FR 2100939 A1 19720324 FR 7125891 A 19710715 71 25891 1 2100939 la présente invention concerne de nouveaux phosphates et ph.osph.onates de thiadiazolyle substitué et leurs analogues thiono ainsi que des procédés pour préparer ces composés. Plus particulièrement, elle concerne de nouveaux 1,2,5-thiadiazoles substitués par des esters phosphates ou phosphonates à la position 3. On a constaté depuis un certain temps que des phosphates et thionophosphates de divers hétérocycles présentent une activité pesticide et de nombreuses variétés ont été préparées. Beaucoup de ces composés présentaient l'inconvénient d'être limités à une activité insecticide. Les composés de la présente invention sont actifs non seulement comme insecticides proprement dits, mais d'une façon générale comme pesticides, par exemple comme acaticides, nénatocides et ectoparasiticides. Les composés sont actifs aussi comme anthelmintiques. Ces composés, quand ils sont combinés avec un véhicule pesticide approprié, sont utiles non seulement par contact,mais aussi d'une manière systémique. Les composés sont rapidement assimilés dans les systèmes des plantes et sont très actifs contre les infestations pesticides les attaquant. L'activité insecticide des composés de la présente invention a été démontrée contre de nombreux insectes communs des types tant volants que non volants, au stade adulte ou à celui de larve. Les composés sont actifs lors du contact avec l'insecte et aussi lors d'une application topique à la plante ayant besoin d'un traitement, comme quand ils sont appliqués par pulvérisation ou sous forme d'une poussière supportée par l'air, et aussi d'une manière systémique en passant par les racines et dans les systèmes des plantes quand ils sont appliqués dans un engrais ou un autre agent nutritif ou additif pour nourriture des plantes. Quand l'insecte phytophage dévore la plante, il ingère l'insecticide et "est ainsi détruit. On a constaté que ces composés n'ont que peu ou pas du tout d'effet phytotoxique. Les insectes particuliers pour lesquels les composés de la présente invention se sont révélés toxiques sont les suivants : larves d'épilachne des fèves (E. varivestis)» larves de chenille défoliante (P. fridania), pucerons du pois (A. plsum)f 71 25891 2 2100939 mouches domestiques (M. domestica) adultes, véhicule mécanique possible des microorganismes de la fièvre typhoïde, du choléra, de l'anthrax, de la dysenterie, de la peste, du tétanos (et d'autres) et anthonomes du cotonnier (A. gradis) adultes, cause 5 de pertes sévères aux plantations de coton. Gomme ectoparasiticides, les composés de la présente invention sont efficaces topiquement, dans un véhicule approprié, sur les tiques et les acariens et d'autres parasites comme les larves des mouches du mouton qui sont attachées sur la peau 10 ou enfouies juste au-dessous de la peau des animaux hôtes. Un contact extérieur direct est préférable pour ces parasites et, en raison de la possibilité d'absorption de ces composés dans l'hôté, les parasites se trouvant au-dessous de la surface sont traités aussi» 15 Les méthodes d'application ci-dessus sont utiles aussi quand les composés de la présente invention sont utilisés comme acaricides et comme nématocides. Quand les composés sont utilisés dans le traitement de l'helminthiase, une infestation par diverses espèces de vers 20 parasites du corps de l'animal, en particulier du conduit gastrointestinal, ces composés ont montré une activité particulièrement bonne» L'helminthiase est une maladie courante, largement répandue et sérieuse, et les procédés pour son traitement et sa prévention ne sont pas entièrement satisfaisants. Les com-25 posés de la présente invention se sont révélés avoir une activité contre les helminthes d'animaux domestiques comme ceux des genres Haemonchus t Ostertogia. Oesophagastum, etc. De telles infections ont été observées chez les bovins, les moutons, les chèvres, les chiens, les porcs notamment et également chez 30 1'homme. Les composés de la présente invention peuvent être représentés par la structure suivante : X il IL. p- 1- 0—P—ORr, 35 ~ P n i 2 N N R3 71 25891 3 2100939 dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre ; est un groupe alcoxy inférieur, alcényloxy inférieurs alcoylthio inférieur, di(alcoyl inférieur)amino, mono(aleoyl inférieur)amino ou un radical liétérocyclique monocyclique pentagonal ou hexagonal 5 contenant de 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, du moment que l'un au moins de ces hétéro-atomes est un atome d'azote et que le radical hétérocyclique est fixé sur le noyau de thiadiazole par cet atome d'azote ; R2 est un groupe alcoyle inférieur ; R^ est un groupe alcoyle 10 inférieur, alcoxy inférieur, phényle, halogénophényle, (alcoxy inférieur)phényle, nitrophényle ; et, quand R^ est une fonction amino ou amino hétérocyclique, les sels d'addition d'acides de ces composés. Tels qu'ils sont utilisés ci-dessus, les termes alcoxy 15 inférieur, alcoyle inférieur, alcényloxy inférieur, alcoylthio inférieur désignent les groupes qui contiennent de 1 à 5 atomes de carbone dans une chaîne droite ou ramifiée. Des exemples de ces groupes sont lés groupes méthyle, méthoxy, éthyle, éthoxy, propyle, propoxy, isopropoxy, butyle, butoxy, tert-butyle, 20 sec-butoxy, pentyle, pentoxy, propénoxy, penténoxy, etc. Par halogénophényle, on veut dire les ortho, méta et para fluoro, chloro, bromo et iodophényle ; et par (alcoxy inférieur)phényle, on désigne la substitution ortho, méta et para d'un groupe alcoxy inférieur comme défini ci-dessus. 25 les fonctions aminés hétérocycliques décrites ci-des- sus sont illustrées par les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, imidazolyle, morpholino, etc. les composés de la présente invention possédant un degré d'activité particulièrement élevé comme anthelmintiques 30 sont ceux dans lesquels R^ est un groupe alcoxy inférieur ou alcénoxy inférieur. En particulier, quand R^ est un groupe méthoxy, allyloxy, méthallyloxy, etc, R2 un groupe alcoyle inférieur, R^ un groupe alcoxy inférieur et X l'oxygène, on observe une bonne activité anthelmintique. Des exemples de composés 35 particuliers pour lesquels on observe cette activité sont les suivants : diéthyl-3-(4—méthoxy-1,2,5-thiadiazolyl)phosphate, 71 25891 4 2100939 di é thyl-3 - ( 4 -ally 1 oxy-1,2,5 - thi adi az olyl ) pho s phat e, diméthyl-3- (4-méthallyloxy-1,2,5-thiadiazolyl )phospho thionate, etc. Ceux de ces composés possédant un degré élevé d'activi-5 té insecticide sont ceux dans lesquels est un groupe alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur ou un hétérocycle azoté pen-tagonal ou hexagonal, R2 et R^ sont tels que définis ci-dessus et ï est l'oxygène ou le soufre. Des hétérocycles particulièrement intéressants sont ceux capables de former un sel d'addi-10 tion d'acide comme un sel halogéhhydrate (chlorhydrate, bromhy-drate ou iodhydrate) ou un sel d'acide minéral (sulfate avec l'acide sulfurique ou nitrate avec l'acide nitrique). Le radical 4-méthyt-1-pipérazinyle est particulièrement intéressant. Des composés représentatifs sont ceux mentionnés ci-dessus en 15 plus des suivants : chlorhydrate du diéthyl-3-i/_4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-1,2,5-'thiadiazolyl_7-phosphate et chlorhydrate du diéthyl-3-C4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-1,2,5-thiadiazolyl_7 -phospho-thionate. 20 Les composés ci-dessus, qui sont actifs comme insec ticides, sont actifs aussi comme pesticides en général, tels que nématocides, acaricides et ectoparasiticides. Le procédé de l'invention est illustré par le schéma de principe suivant î 25 x OR 2 HP ll^0R2 II^or2 R1 —, ,—OH Hal-P R.— .OP ni ÏT \R li ïl \R N k 3 H j 3 30 dans lequel R^, Rg, R^ et Z sont tels que définis ci-dessus et Hal est un halogène. Bien que n'importe quel halogène soit utilisable, le chlore et le brome se sont révélés supérieurs. Bien que ce ne soit pas nécessaire, on a trouvé que les rendements sont portés à.leur maximum si au moins une mole d'une base est présente dans le milieu de réaction pour réagir avec l'acide halogénhydrique (H-Hal) libéré tandis que la 71 25891 5 2100939 réaction se poursuit à bonne fin. Des bases inorganiques, comme des hydroxydes et carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux ou des aminés tertiaires organiques, comme la triéthylamine ou la pyridine {ces bases étant 5 non réactives avec les corps en réaction utilisés) peuvent être utilisées pour faciliter la réaction. Quand on utilise des bases inorganiques, on.utilise aussi un solvant inerte approprié comme une cétone inférieure organique. L'acétone et la méthyléthylcétone se sont révélées particulièrement efficaces, •to Quand on utilise une aminé tertiaire organique, onpeut utiliser aussi un solvant séparé, comme avec les bases inorganiques ci-dessus, mais avec des bases comme la triéthylamine et la pyridine, on n'a pas besoin.de solvant séparé si on utilise la base en excès tel qu'elle devienne un solvant en elle-même et par 15 * elle-même. Un excès molaire de 5 à 50 est habituellement suffisant pour que l'on arrive à ces conditions. L'opération est conduite initialement, durant l'addition de l'halogénophosphate ou phosphonate, à une température sensiblement au-dessous de la température ambiante, la 20 température réelle pour l'addition dépend de la réactivité des réactifs utilisés, mais généralement une température comprise entre -5°C et +15°C est suffisante. Quand l'addition est complète et que le dégagement initial de chaleur a cessé, on porte la température de la température ambiante à la température de 25 reflux du solvant utilisé pour une durée de 1 à 24 heures. La durée sera une fonction de la température et à la température ambiante la réaction est généralement complète après 15 heures. Des températures plus élevées réduiront sensiblement le temps de réaction. 30 Quand comme base on utilise des aminés organiques, l'ordre d'addition des corps en réaction n'est pas important et ces corps peuvent être combinés dans un ordre quelconque avant le chauffage. Quand on utilise des bases inorganiques, l'ordre devient plus important. Quand 1'hydroxy-thiadiazole 35 substitué, qui est un composé acide, vient en contact avec une base contenant un élément métallique, comme les métaux alcalins et alcalino-terreux mentionnés ci-dessus, 1'hydroxy-thiadiazole formera un sel métallique avec elle. Ainsi, quand on utilise une telle base inorganique, 1'hydroxy-thiadiazole, la base 71 2S891 6 2100939 inorganique et le solvant doivent être combinés d'abord, on les laisse réagir et on ajoute ensuite le phosphorochrurate. Le reste du procédé est mis en oeuvre de la même manière pour les bases inorganiques et pour les bases organiques, comme décrit 5 ci-après» l'isolement du phosphate ou phosphonate brut est effectué par les modes opératoires connus de l'homme de l'art. Des techniques particulièrement utilisables sont les suivantes : évaporation des solvants, trituration avec d'autre solvants, 10 etc. En général, les composés de la présente invention sont des huiles non cristallisables qui sont purifiées de préférence par chromâtographie sur colonne ou chromâtographie de préparation sur couches minces. Une quantité de gel de silice atteignant de 50 à 100 fois le poids du composé à purifier est préférable 15 quand on utilise la chromatographie sur colonne pour obtenir une pureté analytique. L'élution est effectuée de préférence avec un ou plusieurs solvants organiques polaires ou non ou des mélanges de tels solvants. On a trouvé que le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'acétone, l'acétate d'éthyle et les sol-20 vants du mêiîte genre sont préférables à cet effet. Les huiles obtenues sont analytiquement pures avec des indices de réfraction constants. La cristallinité des composés de l'invention n'a pas d'effet sur la pureté des composés obtenus, car d'avires résultats physiques obtenus, à savoir les spectres infrarouges, 25 ultraviolet et de résonance magnétique nucléaire, montrent que la matière obtenue par l'étape de purification chromatographique est composée seulement d'un composé avec des impuretés négligeables. Les composés décrits ici sont utiles comme pesticides 30 quand il sont combinés avec n'importe lesquels des véhicules d'agriculture couramment acceptables appropriés pour le traitement d'insectes, d'acariens, de nématodes et d'ectoparasites. Le véhicule peut être une matière solide ou liquide, suivant l'utilisation finale de la composition. 35 Des véhicules solides appropriés avec lesquels les ingrédients actifs sont combinés pour utilisation comme pesticides sont illustrés par des engrais artificiels solides, comme 71 25891 7 2100939 les superphosphates ; des argiles, comme l'argile kaolinite ; des éléments, comme le carbone et le soufre ; des cires comme la cire d'abeilles, la cire de paraffine et des paraffines ehlo rées ; et des additifs alimentaires comme la farine de soja ou 5 de citron. Des véhicules liquides appropriés comprennent l'eau des alcools comme 1'isopropanol ; des cétones comme l'acétone, la méthyléthylcétone et la cyclohexanone ; des fractions de pétrole comme le kérosène ; des hydrocarbures chlorés comme le 10 tétrachlorure de carbone ; et des liquides sous pression qui sont des gaz sous la pression atmosphérique. Des mélanges de divers liquides sont souvent utilisables comme véhicule. les composés seront habituellement présents dans la composition à une concentration comprise entre 1 et 75$ environ 1 5 Quand la composition est un prémélange qui sera dilué avant l'utilisation réelle, la proportion du composé sera de 25 à 75$ environ de la composition.. On diluera les prémélanges soit en ajoutant encore du véhicule liquide, soit en dissolvant un prémélange solide dans un véhicule liquide pour obtenir une 20 composition liquide prête pour emploi. la concentration des composés de la présente invention dans la composition quand elle est prête pour emploi peut être comprise entre 1 et 30$ suivant l'insecte réel contre lequel on lutte et le pesticide particulier utilisé. 25 les composés de la présente invention peuvent être utilisés aussi comme anthelmintiques. Quand ils sont utilisés à ce titre, ils sont mélangés dans des présentations en doses unitaires comme des capsules, des comprimés, des bols, des breuvages, etc, et aussi sous la forme, d'additifs pour l'alimen 30 tation. les véhicules avec lesquels ces composés sont mélangés peuvent être un seul ou plusieurs ingrédients inoffensifs susceptibles d'ingestion par voie orale comprenant des diluants des charges, des liants, des lubrifiants, des agents de désagrégation, des agents de mises en suspension, des agents 35 mouillants, etc. Pour empêcher l'assimilation du composé actif dans le système de l'animal hôte comme à travers les parois de 71 25891 8 2100939 l'appareil gastro-intestinal, le composé actif est combiné de manière qu'il soit inerte envers l'hôte, mais actif contre le parasite infestant cet hôte. On a trouvé un moyen efficace pour ainsi combiner le composé actif en utilisant une résine comme 5 du chlorure de polyvinyle. Ainsi préparée, la combinaison composé actif/résine peut être présentée en doses unitaires ou incorporés dans les éléments d'alimentation quotidienne des animaux pour administration sans effet défavorable sur l'animal hôte. 10 les présentations en doses unitaires peuvent être préparées facilement par dés techniques classiques et elles sont particulièrement utiles quand l'administration doit être effectuée en une dose unique ou en doses divisées pendant une période de 24 heures. La quantité exacte d'ingrédient actif à 1 5 utiliser dans les compositions ci-dessus peut varia? du moment qu'une quantité suffisante est ingérée pour fournir la dose nécessaire pour une lutte efficace contre l'helminthe infestant. En général, des comprimés, des bols et des breuvages contenant de 5 à 90$ environ en poids de l'ingrédient actif peuvent être 20 utilisés d'une manière satisfaisante pour fournir les doees désirées. Un exemple typique d'un bol qui peut être utilisé selon les enseignements de l'invention est le suivant : Prémélan- Diméthyl-3-(4-méthoxy-1,2,5-25 ge A thiadiazolyljphosphate . 6,0 g Résine chlorure de polyvinyle 1,0 g Prémélange B Phosphate diealeique 1,0 g Amidon 0,7 g 50 Résine de guar 0,16 g ïalc 0,11 g Stéarate de magnésium 0,028 g On forme le prémélange A en mélangeant soigneusement le composé actif et la résine chlorure de polyvinyle ; et on 55 forme le prémélange B en mélangeant soigneusement le reste des matières. On forme la composition finale en mélangeant intimement les deux mélanges préalablement combinés. 71 25891 9 2100939 10 Un breuvage typique contenant les ingrédients suivants dans environ 30 cm*5 de composition de breuvage est le suivant : Prémélange A Diméthyl-3-(4-allyloxy-1,2,5-thiadiazolyl)phosphate 4,5 g Résine chlorure de polyvinyle 1,0 g Prémélange B Emulsion antimousse 0,06 g 3 Chlorure de benzalkonium 0,6 cm Hydroxyéthyl cellulose 0,3 ' g Phasphate monobasique de sodium 0,3 cm 3 Eau complément à 30 cm Les prémélanges A et B sont formés individuellement -I ^ comme ci-dessus. Les deux prémélanges sont ensuite combinés et mélangés intimement, après quoi on ajoute l'eau pour terminer la préparation du bol avec le prémélange A en suspension. Les composés de la présente invention une fois préparés peuvent être administrés dispersés dans les éléments 20 normaux de subsistance des animaux ou en mélange avec oes éléments, crest-à-dire la nourriture, l'eau de boisson ou d'autres matières liquides ou solides normalement ingérées par les animaux. On préfère cette méthode quand on désire administrer les composés actifs d'une manière continue comme agent thérapeu-25 tique ou prophylactique pendant une période de plusieurs jours ou plus longue. Avant une telle utilisation, l'ingrédient actif est sous la forme d'un prémélange alimentaire susceptible d'ingestion par voie orale dans lequel les composés préparés sont mélangés intimement avec un véhicule qui est inerte envers 3 0 l'ingrédient actif, administrable oralement, et est toléré par les animaux. Ces compositions peuvent être sous la forme de poudres, de pastilles, de suspensions, etc, qui sont prévues pour être diluées ultérieurement à l'aide de véhicule supplémentaire ou d'aliments pour produire la composition finale. La 35 concentration préférée de l'ingrédient actif dans le prémélange alimentaire ou dans le supplément pour l'alimentation dépend en partie de la quantité d'ingrédients actifs désirée dans la 71 25891 10 2100939 nourriture finie, qui est déterminée par l'helminthe particulier infectant l'animal particulier. Normalement, une concentration de 25 à 90?o de l'ingrédient actif dans le prémélange est suffisante, de manière qu'après dilution pour l'utilisation réelle 5 on obtienne une concentration finale de 1 à 25% de l'ingrédient actif dans la forme finale d'administration. Des exemples de suppléments typiques pour 1'alimentation contenant les composés actifs combinés avec du chlorure de polyvinyle et dispersés dans un véhicule inerte solide sont les 10 suivants (les quantités sont données en pourcentages en poids) A. Diéthyl-3-(4-méthoxy-1,2,5-thiadiazolyl) phosphate 5 Chlorure de polyvinyle 5 Issues de blé 90 B. Diéthyl-3-(4-allyloxy-1,2,5-"bhiadiazolyl)phosphate 15 15 Chlorure de polyvinyle 5 Coquilles d'huîtres broyées 40 Farine de citron 40 C. Diméthyl-3-(4-méthallyloxy-1,2,5-thiadiazolyl)-phosphate 20 Chlorure de polyvinyle 10 Farine de maïs 70 D. Diméthyl-3-(4-méthallyloxy-1,2,5-thiadiazolyl)-phosphotionate 25 Chlorure de polyvinyle 5, Aliment à la farine de soja 70 Dans chacun des suppléments pour alimentation A à D ci-dessus, le composé actif est d'abord combiné avec la résine de chlorure de polyvinyle de façon qu'il soit utilisable pour administration orale et la composition est ensuite mélangée intimement avec le véhicule inerte pour addition ultérieure 30 à l'alimentation des animaux. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment l'invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1. 35 Diéthyl-3-/-4-(1-morpholino)-1,2,5-thiadiazolyl7-phosphate. 20 25 71 25891 n 2100939 On dissout 20 g(0,11 mole) dé 3-hydroxy-4-(l-morpho- lino)-1,2,5-thiadiazole dans 200 cnr de pyridine anhydre et on ^ 3 refroidit la solution à 0°C. On ajoute goutte a goutte 20 cm de phosphorochloruate de diéthyle en agitant pendant 15 minutes 5 tout en maintenant la température à 0°C, ou au-dessous.On continue l'agitation pendant 30 minutes, après quoi on enlève le "bain de refroidissement et on laisse remonter la température à la température ambiante. On continue l'agitation pendant 20 heures à la température ambiante, après quoi on verse le mélange de 10 réaction sur 350 cm d'eau glacée en agitant. La solution aqueuse est ensuite traitée par extraction trois fois à l'acétate d'éthyle (200, 125 et Ï25 cm^). Les extraits éthérés combinés sont lavés avec du HC1 à 10$ (portions de 100 cm^) jusqu'à ce que la couche aqueuse présente une réaction acide. L'éther est 15 ensuite lavé avec une solution saturée de Haû1 (50 cm^), puis soumis à deux lavages avec une solution à 10% de MaHCO^CSO cm^) et finalement évaporé à sec et on recueille du diéthyl-3-/-4-(l-morpholino-1,2,5-thiadiazolyl7phosphate. On effectue la purification par chromâtographie sur colonne en utilisant 450 g de 20 gel de silice et en éluant d'abord avec du chlorure de méthylène (1 litre) et ensuite avec plusieurs litres dechlorure de méthylène/acétate d'éthyle (1:1). En utilisant le mode opératoire ci-dessus, on peut préparer du diéthyl-3-(l-pipéridino-1,2,5-thiadiazolyl)fhosphate 25 (n^p = 1,5210) à partir du 3-hydroxy-4-(l-pipéridino)-1,2,5-thiadiazole analogue. Quand le mode opératoire ci-dessus n'utilise pas l'étape de lavage à l'acide, les composés ayant une fonction basique comme le 3-hydroxy-4-(4-méthyl-1-pipérazino)-1,2,5-30 thiadiazole peuvent être utilisés pour préparer du diéthyl—3-£~4-(4-méthyl-1-pipérazino)-1,2,5~thiadiazolyî7phosphate. Exemple 2. Diéthyl—3—/~"4-(pyrrolidino)-1,2,5-thiadiazolyl7-phosphate. 35 ~ ; —— On dissout 10 g (0,076 mole) de 3-hydroxy~4-(l-pyrrolidino)-1,2,5—thiadiazole dans 100 cm^ de pyridine anhydre 71 25391 12 ,2100939 et on refroidit la solution à 0°C. On ajoute- lentement 24,0 g (0,14 mole) de phosphorochlorurate'de diéthyle en maintenant la température à 0°C-ou au-dessous. On continue l'agitation pendant 30 minutes à 0°C, après quoi on enlève le bain de 5 refroidissement et on laisse réchauffer le mélange à la température ambiante. On."verse le mélange de-réaction dans de l'eau . glacée en agitant et la solution aqueuse résultante est traitée 3 par extraction trois fois avec des portions de 100 cm d'oxyde d'éthyle. Les extraits éthérés combinés sont lavés avec des 10 portions de 15 cnr de HG1 à 10% jusqu'à ce que l'eau présente une réaction-acide, La couche éxhérée est lavée avec 50 cm •x de NaCl saturé et 50 cm de NàHCOj à 10%. lîéther est ensuite séché avec du sulfate.de magnésium et évaporé à sec et on recueille du diéthyl-3-/""4-(l-pyrrolidino)-1,2,5-thiadiazolyl)-15 phosphate qui est purifié par chromatographie sur colonne. En utilisant 200 g de .gel de silice et en effectuant l'élution avec un mélange 1 : 1 de chlorure de méthylène et d'-acétate d'éthyle, on obtient la matière pure. . 20 Exemple 3. •, Diéthyl-3-(4-éthoxy-1,2,5-thiadiazolyl)phosphate. En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 et 2,0 g (0,0137 mole) de 3-éthoxy-4-hydroxy-1-,2,5-thiadiazolé 25 dans 15 cm^ de pyridine et 2,1 cm^ (0,0145 mole) de phosphorochlo-rurate de diéthyle, on obtient du diéthyl-3-(4-éthoxy-1,2,5-thiadiazolyl)phosphate. On le purifie par chromatographie sur colonne en utilisant 100 g de gel de silice et un mélange de chlorure.de méthylène et d'acétate d'éthyle dans les proportions 30 de 3:5, et on l'obtient sous la- forme d'une huilé ayant un . indice- de réfraction (n^) de 1,4736. • . . les composés méthoxylés analogues peuvent aussi être préparés comme; ci-dessus. Là ciiromatographie sur colonne purifie le diéthyl-3-(4-méthoxy-1,2 ,'5-thiâd'iazolyl )phosphate. 71 25891 » Exemple 4. Diéthyl-3-(4-allyloxy-1,2,5-thiadiazolyl ) phosphate. On dissout 1 g (0,0063 mole) de 4-allyloxy-3-ïiydroxy-5 1,2,5-thiadiazole dans 10 cnr de pyridine et on refroidit la solution à 0°C. On ajoute lentement 1,31 g (0,0076 mole) de diéthylphosphorochlorurate de manière qu'il n'y ait pas d'élévation de la température. On ag.te le mélange de réaction à la température ambiante pendant une heure et à 40°C pendant une 10 heure. On l'agite ensuite pendant 18 heures à la température ambiante et on le verse dans de l'eau glacée. La solution aqueu- •2 se est traitée par extraction à l'éther (3 portions de 25 cm ) et les extraits éthérés sont lavés avec du HC1 1 N (2 portions de 20 cm^). La couches éthérée est séchée et évaporée à sec et 15 on recueille du diéthyl-3-(4-allyloxy-1,2,5-thiadiazolyl)phosphate. La purification par plusieurs chromatographies de préparation sur couches minces en utilisant un mélange 1;1 d'hexane et de chlorure de méthylène donne une huile ayant un indice de O *7 réfraction (nn constant de 1,4889. 20 T> Exemple 5. Diéthyl-3-(4-diéthylamino-1,2,5-thiadiazolyl)phosphate. On dissout 2,0 g (0,0115 mole) de 4-diéthylamino-3- 3 25 hydroxy-1,2,5-thiadiazole dans 30 cm de méthyléthylcétone contenant en suspension 0,61 g (0,115 mole) de ETagCOj. On ajoute lentement 3,0 cm^ (3,57 g, 0,0207 mole) de phosphorochlorurate de diéthyle. Une fois l'addition terminée, le mélange de réaction est chauffé au reflux pendant 2 heures 1/2. On verse le 30 mélange de réaction dans de l'eau glacée et on le traite par extraction trois fois avec 25 cm d'éther. Les couches éthérées 3 _ sont combinés, lavées avec 25 cm de solution saturée de I»aCl et séchées. Par évaporation à sec de l'éther, on recueille le produit impur qui est purifié par chromatographie sur colonne 35 en utilisant 150 g de gel de silice-et en effectuant l'élution avec du chlorure de méthylène (500 cm^) et ensuite avec un mélange 3:1 de chlorure de méthylène et d'acétone et on recuaLl- 71 25891 H 2100939 le le diéthyl-3-(4-diéthylamino-1,2,5-thiadiazole) phosphate pur. Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise du 4-éthylamino-3-hydroxy-1,2,5-thiadiazole à la place du 4-5 diéthylamino-3-hydroxy-1,2,5-thiadiazole, on obtient du diéthyl-3-(4-éthylamino-1,2,5-thiadiazolyl)phosphate. Exemple 6. Ethyl-3-(4-méthoxy-1,2,5-thiadiazolyl)méthylphosphonate. 10 A une suspension de 2,6 g (0,02 mole) du sel de 3 sodium de 3-hydroxy-4-méthoxy-1,2,5-thiadiazole dans 30 cm d'acétonitrile, on ajoute 3,3 g (0,023 mole) de phosphonochloru-rate d'éthyle et de méthyle en agitant et en refroidissant à 0°C. On maintient la température à 0°G pendant 5 heures. On 15 verse le mélange de réaction dans 12 volumes d'eau glacée et 3 on le traite par extraction trois fois avec 75 cm d'oxyde 3 d'éthyle. Les extraits combinés sont lavés deux fois avec 25 cm de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchés avec MgSO^. La solution éthérée est filtrée, traitée au charbon 20 de bois décolorant et évaporée à sec. Le produit ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne sur 200g de gel de silice en utilisant 1 litre de mélange 1:1 d'hexane et de chlorure de méthylène comme éluant. 25 Exemple 7. Ethyl-3-(4-méthoxy-1,2,5-thiadiazolyl)phénylphosphonate. On combine 3,96 g (0,03 mole) de 3-hydroxy-4-métho-xy-1,2,5-thiadiazole et 4,2 g (0,03 mole) de carbonate de 30 potassium dans 50 cm d'acétone. Le mélange est chauffé au reflux tandis.qu'on l'agite pendant 30 minutes. On refroidit la solution à 15°C et on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 12,2 g (0,06 mole) de phénylphosphonochlorurate d'éthyle en agitant. Le mélange de réaction est chauffé au reflux et main-35 tenu à la température de reflux pendant 10 héures, après quoi le mélange de réaction est refroidi à la température ambiante. 71 25891 15 2100939 On ajoute ensuite'de 1'eau-glacée et le mélange est traité par extraction avec trois portions de 25' en? d'oxyde d'éthyle. La . • . 3 couche organique est lavée deux fois avec 10 cm ■ de solution à '\Qc/o de NaHC05, et deux fois avec 10 ern^ d'eau.'La couche 5 éthérée est séchée'avec du sulfate de sodium anhydre, - filtrée et évaporée à sec sous vide. Le résidu est purifié sur- une colonne de 150 g de gel de silice. L'élution étant effectuée avec un mélange 1:1 de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, et on recueille de 1'éthyl-3-(4-méthoxy-1,2,5-thiadiazo-10 lyl)-phénylphosphonat_e purifié. • • Dans le mode opératoire, ci^dessus, en utilisant de 1 ' éthyl-(p-chlorophé,nyl)phosphonochlorurate, de "l'éthyl-(p-. méthoxyphényl)phosphonochlorurate, de 1'éthyl-(p-nitrophényl)-phosphono.chlorurate au lieu du phénylphosphonochlorurate d'éthy-15 le, on obtient de 1 *éthyl-3-(4-méthoxy-1,2,5-thiadiazolyl).—p- chlorophénylphosphonatef de 1'éthyl-3-(4-méthoxy-1,2,5-thiadiazolyl )-p.-méthoxyphénylphosphonate et. de 1'éthyl-3-(4-méthoxy-1,2-,5-thiadiazolyl)-p-nitrophénylphosphonate, respectivement. 20 Exemple 8. Diéthyl-3-(4-éthylthio-1,2,5-thiadiazolyl)phosphate... • - Une solution de 1,86 g (0,0115 maie) de 3-hydroxy- 4-éthylthio-1 ,2,5-thiadiâ.zole dans 10 cm^ de N,N-diméthyl-25 formamide est traitée par 610 g de carbonate de sodium solide. La matière solide se dissout avec libération d'anhydride carbonique et formation du sel' de sodium. Cette solution est traitée avec 2,4 g (0,0138 mole) de phosphorochlorurate de . diéthyle. On note un léger dégagement de chaleur en même temps 30. qu'un noircissement de la solution. On ag.te la solution à 60°C pendant 2 heures, période au cours de laquelle la couleur foncée disparait et un précipité blanc se forme. La suspension est 3 ensuite versee dans 50 cm d'eau glacée et la suspension résultante est traitée par extration. par trois portion .de.25 cm^ 35 d'oxyde d'éthyle. Les exxraits éthérés sont séchés et évaporés à sec et le résidu est chromatographie sur- une colonne de 100 g de gel de silice. L'élution est effectuée avec du chlorure 71 25891 16 2100939 de méthylène et ^vec 10# d'acétone dans le chlorure de méthylène. Le diéthyl-3-(4-éthylthio-1,2,5-thiadiazolyl) phosphate pur recueilli a un indice de réfraction de 1,5130 (i^p). D'une manière analogue, en utilisant du phosphothio-nochlorurate de diéthyle au lieu du phosphorochlorurate de diéthyle, on obtient le diéthyl-3-(4-éthylthio-1,2,5-thiadiazolyl )phosphothionate, Exemple 9. Diéthyl-3-/~4—(1-morpholino)-1,2,S-thiadiazolyT^-phosphono-thionate. Le mode opératoire utilisé pour la préparation du diéthyl-3-/~4—(1-morpholino)-1,2,5-thiadiazoly£7-phosphate (Exemple 1) est utilisé pour la préparation de diéthyl-3 -rv (1-morpholino)-1,2,5-thiadiazolyl7phosphonothionate en utilisant 16,3 g (0,087 mole) de 3-hydroxy-4-niorpholino-1,2,5-thiadiazole, 3 3 167 cm de pyridine et 15 cm de phosphothionochlorurate de diéthyle. Le diéthyl-3 -r+-( 1-morpholino)—1, 2 ,5-thiadiazolyî7- phosphonothionate recueilli à la sortie de la colonne chromato- graphique de 400 g de silice, éluée avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (1:1), est une huile^rant un indice de réfraction (n^p ) de 1,5380» Exemple 10» Diéthyl-3- (4-*aéthallyloxy—1, 2,5-thiadiazolyl ) phosphothionate • . On dissout 2 g (0,0126 mole) de 4—méthallyloxy-3- •3 hydroxy-1,2,5-thiadiazole dans 20 cnr de pyridine et on refroidit la solution à 0°C. On ajoute lentement 2,2 cm^ de phosphothionochlorurate d'éthyle de manière qu'il n'y ait pas d'élévation de température. On agite pendant une heure à la température ambiante, on chauffe le mélange à 35°C pendant deux heures et on l'agite pendant toute une nuit à la température ambiante» On verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée et on le traite par extraction à l'oxyde d'éthyle (3 portions de 50 cnr). Les extraits éthérés combinés sont lavés deux fois avec du HC1 1 IT (50 cm^) et deux fois avec line solution saturée ■7 de NaCl (50 cm ). Les extraits éthérés sont séchés à l'aide de 71 25891. 17 2100939 sulfate de magnésium et évaporés à sec et on recueille du diéthyl-3- (4-méthallyloxy-1,2,5-thiadiazolyl)phosphothionate. On purifie le produit en utilisant une chromatographie sur colonne avec 50 g de gel de silice et en éluant avec un mélange 1:1 dé chlorure de méthylène et d'acétate d*éthyleo D'une manière analogue, à partir de 3-hydroxy-4-éthoxy-1,2,5-thiadiazole, de phosphothionochlorurate de diéthyle et de pyridine, on obtient du diéthyl-3-(4-éthoxy-1,2,5-thiadiazolyl)phosphothionate avec un bon rendement. De même, le 3-hydroxy-4-diéthylamino-1,2,5-thiadiazole donnera du diéthyl-3-(4-di éthylamino-1,2,5-thiadi az olyl)pho spho thionat e. 71 25891 18 2100939 REVENDICATIONS 1. Un composé de formule : R, TT N N \s/ X II -0-P-QRr I ' R, 10 dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre ; R.^ est un groupe alcoxy inférieur, alcénoxy inférieur, alcoylthio inférieur, di(alcoyl inférieur) amino, mono(alcoyl inférieur)amino ou un radical hétéro cyclique monocycliq.ue pentagonal ou hexagonal contenant de 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi l'azote, l'oxy-15 gène et le soufre, du moment que l'une au moins de ces hétéro- atomes est un atome d'azote et que le radical hétérocyclique est fixé sur le noyau de thiadiazole par cet atome d'azote ; Rg est un groupe alcoyle inférieur et R^ est un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle, halogéno-phényle, (alcoxy 20 inférieur)phényle ou nitrophényle. 2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est un groupe alcoyle inférieur et R^ est un groupe alcoxy inférieur. 3. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en 25 ce que R^ est un groupe alcoxy inférieur et X est le soufre. A*. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1 est un groupe alcoxy inférieur et X est l'oxygène. 5. Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R^ est un groupe méthoxy, Rg est un groupe éthyle et R^ 30 est un groupe éthoxy. 6. Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R1 est un groupe méthoxy, Rg est un groupe éthyle et R^ est un groupe éthoxy. 71 25891 19 2100939 7. Un fcomposé selon la revendication 2, caractérisé en ce que est un groupe alcénoxj inférieur et X est le soufre. 8. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R^ est un groupe alcénoxy inférieur et X est l'oxygène. 5 11 Un composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R^ est un groupe allyloxy, Rg est un groupe éthyle et R^ est un groupe éthoxy. 10. Un composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que est un groupe allyloxy, Rg est un groupe éthyle et 10 R^ est un groupe éthoxy. 11. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R^ est un groupe di(alcoyl inférieur) amino et X est le soufre. 12. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en 15 ce que R^ est ungroupe di (alcoyl inférieur) amino et X est l'oxygène. 11- Un composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que R^ est un groupe diéthylamino, Rg est un groupe éthyle et R^ est un groupe éthoxy. 20 14. Un composé selon la revendication 12, caractérisé en ce que R^ est un groupe diéthylamino, Rg est un groupe éthyle ' et R^ est un groupe éthoxy. 11• Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R^ est un groupe éthylthio, Rg est un groupe éthyle, 25 R^ est un groupe éthoxy et X est le soufre. 16. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R^ est un groupe éthylthio, R^ est tm groupe éthyle, R^ est un groupe éthoxy et X est l'oxygène. 17. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en 3 0 ce que R^ est un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipéraziny- le, imidazolyle ou morpholino. . 18. Un composé selon la revendication 179 caractérisé en ce que R^ est un groupe 4-méthyl-1-pipérazinyle, Rg est tin groupe éthyle et R^ est un groupe éthoxy. 35 19. Un procédé pour la préparation d'un composé de formule : 71 25891 20 2100939 R„ rr \s/ X 1 -O-P-OR, 10 15 dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre ; R^ est un groupe alcoxy inférieur, alcénoxy inférieur, alcoylthio inférieur, di(alcoyl inférieur)amino, mono(alcoyl inférieur) aminobu un radical hétérocyclique monocyclique pentagonal ou hexagonal contenant de 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, pourvu qu'au moins l'un de ces hétéro-atomes soit un atome d'azote et que le radical hétérocyclique soit fixé sur le noyau de thiadiazole par cet atome d'azote ; R2 est un groupe alcoyle inférieur et est un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle, halogénophényle, (alcoxy inférieur) phényle ou nitrophényle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule : 20 25 R. n \s/ -OH 30 dans laquelle R^ est tel que défini ci-dessus, avec un composé de la formule : 35 X il Hal-P-OR, ■ i ' R., 71 25891 21 2100939 dans laquelle X, et ^3 sont tels que définis ci-dessus et Hal est un halogène. 20. Un procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'on opère en présence d'une base non réactive avec les 5 corps en réaction. 21. Un procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que la base est capable de former un sel métallique avec le 3-hydroxy-1,2,5-thiadiazole substitué en 4. 22. Un procédé selon la revendication 20, caractérisé 10 en ce que la base est une aminé tertiaire organique. 22- Une composition pesticide comprenant un ou plusieurs composés de la formule : 15 20 25 30 X Ri-1—ii °-F-or2 N N R3 \s/ dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre ; est un groupe alcoxy inférieur, alcénoxy inférieur, alcoylthio inférieur, di(alcoyl inférieur) amino, mono(alcoyl inférieur)amino ou un radical hétérocyclique monocyclique pentagonal ou hexagonal contenant de 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, pourvu que l'un au moins de ces hétéro-atomes soit un atome d'azote et eue le radical hétérocyclique soit fixé sur le noyau de thiadiazole par cet atome d'azote ; Rg est un groupe alcoyle inférieur et R^ est un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle, halogéno-phényle, (alcoxy inférieur) phényle ou nixrophényle ; comme ingrédients actifs, 35 et un véhicule pour ces ingrédients. 71 25891 22 2100939 Une composition anthelmintique comprenant un ou plusieurs composés de formule 10 1 5 20 25 dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre ; est un groupe alcoxy inférieur, alcénoxy inférieur, (alcoyle inférieur)thio, di(alcoyl inférieur) amino, mono(alcoyl inférieur)amino ou un radical, hétérocyclique monocyclique pentagonal ou hexagonal contenant de 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, pourvu que l'un au moins de ces hétéro-atomes soit un atome d'azote et que le radical hétéro-cyclique soit fixé sur le noyau de thiadiazole par cet atome d'azote ; Rg est un groupe alcoyle inférieur et R^ est un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle, halogéno-phényle, (alcoxy-inférieur)phényle, un nitrophényle ; comme ingrédients actifs et un véhicule non toxique pour ces ingrédients. 25. Une composition anthelmintique selon la revendication 24, caractérisée en ce que la composition est administrahie oralement, contenant l'ingrédient actif dans une proportion de 5 à 90% par rapport à la composition. 26. Un procédé de lutte contre les organismes nuisibles, caractérisé en ce qu'on met en contact la zone dans laquelle on veut lutter contre les organismes nuisibles avec une quantité efficace d'un pesticide choisi parmi un ou plusieurs composés de la formule : 3 5 X I! R 1 •0-P-0R2 71 25891 23 2100939 dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre ; est un groupe alcoxy inférieur, alcénoxy inférieur, alcoyltîiio inférieur, di (alcoyle inférieur)amino, mono(alcoyle inférieur)amino ou un radical hétérocyclique monocyclique pentagonal ou hexagonal 5 contenant de 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, pourvu que l'un au moins dofees hétéro-atomes soit un atome d'azote et que le radical hétéro-cyclique soit fixé sur le noyau de thiadiazole par cet atome d'azote ; R^est un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle, halogéno-10 phényle, (alcoxy inférieur)phényle ou nitrophényle. 27. Un procédé de lutte contre l'helminthiase, caracté risé en ce qu'on met en contact la zone dans laquelle on veut lutter contre les helminthes avec une quantité efficace d'un anthelmintique choisi parmi un ou plusieurs composés de la 15 formule : X 20 Ri—n—-[j—°-f-0R2 N R- 3 \s/ dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre, R^ est un groupe alcoxy inférieur, alcénoxy inférieur, alcoylthio -inférieur, di(alcoyle inférieur)amino, mono(alcoyle inférieur)amino ou un radical hétérocyclique monocyclique pentagonal ou hexagonal contenant de 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, pourvu qu'au moins un de ces hétéro-atomes soit un atome d'azote et que le radical hétérocyclique soit fixé sur le noyau de thiadiazole par cet atome d'azote ; Rg est un groupe alcoyle inférieur et R^ est un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle, halogénophényle, (alcoxy inférieur) . phényle ou nitrophényle. 28. à titre de médicament nouveau, un composé selon la revendication 1.