FR 2081326 A1 19711203 FR 7043470 A 19701203 70 m70 1 2081326 La présente invention concerne des a-alkylamino— propiophénones. La Demanderesse a trouvé que les deux composés nouveaux qui sont représentés par la formule générale I ci— 5 dessous,ainsi que leurs sels d'addition avec des acides, co - ch ch3 10 ro.c(cH3)3 (i) 15 20 30 35 (formule dans laquelle le symbole X représente un atome de chlore ou de fluor), montraient d'intéressantes propriétés comme antidépresseurs dans les essais de détermination de l'effet antidépresseur par les techniques normalisées, par exemple dans l'essai de aédation induite par la tétrabénazine chez les rongeurs. Plus spécifiquement, il a été trouvé que ces deux composés nécessitaient des doses beaucoup plus fortes pour exercer une action stimulante que pour exercer une action antidépressive. Ces substances ne sont pas des inhibiteurs de la mono-amine oxydase et ils n'ont pas non plus d'sffet hypertenseur. On connaît déjà des alkyla^ino-propicphénonss très voisines qui ont été proposées v.our divers usages, thérapeutiques (voir à ce sujet, par exemple, les brevets anglais N° ?68 772, 1 011 289 et N° 1 069 797)» l'activité des deux nouveaux composés selon cette invention apparaît comme étant remarquable et cette activité n'est pas exercée par les composés connus voisins. Ces deux substances peuvent être synthétisées par les méthodes qui sont connues pour la préparation de composés de ce type- Une voie de synthèse particulièrement commode est représentée par les schémas réactionnels ci-dessous : 1) 40 X (II) + C^H^MgBr—^ c - c0hc II 2 ^ NH (iii) c0- acide » x (iv) 70 43470 2) (iv) br2 _£ > 5 3) (v) + h2n - c(ch3)3 10 Iiës propiophénones - IV ne se trouvent pas dans le ' commerce et l'étape- T s'est avérée une méthode commode pour préparer ceis cétones. La bromuration II n'est pas très rapide et peut nécessiter un- chauffage. Par ailleurs,, il n'est pas nécessaire dlisoler la cétone V à l'état de substance pure, -jcj à la condition d'éliminer --le bromure d'hydrogène qui se forme dans l'étape 2. Naturellement-, dans 1'étape 3 ci-dessus^ la ja-X-GC-bromopropiopbénone V peut être remplacée par le dérivé chloré ou iodé correspondant. Les m-X—a—chl'oropropiophénoBss 20 peuvent être avantageusement préparées par réaction de la m-X-propiophénone avec lé chlorure de sulfuryle et la mt ■Il est souhaitable dé chauffer les réactifs dans .la réaction 3, par exemple à la température de reflux du mélange. L'amine sera de préférence ajoutée en excès par 40 rapport à la cétone, jusqu'à 5 fois la proportion équimolaire, 2081326 if- CHBr -, CH, (V) GHjCIî (I) BAD ORIGINAL 70 43470 3 2081326 et si la cétone est une m—Z-oc-chloro-propiophénone, on petit ajouter une quantité catalytique d'un iodure minéral, par exemple d'iodure de sodium. Une fois isolées, les m-X-oc-t-butylamino-propiophénones 5 de formule I sont stables et peuvent être distillées sous pression réduite, bien que normalement cela ne soit pas nécessaire. Ce sont des bases modérément faibles (le pKa se situe aux environs de 8,5-9) et il est souhaitable de les conserver et de les administrer sous la forme d'un sel pour 10 usages pharmaceutique s., avantageusement un sel. d'un acide minéral tel que le chlorhydrate. Dans les conditions physiologiques, elles sont principalement, mais non exclusivement, cationiques. Dans tous les cas, si elles sont administrées sous forme de sels, elles seront en équilibre avec les divers 15 anions d'autres acides de l'organisme et leurs sels avec différents acides peuvent avoir des avantages seulement en ce qui concerne la facilité d'isolement ou la solubilité mais non pour ce qui est de leur comportement physiologique propre. Ainsi, on considère que tous les sels des bases de formule I 20 qui sont formés avec des acides non toxiques sont équivalents entre eux et-s>nt équivalents aux bases. Les sels çL'acides qui ne sont pas utilisables pour des usages pharmaceutiques peuvent cependant être intéressants comme intermédiaires pour la préparation de sels utilisables par 25 double composition, échange et autres méthodes bien connues. . . t , Une autre méthode de préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition consiste à éliminer un groupe protecteur Z d'un composé R.CO.CHMe. NZCMe^, fî représentant le radical phénylique substitué de la formule I et Z un 30 groupe tel qu'un groupe aralkyle, par exemple benzyle, ou un groupe acyle, par exemple acétyle ou benzyloxycarbonyle, groupe qui peut être éliminé par les méthodes bien connues. Par exemple,le groupe benzyle peut être éliminé par hydrogénolyse et le groupe benzyloxycarbonyle peut être aussi éliminé par 35 hydrogénolyse ou encore, de même que le groupe acétyle, par hydrolyse, de préférence avec un acide minéral» . , Une troisième méthode est - la réaction de Grignard entre un amide ou un nitrile de formule (VII) et un réactif de Grignard (VI) : 70 43470 4 2(361326 10 MgHal + Y . - CHCHj MiC(OH3)3 (VI) ; . (VII) (Y étant un groupe caibamoyle tel que le groupe diméthyl-carbamoyle, ôu "un groupe cyano, et Hal désignant un atome d'halogène), reaction qui est suivie d'une hydrolyse. Comme cela est "bien connu, une telle réaction est effectuée en milieu anhydre, de préférence avec un excès molaire du réactif de Grignard, par exemple dans de l'éther ou du tétrahydrofuranne. Quant-A-l'hydrolyse, elle peut se faire avec de l'eau ou avec un acide minéral aqueux dilué, de préférence à une. température inférieure--A 10°C. Une autre méthode encore consiste à oxyder l'amino-alcool secondaire, correspondant de formule (VIII) ci-dessous, oxydation qui peut être facilement exécutée par des méthodes 2q connues, en particulier par la réaction d'oxydation d'Oppenauer avec un excès d'une cétone, telle que l'acétone ou la cyclohexanone,en présence d'un alçoxyde d'aluminium, par exemple l'isopropoxyde d'aluminium ; 25 CHOH.CHCH-2 (VIII) I 3 ■ NHC(CH3)3 30 ' Les composes de formule I et leurs sels d'addition peuvent aussi être préparés par réaction de la butylamine tertiaire avec une m-X-ct-alcoxy-propiophénone de formule 12. 35 - CO.ÇH.CH, " ! * " 0E' (IX) 4-0 70 43470 5 2081326 dans laquelle OR' représente un radical alcoxy inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, de préférence le radical éthoxy, réaction qui est de préférence exécutée au sein d'un solvant polaire tel que l'un de ceux qui ont été indiqués 5 plus haut, les réactifs étant chauffés à la température de reflux du mélange. Le composé de formule IX peut à son tour être obtenu par réaction d'un alcoxyde de métal .Icalin avec la m,ix-dihalogéno-propiophénone correspondante. les composés de formule I peuvent encore être 10 obtenus par élimination d'un groupe approprié tel que par exemple un groupe d'oxime pour former le dérivé carbonylique voulu. Par exemple, on peut transformer l'oxime de formule X NÛH CH - GH, (X) I 3 ÎÎH,C(CH3)3 15 c - en produit de formule I par une réaction d'équilibre avec un 20 composé carbonyliquc réactif ou blon pr.r hydrolyse avec un réactif tel qu'un acide minéral. L'omise X peut être préparée par réaction de l'cx-halocéno-|3-nitroso-m-X-propiophénone avec la butylamire tertiaire et le dérivé nitrosé peut être lui-même obtenu par réaction du m-X-propényl-bcnrène avec le 25 chlorure de nitrosyle. En résumé, la présente invention comprend les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides utilisables à des fins thérapeutiques,, elle comprend les médicaments, présentés de préférence sous forme de doses 30 unitaires, qui contiennent ces composés ou leurs sels avec un véhicule pour usages pharmaceutiques, médicaments dont le composé actif représente avantageusement de 5 à 95 % én poids, et elle comprend aussi l'application, à la synthèse des composes de formule I, des' méthodes connues pour la pré-35 paration d'alkylamino-propiophénones, qui ont été spécifiées plus haut. bad original 70 43470 6 2081326 Les présents composés permettent de traiter des états dépressifs chez les mammifères tels que l'homme, la souris, le rat, etc. et ils sont de préférence administrés sous forme de doses unitaires. 5 Ils peuvent êt;re administrés par la voie orale, parentérale ou rectale. Le médicament contenant un composé de formule I ou un sel de ce composé peut être présenté en imités séparées, telles que comprimés, capsules, ampoules ou ^upposi-10 toires, contenant chacun une quantité anti-dépressive et non toxique du corps actif. Les doses préférées pour l'administration par la voie parentérale sont d'environ 5 à 50 mg par kilogramme du poids de mammifère , en particulier de 15 à 35 mg par 15 kilogramme, ces poids étant ceux de labase. Four l'administration par la voie orale ou rectale, les doses préférées, toujours calculées pour la base, sont d 'environ 10 à 100 mg par kilogramme, en particulier de 50 à 70 mg. La base ou le sel sont de préférence administrés PO quatre fois par jour, bien que le nombre d'administràtions , quotidien puisse varier suivant le malade ou"le mammifère à traiter, ceci étant laissé à l'appréciation du médecin» Pour le traitement chez l'homme, les doses unitaires préférées, calculées en base, sont , pour 1'adminis-V-5 tration orale ou en suppositoires, d8environ 15 à ,500 milligrammes,de préférence de 100 à 300 milligrammes environ et aieux encore de 125 à 250 milligrammes environ. Tous les poids ci-dessus se rapportent aux bases mais il est rappelé que les corps actifs seront administrés de préférence sous 30 forme de sels d'addition» Les composés de formule I ou leurs sels peuvent être présentés sous forme d'unités pour l'administration orale, par- exemple en cachets, comprimés ou capsules% conte-» nant un ou plusieurs véhicules pour usage pharmaceutique, 55 véhicules qui peuvent être des diluants solides comme le lactose, l'amidon de maïs et le gel de silice micronisé, ainsi que d'autres excipients bien connus en pharmacie. . Pour 1'administration par la voie rectale y on peut préparer des suppositoires avec les véhicules usuels 4-0 comme le beurre de cacao et, pour l'administration par la BAD. ORIGINAL 70 43470 7 2081326 voie parentérale, des ampoules d'une solution ou d'une suspension stérile faite avec de l'eau ou un autre liquide pour usages pharmaceutiques comme véhicule, ou encore des -ampoules contenant une poudre stérile destinée à être di-5 luée avec un liquide. Naturellement, le médicament pourra comprendre un ou plusieurs autres ingrédients tels que des diluants et des matières de tamponnage, des agents aromatisants, dés liants, des agents tensio-a;ctifs , des épaississants, 10 lubrifiants, agents de conservation, etc. Pour le traitement d'états dépressifs, les composés sont de préférence administrés sous forme de leurs sels, des exemples de sels appropriés étant; ceux qui sont formée avëc les acides chlorhydrique, sulfurique, phospho— 15 rique et para-toluène-sulfonique. Les exemples suivants, qui ne limitent nullement la portée de l'intention, décrivent celle-ci plus en détail . EXEMPLE 1 : Préparation de la m-chloro-a-t-butylamino-propio- 20 phénone a) m-chloro-propiophénone A 2 litres d'une solution trimolaire de bromure d'éthyl-magnésium on ajoute en 45 minutes, tout en agitant et en refroidissant, 688 g, soit 5 moles, de m-chloro-benzo-25 nitrile dans 2,5 litres d'éther puis on chauffe la solution pendant 5 heures sous un doux reflux. On hydrolyse ensuite le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué froid, on élimine l'éther par distillation, on chauffe la solution aqueuse à 90°C pendant une 50 heure puis on refroidit et on ajoute un germe. La cétone solide qui se sépare est lavée avec de l'eau froide et recristallisée dans du méthanol. On obtient 750 g de cétone re cristal Usée, point de fusion 39-40°C. b) , m-chloro-oc-bromo—propiophénone 55 On dissout 698 g, soit 4,15 moles, de m-chloro- propiophénône dans 3 litres de chlorure de méthylène9 on agite la solution avec du charbon actif Darcp et du sulfate de magnésium pendant deux heures puis on filtre, on ajoute au filtrat,tout en agitant, 662 g, soit 4,15 moles moins 2 g, de 40 t.r'Oîie dans 1 litre de chlorure de nethylène et lorsque la couleur 70 43470 8 2081326 du brome a entièrement disparu, on évapore le solvant sous pression réduite. c) chlorhydrate de m-chloro-oc-t-butylamino-propio-» phénone 5 On dissout dans 1300 ml d'acétonitrile la ma tière huileuse résiduelle qui a été obtenue au paragraphe b), on ajoute à la solution 733 g de butylamine tertiaire dans 1300 ml d1acétonitrile, tout en maintenant la température au-dess.ous de 32°C, et on laisse reposer le mélange pendant 10 une nuit. On effectue ensuite un partage de ce mélange entre 4-200 ml d'eau et 2700 ml d'éther, on soumet la couche aqueuse à une nouvelle extraction avec 1300 ml d'éther, on réunit-les couches éthérées et on lave avec 4200 ml d'eau qui est additionnée d'acide chlorhydrique jusqu'à, ce que le pH de 15 la couche aqueuse soit égal à 9. La couche aqueuse est alors séparée, lavée avec 500 ml d'éther et rejetée et les couches éthérées réunies sont agitées avec 560 g de glace et 324- ml d'acide chlorhydrique concentré. La couche éthérée est séparée et de nouveau lavée avec 200 ml d'eau 20 et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré puis ces deux dernières couches acides sont réunies et on procède à une concentration sous pression réduite jusqu'à ce qu'il apparaisse des cristaux. La solution est alors refroidie à 5°0 et filtrée, le produit est essoré au vide, lavé avec de l'acé— 25 tone et recristallisé dans un mélange de 3 litres d'isopro-panol et 800 ml d'éthanol absolu. Le chlorhydrate de DL-m-chloro-uc-t-butylamino-propiophénone ainsi obtenu est ana-lytiquement et spectrographiquement pur. Il fond à 233-254-°C. . • • 30 EXEMPLE 2 .: Préparation de la m-fluoro—oc—t—butylamino-pro'pio— phénone a) m-fluoro-propiophénone On fait réagir le bromure d'éthyl-magnésium avec 35 le m-fluorobenzonitrile par le procédé qui a été décrit dans l'exemple 1(a). La cétone obtenue bout à 89°C sous une pression de 8 mm de mercure et elle fond à 29-30°C. b). . chlorhydrate de m-fluoro-g-t-butylamino-propio- phénone 4-0 La bromuration -de la cétone qui est obtenue dans 70 43470 9 2081326 le paragraphe 2(a) est effectuée de la manière décrite dans Ifexemple 1(b) et la réaction de l'oc-bromo-cétone obtenue avec la butylamine tertiaire de la manière qui est décrite dans l'exemple 1(c). Le chlorhydrate de la DL-amino-5 cétone obtenu fond à 225-226°C. Dans les procédés des exemples 1 et 2, les chlorhydrates ont été obtenus directement , sans isolement des bases correspondantes, mais on peut aussi séparer les bases par distillation sous vide. La m-chloro-oc-t-bu&ylamino-pi?Qpio-10 phénone est distillée à 52°C sous une pression de 5 microns de mercure et la propiophénone fluorée est distillée à 44—48°C sous une pression de 40 microns de mercure. EXEMPLE 3 : a) q-chloro-propiophénone 15 On dissout 26 g, soit 0,2 mole, de propiophénone dans du tétrachloro-éthane pour former 100 ml de solution à laquelle on ajoute à la température ordinaire 27 g, soit 0,2 mole, de chlorure de sulfuryle , ce qui donne lieu aussitôt à un échauffement et à un vif dégagement de fumées 20 acides pendant cinq minutes. Après un repos d'une demi-heure on chauffe le mélange à 90°C pendant 20 minutes puis on le concentre par évaporation et on distille la matière huileuse restante , ce qui donne 1'a-ehloro-propiophénone en trois fractions, point d'ébullition 76CC sous 0,5 mm de mercure. 25 b) oum-dichloro-propiophénone préparée à partir de la propiophénone par l'intermédiaire de l'ai-chloro-propiophénone On dissout 67,1 g (0,5 mole) de propiophénone dans 200 ml de tétrachloro-éthane, on refroidit la solution 50 aux environs de 0°C puis on lui ajoute 74-,2 g (0,55 mole) de chlorure de sulfuryle et on maintient la température au-dessous de 30°C. Lorsque le dégagement de fumées acides a cessé, on chauffe la solution à 90°G pendant 10 minutes puis on la refroidit à 15°C tout en lui ajoutant 146,7 g 35 (1,1 mole) de chlorure d'aluminium anhydre. On chauffe ensuite la suspension à 70°C pendant une heure , la moitié environ du chlorure d'aluminium étant alors dissoute, on ajoute à la solution agitée 74-.,2 g (0,55 mole) de chlorure de sulfuryle et on chauffe le mélange .aux environs de 80°C 4-0 pendant 7 heures et demie puis on lui ajoute encore 74- g BAD original r 70 43470 « 2081326 (0,5 mole) de chlorure de sulfuryle et on continue à chauffer à 85°C pendant 4- heures trois quarts. On verse ensuite le mélange de réaction sur 1 kg de glace , on sépare la couche aqueuse et on la soumet à une extraction avec du chloro-5 forme puis on lave la phase organique,qui représente au total 700 ml, deux fois avec de l'eau, trois fois avec chaque fois 150 ml d'une solution.aqueuse à 10 % d'hy-droxyde de sodium et deux fois avec chaque fois 400 ml d'eau et on la sèche sur un mélange de sulfate de magnésium anhy-10 dre et de charbon actif. Après filtration et évaporation, on a une matière huileuse brune contenant un peu de tétrachloro-éthane et qui constitue la substance cherchée avec une pureté d'environ 80 %, déterminée par chromâtographie en phase gazeuse. Ebullition 98-99°C sous 1 mm de mercure. 15 c) m-chlo r o-q-t ~bu t y 1 amino -p r op i ophénone On.dissout dans 60 ml d'acétonitrile la matière huileuse qui a été obtenue dans le stade (b) ci-dessus (24s8 g, soit environ 0,1 mole) ,on ajoute 36,6 g (0,5 mole) de t-butylamine et 5 g (0?033 mole) d'iodure de sodium, on chaufSe 20 la solution au reflux pendant 10 heures puis on la laisse reposer pendant 56 heures à la température ordinaire « On élimine ensuite la. majeure partie de l'excès de t-butyla-rnine sous pression réduite, on ajoute 200 ml d?eâu On lave ensuite la phase aqueuse chlorhydrique totale avec 15 ml. d'éther,.-on ajoute du charbon actif, on filtre et on évapore jusqu'à ce qu'il reste une matière gommeuse 35 épaisse à laouolle on ajoute de l'acétone. On sépare par filtration le .précipité blanc cristallisé formé, on le lave detor fois avec .de l'acétone et on le sèche, ce qui donne le chlorhydrate de la m-chloro-oc-t-butylamino-propiophé-none. 70 43470 2081326 EXEMPLE 4 s Préparation de la m-chIoro-oc-1-buty1amino-propio- phénone Stade (a), oc.m-dichloro-propiophénone On dissout 8,4 g (0,05 mole) de m-chloro-pro-piophénone dans 20 ml de tétrachloro-éthane, on ajoute 7,4- g (0,055 mole) de chlorure de sulfuryle et on chauffe à 50°C, ce qui produit un vif dégagement de gaz qui se poursuit spontanément alors qu'on laisse reposer le mélange à la température ordinaire, pendant une heure. On ajoute ensuite 3 g de chlorure de sulfuryle, on chauffe la solution à 90°C environ pendant une demi-heure et on laisse reposer le mélange pendant une nuit à la température ordinaire puis on l'évaporé jusqu'à ce qu'il reste une matière huileuse que l'on dissout dans un peu de benzène, on lave la solution à deux reprises avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore, ce qui laisse 11 g d'une matière huileuse brune contenant une très petite quantité de tétrachloréthane et qui constitue la substance cherchée avec une pureté d'environ 90 % , déterminée par chromatographie en phase gazeuse. Stade (b). chlorhydrate, de la m-chl o ro -oc-1 -but y 1 amino -propiophénone On dissout l'a,m-dichloropropiophénone (5,5 g, 25 soit environ 0,025 mole) de la matière huileuse du stade (a) ci-dessus dans 15 ml d'acétonitrile, on ajoute 9,1 g (0,125 mole) de butylamine tertiaire puis on chauffe le mémange au reflux pendant 22 heures et on le traite ensuite exactement comme dans l'exemple 3(e), ce qui donne le 30 chlorhydrate de m-chloro-cc-t-butylaraino-propiophénone EXEMPLE 5 Î. Formule d'un comprimé de 500 mg 150 mg du chlorhydrate d'un composé de formule (I) 85 mg de lactose 35 .50 mg d'amidon de maïs 10 mg de gel de silice micronisé 5 mg de polyvinyl-pyrrolidone On mélange le lactose avec l'amidon de maïs et le chlorhydrate, on granule le mélange avec la polyvinyl- 10 15 20 70 43470 2081326 pyrrolidone en solution alcoolique, on tamise les granules sur un tamis à mailles de 0,8 à 1 mm d'ouverture puis on les sèche à l'air, on les lubrifie avec le gel de silice et on les transforme en co*5primés,que l'on peut recouvrir 5 si l'on veut d'une pellicule d'enrobage. EXEMPLE 6 : Formule d'une capsule de 400 mg de contenu On mélange 150 mg du chlorhydrate d'un composé de formule (I) avec 125 mg de lactose et 125 mg d'amidon 10 de maïs et on enferme le mélange dans une capsule de gélatine dure en deux parties. EXEMPLE 7 : ' • - Solution parentérale On dissout 150 mg du chlorhydrate d'un composé de 15 formule (I) dans de l'eau stérile pour avoir. 1 ml de solution. Une préparation comprenant plusieurs doses peut contenir des bactériostatiques, par exemple 0,2 à 0,5 % en poids par volume de phénol. EXEMPLE 8 : Suppositoire de 400 mg. On mélange 150 mg du chlorhydrate d'un composé de formule (I) avec 250 mg de beurre de cacao ramolli ou fondu, puis on forme les suppositoires par refroidissement et moulage. • - • r • 70 43470 13 2081326 revendications 1.- Les composés qui sont représentés par la formule CO CH OH, j 0 nh.C(CH5)5 (dans laquelle le symbole X représente un atome de chlore ou de fluor), ainsi que les sels d'addition de ces composés formés avec des acides, en particulier avec des acides miné-10 raux, notamment les chlorhydrates. 2.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la butylamine tertiaire avec une cc-halogéno-pro-piophénone de formule X dans laquelle Hal désigne le chlore, le brome ou l'iode. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé 20 par le fait que la réaction est effectuée en présence d'un solvant organique, en particulier en présence d'acétonitrile. 4.- Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé par le fait que les réactifs sont chauffés à la température de reflux du mélange. 25 5*- Procédé selon l'une quelconque d 6.- Procédé selon l'une quelconque des revendications à 5, caractérisé par le fait que 1 '-c-halogéno— 30 propiophénone est l'a-chloro-propiophénone et que le méleinge de réaction contient de 1'iodure de sodium. 7.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on chauffe au reflux la t-butylamine avec e. C: 70 43470 2081326 la m,cc-dichloro-prop iophénone en présence d'acétonitrile et d'iodure de sodium, puis on isole du mélange de réaction la m-chloro-oc-t-butylamino-propiophénone ou son chlorhydrate. 5 8.- Médicament utilisable notamment pour le traitement; d'états dépressifs, caractérisé par le fait qu'il comprend une butylamino-propiophénone selon la re-venducation 1 ou un sel de cette substance utilisable à des fins thérapeutiques, en association avec un véhicule 10 pour usages pharmaceutiques. 9.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule co - ch - ch, ! 5 os dans laquelle OR représente un radical alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, avec la butylamine tertiaire, 10.- Procédé de préparation des composé» selon ZQ la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on transforme en iia tel composé un composé de formule go - ç!h - chj ^ » c(ch5) z dans laquelle Z représente un radical acyle ou arallcylsç ' en éliminant de ce composé le groupe protecteur Z, 11.- Procédé de préparation des composés selon, la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir en milieu anhydre un réactif de Grignard de formule (/\^ MgHal 70 43470 15 2081326 dans laquelle Hal désigne un halogène, avec un amide ou un nitrile de formule Y - chch^ tfflC(CH3)3 5 dans laquelle Y représente un groupe carbamoyle ou tin groupe nitrile, puis on hydrolyse le produit formé par cette réaction. 12.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on oxyde 10 un alcool secondaire de formule CHOH.CH.CH, I 3 HHCCCHjJJ 13.- Procédé de préparation des composés selon 15 la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on convertit en un tel composé un oxime de formule _c cïï ch; U noh nhc(ch5)3 3 20 14.- La m-f luoro-.c-chloro-propiophénone-et la m,a-dichloro-propiophénone. 15.- Un procédé de préparation des oc-chloro-propiophénones de formule 00 - ch - ch-, I 25 ^ Cl dans laquelle le symbole X représente un atome de chlore ou de fluor, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la m-X-propiophénone avec le chlorure de sulfuryle. 70 43470 2081326 16.- Un procédé de préparation de la m,a-dichloro-propiophénone, caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'a-chloro-propiophénone avec le chlorure de sulfuryle en présence de chlorure d'aluminium.