FR 2100629 A1 19720324 FR 7116004 A 19710504 71 16004 2100629 Cette invention concerne la synthèse d'un nouveau système hétérocyclique ; plus précisément, elle concerne les 1-imino-lh,3h-thiazolo/3,4-a7t>enzimidazoles et les 1h,3h-thiazolo/S,4-a7benzimi-dazole-3-ones de formule développée dans laquelle R peut être l'hydrogène, un radical hydroxy, un halo-15 gène, un radical nitro, un radical alcoyle inférieur, aryl(alcoyl inférieur), alcoxy inférieur, cyano, mercapto, thiocyano, aminé, aminé substitué, aryle, (alcoyl inférievir) aryle ; R' est un radical alcoyle inférieur, aryl(alcoyl inférieur), aryle, (alcoyl inférieur)aryle ou l'hydrogène ; 20 X est le radical NH ou l'oxygène ; et n est égal à 1 ou 2. Les radicaux alcoyle inférieur représentés par les symboles R et R' sont des radicaux hydrocarbures aliphatiques à chaînes droites ou ramifiées ayant jusqu'à sept atomes de carbone, comme 25 les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutylë, t-butyle, amyle, hexyle, heptyie, etc. Les radicaux alcoyle inférieur peuvent comprendre, comme substituants, l'un quelconque des radicaux aryle mentionnés ci-dessous. En ce qui concerne le radical R, les groupements alcoxy infé-30 rieur qu'il représente, comprennent les radicaux à chaînes droites ou ramifiées ayant jusqu'à sept atomes de carbone, correspondant aux radicaux alcoyle ci-dessus, par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy,- etc. En outre, le terme alcoxy infé-t rieur comprend les radicaux (alcoylène inférieur) dioxy dans lesqtiels 35 le radical alcoylène inférieur comprend les radicaux bivalents du type mentionné précédemment en ce qui concerne les radicaux alcoyle inférieur, ainsi les radicaux méthylënedioxy et éthylènedioxy. Le radical R peut représenter chacun des quatre halogènes mais le chlore et le brome ont la préférence. Les radicaux aminé substitués 40 comprennent les radicaux mono- ou di-(alcoyl inférieur)-aminé où 71 16004 2 2100629 le radical alcoyle inférieur est tel qu'il a été défini précédemment! ainsi les radicaux méthylamine, éthylamine, isopropylamine, heptylamine, diméthylamine, diéthylamine, méthyléthylamine, méthyl-butylamine, éthy1-i-propylamine, etc. 5 Le terme "aryle" comprend les systèmes cycliques aromatiques monocycliques ou bicycliques monovalente ou bivalents comme les radicaux phényle ou napthyle, phénylène ou naphtylène. Ces radicaux aryle peuvent comprendre comme substituants l'un quelconque des radicaux alcoyle inférieur entrant dans la définition de R et R1. 10 II doit être entendu que dans les cas où plus'd'un substituant R est- présent, tous les R peuvent être identiques ou différents. On préfère les composés dans lesquels R et R' sont l'hydrogène, X est un radical NH ou O, et n est égal à 1. Des exemples de composés entrant dans la présente invention 15 comprennent les composés suivants : 35 02N— I 71 16004 3 2100629 4. 10 15 20 25 30 35 71 16004 8. 10 15 HS 9. 20 ÎO. 2100629 ii. 35 NCS 71 16004 5 2100629 12. Cl N V 9 Cl 10 13, 15 ncs- ,n. hh 14. 20 15. 25 h2n- H. n 30 16 35 71 16004 6 2100629 21. 71 16004 2100629 22. CH_ -N 10 23. 15 20 24. 15 30 25. 35 40 71 16004 8 2100629 On peut préparer les composés de formule I où X est NH en cyclisant un ester d'acide thiocyanique et de benzimidazole de formule développée 5 cn nh 10 (r) II n dans laquelle R, R* et n sont tels qu'ils ont été définis ci-dessus pour former les composés tricycliques de l'invention (où X est NH). 15 On effectue la cyclisation intramolêculaire destinée à donner les composés tricycliques de l'invention en dissolvant l'ester d'acide thiocyanique (ii) dans un solvant protique, par exemple, un mono-alcool ou un polyalcool contenant jusqu'à environ cinq atomes de carbone, comme le méthanol, l'éthanol, l'alcool isoamylique ou le 20 glycérol, ou un solvant aprotique comme le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, 1'acétonitrile, l'acétate d'éthyle ou le diglyme (diméthyléther du diéthylène glycol), et en chauffant la solution résultante à des températures élevées allant d'environ 35° à environ 165°, pendant des temps allant de une à vingt quatre heures 25 Sinon, on peut synthétiser des structures tricycliques de formule I où X est NH, directement en partant de 2-halométhyl-benzimidazoles (iii) et de sels de l'acide thiocyanique dans des solvants appropriés à des températures élevées î 30 35 mscn iii (R) n où R et R' sont tels qu'ils ont été définis antérieurement, Y est le chlore, le brome ou l'iode et M est un métal alcalin tel que le 40 sodium, le potassium ou le lithium» un métal alcalino-terreux tel 71 16004 9 2100629 que le calcium, le baryum ou le magnésium, ou l'ammonium. On peut utiliser les solvants protiques ou aprotiques indiqués antérieurement/ avantageusement à des températures allant d'environ 35° à environ 100°t pendant des temps allant d'environ 10 minutes à plu-5 sieurs heures. On utilise les sels d'acide thiocyanique dans un rapport molaire par rapport aux 2—halométhyl benzimidazoles (III) se trouvant dans la gamme d'environ lîl à environ 10:1 et de préférence d'environ 1:1 à environ 4:1. 10 On peut préparer les esters d'acide thiocyanique et de benzi midazoles (II) comme il est décrit dans la demande de Brevet E.U.A. N° 17.320 déposée le 6 Mars 1970, et dont la description est incorporée ici par référence. On prépare commodément les composés de formule I, où X est 15 l'oxygène, en partant des composés tricycliques de formule I, où X est NH, selon la réaction suivante s 25 Comme il est indiqué, on effectue la transformation en présence d'un acide. On peut utiliser des acides aqueux dilués ou concentrés tels que l'un quelconque des acides halohydriques, l'acide sulfu-rique, l'acide nitrique, et/ou l'acide phosphorique. L'acide 30 chlorhydrique a la préférence. On peut effectuer la transformation à la température ambiante, bien que l'on puisse utiliser des températures allant jusqu'à 100°C. On peut effectuer la transformation en un temps allant de plusieurs minutes à plusieurs heures, selon la concentration de l'acide et la température utilisées. On peut 35 utiliser l'acide dans un rapport molaire par rapport aux benzimidazoles de formule I où X est NH, compris dans la gamme d'environ 800:1 à environ 2:1 et de préférence d'environ 650:1 à environ 400:1. Les composés de formule I forment des sels d'addition d'acides 40 physiologiquement acceptables avec les acides minéraux et organiques. 71 16004 10 2100629 Ces sels d'addition d'acide constituent fréquemment d'utiles moyens pour isoler les produits des mélanges réactionnels en formant le sel dans un milieu dans lequel il est insoluble. On peut alors obtenir la base libre par neutralisation, par exemple par une base 5 comme l'hydroxyde de sodium. On peut alors de nouveau former n'importe quel autre sel en partant de la base libre et de l'acide minéral ou organique approprié. A titre illustratif on peut citer les halohydrates, en particulier le chlorhydrate ét le bronihydrate qui ont là préférence, le sulfate, le nitrate, le phosphate, 10 l'oxalâte, le tartrate, le maléate, le fumarate, le pàmoate, le citrate, le succinate, le benzoate, l'ascorbatë, le méthanesulfo-nate, le benzènesulfonate, le toluènesulfonate, etc. Les composés de cette invention peuvent être utilisés comme parasiticides et rodenticides, ils sont particulièrement utiles 15 contre Crithidia fasciculata. Lorsqu'ils sont utilisés comme parasiticides, ces composés constituent l'ingrédient actif dans les aliments destinés au bétail, aux porcs et aux poulets, aliments dans lesquels ils sont mélangés à raison de 0,1 à 25 mg pour 100 kg d'aliments, la gamme nettement préférée étant d'environ 5 à 10 mg 20 pour 100 kg d'aliments. Comme agents anti-inflammatoires, les composés de cette invention peuvent être utilisés par voie topique au lieu de la cortisone et de la même manière que celle-ci dans le traitement des états inflammatoires et allergiques aigus des yeux, de la peau ou des 25 muqueuses, par exemple sous forme de suspension, d'onguent ou de crème contenant environ 0,1 à environ 2,5 % en poids, d'un composé de formule I ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables. Chez le lapin ou la vache, par exemple, on applique un onguent à 1 % sur la région de la peau 3 à 4 fois par jour. 30 Les Exemples suivants illustrent l'invention ï EXEMPLE 1 1-Imino-lH,3H-thiazolo/5,4-a7benzimidazole On porte au reflux pendant une heure un mélange de 34 g de 2-chlorométhyl-benzimidazole et de 60 g de thiocyanate d'ammonium 35 dans 1000 ml de mâthanol. On évapore la solution à environ la moitié de son volume et ensuite on la refroidit. Le produit se sépare et on le filtre. Une recristallisation dans le méthanol donne 8,3 g de produit pur, pif. 169-170°. 71 16004 ii 2100629 Analyse calculée pour C^H^N^S trouvée : C, 57,12 ; H, 3,73 N, 22,20 C, 57,23 ? il,3,96 N, 22,20 5 EXEMPLE 2 (a) Ester 2-benzimidazoyl méthvliaue de 1* acide thiocyanique On traite une solution de 8,4 g de thiocyanate d'ammonium dans 68 ml de diméthyl sulfoxyde par 9 g de 2-chlorométhyl-benzimidazole, et on agite la solution limpide pendant environ 15 heures à peu 10 près à la température ambiante. Ensuite on ajoute de l'eau jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité. On filtre le solide, on le lave à l'eau, on le dissout dans le diméthylsulfoxyde et on le reprécipite par l'eau. On répète ce procédé de reprécipitation en séchant à 25°C sous un vide de 0,01 mm de Hg, on obtient 4,2 g 15 d'ester pur, p.f. 154-155°. On porte au reflux pendant une heure une solution de 4,2 g d'ester 2-benzimidazoyl méthylique de l'acide thiocyanique dans 200 ml de méthanol ; en refroidissant et en ajoutant de l'eau jusqu'à ce que la précipitation complète soit achevée, on obtient 25 2 g de l-iroino-lH,3H-thiazolo/3,4-a7benzimidazole. EXEMPLE 3 1H,3H-Thiazolo/3,4-a7benzimidazole-3-one A 195 ml d'acide chlorhydrique concentré chaud (90°) on ajoute 7,8 g de 1-imino-lH,3H-thiazolo/5,4-a7benzimidazole. On agite ce 30 mélange sur un bain de vapeur pendant 10 minutes. Ensuite, on refroidit la solution résultante et on l'amène à pH 5 avec de l'ammoniaque concentrée. On filtre le précipité qui s'est formé et on le cristallise deux fois dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 2,8 g de produit pur, p.f. 212-214°. 35 Analyse : Calculé pour CgH^N^OS s C, 56,85 ; H, 3,18 Analyse s Calculé pour C^H^N^S C, 57,20 ; H, 3,73 N, 22,23 C, 57,10 ? H, 3,86 Trouvé 20 N, 21,86 (b) 1-Imino-lH, 3H-thiazolo/3,4-e7benzimidazole Trouvé N, 14,73 C, 56,99 ; H, 3,34 N, 14,94. 71 16004 12 2100629 EXEMPLE 4 6-Chloro-l-imino-lH,3H-thiazolo/3,4-a7benzimidazole On dissout un mélange de 10 g de 2-chloromêt'hyl-5-c'hloro-benzimidazole et de 8 g de thiocyanate d'ammonium dans 200 ml de 5 diméthyl formamide et on le chauffe pendant 3,5 heures à 50°. On ajoute de l'eau jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité. On laisse ce mélange reposer une nuit à la température ambiante ; ensuite on cristallise le précipité qui s'est formé deux fois dans l'éther éthylique pour obtenir 6 g de produit pur, p.f. 156-158°. 10 Analyse : Calculé pour : CgH^ClN^S : C, 48,33 ; H, 2,70 ; N, 18,78 Trouvé : C, 48,55 ? H, 2,96 ; N, 18,70. EXEMPLE 5 15 l-Imino-3-méthyl-llH,3H-thiazolo/3,4-a7benzimidazole On porte au reflux -pendant une heure un mélange de 8,5 g de 2-(2—chloroéthyl)benzimidazole /préparé selon la méthode de Roeder et Day, J. Org. Chenu 6, 25 (1941)7# de 8,5 g de thiocyanate d'ammonium et de 500 ml de méthanol. On refroidit le mélange et on 20 l'évaporé à sec. On extrait le résidu, par le chloroforme, et on le sèche sur MgSO^. L'évaporation du solvant fournit une huile que l'on chromatographie sur alumine neutre. L'élution par un mélange éther éthylique:éther de pétrole (PE 30-60)(2:1) fournit 2 g de produit pur, p.f. 117-118°. 25 Analyse : Calculé pour : C,59,09 ; H, 4,47 ; N, 20,67 Trouvé C, 59,25 ;H, 4,46 ; N, 20,46. EXEMPLE 6 l-Imino-3-phényl-lH,3H-thiazolo/3,4-a7benzimidazole En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en subsi-30 tuant 1'a~phény1-2-bromométhy1-benzimidazole au 2-chlorométhyl- benzimidazole, on recueille un produit qui est le l-imino-3-phényl-1H, 3H-thiazolo/3,4-a7benzimidazole. EXEMPLE 7 l-Imino-6,7-diméthyl-lH,3H-thiazolo/3,4-a7benzimidazole 35 En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en substituant le 5,6-diméthyl-2-chlorométhyl-benzimidazole au 2— chlorométhyl-benzimidazole, on recueille un produit qui est le l-imino-6,7-diméthyl-lH,3H-thiazolo/3,4-a7benzimidazole. 71 16004 is 2100629 EXEMPLES 8 à 13 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en utilisant les composés indiqués dans la Colonne A du Tableau I au lieu du 2-chlorométhyl-benzimidazole et du thiocyanate d'ammonium, on ob-5 tient un produit qui a la formule développée indiquée dans la Colonne Bs A Substances de départ (r) Exemple N° n R' MSCN M 8 9 10 11 12 13 5,6-di-Cl 5,6-CB202 as 6 H W*a Cl Br Cl N& K Na 5-no2 5, 6-di-SCN H H c4h9 Cl Br Br mA+ Li K Ê produit o> o o X 6,7-di-fl 6, Ï-ch^ 6-N02 6,7-di-SCN H a H C4H9 NH NH NH NH NH NH K> _* O O O ho vO 71 16004 i5 2100629 EXEMPLES 14 à 18 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en utilisant les composés représentés dans la Colonne A du Tableau II au lieu du 1-imino-lH,3H-thiazolo/3,4-a7benzimidazole et l'acide, on ob-5 tient un produit qui a la formule développée représentée dans la Colonne B. TABLEAU II Benzimidazole Acide B Benz imidazol-one R1 O" O o. ■tk Exemple N° R R* R R' 1-» 14 6-CH3 C6H5 HBr 6-ch3 C6H5 15 6-N02 ch3 hcio4 6-NO., ch3 16 &,I-csl2O2 C2H5 H2S04 6,7-CH2°2 C2H5 17 5—CN C6H5CH2 HC1 5-CN 66H5CH2 18 6- (CH3)2N H HI 6-(CH3)2N- H 2100629 71 16004 2100629 revendications 1. Les composés de formule 5 x (r) n 10 I dans laquelle R est choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène,-des radicaux alcoyle inférieur, aryl(alcoyl inférieur), alcoxy inférieur, halo, nitro, hydroxy, aminé, aminé substitué, cyano, 15 thiocyano, mercapto, aryle, et (alcoyl inférieur)aryle, R* est choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des radicaux alcoyle inférieur, aryle, aryl(alcoyl inférieur) et (alcoyl inférieur)aryle, X est NH ou 1'oxygène et n est égal à 1 ou 2. 20 radical NH. 3. Un composé selon la Revendication 1, dans lequel X est 11oxygène. 4. Un composé selon la Revendication 2 ou 3, dans lequel R et R' sont l'hydrogène. 25 5. Un procédé pour préparer les composés de formule 35 dans laquelle R est choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des radicaux alcoyle inférieur, aryl(alcoyl inférieur), alcoxy inférieur, halo, nitro, hydroxy, aminé, aminé substitué , cyano, thiocyano, mercapto, aryle et (alcoyl inférieur)aryle, R' est choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des radicaux alcoyle 40 inférieur, aryle, aryl(alcoyl inférieur) et (alcoyl inférieur)aryle, 2. Un composé selon la Revendication 1, dans lequel X est le 30 (r) n 71 16004 18 2100629 X «est NH ou l'oxygène, et n est égal à 1 ou 2, qui consiste à chauffer un composé de formule développée 10 (r). Il dans le cas dans laquelle R, R* et n sont tels que définis précédemment et,/où X doit être l'oxygène, à mélanger le produit résultant avec un acide minéral aqueux. 15 6. Le procédé de la Revendication 5, qui consiste à faire réagir un 2-halomêthyl benzimidazole de formule développée 20 III 25 dans laquelle R, n et R' sont tels que définis dans la Revendica** tion 5, et Y est Cl, Br ou I, avec un sel de l'acide thiocyanique de foraula développée MSCN IV 30 dans laquelle M est un métal alcalin, un métal alcalino-terreux on l'ammonium. 7. Le procédé de la Revendication 5 ou 6, qui consiste à faire réagir un 2-halomêthyl benzimidazole de formule III avec un sel de 35 l'acide thiocyanique de Formule IV et à mélanger le composé résultant de Formule I où X est NH, avec un acide minéral aqueux pour former un composé de Formule I où X est l'oxygène. 8. Uns composition pharmaceutique qui comprend comme ingrédient actif un composé selon la Revendication 1.