FR 2070059 A1 19710910 FR 6932703 A 19690925 69 32703 1 2070059 La présente invention est relative à un nouveau procédé * 5 5 de préparation de A -2-oxo-A-nor-stéroïdes en partant de A-2- 14 6 oxo-A-nor-stéroïdes en partant de A ' ' -stéroïde-triènes - Poux1 3 la synthèse partielle des A -2-oxo-A-nor-stéroïdes, on disposait jusqu'à présent relativement peu de méthodes rentables» Pour la contraction du cycle, on scindait alors toujours par oxydation l'anneau A de A -3-cétones de la formule partielle (1) 10 HOOC lèoc v\ O) (2) (3) 15 20 25 30 35 40 en donnant lieu à la formation de l'acide dicarboxylique du type 2 que l'on recyclisait ultérieurement par voie de pyrolyse avec décarboxylation* Dans les variantes de synthèse, qui partaient de 5a-cétones saturées du type (1), l'introduction de la double liaison n'avait lieu qu'après la formation du système cyclique de (3)- On a maintenant trouvé qu'on peut, d'une façon simple ^1' ^ et avec un bon rendement, en partant de A » ' -3-oxo-stéroïdes, 3 préparer des A -2-oxo-A-nor-stéroïdes lorsqu'on transpose par voie photochimique les A -1a,2a-oxydo-3-oxo-stéroïdes facilement préparables à partir des triènes indiqués pour obtenir les A^-1-hydroxyméthylène-2-oxo-A-nor-stéroïdes et lorsqu'on élimine le groupe 1-hydroxyméthylène. Les A^-2-oxo-A-nor-stéroxdes sont importants comme substances actives du point de vue pharmacologique. C'est ainsi, par exemple, que la A-nor-testostérone et la A-nor-progestérone, de même que leurs dérivés, présentent un effet anti-androgène. Le procédé de la présente invention est caractérisé par 4 6 le fait qu'on hydrogène sélectivement en position 6,7 des A » -1a,2a-oxydo-3-oxo-stéroxdes, qu'on irradie avec de la lumière ultra-violette, dans un solvant, les A -1a,2a-oxydo-3-oxo-sté-roïdes obtenus, qu'on élimine le groupe 1-hydroxyméthylène dans les A^-1-hydroxyméthylène-2-oxo-A-nor-stéroïdes formés en les traitant par les bases, puis, si on le désire, qu'on estérifie ou éthérifie des groupes hydroxy libre dans les A -2-oxo-A-nor- 69 32703 2 2070059 stéroïdes obtenus et/ou qu'on met en liberté des groupes hydroxy estérifiés ou étiiériflés et/ou qu'on réduit des groupes oxo en groupes hydroxy ou qu'on désnydrogène des groupes hydroxy en groupes 0X0. 5 L8 hydrogénation sélective des substances de départ en position 6,7 peut être effectuée, par exemple, en utilisant un ea= talyseur à base de carbonate de palladium et de strontium, avec un rendement presque quantitatif» Pour Ieirradiation conforme au procédé, on peut utilise:»? 10 comme solvant des éthers, par exemple le dioxaaae ou le tétra-hydrofuranne, ou des alcools, en particulier des alcools allpha-tiques inférieurs, comme le méthanol, l'éthanol, le propan©l9 l1isopropanol, des alcools amyliques ou des hydrocarbures, par exemple des hydrocarbures alicycliques comme le cyclohexane ou le 15 méthyl-cyclohexane, ou des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou des mélanges de ces solvants. On utilise, de préférence, un mélange d'éthaaol et de benzène avec lequel on obtient des rendements particulièrement bons du photo-produit désiré. 20 Comme source de lumière, convient une lumière artificiel le ou une lumière naturelle forte ; de préférence, on utilise la lumière ultra-violette telle qu8elle est produite par des lampes à vapeur de mercure basse-pression et haute-pression ou par une forte lumière solaire. On obtient un rendement particulièrement 25 "bon en le produit d'irradiation désiré lorsqucon utilise une lumière d'une longueur d'onde de mjj., telle qu'elle est émise par les lampes à vapeur de mercure basse-pression indiquées ci-dessus . 3 le traitement "basique conforme au procédé du A -1» 30 hydroxyméthylène==2--oxo-A-.nQr-stéroïde obtenu comme photo-produit a lieu, par exemple, avec des bases minérales ou organiques, par exemple avec des hydroxydes ou des carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, en particulier 1® hydroxyde de sodium ou-l'hydroxyde de potassium, dans des alcools anhydres ou aqueux, 35 de préférence à la température d'ébullition. Comme alcools, on utilise de préférence des dialcools, comme 1'éthylène-glycol ou le pr opy1ène-glyco1. BAD ORIGINAL 69 32703 3 2070059 Comme substances de départ, on peut utiliser des A > -1a,2a-oxydo-3-oxo-stéroxdes quelconques, par exemple ceux de la série de l'androstane et du prégnane qui peuvent présenter, sur d'autres positions non occupées du squelette stéroxfique, d'au-5 très substituants, par exemple dans les positions 7,9, 11, 12, 15, 16 et 17, 20 ou 21, comme des groupes alcoyle ou alcényle, par exemple des groupes méthyle et méthylène, des atomes d'halogène, des groupes hydroxy ou oxo, libres ou fonctionnellement modifiés. Par groupe hydroxy fonctionne llement modifié, il y a lieu surtout 10 d'entendre un groupe hydroxy estérifié ou éthérifié, et par groupes oxo fonctionnellement modifié, il y a lieu d'entendre en particulier un groupe oxo cétalisé. Comme groupes hydroxy estérifiés, on envisage surtout ceux dérivant d'acides carboxyliques organiques de la série aliphatique, alicyclique, aromatique ou hétéro-15 cyclique, en particulier de ceux comportant de un à 15 atomes de carbone, par exemple des acides formique, acétique, propionique, des acides butyriques, des acides valérianiques comme l'acide n-valérianique, ou de l'acide triméthyl-acétique, des acides ca-proxques comme l'acide p-triméthyl-propionique ou l'acide diéthyl-20 acétique, des acides oenanthique, caprylique, pélargonique, ca-prique, des. acides undécyliques, par exemple de l'acide undécylé-nique, des acides laurique, myristique, palmitique ou stéarique, par exemple de l'acide oléique, des acides cyclo-propane-, cyclo-butane-, cyclopentane-, cyclohexane-carboxyliques, des acides 25 cyclopropylméthane-carboxylique, cyclobutylméthane-carboxylique, cyclopentyl-éthane-carboxylique, cyclohexyl-éthane-carboxylique, des acides cyclopentyl-, cyclohexyl- ou phényl-acétiques ou -propioniques, de l'acide benzoïque, de phénoxy-alcane-oxques, comme l'acide phénoxy-acétique, l'acide p-chloro-phénoxy-acétique, 30 l'acide 2,4-dichloro-phénoxy-acétique, l'acide 4—tertio-butyl- phénoxy-acétique, l'acide 3-phénoxy-propionique, l'acide 4—phénoxy-butyrique, des acides furame-2-carboxyliques, 5-tertio-butyl-furanne-2-carboxyliques, 5-bromo-furanne-2-carboxyliques, de l'acide nicotinique ou de l'acide isonicotinique. On envisage 35 en outre aussi des acides sulfoniques aromatiques aliphatiques inférieurs et monocycliques comme les acides méthane-suifonique , éthane-sulfonique, benzène-suifonique ou p-toluène-sulfonique et également des acides minéraux copme l'acide sulfurique, les hydracides halogénés et, en particulier, aussi les ,acides phos-40 phoriques, par exemple l'acide orthophosphorique ou l'acide 69 32703 4 2070059 métaphosphorique. Comme groupes éther, il y a lieu de citer en particulier ceux provenant d'alcanols aliphatiques inférieurs comme l'alcool éthylique, l'alcool méthylique, l'alcool propylique, 5 l'alcool isopropylique, les alcools butyliques ou les alcools amyliques, d'alcools araliphatiques, en particulier d'alcools aryl-aliphatiques inférieurs monocycliques comme l'alcool benzyl-ique» ou d'alcools hétérocycliques, en particulier du tétra-hydropyranol. Parmi les groupes oxo cétalisés, les groupes alcoy-10 lènedioxy inférieur ont une importance particulière. Comme groupes éthers, on envisage cependant aussi des groupes étherénolique• On utilise en particulier des substances de départ de la série de l'androstane qui présentent ën position 17P un groupe hydroxy libre ou fonctionnellement modifié, par exemple estéri-15 fié ou éthérifié, conjointement avec de l'hydrogène ou avec un reste hydrocarboné non substitué ou substitué, saturé ou non saturé, en position "17a , ou un groupe 17-oxo. Le reste hydrocarboné indiqué en position 17a peut être, par exemple, un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle, par exemple un groupe méthyle, 20 éthyle, propyle, vinyle, allyle, méthallyle, éthynyle, propynyle, trifluoro-propynyle ou trichloro-propynyle. Parmi les substances de départ de la série du prégnane, il y a lieu de citer en particulier celles répondant à la formule 25 30 dans laquelle R/j représente deux atomes d'hydrogène ou un groupe hydroxy libre avec un atome d'hydrogène ou un groupe oxo, Rg re-35 présente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié, et Rj représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy libre éthérifié ou estérifié, ou répondant à la formule 69 32703 5 2070059 0 °^2 /M 5 0 V -CH, 2 10 dans laquelle R^ possède la signification ci-dsssus, et qui conduisent à des dérivés de la A-nor-progestérone et de la A-nor-hydrocortisone• Dans les A^-2-oxo-A-nor-stéroïdes obtenus lors du traitement "basique suivant le procédé, on modifie si on le désire, 15 conformément au procédé, fonctionnellement des groupes hydroxy libres, c'est-à-dire qu'on les estérifie ou les éthérifié, ou qu'on saponifie des groupes hydroxy fonctionnellement modifiés. Ces réactions sont effectuées d'une manière connue en soi. C'est ainsi que 1*estérification des groupes hydroxy est obtenue par 20 traitement avec des halogénures ou des anhydrides d'acides carbo-xyliques ou sulfoniques organiques, par exemple ceux indiqués ci-dessus, avantageusement en présence de bases organiques tertiaires comme la pyridine. L*éthérification a lieu par traitement avec les halogénures ou les sulfates des alcools indiqués en 25 présence d'un agent basique tel qu'une base organique azotée ou des alcalis. La saponification, finalement, des groupes hydroxyle estérifiés peut être assurée par traitement avec des agents alcalins, tels que des solutions diluées d'hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux. 30 Dans les produits obtenus conformément au procédé, un groupe oxo en position 17, peut, si on le désire, être réduit en un groupe hydroxyle, le cas échéant avec introduction simultanée d'un reste hydrocarboné en position 17& . La réduction a lieu avantageusement avec des hydrures complexes de métaux légers 35 comme l'hydrure de sodium et de bore ou l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un éther comme le tétrahydrofuranne, ou avec un composé de Grignard comme le bromure de méthyl-magnésium, dans un éther, ou finalement avec un composé de métal alcalin d'un hydrocarbure aliphatique non saturé, comme 1'acétylène—sodium. 69 32703 6 2070059 Dans les cas indiqués en dernier lieu, le reste hydrocarboné correspondant est introduit en position 17a« Pour la réduction du groupe 17-oxo, on doit avantageusement protéger d'abord le groupe 2-oxo d'une manière connue en soi, ou oxyder toutefois 5 sélectivement en retour le groupe Av_2-hydroxy éventuellement alors formé. Les substances de départ sont connues ou peuvent être préparées d'une manière connue en soi, avantageusement à partir 14 6 des A s ' -3-oxo-stêroxdes correspondants, par époxydation en 10 position 1,2 à l'aide d'eau oxygénée en solution alcaline» par exemple à l'aide de perhydrol et d3une solution d'hydroxyde de sodium. L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme pro-15 duit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades, ou dans lesquelles on fora® une substance de départ dans les conditions de la réaction. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples 20 non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 7 2070059 69 32703 EXEMPLE 1 14-6 A une solution de 2 g de A ' ' -17(3 -hydroxy-3-oxo- androstatriène dans 30 ml d'un mélange d'alcool méthylique et de chlorure de méthylène (2 : 1) on ajoute simultanément goutte-à- 3 goutte, à -10°, 0,5 ml d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium et 3 ml de perhydrol. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant une nuit à 4-° et termine ensuite le traitement. Après acétylation du produit cristallin "brut, filtrat ion à travers de 4- 6 l'oxyde d'aluminium et chromatographie, on obtient le A ' -1a-10 2a-oxydo-17p-acétoxy-3-oxo-androstadiène qui, après deux cristallisations, présente un point de fusion de 205 à 206°. EXEMPLE 2 Dans 25 ml de benzène absolu, on soumet à une hydrogénation préalable 1,5 g d'un catalyseur au palladium et au stron- 3-oxo-androstadiène dans 50 ml de benzène absolu et hydrogène jusqu'à absorption de 62,5 ml (1,1 équivalent) d'hydrogène, après quoi on élimine le catalyseur par filtration sur de la célite et rince ensuite au chlorure de méthylène. On concentre, chromato-25 graphie et cristallise à deux reprises dans un mélange d'acétone et d'hexane, ce qui fait qu'on obtient le A -1a,2a-oxydo-17P-ac étoxy-3-oxo-androstènè. EXEMPLE 3 Avec une lampe à vapeur de mercure basse-pression, on irradie sous atmosphère d'azote à la température ambiante, pen- h dant 17 heures, 4 g de A -1a,2a-oxydo-17P-acétoxy-3-oxo-andros-tène dans 500 ml d'un mélange d'éthanol et de benzène (98 : 2). On concentre ensuite sous vide, dissout le résidu dans de l'acé-35 tate d'éthyle et extrait à trois reprises avec une solution aqueuse normale d'hydroxyde de potassium. On laisse l'extrait obtenu avec la solution d'hydroxyde de potassium reposer pendant une heure à la température ambiante jusqu'à hydrolyse complète du 15 /~a_7D = + 208° (0,7) ; IR = 1.725, 1.665, 1.620, 1.590, 1.250 cm"1 UT = 292 mji (34.300) 69 32703 2070059 groupe 17-acétate. On acidifie ensuite avec de l'acide sulfurique dilué et termine le traitement. Le A^-1-hydroxyméthylène-17P -hydroxy-2-oxo-A-nor-androstane ainsi obtenu, qui fond à 168° après deux cristallisations dans un mélange de méthanol et d'eau, 5 présente un pouvoir rotatoire spécifique L7aJji = - 77° (0,35) IE = 3*600, *1.725 (épaulement), 1.665, 1.610 cm"1» 10 TJV = 254 (9.400), 287 (5.900), 236 (12.500), 245 (11.100), 337 m|i (10.200) dans une solution centinormale d'hydroxyde de potassium dans de 1'éthanol. 1 EXEMPLE 4 Avec 5 ml d'un mélange d'éthylène-gly'col et d'eau (1 : 1), on dissout 100 mg de A^-1-hydroxyméthylène-17P-hydroxy-2-oxo-A-nor-androstène et 500 mg d'hydroxyde de potassium, puis fait "bouillir pendant 3 heures au reflux à 150° sous atmosphère d'azote. Après traitement usuel, acétylation, filtration à travers de l'oxyde d'aluminium et chromatographie, on obtient le 3 A -17P-acétoxy-2-oxo-A-nor-androstène. Le produit présente le même point de fusion qu'un produit préparé suivant la méthode de Weisenborn ("Journ. of the American Chemical Society", 81, 1960) et ne présente pas un point de fusion différent à l'épreuve de mélange, tandis que les valeurs obtenues en infra-rouge concordent également. 15 20 25 69 32703 9 2070059 REVENDICATIONS 3 - 1. Procédé de préparation de A -2-oxo-A-nor-stéroïdes, caractérisé par le fait qu'on hydrogène sélectivement en position 4 6 5 6,7 des A ' -1a,2a-oxydo-3-oxo-stéroxdes, qu'on irradie avec de la lumière ultra-violette, dans un solvant, les A^- 1a,2a-oxydo-3-oxo-stéroxdes obtenus, qu'on élimine par un traitement basique le groupe 1-hydroxyméthylène dans les A^-1-hydroxyméthylène-2-oxo-A-nor-stéroides formés et, si on le désire, que dans les A » 10 2-oxo-A-nor-stéroxdes obtenus, on estérifie ou éthérifié des groupes hydroxy libres et/ou qu'on met en liberté des groupes hydroxy estérifiés ou éttiériflés et/ou qu'on réduit des groupes oxo en groupes hydroxy ou qu'on déshydrogène des groupes hydroxy en groupes oxo. 15 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on effectue l'hydrogénation sélective des substances de départ en position 6,7 en utilisant un catalyseur à base de carbonate de palladium et de strontium. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par 20 le fait qu'on effectue l'irradiation dans un hydrocarbure alicy- clique ou aromatique. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait qu'on utilise des mélanges d'un alcool et d'un hydrocarbure. 25 5» Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1, 3 et 4, caractérisé par le fait qu'on utilise comme source de lumière une lampe à vapeur de mercure basse-pression. 6.. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait qu'on utilise une lumière ultra-violette d'une longueur 30 d'onde de 254 mu. 7« Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que pour le traitement basique du A^-1-hydroxyméthylène-2-oxo-A-nor-stéroxde obtenu par irradiation, on utilise un hydro» xyde de métal alcalin ou alcalino-terreux. 35 8» Procédé suivant la revendication 7, caractérisé par le fait qu'on utilise un hydroxyde de métal alcalin dans un alcool aqueux et qu'on effectue le traitement à la température d'ébullition du solvant. 69 32703 10 2070059 10 9. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait qu'on utilise les substances de départ de la série de l'androstane et du prégnane. 10. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait qu'on utilise des substances de départ de la série de l'androstane qui présentent en position 17 un groupe hydroxy libre ou fonctionnellement modifié conjointement avec un atome d'hydrogène ou avec un reste hydrocarboné non substitué ou substitué, saturé ou non saturé, en position 17«c. ou bien un groupe 17-oxo. 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé par 4 6 le fait qu'on utilise, comme substance de départ, le A ' -1as2s= oxydo-17P-ac étoxy-3~oxo*=andr os tadiène ® 12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé par le fait qu'on utilise des substances de départ de formule GO- CH^ ou 2e? 50 CHg où IL| représente deux atomes d'hydrogène ou un groupe hydroxy libre conjointement avec un atome d'hydrogène, ou bien im groupe oxo2 Hg ."représente de l'hydrogène ou un groupe hydrosjy libre on estérifié2 et R- représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy librs éthérifié ou estérifiéo BAD ORIGINAL