FR 2059571 A1 19710604 FR 7027776 A 19700728 70 27776 1 2059571 15 20 25 La présente invention concerne de nouveaux hydroxy-15 a-aeyloxy-cardénolides, leur préparation et les médicaments qui en contiennent. Ces composés répondent à la formule générale 14 p- 10 dans laquelle R représente un reste acyle et X représente un groupe ^C=0 ou ^>CH.0R' (R1 représente un atome d'hydrogène, un reste acyle ou un reste tétrahydropyrannyle éventuellement substitué) . Selon l'invention, on prépare les composés de la manière suivante : on acyle de manière connue le groupe hydroxyle en position 15cc d'un stéroîde de départ répondant à la formule et, lorsqu'on le désire, on réduit ensuite le groupe 3-céto et on acyle ou acétalise le groupe 3-hydroxy ainsi obtenu. Le reste acyle R peut être saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée secondaire (les acides ramifiés tertiaires en oc du groupe carboxyle ne conviennent pas), porter ou non des substituants, mono- ou polybasique, et il dérive des acides habituellement utilisés dans la chimie des sté-roides, estérifier des groupes hydroxy libres. On citera, en particulier, les acides carboxyliques aliphatiques, arali-phatiques ou aromatiques saturés ou non, contenant de 1 à 18 atomes de carbone dans le reste acide, tels que les acides formique, acétique, propionique, butyrique, oenanthique, 70 27776 2 2059571 undécylique, palmitique, cyclobutyl-carboxylique, cyclohexyl-carboxylique, phényl-propionique, phényl-acétique et benzoîque. Parmi les acides substitués ou ramifiés, on citera les acides gras halogénés, par exemple les acides chloracétique, amino-5 acétique ou amino-propionique, des hydroxyacides comme l'acide hydroxy-acétique, les acides diéthyl-, diméthyl- ou méthyl-éthyl-acétiques, l'acide amino-benzoîque ou l'acide nitro-benzoîque. On peut également estérifier le groupe hydroxy en position 15a à l'aide d'acides carboxyliquès hétérocycliques 10 comme l'acide pyrrole-carboxylique et l'acide nicotinique entre autres. Le reste R' en position 3 peut être identique ou différent de R. Cependant, R' peut également représenter en particulier le reste tétrahydro-pyrannyle et les restes dérivant 15 du tétrahydrofuranne ; on citera surtout à cet égard les restes glucosidiques des séries D et L. Les recherches de T. Shigei et S. Mineshita (cf. Experentia 24, 466 (1968) ont montré que les 14P , 150c -dihydroxy^ cardénolides ne possédaient aucune activité sur le coeur. 20 En outre, il est bien connu dans la médecine du coeur et de la circulation que les glucosides naturels utilisés habituellement possèdent effectivement une activité cardiotonique exploitable mais qu'ils abaissent simultanément la fréquence des battements du coeur (bradycardie). Les glucosides cardiotoniques 25 naturels ne conviennent donc pas pour le traitement de certaines maladies du coeur et de la circulation, par exemple les insuffisances bradycardes du coeur ou les insuffisances des contractions de l'aorte, bien que leur action cardiotonique soit d'une nécessité pressante. 30 Or, la Demanderesse a trouvé que, lorsqu'on utilise les 14 P -hydroxy-15 70 27776 3 2059571 L'estérification du groupe hydroxyle en position 15a du stéroide de départ est effectuée selon des méthodes courantes de la chimie des stéroldes ou selon des modes opératoires décrits dans des manuels de chimie orga-5 nique. A titre purement illustratif, on rappellera la réaction avec le chlorure d'acide ou l'anhydride de l'acide correspondant en présence d'une base telle que la pyridine, La réduction facultative du groupe céto en position 3 est également effectuée de manière connue. 10 Parmi les agents réducteurs utilisables, on apprécie tout particulièrement le tri-tertiobutoxy-hydrure de lithium et d'aluminium. On peut également utiliser d'autres agents réducteurs connus pour leur inertie vis-à-vis du cycle lactone et des groupes esters : c'est le cas, par 15 exemple, du borohydrure de sodium. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous la- forme de médicaments destinés à l'administration orale ou de préparations injectables. A cet effet, on les mélange avec les véhicules, produits auxiliaires 20 et substances aromatisantes usuels en pharmacie galénique et on les met sous les formes d'administration voulues selon des techniques classiques. Le 14 P ,15a -dihydroxy-3-oxo-4,20 (22)-cardadiénolide servant de produit de départ peut être préparé de la manière suivante : 25 A 10 g de 3-oxo-4,14,20(22)-cardatriénolide dans 300 ml de tertio-butanol et 500. ml de chlorure d'éthy-lène, on ajoute 6,5 g d'acide m-chloro-perbenzolque. Après 20 heures de repos à la température ambiante, on ajoute encore 1,3 g du peracide. Au bout de 40 heures au total, 30 on dilue le mélange de réaction avec du chlorure de méthylène, on le lave à deux reprises avec une solution de sulfate ferreux, puis avec une solution de bicarbonate et avec de l'eau, on sèche la phase organique et on concentre sous vide ; le rendement s'élève à 10,4 g de produit brut. Par 35 reeristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient 9,3 g de 14,15a -époxy-3-oxo-l4a-carda-4,20(22)-diéno-lide fondant à 246,5-248^5°C. On dissout 13 g du 14,15a -époxyde obtenu ci-dessus dans 1,2 litres de dioxanne ; on ajoute un mélange 70 27776 4 2059571 de 400 ml d'eau et de 1.0 ml d'acide perchlorique à 70 % et on chauffe 16 heures à 55°C. On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide jusqu'à ce que le volume final soit de 600 ml environ et on l'introduit dans de l'eau 5 glacée. On extrait jusqu'à épuisement par le chlorure de méthylène, on lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche et on concentre sous vide. La recristallisation du résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol donne 7,8 g de 14P ,15a -dihydroxy-3-oxo-4,20(22)-10 cardadiénolide fondant à 244,5-246°C. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter ; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. 15 EXEMPLE 1 : On fait réagir 160 mg de 14(3- , 15a -dihydroxy-3-oxo-4,20(22)-cardadiénolide avec 0,32 ml d'anhydride acétique dans 0,64 ml de pyridine absolue. Après 15 heures de repos à la température ambiante, on introduit le tout dans 20 un mélange de saumure et de glace, on filtre le précipité formé, on lé lave à l'eau et après séchage, on le recristallise dans de l'acétate d'éthyle. On obtient 92 mg de 14(3 — hydroxy-15a -acétoxy-3-oxo-4,20(22)-cardadiénolide fondant à 241-243°C. 25 EXEMPLE 2 : A 1,56 g de 14 (3 ,15 a -dihydroxy-3-oxo-4,20(22)-cardadiénolide dans 11 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte une solution de 4,32 ml de chlorure de benzoyle dans 3 ml d'éther et on abandonne 18 heures à la température am-30 biante. On dilue à l'éther, on lave la phase éthérée avec de l'acide sulfurique dilué, de l'eau, une solution de bicarbonate, à nouveau de l'eau, on sèche la solution éthérée et on évapore à siccité sous vide. Après recristallisation du résidu dans de l'acétate d'éthyle, on obtient 1,35 g d® 35 14 P-hydroxy-15a -benzoyloxy~3-oxo-4,20(22)-cardadiénolide fondant à 290-292°C. EXEMPLE 3 : On dissout 520 .mg du 15a -benzoate préparé dans l'exemple 2 dans 100 ml de tétrabydrofuranne absolu et on 40 ajoute 1 g de tri-tertiobutoxy-hydrûre de lithium et 70 27776 5 2059571 d'aluminium. Après 18 heures de repos à la température ambiante, on ajoute 2 ml de méthanol et on évapore le tétrahydrofuranne sous vide. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, on le lave à l'eau, on le sèche et on 5 évapore à siccité. La séparation chromatographique sur du gel de silice à l'aide du mélange chlorure de méthylène/acétone donne 120 mg de 3a , 14 @ -dihydroxy- 15a -benzoyloxy-4,20(22) cardadiénolide fondant à 222-224°C (après .recristallisation dans de l'hexane) et 160 mg de 3 P» 14(3 -dihydroxy-15a -benzoyl-10 oxy-4,20(22)-cardadiénolide fondant à 24l-24j5°c (après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle). EXEMPLE 4 : On dissout 1,55 g de 14 (3 ,15 a -dihydroxy-3-©xo-4,20(22)-cardadiénolide dans 20 ml de dioxanne absolu et on 15 ajoute 10 ml de pyridine absolue. On ajoute ensuite goutte à goutte, sous agitation et refroidissement, une solution de 0,68 ml de chlorure d'.hexahydro-benzoyle dans 10 ml d'éther absolu. Après 24 heures de repos à la température ambiante, on dilue avec de l'éther, on lave à l'eau, on sèche et on 20 concentre sous vide. Le résidu est. recristallisé dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 1,28 g de 14 (3-hydroxy-15a hexa-hydrobenz-oyloxy-3-oxo-4 5 20 (22 )-cardadiénolide fondant à 237,5-238,5°C. EXEMPLE 5 : 25 On réduit 0,8 g de l'hexahydro-benzoate. préparé à 1'exemple 4 dans 15 ml de tétrahydrofuranne absolu avec 1 g de tri-tertiobutoxy-hydrure de lithium et d'aluminium de la manière décrite dans l'exemple 3. Le traitement subséquent et une séparation chromatographique sur du gel de silice 30 suivie d'une recristallisation dans de l'acétate d'éthyle donnent 0,21 g de 3a,l4|3 -dihydroxy-15a -hexahydro-benzoyloxy-4,20(22)-cardadiénolide fondant à 185,5-188°C et 0,11 g de 3 (3 ,14(3 -dihydroxy-15 a-hexahydrobenzoyloxy-4,20(22)-cardadiénolide fondant à 235-236,5°C. 35 EXEMPLE 6 : On dissout 1,55 g de 14(3 ,15a - dihydroxy-3-oxo-4,20(22)-cardadiénolide dans 8 ml de pyridine absolue, on ajoute 1,5 ml d'anhydride cyclobutane-carboxylique et après 20 heures de repos à la température ambiante, on chauffe 40 le mélange réactionnel pendant 6 heures à 50°C. On introduit 70 27776 6 2059571 ensuite le mélange de réaction tout en agitant dans de l'eau glacée et on filtre le précipité (1,75 g). Après purification du produit brut séché par chromatographie et recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient 1,02 g de 5 14(3 -hydroxy-15et -cyclobutylcarboxy-3-oxô-4,20(22)-cardadié-nolide fondant à 248-249°C. EXEMPLE 7 : On réduit, de la manière décrite à l'exemple 3, 0,8 g de l'ester cyclobutyl-carboxylique, préparé à l'exemple 6, 10 dans 25 ml de tétrahydrofuranne absolu par 1 g de tri-tertiobutoxy-hydrure de lithium et d'aluminium. Le traitement subséquent et la séparation chromatographique sur gel de silice donnent le 3ce , 14 |3-dihydroxy-15 14(3-dihydroxy-15cc -cyclobutylearboxy-4,20(22)-cardadiénolide (0,21 g après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle. P.P. : 21>217°C). EXEMPLE 8 : 20 On dissout 1,55 g de 14 (3 ,15 a -dihydroxy-3- oxo-4,20(22)-card$.dién'olide dans un mélange de 20 ml de dioxanne absolu et 10 ml de pyridine absolue. On ajoute ensuite goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant, une solution de 1,4 g de chlorure de p-nitro-benzoyle dans 25 12 ml d'éther absolu.- Après 40 heures de repos à la température ambiante, on ajoute encore 0,5 g de chlorure d'acide dans 5 ml d'éther absolu ; on laisse reposer encore 24 heures, on dilue à l'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. Après séchage, les extraits combinés sont concentrés et le 30 résidu chromatographie sur gel de silice. Après recristallisation dans de l'acétone, on obtient 1,3 g de 14 £-hydroxy-15a -(4'-nitro-benzoyloxy)-3-oxo-4,20(22)-cardadiénolide fondant à 244-245,5°C. EXEMPLE 9 : 35 On réduit, comme dans l'exemple 3, 0,8 g du p- nitrobenzoate, obtenu à l'exemple 8, dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu par 1 g de tri-tertiobutoxy-hydrure de lithium et d'aluminium. Après le traitement subséquent, une séparation chromatographique sur gel de silice et une recristalli-40 sation dans de l'acétate d'éthyle donnent 0,18 g de 70 27776 7 2059571 3a,14 p-dihydroxy-15a -(4'-nitro-benzoyloxy)-4,20(22)-cardadiénolide fondant à 216-219°C et 0,20 g dé 3Ps 14P-dihydroxy-15a-(4'-nitro-benzoyloxy)-4,20(22)-cardadiénolide fondant à 229-230°C. 5 EXEMPLE 10 : On dissout 1 g de 3P >l4p -dihydroxy-15a-benzoyl-oxy-4,20(22)-cardadiénolide dans 45 ml de dioxanne absolu bouillant et on ajoute 20 g de carbonate d'argent fraîchement préparé et séché, 2 g d'oxyde de calcium et 0,75 g de charbon 10 actif. En 5 minutes, on introduit dans le mélange de réaction bouillant 7,5 g dfacétobromo-glucose dans 20 ml de dioxanne absolu. On chauffe encore 5 minutes à 1'ébullition, on essore le précipité, on lave le gâteau de filtration au chloroforme et on concentre le filtrat sous vide. Le résidu 15 huileux est séparé sur 100 g de gel de silice par chromatographie. Un mélange de solvants constitué de tétrachlorure de carbone et de 1.3 à 18 % d'acétone permet de séparer d'abord, après évaporation du solvant, environ 100 mg de produits secondaires huileux. On obtient ensuite avec un mélange 20 de tétrachlorure de carbone et de 18 à 25 $ d'acétone, après évaporation du solvant, 500 mg environ d'une fraction huileuse de sucre. Pour la saponifier, on dissout cette fraction huileuse de sucre dans 500 ml de méthanol. On ajoute à la solution méthanolique 5 g de bicarbonate de potassium dans 25 120 ml d'eau et on laisse reposer le mélange de réaction pendant 6 jours à la température ambiante. On évapore ensuite le méthanol sous vide. Après addition de 500 ml d'eau, on extrait le résidu à l'éther (5 x 50 ml), au chloroforme (5 x 50 ml) et finalement avec un mélange chloroforme/éthanol, 30 9:1 (10 x 50 ml). Les extraits chloroformiques et ehlorofor-miques/éthanoliques combinés sont lavés à neutralité, séchés et concentrés sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie en couche mince sur gel de silice. Le produit brut obtenu dans ces conditions est dissous dans le méthanol. 35 Après addition d'éther, on obtient 90 mg de 14 P-hydroxy-15 a-benzoyloxy-3 P -(glucopyrannosyl-1'-oxy)-4,20(22)-cardadié-nolide. EXEMPLE 11 : On acyle 1 g de 3P ,l4p -dihydroxy-15a-benzoyloxy-40 4,20(22)-cardadiénolide dans 10 ml de pyridine absolue par 70 27776 8 2059571 1,2 g de chlorure de triacétoxy-pivalyle j au bout de 48 heures on dilue à l'eau, on extrait par le chlorure de méthylène, on lave la solution chloro-méthylénique à neutralité, on la sèche, et on l'évaporé à siccité. Après purification 5 chromatographique du résidu sur gel de silice et recristallisation dans de l'éther, on obtient 430 mg de 14 p-hyâroxy-3 p -(triacétoxyméthyl-acétoxy)-1-benzoyloxy-4,20(22)-cardadiénolide fondant à 148-149°C. Ce triacétate est saponifié dans 70 ml de méthanol par 430 mg de bicarbonate de sodium dans 10 15 ml d'eau. Au bout de 24 heures, on l'introduit dans une solution aqueuse de chlorure de sodium et on extrait le mélange réactionnel, après élimination du méthanol sous vide, par le chloroforme et un mélange chloroforme/éthanol, 9:1. Les solutions d'extraction combinées sont lavées à neutralité, 15 séchées et évaporées à siccité sous vide. Le résidu est filtré sur gel de silice ; le produit brut obtenu est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/éther. On obtient ainsi le l4p -hydroxy-3 P - (trihydroxyméthyl-acétoxy)-15cc- -benzoyloxy-4,20(22)-cardadiénolide. 20 EXEMPLE 12 : On met en suspension 2,41 g de I4p ,15cc -dihydroxy-3-oxo-4,20(22)-cardadiénolide dans 35 ml de dioxanne absolu et on ajoute, goutte à goutte, tout en agitant, 1,13 g de chlorure du mono-ester méthylique de l'acide succinique dans 25 16 ml d'éther absolu. Après 24 heures d'agitation, on ajoute encore 0,75 ml de pyridine et 1,13 g de chlorure d'acide. Après 60 heures d'agitation, on introduit le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on extrait par le chlorure de méthylène, on sèche l'extrait et on évapore à siccité 30 sous vide. La purification chromatographique du résidu sur gel de silice donne 680' mg de 14 P-hydroxy-15 oc— (31 -méthoxy-carbonyl-propionyloxy)-3-oxo-4,20(22)-cardadiénolide, fondant à 127-131°C après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle. 70 27776 9 2059571 REVENDICATIONS 1.- Les 14(3 -hydroxy-15 oc-acyloxy-cardénolides répondant à la formule générale o dans laquelle R représente un reste aeyle et X représente un groupe ;>C=Q ou >CH.OR' (R1 représentant un atome d'hydrogène, un reste acyle ou un reste tétrahydro-pyrannyle pouvant porter des substituants). 10 2.- Composé caractérisé par le fait qu'il appar tient à la classe constituée par le 14 (3 -hydroxy-15 oc -acétoxy-3-oxo-4,20(22)-cardadiénolide, le 14 P -hydroxy-15 oc-benzoyloxy-3-oxo-4,20-(22 )- 15 cardadiénolide, le 3 oc ,14(3 -dihydroxy-15a -benzoyloxy-4,20(22)- cardadiénolide, le 3 P , 14 (3 -dihydroxy-15a -benzoyloxy-4, 20(22)-cardadiénolide, 20 le 14 (3 -hydroxy-15 a-hexahydro-benzoyloxy-3-oxo-4,20(22)- cardadiénolide, le 3 oc , 14(3 -dihydroxy-15a -hexahydro-benzoyloxy-4,20(22)- cardadiénolide, le 3 p,14P -dihydroxy-15a -hexahydro-benzoyloxy-4,20(22)- 25 cardadiénolide, le 14(3 -hydroxy-15 cardadiénolide, ■ le 3cc ,14(3 -dihydroxy-15a -eyclobutylcarboxy-4,20(22)-cardadiénolide, ^0 Ie 3P , 14 (3-dihydroxy-15^-cyclobutylcarboxy-4,20(22)- cardadiénolide, le 14p -hydroxy-15a -(4!-nitrobenzoyloxy)-3-oxo-4,20(22)-cardadiénolide, 70 27776 10 2059571 le 3a , 14(3 -dihydroxy-15 a-(4'-nitrobenzoyloxy)-4,20(22) cardadiénolide, le 3(3 ,14(3 -dihydroxy-15 ct-(4'-nitrobenzoyloxy)-4,20(22) cardadiénolide, 5 le 14 (3 -hydroxy- 15a -benzoyloxy-3 P - ( glucopyrannosyl-11 - oxy)-4,20(22)-cardadiénolide, le 14(3 -hydroxy-3 P-(triacétoxyméthyl-acétoxy)-^0^ - benzoyloxy-4,20(22)-cardadiénolide, le 14(3 -hydroxy-3 (3-(trihydroxyméthyl-acétoxy)-15a-10 benzoyloxy-4,20(22)-cardadiénolide et le 14P -hydroxy-15 a-(3'-méthoxycarbonyl-propionyloxy)-3 oxo-4,20(22)-cardadiénolide. 3.- Procédé de préparation des 14(3 -hydroxy-15tf -acyloxy-cardénolides spécifiés dans la revendication 1 ou la 15 revendication 2, procédé caractérisé en ce qu'on acyle le groupe hydroxy en position 15a du stéroîde de formule 4.- Procédé selon la revendication 3> caractérisé par le fait qu'après avoir acylé le groupe hydroxy en position 15a , on réduit le groupe céto en position 3 et* si on le désire, on acyle ou acétalise le groupe hydroxy 25 ainsi obtenu. 5.- Médicament caractérisé par le fait qu'il, contient comme principe actif un des composés spécifiés dans la revendication 1 ou la revendication 2.