FR 2054504 A1 19710423 FR 6924575 A 19690718 69 24575 1 2054504 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Claude JEANMART et Mayer Naoum MESSER concerne de nouveaux dérivés de l'imidazole de formule générale : .N [j il OJI-i ll- ]U (I) / 2 \ XN' j /R1 CH-GH -O-CO-K x r2 5 leurs sels d'addition avec les acides, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les renferment à l'état de base et/ou de sels. Dans la formule générale (i), les symboles R^ et R^, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 5 atomes de carbone, l'un des deux symboles 10 R^ ou pouvant en outre représenter un groupement hydroxyle et E représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à chaîne droite ou ^ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone. Selon l'invention, les carbamates de formule générale (l) peuvent être préparés par action d'un composé de formule générale : ✓R1 15 H - N (II) VR2 dans laquelle les syihboles et sont définis comme précédemment, sur un dérivé de l'imidazole de formule générale : • N cyH! >-R (m) w I CH.-CH.-O-CO-X C. cl dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence le chlore, ou 20 un radical phénoxy ou benzyloxy, de préférence phénoxy, et R est défini comme précédemment. On opère généralement au sein d'un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure comme le benzène ou le toluène, un solvant chloré comme le chloroforme ou le dichloréthane, un éther-oxyde tel que l'oxyde de diéthyle, 25 l'oxyde d'isopropyle, le tétrahydrofurane ou le dioxanne, un amide comme le diméthylformamide, ou un solvant basique comme la pyridine. Dans le cas où X représente un radical phénoxy ou benzyloxy, il est avantageux d'utiliser comme solvant un alcool aliphatique à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou même un milieu aqueux. 30 On opère généralement à une température" comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant utilisé. BAD GAïGINAL 69 24575 2 2054504 De plus» dans le cas où X représente un atome d'halogène on peut éventuellement opérer en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base minérale, par exemple un carbonate ou un bicarbonate alcalin ou alcalino-terreux, ou au sein d'un solvant basique tel que la pyridine. Les composés de formule générale (ill) dans laquelle X représente un atome de chlore peuvent être préparés in situ par action du phosgène sur un dérivé de 1'(hydroxy-2 éthyl)-1 nitro-5 imidazole de formule générale : , N (iv) I CH2-CH2-OH dans laquelle R est défini comme précédemment. 10 Les composés de formule générale (iII) dans laquelle X représente un radical phénoxy ou benzyloxy peuvent être obtenus par action du chlorofor-miate de phényle ou de benzyle sur un dérivé de 1'(hydroxy-2 éthyl)-1 nitro-5 imidazole de formule générale (IV) en présence d'une base organique tertiaire. Les dérivés de 1'(hydroxy-2 éthyl)-1 nitro-5 imidazole de formule 15 générale (IV) peuvent être préparés par exemple par action de l'oxyde d'éthylène sur un dérivé du nitro-5 imidazole de formule générale : N I °2n- \N I H I •R (V) dans laquelle R est défini comme précédemment, en milieu acide organique selon le procédé décrit dans le brevet français 1.379.915. 20 Les nouveaux produits de formule générale (i) peuvent être éventuel lement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques (telles que formation des sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin). Dans ces opérations la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition 25 étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable. Les nouveaux produits préparés selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appropriés; comme solvants organi-30 ques on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution^ et pgt c4pai^ pa-n fin-^at-înn ou, décantation. Les nouveaux produits selon l'invention, ainsi que leurs sels BAD ORIGINAL 69 24575 3 20.54504 d'addition présentent des propriétés chimi©thérapeutiques intéressantes jointes à une faible toxicité : ils ont en particulier une très bonne activité antiprotozoaire qui s'exerce notamment à 1'encontre des agents pathogènes des amibiases et des trichomonases. 5 L'étude de la toxicité subaiguë par voie orale chez la souris (une administration par jour pendant 3 jours consécutifs) montre que les animaux tolère-it des doses de 1000 mg/kg de produit actif (DL^1000 mg/kg/p.o.)■> L'activité amoebicide a été mise en évidence dans le traitement, par voie orale, de l'amibiase hépatique du hamster ''DC^q voisine de 30 mg/kg/ 10 p.o. par jour pendant 4 jours consécutifs). L'activité antitrichomonas vis-à-vis de T. vaginalis a été mise en évidence in vitro (concentration minimale trichomonacide 5-10 ug/nl) et in vivo chez la souris (DC^g comprise entre 5 et 20 mg/kg/p.o. par jour pendant 5 jours consécutifs). 15 Pour l'emploi médicinal il est fait usage des nouveaux composés, soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, 20 sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propio-nates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, tartrates, théophylline-acétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène bis-p-oxynaphtoates) ou des dérivés de substitution de ces acides. Les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule 25 générale (i) et/ou leurs sels à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale, parentérale ou en application locale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être 30 utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. 35 Comme compositions liquides pour administration orale, on peut i- utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits 40 mouillants, édulcorants ou aromatisants. 2054504 Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylène-glycol, le polyéthylène-glycol, les huiles végétales, en particulier l'huile 5 d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par 10 chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le 15 beurre de cacao ou la suppo-cire. Les compositions pour traitement locaux peuvent prendre différentes formes s les plus utilisées sont les comprimés vaginaux ou ovules qui peuvent également comprendre, outre le ou les produits actifs, des diluants inertes et des lubrifiants semblables à ceux contenus dans les compositions pour 20 administration orale, ou encore des produits permettant une meilleure diffusion du médicament in situ, tels que le bicarbonate de sodium. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Elles sont généralement comprises entre 0,25 et 3 g par jour par voie orale pour un adulte et par voie vaginale, elles sont 25 comprises entre 0,25 et 1 g par jour. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple 1 - On traite 17,5 g de carbonate mixte de phényle et de (méthyl-2 30 nitro-5 imidazolyl-1)-2 éthyle par 60 cm3 d'ammoniaque concentré.e (d = 0,89) pendant 15 minutes au bain-marie. On refroidit ensuite et coule le mélange réactionnel sur 180 cm3 d'eau glacée ; on agite 30 minutes à 0°C environ, puis on sépare par filtration le produit cristallisé, le lave à l'eau et le sèche à l'air. On obtient ainsi 12,6 g d'un produit fondant à 150°C. Ce pro-35 duit est dissous dans 40 cm3 d'acétonitrile bouillant ; on ajoute du noir décolorant, filtre à chaud, puis refroidit. On obtient ainsi 6,6 g de produit fondant à 151-152°C. Une nouvelle recristallisation dans 33 cm3 d'acétonitrile 69 24575 69 24575 5 2054504 conduit à 5,7 g d!(aminocarbonyloxy-2 éthyl)-t méthyl-2 nitro-5 imidazole fondant à 131-152°C. Le carbonate mixte de phényle et de (mêthyl-2 nitro-5 imida-zolyl-l)-2 éthyle peut être préparé en ajoutant peu à peu 40,7 g de chlorofor-5 miate de phényle à une solution de 42,5 g d'(hydroxy-2 éthyl)-1 raêthyl-2 nitro-5 imidazole dans 375 cm3 de pyridine anhydre en maintenant la température au voisinage de 6-8°C. On laisse ensuite revenir à température ambiante en 2 h 30, .puis coule le milieu réactionnel sur 1500 cm3 d'eau glacée. Un produit cristallise que l'on sépare par filtration. On obtient ainsi 62,3 g d8un 10 produit fondant à 102-104°C. Par recristallisation dans 300 cm3 d'un mélange benzène-cyclohexane 1/1 en volumes, on obtient 55,9 g de carbonate mixte de phényle et de (mêthyl-2 nitro-5 imidazolyl-1)-2 éthyle fondant à 108-109°C. E-xenple 2 - - On traite 21,8 g de carbonate mixte de phényle et de (mêthyl-2 15 nitro-5 imidazolyl-1)-2 éthyle par 37,5 cm3 d'une solution éthanolique 8N de monométhylarnine pendant 30 minutes au reflux. A la solution ramenée ensuite à 65°C environ, on ajoute 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle, puis on refroidit dans un bain glacé. Un produit cristallise que l'on sépare par filtration, lave avec 3 fois 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle glacé et sèche sous pression réduite» On 20 obtient ainsi 11,9 g de produit fondant à 107-109°C» Après une première recristallisation dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle on obtient 10,5 g de produit fondant à 108-109°C. On dissout ce produit dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie la solution obtenue sur une colonne contenant 50 g de silice pour chromatographie (diamètre de la colonne : 3 cm). On élue ensuite par 25 1700 cm3 de chlorure de méthylène. Par concentration de l'éluat sous pression réduite (20 mm de mercure) on obtient 10,3 g de produit cristallisé que l'on recristallise à nouveau dans 160 c.t»3 d'un mélange acétate d1 éthyle-oxyde d'isopropyle l/l en volumes. On obtient ainsi 8,6 g de (méthylaminocarbonyl-oxy-2 éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole fondant à 110°C» Exemple 3 - ' A une solution de 13,2 g d'hydroxylamine dans 400 c'm3 de méthanol, on ajoute progressivement et à température ambiante, 40 g" de carbonate mixte de phényle et de (méthyl-2 nitro-5 imidazolyl-1}-2 éthyle. On obtient d'abord une solution limpide puis "des cristaux apparaissent progressivement que l'on 35 sépare ensuite par filtration j on obtient ainsi 1459 g d'un produit fondant à 178°C. Après deux recristallisations respectivement dans 210 et 150 cm3 de méthanol, on obtient 7,3 g dl(hydroxyaminûcarbonyloxy-2 éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole fondant à 180°C. 69 24575 6 2054504 Exemple 4 - On porte 30 minutes à reflu? un mélange de 15 g de diméthylamine et de 21,8 g de carbonate mixte de phényle et de (méthyl-2 nitro-5 imidazolyl-1 )-2 éthyle dans 53 cm3 de chloroforme» Le résidu obtenu après concen-5 tration sous pression réduite (30 mm de mercure) est repris par 200 cm3 d'éther; à la solution obtenue on ajoute 100 cm3 d'acide chlorhydrique N en maintenant la température inférieure à 10°C. La phase éthérée est séparée par décantation puis est lavée avec 2 fois 50 cm3 d'eau distillée. Aux extraits aqueux réunis on ajoute, sans dépasser 10°C, 27,5 cm3 de soude 4 No Un produit relargue que 10 l'on extrait avec 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène.. Les extraits méthylêniques réunis sont sêchés sur carbonate de potassium puis concentrés sous pression réduite (30 mm de mercure)» Le résidu sirupeux obtenu (>5 g) est trituré avec 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle» Un produit cristallise que l'on sépare par filtration. On obtient ainsi 12,4 g de produit fondant vers 70-72°C 15 que l'on dissout dans 120 cm3 de chlorure de méthylène. La solution obtenue est chromatographiée sur une colonne de 60 g de silice pour chromatographie (diamètre de la colonne ; 3 cm). On élue successivement par 700 cm3 de chlorure de méthylène puis 750 cm3 d'acétate d'éthyle. Par concentration des éluats sous pression 20 réduite (30 mm de mercure), on obtient un résidu cristallisé de 11,8 g. Enfin par recristallisation dans 350 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 9,7 g de (diméthylaminocarbonyloxy-2 éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole fondant à 71-72°C. Exemple 5 - 25 On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 100 mg de produit actif ayant la composition suivante : - (aminocarbonyloxy-2 éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole ... 0,100 g - amidon de blé ... 0,090 g - silice colloïdale ... 0,008 g 30 - stéarate de magnésium ... 0,002 g Ces comprimés peuvent être utilisés en thérapeutique humaine par voie orale, par exemple à raison de 3 à 5 cômps'imês par jour pour..un adulte. 69 24575 7 2054504 REVENDICATIONS 1 - Un dérivé de l'imidazole de formule générale : N 0 N-fl .j-S N 1 /l CH -CH -O-CO-N : sr2 dans laquelle les symboles R^ et R^ identiques ou différents représentent un 5 atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 5 atomes de carbone, l'un des symboles R^ et R^ pouvant en outre représenter un groupement hydroxyle et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, et ses sels d'addition avec les acides. 10 2 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule générale : /R1 H-N dans laquelle R^ et R^ sont définis comme précédemment, sur un dérivé de l'imidazole de formule générale : —N 15 02N- jJ-R CH2-CH2-0-C0-X dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupement phénoxy ou benzyloxy et R est défini comme précédemment. 3 - Les compositions pharmaceutiques utilisables en thérapeutique renfermant comme produit actif au moins un produit selon la revendication 1.