FR 2085708 A1 19711231 FR 7108697 A 19710312 71 08697 1 2085708 la présente invention est relative à des benzimidazoles substitués, à leur préparation et à des compositions qui en contiennent. Ii'invention est également relative à des produits actifs contre les cryptogames pathogènes. 5 On a découvert que les benzimidazoles substitués de formule I kh-r1 où R représente un groupe alkyle en -Cg éventuellement chloré ou iin groupe allyle, méthallyle ou benzyle, et où R^ représente un 15 groupe alkyle en C-j-Cg éventuellement chloré ou un groupe phényle, benzyle, alcoxyalkyle, allyloxyalkyle, phénoxyalkyle, alkylmercapto-alkyle, alcénylmercaptoalkyle, phénylmercaptoalkyle, benzylmercapto-alkyle ou~carbalcoxyalkyle, ont une bonne activité contre les cryptogames pathogènes. 20 le groupe R peut être un groupe méthyle, éthyle, propyle, iso- propyle, butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, pentyle, néopentyle ou hexyle. le groupe R^ peut être' un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, pentyle, néopentyle hexyle, ou un autre groupe alkyle en C^-Cg. le groupe R^ peut 25 aussi être un groupe méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, propoxyéthyle, isopropoxyéthyle, butoxyéthyle, méthoxypropyle, éthoxypropyle, pro-poxypropyle, méthoxybutyle, éthoxybutyle, butoxybutyle, allyloxy-éthyle, phénoxyéthyle, ou un autre groupe alcoxy(C^-Cg)alkyle(C^-C^). le radical alkyle du groupe allyloxyalkyle ou phénoxyalkyle peut être 30 un groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle. On préfère les groupes alcoxyalkyle qui contiennent au total jusqu'à 8 atomes de carbone. le groupe R^ peut également être un groupe méthylmercaptoéthy-le, éthylmercaptoéthyle, propylmercaptoéthyle, butylmercaptoéthyle, allylmercaptoéthyle, isobutylmercaptoéthyle, hexylmercaptoéthyle, 35 s-butylmercaptoéthyle, t-butylmercaptoéthyle, pentylmercaptoéthyle, hexylmercaptoéthyle, benzylmercaptoéthyle, phénylmercaptoéthyle, furfurylmercaptoéthyle, méthylmercaptopropyle, éthylmercaptopropyle, propylmercaptopropyle, isopropylmercaptopropyle, allylmercapto- 71 08697 2 2085708 propyle, trichlorallylmercaptopropyle, butylmercaptopropyle, iso-butylmercaptopropyle, s-butylmercaptopropyle, t-butylmercaptopro-pyle, pentylmercaptopropyle, furfurylmercaptopropyle, hexylmercapto-propyle, 2-hydroxyéthylmercaptoéthyle, 2-hydroxyéthylmercaptopro-pyle, méthylmercaptobutyle, éthylmercaptobutyle, allylmercapto-butyle, hexylmercaptobutyle. On préfère les groupes alkyl(C^-Cg)-mercaptoalkyle(C^-C^). Parmi les groupes furfurylmercaptoalkyle, phénylmercaptoalkyle et benzylmercaptoalkyle, on préfère les groupes alkyle en C.^-C^. Le groupe peut encore être un groupe carbomé-thoxyméthyle, carbométhoxyéthyle, carbéthoxyméthyle, carbéthoxy-éthyle ; on préfère les groupes dont le radical alkyle est en C^-Cg. Pour préparer ces composés nouveaux, on peut faire réagir les dérivés du benzimidazole de formule 15 '11 i ® h 20 sur des isocyanates de formule R^-K=C=0 (R^ ayant la signification ci-dessus), éventuellement en présence de. solvants, dans un large intervalle de température, de préférence entre 20°C et 100°C. Une autre possibilité de préparation de ces composés nouveaux consiste à faire réagir un dérivé du benzimidazole de formule 25 ) nhcs-r iy 1=0 A .. • èi 30 sur une aminé de formule R^N^ aya^t la signification ci-dessus), en présence de composés qui neutralisent l'acide chlorhydrique, tels que la triéthylamine, la triméthylamine, la pyridine, les hydroxydes ou carbonates alcalins. 35 On peut aussi faire réagir les composés de formule II sur des- uréthanes de formule R^O-CO-NH-R^, R^ ayant la signification ci-dessus. R2 représente un radical aliphatique, cycloaliphatique, hétéro-cyclique, aromatique ou aryl-aliphatique, de préférence un radical 5 10 71 08697 3 2085708 alkyle en -Cg ou phényle. Pour préparer les dérivés du benzimidazole de formule II, on part d'une S-alkyl-pseudo-iso-thio-urée à groupe alkyle inférieur, qui peut être sous la forme d'un sel, de préférence du sulfate, et 5 on la traite par 1 à 2 équivalents d'un chlorure de thiocarbaleoxyle de formule C1-C0-SR III où E a la signification ci-dessus. Le produit de cette réaction 10 donne avec 1'orthophénylène-diamine un dérivé du benzimidazole de formule II. Les composés nouveaux ainsi obtenus ont une action anticrypto-gamique remarquable. Ils conviennent donc à la lutte contre les cryptogames pathogènes, parmi lesquels les cryptogames qui attaquent 15 la peau, à savoir Trichophyton mentagrophytes,Trichophyton rubrum, Microsporon gypseum et Epidermophyton floccosum. Ces composés peuvent être employés en thérapie et en hygiène générale. Ils conviennent donc au traitement et à la prévention des maladies cryptogamiques de la peau. Ils conviennent également au 20 traitement hygiénique des objets usuels. A Les composés de formule générale I où représente un groupe alkyle en -C^ et où R^ représente un groupe alkylmercaptoalkyle, carbalcoxyalkyle ou chloralkyle en -C^ donnent des résultats particulièrement remarquables dans les essais d'activité anticryptoga-25 mique. Ces composés nouveaux peuvent être obtenus conformément aux exemples qui suivent. Dans ces exemples, les parties sont en poids. Exemple 1 On dissout 22,8 parties de thio-urée dans 20 parties d'eau, et 30 on ajoute à la température ordinaire 25 parties de sulfate diméthy-lique. On refroidit à 0°-5°C et on ajoute à cette température 40 parties de chlorure de thiôcarbéthoxyle, puis on neutralise à pH = 6,5. On ajoute au mélange (à 70°C) 32,4 parties d'orthophénylène-diamine en solution dans l'acide acétique glacial, puis on agite 35 pendant quelque temps. On sépare le 2-(S-éthylthiocarbamido)-benzimidazole, de formule 71 08697 4 2085708 N f H NHQS-C^Hp-i. * 5 0 et on le lave avec un mélange d'eau et d'acétone. F = 320° (déc.). On dissout 11 parties de ce dérivé du benzimidazole dans 200 parties de pyridine, et on ajoute, à 40°C, 5,9 parties d'isocyanate de méthylmercaptoéthyle (cf. Arinalen der Chemie 562 (1949), 75)-10 On agite à 40°C jusqu'à ce que la solution devienne limpide, ce qui prend environ 30 minutes, on précipite par addition d'eau le composé de formule r. jT ^_hh^s-c2h5 15 0 c=o nh-ch2ch2-s-ch5 et on le recristallise dans un mélange d'eau et d'acétone. F = 128°-20 131°C. Le rendement en 1-méthylmercaptoéthylcarbamoyl-2-S-éthyl- thiocarbamido-benzimidazole est de 85 io par rapport au dérivé intermédiaire. On peut préparer de même d'autres composés nouveaux, tels que les suivants : 25 Exemple 2 30 Exemple 3 N,;)-NHCS-CH5 » . ° c=o nh-ch3 ■nh05-ch, 4 0=0 ^H-c4Hg (avec décomposition) F = 210°C F = 290°C (avec décomposition) / 71 08697 Exemple 4 2085708 NN\_Tmrs-0H ' F = 210°c (début de w/~" li 5 la décomposition) | 0 à 286°C C=0 ib-CH2-cooc2H5 Exemple 5 10 (Forte décomposition) NHÇS-CgH^ F = 128°-131°C Lù nh-ch2ch2-s-ch5 15 Exemple 6 ?—NHCS-CpHc j " S = 104°-105°0 H. nh-ch2ch2-s-c2h5 20 . Exemple 7 Il V-NHCS-i-C,H7 F = 88°-89°C Lf ! 37 0=0 NH-CH2CH2-S-C2H5 25 Exemple- 8 30 Exemple 9 35 Exemple 1 0 fY\r SHOS-OgHj F = 158°-159°C ^i-0 0 HH-C2H5 F _ 1530.(5500 (avec ^ 0 décomposition) nh-ch3 —NH^S-i-C^Hr^ _ 1470_1490C f 0 C=0 lïh-ch-z 71 08697 2085708 Exemple 11 IÏHCS-C9HL i « ô=o nh-c4h9 F = 126 0—128°C Exemple 12 10 N/ 0=0 0 nh-ch2ch2-s-ch5 F = 74°C (frittage) à 136°C (décomposition) Exemple 13 15 N L> v_nhcs-ch, 0 N l 0=0 jîh-ch2ch2-s-c2h5 F = 132°-133°C 20 Exemple 14 N Vnhcs-i-c,h7 f 4 . 37 c=0 nh-ch2-c00c2h5 F = 115°-116°C (avec décomposition) 25 Exemple 15 0^>hcosc^ CONH-CH-CHgCl F = 156°C Ces composés ont été identifiés par analyse élémentaire et 30 par spectrographie aux rayons infra-rouges. les préparations pharmaceutiques qui contiennent des benzimidazoles substitués de l'invention peuvent être toutes les préparations utilisées contre les maladies cryptogamiques : poudres, pommades, badigeons, pulvérisations, même pour le traitement de la 35 cavité buccale et de l'oreille externe. La concentration de produit actif peut aller par exemple de 0,58Yenviron à 500 ^ environ par gramme de préparation prête à l'emploi ; on peut cependant employer des concentrations inférieures ou supérieures. 71 08697 7 2085708 Le tableau qui suit montre le "spectre d'activité" in vitro (obtenu par essai de dilution par paliers) de quelques uns de ces composés nouveaux. Dans ce tableau, R et R^ représentent des substituants de la formule c=0 "XI h-* R V Tricbophyton mêntagrophytes Tricbophyton rubrum Microsporon gypseum Epidermophyton floccosum CH? ch3 + ++ ++ ++ ch3 ■°4H9 + ++ ++ ++ ch3 ch2c0002h5 ++ + ++ ++ c2h5 ch2ch2-s-ch3 ++ . f++ ++ ++ c2h5 ch2ch2-s-c2h5 - ++ ++ ++ i-c3h? ch2ch2-s-c2h5 - + + + + = actif à une concentration de 100 /ml ++ .«= actif à une concentratipn de 10 fr7ml +++ = actif à une concentration de 1 2f/ml O 00 os V£> \J CD ro o 00 U1 o oo 71 08697 9 2085708 REVENDICATIONS 1 Benzimidazoles substitués de formule générale CONHR, où R représente un groupe alkyle en C^-Cg éventuellement chloré ou un groupe allyle, méthallyle ou benzyle, et où:R^ représente un 10 groupe.alkyle en O^-Cg éventuellement chloré ou-un groupe phényle, benzyle, alcoxyalkyle, allyloxyalkyle, phénoxyalkyle, alkylmercapto-alkyle, alcénylmercaptoalkyle, furfurylmercaptoalkyle, phénylmercaptoalkyle, benzylmercaptoalkyle ou carbalcoxyalkyle» 2.- Benzimidazoles substitués conformes à la revendication 1, 15 dans la formule, desquels R représente un groupe alkyle en C^-C^, et R^ représente un groupe alkylmercaptoalkyle, carbalcoxyalkyle ou chloralkyle en C^-C^. 3.- 1-méthylmercaptoéthylcarbamoyl-2-(S-éthylthiocarbamido)-benzimidazole. 20 4.- Procédé de préparation des benzimidazoles substitués de formule •NHCOSR 25 CONHR, où R représente un groupe alkyle en C-j-Cg éventuellement chloré ou un groupe allyle, méthallyle ou benzyle, et où R^ représente un groupe alkyle en C.j-Cg éventuellement chloré ou un groupe phényle, benzyle, alcoxyalkyle, allyloxyalkyle, phénoxyalkyle, alkylmercapto-30 alkyle,' alcénylmercaptoalkyle, furfurylmercaptoalkyle, phénylmercaptoalkyle, benzylmercaptoalkyle ou carbalcoxyalkyle, caractérisé en ce qu'on remplace l'atome d'hydrogène lié à l'atome d'azote du noyau dans un composé de formule "N, 35 NHCOSR 71 0869/ 10 2085708 par le groupe CD-NH-R^, R et ayant les significations indiquées dans la revendication 1 . 5.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule 5 sur un isocyanate de formule 0=C=N-R1 10 R et ayant les significations indiquées dans la revendication 1. 6.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on remplace l'atome d'hydrogène lié à l'atome d'azote du noyau dans un composé de formule 15 NHCOSR H par le.groupe C0C1, et en ce qu'on fait réagir le composé ainsi obtenu de formule 20 CO I Cl 25 sur une aminé de formule R^^ŒL,» R et R^ ayant les significations indiquées dans la revendication 1. 7.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu' on fait-réagir un composé de formule 50 |^S[T'V-NHC0SR H sur un uréthane de formule 35 R —NH-CO-O-Rg R et R1 ayant les significations indiquées dans la revendication 1, et R2 représentant un radical aliphatique, cycloaliphatique, hétéro-cyclique, aromatique ou aryl-aliphatique. 71 08697 ' 11 2085708 8.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 4,5, 6 ou 7, caractérisé en ce qu'on prépare des composés répondant à la formule de la revendication 1 où R représente un groupe alkyle en C.j -C^ et où R^ représente un groupe alkylmercaptoalkyle carbal-5 coxyalkyle ou chloralkyle en C^-C^. 9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu' on prépare le 1-méthylmercaptoéthylcarbamoyl-2-(S-(S-éthylthiocar-bamido)-benzimidaz oie. 10.- Préparations pharmaceutiques destinées au traitement des 10 maladies cryptogamiques et contenant des benzimidazoles substitués conformes à la revendication 1.