FR 2092083 A1 19720121 FR 7114358 A 19710422 71 14353 i 2092053 La présente invention a pour objet de nouveaux stéroïdes, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les composés répondant à la formule générale I 10 CH= (I) 15 20 25 dans laquelle R représente le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I a) on traite, dans un solvant organique inerte, des composés de formule II R I CH-C-CH^ (II) 30 dans laquelle R a la signification déjà donnée, avec des composés de formule X Z 0 - (X) dans laquelle Z, 2^, Zg et Z^ représentent chacun un atcrcc de chlore ou de brome, ou le groupe cyano. BAD ORIGINAL 71 I 4 3 îx> 20'i;)0S3 10 On opère de préférence sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote, et en absence d'eau. Comme solvant, on utilise par exemple un éther cyclique, tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. On effectue la réaction à une température comprise entre 15 et 60°, de préférence entre: 20 et 31>° • Comme composé de formule X, on utilise de préférence la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone. b) on soumet des composés de formule III CH=C~CH 2 (III) 15 dans laquelle R a la signification déjà donnée et K représente une fonction acétal, à une scission en milieu acide aqueux. On opère sous des condition acides couramment uti-20 Usées dans la chimie des stéroïdes pour scinder une fonction acétal située en position 'f>. C'est ainsi par exemple qu'on peut opérer en milieu acide aqueux faible ou fort. Le milieu acide est obtenu en utilisant des acides organiques ou minéraux solubles dans l'eau, tels que l'acide chlorhydrique, 25 l'acide sulfurlque, l'acide acétique ou l'acide oxalique, ou des acides sulfoniques aromatiques ou aliphatiques inférieurs tels que l'acide p-toluène-suifonique. La scission peut être effectuée par exemple à un pH supérieur à 2, de préférence compris entre 3 et 5, en utilisant de l'acide oxalique ou 30 acétique et en opérant avantageusement pendant une durée inférieure à 3 heures. Il convient d'effectuer la réaction à une température comprise entre 0 et 100°, de préférence entre 20 et 70°, dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcanol inférieur tel que le méthanol. Cependant, lorsque 35 l'acide utilisé se.présente sous forme liquide, celui-ci peut BAD ORIGINAL \ 71 14358 3 2092083 être utilisé en excès comme solvant. Le groupe acétal K peut par exemple répondre à la formule XVI R5° ' (XVI) dans laquelle,soit R^ et représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R^ et R^ 10 représentent ensemble avec les atomes d'oxygène un groupe éthylènedioxy ou n-propylènedioxy. Lorsque R^ et R,_ représentent chacun un groupe alkyle, celui-ci sera de préférence le groupe méthyle. Dans les composés de formule III, K représente de préférence le groupe éthylène-15 dioxy. On peut ensuite isoler et purifier les composés de formule I ainsi obtenus selon les méthodes habituelles. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, peuvent être préparés en soumettant des composés 20 de formule IV 25 (IV) dans laquelle R et K ont les significations déjà données, à une scission en milieu acide faible. On opère selon les méthodes couramment utilisées 3° pour scinder un groupe acétal en position 3 dr\m stéroïde insaturé en position 5(10), sans que la double liaison subisse un réarrangement. La scission peut être effectuée à un pH supérieur à 2,de préférence compris entre Jet 5,pendant ur.ë période relativement courte, par exemple inférieure à 3 heures. Commo 35 acides appropriés, on peut citer 1'acide acétique et l'acide 71 14358 4 2092033 oxalique. Il est cependant possible également d'effectuer la scission des composés de formule IV selon le procédé décrit sous b). Pour préparer les composés de formule III et IV, c'est à dire les composés de formule V 10 — CH=C=CH, (V) 15 dans laquelle R a la signification déjà donnée et A représente l'une des structures suivantes : 20 25 dans lesquelles K a la signification déjà donnée, on réduit, dans un milieu organique approprié, des composés de formule VI (VI) dans laquelle A et R ont les significations déjà données, R^ et R2 représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou forment ensemble, avec l'atome d'azote, 30 un groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou homopipéridino, R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et X représente l'anion d'un acide minéral, d'un acide alkyl-sulfonique ou d'un acide aryl-sulfonique, X~ ne devant cependant pas représenter l'ion F", en les 35 traitant par un composé générateur d'ions hydrures choisi 71 14353 5 2092033 parmi les composés de formule XI \L i2 A -M-H /Y-7- ^ 1 | K&J.) W3 dans laquelle M représente un atome d'aluminium, de gallium ou de bore, Y représente un atome de métal alcalin ou alcalino-10 terreux, tel qu'un atome de lithium, de sodium, de potassium, de calcium ou de magnésium, et W-,, et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe alcoxy-alcoxy dans lequel chaque reste alcoxy contient de 1 à 6 15 atomes de carbone, et les composés de formule XII W5-M-H (XII) 20 dans laquelle M a la signification déjà données et et Wj. représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone. Parmi les composés générateurs d'ions hydrures,on 25 peut citer l'hydrure d'aluminium et de lithium, le borohydrure de lithium, le dihydro bis(2-méthoxyéthoxy)aluminate de sodium, l'hydrure de gallium et de lithium, l'hydrure d'aluminium et de magnésium, le diisobutyl-méthyl-alumino-hydrure de lithium, le triméthoxy-alumino-hydrure de lithium, l'hydrure de diéthyl-30 aluminium, le diborane et le diméthoxy-éthoxy-alumino-hydrure de sodium, de préférence l'hydrure d'aluminium et de lithium. Dans les composés de formule YI, X~ signifie par exemple l'ion chlorure, bromure, iodure, méthane-suifonate ou p-toluène-suifonate, de préférence l'ion iodure,et R^, R2 et 35 R-j signifient de préférence le groupe méthyle. On effectue 71 14353 6 2092033 avantageusement la réduction dans un milieu organique apro-tique, comme par exemple un éther cyclique ou acyci-xque tel que 1'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un solvant aromatique tel que le benzène,-le 5 toluène ou la pyridine, de préférence la pyridine ou le tétrahydrofuranne ou encore un mélange des deux. On effectue la réaction à une température comprise entre -40 et 80°, par exemple entre -10 et 40°, de préférence en absence d'humidité. 10 Pour préparer les composés de formule VI, on quaternise des composés de formule VII 15 20 (VII) dans laquelle A, R, R^ et R2 ont les significations déjà données, en les faisant réagir avec des composés de formuleXIII R^ -X (XIII) dans laquelle R^ et X ont les significations déjà données. On opère avantageusement dans un solvant organique 25 inerte, de préférence dans l'acétone. La température de la réaction n'est pas déterminante mais est de préférence comprise entre -20 et 30°, en particulier entre -5 et 10°. Pour préparer les composés de formule VII on fait réagir, dans un solvant organique inerte, des composés de 30 formule VIII (VIII) 35 BAD ordinal. 1 14353 7 2092033 dans laquelle A et R ont les significations déjà données, avec des composés organo-métalliques de formule XIV P-CSC-CH -N^ (XIV) ^-\R 2 dans laquelle R^ et R2 ont les significations déjà données et P représente un métal actif tel que le lithium, le sodium, le potassium, l'aluminium ou le zinc, ou un groupe halogéno-métallique actif tel que le groupe -MgBr ou -Mgl, et on hydrolyse ensuite le produit ainsi obtenu. Parmi les composés de formule XIV, on utilise de préférence le N,N-diméthylamino-2-propynyl-Iithium ; on le prépare avantageusement in situ en dissolvant le lithium dans de 1'éthylène-diamine et en ajoutant de la N,N-diméthylamino-2-propyne à la solution ainsi obtenue. On choisit le solvant organique de préférence en fonction du composé organo-métallique utilisé. Lorsque, par exemple, P représente le reste -MgBr ou -Mgl ou le lithium, on utilisera de préférence un éther cyclique ou acyclique, tel que l1éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, et lorsqu? P représente le sodium, on utilisera de préférence un mélange d'ammoniac liquide et d1éther, un mélange d1éthylènediaminé et de tétrahydrofuranne, le dioxanne, la pyridine ou un mélange de dioxanne et de pyridine. Lorsqu'on prépare le N.N-diméthylamino-2-propynyl-lithium in situ dans 1'éthylène-diamine, celle-ci peut etr.e utilisée comme solvant auxiliaire pour la réaction avec le composé de formule VIII. La température de la réaction n'est pas déterminante mais se situe de préférence entre -30 et 50°, en particulier entre -20 et 30 On effectue l'hydrolyse subséquente selon les méthodes habituelles, par exemple avec de l'eau ou avec une solution aqueus fortement concentrée d'un sel, par exemple une solution saturée de chlorure de sodium. 71 14353 8 2092083 10 On peut également préparer les composés de formule VII en faisant réagir des composés de formule IX (IX) dans laquelle A et R ont les significations déjà données, avec des composés de formule XV /•-R HO-CH^-ir 2 (XV) 2 dans laquelle R-^ et R^ ont les significations déjà données. 15 On opère avantageusement sous les conditions d'une réaction de Mannich, de préférence en présence d'ions cuivreux, par exemple en présence de chlorure cuivreux, et d'une petite quantité d'un acide faible tel que l'acide acétique. Il convient d'effectuer la réaction à une température comprise 20 entre 10 et 80°, de préférence entre 50 et 70°, dans un solvant organique inerte, par exemple dans un éther cyclique tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. Les composés de formule IX peuvent être préparés à partir des composés de formule VIII, selon des méthodes 25 connues, par exemple par réaction avec un composé organo-métallique contenant un groupe éthynyle. Les composés de formule VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV et XV sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de produits connus. 3° Les exemples suivants illustrent la présente inven tion sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et la température ambiante est de 25°. Exemple 1 35 17g-hydroxy-17a-propadiényl-oestra-4,9(10),il-triène->-one 71 14353 9 2032033 a) 3iéthylènedioxy-17a-éthynyi-oestra~5(10),9(ll)2 A un mélange de 10,8 g d'un complexe acétylure de lithium-éthylènediamine dans 60 ml de diméthylsulfoxyde on ajoute, sous atmosphère d'azote et à la température ambiante, 5 une solution de 9,2 g de 3-éthylènedioxy-oestra-5(10),9(H)-diène-17-one dans 80 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures et demie, puis on le verse sur un mélange d'eau et de glace. On sépare par filfcra-tion le précipité formé, on le dissout dans du chlorure de 10 méthylène, on sèche la solution organique sur sulfate de sodium et on élimine le solvant par évaporation. On obtient ainsi le 3-éthylènedioxy-17a-éthynyl-oestra-5(10),9(11)-diène-17£-ol qui fond à 153-15^° après cristallisation dans 1'éther. 15 b ) 10J 9illJiÉ.iène-17§-ol A une solution de 2,5 g de 3-éthylènedicxy-17cs-éthynyl-oestra-5(10),9(H)-diène-17/3-ol dans 25 ml de dioxanne, on ajoute 2,5 ml de N,N-diméthylamino-méthanol, 80 mg de 20 chlorure cuivreux et 1,4 ml d'acide acétique glacial. Tout en agitant, on maintient le mélange réactionnel à une température comprise entre 60 et 70° pendant 2 heures et demie, puis on le refroidit et on le dilue avec un mélange d'eau et de glace contenant suffisamment de bicarbonate de sodium pour 25 que la solution demeure basique. On extrait les composés organiques avec du chlorure de méthylène, on sèche la solution sur sulfate de sodium et on l'évaporé. Après cristallisation du résidu dans un mélange à parts égales d'acétone et d'éther de pétrole bouillant à 60-90°, on obtient le 3-éthylènedioxy-30 i7a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra~5 ( 10 ), 9(11 ) -diène-17/3-ol fondant à I6I-I630. b') 2l®thylènedioxy-17g-N,K-dimétnylaminopropynyl-oestra-5 A 500 ml d'éthylènediamine on ajoute par portions, 14353 10 2092053 sous atmosphère d'azote et tout en agitant à une température comprise entre 50 et 60°, 5,2 g de lithium. On chauffe la solution bleue ainsi obtenue pendant une heure à 95°, ce qui donne un mélange réactionnel de couleur jaune pâle qu'on refroidit à 10°. On ajoute ensuite goutte à goutte, pendant environ 5 minutes, 58 g de N,N-diméthylamino-2-propyne. On continue d'agiter pendant une heure à la température ambiante et on ajoute une solution de 11 g de 3-éthylènedioxy-oestra-5(10) ,9(H)-diène-17-one dans 150 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 24 heures à la température ambiante, puis on laisse refroidir dans un mélange d'eau et de glace. On ajoute ensuite 1000 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sépare la phase organique ainsi obtenue et on la sèche sur sulfate de sodium. On élimine le solvant et on fait cristalliser le résidu dans un mélange s, parts égales d'acétone et d'éther de pétrole, ce qui donne le 3-éthylènedioxy-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-5(10),9(H)-diène-17/3-ol fondant à 161-163u. c) Iodométhylate_du 3-éthylènedioxy-17cx-N,N-diir.éthylaminopro-Py?yïz2Ê®5î!5'Z5(lO_)_,_9(ll);diène-170-ol A une solution de 2,6 g de 3-éthylènedioxy-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-5(10),9(H)-diène-17)3-ol dans 70 ml d'acétone, on ajoute 20 ml d'iodure de méthyle. On maintient la solution à 5° pendant 18 heures, puis on élimine le solvant par évaporation. Après cristallisation dans l'acétone, on obtient l'iodométhylate du >-éthylènedioxy-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-5(10),9(11 )-diène-17/3-ol fondant à 229-230°. d.) 3- é thylènedioxy- 17a-pr opadiény 1- oes tr a- 5(10) )-diène- IÏÊZ21 A une suspension de 3,2 g d1iodométhylate de 3-éthylènedioxy-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-5(10),9(ll)-diène-17/3-ol dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant avec de la glace, 16 ml d'une solution 0,85 fois molaire d'hydrure d'aluminium et de lithium dans du tétrahydrofuranne. On 71 14358 ii 2092083 laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante et on agite pendant une heure et demie ; à ce moment là la dissolution est presque complète. Tout en refroidissant, on ajoute de l'eau afin de décomposer l'hydrure en excès ; en 5 continuant d'ajouter de l'eau, on obtient un précipité qu'on isole par filtration et qu'on dissout dans du chlorure de . méthylène. On sèche la solution organique sur sulfate de sodium et on l'évaporé, ce qui donne le 3-éthylènedioxy-17a-propadiényl-oestra-5(10),9(H)-diène-17 e) 17§3hYdroxy-17g-propadiényl-oestra-5(l0),9(ll)-diène-3-one On agite pendant deux heures à la température ambiante une solution de 500 mg de 3~éthylènedioxy-17a-propa-diényl-oestra-5(10"),9(H)-diène-17£-ol dans 10 ml d'acide 15 acétique glacial et 2 ml d'eau. On verse ensuite le mélange réactionnel .sur un mélange d'eau et de glace, on sépare par filtration le solide ainsi obtenu et on le dissout dans 1'éther. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium, on filtre, puis on évapore le solvant, ce qui donne un résidu 20 qu'on triture avec de l'hexane ; on obtient ainsi le composé du titre sous forme d'un solide amorphe caractérisé par son spectre d'absorption infra-rouge indiquant une fonction cétone non-conjuguée avec un système à doubles liaisons et située sur un noyau à 6 chaînons. 25 f) 17êihydroxy-17a-propadiényl-oestra-4,9(lOjjll-triène-^-one A une solution de 800 mg de 17 1 14358 12 2092083 enfin à l'eau. On sèche sur sulfate de sodium et on élimine 1'éther, ce qui donne le composé cité dans le titre sous forme d'un solide amorphe caractérisé par analyse spectrale infra-rouge, ultra-violette et RMN, indiquant une fonction cétone en position 3 conjuguée avec un système à doubles liaisons. Exemple 2 176-hydroxy-17a-propadiényl-oestra-4t9( 10) ,H-triène-3-one a) 3-éthylènedioxy-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-4,9 (10),ll-triène-17£-ol On procède comme décrit à l'exemple 1 b'), mais on remplace la 3-éthylènedioxy-oestra-5(l0),9(ll)-diène-17-one par une quantité à peu près équivalente de 3-éthylènedioxy-oestra-4,9(10),ll-triène-17-one, ce qui donne le 3-éthylène-dioxy-17a-N,N-diméthylaminopropyny1-oes tra-4,9(10),11-triène-170-ol. b) Iodométhylate_du éthy1ène d i oxy-17 a-N,N-diméthy1amino-progynYl-oestra-4,9(10J,ll-triène-173-ol On procède comme décrit à l'exemple 1 c), mais on remplace le 3-éthylènedioxy-17a-N,N,-diméthylaminopropynyl-oestra-5(10),9(H)-diène-17l3-ol par une quantité à peu près équivalente de 3-éthylènedioxy-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-4,9(10), 11-triène- 17/3-ol. On obtient ainsi 1 'iodométhy-late du 3-éthylènedioxy-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-4,9(lO),ll-triène-170-ol. c) ^éthylènedioxy-17a-propadiényl-oestra=4,9(10),il-triène- IÏÊZ21 On procède comme décrit à l'exemple 1 d), mais on remplace 11iodométhylate du 3-éthylènedioxy-17a-N,N-diméthyl-aminopropynyl-oestra-5(10) ,9(H)-diène-17P-ol par une quantité à peu près équivalente d'iodométhylate du 3-éthylènedioxy-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-4,9(10),ll-triène-17/S-ol. On obtient ainsi le 3-éthylènedioxy-17a-propadiényl-oestra-4,,9 (10),11-triène-17/S-ol. d) 17£-hydroxy~17a-propadiényl-oestra-4,9(10),11-triène-3-one 14353 i? 2092083 On procède comme décrit à l'exemple le), mais on remplace le 3-éthylènedioxy-17a-propadiényl-oestra-5(10),9(H)-diène-170-ol par une quantité à peu près équivalente de 3-sthy-lènedioxy-17a-propadiényl-oestra-4,9(10),ll-triène-17/3-ol. On obtient ainsi la 17£-hydroxy-17a-propadiényl-oestra-4,9(10), ll-triène-3-one. Exemple 3 13-éthyl-17/3-hydroxy-17a-propadiényl-gona-4,9(10) ,11-triène-3-one On procède comme décrit à l'exemple 1 a), b), c), d), e) et f ), mais on remplace,au stade a), la 3-éthylènedioxy- y» oestra-5(10) ,9(H)-diène-17-one par une quantité à peu près équivalente de 13-éthyl-3-éthylènedioxy-gona-5(10),9(11)-diène-17-one, ce qui donne la 13-éthyl-17/3-hydroxy- 17a-propadiényl-gona-4,9(lO),ll-triène-3-one, en passant par les composés intermédiaires suivants : - le 13-éthyl-3-éthylènedioxy-17a-NJN-diméthylaminopropynyl-gona-5(lO),9(ll)-diène-170-ol, - 1'iodométhylate du 13-éthyl-3-éthylènedioxy-17a--N,N-diméthylaminopropynyl-gona-5 ( 10 ), 9 ( 11 ) -diène-17 fi-ol, - le 3-éthylènedioxy-13-éthyl-17a-propadiényl-gona-5(10),9(11)-diène-17/3-ol, et - la 13-éthyl-17/3-hydroxy-17a-propadiényl-gona-5(10),9(ll)-diène-3-one. Exemple 4 13-n-propyl-17g-hydroxy-17a-propadiényl-gona-4>9(10),11-triène-3-one On procède comme décrit à l'exemple 1 a), b), c), d), e), et f), mais on remplace,au stade a), la 3-éthylènedioxy-oestra-5(10),9(ll)-diène-17-one par une quantité à peu près équivalente de 13-n-propyl-3-éthylènedioxy-gona-5(10),9(ll)-diène-17-one. On obtient ainsi la 13-n-propyl-17£-hydroxy-17ct-propadiényl-gona-4,9(10),il~triène-3-one,en passant par les intermédiaires suivants ï - le 13-n-propyl-3-éthylènedioxy-17a-N,N -* diméthylaminoprcpynyl- 71 14353 14 2092083 gona-5 ( 10 ), 9 ( 11 )-diène-17)3-ol, - 11iodométhylate du 13-n-propyl-3-éthylènedioxy-17a-N,N-dim é thy 1 am inopr opyny 1 - gona-5 ( 10 ), 9 ( 11 ) -diène-17)3- ol, - le j5-éthylènedioxy-13-n-propyl-17a-propadiényl-gona-5(10), 5 9(11)-diène-170-ol, et - la l>-n-propyl-17)3-hydroxy-17a-propadiényl-gona-5(10),9(ll}-diène-3-one. Les composés de' formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués 10 sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, notamment par une activité progestative. On a déterminé l'activité progestative des composés de l'invention d'après la méthode décrite par R.L. Elton et 15 coll. dans Endocrinology 63, 464 (1958). Pendant 5 jours, on administre la substance à essayer à des lapines impubères traitées au préalable avec un oestrogène. Le jour suivant le dernier traitement, on sacrifie les animaux et on prélève des segments d'utérus que l'on prépare pour l'examen histolo-20 gique. On considère qu'une substance est active lorsqu'elle provoque la prolifération de l'épithélium recouvrant l'utérus. Dans cet essai, la 17/3-hydroxy-17a-propadiényl-oestra-4,9(10), ll-triène-3-one exerce une activité progestative après administration par voie orale ou sous-cutanée à la dose quotidienne 25 de 5 Aig. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme régulateurs du cycle menstruel et de la fertilité. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 0,1 et 30 mg de substance 30 active. Pour leur application en thérapeutique, les composés de 1'invention peuvent être administrés avec un oestrogène approprié. On pourra, par exemple, administrer l'oestrogène seul pendant la première partie du cycle menstruel, et en 35 association avec les composés de formule I pendant les derniers 71 14358 2092083 jours du cycle. L'oestrogène sera par exemple administré à la dose de 0,1 mg par jour. En tant que médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, soit 5 seuls, soit sous forme de préparations galéniques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops et des solutions ou des suspensions injectables. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'admi-10 nistration par voie orale contiennent, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc..; Pour la préparation des comprimés, on 15 pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc..., comme agents de granulation et de désagrégation, 11 amidon, 1'acide alginique etc.., comme liants, l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., comme agents lubrifiants, le stéarate de 20 magnésium, l'acide stéarique, le talc, etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard prolongé. Les suspensions, les sirops et les élixirs 25 peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants, tels que la léci-thine, le stéarate de pôlyoxyéthylène, le mono-oléate de poly-oxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation, tels 30 que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des diluants inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions injectables peuvent être préparées de 35 manière connue et contenir, outre la substance active, des 71 14358 16 2092083 agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agénts de suspension identiques ou samblables à ceux qui viennent d'être mentionnés. Les formes médicamenteuses préférées sont les comprimés et les capsules. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante : de 1 à 3 % d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10 % d'amidon, de 2 à 10 % de talc, de 0,25 à 1 % de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Exemgle_de_composition_pharmaceutique : capsules 17j3-hydroxy-17a-propadiényl-oestra- 4,9(10),11-triène-3-one Support inerte solide (amidon, lactose, kaolin...) 3^9 mg 1 mg Pour une capsule pesant 350 mg 71 14353 17 2032083 10 15 20 25 REVENDICATIONS 1. Nouveaux stéroïdes caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I OH CH=C=CfL (D dans laquelle R représente le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle. 2.- La 170-hydroxy-17a-propadiényl-oestra-ii-,9(lO), ll-triène-3-one. 3.- La 13-éthyl-17/3-hydroxy-17a-propadiényl-gona-4,9 (10),11-triène-3-one. h.- La 13-n-propyl-17j8-hydroxy-17a-propadiényl-gona-4,9(10),ll-triène-3-one. 5.-Un procédé de préparation des stéroïdes répondant à la formule I 0H R CH=C=CH„ (D 30 35 dans laquelle R représente le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle, caractérisé en ce qu'on traite, dans un solvant organique inerte, des composés de formule II 0H R L CH=C=CH (II) 71 14358 18 2092083 10 15 20 25 30 dans laquelle R a la signification déjà donnée, avec des composés de formule X (X) dans laquelle Z, Z^, Z2 et Z^ représentent chacun un atome de chlore ou de brome, ou le groupe cyano. 6.- Un procédé selon la revendication 5* caractérisé en ce qu'on traite des composés de formule II avec la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone. 7.- Un procédé de préparation des stéroïdes répondant à la formule I CH=C= (I) dans laquelle R représente le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle, caractérisé en ce qu'on soumet des composés de formule III CH=C=CH (III) 35 dans laquelle R a la signification déjà donnée et K représente un reste acétal, à une scission en milieu acide aqueux. 8.- Un médicament exerçant notamment une action progestative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un stéroïde répondant à la formule I 14358 19 2092083 OH dans laquelle R représente le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle. 9.- Un médicament exerçant notamment une action progestative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 17/3-hydroxy-17a-propadiényl-oestra~4,9(lO)* ll-triène-J-one. 10.- Un médicament exerçant notamment une action progestative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la lj5-éthyl-17£~hydroxy-17a-propadiényl-gona-4,9(10),.ll-triène-3-one. 11.- Un médicament exerçant notamment une action progestative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 13-n-propyl-17/8-hydroxy-17a-propadiényl-gona-4,9(10),11-tr iène-3-one. 12.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 8 à 11, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.