FR 2100618 A1 19720324 FR 7109173 A 19710316 71 09173 i 2100618 La présente invention a trait à un nouveau procédé pour la préparation de dérivés de quinoléine des formules générales et II dans lesquelles m désigne 1 ou 2, est un atome d'hydrogèr. un groupe hydroxy, halogéno, trifluoronéthyle, alcoyle 5 inférieur, alcoxy inférieur ou (^)Q est un groupe néthy- lènedioxy, et représente un groupe vinyle ou éthyle, d'énantiomères, de racémates et de sels d'addition d'acide correspondants. Le terme "alcoyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, dé-lOsigne un groupe hydrocarbure contenant 1 à 7 atomes de carbone, tel que les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle etc ; les groupes méthyle et éthyle sont préférés. Le ternie "alcoxy inférieur" désigne un groupe alcoyle inférieur-éther, dans lequel le groupe alcoyle inférieur à la même signification que ci-dessus. Le terme 15"halogène" désigne les quatre halogènes, c'est-à-dire, le brome, le chlore, le fluor et l'iode ; le chlore est préféré. Le terme "aryle" désigne un groupe phényle ou phényle portant un ou plusieurs substituant choisis dans le groupe consistant en les groupes halogéno, trifluorométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, 2Qnitro, amino, alcoylamino inférieur et di-alcoylamino inférieur. Conme exemples de groupes "aryl-alcoyle inférieur" on peut citer les groupes cenzyle, phénéthyle etc. Le procédé pour la préparation des dérivés de quinoléine ci-dessus des formules I et II, d1énantiomères et de racémates et 71 09173 o 2100618 desels d'addition d'acide correspondant, et caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale dans laquelle et m ont la même signification que ci-dessus , 5 est traité avec un composé épimère de la formule générale VI - VIII dans laquelle R£ a la même signification que ci-dessus et est un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-alcoyle inférieur, ou avec un énantiomère ou un racémate correspondant, en ce que, 10 lorsqu'on utilise un composé de la formule générale VIII, le composé résultant de la formule générale 71 09173 3 2100618 ijJ\e r:- , et a on". U\ v; . . . Loation -I- C. Ci.~"Ci GS3Uo y est traité tiv-ic un a.; Les réactions ci-dessus sont décrite^ ;;ar -océ-as r nels I et II suivants *. 71 09173 4 2100618 Schéma I (R, ) 1 m II les énantiomères et les racémates correspondants, où R^, R2 et m ont la même signification que ci-dessus. 71 09173 2100618 Schéma II n^oocr N 5 H **H VIII R, (R Yt*"' I rrr II les énantiomères et les racémates correspondants, où. R^, R^, R^ et m ont la même signification que ci-dessus. 71 09173 6 2100618 Dans le schéma réactionnel I, le mélange de 5(R)-éthyl(ou vinyl) 4 (S)-quinuclidine-2$-carboxaldéhycles epimères de la formule VI, d'énantiomères ou de racémates correspondants, est traité avec un composé de 4-quinoIyllithium de la formule X de manière à fournir 5 le a(3)-[5(R)-éthyl(ou vinyl)-4(3)-quinuclidine-2(R)-yl]-4-quino-léine-méthanol correspondant de la formule I, 11 énar.tiomère ou le racémate correspondant,et l1 a(R)-[5(R)-éthyl(ou vinyl)-4 (-3)-quinuclidine-2(3)-yl]-4-quinoléine-méthanol de la formule II, l'é-nantionière ou le racémate correspondant. Le composé de 4-quinolyl-10 lithium de la formule X est traité en des proportions équimolaires ou en des proportions supérieures avec le composé de la formule VI. On utilise do préférence deux proportions molaires du composé de quinolyllithium. La réaction est effectuée avantageusement à la température ambiante ou à une température inférieure, de 15 préférence h une température entre environ 0° et environ -70° en présence d'un solvant organique inerte, par exemple en présence d'un éther, tel que 1'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le diexane et le diglyme ; ou en présence d'un hydrocarbure, tel que le benzène, le toluène etc. La réaction est effectuée avantageuse-20ment en présence d'agents formant des complexes tel que le 1,4-diaza bicyclo[2,2,2]octane ou la tétraméthyléthylènediamine. Dans le schémaréactionnel II, le mélange de 5(R)-éthyl(ou vinyl)-4(3)-quinuclidine-2§-carboxylates d'alcoyle épimères de la formule VIII, les énantiomères ou les racémates, est traité avec un composé 25 de 4-quinolyliithium de la formule X de manière à fournir le mélange correspondant de 4- [5(R) -éthyl(ou vinyl)-4(5)-quinuclidine-2§-ylcarbonyl]quinoléines épimères de la formule XI, d'énantiomères ou de racémates correspondants. Le dérivé de 4-quinolyllithium de la formule X est traité en des proportions équimolaires ou en 30des proporLions supérieures avec le composé de la formule VIII, On utilise de préférence deux fois la proportion molaire du dérivé de quinolyllithium. La réaction est effectuée de préférence à la température ambiante ou sous la température ambiante, de préférence entre environ 0° et environ -70°. On peut utiliser d'une 35manière appropriée un solvant inerte, par exemple un éther, tel que 1'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane et le 71 09173 2100618 di^lyme, ou un hydrocarbure tel que le benzène, le toluène etc, D'autre part, la réaction peut être effectuée d'une manière aar>ropriéo en nréoence d'agents formant des comolexet t eue 1,4-dinzabicyclo[2,2,2]octane eu 1 ;+>, La transformation du mélanro de l-:_rXX-^.,\--1 ' oa vinyl)— cuinaoli'3 ino-2e-1-ylc-:-.rbonyl] quir.ol t-V-forr.ul e i-> ' . f q ' 0/; Q'-nrip rj r- J- ^ -• ~r " r. f N ' , v - W * ' • \ ' / "i \ • i • -t • t —■ \ -il .ou vtaya ; — i iui:-:uol:--:.ine-j , foraulo T, le g dnv.ationér-es ou le:: r-_ . m :aaa: aPtat s, a \ ce ( P,) — [ 5 ( ;--~hyl(ou vinyl) -d ( 3)-quiav. : 1 L ;. : ; • ;! -yl ] - ;-quino.. ,' i a méthai.ols de laforutle II, les énaatioaèa.s :a lot rao-'mates f ce . effectuée à l!aiae a'un a^ent réducteur 3^rja.:;.an::, par exemple un hydrure de dialcoylaluininium , tel que l'hydrure de diisobutylaiuminaum etc. La réduction est effectuée d'une manière appropriée t la température ambiante ; cependant, en peut esnployc des températures supérieures ou inférieur"- s, a- préfère employai' une température entre 20° et 50°« La réduit:.'-:". effectuée c 'un n.cUix^x'G cxx1 vox>~cx^c- ex "^x^sgïicg c', 'v1 "i p^vr-* -v i ©xoruT'lo cxx t;x1 cioxr>^ v ^ ^c?i"r,'ri*.^ "■ ■ ■ " 1" • *p -)^ 2_■" toluène, ou d'un éthor, tel que l'éther ••• ;•>!' , mère. "t -ir r' r . c-HJaUJU S/ O *» ^ •wîSp'wi:^ .^UJ.C3 X . .. _} _l 0 .j ■. uU-', - X Mores xU. X_,J- X...;, - i._. ^ !" _ "XXXXliS f ^ t V . est. ua ,aa u;;e éthyle peut aussi t at aé;a„;:t 71 09173 - 0 - 2100618 l'hydrure de dibromaluminium, l'hydrure do lithium-tri-tert.-bu-toxialuminium dans 1'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane etc. Comme composés représentatifs de la formule X, 'en peut citer: le 4-quinolyllithiua ; le 6-méthoxy-4-quinoiyllithium ; le c-méthyl-4-quinolyllithium ; le 7-mothoxy-4-quinolyllithium ; le 6 , 7-diméthoxy-4-quinolyllithium ; le 6,7-méthylènedioxy-4-quinolyllithiun ; le 6,8-diméthoxy-4-quinolyllithium ; le 6-chloro-4-auinolyllithium ; le 7-trifluorométhyl-4-quinolyllithium ; le 7-chl3ro-4-quin3lyllithiu.il ; le 6,8-dichloro-4-quinolyllithium ; etc. Etant donné que les dérivés de 4-quinolyllithium précédents sont très instables, on préfère les préparer in situ en faisant réagir la 4-bromoquinoléine correspondante avec, par exemple, le n-butyllithium en présence d'un solvant, par exemple en présence d'un hydrocarbure tel que le benzène, le toluène, l'hexane, 1'éther de pétrole : ou d'un éther, tel que le dioxane. l'éther diéthylique, le diglyms, le tétrahydrofurane etc. Comme exemples de dérivés do 4-bromoquinoléine, on peut citer : la 4-bromoquinoléine; la 4-bromo-6-métboxyquinoléine ; la 4-bromo-6-méthylquinoléine ; la 4-bromo-7-méthoxyquinolcine ; la 4-bromc-6,7-diméthoxyquinoléine ; la 4-bromo-6,7-méthylènedioxy-quinoléine ; la 4-bromo-6,8-dimétho::yquinoléine ; la 4-bromo-6-chloroquinoléine ; la 4-broma-7-chlcroquinoléine ; la 4-bromo-6,8-dichloroquinoléine ; la 4-br0«0-7-trifluorométhylquinoléine ; etc. les 4-nalogéno- quinoléines peuvent être préparées selon des processus connus à partir dea 4-hydroxy-quinoléincs correspondantes, parmi lesquelles on peut citer : La 4-hydroxyquinoléine ; la 4-hydroxy-6-méthoxyquinoléine ; la 4-hydroxy-6-méthylquinoléiae ; la 4-hvdroxy-7-méthoxyquinoléine; la 4-hydroxy-6,7-diméthoxyquinoléine ; la 4-hydroxy-6,7-méthylène-dioxyquinoléine ; la 4-hydroaçy-7-trifluorométhylquinoléine ; la 4- 71 09173 - 9 - 2100618 hydroxy-6,8-diméth.ylquinoléine ; la 4-hydroxy-5-chlcroquinoIéine la 4-hydroxy-7-cïiloroquinoléine ; la 4-hydroxy-6,8-dichloroquino léine ; etc. Los composés de la formule X ci-dessus sont des composes nouveaux, sav.f le 4-quinolyllithium. Les nouveaux composés font aussi parti de la présente invention. Les composés des formules VI et VIII ci-dessus, dans lesqus 1*2 ef3't un groupe °thyle, peuvent être préparés ccr.me décrit le schéma réactionnel III suivant. 71 09173 10 2100618 Schéma III CCI-, IVa hooc^T^N H R,ooc^Pn'" H Vlla ' Villa les énantiomères et les racémates correspondants, où est un group© alcoyle inférieur, aryle ou aryl-alcoyle inférieur. 71 09173 ii % 2100618 Dans le schéma rcaotionnel III, le 1,1, l-triehlora-3-( 2-éthyl-4-pyridinyl)proTjane-2-ol de la foraule III racémique [aussi connu comme 3-cthyl-4-(2-hydroxy-5,3, 3-trichloropropyl)pyridines ] ou un do ses énantiomères est transformé en les cis-1,1-dichlore-3-("•■-éthyl—4—pipéridir.yl)propane-2§-ols des formules IVa et Va t'pir.è.'cs à l'aide d'un catalyseur d1 hydre gér.ation, par exemple un notai r.oc'.e tel nue le palladium, le platine et le rhodium ; le nickel Raney ; etc. I'hydrogénation est effectuée d'une manière appropriée à la température ambiante ou à une température supérieure, de préférence à 60" et sous une pression d'hydrogène d'environ I atmosphère à environ 100 atmosphères. Kn outre, l'hydrogénation peut être effectuée d'une manière appropriée en présence d'eau et d'un solvant organique inerte, par exemple d'un alcanol, tel que l'éthanol, le méthane1 etc, et en présence d'un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide broethydrique, l'acide sulfurique etc, ou en présence d'un acide organique, tel que l'acide acétique, l'acide tartrique etc. Les énantiomères ou les racémates des cis-1,l--diohloro-3-(3-éthyl-4-pipéridinyl)propane-2£,- ois épimères des formules IVa et 7a sont transformés en le mélange de 5 (R)-éthyl-4 (3 )-quir.uclidine-2£J-carcoxaldéhydcs épimères de la formule Via, les énantiomères ou les racémates, à l'aide d'un agent de cyclisatisn et déhyIrochlorura-tion. Gomme exemples de tels agents on peut citer, des cases, par exemple des hydroxydes de métal alcalin, tel que 1'hy\roxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium ; des alcoxyde de métal nlcrJ i" tel que le t-cutoxyde de potassium et des résines échangeuses d'ions basiques, tel que 11amberlite échangease d'entons IRÀ-401 (OH) etc. La réaction est effectuée d'une manière appropriée à la température ambiante ; cependant on peut utiliser des te supérieures ou inférieures. En outre, la réaction peut être effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solvant organique inerte, par exeaplçgâ'un alcool, tel eue le méthane1, l'étnar.ol etc ; d'un hydrocarbure, tel que le benzène, le toluène, l'hexane, 1'éther de pétrole etc ; ou d'un éther, tel que la tétra-hydrofurane, 1'éther diéthylique, le dioxane et le diglyme, ou d'un L- - » lu- • 71 09173 12 2100618 mélange d'eau et d'un solvant organique inerte non miscible à l'eau, tel que le benzène, le dichloronéthane etc. Le inilar.je de 5(R)-éthyl-4 (o)-quinuclidir.e-2£,--carboxaldéhyd os épimères de la formule VTa,d'énantiomères ou de racémates, est 5 transforme en le mélange d'acides 5(H)-éthyl-4{•>)-quinucljdinc-2fc,-carbo;:yliqU'33 épinhras de la formule VIla, c1 1 énantiomères ou de racémates, à l'aide d'un agent d'oxydation. Comme agent d'oxydation, on peut utiliser l'oxyde d'argent, l'acide chronique, le permanganate de potassium etc. L'oxydation est effectuée d'une manière 10 appropriée à la température ambiante ou à une température inférieure et, éventuellement, en présence d'un solvant, tel qu'un alcanol ou l'eau. Le mélange d'acides 5(R)-éthyl-4(3)-quinucIidine-2§~carboxyliques épimèresde la formuleVTÏa, d1énantiomères ou de racémates, est 15 transformé en le mélange de 5(R)-éthyl-4(3)-quinucIidine-2^-carbo-xylates d'alcoyle épimères de la formule Villa, d'énantiomères ou de racé-mates, à l'aide d'un agent d ' estérif ication. Co:ame agents d'estérification, on peut utiliser des alcanols, tel que l'éthanol, le méthane 1, etc, en présence d'un acide tel que l'acide c'nlorhydri-20 que, l'acide sulfurique etc. Lfestérification est effectuée d'une manière appropriée à une température entre environ la température ambiante et le point d1ébullition du mélange réactionnel. Les composés des formules VI et VIII, dans lesquelles R2 représente un groupe vinyle ou un groupe éthyle, peuvent etro 25 préparés suivant le schéma réactionnel IV : 71 09173 13 2100618 Scher.ïa IV CHO HOOC R^OOC ^ N ^ H VII VIII les énantiomères et les racémates correspondants, où H2 et R_ ont la même signification que ci-iessuc 71 09173 14 2100618 Dans le schéma réactionnel IV, le IT-benzoyl-3(R)-éthyl(ou vinyl 4(3)-piréridineacétaldéhyde de la formule IX, son ér.antiomère ou son racémate, est transformé en le mélange correspondant de 1,l-dichloro-3-[3 (R)-éthyl(ou vinyl )-4 ( 3 )-pipéridir.yl ]-5 propane-2§-c-ls épimères des formules IV et V, des énantiomères ou des racémates, à l'aide.d'un réactif de G-rigr.ari, tel que le dichlorométhyllithium. La réaction est effectuée d'une manière appropriée à la température ambiante ou à une température inférieur de préférence entre environ 0° et environ -70°. En outre, la réac-10 tion peut être effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solvant organique inerte, par exemple en présence d'un éther, tel que le tétrahydrofurane, 1'éther diéthylique, le dioxane et le diglyme ;.ou d'un hydrocarbure tel que le benzène, le toluène, l'hexane, 1'éther de pétrole etc. 15 Le mélange de l,l-dichloro-3-[3(R)-éthyl(ou vinyl)-4(S)~ pipéridir.yl]propane-2è- ois épimères des formules IV et V, des énantiomères ou des racémates, est transformé en le mélange de 5(R)-éthyl(ou vinyl)-4 ( 3)-quinuclidine-2£.-carboxaldéhydes épimères • de la formule VI, des énantiomères ou des racémates, selon le 20 processus décrit précédemment pour les composés des formules IVa et Va. Le mélange des 5(R)-éthyl(ou vinyl)-4(3)-quinuclidine-2S-carboxaldéhn/des épimères de la formule VI, des énantiomères ou des racémates,est transformé en le mélange des acides 5(R)-éthyl(ou 25 vinyl)-4(3)-quinuclidine-2§- carboxyliques épimères de la formule VII, des énantiomères ou des racémates, selon le processus décrit précédemment pour le composé de la formule Via. Le mélange des acides 5(R)-éthyl( ou vinyl)-4(3)-quinuclidine-2^-carboxyliques épimères de la formule VII, des énantiomères ou 30 des racémates correspondants,est transformé en le mélange des 5(R)-éthyl(eu vinyl)-4(S)-quinuclidine-2§-carboxyIafes d'alcoyle épimères de la formule VIII, des énantiomères ou des racémates correspondants, selon le processus décrit précédemment pour le composé de la formule Vlla. 71 09173 15 2100618 Les composes des formules IV, V, VI, Vlla, ci-iessus et de In formule Villa lorsque IL est un groupe alcoyle, les ér.ar. tiov.L-rec et les racémates c errc sp on 1 ant s, sons a es c r-r.y o s o s r.c. veau:-: et font aussi partie de la mn'ser.cc invention. Los composés des formules I et II larmevio uw js d'acide pharmaceutiquenont acceptables et ces sels font .'-.ussi i-arvis la présente invention. Ainsi, les composés susnentior.i ferment des sels d'addition d'acide pharr.ac euticuement acceptas avec, par exemple, des acides organiques et inorganiques phsrma ceutloueront acceptables, tel que l'acide acétique, 1:acide suce inique, l'acide formique, l'acide méthane-suif oui eue, l'acid p-toluène—suifonique, l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide pnosphorique, l'acide sulfurique etc. c'— J. ^ • ci-- — Les composés des formules I et II et leurs sels d'addition d'acide nharmac-outiquenent acceptables présentent des propriété iquos et antiarythmiques et sont ainsi utiles co:ame séiquas et antiarythniques. Leur activité ar.tiarvthmis pharmaceutiquemcnt intéressante est mise en évidence chez les animaux à sang chaud à l'aide de processus standard ; nar e>:e:r.p on administre le composé a tester à des chiens bâtards pr«5~ar£s à cet effet. La cavité toracique de l'animal, anesthesié au préalable avec une combinaison do barbit:1 sodiquo (300 mm/ et de pentobarbite.l (15 m,s/kg) par voie ir.t raveineu:: 3 , est ou', à la hauteur du ylme espace intercostal, sous respiration artif cielle, et le péricarde est ouvert et suturé à la paroi toraciq de façon à ce que le coeur soit soutenu par le péricarde durant toute l'expérience. La pression artérielle est surveillée grâce à l'insertion d'une canule de polyéthylène dans l'aorte par 11 intermédiaire de la carotide gauche ; elle est mesurée grâce un appareil de Jtatham. Pendant l'expérience, l'activité électr que du coeur est suivie sur un oscilloscope et enregistrée sur appareil polyviso de Sanborn en utilisant la dérivation DC3- sta dard II. Les mouvements du coeur sont aussi observés directemen L'étude de l'activité antiarythnique du médicament est faite en utilisant une modification de la méthode de Ocherf es de Chick, 71 09173 Xb 2100618 Circulation, 3, 764-769 (1951). Un -putte à goutte d'une solution à 1 /o à'acétylccholine est appliqué sur le noeud sinusai et l'oreillette est irritée par pincement avec un forceps. On produit ainsi une arythmie auriculaire continue consistant le plus souvent en une filTillatior. auriculaire. Du fait qu'une hypocalémie facilite l'apparition d'une fibrillation auriculaire (Leveque, Arch. Int. Parmacodyn, 14. 297-307, 1964), 2 unités/kg d'insuline sont administrées perlant 30 minutes avant le c1 coût du ,"?u";tc à .-rut te d'acétylcholine. Une fois que la fibrillation auriculsIre est apparue, on attend pendant 10 minutes avant d'administrer le médicament à tester. Les médicaments à tester sont administres par voie intraveineuse à la vitesse de 1 mg/kg/minute .jusqu'à apparition d'un rythme sinusal normal ou jusqu'à ce que 30 mg/kg de médicament aient été administrés. L'activité antipaludique utile en pharmacie des composés susmentionnés est mise en évidence chez les animaux à sang chaud grâce à des processus standard, par exemple, la substance testée est administrée à des souri3 alb inos en différentes quantités. Les souris albinos sont inoculées avec environ 10 millions de cellules rouge infestées avec P.Berghei. le traitement est commencé le premier jour après l'inoculation, et le médicament est administré "per os" pendant 4 jours consécutifs. Le 7orae jour de l'infection, on fait des frottis colorés selon Giemsa et qui sont examinée, nu microscope pour la mise en évidence de P.Berghei. Lorsque le d i chlorhydrate de 7 1 -méthoxy-dihyd^rocinchonidino racémique et le d i chl o rhydrat e de 7 1 -méthoxy-dihydrocinehonine racémique sont utilisés comme substances de test à des dosages entre environ 125 mg/kg et environ :2.50 ng/kg, l'examen microscopique des frottis sanguins ne fait pas apparaitre de P.Berghei (négatif). -ijes composés ces formules. I et II, qui comprennent la quinine et la quinidi.no et leurs analogues dihydro, présentent des effets quantitativement semblables, par exemple, à ceux de la quinine et de la quinidine à propriétés et utilisations thérapeutiques connues Ainsi, les composés préparés selon le procédé de l'invention u \ présentent un spectre d'activité identique aux agents antipalud et antiarythmiques d'.efficacité et de sûreté connue. Les sucs tances de l'invention peuvent être transformées en préparation médicamenteuse contenant la substance active en mélange 5 avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorgani que, solide ou liquide, adapté à 1 'administration er.térale ou parentérale. Comme véhicule pharmaceutique, or. peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple, l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le 10 stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les poly-alcoylè.neglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ; ou sous forme liquide, par exemple de 15 solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les proparatio peuvent être stérélisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple, des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'draulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampon, 20 et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles Exemple 1 Préparation de 6,7-méthylènedioxy-4-quinoléinol Une suspension de 50 g d'acide 4-hydroxy-6,7-méthylbnedioxy-quinoléine-3-carboxyliqus dans 500 ml de quinoléine fraîchement 25 distillée est chauffée à 200° jusqu'à ce que le dégagement gazeux cesse. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiant dilué avec une quantité égale d1éther et maintenu au froid jusqu'au lendemain. Le solide brun précipité (51,4 g, point de fusion à 254-267°) est recueilli par filtration et dissout dans de l'éthanol 30 à reflux. La substance insoluble est éliminée et la solution d'étha nol est réduite a 1/3 de son volume. La solution est diluée avec 71 09173 18 2100618 une quantité égale d1éther. Après refroidissement, 31,1 g de 6,7-méthylènedioxy-4-quinoléinol se séparent (point de fusion à 280-232°), Après recristallisaticn (2x) dans l'eau chaude, on obtient le c, 7-~.éthylènedioxy-4-quinoléinol pur à l'analyse sous 5 forme d'un solide jaune pâle (point de fusion à 288-289°). Exemple 2 Préparation de 4-bromo-6,7-méthylènedioxyauinoléine A une "bouillie de 10 g de 6,7-méthylènedioxy-4-quinoléinol et de 10 ml de tribromure de phosphore préchauffée à 60°, on ajoute 10 4 ml d'oxybromure de phosphore, le mélange est chauffé à 150°. Après une heure, on ajoute encore 4 ml d'oxybromure de phosphore et on poursuit le chauffage pendant 2 heures en agitant de temps en temps. Le mélange est refroidi à la température ambiante et ajouté soigneusement à un litre de glace broyée agitée vigoureuse-ment. Le précipité est recueilli par filtration et, après lavage à l'eau mis en suspension dans 100 ml d'eau. La suspension est rendue alcaline par addition de bicarbonate de sodium solide. Le précipité est recueilli par filtration, lavé à l'eau et extrait vigoureusement avec du chloroforme. L'extrait organique est désse-20 ché sur du sulfate de sodium et évaporé à sec ; on obtient ainsi un solide presque incolore qui, après sublimation à 100-120° sous une pression de 0,35 mm Hg fourni 8,3 g de 4-bromo-6,7-méthylène-dioxyauinoléine fondant à, 147-149°. Exemple 3 25 Préparation de 4-bromo-6,8-dichloroquinoléine Une pate préparée à partir de 33 g de 6,8-dichloro-4-quinoléi- \ \ 71 09173 19 2100618 nol et de 50 .-al de tribromure de phosphore est chauffé à 5 0°. Après addition de 20 al (5o g) d*oxvbromure de phosphore, le mélange est maintenu à 150° pendant ? heur3.0 et il est a~ité de temps en temps. Ensuite, le mélange est refroidi est ajouté ooi-5 rneusement à 1,5 litre de glace broyée, agitée vigourousornent. ha suspension aqueuse est rendus alcalins par addition d1rydroxyde de sodium 12 le précipité qui est formé est recueilli par filtration et desséché dans uns otuve h vide. Àprèr. sublimation de la substance sèche à 140° et sous 0,5 mu îig, on obtient 35,7 g de 10 4-bromo-6, c-dichloroquinoléine cristallisée donnant à d5d-l6*;°. Par recristallisation dans l'éther, on obtient la 4-broiso-S,S-dichloro-quinoléine pure fondant à 164-166°. Exemple 4 Préparation de 1,1, l-trichloro~3-( 2-éthyl-A-pyrid ir.yl )propr.r.o- 15 2(?.)-ol et de 1,1, l-trichloro-3-( 3-éthyl-4-pyridiny.l ) oropano-2-- ;.;) — — A 106,6 g de 1,1,l-trichloro-3-(3-éthyl-4-pyridir:yl}propar.c-2-ol dissout dans 1,2 litre d'acétone chaud, on ajoute use solution .de 65,2 g d'acide d-tartrique dans un litre d'acétono. Après 20 refroidissement, une substance cristalins se sspare (5-',d g). Après cristallisation fractionnée dans l'acétone, cette substance fourni le d-tartrate du 1,1,l-trichloro-3-(3~éthyl-4-pyridinyl)-props.ne 2(ll)-ol fendant à 176-177,5° ; [a]^5 + 30,7° (c 0,?60, éthancl). Le tartrate est dissout dans l'eau. La solution est rendue 25 alcaline avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et extraite 4 foix avec le dichlorométhane. Les extraits organiques combinés sont déssechés sur du sulfate de sodium et évaporés à sec sous pression réduite ; on obtient ainsi le 1,1,i-trichloro-3-(3-éthyl-4-pyridinyl)-propane-2(R)-ol fondant à 132-134° la]^ + 45,1° 30 (c 1,025, éthanol ) après recristallisation dans 1'éther. 71 09173 20 2100618 Les liqueurs mères obtenues par cristallisation fractionnée sont combinées et évaporées à sec. Le résidu résultant est dissout dans 4 litres d'eau, la substance insoluble est éliminée par filtration, ot la solution est rendue alcaline avoe de l'hyfroxyde do sodium 611. La solution résultante est extraite 3 fois avec le dichloromethane. L'extrait organique combiné est lave 3 fois avec de l'eau, desséche sur du sulfate de sodium et évaporé à sec ; on obtient ainsi 57,2 g d'un solide brun. Une solution de cette substance dans 800 ml d'acétone est combinée avec une solution de 31,3 g d'acide 1-tartrique dans 700 ml d'acétone. Après refroidissement, 54,9 g de tartrate cristallin se sépare, lar cristallisation fractionnée de cette substance dans l'acétone, on obtient le l-tartrate de 1,1, l-trichloro-3-(3-éthyl-4-pyridinyl)-propane-2(S)-ol pur fondant à 177-178° ; [a]^5 -30,3° (c 1,065, éthanol). Le 1,1,l-trichloro-3-(3-éthyl-4-pyridinyl)-propane-2-(3)-ol pur obtenu à partir du l-tartrate de 1,1,l-trichloro-3-(3-éthyl-4-pyridinyl)-propane-2(3)-ol commc décrit ci-dessus pour la préparation de l'autre énantiomère, a un point de fusion è. 132-134° ; [a]^ -45,5° (c, 1,020 ; éthanol) après recristallisation dans 1'éther. Exemple 5 Préparation de chlorhydrate de 1,l-dichloro-3-[Z(8)-c'thyl-4(0)-pipéridinylj-propane-2-(3)-ol racémique et de c'nlorhyr.rato ie 1,1-dichloro-3 [3 (A)-éthyl-4 (o)-pipdridinyi ; propane-2 ( 1/ - ol r acétique. A une solution contenant 26,85 g de 1,1,l-trichloro-3-(3—éthyl-4-pyridinyl)propane-2-ol racéoique dans 400 ml d 'acide chlorhydrique aqueux h. 5,j, on ajoute 4 g de dioxyde de platine et on hydrogène le mélange à 60° et sous line pression de 67 atmosphères. Après refroidissement à la température ambiante, le catalyseur est éliminé par filtration, et le filtre résultant est évaporé sous vide. Le résidu est cristallisé à partir de 70 ml d'éthanol absolu ; 71 09173 21 2100618 on obtient ainsi 10,5 g (53 -fo) de chlorhydrate de 1,l-dichloro-3-[3 (R) - cthyI-4 ( 3 ) -pipéridinyl ]propane-2 ( 8 ) -ol racenique f ondant à 200-205° ; après recristallisalâm à 205-P.0?"', lar cristallisation des liqueurs mères dans ;C d'acétone, on obtient °,5 ~ (54,5 de chlorhydrate de I, l-dichl?r:!-3-[3 ;R)-ethyl-4 ( J)-pipéridinyl]propane-2 ( 1;-ol racs'micue fonoait à 123-120"', \ s O et après deux recristallisations a 132-134 » Exemple 6 Préparation de chlorhydrate de 1,l-dichloro-3-[3(8)-éthyi-4(R)-piperidinyl ]propane-2 (R)-ol et de chlorhydrate de I, l-dichloro-3-[3( ethyl-4(8)-pip;ridinylJpropane-2(R)-ol Une solution de 2,7 g de 1,1,l-trichloro-3-(3-cthylH-pyridinyl} propane-2(R)-ol dans 40 ni d'acide chlorhydrique aqueux à 5.J est hydrogénée sur 0,4g d'oxyde de platine à 60-90° sous une pression de 65 atmosphères» Après refroidissement à la température ambiante, le catalyseur est éliminé par filtration, et le filtrat résultant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est cristallisé à partir de 40 ml d'éthanol ; on obtient ainsi 600 mg de chlorhydrate de 1, l-dichloro-3-[3 (3)-éthyl-4 (R)-pipéridir.yl jpropane-2 (R)-ol fondant à 232-233° J [a]^5 + 29,63° (c 1,0953,-céthanol) après recristallisation dans 1'éthanol. Les liqueurs mères sont concentrées et la cristallisation du résidu dans l'acétone fournit 557 mg de chlcrhvirate ■do 1,1-dichlor" 3-[3(R)-ethyl-4(0)-p ipéridinyl]propane-2(R)-ol fondant à 163-170°, p r— [a]"9 + 25,25° (c 1,0140, méthanol), après recristallisation dans l'acétone. 71 09173 22 2100618 Exemple 7 Préparation de chlorhydrate de i,l-dichloro-3-[3(R)-cthyl-4(3)-pipéridinyi]propane-2(3)-ol et de chlorhydrate de l,l-dichloro-3-[3(3)-éthyl-4(H)-pipéridinylJpropane-2(J)-ol 5 Une solution de 2,7 g de 1,1,l-trichloro-3-(3-éthyl-4-pipéri-dinyl)propane-2(3)-ol dans 40 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 5 1° est hydrogénée sur 0,4 g d'oxyde de platine à 60° sous une pression de 65 atmosphères. Après refroidissement à la température ambiante, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat 10 est concentré sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans 20 ml d'éthanol ; on obtient ainsi 600 mg de chlorhydrate de 1,l-dichloro-3-[3(R)-éthyl-4(S)-pipéridinyl]propane-2(3)-ol fondant à 227-229°. Après plusieurs recristallisations dans 1'éthanol on obtient le chlorhydrate de 1,l-dichloro-3-[3 (R.)-éthyl-4 (3) -pipéri-15 dinyl]propane-2(3)-ol fondant à 232-233°, [al^ -25,3° (c 1,0237, méthanol). La base libre obtenue à partir du chlorhydrate de 1,1-dichloro-3-[3(R)-éthyl-4(3)-pipéridinyl]propane-2(3)-ol, après traitement avec le carbonate de potassium acqueux et extraction avec le 20 dichloronéthane, est combinée avec l'acide bromhydrique éthanolique ; on obtient ainsi le bromhydrate de 1,l-dichloro-3-[3(R)-éthyl-4(3)-pipéridinyl]propane-2(3)-ol fondant à 223-224° ; [a] ^ -24,77° (c, 0,9486, méthanol), après plusieurs recristallisations dans 1'éthanol. 25 Les liqueurs mères obtenues par cristallisation du chlorhydrate de l,l-dichloro-3-[3(R)-éthyl-4(3)-pip éridinyl]propane-2(3)-ol sont combinées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'acétone et la substance cristalline est recristallisée dans l'acétone ; on obtient 729 mg de chlorhydrate de 30 1,I-dichloro-3-[3(3)-éthyl-4(fî)-pipéridinyl]propane-2(3)-ol. Après recristallisation dans l'acétone, on obtient le chlorhydrate 71 09173 23 2100618 de 1,1-d iehloro fondant à le?,5 -3[3(3)-éthyl-4(R)-pipéridinyllprepane-2 ' 1 ) -; -171,5° ; [oc ] jp-25,15° (c 0,9336, méthanol ). hxemntc m ùri:;_ ■)r -2 ( 3y varate cic ol et us r,xiDC-ri.u:.njars:: an e . - : ; .-:)-oi A une -, ^ 1 ., u • on contenant 3,07 ml d e chlo rure de méthj, ièr. .e dans 60 ml d c trar. yr rofurane anhydre refre -î V _i_ i. 1 cX -70*f e n v.0 pendant une V V> T> 44 rir.ol es de n-butyllithium d aiia 23 ml d'h exane sou .s ur.e atmc )sph \ ^ ! r> r, -J-ci^- e sec. On poursuit l'a '""Liriti on du m élant'e à la A même "t) P '..'.t V» -j- pendant 20 minutes, pu ^ ~ O""1 aj ente "■V J-fr- _ V^V. 1» t.' s ..J. "ou1; te Z T 0 s i -- j fj V 20 mmoies) de 2[1-benzoyl-3(R)-v ir-yl-4 ( .3 ) -p ip ér idinyl] ac é t ai dé h; o s 30 ml de tétrahydrofurane a v, ^ -t - A -yt , , \ r' -r-A V • , -• • ' -1- — O 30 minut es, : i réac : t i o r r- sx étou fée par addition de 30 /■ » eau. Cn 1 r : - ' ■ -i 1 .e m élan ge s'échauffer à la température ambiante et on extrait ensuite trois fois avec de !'éther. les extraits d'éther combinés sont lavés avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés sec. Le résidu est dissout dans 30 ml d'acide chlorhydrique 3--. La solution acide est lavée avec de l'éther et neutralisée avec de 1 ' hyirotydc de-sodium 31". La solution est encore lavée avec de l'éther, rendue alcaline par addition d 1 hydro:;yde de sodium 3-~ et extraite avec de l'éthe L'extrait d'éther est lavé avec de l'eau, desséché sur du sulfate de sodium et évaporé à sec. Le résidu (3,8 a) est dissous dans 1'éthanol et traité avec un excès d'acide chlorhydrique éthanolique. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le solide résultant est cristallisé dans 1'éthanol ; on obtient ainsi 2,0 ç d'un mélanae de chlorhydrates de 1,1-dichloro-3[3(R)-vinyl-l(o)-pipéridinyl]prctane-2£-ol épimères. Par cristallisation fractionnée dans l'éthanol suivie de la recristallisation des fractions combinées dans 1'éthanol, on obtient le chlorhydrate de 1,1-dichlort-3[3(R)-vinyl-4(3;-pipéridinyl propane-?( J )-ol fondant à 225-225,5° ; [a]^ -13,3° (c 1,02, méthanol ±i.—- 71 09173 24 2100618 Les liqueurs nères sont combinées et évaporées à sec. Par recristallisation du résidu dans l'acétone, on obtient le chlorhydrate de 1,l-lichloro-"; [3 (R)-vinyl-4 ( 3)-pipéridinyl ]propane-2(2)-ol fondant à 165-167° ; 0]^+ 30,7° (c 1,00, méthanol). ij Exemple 9 Préparation de 4 , 5-érythro-5-othylquinuclid ir.e-2^-carboxaldé-hydes raoémiques épimères (a) A une solution contenant 2,77 g de chlorhydrate de 1,1-dichloro-3[3(R)-éthyl-4(C)-pipéridinyl]propane-2(3)~cl racémique dans 20 ml de méthanol,»- on ajoute une solution contenant 1,68 g d'hydroxyde de potassium dans 15,8 ml de méthanol. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 55 heures. Le précipité formé dans la réaction est éliminé par filtration, et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est traité avec 200 ml .d'éther, et la partie insoluble est éliminée par filtration. Le filtrat est évaporé à sec ; on obtien ainsi un mélange huileux de 4,5-érythro-5-éthylquinuclidine~2§j-carboxaldéhyde racémique épimère. (b) La solution r.éthanolique contenant l'aldéhyde brut prépare comme ci-dessus à partir de 5,45 g de chlorhydrate de 1,1-dichloro-3[3(R)-cthyl-4(3)-pipéridinyl]propane-2(3)-ol racémique est évaporé à sec sous pression réduite â une température inférieure h 30°. Le résidu est dissous dans 300 ml d'éther, la substance insoluble est éliminée par filtration, et l'évaporation du filtra fourni 4,12 g de résidu huileux. Une solution du résidu dans ICO ml d'éther est ajoutée à une solution contenant 2,5 g de bisulfite le sodium dans 8 ml d'eau. Les solvants sont éliminés sous pression réduite, et le résidu est dissous dans 10 ml d'eau. Après addition d'éthanol suivie de l'addition d'éther, il y a précipitation de 3,4 g de produit d'addition solide. Ce produit èst ajouté à 50 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et chauffé à 40°. 71 09173 25 2100618 Lorsque toute la substance est dissoute, la solution est maintenue à 40° pondant encore 5 minutes. Le mélange est refroidi et extrait trois fois avec de 1'éther. Les extraits d'éther combinés sont desséchés sur du carbonate de potassium et évaporés à sec 5 sous pression réduite, on obtient ainsi 950 d'aldéhyde liqv.'.da. Après distillation dans un appareil de distillation à col court à 60-35° (température du bain d'huile) sous une pression de 0,4 mm lit, on obtient 643 mg d'un mélange pur à l'analyse 10 c) Une solution contenant 1,35 g de chlorhydrate de 1,1-dichloro-3[3 (R)-éthyl-4 (o)-piperidinyl]propa.ne-2 (R)-ol racémique dans 25 ml d'eau est combinée avec 150 ml de benzène. Le mélange agité est refroidi dans un bain de glace et 3,56 ml d'une solution d' hyàroxy-de potassium à 1,75N sont ajoutés doucement. L'agitation à la tem-15 pérature ambiante est poursuivie sous une atmosphère d'azote rendant 20 heures. La couche aqueuse est séparée et extraite avec eu benzène. La couche organique combinée est desséchée sur du sulfata de sodium et évaporée sous pression réduite à environ 30°. Le résidu est distillé dans un appareil de distillation à col court 20 à 60-85° (température du bain d'huile) et sous 0,3 mm Kg ; en cbtie ainsi 600 mg (72/j)d'un mélange de 4,5-érythro-5-éthyl-c_uinuclidine-2£-carboxaldéhyde racémique épimère d) A une solution de 400 mg de cis-l,i-dichIoro-3-(3-éthvI-'-pipéridinyl)-propane-25-ol épimère racémique dans 50 ml de méaano: 25 an ajoute 5 g d ' amberlite échangeuse d'ion IHA-4C1(QH). Le mélange-est agité à la température ambiante jusqu'au lendemain et le résidu est éliminé par filtration, le filtrat est concentré nrescue à sec sous pression réduite et le résidu est traité avec du benzène. La solution bonsunique est desséchée sur du sulfate de magnésium et 30 évaporée à sec sous pression réduite ; on obtient ainsi des 4,5-éryihro-5-éthyl-quinuclidine-2^-carc ::-:aldéhy 1 es raoémicues éaimères 71 09173 26 2100618 Exemple 10 Préparation de 4, 5-érythro-5-é thyl-quinuclidine-2^-carboxylate d'éthyle racénicues épirsères (a) A ur.e solution contenant 5,3 g de chlorhydrate de 1,1-dichlor: 5 3[3(3)-éthyl-4(o)-piperidinyl]propane-2(3)-ol racémique dans 600 :nl de méthanol refroidi à 0°, on ajoute goutte à goutte avec agitation une solution de 5,04 g d'hydroxyde de potassium dans 23,4 ml de méthanol. Lorsque l'addition est terminée, on laisse la température du mélange s'élever à la température ambiante et on continue l'agi-10 tation jusqu'au lendemain. La substance insoluble est éliminée par filtration et la solution est ajoutée à un mélange de 11,7 g de nitrate d'argent et de 4,8 g d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eav Le mélange réactionnel, après agitation pendant 3 heures à la température ambiante, est filtré à travers de la célite, 15 et le filtrat est saturé avec de l'hydrogène sulfuré. Le précipité est éliminé par filtration à travers un aide de filtration de célitc et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est traité avec 500 ml d'éthanol et le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures. Aprèr filtration à travers un aide de filtration de célite, le filtrat 20 contenant un mélange d'acide 4,5-érythro-5-éthyl-auinuclidine-2^- carboxylique racémique épimère est saturé avec de l'acide chlorhydr: que anhydre et chauffé à r#CVux jusqu'au lendemain. Le précipité es" éliminé par filtration et ^filtrat est évaporé à sec. L'huile jaunr obtenue est traitée avec 3W ml d'une solution aqueuse saturée de 25 carbonate de sodium et extraite 5 fois avec de 1"éther. L'extrait d'éther combiné est desséoîi# sur du sulfate de sodium et évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est distillé dans un appareil de distillation à col court à 70-75° (température du bain d'huile) sous une pression de 0,3 mjft' Hg ; on obtient ainsi 3,81 g (60;?) d'un 30 mélange liquide 4, 5rrérythro-5-é'thylquinuclid'ine-2§-carboxylates d'éthyle racémiques épimèi|jg# La chromatographie es phase gazeuse fait apparaître que la 71 09173 27 2100618 substance consiste en deux isomères (raooort 1:1) avec des duré de rétantion d par chromalogr O -n 3_ •"*_ p ^ 1 Q O 0 Z - 3,5 min. et 5 moléculaire ionînuc à m/e 211 et un ivc en phase .gsseuse . r.mo le cpec.: oréser.tcnt un petit pic de résolution .c de base à n/c I;'3. ont (b) A une solution de 5 ml de chlorure do méthylène dans 70 ml do \ O xétrahydrofurane anhydre refroidi à --70 f on ajouts pendant une houro 25 ml d'une solution 1,66 M de n-butyllithium dans de l'hexane sous une atmosphère d'azote sec. Le mélange est agité à la rrjr.c tempéra-10 ture pendant 20 minutes ; ensuite ou ajoute goutte à r;outte 6,3 g de 2 Li-bei.zoyI-5 ( l) -éthyl-4 (3)-pipéridinyl ]ace 1.aldéhyde racémique dans 30 ml de t é trahydro furane anhydre. Après ;;C minutes, la réaction est étouffée par addition de 30 ml d'eau. On laisse le mélange s'échauffer à la température ambiante, puis on extrait trois fois 15 avec de 1»éther. Les extraits d*éther combinés sont lovés avec de 1 'eau,ôesso-chés sur du sulfate de sodium et évaporés à soc. Le produit (4 g), un mélange de 1, l-dichloro-3 [3 (?0 -éthyl-4 ( d ) -pipér i J intd ] propane-2£,~ol épimère racémique est dissous dans 4C0 ml :?c méthanol. U solution de 1,6 g d'hydroxyde de potassium dans 45 ml de méthanol est 20 ajoutée et .l'agitation est poursuivie pendant 50 heures à la température ambiante, "dnsuite, la solution est combinée à un mêlante de 2,56 g d'hydroxyde de sodium et de 5,44 g de nitrate d'arment dans 60 ml d'eau. Le mélange réactionnel,après agitation pendant 3 heures à la température ambiante, ost filtré ,\ travers un aide de filtration 25 de célite, et le filtrat est évaporé à soc. La dcssication comtièto est réalisée par addition d'un mélange de solvants éthanol-benzène au résidu, après quoi on élimine les solvants sous pression réduite. I processus est répété plusieurs fois. Le résidu est extrait plusieurs fois avec de d'éthanol chaud. Les extraits combinés sont évaporés 30 à sec et le résidu contenant un mélange d'acide 4,5-érythro-5-éthyl-quinuc1idine-25-carbcxy1ique racémique épimère est estérifié avec d'acide chlorhydrique éthanolique ; on obtient, après 1 •élaboration habituelle et la distillation sous pression réduite, 1,3 g de 4,5-érythro-5-éthy].cuinuclidine-2g-carboxyiates d'éthvle raoémicuos énimèr 71 09173 28 2100618 Exemple 11 Préparation de 4,5-érythro-5-éthylquinuclidine-2£-carboxylates de méthyle racémiques épimères Au mélange d'acides 4,5-érythro-5-éthylquinuclidine-2b-carboxy-5 liques racémiques épimères obtenu à partir de 5,53 g de chlorhydrate de 1,i-dichloro-3[3(R)-éthyl-4(3) -pipéridinyl]propane-2(3)-ol racé-mique selon la suite de réactions décrites précédemment dans l'exemple 10 (a), et dissous dans 350 ml de méthanol. On ajoute de l'acide sulfurique concentré (5ml) et on chauffe le mélange à reflux jus-10 qu'au lendemain. On ajoute encore 2 ml d'acide sulfurique concentré, puis on poursuit le chauffage à reflux pendant encore 15 heures. Le volume est réduit à environ 30 ml par évaporation sous pression réduite. Le résidu résultant est rendu alcalin avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et dilué avec du dichloro-15 méthane. La substance insoluble est éliminée par filtration et dissoute dans un minimum d'eau# La phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane et les extraits sont combinés avec le filtrat, La couche organique combinée est desséchée sur du carbonate de potassium et évaporée sous pression réduite. Le résidu, après dis-20 tillation, fournit 2,33 g (59$) d1 un mélange liquide de 4,5-crythro-5-éthylquinuclidinc-2€-carboxylates de méthyle racémiques épimères bouillant à 34-35° /0,35 mm Hg. Exemple 12 Préparation de chlorhydrates d'acides 4,5-érythro-5-éthyl-25 quinuclidine-2s~carboxyliqueg: racémiques épimères Une solution contenant 2yi5 g d'un mélange de 4,5-érythro-5-éthylquinuclidine-2f-carboxylates d'éthyle racémiques épimères dans 100 ml d'acide chlorhydrique IN est laissé au repos à la temp.ambiart 71 09173 29 2100618 pendant 10 jours. la solution est lavée avr»c de 1 ' éfchor et évaporée à sec geus pression réduite. La dessieatien complète est effectuée r*"-1-' 3/1 ^ * * ■v/ r-r/-' ';-'e ^ g jj- o ] o r. 0 ciu. v ' lu. 0 "t" 7 i "\ _L nrt " ■ 'j. 3 ? ~ ** ^ >' *• sous r r c s s i en résulte. I.e résidu est cristallisa dans le r.olan~c 5 éthar.cl/é t h ar ; or. oc tient ainsi 42? :;.ç d'un r.v,;:?rç-3 ::•? chlorhydrat d'as il es 4 , ô - é r y t r r : - ô - é thylquinuc1 i d i r. o -2§- c a r l: • > x y 1 i qu ce racémiques épi-ères 1 : niant à 239-242°. i O La liqueur mère concentrée est traitée de nouveau avec l'acide chlarhydrique 1 N ; on obtient ainsi encore 357 m:r c nélange de chlorhydrates d ' acides 4, 5-érylhre-5-éthylcuirucii: carbcxyliquesracémiques épimères. Exemple 13 Préparation de 5 (R)-vinyl-4 ( 3) -quir.uclid ine-2£,-carbourlâtes d 1 é thyle s o imères 15 En utilisant les conditions décrites dans l'exemple 8, on fait réagir 5,48 g de 2-[l-benzoyl-3 (R)-vinyl-4 ( 3)-pipéridinyl ] aoétaldéhyde avec le d i chloroaéthy11ithiun préparé à partir de 3,7 r:. de chlorure de méthylène et de 55 mmoies de n-butyllithium. Le produit résultant (4,1 g), un mélange de 1,i-dichloro-3[3(R)-vinyl-20 4(3)-pipéridinyljpropane-2^-ol épimère ect dissout dans ICC ni do méthanol. 'Jne solution contenant 1,9 g d'hydroxyde de potassium dans 2C ml de méthanol est ajoutée et l'agitation est poursuivie pendant 5C heures à la température ambiante. La solution contenant un mélange de 5 ' R)-vinyl-4 ( 3)-quinuclidine-2£j-carb exald :;hyd es épimère 25 est combinée avec un mélange de 2,56 g d'hydroxyde de sodium et de 5,78 g de nitrate d'argent dans 40 ml d'eau. Le mélange réactionnel résultant, après agitation pendant 3 heures à la température ambiante, est filtré à travers de la célite, et le filtrat est évaporé à sec. La dessication complète est effec-30 tuée par addition d'un mélange d'éthanol et do benzène au résidu 71 09173 30 2100618 et par élimination consécutive des solvants sous pression réduite. Le processus est répété plusieurs fois. Le résidu est extrait plusieurs fois avec de l'éthanol chaud, l'entrait cor.ciné est évaporé à sec et le résidu contenant un mélange d ' acid es 5 ( ?-)-vir.yl-1 ( 3;-quinuclidine-2§-carboxyliquss épir.èrœ est dissous partiellement dans ICO ml d'acide chlorhydrique éthar.olique à c.'. Le mêlante réactionnel est agite la température ambiante pendant 3 jours, puis évaporé à sec. Le résidu est de nouveau traité avec ICO ml d'acide chlorhydrique éthanolicue à 5/« pendant 15 heures. Le solvant est éliminé sous pression réduite, et le résidu est combiné avec 100 ml d'une solution saturée aqueuse de carbonate de potassium. Le mélange est extrait 3 fois avec de 1'éther. Les extraits d'éther combinés sont desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés à sec sous pression réduite. Le résidu est distillé dans un appareil de distillation à col court à 77° (température du bain d'huile) sous une pression de 0,15 mm Hg ; on obtient ainsi 1,5-3 g (36,j) de 5(R)-vinyl-4(3)-quinuclidine-2§-carboxylate d' éthyle épimères liquide; + 52,2° (c 1,1, éthanol à 35/^). Exemple 14 Préparation d ' acides 5(R)-vinyl-4(3)-quinuclid ine-2£-carboxyli-ques épimères Une suspension de 510 mg de 5 (R)-vir.yl-4 (3) -cuinuclidine-2§- carboxylates d ' éthyle épimèreS-dans 10 ml d'eau est maintenue à la température ambiante. Après 10 jours, on obtient une solution claire. L'eau est évaporée sous pression réduite et le résidu est sublimé à ^ o lc-5 sous une pression de 0,15 ma Hg ; on obtient ainsi 210 mg d ' acides 5 (3)-vinyl-4 (3 ) -quinuclidine-2§,-carboxyliquss épimères cristallins; [a] + 73,4° (c 0,72, GKGl ), [a] J5 + 93,2° (c 0,87, "JaOH II!) mesurés immédiatement et [a]^ + 30,3° (c 0,37, l'i" "aGK) après chauffage de la Solution à 100° pendant 16 heures. 71 09173 2100618 î'u-o =:Iut:.v; 2,:;=:: -i" ; Sa-" T.. 2U— contenant le -5-:::v~hc:vj-4-quinolillithiin est a^lcJel cette tempé-rature pondant encore 15 minutes, puis ur.c solution le -oé ~y d'un r.élar.ys 3o 4 , 5-érythro-5-éthyl-quiuuelidine-C§-earbo::ylat os à ' ctl.yjs racémiques épimères dans 20 si d ' éther anhydre ■■•si ajoutée p créant 2C minuros. Âpres agitation à -5'0° perdant encore 1,5 heur le mélan.ye cet chauffé à la température ambiante et hy:: relise par addition d'eau, 'a couche aqueuse est séparée ex "xtro.i to 7 feir. avec de l'éther. la. solution organique conbir.éo est desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée à sec. Le produit crut est chroma toyraphié sur dos plaques préparatives de yod. de oiiioo avec 1'éther (solvant). Les plaques sont employées trois fois après élutior: avec du méthanol, on obtient ICO ma; d'une huile jaune qui, après un nouveau traitement, fourni 50 my d'un médanye cristallin de dihyl roquinene racémique et de dihydroquinid ir.or.e rueémdoue (point de fusion à 35-90°), (b) A 5 al d'éther anhydre on ajoute 0,57 ml d'une solution ],5'h de butyllithium dans .1.1 hexane. La solution résultant: est refroidi h. -70° et on ajoute, avec agitation sous une atmosphère d'azote, lie m y de 4-bromo-S-méthoxyquinoléir.e dissous dans 5 ml d'éther. La susponsien contenant le 6-muthoxy-4-qui:-3d.y.llithium est crebir.e avec 55 my de 1, i-diasabicyclo[2, 2 , 2 joctane dissoeS dans 5 "1 d'éther anhydre et le mélange est agité h -7C"' pendant 2 heures, idnsuito, une solution de 126 ng d'un mélange de , 5-éry thro-5-éthylquinuolidine-2Ê)-Carboxylate d'éthyle rao ,'mique eoimère dans 5 ml d'éeher anhydre est ajouté. Après agitation à -71" pendant 30 minutes, or. étouffe le mélange avec l'oau et en lair.no la temné rature s'élever à la température ambiante. La couche aqueuse est 71 09173 2100618 S'''0nr9^ ^"-c"t"*"*c?z."to avec 1 * o*fc^>3ir# "Ln. r.^!*• i_^n ^vn'\'o ^'.noi.r-.f •' est desséchée sur du sulfate de sciiu:.: et dvapor 'e à sec ; en obtiens ainsi 11- m~ d'une huile ccn L.'.nan'; 1 ' hydr ^qulninei-e rao^ t*"1 i.'■ 'J.c "t " r i3rs v 'Lnj no -'.io # Selon le processus décrit ci-dessus, en pout ?eter.lr : (a) à partir du 7-chloro-4-quinolyllithium, un m élan"3 de chloro-dihydrocinchor.idinene racénique et de "1 'Ine- .in;, Ine s eneniuenc naeiniaue fendant à 124-127° ; (b) ?. partir do o-méthyl-4-quinolyllithium, un r.-ilan.70 do 6 '-méthyl-dihydrocinchonidinone racénique et de 5 1 -méxhyl-dihy- d r*rî f O cincheninone racémique fondant à 1C5-1CS ; (c)à partir de 6-chloro-4-quinolyllithium, un mélange de 61 chloro-dihy Irecinehenidinone racémique es de 6 ' -ohloro-.lil.ydro-cinchoninone racémique fondant à 104-107° ; (d) à partir de 7-néthoxy-4-quincly11i thium, un mélange de 7 '-méthomy-lihydrocinchonidinone racémique et de 7 '-nethoxydihyd.ro-cinchoninone racémique fondant à 111-117°. Exemple 16 Préparation de dihydro quinine racémique et de dihydrequinidine racémique h partir d'un mélange de dihydroquinineno racémique et de d ihydre cuin idinon3 racémique A une solution de 5,06 g d'un mélange cristallin de dihydro-auininone racémique et de dihydroquinidinone dans 5GC mi de "benzène sec, on ajoute goutte à goutte 12,5 ml d'une solution à 251° d'hydrure de diisobutylalUininiun dans le toluène tous en agitant sous 'une atmosphère d'azote sec. Asrès environ 30 minutes, la réaction est étouffée par addition de 2 ml du mélange méthanol/ 71 09173 2100618 eau (1:1). L'alumine précipitcé est sépar® par filtration et lavtfe à fond avec du méthanol. Le résidu du méthane! ds lavage (3,e7 ,r) est cristallise dai-.o l'acétone ; on obtient ainsi 3,24 ~ (il.') de mov ?•:*■ v*' Tat g '10 ii::"drcouinino ro.o/'y.i^uo cr. ~ r* o o o t o r;, i g r-i-.'; î ;lu. de la soutien b-er.sénique (1,54 -g) est cristallisé à partir d'une celui!?;" concentrée dans l'éthanol ; on obtient ainsi 337 r..g de dihgdrequiniline racémique en 4 récoltes. Après purification par chromai : jraehie préparative sur couche mince ( chloroforme-triéthvlar.ine-néthanol, 05:10:5) davantage de d , 1-dihydroquini d In-: et de d,1-dihydrcquinine peuvent être cristallisées dans l'éthantf eu dans l'acétone. (a) on obtient à partir d'un mélange de 7'-chloredinydrecin- choniiir.ene racémique et de 71 -chlorodihydrocinchor.ino.te racé-mi- r\ 15 que, la 71 -chieredihydrocinchonidine raoemigue fondant a 1-12-173' e' la 7 '-chlorodihydrocinchonine racémique fondant à 251-2-33" (déc. ; ; (b) on obtient à partir d'un mélange de 7'-métherydihydrocin-chonidinonc racémique et de 71 -méthoxydihydrocir.choninons racémique, on obtient la 71-néthoxydihydrocinchonidine racémique fondent t à 20 16O3, et la 7'-méthoxydihydrocinchonine racémique fondant à 217-219° ; (c) on obtient, à partir d'un mélange de 6 ' -méthyl '.ihydre-cinchonidinone racémique et de 6 ' -:r.é thyld ihydr o c i nch o r.in er. o racémiqt la 6'-méthyldihydrocinchonidine racémique fondant à 210-213° et la 25 6 ' -méthyldihydrocinchonine racénique fondant à 153,5-15""' ; (d) on obtient à partir d'un mélange de 61-cnltredihydreoinchc-nidinone racémique et de 6'-Chlorodihydrccinchonincne raoénieue, la 6'-chioredihydrocinchonidine racémique fendant L 132-132' et la 5'-chlorodihydrocinchonine racénique fondant h. 172,5-177,5", 71 09173 34 2100618 Exemple 17 T"roi.or: "10 n^iiriinG c?*t io nui A ICO ni 1 '-fther anhydre, or. ajoute 14., 5 ml d'uns solution 1,45 K de n-a ut y 11 i t hium dars 11 hexane, La. solution résultante est refroidie à -70^ ; on ajoute, avec agitation sous uns atmosphère d'azote sec, une solution de 4,76 g de 4-brono-S-néthoxyqui-noléine dans 100 ni d'éther anhydre. La suspension jaune de 6-méthor 4-q.uinolyllithiun dans l'éther qui se forme immédiatement est s O agitéeà -70 pendant 2 heures. Une solution do 2,1 g de 5(3)-vinyl-4 ( 3)-quinuclidine-2g-carboxylate d ' éthyle épimère dans 100 ml d'éthe: anhydre est ajoutée,et, après 30 minutes, la réaction est étouffée par addition d'eau ; on laisse le tout s'échauffer à la température ambiante. La solution étherée est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée à sec sous pression réduite ; on obtient ainsi 5,03 g d'une huil s contenant un mélange de quininor et de quinidinone. A une solution refroidie de 4,74 g de la sudstanc ci-dessus dans 100 ml de benzène anhydre, on ajoute doucement 13 ml d'une solution à 25/» d'hydrure de diisebutylalumir.iun dans le toluèr. sous une atmosphère d'azote sec. Après une heure, on étouffe la réac tion par addition de 20 rai du mélange eau/raéthanol (1:1) avec agitation vigoureuse. Le précipité qui se forme est recueilli par filtration et bien lavé avec du méthanol. Le filtrat est desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sc-o. Une solution du résidu dans le chloroforme est lavée successivement avec de l'hydrexyde de sodium HT et.de l'eau, desséché sur du sulfate de sodium, anhydre et évaporé à sec. Le produit (4,1 g) est chronato-graphié sur 150 g d 'alumine neutre (V/oeln, activité I) .avec le mélange acétate d'ethyi/henzène (1:1) (500 ml), l'acétate d'éthyfe (8C0 ml) et le méthanol (400 ml) comme éluar.t-s„ L ' évaporation de la fraction de méthanol fournit 2,5 g de produit qui est chromâto-grafié sur des plaques préparatives de gel de silice (20x20x0,2 cm) avec le mélange chloroforme/triéthylamine/méthanol (65:10:5) servant de solvant. Après élution de la plus basse des trois bandes principales avec le mélange chloroforme/méthanol (1:1), on obtient 71 09173 2100618 10 l'et i - .j •; i = s-;ion à SC° 1 ' t ' > f prit;entent un point de fusion .1 1 T ' i ' (c chr noafoyraphio sur couche mince eont idontiquec à noua "'une sulr: tr.no;; authentique. On n'observe pet a ' abaiaaeaon :: ou ^ Lr„ •. à -• 15 tution par adlanao avec un échantillon authentique. ban:e aup ' ri euro , aproa elutien avec le mêlante root mm ol/ah.l or o dora : (l ferrait m d'un r midu huileux identoquo à un :n'fo - m mmd.;mmn d 1 c ei-quinira; et a'épi-quinidine. -Lcrcqu'or. utiliao les conditior.a r h - ctionnem!. ;o ;.-;ri\ a oi-20 detaus : . » .) On obtient à partir du 7-chlcro-4- • n v, . -, % iant à 177-179° et la 24 5-24; (b) On obtient à partir du 6,G-dichl-oro-4-quiamyOliuh dur. la 25 5',S'-dichiorocenchonidins fondant à 105-153° et le nonohy7raio rtu dichlorhydrate de 6 ' , S'-dichlorocinchonir.e fendant à 2~^P (aéc.) (c) On obtient à partir du 6-chlor o- 6'-ehlerocinehonidine fondant à 193-134° et la 6'-chlorooinchmoino fendano l 154-155° ; 30 (i) On obtient à partir du 4-quinolyllithiuo: la einehoni.; ine et la cineheninea 71 09173 2100618 5 (a) A 5~:Q mI à « 'tr.or anhydre, on ajoute 33 ml d'une coluti m 1,'!3 Y. Je bu; j lli~hiur. dana l'hexane. la solution résultante pg: refroidie à —i-'S"5 et 13,3 % de 4-broco-6, 3-dichloroquinol-éinc iioccu s dar.s 175 ml do t c trahydrof urane anhydre sont ajoutés pendant ; O minutes avec agitation sous une atmosphère d'azote. tSr cuite, une 10 solution de 5,3 o d'un mélange de 4,5-érythro-5-éthylquinuclidi:i3- 2§-eo.rbexylat os d'éthyle racémiques épimères dans 250 ml d'éther anhydr est ajoutée au G,0-dichloro-4-q.uinolyllithium ainsi préparé et ].1 agitation eco poursuivie pendant une heure à -70°. On étouffe ensuite la réaction par addition d'eau et on la laisse s'échauffer 15 à la température ambiante. La solution organique est lavée avec le l'eau, desséchée sur du sulfate do sodium et évaporée à sec sous pression réduite; on obtient ainsi 19,0 g d'un résidu huileux convenant un mélange de 5 ',8' —dichlorodihydrocinchonidinone racémique et de 5',31-dichloroàihydrocinchoninore racémique. Cette subs-20 tance est dissoute da.ns 250 ml de benzène anhydre et refroidi. à la solution refroidie, on ajoute pendrait 15 minutes 17 ml d'une solution à. 25,-' d 'hydrure de djÊfcsobutylalur.iniun dans le tolaène sous une atmosphère d'azote s&ë* Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à la température ambiante, puis étouffé- pair ad-25 dition de 20 ml d'un mélange eau/méthanel (1:1). Le précipité est recueilli par filtration et lavé à fond avec du méthanol. Une solution du résidu dans le chloroforme est lavée avec de l'hydroxyde de sodium 117 et de l'eau. Les solutions organiques sont combinées, cesseohees sur du sulfate de sodium et évaporées à sec sous pression. 30 réduite. Le produis résultant (.14,1 g) est chromato^raphié sur 500 g d'alumine neutre (l/oeln, activité 1) avec de l'acétate d'éthyle (1,3 1.) puis avec du méthanol (2,2 1.) servantd'éluant. Par éva-poration des fractions de méthanol, on obtient 5,27 g de produit qui, avec 6,9 g de la substance obtenue précédemment, est chromatogra- 71 09173 2100618 - i h- ol '.ie ou:,ico _onne d * : r.l c':'. ne: • ; , la coapo r.:.'; n on : e ^ 'J 3 ^ b ^0''; J ~ '■■■": ' * ^ p T» r - , • ^ >- ; , ; ^ avec à2 l'eau, m::: 'c' 'c et jvaporée à sec sous pression. rciv.ito, rîsidu {1,79 ~) à partir d'un mélange ùc sa obtient 1,7 p de 6',8'-dichloro'ihydo cristallisée. Après r s cristallisation clr (1:1) ot dessiention de l'échantillon à jusqu'à poids contant, on obtient ni ne racénique contenant 1/3 mole de benzène ; poirJ i' î - f f — ■ - j o 17^-1 ( . ao dich lorhy dr.ate de la 6',3'-d ichlorodi ;• T* C" pr éparé par disse lutiorx de 1,05 g de la base libre té minir. n "î ° " C ^ de chlorhydrique ét hanclique . Apr d ' éther à la solu tion, il y a prs ■ cia ^ t* ^ "i" " D T" e 1, C hv drate d ° a » o » w f -- -dichlorodihydrocin r> -p 0 acatii po int de fus N !L o r 3. 210-212°. Après de u:: recris talli le r.iélan ^0 s xho.no l/éther, le poi: it d 9 fusion se si / o t essdch C p 0 v, ■* ICO minutes à t 0 gou.3 pro:j c i. D n ir action /. ? > — r-» C«. s 1 sont combinées et évaporées \ p f — n i SSOUS cl::.n3 le é ichlorométhane. La solution ec: l "i o *' U ! cli: 25 avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée è sec sous pression réduite. Le résidu (1,56 p) est dissous dans une quantité minimale d'acide chlorhydricue éthanolicuo ot, aerè: addition d'éther à la solution, il y a précipitation do 1,15 g 30 de dicnlorhydrate de 6 ' ,8'—dichlorodihydrocinchonidine rooénieue stallisé. Aarès recristallisation ;allise. Après recristallisati on oltient le dichlorhydrate d racémique pur à l'analyse. ' "I r pr c: .1 ; 1 JCC al d'éther anhydre, en ajoute ; : al d'une solution 45 !•- de butyllithiun dans 1' hexans. La solution résultante est :'roi.;io à -70° et 13,3 g de 4-bro:ao-5, 8-dichloroquinoléine lisso^ 71 09173 2100618 -lar.c 20C ml de tétrahydrofuranc ar.hylr ? or.t ajoutée, ave s agitation ot s.u: une atmosphère d'as'-te, 1'r.„yi*„ation 0s la solution g -5 , 3-:îichlnro-4-qui::olyllithiu:.; est poursuivie h -'01 pouvant pcnlont 1: mihutes, on ajoute 5, ~ 7 "élan.va J o 4 , ~~évy "Or o- 3-- thllqu inu 1:0. Iine-2§?-carbcxyLahe d'-'1:y~e raeémi rue épimero dise: ou v- -i 2 ^ o ^ p r~ 'n- y 'il r s a L-3 • 'r; v-r-■" a ■" i t ■ ■ ^ —"""C ^ ^ '■ -i- une leurs, puis itcui'fé par addition d * s-au et laissé- s'éohauOfor 0 Ou tempéra eu. e ambiante. La solution organique c:': lavée- avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium e; évaporée sous pression réduite ; on obtient ainsi 17,5 O d'un r.'sidu luiOeu;; contenant un mélange de 6',8'-dichioroéihydrccinchonidinena racé-mipue et de 0 ' f £ 1 -dichiorodihydrocinchcninone racémique. La transformation consécutive en dichlorhydrate de c',61-dichloreiihydro-cinchonidino racémique et en 61,5'-dichlorocihydrooinchonine est effectuée cornue décrit dans le paragraphe (a). Lr. utilisant les conditions réacticnr.eiles décrites ci-dessus (a)on obtient à partir de 6,7-diméthoxy-4-quinclyllithium le dichlorhydrate de 6,7-diméthoxydihydrocir.chonidine racémique fondant à 200-210° (déc.) et le dichlorhydrate de 5',7'-diméthoxy-d ihydro c i nchcnine racémique fondant à 221-225°. (b ) ou obtient à partirOde 6,7-céthylèned i o xy-4 -quir.oly lli th iun la c',71-méthylènedioxydihydrocinchcnidine racémique fondant à 232-233"', et la 6',7'-méthylènedioxydihydrocinchonine racémique fondant à 230-235°. Exemple 19 Préparation de dihydroquinine racémique et de dihydroquinidine 3? r. c o m 2- O U. O 71 09173 30 2100618 f- 15 irs -o : i f p end:.". ; ' . .1 . _ •!• i • - •. A tj v»^r+ 1 - T» >«_'•_ n ■ 1 dans vin,'.?, oï:. poursuit l - r 'act donnai est air ot. extrait avec du i ? ott lavé avec de !■■ 'vaooré à sec. .irait ao oderonatr.ane et j.a ;; ■ e chlorhydrique P.". 1 avoc du pui3 rendu ?" câlin de sodiun uquou" les basses lioret ainei dans lo t deilor~ot'faoo:e. l'extrait et t lavd sur du tulPate :te hodin:o anhydre et cv:vporc ainci un produit huileux brut. Le produit h sur de? pl".ques pr éparatives de gel :■ ? .oilice O'erch F-le nélange chlorot'orvae-triéthylexiine-rcthanel ( 0-5 :10: 2 ) élution do deuo: oaniec séparées, on obtient, la dohvdroq conique '"ornant à lôr-.Vo5° et la dihvdrotuinina raoahc cr.ro:r.a.. onraori Exemple ',7,-méthylènodf e r.eo iorcyaiby .,451 de o t* T ~r> fi : ~1 r; ' ether anhydre, on ajoute 1",; : :-buohyllithiuro dans l'hexanc. La sol' .die h -t :°. Cnyuite, on ajonoe 0. ,55 uinoléir.o dissous dans 200 ni do tôt 'une ooLUto n résultant -, ' a " 'rV". f ' - - - "--J ne anny: 71 09173 2100618 pendan û 30 min Mo es avec agitation sous u v -, r> r,"vp ' •"■>■"» '■ ,-~i ; on obtion t ainsi le 6,7-nét hylènedioxy--'.-or ir.olylli tl.iUM . L ' n.-i t: i i_ o n du nél r.. g J - : i c > A ^ *' ? 1- C* r ■ ■■'rature portant 30 ai. - - . -- -r . j | ensu i. O Cil :i/': ut e 2,15 g d'un mélange d-e 1, 5-érythrc-5-éf hylog cli"ir ,T) o • — il b : xald érydesracérriquus ég L:' rras dans 23 0 ai d ' 'ac _r penda.r. "o une ri ode d'une heure. 7e néla ;■> réa.o 1 rral esc r: * " 1- "9 \ r-rp'-/ V y » atmosphère d'azote g;rr; 'au leurarnaia. aarès et ou de 0 J~ f, • e c de l'eau, on laisse le ■ ^ •-> n ' -;o* - -Vlff ir ^ i terr.pér Cl 'jure n:. c a ante, puis on le cencenf -, 3 j>0 -• . - -, ^ T1 (T. ^ ' _ u rJ « 'isssus dan3 l'éther, La solution êz\ cr^s es; L avec de l'eau, desséchée sur du sulfate do scdivx et évaporée a sec ; en obtient ainsi 6,-54 g d'une huile. Par chrcaatngraphie sur de l'alunine neutre ('./ocla, activité I) avee l'acc'tats d'éthyle, on obtient 2, ?7 g d'un solide jaune. Après élut i or. consécutive avec du méthanol, on obtient 3,37 g d'une huile "brune. Cette huile est chrorcatographf se sur des plaques préparatives de gel de siiico (20x20x0,2 cri) avec le nolange acétate c 'éthyle-tric thylanrine (17:3). Les plaques sont développées trois fois. Lar élution de la bande prin cipale inférieure avec le né lange néthc.noL-chlor r f cric et cristallisation de l'éluai (510 rog) dans l'acétone, on obtient la o1 ,7 néthylènedioxydihydrocinchonidine racénique fondant h. 232-27;'°. Après élution die la bande suivante avec le nélan-ge :r.éthanoi-chloro-forne et cristallisation de l'éluat (597 :r.,g) dans l'acétor.e, on obtient la 6 ' , 7 1 -néthyiènedioxydihydrocinchonine rac inique f ondant En utilisant le processus décrit ci-dessus : (a) on obtient à partir du 6-mé thy1-4 -quino ly 11 i t h dur. la 61-méthyldihydrocinchonidine racénique fondant à. 21c-2153 et la 6 '-."éthyldihydrocinchonine racénique fondant à 153, 5-155° ; (b) on obtient à partir du 6-chlore-4-quinolyilithiun la 6 '-chlcrodihydrocir.chonidine racénique fondant à 100-102° et la 6'-chlorodihydrocinchonine racénique fondant à 172,5-173,5° ; (c) on obtient à partir du 6,7-diraéthoxy-4-quir.cly 11 ithiun le di chlorhydrate de 6 ' , 7 1 -dinéthoxydihydrocinchonidine racénique fondant 71 09173 41 2100618 ; à partir du "-ohlor o-.'. ichonidine rac J:.:i-y.u for. ichonino racéni-juo f .\jûant (r; ou o"b~io:vt à partir du c , d-d ichlorui .chlorhydrate do 6],8'-dichloroàihydrocirchoridiro nt à 225-227' oo ls dichlorhydrate do -21,o'-dichl Ire racôrr.iruo fondant à 214-2: -0 71 09173 2100618 Revend i cations v* 1 o » V* O >-> ' i >-» • or™.u. et dans lesquelles m désigne 1 ou 2, 3, est un atonie d'hydro gens, un groupe hydroxy, halogéno, trifluorométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou (R-, ) est un groupe — m ~~ méthylènedioxy, et représente un groupe vinyie ou éthy d'énantiomères, de racémates et de sels d'addition d'acide correspondants, caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale dans laquelle R^ et m ont la même signification, que ci-dessus, 71 09173 43 2100618 :quelle "2 à la même si tr.ifi ; et i\.. G3 ;> alcoyle : un croupe alcayl if érieur, ryl- •j 01 t 7 ■" r. ~r ■ ;iO!ûer lorsau ;i i "i traitant g ou un racontât 0 co: composé de la for.-.':.: la formule g crurale Luelle , Hg et m on: trr.ité avec un agent réducteur et en ce nue : ca3 ecncano, - :es ainci obtenues sont traàSforraées en sels d'addition d'aciùc 71 09173 2100618 dans .laquelle m désigne 1 ou 2, IL est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, trifluoroœéthyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou (R, ) est un j j groupe méthylènedioxy, et R est un groupe vinyle ou éthyle, d'énantioiaères ou de racémates correspondants, caractérises en ce qu'un compose de la formule générale Li dans laquelle R^ et m ont la même signification que ci-dessus , 71 09173 2100618 un epi.T.c: ~i -i •aslie 1^2 a signification eue ei-deosus si~r.e un groupe alcoyle, aryle ou aryle-alcoyle ou avec un enanoxemere ou un racemate correspondant. 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractcri se en ce qu'au moins 1 mole , de préférence environ 2 moles du composé de la formule X sont traitées avec 1 mole des composas des les VI ou '/III, 4. Procéda suivant l'une des revendications 1,2 et 3, carac-3 en ce que ïa réaction est effectuée en -présence d'un U i V -| c? o > 1 var.t organique inerte et à une température entre environ la tsm- / 0 ^ perature ambiante et environ -70 , de préférence entre environ O" et environ -70w. 5. Procédé suivant l'une des renvsndications 1 à 4, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un agent formant des complexes, G. Précédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise comme ayent formant des complexes le 1,4-dia.^aticyclc '2,2,2] )u la tétraméthyléthylènediamine. ^ ^ u JL-L 71 09173 2100618 7. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 3 à 6, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent réducteur un hydrure de d i a 1 c o y 1 a 1 un i n i u n. 3. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent réducteur 1'hydrure de diisccutylaiuminium. 9. Procédé suivant l'une des revendications 1 à S, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ un composé de la formule I, dans laquelle est un atone d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe méthyle, métoxy, méthylènedioxy eu trifluorométhyle 10. Procédé suivant la revendication 9 , caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ de la formule X le 4--quinolyllithium ; le 6-méthoxy-4-quinolyllithium; le o-méthyl-4-quinolyilithium ; le 7-méthoxy-4-quinolyllithiun; le 6,7-diméthoxy-4-quinolyilithium ; le 6,8-diméthoxy-4-quinolyiiithium; le 6-chloro-4-quinolylIithium ; le 7-trifluorométhyl-4-quinolyllithium ; le 7-chloro-A-quinolyliithiun , le 6>8-diciiloro-4-quinolyllithiun ou le 6,7-méthylènedioxy-4-quinolyllithium. d ' une 11. les produits obtenus suivant le procédé/des revendications 1 à 10. 12. Composés de la formule générale H dans laquelle R2 est un groupe éthyle ou vinyle, 71 09173 47 2100618 les énantiomeres >y les racémates S GO: IS CHCl. dans laquelle Rg est un greur V_lC 01 les énantiomères et les racéaates corr an lis. 14, Oomnosés épimères de la f VI dans laquelle Rg est un grou les énantiomères et les raccnateî cor: m >. I, Composés épimères de la formule rené: 71 09173 48 2100618 les énantiomères et les racémates correspondants. 16. Composés épimères de la formule gêné: FUOOC / rN ^ H Villa dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, les énantiomères et les racémates correspondants, 17. Composés de la formule générale 09173 49 2100618 Li dans laquelle si désigne 1 ou 2, P est un ^rvape hydro haloçJr.o, trifluorcaéthyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou (R ) m est un -roune ~é-1