FR 2100806 A1 19720324 FR 7121690 A 19710615 71 21690 1 2100806 La présente invention se rapporte à des nouveaux dérivés du benzofuranne, aux sels non toxiques de ces dérivés ainsi qu'aux procédés de préparation de ces dérivés et sels. Les dérivés du benzofuranne faisant l'objet de la présente 5 invention peuvent être représentés par la formule générale 10 dans laquelle n peut prendre l'une des valeurs 5 ou 6 et -lorsque n est égal à 3>: (a) X représente un atome de brome ou d'iode - E représente un groupement alky3e contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou benzyle 15 - Am représente un groupement diméthylamino, diéthylamino, di-n- propylamino, pyrrolidino ou pipéridino. (b) X représente un atome de chlore - E représente un groupement éthyle ou n-butyle. - Am représente un groupement diéthylamino, di-n-propylamino, 20 pyrrolidino ou pipéridino. -lorsque n est égal à k,5 ou 6: - X représente un atome d'iode - E représente un groupement éthyle ou n-butyle - Am représente un groupement diméthylamino, diéthylamino ou pipéridino. 25 La présente invention se rapporte également à des compositions thérapeutiques contenant un ou plusieurs dérivés ou des sels non toxiques des dérivés correspondant à la formule I ainsi qu'au procédé de préparation de ces compositions thérapeutiques. 30 réagir, en milieu alcalin, un dérivé substitué du benzofuranne représenté par la formule générale X I Les composés de formule I peuvent être préparés en faisant I COPY 71 21690 2 2100806 A V\> jrQ ' Y -OH II 5 dans laquelle R et X ont la même signification que dans la formule I, avec un dibromoalcane de formule générale Br - (CH2)n - Br dans laquelle n possède la signification déjà indiquée pour former un 10 dérivé bromo-alcoxy substitué de formule générale X y\ SA .-CO- U-* -0-(CH2)n-Br III 15 'V N0' X dans laquelle R,X et n ont la même signification que dans la formule I. On condense ensuite, de préférence dans un solvant organique inerte, le composé de formule III, ainsi obtenu, avec la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, la pyrrolidine ou la pipéridine 20 pour former le dérivé benzofurannique correspondant de formule I, qu'on fait éventuellement réagir avec un acide organique ou inorganique approprié pour obtenir un sel non toxique. Les composés de formule I dans laquelle n est égal à 3 peuvent également être préparés en condensant, de préférence dans un solvant 25 organique inerte, un sel de métal alcalin, de préférence le sel de potassium ou de sodium d'un dérivé approprié de benzofuranne représenté par la formule générale X 30 -OH II 35 H)' X dans laquelle R et X ont la même signification qu'aux divisions (a) et (b) de la définition de la formule I, avec un dérivé du propane représenté par la formule générale Z - (CH2)5 - Am ou un de ses sels d'addition dans laquelle Am a la même signification 71 21690 3 .2100806 qu'aux divisions (a) et (b) de la définition de la formule I et Z représente un atome d'halogène ou un radical p-tosyloxy, pour former le composé requis de formule I qu'on fait éventuellement réagir avec un acide organique ou inorganique approprié pour former un sel non toxique 5 du dérivé du benzofuranne de formule I. Certains des composés de formule II sont des produits connus, ayant déjà été décrits dans le B.S.M. n° 2.280M. Les autres composés de formule II peuvent être préparés à partir du benzofuranne substitué en position 2 correspondant, par la méthode décrite dans ledit B.S.M. n° 10 2.280M. Les dérivés du benzofuranne représentés par la formule générale I, ainsi que leurs sels non toxiques possèdent des propriétés pharmacolo-giques susceptibles de les rendre particulièrement utiles dans le traitement de l'angine de poitrine. 15 Pendant un certain temps, on a estimé que l'unique valeur et mode d'action d'un produit anti-angineux résidaient dans sa capacité de dilater les artères coronaires. Une étude plus récente et plus approfondie du problème, telle que décrite dans l'article publié par E. Charlier dans "Bruxelles Médical" n° 9» septembre 1969) pages 5^3-560, a montré 20 que pour obtenir les résultats optima dans le traitement de l'angine de poitrine, il est souhaitable que les composés utilisés présentent certaines propriétés hémodynamiques additionnelles. En vue de déterminer pour un composé donné, la présence de ces propriétés hémodynamiques additionnelles, on a divisé ces dernières en 25 deux classes, dénommées pour des raisons de facilité, propriétés intrinsèques et propriétés antiadrénergiques. Les propriétés intrinsèques du composé à étudier sont déterminées in vivo sur le coeur normal de l'animal. Après administration, le composé devrait provoquer une réduction de la fréquence cardiaque associée 30 à une chute modérée de la pression artérielle systémique moyenne. Le débit coronarien, qui peut être mesuré avec précision, à l'heure actuelle, au niveau même des artères coronaires, devrait augmenter sans modification correspondante du débit cardiaque dont la valeur peut être également mesurée avec précision grâce aux conditions expéri-35 mentales actuellement employées. Les effets combinés de "ces propriétés hémodynamiques intrinr sèques améliorent le fonctionnement du coeur grâce à une irrigation 71 21690 b 2100806 cardiaque accrue et à une réduction de la quantité de travail fourni par le myocarde. Les propriétés antiadrénergiques du composé à étudier sont mises en évidence sur l'animal in vivo en déterminant le degré de protection 5 offert, par le composé à étudier, contre les effets des agents stimulants des récepteurs S et a. La sensibilité individuelle de l'animal aux agents stimulants des récepteurs p ou a mis en jeu, est d'abord déterminée en administrant à l'animal une dose connue d'un tel agent. 10 On administre ensuite le composé à étudier, puis une dose de l'agent stimulant des récepteurs |3 ou a, identique à celle utilisée précédemment. Gomme l'effet de la substance stimulante des récepteurs f3 consiste à augmenter la fréquence cardiaque, le composé à étudier devrait nettement réduire l'augmentation de fréquence qui doit normalement sur-15 venir après l'administration de la dose de substance stimulante des récepteurs p. Cependant, le composé à étudier ne devrait pas bloquer les adrénorécepteurs p, ce qui aurait pour conséquence de produire des effets secondaires non désirables. Comme l'effet d'un agent stimulant des récepteurs a consiste à augmenter la pression artérielle systémique 20 moyenne, le composé à étudier devrait empêcher la pression artérielle d'augmenter jusqu'au niveau qu'elle devrait normalement atteindre après administration de la dose d'agent stimulant des récepteurs a. Comme précédemment, les effets combinés des propriétés antiadrénergiques, ainsi démontrées servent à améliorer le fonctionnement cardiaque. L'examen des 25 facteurs exposés ci-dessous, montrera que les effets globaux des propriétés intrinsèques et antiadrénergiques décrites précédemment sont d'un intérêt tout particulier dans le traitement de l'angor. Il est connu que les crises d'angine de poitrine résultent de causes sympathicotoniques agissant sur un terrain de sclérose des artères 30 coronaires» Ces crises s'accompagnent de deux phénomènes importants, à savoir l'accélération de la fréquence cardiaque et l'augmentation de la pression artérielle systémique moyenne. La conjonction de ces deux phénomènes impose au coeur un accroissement considérable de travail, ce qui a pour conséquence d'augmenter brusquement les besoins en oxygène 35 du muscle cardiaque. Il s'en suit que les agents qui sont capables de réduire la quantité de travail fourni par le coeur, en s'opposant partiellement aux COPY 71 21690 5 .2100806 augmentations de fréquence cardiaque et de pression artérielle tout en augmentant l'apport d'oxygène au coeur grâce à une irrigation coronarienne accrue, doivent constituer les moyens potentiellement les plus utiles, connus à ce jour, pour atténuer ou même supprimer complètement les crises d'angine de poitrine. Des composés de structure chimique semblable à celle des composés représentés par la formule I, à savoir les benzofurannes ayant un noyau benzoyl substitué en position 3 et possédant des propriétés anti-angineuses utiles, sont déjà connus par le B.S.M. 2.280M. Les composés décrit dans ledit B.S.M. n° 2.280M sont substitués en position b du noyau benzoyl, soit par une chaîne linéaire aminoéthoxy substituée, soit par un substituant semblable à cette chaîne dans lequel l'atome de carbone le plus éloigné du groupement amino substitué porte lui-même un groupement méthyle. Une étude plus détaillée entreprise après la publication du B.S.M. n° 2.280M à propos des propriétés des dérivés du benzofuranne décrits dans ledit B.S.M. et qui possèdent une chaîne linéaire aminoéthoxy en position b du noyau benzoyl, a montré que seul le composé n-butyl-2 (diiodo-3,5 p-diéthylaminoéthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne présente les propriétés hémodynamiques additionnelles, dont le détail a été décrit précédemment [Artzneim. Forsch. (Drug Res.) 1968, 18, 1^08-1^173. De plus, cette substance, qui constitue le chef de file de la série des composés décrits dans le B.S.M. n° 2.280M est largement utilisée avec succès comme médicament anti-angineux. Comme il a été démontré, les propriétés hémodynamiques additionnelles, dont question ci-dessus, constituent une qualité souhaitable de tout composé destiné a être employé comme médicament anti-angineux. En conséquence, un travail expérimental a été entrepris en vue de trouver un moyen capable de conférer les dites propriétés hémodynamiques additionnelles à d'autres composés de la série définie dans le B.S.M. n° 2.280M et ayant une chaîne linéaire aminoalcoxy en position b du noyau benzoyl. Cette recherche est restée sans résultats aussi longtemps que la chaîne linéaire aminoalcoxy, en position b du noyau benzoyl, ne contenait pas plus de deux atomes de carbone. On a découvert ensuite, d'une façon tout à fait inattendue, en accord avec la présente invention que des benzofurannes de la série COPV 71 21690 2100806 en question, précédemment dépourvus des propriétés hémodynamiques, sont dotés de façon surprenante, de ces propriétés lorsqu'on introduit de un à quatre groupements -CH2- additionnels dans la chaîne linéaire amino-éthoxy située en position k du noyau benzoyl. 5 On a constaté, suivant la présente invention, que non seulement les composés définis dans le B.S.M. n° 2.280M, mais également des composés ayant une structure chimique semblable pouvaient être dotés desdites propriétés hémodynamiques additionnelles par l'introduction de groupes -CH2- supplémentaires dans la chaîne linéaire aminoéthoxy. 10 Ainsi, cette découverte inattendue et tout à fait inexplicable, nous a permis de préparer un nombre de composés actifs définis par la formule I précédente, capables de constituer une source précieuse de substances potentiellement efficaces dans le, traitement de l'angine de poitrine. A titre d'exemples, on peut citer les composés suivants: 15 n-butyl-2 (diiodo-3,5 Y-diméthylaminopropoxy-^ benzoyl)-3 benzofuranne, benzyl-2 (diiodo-3,5 Y-di-n-propylaminopropoxy-^i- benzoyl)-3 benzofuranne, n-butyl-2 (diiodo-3,5 Y-di-n-propylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne, n-butyl-2 (dichloro-3,5 Y-di-n-propylaminopropoxy-^f benzoyl)-3 benzofuranne, n-butyl-2 (dibromo-3i5 Y-diméthylaminopropoxy-^ benzoyl)-3 benzo-20 furanne, n-butyl-2 (dibromo-3,5 Y-diéth33aminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne, éthyl-2 (dibromo-3,5 Y-di-n-propylaminopropoxy-^ benzoyl)-3 benzofuranne ainsi que leurs sels non toxiques. Des essais ont été entrepris sur des chiens, avec les composés de l'invention, en vue d'établir la présence et l'intensité des propriétés 25 intrinsèques et antiadrénergiques décrites précédemment. Dans le premier test (Test A), on a administré, par voie intraveineuse, à un chien normal, une dose de 10 mg/kg du composé à étudier. On a noté, ensuite, la réduction de la fréquence cardiaque en pourcentage de la fréquence cardiaque initiale. Dans le tableau ci-dessous les 30 degrés de réduction ont été exprimés comme suit: 10# à 19# : 1 20# à 29# : 2 30% à 35% : 3 36% à k0% : 4 35 Dans le deuxième test (Test B), on a administré, par voie intraveineuse, à un chien normal, une dose de 10 mg/kg du composé à étudier. On a noté la diminution de pression artérielle et on l'a 71 21690 7 .2100806 exprimée en pourcentage de la pression initiale. Les degrés de réduction obtenus dans ce test, ont été consignés dans le tableau suivant: 5# à 9# : 1 10# à 15# : 2 5 15# à 20# : 3 En vue de déterminer les propriétés antiadrénergiques des composés de l'invention, on a entrepris deux tests sur chiens qui ont reçu, au préalable, une dose de 1 mg/kg de sulfate d'atropine, administrée par voie intraveineuse. 10 Dans le premier test de cette série (Test C), on a provoqué une accélération valable de la fréquence cardiaque de l'animal par l'administration d'une dose intraveineuse appropriée d'isoprénaline. On a noté la différence entre le maximum de la fréquence cardiaque accélérée et la fréquence cardiaque initiale et on a exprimé cette différence en 15 pourcentage de la fréquence cardiaque initiale. Ce pourcentage, pour des raisons de facilité, peut être représenté par X. Après disparition des effets de 1'isoprénaline, on a administré, par voie intraveineuse, une dose de 10 mg/kg du composé à étudier. L'animal a ensuite reçu la même quantité d'isoprénaline que précédemment. On a constaté qœle degré 20 d'accélération maximum de la fréquence cardiaque est inférieur à celui qui a été enregistré précédemment. Cette nouvelle différence est notée et convertie en pourcentage du taux de fréquence cardiaque enregistré avant la seconde administration d'isoprénaline. Ce dernier pourcentage 25 peut être représenté par Y. Finalement, on a soustrait Y de X et on a exprimé le résultat en pourcentage de X. Les résultats obtenus dans ce test sont exprimés dans le tableau ci-après: 20# à 29# : 1 30# à 39# : 2 30 40# à 44# : 3 45# à 50# : 4 Dans le second test de cette série (Test D), on a suivi le même procédé que dans le Test C en vue de déterminer la capacité des composés de l'invention à réduire l'augmentation de pression artérielle 35 provoquée par l'adrénaline chez le chien atropiné. Dans ce cas également, le composé à étudier a été administré, par voie intraveineuse, à la dose de 10 mg/kg et les différents degrés de réduction de pression enregistrés ont été indiqués dans le Tableau 71 21690 8 2100806 suivant le même système que.celui qui a été utilisé pour le Test C, Les composés étudiés conformément aux procédés décrits précédemment sont les suivants: n-butyl-2 (diiodo-3»5 Y-diméthylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 5 (Composé 1) benzyl-2 (diiodo-3,5 Y-di-n~propylaminopropôxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (Composé 2) n-butyl-2 (diiodo-3»5 Y-di-n-propylaminopropoxy—if benzoyl)-3 benzofuranne (Composé 3) 10 n-butyl-2 (dibromo-3,5 Y-diméthylaminopropoxy-*)- benzoyl)-3 benzofuranne (Composé 4) n-butyl-2 (dibromo-3s5 Y-diéthylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (Composé 5) éthyl-2 (dibromo-3,5 Y-di-n-propylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 15 (Composé 6) n-propyl-2 (dibromo-3>5 Y-di-n-propylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (Composé 7) n-butyl-2 (dibromo-3,5 Y-di-n-propylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (Composé 8) 20 benzyl-2 (dibromo-3i5 Y-di-n-propylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (Composé 9) n-butyl-2 (dibromo-3,5 Y-pyrrolidinopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (Composé 10) n-butyl-2 (dichloro-3,5 Y-diéthylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 25 (Composé 11) éth.yl-2 (dichloro-3,5 Y-di-n-propylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (Composé 12) n-butyl-2(dichloro-3,5 Y-di-n-propylaminopropoxy-^ benzoyl)-3 benzofuranne (Composé 13) 30 isobutyl-2 (diiodo-3,5 Y-diméthylaminopropoxy-i+ benzoyl)-3 benzofuranne (Composé 14) n-pentyl-2 (diiodo-3,5 Y-diméthylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (Composé 15) néopentyl-2 (diiodo-3,5 Y-diméthylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 35 (Composé 16) n-hexyl-2 (diiodo-3,5 Y-diméthylaminopropoxy-^ benzoyl)-3 benzofuranne (Composé 17) COPY 71 21690 9 2100806 n-hexyl-2 (dibromo-j>,5 Y-di-n-propylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (Composé 18) n-butyl-2 (diiodo-3,5 ^'-diraéthylaminopentoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (Composé 19) 5 n-butyl-2 (diiodo-3,5 fc-pipéridinobutoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (Composé 20) n-butyl-2 (diiodo-3,5 Y-diéthylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (Composé 21) n-butyl-2 (diiodo-3,5 Y-pyrrolidinopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 10 (Composé 22) n-butyl-2 (diiodo-3,5 Y-pipéridinopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (Composé 23) n-propyl-2 (diiodo-3,5 Y-diméth.ylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (Composé 24) 15 éth.yl-2 (diiodo-3,5 Y-di-n-propylaminopropoxy-4 benzoyl)^3 benzofuranne (Composé 25) n-butyl-2 (dibromo-3,5 Y-pipéridinopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (Composé 26) éthyl-2 (diiodo-3,5 w -diéthylaminohexyloxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 20 (Composé 27) n-butyl-2 (dichloro-3,5 Y-pyrrolidinopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (Composé 28) Le Tableau suivant illustre les résultats obtenus avec les composés précédents dans les quatre tests décrits. 25 Les résultats indiqués pour le composé Z sont ceux obtenus avec le composé connu et indiqué précédemment, à savoir: n-butyl-2 (diiodo-3,5 P-diéthylaminoéthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne qui constitue un agent efficace pour le traitement de l'angine de poitrine. Ces résultats sont fournis essentiellement comme point de 30 comparaison. Tous les composés étudiés ont été utilisés sous forme d'un sel non toxique, par exemple, le chlorhydrate ou l'oxalate. COPY 71 21690 10 2100806 Composé Test A Test B Test C Test D : Z 4 3 4 4 : : 1 4 3 4 4 : : 2 4 3 4 4 5 : 3 4 3 4 4 : : 4 4 3 4 4 : 5 4 3 4 4 : : 6 4 3 4 4 : : 7 4 3 4 4 : 10 : 8 4 3 4 4 : : 9 4 3 4 4 : : 10 4 3 4 4 : : 11 4 3 4 4 : : 12 4 3 4 4 : 15 : 13 4 3 4 4 : : 14 3 3 4 4 : : 15 2 3 4 4 : : 16 3 3 4 4 : : 17 2 1 4 4 : 20 : 18 3 1 4 4 : 19 2 1 4 4 : : 20 4 3 4 3 : : 21 3 2 ■ 3 2 : : 22 2 2 1 4 : 25 ' : 23 4 2 2 2 : : 24 2 2 3 2 : : 25 3 3 2 2 : : 26 4 3 2 2 : 27 2 3 1 1 : 30 : 28 2 3 1 1 : Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne l'unité d'administration, elles peuvent prendre la forme, par exemple, d'un comprimé, d'une dragée, d'une capsule, d'une gélule pour l'administration orale ou d'un suppositoire pour l'administration rectale. 71 21690 11 2100806 Suivant la voie d'administration choisie, les compositions thérapeutiques de l'invention seront préparées en mettant en association au moins un des composés de la formule I ou un sel non toxique de ce composé avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué, 5 par exemple, d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes: lactose, amidons, talc, stéarate de magnésium, polyvinyl-pyrrolidone, acide alginique, silice colloïdale ou agents édulcorants. La préparation des composés de l'invention ainsi que la formulation des compositions thérapeutiques, dont question ci-dessus, 10 sont illustrées par les Exemples non limitatifs suivants: EXEMPLE 1 Chlorhydrate de n-butyl-2 (diiodo-3 A une solution de 27,1 g de butyl-2 (diiodo-3,5 hydroxy-4 benzoyl) .15 -3 benzofuranne (P.F. 144°C) dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute 100 ml de dibromo-1,3 propane et 10,5 g de carbonate anhydre de potassium broyé. On porte au reflux au bain-marie pendant 1 heure. On laisse refroidir la solution et on filtre les sels minéraux. On évapore la diméthylformamide et on verse le produit brut dans l'eau. On extrait le 20 mélange à l'éther,, On lave la phase organique avec de l'eau, puis on la sèche sur du sulfate anhydre de sodium. On évapore l'éther sous vide et on chasse, par distillation, l'excès de dibromopropane. Par ce procédé, on recueille 26,8 g de n-butyl-2 (diiodo-3,5 Y-bromopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 84°C après recristallisation dans un mélange 25 acétone/méthanol. On agite ensuite pendant 48 heures à température ordinaire, une solution préparée à partir de 6,7 g du composé ainsi obtenu et 3,4 g de diméthylamine dans 80 ml de diméthylformamide. Le produit brut, ainsi formé, est versé dans l'eau et extrait à l'éther. On lave la phase 30 organique avec de l'eau et on la sèche sur sulfate anhydre de sodium. On chasse le solvant sous vide et on reprend le résidu par l'éther anhydre. La solution éthérée ainsi obtenue est filtrée et traitée par l'acide chlorhydrique gazeux. On obtient ainsi 10 g de chlorhydrate de n-butyl-2 (diiodo-35 3,5 Y-disîéthylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne qui fond à 170°C après recristallisation dans l'isopropanol. 71 21690 12 2100806 EXEMPLE 2 Chlorhydrate de n-butyl-2 (diiodo-3,5 k-pipéridinobutoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 21,8 g de n-butyl—2 (diiodo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 5 (PoF. 144°C) sont dissous dans 200 ml de diméthylformamide en présence de 8,3 g de carbonate anhydre de potassium. On ajoute, sous agitation, 172,7 g de dibromo-1,4 butane et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 1 heure. Après refroidissement, on filtre les sels et on évapore le solvant. On reprend le résidu par de l'eau et on extrait 10 à l'éther. La solution éthérée est alors séchée sur sulfate anhydre de sodium, puis on évapore l'éther et on distille l'excès de dibromobutane. Le résidu recristallisé dans un mélange méthyl éthyl cétone/alcool absolu fournit 18,7 g de n-butyl-2 (diiodo-3,5 S-bromobutoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 60°C. 2 g du produit, ainsi obtenu, sont ensuite dissous 15 dans 30 ml de benzène. On y ajoute 0,8 g de pipéridine et on agite pendant 30 heures à 20°C. On filtre les sels formés et on extrait la solution benzénique par une solution diluée de soude caustique. On lave à l'eau la solution benzénique puis on la sèche sur sulfate anhydre de sodium. Le benzène est alors évaporé sous vide à basse température. On reprend le 20 résidu par l'éther, on filtre l'insoluble et on précipite le chlorhydrate de n-butyl-2 (diiodo-3,5 -pipéridinobutoxy-4 benzoyl)~3 benzofuranne par addition d'une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans l'éther. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 280 mg du produit désiré qui fond à 170-171°C. 25 EXEMPLE 3 Chlorhydrate d'éthyl-2 (diiodo-3«5iQ-diéthylaminopentoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne On chauffe au bain-marie pendant 1 heure un mélange constitué de 10,36 g d'éthyl-2 (diiodo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 30 167°C), de 4,14 g de carbonate de potassium broyé et de 92 g de dibromo -1,5 pentane dans 100 ml de diméthylformamide. Par le même procédé que celui utilisé dans l'Exemple 2, on obtient 12,5 g d'éthyl-2 (diiodo-3,5 uJ-bromopentoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 98~99°C après recristallisation à partir d'un mélange isopropanol/méthyl éthyl cétone. 35 On agite ensuite pendant 48 heures à la température ambiante une solution de 3,3 g du produit obtenu précédemment et 1,5 g de diéthylamine dans 40 ml de diméthylformamide. On verse le produit brut dans l'eau et on COPY 71 21690 13 2100806 extrait par un mélange d'éther et de benzène. On évapore la solution, on reprend le résidu dans l'éther et "on convertit la base obtenue en son chlorhydrate. De cette manière, on obtient 1,5 g de chlorhydrate d'éthyl -2 (diiodo-3>5 ^-diéthylaminopentoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne qui fond à 149-150°C après recristallisation dans 1'isopropanol. EXEMPLE 4 Chlorhydrate de n-butyl-2 (diiodo-3,5 ^-diméthylaminopentoxy-4 benzoyl) -3 benzofuranne On chauffe au bain-marie, pendant 1 heure, un mélange constitué de 10,9 g de n-butyl-2 (diiodo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 144°C), de 4,2 g de carbonate anhydre de potassium broyé et de 92 g de dibromo-1,5 pentane dans 100 ml de diméthylformamide. Après refroidissement, on filtre les sels et on évapore la diméthylformamide. Le produit brut, ainsi obtenu, est alors versé dans l'eau et extrait à l'éther. On lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur du sulfate anhydre de sodium. On évapore l'éther sous vide et on chasse par distillation l'excès de dibromopentane. De cette manière, on obtient 12,2 g d'une huile qui fournit des cristaux de n-butyl-2 (diiodo-3,5 '^-bromopentoxy-4 benzoyl) -3 benzofuranne fondant à 75-76°C. Une solution de 3>5 g de n-butyl-2 (diiodo-3,5' l^-bromopentoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne, ainsi obtenu, et de 1,7 g de diméthylamine dans 40 ml de diméthylformamide est agitée, pendant 48 heures, à la température ambiante. Le produit brut, ainsi formé, est versé dans l'eau, puis extrait par un mélange d'éther et de benzène. On lave ensuite la phase organique à l'eau, puis on la sèche sur sulfate anhydre de sodium. On évapore le solvant sous vide, on reprend le résidu dans l'éther anhydre et on filtre. On forme ensuite le chorhydrate de n-butyl-2 (diiodo-3,5 >^-diméthylaminopentoxy-4 benzoyl) -3 benzofuranne par introduction d'acide chorhydrique gazeux dans la solution. On obtient ainsi 0,45 g du produit désiré qui fond à 141,5-142,5°C après recristallisation dans un mélange isopropanol/éther sec. EXEMPLE 5 On prépare une solution de 3»2 g de n-butyl-2 (diiodo-3,5 u0 -bromopentoxy-4 benzoyl)—3 benzofuranne, obtenu comme décrit à l'Exemple 4, de 1,4 g de diéthylamine dans 50 ml de- benzène et de quelques gouttes de diméthylformamide. Cette solution est maintenue en ampoule scellée pendant 40 heures à 65-70°C. Après refroidissement, on verse le contenu du tube dans l'eau et on extrait par un" mélange éther/benzène. On lave 71 21690 14 2100806 la phase organique à l'eau, puis on la sèche sur sulfate anhydre de sodium. On évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu dans l'éther anhydre. Par addition d'acide chlorhydrique gazeux, on obtient 0,4 g de n-butyl-2 (diiodo-3,5 ^-diéthylaminop.entoxy-4 benzoyl)-3 5 benzofuranne fondant à 138,5-139,5°C après recristallisation dans un mélange isopropanol/éther sec. EXEMPLE 6 On chauffe, au reflux, pendant 2 heures et demie, une solution de 3,5 g de n-butyl-2 (diiodo-3,5^-bromopentoxy-4 benzoyl)-3 benzofu-10 ranne obtenu comme décrit à l'Exemple 4 et de 1,27 S de pipéridine dans 50 ml de benzène. Après refroidissement, on filtre les sels et on verse le filtrat dans l'eau. On extrait par un mélange d'éther et de benzène. On lave la phase organique à l'eau et on sèche sur sulfate anhydre de sodium. On évapore le solvant sous vide, puis on reprend le résidu dans 15 l'éther sec. Par addition d'acide chlorhydrique gazeux, on forme le chlorhydrate de n-butyl-2 (diido-3,5 «*>-pipéridinopentoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 1,1 g de produit fondant à 175-176°C. EXEMPLE 7 20 Chlorhydrate d'éthyl-2 (diiodo-3,5 "^-diéthylaminohexyloxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne On chauffe au bain-marie "pendant 75 minutes un mélange de 10,36 g d'éthyl-2 (diiodo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne, de 97,5 g de dibromo-1,6 hexane, de 100 ml de diméthylformamide et de 4,14 g de 25 carbonate anhydre de potassium broyé. En opérant comme dans l'Exemple 4, on obtient 7 g d'éthyl-2 (diiodo-3,5 '^-bromohexyloxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne qui sont recristallisés dans un mélange d'isopropanol et de méthyl éthyl cétone. P.F. 68°C. Une solution contenant 1,5 g d'éthyl-2 (diiodo-3,5 '^-bromohexyloxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne, ainsi obtenu, et 30 de 0,75 g de diéthylamine dans 40 ml de diméthylformamide est agitée pendant 48 heures à 25°C. On verse dans l'eau le produit brut ainsi formé et on extrait par un mélange d'éther et de benzène. On lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur sulfate anhydre de sodium. On évapore les solvants sous vide et on reprend le résidu dans l'éther 35 anhydre. Par addition d'acide chlorhydrique gazeux, on forme le chlorhydrate d'éthyl-2 (diiodo-3,5 '^-diéthylaminohexyloxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne qui est recristallisé dans l'isopropanol. On obtient ainsi 0,5 g de produit fondant à 157»5-158,5°C. 7} 21690 .2100806 EXEMPLE 8 Chlorhydrate de n-butyl-2 (diiodo-3,5 Y-diméthylaminoT)ropoxy-4 benzoyl)-5 benzofuranne A une solution de 27 g de n-butyl-2 (diiodo-3,5 hydroxy-4 5 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 144°C) dans 300 ml de dichloréthane, maintenue sous agitation, on ajoute 22 g de carbonate.anhydre de potassium et 2,5 ml d'eau. On porte au reflux pendant 1 heure, puis on introduit progressivement 11,8 g de chlorhydrate de diméthylamino-3 chloro-1 propane. On poursuit l'agitation et le reflux pendant 2 heures, 10 puis on laisse' refroidir. On filtre les sels minéraux formés et on évapore la solution à sec. On reprend le résidu dans l'éther, on filtre la solution éthérée ainsi obtenue, puis on la traite par une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. On forme de cette façon le chlorhydrate de n-butyl-2 (diiodo-3,5 Y-diméthylaminopropôxy-4 benzoyl)-3 15 benzofuranne qui est recristallisé dans l'isopropanol..On obtient ainsi 14,8 g de produit fondant à 170°C. En utilisant le même procédé que celui décrit ci-dessus, on a préparé les composés suivants: (a) on fait réagir ensemble 27,3 g de sel potassique de n-butyl-2 (diiodo 20 -3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 144°C) et 11,25 g de chlorhydrate de diéthylamino-3 chloro-1 propane. La base obtenue est traitée en solution éthérée par une solution alcoolique saturée d'acide oxalique. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 35 g d'oxalate de n-butyl-2 (diiodo-3,5 Y-diéthylamino-25 propoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 149°C. (b) On fait réagir ensemble 27,3 g de sel potassique de n-butyl-2 (diiodo -3*5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 144°C) et 10,9 g de chlorhydrate de di-n-propylamino-3 chloro-1 propane. La base obtenue est ensuite convertie en son chlorhydrate pour donner, après recris- 30 tallisation dans l'isopropanol, 24 g de chlorhydrate de n-butyl-2 (diiodo-3,5 Y-di-n-propylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 140°C. (c) on fait réagir ensemble 27,3 g de sel potassique de n-butyl-2 (diiodo -3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 144°C) et 12 g de 35 chlorhydrate de pyrrolidino-3 chloro-1 propane. La base obtenue est ensuite convertie en son chlorhydrate pour donner, après recristallisation dans l'isopropanol, 33g de chlorhydrate de n-butyl-2 (diiodo -3,5 Y-pyrrolidinopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 178°C. 71 21690 16 2100806 Cd) on fait réagir ensemble'27,3 g de sel potassique de n-butyl-2 (diiodo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 144°C) et 15 g de chlorhydrate de pipéridino-3 chloro-1 propane» La base obtenue est ensuite convertie en son chlorhydrate pour donner, après 5 recristallisation dans l'isopropanol, 38 g de chlorhydrate de n-butyl-2 (diiodo-3j5 Y-pipéridinopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 180°C. (e) on fait réagir ensemble 3>1 g de sel potassique d'éthyl-2 (dibromo ' -3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 152°C) et 1,3 g de 10 chlorhydrate de di-n-propylamino-3 chloro-1 propane. La base obtenue est ensuite convertie en son chlorhydrate pour donner, après recristallisation dans l'acétone, 4,5 g de chlorhydrate d'éthyl-2 (dibromo -3»5 Y-di-n-propylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 150°C. 15 (f) on fait réagir ensemble 7»3 g de sel potassique de n-propyl-2 dibromo -3i5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 112°C) et 3»9 g de chlorhydrate de di-n-propylamino-3 chloro-1 propane. La base obtenue est ensuite convertie en son chlorhydrate pour donner après recristallisation dans l'acétate d*éthyle, 3,1 g de chlorhydrate de n-propyl-2 20 (dibromo-3,5 Y-di-n-propylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 143°C. (g) on fait réagir ensemble 15»4 g de sel potassique de n-butyl-2 (dibromo -3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 113°C) et 754 g de chlorhydrate de di-n-propylamino-3 chloro-1 propane. La base obtenue 25 est ensuite convertie en son chlorhydrate pour donner, après recris tallisation dans l'isopropanol, 23,8 g de chlorhydrate de n-butyl-2 (dibromo-3,5 Y-di-n-propylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 130°C. (h) on fait réagir ensemble 8,15 g de sel potassique de n-hexyl-2 (dibromo 30 -3,5 hydroxy-4 benzoyl)~3 benzofuranne (P.F. 86°C) et 4,11 g de chlorhydrate de di-n-propylamino-3 chloro-1 propane» La base obtenue est ensuite convertie en son oxalate pour donner, après recristallisation dans l'isopropanol, 4,7 g d'oxalate de n-hexyl-2 (àibrorno~3t5 Y-di-n-propylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 115°Ci 35 (i) on fait réagir ensemble 4,86 g de sel potassique de benzyl-2 (dibromo -3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 161°C) et 2,68 g de di-n-propylamino-3 chloro-1 propane. La base obtenue est ensuite COPV 71 21690 17 .2100806 convertie en son chlorhydrate pour donner, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 1,4 g de'chlorhydrate de benzyl-2 (dibromo -3,5 Y-di-n-propylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 140°C. 5 (j) on fait réagir ensemble 3,6 g de sel potassique d'éthyl-2 (diiodo -3,3 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 1ô5°C)et 1,3 g de chlorhydrate de di-n-propylamino-3 chloro-1 propane. La base obtenue est ensuite convertie en son chlorhydrate pour donner, après recris— tallisation dans l'isopropanol, 4,4 g de chlorhydrate d'éthyl-2 10 (diiodo-3,5 Y-di-n-propylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 158°C. (k) on fait réagir ensemble .12,95 g de sel potassique d'éthyl-2 (diiodo -3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne et 6 g de chlorhydrate de diéthylamino-3 chloro-1 propane. La base obtenue est ensuite convertie 15 en son chlorhydrate pour donner, après recristallisation dans la méthyl éthyl cétone, 10,8 g de chlorhydrate d'éthyl-2 (diiodo-3,5 Y-diéthylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 138°C. (l) on fait réagir ensemble 6,81 g de sel potassique de n-butyl-2 (dibromo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 113°C) et 3,1 g de 20 chlorhydrate de diéthylamino-3 chloro-1 propane. La base obtenue est ensuite convertie en son oxalate pour donner, après recristallisation dans l'isopropanol, 5 g d'oxalate de n-butyl-2 (dibromo-3,5 Y-diéthylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 133°C. (m) on fait réagir ensemble 6,81 g de sel potassique de n-butyl-2 (di-25 bromo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 113°C) et 3,3 g de pyrrolidino-3 chloro-1 propane. La base obtenue est ensuite convertie en son chlorhydrate pour donner, après recristallisation dans la méthyl éthyl cétone, 6,5 g de chlorhydrate de n-butyl-2 (dibromo-3,5 Y-pyrrolidinopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 166°C. 30 (n) on fait réagir ensemble 6,81 g de sel potassique de n-butyl-2 (di-brômo-3',5 hydroxy-4'benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 113°C) et 3,3 g de chlorhydrate de pipéridino-3 chloro-1 propane. La base obtenue est ensuite convertie en son chlorhydrate pour donner, après recristallisation dans la méthyl éthyl cétone, 8,4 g de chlorhydrate de 35 n-butyl-2 (dihromo-3,5 Y-pipé'ridinopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 186°C. - COPY 71 21690 2100806 (o) on fait réagir ensemble 7,25 g de sel potassique de benzyl-2 (diiodo -3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 159°C) et 3,37 g de chlorhydrate de di-n-propylamino-3 chloro-'i propane. La base obtenue est ensuite convertie en son chlorhydrate pour donner, après recris-5 tallisation dans la méthyl éthyl cétone, 5,3 ? de chlorhydrate de benzyl-2 (diiodo-3,5 Y-di-n-propylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 158°C. (p) on fait réagir ensemble 5,66 g de sel potassique de phényl-2 (diiodo -3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 196°C) et 3,4 g de 10 chlorhydrate de dirnéthylamino-3 chloro-1 propane. La base obtenue est ensuite convertie en son chlorhydrate pour donner, après recristallisation dans le méthanol, 4,2 g de chlorhydrate de phényl-2 (diiodo-3,5 Y-diméthylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 196°C. 15 EXEMPLE 9 Chlorhydrate d'éthyl-2 (dichloro-3,5 Y-di-n-propylaminopropoxy-4 benzoyl) -3 benzofuranne 35,4 g d'éthyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 124,3°C) sont dissous dans 200 ml de méthanol. On ajoute, à cette solution, 100 ml 20 d'une solution d'hydroxyde de sodium à 3% puis 350 ml d'une solution fraîche d'hypochlorite de sodium 1N. On chauffe la solution jusqu'au reflux du méthanol, puis on laisse refroidir. On filtre le sel de sodium formé qu'on reprend dans une solution diluée d'acide chlorhydrique dans l'éther. Après avoir évaporé à sec la solution éthérée, on obtient 25 l'éthyl-2 (dichloro-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne qui donne, après recristallisation dans le cyclohexane, 18,8 g de produit fondant à 133°C. Selon le procédé décrit à l'Exemple 8, le produit obtenu précédemment est converti en son sel potassique dont on fait réagir 6,7 g avec 30 4,7 g de chlorhydrate de di-n-propylamino-3 chloro-1 propane. La base obtenue est convertie en son chlorhydrate pour donner, après recristallisation, dans l'acétate d'éthyle, 5,2 g de chlorhydrate d'éthyl-2 (dichloro-3,5 Y-di-n-propylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 177°C. 35 En utilisant la méthode décrite ci-dessus, on a préparé les produits suivants: (a) on fait réagir ensemble 5,44 g de sel potassique de n-butyl-2 (dichloro-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F.114°C) [obtenu 71 21690 19 .2100806 par chloruraticm de butyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne, comme décrit à l'Exemple 9 précédent] et 3*5 g de chlorhydrate de di-n-propylamino-3 chloro-1 propane. La base ainsi obtenue est ensuite convertie en son chlorhydrate pour donner, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 3»9 g de n-butyl-2 (dichloro-3,5 Y-di-n-5 propylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 121°C. (b) on fait réagir ensemble 7,26 g de sel potassique de n-butyl-2 (di-chloro-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 114°C) et 4,3 g de chlorhydrate de diéthylamino-3 chloro-1 propane. La base obtenue est ensuite convertie en son oxalate pour donner, après recristalli- 10 sation dans l'acétate d'éthyle, 6,2 g d'oxalate de n-butyl-2 (dichloro -3j5 Y-diéthylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 127°C. (c) on fait réagir ensemble 7»26 g de sel potassique de n-butyl-2 (di-chloro-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F.-114°C) et 4,3 g de chlorhydrate de pyrrolidino-3 chloro-1 propane. La base obtenue est 15 ensuite convertie en son chlorhydrate, pour donner, après recristal lisation dans l'acétate d'éthyle, 5j4 g de n-butyl-2 (dichloro-3,5 Y-pyrrolidinopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 147°C. (d) on fait réagir ensemble 7,26 g de sel potassique de n-butyl-2 (di-chloro-3?5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 114°C) et 4,4 g 20 de chlorhydrate de pipéridino-3 chloro-1 propane. La base obtenue est ensuite convertie en son chlorhydrate pour donner, après recristallisation dans la méthyl éthyl cétone, 7 g de n-butyl-2 (dichloro-3i5 Y-pipéridinopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 165°C. EXEMPLE 10 25 Chlorhydrate de n-propyl-2 (diiodo-3,5 Y-diméthylaminopropoxy-4 benzoyl) -3 benzofuranne A une solution de 5>32 g de n-propyl-2 (diiodo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 156°C) dans 65 ml de benzène, on ajoute 4,5 g de carbonate de potassium et 0,5 ml d'eau. On chauffe au reflux 30 sous agitation pendant 30 minutes, puis on ajoute progressivement 3j06 g de chlorhydrate de p-tosyloxy-3 diméthylamino-1 propane. On chauffe de nouveau au reflux pendant 2 heures et on récupère le produit formé suivant la méthode décrite à l'Exemple 8. De cette manière, on obtient le chlorhydrate de n-propyl-2 (diiodo-3,5 Y-diméthylaminopropoxy-4 35 benzoyl)~3 benzofuranne qui donne, après recristallisation dans l'isopropanol, 5,8 g de produit fondant à 182°C. 71 21690 20 2100806 Selon la méthode décrite ci-dessus, on a préparé les produits suivants : (a) on fait réagir ensemble 4 g de sel potassique d1isopropyl-2 (diiodo-3,5 hydroxy-4 benzo;/l)-3 benzofuranne (F.F. 100°C) et 2,5 g de chlor-5 hydrate de p-tosyloxy-3 >3i®éthylainino-1 propane. La base formée est ensuite convertie en son chlorhydrate pour donner, après recristallisation dans l'isopropanol 4,5 E de chlorhydrate d'isopropyl-2 (diiodc-3,5 Y-diffiéthylaminopropoxy-4 ber.zoyl)-3 benzofuranne fondant à 175°C. 10 (b) on fait réagir ensemble 3*1 £ de sel potassique d'isobutyl-2 (diiodo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 135°C) et 1,7 S de chlorhydrate de p-tosyloxy-3 diméthylamino-1 propane. La base formée est ensuite convertie en son chlorhydrate pour donner, après recristallisation dans l'isopropanol, 4 g de chlorhydrate d'isobutyl-2 (diiodo-15 3i5 Y-dir.ïéthylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 164°C. (c) on fait réagir ensemble 2,2 g de sel potassique de (diméthyl-2,2 diméthylpropyl)-2 (diiodo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 140CC) et 1,2 g de chlorhydrate de p-tosyloxy-3 diméthylamino-1 20 propane. La base obtenue est ensuite convertie en son chlorhydrate pour donner, après recristallisation dans l'isopropanol, 2,7 g de chlorhydrate de (diméthyl-2,2 propyl)-2 (diiodo-3j5 Y-diméthylamino-propoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 220°C. (d) on fait réagir ensemble 9,1 g de sel potassique de n-butyl-2 (dibromo 25 -3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofurane (P.F. 113°C) et 6,15 g de chlorhydrate de p-tosyloxy-3 diméthylamino-1 propane. La base obtenue est ensuite convertie en son oxalate pour donner, après recristallisation dans l'éthanol, 16 g d'oxalate de n-butyl-2 (dihromo-3,5 Y-diméthylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 156°C. 30 (e) on fait réagir ensemble 5,6 g de sel potassique de n-pentyl-2 (diiodo--3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofiiranne (P.F. 114°C) et 3,06 g de chlorhydrate de p-tosyloxy-3 diméthylamino-1 propane. La base obtenue est ensuite convertie en son chlorhydrate pour donner, après recristallisation dans l'isopropanol, 6,9 g de chlorhydrate de n-pentyl-2 35 (diiodo-3,5 Y-diméthylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 155°C. 71 21690 zt 2100806 (f) on fait réagir ensemble 14,4 g de sel potassique de n-hexyl-2 (diiodo -3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 100°C) et 7,6 g de chlorhydrate de p-tosyloxy-3 ditr.éthylamino-1 propane. La base obtenue est ensuite convertie en son chlorhydrate pour donner, après recristalli- 5 sation dans l'isopropanol, 2, & g de n-hexyl-2 (diiodo-3,5 Y-diméthyl-aminopropoxy—4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 158°C. (g)on fait réagir ensemble 8,15 S de sel potassique de n-hexyl-2 (dibromo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (P.F. 86°C) et 5,2 g de chlorhydrate de p-tosyloxy-3 diméthj'lamino-l propane. La base formée 10 est ensuite convertie en son oxalate pour donner, après recristalli sation dans l'isopropanol, 5,3 g d'oxalate de n-hexyl-2 (dibromo-3,5 Y-diméthylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne fondant à 143°C. EXEMPLE 11 Suivant des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé des 15 comprimés par granulation et compression des ingrédients suivants: Ingrédients mg par comprimé comprimé à 100 mg comprimé à 200 mg de principe actif de principe actif Chlorhydrate de n-butyl-2 (diiodo 20 -3,5 Y-diméthylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 100 200 Lactose 100 125 130,5 20 25 Acide alginique 6 10 10 1,5 500 Amidon de maïs 77,5 Polyvinyl pyrrolidone 6 Acide alginique 6 Talc 6 Silice colloïdale 1,5 Stéarate de magnésium 3 3CC 71 21690 2X 2100806 3BVSNDICATI0KS 1. Benzofurannes substitués correspondant à la formule générale X dans laquelle n peut prendre l'une des valeurs 3,4,5 ou 6 et: - lorsque n est égal à 3: (a) X représente un atome de brome ou d'iode 10 - E représente un groupement alkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou benzyle - Am représente un groupement diméthylamino, diéthylamino, di-n-propylamino, pyrrolidino ou pipéridino (b) X représente un atome de chlore 15 - -R représente un groupement éthyle ou n-butyle - Am représente un groupement diéthylamino, di-n-propylamino, pyrrolidino ou pipéridino - lorsque n est égal à 4,5 ou 6: - X représente un atome d'iode 20 - S représente un groupement éthyle ou n-butyle - Am représente un groupement diméthylamino, diéthylamino ou pipéridino, ainsi que les sels non toxiques de ces benzofurannes. 2. n-butyl-2 (diiodo-3,5 Y-diméthylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne et ses sels non toxiques 25 3. benzyl-2 (diiodo-3,5 Y-di-n-propylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne et ses sels non toxiques 4. n-butyl-2 (diiodo-3 ,5 di-n—propylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne et ses sels non toxiques 5. n-butyl-2 (dichloro-3,5 Y-di-n-propylaminopropoxy-4 benzoyl) 30 -3 benzofuranne et ses sels non toxiques 6. n-butyl-2 (dibromo-3,5 Y-diméthylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne et ses sels non toxiques 7. n-butyl-2 (dibromo-3,5 'ï-diéthylaminopropoxy-H benzoyl)-3 benzofuranne et ses sels non toxiques 35 8. éthyl-2 (dibromo-3,5 Y-di-n-propylaminopropoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne et ses sels non toxiques 71 21690 23 2100806 9. Procédé de préparation des benzofurannes substitués correspondant à la formule générale X ~-0-(CH2)n-Affi Cr X dans laquelle n peut prendre l'une des valeurs 3,4,5 ou 6 et: - lorsque n est égal à 3: (a) X représente un atome de brome ou d'iode - R représente un groupement alkyle contenant de 2 à b atomes de 10 carbone, un radical phényle ou benzyle - Am représente un groupement diméthylamino, diéthylamino, di-n-propylamino, pyrrolidino ou pipéridino (b) X représente un atome de chlore - R représente un groupement éthyle ou n-butyle 15 - Am représente un groupement diéthylamino-, di-n-propylamino, pyrrolidino ou pipéridino - lorsque n est égal à 4,5 ou 6: - X représente un atome d'iode - R représente un groupement éthyle ou n-butyle 20 - Am représente un groupement diméthylamino, diéthylamino ou pipéridino ainsi que des sels non toxiques de ces benzolurannes, caractérisé en ce que l'on condense un composé bromo-alcoxy substitué de formule générale X 25 V' ^o' x dans laquelle R, X et n ont la même valeur que précédemment, avec la diméthylarnine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, la pyrrolidine ou la pipéridine pour former le benzofuranne désiré, qu'on fait réagir 30 éventuellement avec un acide organique ou inorganique approprié pour obtenir le sel non toxique correspondant. 10 Procédé selon la Revendication 9 caractérisé en ce qu'on effectue la condensation dans un solvant organique inerte. 71 21690 24- 2100806 10 15 20 25 30 11. Procédé selon la Revendication 9 ou 10 caractérisé en ce qu'on prépare le composé bromo-alcoxy en condensant, en milieu alcalin, un benzofuranne substitué de formule générale X v0' X dans laquelle R et X ont les valeurs définies à la Revendication 9 avec un dibromoalcane de formulo générale Br - (CH2')n - Br dans laquelle n à la même valeur que celle définie à la Revendication 9 pour former le composé désiré bromo-alcoxy substitué. 12. Procédé de préparation des benzofurannes substitués représentés par la formule générale X -0-CH2-CH2-CH2-Am N0' X dans laquelle lorsque X représente un atome de brome ou d'iode, R représente un groupement alkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupement phényle ou un groupement benzyle et Am représente un groupement diméthylamino, diéthylamino, di-n-propylamino, pyrrolidino ou pipéridino ou lorsque X représente un atome de chlore, R représente un groupement éthyle ou n-butyle et Am représente un groupement diéthylamino, di-n-propylamino, pyrrolidino ou pipéridino caractérisé en ce que l'on condense un sel de métal alcalin d'un benzofuranne substitué de formule générale X -co -OH %o' x dans laquelle R et X ont la même valeur que définie précédemment avec un dérivé du propane de formule générale Z - (CH2)3 - Am 71 21690 25 2100806 ou de ses sels non toxiques, dans laquelle Am a la même valeur que définie précédemment et Z représente un atome■d'halogène ou un: radical p-tosyloxy pour former le benzofuranne désiré qu'on fait réagir éventuellement avec un acide organique ou inorganique approprié pour obtenir le 5 sel- non toxique correspondant. 13. Procédé selon la Revendication 12 caractérisé en ce que le sel de métal alcalin est le sel de sodium ou de potassium. 1k„ Procédé selon la Revendication 12 ou 13 caractérisé en ce qu'on effectue la condensation dans un solvant organique inerte. 10 15. Procédé de préparation de benzofurannes substitués tel que décrit dans l'un quelconque des Exemples 1 à 10 précédents. 16. Compositions thérapeutiques dont le principe actif est constitué par au moins un des benzofurannes substitués définis par la Revendication 1 ou un de ses sels non toxiques en association avec un 15 excipient pharmaceutique approprié. 17. Compositions thérapeutiques dont le principe actif est constitué par au moins un des benzofurannes substitués définis par les Revendications 2 à 8 ou un de ses sels non toxiques en association avec un excipient pharmaceutique approprié. 20 18. Compositions thérapeutiques suivant la Revendication 16 destinées au traitement des états angineux et dont le principe actif est constitué par au moins un des benzofurannes substitués définis par la Revendication 1 ou un de ses sels non toxiques en association avec un excipient pharmaceutique approprié. 23 19. Compositions thérapeutiques suivant la Revendication 17 destinées au traitement des états angineux et dont le principe actif est constitué par au moins un des benzofurannes substitués définis par les Revendications 2 à 8 ou un de ses Sels non toxiques en association avec un excipient pharmaceutique approprié.