FR 2081482 A1 19711203 FR 7103060 A 19710129 71 03060 1 l 2081482 la présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de la benzodiazépine substitués en position 1 et à leurs sels. Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux dérivés de la benzo-diazémine substitués en position 1, et leurs sels, représentés par la 5 formule générale 10 (i) S(0)m-R4 15 dans laquelle est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydro, un groupe cyano, un groupe alkoxy inférieur en ou un groupe trifluorométhyle ; R^ est un groupe pyridyle, ou un groupe de formule ^5 (dans laquelle R^ et Rg représentent individuellement un atome ^6 d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur 20 en C^-Cou un groupe trifluorométhyle) ; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en -C^ ; R^ est un groupe alkyle inférieur en un groupe cycloalkyle en C^-Cg, un groupe cycloalkyl (en C^-Gg)-alkyle (en C^-C^), un groupe aryle,. ou un groupe aralkyle ; m est le nombre 1 ou 2 ; et n est un nombre entier de 1 à 4, ainsi qu'un 25 procédé de préparation de ces composés et leur utilisation pharmaceutique. Dans les composés représentés par la formule générale I sus-indiquée, l'atome d'halogène peut être un atome de fluor, de chlore, de brome, ou d'iode ; les groupesalkyle peuvent être à chaîne droite ou ramifiée ; les groupes alkyle inférieurs peuvent être^par exemple, les 30 groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle et t-butyle ; le groupe alkoxy inférieur peut être^par exemple, un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy ou t-butoxy ; les groupes cycloalkyle peuvent être,par exemple,les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclohexyle et cyclopentyle ; le groupe cycloalkylalkyle peut être, 35 par exemple, le groupe cyclopropylméthyle, cyclobutylnéthyle, cyclobutyl-éthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle ou cyclohexyléthyle ; le groupe aryle peut être^par exemple,le groupe phényle, ou les groupes phényle monosubstitués ou disubstitués, dans lesquels les substituants 71 03060 2 l, 2 0 B14 8 2 suKfenoyau phényle peuvent être des atomes d'halogène, comme le chlore, le fluor, le brome ou l'iode, des radicaux alkyle inférieurs comme les radicaux niéthyle ou éthyle, des radicaux alkoxy inférieurs comme les radicaux méthoxy ou éthoxy, les groupes nitro et trifluorométhyle ; et 5 le groupe aralkyle peut être^par exemple, un groupe benzyle ou phénéthyle ; et le groupe alkylène de formule représente un grou pe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone et il peut être, par exemple, un groupe méthylène, éthylène, 1 -méthyléthylène, 2-méthyléthylène, triméthylène, 1-méthyltriméthylène 10 ou 2-méthyltriméthylène. les dérivés de la benzodiazépine substitués en position 1, représentés par la formule sus-indiquée I et les sels correspondants sont des composés nouveaux. Il a é±é découvert de façon surprenante par la demanderesse que les composés représentés par la formule I, en par-15 ticulier les composés représentés par la formule dans laquelle , R^, R^, Rg et m ont les mêmes significations que dans la formule I ci-dessus et n' représente le nombre 2 ou 3*et leurs sels pharmaceutiquement acceptables formés avec des acides minéraux ou orga-30 niques ont des propriétés pharmacologiques précieuses, en particulier d'excellentes activités tranquillisantes, sédatives, relaxantes pour les muscles, spasmolytiques et hypnotiques. Par conséquent^ un but de la présente invention est de fournir de nouvelles et utiles benzodiazépines et leurs sels, qui ont 35 d'excellentes propriétés pharmacologiques. Un autre but est de fournir un procédé de préparation de ces nouvelles et utiles benzcc:l-:?.zépines et ds leurs sels., Un autre but est de fournir des. composit: .-.s pharmaceutiques contenajat ces nouvelles et utiles benzodiazépines c eurs sels. bad original (ï~a) - A A I A /1 UdUOU 3 2081482 D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront dans la description ci-après. Pour réaliser ces buts, la présente invention fournit de nouvelles benzodiazépines représentées par la formule I et les sels 5 d'addition d'acide correspondants. Suivant la présente invention, on peut préparer les nouvelles benzodiazépines représentées par la formule I par un grand nombre de procédés. L'un de ces procédés consiste à faire réagir des benzo-10 diazépines non substituées en position 1 représentées par la formule \d ° = I7\ %-OT /0H - % 1 c îT 0. 15 H 0 dans laquelle , R£ et R ont les mêmes significations que dans la formule I ci-dessus, avec un ester réactif d'un composé représenté par 20 la formule HO - C H0 -S(0) - R. (III) n 2n 'm 4 dans laquelle R^, m et n ont les significations sus-indiquées. Des exem-25 pies d'esters réactifs sont les esters d'acides halogénhyariques tels que les chlorures, bromures et iodures, et les esters d'acides sulfoni-ques tels que les méthanesulfonates, les o-toluènesulfonates, les (3-naphtalènesulfonates et les trichlorométhanesulfonates. On peut effectuer la réaction en faisant réagir un composé de la formule II avec un 30 ester réactif du composé de la formule III, en présence d'un agent alcalin, ou en mettant en contact le composé de la formule II avec un agent alcalin pour former le sel métallique de ce composé, puis en mettant en contact le sel métallique résultant avec un ester réactif du composé de la formule III. Des exemples d'agents alcalins sont les hydru-35 res de métaux alcalins comme l'hydrùre de sodium ou l'hydrure de lithium, les hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de potassium, les amidures de métaux alcalins comme l'amidure de sodium, l'amidure de potassium ou l'amidure de lithium, les alkyl-alcalis comme le butyl- 71 03060 , 4 2081482 lithium, les phényl-alcalis, comme le phényl-lithium, alcoolates de métaux alcalins comme le méthylate de sodium, l'éthyla-. le sodium, le tert.-butoxyde de potassium ou similaires. La^éaction p. .t généralement être effectuée dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants 5 organiques. Des solvants convenables sont le benzène, le toluène, le xylène, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'éther diphénylique, le diglyme, le diméthylsulfoxyde, la méthyléthylcétone, la ïT-méthylpyr-rolidone et similaires, et les mélanges de ces solvants. La réaction peut être effectuée à une température comprise entre environ la température 10 ambiante et le point d'ébullition du solvant employé. Une autre méthode de préparation desbenzodiazépinesde la formule I consiste à traiter un dérivé d'aminophénylcétone représenté par la formule 15 25 /CO « R2 a,-f n (IV) - °nH2a - ~ E4 dans laquelle , R£, R^, n et m ont les mêmes significations que dans 20 la formule I ci-dessus, par une 2,5-oxazolidinedione de formule O R„ ~ CH - CL J ' /° (?) HT — C O dans laquelle R^ a les mêmes significations que dans la formule I 'ci-dessus. La réaction est effectuée en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants. Des solvants convenables sont par exemple le chloroforme, le 30 tétrachlorure de carbone, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylè-ne, l'éther, l'éther diisopropylique, le-tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'eau, le méthanol, l'éthanol, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, ou un mélange de ces solvants. On effectue généralement la réaction en présence d'un acide. L'acide employé dans ce procédé peut être l'acide 35 chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide'sulfurique, l'acide phospho-rique, les acides polyphosphoriques, le trifluorure de bor l'acide paratoluènesulfonique. La réaction est effectuée à une te .ture comprise entre -25°C et environ 120°C, et de préférence enti iron 0°C BAD ORIGINAL 71 03060 5 2081482 et environ 30°C. Des températures supérieures ou inférieures aux gammes sus-indiquées peuvent aussi être employées mais sont moins convenables. Dans la plupart des cas, la réaction peut être réalisée à la température ambiante ou à une température inférieure à la température ambiante. 5 La pression n'est pas critique et le procédé peut être réalisé à la pression atmosphérique, tout comme à une pression sub-atmosphérique ou superatmosphérique. Le procédé peut être éventuellement réalisé dans une atmosphère inerte, par exemple eh atmosphère d'azote, d'argon ou similaire. 10 Bien que le rapport molaire du dérivé de 2,5-oxazolidinedio- ne au dérivé d'aminophénylcétone ne scit pas critique, il est préférable d'employer une quantité au moins stoechiométrique.du réactif. Dans la plupart des cas, il est recommandé d'employer un excès du dérivé de 2,5-oxazolidinedione. 15 Le réactif peut être, si nécessaire, chauffé dans un sol vant convenable, tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide ou similaire, pour que la réaction soit complète. Une autre méthode encore de préparation d'un dérivé de la benzodiazépine de la formule I consiste à traiter un dérivé du 2-amino- 20 méthylindole, ou un sel d'addition d'acide de ce dérivé, de formule ^rvrr*2 (vi) T 25 S(0)j_-R dans laquelle , R2, R^ et n ont les mêmes significations que dans la formule I ci-dessus, et 1 représente le nombre 0, 1 ou 2, par un agent oxydant. Des exemples du sel d'addition d'acide sont entre autres le 30 chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate et le phosphate. L'agent oxydant employé dans ce procédé peut être, par exemple, l'ozone, le peroxyde d'hydrogène, un peracide (par exemple l'acide performique, l'acide pera-cétique ou l'acide perbenzoïque), l'acide chronique ou le permanganate de potassium, mais il n'est pas limité aux composés cités. Généralement, 35 la réaction progresse rapidement et facilement à la température ambiante, mais la température peut être supérieure ou inférieure, ps■ exemple être comprise entre 0° et 100°C ou le point d'ébullition des se ants, de préférence entre 10° et 60°C, de façon que la vitesse de " réaction soit JÂtMf.'i HO i ,/v n 0306ÏÏ" 6 2081482 réglée de la façon désirée, et la température de réaction varie également en fonction de l'agent oxydant employé. L'agent oxydant préférable est l'acide chromique ou l'ozone. La réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant. Le choix du solvant dépend de l'agent oxydant em-5 ployé et il est effectué parmi l'eau, l'acétone, le tétrachlorure de carbone, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide sulfurique et similaire. L'agent oxydant est utilisé en une quantité égale ou supérieure à la quantité stoechiométrique Lorsqu'on effectue 1'oxydation en employant l'acide chromique 10 en présence d'acide acétique, il est préférable d'utiliser l'acide chromique en une quantité de 2 à 3 fois la quantité équimolaire et la réaction peut être effectuée à la température ambiante. Un dérivé de 2-aminométhylindole est dissous ou mis en suspension dans le solvant et l'agent oxydant est ajouté à la solution ou à la suspension sous 15 agitation. Lorsque l'oxydation est effectuée au moyen d'ozone, la réaction est de préférence réalisée à la température ambiante. On dissout ou met en suspension un dérivé de 2-aminométhylindole dans le solvant tel que l'acide formique, l'acide acétique, le tétrachlorure de carbone 20 ou similaire, et on fait barboter de l'oxygène ozonisé dans la solution ou la suspension sous agitation. . Le dérivé de la benzodiazépine désiré peut être séparé du mélange réactionnel à l'état brut par extraction,avec ou sans neutralisation préalable, puis par évaporation jusqu'à siccité. Le produit est 25 davantage purifié si on le désire, par recristallisation dans un solvant convenable tel que l'éthanol, 1'isopropanol, l'éther isopropylique ou un mélange de ces solvants ou similaire, suivant un mode opératoire classique. Une autre méthode encore de préparation d'un dérivé de la 30 benzodiazépine de la formule(I-a) consiste à mettre en contact un dérivé de la benzodiazépine ou un sel correspondant de formule OC ' i v 0 ^ 2pJ f>(0) ~R, p t . (VII) 71 03060 7 2081482 dans laquelle , R^, R^, Rg et n1 ont la même signification que dans la formule (I-a)ci-dessus, et £ est zéro ou 1, avec un agent oxydant. Comme agent oxydant, on emploie, par exemple, l'acide chromique, l'acide nitrique, le peroxyde d'hydrogène, un peracide organique (par exemple 5 l'acide performique, l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque oui'acide m-chloroperbenzoïque), le periodate de sodium, le periodate de potassium, un persulfate, le dioxyde de sélénium, le tétracétate de plomb, le dio-xyde de manganèse ou le tétroxyde de ruthénium. La réaction est effectuée avantageusement en présence d'un solvant, en général. Le choix du solvant 10 dépend de l'agent oxydant employé et il est effectué parmi l'eau, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'acétone, l'acide acétique, l'acide formique, l'acide sulfurique, la pyridine, le dioxanne, le benzène, le "toluène, l'éther, l'acétate d'éthyle, le méthanol, l'éthanol et similaires, et les mélanges de ces solvants. La température de réaction 15 varie en fonction de l'agent oxydant employé. Lorsqu'on veut obtenir un composé de la formule (I-a) dans laquelle m est le nombre 1, il est avantageux d'effectuer la réaction à une température égale ou inférieure à la température ambiante. Lorsqu'on désire obtenir un composé de la formule (I-a), dans laquelle m est le nombre 2, il est avantageux 20 d'effectuer la réaction à une température égale ou supérieure à la température ambiante. Une autre méthode de préparation d'un dérivé de la benzodiazépine de la formule (I-a) consiste à traiter un composé représenté par la formule 25 71 03060 8 2081482 dans laquelle , R^, R,-, Rg, m et n' ont les mêmes significations que dans la formule I et (I-a) ci-dessus et Z est un système de protection de l'azote comprenant au moinsuagro\^faciLement eliïinnable,, de façon à éliminer le système Z. Ce système de protection Z est constitué d'un groupe ou de 5 groupes pouvant être facilement éliminés par des méthodes classiques suffisamment décrites dans la littérature. Des exemples du système de protection Z sont le groupe phtaloyle,. un groupe alkylidène inférieur tel qu'un groupe isopropylidène, "un groupe benzal, un groupe carboben-zoxy et un atome d'hydrogène, c'est-à-dire que -N _ Z est un groupe 10 de formule, -IT-C00-CHg- et similaires. On élimine le système protecteur en utilisant des modes opératoires classiques bien connus des techniciens,Par exemple, si Z dans la formule VIII représente un groupe phtaloyle comme groupe protecteur, on élimine ce groupe en faisant réagir le composé de la formule VIII avec un dérivé d'hydrazine tel que 15 l'hydrate d'hydrazine ou la phénylhydrazine, afin d'obtenir le composé recherché de la formule (I-a). La réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants. Des solvants convenables sont, par exemple, le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol, l'eau ou les mélanges de ces solvants. La réaction est: effectuée à une température 20 comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du solvant employé. Si le système Z dans la formule VIII consiste en ion groupe carbobenzoxy comme groupe éliminable ou en un atome d'hydrogène, on réalise l'élimination du système Z en utilisant un halogénure d'hydrogè-25 ne. Des halogénures d'hydrogène convenables sont le bromure d'hydrogène et le chlorure d'hydrogène. L'halogénure d'hydrogène préféré est le bromure d'hydrogène. L'halogénure d'hydrogène peut être utilisé sois forme d'acide halogénhydrique tel que l'acide bromhydrique ou l'acide chlorhydrique. La réaction est effectuée dans un solvant ou un mélange 30 de solvania Des solvants convenables sont le méthanol, l'éthanol, l'acide acétique, l'eau ou similaires ou un mélange de ces solvants. La réaction est effectuée à une température comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du solvant employé. Le procédé peut soit conduire directement aux composés désirés 35 de la formule (I-a) soit.y mener par des intermédiaires de formule •T 4 A ^ A / A / I U3UOU 9 > 2081482 N - CO - CB^~ HH2 (IX) 5 5 10 dans laquelle , R^, R,., Rg, m et n' ont les significations sus-indi-quées, ces produits intermédiaires pouvant ensuite être cyclises en les composés désirés de la formule (I-a). Le produit intermédiaire de la formule IX peut être isolé si on le désire, sous forme d'halogénhydrate, 15 si l'on choisit des conditions de réaction douces, telles qu'une température de réaction et qu'un temps de réaction appropriés. On peut cycliser le composé de la formule IX en le composé désiré de la formule (I-a), en le laissant reposer à la température ambiante ou à chaud, dans un solvant convenable, tel que l'acide acétique, le méthanol, l'éthanol, 20 la pyridine, le diméthylsulfoxyde ou similaire, avec ou sans traitement par une base. En utilisant le procédé suivant la présente invention, on a obtenu, par exemple les composés suivants : l-Methy3.ctillojriylnGt!iyl--5-p}ïcnyl--7--oh2orc~lj3'-dibtydro-2;r- 25 1 j 4-b caz oc! i op im-2~o n o l-Hcthyisxvif0y.yi::,^hy?.«-5" ( o-~fI.uorc}>hoayl)-7~c:aoro-l f >- d2.hydrc---2H~l,4~bcriKOd:l?.zcpir:â-2-"Onc-! l-MétÏ!ylsulfonylsGthyl-5-(2'~pyrxclyl)~7~brc-o-l,3-dihyar 30 2iï-l 14-b eï\^ocl.ia»épijie-2-o:ic l~Sthylsulf onyliiothyl~5"Phaïyl>-7~cîhloro-i} 3-clinyàrc-2H" 1,4-b exi :c J. i a épix?e-2 ~ on c l--St}iylo\afoiiylrxéthyl-'5~phcWl*-7-riitro--l,3---iih:/:r:ro'-2H- 35 114~o eïi zoâ ±az cpine-2--on a BAD ORIGINAL 71 03060 10 2081482 l-Bthylsul f onylaéthyl-S- ( o-£lv.orophcnyl) -7-chloro-l » 3-ttihy dro-2I'I~l ; 4~b ens od iaz épîrie-*-2-G;?.e . • 1—Sthylsiîl'f oïiylinéthyl-5-( 2 « -pyridyl) -7-div>20-1, 3-dIhydro--2H-1, 4-e ens ed ia 2 cp in-2-2-on g l-Propy 1 sul f 0 ny Ira ôtîiy 1-- 5 - ( o-£luorophcnyl)-7~cliloro-l, 3~ cl ihy û :eo - 2I!*-i s 4-'b enso diaz opiiae-2-one l-M6thylsulfonylnéthyl-5~plicriyl-7-Kétho:ty~l,3-dihydro-2ïï- 1,4 b enaodias épinê-2-ono l~?îethylsiilf o>iylriist;ljyl-5-phényl-7"trifluoxometh.yl--l, 3- dihyd r o—21-1-1,4-""benKocliaze'pine-2-one l-MétlîylsulfoïiylmGthy?.~5~piié:Tyl-l;3-â.ilayûro~2H-l, 4- . "b enaodias cpine-2-onG l-Mcthylsialf onylnétIiyl-3-sctliyl—5"P^oiiyl~7"Cliloro-l s 3™ dihydro-2îI-l5 4*~berisodiazcpi"ûe-2~onG . l-MetliyD-stilf onylissthyl-5~( 2' -pyridyl)-7-cliloro~l, 3- àihydro~2ïT~-l, 4-b ensoà iaa épin&2~ one l--MetnylGti3.:Conylit-iethyl"5- ( c - o!"il. o :c o ph. eny 1} -7"ChloïQ-l-,3- dihydro-2ii-~l î 4"Jbenr;0diascpirie-2-0ïie l~Méthyl£3iilf onylnéthyl-5- ( o-tolyl ) -7-chlorc-1, 3-dibydrc 2H-1 j 4~"o ensod iaa épiiie-2-- one l~Méthyl suif onylncthyl~5 •- ( o-chlor ophenv 1 ) -7-nit rc-1 ? 3-d ihy d r o ~ 2II-3. s 4 ~b en g od io. rs op iiîe--2-" on c ethyi g ul f onyl s et I\y1- 5 ™ ( c- -1 r i f Itior o r; ci hy loi 1 ci »yj- ) -7-" cliloro~X, 3"*dihydro-'2H-l j 4"-"bensodia3CpiiiCr2'-Oiie l~Eo3iylSLiiroîi5 1 y 4-b ensodias epine-2-ono l~Etiïylcuîlfo:iylnéthyl'-5--p1i'1-Gïiyl--'7-=aitrO'~l,3~d:lhydrO'-2IÏ-- 1,4-b ensodias opinfir2~o» e l™Ethyl3\i2ioriyl:;;ethyl-5™pii4?yl-7-^s'thcr:cy-l,3--dihyu:co--2II-1,4~bGnzcdi0J30piîifr2~0ïie ; i-Etiiylsulf onylne fehyl~5~phényl~7--tr iSluoroniisthy " •. » 5~ BAD ORIGINAL 03060 n 2081482 dihydro~2"«l, 4~b ensodiazepiiie-2-one l-BthylGiilfcnylî3éthyl-5~phâayl-7~l3roao-l,3~ûihydro-2i-r~ 11cns od ias ép 3 one 1-Ethylsnlf ony lncthyl-5-phcnyl-l, 3-dihydr 0-211-1,4- b en:; o Jiaz-. ep :lri&-2- ona l-Ethylculf onylnethyl- 3~-"î£tnyl-5-phonyl-7~tlilo ro-1,3~ diîiyclro- 2E-1,4-b sn£OdiaE dihydro-2H-l, 4-"» onso diac épiner2-one ' l-5ihylsulf onylriétbyl-5- ( o~ch!orophényl) -7-c:iloro-l., 3- dihydr o—2K-1,4-*b eïisodicts cpiner2--one 1-Ethylsulf onyltictiiyl-5-( o-t olyl) -7-cî'ilorc-l, 3-dihyu.ro- 2H—1,4-b cnsodias ép:ln«-2~onG l-EthylsnliT onylnétliyl~5~ ( o-chlorophcnyl )-7-nitro-l ,3- dihyd i'0~2iï-l, 4-b enaodias epinê-2-ono 1-EtbylGTxlf onj;lr,éthyl-5-( o~urifluoro^étîiy3.pîicnyl) ~7 - clîloro-1,3~dihydpc-2'rr-l, 4«''o eî? sodiazcpiji6r2~ono l-Propylo\ilfcîîylr"éthyl'-5-pl',-cnyl--7~chloro-lr3~^-5.i1-ydro~2H- 1 s 4~b cnsodiafî epir.Ê-2-cnG l-Pi-opyloiilf ony lincthyl-5- ( o~ chlorophekyl)-7"'Chlor o~l, 3- dihydro-2H-l,4-bœsod±asépine-2~one 1-Pr opylGuIf oayliaétî'iyl-î>~ ( c-t clvl ) -7-chlorc-l, 3-dihydro- 2II-1 f 4~b en? od ia 2.- opine-2-on e l-Pï'Opylsiilf onylr.othyl"5~( o-chloroplaûny3.}»-7--riitro~l. 13- . dihydro-2H~l , 4"b 3r.30dia3(Spinâ-2~Dne l~Prcpy'lPiarony lnéthyl-5- ( o--triia-aoro^othy3.ph ùxyl) -7~ chloï-o-l, 3-dihydro-2H"l, 4~bcnaod:lasép?âîeS-ozxo l-( jÇ-Héthy3.oulf onyldthyl) ~5-pk^yl-7~ohloro-l, 3-dihydro- 2H~lr 4-^en."odiasopine-2-ono l„(^MéJL-hylrj\i2xûiiyl!5-L'iiyl)--5-'plicnyl-7"0ya'A0-lj3--d:Uîydr0- BAD ORIGINAL 03060 12 2081482 2H-1,4~b ensoclia» épine-2-one l«(^„MéthylGvafonyléthyl)_5»j)hG3yl-7~ni'fcro~l,3-cii,nyâro-- 2H-1,4~'benîîodiazépine-2~onc l-(/9^HéthylsiOf onyléthyl) ~S~phœyi--7~néthc;ry~l, 3--dihydro~ 2H-1,ensodias épine-2-on© l_(^_ï.jét>iyltii-ilioriyl6tliyl)-5"pliecyl---7-triiluororrici:hyl"l,3~. dihydro-2IÏ-l, 4-b en^odiazepiiiÊS-one 1- ( ^Methyla-olf ony lcthyl) -5-phaiyl-7-brono~X,3-dihydro- 2H-1, 4~b enz od ias ép:Lne--2-on e l-(/S-Héthylcrolf onyléthyl)-5-phényl-l, 3~diliydro~2Iï-l, 4- b ens od iaa épinô-2-cn g l"^--MethylGiilfonylctliyl)--3-r.ethyl--5"pliéî:yl"7"ûli3.orc-''lf 3- &ihydro-2II-ly4-bensoàiâsépine-2-one 1- ip -Mothylsulf onyléthyl) -5- ( 2T -pyridyl)~7~chloro~l „ 3~ dihydro-2Z-l, 4-"berisodiasep:lne-2~oïie 1- Ç£~Mothylsxilf onyléthyl) -5~ ( G-l'luc:eophényl ) - 7- chloro~ 1,3-dihydr 0-2H--1, 4-b criz odias épine-2-one 1- (/>-M éthylsulf onyl éthyl) -5- ( 2 ' -pyridyl )~7™brono~l, 3- dlhydro-2a~l,4-beaâpdiasépiB&2-onQ l-(/S~Métbyl0ulï0nylethyl)-5"(0-0hl0ï'0ph.0nyl)-7~0hl0TC- 1,3™d ihy&ro~2E~l r 4-b ens pd ias épine-2"-one 1- (/j-Hetbylaalf onyléthyl) ~5~ ( o-tclyl ) -»7-ehloro«l » 3~ dihydro-2II--l t 4'"b ensodias cpin6-2~ono 1" (p -Hotîiylscili onyléthyl ) -5- ( o-chlor ophényl ) -7-nit r o- 1,3-dihydro-2H~l, 4"bcnr:odiascpine-2-ono l«(^'-4iethylstT3^'oriylsthyl)-5 clilo:co™lr 3-dihydx,o™2H-lf 4-bGnsodiasépine-2-one l-(/^-EthylsivLf onyléthyl )-5-phoiiyl~7"Ciîloro-l ,3-dihyurO'- 2H-1,4-b sn30diasc-pic&-2~0ïig l«(/?r-EthylG\ilxonyléthyl)-5"phonyl-7~cy£i:ao-*l,-3--dihydrO" 2Iï-l,4-hGnriod.iazéï)ine-2--pns . . , BAD ORIGINAL 03060 13 2081482 l_Ç9-EtV:yls)jXxcnyIethyi)-5"p^âiyl«7--'Bitr0-l,5--clihyar0" 2K-1,4""bensoûiazépin6-2-one 1—ÇS -Sthylcitlf cnylotliyl ) — 5—pliciiy 1—'7-tr iritioronet nyl—1, d ihyci :eo~2H-l, 4-b ensod ia::cp:me-2-Cïie l-(^-Ethylsvilf0nyléthyl)~5~pîi^Byl-7-br0Ei0-lf3-3ihydr0-2H-lr 4~"bcnzcctiaaepir£''2-ono -EthylGiilf cnylcthyl)-5-(o-îluorGpIickyl)-7-cïilorc-l,3-. dihydro~2K-ls 4~b onyclias 6pii"j£-2-onG 1~P-Ethyls^Lf GKylsthyl)~5-( 2 ' •-pyriayl)~7-brcrùO-l, 3- ûilîydro-2E-l, 4-b enactl ia^ épinêr2~cne l-(/?—StbyJ-cuironyleiliyl)—5~(c~ohloropl:cny.'l.)~7-c!-iloro-- .1» 3-"d:Uiydro-2ïl—1,4~bonftodiaKep:me-2-one * 1- (/^-EthylGiafonylethyl ) ( o~i olyl)~7~cbloro~l, 3- dihydro-2H-l,4"'b d±hydro~2RXL,4~ke^-EOdiasép:me-2-ûno l~(/5,~px,oï)ylG\il-i,ori.ylethyl}--5"-ph-ony.l-7*"Cîx3-oro-l,3-dihydrc- 2H—1,4-b er;.ii o J iazcpi one l-Ç^-I-x-oxjylcp.îlfcriylethyl)-5~p,-iG;iyl"'7"nitro-l,5-dihydro-2H-1 j, 4-b G-i2GcI ias épir.6-2- one (/?~ï aopropy cnyl cthyl)-5- ( o-chloro j^onyl )~7~cMo5.-o~ .1, 3*-dilïydro~2K™l, 4~b ensodi?iK cpine~2~o:ae l-(/!>'-ï.'30prDpyloxilfonylGthyl)-5-(o-tolyl)-7~chlorc-lî>' diliydro-211-1,4*bG'/iGo:lir.SGpine-2-cû'iG 1' • (/? -I sopr-opyl vit'.i'onyléviiyl ) --5-- ( o-chlcr oph&iyl)-"—nit ro~ 1? 3- 2~ on c l-Q'-Hot hylsvA-jT cnylpïûpyl) ~5--ph^yl~7"Calore~l, 3~d:U^-uro~ 2H-1,4-b ao îiod iar: epiîi&-2« on o ^bhy?xuli'onylpi^opyl)"5~phGïiyl"7»nr5:eo--'l, 5-cl -drc-2H-1,4-ûeïizodl£:sep5x£r2"~one BAD ORIGINAL 03060 h 2081482 l-(7-Nethyl3xil:?ciiylT>ropyl5~S5"(o"fliioroph(^yl)-'/'-Ghlorc:- . 1,jjiy à :oo-2H-l, 4 ~ & eaia od :laa eriiîie^-* ono l—( ^*4létli.ylsxilf onylpropyl 5-5- ( q- clîlorophcriyl) -7-c^ilorO"- X, 3 -d îby d x-c— 2 ïï--1,4—b eiaodiaaop±ïifr-2--one l~(y -Bïe'bhylsvtlx onylpropyl)~5~( o-i olyl) ™7-cli3.oro=>l, 3» ûihydr o-2H--1,4-b cnsod iaa epine-2-one l-(^~Methylsiilionylprop;yl)~5~(û-"Ch2oroi/nenyl)~-7'-:aIiro~l}3*'- dihydro-2E~l, 4-b ensodias epine-2-one l-(^Ethylsxix'oriylpv,opyl)~5-pb-eïiyl~7'"Cbloro-'lj3--ôihydro--2H-1 ? 4-ben3od las epin-s-2-OD.e I-- (^-Ethylsulfcïiylpropyl) ~5~plienyl~7-nitro~l, 3-cliky 2H-l,4~benzodiasépineg-cne l-( ^Stbyls-ulfonylpropyl)-5~pîienyl"7-t ri.fluoi-osothyl-l, >* ûibj'dr o~2II~l ,4 -b encodiaa epincH^orto 1~( ^Etlîs'lsiilf onylpropyl) ~5-pliényl-7~brono~lf 3~diIiirdro~ 2H«-l,4™beîiaodiazex^ingr2~ûiae 1~( jr-2thylsiafcr,ylpr opyl)-5- ( 2} -pyridyl) -7-chloro-l y 3- dihydro-2H-l, 4-~b enzodias opinai- one 1- ( ^Ethylsulf ony Ipr opy 1) ~5 - ( o-fluoroph. cnyl ) -7- olilorco^l ? 3 ~ diliydrc-21-i-l,, 4-b f&ascdiasépir.e-2~ono 1- (jf-E-bbylGiarL onylpropyl) -5- ( 2 ' -pyriûyl) ~7->brono-l s 3- ëlih.ydï-o~2H-l 14-b ensoâiasopineS-oae ■ 2«~ ( Jf-Et hyleitLf ony Ipr opyl) -5-( o-chlorophonyl) -1- chlorc«l, 3~~ dSIiydrc—2H~ly4™bei'isodiarjep:Lrie-2-o:ic 1» ( y'-Ethylsul-I onylpropyl)-5-( c~t olyl ) "7~chlo:o o~l 13" diliydr-o~2îi»"l, 4-b ©osoctias cpim-2—one 1- ( ^2ibylGt;3.f onylpropyl) -5- ( o • - cnl o :•:• oph cny 1 )~7~niirc~l, 3~ . diliydro-"2H«-ls4"-beïïKodiasi3piri6-2--one i-(y-Sthylsulfoaylpropyl}-5*( o~tri£luoronipthylpb.r' l}-7~ chloro-1,-3~dipy~ï-c~2K""lj 4-bon:j;odiasop:bie-2--ûne BAD ORIGINAL 03060 15 2081482 l"HcthylDixlfiiiylncbhyl-5"p-iC-îyl~7-cl'ilcro-ly3-' ly4™t>ensodIo.r,co:bi6-2-c-ne l-Il6thylGXLLfinylnûthyl~5-phcbyI-7~*oy£no-'lj3-v-ii''-iyû-0~2I:- 1,4-honsocl insépine-2-one l-^HctlX7lG0ilf'5jaylr.G'ûiiyl~5-p"Cnyl""7-"" itïC>-*l} 3-âi/iydro~2^i-J.» b enzod io.z epiïifr-2-- one l-M3thylGvilfîviy?^éthyl"5~P^onyl~7~nctlio^"-.l,3~'dihyuro»2;ï'- 1,4-b ens cdic.a épiiiG-2- ou.c 1-HetliylGul.t ±oyl2iathyl-5- ph6.yl-7-trif luorcnéthyl-1, >- • clihydro-21î-l,4-'bcïisodiascpi^€5~cno l-Hetliylsia.fiï\ylmst-hyl"5~plT.enyl"7«'br0irlû"l^-dilîydr0"2H- 1,4-'benzodiazepIïi6ô-one l-Hetl-yls ul-r inylsochyl~5- ("2 ' -pyridyl) -7-cM.orvO-15 3- diliydr 0-2II-1,4-b ensodias epixi£-2-onc l-K^fchylrJitlfinylîiîéthyi«5" ( o~fl\\oix>r>hehyl)-î-cliloro-l, 3~ . dihydro-2H-1 f 4-b enzodi&s opirxi-2-cne • 1-Methylsu.lf iny lKethyl-5-{ 2 ' ~pyr:Ulyi)~7~^r-e;j;o~l,3-~dihydro- . 2Iî-l»4-20^oâia2ép:lne2-cn3 l'-MethylG lO. £j:nyl:ufethyI-5 - ( o~ chloroph eaiyl)-7- ehlor o-l, 3- dihyd vo~-2H-11A -b&K zodia z &p5ja6-2-one l-KéthylsyJ.fJ.ïiyIinet]\7l-5*-(o--tolyl)--7--c-hlorô-3.,>--aii07Cro-2H-1,4-bcnsodiaz r?o:î:ae-2~one 1-Methylrrair ii?.yliaî''cbyl-5- ( o -clil or oph o.y 1 ) -7-ii:ltro-l. >-diiiydro-2U-l, 4-b ensodias ep:a£r2-one 2-Ethylrj'ol£ :qïy Xnét hyl-5 ~phcnyl~7"- oK'.or c^lf 3«d ihydr o«-2H~ !» 4-b eiiKOdiaaepinârS-on® 2—Ethylsulf:lnylrii -l,3-cli}).yd:t,0'-2B^ 1 f 4~b easodias epû neZ-on g l-ïït^/lGulx:uiyl1àictlxyl"-5-phej\yl~-7--nitro--l » J-d-Dr- dj;o~2K" 2",4-^Giiodiaaexj^îe-2-i62iG - ' - • » 1-EthylGuifirj.ylnst'Iïyl"5-ph enyl~7 . ■ fjftp original 71 03060 16 2081482 diliydr 0"2H~1,4-*b snncdias ep:h.'ie-2-~0ii0 l~Ethy3.sul'riiiy3ja8thyl~5-plx.Gïïyl--7-'brosiG--l,3-diliydro-'2H-- 1} 4-b enzodias épioe-2-one l-Etiiyl3iùfijiylrnGt}iyl"3--rï!3chy].-5-pb enyl-7- claloro-1,3— 5 â5.hydro-2H-l,4-benzodiaacpiiîd-2-onG 1-SthylsTAlf inylnet hyl-5- ( 21 -pyridyl) -7-chloro-l » 3-diihydr o-2H-l, 4-b ei'isodia3epir.€-2-Cïie 2—Ethylsuif inylis^thyl-S- ( o-iTuo x-o ph. cîiyl ) -~7~chlorc~l, 3-dil»ydro~2H-l, 4-b ensc G.I3.Q,£ epin&2-one 10 l-Etl^lsulf inylmc'chyl-5~ ( 2T -pyridyl) -7-bro^o-l, 3-dihydro- « 2K--1 f 4-b cnsodiaz epin.62-oae 1—Ethyis'ulf inylinothyl-^-- ( Or-clilov,opliGnyl)-7~cliloro—1,3- dihydro-2H-l,4"'ben3odiaz ~7-^ii"cro--lï3~ d ;Uiyd r o «-2Iï~3., 4~b cns od ia s vvpiïie-2«-Oïae X—EtJjylstûLf inyiî2othyX-5~ ( ô~^iflt»^oraoth.yXplïéiy3.) -7— chlor o~X î 3-dihydro--2TI'-l - 4- -b enzodias cpiii^-oiiG 20 X-^ropylsi£Lfw^&bbyl-«5»ph&!y3^7~chX&-o»lï3"di]iydro-. 2H-214-b eosodias ^ine£-one - l~Propylo\û.:cinylrr.0tIi3^1^5™phcnyX"-7"nitx''O^Xr3-diliyd.r'O'- 2H~1 », 4~b ensodtla;; opinèS-one-X-Isopropylsulxiîiylïï:ié&liyX«5-pîicriyX~7-Ciiloro-l,3~3.-iiTydï,c~ 25 2H»Xî.4~bensçdiazépine^--Gnè • 2~Isopropyls\ilÉ*ii'jyInôthyl~5~i(o~lXïiox'oph X,3"diilydro-2H~i;4-bc"isodiaKépiîi6-2^cïï;e X-5ropyls\^lf ijcyliiéthyl-5- ( o-clîloro viicnyl ) -7-Giilorc-l ,3- * diliydr o-2E-X , 4 -beïisodi as épiaeS-one 30 X~PropyXsiilfiny3jr.GtiiyX'-3~Ço-^'ÈoXyX}--7-=-GÎîloro«.lr3--d: d:co~ - * 2H~Xjp4^bài»Oûï.irsepiri6-2-.Ozie - " « BAD ORIGINAL ! 03060 17 2081482 l-Propyllsulf iny lr.ethyl-5- ( o-chloropïiéhyl) ~7-îii*i;ro-l, 3~ dihydro-211-1, 4-b enzodias épin£2-cnc l-(^-Mct]^l3\afi2iylothy3.)-!5--pïiéiyl'-7*-chlGro--l,3-di!iydro- 2H-114-b enzcdxas opiîiÊ2-one l-Cp-Méthylo-iilfinyletliylJ-^-pîxàiyl-T-cyaiiG-lj^dihydr0- 2H-1,4~b cnsod:lo,2 5pfcie2~onG l-(|3~r'Ictl:ylcvJL-r:aiylcthyl)--5-P-'iaiyl--7-nitrc-l,3--dil^urC"- 2H-1,4-benso&iaeepingr2-on.s 1- ( et hy 1Giilf inyl éthyl) --5-ph ony 1-7-ne t h o;.y-l, 3- d il ry dro- f 2H-1,4-b enaodias oï)iii&2-one l~(^-R?cbyl3iû.fAjiylothy:i)«5-iJhonyl~7"ti^L£'JaiCj/0:,.î3i-hyl'-l#3-- dihydro-2Iï-l, 4-b assod ias epin6£~- an g l«(^HotlïylsrJ.i"irtylcthyi)"-5r-phép^l~7~t>rcno--l, 3-dihydro-» 2H-1, 4-b enacd iaa cpine-2~ on © y l-(^-KethylouafiiAylcthyl)«5"Pliényl"l » 3-diIiydro-2H-l s 4~ ' beasodiaz&dneô-oïie l-*(/?^ct?ayl3iîlfinylethyl)~5-(o-fli"oropl}.eiiyl)"7-cIilo:c,o--1, 3^ d il^y d r 0"21I-1,4-b on f jod ias ep2nC4!-ono -yloulf inyléthyX)- 5- ( 2 « -pyridyl) -T-brc^c-l, 3" &iliydro~2II"lî 4-b aiïzod£c.s inylctL»yl)--5"-(o-ciiIo:eopIienyl)--7"Chloro~ 1,3 "d ihydi-o-211-1,4-b ensedias épir .l , 3~ dihy dx,o-2Iî-l ;> 4-bensodias c'p:b.ie£~co:AO 1-( /j-Mgïhylo-alfinj-icthyl)—15—(o-chlorop-ic%rl)«7-nitro- • 1,3-d:lIiyàro-2î:-ly 4"bensodiasépiri«r2-onG l-(/H'I c^hylo-alf inylcthyl)-5- ( o-triritioronotliy^jphcSiyl) «7- cliloro-l, 3'-d:Uîydro-2H-l, 4-bo:2£:odiasepii:,ja-2"CnG l-(y?-Sth^lGiiirinyleidiyl)-5--pb-Gûyl~7"Ch-loro-l,3'*dih .:•>- " 2R~X,4~benso:tiûs.&pi&fr2~cns * 1~ (yj-Ethyls\»li i2iylcthyl)-i5'"p^cnyl"7-oy ano~l » 3-4 H- BAD ORIGINAL 03060 18 2081482 2II-1,4~o ens od iaz ép:' nfr2~ one l~(/5~Ethylsiilfinyletiijl)-°^~ph£a.yl—'7~^it*i,o-l,>-ciii!ycbX!~ 2II-1} 4~b ona où iaa c cInâ-2- one l~(/3~Khylsull-inyletï-^}~5--pliériyl~7-ti^liiOror;.£%iyl~ls>3-- dihyelro-2ïl~l p 4~b aisoc laz cpine2-one 1- (/S~B-fchylBiîlfi^astI^3.) - S-pîi&yl-Y-teo^c-l, >difcyâro-2K-1 f 4-b enaod ia?; epine.-2~one 1" Ç#~EtIiyl.oul£:lnylc thyl) ~5- ( 2 ' -pyridyl) -7-chlorp~l f 5- dihydro-2H~l, 4-b ensodias ep in£2~one 1~ (/6~Ethylcnlf inyl Gtîiyl) -5-( o-o?lL\oropliciiyl)«7"Chlo:'.'C--l ^ 5- cllhydro—2H-114-b c-nsodias Gpiîiê2—ono 1-" (/? --Ethylsiilx inylcthyl) -5- ( 2 ' -pyridyl) -7~bx-or=io~l, >- dihydr o->2H~l, 4-b ensodias cpine-2~ one 1— Ç^-E'bl >y .1 s uIL fiîiylo tliyl ) —5- ( o»chlorophcnyl)~7~cliloro~>l, 5— ' / fllbydrc^2^™l,4~bonsoc5ia3spl5,>e2-ûnG l~Ç#~SthylGnlf iïiyldtliyl)-=5«- ( o-tolyl)-7-cbloro-'l » 5~ dihydro-2ïï~l -, 4*»b ensodiasGpin&fî-Gnc 1~ J5-Ethylsulf inylcthyl)~5~ ( o-chloroplK33yl)-7-nitro-l, 3~ di!lydro^2H-l f 4—bensodiciz epin6-2-one l~(^"Ethylsii].xiiiylciulîyl)"5"(C"trâxliiGrcr:idtliylj;]icIay2.)"-7- chloro-lî,3™d:l.b.ydi-o-2n-lî4-'benzodiay^pliae2™one . l-Ç^--Propyl&vifiiiylGthyl)~5---3?Iieïî50.-7~Gi>:Lorc-ly3-'d:lhydro~ •2H-1, /^>oasodi£^±nft2-Gno l„^...pi\opyleulfîn;/lotbyl)-»5-"PiirWl",rji'i:ltx*o--l,'5--dihyclro--- 2K-1,4-b cïisociias dpin€r2~one l~(y5'-ProxjylBiû.finylothyl)™5-'(o-fliioroplacbyl)-7..chlor-o~ lj 5-di]'iyu:eo-2ïï-l, 4~bcnsoa.ia3epirie-2~one l~(y?-Propylsul? inylethyl) -5- ( o-ohloropkényl) "■7-cliloro~ X f 3"di.liyclx'>c--2F"l, 4-b ennediaa cplne-S-ono X-Çs-Pr opylc-iîlf inylcfchyl)-5- ( o-i olyI ) -7- chlo x>o~l ? diîiy d i*o-2ri—l , 4-b sns odîaa epi nâ-2~ one l~Ç^^Pi"opylculfiiiylGtÎjyl}--5--(o~eMoroplîenyl)~7-i'ra~1,5-y bad original 03060 19 2081482 dibyuro~2:I--X, 4-o O'iEOu iascp:ci(i2-orio X-^§ —ïsopropyXciiXf inylethyl)—5- ( o—f luorophenyl) -7~ ciiloro-1,3-diiîydio-2II-X, 4-b c-nsodisscp:ine-2»-onG 1- ( ^ïlctbylnt&finy XprcpyX ) -S«phcïiyX~7- c0 îXcr o~l, 3-dihydro-2H-1,4-ba2scdiaîi(5piiié-2-onc 1-(^M 3."'{^-KGtîiyXDLO/rii":ylpi,opyl)~5-x^icnyl--7"tr-:Lfl-acrori.ctîiyX--*l»5-* diï3ydi'o-2îï~l, 4~bcnKcàia?,ep:ln 2- ( r-Mothylûulï.'inylpi^Dpi'-l )-5-pb 2H-X j, 4-b eîi20clif«î0pin&*2-»0iie l"(^~Mc'uhyX3iûf:cnyXproi^x)..5~z2et'2iyX-5"-iriic;ayl™7--chXoro~Xj5~ dihydro-2H"l, 4~b or.iicSias eplnê-2~ono X- (jf-MctliyX r:.uX£ ±riy XpropyX )-5-( o --i'X-jLorophcnyX ) -7-"C:hX0ï'0- 113~aihyd:oC"-2H--X, 4-b eiiscdztas epln£2-" cae 1- (.^'-KothyXcvJl.A :myXpropyX ) -5" ( 21 -pyrXdyX) -7"b;.,o:co--X t '5~ dihyd£,o-2H-l f 4~b enscAias épine-2-oae l~(T-MethyXrro.Xf :aiylpropyX) ( o~cbXo3?ûphàxjrX) -7-c!iLcro~ lr5~d*ilîyd2.'C-'2B-X,4'-,.>Cîazodia»épiBe-2-cnc 1~ ( TS'—M ethyX siïXf iiiyXpropy 1) ~5 - {o-t oXyX) ~7*»ehXor o~l , >- dihyd: X, 5-d:Lhydro-2H- X s 4-b en s o cl i a 3 ep 5 .i ie-2~ on o l-( ^EihyXcvXl'inyXpix.pyX)-5--pbc:ayX~7-ob2oro~Xj, >-dibydro~ 2H-X, 4~b cnc:odi£i.sép:ai6r2--oriG l-(f~Sthylr3-aLf2^XpropyX)-.5~pbaiyl~7""aitro-l,5~cliîiydro~ 2H-1,4-b ens odia s épine-2~onc l_(y-„Et!iyX3iiX-r;myXpr0pyX)~5-ph(înyX--7"trifXi^0r-0-2c't}2yX™lf3~ dibyàro~2H~X, 4~b eiisodias epin€r2~Cîie X"(^~SthyXsuXfinyXpropyX)-5"plïçnyX--7-'brcno-X,5"d^ydro-2H-X, 4~b ensodias epirje-S-cno BAD ORIGINAL 03060 20 2081482 1~ ( y-lthylsTilf inylpi'opyl) ~5~( o~£liioropheny 1) ~7~c}iloro«l, 3' diliydyo-2H-l, 4-*b eiaî ;odiasép:me£~cne n„(^EtI'-ylcaafir,yliXtx^pyl)"5~(2,~p5a^idy.l)-'7™'b:t'or.ao-"l,3'- ûih77dro»2H--l 14~b &o.z où is.3 épij'-i&S— one l~(^-2thylGulf:my3.propyl)-5--Ço~chlorGpheny3j--7~ehloïC>" lj, 3~dxh.yd ro-2ïï~l, 4-b en od i ziz éo ::.n€-2-- on o ? l~Çr -JSthylsDlf înylpropyl ) -5- ( o-t olyl) -7-cIiloro-l, 3~ diliydi'o-2IÎ-l, 4-b enaodias epin^S-onc 1" -Bthylsulx ilnylpr opyl)~5~ ( o-ehloroplioayl )--7~nitro— 115~d:Lby'd:oo-2H-l, 4-o enzodias oplnê2-onc 1" (y -EthylsuX:)? roiylpr o pyl) -5~( o-trifluor omet hylphonyl ) ~7- cîiloro—1 - iIiyù-x-0"2H-l, 4-"b easodiaa opfai 1, 5-diiiydro-2H~l, 4"benzodias chlorc^-l, j5-d±hydr0~2II-~lf4~fcen30dia3Gp:Vii®-2-0tie l-EtlTyis'iîlf onylm8"chyl~5-( o ? o{~dif3:uoroplic£iyl) ~7~cliIoro~ 1, 5-dihy dïo-2H~l y 4-o ensodiac opiii&2~ono l-Sthylcïiîlf ■onylmétl3.yl-5- ( o, o ' ~dicbJLo:c*opïieayl)~»7«>chloro~ 1P 3"d:I±'ydro~2H~l, 4-b eaacdiaz epin€r2~oao l-Eihylsulï- ony In othyl-5« ( o, o1 -xylyl) «7- chloro-11 dJUiydv>o-2H--l, 4-o cn3cdiacepine-2~caô l«-ïïtliylGiilfonylac^hyl"5~(o™f3.iiox-,o----p--chlorGX>licayl)--7~ . elïloyo-3. f 3~dihydr-o-»2ïï»»l „ 4—b enaodias Gpia. 0pii€iiyl)~'i;"- .chloro-l » 3-dîbydr 0-2H-14-o cnf:odiazcprfl.®-2« one !-(/? ^?ù*3%iylcp.ilf'cnylcthyl)-=-5-- ( o, o ' ■-diehloiX)pïieny3.) -~7~ ciilOx'O—l f >-dihydj-0'-Z>l, 4-"ben30dia3eplne-2'-0nc l-Çs-Hetîiylsulx' onyl ) - 5- ( o.o' -ocylyl )-7-ehloro-l, >-diî3ydr0-2n-l>4~3C-ns0:liasepdïi€2-0ûG BAO ORIGINAL 03060 21 2081482 2-Ç(?-Mctl^lDitlfonylathyl}-5-(c-iix\oro-p-cl3loi',op:ienyl)-7-- ebloro-1,5-ûiïiyàro-2K-lï 4~'beri2;od:lasopii:-.€-2™Dnc l~^î~2thylci.ilîonylefciïyl)»-5-(o,o1*-clif.lv.orcpacriyl)-7-'Clilorû--2,3-" iby dr o~2}I~2, 4-be:ir/j;lin::.épine-2-c:io l,3~3àîiyfîro~2ïï~l,/r~'bcnrjocliîiscp:^6-2-or.o 1~(j> -Kt ] !yl gxiIx oriyl cthyl ) -5~ ( o-il'.ioro-o1 -cliloroplicnyl) -7- cftLc^o-1, 3~dxIîydrO"2H-l f 4~b ensodias Gpiiae-2-onG 2- (jS-Iscpz'OTr/loflf onylo'Kiyl) ■-5- ( o, o ' -diohl oi-ophcnyl ) -7— ehXoÂ-o-X, >-ââîiydx>o-a&-l, 4~»cnnodS^cpîruH2-onG 2—(2r«»Hc"fôiy23u2i>ony3.pïopyl)-3~(of 0*«-cliclj2cv'0pîi0iî;/l)—T-clilLcx-o- 2, 3-dûhyclro-2iï-l,. 4-b essoclias épiu-iÊ-S- cas 2-(J~B-Sliy2sv2f 0îîylpa.'0pyl)-5-{ o, o* ~di^ucroph{^l)~7-cJalore*» 2,5~îUï?ytl ro-^I-?2 s 4-b en» ccl les c'piri£*2- -cric 2-0r~i:tjïylDiilf oay2piX}py2)-5--( o, o1 ~cl£cb2.oi^>phfciyl) «7-chloro- 2,3~ail2ydrc~2II~2,4-'bev'iS0diasspiî^2-»0nô 2—KetîiylEralf iïîylL^thyl--5*" ( o, o1 -dm\ioro5?iény2) ~7~cI?loi\>- 2?3-cliliydro-2n"l, 4~\>e2.zo&izz&rrh-j&-o?i3 2-Msthyls\îlf5iiylraéthy2-5«--{o, o* ~aic>?lo-or&éiyl)»7-cliloro- 2,>diIiyâro~2H-l,4-b^iDoaisséi>toe'2-O2i0 2-Mctbylc;-ïlf inylnét}ayl~5~( o-j&aoro-o ''-clûoroph&yX)-^/" c!î2orG-2,3-Sibyâro~2H~l,4~fce3isocii:^4tf^2* 2,3-diîîydro-2K~l 14-bens0diasepij.ïô-2-0ïic 2~SthylsiCL:C'iiiy.lKGthyl~5-( o, o \-ù ichlor ophcr>y 1 ) -7-0hl0i'0« 2y3-dihydro-2Z-l, 4-beasodio^épitn^2-Gae 2-(^~McthylsiLirinylcthyl )( o, o * ~d if Inoro-ohcnyl) -7-cb2or-c~ 2, 3-dlîiydr 0-2II-1,4-b eniïod iasépiia^2-Oiae (^„Mcthj'2siaf iiiylcthyl )-5~ ( o, o1 -d icl-loroplici iy.' "--chlcro-2,3-diIiydix~2H-l, 4^-b cri^cdia^ cpiiiûr2"Onc 2-Ethyls-alf onyXnetTi.yl«5~ (o,o' -^ylyl) -7-elxlcro--' hydro- BAD OBK31NAL 71 03060 22 2081482 2H-2s4-;bcnaoaiasc?5ri6-2-ono' X~{j^GJc\yj3.ïtïLLf.csay2oïby2)-5~ ( o f -7~cM-o::o-^., 3- ^i^'cTr0-2n-2,4-^^0àiîiSfcp^2~03.s 1-(£ -Ethy2au2fc2y2ctîiyl)-5~(o-îRothy2-p-ch2oroi)Ii£xay2) -7-\ ehlûro-1,3-diliydïo-2H~l , 4-b cnsoàiaaGpixieS-or.o 2-(p-.Hefcî^-lsulf0syl0tîiy2)~5-(p-nGtiiy2-0-0lî20:c0îî}ie'iay2)-7- cnloro-1,5-diliyûro~2H-l, 4-bcïiacdlaaopi^eS-orac • : l^e-fâxy2s«2fl^2ffi(^îîy2~5-(c~=8tby2~p-cîaoi^pli£nyl)~7- cliloi'o ~i j 3~û-iiydï10"j2i-"2 j 4*"b giis od Ici" cp^ûâ 2™ o/i g l~(j3~EthylstO-£ inylcthyl)-5- ( o, o ' -difluaroj&é$r2) -7- c^oro»2J3-^ydrc-2»-l,4^c^oaias4^2--ôvio 2-(|3-Ï^IiylBiafinylethyl)-5™(oîo,-aic!iloxopr.r%:i)-7" chlcrc-1,3-dihydrd-2H~1 ; 4-'beûsoâia2cpiE6'2~Oiic) 2-(^-Het>syloi-aflriylpTopyl) -5- ( o y o ' ~a:tchlorcpha:i.yl) ~7-chloro-1, >âi:^-2ro~2E-l, 4^ensodIc3t^ir«e™ovio (f" ~Etïiylsulf iïiylpr opyl) ~5-(o, o « -difiuor opharyl) -7- - Giiloro~lî3~diiiydï'o-2H™ls4--^enscdiasepiiie2-c^iG 2~ (^-Ethylo^xiïiylpr opyl) -5- (0,0* «dlcbloi'opîicay2)-7-clîl 0ï"0ral y 3°"^.ïiy >dyo-'2ti™2 f 4""b gus ca j gp-î-ïi€r2— oi_ g t Les dérivés de la benzodiazépine ainsi obtenus de la formulev(I) et delà formule(X—a) forment des sels d'addition d'acide pliarmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux et organiques pharmpeeutiquement acceptables, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide suifurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide acétique^ l'acide maléique, l'acide fumarique, l'ac:" .é tartrique, l'acide suecini-que, l'acide citrique, l'acide camphosuifonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide ascorbique, l'acide lactique et similaires. Les dérivés de la benzodiazépine de la formule I, plus particulièrement de la formule (I-a), ou les sels d'addition d'acide correspondants pharma c eut iquement acceptables sont utiles comme sédatifs, relaxants musculaires, hypnotiques et niedicaments contre les convulsions. A titre d * illustration, on peut citer la 1— ((3—met' ~lsulfonyléthyl)-5-(o-flttorophényl}-7-chloro-t,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazép 3-2-one et la BAD ORIGINAL 71 03060 23 2081482 1 -((3-méthylsulfinyléthyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia-zépine-2-one, qui présentent des activités anti-convulsions et de relaxants musculaires et qui potentialisent l'hexobarbital, tout en ayant une faible toxicité. On constate que ces activités pharmacologiques des pré-5 sents composés sont plus puissantes que celles des comoosés chimiques apparentés, comme le Chlorodiazépoxyde (2-méthylamino-5-phényl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazépine-4-oxyde). Les benzodiazépines ou leurs sels suivant la présente invention peuvent être administrés par la voie parentérale ou par la voie orale, 10 sous forme de dosesthérapeutiques, la posologie et la forme pharmaceutique étant fonction des besoins individuelset les formes pharmaceutiques pouvant être solides ou liquides ; on peut citer les comprimés, les dragées, les capsules, les suspensions, les solutions, les élixirs et similaires. 15 L'invention est illustréçfclus en: détail par les exemples sui vants de modes de réalisation préférés, qui, toutefois, sont donnés à titre indicatif et ne doivent pas être considérés comme limitant en aucune façon la portée de l'invention. \ Exemple 1. 20 Une solution de 1 g de 5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazépine-2-one dans 1 5 ml de N,N-diméthylformamide est ajoutée à line suspension de 0,3 g de méthoxyde de sodium dans 15 ml de N,N-diméthylformamide et le mélange est chauffé à 50°-60°C pendant 1 heure. Après refroidissement du mélange, on lui ajoute, à une température in-25 férieure à 10°C, une solution de 2 ml de chlorure de p-méthylsulfinyléthyl; dans 10 ml de toluène. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 30 minutes, puis à 80°-90°C pendant 5 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. On réunit les extraits et on les 30 sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis l'on chasse le solvant sous pression réduite. On laisse reposer le résidu pour obtenir la formation de cristaux. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle fournit la 1-( (3-méthylsulfinyléthyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia-zépine-2-one sous forme de prismes incolores de point de fusion 166°-35 167°C. Exemnle 2 En utilisant un mode opératoire similaire à celui de l'exemple 1, 71 03060 24 2081482 mais en remplaçant le chlorure de p-méthylsulfûqyléthyle par le chlorure de (3-méthylsulf onyléthyle, on obtient la 1 -((3-méthylsulfonyléthyl )-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 218°-219°C. 5 On a obtenu de façon similaire les composés suivants : 1-Méthylsulfonylméthyl-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1 , 4-benzodiazépine-2-one, p.f. 163°-165°C. 1-Méthylsulfonylméthyl-5-phény1-7-nitro-1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 192°-194°C. 10 1-Méthylsulfinylméthyl-5-phényl-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1 ,4- benzodiazépine-2-one, p.f. 158°-159°C. 1-Méthylsulfinylméthyl-5-phény1-7-nitro-1 ,3-dihydro-2H-1 , 4-benzodiazépine-2-one, p.f. 190°-192°C. 1 -((3-Méthylsulf onyléthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-15 dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 155°-156°C. Exemple 3 A une solution de 0,5 g de 2-( (3-méthylsulf onyléthyl)-amino-5-chlorobenzophénone dans 20 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute 0,5 g d1oxazolidine-2,5-dione. On ajoute au mélange 20 ml d'acide 20 chlorhydrique éthéré tout en refroidissant. On. agite le mélange à la température ambiante, lorsque la réaction est achevée, on verse le mélange dans de l'eau glacée,on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'ammoniac et on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. On réunit les extraits et on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on 25 chasse le solvant sous pression réduite. On ajoute au résidu de l'alcool isopropylique pour former des cristaux, la recristallisation dans l'acétone fournit des paillettes incolores de 1 -([3-méthylsulfonyléthyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 218°-219°C. 30 Exemple 4 En utilisant un mode opératoire similaire à celui de l'exemple 3, mais en remplaçant la 2-((3-méthylsulfonyléthyl )-amino-5-chloro-benzophénone par la 2-( (3-méthylsulfinyléfchyl)-amino-5-chlorobenzophénone, on obtient la 1-( (3-méthylsulfinyléthyl)-5-phényl-7-chloro-1 ,3-dihydro-35 2H-1,4-benzodiazépine-2-ons de point de fusion 166°-167°C. De façon similaire, on a obtenu les composés suivants : 1-Méthylsulfonylméthyl-5-phényl-7-chloro-t,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine^2-one, point de fusion î630-t65°C. 71 03060 25 2081482 1-Méthylsulfonylméthyl-5-phényl-7-nitro-1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one, point de fusion 192°-194°C. 1-Méthylsulf inylméthyl-5-phényl-7-chloro-1 , 3-dih.ydro-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one, point de fusion 158°-159°C. 5 1-Méthylsulfinylméthyl-5-phényl-7-nitro-1 ,3-dihydro-2H-1 ,4- benzodiazépine-2-one, point de fusion 190°-192°C. 1 -( (3-Méthylsulf onyléthyl)-5-( o-fluorophényl"»-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, point de fusion 155°-156°C. Exemple 5 10 Une solution de 1 g d'anhydride chromique dans 1 ml d'eau est ajoutée à un mélange de' 1 g de 1 -((3-méthylthioéthyl)-2-aminométhyl-3-phényl-5-chloroindole et de 20 ml d'acide acétique. On agite le mélange toute la nuit à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'am-15 moniac et on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. On réunit les extraits obtenus et on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on chasse le solvant. On dissout le résidu dans du chloroforme et on le purifie par filtration à travers du gel de silice. On obtient des cristaux à partir de l'éluat d'acétate d'éthyle 20 La recristallisation dans l'acétone fournit la 1-((3-méthylsulfonyléthyl) -5-phényl-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-bcn7.odiazépine-2-one, de point de fusion 218°-219°C. Exemple 6 En utilisant un mode opératoire similaire à celui de l'exemple 25 5, mais en remplaçant le 1 -((3-méthylthioéthyl)-2-aminoïr:éthyl-3-phényl-5-chloroindole par le 1-( (3-méthylthioéthyl)-2-aminométhyj -3-(o-fluorophé-nyl)-5-chloroindole, on obtient la 1-((3-méthylsulfonyléthyl)-5-(o-fluoro phényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, de point de fusion 155°-156°C. 30 De façon similalie, on a obtenu les composés suivants : 1-Méthylsulfonylméthyl-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, point de fusion 163°-165°0. 1-Méthylsulfonylméthyl-5-phényl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine—2—one, point de fusion 192°—194°C. 35 Exemple 7 En utilisant un mode opératoire similaire à celui ie l'exemple 5, mais en remplaçant le H (3-méthylthioéthyl)-2-aminométh: ~5-phényl-5-phlororoindole par le 1-( (3-méthylsulfinyléthyl)-2-aminomé4 :-3-phényl-5 MO ORIGINAL 71 03060 26 2081482 chloroxrt&ole, on obtient la 1-(p-rnéthylsulfonyléthyl)-5-phényl-7~chloro-" 1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzcdiazépine-2-one, de point de fusion 218°-219°C. De façon similaire, on a obte'nu les composés suivants : 1 -((3-Méthylsulfonyléthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1 ,3-5 dihyâro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, point de fusion : 155°-156°C. 1-Méthylsulfonylméthyl-5-phényl-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one, point de fusion 163°-165°C. 1-Méthylsulfonylméthyl-5-phényl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, point de fusion 192°-194CC. 1O Exemple 8 Tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute 10 ml d'une solution de peroxyde d'hydrogène aqueuse à 15 i° à un mélange de 1,5 g de 1-( (3-méthylthioéthyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-i,4-benzodia-zépine-2-one et de 20 ml d'acide acétique. On agite le mélange résultant 15 à 0°C pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 1 heure. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, puis on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'ammoniac 9 et on le soumet à une extraction par le chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on chasse le solvant sous pression 20 réduite. On laisse reposer le résidu, pour que des cristaux se forment, la recristallisation dans l'acétate d'éthyle fournit la 1 -((3-méthylsulfi-nyléthyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 166°-167°C. Exemple 9 25 On ajoute, sous agitation, 15 ml d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30 fo à un mélange de 1 ,7 g de 1 -{p-méthylthioéthyl) -5-phényl-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1 ç,4-benzodiazépine-2-one et de '5 ml d'acide acétique» On fait réagir le mélange résultant à 95-100°C pendant 3 heures. On laisse reposer le mélange' réactionnel pendant une nuit 30 après son refroidissement, puis on le verse dans de l'eau glacée, on" l'alcalinise avec une solution aqueuse d'ammoniac et on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. On réunit les extraits, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant"sous pression réduite» On fait . cristalliser le résidu dans l'alcool isopro-35 pylique. La recristallisation dans l'acétone fournit la 1 -(p~méthylsulfo-nyléthyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, de point de fusion 218Q-2t9°C. 71 03060 " 2081482 Exemple 1O En utilisant un mode opératoire similaire à celui de l'exemple 9, mais en remplaçant la 1-((3-méthylthioéthyl)-5-phényl-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one par la 1-((3-méthylthioéthyl )-5-(o-5 fluorophényl)-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one, on obtient la 1-( (3-méthylsulf ony léthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-di-hydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, de point de fusion 155-156°C. Exemple 11 En utilisant un mode opératoire similaire à celui de l'exemple 10 9, mais en remplaçant la 1 -((3-méthylthioéthyl)-5-phényl-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one par la 1-((3-méthylsulf inyléthyl)-5-phényl-7-chloro-1 ,3-d'ihydro-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one, on obtient la 1 - ( (3-méthylsulf onyléthyl) -5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia-zépine-2-one, point de fusion : 218°-219°C. 15 De façon similaire, on obtient le composé suivant : 1 -((3-méthyl sulf onyléthyl)-5-(o-fluorophényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia-zépine-2-one, de point de fusion 155°-156°C. Exemple 12 On agite à la température ambiante un mélange de 1 g de 2- — 1 12 20 / N -((3-méthylsulfonyléthyl)-N -(N -carbobenzoxyglycyl)amido 7-5-chloro- benzophénone et de 20 ml d'acide acétique à 30 d'acide bromhydrique. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'ammoniac et on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. On réunit les extraits obtenus et on les sèche sur 25 sulfate de sodium anhydre, puis on chasse le solvant. On fait cristalliser le résidu dans l'alcool isopropylique, pour obtenir la 1 -((3-méthylsulfo-nyléthyl)-5-phényl-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one-, que l'on fait recristalliser dans l'acétone, pour obtenir un produit de point de fusion 218°-219°C. 30 De façon similaire, en utilisant le mode opératoire ci-dessus, — 1 12 mais en remplaçant la 2-f~N -((3-méthylsulfonyléthyl)-N -(N -carbobenzoxy- glycyl)amido 75-chloro-benzophénone par la 2-/ N -((3-méthylsulfonyl- 1 éthyl)-N -(N -carbobenzoxyglycyl)amido_7-5-chloro-2'-fluoro-benzophénone, on obtient la 1-((3-méthylsulfonyléthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-35 dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, de point de fusion 155°-156°C. De façon similaire, on obtient le composé suivant : 1((3-Méthyl-sulfinyléthy)-5-phényl-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one,de point 1e fusion 166°-167°C. 71 UiU0U 28 2081482 Exemple 13 A un mélange de 1 g de 2-(N-ph.talimidoacétyl-H-{3-méthylsulfonyl-éthyl)amino-5-chloro-2'-fluorobenzophénone, 15 ml de chlorure de méthylène et 15 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 2 g d'hydrate d'hy-5 drazine dans 2 ml d'eau. On agite le mélange à la température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on le dilue à l'eau, on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'ammoniac et on le soumet à une extraction par l'éther. On réunit les couches éthérées et on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on chasse le solvant. 10 On fait cristalliser le résidu dans une petite quantité d'éther isopropylique, pour obtenir la 1 -(^-méthylsulfonyléthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. La: recristallisation dans le mélange éfcher isopropylique-chlorure de méthylène fournit des prismes incolores de point de fusion 155-156°0. 15 De façon similaire, on obtient les composés suivants : 1-(P-méthylsulfonyléthyl)-5-phényl-7-chloro-1-3 dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, de point de fusion 218°-219°C. 1-(|3-méthylsulfinyléthyl)-5-phényl-7-chloro-1 ,3~dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, point de fusion 166°-167°C. 71 03060 29 2081482 REVENDICATIONS 10 1Dérivés de la benzodiazépine et leurs sels représentés par la formule --a!; :> - m 1 \ «n«2n dans laquelle est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe alkoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle ; R£ est un groupe pyridyle, ou un groupe de formule (dans laquelle R^ et Rg représentent individuellement un atome 15 ^6 d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur en C.J-C2 ou un groupe trifluorométhyle) ; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en R^ est un groupe alkyle inférieur en C^-C^, un groupe cycloalkyle en Cj-Cg, un groupe cycloalkyl (en Cy Cg)-alkyle(en C1-C4), un groupe aryle ou un groupe aralkyle ; m est le 20 ' nombre 1 ou 2 ; et n est un nombre entier de 1 à 4. 2.-Dérivés de la benzodiazépine et leurs sels représentés par la formule ✓Rr 25 .0 = ÏL z®2 3° S dans laquelle R^, R^, R,_, Rg et m ont les mêmes significations que dans la: revendication 1, et n' est le nombre entier 2 ou 3. 3.- 1-((3-Méthylsulfinyléthyl)-5-phényl-7-chloro-1 ,3-dihydro-35 2H-1,4-benzodiazépine-2-one. 71 03060 30 U 2081482 10 4.- 1 -((3-Méthylsulf onyléthyl)-5-phényl-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. 5.- 1 -( [3-Méthylsulfonyléthyl)-5-(o-fluorophényl)-7~chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. 6.- Procédé de préparation des dérivés de la benzodiazépine et de leurs sels tels que revendiqués dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de la benzodiazépine non substitué en position 1 , ou un sel d'un tel dérivé, de formule .-Cl ™ î V 15 dans laquelle , IC, et R^ ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec un ester réactif d'un composé de formule HO - C H0 S(0) - R. (III) n 2n x ym 4 20 dans laquelle et n ont les mêmes significations que dans la revendi cation 1 f - 7-.- Procédé de préparation d© dérivés de la benzodiazépine et de leurs sels tels que revendiqués dans la revendication 1, caractérisé 25 en ce qu'on fait réagir un dérivé d'aminophénylcétone de formule (IV) 30 * '^Vs"-cnlîKa-3t0^-!i4 dans laquelle R^, R^, R^ et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec une 2,5-oxazolidinedione de formule - 35 ^ r, - CH - cr 3 ]_ >0 - M KH - ^0 71 03060 31 2081482 dans laquelle R^ a les mêmes significations que dans la revendication 1 . 8.- Procédé de préparation des dérivés de la benzodiazépine et de leurs sels tels que revendiqués dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de 2-aminométhylindole, ou un sel correspondant, de formule R l »ï3'-cp:0-;îiî, (vi) I . . °nn2a . s(o)j.-a4 /R2 10 dans laquelle R^, R^ et n ont les mêmes significations que dans la 15 revendication 1, et 1 est le nombre O, 1 ou 2, avec un agent oxydant. 9.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant ou un mélange de solvants, en présence d'un agent de condensation basique. 10.- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que 20 l'agent de condensation basique est choisi parrùi l'hydrure de sodium, l'hydrure de lithium, l'hydroxyde de potassium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, l'amidure de lithium, le butyl lithium, le méthylate de sodium et l'éthylate de sodium. 11.- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que 25 le solvant est choisi parmi le benzène, le toluène, le xylène, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la méthyléthylcétone, et un mélange de ces solvants. 12. Procédé suivant la revendication 7, pour préparer des dérivés de la benzodiazépine substitués en position 1 , ou leurs sels_,tels que^' 30 revendiqués dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'aminophénylacétone, ou un sel correspondant, de la formule IV, indiquée et définie dans la revendication 7, avec une 2,5-oxazolidi-nedione de la formule V indiquée et définie dans la revendication 7, dans un solvant ou un mélange de solvants, en présence ou en l'absence 35 d'un acide. 13.- Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que l'acide est choisi parmi l'acide chlorhydriquef l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide polyphc -\norique, le trifluorure de bore et l'acide p—toluènesuifonique. 71 03060 32 u. 2081482 14.- Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le tétrahydrofuranne, le dioxane, 5 l'eau, le méthanol, l'éthanol, le diméthylformamide et le diméthylsulf oxyde. 15. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température comprise entre -25°C et +120°C. 10 16.- Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température comprise entre 0°C et 30°C„ 17.- Procédé suivant la revendication 12', caractérisé en ce qu1 on emploie au moins 1 mole du dérivé de 2,5-dione par mole du dérivé d'aminophénylcétone. 15 1!3.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on opère en l'absence ou en présence d'un solvant. 19.- Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que l'agent oxydant est choisi parmi l'ozone, le peroxyde d'hydrogène, l'acide peracétique, l'acide performique, l'acide perbenzoïque, l'acide 20 chromique et le permanganate de potassium. 20.- Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi l'eau, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'acétone, l'acide acétique, l'acide formique, l'acide sulfu-rique et similaires. 25 21 .- Procédé de préparation des dérivés de la benzodiazépine et de leurs sels tels que revendiqués dans la revendication 2, caractérisé en ce qu'on met en contact un dérivé de la benzodiazépine ou un sel correspondant de formule (¥11) 30 R-, 35 % 0 = w n - oc 1 % ®n|Eâi* sCo)p~R4 71 03060 33 i 2081482 dans laquelle , R^, R^ et Rg ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , n' a les mêmes significations que dans la revendication 2, et £ est le nombre 0 ou 1, avec un agent oxydant. 22.- Procédé de préparation des dérivés de la benzodiazépine 5 et de leurs sels tels que revendiqués dans la revendication 2, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule ^°V'r4 10 ^ .N ~ CO « CH0 ~ N Z t> r ii 2 v-'' ■ jl (toi) ^ XC = 0 15 6 dans laquelle R^, R^, R,-, Rg et m ont les mêmes significations que dans la revendication 1, n' a les mêmes significations que dans la revendication 2, et Z représente un système de protection de l'azote 20 comprenant au moins un groupe facilement éliminable, de façon à éliminer le système Z. 23.- Procédé suivant la revendication ?1, caractérisé en ce qu' on opère en présence d'un solvant. 24.- Procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce 25 que l'agent oxydant est choisi parmi l'acide chromique, l'acide nitrique, le peroxyde d'hydrogène, l'acide performique, l'acide . peracétique, l'acide perbenzoïque, l'acide m-chloroperbenzoïque, un persulfate, le dioxyde de sélénium, le tétracétate de plomb, le dioxyde de manganèse et le tétroxyde de ruthénium. 30 25.- Procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi l'eau, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'acétone, l'acide acétique, l'acide formique, l'acide sulfurique, la pyridine, le dioxane, le benzène, le toluène, l'éther, l'acétate d'éthyle, le méthanol et l'éthanol. 35 26.- Procédé suivant la revendication 22, caractérisé en ce qu'on opère en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants. 27.- Procédé suivant la revendication 26, caractérisé en ce qu' on effectue le traitement du'composé de la formule VIII en mettant 34 2081482 . 71 03060 en contact le composé de la . formule VIII dans laquelle Z est un groupe phtaloyle avec un dérivé d'!hydrazine en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants. 28.- Procédé suivant la revendication 27, caractérisé en ce que 5 le dérivé d'hydrazine est choisi parmi l'hydrate d'hydrazine et la phénylhydrazine. 29.- Procédé suivant la revendication 27, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol, l'eau et un mélange de ces solvants. 10 30.- Procédé suivant la revendication 26, caractérisé en ce qu' on effectue le traitement du composé de la formule VIII en mettant en contact le composé de la formule VIII dans laquelle Z représente un groupe carbobenzoxy et un atome d'hydrogène avec un halogénure d'hydrogène, en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants. 15 31.- Procédé suivant la revendication 30, caractérisé en ce que 1'halogénure d'hydrogène est choisi parmi le bromure d'hydrogène et le chlorure d'hydrogène. 32.- Procédé suivant la revendication 30, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le méthanol, l'éthanol, l'acide acétique, 20 l'eau et un mélange de ces solvants. 33.- Composition pharmaceutique consistant en une quantité efficace d'une benzodiazépine ou d'un sel correspondant tel que revendiqué dans la revendication 2 et en un support pharmaceutiquement acceptable :