FR 2073422 A1 19711001 FR 7042460 A 19701126 70 42460 î 2073422 La présente invention est relative à des thiazolidines substituées en position 2, en particulier à des 2-E^-3—fîg-^-thia-2,6-diaza~bicyclo^.2.07heptane-7-ones de fôrmule 10 (I) , dans laquelle représente de l'hydrogène ou le reste acyle Ac d'un acide organique, et Kg représente de l'hydrogène ou un reste 15 hydrocarboné éventuellement substitué. Un groupe acyle Ac représente en premier lieu le reste acyle d'un acide carboxylique organique, en particulier le reste acyle d'un acide carboxylique aliphatique, cyclo-aliphatique, cyclo-aliphatique-aliphatique, aromatique, araliphatique, hétéro-20 cyclique ou hétérocyclique-aliphatique éventuellement substitué, ainsi que le reste acyle d'un hémi-dérivé de l'acide carbonique» Un reste hydrocarboné, éventuellement substitué est, en premier lieu, un reste hydrocarboné aliphatique éventuellement substitué, mais peut aussi être un reste hydrocarboné cyclo-25 aliphatique, cyclo-aliphatique-aliphatique, aromatique ou araliphatique éventuellement substitué» Le reste aliphatique d'un acide carboxylique aliphatique, expression comprenant également l'acide formique, est, comme le reste Rg préféré, un reste hydrocarboné aliphatique 30 éventuellement substitué, tel qu'un reste alcoyle, alcényle ou alcynyle, en particulier un reste alcoyle inférieur ou alcényle inférieur, de même qu'un, reste alcynyle inférieur qui peut renfermer,par exemple, jusqu'à 7 atomes de carbone, de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone0 De tels restes peuvent, le cas échéant, 35 être monosubstitués, disubstitués ou polysubstitués par des groupes fonctionnels, par exemple par des groupes hydroxy ou iaercapto libres, éthérifiés ou estérifiés, tels que des groupes alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcoylènedioxy inférieur, des groupes phényloxy éventuellement substitués ou des groupes 40 phényl-alcoxy inférieur, alcoyl(inférieur)-mercapto ou des 70 42460 2 2073422 groupes phényl-mercapto éventuellement substitués ou des groupes phényl-alcoyl(inférieur)-mercapto, des groupes alcoxy(inférieur)-carboriyloxy ou des groupes alcanoyloxy inférieur, ainsi que par des atomes d'halogène, de même que par des groupes ITOg, par des 5 groupes aminogènes éventuellement substitués, par des groupes azido, par des groupes acyle, tels que des groupes alcanoyle inférieur ou des groupes benzoyle, par des groupes carboxy éventuellement fonctionnellement modifiés, tels que des groupes carboxyle se présentant sous forme salifiée ou par des groupes 10 alcoxy(inférieur)-carbonyle, par des groupes carbamoyle éventuellement E-substitués, ou par des groupes -GÎT, ou le cas échéant par des groupes sulfoniques fonctionnellement modifiés, tels que des groupes sulfamoyle ou des groupes sulfoniques se présentant sous forme salifiée. 15 Un reste cyclo-aliphatique ou cyclo-aliphatique-alipha tique d'un acide carboxylique correspondant est, comme un reste 1*0- reste hydrocarboné cyclo-aliphatique ou cyclo-aliphatiqtre-aiiphatique éventuellement substitué, par exemple un groupe cyclo-alcoyle ou cyclo-alcényle monocyclique, bicyclique ou polycycli-20 que ou un groupe cyclo-alcoyl- ou cyclo-alcényl-alcoyle inférieur ou -alcényle inférieur, dans lequel un reste cyclo-alcoyle renferme par exemple jusqu'à 12, notamment de 3 à 8 et, de préférence, de 3 à 6 atomes de carbone nucléaires, tandis qu'un reste cyclo-alcényle présente, par exemple, jusqu'à 12, notamment de 25 3 à 8 et, en particulier, de 5 à. 8, de préférence 5 ou 6 atomes de carbone nucléaires, ainsi qu'une à deux doubles liaisons, et que la partie aliphatique d'un reste cyclo-aliphatique-aliphatique peut renfermer par exemple jusqu'à 7 atomes de carbone, de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone. Les restes cyclo-alipha-30 tiques ou cyclo-aliphatique-aliphatiques ci-dessus pèuvent, si on le désire, être mono-substitués, disubstitués ou polysubstitués par des restes hydrocarbonés aliphatiques éventuellement substitués par les groupes alcoyle inférieur éventuellement s\ibs-titués qui sont indiqués ci-dessus, ou alors, par exemple, comme 35 les restes hydrocarbonés aliphatiques indiqués ci-dessus, par des groupes fonctionnels,, Le reste aromatique d'un acide carboxylique correspondant est, comme le reste un reste hydrocarboné aromatique 70 42460 3 2073422 éventuellement substitué, par exemple un reste hydrocarboné aromatique monocyclique, bicyclique ou polycyclique, en particulier un reste phényle, ainsi qu'un reste biphénylyle ou naphtyle qui peut, le cas échéant, être monosubstitué, disubstitué ou polysubs-5 titué, par exemple comme les restes hydrocarbonés aliphatiques et cyclo-aliphatiques indiqués ci-dessus0 Le reste araliphatique dans un acide carboxylique ara-liphatique est, comme le reste Eg,. un reste hydrocarboné araliphatique éventuellement substitué, tel qu'un reste hydrocarboné 10 aliphatique éventuellement substitué, par exemple un reste hydrocarboné aliphatique éventuellement substitué présentant, par exemple, jusqu'à $ restes hydrocarbonés aromatiques monocycliques,, bicyciiques ou polycycliques éventuellement substitués, et il représente en premier lieu un reste phényl-alcoyle inférieur ou 15 phényl-alcényle inférieur, ainsi qu'un reste phényl-alcynyle inférieur, de tels restes renfermant, par exemple, de un à 5 groupes phényle et pouvant le cas échéant être monosubstitués, disubsti-tués ou polysubstitués dans la partie aromatique et/ou aliphatique, par exemple comme les restes aliphatiques et cyclo-aliphatiques 20 indiqués ci-dessus. Des restes hétérocycliques dans des acides carboxyli-ques hétérocycliques ou hétérocycliques—aliphatiquessont, en particulier, des restes aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza- ou diaza-cycliques, bicyciiques ou polycycliques, ainsi que des 25 restes triazacycliques ou tétrazacycliques, de préférence de caractère aromatique, qui peuvent le cas échéant être mono-substitués, disubstitués ou polysubstitués, par exemple comme les restes cyclo-aliphatiques indiqués ci-dessus. La partie aliphatique dans les restes hétérocyclique-aliphatiques peut $0 avoir par exemple la signification donnée pour les restes correspondants dans des groupes cyclo-aliphatique-aliphatique ou araliphatiqueso Le reste acyle d'un hémi-dérivé de l'acide carbonique est, de préférences le reste acyle d'un hémi-ester de l'acide 35 carbonique, dans lequel le reste organique estérifiant représente un reste hydrocarboné aliphatique, cyclo-aliphatiquej aromatique ou araliphatique éventuellement substitué, ou un reste hétérocy-clique-aliphatique, en premier lieu le reste acyle d'un hémi- -T ' . _r 70 42460 4 2073422 ester alcoylique inférieur de l'acide carbonique qui est éventuellement substitué, de préférence en position a, ainsi qu'en position 0 (c'est-à-dire un reste alcoxy-carbonyle inférieur éventuellement substitué dans la partie alcoylique inférieure, 5 de préférence en position a ou en position p), ainsi que le reste acyle d'un hémi-ester alcénylique inférieur, cyclo-alcoy-xique, phénylique ou phényl-alcoylique inférieur de l'acide carbonique qui est éventuellement substitué dans la partie alcénylique inférieure, dans la partie cyclo-alcoylique, dans la 10 partie phénylique ou dans la partie phényl-alcoylique inférieure (c'est-à-dire un reste alcényloxy(inférieur)~carbonyle, cyclo-alcoxy-carbonyle, phényloxy-carbonyle ou phényl-alcoxy(inférieur)-carbonyle éventuellement substitué dans la partie alcénylique inférieure, dans la partie cyclo-alcoylique, dans la partie phén^-15 lique ou dans la partie phényl-alcoylique inférieure)„ les restes acyle d'un hémi-ester de l'acide carbonique sont, en outre, des restes correspondant dshémi-esters alcoyliques inférieurs de l'acide carbonique, dans lesquels la partie alcoylique inférieure renferme un groupe hétérocyclique, par exemple l'un des groupes 20 hétérocycliques de caractère aromatique qui sont indiqués ci-dessus, tandis qu'aussi bien le reste alcoylique inférieur que le groupe hétérocyclique peuvent éventuellement être substitués. De tels restes acyle sont des groupes alcoxy(inférieur)-carbonyle éventuellement substitués dans la partie alcoylique inférieure et 25 renfermant, dans le reste alcoylique inférieur, un groupe hétérocyclique éventuellement substitué de caractère aromatique. Un reste alcoylique inférieur est, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tertio-butyle, ainsi qu'un groupe n-pentyle, 30 isopentyle, n-hexyle, isohexyle ou n-heptyle, tandis qu'un reste alcényle inférieur peut, par exemple, "être un groupe vinyle, allyle, isopropényle, 2- ou 3-méthallyle ou 3-butényle, et qu'un reste alcynyle inférieur peut, par exemple, être un groupe propar-gyle ou un groupe 2-butynyle» 35 Un groupe cyclo-alçoyle est, par exemple, un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cyclo-heptyle, ainsi qu'un groupe adamantyle et un groupe cyclo-alcényle est, par exemple, un groupe 2- ou 3-cyclopentényle, 1-, 2- 70 42460 5 2073422 ou 3-cyclohexényle ou 3-cyclo-h.eptényle, ainsi qu'un groupe 2-cyclopropényle, Un reste cyclo-alcoyl-alcoylique inférieur ou cyclo-alcoyl-alcénylique inférieur est, par exemple, un reste cyclopropyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl- ou cycloheptyl-méthyle, 5 ljl- ou -1,2-éthyle, -1,1-, -1,2- ou -1,3-propyle, -vinyle ou -allyle, tandis qu'un groupe cyclo-alcényl-alcoyle inférieur ou cyclo-alcényl-alcényle inférieur est, par exemple, un groupe 1-, 2- ou 3-cyclopentényl-, 1-, 2- ou 3-cyclohexényl~ ou 1-, 2- ou 3-cycloheptényl-méth.yle, -1,1- ou -1,2-éthyle, -1,1-, 10 -1,2- ou -1,3-propyle, -vinyle ou -allyle. Un reste naphtyle est un reste 1- ou 2-naphtyle, tandis qu'un groupe "biphénylyle représente, par exemple, un reste 4-"biphénylyle „ Un reste phényl-alcoyle inférieur ou phényl-alcényle 15 inférieur est, par exemple, un reste "benzyle, 1- ou 2-phényl-éthyle, 1-, 2- ou 3-phénylpropyle, diphénylméthyle, trityle, 1-ou 2- naphtyl-méthyle, styryle ou cinnamyle. Les restes hétérocycliques sont, par exemple, des restes mono-aza-cycliques, mono-thia-cycliques ou mono-oxa-20 cycliques mono-cycliques de caractère aromatique, comme des restes pyridyle, par exemple le reste 2-pyridyle, le reste 3-pyridyle ou le reste 4-pyridyl^, ainsi que des restes pyridinium, des restes thiényle, par exemple le reste 2-thiényle, ou des restes furyle, par exemple le reste 2-furyle, ou des restes mono-25 azacycliques "bicyciiques de caractère aromatique, comme des restes quinoléinyle, par exemple 2-quinoléinyle ou 4-quinoléinyle, ou des restes iso-quinoléinyle, par exemple des restes 1-iso-quinoléinyle, ou bien des restes thiaza-cycliques ou oxaza-cycli-ques monocycliques, de même que des restes diaza-cycliques de 30 caractère aromatique, tels que des restes oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle ou isothiazolyle, ainsi que des restes pyrimidinyle, de même que des restes tri-aza-cycliques ou tétra-aza-cycliques, de préférence de caractère aromatique, tels que des restes triazolyle ou des restes tétrazolyle. Des restes hétérocyclique-35 aliphatiques sont des restes alcoyle inférieur ou alcényle inférieur hétérocycliques renfermant en particulier les .groupes indiqués ci-dessuso 70 42460 2073422 Par groupes hydroxy éthérifiés, il y a lieu d'entendre en premier lieu des restes alcoxy inférieu3?, par exemple des restes méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, butyloxy secondaire, tertio-butyloxy, n-pentyloxy 5 ou tertio-pentyloxy, ainsi que des groupes alcoxy inférieur substitués, tels que des groupes halogéno-alcoxy inférieur, en particulier des groupes 2-halogéno-alcoxy inférieur, par exemple des groupes 2,2,2-trichloro-éthoxy, 2-bromo-éthoxy ou 2-iodo-éthoxy, ainsi que des restes alcényloxy inférieur, par exemple 10 des groupes vinyloxy ou des groupes allyloxy, des groupes alcoy-lëne-dioxy inférieur, par exemple des groupes métliylènedioxy ou éthylènedioxy, de même que des groupes isopropylène-dioxy, des groupes cyclo-alcoxy, par exemple des groupes cyclopentyloxy, cyclohexyloxy ou adamantyloxy, des groupes phényloxy, des groupes 15 phényl-alcoxy inférieur, par exemple des groupes benzyloxy ou des groupes 1- ou 2-phényléth.oxy, ou des groupes alcoxy inférieur substitués par des groupes mono-aza-cycliques, mono-oxa~cycliques ou mono-thia-cycliques monocycliques de caractère aromatique, tels que des groupes pyridyl-alcoxy inférieur, par exemple des 20 groupes 2-pyridyl-méthoxy, des groupes furyl-alcoxy inférieur, par exemple des groupes furfuryloxy, ou des groupes tliiényl-alcoxy inférieur, par exemple des groupes 2-thényloxy. Gomme groupes mercapto éthérifiés, il y a lieu de citer des groupes alcoyl(inférieur)-mercapto, par exemple des groupes 25 méthylmercapto, des groupes éthyl-mercapto ou des groupes n~ butyl-mercapto, des groupes alcényl(inférieurj-mercapto, par exemple des groupes allylmercapto, des groupes phényl-mercapto ou des groupes phényl-alcoyl'inférieur)-mercapto, par exemple des groupes benzyl-mercaptOo 50 Les groupes hydroxy estérifiés sont, en premier lieu, des atomes d'halogène, par exemple des atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode, ainsi que des groupes alcanoyloxy inférieur, par exemple des groupes acétyloxy ou propionyloxy0 Les groupes aminogènes substitués sont des groupes 35 aminogènes monosubstitués ou. disubstitués, dans lesquels les substituants représentent en premier lieu des restes hydrocarbonés aliphatiques, cyclo-aliphatiques, cyclo-aliphatique-aliphâ-tiques, aromatiques ou araliphatiques monovalents ou bivalents 1 70 42460 ? 2073422 qui sont eux-mêmes substitués, ainsi que des groupes acyle. De tels groupes aminogènes sont, en particulier, des groupes alcoyl(inférieur)-aminogènes ou di-alcoyl(inférieur)-aminogènes, par exemple des groupes méthylaminogènes, é thylamino gène s, 5 diméthylaminogènes ou di ô thylamino gène s, ou des groupes alcoy-lène(inférieur)-aminogènes éventuellement interrompus par des hétéro-atomes tels que des atomes d'oxygène, de soufre ou des atomes d'azote éventuellement substitués, par -exemple par £es groupes alcoyle inférieur, comme les groupes pyrrolidino, pipé-10 ridino, morpholino, th.iomorphoj.ino ou 4-méthyl-pipérazino, ainsi que des groupes acylaminogènes, en particulier des groupes al-c anoy 1 (.inférieur)- amino g ène s comme les groupes acétyl amino gène s ou propionylaminogènes, de même que des groupes suif o-amino gène s se présentant éventuellement sous forme salifiée, par exemple sous 15 la forme de sel de métal alcalin, par exemple de sel de sodium ou de sel d'ammonium. Un reste alcanoyle inférieur est, par exemple, un groupe acétyle ou propionyle. Un groupe carboxyle se présentant sotxs forme salifiée 20 est, par exemple, un groupe carboxyle se présentant sous la ferme de sel de métal alcalin ou de sel d1 ammonium. Un reste aie oxy(. inférieur)-carbonyle est, par exemple, ion. groupe méthoxy-carbonyle, éthoxy-carbonyle, n-propyloxy-carbonyle, isopropyloxy-carbonyle, tertio-butyloxy-carbonyle 25 ou tertio-pentyloxy-carbonyle0 Des groupes carbamoyle éventuellement îT-substitués sont, par exemple, des groupes il-alc oyl (inf érieur)-carbamoyle ou N,N-di-alcoyl(inférieur)-carbamoyle, comme des groupes IT-mé-thyl-, Ef-«éthyl-, ïï-diméthyl- ou lï,JN-diéthyl-carbamoyle0 30 Un groupe sulfamoyle peut le cas échéant être substi tué et représenter, par exemple, un groupe N-alcoyl(inférieur)-sulfamoyle, comme le groupe N-méthyl-sulfamoyle ou le groupe N,IT-diméthyl-suifamo.yle. Les groupes sulfoniques se présentant sous forme salifiée sont, par exemple, des groupes sulfoniques 35 se présentant sous la forme de sels de métaux alcalins, par exemple de sels de sodium. Un reste alcényloxy(inférieur)-carbonyle est, par exemple, le groupe vinyloxy-carbonyle, tandis que les groupes 70 42460 s 2073422 cyclo-alcoxy-carbonyle et phénylalcoxy(inférieur)-carbonyle, dans lesquels le reste cyclo-alcoyle ou phényl-alcoyle inférieur a la signification indiquée ci-dessus, représentent par exemple des groupes adamantyloxy-carbonyle, benzyloxy-carbonyle ou di-5 pbényl-méthoxy-carbonyle, ainsi que des groupes a~4—biphénylyl-a-méthyl-éthoxy-carbonyle. Les groupes alcoxy(inférieur)-carbonyle, dans lesquels le reste alcoyle inférieur renferme, par exemple, un groupe mono-aza-cyclique, mono-oxa-cyclique ou iaono-thia-cyclique monocyclique, sont par exemple des groupes furyl-10 alcoxy(inférieur)~carbonyle comme le groupe furfuryloxy-carbonyle, ou des groupes thi ény 1-a le oxy inf é ri eur ) -c a rb onyl e, par exemple des groupes 2-thényloxy-carbonyle0 senter sous la forme de mélanges d'isomères ou à l'état d'iso-15 mères purs, formule (I), dans lesquels R^ représente en premier lieu de l'hydrogène ou alors un reste acyle Ac' (facilement éliminable, de préférence dans des conditions acides, par exemple en présence • 20 d'acide trifluoracétique) d'un acide carboxylique organique, en particulier d'un hémi-ester de l'acide carbonique, tel qu'un reste alcoxy(inférieur)-carbonyle, par exemple le reste tertio-butyloxy-carbonyle, de même que le reste tertio-pentyloxy-carbonyle, un reste cyclo-alcoxycarbonyle, par exemple le reste 25 adamantyloxy-carbonyle, un reste phényl~alcoxy(inférieur)-carbonyle, par exemple le reste diphényl-méthoxy-carbonyle, ainsi que le reste a-4-biphénylyl-a-méthyl-éthoxy-carbonyle, ou bien un reste furyl-alcoxy(inférieur)-carbonyle, par exemple le reste furfuryloxy-carbonyle, et R2 représente de l'hydrogène ou, en 30 particulier, un reste alcoyle inférieiu? et, en premier lieu, le reste isopropyle. Les composés de la présente invention peuvent se pré- Sont particulièrement intéressants les composés de la Les nouveaux composés de la formule (I) peuvent d'une façon surprenante être obtenus en faisant réagir un composé de formule 35 Y \ / (II) , o=c m 70 42460 9 2073422 dans laquelle X représente un atome de carbone disubstitué, sur un aldéhyde de formule R2-CHO (III) , 5 ou sur un dérivé réactif de celui-ci, puis, si on le désire, en acylant en position 2 un composé obtenu de la formule (I), dans lequel H-j. représente un atome d'hydrogène, et/ou, si on le désire, en scindant en les différents isomères un mélange d'isomères obtenu. 10 Dans une matière de départ de la formule (II) , les substituants de l'atome de carbone Y disubstitué sont, en premier lieu, des restes hydrocarbonés aliphatiques éventuellement eux-mêmes substitués et, en particulier, des restes alcoyle inférieur, de préférence des groupes méthyle, ainsi que des res-15 tes éthyle, n-propyle ou isopropyle, mais peuvent cependant aussi être des restes hydrocarbonés cyclo-aliphatiques, cyclo-alipha-tique-aliphatiques, aromatiques ou araliphat.iques éventuellement eux-mêmes substitués, tels que des restes cyclo-alcoyle, par exemple des restes cyclopentyle ou cyclohexyle, des restes phé-20 nyle ou phénylalcoyle inférieur, par exemple des restes benzyle ou phényléthyle, ou alors des restes hydrocarbonés bivalents éventuellement eux-mêmes substitués, tels que des restes hydrocarbonés aliphatiques bivalents éventuellement substitués, en particulier des restes alcoylène inférieur, par exemple des 25 restes 1,4-butylène ou l,5-pentylène0 Les dérivés réactifs des aldéhydes de la formule (III) sont, en premier lieu, des hydrates ou des produits polymères réactifs de tels aldéhydes, comme le par?formaldéhyde, le trioxyméthylène ou le paraldéhyde. 50 La réaction ci-dessus est usuellement effectuée dans un solvant tel qu'un solvant organique miscible à l'eau, par exemple un alcool ou un éther miscible à l'eau, tel que le dioxanne, par exemple, ou dans un mélange convenable de solvants. Dans ce cas, on ajoute de préférence de l'eau et l'on travaille 35 en présence d'un agent acide, tel qu'un acide minéral ou organique, par exemple un acide carboxylique organique ou, de préférence, un acide sulfonique, comme l'acide p-toluène-sulfonique, si on le désire ou si c'est nécessaire en refroidissant ou, de 70 42460 2073422 préférence, en chauffant et/ou en vase clos et/ou dans une atmosphère gazeuse inerte, par exemple sous atmosphère d'azote. Les composés de la formule (I), dans lesquels R^ a la signification donnée ci-dessus et R2 représente le reste 5 isopropyle préféré, peuvent d'une façon surprenante être préparés à partir de substances de départ aisément accessibles, lorsque dans un péname de formule R°-HÎT 10 CH- I 0=0- 15 (.configuration de l'acide 6-amino-pénicillanique), dans lequel le groupe 2° -C(=0)-X1 , représente un groupe hydroxy- ou mercapto-carbonyle substitué pouvant être éliminé dans des conditions neutres ou acides 25 et R représente de l'hydrogène ou le reste acyle Ac° (élimina-ble dans les conditions du procédé) d'un acide organique, on élimine le groupe -0(=0)-X-jL , 30 dans des conditions neutres ou acides en traitant simultanément ou ultérieurement par de l'eau et sépare la 4,4-diméthyl-5-thia-2,V-diaza-bicyclo1/4.2007oct-2-ène-8-one éventuellement formée ou réduit dans cette dernière la double liaison carbone-azote, puiâ, si on le désire, acyle en position 2 un composé obtenu 55 de la formule (I), dans lequel R-^ représente un atome d'hydrogène, et/ou, si on le désire, scinde en les différents isomères un mélange d'isomères obtenu. S. -CH I -B /0H3 -1 (IV) , I-C-X-, 0 70 42460 2073422 Un groupe acylaminogène Ac°-rfïï- éliminable dans les conditions de la réaction est, par exemple, 5 un groupe de formule -NH-X(=0)—X1 , où X^ a la signification donnée ci-dessus, en particulier un 10 groupe de formule -NH-C ( =0 ) -0 -R® , -Kff-C ( =0 ) -O-R^ , -NH-C(=0)-0-R^ , -MI-G(=0)-0~Eq , ou 15 ~NH-C(=0)-0-R' o où R®, Rq, R°, Rq et R® ont les significations indiquées ci-après, mais peuvent également représenter n'importe quel autre 20 groupe acylaminogène pouvant être scindé dans les conditions de la réaction. L'élimination du groupe -G(=0)-X;L 25 dans une matière de départ de la formule (IV) dépend de la nature de ce groupe, tandis qu'on entreprend la scission én présence d'au moins line mole, normalement d'un excès d'eau, ou qu'on traite ultérieurement le prod\u.t réactionnel par de l'eau0 30 Les groupes hydroxy ou mercapto substitués X^ sont, en premier lieu, des groupes hydroxy et mercapto éthérifiés, qui conjointement avec le groupement carbonyle forment un groupe carboxyle, ainsi qu'un groupe thio-carboxyle fonctionnellement modifié, en premier lieu estérifié, qui peut être éliminé dans 35 &es conditions neutres ou faiblement acides» Le groupe X^ représente, par exemple, le reste de formule qui, conjointement avec, le groupement carbonyle, représente un 70 42460 2073422 groupe carboxyle estérifié pouvant être facilement éliminé dans des conditions neutres ou faiblement acides par traitement avec des réducteurs chimiques. Dans ce groupe, le radical S® représente un reste 2-halogéno-alcoyle inférieur, dans lequel 5 l'halogène présente, de préférence, un poids atomique supérieur à 19o Ce reste peut renfermer Ton, deux ou plusieurs atomes d'halogène, par exemple de chlore, de brome ou d'iode, tandis qu'en particulier les restes 2-chloro-alcoyle inférieur, mais également les restes 2-bromo-alcoyle inférieur renferment, de préfé-10 rence, plusieurs, de préférence trois atomes de chlore ou de brome, alors qu'un reste 2-iodo-alcoyle inférieur ne présente, en premier lieu, qu'un atome d'iode» Le reste représente, en particulier, un reste 2-polychloro-alcoyle inférieur, tel qu'un reste 2-polychloro-éthyle, en premier lieu le reste 2,2,2-tri-15 Ghloréttiyle, ainsi que le reste 2,2,2-trichloro-l-méthyl-éthyle, mais il peut aussi représenter, par exemple, un reste 2-polybromo-alcoyle inférieur tel qu'un reste 2,2,2-tribromo-éthyle, ainsi qu'un reste 2-iodo-alcoyle inférieur, en particulier par exemple le reste 2-iodo-éthyle0 20 Un autre groupe X^, qui conjointement avec le groupe ment carbonyle représente un groupe carboxyle estérifié pouvant être facilement éliminé dans des conditions neutres ou faiblement acides par traitement avec des réducteurs chimiques, est le groupe 25 -°-a* . où représente un groupe aryl-carbonyl-méthyle. Dans ce groupe, le reste aryle représente un reste hydrocarboné aromatique éventuellement substitué, bicyclique ou polycyclique, mais en parti-50 culier monocyclique, par exemple un reste naphtyle éventuellement substitué et, en premier lieu, un groupe phényle éventuellement substitué» Les substituants de tels groupes sont par exemple des restes hydrocarbonés éventuellement eux-mêmes substitués, comme des restes alcoyle inférieur, par exemple les 35 restes méthyle, éthyle ou isopropyle, ainsi que des restes trifluorométhyle, phényle ou phényl-alcoyle inférieur, par exemple des restes benzyle ou phényléthyle, ou bien des groupes 70 42460 2073422 fonctionnels tels que des groupes carboxyle libres ou fonctionnel— lement modifiés, par exemple des groupes carboxy, des groupes alcoxy(inférieur)-carbonyle, tels que des groupes méthoxy-carbonyle ou éthoxy~carbonyle, de même que des groupes carbamoyle ou des groupes -CN, des groupes hydroxy ou mercapto éventuellement fonctionnellement modifiés, par exemple estérifiés, tels que des atomes d'halogène, par exemple, ou des groupes hydroxy ou mercapto éthérifiés, tels que des groupes alcoxy inférieur, par exemple des groupes méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropy-loxy, n-butyloxy ou tertio-butyloxy, et/ou des groupes aminogènes éventuellement substitués, tels que des groupes di-alcoyl(in-férieur)-aminogènes, par exemple des groupes diméthylaminogènes ou diéthylaminogènes, ou des groupes alcanoyl(inférieur)-amino-gènes, par exemple des groupes acétylaminogènes0 T. La partie méthyle d'un reste carbonylméthyle RQ est, de préférence, non substituée, mais peut le cas échéant présenter comme substituant un reste organique, par exemple un reste hydrocarboné aliphatique éventuellement lui-même substitué tel qii'un groupe alcoyle inférieur, par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou tertio-butyle, ou bien un reste cyclo-aliphatique, aromatique ou araliphatique,.tel qu'un groupe aryle, par exemple un groupe phényle éventuellement substitué, ainsi qu'un groupe cyclo-alcoyle éventuellement substitué, par exemple un groupe cyclohexyle, ou bien un groupe phényl-alcoyle inférieur éventuellement substitué, par exemple un groupe benzyle. *v Un reste aryl-carbonylméthyle R0 est, de préférence, le reste phénacyle non substitué, mais peut aussi être un reste phénacyle substitué dans la partie aromatique, par exemple par des groupes alcoyle inférieur tels que des groupes méthyle, par des groupes alcoxy inférieur, tels que des groupes méthoxy, ou par des atomes d'halogène tels que des atomes de fluor, de" chlore ou de brome. L'élimination d'un groupe carboxyle estérifié de formule - -C^O-X^ 14 70 42460 2073422 qui dans la matière de départ de la formule (IV) peut aussi représenter le reste Ac°, et dans laquelle représente le groupe 5 ou est effectué en traitant par un réducteur chimique en présence d'une quantité au moins équimolaire d'eau, usuellement en présence d'un excès d'eau. On travaille dans ce cas dans des con-10 ditions douces, la plupart du temps à la température ambiante ou même en refroidissant. métaux convenables exerçant un effet réducteur, ainsi que des composés métalliques exerçant un effet réducteur, par exemple 15 des alliages ou des amalgames de métaux, ainsi que des sels métalliques exerçant un fort effet réducteur. Conviennent particulièrement bien le zinc, des alliages de zinc, par exemple de cuivre et de zinc, ou l'amalgame de zinc, ainsi que le magnésium, qui sont utilisés, de préférence, en présence d'agents capables 20 de céder de l'hydrogène et capables, conjointement avec les mé-iaux, les alliages de métaux et les amalgames métalliques, dè produire de l'hydrogène naissant, le zinc, par exemple avantageusement en présence d'acides tels que des acides carboxyliques organiques, par exemple des acides alcane(inférieur)-carboxyli-25 ques, en premier lieu l'acide acétique, ou en présence d'agents acides, comme le chlorure d'ammonium ou le chlorhydrate de pyridi-ne, de préférence avec addition d'eau, ainsi qu'en présence d'alcools, en particulier de solutions aqueuses d'alcools tels que des alcanols inférieurs, par exemple le méthanol, l'éthanol 50 et l'isopropanol, qui peuvent le cas échéant être utilisés conjointement avec un acide carboxylique" organique, et des amalgames de métaux alcalins, comme l'amalgame de sodium ou l'amalgame de potassium, ou l'amalgame d'aluminium en présence de solvants humides tels que des éthers ou des alcanols inférieurs, 35 les sels métalliques fortement réducteurs sont, en premier lieu, des composés de chrome-(II), par exemple le chlorure de chrome-(II) ou l'acétate de chrome-(II), qui sont utilisés, de préférence, en présence d'agents aqueux renfermant des solvants organiques miscibles à l'eau, tels que des alcanols inférieurs, des acides carboxyliques tels que des acides alcane(in-40 f érieur)-carboxyliques ou des dérivés, tels que les amides Les agents réducteurs chimiques sont, par exemple, des 70 42460 2073422 éventuellement substitués, par exemple par un alcoyle inférieur, de ces acides, ou bien des éthers, par exemple le méthanol,. l'éthanol, l'acide acétique, le diméthylformamide, le tétrahydro-furanne, le dioxanne, l'éther diméthylique de 1'éthylène-glycol 5 ou l'éther diméthylique du diéthylène-glycol. Le groupe X^ peut aussi représenter le reste de formule -°-Ro » 10 qui, conjointement avec le groupement carbonyle, représente un groupe carboxyle estérifié pouvant être facilement éliminé par irradiation dans des conditions neutres ou faiblement acides. Dans ce groupe, le radical représente un groupe aryl-méthyle ou le reste aryle représente un reste hydrocarboné aromatique 15 bicyclique ou polycyclique, mais en particulier monocyclique, qui est de- préférence substitué. Un tel reste aryle est en premier lieu un groupe phényle éventuellement substitué, mais peut aussi être un groupe naphtyle tel qu'un groupe 1-naphtyle ou 2-naphtyle. Les substituants de tels groupes sont, par exemple, 20 des restes hydrocarbonés éventuellement eux-mêmes substitués tels que des restes alcoyle inférieur, des restes phényle ou des restes phényl-alcoyle inférieur qui peuvent renfermer éventuellement comme substituants des groupes fonctionnels tels que ceux indiqués plus loin, ou en premier lieu des groupes fonction-25 nels tels que des groupes carboxyle libres ou fonctionnellement modifiés, par exemple des groupes carboxy, des groupes alcoxy(in-férieur)-carbonyle, tels que des groupes méthoxy-carbonyle ou éthoxy-carbonyle, des groupes carbamoyle ou des groupes -CÎT, des groupes aminogènes éventuellement substitués, tels que des 30 groupes di-alcoyl(inférieur)-aminogènes, ou des groupes acyle, tels que des groupes alcanoyle inférieur, par exemple des groupes acétyle, mais en particulier des groupes hydroxy ou mercapto éventuellement fonctionne11ement modifiés, en particulier esté-rifiés, comme des groupes acyloxy, par exemple des groupes 35 alcanoyloxy inférieur comme des groupes acétyloxy, ou des atomes d'halogène, par exemple des atomes de fluor, de chlore ou de brome, en premier lieu des groupes hydroxy ou mercapto éthérifiés, tels que des groupes alcoxy inférieur, par exemple des 70 42460 2073422 groupes méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy ou tertio-butyloxy, ainsi que des groupes alcoyl(inférieur)-mercapto, par exemple des groupes méthylmercapto ou éthylmercap-to (qui dans le reste phényle préféré se trouvent en premier lieu 5 en position 3, 4 et/ou 5) et/ou surtout des groupes ïTOg (dans le reste phényle préféré, de préférence en position 2)0 La partie méthyle d'un reste aryl-méthyle , par exemple la partie méthyle dans le reste aryl-carbonylméthyle R^, peut présenter, de préférence, en tant que substituant un reste 10 hydrocarboné éventuellement lui-même substituée Un reste est, en particulier, un reste oc-phényl-aleoyle inférieur éventuellement substitué ou ion reste benzydry-le, tel qu'un reste 1-phényl-éthyle ou benzydryle substitué en premier lieu par des groupes alcoxy inférieur tels que des 15 groupes méthoxy, de préférence en position 3, 4 et/ou 5> et/ou par des groupes de préférence en position 2, en premier lieu un reste benzyle, en particulier le reste 3- ou 4-méthoxy-benzyle, le reste 3,5-diméthoxy-benzyle, le reste 2-nitro-benzyle ou le reste 4,5-diméthoxy-2-nitrobenzyle0 . 20 Dans -une matière de départ de la formule (IY), dans laquelle représente un reste, de formule 25 le groupe de formule -C(=0)-X1 , qui dans la matière de départ peut aussi représenter le groupe 30 Ac°, peut être éliminé par irradiation avec de la lumière,de préférence avec de la lumière ultra-violette0 On utilise dans ce cas, suivant le type du substituant R° , une lumière présentant une longueur d'onde plus ou moins grande. C'est ainsi, par exemple, que les groupes de formule 35 -C(=0)~0-K° , 70 42460 " 2073422 dans laquelle représente un reste aryl-méthyle substitué par un groupe ITOg dans la position 2 du reste arylique, et présentant éventuellement d'autres substituants tels que des groupes alcoxy, par exemple des groupes méthoxy, en particulier le reste benzyle, par exemple le reste 4-,5-diméthoxy-2-nitro-benzyle, sont éliminés par irradiation avec une lumière ultraviolette d'une longueur d'onde supérieure à 290 mji et que ceux dans lesquels R° représente un reste arylméthyle éventuellement substitué en position 3,4- et/ou 5? par exemple par des groupes alcoxy inférieur et/ou par des groupes NOg, par exemple un reste benzyle, sont éliminés par irradiation avec de la lumière ultraviolette d'une longueur d'onde inférieure à 290 mp.. On travaille alors dans le premier cas avec une lampe à vapeur de mercure haute-pression, en utilisant de préférence comme filtre un verre "Pyrex", par exemple pour un domaine de longueur d'onde principal de 315mjx environf et que dans le dernier cas on travaille avec une lampe à vapeur de mercure basse-pression, par exemple dans un domaine de longueur d'onde principal d'environ 254 mjj.o La réaction d'irradiation est effectuée en présence d'un solvant organique polaire ou apolaire approprié ou d'un mélange solvant ; les solvants sont, par exemple, des hydrocarbures éventuellement halogénés tels que des alcanes inférieurs éventuellement chlorés, par exemple le chlorure de méthylène, ou des benzènes éventuellement chlorés, par exemple le benzène proprement dit, ainsi que des alcools tels que des alcanols inférieurs, par exemple le méthanol, ou bien des cétones telles que des alcanones inférieures, par exemple l'acétoneo On effectue de préférence la réaction à la température ambiante ou, si c'est nécessaire, en refroidissant, habituellement dans une atmosphère gazeuse inerte, par exemple dans une atmosphère d'azote. Elle est, de préférence, effectuée en présence d'eau ; on peut cependant aussi traiter le produit d'irradiation ultérieurement par de l'eau, par exemple en effectuant en présence d'eau le traitement du produit obtenue Un groupe X^ peut également représenter le reste de formule -°-Ho 70 42460 2073422 Qui forme, conjointement avec le groupement carbonyle, un groupe carboxyle estérifié pouvant être aisément éliminé dans des cL conditions acides. Un tel reste Eq est en premier lieu un groupe méthyle qui est monosubstitué par un groupe aryle carbocyclique 5 présentant des substituants cédant des électrons ou par un groupe hétérocyclique de caractère aromatique présentant comme termes cycliques des atomes d'oxygène ou des atomes de soufre, ou qui, dans un reste oxa- ou thia-cyclo-aliphatique, représente le terme cyclique constituant la position a par rapport à l'atome 10 d'oxygène ou de soufre. Un groupe aryle carbocyclique renfermant dans le reste aryle des substituants cédant des électrons est un reste aryle bicyclique ou polycyclique, en particulier monocyclique, par exemple un reste naphtyle et en premier lieu 'an reste phényle. 15 Des substituants qui se trouvent de préférence dans la position para et/ou.dans la position ortho du reste aryle, sont par exemple des groupes hydroxy libres ou, de préférence, fonctionnellement modifiés, par exemple estérifiés, et en premier lieu des groupes hydroxy éthérifiés tels que des groupes alcoxy inférieur, par 20 exemple des groupes méthoxy, de même que des groupes éthoxy ou des groupes isopropyloxy, ainsi que des groupes mercaptô libres ou fonctionnellement modifiés correspondants, de même que des restes hydrocarbonés aliphatiques, cyclo-aliphatiques, aromatiques ou araliphatiques éventuellement substitués de façon conve-25 nable, en particulier des restes alcoyle inférieur, par exemple des groupes méthyle ou tertio-butyle, ou des groupes aryle, par exemple des groupes phényle. Un groupe hétérocyclique de caractère aromatique renfermant comme termes cycliques des atomes d'oxygène ou de soufre JO peut être bicyclique ou polycyclique, mais est en premier lieu monocyclique et constitue surtout un reste furyle, par exemple un reste 2-furyle, ou bien un reste thiényle, par exemple le reste 2-thiényle. Un reste oxa- et thia-cyclo-aliphatique lié en posi-35 tion a est en premier lieu un groupe 2-oxa- ou 2-thia~cyclo- alcoyle, ainsi qu'un groupe 2-oxa-ou 2-thia-cyclo-alcényle dans lequel le groupe méthyle représente le terme cyclique voisin 2073422 de l'atome d'oxygène nucléaire ou de l'atome de soufre nucléaire et qui renferme de préférence de 4 à 6 atomes de carbone nucléai res, en premier lieu un reste 2-tétrahydrofuryle, 2-tétrahydro-pyranyle ou 2,3-dihydro-2~pyranyle, ou bien un analogue soufré correspondant. Les restes RQ préférés sont les restes 4-méthoxy-benzyle et 3,4-diméthoxy-benzyle, ainsi que les groupes 2-tétrahydrofuryle, 2-tétrahydropyranyle ou 2,3-dihydro-2-pyranyle. Dans un groupe carboxyle estérifié de formule -o(=o)-x^ qui est également éliminable dans des conditions acides, le groupe X^ peut également représenter le reste de formule -°-Ro > où R® représente de préférence un reste méthyle polysubstitué renfermant de préférence des restes carbonés éventuellement eux-mêmes substitués et/ou polyvalents, comme un groupe alcoyle inférieur polyramifié en position a, en particulier le groupe tertio-butyle ou le groupe tertio-pentyle, ainsi qu'un groupe cyclo-alcoyle, par exemple le groupe adamantyle, un groupe poly-aryl-méthyle, par exemple un groupe benzydryle ou un groupe trityle, ou bien un groupe 2-(4-biphénylyl)-l-méthyl-éthyle. Dans une matière de départ de la formule (IV), dans laquelle X^ représente un groupe de formule -°-*o 70 42460 ou le groupement de formule -°-Ro > -C-(=0)-0-RJ - o ou de formule -C-(=0)-0-R^ , qui dans la matière de départ peut également représenter le 70 42460 2° 2073422 groupe Ac°, peut être éliminé par traitement avec un agent acide, en particulier par un acide tel qu'un acide carboxylique organique fort, par exemple un acide alcane(inférieur)-carboxylique éventuellement substitué et renfermant, de préférence, des atomes 5 d'halogène, comme l'acide acétique ou l'acide trifluoracétique, ainsi qu'avec l'acide formique ou avec un acide sulfonique organique fort, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique. Dans ce cas, on utilise habituellement comme diluant un excès d'un réactif acide qui est liquide dans les conditions 10 de la réaction et l'on travaille en présence d'au moins une quantité d'eau équivalente, ainsi qu'à la température ambiante ou en refroidissant, par exemple à une température allant de -20°0 environ à + 10°G environ. Au cas où AcQ dans la matière de départ 15 30 35 représente un groupe de formule -0 (=0 ) -O-Rq ou -G (=0 )-0-R® un tel groupe peut être éliminé simultanément lors du traitement par l'agent acide. 20 La 4,4-diméthyl-5-thia-2,7-diazabicyclo^F.2.07oct- 2-ène-8-one formée éventuellement comme produit intermédiaire et qui apparaît en particulier lors de la scission non réductrice d'un groupe de formule 25 -C-(=0)-X1 dans la matière de départ de la formule (IV), où X^ représente le groupe de formule ou de formule -0-R° o -°-Eo ' de même que lors de la scission d'un groupe de formule -c-(=o)-x1 dans la matière de départ, où X^ représente un groupe de formule 70 42460 21 2073422 -°-E0 . 5 à l'aide d'un sel métallique fortement réducteur, peut être transformée par réduction jusqu'à épuisement en la 3-isopropyl- 4-thia~2,6-diaza-bicyclo/3,.2o07-heptane-7-one désirée ou alors être séparée d'un mélange avec cette dernière,, On utilise pour la réduction de la double liaison carbone-azote dans la 4,4- 10 diméthyl-5-thia-2,7-diaza-bicyclo/¥.2.07oct-2-ène-8-one, qui se déroule avec transposition simultanée en 3-isopropyl-4-thia-2,6-diaza-bicyclo/J. 2.07-heptane-7-one, de préférence des réducteurs chimiques, en premier liai des métaux ou des composés métalliques réducteurs tels que ceux indiqués ci-dessus, de préfé-15 rence en présence d'agents capables de céder de l'hydrogène, en particulier le zinc en présence d'un acide comme l'acide acétique, ou d'un alcoolo Un mélange de la 3-isopropyl-4-thia-2,6-diaza-bicyclo/^.2,07heptane-7-one et de la 4,4-diméthyl- 5-thia-2,7-diaza-bicyclo/402.07oct-2-ène-8-one, tel qui se forme 20 en premier lieu lors d'une scission par réduction du groupe de formule cC-o)^ , dans une matière de départ de la formule (IV), où 2^ représente 25 un groupe de formule -°~Ro 30 ou de formule -°-Eo peut être scindé suivant des méthodes' de séparation connues en elles-mêmes, par exemple par cristallisation fractionnée, par chromatographie d'absorption (chromatographie sur colonnes ou chromatographie en couche mince) ou par d'autres procédés conve-35 nables de séparation, les composés élémentaires étant séparés» L'introduction d'un groupe acyle Ac, en particulier d'un groupe acyle Ac' facilement éliminable, en premier lieu dans des conditions acides, dans un composé obtenu de la formule (I), dans laquelle représente de l'hydrogène, peut avoir lieu 40 d'une manière connue en soi. On utilise dans ce cas des 70 42460 22 2073422 agents d'acylation usuels, par exemple un acide ou ses dérivés réactifs, le premier, par exemple, en présence d'un agent de condensation approprié tel qu'un carbodiimide, par exemple le dicyclohexyl-carbodiimide, et ce\ix-ci, si c'est nécessaire, 5 en présence d'ion agent basique, tel qu'une base organique tertiaire, par exemple la triéthylamine ou la pyridine, Les dérivés réactifs des acides sont des anhydrides, y compris les anhydrides mixtes, en particulier les anhydrides pouvant être préparés avec des estei-s d'un acide halogéno-formique, par exemple avec le 3.0 chloroformiate d'éthyle ou avec des halogénures d'un acide halogène-acétique, par exemple avec le chlorure de trichloracétyle., ainsi que des halogénures, en premier lieu les fluorures ou les chlorures, ou des esters réactifs tels que des esters d'acides avec des alcools ou des phénols renfermant des groupements atti-15 rant les électrons, ainsi qu'avec des N-hydroxy-composés, par exemple le.cyano-méthanol, le p-nitro-phénol ou le N-hydroxy-succinimide. L'acylation peut aussi avoir lieu en plusieurs stades, par exemple en traitant un composé obtenu de la formule (I), dans laquelle R représente de l'hydrogène, par un dihalogénure de 20 l'acide carbonique, en particulier par le phosgène et en faisant réagir un composé obtenu de la formule (I), dans laquelle R^ représente un groupe halogéno-carbonyle, sur un alcool approprié, par exemple sur un alcanol inférieur éventuellement substitué, comme le tertio -but anol, le 2,2.,2-tricliloro-éthanol ou 25 l'alcool phénacylique. Les mélanges d'isomères que l'on obtient - suivant les procédés ci-dessus peuvent, suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple par cristallisation fractionnée, par chroma-tographie d'absorption (chromatographie sur colonnes ou chroma-30 tographie en couche mince) ou par d'autres procédés convenables de séparation, être scindés en les différents isomères. On peut scinder en les antipodes les racémates obtenus, comportant des groupes salifiables dans lesquels on peut, d'une manière usuelle, introduire provisoirement des substituants convenant à la 35 scission des racémates, par exemple par formation d'un mélange de sels-diastéréo-isomères avec des agents salifiants optiquement actifs, par séparation du mélange en les sels diastéréo-isomères et par transformation des sels séparés en les composés libres ou COpy 7 70 42460 25 2073422 par cristallisation fractionnée dans des solvants optiquement actifs. Le procédé ci-dessus embrasse également les formes d'exécution suivant lesquelles on utilise, comme substances de 5 départ,les composés se formant comme produits intermédiaires, comme la 4,4-diméthyl-5-th.ia-2,7-diaza-bicyclo/Zf\20o7-oct-2-ène-8-one, et effectue avec ces composés les phases opératoires restantes, ou bien interrompt le procédé à un stade quelconque^ en outre, on peut utiliser les substances de départ sous la forme 10 de dérivés, par exemple de sels, ou les former pendant la réac-tion0 Les substances de départ de la formule (II) sont connues (voir par exemple le brevet autrichien W° 264 15 Les substances de départ de la formule (IV) peuvent, par exemple, être préparées en transformant un acide péname-3-carboxylique (Va) répondant à la formule9 20 25 Ac -HU a CD , dans laquelle Ac représente le reste acyle d'un acide carbo- cl xylique organique, dans lequel les groupes fonctionnels libres, tels que des groupes mercapto et, en particulier, les groupes 30 aminogènes et les groupes carboxyle sont éventuellement protégés, par exemple par des groupes acyle ou sous la forme de groupes ester, et RQ x^eprésente un groupe carboxyle de formule -C(=0)-0H (composé Va) 35 ou bien un sel de celui-ci, en l'azide correspondant de la formule (V), dans laquelle RQ représente le reste azido-carbonyle -G(=0)-N^ (composé Vb) , 70 42460 2+ 2073422 en transformant ce dernier, par élimination d'azote, en isocyana-te correspondant répondant à la formule (V) dans laquelle RQ représente le groupe isocyanato de formule 5 -ÏI=C-0 (composé Te) , et en traitant simultanément ou ultérieurement par un composé de formule H-X (YI) , 10 x et en remplaçant dans un composé obtenu, par de l'hydrogène, tan reste acyle Acn non éliminable dans les conditions du procédé conforme à l'invention, puis, si on le désire, en transformant un composé obtenu en un autre composé de la formule (IV), et/ou, 15 si on le désire, en scindant en les différents isomères tm mélange d'isomères obtenue Un groupe acyle Acg se présentant dans les composés de la formule (Y) peut représenter un reste acyle quelconque d'un acide carboxylique organique avec des groupes fonctionnels 20 éventuellement protégés, en premier lieu un reste acyle renfermé dans les N-acyl-dérivés (se présentant à l'état naturel ou préparés par biosynthèse) des acides 6-amino-péname-3-carboxyliques, tel qu'un reste aryl-acétyle ou aryloxy-acétyle monocyclique, ainsi qu'un reste alcanoyle inférieur ou alcénoyle inférieur 25 éventuellement substitué, par exemple le reste 4—hydroxy-phényl-acétyle, le reste hexanoyle, le reste octanoyle, le reste 3-hexénoyle, le reste 5-amino-5-carboxy-valéroyle, le reste n-butyl-mercapto-acétyle ou le reste allyl-mercapto-acétyle, en particulier le reste phénylacétyle ou le reste phényloxy-30 acétyle, ou alors un reste acyle facilement éliminable, de préférence dans des conditions acides, tel- que l'un des restes acyle d'hémi-esters de l'acide carbonique qui sont indiqués ci-dessuso la transformation d'un acide (Va) ou d'un sel convena-35 ble, en particulier d'un sel" d'ammonium, en l'azide correspondant (Vb) peut, par exemple, avoir lieu par transformation en un anhydride mixte (par exemple par traitement avec un halogéno-formiate d'alcoyle inférieur, comme le chloroformiate d'éthyle, en présence d'un agent basique comme la triéthylamine) et par 70 42460 25 2073422 traitement d'un tel anhydride par un azothydrure de métal alcalin comme 1'azothydrure de sodium, ou un azothydrure d'ammonium comme par exemple 11azothydrure de benzyl-triméthyl-ammonium. L'azide d'acide (Vb) ainsi obtenu peut être transformé en l'iso-5 cyanate (Vc) désiré, en l'absence ou en la présence d'un composé d3 la formule (VI), dans les conditions de la réaction, par exemple par chauffage, ledit isocyanate n'ayant habituellement pas besoin d'être isolé et pouvant être transformé directement en la matière de départ désirée, en présence d'un composé de la formule 10 (VI). La réaction sur un composé de la formule (VI), en particulier sur un alcool de formule R^ -OH, R^ -OH, R° -OH ou rJ -OH, O ' o 3 O O 3 - 15 par exemple sur un 2-halogéno-éthanol de la formule Rq -oh> 20 par exemple sur le 2,2,2-trichloro-éthanol ou sur le 2-bromo-éthanol, sur un aryl-carbonylméthanol de formule R-q -OH, 25 par exemple sur l'alcool phénacylique, ou sur un aryl-méthanol de formule R° -OH ou R^ -OH, o o * 30 par exemple sur l'alcool 4,5-diméthoxy-2-nitrobenzylique ou l'alcool 4—méthoxybenzylique, est éventuellement effectuée dans un solvant inerte, par exemple dans un hydrocarbure halogéné comme le tétrachlorure de carbone, le chloroforme ou le chlorure de méthylène, ou dans un solvant aromatique comme le benzène, le 35 toluène ou le chlorobenzène,. de préférence en chauffant. Un groupe acyle Ac non éliminable dans les conditions réactionnelles du procédé conforme à l'invention, en particulier un groupe acyle différent du reste de formule -0(=0)-Z1, 70 42460 2073422 peut être éliminé d'une manière connue en soi, si on le désire après protection des groupes fonctionnels dans un tel reste (par exemple par acylation, estérification ou silylation) ou après mise en liberté de groupes fonctionnels protégés dans un 5 tel reste (par exemple par hydrolyse, par réduction ou par traitement avec un acide), par exemple par traitement avec tin halogé-nure approprié d'un acide minéral, comme le pentachlorure de phosphore, de préférence en présence d'un agent basique comme la pyridine, avec formation d'un halogénure d'imide, par réac-10 tion de l'halogénure d'imide sur un alcool tel qu'un alcanol inférieur, par exemple le méthanol, et par scission de l'imino-éther, par exemple dans un milieu aqueux, de préférence dans des conditions acides. Le reste acyle d'un hémi-ester convenable de l'acide carbonique, par exemple d'un reste carbalcoxy infé-15 rieur éliminable dans des conditions acides, par exemple du reste carbo-tertio-butyloxy, ainsi que du reste carbo-tertio-pentyloxy, du reste carbo-adamantyloxy ou du reste carbo-diphényl-méthoxy, peut être éliminé, par exemple, par traitement avec de l'acide trifluorac étique„ 20 Les substances de départ de la formule (IY) qui sont obtenues conformément au procédé peuvent être mutuellement transformées les unes dans les autres. C'est ainsi, par exemple, qu'un atome de chlore aliphatiquement lié, en particulier un atome de brome, dans le reste X^, par exemple dans le reste 2-bromé-25 thyloxy, peut être remplacé par un atome d'iode, par exemple par traitement avec un sel d'iode approprié tel qu'un iodure de métal alcalin, par exemple 1'iodure de potassium, dans un solvant convenable comme l'acétone, le reste 2-brométhyle étant ainsi transformé en le reste 2-iodo-éthyle. 30 On peut en outre, dans les substances de départ de la formule (IV), dans laquelle R° représente de l'hydrogène, échanger d'une manière connue en soi le radical R contre un groupe acyle Ac° éliminable dans les conditions de la réaction et remplaçable par de l'hydrogène, par exemple à l'aide du procédé 35 d'acylation décrit ci-dessus. Les composés de la formule (I) constituent de précieux produits intermédiaires qui peuvent, d'une façon simple, être transformés en les substances de départ convenant en particulier à la préparation de composés pharmacologiquement intéres 70 42460 27 2073422 sants, par exemple du type de l'acide 7-N-aeylaffiino-céph.alospo-ranique, ayant des effets contre les micro-organismes tels que les "bactéries à Gram positif et les bactéries à Gram négatifo C'est ainsi qu'on peut faire réagir un composé de la formule (I), dans laquelle R^ représente un reste acyle Ac, en premier lieu un reste acyle Ac1 aisément éliminable, en particulier dans des conditions acides, usuellement en l'absence d'un agent de condensation, sur un R^-ester de l'acide 3,3-diformyl-acrylique, de formule °HCn 0 C=CH—C—O—R^ (VII), OHC 15 dans laquelle R^ représente le reste organique d'un alcool qui est de préférence facilement remplaçable par de l'hydrogène, ou sur un tautomère de celui-ci, et convertir un R^ -ester ainsi obtenu d'un acide 2-(2-Ac-3-R2-7-ox°-2,6-diaza-4-th.ia-6-bicyclo /3.2.07-h.eptyl)-3,3-diformyl-propionique, de formule 20 10 25 30 (VIII), par traitement avec un agent acide, en un R^-ester de l'acide 7-amino-3-formyl-céph-2-ème-4--carboxylique, de formule 70 42460 28 2073422 (12) , 10 cet ester peut, par exemple suivant la méthode - décrite dans le "brevet autrichien ÏT° 264.537» être transformé en l'acide 7-amino-céphalosporanique et ses dérivés N-acylés. Dans le K^-ester de l'acide 3,3-diformyl-acrylique, le reste organique d'un alcool de formule représente en 3 "b c 15 premier lieu l'un des groupes RQ , E.Q ou EQ , en particulier le reste 2,2,2-trichloréthyle, le reste 2-iodo-éthyle ou le reste 2-bromo-éthyle transformable en le précédent, ainsi que le reste phénacyle ou le reste 4,5-diméthoxy-2-nitrobenzyle. A Un reste organique R, peut aussi représenter un reste £ 20 Rq et former, conjointement avec le groupe de formule -G(=0)-0- un groupe carboxyle estérifié pouvant être éliminé dans des 25 conditions faiblement basiques, par exemple à un pH d'une valeur f > de 7 à 9o Un tel reste est, de préférence, un reste formant avec le groupement -C(=0)-0- , 30 un groupement ester activé, en particulier un reste hydrocarboné substitué par des groupes attirant les électrons, en particulier un reste hydrocarboné aliphatiqxie ou aromatique. Des groupes attirant les électrons sont en premier lieu des groupes îTOg, ainsi que des groupes carboxyle ou sulfoniques fonctionnellement 35 modifiés, comme les groupes .-CH" ou les groupes sulfamoyle, ainsi que des atomes d'halogène, par exemple des atomes de chlore ; s ceux-ci substituent de préférence la position a du reste hydrocarboné ou sont en conjugaison avec elle par l'intermédiaire de doubles liaisons qui sont, de préférence, aromatiques. Des 25 30 70 42460 29 2073422 f •restes RQ préférés, sont des restes nitrophényle, par exemple le reste 4-nitrophényle ou le reste 2,4-dinitrophényle, ou des restes polyhalogéno-phényles, par exemple le reste 2,4,6-trichlo-rophényle ou le reste 2,3,4,5,6-pentachlorophényle, ainsi que des restes cyano-méthyle. Un groupe organique R^ peut aussi représenter un reste R® formant, conjointement avec le groupement carboxyle -C(=0)-0- , 10 un groupement carboxyle estérifié éliminable dans des conditions physiologiques, en premier lieu un reste méthyle substitué par un groupes acyloxy et dans lequel le reste acyle, par exemple comme le reste Ac, représente le reste acyle d'un acide carboxylique 15 organique ou d'un hémi-dérivé de l'acide carbonique, en particulier un reste alcanoyle inférieur, par exemple le reste acétyle. Dans la suite de réactions ci-dessus, la réaction d'un composé de la formule (I) sur un R^ -ester de l'acide diformyl-acrylique, de la formule (VII), est effectuée d'une manière 20 connue en soi, par exemple en chauffant le mélange réactionnel à des températures pour lesquelles on empêche largement une décomposition de l'oléfine de la formule (VII) qui peut aussi • être utilisée sous forme hydratée, c'est-à-dire à l'état de A Rj-ester de l'acide 3,3-diformyl-lactique, de formule 0 '' a OHC C——0—Rx 3 ^CH- OHC ^bH (Vlla) et qui perd de l'eau dans les conditions de la réaction, c'est-à-dire à une température de l'ordre de 50°C à 120°C environ, usuellement en présence d'un solvant tel qu'un hydrocarbure aliphatique ou aromatique convenable qui est éventuellement halogéné, 35 par exemple le n-octane ou le xylène, ou en présence d'un éther approprié, par exemple le 1,2-diméthoxy-éthane, et/ou dans une atmosphère gazeuse inerte, telle qu'une atmosphère d'azote, et/ou sous une pression élevée. 70 42460 30 2073422 Les agents acides qui provoquent l'ouverture du cycle à 5 chaînons ou la cyclisation en un cycle soufré et azoté à 6 chaînons dans un composé de la formule(VIII ),sont en premier lieu des acides minéraux ou organiques forts renfermant de l'oxy-5 gène, ainsi que des acides de Lev/is aprotiques du type du tri-fluorure de bore et ses complexes. Les oxacides minéraux sont, par exemple, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou l'acide perchlorique, tandis que les acides organiques forts renfermant de l'oxygène sont des acides carboxyliques organiques forts tels 10 que des acides alcane(inférieur)-carboxyliques substitués, par exemple des acides halogéno-alcane(inférieur)-carboxyliques, et surtout l'acide trifluoracétique, ou des acides sulfonic organiques forts comme l'acide p-toluène-sulfonique^îrës acides de Lewis aprotiques du type du triflu^^ure-de^bore sont, par 15 exemple, le trifluorure de bore proprement dit, ainsi que ses complexes, par exemple avec l'éther, c'est-à-dire ion éthérat de trifluorure de bore,, ou avec l'acide fluorhydrique, c'est-à-dire l'acide fluoborique, ainsi que le tétrachlorure d'étain. On peut aussi utiliser des mélanges convenables d'acides. •20 La réaction d'ouverture du cycle et de cyclisation ci-dessus est effectuée en l'absence ou en la présence de solvants convenables (auquel cas certains agents acides comme l'acide trifluoracétique peuvent simultanément servir de solvants), en refroidissant, à la température ambiante, ou en chauffant, 25 si c'est nécessaire dans une atmosphère d'azote et/ou en vase clos. Dans ce cas, un groupe acyle Ac' facilement éliminable dans des conditions acides est habituellement également éliminé dans les conditions de la réaction. 30 A 1'encontre de ce qui est le cas pour les 2-R^- 4-thia-2,6-diaza-bicyclo/3".2„07heptane-7-ones connues, également utilisables dans la suite de réactions ci-dessus pour préparer les composés de la formule (IX), et dont l'atome de carbone en position 4- est disubstitué, par exemple par des groupes alcoyle 35 inférieur, en particulier par des groupes méthyle, on peut d'une façon simple, à partir des substances de départ bien accessibles de la série de l'acide 6-N-acylamino-pénicillanique, préparer des composés de la formule (I), dans lesquels R£ représente le 70 42460 3i 2073422 groupe isopropyle, ce qui simplifie notablement l'accès par synthèse à des composés du type de l'acide 7-N-acylamino-céphalosporahique. les composés de la formule (I) peuvent également être 5 utilisés comme substances de départ pour préparer les nouveaux composés présentant des effets antibiotiques vis-à-vis des bactéries à Gram positif et à Gram négatif, et en l'occurrence comme suit : Si l'on oxyde un composé de la formule (I), dans 10 laquelle E^ représente de l'hydrogène, avec un agent oxydant -un mercaptan en bisulfure, on parvient alors, le cas échéant après traitement avec de l'eau, à un bisulfure de formule (X), 0=C 20 dans laquelle E£ et E^ représentent de l'hydrogène ou forment ensemble un groupement R2-méthylène, ou à un sel d'addition de ce composé avec un acide. Dans/un composé de la formule (X), le groupe aminogène est acylé, par exemple suivant le procédé d'acylation décrit ci-dessus, tandis qu'un groupe BP-méthylène a Td * 25 formé par les restes R^ et E^ est simultanément ou ultérieurement scindé, le cas échéant sous forme modifiée„ Un composé ainsi obtenu de la formule (X), dans lequel R^ représente un reste acyle Ac et E^ représente de l'hydrogène, est amené à réagir sur de l'oxyde d'éthylène avec traitement simultané par un 30 agent réducteur et l'on obtient ainsi un composé de formule Ac-HH ■ ,S—CH2-CH2—OH 3H CH 35 f . 0=C US (XI), 70 42460 32 2073422 dans lequel on transforme le groupe hydroxy primaire en un groupe hydroxy estérifié par le reste acyle de formule -c(=o)-x2 V 5 Dans cette formule, X2 représente un groupe hydroxy ou mercapto, éthérifié formant, conjointement avec le groupement carbonyle, un groupe carboxyle estérifié pouvant être éliminé dans des conditions douces. 10 Le composé ainsi obtenu de formule O Ac-Htï S—CHq-CH0' Y / 25 30 15 CH CI 1 ï )=c m * o=ô Tm (xn) est amené à réagir sur un composé de formule O 20 0=CH—C—0—R? (XIII) , dans laquelle R^ représente le reste organique (de préférence aisément remplaçable par de l'hydrogène) d'un alcool, ou sur un dérivé réactif de celui-ci,, Dans le composé d'addition de formule O II Ac-HH S—CI^—CH2—0—C-—X2 CH CH 0=C A (XIV) , \jHOH I "R 0=C—0—Rg le groupe hydroxy secondaire est transformé en un groupe hydroxy 55 estérifié, capable de réagir. On fait réagir l'ester réactif de formule 70 42460 33 2073422 Ac-HN S—CH0—CH0- \ / 2 2 CH CH 0=C— ÏT XCHZ 0=C—O—R® (XV) , 10 dans laquelle Z représente un groupe hydroxy estérifié capable de réagir, en premier lieu un atome d'halogène, en particulier tin atome de chlore ou de brome, ainsi qu'un groupe sulfonyloxy organique, par exemple le groupe 4-méthyl-sulfonyloxy ou le groupe méthyl-sulfonyloxy, sur une phosphine de formule 15 Ra P B0 (OT) dans laquelle chacun des restes Ra, R^ et Rc, représente un 20 reste hydrocarboné éventuellement substitué, et l'on obtient ainsi, si nécessaire après élimination des éléments un acide de formule H - Z (XVIIb) , 25 d'un sel de phosphonium de formule O li Ac-HN S—CH2—CHg—0—C—-X2 ' ^CH—OH^ xn 0=0 -H Rq 30 \ ia CH P® Rh • Z (XVIIa) , B • O—C—0- E| 35 obtenu comme produit intermédiaire, le phosphoranylidène de formule 10 25 30 70 42460 34 2073422 Ac-HN S—CH2—CH2—O-G—X2 ^H QE I I 0=0 N R X 5=5-®,, • Eo O—C—O—R? 3 dans lequel on élimine le groupe carboxyle estérifié -c(=o)-x2 . 15 Si l'on oxyde, dans un composé de formule Ac-HÎT S—0Eo—GE0—OH \ / 2 2 CH CH 20 I . I 0=C U R„ (XVIII) , ■ \ r C=!B—\ L C TJ 0=0—0—Rj le groupe carbinol de formule -ch2-oh , en un groupe formyle de formule -CHO , on obtient alors, avec cyclisation simultanée d'un aldéhyde formé 35 comme produit intermédiaire .et répondant à la formule 70 42460 35 2073422 Ac-HN S—CHo—GHO \ / CH CH 0=C N Rg (XIX) , ÏT"^ I Ec 0=C-0-R? 3 10 les céph-3-èmes de formule 15 35 R,—HN \ / \ CH CH CH2 0=C N CH (XX) , I 0=C-0-R3 20 dans laquelle R-j_ représente un reste acyle Ac et R^ représente le reste organique R® d'un alcool, tandis que, si on le désire, on élimine le groupe acyle Ac et acyle éventuellement le groupe aminogène libre dans un composé ainsi obtenu et/ou transforme 25 un groupement ester de formule -C(=0)-0-R® en le groupe carboxyle libre ou en un autre groupement ester de 30 formule -C(=0)-0-R3 " et transforme éventuellement un groupe carboxyle libre en un groupe carboxyle estérifié de formule -C(=O)-O-R3 , 70 42460 se 2073422 et/ou qu'on peut transformez1 en un sel un composé libre obtenu comportant un groupe salifiable, ou qu'on peut transformer un sel obtenu en composé libre ou en un autre 'sel, et/ou qu'on peut scinder en les différents isomères un mélange d'isomères 5 obtenuo les composés de la formule (XX) présentent de précieuses propriétés pharmacologiques ou peuvent être utilisés comme produits intermédiaires pour la préparation de tels composés^, les composés de la formule (XX), dans lesquels R-^ représente 10 un reste acyle se présentant dans des H-acyl-dérivés pharmacolo-giquement actifs d'acides 6-amino-péname-3-carboxyliques ou d'acides 6-amino-céph-3-ème-4-carboxyliques, et R,, représente de 1'hydrogène ou le reste organique (facilement éliminable dans des conditions physiologiques) d'un alcool de formule 15 » sont actifs contre les micro-organismes tels que les bactéries à Gram positif, par exemple contre St aphyloc oc eus aureus, en 20 particulier aussi contre les bactéries de ce type qui sont péni-cillino-résistantes, par exemple à des dilutions allant jusqu'à 0,0001 ^ par millilitre, et contre les bactéries à Gram négatif, par exemple Escherichia Colio Un reste acyle renfermé dans des ÎT-acyl-dérivés phar-25 macologiquement actifs de l'acide 6-amino-pénicillanique ou de l'acide 7-amino-céphalosporanique est en premier lieu le reste 2,6-diméthoxy-benzoyle, tétrahydronaphtoyle, 2-méthoxy-naphtoyle, 2-éthoxy-naphtpyle, cyclopentyl-carbonyle, a-amino-cyclopentyl-carbonyle ou a-amino-cyclohexyl-carbonyle (comportant éventuel-30 lement un groupe aminogène substitué, par exemple un groupe sulfo-aminogène se présentant éventuellement sous forme salifiée), un reste benzyloxycarbonyle, hexahydro-benzyloxy-carbonyle, 2-phényl-5-méthyl-4—isoxazolyl-carbonyle, 2-(2-chlorophényl)-5-méthyl-4— isoxazolyl-carbonyle, 2-(2,6~dichlorophényl)-5-méthyl-35 4-isoxazolyl-carbonyle, phényl-acétyle, phénacylcarbonyle, phényloxy-acétyle, phényl-thio-acétyle, bromophényl-thio-acétyle, 2-phényloxy-propionyle,. a-phényloxy-phénylac étyle, a-méthoxy-phénylacétyle, a-éthoxy-phénylacétyle, a-méthoxy-3,4—dichloro- 70 42460 37 2073422 phénylacétyle, a-cyano-phénylacétyle, phénylglycyle (comportant le cas échéant un groupe aminogène substitué, tel qu'un groupe sulfo-aminogène se présentant éventuellement sous forme salifiée), un reste benzyl-thio-ac étyle, benzyl-thio-propionyle, a-carboxy--5 phénylacétyle (le cas échéant comportant un groupe carboxyle fonctionnellement modifié se présentant par exemple sous forme salifiée), un reste 2-pyridyl-acétyle, 4-amino-pyridinium-acétyle, 2-thiényl~acétyle, a-carboxy-2-thiényl-acétyle ou cx~carboxy-3-thiényl~acétyle (comportant le cas échéant un groupe 10 carboxyle fonctionnellement modifié, se présentant par exemple sous forme salifiée), un reste a-cyano-2-thiényl-acétyle, a-amino-2-thiényl-acétyle ou a-amino-3-thiényl-acétyle (comportant le cas échéant un groupe aminogène substitué, par exemple un groupe sulfo-aminogène se présentant éventuellement sous forme 15 salifiée), un reste 3-thiényl-acétyle, 2-furyl-acétyle, 1-imi-dasolyl-acétyle, l-méthyl~5~tétrazolyl-acétyle, 3-methyl-2-imidazolyl-thio-acétyle, 1,2,4—triazol~3-yl~thio-acétyle, propionyle, butyryle, hexanoyle, octanoyle, acrylyle, crotonoyle, 3-buténoyle, 2-penténoyle, méthoxy-acétyle, méthyl-thio-acétyle, 20 butyl-thio-acétyle, allyl-thio-acétyle, chloracétyle, bromacé-tyle, dibromo-acétyle, 3-chloropropionyle, 3-bromopropionyle, amino-acétyle, 5-amino-5-carboxy-valéryle (comportant un groupe aminogène substitué et/ou un groupe carboxyle éventuellement fonctionnellement modifié), les restes azido-acétyle, carboxy-25 acétyle, méthoxy-carbonyl-acétyle, éthoxy-carbonyl-acétyle, bis-méthoxy-carbonyl-acétyle, U-phényl-carbamoyl-ac étyle, cyanacétyle, a-cyanopropionyle, 2-cyano-3-diméthyl-acrylyle ou U-2-chloréthyl-carbamoyle. Les composés de la formule (XX), dans laquelle les 30 deux restes R^ ^3 représentent de l'hydrogène, ou dans laquelle R-j_ représente de l'hydrogène ou un reste acyle Ac et R^ représente le reste organique (formant conjointement avec le groupement -G(=0)-0- , 35 un groupe carboxyle estérifié, de préférence facilement éliminable) d'un alcool de formule 70 42460 38 2073422 sont de précieux produits intermédiaires qui d'une façon simple, par exemple comme décrit ci-dessous, peuvent être transformés en les composés pharmacologiquement actifs qui sont indiqués ci-dessus. 5 L'oxydation des composés de la formule (l) peut être effectuée à l'aide d'agents d'oxydation usuellement utilisés pour la préparation des bisulfures, comme l'oxygène ou l'eau oxygénée (de préférence en.présence de sels de méta^^x lourds, tels que des se3.s de cuivre-(II) ou des sels de fer-(III), par 10 exemple les halogénures ou les sulfates de ces métaux en tant que catalyseurs), des halogènes, en particulier l'iode, des hypo-halogénites tels que des hypohalogénites de métaux alcalins, le chlorure de fer-(III) ou des acylates de métaux lourds, par exemple des acylates de plomb comme le tétracétate de plomb, 15 usuellement en présence d'un diluant approprié comme le benzène, l'éthanol,'l'acétone ou l'acide acétique, et.le cas échéant en présence d'eau. On acyle usuellement à l'état brut le bisulfure obtenu, par exemple suivant le procédé d1acylation décrit ci-dessus, 20 par exemple en traitant.par un acide ou par un dérivé de celui-ci tel qu'un halogénure d'acide, par exemple le chlorure, le cas échéant en plusieurs stades et/ou en présence d'un agent de condensation ou d'un agent basique approprié. Comme agents réducteurs que l'on utilise simultanément 25 lors du traitement d'un bisulfure de la formule (X) avec de l'oxyde d'éthylène, on envisage par exemple les réducteurs chimiques indiqués ci-dessus, en effectuant la réaction en milieu neutx-e ou faiblement acide. Est particulièrement approprié, comme agent réducteur, le zinc que l'on utilise en présence d'une 30 solution aqueuse d'acide acétique. Dans un composé de la formule (XI), on transforme le groupe hydroxy primaire d'une manière connue en soi, par acylation en le groupe acyloxy de formule 55 ~0-c(=0)-x2 , en particulier en l'un des groupes des formules -Q-C(=Ù)-0-R® , -0-C(=0)-O-Rq , -0-C(=0)-0-R° , -0-C(=0)-0-R^ , 40 -0-C(=0)-0-R® ou -0-C(=0)-0-Rq , 70 42460 39 2073422 où Ra, R*3, Rc, R*3", R® et r£ ont les significations indiquées o* o7 o* o* o o ci-dessus ou représentent en premier lieu les restes 2,2,2-trichloréthyle, 2-bromo-éthyle, 2-iodo-éthyle, phénacyle, 4,5-diméthoxy-2-nitrobenzyle, 4-méthoxy-benzyle ou tertio-butyle0 5 Dans la réaction d'acylation ci-dessus, on peut utili ser les agents d1acylation usuels, en particulier des dérivés réactifs convenables d'acides, si c'est nécessaire en présence d'un agent de préférence basique, tel qu'une base organique tertiaire, par exemple la triéthylamine ou la pyridine. Des dé-10 rivés réactifs d'acides sont, par exemple, des anhydrides, y compris des anhydrides internes tels que des cétènes, ou bien des isocyanates, ou des anhydrides mixtes, en particulier pré-parables avec des esters d'un acide halogéno-formique, par exemple le chloro-formiate d'éthyle, ou avec des halogénures 15 d'un acide halogéno-acétique, par exemple le chlorure de l'acide trichloracétique, ainsi que des halogénures, en premier lieu des chlorures, ou des esters réactifs, tels que les esters d'acides, avec des alcools ou des phénols renfermant des groupements attirant les électrons, ainsi qu'avec des ïT-hydroxy-composés, par 20 exemple le cyanométhanol, le 4-nitrophénol ou le îï-hydroxy-succi-nimide. Dans ce cas, on peut aussi introduire le groupe acyle en plusieurs stades; c'est ainsi qu'on peut, par exemple, traiter un composé de la formule (XI) par un dihalogénure de l'acide carbonique, par exemple par le phosgène, et transformer le com-25 posé ainsi obtenu de la formule (XII), dans lequel Xg représente un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore, avec un alcool convenable, par exemple avec le 2,2,2-trichloréthanol, le tertio-butanol ou l'alcool phénacylique, en le composé désiré de la formule (XII). La réaction d'acylation peut être effectuée 30 en la présence ou en l'absence de solvants ou de mélanges solvants, si c'est nécessaire en refroidissant ou en chauffant, en vase clos sous pression et/ou dans une atmosphère gazeuse inerte, par exemple dans une atmosphère d'azote, le cas échéant en plusieurs stades. * B 35 Dans un composé de la formule (XIII), un reste R^ représente en premier lieu l'un des groupes R®, R^, R°, R^, R®, R^ ou R®? tels que les groupes de ce genre ont été indiqués ci-dessus et, en particulier, les restes 2,2,2-trichloréthyle, 70 42460 40 2073422 2-iodo-éthyle (ou le reste 2-bromo-éthyle transformable en ce reste), phénacyle, 4,5-diméthoxy-2-nitro-bënzyle, 4-méthoxy-benzyle ou tertio-butyle L'addition sur l'atome d'azote du noyau lactame d'un ester glyoxylique de la formule (XII) a lieu, de préférence, à température élevée, en premier lieu à une température de l'ordre de 50°C à 150°G environ, et notamment en l'absence d'un agent de condensation et/ou sans formation d'un sel0 Dans ce cas, on peut utiliser, à la place de l'ester libre de l'acide glyoxylique, également un oxo-dérivé réactif, en premier lieu un hydrate, tandis qu'on peut éliminer, si c'est nécessaire par distillation, par exemple par voie azéotropique, l'eau qui se forme lorsqu'on utilise l'hydrate. On travaille de préférence en présence d'un solvant approprié tel que, par exemple, le dioxanne où le toluène, ou d'un mélange solvant, si on le désire ou si c'est nécessaire en vase clos sous pression et/ou dans une atmosphère gazeuse inerte telle qu'ure atmosphère d'azote. Dans un composé de la formule (XIV), le groupe hydro-xyle secondaire peut, d'une manière connue en soi, être transformé ea un groupe hydroxy réactif estérifié par un acide fort, en particulier en un atome d'halogène ou en un groupe sulfonyloxy organique. Dans ce cas on utilise, par exemple des agents d'halogénation appropriés tels qu'un halogénure de thionyle, par exemple le chlorure de thionyle, un oxyhalogénure de phosphore, en particulier 11oxychlorure de phosphore, ou un halogénure de triaryl-phosphonium comme le dibromure de triphényl-phosphonium ou le di-iodure de triphényl-phosphonium, ainsi qu'un halogénure convenable d'un acide sulfonique organique, par exemple le chlorure d'un tel acide, la réaction étant effectuée de préférence en présence d'un agent basique, en premier lieu d'un agent basique organique tel qu'une aminé aliphatique tertiaire, par exemple la triéthylamine ou la di-isopropyl-éthylamine, ou d'une base hétérocyclique du type de la pyridine, par exemple la pyridine proprement dite ou la collidine0 On travaille de préférence en présence d'un solvant approprié, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, ou en présence d'un mélange solvant, si c'est nécessaire en refroidissant et/ou en opérant dans une 70 42460 « 2073422 atmosphère gazeuse-inerte telle qu'une atmosphère d'azote. Dans un composé obtenu de la formule (XV), on peut transformer d'une manière connue en soi un groupe hydroxy Z . estérifié, capable de réagir, en un autre groupe hydroxy esté-5 rifié réactif. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, échanger un atome de chlore, par traitement du composé chloré correspondant par un réactif bromé ou iodé convenable, en particulier par un bromure ou iodure minéral, comme le bromure de lithium, de préférence en présence d'un solvant approprié tel qu'un éther, 10 contre un atome de brome ou un atome d'iode. Dans une phosphine de la formule (XVI), chacun des groupes Rq, R^ et Rc représente en premier lieu tin reste alcoyle inférieur éventuellement substitué, par exemple par des groupes hydroxy estérifiés ou éthérifiés9 tels que des groupes alcoxy 15 inférieur ou des atomes d'halogène, ou bien un reste phényle éventuellement substitué, par exemple par des restes hydrocarbonés aliphatiques tels que des groupes alcoyle inférieur, ou par des groupes hydroxy estérifiés ou éthérifiés tels que des groupes alcoxy inférieur ou des atomes d'halogène, ou par des 20 groupes ITOgo La réaction d'un composé de la formule (XV) sur la phosphine de la formule (XVI), où chacun des groupes Ra, R^ et R., représente en premier lieu le reste phényle, ainsi qu'un reste alcoyle inférieur, en particulier le reste n-butyle, est 25 effectuée de préférence en présence d'un solvant inerte convenable tel qu'un hydrocarbure aliphatique, cyclo-aliphatique ou aromatique, par exemple l'hexane, le cyclohexane, le benzène ou le toluène, ou en présence d'un éther, par exemple le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l'éther diméthylique du diéthy-50 lène-glycol, ou en présence d'un mélange solvant» Si c'est nécessaire, on travaille en refroidissant ou en opérant à température élevée et/ou dans une atmosphère gazeuse inerte telle qu'une atmosphère d'azote. Un sel de phosphonium intermédiairement formé et ré-35 pondant à la formule (XVIIa).perd usuellement instantanément les éléments de l'acide de la formule • H - Z (XVIIb), 40 si c'est nécessaire, le sel de phosphonium peut être décomposé 70 42460 2073422 par traitement avec une base faible telle qu'une base organique, par exemple la di-isopropyléthylamine ou la pyridine et être transformé en le phosphoranylidène de la formule (XVII)0 L'élimination du groupe carboxyle estérifié de la 5 formule -c(=o)-x2 , dans un composé de la formule (XVII) peut, suivant le type du groupe Xg, être effectuée de différentes manières,, C'est ainsi 10 qu'on peut scinder un groupement de formule -c(=0)-x2 , dans lequel X2 représente le groupe de formule 15 -0~Ra et -0~Eb o o par traitement avec un réducteur chimique, qu'on peut scinder un groupement de formule 20 -C(=0)-X2 , dans lequel X2 représente le groupe de formule 25 -0-R° par irradiation, et qu'on peut scinder un groupement de formule -c(=o)-x2 , 30 dans lequel X2 représente le groupe de formule -°-Eo ' 35 par traitement avec un acide* Ces réactions peuvent être effectuées, par exemple, comme décrit ci-dessus, tandis qu'on peut aussi travailler en l'absence d'eau. Un' groupement carboxyle estérifié de la formule. 40 -C(=Q)—0-R® 70 42460 « 2073422 peut également, comme le groupement de la formule -C(=0)-0-R^ , 5 être scindé par traitement avec un acide, par exemple avec l'acide trifluoracétique» Un groupement carboxyle estérifié de la formule -C(=O)-O-R£ , 10 peut être scindé dans des conditions faiblement basiques, par exemple à un pH d'une valeur de l'ordre de 7 à 9 environ, par exemple par traitement avec un agent faiblement basique tel qu'un hydrogéno-carbonate de métal alcalin comme l'hydrogéno-carbonate de sodium, ou avec une solution-tampon convenable 15 (pH de l'ordre de 7 à 9 environ),~par exemple un tampon à l'hydrogéno-phosphate dipotassique, de préférence en présence d'eau et d'un solvant organique comme le méthanol ou l'acétone» Dans ce cas, dans un composé de la formule (XVII), les groupes carboxyle estérifiés des formules 20 -C(=0)-X2 et -C(=0)-0-R® t se différencient de préférence l'un de l'autre par le fait que, dans les conditions de la scission du groupe carboxyle estérifié 25 de la formule -c(=o)~x2 , le groupe carboxyle estérifié de la formule 30 -C(=0)-0-R® reste intact» Si le groupe carboxyle estérifié de la formule -c(=o)-x2 35 représente par exemple un groupe carboxyle estérifié pouvant être scindé par traitement avec un réducteur chimique.comme le zinc en présence d'une solution aqueuse d'acide: acétique, par exemple un groupement de formule 70 42460 2073422 10 -C(=0)-0-R® ou -C(=0)-0-R^ où R® représente de préférence le reste 2,2,2-trichloréthyle ou le reste 2-iodo-éthyle ou "bien le reste 2-bromo-éth.yle aisément transformable en le reste 2-iodo-éthyle, et représente en premier lieu le groupe phénacyle, le groupe carboxyle estérifié de la formule -C(=0)-0-H® représente alors, par exemple, l'un des groupes carboxyle de f ormule 15 -C(=0)-0-B® , qui sont éliminables par traitement avec un acide approprié comme l'acide trifluoracétique, par exemple un groupement de f ormule 20 -C(=0)~0-R® , où R® représente de préférence le groupe tertio-butyle0 L'oxydation d'un groupe carbinol primaire en un groupe formyle dans un composé de la formule (XVIII), peut d'une façon 25 surprenante être effectuée par traitement avec un sulfoxyde organique exerçant un effet d'oxydation, en présence d'agents présentant la propriété de soutirer ou d'absorber l'eau0 Comme suifoxydes exerçant un effet-d'oxydation, on envisage en premier lieu des sttlf oxydes aliphatiques tels que des suif oxydes de 20 dialcoyle inférieur, en premier lieu le sulfoxyde de diméthyle ou des suifoxydes d'alcoylène inférieur, par exemple le sulfoxyde de tétraméthylène. Comme agents présentant la propriété de soutirer l'eau ou de l'absorber, il y a lieu de citer en premier lieu les anhydrides, en particulier les anhydrides 35 d'acides carboxyliques organiques tels que des acides carboxyliques aliphatiques ou aromatiques, par exemple les anhydrides d'acides alcane(inférieur)-carboxyliques, en particulier l'anhydride acétique, de même que l'anhydride propionique ou l'anhydride benzoïque, ainsi que les anhydrides d'acides minéraux, en 70 42460 "-5 2073422 particulier des acides phosphoriques, comme le pentoxyde de phosphore* Les anhydrides ci-dessus, en premier lieu ceux d'acides carboxyliques organiques, par exemple l'anhydride acétique, sont utilisés de préférence en mélange sensiblement (1 s 1) 5 avec le sulfoxyde utilisé comme agent d'oxydation. D'autres agents soutirant l'eau ou l'absorbant sont des carbodiimides, en premier lieu le dicyclohexyl-carbodiimide, ainsi que le di-isopropyl-carbodiimide, ou des c.étène-imines, par exemple la diphényl-li-para-tolyl-cétène-imine ; ces réactifs sont utilisés, 10 de préférence, en présence de catalyseurs acides comme l'acide phosphorique ou le trifluoracétate de pyridinium ou le phosphate de pyridinium.» L'anhydride sulfurique peut également être utilisé comme agent capable de soutirer ou d'absorber l'eau, tandis qu'on l'utilise usuellement sous xa forme d'un complexe, par exemple 15 avec la pyridine» Usuellement, on utilise en excès le sulfoxyde servant d'agent d'oxydation. Les suifoxydes liquides dans les conditions de la réaction, en particulier le sulfoxyde de diméthyle, peuvent par exemple servir simultanément de solvants ; comme solvants, 20 on peut utiliser en plus des diluants inertes comme le benzène ou des mélanges de solvants. La réaction d'oxydation ci-dessus est effectuée, si on le désire, en refroidissant, mais la plupart du temps à la température ambiante ou à une température légèrement plus élevée. 25 Dans un composé de la formule (XX), un groupe acyle Ac, en particulier un groupe acyle pouvant être facilement scindé, peut être scindé d'une manière connue en soi, un groupe tertio-butyloxy-carbonyle, par exemple, par traitement avec de l'acide trifluoracétique, un groupe 2,2,2-trichloréthoxy-carbo-30 nyle par traitement avec un métal approprié ou un composé métallique convenable, par exemple le zinc, ou avec tua composé de chrome-(II) comme le chlorure oa l'acétate de chrome-(II), avantageusement en présence d'un, agent produisant avec le métal ou le composé métallique de l'hydrogène naissant, de préférence 35 de l'acide acétique aqueux. On peut en outre, dans "un composé de la formule (XX), dans laquelle un groupe carboxyle de formule 70 42460 « 2073422 représente de préférence un groupe carboxyle protégé, par exemple par estérification, y compris par silylation ou stannylation, par exemple avec un composé organique halogéné approprié de silicium ou d'étain-(IV), comme le triméthyl-chlorosilane, 5 scinder un groupe acyle Ac convenable, dans lequel les groupes fonctionnels libres éventuellement présents sont de préférence protégés, par traitement avec un agent formant un halogénure d'imide, par exemple avec un halogénure convenable d'un acide minéral, par exemple le pentachlorure de phosphore, de préf'é-10 rence en présence d'un agent basique comme la pyridine, par réaction de 1'halogénure d'imide formé sur un alcool tel qu'un alcanol inférieur, par exemple le méthanol, et par scission de l'imino-éther formé dans un milieu aqueux ou alcoolique, de préférence dans des conditions acides. 15 Dans un composé ainsi obtenu de la formule (XX), le groupe aminogène non substitué peut être acylé, suivant des méthodes d'acylation connues en elles-mêmes, par exemple comme décrit ci-dessus, tandis qu'on peut aussi introduire un groupe acyle en plusieurs stades» C'est ainsi qu'on peut, si on le 20 désire, introduire dans le groupe aminogène libre d'un composé de la formule (XX) un groupe halogéno-alcanoyle inférieur, par exemple le groupe bromacétyle, et faire réagir un composé U-halogéno-alcanoyl(inférieur)-aminogène ainsi obtenu sur des réactifs échangeurs convenables tels que des composés basiques, 25 par exemple le tétrazole, des thio-composés, par exemple le 2-mercapto-l-méthyl-imidazole, ou des sels métalliques, par exemple 1'azothydrure de sodium ; on parvient ainsi à des composés U-alcanoyl(inférieur)-aminogènes substitués. Dans un composé de la formule (XX) comportant un groupe 30 carboxyle estérifié représentant par exemple un groupe carboxyle estérifié transformable aisément en un groupe carboxyle libre et répondant à-la formule -C(=0)-0-E® , 35 ce groupe carboxyle estérifié peut, d'une manière connue en soi, "B par exemple suivant le type du reste estérifiant R^ , être transformé en le groupe carboxyle libre, à savoir un groupement de formule 70 42460 47 2073422 -0(=0)-0-R® ou -G(=0)-0-Rq , par exemple par traitement avec un réducteur chimique tel qu'un 5 métal, par exemple le zinc, ou avec un sel métallique réducteur tsl qu'un sel de chrome-(II), par exemple le chlorure de chrome-(II), usuellement en présence d'un agent capable de céder de l'hydrogène et capable de produire de l'hydrogène naissant conjointement avec le métal, par exemple un acide, en premier 10 lieu, l'acide acétique, ou en présence d'un alcool, auquel cas on ajoute de préférence de l'eau, un groupement de formule -C(=0)-0-R° 15 par exemple par irradiation, de préférence avec de la lumière ultra-violette, tandis qu'on travaille avec une lumière ultraviolette d'assez courte longueur d'onde, par exemple inférieure à 290 mp., lorsque R° représente par exemple tin reste aryl-méthyle éventuellement substitué en position 3, 4 et/ou 5, par 20 exemple par des groupes alcoxy inférieur et/ou par des groupes ITOp, ou avec une lumière ultra-violette d'assez grande longueur c d'onde, par exemple supérieure^ 290 mu, lorsque RQ représente par exemple un reste arylméthyle substitué en position 2 par un groupe ITOg, un groupement de formule 25 -C(=0)-0-Rq ou -C(=0)-0-R® , par exemple par traitement avec un agent acide comme l'acide formique ou l'acide trifluoracétique, et 30 un groupement de formule -C(=0)-0-Rq par traitement avec un agent faiblement basique tel qu'une solu-35 tion aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium ou une solution aqueuse-tampon à base de phosphate de potassium, d'un pli de l'ordre de 7 à 9 environ» 70 42460 « 2073422 Dans un composé de la formule (XX) un groupement de la formule -C(=0)-0-R® 5 peut être transformé en un autre groupement de cette formule, et c'est ainsi, par exemple, qu'un, groupe 2-bromo-éth.oxy-carbonyle de formule -C(=0)-0-RQ 10 peut, par traitement avec un sel d'iode, en particulier avec 1'iodure de sodium, en présence d'un solvant convenable comme l'acétone, être transformé en un groupe 2-iodo-éthoxy-carbonyle. Un groupe carboxyle protégé, par exemple par silyla- • tion, peut être mis en liberté d'une manière usuelle, par exem-15 pie par traitement avec de l'eau ou un alcool. Dans un composé de la formule (XX) comportant un groupe de formule -C(=O)-O-R3 , 20 où R^ représente de l'hydrogène, on peut estérifier le groupe carboxyle libre d'une manière connue en soi, par exemple par traitement avec un composé diazolqué tel qu'un diazo-alcane inférieur, par exemple le diazo-méthane ou le diazo-éthane, ou par un phényl-diazo-alcane inférieur, par exemple le phényl-25 diazo-méthane ou le diphényl-diazo-méthane, ou par réaction sur un alcool convenant à l'estérification, en présence d'un agent d'estérification tel qu'un carbodiimide, par exemple le dicyclo-hexyl-carbodiimide, ainsi que le carbonyldiimidazole, ou suivant n'importe quel autre procédé convenable connu d'estérification, 30 par exemple la réaction d'un sel de l'acide sur un ester réactif d'un alcool et d'un acide minéral fort, ainsi que d'un acide sulfonique organique fort® Par ailleurs, les halogénures d'acide tels que les chlorures (préparés, par exemple, par traitement avec du chlorure d'oxalyle), ou les esters activés, par exemple 35 ceux avec des composés azotés N-hydroxylés, ou les anhydrides mixtes formés, par exemple, avec des halogéno-formiates d'alcoyle inférieur comme le chloroformiate d'éthyle, ou avec des halogénures d'un acide halogéno-acétique, comme le chlorure de trichlo-racétyle, peuvent être transformés en esters par réaction sur des alcools, le cas échéant en présence d'une base comme la 40 pyridine. 70 42460 49 2073422 Les sels sont en particulier ceux de composés de la formule (XX), dans lesquels R^ représente de l'hydrogène et en premier lieu, des sels métalliques ou des sels d'ammonium, en particulier les sels non toxiques correspondants qui sont 5 pharmacologiquement utilisables, comme les sels de métaux alcalins et les sels de métaux alcalino-terreux, par exemple les sels de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium, ainsi que les sels d1ammorium avec de l'ammoniac ou des aminés organiques appropriées, tandis qu'on envisage en premier lieu, pour 10 la salification, des mono-amines, des diamines ou des poly-amines aliphatiques, cyclo-aliphatiques, cyclo-aliphatique-aliphatiques et araliphatiques primaires, secondaires ou tertiaires, telles que des alcoylamines inférieures, par exemple la triéthylamine, des hydroxy-alcoyl(inférieur)-aminés, par 15 exemple la 2-hydroxy-éthylaminé, la bis~(2~hydroxy-éthyl)~amine ou la tri-(2-hydroxy-éthyl)-aminé, des esters aliphatiques basiques d'acides carboxyliques, par exemple le z!-~amino-benzoate de 2-diéthylamino-éthyle, des alcoylène-amines, par exemple la 1-éthyl-pipéridine, des cyclo-alcoylamines, par exemple la . 20 bis-cyclohexylamine, ou des benzylamines, par exemple la dibenzyl-éthylène-diamine0 Les composés de la formule (XX), dans lesquels par exemple R^ représente de l'hydrogène, ou bien qui présentent un groupe basique dans un reste acyle R-^, peuvent également former des sels d'addition avec des acides, en parti-25 culier des sels d'addition non toxiques pharmaceutiquement utilisables . obtenus, par exemple avec des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou avec des acides carboxyliques ou sulfoniques organiques convenables. Les composés de la formule (XX), dans lesquels R^ 30 représente de l'hydrogène et dans lesquels R^ représente de l'hydrogène ou qui renferment un groupe basique dans un reste acyle R-^, peuvent aussi se présenter sous la forme d'un sel interne c'est-à-dire, sous une forme amphotère. Les sels des nouveaux composés de la formule (XX) peu-35 vent être préparés d'une manière connue en soi. C'est ainsi qu'on peut former des sels des composés de la formule (XX), dans lesquels R^ représente de l'hydrogène, par exemple par 70 42460 2073422 traitement avec des composés métalliques, tels que des sels de métaux alcalins et d'acides carboxyliques convenables, par exemple avec le sel de sodium de l'acide a-éthyl-caproïque, ou bien avec de l'ammoniac ou une aminé organique appropriée, 5 tandis qu'on utilise de préférence des qiiantités stoéchiométriques ou seulement tm léger excès de l'agent salifiant. On obtient les sels d'addition avec des acides de manière usuelle, par exemple par traitement par un acide ou par tin réactif convenable capable d'échanger des anions0 Les sels peuvent, d'une manière 10 usuelle, être transformés en les composés libres, à savoir les sels métalliques et les sels d'ammonium par exemple par traitement par des acides appropriés, et les sels d'addition avec des acides, par exemple par traitement avec un agent basique convenable o 15 Les composés de la formule (ZX) qui présentent des effets pharmacologiqu.es peuvent être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant en mélange avec une matière de support pharmaceutiqtie, solide ou liquide, et convenant pour une administration par voie entérale, parentérale 20 ou topique» Des matières de support convenables, qui présentent un comportement inerte vis-à-vis des substances actives sont par exemple l'eau, la gélatine, des saccharides comme le lactose, le glucose ou le sucrose, des amidons comme l'amidon de maïs, l'amidon de froment ou l'amidon de Marante, l'acide stéarique 25 ou des sels de celui-ci, comme le stéarate de magnésium ou le stéarate de calcium, le talc, des graisses et huiles végétales, l'acide alginique, des alcools benzyliques, des glycols ou d'autres supports connus» Les préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple à l'état de comprimés, de dragées, de 30 capsules ou de suppositoires, ou sous forme liquide, par exemple à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Elles peuvent être stérilisées et/ou renfermer des substances auxiliaires, telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsionnants, des solubilisants, des 35 sels servant à régler la pression osmotique, et/ou des tampons» En outre, elles peuvent présenter d'autres substances pharma-eologiquement utilisables» Les préparations pharmaceutiques, qui font également partie de la présente invention, peuvent être élaborées d'une manière connue en soi. 70 42460 5i 2073422 L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés Celsius. 5 • EXEMPLE 1 A une solution froide de 0,3 g de 2,2-diméthyl-3,6-bis-(N-2,2,2-trichloréthoxycarbonyl-amino)-péname dans un mélange de 9 ml d'acide acétique et d'un millilitre d'eau, on ajoute, 10 tout en agitant, 1,5 g de poudre de zinc. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la température ambiante, filtre et lave le résidu de filtration avec un mélange (9 : l) d'acide acétique et d'eau. On congèle le filtrat dans de l'azote liquide et lyopliilise sous une pression de 0,01 mm de mercure. 15 On met le résidu en suspension dans du chlorure de méthylène et secoue avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium jusqu'à ce que le pH reste à line valeur de 8 à 9» On extrait la phase aqueuse à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène et concentre les solutions organiques de l'extrait. On recris-20 tallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane et obtient ainsi la 3-isopropyl~4—thia-2,6-diaza-bicyclo/J.20Ç»7heptane-7-one de,formule 25 30 35 HXC CH* . y /c\ m xs \ / CH CH I I o=c m , qui fond à 151 - 155° (corrigé : 156 - 157°) et présente un pouvoir rotatoire spécifique = - 130° £ 1° (c = 1 dans l'acétonitrile) j Chromatogramme en couche mince (gel de silice) : • = 0,17 dans un système constitué par un mélange (8 : 2) de toluène et d'acétone et 70 42460 52 2073422 Rj. = -0,38 dans un système constitué par un mélange (6 î 4) de toluène et d'acétone. Spectre d'absorption infra-rouge (dans le chlorure de méthylène): bandes caractéristiques à 2,98 jj., 3,32 ji, 3,40 jx, 5,65 jxt 7,07 jj, 5 8,90 \if -10,51 jj. et 11,17 M" La matière de départ peut être préparée comme suit : A une suspension de 1,25 g d'acide 6-amino-2,2-dimé-thyl-péname-3-carboxylique dans 10 ml de chloroforme (fraîchement distillé sur du pentoxyde de phosphore), on ajoute 2,5 ml 10 d'hexaméthyl-disilazane et 2,5 ml de chloroforme (séché sur du pentoxyde de phosphore),, On fait bouillir le mélange au reflux jusqu'à formation d'une solution limpide (ce qui demande quatre heures environ) et élimine les constituants volatils sous une pression de 0,1 mm de mercure à la température ambiante» On 15 distille l'ester triméthylsilylique cristallin de l'acide 6- am.ino-2,2-diméthyl-péname-3-carboxylique dans 15 ml d'un mélange (1 : 1) de dioxanne et d'éther, refroidit la solution et ajoute 3,37 g de chloro-formiate de 2,2,2-trichloréthyle. On agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante, dilue en-• 20 suite avec de l'éther et extrait à deux reprises avec chaque fois 50 ml d'une solution aqueuse froide semi-saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium. Après avoir réuni les solutions aqueuses, on y ajoute 80 ml de chlorure de méthylène et ajuste le pH à une valeur de 3 en ajoutant de l'acide citrique à 0°. Après 25 séparation de la solution organique, on lave le mélange aqueux avec du chlorure de méthylène et concentre les solutions organiques réunies. On obtient ainsi l'acide 2,2-diméthyl-6-(îT-2,2,2-trichloréthoxycarbonyl-amino)-péname-3-carboxylique sous forme amorphe ; 30 Spectre d'absorption infra-rouge (dans le chlorure de méthylène); bandes caractéristiques à 2,95 M» 5,60 jj., 5,74 jj., 6,62 jj., 8,22 jj., 8,42 jx et 8,92 jj.» A une-solution de 2,26 g d'acide 2,2-diméthyl~6-(N-2,2,2-trichloréthoxycarbonyl-amino)-péname-3-carboxylique (forme 35 brute) dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 4,3 ml d'vme solution de 2 ml de triéthylamine diluée à un volume de 10 ml avec du tétrahydrofuranne» Après refroidissement à - 10°, on ajoute 3,2 ml d'une solution de 2 ml de chloroformiate de 2,2,2-trichloréthyie dilué à un vol-urne de 10 ml a"vec du tétrahydro-40 furanne, puis agite le mélange réactionnel pendant 90 minutes 70 42460 ® 2073422 à tine température de - 5° à - 10°, ajoute ensuite 0,534 g d'aozthydrure de sodium dans 5,34 ml d'eau. On agite pendant 30 minutes à 0°, dilue ensuite avec 300 ml d'eau glacée et extrait à trois reprises avec chaque fois 400 ml de chlorure 5 de méthylène. On lave les extraits organiques avec de l'eau, les sèche et les concentre à la température ambiante„ On obtient ainsi sous forme amorphe l'azide de l'acide 2,2-diméthyl-6-(K-2,2,2-trichloréthoxycarhonyl-amino)-péname-3-carboxylique; Spectre d'absorption infra-rouge (dans le chlorure de méthylène): 10 bandes caractéristiques à 2,96 jj., 4,41 jx, 5,59 JJ-, 5,74 jx, 5,84 jj., 6,62 jj., 8,24 jj., 8,54 jx et 9,05 jx. On chauffe pendant 30 minutes à 70° un mélange de 1,95 g d'azide de l'acide 2,2-diméthyl-6-(N-2,2,2-trichloréthoxy-carbonyl~amino)-péname-3-carboxylique (forme brute) dans 50 ml 15 de benzène sec et traite ensuite par 3,37 ml de 2,2,2-trichloro-éthanol ; on chauffe pendant 17 heures à 70° et concentre sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur 4 g de gel de silice en extrayant avec un mélange (95 : 5) de benzène et d'acétate d'éthyle. On élxie d'abord un sous-produit et obtient PO le 2,2-diméthyl-3,6bis-(îI-2,2,2-trichloréthoxycarbonyl-amino)-péname amorphe avec les fractions suivantes du même mélange d'élut ion ; Spectre d'absorption infra-rouge (dans le chlox-ure de méthylène): bandes caractéristiques. à 2,96 jx, 5,59 jj-, 5,76 jj., 6,66 jj., 8,24 jx, 25 8,47 jj-, 9,15 9,60 jj. et 12,24-p.o EXEMPLE 2 Après y avoir ajouté 0,2 ml d'acide acétique à 20°, 30 on vibre pendant une heure aux ultra-sons (45 kHz) un mélange de 0,05 g de 6-amino-2,2-diméthyl-3-(ïï-2,2,2-trichloréthoxy~ carbonyl-amino)-péname et de 0,1 g de poudre de zinc dans 2 ml d'un mélange (1 : l) d'acétone et d'eau, puis dilue avec 50 ml d'eauo On extrait avec 50 ml d'acétate d'éthyle, sèche l'extrait 35 organique sur du sulfate de sodium et concentre sous pression réduiteo On recristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane et obtient ainsi la 3-isopropyl-4-thia-2,6-diaza-bicyclo^5".2.07heptane-7-one qui fond à 151 - 155°; Chromatogramme en couche mince s 70 42460 54- 2073422 Rf = 10 20 30 0,17 dans un système constitué par un mélange (8 : 2) de toluène et d'acétone, = 0,38 dans un système constitué par un mélange (6 : 4) de toluène et d'acétone» Dans le procédé ci-dessus, on peut utiliser, au lieu d'acide acétique, 0,2 g de chlorure d'ammonium ou 0,2 g de chlorhydrate de pyridine» La matière de départ peut être préparée comme suit : A 'une suspension de 30 g de sel de potassium de l'acide 2,2-diméthyl-6-(N~phénylacétylamino)~péname-3-carboxylique dans un mélange de 150 ml de diméthylformamide anhydre et de 12 ml de pyridine, on ajoute à - 15° sous atmosphère d'azote, 9 ml de chlorure de trichloracétyle et agite pendant 15 minutes à - 15°. A la solution jaune limpide, on ajoute 6,5 g d'azo- 1S thydrure de sodium solide et agite a nouveau pendant 15 minutes à - 15°, puis, tout en agitant, verse dans un mélange de 400 ml de toluène et de.400 ml d'eau glacée. On sépare les phases ; on extrait la solution aqueuse à froid à deux reprises avec chaque fois 250 ml de toluène. On lave les trois solutions organiques à deux reprises avec chaque fois 250 ml d'eau glacée, sèche sur du sulfate de sodium et concentre sous pression réduite. Le résidu renferme l'azide de l'acide 2,2-diméthyl-6-(ïT-phénylacétyl-amino)-péname-3-carboxylique ; Spectre d'absorption infra-rouge (dans le chlorure de méthylène): bandes caractéristiques à 3,02 p, 4,69 p-, 5,60 p., -5,93 p, 6,70 p. et 8,54 p» Chromatogramme en couche mince (gel de silice.) : Rp = 0,49 dans un système constitué par un mélange (8 ; 2) de toluène et d'acétone, = 0,69 dans un système constitué par un mélange (6 : 4) de toluène et d'acétone; Le composé renferme encore du solvant et se transforme lors d'un autre séchage en 3-isocyanato-2,2-diméthyl-6-(B-phényl-jt- acétyl-amino)-péname • On sèche pendant 24 heures à 20°, sous un vide poussé, 24,3 g de l'azide de l'acide 2,2-diméthyl-6-(H'-phénylacétyl-amino)-péname-3-carboxylique qui est obtenu comme résidu d'évaporation» On obtient ainsi le 3-isocyanato-2,2-diméthyl-6-(lî-phénylacétyl-amino)-péname sous la forme d'une écume brun-clair; 70 42460 55 2073422 Spectre infra-rouge (dans le chlorure de méthylène) s bandes caractéristiques à 3,00 jj., 4,44 jj., 5,59 M, 5,93 JJ-, 6,69 JJ-, 7,98 jj. et 8,35 JJ- ; ^ Chromatogramme en couche mince (gel de silice) : E„ = 0,23 dans un système constitué par un mélange (8 : 2) de toluène et d'acétone Sp = 0,52 dans un système constitué par un mélange (6:4) de toluène et d'acétone. 10 On obtient également le 3-isocyanato-2,2-diméthyl-6-(îï-phényl-acétyl-amino)-péname en chauffant pendant une demi-heure une solution benaénique de l'azide de l'acide 2,2-diméthyl-6-(îJ-phénylacétyl-amino)-péname-3-carboxylique, à 70° dans une atmosphère d'azote. ^ A une solution de 19,3 g de 3-isocyanato-252-diméthyl- 6-(IT-phénylacétyl-amino)-jjéname dans 200 ml de benzène, on ajoute 14,1 ml de 2,2,2-trichloro-éthanol et met en route la réaction exothermique en ajoutant 0,9 ml de triéthylamine ; on maintient dans ce cas la température à 20° en refroidissant. On 20 laisse reposer pendant une heure à 20° et pendant une heure à 0°, sépare le précipité par filtration et le lave avec 50 ml d'un mélange froid (1 ; 1) de benzènè et d'hexane et avec de l'hexane (température ambiante). Le 2,2-diméthyl-6-(N-phénylacétyl-amino)-3-(lî-2,2,2-trichloréthoxycarbonyl-amino)-péname ainsi obtenu fond à 200 - 202° (corrigé) ; Chromatogramme en couche mince (gel de silice) : R = 0,35 dans un système constitué par un mélange (8 : 2) de toluène et d'acétone, = 0,66 dans un système constitué par un mélange ^ (6 : 4) de toluène et d'acétone,, A une solution de 11,0 g de 2,2-diméthyl-6(lT-phényl-acétyl-amino)-3-(U-2,2,2-trichloréthoxycarbonyl-amino)-péname dans un mélange de 240 ml de chlorure de méthylène anhydre et de 25,6 ml de pyridine, on ajoute à - 10°, sous atmosphère d'azote, 166 ml d'une solution à 10 % de pentachlorure de phosphore dans le chlorure de méthylène et agite ensuite pendant 30 minutes à 0°. Tout en refroidissant fortement (-10°), on ajoute alors au tout 120 ml de méthanol absolu et agite pendant 40 deux heures de plus. On ajoute 80 ml d'eau, ajuste le pH (mesuré 70 42460 2073422 dans des échantillons dilués à l'eau) à une valeur de 3,3 à l'aide d'environ 9 ml d'une solution aqueuse binomnale d'hydro-xyde de sodium, et laisse réagir pendant une heure à 0° et pendant une heure de plus à 20°. Tout en agitant, on verse alors 5 dans 500 ml d'une solution aqueuse molaire d'un tampon à l'hydrogéno-phosphate dipotassique et ajuste le pH de 6,5 à 7,0 par addition d'une solution aqueuse à 50 % de phosphate tripotas-sique. On sépare la phase aqueuse et la lave à deux reprises avec chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène ; on lave les 10 trois solutions organiques à deux reprises chaque f ois avec de l'eau, les réunit, les sèche sur du sulfate de sodium et les concentre sous pression réduite. On reprend le résidu cristallin dans 40 ml d'un mélange (1 : 1) de benzène et d'hexane; on refroidit le mélange pendant 15 minutes à 0° et sépare par filtra-15 tion le précipité0 On obtient ainsi le 6-amino-2,2-diméthyl- 3-(IT-2,2,2-trichloréthoxycarbonyl-amino)-péname qui fond à 179 -180° (corrigé) ; Spectre d'absorption infra-rouge : bandes caractéristiques ■ dans le chlorure de méthylène à 2,90 p, 5,58 p, 6,62 p, 7,17 JJ-, 20 7,27 p, 8,32 p., 8,46 p,.8,82 p., 9,25 p-et 9,62->p et dans le nujol à 2,95 p, 3,01 p., 3,11 p., 5,64 p, 5,80 p., 6,35 P-, 7,60 p., 7,87 p., 8,00 p.,-8,27 p, 8,65 p.,-8,70 p.,-9,16 p. et 9,57 H» Chromàtogramme en couche mince (gel de silice) s oc- Ef = 0,17 dans un système constitué par un mélange ^ (8:2) de toluène et d'acétone, R„ = 0,43 dans un système constitué par m mélange (6 : 4) de toluène et d'acétones coloration jaune caractéristique avec un mélange de ninhydrine 3q et de collidine (groupe aminogène libre). EXEMPLE 3 Avec 15 ml d'une solution aqueuse à 90 % d'acide acé-tique, on dilue une solution de 0,26 g de 6-amino-3-(ïT-2-iodo-éthyloxycarbonyl~amino)-2,2-diméthyl-péname dans 5 ml de tétra-hydrofuranne, refroidit à 0°, et tout en agitant de façon intensive, ajoute 2 g de poudre de zinc. On continue d'agiter le 70 42460 2073422 mélange réactionnel pendant 10 minutes à 0° et filtre ensuite à travers un filtre pourvu d'une garniture faite d'une préparation de terre de diatomées. On met le résidu de filtration en suspension dans du tétrahydrofuranne, filtre à nouveau et lave 5 bien ensuite avec du chlorure de méthylène. Après avoir réuni les fiitrats, on les concentre sous pression rédui'ce et à basse température, puis, pour éliminer l'acide acétique, reprend le résidu à plusieurs reprises avec du toluène sous un vide poussé jusqu'à siccité, reprend ensuite dans 80 ml de chlorure de mé-10 thylène et 30 ml d'une solution aquexise saturée de chlorure de sodium et secoue bien à fond. On sépare la phase organique et la lave avec 40 ml d'une solution aqueuse demi-molaire de dihy-drogénophosphate dipotassique, qui est saturée de chlorure de sodium, et avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure 15 de sodium. On lave ensuite avec les solutions aqueuses à deux reprises avec chaque fois 70 ml de chlorure de méthylène ; après avoir réuni les solutions organiques, on les sèche sur du sulfate de magnésium et les concentre sous pression réduite. On chromatographie 0,085 S du résidu dans du chlorure de méthylène 20 sur 5 g de gel de silice (renfermant 7 % d'eau ; en colonne)» Avec du chlorure de méthylène renfermant de l'ordre de 10 % à 20 % environ d'acétate de méthyle, on élue la 3-isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo^3.2.07heptane-7-one qui fond à 151 - 155° après rccristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et 25 d'hexane» On élue, avec du chlorure de méthylène renfermant environ 50 % d'acétate de méthyle, la 4,4-diméthyl-5~thia-2,7-diazabi-cyclo/4.2.07oct-2-ène-8-one également formée, qui fond à 152 -153° après cristallisation dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther diéthylique. 30 La matière de départ peut être préparée comme suit : A une solution jaune de 23 g de 3-isocyanato~2,2-dirriéthyl-6-(ïT-phénylacétyl-amino)-péname brut /préparé en chauffant l'azide de l'acide 2,2-diméthyl-6-(F-phénylacétyl-amino)-péname-3-carboxylique7 dans 230 ml de benzène, on ajoute 4,9 ml 35 de 2-bromo-éthanol et 0,1 ml-d'oxyde de bis-tri-n-butylétain et laisse reposer pendant deux heures à la température ambiante, puis concentre. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et chromatographie.sur 350 g de gel de silice (colonne). 70 42460 2073422 10 On élue le 3~(N-2~brométhylo:xycarboxyl-amino)-2,2~diméthyl-6-(N-ph.énylacétyl-amino)-péname avec un mélange (9 s 1) de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle» Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de cyclohexane ou d'acétone et de cyclohexane, le produit fond à 14-9 - 150° et présente un pouvoir rotatoire spécifique» /~a_720 = + 99° - 1° (c = 1,008 dans le chloroforme); D chromatogramme en couche mince (gel de silice) î R = 0,51 dans un système constitué par un mélange (1:1) de toluène et d'acétate d'éthyle, Rf = 0,32 dans un système constitué par un mélange (4 : 1) de toluène et d'acétone, R s 0,71 dans un système constitué par un mélange 15 (1 : 1) de toluène et d'acétone. Spectre d'absorption ultra-violet (dans l'éthanol) : 20 \aax s 252 (e = 500) 258 mp (e = 270) 265 mp." (e = 180) ; Spectre d'absorption infra-rouge : bandes caractéristiques à 2,91 p, 5,58 p, 5,77 p, 5,94- p, 6,62 p. (épaulement) 6,66 p., 8,21 p., 8,30 p., 8,48 p, 9,32 p et 9,64 p. (dans le chlorure de méthylène) 25 et à 2,93 p., 2,95 p, 3,01 p., 5,62 p, 5,79 P, 5,82 p (épaulement), 5,91 P-, 5,98 p., 6,53 p, 6,57 M, 6,68 p et 7 36 p (dans de l'huile minérale)» On recouvre 5,265 g de 3-(ïï-2-brométhyloxycarbonyl-amino)-2,2-diméthyl-6-($T"-phénylacétyl-amino)-péname avec line 30 solution de 6,9 g d'iodure de sodium dans 34,5 ml d'acétone purifiée et laisse reposer pendant 16 heures à 30° ; déjà au bout de quelques minutes, un épais précipité de bromure de sodium commence à se former. Lorsque la réaction est terminée, on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite et 35 reprend le résidu dans 30 ml- d'eau et 70 ml d'acétate d'éthyle» Après y avoir ajouté quelques gouttes d'une solution aqueuse décinormale de thio-sulfate de sodium, on secoue la phase organique jaune d'or; on sépare la phase aqueuse et la lave à deux reprises avec chaque fois 50 ml d'acétate d'éthyle» Après avoir réuni les solutions organiques, on les lave à deux repri-40 ses avec chaque fois 20 ml d'eau, puis les sèche sur du sulfate 70 42460 59 2073422 de magnésium et les concentre jusqu'à un volume de 20 à 30 ml. On dilue avec 50 ml de chlorure de méthylène et ajoute 200 ml de cyclohexane chaud, refroidit à la température ambiante et laisse ensuite reposer pendant une heure à 4°, On sépare par filtration 5 les aiguilles incolores et les lave avec un mélange (4 : 1) de cyclohexane et d1 éther. On obtient le 3-(î!-2-iodo-éthyloxy-carbonyl-amino)-2,2-diméthyl-6-(U-phénylacétyl-amino)-péname qui, après cristallisation dans de l'acétate de méthyle et du cyclohexane, fond à 153 - 154° et présente un pouvoir rotatoire spé-10 cifique R„ = 0,56 dans un système constitué par un mélange (1 : 1) de toluène et d'acétate d'éthyle, = Oj,35 dans un système constitué par un mélange (4 j 1) de toluène et d'acétone R. = 0,74 dans un système constitué par un mélange (1:1) de toluène et d'acétone» . 20 Spectre d'absorption en ultra-violet (dans l'éthanol) s Spectre d'absorption dans 1'infra-rouge : bandes caractéristiques à 2,90 jx, 5,58 p, 5,76 jx, 5,93 jx , 6,65 jx, 6,85 jx, 8,18 jx, 8,34 jx 8,47 jx et 9,37 jx (dans le chlorure de méthylène) et à 2,97 jx, 30 (épaulement), 3,03 jx, 5,62 jx, 5,87 jx, 6,58 jx, 6,59 J-x, 6,67 jx, 7,65 jx, 8,01 jx, 9,67 jx et 13,92 jx (dans de l'huile minérale-)» On refroidit à - 10° environ sous atmosphère d'azote une solution de 5,03 g de 3-(îT-2-iodo-éthyloxycarbonyl-amino)-2,2-diméthy 1-6-(II-phénylacétyl-amino)-péname dans 105 ml de chlorure ^ de méthylène absolu et 11 ml de pyridine absolue puis ajoute 91 ml d'une solution à 8 % de pentachlorure de phosphore dans le chlorure de méthylène absolu» On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 0°, refroidit à nouveau ensuite à - 10° et traite par 50 ml d'éthanol absolu» Au bout d'une heure trois a_7^ = + 89° £l° (c = 1,011 dans le chloroforme)» Chromatogramme en couche mince (gel de silice) : 25 = 252 mu (e = 815) 258 mji (s - 775) 264 mjx (e = 600) et 335 mjx (e = 45) ; 70 42460 2073422 quart à 0°, on dilue le mélange réactionnel avec 38 ml d'eau, ajuste le pH de la solution à deux phases de la valeur de 2,1 à la valeur de 3,3 en ajoutant 12 ml environ d'une solution aqueuse binormale d'hydroxyde de sodium et continue d'agiter 5 pendant 30 minutes à 0° et pendant 45 minutes à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans 120 ml d'une solution aqueuse molaire de phosphate dipotassique et ajuste le pH à line valeur de 7,0 en ajoutant une solution aqueuse à 50 % de phosphate tripotassique. On sépare la phase organique et la 10 lave à deux reprises avec chaque fois 40 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On extrait les solutions aqueuses en retour à deux reprises avec chaque fois 100 ml de chlorure de méthylène, puis après avoir réuni les solutions organiques,, on les sèche sur du sulfate anhydre de magnésium, 15 les concentre sous pression réduite et dans des conditions ménageantes (basse température) puis sèche le résidu pendant peu de temps sous pression réduite. Après avoir dissous le résidu amorphe de couleur miel dans du chlorure de méthylène, on le chromatographie sur 100 g • 20 de gel de silice (colonne), en éluant les sous-produits non polaires avec du chlorure de méthylène et du chlorure de méthylène renfermant 3 % d'acétate de méthyle. On élue le 6-amino-3-(N-2-iodo-éthyloxycarbonyl-amino)-2,2-diméthyl-péname dans du chlorure de méthylène renfermant 5 à 20 % d'acétate de méthyle et après 25 chromatographie répétée, il fond à 131 - 134° et présente un pouvoir rotatoire spécifique / oi_7^ = + 86° i 1° (c = 0,974 dans le chloroforme) ; Chromatographie en couche mince : 30 Rr. = 0,18 dans un système constitué par un mélange (1 : 1) de toluène et d'acétate d'éthyle ; R^ = 0,30 dans un système constitué par un mélange (4 ; 1) de chloroforme et d'acétone ; Rf = 0,58 dans un système constitué par un mélange (1 : 1) de toluène et d'acétone» Spectre d'absorption infra-rouge : bandes caractéristiques dans le chlorure de méthylène à 2,90 jx, 5,60 p., 5,77 m-, 6,18 p., 6,64 p. 6,85 M, 8,17 P-, 8,34 p., 8,47 p., 9,25 p., 9,37 P et 9,66 p. et dans de l'huile minérale à 2,98 p, 5,71 p., 5,79 P-, 6,50 p., 7,61 p., 40 8,04 p, 8,39 M, 9,18 |i, 9,72 p, 10,65 p et 11,54 ju 70 42460 2073422 SXEKPLE 4 On laisse reposer pendant 5 minutes à la température ambiante un mélange de 0,005 g de 6-amino-3~(N-4-méthoxybenzyl-5 ojcycarbonyl~amino)-2,2-dimétliyl-péname et d'un millilitre d'acide trifluoracétique, puis concentre ensuite sous une pression de 0 1 mm de mercure. On reprend le résidu dans un mélange de pyridine et de toluène et concentre à nouveauo Le résidu renferme la 4,4-diméthyl-5-thia-2,7-diazabicyclo/4.2.07oct-2-ène-8~one qui 10 dans un chromatogramme en couche mince (gel de silice) présente une valeur de : R~ = 0,08 dans un système constitué par un mélange (8 s 2) de toluène et d'acétone, et Rp = 0,22 dans un système constitué par un mélange 15 (6 s 4) de toluène et d'acétone. Le composé fond à 152 - 153° (corrigé) après cristallisation dans un mélange de tétrahydrofuranne et d1éther diéthylique.- Si, à la place d'un millilitre d'acide trifluoracétique, on utilise -un millilitre d'acide formique et laisse le mélange 20 reposer pendant 30 minutes on obtient également la 4,4-diméthyl-5-thia-2,7-diazabicyclo^o 2 „ 07 oct-2-ène-8-one0 On reprend 0,051 g de 4,4-diméthyl-5-thia-2,7-diaza-bicyclo/J£.2.07oct-2-ène-8-one et 0,1 g de poudre de zinc dans 2^ -un mélange de 0,5 ml d'eau, d'un millilitre d'acétone et de 0,2 ml d'acide acétique glacial, puis secoue à 22° pendant une heureo Après filtration, on répartit la solution entre 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'une solution aqueuse molaire d'hy-drogéno-phosphate dipotassique ; on extrait la phase aqueuse 3q avec 20 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir réuni les solutions organiques, on les lave avec 10 ml d'une solution aqueuse 1-molaire d'hydrogéno-phosphate dipotassique, puis les sèche sur du sulfate de sodium et les concentre ; on obtient ainsi la 3-iso-propyl-4-thia-2,6-diazabicyclo/p.2o07heptane-7-one, qui d'après un chromatogramme en couche mince sur du gel de silice, avec des systèm© constitués par des mélanges (6 : 4) et (8 : 2) de toluène et d'acétone, s'avère unitaire et qui, après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, fond à 151 - 135°o . 70 42460 2073422 La matière de départ peut être obtenue comme suit : A une solution de 4,61 g de 3-isocyanato-2,2-diméthyl-6-(N-phénylacétyl-amino)-péname brut dans 50 ml de benzène, on ajoute 3,73 g d'alcool 4-méthoxybenzylique et 0,2 ml de trié-5 thylamine, puis laisse reposer pendant trois heures et concentre ensuite sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur 250 g de gel de silice ; les fractions éluées avec un mélange (9 : l) de toluène et d'acétone renferment le 3-(N-4-méthoxy~ benzyloxycarbonyl-amino)-2,2-diméthyl-6-(N-phénylacétyl-amino)-10 péname amorphe qui, dans un chromatogramme en couche mince sur du gel de silice, dans un système constitué par un mélange (8 : 2) de toluène et d'acétone, présente une valeur de R^, de 0,27, tandis que dans un système de toluène et d'acétone (6 : 4), il présente une valeur de R^ de 0,59 ; 15 Spectre d'absorption infra-rouge (dans le chlorure de méthylène): bandes caractéristiques à 2,88 jj., 5,56 jj., 5,76 jj., 5,91 jj., 6,16 jj., 6,64 ja, 8,48 jj. et 9,67 jj-. A une solution de 3,0 g de 3-(N~4-méthoxy-benzyloxy-carbonyl-amino)-2,2-diméthyl-6-(N-phénylac étyl-amino)-péname . 20 dans un mélange de 65 ml de chlorure de méthylène anhydre et de 7,1 ml de pyridine, on ajoute à - 10°, sous atmosphère d'azote, 46 ml d'une solution à 10 % de pentachlorure de phosphore dans le chlorure de méthylène et agite ensuite pendant 30 minutes à 0°. Tout en refroidissant fortement (- 10°), on ajoute alors 2-5 33 ml de méthanol absolu et continue d' agiter pendant deux heures» On ajoute 22 ml d'eau, ajuste le pH (mesuré dans des échantillons dilués à l'eau) à une valeur de 3,3 avec 2 ml environ d'une solution aqueuse binormale d'hydroxyde de sodium, et laisse réagir pendant une demi-heure à 0° et pendant une heure à 20°0 Tout en 30 agitant, on verse alors dans 140 ml d'une solution aqueuse molaire d'un tampon à 1'hydrogéno-phosphate dipotassique et ajuste le pïï à une valeur de 7,0 en ajoutant 10,7 ml d'une solution aqueuse à 50 % de phosphate tripotassique0 On sépare la phase aqueuse eb la lave à trois reprises avec chaque fois 140 ml de chlorure 35 de méthylèneo On lave les quatre solutions organiques à deux reprises chaque fois avec 200 ml d'eau, les réunit, les sèche sur du sulfate de sodium et les concentre sous pression réduite» 70 42460 2073422 On digère le résidu amorphe avec de l'hexane ; la fraction non soluble dans l'hexane renferme le 6 - amin o-3 - (H-4-mé th oxy-b enzy 1 oxy-carbonyl-amino)-2,2-diméthyl-péname qui, dans un chromatogramme en couche mince présente, dans un système de toluène et d'acétone 5 (8:2),. une valeur de Rf de 0,13 et, dans un système de toluène et d'acétone (6 : 4), une valeur de R^ de 0,32 ; Spectre d'absorption infra-rouge (dans le chlorure de méthylène): bandes caractéristiques à 3,00 jj., 5,62 jx, 5,31 jx, 6,21 jj., 6,70 jj., 8,54 jx et 9,65 jx. 10 EXEMPLE 5 A une solution de 0,150 g de 3,3-diméthyl-4-thia-2,6-diazabicyclo/[3.2007heptane-7-one dans 2 ml d'un- mélange (9 : 1) 15 de dioxanne et d'eau renfermant 0,02 g d'acide p-toluène-sulfo-nique, on ajoute 0,6 ml d'aldéhyde isobutyrique et agite pendant trois heures à la température ambiante dans une atmosphère d'azote, en suivant la réaction à l'aide d'une chromatographie en couche-mince sur du gel de silice, dans un système d'acétate . 20 d'éthyle ; la valeur de R^ de la matière de départ est de 0,13 et celle du produit est de 0,40o On élimine les fractions volatiles par évaporation sous pression réduite, dissout le résidu dans 20 ml de chlorure de méthylène et lave avec 2 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium., Après sé-25 chage sur du sulfate de'sodium, on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu cristallisé est constitué par la 3-iso-propyl-4-thia-2,6-diazabicyclo/3'o2007heptane-7-one pure qui fond à 156 - 157° (corrigé). Si au lieu d'effectuer la réaction ci-dessus à la tem-30 pérature ambiante on l'effectue à 50°, elle est déjà terminée au bout de 15 minuteso EXEMPLE 6 35 A 0,064 g de 3,3-diméthyl-4-thia-2,6-diaza-bicyclo/3„ 2.07heptane-7-one et à 0,84 g de benzaldéhyde, on ajoute une solution de 0,02 g d'acide p-toluène-sulfonique dans un millilitre de dioxanne renfermant 10 % d'eau. On chauffe le mélange pendant 30 minutes à 50° sous atmosphère d'azote et concentre 40 ensuite sous pression réduite. On reprend le résidu dans 30 ml 70 42460 2073422 de chlorure de.méthylène et un millilitre d'une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbonate de sodiumj on sépare la phase organique, la sèche sur du sulfate de sodium et la concentre,, On purifie le résidu solide à l'aide d'une chromatographie en 5 couche mince (sur du gel de silice dans un système d'acétate d'éthyle, la valeur de E^. est de 0,40) et on l'élue de la plaque à l'aide d'un mélange (9 : 1) de chlorure de méthylène et de méthanolo La 3-phényl-4-thia-2,6-diazabicyclo/J.2 o07heptane-7-one de formule CH CH I i 0=C HH , •20 que l'on obtient ainsi fond à 185 - 188° et présente dans le spectre d'absorption infra-rouge des bandes caractéristiques à 2,95 p- (dans le bromure de potassium)et à 5,69 p. (dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol)» 25 Les produits du procédé, tels que par exemple la 3- isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo/3.20o7heptane-7-one préférée, peuvent par exemple être soumis comme suit à la suite du traitement s 50 EXEMPLE 7 A une solution de 1,64 g de 3-isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo/J.2.07heptane-7-one dans 33 ml d'un mélange (1 s l) d'acide acétique et d'eau, on ajoute au cours de 10 minutes 35 71,7 ml d'une solution 0,5-normale d'iode dans l'éthanol, tandis qu'on laisse reposer pendant une heure à la température ambiante et qu'on concentre ensuite sous pression réduite. Après avoir séché le résidu sous un vide poussé, on le met en suspension dans 90 ml d1acétonitrile et ajoute, à 0°, 4,5 ml de pyridine 70 42460 2073422 65 et 4,5 ml de chlorure de phénylacétyle» On laisse reposer pendant 15 minutes à 0° et pendant une heure à la température ambiante, puis concentre alors sous pression réduite» On triture pendant 30 minutes avec 10 ml d'un mélange (1 : 1) de dioxanne 5 et d'eau et reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle ; on lave la solution avec une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et concentre. Le résidu huileux est chroma-tographié sur 100 g de gel de silice pur ; on élue le bisulfure 10 huileux de bis-/^-oxo-3P-(U-phénylacétyl-amino)-4p-azetidin- yle7-avec un mélange (19 : 1) d'acétate d'éthyle et d'acétone et le transforme par lyophilisation en une forme amorphe finement pulvérulente ; chromatogramme en couche mince (gel de silice) : ^ Rf rJ 0,36 dans -un système d'acétate d'éthyle et d'acétone (1 : 1) Spectre d'absorption infra-rouge (bromure de potassium) : bandes caractéristiques à 3,08 jj., 5,62 ji, 5,97 JJ- et 6,51 ju 2q A une solution de 0,35 g de bisulfure^ de bis-^-oxo- 3P-(N-phénylacétyl-aminc>)-4[3-a2rétidinyli73aES 16 ml d'un mélange (9 : 1) d'acide acétique et d'eau, on ajoute, à 5° environ, 3,2 g environ d'oxyde d'éthylène, puis 3,5 g de poudre de zinc» On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes à 5° environ 25 et pendant 30 minutes à la température ambiante, puis filtre» On lave ensuite le résidu de filtration avec de l'acétone et concentre le filtrat. On reprend le résidu dans 150 ml environ d'acétate d'éthyle et lave la solution avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec 100 ml 30 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et concentre. On chromatographie le résidu sur 50 g de gel de silice, conjointement avec un produit brut obtenu de manière analogue à partir de 0,58 g de bisulfure de bis-/!?-oxo-3|3-(N-phénylacétyl-amino)-4(3-azétidinyle7. On élue avec un mélange (19 1) d'acétate 35 d'éthyle et d'acétone- . 10 70 42460 66 2073422 la 4p-(2-hydroxy-é thylmercapto)-3P-(IT-phénylacé tyl-amino )-azéti-dine-2-one sous la forme d'un produit unitaire qui fond à 141 -142° après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther diéthyliquej le pouvoir rotatoire spécifique du composé est s • /~a 7J° = + 44° "- 2° (c = 0,571 dans l'éthanol); chromatographie en couche mince (gel de silice, développement avec de l'iode) : = 0,45 dans un système constitué par un mélange (1:1) d'acétate d'éthyle et d'acétone0 Spectre d'absorption infra-rouge (dans de l'huile minérale) : bandes caractéristiques à 3,01 p,, 5,68 p, 6,01 p., 6,43 P et 6,52 p. A une solution de 0,61 g de 4p-(2-hydroxy-éthyl-15 raercapto)-3il3-(N-phénylacétyl~amino)-azétidine-2-one dans 10 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte-à-goutte à 0°, 1,38 g de chloroformiate de 2,2,2-trichloréthyle dans 5 ni de tétrahydro-furanne, puis 1,06 g de pyridine dans 5 ml de tétrahydrof uranne,, On agite le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote pendant 20 15 minutes à 0° et pendant deux; heures à la température ambiante, puis reprend dans 150 ml de chlorure de méthylène. On lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et concentreo On chromatographie le résidu sur une quantité cinquan-tuple de gel de silice ; on élue la 3p-(K-phénylacétyl-amino)-25 4p-i/2'-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)-éthylmercapt£7-azétidine-2-one avec un mélange (1 : 1) de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle» Après cristallisation et recristallisation à une reprise dans de l'éther diéthylique, le produit est obtenu sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 99 - 101°„ 30 Chromatogramme en couche mince (gel de silice) s E„ nj 0,46 (système acétate d'éthyle; déceloppement à l'iode) ; le pouvoir rotatoire spécifique du composé est : °l7d^ = + 3° - 2° (c = 0,518 dans le chloroforme)» 70 42460 2073422 Spectre d'absorption infra-rouge (dans le chlorure de méthylène) : bandes caractéristiques à 2,88 fi, 5,53 f-, 5,64 pit 5,92 p. et 6,62 ^ Tout en séparant l'eau, on fait bouillir au reflux pendant 16 heures un mélange de 1,0 g de 3p-CN~phénylacétyl-5 amino)-4p-/2-(2 ,2,2 -1 r ic hlor é thoxyc a rb onyl oxy ) - é thylme r c ap t £7-azétidine-2-one et de 3,0 g de glyoxylate de tertio-butyle à l'état d'hydrate dans 50 ml de benzène, refroidit ensuite et lave à deux reprises avec chaque fois 25 ml d'eau distillée, sèche sur du sulfate de sodium et concentre. On obtient ainsi 10 1 ' a-hydroxy-a-^2-oxo-3p- (îf-phénylacétyl-amino )-4p~/2- (2.2,2- trichloréthoxy-carbonyloxy)-éthylmercapto7-l-azétidinyl(-acétate de tertio-butyle que l'on soumet sans purification à la suite du traitemento L1 a-hydroxy-œ-^2-oxo-3 P - (îï-phénylac étyl-amino ) -4p -fê-15 (2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)-éthylmercapto7-l-azétidinyl^-acétate de tertio-butylate brut que l'on obtient suivant le procédé précédent est dissous dans 20 ml d'un mélange (1 : 1) de dioxanne et de tétrahydrofuranne et additionné goutte-à-goutte à - 10° de 0,54 ml de pyridine dans 2 ml de dioxanne et de 0,48 ml • 20 de chlorure de thionyle dans 10 ml d'un mélange (1 1 l) de dioxanne et de tétrahydrofuranne.- On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à une température de - 10° à - 5° et pendant une heure sous atmosphère d'azote, sépare le précipité par filtration et concentre le filtrat avec l'a-chloro-a~)2-oxo~3p-25 (Jî-phénylacétyl-amino)-4p-/2'-(2,2,2,-trichloréthoxycarbonyloxy)- éthylmercapto/-l-azétidinyl^-acétate de tertio-butyle ; on soumet le produit à l'état brut à la suite du traitement. A une solution de l'a-chloro-a-^-2-oxo-3p-(^-phényl-acétyl-amino)-4p-/2-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)-éthylmer-30 capto7-1-azétidinyl^-acétate de tertio-butyle obtenu suivant le procédé ci-dessus dans 30 ml d'un mélange (1 : l) de dioxanne et de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,15 g de triphénylphosphine et 0,35 ml de pyridine, puis chauffe pendant deux heures à 50° et concentre ensuite à sec0 On chromatographie le résidu sur 30 g 35 de gel de silice pur? en éluant avec un mélange (1 : 1) de toluène et d'acétate d'éthyle la-^2-oxo~3p-(U-phénylacétyl- . amino)-4p~/2-(2,2,2-trichloré thoxyc arbonyloxy)-éthyl-merc apt07-1-azétidinyl(-a-triphénylphosphoranylidène-acétate de tertio-butyle qui est quelque peu souillé par de l'oxyde de triphényl-40 phosphine et peut être .purifié à l'aide d'une chromatographie 70 42460 2073422 préparatoire en couche mince sur du gel de silice (développement avec de 11 iode)s R 0,57 dans un système constitué par un mélange f (1 : 1) de toluène et d'acétone ; 5 Spectre d'absorption infra-rouge dans le chlorure de méthylène : bandes caractéristiques à 3,00 p., 3,4-2 p, 5,68 p., 5,97 M, 6,10 p. et 6,65 JJ-. A un mélange de 0,225 g d'a-^2-oxo-3P-(N-phériylacétyl-amino) -4-P-/21- (2,2,2-trichloré thoxyc arbonyl oxy) -éthylmercapto7 -10 1-azé fcidinyl^-a-triphényl-phosphoranylidène-acétate de tertio-butyle dans 10 ml d'un mélange (9:1) d'acide acétique et d'eau on ajoute 3,0 g de poudre de zinc et agite pendant 4-5 minutes à 15°. On filtre et concentre le filtrat ; on reprend le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et lave la solution avec 25 ml 15 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium et à deux reprises avec chaque fois 25 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfaté de sodium et concentre. On obtient ainsi l'a-^fp-(2-hydroxy-éthylmercapto)-2-oxo-3 (3-(N-phénylacé tyl-amino)-a zétidinyl7-a-t riphényl-pho spho-20 ranylidène-acétate de tertio-butyle ; Chromatogramme en couche mince sur du gel de silice (développement avec de l'iode) : R„ 0,24 dans un système constitué par un mélange (1 : 1) de toluène et d'acétone0 on laisse reposer pendant 16 heures à la température ambiante un mélange de 0,221 g de 1 'a-^p-(2-hydroxy-éthylmer-c apt o)-2-oxo~3 P-(N-phénylacétylamino)-1-az étidinyl7-a-triphényl-phosphoranylidène-acétate brut de tertio-butyle dans 5 ml de sulfoxyde de diméthyle et 5 ml d'anhydride acétique, puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 100 ml de toluène ; on lave la solution organique à trois reprises avec chaque fois 50 ml d'eau distillée, sèche sur du sulfate de sodium et concentre. On chromatographie le résidu huileux sur 10 g de gel de silice ; on élue avec un mélange (4- : 1) de toluène et d'acétate d'éthyle le 7-(^-phé:nylacétyl~amino)-céph-3-ème-4—carboxylate de tertio-butyle désiré, qui se forme par cyclisation'à partir de l'a-^Pp-formylméthylmercapto-2-oxo-3 P - (N-phénylac étyl-amino ) -1-azé tidinyl7-a-triphénylpho sphora nylidène-acétate de tertio-butyle intermédiairement obtenu et 4-0 non isolé ; 30 70 42460 69 2073422 Chromatogramme en couche mince (gel de silice) s 0,48 dans un système constitué çar un mélange (1 : 1) de toluène et d'acetate d'éthyle ; R AJ f ej Spectre d'absorption ultra-violet (dans l'éthanol pur) : \nax - 258 * ! Spectre d'absorption infra-rouge (dans le chlorure de méthylène): bandes caractéristiques à 3,00 jx, 3,48 jx, 5,62 jx, 5,81 p.t 5,93 jx, 6,10 jx, 6,67 P, 7,15 jx, 7,31 jx, 7,70 jx, 8,65 jx et 9,03 jx» On laisse reposer pendant une heure à la température ambiante un mélange de 0,03 g de 7-(N~phénylacétyl-amino)-céph-3-ème-4-carboxylate de tertio-butyle et de 0,5 ml d'acide tri-fluor acétique. On élimine ensuite l'acide trifluoracétique sous pression réduite et reprend le résidu à deux reprises avec chaque "*"5 fois 5 ml d'un mélange de benzène et de chloroforme, jusqu'à siccité. On chromatographie le résidu sur 5 g de gel dé silice et élue l'acide 7-(N-phénylacétyl-amino)-céph-3-ème~4-carboxy-lique avec du chlorure de méthylène renfermant 5 % d'acétone; Chromatogramme en couche mince (gel de silice : développement 20 avec de l'iode) : Rf ^ 0,49 dans tin système constitué par un mélange (40 : 24 : 6 : 30) de n-butanol, de pyridine d'acide acétique et d'eau0 70 42460 70 REVENDICATIONS 2073422 1. Procédé de préparation de 2-R^-3-52-4-thia~2,6-diazabicyclo/3.2.07îieptane-7-ones de formule 10 (I) , dans laquelle représente de l'hydrogène ou le reste acyle Ac d'un acide organique, et Rg représente de l'hydrogène ou un reste 15 hydrocarboné éventuellement substitué, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule Hïï 20 \ / CH CH I ! 0=G NH (II) , dans laquelle X représente un atome de carbone disubstitué, sur 25 un aldéhyde de formule R2-CH0 (III) , 30 ou sur un dérivé réactif de celui-ci, ou bien que dans un péname de formule R°-HN S. / \ CH- CH CH \ / 3 55 A L f ÉH-C-X-, Il 1 0 CH^ » O 40 70 42460 dans laquelle le groupe 71 2073422 -O^O)^ , 5 représente un groupe hydroxy- ou mercapto-carbonyle substitué pouvant être scindé dans des conditions neutres ou acides, et R° représente de l'hydrogène ou un reste acyle Ac (éliminable dans les conditions du procédé) d'un acide organique, on scinde le groupe 10 -0(^0)^ , dans des conditions neutre s ou acides en traitant simultanément ou ultérieurement par de l'eau, et qu'on sépare la 4-,4-~diméthyl-5-thia-2,6-dia7iabicyclo/5.2.07oct-2-ène-8-one éventuellement formée 15 ou qu'on réduit dans cette dernière la double liaison carbone- azote, puis,' si on le désire, qu'on acyle en position 2 un composé de la formule (I), dans laquelle R-^ représente un atome d'hydrogène, et/ou, si on le désire, qu'on scinde en les différents isomères un mélange d'isomères obtenu» 20 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise une matière de départ de la formule (II), dans laquelle Y représente un atpme de carbone substitué par deux groupes alcoyle inférieur, en particulier par deux groupes méthyle, et qu'on utilise comme dérivé réactif d'un aldéhyde de la formule 25 (III), un hydrate ou un polymère réactif de celui-ci, tandis qu'on effectue de préférence la réaction en présence d'eau et d'un agent acide 0 3o Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise des substances de départ de la formule (IV) 30 suivant la revendication 1, dans lesquelles représente un groupe de formule -°-Ro » dans laquelle Ra représente un reste 2-halogéno-alcoyle inférieur, en particulier le reste 2,2,2-trichloréthyle ou le reste 2-iodo-33 éthyle, pouvant aussi représenter un groupe de formule -°-Eo . 70 42460 72 2073422 dans laquelle E.^ représente -un groupe aryl-carbonylméthyle, en particulier le reste phénacyle. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait qu'on scinde le groupe 5 -G (=0)-X^ , par traitement avec un réducteur chimique en présence d'eaus 5o Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme réducteurs chimiques des métaux ou des composés métalliques exerçant un effet réducteur. 10 6. Procédé suivant la revendication 5* caractérisé par le fait qu'on utilise., comme réducteur le zinc, des alliages de zinc., 1'amalgame'de zinc ou le magnésium, de préférence le zinc, des alliages de zinc ou l'amalgame de zinc en présence d'acides, d'agents acides ou d'alcools, en particulier le zinc et l'acide 15 acétique avec addition d'eau. 7. Procédé suivant la revendication 5 j caractérisé par le fait qu'on xitilise, en tant que réducteurs chimiques, des amalgames de métaux alcalins ou l'amalgame d1 aluminium., dé préférence en présence de solvants humides. 20 8. Procédé suivant la revendication 5j caractérisé par le fait qu'on utilise, en tant que réducteurs chimiques, des composés du chrome-(II), de préférence en présence d'agents aqueux. 9. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise des substances de départ de la formule (IV) 25 suivant la revendication 1, dans lesquelles X^ représente un groupe de formule -°-Ro » dans laquelle R° représente un groupe arylméthyle, par exemple un reste benzyle éventuellement substitué par des groupes méthoxy 30 et/ou par des groupes comme le reste 3- ou 4-méthoxybenzyle, 3,5-diméthoxybenzyle, 2-nitrobenzyle ou 4,5-diméthoxy-2-nitro-benzyle 0 10. Procédé suivant la revendication 9j caractérisé par le fait qu'on scindé le groupe 35 -G(=0)-X1 , 70 42460 2073422 par irradiation avec de la lumière, de préférence de la lumière ultra-violette, à savoir une matière de départ, dans laquelle représente un reste arylméthyle substitué en position 2 par un groupe HOg, de préférence avec une lumière ultra-violette 5 d'une longueur d'onde supérieure à 290 mp., et une matière de C / départ, dans laquelle SQ représente un reste arylméthyle substitué en position 3, 4 et/ou 5 par des groupes alcoxy inférieur et/ou par des groupes NOg, de préférence avec une lumière ultraviolette d'une longueur d'onde inférieure à 290 mp,0 10 11. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise des substances de départ de la formule (IV) suivant la revendication 1, dans lesquelles représente le reste de formule -°-Eo . 15 où Rq représente un groupe méthyle qui est monosubstitué par un groupe aryle carbocyclique présentant des substituants capables de céder des électrons ou par un groupe hétérocyclique de caractère aromatique présentant comme termes cycliques des atomes d'oxygène ou de soufre, ou représente dans un reste oxa- ou thia- 20 cyclo-aliphatique le terme cyclique représentant la position a par rapport à l'atome d'oxygène ou de soufre, en particulier le reste 4-méthoxybenzyle, 3,4-diméthoxybenzyle, 2-tétrahydrofuryle, 2-tétrahydropyranyle ou 2,3-dihydropyranyle, ou représente le reste de formule 25 -0-E® , où R® représente un reste méthyle polysubstitué, en particulier le reste tertio-butyle ou le reste tertio-pentyle» 12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé par le fait qu'on élimine le groupe 30 -COO)^ , par traitement avec un agent acide tel qu'un acide carboxylique ou sulfonique organique fort, en particulier un acidé alcane(inférieur )-carboxylique renfermant éventuellement des atomes d'halogène, comme l'acide trif luoracétique, ou l'acide formique.. 70 42460 74 2073422 13. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé par le f.ait qu'on transforme la 4,4-diméthyl-5-thia-2,7-diaza"bicyclo/^02.o7oct-2~ène-8-one éventuellement obtenue comme produit intermédiaire en le composé désiré de la 5 formule (I), par traitement avec un réducteur chimique. 14. Les 2-R^-3-R2*-4-thia-2,6-diazabicyclo/3'.2.07tLeptane-7-ones de formule CI) , dans lesquelles R^ représente de l'hydrogène ou le reste acyle Ac 10 d'un acide organique, et Rg représente de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné éventuellement substitué» 15. Les composés de la formule (I) suivant la revendication 14, dans lesquels R-^ représente de l'hydrogène ou un reste acyleCpouvant être facilement scindé dans des conditions acides) 15 d'un hémi-ester de l'acide carbonique, et R2 représente de l'hydrogène ou un reste alcoyle inférieur. 16. Un composé de la formule (i) suivant la revendication 14 et représentant la 3~isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo /3.2.07 heptane*-7~°ne• 20 17. Un composé de la formule (i) suivant la revendica tion 14 et représentant la 3-phényl-4-thia-2,6~diazabicyclo/3.2.o7 heptane-7-one. Rr-N \ CH- ! o=c— -S -CH -NH