FR 2081331 A1 19711203 FR 7043722 A 19701204 70 ^3722 1 2081331 L'invention a pour objet des 7 OR 5 dans laquelle R représente l'hydrogène ou un radical acyle» Comme restes acyles R, on peut envisager ceux qui dérivent d'acides couramment utilisés pour l'estérifica-tion dans la chimie des stéroides. Les acides préférés sont des acides carboxyliques organiques, ayant jusqu'à 15 atomes 10 de carbone, plus particulièrement des acides carboxyliques aliphatiques inférieurs ou moyens. En outre,, les acides peuvent également être insaturés, ramifiés, être des poly-" acïdë's ou porter des substituants habituels, par exemple des restes hydroxy ou amino, ou des atomes d'halogènes. Convien-15 nent également des acides cyclo-aliphatiques, aromatiques, araliphatiques et hétérocycliques, lesquels peuvent également porter les substituants habituels. On citera, comme exemples d'acides préférés : l'acide acétique, l'acide propi©nique» l'acide caproïque, l'acide oenanthique, l'acide undécylique, 20 l'acide oléique, l'acide triméthylacétiquer l'acide di-chloracétique, l'acide cyclopenty1-propioniquet l'acide phénylpropionique, l'acide phénylacétique , l'acide phénoxy-acétique, des acides dialkylamino-acétiques, l'acide pipé-ridino-acétique, l'acide succi nique, l'acide benzoïque, etc. 25 Potïf la préparation de composés hydrasolubles, on envisage plus particulièrement des esters d'acides minéraux, par exemple des esters de l'acide sulfurique et de l'acide phos-phorique. Les composés conformes à l'invention sont des 50 agents pharmaceutiques de valeur, qui influencent le métabo-lisne dans le sens de 1'anabolisme. BAD ORIGINAL f 70 43722 2081331 On connaît déjà des composés ayant une action anabolisante, par exemple la17(3-acétoxy-1a,2a-méthylène-A4 -androstène-3-one et la 17P-acétoxy-1a,,2a-:méthylène-A4,6-androstadiène-3-one (Arzneimittel-Forsch. 15 (1965) 1168). Les composés conformes à l'invention présentent «ne action anabolisante supérieure et, en outre, une dissociation particulièrement favorable entre 1'action anabolisante souhaitée et Inaction secondaire androgène, qui est indésirable, ainsi qu'il ressort du tableau ci-dessous» où le nouveau composé pris comme exemple est la 1?ï3-acétoxy-7fx-méthyl-1 a »2a-méthylène-A^-^drostène-J-one » Les résultats "qui sont indiqués dans le tableau ont été obtenus sur le rat mâle castré,- au moyen de l'épreuve du releveur de l'anus et des vésicules séminales^ s'ssai dans lequel on prend comme'mesure de l'action" anabolisante, l'effet myotrope sur- le complexe périnéal et eosiffle assure de l'action androgène le développement des vésxenles séminales» La valeur numérique qui sert à faire les comparai-sons est la dose par animal, en l'espèce'le rat,quî donne un poids du releveur de l'anus allant de 30 à 35 mg pour 100 g de poids corporel. On a également indiqué, dans chaque cas, le poids des vésicules séminales en mg pour' 100 g de ûorporel. • ■TABLEAU Substance Dose (en ag} Poids du rele-veur de 1 ' anuc (en mg) 17£-aeêtoxy-7a-méth.yl-i a, 2a-mé tîiyl ène~ -androstèns-y-one - Poids des vésicules séminales (en ,03. 32 lï 17P-aeét.oxy-1ct,2a- ïïêtlaylëne--A- ' —andro s-tène-3-one 0,3 34- dit- ïlï 7P~3.cêtcxy-1 a, 2a-méthylènë-A^'^-an-drosta.diène-3-one 1,0 31 28 bad original 70 43722 3 2081331 Il ressort du tableau que le composé I conforme à l'invention possède une action anabolisante décuple de celle du composé II et 30 fois supérieure à celle du composé III. On note par ailleurs que, dans le cas du composé I 5 conforme à l'invention, il n'y a pas élévation du poids des . vésicules séminales. , •a Comme on le sait,, l'introduction d'un groupe mé- , tfcyle enLposition 7. a une infl.uence Sur lès actions, andro-, gèn§ et anabolisante des stépoïdes de la série, de l'andros-10 tane (^ulius A. Vida "Androgens.; and Anabolic Agents", " , , Académie Press, New-York et-Londres, 1969)• • On devait s'attendre à ce qu'un groupe méthyle en 7a,augmentât aussi bien l'action, anabolisante souhaitée que l'action secondaire androgène indésirable. Il est donc 15 étonnant.que l'action, androgène-des composés conformes à . l 'iny.ention soit pratiquement nulle, fait d'où résulte la . . v . .dissoci^ion marquée entre l.çs..deux activités, anabolisante , §t. androgène.. . ; ^Ies: nouvelles substances ;actives sont utilisables 20 i::dans ;.tpus les cas où il est,nécessaire de. stimuler la synthèse :des protéines, par exemple lors de-la convalescence, dans les cas de baisse de l'état général, dans les affections ^onsomptives,-dans-le.s états cachectiques, lors des traitements par les rayons et par les cylostatiques, dans ,1e .cas 25 des cancers avancés du sein et des organes génitaux, à J titre de : trait ep.çnt-complémentaire, dans les. anémies en vue 'de ëtinfulér l^érythropoièse, lors des traitements de longue "durée par dés corticoïdes, dans 1'ostéoporose, dans les affections chroniques du foie et.du rein, dans l'hyperthy—• 30 roïdie, dans les myodystrophies., dans :les rétinites diabétiques, chez les nourrissons à développement lent et dys-trophiques, dans les troubles de la croissance, etc. La dose administrée est fonction de la gravité du:cas ; elle ést comprise approximativement entré 2 et 25 mg dé substance 35 active par jour. ' Les substances actives peuvent .servir, en association avec les excipients connus,..couramment utilisés en -pharmacie, pour la préparation de médicaments doués d'une action anabolisante. Comme formes d'application utilisables, 40 on citera par exemple des solutions huileuses, contenues 70 43722 4 2081331 dans des ampoules, pour:injections intra-musculaires. Pour l'application par la voie orale, on peut envisager, entre autres, des comprimés, des capsules, des pilules, des dragées, des granulés, des suspensions et des solutions. 5 L'invention concerne également un procédé de pré paration. des .nouvel le s . ?oc-mé thy1-1 oc, 2a^mé thylène -andro s t é -nolones répondant...à la formule générale • ■ ' • ' 10 dans laquelle R représente l'hydrogène bu un reste acyle, • procédé caractérisé en ce que l'on ouvre à l'aide de zinc . "• dàn^l^àQidë' acétique glafeiaî, le' cycle triangulaire contenu en position" 6,7 dans -une '%^chïord-17p:-0R-1a,2a;"6a,7a--dimétïiy-lènei-A^àndrostëne'-^-one, ré'àctioh qui se "f ait avec élimi- 15 nation simultanée• du chlore, ou Men l'on grignàrdë la "« ;17P-OS^1a,2à-méthylène- A^'^-ândrostadiène-J-bné, avec un haio'gënuï,ë;' de ' méthyl-maghééium, ' en présence de chlorure'de r cuivre-!(I'3;j ' on effectue le "traitèiàeht complémentaire et oh:ièôtoéi,i-s'e"/évënttièlïément, én le' traitant par un acide, 20 lè ' 7tx-mé'thyl- /^-stéroïde obtenu 'en ïë'7à-méthyl-A -stéroïde, aprèé:'r^ù;6i9 évéiatûellëmëht, 'suivant lëi" signification de R, on estérifië "uh • groiipé 17P'-hydrbxyliqUê, ou on saponifie ' un ' grbupë :'l'7p-àc^lôxy:'et on estérifï'e par 1 'acide souhaité' • - - :fiûalèmeût'; '■ ; *' " 25 Bâ-'!sâpohifiCàtion, "aihëi'qtië'l' éstérificatiôn, réâliséèè ''eiiecomplément le "cià' échéant, s'effectuent éga-lemént sëlbn*dès 'procédéâ oonnias." On citera plus pârtiçù-liërefiënt, pour la sâpbhificatibîl,' l'action d'tiydroxydes ' alcalins", en'solution alcoolique", et, pour 1restérifïcàtion,' ' 50 la'rékb'tioh avec des anhydrides d'acides ou des dérivés réactifs d'acides, en présence cie pyridine ou d'acide p-toluëne-sulf onique., - 70 43722 5 2081331 Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. Les températures y sont indiquées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 : 5 Dans 45 ml d'acide acétique glacial contenant 2,5 g de poudre de zinc, on chauffe à reflux pendant une heure et demie, 2,6 g de 4-chloro-17[3-acétoxy-1 a,2oc;6a,7a— diméthylène- /^-androstène-3-one . Après avoir éliminé la poudre de zinc par filtration, on verse, tout en agitant, 10 la solution dans de l'eau glacée. On sépare par essorage le précipité, on le lave à l'eau, on le reprend par le chlorure de méthylène, puis on le sèche. Par chromatographie sur gel de silice et recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient 260 mg de la 170-acétoxy-7a-méthyl-15 1a,2a-méthylène-Z^-androstène-3-one, qui fond à 153-153,5°• Spectre W i £ 240 = 14 300. EXEMPLE 2 : On dilue,. dans 250 ml de tétrahydrofuranne, une solution d1iodure de méthyl-magnésium, préparée à partir de 20 5,5 gTcfêr copeaux de magnésium et de 13 ml d'iodure de méthyle dans 100 ml d'éther. On chasse le solvant par distillation jusqu'à ce que le point d'ébullition soit de 62°. On ajoute ensuite, sous agitation énergique, à la suspension refroidie à la température ambiante, 750 mg d'une solution de chlorure 25 de cuivre-(I) etT aussitôt après, goutte à goutte une solution de 5 g âe 173-acétoxy-1a,2a-méthyIène-'^-androsta-diène-ï-one . On poursuit l'agitation pendant 10 minutes» puis on ajoute au mélange réactionnel une solution saturée de chlorure d'ammonium. Après extraction par l'éther, on 30 effectue une acétylation complémentaire, à l'aide d'anhydride acétique dans la pyridine. Par chromatographie sur gel de silice avec de l'hexane additionné de 5 à 6,8 f» d'acétone, on obtient 1,1 g de 17 P -ac é t oxy -7 a-mé thy 1 -1 a, 2a-mê thylène -A^-androstène-3-one, fondant à 121 - 122°, que l'on iso-35 mérise dans l'acétone sous l'action de 0,2 ml d'acide per— chlorique à 70 % ce qui donne la 17P-acétoxy-?a-métîiyl-1a,2a-a4 méthylène-IS -androstène-3-one fondant à 155 - 156° • Quantité recueillie : 460 mg. Spectre UV t £ 240 = ^ 500» ^Aù °rIGINAL 70 43722 6 2081331 exemple 5 : A la température ambiante et sous atmosphère d'azote, on agite, pendant une heure, "120 mg de "17(3-acét oxy-7a-méthyl-1 a,2a-méthylène- A^-androstène-3-one dans 1,5 ml de chlorure de méthylène et 3,5 ml de méthanol, avec 2,0 ml d'une solution normale d'hydroxyde de sodium. On neutralise oa, suite au moyen d'acide acétique, on concentre fortement la solution sous pression réduite, on entrait le produit réastioa-»al par le chlorure de méthylène, après quoi on lave la solution à l'eau, puis on la sèche» En purifiant par chromât©-graphie, on obtient 70 mg de 17P-hydroxy-7a-métbyl-1a,2asrié-tbylène- Jjt-androstène-3-one, sous la forme d'une œouss®» Spectre TJV ï £240 3 ^5.100. EXEMPLE . 4 : A la température ambiante, on agite 110 ®g â© i'7g« !o^4ro3cy-7a-mêttetyl-1 a ^a-méthyl ène- a^-androstène-=3«ôii® Saaa 095 ml de pyridine avec 0,3 ml d'anhydride propioaiçpse* 6a âilue alors la solution avec du chlorure de métàylèœ.# ©t ©s agit© à ptosietîra repris®® a^ee EC1 C"h1) pour sépar©2? la py~ ïidine. On neutralise ensuite au moyen d'une solution â-layâï^"-gënocarbonate de sodium,.puis on effectue un layag® sospiémea-» taire à l'eau. Après chromatographie sur gel de silie® ç.tv.-cg-nomme éluant* un, mélange d'acétone et d'hexane, pssis rseristal-iisstion dans im aélsage d'acétone et d'hexane, ©a obtint €0 .vg. de l7p-propioHylosy-7a™Hétl3,yl-1'a92a-mêthylèn©-«^î''»aafi5!ô'S«-'-ène-3-one, foadant à 128-131 ° » Spectre UV : £ 8§0® îSŒSBBIjB. 5 s On agite pendant 24 heures, à la teœpëratas?© aa~ Mante, 130 mg de 1? P-hyd roxy-7 a-mêthyl-1 a, 2a-œéthylëas-•;asarostèse-5-one dans 3?5 œl â°aatoydrMe caproïcp.®,. s$âifl©isaê I5'ane proportion cstaîytiqu© d'acide p-toluène-mlf@ai©îâ©o te CAXvte le mêlaage rêactîsari®! avec âs l'acétone, gais ©s X© seu-nst à m entraînement- à la' vapetsr d'f©au-«= On extrait ssiswilse 1© j-sottuit de la réaction par le ciilonare - de méthyl,i®& ®t" cteo-satographie le produit brut sbt gel de silice av©©-* cemm élues* rnt mélange d'acétone „et d'hexane. On élue 45 mg de '?7P-fcexa-noyloxy-7a-méthy 1-1 a, 2a-mé thy lè ne- A^-andr o s t è ne-3 -©ne, sous la forme d'une huile. Spectre UV r £ ™ 13 600. 1 bad original 70 43722 7 2081331 REVENDICATIONS 1.- 7«—méthyl-1 a, 2a-méthylène-&ndrosténolones répondant à la formule générale 5. , •dahs'laquelle R représente l'hydrogène "ou Un groupe acyle. 2.- 17 |3-acétoxy-7a-iïiëthyl-1 a,2a-méthylène- A**— androstène-3-one. : ! '5'.- 173-hydroxy-7cx-niéthyl-1 a,2a-mé thylène-A"^— 10 '8bQdrbBtèhë-3-one. ^ ' l-:! "• * 'L" ' ' 'ï4.— 17lB-pi?opionyloxy-7£x-méthyl-1a,2a-méthylëne-■&nd'rostène-3-one. ' '' ' 5«- H'73-hexaîioyloxy-7oc-ïriéthyl-1a,2oc-méthylène— ândrostène-3-ônë. ■ ■ 15 6.-- Procédé de préparation dès 7oc-méthy 1-1 a,2a- • jnéthyl!èlië-aïidrostéholones spécifiées à l'une quelconque des : revendications 1 à 5 , caractérisé en ce qu'on ouvre lé cycïë. à trois maillons ert 6,7 d'une 4-cïiloro-173-OR-1a,2a; 6oc,;7a-dimëthylène- /^-androstènë'-'S-one, à 1*aide de zinc 20 dgtns l'aôide' acétiquè'glacial, réactioh qui se fait avec élimination simultanée du chlore, et ensuite, éventuellé-r''mehty én fonction'de ïà; nature de R, on estérifie un groupe " hydroxy en 1?fr, ou on saponifié un groupé acyloxy en 173 i;"' 'ët: on l*ëstérifie'avec • 1"'acide final souhaité. '2'5 : • 1 " T^'-'^rocédé ' dë' préparation des 7bc-méthy 1-1 a,2a— ; méthylèhe-atuirostérroltaîes spécifiées' à l'une quelconque' des " ¥ëv6hdicàtions" '1 èt' l5V Wi&cfcêiîis'é 'én ce cjue 1* on effècttie 'tme réaction de S^ri^hard sur une ^7Î3-OR-ia,2oc-méthylènè— j.- : : /^"^-andro s t ô.di ène -3-one , en présence dé chlorure de cuivre-30 (I), avec un halogénure de méthyl-magnésiuni, on effectue le traitement complémentaire ët on isomérise éventuellement le 7a-méthyl- A^-stéroïde obtenu en le 7ot—méthyl— Z^—stéroxde, en le traitant par un acide, après quoi, s'il y a lieu, b^d original, * 70 43722 8 2081331 en fonction de la nature de E, on estêrifie un groupe hydroxy en 173» ou on saponifie un groupe acyloxy -en 173 et on l'estêrifie avec l'acide final souhaité. 8.- Médicaments, doués notamment d'une activité anabolisante, à "base de composés tels que spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à