FR 2059449 A1 19710604 FR 6904862 A 19690226 69 04862 2059449 La présente invention concerne de nouvelles alcoyl-1 amino-3 aryl-5 A -pyrazolines de formule générale (i) c» R —N N Ar-CH C—NH 5 CH// (x) dans laquelle ' • - . Ar représente, - soit un radical phényle non substitué, - soit radical phényle porteur d'un ou de plusieurs substituants choisis parmi les suivants : atome d'halogène (chlore, 0 brome, iode); radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle par exemple; radical alcoxy : méthoxy ou éthoxy par exemple. R^ représente un radical alcoyle renfermant un à cinq atomes de carbone, de préférence un radical méthyle. 5 Les sels d'addition que forment les composés (i) avec les acides miné raux (acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, etc) ou organiques (acides acétique, tartrique, citrique, etc) font également partie de l'invention. L'invention comprend en outre un procédé de préparation des composés (I) selon lequel on fait réagir un nitrile cinnamique de formule générale (il) 0 Ar—CH*=CH—CN (n) dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule générale (i), avec une monoalcoylhydrazine de formule générale (III) rj^—nh—nh2 (ni) dans laquelle R^ - a la même signification que dans la formule générale (I). 5 La réaction s'effectue au sein d'un alcool, par exemple l'éthanol, à la température du reflux du solvant, et en présence d'une quantité catalytique d'un alcoolate alcalin, par exemple l'éthylate de sodium. La durée du chauffage est de quelques heures, de préférence cinq à dix heures. On peut également préparer les composés (i) en condensant avec l'am-3 moniaque une alcoyl-1 halogéno-3 aryl-5 A2"Pyrazo^ne formule générale (IV) •iN U Ar-CH C—X >S,CH// (IV) 2 5 dans laquelle Ar et R^ ont les mêmes significations que dans la formule générale (I) et X représente soit un atome de chlore, soit un atome de brome. 69 04862 2 2059449 La réaction s'effectue en quelques heures au sein d'un solvant organique inerte, tel le benzène, et dans une enceinte fermée chauffée à 140°. On obtient également les composés (I) en chauffant à 165-170° pendant quelques heures, en présence d'un fort excès d'acétate d'ammonium, une 5 alcoyl-1 méthylmercapto-3 aryl-5 A^-pyrazoline de formule générale (V) R,—N N 1 I II Ar —CH C—SCH„ \ / 3 Cîîf- (v) dans laquelle Ar et ont les mêmes significations que dans la formule 10 générale (i). Les sels d'addition que forment les composés (i) avec les acides minéraux ou organiques sont obtenus par tous procédés connus de préparation de ces sels. L'invention comprend enfin l'emploi des composés (i) comme prin-15 cipes actifs de médicaments hypertenseurs, analeptiques cardiaques; bronchodilatateurs, anti-inflammatoires, analgésiques, antipyrétiques, etc. . . L'étude pharmacologique des composés (I) et de leurs sels d'addition • minéraux et organiques non toxiques a en effet montré qu'ils possèdent tout ou partie seulement des propriétés énumérées ci-dessus, suivant la nature du 20 radical Ar. Le choix judicieux de ce dernier permet de sélectionner soit des composés hypertenseurs, analeptiques cardiaques et bronchodilatateurs, dont le plus remarquable est celui dans lequel Ar = phényle, soit des composés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques. L'invention comprend en outre toutes compositions pharmaceutiques 25 renfermant lès composés (I) comme principes actifs et tous excipients appropriés à l'administration des dites compositions par les voies orale, rectale ou parentérale. • - Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont thérapeu-30 tiquement compatibles. Pour la thérapeutique, les composés (I) contenus dans les compositions pharmaceutiques ci-dessus s'emploient à une dose quotidienne comprise entre 10 et 2. 000 mg, répartie en une à quatre prises de 10 à 500 mg chacune. Les exemples et le tableau ci-après illustrent l'invention sans présen-35 ter toutefois de caractère limitatif. Exemple 1. Métt^lj-J:322^nOj-J3—Sê-: Dans un ballon d'un litre à trois tubulures, muni d'un réfrigérant à reflux surmonté d'une garde à chlorure dë calcium, d'un agitateur mécanique, on dissout 5 g (0, 22 at/g) de 69 04862 3 2059449 sodium métallique dans 500 ml d'alcool. On ajoute ensuite 46 g (1 mol • g) de méthylhydrazine et 129 g (1 mol g) de nitrile cinnamique. On chauffe ce mélange, en l'agitant, pendant cinq heures, à la température du reflux. On glace la solution une nuit, on essore le précipité formé, on le lave a l'alcool 5 et on le sèche dans le vide sur de l'anhydride phosphorique. On recueille 143, 5 g (rendement = 82 °^) de méthyl-l amino-3 phényl-5 -l^-pyrazoline qui, recristallisée dans 1800 ml d'alcool isopropyliaue, se présente sous forme d'un composé cristallisé blanc qui fond à 173°. Analyse : C10H13N3 (175) 10 Cale. % r C 68,57 H 7,43 Tr. % : 68, 20 7,43 68,45 7, 62 Exemple 2. Métl^^-J-^jahenyl-_5_ajmno-_3_ji^Dans un ballon de 50 ml, on dissout 0, 2 g (0, 0087 at/g) de sodium dans 20 ml d'alcool 15 On ajoute 1,4 g (0, 033 mol g) de méthylhydrazine et 4, 9 g (0, 033 mol/g) de p-chlorocinnamonitrile. On chauffe ce mélange pendant six heures à la température du reflux, on le glace une nuit et on essore le précipité formé. On recueille 4, 7 g (rendement = 68 %) de méthyl-I p-chlorophényl-5 amino-3 j -pyrazoline qui, recristallisée dans 90 ml d'alcool absolu, se 20 présente sous forme d'un composé cristallisé blanc» qui fond à 212°. Analyse : C10H12C1N3 (209, 5) Cale. % : C 57,28 H 5,73 N 20,04 Cl "16, 94 Tr. °j0 : 57, 40 5,95 20,02 17,04 57,37 5,80 20,07 16, 91 25 Exemple 3. Mét!^]^_a£mn nitrile et 10,75 g (0,234 mol/g) de méthylhydrazine. On chauffe ce mélange pendant six heures à reflux, on le glace et on essore le précipité formé. 30 On recueille ainsi 39,4 g (rendement = 84 %) de méthyl-l amino-3 m-méthoxyphényl-5 ^-pyrazoline recristallisée dans l'alcool isopro- pylique, fond à 185°. Analyse: CH, NO (205) Xi 1 b 5 Cale. % : C 64,39 H 7,31 N 20,48 35 Tr. %: 64,74 7,32 20, 53 64,75 7,15 20, 58 '1-5 L -pyrazoline. Dans un b; 250 ml, on dissout 0, 8 g (0, 035 at/g) de sodium dans 85 ml d'alcool absolu. Exemple 4.._ Méthyl-I amino-3 o-tolyl-5 L -pyrazoline. Dans un ballon de BAD ORfSIWAt"' 69 04862 4 2059449 On ajoute 6, 45 g (0, 14 mol/g) de méthylhydrazine et 19, 9 g (0, 14 mol/g) d'o-méthylcinnamonitrile. On porte ce mélange à la température du reflux pendant six heures, on évapore le solvant au bain-marie sous vide et on cristallise le résidu par grattage. On le triture dans un mortier dans 150 ml d'oxyde 5 d'isopropyle, on essore le composé et on le lave à l'oxyde d'isopropyle. On recueille ainsi 14 g (rendement = 53 %) de méthyl-l arnino-3 o-tolyl- 5 /\2~PyrazoHne qui, recristallisée deux fois successivement dans l'oxyde d'isopropyle, se présente sous forme d'un composé cristallisé blanc solvaté. On le désolvate en le séchant pendant quatre heures à 80° sous vide. P. F. = 10 122°. Analyse : C H N (189) 11 15 i Cale. % : C 69, 84 H 7,94 N 22,22 Tr. % : 69,81 8, 16 22,08 70,07 7, 96 22, 19 Exemple 5. ~S.1 15 Dans un ballon de 500 ml, on dissout 1, 8 g (0, 07 8 at/g) de sodium dans 180 ml d'alcool absolu. On ajoute 63, 5 g (0,335 mol/g) de diméthoxy-2, 3 cinnamonitrile et 15, 4 g (0, 335 mol/g) de méthylhydrazine. On chauffe ce mélange à la température du reflux pendant six heures, on évapore le solvant au bain— marie sous vide et on cristallise le résidu en le triturant dans 100 ml 20 d'éther éthylique. On glace une nuit, on essore le précipité et on le sèche à Pair. On recueille ainsi 60, 5 g (rendement = 83 %) de méthyl-l amino-3 (diméthoxy-2', 3' phényl)-5 A^-pyrazoline qui, recristallisée dans le mélange alcool-oxyde d'isopropyle 1 : 4, puis dans l'eau, se présente sous forme d'un 25 composé cristallisé blanc, qui fond à 133°. Analyse : (235) Cale. % : C 61,27 H 7,23 N 17,87 Tr. % : 61, 18 6,99 18, 09 61, 29 7,14 18,10 C£m]30_s_és de jfoi^rmile_généraie. (i) Rdt % solvant de recristalisatLôn A 11 a 1 y s e s Ar R1 P.F. °C % c calc. % C tr. %n calc. % H tr. % N calc. % N tr. % x calc. % x tr. -C,H -Cl (21) 6 4 CH3 72, 5 toluène 128 57, 28 57,35 5, 73 5, 86 20, 04 20, 16 Cl 16,94 16,96 -C6H4-Br (4') CH Ô 78 éthanol 220 47, 24 47, 24 4, 7 2 4, 51 16, 54 16, 51 Br 31,50 31,54 -C6H4-OCH3 (2') CH3 57, 5 hexane-acétate d'éthyle 4: 3 109-110 64, 39 64,49 7, 31 7, 33 20, 48 20, 37 - - -C.H -OCH (41) 6 4 3 CH3 42 isopropanol 182 64, 39 64,37 7, 31 7, 28 20,48 20, 58 - - -C6H4-CH3 (3') CH3 69 isopropanol 164 69, 84 69, 83 7, 94 7, 94 22,22 22, 40 - - -C ,H -CH,, (41) 6 4 3 % CH3 79 isopropanol 195 avec subLimation 69, 84 69,78 7, 94 7, 99 22,22 22, 38 - - -C6H4-C3H? iso (4') ch3 52 éthanol-oxyde d'isopropyb : 1:1 156 71, 88 71, 92 8, 75 8, 86 19, 35 19,41 - ^C1 (2') -C,H^ 6 3^C1 (41) CH3 65 eau, heptane 131 49, 18 49, 15 4, 51 4,49 17,21 17, 28 Cl 29,10 29,29 /Cl (3') -C .H 6 3^C1 (41) CH3 28 acétate d'éthyle 146-147 49, 18 49,24 4, 51 4, 57 17,21 17,28 Cl 29,10 29,15 ^OCH3 (2') r* TJ* "^6 3^OCH3 (4') ^OCH3 (3') -C6H3>fc b J OCH3 (4r) ^OCH3 (2') -C,H^ , . 6 3^OCH3 5' CH3 CH3 ch3 38 48 66 éthanol isopropanol eau, acétate d1éthyle 167-169 161 128 61,27 61, 27 61, 27 61,27 61,18 61,23 7,23 7, 23 7, 23 7, 24 7,33 7, 17 17,87 17,87 17, 87 17,94 17,87 18,02 « O vO o -C* co O K> K> O en vO «fe» •£=> O 69 04862 6 2059449 La présente invention a pour objet : l) - Les alcoyl-1 amino-3 aryl-5 A^-pyra-zolines de formule générale (i) —ÎJ——N 5 Ar—CH C—NH nch/ (I) ainsi que les sels d'addition que forment ces bases avec les acides minéraux et organiques. Dans la formule générale (I) 10 Ar représente : - soit un radical phényle non substitué; - soit un radical phényle porteur d'un ou de plusieurs substituants choisis parmi les suivants : atome d'halogène (chlore, brome, iode); radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée *. méthyle, éthyle, pro-pyle, isopropyle par exemple; radical alcoxy : méthoxy ou éthoxy par 15 exemple. R^ représente un radical alcoyle renfermant Tin à cinq atomes de carbone, de préférence un radical méthyle. 2) - La méthyl-l amino-3 phényl-5 A^-pyrazoline et ses sels. 3) - La méthyl-l amino-3 o-chlorophényl-5 A^-pyrazoline, la méthyl-l 20 amino-3 p-chlorophényl-5 Û2~Pyrazo-''^ne» la méthyl-l amino-3 p-bromo- phényl-5 A -pyrazoline, la méthyl-l amino-3 (dichloro-341 phényl)-5 A - M C* pyrazoline, la méthyl-l amino-3 (dichloro-21, 4' phényl)-5 A ^-pyrazoline, la méthyle 1 amino-3 o-tolyl-5 A -pyrazoline, la méthyl-l amino-3 m-tolyl-5 A -pyrazoline, la méthyl-l amino-3 p-tolyl-5 A -pyrazoline, la méthyl-l C* ^ , 25 amino-3 o - mé thoxyphé nyl - 5 A -pyrazoline, la méthyl-l amino-3 m-méthoxyphényl-5 A^-pyrazoline, la méthyl-l amino-3 p-méthoxyphényl-5 A^-pyrazo-line, la méthyl-l amino-3 (diméthoxy-2', 3 ' phényl)-5 A ^-pyrazoline, la méthyl-l amino-3 (diméthoxy-24' phényl)-5 A -pyrazoline, la méthyl-l amino-3 (diméthoxy-3', 4' phényl)-5 A ^-pyrazoline, la méthyl-l amino-3 30 (diméthoxy-21, 5' phényl)-5 A^-pyrazoline, la méthyl-l amino-3 p-isopropyl-phényl-5 A -pyrazoline, et leurs sels.. 4) - Un procédé de préparation des composés (I), selon lequel on fait réagir un nitrile cinnamique de formule générale (II) Ar—CHssCH—CN (H) 35 dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule générale (I), avec une monoalcoylhydrazine de formule générale (ïïl) Rx—NH—NH (ni) dans laquelle R^ a la même signification que dans la formule générale (i). 69 04862 2059449 La réaction s'effectue au sein d'un alcool, par exemple l'éthanol, à la température du reflux du solvant, et en présence d'une quantité -catalytique d'un alcoolate alcalin, par exemple l'éthylate de sodium. La durée du chauffage est de quelques heures, de préférence cinq à dix heures, 5) - Un procédé de préparation des composés (i), selon lequel on condense avec l'ammoniaque une alcoyl-1 halogéno-3 aryl-5 A ^-pyrazoline de formule générale (IV) R ^^ II Ar —CH C—X 10 XCH^ (IV) dans laquelle Ar et ont les mêmes significations que dans la formule générale (I) et X représente sait un atome de chlore, soit un atome de brome. La réaction s'effectue en quelques heures au sein d'un solvant organique inerte, tel le benzène, et dans une enceinte fermée chauffée à 140°. 15 6) - Un procédé de préparation des composés (I), selon lequel on chauffe à 165-170° pendant quelques heures en présence d'un fort excès d'acétate d'ammonium une alcoyl-1 méthylmercapto-3 aryl-5 A^-pyrazoline de formule générale (V) R N 1 I II ZO Ar—CH C—SC H \H^ (V) dans laquelle Ar et R^ ont les mêmes significations que dans la formule générale (i). 7) - Un procédé de préparation des sels d'addition que forment les composés 25 (i) avec les acides minéraux ou organiques par tous procédés connus de préparation de ces sels. 8) - L'utilisation des composés (i) et de leurs sels d'addition minéraux et organiques non toxiques comme agents hypertenseurs, analeptiques cardiaques, bronchodilatateurs, anti-inflammatoires, analgésiques, antipyrétiques, etc... 30 9) - L'utilisation des composés (I) sous forme de toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (l) comme principes actifs et tous excipients appropriés à leur administration par les voies orale, rectale et paren-térale, les dites compositions pharmaceutiques pouvant également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont 35 thérapeutiquement compatibles. 10) - L'utilisation des composés (i) sous forme des compositions pharmaceutiques selon 9)- à une dose quotidienne comprise entre 10 et 2000 mg, répartie en une à quatre prises de 10 à 500 mg chacune.