FR 2077687 A1 19711105 FR 7004075 A 19700205 70 04075 , 2077687 La présente invention à la réalisation de laquelle Messieurs QUEUIL1E André et FOUENEX Robert ont participé, a pour objet l'application à la thérapeutique de composés polymériques à structure azotée. Elle concerne plus particulièrement l'application à la thérapeu-5 tique des amides dérivés de l'acide polyacrylique ou de l'acide polyméthylacrylique. Elle s'applique spécifiquement à l'emploi comme médicament d'un polymère de l'amide acrylique ou de l'ami,de méthyl-acrylique ou d'un copolymère de 1'ami.de acrylique et d'acide acrylique ou de l'amide méthylacrylique et de l'acide méthyl-10 acrylique. Parmi les représentants de cette classe de polymères, on peut citer notamment : le polymère d'ami de acrylique commercialisé sous la marque déposée "Separan NP 10" par la Société Dow Chemical. Le polymère d'amide acrylique commercialisé sous la marque 15 déposée "Separan HP 20" par la Société Dow Chemical. le copolymère d'amide acrylique et d'acide acrylique commercialisé sous la marque déposée "Separan AP 30" par la Société Dow Chemical. le copolymère d'amide acrylique commercialisé sous la marque 20 déposée "Polyteric EN 4" par la Société Glovers (Chemical) Ltd. Le copolymère d'amide acrylique commercialisé sous la marque déposée "Polyteric AS 3" par la Société Glovers (Chemical) Ltd. Ces polymères et copolymères ont un poids moléculaire compris entre 10 000 et 3 000 000 ; ainsi le poids moléculaire du Separan 25 NP 1 0 est de 1 000 000 environ, celui du Separan AP 30 CCC à 3 000 000 et celui des Polyteric EN 4 et AS 3» est élevé. Ces composés se mélangent à l'eau en donnant une solution de viscosité très importante variant entre 1 000 et 40 000 centipoises pour line concentration de 1 p.cent à un pH voisin de la neutralité 30 et à température ordinaire. Leur structure de base monomerique est celle de l'amide acrylique ou de l'amide méthylacrylique. Dans le cas de copolymère comme le "Polyteric AS 3" la structure monomère résulte de l'addition de l'acide acrylique avec l'amide acrylique. 35 La viscosité des solutions varie pour la plupart des composés avec le pH, la température et la concentration. Les polymères de l'amide acrylique ou de l'amide méthacrylique se présentent sous forme de produits solides incolores, la densité BAD ORKMNAl 70 04075 2 2077687 apparente des composés du type Separan est de 0,55 g par cm3 ; 95 p.cent des particules les composant ont un diamètre inférieur à 1 mm. les polyacrylamides du type Separan se ramollissent à 220-23020 5 et se décomposent à 2702C. Ces composés se dissolvent dans l'eau en toutes proportions ; cependant les solutions de concentration supérieure à 1 p.cent sont difficiles à préparer, celles-ci étant d'une haute viscosité. Ils sont insolubles dans l'éther, le benzène, le chloroforme et l'hexane 10 gonflent dans la glycérine et 1!éthylèneglycol. Les polymères de l'amide acrylique ou de l'amide méthacrylique ont les réactions chimiques des groupements amides ; l'hydrolyse par une base forte donne un carboxylate. alcalin avec libération d'ammoniaque ; l'hydrolyse par un acide fort fotrmit un acide 15 carboxylique et un sel d'ammonium ; par réduction au moyen d'un hypo-bromite alcalin selon la réaction d'Hofmann, on obtient une aminé primaire avec dégagement de gaz carbonique ; enfin, par action du formaldéhyde en milieu alcalin, on obtient un dérivé.N-méthylolé. Les polymères de l'amide acrylique ou de l'amide méthacrylique, 20 objet de l'invention, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils manifestent un effet protecteur de la muqueuse gastrique soit contre l'hyperactivité chlorhydrique, soit contre l'hyperactivité pepsique, soit, visr-à-vis de l'action ulcérigène des anti-inflammatsires. 25 Ils peuvent être utilisés pour le traitement, des syndrômes or ganiques ou fonctionnels avec hypersécrétion, pour le traitement des ulcères gastriques ou duodénaux dus à l'hypersécrétion chlorhydrique ou pepsique ou à l'utilisation d'anti-inflammatoires, ou pour le traitement des gastrites hyperchlorhydriques. 30 Ces composés ont l'avantage d'être complètement atoxiques. Ils peuvent être administrés par voie buccale et se présentent sous forme de gelées, de suspension, de granulés, de poudres arômatisées ou de sachets à délayer dans l'eau. Les polyacrylamides et les polyméthylacrylamides, utilisés 35 en compositions pharmaceutiques peuvent s'y trouver seuls ou en association avec d'autres principes, actifs, tels que les sels de bismuth, le kaolin, des anesthésiques ou des anti-spasmodiques. Ils trouvent leur emploi aussi bien en médecine humaine que BAD ORIGINAL 70 04075 3 2077687 vétérinaire. Les exemples suivants illustrent l'i&vention : Kr-fimplfi de préparations pharmaceutiques : 1 2 fit"»Tvn1 â : 5 - Polyacrylamide commercialisé sous la marque Separan HP 10 (Dow Chemical) 20 g - Cyclohexylsulfamate de sodium 0,12 g - Saccharinate de sodium 0,06 g - Parfums solides ) n n „ ( 0,7 g 10 - Parfums liquides ( - Sucre semoule ....q.s.p. 100 g On mélange à sec le polyacrylamide avec les produits solides ; on met en solution dans l'alcool à 802 la fraction liquide des parfums et pulvérise cette solution sur le mélange poudreux ; on sèche 15 en étuve et passe sur tamis. Ce granulé peut être présenté tel quel ou réparti en sachets de 10 g. 22 Granulé complexe ï - Polyacrylamide commercialisé sous la marque Separan HP 10 (Dow Chemical) 20 g 20 - Sous-nitrate de bismuth 20 g - Cyclohexylsulfamate de sodium 0,12 g - Saccharinate de sodium - 0,06 g - Parfums solides ) 0,70 g - Parfums liquides { 25 - Sucre semoule ....q.s.p. 100 g La préparation du granulé complexe est la même que celle du granulé simple précédent. 3e Granulé complexe : Ce granulé complexe a la même formule que le précédent mais 30 contient en plus, 0,005 g de sulfate d'atropine ; la préparation est identique. 42 Granulé effervescent : — Polyacrylamide commercialisé sous la marque Separan NP 10 (Dow Chemical) 20 g 35 - Saccharinate de sodium 0,06 g - Cyclohexylsulfamate de sodium 0,12 g - Acide citrique 2 g - Bicarbonate de sodium 4 g 70 04075 4 2077687 - Parfums solides 1,20 g - Jaune de quinoléine 0,06 g - Sucre semoule q.s.p. 100 g 5- G-elée : 5 - Polyacrylamide commercialisé sous la marque Separan HP 20 (Dow Chemical) 1 g - Méthyl Paraben U.S.P 0,12 g - Propyl Paraben ÏÏ.S.P. 0,03 g - Métabisulfite de sodium. v 0,10 g 10 - Parfum q.s. -Eau .q.s.p. 100 cm3 le méthyl Paraben est la marque déposée du para-hydroxybenzoate de méthyle et le propyl Paraben, celle du para-hydroxybenzoate de propyle. 15 62 Sachet aromatisé î - Polyacrylamide commercialisé sous la marque Separan HP 10 (Dow Chemical) 1 g - Polvaromas ananas 0,02 g' - Polvaromas vanille 0,10g 20 - Cellulose microcristalline commercialisée sous la marque AVI CEI R.C 0,15 g - Sucre semoule 4,75 g la préparation est exécutée par mélange des constituants pour obtention d'une poudre aromatisée présentée en sachets dosés. 25 7- Sachets : - Separan HP 10 2 g - Pluronic F 68 60 mg - Polvaromas "lemon lime" 24 mg - Polvaromas citron 44 mg 30 - Sucre glace q.s.p. 6 g Mélanger les poudres par dilutions successives. Etude •pharmacoloaiaue des composés de l'invention : A/Activité_a_ûti-ulçéreuse du^pol^mèrg d'amide acrylique commercialisé sous_le nom de_"SEPABAitf,_HT? 1_0 35 I?activité anti-ulcéreuse a été déterminée chez le rat selon la technique de S. BQHFILS, O.S. SOC. BIOI. 1956, 150. 2 124. ll animal est immobilisé pendant vingt-quatre heures dans un grillage souple à mailles fines ; quatre trous sont per cés à l'empla- BAD ORIGNAL 70 04075 5 2077687 cernent des pattes ; celles-ci sont attachées entre elles deux par deux, par un ruban adhésif. On injecte 2,5 cm3 de sérum physiologique dans chaque patte arrière, le produit étudié, utilisé en suspension dans l'eau gommée à 5 p.cent, est administré par voie orale. 5 Le 1er jour (J1) à quatorze heures, l'animal reçoit 300 mg/Kg du produit étudié, immédiatement avant la mise en contrainte. Le 2ème jour (J2), il reçoit de nouveau 300 mg/Kg du produit étudié, le matin. Le 2ème jour au soir, les animaux sont sacrifiés et autopsiés. On procède à l'observation macroscopique des estomacs, ce qui permet 10 d'apprécier la superficie des lésions. Un coefficient est attribué suivant le degré de la lésion î l'indice d'ulcération est déterminé en fonction de ces paramètres:surface et intensité de la lésion. Deux essais ont été effectués. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant : Lots Doses Indice d'ulcération % de protection Témoins 0 11,2 - Traités 2 x 300 mg/Kg 8,8 21 Témoins 0 11,6 - Traités 2 x 300 mg/Kg 8;3 28 Dans une 2ème expérience, on administre aux animaux le 1er jour à quatorze heures 300 mg/Kg du produit étudié, immédiatement avant la mise en contrainte. Le 2ème jour, au matin les animaux reçoivent une 2ème dose de 300 mg/Kg. Le même jour, à quatorze heures, 20 les animaux sont libérés et reçoivent le soir une 3ème dose de 300 mg/ Kg ; le 3ème jour au matin, ils sont sacrifiés et autopsiés. On détermine alors de la même manière que dans la 1ère expérience, l'indice d'ulcération. Deux essais ont également été effectués. On a obtenu les résultats suivants. 70 04075 6 2077687 Lots Doses Indice d'ulcération io de protection Témoins • 0 11 - Traités 3 x 300 mg/Kg 2,1 81 Témoins ' 0; 17,1 - Traités 3 x 300 mg/Kg 10,4 39 Dans une 3ème expérience, on provoque la formation de l'ulcère gastrique par administration orale de phénylbutazone. 1 2 Traitements préventif et curâtif : 5 les 1er et 2ème jours (J1 et J2), matin et soir, on administre par voie orale aux animaux: 300 mg/Kg du produit étudié, en suspension dans l'eau gommée à 5 p.cent ; le 3ème jour (J3), au matin les animaux reçoivent 300 mg/Kg de phényIbutazone et matin et soir, 300 mg/ Kg du produit étudié. Le 4ème jour (J4), les animaux reçoivent de 10 nouveau 300 mg/Kg de produit étudié ; le 5ème jour {35) au matin, ils sont sacrifiés et autopsiés et on détennine de la même manière l'indice d'ulcération. Deux essais ont été effectués. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau, suivant î Lots Doses Indice d'ulcération io de protection Témoins 0 5,1 - Traités 6 x 300 mg/Kg 2,8 45 Témoins 0 3,5 - Traités 6 x 300 mg/Kg 1,9 45 15 22 Traitement caratif : Le 1er jour (J1), au matin, on administre aux rats 300 mg/Kg de phénylbutazone et 300 mg/Kg du produit étudié ; le soir, les «ni. maux reçoivent 300 mg/Kg du produit étudié ; le 2ème jour (J2), matin et soir, ils reçoivent de nouveau 300 mg/Kg du produit étudié ; 70 04075 7 2077687 le 3ème jour (J3), au matin les animaux sont sacrifiés et autopsiés. On a obtenu les résultats suivants : lots Doses Indice d'ulcération °/o de .protection Témoins 0 13,5 - Traités 4 x 300 mg/Kg 8,0 41 Ces résultats montrent que le produit étudié possède un impor-5 tant effet anti-ulcéreux aussi bien vis-à-vis de l'ulcère de contrainte que vis-à-Tis de l'ulcère provoqué par 1-? phénylbutazone. B/ Détermination de la .toxicité aiguë : les essais de toxicité aiguë ont été effectués sur des lots de 10 souris mâles pesant 20 g environ, le produit étudié a été admi-10 nistré par voie orale en suspension dans l'eau gommée à 5 p.cent, à des doses croissantes. la dose létale moyenne (DI^q) est déterminée selon la méthode de KABBER, après huit jours d'observation. Dans ces conditions expérimentales, la dose létale 50 p.cent du polymère de l'amide acrylique 1 5 commercialisé dans le nom de Separan KP 10 est supérieure à 2 g/Kg. 70 04075 P 2077687 REVENDICATIONS 1° L'application à 1? thérapeutique des polymères de l'amide acrylique ou de l'amide méthpcrylioue et des copolymeres de ]'amide acrylique et de l'acide acrylique ou de l'amide métha-5 cryDiau» et de l'acide méthacrylique. 2° Les co^prig-î +ions r»harr^ceu+-'^neo renfermant comme principe actif au moins un polymère de l'amide acrylique ou de l'amide méthacrylique ou un copolymère de l'amide acrylique et de l'acide acrylique ou de 1 ' pmide méthacrylique et de l'acide méthacrylique^ 10 associé s un excipient pharmaceutique -'nerte. 3° Les compositions pharnoceutinues selon 2° contenant en un autre coirposé protecteur de la muqueuse gastrique. 4° Les compositions pharmaceutiques selon 2° contenant en un médicament '-mti-inflammato^re. 15 5° Les compositions pharmaceuticues selon 2° contenant en un produit antalgique. f° Les compositions pharmaceutiques selon 2° contenant en un produit anti-spasmodique. 7° Les conmositions pharmaceutiques selon 2° contenant en ?Q un produit fuiesthésioue. 8° Les compositions pharmaceutique? selon l'une des revendications précédentes adaptées à l'administration par voie buccale et notamment les suspensions, les gelées, les granulés, les poudres, les granulés effervescents et les sachets. outre outre outre outre outre BAO ORIGINAL