FR 2104763 A1 19720421 FR 7122593 A 19710622 71 22593 1 2104763 ' la présente invention concerne une nouvelle synthèse totale de la (+) prostaglandine E^ et plus particulièrement une synthèse totale qui présente un haut degré de stéréo-sélectivité aux endroits où se forment les centres asymétriques 5 de la molécule. Elle concerne en plus une synthèse dans laquelle les rendements sont élevés dans les différentes phases de réactions. L'invention concerne aussi des nouveaux composés obtenus comme intermédiaires dans la synthèse de la (+) prostaglandine E^ et des procédés pour préparer de tels intermédiaires. 10 la prostaglandine E^, qui peut être représentée par la formule suivante : ou 20 h OH (CHL ) 25 est un produit du groupe des composés de provenance naturelle connus généralement sous le nom de prostaglandines. Ces prosta-glandines ont une activité biologique intéressante et importante, les propriétés biologiques précises variant avec les membres 30 individuels de la famille des prostaglandines, comme il est décrit dans l'article "Prostaglandines" par P.W. Ramwell et Coll. "Progress in the Chemistry of fats and other lipids", Vol. IX, Polyunsaturated Acids, Part 2, pp. 231-273, Pergamon Press (1968). 3 5 Une des plus importantes prostaglandines est la prostaglandine E^, également appelée PGE^. Elle a un effet sur la contractilité du muscle lisse et elle est utile pour l'indue- 71 22593 2 2104763 tion des efforts des femmes enceintes et pour l'arrêt des grossesses par avortement thérapeutique, M.P. Embrey, British Médical Journal, 1970, 2, 256-258 ; 258-260. D'autres applications, à part la stimulation des muscles lisses sont décrits 5 dans la littérature, et comprennent l'abaissement de la pression sanguine, un effet sur la mobilisation des acides gras libres de tissus adipeux, l'inhibition de la lipolyse et un effet bronchodilatant. Jusqu'à présent la fourniture en prostaglandine 10 aussi bien que des autres prostaglandines a été sérieusement limitée parce qu'on ne dispose que de quantités minimes de la matière naturelle et que la biosynthèse partielle par des enzymes présentes dans les vésicules séminales des mammifères n'a fourni que des quantités limitées de ces produits. 15 On a fait des efforts considérables pour réaliser la synthèse chimique de ces produits (Axen, "Synthetic Approa-ches To Prostaglandins", Ann., Reports Med. Chem. 1967, pp. 290-296, Academic Press, 1968) mais les synthèses connues à ce jour souffrent la plupart de l'inconvénient d'être seulement des 20 synthèses partielles, de manquer de stéréospécifité, ou de fournir des analogues au lieu des structures des produits de provenance naturelle. Un objet de la présente invention est de procurer une synthèse totale stéréo-sélective dë la (+) prostaglandine 25 , lequel composé a la moitié de l'activité biologique de la PG-E.J de provenance naturelle, et qui peut être utilisée pour les mêmes effets biologiques que les produits naturels. Ce procédé supprime les inconvénients du procédé synthétique antérieur parce qu'il est stéréosélectif, que chaque réaction s'effectue 30 avec de bons rendements, et qu'il procure l'une des prostaglandine naturelle. Un autre objet de la présente invention est de fournir de nouveaux composés intermédiaires dont certains, en plus de leur utilité pour la synthèse de (+)PGE^ présentent eux-35 mêmes une activité du type prostaglandine. Un autre objet encore est de founir une synthèse stéréosélective d'autres membres du groupe des prostaglandines qui peuvent être préparés par des méthodes connues à partir de la(i) prostaglandine . On peut ainsi obtenir la (£) prostaglandine par réduction de la (£) 71 22593 3 2104763 1 PG-B^. D'autres objets apparaîtront dans la description suivante de l'invention. Le nouveau procédé et les intermédiaires de cette invention sont décrits par leurs formules dans les tableaux ci-dessous suivis des noms chimiques des composés. 71 22593 4 2104763 1 H OH H£0. (C/-Hj- )^P+Br~ HC 5 3 || ^(CH2)5C00R H,C HjCO (CHgîgCOOR (CH2)gC00R (CH2)gCOOH 3opera-tions. HO (OH2)gCOOR 8(b) (CH2)gC00R [°H2)6oooh 3(CH2)6OOOR 8(c) cL 5 9 HO (CH2)gC00R (CH2)gC00R H I H I _0 2opéra-tions CH, O CJ^ J H -Cff, 10 11 11 (a) 71 22593 5 2104763 1 ((CH2)6COOR HOOC tV-, HOOC H (CH2)6C00R H,C-C>\/ 3 t» H O O C6H5CH200Cv^ (CHp)cCOOR I YVn i v-i -I —► v-| v^-1 o 12 12(a) 12(b) (ch2)6coor °6H5CT200V\AjO_ .v4-1 H-C-C 0> j h O 13 (CH2)6COOR H-.CCO/ 3 n O 14 (ch2)6coor » H2o.q h,cc > Il 15 O H H (ch2)6coor 1 * " "S°\A H,CC( 3 17 H ,OH ^G.H2 ^6G00H U'' X HnV /se -> HOV 19 oU (CH2)6COOR + 0HC Vv° H,CCO 2 « i AoU 16 H H OH (CH2)6COOR H.^CCO'S/ 3 n O 18 H ?H (CHo).C00H Vq/ I 2 6 H11°5' ^ HO tO 20 71 22593 s 2104763 Dans ces formules le symbole R représente un radical alcoyle inférieur d'environ 1-6 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle et héxyle. Pour mieux comprendre les tableaux de for mules et 5 la description suivante on donne ici la liste des composés chimiques 1-20 intervenant dans la synthèse. 1. 6-méthoxy-3-indanole. 2. Bromure de (6-méthoxy-3-indanyl) triphénylphosphonium. 3» 6-méthoxy- -indanehéptanoate de méthyle. 10 4» 6-méthoxy-3-i3idèneheptanoate de méthyle. 5. 6-méthoxy-2-oxo-3-indanehéptanoate de méthyle. 6. 2-éthylène-cétal cyclique de l'acide 6-méthoxy~'2-oxo-3-indane-heptanoïque. 7. 2-éthylène-cétal cyclique du 2,6-dioxo-4,5,6,7«tétrâhydro-3~ 15 indaneheptanoate de*méthyle. 8. 2-éthylène-cétal cyclique du 2,6-dioxo-4,5,6,7-tétrahydro-7-méthyl-3-indèneheptsinoate de méthyle. 8 (a). 2-éthylène-cétal cyclique du 4j5»6,7-tétrahydro-6-hydroxy-7-méthyl-2-oxo-3-indèneheptanoate de méthyle. 20 8 (b). 4,5»6,7-tétrahydro-6-hydroxy-7-méthyl-2~oxo-3-indènehep- tanoate de méthyle. 8 (c)„ Acide 2,4j5,6,7»7a-hexahydro-6-hydroxy-7-méthyl-2-oxo-3-indèneheptanoïque. 9. 2,4,5,6,7,7a-hexahydro-6~hydroxy-7~méthyl-2-oxo-3-indènehep-25 tanoate de méthyle. 10. cis-6-hydroxy-7-méthyl-2-oxo-3-hydrindaneheptanoate de méthyle. 11. cis-3,4»5,7a-tétrahydro-7-méthyl-2-oxoindaneheptanoate de méthyle. 30 11 (a). cis~3,4,5»7a-tétrahydro~7-méthyl-2-oxoindaneheptanoate de méthyle. 12. 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétyl-2-(2-carboxyéthyl)-5-oxo-cyclopentane-heptanoate de méthyle. 4cis-trans) 12 (a). 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétyl-2~(2-carboxyéthyl) 35 -5-oxo-heptanoate de méthyle. (trans-trans) 12 (b). 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétyl-2-£2-benzyloxycar-bonyl)-éthylj-5-oxo-cyclopentaneheptanoate de méthyle. 71 22593 7 2104763 1 13. 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2~[2-(benzyloxycarbo-nyl)-éthylJ-5-oxocyclopentaneheptanoate de méthyle. 14. 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2-(2~car'boxyéthyl)-5-oxo-cyclopentaneheptanoate de méthyle. 5 15. 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2-vinyl-5-oxo-cyclo-pentaneheptanoate de méthyle. 16. 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2-formyl~5-oxocyclo-pentaneheptanoate de méthyle. 17. 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2-(3-oxo-1-octényl)-10 5-oxocyclopentaneheptanoate de méthyle. 18. 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2-(3-hydroxy-1~octé-nyl)-5-oxocyclopentaneheptanoate de méthyle. 19. 5-éthylène-cétal cyclique de l'acide 3-hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octényl)-5-oxoeyclopentaneheptanoIque. 15 20. Acide 3-hydroxy-2«(3-hydroxy-1-octényl)-5-oxocyclopentanehep-tanoîque. Dans la liste des noms ci-dessus les esters sont indiqués comme étant des esters méthyliques parce que les exemples détaillés se réfèrent à ces esters, mais il est entendu que 20 d'autres esters et de préférence des esters d'alcoyle inférieurs entrent dans le cadre de l'invention comme il est montré par le symbole R dans les formules. Dans la première phase de l'invention, on fait réagir le 6-méthoxy-3-indanole avec un bromhydrate de trialcoyl-25 phosphonium, ou de préférence avec le bromhydrate de triphénylphosphonium pour produire le bromure de (6-méthoxy-3-indanyl) triphénylphosphonium (composé 2). On effectue la réaction commodément à la température ambiante environ pendant 1 i à 3 heures, en présence d'un solvant organique comme le chlorure de méthylè-30 ne, le chloroforme ou le tétrahydrofurane. Le produit résultant est ensuite traité avec un 6-formyl-héxanoate d'un alcoyle inférieur, tel que le 6-formyl-hexanoate de méthyle, d'éthyle ou de propyle, en présence de réactifs convenant pour l'emploi dans la réaction de couplage de Wittig tel qu'un système comprenant t-35 b,utoxyde de pot as sium-diméthylsulf oxyde, hydrure de sodium- diméthylsulfoxyde ou alcoxyde alcalin de t-butanol ou tétrahydrofurane. On effectue la réaction à la température ambiante envi 71 22593 8 2104763 ron et elle est généralement complète en 30 - 90 minutes. On obtient ainsi un 6-méthoxy- indaneheptanoate d'un alcoyle inférieur comme le 6-méthoxy-A ^'^-indaneheptanoate de méthyle (composé 3). Ce produit est alors isomérisé directement en 6-5 méthoxy-3-indèneheptanoate de méthyle (composé 4) ou en un autre ester d'un alcoyle inférieur, par contact avec un acide fort dans un solvant approprié. On préfère l'acide trifluoraoétique pour 11isomérisation mais d'àutres acides comme l'acide ehlorhydrique dilué ou l'acide p-toluènesulfonique peuvent être utili-10 sés. Des exemples de solvants qui conviennent sont le chloroforme, l'acétone, le méthanol et le benzène, l'acétone et le métha-nol étant utilisés quand on emploie l'acide ehlorhydrique comme catalyseur8 la durée et la température pour lfisomérisation ne sont pas critiques : on obtient des résultats satisfaisants à la 15 température ambiante en environ 2-6 heures. le 6-méthoxy-3-indèneheptanoate de méthyle ou un autre ester d'un alcoyle inférieur ainsi obtenu est ensuite transformé en 6-méthoxy-2-oxo-3-indaneheptanoate de méthyle ou autre ester (composé 5) par réaction avec du tétroxyde d'osmium 20 en présence d'un solvant comme la pyridine. la réaction est avantageusement effectuée à la température ambiante environ pendant 12-24 heures et on décompose l'ester osmique obtenu avec des réactifs connus pour cette réaction comme le bisulfite de sodium, le glycol résultant est déshydraté en la cétone (composé 25 5) par traitement avec un acide comme l'acide p-toluènesulfonique, l'acide trifluoracétique, l'acide ehlorhydrique gazeux dans un solvant approprié comme le benzène, le méthanol, le dioxane ou le chloroforme, le composé 5 est ensuite converti selon l'invention, 30 en deux phases, en le 2-éthylène-cétal cyclique de l'acide 6-méthoxy-2-oxo-3-indaneheptanoïque (composé 6)» Dans la première des deux phases le céto-ester composé 5 est traité avec de 1'éthylène-glycol en présence d'un catalyseur acide comme l'acide p-toluènesulfonique dans un solvant non-miscible à l'eau appro-35 prié comme le benzène, et on chauffe le mélange pendant 12-24 heure pour obtenir .1'éthylène-cétal cyclique. On élimine l'eau 71 22593 9 2104763 1 en continu pendant la réaction. Ce dernier produit est alors traité avec une base forte dans un alcanol aqueux inférieur pour saponifier le groupe ester et obtenir le 2-éthylène-cétal cyclique de l'acide 6-méthoxy-2-oxo~3-indaneheptanoïque. Comme base, 5 on peut employer la potasse ou la soude dans un solvant comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. Dans la phase suivante du procédé selon l'invention, on convertit le 2-éthylène-cétal cyclique de l'acide 6-méthoxy-2-oxo-3-indaneheptanoïque, en trois phases, en un 2-éthylène-10 cétal cyclique et un 2,6-dioxo-4,5»6,7—tétrahydro-3-indanehepta-noate d'alcoyle inférieur (composé 7). La première de ces phases comprend la réduction de Birch du composé 6 en utilisant de préférence le réactif lithium-ammoniac liquide bien qu'on puisse aussi utiliser des réactifs sodium-ammoniac liquide ou lithium-15 méthylamine. La réduction est substantiellement complète en environ 3-5 heures à la température de reflux du système préféré de solvant t ammoniac-tétrahydrofurane-t-butanol. L'acide libre résultant est alors estérifié avec un diazo-alcane inférieur pour former un ester d'alcoyle inférieur, les esters convenables 20 étant les esters méthylique, éthylique et propylique. On préfère l'ester méthylique et dans la suite on renvoit fréquemment à cet ester mais il est entendu que d'autres esters d'alcoyle inférieurs peuvent être utilisés tout au cours de la synthèse. L'estérifi-cation par le diazoalcane est avantageusement effectuée dans 25 l'éther à la température ambiante environ pendant 5 à 20 minutes, en utilisant un excès molaire de l'agent estérifiant. L'ester résultant est alors traité avec de l'acide acétique aqueux à froid (5-15°C) et on laisse la réaction se poursuivre à cette température pendant 4-7 heures. Bien qu'on puisse utiliser d'au-30 très acides faibles comme l'acide propionique ou l'acide oxalique aqueux, le système à l'acide acétique aqueux est préféré. Le 2-éthylène-cétal cyclique du 2,6~dioxo~4,5,6,7~tétrahydro-3-indane~ heptanoate de méthyle obtenu (composé 7) est isolé par des techniques connues, comme l'extraction dans un solvant non 35 miscible à l'eau suivie de l'élimination du solvant. On méthyle sélectivement le composé 7 dans la position 7 en formant un énolate d'un métal alcalin dans des condi 71 22593 10 2104763 tions aprotiques et en traitant ensuite 1'énolate avec de l'io-dure de méthyle. Il est préféré d'utiliser du triphénylméthyl-lithium dans un système de solvant consistant en hexaméthylphos-phortriamide et tétrahydrofurane comme agent énolysant "bien 5 qu'on puisse utiliser 1'énolate de bromo-magnésium de l'acétomé-sitylène ou tout alcali métal-alcane qui ne peut s'additionner au groupe carbonyle, comme le triphénylméthyl-sodium dans l'éther, en utilisant dans tous les cas l'iodure de méthyle pour effectuer la méthylation désirée, la réaction évolue rapidement et on 10 obtient des résultats satisfaisants en 3-10 minutes à la température ambiante» A la fin de la réaction, on isole le 2-éthylène-cétal cyclique du 2,6-dioxo-4,5»6,7-tétrahydro-7-méthyl-3~ indèneheptanoate de méthyle ou un ester d'un alcoyle inférieur (composé 8) par extraction avec un solvant organique non-misci-15 ble à l'eau et, si c'est nécessaire, on chromâtographie sur un absorbant comme le gel de silice. Dans la phase suivante de l'intention, on réduit le 3-indèneheptanoate d'un alcoyle inférieur obtenu comme décrit ci-dessus avec de l'hydrure de lithium et de tri-t-butoxy-alumi-20 nium, de préférence à froid pendant 2-6 heures pour convertir le groupe cétone en position 6 en un groupe hydroxy afin d'obtenir le 2-éthylène-cétal cyclique du 2-oxo-4»5,6,7-tétrahydro-6-hydroxy-7-méthyl-3-indèneheptanoate d'un alcoyle inférieur (composé 8a). D'autres hydrures de lithium et de tri-alcoxy-2 5 aluminium, comme le triméthoxy, peuvent aussi être utilisés pour" réduire la cétone, de même qu'on peut aussi utiliser le borohy-drure de sodium. On obtient un mélange de composés 6-hydroxy épimères et ce mélange passe par les phases suivantes de la séquence des 30 réactions jusqu'à ce que le groupe 6-hydroxy soit éliminé à un stade ultérieur du procédé selon l'invention. Quand la réduction est terminée, le groupe de bloquage éthylène-cétal cyiLique en position 2 est éliminé par réaction avec un acide comme l'acide perchlorique aqueux à des 35 températures d'environ 5-20°C pendant 1-3 heures pour obtenir la cétone libre (composé 8b ) 71 22593 n 2104763 ' solvant comme le méthanol à chaud pour régénérer la cétone. La réaction suivante du procédé comprend l1isomérisation de la-double liaison dans le composé 8(b) en le composé 8(c). Cette isomérisation est effectuée avec une base comme la 5 soude ou la potasse, la réaction étant effectuée à la température ambiante environ pendant environ 10-30 heures. Pendant cette phase, l'ester d'alcoyle inférieur est a£si saponifié en l'acide correspondant libre et il est nécessaire de reformer l'ester pour les transformations ultérieures. La phase suivante du pro-10 cédé comprend donc la ré-estérification pour obtenir le 2,4,5,6, 7,7a-hexahydro-6-hydroxy-7-méthyl-2-oxo-3-indèneheptanoate d'alcoyle inférieur (composé 9). L'estérification est effectuée en traitant l'acide libre avec un diazoalcane comme le diazomé-thane ou le diazoéthane. On préfère utiliser le diazométhane 15 dans l'éther pour préparer l'ester méiiçrlique. L'isomérisation du composé 8(b) en 8(c) peut être effectuée en utilisant un alcoxyde d'un métal alcalin, de préférence le méthoxyde de sodium comme base, auquel cas le groupe ester n'est pas éliminé et la phase d*estérification décrite juste au-dessus n'est pas 20 nécessaire. La réaction suivante de la synthèse totale selon l'invention de la (-) prostaglandine comprend la réduction du composé 9 du cis-6-hydroxy-7-méthyl-2-oxo-3-hydrindanehepta-noate d1alcoyle inférieur (composé 10). Cette conversion est 25 effectuée par hydrogénation catalytique avec un catalyseur au palladium et en employant comme solvant un alcanol inférieur comme le méthanol ou l'éthanol. La réaction évolue doucement à la pression atmosphérique et à la température ambiante, bien qu'on pttisBe utiliser des températures et pressions plus élevées, 30 si on le désire. On peut aussi effectuer cette réduction sur l'acide libre (au lieu de l'effectuer sur l'ester) et, dans ce cas, on estérifie le produit réduit avec un diazo-alcane avant d'aborder la phase suivante du procédé. Une caractéristique importante et 35 critique de cette hydrogénation catalytique est sa stéréospécifi-té puisque le produit obtenu (composé 10) est dans la configuration cis nécessaire. Il est clair pour les spécialistes de ce 71 22593 12 2104763 ! domaine que la stéréospécifité est essentielle à cette phase du procédé selon l'invention pour assurer l'orientation correcte de la chaine latérale C-3 et la poursuite stéréochimique des réactions suivantes. 5 La phase suivante du procédé comprend l'introduc tion d'une double liaison entre les atomes de carbone 6 et 7 de la molécule. Cela est obtenu en faisant d'abord réagir le cis-6-hydroxy-7-méthyl-2-oxo-3-hydrindaneheptanoate d'alcoyle inférieur (composé 10) avec un halogénure d'un alcanesuifonyle infé-10 rieur ou un halogénure d'un phénylsuifonyle substitué en présence d'une base organique appropriée, et en traitant l'ester résultant avec du diméthylsulfoxyde ou du sulfolane. Il est préférable d'utiliser le système chlorure de méthanesulfonyle pyridine à 0-10°C pour obtenir le dérivé 6-mésylate du composé 15 10, bien qu'on puisse obtenir des résultats satisfaisants en utilisant le chlorure de p-nitro-phénylsuifonyle ou le chlorure de p-toluènesulfonyle à la température ambiante en présence d'une base comme la pyridine, une picoline ou la triméthylaminé» La deuxième réaction, c'est-à-dire la réaction du 6-sulfonate avec 20 le diméthylsulfoxyde ou le sulfolane est effectuée à température élevée d'environ 80-100°C pendant 2-10 heures pour isoler le produit désiré, le cis-3,4,5,7a-tétrahydro-7-méthyl-2-oxoindane-heptanoate de méthyle ou d'un autre alcoyle inférieur (composé 11) et on le purifie par des techniques connues, telles q'une 25 extraction et une chromatographie sur un absorbant approprié comme le gel de,silice. Dans cette réaction, la chaîne latérale acide heptanoïque est isomérisée pour donner en prédominance l'isomère 3-exo ce qui est important pour la nature stéréosélec-tive de la synthèse totale selon l'invention. Avant la phase 30 suivante du procédé, le céto-ester (composé 11) est converti en 1'éthylène-cétal cyclique correspondant (composé 11a) par réaction avec de 11éthylène-glycol en présence d'un acide comme l'acide p-toluènesulfonique. Le cétal résultant est alors oxydé avec du permanganate de potassium, de préférence en présence de 35 periodate de sodium, pour donner seco-cis-trans 3-acétyl-2- (2(carboxyéthyl)-5-oxocyclopentaneheptanoate d'alcoyle inférieur (composé 12). Si on le désire, on peut omettre le periodate de 71 22593 15 t ' 2104763 sodium de ce système de réaction mais cette omission exige de plus fortes quantités de permanganate de potassium et n'est par conséquent pas un aspect préféré de l'invention. La réaction fournit en prédominance l'isomère cis-trans comme formulé dans 5 le tableau pour le composé 12. Il est préférable toutefois de conduire l'oxydation en présence de carbonate de potassium. Le carbonate de potassium facilite la réaction et épimérise incidemment partiellement l'épimère ci»-trans en l'épimère plus stable trans-trans de sorte que le produit immédiat de la réaction 10 est un mélange des deux épimères. Dans la phase suivante du procédé selon l'invention, on fait réagir le mélange des épimères avec un alcoxyde d'un métal alcalincomme le méthoxyde de sodium ou l'éthoxyde de sodium dans un alcanol inférieur pour compléter 1'isomérisation en 15 le produit désiré trans-trans (composé 12(a)). Le choix de 1'alcoxyde n'est pas critique bien qu'il doive correspondre à l'ester présent dans le composé 12 pour éviter un interchange d'ester."La réaction est avantageusement effectuée à la température ambiante environ pendant 10-20 heures et le céto-acide 20 trans-trans résultant (composé 12(a)) est alors estérifié avec du phényldiazométhane ou un phényldiazométhane substitué pour produire l'ester benzylique correspondant du 5-éthylène-cétal cjoLique du 3-acétyl-2-j2-(benzyloxycarbonyl)éthy]J-5-oxocyclo-pentaneheptanoate d'alcoyle inférieur composé 12(b)) qui est 25 nécessaire pour la réaction suivante. L'ester benzylique, ou benzylique substitué, obtenu comme décrit ci-dessus (composé 12(b)) est traité avec un peracide organique dans les conditions d'oxydation selon Bayer-Yilliger pour donner le 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-30 2-|2-(benzyloxycarbonyl)éthyl -5-oxo-cyclopentaneheptanoate d'alcoyle inférieur (composé 13). On utilise de préférence l'acide trifluorperacétique comme oxydant bien qu'on puisse employer d'autres peracides comme l'acide peracide et l'acide m-chloroper-benzolque. Le mélange réactionnel est tamponné avec un sel 35 minéral faiblement basique comme le bicarbonate de sodium ou le phosphate disodique dans le but d'empêcher la perte du radical cétal cyclique. On effectue de préférence la réaction à la température ambiante pendant 5-30 heures, puis on isole le pro 71 22593 14 2104763 1 duit désiré par les techniques connues. Il faut noter que dans cette réaction la configuration stéréochimique au centre de l'insertion de l'oxygène est maintenue et, par conséquent, celle de la moléculaire entière. 5 L'ester benzylique (composé 13) est alors soumis à l'hyrogénolyse pour produire le 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2-(2-carboxy-éthyl)-5-oxo-cyclopentanehpetanoate d'alcoyle inférieur (composé 14). Cette hydrogénolyse est effectuée avantageusement à la pression atmosphérique et à la température 10 ambiante environ en présence d'un catalyseur au palladium et dans un solvant inerte approprié organique comme l'acétate d'éthyle, l'éthanol, le benzène ou le dioxane. Le composé 14 est ensuite décarboxylé par oxydation pour donner le 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2-vinyl-5-15 oxo-cyclopentane-heptânoate d1alcoyle inférieur (composé 15)« Des exemples d'esters appropriés sont les esters méthylique, éthylique et propylique. Cette réaction est effectuée en traitant le produit de départ avec du tétracétate de plomb dans la pyridine pour former le sel de plomb de l'acide carboxylique, 20 suivi par de l'acétate de cuivre et exposition du produit à l'irradiation avec de la lumière ultraviolette dans le domaine de 3000-3500 unités Angstrom. La réaction d'irradiation est essentiellement terminée en environ 1 £ - 4 heures à 25-35°C. En variante, on peut effectuer la seconde phase de cette réaction, 25 au lieu d'utiliser de ia lumière ultraviolette, par chauffage du mélange dans le benzène à environ 75-80°C. Le composé 2-vinylique (composé 15) est alors converti en le 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2~formyl-5~oxo~cyclopentaneheptanoate d'alcoyle inférieur (composé 16) 30 par réaction avec le tétroxyde d'osmium et periodate de sodium dans un système de solvants comme le tétrahydrofurane aqueux, l'éther aqueux ou le dioxane aqueux. Il est nécessaire d'utiliser seulement des quantités catalytiques de tétroxyde d'osmium parce que ce réactif est continuellement régénéré par le perioda-35 te qui clive également le glycol formé par le tétroxyde d'osmium. On obtient des résultats satisfaisants en effectuant la réaction à la température ambiante environ pendant 1 à 3 heures. 71 22593 15 2104763 Dans la phase suivante du procédé, on obtient le 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2-(3-oxo-1-octényl)~5~ oxo-cyiLopentaneheptanoate d1 alcoyle inférieur (composé 17) par réaction du 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2-formyl-5" oxocyclopentaneheptanoate d1alcoyle inférieur (compçsé 16) avec un 2-oxo-heptylphosphonate d'un di-alcoyle inférieur dans les conditions de Wittig. On utilise de préférence le phosphonate de diméthyle ou de diéthyle mais d'autres phosphonates de dialeoyle comme le phosphonate de di-a-propyle ou dibutyle peuvent être satisfaisants. La réaction est effectuée en présence d'hydrure de sodium à la température ambiante environ pendant 2-4 heures. On peut utiliser des triphényl- ou trialcoyl-phosphonium à la place des phosphoate de dialeoyle, mais on préfère ces derniers» La réaction est normalement effectuée dans le tétrahydrofurane, bien que d'autres solvants comme le dioxane ou le diméthoxy-éthane puissent être utilisés. Dans la phase suivante du procédé selon l'invention, on réduit le composé 17 obtenu comme décrit ci-dessus avec le borohydrure de sodium pour donner le 5-éthylène-cétal cyclique du 3~acétoxy-2-(3«hydroxy-1-octényl)-5-oxo-eyelopentaneheptanoa-te de méthyle (ou un autre ester d'alcoyle inférieur) (composé 18) sous forme d'un mélange de deux épimères à l'endroit de la réduction. On effectue la réaction dans un solvant inerte comme un alcanol inférieur ou'dans le tétrahydrofurane, avec du borohydrure de potassium ou de calcium. Le mélange des épimères peut être résolu à ce stade du procédé par chromatographie sur gel de silice ; la séparation peut aussi être reportée à un autre moment de la synthèse» Selon un mode de réalisation préféré de l'invention; le mélange des épimères (composé 18) est traité avecun hydroxyde d'un métal alcalin comme la soude ou la potasse, dans un alcanol inférieur aqueux pour convertir l'ester d'alcoyle inférieur (composé 18) en l'acide libre correspondant (composé 19). La saponification est avantageusement effectuée à des températures , d'environ 20-35°C en environ 2-4 heures. Si on le désire, on peut séparer le mélange des épimères à ce stade mais il a été trouvé préférable de reporter la séparation après la réaction suivante. 71 22593 16 2104763 ' la phase finale de la synthèse stéréospécifique selon l'invention de la (-) prostaglandine comprend 1'élimina-tiondu groupe de bloquage éthylène-cétal cyclique par traitement du composé 19 avec de l'acide acétique aqueux à un pH de 4»5-5 5,5 à des températures d'environ 10-40°C. D'autres systèmes acides peuvent être utilisés à la place de l'acide acétique aqueux mais ils doivent se situer dans la gamme de pH de 4,5-5,5 puisque ce pH est important pour maintenir intact le reste de la molécule pendant la régénération de la cétone. le produit obtenu 10 est chromatographie sur gel de silice et on sépare le produit le plus polaire pour obtenir l'acide (i) 3-hydroxy-2-*(3~hydroxy~1~ octényl)-5-oxocyclopentaneheptanoïque, c'est-à-dire la ($) prostaglandine E.j. Ce produit possède la moitié de l'activité biologique de la (-) prostaglandine de provenance naturelle . 15 les exemples suivants illustrent les modes de réali sation de la présente invention mais il est entendu que ces exemple sont donnés à titre d'illustration et non pas de limitation. 20 Exemple 1. Bromure de (6-méthoxy-3-indanyl)-triphénylphosphonium. A une solution claire, agitée de 50 g (0#3049 mole) de 6-méthoxy~3-indanol dans 750 ml de chlorure de méthylène, 2 5 contenu dans un ballon à fond rond de 2 litres à un seul col, on ajoute 102,3 g (0,3049 mole) de bromhydrate de triphénylphos-phine par portions en 5 minutes. On continue à agiter la solution jaune-clair à la température ambiante pendant une heureo le mélange réactionnel est alors concentré à sec sous vide d'une 30 trompe à eau et on obtient une mousse rigide. On ajoute 250 ml d'acétone à la mousse., qui se dissout complètement et, presqu'immédiatement, une poudre blanche commence à précipiter. Après agitation pendant 30 minutes au bain de glace, on filtre le solide, on le lave deux fois avec de 35 l'acétone froide et on sèche partiellement à l'air, le produit est séché dans une étuve à vide à 40°C à poids constant pour donner le bromure de 6-méthoxy-3-indanyl-triph.énylphosphonium 71 22593 17 2104763 (composé 2) sous la forme d'un solide blanc, 3?. 210-212°C. Exemple 2. 6-méthoxy-3-lndèneheptanoate de méthyle. 5 A une solution agitée de 9,625 g de t~butoxyde de potassium dans 60 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute goutte à goutte une solution de 40 g du sel de phosphonium de l'exemple 1 dans 300 ml de diméthylsulfoxyde. Après 6 minutes, on ajoute 10 goutte à goutte une quantité équivalente (12,93 g) de 6-formyl-hexanoate de méthyle jusqu*à disparition de la couleur rouge du mélange réactionnel. On sg-te pendant 1 heure à la température ambiante, puis on verse dans 1 litre d'eau glacée et 350 ml d'hexane, On agite, on filtre l'oxyde de triphénylphosphine 15 blanc et on extrait la couche aqueuse avec 10 portions de 75 ml d'hexane. les extraits combinés d'hexane sont lavés successivement avec 4 portions de 250 ml d'un mélange 1:1 de diméthylsul-foxyde-eau, 4 portions d'eau et 1 portion de 300 ml d'une solution saturée saline. Après séchage sur du sulfate de magnésium, 20 on concentre la solution dans l'hexane pour obtenir une huile jaune contenant le 6-méthoxy-A^f^^jL^g^ehep-ta^ea-te &e méthyle (composé 3). l*huile jaune est dissoute dans le chloroforme (200 ml) et on ajoute 5 gouttes d'acide trifluoracétique. On laisse le mélange au repos à température ambian-25 te pendant 4 i heures et on concentre à sec dans le vide. Après trituration avec du hexane (15 ml) le 6-méthoxy-3-indèneheptano-ate de méthyle (composé 4) se sépare sous forme cristalline, F. 30-31,5°C. 30 Exemple 3. 6-méthoxy-2-oxo-3-lndaneheptanoate de méthyle. A 10,25 g de 6-méthoxy-3-indèneheptanoate de méthyle (composé 4) dans 40 ml de pyridine sèche, on ajoute à 15-18°0 35 en agitant et en refroidissant une solution de 9,0 g de tétroxyde d'osmium dans 60 ml de pyridine. On s£te le mélange à la température ambiante pendant 18 heures et on l'ajoute en agitant à une solution de 16,2 g de bisulfite de sodium dans 270 ml d'eau 71 22593 18 2104763 ' et 180 ml de pyridine à environ 18°C. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante (25°0) et on agite pendant 1 heureo A ce mélange, on ajoute 500 ml de chloroforme et 500 ml d'eau, on secoue les couches et on sépare. La couche aqueuse est 5 extraite avec 4 portions de 250 ml de chloroforme et on extrait les extraits combinés de chloroforme avec de l'acide chorhydri-que 2,5-N glacé jusqu'à ce que la phase aqueuse ait un pH de 2. La couche chloroformique est lavée successivement avec du bicarbonate de sodium à 5 $, de l'eau et une solution saturée saline. 10 On sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre dans le vide pour obtenir une huile» L'ester glycolique est utilisé directement pour la phase suivante» Une solution de l'ester glycolique de la phase précédente dans 50 ml de benzène est ajoutée goutte à goutte en 15 agitant à une solution de 6,5 g d'acide p-toluènesulfonique anhydre dans 10 ml de benzène. On ®.te le mélange à la température ambiante pendant 4 heures, on décante et on lave le solide avec du benzène. Les extraits benzéniques combinés sont lavés successivement avec du bicarbonate de potassium à 5$, de l'eau 20 et une solution saturée saline, séchés sur du sulfate de magnésium et du charbon, et concentrés dans le vide en une huile qui cristallise» On triture le produit avec un mélange 1:1 d'éther et d'hexane et on sèche pour obtenir le 6-méthoxy-2-oxo-3-indaneheptanoate de méthyle, F. 33,5-35°0. 25 Exemple 4. 2-éthylène-cétal cyclique de l'acide 6-méthoxy-2-oxo-3-indane-heptanolque. A) - On chauffe un mélange de 16,5 g du 6-méthoxy-2-oxo-3-indaneheptanoate de méthyle, 650 ml de benzène, 24 ml d'éthylène-glycol et 0,36 g d'acide p-toluènesulfonique dans un ballon équipé d'un condensateur et d'un séparateur d'eau, à reflux en agitant sous une atmosphère d'azote» On continue à chauffer à reflux en agitant pendant 22 heures puis on laisse refroidir sous azote. On abaisse la température à 6°C et on ajoute un excès de carbonate de potassium à 5%. On extrait la couche benzènique successivement avec 3 portions de 250 ml d'eau et une portion d'u&e solution saline, on sèche sur du sulfate de 71 22593 19 2104763 sodium et on concentre sous vide en une huile. Le concentrât total du 2-éthylène-cétal cyclique du 6-méthoxy~2-oxo-3-indane-heptanoate de'méthyle est utilisé directement pour la phase suivante. 5 B) - On dissout l'eBter de la phase précédente dans 175 ml de méthanol sous azote et on ajoute une solution refroidie de 5»3 g d'hydroxyde de potassium dans 88 ml d'un mélange 3:1 de méthanol et d'eau goutte à goutte en agitant. On agite le mélange pendant 2 i heures et on laisse reposer une nuit à la tempéra-10 ture ambiante (25°C). On concentre ensuite à un faible volume dans le vide, on dilue avec de l'eau glacée et on extrait avec 2 portions de 60 ml d'un mélange 1:1 de benzène et d'hexane» A la phase aqueuse, on ajoute 200 ml de chlroforme, puis une solution aqueuse à 10$ de phosphate monosodique en 15 agitant, à pH 6. La couche aqueuse est extraite avec 4 portions de 100 ml de chloroforme et les extraits chloroformiques combinés sont extraits avec une portion de 100 ml d'eau et une portion d'une solution saturée saline. On sèche l'extrait chloroformique sur du sulfate de sodium, on filtre à travers 12 g de gel de 20 silice et on concentre dans le vide en une huile qui est le 2-éthylène-cétal cyclique de l'acide 6-méthoxy-2-oxo-3-indanehep-tanoîque substantiellement pur par chromatographie en couche mince. On utilise ce produit directement dans la phase suivante. 25 Exemple 5 «. 2-éthylène-rcétal cyclique du 2.6-dioxo-4.5«6.7-tétrahydro-3-indaneheptanoate de méthyle. On dissout 11,32 g de 1'acide-cétal de l'exemple 4 dans 290 ml d'un mélange de tétrahydrofurane et de t-butanol sec 30 (1:1) et on verse la solution goutte à goutte dans 290 ml d'ammoniac liquide en agitant et en refroidissant. On plonge 4»045 g de fil de lithium dans de l'hexane pour le débarasser de graisse, puis on l'ajoute en bouts de 4 cm au milieu réactionnel en agitant. L'addition s'effectue en 4 heures pendant que le 35 mélange bout doucement à reflux. Après 15 autres minutes d'agitation, on ajoute 25 ml de méthanol pour faire disparaître la couleur bleue, puis on ajoute encore 80 ml de méthanol. On fait 71 22593 20 2104763 1 passer un lent courant d'azote au-dessus du milieu pour entraîner la plus grande partie de l'ammoniac pendant une période de 18 heures. On dilue le mélange avec 250 ml d'eau et on concen-5 tre en utilisant un aspirateur pour éliminer l'ammoniac, puis on concentre dans le vide pour éliminer le tétrahydrofuran.e et le t~butanol. On ajoute 100 ml d'eau au concentrât et on extrait avec deux portions de 100 ml d'éther. On ajoute à la couche aqueuse alcaline,en agitant, 10 150 ml de chloroforme froid et une solution glacée à 10$ de phosphate monosodique jusqu'à pH 5,5» On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec quatre portions de 100 ml de chloroformeo Les extraits chloroformiques réunis sont lavés à leur tour avec deux portions de 150 ml d'eau et une portion de 15 200 ml d'une solution saturée saline ; on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre dans le vide. L'huile obtenue pèse 11,15 g et elle est utilisée directement pour la phase suivantes A cette huile dans 25 ml d'éther, on ajoute du diazométhane dans 1'éther sec jusqu'à ce que le dégagement gasix 20 cesse. Après 15 minutes, avec un excès de diazométhane présent, on "balaie le mélange avec de l'azote et on concentre alors dans le vide. L'huile obtenue pèse 11,3 g et elle est utilisée directement pour la phase suivante. A 9,4 g de cet ester-cétal dans 18 ml de tétrahydro— 25 furane, on ajoute, goutte à goutte, à 10°C, 108 ml d'un mélange 1:1 d'acide acét ique et d'eau. On continue l'agitation à 10°0 sous azote pendant 5 1/4 heures. On verse le mélange réactionnel dans une solution en excès de bicarbonate de potassium glacée et on extrait le mélange avec trois portions de 300 ml d'un 30 . mélange 9:1 de benzène et d'hexane. Les extraits benzèniques sont lavés successivement une fois avec de l'eau et une fois avec une solution saline saturée. On sèche sur du sulfate de sodium et concentre dans le vide à sec pour obtenir le 2-éthylène-cétal cyclique du 2,6-dioxo~4,5»6,7-tétrahydro~3-indaneheptanoate de 35 méthyle. IR 5,75, 5,82, 10,50 Exemple 6. 71 22593 21 2104763 " 2-éthylène-cétal cyclique du 2.6-dioxo-4.5.6.7-tétrahydro-7— méthyl-3-lndaneheptanoate de méthyle» Cet exemple est exécuté avec l'hexaméthylphosphor-5 triamide (HMPT) sec bidistillé, du tétrahydrofurane (THE") anhydre et exempt de peroxydes et sous une atmosphère d'azote. On concentre une solution éthérée de méthyl-lithium (25,0 ml, 2 , 004- M) à sec et on met sous vide» On ajoute sous azote à 1 atm. 4-6 ml de THF à 2,24- g de triphénylméthane et on ajoute 10 la solution obtenue sous azote au méthyl-lithium à 0-5°Co le méthyl-lithium se dissout en 45 minutes et la solution de.triphényl-méthyl-lithium est agitée pendant 3 It heures à la température ambiante, le mélange est une solution 0,486 lï de triphénylméthyl-lithium. 15 On ajoute goutte à goutte 2,684 g du 2-éthylène- cétal cyclique du 2,6-dioxo-4,5,6,7-tétrahydro-3-indaneheptanoa-te de méthyle dans 25 ml de THF sec sous azote à température ambiante à une solution bien agitée de triphénylméthyl-lithium (16,03 ml, 0,486 N) préparée comme décrit ci-dessus. On ajoute 20 au mélange goutte à goutte, en agitant, 33 ml d'iodure de méthyle et on agite pendant cinq minutes à la température ambiante ; on verse dans un mélange de 6 ml d'acide acétique, 50 ml de benzène, 50 ml d'hexane et 10 ml d'eau et onreutralise finalement avec une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de potassium. On 25 sépare les couches, on extrait la couche aqueuse avec quatre portions de 50 ml de benzène et on extrait les phases benzèniques réunies successivement avec quatre portions de 75 ml d'eau et une portion d'une solution saline saturée. la solution benzèni-que est séchée sur du sulfate de sodium et elle est concentrée 30 à sec pour obtenir 3,18 g du 2-éthylène-cétal cyclique du 2,6-dioxo-4,5,6,7-tétrahydro-7-méthyl-3-indaneheptanoate de méthyle» On dissout ce produit dans 30 ml de chloroforme et on chromatographie sur 32 g de gel de siLice. la concentration des fractions riches en produit donne la matière pure RMN 35 (CDC13) 1,07 (d,3, J«7Hz), 3,40 (s,3) 3,58 (s,4) ppm» 71 22593 22 2104763 1 Exemple 7» 2.4 « 5 « 6,7. 7a~hexahydro-6-hyaroxy~7~méthyl--2--oxo~3--in.aèneiiept anoa-te de méthyle» 5 A 9,285 g du 2-éthylène-cétal cyclique du 2,6- dioxo-4,5,6,7-tétrahydro-7-méthyl-3-indaneheptanoate de méthyle dans 100 ml de tétrahydrofurane sous azote on ajoute goutte à goutte, en agitant à 0°C, 13,5 g d'hydrure de lithium et de tri-t-butoxy-aluminium dans 250 ml de tétrahydrofurane» On agite 10 le mélange à 0°0 pendant 4 heures, puis on ajoute lentement 100 ml d'une solution saturée aqueuse de sulfate de sodium à 0°C. On concentre dans le vide pour éliminer le tétrahydrofurane, on filtre le résidu pour ôter les sels et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec 15 une solution saline saturée, on sèche et on concentre dans le vide pour obtenir 9,34 g d'une huile qui est le 2-éthylène-cétal cyclique du 2-oxo-4,5,6,7-tétrahydro-6-hydroxy-7-méthyl-3~ indaneheptanoate de méthyle et qu'on utilise dans la phase suivante. 20 A 9,34 g de cet ester-cétal dans 95 ml de tétrahy drofurane, on ajoute de l'acide perchlorique aqueux (95 ml, 1.5 N) en agitant et en refroidissant à 0-5°C. On agite à 10-15°C pendant 2 heures, on verse lentement dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de potassium, on filtre et on la- 25 ve le filtre avec du tétrahydrofurane. On concentre le filtrat dans le vide et on extrait le concentrât avec de l'acétate d'é-thyle. les extraits organiques combinés sont lavés avec 1/3 de volume d'une solution saline saturée, séchés sur du sulfate de magnésium et concentrés dans le vide en une huile (8,37g) du 30 2-0x0-4,5,6,7-tétra-hydro-6-hydroxy-7-méthyl-3-indaneheptanoate de méthyle. A ce céto-ester (8,37 g) dans 67,2 ml de méthanol, sous azote et à 20°C, on ajoute, goutte à goutte, en agitant, une solution refroidie d'hydroxyde de potassium (5,598 g dans 35 89,6 ml d'eau et 58,2 ml de méthanol).. On agite à la température ambiante (25°C) pendant 20 heures, oiyfeoncentre dans le vide, on extrait avec trois portions de 50 ml d'éther, on refroidit à 0°0, on ajoute 1 g de phosphate monosodique et on acidifie le mélange avec de l'acide ehlorhydrique 2,5 N. On extrait avec de 71 22593 23 2104763 ' l'acétate d1éthyle, on lave les extraits organiques réunis avec une solution saline saturée, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre dans le vide à peu près à sec. On traite avec un mélange 1:1 d'éther et de benzène et on concentre dans 5 le vide en une huile (8f57g) constituée par l'acide 2,4,5,6,7® 7a-hexahydro-6-hydroxy~7-méthyl-2-oxo-3-indèneheptanoïque. l'acide cétol (8,57 g) ci-dessus est dissous dans 50 ml d'éther et on ajoute un excès de diazométhane dans l'éther à 0°C. Après 30 minutes à 0-10°0 on concentre dans le vide pour 10 obtenir 8,93 g du 2,4,5»6,7»7a-hexahydro-6-hydroxy-7-méthyl~2~ oxo-3-indèneheptanoate de méthyle sous forme d'une huile qu'on utilise sans purification, -cétone a A^°H 239 m^i, Emol 13 50°- 15 Exemple 8. 0lB~6-hydroxy-7-méthyl-2-oxo-5-hydrindaneheptanoate de méthyle. Une solution vigoureusement agitée de 1,31 g du 20 2,4»5 »6,7,7a-hexahydro-6-hydroxy~7-méthyl-2-oxo-3~indèneheptano-ate de méthyle dans 50 ml d'éthanol est hydrogénée sur du palladium à 10$ sur charbon sous 1 atm. et à 20-25°0. Quand l'hydrogénation est complète, ce qu'on détermine par la disparition des bandes à 5,8 et 6,2 -p. dans l'infrarouge, on ôte le 25 catalyseur par filtration, on lave et on concentre les filtrats réunis à sec dans le vide. On chromatographie le résidu sur 42 g de gel de silice. L'élution avec 12$ d'acétone dans le chloroforme donne le cis-6-hydroxy-7~méthyl-2-oxo-3~hydrindaneheptanoate de méthyle, Rj, * 0,2-0,3 sur gel de silice (12$ acétone dans 30 chloroforme). Exemple 9. Cis-3.4.5«7a-tétrahydro-7-méthyl-2-oxoindaneheptanoate de méthy-le. 35 A) - A une solution agitée de 0,22 g du 6-hydroxy-7-méthyl—2-oxo-3-hydrindaneheptanoate de méthyle dans 1,5 ml de pyridine sous azote à 0°C, on ajoute goutte à goutte une solution de chlorure de méthanesuifonyle (0,740 g, 0,00647 moles) 71 22593 24 2104763 1 dans 1 ml de pyridine. On laisse reposer pendant une nuit à 0°0, on ajoute de l'eau glacée et on extrait après 5 minutes avec quatre portions de 25 ml d'éther. les extraits éthérés combinés sont lavés successivement avec de l'acide ehlorhydrique froid 5 1 N, avec du bicarbonate de potassium à 5$ et avec une solution saline saturée ; on sèche sur du sulfate de magnésium et du charbon et on concentre à sec dans le vide, le 6-mésylate du produit de départ est obtenu sous la forme d'une huile presque incolore (0,268 g). Rj, * 0,3 sur gel de silice (1,5$ acétone dans chloro--j 0 forme) qui est utilisée directement pour la réaction suivante» B) - Une solution de 0,268 du mésylate ci-dessus dans 3 ml de diméthyl-suifoxyde est maintenue sous azote à 100°C pendant 7 heures» On refroidit alors à 5-10°C, on ajoute à 50 g d'eau 15 glacée et on extrait avec quatre portions de 50 ml d'hexane. L'extrait organique est lavé successivement avec quatre portions d'eau de même volume et une portion d'une solution saturée de sel, on sèche sur du sulfat e de magnésium et on concentre dans le vide en une huile. On purifie le résidu par chromatographie 2o sur 20 g de gel de silice, on élue le 3,4,5,7a-tétrahydro-7-méthyl-2-oxoindaneheptanoate de méthyle avec 2$ d'acétone dans chloroforme, le rendement est 0,110 g. Rj, * 0,5 sur gel de silice (2$ d'acétone dans chloroforme) ; IR (0HC1^) 174-5 (C = 0) et 1727 cm"1 (ester C = 0), NMR 4CDC15) 5,50 (m, 1) 3,65 (s,3), 25 1,67 (t, 3, J - 1,5 Hz) ppm. Exemple 10. 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétyl-2-|2-benzyloxycarbonyl) éthylj -5-oxocyclopentaneheptanoate de méthyle. 30 A) - On chauffe à reflux un mélange de 0,526 g du 3,4»5,7a-tétrahydro-7-méthyl-2-oxoindaneheptanoate de méthyle, de 1'éthylène-glycol (1,5 ml) de monohydrate de l'acide p-toluènesulfonique (25 mg) et de benzène (50 ml) pendant une nuit 3 5 sous azote dans un ballon équipé d'un.séparateur d'eau, le mélange est refroidi .à la température ambiante et versée dans un volume égal d'une solution aqueuse à 5$ de bicarbonate de potassium. On sépare les couches et on extrait la phase aqueuse avec 71 22593 25 2104763 ! du benzène. Les extraits benzéniques réunis sont extraits deux fois avec des volumes égaux d'une solution saturée de sel, sé-chés sur du sulfate de sodium et concentrés dans le vide pour donner 0,58 g du 2-éthylène-cétal du produit de départ., 5 Rj, « 0,7 sur gel de silice (10% d'acétone dans chloroforme) IR (0H013), 5,76, 10,50 p. B) - A une solution agitée de 0,375 g du produit précédent dans 33 ml de t-butanol, sous azote à 15°0, on ajoute un mélange de carbonate de potassium (0,390 g), de periodate de 10 sodium (1,58 g) et de permanganate de potassium (0,018 g) dans 100 ml d'eau. On agite le mélange à 20-25°C pendant 20 heures, on ajoute 0,4 ml d'éthylène-glycol et on concentre dans le vide d'une trompe à eau jusqu'à ce que la plus grande partie dut-butanol soit éliminée. On ajoute un volume d'eau égal au concen-15 trat et on extrait le mélange avec quatre portions de 25 ml d'un mélange 1:1 benzène et éther pour éliminer toute substance neutre. La couche aqueuse est acidifiée avec du phosphate monosodi-que et extraite avec quatre portions de 50 ml d'acétate d'éthyle, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée à sec pour donner 2 0 0,320 g du céto-acide contenant le 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétyl-2-(2-carboxyéthyl)-5-oxo~cyclopentaneheptanoate de méthyle. Ce produit est dissout dans 3 ml de méthanol anhydre et on ajoute 1 ml de méthoxyde de sodium 1,00 M. Le mélange jaune-pâle est maintenu sous azote pendant 17 heures, puis ajouté à 25 un excès d'une solution froide saturée de phosphate monosœdique et on extrait quatre fois avec de l'acétate d*éthyle. On sèche l'extrait organique sur du sulfate de sodium et on concentre à sec pour obtenir le céto-acide trans-trans (12a). A ce dernier dans 5 ml d'éther, on ajoute du phényldiazométhane dans l'éther. 30 La solution orangée est maintenue une nuit à la température ambiante. On ajoute du benzène (5 ml), on extrait avec une solution aqueuse■diluée de bicarbonate de potassium ; on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre à sec pour obtenir le 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétyl-2-^2-(benzyloxycarbonyl)éthylj-35 5-oxocyclopentaneheptanoate de méthyle. Ce dernier est purifié par chromâtographie sur 20 g de gel de silice et élution avec 7 $ d'acétone dans chloroforme : IR (CHCI^) 5,77, 5,80, 5,83, 10,55 y i HMR (CDC13) 7,30 (s,5) 5,07 (s,2) 3,83 (s,4), 3,60 71 22593 26 2104763 ! (s,3) 2,09 (s,3) ppm. Exemple 11. 5-éthylène-cétal cyclique du 3-aeétoxy-2«-^2-(benzyloxycarbonyl) éthyî)-5-oxocyclopentaneheptanoate de méthyle. 5 On prépare de l'acide peroxytrifluoracétique tamponné comme suit : on ajoute à 10 ml de chlorure de méthylène en agitant à 0°C, 1,08 ml d'eau oxygénée à 90$. On ajoute de l'anhydride trifluoracétique (7 ml) en 2-3 minutes. On laisse le 10 mélange se réchauffer à 20-25°C et on refroidit après 20 minutes à 0°C. On ajoute du phosphate disodique (17 g) en poudre par portions en agitant bien. On maintient le réactif à 0°. Par titration iodométrique il est équivalent à 0,3 molaire. A 510 mg du 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétyl-15 2-[2~(benzyloxycarbonyl)éthyï]-5-oxocyclopentaneh.eptanoate de méthyle dans 6 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 8,4 g de phosphate disodique. Au mélange agité, on ajoute ) 0°C 5 ml de l'acide peroxytrifluoracétique 0,3 M tamponné, et on agite le mélange pendant une nuit. On ajoute alors une nouvelle portion 20 de 4 ml de l'acide peroxytrifluoroacétique 0,3 M. Après 24 heures au total, on refroidit le mélange, on filtre et on lave le précipité avec du chlorure de méthylène, le filtrat est lavé avec du bisulfite de sodium aqueux, du bicarbonate de potassium aqueux, une solution saturée de chlorure de sodium j on sèche 25 sur du sulfate de sodium et on concentre à sec pour obtenir 520 mg du 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2~[2~(benzylo-xycarbonyl)éthylJ-5-oxocydopentaneheptanoate de méthyle i IR (CHC13 5,75,-5,80, 8,00, 10,55]1 ; NMR (C1C13) 1,98 (s,3) ppm. 30 Exemple 12. 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2-(2-carboxyéthyl)-5-oxo-cyclopentaneheptanoate de méthyle. A une solution de 475 mg- du 5-éthylène-cétal du 3~ 35 acétox-2-[2-benzyloxycarbonyl)éthyl]-5-oxocyclopentaneheptanoate de méthyle dans 5 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute une suspension réduite à l'avance de 250 mg de 10$ Pd/G dans 7 ml d'acéta 71 22593 27 2104763 1 te d'éthyle. On effectue l'hydrogénation à 25°C et à la pression atmosphérique et on consomme tin équivalent molaire d'hydrogène en 20 minutes. On filtre, on lave le précipité à l4acétate d'é-thyle et on concentre le filtrat à sec. On dissout le résidu 5 dans 20 ml d'éther, on ajoute 20 ml d'hexane et on extrait le mélange avec une solution aqueuse du bicarbonate de potassium. On acidifie cet extrait avec du phosphate monosodique en poudre et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (4- x 30 ml), l'extrait organique est séché sur du sulfate de sodium et concentré à sec -jO pour donner 350 mg du 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2-(2-carboxyéthyl)-5-oxocyclopentaneheptanoate de méthyle : IR 2,8-3,3, 5,78, 5,88, 8,10, 10,55 yu Exemple 13. -15 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2-vln.yl-5-oxocyclopenta-neheptanoate de méthyle. A une solution de 380 mg du 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2-(2-carboxyéthyl)-5-oxocyclopentaneheptanoate 20 cle méthyle dans 12 ml de benzène, on ajoute de la pyridine (24-0 mg), OutOAc^.HgO (10 mg)et du tétracétate de plomb (4-4-Omg). On déplace l'air dans le système par de l'azote et on agite le mélange à l'obscurité pendant 30 minutes. En agitant continuel- o lement, on photolyse alors à 3500 A (à environ 30°C) dans un 25 réacteur photochimique Rayonet. Après 2 heures, on ajoute de l'éther et de l'eau froide, puis du phosphate monosodique en poudre. On extrait le mélange avec de l'éther, on lave la phase organique avec de l'eau, avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de potassium et une solution saturée de chlorure de 50 sodium. On sèche sur du sulfate de sodium et on concentre à sec pour obtenir 210 mg du 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2-vinyl-5-oxocyclopentaneheptanoate deméthyle, le produit est purifié par chromâtographie sur gel de silice (20g), élution avec 7$ acétone dans chloroforme : IR (CHCI^) 5,73, 5,77, 6,20, 35 8,00, 10,55, 10,85 yi» 71 22593 28 ) 2104763 ; Exemple 14. 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2-formyl-5-oxocyclopenta-neheptanoate de méthyle. 5 A une solution de 88 mg du 5-éthylène-cétal cycli que du 3-acétoxy-2-vinyl-5-oxocyclopentaneheptanoate de méthyle dans 2 ml de tétrahydrofurane, on ajoute, en agitant sous azote, 0,4 ml de tétroxyde d'osmium aqueux à 1$ (4 mg OsO^). En 10 minutes, le mélange devient noir et on ajoute 196 mg de perioda-10 te de sodium dans 1,4 ml d'eau en 10 minutes. Après 2 heures, on filtre, on lave le précipité d'iodate de sodium avec de l'acétate d1éthyle et le filtrat avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de sodium, on traite au charbon, on filtre et on concentre le filtrat prèsqu'incolore à sec 15 pour obtenir 70 mg du 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2-formyl-5-oxocyclopentaneheptanoate de méthyle : IR 3,7, 5,77, 5,80, 10,55 f. Exemple 15 « 20 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2-(3~oxo-1-ootényl)-5-oxocyclopentaneheptanoate de méthyle. On ajoute 70 mg de 2-oxoheptylphosphonate de dimé-thyle dans. 2 ml de tétrahydrofurane à 12 mg d'hydrure de sodium 25 à 48$ dans 1 ml de tétrahydrofurane, et on agite le mélange à 0°C sous azote pendant 30 minutes. On ajoute alors, goutte à goutte, 70 mg du 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2-formyl-5«oxocyclopentane~ heptanoate de méthyle dans 2 ml de tétrahydrofurane et on lais-30 se le mélange se réchauffer à 20-25°C. Après 3 heures, on refroidit le mélange, on l'ajoute à une solution froide aqueuse saturée de phosphate monosodique, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche cet extrait sur du sulfate de sodium et on concentre à sec. le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice 35 (7,8 g de gel de silice), et élution avec 7$ acétone dans chloroforme pour donner- le 5-éthylène-cétal du 3-acétoxy-2(3-oxo-1-octényl)-5-oxocyclopentaneheptanoate de méthyle : IR (CHCI^) 71 22593 29 2104763 1 5,78, 5,9, 6,0, 6,17, 8,00, 10,55 y ; 228 mp (Em 10 050). Exemple 16. 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2-(3-hydroxy-1-octényl) -5-oxocyclopentaneheptanoate de méthyle, A une solution de 40 mg du 5-éthylène-cétal cyclique du 3-aoétoxy-2-(3-oxo-1-octényl)-5-oxocyelopentaneheptanoa~ te de méthyle dans 1,5 ml de méthanol, on ajoute, en agitant, sous azote 0,4 ml d'une solution de 17 mg de borohydrure de sodium dans 2 ml de méthanol (3,4- mg NaBH^). Après 30 minutes à 0°G, on ajoute le mélange à 20 ml d'une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique et on extrait à l'acétate d'éthyle. Cet extrait est séché sur du sulfate de sodium et concentré à sec pour donner 40 mg du 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy~2-(3-hydroxy-1-octényl)-5-oxocyclopentaneheptanoate de méthyle sous forme d'un mélange des épimères hydroxy sur la châîne latérale octényle. Si on le désire, on peut séparer les épimères à ce stade par chromatographie en couche mince sur gel de silice (système 10$ acétone dans chloroforme). Exemple 17. 5-éthylène-cétal cyclique de l'acide 3-hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octényl)-5-oxocyclopentaneheptanoIque. A une solution de 30 mg du mélange des épimères du 5-éthylène-cétal cyclique du 3-acétoxy-2-(3-hydroxy-1-octényl)-5-oxocyclopentaneheptanoate de méthyle de l'exemple précédent dans 1 ml de méthanol, on ajoute, à 0°C sous azote, 0,4 ml d'une solution de 88 mg d'hydroxyde de potassium dans 1 ml d'eau. On maintient la solution jaune à 20-25°C pendant 3 heures. On l'ajoute alors à une solution saturée froide de phosphate monosodique (10 ml) et on extrait à l'acétate d'éthyle. Cet extrait est séché sur du sulfate de sodium et concentré à sec pour donner 28 mg du 5-éthylène-cétal cyclique de l'acide 3-hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octényl)-5-oxocyclopentaneheptanoîque, 71 22593 30 2104763 sous forme d'un mélange des épimères hydroxy sur la chaîne latérale octényle. On peut séparer les épimères sur plaques de gel de silice (système benzène/dioxane/acide acétique 20:20:1). la composante la plus polaire (Rj,/v 0,5) étant celle qui est 5 désirée. Exemple 18. Acide 3-hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octényl)-5-oxocyclopentanehepta-noxque (-)-prostaglandine E^. 10 On maintient une solution de 30 mg du mélange des épimères du 5-éthylène-cétal cyclique de l'acide 3-hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octényl)-5-oxocyclopentaneheptanoïque dans 2 ml d'acide acétique aqueux à 50% pendant 3 heures à 20-25°C. On 15 concentre à sec pour obtenir 28 mg de l'acide brut 3-hydroxy-2~ (3-hydroxy-1-octényl)-5-oxocyclopentaneheptanoïque (prostaglandine E^). le produit est purifié par chromatographie préparative en couche mince sur gel- de silice (système benzène/dioxane/acide acétique 4-0:40:1) en visualisant les composantes par aspersion 20 avec de l'eau. la bande qui correspond à la prostaglandine E^ est éluée avec du méthanol, on filtre l'éluat, on concentre le filtrat à sec et on reprend le résidu dans du chloroforme. On lave cette solution avec une solution aqueuse de phosphate monosodi-25 q^e, on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre à sec. Par cristallisation du résidu dans un mélange éther/hexane, on obtient la (i)-prostaglandine E^, E. 110°C. le produit synthétique a la même mobilité tic que la prostaglandine E^ de source naturelle. 30 71 22593 31 2104763 " REVENDICATIONS 1. Le 5-éthylène-cétal cyclique de l'acide 3-hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octényl)-5~oxocyclopentaneheptanoîque ou ses esters d'alcoyle inférieurs. 2. Un. composé de la revendication 1, caractérisé en 5 ce que l'ester d'alcoyle inférieur est l'ester méthylique. h. Un procédé de préparation de l'acide libre selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend le traitement du 5-éthylène-cétal cyclique d'un 3-acétoxy-2-(3-hydroxy-1-octényl)-5-oxocyclopentaneheptanoate d'alcoyle inférieur avec 10 un hydroxyde d'un métal alcalin dans un alcanol aqueux inférieur. 4. Un procédé pour la préparation des esters d'alcoyle inférieurs selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend le traitement du 5-éthylène-cétal cyclique d'un 3-acétoxy-2-(3-oxo-1-octényl)-5-oxocyclopentaneheptanoate d1alcoy-15 le inférieur avec un borohydrure de sodium, de potassium ou de calcium. Un procédé de préparation de l'acide 3-hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octényl)-5-oxocyclopentaneheptanoïque, caractérisé en ce qu'il comprend le traitement du 5-éthylène-cétal de l'aci-20 de 3-hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octényl)-5-oxocyclopentaneheptanoï-que avec un acide à un pH d'environ 4,5 - 5»5. 6. Uç. procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'acide est de l'acide acétique aqueux. la. Le 5-éthylène-cétal cyclique d'un 3-acétoxy-2-(3~ 25 oxo-1-octényl)-5-oxocyclopentaneheptanoate d'alcoyle inférieur. 8. Un produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'ester d'alcoyle inférieur est l'ester méthylique. 9. Un procédé de préparation du composé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction du 30 5-éthylène-cétal cyclique d'un 3-acétoxy-2-formyl-5-oxocyclopen-taneheptanoate d'alcoyle inférieur avec un 2-oxoheptyl-phospho-nate de dialeoyle en présence d'hydrure de sodium# 10. Le 5-éthylène-cétal cyclique d'un 3-acétoxy-2-formyl-5-oxocyclopentaneheptanoate d'alcoyle inférieur. 71 22593 32 2104763 " 11. Un composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'ester d'alcoyle inférieur est l'ester méthylique» 12» Un procédé pour la préparation du composé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction 5 du 5-éthylène-cétal cyclique d'un 3-acétoxy-2-vinyl-5-oxocyclo~ pentaneheptanoate d'alcoyle inférieur avec du tétroxyde d'osmium et periodate de sodium. 13. le 5-éthylène-cétal cyclique d'un 3-acétoxy-2-vinyl' 5-oxocyclopentaneheptanoate d'alcoyle inférieur. 10 14.. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'ester d'alcoyle inférieur est l'ester méthylique. Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction du 5-éthylène-cétal cyclique d'un 3-acétoxy-2-(2-carboxyéthyl)-15 5-oxocyclopentaneheptanoate d'alcoyle inférieur avec du tétracé-tate de plomb et de l'acétate de cuivre et l'irradiation du mélange obtenu avecde la lumière de longueur d'onde de 3000 -3500 A. 16. Un composé ayant la formule : 20 •i dans laquelle R est un radical inférieur alcoyle et R est de l'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe benzyle substitué. 17» Un composé selon la revendication 16, caractérisé 1 en ce que R est un radical alcoyle inférieur et R est de 1'hydrogène. 18. Un composé selon la revendication 16, caractérisé -\ en ce que R est un groupe méthyle et R est de l'hydrogène. 19. Un procédé de préparation du 5-éthylène-cétal cyclique d'un 3-acétoxy-2-(2-carboxyéthyl)-5-oxocyclopentanehep-tanoate d'alcoyle inférieur, caractérisé en ce qu'il comprend le traitement du 5-éthylène-cétal cyclique d'un 3-acétoxy-2~ 30 35 71 22593 33 2104763 £2-(benzyloxycarbonyl)-éthyl]-5-oxocyclopentaneheptanoate d1alcoyle inférieur avec de l'hydrogène en présence d'uncatalyseur au palladium» 20. Un procédé de préparation du 5-éthylène-cétal cycli-5 que d'un 3-acétoxy-2~£2-(benzyloxycarbonyl)-éthyl~|-5-oxocyclo- pentaneheptanoate d'alcoyle inférieur, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un 5-éthylène-cétal cyclique d'un 3-acé-tyl-2- £2-(benzyloxycarbonyl)-éthyl^-5-oxo cyclopentaneheptanoate d'alcoyle inférieur avec de l'acide peracétique, de l'acide m~ 10 chloro perbenzoïque ou de l'acide trifluoroperacétique dans un milieu de réaction tamponné avec un sel minéral faiblement basl-que. 21. Un 5-éthylène-cétal cyclique d'un 3-acétyl-2-(2~ carboxyéthyl)-5-oxocyclopentaneheptanoate d'alcoyle inférieur ou 15 l'ester benzyloxy ou benzyloxysubstitué. 22. Un composé selon la revendication 12, caractérisé en ce que c'est le 5-éthylène-cétal cyclique d'un cis, trans 3-acétyl-2-(2-carboxyéthyl)-5-oxocyclopentaneheptanoate d1alcoyle inférieur. 20 23,. Un composé selon la revendication 12, caractérisé en ce que c'est le 5-éthylène-cétal cyclique d'un trans, trans 3-acétyl-2-(2-carboxyéthyl)~5-oxocyclopentaneheptanoate d'un alcoyle inférieur. 2±- Un procédé'de préparation d'un mélange des composés 25 selon les revendications 22 et 23, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction du 5-éthylène-cétal cyclique d'un cis-3,4,5, 7a-tétrahydro-7-méthyl-2-oxoindaneheptanoate d'alcoyle inférieur avec du permanganate de potassium en présence de periodate de sodium et de carbonate de potassium. 30 2£. Un procédé de préparation du composé selon la revendication 23, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en contact du 5-éthylène-cétal d'un cis, trans -3-acétyl-2-(2-caxboxyéthyl)-5-oxocyclopentaneheptanoate d'alcoyle inférieur avec un alcoxyde inférieur d'un métal alcalin dans lequel le 35 radical alcoyle inférieur est le même que dans l'ester heptanoî-que d'alcoyle inférieur. 71 22593 34 2104763 26. Un procédé selon la revendication 25» caractérisé en ce que le réactif est l'ester méthylique et 1'alcoxyde est le méthoxyde de sodium. 27» Un cis-3,4,5,7a-tétrahydro.-7-méthyl-2-oxoindanehep- 5 tanoate d'alcoyle inférieur et le 2-éthylène-cétal cyclique correspondant. 28. \-Pn Produit selon la revendication 27, caractérisé en ce que l'es^r d'alcoyle inférieur est l'ester méthylique. 22- Un produit selon la revendication 27, caractérisé 10 en ce que c'est le cis-3,4>5»7a-tétrahydro-7-méthyl-2~oxoindane~ heptanoate de méthyle. 20. Un procédé de préparation de la cétone libre selon la revendication 27, caractérisé en ce qu'il comprend le traitement d'un cis-6-hydroxy-7-méthyl-2-oxo-3-hydrindaneheptanoate 1 5 d'alcoyle inférieur avec du chlorure de méthane-suifonyle, du chlorure de p-toluènesulfonyle ou du chlorure de p-nitrophényl-sulfonyle en présence d'une aminé tertiaire, et la réaction du produit obtenu avec du diméthylsulf oxyde. 31. Un procédé selon la revendication 30, caractérisé 2 0 en ce que l'ester d'alcoyle inférieur est l'ester méthylique. 32. Un cis-6-hydroxy-7-méthyl-2-oxo-3-hydrindanehepta~ noate d'alcoyle inférieur. 33. Un procédé de préparation du composé selon la revendication 32, caractérisé en ce qu'il comprend l'hydrogéna- 25 tion d'un 2,4,5,6,7,7a-hexahydro-6-hydroxy-7~méthyi-2-oxo-3- indèneheptanoate d'alcoyle inférieur en présence d'un catalyseur au palladium. 34. L'acide 2,4,5,6,7,7a-hexahydro-6-hydroxy-7-méthyl-2-0X0-3-indèneheptanoïque et ses esters d'alcoyles inférieurs. 30 25. Un procédé de préparation de l'acide libre selon la revendication 34, caractérisé en ce qu*il comprend le traitement d'un 4,5,6,7-tétrahydro-6-hydroxy-7-méthyl-2-oxo-3-indènehepta-noate d'alcoyle inférieur avec de l'hydroxyde de potassium méthanolique. 35 36/. Un 4>5,6,7-tétrahydro-6-hydroxy-7-méthyl-2-oxo~3~ indèneheptanoate d'alcoyle inférieur et le 2-éthylène-cétal cyclique correspondant. 71 22593 55 2104763 " 37. Un composé selon la revendication 36, caractérisé en ce que l'ester d'alcoyle inférieur est l'ester méthylique. •Un procédé de préparation du 2-éthylène-cétal cycli que selon la revendication 36, caractérisé en ce qu'il comprend 5 le traitement du 2-éthylène-cétal d'un 2,6-dioxo-4,5,6,7-tétra-hydro-7-méthyl-3-indaneheptanoate d'alcoyle inférieur avec l'hydrure de lithium et de trialcoxy-aluminium. 21- Un procédé selon la revendication 38, caractérisé en ce que l'agent réducteur est l'hydrure de lithium et de tri-10 t-butoxy-aluminium. 40. le 2-éthylène-cétal cyclique d'un 2,6-dioxo-4,5,6, 7-tétrahydro-7-méthyl-3-in.daneheptanoate d'alcoyle inférieur, il. Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 40, caractérisé en ce qu'il comprend le traitement 15 du 2-éthylène-cétal cyclique d'un 2,6-dioxo-4,5»6,7-tétrahydro-3-indaneheptanoate d'alcoyle inférieur avec du triphénylméthyl-lithium et del'iodure de méthyle dans des conditions de réaction aprotique. £2* le 2-éthylène-cétal cyclique d'un 2,6-dioxo-4,5,6, 20 7-tétrahydro-3-indaneheptanoate d'alcoyle inférieur. £2* Un composé selon la revendication 42, caractérisé en ce que l'ester d'alcoyle inférieur est l'ester méthylique. i£. Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 42, caractérisé en ce qu'il comprend le traitement 2 5 du 2-éthylène-cétal cyclique de l'acide 6-méthoxy-2-oxo-3-indane heptanolque dans leB conditions des réductions selon Birch avec du lithium, ammoniac, du sodium-ammoniac ou du lithium-méthyl-amine, la réaction du produit obtenu avec un diazo-alcane inférieur pour former l'ester d'alcoyle inférieur correspondant 30 et le traitement de ce dernier produit avec de l'acide acétique aqueux. Un 6-méthoxy-2-oxo-3-indaneheptanoate d'alcoyle inférieur et ses 2-éthylène-cétals cycliques. 46. Un composé selon la revendication 45, caractérisé 35 en ce que l'ester d'alcoyle inférieur est l'ester méthylique rieur. 71 22593 36 2104763 ' iâ. Un. procédé de préparation d'un composé selon la revendication 47, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction du bromure de (6-méthoxy-3-indanyl)-triphényl-phosphonium avec un 6-formyl-hexanoate d'un alcoyle inférieur dans les conditions ■7 | .■> 5 de Wittig et le traitement du 6-méthoxy- fc* ' -indaneheptanoate d'alcoyle inférieur obtenu avec un acide fort.