FR 2059560 A1 19710604 FR 7027479 A 19700724 -1- 70 27479 2059560 La présente invention concerne de nouveaux composés organiques ayant une activité pharmacologique intéressante, ainsi que des procédés de préparation desdits composés. En particulier, la présente invention concerne les "benzajni dines de formule 10 15 °(CH2)n-ïï / \ E" E»1 dans laquelle : E est un groupe alcoyle inférieur, cyclo-alcoyle, phényle, naphtyle, pyridyle, ou phényle substitué; 20 R' est l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un halogène; E" et E"' sont des groupes alcoyle inférieur, phényl ou phényl-alcoyle inférieur, pouvant être identiques ou différents, ou "bien, considérés ensemble avec 1* azote auquel ils sont 25 liés, peuvent constituer un groupe hétéroeyclique tel que morpholino, thiamorpholino, pyrrolidino,pipéridino, pipéra-zino, N-méthylpipérazino et analogues; n est un nombre entier de 2 à 4 inclusivement; ainsi que les sels d'addition mono- et di-acides pharmaceutique-30 ment acceptables, non-toxiques, desdites benzamidines. les groupes alcoyle inférieur et alcoxy inférieur contiennent de 1 à 5 atomes de carbone et peuvent être à chaîne linéaire ou ramifiée. le groupe phényle substitué porte un ou plusieurs subs-35 tituants tels que : alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoyl inférieur-mercapto, halogène (tel que brome, chlore, fluor ou iode), ou trifluorométhyle. les groupes cyclo-alcoyle contiennent de 5 à 7 atomes 70 27479 -2- 2059560 de carbone dans le noyau, lequel peut être substitué par des groupes alcoyle inférieur. De préférence, E est le radical phényle ou un phényle substitué tel que méthoxyphényle ou diméthylphényle, E* est 5 l'hydrogène, EM et E*" pris ensemble avec l'azote auquel ils sont liés forment un groupe di-(alcoyle inférieur)-amino, pyrrolidino ou pipéridino, n est égal à 2 ou à 3» et le groupement -0(GH2)rL - N est fixé au noyau en position para par rapport 10 à l'azote du groupe amidine. Les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables, non-toxiques, comprennent des sels d'acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phospho-15 rique, et d'acides organiques tels que les acides acétique, pro-pionique, glyçolique, lactique, malonique, succinique, malique, maléïque, fumarique, tartrique, citrique, ascorbique, benzoïque, hydroxybenzoïques, ami nosalicyliques, cinnamique, phénylglyco-lique, benzène-suifonique, toluène-sulfoniques, nicotinique, 20 isonicotinique, et analogues. Conformément à un procédé selon la présente invention, on prépare les benzamidines en faisant réagir, dans un solvant inerte, un chlorure de benzimidoyle substitué de façon appropriée avec une aminoalcoxy-aniline convenablement substituée. Par 25 traitement au moyen d'ammoniaque, le chlorhydrate ainsi obtenu est converti en base libre, laquelle peut 'être transformée ensuite en sels d'addition acide désirés. Les chlorures de benzimidoyle intermédiaires se préparent à partir du chlorure de benzoyle et d'une aminé appropriée, 30 par la méthode classique de Schotten-Baumarm, donnant la benza-•mide K-substituée, laquelle est cohvèrtie en chlorure de benzimidoyle par traitement par le chlorure de thionyle ou le penta-chlorure de phosphore, selon des méthodes décrites dans la littérature, 35 Les amino aie oxy-aniline s se préparent par réduction des ami noalcoxy-nitrobénzèrrés, lesquels s'obtiennent par réaction entre le sel de sodium d'un nitrophénol et un chlorure d'amino-alcoyle. 70 27479 -3- 2059560 Les composés conformes à la présente invention s'obtiennent également par réaction, en présence de l'hydrure de sodium, d'une benzamidine convenablement substituée, de formule 10 OH avec xm chlorure d'amino-alcoyle de formule : 15 Jl" ci(CH2)n-ïr E"1 formules dans lesquelles E, E', R", E1" et n ont la signification indiquée ci-dessus. 20 La présente invention est plus largement illustrée par les Exemples qui suivent, lesquels sont donnés à titre purement indicatif et ne doivent en aucune façon être considérés comme délimitant le domaine de la présente invention. Exemple I — 25 a) Chlorhydrate de N' -phényl-N-(4-hydroxy-phényl)benza- midine A une suspension de 270 g (2,5 mol) de p.aminophénol dans 2.700 cm^ d'acétone, on ajoute, sous agitation, 54-0 g (2,5 mol) de chlorure de N-phényl-benzimidoyle dissous dans 30 250 cm^ d'acétone. La réaction est exothermique et la température s'élève à 55°G. Après achèvement de 1*addition, on fait bouillir le mélange réactionnel à l'ascendant pendant trente minutes. On refroidit le mélange réactionnel à 15°C et on filtre. Une recristallisation dans un mélange méthanol-eau donne 353,4 g 35 de produit fondant à 289-291°C. b) Pi chlorhydrate de IT'-phényl-N-f^—(2-pyrrolidino-é thoxy)-phényl1-b enz amidine. On ajoute, en l'espace de '1 heure, sous atmosphère 70 27479 2059560 d'azote, 353,4- g (1»09 mol) de chlorhydrate de N'-phényl-N-^-hydroxyphényl)-"benzamidine à une suspension de 99»7 g d'hydrure de sodium (à 60 %) dans 4-70 crn^ de dimé thylf ormami de distillée anhydre. On maintient la température de la réaction entre 60 et 5 70°C au moyen d'un "bain de glace. Lorsque l'addition est terminée, on porte la température du mélange réactionnel à 100-110°C, et on ajoute goutte à goutte à ce mélange une solution de 186,2 g (1,4-3 mol) de chlorure de 0-pyrrolidyl-éthyle dans '310 cm^ de toluène. On chauffe le mélange réactionnel à 180-10 200°0 pendant une durée de 8 heures, puis on le fait refroidir. On sépare le chlorure de sodium par filtration et on élimine les solvants du filtrat. On extrait le résidu à l'éther, on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On fait "barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution éthérée 15 sèche, de façon à former le dichlorhydrate. Une recristallisation dans un mélange isopropanol-acétone donne 320 g de produit fondant à 156-158°0. Exemple II Dichlorhydrate de IP-phényl-H-f4— (2-pyrrolidino-éthoxy)-20 phényll-h enz ami dine. A une solution de 10,75 g (0,05 mol) de chlorure de B-phényl-"benzimidoyle dans 100 cm^ d'acétonitrile sec, on ajoute 10,3 g (0,05 mol) de p.[p-(pyrrolidyl)-éthoxy]-aniline dissous dans 100 cm^ d'acétonitrile. La réaction est exothermique, et la 25 température s'élève à 4-3°C. On porte graduellement le mélange réactionnel à la température d'ébullition sous ascendant, en l'agitant constamment, et on le maintient à cette température pendant une durée de 8 heures. On chasse l'acétonitrile par distillation et on neutralise le produit brut au moyen d'hydroxyde 30 d'ammonium. On extrait la matière organique à l'éther, on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On fait passer dé l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution éthérée et on fait recristalliser le dichlorhydrate dans un mélange éthanol-acétate d'éthyle, ce qui donne, avec un rendement de 35 55 %•, nn produit fondant à 155-157°C. Conformément aux méthodes exposées dans les Exemples ci-dessus, on a préparé les autres composés figurant dans le Tableau ci-dessous. Dans ce Tableau, sauf indication contraire, 70 27479 2059560 le groupement -0(CH2)n ÎT^ est fixé sur le noyau en position r para par rapport à l'azote amidinique. r e1 r2 n Sel P.F. °C Mé H Et Et 3 HBr 175-77° Mé H Et Et 2 oxalate 114-15° Mé H Mé Mé 2 HBr 241-44° Mé H pipéridino 2 HBr 130-33° Mé H i-Pr i-Pr 2 111-13° Mé H pyrrolidino 2 HBr 141-43° Et H Et Et 2 oxalate 95-96° Et H Et Et 3 HBr 166-68° Et H i-Pr i-Pr 2 HBr 172-74° Et H Mé Mé 3 HOl 155-58° Et H morpholino 2 HBr 151-53° i-But H pyrrolidino 2 HBr 190-92° i-But H pyrrolidino 3 HBr 195-96° i-But H n-But n-But 2 - HBr 162-64° i-But H i-Pr i-Pr 2 88-90° i-But H pipéridino 2 HBr 211-13° i-But H Et Et 2 HBr 190-92° i-But H Et gf-h.ghp 2 HBr 152-54° i-But H Mé Ph 2 72-74° i-But H pyrrolidino 3 HBr 195-96° i-But H pyrrolidino 3 HBr 178-75° Ph H pyrrolidino (2) 2 86-89° Pli H pyrrolidino (3) 2 93-96° Pli H pyrrolidino 2 HC1 155-57° Pli H i-Pr i-Pr 2 HBr 193-95° Ph H Mé Et 2 106-08° Pli h Mé c6h5ch2 2 HBr 157-60° Ph H pyrrolidino 3 HBr 216-19° Ph H morpholino 2 HBr 151-54° Ph h Mé Mé 2 HBr 227-30° Ph H Et Et 3 HBr 190-92° Ph h c6ïï5ch2 Mé c6h ch2 2 HBr 160-62° Ph H Mé 2 227-29° 70 27473 -6- 2059560 E R1 =2 n Sel P.!^ °C Ph. H i-Pr i-Pr 3 195-97° 4-01-C6ïï4 H i-Pr. i-Pr 2 50-52° 4-01-C6H4 H i-Pr i-Pr 2 HC1 235-37° 4-01-C6H4 H pipéridino 2 HC1 182-85° 4-01-C6H4 H pipéridino 3 HC1 145-48° 4-Cl-C6H4 H pyrrolidino 2 HBr 214-16° 4-Cl-CgH^ H pyrrolidino (2) 2 HBr 220-23° 4-01-C6H4 H pyrrolidino 3 HBr 260-63° 4-oi-c6h4 h > pyrrolidino 2 HBr 220-23° 4-f-c^ H pyrrolidino 3 HC1 259-60° 4-f-cgh^ H i-Pr i-Pr 3 HBr 233-35° 3-p3c-c6h4 H i-Pr i-Pr 3 HC1 140-41° 3-F5C-C6H4 H Mé Ph 2 60-62° 3-]?3c-c6h4 H Et Et 3 H01 186-89° 3-P3C-C5H4 H n-But n-But 2 HBr 190-92° 3-P3C-C6H4 H pyrrolidino 3 HBr 170-75° 3-F3C-C6H4 H pyrrolidino 2 HBr 200-03° C6H11 (4) h Et Et 2 HBr 200-02° «Wl H Et Et 3 HBr 207-09° G6H11 H i-Pr i-Pr 2 86-87° °6H11 h pyrrolidino 2 HBr 225-26° C6H11 h pyrrolidino 3 HBr 168-70° °6H11 H pyrrolidino (2) 2 HBr 273-75° G6H11 H pyrrolidino (3) 2 HBr 278-80° C6H11 h n-But n-But 2 HBr 178-80° °6H11 H Mé Mé 3 HBr 193-95° °6H11 h pipéridino HBr 250-53° °6H11 H Mé Ph 2 91-92° °6H11 h Mé cchcch0 6 5 2 2 HBr 227-29° 2-Py h Et Et 2 76-78° 2-Py h pyrrolidino 2 127-29° 2-Py h pipéridino 2 143-44° 2-Py h ■ Mé Ph 2 105-07° 2-Py h Et Et . 3 69-71° 4-Py h pipéridino . » . 2 75-78° 4-Py • h Et . .. - ^ 2 70-72° 4-Py H Mé °6H5CH2 2 112-15° 70 27479 -7- 2059560 £ R1 E2 n Sel P.F. °C n-Hex H Et Et 2 200-04/0,02° (6) Eh H n-But n-But 2 HC1 130-34° Ph H Et Et 2 oxalate 158-60° Ph H pipéridino 2 HBr 175-76° Ph H pipéridino 3 HBr 243-246° Ph H pyrrolidino 2 HC1 156-58° Ph H pyrrolidino 3 HBr 253-56° Ph H pyrrolidino 4 HBr 252-54° 2,3-(CH3)2 c6Hr H Hexaméthylène-imino 2 HC1 196-98° 2,3-(CH3)2 C6H3- H Mé Ph 2 158-60° 2,3-(CH3)2 °6H3- H 1-Pr i-Pr 2 2,3-(CH,)2 C6H3" pyrrolidino 2 HBr 230-32° 2,3-(CH:5)2 C6H3~ H pyrrolidino 3 HBr 184-86° 2,3-(CH3)2 C6H3~ H pipéridino 2 HBr 179-82° 2,3-(CH3)2 °6H3- H pipéridino 3 HBr 227-28° 2,3-(CH:5)2 °6H3~ H Mé Mé 3 HBr 150-52° 4-MeO-CgH^- H pyrrolidino 2 HBr 220-22° 4-MeO-CgH^- H pyrrolidino 3 HBr 250-52° 4—MeO-CgH^- H pipéridino 2 HBr 222-24° 1-Naph E pyrrolidino 2 HBr 165-68° 1 -ïïaph H pipéridino 2 112-115° 1-Naph H Mé Ph 2 155-57° 2-Naph H pyrrolidino 3 HBr 240-42° Ph 3-MeO pyrrolidino 3 HBr 129-31° Ph 3-MeO Mé Ph 2 92-94° Ph 4-MeO pyrrolidino 2 HG1 184-86° Ph 4-MeO pyrrolidino 3 HBr 182-84° Ph 4-MeO pipéridino 2 HBr 221-24° Ph 3,4-Cl2 pyrrolidino 3 HBr 238-40° 70 27479 2059560 E S1 E2 E3 n Sel P.F.°C Ph 4-F pipéridino 2 HC1 216-18° Ph 4-F pyrrolidino 2 HBr 221-23° Ph 4-C1 pipéridino 3 HC1 248-50° 4-MeO-CgH^- 4-Mé pyrrolidino 2 HBr 226-29° 4-Me0-C6V- 4-Mé pyrrolidino 3 HBr 154-56° 4-Me-CgH^- 4-Mé pyrrolidino 3 HBr 242-43° 4-Me-CgH4- 4-Mé pipéridino 3 HC1 214-18° 4-F-C6H4- 4-P pipéridino 3 HBr 248-50° 10 (1) Lorsqu'aucun sel n'est indiqué, le point de fusion est celui de la base libre. (2) le groupe amino-alcoxy est en méta par rapport au groupe ami no. 15 (3) le groupe amino-alcoxy est en ortho par rapport au groupe amino. (4) OgExj^ signifie cyclohexyle (5) Py signifie pyridyle (6) Point d'ébullition 20 Mé = méthyle; Et = éthyle; Pr * propyle; But * butyle; H ex = hexyle; Ph. = phényle; ïlaph = naphtyle. Les composés conformes à la présente invention constituent de puissants agents hypoglycémiques, présentant un pouvoir 25 réducteur du taux de glycémie, chez des rats soumis à un régime chargé en glucose, allant jusqu'à environ 40 % pour des doses, par voie buccale, d'environ 100 mg/kg. Chez les singes, des études similaires ont montré une réduction d'environ 32 à 45 % pour 60 mg/kg. Cette propriété rend ces composés particulière-30 ment précieux dans le traitement du diabète. Certains composés conformes à la présente invention (particulièrement ceux où E est le radical phényle, E' l'hydro- -DM gène et - représente le groupe pyrrolidyle; manifestent une forte activité anti-inflammatoire lors des essais classiques 35 sur érythèmes expérimentaux provoqués par le carragheen, la boulette de coton ou le rayonnement ultra-violet. Les nouveaux composés selon la présente invention peuvent être associés avec des excipients pharmaceutiques solides 70 27479 -9- 2059560 ou liquides et mis sous forme de comprimés, poudres ou capsules, ou dissous dans des solvants appropriés, en vue d'administration "buccale ou parentérale pour usage en médecine humaine ou vétérinaire. 5 Le noyau ami clinique peut exister, dans les nouveaux composés conformes à la présente invention, sous les formes tau-tomères -C=N- et -C-NH— r n m n « « 10 et des déterminations de résonance nucléaire magnétique prouvent que ces formes existent en présence l'une de l'autre. 2059560 ' E"' 15 (dans laquelle : R est xm radical alcoyle inférieur, cyclo- alcoyle, phényle, naphtyle, pyridyle, ou phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, (alcoyl-inférieur)-mercapto, halogène ou trifluoro-méthyle; R* est l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur ou 20 un halogène; R" et R"' sont des radicaux alcoyle inférieur, phényle ou phényl-alcoyl inférieur, pouvant être identiques ou différents, ou bien R" et R"1 pris ensemble avec l'azote auquel ils sont liés peuvent former un groupe morpholino, thiamorpholi-no, pyrrolidino, pipéridino, pipérazino ou U-méthylpipérazino; 25 n est un nombre entier de 2 à 4 inclusivement) et leurs sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables, non-toxiques. 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est le radical phényle ou un phényle substitué ; R* est 30 1 hydrogène, R" et R1" pris ensemble avec l'azote auquel ils sont liés forment un groupe di-(alcoyle inférieur)-amino, pyrrolidino ou morpholino, n est égal à 2 ou à 3» et le groupement /s" -©(CILj^-N est fixé en position para par rapport à l'azote 35 XR" du groupe amidine. -10- 70 27479 - (- BEVMlIgATIOHB -1 1 - Composés de formuié -11- 70 27k79 2059560 10 15 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que E est le radical phényle, E* est l'hydrogène, Bn et E"' sont des radicaux isopropyle et n est égal à 2. 4- - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que E est le radical phényle, E' est l'hydrogène, E" et E"' sont des radicaux isopropyle et n est égal à 3. 5 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que E est le radical p.méthoxyplxényle, E' est l'hydrogène, E"-N-E"' est un groupe pyrrolidino et n est égal à 2. 6 - Composé aelon la revendication 2, caractérisé en ce que E est le radical phényle, E1 est l'hydrogène, E^-H-B*' est un groupe pyrrolidino et n est égal à 3» 7 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que E est le radical 2,3-diméthylphényle, E1 est l'hydrogène, E,l-Ï^-R", est xm groupe pipéridyle et n est égal à 3* 8 - Procédé de préparation d'xm composé de formule 20 25 E" caractérisé en ce qu'il comporte la mise en réaction, dans un solvant inerte, d'un composé de formule 30 C=ïf-E 35 avec un composé de formule h2N V\ 0(GE2)n-K Ew E* 70 27479 2059560 [formules dans lesquelles : E est un radical alcoyle inférieur, cyclo-alcoyle, phényle, naphtyle, pyridyle, ou un phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieur (alcoyle inférieur)-mercapto, halogène, ou trifluorométhyle; 5 E* est l'hydrogène, ou un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, ou un halogène; E" et E"' sont des radicaux alcoyle inférieur, phényle ou phényl-aleoyl inférieur pouvant être identiques ou différents, ou bien En et En' pris ensemble avec l'azote auquel ils sont liés peuvent constituer un groupe morpholi-10 no, thiamorpholino, pyrrolidino, pipéridino, pipérazino ou limé thyl-pipérazino et n est un nombre entier de 2 à 4 inclusivement] et la conversion en base libre du chlorhydrate du composé obtenu. 9 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en 15 ce que le mélange réactionnel est chauffé et maintenu à la température d'ébullition, sous réfrigérant ascendant, dudit mélange réactionnel afin de former le mélange de produit (chlorhydrate) résultant. 10 - Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé 20 en ce que le chlorhydrate résultant est converti en base libre par traitement par 1'ammoniac. 11 - Procédé selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisé en ce qu'il comporte la conversion de la base libre en un sel d'addition acide non toxique. 25 12 - Procédé de préparatioryl'un composé de formule 30 35 0(0H2)n-ir H"' caractérisé en ce qu'il comporte la mise en réaction, dans un solvant inerte, en présence d'une base, d'un composé de formule 70 27479 ■13- 2059560 HH c=n-r OH 10 avec un composé de formule Cl(CH ^ -w "R"' 15 formules dans lesquelles : R. est un radical alcoyle inférieur, cyclo-alcoyle, phényle, naphtyle, pyridyle, ou un phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, (alcoyl-inférieur)-mercapto, halogène ou trifluorométhyle; R' est l'hydrogène, xm alcoyle inférieur, un alcoxy in-20 férieur ou un halogène; R" et R1" sont des radicaux alcoyle inférieur, phényle ou phényl-alcoyle inférieur, pouvant être identiques ou différents, ou encore R" et R"*, pris ensemble avec l'azote auquel ils sont liés, peuvent former un groupe morpholino, thiamorpholino, pyrrolidino, pipéridino, pipérazino ou H-25 méthylpipérazino et n est un nombre entierde 2 à 4 inclusivement. 13 - Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la base est l'hydrure de sodium. 14 - Procédé selon l'une des revendications 8 à 13, caractérisé en ce que le composé préparé et les produits réagissant 30 répondent à des formules où R est un radical phényle, R* est l'hydrogène, R" et RMI sont des radicaux isopropyle et n est égal à 2 ou à 3« 15 - Procédé selon l'une des revendications 8 à 13, caractérisé en ce que le composé préparé et les produits réagissant 35 répondent à des formules où R est un radical p.méthoxyphényle ou phényle, R' est l'hydrogène, R^N-R"* est un groupe pyrrolidino et n est égal à 2 ou à 3. 70 27479 -14- 2059560 16 - Procédé selon l'une des revendications 8 à 13» caractérisé en ce que le composé préparé et les produits réagissant répondent à des formules où R est le radical 2,3-di-méthyl-pliényle, R1 est l'hydrogène, R"-ÎT-R'" est un groupe pipéridyle et n est égal à 3. .