FR 2059464 A1 19710604 FR 7023599 A 19700625 70 23599 - i - 2059464 La présente invention a pour objet de nouveaux - stéroîdes; elle concerne' également un procédé permettant de les préparer, les Gcnnositions pharmaceutiques .renfermant-ces com-. posés, ainsi que leur application thérapeutique. 5 ri s'agit des stércïdes répondant à la formule générale I 10 41 15 dans laquelle représente un groupe alkyle-inférieur, représente un reste oxo ou deux atomes d'hydrogène et Rg représente un reste oxo ou un groupe hydroxylique li bre, estérifié ou éthérifié,situé en p, conjointement avec 20 un atome d'hydrogène ou avec un reste -alkyle inférieur,, des liaisons doublés et/ou d'autres substituants monovalents, bivalents géminés ou polyvalents non géminés, comme les groupes hydroxylique libres,, estérifiés au éthérifiés, les atomes d'halo-, gènes, les groupes azido, les groupes amino, les groupes méthyles 25 supplémentaires, les groupes -hydroxy-méthyles ou les restes oxo libres ou protégés, ou les- restes époxy, les groupes imino dépourvus de substituant ou porteurs de substituants, par exemple les groupes alkyl-imino, comme les groupes méthyl-imino, méthylène, les groupes méthylènes halogènes ou dihalogénés, les 30 groxipes éthano, hydroxy-éthano, alcôxy-éthano ou oxo-éthano ou des associations de ces restes, pouvant se trouver dans les autres positions inoccupées du squelette stéroïdïqua. Le groupe alKyle inférieur R-^ peut être,par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle ou pentyle. » 35 Les groupes hydroxyliques estérifiés en position 17 mentionnés peuvent dériver d'acides carboxyliques de la série aliphatique ou pyrrolique, en particulier d'acides contenantl à 18 atomes de carbon 70 23599 - 2 - 2059464 1 0 20 par exemple de l'acide fornique, de l'acide acétique, ne l'acide triflucro-acétiaue, de l'acide prc p ionique, de l'acide butyrique, de l'acid-.- isobutyrique, de l'acids vaiérique, corr.-;:Q l'acide n— vaiérique ou de l'acide pival'ique, des acides hexanoïquer;, comme l'acide 3,3-diméthyl-butyrique ou.de l'acids 2-éthyl-butyrique, de." acides hep'oancïque, octanoïque, nonanoïque, décanoïque et uiriécfaî.oïq.ic, par exemple de- l'acide 10-undécanoïque,. de l'acide, laurique, myristique,' palmitique ou stésrique, de 1'.acide- oléique, des: acides pyrrfclé-carbexyliqués, comme par exemple l'acide "3_ 2, A , 3-triméthyl-pyrrole-parboxylique, l'acide 2, 4-diméthyl-pyr-role-3-earbpxylique eu l'acide 2-é'Jhyl-4-:néthyl-pyrrole-3-earbo-xyl iqu-ï.. " .' On envisagera comme groupes hydroxyliques éthérifiés en position 17, par exemple les groupes dérivant d'alcools contenant 1 à 8 atomes de carbone, par exemple d'alcanols inférieurs, comme l'al?::ol -éthylique, l'alcool xéthylique, l'alcool propylique, l'alcool isopropylique,. des 'alcools buty 11 que", ou amyliques. Le reste hydroca'rboné alipha^ique inférieur en position 17a peut être saturé ou non, dépourvu de substituant ou par exemple porteur d'atomes d'halogènes.Un tel reste contiendra de préférence 1' à 4 atomes de carbone -et sera en particulier rr.éthyle, éthyle, propyle, ' vinyle, allyle,' 2-méthylallyle,- éthy-nyle, 1-prcpynyle, 2-propynyle, triflucro-2~pro.pyr.yle ou trichlorc-2-propynyle. Les nouveaux composés possèdent de remarquables propriétés pharmacologique;• ils exercent en particulier une action stimu-latrice sur la circulation.. Ils sont également de remarquables produits• intermédiaires, pour la préparation d'autres produits utiles, en particulier pour là préparation de composés efficaces du point de' vue pharmacologique. On prépare les nouveaux composés de formule générale I en cyclisant des composés répondant à la formule II ' ' 35 (XI) bad original 70 23599 2059464 »... . , .. "» : J.i. t* en présence d'un acc£c"«;r ci1 acides d-.r.s un .-civant ir~.-ce et/ eu hydroxyie, en trsns/V rr.-sun éventuelle snc le "eupemen5 iantame en un groupement aminé cyclique et/ou en oxydant un groupe 17-hydroxylique libre en reste oxo et/ou en convertissant- un reste. 10 17-oxo,par réduction ou en introduisant un rest- allcyle inférieu en position 17 a, en un groupe " 7 !: - a/à r c xy i eu e et/ ou en estéri- fia nt ou en* 4 x. c: hérif 1 ant les 'V ï • " T- £2 c. H JL V wl W u . — ydrox ■j - la J 2 libres et/eu en libérant 1 a. s gro upes hyd r» "rzr - 1 iques et / 0 u en tra neformant éve ntuelleme nt "ï 0 s 0 0 B D O S é S de J. ormul e gér. r ■=51 e I, dans lesqu-e' r2 représent C) 0 ~ u s* atome s d 1 - ogfene » ... i s le .-î t -J dd.it.icn avec des acides m in éraux ou orga. niqu *3 Pour obtenir la oyclisation renferme su procédé ce la présente invention des ccc-posés de fer mule générale II on utilise, comme accepteur 5'asides, de préférence des hydroxydee 20 métalliques, comme 1'hydrcxyds d'argent, la lessive de soude ou' de potasse, des sels métalliques basiques, comme le carbonate ou le bicarbonate" de sodium ou de potassium» des alccolates de métaux alcalins, co&me par exemple le me!inyl&te de sodium, l'éthylate de sodium ou le tert.-butylate de potassium, des 25 hydrures métalliques, comme l'hydrure- je sodium, l-fhydrure de calcium ou 1'hydrure double d'aluminium et de lithium. On utilise comme solvant pour la réaction conforme au procédé de la présente invention, de préférence des hydrocarbures allonstiques, alicycliques ou aromatiques, en particulier le benzène eu le 30 toluène, i'éther, comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofuraz— ne, le dioxanne, le diméthylsuifoxyde, le uiméthylformamide et/ou des alcools, comme le méthanol, l'éthanol ou le bucanol tertiaire- On peut transformer les lactames obtenus après la cycli-35 sation et couverts par la formule générale I, dans lesquels R2 représente un reste oxo, par réduction en aminés cycliques BAD ORJQÎJ^l 70 23599 - 4 - 2059464 dans lesquelles représente deux atomes d'hydrogène et/ou en les transformant de manière connue sur le groupe oxygène en position 17. Cr. peut ainsi transformer un lactsme couvert par la formule générale I en le traitant avec un hydrure 5 complexe, comme l'hydrure d'aluminium et de lithium» dans de l'ét-îi^py ccîtiîtig 1-5 diéthvliou^, 16 t.ét-r-ciriyd.rol'ursnns on le dioxanne, afin à'obtenir l'amine cyclique correspondante. De plus, on peut oxyder, par exemple les- groupes. 17- hy d r oxy 1 i que s en groupe oxo, soit- préalablement, soit à la suite d'une réduction 10 éventuelle du groupe lactame an moyen d'une réaction selon OPPENAUER ou à l'aide de composés du chrome hexavalent, par exemple le trioxyde de chrome-acide sulfurique ou le tri^xyde de chrome- pyridine, ou réduire un groupe 17-oxo en groupe 17(?-hydro-xylique, par exemple au moyen d'un hydrure complexe, comme l'hy-15 drure de bore et de sodium ou l'hydrure d'aluminium et ^ tri— tert.butoxy-lithium, par exemple dans du tétrahydrofuranne. Si on veut préparer des composés contenant en position 17a un des restes hydrocarbonés mentionnés précédemment, on fera réagir les composés de formule générale I, dans lesquels est un reste 20 oxo, avec un composé métallique organique de l'hydrocarbure en-question ou, avec un composé d\ "GRIGNARD. On introduira, par exemple un groupe alkyle inférieur en position 17a, par exemple en le traitant avec un halogénure d'alkyl-(inférieur)-magnésium, par exemple imhalogkure de méthylmagnésium", en parti— 25 ©ulier lë bromure ou l'iodure de métliylmagnésium. Les groupes hydroxyliques peuvent être estérifiés de manière connue, par exemple en les traitant avec un halogénure ou un anhydride d'acide, en présence d'une base tertiaire, comme la pyridine. On effectue 1'estérification, par exemple 30 en traitant les composés hydroxyliqueseu 1? avec un ester réactif de l'alcool en question, en particulier avec un ester d'hydra-cide halogène, par exemple avec un halogénure d'alkyle, en présence d'une base, comme un hydrure ou un hydroxyde alcalin. Les groupes hydroxyliqu.es estérifiés peuvent être li-35 bérés par hydrolyse alcaline. bad original 70 23599 - 5 - 2059464 On peut obtenir les composés de formule générais II à utiliser ZQTJT.-s corps ds départ» par exexple selon le schéma réâctionnel suivant : AcO O 1) ch. 1 HR H2°2 ,OAc OAc oh © kh2.h2.h2o » ,OAc CD îlaBH, OH 8) 2) HO-Ac c2h5ok OAc OH - 3) K2/Pt02 I C2H5OH 7) ch3-nh2 6) R=N-Clfc R - O 5) KaHCO- 4 OAc A) r = h ôhqgh/ïio0 r Ac // cichoc O Cl CHCl^/Rase dans H20 BAD ORIGINAL 70 23599 2059464 Conformément à la suite de réaction s,on part du 3-oxo-I7p, 19-diacétoxy-Z\ 4-androstène. (1) qui peut être porteur de substituants conformes à la définition. Les composés de ce type sont décrits dans la littérature. On obtient par oxydation avec du per-5 oxyde d'hydrogène dans un milieu alcalin et acétylation ultérieure du 3-0X0-^1?, 5j3-époxy-176,l9-diacétoxy-andro3tane (2)", qui donne, en le traitant avec l'hydrate d'hydrazine et de l'acide acétique dans de l'étnanol, le '5p-hydroxy-17j? ,-i9-diacétoxy-Z^ 3-androstè-ne (3). On obtient le 5{3-hydro-xy-17|3,19-diacétoxy-androstane (4) 10 par hydrogénation, par exemple en présence d'oxyde de platine dans de l'éthancl et, à partir de celui-ci, le 5p-19-dihydroxy-l7j3-acétoxy-androstane (5) par hydrolyse partielle avec une solution méthanolique aqueuse de bicarbonate /de sodium. On transforme ce dernier en 5(3-hydroxy-17G-acétoxy-19-oxo- avee du carbonate a1argent 15 androstane (6) en le faisant bouillir/sur Celite dans du benzène absolu, puis on fait réagir ce composé obtenu' avec de la méthyl-;amine afin d'obtenir le 5(?-hydroxy-17f?-acétoxy-19-(méthylimino )-androstane (7). Sa réduction avec de l'hydrure de bore et de sodium dans, un mélange de méthanol et d'eau donne-le 5(3-hydroxy-20 l7p-acétoxy-l9-(®éthylamino),-androstane (8), que l'on acyle avec le chlorure a'acétyle dans du chloroforme, en présence de lessive de soude, en 5|3-hydroxy-l7(3-acétoxy-19-(N-méthyl-2-chlo-. ro-acétamido)-andrcstane (9). utilisable comme corps de départ qle formule générale II. 25 On peut effectuer la suite de réactions, en opérant de manière analogue, avec des composés ayant en position 17, au lieu du groupe l7|3-acétoxy,un autre .groupe hydroxylique fonctionnel modifié dans le cadre de la définition sus-mentionnée pour R^. On peut également partir de composés analogues contenant 30 un reste 17-oxo cétalisé et libérer éventuellement le reste 17-oxo avant ou après la chloracétylation mentionnée précédemment afin d'obtenir les corps de départ de formule générale II ayant un groupe 17-oxo protégé ou libre. La présente invention concerne également les opérations 35 selon lesquelles on part d'un composé que l'on peut ©"btenir sous forme de produit intermédiaire à un stade quelconque et on effec-les étapes y- 70 2359*5 - 7 - 2059464 manquante.? eu or, interrompt, le procédé à un stade- quc-iecr.quo} eu les c vérati—s geisa l;r:^:l^ corps à- déport dar.s le:: conditions ae la réacti :-n eu selon lesquels les composantes réactionneUes se trouvent s s-; s f :rm • d- sels. 10 rc-acétaniido)-l7a-rr.éthyl-andro3t%r.~. On convertit éventuellement les nouveaux composés de formule générale I obtenus, pour lesquels Eg représente 2 atomes d'hydrogène et qui sont donc des aminés cycliques, de. la manière usuelle, en leurs sels d'addition avec -des acides minéraux et 15 organiques. Cn traite par exemple une solution d'un composé correspondant répondant à la formule générale I dans un solvant organique, tel que le bensène, 11éther diéthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone, avec l'acide désiré comme composant de sel ou avec une solution de celui-ci et on sépare le sel qui a 20 précicité aussitôt ou acrës addition d'un second liauide organi- au méthanol que, comme par exemple 1 ' éther diéthylique^. La libération des bases à partir de leurs sels d'addition se fait également de la manière usuelle par réaction avec des produits basiques, tels que le carbonate ou le bicarbonate de sodium. 25 Pour les applications thérapeutiques on peut utiliser, au lieu des composés basiques libres de formule générale I, leurs sels d'addition à des acides acceptables du point de vue - pharma ceutique, c'est-à -dire les sei s qu'ils f c r ment avec des acid-s dont les anions, aux dose s envi sagées, n' ont pas d'action 30 pharma cologique propre ou alors une ac tien désirée. De plus, il est avant âge ux q ue 1 es sels à utili s c o -Ti rr. ^ substances acti- vos de rr.édic n t s cri s ta 1 lisent bien et soient peu hygrosco- piques ou ne soient pa s du to ut. Co n/:.o- acides utilisables pour la for1 mation r» sels ave c d es com posés • de formule générale I on 35 utilis era, p r, r» exemple les acide c r> V, 1 r- rhydrioue, brom'nydr ique, sulfurique, pho sphoriqu e, méthan e-sulf on.ique, éthane-sulfonique. bad original 70 23599 2059464 _ R _ (3-hydroxy-éthane-sulfonique, acétique, œalique, tartrique, citrique, lactique, succinique, fumarique, maléique, benzoïoue, sali-cylique, phényl-acétique, mandélique, embonique ou 1,5-naphta-lène-disulfonique. 5 La présente invention concerne également, ainsi qu'il a déjàété fait mention au début de cette description, des compositions pharmaceutiques destinées à être utilisées en médecine humaine ou vétérinaire. Ces médicaments "contiennent, comme substances actives, les nouveaux composés■de formule générale I avec une 10 matière support acceptable du point de vue -pharmaceutique. On utilise comme supports des matières organiques ou minérales appropriées à l'administration orale, paren-térale ou topique. On utilisera des matières n'ayant aucune réaction avec les nouveaux composés, comme par exemple 15 l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les alcools benzyliaues, la gomme, les- polya-lkylène-glycols, la vaseline, le cholestérol^ et d'autres supports de médicaments connus. Les coœpJs^rciaî?^/^^Ues peuvent se"présenter sous une forme solide, par exemple sous 20 forme de comprimés, de dragées ou de capsules, ou sous une forme liquide ou semi-liquide, par exemple-sous forme de solutions, de suspensions, d'émulsions, de pommades ou de crèmes. Les compositions pharmaceutiques, s'il est nécessaire, seront stérilisées-- - .. et/ou contiendront des adjuvants, tels, que des agents de con-25 servation, des stabilisants, des mouillants ou des émulsionnants, des sels afin de modifier la pression osmotique, ou des tampons. Ils peuvent également' contenir d'autres matières efficaces du point de vue thérapeutique. Les nouveaux composés peuvent aussi servir comme produits de départ pour la préparation d'autres 30 composés intéressants-. Ils peuvent encore être utilisés comme additifs dans l'alimentation des animaux. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont exprimées en degrés centigrades. Les rotations sont mesurées dans le chloroforme; les concentrations sont indiquées entre parenthèses. Les spectres dans 1 'infra-rouge sont déterminés dans le chloroforme; les données des bandes d'absorption sont exprimées en cm bad origînal 70 23599 - 9 - 2059464 EXrT:Ple 1 On dissout 210 rr.g de 56-hydroxy-l7j3-acétoxy-19-(K-rséthyl-. 2-chloro-acétamiQo)-ariârostane (cf-. exemple 6) dans 5 ml de tétra hydrofuranne et 5 ml âe benzène absolu et on traite suecessive-5 ment avec 35 m g d" hydrure de sodium et 0,02 ml d'une solution de 0,1 ml d'éthanol dans 2 ml de tétrahydrofuranne absolu. On agite le mélange pendant 30 minutes à 20-', puis 30 minute:- à 40°. Où traite le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et on lave à neutralité avec une solution saturée de chlorure de sodium 10 On chromatographie le produit brut,précipité après évapcration de la phase organique sous vide, dans de l'acétate d'éthyle sur du gel de silice. On obtient ainsi d'abord 138 mg de l'-méthyl-2 ' -oxo-l7(B-acétoxy-5f3,19- (époxy-étha^o-iminoj-androstane. Il fond après rqcristallisation dans un mélange 'd'acétone et a'hexane à 15 193-194° [a]D = + 78°(0,31). IR: 1730, 1645, 1250. • Les fractions suivantes donnent 17 mg de 1'-méthyl-2'-oxo-17p-hydroxy-5(3,19-(époxy-éthano-imino)-androstane, pt. de f. 258-260°, [a]D = + 84°(0,28). IR: 3590, 1645. Exemple 2 20 On agite pendant 3 heures à 40° 80 mg de 5(3-hydroxy-17'j?- acétoxy-19-(N-méthyl-2-chloro-acétamido)-androstane (cf. exemple 6) avec 14,6 mg d'hydr-oxyde de sodium dans 7 ml d'éthanol. On lave la solution réactionnelle.après addition d1 acétate d'éthyle avec une solution saturée de chlorure de sodium, ceci jusqu'à neu 25 tralité, puis on l'évaporé sous vide. La chromatographie du résidu dans l'acétate d'éthyïe donne 8 mg de 1 ' -méthyl-2'-oxo-17|3-hydroxy-5j3,19- (époxy-éthano-imino)-androstane, pt. de f. 258-260° Identification d'après le pt. de f. à l'épreuve de uélange, le spectre IR et le chromatogramme sur couche mince. 30 Exemple- 3 " On acétyle à la température ambiante pendant 15-heures 20 mg de l'-rr;éthyl-2'-oxo-17p-hydroxy-5P, 19~(époxy-éthano-iminc)-androstane dans 2 ml d'un mélange d'anhydride acétique et de pyridine (1:1). Puis on évapore sous vide et on recristallise le 35 résidu dans un mélange d'acétone et d'hexane. On obtient 18 -mg de 1 ' -méthyl-2 1 -oxo-l7(3-acétoxy-5[3,19 - (époxy-éthano-imino)-androstan 70 23599 - 10 - 2059464 ayant un point de fusion de 193-194°. Identification avec la substance de l'exemple 1 selon le. point de fusion à l'épreuve de mélange, le spectre IR et le chromatogramme sur eouclxe mince» Exemple 4 5 . On fait bouillir -pendant 5 heures 108 mg de l'-méthyl- 2'-oxo-17p-acétoxy-5£,19-(époxy-éthano-imino)-androstane dans 15 ml d'éther diéthylique absolu avec 60 mg d'hydrure d'aluminium' et de lithium. Puis on décompose prudemment le mélange . réactionnel avec un peu d'eau, on le g%ampy-PiTte»hlT>felïprhTTxyrterï'a'hi-10 minium précipité, on le lave avec du chlorure de méthylène et on-évapore le filtrat. On obtient ainsi 91 mg de 1' -méthyl-17|B-hydroxy-5(3,19- (époxy-éthano-imino)-androstane brut [IR: 3600]. On les acétyle à la température ambiante pendant 14 heures environ dans 10 ml d'un mélange d'anhydride acétique et de pyridine 15 (1:1). L1évaporation sous vide et la chromatographie du produit brut résiauaire dans un mélange d'acétate d'éthyle et de " méthanol (9:1) donnent 53 mg de 1 '-méthyl-17|3-acétoxy-5f3,19-(époxy-éthano-imino)-androstane, pt. de f. après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau, 122-123° - t"]]) = + ^-6 20 (0,44). IR: .1730, 1250. Exemple 5 a) On oxyde à 20° pendant 1.5 minutes 350 mg de l'-méthyl-■ 17(3-hydro-5f3,19-(époxy-éthano-imino)-androstane décrit dans • ]/exemple'4 dans 20 ml d'acétone avec £)j15 ml d'une solution octa 25 normale de trioxyde de chrome dans de 1 acide sulfurique octanor-mal. Puis on ajoute 5.ml de méthanol, on verse sur une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on reprend le produit brut précipité dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution organique à neutralité avec une solution saturée de chlorure de sodium 30 et on 1'évapore. La chromatographie du résidu dans un mélange d.'acétate d'éthyle et de méthanol (9:1) dorme 240 mg de'l'-méthyl 17-0x0-5(3,19- (époxy-éthano-imino)-androstane. IR": 1735. b) On ajoute goutte à goutte 200 mg du produit obtenu selon a) dans 15 ml de dioxanne absolu à une solution d'iodure et 35 de méthylmagnésium (préparée à partir de 300 mg de magnésium et de 2 ml d'iodure de méthyle dans 10 ml d'éther absolu) et BAù 70 23599 - ii - 2059464 on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures. On traite le mélange réaetionnel prudemment avec de l'eau, on sépare la phase organique après addition d'acétate d'éthyle et on é-puise la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. un évapore 5 les solutionsorganinnes réunies. La chromatographie du résidu dans un mélange a'acétate d ' éthyl.e et de méthanol (4:1) donne 135 mg de 1' , l7a-diméthyl-17l:-hydroxy-5j3, l9-(époxy-éthano-imino)-androstane (trois fois cristallisé dans un mélange d'acétone et d'eau). IR: 35$0. 10 Exemole 6 On prépare le 5p-hydroxy-17f3-acétoxy-19-: (N-méthyl-2-chloro-acétamido)-androstane,utilisé dans les exemples 1 et 2, de la manière suivante: f a) On traite simultanément, à -113, tout en agitant, 15 4 g de 3-oxo-l?p,19-diacétoxy-/^ 4-androstène dans 60 ml d'un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène (2:1) avec 1 ml d'une solution aqueuse à 10 % de lessive de soude et 6 ml d'une solution aqueuse à 30 % de peroxyde d'hydrogène. Puis on agite le mélange pendant 3 jours à + 4°, on le traite ensuite 20 avec de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et on l'évaporé. On traite le résidu en vue de 1'acétylation ultérieure avec un excès d'un mélange constitué d'anhydride acétique et de • pyridine (1:1), on laisse reposer le mélange pendant environ 25 14 heures, puis on l'évapo^e -sous vide. La chromatographie du résidu sur du gel de silice dans un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2:1) donne 3 g de 3-oxo-4j3,5(3-époxy-17|?, 19-aiacéto-xy-androstane,pt. de f. 127°. [a]^ = + 122° (0,21). IR: 1730-1700, 1250. 30 ' b) On traite 2,2 g de 3-oxo-4p,5p-époxy-I7fi,19-diacétoxy-androstane dans 130 ml d'éthanol avec 0,5 ml d'acide acétique glacial et 1 ml d'hydrate d'hydrazine et on abandonne pendant 30 minutes à 20°. Après addition d'acétate d'éthyle on lave avec une solution saturée de chlorure de scdium et on évapore la phase 35 organique sous vide. La chromatographie du résidu' dans un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2:1) donne 1,5 g de 5p-hydroxy- bàd original1 j 70 23599 -12;- 2059464 1 ? p1 9-dtac4toxy-/\ ^-androstène. pt- de f» 128-129°. [«jp = + 62o (o,45). "IHr 3S81D7 17507 T25CL'7 T.: c) On hydrogène complètement 100 mg de 5{?-hydroxy-17{?, 19-diacétoxy-/^ ^-androstène dans 15 ml d'éthanol en présence 5 de 50 mg du catalyseur oxyde de platine préalablement hydrogéné. Après filtratIon du catalyseur, concentration et cristallisation du produit- brut on obtient S0 mg de 5f3-hydroxy-17£, 19-diacétoxy-androstane.s pt. de fi 102-103°». {a]jj = .-&• 6° (0,34). IR: 3.590, 1730, 1250. * . - - - 10 d) On fait bouillir pendant 25 - minutes" "1QQ mg de 5j3-hydro- xy-l7pj 19-diaoétoxy-androstane dans—wi mélange, constitué de 22 ml de méthanol et de 2,55 ml d'une*solution aqueuse à 1 % de bicarbonate de sodium. Après avoir traité avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec une. solution saturée de chlorure de sodium, - évapo-15 ré la phase organique et.chromatographie le résidu dans un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2:13 sur du gel de silice,on obtient 60 mg àe 5{3,19-dihydroxy-17|3-acétoxy-andrcstane, pt. de f. '198-199°. [ajD ='+ 18° (05,49). IR: 3590, 3440 (bande large), 1725s 1250. 20 e) On ajoute 100 mg de 5p,19-dihydroxy-17p-acétcxy-an drostane a une suspension de 5 g de carbonate d'argent sur Célite . [pour la méthode' cf, M, FEÎIZON-'et M.G0LFISR» C.R. 167, 900 .. .(1968)] dans 15-ml de benzène absolu, de plus, on déshydrate par distillation azéotropique en utilisant comme entraîneur d'eau" 25 environ 5 ml de benzène et on fait bouillir à reflux en agitant pendant 3 heures. On filtre ensuite à travers-âs la Qêdfce s 02 lave avec du benzène, -on évapore sous vide et on cristallise une fois le 5j?-hydroxy-17p~acétoxy-19-oxo-androstane (90 mg) précipité dans un mélange d1 acétone et d'hexane» Pt". de f. 149° avec dé-30 composition. [a]D = + 11° (0,57). IR;3590, 2740, 1730, 1250. f ) On chauffe i 120® sa tube scellé 1 g de 5^-hydroxy-17{?-acé-toxy-19-oxo-androstane avec 20..ml de mëthylamine dans 100 ml de benzène absolu? ceci pendant 15~ heures. Puis"on évapore sous vide? on obtient ainsi 1*-1 g de 5p-hydroxy-17p-acétoxy-19- (méthy1-35 imino)-androstane sous forme cristalline [ïfî:..3250 (bande large), • 2770 (CH3-N=), 1730, 1660, 1250-]. bad origim^l 70 23599 - 13 - 2059464 g) On réduit pendant 30 minutes à 20° ce composé méthyl-imino obtenu selon f) dans 10 ml de méthanol avec 1 g d'hydrure de bore et de sodium dans 3 ml d'eau. Puis on traite le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave complètement 5 à neutralité avec une solution saturée de chlorure de sodium et on 1'évapore» on obtient ainsi 970 mg de 5p-'hydroxy-l7p-acéto-xy-19-(méthylamino)-androstane [IR: 3300 - 2600, 1730, 1250]. h) On dissout le composé méthylamino obtenu sous g) avec 750 mg de chlorure de chloracétyle dans. 30 ml de chloroforme. 10 En agitant énergiquement, on ajoute à la température ambiante 235 mg d'hydroxyde de sodium dans 6 ml d'eau. Au bout de 10 minutes on sépare la' phase organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium,?on l'évaporé sous vide et on chromatographie le résidu sur du gel de silice dans de 15 l'acétate d'éthyle. .On obtient ainsi 8.50 mg de 5p-hydroxy-l?p-acé toxy-19-(N-méthyl-2^-chloro-acétamido)-androstane, pt. de f. 218-220°. [a]D = + 52° (0,50). IR: 3360, 1730, 1640, 1250. Les fractions suivantes donnent encore 60 mg de 5fi,17p-di hydroxy-19-(N-méthyl-2-chloro-acétamiâo)-androstane, pt. de f. 20 223-226°. [a]p = + 52° (0,46). IR : 3600, 335Q, 1640. Exemple 7 On chauffe à ébul-li'tion pendant 3 heures 2Q0 mg de 1'-méthyl-2'-oxo-17p-aeétoxy-5p,19-(époxy-éthano-imino)-androstane dans 6 ml d'une solution méthanolique saturée de K^CO-j. On re- 25 prend le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle, on le lave à neutralité, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé à siccité sous vide. On reprend le résidu précipité dans de l'acétate d'éthyle et on le purifie par chromatographie N t en utilisant du gel de silice. 30 On obtient ainsi 110 mg de 1'-méthyl-2'-oxo-17p-hydroxy- 5p,19-(époxy-éthano-imino)-androstane, qui fond après recristalli sation"dans ur mélange de chlorure de méthylène et d'hexane à 258-260°, [a]D = + 84° (0,28).. IR: 1645, 3590. Exemple 8. 35 On dissout 137 mg de l'-méthyl-2i-oxo-17p-hydroxy-5p,19- (époxy-éthano-imino)-androstane dans 5 ml d'acétone et on traite 70 23599 - 14 - 2059464 à une température de 20° avec un excès de trioxyde de chrome octanormal dans de l'acide su1furique octanormal. On reprend le mélange réactionnel au bout dë.30 minutes dans de l'acétate d'éthyle, on le lave à neutralité,.on le sèche sur sulfate de 5 magnésium et on l'évaporé à sicci-té -sous vide. On reprend le résidu précipité dans un mélange d' acétate d'éthyle et de méthanol (20:1).et on le chromatographie sur du gel de silice. : - - On obtient 123 mg de l'-méthyl-2',17g-dioxo-5p,l9-10 époxy-éthano-imino)-androsta.ne homogène qui fond après recristal lisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane à 268-273° avec décomposition..IR: 1740, 1645. 70 23599 15 2059464 5 10 H S 7 3 I 3 I 0 i T I D H 8 1.- nc-iiizxsc 5$; 1 y-f êï.'--^^ê5iiaii-i^isâiao. stéroïfles rtHcsûâdtî à la z'orimle générale I ri (I) 4« dans laquelle R.j représents un groupe alkyla inférieur, 15 Sg représente un resfcs oxo on ceux atomes d'hydrogène et R,. représente un reste oxo ou un groupe hydroxylique litre, estérifié ou éthérifié, situé en j3, conjointement avec un atome J.1 hydrogène ou avec un reste alkyls 20 inférieur, les liaisons doubles et/ou d'autres substituants monovalents, toivalents géminés - ou polyvalents non géminés, comme les groupes hydroxyliques libres, estérifiés ou ét-hérifiés9 les atomes d'halogène, les groupes azido9 les groupes amino» les groupes 25 méthyles supplémentaires, les groupes Isyclrosty-métîîyles ou les restes oxo libres ou protégés, ou les restes époxy§ les groupes imino dépourvus de subs situas «s ou porteurs de substituants, par exemple les groupes alkyi-isino5 comme les groupes méthyl-imino, méthylène, les groupes aéthylèas halogénés ou d±-30 halogénés, les groupes étliano, hydro3îy^lt]2âao5 ai^Qxy^étkaao ou oxo-éthano ou des associations de ces restess pouvant se trouver dans les autres positions inoccupées du squelette stéroïdiqueo' 2.- Les sels d'addition des composés définis par la formule générale 1 à la revendication 1 , formule dans laquelle -3^ Hg représente deux atomes 3Les composés définis selon la revendication 1 dans lesquels R-j représente un reste méthyle, éthyle, n-propyle -isopropyle, "butyle ou pentyle et Sg représente un reste oxo. 70 23599 is 2059464 4-.- Los composés définis dans l'une quelconque des revendications * et 2, dans lesquels H-j représente un grGupe c-éthylc-, ivhjls » n-pr jpyle, isopropyle, butylo ou pentyle et H2 représente doux atone-s d'hydrogène, ainsi que leurs sels 3 d'addition à des acides minéraux et organiques. 5*- Les composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 4- dans lesquels un groupe hydroxylique estérifié en position 17 dérive d'un acide aliphatique ou. pyrro-le-carboxylioue. 10 S.— Les composés spécifiés dans l'une queloonque des revendications 1 a 4-, dans lesquels un groupe hydroxylique estérifié en position 17 dérive d'un acide carboxylique alipha- tique inférieur» ~ — 7« — Les composés spécifiés dans l'une- quelconque des 15 revendications 1 à 4, dans lesquels un groupe hydroxylique éthérifié en position 17 dérive d'un alcool aliphatique inférieur contenant 1 à S atomes de carbone. S« — Les composés spécifiés dans l'une quelconque des T» PTTPT! rl "3 O -h *î ,0"nc 1 h II ra "n O T '-ic? ?-»m r* Mn ^ r* 4- -» 1 ■? .—n ^ — h- v uiiu—wa. ^ k* w «a.w 2Q trouve en position 17» 9. - Le 1? -méthyl-2 ' -oxo-173-fcydroxy-53,19-(époxy-éthano imino)-androstane. 10.- Les esters en 17 du -1 !~&éthyl-2'-oxo~17@-hydroxy-53» 19-(époxy-éthano-imino)-androstane avec des acides carboxy- 25 liques aliphatiques inférieurs. 11.- Le V-méthyl-2' ,1 7-dioxo-53?19-(époxy-éthana-imino)~ androstane. 12.- Le 1', 17o:-diméthyl-2'-cxo-173-hydroxy-53,19-(époxy éthano-iaxno)-androstane. 30 13-»- Le 1'-méthyI-173-hydroxy--5!3î19-(époxy-éthano-imino) androstane. 14-.- Les esters en 17 du 1 r-mét:.iyl-173-hydroxy-50,19-(époxy-éthano-imino)-androstane » 15.- Le 1 '-méthyl-17-oxo~50,19-Cépoxy-éthano-imincO- 35 androstane. 16.- Le 1 f, 1 7a-diméthyl- 17 0 hydroxy—5 3*19—( époxy-éthano-imino)-androstane. 70 235.99 - 17 - 2059464 17. Les sels d'addition a :c-:-p tables du point de vue pharmaceutique des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 13 à 16 avec des acides minéraux et organiques. 1S. Un procédé de préparation d?-s composés définis par 5 la formule générale I, spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 17, procédé caractérisé en ce que l'on cyclise des composés répondant à la formule générale II 10 15 (ii) p et Rïj «J dans laquelle ont les significations indiquées à propos de la revendication 1 et 20 X représente un atome d'halogène, en présence d'un accepteur d'acides,dans un solvant inerte et/ou hydroxylé , on transfoimie 'ensuite, si on le désire,-lè groupement lactame en un. groupement aniine cyclique et/ou on oxyde un groupe 17-hydroxylique libre en reste oxo 25 et/ou on convertit un reste 17-oxo, par réduction ou en introduisant un reste alkyle inférieur en position 17a, en un groupe l7|:.-hydroxylique et/ou "011 estérifié ou étîiérifie les groupes hydroxyliques libres et/ou on libère les groupes hydroxyliques' estérifiés et/ou on transfor>-30 me, si on le désire, les composés de formule générale I, dans laquelle- représente deux atomes d'hydrogène, en sels d'addition à' des acides minéraux ou organiques- 19. Un procédé selon -la revendication 18, caractérisé en ce que l'on utilise comme accepteur d'acides une base. 35 20. Un procédé selon les revendication 18 et 19, caracté- . ' r'isé en ce que i'on utilise comme base un hydroxyde métallique, 70 23599 - 18 - 2059464 tel que 1 'hydroxyde de sodium, de potassium ou d'argent. 21. Un crocédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'on utilise comme accepteur d'acides un sel basique, tel que le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou de potas- 5 situa. , 22. Un procédé selon la revendication 18, caractérisé en c s que l'on utilise comme accepteur d'acides un alcoolate de métal alcalin tel" que le méthylate de sodium, X'éthyla-te de sodium ou le tert.-butylate de potassium. 10 23. Un procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'on utilise comme accepteur d'acides un hydrure métallique, tel que l'Hydrure, de; sodium, l'hydrure de calcium ou l'hydrure d'aluminium et de^ lithium. 24. Un procédé selon l'une quelconque des revendications 15 18 à 23, caractérisé en ce que l'on fait réagir les corps de départ dans un solvant. 25. Un procédé selon les revendications 13 et 24, caractérisé en ce que l'on fa'it réagir les corps de départ dans un hydrocarbure aliphatique, alicyclique ou aromatique, tel 20 que l'hexane, le cyclohexane, le benzène ou le toluène. . 26. Un procédé selon les- revendication 18 et 24, caractérisé en ce que; l'on fait réagir les corps de départ dans un éther, tel que 1*éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. 25 27. Un procédé selon les revendications 13 et 24, carac térisé en ce que l'on fait réagir les corps de départ dans un alcool, tel que le méthanol, 1'éthanol ou.le tert.-butànol. 28. Un procédé selon lès revendications 18 et 24, caractérisé en' ce que l'on fait réagir les corps de départ dans le di- 30 méthylformaniide. 29. Un procédé selon les revendications 18 et 24, caractérisé en ce que l'on fait réagir lés. corps de départ dans le di-méthylsulfoxyde.• 30.. Un procédé selon les revendications 18 et 24-, carac- 35 térisé en ce que l'on fait réagir les corps de départ avec l'hydrure de sodium dans un mélange. (1:1) de benzène et de tétrahydrofuranne, en présence de quantités eatalytiques d'un alcool, en particulier 1*éthanol. 70 23599 2059464 l'un* *i-ss "/ ' * - ' ,— r* y * » _.- •• r.: r »-» -î ~ 1 » v o j "* ^ ^ — I* 5 - t. tr T> 1 rf OT V-* i ' ■** Z 11 i S '/ - '""î ! M~* (K-méihv :-2errrs de -*;épar^ 1 " ?;r. '*■ «~* -**-- '? "/ f r" y*o•"* c •■•. 0 " ";■ 7 Tv ■' r ^ ~ " 2 r- ^0^ cp.—. 5 ractérisç en c? que ) 'on ûtili-e le 5|?-hydrox7-I7-oxo-l?-(N- méthvl-2-chioro-acét^milo^andrcstane comme c c r p s de g ér-a rt. o-> TT ivune qwslccnmxê! des * . 33. Un proceaç selon / revervcficsticns' 13 a ou, caractérisé en ce que l'on utilise le 58,1?P-dIh"drcxy-19-(N-métî".yl-2-chlc2,c-acétaraido)-17o£-ïr.éthyl-an.drc3 ta ne comme corps de 10 départ. 34; Un procéda selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'on réduit les lac taxes,obtenus par cyclisation et couverts par la formule générale I,^en aminés cycliques correspondantes . 15 35. Un procédé selon les revendications 13 et 34, carac térisé en ce que l'on effectue la réduction avec l'hydrure double d'aluminium et de lithium dans ur. éther. 36. Un procédé- selon les revendications 18» 34 et 35, caractérisé en ce que l'on convertit de manière connue les 20 aminés cycliques, obtenues pendant la réduction "et couvertes par la formule générale I, en sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique à des acides minéraux et organiques. 37. Un procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'on estérifle les produits de formule générale I ayant 25 un groupe l7R-hydroxylique libre avec un acide aliphatique ou pyrrole-carboxylique. 36. TJn procédé selon les revendications 18 et 37, caractérisé en ce que l'on utilise pour 1'estérification un acide carboxylique aliphatique inférieur. 30 39. Un procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'on éthérifie les produits d? formule générale I ayant un groupe l7f-hydroxylique libre avec des alcanols inférieur:: ayant.1, à 3 atomes de carbone. 40. U.. î.meédé selon la revendication 18» caractérisé 35 e;. c :o avec un hydrure complexe. bad original 70 23599 - 20 - 2059464 41. Un procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'on fait réagir les produits de formule générale I ayant un groupe 17-cxo avec un composé métallique organique ou avec un composé de GRIGKARD d'un alkyle inférieur contenant I à 4 ator.es de carbone. 42. Un procédé selon les revendications 18 et 41, caractérisé en ce que l'on fait réagir les produits de formule générale I ayant, un groupe 17-oxo avec un halogénure de méthylma-gnésium. 43. Un procédé selon les revendications 18, 41 et 42, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 11-méthyl-2',17-dioxo-5p,19-(époxy-éthano-iminoO-androstane avec l'iodure de rnéthylixagnésium. ' ^ 44. Un procédé selon les revendications 18, 41 et 42, caractérisé en ce que l'on fait réagir le lr-méthyl-17-oxo—5P, 19-(époxy-éthano-irnino)-anârostane avec l'iodure de méthyl-magnésium. 45. Un procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'on oxyde un produit de formule générale I ayant un groupe 17(3-hydroxylique selon OPPENAUER ou en le traitant avec un composé du chrome hexavalent afin d'obtenir un composé 17-oxo. 4 6. Les composés définis par la formul-e générale II, dans laquelle R^, R^ et X ont les significations indiquées à la revendication 18. 4 7. Les corps de départ couverts par la formule générale II correspondant aux composés spécifiés aux revendications 3 à 17. 48. Les médicaments utilisables notamment pour stimuler la circule tien sanguine mouvant être adsiiniatrés par la voie '..ral'r, psrentérals et en application locale-, médicaments caractérisé: en ce qu'ils contiennent un des composés, tels que spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 17. bad original