FR 2103451 A1 19720414 FR 7130439 A 19710820 71 30439 1 2103451 On sait qu'on a dissous de l'acétate de vitamine A dans du triacétate de glycérol (appelé ci-après de la triacétate) et qu'on a étudié, dans cette solution, les prâduits d'oxydation de l'acétate de vitamine A ("chemical Abstracts" 44., page 59291 (1959) ). 5 De plus, on sait que la triacétine présente des pro priétés fongicides et qu'elle peut être utilisée avec des paraffines ou des cires pour protéger des produits contre les champignons (brevet français N* 1.146.994). La triacétine est aussi utilisée comme composant fongicide dans des produits pharmaceutiques utilisés pour le traitement 10 de la peau (brevet britannique N* 845-029). De plus, on connaît des solutions de tétracycline et de triacétine (brevet américain N' 3.389.174). D'une façon générale, afin de remplacer les huiles végétales utilisées pour,1a préparation de plusieurs liquides injectables, on a proposé d'utiliser tui ester ou un mélange d'esters d'au moins un 15 acide gras comptant 2 à 10 atomes de carbone et un alcool aliphatique polyhydrique (brevet belge N* 567.598). Selon ce brevet, il faut utiliser de préférence du glycérol comme alcool polyhydrique, notamment sous forme d'un mélange de triglycérides. Comme exemples d'acide gras comptant 2 à 10 atomes de carbone, on peut citer des acides connus, entre autres de 20 l'acide acétique. Etant donné les détails suivants de l'invention, il y a cependant lieu de signaler que ce brevet connu ne mentionne pas la triacétine comme telle. L'invention est relative â un produit injectable limpide qui présente l'activité de la vitamine A et qui est "auto-émulsion-25 nable". Par "auto-émulsionnable", il y a lieu d'entendre, dans la suite du présent mémoire, qu'une émulsion se forme lorsque le produit est injecté dans le tissu musculaire. Un produit présentant ces propriétés est déjà connu du brevet néerlandais N* 122.042. Ce produit connu est constitué par de 30 l'alcool de vitamine A, éventuellement de la vitamine D et de la vitamine E, au moins environ 0,5$ en poids d'un ester de polyéthylène glycol d'acide gras comptant 16 à 18 atomes de carbone ou d'un ester de polyoxy-éthylènesorbitane d'acide gras comptant 16 à 18 atomes de carbone comme émulsionnant, puis, 1,0 â 10$ en poids, d'alcool benzylique, éventuelle-35 ment comme anti-oxydant au moins environ 0,1$, en poids, d'hydroxyanisol butylé et/ou d'hydroxytoluène butylé et pour le reste,du triester de glycérol d'un acide gras saturé, dont la chaîne de carbone compte 6 à 12 atomes de carbone,'un tri-ester^glycérol d'acidesgras satur^ dont la chaîne de carbone compte 6 â 12 atomes de carbone ou un mélange desdits tri-esters 40 de glycérol. ï\ 30439 2 2103451 Bien que ce produit connu présente d'excellentes propriétés, la Demanderesse a constaté que ces propriétés peuvent être essentiellement améliorées par quelques modifications particulières de la composition. 5 Conformément â l'invention, on prépare également un produit auto-émulsionnable, injectable, limpide, présentant l'activité de la vitamine A, mais le produit ainsi préparé présente une plus simple composition, sa stabilité de l'effet de la vitaaiiae A est meilleure et sa viscosité notablement inférieure. 10 ' D'une façon générale, les produits injectables pré sentant l'activité de la vitamine A doivent satisfaire à l'exigence d d'être convenablement pulvérisables, même aux températures basses, ce qui permet de les injecter dans des animaux vivants, même pendant l'hiver. Les produits dits à viscosité basse, obtenablœdans le commerce présentent 15 aux températures comprises entre 0* et 20*C, une viscosité (mewwrftfô â l'aide d'un viscosimètre de "Eheomat" 1i5) variant entre 290 et 330 cP et entre 79 82 cP, respectivement. Conformément à la présente -invention, il est possible de traiter des produits présentant une viscosité notablement plus basse 20 auxdites températures de 0 et 20*C, par exemple 180 et 43 cPt respectivement. Cette viscosité basse est provoquée du fait que la viscosité de plusieurs composants utilisés est plus basse que celle des composants correspondants des produits connus. Cela s'applique notamment â la substance présentant l'activité de la vitamine A et Au diluant. 25 Un autre avantage étonnant offert par les produits conformes à l'invention réside dans sa composition simple. C'est qu'on a constaté que dans le cas d'utilisation de la substance présentant l'activité de la vitamine A et du solvant conformes â l'invention, le produit ne doit pas nécessairement contenir 30 une substance augmentant la solubilité des composants, les composants du produit conforme à l'invention pouvant être mélangés convenablement. De plus, on a constaté qu'un produit présentant la composition conforme à l'invention permet une stérilisation par chauffage sans qu'il ne se produise un démélange du système du liquide compliqué, 35 ni une réduction essentielle de la teneur en vitamine. C'est pour cette raison que l'addition d'une substance bactériostatique est superflue. Au cours de l'élaboration de l'invention, on a constaté qu'il est avantageux d'utiliser l'ester de propionate de la vitamine A pour la préparation de produits auto-émulsàonnables limpides exerçant 40 l'effet de la vitamine A. En premier lieu, l'ester est plus stable que BAD ORIGINAL 71 30434 5 2103451 l'alcool de vitamine A. De plus, l'ester du propionate est moins visqueux que l'alcool de vitamine A. Mais on a surtout constaté que le propionate de vitamine A exerce une influence très avantageuse sur la miscibilité des composants: émulsionnats, vitamine E éventuellement vitamine D et 5 diluant. Un autre aspect important de l'invention réside dans le choix du diluant utilisé pour la préparation de produits de vitamine A auto-émulsionnables, notamment ceux combinés avec la vitamine E. Ce choix est particulièrement difficile du fait que le diluant doit satisfaire à 10 un grand nombre de conditions. C'est ainsi qu'il doit être supporté convenablement par le corps et, eu égard au but, il doit présenter une basse viscosité et être convenablement miscible â une substance présentant une activité de vitamine A élevée et, éventuellement, à la vitamine E et/ou à la vitamine D et â un émulsionnant, le tout de façon à obtenir un mé-15 lange homogène. De plus, le diluant ne doit pas provoquer un démélange dans le produit défiMtif, lorsque celui est conservé à une température d'au moins 5*C et il doit convenablement supporter pendant quelque temps une température de stérilisation de 120*C. Au cours de l'élaboration de l'invention, on a cons-20 taté que le triacétâte de glycérol (triacétine) satisfait convenablement â cette condition, ce qui n'était pas â prévoir du fait que l'alcool dè vitamine kf l'acétate de vitamine A, le propionate de vitamine A forment chacun avec de la vitamine E, du polyoxyéthylène-(20)-sorbitanemono-oléate (par exemple "Tween 80") et un tri-ester de glycérol d'un mélange d'acide 25 caprique, d'acide caprylique, d'acide capronique et d'acide laurique un système homogène lorsque le mélange est préparé suivant les prescriptions détaillées ci-après, alors que ce cas ne se présente pas si un mélange est préparé à partir d'alcool de vitamine A (ou acétate de vitamine A), de vitamine E, de polyoxyéthylènesorbitanemono-oléate et de triacétine, 30 ni lorsque de l'acétate de vitamine A remplace de l'alcool de vitamine A. Dans les deux cas, les produits sont troubles à une température de 5*0, ajors que le produit contenant de l'acétate de vitamine A contient même une grande quantité de cristaux d'acétate de vitamine A. Etant donné les résultats de ces essais, il n'y avait évidemment pas lieu de s'attendre 35 & °e que la triacétine constitue un liant convenable pour le propionate de vitamine A, 1'émulsionnant hydrophile du genre de polyoxyéthylène ou polyéthylèneglycol et, éventuellement, la vitamine D et/ou la vitamine E. Le tout sera expliqué ci-après à l'aide des essais suivants» 7t 30439 4 2103451 PRESCRIPTION. On mélange 52,50 g de vitamine E (o(-tocophérol) (1100 TJ.I. g) et 4-0,0 g de polyoxyéthylènesorbitanemono-oléate ("Tween 80")de "Atlas Chem.Ind.Inc"). avec 205,0 g d'alcool de vitaaine A (3.100.000 5 ÏÏ.I./g) et 673,45 g d' un tri-ester de glycéiol d'un mélange d'acide ca-prique, d'acide caprylique, d'acide capronique et d'acide laurique. En sortant de rapports égaux entre les poids, on prépara des produits analogues dont l'alcool de vitamine A remplacé par de l'acétate de vitamine A ou du propionate de vitamine A, l'alcool de vita-10 mine E par de l'acétate de vitamine E et le tri-ester de gjt|:cérol d'un mélange d'acide caprique, d'acide caprylique, d'acide caprinique et d'acide laurique par le trij-«eter de glycérol d'acide (triacétine). Tous les mélanges contenaient "Tween 80". Après mélange intime, tous ces produits furent conser-15 vés pendant un jour â là température ambiante normale et à une température de j)#C. On détermina si le liquide était limpide ou non. Les résultats sont mentionnés dans le tableau suivant» BAD ORIGINAL T A B L EAU Vitamine À Tri-ester de glycérol Limpide + Œrouble - 20*C 5'C Alcool de vitamine A Alcool de vitamine E Tri-ester d'acide caprique, d'acide caprylique, d'acide qapronique, d'acide laurique + + Acétate de vitamine A Alcool de vitamine E id + + Prèpionate de vitamine A Acétate de vitamine E id + + Alcool de vitamine A Alcool de vitamine E tri-ester de glycérol d'acide acétique + % Acétate de vitamine A Acétate de vitamine E. id - partiellement par cristallisation Propionate de vitamine A Acétate de vitamine E id + + 71 30439 6 2103451 Ces des essais il ressort que la triacétine ne convient pas comme diluant aux produits à base d'alcool de vitamine A et d'acétate de vitamine A. Chose curieuse, il s'avère cependant que la triacétine fournit en combinaison avec du propionate de vitamine A des solu-5 tions limpides aux températures de 5* et de 20*C. Les propriétés particulières du propionate de vitanine A et de la triacétiâ* ressortent en outre des essais suivants qui sont effectués à une température de 20*C. Des mélanges limpides de propionate de vitamine A et 10 d'acétate de vitamine E se troublent par addition de "Tween 80" mais ce trouble disparaît après addition du triacétine. Des mélanges d'acétate de vitamine E et de triacétine sont également troubles, tout comme ceux â base de propionate de vitamine A et de "Tween 80" mais le premier produit devient limpide par addition de propionate de vitamine A et le 15 dernier par addition de triacétine. De plus, les mélanges de triacétine, d'acétate de vitamine E et de "Tween 80" sont troubles, notamment dans le cas d'un pourcentage relativement élevé de triacétine, mais ce trouble diaparaît par addition de proprionate de vitamine A. De ces essais il ressort l'influence étonnamment avan-20 tageuse du propionate de vitamine A et du triacétine sur des mélanges contenant, outre ces substances, également la vitamine E, (alcool ou acétate) et un émulsionnant du genre d'ester de pofycogtéthylènesorbitane et d'acide gras comptant 16 à 18 atomes de carboiie. Des résultats analogues s'obtiennent si, au lieu du 25 dernier genre d'émulsionnant, on utilise un ester de polyéthylèneglycol d'acide palmitique, d'acide stéarique, d'acide oléique ou d'acide ricino-lique, par exemple du polyéthylèneglycol-600-mono-oléate, du polyéthylène-glycol-400-ricino-oléate. De préférence, on utilise cependant du polyoxy-éthylènesorbitane-mono-oléate. 30 En ce qui concerne le composant de vitamine, les pro duits conformes à l'invention contiennent en pratique, suivant le besoin du consommateur, du propionate de vitamine A et de la vitamine E (acétate ou alcool) et de la vitamine D ou de la vitamine D^ ou seul le propionate de vitamine A ou du propionate de vitamine A et/ou de la vitamine E 35 (acétate ou alccol) et de la vitamine D£ ou D^. Si toutes les trois vitamines sont présentes,il arrive que le rapport entre les vitamines A, la vitamine D^, la vitamine E soit comme 100.000 : 10.000 : 10. Il y a lieu de noter qu'«à pratique les quantités, en poids, de vitamine D éventuellement utilisées pour la préparation des produits conformes à l'invention, 40 sont relativement si faibles (0,1 â 1$ en poids, en volume) qu'elles BAD ORIGINAL 71 30439 7 2103451 n'influent pas sur la limpidité des produits. L'invention sera expliquée â l'aide des exemples suivants. L'invention consiste dans un procédé permettant de 5 préparer un produit auto-émulsionna"ble limpide d'une substance présentant l'activité de la vitamine A, caractérisée en ce qu'on mélange■intimement : a) du propionate de vitamine A, et b) un ester de polyéthylèneglycol d'un acide gras comptant 16 à 18 atomes de carbone ou d'un ester de polyoxyéthylènesorbitane d'un acide gras 10 comptant 16 à 18 atomes de carbone, et puis c) du tri-ester de glycérol d'acide gras (triacétine). Puis, on a constaté que les formes usuelles de la vitamine E et de la vitamine Dsont également convenablement solubles dans ces mélanges. Cela s'applique notamment à l'acétate de vitamine E et à 15 la vitamine Dg â l'état cristallisé et S la vitamine D^ â l'état cristallisé. Il n'est pas nécessaire d'ajouter un anti-oxydant au mélange du fait que celui-ci est toujours présent dans la qualité commerciale du propionate de vitamine A. D'une façon générale, on utilise à cet 20 effet un mélange de quantités en poids égales d'hydroxyanisol butylé et d'hydroxytoluène butylé, dans des quantités, en poids, de 0,5 à 5$ rapporté à la poids de vitamine A. Des rapports entre les quantités de propionate de vitamine A, de 1*émulsionnant et du diluant utilisés pour la préparation 25 sont de préférence situés entre 0,5 à 50$ (en poids/volume) de propionate de vitamine A et entre 0,5 à 30$ (en poids/volume) d'émulsionnant additionné de triacétine. Un produit convenablement préparé contient en poids/ volume 20 â 42$ de propionate de vitamine A, 2 à 10$ de polyoxyéthylène-50 -(20)-sorbitanemono-oléate "Tween 80", éventuellement 2 à 10$ de vitamine E et 0,1 à 1$ de vitamine D de la triacétine. EXEMPLE I. On fait dissoudre 55 millions de U.I. de propionate de vitamine A (21g), 125 ®g de vitamine D^ à l'état cristallisé dissou dans 35 5 g de polyoxyéthylènesorbitanemono-oléate ("Tween 80") et 5 g d'acétate de dl-«( -tocophéryle dans de la triacétine de façon à obtenir un volume de 100 ml. Le liquide était limpide et le reste, même après stérilisation^ 60 minutes àiœe température de 120*C. Le liquide a une viscosité de 180 cP et de 43 cP aux températures de respectivement 0 et 20*C mesurées à 40 ' l'aide d'une viscosimètre de Rheomat 15* 71 30439 8 2103451 EXEMPLE II. D'une façon analogue â celle décrite dans l'exemple I, on prépara un produit contenant par ml 1,1 millions de ÏÏ.I. de vitamine A sous forme du propionate, 50 mg d'acétate de dl-e(-toxophéryle, 50 mg 5 "Tween 80" et pour le reste, de la triacétine. La solution était limpide et ne se troublait pas au cours d'une stérilisation pendant 60 minutes à une température de 120*C. Lors d'un éejour de 4 mois à une température de 4*C, il ne se forma aucun dépôt. La solution avait une viscosité de 115 cP à une température de 10 20*C mesurée à l'aide d'un viscosimètre de Rhéomat 15. EXEMPLE III. On mélangea 55 millions de ÏÏ.I. de propionate de vitamine A (21 g) avec 5 g d'un ester de polyoxyéthylène-(20}-sorbitane d'acide ricinolique. On y ajouta de la triacétine de façon à obtenir un 15 volume de 100 ml. Le liquide limpide fut stérilisé pendant 60 minutes a une température de 120*C et restait limpide, même après refroidissemex$. jusqu'à 5*C. EXEMPLE IV. On mélangea 55 millions de ÏÏ.I. de propionate de 20 vitamine A (21 g) avec 5 g de polyoxyéthylène-(20)-sorbitanemono-oléate et on dilua le mélange ainsi obtenu avec de la triacétine de façon à obtenir un volume de 100 ml. Le liquide limpide fut stérilisé pendant 60 minutes â une température de 120*C et restait limpide, même après refroidissement jusqu'à une température de 5*C. 25 EXEMPLE V. On mélangea 55 millions de ÏÏ.I. de propionate de vitamine A w«c 5 S d'un ester de polyéthylène-(400)-glycol d'acide palmitique et on dilua le mélange ainsi obtenu à l'aide de triacétine. Le liquide était-limpide à une température de 20*C. 30 Les produits décrits dans les exemples I à V se laissèrent convenablement injectés dans le tissu musculaire d'animaux d'essai en quantités de 1 ml et se mélangèrent convenablement avec le liquide du corps. 71 30439 9 2103451 REVEUDICATIOFS» 1. Procédé permettant de préparer un produit injectable auto-émulsionnable limpide d'une substance exerçant l'effet de la vitamine A, caractérisé en ce qu'on mélange intimement: 5 a) du propionate de vitamine A, et b) un ester de polyéthylèneglycol d'un acide gras comptant 16 â 18 atomes de carbone ou d'un ester de polyoxyéthylène-sorbitane d'un acide gras comptant 16 â 18 atomes de carbone, et puis c) du tri-ester de glycérol d'acide gras (triacétine). 10 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange contient de l'alcool de vitamine E ou de l'acétate de vitamine E et/ou de vitamine Dg à l'état cristallisé et/ou de la vitamine Dj, à l'état cristallisé. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en 15 ce qu'on mélange intimement en poids/volume: 20 à 42 $ de propionate de vitamine A 2 à 10$ de polyoxyéthylène-(20)-sorbitanemono-oléate 2 à 10$ de vitamine E 0,1 à 1 $ de vitamine D, 20 le mélange ainsi obtenu étant supplée de triacétine de façon â obtenir 100 parties en volume. 4. Produit auto-émulsionnable limpide, à effet de vitamine A contenant comme substance exerçant l'activité vitamine A du propionate de vitamine A, puis un ester de polyéthylène glycol d'un acide 25 gras comptant 16 à 18 atomes de carbone, ou un ester polyoxyéthylènesor-bitane d'un acide gras comptant 16 â 18 atomes de carbone et, de plus, l'ester de glycol d'acide acétique (triacétine). 5. Produit auto-émulsionnable limpide, à effet de vitamine A contenant, en poids/volume, 0,5 à 50$ de propionate de vitamine A, 30 0,5 â 30$ d'un ester de polyéthylèneglycol d'un acide gras comptant 16 à 18 atomes de carbone ou d'un ester de polyéthylènesorbitane d'un acide gras comptant 16 à 18 atomes de carbone et 20 à 99$ de l'ester de glycol d'acide acétique (triacétine). 6. Produit auto-émulsionnable limpide à effet de vita- 35 mine A, contenant, en poids/volume, 20 â 42$ de propionate de vitamine A, éventuellement 2 à 10$ de vitamine E et, éventuellement 0,1 à 1$ de vitamine E, 2 à 10$ de polyoxyéthylène-(20)-sorbitanemono-oléate et, pour le reste, l'ester de glycol d'acide acétique (triacétine).