FR 2092122 A1 19720121 FR 7115418 A 19710429 71 15418 i 2092122 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pipérazine, leur préparation et les médicaments contenant ces dérivés. Les nouveaux composés en question répondent à la formule générale . CO - CH = CH - r\ - A (i, dans laquelle A représente un groupe alkyle ou hydroxyalkyle ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe benzhydryle ou phényle, un groupe -COOR ou un groupe -CH = CH- CO R représentant un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et les noyaux benzéniques B et/ou C pouvant également porter comme substituants des atomes d'halogène, en particulier des atomes de chlore ou de fluor, et/ou des groupes nitro, et/ou des groupes alkyles et/ou alcoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone. Les composés de la présente invention s'obtiennent par exemple selon les réactions suivantes, les noyaux benzéniques B et/ou C pouvant être substitués de la manière indiquée ci-dessus, et A ayant la signification donnée ci-dessus a) 2^V^-C0-CH=CH-D+HN^ ^JH —^ ^B^CO-CH=CH -O -CH=CH-C0-^^2HD II III la b)^B\>CO-CH=CH-D+Hl/ N-A ^B~^-C0-CH=CH-N N-A + HD II IV Ib 71 15418 2 2092122 Dans la formule II ci-dessus D représente l'un des groupes ONa, OK, OH, O-alkyle, 01 ou Br. Il est opportun d'effectuer les réactions dans un solvant convenable, tel que l'éthanol, dans lequel les produits de départ sont dissous 5 ou mis en suspension. Les composés III et IV peuvent également être utilisés sous forme de leurs sels, tels que leurs chlorhydrates ou dichlorhydrates. Lorsqu'on fait réagir des sels de sodium ou de potassium d'alcools benzoylvinyliques (D = ONa ou OK dans la formule II) avec les sels de la pipérazine 10 ou les sels des composés IV il est avantageux d'ajouter une faible quantité d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique ou l'acide formique afin de faciliter la réaction. Si l'on fait réagir les sels de sodium ou de potassium des alcools benzoyMnyliques avec 15 la pipérazine ou les composés libres IV on ajoute une quantité équimolaire d'un acide et en plus un faible excès de l'acide en question. Lorsqu'on utilise comme matière de départ des chlorures ou bromures de benzoylvinyles (D = 01 ou Br dans la formule II) il se forme dans la réaction l'acide 20 chlorhydrique ou bromhydrique qui est ensuite neutralisé, de préférence par addition d'une quantité équimolaire d'une base tertiaire, telle que la triéthylaminé. Si l'on utilise dans les réactions a) et b) 2 moles de pipérazine ou 2 moles d'un composé IV, cette addition d'une base tertiaire 25 est inutile. réagir 2 moles du composé II avec une mole du composé III on obtient les composés la de la présente invention qui contiennent deux restes benzoylvinyliques non substitués 30 ou substitués d'une façon identique. Conformément à la réaction b) et si A représente le groupe Dans la réaction a), c'est-à-dire, lorsqu'on fait on obtient également les composés répondant à la formule générale 35 -00-CH=0H - CH = CH - CO Clc) 71 15418 5 2092122 dont les noyaux benzéniques B et 0 sont substitués de façon différente. Pour autant que les matières de départ II et IV ne sont pas connues elles s'obtiennent conformément aux dif-5 férentes méthodes connues. Parmi les composés II les sels de sodium ou de potassium des alcools benzoylvinyliques . s'obtiennent le plus facilement par condensation alcaline d'une acétophénone dont le noyau benzénique peut être substitué avec des formiates. Ainsi les acétophénones suivantes con-. 10 viennent pour une condensation alcaline avec le formiate d'éthyle ou de méthyle ï la 4-butyl-acétophénone, la 4-propy-acétophénone, la 2-méthyl-acétoph.énone, 15 la 4-butoxy-acétophénone, la 2-chloro-acétophénone, la 2,5-dichloro-acétophénone, la 3»4-dichloro-acétophénone, la 2,3,4-trichloro-acétophénone, 20 la 2,4-,5-trichloro-acétophénone, la 2,4-diméthyl-acétophénone, la 2,6-diméthyl-acétophénone, . la 2,5-diméthyl-acétophénone, la 3-chloro-4-méthyl-acétoph.énone, 25 la 2-méthyl-4-éthyl-acétophénone, la 2,4-,6-triméthyl-acétophénone et la 2,4,5-triméthyl-ac étophén on e. A partir des sels de sodium ou de potassium des alcools benzoylvinyliques on peut préparer par hydrolyse les 30 alcools benzoylvinyliques qui sont ensuite convertis en. chlorures ou bromures benzoylvinyliques par addition d'agents de chloration ou de bromation convenables tels que le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore. 35 Les oxydes d1alkyle et de benzoylvinyle s'obtiennent par exemple par alkylation des sels de sodium ou de potassium des alcools benzoylvinyliques ou par réaction des chlorures ou bromures de "b en z oylviny 1 e s avec des alcools. Les chlorures de benzoylvinyles peuvent également 40 être obtenus par addition des chlorures de benzoyle qui sont 71 15418 4 2092122 substitués de façon correspondante sur l'acétylène ou sur le chlorure de vinyle avec séparation subséquente d'acide chlorhydrique. Les bromures de benzoylvinyles se préparent de façon analogue. 5 Les dérivés de la pipérazine XY dans lesquels A représente un radical alkyle, hydroxyalkyle, "benzhydryle, phényle ou alcoxycarbonyle (-C00R) sont connus. Des dérivés de la pipérazine IV connus qui conviennent dans le cas présent sont par exemple : 10 la N-éthyl-pipérazine, la N-propyl-pipérazine, la N-isopropyl-pipérazine, la N-(3-hyd.roxy-propyl)-pipérazine, la N-(2-hydroxy-propyl)-pipérazine, 15 la N-(4-hydroxy-butyl)-pipérazine et la N-propoxy-carbonyl-pipérazine. Les dérivés de la pipérazine IV dans lesquels A représente le groupe dans laquelle D représente ONa, OK, OH, O-alkyle, Cl ou Br, et qui est obtenu de façon analogue au composé II, soit avec un grand excès de pipérazine, soit avec une pipérazine 25 dont un atome d'azote est protégé par un groupe protecteur tel qu'un groupe formyle ou alcoxycarbonyle qui est éliminé dès que la réaction est terminée. Les composés de formule générale I, de la présente invention peuvent également être obtenus par addition de la 30 pipérazine ou d'une pipérazine substituée sur des propiolo-phénones VI qui peuvent être substituées: 71 15418 5 2092122 c) !0-CH=CH-N /~\ T /] \ / la N -CH=CH-C0 d) O Ib A 5 Les composés répondant à la formule générale le peuvent être obtenus non seulement conformément à la réaction b) mais aussi conformément à la réaction d). Les réactions c) et d) sont effectuées dans un solvant convenable tel que 1'éther. Les dérivés de la pipérazine conformes à la présente 10 invention ont de précieuses propriétés pharmacologiques. Ils exercent une action anorexigène spécifique et à cet égard ils sont supérieurs à d'autres anorexigènes connus. Contrairement aux anorexigènes connus auxquels on attribue une augmentation de la pression dans l'artère 15 pulmonaire, les composés de la présente invention n'entraînent, comme le montrent des expériences- effectuées avec des solutions injectables de 1 à 5 mg/kg par voie intraveineuse sur des chiens narcotisés et contrôlés par respiration artificielle, aucune ou une très faible augmentation de la pression dans 20 l'artère pulmonaire tout en exerçant une bonne action anorexigène. Les dérivés de la pipérazine conformes à la présente invention ainsi que leurs sels utilisables en thérapeutique conviennent pour la préparation de compositions pharmaceutiques tels que comprimés, dragées, suppositoires, capsules, solutions, 25 suspensions ou émulsions. Les produits pharmaceutiques peuvent contenir en outre d'autres substances à activité thérapeutique. Les comprimés ayant une teneur en principe aetif de 5 à 80 % s'obtiennent par exemple par addition des adjuvants usuels à cette fin, tels que le lactose, l'amidon de froment, 30 l'amidon microcristallisé, la gélatine, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium et d'autres substances semblables. 71 15418 6 2092122 Les exemples suivants ont pour but d'illustrer la présente invention. Les températures dont il est question sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 ; . 5 On dissout dans 40 ml de chlorure de méthylène 4,3 g de pipérazine anhydre, on ajoute 16,2 g de (D-méthoxy-acrylophénone (CgH^CO-CH=CH OCH^) et on chauffe le tout pendant 3 heures au reflux. Ensuite on concentre la solution sous vide. Après un certain temps le résidu se solidifie. 10 Par recristallisation dans du diméthylformamide qui a été dilué avec de l'eau on obtient la N,N' -di-ben.zoylin.nyl-pipérazine fondant à 231-233°• ^G22H22^2°2 ® * calc"al® : 8»^ trouvé : 7>8) On en recueille 11 g, soit un rendement de 63«5 %• 15 La w-méthoxy-acrylophénone utilisée comme matière de départ se prépare par réaction du sel de sodium de l'alcool benzoylvinylique avec l'iodure de méthyle. La N,N'-di-benzoylvinyl-pipérazine s'obtient également avec un bon rendement par réaction d'une solution 20 éthérée de 0,05 mole de pipérazine avec une solution éthérée de 0,1 mole de propiolophénone. EXEMPLE 2 : On met en suspension dans 20 ml d'éthanol 4 g du sel de sodium de l'alcool p-méthoxybenzoyl-vinylique 25 (CHjO-CgH^CO-CH=CH ONa) et 4,45 g du chlorhydrate de la ïî-butoxycarbonyl-pipérazine, ensuite on ajoute une goutte d'acide formique et on agite la suspension pendant 24 heures à la température ambiante® On essore et on lave le résidu avec de l'éthanol. On concentre le filtrat d'alcool sous vide et on 30 lave le résidu plusieurs fois avec de l'eau. Après recristallisation dans de l'éthanol dilué, on obtient la H—butoxycarbonyl— N'-(p-méthoxy-benzoylviny3)-pipérazine fondant à 99-102°. (^19®26^2^4 ^ : calculé : 8,1 trouvé : 8,1) On en recueille 4,1 g, soit un rendement de 51»8 %. 71 15418 7 2092122 Le sel de sodium de l'alcool p-méthoxybenzoyl-vinylique utilisé comme corps de départ s'obtient de la façon suivante : On met en suspension dans 25 ml de benzène anhydre 5 5*4- g d'éthylate de sodium, ensuite on ajoute tout en agitant et refroidissant avec de la glace, en l'espace de 30 minutes, un mélange de 15>1 g de p-méthoxyacétophénone dissous dans 30 ml d'éther anhydre et de 8 g de formiate d'éthyle. On poursuit l'agitation pendant encore 2 heures, ensuite on 10 laisse séjourner la solution pendant 20 heures à la température ambiante. On essore le résidu, on le lave avec de l'éther anhydre et de l'éthanol anhydre, ensuite on le sèche sous vide et on obtient le sel de sodium de l'alcool p-méthoxy-benzoyl-vinylique. On en recueille 16,5 g» soit un rendement 15 de 83 %. EXEMPLE 3 : On dissout, dans 40 ml de toluène anhydre, 6,32 g de N-éthoxycarbonyl-pipérazine. Ensuite on ajoute lentement, goutte à goutte et tout en refroidissant avec de la glace, 20 4,02 g du chlorure de p-chlorobenzoyl-vinyle dissous dans une faible quantité de toluène anhydre, on agite tout en poursuivant le refroidissement avec de la glace et on laisse séjourner le mélange pendant un certain temps à la température ambiante. On essore alors le résidu hydrosoluble, et on 25 concentre le filtrat de toluène sous vide. Le produit réactionnel, qui est en partie huileux, est dissous dans du chlorure de méthylène, ensuite lavé successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 0,2 I et de l'eau, puis séché sur du sulfate de sodium et concentré. 30 Le produit restant est traité avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. On obtient ainsi la ïï-éthoxy-carbonyl~W'-(p-chlorobenzoyl-vicyl)-pipérazine fondant à 139-140° r (C^gH^^ClNgO^ N: calculé î 8,7 trouvé : 8,7 On en recueille 2,5 g5 soit un rendement de 39 %• 55 Le chlorure de p-chlorobenzoylvinyle utilisé comme corps de départ s'obtient avec un bon rendement à partir de l'alcool p-chlorobenzoylvinylique et du chlorure de thionyle dans du benzène. 71 15418 8 2092122 De façon analogue aux descriptions données dans les exemples 1 à 3, on prépare les composés suivants de la présente invention : *1 -00-CH=CH-I^ J - k R. point de fusion (°C) ¥ H -CH=CH-CO~^~~^-F 259 Cl H 10 ch3 F H H OCH-, H -CH=CH-C0-^ CI -CH=CH-C0-^ CH5 -COOCgH^ -CH=OH-CO-^~^—OCH^ 284 216 102 219 15 H °2H5 ch3 H 20 0CH3 C2H5 H H H H H H OCH, H -cooc2h5 -C00CH-, -CH, -CH2-CH2-0H '/ \\ 93 à partir de 50° déc. (chlorhydrate) à partir de 60° déc. (chlorhydrate) à partir de 65° déc. (chlorhydrate) 55 72 déc. (chlorhydrate) 113 H NO. -COOCgH^ 190 71 15418 2092122 REVENDICATIONS 1.- Dérivés de la pipérazine répondant-à la formule '( B \)— 00 - CH - OH - H H - A I \=/ \ / dans laquelle 5 A représente un groupe alkyle ou hydroxyalkyle ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe benzhydryle ou phényle, un groupe -COOR ou un groupe -CH = CH - CO '/*% 10 R ' représentant un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et les noyaux benzéniques B et/ou C pouvant également porter comme substituants des atomes d'halogène, et/ou des groupes nitro, et/ou des groupes alkyles et/ou alcoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de 15 carbone. 2.— Dérivés selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les noyaux benzéniques B et/ou C portent comme substituants des atomes de chlore ou de fluor. 3«- Procédé de préparation des composés spécifiés 20 dans l'une quelconque des revendications 1 et 2, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule ^B|| - 11 -CO—CH=CH—D II 25 dans laquelle D représente l'un des groupes ONa, OK, 0-alkyle, OH, Cl ou Br et le noyau benzénique peut être substitué de la manière indiquée dans la revendication 1, avec un dérivé de la pipérazine répondant à la formule HN N- A IV \_y 30 dans laquelle A a la signification donnée dans la revendication 1- 71 15418 . , 10 2092122 4.- Procédé de préparation des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 et 2, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule II CO-OH-GH-D dans laquelle D représente l'un des groupes Oîïa, OK, O-alkyle, OH, Cl nu Br et le noyau benzénique peut être substitué de la manière indiquée dans la revendication 1, avec la pipérazine dans le rapport molaire de 2 / 1. 10 5»- Procédé de préparation des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 et 2, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule 0-C«CH VI 15 dams laquelle le noyau benzénique peut être substitué de la manière indiquée dans la revendication 1, avec un dérivé de la pipérazine répondant à la formule / \ HN H- A IV w dans laquelle A a la signification donnée dans la revendica-20 tion 1. 6«- Procédé de préparation des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 et 2, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule 25 >-C0-C*0H VI dans laquelle le noyau benzénique peut être substitué de la manière indiquée dans la revendication 1, avec la pipérazine dans le rapport molaire de 2 / 1. 7.- Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce 30 qu'elles contiennent, à titre de principe actif, un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 et 2, ou un de ses sels.