FR 2059517 A1 19710604 FR 7026007 A 19700715 70 26007 La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation de dérivée, de la butyrophénone. Plus particulièrement, l'invention concerne un nouveau procédé de production de dérivés de (f- p i p e j • x cî j n o u u t y r o pJ i s no i ; e ae tuf s sur le syr.i.î r.e nerveux central. L'inventioa r:;-] aaa-1, rou- oVjat de nouveaux dé ri yde la Y-pipéri--u:i notutyiau hénone actifs rsur le r;yst.: r:e nerveux central et l'utilisation pharmaceutique de ces dérivés. la (ieu:»rjàeroyf e u '• or t livrée- à des rer-no;- càxec en vue de cn-couvr i r un i r..;ca„. aj avantagea;. i a ra..; [ tan t, d'GlU.nl: un dérivé eaasiu-tu.é de la J -q,:Lpérid: nul v.iyrc.phé.- une aeara m; cul;; ti tuant en position ortho sur le; noyau le a;..e.a i eue . C'est air.ai que 3 a demanderesse a découvert ua prc-c^dt ::0ViVe:ïU et avantageux de produ*.; tion de diverr: dérivés substitués de la. ^-pipériàinoyutyropher.one incluant de te le composés ortbo-substit ■ as» La caractéristique la ;)].us importante de ce nouveau procédé est 3u production de dérivés de 1 ' o-acylamino- X -pi péri d inobutyrcphénonc par oxydation do déiiv's du 3-V-piperidai r.e-propylind.ole. le groupe acyl-uriao des ûérjvés ainsi obtenus de 1 'o-acylarâno- V-pipéridinobutyrovhcnone peut être converti en groupe amino non substitua ou substitue- par une réaction ordinaire d'hydrolyse et peut être ensuite remplacé par un atome d'hydrogène ou d'halogène ou par' un groupe hya.aoxy.le par une déco:ra:oeition ordinaire par diazotation. Ainsi, par le procédé suivant l'invention, divers dérivés de la } -pipés id.inobutyrophénone peuvent être produits très avantageusement. En conséquence, un lut de la présente invention est de fournir un procédé nouveau, et avantageux de production de dérivés de la -pipériuinobutyropaonone. Un autre but de l'invention est de fournir de nouveaux dérivés de la T-pipéridinobutyï'ophénone, qui sont actifs sur le système nerveux central. Un autre but de 1'invention est de fournir une utilisation Y* pharmaceutique de tels dérivés de la î-piperidinobutyrophenone. D'autres buts et mérites de l'invention ressortiront de la description qui va suivre. Pour réaliser ces buts, la présente invention fournit un procéd de préparation de dérivés de la Y-pipéridinobutyrophénone de formule » 70 26007 2059517 a r -,6 5 R' C0-CîIo-CHo-CiIo-îJ Y 4 2 2 2 \_./\ 2 '5 4 ^ ^ R + (D dann 1":quelle ' r'' est un atcae d'hydrogène ou d n.: nino, chu que alhylo UO] t 1 • i : j io a ' Y\ . • > t >. V 5^ u.-nu1 à '■ aioaey de c-.rbeyo ; I; est un atoac ; R errb un atc>n>2 d ' hydryy: no ou un radical pnc.'oyxo ï>rm s.nu- ou dur; groupée a.lkylc, nllroxy ou triflaoroaéthy] o, 3. or. grouper. ftlkyle 10 ou a.3>;o;:y ooïu.c:r':it jayqu'ù 4 c.toir.fe3. de carbone ; et R'* est un ai orne d'hydrogène yy a a ;ç o;ao hydroaylo, ainsi que dos rois d'addition d'y,o:ir:y do ces u.jyjvér, procédé: ' i est caractérisé ou ce qu'on ae l en contact un dérivé de 1 ' in do H s de forasle 15 20 r~\ lî a r..C> jy li cd,-c2-oi2-:iv_XR4 (ix) R- d'y■ s laquelle et K" sont inrtividuellc:ncnt un atonie d'hydrogène ou un groupe al?-:y! o eontenant jusqu'à 4 atomes de carbone, et U R et R1 ont le:; r. irai fi cvfc ions sua indiquée s,- avec un agent oxydant , pour obtenir un com~cgs de for.'aule 50 .C0-CIÎ2-CH2-CH2-N 6 * i'-COR i* R V (II) 70 26007 3 2Ui>vs i / 2 4 r> 6 (3 an g laquelle R , R* , H , R' et R ont. les signification.'; sus indiquée s, et, si nécessaire, en ce au'on hydrolyse le. composé résultant de la. formule II e.v: un comresé de la formule R2- _ R C0-CiI,-CIl --Or -•-]/ y ^ ^ \___/ \ A i:n ^'T 11-, (ni) H r et ont l d ans iî.ç ' -• e. ! ' e n , i-: et en ne qu'en ce : re on re ■. éventre ,'u enert à ".,r,c die ne ta ti on , lorsque i eet ce 11 h y erog ère , le ooeeose ros;r de le formule iï" et en ce .u'ne d-'en: ;po-,e enmr'.e le coreee: de; diezorier;: ">eVultunt pour rc:. î'-eeer le yeoepe déaernieïi! r;.r de 1 ' ir eirog'ne, un heàogcrc ou un frrouj-e hydecryle, afin d ' obtenir un conj-ore de formule C0-01T.--CIL /"A/ A R , 7 - y 3Y) dans leqirlle X ;,e:; de l'hydroryne . v-ji heelcge-'c ou. un groupe hydre xyle ; ce R'" , n 'J cl r'r ont les si/jni.i"t estions eer/' rdiqu ces. Rn outre, le présente invention fournî t un nouveau compose de formule v dans laquelle R '' est un. atome d 'halogène ou un groupe hydroxyle, arjino alkylanire. acyleui.ro ou*. N-acylaliiyl&?r:ino, chaque groupe alkyle 2 contenant jusqu'è /t atomes de carbone ; R est un atome d ' hydrogène ou d 1 ha1 egene ; R^ est tin atome d'hydrogène ou un groupe phér.yle non substitué ou sutstitué pnr des atomes d'halogène ou des groupes alkyle, elkoxy ou trifluorom-éthyle, les groupes alkyle ou alkoxy 70 2600/ ^U5V^i/ 10 4 contenant jusqu'à 4 atomes de carbone ; et R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle ; et un sel d 'addition d'acide pharmaceutique-ment acceptable de ce composa. De plus, la présente invention Surnit une composition pharmaceutique contenant un nouveau composé tel que défini ci-dessus comme ingrédient actif. Dans la présente invention, on entend par atomes d'halogène des atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Les composés suivant la présente invention couverts par la formule I ci-dessus peuvent être préparés par un procédé tel qu'illustré par le schéma de réaction suivant : 15 jj- CH2CH2C00II N R5 (V) R' N-i\T=C /CH-Ch^CI-^CCÎ R^ \r6 (vi) r3 4 20 r3 «ex rh (vu) Chauffage 25 30 r3 R£ Rc 11 K ^0,CX ^ R' r5 Réduction r—rr c%ch2CH2!{"Y 1Ar6 ^ V'» (VIII) (IX) r5 y? Oxydation 70 26007 5 2059517 10 15 R3 R" '—V lr-C0C]i2CH2CH2N ■H-COR6 t i R-> R Hydroiyr ' Il IV (II) (III) 2 rfïr c^h2chj;h; ~A,A- A 4 (IV) 20 25 30 Dn-iO le /;. : i:7 ici oe d e . +. p "i u ?en s ■: :T V~ , R", h E'*, Rp eo dérivés de li'i-{{3-î,5-ircdolyl , utd li;"-'; ccaie ] nea"Jits inher:::. en fair-t r 'ruîir ve: acide Lïiào' ?t X ent: les si- ) r ror icnylj j>ip-v'rj u i ; : dérivé f r> r. r , -i tiC: nren se ai a.::;, 1 a. i r e s . le cdl'a T « ±J drines ; le chle: T; i" O A j. O A II (]_ A 6 otif ce cet acià-y. 1'anhydride d'acide, èJ.e nixto, l'enter ■;-ni^an h è.yle et similaires, :e de la formule VII. Loi réaction est effectuée ■ré: nnce d'un igeni basique on ' la pyridine , la triétr le ae sodium, le dicyclonexyicnrbodiirnide et s irai- ■nri. ue o.en— •.nins, le carbonate de Ul'i alvant organique inerte ccnvena ner eue "i , 1 ' ■ ci : i c e d :ide mixte mentionné ci-dessus inclut les anhy- ' •ci eraiat rt'pare en traitant par le chloroi'c-rsic.te d'éthyle, . d'isobutyle ou similaires. i préparer le composé intermédiaire de la formule VIII 70 26007 6 2059517 en chauffant un composé de la phénylhydrazone de la formule VI. Le chauffage est effectué de préférence en présence d'un agent de condensation acide tel que, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, le chlorure de zinc, le 5 chlorure de cuivre, le fluorure de bore, l'acide polyDhosphorique et similaire, dans un solvant convenable tel que l'éthanol, 1 ' isopro-panol, le butanol tertiaire, l'acide acétique, le bennène, le toluène, l'eau et similaires. Par la méthode décrite ci-dessus, on peut facilement ob-.er.ir les 10 composés suivants : l-[ «- ( ?»;-'ethyi-3"indolyl )propi ony I ] - h-pheny 1 pi pc'rid inc l-f/i-(2-Mei.hyi-3-chloro-3-indoiyI )prepicr;yl phenylpj per-idine * : - l-l ,0-'4 2_Pothyl-3~indolyl )pr opxcny .t jpiporiai ne (fMiothyl-3-fluoro-3- indolyl )propionyl j pip 'ridr-ne 1_ [[>,. (S-Me'thyl-ô-fluoro-3-indolyl )propionyl jpiperidine 1 -iP>-{1> 2-Dim.slhyl-3-fluoro-3-indolyl )propionyl j- 1 , pipe'r idlnr- 1-[ fi- ( 1 -iZthyl-2-r.ethy 1 -• 5-fluoro-3- indoly l )propicny 1 ] - / piporidi r; o ( j. -ïsoprcpyi-2-methyl-5-fluoro-3-.indolyl )propion;/l]- pipc-rid.ino 1» [p - (-.Fluore-3- indolyl )propi.ony I ]pip^r-idir.e 1- [ji- ( l-Mothyl-3-fluoro-3-indolyl )propionyl ] p ipericlir...-2-,";ethyl-'3- fluoro-3- indolyl )propionyl ] -^-pîK-nv l - / pi poridir.? i-[ /j- ( 2-!'iethyl-5-l'luoro-3-indolyl }propionyl ) - n -hydres •/ - / t 'i - prienyloiperiame l-[p- ( 2-Me'thy 1 - 5- f lu or o- 3- indoiy 1 )propior.yl ] -è-p- ; ^ y ehlorophenyl-^-hydroxypiperidine 1_ [/3- (2-Methyl-5-fluoro-3-indolyl )propionyl M-hydrexy-^-p-tolylpipe'ridine 70 26007 7 205"» 1/ 1 - [/3- (2-Mcthyl- 5-f lu.oro-3-indoly 1 )propionyl]-4-hydroxy- ) / / / 4-m- tri fluor omethyl pheny Ipiperidi ne 1- [/3- (2-Methy 1-5-fluoro-3-indolyl )propionyl]-4-hydroxy- , ' / / 4-p-m e 111 ox yphe n y1p i p e r i d i n e 1- [/3- ( 2-Kethyl-5 - f luoro-3- indolyl ) propi onyl ]-4 -hydroxy- 4 -p-hy d r ox y ph c ny1p i oer i d i n e 1- (/!-3-Indolyl propi cnyl )-4 - hydrcxy-4- p - tolylpiperidinc 1- 2 - D i m o t hy 1 - 3 - n d o 1 y 1 )prr p- o h 3. or ophc'ny 1 pi ne r idine 1- [/"- ( 1, 2-L'iinothy 1 »5- f 1 uoro-3- .irjdclyl )propi onyl J-1)-i'j y d r c ; ; y-; ! - p - c h 1 or oph en y 1 p i per i d i n s 1- [h- (2..f-îc''chyl~5-chloro-3-indoly?. )propionyJ. ]-4-hydrcxy-h - p.. chl cr opheny ?.. pi pe. ridino 1- ( 2 - ? 1 o"t. h y 1 ~ 4 - f i u c r o - 3 - indo? y 1 ; propi onyl ]-4-hydro>:y- . / / 'I- p- chl or ophony J pipcrid?.ne 1- [ ,C - ( 2- r>'ethy 1 - 6~ f lucrc— 3- indoiy 1 ) propi onyl ]-k- hydr ox.y- i / / 4-p- chlerophenylpxper'idine 1- [3- (.1, 2-Di rWtkyl-5-f luoro-3-indoj yl )propionyl]-•'!- i / / / hydroxy-'i-m-trifluororcet-hy] pnonyipipcnaine » On convertit les composés de la formule VIII ainsi obtenus en dérivés correspondants du 3-( -pipéridinopropyl)indole de la formule IX en les faisant réagir avec un agent réducteur. On peut employer de préférence comme agent, réducteur un métal alcalin dans un solvant alcoolique, de l'hydrogène en présence d1 un catalyseur, un hydrure métallique ou similaires. On peut aussi avoir recours à une réduction électrolytique. Il est particulièrement préférable d'utiliser un hydrure métallique tel que l'hydrure de lithiunjêt d ' aluminium, l'hydrure de d i 1 r-obutyl uininium, l'hydrure de triisoprcpyl aluminium, l'hydrure de bore ou similaires, dans un solvant organique inerte tel que, par exemple, l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, la N-éthyl-morpiicline et similaires. 70 26007 8 2059517 Par la méthode décrite ci-dessus, on peut obtenir les composés suivants : 2-Melhyl-3-(y-pipcridinopropyl)-indole / ' / 2-Hethyl-3-(Y-piperidinopropyl)-5-chloroindole 2-Mcthyl-3-(7-piperidincpropyl)-5-fluoroindoie 2, 5-î-i'nethyl-3- (7-piperidinopropyl )- indole 2-Methyl-3-(7-piperidinopropyl)-4-fluoroindoie 2-Methyl-3- (y-piperidinopropyl )-6-f luoroindoie 1,2-Dimethyl-3-(7-p.iperidinopropyl)-5-~luorcindcle l-Ethyl-2-me/thyl-3- ( y-piperidinopropyl )-5-f luoroindoie l-Propyl-2-iin.ethyl-3 - (7-piperidinoprcpyl )-5-fluoroindole 3_ (-y-Piperidinopropyl )-5-f luoroindoie 1-Methy.1-3-- (7-piperidinopropyl )-5-fluoroindoie 2-Metbyl-3~ [7- ( 'I -phe'rsylpiper idino )propy 1 ] -5-f luoroindoie 2-Methyl-3- [7- ( 4-phenyl'piperidino )propyl ] indole 2-Methyl-3- ly- ( 4-phe'nylpi peridino )propyl ] -5- chloroindole 2,5-Di methyl-3-[7-(4-phenylpiperidino)propyl]indole 2-Methyl-3- [7- ( 'l-phenyl-4-hydr-oxypipe'ridino )propyl ] -5- fluoroindoie 2-Methyl-3-[7-(^-p-chlorophenyl-^-hydroxypiperidino)-propyl]-5-fluoroindoie 2-Me/'chyl-3- [7- ( 4-p- f lucrophe'nyl-^-hydroxypiperidino )-propyl]-5-fluoroindoie 3-[7-(4-p-Tolyl-4-hydroxypiperidino)prcpyl]-indole 1, 2-Dimethyl-3- [7- ( 4-phe/nyl-1i-hydroxypiperidino )propyl 1 -indole 3-[7-(^-P -Chlorophe'nyl-'t-hydroxypipe'ridino )propyl ]-5- ' chloroindole 3_ [y- ( îi -p-Fluorophenyl-H-hydroxypiperidino)propyl ] - 5-fluoroindole 70 26007 9 2059517 3- [y-(4-m-Trifluorornethylphenyi-4-hydroxypiperidino)- propyl]-5-fluoroindoie l-J'îcthyl-3- [7- ( 4-rri-trif luoromethylphényl-Ji -hydroxy-piperidino }prcpyl ]-5-fluoroindole 3_ [7_ (iup-Chlcroph&nyl-4-hydrc;:ypi peridino )propyl f luoroi nu oie ;;-(Y -(4-p-Chlo"ophcnyi-4-hycrexyj ir-éridâno) propyl]-5- l'iaarc 1 ' é oie . On pr :r_re les sels d ' aoaitian d'asiie des et. rives du pipé.m, drunepre . yl) indole 0:1 traitant la basa r r:e par un acide tel que i' .cido cbicr.aydr j qu a , l'acide broivhyarique , l'a.cide a ulfur i que , l'acide pncaii cri que, l'acide nitrique, 1 'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide glycolique. l'acaidijaenaa'; ira . l'acide sulfamique, l'acide mandé!ique et sirni-lai roc. On peut préparer les if-r.ipé v,i di nota-1 vrcphércnes de la forrrudl e II en mettant er. contact avec un a^-nx oxydant les 3-T-pi] éri-d ir.o ;• ror-yli ncl oies de la formule IX obtenus ci-dessus .Pour la. réaction de clivage par ox;, dat ion, il cal. préférable d'employer un ayant oxyca. ni tel que l'osune, l'eau oxygénée, l'acide perforai que, ! ' aa ] • peracé-tique, l'acide perbensoïque. l'acide chromiqua'oa V" permanganate de potassium, bien que l'agent oxydant utilisable suiv ni la présente intention ne soit pas limité aux exemples préci-téa • 1 q;_.r. d ' a a i. e vj -, gea. i. s oxydants puisse..1 être utilisés. Généralement, la réaction progresse facilement à la tes.,; -raiare ambiante, mais la température peut être supérieure ou : r i'-'-r ieure à la température ambiante, lorsque cela est nécessaire pou1 assurer un/contrôle -convenable de la réaction. L1 agent oxydant est ;îe préférence l'acide chromique ou l'ozone. La réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant. Le choix du sclanni dépend de l'agent oxydant employé et ce choix est effectué parmi, l'eau, l'acétone, le tétrachlorure de carbone, l'acide acétique. i'ae:.de salfurique et similaires. L'agent oxydant est uiili.sé en ".sac quantité égale eu supérieure à l^uar.tito stoechiométrique. La température de réaction varie en fonction 'de l'agent oxydant employ 70 .2bUU/ 1U iuJ7jw Lorsque l'oxydation est effectuée au moyen de l'acide chro-mique en présence d'acide acétique, il est préférable d'utiliser l'acide chronique en une quantité de 2 à 3 fois la quantité équi-molaire et d'effectuer la réaction à la température ambiante. Le dérive du 3-Y-pipéridiriopropylindoles est dissous ou mis en sus-persion dans le solvant et l'agent oxydant est ajouté à lo solution ou à l'i Kuspenr-ior. sous agitation. Généralement, la réaction est terminée en environ 24 h. Lorsqu'on emploie l'ozone pour effectuer l'oxydation, la réaction a lieu oe préférence à la température ambiante. Go dissout ou met or suspe.o;ior le dérivé du 3-1 -pipéridiropropplxadele dnr v solv-ué, tel guo l'acide formique, l'acide acétique, le tétrachlorure de carbone ou ; asilaires et on fait barboter de l'oxygène ozonisé data: la solution ou dass 1s suspension scun agitation. Le dl \vdésiré de la\-pipéridinobutyrophénone pou : cire sévré au s'éogo roncticnnel à l'état brut par extraction, nvoo ou r.-. ix. aeuloné:h : utior pr-îalfiW o, et par évaporation jusqu'à c-iooi fcé. Lo produit est éventuel'.lement davantage purifié par recristalliration daao un solvant oc iveraole tel que l'éthariol 11 iso[ rcpanol ou similaire de tu faoon civique. Le composé résultant de la formule II peut être hydrolysé pour fournir le composé correspondant désacylé de la formule III. L1 hydrolyse est effectuée eu milieu acide ou alcalin suivant un processus habituel d'hydrolyse. On prépare les "y-pipéridinobutyrophénones do la formait? IV par diasotatien du composé o-aminé obtenu ci-dessus, de la formule III dans laquelle P/' est un atome d'hydrogène, et par traitement subséquent du :->.■! do diosonium résultant par un agent convenable, afin de • •••'•- ne le groupe dioso.onium par de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydro- yvl p , Lix di^otntion est effectuée cuivrant une n:étriode e - n. ' t f'û ééC 0 n. h) ' i Cl Yïz ÎT! p cernent est réalisée comme suit. En traitant le sel de diazonrum avec de la poudre de cuivre, de 1'aci.de fl-ioborique ou un sel métallique tel quo lo chlorure cui- ■ vreux, le bromure cuivreux, l'iodure de potassium, un haiogénurc roercurique et similaires, on peut obtenir des y-pçeitdia oug/ropisi. o-_os de la formule IV dans laquelle X est un halqgène. 70 26007 n 2059517 En trait'int le se.l de diazonium par un agent réducteur tel que l'éthanol, l'acide hypophosphoreux, du formaldéhyde alcalin, du stann.ite de sodium et similaires, on peut obtenir des 'f-pipéridhobutyro- phéno.vs de la formule IV dans laquelle X est un hydrogène. De plus, en traitant le sel de dinzoniuia avec de l'eau, de l'acide sulfirrique aqueux, du sulfate de cuivre, du rulfate de sodiuir,4t similaire;;, à chaud, on peut obtenir des ^-]_ù:!éridsvl)uh.-roThv]o:..es de la formule IV dans laquelle X est un hydroxyle. Ce qui rréeède est une description , R - /~" r3 HCl NaNO —r> 2 -flï COCIîoCH- Cl loi/ V d R3 /\ R Cuo01, HCl r8 - COCHêCHaCHyl^ ^^Cl r3 R^ ,-/■ fr- COCHoCHoCKpN ,, ^ ^ \ / ^^ni-12 R- R HEr > KaN02 r3 R « C0CHoCH2CH2N^>^ © © H2Br R R' '■ C0CH2CH2Clï2îr^ Br r3 R Cu2Br2 eu Cu r2- coch2ch2ch2; NHo R- R HCl NaNO' 70 26007 12 2059517 r3 2 ,^C0CH2CH2CH2ÎO( R3 r2_0-coch2ch2ch2;Q r3 r2-^YC0CH2CH2CH2'O( U -^U ^^•NHo R NaNO- '2 r3 2 /?^c0CK~CÏÏ2CU2lÇ^ c2h5oh ™ «3P°2 i V b2*~0~ coch?ch2ch2i.Q R3 k r3 K2_|?lrC0CH2CH2CH2>!C>\ > h2so4 -nh2 ^ NaHOj ^^■n2so4 R3 , N/ H2° n2^>-C0CH?CHmCH2N r-ut;0„ k R3 H "X Dans les formules précédentes, R'", R et R* ont les signi fi c.; ion susindiquees. Suivant la présente invention, les dérivés suivants de la if piperidinobutyrophenone sont préparés facilement. 70 26007 13 2059517 n ' 6 ^ 6 ° A T /—\ 5 ^T,C0-CH2-CH2-CI I2-KJJ 4 4 2 2 3 3 y - P j. p e r ;i d i n o - 2 - c ) ) 1 c r c 1 :>r. t y r o p h e n o r. e ■y - P j p cri d ino-2-br orr. c bi ■ t y r oph c n c n c Y-Pipéridinc- 2- aceta:r.:i do-butyrophenone / i ^ 7- Piperid ine- 2- cM orr— •• - f lu orobu ty roph on o.- se 7-Pi péri dino-2- bror 0- •: - fluorobuty rophvnono 7-ripéridino-2-chlcro-L':-f luorobul yrophcncnc 7-r: perid ino-2-acc-t£;r:idc»4-fliiorobutyrophencne 7- F i p 0 r i ci in o- 2- amin 0- 'i ■■ l'iuorobutyrophonc-rje 7-PipHrj.dir;o-i:..brc:r,o-i'.~fluorobuV.yrophenone 7-Pipiridino-?,^-dichlorobutyrophcnone 7~Pipérîdino-2, 4-dibre.r.ôbu t y r ophenone 7- ( -I-îctby] piperid in o }-2-chlorobutyrophenone 7- ( k -Methylpiperidino )-2-bromobutyrcphcnone 7- ( -Met hylpiper-idino )»2-acotamidobutyrophcnc>ne 7- ( 4 -MethyIpiperidino )- 2-amin obuty r oph e'n one 7- ( 4-Methyl piper .idino ) - 2- chl oro-J! - fluor obu t yrophenone 7- ( 4-î-iothy Ipiperidino )- 2 - chlcro-5- f lucr r,b". v yrop: ;or.rne 7 - ( h - E t h y I p i p g r i d i n o ) - 2 - c h 1 o r o - 5- f 1 u o r c b u t y r o p h e n o n e 7- ( Jf-Ethy Ipiperidino )- 2-chl or o-*i- fluor,' bu t. y rophenone 7- ( -Mcthy ipiperidino )-2-acotamido- ^ - fluor e but y r oph en c 7- ( -l -Methyipiperidi.no ) - 2 - a c e t. n :r, i d o - 4 - f 1 u c r o b\ (h -Meihyl piper idino } - 2-anin c- k~ fluor cbuty rophenone 7- ( 'L.-Mébliylpiperidino )-2-a;r.ino-Jr-f iuorubutyrophenene 7- ( !i - Pheny Ipiperidino )- 2-chl oro- k- f luorobutyrophe'none 26007 '4 2059517 y- (^-Phénylpipe'r idino )-2-anino-4-fluorobutyrcphénone Y-(4-Phenylpiperidino)-2-acetamidc-4-fluorobutyrophenone Y-(4-Hydroxy-4-phénylpipc-ridino )-2-acetamido-4-fluoro-/ butyrophenone Y- (4-Hydroxy-4-phenylpiperidino )-2-amino-4-fluoro-/ butyrophenone Y-(4-Hydroxy-4-phonyIpiperidino)~2-chloro-H -fluorobutyrophenone y-(4-Hydroxy-4-phenylpipéridino )-2-brorno-4- f lucro-/ butyrophenone Y- ( 4-Hydroxy- 4 - p- c h 1 oropheny ipi péri ci inc. )- fluor o-/ butyrophenone Y- ( 4-Hydroxy-4- r - chlorophenylpipe'ridino )-2-chloro-4-/ flucrobutyrophenone Y- ( 4-Hydroxy-4 - p- chl orophenyIpipc'ridino )-2-hydroxy-4-i' 1 u o r o bu t y r o ph en one Y-(4-Hydroxy-4-p-chlorophénylpipeVidino)-3-fluoro-bu t y rophen one Y" ( 4-Hydroxy-4~p-chi or opiic-ny Ipiperidino )-2-acetainido-£-/ fluorobutyrophenone Y- ( 4-Hydroxy-4 - n- ohlorophenyIpiperidino )-2-methylamino- 5-fluoro but y rophenone Y- {4- Hydroxy-4 - p- clilor opnény Ipiperidino )- 2 - e t liy la m i n o - 5- f luorobutyrophenone Y- ( 4 -Hyoroxy-4~p-ohlorophénylp;.pcri'ii no )»2-ehloro-'-.--/ fluorobutyrophenone Y - ( 4 -4 Iy d r oxy - 4 - p - c h 1 o r o p h o n y 1 p i p e r i d i n o ) -- 2 - b r c n : o - 5 -f1uo robu ty rephenone Y- ( 4-Hydroxy-4-p-chl oropheny 1 pi per idino ) - 2-hydroxy->-f luorobutyrophe'none 70 26007 ,5 2059517 Y- (4-Hydroxy-4-p-chlorophenylpipe'rldino )-2_, 5- d i f 1 u c r o bu t y r o pher. on o Y- ( -Hydroxy-b-p-chloron'ionyIpiperidino )-2, 5-d i c h 1 or o bu r. y r ophen on e Y-(J4-Hydroxy-2i-p-to].ylp:i peridino )-2-chloro-5~fluoro-bu tyrophen one Y- (4-Kydroxy-4 -]>•• rnethcxypheny ip:i p/r-j cil no )-2-chl oro-[5- f 1 u o r o bu t y r o p h. e n o n c Y- ( Jr-Hydroxy-,i-p-hydroxyphcfrylpip^irlino )-2-cbloro-5- f 1 u o r o bu t y rv. phe n on e Y- ( 4-Hydroxy-4-r:~hydrexyphJny ipiperidino )-2- chl oro-5- f 111 o r o b u t y r o p h en o n e y-( Jt- H y cl r o xy - 4 - mî - c h 1 o r o p h en y 1 p i p e r1 i d i n o ) - 2 - c ] c 1 o r o - 5 - f i u o r o bu t y r o ph c non e Y- (1t-JJydroxy-'+-p«chlorophonylpiperidino)-2-&)r.ino- bu t yrophen on e Y- ( ^-Jîydroxy-4-p-chl oropheny Ipiperidino )-2-a ; i n o - -'i - f .1 u o r obu t y r o plie n on e Y- ( 4-Kyclroxy-4-p-tolylpiperidino )-2-n;nino-5- f luoro-/ butyrophenone y- ( -Hy droxy-4-p-t o ly 1 pip^ridino ) -2 -hydroxy-5-fluoro-but yrophenone Y-( 4 ■-Hydrcxy-'l -p-tolylpipce-idino ) - 'i -fluorcbutyropher'.on Y - ( 4 - Hy d r o xy - 4 - p --1 o 1 y i p i p e r i dino)-2-i c. e t h y lamino-5-f 1 u - / orobiityropn-r.none Y ~ ( ' ' -Kydroxy-4 -ni-1 r i fluoi c îm'uîyIphcnyIpipcridino ) -2-£ ni no -5- riuoro butyrophenone Y - ( ' 70 26007 16 I i / hydroxy-5-fluorobutyrophenone Y_( 4-Hydroxy-4 --m-trif luoromethy lpher.yl piper idi no ) - 3-/ f1uo ro bu t yrophen o n e Y_( h -Hydroxy-k-i.n-trif luororcethy lpherylpi peridino ) ~>l -s fluorobutyroj:• honore. On peut transformer ces composés en les sels correspondants d'addition d'acide par un procédé connu des techniciens, par exemple, en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse contenant un acide approprié et en isolant le sel par évaporation de la solution, ou en faisant réagir la base libre avec un -acide dans un solvant organique. Ces sels comprennent les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, par exemple les chlorhydrates, les f-.iraa-rat.es, les forraiates-, les acétates, les lactates, les citrates, les sulfonates, les maléates, les tartrates, les méthane sulfonates, les salicylates et les hydrogénosulfates• Ces dérivés de la ^-pipéridinobutyrophénone de la formule I et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables sont actifs sur le système nerveux central et sont utiles comme médicaments contre l'anxiété, l'émotion, les convultions, les psychoses et anti-psychotoniques. Chacun des composés pharmaceutiquement actifs suivant l'invention peut être, par exemple, incorporé, pour l'administration par la voie orale, dans des comprimés, comme unique ingrédient actif. Un comprimé typirv.e est constitué par 1 à 2$ d'un liant, par exemple la gemne adragante; 3 à 10?» d'un lubrifiant, par exemple le talc, 0,25 à 1,0$ d'un lubrifiant, par exemple le stéarate de magnésium; une dose moyenne d'un ingrédient actif ; et la quantité suffisante pour 100$ d'une charge, par exemple le lactose. La dose usuelle par la voie orale est de 1 à 100 mg par jour. Les exemples suivants sont destinés à illustrer la présente invention, mais sans aucunement en limiter la portée. 70 26007 17 v 2059517 EXEMPLE 1 Stade 1 Un mélange agité de 14,5 g de chlorhydrate do phénylhydrazine 19,2 g de 1 - teétylbutvryl)pip é ridine et. 100 ml d'acide acétique est chauffé à 75c-SO°C pendant 4 h. Après ref reid lacement , le mélange réactioanel est versé dan a 7)0 ml d'eau froide. La ru; Le, tance solide oui se sépare es', isolée par filtrai-ion. I.:vé-- à "l'eu et ree ri stal-lasér aras i'ét-r:vjol pou1" fournir la ' ( a-".'4 a;- " .-3-in'Ly] 1 va aic-yJ ' piporidine ayant un point de fusion de 1 41 0 — 1 --30C. Stade 2 A ni, mélange agité de 2,0 g d'hydrare de fi; la',": et d'aiami-niuiïi et de 50 rai d'éther, on ajoute goutte à goutte une sa]aliaa de 4,9 g de 1 - ^p—f 2-méthyl-3-indolyIjpropicnylj pipéridire dans 1 50 si de tétrah.ydrofurarT.e en 50 mm, sous reflux modéré. Or: poursuit l'agitation et le chavffâge à reflux pendant encore 3 L, pais on njoute goutte à goutte le mélange réactionnel à un mélange ne 10 ml d'eau a-à de 40 ml de tétrahyurof uranne , tout en r ef ro i d is se a t av-'c ae la glr ce.. On sépare par filtration le précipité résultant et on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité. La recriatal1i da résidu dans le benzène donne du 2-raéthyl-3-(lf-pipéridine]^rc j.yl )iîidole ayant u- j cint-de f usi on de H0, 5:'-1 41 CC. Par unefiéthode semblable a celle décrite ci-deasus. oa •-obtenu les ^oi&pcc's suivants : 2-Kéthyl-3-jjf- ( 4-ahény Ipiperidino )propylJ indole , point de fusion (P.F. ) 119,5°-121,0e0. 2-Métl:yl-3- jlf- (4-phénylpipéridino)propyl] -5-flucrcinàole . P.a. 1 53e-154°C. 2-Méthyl-3-jv-( 4 -hydrcxy-4-phénylpi'néridino ) proryl]-5-f lu or oir-d oie , P.F. 1 61 0-1 6 2 0 C. Tandis que l'on introduit de l'oxygène car tenant 3 à 4^ d'osera d'tv- une solution de 2,0 g de 2-méthyI-3-( ^-pipéradine r.rcryl )-indole dans 40 ml d'acide acétique, la solution devient jaune pâle (il l'air en fait j our cela environ 35 rnr. ; . La tempé r-a tare est maintenue pendant cette opération à 16°-20°C. Après avoir alcalinisé le mélange. rcactic.nr.ol par addition d'une solution aqueuse à 10/5 d'hydroxyde de sodium;, on le soumet à 70 26007 18 2059517 une extraction par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait a l'eau et on l'évaporé jusqu'à obtention d'un résidu huileux. On fait cristalliser le résidu dans le mélange éther-éther de pétrole pour obtenir la lf-pipéridino-2-acétaminobutyrophénone ayant un point de fut:ion de 45°-48°C. En utilisant une méthode semblao.le à celle décrite ci-decsus, on a obtenu les composes suivante : Chi orhydrate do Y-(4-phénylpipéridino)-2--acétaminobutyrophénone, P. F. 240°0 ( .i-/c-c décomposition;. ~]f-( 4~phénylpipéridino)-2-acéta.'Rinc-5-fluorobutyrophenone, P .F. 1 50,0°-131,0°C, et son chlorhydrate, ?.F. 24S°C (avec décomposition). Y - ( 4 -l'i y d r o 7.y - 4 - p h é n y 1 p i p é r id i n o ) - 7 - a c é t aa i n o - 5 - f la o " o b u t y r o ph é n o n e . P.P. 12G,C°-121,00G . Stac!e 4 0:- chauffe à reflux pends r.i 3 h uns solution de 3,5 f de c.nZc : r.ydra*;o de y ~ (4-pi péridino } -2-acé tamir.obu ty rophénone et de v ri d'acide, chic riu-drique' concentré dans 70 ml d'éthanol. Après refroidissement, le c-vlbnge réactionnel est dilué avec 100 ml d'eau et alcalinisé avec une solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de sodium. La substance huileuse résultante est soumise à une extraction par l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à l'eau et évaporé jusqu'à obtention d'un résidu, que l'on fait recristalliser dans 1'éthanol aqueux pour obtenir la^-(4-pipéridino)-o-aminobutyroihénone, fondant à 92°-93cC. Stad_2_l A une solution refroidie de 3,6 g de ^piperidino-2-aininobu-tyrephénene durs 35 ml d'acide ehlorhydrique 2N, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,1 g de n'itrite de sodium dans 5 ml d'eau, sous agitation et à une température inférieure à G°C. La solution résultante de sur ue uiuxon: us est ajoutée à une suspension froide de 1,5 g de cnlorure cuivreux dans 5 ml d'acide chlo rhydri que concentré, sous, agitation v-c'v. via uôe. en u.gi~ue le mélange pendant 30 n;n en ie refrcidissanv v;«y lu glace, et on poursuit l'agitation pendant 2 h à lu tempér.tare ambiante, puis pendant 1 h à 553-b0"C. Après refroidissement, 1e vu'lanue rcuclionnei est alcalinisé avec de 1 ' hydroxy de d ' ammonium et ert soumis à une extraction par l'éther. L'extrait éthéré est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium,est séché sur sulfate de sodium anhydre et est évaporé pour fournir un résidu huileux. Ce résidu est traité par de l'acide chlorhydrique anhydre dans de l'éther pour 70 26007 19 205951/ fournir des cristaux de chlorhydrate de j-pipéridino-2-chlorobutyrophé-none, oui sont recristallis^s dans l'éthanol. P.F. 166°-167°C. Par une r..:tiiode similaire à celle décrite ci-dessus, on a obtenu le COiapOS C SUIVaUl b "V r ' ChlorhyJ rate c; e ,•-[ 4-phény Ipiperidino )-2-chlc r obu tyrophénone , P .F. 182c-ib4c0. Stade 1 A une comuavon agitée- de g U'a.cac:0 ja— ^ a —me'/ny.i.— y—indc-j. i , propion:', que et Oc a , 5 g de triéthyiaminé dans 100 ml de tétra-hydrofuvanne, or. ajoute goutte à goutte 3,0 g de chlcroforsiate d1 étira:-? à uae température inférieure à -5°C. Oa poursuit l'agitation penâa-at en;:cre 15 iam à -5°C, puis on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel une solution de 6,3 g de pip-éridine dans 10 ml de tétrahydrofur.-\; a. lorsque l'audition est achevée, on agite le mél.ange réacî io;n~ai pc.avant 4 h à la température ambiante. puis on le filtre. On fait évaporer le filtrat sous pression réduit? jusqu'à obtention d'un résjda, que l'on fait cristalliser par traitement avec de l'éther et que l'on fait recristalliser dans l'éthanol, pour obtenir la 1-(3-(2-méthy1-3-indolyl)propionyl pipéridine,fondant à 142°-142,5°C. Stade 2 Par un procédé similaire à eelui/iu stade 2 de l'exemple 1, on obtient le 2-mé thyl-3-(T-pipéridinopropyl)indole , P.F. 1 40, 5°-1 41 CC . Stade ;> A une solution agitée de 1,1 g de 2-méthyl-3-(T-pipéridiî!opropyl) indole dans 10 ;nld'acide acétique, on ajoute une solution de 1,0 g d'anhydride chronique dans 1 ml d'eau, à une température inférieure à 16°C. Après avoir agité toute la nuit à lajtempérature ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 80 ml d'eau, on 1'alcalinisé avec une solution aqueuse à 1055 d'hydroxy de Ce sodium,on ajoute au mélange obtenu 50 ml de chloroforme et on filtre. Le filtrat est soumis à une extraction par le chloroforme et l'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, estséché sur sulfate de sodium anhydre et est évaporé pour fournir des cristaux de "^"-pipéridino-2-acétaininobutyrophénone, identiques à ceux obtenus conformément à l'exemple 1 ci-dessus, de par les spectres infrarouges. Ces cristaux sont traités par l'acide ehlorhydrique dans l'éther pour fournir le chlorhydrate fondant à 147°-148°C. 70 26007 2059517 EXEMPLE 3 Stade 1 A une solution de 10,8 g de phénylhydrazine dans 100 ral d'acide acétique aqueux à 30%, on ajoute 27,3 g de 1-( If -acétylbuty-ryl)-4-phénylpipéridine et on agite le mélange résultant pendant 30 mn à la température ambiante. Le précipité formé est séparé par fil-tration et lavé à l'eau. Ce précipité est ajouté à 180 ml d'acide ehlorhydrique éthanolique à 5% et le mélange est chauffé à reflux pendant 4 h. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite jusqu'à obtention d'un résidu, auquel on ajoute 100 ml d'eau. La substance solide résultante est recristallisée dans l'éthanol pour fournir la 1- £|3-(2-méthyl-3-indolyl)propionyl}-4-pbénylpipéridine, fondant à 121°-122°C. Par une méthode semblable à celle de l'exemple ci-dessus, on a obtenu les composés suivants : 1 -|_p-(2-méthy 1-5-fluoro-3-indolyl)pi-opiony'l]-4-phénylpipéridine , P.?. 156,5°-157,0°C. 1 - jj3-(2-méthyl-5-fluoro-3-indolyl)propionyl] -4-hydroxy-4-phénylpipéri-dine, P.F. 157°-158°C. 1 -[p-(2-inéthyl-5-fluoro-3-indolyl)propionyl]-4-hydroxy-4-p-chloro-phénylpipéridine. 12-méthyl-5-fluoro-3-indolyl)propionylJ-4-hydroxy-4-p-tolylpipéri-dine, P.F. 177°-17S°C. 1 -£(3-(2-méthyl-5-fluoro-3-indolyl)proponylj -4-hydroxy-4-m-trifluoro -méthylphénylpipéridine. Stade 2 Les composés obtenus au stade 1 sont respectivement converti en les composés suivants par la méthode décrite au stade 2 de l'exemple 1 : 2-Méthyl-3-j"^-(4-phénylpipéridino)propyll indole, P.F. 1 1 9 , 5 0 --1 21 , r: -1 2-Méthyl-3- Of -(4-phény lp ipéridino )propyi]-5-f luoroindoie, P.F. 1 53°-154°C. 2-Méthyl-3-|Y-(4-hydroxy-4-phénylpipéridiro ) propyl] -5-fluor-..-'. ;.d ;• L 2-Méthyl-3-|Y-(4-hydroxy-4-p-chlorophénylpipéridino)propyl] -5-riuore-indole. 2-Méthyl-3-jY~(4-hydroxy-4-p-tolylpipéridino)propylj-5-fluoroindolc . P.F. 183-184°C. 70 26007 21 2059517 2-T-1ithyl-3-[y"-(4-hydroxy-4 -m-trifluorométhylphénylpipéridino)propylJ -5-fluoroindoie. Stade 3 A une solution de 7,6 g de- 2-niéthy l-3-|Y-(4-phvnylpipéridino) prop.ylj i nd oie ûa.-.a 100 ml d'acide rcétique, or. ir.troav.it de l'oxygène gazeux è yf« d'os one pendant environ 2 h, à une texpérn tuve de 15°-20°C. A ce inMSf'-Mt, j no.T u tien a changé gruduelleii.ent de couleur, elle est passât du ^i-.uijc au rouge et. est fii.-alerr.en t redevenue jouas. On olealini lOl- et cr" lu ro-erut à une oxtractiet p ;r le ur: r: ah'o.rn-. l'extrui: aov::\e:"' ;; c lv -• -1. leuse, oui es-t irait Je par l'acide ehlorhydrique dans l'alcool peur fournir le chl'-■'hyd r'ate fondant à 237ù-23920. lar la uétnoce décrite ci-dessus, on a obtenu les cc;:a r:' - suivants : •V l-(4-phény lpi.péridino)-2-aeétanuno-5-fluorobutyrophénone, P.F. 1 y0r'-131°C, et son chlorhydrate, P.F. 24B°C (avec décomposition). f - ( 4-hydroxy----phénylpiporidino ) -2-acétomino-5-f luor obu tyr oph énorme , P. F. 1 2 G; -1 21 ■ 0. 1}-(4- e-chlorophény 1-4-hydroxypipéridino ) -2-ac-rte mino-y-ilnorob . t;> -rophérone. ( s -ry d r oxy-4-p-tolylpij; cridino ) -2-acétaraino-5-f luorobuty rophenone . !}-( 4--hy c :■ 'ex y-4-n- tr if luor orné thylphénylpipé ri dino )- 2-ac et amino-5-f 1 u o n > - ■ yrepa e.. r.- c • Stade -i On chauffe à reflux pendant 3 h une solution de 3,5 g de chlor hydrate de | - v4-phénylpipéridino)-2-acéta;::inobuiyrophé;ione G "t (1er L Hll d 'acide 'cilorrya "ique concentré dans 70 ml d 1 éth:->nrl. Arrès refroidisse ment, le mélange réactionnel est dilué avec 100 ni d'eau et est alcalinisé avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 50f>. On soumet la substance huileuse résultante à' une extraction par l'acétate d'éthyle. L'extrait obtenu est lavé à l'eau et évaporé jusqu'à obtention d'an rérieUj qui est recristallisé dans l'éthanol aqueux pour donner la /-(4-jnénylpipéridino)-o-aminobutyrophénone fondant à 61e-61,5°C. Par la méthode décrite ci-dessus, on a obtenu les composés suivante : 70 26007 " 2UbVbl/ T-(4-phényIpiperidino)-2-amino-5-f Harobutyrophénone, P.F. 89 > 0-90,0°C (4-hydroxy-4-phénylpipéridino)-2-amino-5-fluorobutyrophenone, P.F. 102,0°-103,0°C, et son dichlorhydrate, p.F. 142,0°C ( avec décomposition) . if-(4-hydroxy-4-p-chlorophénylpipéridino)-2-amLno-5- fluorcbutvrr.il éno Y - ( 4-hydroxy-4-p-toly Ipiperidino )-2-amino-5-'fluorobu î;,yr-piiénc-:.i ■ Y -( 4-hydroxy-4-ra-triflucrométhylphénylpiné: lé ; ne ) -2--nrr.no-p-f j ' butyrophenone. Stade 5 A une solution refroidie de 7,13 g le ( 4-hy ircny-4-yn r :yl-pipéridino)-2-amino-5-f luorobuty rophenone dan a 200 cl d'aride r.M or-hydrique à 5'%, on ajoute par por l; ; cns 1 , 51 ;; 1- ni:uu: -• e _odlu.., sous agitation et à une température comprise entre -5CC 0°0. On ajoute la solution résultante de sel de diazonium à un- rolutr..:, r: ;lo die constituée par 90 ral d'une solution aqueuse à y0;é l'acide .roryri-nique, sous agitation vigoureuse. Après avoir ayrté pendant 2 h -„out en refroidissant, on "conserve le mélange réactionnel ci:;r.3 un réfrigérateur toute la nuit. Cri alcalinisé le mélun^e réactionnel en lui ajoutant une solution aqueuse d'hydroxyde de sodiua à 10/', puis on le soumet à une extraction par l'éther. L1 ex tra.it éthéré- est i„-.v' à l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre et évaporé jusqu'à siccité. le solide cristallin résiduel est recristallisé dans l'éther diiso-propylique pour donner la Y-(4-hydrox,v-4-phér.ylpipéridir.o )-3-fluero-butyrophénone fondant à 119°-120,5°C. Par une méthode semblable à celle décrite ci-dessus, on a obtenu les composés suivants : Y~(4-hydroxy-4-phonyIpipéridino)-butyrophénone, P.P. 125,5°-129,5°0. chlorhydrate de Y-(4-hydroxy-4-pliényIpipéridino)-butyrophénone, ï .F. 181,5°-18J,5°C (avec décomposition)* ]f-(4-hydroxy-4-p-chlorophényIpiperidino)-butyrophénone, ?.F. 12ic- 127°0. / chlorhydrate d e - ( 4 - hy d r o xy- 4- p h é ny 1 p i p é r i d i n o ) - 3 - c r. 1 j r c b u t y : : y ;; - • no r - ç P.F. 227,5°-229°C. (I -( 4-hy droxy-4-p-chlorophénylpipér idino }-3-f luorobuty r g nénone . if-( A-hydroxy-4-p-t oly Ipiperidino )- 3-f luorobuty rophér.) ne . Y-(4-hydroxy-4-m-trifluorométhylphénylpipéridino)-3-fluorobutyrophénon 70 26007 23 2059517 EXEMPLE 4 A une solution refroidie de 7,1 g de J -(4-hydroxy-4-phénylpipéridino)-2-amino~5-fluorobutyrophenone dans 200 :nl d'acide ehlorhydrique 2N, on ajoute une solution de 1,52 g de nitrate de sodium dans 10 ml d'eau, sous agitation et à une température inférieure à 0°C. On ajoute la solution résultante de sel de àiazonium à une suspension refroidie de 2,0 g de chlorure cuivreux dans 20 ml d'acide ehlorhydrique concentré, sous agitation vigoureuse . On poursuit l'agitation pendant encore 2 h à la température ambiante, puis pendant 2 h à 55°-60°C. Après refroidissement, le mélange réactionnel est alcalinisé par addition d'hydroxy fie d ' ammonium aqueux et il est soumis à une extraction par le chloroforme. L'extrait est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre et évaporé pour donner la T-(4-hydroxy-4-phényl)-2-chloro-5-fluorobutyrophénone. Le point de fusion de son chlorhydrate est 197,5c'-2CC°C (avec décomposition ). Par une méthode semblable à celle décrite ci-dessus, on a obtenu les composés suivants : Y-(4-phényIpiperidino)-2-chloro-5-fluorobutyrophenone l-( 4-hyin;r oxy-4-p-chlorophény Ipiperidino )-2-chloro-5-f luorobutyrophenone y- (4-hyd roxy-4-p-chlorophénylpipéridino}-2-bromc-5-fluorobutyrophenone y-(4-hydroxy-4-p-tolyIpiperidino)-2-chloro-5-fluorobutyrophenone ~i-(4-hydroxy-4-m-trifluorométhylphénylpipéridino)-2-chloro-5-fluorobuty rophénone Y~(4-hydroxy-4-p-méthoxyphényIpiperidino)-2-chloro-5-fluorobutyro-phénone. EXEMPLE 5 A une solution refroidie de 1,5 g de ~)f- (4-phényl-pipéridinc)-o-aminobutyrophénone dans 54 ml d'acide ehlorhydrique à 10$, on ajoute 0.35 g de nitrite de sodium par portiers, sous agitation et à une température comprise entre -5°C et 0°C. On ajoute la solution résultante de sel de diazonium à une solution refroidie de 20 ml d'acide phosphonique à 50$, sous agitation vigoureuse. On poursuit l'agitation pendant 1,5 h. Après avoir stocké le mélange réactionnel dans un réfrigérateur pendant 1 nuit ,on l'alcalinise avec de l'hydroxy de de sodium aqueux à 10$. On soumet à une extraction par l'éther l'huile qui s'est séparée. L'extrait éthéré est lavé avec une solution aqueuse 70 26007 ^4 2059517 saturée de chlorure de sodium,est séché sur sulfate de sodium anhydre et est évaporé jusqu'à obtention d'un résidu. Le résidu solide obtenu est recristallisé dans l'éthanol pour donner la "^-(4-phénylpipéridino) butyrophenone fondant à 596-60°C. Par une méthode semblable à celle décrite ci-dessus, on a préparé les composés suivants : Chlorhydrate de ]f-pipéridinobutyrophér.one, P.F. 210°-211°C X- (4-Hydroxy-4-p-chlorophénylpipéridino)-4-fluorobutyrophenone, P.F. M9°-150°C. ^-(4-Hydroxy-4-p-tolylpipéridino)-4-fluorobutyrophénone, P.F. 1 19°-120° C. Chlorhydrate de if-(4-hydroxy-4-m-trifluorométhylphénylpipéridino)-4-fluorobutyrophénone, P.F. 206°-207°C. I-C4 -Hydroxy-4-(m, p-dichlorophényl ) -p ipé r id inoJ-4-f luorobuty rophénor.e , P.F. 135°-137°C. 1- 4 -Eydroxy-4-(m-méthyl-p-chlorophényl)pipéridino-4-fluorobutyrophenone , P.F. 123°-124°C. EXEMPLE 6 A une solution refroidie de 7,13 g de^-(4-hydroxy-4-phényl-pipéridino)-2-amino-5-fluorol>utyrophénone dans 100 ml d'acide sulfurique 4N, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,5 g de nitrite de sodium dans .10 ml d'eau, sous agitation et à une température comprise entre -5°C et 0°C. On ajoute goutte à goutte la solution résultante de sel de diazonium à un mélange en ébullition de 3 ml d'acide sulfurique concentré et de 30 ml d'eau et on chauffe le mélange résultant pendant plusieurs minutes sous agitation. On laisse ensuite refroidir le mélange réactionnel. Le mélange réactionnel refroidi est alcalinisé avec de 1'hydroxy de de sodium aqueux à 10$ et est soumis à une extraction par l'acétate d ' éthyle. L'extrait est lavé à l'eau,est évaporé jusqu'à sie«.:i. té et le résidu est cristallisé par traitement avec de l'éthanol po donner la Y- (4-hydroxy-4-phénylpipéridino)-2-hydroxy-5-fluorobuvy :o- r * * n-3 iol r ' •— ^ * phenone, dont le spectre infra-rou^e présente H= 1 ,660 (-cru ' Un traitement par l'acid^.-hlu : hydrique mé thanolique et •.ir..? recrista.I Usât ion dans le mélange is o p "opano 1- é the r diisopropy? L-pie donne des cristaux blancs de chlorhydrate. 70 26007 » 205951 ' la ::,01' ri.' h ode d'écrite ci-cle.?;.ms, on a obtenu les comporte suivants : ■ —■ ' . : i : ' ■- -■ j ' i -i- ' . o / — — J 1G l'O. .y — r ~ -1 — o - G bl! I \ ro::ii-. none :•. : : L '' 1 - (n'cvyjvip-.' •• j v. :i :\r > — 2 — n y ■ 1 ^-rs v - _ ■ i o ^ ■ c; 1 v ^ ■ r.-- i 70 26007 26 2059517 REVENDICATIONS 1.- Procédé de préjjaration d'une IC-pipdridincbuty rophenone de formule ... „2 OOCH2CH CH.-lQ K-*Ue 2 groupe alkyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone ; R est un aton 3 d'hydrogéné ov- d 1 halogène ; R est im atome d'hydrogène ou un radical phényle non substitué ou substitué par des halogènes ou des groupe--alkyle, alkoxy ou trifluorométhyle, les grouper, alkyle ou alkoxy cm nant jusqu'à 4 atomes de carbone ; et est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy le, et des sels dudit composé formés par p/Mi d'un acide, ce procédé étant caractérisé en ce qu'or; met en contac"; un dérivé de 1' .indole de formule CH~CH„CII, r"CX R5 r2_03- r4 ( IX ) N' R I 5 Rp 5 6 dans laquelle R et R sont isolement un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, et R2, R^ et R^ ont les significations sus indiqué es, avec un. agent oxydant pour obtenir un composé de formule 9 f^r\_C0CHoCHoCHo R2-k r • 22 2 N-COR R5 R3 -0 dans laquelle R2, R^, R^, R^ et R^ ont les signification? susindiqué et en ce qu'on hydrolyse, si nécessaire, le composé résultant en m composé de formule 70 26007 27 2059517 r' ,2 r^-C0CH2CH2Cil2-"CX 4 (m) H r4 dans laquelle R2, R^, R^ et R^ ont les significations susindiquées, 5 et en ce qu'en outre, éventuellement, lorsque R est un atome d'hydrogéné on diazote le composé résultant et décompose ensuite le composé de diazonium résultant pour remplacer le groupe diazonium par de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxyle, pour obtenir un composé de f ormule Y? ,2 r^;r cocil2CH2c-2-00 (IV> r —k m ^ * dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe 2 3 4 hydroxyle; et R , R et R ont les significations susindiquees. 2.- Frocédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que ledit agent oxydant est l'ozone, l'eau oxygénée, 1'.acide performique, l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque, l'acide chronique ou le permanganate de potassium. 3.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue ladite réaction de remplacement en traitant le composé de diazenium par un halogénure cuivreux, un halogénure mercurique, un halogénure de potassium, de la poudre de cuivre ou de l'acide flueberique pour obtenir le composé recherché de formule -\r3 h2-0- =°ch2ch2ch2-ocr4 ( i ) 2 3 4 dans laquelle R , R et R ont les cernes significations que dans la revendication 1 et R^ est un atome d'halogène. 4.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue ladite réaction de remplacement en faisant réagir le composé de diazonium avec l'éthanol, l'acide hypopnosphoreux,du fcrmaldehyde alcalin ou du stannite de sodium, pour obtenir le composé recherché de formule R3 ,2 C0CE20tl2Cn2 I\Z)(tî4 ^ r 70 26007 20 2UbVbl/ 2 3 4 „ dans laquelle R , R . et R ont les meines significations que dans la revendication 1 et est un atome d'hydrogène. 5.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue ladite réaction de'remplacement en chauffant le composé de diazonium avec de l'eau, en présence ou en l'absence d'acide sulfuriaur de sulfate de cuivre ou de sulfate de sodium, pour obtenir le composé recherché de formule E5 r2J?Y C00H2CH2°VNCXh4 (Ii ~^ari 2 3 4 dans laquelle R , R et R ont les memeo significations que dans la revendication 1 et R^ est un groupe hydroxyle. 6.- Composé de formule .R3 b2 ^ R7 2 3 dans laquelle R est un atome d'halogène ou d'hydrogène; R est un atome d'hydrogène ou un radical phényle non substitué ou substitué par des halogènes ou des groupes alkyle, alkoxy ou trifluoromothyle, les groupes alkyle ou alkoxy contenant jusqu'à 4 atomes de carbone; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle; et R^ est un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle, amino, a]kylami.no, acylamino ou N-acylalkylamino, chacun des groupes alkyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, et les sels d'addition d'acide correspondants pharmaceutiquement acceptables. • . 2 7.- Composé suivant la revendication 6, dans lequel R est un atome d'halogène qui est du fluor. 3 . 8.- Composé suivant la revendication 6, dans lequel R est un radical phényle substitué par des halogènes ou des groupes alk "^, 4 alkoxy ou trifluoromethyler et R est un groupe hy Jroxyle. 9.- Composé de formule 3 R' W 00CII2CH2CH2-NO 70 26007 29 2059517 dans laquelle est un radical uhényle substitué par des halogènes ou des grouper, alkyle on C,-C„, alkoxy er C.-C. cu tri f luo^oinéthyl e 1 *T ^ 1 4 10.- Composition pharmace ut i nu e ecmci étant en une quantité pha mceutiqueraer. 1 efficace d'un coi. r.osé to2 que reve. ti,._ié dans 1 'une quelconque des revendicai ions 6 à 10 ez ex. un dilu:::t ou support phurmaceui i qarvrerît acceptable • 11.-- Utilisation d'un coirpes ' tel eue revend! e. !•' dans l'une oe conçue -le revendications 6 à 10 cornue r:;éd i ca^er.l contre l'anxiété, - ' éx:ox ien et lu.: convulsions et un~:i-peye:,c ' u-çu .