FR 2092127 A1 19720121 FR 7114627 A 19710423 7l 2092127 La présente invention concerne des oc -aîaino acides aromatiques substitués et un procédé pour leur préparation. On prépare habituellement les oC-amino acides aromatiques, par exemple, par le procédé Strecker selon lequel un aldéhyde 5 donné peut être transformé en unc Une voie d'accès commode aux (X -amino acides est le rempla-15 cernent du substituant oC.-halogéno d'un acide 25 II est déjà connu que des polyphénols peuvent réagir sur des alkj^nitriles pour donner des cétimines, qui sont directement hydrolysées en cétones. Cette réaction, la synthèse des cétones de Hoesch, se réalise bien avec de nombreux polyphénols, mais elle ne s'applique pas au phénol lui-même (Organic Réactions, 30 Volume V, chapitre 9» et L.F. Pieser & M. Fieser, Advanced Organic Chemistry, 2ème édition, p. 830-1). Divers types de ni-triles ont été utilisés dans cette synthèse dés cétones et, au cours d'une étude, le réso3x;inol a été condensé avec du cyano-formiate d'éthyle pour donner de l'acide 2,4-dihydroxyphénylgly-35 oxylique (I.ïu Hunsberger et E.D. Amstutz, J. Am. Chem. Soc. 20; 671 (194-8)). Il était surprenant que, conformément à l'invention, on pût condenser des hydrocarbures aromatiques moins réactifs, comme par exemple l'anisol et le mésitylène, avec des cyanoformiates 40 et qu'en outre on pût directement hydrogéner, avec de bons 10 71 14627 2 2092127 rendements, les eétimines intermédiaires instables en esters d'e Les oC-amino acides préparés selon la présente invention sont d'importants produits intermédiaires pour l'obtention de produits pharmaceutiques tels que, par exemple, les pénicillines et les céphaloxporines. La jnrésente invention concerne un procédé pour l'obtention d'c H - COOH 15 dans laquelle r\ R^, R^ et R^ dans les positions 2, 3» 4-,. 5 ou 6 du noyau benzénique sont identiques ou différents et peuvent être de l'hydrogène, un radical hydroxy, un radical alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical alkyle ayant de 1 à 3 20 atomes de carbone ou un halogène, à condition qu'au moins l'un f p x II des R , E , et R soit choisi parmi les radicaux hydroxy, alkyle et alcoxy, procédé dans lequel un composé de structure générale II 25 31 30 dans laquelle R , R , R^ et R sont tels que définis plus haut, est mis à réagir avec un composé de structure III NC-COOR5 III où R^ est un radical alkyle ayant de 1 à 4- atomes de carbone ou un r^dicnl aryle, et dans lequel le composé IV ainsi formé ■A ,3 - COOR5 IV ';0 ou un sel d'addition diacide de ce dernier est réduit pour 10 15 20 71 14627 5 donner un'composé de structure V 2092127 CH - C00R- V à la suite de quoi ce produit est hydrolysê en.un composé de structure générale I. La séquence réactionnelle peut être représenté ^comme suit : R 2% // .R II + C00R-f CH III HC1 -C - COOR" H m2+ IV IL 01- CH - COOR ÏŒU,- HC1 5 h2O CH --COÔH Des quantités approximativement équipolaires des réactifs ^5 II et III sont d'ordinaire dissoutes dans un solvant organique tel que l'éther sec, de préférence en présence d'un catalyseur ie chlorure de zinc, le chlorure ferrique, le chlorure d'aluminium ou l'acide chlorhydrique. On peut réaliser l'hydrogénation du composé JV" en le compo-30 sé V à la pression ordinaire ou sous des pressions élevées, en utilisant des catalyseurs métalliques tels que le palladium ou le nickel de Raney. L'invention est illustrée plus en détails par les exemples suivants. "'5 BiT-MPLS 1 Préparation de l'oxaméthane (oxamate d'éthyle) COOEt I • COOEt m 3- "benzène COOEt i . . J'.-0 On a. mélangé 200 g (1,37 mole) d'-oxalate ;de- diéthyle du- 10 15 Ï0 71 146Ë? 4 commerce avec 500 ml de "benzène et, tout eri refrofeMss«»^on y a fait barboter un courant rapide d'ammoniac gazeux. Après 4-5 minutes, le produit "blanc a été séparé par filtration, lavé plusieurs fois avec dn benzène et séché, ce qui a donné 135- g d'oxaméthane. Le filtrat a été ensuite traité par de 11 ammoniac, pendant- 90 minutes supplémentaires, ce gui .a donné 12 g du produit (au total 14-8 g ou 92,5 %)■ fondant à 11C-112°C. Le spectre de EîCT (.dans du DI'îSC-dg) révêlait un triplet centré à S = 1,25 ppm, un quar-tet centré à ^ 16 ppm et un large pic autour de S = 8 ppm, avec des aires relatives de 5:2:1,5. EXEMPLE 2 Préparation du cyanoformiate d'éthyle COpEt l C0EHo P2°5 mçoT C0oEt I 2 CN 73 g (0,62 mole) d'oxaméthane ont été intiinament mélangés à 90 g de pentoxyde de phosphore, dans un balloh de 1 litre à trois tubulures. Un agitateur en acier a été introduit à travers le col principal et raccordé à un moteur puissant. Un autre col a ôtz relié à un système de distillation court. Pendant que l'on agitait de façoh constante, le mélange a été chauffé entre 150 et 180°C et, après environ 10 minutes, le produit brut a commencé à distiller. Le produit brut a été séché sur HgSO^, séparé par filtration et distillé à travers une colonne de 50 cm de long, garnie de verre. Le produit (':-8 g ou 78 %") bouillait à 115-119°C. Le spectre IR faisait apparaître une forte absorption du groupe nitrile à 2240 cm EXEMPLE 3 Préparation du chlorhydrate d'^ -amino(2,4~dihydroxyphényl) acétate d'éthyle Schéma réactionnel : __ G0oEt ... 2 etner 110 HO' HO ,\ HH0 Il ^ -C-COOEt OH A 01 9 EtOH H2/Pd' copY 71 14627 5 2092127 Le sel d'immonium intermédiaire (A) a été préparé selon Amstutz et coll., J. Am. Chem. Soc. 29. (1948) p. 671, avec cette différence que le composé a été isolé et que l'on a ajouté 5 5,5 S (50 millimoles) de résorcinol sec dissous dans 70 ml d'é-ther séché sur sodium et 5,4 g ("54 millimoles) de cyanoformiate d'éthyle. Pendant 2 heures, on a fait passer un courant rapide de gaz chlorhydrique sec à travers le mélange, en refroidissant de temps en temps. La solution limpide a viré au jaune et le 10 sel d'immonium a ensuite commencé à précipiter. On a fait passer un fort courant d'hélium gazeux sec à travers le mélange pendant 30 minutes et le sel d'immonium a été séparé par filtration, lavé plusieurs fois avec de l'éther sec et séché en donnant 11 g d'un solide rose (90 /-). Le sel d'immonium a pu être conservé 15 dans un dessiccateur pendant au moins 8 semaines sans altération. 4 g du sel d'immonium ont été dissous dans 50 ml d'éthanol absolu et hydrogénés pendant 14 heures sur du Fd/C à 10 % (300 mg) sous une pression d'hydrogène de 3,85 à 4,2 kg/cm . On a séparé le catalyseur par filtration et on a évaporé l'alcool pour obte-20 nir le composé sous rubrique avec un rendement quantitatif. Le spectre de RiiN (dans le DHSO-dg) a révélé tan triplet centré à & = 1,15 PPm (dû à un groupe méthylé), tin quartet centré à £=4,14 ppm (dû à un groupe méthylène), un singulet à & = 5»0 ppm (dû à un hydrogène méthinique), un quartet centré à 25 & = 6,25 ppm (dû à un hydrogène en 5 sur le noyau aromatique, avec Jqp^q = 9 Hz et 2,5 Hz, un doublet centré à & =6,50 ppm (dû à un hydrogène en 3 sur le noyau aromatique), un doublet àS =7,08 ppm (dû à l'hydrogène en 6) et un large pic à environ = 9 ppm ( Le produit a étë recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle-éthanol. Composition pour C^H^CINO,,. Calculé : C 48,49 y.' H 5,70 % H 5,65 % 0 25,84 r/c Trouvé : C 47,50 ■: H 5,46 Çj F 5,78 % 0 25,40 % 35 Ce composé no possède pas de point de fusion net puisqu'il commence à brunir à environ 170°C, mais il conserve sa forme cristalline. La décomposition est rapide aux alentours de 210 à 220°C. L^ 4 40 Préparation du chlorhydrate d'a( -amino(2,4,6-triméthylphényl) acétate d'éthyle L__ CQPY 71 14627 6 2092127 20 ml de chlorobenzène sec ont été additionnés de 3»34- g (25 millimoles) d'AlCl^ et de 12 g (0,1 mole) de mésitylène séché sur sodium. On a ensuite ajouté 2,5 g (25 millimoles) de cyanoformiate d'éthyle. Après arrêt de la réaction exothermique, 5 on a fait passer du gaz chlorhydrique sec à travers le mélange, tout enle chauffant à 40°C. Après 4 1/2 heures, le mélange "brun a été dissous dans 1-50 ml d'éthanol absolu (avec refroidissement) et hydrogéné pendant 15 heures sur Pd/C à 10 Ço, sous une pression d'hydrogène de 4,2 kg/cm (80 % de la quantité d'hydro-10 gène calculée ont été absorbés pendant les 45 premières minutes). Le catalyseur a été séparé par filtration et les solvants ont été évaporés. Du HC1 dilué a été ajouté à la gomme résultante. La phase acide aqueuse a été extraite plusieurs fois avec du benzène séché sur MgSO^ et évaporée, ce qui a donné 1,8 g d'un produit 15 semi—solide. On a ajouté de l'éther et 950 mg du produit ont précipité. La phase acide aqueuse a été évaporée jusqu'à sec et extraite plusieurs fois avec du chloroforme chaud. Les extraits chloroformiques combinés ont été évaporés pour donner 4,40 g du composé cité en référence (au total 5,35 g ou 83 %). 20 Le spectre de BMF (dans le DMSO-dg) faisant apparaître un triplet centré è. c> = 1,16 ppm (dû aux protons du méthyle sur la fonction ester), deux singulets à £ = 2,44 ppm et à = 2,34 ppm (dus aux trois troupes méthyle sur le noyau), un quartet centré à S = 4,16 ppm (dû aux protons du méthylène), un singulet à ^ = 25 5*4-1 ppm (dû à l'hydrogène méthiniquè) et un singulet à % = 6,95 ppm (dû aux hydrogènes en 3 et en 5 sur le noyau aromatique) ; avec des aires relatives de -3*9*2:1:2. Le produit recristallisé dans l'acétone présentait un point de sublimation à 221-222°G. Composition pour C^ï^ClNOg (masse 30 moléculaire = 257,768): Calculé : C 60,57 % H 7,82 % Cl 13,75 % N 5,43 % 0 12,44 % Trouvé : C 60,80 % H 7,98 % Cl 14,10 % N 5,75 % 0 12,30 % exemple 5 Préparation du chlorhydrate d'-amino(p-méthoxyphényl)acétate ^ d1éthyle Schéma réactionnel : COOEfc CH-.0 a1c1x -2. 3 M I HC1 ^' CH C m Ù ch cgh^cl NH0 H 2 H^CO - -C - COOEt Cl® 71 14627 7 © 2092127 H2/Pd SfcOH abS. — _ MI-,Cl® 20 ml de chlorobenzène sêc ont été additionnés de 5,70 g ■} (pG millinolès; d'ÂlCl^ finement pulvérisé st 534G g (50 niilli-moles) d'ahisol séché sur sodium ont été ajoutés an mélange. En l'espace de quelques minutes, le mélangé avait "ire au vert foncé. On a ensuite ajouté 5 S (50 millimoles) dé cyanoformiate d'éthyle et on a fait barboter à travers le mélange de l'HOl ga-10 aaix sec. Après quelques minutes, le mélange avait viré au rouge-brun. Le mélange réactionnel a été chauffé entre 50' et 55°G pendant 8 heures, pendant qu'on y faisait passer ùn faible courant d'HCl sec. Après refroidissement et addition de 80 à 100 ml d'éthanol absolu, le mélange réactionnel homogène a été trans-15 féré dans une bouteille d'hydrogénation et hydrogéné pendant 12 heures avec 400 mg de Pd/C à 10 %, sous une pression d'hydrogène de 4 atmosphères. On a séparé le catalyseur par filtration et on a évaporé complètement l'alcool. On a ajouté du HC1 dilué et le mélange a été chauffé pendant quelques minutes sur un bain-marie 20 bouillant et ensuite extrait par de Véther d-u benzène. Après séchage et évaporation, on a recueilli 1,5 g d'huile, à partir de laquelle 150 mg du composé recherché ont précipité après traitement par de l'éther sec. La phase acide aqueuse a été évaporée jusqu'à siccité. Il est très important de sécher com-25 plètement le mélange. Après évaporation de la majeure partie de l'eau, les traces d'eau résiduelles sont éliminées par une•ou plusieurs additions d'éthanol absolu, suivies d'une évaporation. Lorsque le mélange n'est pas absolument sec, l'extraction par le chloroforme est extrêmement difficile. Le produit solide 30 blanc-jaune résultant a été extrait pendant 1 heure par du chloroforme bouillant et 1'extrait chloroformique a été évaporé jusqu'à siccité, ce qui a donné 9,1 g d'un produit solide (au total 9»25 g ou 75 #)• La EMET (dans le DMSO-dg) a révélé un triplet centré à j = 1,15 ppm du à un groupe méthyle (aire rela-35 tive de 3), un singulet aigu à ô = 3 «74- ppm dû au groupe métlioxy ~ r- (aire relative de 3)» un quartet centré à c = 4;, 17 ppm dû au groupe méthylène sur l'ester (aire relative de 2), un singulet à £ = 5»08 ppm dû à un hydrogène méthinique (aire relative de 1), deux doublets centrés à c$~ = 7»0 ppm et à c- = 7*4-7 ppm avec CT= % 40 8,5-9 Hz (aire'relative de 4) dus aux atomes d'hydrogène sur le 71 14627 s 2092127 noyau aromatique (aire relative de 4) et une.forte absorption autour de $ = 8,65 ppm due aux atomes d'hydrogène de l'ammonium. Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol, le produit résultant avait un point de fusion de 159 5 à 160°C, Composition pour C^H^gClNO^ (masse moléculaire : 245,714): Calculé : C 53,77 % H 6,56 c;'> Cl 14,4? %. N 5,70 ÇC 0 19,53 % [Trouvé : C 53,4-0 % H 6,73 % Cl 14,30 % 11 5,70 0 19,30 % E:^;ple 6 10 Préparation de l'acide0^-amino-(p-hydroxyphényl) acétique Schéma réactionnel : COOH NH,.C1 \w/ NH0 3 c. 48 °/o HBr > HQ CH 15 860 mg de chlorhydrate d'c 700 mg du bromhydrate ont été dissous dans 15 ml d'eau et 30 neutralisés avec une solution de NaOH diluée. A pH 7, un solide blanc a précipité, qui a été séparé par filtration et séché pour donner 330 mg du composé identifié ci-dessus avec un poiht de fusion de 215-216°C. Après une cristallisation dans un mélange éthanol-eau, le point de fusion du composé était de 219-220°C. 35 ETRIPLE 7 ✓OH Hydrogénation de C - COgEt L 2cr 40 1 à 2g de nickel de Raney ("LS 532" de Liljeholmens 71 1U6È7 s 2092127 Stearingfabriks AB, Stockholm, Suède) ont été plusieurs fois lavés avec de l'éthanol absolu, après quoi on a laissé décanter l'alcool. On a ensuite ajouté 2,5 g du sel d'immonium dissous dans 100 ml d'éthanol absolu et on va hydrogéné le mélange pen- 2 5 dant 15 heures, sous une pression d'hydrogène de p,5 kg/cm . Le catalyseur a été éliminé et lavé à l'alcool. Après évaporation du solvant sous vide, on a recueilli, avec un rendement quantitatif, un chlorhydrate d'aminé identique en tous points au composé obtenu par hydrogénation sur charbon palladié. 10 ESBHPEE 8 Préparation du chlorhydrate d' # -amino-(3,5-diméthyl-4—méthoxy-phényl)-acétate d'éthyle f lui»* réawianfeii — g—s 3 » _3 ' CH,0 )\ CO^Et A1C1*> HC1 C^O-TnN-C - COoEt H2//pd. 15 Vpdr CH5O EtOH T 5 W/ C0oEt 20 2 5»32 g (0,04- mole) de chlorure d'aluminium anhydre ont été ajoutés à 5,44 g (0,04 mole) de 2,6-diméthyl-anxsol (Gattermann, L., Ann. 557» 363 (1907)) dans 20 ml de chlorobenzène sec. Une fois la réaction arrêtée, on a fait passer du gaz chlorhydrique 25 sec à travers le mélange et on a ajouté goutte à goutte, en l'espace de 5 heures, entre 60 et 65°0feous un léger courant de gaz chlorhydrique sec, 4,5 S (0,045 mole) de cyanoformiate d'éthyle dans 20 ml de chlorobenzène sec. Après agitation pendant une heure supplémentaire dans ces conditions, le mélange.réactionnel 30 a été dissous dans 100 ml d'éthanol absolu et hydrogéné pendant 15 heures sous 4 atmosphères d'hydrogène, en présence de charbon palladié à 10 % (200 mg). Le catalyseur a été séparé par filtration et les solvants ont été évaporés sous vide. Le résidu a été dissous dans de l'acide chlorhydrique dilué et extrait plusieurs 35 fois à l'éther. La phase aqueuse a été évaporée jusqu'à siccité, extraite plusieurs fois avec du chloroforme chaud et évaporée, ce qui a donné 3,6 g de chlorhydrate d b(-amino-(3,5-diméthy1-4-méthoxy-phényl)- acétate d'éthyle. Le solide résiduel a été extrait en continu par du chloroforme chaud, pendant 24 heures 40 supplémentaires, et 1*évaporatioh du chloroforme a fourni 500 mg 71 14627 2092127 supplémentaires du më-me produit (au total 4,1 g ou 37 %)• Le spectre de EIU (dans du DîiSO-dg) a fait apparaître un triplet à ^CH.(ester) f 1»17 un sinSulet à S 3,5(CH-, V-= 2'25 ppm> un singulet à * = 3,67 ppm, un quartet à ^CH (ester) 5 = 4,20 ppm, un singulet à é> = 5,00 ppm, un singulet à ^ 0 (■ = 7,22 ppm et une forte absorption a 5" © ^9 ppm. d»b NH- Le composé, qui se décomposait lentement entre 186 et 189°C, a été recristallisé dans de l'acétone. Composition pour 10 ClNO^ (masse moléculaire : 273,768) : Calculé : C 57,03 c/ KC3ÎPLE 9 Préparation du bromhydrate de 2-(3,5-diméthyl-4-hydroxyphényl)- 15 glycine Schéma réactionnel : q 0H5 ' ®3°l8 48 % HBr OH5~7^V CH,0 —/( yS-CH rr *• HO —(( } V-CH 3 \M/ * COOEt ô ^ COOH ch5 ->--r CH-^ 20 240 mg de chlorhydrate d'o( -amino-(3,5-diméthyl-4-méthoxy) acétate d'éthyle ont été dissous dans 10 ml d*HBr à 48 % et maintenus à reflux pendant 3 heures à 3 1/2 heures sous azote. L'acide bromhydrique a été évaporé et le résidu a été traité par du chloroforme. Le solide résultant a été séparé par filtration, 25 soumis à une purification plus poussée par lavage à l'éther et ensuite séché, ce qui a fourni 230 mg de bromhydrate de 2-(3,5~ diméthyl-4-hydroxyphényl)-glycine. Le spectre de RI IN (dans du DMSO-dg) a révélé un singulet à £ ^ 5(CH ) = ^>20 PPm» ^ singulet à à«-CH " * ,90 ppm, un singulet È. g = 7,12 ppm et 30 une forte absorption £ @ ^ 6,5 ppm et 8,50 ppm. îth5,cooh,oh 10 15 30 35 71 14627 n 2092127 REVENDICATIONS 1. Procédé pour l'obtention d1anmho-acides de formule : R4 C00F " CH -V' & iwqr l.il2 R' "1 5 o 4 dans laquelle H', R"~, P. et R sont situes en positions 2, 3, 4-5 ou 6 sur le noyau benzénique, sont identiques ou différents, et/sont choisis parmi l'hydrogène, un radical hydroxy, un radical alKoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes à? carbone et un halogène, à condition ° >* il. que l'un au moins des R , R^, et R' soit choisi parmi les radicaux hydroxy, alkyle et alcoxy, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule : R2\: / 20 où r\ R2, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus, avec un composé de formule CN - C00R5 III où R^ est choisi parmi un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes 25 de carbone et un radical aryle, après quoi le composé obtenu répondant à la formule : NH If 5 ' .IV — C - C00R • 1 ïz II, dans laquelle R , R^IR , 2' et R? sont tels que précédemment définis, ou un sel d'addition d'acide de ce dernier, est réduit pour donner un composé de formule : 100?? 71 14627 -la 2092127 dans laquelle R 1, R2, R^, R^1" et R5 possèdent la même signification que ci-dessus, et le produit obtenu est ensuite transformé par des procédés en soi connus en un composé de formule I. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 5 que l'acide chlorhydrique, le chlorure d'aluminium, le chlorure de fer ou le chlorure de zinc sont utilisés comme catalyseur pour la condensation des composés II et III. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réduction du composé IV s'effectue au moyen d'une hydrogéna- 10 tion catclytique dans l'éthanol. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que r\ R^ et 5^ sont de l'hydrogène, R2 est un radical 4—méthoxy, R5 est un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et le composé de formule 15 m0 i 2 25 CH^O —C \V-CH - COOR' obtenu est transformé par Içydrolyse en le composé 20 HO S'- COOH 5. Composé intermédiaire, caractérisé en ce qu'il a pour formule : R4 p3 _L W R1 COOR5 12 3 4 5 /v où R , R , R , R et Pt ont la meme signification que selon la revendication 1. 30 6. Composé intermédiaire selon la revendication 5» caracté risé en ce qu'il a pour formule : MI C - COOR5 dans laquelle R5 A 1A Même signification que selon la revendi-35 cation 1 et R^ représente un radical alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone. 7. Composé intermédiaire selon la revendication 6, caractérisé en ce que R^ représente un radical méthoxy.