FR 2092011 A1 19720121 FR 7112183 A 19710406 71 12183 i 2092011 5 L'invention a pour objet de nouvelles 2-arylamino-imidazo-lines-(2) substituées comportant un radical hydroxyalcoyle libre ou éthérifié et dont la formule générale est : Rl_ K ..N (I) ainsi que leurs sels d'addition avec des acides. Ces composés 10 présentent des propriétés thérapeutiques très intéressantes.Dans la formule susindiquée, - les radicaux à R^, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, de chlore , de fluor ou de brome, un groupe cyano ou trifluoro- 15 méthyle ou un groupe alcoyle ou alcoxy, comportant de 1 à 3 ato-mes de carbone, - les radicaux R^ et R^, qui sont obligatoirement différents l'un de l'autre , représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyalcoyle ou méthoxyalcoyle,comportant jusqu'à six 20 atomes de carbone , dans la partie alcoyle et deuhà trois groupes hydroxy ou méthoxy et dont la formule s'écrit cn^2n+l-x^0R^x dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle l4n Parmi les composés de formule générale X, on préfère tout 25 particulièrement ceux de formule générale : , /C1 / (la) 30 dans laquelle R4 et R^ ont les significations susindiquées et Rg représente un atome de chlore ou Un groupe "méthyle. On effectue la fabrication des composés de formule générale I : 35 a) par réaction d'une 2-arylamino-imidazoiine~(2) substituée de formule : *1 ,N- (IX) 71 12183 2 '2092011 dans laquelle R^ à R^ ont les sugnifications susindiquées, avec un composé halogéné de formule : C H. (OR) -Hal (III) n 2n—x x dans laquelle n, x et R ont les significations susindiquées et 5 Hal désigne un atome de chlore, de brome ou d'iode ; ou avec un aldéhyde de formule : Cn-lH2n-.-x(0B,x-l-c^ dans laquelle n, x et R ont les significations susindiquées ; ou 10 avec un époxyde de formule : Cn-2H2n-3-x(OR)*-l-C\H-5H2 "Y dans laquelle n, x et R ont les significations susindiquées ; ou b) par réaction d'un composé de formule générale : 15 R. s- n - a (vi) X^j=/ I R2 1 R4 R3 20 dans laquelle R^ à R^ ont les significations susindiquées, R4 est différent d'un atome d'hydrogène et A représente l'un des grou- PeS : ^SCH - C J ou -CT ou -C = N ^NH \NH2 25 avec de 1'éthylènediamine ou un sel d'addition de celle-ci avec un acide ; ou c) par réaction d'un composé de formule générale : r„ 30 *"2- X N. » C" (vii) \Y r; -te r3 dans laquelle à ont les significations susindiquées et X et Y, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, 35 représentent, des atomes de chlore ou de brome ou un groupe al-coylthio, alcoxy» amino ou nitramino, avec une diamine de formule générale : h2n-ch2-ch2-nh-r5 (viii) dans laquelle R^ a la signification susindiquée It l'exception 40 de celle d'un atome d'hydrogène ; ou 71 12133 3 2092011 cD par réaction d'un composé de formule générale I, dans laquelle au moins l'un des radicaux - à R^ est obligatoirement un atome d'hydrogène, avec du chlore ou avec du brome ; ou e) par hydrolyse d'un composé de formule : a // (IX) 30 10 dans laquelle R^ à R^ ont les significations susindiquées et R^ et Rg , qui sont obligatoirement différents l'un de l'autre, représentent, l'un un atome d'hydrogène et l'autre le groupe CnH2n+ ^_x(OR)x_y^y » où x, n et R ont les significations susindiquées, l^y^3, 0^ x - yaé 2 et Z désigne un atome de chlore, 15 de brome ou d'iode ou un groupe 0-acyle ; ou f) par scission de la liaison éther d'un composé de formule : 20 (X) \N J 9 ' "lO dans laquelle R^ à R^ ont les significations susindiquées et et R^q , qui sont obligatoirement différents l'un de l'autre, représentent, l'un un atome d'hydrogène et l'autre le groupe 25 C H„ (OH) _ (OR') j où x, y et n ont les significations tin* x™3c y susindiquées et R' désigne un groupe alcoyle ; ou g) par hydratation d'un composé de formule : (XI) dans laquelle R^ à R^ ont les significations susindiquées et R^ et R^2 » sont obligatoirement différents l'un de l'autre, re- 35 présentent, l'un un atome d'hydrogène et l'autre un radical al-cényle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone ; ou h) par réduction , au moyen d'hydrogène activé par catalyse ou d'hydrures de métaux , d'un composé de formule : 40 71 12183 4 2092011 (XII) dans laquelle R^ a R3 ont les significations susindiquées et R^3 et R.^ , qui sont obligatoirement différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un reste oxoalcoyle de formule ^*n®2n+l—x-z^R^x-z®z OU 1111 acylé de formule : 10 CnH2n+l-x*0R^x-y*C0~ y ' dans lesquelles formules x, y, n et R ont les significations susindiquées z ^3,0 ^ x-z ^ 2 et VI désigne un atome de chlore ou un groupe hydroxy, alcoxy ou acyl-oxy ; ou i) par réaction de composés de formule : 15 R ^ N (XIII) 20 dans laquelle R^ à R3 ont ies significations susindiquées et R^5 et représentent des restes alcoyle comportant des fonctions carbonyle, ester, carboxyle, chlorure d'acide carboxyanhydride avec des réactifs de Grignard \ 25 et on convertit, le cas échéant, le produit final, fabriqué selon l'un des procédés a) à i) en un sel d'addition avec un acide physiologiquement supportable. Pour fabriquer les composés préférentiels de formule générale la, on utilise, en tant que composés initiaux, des dérivés 30 arylés de formule partielle î ,C1 ' & > 35 dans laquelle Rfi présente la signification susindiquée. Suivant que l'on met en oeuvre l'un ou l'autre des susdits procédés, on prépare des imidazolines de formule générale I subs-tituëès par un radical hydroxyalcoyle ou méthoxyalcoyle, soit sur l'atome d'azote constituant le maillon intermédiaire, so t sur 40 l'atome d'azote du noyau d'imidazoline. La spectroscopie de 71 12183 5 2092011 résonance magnétique nucléaire permet de distinguer entre les produits de substitution sur l'un ou l'autre de ces deux atomes d'azote. Dans le cas de la substitution sur l'atome d'azote constituant le maillon intermédiaire, les quatre protons de mé-5 thylène du noyau d'imidazoline se présentent à environ 6,5 ppm (échelle V ) sous forme de singulets, tandis que, dans le cas d'une substitution sur l'azote du noyau d'imidazoline, le spectre de rmn présente, au lieu du singulet, à environ 6-7 ppm un multiplet complexé . - -10 L'expérience a montré que la réaction d'une 2-arylamino- imidazoline-(2) de formule générale XX avec un halogénure de formule III selon le procédé a) , conduit dans tous les cas à des composés de formule générale I, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, c'est-à-dire dans lesquels la substitution 15 a eu lieu sur l'atome d'azote constituant le maillon intermédiaire. Par contre, la réaction de 2-arylamino-imidazolines-(2) de formule générale II avec des aldéhydes de formule générale IV conduit à des composés de formule I, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ; dans ce cas, la substitution s'effec- 20 tue donc sur l'atome d'azote du noyau d'imidazoline. Lorsqu'on fait réagir dès imidazolines de formule II avec des époxydes, on produit, selon la nature de l'épo:cyde mis en oeuvre et selon les conditions de réactions appliquées, des composés substitués aussi bien sur l'atome d'azote nucléaire que sur l'atome d'azote pontal. 25 A l'opposé, la constitution des composés de formule généra le I qui sont fabriqués conformément aux autres procédés b) - i), s'ensuit directement du mode de synthèse utilisé. On peut convertir les N-hydroxyalcoyl-2-arylamino-imidazo-lines-(2) de formule générale I, qui font l'objet de l'invention, 30 de façon habituelle en leurs sels d'addition avec des sels phy-siologiquement supportables. Parmi les acides appropriés à la salification, on peut citer par exemple les acides chlorhydri-que, bromhydrique, iodhydrique, fluorique, sulfurique, phospho-rique, nitrique, acétique, propionique, butyrique, caprique, va-35 lérique, oxalique, malonique, succinique» raaléique, fumarique, lactique, tartrique, citrique, malique; benzoïque, p-hydroxy-benzoïque, p-aminobenzoïque, phtalique, cinnamique, salicylique, ascorbique, méthanesulfonique, la 8-chIorothéophylline et des acides analogues. 40 Les composés selon 1'invention de formule générale I ainsi 71 12183 6 2092011 que leurs sels d'addition avec des acides se distinguent par des propriétés thérapeutiques de grande valeur. Ils présentent en particulier des effets d'abaissement de la tension sanguine et conviennent de ce fait pour le traitement des différents phéno-5 mènes consécutifs à 1'hypertonie. On peut administrer les composés de formule générale I ainsi que leurs sels d'addition avec des acides par voie orale, entérale ou encore parentérale. La dose pour l'application orale se situe à environ 0,5 à 100 mgf de préférence entre .3 et 30 mg. 10 On peut utiliser les composés de formule I ou leurs sels d'addition avec des acides également en combinaison avec d'autres hypotenseurs , par exemple avec des benzothiadiazines, ou encore avec des substances actives à actions orientées dans un autre sens telles que, par exemple des produits spasmolytiques, salu-15 rétiques, diurétiques, analgétiques, hypnotiques ou des produits analogues. Parmi les modes, d'administration galéniques appropriés on peut citer par exemple les tablettes, capsules, suppositoires, solutés ou poudres, pour la fabrication desquelles on peut mettre en oeuvre les produits auxiliaires galéniques habi-20 tuels, tels que : adjuvants, excipients, dispersants, substances facilitant le glissement ou substances produisant un effet de dépôt. La fabrication de pes modes d'application galéniques s'effectue de façon habituelle selon les techniques opératoires connues. 2 5 Les exemples suivants illustratifs, non limitatifs, décri vent 1 ' invention d'une façon plus détaillée : Exemple 1 ♦- La 2-/_ N—(2,3-dihydroxypropyl)-N-(2,6-dichlorophényl)-ami-no/- imidazoline-(2) . 30 On chauffe, au bain-marie bouillant, durant neuf heures, 4,6 g (0,02 mole) de 2-/^ (2,6-dichlorophényl)-aminçj7-imidazoline -(2) dans 30 ml de glycolate de monométhyle avec 7,5 ml d'a-mono-chlorhydrine de glycérine, puis on évapore sous vide jusqu'à siccité. On dissout la masse visqueuse qui constitue le résidu 35 dans de l'acide chlorhydrique dilué (environ IN) et on soumet cette solution à l'extraction fractionné® avec de l'éther et du chloroforme à différentes valeur de pH. On sèche les extraits (pH>7) réunis sur du MgSO^. Après traitement avec du charbon actif, on ajoute de l'acide nitrique jusqu'au virage du rouge-40 congo. Le nitrate de là 2-/_ N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-(2,6-dichlorophényl )-amino/-imidazoline-(2) se sépare alors sous forme 71 12183 7 2092011 de cristaux blancs avec un rendement de 3,0 g = 40,8 % de la théorie. Après recristallisation dans un mélange méthanol/éther, la substance fond à 101-102°C. Elle est facilement soluble dans l'eau et dans l'alcool. 5 Conformément à l'exemple 1, on fabrique encore le composé suivant : La 2-/_ N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-(2-chloro-4-méthyl-phényl)-amino/-imidazoline-(2) ; rendement : 35,3 % de la théorie. - . Exemple 2 .- 10 La l-(2-hydroxyéthyl )-2-/_ (2,6-dichlorophényl)-amino/-imi- dazoline-(2}. On chauffe un mélange de 18,2 g (0,05 mole) d'iodhydrate de N-(2,6-dichlorophényl)-S-méthylisothio-uronium, de 7,8 g (= 150%) de N-(2-hydroxyéthyl)-éthylènediamine et de J100 ml d'alcool 15 isoamylique jusqu'à la température de reflux à laquelle on le maintient durant douze heures. On évapore ensuite, sous vide jusqu'à siccité, la solution limpide formée, et on dissout le résidu visqueux dans de l'acide chlorhydrique 0,5 N. On sépare 1 *imidazoline, produite à l'état de base, des produits initiaux 20 non attaqués par extraction de la phase aqueuse chlorhydrique avec de l'éther à différentes valeurs de pH. Les extraits éthé-rés obtenus aux pH > 6,5 contiennent la 1-(2-hydroxyéthyl)-2-(2 ,6-dichlorophényl )-amino/-imidazoline-(2) en une quantité de 2,0 g. Après séchage de la solution éthérée de la base sur 25 de la driérite, on la purifie à l'aidé de charbon et on ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique jusqu'au virage du ronge-congo. On précipite ainsi le chlorhydrate de 1 «imidazoline qu'on essore et qu'on sèche . P.F. 2 34-235°C. Exemple 3 .- 30 La l-(2-hydroxyéthyl)-2-/_ (2,4-dichlorophényl)-amino/- imidazoline-(2). On chauffe durant quatorze heures au reflux un mélange de 18,2 g d'iodhydrate de N-(2,4-dichlorophényl)-S-méthylisothio-uronium, de 7,8 g (=150%) de N-(2-hydroxyéthyl5-éthylènediamine 35 et de 50 ml de raéthancl. On évapore le mélange réactionnel, qui forme alors une solution limpide, sous vide jusqu'à siccité et on reprend le contenu du ballon, qui se présente sous forme d'un résidu visqueux, dans de l'acide chlorhydrique dilué. Après essorage sur du charbon, on extrait le filtrat limpide chlorhydri-40 que avec de l'éther en le fractionnant à différentes valeurs de 2092011 71 12183 s pH. On sèche les fractions éthérées contenant le nouveau composé (vérification par chromatographie en couche mince) sur de la driérite, puis on y ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique jusqu'à réaction faiblement acide et on précipite ainsi 5 le chlorhydrate de la l-(2-hydroxyéthyl)-2-/_ (2,4-dichlorophényl) —amino/— imidazoline-(2) sous forme de cristaux blancs. Rendement : 4,8 g (30,8 % de la théorie) ; P.F. 163-165°C. Conformément à l'exemple 3, on fabrique encore les composés suivants : 10 La l-(2-hydroxyéthyl(3-trifluorométhylphényl)-amin^/-imidazoline- (2 ) Rendement : 67,1 % de la théorie. La substance est huileuse . La l-(2-hydroxyéthyl)-2-/_ (4-méthoxyphényl)-amino/-imidazoline-(2) 15 P.F. 121-123*C . Rendement : 40,4 % de la théorie. La 1-(2-hydroxyéthyl )-2(5-chloro-2-méthyl-phényl)-amino/- imidazoline^ 2) P.F. (Oxalate) :169-170°C . La l-( 2-hydroxyéthyl )-2-7_ (2 ,4-dibromophényl )-aminç7-imidazoline-20 (2) P.F. (picrate) : 177-178°C . La 1-(2-hydroxyéthyl)-2-^ (2-chloro-4-méthyl-phényl )-amino_7"-imidazoline-(2 ). P.F.(chlorhydrate) : 180-182°C. 25 Exemple 4 .— La 1-(2-hydroxyé thyl )-2(2-chloro-4-méthyl-phényl)-amino7-imidazoline-(2) . On ajoute, à une solution de 11,1 g (0,05 mole) de dichlo-rure de 2-chloro-4-méthylphénylisocyanure dans 50 ml de chlorofor-30 me absolu, goutte à goutte, à la température de 5°C et dans l'espace de 40 minutes, un mélange de 5,2 g (0,05 mole) de N-(2-hydroxyéthyl)-éthylènediamine et de 50 ml de chloroforme absolu. On laisse reposer le mélange durant la nuit, puis on enlève le solvant par distillation ménagée sous vide. On dissout le résidu 35 dans de l'acide chlorhydrique 2 N, on purifie la solution à l'aide de charbon et on l'extrait avec de l'éther à différentes valeurs de pH. Les fractions obtenues à des valeurs de pH > 7 contiennent la nouvelle imidazoline à l'état de base. On les réunit, on les sèche sur du MgS04 et on ajoute une solution éthérée 40 d'acide chlorhydrique jusqu'à virage du rouge-congo. Après un 71 12183 9 2092011 séjour prolongé dans un bain de glace, le chlorhydrate de l-(2-hydroxyéthyl)-2-/_ (2-chloro-4-méthylphényl)-amino/-imidazoline-(2) se sépare par cristallisation sous forme de cristaux blancs de P.F. : 182°C. 5 Conformément à l'exemple 4, on fabrique encore le composé suivant : - _ La l-(2-hydroxyéthyl )-2~J_ (4-cyanophényl)-amino/-imidazoline-(2 ) P.F. (base) 126°C ; P.P. (chlorhydrate) 208-210°C . Rendement : 9,7 % de la théorie . 10 Exemple 5«- La l-(2-hydroxyéthyl)-2-(2-chloro-4~méthylphénylamino)-imi-dazoline-(2). On chauffe à reflux, durant huit heures et en agitant, un mélange de 0,01 mole de N*-(2-chloro-4-méthylphényl)-N"-nitro-15 guanidine — formée selon Adcock, J. Chem. Soc. .1965, 474 par réaction de 1,5 g de 2-chloro-p-toluidine avec 1,5 g de N-méthyl-N-nitroso-N'-nitroguanidine — de 1,1 g (0,01 mole) de N-O-hydroxyéthyl)-éthylènediamine et de 20 ml d'alcool absolu. On évapore ensuite le solvant sous vide et on dissout le résidu 20 dans de l'acide chlorhydrique dilué (environ 2 N). On élimine l'insoluble par filtration et on soumet la phase aqueuse chlorhydrique à une extraction fractionnée avec du chloroforme dans différents intervalles de pH. Les extraits chloroformiques obtenus à des valeurs de pH >7 contiennent 1'imidazoline désirée 25 sous forme de base. On les réunit, on les sèche sur de la driérite et on évapore le chloroforme sous vide. On convertit 1'imidazoline, qui constitue le résidu huileux à l'état de base, en son chlorhydrate, en la dissolvant dans très peu d'éther et en acidifiant la solution au moyen d'une solution éthérée d'aci-30 de chlorhydrique jusqu'au virage du rouge-congo. Le chlorhydrate se sépare sous "forme d'une masse cristalline. On l'essore, on le lave et on le sèche. Rendement : 0,1 g ; P.F. 179-l8l°C . Exemple 6 .- La 2-/N-(méthoxyméthyl)-N-(2,6-dichlorophényl)-amino7"-imi-35 dazoline-(2). On dissout 2,3 g (0,01 mole) de 2-(2,6-dichlorophénylamino) -imidazoline-(2) et 1,2 g (0,015 mole) d'éther de chlorodiméthy-le dans 10 ml de méthanol et on fait bouillir la solution à re-flus durant trois heures. On évapore ensuite le solvant et l'ex-40 cès d'éther de chlorodiméthyle et on reprend le résidu avec une 71 12183 10 2Û92011 faible quantité d'eau. On isole: le produit désiré du mélange réac-tionnel par extraction fractionnée avec de l'éther à différentes valeurs de pH. Lors de 1'évaporation de la fraction éthérée obtenue au pH 11-12, la 2-^n-(méthoxyméthyl)-n-(2,6-dichlorophényl)-5 amino7-imidazoline-(2) se sépare sous forme d'une.masse cristallisés de P.F. 120-123°C. Rendement : 0,6 g = 22 % de la théorie. Conformément à l'exemple 6, on fabrique encore la 2-/N-étho-xyméthyl)-N-(2,6-dichlorophényl)-amino/-imidazoline-(2) .de P.F. 159—161°C. 10 Exemple 7 .- La l-(hydroxyméthyl)-2-(2,6-dichlorophényl)-amino-imidazoline-(2). On chauffe durant 10 heures au bain-marie bouillant dans un tube scellé un mélange de 4,6 g (0,02 mole) de 2-(2,6-dichlorophé-nylaraino)-imidazoline-(2), de 1,5 g (0,02 mole) d'une solution de 15 formaldéhyde à 40 % et de 25 ml de méthanol. On évapore ensuite le mélange réactionnel sous vide jusqu'à siccité et on dissout l'huile, qui constitue le résidu, dans de l'acide chlorhydrique dilué. Par extraction fractionnée avec de l'éther à différentes valeurs de pH, on peut séparer la l-(hydroxyméthyl)-2-(2,6-dichlo-20 rophényl)-amino-imidazoline-(2) formée, de 1'imidazoline initiale non attaquée. On effectuera neutralisation, c'est-à-dire l'alca-linisation par paliers de la solution aqueuse acide au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 N. On réunit les extraits éthé-rés contenant le nouveau composé (vérification par chromatogra-25 phie en couche mince ; éluant = benzène : acétone =9 : 1, réactif de Schlittler), on les sèche sur de la driérite et on enlève le solvant. Le résidu consiste en 0,85 g d'imidazoline à l'état de base correspondant à 10 % de la théorie ; P.F. : 138-139°C. Exemple 8 .- 30 Le chlorhydrate de 1-(2-hydroxyéthyL)-2-/.(2,6-dichlorophényl)-amino7-imidazoline-(2). On chauffe à reflux durant environ 2 heures un mélange de 3 g de chlorhydrate de 1-(2-acétoxyéthyl)-2-/.(2,6-dichlorophényl)-amino/-imidazoline-(2) de P.F. : 200-203°C et de 25 ml d'acide 35 chlorhydrique 2 N. On évapore ensuite le mélange sous vide, on traite le résidu avec de l'éther et on amène ainsi le chlorhydrate de 1-(2-hydroxyéthy1)-2-7(2,6-dichlorophényl-amino/-imidazoline-^) à cristalliser. Il fond à 225-227°C. On le purifie, en le dissolvant dans de l'eau, en alcalinisant la solution avec une 40 solution d'hydroxyde de sodium 2 N et en extrayant avec du chlo- 71 12183 ii 2092011 roforme 1'imidazoline libérée à l'état de base. On convertit la base de façon habituelle en son chlorhydrate qui précipite, après recristallisation dans un mélange butanol/éther sous forme pure, comme on peut le vérifier par chromatographie en couche mince. 5 Rendement : 0,9 g ; P.F. : 234-235°C. Exemple 9 .- Le chlorhydrate de l-(2-hydroxyéthyl)-2-/T2,6-dichlorophényl)-aminoT"-imidazoline-( 2 ) . A 0,2 g de LiAlH4 dans 40 ml d'éther absolu, on ajoute à la 10 température ambiante lentement, goutte à goutte et en agitant," la solution de 0,8 g de 1-(2-acétoxyéthyl)-2-/T2,6-dichlorophényl)-amino7-imidazoline-(2) dans 40 ml d'éther absolu. Durant cette opération, la solution s'échauffe légèrement. On fait bouillir ensuite le mélange réactionnel à reflux durant 3 heures. Après dé-15 composition avec de l'eau et de la glace, on soumet le mélange à une extraction fractionnée avec de l'éther a différentes valeurs de pH. On réunit les fractions contenant le nouveau composé, on sèche sur du MgSO^ et on précipite le chlorhydrate par addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique jusqu'au virage du 20 rouge-congo. Après essorage et lavage avec de l'éther absolu, on obtient le chlorhydrate de l-(2-hydroxyéthyl)-2-/>( 2,6-dichlorophényl )-amino7-imidazoline-(2) avec un rendement de 0,6 g = 81,6% de la théorie. P.F. : 234-235"C. Exemple 10 .- 25 La 1-(3-hydroxy-2-méthyl-propyl-(1)—2-/T2-tolyl)-amino/-imidazo-line-(2). On ajoute, à la température ambiante, la solution de 3,2 g de 1-/2- ( carbo-n-butoxy ) -n-propyl- ( !_)_/-2-/_( 2-tolyl ) -amino/-imida-zoline-(2) dans 40 ml d'éther absolu lentement, goutte à goutte et 30 en agitant, à une suspension de 0,5 g de LiAlH^ dans 50 ml d'éther absolu. Il se produit alors une légère élévation de température. On fait bouillir ensuite le mélange réactionnel à reflux durant 3 heures et on le décompose, après refroidissement, -à l'aide d'-une solution de sel de 3eignette à environ 20 %. Par addition d'une 35 solution diluée d'hydroxyde de sodium, on libère la nouvelle imidazoline à l'état de base qu'on isole par extraction répétée avec du chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques réunis sur du MgSO^ et on enlève le chloroforme sous vide. Le résidu de consistance visqueuse et huileuse est constitué, selon le chromato-40 gramme en couche mince et selon l'analyse élémentaire, par de la 71 12183 12 2092011 1- ( 3-hydroxy-2-méthyl-propyl- ( 1 )-2-/_(2-tolyl ) -amino7-imidazoline pure. Rendaient : 2,3 g Analyse : C H N O 5 Trouvé : 67,90 8,54 16,07 7,19 Calculé : 67,99 8,56 16,99 6,47 Exemple 11 .- La 2-VN-(2-hydroxypropyl-(1)-N-(2,6-dichlorophényl)-amino7-imida-zoline-(2). 10 On agita durant 10 heures à la température ambiante un mélange de 2,5 g de 2-/N-allyl-N-(2,6-dichlorophényl)-amino/-imidazoline-(2) de P.F. : 130-131°C et de 50 ml d'acide sulfurique à 50 ï, puis on le chauffe encore durant 3-4 heures à 100°C. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante du mélange réaction- 15 nel de coloration foncée, on l'amène, au moyen d'une solution d'hydroxyde de potassium à 50 % et en ajoutant de la glace, à un pH de 10. On extrait ensuite avec du chloroforme, on sèche les extraits chloroformiques réunis sur du MgSO^ et on enlève le solvant sous vide. La 2-/N-(2-hydroxypropyl-(l)-N-(2,6-dichlorophényl)- 20 amino7-imidazoline-(2) qui constitue le résidu se transforme, lorsqu'on la triture avec de l'éther, en une masse cristalline. On l'essore et on la lave avec de l'éther. Rendement : 0,3 g = 11,2 % de la théorie. P.F. 169-171°C. Analyse : 25 C H • N 0 Cl Trouvé : 50,07 5,33 14,27 5,67 24,64 Calculé : 50,05 5,24 14,59 5,56 24,62 Exemple 12 .- La 2,6-dichlorophényl)-N-(^-hydroxyéthyl)-amino7-2-imidazo- 30 line. On chauffe durant 8 heures à 120°C un mélange de 6,9 g (0,03 mole) de 2-(2,6-dichlorophénylamino)-2-imidazolirie et de 10 ml d'oxyde d'éthylène dans 100 ml de benzène absolu. On évapore ensuite le mélange réactionnel sous vide et on reprend le résidu 35 huileux dans de l'acide chlorhydrique dilué. On élimine les impuretés par extraction fractionnée avec de l'éther à différentes valeurs de pH, alors que 1'hydroxyéthylimidazoline nouvellement formée est extraite au moyen de chloroforme. On complète la purification, en chromatographiant les extraits chloroformiques 40 réunis sur environ 120 g d'A^O^ (neutre, degré d'activité: III). 71 12185 13 2092Q11 On réunit les fractions pures, obtenues par. élution et on les évapore sous vide. Après cristallisation du résidu en présence d'éther, on obtient 2,5 g de substance pure de couleur- blanche Correspondant à un rendement de 30,1 % de la théorie. P.F. : 145-149°C 5 Analyse : C11H13C12N30 C H Cl N 0 Calculé : 48,20 4,78 25,87 15,33 5,84 Trouvé : 48,33 4,64 25,76 15,23 5,84 Exemple 13 .- 10 Le chlorhydrate de l-Z3-hydroxy-2,3-diméthyl-n-butyl-(ll7—2-(2,6-dichlôrophénylamino)-2-imidazoline. A un réactif de Grignard, préparé à partir de 1,74 g de magnésium, de 11,2 g d'iodure de méthyle et de 100 ml d'éther absolu, on ajoute, goutte à goutte et sous les conditions d'un faible re-15 flux, une solution de 5,3 g de 1-/2-(carbo-n-butoxy)-n-propyl-(1)/ -2-/^(2,6-dichlorophényl)-amino/-imidazoline-(2) dans 100 ml d'éther absolu et on chauffe le mélange réactionnel à reflux durant 2 heures. On le décompose ensuite par addition d'acide chlorhydrique et de glace et on l'extrait plusieurs fois avec de l'éther. On aban-20 donne les extraits éthérés. On alcalinise ensuite et on sépare par centrifugation le produit ainsi précipité qu'on abandonne également. On peut alors extraire avec du chloroforme la nouvelle imidazoline à l'état de base. Après évaporation des extraits chloroformiques, préalablement séchés sur du MgSO^, le résidu consiste 25 en 2,3 g de base sous forme d'une huile visqueuse de coloration légèrement jaune. On la convertit de la façon habituelle en son chlorhydrate de P.F. : 194-198°C, qui contient encore.une faible quantité d'impuretés. On le purifie, en le chromatographiant sur de-l'AlgO^ (neutre, degré d'activité : III) avec du chloroforme 30 comme solvant. On obtient de cette façon la substance de P.F. : 201-204°C dont l'examen par chromatographie en couche mince révèle l'état de pureté. Exemple 14 .- La 2-/N—(2,6-dichlorophényl)-N- (J3-hydroxyéthyl)-amino/-2-imidazo-35 line. On chauffe 3,0 g de 2-^1ï-(2,6-dichlorophényl)-(ji-éthoxyéthy])-amins7-2-imidazoline de P.F. : 91-93°C à reflux au bain d'huile durant 4 heures avec 30 ml d'acide bromhydrique à 48 %, puis on évapore sous vide. Le résidu contient, à côté d'une faible quanti-40 té d'imidazoline initiale inaltérée, le bromhydrate de 2-ZN-(2,6- 71-12133 14 2092011 dichlorophényl)-N-(Ç>-hydroxyéthyl)-amino7"-2-imidazoline. On opère la séparation par extraction fractionnée avec dë l'éther ou avec du chloroforme à différentes valeurs de pH. La substance fond à 145-147°C et se révèle a l'examen par chromatographie en couche 5 mince identique à un échantillon authentique. Les exemples suivants décriront la préparation de quelques modes de présentation pharmaceutique i Exemple A : Tablettes Chlorhydrate de l-(2-hydroxyéthyl)-2-/T2,6-dichloro- 10 phényl)-amino7-imidazoline-(2) 15 mg Lactose 60 mg Amidon de maïs ..................................... 125 mg Phosphate dicalcique 40 mg Amidon soluble 3 mg 15 Stéarate de magnésium 3 mg Acide silicique colloïdal 4 mg Total ....... 250 mg On mélange les substances actives avec une partie des produits auxiliaires, on malaxe le mélange énergiquement avec une 20 solution aqueuse de l'amidon soluble et on granule la masse de façon habituelle à travers un tamis. On mélange le granulé avec le reste des produits auxiliaires et on forme par compression des noyaux de dragées de 250 mg qu'on dragéifié ensuite de façon habituelle à l'aide de sucre, talc et gomme arabique. 25 Exemple B : Ampoules Xodhydrate de 2-/îT-fciéthoxyméthyl ) -N- ( 2,6-dichlorophényl )-amino7"-imidazoline-( 2) 2 mg Chlorure de sodium 18 mg Eau distillée q.s.p 2,0 ml 30 On dissout la substance active et le chlorure de sodium dans l'eau et on introduit la solution sous une atmosphère d'azote dans des ampoules tte verre. Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses 35 modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 71 12133 15 2092011 10 25 REVENDICATIONS 1. N-hydroxyalcoyl-2-arylamino-imidazolines-(2) de formule générale : (I) et leurs sels d'addition avec des acides, dans laquelle formule - les radicaux R^ à R^ , gui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, de chlore, de fluor ou de brome, un groupe cyano ou trifluoro-méthyle ou un groupe alcoyle ou alcoxy, comportant de 1 à 3 atomes de carbone, 15 - les radicaux R^ et R^ , qui sont obligatoirement diffé rents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyalcoyle ou méthoxyalcoyle, comportant jusqu'à six atomes de carbone, dans la partie alcoyl-e,et.deun à trois groupes hydroxy ou méthoxy et dont la formule s'écrit cnH2n+l-x^0R^x dans 20 laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle 1^1 n^6 et l^x 2. Composés selon la revendication 1, de formule générale: Cl (la) 5 dans laquelle R4 et R5 ont les significations indiquées à la revendication 1, et Rg représente un atome de chlore ou le groupe 30 méthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides. 3. Procédé pour la fabrication de composés de formule générale I selon la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 2-arylamino-imidazoline-(2) substituée de formule générale : 35 R, • , IV " - " ( ^ (II) 40 dans laquelle Ri à R3 ont les significations susindiquées, avec 71 12183 16 2092011 un composé halogène de formule : CnH2n-x dans laquelle n, x et R ont les significations susindiquées et Hal désigne un atome de chlore , de brome ou d'iode ; ou avec un 5 aldéhyde de formule : ^ C . (OR) (IV) n-1 2n-l-x x-1 dans laquelle ft, x et R ont les significations susindiquées ; ou avec un époxyde de formule : 10 Cn-2H2n-3-x(OR)X-l-C«H2 dans laquelle n, x et R ont les significations susindiquées, et en ce que l'on transforme le produit final, si on le désire, en ion sel d'addition physiologiquement supportable avec un acide. 15 4. Procédé pour la fabrication de formule générale I, se lon la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale : 20 Çl 1 - N - A (VI) 4^ r2 R3 R4 dans laquelle R^ à R^ ont les significations susindiquées, R^ est différent d'un atome d'hydrogène et A représente l'un des groupes 25 ^ - C ou -C ou - C = N ^ \ NH NH2 avec de 1'éthylènediamine ou un sel d'addition de celle-ci avec un acide et en ce que l'on transforme le produit final si on 30 le désire en un sel d'addition physiologiquement supportable avec un acide . 5. Procédé pour la fabrication de composés de formule générale I, selon la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce que l'on fait réa- 35 gir un composé de formule générale : (VII) 40 dans laquelle R^ à R^ ont les significations susindiquées et X 71 12133 17 2092011 et Y, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent des atomes de chlore ou de brome ou un groupe al-coylthio, alcoxy, amino ou nitramino, avec une diamine de formule générale : 5 h2n-ch2-ch2-nh-r5 (viii) dans laquelle R^ a la signification susindiquée à l'exception de celle d'un atome d'hydrogène , et en ce que l'on transforme le produit final si on le désire en un sel d'addition physiologiquement supportable avec un acide. 10 6. Procédé pour la fabrication de composés de formule générale I, selon la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale I, dans laquelle au moins l'un des radicaux R^ à R^ est obligatoirement un atome d'hydro-15 gène, avec du chlore ou avec du brome , et en ce que l'on transforme le produit final,si on le désire, en un sel d'addition physiologiquement supportable avec un acide • 7. Procédé pour la fabrication de composés de formule générale I, selon la revendication 1, ainsi que de leurs sels 20 d'addition avec des acides, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé de formule : 25 (ix) 8 dans laquelle R^ à R^ ont les significations susindiquées et R^ et Rg , qui sont obligatoirement différents l'un de l'autre, représentent, l'un un atome d'hydrogène et l'autre le groupe 30 C H„ . (OR) Z , où x, n et R ont les significations susindi-n 2n+l-x ?c-y y . ^ quées, l-^y.^3 , 0^x-y^;2 et Z désigne un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe 0-acyle , et en ce que l'on transforme le produit final, si on le désire, en un sel d'addition physiologiquement supportable avec un acide . 35 8. Procédé pour la fabrication de composés de formule gé nérale I, selon la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce que l'on soumet à la scission de la liaison éther un composé de formule : 40 71 12183 18 2092011 20 (X) dans laquelle R^ à R^ ont les significations susindiquées et Rg et R10 , qui sont obligatoirement différents l'un de l'autre, représentent, l'un un atome d'hydrogène et l'autre le groupe CnH2 n+l-x^0H^x- ,où x, y et n ont les significations sus-10 indiquées et R' désigne un groupe alcoyle, et en ce que l'on transforme le produit final si on le désire en un sel d'addition physiologiquement supportable avec un acide. 9. Procédé pour la fabrication de composés de formule générale I, selon la revendication 1, ainsi que de leurs sels 15 d'addition avec des acides, caractérisé en ce que l'on hydrate un composé de formule : (XI) dans laquelle R^ à R^ ont les significations susindiquées et R ^ et R^ » Qui sont obligatoirement différents l'un de l'autre, représentent, l'un un atome d'hydrogène et l'autre un radical al-25 cényle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone , et en ce que l'on transforme le produit final, si on le désire, en un sel d'addition physiologiquement supportable avec un acide. 10. Procédé pour la fabrication de composés de formule générale I, selon la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'ad-30 dition avec des acides, caractérisé en ce que l'on réduit, au moyen d'hydrogène activé par catalyse ou d'hydrures de métaux, un composé de formule : 35 (XII) dans laquelle R^ à R^ ont les significations susindiquées et R^^ et R^4 , qui sont obligatoirement différents l'un de l'autre, re-40 présentent un atome d'hydrogène ou un reste oxoalcoyle de formule 71 12183 19 2092011 CH. (°R) O ou un dérivé acylé de formule : n tiiT i^x^z x—z z CnH2n+ ^_x( OR )x_y(CO—W), dans lesquelles formules x, y, n et R ont les significations susindiquées l-4Cz-^3y 0^x-z^2 et W désigne un atome de chlore ou un groupe hydroxy, alcoxy ou acyloxy, 5 et en ce que l'on transforme le produit final, si on le désire, en un sel d'addition physiologiquement supportable avec un acide. 11. Procédé pour la fabrication de composés de formule générale I, selon la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce que l'on fait réa-10 gir des composés de formule : R1 k N VS. /r (XIII) 15 dans laquelle R^ à R^ ont les significations susindiquées et R^^ et R^g représentent des restes alcoyle comportant des fonctions carbonyle, .ester, carboxyle, chlorure d'acide carboxyanhydride avec des réactifs de Grignard, et on convertit le cas échéant 20 le produit final en un sel d'addition physiologiquement supportable avec un acide . 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 11 pour la fabrication de composés de formule I, selon la revendication 2 ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides, 25 lequel procédé est caractérisé en ce qu'on utilise, en tant que composés initiaux, des dérivés arylés de formule partielle : /Cl 30 dans laquelle Rg a la signification indiquée dans ladite revendication 2. 13. Préparations pharmaceutiques, caractérisées en ce qu' elles contiennent, en tant que substances actives, un ou plusieurs 35 des composés de formule générale I ou leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. 14. Préparations pharmaceutiques selon la revendication 13, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en tant que substances actives, un ou plusieurs composés de formule générale.la ou leurs 40 sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. 7 1 1 O -] C; "? / jl i Z i J 20 2092011 15. Procédé pour la fabrication de médicaments selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on combine un ou plusieurs composés de formule générale I, ou leurs sels d'addition avec des acides, avec des adjuvants, excipients, désintégrants, subs- 5 tances pour faciliter le glissement ou substances produisant un effet de dépôts galéniques usuels pour former des tablettes, capsules, suppositoires, solutés ou poudres. 16. Procédé selon la revendication 7 pour la fabrication de médicaments suivant la revendication 14, lequel procédé est 10 caractérisé en ce qu'on utilise un ou plusieurs composés de formule générale la ou leurs sels d'addition avec des acides . 17. Médicament pour la lutte contre 1'hypertonie, caractérisé en ce qu'il contient, en tant que substance active, au moins l'un des composés de formule générale I ouîa ou fes sels d'ad- 15 dition de ces composés avec des acides physiologiquement supportables, lesdits médicaments étant administrés par voie orale, entérale ou parentérale, la dose posologique étant, pour l'administration par voie orale, de 0,5 à 100 mg, de préférence comprise entre 3 et 30 mg. i