FR 2100901 A1 19720324 FR 7125625 A 19710713 71 25625 -1- 210090! 10 15 20 25 30 35 La présente invention a pour objet des dérivés de ifacide adénosine-5'-carboxylique qui répondent à la formule générale I ci-après : (I) 40 dans laquelle : R-^ et représentent des atomes d'hydrogène, des fonctions hydroxyle" ou aminé., des radicaux alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aminoalcoyle inférieur éventuellement N-alcoylés, cycloalcoyle ou hydroxyalcoyle, ou des radicaux pipéridine, ou bien encore R^ et R^ peuvent former conjointement un groupement alcoyli-dène comportant de 4 à J atomes de carbone, lequel peut éventuellement être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un groupement imino-, alcoylimino-, ou arylimino-, et Z représente deux atomes d'hydrogène ou un groupement alcoylidène inférieur ; l'invention a également pour objet les sels pharmacologiquement assimilables de ces dérivés, des procédés de préparation de ceux-ci, ainsi que leur utilisation pour la préparation de médicaments possédant une action sur la circulation, et de compositions pharmaceutiques contenant des dérivés de lr acide adénosine 5'-carboxylique de formule I. La Demanderesse a trouvé que les nouveaux composés qui répondent à la formule générale I ci-dessus, possèdent de façon surprenante une très forte acti'on sur le système .circulatoire. Le procédé de préparation de dérivés de 1' acide adénosine-5'-carboxylique de formule I, conforme à 1'invention, est caractérisé en ce que l'on fait réagir d'une manière connue en elle-même, des dérivés réactifs d'acides carboxyliques qui répondent à la formule générale II ci-après : 71 25625 ~2" 2100901 (ii) HOOC 10 dans laquelle : Z a la même signification que ci-dessus, avec des aminés qui répondent-à la formule générale III ci-après : Rlv J^NH (III) 15 R2 dans laquelle : et R2 ont la même signification que ci-dessus, après quoi l'on transforme les composés obtenus en leurs sels pharmacologiquement inoffensifs, si on le désire. 20 Parmi les dérivés réactifs ci-dessus, l'on compte, par exemple, des halogénures, des anhydrides mixtes, des imidazolides et en particulier des esters avec des alcools aliphatiques ou araliphatiques inférieurs. L'on prépare les esters de lr acide adénosine-5'-carboxyli-25 que- que l'on utilise de préférence comme produits de départ, en estérifiant les acides adénosine-5'-carboxyliques qui répondent à la formule II ci-dessus, par un alcool aliphatique ou aralipha-tique inférieur, dans des conditions ménagées et en ajoutant des agents déshydratants tels que de l'acide sulfurique concentré, 30 par exemple, conformément au., procédé décrit dans la demande de brevet déposée au même instant au nom de la Demanderesse pour des "Esters cë l' acide adénosine-51 -carboxylique,. La réaction des composés de formule II avec les aminés de formule III a lieu à la manière usuelle' dans un solvant inerte, 35 de préférence dans du méthanol, à la température ambiante ou en chauffant légèrement. L'on peut cependant également renoncer à l'usage d'un solvant et faire réagir directement les partenaires réactionnels, en travaillant toutefois avantageusement en présence d'un important, excès ci1 aminé. 40 L'on prépare les sels pharmacologiquement assimilables, COPY 71 25625 -3- 2100901 à la manière usuelle, par exemple par neutralisation des composés de formule I par des acides minéraux.ou organiques non-toxiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide bromhydrique, l'acide acétique, l'acide lac-5 tique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide salicilique, l'acide malonique, l'acide maléïque ou l'acide succinique, par exemple. Les nouvelles substances de formule I conformes à la présente invention et leurs sels peuvent être administrés sous 10 forme liquide ou sous forme solide, par la voie digestive et par la voie parentérale. L'on utilise de préférence comme milieu d'injection, de l'eau qui contient les additifs usuels dans les solutions d'injection, notamment des stabilisants, des unisseurs et des tampons. Parmi de tels additifs, l'on compte, par exemple, des 15 tampons de tartrate et de citrate, l'éthanol, d.es agents complexants (tels que l'acide éthylènediamine-tétracétique et ses sels non-toxiques), des polymères de poids moléculaires élevé (tels que de l'oxyde de polyéthylène liquide) pour régler la viscosité. Parmi les véhicules solides, l'on compte par exemple, l'amidon, le lac-20 tose, le mannitol, la méthylcellulose, le talc, les acides silici-ques à taux de dispersion élevé, les acides gras supérieurs (tels que l'acide stéarique), les gélatines, l'agar-agar, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, les graisses animales et végétales, des polymères solides de poids moléculaire élevé (tels 25 que des polyéthylèneglycols); les préparations qui conviennent à l'administration par voie orale peuvent contenir, si on le désire, des agents aromatisants et édulcorants. La préparation des composés conformes à la présente invention sera décrite de façon plus détaillée dans les exemples qui 30 vont suivre, qui sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLE 1 Adénosine-5'-carboxamide L'on ajoute 100 ml d'une solution méthanolique à 25 % 35 d'ammoniaque, à 5 g de méthylester de l'acide adénosine-5'- carboxylique. Il se forme une solution limpide d'où se sépare le composé à l'état cristallin, lorsqu'on a laissé reposer cette solution quelque temps; l'on obtient ainsi 4,1 g d'adénosine-5'-carboxamide qui fond à 244-245°C (91 % de la théorie)* Après recris-40 tallisation dans de l'eau, la substance fond à 249-250°C. COPY 71 25625 -4- 2100901 L'on prépare comme suit le méthylester de l'acide adénosine-5 '-carboxylique utilisé comme produit de départ : L'on introduit 46 g d'acide adénosine-5'-carboxylique dans un mélange de 1,4 litre de méthanol absolu et de 15 ml d'acide 5 sulfurique concentré, et l'on chauffe durant^ minutes à ébullition. L'on filtre la solution légèrement troublée et on lui ajoute une solution de 27 g de carbonate acide de sodium dans un litre d'eau. L'on ajoute encore 500 ml d'eau au mélange réactionnel neutralisé, on laisse cristalliser pendant une nuit au réfrigérateur, l'on 10 sépare par essorage et l'on sèche le composé à l'étuve à vide. L'on obtient 47 g (92 % de la théorie) de méthylester de l'acide adénosine-5'-carboxylique qui fond à 215-217°C. EXEMPLE 2 2'-3'-0-isopropylidène-adénosine-5'-carboxamide 15 Variante_A L'on met en suspension 2,5 g de méthylester de l'acide 2',3'-O-isopropylidène-adénosine-5'-carboxylique dans 250 ml d'une solution méthanolique à 25 % d'ammoniaque, et l'on agite durant 4 jours à la température ambiante, dans un autoclave en verre. 20 L'on sépare par essorage la substance qui a précipité et on la recristallise dans de l'eau ; l'on obtient 1,7 g (60 % de la théorie) de 2* ,31-O-isopropylidène-adénosine-5'-carboxamide qui fond à 2l4-2l6°C (en se décomposant). L'on prépare comme suit le méthylester de l'acide 2',3'-0-25 isopropylidène-adénosine-51-carboxylique utilisé comme produit de départ : On laisse réagir durant 4 heures à la température ambiante, 10 g d'acide 2'-3'-0-isopropylidène-adénosine-5'-carboxylique dans 0,4 litre de méthanol absolu et 6 ml d'acide sulfurique concentré, 30 on neutralise le mélange à l'aide de carbonate acide de sodium et l'on poursuit le traitement à la manière décrite à l'Exemple 1. Le méthylester de l'acide 2',3'-O-isopropylidène-adénosine-51-. carboxylique obtenu de la sorte fond à 239-240°C. Variante_B 35 L'on dissout 5*5 g de chlorure de l'acide 2',3'-0- isopropylidène-adénosine-5'-carboxylique dans 50 ml d'une solution méthanolique à 25 % d'ammoniaque, et l'on abandonne cette solution durant une nuit à la température ambiante. L'on élimine ensuite le solvant par distillation sous vide et l'on recristallise le résidu 40 dans de l'eau. L'on obtient 2,4 g (46 % de la théorie) de 2',3'-0- 71 25625 -5- 2100901 isopropylidène-adénosine-5.'-carboxamide qui fond à 2l6°C. L'on obtient 3e chloruré d'acide utilisé eomme produit de • départ, à la manière usuelle, à partir de l'acide 2,,3'-0-isopropylidène-adénQsine-5r-carboxylique, par chauffage avec un 5 mélange de chlorure de thionyle et de diméthylformamide ; le composé se sépare à l'état cristallisé du mélange réactionnel, après refroidissement, et l'on peut continuer de le traiter directement, après l'avoir séparé par essorage et l'avoir lavé à l'aide de chloroforme absolu et d'éther. 10 EXEMPLE 3 N-allyl-amide de l'acide adénosine-51-carboxylique L'on met 5 g de méthylester de l'acide adénosine-51 -carboxylique en suspension dans 150 ml de méthanol, l'on ajoute 15 g d'allyl-amine à cette suspension et l'en soumet à agitation 15 durant une heure, tout en chauffant. " L'on abandonne la solution limpide qui se forme, durant deux jours à la température ambiante, puis l'on sépare par essorage le dépôt cristallin et l'on concentre les eaux-mères. L'on recristallise dans du méthanol le produit brut obtenu de la serte j l'on obtient 2,8 g (54 % de la théorie) 20 de N-allylamide de l'acide adénosine-5'-carboxylique, qui fond à 189-190°C. L'on obtient de la même manière, en faisant réagir le méthylester de l'acide adénosine-5'-carboxylique : a) avec de la méthylamine, le N-méthyl-amide de l'acide adénosine-25 51-carboxylique, qui fond à 237-238"0, à raison de 45 % de la théorie ; . b) avec de l'éthyl-am3n% le N-éthyl-amide de l'acide adénosine-5'-carboxylique, qui fond à 220-222°C, avec un rendement de 67 % de la théorie; 50 °) avec de 1'hydroxy-éthylamine, le N- -hydroxy-éthyl)-amide de l'acide adénosine-5-carboxylique, qui fond à 198-199°C, avec un rendement de 58 % de la théorie ; d) avec de 1'isopropylamine, le N-isopropylamide de l'acide adénosine-5'-carboxylique, qui fond à 145-147°C, avec un 35 rendement de 53 % de la théorie ; e) avec de la butylamine, le N-n-butyl-amide de l'acide adénosine-5'-carboxylique^qui fond à 109-1H°C, avec un rendement de 88 % de la théorie ; f) avec de 1'isobutylamine, le N-isobutylamide de l'acide adénosi-40 ne-5'-carboxylique qui fond à 194-196°C, avec un rendement de 71 25625 -6- 2100901 85 % de la théorie, et g) avec de la diméthylamino-éthylamine, le N-(2 5 EXEMPLE 4 N-cyclopentyl-aniide de l'acide adénosine-5'-carboxylique L'on chauffe conjointement durant 30 minutes au bain de vapeur, 5 g de méthylester de l'acide adénosine-5'-carboxylique et 20 ml de cyclopentyl-aminé, ce qui donne lieu à la formation 10 d'une solution limpide. L'on élimine ensuite par distillation l'aminé en excès, on lave le résidu à l'eau, après quoi on le recristallise dans du méthanol et de 1'isopropanol. L'on obtient 2,4 g (43 % de la théorie) de N-cyclopentyl-amide de l'acide adénosine-5'-carboxylique qui fond à 201-202°C. 15 L'on obtient de la même manière, en faisant réagir le méthylester de l'acide adénosine-5*-carboxylique : a) avec de la cyclohexylamine, le N-cyclohexyl-amide de l'acide adénosine-5 ' -carboxylique, qui fond à 134-136°C, avec un rendement de 50 % de la théorie ; 2Q b) avec de la morpholine, le morpholide de l'acide adénosine-5'-carboxylique qui fend à 248-249*0, avec un rendement de 37 % de la théorie ; c) avec de la pipéridine, le N,N-pentaméthylène-amide de l'acide j adénosine-5'-carboxylique^ qui fond à 225-226°C, avec un rende- 25 ment de 44 # de la théorie, et d) avec de la N-méthyl-pipérazine, le N,N-(3-méthyl-3-azapenta-raéthylène)-amide de l'acide adénosine-5'-carboxylique, qui fond à 155-157°C, avec un rendement de 48 % de la théorie. EXEMPLE 5 30 Acide adénesine-51-hydroxamique L'on ajoute un excès d'hydroxylamine à 5 S-de méthylester de l'acide adénosine-5'-carboxylique en solution alcoolique, l'en chauffe pendant un temps bref à 60®C, jusqu'à ce que l'on obtienne une solution limpide, et l'on poursuit l'agitation durant deux' 35 heures sans chauffage supplémentaire. L'on sépare par essorage le dépôt cristallin obtenu et on le recristallise dans de l'eau ; l'on obtient 4,0 g d'acide adénssine-5'-hydroxamique qui fond à 224-225*0 (en se décomposant), à raison d'un rendement de 83 % de la théorie. i 71 25625 -7- 2100901 EXEMPLE 6 Hydrazide de l'acide adénosine-5'-carboxylique L'on met 5 g de méthylester de l'acide adénosine-51 -carboxylique en suspension dans 150 ml de méthanol, l'on ajoute 5 20 ml d'hydrate d'hydrazine à cette suspension et l'on chauffe à ébullition. L'ester passe de ce fait en solution, tandis que l'hydrazide se dépose presque simultanément sous la forme d'une substance qui se présente en fins cristaux. Après l'avoir laissée reposer pendant une nuit, on la sépare par essorage, on la lave 10 au méthanol et on la sèche ; l'on obtient 4,4 g d'hydrazide de l'acide adénosine-5'-carboxylique^ qui fond à 2J0-272°Q.(en se décomposant), à raison d'un rendement de 93 % de la théorie. Le composé peut etre aisément recristallisé dans de l'eau chaude. EXEMPLE 7 15 N,N-diméthylamidë de l'acide 2',3'-O-isopropylidène-adénosine-5'-carboxylique L'on dissout 5 g de chlorure de l'acide 2',3'-O-isopropylidène-adénosine-5 '-carboxylique dans 50 ml d'une solution à 25 % de diméthylamine dans du méthanol, et on laisse reposer durant 20 un jour à la température ambiante. L'on élimine ensuite l'aminé et le méthanol en excès, par distillation sous vide, l'on dissout le résidu dans du chloroforme et on lave la solution obtenue,: à deux reprises à l'eau. On distille la solution dans le chloroforme, que l'on a fait sécher sur du chlorure de calcium, et l'on sèche 25 le résidu sous vide. L'on obtient ainsi 2,3 g (44 % de la théorie) de N,N-diméthylamide de l'acide 2',3'-O-isopropylidène-adénosine-5'-carboxylique sous forme d'écaillés amorphes, très brillantes. La structure est confirmée au spectrographe de masse. EXEMPLE 8 30 L'on chauffe conjointement au bain de vapeur, 5 g de méthylester de l'acide adénosine-51-carboxylique et 100 ml de butylamine tertiaire, jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide, après quoi on laisse reposer durant 16 heures à la température ambiante. L'on élimine ensuite par distillation le. butylamine 35 tertiaire en excès, l'on ajoute du méthanol au résidu, l'on évapore à nouveau jusqu'à siccité et l'on sépare par essorage le résidu solide, après mise en suspension dans du méthanol froid. A la suite de deux recristallisations dans une faible quantité de méthanol, l'on obtient 2,15 g (38 % de la théorie) de N-tert.-40 butylamide de l'acide adénosine-51-carboxylique qui fond à 279~ 71 25625 *8- 2100901 280*C (en se décemposant). : EXEMPLE 9 L'on chauffe*durant deux heures au bain de vapeur, 5 g de méthylester de l'acide adénosine-5'-carboxylique et 25 g de 5 N-amino-pipéridine ; l'on refroidit-ensuite le mélange réactionnel et l'on précipite le composé par addition de 350 mld'éther. Le dépôt solide obtenu est séparé par essorage et on le'recristallise dans du méthanol ; l'on obtient ainsi 2,6 g (42 % de la théorie) de N-pipéridino-amide de l'acide adénosine-5'-carboxylique, qui 10 fond à 189-191°C. COMPTE-RENDU DES PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES NOUVEAUX DERIVES DE L'ACIDE ADENOSINE-5'-CARBOXYLIQUE CONFORMES A LA PRESENTE INVENTION Le Tableau qui va suivre donne les résultats des examens 15 pharmacologiques effeotués en mettant en oeuvre les substances qui font l'objet de la présente invention. Ces examens ont été effectués sur des chiens à l'état de veille à qui l'on avait implanté par voie chirurgicale, des sondes dans le Sinus coronarius, l'aorte et la veine cave. De telles im-20 plantations ont permis de déterminer par photométrie, à l'aide de prélèvements de sang, la saturation en oxygène coronaro-sinusaie et de calculer cette saturation en volumes %, en tenant compte des valeurs effectives en hémoglobine. Une réduction de l'extraction d'oxygène sous l'action des substances étudiées signifie -si l'on 25 suppose qu'il ne se produit aucune modification'plus importante de la consommation en oxygène du myocarde- une, amélioration de l'apport d'oxygène au coeur, ce qui constitue le but thérapeutique de tous les dilatateurs coronaires. " Pour apprécier comparativement. le.s résultats des examens, 30 l'on a indiqué dans le Tableau qui va suivre, la-réduction, mesurée à l'instant de l'action maximale, de la différence d'oxygène coronaro-sinusale, en volumes %, par-rapport à la valeur initiale. En conséquence, des valeurs numériques importantes signifient une forte activité sur le système circulatoire. 35 L'on a choisi l'adénosine comme produit de comparaison. L'adénosine, lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse, élargit les vaisseaux. En particulier dans le système coronaire, l'on observe une augmentation de l'irrigation sanguine, en raison de cette vasodilatation. Si l'on compare l'efficacité des produits 40 conformes à l'invention par rapport à l'adénosine, l'adénosine-5'- 71 25625 -9- 2100901 10 15 carboxamide, le N-éthyl-amide de l'acide adénosine-5'-carboxylique, le N-isopropyl-amide de l'acide adénosine-5'-carboxylique, le N- {JS -hydroxyéthyl)-amide de l'acide adénosine-5'-carboxylique, le N-méthyl-amide de l'acide adénosine-5'-carboxylique, le N-allyl-amide de l'acide adénosine-5'-carboxylique, le N-n-butyl-amide de l'acide adénosine-5'-carboxylique, l'acide adénosine-5'-hydroxamique, 1'hydrazide de l'acide adénosine-5'-carboxylique, le N-isobutylami-de de l'acide adénosine-5'-carboxylique, le N-cyclopentyl-amide de l'acide adénosine-5'-carboxylique, le N-(2-diméthylamIno-éthyl)-amide de l'acide adénosine-51-carboxylique et le N-pipéridino-amide de l'acide adénosine 5'-carboxylique, possèdent une action nettement plus forte. Ils sont par conséquent nettement supérieurs à l'adénosine en tant que substances propres à assurer un apport accru d'oxygène au coeur. TABLEAU AMELIORATION DE L'APPORT D'OXYGENE AU COEUR MESUREE PAR .RAPPORT A i'avcdo2 20 Substance Dose en mg/kg administrée par voie intraveineuse Réduction de la diffé-rence d'oxygène artério-sinusale (AV^Op) par ■rapport à la valeur ini- Adénosine 0,4 o * CVl 25 Adénosine-5'-carboxamide N-étliylamidè de l'acide adénosine-5'-carboxylique 0,2 0,2 9,6 9,2 N-isopropylamide de l'acide adénosine-51-carboxylique 0,2 9,1 N-( 0,1 8,9 30 N-méthyl-amide de l'acide adénosine-5'-carboxylique 0,2 12,1 N-allyl-amide de l'acide adénosine-5'-carboxylique 0,2 6,8 N-n-butyl-amide de l'acide adénosine-5'-carboxylique 0,4 7,5 35 Acide adénosine-5'-hydroxamique 0,4 10,3 Hydrazide de 1'acide adénosine-5 -carboxylique 0,2 7,4 N-isobutylamide de l'acide adénosine-5'-carboxylique 0,2 8,3 40 N-cyclopentyl-amide de l'acide adénosine-51-carboxylique 0,2 12,9 71 25625 -10- 2100901 - TABLEAU (Suite) AMELIORATION DE L'APPORT D'OXYGENE AU COEUR MESUREE PAR RAPPORT A L'AVcD02 5 Dose en Substance mg/kg ad ministrée par voie intra- veineuse N- (2-diméthylamino-éthyl ) *■ 10 amidé de l'acide adénosine- 5'-carboxylique 0,2 8,8 N-pipéridino-amide de l'acide adénosine-51-carboxylique 0,4 2,6 Réduction de la différence d'oxygène artério-sinusale CAV DOp) par rapport à la valeur initiale, en volumes % 71 25625 -11- 2100901 REVENDICATIONS 1 - Dérivés de l'acide adénosine-51-carboxylique caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après : nh2 Cxl> rn r, C (I) o o ^ZJ dans laquelle : 15 R^ et Rg représentent, des atomes d'hydrogène, des fonctions hydroxyle ou aminé, des radicaux alcoyle inférieur, alcényle inférieur, amino-alcoyle inférieur éventuellement N-alcoylés, cyclo-alcoyle, ou hydroxyalcoyle, ou des radicaux pipéridine, où bien encore R^ et R^ 20 peuvent former conjointement un groupement alcoyli- dène comportant de 4 à 7 atomes de carbone, lequel peut éventuellement être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un groupement imino-, alcoylimino- ou arylimino-, et 25 Z représente deux atomes d'hydrogène ou un groupement alcoylidène inférieur, et les sels pharmacologiquement assimilables de ces dérivés. 2 - Dérivé de l'acide adénosine-51-carboxylique de formule générale I. selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est 30 constitué par 1'adénosine-51-carboxamide. 3 - Dérivé de 1'acide adénosine-5'-carboxylique de formule générale I. selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le N-éthylamide de l'acide adénosine-51-carboxylique. 4 - Dérivé de l'acide adénosine-5'-carboxylique de formule 35 générale I. selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le N-isopropylamide de l'acide adénosine-5'-carboxylique. 5 - Dérivé de l'acide adénosine-5'-carboxylique de formule générale I selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est 40 constitué par le N- (fi -hydroxyéthyl)-amide de l'acide adénosine- 71 25625 -12- 2100901 10 15 20 25 30 35 51-carboxylique. 6 - Dérivé de l'acide adénosine-5'-carboxylique de formule générale I selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le N-méthyL-amide de l'acide adénosine-5'-carboxylique. 7 - Dérivé de l'acide adénosine-51-carboxylique de formule générale I selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le N-cyclopentyl-amide de l'acide adénosine-51-carboxylique. 8 - Procédé de préparation de dérivés de l'acide adénosine-51-carhoxylique qui répondent à la formule générale I selon la Revendication 1, ainsi que de leurs sels pharmacologiquement assimilables, caractérisé en ce que l'on fait réagir d'une manière connue en elle-même, des dérivés réactifs d'acides adénosine-5'-carboxyliques qui répondent à la formule générale II ci-après : (II) dans laquelle : Z a la même signification que ci-dessus, avec des aminés qui répondent à la formule générale III ci-après R, ^NH (III) 40 dans laquelle : R^ et Rg ont la même signification que ci-dessus, après quoi 1'on transforme éventuellement les dérivés obtenus en leurs sels pharmacologiquement inoffensifs. 9 - Utilisation de dérivés de l'adénosine répondant à la formule générale I selon la Revendication 1, et de leurs sels pharmacologiquement inoffensifs, pour la préparation de médicaments doués d'une action sur le coeur et le système circulatoire. 10 - Préparations pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent des dérivés de l'adénosine qui répondent à la formule 71 25625 2100901 générale I selon la Revendication 1, ainsi que des sels pharmacologiquement inoffensifs de ces dérivés. .