FR 2104728 A1 19720421 FR 7132197 A 19710907 71 32197 1 2104728 La présente invention résulte de la division de notre demande de brevet d'invention FV N° 70/09863, déposée le 19 mars 1970. La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés tricycliques de formule générale I : ■rt*Vy H - N - (CHg^ - C00R* dans laquelle : (1) représente un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atoaea de carbone ; (2) X et Y représentent chacun, simultanément ou alternativement un atome 10 d'hydrogène ou un atome d'halogène tel que fluor, chlore ou brome. (3) R et R* représentent chacun, simultanément ou alternativement, un atone d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée ; et (4) u est un nombre entier variant de 1 à 12 inclus. 15 Les nouveaux dérivés de foimule générale I dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène sont des composés amphotères donnant à la fois des sels métalliques avec les bases des métaux alcalins ou alcalino-terreux, telles que par exemple, les hydroxydës, les carbonates et les bicarbonates de sodium, potassium ou calcium, et des sels avec des acides minéraux ou organiques, tels que par exemple, les acides 20 chloriiydrique, bromhydrique, suifurique, phosphorique, acétique, propionique, malé-ique, fumarique, méthane sulfonique, tartrique, citrique, oxalique et benzoique. Les dérivés de formule générale I, dans laquelle R' représente un radical alkyle, sont des composés basiques donnant des sels avec les acides minéraux ou organiques énu-mérés ci-dessus. Tous ces sels sont inclus dans la présente invention. 25 Les dérivés de formule générale I possèdent un atome de carbone assymétri- que, donc existent sous forme d'isomères optiques qui font également, à ce titre, partie de l'invention. Le procédé de préparation de ces dérivés consiste à condenser un dérivé h^logéné de formule générale II : i Hal rianR laquelle Hg, X et I ont les significations précédemment définies et Haï représente un atome de chlore ou de brome, avec 71 32197 2 21047281 un R - M - (CB^) - COOR' III dans laquelle R et n ont les valeurs définies ci-dessus et R* représente un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone* en vue d'obtenir 5 les dérivés de formule générale I dans laquelle R' est un radical alkyle inférietir,, puis à saponifier ces esters ainsi obtenus, pour former les dérivés de formule générale I dans laquelle R' est un atome d'hydrogène. La condensation se fait dans un solvant organique adéquat tel que le nitro-méthane, 1'acétonitrile ou la diméthylformamide, en présence d'un accepteur de l'hy-10 dracide formé au cours de la réaction. Ce accepteur peut être un excès d'à?-amino ester (ill), une aminé tertiaire, une base pyridique, un carbonate ou un bicarbonate alcalin ou alcalino-terreur. La réaction est en général légèrement exothermique et s'effectue à une température comprise entre 20 et 100°C. La saponification de l'ester formé s'effectue soit en milieu alcalin hydro-15 alcoolique, soit en milieu acide fort hydroalcoolique. Les dérivés halogénés II de départ ont été préparés, par des méthodes connues en soi, à partir des dérivés hydroxylés correspondants que l'on traite soit par l'acide chlorhydrique sec, soit par le chlorure de thionyle. Ces dérivés hydroxylés sont eux-m&ies préparés à partir des cétones correspondantes dont la plupart sont 20 des dérivés connus. Les constantes physiques des matières premières nouvelles, qu'elles soient cétones, alcools ou halogénures, sont données dans les exemples suivants. Les exemples ci-dessous illustrent l'invention. Les points de fusion sont déterminés, sauf avis contraire, au bloc Kofler. Ce sont en réalité des points de 25 décomposition dont la détermination est peu précise. EWtPLE 1 Acide dl fctioxo-IO méthvl-11 dibenzo(c.f) thiazenin (l.2)-vl-5l amino-6 hexanoique CH^ MH - (CB^)5 - C00H 30 A une suspension bien agitée de 7,3 g (0,025 mole) de chloro-5 dioxo-10 méthyl-11 dibenzo (c,f) thiazépine (l,2) dans 40 ml de nitrométhane distillé, on ajoute, en une fois, une solution de 8 g (0,05 mole) d'amino-6 caproate d'éthyle fraichement distillé dans 10 ral de nitrométhane. On observe une légère réaction exothermique, la température s'élevant à 35°C, et la dissolution totale du dérivé ha-35 logéhé. On maintient alors l'agitation durant 30 minutes. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide. Le résidu est repris par 30 ml d'eau. L'huile insoluble qui dé- 71 32197 3 2104728 cante est extraite au benzène, et la phase benzénique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé bous vide et on obtient 10,7 g de dl [dioxo-10 méthyl-11 dibenzo (c,f) thiazepin (l,2)-yl-5] amino-6 hexanoate d'éthyle brut huileux, dont le titre en produit pur, déterminé par le dosagè à l'acide per-5 chlorique en milieu acétique, est de 95 10,4 g de cet ester ainsi obtenu sont traités par 1 g de soude en solution dans 6CélL d'éthanol et 10 ml d'eau. Le mélange est maintenu à reflux durant 45 minantes, puis soumis à évaporation sous vide. Le résidu est repris par 30 ml d'eau, et la solution aqueuse est extraite à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée avec pré-10 caution à pH 4,5 - 5. L'acide qui précipite est extrait au chloroforme. La phase chlorofoiaique est lavée et séchée puis évaporée. Les 7,3 g d'acide brut ainsi obtenu» sont recristallisés dans 10 ml d'éthanol et l'on obtient ainsi 5,5 g d'acide dl [dioxo-10 méthyl-11 dibenzo (e,f) thiazepin (l,2)-yl-5] amino-6 hexanoique, fondant instantanément à 118°C. 15 EXBHgLE 2 Chlorhydrate de dl fdioxo-10 méthyl-11 dibenzo (c.f) thiazepin (l.2)-yl-5l «■-iw/wS Trrvmionate d'éthvle Cl Q H - HH - (C^)2 - C00 - C2 © En opérant coaÉe dans l'exemple 1, à partir de 11,6 g de chloro-5 dioxo-20 10 méthyl-11 dibenzo (e,f) thiazépine (1,2) et de 9,4 g de p-aminopropionate d'éthyle, on. obtient 15 g de dl [dioxo-10 méthyl-11 dibenzo (c,f) thiazepin (1,2)-yl-5] a*ino-3 propionate d'éthyle dont le titre, déterminé au dosage perchlorique est de 94 $ en produit pur. 15 g de cet ester brut sont dissous dans 150 ml d'éther anhydre et traités 25 par une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther anhydre. Le chlorhydrate précipite, on l'èssore, le l*ve à l'éther et le sèche. On obtient 15,5 g de chlorhydrate de dl [dioxo-10 méthyl-11 dibenzo (c,f) thiazepin (l,2)-yl-5] amino-3 propionate d'éthyle brut, qui recristallisé dans l'eau donne 12,3 g de produit pur fondant instantanément à 210°C. 30 mrBWPT.Tg ^ frihîoTo-8 dioxo-10 méthyl-11 dibenzo (c.f) thiazepin (l.2)-yl-5l aaino-7 hentmnoate de sodium CIL 3 G1 ^ ,so2-f CH' HH - (CH2)6 - GOO Sa 71 32197 4 21047 28 A une suspension de 26,2 g (0,08 mole) de dichloro-5,8 dioxo-10 aéthyl-11 dibenzo (c,f) thiazépine (1,2) dans 120 ni de nitrométhane, on ajoute, en une fois, et sous agitation mécanique, une solution de 27,6 g (0,16 mole) d'amino-7 heptanoate d'éthyle fraîchement distillé dans 40 ml de nitrométhane. Le tout est porté à 55°C 5 durant 30 minutes, puis le solvant est évaporé sous vide et le résidu repris par l'eau. L'ester brut est extrait à l'éther. Après évaporation de l'éther on obtient 36 g d'ester brut, dont on traite 30 g (0,065 mole) à reflux avec une solution de 2,8 g (0,07 mole) de soude dans 75 ml d'éthanol et 25 ml d'eau. Après une heure de reflux, l'alcool est évaporé sous vide. Le résidu est repris par 150 ml d'eau. On ex-10 trait par 2 fois 75 ml de chloroforme et on évapore la phase aqueuse sous vide. Le sel de sodium est alors dissous dans 150 ml de chloroforme, on sèche la solution sur sulfate de sodium et précipite à l'éther anhydre. Le sel est essoré, lavé à l'éther et séché à 50°C. On obtient 13 g de [chloro-8 dioxo-10 méthyl-11 dibenzo (c,f) thiazepin (l,2)-yl-5] aaino-7 heptanoat* 15 de sodium, qui fond en se décomposant vers 180°C. EXEMPLE 4 Chlorhydrate de l'acide dl fchloro-8 dioxo-10 méth.vl-11 dibenzo (c.f) thiazepin (1.2)-y1-5 I nmi np-8 octanoioué 2H Cl® H - HH - {(SSL) - C00H ® ' 20 A une suspension de 8,2 g (0,025 mole) de dichloro-5,8 dioxo-10 méthyl-11 dibenzo (c,f) thiazépine (1,2) dans 60 ni de nitratethane, on ajoute en une fois, sous agitation, 9,35 g (0,050 mole) d'amino-8 octanoate d'éthyle fraîchement préparé. Le tout est maintenu à 45-50°C durant 20 minutes, puis le solvant est évaporé sous vide et l'ester brut est extrait coune dans les exemples précédents. 25 L'ester brut est additionné à 25 ml d'acide chlorhydrique 2H, et le mélan ge est porté à ébullition pendant 1 heure. On évapore à sec sous vide. Le résidu est recristallisé dans 75 ml d'acétonitrile et on obtient 7 g de chlorhydrate de l'acide dl [chloro-8 dioxo-10 méthyl-11 dibenzo (c,f) thiazepin (1,2)-yl-5] aaino-8 octanoi-que, fondant instantanément à 188-190°C. 30 EXEMPLES 5-17 Selon le procédé décrit dans les exemples 1 à 4, ont été préparés les dérivés dont les substituants et les points de fusion sont réunis h«t»h le tableau suivant Les chloro-5 dioxo-10 méthyl-11 dibenzo (c,f) thiazépines (1,2), matières premières utilisées dans les exemples 1 à 17 sont décrites dans notre brevet français H°1566191 71 32197 ? 2104723: Ex *2 X T R R' n forme isolée P.F. instantané 5 -0% H H H H 1 acide libre 220° C 6 n H H H C2H5 1 chlorhydrate hémihydrate 180° C 7 i» H H CB3 Na 3 dihydrate 150° C 8 tt Cl-2 H H H 5 acide libre hémihydrate 115° C 9 il Cl-3 H H H 5 chlorhydrate 210° C 10 n H Cl-8 H H 5 acide libre O o O r-I o m 11 n Cl-2 Cl-8 H ■ H 5 chlorhydrate dihydrate 150° C 12 n H Cl-8 H Ha 5 sel de sodium hémihydrate 13 n H Cl-7 H Ha 5 sel de sodium tétrahydrate 160° C 14 n Cl-3 Cl-8 H Ha 5 sel de sodium O o O C"~ «r— 15 n H Cl-8 CS3 H 5 acide libre O o 16 n H Cl-8 H Ha 10 sel de sodium 254° C 17 n H F—8 H H 6 acide libre Les nouveaux dérivés tricycliques et leurs sels physiologiquement acceptables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés psychostimulante, antidépressive, analgésique, antitussive et antihistaminique. 5 Leur toxicité est faible et la DL„ déterminée chez la souris varie de 5U 450 à^1000 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 200 à^1200 mg/kg par voie orale. » L'activité stimulante sur le système nerveux central a été mise en évidence par l'actégraphie chez la souris. A la dose de 5 à 40 mg/kg, les nou-10 veaux produits augmentent le nombre des déplacements des animaux 4 à 6 fois par rapport aux témoins, 2 heures après l'administration par voie sous-cutanée, intrapéritonéale ou orale. Par le même test, on a pu observer que les dérivés de l'invention antagonisent les effets dépresseurs de la réserpine aux doses de 25 à 50 mg/kg. 71 32197 6 2104728 " Pour la recherche de l'activité analgésique, on a utilisé la méthode de Woolf et Mac Donald (j. Pharm. 80. 300 (1944)). Il a été constaté que les dérivés de l'invention, administrés à la souris par voie intrapéritonéale à la dose de 5 à 20 mg/kg, augmentent le seuil de perception de la douleur de 30 à 5 170 % L'activité antitussive a été étudiée par la méthode de R. Gooswald (Arz. fschg. 8, 550 (1958)). Les nouveaux dérivés, administrés par voie sous-cutanée aux doses de 2 à 20 mg/kg au cobaye, diminuent de 40 à 90 $ la toux des animaux soumis pendant 4 minutes à l'effet d'un aérosol à 40 % d'acide citrique. 10 Les nouveaux dérivés inhibent le bronchospasme du cobaye, provoqué par l'injection i.v. d'histamine (Konzett et Rossler ; Arch. Exp. Path. U. Phar. 195. 71 (1940)). Les doses de 2,5 à 5 mg/^g i.v. des dérivés de l'invention exercent une inhibition de 26 à 75 Les propriétés ci-dessus décrites, ainsi que la faible toxicité, per-15 mettent l'utilisation des nouveaux dérivés en thérapeutique et notamment dans 1® traitement des troubles psychonévrotiques, de la douleur et de la toux. La présente invention comprend les compositions pharmaceutiques destinées à l'administration orale, rectale ou parentérale, contenant un dérivé de formule générale I ou un de ses sels physiologiquement tolérables, mélangé ou 20 associé à un excipient pharmaceutique approprié, tel que par exemple, eau distillée, glucose, lactose, talc, stéarate de magnésium et beurre de cacao. Les doses utilisées peuvent varier de 10 à 100 mg 1 à 5 fois par jour. 71 32197 7 2104728 RB7EIDICATI0ITS 1. A titre de produits industriels nouveaux et notamment comme médicaments, les dérivés tricyoliques de formule générale I : ■ R - H - (CH^ - COOR' dans laquelle : 5 - Rg représente un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atoa.es de carbone ; - X et T représentent chacun, simultanément ou alternativement, un atone d'hydrogène ou un atone d'halogène ; - R et R* représentent chacun, simultanément ou alternativement, un atone 10 d'hydrogène oa un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atones de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, et - n est un nombre entier variant de 1 à 12 inclus. 2. Les sels d'addition avec des bases ou des acides coopatibles des dérivés de fort-raie générale 1 dans laquelle R' est un atone d'hydrogène. 15 3. Les sels d'addition arec des acides compatibles des dérivés de formule générale I dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atones de carfcne 4. L'acide dl [chloro-8 dioxo-10 Méthyl-11 dibenzo (c,f) thiazepin (1,2)-yl-5] anino-7 heptanoique. 5. Les compositions pharmaceutique s contenant comité principe actif au moins un des 20 dérivés selon 1 à 4 avec les supports pharmaceutiques appropriés. 6. Le procédé de préparation des dérivés selon 1 à 4 caractérisé en ce que l'on condense m dérivé halogéné de formule générale II i II Bal ri«nH laquelle S^, X et T ont les significiations énoncées dans la revendi-25 cation 1 et représente un atome de chlore ou de brome, avec unu)—amino ester aliphatique de formule générale III : R - HH - (C^)n - COOR' III finng laquelle R et n ont les significations énoncées dans la revendication 1 et R' représente un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, 30 en vue d'obtenir les dérivés de formule générale I dans laquelle R' est un radical 71 32197 8 2104728'* alkyle inférieur, puis l'on saponifie les esters ainsi obtenus pour former les dérivés de formule générale I dans laquelle R' est un atome d'hydrogène, 7. Le procédé de préparation selon la revendication 6 caractérisé en ce que là condensation des dérivés II et III s'effectue dans un solvant organique, en présence 5 d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction, à une température coœ-pid.se entre 20 et 100°C. 8. Le procédé de préparation selon la revendication 6 caractérisé en ce que la saponification de l'ester est effectuée soit en milieu alcalin hydroalcoolique, soit en milieu acide fort hydroalcoolique. 10 9. L'administration par voie orale, rectale ou parentérale, à la dose de 10 à 100 mg d'un médicament selon 1 à 5 pour le traitement notamment des troubles psychonévrotiques, de la douleur et de la toux.