FR 2059580 A1 19710604 FR 7028201 A 19700730 - . . . 11 f ■ 70 28201 1 205958Ô L'invention a pour objet des aminés ayant une action de blocage sur les récepteurs (3-adrénergiques, ainsi qu'un procédé permettant de les préparer. Elle concerne également des médicaments contenant lesdites aminés. 5 les aminés qui font l'objet de la présente inven tion répondent à la formule générale (I) 10 och2ch(oh)ch2kr2r5 (i) dans laquelle 15 chacun des groupes R et qui peuvent êtrre identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupe alkyle ou alcoxy ayant dé 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro, un groupe amino portant ou non des substituants, 20 un groupe alcane-sulfonamido, alkylthio, alkyl- sulfynyle ou alkylsulfonyle dont les radicaux alkyles ont de 1 à 6 atomes de carbone ; ou un groupe répondant à la formule R4E5NS0o - 4 5 25 dans laquelle chacun des groupes R et qui peu vent etre identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou bien un groupe répondant à la formule C0N(R®)- dans laquelle n est 30 égal à 0 ou est un nombre entier de 1 à 6 , et 6 r R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle , x est égal à 1 ou 2 , p R représente ion atome d'hydrogène, un groupe al-35 kyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un groupe benzyle, 70 28201 2 2059580 ainsi que des sels de ces composés acceptables du point de vue pharmaceutique. Les groupes alkyles sus-mentionnés peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. p 5 De préférence R représente un atome d'hydrogène et Br représente un groupe tertio-butyle ou isopropyle. "1 » * R représente de préférence un atome de chlore, tm grfaupe acétamido ou un groupe méthane-suifonamido, tandis que R représente de préférence un atome de chlore ou un groupe y\ 10 méthyle, méthoxy ou méthylsulfonyle. Lorsque R ou R est tin groupe amino porteur de substituants, il s'agit de préférence d'un groupe mono- ou di-alkylamino dont les radicaux alkyles ont de 1 à A- atomes de carbone. Le groupe 3-amino-2-hydroxy-propoxy se trouve de 15 préférence en position 5- On peut citer comme exemple de sels qui conviennent des sels dérivant d'acides minéraux (entre autres l'acide chlorhydrique) et aussi d'acides organiques (entre autres l'acide fumarique et l'acide citrique). On peut préparer les aminés selon les procédés suivants î (a) la réaction d'un composé répondant à l'une des formules générales (II) ou (III) / \ OCH2CH - CHg II OGHgCH(OH)CHgX III dans lesquelles R et R ont les significations indiquées 70 28201 3 2059580 plus haut et X représente un atome d'halogène, avec une aminé répondant à la formule générale HNR^R^ » dans laquelle R2 et R^ ont les significations définies plus haut, ou (b) la réaction d'un composé répondant à la formule 5 générale (IV) 1 - r - dans laquelle R et R ont les significations définies plus haut, avec un composé répondant à la formule générais (V) 10 XCH2CH ( OH) CH2MÎ2R3 V P 3 dans laquelle R et R"^ ont - les significations définies plus haut, et X a également la signification définie plus haut, ou (c) la réaction d'un composé répondant à la formule "15 générale (VI) O-OHg-CO-CH^ (VI) dans laquelle R et R' ont les significations définies plus haut et X représente un atome d'halogène, avec une aminé 20 de formule générale HÏÏRgR^ dans laquelle R2 et R^ ont les significations définies plus haut, suivie d'une réduction du groupe carbonyle au moyen, d'un agent réducteur approprié, ou . d) la réduction catalytique d'un composé répondant 25 à la formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe nitro, ce qui donne un composé répondant à la formule ' 'l r générale (I), dans laquelle R représente un groupe amino, 70 28201 4 205958Û que l'on peut, si on le souhaite, acyler, de façon à obtenir un composé répondant à la formule générale (1), dans laquelle H représente un groupe alcane-sulfonamido ou un groupe répondant à la formule générale CH^CCHg^CONCR^)-, 5 dans laquelle n et R® ont les significations définies plus haut, (e) la réaction, dans des conditions de réduction, d'un composé répondant à la formule générale (I) dans la-quelle R représente un groupe amino, avec le formaldéhyde, 10 de façon à obtenir un composé répondant à la formule géné-raie (I), dans laquelle R représente un groupe méthylamino, puis, si nécessaire, réaction du composé répondant à la formule générale (X), obtenu selon (a), (b), (c),, (d), (e) avec un acide approprié, pour obtenir un sel acceptable 15 du point de vue pharmaceutique. On peut réaliser la réaction (a) en prés.ence d'un solvant, par exemple l'e toluène ou le dioxanne. Néanmoins, l'usage de solvants n'est pas indispensable. Comme agents d'acylation, utilisables pour la ré-20 action (d), on citera entre autres î des chlorures convenables (selon la réaction de Schotten-Baumann), des acides convenables (par exemple les acides méthane-sulfonique et éthane-sulfonique), en présence d'un agent de condensation (par exemple di-±mide d'acide dicyclohexyl carboxylique), 25 ou encore des dérivés d'acides (par exemple un anhydride symétrique ou non). On préfère, comme chlorures et anhydrides, ceux qui dérivent d'un acide organique, par exemple des acides acétique, isobutyrique et pivalique. Le composé répondant à la formule générale (III) 30 peut être préparé en faisait réagir un composé répondant à la formule générale (IV) avec un composé répondant à la formule générale (Vil) . X - CH2 - CH -^H2 \ (VII) 35 dans laquelle X a la signification définie plus haut. On peut obtenir les composés répondant à la formule générale (II) à partir des composés répondant à la formule' générale (III), en traitant ceux-ci par Une base, par exemple l'hydro- 70 28201 5 2059580 xyde, 1'hydrogénocarbonate ou le méthylate de sodium. On a examiné l'action des composés répondant à la formule générale (I) sur le système cardio-vasculaire, et, plus particulièrement, sur l'activité des récepteurs (3-adré-5 nergiques. Les points étudiés sont les suivants : 1) Leur action inhibitrice sur les réactions hémodynamiques, d'ordre cardiaque et/ou général, provoquées par l'injection d'isoprotérénol (lequel sti- 10 mule les récepteurs p-adrénergiques) chez le chat soumis à une anesthésie générale. 2) Leur action de freinage sur l'accélération du rythme cardiaque, provoquée par l'injection d'isoprotérénol chez des chiens non anesthésiés. 15 3) Leur action anti-arythmique chez le lapin, non anesthésié, traité par le chlorure de baryum. 4) Leur action hypotensive chez des chiens, non anes thésiés, présentant une hypertension neurogène. On constate que tous les composés ont une activité 20 qui contrecarre la réaction à l'isoprotérénol. L'étude a surtout porté sur l'efficacité, en tant qu'agent de blocage des récepteurs 3-adrénergiques, des composés suivants: (1) isopropylamino-1-(éthano -1 ' ,4'-tétrahydro-1 ' ,2', 3',4'-naphtyloxy-5')-3-propanol-2 , 25 (2) isopropylamino-1-(éthano-1',4'-tétrahydro-1',2', 31,4'-nitro-8-naphtyloxy-5')-3-propanol-2, (3) isopropylamino-1-(éthano-1',4'-tétrahydro-1',2', 3'»4'-acétamido-8-naphtyloxy-5')-3-propanol-2, (4-) isopropylamino-1-(éthano-11,4f-tétrahydro-1 ' ,2', 30 3 ' j4 '-méthanesuifonamido-8-naphtyloxy-51)-3- propanol-2, (5) is oprppylamino-1-(benzonorbornyloxy-5')-3- propanol-2. On évalue sur le chien non anesthésié, l'action de 55 freinage des composés sur l'accélération du rythme cardiaque (tachycardie^, provoquée par l'injection d'isoprotérénol, et l'on compare à celle du Propranolol. On affecte à celui-ci la valeur 1 pour son activité de blocage des récepteurs (3-adrénergiques. On a aussi comparé l'action du Sotalol à 40 celle du Propranolol. 70 28201 6 2059580 TABLEAU Composé 1 0,5 4 1 1,2 0,5 0,8 ^0 Tous les composés ralentissent le rythme cardiaque basai, que les animaux soient anesthésiés ou non. De plus, le composé (I) montre de plus grandes activités anti-arythmique et hypotensive que le Propranolol. Les résultats obtenus sur des chats anesthésiés sont venus confirmer les résultats acquis avec les chiens. La présente invention a également pour objet des médicaments constitués d'un composé répondant à.la formule générale (I) et d'un véhicule ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. 20 Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. Les températures y sont indiquées en degrés Celsius. EXEkPLE 1 : On chauffe à 100°, pendant 17 heures, 15,5 g 25 d1hydroxybenzo-6-norbornane, 50 ml d1épichlorhydrine et 6 gouttes de pipéridine. On chasse le solvant par évapora-tion, après quoi on agite la fraction restante pendant 25 heures avec 12,9 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau, puis on l'extrait par de l'éther éthylique. Après 30 évaporation du solvant, on distille la fraction restante sous pression réduite. On obtient ainsi le (glycidyloxy-3')-6 norbornane, qui bout à 122-123° sous une pression de 0,2 torr. On chauffe à 110°, pendant 6 heures, en tube scellé, 8 g du composé en question,15 ml de toluène et 15 ml d'iso-35 propylamine. Après évaporation du solvant, on reprend la fraction restante par de l'éther éthylique, puis on la traite avec du chlorure d'hydrogène gazeux. On obtient le chlorhyPropranolol Sotalol (1) (2) (3) (4) (5) 70 28201 7 2059580 drate d,isopropylamino-1-(benzo-norbornyloxy-6,)-3 propanol-2 qui fond à 93-95°• EXELPLE 2 : On chauffe à 100° pendant 17 heures 9 g d'hydroxy-5 benzo-5 norbornane, 35 ml d'épichlorhydrine et 4 gouttes de pipéridine. Après évaporation du solvant, on extrait la fraction restante par de l'éther éthylique, puis on la lave à l'eau ; après 1'évaporation du solvant, on obtient le chloro-1 (benzo-norbornyloxy-51)-propanol-2 qui bout à 10 170-175° sous une pression de 0,2 torr. On chauffe à 110°, dans tm tube scellé, pendant 16 heures le produit de la distillation (9,6 g) dans le toluène (20 ml) et 1'isopropylamine (20 ml). Après évaporation du solvant et de l'excès d'isopropylamine, la fraction 15 restante, dans de l'éther éthylique, est purifiée, puis transformée en chlorhydrate d'isopropylamino-1 (benzonor-bornyloxy-5')-3 propanol-2 qui fond à 80-85°• On prépare de manière analogue les composés suivants : 20 isopropylamino-1 (méthyl-3 benzonorbornyloxy-5')-3 propanol-2; F = 85-87° isopropylamino-1 (chloro-3'-benzonorbornyloxy-5')-3 propanol-2; F = 100-103° isopropylamino-1 (méthoxy-3' benzonorbornyloxy-5')-3 propa-25 nol-2 ; F = 112-115° • EXEMPLE 3 : On chauffe au reflux, jusqu'au lendemain, 5 g de (glycidyloxy-31)-5 benzo-norbornane, dans un mélange de 30 tertio-butylamine et de toluène (100 ml). Après qu'on ait chassé par distillation 1'aminé en excès, on traite la . fraction restante, dans de.l'éther éthylique, par l'acide fumarique. On obtient le fumarate du tertio-butylamino-1 (benzo-norbornyloxy-51)-3 propanol-2, qui fond à.150-153°. 35 On prépare de la même manière 1'isobutylamino-1 (benzo-norbornyloxy-51)-3 propanol-2. . EXEL'IPLE 4 : On chauffe à 120° jusqu'au lendemain 7 g de (benzo-norbornyloxy-6')-3 chloro-1 propanol-2 dans 10 ml 40 de diéthylamine et 10 ml de benzène. Après évaporation du 70 28201 8 2059580 solvant et de l'aminé, on extrait la fraction restante par l'acide chlorhydrique et on rend sa réaction basique. On obtient le diéthylamino-1 (benzonorbornyloxy-6')-3 propanol-2. On prépare de la même manière les composés suivants» 5 diéthylamino-1 (benzonorbornyloxy-51)-3 propanol-2 diméthylamino-1 (benzonorbornyloxy-6')-3 propanol-2 dibutylamino-1 (benzonorbornyloxy-6')-3 propanol-2 EXEMPLE 5 ' On chauffe à 120° jusqu'au lendemain de lféthano-10 i » 54-« tétrahydro-1 ' ,2' ,3' ,4' naphtyloxy-5' )-3 chloro-1 propanol-2 (préparé"selon le procédé décrit à l'exemple 2) dans tin mélange de 15 ml d'isopropylamine et de 15 diI de toluène. Après avoir chassé par distillation le solvant et l'excès d'aminé, on traite la fraction restante dans de 15 l'acétate d'éthyle par l'acide citrique. On obtient le citrate de 1'isopropylamino-1 (éthano-1',4* tétrahydro-1',2't 3', 4* naphtyloxy-5')-3 propanol-2 qui fond à 75-78°. On prépare de la même manière les composés suivants : 20 t-butylamino-1 (éthano-1',41 tétrahydro 1',2',31,4'~nâphtyloxy~ 5f)-3 propanol-2 , sec.-bytylamino—1 (éthano-1 ' ,4-' tétrahydro: 1 ' ,2*,3* ,4'-naphtyloxy-5®)-3-propanol-2 . EXEMPLE 6 : 25 On chauffe au reflux pendant 24 heures 39 6 de (glycidyloxy-3')-5 éthano-1,4 tétrahydro-1,2,3,4- fiaphtalène (préparé selon le procédé décrit à l'exemple 1) dans 150 ml d'isopropylamine. On chasse 1'isopropylamine en excès par distillation sous pression réduite, puis on transforme la 30 fraction restante, dans de l'éther éthylique, au moyen de chlorure d'hydrogène gazeux, en isopropylamino-1- sous forme de chlorhydrate qui fond à- 130, 132°» On prépare de la même manière les chlorhydrates 35 suivants; t-butylamino-1 (éthano-1',4' tétrahydro-1' ,2',3',4'-naphtyloxy-5)-3-propanol-2, F'= 169-171°C.' sec.-butylamino-1 (éthano-1',4' tétrahydro-11,2',3',4'-naphtyloxy-5')-3 propanol-2, F = 150-159°G. 70 28201 9 2059580 exemple 7 : On chauffe au reflux pendant 24 heures 8,1 g de (glycidyloxy-31)-6 éthano-1,4 tétrahydrô-1',2',3',4'-naph-talène (prépayé selon le procédé décrit à l'exemple 6) 5 dans 50 ml d'isopropylamine• On chasse 1'isopropylamine en excès par distillation sous pression réduite, puis on transforme la fraction restante en isopropylamino-1 (éthano-11,4' tétrahydro-1', 2 ', 3 ' ,41-naphtyloxy-61)-3 propanol-2, qui fond à 118-121°. 10 EXEMPLE 8 : On ajoute par petites portions, 16 g d'hydroxybenzo-5 norbornane à un mélange de nitration froid, constitué de 13,6 ml d'acide sulfurique concentré de 40 ml d'eau et de 15 g de nitrate de sodium. Une fois la réaction terminée, 15 on sépare par décantation l'huile qui a précipité, on la lave deux fois à l'eau et on la distille à la vapeur d'eau. On sépare par filtration le distillât, puis on le cristallise dans l'éthanol aqueux dilué. On obtient le dérivé nitro-6 -hy»-droxy-5 EXEMPLE 9 : A une solution bouillante de dichloro-1,3 propanone (25,5 g) dans le tétrahydrofuranne (150 ml), on ajoute, en 25 -une heure et demie, 40 g du sel sodique de l'hydroxy-5 éthano-1,4 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène dans 300 ml de tétrahydrofuranne# On chasse ensuite le solvant par évaporation et on lave la fraction restante en solution éthérée, avec de l'eau. Par concentration et cristallisation dans 30 l'hexane, on obtient 35 g de la (éthano-1',4' tétrahydro-1',2',3',41 naphtyloxy-5')-1 chloro-3 propanone-2. On fait réagir 13 g de ce produit dans le tétrahydrofuranne (150 ml) avec 8,5 ml d'isopropylamine. Au bout de 24 heures, on sépare le sel par filtration et on évapore 35 le solvant. On dissout la fraction restante dans de l'acide chlorhydrique à 10 %, on l'extrait par l'éther, puis on la clarifie à l'aide de charbon actif. On traite la solution par un excès de NaHCO^, on l'extrait par l'éther, puis on sèche l'extrait éthéré. On ajoute 5 g de LiAlH^ à la solu-4-0 tion éthérée sèche et on chauffe le mélange au reflux pendant 70 28201 10 2059580 6 heures. On décompose l'excès de LiAlH^ à l'aide d'eau et d'une solution à 20 % d'hydroxyde de sodium. On isole ensuite 'la substance organique à l'aide d'éther. Par cristallisation dans du cyclohexane, on obtient 5 8,5 g d'isopropylamino-1 (éthano-1',4' tétrahydro-11,2',3',4'-naphtyloxy-5)-3 propanol-2 qui fond à 102-103°. EXEMPLE 10 : On ajoute par petites portions 8 g de méthoxy-5 éth. n.o-1,4 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène à un mélange de 10 nitration dont la température est de 0° constitué de 2,14 ml d'acide nitrique à 99 % et de 50 ml d'anhydride acétique. •Au bout d'une heure, on verse le mélange obtenu dans de l'eau, après quoi on sépare par filtration le précipité solide, qui contient à la fois les dérivés nitro-6 et -8. Par 15 cristallisation dans de l'éther isopropylique et dans de l'hexane, on obtient respectivement le nitro-8 méthoxy-5 éthano-1,4 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène qui fond à 128-130°, et le composé nitro-6 correspondant qui fond à 73-74-°. Par déméthylation avec le chlorhydrate de pyridine, 20 on obtient les phénols correspondants. hydroxy-5 nitro-8 éthano-1,4 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène F = 123-125°C. hydroxy-5 nitro-6 éthano-1,4 tâtrahydro-1,2,3,4 naphtalène F = 79-80°C. 25 EXEMPLE 11 : On chauffe à 100° , pendant 12 heures, 21,9 g d'hydroxy-5 nitro-8 éthano-1,4 tetrahydrû-1,2,3,4 naphtalène avec 80 ml d'épichlorhydrine et 10 ml de p'ipéridine et on concentre à siccité. On agite fortement, pendant 24 heures 30 la fraction restante, mise en suspension dans tm mélange cons titué de 200 ml d'eau, 14,5 g d'hydroxyde de sodium et de 10 ml de dioxanne. Après dilution avec un volume d'eau équivalent, il se forme une masse solide, qu'on sépare par filtration et qu'on cristallise dans le méthanol. On obtient 35 le (glycidyloxy-31)-5 nitro-8-éthano-1,4 tétrahydro-1,2,3,4-naphtalêne qui fond à 107-108°. On obtient de la même manière les composés suivants: (glycidyloxy-31)-5 nitro-6 éthano-1,4-tétrahydro-1,2,3,4-naph-talène, 70 28201 11 2059580 (glycidyloxy-31)-G-nitro-7-éthano-1,4-tétrahydro-1,2,3,4-naphtalène, (glycidyloxy-3 ')-5-uitro-3-benzonorbornane (liquide), (glycidyloxy-31)-5-nitro-6-benzonorbornane (liquide), 5 (glycidyloxy-3 ')-5-acétacûido-8-éthano-1,4-tétrahydro-1,2,3,4-naphtalêne, (glycidyloxy-3' )-5-â-cétaniido—6-éthano-1,4-tétrahydro-1,2,3,4'naphtalène, (glycidyloxy-31 )5-méthanesulfonamido-8-éthano-1,4-tétrahydro-10 1,2,3,4-naphtalêne, (glycidyloxy-3!) -5-°icétamido-8-benzonorbornane, (glycidyloxy-31)5-acétamido-6-benzonorbornane, (glycidyloxy-3')-5-mcthanes.lfonamido-8-benzonorbornane, (glycidyloxy-31)-5-méthylthio-8-éthano-1,4-tétrahydro-15 1,2,3,4-naphtalêne, (glycidyloxy-31)-5-méthylsulfonyl-8-éthano-1,4-tétrahydro-1,2,3,4-naphtalène, (glycidyloxy-3')-5-méthylsulfinyl-8-éthano-1,4-tétrahydro-1,2,3,4-napht alène, (glycidyloxy-31 )-5-(N,jJ-diraéthylsulfony])-8-éthano 1,4-tétrahydro-1,2,3,4-naphtalène, (t,lycidyloxy-3' )-5-méthoxy-8-éthano-'1,4-tétrahydro-1,2,3,4-naphtalène, (glycidyloxy-31)-5-chloro-8-éthano-1,4-tétrahydro-1,2,3,4-25 naphtalène, (glycidyloxy-3 ')-5-méthyl-8-éthano-1,4-tétrahydro-1,2,3,4-naphtalène, (glycidyloxy-3 ' )-5-chloro-2-méthanesulfonamido-8-benzonor-bornane, 30 (glycidyloxy-3')-5-chloro-3-méthanesulfonamido-8-benzonor-bornane. EXEMPLE 12 : On chauffe au reflux, pendant 24 heures, 5,5 g de (glycidyloxy-31)-5-nitro-8-éthano-1,4-tétrahydro-1,2,5,4-35 naphtalène dans 25 oïl d'isopropylamine. Après qu'on ait chassé par évaporation 1'aminé en excès, on dissout la fraction restante d ns de l'acide chlorhydrique à 5 %, on sépare par filtration l'insoluble après quoi on rend alcalin le filtrat au moyen d'une solution ammoniacale à 10 %. 40 On recueille le précipité solide sur un filtre, puis on le 70 28201 12 2059580 cristallise dans de l'éthanol aqueux dilué. On obtient 1'isopropylamino-1 (nitro-8' éthano-11,4' té' rahydro-11,2' ,3' ,4-'-naphtyioxy-5')-3 propanol-2, qui. fond à 85,6°. Le chlorhydrate, préparé de la manière habituelle, fond à 95°. 5 On prépare de la même manière les composés suivants: t-butylamino-1 (p.itro-8 éthano-1 ', 4 ' tétrahydro-11,2 ', 31,4 • -naphtyloxy-51)-3 propanol-2, sec.-butylamino-1-(nitro-81-éthano -1',4'-tétrahydro->1,2', 31,4-'-naphtyloxy-51 )-3 propanol-2, 10 isopropylamino-1-(nitro-6*-éthano-1',4'-tétrahydro-11,2*,3'» 41-naphtyloxy-51)-3 propanol-2, t-butylamino-1-(nitro-6'-éthano-1 ' ,4'-tétrahydro-1 ' ,2* ,3* »4-'-naphtyloxy-5')-3 propanol-2, sec.butylamino-1-(nitro-61-éthano-1',4*-tétrahydro-1',2',3'» 15 4'-naphtyloxy-5')-3 propanol-2. EXEMPLE 13 : On chauffe au reflux, pendant 6 heures, 7»9 g de (glycidyloxy-3')-5-nitro-6-benzo-norbornane dans 650 ml d'isopropylamine. Après concentration, on dissout la frac-20 tion restante dans l'hexane bouillant (300 ml). Par refroidissement, on obtient, sous forme cristallisée 1'isopropyla-mino-1-(nitro-6'-benzo-norbornyloxy-5')-3 propanol-2 qui fond à 68-70°. On prépare de la même manière les composants sui- 25 vants : t-butylamino-1 -(nitro-6 ' -benzonorbornyloxy-5 ' )-3 propanol-2, sec.-butylamino-l - (nitro-6 ' -benzonorbornyloxy-5' ) -3 propanol-2, isopropylamino-1-(nitro-8'-benzonorbornyloxy-5')-3 propanol-2, t-butylamino-1-(nicro-8'-benzonorbornyloxy-5')-3 propanol-2, 30 sec.-butylamino-1-(nitro-81-benzonorbornyloxy-5')-3 propanol-2. EXEMPLE 14 : A la pression atmosphérique, et en présence de 0,2 g de charbon palladié à 5 %, on hydrogène de 1'isopropylamino-1 -(nitro-8'-éthano-1',4'-tétrahydro-1',2*,3*,4'-35 naphtyloxy-5*)-3 propanol-2 (1 ,4g)dans 50 ml d'éthano 1 et 5 21I d'acide chlorhydrique binoraal». Une fois terminée, l'absorption de l'hydrogène, on élimine le catalyseur par filtration. On concentre le liquide jusqu'à un faible volume, puis on le dilue avec de l'éther. 70 28201 13 2059580 On laisse reposer le produit obtenu. Il cristallise le dichlorhydrate d ' isopropylamino-1 -(amino-8'-é thanor-1',4'-tétahydro-1',2',3!,4'-naphtyloxy-5')-3 propanol-2, qui fond à 265°, avec décomposition. On prépare de la même 5 manière les composés suivants ï isopropylamino-1-(amino-6'-éthano-11,4'-tétrahydro-11,2' ,3' j4-'-naphtyloxy-51)-3 propanol-2, t-butylamino-1-(amino-61-éthano-1',4'-tétrahydro-1',2',3' »4-'-naphtyloxy-51)-3 propanol-2, 10 t-butylamino-1-(amino-8'-éthano-1 ' ,4'-tétrahydro-1 ' ,2' ,3' »4-'-naphtyloxy-51 )-$ propanol-2, sec-butylamino-1(amino-8'-éthano-1 ' ,4'-tétrahydro-1 ',2*,3',4'-naphtyloxy-51)-3 propanol-2, sec-butylamino-1-(amino-6'-éthano-1 ' ,4'-tétrahydro-1 ' ,2' ,3' r4-'-15 naphtyloxy-5')-3 propanol-2, isopropylamino-1 -(amino-81 -bennorbornyloxy-51 )-3 propanol-2, isopropylamino-1-(amino-61-benzonorbornyloxy-51)-3 propanol-2. EXEMPLE 15 : On chauffe à 120°, dans un tube scellé, pendant 15 20 heures 4,6 g de (glycidyloxy-31 )-5-acétamido-8-éth.ano-1,4-tétrahydro-l,2,3,4-naphtalêne dans 30 ml de toluène et 15 ml d1isopropylamine. Après élimination sous pression réduite des agents réactifs en excès et des solvants, on divise la fraction restante en deux phases, l'une formée 25 d'éther éthylique et l'autre d'une solution ammoniacale à 1 %. On lave à l'oau la couche organique, puis on la sèche. Par concentration suivie d'une dilution avec l'éther de pétrole, on obtient l'isopropylamino-1-(acétamido-8'-éthano-1 4'-tétrahydro-1 ' ,2' ,3' ,4'-naphtyloxy-5' )-3 propanol-2, 30 qui fond à 157-159°• On prépare de la même manière les composés suivants z t-butylamino-1-(acétamido-8*-éthano-11»41-tôtrahydro-1',2',3',41-naphtyloxy-5')-3 propanol-2, sec-butylàmino-1-(acotamido-8'-éthano-11,4'-tétrahydro-35 11,2',3',4'naphtyloxy-51)-3 propanol-2, isopropylamino-l-Cacétamido-ô'-éthano-l',4'-tétrahydro-11, 2 ', 31» 4-1 -naphtyloxy-51 )-3 propanol-2 EXEkPLE 16 : On chauffe au reflux pendant 24 heures 3»04 g d'iso-40 propylamino-1-(amino-8'-éthano-11,4'-tétrahydro-1',2',3',4'- 70 28201 2059580 naphtyloxy-5*)-3 propanol-2 dans un mélange constitué de 15 ml de chloroforme exempt d'alcool et de 1,74- g de l'anhydride de l'acide méthane-suifonique, après quoi on concentre le tout. On cristallise la fraction restante dans l'isotpro-5 panol, ce qui donne le méthane-suifonate de 1 'isopropylamino-1>^péthane-sulf onamido-81-éthano-1',4'-tétrahydro-1',2',3* naphtyloxy-5')-3 propanol-2, qui fond à 190-191°. On prépare de la même manière les composants suivants: t-butylamino-1 ( méthanesulfonamido-8'-éthano-1 ' ,4'-tétra- 10 hydro-1',2',31'-naphtyloxy-5')-3 propanol-2, isopropylamino-1 -(méthanesulfonamido-Ô'-benzonorboraylooty—51 ) -3 propanol-2, t-butylamino-1 -(méthanesulfonamido-81 -benzonorbornyloxy-5' )-3 propanol-2, 15 isopropylamino-1-(éthanesulfonamido-8'-éthano-1',4'-tétra-hydro-1 ' ,2' ,3 • ,4»-naphtyloxy-5' )-3 propanol-2, isopropylamino-1-(isopropanesulfonamido-8'-éthano-1' ,4'-tétrahydro-11,2' ,3' ,4'-j.iaphtyloxy-5' )-3 propanol-2 , EXEMPLE 17 : 20 On chauffe au reflux pendant 8 heures 6,2 g de (glycidyloxy-3')-5-méthane-sulfonamido-8 benzo-norbornane dans 60 ml d'isopropylamine, après quoi on concentre à siccité. On ajuste à environ 7»7 le pH de la fraction restante, au moyen d'acide chlorhydrique à 1 %• On extrait le 25 mélange par le chlorure de méthylène (4 x 75 ml)» Apres les traitements ultérieurs habituels, on cristallise la fraction restante dans de l'acétate d'éthyle et de.l'éther de pétrole. On obtient l*isopropylamino-1-(méthane-sulfonamido-81 benzonorbornyloxy-5') propanol 2 qui fond à 140-142°. ^ On prépare de la nême manière les composés suivantsï t-butylamino-1 (méthanesulfonamido-8'- benzonorbornyloxy-5 * ) propanol-2, isopropylamino-1-(méthanesulfonamido-8'-éthano-1',4'-tétra-hydro-1',2',3',4'-naphtyloxy-5')-3 propanol-2, 35 t-butylamino-1-(méthanesuifonamido-81-éthano-1' ,41-tétra-hydro-11,2',3',4'-naphtyloxy-5')-3 propanol-2. EXEMPLE 18 : On chauffe au reflux pendant 2 heures de 11isopropyl-amino-1 (amino-8'-benzonorbornyloxy-5')-3 propanol-2 (2,88g)dans 40 50 ml de benzène anhydre et 1,1 ml d'anhydride, acétique, après 70 28201 15 2059580 quoi on évapore à siccité. On traite la fraction restante -avec de l'ammoniaque à 1 °/o et de l'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau, on sèche et on concentre la couche organique puis on cristallise la fraction restante dans le cyclo-5 hexane. On obtient 1'isopropylamino-1-acétaaiido-8f-benzo-norbornyloxy-51)-3 propanol-2, qui fond à 149-151°# On prépare de la même manière les composés suivants : t-butylamino-1-(acétamido-81-benzonorbornyloxy-5')-3 propanol-2 sec.-butylamino-1-(acétamido-81-benzonorbornyloxy-5')-3 propa-10 nol-2 isopropylamino-1-(acétaclido-6'-benzonorbornyloxy-5,)-3 propanol-2 isopropylamino-1-(propionamido-8'-benzonorbornyloxy-5')-3 propahol-2 15 isopropylamino-1-(butyramido-8'-benzonorbornyloxy-51)-3 propanol-2 . isopropylamino-1-(acétamido-8'-éthano-1',4*-tétrahydro-1 ' ,2',3',4'-naphtyloxy-51 ).-3 propanol-2 isopropylamino-1-(propionamido-81-éthano-1',4'-tétrahydro-20 1 »,2',3',4'-naphtyloxy-51)-3 propanol-2 isopropylamino-1-(acétamido-6,-éthano-11T4'-tétrahydro-1',2',3',4'-naphtyloxy-5')-3 propanol-2. EXELiPLE 19 : On chauffe à 80°, dans un tube scellé 1,3 g de 25 (glycidyloxy-31)-5 chloro-3-acétamido-8 benzo-norbornane et 5 ml d'isopropylamine. Après concentration, on divise la fraction restante en deux phases, l'une formée d'ammoniaque à 1 % et l'autre d'étiier éthylique. On sèche la phase organique, puis on y fait passer un courant de chlorure d'hydro- 30 gène gazeux. Après recxis.tallisa.tion daus un mélange éthanol/ éther, on obtient le chlorhydrate d'isopropylamino-1-(chloro- 3' acétamido-8'-benzo-norbornyloxy-5')-3 propanol-2. On -.ré^ro de 1" r>ême -«c ni ère les composés' suivants: isopropylamino—1 (ch.loro-2'—acétamido—81 —benzonorbornyloxy—5)—3 35 propanol2 - isopropylamino-1-(chloro-3'—méthanesulfonamido-8'-benzonor-bornyioxy-51)-3 propane-2 . isOpropylamino-1-(chloro-21-méthanesulfonamido-8'-benzonor-bornyloxy-51)-3 propanel-2. BA0 ORIGINAL 70 28201 16 2059580 EXEMPLE 20 : On chauffe au reflux pendant 12 heures 5 g ^ (glycidyloxy-31 )-5-méthyl-sulfoiiyl-8-éthano-1,4-'tétrahydro- I,2,3,4 naphtalène (fondant à 157-1590, obtenu selon le 5 procédé décrit à l'exemple 1) dans 25 ml d1isopropylamine. Par concentration, on obtient 11isopropylamino-1-(méthyle-sulf onyl-8 '-éthano 1 ',4'-tétrahydro-11,2 ', 31,41 -naphtyloxy-51 ) propanol-2, dont le point de fusion est de 120-122°. On prépare de la même manière les composés suivants: 10 t-butylamino-1-(méthylsulfonyl-8-éthano-1,4-tétrahydro-1',21,31,4'-naphtyloxy-5')-3 propanol-2 isopropylamino-1-(méthylsulfinyl-8,-éthano-11,4'-tétrahydro- II,2',3*,4*-naphtyloxy-5')-3 propanol-2 isopropylamino-'1- 15 11,2',3',4'-naphtyloxy-51)-3 propanol-2 EXELIPLE 21 : On traite, par 0,5 ml de formaldéhyde à 38 % et 0,2 g de charbon palladié à 5 %i 1,5 g d'iéopropyla.mino-1-(amino-81-éthano-11,41-tétrahydro-1', 21,3 ' ,4 '-naphtyloxy-5') 20 -3 propanol-2 dans 25 fiil d'éthano1, puis on hydrogène sous une pression de 3 atmosphères, dans un. appareil de Parr. Une fois que l'absorption de l'hydrogène est terminée, on élimine le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat à siccité, puis on traite la fraction restante par de l'acide 25 chlorhydrique éthéré. On obtient le dichlorhydrate d'isopropylamino-1 -(méthylamino-8' éthano-11,4'-tétrahydro-1',2',3'»4'-naphtyloxy-51)-3 propanol-2. On prépare de la même manière les composés suivants: isopropylamino-1- métliylamino-6 ' -éthano-1 ' ,4'-tétrahydro-30 11,2*,3',4'-naphtyloxy-5')-3 propanol-2 t-butylamino-1-(méthylamino-8'-éthano-1',4'-tétrahydro-1 ', 21,3', 4 ' -imphtyloxy-5 » )-j propahol-2 sec.-butylamino-1-(méthylamino-8'-éthano-11,4'-tétrahydro-1',2',3',4'-naphtyloxy-51)-3 propanol-2 35 isopropylamino-1-(m^thylamino-8'-benzonorboriçrloxy-5,)-3 propanol-2 is opr opy 1 amino-1 - ( mé thy 1 amino-6 '-b en zono rb omy loxy-5 ' )-3 propanol-2. EXEMPLE 22 : 40 On chauffe à 100°, pendant 10 heures, 4,1 g d'-hydro- BAD ORIGINAL 70 28201 17 2059580 xy-5 méthoxy-8-éthano-1,4-tétrahydro-1,2,3,4-naphtalène dans un mélange constitué de 20 ml d'épichlorhydrine et 0,5 ml de pipéridine.On chasse par évaporation l'excès d1épichlorhydrine, puis on lave à l'eau, dans de l'éther, 5 la fraction restante. La concentration de la phase éthérée donne le chloro-1 (méthoxy-81 éthano-11,4* tétrahydro-1',2', 3',4-'- naphtyloxy-5')-3 propanol2, sous sa forme brute, O que l'on chauffe , dans un tube scellé, à 120 , avec 30 ml de toluène et 15 al d'isopropylamine, ceci pendant 24 heu-10 res. Le traitement habituel donne, après cristallisation dans de la li^roïne, 1'isopropylamino-1-(méthoxy 8'-éthano-1' ,4'-tétrahydro-11,2',3',4'-haphtyloxy-5l)-3 propanol-2. On prépare de la même manière les composés suivants : -isopropylamino-1-(néthoxy-61-éthano-1',4'-tétrahydro-11,2', 15 3',4'-naphtyloxy-5')-3 propanol-2 isopropy1amino-1-(méthoxy-8'-benzonorbornyloxy-51)-5 propanol-2 isopropylamino-1-(méthoxy-6'-benzonorbornyloxy-5')-3 pro-panol-2 20 EXELPLE 23 : On chauffe au reflux pendant 15 heures un mélange constitué de 9 g de (glycidyloxy-31)-5-chloro-8-éthano-1,4-tétrahydro-1,2,3,4-naphtalêne et de 40 ml d'isopropy1aminé. Après avoir chassé par évaporation 1'aminé en excès, on 25 traite la fraction restante par le chlorure d'hydrogène dans de l'éther. On obtient le chlorhydrate d'isopropyla-mino-1-(chloro-8'-éthano-1',4'-tétrahydro-11,2',3',4'-naph-tyloxy-51)-3 propanol-2 qui fond à 144-146°. On prépare de la même manière les composés suivants: 30 t-butyl-(chloro-81-éthano-11,41-tétrahydro-1', 2 ', 31,41 -naphtyloxy-5')-3 propanol-2, isopropylamino-1-(fluoro-81-éthano-1',4'-tétrahydro-1',2*, 3',4'- nr.phtyloxy-5')-3 propanol-2 isopropylamino-1-(bromo-8'-éthano-11,4'-tétrahydro-1',2',3',4-'-35 naphtyloxy-5')-3 propanol-2. EXEMPLE 24 : Selon le procédé décrit à l'exemple 1, on transforme 1'hydroxy-5 (N5ïï-diméthylamino) -suif onyl-8-éthano-1,4-tétrahydro-1,2,3,4-naphtalêne (14 g} point de fusion : 40 182-184°) en le (glycidyloxy-31)-5 (^T,N-diméthylamino) ^ ORIGINAL ' 70 28201 18 2059580 sulfonyl-8-éthano-1,4 tétrahydro-1,2,3,4-naphtalène, que l'on chauffe au reflux pendant 12 heures, avec 50 ml d'iso-propylamine. On obtient 11 isopropylamino-1-[(I\T,îl-diméthylamino ) sulfonyl-81 -éthano-11,4'-tétrahydro-1 ' ,2' ,3' ,4-'-5 naphtyloxy-5'3-3 propanol-2 qui fond à 100-103°. EXEMPLE 25 : On chauffe à 50°, pendant 1 heure, 5»3 g d*hydroxy-5 éthano-1,4-tétrahydro-1,2,3,44ûaphtalène dans un mélange de 50 ml de diméthylformamide et de 4,9 g de méthylate de so-10 dium.Sans laisser refroidir, on traite le tout par le chlorhydrate de tertio-butylamino-1-chloro-3 propanol-2 , et -on maintient pendant 5 heures à une température de 120-125° • Après avoir chassé le diméthylformamide par évaporaction sous pression réduite, on divise la fraction restante 15 en deux phases, l'une constituée d'acide chlorhydrique à 5 %, et l'autre cL'étiu^r.On rend alcaline la phase aqueuse au moyen d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium, puis on l'extrait par l'éther. On sèche la couche éthérée sur Ua^O^ et on la traite par un courant de chlorure d'hydro-20 gène gazeux. On sépare par filtration le solide qui a précipité et on le cristallise dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole. On obtient le tertio-buty1amino-1-(éthano-1',4*-tétrahydro-1',2',3',4*-naphtyloxy-5')-3 propanol-2 qui fond à 167-169°. BAO ORIGINAL 70 28201 19 REramiCATIOUS 2059580 1.- Dos composés répondant à la formule générale; 0CH2CH( OH) CH2KR2E3 5 dans laquelle : - chacun des groupes R et H représente, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro, un 10 groupe amino, portant ou non des substituants, tin groupe alcane-sulfonamido, allcylthio, alkylsulfi- nyle oa alkylsulfonyle, dont les radicaux alkyle ont de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe ré- 4 5 pondant à la formule R R^ÏTSOo- dans- laquelle chacun C y* 15 des groupes R et E?, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien un groupe répondant à la formule Œ^CC^^COïTCR®)- dans laquelle n est égal à 0 20 ou est tm nombre entier de 1 à 6 et R^ représente tm atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, - x est égal à 1 ou 2 , o - R représente tm atome d*hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou tm groupe 25 benzyle, - R? représente tm atome d'hydrogène, tm groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un groupe benzyle, ainsi que des sels de ces composés acceptables du point de 30 vue pharmaceutique. 2.- Des composés selon la revendication 1, dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène et R? représente tm groupe isopropyle ou tertio-butyle. Des composés selon la revendication 1 ou la 70 28201 20 2059580 1 revendication 2, dans lesquels R représente un atome de chlore, ou un groupe acétamido ou méthane-suifonamido. 4.- Des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3j dans lesquels R représente un atome de chlore 5 ou un groupe méthyle, méthoxy ou méthyl-sulfonyle. 5«- Des composés selon la revendication 1 o*i la re-vendication 2, dans lesquels R et/ou R représente tin groupe mono- ou dialkyl-amino, dont les restes alkyles ont de 1 à 4 atomes de carbone. 10 6.- Des composés selon l'une quelconque des reven dications 1 à 5» dans lesquels le groupe 3-amino-2-hydroxy-propoxy se trouve en position 5. 7.- Des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, qui se présentent sous forme de chlorhydrate^ 15 de fumarates ou de citrates. 8.- Les composés suivants : isopropylamino-1-(benzonorbornyloxy-6*)-3-propa- nol-2j isopropylamino-1-(benzonorbornyloxy-5')-3 propanol-2, 20 isopropylamino-1- (chloro-3' benzonorbornyloxy-5')- 3 propanol-2, isopropylamino-1—(méthyl-2* benzonorbornyloxy-5')-3 propanol-2 , isopropylamino-1-(méthoxy-5'-benzonorbornyloxy-5')-3 25 propanol-2, t.butylamino-1-(benzonorbornyloxy-5')-3 propanol-2, isobutylamino-1-(benzonorbornyloxy-5')-3 propanol-2, sec.-butylamino-1-(benzonorbornyloxy-5')-3 propanol-2 diéthylamino-1-(benzonorbornyloxy-5')-3 propanol-2, isopropylamino-1-(amino-2'-benzoniïrbornyloxy-5l)-3 propanol-2, isopropylamino-1-(amino-3'-benzonorbornyloxy-51)-3 propanol-2, isopropylamino-1-(méthanesulfcnanido-3 '-^benzonor-35 bornyloxy-5' )-3 propanol-2., isopropylamino-1-(méthanesuifonamido-21-benzonorbornyloxy-5 ' )■£ propanol-2, isopropylamino-1-(éthano il* ,4'-tétrahydro-11,2' ,3' ,4' naphtyloxy-5')-3 propanol-2, 70 28201 21 2059580 t.-butylamino-l-^thano-l'^'-tétrahydro-l1,2* ,3' ,4'-naphtyloxy-5')-3 propanol-2, isobutylamino-1-(ét]: _;.o-11,4'-tetrahydro-11,2' ,3' j4'~ naphtyloxy-5')-3 propanol-2, naphtyloxy-5')-3 propanol-2, isopropylamino-1-(éthano-11,4'-tétrahydro-1',2',3',4-'-naphtyloxy-6')-3 propanol-2, isopropylamino-1-(nitro-8'-éthano-1',4'-tétrahydro-10 1',2',5S 4'-naphtyloxy-5')-3 propanol-2, isopropylamino-1-(nitro-6'-éthano-11,4'-tétrahydro-11,2',3',4'-naphtyloxy-51)-3 propanol-2, t.butylauino-1-(nitro-81-éthano-1',4'-tétrahydro-1',2',3',4'-naphtyloxy-5')-3 propanol-2, 15 sec.-butylamino-1-(nitro-8'-éthano-1 '' ,4 '-tétrahydro- 1',2',3',4'-naphtyloxy-51)-3 propanol-2, isopropylamino-1-(amino-8'-éthano-1',4'-tétrahydro-1',2'n3',4'-naphtyloxy-51)-3 propanol-2, isopropylamino-1-(acétamido-8'-éthano-1',4'-tétra-20 hydro-1',2',3',41-hydronaphtyloxy-5')-3 propanol-2, isopropylamino-1-(propionamido-8'-éthano-1',4'-tètra-hydro-1',2',3',41-hydronaphtyloxy-51)-3 propanol-2, isopropylamino-1-(butyramido-8'-éthano-1',4'-tétra-hydro-1',2',3',4'-naphtyloxy-5')-3 propanol-2, 25 is opropylamino-1-(méthane suifonamido-81-éthano- 1',4'-tétrahydro-11,2',3',41-hydronaphtyloxy-5')-3 propanol-2, isopropylamino-1-(éthanesulfonamido-8'-éthano-11,4'-tétrahydro-1',2',31,41-naphtyloxy-5')-3 propanol-2, t.-butylamino-1-(acétamido-8'-éthano-11,4*-tétra-30 hydro-1',2',3',4,-naphtyloxy-5')-3 propanol-2, t.-butylamino-1-(méthanesulfonamido-8'-éthano-1',4'-tétrahydro-1 ' ,2' ,3' ,41-naplityloxy-51 )-3 propanol-2, isopropylamino-1-(nitro-8*«benzonorbornyloxy-5»)-3 propanol-2, 55 t.-butylamino-1-(nitro-8'-benzonorbornyloxy-5')-3 propanol-2, isopropylamino-1-(amino-8' -benzD.norbornylo3jy-5' )-3 propanol-2, isopropylamino-1-(acétamido-81-benzonorbornyloxy-5')-3 propanol-2, 5 sec.-butylamino-i-(éthano-1',4'-tétrahydro-11,2',3' ,4'- BAD ORIGINAL 70 28201 22 2059580 isopropylamino-1-(méthaaesulfonataido-8'-benzonorbornyloxy-5 0-3 propanol-2, isopropylamino-1-(chloro-21 -acétamido-8 ' -éthano-11,41 -tétrahydro-11,2',3',4*-naphtyloxy-51)-3 propanol-2, 5 isopropylamino-1-(chloro-5'-acétamido-8'-éthano-11,4'- tétrahydro-1',2',3',4'-naphtyloxy-5')-3 propanol-2, isopropylamino-1-(chloro-2'-méthanesuifonamido-81-éthano-1',4»-tétrahydro-1',2',3*,4'-naphtyloxy-5)-3 propanol-2, isopropylamino-1-(chloro-3 *-méthanesulfonamido-8'-10 éthano-1',4'-tétrahydro-11,2',3',41-naphtyloxy-5')-3 propanol-2, isopropylamino-'l -(chloro-31-acétamido-8 ' -benzonor-bornyloxy-51)-3 propanol-2, isopropylamino-1-(chloro-3'-methanesulfonamido-8'-norbornyloxy~51)-3 propanol-2, 15 isopropylamiiio-l-Çméthoxy-S1-éthano-1 ' ,4'-tétrahydro- 1',2',31,41-naphtyloxy-5')-3 propanol-2, isopropylamino-1-(méthoxy-8—benzonorbornyloxy-5' )-propanol-2-, isopropylamino-1 -( iaéthyl suif iny 1-81 -éthano-1 ' ,4'-20 tétrahydro-1 '■,2',3' ,4'-naphtyloxy-5' )-3 propanol-2, isopropylamino-1-(méthylsulfonyl-8*-éthano-11,4'-tétrahydro-11,21,31 ,41 -naphtylpxy-5 ' )-3 propajLol-2, - , isopropylamino-1*-(méthylthio-8'-éthano-1',4'-tétrahydro-1 1,2',3',41-naphtyloxy-5*)-3 propanol-2, 25 isopropylamino-1-(méthylamino-81 -éthano-1', 4' -tétra hydro-1 1,2',3',41-naphtyloxy-5')-3 propanol-2, isopropylamino-1-(chloro-81-éthano-1',4•-tétrahydro-1',2',3',4'-naphtyloxy-5')-3 propanol-2, isopropylamino-1 -[ (N,îT-diméthylamino) suif onyl-81-•30 éthano-1',4'-tétrahydro-1',2',3',4'-naphtyloxy-5'3-3 propanol-2. 9.- Un procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 §1 8, procédé caractérisé en ce'que l'on fait réagir un composé répondant à l'une des formules générales (II) ou (III) BAD ORiGJNAL ' 70 28201 23 '2059580 (CE,) s 2'x ogh2g: o ïï__W (ii) (ch2)x och2ch(oh)ch2x (iii) 10 dans lesquelles r et r ont les significations indiquées à la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, avec une aminé répondant à la formule générale HNRgR^, dans laquelle R2 et R^ ont les significations définies à la revendication 1. 10.- Un procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule générale (IV) 15 20 dans laquelle r et r ont les significations indiquées à la revendication 1, avec un composé répondant à la formule générale Y xch2ch(oh)ch2nr2r3 (V) 2 * , dans laquelle R et Br ont les significations indiquées a la revendication 1 et x représente un atome d'halogène. 11.- Un procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, procédé caractérisé 70 28201 * '2059580 en ce que l'on fait réagir -un composé répondant à la formule générale VI 1 dans laquelle R et R ont les significations indiquées à la 5 revendication 1 et X représente un atome d'halogène, avec . une aminé répondant à la formule générale HMRgR^ » dans laquelle R2 et R^ ont la signification indiquée à la revendication 1, puis on, réduit le groupe carbonyle au moyen d'un agent réducteur approprié. 10 12.- Un procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, procédé caractérisé en ce que l'on réduit par voie catalytique un composé 1 repondant à la formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe nitro, ce qui donne un composé répondant à f "1 15 la formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe amino, que l'on peut, si on le souhaite, acyler de façon à obtenir un composé répondant à la formule générale (I), dans laquelle R représente un groupe alcane-sulfonamido ou un groupe répondant à la formule générale CH^CCHg^CONCR^)- dans 20 laquelle n et R^ ont les significations définies à la revendication 1. 13.- Un procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir-, dans des conditions de réduc- 25 tion, un composé répondant à la formule générale (I), dans laquelle R représente un groupe amino,. avec le f ormaldéhyde, de façon à obtenir un composé répondant à la formule géné-raie (I), dans laquelle R représente tm groupe méthylamino. 14.- Un procédé selon l'une quelconque des revendi- 30 cations 9 à 13, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir les composés répondant à la formule générale (I), avec un acide approprié pour obtenir des sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 15.- Des composés répondant à la formule générale (I), 70 28201 25 2059580 préparés par un des procédés spécifiés à l'une quelconque des revendications 9 à 13 • 16.- Des médicaments comprenant, en tant que principe actif, des co- posés répondant à la formule générale (I), et des véhicules et/ou diluants, acceptables du point de vue pharmaceutique. BAD ORIGINAL *