FR 2070156 A1 19710910 FR 7037656 A 19701019 70 37656 1. 2070156 La présente invention se rapporte à des dérivés de thia-mine et à leur production. Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à un nouveau type de sels de thiazolium, et à ses sels d'addition avec les acides, ayant une activité contre la coccidiose de la volaille, ainsi qu'à leur production. Ce sel de thiazolium est représenté par la formule : .CH. 10 n. | • ••• • _c-nh2 : 1 ch -c 3 8 c-ch0 -4— Il : 8 n- il : ch : .x" (I) CH-, ch2ch2sr 15 0 où R représente un groupe alkyle inférieur (par exemple le radical isopropyle, méthyle, éthyle), un groupe aryle (par exemple le radical phényle, tolyle), ou un groupe aralkyle inférieur (par exemple le radieal benzyle, phénéthyle) et X représente un reste acide 20 (par exemple un reste acide d'un acide minéral, comprenant l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide thio-cyanique et l'acide phosphorique, ou un reste d'un acide organique, comprenant l'acide succinique, l'acide naphtalènedisulfonique, l'acide benzoîque, l'acide benzènesulfonique et l'acide acétique). 25 La structure partielle entourée par la ligne en pointillés dans la formule indiquée ci-dessus sera désignée ei-après, en abréviation, par "Pym". En conséquence, c'est un objet fondamental de la présente invention de réaliser le sel de thiazolium (i) et son sel d'addi-30 tion avec les acides. Un autre objet de la présente invention est de réaliser le sel de thiazolium (i) et son sel d'addition avec les acides pour leur utilité comme agents anti-coccidioses pour la volaille. Un autre objet de la présente invention est de réaliser un procédé de préparation du sel de thiazolium (I) et de son 35 sel d'addition avec les acides. Ces objets et d'autres objets de la présente invention apparaîtront aux personnes au courant de la technique à laquelle la présente invention se rapporte d'après la description suivante. Le sel de thiazolium (I) peut être indépendamment prépa-40 ré par les deux voies suivantes : 70 37656 2. 2070156 Voie A 10 15 20 Pym-N ? R-S-M Pya,-H, — ->■ Oxydatioi i CH, Voie B : CH2CH2-Y CH^ ch2ch2se (II) (iii) ch- (iv) (I) 11 s .w Pym-Z(V) Oxydât io: l CHgCH2SR (vi) chgchgsr 25 30 55 Dans ces formules, Y et Z représentent chacun un atome d'halogène (par exemple, le chlore, le brome, l'iode), M représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin (par exemple le sodium, le potassium, le lithium) ou un atome de métal aiealino-terreux (par exemple, le calcium, le baryum), W représente un reste acide (par exemple un reste d'un acide minéral, comprenant l'acide chlo-rhydriqué, l'acide suifurique, l'acide nitrique, l'acide thiocya-nique et l'acide phosphorique, ou un reste d'un acide organique comprenant l'acide succinique, l'acide benzoîque, l'acide benzènesulfonique, l'acide naphtalènesulfonique et 1'acide, acétique), et R est tel que défini ci-dessus. Voie A : L'halogénure de thioxothiaminyle (ii), de départ est préparé, par exemple, par réaction de l'acide n-(2-méthyl-4-amino-5-pyrimidyl)-méthyl-dithiocarbamique avec la 3,5-dihalogéno-2-penta-none, tel que représenté ci-dessous : 70 37656 3. 2070156 Pym+-NHCSS~ + chlco-ch-y 3 » s ch2ch2-y (II) Pym-N S 10 15 20 25 30 Dans cette équation, Y représente un atome d'halogène. Cette voie se compose de deux étapes, et la première est réalisée en faisant réagir l'halogénure de thioxothiaminyle (II) avec tin composé mer-capto (comprenant un mercaptan et un mercaptide). Des exemples du composé mercapto sont : un composé d'alkyl(inférieur)mercapto (par exemple l'éthylmercaptan, l'isopropylmercaptan, le méthylmercap-tan, l'éthylmercaptide de sodium, le méthylmercaptide de potassium, 1'isopropylmercaptide de magnésium et le méthylmercaptide de sodium), un composé d'arylmercapto (par exemple le phénylmercaptan, le tolylmercaptan, le phénylmercaptide de sodium, le tolylmercap-tide de potassium) et un composé d'aralkyl(inférieur)mercapto (par exemple le benzylmercaptan, le phénéthylmercaptan, le benzylmer-captide de sodium, le phénéthylmercaptide de potassium). Lorsqu'un mercaptan est utilisé comme produit réagissant, la réaction peut être favorablement effectuée en présence de suffisamment de base minérale pour transformer le mercaptan en mercaptide correspondant. La réaction peut être réalisée dans un solvant inerte, à la température ambiante ou en refroidissant ou avec un chauffage modéré, selon les exigences réactionnelles. Des exemples de solvants inertes sont l'eau, les alcools (par exemple le méthanol, l'éthanol, 1'éthylèneglycol), des éthers (par exemple l'éther éthylique, le dioxane, le diglyme, le tétrahydrofurane), des hydrocarbures (par exemple le benzène, le toluène, le n-hexane), la diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et leurs mélanges. Des exemples de bases minérales sont un hydroxyde alcalin (par exemple la potasse, la soude), un carbonate alcalin (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium), un bicarbonate alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium), des hydro-xydes, des carbonates et des bicarbonates de métaux alcalino-ter-reux (par exemple le magnésium, le calcium, le baryum). On peut en outre ajouter de manière facultative des bases organiques (par 1 ORlGlML 70 37656 4. 2070156 exemple la diméthylaniline. la triéthylamine, la pyridine, la pi-pérazine, la morpholinep la pipéridine) autres que la base minérale. La réaction, peut se dérouler régulièrement pour donner le sulfure intermédiaire (III). 5 Le sulfure (III) est alors soumis à l'oxydation pour ob tenir le produit recherché (!) BAD ORIGINAL 70 37656 5. 2070156 temps de réaction, la température de réaction et la quantité de l'oxydant). Par exemple, environ 4 équivalents molaires d'eau oxygénée peuvent fournir presque sélectivement le sel de sulfinyléthyl-thiazolium (i) recherché. 5 Voie B : On peut préparer la matière de départ, le 4-méthyl-5-[2-(substituant)-thioéthyl]thiazole (IV), par exemplë, en traitant le 4-méthyl-5-(2-hydroxyéthyl)thiazole avec le chlorure de thiony-le dans la pyridine pour donner le 4-méthyl-5-(2-chloroéthyl)thia-10 zole qui est alors traité avec un des mercâptans substitués. 25 >- (IV) 15 utij CHgCHgOH CH^ CH2CH2C1 L'autre matière de départ, la 2-méthyl-4-amino-5-halogénométhylpy-rimidine (V), la 2-méthyl-4-amino-5-bromométhylpyrimidine par exemple, est préparée par réaction d'acétamidine avec de l'a-méthoxy-méthylène-P-éthoxypropionitrile pour donner la 2-méthyl-4-amino-5-20 éthoxyméthylpyrimidine que l'on fait alors réagir avec l'acide bromhydrique. nh2 cn ch,c=nh + ch,0-ch=c 3 3 ch2OC2H5 Pym-0C2H^ Pym-Br . Cette voie comprend deux étapes successives, dont la première peut être effectuée en traitant la 2-méthyl-4-amino-5-halo-30 génoraéthylpyrimidine (V) avec le 4-méthyl-5-[2-(substituant)-fchio-éthyl]thiazole (IV). Cette réaction se déroule en chauffant ces matières dans un solvant inerte, pendant un court moment. Le solvant inerte peut être, par exemple, la diméthylformamide, des alcools (par exemple le méthanol, l'éthanol, la glycérine), des é-35 thers (par exemple l'éther, le dioxane, le tétrahydrofurane), des esters (par exemple l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle) des hydrocarbures (par exemple le benzène, le toluène, l'hexane) ou leurs mélanges. On obtient ainsi le produit condensé (VI) avec un bon rendement. Pour plus de commodité de séparation, de purifica-40 tion ou de réalisation de modes opératoires pharmaceutiques, le sad original] 70 37656 • s. .2070156 reste acide du produit (VI) peut être transformé .en un autre reste acide, par exemple en. traitant le bromure de thiazolium produit a-vec du chlorure d'argent pour fabriquer le chlorure de thiazolium correspondant. • 5 Dans la seconde-étape de cette voie pour transformer le groupe thioéthyle du composé de thiazolium obtenu ci-dessus (VI) en groupe sulfinyle, le composé (VI) est soumis à une oxydation. Cette oxydation peut être réalisée ,de manière très semblable à la seconde étape de la voie ks sauf qu'un équivalent en atome d'oxy-10 gène de l'oxydant est suffisant pour cette voie, au lieu de 4 équivalents en atome d'oxygène exigés dans la voie A. Dans cette étape, le sel de sulfonyléthylthiazolium correspondant peut être formé jusqu'à un certain point comme sous-produit ; il peut-être séparé très facilement du .composé recherché (i). La production du composé 15 de sulfonyléthyle peut être contrôlée par un choix, approprié-des conditions d'oxydation adaptées, c'est-à-dire la quantité et la nature de l'oxydant, la température réactionnelle .et la période de réaction. Ainsi, le sel de sulfinyléthylthiazolium recherché (i) peut être obtenu avec un bon rendement sous forme d'un sel.quater-20 naire ou de son sel d'addition avec les acides. Le sel- quaternaire de sulfinyléthylthiazolium ainsi obtenu (I) peut, lorsqu'on l'exige,, être transformé en sel d'addition avec les acides convenant à l'utilisation pharmaceutique, ayant une faible"toxicité et une stabilité souhaitable. Une telle con-25 version peut être effectuée de manière classique, par exemple, par traitement du sel quaternaire (l) avec- un acide dans un solvant approprié. Des exemples de sels d'addition avec les acides, acceptables au point de vue pharmaceutique, sont le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le sulfate, le nitrate, le phosphate, 30 le thiocyanate., l'oxalate, le succinate et le naphtalènedisulfona-te. Le sel quaternaire de sulfinyléthylthiazolium ainsi obtenu (i) ou son sel d'addition avec les acides est utile comme agent contre la coccidiose de la volaille, en prophylaxie et/ou en thé-35 rapeutique. La coccidiose de la volaille, due à l'Eimeria tenella ou à l'Eimeria necatrix, provoque des saignements dans les organes de la digestion, entraîne la mort et empêche la croissance de la volaille telle que les poulets, les dindons ou les canards. Les composés utilisés précédemment comme agents contre la coccidiose 40 comprennent des médicaments"à base -de sulfamide, des nitrofuranes, BAD ORIGINAL 70 37656 7- 2070156 des quinoléines, des agents anti-thiamine, des benzamides et des substances antibiotiques. Ces agents connus contre la coccidiose présentent certains inconvénients au point de vue degré d'activité contre la coccidiose, au point de vue de leur toxicité pour les 5 hôtes ou de l'intolérance pour les hôtes, et de la formation de souches ayant une résistance contre les produits pharmaceutiques ' par suite de la mauvaise utilisation de ces produits pendant une longue période de temps. Ces facteurs ont peu à peu diminué la valeur des médicaments connus. Les avantages de la présente inven-10 tion sont tels que le sel quaternaire (i) ou son sel d'addition a-vec les acides a une faible toxicité pour la volaille servant d'hôte, l'induction de la résistance k ces produits pharmaceutiques est difficile et le sel présente une activité contre la coccidiose très puissante, à la fois pour la prophylaxie et le traitement de 15 la maladie. Pour les compositions contre la coccidiose de la volaille, comprenant le sel quaternaire (i) ou son sel d'addition avec les acides, on peut utiliser des formulations convenables qui comprennent des poudres, des granulés, des solutions, des dispersions, 20 des pré-mélanges, des capsules, des émulsions et des tablettes ou des comprimés, séparément ou en combinaison avec ion support approprié, ordinairement utilisé dans ce domaine. On peut combiner dïes additifs ordinaires comprenant des véhicules, des agents de désintégration, des lubrifiants et des matières de revêtement. En géné-25 ral, une concentration convenable du sel quaternaire (i), ou de son sel d'addition avec les acides, pour l'alimentation de la volaille est d'au moins 0,003 % en poids. Pour l'utilisation prophylactique, une concentration convenable du produit pharmaceutique (I) est environ 0,003 & environ 0,06 % en poids, plus favorablement 30 environ 0,003 à environ 0,02 % en poids et, dans des buts thérapeutiques, une concentration convenable est environ 0,01 % en poids à environ 0,16 % en poids. Par exemple, on peut utiliser une solution, une suspension ou une émulsion en combinaison avec de l'eau de boisson et des capsules ou des comprimés peuvent être adminis-35 très oralement, tel quel. Par l'expression "support", on veut dire une substance servant de diluant, à ajouter ordinairement dans l'alimentation de la volaille, et elle implique, à titre d'illustration, de l'eau, du lactose, du sucrose, du talc, de la pectine, de la poudre de blé, du son de riz, du son de blé, de la poudre de 40 maïs, de la farine de soja, de la poudre de grains broyés et ana- 70 37656 8. 2070156 10 15 20 25 Les présentes compositions contre la coccidiose peuvent e-tre utilisées* de manière facultative, en combinaison avec des produits vétérinaires comprenant des antibiotiques, d'autres agents connus contre la coccidiose de la volaille et des produits anthel-mintiques. Les effets pratiques contre la coccidiose des présents a-gents contre la coccidiose de la volaille selon la présente invention sont présentés par les expériences suivantes. a) Procédé expérimental : Plusieurs groupes G'animaux expérimentaux, chaque groupe comprenant dix poulets dits Leghorn Blanc,ont été infectés par voie orale avec 50.000 oocystes sporuiés d'EImeria tenella par poulet. Les composés expérimentaux ont été administrés par voie orale tous les jours pendant hui~t jours après l'infection. Le huitième jour, on a procédé à l'examen anatomique des animaux expérimentaux et on a observé les degrés de changement pathologique dans le eae-cu». Durant la période d'administration de composé expérimental, , on a déterminé le nombre d'hématochésies, les rapports de survie, les rapports relatifs d'augmentation de poids corporel, le nombre d'oocystes et les degrés de changement pathologique dans le caecum. b) Composé expérimental s Nom du composé Composé n 30 Hydrate du chlorure de 3-(2-méthyl-1i— arainopyrimidin -5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-sulfoé thyl)thiazolium Hydrate du chlorhydrate du chlorure de 3- (2-méthyl-1!—aminopyrimidin -5-ylmé-thyl)-4-méthyl-5-(2-raéthylsulfinyl-éthyl)thiazolium Note Contrôle Objet de. la présente invention c) Résultats : Les résultats du test contre la coccidiose du caecum dans des poulets dits Leghorn Blanc sont présentés dans le tableau 1. BAD ORIGINAL Tableau I CD Section Nombre d' hématochésies r Rapport Rapport rela Nombre Degré de Composé et N° Concentration {%) dans l'alimentation 4ème jour 5ème jour 6ème jour 7ème jour bème jour de survie (*) tif d'augmentation de poids corporel {%) // d'oocystes (O.P.G.) /// changement pathologique dans le "aecum ///j 1 0,01 1 >20 >20 11 0 60 81 lèOxlO4 40 0,04 0 0 0 0 0 100 9b 0 0 0,02 0 0 0 0 0 100 112 0 0 2 0,01 0 0 0 0 0 100 101 0 5 0,005 0 0 0 0 0 100 99 13x104 29 0,0025 0 2 13 2 0 100 93 192x10^ 40 Con (a) 7 oo >20 >20 0 40 55 42x10^ 4° trôle (b) 0 0 0 0 0 100 100 0 0 Notes / présente le comptage des hématochésies pour dix poulets, et o® montre qu'il y en avait trop à compter. 0 présente le rapport entre le poids corporel augmenté des poulets dans les groupes traités ou le groupe de contr'ôle infecté et celui des poulets dans le groupe de contrôle non infecté. présente le comptage des oocystes existant par gramme de matières fécales dans le caecum de poulets, indiqué en abréviation O.P.G. présente le degré de changement pathologique dans le caecum. Les poulets qui ont survécu ont été soumis à un examen anatomique lors du huitième jour après l'infection et on a observé par voie macroscopique les degrés de changement pathologique. Les degrés de changement pathologi- ^ que dans le caecum ont été classés selon cinq ordres en donnant des évaluations de 0 à 4 (de- gré sérieux 4; degré considérable 3* degré modéré 2j degré léger lj presque sain 0). Le total (0 à 40) des évaluations a été calculé pour chaque groupe de 10 poulets. Ce mode opératoire o suit le procédé d'essai de la société dite Merck & Co. Inc. —a (a) cas infecté. m Cn (b) cas non infecté. * O"1 70 37656 10. 2070156 15 20 La toxicité aiguë du sel de 2-méthylsulfinyléthylthiâzo-lium (composé n° 2) est présentée dans le tableau 2. TABLEAU 2 Voie Rat Souris Poulet 5 Mâle Femelle Mâle Femelle Les deux sexes Fer os 10,0 10,0 7,4. . 8,8 10,3 Sous-cutanée 2,45 2,40 0,56 0,62 2,0 Intravei- 1,41 lieuse 0,37 0,36 0,16 0,19 (intrapéritonéale) 10 Note ; Les chiffres représentent des valeurs de DL^q (en g/kg). La toxicité aigu'é sur la souris, par exemple, a été obtenue comme suit : les animaux expérimentaux étaient des groupes de souris albinos blanches, pesant de 19 à 21 g, chaque groupe se composant de 20 souris. On a traité les animaux dans chaque groupe par voie orale, sous-cutanée ou intraveineuse avec diverses quantités du composé expérimental et on a fait des observations pendant 24 heures après l'administration. La dose léthale DL^q a été calculée par interpolation graphique à partir de deux des doses réellement utilisées, dont l'une a tué moins de la moitié et l'autre plus de la moitié du nombre de souris traitées (un papier graphique à probabilité dit 298 1/2 de Schleicher et Schull a été utilisé pour l'interpolation graphique). Les toxicités pour les autres animaux ont été. obtenues de manière semblable. En conséquence, comme on l'indique clairement dans les 25 résultats indiqués ci-dessus sur la prophylaxie et le traitement pour la coccidiose des poulets, le sel de 2-méthylsulfinyléthyl-thiazolium (composé n° 2) présente une activité contre la coccidiose supérieure à celle du sel de 2-sulfoéthylthiazolium analogue (composé n° l). Le premier composé est considérablement actif 30 même à une concentration dans les produits alimentaires de 0,0025 $ et est encore positivement actif à une concentration de 0,01 #!. Egalement, il a une très faible toxicité. Des exemples de réalisation pratiques et actuellement préférés de la présente invention sont présentés à titre d'illus-35 tration par les exemples suivants. EXEMPLE 1 a) Dans une solution froide de méthylmercaptan (environ 7 g) dans un mélange de soude (0,5 g) et de diméthylformamide (30 ml), on ajoute de la 3-(2-méthyl-4-aminopyrimidin-5-ylméthyl)-4-40 méthyl-5-(2-ehloroéthyl)thia2olidine-2-thione (3*12 g), et le mé 70 37656 n. 2070156 lange résultant est agité à la température ambiante pendant 11 heures. On laisse reposer le mélange réactionnel toute la nuit à la température ambiante, puis on l'évaporé sous pression réduite pour retirer la diméthylformamide. Le résidu est extrait au chlorofor-5 me. La couche chloroformique est lavée à l'eau, séchée et le chloroforme est évaporé pour donner la 3-(2-méthyl-4-aminopyrimidin-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-méthylthioéthyl)thiazoline-2-thione (2,8 g) sous forme de cristaux bruts. Cette substance est recristallisée dans l'acétone pour donner des cristaux purs fondant à 166 -10 167°C. b) Dans une suspension de 3-(2-raéthyl-4-aminopyrimidin-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-méthylthioéthyl)thiazolidine-2-thione (1,63 g) dans l'eau (40 ml), on ajoute une solution aqueuse à 30 % d'eau oxygénée (1,9 g) et le mélange résultant est agité en refroidis-15 sant par de la glace pendant une demi-heure et puis pendant cinq heures à la température ambiante. On laisse le mélange réactionnel reposer dans une glacière toute la nuit. Après avoir confirmé l'absence d'absorption dans l'ultraviolet correspondant au groupe thiocarbonyle (325 mp) dans la substance de départ, le mélange ré-20 actionnai est combiné avec une solution saturée aqueuse de dihydra-te de chlorure de baryum (1,21 g), et le sulfate de baryum précipité est séparé par filtration sur une poudre de charbon actifLe filtrat est concentré sous pression réduite, et le résidu est dissous dans l'éthanol et refroidi dans de la glace. 25 Les cristaux précipités (1,41 g) sont rassemblés par fil tration et recristallisés à partir de l'éthanol pour donner l'hydrate du chlorhydrate du chlorure de 3-(2-raéthyl-4-aminopyrimidin-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-méthylsulfinyléthyl)thiazolium sous forme de cristaux fondant à 189 - 191°C (décomposition). 30 Quand le mélange réactionnel est traité par du thiocyana- te d'ammonium au lieu de chlorure de baryum, on obtient le thiocya-nate de 3-(2-méthyl-4-aminopyrimidin-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-méthylsulfinyléthyl)thiazolium sous forme de cristaux fondant entre 186 et l87°C (décomposition). 35 Quand le mélange réactionnel est traité par du nitrate de sodium au lieu de chlorure de baryum, on obtient l'hydrate du nitrate de 3-(2-méthyl-4-aminopyrimidin-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-méthylsulfinyléthyl)thiazolium sous forme de cristaux fondant entre 150 et 153°C (décomposition). 70 37656 2070156 EiEHH-E g Dans voie suspension de 3-(2-méthyl-4-aminopyrimidin-5-yl-méthyl)-4-méthyl-5-(2-méthylthioéthyl)thiazolidine-2-thione (1,63 g), obtenue de manière semblable à l'exemple l(a), dans l'eau (30 5 ml), on ajoute une solution aqueuse à 30 $ d'eau oxygénée (1,15 g), et le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 8 jours. Le mélange réactionnel est filtré pour retirer la matière brute n'ayant pas réagi (0,75 g). Le filtrat est combiné a-vec une solution saturée aqueuse de chlorure de baryum et le sulfa-10 te de baryum précipité est séparé par filtration avec une poudre de charbon actif. La couche aqueuse est concentrée sous pression réduite, et le résidu est mélangé avec de l'éthanol et refroidi dans un bain de glace. Les cristaux précipités sont séparés par filtration pour donner un mélange de monohydrate du chlorhydrate 15 du chlorure de 3-(2-méthyl-4-aminopyriraidin-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-méthylthioéthyl)thiazolium et de chlorhydrate du chlorure de 3-(2-méthyl-4-aminopyrimidin-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-méthylsul-finyléthyl)thiazolium fondant entre 165 et 210°C (décomposition). Valeur de Rf sur un chromatogramme sur papier : 0,3 (sel de 2-mé-20 thylthioéthyl-thiazolium) et 0,5 (sel de 2-méthylsulfinyléthyl- thiazolium). Solvant de développement ; isopropanol/HCl concentré/ eau (170/41/39). EXEMPLE 3 De la 3-(2-méthyl-4-aminopyrimidin-5-ylméthyl)-4-méthyl-25 5-(2-méthylthioéthyl) thiazolidine-2-thione (1,63 g), obtenue comme dans l'exemple l(a), et de l'eau (5 ml) sont ajoutées à une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 12 % (8,2 g). La solution résultante est combinée avec une solution aqueuse de chlorate de potassium (0,8 g dans 10 ml), et le mélange résultant est agité en-30 tre 40 et 45°C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est traité comme on l'a mentionné ci-dessus, pour donner un mélange de chlorhydrate du chlorure de 3-(2~méthyl-4-aminopyrimidin-5-ylmé-thyl)-4-méthyl-5-(2-méthylthioéthyl)thiazolium et du chlorhydrate de chlorure de 3-(2-méthyl-4-aminopyrimidin-5-ylméthyl)-4-méthyl-35 5-(2-méthylsulfinyléthyl)thiazolium. Valeur de Rf sur un chromatogramme sur papier : 0,36 (sel de 2-méthylthioéthyl-thiazolium) et 0,56 (sel de 2-méthylsulfinyléthyl-thiazolium). Solvant de développement : isopropanol/acide chlorhydrique concentré/eau (170/41/39)* 70 37656 13. 2070156 EXEMPLE 4 a) Dans une solution de phénylmercaptide de sodium, préparée en dissolvant du phénylmercaptan dans un mélange de soude et de diméthylformamide en refroidissant, on ajoute, en refroidis-5 sant, de la 3-(2-méthyl-4-aminopyrimidin-5-ylniéthyl)-4-méthyl-5-(2-chloroéthyl)thiazolidine-2-thione. Le mélange résultant est traité comme ci-dessus pour donner la 3-(2-méthyl-4-aminopyrimidin-5-ylméthyl)-4-mé thy1-5-(2-phény1thioéthy1)thi azo1idine-2-thione sous forme de cristaux fondant entre 138 et 139°C. Le rendement 10 est 85 %. b) Dans une suspension de 3-(2-méthyl-4-aminopyrimidin-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-phénylthioéthyl)thiazolidine-2-thione dans l'eau, on ajoute une solution aqueuse à 30 # d'eau oxygénée (4,2 moles), et le mélange résultant est traité comme dans l'exemple 15 1 b) pour donner le chlorhydrate du chlorure de 3-(2-méthyl-4-ami-nopyrimidin-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-phénylsulfinyléthyl)thiazolium sous forme de cristaux fondant entre 198 et 200°C (décomposition) . Le rendement est 74 EXEMPLE 5 20 a) Dans une solution d'éthylmercaptide de sodium, prépa rée en dissolvant de 1'éthylmercaptan (environ 1,92 g) dans un mélange de soude (0,5 g) et de diméthylformamide (30 ml) en refroidissant, on ajoute en refroidissant de la 3-(2-méthyl-4-aminopyri-midin-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-chloroéthyl)thlazolidine-2-thione 25 ' (3/15 g), et le mélange résultant est agité dans un bain de glace pendant 3 heures. Le mélange est alors agité à la température ambiante pendant 4 heures, on le laisse reposer toute la nuit, puis on l'évaporé sous pression réduite pour retirer le solvant. Le résidu est extrait au chloroforme. La couche chloroformique est la-30 vée à l'eau, séchée et évaporée pour retirer le chloroforme. Le résidu est cristallisé à partir d'éther pour donner la 3-(2-méthyl-4-aminopyrimidin-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-éthylthioéthyl)thiazo-lidine-2-thione (2,6 g) sous forme de cristaux bruts. La substance est recristallisée à partir de l'acétone pour donner des cris-35 taux purs fondant entre 150 et 152°C. b) Dans une suspension de 3-(2-méthyl-4-aminopyrimidin-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-éthylthioéthyl)thiazolidine-2-thione (1,7 g) dans l'eau (3'0 ml), on ajoute une solution aqueuse à 30 % d'eau oxygénée (2,3 g), et le mélange résultant est agité à la tempéra-40 ture ambiante pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est combiné 70 37656 14. : " -207.0156 avec une solution saturée de dihydrate de chlorure de baryum (1,21 g), puis filtré à travers du charbon actif pour retirer le sulfate de baryum précipité. Le filtrat est évaporé sous pression réduite et le résidu est cristallisé dans l'éthanol (-20 ml). Les cristaux 5 précipités sont séparés par filtration pour donner le chlorhydrate du chlorure de 3-(2-méthyl-4-aminopyrimidin-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-éthylsulfinyléthyl)thiazolium (1,42 g). La.substance est recristallisée dans l'éthanol pour donner des cristaux purs fondant entre 185 et 188°C (décomposition). 10 EXEMPLE 6 Comme dans l'exemple 5, la réaction est réalisée en utilisant de 1'isopropylmercaptan (2,3 g) pour donner la 3-(2-raéthyl- 4-aminopyrimidin-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-isopropylthioéthyl)-thiazolidine-2-thione sous forme de cristaux fondant entre 127 et 15 129°C, et on fait réagir ce produit avec une solution aqueuse d'eau oxygénée à 30 % pour donner le chlorhydrate du chlorure de 3-(2-méthyl-4-aminopyrimidin-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-isopropylsulfi-nyléthyl)thiazolium sous forme de cristaux fondant entre 201 et 202°C (décomposition). 20 EXEMPLE 7 a) De la 2-méthyl-4-amino-5-bromométhylpyrimidine (5,7 g) et du 4-méthyl-5-(2-méthylthioéthyl)thiazole (4,2 g) sont dissous dans la diméthylformamide (5 ml), et le mélange résultant est agité entre 110 et 115°C pendant 10 minutes. Après refroidissement, 25 le mélange réactionnel est mélangé avec de l'éthanol, refroidi dans de la glace et les cristaux précipités (1,9 g) sont rassemblés par filtration. La substance est recristallisée dans l'éthanol pour donner le bromhydrate du bromure de 3-(2-méthyl-4-amino-pyrimidin-5-ylméthyl)-4-niéthyl-5-(2-méthylthioéthyl)thiazolium 30 sous forme de cristaux fondant entre 226 et 228°C (décomposition). Pour transformer cette substance en chlorure de thiazolium, la substance (l g) est dissoute dans l'eau (3,5 ml), combinée à du chlorure d'argent (1,07 g) et le mélange résultant agité entre 98 et 99°C pendant une heure. La fraction insoluble est séparée par 35 filtration et le filtrat, est évaporé sous pression réduite pour retirer l'eau. Le résidu est recristallisé dans l'éthanol pour donner le chlorhydrate du chlorure de 3-(2-méthyl-4-aminopyrimidin- 5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-méthylthioéthyl)thiazolium ,(0,65 g). La substance est recristallisée dans l'éthanol pour donner des cris- 40 taux fondant entre 215 et 217°C (décomposition). 70 37656 15. 2070156 b) A une solution de chlorhydrate du chlorure de 3-(2-méthyl-4-aminopyrimidin-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-méthylthioéthyl) thiazolium (1 g) dans l'eau (10 ml), on ajoute une solution aqueuse à 30 % d'eau oxygénée (0,565 g), et le mélange résultant est 5 agité à la température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite pour retirer l'eau. Le résidu est combiné à l'éthanol et refroidi pour donner des cristaux. Les cristaux sont filtrés pour donner le chlorhydrate du chlorure de 3-(2-méthyl-4-aminopyrimidin-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-10 (2-méthylsulfinyléthyl)thiazolium (0,7 g). La substance est recristallisée à partir de l'éthanol pour donner des cristaux purs fondant entre 189 et 191°C (décomposition). Préparation de la matière de départ a) Dans un mélange de 4-méthyl-5-(2-hydroxyéthyl)thiazole 15 (14 g) et de pyridine (9 g), on ajoute du chlorure de thionyle (12,5 g) en refroidissant par de la glace, et le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel est agité trois fois avec du chloroforme et les couches chloroformiques combinées sont lavées â l'eau, séchées et é-20 vaporées pour retirer le solvant. Le résidu est distillé sous pression réduite pour donner le 4-méthyl-5-(2-chIoroéthyl)thiazole (6,2 g) sous forme d'huile bouillant entre 96 et 98°C/6 mm Hg.-* b) Dans un mélange de soude en poudre (1,5 g) et de diméthylformamide (60 ml), on ajoute du méthylmereaptan (4 g) en re- 25 froidissant par de la glace pour donner du méthylmercaptide de sodium. Dans ce mélange, on ajoute du 4-méthyl-5-(2-chloroéthyl)-thiazole (5 g),.et le mélange résultant est agité en refroidissant par de la glace pendant une heure, puis agité avec de l'eau en refroidissant pendant 6 heures et on le laisse reposer toute la nuit. 30 Le mélange réactionnel est évaporé pour retirer le solvant restant. Le résidu est agité avec du chloroforme et la couche chloroformi-que est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour retirer le chloroforme. Le résidu est distillé sous pression réduite pour donner le 4-méthyl-5-(2-méthylthioéthyl)thiazole (4,4 g) sous forme d'une 35 huile bouillant entre 120 et 121°C/7 mm Hg. EXEMPLE 8 a) Dans une solution de benzylmercaptide de sodium, préparée en dissolvant du benzylmercaptan dans un mélange de soude et de diméthylformamide, on ajoute en refroidissant de la 3-(2-méthyl-40 4-aminopyrimidin-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-chloroéthyl)thiazolidi- 70 37656 16. 2070156 ne-2-thione. Le mélange résultant est traité comme dans l'exemple 1 a) pour donner la 3-(2-méthyl-4-aminopyrimidin-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-benzylthioéthyl)thiazolidine-2-thione sous forme de cristaux fondant entre 1J4 et 135°C. Le rendement est 86 %. 5 b) Dans une suspension de 3-(2-méthyl-4-aminopyrimidin-5- ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-benzylthioéthyl)thiazolidine-2-thione dans l'eau, on ajoute une solution aqueuse d'eau oxygénée à 30 $ (4,1 moles), et le mélange résultant est traité comme dans l'exemple 1 b) pour donner le chlorhydrate du chlorure de 3-(2-méthyl-4-ami-10 nopyrimidin-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-benzylsulfinyléthyl)thiazolium sous forme de cristaux fondant entre 202 et 204°C (décomposition). Le rendement est 75,5 EXEMPLE 9 Le chlorhydrate du chlorure de 3-(2-méthyl-4-aminopyrimi-15 din-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-méthylsulfinyléthyl)thiazolium est mélangé avec neuf fois son poids de lactose. La poudre est dissoute dans 1.000 à 2.000 volumes d'eau avant l'utilisation. EXEMPLE 10 Le chlorhydrate du chlorure de 3-(2-méthyl-4-aminopyrimi-20 din-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-méthylthioéthyl)thiazolium (25 parties en poids) est mélangé avec de la poudre de blé (75 parties en poids) pour donner un mélange homogène. Le mélange est dilué 50 à 1.000 fois avec une alimentation pour poulets avant l'utilisation. EXEMPLE 11 25 Le chlorhydrate du chlorure de 3-(2-méthyl-4-aminopyri- midin-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-méthylsulfinyléthyl)thiazolium (10 parties en poids) est mélangé avec du son de riz (90 parties en poids) pour donner un mélange homogène. Le mélange est dilué a-vec une alimentation pour poulets avant l'utilisation pour donner 30 une concentration de 0,008 à 0,015 % d'ingrédient efficace. EXEMPLE 12 Le chlorhydrate du chlorure de 3-(2-méthyl-4-aminopyri-midin-5-ylméthyl)-4-méthyl-5-(2-méthylsulfinyléthyl)thiazolium (45 parties en poids), du sucrose (12 parties en poids), de l'a-35 ïîiidon (15 parties en poids) s du talc (25 parties en poids), du stéarate de magnésium (2 parties en poids) et de l'acide stéari= que (1 partie en poids) sont utilisés de manière classique pour la préparation de tablettes ou de comprimés. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de 40 réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire bad original 70 37656 17. 2070156 susceptible de variantes et de modifieatiôns qui apparaîtront à l'homme de l'art. 70 37656 18. 2070156 RMMBICA'EIQffS 1 - Sel de thiazolium, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule : n=nc-nh0 pîî 5 I I \ CH-z-C C-CH--N Z S .X 3 I II n — ch ch^ chgchgsr 0 10 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur j, um groupe aryle, ou un groupe aralkyle inférieur et X représente un reste acide, ou son sel d'addition avec les acides acceptable au point de vue pharmaceutique. 2 - Sel de thiazolium selon la revendication 1, caracté-15 risé en ce que R est un groupe alkyle inférieur ou en ce que R est le groupe raéthyle et X est un reste d'acide minéral, ou en ce que R est le groupe éthyle et X est un reste d'acide minéral, ou en ce que R est le groupe isopropyle et X est un reste d'acide minéral, ou en ce que R est un groupe aryle, ou en ce que R est le groupe 20 phényle et X est un reste d'acide minéral, ou en ce que R est un groupe aralkyle inférieur, ou en ce que R est le groupe benzyle et X est m reste d'acide minéral. 3 - Composition pharmaceutique pour la prophylaxie et le traitement de la coccidiose de la volaille, caractérisée en ce 25 qu'elle comprend une quantité, efficace au point de vue pharmaceutique, d'un sel de thiazolium représenté par la formule indiquée dans la revendication 1 ou son sel d'addition avec les acides acceptable au point de vue pharmaceutique, en tant qu'ingrédient actif, mélangé avec des supports acceptables au point de vue pharma-30 ceutique. 4 - Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que la quantité d'ingrédient efficace contenue est dans la gamme d'environ 0,5 % en poids à 50 % en poids de la composition. 35 5 - Procédé pour empêcher et/ou pour traiter la coccidio se de la volaille, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer à la volaille, infectée ou non infectée par la coccidiose, une quantité efficace d'une composition alimentaire pour la volaille, comprenant un sel de thiazolium représenté par la formule telle 40 qu'indiquée dans la revendication 1, en tant qu'ingrédient actif, 70 37656 19. 2070156 10 mélangé avec des supports acceptables au point de vue pharmaceutique ou des composants inertes d'alimentation pour la_ volaille. 6 - Procédé de préparation d'un sel de thiazolium représenté par la formule : N: ch,-c 3 n- :c-mh„ I /CHv ' \ c-ch^-n' s / .x" c=c; ch CH. / \ ch~ch0sr 2 2; 0 15 20 30 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe aralkyle inférieur et X représente un reste a-cide, ou son sel d'addition avec les acides, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à faire réagir un composé représenté par la formule : s n = c-nh„ ch,-c 3 c-ch0-n II II — ch ch^ \-c/ •ch2ch2y dans laquelle Y représente un atome d'halogène, avec un composé mercapto représenté par la formule : R - S - M 25 dans laquelle M représente l'hydrogène, un métal alcalin ou un métal aiealino-terreux et R est tel- que défini ci-dessus, pour donner un composé représenté par la formule : S n = c-nh, ch,-c 3 c-ch2-n h n- CH ch2ch2sr CS 1 Ç- J r". "i 1 duifc le : Pj r.? 4- *r- 1 ie défini ci-dessus» et :u f g i à f :-e réagir un compose represente par la fermu- bad ordinal ! 70 37656 20. 2070156 JTœs-C-NÏ^ CH,-C 3 1. CH2-Z ■CH dans laquelle Z représente un atome d'halogène, avec un composé représenté par la formule : yH- 10 X N CH. C=-C / \ 15 CH2CH2SR où R représente un groupe alkyle, un groupe aryle ou un groupe aralkyle inférieur, pour donner lïn composé représenté par la formule : N=rC-NH, 20 I I CH^-C C-CH„-N d . h 2 CH. \ -CH CH c=c; ,w~ CH2CH2SR 25 où W représente un reste acide et R est tel que défini ci-dessus, et à oxyder ce produit.