FR 2081579 A1 19711210 FR 7009595 A 19700318 7.0, 09595 i 2081579 10 15 20 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la benzhydryl pipérazine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique, j^es nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale : cy ch - n 1}: - ch. - r (i) dans laquelle R représente l'un des groupements suivants : - aminocarbonyle; - isopropylaminocarbonyle; - (trimëttioxy-3,4,5) phénylaminocarbonyle; - pyrrolidinocarbonyle; - morpholinocarbonyle; - acétyle; - éthoxycarbonyle; - propargyloxy-2 hydroxy-1 éthyle; - hydroxy-1 phênyl-1 éthyle. Lorsque R représente une chaine aminocarbonyle, isopropylaminocarbonyle, (triméthoxy-3,4,5) phénylaminocarbonyle, pyrrolidinocarbonyle, morpholinocarbonyle, acétyle, éthoxycarbonyle, le procédé selon l'invention consiste à alcoyler la benahydryl pipérazine de formule : 25 ch - n; N - H (II) par un dérivé halogéné de formule : C1CH2 - R (III) 30 dans laquelle R a la signification précitée. Lorsque R représente une chaine propargyloxy-2 hydroxy-1 éthyle ou une chaine hydroxy-1 phényl-1 éthyle, le procédé selon l'invention consiste à faire réagir sur la benz iydryl pipérazine de formule : 35 0\ ch - n „n - h (II) un époxyde de formule : 40 R, " R2 (IV) 70 09595 2 2081579 dans laquelle R^ représente : - soit un atome d'hydrogène auquel cas R^ est une chaine propargyloxy-méthyle; - soit un noyau phényle auquel cas est un groupe méthyle. 5 Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples non limitatifs pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 - dichloirhydrate de benzhydryl-1 (morpholino carbonyl méthyl)-4 pipérazine (n° de code : 6927). Dans 500 ml de méthyl éthyl cétone, on dissout 0,27 mole de benzhydryl 10 pipérazine et 0,25 mole de N— chloracétyl-morpholine. On ajoute 0,27 mole de carbonate de sodium. On porte à reflux pendant 16 h. On traite la phase organique par de' l'HCl concentré en présence de 500 ml d'eau. La phase aqueuse décantée est alcalinisée et extraite à l'acétate d'êthyle. Après concentration, le produit brut est purifié par recristallisation dans l'alcool absolu. 15 Point de fusion : 98° C Rendement : 55 % Le dichlorhydrate est obtenu en traitant la base en solution acétonique par HC1. Point de fusion : 235° C 20 Formule brute : G23H3ic-L2N302 25 30 Analyse élémentaire Calculé % Trouve % C H N 61,06 6,91 9,29 61,19 7,03 9,28 EXEMPLE 2 - (benzhydryl)-1 (isopropylamino carbonyl méthyl)-4 pipérazine (n° de code : 6928). Dans 500 ml de méthyl éthyl cétone on introduit 0,27 mole de benzhydryl pipérazine, 0,25 mole de N-isopropyl chloracétamide et 0,27 mole de carbonate de sodium. Après 16 h de reflux, on traite par 500 ml d'eau acidifiée par HC1. La phase aqueuse, après décantation, est alcalinisée. Après extraction par l'acétate d'éthyle, le produit est purifié par recristallisâtion. 35 Point de fusion Rendement Formule brute Analyse élémentaire Calculé % Trouvé % 135° C 57 % C22H29N3° 40 C H N 75,17 8,32 11,96 75,15 8,09 11,97 EXEMPLE 3 - dichlorhydrate de (benzhydryl)-1 (acétonyl)-4 pipérazine (n° de code : 6929) Dans 500 ml de méthyl éthyl cétone, on dissout 0,2 mole de benzhydryl pipérazine et 0,22 mole de chloracêtojie. On ajoute 0,2 mole de carbonate de 70 09595 3 2081579 sodium. On porte à reflux pendant 7 h.. On traite la phase organique par de l'HCl concentre en présence de 500 ml d'eau. La phase aqueuse décantée est alcalinisée et extraite à l'acétate d*éthyle. Après concentration, on transforme la base brute en dichlorhydrate, par addition d'une solution alcoolique 5 d'acide chlorhydrique à une solution méthanolique de la base. Solvant de recristallisation : eau-acétone. Point de fusion : 190° C Rendemant : 40 % EXEMPLE 4 - (benzhydryl)-1 (pyrrolidino carbonyl méthyl)-4 pipérazine 10 (n° de code : 6931). Dans 400 ml de méthyl éthyl cétone, on dissout 0,3 mole de benzhydryl pipérazine et 0,25 mole de N chloracétyl-pyrrolidine. On ajoute 0,27 mole de carbonate de sodium. On porte à reflux pendant 16 h. On traite la phase organique par de l'HCl concentré en présence de 350 ml d'eau. La phase aqeeuse dé-15 cantée est alcalinisée et extraite à l'acétate d'éthyle. Après concentration le produit brut est purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion Rendement Formule brute 115° C 50 % C23H29N3° 20 Analyse élémentaire Calculé Trouvé 25 30 35 40 C H N 75,99 8,04 11,56 76,08 7,99 11,76 On prépare le chlorhydrate en traitant une solution acëtonique de la base par une solution alcoolique d'acide chlorhydrique. Point de fusion : 215° C EXEMPLE 5 - dichlorhydrate de (benzhydryl)-1 (amino carbonyl méthyl)-4 pipérazine (n° de code : 6932). Dans 500 ml de méthyl éthyl cétone, on dissout 0,3 mole de benzhydryl pipérazine et 0,25 mole de chloracétamide. On ajoute 0,3 mole de carbonate de sodium. On porte à reflux pendant 16 h. On traite la phase organique par de l'HCl concentré en présence de 600 ml d'eau. La phase aqueuse décantée est alcalinisée et extraite au chloroforme. Après concentration le produit brut est purifié par recristallisation dans l'alcool à 96°. Point de fusion : 204° C Rendement : 67 % On prépare le chlorhydrate en traitant une solution méthanolique de la base par une solution alcoolique d'acide chlorhydrique. Solvant de recristallisation : eau-acétone. Point de fusion : 180° C Formule brute : 9^25^^"2^3^ ^2^ 70 09595 4 2081579 Analyse élémentaire : C - H N Calculé % : 57,00 6,80 10,50 Trouvé % : 56,82 6,55 10,60 EXEMPLE 6 - dichlorhydrate de (benzhydryl)-1 ^(triméthoxy-3',4',5') phénylamino 5 carbonyl -4 pipérazine. (n° de code ; 6934). Dans 250 ml de méthyl éthyl cétone on dissout 0,12 mole de benzhydryl pipérazine, 0,12 mole de N 3',4',5' triméthoxy phényl chloracêtamide et 0,15 mole de carbonate de sodium. On porte à reflux pendant 16 h. On traite la phase organique par de l'HCl concentré en présence de 300 ml d'eau. Le chlorhy-10 drate insoluble dans l'eau précipite. On filtre et rince le chlorhydrate au chloroforme. On met le chlorhydrate en suspension dans 300 ml d'eau. La phase aqueuse est alcalinisée et extraite au chloroforme. Après concentration la base est purifiée par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion : 135° C 15 Rendement : 61 % Formule brute : C28H33N3°4 Analyse élémentaire Calculé % • Trouvé % 20 c h n 70,71 6,99 8,84 70,63 7,29 9,04 On prépare le dichlorhydrate en ajoutant à une solution aqueuse chaude de -la base une solution d'acide chlorhydrique. Point de fusion : 204° C EXEMPLE 7 - dichlorhydrate de (benzhydryl)-1 (éthoxy carbonyl méthyl)-4 pipérazine (n® de code : 6996) 25 Dans 500 ml de méthyl éthyl cétone, on dissout 0,27 mole de benzhydryl pipérazine et 0,3 mole de bromacétate d'éthvle. On ajoute 0,27 mole de carbonate de sodium. On porte à reflux 7 h. On traite la phase organique par de l'acide chlorhydrique en présence de 500 ml d'eau. La phase aqueuse décantée est alcalinisée et extraite au chloroforme. Après concentration le dichlorhydrate 30 est préparé par addition d'une solution alcoolique d'acide chlorhydrique à une solution éthanolique de la base brute. Solvant de recristallisation : eau-acétone. Point de fusion : 138° C Rendement : 31 % 35 EXEMPLE 8 - dichlorhydrate de (benzhydryl)-1 (propargyloxy-3' hydroxy-2' propyl-l')-4 pipérazine (n° de code : 6926) Dans 200 ml d'une solution méthanolique de benzhydryl pipérazine (0,20 mole) on ajoute 0,22 mole de propargyloxy-1 ëpoxy-2,3 propane. Après 1 h de reflux on évapore le mëthanol. On traite le résidu par de l'HCl concentré en présence 40 de 350 ml d'eau. La phase aqueuse décantée est alcalinisée et extraite à 70 09595 5 2081579 15 30 35 l'acétate d'éthyle. Après concentration on transforme le produit brut en dichlorhydrate. Point de fusion : 190° C Rendement : 48 % Formule brute : C^H^Cl^N^ Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 63,15 6,91 6,41 Trouvé % : 63,24 6,72 6,59 EXEMPLE 9 - (benzhydryl)-1 (phényl-2' hydroxy-2' propyl-l')-4 pipérazine (n° de code : 6930) Dans 200 ml d'une solution méthanolique de benzhydryl pipérazine (0,20 mole) on ajoute 0,22 mole de phényl-2 époxy-2, 3 propane. Après 5 h de reflux on refroidit. Le produit précipite. On filtre. On dissout la base brute dans 350 ml de chloroforme en présence de 100 ml d'eau. Après décantation.et concentration de la phase chloroformique, on purifie le composé obtenu par recristallisation dans l'alcool absolu. Point de fusion : 125° C Rendement : 78 % 2Q Formule brute : C^H^O Analyse élémentaire Calculé % Trouvé % C H N 80,79 7,82 7,25 80,69 7,56 7,46 On prépare le dichlorhydrate en traitant une solution acétonique de la base 25 par une solution alcoolique d'acide chlorhydrique. Point de fusion : 235° C Les composés de formule (I) ont été testés sur l'animal de laboratoire et ont manifesté des propriétés antihistaminiques, coronarodilatatrices, diurétiques, papavériniques, hypotensives, analgésiques et analeptiques respiratoires. 1° ) Propriétés antihistaminiques Additionnés au milieu assurant la survie-d'un fragment d'iléon isolé de cobaye, les composés de formule (I) sont capables d'inhiber préventivement la contraction provoquée par l'histamine. A titre d'exemple, l'activité du composé n° 6931 est égale à 0,25 fois celle de la mépyramine. 2° ) Propriétés coronarodilatatrices Additionnés au milieu assurant la survie d'un coeur isolé de mammifère (cobaye, rat), les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit 40 de perfusion du réseau coronaire. 70 09595 2081579 A titre d'exemple, l'addition de 0,2 mg de composé n° 6929, au liquide de perfusion, augmente de 33 % le débit du coeur isolé de cobaye. 3° - Propriétés diurétiques Les composés de formule (i), administrés par voie orale, augmentent la 5 diurèse chez le rat et la souris. A titre d'exemples, administrés à la dose de 10 mg/kg/PO, les composés n° 6928, 6931 et 6932 provoquent respectivement une augmentation du volume urinaire de 110 %, 100 % et 200 %. 4° - Propriétés papavériniques 10 Additionnés au milieu assurant la survie d'un fragment de duodénum isolé de rat, les composés de formule (i) sont capables, au même titre que la papa-vérine, d'inhiber préventivement la contraction provoquée par le chlorure de baryum. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec un certain nombre de 15 composés de formule (i) sont répertoriés dans le tableau I suivant, l'activité de la papavérine étant prise comme unité. TABLEAU I N° de Protection vis-à-vis du chlorure 20 code de baryum 6926 2 x papavérine 6927 2 x papavérine 6929 0,5 x papavérine 6930 1 x papavérine 25 6931 1 x papavérine 6996 1 x papavérine 5° - Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse ou intraduodénale à l'animal anesthé-30 sié (rat, chat), les composés de formule (i) provoquent une baisse de la pression artérielle. A titre d'exemples, les résultats obtenus, avec un certain nombre de composés de formule (i) sont répertoriés dans le tableau II suivant : 70 09595 2081579 TABLEAU II 5 10 N° de code Dose administrée (mg/kg/IV) Diminution de la pression artérielle (%) Durée d'efficacité (minutes) 6926 0,5 50 > 60 6930 1 50 > 60 6931 2 50 30 6934 1 50 20 6996 1 30 >45 6° - Propriétés analgésiques Les composés de formule (i) administrés préventivement, par voie orale, à l'animal de laboratoire, inhibent les êtirements douloureux provaqués par 15 1'injection intrapéritonéale d'un agent irritant tel que l'acide acétique. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec un certain nombre de composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau III suivant : TABLEAU III 20 25 N° de Dose administrée Pourcentage code (mg/kg/P0) d'efficacité 6928 100 50 6929 30 80 6930 50 75 6934 100 75 7° - Propriété analeptiques respiratoires Administrés par voie intraveineuse, les composés de formule (i) sont capa-30 bles d'inhiber la dépression respiratoire provoquée par l'injection sous-cuta-née de morphine chez le cobaye. A titre d'exemples, les composés n° 6929 et 6931, administrés à la dose de 5 mg/kg/IV, augmentent la fréquence respiratoire du cobaye déprimé respectivement de 60 % et 120 %. 35 Comme il ressort des résultats qui viennent d'être exprimés et du tableau IV ci-après, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (i en thérapeutique. 70 09595 2081579 TABLEAU IV N° de code D L 50 - Toxicité (mg/kg/PO) 6926 180 6927 2100 6928 1400 6929 270 6930 1100 6931 1500 6932 240 6934 2000 6996 660 15 Les composés de formule (i) sont indiqués pour le traitement de l'hyper tension et des syndromes douloureux. Ils SBront administrés sous forme de comprimés, dragées, gélules et ampoules injectables dosés entre 25 et 200 mg. 70 09595 2081579 REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de la benzhydryl pipérazine de formule générale : / \ CH - N N - CH2 - R (I) \—/ dans laquelle R représente l'un des groupements suivants : - aminocarbonyle; 10 - isopropylaminocarbonyle; - (triméthoxy-3,4,5 phénylaminocarbonyle; - pyrrolidinocarbonyle; - morpholinocarbonyle; - acétyle; 15 - éthoxycarbonyle; - propargyloxy-2 hydroxy-1 éthyle; - hydroxy-1 phényl-1 éthyle: 2.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables comme antihistaminiques, coronarodilatateurs, diurétiques, papavériniques, hypotenseurs, 20 analgésiques et analeptiques respiratoires, les dérivés selon la revendication 1. 3.- Procédé de oréparation des dérivés de formule : / V 25 N\____/N " Œ2 " R (I) dans laquelle R représente l'un des groupements suivants : - aminocarbonyle; - isopropylaminocarbonyle; 30 - (triméthoxy-3,4,5 phénylaminocarbonyle; - pyrrolidinocarbonyle; - morpholinocarbonyle; - acétyle; - éthoxycarbonyle, 35 qui consiste à alcoyler la benzydryl pipérazine de formule : CH - N N - H (II; 40 10 70 09595 2081579 par un dérivé halogéné de formule : C1CH2 - R (III) dans laquelle R a la signification précitée. 4.- Procédé de préparation des dérivés de formule: N - CH2 - R (I) 10 20 CH - N ] O7 ' dans laquelle R représente soit une chaîne propargyloxy-2 hydroxy-1 éthyle, soit une chaîne hydroxy-1 phényl-1 éthyle qui consiste à faire réagir sur la benzhydryl pipérazine de formule: 15 V / X CH - N - H (II) un époxyde de formule : R. 1 I CH - C - R (IV) 0 dans laquelle R^ représente : -soit un atome d'hydrogène auquel cas R2 est une chaîne propargyloxy- méthyle; -soit un noyau phényle auquel cas R2 est un groupe méthyle.