FR 2092074 A1 19720121 FR 7114156 A 19710421 10 15 20 25 30 71 14156 2092074 La présente invention se rapporte à de nouvelles benzo-diazépines et à leurs sels. P3.ua particulièrement, l'invention concerne de nouvelles benzodiazépir.es représentées par la formule R C Hr, n 2n (I) 35 dans laquelle R représente un groupe alkoxy en ou cyclo- alkyle en X représente un atome d'halogène , Y représente un groupe alkj^le en et n un nombre entier de 1 à 3, et leurs sels, ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés et leur utilisation pharmaceutique. Dans les composés représentés par la formule I sus-indiquée, des exemples de l'atome d'halogène sont les atomes de chlore, de brome, d'iode et de fluor; des exemples du groupe alkyle en sont les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et butyle tertiaire; des exemples du groupe alkoxy en sont les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy et butoxy tertiaire; et des exemples du groupe cycloalkyle en sont les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, méthyl-cyclopropyle, diciéthylcyclopropyle et similaires, le groupe est tua groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 3 atomes de carbone et il peut être, par exemple, un groure méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, 2-méthyléthylène ou triméthylène. La Demanderesse a découvert que, de façon inattendue, les composés représentés par la formule I et leurs sels pharrca-ceutiquemont acceptables d'acides minéraux et organiques ont des propriétés pharmacologiques précieuses, en particulier ont d'excellentes activités tranquillisantes, sédatives, musculo-relaxantes, anti-convulsives et de potentialisation de l'iiexobarbital. Par conséquent, un but de la présente invention est de ORIGINAL fournir de nouvelles et utiles benzodiazécines et leurs sels, qui 71 14156 2092074 ont d'excellentes propriétés pharmacologiques. Un autre but est de fournir un procédé de fabrication de ces nouvelles et utiles benzodiazépines et de leurs sels. Un autre but est de fournir des compositions pharmaceutiques contenant ce^kouvelles et utiles ben-5 zodiazépines ou leurs sels. D'autres buts et mérites de la présente invention apparaîtront dans la description ci-après. Afin de réaliser ces buts, la présente invention fournit de nouvelles benzodiazépines représentées par la formule I et leurs sels d'addition d'acide. 10 Suivant la présente invention, les nouvelles benzodiazépines représentées par la formule I peuvent être préparées par diverses méthodes. L'une de ces méthodes est caractérisée en ce qiion fait réagir des benzodiazépines non- substituées en position 1,' représentées par 15. • la. formule .... (II) 20 25 30 dans laquelle X et T ont les mêmes significations que dans la formule I ci—dessus, avec un ester réactif d'un composé' représenté par la formule H0 " CnH2n " R (I11) dans laquelle R et n ont les significations susindiquées. Des exemples d'esters réactifs sont les esters d'acides halogenhydriques comme le chlorure, le bromure et l'iodure, et les esters d'acides sulfoniques comme le méthanesulfonate, le p-toluènesulfonate, le [3-naph.talènesulfonate et le trichlorométhanesulfonate. On peut effectuer la réaction en faisant réagir un composé de la formule II avec un ester réactif du composé de la formule III, en présence d'un agent alcalin, ou bien en mettant en contact le composé de ^ la formule II avec un agent alcalin, pour former le selde métal, puis en mettant en contact le sel de métal résultant avec un ester reactif du composé de la formule III. Des exemples des agents alcalins sont les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium ou l'hydrure de lithium, les hydroxydes de métaux alcalins 5 71 14156 2092074 comme l'hydroxyde de potassium, les amidures de ~étaux alcalins coane l'ainidure de sodium, l'amiciure de potassium ou l'amidure de lithium, les alkylalcalis comme le butyl lithiuzs , les phényl-alcalis comme le phényl lithium, les alcoolstes de métaux alcalins, 5 comme le aéthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le but oxyde tertiaire de potassium ou similaires. La réaction peut généralement être effectuée dans un solvant organique ou un mélange de solvants. Des solvants convenables sont le benzène, le toluène, le xylène, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'éther diphénylique, 10 le diglyme, le diméthylsulfoxyde, la méthyléthylcétone, la N- méthylpyrrolidone et similaires, et les mélanges de ces solvants. La réaction peut être effectuée à une température comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du solvant employé. 15 Une autre méthode de préparation des benzodiazépines de la formule I est caractérisée en ce qu'on traite des composés représentés par la formule R i 20 cniï2n J0 -N - COCH2 - N Z (IV) x ^ ^ c = o 25 dans laquelle X , I, E et n ont les mêmes significations que dans la formule I ci-dessus et Z est un système de protection de l'atome d'azote comprenant au moins un groupe facilement élimi-30 nable, de façon que le système Z puisse être éliminé. Ledit système de protection Z est constitué par un groupe ou des groupes pouvant être facilement éliminés par des procédés classiques décrits dans la littérature. Des exemples au sj/stème de protectio Z sont un groupe phtaloyle, un groupe alkylidène inférieur 35 comme un groupe isopropylidène, un groupe benzal, un groupe carbobenzoxy et un hydrogène, auquel cas -i? Z est un groupe _ j , et similaires. "On élimine le sys- BAD ORIGINAL 4 71 14156 2092074 tèrae de protection par des procédés classiques bien connus dans la technique. Par exemple, si Z dans la formule IV représente un groupe phtaloyle comme groupe protecteur, on élimine le système Z en faisant réagir les composés de la formule IV avec des dérivés 5 de l'hydrazine comme l'hydrate d'hydrazine ou la phénylhydrazine, afin d'obtenir le composé recherché de la formule I. On effectue de préférence la réaction en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants.Des solvants convenables sont, par exemple, le méthanol, l'othaiiol, 1 'isopropa;.ol, l'eau et les mêla, ges de ces solvants. La 10 réaction esi? effectuée à une température comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du solvant employé. groupe carbobenzoxy comme groupe éliminable .et un hydrogène, on élimine ledit système en utilisant un halogénure d'hydrogène. Des 15 halogénures d'hydrogène convenables sont , par exemple, le bromure d'hydrogène et le chlorure d'hydrogène. L'halogénure d'hydrogène praféré est le bromure d'hydrogène. L'halogénure d'hydrogène peut être utilisé sous forme d'acide halogenhydrique comme l'acide bromhydrique ou l'acide chlorhydrique. On effectue la réaction dans 20 un solvant ou un mélange de solvants. Des solvants convenables sont le méthanol, l'éthanol, l'acide acétique, l'eau ou similaire ou un mélange de ces solvants. On effectue la réaction à une température comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé. On peut soit parvenir directement 25 aux composés désirés de la formule I, soit passer par des produits intermédiaires de formule 35 dans laquelle X, Y, R et n ont les significations susindiquées, ces produits intermédiaires étant ensuite cyclisés en les composés désirés de la formule I. On peut, si on le désire, isoler Si le système Z dans la formule IV est constitué par un R (V) les^roduits intermédiaires de la formule V, sous forme d'halogen- BAD ORIGINAL 5 71 14156 2092074 hydrates, en choisissant des conditions deréacticn douces, comme, par exemple, une température de réaction et un temps de réaction appropriés» On peut cycliser les composés de la formule V en les composés désirés de la formule I en les laissant reposer à la 5 température ambiante ou à une température supérieure, dans un solvant convenable tel que l'acide acétique, le méthanol, l'ébhanol, la pyridine, le diméthylsulfoxyde ou similaires, avec ou sans traitement par une base. On peut obtenir les composés de départ de la formule 10 IV, par exemple, en traitant des benzophénones de la formule r 15 CnH2n (VI) dans laquelle X, Y, n et R ont les significations susindiquées, avec un composé de formule Z N - CH2 - COOH (VII) dans laquelle Z a les significations susindiquées, ou un dérivé réactif d'un tel composé, tel que le chlorure d'acide ou un anhydride d'acide mixte; ou en traitant des indoles de la formule 30 ✓ \ (VIII) 35 dans laquelle X, Y, Z, n et R ont les significations susindiquées, avec un agent oxydant convenable tel que l'acide chromique ou 1'ozone. BAD ORIGINAL 10 71 14156 2092074 En utilisant les procédés décrits ci-dessus, on obtient, par exemple, les benzodiazépines suivantes : 1 -{£-Ethoxyéthyl)-5-(o-méthylphényl)-7-chloro-1, 3-dihydro- 2H-1, 4-benzodiazépine~2-one 1 -(£-Ethoxyéthyl)-5-(o-éthylphényl)-7-chloro-l, 3-dihydro- 2H-1, 4-benzodiazepina-2-one - 1 -(/3-Ethoxye'thyl)-5-(o-méthylphényl)-7-bromo-1, 3-dihydro- 2H-1, 4-benzodiazépin2-2-one 1 -(/3-Methoxyéthyl)-5-(o-méthylphényl)-7-chloro-l, 3-dihydro- 2H-1, 4-benzodiazêpii£-2-one 1 -(/3-Méthoxyéthyl)-5-(o-éthylphényl)-7-cbloro-l, 3-dihydro- 2H-1, 4-benzodiazépire-2-one 1 -(j3-Isopropoxyéthyl)-5-(o-méthylphenyl)-7-chloro-l, 3- 20 dihydro-2H-1, 4-benzodiazèpina-2-one 1 -(j3-n-Propoxyethyl)-5-(o-méthylphenyl)-7-chloro-l, 3- / dihydro-2H-1, 4 -benzodiazepine-2 -one 15 25 1 II' l-(j3-Isobutoxyethyl)-5-(o-méthylphényl)-7-chloro-l, 3- dihydro-2H-l, 4-benzodiazépiœ-2-one 1-(j3-n-Butoxyethyl)-5-(o-methylphényl)-7-chloro-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazépine»2-one 30 1 -(|3-Ethoxypropyl)-5-(o-methylphényl)-7-chloro-l, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepire-2-one 1 -Ethoxymethyl-5-(o~methylphenyl)-7-chloro-l, 3-dihydro- 35 2H-1, 4-benzodiazepire-2-one 1 -(a-Ethoxyéthyl) -5- (o-méthylphényl) -7-chloro-1, 3 -dihydro -2H-1, 4-benzodiazépina-2-one 71 14156 7 2092074 1 -(Y-Ethoxypr opyl) - 5 -(o -méthylphényl ) - 7 -chloro -1,3- dihydro - 211 -1, 4-benzodiazépin>-2-one 1-(7-Méthoxypropyl}-5-(o-méthylphér)yl)-7-cliloro-l, 3-c; dihydro-2Iî-l, 4-beuzodiazépin&-2-one 1 -Cyclohexylmèthyl-5-(o-méthylphényl) -7-cliloro-1, 3-dihydro- 2H-1, 4-benzodiazepine-2-one 1 -Cyclopropylméthyl-5-(o-méthylphenyl)-7-chloro-l, 3- 10 / dihydro-2H-l, 4-benzodiazepixe-2-one 1 -Cyclopropylméthyl-5-(o-éthylphe'nyl)-7-chloro-1, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepine-2-one ^ 1 -Cyclobutylméthyl-5-(o-methylphenyl)-7-chloro-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazépin&'2-one 1 -Cyclopentj'lmethyl •- 5 - (o -méthylphényl) - 7 -chloro -1, 3-dihyd ro -2H-1, 4-benzodiaz épire-2 - one 20 ; 1 -Methoxymethyl - 5 - (o -méthylphényl) - 7 -chloro -1, 3-dihydro- 2H-1, 4-benzodiazepirfi-2-one Les dérivés de la benzodiazé^ine ainsi obtenus de la formule I forment des sels d'addition d'alcide pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables, tëls que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydr: que, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide citrique, l'acide campho-^ sulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide ascorbique, l'acide lactique et similaires. Les dérivés de la benzodiazépine de la formule I ou leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquemeni^cceptables sont u les comme sédatifs, relaxants musculaires, hypnotiques et anti- 35 convulsifs. Les benzodiazépines ou leurs sels suivant la présente invention peuvent être administrés par la voie parentérale 71 14156 2092074 ou orale, so,us des formes pharmaceutiques solides ou liquides, telles que les comprimés, les dragées, les capsules, les suspensions, les solutions, les élixirs et similaires,.en une quantité convenable. 5 L'invention est illustrée plus en détail par les exemples suivants de modes de réalisation préférés, qui sont donnés à titre d'illustration et ne doivent pas être considérés cornue limitant la portée de l'invention. EXEMPLE 1 10 A une solution de 2 g de 5-(o-méthylphényl)-7-chloro-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,5 g de méthoxyde de sodium. On agite le mélange à 50°-60°C pendant 1 heure et on le refroidit. On ajoute goutte à goutte au mélange une solution de 1,0 g de chlorure de (3-méthoxy-15 éthyle dans 10 ml de toluène sec, à une température inférieure à 20°C. On agite le mélange à 10C°C pendant 3 h. On refroidit le mélange réactionnel, on le verse dans de l'eau glacée- et on le soumet à une extraction par le chloroforme. On rassemble les extraits chloroformique, on les lave avec une solution aqueuse "20 saturée de chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans du benzène et on le soumet à une chromato-graphie sur gel de silice avec du chloroforme comme éluant, pour obtenir un sirop, qui cristallise dans l'isopropanol. Une recris-25 tallisation dans le mélange isopropanol-éther isopropylique fournit la 1-((3-méthoxyéthyl)-5-(o-méthylphényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one sous forme de prismes incolores de point de fusion 115°-116,5°C. De façon similaire, on obtient les dérivés suivants de la 30 benzodiazépine : 1-((3-éthoxyéthyl)-5-(o-méthylphényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one p.f. 141?-142°C 1-méthoxyméthyl-5-(o-méthylphényl)-7-chloro-1,3-dihycLro-2H-1,4- -benzodiazépine-2-one p.f. 130°-131°C 35 1-cyclopropylméthyl-5-(o-méthylphényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one p.f. 144°-145°C 71 14156 9 2092074 EXEMPLE 2 A un mélange de 1 g de 2-(N-phtaliiuidoacétyl-N-p-éthoxyéthyl) amino-5-chloro-2'-méthyl—benzophénone, 15 ml de chlorure-de méthylène et 15 mld'éthanol, on ajoute une solution de 2 g d'hydrate 5 d'hydrazine dans 2 ml d'eau. On agite le mélange à la température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on le dilue à l'eau, on l'alcalinise avec de l'ammoniaque et on le soumet à une extraction par l'éther. On réunit les couches éthérées et on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on 10 chasse le solvant. On fait cristalliser le résidu dans l'isopropanol, pour obtenir la 1-((3-éthoxyéthyl)-5-(o-méthylphényl)-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one sous forme de prismes incolores de point de fusion.141°-142°C. EXEMPLE 5 15 On agite à la température ambiante un mélange de 1 g de 2- [n1 - ( (3-éthoxy éthyl ) -(N2-carbobenz oxyglycyl ) amido] -5-chloro-2 méthyl-benzophénone et 20 ml d'acide acétique renfermant 30% de bromure d'hydrogène. On verse dans l'eau le mélange réactionnel, on l'alcalinise avec de l'ammoniaque et on le soumet à une extrac-- 20 tion par le chlorure de méthylène. On réunit les extraits et on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on chasse le solvant. On fait cristalliser et recristalliser le résidu dans l'isopropanol, pour obtenir la 1-((3-éthoxyéthyl)-5-(o-méthylphényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 25 141°-142°C. De façon similaire, en utilisant les modes opératoires ci-dessus décrits dans les exemples 2 ou 3, on obtient les dérivés suivants de la benzodiazépine : 1-((3-méthoxyéthyl)-5-(o-méthylphényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-30 benzodiazépine-2-one, p.f.115°—116,5°C. 1-méthoxyméthyl-5-(o-méthylphényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, p.f» 130°-131°C. 1-cyclopropylméthyl-5-(o-méthylphényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-* benzodiazépine-2-one, p.f. 144°-145°Ci 35 71 14156 10 2092074 REVENDICATIONS 1 Benzodiazépines représentées par la formule r cnH2n jOC 10 n - c c = n CrY (I) :ch2 dans laquelle R représente un groupe alkoxy en ou cyclo- alkyle en X représente un atome d'halogène, Y représente un groupe alkyle en et n représente un nombre entier de 1 à 3, et les sels d'addition d'acide de ces benzodiazépines. 15 2.- Benzodiazépines suivant la revendication 1, dans les quelles Y est un groupe méthyle. 3.- 1-(p-méthoxyéthyl)-5-(o-méthylphényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. 4.- 1-(P-éthoxyéthyl)-5-(o-méthylphényl)-7-chloro-1,3-dihydro- 20 2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one. 5.- 1-méthoxyméthyl-5-(o-méthylphényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. 6.- 1-cyclopropylméthyl-5-(o-méthylphényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. 25 7._ Procédé de préparation des benzodiazépines et de leurs sels d'addition d'acide tels que revendiqués dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une benzodiazépine non substituée en position 1, représentée par la formule 30 h î xx"~c^- /CH2 x c = n 35 cr r 11 71 14156 2092074 10 15 20 25 30 35 dans laquelle Z et Y ont la même signification que dans la revendication 1, avec un ester réactif d'un composé représenté par la formule dans laquelle R et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 8.- Procédé de préparation des benzodiazépines et de leurs sels d'addition d'acide tels que revendiqués dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un composé représenté par la formule dans laquelle R, X, Y et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, et Z représente un système de protection de l'azote comprenant au moins un groupe facilement éliminable, permettant l'élimination du système Z. 9.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que l'ester réactif est un ester d'acide halogenhydrique ou un ester d'acide sulfonique. 10.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction de la benzodiazépine non substituée en position 1,représentée par la formule II, avec un ester réactif du composé représenté par la formule III dans un solvant ou un mélange de colvants,en présence d'un hydrure de métal alcalin, d'un hydroxyde de métal alcalin, d'un amidure de métal alcalin, d'un alkylalcali, d'un phénylalcali ou d'u.- alcoolate de métal alcalin. 11.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'en effectue la réaction de la benzodiazépine non substituée en R " CnH2n • OH (IH) 71 14156 2092074 * position 1, représentée par la formule II, avec l'ester réactif du composé représenté par la formule III dans un solvant ou un mélange de solvants, en mettant en contact la benzodiazépine non substituée en jjosit-ion 1 , représentée par la formule II, avec 5 un hydrure 'de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin, un amidure de métal alcalin, un alkylalcali, un phénylalcali ou un alcoolate de métal alcalin, pour former un selde métal alcalin de la benzodiazépine non substituée en position 1, puis en mettant en contact le selcë métal alcalin résultant de la benzodiazépine 10 non substituée en position 1 avec un ester réactif représenté par la formule III. 12.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisée en ce qu'on effectue le traitement du composé de la formule IV en mettant en contact ce composé dans lequel Z est le groupe phta-15 loyle avec un dérivé d'hydrazine, en présence d'un solvant. 13-- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on effectue le traitement du composé de la formule IV en mettant en contact ce composé dans lequel Z représente un_ groupe carbobenzoxy et un hydrogène avec un halogénure d'hydrogène, en présence d'un 20 solvant. ' ' 14.- Composition pharmaceutique consistant en une quantité efficace d'une benzodiazépine ou d'un sel de celle-ci, tels que revendiqués dans la revendication 1, et en un support pharmaceutique-ment acceptable.