FR 2081322 A1 19711203 FR 7043168 A 19701201 70 43168 1 2081322 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la quinazolinone, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés 5 de la quinazolinone répondant à la formule générale I (I) N: 10 dans laquelle R représente vin groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et x y represente un groupe C=N ou CH-îïH dans lesquels t i 15 R1 R1 .soit R^ représente un reste de formule II (ii) 20 dans laquelle Y et Y^ représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou encore le groupe nitro ou trifluoro-25 méthyle, l'un seulement des substituants Y et Y^ pouvant représenter le groupe nitro ou trifluoro-méthyle, ou bien Y et Y^ se trouvent sur des atomes de carbone voisins et représentent ensemble le groupe méthylènedioxy, 30 soit R-^ représente un reste de formule III ~\J~ d") dans laquelle Y^ représente un atcrne d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou un groupe alkyle conte-35 nant de 1 à 3 atomes de carbone. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les ôad ORIGINAL | 70 43168 2 2081322 10 composés de formule I a) on oxyde,, dans un solvant organique inerte, dés composés de formule Ib (Ib) dans laquelle R et R^ ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule la (la) 15 dans laquelle R et R1 ont les significations déjà données / n Amnv n eo / /comprise/ On opere avantageusement à une température/entre 0 et 120°, de préférence entre 15 et 100°, en particulier entre 15 et 20 30°. On peut utiliser n'importe quel agent d'oxydation capable de transformer un groupe ainino en groupe imino, comme par exemple un permanganate alcalin tel que le permanganate de sodium ou de potassium, le bioxyde de manganèse ou l'acétate mercurique, de préférence le permanganate de sodium ou de potassium. Comme sol-25 vant, on utilise uri solvant aromatique tel que le benzène, un éther cyclique ou acyclique tel que le dioxanne, ou un alcanol inférieur comme le méthanol ou l'éthanol. Lorsqu'on utilise un permanganate alcalin, on opère de préférence dans un solvant organique aqueux-30 b) On fait réagir à température élevée, sous des conditions anhydres ê-t en présence d'un acide, des composés de formule IV - • ' * ' . - R 0, CH V" 35 (IV) I éAD ORIGINAL 70 43168 2081322 dans laquelle R a la signification déjà donnée, avec des composés de formule V r-jcho (v) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, ce qui donne 5 les composés de formule Ib. On opère avantageusement à une température comprise entre 30 et 120°, de préférence entre 50 et 100°. La réaction est effectuée en présence d'un acide qui joue le rôle de catalyseur et d'agent de déshydrogénation; à cet effet, on utilisera un 10 acide qui ne réagit pas avec les composés de formule IV et V, comme par exemple un acide arylsulfonique ou alkylsulfonique, tel que l'acide benzènesulfonique ou, de préférence, l'acide p-toluène-sulfonique ou l'acide méthanesulfonique. Le rapport molaire de cet acide au composé de formule IV doit être au plus légèrement 15 supérieur à 1, de préférence compris entre 0,005 et 0,5. Il convient d'effectuer la réaction dans un solvant organique inerte, de préférence dans un solvant aromatique tel que le benzène. Le temps de la réaction peut varier entre 1 heure et 50 heures. On a tout d'abord supposé que le procédé b) se dérou-20 lait par l'intermédiaire du produit de formule A R 25 (a) dans laquelle R et R^ ont les significations déjà données. Des essais effectués selon les modes d'exécution préférés ont cependant permis d'établir qu'un produit intermédiaire de formule A J>0 ne se forme que transitoirement de sorte que le procédé de l'invention peut fournir directement le composé de formule Ib avec un bon rendement, par une opération réalisée en un seul stade. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. 35 Les composés de formule IV, utilisés comme produits de départ dans le procédé b), sont des composés nouveaux. Ils font 70 43168 2081322 également partie de la présente invention, de même que leur procédé de préparation décrit ci-après. Pour préparer les composés de formule IV, on fait réagir des composés de formule VI (VI) 10 dans laquelle R a la signification déjà donnée, avec l'acide isocyanique. On procède avantageusement à une température comprise . entre 10 et 50° • Du fait de son instabilité, on prépare l'acide isocyanique de préférence "in situ", en effectuant la réaction 15 en milieu acide et en utilisant un isocyanate de formule VII M-N=C=0 (VII) dans laquelle M représente un métal alcalin, alcalino-terreux ou le cation ammonium. Comme composé de formule VII, on utilise de préférence 20 un isocyanate alcalin, comme par exemple 1'isocyanate de sodium ou de potassium, ou l'isocyanate d'ammonium. Pour préparer l'acide isocyanique à partir du composé de formule VII, on utilise de préférence un acide carboxylique inférieur, avantageusement l'acide acétique qui peut également servir de solvant pour la 25 réaction. On peut ensuite isoler et purifier selon les méthodes habituelles les composés de formule IV ainsi obtenus. Les composés de formule VI, utilisés comme produits de départ, sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes 30 connues. Pour les préparer, on peut, par exemple, tosyler selon les méthodes -connues le composé de formule VIII CH2 f 11 - (V111) 35 70 43168 5 2081322 alcoyler l'amide tosylique ainsi obtenu et éliminer ensuite le groupe tosyle. Les composés de formule VI dont le groupe amino est substitué par un groupe alkyle à chaîne ramifiée, peuvent être 5 préparés facilement par alkylation directe du composé de formule VIII au moyen d'un chlorure ou d'un bromure d'alkyle approprié. La réaction est effectuée avantageusement en présence d'une base, de préférence une base minérale telle qu'un carbonate de métal alcalin, afin de fixer l'acide halogénohydrique libéré 10 au cours de la réaction. On peut opérer dans un solvant organique inerte comme par exemple le dioxanne, le benzène ou le toluène. L'emploi d'un solvant n'est cependant pas nécessaire et on utilise de préférence un large excès de chlorure ou de bromure d'al-kyle. Il convient d'effectuer la réaction à une température 15 élevéej celle-ci n'est pas déterminante, mais sera avantageusement comprise entre 60 et 140°, de préférence entre 70 et 110°. On peut ensuite Isoler et purifier les composés de formule VI ainsi obtenus, selon les méthodes habituelles. Le composé de formule VIII peut être préparé, 20 par exemple, par nltration du méthylènedioxy-benzène et hydrogénation catalytique du 3,b-méthylènedioxy-benzène ainsi obtenu, par exemple en présence d'oxyde de platine ou d'un catalyseur au palladium sur charbon. Les exemples suivants illustrent la présente invention 25 sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 l-isopropyl-4-phényI-6,7-méthylènedioxy-3,^-dihydro-2(1H)-quinazolinone 30 a) l-nitro-3i^-niéthylènedioxy-benzène A 150 ml d'acide nitrique concentré refroidi 'à 0°, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant fortement, 100 g de méthylènedioxy-benzène. On dilue ensuite le mélange réactionnel ainsi obtenu avec plusieurs fois son.volume d'eau, on essore par 35 filtration sous pression réduite le précipité formé et on le lave à plusieurs reprises à l'eau. Après cristallisation du produit 70 43168 6 2081322 brut dans du méthanol, on obtient le composé cité dans le titre fondant à 138-141°. b) l-amino-3,4-méthylènedioxy-benzène A une solution de 38 g de l-nitro-3,4-méthylènedioxy-5 benzène dans 75 ml d'éthanol absolu, on ajoute 1,5 g de palladium à .5$ sur charbon. On hydrogène pendant 4 heures le mélange ainsi obtenu, à la température ambiante et sous une" pression d'hydrogène d'environ 4 atmosphères. On élimine- le catalyseur par fil-tration et on concentre le /filtrat jusqu'à obtention d'un produit 10 sirupeux qui se solidifie après traitement avec une fraction d'éther de pétrole bouillant entre 30*'et'50°.; Après recristallisation dans le même solvant, on obtient le composé cité dans le titre fondant à 37° • ç) N-.isopropyl~3i4-méthylèhedioxy-aniline 15 A une solution de 197 g de l'-amino-3,^— méthylènedioxy- benzène dans 1500 ml de méthanol, on ajoute 110,3 ml d'iodure d'isopropyle et-154,8 ml de triéthylamine. On-chauffe au reflux pendant 32 heures, puis on"élimine le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi une huile que l'on extrait plusieurs 20 fois avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits et on les filtre sur célite, ce qui donne> après élimination de l'éther, lé composé cité dans le titre sous forme d'une huile, d) N-isopropyl-N-(-3,4-méthylènedioxy-phényl)urée A - '.une solution refro'i'die à 10-1-8° de 14,7 g de N-iso-25 propyl-3,.4'-méttiylë"nèdioxy-anillne: dans 20Ô ml d'acide ' acétique glacial," on "ajoute par portions' 4,9 g d'isocyanate de sodium (cyanate de sodium). On agite le mélangé ainsi obtenu à la température ambiante pendant 15 heures, on élimine le solvant sous pression réduite et on traite le résidu par 300 d'une solution 30 2N- d'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange avec du chloroforme, on le sèche et on l'évaporé, ce qui donne, après recristallisation du produit caoutch'outeux ainsi obtenu, le composé cité dîans le titre fondant à II6-II90. é) ■l-isopr'opyl-4-phényl-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro-2(lH)-35 quinazolinone- • On chauffe au reflux, pendant 21 heures, une solution 70 43168 7 2081322 de 10,3 g de N-isopropyl-(3,4-méthylènedioxy-phényl)urée, de 7,1 ml de benzaldéhyde et de 3 gouttes d'acide méthane-sulfonique dans 250 ml de toluène, tout en éliminant l'eau formée au cours de la réaction au moyen d'un séparateur d'eau. On lave la solu-5 tion refroidie avec 200 ml d'eau, on la sèche et on l'évaporé, Ge qui donne une poudre qu'on décolore dans du propanol bouillant avec une petite quantité de charbon actif. Après recristallisation dans du propanol, on obtient la l-isopropyl-4-phényl-6,7-méthylènedioxy-3i4-dihydro-2(lH)-quinazolinone fondant à I69-1720.' 10 Exemple 2 En procédant comme décrit à l'exemple 1, et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités correspondantes, on obtient les composés de formule Ib suivants: - la l-isopropyl-4-(m-fluorophényl)-6,7-méthylènedioxy-3,4-15 dihydro-2(lH)-quinazolinone, F = I65-I670; - la l-isopropyl-4-(m-méthoxyphényl)-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinazolinone, F = 167-168°; - la l-isopropyl-4-(p-méthylphényl)-6,7-méthylènedioxy-3,il— dihydro-2(lH)-quinazolinone, F = 192-194°; 20 - la l-isopropyl-4-(o-nitrophényl)-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinazolinone, F = 202-205°; - la l-isopropyl-4-(5-chloro-2-thiényl)- 6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinazolinone, F = 162-164°; - la l-isopropyl-4-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6,7-niéthylène-25 dioxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinazolinone, F = 145-147°j - la l-isopropyl-4-(p-fluorophényl)-6,7-niéthylènedioxy-3.»4-dihydro-2(lH)-quinazolinone, F = 163-I660 après cristallisation dans 1'isopropanol; - la l-isopropyl-4-(3,4-dichlorophényl)-6,7-méthylènedioxy-3,4-30 dihydro-2(1H)-quinazolinone, F = 155-157° après cristallisation dans le méthanol; - la l-méthyl-4-phényl-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinazolinone (F = 230-232° après cristallisation dans un mélange à parts égales de méthanol et de chlorure de méthylène), via 35 la N-méthyl-N-(3,4-méthylènedioxy-phényl)urée de formule IV (F « 176-178°) ; 70 43168 8 2Û81322 - la l-isopropyl-4-(m-nitrophényl)-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone, F = 230-232°; - la l-isopropyl-4- (o-méthylphényl)-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinazolinone, F = 155-157°• 5 Exemple 3 l-isopropyl-4-phényl-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-quinazolinone On refroidit à 10-13° environ une solution de 8,5 g de l-isopropyl-4-phényl-6,7-raéthylènedioxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinazolinone dans 225 ml de dioxanne, puis on ajoute goutte à ■10 goutte une solution de 4,3 g de permanganate de potassium dans 185 ml d'eau. On ajoute ensuite 2 ml d'une solution de formaline, on élimine par filtration le précipité formé et on évapore le filtrat sous pression réduite. On décolore ensuite le résidu avec du charbon actif, dans de l'acétate d'éthyle. Après cristallisa-15 tion dans l'acétate d'éthyle, on obtient le composé cité dans le titre fondant à 187-191°' Exemple 4 En procédant comme décrit à l'exemple 3 et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités correspondantes, 20 on obtient les composés de formule la suivants: - la l-isopropyl-4-(m-fluorophényl)-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-quinazolinone, F = I83-I850 après cristallisation dans l'acétate d'éthyle; - la l-isopropyl-4-(m-méthoxyphényl)-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-25 quinazolinone, F = 189-191°; - la l-isopropyl-4-(p-méthylphényl)-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-quinazolinone, F = 188-I9O0; - la l-isopropyl-4-(o-nitrophényl)-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-quinazolinone, F = 148-150°; 30 - la l-isopropyl-4-(5-chloro-2-thiényl)-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-quinazolinone, F = 192-201°; - la l-isopropyl-4-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6,7-méthylène-dioxy-2(lH)-quinazolinone,. F = 234-235°; - la l-isopropyl-4-(p-fluorophényl)-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-35 quinazolinone, F = 238-240° après cristallisation dans 1'isopropanol; 70 43168 9 2081322 - la l-isopropyl-4-(3,4-dichlorophényl)-6,7-méthyIènedioxy-2(lH)-quinazolinone, F = 239-242° après cristallisation dans l'iso-propanol; - la l-raéthyl-4-phényl-6,7-méthylènedioxy-2(1H)-quinazolinone, 5 F = 257-260°, après cristallisation dans un mélange à parts égales de méthanol et de chlorure de méthylène; - la l-isopropyl-4-(m-nitrophényl)-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-quinazolinone, F = 210-220°; - la l-isopropyl-4-(o-méthylphényl)-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-10 quinazolinone, F = 172-174°. Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. C'est ainsi qu'ils exercent notam-15 ment une action anti-inflammatoire, mise en évidence chez le rat par l'inhibition de l'oedème provoqué par la carragénine et de l'arthrite provoquée par injection de "Mycobacteria butyricum". Inhibition de l'oedème provoque par_la_carragénine_sur_la_patte du_rat '20 On utilise des rats maintenus au jeune pendant 18 heures et hydratés par voie orale avant l'essai, avec 30 ml/kg d'une solution à 0,9?j de chlorure de sodium. 0,1 ml d'une suspension à 1% de carragénine, injectée dans la région plantaire d'une patte postérieure, provoque un oedème qui se manifeste après environ 2 25 heures et atteint un maximum après 3 à 5 heures. La substance à essayer est administrée par voie orale une heure avant l'injection de carragénine, simultanément avec une nouvelle hydratation des animaux; l'augmentation moyenne du volume de la patte est mesurée 5 heures après cette injection. La comparaison des valeurs ob-30 tenues pour les animaux traités avec la substance a essayer et pour les animaux témoins, donne la mesure de l'action anti-Inflammatoire. Administrée par voie orale à la dose de 2 mg/kg, la 1-isopropyl-4-(p-fluorophényl)-6,7-méthylènedioxy-2(1H)-quinazolinone inhibe de façon significative l'oedème provoqué par la carragénine. 35 Pour les autres composés de formule I, la dose à laquelle on observe une nette inhibition de l'oedème est comprise entre 10 et BAD ORIGINAL 70 43168 10 ZU81322 100 mg/kg (voie orale). Par^injection de "Mycobacteri: butyricum" L'activité anti-inflammatoire a été également mise en 5 évidence par la méthode décrite par J.W. Perrine dans A'rch.int. Pharmacodyn. 174, 192 (1968). On provoque chez : lé rat mâle, souche Sprague-Dawley, la formation d'une arthrite par injection intradermique d'une suspension huileuse de "Mycobacteria butyricum". Au bout de 12 jours, on-choisit.pour l'essai des animaux 10 qui présentent une augmentation du volume dé.la. patte de 0,3 ml-La substance à essayer est administrée quotidiennement par voie orale du 12ème au l6ème jour." Oh détermine, le .volume de la patte et l'aptitude des animaux à se maintenir agrippés sur une tige tournante (rotarod) juste avant la première administration de la 15 substance et 3 heures après la dernière administration. On com dère qu'une substance exerce une action anti-inflammatoire lorsque les animaux peuvent se maintenir agrippés à 5 rèprises' sur la tige tournante pendant au moins 30 secondes; l'action, anti-inflammatoire est déterminée également par le pourcentage d'in 20 hibition du gonflement de la patte. La DE^-q est la dose qui inhibe de moitié ce gonflement; elle est par exemple de 11 mg/kg pour la l-isopropyl-4-(o-hi'trophényl)-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-= quinazolinone et de 8 mg/kg pour la l-isopropyl-4-(m-nitrophényl 6,7-méthylènedioxy-2(lH)-quinazolinone. On a rassemblé dans le 25 tableau I suivant les'résultats obtenus avec d'autres composés u ■ formule I. Les doses indiquées entraînent une forte inhibition de l'arthrite. TABLEAU I Substance Dose administrée - j en mg/kg (voie orale) 1-isdpropyl-4-phéhy1-6,7- méthylènedioxy-3,4-dihydro-2(1H)- quinazolinone 5,2 ■ l-isopropyl-4-(m-fluorophényl)-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro-[ 2(1H)-quinazolinone " ' 22 30 35 BAD ORIGINAL 70 43168 11 2081322 5 10 15 20 25 peuvent être utilisés en thérapeutique comme anti-inflammatoires. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 10 et 500 mg de substance active pour les composés de formule la et entre 140 30 et 2000 mg de substance active pour les composés de formule Ib. Les composés préférés de formule I sont les composés de formule la dans laquelle R représente le groupe isopropyle, en particulier la l-isopropyl-4-phényl-6,7-méthylènedioxy-2(lK)-quinazolinone. 35 En tant que médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, soit seuls, TABLEAU I (suite) l-isopropyl-4-(5-chloro-2- • thiényl)-6,7-méthylènedioxy~3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone 10 l-isopropyl-4-(m-nitrophényl)-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone 25 l-isopropyl-4-(o-méthylphényl)-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone 16 l-isopropyl-4-phényl-6,7-méthy-lènedioxy-2(lH)-quinazolinone 4 l-isopropyl-4-(m-fluorophényl)- 6,7-méthylènedioxy-2(lH)- quinazolinone 4 l-isopropyl-4-(p-méthylphényl)- 6,7-méthylènedioxy-2(lH)- quinazolinone 15 l-isopropyl-4-(5-chloro-2-thiényl)-6,7-méthylènedioxy-2(1H)-quinazolinone 10 l-isopropyl-4-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6,7-méthylènedioxy-2(1H)-quinazolinone 26 l-isopropyl-4-(o-méthylphényl)-6,7-méthylènedioxy-2(1H)-quinazolinone 18 Grâce à cette propriété, les composés de formule I 70 431é3 2081322 soit sous forme de préparations galéniques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des . élixirs, des suspensions, des sirops et des solutions ou des suspensions injectables. 5 ~ Les préparations pharmaceutiques destinées à l'adminis-, ,tration par voie orale contiennent, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique ainsi que des édulcorants, des' aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc.. Pour la 10 préparation des comprimés, on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc., comme agents de granulation et de désagrégation, l'amidon, l'acide alginique etc., comme liants, l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc., comme agents lubrifiants, le 15 stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard prolongé. Les suspensions, les sirops et les élixirs 20 peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'aïgi-nate de sodium etc., des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation, tels que le p-hydroxy-25 benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des diluants inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions injectables peuvent être préparées de 30 manière connue et contenir, outre la substance active, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'être mentionnés. Les formes médicamenteuses préférées sont les comprimés 35 et les capsules. 70 43168 13 2081322 La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à ^ d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10^ d'amidon, de 2 à 10$ de talc, de 5 0,25 à. Ifo de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Exemple de_composition_pharmaceutique: capsules 1-i sopropyl-h-phény1-6,7-méthylènedioxy-10 2(1H)-quinazolinone 50 mg Support inerte solide (amidon, lactose, kaolin...) 200 mg 70 43168 » 2081322 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la quinazolinone caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I (I) dans laquelle 10 R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et , \ ✓ \ / x y represente un groupe C=N ou CH-NH dans lesquels \ t R1 V soit R^ représente un reste de formule II 15 (II) . dans laquelle Y et Y^ représentent chacun un atome 20 d'hydrogène, de fluor, de chlore, ou "un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbônë, ou encore le groupe nitro ou trifluorométhyle, l'un seulement des-'substituants Y et Y^ pouvant représenter le groupe nitro ou trifluorométhyle, ou bien Y et Y1 s« 25 trouvent sur des atomes de carbone voisins et représen tent ensemble le groupe méthylènedioxy, soit R^ représente un reste de formule III s- Y, \_J 2 (III) 30 dans laquelle Y^ représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou un groupe alkyle contenant de j à 3 atomes de carbone. 2.- Les nouveaux dérivés de la quinazolinone caractérj \ ses en ce qu'ils répondent à la formule la 35 (formulé"Ta voir page suivante) bad original 70 43168 15 2081322 (la) dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et, soit R^ représente un reste de formule II 10 15 25 30 (ii) dans laquelle Y et Y^ représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou encore le groupe nitro ou trifluorométhyle, l'un seulement des substituants Y et Y^ pouvant représenter le groupe ijitro' ou trifluorométhyle, ou bien Y et Y^ se trouvent sur des'atomes de carbone voisins et représentent ensemble le groupe méthylènedioxy, soit R^ représente un reste 20 de formule III (III) dans laquelle Y^ représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone. 3.- Les nouveaux dérivés de la quinazolinone caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ib R I N (Ib) 35 dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et soit R^ représente un reste de formule II .Y S ^ (II) 70 43168 16 2081322 dans laquelle Y et représentent chacun un atome d'hydrogène de fluor, de chlore, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou encore le groupe nitro ou trifluorométhyle, l'un seulement des substituants Y et Y^ pouvant 5 représenter le groupe nitro ou trifluorométhyle, ou bien Y et Y^ se trouvent sur des atomes de carbone voisins et représentent ensemble le groupe méthylènedioxy, soit R^ représente un reste de formule III dans laquelle Y^ représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone. 4.- Les nouveaux dérivés de la quinazolinone suivants: - la l-isopropyl-4-phényl-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro-2(lH)- - la l-isopropyl-4-(m-fluorophényl)-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone, - la l-isopropyl-4-(m-méthoxyphényl)-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone, 20 - la l-isopropyl-4-(p-méthylphényl)-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone, - la l-isopropyl-4-(o-nitrophényl)-6,7-raéthylènedioxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone, - la l-isopropyl-4-(5-chloro-2-thiényl)-6,7-méthylènedioxy-3,4-25 dihydro-2(lH)-quinazolinone, - la l-isopropyl-4-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6,7-méthylène-dioxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone, - la l-isopropyl-4-(p-fluorophényl)-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone, 30 - la l-isopropyl-4-(3,4-dichlorophényl)-6,7-méthylènedloxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone, - la l-méthyl-4-phényl-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinazolinone, - la l-isopropyl-4-(m-nitrophényl)-6,7-méthylènedioxy-3,4-35 dihydro-2(1H)-quinazolinone, 10 (III) 15 quinazolinone 70 43168 17 2081322 - la l-isopropyl-4-(o-méthylphényl )-6,7-mét.hylènedioxy-;3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone, - la l-isopropyl-4-(m-fluorophényl)-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-quinazolinone, 5 - la l-isopropyl-4-(m-méthoxyphényl)-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-quinazolinone, - la l-isopropyl-4-(p-méthylphényl)-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-quinazolinone, - la l-isopropyl-4-(o-nitrophényl)-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-10 quinazolinone, - la l-isopropyl-4-(5-chloro-2-thiényl)-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-quinazolinone, - la l-isopropyl-4-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6,7-méthylènedioxy-2(1H)-quinazolinone, 15 - la l-isopropyl-4-(p-fluorophényl)-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-quinazolinone, - la l-isopropyl-4-4-dichlorophényl ) -6,7-méthylènedioxy-2(1H) -quinazolinone, - la l-méthyl-4-phényl-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-quinazolinone, 20 - la l-isopropyl-4-(m-nitrophényl)-6,7-méthylènedioxy-2(lH)- quinazolinone, et - la l-isopropyl-4-(o-méthylphényl)-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-quinazolinone. (IV) dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone. 7.- La N-isopropyl-N-(j5,4-méthylènedioxy-phényl)urée et la N-méthyl-N-(3,4-méthylènedioxy-phényl)urée. 70 43168 18 2081322 8.- Un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la quinazolinone répondant à la formule I (I) 10 dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et \ / \ / x y représente un groupe C=N ou CH-NH dans•lesquels i i 15 20 25 30 R-, R-, 1 1 soit R^ représente un reste de formule II .y ' (ii) dans laquelle Y et Y^ représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, - de chlore, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou encore le groupe nitro ou trifluorométhyle, l'un seulement des substituants Y et Y^ pouvant représenter le groupe nitro ou trifluorométhyle, ou bien Y et se trouvent sur des atomes de carbone voisins et représentent ensemble le groupe méthylènedioxy, soit R^ représente un reste de formule III (III) 35 dans laquelle Y^ représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, caractérisé en ce que a) on oxyde, dans un solvant organique inerte, des composés de formule Ib 70 43168 J-9 2081322 10 N;=o (ib) dans laquelle R et R^ ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule la '^0=0. (la) dans laquelle R et R^ ont les significations déjà données, ou 15 b) on fait réagir à température élevée, sous des conditions anhydres et en présence d'un acide, des composés de formule IV r 20 ■ CH2 (iv) dans laquelle R a la signification déjà donnée, avec des composés de formule V 25 R-jCHO (V) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, ce qui donne les composés de formule Ib. 9.- Un procédé de préparation des nouveaux composés répondant à la formule IV 30 r /vv^ (iv) c \a/\/ kh„ 35 70 43168 20 2081322 dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1- à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule VI dans laquelle R a la signification déjà donnée, avec l'acide 10 isoeyanique. 10.- Un médicament exerçant notamment une action anti-inflammatoire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de la quinazolinone répon-. dant à la formule I" r 5 n nh (VI) 15 r (I) 20 dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et , \ / \ ■ / x y represente un groupe C=N ou CH-NH dans lesquels i I R 1 25 " soit R^ représente un reste de formule II (II) 30 35 dans laquelle Y et Y^ représentent chacun ion atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou encore le groupe nitro ou trifluorométhyle, l'un seulement des substituants Y et Y^ pouvant représenter le groupe nitro ou trifluorométhyle, • ou bien.Y et Y^ se trouvent sur des atomes de carbone voisins- et représentent ensemble le groupe méthylènedioxy, 70 43168 21 2081322 20 soit R^ représente un reste de formule III S- (iii) dans laquelle Y g représente un atome d'hydrogène, de 5 fluor ou de chlore, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone. 11.- Un médicament exerçant notamment une action antiinflammatoire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de la quinazolinone répondant 10 à la formule la (la) 15 dans laquelle R représente vin groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et soit R^ représente un reste de formule II .Y ^Y1 dans laquelle Y et Y^ représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou encore le groupe nitro ou 25 trifluorométhyle, l'un seulement des substituants Y et Y^ pouvant représenter le groupe nitro ou trifluorométhyle, ou bien Y et Y^ se trouvent sur des atomes de carbone voisins et représentent ensemble le groupe méthylènedioxy, soit R^ représente un reste de formule III g 2° —C 1—Y2 li . (III) dans laquelle Y^ représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou un groupe' alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone. 12.- Un médicament exèrçant notamment une action anti-35 inflammatoire et caractérisé eh ce qu'il contient, à titre de principe actif, uh nouveau dérivé de la quinazolinone répondant 70 43168 22 2081322 à la formule la (la) dans laquelle R représente le groupe Isopropyle> .et soit représente un reste de formule II ' ' " (II)'" 10 dans laquelle Y et Y^ représentent chacun un atome d^hydrogène, de fluor, de chlore, ou. un -groupe alkyle ou alcoxy contenant 15 chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou- encore le groupe nitro ou trifluorométhyle, l'un seulement des substituants Y et Y^ pouvant représenter le groupe nitro ou trifluorométhyle,.ou bien Y et se trouvent sur des .atomes de carbone voisins et représentent ensemble le gr 20 de formule III ensemble le groupe- méthylènedioxy, soit R^ représente, un reste £- Yo ^ • (III) dans laquelle Y g représente un- atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone. 25 13.- Un médicament exerçant notamment une action-anti- inflammatoire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, - . - - la l-isopropyl-4-(m-fluorophényl)-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-quinazolinone, 30 - la l-isopropyl-4- (m-méthQxyphényl)-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-quinazolinone, - la l-isopropyl-4-(p-méthylphényl)-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-. quinazolinone, - la l-isopropyl-4,-(o-nitrophényl)-6,7-méthylènedloxy-2(lH)-35 quinazolinone, , - 70 43168 2081322 - la l-isopropyl-4-(5-chloro-2-thiényl)-6,7-méthylènedioxy- 2(1H)-quinazolinone, - la l-isopropyl-4-(3j4-méthylènedioxy-phényl)-6,7-méthylènedioxy-2(1H)-quinazolinone, 5 - la l-isopropyl-4-(p-fluorophényl)-6,7-métnylènedioxy-2(lH)'-quinazolinone, - la l-isopropyl-4-(3,4-dichlorophényl)-6,7-méthylènedioxy-2(1H)-quinazolinone, - la l-méthyl-4-phényl-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-quinazolinone, 10 - la l-isopropyl-4-(m-nitrophényl)-6,7-méthylènedioxy-2(lH)- quinazolinone, ou - la l-isopropyl-4-(o-méthylphényl)-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-quinazolinone. 14.- Un médicament exerçant notamment une action anti-15 inflammatoire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-isopropyl-4-phényl-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-quinazolinone. 15.- Un médicament exerçant notamment une action antiinflammatoire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de 20 principe actif, un nouveau dérivé de la quinazolinone répondant à la formule Ib 25 (Ib) '1 dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et soit R^ représente un reste de formule II 30 "of* (ii) Yi dans laquelle Y et Y^ représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant 35 chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou encore le groupe nitro ou trifluorométhyle, l'un seulement des substituants Y et Y^ pouvant 70 43168 24 2081322 représenter le groupe nitro ou trifluorométhyle, ou bien Y.et Y1 se trouvent sur des atomes de carbone voisins et représentent ensemble le groupe méthylènedioxy, soit R^ représente un reste de formule III dans laquelle Y^ représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de ' 10 carbone. 16.- Un médicament exerçant notamment une action antiinflammatoire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, - la l-isopropyl-4-phényl-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro-2(lH)-15 quinazolinone, - la l-isopropyl-4-(m-fluorophényl)-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone, - la l-isopropyl-4-(m-méthoxyphényl)-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone, 20 - la l-isopropyl-4-(p-méthylphényl)-6,7-méthylènedioxy-3j4-dihydro-2(1H)-quinazolinone, - la l-isopropyl-4-(o-nitrophényl)-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro 2 (1H).-quinazolinone, - la l-isopropyl-4-(5-chloro-2-thiényl)-6,7-Biéthylènedioxy-3,4-25 dihydro-2(lH}-quinazolinone, - la l-isopropyl-4-(3,4-méthylènedioxy-phényl}-6,7-méthylènedioxy -3,4-dihydro-2(lH)-quinazolinone, ' • - la l-isopropyl-4-(p-fluorophényl)-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone, 30 - la l-isopropyl-4-(3,4-dichlorophényl)-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinazolinone, - la 1-méthyl-4-phényl-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone, - la l-isopropyl-4-(m-nitrophényl)-6,7-méthylènedioxy-3,4-dihydro 35 2(1H)-quinazolinone, ou 70 43168 25 2081322 - la l-isopropyl-4-(o-méthylphényl)-6,7-méthylfenedioxy-3j4-dihydro-2(1H)-quinazolinone. 17.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifié à l'une quelconque des revendications 10 à lô, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.