FR 2081342 A1 19711203 FR 7044660 A 19701211 25 70 44550 2081342 La présente invention est relative à des 2-Mereapto-pyrido /2,5~d7 pyrimidine - 4 (j5H) - ones substituées sur l'atome de soufre, qui répondent à la formule générale I ci-après : (I) J-S-R ■ N N dans laquelle : R représen&e un radical alcoyle inférieur, aleényle 10 inférieur, aralcoyle ou aryle, qui peut éventuel lement être substitué par un ou deux groupements nydroxyle, alcoxyle, carooxyle, carcalcoxyle ou aminoearbonyie, aux sels de ces composés avec des acides ou des bases physiologi-15 quement assimilables, à des procédés de préparation de ces composés et à l'utilisation de ceux-ci pour la préparation de médicaments- La Demanderesse a trouvé que ces nouveaux composés se distinguent par une Donne action diurétique et natriurétique. 20 Les procédés de préparation des composés de formule I, qui font l'objet de la présente invention, sont caractérisés en ce que l'on réalise d'une manière connue en elle-même : a) soit la réaction de composés répondant à la formule II ci-après: (II) "X avec des composés qui répondent à la formule III ci-après : R - Y (III) 30 dans lesquelles : R a la même signification que ci-dessus , et l'un des radicaux X et Y représente un groupement mercapto-, tandis que l'autre de ces radicaux représente une 35 fonction esta" réactive ; d) soit une hydrolyse partielle de 2,4 - dimercapto-pyrido /2,3-d/ pyrimidines bis - substituées sur les atomes de soufre qu'elles contiennent, de formule générale IV ci-après : 70 44660 2081342 5 dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, éventuellement suivie de la transformation d'un groupement fonctionnel présent dans le radical R, d*une manière connue en elle-même, en un groupement hydroxyle, alcoxyle, carbo-xyle, carbalcoxyle ou aminocarbonyle, et, si on le désire, de la transformation des 10 composés obtenus en leurs sels physiologique ment assimilables. Pour mettre en oeuvre les procédés conformes à la présente invention, l'on transforme le composé mercapto- de formule II ou III en solution aqueuse ou alcoolique, en le mercap-tide correspondant, par addition d'une base forte, de préférence 15 de l'hydroxyde de sodium ou de l'alcoolate de sodium, après quoi on lui ajoute le composé III ou II correspondant, respectivement, dans lequel Y ou X, respectivement, représente alors une fonction ester réactive. Parmi les esters réactifs qui entrent en ligne de 20 compte dans le cadre de la présente invention, l'on prend de préférence en considération les halogénures, mais aussi les esters de l'acide sulfurique et les esters d'acides sulfoniques tels que les tosjiates et les brosylates, par exemple. La réaction a lieu normalement à la température am-25 biante à une vitesse satisfaisante. Toutefois, l'on peut également travailler à des températures élevées, pour l'accélérer. Dans le cas où l'on utilise des solvants à bas point d'ébullition ou des mercaptans qui se volatilisent aisément, il est recommandé d'utiliser un appareillage permettant de travailler sous pression, afin 30 de pouvoir augmenter suffisamment la température. L'fcgrdrolyse partielle des 2,4 dimercapto-py rido /2,3-d/ pyrimidines bis-substituées sur les atomes de soufre, qui répondent à la formule IV, est réalisée par ébullition avec des bases fortes, de préférence de la lessive de soude, en solution aqueuse 35 ou alcoolo-aqueuse. Dans le cas où les substituants R sont hydro-phobes, il est avantageux d'ajouter des unisseurs. En pareil cas, c'est le groupement mercapto- qui se trouve en position 4 - qui est hydrolyse de préférence. L'on obtient le dérivé utilisé comme composé de départ 40 de formule générale II, dans -lequel X représente un groupement 70 44660 2081342 mercapto-, par exemple, en faisant réagir de la thiouree avec de l'acide 2-aminonicotinique dans la masse fondue. L'on obtient les composés de formule IV soit en faisant réa&ir la 2,4-dichlo-ro-pyrido pyrimidine avec -;n excès de mercaptans de formule III, soi.f en. faisant réagir le ni tri le de l'aciue 2-aminonicotinique en présence d'une base rorte, avec du sulfure de carbone. L'on fait réagir la 2,4-dimereapto-pyrido /2,3-ù7 pyrimidine obtenue de la sorte,avec deux moies d'un composé ae formule III dans xequel Y réprésente une fonction ester réactive. Les conditions opératoires du.procédé correspondent à celles de la variante.a)du procédé. - Dans le cas où le radical R contient -encore un groupement fonctionnel, tel qu'un groupement carboxyle, earoalcoxyle ou aminocarbonyle, ces derniers peuvent être transformés ultérieurement les uns dans les autres d'une manière connue en elle-même, par estérification, amidation ou hydrolyse. Pour les transformer en leurs sels, l'on ajoute aux composés de formule I, par exemple en solution aqueuse, la quantité calculée de l'acide ou de la base physioiogiquement assimilable et l'on concentre sous vide jusqu'à siccité.- fin principe, toutes leis formes d'administration usuelle, par voie orale et parentérale-conviennent dans la perspective de l'utilisation des substances conformes à l'invention en tant que médicaments à action diurétique et natriuretique. Dans ce but, le constituant' actif est mélangé avec des véhicules solides ou liquides et amené à une forme appropriée. Comme exemple de véhicules solides, l'on peut citer le lactose, le mannitol, l'amidon, le talc, la méthy:cellulose, la gélatine, etc... auxquels l'on ajoute, si on le désire, des matières colorantes et/ou des agents aromatisants. lin raison de la faible solubilité des substances conformes à la présente invention, l'on ne peut prendre en ligne de compte qu'un petit nombre de solvants, tels que le diméthyisulfoxyde, par exemple... C'est la raison pour laquelle les concentrations élevées sont administrées de préférence sous forme de suspensions. Jn médecine numaine,/le cas de 1'administration'par voie digestive, des doses de constituant actif, comprises entre 10 et 500 mg par jour en une à quatre prises unitaires, se sont avérées satisfaisantes ; dans le cas de l'administration par-voie intraveineuse, la quantité de constituant actif la plus efficace est comprise entre 5 et 100 mg BAD original 70 44660 *2081342 par jour. •• • •• "tes substances conformes a la présente Invention, ■ qui se ■ distinguent par»' une action diurétique satisfaisante et d1 une durée d'uiïe longueur surprenante (6 à 24 heures), provoquent dans -1'organisme une intensification de l'excrétion d'ions ■Sodium, sans-exercer cependant d'Influence sur ï!excrétion d'ions Potassium". Les-'substances Conformes à la présente invention se distinguent en cela'des diurétiques connus jusqu'à présent, qui provoquent' sôit une intensification de l'excrétion d'ions Sodium et Potassium, soit'une excrétion d'ions Sodium accompagnée d'une rétention d'ions Potassium. Un nouveau moyen'de traiter des patients dont le métabolisme du sodium est perturbé, tandis que leur métabolisme du' potassium est normal, est ainsi mis à la disposition des médecins. ~ •' ' Les'procédés conformes à la présente invention sont décrits de façon plus détaillée dans les exemples qui vont suivre, qui sont donnés uniquement a* ti'tre "'d'illustration de l'objet de l'invention, mais n'en constituent en aucune manière une limitation. ■ •• " • ' " ' ' - EXEMPLE 1 2-méthylmercapto-pyrido/2,3-d7-P.yrimidi-ne-4(3H);-one VARIANTS A- : '■ • ■ " •' " ' L'-on introduit du' méthylmerca'ptan à la* température ambiante' jusqu'à-featuratlon, "dans une'solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 15,7 g dë sodium 'et de 157 ml d'étha-nol". =L'on réunit la solution de mercaptide de sodium' obtenue, avec ■une solution de 56,6 g de' 2-chioro-pyrido/2,3-d7-pyrimidine-4(3H)-one dans 566 ml d'éthanol 'et l'on chauffe durant 7 heures à lj50°C à l'autoclave. Le mélange réaetionnel"est concentré sous vide jusqu'à siccité, le résidu"est répris par de l'eau, la solution est traitée-sur du charbon actif et l'on ajoute de l'acide chlorhy-drique 2N au filtrat jusqu'à ce que le pH soit ajusté à 5. L'on filtre à là trompe, on lave ultérieurement à l'eau et l'on obtient 4-9,6 g (82,7 % de la théorie) de ^-méthylmercapto-pyrido/iS^-d/ pyrimidine-4(5H)-oné en cristaux incolores dont le point de fusion est de' 237-241° C ; le chlorhydrate de ce composé a un point de fusion supérieur à ^00°C, tandis que son sulfate (qui contient dë l'eau de cristallisation) fond à 253-255° C et que son sel de sodium • (qui contient de l'èau de cristallisation) fond à une température1 supérieure à 300° G.;" 70 44660 2081342 VARIANTE B L'on sature la solution de 6,6. g d'hydroxyde de sodium dans 150 ml d'eau, de méthylmercaptan, à la température ambiante, et on lui ajoute 13*5 S 3e 2-chloro-pyridoi/2,3-d7-5 pyrimidine-4(3H)-one. L'on abandonne la solution limpide obtenue, durant 48 heures à la température ambiante, l'on ajuste son pH à 4 à l'aide d'aeide chlo-rhydrique 2N, l'an filtre à la trompe, l'on procède à un lavage ultérieur à l'eau et l'on obtient 13,7 S (95*5 % de la théorie) de 2-méthylmercaptan-pyrido/2,3-d7pyrimi-10 dine-4(3H)-one, qui fond à 238-240°C. VARIANTE C L'on dissout 1,8 g de 2-mercapto-pyrido/2,3-â7pyri-midine-4(3H)-one dans 35 ml de lessive de soude 2N, l'on ajoute 1,1 ml d'iodure de méthyle à cette solution et l'on soumet le 15 mélange à agitation durant 3*5 heures à la température ambiante. Après traitement à l'aide d'une faible quantité de charbon actif, l'on obtient, par acidification à l'aide d'acide chlornydrique 6N jusqu'à obtention de pH 5* 1,2 g(62 % de la théorie) de 2-mé-thylmercapto-pyridoj/2,3-d7-pyrimidine-4(3H)-one, qui fond à 238-20 240° C. VARIANTE D L'on chauffe à reflux durant 50 minutes 0,22 g de 2,4-bis-méthylmercapto-pyrido/2,3-d7py;rimidine finement, pulvérulente dans 10 ml de lessive de soude IN. Après refroidissement, 25 l'on ajuste le pH à 4 à l'aide d'acide clilcrhydrique 6N. L'on fiitre à la trompe, l'on procède ensuite à un lavage à l'eau et l'on obtient 0,15 g (79 % de la uiéorie) de 2-méthyimercapto-py-rido/2,3-d7pyrimidine-4(3H)-one dont le point de fusion est de l'ordre de 239-240° C. 30 L'on obtient comme suit la 2,4-bis-méthylmercapto- pyrido/2,3-d7~pyrimidine utilisée comme substance de départ. L'on ajoute à 3°C» 2,40 g de méthylmercaptan à une solution de 1,76 g d'hydroxyde de sodium dans 25 ml d'eau et 25 ml de métlanol, et au bout de 10 minutes, l'on introduit sous 35 agitation, 4,0 g de 2,4-dichloro-pyrido/2,3-d/pyrimidine finement puivérisée. L'on poursuit l'agitation dans un récipient clos, durant quatre jours à la température ambiante, l'on filtre à la "crompe et on lave ensuite à l'aide d'un mélange de méthanol et d'eau L'on obtient ainsi 4,1 g (92 % de la théorie) de 2,4 bis-méthyl-mercapto-pyr?do /2,3-d/-pyrimidine sous forme-de cristaux jaune- 70 44660 -.2081342 clair dont le point de fusion est de 150-151°C. EXEMPLE 2 2-éthylmercaptQ-pyrido/2,3-d7-P.yrimidine-4(3H) -one L'on ajoute 6,2 g d'éthylmercaptan à une solution de 5 3,3 ê' d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau. L'on introduit dans la solution de mereaptide ainsi obtenue, 6,0 g de 2-chloropyrido /2,3-d7-pyr-imidine-4(3H)-one sous agitation et l'on abandonne le mélange durant 60 heures à la température ambiante. L'on acidifie jusqu'à pH5 à l'aide d'acide chlorhydrique 2N et l'on recristal-10 lise dans l'eau la 2-éthylmercapto-pyrido/2.,3-d7-pyrimidine-4(3H)-one, en présence de charbon actif. Le rendement obtenu est de 3,92 g (57,3 % de la théorie) de cristaux incolores qui fondent à 159-161° C. -EXEMPLE 3 15 2-n-propylmercapto-pyrido/2,3-d7pyrimidine-4(3H)-one L'on introduit 11,4 g de n-propylmercaptan, puis 9,0 g de 2-chlorQ-pyrido/2,27pyrimidine-4(3H)-one, dans une solution d'éthylate de-sodium obtenue à partir de 2,53 S de sodium et 100 ml d'éthanol, après quoi l'on chauffe durant 7 heures 20 à 130° CT à l'autoclave. L'on concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à siecité, l'on reprend le résidu par de l'eau, l'on traite par du charbon actif, l'on ajuste le filtrat à pH5 à l'aide d'acide chlorhydrique 2N et l'on filtre à la trompe. 25 L'on obtient 6,2 g (soit vin rendement de 62,4- % de la théorie) de 2-n-propylmercapto-pyridoi/2,3-d7pyrimidine-4(3H)-one encore légèrement colorée qui fond à 183-184^ C. Par recristallisation dans de l'éthanol, en utilisant du charbon actif, l'on obtient des cristaux incolores qui fondent à I87-I880 C. 30 EXEMPLE 4 2-isopropylmercapto-pyrido/2,3-d7pyrimidlne-4(3H)-one L'on introduit 5,0 g d'isopropylmercaptan, puis, au bout de quarante-cinq minutes, 4,7 g de 2-chloro-pyrido/2,3-d7 pyrimidine-4(3H)-one,dans une solution de 2,3 g d'hydroxyde de 35 sodium dans 45 ml d'eau, en travaillant en atmosphère d'azote. L'on chauffe le mélange réactionnel durant 22,5 heures à 50° C, l'on acidifie, après-refroidissement, jusqu'à pH5, à l'aide d'acide chlorhydrique 2N, on lave ensuite à l'eau et l'on recristal-lis.e le produit brut jaune obtenu à raison de 4,5 g et qui fond 40 à 115-125° C, dans de l'éther, en utilisant du charbon actif. 10 44660 i 2081342 L'on ODtient, avec un rendement de 35 % de la théorie, 2,0 g de 2-isoprôpyljnercâpto-pyrido/2,3-d7-pyrimidine-4(3H)-:one, incolore, qui fondà"l47-l49°C. E X E M P LE 5 5 2-aliylmercapto-pyrido/2,3-d7pyrimidine-4(3H) -one ' L'on introduit 10 ml d ' ai.j-yxmercaptan, puis, au bout de 30 minutes, 9*05 g de 2-cnloro-pyrido/2,3-d7pyrimidine-4(3H)-ohe, sôus agitation, en acmospnère d'azote, dans une solution de 4,2 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau. L'on abandonne j_e 10 mélange réactionnel durant quatre jours à la température ambiante. Après addition d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à ajustement du pH à 5* l'on fiitre à la trompe puis on lave à l'eau et l'on recristallise le résidu dans de l'étner en utilisant du enaroon actif (il suosiste une fraction iris'Oluole). L'on ootient ainsi 3,5 g 15 {32 % de la tnéorie) de 2-axiyimercapto-pj rido^, 3-d7-pyri :nidine-4(3H)-one en cristaux incolores qui fondent à lô9~-i-710C. EX S M P LE' 6 2-(2-h.ydroxyéthylmercapto)-pyrido/2,3-d7pyrimidine-4(3H)-one 2,1 ml de 2-mercàpto-éthanol puis, au oou~ de 20 15 minutes et sous agitation, 1,81 g de 2-chloro-pyridoJ/2, pyrimidi"ne-4(3H)-one sont introduits, sous atmosphère d'azote, dans une Solution de 1,0 g d'nydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau. L'on iabàridonne durant 21 heures à la température ambiante, l'on neutralise à lraide d'acide'chlorhydrique 2N, jusqu'à ce qu'on ait ajusté 25 le piï à 5, l'on filtre à la trompe, puis on lave à _'eau et on recristallise-la 2-(2-nydroxy-éthylmercapto)-pyrido^,J-d^-pyiinii-dine-4(3H)-one dans de l'éthanol, en utilisant du charbon actif. L'on obtient 0,95 g du produit, soit un rendement de 42,6 % de la théorie, sous forme de cristaux incolores qui fon-30 dent à 355°C (en se décomposant). EXEMPLE 7 Métnylester de l'acide S-pyrido/2,3-d7pyrimidine-4(3H)-one-2-yl-mercapto-acétique L'on ajoute, sous atmosphère d'azote, 12,7 S de mé-35 thylester de aV acide mercapto-acétique, puis, au oout de 30 minutes, sous agitation, 7*24 g de 2-chloro-pyrido/2,3-d7pyrimidine-4(3H)-one à une solution de 4,0 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau. L'on abandonne durant 63 heures à la température amoiante, l'on filtre à la trompe, puis on lave à l'eau. Par recristallisation du pro-40 duit brut dans du méthanol, en utilisant du charbon actif, l'on BAD ORiGiNal li. 7u %466Q ; - 2081342 obtient 2,7 g (27 $ de"la théorie) de méthyïester de l'acide S- pyrido/2;3-d7-pyrimidine-4(3H)-one-2-yl-mercapto-acétique, sous forme de cristaux incolores q;ui fondent à 2ll-212°C (en se décomposant). 5 " EXEMPLE 8 Ethylester de l'acide S-pyrido/gj,3-d7pyrlmidirie-4(3H)-one--""""' ... 2-yl-mercapto-aeétique L'on ajoute, "sous ' atmos'phère d'azote, 36 g d'éthyles-ter de l'acide mercapto-acétique, puis, au "bout de 15 minutes, 18,1g 10 de 2-chloropyrido//2,3-d7pyrimidine-4(3H)-one, sous agitation, à une solution dë 10 g d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eau. Au bout de 24 heures, l'on ajuste le pH à: 5 par addition d'acide chlorhydrique 2N". L'on filtre à'la trompe, puis on lave à l'eau et l'on recristallise 11,6 g d'ethylester de l'acide S-pyrido/2,3-d7pyrimi-15 dine-4(3H)-one-2-yl-mercapto-acétique qui fond à 173-176°C, dans du benzène', en utilisant" du' charbon -actif. L'on obtient, avec un rendement de 30 % de la théorie, 8,0 g de" cristaux incolores" qui fondènt à l8l-l82°C. EXE M P L E' 9 * ' ' ' 20 Amide de l'acide S-pyridô/2,3-d7pyrimidine-4(3H)-one- " 2-yT-mercàpto-acëtique L' on abandonne durant" 24^heures à la température ambiante, 4,0 g d'éthyl'ëster de l'acide ;S-pyridoi/2',3-d7pyrimidine-4(3H)-one-2-yI-mercapto-acétique avec 60 ml d'ammoniaque concentré, 25 après quoi l'on concentre sous vide jusqu'à siccité et l'on recristallise le résidu dans de l'éthanol, en utilisant du charbon actif. L'on'obtient avec un rendement de 48 % de la théorie, 1,7 g d'amide de -l'acide-S-pyrido^,3-d7pyrimidine-4(3H)-one-2-yl-mercapto-acétique (sous forme de cristaux -incolores qui se décom-30 posent à partir de 225°C). L'ori obtient le même composé en faisant réagir la 2-ehloropyrido//^,3-d7pyrimidine-4(3H)-one de la même manière qu'à l'exemple 8, avec de l'amide de l'acide mercapto-acétique, dans une ■ lessive de soudé diluée. 35 ' EXEMPLE 10 Acide ""S-pyrido/2,3-d7pyriniidine-4(3H) -one-2'-yi-^ne^capto-" ' " acétique L'on introduit sous agitation 2,3 g d'acide mercapto-acétique, 'puis, au bout de 15 minutes, 1,82 g de 2-chloro-pyrido 40 ^,3-d7pyrimidinë-4(3H)-one dans une solution de 2,0 g d'hydroxyde BAD ORIGINAL 70 44660 9 2081342 de sodium dans 25 ml d'eau, en atmosphère d'azote. Au bout de 4 heures, il s'est formé une solution limpide. L'on abandonne durant 24. heures à la température ambiante, l'on acidifie jusqu'à pH2 à l'aide d'acide chlorhydrique 2N, l'on filtre à la trompe et 5 l'en recristallise l'acide S-pyrido/2,3-d7pyrimidine-4(3H)-one-2-yl-mercapto-acétique dans l'eau en utilisant, du charbon actif. L'on obtient avec un rendement de 29*5 % de la théorie, 0,7 g de cristaux incolores qui fondent à 250°C environ en se décomposant. 10 L'on peut également obtenir le même composé par hy drolyse des composés obtenus conformément aux exemples 7* S et Ç. EXEMPLE 11 2-benzylmerCapto-pyrido/2,3-d7pyrimidine-4(3H)-crie L'on ajoute une solution de 2,7 g de benzylmercap-15 tan dans 25 ml de méthanol, puis, au bout de 20 minutes, 3*63 g de 2-chloro-pyrido/2,3-d7pyrimidine-4(3>H)-one, en atmosphère protectrice d'azote, à une solution de 0,84 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau. Au bout de 24 heures d'agitation à la température ambiante, il se forme une solution limpide. Une huile se sépa-20 re ultérieurement, laquelle huile se solidifie immédiatement. Au bout de 68 heures au total, l'on filtre à la trompe, puis on lave à l'eau et l'on recristallise la 2-benzylmercapto-pyrido/2,3-d7 pyrimidine-4(j5H)-one bru^e obtenue à raison de 3*5 g* soit 61 % de la théorie, dans du benzène auquel l'on a ajouté du charbon 25 actif. L'on obtient avec un rendement de 33 % de la théorie, 1,8 g de cristaux incolores qui fondent à 194-195°C. EXEMPLE 12 2-phénylmercapto-pyrido/2,3-d7pyFimidine-4(3H)-one 30 L'on réunit une solution de 2,2 ml de thiopnénol dans 25 ml de méthanol et une solution de 0,84 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau, après quoi l'on ajoute à ce mélange, au bout de 20 minutes, 3,63 g de 2-chloropyrido/2,3-d7pyrimidine-4(3H)-one, sous agitation et en atmosphère de gaz inerte. 35 L'on potrsuit l'agitation durant 72 heures, l'on fil tre à la trompe, puis on lave à l'eau et l'on recristallise la 2-phénylmercapto-pyrido/2,3-d7pyrimidine-4(3H)-one dans de l'éthanol additionné de charbon actif. L'on obtient avec un rendement de 68,5 % de la théo-40 rie, 3,5 g de cristaux incolores qui fondent à 226-228°C. 70 44660 2081342 EXEMPLE 13 2 - ( 2-méthoxy-é thylmercapto) -pyr ido/2,3-d7pyrimidine -4(3H)- one L'on introduit,sous agitation et en atmosphère d'azote, 3*3 ë de 2-méthoxy-éthylmercaptan, puis, au bout de 5 20 minutes, 3*63 g de 2-chloro-pyrido/2,3-d7pyrimidine-4(3H)-one, dans une solution de 1,6- g d'hydroxyde de sodium dans 40 ml d'eau. L'on abandonne le mélange réactionnel durant 40 heures à la température ambiante. Après addition d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à ce que l'on ait ajusté le pH à 5j l'on filtre à la trompe et l'on 10 recristallise le résidu dans l'eau. L'on obtient avec un rendement de 59 % de la théorie, 2,& g de cristaux incolores qui fondent à 149-150°C. EXEMPLE 14 2-(2,2-diméthoxy-éthylmercapto)-pyrido/2,3-d7pyrlmidine-15 ' 4(3H)-one L'on introduit sous agitation et en atmosphère d'azote, 18,3 £ de diméthylacétal de mercapto-acétaldéhyde, puis 9,0 g de 2-chlorô-pyrido^,3-ç^7pyrimidine-4(3H)-one, dans une solution de 4,0 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau. L'on 20 abandonne durant 64 heures à la température ambiante, l'on ajuste le pH à 7 par addition d'acide chlorhydrique 2N, l'on extrait par du chloroforme et l'on recristallise le résidu de l'extraction dans du benzène. L'on obtient avec un rendement de 45 % de la théorie, 25 6,0 g de cristaux incolores qui fondent à 141-143&C. L'on obtient de la même manière par réaction avec du diéthylacétal de mercapto-acétaldéhyde : -la 2- (2,2-diéthoxy-éthylmercapto)-pyrido/2,3-Ç[7pyrimid±ne-4(3H)-one sous forme de cristaux incolores qui fondent à 147~148°C, avec 30 un rendement de 59 % de la théorie. Exposé de l'activité pharmacologique des nouveaux dérivés conformes à la présente invention Pour démontrer 1'activité diurétique et natriurétiqie des composés qui font l'objet de la présente invention, la Deman-35 deresse a réalisé les essais suivants en mettant en oeuvre les composés conformes à l'invention suivants : Composé 1 ' 2-méthylmercapto-pyrido/2,3-d7pyrimidine- 4(3H)-one Composé 2 2-éthylmercapto-pyrido/2,3-d7pyrimidine- 40 4(3H)-one. 70 44660 2081342 2-allymercapto-pyrido/2,3-d7pyriinIdine- 4(3H)-one. 2-(2-hydroxy-éthylmereapto)-pyrido/2,3-d/ pyrimi d ine-4(3H)-one. 2-(2-méthoxy-éthylmercapto)-pyridoi/2,3-d7 pyrimidine-4(3H)-one. 2-(2,2-diéthoxy-éthylmercapto)-pyrido /2,3-d7pyr imidine-4( 3H ) -one. 2-(2,2-diméthoxy-éthylmercapto)-pyrido /2,3-d7pyrimidine-4(3H)-one. Composé A utilisé 2-méthyl-4-hydroxy-pyridojj/2,3-d7pyrimi- à titre comparatif dine. Les essais suivants ont été effectués : A. Expérimentation effectuée sur des rats L'on a maintenu des rats femelles de race Sprague-Dawley dont lé poids était compris entre 140 et 200 g, pendant une nuit à jeun, tout en leur permettant de boire de l'eau en quantité illimitée. Ces rats ont été maintenus pendant au moins une semaine avant le début de l'expérimentation, dans des chambres climatisées maintenues à 23°C + 1°C et dont l'humidité relative de l'air était de 60 jL 5 Pendant cette expérimentation, les animaux ont été placés dans des cages métaboliques, à raison de cinq rats par cage. Les composés utilisés dans l'expérimentation ont été administrés par voie orale dans une solution ou une sus-pènsion à 0,5 % dans la"méthylcellulose (10 ml/kg). L'on a exprimé au bout de 2 heures, puis à nouveau au bout de 6 heures, les vessies des animaux'et l'on a mesuré le volume d'urine extrait, l'on a déterminé la teneur en chlorures de l'urine par titrimé-trie et par photométrie à la flamme à l'aide des ions Na+ et K+. Les résultats de cette série d'expériences ont été réunis dans le Tableau I ci-après. Composé 3 Composé 4 Composé 5 Composé 6 Composé 7 i'.'-'j&sj 4460Û ' " 2Û81342 - ' " ■ T A B L E A ,tJ I Composés soumis aux -essais-. Dosage-seuil (en , irig/kg ) " d ' excrétion Excrétion maximum D'urine de Na+ D'urine (ml/kg) de Na+ (milli-équiva-lents/kg A 6 . 6 . 3^ 3,9 1 0,75 ' " 0,75 41 5,1 ; 2 4 6 - ^6 36 ; : 2,5 3 , >41 >2,9 4 1,5 1,5 >35 >6,ô - 5 ..... 6 • - 6 44 6,8 •6 . >36 ; >2,1 7 .. ~. >3,1 15 L'on a en outre effectué des essais comparatifs avec le composé 1 et le composé A. L'on a fait varier les doses de composé administré, touc en utilisant par .ailleurs' l;e processus d'expérimentation décrit,plus haut en liaison avec le tableau I. L'on a administré des. comprimés de 15 mm-de diamètre 'â .trois grou-20 pes de rats comportant'chacun cinq animaux. L'on a mesuré l'excrétion d'urine et de sodium au bout de deux heures,"puis au bout de six heures7~ëh"utilisàht aussi bien la voie orale (cf. tableau II ci-dessous) que la voie intrapéritoneale (cf. tableau III éi-dessous). BAD ORIGINAL TABLEAU II COMPARAISON DE L'EFFICACITE DU COMPOSE A ET DU COMPOSE 1 EN CE QUI CONCERNE L'INFLUENCE EXERCEE SUR L'EXCRETION D'URINE ET DE SODIUM CHEZ DES RATS, DANS LE CAS D'UNE ADMINISTRATION PAR VOIE ORALE Vj O 5 0 - 2 H E U R È S 0 - 6 H I SURES DOSAGE (mg/kg) URINE ml/kg Na+ Milli-équiv • Ag URINE ml/kg Na+ Milli-équiv./^S 10 Témoin Composé +9,1 ±0,8 A Composé 1 . ,0,103 ±0,009 Composé A Composé 1 Composé A +12,7 Composé 1 Composé A +0,43 ±0,037 Composé I 0,75 .11,9 ± 0,7 +0,23 ±0,04 +l8'2 ± 0,8 0,92 ±0,09 3 . ,6,0 ±1,0 J-4,3 ± 0,5 .0,074 ±0,016 ,0,48 ±0,03 .10,4 ± 0,78 ,34,2 ± 1,6 +0,37 ±0,04 ,2,4 ±0,14 15 6 10,5 ± 1,1 ,0,"-v7 ~0j 086 +19,8 i 2,3 + 1'! ±0,19 12 +9,8 ±1,0 1, °4 ±0,13 .0,86 ±0,04 +34,0 ± 1,7 +41,1 ± 1,5 +3,9 ±0,25 -K5'0, ±0,14 25 6,7 ±0,87 0,94 ±0,13 .21,1 ± 1,2 +2.-98 ±0,31 20 50 100 200 +3'4 ±0,53 H-1'?, ±0,44 t19d .17,6 ± 1,2 +0.47 ±0,09 ,0,254 ±0,067 +1,6 ±0,09 2,1 ±0,08 m 12,0 ± 2,3 +38,4 ± 1,4 +23,1 ± 0,9 .2,04 ±0;22 +!,58 ±0,36 +3,7 ±0,12 .5,1 ±0,22 25 T A B L EAU III COMPARAISON DE L'EFFICACITE DU COMPOSE A ET DU COMPOSE I EN CE QUI CONCERNE L'INFLUENCE EXERCEE SUR L'EXCRETION D'URINE ET DE SODIUM CHEZ DES RATS, DANS LE CAS D'UNE ADMINISTRATION PAR VOIE INTRAPERITONEALE v, C 0 - 2 HEUR E S 0-6 HE U R E S 1 u.- DOSAGE (rng/kg) URINE ' ml/kg Na+ Milli-équiv,/kg URINE ml/kg Milll- Na+ équiva./kg Témoin Composé .6,3 ±0,4 A Composé 1 Composé ,0,053 Î0,01Q A Composé 1 Composé ±0,48 A Composé 1 Composé 0,166 -0,018 A Composé 1 0,75 ,9*7 ±0,8 0,12 ±0,026 ,17,0 ± 1,6 .0,48 ±0,10 1,5, ,5,3 -0,56 +0*033 ±0,006 8*0 ±0,68 .0,152 -0,02 3 ,6, i ±0,83 10,8 î 1,1 ,0,117 ±0,033 +°*37 ±0,069 +9*8 ±0,92 +27,4 t 2,6 ,0,269 -o,072 +1'9 -0,226 6 +6,9 ±0,91 +0*39 ±0,051 24,2 ± '2,0 +1,89 ±0,22 12 ,6,3 ±0,44 ,12,4 ± 1,5 ,0,72 ±0,069 .0,59 ±0,113 +27,4 ± 1,8 +31*0 , ± 2,5 .3,32 -0,21 ,2,3 ^0,242 25 ,5,0 ±0,56 +0,61 ±0,05 +18,2 ± 3*3 .2,12 ±0,46 50 .2,2 ±0,54 16,4 ± 0,8 +0,28 ±0,068 +1'2 ±0,081 +14,5 ± 1,2 ,33,0 ± 1,2 +!,67 ■ ±0,16 +3*0 ±0,164 100 ,0*7 ±0,24 + 9,9 ± 0,9 +0,071. ±0,027 ± 0I098 +7,7 ±2,0 +27; 6 ± 1,5 +0*91 ±0,26 ' +2,8 ±0,183 200 , +2'2 ±0,5 ±0,'0§2 - 14,7 ± 0,9 +1*7 ±0,129 70 44660 i 2081342 Il ressort des tableaux I, II et III ci-dessus que le composé 1 présente déjà une supériorité marquée sur le composé A en ce qui concerne la dose-seuil* tant dans le cas de l'administration par voie orale que dans le cas de l'administration 5 par voie intrapéritonéale. Après administration de 3 mg/kg, soit par voie orale, soit par voie intrapéritonéale, le composé 1 provoque une excellente augmentation de l'excrétion d'eau et de sodium, alors qu'à cette dose le composé A n'est pas actif. Le composé 1 est également supérieur au Composé A en ce qui concerne 10 l'activité de pointe dans l'excrétion d'eau. En ce qui concerne l'excrétion de sodium, le composé 1 est supérieur au composé A en tout sauf dans une zone restreinte de dosages. B. Expérimentation effectuée sur des chiens Les animaux utilisés dans cette expérimentation sont 15 des chiens femelles ,de race Beagle épisotomisés, pesant de 10 à ~15 kg. Ces animaux ont été placés avant et pendant -1'expérimentation dans des chambres climatisées dont la température était maintenue à 23 + 1°C, et dont le taux d'humidité relative est de 60 + 5 A partir du soir précédant le jour de .1 ' expérimen-20 tation, les chiens ont été maintenus à l'état de.jeûne (alimentés en comprimés de 4 mm de diamètre), tout en leur laissant libre accès à de l'eau de boisson. Au cours de la dernière demi-heure précédant le commencement de 1'expérimentation et pendant -la dernière demi-heure de chaque période au cours, de laquelle 25' l'urine est recueillie, des sondes de vessie sont introduites dans cette dernière. La quantité d'urine recueillie de la sorte est mesurée et son taux de Na+et de K"1" est déterminé par photo-r métrie à la flamme, tandis que ses ions Cl" sont déterminés par titrimétrîe. Les Composés soumis à l'expérimentation sont admi-30 nistrés dans une suspension de méthylcellulose à 0,5 % (l ml/kg) par l'intermédiaire d'une sonde qui aboutit dans la fosse naso-buccale, cette administration étant suivie de l'administration de 30 ml d'eaui Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau IV ci-après. TABLEAU IV COMPARAISON DE L'EFFICACITE DU COMPOSE A ET DU COMPOSE 1 EN CE QUI CONCERNE L'INFLUENCE EXERCEE SUR L'EXCRETION D'URINE ET DE SODIUM CHEZ DES CHIENS DANS LE CAS D'UNE ADMINISTRATION PAR VOIE ORALE V C. .r X. 0 -2 HEUR E S 0 - 6 ; H\- EU R E S DOSAGE (rag/kg) URINE ml/kg Milli- Na+ -équiv./kg URINE ■ ml/kg ^ Miili- Na+ équiv./kg'; Témoin Composé ,1,3 ±0,14 A Composé 1 Composé .0,05 ±0,01 A Composé 1 +3,7 ±0,36. Composé A Composé 1 Composé A ■0,16 ,. ±0,05 Composé .1 0,25 +1'9 ±0,42 .0,15 ±0,08 +^,3 ±0,85; ,0,30 . ±0,13 : 0,5 2,0 ,2,5 ±0,63 0,06 .0,11 ±0,06 4,8 +5,1 ■ ±0,68 . 0,I3; ,o,i8 : ±0,06 : 1 ,2,9 ±0,38 .0,22 ±0,05 .8,0 ±0,80 +0,35 ±0,05 2 2,9 ,4,8 ±0,48 0,14 .0,25 ±0,04 8,3 .17 ,'8 ± 1,0 0,44 ■+o>9i -0,11 5 2,5 ,3,5 ±0,82 0,19 ,0,31 ±0,07 13,1 .15,8 ± 2,1 : .0,93 1,51 ±0,26 10 1,4 .2,2 ±0,4 0,16 .0,43 ±0,11 4,0 +9,1 ±1,7 0,57 +1,48 ±0,27 20 2,2 ±0,44 ±0,08 +9,2 ±1,1 ,1,43' ±0,22 25 1,8 0,28 6,3 1,07 1 40 1,6 0,18 3,8 0,50 25 /O 44660 2081342 Il ressort du tableau IV ci-dessus- qu'au cours de l'expérimentation effectuée sur les chiens, le composé 1 s'est avéré supérieur au composé A à toutes les doses, tanû en ce qui concerne l'excrétion d'eau qu'en ce qui concerne l'excrétion de 5 sodium. Il va de soi que la description et les exemples qui précèdent sont donnés uniquement à titre d"'illustration de l'objet de i'invention et nfont aucun caractère limitatif, et que la présente invention couvre tous les nombreux autres modes 10 de réalisations qui pourront venir à l'esprit d'un technicien en la matière, tout en demeurant dans le cadre de la présente invention et sans s'écarter de la portée de cette dernière. /O 44660 2081342 REVENDICATIONS 1} 2-mereapto-pyrido/2,3-dfpy rimidine-4(3H)- ones substitué sur leur atome de soufre, répondant à la formule générale I ci-après : dans laquelle : R représente un radical alcoyle inférieur, al- ainsi que les sels d'acides ou de bases physiologiquement assimi-15' labiés, de ces composés. 2) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 2-méthylmercapto-pyrido j/2,3-d7py r imi d i ne-4 ( j5H ) - one. 3) Composé selon la revendication 1, caracté-20 risé en ce qu'il est constitué par la 2-éthylmercapto-pyrido /2,3-d7pyrimidine-4(3H)-one. 4) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 2-allylmercapto-pyrido/2,3-d7 pyrimidine-4(3H)-one. 25 .5) Composé selon la revendication 1, caractéri sé en ce qu'il est constitué par la 2-(2-hydroxy-éthylmercapto) -pyrido/2,3-d7pyrimidine-4(3H}-one. 6) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 2-(2-methoxy-éthylmercapto) 30 -pyrido/2,3-d7pyrimidIne-4(JH)-one. 7) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 2-n-propyl-mercapto-pyrido fjL, 3 -àjpy r i mi di ne - 4 ( 3H } - one. 8) Composé selon la revendication 1, caracté-35 risé en ce qu'il est constitué par la 2-isopropylmercapto-pyrido ^/2,3-&7pyrimidine-4(3H)-one. 9) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le méthylester de l'acide 0 5 (I) 10 cényle inférieur, aralcoyle ou aryle, qui peut etre substitué le cas échéant par un ou deux groupements hydroxyle, alcoxyle, carboxyle, carbaleoxyle ou aminocarbonyle, 70 44660 20815^2 S-pyrido/2,3-d7pyrimidine-4{-3H) -one-2-yl-mercapto-acétique. 10) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'éthylester de l'acide S-pyrido /2,3-d7pyrimidine-4(3H)-one-2-yl-mercapto-acétique. 11) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'amide de l'acide S-pyrido/2,3-d/py-rimidine-4(3H)-one-2-yl-mercapto-acétique. 12) Compose selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acide S-pyrido/2,j5-d7pyrimidine-4(3H)-one-2-yl-mercapto-acétique. 1.3) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 2-benzylmercapto-pyri 14) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 2-phénylmercapto-pyridoi/2,3-d7 pyrimidine-4(3H)-one. 15) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 2-(2,2-diméthoxy-éthylmercapto) -pyrido/2^3-d7py:rimidine-4(3H)-one. 16) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 2-(2,2-diéthoxy-éthylmercapto)-pyrido/2,3-d7pyrimidine-4(3H)-one. 17) Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1 et l'une quelconque des revendications 2 à 16 ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés de formule générale II ci-après : " ' O . NH . (II) 'X avec des composés de formule III ci-après : R - Y " (III) dans laquelle : R a la même signification que ci-dessus, tandis que l'un des radicaux X et Y des formules II ou III représente un groupement mercapto-, au,quel cas l'autre de ces deux radicaux représente une fonction ester réactive. 18) Procédé de préparation de composés répondant à, la formule générale I selon la revendication 1 et l'une quelconque des revendications 2 à 16 ci-dessus, caractérisé en ce 70 44660 -- F*. i 0*» *U b±2>4Z que l'on hydrolyse partiellement des 2,4-dimercapto-pyrido/2,3-d7 pyrimidines bis-S-substituées, qui répondent à la formule générale IV ci-après : dans laquelle R a xa même signification que ci-dessus, et en ce que l'on transforme ensuite éventuellement un groupement fonc-10 tionnel du radical R, d'une manière connue en elle-même, en un groupement hydroxyle, alcoxyle, carboxyle, carbalcoxyle ou aminocarbonyle . ~ 19) Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 17 et 18, caractérisé en ce que l'on trans-15 forme, si on le désire, les composés de formule I obtenus, en leurs sels physio±ogiquement assimilables. 20) Utilisation de substances répondant à la formule générale I ci-dessus, pour la préparation de médicaments à action diurétique et natriurétique.