FR 2054517 A1 19710423 FR 6925288 A 19690724 69 25288 1 2054517 la présente invention a pour objet l'introduction en thérapeutique humaine et vétérinaire du flufénamate de pyridoxine, corps nouveau manifestant une activité anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique. Il possède également des propriétés bio-5 logiques et pharmacodynamiques de la vitamine Bg. Dans ce qui suit, on traite du flufénamate de pyridoxine, mais on peut substituer à ce corps des dérivés semblables d'autres facteurs vitaminiques Bg : pyridoxamine, pyridoxal, étant bien entendu qu'ils manifestent les mêmes propriétés thérapeutiques que celles énoncées ci-dessus. Le flufénamate de pyridoxine est conditionné au poids médicinal et présenté, seul ou en association compatible, sous une forme pharmaceutique acceptable, par exemple sous la forme de comprimés ou de capsules, ou encore sous la forme de suspension, de suppositoires, de pommade, etc.. • On donne ci-après la formule de ce corps : COO^ 10 15 20 ch2oh ch2oh 25 - Formule brute : 0^ H^q Cg N0^ soit - Poids moléculaire : 450,41 °22 ®21.F3 H2 °5 Pyridoxine base : 37,56 i<> Acide flufénamiaue : 62,44 fi . Les formules des sels correspondants de la pyridoxamine ou du pyridoxal sont obtenues en remplaçant dans la formule précédente : 35 la pyridoxine ch2oh ch2oh par la 10 15 20 25 30 35 6? 25288 pyridoxamine 2054517 0H2HH2 ou le pyridoxal "0 ho / ^chpoh cho I - MODE DE PREPARATION 1°- Dans un erlenmeyer de 250 ml bouché émeri, on introduit 7,025 g (0,025 mole) d'acide flufénamique avec 50 ml de méthanol. On ajoute la pyridoxine base (4,229 g = 0,025 mole). On agite mé- ' caniquement pendant 5 minutes. On évapore le méthanol à l'aide d'un évaporateur rotatif sous vide et d'un bain-marie à 40°C. Lorsqu'il y a formation d'une mousse blanc crème, on coupe le vide. On sèche sous vide à l'étuve à 30-35°c pendant deux heures. On broie le produit et on remet à séchér à l'étuve à vide pendant une nuit sans chauffer. On évite toute présence d'humidité. 2ème mode d'obtentions-La réaction est la suivante : gooh G14 ®--|0 ^2 - 281,3 OHNà 40 gh oh I 2 ch20h }8 H11 , g1h h,„ no^, c1h .= 205,64 gh oh 2 ch2oh oooh BADORIGINAI; 69 25288 2054517 On ajoute, en agitant, une solution chaude de 2,81 g (0,01 mole) d'acide flufénamique dans 20 ml d'eau contenant 0,40 g (0,01 mole ) de soude à une solution de 2,OS g (0,01 mole) de chlorhydrate de pyridoxine dar.c- 15 kïI d'eau, T,e produit cris-5 talliso immédiatement. On l&ise-e au r oî'rig'rc-teur une heure ou . deux, on essore, on lave soi-aieusenerr': prr de l'eau et on sèche sous vide. On obtient 3,4'"- g (rendement : 76 fi) de cristaux jaune verdâtre pâle ; lors de la recristallisation dans de l'ethanol 10 à. 55° et de l'eau on présence de charbon, les cristaux restent colorés. II - 0AR.'iCHZ3. 'o - Aspect : po dre cristalline de couleur jaune pale. - point de fusion : entre 126 - 127°C. 15 - "unidite (Karl ?islier) : in-"érieure à 0,5 fi. - Degré hygroscopicue au bout de 3 heures : entre 0,9 et 1 fi. - Solubilités : très solubie dans le méthanol, l'ethanol à 960, l'acétone ; insoluble d-ans l'eau, le benzène, l'éther, le chloroforme. 20 - "pectre TJ.Y.. s le flufdncmate de pyridoxine présente en solution mothano^ique, puis dilution dans i'eau distillée, les ca- ract éri sti que s s uivante s - maximum d'absorption - minimum d'absorption = 323 mt, - 289 m. "h" 253 T 25 III - r'TTTjTi TOnCOin^lM"; ;?tia5KA gQX-0C-I:'ITE " lie comporte : 1°) la détermination de 1-. toxicité, ,">°) la détermination de l'activité anti-inflammatoire, 3°) la déterr.ination de l'activité antalgique, 30 40) la détermination de l'activité antipyrétique. -■ ~ '12^1 On utili..e quorm-tc souris Charles Hiver mâles, de 19-21 g, réparties en quatre lots de cix souris.- Chaque lot reçoit par voie or-le, et sous un volume de 0,5 35 ml/20 s, l'une des doses suivantes de flufénanate de pyridoxine= 800 - 1200 - 1800 - 2700 mg/kg en suspension dans de la carboxy- BAD ORIGINAL 69 25288 2054517 méthylcellulose â 0,5 1res souris sont mises en observation pendant cinq jours au terme desquels la toxicité est relevée. Les résultats sont les suivants : * Flufénamate de : 800 mg/kg 1200mg/kg 1800 mg/kg:2700 mg/kg^ : pyridoxine * Mortalité » : 10 a/o 40 °/o 70 io i 80 $ l Ces résultats font apparaître une DL 50 égale à 1 500 mg/kg. B - ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE La recherche de l'activité anti-inflammatoire est effectuée sur l'oedème de la patte du rat provoqué par l'injection intra-15 plantaire de 0,05 ml d'une solution de carragénine à 1 Quarante rats mâles Charles Hiver de 115-125 g sont ainsi répartis en un lot témoin de dix animaux et trois lots traités de dix animaux chacun® Le traitement est administré par la voie orale sous la forme 20 d'une suspension -une heure avant l'injection de carragénine. Les doses de flufénamate de pyridoxine utilisées sont les suivantes : 4,8 - 14,4 et 43,2 mg/kg. Résultats : Trois heures après l'injection de carragénine, les résultats 25 sont les suivants : 30 Dose de flufénamate de pyridoxine 1 0 4,8 mg/kg 14,4 mg/kg 43,2 mg/kg Enflure 1,16 ml 0,75 ml 0,70 ml 0,59 ml Pourcentage d'inhibition de l'oedème - 35 fo 40 1» 49 1° La DE est dans ces conditions de 45 mg/kg. 35 C - ACTIVITE ANTALGIQUE CHEZ LA SOURIS Le test utilisé est celui de SIEGMOTD. L'injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone produit chez la souris un syndrome douloureux objectivé par des contorsions, de 1'abdomen. 69 25288 • 2054517 Or utilise douze souris mâles Charles River de 19-21 g par dose. Les doses de flufénamate de pyridoxine utilisées sont les suivantes : O (témoin) - 80 - 160 et 320 mg/kg. 5 Le traitement est effectué par voie orale. Résultats - " Dose de • « flufénamate de 80 mg/kg ; 160 mg/kg - « 320 mg/kg pyridoxine « • « Activité • • • « antalgique 42 f<> : I • 44 % ; 1 -• « 53 1° Dans ces conditions, la DE 50 est de 300 mg^kg* 5 D - ACTIVITE ANTIPYRETIQUE ' - L'hyperthermie est provoquée chez le rat par l'injection sous-cutanée de 10 ml/kg d'une suspension de levure de bière à 20 On constitue trois lots de dix rats mâles Charles River de 180 - 200 g. - Lot 1 = témoin - Lot 2 = flufénamate de pyridoxine à 80 mg/kg - Lot 3 = flufénamate de pyridoxine à 320 mg/kg Le traitement est effectué quatre heures après, l'injection de la levure de bière. Les températures sont enregistrées juste avant le traitement, puis toutes les heures pendant quatre heures. Résultats Modification de la température moyenne depuis le moment du traitement * Temps en heures \après le traitement Témoins Flufénamate de pyridoxine - 80 mg/kg Flufénamate de pyridoxine 160 mg/kg : 1 + C°7 0 0 2 + 0°8 - 0°1 - 0°2 3 + 1°1 0 - 0°3 : 4 + 1 °2 0 - 0°1 :Variations cumulées + 3°8 - 0°1 • - 0°6 69 25288 6 2054517 Bès la dose à&_ 80 mg/kg, le fluf énamate de pyridoxine empêche le développement de l'hyperthermie consécutive à l'injection de levure de bière. ' ; Conclusions ' 5 Le flufénamate de pyridoxine possède des propriétés anti inflammatoires,' antipyrétiques et antalgiques intéressantes. L'index thérapeutique PL 50 est élevé, en particulier DE 50 dans le cas de l'activité anti-inflammatoire, mais aussi dans le 10 cas de l'activité antipyrétinue. IV - exemple d'utilisation therapeutique-chez l'homme et chez L'ANIMAL. Sur la hase des données pharmaco dynamique s et to'xicologiques recueillies et ci-dessus exposées, on peut attritruer au fluféna-15 mate de pyridoxine un net pouvoir anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique. La Rhumatologie constitue un domaine d'élection pour l'utilisation du médicament. Le flufénamate de pyridoxine est également particulièrement •20 indiqué : dans les névrites et polynévrites, les eholécystites, ... affections justiciables à la fois des diverses activités-précitées et des propriétés intrinsèques de la vitamine Bg. Par exemple, en présence de douleurs névritiques, chez un " adulte, on administrera, en moyenne, dans- la journée, 1,50 g à 25 2 g de flufénamate de pyridoxine en trois ou quatre prises régulièrement espacées au cours du nycthémère. On peut envisager que, pour ces usages, le principe actif soit présenté sous un certain nombre de formes pharmaceutiques : comprimés - capsules - suppositoires.....dosés à 250, 375, 500 mg 30 Le flufénamate de pyridoxine peut être donné à l'enfant » Par exemple, dans les algies rhumatismales,- on prescrira 10 mg par kilo de poids et par jour, préférentiellement sous forme de sirop, de poudre ou de granulé dosés à ■ 1 du 2 '$> de principe actif. Selon les indications, le> flufénamate de pyridoxine- pourra 35 être associé à un ou plusieurs autres principes actifs compatibles tels, en particulier, que la vitamine 1 : Le médicament peut également être utilisé "pour des traitements anti-inflammatoires, antalgiques et antipyrétiques "chez lr;aniîaal, en particulier les, chiens, les chats, les chevaux, les ■bovins ©t les ovins. 8AD ORIGINAL 69 25288 2054517 revendications 1 - Médicament anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique à base de flufénamate de pyridoxine -, caractérisé en ce que le princioe actif est le flufénamate de pyridoxine auquel peuvent 5 être substitués les flufénamates des autres facteurs vitaminiques Bg, tels eue 3e flufénanate de pyridoxamine et le flufénamate de pyridoxal. 2 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qve sa formule est : 10 - flufénamate de pyridoxine : 375 mg - excipient : q.s.p. un comprimé. 3 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que sa formule est : - flufénamate de pyridoxine : 250 mg 15 - excipient : q.s.p. une capsule 4 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que sa formule est : - flufénamate de pyridoxine : 1g-- - excipient : q.s.p. 100 g de sirop 20 5 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que sa formule est : - flufénamate de pyridoxine : 2 g - excipient : q.s.p. 100 g de granulés 6 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce 25 que sa formule est : - - flufénamate de pyridoxine : 500 mg - excipient : q.s.p. un suppositoire. 7 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient, outre le flufénanate de pyridoxine, un ou plu- 30 sieurs autres principes actifs compatibles tels, en particulier, que la vitamine B^. ^ - 8 - Procédé de préparation du flufénamate de pyridoxine, carac térisé en ce qu'on dissoirfc l'acide flufénamique dans du méthanol, puis on ajoute la pyridoxine base, on agite pendant un laps de 35 temps très court, puis on évapore le méthanol sous vide et au bain-marie à une température voisine de 40°C ; dès la formation ri 'nns mousse blanc crème, on coupe le vide, puis on sèche sous vide à l'étuve à une température comprise entre 25 et 40°C BAD ORIGINAL 69 25288 2054517 pendant plusieurs heures ; le produit obtenu est broyé, séché à l'étuve à vide pendant au moins douze neures en évitant toute humidité• 9 - Procédé de préparation du flufénamate de pyridoxine, ca-5 ractérisé en ce qu'on ajoute, en agitant, une solution chaude d'acide flufénamique dans de l'eau contenant de la soude à une so lution de chlorhydrate de pyridoxine dans de l'eau, après cristal lisation du produit, on laisse refroidir, on essore, on lave à 10 l'eau et l'on sèche sous video