FR 2100737 A1 19720324 FR 7120722 A 19710608 71 20722 2100737 la présente invention a trait à de nouveaux dérivés à noyau substitué de l-hydroxy-6-méthoxyphénazine-5,10-dioxyde., la nouvelle myxine antibiotique, et à des méthodes pour leur préparation. Ces nouveaux dérivés présentent un large spectre d'activité antimicro- 5 bienne. Les nouveaux dérivés de cette invention présentent la formule 10 dans laquelle R^ représente un atonie de brome ou le groupe -CB^Z, dans lequel Z représente un noyau hétérocyclique à 5 ou à 6 membres contenant un atome d'azote et au moins un atome d'oxygène ; et R„ représente un groupe alcoyle 0 inférieur ou le groupe dans lequel R^ représen te un groupe alcoxy inférieur, amino, raono-alcoyle infé-rieur-amino, dialcoyle inférieur-amino ou hydroxy-alcoyle inférieur-amino. 15 Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcoyle inférieur",pris seul ou en combinaison,représente des groupes hydrocarbure saturés à chaine ou ramifiée contenant 1 à 7 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butylë, pentyle, hexyle etc, les groupes contenant 1 à 4 atomes de carbone étant 20préférés. Le terme "alcoxy inférieur" désigne des groupes alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 7 atomes de carbone, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, tels que les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy etc. Dans un aspect préféré, lorsque R-^ représente le groupe 25 -OH^Z, Z ayant la même signification que ci-dessus, le noyau hété-rocyclique est saturé et représente un groupe morpholino, pipéri- 71 20722 dino, ou pyrrolidino. 2100737 v Gomme composés représentatifs de la formule I on peut citer : - le 6-méthoxy-2~pyrrolidinylméthyl-l-phénazinol-5,10-dioxyde ; - le 2-bromo-6-méthoxy-l-phénazinol-5,10-dioxyde ) 5 - le 7-bromo-6-hydroxy-N-(2-hydroxyéthyl)-1-phénazinoxy- acétamide-5,10-dioxyde ; et - l'ester éthylique de l'acide 7-bromo-6-hydroxy-l-phénazinoxy-acétique-5,10-dioxyde. Une classe préférée de composés de la formule I comporte les 10 composés dans lesquels représente un atome de brome, c'est-à-dire les composés de la formule OH dans laquelle R2 a la même signification que ci-dessus. Les composés de la formule la sont préférés du fait de leur activité biologique intéressante. 15 Une autre classe âe composés préférés du fait de leur activité biologique intéressante et faisant partie de la présente invention comprend les composés dans lesquels R^ représente le groupe -CH^Z, Z ayant la même signification que ci-dessus, c'est-à-dire les composés de la formule 71 20722 2100737 0 OH Ib dans laquelle R^ et Z ont la même signification que ci dessus. Les composés préférés de la formule I sont : - le 6-méthoxy-2-pyrrolidinylméthyl-l-phénazinol-5,10- 5 dioxyde ; et - le 2-bromo-6-méthoxy-l-phénazinol-5,10-dioxyde. Les composés de la formule I ci-dessus peuvent être préparés selon divers processus. Le choix du processus dépend de la nature des substituants R^ et devant être introduits dans la molécule 10 de phénazine. Lesdits composés sont préparés selon l'invention par un procédé caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule 0 OH II dans laquelle ' représente un groupe alcoyle inférieur ou le groupe -C^OO-alcoxy inférieur 71 20722 2100737 soit avec du brome soit avec une aminé cyclique de la formule HZ III dans laquelle Z a la même signification que ci-dessus, em présence de formaldéhyde ; le cas échéant, en ce qu'on traite le produit obtenu ci-dessus dans lequel Rg représente un groupe 5 -CHgCO-alcoxy inférieur avec de l'ammoniac ou une aminé primaire ou secondaire de manière à obtenir le produit correspondant dans lequel Rg représente un groupe -OH^CO-R^', R^' étant un groupe amino, mono-alcoyle inférieur-amino, dialcoyle inférieur-amino ou hydroxy-alcoyle inférie ur-amino. 10 le l-hydroxy-6~méthoxyphénazine-5,10-dioxyde, la myxine anti biotique connue, utilisée comme substance de départ dans divers aspects du procédé de la présente invention, peut être préparé ' selon divers processus. Un te!l processus est caractérisé en ce qu'on effectue la méthylation du l,6-phénazinediol-5,10-dioxyde, l'iodinine 15 antibiotique connue. Ce processus de méthylation est effectué de préférence en deux étapes. Dans la première étape, l'iodinine de départ est transformée en son sel mono de métal alcalin, de préférence le sel de potassium. La transformation de l'iodinine en son sel de métal alcalin est effectuée par réaction de l'iodinine avec une 20 base de métal alcalin. Cette réaction est effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solvant organique aprotique polaire, tel que le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique (Et/LPT), le dinéthyL formamide (DMF) ou le diméthylsulfoxyde (DMSO), le ,E!PT étant préféré. L'utilisation d'un solvant organique polaire aprotique est pré-25 férée, étant donné que ce solvant peut aussi être utilisé dans l'étape de méthylation, éliminant ainsi la nécessité d'un isolement préalable du sel d'iodinine. Comme bases de métal alcalin appropriées pouvant être utilisses pour former le sel de l'iodinine, on peut citer des alcoxydes inférieurs de métal alcalin contenant 1 à 4 30 atomes de carbone. Comme alcoxydes inférieurs de métal alcalin préférés, on peut citer les composés de sodium et de potassium, le 5 71 20722 2100737 t-butoxyde de potassium étant le plus préféré0 Dans la deuxième étape du procédé de méthylation, le sel de mono-métal alcalin de l'iodinine "est néthylé sélectivement par réaction dudit composé avec des agents de méthylation conventionnels. 5 Comme indiqué ci-dessus, la méthylation sélective du sel de monométal alcalin de l'iodinine est effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solvant organique polaire aprotique tel que le MPT, le DMF et le DM80, le HMPT étant préféré. Les conditions réactionnelles de la méthylation peuvent varier. Cependant, pour 10 des raisons pratiques et pour obtenir les meilleurs rendements, on utilise des températures entre environ 10° et environ 70° et des durées réactionnelles suffisantes pour que s'achève la réaction, généralement entre environ 1 et environ 24 heures. Selon un aspect préféré, la réaction de méthylation est effectuée à la température 15 ambiante. Comme agents de méthylation appropriés, on peut citer des halogénures de méthyle, tel que le bromure de méthyle et l'iodure de méthyle, le sulfate de diméthyle et le tosylate de méthyle. Les composés de départ de la formule II dans laquelle R^ représente un groupe alcoyle inférieur contenant 2 à 7 atomes de 20 carbone peuvent être préparés selon des processus analogues à ceux employés dans la préparation de la myxine. Par exemple, ces composés peuvent être préparés par alcoylation sélective du sel de mono-métal alcalin de l'iodinine. Ce processus d'alcoylation est effectué comme décrit ci-dessus ..pour la méthylation de l'iodinine. 25 Comme agents d'alcoylation appropriés à cet effet, on peut citer les sulfates de dialeoyle, tels que le sulfate de diéthyle, des halogénures d'alcoyle inférieur, tel que le bromure d'éthyle, le l-,bromobutane etc, et des tosylates d'alcoyle inférieur. Les composés de départ de la formule II ci-dessus dans laquelle p 30 R*2 représente un groupe -CE^Ô-alooxy inférieur peuvent être préparés par des techniques d'alcoylation semblables à celles décrites ci-dessus. Ainsi, ce processus d'alcoylation, qui fournit la préparation de dérivés esters, est.aussi effectué de préférence en deux étapes. Dans la première étape, le sel de aono-raétal alcalin 35 de l'iodinine est préparé comme décrit ci-dessus» Dans la deuxième 71 20722 6 2100737 étape, ce sel d'iodinine est alcoyle sélectivement par réaction avec l'ester oc-halogéno correspodant. Comme ester cc-halogéno approprié à cet effet, on peut citer le bromo-acétate d'éthyle, l'a-bromo-propionate d'éthyle, l'a-bromo butyrate d'éthyle etc. Comme vu 5 ci-dessus, 11alcoylation sélective du sel de mono-métal alcalin de l'iodinine est effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solvant organique polaire aprotique, tel que le KMPT, le DKF ou le DM30, le EMPT étant préféré. Les conditions réactionnelles de 1'alcoylation peuvent varier. Cependant, pour des raisons pra-10 tiques et pour obtenir les meilleurs rendements, on utilise des températures entre environ 10° et environ 70°, la température ambiante étant préférée, et des durées réactionnelles suffisantes pour que s'achève la réaction, généralement l^à 24 heures. Les composés.de la formule I ci-dessus dans laquelle R^ repré-15 sente du brome peuvent être préparés selon l'invention par toute technique de bromuration appropriée, telle que le traitement d'un composé de la formule II avec du brome. La réaction de bromuration est effectuée de manière appropriée en présence d'un, solvant organique inerte. Comme solvant approprié, on peut citer des hydrocar-20 bures aromatiques, tel que le benzène, le toluène etc, et des hydrocarbures halogénés, tel que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone etc. . Selon un autre aspect du procédé de la présente invention, les nouveaux composés de la formule I dans laquelle représen-25 te un groupe -OE^Z, Z ayant la même signification que ci-dessus, peuvent être préparés par réaction d'un composé de la formule II avec une aminé cyclique saturée en présence de formaldéhyde. Cette réaction est effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solvant organique polaire aprotique, tel que le triamide de l'acide 30 hexaméthylphosphorique (EMPT), le diméthylformamide (DI1P) ou le diméthylsulfoxyde (DMSO), le EMPT étant préféré. Comme aminé cyclique représentative pouvant être utilisée dans cet aspect du procédé, on peut citer la morpholine, la pipériaine, la pyrrolidine etc. La température et la durée réactionnelle ne sont pas critiques dans 35 cet aspect du procédé. Cependant, des températures entre environ 10° et environ 70° sont appropriées, la température ambiante étant 71 20722 7 2100737 préférée. De même, on emploie des durées réactionnelles permettant l'achèvement de la réaction, généralement entre environ 1 et 24 heures. Selon un autre aspect du procédé de la présente invention, les 5 nouveaux composés de la formule I ci-dessus dans laquelle Rp est 0 " * le groupe -OlipO-IU1, m 1 représentant un groupe amino ou un croupe j o amino secondaire ou tertiaire, peuvent être préparés par traitement du dérivé ester, c'est-à-dire des composés correspondants dans lesquels représente un groupe alcoxy inférieur, avec de l'am-10 moniac ou 1'aminé primaire ou secondaire correspondante. Comme aminé représentative pouvant être utilisée dans cet aspect du procédé, on peut citer la monométhylamine, la diéthylamine, l'éthanol-amine, la 3-diméthylaminopropylaniine etc. la température et la durée réactionnelle ne sont pas critiques dans cet aspect du procédé. 15 Cependant, des températures entre environ 10° et environ 70° sont appropriées, la température ambiante étant préférée. De même, des durées réactionnelles permettant l'achèvement de la réaction sont employées, généralement entre environ 1 et environ 24 heures. On a trouvé que les nouveaux composés de la formule I pré-20 sentent un large spectre d'activité antimicrobienne. En particulier ces composés présentent une activité notoire contre une large variété de bactéries, de levures, et âe champignons, tels que Striptococcus agalactiae, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Koraxella bovis, Candida albicans et 25 Microsporùm canis. les nouveaux composés de cette invention sont particulièrement utiles âans le traitement de maladies animales d'origine microbienne, lorsque les nouveaux composés de la formule I sont employés dans le traitement d'infections microbiennes, ils sont utilisés d'une manière appropriée en combinaison avec des 30 supports pharmaceutiques appropriés. Ces compositions sont formulées par répartition uniforme du composé de la formule I dans un véhicule compatible chimiquement avec le composé en question et n'inhibant pas les ingrédients actifs et ne portant pas préjudice au tissus vivant dans les conditions de l'utilisation, lorsqu'ils 35 sont formulés en compositions appropriées à l'administration 71 20722 8 2100737 topique, les nouveaux composés de cette invention sont employés de préférence en des quantités entre environ 0,05 f° à environ 1,0 % en poids de la composition. Les composés de l'invention, lorsqu'ils sont employés sous des formes appropriées à l'administration topi-5 que, peuvent être utilisés dans diverses formulations ; par exemple, en des formulations solides comprenant d.es poudres finement divisées et des matériaux granulaires de même que des formulations liquides, telles que des suspensions, des concentrations, des teintures, des bouillies, des aérosols etc. En outre, ils peuvent 10 être employés sous forme de crème, de gelée, d'onguents, de pâtes etc. D'autre part, ces composés présentent un large spectre d'activité fongicide chez les plantes à feuilles. Ils sont utiles contre Phytophthora infestans, Srysiphe cichoracearum, Puccinia 15 rubigo-vera, Xanthomonas vesicatoria, Verticillium dahliae, Sclerotinia fructicola, Botrytis cinerea, Ehizopus nigricans, Pénicillium italicum, Pénicillium digitatum, Pénicillium expansum, Pseudomonas syringae, Erwinia amylovora, Peronospora schactii, Phytophthora phaseoli, Uromyces phasceli var. typica, 2) Erysiphe graminis, Podosphaera leucotricha, Sphaerotheca parnosa var. rosae, Erysiphe cichoracearum, HelmintJaosporium ■ sativum, Àlternaria solani, Piricularia oryzae, Cercospora beticola, Septoria apii-graveolentis, Yenturia inaequalis, Xanthomonas vesicarotia et Xanthomonas phaseoli. 25 L'ingrédient actif peut . être appliqué sous forme d'une poudre mouillable, d'un spray ou d'une poudre pour saupoudrage. L'ingrédient actif peut être incorporé à des formulations contenant des agents de suspension , tels que le silicate de*calcium, des agents émulsifiants, tels que des agents tensioactifs anioniques, 30 c'est-à-dire des sulfonates d'esters alcoyliques gras ; des agents de dispersion, tels que des composés de l'acide sulfonique avec la lignine, et tout autre ingrédient approprié à des fongicides foliaires. La concentration en ingrédients actifs peut varier entre de larges limites. Généralement, des concentrations entre environ 35 50 et environ 200 ppm fournissent des résultats satisfaisants. 71 20722 Exemple 1 100737 Préparation de l-hydroxy-6-nétho::y'phdnazing-5.10—iioxyde (myxine ) 1,30 g de t-butoxyde de potassium (0,0116 mole) sont ajoutés avec agitation à 2,44 g d'iodinine (0,01 mole) mis en suspension 5 dans 150 ml de triamide de l'acide hexaméthylphosphorique (BKPî). Le mélange est agité à la température ambiante jusqu'au lendemain. On ajoute 1,4 ml de sulfate de diméthyle (0,015 mole) à la solution émeraude résultante et on poursuit l'agitation. Après .encore 3 heures, le mélange réactionnel est versé dans 1000 ml d'eau glacée. Le mé-10 lange aqueux est extrait avec 3 fois 500 ml d'acétate d'éthyle.. L^s extraits organiques sont lavés avec 2 x 300 ml d'eau. Les eaux de lavage sont extraites à nouveaux avec 2 x 250 ml de benzène. Les phases organiques sont combinées, desséchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le 15 résidu est dissous dans 200 ml de chlorure de méthylène. La solution résultante est filfc rée à travers un entonnoir à verre fritté. Le filtrat est appliqué à une colonne chromatographique préparée à partir de 100 g de gel de silice dans du chlorure de méthylène. La colonne est développée avec un mélange de chlorure de méthylène 20 et d'acétate d'éthyle (2:1). Les fractions contenant la myxine pure sont combinées et évaporées sous pression réduite. Le résidu est redissous dans 100 ml de chlorure de méthylène bouillant. La solution est diluée avec 150 ml d'acétone chaude. Par refroidissement, il y a cristallisation de 1,731 g de l-hydroxy-6-méthoxyphénazine-25 5,10-dioxyde donnant un rendement de 69/i par rapport à l'iodinine. Exemple 2 Préparation de 6-méthoxv-2-T3vrrolidinylraéthyl-l-t)honaginol-5.10-dioxvde 2,58 g de myxine, 25 ml de triamide de l'acide hexaméthyl- 10 71 20722 2100737 phosphorique (HKPT), 1 ml de formaline et 1 ml de pyrrolidiv.e sont placés dans un ballon et agités à la température ambiante pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec 400 ml de 0HC1 3 et extrait plusieurs fois avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 5 10$. Les extraits acides combinés sont lavés avec CHCl^. Les extraits acidœ sont rendus basiques avec f^CO^. La phase basique est alors extraite avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait d'acétate d'éthyle est lavé avec de l'eau, desséché sur et évaporé. Le résidu est recristallisé dans l'acétone ; on obtient ainsi le produit 10 susmentionné sous forme de cristaux rouge fondants à 122° (déc.). Exemple 3 Préparation de 2-bromo-6-rnéthoxy-l-T)hénazinol-5.10-dioxyde A 2,53 g de myxine dans 500 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte pendant 30 minutes une solution de 1,6 g de brome 15 dans 50 ml de chloroforme. Le mélange est agité pendant encore 30 minutes puis filtré. Le filtrat est lavé avec du bicarbonate de sodium à 5/° et de l'eau, desséché sur du sulfate de sodium, filtré et évaporé. Le résidu est dissous dans le chlorure de méthylène et chromâtographié sur du gel de silice. Les fractions contenant 20 le produit désiré sont recueillies et évaporées sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans le mélange chloroforme/ éther ; on obtient ainsi une substance pure fondant à 134° (déc). Exemple 4 Préparation de l'ester éthylique de l'acide 6-hydroxy-l-phénazinoxy-25 acétioue-5,10-dioxyde 1,32 g d'iodinine, 450 ml de triamide de l'acide hexaméthylphosphorique (HKPT) et 3,9 g de t-butoxyde de potassium sont placés 11 71 20722 2100737 dans un ballon. Lg mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 16 heures, puis on ajoute 6,0 ml de bromoacétate d'éthyle. On poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel -est verse dans 2,0 litres d'eau 5 glacée et extrait avec 3 x 500 ml d'acétate d'éthyle. les extraits d'acétate d'éthyle combinés sont lavés-avec 500 ml d'eau et filtrés à travers un entonnoir à verre fritte. Les extraits d'acétate d'éthyle combinés sont desséchés sur du sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 10 CHgC^ et chromatographié sur 250 g de gel de silice; on obtient ainsi l'ester éthylique de l'acide 6-hydroxy-l-phénazinoxyacétique-5,10-dioxyde fondant à 152° (déc.). Exemple 5 Préparation de l'ester éthyliaue de l'acide 7-bromo-6-hydroxy-15 l-phénazinoxvacétique-5.10-dioxyde A une solution de 3,3 g d'ester éthylique de l'acide 6-hydroxy-l-phénazinoxyacétique-5,10-dioxyde dans 500 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte pendant 30 minutes une solution de 1,6 g de brome dans. 50 ml de chloroforme. Le mélange est agité à la tem-20 péràture ambiante pendant 24 heures. Ensuite il est filtré. Le filtrat est lavé avec NaHOO^ aqueux à 5i° et de l'eau. Après dessication sur du sulfate de magnésium, il est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu cristallin est trituré dans l'éther et filtré ; on obtient ainsi le produit susmentionné fondant à 132°. 25 Exemple 6 Préparation de 7-br omo—6-hydr oxy-!;T—(2-hydroxysthyl)-1-phenazinoxy-acétamide-5.10-dioxyde 12 71 20722 2100737 1 g d'ester 'jth.yliq.ue de l'acide 7-bromo-6-hydroxy-l-phcna-zinoxyacétique-5,10-dioxyde dans 20 ml d'éthanolamine est trituré à la température ambiante pendant une heure. Le mélange réactionnel est alors dilué avec le chloroforme, lavé avec H01 dilué, ïlaHOO^ 5 et de l'eau. La solution chloroformique est alors desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est trituré dans l'éther et filtré; on obtient ainsi le produit susmentionné fondant à 160°. Exemple 7 10 On prépare une formulation liquide pouvant être utilisés pour l'application topique. A cet effet le 2-bromo-6-méthoxy-l-phénazi-nol-5,10-dioxyde est formulé à une concentration de 0,5 dans 2,5$ de polyvinylpyrrolidone dans 50$ de propylèneglycol et de l'eau. 15 Exemple 8 On prépare une poudre mouillable pouvant être utilisée comme fongicide foliaire. A cet effet le 2-bromo-6-méthoxy-l-phénazinol-5,10-dioxyde est formulé sous forme d'une poudre mouillable à 40$ dans 54$ d'un silicate de calcium commercial, 4$ d'un sulfonate 20 de lignine commercial et un sulfonate d'ester alcoylique gras commercial. 71 20722 13 RSVSEDIG ATI 01T3 2100737 1. Procède pour la préparation de dérivés de phénazine de la formule générale 10 dans laquelle R^ représente un atome de "brome ou le groupe -CH^Z, dans lequel Z représente un noyau hétérocyclique à 5 ou à 6 membres contenant un atome d'azote et au moins un atone d'oxygène ; et RQ représente un groupe alcoyle 9 inférieur ou ,1e groupe -OH^C-R^, dans lequel R^ représente un groupe alcoxy inférieur, amino, mono-alcoyle infé-rieur-amino, dialcoyle inférieur-amino ou hydroxy-alcoyle inférieur-amino. caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule II dans laquelle R^! représente un groupe alcoyle inférieur ou le groupe -CHgOO-alcoxy inférieur 15 soit avec du brome, soit avec une aminé cyclique de la formule 71 20722 14 2100737 HZ III dans laquelle Z a la même signification que ci-dessus, en présence de formaldéhyde ; le cas échéant, en ce qu'on traite le produit obtenu ci-dessus dans lequel représente un groupe* 5 -C^CO-alcoxy inférieur avec de l'ammoniac ou une aminé primaire ou secondaire de manière à obtenir le produit correspondant dans lequel représente un groupe -CE^CO-R^', 1 étant un groupe amino, mono-alcoyle inférieur-amino, dialcoyle inférieur-amino ou hydroxy-alcoyle inf érieur-amino. 10 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le brome est utilisé comme substance de départ. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le l-hydroxy-6-raéthoxyphénazine-5,10-dioxyde est utilisé comme substance de départ de la formule II. 15 4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en. ce qu'on utilise un composé de départ de la formule II, dans laquelle R2' signifie le groupe -ŒE^-CO-alcoxy inférieur. 5. Procède suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'ester éthylique de l'acide 6-hydroxy-l-phénazinoxyacétique- 20 5,10-dioxyde est utilisé comme composé de départ de la formule II, 6. Procédé suivant l'une des revendications 4 et 5, caractéri en ce que le produit résultant est traité avec 1'éthanolamine. 7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'une aminé cyclique saturée de la formule III est utilisée comme 25 substance de départ. 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que la morpholine, la pipéridine ou la pyrrolidine est utilisée comme aminé cyclique de la formule III. 15 71 20722 2100737 9. Procédé suivant la revendication S, caractérisé en ce que la pyrrolidine est utilisée comme aminé cyclique de la formule III. 10. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 7 à 9, 5 caractérisé en ce que le traitement avec l1aminé cyclique de la formule III et le formaldéhyde est effectué'dans un solvant organique polaire aprotique. 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique est utilisé 10 comme solvant organique polaire aprotique.. d'une 12. Les produits obtenus suivant le procédé/des revendicatioiB 1 à 11. 13. Dérivés de phénazine de la formule générale OH 15 20 dans laquelle représente un atome de brome ou le groupe -Cïï^Z, dans lequel Z représente un noyau hétérocyclique à 5 ou à 6 membres contenant un atome d'azote et au moins un atome d'oxygène ; et R0 représente un groupe alcoyle 0 inférieur ou le groupe -CH^-O-R^, dans lequel R~ représente un groupe alcoxy inférieur, amino, mono-alcoyle infé-rieur-amino, dialcoyle inférieur-amino ou hydroxy-alcoyle inf érieur-amino. 14. Un composé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que R-^ représente un atome de brome. 16 71 20722 2100737 15. Le 2-bromo-6-méthoxy-l-phénazinol-5,10-dioxyde. 16. Un composé- suivant la revendication 14, caractérisé en ce que R^ représente le groupe -ClI^CO-alcoxy inférieur. 17. L'ester éthylique de l'acide 7-bromo-6-hydroxy-l-phénazi-5 noxyacétique-5,10-dioxyde. 18. Le 7~brorao-6-hydroxy-K-(2-hydroxyéthyl)-l-phénazinoxy-acétamide-5,10-dioxyde. 19. Un composé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que R^ représente le groupe -OE^Z, Z représentant un noyau saturé. 10 20. Un composé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que R^ représente un des groupes norpholinylméthyle, pipéridinyl-méthyle et pyrrolidinylméthyle. 21. Le 6-méthoxy-2-pyrrolidinylméthyl-l-phénazinol-5,10-dioxyde. 15 22. Préparations pharmaceutiques présantant une activité antimicrobienne, contenant un dérivé de phénazine de la formule générale OH R 1 I dans laquelle R^ représente un atome de brome ou le groupe -CHgZ, dans lequel Z représente un noyau hétérocyclique 20 à 5 ou à 6 membres contenant un atome d'azote et au moins un atome d'oxygène ; et R9 représente un groupe alcoyle inférieur ou le groupe 71 20722 17 2100737 te un groupe alcoxy inférieur, amino, mono-alcoyle infé-rieur-amino, dialcoyle inférieur-amino ou hydroxy-alcoyle inf érieur-amino. en mélange avec un support pharmaceutique approprié,, 5 23. Compositions présentant une activité fongicide chez les plantes, contenant un dérivé de phénazine de la formule générale 10 dans laquelle représente un atome de brome ou le groupe -CR^Z, dans lequel Z représente un noyau hétérocyclique à 5 ou à 6 membres contenant un atome d'azote et au moins un atome d'oxygène ; et IL représente un groupe alcoyle - 2 inférieur ou le groupe -CH^C-R^', dans lequel R^ représente un groupe alcoxy inférieur, amino, mono-alcoyle infé-rieur-amino, dialcoyle inférieur-amino ou hydroxy-alcoyle inférieur-amino. 15 en mélange avec des supports usuellement employés en de telles compositions. 71 20722 18 2100737 24. Procédé pour la fabrication de préparations pharmaceutiques présentant une activité antimicrobienne, caractérisé en ce qu'un dérivé de phénazine de la formule générale 10 dans laquelle R^ représente un atome de brome ou le groupe -GH^Z, dans lequel Z représente un noyau hétérocyclique à 5 ou à 6 membres contenant un atome d'azote et au moins un atome d'oxygène ; et H0 représente un groupe alcoyle 9 inférieur ou le groupe -GH^d-R^, dans lequel R,, représente un groupe alcoxy inféx-ieur, amino, mono-alcoyle infé-rieur-amino, dialcoyle inférieur-amino ou hydroxy-alcoyle inférieur-amino. est mélangé comme substance active , avec des supports solides ou iiquides, thérapeutiquement compatibles, inertes et non toxiques communément utilisés dans de telles préparations, et/ou des 15 excipients. 25. Procédé-pour la préparation de compositions présentant une activité fongicide chez les plantes, caractérisé en ce qu'un dérivé de phénazine de la formule générale 71 20722 2100737 dans laquelle R-, représente un atone de brome ou le groupe -Cïï^Z, dans lequel Z représente un noyau hétérocyclique à 5 ou à 6 membres contenant un atome d'azote et au moins un atome d'oxygène ; et R9 représente un groupe alcovle î " 5 inférieur ou le groupe -O^O-R^, dans lequel R^ représen te un groupe alcoxy inférieur, amino, mono-alcoyle infé-rieur-amino, dialcoyle inférieur-amino ou hydroxy-alcoyle inférieur-amino. est mélangé avec des supports généralement employés pour la prépara-^ tion de telles compositions.