FR 2070142 A1 19710910 FR 7037407 A 19701016 70 37407 1 2070142 10 La présente invention concerne de nouvelles substances chimiques douées de précieuses propriétés pharmaco-logiques, leur préparation et les médicaments qui en contiennent . les nouvelles substances sont des dérivés basiques du pyrrole répondant à la formule générale I : / R5 ' CH - CHP - N (I) V dans laquelle R^ représente l'hydrogène, un groupe méthylé ou un groupe éthyle, R2 représente l'hydrogène ou le chlore et 15 Rj et R^ représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle, et les sels d'addition que forment ces dérivés basiques du pyrrole avec des acides minéraux ou organiques. Ainsi que la Demanderesse l'a trouvé ces nouveaux 20 composés ont de précieuses propriétés pharmacologiques i en particulier ils exercent une activité antipyrétique, anti-inflammatoire et analgésique douce, c'est-à-dire non narcotique, et ils ont un index thérapeutique favorable, notamment ils sont bien tolérés par le tractus gastro-25 intestinal. L'activité analgésique des nouveaux composés peut être déterminée pair exemple, sur la souris, par la méthode décrite par E» Siegmund, R. Cadmus et G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957)» méthode dans laquelle 30 on mesure la quantité de substance nécessaire pour empêcher l'apparition du syndrome que provoque l'injection intra-péritonéale de 2-phényl-1,4—benzoquinone ; on peut également avoir recours à la méthode décrite par L.O. Randall et J.J. Selitto, Arch. intera. pharmacodyn, 111, 4-09 (1957), méthode 35 consistant à mesurer le retard avec lequel le rat réagit à la douleur qu'on lui cause en exerçant une pression sur une inflammation provoquée, sur sa patte»par une injection de levure. 70 37407 2 2070142 L'activité a^i-ifflOaipatodre des composés (I) est étudiée par exemple sur le cobaye dans l'essai mettant en jeu l'érythème provoqué par un rayonnement ultra-violet, essai qui est décrit par G, Wilhelmi, Schweiz. Med. 5 Wochenschrift 79, 577 (194-9) , ou encore sur le rat dans l'essai de l'oedème provoqué par Boïus-alba selon-G. Wilhelmi, Jap.J.Pharmacol. 15, 187 (1965). J L'action antipyrétique des composés (I) est déterminée par exemple sur le rat dans l'essai utilisant la 10 fièvre provoquée par une levure : dans cet essai on injecte à l'animal, par la voie sous-cutanée, une suspension à 15 % de levure, puis on lui administre par la voie orale la substance à essayer dans de la gomme arabique à 2 % ; cela fait, on mesure toutes les heures la température rectale de 11ani-15 mal, pendant 3 heures, et on détermine la valeur maximum et la valeur minimum de la différence de température. Les résultats des essais-pharmacologiques sont donnés dans les tableaux A, B et C ci-dessous. Les composés de l'invention mis en jeu dans ces essais sont les suivants: 20 I. ^ 1-[p-[2-(diméthylamino)-ëthyl3-phényl]-pyrrole, II. 1-[p-(2-amino-1-méthyléthyl)-phényl]-pyrrole, III. 1-[p-(2-aminoéthyl)-phényl]-pyrrole, IV". 1-[p-[1- (méthy lamino-méthyl) -propyl ] -phényl ]-pyrrole, V. 1-[p-[1-méthyl-2-(méthylamino)-éthyl]-phényl]-pyrrole, 25 VI. 1-[4—(2-aminoéthyl)-2-chloro-phényl]-pyrrole. TABLEAU A Action analgésique sur la souris. (Essai de Siegmund, Cadmus et Lu, dit "essai d'extension") Composé DEçjq per os I 60 à 65 mg/kg II 35,4- mg/kg III 19 mg/kg IV 40 à 47 mg/kg 35 (Voir tableau B page suivante) 70 37407 2070142 TÀBLEaU B Action anti-inflammatoire sur le rat. (Essai de G-. Wilhelmi, utilisant l'oedème provoqué par Bolus alba). Composé DE^q per os III V VI 5 mg/kg 5 mg/kg 5 à 10 mg/kg 10 TABIEaU g Action antipyrétique sur le rat. (Essai utilisant la fièvre provoquée par l'injection de levure) 15 20 Composé Dose en mg/kg par la voie orale "■ Température III 100 1,9/1,7°C I 100 1,4/1,2°C VI 100 1,9/1,8°C II 100 1,8/1,5°C V 100 1,7/1,5*C Les nouveaux dérivés basiques du pyrrole (f ormule I) et les sels, acceptables du point de vue pharmaceutique,qu'ils forment par addition avec des acides conviennent comme subs-25 tances actives de médicaments administrables par la voie orale, par la voie rectale ou par la voie parentérale et destinés à apaiser ou à supprimer des algies légères ou moyennes d'origines diverses et à traiter des maladies rhumatismales, des maladies arthritiques et d'autres affec-30 tions inflammatoires. Pour préparer les nouveaux composés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition d'acides on réduit un composé répondant à la formule générale II 70 37407 4 2070142 (ii) 10 dans laquelle A ou bien H, représente un radical oxo et a la signification donnée pour R^ à propos de la formule I. ou bien A représente deux atomes d'hydrogène et H'^ représente un radical acétyle, un radical formyle ou un radical aieoxy-carbony.le inférieur, tandis que R^, Sg et ont toujours les significations données sous la formule I, au moyen d'un hydrure complexe, 15 ©t , si on le désire, on transforme le composé obtenu, lequel répond à la formule générale I,en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. La réduction des composés (II) se fait par exemple au moyen du tétrahydruro-aluminate de lithium ou du diborane dans un solvant à fonction éther, 20 tel que 1'éther diéthyliaue, le tétrahydrofuranne, 1'éther dibutylique, 1'éther diméthylique de 1"éthylène-glycol (ou 1,2-diméthoxy-éthane) ou 1'éther diméthylique du dié-thylène-glycol, ou au moyen du bis-(2-méthoxyéthyl)-dihy-drogéno-aluminate de sodium dans le benzène ou le toluène, 25 à une température comprise entre environ 0° et 100°, ou à la température d'ébullition du solvant mis en jeu. Le dibo-ran-e peut être préparé à part, avant ou au cours de la réduction, et être introduit dans le mélange, ou encore on peut le créer in situ, par exemple à partir du tétrahydruro-30 borate de sodium ou de potassium et de l'éthérate du tri-fluorure de bore. La préparation des corps de départ (II) inconnus jusqu'à présent est décrite en détail dans la suite du présent mémoire. Selon un second procédé, on prépare les composés 35 de formule générale I et leurs Sr"-l3 d'addition dlacides en faisant réagir un ester réactif d'un alcool répondant à la formule générale III 70 37407 5 2070142 IH - Cïï2 - OH (III) avec -on composé répondant à la formule générale IV 5 /R3 H - N CIV) formules dans lesquelles , Eg, 3^ et E^ ont les mêmes significations que dans la formule I, et, si on le désire, en transformant le composé obtenu, qui répond à -la formule générale I, en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Comme esters réactifs d'alcools répondant à la formule générale III on utilisera par exemple des esters d'acides halohydriques, plus spécialement des bromures, ^5 également des chlorures ou des iodures, ainsi que des esters d'acides suif oniques, plus particulièrement des esters d'acides arène-suifoniques ou des esters d'acides alcane-sulxo-niques, tels que les esters p-toluène-sulfoniques et les esters méthane-suifoniques. les réactions sont de préférence 20 effectuées dans un milieu organique approprié , par exemple dans un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène, le toluène ou le -xylène, dans un alcanol inférieur ou dans un autre composé hydroxylique aliphatique, entre autres le méthanol, l'éthanol, le n-butanol et le 2-méthoxy-éthanol, 25 dans une cétone, telle que l'acétone ou la 2-butanone, ou dans un liquide à fonction éther, tel que 1'éther dibu-tylique, 1'éther diméthylique de l'éthylène-glycol, 1*éther diméthylique du diéthylène-glycol, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, et/ou dans un excès du composé (IV) à faire 30 réagir. Un excès de ce dernier composé peut également servir d'accepteur d'acides mais on peut aussi donner ce rôle à des bases organiques tertiaires, par exemple la di-isopropyl-éthyl-amine, la pyridine ou la collidine symétrique,ou à des bases minérales, par exemple le carbonate 35 de potassium. lies réactions sont effectuées à la température ambiante ou à des températures plus élevées, pouvant aller jusqu'à environ 180°, de préférence entre environ 90 et 130°, 70 37407 6 2070142 10 st, au "besoin, dans un récipient fermé. Les alcools répondant à la formule générale III ainsi que leurs esters réactifs sonts eux aussi, des composés nouveaux dont la préparation est décrite dans la suite de ce mémoire. Selon un troisième procédé on obtient des composés (I) dans lesquels R^ et R^ désignent chacun un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition d'acides, en réduisant un nitrile répondant à la formule générale V, (V) dans laquelle et Rg ont les significations données â propos de la fvrmule I, et, si on le désire, en transformant le composé obtenu, qui répond à la formule générale I, en 15 un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. La réduction se fait par exemple au moyen de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, notamment le nickel de Raney, dans un solvant organique, par exemple le méthanol, à une température élevée et sous pression élevée, 20 par exemple à une température de 50 à 100° et sous une pression d'environ 100 à 200 atmosphères, et, de préférence, en présence d'ammoniac, ou au moyen d'un hydrure complexe, tel que le diborane dans le tétrahydrofuranne. Parmi les nitriles répondant à la formule générale V, le [p-(l-pyrrolyl)-25 phénylj-acétonitrile est décrit r> ans le brevet français N° 1.543.100. Quant aux autres, ils se préparent de manière analogue. On obtient également des composés (I) dans lesquels R^ et R^ représentent chacun tua atome d'hydrogène, 30 ainsi que leurs sels d'addition d'acides, selon un quatrième procédé conforme à l'invention, en faisant réagir avec l'hydrazine un phtalimide substitué à l'azote répondant à la formule générale VI : bad original 70 37407 7 2070142 JS— /~V CH - CH9 - ïr'' \—-/ j ^ R1 (VI) «2 5 dans laquelle et E£ ont les significations données à propos de la formule I, en traitant le produit réacti.onnel par un acide et, si on le désire, en transformant le composé libéré, qui répond a la formule générale h en un sel d'addi-10 tion avec un acide minéral ou organique. On fait par exemple bouillir pendant quelques heures un composé (VI) avec l'hydrate d'hydrazine dans l'éthanol, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué et on fait bouillir pendant encore 10 à 30 minutes afin de couper le dérivé de phta-15 lazinone qui s'est formé comme produit intermédiaire. Les corps de départ répondant à la formule générale VI s'obtiennent par exemple par réaction d'esters réactifs des alcools (III) définis plus haut avec le dérivé potassique du phtalimide, de manière connue. La préparation des alcools 20 (III) et de leurs esters réactifs est décrite plus bas, ainsi qu'on l'a déjà dit. Un cinquième procédé conforme à l'invention, permettant de préparer des composés (I) dans lesquels E^, Bj et E^ représentent chacun un atome d'hydrogène, et leurs 25 sels d'addition d'acides, consiste à réduire un composé répondant à la formule générale VII, Bo CH = CH - NO. (VII) dans laquelle E2 a la signification qui a été donnée plus 30 haut à propos de la formule I et, si on le désire, à transformer le composé obtenu, qui répond à la formule générale I* en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. La réduction des composés (VII) se fait par exemple au moyen d'hydrures complexes tels que le tétrahydruro-aluminate de 35 sodium ou le diborane, dans les conditions exposées à propos du premier procédé, ou encore par hydrogénation 70 37407 8 2070142 eatalytique, par exemple en présence d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon,dans tin mélange d'acide acétique glacial et d'acide chlorhydrique. La préparation des corps Selon un sixième procédé, on obtient des composés (I) dans lesquels R^ désigne l'hydrogène tandis que , É2 et Rj ont les significations données ci-dessus à propos de la formule I, ainsi que leurs sels d'addition d'acides, 10 en hydrolysant un amide répondant à la formule générale ¥111 ^ Ç " CH2 ~ ^ CVXII) % 1 dans laquelle Ac désigne le radical acyle d'un acide orga-15 nique et Rj » ont les mêmes significations que dans la formule I, et, si on le désire,en transformant le composé libéré, qui répond à la formule générale I, en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Le radical acyle Ac dérive plus particulièrement d'un acide carboxyli-20 que, d'un dérivé monofonctionnel de l'acide carbonique ou d'un acide sulfonique et il est par exemple un radical alcanoyle inférieur, le radical benzoyle, un radical alcoxy-carbonyle inférieur, le radical phényloxycarbonyle ou le radical benzyloxycarbonyle, le groupe cyano, un radical 25 alcane-sulfonyle inférieur , tel que le groupe méthane-sulfonyle ,ou un radical arène-sulfonyle» tel que le groupe p-toluène-sulfonyle. L'hydrolyse est de préférence effectuée dans un milieu alcalin, par exemple par une ébullition de plusieurs heures avec un hydroxyde de métal alcalin, tel 30 que 1'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un alcanol inférieur, contenant de préférence de l'eau, tel que le méthanol, 1'éthanol ou le n-butanol. Une partie des corps de départ répondant à la formule générale VIII, en l'espèce ceux dont le radical acyle Ac est un radical alcanoyle 35 inférieur, est couverte également par la formule générale II. La préparation de ces corps de départ et d'autres est décrite dans la suite de cette description. 70 37407 9 2070142 On parvient à des composés (I) dans lesquels R^ désigne un atome d'hydrogène, ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acides, selon un septième* procédé conforme à l'invention, en faisant agir sur un composé répondant à la formule générale IX r3" - /7^\ (Iï) =/ \=r\ ? H 10 dans laquelle R^" représente un radical correspondant à la défi -tion damée pour R^ ou représente un groupe benzyle et dans laquelle R^ et R2 ont les significations indiquées ci-dessus à propos de la formule I, Ou sur un sel d'addition d'un tel composé, de l'hydrogène activé catalytiquement, cela jusqu'à ab-15 sorption d'une quantité d'hydrogène à peu près équimolaire ou iile de la quantité molaire, suivant la signification du symbole R^^et, si on le désire, en transformant le composé obtenu, qui répond à la formule générale I, en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique, ou inversement en li— 20 bérant la base du sel obtenu. 1/ élimination du radical benzyle par hydrogénolyse se fait par exemple au moyen de catalyseurs constitués de métaux nobles, par exemple d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon, dans un solvant organique approprié, tel que le méthanol, l'éthanol ou 25 le dioxanne, sous la pression normale ou sous une pression légèrement plus élevée et de même pour la température. lia préparation des corps de départ répondant à la formule générale IX est décrite dans la suite du présent document. Selon un huitième procédé, on prépare des composés 30 (I) porteurs d'un groupe amino tertiaire ou secondaire, ainsi que leurs sels d'addition d'acides, en faisant réagir un composé répondant à la formule générale X R^' " H0N—u V CH- GHP - JT (X) 35 Y=z/ % r2 dans laquelle R^ ' " représente tin groupe méthyle-ou un groupe 70 37407 10 2070142 éthyle tandis que ^ ^ ont les mêmes significations que dans la formule I, avec l'aldéhyde succinique monomère ou polymère ou avec un dérivé fonctionnel réactif, à chaîne ouverte ou cyclique, du succ inaldéhyde monomère, et, 5 si on le désire, en transformant le composé obtenu, qui répond à la formule générale I, en tua sel d'addition avec un acide minéral ou organique. L'aldéhyde succinique est mis en jeu soit à l'état de monomère, lequel est de préférence créé juste avant la réaction par libération à partir 10 d'un dérivé fonctionnel ou par distillation de formes polymères, soit à l'état de polymère [voir C. Harries, Ber. 35, 1183-1189 (1902) ]. Comme dérivé fonctionnel de l'aldéhyde succinique monomère, en utilisera surtout des acétals, des acylals -, des éthers a-halogènes, des éthers d'énols 15 ou des esters d'énols, ouverts ou cycliques qui répondent à la formule générale XI H I H 1 Z' I G — I ,C — Z' i; X CH HC — X' \ / Y Y' dans laquelle X et X' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical répondant à l'une des formules H-0- et H _ CO - 0- (dans lesquelles R désigne un radical 25 hydrocarboné éventuellement halogène), également un atome de chlore ou de brome,.ou encore X' forme avec Y* le reste oxo (— 0). Y et Tr" représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical R-0- ou R-C0-0- tel que défini 50 ci-dessus ou forment ensemble le radical époxy -0-, au représentent chacun, respectivement avec Z ou Z', une liaison supplémentaire correspondant au trait pointillé,et Z et Z' représentent des atomes d'hydrogène à condition 35 qu'ils n'aient pas la signification.qui vient d'être indiquée, en présence ou non d'un diluant et/ou d'un agent de condensation. • 70 37407 n 2070142 Parmi les composés (SI) qui peuvent être mis en jeu à la place de l'aldéhyde succinique on mentionnera, comme exemples de dérivés à chaîne ouverte de l'aldéhyde succinique monomère, les acétals de eet aldéhyde, par exemple 5 le mono-diéthylacétal, le bis-diméthylacétal et le bis-diéthylacétal de l'aldéhyde succinique, des acylals, tels que le diacétate en 1,1 de l'aldéhyde succinique (mieux dénommé : diacétyloxy-4-,4- butanal), des éthers d'énol , tels que le 1,4-diphénoxy-butadiène, et des esters d'énol, 10 tels que le 1,4-diacétoxy-butadiène. Les composés (XI) dans lesquels Y et Y' forment ensemble le reste époxy peuvent être considérés comme des dérivés du tétrahydrofuranne qui, suivant la signification de X et de X», réagissent comme les acétals ou les acylals de l'aldéhyde succinique ou 15 comme des éthers cc-halogénés à chaîne ouverte. Ces composés sont par exemple des 2,5-dialcoxy-tétrahydrofurannes et des composés apparentés, tels que les 2,5-diméthoxy-, 2,5-diéthoxy-, 2,5-dipropoxy-, 2,5-dibutoxy-, 2,5-bis-allyloxy, 2,5-bis-(2-chloréthoxy)-, 2,5-diphénoxy- et 20 2,5-bis-(3,4~xylyloxy)-tétrahydrofurannes, également des 2,5-diacyloxy-tétrahydrofurannes, tels que le 2,5-diacétoxy-tétrahydrofuranne, ainsi que des 2,5-dihaIogéno-tétrahydro-furannes, tels que le 2,5-dichloro-tétrahydrofuranne et le 2,5-dibromo-tétrahydrofuranne, et, enfin, également des 25 composés qui appartiennent à la fois aux deux types , tels que le 2-chloro-5-(2-chloréthoxy)-tétrahydrofuranne et le 2-allyloxy-5-chloro-tétrahydrofuranne. Le milieu pour la réaction conforme à l'invention, lorsqu'on utilise l'aldéhyde succinique libre ou libéré in 30 situ, peut être n'importe quel solvant dans lequel cet aldéhyde est soluble, par exemple le méthanol, le dioxanne aqueux ou l'acide acétique. Lorsqu'on se sert d'acétale ou d'acylals de l'aldéhyde succinique ainsi que de dérivés cycliques du type acétal, 35 il est bon d'effectuer la réaction dans l'acide acétique comme solvant et agent de condensation* La réaction de composés (XI) dans lesquels X et/ou X1 sont des atomes d'halogène est effectuée par exemple dans des solvants organiques inertes, tels que le chloroforme, le benzène ou le toluène. La température à laquelle on opère va de préfé 70 37407 12 2070142 rence de la température ambiante au point d'ébullition du solvant ou-diluant mis en jeu, la partie la plus basse de cet intervalle convenant surtout pour les composés halo-génés mentionnés en dernier lieu. .5 Selon un neuvième procédé, on obtient des com posés (I) à groupe amino tertiaire et leurs sels d'addition d'acides en faisant réagir un composé répondant à la formule générale XII / S3 CHo - H (XII) * ' N H formule -qui est englobée par te formule générale I et dans laquelle les symboles Rg et R^ ont les significa-15 tions données à propos de cette formule I, avec un ester réactif du méthanol ou de l'éthanol, dans un rapport molaire correspondant au moins au nombre des atomes d'hydrogène portés par l'atome d'azote de la chaîne latérale, en présence d'un accepteur d'acides, et, si on le désire, en 20 transformant le composé obtenu,qui répond à la formule générale I,en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Les esters réactifs du méthanol et de l'éthanol pourront être des halogénures9 plus particulièrement des 25 bromures ou des iodures, ainsi que des arène-suifonates de méthyle ou d'éthyle inférieurs, le sulfate de diméthyle ou le sulfate de diéthyle. Les réactions sont effectuées par exemple dans des solvants organiques, par exemple, dans 1'acétonitrile, le méthanol ou le diméthylformamide, 30 ou encore sans solvant , en présence d'accepteurs d'acides, par exemple de carbonate de sodium ou de potassium, à la température ambiante ou à chaud, par exemple à la température d'ébullition des solvants mis en jeu. Les corps de départ nécessaires pour les divers 35 procédés peuvent être préparés par différentes suites de réactions. Gelles-ci peuvent être divisées en deux groupes, à savoir celles qui partent de composés connus contenant déjà le radical p-(l-pyrrolyle) et celles au cours des10 70 37407 13 2070142 quelles ce groupe est introduit par une cyclisation analogue à celle du huitième procédé de préparation des composés (I). Au premier groupe de modes de préparation appartient la réaction d'esters alkyliques inférieurs 5 d'acides [p-(1-pyrrolyl )-phény1]-ac étiques qui peuvent être substitués conformément aux définitions de R^ et de R2 et qui, de leur côté, sont décrits dans le brevet français Ko. 1.54-3.100, ou d'anhydrides mixtes des acides cités,par exemple les anhydrides mixtes dérivant du mono-ester 'isobutylique 10 de l'acide carbonique ou de l'acide pivalique/avec lamtho-niac ou des aminés répondant à la formule générale IV de manière à obtenir des amides (II) dans lesquels A désigne le radical oxo. Les acides [p-(1-pyrrolyl)-phényl]-acétiques et leurs esters alkyliques inférieurs, qui viennent d'être 15 cités, peuvent également être réduits, comme les amides répondant à la formule générale II, au moyen d'hydrures complexes , et donner ainsi des alcools répondant à la formule générale III. Ces alcools peuvent être transformés, par des méthodes habituelles, en leurs esters réactifs, 20 par exemple en leurs esters p-toluène-sulfoniques au moyen du chlorure de p-toluène-sulfonyle dans la pyridine absolue. Par acylation des aminés primaires couvertes par la formule générale I et obtenues par exemple selon le troisième procédé, avec des dérivés fonctionnels de l'acide 25 formique ou de 1'acide acétique ou avec des chloroformiates d'alkyles infériâurs, par exemple avec l'anhydride acétique ou avec le chloroformiate d'éthyle, suivie éventuellement de l'introduction d'un groupe méthy le ou éthyle dans le groupe amide, par exemple par transformation des amides 30 en leurs dérivés de métaux alcalins, notamment en leurs dérivés sodiques, et réaction de ces derniers avec des esters réactifs du méthanol ou de l'éthanol, par exemple avec leurs halogénures, on parvient à des corps de départ (II) dans lesquels A désigne deux atomes d'hydrogène et 35 R^' représente un groupe formy.le ou acétyle ou un radical aieoxy-carbonyle inférieur, corps qui peuvent également servir de corps de départ (VIII) pour le sixième procédé. Les corps de départ de formule générale 17. s'obtiennent par exemple par 3e second procédé de préparation des composés (I) 40 avec cette différence toutefois qu'au lieu de composés (IV) 70 37407 2070142 on utilise la benzylamine, la M-inéthyl-benzylamine, la N-éthylbe nzylaminé ou la dibenzylamine ou par le premier procédé en utilisant cependant, au lieu d'amides répondant à la formule générale II, les N-benzyl- ou N,N-dibenzyl-amides correspondants qui peuvent se préparer de manière analogue. Parmi les corps de départ répondant à la formule générale X certains ont été décrits par K. Kindler et K. Schrader, Arch. Pharmazie 283, 184 (1950) et d'autres peu-10 vent se préparer par exemple de la même façon que les composés connus ou encore par d1 autresprocédés mentionnés ci-dessous. Ainsi qu'on l'a déjà dit, la cyclisation selon le huitième procédé peut servir à la préparation de corps de 15 départ destinés à certains des autres procédés ainsi qu'à des composés intermédiaires devant conduire à de tels corps de départ. C'est ainsi que des halogénures de phényléthyle, des halogénures de (3-alkyl-phénylêthyle,ainsi que des N-pàényl-éthyl-acétamides, des ïKa-alkyl-phényléthyl)-acétami-20 des, des N-alkyl-N-phényléthyl-acét amides et des ïï-alkyl-ïï-(oc-alkyl-phényléthyl)-acétamides,Sans" lesquels les groupes N-alkyles et a-alkyles sont des groupes méthyle ou éthyle, peuvent être nitrés en composés nitrés en para correspondants, que l'on peut réduire, par exemple avec de l'étain 25 et de l'acide chlorhydrique, en composés aminés correspondants, à partir desquels, par cyclisation selon le huitième procédé, on obtient des esters réactifs, c'est-à-dire des halogénures d'alcools (III) ou des amides (II) dans lesquels A représente deux atomes d'hydrogène et ' un groupe 30 acétyle,amides qui sont également des corps de départ répondant à la formule générale VIII. Si l'on fait réagir les dérivés nitrés en para, mentionnés ci-dessus, d'halogénures de phényléthyle et d'halogénures de (3-alkyl—phényléthyle d'abord avec des 35 composés répondant à la formule générale IV et qu'on ne réduise qu'ensuite le groupe nitro, on obtient des corps de départ (X) destinés au huitième procédé. De plus, on peut obtenir des nitriles répondant à la formule générale V par exêmple en condensant le p-nitro-chlû^obenzèno avec 40 des cyanacétates d'alkyle portant égentuellement un groupe 70 37407 15 2070142 méthyle ou un groupe éthyle comme substituant, ou le 2,4-dichloronitro-benzène avec des 2-cyano-propionates d'alkyle, au moyen d'alcoolates alcalins, puis en hydrolysant les produits de condensation avec la quantité équimolaire d'une 5 solution alcanolique-aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin, en décarboxylant les acides cyanacétiques obtenus.afin de les convertir en 2-(p-nitrophényl)-alcane - nitriles ou en nitrile de l'acide 3-chloro-4-nitro-hydratropique, en réduisant, dans ces nitriles,le groupe nitro en groupe 10 amino, par exemple à nouveau avec de l'étain et de l'acide chlorhydrique, et , pour finir, en transformant les composés p-aminés obtenus, là encore selon le huitième procédé, en composés p-(1-pyr rdLyliques) correspondants. Pour préparer des corps de départ répondant à la 15 formule générale VII on transforme le p-amino-benzaldéhyde polymère ou le 4-amino-3-chloro-benzaldéhyde, selon le huitième procédé, respectivement en p-(1-pyrr-olyl)-benzaldéhyde ou en 3-chloro-4-(1-pyrrolyl)-benzaldéhyde et on fait réagir ces aldéhydes avec le nitrométhane, par 20 exemple par ébullition dans l'acide acétique glacial en présence d'acétate d'ammonium ou d'acétate de sodium. Les aldéhydes nécessaires peuvent également être préparés à partir des acides benzoïques substitués correspondants : ainsi, le p-(1-pyrrolyl)-benzaldéhyde s'obtient par 25 l'intermédiaire du N,W-éthylène-p-(1-pyrrolyl)-benzamide. Les nouveaux dérivés basiques du pyrrole répondant à la formule générale I, fournis par l'un quelconque des procédés de l'invention, sont ensuite transformés, si cela est souhaitable, en leurs sels d'addition 30 avec des acides minéraux ou organiques, cela de la manière habituelle, a cette fin on ajoute,à une solution d'un composé (I) dans un solvant organique, tel que l'acétone, le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou 1'éther diéthylique, l'acide voulu comme composante 35 du sel ou une solution de cet acide et on sépare le sel qui a précipité soit aussitôt, soit après addition d'un second liquide organique, par exemple après addition d'éther diéthylique à du méthanol ou à de l'acétone. Pour les applications thérapeutiques on peut, 40 si on le désire, utiliser , au lieu des bases libres, 70 37407 16 2070142 et cela est préférable surtout pour les solutions, des sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique, c'est-à-dire des sels formés avec des acides dont les anions, aux doses envisagées, n'ont par eux-mêmes aucune 5 action pharmacologique si ce n'est une action souhaitable. Pour convertir les composés (I) en sels on utilisera par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide méthane-suif onique, l'acide éthane-disulfonique, l'acide (3-hydroxy-10 éthane-suifonique, l'acide acétique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide ascorbique, l'acide salicylique, l'acide mandélique, l'acide embonique ou l'acide 1,5-naphtalène-disulfonique. 15 Les nouveaux dérivés basiques du pyrrc3e répon dant à la formule générale I, de même que leurs sels d'addition d'acidesacceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent être administrés, ainsi qu'on l'a déjà dit, par la voie orale, par la voie rectale ou par la voie 20 parentérale. Les doses journalières pour les mammifères oscillent entre 1 et 100 mg/kg de poids corporel. Des unités de prise appropriées, telles que des dragées, des comprimés, des suppositoires ou des ampoules, renferment, à titre de substance active, de préférence de 5 à 500 mg 25 d'un composé (I) ou d'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Dans les unités de prise destinées à la voie orale, la teneur en substance active est de préférence comprise entre 10 et 90 %. Pour préparer de telles unités 30 de prise on associe par exemple la substance active avec des excipients solides pulvérulents, tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, des amidons, tels que la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou l'amylopectine, également la poudre de laminaires 35 ou la poudre de pulpe d'agrumes, des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement en ajoutant des lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylène-glycols, et, avec le mélange obtenu, on fabrique des comprimés ou des noyaux de dra-40 gêes. On enrobe ces derniers, par exemple avec des solutions 70 37407 17 2070142 concentrées de sucre, solutions qui peuvent en outre contenir, par exemple, de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxyde de titane, ou avec une laque dissoute dans un solvant ou un mélange de solvants organiques volatils. On peut 5 ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple dans le but de caractériser les divers dosages en substance active. Comme autres imités de prise destinées à la voie orale on peut envisager des capsules emboîtées en gélatine ainsi que des capsules molles fermées constituées de gélatine 10 et d'un plastifiant, tel que le glycérol. Dans les pre- mères, la substance active est de préférence sous la forme d'un granulé en mélange avec des lubrifiants, tels que le talc ou le stéarate de magnésium, éventuellement des stabilisants, tels que le métabisulfite de sodium (Na^^O^) 15 ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles, la substance active se trouve de préférence en solution ou en suspension dans des liquides appropriés, tels que des polyéthylène-glycols liquides ; là encore on peut ajouter des stabilisants. 20 Comme unités de prise pour la voie rectale on utilisera par exemple des suppositoires constitués d'un mélange de la substance active avec un excipient spécial pour suppositoires à base de triglycérides naturels ou synthétiques (par exemple le beurre de cacao), 25 de polyéthylène-glycols ou d'alcools gras supérieurs appropriés, ou des capsules rectales en gélatine qui renferment une association de la substance active avec des polyéthylène-glycols. lies ampoules pour la voie parentérale, en 30 particulier pour l'injection intramusculaire et également pour l'injection intraveineuse, contiennent par exemple une solution aqueuse, de concentration comprise de préférence entre 0,5 et 10%, d'un sel d'addition d'acide d'un composé (I), sel qui doit être soluble dans l'eau 35 et acceptable du point de vue pharmaceutique, ou encore un composé répondant à la formule générale X, en une concentration comprise de préférence entre 0,5 et 5 %» sous la forme d'une dispersion aqueuse préparée à l'aide d'auxiliaires de dissolution et/ou d1émulsionnants usuels 40 et éventuellement aussi d'agents de stabilisation. 70 37407 18 2070142 Cormes autres f ormes de présentation pour la voie parentérale on peut envisager par exemple des lotions, des teintures et des crèmes pour l'application percutanée, produits qui se préparent à l'aide des adjuvants habituels. 5 On donne ci-dessous la description détaillée de plusieurs formes galéniques. a) On mélange 500 g de la substance active, par exemple du chlorhydrate du 1-[p-[1-(méthylamino-méthyl)-propyl]-phényl]-pyrrole, avec 550 g de lactose et 292 g 10 de fécule de pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 8 g de gélatine et on le.granule à travers un tamis. Après séchage on mélange le granulé avec 60 g de fécule de pomme de terre, 60 g de talc, 10 g de stéarate de magnésium et 20 g de silice très dispersée 15 et on fabrique avec le mélange, par moulage, 10.000 comprimés pesant chacun 150 mg et renfermant chacun 50 mg de la substance active, comprimés que l'on peut munir d'entailles de partage permettant une posologie plus précise. b) On mélange bien 25 g de la substance active, 20 par exemple du chlorhydrate du 1-[p-(2-amino-éthyl)-phényl3-pyrrole, avec 16 g d'amidon de maïs et 6 g de silice très dispersée. On humecte le mélange avec une solution de 2 g d'acide stéarique, 6 g d'éthyl-cellulose et 6 g de stéarine dans environ 70 ml d'alcool isopropylique et on 25 le granule à travers un tamis III (Ph. Helv. V). On sèche le granulé pendant environ 14 heures, puis on le fait passer à travers un tamis III-IIIa. Cela fait, on le mélange avec 16 g d'amidon de maïs, 16 g de talc et 2 g de stéarate de magnésium et on fabrique avec le mélange 30 1000 noyaux de dragées. On enrobe ceux-ci avec un sirop concentré contenant 2 g de gomme laque, 7,5 g de gomme arabique, 0,15 g d'un colorant, 2 g de silice très dispersée, 25 g de talc et 53,35 g de sucre et on les sèche, les dragées obtenues pèsent chacune 185 mg et contiennent 35 chacune 25 mg de la substance active. c) On mélange convenablement 50 g du chlorhydrate du 1-[p-[2-(diméthylamino)-éthyl]-phényl]-pyrrole et 1950 g d'un excipient pour suppositoires (par exemple du beurre de cacao) finement broyé, puis on fond le tout. 40 A partir du mélange fondu, maintenu homogène par agitation, 70 37407 19 2070142 on coule 1000 suppositoires pesant chacun 2 g. Ils sont dosés à 50 mg de la substance active. d) On dissout 2,5 g du chlorhydrate du 1-[4-(2-amino-éthyl)-2-chlorophényl]-pyrrole et 0,10 g d'acide ascorbique 5 dans de l'eau distillée et on étend à 100 ml. On répartit la solution dans des ampoules, par exemple à raison de 1 ml dans chaque ampoule, soit une teneur de 25 mg en substance active. Les ampoules remplies sont stérilisées à chaud de la manière habituelle. 10 e) On dissout 2 g du chlorhydrate du 1-[p-(2-amino-1- méthyléthyl)-phényl]-pyrrole et 4,4 g de glycérol dans une quantité d'eau distillée telle qu'on obtienne 200 ml de solution ét on répartit cette solution dans 100 ampoules de chacune 2 ml, ampoules qui contiennent donc chacune 20 mg 15 de la substance active. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Sauf indication contraire, les dérivés du pyrrole utilisés comme corps de départ sont décrits dans le brevet français N° 1.543.000. Les températures sont expri-20 mées en degrés Celsius. EXEi JPLE 1 : A une suspension de 7,6 g de tétrahydruro-aluminate de lithium dans 150 ml d1éther absolu on ajoute goutte à goutte une solution de 22,8 g du N,N-diméthyl-amide 25 de l'acide [p-(1-pyrrolyl)-phényl]-acétique dans 600 ml d1éther absolu. On chauffe le mélange réactionnel à l'ébul-lition à reflux pendant 48 heures, tout en l'agitant. On décompose ensuite l'excès d'hydrure par addition goutte à goutte de 20 ml d'eau, tout en refroidissant. Après avoir 30 ajouté 20 ml d'une solution concentrée d1hydroxyde de potassium on sépare la phase éthérêe, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On distille 1'aminé brute dans le tube à boules, à 130°, sous 0,01 torr. On obtient 19,8 g, soit 93 % de la quantité théorique, 35 de 1-[p-[2-diméthylamino)-éthyl]-phényl]-pyrrole cristallisé. On dissout ce produit dans 150 ml d'éther et on ajoute 68 ml d'une solution éthérée 1,4—n de chlorure d'hydrogène. On sépare le chlorhydrate (18,7 g) Par filtration et en le recristallise 70 37407 20 2070142 dans 1'éthanol. le chlorhydrate du 1-[p-[2-(diméthylamino)-étByllJ-phéEiyl.J-EEyCTole pur fond à 228-232°. On obtient de même, à partir de 25,6 g du N,N-diéthylamide de l'acide [p-(1-pyrroly1)-phény1]-ac ét ique, 5 19,6 g, soit 81 °/o de la quantité théorique, de 1-[p-[2-(diéthyl-amino)-éthy1]-phény1]-pyrrole (point d'ébullition dans le tube à boules : 130-140° soœs 0,01 torr), que l'on transforme, avec 9,4 g d'acide fumarique dissous dans 100 ml de méthanol, en son fumarate fondant à 123-125° (cristalli-10 sation effectuée dans l'isopropanol)» On obtient 25f1 g ■ de ce sel. lies amides nécessaires comme corps de départ peuvent se préparer de la manière exposée ci-dessous» a) On chauffe à 220° pendant 18 heures, dans un 15 autoclave, 34,0 g de [p-(1-pyrrolyl)-phénylJ-acétate d*éthyle et 50 ml d'une solution à 30 % de diméthylamine dans de l'éthanol absolu. On évapore le mélange réactionnel et on recristallise le résidu dans 1'isopropanol. On obtient 23,5 g, soit 69 % de la quantité théorique, de U,N-diméthyl-20 amide de l'acide [ p - ( 1 -py rro ly 1 ) «pli ény 1 ] - ac é t ique fondant à 94-96°. On obtient de manière analogue, en utilisant 100 ml de diéthylamine et en chauffant à 200° pendant 15 heures, 25,8 g (67 % de la quantité théorique) du 25 N,N-diéthyl-amide de l'acide [p~(1-pyrrolyl)-phényl]-acétique fondant à 78-81° (cristallisation effectuée dans 1'isopropanol). EXEMPLE 2 : On chauffe à 1'ébullition, tout en agitant, 30 une suspension de 9,1 g de tétrahydruro-aluminate de lithium dans 1,5 litre d'éther absolu. Entre le ballon réactionnel et le réfrigérant à reflux on interpose un dispositif d'extraction, muni d'une plaque de verre fritté, contenant 33,0 g de 2-[p-(l-pyrrolyl)-phényl]-butyramide. 35 En 16 heures 1'éther qui reflue dissout la totalité de 1'amide, corps peu soluble, et l'entraîne dans la suspension d'hydrure. On fait ensuite bouillir le mélange réactionnel pendant encore 24 heures à reflux, tout en BAB ORIGINAL 70 37407 21 2070142 l'agitant. Après cela on le décompose avec précaution^ tout en refroidissant par de la glace, en y ajoutant goutte à goutte 20 ml d'eau. On ajoute 30 ml d'une solution concentrée d'hydroxyde de potassium, on sépare la couche éthérée, 5 on extrait la phase aqueuse encore une fois avec 200 ml d'éther et on sèche sur carbonate de potassium les extraits éthérés réunis. L'huile qui reste après évaporation de 1'éther est distillée dans un tube à boules à 140° sous 0,03 torr. Le 1-[p-[1-(aminométhyl)-propyl]-phényl]-pyrrole 10 obtenu sous la forme d'une huile incolore (23,6 g, soit 76 % de la quantité théorique) est transformé en son chlorhydrate avec la quantité calculée d'une solution éthérée de chlorure d'hydrogène. Le chlorhydrate, recristallisé dans l'éthanol absolu, fond à 176-181°. 15 EXEMPLE 3 : A une suspension de 2,0 g de tétrahydruro-aluminate de lithium dans 100 ml d'éther absolu on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution de 7,1 g de H,N-diéthyl-amide de l'acide 2-[p-(1-pyrrolyl)-phényl]-20 butyrique dans 50 ml d'éther absolu. Le mélange réactionnel se met alors à bouillir. On le chauffe à l'ébullition à reflux pendant encore 48 heures, tout en l'agitant. Après avoir décomposé le mélange réactionnel avec 10 ml d'eau, en refroidissant par de la glace, on y ajoute encore 10 ml 25 d'une solution concentrée d'hydroxyde de potassium et on sépare les couches. On sèche la phase éthérée sur carbonate de potassium et on l'évaporé. On obtient ainsi 6,8 g de 1-[p-[1-diéthylaminométhyl)-propyl]-phényl]-pyrrole brut à l'état huileux. On dissout ce produit dans 20 ml d'éther 30 et on ajoute la solution obtenue à une solution de 2,8 g d'acide fumarique dans une quantité aussi faible que possible de méthanol (50 ml). Le fumarate obtenu après concentration de la solution et refroidissement est recristallisé dans l'isopropanol : il fond alors à 140-141° (7,2 g, quantité 35 correspondant à un rendement de 74 %). L'amide nécessaire comme corps de départ se prépare de la manière suivante. 70 37407 22 2070142 a) On dissout 11,5 g d'acide 2-[p-(1-pyrrolyl)-phényl]-butyrique dans 500 ml de dioxanne anhydre et on ajoute 7,1 g de triéthylamine. On ajoute ensuite goutte à goutte, à 10°, tout en refroidissant, 9,6 g de chloro-5 formiate d'isobutyle dans 10 ml de dioxanne absolu. Le mélange réactionnel, semblable à une bouillie, est ensuite agité à 10° pendant encore 15 minutes. Après avoir ajouté 5,3 g de diéthylamine à 10-25° on agite la suspension pendant environ 15 heures à la température ambiante, puis 10 an évapore le mélange réactionnel sous 20 torrs et on soumet le résidu d ' évaporation à tin partage entre 20 ml d'eau et 200 ml de chlorure die méthylène. On laire la phase organique avec 20 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et avec 20 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de 15 magnésium et on l'évaporé. On distille le résidu huileux dans un tube à boules, à 160°, sous 0,01 torr. On obtient 8,9 g, soit 62 % de la quantité théorique, de IsT,N-diéthyl- -amide de l'acide 2-[p-(1-pyrrolyl)-phényl]-butyrique fondant à 122-124° (cristallisation effectuée dans l'iso-20 propanol. EXEMPLE 4- : On ajoute peu à peu 9,5 g de 2-[p-(1-pyrrolyl)-phénylj—acêtamide à 190 ml d'une solution 0,85-molaire de diborane dans du tétrahydrofuranne. Il se forme une solu-25 tion en même temps que le mélange mousse. On laisse reposer cette solution à l'obscurité et à l'abri de l'humidité pendant 2 à 3 jours à la température ambiante, puis on 1'évapore sous environ 20 torrs. On dissout le résidu dans environ 200 ml de méthanol et on acidifie fortement avec me scfofcion 30; éthérée de chlorure d'hydrogène. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à l'ébullition à reflux pendant 30 minutes et on l'évaporé à nouveau sous pression réduite. On reprend le résidu d'évaporation par environ 50 ml d'eau, on alcalinise (pH : 10-11) avec une solution concentrée 35 d'hydroxyde de sodium et on extrait avec une quantité totale d'éther de 30 ml. On sépare la phase éthérée, on la lave avec 300 ml d'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore 1'éther, on dissout le résidu huileux, c'est-à-dire 5,8 g de la base brute, dans 50 ml 40 d'éther et on transforme ladite base en son chlorhydrate avec 70 37407 23 2070142 la quantité calculée d'une solution éthérée de chlorure d'hydrogène, par exemple avec 7,3 ml d'une solution d'une normalité égale à 4,3. Le sel précipite à l'état cristallisé (6,4 g, soit 60 % de la quantité théorique). On le 5 recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau. On obtient ainsi, à l'état pur, le chlorhydrate du 1-[p-(2-amino-éthyl)-phényl]-pyrrole fondant à 290-293° (avec décomposition). On obtient de manière analogue : 10 en utilisant 30,0 g du N-méthyl-amide de l'acide [p-(1-pyrrolyl)-phényl]-acétique et 450 ml d'une solution 0,95-molaire de diborane dans du tétrahydrofuranne, 28,0 g (85 % de la quantité théorique) du chlorhydrate de 1-[p-[2-(méthylamino)-éthyl]-phénylJ-pyrrole brut 15 qui» recristallisé dans le méthanol, fond à 254-256° (18,4 g de la substance pure). a) Les amides nécessaires comme corps de départ s'obtiennent par réaction du [p-(1-pyrrolyl)-phényl]-acétate d'éthyle avec un grand excès de 1'aminé correspondante, à 20 l'autoclave, à température élevée et sous pression élevée. Lorsqu'on s'est servi de solvants ou d'aminés non volatiles on évapore le mélange réactionnel. On lave le produit réactionnel cristallisé brut avec 30 à 50 ml d'éther et on l'utilise à l'état brut, ou après recristallisation, 25 pour la réduction. C'est ainsi qu'on obtient : à partir de 15,0 g de [p-(1-pyrrolyl)-phénylJ-acétated'étby-le et de 40 g d'ammoniac pur liquéfié, par chauffage à 200° pendant 12 heures, 11,4 g (87 % de la quantité théo-30 ■ rique) de [p-(1-pyrrolyl)-phényl]-acétamide fondant à 251-252° (méthanol), et à partir de 68,0 g du même ester, de 190 g de méthy1-amine et de 400 ml d'alcool absolu, par chauffage à 180° pendant 12 heures, 52,0 g (82 % de la quantité théorique) 35 de N-méthyl-amide de l'acide [p-(1-pyrrolyl)-phénylJ- acétique fondant à 174-176° (méthanol). EXEi£PLE 5 : En opérant comme à l'exemple 4 on obtient : en utilisant 7,0 g d'amide de l'acide p-(l-pyrrolyl)- 70 37407 24 2070142 hydratropique et 100 ml d'une solution 1,0-molaire de dlborane dans du tétrahydrofuranne, 5,7 g (87 % de la quantité théorique) de 1 -[p-(2-amino-1 -méthyléthyl)-phényl] -pyrrole "brut dont le chlorhydrate fond à 228-231° (cristallisation effec-5 tuée dans l'éthanol) et - en utilisant 7,9 g du N-méthyl-amide de l'acide p-(1-pyrrolyl)-hydratropique et 110 ml d'une solution 0,85-molaire de dlborane dans du tétrahydrofuranne, 757 g d'aminé brute huileuse que l'on transforme, avec la quantité 10 calculée d'une solution éthérée de. chlorure d'hydrogène, en 6,1 g (70 % de la quantité théorique) de chlorhydrate de 1-[p-[1-méthyl-2-(méthylamino)-éthyl]-phényl]-pyrrole fondant à 208-212° (cristallisation effectuée dans l'iso-propanol). 15 a) les amides nécessaires comme corps de départ se préparent exactement comme décrit à l'exemple 4a). C'est ainsi qu'on obtient : à partir de 10,8 g de p-(1-pyrrolyl)-hydratropate de méthy le et de 30 g d'ammoniac liquéfié, par chauffage à è!0(? 20 pendent 10 heures,7*0 g (69% de la quantité théorique) de p-(1-pyrrolyl)-hydratropamide fondant à 161-163° (cristallisation effectuée dans 1'isopropanol), et à partir de 18,8 g du même ester et de 50 g de méthyl-amine, 7,9 g (42 % de la quantité théorique) de 25 ïï-méthyl-amide de l'acide p-(l-pyrrolyl)-hydratropique fondant à 145-14-8° (isopropanol). EXEMPLE 6 : En opérant exactement comme décrit à l'exemple 4 on fait réagir 30,0 g de H-méthyl-amide de l'acide 2-[p-(1-30 pyrrolyl)-phényl]-butyrique avec 700 ml d'une solution 0,76-molaire de diborane dans du tétrahydrofuranne et on effectue le traitement complémentaire. On obtient ainsi 30,0 g (90 % de la quantité théorique) de chlorhydrate de 1-[p-[1-(méthyl-amino-méthyl)-propyl]-phényl]-pyrrole brut qui, après avoir 35 été recristallisé dans 1'isopropanol, fond à 182-185° (19,2 g de la substance pure). a) L"amide nécessaire comme corps de départ s'obtient selon le procédé décrit à l'exemple 4 a) : on chauffe à 180° 70 37407 25 2070142 pendant 12 heures, à l'autoclave, 77 g de 2-[p-(1-pyrrolyl)-phénylj-butyrate d'éthyle avec 190 g de méthylamine dans 300 ml d'éthanol absolu. On obtient ainsi 54-,5 g (75 % de la quantité théorique) de ÏT-méthyl-amide de l'acide 5 2-[p-(1-pyrrolyl)-phényl]-butyrique fondant à 166-167°. EXEMPLE 7 : En faisant réagir 14,4 g de 2-[3-chloro-4-(1-pyrrolyl)-phényl]-acétamide avec 200 ml d'une solution 1,0-molaire de diborane dans du tétrahydrofuranne selon 10 l'exemple 4 on prépare 10,0 g (73 % de la quantité théorique) de 1-[4-(2-aminoéthyl)-2-chloro-phényl]-pyrrole brut qui distille à 120-140° sous 0,01 torr. A partir de la base on obtient, avec 32 ml d'une solution éthérée 1,4-n de chlorure d'hydrogène, le chlorhydrate correspondant qui, 15 recristallisé dans 11isopropanol, fond à 203-205°• On en recueille 10,5 g, soit 63 % de la quantité théorique. De manière analogue on obtient : en utilisant 10,0 g de N-méthyl-amide de l'acide [3-chloro-4-(1-pyrrolyl)-phényl-acétique et 115 ml d'une solu-20 tion 0,85-molaire de diborane dans du tétrahydro-furanne, 5,7 g, soit 53 % de la quantité théorique, de chlorhydrate de 1-[2-chloro-4-[2-(méthylamino)-éthyl]-phénylj-•pyrrole fondant à 173-177° (isopropanol) et en utilisant 26,5 g de N,N-diméthyl-amide de l'a— 25 cide [3-chloro-4-(1-pyrrolyl)-phényl]-acétique et 250 ml d'une solution 1,17-molaire de diborane dans du tétrahydrofuranne, 15,7 g (55 % de la quantité théorique) de chlorhydrate de 1-[2-chloro-4^2-(diméthylamino)-éthyl]-phénylJ-pyrrole qui, après 30 avoir été recristallisé une fois dans 1'isopropanol et une fois dans l'éthanol absolu, fond à 210-214°. a) Les amides nécessaires comme corps de départ s'obtiennent comme décrit à l'exemple 4a). C'est ainsi qu'on obtient : 35 à partir de 30,0 g de [3-chloro-4-(1-pyrrolyl)- phénylj-acétate d'éthyle et de 75 g d'ammoniac liquéfié, par chauffage à 200° pendant 12 heures, 25 g d'1 amide brut sous la forme d'une huile foncée, 70 37407 26 2070142 amide qui distille, dans un tube à boules,à 180-190° sous 0,04 torr; après recristallisation dans l'iso-propanol on obtient 14,4 g (54- % de la quantité théorique) de [3-chloro-4-(1-pyrrolyl)-phényl]-acétamide 5 incolore fondant à 95-96° ; à partir de 50,0 g du même ester et de 60 g de méthyl-amine, par chauffage à 180° pendant 10 heures et distillation dans le tube à boules à 170-190° sous 0,05 torr, 19,0 g (soit 67 % de la quantité théorique) de 10 H-méthylramide de l'acide [3-chloro-4—(1-pyrrolyI)— phényl]-acétique fondant à 118-121° (cristallisation effectuée dans l1isopropanol) et â partir de 30,0 g du même ester et de 85 g de diméthyl-amine, par chauffage à 150° pendant 15 heures et 15 distillation dans le tube à boules à 160-180° sous 0,1 torr, 26,5 g (88 % de la quantité théorique) de N,U-diméthyl-anidè de l'acide 2-[3-chloro-4-(1-pyrrolyl)-phényl]-acétique sous la forme d'une huile trouble, jaune, que l'on soumet aux opérations ulté-20 rieures sans autre purification. On prépare l'ester nécessaire comme corps de départ en faisant bouillir pendant 4 heures 40 g de l'acide dans 200 ml d'éthanol absolu et 6 ml d'acide sulfurique concentré. Son point d'ébullition est de 170—190° sous 0,1 torr et son 25 point de fusion est de 36—37° (ligroïne). EXEMPLE 8 : Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 4 on fait réagir 5,6 g de 3-chloro-4—(1-pyrrolyl)—hydratropamide avec 67 ml d'une solution 1,0-molaire de diborane dans du jq tétrahydrofuranne. On obtient 4,9 g de la base brute : on dissout celle-ci dans 50 ml d'éther et, en ajoutant la quantité calculée d'une solution éthérée de chlorure d'hydrogène (par exemple 7,0 ml d'une solution 3,0-n), on la transforme en 3,4- g de chlorhydrate, soit 56 % de la quantité théorique. 35 Après recristallisation dans 1'isopropanol on obtient, à l'état pur, le chlorhydrate du 1-[4-(2-£raino-l-méthyléthyl)-2-chloro-phényl]-pyrrole fondant à 183-186°. 70 37407 27 2070142 a) L'amide nécessaire comme corps de départ peut se préparer de la manière suivante. On dissout 6,0 g d'acide 3-chloro-4~(1-pyrrolyl)-hydratropique dans tin mélange de 50 ml de dioxanne et de 5 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 3,4- g de triéthyl'aminé et on refroidit à 10°. Tout en agitant et en continuant de refroidir avec de la glace, à 8-12°, on ajoute goutte à goutte 4,9 g de chloroformiate d'isobutyle. On agite le mélange réactionnel pendant encore 10 minutes à 8-12°« Ensuite, sans 10 continuer de refroidir, on introduit pendant 10 minutes un vif courant d'ammoniac sec. Après cela on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante et on effectue un traitement complémentaire analoge à celui de l'exemple 3a). On obtient ainsi le 3-chloro-4-(1-pyrrolyI)-15 hydratropamide sous la forme d'une huile jaunâtre qui distille à 130-140° sous 0,01 torr. EXEMPLE 9 : A une suspension de 5,1 g de tétrahydruro-aluminate de lithium dans 200 ml d*éther absolu on ajoute goutte à 20 goutte, tout en agitant, une solution de 10,4 g de ïï"-[p-(1- pyrrolyl)-phényléthyl]-acétamide dans 200 ml de 1,2-diméthoxy-éthane. L'addition terminée on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 48 heures, tout en agitant. Du fait de 1'évaporation de 1'éther la température intérieure monte 25 peu à peu de 50 à 85°. On ajoute ensuite goutte à goutte au mélange réactionnel, tout en refroidissant par de la glace, 10 ml d'eau et, après avoir ajouté 20 ml d'une lessive de potasse caustique concentrée et 300 ml d'éther, on agite énergiquement. On sépare la phase organique, on la sèche sur 30 chlorure de calcium et on l'évaporé sous le vide de la trompe à eau. Après distillation dans un tube à boules à 130° sous 0,01 torr on obtient 3,0 g (soit 3^ % de la quantité théorique) de 1-[p-[2-(éthylamino)-éthyl]-phényl]-pyrrole. On dissout ce corps dans 5 ml d'éther et on ajoute à la solution 3,2 ml 35 d'une solution 4,6—n de chlorure d'hydrogène dans de 1'éther. On obtient ainsi le chlorhydrate qui, recristallisé dans un mélange d'éthanol et de méthanol, fond à 265-268°. L'amide nécessaire comme corps de départ s'obtient de la manière suivante» 70 37407 28 2070142 a) On dissout, en chauffant légèrement, 20,0 g de 1-[p-(2-amino-éthyl)-phényl]-pyrrole (voir les exemples 4-, 12 et 14-) dans 50 ml de dioxanne, puis on ajoute 13 ml d'anhydride acétique. Il se déclenche alors une réaction 5 exothermique spontanée. Lorsque la réaction s'est apaisée on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant encore 20 minutes. Au cours du refroidissement le î?-[p-(1-pyrrolyl)-phényléthyl]-acétamide cristallise : on en recueille 18,9 g (77 % de la quantité théorique) ; son point de fusion 10 est de 174—177°. Après recristallisation dans l'éthanol le point de fusion monte à 177-178°. Un autre procédé de préparation du corps de départ précédent est décrit à l'exemple 26a). EXEMPLE 10 î 15 En opérant comme décrit à l'exemple 1 on réduit 4,0 g de îT-mé thyl-ET-[ p- ( 1 -pyrrolyl ) -phényléthyl ] -ac et amide au moyen de 1,0 g de tétrahydruro-aluminate de lithium dans 100 ml d'éther absolu. Après avoir distillé la base brute dans un tube à boules, à 130-140° sous 0,02 torr, on obtient 20 2,3 g (soit 61 % de la quantité théorique) de 1-Fp-f2-(éthy1— méthylamino)—éthyl]-phényl]-pyrrole. sous la forme d'une huile jaunâtre. On transforme cette base en son chlorhydrate avec 2,2 ml d'une solution éthérée 4,6-n de chlorure d'hydrogène : le chlorhydrate en question, recristallisé dans 1'isopropanol, 25 fond à 165-169°. Le corps de départ s'obtient par acétylation de 4,2 g de 1-[p-[2-(méthylamino)-éthyl]-phényl]-pyrrole (voir l'exemple 4) avec 3 ml d'anhydride acétique dans 10 ml de dioxanne, selon l'exemple 9a). Le rendement est de 90 %, le 30 point de fusion est de 77-79° (éther). EXEMPLE 11 % De la même manière qu'à l'exemple 1 on obtient, à partir de 5,7 g de tétrahydruro-aluminate de lithium dans 200 ml d'éther absolu et de 19,2 g de N,ïï-diméthyl-amide de 35 l'acide 2-[p-(1-pyrrolyl)—phényl3-butyrique dissous dans un mélange de 40 ml de dioxanne absolu et 200 ml d'éther absolu, 17 g de 1-[p-['1-(diméthylamino-méthyl)-propyl3-phényl]-pyrrole sous la forme d'une huile qui se solidifie en donnant un produit cristallisé. Par réaction avec 8,1 g d'acide 40 fumarique dissous dans 150 ml de méthanol et concentration 70 37407 29 2070142 de la solution on obtient le fumarate acide. On recristallise celui-ci dans 1'isopropanol. On obtient ainsi 17,5 g du fumarate incolore fondant à 137-14-0° (rendement : 63 %). De même , à partir de 24,6 g de N, H-diméthyl-amide 5 de l'acide p-(l-pyrrolyl)-hydratropique dissous dans 100 ml d'éther absolu et de 7,7 g de tétrahydruro-aluminate de lithium en suspension dans 400 ml d'éther absolu, on obtient 20,5 g de 1-[p-[2-(diméthylamino)-1-méthyl-éthyl]-phényl]-pyrrole brut qui, dissous dans 300 ml d'éther et additionné 10 de 30 ml d'une solution éthérée 3-n de chlorure d'hydrogène, donne 24,0 g (89 % de la quantité théorique) de son chlorhydrate fondant à 227-230° (cristallisation effectuée dans 1'isopropanol). Les amides nécessaires comme corps de départ 15 s'obtiennent de la manière décrite à l'exemple3a). C'est ainsi qu'on obtient ï a) à partir de 30,0 g d'acide 2-[p-(1-pyrrolyl)-phényl]-butyrique, de 18,5 g de triéthylamine, de 26,8 g de chloroformiate d'isobutyle et de 10 g de diméthylamine 20 (gazeuse), 19,5 g, soit 58 % de la quantité théorique, de N,N-diméthylamide de l'acide 2-[p-(1-pyrroly1)-phény1]-butyrique fondant à 109-110° (isopropanol) ; b) à partir de 23,0 g d'acide p-(l-pyrrolyl)-hydratropique, de 13,1 g de triéthylamine, de 16,8 g de 25 chlorure de l'acide pivalique et de 6 g de diméthylamine gazeuse, 24 g de ïï,N-diméthyl~amide de l'acide p-(1-pyrrolyl)-hydratropique huileux, de teinte orange, que l'on peut réduire sans le purifier. EXEMPLE 12 î 30 A une suspension de 3,2 g de tétrahydruro-aluminate de lithium dans 200 ml d'éther absolu on ajoute rapidement goutte à goutte une solution de 7,0 g de 1-[p-[1-(N-éthoxy-carbonylaminométhyl)-propyl]-phényl]-pyrrole dans 100 ml d1éther absolu. On fait bouillir le mélange réactionnel à 35 reflux et on l'agite pendant 42 heures. Après refroidissement et décomposition par 10 ml d'eau suivis de 20 ml d'une solution concentrée d'hydroxyde de potassium on sépare la phase éthérée et on la sèche sur carbonate de potassium. Par évaporation de la solution éthérée on obtient 40- g (67 % de la quantité théorique) de 1-[p-[1-méthyl- 70 37407 30 2070142 ami nom éthyl ) -pr opyl ]-phény1 ]-pyrrole sous la forme de cristaux incolores» le chlorhydrate de ce composé fond à 182-185° (isopropanol). Le carbamate servant de corps de départ s'obtient 5 de la manière exposée ci-dessous. i a) A une solution de 7,6 g de 1-[p-[1-(aminométhyl)-propyl]-phényl]-pyrroie (cf. exemple 2) et dé 3,5 g de triéthylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant et en agitant, 4-,3 g' 10 de chloroformiate d'éthyle. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 3 heures à la température ambiante, on l'extrait avec 10 ml d'acide chlorhydrique binormal, on le lave avec 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on le sèche sur sulfate de magnésium. L'huile qui 15 reste après évaporation du solvant est distillée dans un tube à boules à 150-170° sous 0,02 torr. On obtient 7,3 g (rendement = 73 %) de 1-[p-[1-(N-éthoxycarbonyl-aminométhyl)-propyl]-phényl]-pyrrole qui, après avoir été recristallisé dans 11isopropanol, fond à 69-70°. 20 EXEMPLE 13 î A une suspension de 1,6 g de tétrahydruro-aluminate de lithium dans 50 ml d'éther'absolu on ajoute goutte à goutte, en 20 minutes environ, 9,5 g de N-[p-méthyl-p-(1-pyrrolyl)-phényléthyl]-formamide dis&ous dans un mélange de 80 ml 25 d'éther absolu et 30 ml de dioxanne. On fait bouillir à reflux et on agite le mélange réactionnel pendant 15 heures. Tout en refroidissant par de la glace on le décompose ensuite par 5 ml- d'eau. On décante la solution éthérée, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On obtient 9,0 g, soit 30 environ 100 % de la quantité théorique, de 1-[p-[1—méthy1— 2—(méthylamino)-éthyl]-phényl]-pyrrole brut dont le chlorhydrate fond à 208-212° (cristallisation effectuée dans 1'isopropanol). Le formamide nécessaire comme corps de départ 35 s'obtient de la manière suivante. a) On chauffe à 60° pendant 2 heures un mélange de 6 ml d'acide formique anhydre et de 14,5 ml d'anhydride acétique, puis on refroidit. Tout en refroidissant par de la glace on ajoute ce mélange goutte à goutte à une solution 4Q de 14,0 g. de 1 -[p-(2-amino-1 —méthyléthyl)-phényl]-pyrrole 70 37407 31 2070142 (voir l'exemple 5) dans 1ÛO ml d'éther. Après avoir laissé reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant la nuit on le lave à deux reprises avec chaque fois 20 ml d'acide chlorhydrique binormal et une fois avec 20 ml 5 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, on le sèche et on l'évaporé. Le résidu huileux d1évaporation fournit, après distillation dans un tube à boules, â une température de 180 à 200° sous 0,01 torr, 15,0 g (94 % de la quantité théorique) de S-[f3-méthyl-p-(l-pyrrolyl)-phényléthylJ-10 formamide sous la forme d'une huile visqueuse trouble. EXEMPLE 14 : On laisse reposer à la température ambiante pendant 6 à 8 jours 3,4- g de p-toluène-sulfonate de p~(1-pyrrolyl)-phényléthyle dissous dans 25 ml de diméthylformamide avec 15 25 ml d'une solution à 33 % de diméthylamine dans de l'éthanol absolu. On chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, on dissout le résidu dans 50 ml de chloroforme et on lave la solution avec 20 ml d'eau et avec 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium.L'huile qui reste 20 après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant est distillée dans le tube à boules. Après séparation d'une tête (jusqu'à 80° sous 12 torr) on recueille la fraction passant entre 130 et 140° sous 0,01 torr, laquelle est constituée de 1,5 g de 1-[p-[2-diméthylamino)-éthyl]«-25 phényl]-pyrrole brut.On dissout ce produit dans 5 ffil d1 éther et on ajoute à la solution 1,5 ml d'une solution 4,6—n de chlorure d'hydrogène dans de 1'éther absolu. On sépare par essorage les cristaux qui se sont formés et on les recristallise dans l'éthanol. On recueille ainsi 0,9 g , soit 30 36 % de la quantité théorique, du chlorhydrate pur du 1-[p-[2-(diméthylamino)-éthyl]-phényl]-pyrrole fondant à 228-232°. L'ester toluène-suifonique servant de corps de départ s'obtient de la façon suivante. 35 a) A une suspension de 35,0 g de tétrahydiuro- aluminate de lithium dans 700 ml d1éther absolu on ajoute goutte à goutte, sous azote, tout en refroidissant, une solution de 208,0 g de [p-(1-pyrrolyl)-phényl]-acétate d'éthyle dans 1,5 litre d'éther absolu, à une vitesse telle 40 que l'on reste constamment maître de la réaction. On chauffe 70 37407 32 2070142 ensuite le mélange réactionnel à l'ébullition à reflux, tout en agitant, pendant 20 heures. Après cela on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant, 800 ml d'acide chlorhydrique à 20 refroidi par de la glace. On sépare 5 la phase éthérée, on la lave à neutralité avec une solution de bicarbonate de sodium et on la sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation de 1'éther sous pression réduite il reste 166 g (95 % de la quantité théorique) d'alcool p-(l-pyrrolyl)-phényléthylique fondant à 100-102°. Ce produit 10 est suffisamment pur pour la réaction ultérieure. b) A partir de 9,0 g d'alcool p—(1-pyrrolyl)-phényléthylique dissous dans 50 ml de pyridine absolue on obtient, par réaction avec 11,5 g de chlorure de p-toluène-sulf onyle effectuée selon E. Jenny et S. Winstein, Helv* 15 Chimica Acta 41_, 820 (1958), 14,0 g (82 °/0 de la quantité théorique) de p-toluène-sulfonate de p-(1-pyrrolyl)-phényléthyle brut, qui, recristallisé dans un mélange d*isopropanol et de dioxanne, fond à 125-127° : la quantité recueillie est de 10,5 g et elle correspond à un rendement de 61 %. 20 EXEMPLE 15 ; On chauffe à 100e dans tin autoclave, pendant 10 heures, 2,0 g de p-toluène-sulfonate de p-éthyl-p-(l-pyrrolyl)-phényléthyle et 20 ml d'une solution à 33 % de méthylamine. On évapore le mélange réactionnel, on reprend 25 le résidu par 20 ml d'eau, on acidifie avec quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré et on lave avec 10 ml d'éther. On alcalinise la phase aqueuse avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et on l'extrait avec 20 ml d'éther. Après séchage sur sulfate de magnésium on ajoute à la phase 30 éthérée 1,0 ml d'acide chlorhydrique éthérée 4,6-n. Le chlorhydrate de 1-[p-[1-(méthylaminométhyl)-propyl]-phényl]-pyrrole qui a précipité (0,7 g, soit 49 % de la quantité théorique) fond à 183-185° (isopropanol). On obtient de manière analogue, en utilisant 10 ml 35 d'ammoniac liquéfié et 10 ml d'éthanol absolu, le chlorhydrate de 1-[p-[1-(aminométhyl)-propyl]-phényl]-pyrrole fondant à 176-181° -(cristallisation effectuée dans l'isopropanol). tester p-toluène-sulf onique nécessaire comme 40 corps de départ s'obtient de la manière exposée ci-dessous» 70 37407 33 2070142 a) On réduit 42,5 g de 2-[p-(1-pyrrolyl)-phényl]-butyrate d1éthyle avec 6,3 g de tétrahydruro-aluminate de lithium dans 900 ml d'éther, comme décrit à l'exemple 14 a), et l'on obtient ainsi 32,0 g (90 % de la quantité théorique) 5 d'alcool (3-éthyl-p-(1-pyrrolyl)-phényléthyle fondant à 56-60°. b) Par le mode opératoire décrit à l'exemple 14 b) on fait réagir 20,0 g d'alcool (3-éthyl-p-( 1 -pyrrolyl)-phény1-éthylique dissous dans 100 ml de pyridine avec 23,0 g de chlorure de l'acide p-toluène-sulfonique. Après recristalli- 10 sation dans le méthanol on obtient 20,2 g (58 % de la quantité théorique) de p-toluène-sulfonate de (3-éthyl-p-(1 -pyrrolyl)-phényléthyle fondant à 93-95°. EXEMPLE 16 : On "chauffe à 100° pendant 12 heures, dans un auto— 15 clave, 2,0 g de 1-[p-(2-bror.o-éthyl)-phényl]-pyrrole et 2.5 g de méthylamine dans 70 ml de méthanol. On dissout dans 10 ml d'eau le produit cristallisé (2,4 g) qui reste après évaporation du solvant sous pression réduite, on alcalinise avec 5 ml d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium 20 et on extrait avec 50 ml de chloroforme. Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation du chloroforme il reste 1.6 g de 1-[p—[2-(méthylamino)-éthyl]-phényl]-pyrrole brut sous la forme d'une huile. On dissout 1-a base brute dans 5 ml d'éther et, par addition de 2 ml d'une solution éthérée 25 4,3-n de chlorure d'hydrogène, on fait précipiter le chlorhydrate de 1-[p-[2-(méthylamino)-éthyl]-phényl]-pyrrole qui, après avoir été recristallisé dans le méthanol, fond à 254—256° en se décomposant. On en recueille 0,7 g, ce qui correspond à un rendement de 37 %• 30 On obtient de manière analogue, en utilisant 5 ml d'ammoniac liquéfié et en chauffant pendant 20 heures, 0,6 g (28 % de la quantité théorique) de chlorhydrate de 1-[p-(2~ amino-éthyl)-phényl]-pyrrole qui, après avoir été recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'eau, fond à 290-293° (avec 35 décomposition). Le 1-[p-(2-bromo-éthyl)-phényl]-pyrrole utilisé comme corps de départ s'obtient de la façon suivante. a) On réduit le bromure de p-nitro-phényléthyle par le procédé indiqué par E. Eerber, Ber. 62, 187-188 (1929) 40 pour le chlorure de p-nitro-phényléthyle, au moyen du chlorure 7» 37487 -54 2070142 d'étain,. do. manière â obtenir le chlorhydrate du bromure de p-amino-phényléthyle fondant à' 195-200°. b) A partir de 5,5 g du chlorhydrate du bromure de p-amino-phényléthyle on libère la base par une lessive de 5 potasse caustique concentrée, on l'extrait à 1'éther et on sèche la solution sur sulfate de magnésium. On chas se l'éther par distillation sous le vide de la trompe à eau à une température du bain de 50° et on fait bouillir à reflux pendant 15 minutes, dans un bain d'huile préalablement porté 10 à 150°, le bromure de p-amino-phényléthyle brut restant (2,7 g) avec 50 ml d'acide acétique glacial et 1,8 g de 2,5-diméthoxy-tétrahydrofuranne. Après cela on évapore le mélangé réactionnel sous 12 torr et on distille le résidu dans un tube à boules à une température de 140 à 150° sous 0,002 torr. On recris-15 tallise dans le méthanol le 1-[p-(2—bromo-éthyl)-phényl]-pyrrole cristallisé : il fond alors à 101-105°. EXEMPLE 17 ï On mélange et on chauffe à l'autoclave à 100° pendant 14 à 15 heures 7,1 g de p-toluène-sulfonate de 20 p-méthyl-p-(1-pyrrolyl)-phényléthyle, 7 ml d'ammoniac liquéfié et 100 ml d'éthanol absolu. Le traitement complémentaire se fait comme à l'exemple 15* On obtient ainsi 1,9 g (40 % de la quantité théorique) de chlorhydrate de 1-[p-(2-amino-1-methyléthyl)-phényl]-pyrrole fondant à 228-251° (après 25 cristallisation dans l'éthanol absolu). On obtient de manière analogue ï - en utilisant 50 ml d'une solution à 55 % de méthylamine dans l'éthanol absolu (au lieu d'ammoniac), 5,1 g (62 % de la quantité théorique) de chlorhydrate de 1-[p-[1- 50 méthyl-2-(méthy lamino )-éthyl]-phény 1]-pyrrole fondant à 208-212° (isopropanol), - en utilisant 50 ml d'une solution à 55 % de diméthylamine dans, de l'éthanol absolu, 5,4 g (65 % de la quantité théorique) de chlorhydrate de 1-[p—[2-(diméthylamino)-1— 55 méthy1éthy1]-phény1]-pyrrole fondant à 227-250° (isopropanol). L'ester p-toluène^sulfonique nécessaire comme corps de départ se prépare de la manière suivante. a) On fait réagir 52,0 g de p-(l-pyrrolyl)-hydra-tropate d'éthyle et 8,2.g de tétpahydruro-aluminate de 40 lithium dë la manière décrite à l'exemple 14 a). On obtient 70 37407 35 2070142 42,0 g (98 % de la quantité théorique) d'alcool (3-méthyl-p-(1-pyrrolyl)-phényléthylique "brut qui fond à 74-76° et qui peut être utilisé sans autre purification pour la réaction suivante. b) On fait réagir 29,0 g d'alcool (3-méthyl-p-(1-5 pyrrolyl)-phényléthyliquo, de la manière décrite~à l'exemple 14 b), dans 150 ml de pyridine avec 35,0 g de chlorure de p-toluène-sulf onyle, puis on verse le tout sur environ 1 litre d'un mélange de glace et d'eau. Après recristallisation dans le méthanol on obtient 37,4 g (73 % de la quantité théorique) 10 de p-toluène-sulfonate de p-méthyl-p-(1-pyrrolyl)-phényléthyle fondant à 98-101°. EXEMPLE 18 : On dissout 2 ml d'ammoniac liquide dans 50 ml d'éthanol absolu et on chauffe à 100° à l'autoclave, pendant 15 10 heures, avec 2,0 g de p-toluène-sulfonate de 3-chloro-4-(1-pyrrolyl)-phényléthyle. Après avoir effectué un traitement complémentaire analogue à celui de l'exemple 15 on obtient 0,6 g (44- c/o de la quantité théorique) de chlorhydrate de 1-[4-(2-amino-éthyl)-2-chlorophényl]-pyrrole fondant à 203-205° 20 (cristallisation effectuée dans l'éthanol absolu). On obtient de manière analogue, en utilisant, au lieu de l'ammoniac, 6 ml d'une solution à 33 % de méthylamine dans l'éthanol absolu, 0,95 g (65 % de la quantité théorique) de chlorhydrate de 1-[2-ehloro-4-[2-£méthylamino)-éthyl]-phényl]- 25 pyrrole fondant à 173-177° (isopropanol). L'ester p-toluène-sulfonique nécessaire comme corps de départ s'obtient de la façon suivante. a) A une suspension de 4,1 g de tétrahydruro-aluminate de lithium dans 300 ml d'éther absolu on ajoute 30 goutte à goutte, tout en agitant, 26,3 g de [3-chloro-4-(1- pyrrolyl)-phényl]-acétate d'éthyle dissous dans 500 ml d'éther absolu, à une vitesse telle que le mélange réactionnel reste à 1'ébullition. Lorsqu'on a fini d'ajouter l'ester on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant encore 4 heures 35 et, tout en refroidissant par de la glace, on y ajoute 20 ml d'eau et 10 ml d'une solution concentrée d'hydroxyde de potassium. On sépare la phase éthérée, on l'évaporé, on dissout le résidu dans 300 ml d'éthanol et, après avoir ajouté 25 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium, 40 on laisse reposer pendant 1 heure à 20-30°. Après voir chassé 70 37407 36 2070142 l'éthanol par évaporation sous pression réduite on ajoute 20 ml d'eau au résidu d'évaporation et on extrait avec 200 ni d'éther. On sépare la phase éthérée, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On distille le résidu, à l'aide 5 d'un tube à "boules, à une température de 14-0° sous 0,01 torr: on obtient ainsi 13,0 g (59 % de la quantité théorique) d'alcool 3-chloro-4-(l-pyrrolyl )-phényléttiylique sous la forme d'une huile qui se solidifie en une masse cristalline fondant à 58-62°. 10 b) En opérant comme décrit à l'exemple 14- b) on fait réagir 12,6 g d'alcool 3-chloro-4~(1-pyrrolyl)-phényl-éthylique, 70 ml de pyridine et 14- g de chlorure de p-toluène-sulf onyle. On obtient ainsi 15 g (70 % de la quantité théorique) de p-toluène-sulfonate de 3-chloro-4—(1-pyrrolyl)-15 phényléthyle huileux brut. Une prise d'essai, chromato-graphiée sur gel de silice, présente un indice de réfraction n^ égal à 1,590. EXEMPLE 19 ï On dissout 10,0 g de p-toluène-sulfonate de p-éthyl-20 p-(1-pyrrolyl)-phényléthyle (voir l'exemple 15 b) dans 100 ml d'éthanol absolu et on chauffe la solution à 120° pendant 15 heures, à l'autoclave, avec 100 ml d'une solution à 33 % de diméthylamine dans de l'éthanol absolu. Après le traitement complémentaire du mélange réactionnel, effectué 25 selon l'exemple 15, on obtient 4-,2 g (63 % de la quantité théorique) de 1-[p-[1-(diméthylaiainométhyl)-propyl]-phényl]-pyrrole que l'on convertit, avec la quantité équivalente d'acide fumarique, en fumarate cristallisé fondant à 137-140° (cristallisation effectuée dans 1'isopropanol). 30 EXEMPLE 20 : En présence de 5 g de nickel de Raney on hydrogène à l'autoclave, à 70-80° et sous 120 atmosphères, 27,8 g de [p-(1-pyrrolyl)-phényl]—acétonitrile dans 250 ml de méthanol saturé d'ammoniac à 20°. L'hydrogénation s'arrête lorsque 35 deux équivalents d'hydrogène ont été absorbés. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. On distille le résidu d'évaporation dans un tube à boules à 130-150° sous 0,1 torr. On obtient 26,4- g (92 % de la quantité théorique) de 1-[p-(2-amino-éthyl)-40 phêny13-pyrrole sous la forme d'une huile jaunâtre qui se 70 37407 37 2070142 solidifie en une "bouillie cristalline. On la dissout dans 300 ml d'éthanol et on ajoute 142 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1,0-n. Par chauffage on obtient une solution homogène dans laquelle, au cours du refroidissement, le chlorhydrate 5 de 1-[p-(2-amino-éthyl)-phényl]-pyrrole précipite en cristaux incolores fondant à 290-293° (avec décomposition). On en -recueille 21,8 g ; le rendement est dcnc de 65%. EXEMPLE 21 ; A une suspension de 0,95 g de tétrahydruro-aluminate 10 de lithium dans 25 ml d'éther absolu on ajoute goutte à goutte une solution de 3,3 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 50 ml d'éther absolu. Au bout de 5 minutes on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes environ, une solution de 5,25 g" d'a-éthyl-p-(l-pyrrolyl)-phénylacétonitrile dans 100 ml 15 d'éther absolu. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 22 heures, tout en l'agitant, puis on y ajoute, en même temps qu'on refroidit par de la glace, 5 ml d'eau et 3 ml d'une lessive concentrée de potasse caustique. On sépare la couche éthérée, on la sèche sur sulfate de magnésium et 20 on l'évaporé. On dissout l'huile restante dans 30 ml d'éther et on neutralise avec une solution éthérée dé chlorure d'hydrogène. On obtient 2,35 g (36 % de la quantité théorique) de chlorhydrate de 1-[p-[1-(aminométhyl)-propyl]-phényl]-pyrrole brut qui, après avoir été recristallisé dans un 25 mélange de méthanol et d'éther, puis dans de l'éthanol absolu, fond à 176-181°. Le nitrile nécessaire comme corps de départ s'obtient de la manière suivante. a) On chauffe à 100° pendant 6 heures, tout en 30 agitant, un mélange de 11,4 g de 2-[p-(1-pyrrolyl)-phényl]-butyramide, 10,6 g de chlorure de p-toluène-sulfonyle et 15 g de pyridine. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on le soumet à un partage entre 500 ml d'éther et 50 ml d'eau. On lave larhase éthérée à deux reprises avec chaque 35 fois 30 ml d'acide chlorhydrique binormal, puis avec 30 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. Après distillation dans le tube à boules à 130-140° sous 0,2 torr on obtient 9,8 g (93 % de la quantité théorique) d'cc~éthyl-p-(1-pyrrolyl)-phénylacétonitrile qui cristallise 40 peu à peu et fond à 35-37°♦ 70 37407 38 2070142 EXEMPEE 22 ! A une solution de 5,9 g de 3-chloro-4—(1-pyrrolyl)-phénylacétor&trile dans 150 ml de tétrahydrofuranne on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant, 13 ml d'une 5 solution bimolaire de diborane dans du tétrahydrofuranne. On laiisse ensuite reposer le mélange réactionnel pendant 2 à 3 jours à la température ambiante, à l'abri de l'humidité, puis on l'évaporé sous pression réduite. Au résidu d'évaporation on ajoute avec précaution 50 ml de méthanol, puis 10 15 ml d'une solution éthérée 3-n de chlorure d'hydrogène. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 20 minutes, après quoi on l'évaporé sous pression réduite. On dissout le résidu d'évaporation dans 50 ml d'eau et on extrait une fois avec 50 ml d'éther. On alcalinise la phase 15 aqueuse avec une solution concentrée d'hydroxyde de potassium et on extrait.le 1-[4-(2-amino-éthyl)-2-chlorophényl]—pyrrole brut (3,2 g, soit 53 % de la quantité théorique) avec 100 ml d'éther. Son.chlorhydrate, fond à 203-205° (cristallisation effectuée dans 1'isopropanol). 20 On obtient de manière analogue, en partant de 5,5 g d'a-méthyl-p-(1-pyrrolyl)-phénylacétonitrile, 3,9 g (69 % de la quantité théorique) de 1-[p-(2-amino-1-méthyléthyl)-phényl]-pyrrole dont le chlorhydrate fond à 228-231° (cristallisation effectuée.dans l'éthanol). 25 Les nitriles nécessaires comme corps de départ se préparent de la manière suivante. a) On agite dans un bain porté à 100°, pendant 6 heures, 8,0 g de 2-[5-chloro-4-(1-pyrrolyl)-phényl]— acétamide (cf. exemple ?a), 10,3 g de pyridine et 7,2 g 30 de chlorure de p-toluène-sulfonyle. Après refroidissement on soumet le mélange réactionnel à un partage entre 200 ml d'éther et 50 ml d'eau. On sépare la phase éthérée, on la lave successivement, à deux reprises dans chaque cas, avec 30 ml d'acide chlorhydrique binormal, avec 30 ml d'eau et 35 avec. 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On distille le résidu d'évaporation dans un tube à boules à 150-16QQ" s ©us 0,1 torr et on obtient ainsi 6,5 g (88 % de la quantité théorique) de 3-chloro-4-(l-pyrrolyl)-phényl-40 acétonitrile fondant à 57-61°. 70 37407 39 2070142 b) On obtient de manière analogue, à partir de 7.0 g de p-(1-pyrrolyl)-hydratropamide (cf. exemple 5 a), 4.1 g (64 % de la quantité théorique) d'a-méthyl-p-(1-pyrrolyl)-phénylacétonitrile fondant à 85-90°. 5 EXEMPLE 23 ; On chauffe à l'ébullition à reflux pendant 6 heures 3,16 g de N-[2-[p-(l-pyrrolyl)-phény l]-éthyl]-phtalimide et 0,53 g d'hydrate drhydrazine dans 35 ml d'éthanol. On ajoute ensuite 3 ml d'acide chlorhydrique à 20 %, on fait bouillir 10 à reflux pendant encore 15 minutes, on laisse refroidir, on sépare par essorage le phtalhydrazide qui a précipité et on le lave à l'eau. On évapore le filtrat à siccité, on reprend le résidu par de l'eau et on alcalinise la solution avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium. On extrait 15 à l1éther, on sèche la phase éthérée sur hydroxyde de potassium et on concentre la solution. Le 1-[p-(2-amino-éthyl)-phényl]-pyrrole (1,2 g) cristallise. On le dissout dans 2 ml d'éthanol et on ajoute 3,2 ml d'acide chlorhydrique aqueux binormal. On fait passer en solution, par chauffage, 20 le précipité qui s'est formé. Au cours du refroidissement le chlorhydrate du 1-[p-(2-amino-éthyl)-phényl]-pyrrole précipite (1,1 g, soit 50 % de la quantité théorique). Après avoir été recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'eau il fond à 290-293° (en se décomposant)» 25 Le phtalimide servant de corps de départ s'obtient de la manière suivante. a) On chauffe à 100° pendant 15 heures, tout en agitant, une solution de 51 g de p-toluène-sulfonate de p-(1-pyrrolyl)-phényléthyle [cf. exemple 14 b)] et 42 g 30 du dérivé potassique du phtalimide dans 1000 ml de diméthyl-formamide. On chasse presque totalement le diméthyl-formamide à 60° dans 11évaporateur rotatif, on reprend le résidu par 500 ml de chlorure de méthylène, on lave successivement, une fois dans chaque cas, avec une solution 35 diluée d'hydroxyde de sodium, avec de l'acide chlorhydrique et avec de l'eau, on sèche la phase de chlorure de méthylène sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité. On obtient 43 g de N-[2-[p-(1-pyrrolyl)-phény1]-éthyl]-phtalimide brut qui, après avoir été recristallisé dans 1'éther, fond à 40 191-193», 70 37407 40 2070142 EXEMPLE 24 • On fait réagir 3,3 g de N-[2-[p-(1-pyrrolyl)-phényl]-propylj-phtalimide de la manière décrite à l'exemple 23. On distille le 1-[p-(2-amino-1-méthyléthyl)-phényl]-pyrrole 5 ainsi obtenu à l'aide d'un tube à boules à une température de 140° sous 0,1 torr (1,3 g, soit 65 % de la quantité théorique), on le dissout dans 1'éther et on le fait réagir avec la quantité calculée de chlorure d'hydrogène. Le chlorhydrate, recristallisé dans l'éthanol absolu, fond à 228-231°. 10 On obtient de manière analogue, à partir de 3?5 g de F-[2-[p-(1-pyrrolyl)-phényIL]-butyl]-phtalimide, 1,2 g, soit 48 % de la quantité théorique, du chlorhydrate de 1-[p-[1-(aminométhyl)-propyl]-phényl]-pyrrole qui, recristallisé dans l'éthanol absolu, fond à 176-181°. 15 Le phtalimide servant de corps de départ se pré pare de la manière décrite à l'exemple 23 a). On obtient ainsi : a^ A partir de 6,0 g de p-toluène-sulfonate de p-méthyl-p-(1-pyrrolyl)-phényléthyle (voir l'exemple 17 b), 4,7 g du dérivé potassique du phtalimide et 110 ml de diméthjrl-20 formamide, 3,5 g , soit 63 % de la quantité théorique, de N-[2-[p-(1-pyrrolyl)-phényl]-propyl]-phtalimide fondant à 161-163° (isopropanol). &2 A partir de 6,2 g de p-toluène-sulfonate de (3~é thy 1-p-( 1 -pyrrolyl)-phényléthyle (voir l'exemple 15 b), 25 comme sous 3,6 g, soit 61 % de la quantité théorique, de N-[2-[p-(1-pyrrolyl)-phény1]-butyl]-phtalimide fondant à 92-95° (isopropanol). EXEMPLE 25 ï A une suspension de 0,7 g de tétrahydruro-aluminate 30 de lithium dans 40 ml de tétrahydrofuranne on ajoute goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant par de la glace, 0,7 g de p-nitro-p-(1-pyrrolyl)-styrène dissous dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant la nuit, en même temps qu'on l'agite. On 35 le décompose ensuite, après avoir ajouté 50 ml d'éther, par 50 ml d'eau. On décante la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous pression réduite. On dissout le résidu d'évaporation (0,5 g) dans 2 ml d'éthanol et on acidifie légèrement (pH voisin de 4) avec de l'acide 40 chlorhydrique binormal. On recristallise les cristaux qui se 70 37407 41 2070142 sont formés dans du méthanol en ajoutant du charbon actif. On obtient ainsi 0,2 g (26 % de la quantité théorique) du chlorhydrate de 1-[p-(2-amino-éthyl)-phényl]-pyrroie fondant à 290-293° (avec décomposition). 5 Le corps de départ s'obtient de la façon suivante : a) On fait bouillir à reflux pendant 1 heure un mélange de 4,8 g de p-aminobenzaldéhyde polymérisé, 5,4 g de 2,5— diméthoxy-tétrahydrofuranne et 80 mi d'acide acétique glacial. Après refroidissement à environ 80°, on sépare par filtration 10 la matière non dissoute, qui se trouve en grande quantité . On évapore le filtrat sous pression réduite et, du résidu noir d'évaporation, on isole le produit réactionnel par distillation à l'aide d'un tube à boules à une température de 130 à 140 0 sous 0,1 torr. Le distillât orange , qui est 15 en partie cristallisé, est recristallisé dans 1'éther, puis dans 1'isopropanol. Le p-(1-pyrrolyl)-benzaldéhyde pur fond à 95-97° • On en recueille 2,2 g, quantité correspondant à un rendement de 32 %. b) On fait bouillir à reflux pendant 1 heure 2,2 g de p-20 (l-pyrrolyl)-benzaldéhyde, 2,2 ml de nitrométhane, 0,9 g d'acétate d'ammonium et 9 ml d'acide acétique glacial. Après refroidissement à 60-70° on décante la solution afin de la séparer de la résine qui a précipité et on l'a refroidit dans de la glace .11 se forme alors des cristaux brun jaunâtre. 25 Oh sépare ceux-ci par essorage, on les lave avec 5 ml d'éther et on les sèche sous pression réduite. On obtient 0,85 g , soit 30 % de la quantité théorique, de f3-nitro-p-(1-pyrrolyl)-styrène brut qui fond à 179-183° et qui peut être utilisé tel quel , sans autre purification, pour la réduction ultérieure. 30 EXEMPLE 26 : On fait bouillir à reflux pendant 15 heures 11,4 g de N-[p-( 1 -pyrrolyl)-phéryl-éthyl/-acétamide dans un mélange de 200 ml d'éthanol et de 50 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium. Après avoir chassé l'éthanol 35 par distillation sous 20 torrs on extrait le résidu d'évaporation aqueux avec 200 ml de chloroforme» On lave la solution chloroformique avec 20 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. On dissout le résidu (7 g) dans 50 ml d'éthanol et on y ajoute 20 ml 40 d'acide chlorhydrique binormal. En chauffant on fait passer /U 3/*+U/ -rc- en solution le précipité qui s'est formé. Lors du refroidissement le chlorhydrate de '1~{p-2-amirso~étîiyl)-phénjrl/-pyrrole cristallisas en une quantité de 8,2 g , soit 74 % de la quantité théorique» Son point de fusion est de 290-293° (avec décomposition). 5 Le corps de départ peut se préparer de la manière suivante. a) On fait "bouillir à reflux pendant 1 heure 21,0 g de N-(p-amiho-phénylétbyl)-acétamide [voir Helv. Chili. Acta 42 , 1730 (1959)] et 15,5 g de 2,5-diméthoxy-tétrahydrofuranne 10 dans 200 ml d'acide acétique glacial. On chasse le solvant par distillation sous 20 torrs et on distille le résidu dans un tube à boules à 160-180° sous 0,01 torr. On recristallise dans l'éthanol le N-[p-(1-pyrrolyl)-phényl-éthyl]-acétamide qui a cristallisé î il fond alors à 177-178°. On en recueille 15 16,4 g, soit 61 % de la quantité théorique. EXEMPLE 27 : On fait bouillir à reflux pendant 12 à 15 heures un mélange de 2,0 g de ÎJ-méthyl-N-[p-(1 -pyrrolyl)-phény1-éthyl]-acétamide, 0,-8 g d'hydroxyde de potassium , 2 ml d'eau et 50 ml de butanol, puis on l'évaporé sous 12 torrs. On soumet le résidu d'évaporation à un partage entre 100 ml d'éther et 10 ml d'eau. On sépare la phase éthérée, on la>lave avec 10 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous pression réduite. On dissout l'huile restante ^ dans 30 ml d'éther et on ajoute 4 ml d'une solution éthérée 2,4-n de chlorure d'hydrogène. On recristallise dans le méthanol le chlorhydrate de 1-[p-[2-(méthylamino)-éthyl]-phényl]-pyrrole brut qui a précipité : la substance pure fond à 254-256°. On en recueille 0,8 g, soit 40 % de la quantité 30 , theonque. Le corps de départ se prépare de la façon suivante, a) A une solution de 2,8 g de N-[p-(1-pyrrolyl)-phény1-éthyl]-acétamide [voir l'exemple 26 a)] dans 35 ml de diméthylformamide on ajoute 0,7 g d'une suspension à 50 % ^ d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale et on agite à 40° pendant 2 heures. Après refroidissement à 20° on ajoute 3,4 g d'iodure de'méthyle. La réaction, qui est légèrement exothermique, est terminée au bout de 4 à 5 heures d'agitation, sans apport de chaleur. On détruit l'hydrure de sodium en 40 excès en ajoutant 5 ml d'eau et on neutralise au moyen 70 37407 4J 2070142 de quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On reprend par 100 ml d'éther le résidu obtenu par évaporation sous pression réduite et on lave avec 10 ml d'eau. L'évaporation de la phase éthérée séchée sur sulfate de magnésium fournit 5 3,0 g du produit brut. Par recristallisation dans l1éther on obtient 2,0 g ( 67 % de la quantité théorique) de N-méthyl-N-[p-(1-pyrrolyl)-phényl-éthyl]—acétamide pur fondant à 77-79°. EXEMPLE 28 : 10 On dissout 0,6 g de N-[|3-méthyl-p-( 1 -pyrrolyl)- phényl-éthyl]-trifluoro-acétamide dans 10 ml d'éthanol et on laisse reposer la solution avec 2 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium pendant 2 heures à la température ambiante. Après acidification avec 4 ml d'acide chlorhydrique binormal 15 on évapore la solution sous pression réduite.On dissout le résidu d'évaporation dans 5 ml d'eau, on extrait avec 5 ml d'éther et on alcalinise la phase aqueuse (2 ml de NaOH concentré). On extrait à deux reprises la base qui a précipité, chaque fois avec 20 ml d'éther. Après évaporation de 1'éther 20 on obtient 0,2 g (50 % de la quantité théorique) de 1-[p- (2-amino-1-méthyl-éthyl)-phényl]-pyrrole dont le chlorhydrate fond à 228-231° (cristallisation effectuée dans l'éthanol absolu). On obtient d'une manière analogue : 25 -A partir de 2,0 g de N-méthyl-N-[|3-méthyl-p(1-pyrrolyl)-phényl-éthyl]-trifluoro-acétamide et de 6>5 d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'éthanol, 1,5 g (94 % de la quantité théorique) de chlorhydrate de 1-[p-[2-(méthylamino)-1-méthyl-éthyl]-phényl]-pyrrole brut qui, 30 recristallisé dans l'éthanol absolu, fond à 208-212°. -A partir de 0,9 g de N-[3-chloro-4-(1-pyrrolyl)-phényl-éthyl]-trifluoro-acétamide et de 3 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'éthanol, 0,55 g (75 % de 35 la quantité théorique) de chlorhydrate de 1-[4-(2-amino- éthyl)-2-chlorophényl3-pyrrole fondant à 203-205° (isopropanol). Les trifluoro-acétamides nécessaires comme corps de départ s'obtiennent de la manière décrite ci-dessous. 70 37407 44 2070142 a 1") On dissout 1,4 g de 1-[p-(2-amino-1-méthyl-éthyl)-phényl3-pyrrole (roir. l'exemple 5) et 0,8 ml de triéthylamine dans 20 ml de dioxanne et on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 1,1 ml d'anhydride de l'acide trifluoro-acétique. 5 On chauffe ensuite le mélange réactionnel à l'ébullition pendant 20 minutes, on le refroidit et on l'évaporé sous pression réduite. On reprend le résidu d'évaporation par 50 ml d'éther, on lave à deux reprises avec chaque fois 10 ml d'acide chlorhydrique binormal et 10 ml d'eau, on sèche sur 10 sulfate de sodium et on évapore la solution éthérée. Après distillation dans un tube à boules à 160-180° sous 0,01 torr, on obtient 0,6 g (29 %) de N-[(3-méthy 1-p-( 1 -pyrrolyl)-phény 1-éthyl]-trifluoro-acétamide cristallisé incolore,qui fond à 14-5-149°. 15 a 2) En opérant de la façon que sous a 1) on fait réagir 2,3 g de 1-[p-[1-mêthyl-2-(méthylamino)-éthyl]-phényl]-pyrrole (voir l'exemple 5), 2,5 g d'anhydride trifluoro-acétique et 1,2 ml de triéthylamine et on effectue le traitement complémentaire. On obtient ainsi 2,3 g (68 % de la quantité 20 théorique) de N-méthyl-îf-f{3-mét hy 1-p- ( 1 -pyrrolyl)-phény1-éthyl}-trifluoro-acétamide sous la forme d'une huile jaunè bouillant à 140-150° sous 0,01 torr (tube à boules). a 3) A partir de 3,0 g de 1-[4-(2-amino-éthyl)-2-chlorophényl]-pyrrole ( voir ' l'exemple 7), de 3,1 g 25 d'anhydride trifluoro-acétique et de 1,5 g de triéthylamine, on obtient, par le mode opératoire décrit sous a 1) , 1,9 g (45 % de la quantité théorique) de N-[3-chloro-4-(1-pyrrolyl)-phényl-éthylj-trifluoro-acétamide fondant à 105-108° (point d'ébullition ; 150-160° sous 0,05 torr). 30 EXEMPLE 29 : On chauffe à l'ébullition à reflux pendant 20 à 24 heures 2,0 g de N-méthyl-ïï-[|3-méthyl-p(1-pyrrolyl)-phényl-éthyl]-fonaamide, 1,0 g d'hydroxyde de sodium, 2 ml d'eau et 50 ml d'éthanol. Après avoir effectué un traitement 35 complémentaire analogue à celui de l'exemple 27 on obtient 1,2 g de chlorhydrate de 1-[p-[2-(méthylamino)-1-méthyl-éthyl3-phényl3-pyrrole brut (58 % de la quantité théorique) qui, après recristallisation, fond à 208-212°. Ls formamide servant de corps de départ peut se 40 préparer de la manière suivante. 70 37407 45 2070142 En opérant de la même manière qu'à l'exemple 27 a, on fait réagir pendant 20 heures 2,0 g de N-[(3-méthyl-p-(1 -pyrrolyl)-phényl-éthyl]-formamide (voir l'exemple 13 a) dans 30 ml de diméthylformamide anhydre avec 0,5 g d'une 5 suspension d'hydrure de sodium (à 50 % dans l'huile de paraffine) et 2,8 g d'iodure de méthyle et on effectue le traitement complémentaire. On obtient ainsi 2,0 g (94 % de la quantité théorique) de N-méthyl-ïï-[|3-méthy 1-p-(1 -pyrrolyl)-phényl-éthyl]-formamide sous la forme d'une huile jaune qui 10 distille,dans un tube à boules, à 140-160° sous 0,1 torr. EXEMPLE 30 : On chauffe à l'autoclave à 120° pendant 15 heures 4,5 g de N-[j3-éthyl-p-(1-pyrrolyl)-phényl-éthyl]-H-méthyl-benzamide ( point d'ébullition : 180-190° sous 0,02 torr) 15 dans un mélar~;e de 15 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et 100 ml d'éthanol. Après refroidissement on rend le mélange réactionnel acide au congo au moyen d'ac5-de chlorhydrique binormal et on l'évaporé à une température du bain de 40°, dans 1'évaporateur rotatif, sous pression réduite. 20 On soumet le résidu à un partage entre 20 œL d'eau et 50 ml d'éther. On alcalinise la phase aqueuse avec une lessive de soude caustique concentrée et on l'extrait à nouveau avec 50 ml d'éther. On sèche cette phase éthérée sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On obtient aiûsi 1,6 g (53 % 25 de la -quantité théorique) de 1-[p-[1-méthylamino-méthyl)-propyl]-phényl]-pyrrole brut huileux dont le chlorhydrate, recristallisé dans l'éthanol absolu ou dans 1'isopropanol absolu, fond à 182-185° -EXEMPLE 31 : 30 On dissout 15,0 g de 1-[p-[2-(benzyl-méthylamino)- éthyl]-phényl]-pyrroie dans 150 ml d'éthanol, on ajoute 23 ml d'une solution 2,5-n de chlorure d'hydrogène dans de l'éthanol et on hydrogène en présence de 1,5 g d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon (à 5 % de Pd).Lorsque la 35 quantité calculée d'hydrogène a été absorbée, la réaction s'arrête. On élimine le catalyseur par filtration et on le traite par 200 ml de méthanol à l'ébullition. On réunit le filtrat et l'extrait chlorofornique et on évapore le tout à siccité sous 20 torrs. Le résidu d'évaporation , qui se 40 présente sous la forme de cristaux promue .-.roolores, est ./ u J/HU/ 46 recristallisé dans 100 ml de méthanol. On obtient 7,4 g soit 60 % dé la quantité théorique, de chlorhydrate de 1-[p-[2-(méthylamino)-éthyl]-phénylJ-pyrrole fondant à 254-256°. Le corps de départ s'obtient de la façon suivante. 5 a) On chauffe à 180° pendant 15 heures , dans un autoclave, 30,0 g de [p-(1-pyrrolyl)-phényl]-acétate d'éthyle et 80 g de benzyl-méthyl-amine. On évapore le mélange réactionnel à 1 ' évaporateur rotatif, sous 12 -torrs, dans un bain porté à 90-100°. On distille le résidu à l'aide d'un tube à boules 10 à une température de 190 à 210° sous 0,01 torr et on obtient ainsi 28,9 g (72 %-de la quantité théorique) de N-benzyl-N-méthyl-anide.de 1'acide [p-(1-pyrrolyl)-phényl]-acétique sous la forme d'une huile jaunâtre que l'on peut utilisertelle quelle, sans autre purification, pour la réduction ultérieure 15 b) En opérant comme à l'exemple 1 on réduit 28,9 g de N-benzyl-N—méthy1-amide de l'acide [p—(1-pyrrolyl)-phényl]-acétique avec 7,2 g de t étrahydruro-aluminate de lithium dans 500 ml d'éther absolu; Après recristallisation dans l'éthanol on obtient 16,0 g de 1-[p-r2-(benzyl-méthylamino)- 20 éthyl]-phényl]-pyrrole fondant à 48-50°0. EXEMPLE 32 : On dissout 30,0 g de 1-[p-[2-(dibenzylamino)-éthyl]-phényl]-pyrrole dans 1 litre d'éthanol et on hydrogène, en présence de 3 g d'un catalyseur constitué de palladium ^ sur charbon (à 5 % de Pd) , à la température ambiante et sous la pression atmosphérique, jusqu'à ce que la réaction cesse. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore la solution sous pression réduite. On obtient 14 g (90 % de la quantité théorique) de 1-[p-(2-amino-éthyl)-phényl]-pyrroie brut. Son chlorhydrate fond à 290-293° en se décomposant (cristallisation effectuée dans éthanol/eau) Le composé dibenzylamino utilisé comme corps de départ peut s'obtenir de la façon suivante. a) On dissout 30,0 g d'acide [p-(1-pyrrolyl)-phényl]-^ acétique dans un mélange de 300 ml de dioxanne et 600 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 21,2 g de triéthylamine. A 10° on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes environ, tout en refroidissant, 27 g de chlorure de l'acide pivalique. Après avoir continué d'agiter pendant 10. minutes à 5-10° 40 on ajoute goutte à goutte 36,0 g de dibenzylamine. On agite 70 37407 47 2070142 le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante, puis on l1évapore sous 12 torrs. On reprend le résidu d1évaporation par un 1/2 litre d'éther et on lave avec 50 ml d'eau, avec une solution binormale d'hydroxyde 5 de sodium, avec de l'acide chlorhydrique normal et avec de l'eau. Après séchage,éur sulfate de sodium on chasse l'éther par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi 57 g (environ 90 % de la quantité théorique) de N,IT-dibenzyl-amide de l'acide [p-(1-pyrrolyl)-phényl]-acétique brut sous la forme 10 d'une huile qui peut être utilisée sans autre purification, b) En opérant comme décrit à l'exemple 1 on réduit 56. g de N,N-dibenzyl-amide de l'acide [p-(1-pyrrolyl)-phényl]-acétique brut au moyen de 12 g de tétrahydruro-aluminate de lithium dans 800 ml d'éther absolu. Après recristallisation danr 15 l'éthanol on obtient 30,8 g (57 % de la quantité théorique) de 1-[p-[2-dibenzylamino)-éthyl3-phényl]-pyrro3e fondant à 84-87°. exemple 33 s On hydrogène à la température ambiante et sous la 20 pression atmosphérique 29,0 g de chlorhydrate de l-[p~[1-méthyl-2-(benzyl-méthylamino)-éthyl]-phénylJ-pyrroIfe dissous dans 300 ml d'éthanol en ajoutant à deux reprises chaque fois 3 g d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon (à 5 % de Pd), jusqu'à ce que la quantité d'hydrogène 25 absorbée soit égale à la quantité calculée. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat et on dissout le résidu dans 100 ml d'eau. Après avoir porté à 8 le pH de la solution au moyen d'une lessive de soude caustique à 20 % on extrait à 1'éther (environ 100 ml). Après cela on 30 alcalinise fortement la phase aqueuse avec une solution plus concentrée d'hydroxyde de sodium et on extrait avec 200 ml d'éther. L'huile qui reste après évaporation de 1'éther est distillée dans un tube à boules (de 100 à 120° sous 0,1 torr) : on obtient ainsi 10,5 g (57 % de la quantité théorique) de 35 1-[p-[1-méthyl-2-(méthylamino)-éthyl3-phényl]-pyrrote dont le chlorhydrate fond à 208-212°. On obtient, de manière analogue, à partir de 7,1 g de chlorhydrate de 1—[4—[2—(benzyl-méthylamino)—éthyl]-2-chlorophényl]-pyrroleet de 2 g d'un catalyseur constitué de 40 palladium sur charbon (à 5 % de Pd) dans 150 ml d'éthanol, 70 37407 48 2070142 2,2 g (41 % de la quantité théorique) de chlorhydrate de 1-[2-chloro-4-[2-(méthylamino)-éthyl]-phényl]-pyrrole fondant a 173-177° (cristallisation effectuée dans l'éthanol absolu), les corps de départ peuvent se préparer de la 5 manière suivante. a^) En opérant comme décrit à l'exemple 32 a) on fait réagir 21,0 g d'acide p-(1-pyrrolyl)-hydratropique dissous dans un mélange de 170 ml de dioxanœet de 400 ml de chlorure de méthylène avec 15,0 g de triéthylamine, 17,9 g de chlorure 10 de l'acide pivalique et 17,0 g de benzyl-méthylamine. On obtient ainsi 35 g de N-benzyl-N-méthyl-amide de l'acide p-(1-pyrrolyl)-hydratropique brut à l'état huileux, composé qui peut être réduit, sans subir de purification préalable^ au moyen du tétrahydruro-aluminate de lithium. 15 a.2) En opérant de manière analogue on obtient, à partir de 15,0 g d'acide [3-chloro-4-(1-pyrrolyl)-phényl]-acétique, de 9,9 g de triéthylamine, de 12,1 g de chlorure de l'acide pivalique et de 11,6 g de benzyl-méthylamine, 25 g de lèamide brut qui est distillé au moyen d'un tube à boules. 20 La fraction bouillant à 180-200° sous 0,01 torr (16,4 g, soit 76 % de la quantité théorique) est le N-benzyl-U-méthyl-amide de l'acide [3-chloro-4-(1-pyrrolyl)-phényl]-acétique huileux. b^) En opérant comme décrit à l'exemple 1 on réduit 35,0 g de N-benzyl-N-méthyl-amide de l'acide p-(1-pyrrolyl)-25 hydratropique avec 12,5 g de tétrahydruro-aluminate de lithium dans 1 litre et demi d'éther absolu. La fraction passant à 150-160° sous 0,01 torr, dans le tube à boules, est le 1-[p-[1-méthyl-2-(benzyl-méthylamino)-éthyl]-phényl]-pyrrole(26,0 g, soit 76 % de la quantité théorique). Avec la 30 quantité calculée d'acide chlorhydrique éthéré on prépare le chlorhydrate de ce composé, chlorhydrate qui se présente sous la forme d'une huile et qui, sans subir de purification supplémentaire, peut être soumis à la débenzylation. bg) En opérant comme décrit à l'exemple 1 on réduit pendant 35 20 heures 16,4 g de N-benzyl-N-méthyl-amide. de l'acide [3-chloro-4-(1-pyrrolyl)-phényl]-acétique avec 1,9 g de tétrahydruro-aluminate de lithium dans 300 ml d'éther absolu. Après recristallisation dans 1'isopropanol on obtient 8,2 g, soit 47 % de la quantité théorique, de chlorhydrate de 1-[4-[2-40 (benzyl-méthylamino)-éthyl]-2-chlorophényl]-pyrrolefondant à 70 37407 49 2070142 189-196°. EXEMPLE 34 : On dissout 6,4 g de 1-[p-[1-(benzyl-méthylamino-méthyl)-propyl]-pyrro3e dans 100 ml d'éthanol et, après avoir 5 ajouté 10 ml d'acide chlorhydrique binormal, on hydrogène en présence de 1 g d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon (à 5 % de Pd) jusqu'à absorption de 1 équivalent molaire d'hydrogène. On élimine le catalyseur par filtration et on le lave avec 50 ml de méthanol chaud. Les filtrats réunis 10 sont évaporés sous pression réduite. On recristallise dans 1'isopropanol le résidu d1évaporation et l'on obtient 3,1 g (58 % de la quantité théorique) de chlorhydrate de 1-[p-[1-(méthylamino-méthyl)-propyl]-phényl]-pyrrolsfondant à 182-185°• Le corps de départ s'obtient de la façon suivante. 15 On chauffe dans un bain porté à 60-70° pendant 20 heures 11,0 g de p-toluène-salfonate de p-éthyl-p-(1-pyrrolyl)-phényléthyle (voir l'exemple 11 b) et 20 ml de N-méthyl-benzylaminé dans 100 ml de diméthylformamide. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite, on reprend 20 le résidu par 150 ml d'acide chlorhydrique binormal et on extrait avec 50 ml d'éther. On sépare la phase aqueuse acide, on l1alcalinise avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et on l'extrait avec 200 ml de chlorure de méthylène. On sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de 25 sodium, on l'évaporé et on distille le produit qui reste à l'aide d'un tube à boules. Après une tête passant à 120° sous 10 torrs, constituée de méthyl-benzylamine, le 1-[p-[1-(benzyl-méthylamân ométhyl)-propyl]-phényl]-pyrroledistille à 140-160° sous 0,005 torr (8,5 g, soit 89 % de la quantité théorique). 30 On obtient de manière analogue, par débenzylation de 4,8 g de 1-[p-[2-(benzylamino)-1-méthyléthyl]-phényl]-pyrro2e dissous dans 80 ml d'éthanol et 8,2 ml d'acide chlorhydrique binormal, en présence de 0,8 g d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon (à 5 % de Pd), 1,6 g (43 % de la quantité 35 théorique) de chlorhydrate de 1-[p-(2-amino-1-méthyléthyl)-phényl]-pyrrole fondant à 228-231° (cristallisation effectuée dans l'éthanol absolu^ Le corps de départ s'obtient à partir de 10 g de p-toluène -sulfcnate de p-méthyl-p-( 1 -pyrrolyl)-phényléthyle et 40 de 16 ml de benzylamine (point d'ébullition : 150-160° sous 0,01 torr). 70 37407 50 . 2070142 f , X \ ' « y EZBISEEB 55-s- - Ûa dissout 6,7 g de 1 -amino-4-( j3-diméthylamino-é thyl ) -benzène [Kindler et al., Areh. Pharmazie 283. 184 (1.950)] dans 80 ml d'acide acétique glacial et on fait bouillir à reflux 5 pendant 1 heure avec 5,5 g de 2,5-diméthoxy-tétrahydrofuranneo On évapore le mélange réactionnel sous 12 torrs. La distillation du résidu noir à l'aide d'un tube à boules, à 140-150° sous 0,02 torr, fournit 5,4 g de 1-[p-[2-(diméthylamino)-éthyl]-phényl]-pyrrole sous la forme d'une huile presque 10 incolore qui cristallise partiellement. On dissout ce produit dans 50 ml d'éther et on le transforme, avec 7,5 ml d'une solution éthérée 3,3-n de chlorure d'hydrogène, en son chlorhydrate (4,8 g, soit 46 % de la quantité théorique). Après avoir été recristallisé dans le méthanol le chlorhydrate du 15 1-[p-[2-(diméthylamino)-éthyl]-phényl]-pyrro3e fond à 228-232°. On obtient de manière analogue, en utilisant 7,7 g de 1-amino-4-({3-diéthylamino-éthyl)-benzène, 3,8 g (38 % de •la quantité théorique) de 1-[p-[2-(diéthylamino)-éthyl]-phényl]-pyrrole qui. est transformé, selon l'exemple 1,. en son fumarate 20 fondant à 123-125°. EXEMPLE 36 î On fait bouillir à reflux pendant 1 heure 3,3 g de 1-méthylamino-2-(p-amino-phényl)-propane dissous dans 35 ml d'acide acétique glacial en présence de 2,7 g de 2,5-diméthoxy-25 tétrahydrofuranne. On évapore ensuite le mélange réactionnel sous pression réduite. On soumet le résidu noir à un partage entre 100 ml d'éther et 20 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium. On sépare la couche éthérée, on la lave avec 10 ml d'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. L'huile qui 30 reste après évaporation de 1'éther est distillée à l'aide d'un tube à boules à 120° sous 0,01 torr : on obtient ainsi 2,4 g (55 % de la quantité théorique) de 1-[p-[1-méthyl-2-(méthylamino)-éthyl]-phényl]-pyrrols .Son chlorhydrate fond à 208-212°. On obtient, du manière analogue, en utilisant 3,5 g 35 de 1-méthylamino-2-(p-aminophényl)-butane, 2,5. g (soit 54% de la quantité théorique) de 1-[p-[1-méthylaminométhyl)-propyl]-phényl]-pyrrole dont le chlorhydrate fond àr 182-185°. Les corps de départ peuvent se préparer de la manière exposée ci-dessous. 70 37407 51 2070142 a^j) On estérifie l'acide p-amino-hydratropique [Liebigs Ann.d.Ch. 621, 34 (1959)] de la manière habituelle avec de 1' éthanol absolu : l'ester éthylique obtenu bout à 110-115° sous 0,01 torr. On chauffe à 180° pendant 10 heures, à l'auto-5 clave, 10,0 g de p-amino-hydratropate d*éthyle et 20 g de méthylamine. Après avoir chassé l'excès de méthylamine par évaporation on distille le mélange réactionnel à l'aide d'un tube à boules à 150-160° sous 0,2 torr. On obtient 7,9 g (86 % de la quantité théorique) de ÏT-méthyl-amide de l'acide 10 p-amino-hydratropique. &2~) On obtient de manière analogue, à partir de 10,0 g de 2-(p-aminophényl)-butyrate d'éthyle, 7,5 g (81 % de la quantité théorique) de N-méthyl-amide de l'acide 2-(p-amin'"r phényl)-butyrique sous la forme d'une tcttile épaisse» 15 b/|) A 110 il d'une solution 2,1-molaire de diborane dans du tétrahydrofuranne (THF) absolu on ajoute goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant par de la glace, 7,9 g de H-méthyl-amide de l'acide p-amino-hydratropique dissous dans 80 ml de THF absolu, puis on laisse reposer à la témpé-20 rature ambiante pendant 3 jours à l'abri de l'humidité. Le traitement complémentaire se fait comme à l'exemple 4. On obtient ainsi 5,0 g (69 % de la quantité théorique) de 1-méthyl-amino-2-(p-amino-phényl)-propane qui distille, dans un tube à boules, à 120-130° sous 0,1 torr. 25 b2) En opérant comme à l'exemple bl) on obtient, à partir de 7,4 g de IT-méthyl-amide de l'acide 2-(p-aminophényl)-butyrique, 5,2 g (75 % de la quantité théorique) de 1-méthylamino-2-(p-aminophényl)-butane passant, dans un tube à boules, à 135-140° sous 0,1 torr. 30 EXEMPLE 37 Î En opérant comme à l'exemple 36 on fait réagir 3,0 g de 1-amino-4-(p-méthylamino-éthyl)-benzène et 2,7 g de 2,5-diméthoxy-tétrahydrofuranne dans 30 ml d'acide acétique glacial et on effectue le traitement complémentaire. On obtient 35 ainsi 1,7 g (41 % de la quantité théorique) de 1-[p-[2- méthylamino)-éthyl]-phényl]-pyrroie bouillant à 120-130° sous 0,1 torr, composé dont le chlorhydrate fond à 254—256°. Le corps de départ se prépare de la façon suivante, a) On dissout 11,5 g de bromure de p-nitro-phényléthyle 40 dans un mélange de 20 ml de dioxanne et 100 ml d'éthanol absolu 70 37407 52 2070142 et on laisse reposer à la température ambiante pendant 6 jours avec 25 ml de benzyl-méthyl-amine. On évapore le mélange • ■ réactionnel d'abord sous 20 torrs, puis on pousse 1'évaporation sous 0,1 torr et à une température du bain de 80-100°. On 5 soumet le résidu d'évaporation à un partage entre 150 ml d'éther et 30 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium, on lave la phase éthérée avec 10 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On distille le résidu à 140-150° sous 0,05 torr et l'on obtient ainsi 12,9 g (95 % de la 10 quantité théorique) de 1-nitro-4-[(3-(F-benzyl-N-méthyl-amino)-é thyl}-benz ène. b) On dissout 11,7 g de 1-nitro-4-[(3-(N-benzyl-N-méthyl-amino)-éthyl]-benzène dans 150 ml d'éthanol, on ajoute 21 ml d'acide chlorhydrique binormal et on hydrogène en présence 15 de 2 g d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon (à 5 % de Pd), à la température ambiante et sous la pression atmosphérique, jusqu'à ce que la réaction s'arrête î la quantité d'hydrogène absorbée est alors de 4 équivalents molaires. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le solvant, 20 on libère la base au moyen d'une lessive de soude caustique concentrée et on l'extrait à 1'éther. On distille la basé brute à l'aide d'un tube à boules à 100-110° sous 0,2 torr et l'on obtient ainsi 4,8 g (74 % de la quantité théorique) de 1-amino-4-( {3-méthylamino-éthyl)-benz ène fondant à 84-88°. 25 EXEMPLE 38 ; En. opérant comme à 1 ' exemple 35 on obtient, à partir de 2,3 g de 1-(diméthylaminométhyl)-2-(p-amino-phényl)-butane, de 1,6 g de 2,5-diméthoxy-tétrahydrofuranne et dë 30 ml d'acide acétique glacial, 2,1 g, soit 72 % de la quantité 30 théorique, de 1-[p-[1-(diméthylaminométhyl)-propyl]-phényl]-pyrrole dont le fumarate acide fond à 137-140°. Le corps de départ se prépare de la façon suivante. a) A partir de 27,0 g de 2-(p-aminophényl)-butyrate d'éthyle et de 80 g de diméthylamine on obtient, en opérant selon 35 l'exemple 36 a^), 12,9 g (48 % de la quantité théorique) de ÎT,K-diméthyl-amide de l'acide 2-(p-aminophényl)-butyrique fondant à 88-95°« b) La réduction de 12,9 g du butyramide substitué avec 100 ml d'une solution binormale de diborane dans le THF, 40 effectuée selon l'exemple 36 b^), donne 7,7 g (64 % de la 70 37407 53 2070142 quantité théorique) de 1-(dimé t hylaminomé t hyl)-2-(p-aminophényl )-butane "bouillant à 120-125° sous 0,1 torr (tube à boules). EXEMPLE 39 : 5 A une solution de 4,9 g de 1 -amino-4—(j3-diméthylamino- éthyl)-benzène et 6 ml de pyridine dans 40 ml de chloroforme on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution de 4,3 g de 2,5-dichloro-tétrahydrofuranne (H.Gross, Chem. Ber. 95, 83 (1962)) dans 20 ml de chloroforme. On laisse ensuite 10 reposer le mélange réactionnel pendant 2 à 3 heures, on l'extrait avec 30 ml d'une solution 4-n d'hydroxyde de sodium et on sèche la solution chloroformique sur carbonate de potassium. Le produit qui reste après évaporation du chloroforme est .distillé à l'aide d'un tube à boules à 140° sous 0,02 torr 15 et il fournit 2,1 g (32 % de la quantité théorique) de 1-£p~[2— (diméthylamino)-éthyl]-phényl]-pyrroie dont le chlorhydrate, recristallisé dans 1'isopropanol, fond à 228-232°. EXEMPLE 40 : On fait bouillir à reflux pendant 1 heure 3,3 g 20 de 1-méthylamino-2-(p-amino-phényl)-propane (voir l'exemple 36 b,]), 3,8 g de 2,5-diacétoxy-tétrahydrofuranne et 40 ml d'acide acétique glacial et on effectue le traitement complémentaire comme décrit à l'exemple 36. On obtient ainsi 2,1 g , soit 48 % de la quantité théorique, de 1-[p-Cl-méthyl-2-(méthylamino)-25 éthyl]-phényl]-pyrrole dont le chlorhydrate, recristallisé dans l'isopropanol, fond à .208-212°. On obtient de façon analogue, eh utilisant 3,3 g de 1-amino-4-(p-diméthylamino-éthyl)-benzène, 2,4 g, soit 55 % de la quantité théorique, de 1-[p-[2-(diméthylamino)— 30 éthyl]—phényl3-pyrrole dont le chlorhydrate fond à 228-232°. EXEMPLE 41 ï On agite à la température ambiante 3,8 g de 2,5-diacétoxy-tétrahydrofuranne avec 20 ml d'acide chlorhydrique décinormal jusqu'à qu'il se soit formé une solution limpide 35 de succinaldéhyde, c'est-à-dire pendant environ 20 minutes. Après avoir ajouté une solution de 3,3 g de 1-amino-4-(|3— diméthylamino-éthyl)-benzène et 1,2 g d'acide acétique glacial dans 10 ml de dioxanne et 5 ml d'eau on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 1 heure. Le produit obtenu après 40 évaporation sous pression réduite est soumis à un partage entre 70 J/4U/ 54 100 ml d'éther et 20 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium* On sépare la phase éthérée, on la sèche sur/ sulfate de sodium et on la distille â l'aide d'un tube à. boules à 140° sous 0,02 torr. On obtient 1,9 g (rendement 5 égal à 44 %) de 1 -[p-[2-(diméthylamino )-éthyl]-pliényl]-pyrrole dont le chlorhydrate fond à 228-232°.. exemple 42 : A une solution de 2,0 g de 1-[p-[2-(méthylamino)-éthylj-phénylj-pyrrole dans 20 ml de diméthylformamide, 10 solution dans laquelle on a mis en suspension 2 g de carbonate de potassium, on ajoute goutte à goutte en 1 heure, tout en agitant,y une solution de 1,8 g d'iodure d'éthyle dans 10 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réac ionnel pendant la nuit, puis on l'évaporé sous 12 torrs et on soumet le 15 résidu à un partage entre 10 ml d'eau et 100 ml d'éther» On sépare la phase organique, on la lave avec 10 ml d'eau» on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On dissout l'huile obtenue (1,5 g) dans 20 ml d'éther et on ajoute 2,0 ml d'une solution 3,3-n de chlorure d'hydrogène dans de 20 1'éther. On sépare par essorage le chlorhydrate de 1-[p-[2-(éthyl-méthylamino)-éthyl]-phényl]-pyrrole qui a précipité et on le recristallise dans 1'isopropanol : il fond alors à 165-169°• La quantité recueillie, soit 0,8 g, correspond à un rendement de 30! %. 25 La préparation du corps de départ est décrite à l'exemple 16. EXEMPLE 43 ï Afin de libérer la base on agite pendant 15 minutes 2,5 g du chlorhydrate du 1-[p-[1-(aminométhyl)-propyl]-phényl]-30 pyrrole (voir l'exemple 2) avec 7 g de carbonate de potassium dans 35 ml de diméthylformamide (DMF). On ajoute ensuite 2,8 g d'iodure de méthyle et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 20 heures. On sépare par filtra-tion le sel non dissous, on évapore le filtrat et on soumet 35 le résidu d'évaporation à un partage entre 50 ml d'éther et 30 ml d'eau. Après évaporation de 1'éther il reste 1,7 g (70 % de la quantité théorique) de 1-[p-[1-diméthylaminométhyl) propyl]-phényl]-pyrrole brut que l'on transforme, avec la quantité équivalente d'acide fumarique, en son fumarate acide. 40 Ce sel, recristallisé deux fois dans 1'isopropanol ou dans 70 37407 55 2070142 l'éthanol, fond à 137-140°. EXEMPIîE 44 : On agite pendant 30 minutes 4,5 g de chlorhydrate de 1-[p-(2-aminoéthyl)-phényl]-pyrrole avec 14 g de carbonate 5 de potassium dans 50 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite goutte à goutte, tout en refroidissant, 1,2 ml d'iodure de méthyle. Après avoir agité pendant 3 heures à la température ambiante on ajoute encore, goutte à goutte, 1,2 ml d'iodure de méthyle. Au bout de 3 heures supplémentaires d'agitation 10 on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on soumet le résidu d'évaporation à un partage entre 20 ml d'eau et 50 ml d'éther. On acidifie légèrement la phase éthérée avec 'une solution éthérée 3-n de chlorure d'hydrogène et on recristallise plusieurs fois dans l'alcool absolu les 15 cristaux qui se sont formés. On obtient ainsi 0,65 g (12 % de la quantité théorique) de chlorhydrate de 1-[p-[2-(diméthyl-amino-éthyl)-phényl]-pyrrole fondant à 228-232°. 5b EEVEHDICATIONS 1.- Dérivés basiques (iu pyrrole répondant à la formule générale I (I) dans laquelle 10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle eu éthyle , E2 représente un ator_e d'hydrogène ou de chlore et E^ et E^ représentent chacun, indépendamment l'un, de 1'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle 15 ou éthyle t ainsi que leurssels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Dérivé du pyrrole selon la revendication 1, pris dans l'ensemble comprenant : 20 - le 1-[p-(2-aminoéthyl)-phényl]-pyrrole et les sels d'addition qu'il forme avec des acides minéraux ou organiques, - le 1-[4~(2-aminoéthyl)-2-chloro-phényl]-pyrrole et les sels d'addition qu'il forme avec des. acides minéraux ou organiques, - le 1-[p-(2-amino-1-méthyléthyl)-phényl]-pyrrole et les sels 25 d'addition qu'il forme avec des acides minéraux ou organiques, - le 1-[p-[1-(méthylaminc-méthyl)-propyl]-phényl]-pyrrolë et les sels d'addition qu'il forme avec des acides minéraux ou organiques, - le 1-[p-[2-(diméthylamino)-éthylJ-phényl]-pyrrole et les sels 30 d'addition qu'il forme avec des acides minéraux ou organiques et - - le 1-[p~[1-méthy1-2-(méthylamina)-éthyl]-phényl]-pyrrole et les sels d'additien qu'il forme avec des acides minéraux ou organiques. 33 3.- Médicament utilisable notamment pour apaiser les algies d'origines diverses et pour traiter les maladies rhumatismales et arthritiques_ainsi que d'autres affections inflam 70 37407 57 2070142 matoires, médicament caractérisé en ce qu'il renferme t à titre de substance active, au moins un dérivé "basique du pyrrole selon la revendication 1 ou l'un de ges sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, associé 5 à un excipient inerte et, s'il y a lieu, à d'autres additifs. 4-.- Procédé de préparation des dérivés basiques du pyrrole et de leurs sels d'addition spécifiés à la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on réduit, au moyen d'un hydrure complexe, un composé répondant à la formule 10 générale II V 20 A (II) 15 dans laquelle A représente le radical oxo et, en même temps, a la signification donnée pour R^ à la revendication 1, ou représente deux atomes d'hydrogène et, en même temps, représente le radical acétyle, le radical formyle ou un radical alcoxy-carbonyle inférieur, tandis que R^, R2 et-R^ ont les significations données à la 25 revendication 1, et, lorsque cela est souhaitable, on transforme le composé obtenu, qui répond à la formule générale I, en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 5.- Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester 30 réactif d'un alcool répondant à la formule générale III V \ / \ w R. ch - chpoh I R„ (III) avec un composé répondant à la formule générale IV 70 37407 58 2070142 H ir \ R, (IV) formules dans lesquelles R-i, Rg, Pj et R^ont les significa-5 tions données à la revendication 1, et, si on le désire, on transforme le composé obtenu, qui répond à la formule générale I, en tin sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 6.- Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un nitrile 10 répondant à la formule générale V CN (V dans laquelle R^ et Rg ont. les significations données à la 15 revendication 1, ety si cela est souhaitable, on transforme le.composé obtenu, qui répond à la formule générale î, en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 7.- Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir avec î - - * - . 20 1'hydrazine un phtalimide substitué à l'azote qui répond à la formule générale VI 25 CH - OH2 (VI) dans laquelle R^ et R2 ont les significations données à la revendication 1, on traite le produit réactionnel par un acide et, si cela est souhaitable, on transforme le composé libéré, qui répond à la formule générale I, e:n un sel d'addition 30 avec un acide minéral ou organique. 8.- Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un composé répondant à la formule générale VII 70 37407 59 zu/u i m CE = ch - no- (VII) dans laquelle R2 a la signification donnée à la revendiua-tion 1, et, si on le désire, on transforme le composé obtenu, 5 qui répond à la formule générale I dans laquelle , R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 9.- Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un amide 10 répondant à la formule générale VIII R, \ B—- 7\ -ch - ch" i R- \ (VIII) Ac r2 15 dans laquelle Ac désigne le radical acyle d'un acide organique et R^j, R2 et R^ ont les significations données à la revendication 1, et, si cela est souhaitable, on transforme le composé libéré, qui répond à la formule générale I, en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 20 10.- Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait agir de lfhydrogène catalytiquement activé sur un composé répondant à la formule générale IX 25 y çh - chg - V (IX) dans laquelle R^" représente un radical correspondant à la définition donnée pour R^ à la revendication 1 ru représente 30 un radical benzyle et R^ et R2 ont les significations données à la revendication 1, ou sur un sel d'addition d'un tel composé, jusqu'à ce que la quantité d'hydrogène absorbé soit à peu près égale à la quantité équimolaire ou double de cette quantité, 5 10 dans laquelle E^"' représente un radical méthyle ou éthyle et R^ , Eg et R^ ont les significations données à la revendica-15 tion 1, avec le succinaldéhyde monomère ou un polymère du succinaldéhyde ou avec un dérivé fonctionnel réactif, à chaîne ouverte ou fermée, du succinaldéhyde monomère, et, si en le désire, on transforme le composé obtenu, qui répond à la formule générale I, en un sel d'addition avec un acide 20 minéral ou organique. 12.- Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale XII ^ ^ R^ N (/ \ CH - 0Ho - U (XII) ^ >=/4, 2 R2 dans laquelle R^ , Rg et R^ ont les significations données à la revendication 1, avec un ester réactif d'un alcanol inférieur, dans un rapport molaire correspondant au moins au nombre des atomes d'hydrogène portés par l'atome d'azote de la chaîne latérale, en présence d'un accepteur d'acides, et, si cela est souhaitable, on transforme le composé obtenu, qui répond à la formule générale I, en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 2070142 70 3740/ 60 suivant la signification du symbole R^", et, si on le désire, on transforme le composé obtenu, qui répond à la formule générale I, en -un sel d'addition avec un acide minéral ou organique ou encore, inversement, on libère la base du sel lorsqu'il s'en est formé un. 11.- Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale X E,"' / 3 / —CH — CHp — N (X) ■2 1 \ E. 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