FR 2085792 A1 19711231 FR 7111347 A 19710331 1 71 11347 2085792 la présente invention a trait à de nouveaux dérives, de l-phénazinol-5,10-dioxyde substitués en position 6, Plus particulièrement, l'invention a trait à des dérivés- de 1,6-phénasinedioi-5,10-diaxyde, 1'iodînine antibiotique connue* qui sont préparés 5 par monoalcoylation de lrun des deux groupes hydroxyle de la molécule. Ce nouveau dérivé présente un large spectre d'activité antimicrobienne et présente, par rapport aux antibiotiques apparentés^1'avantage d'avoir de meilleures propriétés de solubilité. 10 Les nouveaux dérivés de l'invention sont les composée représentés par la formule et9lorsque E représente un groupe amino-alcoyle inférieur, dialcoyle 20 inférieur-amino-alcoyle inférieur et Z-alcoyle inférieur, les sels d'addition d'acide correspondants» ïel qu'il est utilisé-ici, le terme "alcoyle inférieur" désigne des groupes hydrocarbure à chaine- droite ou ramifiée conte- I 15 dans laquelle R est un groupe halogéno-alc&yle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aiaino -alcoyle inférieur, dialcoyle inférie'ur-anino alcoyle inférieur, phtalimido-N-alcoyle inférieur ou Z-alcoyle inférieur, ou Z représente un noyau hétérocyclique saturé à 5 Ou à 6 membres contenant un atome d'azote et au plus; un atome d'oxygène, BAD or/q/naL 71 11347 2 2085792 nant 1 à 7 atomes de carbone, tels que les groupes mothyle, éthyle, propyle, isopropyle, hutyle,. pentyle, hexyle etc, les groupes contenant 1 à 4 atomes de carbone étant préférés» Le terme "alcényle inférieur" désigne \m radical aliphatiaue univalent insaturé ayant au moins une double liaison et contenant 3 à ? atomes de carbone, les groupes contenant 3 à. 4 atomes de carbone étant préférés» Le terme "alcynyle inférieur" désigne un groupe aliphatique univalent insaturé ayant au moins une triple liaison et contenant de 3 à 7 atomes de carbone, les groupes contenant 3 à 4 atomes de carbone étant préférés. Le terme "halogène" comprend le fluor, le chlore, le brome et l'iode, sauf autre indication» Selon un aspect préféré, lorsque R représente un groupe Z-alcoyle inférieur, Z étant défini comme ci-dessusy le noyau hétérocyclique représente un groupe morpholino, pipéridino ou pyrrolidino. Comme composés représentatifs de la formule I, on peu'-; cit le 6-ally1oxy-l~phénazino1-5,10-dioxyde. le 6-(2-propynyloxy)-l-phénazinol-5,10-dioxyde le 6~{3-phtaliœidopropoxy}-l-phénazinol-5,10-dioxyde le 6-(3™aminopropoxy}—l-phénazinol-5,10-dioxyd e le 6-(3-chloropropoxy}~l~phénazinol-5,10-dioxyde le 6-(3-pyrrolidinopropoxy)-l-phénazinol~5,10-dioxyde le 6-(3-diméthylaminppropoxy)-l-phénazinol-5,10-dioxyde le 6-(3~pipéxidinopropoxy)-l"phénazinol-5,10-dioxyde le 6-(3-diéthylaisinopropoxy)-li~phéna2;inol"5J 10-dioxyde le 6-(3-raorpholinopropoxy)-l-phénazinol-5,10-dioxyde Une classe préférée de composés de la formule I comprend . les composés dans lesquels R représente un groupe halogéno-alcoyle 0 inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, c'est-à-dire les composés de la formule bad original 71 11347 5 2085792 dans laquelle R' représente un groupe halogéno-alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur. les composés de la formule la sont préférés du fait de leur activité intéressante., 5 Une autre classe de composés préférés du fait de leur acti vité intéressante et faisant partie de cette invention sont les composés dans lesquels il représente un groupe amino-alcoyle inférieur ou dialcoyle inférieur-amino- alcoyle inférieur, c'est-à-dire les composés de la formule 10 , dans laquelle R-^'et Rg orL^ &ême signification que ci-dessus et désignent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et les sels d'addition d'acide correspondants. 71 11347 "2085792 Les composés les plus préférés de la formule I sont : le 6-allyloxy-l-phénazinol-5,10-dioxyde le 6-(2-propynyloxy)-l-phénazinol-5,10-dioxyde le 6-(3-aminopropoxy)-l-phénazinol-5,10-dioxyde le ,6- (.3-dinéthylaminopropoxy ) -l-phénazinol-5,10-dioxyde le 6-(3-diéthylaminopropoxy)-l-phénazinol-5,10-dioxyde le 6-(3-pyrrolidinopropoxy)-l-phénazinol-5,10-dioxyde le 6-(3-morpholinopropoxy)-l-phénazinol-5,10-dioxyde La présente invention comprend aussi les sels d'addition d'acide des composés de la formule I, dans laquelle R est un groupe amino-alcoyle inférieur, dialcoyle inférieur-amino-alcoylo inférieur ou Z-alcoyle inférieur, Z ayant la même signification que ci-dessus. Cette classe de composés de la formule I forme des sels d'addition d'acide avec des acides organiques et inorganiques, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide salicilique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide acétique etc. Les composés de la formule I ci-dessus et les sels d'addition d'acide correspondants peuvent être préparés suivant divers procédés. Le choix, du procédé dépend de la nature du substituant R.\a introduire dans.la molécule de phénazinol. Lesdits composés sont préparés suivant l'invention par un procédé caractérisé en ce qu'on traite le l,6-phénazinediol-5,10-dioxyde ave:: des agents fournissant le groupe R", R" étant un groupe halogéno-alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou phtalimido-N-alcoyle. inférieur, le cas échéant, en ce qu'on fait réagir un composé de la formule I obtenu, dans laquelle R est un groupe halogéno-alcoyle.inférieur, avec une anine de la formule H — A . "" " II bad °*iqinal 71 11347 5 2085792 dans laquelle A est un groupe dialcoyle inférieur aiaino ou us noyau hétéroeyelique saturé à 5 ou à 6 membres contenant un atome d'azote et au plus un atome d'oxygène, - 5 le cas échéant, en ce qu'on soumet un composé de la formule I obtenu, dans laquelle R est un groupe phtaliiaido-I-alcoyle inférieur, à un clivage solvolytiquo, et, le cas échéant, en ce qu'on transforme une base résultante de"la formule ïa dans laquelle S représente un groupe amino-alcoyle inférieur, dialcoyle inférieur-amino-alcoyle 10 inférieur ou Z-alcoyle inférieur, en ion sel d'addition d'acide. Par-exemple, des composés de la formule I dans laquelle R représente un groupe halogéno-alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, ou phtalimido-N-alcoyle inférieur peuvent être préparés selon des techniques d'alcoylation conventionnelles. Le 15 procédé d'alcoylation est effectué de préférence en deux étapes. Dans la première étape,, le composé connu, c'est-â-dire le 1*6-phénazinediol-5,10-dioxyde (iodinine), (psi est utilisé comme substance de départ, est transformé en son sel de mono-métal alcalin, de préférence en le sel de potassium. La transformation de 1'iodinine 20 en son sel de métal alcalin est effectuée en faisant réagir 1'iodinine avec une base de métal alcalin,. Cette réaction est effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solvant organique polaire aprotique, tel que le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique (MPT), le dimé thy If ormamid e (MF) ou le diméthylsulf oxyde (DÎ-ÎSO) , 25 le HMPT étant préféré. On préfère utiliser un solvant organique polaire aprotique étant donne que ces solvants peuvent aussi être utilisés dans l'étape d'alcoylation ; ainsi, il n'est pas nécessaire d'isoler d'abord le sel d"iodinine» Comme base de métal alcalin appropriée pouvant être utilisée pour former le sel 3.'iodininet on 30 peut citer des alcoxydes inférieurs de métal alcalin contenant 1 â 4 atomes de carbone. Comme aieoxyde inférieur de métal alcalin préféré, on peut citer les composés de sodium et de potassium, le t-btttoxycle de potassium étant l'aleoxyde inférieur de métal alcalin le plus préféré. 71 11347 2085792 D'ans la deuxième étape du procédé d'alcoylation, le sel de mono^métal alcalin de l3iodinine est alcoylé sélectivement par réaction audit sel avec un agent d'alcoylation conventionnels Comme agent d'alcoylation approprié à cet effet, on peut citer 5 des halogénures d'alcényle inférieur, des halogénures d'alcynyi Comme vu ci-dessus, 11alcoylation sélective du sel ds mono-métal alcalin de 1'iodinine est effectuée de manière appropriée en présence d'un solvant organique polaire aprotique tel que 15 l'HMPÏ, le DMF ou le LM8G, le ïMPï étant le solvant préféré. Les conditions de la réaction d'alcoylation peuvent être variées. Cependant, des conditions appropriées et fournissant de bons rendements comprennent des températures entre environ 10 et environ 70° et des durées.réaetionnelles suffisantes pour achever la rcaei ion 20 d'habitude entre environ ose et environ 24 heures. Selon un aspect préféré, la réaction d'alcoylation est effectuée à la température ambiante, c'est-à-dire entre environ 20° et 25°. Selon un autre aspect du procédé de la présente invention, les nouveaux composés de la formule I dans laquelle R représente 25 un groupe dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur ou Z-alcoyle inférieur, ou Z a la mésa signification que ci-dessus, peuvent être préparés par réaction d'un composé de la formule I dans laquelle R représente un groupe halogéno-alcoyle inférieur avec . l'aminé correspondante» Comme aminé représentative pouvant être 30 utilisée dans, cette réaction, on peut citer" la diméthylamine, la diéthylamin©/ la morpfcoline, la pipéridine, la pyrrolidine, etc. Cette réaction est effectuée d'une manière appropriée par dissolution. du composé halogéno-alcoyle inférieur dans un excès de l'aminé ou en présence d'an solvant organique polaire aprotique 35 tel que le Ï33SO., lia temjrâratttre et la durée réactionnelle ne sont BAD ORIGINAL 7 71 11347 2085792 pas critiques, dans, cet aspect du procédé. Ainsi, des températures entre environ 10° et environ 70° sont appropriées, la température ambiante étant préférée,, Selon un autre aspect du procédé de la présente invention, 5 les nouveaux composés de la formule I dans laquelle R est un groupe amino-alcoyle inférieur peuvent être préparés par clivage solvcly-tique d'un composé de la formule I dans laquelle R représente un groupe phtalimido-IT-alcoyle inférieur. Cette solvolyse est effectuée par traitement du dérivé phtalimido avec un agent de solvolyse 10 conventionnel, tel que la momométhylamine. D-'autre part, cette réaction est effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solvant organique inerte. Comme solvant approprié, on peut citer des alcools, tel que le méthanol, l'éthanol etc. les conditions de la réaction de solvolyse peuvent varier. Cependant, des conditions 15 appropriées fournissant de bons rendements comprennent des températures entre environ 10° et environ 70°, la température ambiante étant préférée, et des durées réaetionnelles suffisantes pour achever la réaction, généralement entre environ 1 et environ 10 heures. 20 .les nouveaux composés de la formule I et les sels d'addition d'acide correspondants présentent, un large spectre d'activité antimicrobienne .En particulier, ces composés présentent une forte activité contre une grande variété de bactéries, de levures et de champignons, tels que Streptococcus agalactiae, Staphylococcus 25 aureus, Escherichia coli, Coryne-bacterium pyogenes, Moraxella bovis, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, et. Microsporum canis. Les nouveaux composés sont particulièrement utiles dans le traitement de maladies animales d'origine microbienne . Lorsque les nouveaux composés de., la formule I. çt. les sels d'addition d'acide, cor-30 res.pondants sont, employés dans le .traitement d 'infections microbiennes, ils sont utilisés- d'une manière..appropriée en combinaison avec des «supports, pharmaceutiquement appropriés. On formule ces compositions ,.f en répartissant uniformément le composé de la formule I ou un sel d'addition d'acide correspondant dans un _Y.ékicule chimiquement 35 compatible avec le composé en question, n'inhibant pas l'ingrédient F" * 71 11347 2085792 actif et "ne nuisant pas aux tissus vivants dans los conditions de l'utilisation. Lorsqu'ils sont formulés dans des compositions adaptées à l'administration topique, les nouveaux composés de l'invention sont employés de préférence en des quantités se 5 situant entre ■ environ 0,05>o et environ 1,0;% en poids de la composition. Les composés de l'invention, lorsqu'ils sont utilisés sous des formes appropriées à l'administration topique, peuvent être utilisés dans diverses formulations : par exemple, dans des formulations solides comprenant des poudres finement divisées et 10 des substances granulaires, dans des formulations liquides comprenant des solutions, des suspensions, des concentrations, des teintures, des bouillies, des aérosols etc0 D'autre part, ils peuvent être employés sous forme de crème, de gel, de gelée, d'onguent , de pâte etc. 15 D'autre part, ces composés présentent un large spectre d'activité fongicide. On peut, par exemple, les utiliser contre Phytophthora infestans, Erysiphe cichoracearum, Puccinia rubigo-vera, Puccinia rubigo-vera, Xanthomonas vesicatoria, Verticillium dahliae, 3clerotinia fructicola, Botrytis cinerea, Rhizopus nigri-20 cans, Pénicillium italicuri, Pénicillium digitatum, Pénicillium expansum, Pseudomonas syringae, Erwinia amylovora, Peronospora schactii, Phytophthora phaseoli, Uromyces phaseoli,var. typica, Erysiphe graminis, Podosphaera leucotricha, Sphaerotheca parnosa var. rosae, Erysiphe cichoracearum, Helminthosporium sativum, 25 Alternaria solani, Piricularia oryzae, Cercospora beticola, Septoria apii-graveolentis, Venturia inaequalis, Xanthomonas vesicatoria et Xanthomonas phaseoli. Lorsqu'il est utilisé à cet effet, l'ingrédient actif peut être appliqué sous forme d'une poudre mouillable ou d'un 30 spray. L'ingrédient actif peut être incorporé à des formulations contenant des agents de suspension, tels que le silicate de calcium; des agents émulsifiants, tels que des agents tensioactifs anioniques, c'est-à-dire des sulfonates d'ester alcoyliques gras ; des agents de dispersion, tels que des sulfonates de lignine, et tout autre 35 ingrédient approprié à la préparation de fongicide. La concentration de l'ingrédient actif peut varier dans un large ' domaine -, D'habitude, 9 71 11347 2085792 des concentrations entre environ 50 et environ 200 ppn fournissent des résultats satisfaisants. Exemple 1 Préparation de 6-allyloxy->l-phénazihoI-5,IÛ-diaxyde 5 2,44 g d'iodinine sont mis en suspension dans 150 ml de HMPT* A cette suspension on ajoute tout en agitant 1,3 g de t~butoxyde de potassium. Ce mélange réactionnel est agité jusqu'au lendemain et .2,5 ml de bromure d'aigle sont ajoutas et l'agitation est poursuivie à la température ambiante pendant 5 heures„ Le 10 mélange réactionnel est alors versé sur de l'eau glacée et extrait trois fois avec de l'acétate d1éthyle.Les extraits sont dilués avec du benzène, lavés avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de magnésium et évaporés à sec. Le résida est chromatographié sur du gel de silice avec le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 15 Les fractions contenant le produit désiré sont combinées et évaporées sous vide. La substance est recristallisée dans le mélange dichlorométhane/acétone ; on obtient ainsi le 6~allyloxy-l-phénasinol--5?10-dioxyde fondant à 142° (dée). Exemple II Préparation de 6-(2-propynyloxy)-l-phénazinol-5,10-diojrydc 2,44 g d'iodinine sont mis en suspension dans 150 ml de HKPî» A cette suspension on ajoute, avec agitation,. 1,3 g de t-batc-xyde de potassium,» Le mélange réactionnel est agité jusqu'au lendemain? puis 2 ml de l-broso-2-propyls sont ajoutés et l'agita-25 tion est poursuivie à la température ambiante pendant 9 heures, le mélange réactionnel est alors versé dans de l'eau glacée et BAD ^iqinal 71 11347 2085792 extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle.Les extraits sont dilués avec du "benzène# lavés avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous vide. Le résidu est chroma-tographié sur 250 g de gel de silice avec le mélange CHCl^/aeê-5 tate d'ethyle.Les fractions contenant le produit désirs sont combinées et évaporées sous vide, La substance est r-ecriétalliôée dans le mélange dichlcrométhane/acétone ; on obtient ainsi le 6-(2-propynyloxy)-1-phénazino1-5,10-dioxyde fondant â 152° (déOî). Exemple III Préparation .de 6-(3-phtalimidopropoxy)-l-phénazinol-5,10- dioxyde 7,32 g d5iodininej 450 al de BMPT et 3,9 S de t-bu+oxyds de potassium sont placés dans un ballon et agités à la tempérât ara ambiante jusqu'au lendemain, â ce mélange on ajcfte 15 g de 5 bromopropylJ-phtalimide et on poursuit l'agitation pendant 17 heures, Le mél&ïjge réactionnel ssi alors versé dans 4 1 d'eau glacée et laissé au repos 30 minutes- Les solides précipités sont filtres et lavés avec deux fois un litre d'eau» Le produit est alors lavé avec 300 ml de méthane1 et desséché à l'air ; on obtient ainsi le 6-(3-0 phtalimidopropoxyî-3.-phénazinol~5,10-dioxyde sous forme d'une pou-Ire rouge fondant à 161° (déc Exemple IV Préparation de chlorhydrate de 6-(3-am±nopropoxy )-i~phéiîa-» zinol-5,10-dioxyde 5 5 g de 6~{3~phtaliffiiâop-ropoxy)-l-ph.énazinol-5»10-dioxyde sont dissous dans 1000 ml d'éthanol contenant 100 g de raonométhyl- BAD OtlIQlNAr 11 71 11347 2085792 aminé. La solution est agitée à la température ambiante pendant 4 heures et demie. On la concentre ensuite à environ la moitié du volume, puis on la dilue avec 1500 ni d'eau et on extrait avec 4 fois 1000 al de chloroforme. Les extraits combinés sont extraits 5 avec 4 fois 150 rai d'acide chlorhjT-drique aqueux à 10^. La solution acide est rendue alcaline avec du carbonate de sodium anhydre, puis extraite, avec 4 fois 1000 ml de chloroforme. Les extraits de chloroforme sont desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide. Le résidu est redissous dans le chloroforme et la solution de 10 chloroforme est secouée avec environ 15,j i'KOl aqueux. Le chlorhydrate est précipité et recueilli par filtration. Le gâteau du filtre est lavé avec de l'acétone et desséché ; on obtient ainsi le chlorhydrate de 6-(3-aminopropoxy)-l-phénazinol-5,10-dioxyde fondant à 137-138° (déc.). 15 Exemple V Préparation de 6- ( 3-chloropropoxy )-l-phénaz"> no 1-5,10-dioxyde 7,32 g d'iodinine sont mis en suspension dans 450 ml de HMPT. A cette suspension on ajoute avec agitation à la température ambiante 3,9 g de t-butoxyde de potassium. On poursuit l'agitation 20 jusqu'au lendemain. 13 ml de l-bromo-3-chloropropane sont ajoutés et l'agitation est poursuivie à la température ambiante pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est alors versé dans 3500 ml d'eau glacée. Le précipité est séparé par filtration, lavé avec de l'eau et 15 al d'acétone. Le gâteau du filtre est desséché 25 sous vide et purifié par chromatographie sur 500 g de gel de silice avec le mélange dichlorométhane/acétate û'éthyle. Los frae-- tions contenant le produit désiré sont combinées et évaporées sous vide ; on obtient ainsi le 6-(3-chloropropoxy)-l-phénazinol~ 5,10-dioxyde fondant à 137° (déc.). BAD original ' 12 71 11347 2.085792 Exemple VI Préparation de 6-(3-diméthylaminopropoxy)-l-phénazinol-5,10- dioxyde Dans un tube à pression, on place 2,0 g de 6-(3-chloropropoxy)-5 l-phénazinol-5,10-dioxyde. Le tube est refroidi dans le mélange neige carbonique/acétone et 80 ml de diméthylamine sont condensés dans le tube. Le tube est scellé et secoué à la température ambiante-pendant 70 heures. Le tube est alors ouvert et l'excès de diméthyl-amine est laissé évaporer à la température ambiante. Le résidu est 10 dissous dans CHCl^, lavé avec de l'eau, puis extrait avec 3 fois 150 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10?$. Les extraits acides combinés sont rendus basiques avec du carbonate de sodium, extraits avec CHC1„ et les extraits de CHC1_ combinés sont lavés avec ds , ^ l'ea.u, desséchés sur du sulfate de sodium et concentrés sous vide. 15 Le résidu est recristallisé dans le mélange acétone/éther ; on obtient ainsi le 6-(3-diméthylaminopropoxy)-l-phénazinol-5,10-dioxyde fondant à 103° (déc.). Exemple VII Préparation de 6-(3-diéthylarainopropoxy)-l-phénazinol-5 ,10- 20 dioxyde 5,0 g de 6-(3-chloropropoxy)-l-phénazinol-5,10-dioxyde et 25 ml de diéthylamine sont placés dans un ballon. A cette solution on ajoute 50 ml de diméthylsulfoxyde. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 22 heures. Le mélange 25 réactionnel est alors dilué avec 400 ml de CHOl^ et lavé d'abord avec de l'acide acétique très dilué, puis avec de l'eau jusqu'à " ce que les eaux de lavage soient neutres.. La couche de CHOl^ est extraite ;avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10$. les extraits 13 7111347 2085792 d'acide chlorhydrique combinés sont neutralisés avec du carbonate de sodium et extraits avec de l'acétate d'othyle. Les extraits d'acétate d' éthyle sont laves avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de sodium et concentrés sous vide. Le résidu est trituré 5 avec le mélange éther/pentane (1:1) et filtré ; on obtient ainsi des cristaux rouges de 6-(3-diéthylaminopropoxy)-l-phénazinol-5,10-dioxyde fondant à 78-80° (déc.). Exemple VIII Préparation de 6-(3-pyrrolidinopropoxy)-l-phénazinol-5,10- 10 dioxyde 2,0 g de 6-(3-chloropropoxy)-l-phénazinol-5,10-dioxyde et 20 ml de pyrrolidine sont placés dans un ballon et agités à la température ambiante pendant 3 heures et demie. Le mélange réactionnel est dilué avec CHCl^ et lavé plusieurs fois avec de l'eau 15 jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres. La solution de chloroforme est extraite avec 3 fois 150 ml de HC1 aqueux à 10,3 . Les extraits acides sont bombinés, neutralisés avec du carbonate de sodium, extraits avec CHC1_ et lès extraits de GHC1„ combinés sont 3 3 lavés avec de l'eau et desséchés sur du sulfate de sodium et con-20 centrés sous vide. Le résidu est recristallisé dans l'acétone. Les solides sont filtrés et lavés avec une petite.quantité d'éther et desséchés sous vide à 50° pendant 16 heures ; on obtient ainsi des cristaux rouges métalliques de 6—(3—pyrrolidinopropoxy)—1—phena— zinol-5,10-dioxyde fondant à 113-114u (de'c.). 25 ' "Exemple IX dioxyde Préparation de 6-(3-morpholinopropoxy)-l-phénazinol-5*10- 14 71 11347 2085792 1,0 g de 6-(3-chloropropoxy)-l-phénazinol-5,10-dioxyde et 10 ml de morpholine sont placés dans un ballon et agités à la température a:nbiante pendant 23 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et extrait plusieurs fois avec CHCl^. Les 5 extraits ds CIICl^ sont combinés et lavés plusieurs fois avec de l'eau jusqu'à neutralité. La couche organique est extraite plusieurs fois avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10$. Les extraits acides sont combinés, rendus basiques avec du carbonatc-d-3 sodium et eict-raits plusieurs fois avec CHCl^ . Les extraits 0 combinés de CrICl„ sont lavés avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de sodium et concentrés sous vide. Le résidu est recristallisé dans l'acétone y on obtient ainsi le 6-(3-morpholinopropoxy}-1-phénazino1-5,10-dioxyde fondant à 135° (déc.). Exemple X 15 Préparation de 6-(3-pipéridinopropoxy)-l-phénazinol-5«10- dioxyde 6 g de 6-(3-chloropropoxy)-l-phénazinol-5,10-dioxyde et 40 ml de pipéridine sont placés dans un ballon et agités à la température ambiante pendant 21 heures. Le mélange réactionnel 20 est dilué avec 500 ml de chloroforme. Le mélange est alors lavé avec de l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres, extrait avec 3 fois 250 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10%. Les extraits d'acide combines sont neutralisés avec du carbonate de sodium et extraits avec 4 fois 500 ml de chloroforme. Les extraits 25 de chloroforme sont lavés avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide. Le résidu est recristallisé dens l'acétone et desséché pendant 16. heures à 50° ; on obtient ainsi le 6-(3-pipéridinopropoxy)-l-phénazinol-5,10-dioxyde fondant à 92-97° (déc.), BAD orIGinal cC** 71 11347 15 2085792 Exemple XI Une forT.ula.tion poudreuse nouillable, pouvant être utili commc fongicide pour plantes, peut être préparée co-nrne suit : le 6-(3-plitali.riidopropoxy)-l-phérj.a?;inol-5,10-dioxydo (40~fo de poudre ;aouillc;.ble ) est combiné avec 54 % de silicate de calcium commercial, 4% d'un sulfonate de lignine commercial et 2 ~/o d'un sulfonate d'ester alcoyljque gras commercial. BAD ORlGiM* 71 113kl xt> .2085792 Revendications 1. Procédé pour la préparation de dérivés de phénazine de la formule générale et, lorsque R représente un groupe amino-alcoyle inférieur, dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur ou Z-alcoyle inférieur, de sels d'addition d'acide correspondants, caractérisé en ce qu'on traite le 1,6-phénazinediol-5,10-dioxyde avec des agents fournis-15 sants le groupe R", R" représentant un groupe halogéno-alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, ou phtalimido-lT-alcoyle inférieur, le cas échéant, en ce qu'on fait réagir un composé de la formule I obtenu, dans laquelle R est un groupe halogéno-alcoyle inférieur, avec une aminé de la formule 0 OR t I I 10 5 dans laquelle R est un groupe halogéno-alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, dialcoyle inférieur-aminn-alcoyle inférieur, phtalimido-ïl-alcoyle inférieur ou Z-alcoyle inférieur, ou Z représente un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou à 6 membres contenant un atome d'azote et au plus un atome d'oxygène, H A II 20 dans laquelle A représente un groupe dialcoyle infe-rieur-amino ou un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou à 6 membres contenant un atome d'azote et au plus 71 11347 17 2085792 un atome d'oxygène, le cas échéant, en ce qu'on soumet un composé obtenu de la formule formule I,dans laquelle R est un groupe phtalimido-ÎT-alcoyle inférieur, a un clivage solvolytique, et, le cas échéant, en ce 5 qu'on transforme une "basé résultante ae la formule I, dans laquells R représente un'groupe amino-alcoyle inférieur, dialcoyle inforieur-amino-alcoyle inférieur ou Z-alcoyle inférieur, en un sel d'addition d'acide. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en oa 10 que le l,6-phénazinediol-5,10-dioxyde est transformé en son sel de mono-métal alcalin et celui-ci est traité avec un agent fournissant le groupe R". 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le l,6-phénazinediol-5,10-dioxyde est traité avec un alcoxyde 15 inférieur de métal alcalin dans un solvant organique polaire - aprotique et le produit réactionnel est traité avec un halogénure organique de manière à fournir le groupe R". 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le triamide hexaméthylphosphorique est utilisé comme solvant 20 organique polaire aprotique. 5. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'un composé halogéno-alcoyle inférieur de la formule I obtenu est traité avec un excès d'une aminé de la formule II. 6. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caracté-25 risé en ce qu'ion composé phtalimido-IT-alcoyle inférieur de la formule I obtenu est soumis à un clivage solvolytique par traitement avec la monométhylamine. 7. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que.le lr6-phénazinediol-5,10-dioxyde est traité avec 30 des agents fournissant le groupe phtalimido-N-propyle. 18 71 11347 2085792 8. Procédé suivant l'une des revendications 1 a 4, caractérisé en ce que le l,6-phénazinediol-5,10-dioxyde est traité avec des agents fournissant un groupe halogéno-alcoyle inférieur, . alcényle inférieur ou alcynyle inférieur. 5 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise des agents fournissant le groupe allyle. 10. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise des agents fournissant le groupe 2-propynyle, 11. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 5, caracté-10 sé en ce que le l,6-phénazinediol-5,10-dioxyde est traité avec des . agents fournissant -un groupe halogéno-propyle et le produit réactionnel est traité avec line di-alcoyle inférieur-amine, et, le cas échéant, une hase résultante est transformée en un sel d'addition d'acide. 15 12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que la diméthylamine est utilisée comme di-alcoyle inférieur aminé. ♦ 13. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce » que la diéthylamine est utilisée comme dialcoyle inférieur aminé. 14. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 5» caracté-20 risé en ce que le l,6-phénazinediol-5,10-dioxyde est traité avec des agents fournissant un groupe halogéno-propyle et le produit réactionnel est traité avec la pyrrolidine et,le cas échéant, une "base résultante est transformée en un sel d'addition d'acide. 15. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 5, caracté-25 risé en ce que le l,6-phénazinediol-5,10-dioxyde est traité avec des agents fournissant un groupe halogéno-propyle et le produit réactionnel est traité avec la morpholine, et, le cas échéant, une base résultante est transformée en un sel d'addition d'aeide. 16. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce 19 71 11347 2085792 que le compose phtalimido-ET-propyle de la "formule I obtenu est soumis à un clivage solvolytique, et, le cas échéant, un base résultante est transformée en un sel d'addition d'acide. d ' une 17. Les produits obtenus suivant le procédé/des revendication;: 5 1 à 16. 18. Dérivés de phénazine de la formule générale . OR 10 dans laquelle R est un groupe halogéno-alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, amino alcoyle inférieur, dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, phtalimido-IT-alcoyle inférieur ou Z-alcoyle inférieur, ou Z représente un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou à 6 membres contenant un atome d'azote et au plus un atome d'oxygène, et lorsque R représente un groupe amino-alcoyle inférieur, dial-15 coyle inférieur-amino-alcoyle inférieur ou Z-alcoyle inférieur, les sels d'addition d'acide correspondants. 19. Le 6-(3-phtalimidopropoxy)-l-phénazinol-5,10-dioxyde. 20. Dérivés de phénazine de la formule I dans la revendiez tion 18, caractérisé en ce que R représente -on groupe halogéno-20 alcoyle inférieur, alcényle inférieur, ou alcynyle inférieur. 21. Le 6-allyloxy-l-phénazinol-5,10-dioxyde. d.K) > 71 11347 2085792 ■ 22. Le 6-(2-propynyloxy)-r l-phénazinol-5,10-dioxyde 23. Dérivés de phénazine de la formule I de la revendication 18, caractérisé en ce que R représente un groupe dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur ou amino-alcoyle inférieur et 5 les sels d'addition d'acide correspondants. 24. Le 6-(3-diméthylarninopropoxy)-l-phénazinol-5,10-dioxyde et les sels d'addition d'acide correspondants. 25. Le 6-(3-diéthylaminopropoxy)-l-phénazinol-5,10-dioxyde et les sels d'addition d'acide correspondants. 10 26. Le 6-(3-pyrrolidinopropoxy)-l-phénazinol-5,10-dioxyde et les sels d'addition d'acide correspondants. 27. Le 6-(3-ciorpholinopropoxy)-l-phénazinol-5,10-dioxyde et les sels d'addition d'acide correspondants. 28. Le 6-(3-aminopropoxy)-l-phénazinol-5,10-dioxyde et 15 lés sels d'addition d'acide correspondants. 29. Composition ayant une activité antimicrobienne contenant un dérivé de phénazine de la formule générale OR 20 dans laquelle R est un groupe halogéno-alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, phtalimido-N-alcoyle inférieur ou Z-alcoyle inférieur, ou Z représente un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou à 6 membres contenant 21 71 11347 2085792 un atome d'azote et au plus un atome d'oxygène, ou un sel d'addition d'acide d'un composé de la forDiule I,dans laquelle R est un groupe amino-alcoyle inférieur, dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, ou Z-alcoyle inférieur. 5 30. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une activité antimicrobienne caractérisé en ce qu'un dérivé de phénazine de la formule générale 10 dans laquelle R est un groupe halogéno-alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, amino alcoyle inférieur, dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, phtalimido-ÎT-alcoyle inférieur ou Z-alcoyle inférieur, oti Z représente un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou à 6 membres contenant un atome d'azote et au plus un atome d'oxygène, 15 ou un sel d'addition d'acide d'un composé de la formule I, dans laquelle R représente un groupe amino-alcoyle inférieur, dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur ou Z-alcoyle inférieur, est mélangé, comme substance active, avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes, thérapeutiquesient compatibles, 20 communément utilisés dans de telles préparations, et/ou des ex&ipients. 31. Procédé pour la préparation de compositions ayant uns activité fongicide chez les plantes, caractérisé en ce qu'un dérivé de phénazine de la formule générale 71 11347 22 2085792 0 OR t i i dans laquelle R est un groupe' halogéno-alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, phtalimido-ÎT-alcoyle inférieur ou Z-alcoyle inférieur, ou Z représente un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou à 6 membres contenant un atome d'azote et au plus un atome d'oxygène, ou"un sel d'addition d'acide d'un composé de la formule I, dans laquelle R représente un groupe amino-alcoyle inférieur, dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur ou Z-alcoyle inférieur, est mélangé avec des supports habituellement utilisés pour la préparation de telles compositions, 32. Compositions ayant une activité fongicide chez les plantes contenant un dérivé de phénazine de la formule générale I dans laquelle R est un groupe halogéno-alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, 71 11347 , 20;85792 ■ amino-alcoyle inférieur, dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, phtalimido-îT-alcoyle inférieur ou Z-alcoyle inférieur, ou Z représente un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou à 6 membres contenant un atome d'azote et au plus un atome d'oxygène, ou un sel d'addition d'acide d'un composé de la formule I, dans laquelle R représente un groupe amino-alcoyle inférieur, dialcoyle ixiférieur-amino-alcoyle inférieur ou Z-alcoyle inférieur-, en mélançe avec des supports habituellement employés pour la préparation de telles compositions. BAD ORIGINAL 0o^