FR 2070171 A1 19710910 FR 7038744 A 19701027 70 33744 1 2070171 la présente concerne une nouvelle classe de ïf-(1-a&amantyl) -uréee* en particulier celles possédant une fonction éthoxycarbonyle ,cu carboxyalcoyle ou une fonction carboxyalcoyle estérifiée fixée à l'azote N de la partie urée de la molécule. Ces N-(1-adamantyl)-£ urées possèdent une activité antivirale et elles peuvent être utilisées seules ou en combinaison avec d'autres agents théràpeutiquement actifs et, en consëqu'ence,.. elles constituent des produits adjuvants de valeur dans le domaine antiviral. Les nouvelles H-(1 -adamantyl}-urées de la présente invention -|q peuvent être représentées par les formules structurales suivantes : 15 $■ KH-00-m-C00é2H5 ' • • (ï-a) et N-OO-ÏI-Alk-OOOa^ -- ii J R1 R2 (I-b) 2Q dans lesquelles et représentent chacun un radical choisi dans le groupe formé par l'hydrogène et les radicaux alcoyle saturés à chaîne droite ou à chaîne ramifiée de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, et- plus particulièrement les radicaux méthyle et éthyle ; Alk représente un radical 25 alcoylène saturé à chaîne droite ou à chaîne branchée de 1 à 10 atomes de carbone ; R^ représente un radical choisi dans le groupe - fermé par l'hydrogène, et les radicaux alcoyle saturés à chaîne droite ou à chaîne branchée de 1 à 12 atomes de carbone, les radicaux di-(alcoyl inférieur)-amino-alcoyle inférieur, le radical 30 benzyle, le radical 4-(N-méthyle)-pipéridyle et "les radicaux alcoxyalcoyle de formule -R'-(0-Rn)ïï.-Û-Rf'1 , dans laquelle R'^ R" et R"s représentent chacun un radical choisi dans le groupe formé par le radical méthyle et le radical éthyle, n étant un nombre entier allant de 0 à 3, dans laquelle formule, de préférence, 35 à la fois R' et R" représentent des radicaux éthyle, R"' un radical méthyle, n allant de 1 à 3, pourvu que, quand l'un desdits radicaux ou R2 est un alcoyle de plus de 5 atomes de carbone BAD OFHâtôlAL 70 38744 2 2070171 l'autre est alors un radical choisi dans le groupe formé par l'hydrogène et les alcoyle.inférieurs, de préférence un. radical méthyle ou un radical.éthyle, Alk est le radical méthylène et un radical alcoyle inférieur, .de préférence un radical çtbyle. 5. la présente, invention concerne également les - sels, d'addition d'acides théràpeutiquement actifs des dérivés.de formule. (i-b) .contenant un azote "basique, comme c'est le cas quand-R . ' - , 3 est un radical di-(alcoyl. inférieur)^aminp-alcoyle Inférieur. Dans, la présente description, l'expression .".alcoyle inférieur" 10 représente un radical hydrocarboné saturé à chaîne droite ou à. chaîne ramifiée, ayant de 1 à 5 atomes.ds carbone,, tel -que par-exemple un radical méthyle, éthyle, propyl, isopro.pyla,... pentyle et analogue... : . ^ Le composé de formule (1-a) peut être préparé"-p-dmme dans 15 l'exemple XXIV décrit ci-après. Le composé de formule. Xï—b)-- • peut être préparé selon l'un ou l'autre des procédés de synthèse " ci-après. : -, "- . Procédé A : On fait réagir l'isocyanate de 1-âdâmantyle (Chemische Berichte, 9^., 2303) dans un solvant approprié, tel que 20 le dioxane, avec une aminé primaire ou secondaire ■adéquate., de formule : HNR2-Alk-G00R^,dans laquelle R2fAlk et R^ ont les significations précitées. L'aminé de départ peut.être utilisée sous la. forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple un chlorhydrate, dans lequel cas un alcali tel que l'hydroxyde de 25 sodium est employé pour libérer 1'aminé libre. Selon ce procédé, il est évident que seulement les composés de formule (1-b) pour lesquels R^ est l'hydrogène peuvent- .être obtenus..." Procédé B : On f ait réagir -une N- ( adamantyl ') -N-R^ -aminé appropriée avec ion isocyanate de formule : 0=C=N-Alk-C00R^, 30 dans laquelle R^, Alk. et R^ ont les significations précitées, excepté toutefois - que R^ n'est pas l'hydrogène. .La réaction est effectuée - dans un -solvant organique anhydre,., par exemple le dioxane, le cyclohexane, ou un hydrocarbure aromatique .tel que le toluène. Selon ce procédé, seulement les composés de formule (I-b) 35 dans lesquels R2 est l'hydrogène peuvent être obtenus. Procédé G : On fait réagir un chloruré de N-( 1 -adamantjO.)-ET-R.J-carbamyle approprié avec un ester d1 amino-acide de formule : BAD ORIGINAL 70 38744 3 2070171 10 HM^Alk-COOR^ f dans laquelle R^ , R^, Alk et R^ ont les significations précitées, excepté toutefois que R^ n'est pas l'hydrogène. On peut aussi utiliser les solvants anhydres mentionnés à propos du procédé précédent. Procédé D : On fait réagir une ïï-( 1 -admantyle)-îî-R^ -aminé appropriée avec un chlorure de carbamyle approprié de formule : ClOC-ÏTE^-Alk-COOR^, dans laquelle R^, R2, Alk et R^ ont les significations précitées,excepté toutefois que R^ n'est pas l'hydrogène, en opérant aussi dans les solvants anhydres précédemment décrits. Les procédés précités peuvent être illustrés schématiquement de la façon suivante : Procédé A : ■ iï=C=0 + HM2-Alk-C00R5 * /A-MH-CO- Sf-Alk-COŒL $r: 15 Procédé B : & BH t R1 + 0GH-Alk-000R„ I R. •HE-CO-HH-Alk-COOR, i 20 Procédé G & N-0001 + f R1 HMEL-Alk-COOR--2 3 U-CO-ïï-Alk-COOR,, i i 3 Rh R~ 25 Procédé D : BH I R, + G10C-HRo-Alk-COOR„ 2 3 ÏT -CO-N-Alk-COOR, l i R„ 30 Les acides ie formule (I-b), c'est-à-dire lorsque R^ est l'hydrogène, obtenus par les procédés précités peuvent être transformés en les esters de formule (I-b) par estérification avec un alcool approprié,R^-0H, selon des procédés classiques. D'une manière analogue, les esters de formule \I-b), pour lesquels R^ 35 n'est pas l'hydrogène peuvent être transformés en acide libre correspondant par hydrolyse classique. 70 38744 4 2070171 - Ces composés de formule (I-b) qui contiennent un atome d'azote basique, tel que les esters dans lesquels est un di-(alcoyl inférieur)-amino-alcoyle inférieur, peuvent être transformés en.un sel d'addition d'acide thérapeutiquêmeiit actifs 5 par..réaction avec un acide approprié, tel que par exemple un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydriqûe,~ l'acide sulfurique, ..l'acide nitrique, et ..acides analogues, ou un acide organique tel que l'acide acétique, l'acide propioniqùe, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide oxalique, l'acide malonique, 10 l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide malique,- Ifecide tartrique, l'acide citrique, l'acide benzoique, l'acide cinnanique, l'acide méthanesulfonique/' l'acide éthane-sulfonique, l'acide £-toluènesulfonique, l'acide salicylique et acides analogues. Réciproquement, de tels sels^d'addition d'acides 15 peuvent être transformés en la base libre correspondante, de la manière usuelle, par exemple par réaction, avec un alcali approprié tel que par exemple l'hydroxyde de potassium ou de: sodium. Les composés de l'invention de formule (I-a).et (I-b) possèdent des propriétés antivirales intéressantes, comme là 20 trouvé la demanderesse, ainsi qu'il est démontré par l'action in vitro contre des virus tels que le virus de la parainfluenza, le virus de la vaccine, le virus de l'influenzâ A^ et les virus de ■l'herpès selon la technique utilisant un disque de papier-filtre et une plaque d'agar-agar décrite par E. C. Herrmann,. Jr. et al., 25 Proc. Soc. Exper. Biol & Med., 103-4, 625 (i960). Selon cette technique, oh fait croître .des couches élémentaires de cellules des tissus dans des plats appropriés, on les contamine avec des ■ virus et on les recouvre par de l'agar-agar. Des disques de papier-filtre (d'environ 1 0-millimètres.de.diamètre) imprimés du composé 30 à essayer sont déposés sur la surface durcie de l'agar-agar du J " milieu de culture cellules-virus. Après incubation spécifique, le virus produit des pestes dans le milieu, excepté dans une zone centrée sur les disques contenant .-l'agent antiviral, les dimensions de la zone libre de pestes ("zone" d'inhibition") étant proportion-35 ne11® à la concentration de l'agent antiviral présent dans le disque de papier-filtre. Conformément à cette technique, on a observé que les composés soumis aux essais donnaient une zone d'inhibition 70 38744 '5 2070171 d'au moins 10 millimètres de diamètre à la dose de 200 micro-grammes en utilisant les cultures cellulaires suivantes : fibroplastes de poussins pour le virus de l'influenzâ et le virus de la vaccine, souche de cellules dures de singes pour le 5 virus de la parainfluenza et cellules He-La pour lé virus de l'herpès. Il est "bien entendu que dans le tableau ci-après, les composés ne sont pas énumérés à titre limitatif, mais seulement pour illustrer l'activité antivirale utile de tous les composés, répondant, aux formules (i-a) et (I-b). 10 TABIiEAU I ComposéjAd désigne le groupe Diamètre de la ( 1 -adamarit.yl^ _ , mcg Yirus* zone d'inhibition ; " (en mm) Ad-lT(n-C3H7)-C0-ÏÏH-CH2-C0002H5 200 B 32 15 Ad-U(iso-C5H7)-C0-MI-0H2-C00C2H5 200 B 18 Ad-U(n-C4Hg)-00-Iffi-CH2-COOC2H5 200 B 23 Ad-NH-G0-]î(n-G5H7)-CH2-C0ÛC2H5 200 -B 50 Ad-UH-C0-¥(iso-C5H7)-CH2-C00C2H5 200 B 43 Ad-HH-C0-Itf(iso-C3H7)-CH2-C00H 200 B 30 20 Ad-ÎIE-00-U(seç-C4Hg)-CH2-COOC2H5 200 ' 3 40 Ad-m-C0-N(seç-C4Hg)-CH2-C00H 200 B " 30 Ad-HH-C0-îî(n-C4Hg)-0H2-C00C2H5 200 ' D 40 Ad-ÏIH-C0-ÎT(n-C4Hg)-CH2-000H 200 B ' 30 Ad-HH-00-N(n-C8ni7)-CH2-C00C2H5 200 B " 17 25 Ad-H(C2H5)-C0-ïr(n-C3n7)-GH2-C00C2H5 200" B 35 Ad-N(n-C8H17)-G0-lî(CH3)-CH2-C00C2H5 200 ' B 26 Ad- ÏÏH-CO-K(GH5)-GH2-COOG2ÏI5 200 ' A 35 Ad-IT(CH5)-C0-HH-CH2-C00C2H5 200' A 22' Ad-HH-C0-îr(GH5)-CH2-C0002H5 200 B 40 30 Ad-NH-C0~E1H-CH2-C00C2H5 200 - B ■ 30 Ad-MH-CO-HH-OH^-ÔOOO. 0Hot- * 200 B 20 2 1 2 25 Ad-Mi-00-MÏ-0H2-C00-(CH2CH20)4-CH5 200 B - ' 25 Ad-m-C0-]ffi-CH2-C00CH2 -Q "200 B "15 Ad-N(0H^)-00-m-CH2-00002É5 200 B 35 35 Ad- m-G0-GH2-G00GH2GH2ïf(GH3)2 " 200 B • '25 Ad-m-CO-HH-GH0CH0OH0-GOOG0H[- 200 B ' 15 2 2 2.25 Ad-U(CH3)-CO-N(CH3)-GH2-OOOC2H5 200 B 35 70 38744 6 2070171 TABLEAÏÏ I (suite) ' Compose jÂd désigne le groupe Diamètre- de la (ï-admantyiyj mcg "Virus* -zone d1inhibition " " : - (en mm) 5 A d-im-C 0-EE-CI~I2-C00H 200 C ' ' 35 Ad-HH-C0T]m-CH2-C00C2H5 200 " C ' " 12 Ad-M-C0-ïlH-CE2-C00-(CH2CII20)4-CE3 200 * G ' ' - ' 20 Ad-HH-C0-ïr(CH5)-CH2-C00C2H5 200 G 35 Ad-HH-C0-MH-CH2-C00CH2CH2F(CH3)2 200 0 . 30 10 Ad-HH-C0-F(CH3)-GH2-C00C2H5 200 D 2'4 ' Ad-BT(CH^)-00-MI-CE2-C00C2H5 . 200 D" ' " gg Ad-N(OE3)-CO-ïr(CE5)-GH2-COOC2H5 '200 D. " ' " ' 40 Ad-HE-C0-ffiï-C00CoEc 200 D " • '20 2 5 , 15 *Virus A = Virus de la parainfluenza " B = Virus de la vaccine ' C = Virus de l'influenzâ A2 D = Virus de l'herpès ~ " 20 Les exemples ci-après sont donnés pour illustreï iés"procédés précédemment décrits en vue de la préparation des composés de formules (1-a) et (I-b). - EXEMPLE I : Une solution de 60 grammes (0,339 mole) d'isocyanate de 25 1-adamantyle dans 240 millilitres de dioxane chauffée à 30°C est ajoutée goutte à goutte, sous agitation, pendant 30 minutes, à une solution de 38,4- g (0,513 mole) d'acide aminosC'étique'dans 1 50 millilitres de dioxane et 150 millilitres d'eau ayant une température de 80°C. On agite le mélange pendant 3 heures à 75-80°C. Après 30 refroidissement, on ajoute 1200 millilitres d'eau. On laisse ensuite le mélange réactionnel reposer pendant 1 heure à la température ambiante, on sépare le précipité par filtration sous aspiration et on lave la masse des cristaux avec de l'eau. En vue de la purification, on dissout le produit brut dans 700 millilitres d'eau 35 et 135 millilitres d'une solution d'hydroxyde de sodium 2ÏT, on filtre sur du charbon de bois et on acidifie le filtrat jusqu'à un pE de 1 . Le précipité résultant est filtré sous aspiration, lavé 70 38744 2070171 avec de l'eau et séché à 60°C sous pression réduite. le produit est . alors-dissous dans 200 millilitres d'étl^anol "bouillant, filtré - - sur du charbon.de "bois et précipité à nouveau par addition de 200 millilitres d'eau. On maintient alors le précipité pendant 5 5 heures au repos,onIê recueille par filtration sous aspiration et on le sèche à 60°C sous pression réduite. On obtient ainsi 48,2 g de ÏT-( 1 -adamantyl)-Hl-(car"boxyméthyl)-urée ayant une température de décomposition de 176-178°C. EXEMPLE II . 10 On triture 17,1 g (0,085 mole) d'acide 11 -amino-undécamoique dans 500 millilitres d'eau et 90 millilitres d'hydroxyde de sodium 1 ÎT et l'on ajoute 10 g (0,0565 mole) d'isocyanate de 1 -adamantyle. On ajoute le mélange pendant 14 heures à la température ambiante et l'on filtre ensuite. On accidifie le filtrat clair jusqu'à 15 un pH de 3 par addition d'environ 52 millilitres, d'acide chlorhydri-que 2 ST. On filtre le précipité blanc, on le lave avec de l'eau et on le sèche à 60°G sous pression réduite. Après recristallisation dans 60 millilitres d'alcool éthylique, on obtient 17,4 g de N-( 1 -adamantyl) -II' - 0-carboxydécyl(-1 )J -urée ayant une 20 température de décomposition de 135-137°C. EXEMPLE III En suivant les processus indiqués dans les exemples I et II, excepté le fait qu'on utilise une quantité équivalente d'un amino-racide approprié comme matériau de départ, on obtient les 25 produits_suivants : Amino-acide Produit - Sarcosine (N-.Méfchylglycine) ......... -N-( 1 -adamantyl)-N'- ( carboxyméthyl) -ÏÏ"' -méthyl urée ; 30 • .température de décomposition : 161-1 64°C acide. R -aminopropionique .......... H-(1 -adamantyl)-ïï'- ' (carboxyéthyl)-urée * point de fusion : 166°C 35 Acide 6-aminohexano'ique- ÏT-(1 -adamantyl)-îT'-|^5- carboxypentjîl(-1 )J -urée ; ..point de fusion 149-150°G 70 38744 8 2070171 EXEMPLE 17 On ajoute goutte à goutte, sous agitation, une solution de 100 g (0,564 mole) d'isocyanate de. 1 -adamantyle dans 630 millilitres de dioxane à une solution de 62?7 g (0,607 mole)• 5 d'ester éthylique de glycine dans 316 millilitres de dioxane, pendant 40 minutes. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures_et on le laisse alors reposer pendant 24 heures. La masse de cristaux blancs résultante est filtrée sous aspiration, lavée avec le dioxane et séchée sous pression réduite. Après 10 recristallisation dans 230 millilitres de dioxane, on obtient environ 129 g de ET— ( 1 -adamantyl)-ÏT'-(carbethoxyméthyl)-urée ayant un point de fusion de 154-156°C. Le chlorhydrate de l'ester éthylique de glycine peut être aussi utilisé pour le processus qui vient d'être décrit, auquel cas il est avantageux d'effectuer 15 la réaction dans la pyridine ou dans un mélange de dioxane et d'une solution d'hydroxyde de sodium. EXEMPLE 7 On ajoute, sous agitation, une solution de 0,95 g (0,0238 mole) d'hydroxyde de sodium dans 3 millilitres d'eau à une solution de 20 6 g (0,0239 mole) du chlorhydrate de l'ester décylique de l'acide aminoacétique.dans 25 millilitres de dioxane. A ce mélange, on ajoute, pendant 30 minutes, une solution de 2,85 g (0,016 mole) d'isocyanate de 1-adamantyle dans 30 millilitres de dioxane. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures et l'on sépare 25 ensuite du chlorure de sodium précipité, par décantation, la solution claire. Cette solution est séchée sur du sulfate de sodium et le solvant,est éliminé, par distillation sous pression réduite à une température de 50°C dans le bain. L'huile jaune résultante se cristallise au bout de quelques heures..Après recristallisation 30 dans 20 millilitres de ligroïne et 17 millilitres de ligroïne . 30-45°C, on obtient.environ, 4 g de U—(1-amadantyl)-^1-(carbodécyloxyméthyl)-urée, de point de- fusion de 58-61°C. ' EXEMPLE YI On ajoute, à la température ambiante, 0,95 g (0,0238 mole) 35 d'hydroxyde de sodium dissous dans 3 millilitres d'eau à une . suspension, maintenue sous agitation, de 4 g (0,0239 mole) du chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide p( -aminobutyrique 70 38744 2070171 dans 25 millilitres de dioxane. A ce mélange, on ajoute, pendant 20 minutes, une solution de 2,85 g (0,016 mole) d'isocyanate de 1- adamantyledans 30 millilitres de dioxane. le mélange réactionnel est agité pendant encore 1 heure à la température ambiante et 5 l'on ajoute ensuite 100 millilitres d'eau. La masse de cristaux résultante est filtrée sous aspiration, lavée avec de l'eau et séchée à 50°C sous pression réduite. Après recristallisâtion dans 17 millilitres de dioxane, on obtient 3,6 g de ÎJ-( 1 -adamantyl)-M'-|l-carbétoxy-propyl(-1 )J -urée, de point de fusion égal à 10 185-187°C. ' ' * EXEMPLE VII On dissout 1,5 g de 1T-( 1 -adamantyl)-1T ' - jj -carbétoxy-propyl (-1)3 -urée dans un mélange de 20 millilitres d'alcool éthylique, 5 millilitres d'une solution 2ET d'hydroxyde de sodium et 10. 15 millilitres d'eau. Après maintien à la température ambiante pendant deux jours, on dilue la solution avec 50 millilitres d'eau et l'on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2ET jusqu'au pH 4. On filtre le précipité sous aspiration,on le lave avec de l'eau et on le sèche sous pression réduite, ce qui donne 20 1,1 g de ET-(1 -adamantyl)-H'- £l-carboxy-propyl(-1 )] urée, ayant une température de décomposition de 161-164°C. Une mole de cette substance cristalise avec une mole d'eau. EXEMPLE VIII A une solution maintenue sous agitation de 5,21 g (0,03 mole) 25 d'isocyanate de 1-adamantyl© dans 24 millilitres de dioxane on ajoute^ pendant 40 minutes, à 20-30°C, une solution de 3,93 g (0,03 mole) de l'ester éthylique de l'acide éthylaminoacétique (préparé selon Annalen der Chemie, 453. 205) dans 46 millilitres de dioxane. On maintient le mélange réactionnel au repos pendant 10 heures, à la 30 température ambiante, et l'on élimine ensuite le solvant par distillation sous pression réduite, la température du bain étant de 40°C. L'huile jaune résultante cristallise complètement au bout de 3 jours. La masse de cristaux est triturée avec 5 millilitres de ligroïne 40-60aC, filtrée sous aspiration, et lavée avec un peu 35 de ligroïne 40-60°C. Le" gateau formé par les cristaux est dissout dans 60 millilitres de ligroïne bouillante (fraction 40-60°0), filtré sur du charbon de bois et refroidi à la température de 0°0. 70 38744 10 2070171 La masse- de cristaux est filtrée sous aspiration.et séchée sous pression réduite pour donner 5,5 g de ÏT-(1-adamantyl)-N'-éthyl-N1-(carbétoxyméthyl)-urée ayant un point de fusion de 71-71,5°C. Jj'acide libre correspondant produit par saponification possède 5 une température de décomposition de 154°C. EXEMPLE IX En opérant conformément.aux processus indiqués.dans les exemples V et VI, excepté le fait que.l'on utilise comme matériau de départ une quantité- équivalente de chlorhydrate d'ester 10 méthylique de glycine et de chlorhydrate d'ester qctylique de , glycine, on obtient les produits respectifs suivants..:. F-(1 -adamantyl)-ET'-(carbométhoxyméthyl)-urée; .point de..fusion : 196-198°C . . ïr-(1-adamant3al)-l>r'-(carbooctyloxyméthyl)-urée; point de fusion : 15 70-72°C. EXEMPLE X On opère comme dans.l'exemple VIII et l'on obtient-les produits suivants en utilisant une quantité équivalente de l'ester d'amino-acide approprié. Les acides libres, là.où indiqué, sont 20 obtenus par saponification classique de l'ester correspondant, par exemple par le processus de l'exemple VII. . . " Ester d'amino-acide Produit Ester butylique de glycine If-(1-adamantyl)-F'-(carbobutoxyméthyl)- urée ; point de fusion 130,5-131,5°C-25 Ester éthylique d'alanine K-(1 -adamantyl) —îsT' -jj -carbéthoxyéthyl (-lj|-urée.: point de fusion 155-157°C température de décomposition de l'acide 173-176°0. Ester éthylique de l'acide ïï-(1-adamantyl)-¥'-(carbéthoxyéthyl)-30 -aminopropionique urée ; point de fusion 121-122°C. Ester^thylique de l'acide F-(1-adamantyl)-ÎT'-(carbéthoxyéthyl)-^ -méthylaminopropionique ÏT'-méthyl-urée ; point de fusion 46-47°C Température de décomposition de l'acide 158.-1 61 °C. 35 Ester éthylique de sarcosine ST-(1-adamantyl)-ET'-(carbéthoxymé.thyl)- EF'-méthyl urée ; point de fusion 93-95°C. 70 38744 ,n 2070171 Ester éthylique* de T1 acide H- ( 1 -adamantyl) -ET1 - ( 3-carbéthoxypropyl)-4-aminobutyrique - urée ; point de fusion'125-128°G Température de décomposition de l'acide ■ ' " 163-165°C.' ' ' 5 " EXEMPLE XI ' A une solution maintenue sous agitation de 6,2 g (0,0411 mole) de 1-aminoadamantane dans 75 millilitres de dioxane absolu chauffée à 40°C, on ajoute goutte à goutte, pendant 10 minutes, une solution i ■ . ..... de 5,3 g (0,0411 mole) d'isocyanate de carbéthoxyméthyle (Beilstein 10 4:, 365) dans 25 millilitres de dioxane absolu. La température de réaction monte jusqu'à 50°C. Oh agite le mélange réactionnel,sans chauffer, pendant encore 2 heures et on le laisse ensuite reposer pendant 24 heures à la température ambiante. La masse de cristaux est ensuite filtrée sous aspiration, lavée avec le dioxane et séchée 15 sous pression résuite. Après recristallisation dans 16 millilitres de dioxane, on obtient 7,9'g de IT-( 1 -adamantyl)-II'-(carbéthoxyméthyl) -urée, de point de fusion de 154-156°G. EXEMPLE XII A une solution, maintenue sous agitation, de 27,8 g (0,232 mole) 20 de chlorure d'isocyanatoacétyle [j. Org. Chem., ^0, 1158 (1965)] dans 130 millilitres d'éther absolu , on ajoute goutte à goutte, pendant -1- heure, une solution de 28,0 g (0,232 mole) d'éther monométhylique de diéthylène-glycol dans 80 millilitres d'éther absolu. La température dé réaction est maintenue à 20-22°C. La 25 solution est ajoutée pendant encore 3 heures, puis l'éther est enlevé par' distillation et le résidu est fractionné sous vide psussé. A la température d'ébullition de 121-122°C sous 0,01 millimètre de mercure, on obtient 28 g de 3,6 dioxa-heptyl-isocyahatoacétate (formule : OGN-C^-COOCHg-CH^-O-CB^-CB^-OCH^). 30 " On ajoute goutte à goutté, pendant 90 minutes, une solution de 17,85"g (0,118 mole) de 1-aminoadamantane dissous à 40°C dans 210 millilitres de "dioxane absolu à"' une solution de 24 g dé 3,6-dioxâ-heptyl-isocyanatô-acétate dans 110 millilitres de dioxane absolu. La température de réaction est maintenue à 18-22°C. La 35 solution réactionnelle est agitée pendant encore 6 heures et elle est ensuite laissée reposer pendant 24 heures. Après alimination du solvant par distillation sous pression réduite,, on obtient une 70 38744 12 2070171 huileraœe qui me solidifie par refroidissement à la température ambiante. le résidu solide est dissous dans 117 millilitres de toluène bouillant et filtré sur du charbon du bois. Au filtrat très chaud on ajoute 320 millilitres dé cyclohexane. On refroidit 5 le mélange et l'on filtre le précipité sous aspiration. Après séchage sous pression réduite, on obtient 38 g de ÏÏ-(1-adamantyl)-H'-(3,6-dioxa-heptoxy-carbonyl-méthyl)-urée," dont le 'point de fusion est 82-84-°C. EXEMPLE XIII 10 A. On répète le processus de l'exemple XII en utilisant une quantité équivalente du glycol-éther approprié, pour donner le 3,6,9,1 2-tétraoxa-tridécanyl-isocyanatoacétate (point d'1 ébullition 148-153°C sous 0,005 millilitre de mercure) que l'on fait ensuite réagir avec lé 1-amino-adamantane pour donner, "comme produit 15 final, la ET-(1-adamantyl)-ÎT'-(3,6,9,12-tétraoxa-tridécanyloxy-carbonyl-m.éthyl)-urée, de point de fusion égal à 48-50°0, et dont la formule structurale est la suivante : 20 ^^-m-oo-iffl:-CH2-Goo- ( CH2CH2O) 4-CH, B. L'une manière similaire, la substitution d'une quantité équivalente de 2-diméthylamino-éthanol comme matériau de départ dans le processus de l'exemple XII donne le chlorhydrate de 2-isocyanatoacétate correspondant (température dé décomposition : 25 55-59°C) que l'on fait ensuite réagir avec le 1-aminoadamantane pour donner, comme produit filial, la ïï-(1 -adamantym)-ÏT'-2-diméthylamino-éthoxycarbonyl-méthyl)-urée, dont le point de fusion est 101-102°C. EXET-1PLE XIV 30 A. A une solution, maintenue sous agitation, de 2,58 g(0,02 mole) d'isocyanate de carbéthoxyméthyle dans 16 millilitres de cyclohexane absolu on ajoute goutte à goutte pendant 30"minutes 3,3 g (0,02 mole) d'une solution de 1-(méthylamino)-adamantane dans 28 millilitres de cyclohexane absolu. La température du mélange réactionnel est élevée 35 jusqu'à 32°0. Le mélange est chauffé à reflux et refroidi à nouveau jusqu'à la température ambiante. La masse de cristaux blancs 70 38744 13 2070171 résultante est filtrée sous aspiration. Après recristallisation dans 20 millilitres de cyclohexane, on obtient 4,6 g de ïf-(1-adamantyl)-ïï-méthy 1-E"1 -(carbéthoxyméthyl)-urée, de. point de fusion égal à 106-107°C. L'acide correspondant possède une température de 5 décomposition de 130°C. B. Par réaction de quantités équivalentes d'isocyanate de carbéthoxyméthyle avec le 1 - ( éthylamino ) -adamantane, de la même manière que dans l'exemple XIV-A, on obtient la ET-( 1 -adamantyl)-N-éthyl-Ef'-'—(carbéthoxy-méthyl)-urée, de point de fusion égal 10 à 76-78°C. l'acide correspondant possède une température, de décomposition de 155°C. EXEMPLE XV A. A une solution, maintenue sous agitation, de 7,15 g (0,05 mole) d'ester éthylique de carbonyl-alamine (préparé selon 15 Annalen der- Chemic, 575,. 217) dans 35 millilitres de cyclohexane absolu, on ajoute, à la température ambiante, pendant . 15 .minutes, une solution de 8,9 g (0,05 mole) de 1-(éthylamino)-adamantane dans 30 millilitres de cyclohexane absolu. Après agitation pendant 3 heures, on filtre la solution trouble et on la concentre sous 20 pression réduite à la température de 50°G dans le bain. Après recristallisation du résidu dans 35 millilitres de .ligroïne 60-90°0, on obtient 13,0 g-de ]J-(1 -adamantyl)-H-éthyl-ET'-[ & ~ -^thoxycarbonyl)-éthylJ -urée ayant la formule structurale Cet ester possède un j)oint de fusion de 76-78°C et l'acide 30 correspondant (préparé par saponification.de l'ester) possède une température de décomposition de 103°C. B. En opérant de la manière décrite dans 1'exemple XV-A, 35 éthylique de la carbonyl-alarine. Ce produit possède un point de fusion de 103-105°C et la température de décomposition de l'acide correspondant (préparé par saponification de l'ester) est de 114°C. suivante : 25 N-CO-NEÏ-CH-COO^H. t i 2 ! C0Hc CH„ 2 5 3 70 38744 H 2070171 EXEMPLE XVI A une solution, maintenue sous agitation, de. 4 g (0,04 mole) de phosgène dans 25 millilitres de toluène absolu, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, une solution de 6 g 5 (0,0335 mole) de 1-(éthylamino)-adamantane dans 15 millilitres de toluène. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures et on le maintient ensuite au repos pendant encore 10.heures. Le précipité blanc, constitué par le chlorhydrate, de 1 .-(éthylamino)-adamantane est .enlevé par filtrat-ion et la solution claire, est 10 concentrée jusqu'à siccité sous pression réduite. On ajoute 50 millilitres d'éther absolu au résidu et on filtre la solution trouble, que l'on concentre .à nouveau jusqu'à siccité, ce qui donne 3,3 g de chlorure de U-(1 -adamantyl)-ïï-éthyl-carbamyle, de point de fusion .égal à 96-101°0. . 15 En répétant le processus précédent,mais en utilisant une quantité équivalente de 1—(méthylamino)-adamantane au lieu de 1-(éthylamino)-adamantane on obtient le chlorure de 3ST— ( 1 —. adamantyl)-ÏT-méthyl-carbamyle, dont le point de fusion est de 102-105°C. 20 A une solution maintenue sous agitation de 3,1.5 g (0,013 mole) de chlorure de U-(1-adamantyl)-ïï-éthyl-carbamyle dans 10 millilitres de toluène, absolu, on ajoute goutte à goutte, pendant 30 minutes, à la température ambiante, une.solution.de 3,-8 g. (0,0325 mole) d'ester éthylique de sarcosine dans 50 millilitres de toluène 25 absolu. On chauffe le mélange réactionnel à 45°C et on le maintient à cette température pendant 4 heures. Après refroidissement, on enlève par filtration le chlorhydrate de l'ester.éthylique de sarcosine qui a précipité et .l'on - concentre le filtrat clair sous pression réduite. L'huile résiduelle- se. solidifie par refroidissement. 30 La masse de cristaux résultante est mise sn.suspension dans 2 millilitres de ligroxne-30-45°0, filtrée.-.,sous aspiration et recristallisée dans 10 millilitres de ligroïne 30-45°Ci, Après séchage sous pression, réduite, on obtient 2.g de SI-( 1 -adamantyl)-N-éthyl-EP-(carbéthoxyméthyl)-N'-méthyl-urée, dont le point de . fusion est 35 de 60-62°C. La saponification de cet ester donne l'acide libre correspondant, dont le point de fusion est égal à 120-121°C. 70 38744 ,15 2070171 EXEMPLE XVII A. Par réaction du chlorure de II-( 1 -adamantyl)-H-éthyl-carbamyle avec l'ester éthylique de glycine, de la manière décrite dans l'exemple XVI, on obtient la II-( 1 -adamantyl)-U-éthyl-lI'-carbéthoxy- 5 méthyl)-urée. B. Par réaction du chlorure de II-( 1 -adamantyl)-Il-méthyl-carbamyle avec l'ester éthylique de sarcosine, selon la processus de l'exemple XVI, on obtient le ÏT-(1 -adamantyl)-U-méthyl-H1 -carbéthoxyméthyl)-II'-méthyl-urée, de point de fusion égal à 10 38-40°C. L'acide correspondant (préparé par saponification de cet ester) fond à 121-123°C. EXEMPLE XVIII A une solution, maintenue sous agitation, de 15 g (0,151 mole) de phosgène dans 70 millilitres de toluène absolu, on-ajoute goutte 15 à goutte, à 20°C, une solution de 14,6 g (0,125 mole) d'ester éthylique de sarcosine dans 30 millilitres de toluène absolu. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures et le précipité blanc disparaît progressivement au cours de cette durée. La solution est concentrée sous pression réduite jusqu'à atteindre 20 la moitié de son volume initial, puis elle est refroidie et le précipité de chlorhydrate de l'ester éthylique de sarcosine est enlevé par filtration. Le filtrat clair est complètement concentré sous pression réduite et le résidu est fractionné sous vide. On obtient une fraction principale de 12,9 g bouillant à 124-129°C 25 (sous une pression de 12 millimètres de mercure) qui est soumise à un second fractionnement de façon à donner 10,1 g d'un liquide, incolore ayant une température d8ébullition de 125-128°C sous 12 millimètres de* mercure, ce liquide ayant été identifié comme étant le chlorure de U— ( carbéthoxyméthyl) -ÎT-méthyl-carbamyle. 30 A une solution, maintenue sous agitation, de 8,76 g (0,058 mole) de 1-aminoadamantane dans 35 millilitres de toluène absolu on ajoute pendant 20 minutes, une solution de 4,31 g (0,023 mole) de chlorure de H-(carbéthoxyméthyl)-H-méthyl -carbamyle dans 15 millilitres de toluène absolu. La température est maintenue à 20°G pendant 35 l'addition. Après poursuite de l'agitation pendant 3 heures à la température ambiante, on récupère par filtration le chlorhydrate de 1-aminoadamantane qui a précipité. Le 1-aminoadamantane en excès 70 38744 2070171 se tTOUVBisâ: â&ns la solution de toluène est enlevé par extractions répétées en utilisant à chaque fois 40 millilitres d'acide. acétique 1 -F. Après séchage sur. du sulfate de sodium,, on concentre la solution sous vide., -le résidu qui se solidifie par 5 refroidissement est recristallisé, dans 7 millilitres de cyclohexane, ...ce qui donne 3,8 g de N-(1-adamantyl)-ET'-(carbéthoxyméthyl)-F'-méthyl-urée, d.ont le point de fusion est de 93-94°C. ■ EXEMPLE XIX .- A. Qn. ajoute- à. 25 g d'alcool 1 -dodécylique -chauffé à -30°C, 10 3,5 d'acide chlorhydrique. On ajoute ensuite 1,4 g (0,0052 mole) de K-(1-adamantyl)-N1-(carbéthoxyméthyl)-urée. On agite le mélange pendant 3 heures et on le laisse reposer pendant 48 heures. l'alcool en excès est enlevé par distillation sous vide pStissé et le résidu est recristallisé dans 70-millilitr.es de ligroïne 15 40-60°C, ce qui donne 1,7 g de II-( 1 -adamantyl)-S"'-(dodécyloxycarbo-nyl-éthyl)-urée, dont le point de fusion est de 72-74°C. B. D'une manière similaire, les composés suivants, sont préparés par estérification du composé de l'urée -approprié avec l'alcool approprié : 20 H"—( 1 -adamantyl)-U:'-(ca.rbéthoxy-méthyl)-urée ; point de fusion 196-1 98° C. IT-(1-adamantyl)-JF-(carbéthoxy-méthyl)-urée.point de fusion 154-156°C. ET-( 1 -adamantyl)-ET' -(carbolsopropoxy-méthyl)-urée j. point de fusion 25 150-152°C. F-(1-adamantyl)-ET-'-(carbopentoxy-méthyl)-urée ; point de fusion 123-125°C. ÎT-(1-adamantyl)-ET!-|-5-carbéthoxy-pentyl(-1 )3-urée ; point de fusion 77-79°C. , " 30 ET-(1 -adamantyl)-S'-1^1 0-carbéthoxy-décyl(-1 )j -urée ; point de fusion . 86,5-88,5°C. .. ; \ - . . ; . - EXEMPIlE -XX • On ajoute 28 g (0,111 mole) de ET-(1-adamantyl),-!■'-(carbéthoxyméthyl)-urée, par petites, portions, sous agitation, a 110 g (0,926 35 mole) de chlorure de thionyle. Après addition, on chauffe lentement le mélange réactionnel environ en 1 heure,. jusqu'à 40°C et on le maintient pendant 1 heure à cette température. Au bout de ce temps, 70 38744 2070171 l'évolution de l'acide chlorhydrique et de l'anhydride sulfureux est terminé -. On enlève le chlorure de thionyle en excès par distillation sous pression réduite. Afin d'éliminer toute trace de chlorure de thionyle, on ajoute 60 millilitres de toluène et l'on sépare à nouveau par distillation, la masse de cristaux résultante est mise en suspension dans 80 millilitres de benzène absolu et filtrée sous aspiration. Après séchage, on obtient 23,9 g de F-(1-adamantyl)-N'-(chlorocarbonyl-méthyl)-urée ayant une température de décomposition de 169-173°0. On prépare de la même manière la F-(1 -adamantyl)-F'-(« -chlorocarbonyl-éthyl)-urée, dont la température de décomposition est de 109-111 °C, par réaction de la F-(1 -adamantyl) —33"' — (ûf -carboxyéthyl)-urée avec le chlorure de thionyle. A 4,45 g (0,05 mole) de 2-diméthylaminoéthanol on ajoute, sous agitation, 2,71 g (0,01 mole) de F-(1-adamantyl)-F'-(chloro-carbonyl-méthyl)-urée. On agite le mélange pendant encore 4 heures à une température de 50°G dans le bain, à la suite de quoi on refroidit et on dilue avec 50 millilitres d'eau. On filtre le précipité sous aspiration, on le lave avec de l'eau et on le sèche sous pression réduite. Après recristallisation dans 30 millilitres de diisopropyléther, on obtient 1,8 g de F-(1-adamantyl)-F'-(diméthylaminoéthoxy-carbonyl-méthyl)-urée, dont le point de fusion est 101-102°C. De la même manière, on obtient les produits suivants en faisant réagir les chlorocarbonyl-urées avec les alcools appropriés : F-( 1 -adamantyl)-F' - |j (-diméthylaminoéthôxy-carbonyl) -éthylj -urée ; point de fusion 131-133°C. N-(-1-adamantyl)-N'-1-méthyl-pipéridyloxy(-4))-carbonyl -méthylj -urée. ; point de fusion 121-125°C. F- (1 -adamantyl )-F'-jÔ(. —(3,6,9,12-tétraoxatridécanyloxy-carbonyl)-éthylj-urée ; point de fusion 52-54°C. EXEMPLE" XXI On dissout 0,05 g de sodium métallique dans 50 millilitres de 2-diméthylamino-éthanol et on ajoute à la solution obtenue, sous agitation, 5 g (0,0188 mole) de F-(1 -adamantyl)-F'-(carbométhoxy-méthyl)-urée. On agite le mélange pendant 24 heures à la température 70 38744 18 2070171 ambiante et 2fon sépare ensuite par distillation sous pression réduite l'excès de 2-diméthylaminoéthanol. L'huile jaune résiduelle est diluée avec 50 millilitres de Iigr;oïne30-45°0,ce qui provoque la cristallisation. Le précipité est filtré sous aspiration et 5 est recristallisé dans le diisopropyléther, ce qui donne 2,5 g de F- (1-adamantyl)-F'-diméthylamino-éthoxy-carbonyl-méthyl)-urée, de point de fusion égal à 101-102'°C. Le chlorhydrate correspondant est obtenu en traitant ce produit par de l'acide chlorhydrique gazeux dans lréther, la température de décomposition de ce 10 chlorhydrate étant de 150-154°C. EXEMPLE XXII" ' ' On dissout 1 g d'acide chlorhydrique gazeux dans 50 millilitres d'alcool benzylique et l'on ajoute à l'ensemble 2,66 g (0,01 mole) de F-(1 -adamantyl)-F'-(carbométhoxy-méthyl)-urée. 15 Le mélange est maintenu au repos pendant 2 jours et ensuite l'excès d'alcool benzylique est éliminé par distillation sous pression réduite à une température maximale'de 100°C dans le" bain, le résidu est dilué avec 10 millilitres de toluène et maintenu au repos pendant 5 heures. La précipité est filtré sous aspiration et 20 recristallisé dans 6 millilitres de toluène. Après séchage sous pression réduite, on obtient 2,42 g de F-(1-adamantyl)-F'-(carbobenzyloxy-méthyl)-urée, dont le point de fusion est 152-1540c. On utilise une quantité équivalente d'alcool n-propylique 25 au lieu d'alcool benzylique dans le processus précité; on obtient la F(1-adamantyl)-F'-(carbopropoxy-méthyl)-urée, dont le point de _.fusion est 133-135°0, tandis qu'avec une quantité équivalente d'alcool 1-dodécylique, on obtient la F-(1-adamantyl)-F'-(carbododé-cyloxy-méthyl)-urée, dont le point de fusion est 86-88°0. 30 De la manière décrite plus haut, on obtient la F-(1-adamantyl)- F'-isopentoxy-carbonyl-éthyl)-urée en faisant réagir la F-(1-adamantyl)-Ft-(carbéthoxy-éthyl)-urée avec l'alcool isopentylique ; le point de fusion du produit obtenu est 100-102°0. EXEMPLE XXIII 35 A une solution de 5,04 g (0,02 mole) de F-(1-adamantyl)-F'- (carboxy-méthyl)-urée dans 35 millilitres d'alcool isopropylique on ajoute une solution de 2,46 g (0,0203 mole) de chlorure de 70 38744 • 19 2070171 3-diméthylamino-n-pr opyle dans 5 millilitres d'alcool isopropyli-que, On chauffe-le mélange réactionnel à reflux pendant 10 heures. Au bout de ce temps, on élimine le solvant par distillation, d'abord à la pression ordinaire,puis sous pression 5 réduite. On dissout le résidu par addition de 100 millilitres de chloroforme , 100 millilitres d'eau et 2 g de carbonate de sodium. On sépare la couche chloroformique , on extrait avec 50 millilitres d'eau et on sèche sur du sulfate de sodium. On concentre ensuite la solution et l'on dilue le résidu avec 10 50 millilitres de ligroïne 30-45°C. Après maintien au repos pendant plusieurs heures, on filtre le précipité sous aspiration et on le recristallise.dans 600 millilitres de ligroïne 60-90°0. Après séchage sous pression réduite, on obtient 1,7 g de N-( 1 -adamantyl)-N1-(diméthylaminopropoxy-carbonyl-méthyl)-urée, 15 dont le point de fusionest 113—115°G- D'une manière similaire, on obtient la II-( 1 -adamantyl)-]!'-[î0-(diméthylaminopropoxy-carbonyl)-décyl(-1jj-urée, dont le point de fusion est 87-89°C, par réaction de la îT-(1-adamantyl) -U'-£l 0-(carboxy-décyl(-1 )J-urée avec le chlorure de 3-diméthyl-20 amino-n-propyle. EXEMPLE XXIV A une: solution, maintenue sous agitation, de 4,5 g (0,039 mole) de carbéthoxyisocyanate Jjj. Org. Chem., , 4306 (1965)]dans 20 millilitres de dioxane absolu, on ajoute goutte à goutte, à la 25 température de 20°C, une solution de 5,9 g (0,039 mole) de 1-aminoadamantane dans 65 millilitres de dioxane absolu. On agite le mélange réactionnel pendant 6 heures à,la température ambiante, on le filtre ensuite sous aspiration et l'on concentre le filtrat sous pression réduite. Le résidu est recristallisé 30 dans 15 millilitres d'éthanol absolu. On obtient 5,8 g de M_(1 -adamantyl)-U'-(carbéthoxy)-urée, dont le point de fusion est 1 42-144°0. EXEMPLE XXV En suivant le processus de l'exemple VIII, mais en utilisant 35 une quantité équivalente de l'ester amino-acide approprié, on obtient les produits suivants. Les acides libres, là . où indiqué, sont obtenus par saponification classique de l'ester correspondant, 70 38744 20 2070171 par exemple par le processus de l'exemple VII. Ester d'amino-acide Produit Ester éthylique de l'acide n-propylamino-acétique Ester éthylique de l'acide isopropylamino-acétique ' 10 Ester éthylique de l'acide sec -but ylamino ^-acétique 15 Ester éthylique de l'acide n-butylamino-acétique Ester éthylique de l'acide 20 n-pentylamino-acétique point d?ébullition 93-95°C (11 mm Hg) Ester éthylique de -l'acide n-octylamino-acétique point d'ébullition 89-90°0 (0,15 mm Hg) 25 N- ( 1 -adamantyl) -N" ' - ( carbéthoxyméthyl) -ÏT' -propyl-urée ; point de fusion 66-68-°0 ; température de décomposition de l'acide 151°0. M-(1-adamantyl)-N'-(carbéthoxy-méthyl)-]F-isopropyl-urée ; point de fusion 95-96°C; température de décomposition de' l'acide- 112°C. ÏT- ( 1 -adamantyl) -If' - ( carbéthoxyméthyl)-U8-butyl-urée ; point de fusion-80-81 °0, température de décomposition de l'acide^ 12-113°0. lf_( 1 -adamantyl)-H'-(carbéthoxyméthyl)-]!' -n-butyl-urée ; point de fusion 81-82°C; température de décomposition de l'acide 121-122°C. ÎT- ( 1 -adamantyl) -N' - ( carbéthoxyméthyl)-U'-pentyl—urée; point de fusion 64-66°C; température de décomposition de l'acide 79-82°G. ÏT- ( 1 -adamantyl) -H' -( carbéthoxyméthyl) -F'-octyl-urée; point d'ébullition 126-130°C (0,06 mm Hg) (huile) EXEMPLE XXVI 30 On adopte le processus de l'exemple XIV-A, excepté le fait que l'on utilise des quantités équivalentes d'isocyanate: de. carbéthoxy-méthyle et de l'alcoyl- aminoadamantane approprié, :ce qui 'donne les produits ci-après. Les acides libres, là où indiqué, sont obtenus par saponification classique de l'ester correspondant. 70 38744 21 2070171 Aie oylaminoadamantane 1 -(n-propylamino)-adamantane point d'ébullition 130-132°C ( 11 mm Hg) 5 1 -(isopropylamino)-adamantane point d1ébullition 115-118° C ( 11 mm ,Hg) 1-(seo-butylamino)-adamantane 10 point, d'ébullition 131-134°C ( 11 mm Hg) 1 -(n-butylamino)-adamantane point d.' ébullit ion 14.0-146 °C ( 11 mm Hg) 15- 1 -(n-octylamino)-adamantane point d'ébullition 130-131°0 (0,06 mm Hg) 1 -(n-dodécylamino)-adamantane 20 point; d'ébullit ion 152-1 54° 0 ( 0,035 mm Hg) ... Produit N-(1-adamantyl)-K-propyl-H'-(carbéthoxyméthyl)-urée ; point de fusion 100-103°C; température de décomposition de l'acide 92°C. H-(1-adamantyl)-E-isopropyl-ÏP -(carbéthoxyméthyl)-urée ; point de fusion 79-80°C. ÏT- ( 1 -adamantyl) -ïï-see-butyl-N* -(carbéthoxyméthyl)-urée; point de fusion 84-85°C. H- ( 1 -adamantyl) -ïï-butyl-ÏT' -(carbéthoxyméthyl)-urée; point de fusion 94-95°C; température de décomposition de l'acide 89-90°C. E- ( 1 -adamantyl) -ÏT-octyl-ÏT1 -(carbéthoxyméthyl)-urée ; point de fusion 65-66°C. ÏT- ( 1 -adamantyl) -N-dodécyl-U' -(carbéthoxyméthyl)-urée ; point de fusion 62-63°C. EXEMPLE XXVII A. Par réaction entre le chlorure de H-(1 -adamantyl)-N-méthyl-carbamyle avec respectivement l'ester éthylique de l'acide n- 25 propylaminoacétique et l'ester éthylique de l'acide sec-butylamino-acétique selon le processus de 1-' exemple XVI, on obtient respectivement les produits suivants : N-(1-adamantyl)-U-éthyl-H'-(carbéthoxyméthyl)-ÏT8-propyl-urée ' (huile ; point d'ébullition 169°0 sous 0,08 mm Hg) et 30 U- ( l -adamantyl) -11-éthyl-l!' - ( carbéthoxyméthyl) -U? - (sec-butyl) -urée (huile ; point d'ébullition 169-170°C sous 0,1 mm Hg) B. Par réaction du chlorure de ïî-(1-adamantyl)-ïr-(n-propyl)-carbamyle avec, respectivement, l'ester éthylique de l'acide n-pentylaminoacétique e^ l'ester éthylique de l'acide n-octylamino- 35 acétique selon le processus de l'exemple XVI, on obtient les produits respectifs suivants : IT- ( 1 -adamantyl ) -N- ( n-pr opyl ) -F '1 - ( carb é thoxymé thyl ) -1T ' - ( n-pentyl ) -urée (huile ; point d'ébullition 180-181°C sous ' ' 22 70 38744 2070171 0,04 mm Hg) et F-( 1 -adamantyl)-F-(n-propyl)-F*-(carbéthoxyméthyl)-F'-(n-octyl)-urée (huile ; point d'ébullition 204-207°C sous 0,04 mm Hg). 5 C. Par réaction du chlorure de F- (1 -adamantyl) r-F-(n-octyl) - carbamyle avec l'ester éthylique de sarcosine selon le processus de l'exemple XVI, on obtient la F-(1-adamantyl)F-(n-octyl)-F'-(carbéthoxyméthyl)-F'-méthy.l-urée (huile point d'ébullition 194-195°C sous 0,07 mm Hg). 10 EXEMPLE XXVIII . On suit le processus de l'exemple_ XVIII (second paragraphe) excepté que l'on utilise des quantités équivalentes de chlorure de F-(carbéthoxyméthyl)-F-méthyl-carbamyle et de, respectivement, 1-n-propylaminoadamantane et de" 1 -n-b.utylaminoadamantane, ce 15 qui donne les produits respectifs suivants : F—( 1 -adamantyl) -F- (n-propyl) -F' -.( carbéthoxyméthyl) -F-méthyl-urée (huile ; point d'ébullition 161-163°C sous 0,1 mm Hg) et F-( 1 -adamantyl)-F-(n-butyl)-F'-(carbéthoxyméthyl)-F'-méthyl-urée (huile ; point d'ébullition 171-172°C sous 0,06 mm Hg). 20 EXEMPLE XXIX 1. A 71,3 g (0,563 mole) de sulfite acide de sodium dissous dans 135 millilitres d'eau,, on ajoute, pendant 30 minutes, à 20-40°C, 56,3 g (0,75 mole) d'une solution de formaldéhyde à 40 On ajoute ensuite à l'ensemble, pendant 30 minutes, à 50-60°C, 25 65,5 g (0,75 mole) de pentylamine. On agite le mélange réactionnel à 55-60°C pendant encore une demi- heure et l'on ajoute ensuite, sans chauffer, pendant 30 minutes, une solution de 54 g (1,09 mole) de cyanure de sodium dans 300 millilitres d'eau. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 70°0 et l'on agite à cette température 30 pendant 1 heure, la couche supérieure (couche organique) est séparée et la couche aqueuse est extraite deux fois avec 50 millilitres d'éther. Les fractions organiques sont mélangées, séchées par le carbonate de sodium.et,soumises à la. distillation. Après enlèvement de l'éther, on obtient 38 g de pentylaminoacétoni-35 trile ayant un point d'ébullition de 93-94°C sous 14 mm. de mercure. B. A 25,3 g (0,2 mole) du pentylaminoacétonitrile précité, on ajoute 100 millilitres d'acide chlorhydrique concentré et l'on agite le mélange réactionnel à 80-90°0 pendant 3 heures» Après 70 38744 -23 2070171 repos à la température ambiante pendant 12 heures, le produit blanc de précipitation est filtré bous aspiration et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 37,5 g de chlorhydrate de l'acide pentylaminoacétique, de point de fusion égal à 208-212°C. 5 C. A 200 millilitres d'alcool éthylique absolu on ajoute 37,5 g (0,206 mole) de chlorhydrate d'acide pentylaminoacétique. On ajoute au mélange réactionnel, sous agitation et refroidissant pendant une durée de 1 heure, 51 g d'acide chlorhydrique gazeux. Après agitation pendant 2 heures à 70°C, on élimine" l'alcool 10 éthylique sous pression réduite à la température de 50°0 dans le bain, on traite le résidu par 100 millilitres d'une solution saturée de carbonate de potassium et l'on extrait l'ester au moyen de 3 portions d'éther de 100 millilitres chaque. Les couches éthérées sont rassemblées, l'éther est enlevé par distillation 15 et le résidu est fractionné. On obtient ainsi 17,3 g de l'ester éthylique de l'acide pentylaminoacétique dont le point d'ébullition est de 93-95°C sous 11 mm Hg. EXEMPLE XXX En adoptant le processus de l'exemple XXIX, excepté le fait 20 que l'on utilise initialement, au lieu de pentylamine, une quantité équivalente d'une alcoylamine appropriée dans laquelle est un alcoyle de plus de 5 atomes de carbone), on obtient l'ester éthylique de l'acide alcoylamino-acétique correspondant, destiné à être utilisé dans le procédé A. Par exemple, en employant au 25 départ la n-octylamine, on obtient l'ester éthylique de l'acide octylamino-acétique comme produit final, dont le point d'ébullition est de 89-90°C sous 0,15 » de mercure. EXEMPLE XXXI On mélange 17,2 g (0,08 mole) de 1-bromadamantane avec 14,48 g 30 (0,084 mole) de di-sec.butyl-urée. ■ On broie finement les deux'substances et on les place dans un ballon en verre de'100 millilitres, muni ' d'une- colonne de fractionnement. En 1 heure, on' chauffé - le mélange jusqu'à 245°C, de façon à ce que 8 g' d'un liquide soient séparés par 35 distillation, ce liquide étant .identifié comme'l'isocyahate de sec.butyle. On ajoute au résidu, après refroidissement,200mïiliires d'eau et 10'millilitres"d'acide chlorhydrique concentré et l'on 70 38744 24 2070171 agite l'ensemble pendant 2 heures, à la suite de quoi on filtre sur du charbon de bois, le filtrat clair est rendu basique avec 30 millilitres d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium ; on sépare l'huile précipité au moyen de 100 millilitres 5 d'éther et l'on extrait la couche aqueuse trois fois au moyen de 50 millilitres d'éther. Les couches organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de sodium et concentrées. Par fractionnement du résidu, on obtient environ 6,7 g de 1-(sec. butylamino)-adamantane, ayant/m point d'ébullition de 131-134°C 1-0 sous 11 mm Hg. EXEMPLE XXXII A. A 200 g (1,32 mole) de 1-aminoadamantane dans 60Ô millilitres de toluène, on ajoute, pendant 45 minutes, à 40-45°C, 100 g (6,15 mole) de chlorure d'octanoyle dans 50 millilitres de 15 toluène. On agite le mélange réactionnel pendant encore 2 heures à la même température, puis on chauffe jusqu'à 90-95°C et l'on agite encore pendant 2 heures à cette température. Après refroidissement, on sépare, par filtration, le précipité de chlorhydrate de 1-aminoadamantane. Le filtrat est soumis à 20 une extraction au moyen de 100 millilitres d'acide chlorhydrique 2 ÎT pour enlever le 1-aminoadamantane encore présent. La couche de toluène est concentrée sous pression réduitë jusqu'à une température de 80°G. Le résidu cristallin est recristallisé dans 250 millilitres de ligroïne 6O-90°C. On obtiènt ainsi 155,7 g de 25 1-ûctanoylaminoadamantane ayantun point de fusion de 67-69°0. B. A une suspension de 42,5 g (1,118 mole) d'hydrure de lithium-aluminium dans 390 millilitres d'éther diméthylique de diéthylène-glycol, on ajoute, à la température ambiante, 155 g (0,56 mole) de 1-octanoylaminoadamantane. On agite ensuite le 30 mélange réactionnel pendant 6 heures à 70-80°C et pendant encore 2 heures à 105-110°0. Après refroidissement, on dilae le mélange réactionnel avec 300 millilitres de dioxane. On ajoute ensuite un mélange de 300 millilitres de dioxane avec 90 millilitres d'eau, l'addition étant faite goutte à goutte, sous refroidissement,au 35 moyen d'un bain de glace de telle sorte que la température ne dépasse pas 40°0. La masse réactionnelle, qui est difficile à remuer, est traitée par 42 millilitres d'une solution concentrée 70 38744 . 25 2070171 d'hydroxyde de sodium et par 150 g de carbonate de potassium, à la suite de quoi elle est agitée pendant encore 30 minutes et puis ensuite filtrée, le gateau de filtration est lavé avec 100 millilitres de dioxane; les filtrats réunis' sont séchés au moyen 5 de" carbonate de potassium et concentrés sous pression réduite. Par fractionnement du résidu, on obtient 114 g de 1-(octylamino)-adamantane ayant un point d'ébullition de 130-131°C,sous 0,06 mm de mercure, qui constitue le produit recherché. EXEMPLE XXXIII 10 On peut adopter le même processus que dans l'exemple XXXII, pour préparer le dérivé alcoylaminé de 1'adamantane à utiliser dans le procédé B, ■ iérivé dans lequel contient plus de 5 atomes de carbone, en employant au départ une quantité équivalente d'un chlorure d'alcanoyle approprié. EXEMPLE XXXIV 15 On peut obtenir, en opérant de la manière décrite dans l'exemple XVI le chlorure de ïï-(1-adamantjtl)-ÏT-propyl-carbamyle (point de fusion : 60-62°C) utilisé dans l'exemple XXVII et le chlorure de H-(1-adamantyl)-H-octyl-carbamyle utilisé dans l'exemple XXVII-C, à condition, d'utiliser au départ une 20 quantité équivalente de n-propylaminoadamantane ou. de n-octyl-aminoadamantane, respectivement. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemples. En particulier elle comprend tous les moyens constituant des 25 équivalents tèchniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées selon l'esprit de l'invention. 70 38744 26 2070171 R E Y E I D I C A T I 0 S S 1. - Dérivé de 1'adamantyl-urée, caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé répondant à la formule : FEÎ-CO-FEI-COOC^ ou /^-H-QO-E-Aïk-GOORj 5 R; R2 " (I) . ... . (II) ou par un sel d'addition ejè d'acide, contenant un azote basique, de ce composé, les groupes R^ , R^, ©"t Alk.ayant les significations suivantes : -• - . . ^ et Ej représentent chacun un groupe choisi.-parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyle de 1-à 12 atomes de carbone ; - Alk. est un radical alcoylène-de 1 à 10 atomes de carbone ; - R^ est un groupe choisi parmi l'hydrogène, les radicaux alcoyle de 1 à 12 atomes de carbone, les radicaux di-(alcoyl ^ inférieur)-amino-alcoyle inférieurs, le radical benzyle, le radical 4-(F-méthyle)-pipéridyle et les radicaux alcoxy-alcoyle de formule : -R'-(0-R")n-0-R"', dans laquelle R', R"et R"' représentent, chacun un radical daoisi dans le groupe formé par les radicaux' méthyle et éthyle, n étant un nombre entier allant de 20 ' N rz zéro a 3 ; : étant entendu que, lorsque l'un des radicaux R^ et R^ est un radical alcoyle de plus de cinq atomes de carbone, l'autre de ces radicaux est alors choisi dans le groupe formé par l'hydrogène et les radicaux alcoyle inférieurs, Alk étant alors un radical 25 méthylène et R^.un radical alcoyle inférieur. 2. - Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il .est constitué par un des composés suivants : F-(l-adamantyl)-F' -(éthoxycarbonylméthyl)-F' -méthyl-urée, F-(l-adamantyl)-F-méthyl-F' -(éthoxycarbonyl-méthyl)-urée, N-(1-adamantyl)-N'-(éthoxycarbonylméthyl)^urée, F-(1-adamantyl)-Nr-(dodécyloxycarbonylméthyl)-urée, BT- (l-adamantyl) -F' -(3,6,9,1 2-tétraoxatridécanyloxycarbonyl-méthyl)-urée, F- (1-adamantyl)-F'-(benzyloxycarbonylméthyl)-urée, ^ F-(l-adamajatyl)-F1-(diméthylaminoéthoxy-carbonylméthyl)-urée, 70 38744 27 2070171 15 N-(1-adamantyl)-H' - £3'-éthoxycarbonylpropyl(-1 -urée, R- ( 1-adamantyl ) -N-méthyl-N1 - ( éthoxycarb onyl-méthyl ) -N ' -méthyl-urée, ïï- ( 1-adamantyl) -ïï* ' - ( carboxyméthyl)-urée, et 5 K-( 1-adamantyl)-ET' -(éthoxycarbonyl)-urée. 3• - Procédé de préparation du dérivé de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à faire réagir le carbéthoxy isocyanate avec le 1-aminoadamantane dans un solvant organique anhydre, ou 10 (A) à faire réagir un composé de formule E=C=0 avec un composé de formule HÎTR^ ~ Alk - COOR^ dans un solvant approprié, ou (B) à faire réagir un composé de formule avec un composé QJ t R1 OCN - Alk - ÇOOR^, dans lequel R^ est autre que l'hydrogène, dans un solvant organique anhydre, ou (C) à faire réagir un composé de formule F - C0C1 avec un f R1 composé de formule HïrE^-Alk-COORj, dans laquelle est autre que l'hydrogène, dans un solvant organique anhydre, "ou (B) à faire réagir un composé de formule KH avec un composé de formule ClOC-ITC^-Alk-COOR^, dans laquelle R^ est autre que l'hydrogène, dans un solvant organique anhydre, ou 2S v J -dans le cas où R^ dans le produit final est l'hydrogene, à préparer un ester de ce produit par des procédés classiques, ou -si R^ dans le produit final est autre que l'hydrogène, à préparer l'acide libre correspondant par hydrolyse classique, ou -à convertir les produits de formule (I) ou (II) contenant un "50 azote basique en un sel d'addition d'acide théràpeutiquement actif par réaction desdits produits avec un acide approprié. 4. - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que 1'on prépare la ïï-(1-adamantyl)-N'-(éthoxycarbonylméthyl)-H'-méthyl-ùrée par réaction du 1-aminoadamantane avec le chlorure ^ R de N-(carbéthoxyméthyl)-N-méthyl-carbamyle. 20 70 38744 28 2070171 5. - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépare la F-( 1-adamantyl)-F-méthyl-F'-(éthoxycarbonylméthyl) -urée par réaction entre le .carbéthoxyméthyl-isocyanate et le 1-(méthylamino)-adamantane. .. . 5 6. - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépare la- F-( 1-adamantyl)-F'-.(éthoxycarbonylméthyl.)-urée par réaction entre l'isocyanate de 1-adamantyle et l'ester éthylique de la glycine. - . 7. - Procédé selon la revendication. 3* ^caractérisé en ce 10 qu'on prépare la F-( 1-àdamantyi)-F':-(dod.écyloxycarbonylméthyl)- urée par estérification de ,i'acide libre correspondant avec l'alcool 1-dodécylique. 8. - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépare la F-(1-adamantyl)-F'-(3,6,9,1 2-tétraoxatride'- 15 canyloxycarbonyl-méthyl)urée par réaction entre 1'isocyanatoacétate de 3,6,9,12-tétraoxa-tridécanyle et le 1-aminoadamantane. 9. - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépare la F-(1-adamantyl)-F'-(benzyloxycarbonylméthyl)-urée par réaction entre l'alcool benzylique et la F-(1-adamantyl)- 20 F'-carbométhoxy-méthyl)-urée. 10. - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépare la M—(1-adamantyl)-F'-(diméthylaminoéthoxy-carbonylméthyl)-urée par réaction entre 1'isocyanatoacétate de diméthylaminoéthyle, sous la forme chlorhydrate, et le 25 1-aminoadamantane. 11. - Procédé selon la revendication.3, caractérisé en ce qu'on prépare la. F-( 1.-adamantyl)-F'- j^31 -éthoxycarbonylpropyl(-1 )j urée par réaction entre l'isocyanate de 1-adamantyle-et l'ester éthylique de 1'acide 6-aminobutyrique. 30 12. - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépare la N-(1-adamantyl)-F-méthyl-F'-(éthoxycarbonylméthyl) -F'-méthyl-urée par réaction entre le chlorure de F-(1-adamantyl)-F-méthyl-carbamyle et l'ester éthylique de sarcosjne. 13. - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce 35 qu'on prépare la F-(1-adamantyl)-F—(carboxyméthyl)-urée par réaction entre l'isocyanate de 1-adamantyle et l'acide aainoacétiqu.e.. 70 38744 29 2070171 14. - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépare la ET-(1 -adamantyl)-ïP-éthoxycarbonyl)-urée par réaction entre le carbéthoxy-isocyanate et le 1-aminoadamantane. 15- - Dérivés de l'adamantyl-urée, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus parle procédé selon l'une des revendications 3 à 14. 16. - Composition antivirale, caractérisée en ce qu'elle comprend le dérivé de" la revendication 1, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.