FR 2104818 A1 19720421 FR 7128113 A 19710730 71 28113 2104818 10 15 20 25 30 35 La présente invention concerne de nouveaux composés semi-synthétiques intermédiaires ou auxiliaires pour la préparation de céphalosporines, de pénicillines et d'autres antibiotiques du type (3-lactame, qui possèdent eux-mêmes une activité physiologique» La première synthèse totale d'un antibiotique de la famille des céphalosporines fut réussie par R.B. Woodward (JoA.C.S. 1966, 88 (4) > 852) au départ de la 1 (+)-cystéine , en obtenant par environ 8 phases de synthèse une p-lactame (i)f qui est ensuite transformée en céphème (iii) par la suite des réactions ci-après. (ch3)3C (i) CH- .CH^ 3 jOcCON"^ ^ S H— 0 ^ H .NH H 0 H {CH3)3C..0oC0N (ii) COOOOCH2CC13 H t H r \ -CHO (iii) .C0a0CH2CCl3 .0cCHoCCl„ 2 j Le composé (i) constitue par conséquent un intermédiaire de valeur pour la préparation de céphalosporines et d'autres antibiotiques du type (3-lactame; par réaction avec un réactif aldéhydique analogue, il est également possible de transformer le composé {i)en une pénicilline,et on constate qu'il est de cette façon possible d'obtenir des pénicillines avec des substituants divers dans le noyau à 5 membres» En remplaçant le 3,3-diformylacry-late de 2s2,2-trichloréthyle par un autre réactif convenablement substitué, on peut de manière semblable préparer toute une série de céphalosporines diverses» copy 71 28113 2 2104818 Le procédé de synthèse totale,cité ci-dessus, emploie comme produit de départ la l(+)-cystéine, qui est cependant un produit relativement coûteux et sa transformation en une fï-lac-tame de la configuration spatiale souhaitée nécessite des modes 5 opératoires très préciso L'invention se base sur la découverte que la liaison en 1,2 d'un 1-oxyde de pénicilline peut être clivée et l'atome de soufre fixé pour conduire à des composés de p-lactame, qui peuvent être transformés en une large gamme de structures bi-10 cycliques telles que des céphames, des céphèmes et des pénames » Lorsque Te clivage du 1-oxyde de pénicilline est réalisé à l'aide d'un réactif au phosphore trivalent, l'atome de soufre est fixé sur le groupe carbonyle du groupe 6-acylamido pour former une thiazoline, sauf lorsque la réaction est effectuée 15 en présence d'un agent d'acylation, cas dans lequel l'atome de soufre est capté extérieurement pour conduire à un dérivé S-acyléo Des composés avec atome de soufre capté extérieurement peuvent également être préparés par le clivage du 1-oxyde de pénicilline à l'aide d'un nucléophile de soufre thiophile, en 20 particulier un thiol, qui provoque l'incorporation de l'atome de soufre dans une liaison disulfure. De tels disulfures peuvent éventuellement être transformés en thioéthers correspondants. Toutes ces transformations sont décrites dans les 25 demandes de brevets déposés en France ce jour par la DEMANDERESSE et correspondant aux demandes Anglaises N° 37 189/70 et 52 285/70 - N° 52 290/70- N° 52 286/70 - N° 52 288/70 - N° 37 I87/7O. Un avantage de ces procès est que les pénicillines 30 empleyées comme produit de départ permettent d'obtenir des composés très semblables au composé (1) de Woodward d'une façon plus aisée et avec un nombre plus réduit de stades successifs qu'en partant de la 1 (+)-cystéine et la Q-lactame conserve sa configuration stérique souhaitée à travers tous les stades, sans nécessiter *5 les contrôles stricts exigés par la synthèse de Woodward. Les pénicillines, et en particulier les pénicillines G et V, sont générala-ment moins coûteuses à préparer que la 1 (+)-cystéine, par exemple par fermentation. Les thiazolines préparées par le procédé suivant 40 1 invention peuvent ensuite etre transformées, par réduction et orotection de 1 atome d'azote, en thiazolidines presque analogues lu composé (i) de Woodward, dont elles ne différent que 71 28113 2104818 10 15 20 25 30 par le remplacement du radicaux diméthyle jumeaux par des atomes d ' hydrogène et par un résidu provenant du groupe 6-acylamido initial. La réduction peut par exemple être réalisée par l'amalgame d'aluminium et l'eau, technique décrite dans la seconde des demandes de brevets citées ci-dessus. On peut ensuite faire réagir ces composés exactement de la même façon que le composé (i) de Woodward pour obtenir les composés (ii) et (iii), ce dernier pouvant être transformé en un antibiotique actif par une acylation H sur l'atome d'azote, par exemple par le groupe PhCHgCO et un clivage réducteur du groupe ester en position 4. Les composés, dans lesquels l'atome de soufre des dérivés de pénicilline a été capté extérieurement, peuvent être transformés en structures bicycliques, telles que des céphèmes et des pénames, possédant une activité antibiotique, par des réactions sur l'atome de soufre et l'atdme d'azote de la 0-lac-tame; des techniques appropriées sont décrites dans les trois dernières demandes de brevets citées plus haut. Le clivage des 1-oxydes de pénicilline avec fixation interne ou externe de l'atome de soufre conduit à des composés de la formule III s (III), H H 35 ou y un groupe h ch2 ch3 9 ch3 , où ch3 H CH, CH, , où est un atome d'hydrogène ou 40 un radical carboxyle bloquant et R1a et R3a représentent respec- 71 28113 2104818 10 tivement cun groupe R , qui est un groupe amino bloqué, y compris un radical de la formule -NHCOR, dans laquelle -COR est un radi-cal acyle en C1 à C21' et R , qui est un radical acyle, aliphatique, aromatique ou araliphatique, ou un radical -SR^, dans 5 lequel R est tan radical aliphatique, araliphatique, cycloali-phatique ou aromatique en C«j à C2Q ou un groupe de la formule (II)» 15 1 2 dans laquelle R et R ont les significations définies ci-dessus» 1a 3a R R et R'* pouvant en outre former ensemble le groupe ■ , dans lequel R désigne le résidu d'un radical acyle R 20 25 -COR en C1 à C21» l'atome de carbone du groupe i étant lié à l'atome de soufre du composé de formule IIIo~NssC~ Il est à noter que les composés de la formule III portent sur l'azote de la (3-lactame une chaîne latérale, qui doit être enlevée pour rendre l'atome d'azote de la p-lactame fonctionnel comme dans le composé (ii) de Voodtrard ci-dessus. On a trouvé que cet enlèvement peut être obtenu aisément par un clivage oxydant. Un ob^et de l'invention concerne tin procédé de préparation de composés de la formule générale 30 (I), 1a 1 dans laquelle R désigne un groupe R , qui est un groupe amino 35 bloqué, y compris un groupe de la formule -NHCOR, dans laquelle -COR est un radical acyle en C^ à Cg-j, et R^a désigne un groupe R^, qui est un radical acyle, un groupe aliphatique, aromatique ou* araliphatique, ou un groupe -SR-5, dans lequel R^ est un radical aliphatique, araliphatique, cycloaliphatique ou aromatique 40 en 0^ à C20, ou un groupe de la formule 71 2-113 5 2104818 H" (IIA): nh O" 1 1 fl dans laquelle R a la signification définie ci-dessus, R et R R pouvant en outre former ensemble le groupe | , dans lequel 10 R est le résidu d'ion radical acyle -COR en c1 à C21 et dont l'atome de carbone est lié à Ieatome de soufre du composé de formule I, cette préparation consistant à soumettre à un clivage oxydant tin composé de la formule R 15 1a v H' 20 SR sh N-R 3a (III) O"'' définie plus haut. L'expression "radical acyle" pour le groupe * R inclut des radicaux du genre sulfonyle, sulfinyle et phos= phoryle. Un autre objet de l'invention concerne les composés 25 de la formule générale 30 (I): "1 a dans laquelle R désigne un groupe amino bloqué, y compris un groupe de la formule -NHCOR, dans laquelle -COR est un radical 35 acyle en C1 à C51» un R^a désigne un radical acyle, R1a et R^a '1 Q "21* pouvant en outre former ensemble le groupe R désigne le résidu d;un radical acyle -COR R dedans lequel en C, à C 21 l'atome de soufre du composé ,3 dont l'atome de carbone est lié à de formule I. Les composés de la formule I, dans lesquels R' 40 n'est pas un radical acyle, sont décrits et revendiqués dans la 71 23113 6 2104818 troisième et la quatrième demandes de brevets citées plus haut, tandis que le procédé de préparation de composés de la formule If dans laquelle R1a et R^a forment ensemble un groupe f , est décrit dans la première des demandes de brevets citéeso 2 Le clivage oxydant de la chaîne latérale R des composés de la formule III conduit en général, soit par une oxydation allylique de composés de la formule III, dans lesquels 2 R est un groupe v CH9 ou CH, 10 p scit par oxydation de composés, dans lesquels R est un groupe CH, , 3 15 ' ou ^h3 à des dérivés possédant une fonction oxygène sur l'atome de carbone attaché à l'atome d'azote de la p-laetame. Les réactifs 20 employés doivent par conséquent convenir pour de telles oxydations. Les deux genres d'oxydation provoquent par l'introduction d'une fonction oxygène l'instabilité de toute la chaîne latérale. Pour l'oxydation des composés de la formule III, pour 2 lesquels R est CH, 9 les agents d'oxydation pré= 25 férés sont l'ozone ou un permanganate, tel qu'un permanganate de métal alcalin ou alcalino-terreux, comme le permanganate de 30 potassium, la réaction avec les permanganates se faisant de préférence en présence de sulfate de magnésium servant de tampon. Ces réactifs possèdent l'avantage de ne montrer aucune tendance à oxyder l'atome de soufre de la thiazoline et l'ozone conduit à la formation d'oxygène gazeuxv ne nécessitant aucun 35 procédé de séparation particulier. D'autres réactifs utiles sont les manganates et les vanadates» en particulier ceux des métaux alcalins et alcalino~ terreux, tels que le manganate de baryum et le vanadate de sodium. En présence de dioxyde de manganèse, on peut employer 40 comme agent d'oxydation un chlorate, l'agent oxydant effectif 71 23113 7 2104818 étant en fait également un permanganate. On peut également employer le tétroxyde d'osmium, de même que des tétra-acylates de plomb, comme le tétra-acétate de plomb. L'oxydation allylique peut être réalisée à l'aide d'oxygène moléculaire. Les composés, dans lesquels R est un groupe CH2 , peuvent également être oxydés par un vCOOR4 CH3 10 réactif du genre décrit pour l'oxydation des isomères conjugué? dans des conditions d'isomérisation, pour réaliser une isoméri-sation préalable. La base employée pour réaliser l'isomérisation de composés, dans lesquels R est CH2 en composés, 15 20 ch3 o pour lesquels R est CH, , soit dans une réaction COOR4 séparée, soit pendant l'oxydation, peut être une base inorganique, telle qu'un hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux ou un carbonate de métal alcalin, ou l'alumine,ou encore une base 25 organique telle qu'une aminé tertiaire, par exemple une trialkyl-amine comme la N-éthyl-pipéridine ou la triéthyl-amine, une base hétérocyclique comme la pyridine ou la collidine, ou un àlcoxyde de métal alcalin. La réaction avec les bases inorganiques est réalisée dans un milieu aqueux ou alcoolique aqueux, tandis que 30 dans le cas des bases azotées, on emploie généralement des solvants organiques, tels que des hydrocarbures chlorés ou non, comme le chlorure de méthylène. Les alcoxydes sont principalement employés dans des solvants alcooliques. L'oxydation du produit décarboxylé de la formule III, 35 pour lequel R2 est un groupe CH^ , peut être réalisée à l'aide de l'un quelconque des réactifs décrits pour 40 l'oxydation des isomères conjugués de formule III, pour lesquels 71 28113 8 2104818 5 Cette oxydation est de préférence réalisée dans on solvant pour le produit de départ. On préféré en général un solvant organique polaire, par exemple un éther cyclique tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne , un amide substitué comme le diméthylformamide ou le diméthylacétamide ou» mieux 10 encore, un alcanol, en particulier un alcanol en C1 à Cg comme le méthanol, l'éthanol ou le butanol. La présence d'eau est souvent avantageuse. Lorsqu'on emploie l'ozone, un solvant hydroxylique est nécessaire pour décomposer l'ozonure formée au départ, l'oxydation pouvant être réalisée dans tan solvant 15 non hydroxylique, l'hydrolyse se faisant pendant le traitement. Des solvants inertes vis-à-vis du composé de formule, III, par exemple des hydrocarbures chlorés ou non, peuvent également être présents simultanément avec un solvant facilitant l'oxydation, tel qu'un solvant hydroxylique. 20 Le déroulement de la réaction peut être suivi à l'aide de la chromâtographie eh couche mince et à l'aide de la résonance magnétique nucléaire, permettant de constater dans le produit souhaité l'absence des signaux dus aux radicaux méthyle de la chaîne latérale R . La formation du groupe Jf-H en 25 position 1 est signalée par l'apparition dans le spectre d'absor-ption infrarouge d'une raie au voisinage de 3440 cm. 1 A. Comme déjà indiqué plus haut, le groupe R des composés de la formule I peut être un groupe amino bloqué, y compris un groupe de la forme -NHCOR, soit le groupe 6-acylamino 30 présent dans les pénicillines, ainsi qu'un groupe amino protégé, c'est-à-dire un groupe aisément transformable en groupe amino libre, par exemple par hydrolyse, réduction ou hydrogénolyse. Lorsque R1a est un groupe amino protégé, il peut s'agir de l'un des groupes indiqués dans le tableau de la page 20. 35 Lorsque R1a est un radical -NHCOR ou forme avec R^a un radical ^ , R est généralement un atome d'hydrogène ou un radical organique en C1 à C20. Le groupe RC0- peut par conséquent provenir de l'une des classes principales suivantes, particulièrement appropriées s 71 25113 9 f 2104818 (i) RuCnH2^CÛ, où Ru est un radical aryle, carbocy-clique ou hétérocyclique, cycioalkyle, aryle substitué» cyclo-alkyle substitué» cyclohexadiényle, ou un groupe hétérocyclique mésoionique ou non aromatique» n étant un nombre entier valant 5 1 à 4. Des exemples en sont le radical phénylacétyle et phényl-acétyle substitué, tel que fluorophénylacétyle, nitrophényl-acétyle» aminophénylacétyle, acétoxyphénylacétyle, methoxyphénylacétyle , méthylphénylacëtyle ou hydroxyphénylacétyle, N-N-bis(2-chloréthyl)ammophénylpropionyle, thiényl-2- et -3-acéty-10 le, 4-isoxazolyle et 4-isoxazolylacétyle substitué, pyridyl-acétyle, tétrazolylacétyle ou sydnoneacétyle. Le groupe 4-iso-xazolyle substitué peut être un groupe 3-aryl~5~méthyl isoxazol-4-yle, le radical aryle étant par exemple un radical phényle ou halophényle, comme le radical chloro- ou bromo~phényle. Un 15 groupe acyle de ce type est le groupe 3-o-chlorophényl~5-méthyl isoxazol-4-yl-acétyle. (ii) C H. -CO-, où m est un nombre entier valant m 1 à 7. Le radical alkyle peut être droit ou ramifié et contenir, si on le désire» un atome d'oxygène ou de soufre, ou être 20 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe cyano, un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle, un radical oxhydryle ou un radical carboxycarbonyle -C0.C00H. Des exemples en sont entre autres les radicaux cyanoacétyle, hexa-noyle, heptanoyle» octanoyle, butylthioacétyle» chloracétyle 25 et trichloracétyle» (iii) CpH2p-1CC' ' " p 8st 1X0 no®fere entier valant 2 à 7. Le radical alcényle peut être droit ou ramifié et contenir le cas échéant un atome d'oxygène ou de soufre. Un exemple en est le radical allylxhioacétyle. 30 Rv (iv) RsGC~C0-v où Rs a la même signification que Ru et peut être en outre un radical benzyie, eu Rw, qui peuvent être identiques ou différent r, „ représentent un. atome d:hydrogè-35 ne, un vadical pfeënyle, beazyifc, phèwétyi.e -.vu alkyle inférieur. Des exemples en sont les radicaux phénoxyô'.étyle, 2-phénoxy-2~ phénylacétyle, 2-phéo.oxypropjs.onyle, 2-phér/oxybutyryle, 2-mé-thyl-2-phénoxypropionylet p-cresoxyacétyle et p-méthylthiophé-noxyacétyle. 10 71 25113 2104818 (v) RsS=>C-Cû~ç où Rs, Rv et Rw ont les mêmes signi- Rw fications que définies sous (iv). Des exemples en sont les 5 groupes S~phénylthioacétyle, S-chlorophénylthioacétyle, S-fluo-rophénylthioacétyle, pyridylthioacétyle et S-benzylthioacétyle. (vi) RsZ(CH2)qCO, où Rsa la signification définie ci-dessus, Z est un atome d'oxygène ou de soufre et q est un nombre entier valant 2 à 5. Un exemple d'un tel groupe est 10 le groupe S-benzylthio-propionyle. (vii) RuC0«=, où Ru a la signification définie sous (i). Des exemples de tels groupes sont le radical benzoyle, benzoyle substitué,tel qu'aminobenzoyle, 4-isoxazolyl- et 4-isoxazolylcarbonyle substitué, cyclopentanecarbonyle, 15 sydnonecarbonyle, naphtoyle et naphtoyle substitué(tel que 2-éthoxynaphtoyle), quinoxalinylcarbonyle et quinoxalinylcar-bonyle substitué (tel que 3-carboxy-2-quinoxalinylcarbonyle). D'autres substituants possibles du radical benzoyle sont les radicaux alkyle, alcoxy, phényle, phényle substitué par un ra-20 dical carboxy» alkylamido, cycloalkylamido, allylamido, phényl-alkyl (inférieur)-amido, morpholinocarbonyle, pyrrolidinocar-bonyle, pipéridinocarbonyletétrahydropyridino, furfurylamido et N-alkyl-N-anilino» ainsi que leurs dérivés, et ces substituants peuvent se trouver en position 2 ou 2 et 6. Des exemples 25 de tels radicaux benzoyle subsistués sont 2,6~diméthoxybenzoyle, 2-méthylamidobenzoyle et 2-carboxybenzoyle. Lorsque le groupe RU représente un radical 4-isoxazolyle substitué, les substituants peuvent être ceux décrits sous (i). Des exemples de groupes 4-isoxazolyle de ce genre sont les groupes 3-phényl-5-30 méthyl~isoxazol-4~yl-carbonyle, 3-o-chlorophényl-5-méthyl-isoxa-zol-4-yl-carbonyle et 3~(2,6-dichlorophényl)-5-méthyl-isoxazol-4-yl-carbonyle. (viii) Ru«ÇH-'C0-, où Ru possède les significations X 35 définies sous (.1) et X est un radical amirio, amino substitué, tel qu'acylamido ou un groupe obtenu par la réaction du groupe a-aminoacylamidû de la chaîne latérale en position 6 avec un aldéhyde ou une cétone, comme l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone ou l'acéto-acétate d'éthyle, un radical oxhydryle, carboxy, 40 carboxy estérifié, triazolyle, tétrazolyle, cyano, un atome 71 23113 n 2104818 d'halogène ou tan radical acyloxy, tel que formyloxy ou alcanoyl-( inférieur )oxy, ou un radical oxhydryle éthérifié. Des exemples de tels radicaux acyle sont les radicaux a-aminophénylacétyle et a-c art oxyphénylacétyle. 5 (xi) Ry-C-C0-, où Rx, R^ et Rz, qui peuvent être àz identiques ou différents, représentent un radical alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué 10 un atome d'hydrogène. Un exemple d'un tel groupe acyle est le groupe triphénylaéthylcarbonyle. 0 (x) R^-HH-^-, où R* a les significations définies ci-dessus pour Ru et peut en outre 6tre un atome d'hydrogène, 15 un radical alkyle inférieur ou un radical alkyle inférieur substitué par un halogène. Un exemple en est le Cl(CHo)oNHC0. ^-CH2 ' (xi) (CH2)r ^^Ç-CO-, où X a les significa- \CH2-^ X 20 tions définies sous (viii) ci-dessus et r est un nombre entier valant 1 à 4. Un exemple d'un tel radical acyle est le radical 1-aminocyclohexanecarbonyle. (xii) RaCH(HH2)(CH2)kCO-, où Ra a les mêmes significations que Ru ci-dessus et peut en outre être un atome d'hy- 25 drogène ou un radical alkyle, aralkyle ou carboxy, k étant vin nombre entier valant 1 à 10, ou NHpChHphAr(CHP)^C0-> pour lequel g vaut 0 ou un nombre entier entre 1 et 10, h vaut 0„ 1 ou 2 et Ar est un groupe arylène tel qu'un radical p-phénylène ou 1,4-naphtylène. Des exemples de tels groupes sont décrits dans 30 le brevet britannique 1.054.806. Un exemple en est le radical p-aminophénylacétyle. D'autres radicaux acyle de ce type sont les radicaux tels que S-aminoadipoyle, provenant d'acides aminés naturels et de leurs dérivés, comme les radicaux N-benzoyl-S-aminoadipoyle et le N-chloroacétyl-cf-aminoadipoyle. 35 (xiii) Les groupes glyoxylyle substitué de la for- "K v mule R .C0.C0-, dans laquelle R désigne un groupe aliphatique, araliphatique ou aromatique, tel qu'un groupe thiényle, phényle ou un groupe phényle mono-, di- ou tri- substitué, les substituants pouvant entre autres être un ou plusieurs atomes d'halo- 40 gène (F, Cl, Br ou I), des radicaux méthoxy, méthyle ou amino, 71 20113 12 2104818 ou un noyau benzène attaché» Sont compris dans ce groupe les dérivés a-carbonyle des groupes glyoxylyle substitués ci-dessus, formés par exemple avec 15hydroxylamine s un semicarbazide, un thio-semicarbazide, un isoniazide ou l'hydrazine. 5 Les groupes de protection préférés pour 15 aminé sont les groupes hydrocarbyle-oxycarbonyle, dans lesquels le groupe amino fait partie d'un uréthane, en particulier les groupes alcoxycarbonyle, tels que les groupes méthoxycarbonyle, éthoxy-carbonyle et, de préférence, t~butoxycarbonyle, qui peuvent 10 porter des substituants tels que des atomes d'halogène, comme c'est le cas pour le groupe 2,2»2 * Lorsque le groupe R de la formule I est un groupe 5 5 -SR , R^ peut par exemple être un radical alkyle, de préférence en C.j à Cg, tel qu'un radical méthyle, éthyle, butyle ou iso-25 butyle, un radical aralkyle, de préférence avec une fraction alkyle en C1 à Cg, tel qu'un radical benzyle, phénéthyle ou phénylpropyle, un radical cycloalkyle, dont le cycle contient 5 à 7 atomes de carbone et pouvant comporter sur le cycle des substituants allphatiques contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, 30 ou un radical aryle monocyclique, tel qu'un radical phényle substitué ou non. Ces radicaux peuvent être saturés ou non et porter ou non des substituants. Le groupe R^ peut par conséquent être cyclisé avec l'atome d'azote de la p-lactame ou un groupe y attaché, comme décrit dans la quatrième demande de brevet 35 citée plus haut; il peut avantageusement porter des substituants ou comporter des liaisons réactives facilitant la cyclisation avec l'azote de la p-lactame ou un groupe y attaché. De tels substituants sont entre autres des esters réactifs, des atomes d'halogène, des groupes sulfonyle aromatiques et allphatiques, 40 des radicaux carboxyle, carboxyle estérifiés ou amino. 71 29113 15 2104818 Lorsque est un groupe aliphatique, araliphatique ou aromatique, celui-ci est avantageusement l'un des groupes décrits ci-dessus en rapport avec R . Un autre groupe utile est le groupe 3 »4-dihydro * 5 Lorsque R est un radical acyle, celui-ci est de préférence un radical de la formule R^CO-, dans laquelle R^ est un groupe aliphatique, araliphatique ou aromatique, avantageu- G sement l'un de ceux décrits ci-dessus en rapport avec R . 2 Lorsque dans la formule III, R est vin groupe 10 . ,ch2 ch3 \_ / ou "-v... , R4 peut être \ A pu / , \ h -cojr4 3 co^r un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant, empêchant les réac-15 tions secondaires du radical carboxyle, dont le choix est très grand, puisqu'il ne persiste pas dans le produit final. R4 est en général un atome d'hydrogène ou un groupe organique en à C^q. Le groupe bloquant peut être un groupe aisé à séparer par hydrolyse, mais ceci n'est pas essentiel, 20 puisque R ne doit pas être séparé lors de l'enlèvement de la chaîne latérale R2 du composé de la formule III. R4 est de préférence le résidu d'un alcool ou d'un phénol, par exemple d'ion alcanol cyclique ou acyclique à chaîne droite ou ramifiée, avantageusement en à Cg, tel que le méthanol, 1'éthanol, le 25 n-butanol, le t-butanol, l'hexanol, l'octanol, le cyclohexanol ou l'adamantol, qui peuvent porter des substituants tels que des radicaux sulfo, carboxyle estérifié, acyloxy, alcoxy, aralcoxy, alkylthio, alcoxyphényle ou des groupes hétérocycli-ques aromatiques, ainsi que des atomes d'halogène. Les alcanols 30 substitués préférés sont le 2,2,2-trichloréthanol et le 4~pyri= dylméthanol. On peut également employer des résidus d'alcools aralkyliques, en particulier d'alcools benzyliques substitués ou non, tels que ceux portant des radicaux attirant les électrons, tels que des radicaux sulfo ou carboxyle estérifié, qui s'enlè-35 vent aisément par hydrolyse alcaline, ainsi que ceux portant des groupes donneurs d'électrons, tels que des groupes alcoxy, qui sont souvent aisés à éliminer par une hydrolyse acide. Les groupes benzyliques substitués appropriés sont entre autres les radicaux p-méthoxybenzyle, di-p-méthoxyphénylméthyle, tri-40 phénylméthyle, diphénylméthyle et p-nitrobenzyle; des groupes 71 23113 14 2104818 fort analogues sont les radicaux benzoylméthyle, benzoyloxymé= thyle et furfuryle. Les résidus phénoliques peuvent par exemple être les radicaux phényle, p-méthoxyphényle et p-nitrophényle. Les composés de la formule III, dans lesquels la D 5 R et r forment ensemble un groupe | s peuvent être -N=C- préparés à partir de 1-oxydesde l'acide pénicillanique par un traitement avec un dérivé de phosphore trivalent. Ce composé de phosphore trivalent peut être un tri-alkyl(inférieur)-phosphite 10 tel que le triméthyl-phosphite„ Les composés de départ de la formule III, pour lesquels R1a est un groupe phénylacétamido et R~*a un radical acyle, sont également de nouveaux composés, constituant un autre objet de l'invention. Ceux-ci peuvent être obtenus en faisant réagir 15 les 1-oxydes d'acide pénicillanique avec un dérivé de phosphore trivalent en présence d'ion agent d'acylation, par exemple un anhydride ou un anhydride mixte d'un acide carboxylique. Le dérivé de phosphore trivalent peut par exemple être un tri-alkyl (inférieur)-phosphite comme le triméthyl-phosphite. Cette réac» 20 tion est de préférence effectuée dans un solvant inerte, tel qu'un hydrocarbure comme le benzène ou le toluène, ou un ester comme l'acétate d'éthyle, ou dans un excès d'agent d'acylation, lorsque celui-ci est liquide. Des rendements améliorés peuvent être obtenus en incorporant dans le milieu réactionnel un car-25 bonate de métal alcalino-terreux, par exemple le carbonate de calcium. 3 15 Dans le cas ou R^ désigne un groupe -SR , le produit de départ peut être préparé suivant les procédés décrits dans la troisième des demandes de brevet citées plus haut. 30 Lorsque R^ est ion groupe aliphatique, araliphatique ou aromatique, les produits de départ peuvent être préparés par le procédé décrit dans la quatrième de ces demandes de brevet. Lorsque R est un groupe dihydropyranyle, le produit de départ peut être obtenu par le procédé décrit par Barton et 35. al dans "Chem.Comms.", 1970, pages 1683-4). Le procédé suivant l'invention est décrit ci-après plus en détail à l'aide d'exemples non limitatifs. Les composés préparés sont analysés à l'aide de chromatographie en colonne sur du gel de silice Merck, les solvants employés étant indiqués 40 dans chaque exemple. Les spectres de résonance magnétique nuclé 15 20 25 30 35 71 28113 15 2104818 aire sont obtenus, sauf indication contraire, à l'aide d'un appareil Varian HA 100. On n'a pas déterminé les signes des constantes de copulation J. Exemple 1 (a) Acétate de 2'.2'.2'-trichloréthvl g-isopropénvl-g-O-benzTl" 10 4.7-dlaza°6-oxo-2~thia-1(R)-bicvclof3.2.01 ~hept-3-én-7-vle1 . Du 1 (3-oxyde de 2, 2-diaéthyl-3 g-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl ) = 6|3-phénylacétamidopénaae (13,6 g ; 0,0304 mole) est chauffé pendant 39 heures à reflux avec du triméthyl-phosphite (10 *1, 0,085 aole) dans le benzène (500 ml). Après lavage à l'eau (4 x 100 ml), 1'évaporation du mélange conduit à un solide jaune pâle, qui par recristallisation dans le aéthanol donne l'acétate de 21.2'.2'-trichloréthvl g-lsopropénTl-gC3-benzvl-4,7-diaza-6~oxo"3"thia- point 1 (co2ch2cci3), 40 (5,65 g î 45 96) dioxanne) ; vaax (CHBr^) 1768 (p~lactame), 1755 915 (=CH2) et 766 cm ~1 (CCl^); t (CDClj): 2,71 (singlet de 5 protons ; protons phényle), 4,01 et 4,12 (deux doublets de 1 proton, J 4 Hz ; protons 0=lactame), 4,89 et 4,98 (deux doublets de 1 proton, J 1 Hz ; «CH2), 5»02(singlet de 1 proton; ^ CHCOO), 5,20 (singlet de 2 protons; -CHgCCl^), 6,12 (singlet de 2 protons ; ~CH2Ph), et 8,27 (singlet de 3 protons } -CH^) [Trouvé : C 48,1; H 3,9; N 6,4; S 7,1; Cl 23,2 %. C18H17N2S03C13 (447,5) donne î C 48,3; H 3,8; N 6,3; s 7,2; Cl 23,75 #]. Les liqueurs aère méthanoliques contiennent après la recristallisation 13 % de produit de départ et de l'acétate de 2 '. 2 '. 2 ' -trlchloréthvl g-isopropvlidénvl-g- [3-benzyl-4.7° diaza-6-»oxo-2~thia-1 (R). 5 (R ) ~blcvclo [3«2.0] °hept-3. én-7-vle] (42 %). La chroaatographie en couche aince et le spectre de résonance magnétique nucléaire donnent des résultats correspondants au aélange de ces deux coaposés. benzvl-4.7-dlaza-6-oxo-2-thia-1 (R ). 5 (R ) -bicvclo £3.2.01" -hept- 3-én-7°vlél. De l'acétate de 2*,2',2'-trichloréthyl g-isopropényl~g~[3-benzyl -4,7-diaza=6-oxo-2-thia-1 (R ), 5 (R ) -bicyclo [3,2,0] -hept~3~én-7-*"yle] (2 g ; 0,0045 mole) est agité pendant 30 minutes à 21*C av#c d* la triéthylamine (0,2 ml, 0,0015 aole) dans l'acétate d'éihyle (30 ml). Le aélange est ensuite filtré sur gel de silice (100 g) et élué par l'acétate d'éthyle (150 ml). L*évaporation de Gette 71 28113 16 2104818 solution conduit à l'acétate de 2',2', 2 ' max (CHBr3), 1760 (p~lac~ 5 taœe), 1730 (C00CH2CC13), 1610 (>C=N~) et" 760 cm "1 (~CC13); X(CDC13): 2,65 (singlet de 5 protons j protons phényle), 3,86 (singlet de 2 protons $ protons p-lactame), 5>01 et 5,39 (deux doublets de 1 proton, branches d'un quartet, J 12 Hz ; -CH2~CC13), 6,09 (singlet de 2 protons ; ~CH2Ph), 7,71 et 8,31 10 (deux singlets de 3 protons } =C(CH3)2). (c) 3°benzvl°4,7°diaza"6°oxo°2°thia°1 (R) ,5(R)~bicvclof3o2.0l° hept°3-ène (i) Par ozonolvse De l'oxygène ozonisé (débit de 35 litres par heure) 15 est introduit dans une solution d'acétate de 25,2',2'-trichlor-éthyl oc~isopropylidényl~a- [3=benzyl-4p7~diaza~6~oxo-2-thia~1 (R), 5(R)-bicyclo[3»2,0]=hept-3-én=*7~yle] (5 g ; 0,011 mole) dans du méthanol (100 ml), se trouvant à 0°C et vigoureusement agitée pendant 40 minutes; la chromatographie en couche mince indique 20 à ce moment que tout le produit de départ est transformé. Après élimination de l'ozone, on ajoute du métabisulfite de sodium (10 g) dans 50 ml d'eau. On évapore le méthanol sous pression réduite et on ajuste le résidu aqueux au pH 8 par le carbonate de sodium. Ce mélange est extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 25 100 ml), lavé à l'eau (2 x 100 ml) et évaporé pour donner un solide d'une coloration blanc cassé (2,13 g). La mise en suspension de ce solide dans 50 ml d'éther donne le 3-benzvl-417-diaza-6-oxo-2"-thla-1 (R) ,5(R)-bicvclof3<>2,,0l -hept-3°ène (1,11 g ; 56 %) sous forme d'un solide blanc; point de fusion s 30 181-183°C ; + 84,5° (c 1,00 ; tétrahydrofuranne) ; chromatographie en couche mince s R£ 0,53 (acétate d'éthyle/benzène 2:1) ; vmax# (Nujol) 3190 (NH), 1735 et 1710 cm ~1 (p-lac-tame); NMR (100 MHz, dg -DMS0,t ):1,10 (NH), 2,73 (CgH5), 4,06 (multiplet de 1 proton, H^), 4,45 (doublet, J = 4 Hz, H^), 35 6,10 (PhCH2). (il) Par oxydation par le permanganate de potassium Du permanganate de potassium (1,5 g ; 0,0096 mole) et du sulfate de magnésium (1,1 g) dans de l'eau (30 ml) sont ajoutés à 20®C à une solution vigoureusement agitée d'acétate 40 de 2' ,2' ,2' -tri chl or éthyl a 71 28113 " 2104818 diaza-6~oxo=2~thia-1 (R), 5(R)-bioyclo [3 » 2,0 j -hept-3 ~én-7 ^yl e] (5,16 g ; 0,0115 mole) dans de l'éthanol (60 ml).A des intervalles de 30 minutes, on ajoute de nouvelles quantités de permanganate de potassium (4 portions de 1 g ; 0,025 mole) jusqu'au 5 moment où la chromatographie en couche mince indique la transformation de la totalité des produits de départ. L'éthanol est évaporé sous pression réduite et le pH du résidu aqueux est ajusté à 8 avec du carbonate de sodium. Après une agitation de 10 minutes avec de l'acétate d'éthyle (100 ml), le mélange 10 est filtré et le gâteau de filtration lavé à fond à l'acétate d'éthyle (100 ml). On sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). Les couches organiques réunies sont lavées à l'eau (3 x 100 ml), puis évaporées pour donner un solide brun (2,03 g). La chroma-15 tographie de ce solide sur gel de silice (200 g) dans un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole bouillant entre 60 et 80°C conduit au 3-benzyl~4,7-diaza"6- -oxo-2-thia-1(R),5(R)-bicyclo f 3.2, ol-hept-3-ène (1,61 g ; 63,7 %) ; point de fusion s 181 -183°C ; fo(| D * 65° (c 1,00 ; tétrahydrofuranne) ; chromâto-20 graphie en couche mince s R^ 0,52 (acétate d'éthyle/benzène 2sl) Le spectre de résonance magnétique nucléaire correspond à celui d'un témoin connu. Exemple 2 Acétate de 2'.2',2'-trichloréthyl (3R.4R)~a-i3opropénvl"g- [4-25 acétylthio-3-phénylacétamidoazétidin-2-on-1'-yle?l Du 2',2',2 ®-trichloréthyl (1S,3R,6R)-2,2-diméthy1-6-phénylacétamidopéname-3-carboxylate (19,26 g ; 0,04 mole) est chauffé pendant 5 heures à reflux avec de l'anhydride acétique (19,1 ml, 0,2 mole) et du triméthyl-phosphite (9,44 ml ; 0,08 30 mole) dans du toluène (200 ml). Après lavage à l'eau (3 x 200 ml), le mélange est évaporé et donne une gomme jaune qui est remise en suspension dans l'éther pour séparer l'acétate de 2',2',2'-trichloréthyl (1R,5R)-a~isopropényl~g-[3~benzyl"4,7-diaza-6-oxo=2-thia-bieyclo [3,2,0'J-hept^3--én-7-yle] (1,56 g). 35 Le filtrat éthéré est s\;&pcré et soumis à une chromatographie sur gel de silice, l'éluanu étant de l'acétate d'éthyle à 30 % dans le benzène. Après une addition supplémentaire de bicyclo-heptène (7,83 g), le âolvarrt élue l'acétate de 2* ,2' ,2' -trichlo-réthyl (3R » 4R)-a-isopropény1-a-[4-acétylthio-3-phénylacétamido-40 azétidin-2~on-î~yle; aous forme d'une mousse; (10,7 g ; 52 ?é) ; 71 28113 18 2104818 [ce]20 - 37,5° (c 1,00 ; dioxaime) ï^max.(CHBr3) 3448 (NH), 1770 (p-lactame), 1760 (ester), 1700 (COCH^i 1682 et 1513 (amide) et 913 cm ~1 (=CH2); NMR (CDCl^) ,a'): 2,68 (singlet ; protons phényle), 3,60 (doublet, J 7 Hz ; CONH), 4,09 (doublet, J 5 Hz ; 5 C-4H), 4,62 (double doublet, J 7,5 Hz ; C-3H), 4,88, 4,94 et 5,19 (signaux dus à7>N-CH 10 I. Acétate de 2' ,2' ,2'°trichloréthyl(3Rll4R)"g"isopropvlidène°g" De l'acétate de 2 ' 92 ®,2 ®-tri chl or éthyl (3R,4R)j=a-i s opr opérai-g-^!-acétylthio~3=phénylacétamidoazétidin-2=-on»1»yle) (1,28 g ; 0,025 mole) est agité pendant 30 minutes à 20°C avec de la triéthyl- 15 aminé (0,13 ml) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml). Après fil- tration du mélange sur gel de silice, on élue à l'acétate d'éthyle et l'évaporation de ce dernier conduit à l'acétate de 2•,2',2 *~trichloréthyi(3R»4R)-g-isopropylidène~g~(4~acétylthio~ 3=-phénylacétamidoazétidin-2~on-1~yle) sous forme d'une mousse; 20 (1,14 g ; 89 %) ; [a]j5° + 11,6° (c 1,00 ; dioxanne) ; ^max (CH Br3) 3435 (NH), 1773 (0-lactame), 1732 (ester),~1689 (C0CH3), 1689 et 1512 cm ~1 (amide); NMR (CDC13 t):2,67 (singlet; protons phényle), 3,85 (doublet, J 7 Hz ; CONH), 3,94 (doublet J 7 Hz ; C-4H), 4,85 (double doublet J 7,5 Hz ; C-3H), 5,11 , 25 5,28 (doublets, branches d'un quartet, J 12 Hz ; CH2CC13), 6,35 (singlet ; PhCH2~), 7,71 et 7,88 (singlets ;(CH3)2), et 7,83 (singlet ; C0CH3). II. ( 3R »4R)°-4°°acétylthi0^3"Phénvlacétamid0azétidin"2"0ne De l'acétate de 2',2',2'-trichloréthyl(3R,4R)~g- 30 isopropylidène-a-(4=acétylthio-3=phénylacétamidoazétidin-2-on-= 1-yle) (1,1 g ; 0,0022 mole) est agité à 0°C dans du méthanol (20 ml), et on y fait passer pendant 20 minutes de l'oxygène ozonisé avec un débit de 35 1/h. On ajoute ensuite du métabi- sulfite de sodium (0,5 g) dans de l'eau (10 ml) et on évapore 35 le méthanol sous pression réduite. Le résidu aqueux est extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml) et les couches organiques réunies sont lavées à l'eau (3 x 100 ml). L'évaporation de l'acétate d'éthyle laisse un résidu huileux jaune, qui est dilué avec 5 ml d'éther. De cette solution se déposent des 40 cristaux de (3R,4R)-4-acétylthio-3"Phénylaeétamidoazétidin-2-one 71 28113 19 2104818 (0,15 g ; 25 %) ; + 57,5° (c 1,00 ; dioxanne) ; point de fusion s 110 - 111°C ; (CHBr,) 3690 (eau), 3420 et 3330 W9X«2 A (NH), 1780 (0-lactame), 1700 (COCH^), 1680 et 1510 en (COBH); NMR (dg-DMSOtT )î1,04 (doublet, J 8 Hz î C-3 NH), 1,13 (singlet; 5 p-lactaae NH), 2,67 (singlet ; protons phényle), 4,49 (doublet, J 4 Hz ; C-4H), 4,66 (double doublet, J 8,4 Hz ; C-3H), 6,48 (singlet ; PhCH2~) et 7,68 (singlet ; COCHj).[Trouvé s C 54,5 i H 5,0 ; N 9,7 ; S 10,1 %. C13H14N203S.0.5H20 (287) donne s C 54,3 ; H 5,2 ; N 9,8 ; S 11,1 %]. 10 Exemple 4 (1R.5R)-4.7"diaza-6-oxQ"3-Phénoxvaéthvl-2~thiabiCYClo~[5.2.o] ~ hept-3-fene Une solution d'acétate de 2",2",2"-trichloréthyl-2-isopropylidène-2-[(1'R,5'R)~4',7'-diaza-6'-oxo-3'-phénoxyaéthyl-15 2•-thiabicyclo [3 ' » 2 ', 0 '] -hept-31-én-71-ylej (10 g ; 0,022 aole) (cf. Cooper et José, J.Aaer. Chea. Soc., 1970, 92, 2575) dans du aéthanol (400 al) est refroidie à 0e et en la maintenant en agitation, on y fait passer pendant 1 heure de l'ozone. A ce moment, la chroaatographie en couche aince indique la transforma-20 tion complète du produit de départ. On ajoute ensuite une solution de aétabisulfite de sodiua (6,5 g) dans l'eau (20 al) et évapore le aélange jusqu'à un voluae réduit sous pression réduite. Le traiteaent a l'aide d'une solution de bicarbonate de sodiua saturée, l'addition d'acétate d'éthyle, la séparation de 25 la phase organique, le lavage à l'eau, le séchage et l'évaporation conduisent au coaposé indiqué en tête sous forae de cristaux incolores (1,3 g î 25,5 96) ; point de fusion s 152 -153*C ; Oln2 + 1°7° (c 1, tétrahydrofuranne) ;v„_ (CHBr,): *» BOA • M J 3386 (NH), 1780 (p-lactame), 1619 (C=l) et 750 ca (Fh)j 30 NMR (60MHz, CDCljt): 1,68 (NH), 2,5 à 3,2 (Ph), 3,95 (aultiplet 5-H), 4,49 (doublet, J=5Hz, 1-H) et 5,05 (0 CH2 Ph). (Trouvé t C 56,6 ; H 4,5 ; N 11,7 ; S 13,2 #. C^H^N^S donne s C 56,4 ; H 4,3 î N 12,0 ; S 13,7 %). 40 71 28113 20 2104818 TABLEAU 5 Type uréthanne 10 uréthanne Exemple HNCOCHgPh « *- O HNCOC(CH-x), H O Homs usuels et analogues, etc benzyloxycarbonyle, p-méthoxy t-but oxycarbonyle uréthanne 15 HNCOCHPh, diphénylméthoxycarbonyle uréthanne HNCO-(1-adamantyle) 1-adamantyloxycarbonyle 20 arylméthyl-amlno HNCPh- trityle onium NH, 25 uréthanne HN.CO.OC^CCl^ P,p,p=trichloréthoxycarbonyle 71 28113 21 2104818 REVENDICATIONS générale 1. Procédé de préparation de composés de la formule R 1a SR 3a 10 20 25 35 .H (I), •jp 1 dans laquelle R représente un groupe R désignant un groupe amino bloqué, y compris un groupe de la formule -NHCOR, dans laquelle -COR est un radical acyle en C^ à , et R^a repré-15 sente un groupe R^ désignant un radical acyle, un radical aliphatique, aromatique ou araliphatique ou un groupe -SR-', 5 dans lequel R est un radical aliphatique, araliphatique, cyclo-aliphatique ou aromatique en C1 à C?n, ou un groupe de la formule 20' (II), dans laquelle R a la signification définie ci-dessus, 3a R pouvant former en outre ensemble un groupe * =N=C- , R1a et dans 30 lequel R représente le résidu d'un radical acyle -COR en C1 à C21, dont l'atome de carbone est lié à l'atome de soufre du composé de la formule I, procédé consistant à soumettre à un clivage oxydant un composé de la formule 40 (III), 71 28113 22 2104818 dans laquelle R est un groupe /H2 h \ c0or4 ce3 w h I / ch, \ ch, , V h/ ch, \ch, 10 ou V co2r ch, CH, » où R est un atome d'hydrogène ,1a 15 ou un radical carboxyle bloquant, R ayant les significations Tta définies ci-dessus et R étant un radical acyle, un radical G. aliphatique, aromatique ou araliphatique, ou vin groupe -SR , 5 dans lequel R est un radical aliphatique, araliphatique, cycloaliphatique ou aromatique en C1 à C2Q, ou un groupe de 20 la formule 1 25 (iv), ce clivage enlevant le ou les groupes R . 30 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le clivage oxydant est réalisé à l'aide d'ozone, d'un permanganate, d'un manganate, d'un vanadate, de tétroxyde d'osmium ou d'un tétra-acylate de plomb, et dans des conditions isomérisantes, qui permettent d'isomériser le groupe R de la 35 formule \ -c02r ch, ch, 40 dans laquelle R a les significations définies dans la reven- 71 28113 23 2104818 p dication 1 en un groupe R de la formule \ ch. 3 / ch. 3 3. Procédé suivant la revendication 2,caractérisé en ce que les conditions isomérisantes sont abtenues à l'aide d'un hy-droxyde de métal alcalin ou de métal #lcalino-terreux,d'un oar-bonate de métal alcalin, d'alumine, d'un aminé tertiaire, d'une base hétérocyclique ou d'un alcoxyde de métal alcalin. cal 2,2,2-trichloréthyle,4-pyridylméthyle,p-méthoxybenzyle, di-p-méthoxyphénylméthyle, triphénylméthyle, diphénylméthyle,p-nitro-benzyle,benzoylméthyle,benzoyloxyméthyle,furfuryle, phényle,p-mé-thoxyphényle ou p-nitrophényle. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on Boumet à un clivage oxydant un composé de formule III, dans lequel R^a et R^a forment ensemble un groupe j* ,dans -N=C- lequel R est le résidu d'un radical acyle -COR en à C21,obte- nant un composé de formule I, dans lequel R et R^ ont les significations définies pour le composé de formule III. 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce la que les composés des formules I et III contiennent un groupe R choisi parmi les uréthannes, les radicaux arylméthylamino et le groupe onium. 7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R^a des formules I et III représente un radical alkyle en C1 k un radical aralkyle avec une fraction alkyle en à Cg, un groupe cyeloalkyle avec 5 à 7 atomes de carbone dans le cycle et pouvant porter sur le noyau d'autres substituants aliphatiques contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, ou un radical aryle mono- S S cyclique, un groupe de formule -SR , dans laquelle R-^ a la signification définie ci-dessus pour R^a, ou un groupe de la formule R^CO, dans laquelle R^ est un radical alkyle en C^ à Cg, un radical aralkyle avec une fraction alkyle en C1 à Cg ou un radical aryle monocyclique. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en p ce que le composé de formule III est un composé, dans lequel R représente un groupe dont R^ est un atome d'hydrogène ou un radi- 71 28113 24 2104818 8. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ISi ce que R est un groupe phénylacétamido ou phénoxyacétamido. 9. Composé de formule générale (I), Ici dans laquelle R est un groupe amino bloqué, y compris un groupe de la formule -NHCOR, dont -COR est un radical acyle en C.. à C01 "5a la "3a 10 et R est un radical acyle, R et R^ pouvant ensemble former un groupe _N=^_, dans lequel R représente le résidu d'un radical acyle -COR en C1 à Cg^, dont l'atome de carbone est lié à iLatome de soufre du composé de formule I. 10. Composé de formule générale 15 R (v>„ 20 dans laquelle R est le résidu d'un radical acyle -COR en C^ à C21* 11. Procédé suivant la revendication 9* caractérisé en la ce que R est un grcupe phénylacétamido ou phénoxyacétamido. 12. Composé de formule générale 25 R? (VII), 71" 28113 25 2104818 2 dans laquelle R a les significations définies dans la revendi- 1 3 cation 1,R est un groupe phénylacétamido et R^ un radical acyle. 13. Composé de formule I définie à la revendication 1, lorsqu'ils"sont préparés par un procédé suivant la revendication 1.