'adsorption tels que OrgO^/AlgO^ dans des solvants organiques inertes, avec chauffage. Si on le désire, on peut convertir les produits de l'invention en leurs sels avec- des acides phy.siologi-20 quement tolérés. Comme tels acides conviennent, par exemple, les acides chlorhydrique et bromhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, maléique, méthane-sulfonique ou éthane-sulfonique. Pour préparer des O-acyl-lysergols ïLj-alkylés, 25 on peut aussi alkyler en position des O-acyl-lysergols obtenus dans le premier stade de la réaction, au lieu de partir de ILj-alkyl-lysergols ou 2^-alkyl-élymoclavines correspondantes. On peut utiliser à cette fin des méthodes connues, par exemple la réaction avec des iodures d'alky-30 les dans une solution de potassium dans de l'ammoniac liquide (Troxler Helv. chim. Acta 40, 1721 (1957))» Les produits selon l'invention ont des propriétés pharmacologiques intéressantes et se signalent par une forte activité ocytocique. En plus, ils ont une activi-55 té antagoniste à la sérotonine, qui, surtout avec les dérivés îLp-alkyliques, est supérieure à celle d'agents pharmaceutiques connus „ Les essais pharmacologiques ont été effectués de la manière connue sur 1sutérus isolé d'un rat avec de 1'ergométrine comme substance témoin (traite-40 ment des rats avec du diéthyl-stilboestrol 24 heures avant bad origjnal 70 26406 4 2059524 l'essai). Le 0-DL-2-méthyl-butyryl-lysergol, le O-pivaloyl-lysergol (= 2.2-diméthyl-propionyl-lysergol) et l'ester correspondant avec 1'acide cyclobutane-carboxylique se sont avérés particulièrement actifs. L'activité anti-séro-5 toninique a été mise en évidence sur l'estomac isolé du rat in vitro et dans le test de Wooley in vivo. Dans ces essais, les dérivés ÎL|-méthyliques tels que le 0-DL-2-méthyl-butyryl-ELj-méthyl-lysergol, se sont avérés être fortement actifs. En raison de leurs propriétés , les produits 10 de l'invention peuvent être utilisés en particulier en obstétrique, par exemple pour l'induction de l'expulsion du placenta et en raison de leur activité antagoniste à la sérotonine, ils peuvent être utilisés pour le traitement de la forte migraine. L'administration peut être 15 effectuée par la voie perorale ou parentérale et les doses sontj dans le cas des substances ayant une activité ocyto-cique, dans le domaine compris entre 0,2 et 0,5 mg (p.o., i.v., i.m. ) et celles pour le traitement de la migraine de l'ordre de 4- à 6 mg (p.o.). 20 D'autres avantages inhérents aux produits selon 1 ' invention sont les suivants : la. synthèse partielle comprend seulement deux étapes et est donc essentiellement plus simple que celle des alcaloïdes de l'ergot de seigle se trouvant dans la nature et ayant une activité pharmaco-25 logique. La stabilité est bien meilleure que celle des dérivés de l'acide lysergique, car une isomérisation à l'atome de carbone 8 donnant des composés iso inactifs n'est pas possible. Tandis que les alcaloïdes de l'ergot de seigle naturels, qui ont un® activité pharmacologique, 30 s'isomérisent progressivement, lorsqu'ils sont stockés comme produits de commerce, en dérivés d'acide iso-lyser-gique, qui sont sans intérêt pour la thérapeutique, les esters du lysergol restent stables même es. solution» La stabilité des esters du lysergol dans des liquides gas-35 triques et intestinaux artificiels est excellente, tandis que les dérivés d8 acide lysergique présentent une isomérisation considérable » Les exemples suivants illustrsat l'invention» bad original 70 26406 5 2059524 EXEMPLE 1 : 0-DL-2-mé thyl-butyryl-lysergol a) On dissout 5 g de lysergol, à la température d'ébullition dans 200 ml de pyridine absolue. Après re-5 froidissement à 70°C, on ajoute goutte à goutte,, par portions, en secouant, 4S8 g de chlorure de DL-2-méthyl-butyryle, en maintenant la température à 70°C.-La réaction terminée, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée contenant du bicarbonate et on extrait en secouant 10 avec du chlorure de méthylène» On concentre à siccité l'extrait et on l'extrait avec de l'heptane bouillant. Lorsqu'on refroidit, l'ester cristallise» On le recristallise dans de l'acétone ; il fond à 183 - 185°G avec décomposition. 15 De manière analogue on obtient : b) 0-propionyl-lysergol c) 0-butyryl-lysergol d) 0-valéryl-lysergol 20 e) O-isobutyryl-lysergol f) O-isovaléryl-lysei'gol g) 0-2-méthylvaléryl—lysergol h.) 0-3-méthyl-valéryl-lysergol i ) 0-4.~mêthyl~valéryl-lysergol 25 K 0-2-éthfl—caproyl-lysergol 1) 0-2,2-diméthyl-butyryl-lysergol m) ester cyelopropane-carboxylique du lysergol n) ester cyclopentano-carboxylique 30 du lysergol o) ester- eyelohexane carhoxylique du lysergol P) ester pyromucique du lysergol q) O-cyclolisxylacétyl-lysergol 35 r) O-phénylacétyl-lysergol bad original R| = H ; R = CH2CH3 CI"! pCHp CH ^ CHgOHg Ch-2 CHj ch(ch3)2 ch2oh(ch5)2 ch(CH5)CH2CH2CH5 CH2CH(CH3)CH2CH5 CH2CH2CH(CH5)CH3 CH(C2H5)CH2GH2CH2CH5 CvCH3)2CH2CH3 „ -a -0 jg) CH2"0 CH2-£> 70 26406 6 2059524 R/j = H j R = s) 0-(3-phénylpropionyl-lysergol GEg-GE^ t) O-méthoxyacétyl-lysergol CH^OCH;, u) O-diméthyl-acryloyl-lysergol OE^GiGE^)^ 5 EXE.IPLS 2 s Ester cyclobutane-carboxylique du lysergol On dissout, à la température d'ébullitioa, 5 g de lysergol dans 200 nil de pyridine absolue» Après refroi-» dis se ment à 70° C3 on ajoute goutte à goutte, par1 portions, 10 en secouant, 4,8 g de chlorure cyclobutane-carbocyls, en maintenant la température à 70°G. On traite ultérieurement de la manière connue et on extrait en secouant avec du chlorure de méthylène. On concentre 1'extrait à siccité et on l'extrait avec de l'heptane bouillant. L'ester cristal-15 lise lorsqu'on refroidit. On le recristallise dans-de l'acétone | il fond à 200-202°C avec décomposition. EJŒ&EtE 3 s O-crotonoyl-lysergol On dissout, à la température è'ébullition, 5 g 20 de lysergol dans 200 ml de pyridine absolue. Après refroidissement à 70°G s on ajoute goutte à goutte, par portions, en secouant, 4,2 g de chlorure de crotonoyle, en maintenant la température à 70°Cc On agite encore pendant 10 minutes à 70°C et. on traite ultérieure aient de la manière décrite 25 à *i 6 exemple 1 a On recristallise 1 ' ester dans du benzène ; il fond à 214 - 21S°0 avec décomposition. TOTRi-.-r'FTïK 4 S 0-2-é thyIbutyryl -lys erg ol On dissout 10 g d'élymoclarine dans 150 ml de 50 pyridine absolue à la température d*ébullition. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute goutte â goutte} par portionss 10,8 g de chlorure de 2-étbyl-butyryle ® On laisse reposer le tout pendant 12 heures 5 on traite ultérieureraent le mélange d3 isomères de manière 35 connue et on 1® extrait en secouant arec du chlorure de méthylèneo Oa concentre à siccité la phase organique, on pulvérise le résidu et, pour compléter l'isomérisation, on le dissout ou disperse dans du benzène et on l'introduit ( 3AD ORIGINE ' 70 26406 7 2059524 dans me colonne chargée d'oxyde d'aluminium neutre. On élue lentement avec du benzène ; le produit élué contient le 2-éthyl-butyryl-lysergol, qui, après recristallisation dans du benzène, fond à 170 - 171°C avec dé-5 composition. EXEMPLE 5 : O-pivaloy1-lysergo1 On dissout 10 g d1élymoclaviné s à chaud, dans 150 ml de pyridine absolue. Après refroidissement à la tem-10 pérature ambiante, on ajoute, goutte à goutte9 par portions, 9,6 g de chlorure de pivaloyle. On laisse reposer pendant 12 heures, on traite ultérieurement le mélange d'isomères de manière connue et on l'extrait en secouant avec du chlorure de méthylène. On concentre la phase organique à 15 siccité, on pulvérise et, pour compléter 15isomérisation, «n dissout dans du benzène à 40°C, on ajoute de l'oxyde d'aluminium neutre dans un rapport de 1 : 15 (ester ; agent adsorbant) et on agite pendant 20 minutes à 40°0 ou 021 secoue. On libère ensuite 1'O-pivaloyl-lysergol de l'agent 20 adsorbant par élution avec du méthanolo Après concentration à siccité, on recristaUiss dans du bensène0 L'ester fond à 17Ô - 177°0 avec décomposition. EXEMPLE 6 : O-n-caproyl-lysergol 25 On dissout 10 g d'élymoclaviné, à chaud, dans 150 ml de pyridine absolue. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute, goutte à goutte, par portions, 10,8 g de chlorure de caproyle. On laisse reposer pendant 12 heures, on traite ultérieurement le mélange d'isomères 30 de manière connue et on extrait en secouant avec du chlorure de méthylène. On concentre la phase organique à sic-cité et, pour- compléter 1 'isomérisation, on la pulvérise et on la dissout dans du benzène à 40°C5 on ajoute de l'oxyde d'aluminium neutre dans un rapport de 1 s 15 (ester: 35 agent adsorbant) et on agite pendant 20 minutes à 40°G ou on secoue. On libère ensuite 1'O-n-caproyl-lysergol de l'agent adsorbant par élution avec du métiianolo Après concentration à siccité, on recristallise daas du benzène. L'ester fond à 178 - 179° G avec décomposition0 bad original 70 26406 8 2059524 EkElilPXjij 7 : Tartrate du 0-DL-2-métbylbutyryl-ÏL|-méthyl-lysergol On dissout, à la température d'ébullition, 5j>3 S de ILj-méthyl-lysergol dans 200 ml-de pyridine absolue. On 5 laisse refroidir à environ 70°G et, à cette température, on ajoute goutte à goutte, par portions, en secouant, 4,8 g de chlorure de DL-2-méthyl-butyryle. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans, de l'eau glacée contenant du bicarbonate, on extrait avec du chlorure de mé— 10 thylène et on évapore l'extrait à siccité0 On dissout le résidu dans une solution d'acide tartrique à 2,5 %. On laisse reposer le tout pendant la nuit dans un réfrigérateur 5 le tartrate précipite 15 EXEI.IPLS 8 : 0-pivaloyl-E^~méthyl-lysergol On dissout 10S6 g de ]>Lj-méthyl-élymoclavine, à chaud, dans 150 ml de pyridine absolue® Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute, goutte à goutte, 20 par portions, 9,6 g de chlorure de pivaloyle et on traite ultérieurement comme décrit à l'exemple 5« EXEMPLE 9 : Tartrate du 0-DL- 2-mé thylbutyry 1 -méthy 1 -lys e v>go 1 On dissout 8 g de potassium dans 1,5 1 d'ammoniac 25 liquide anhydre et on décolore la solution bleue avec la quantité juste nécessaire de nitrate de fer-III. On ajoute 50 g de 0~DL~2~mé thylbutyryl-lys ergol et on agite jusqu'à ce que tout soit dissous. On ajoute ensuite au mélange réactionnel, goutte à goutte, 29s5 g d'iodure de méthyi0, ?0 dissous dans 50 al d'éther absolu* On maintient la température à -40 à -.50°G et on agite encore pendant taxe demi-heure» On évapore l'ammoniac et on reprend le résidu dans l'étherc Oa rejette le résidu insoluble. Oa extrait la solution éthérale en la secouant avec uns solution aqueuse 35 d'acide tartrique à 2,5 %. et on lave la phase aqueuse deux fois avec de l'éther* On rend le tout alcalin au moyen de bicarbonate de sodium et on extrait ensuite sous forme d'une base avec du chloroformée Après élimination du solvant, un résidu huileux reste, auquel on ajoute un excès 40 d'acide tartrique aqueux à 2,54 /o . Après un repos de ^bad original 70 26406 9 2059524 plusieurs heures, le tartrate précipite sous la forme d'un précipité incolore volumineux. On recristallise le produit brut d'abord dans de l'eau et ensuite dans de l'acétone. Point de fusion 157 - 159°G. 70 26406 10 2059524 BEVEVDICATIOHS 1) O-acyl-lysergols répondant à la formule dans laquelle H désigne m groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone et qui peut porter un ou plusieurs atomes d8halogène» des groupes hydroxy, alcoxy à bas poids moléculaire, amino, mono- ou di-alkyl-amino à bas poids 10 moléculaire, té tramé thy 1 ène- imino - ou pentaaiéthylène-imino, un groupe alcényle contenant de 4- à 8 atomes de carbone, un groupe cycio-alkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone, cycloalkyle ou alkyl-cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone dans le cycle et 1 à 3 atomes de carbone dans 15 la chaîne latérale : un groupe phényl-alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone dans la chaîne latérale, 011 un groupe furyle , et H désigne un atome d1hydrogène ou un reste alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone 9 ainsi que leurs sels avec des acides non-toxiques. 20 2) Procédé de préparation de composés selon la revendication 1)s caractérisé en ce qu'on fait réagir 1'élymo clavine ou le lysergol ou les dérivés llj—a3.kyliques de ces composés avec des dérivés fonctionnels d'acides carboxyliques de formule R-COOH et, le cas échéant, on alkyle en 25 position ILj les composés ainsi obtenus et, si on le désire, on transforme avec des acides les composés obtenus en sels physiologiquement tolérés » 3) Médicaments doués notamment d'une activité ocytocique et dsiane activité antagoniste à la sérotonine 30 et qui renferment5 à titre de substance active9 des composés tels que spécifiés à la revendication 1.