FR 2100649 A1 19720324 FR 7117124 A 19710512 71 17124 i 2100649 La présente intention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les nouvel-5 les naphtyridines répondant à la formule générale I CH, I 3 n 15 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de brome ou de chlore, -un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio inférieurs, le groupe nitro, trifluorométhyle, amino ou un groupe amino acylé, R^ représente un atome d'hydrogène ou de chlore, o.u un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et soit R^ et R^ sont 20 identiques et représentent chacun un atome d'hydrogène ou le ■ groupe méthoxy, soit R^ et R^ représentent ensemble le groupe méthylènedioxy, ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. ' Les nouveaux composés possèdent le squelette de la 25 benzo[c][l,6]naphtyridine dont le numérotage est indiqué sur la formule I. L'invention concerne les composés de formule I dans lesquels les noyaux sont unis avec la configuration cis aux positions ha et 10b. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les com-30 posés de formule I on cyclise, par traitement avec un agent de condensation acide déshydratant, des composés de formule II 55 (formule II voir page suivante) 71 17124 2 2100649 10 15 20 (II) dans laquelle R_, R, et R^ ont les significations déjà données, R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio inférieurs, le groupe nitro- ou trifluorométhyle,les substituants aux positions 3 et 4 du noyau pipéridinique présentant la configuration cis, ce qui donne les composés de formule la (la) 25 dans laquelle R données. 1' R_, R^ et R,. ont les significations déjà d. $ 4 Pour effectuer la cyclisation, on chauffe pendant un certain temps, par exemple entre 1 et 10 heures, à une température comprise entre 60° e- la température d'ébullition, les 30 amides de formule II avec un excès d'oxychlorure de phosphore. On peut aussi effectuer la cyclisation avec 1'oxychlorure. de phosphore ou l'anhydride phosphorique en opérant dans un solvant inerte, par exemple dans un hydrocarbure chloré tel que le chloroforme ou dans un hydrocarbure cyclique tel que le toluène, le 35 benzène, le xylène ou la tétraline, à une température élevée, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. 71 17124 3 2100649 10 30 Comme agents de condensation, on peut également utiliser à la place de 11oxychlorure de phosphore ou de l'anhydride phosphorique, des réactifs se prêtant à la cyclisation de Bischler-Napieralski, en particulier l'acide polyphosphorique ou le pentachlorure de phosphore. La cyclisation, qui est effectuée selon la méthode de Bischler-Napieralski, ne modifie pas la position stérique des substituants portés par le noyau pipéridinique, de sorte que la configuration stérique aux positions 4a et 10b (fusion des cycles) des dérivés de la benzo[c][1,6]naphtyridine de formule I ainsi obtenus, demeure en accord avec celle des produits de départ de formule II. Pour préparer les composés de-formule le 15 20 (le) dans laquelle Rg, R^ et R^ ont les significations déjà données, on réduit des composés de formule Ib 25 (Ib) 35 dans laquelle R2, R^ et R^ ont les significations déjà données. On peut effectuer la réduction du groupe nitro par exemple au moyen du fer en copeaux et d'un acide, tel que l'acide chlorhydri-que dilué, éventuellement dans un solvant inerte, par exemple dans un alcool inférieur tel que le méthanol, en chauffant par exemple à la température d'ébullition du mélange réactionnel. 71 17124 4 2100649 On obtient les composés de formule Id (Id) nh.co.r, 10 dans laquelle Rg, R^ et R^ ont les significations déjà données et R,_ représente un groupe alkyle inférieur, par acylation des 5 composés de formule le. On traite par exemple les composés de formule le par des chlorures ou des anhydrides d'acides carboxy-15 liques, éventuellement dans un solvant inerte et à température élevée. Lorsque les substituants R^ et R^ représentent des groupes alkyle inférieurs, ceux-ci contiennent de préférence de 1 à 3 atomes de carbone. Dans les composés de formule Id, le 20 substituant R,- contient de préférence de 1 à 3 atomes de carbone. On peut isoler et purifier les composés de formule I selon les méthodes habituelles. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent être transformés en leurs sels par réaction avec des acides minéraux 25 ou organiques; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Pour préparer les composés de formule II, on peut par exemple faire réagir des composés de formule III 30 (III) 35 71 17124 5 2100649 20 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données et dont les substituants aux positions 3 du noyau pipéridini que présentent la configuration cis, avec des composés de " formule IV ^Xn-co-X r2 (IV) dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données et X 10 représente un atome de chlore ou de brome, de préférence un atome de chlore. On opère par exemple en solution aqueuse, en présence d'un hydroxyde de métal alcalin, selon la méthode de Schotten-Baumann, ou dans un solvant organique Inerte, par exemple dans un éther cyclique tel que le dioxanne, et en présence 15 d'une base organique tertiaire telle que la pyridine ou la trié-thylamine. Pour préparer les composés de formule III, on transforme des composés de formule V R3^=^_CH2~C00H V (v) dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà,données, en leurs esters alkyliques inférieurs, par exemple au moyen d'un excès de l'alcanol Inférieur correspondant, en présence d'un 25 acide tel que l'acide chlorhydrique. On fait ensuite réagir les esters ainsi obtenus avec des esters dialkyliques inférieurs de l'acide oxalique, en présence d'un agent de condensation fortement basique,tel que l'éthylate de sodium dans du toluène. On traite ensuite les composés ainsi obtenus répondant à la formule VI 50 r>^>_-CH-C00R TT co 6 (VI> i00R' dans laquelle et R^ ont les significations déjà données et Rg 35 et Rg représentent chacun un groupe alkyle inférieur, par le formaldéhyde, par exemple par une solution aqueuse de formaline, 71 17124 6 2100649 en présence d'un alcali tel que le carbonate de potassium, et on distille les produits de la réaction. On obtient ainsi des composés de formule VII ch2 5 R3~^^_C-C00R^ (VII) dans laquelle R^, R^ et Rg ont les significations déjà données. On condense ensuite les composés de formule VII avec la méthyl-10 aminé et on fait réagir, en présence d'un agent accepteur d'acides, les produits de condensation avec des composés de formule VIII y-ch2-ch2-coor7 (viii) dans laquelle Y représente un atome de chlore ou de brome et R^, 15 représente un groupe alkyle inférieur, ce qui donne des composés de formule IX ch, I > n fa (ix) 20 chq ! I * c00r. c00r 6 7 dans laquelle R,, R, , R^ et R ont les significations déjà données, 3 4 o y On peut également préparer les composés de formule IX en faisant 25 réagir les composés de formule VII avec des composés de formule X ch5-nh-ch2-ch2-coor7 (x) dans laquelle R^. a la signification déjà donnée. On cyclise ensuite les composés de formule IX en les chauffant avec un agent 30 de condensation fortement, basique, par exemple avec l'hydrure de sodium dans du toluène, puis on soumet les produits ainsi obtenus à une hydrolyse et décarboxylation, par exemple en les chauffant dans une solution aqueuse d'un acide minéral, telle qu'une solution 3 à ÔK d'acide chlorhydrique, ce qui donne les composés de 35 formule XI 71 17124 7 2100649 dans laquelle et R^ ont les significations déjà données. On fait réagir les composés de formule XI avec le chlorhydrate 10 d'hydroxylamine et on réduit les oxiraes ainsi obtenues en composés de formule III, par exemple par hydrogénation catalytique au moyen d'un catalyseur métallique tel que. le nickel de Raney, par traitement avec des hydrures complexes de métaux alcalins tels que l'hydrure d'aluminium et de lithium, ou par l'hydrogène 15 naissantjpar exemple au moyen de sodium métallique dans un alca-nol inférieur. On peut également hydrogéner catalytiquement les composés de formule XI en présence d'ammoniac, par exemple en les chauffant sous pression dans une solution éthanolique d'ammoniac, en présence de nickel de Raney, les imines obtenues au cours de 20 la réaction étant réduites in sit,u en composés de formule III. : Ces deux variantes fournissent en général un mélange des racémi-ques cis et trans dont la composition peut varier en fonction des conditions de la réduction. On peut séparer les racémiques cis de ce mélange selon les méthodes habituelles, par exemple par 25 cristallisation fractionnée de leurs sels d'addition d'acides, par chromatographie etc... Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou décrites ci-dessus, à partir de produits 30 connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. Exemple 1 35 cis-1, 2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-phényl-benzo[cl[1,6]naphtyridine 71 17124 8 2100649 On chauffe à 1'ébullition au reflux, pendant une heure et demie, 18 g de cis-4-benzoylamino~3-(3,4-diméthoxyphényl)-1-méthylpipéridine dans 100 ml d'oxychlorure de phosphore. On évapore ensuite à siccité sous pression réduite et on répartit le 5 résidu huileux ainsi obtenu entre du chlorure de méthylène et une solution 2N d'hydroxyde de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évaporé. Après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le composé cité dans le titre sous forme de cristaux presqu'incolores fondant à 126-127°. 10 La cis-4-benzoyIamino~3-(3j^-diméthoxyphényl)-1-méthyl- pipéridine, utilisée comme produit de départ, peut être préparée de la manière suivante: On dissout 15 g de cis-4-amino~3-(3,4-diméthoxyphényl)- 1-méthyl-pipéridine dans 30 ml de dioxanne et 33 ml d'une solu-15 tion 2N d'hydroxyde de sodium. Tout en agitant, on ajoute ensuite goutte à goutte, à la température ambiante et en l'espace de 20 minutes, une solution de 9 ml de chlorure de benzoyle dans 30 ml de dioxanne. On alcalinise fortement la bouillie cristalline blanche ainsi obtenue avec une solution 2N d'hydroxyde de 20 sodium, on dilue avec de l'eau et on filtre. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le composé sous forme de fins cristaux blancs fondant à 134-135°. Exemple 2 cis-6-(3,^-dichlorophényl)-1,2,3» ^,4a,10b-hexahydro-8,9-diraéthoxy-25 2-méthyl-benzo[c J[l,6]naphtyridine En procédant comme décrit à l'exemple 1, on obtient la cis-4-(3,^-dichlorobenzoylamino)-3-(3*^-diméthoxyphényl)-1-méthyl-pipéridine (F = 134-135°) Qui fournit par cyclisation le composé cité dans le titre qui fond à 183-184° après cristallisation 30 dans l'acétate d'éthyle. Exemple 3 cis-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-6-(3 >4-diméthoxyphényl)- 2-msthyl-benzo[c][l,5]naphtyridlne On procède comme décrit à l'exemple 1, en cyclisant la 35 cis-4-(3,4-diméthoxybenzoylamino)-3-(3,4-diméthoxyphényl)-l-méthyl-pipéridine, ce qui donne le composé cité dans le titre 71 17124 9 2100649 qui fond à 199-201° après cristallisation dans l'acétate d'éthyle La cis-4-(3i4-diméthoxybenzoyiamino)-3-(^^-diméfchoxy-phényl)-1-méthy.l-pipéridine, utilisée comme produit de départ, peut être préparée de la manière suivante: 5 On laisse reposer pendant 20 heures, à la température- ambiante, un mélange de 9*7 g de dichlorhydrate de eis-4-amino-3-(3,4-diméthoxyphényl)-1-méthyl-pipéridine et de 8,3 g de chloru re de 3*^-diméthoxybenzoyle dans 50 ml de pyridine anhydre. Tout en refroidissant, on ajoute ensuite 20 ml d'eau au mélange réac-10 tionnel et on laisse reposer pendant encore 30 minutes à la température ambiante. On dilue avec 400 ml d'eau et 50 ml d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium, on.extrait avec du chlorure de méthylène., on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. Le produit ainsi obtenu est 15 soumis directement à la réaction suivante, sans purification préalable. Exemple 4 cis-1,2 ^j^.^ajlOb-hexahydro-Stg-diméthoxy-^-méthyl-ô-(4-nitro-phényl)-benzo[c 3[1,6 jnaphtyridine 20 - On procède comme décrit à l'exemple 1, en cydisant la cis-3-(3,4-diméthoxyphényl)-l-méthyl-4-(4-nitrobenzoylamino)-pipéridine, ce qui donne le composé cité dans le titre fondant à 194-195° après cristallisation dans l'acétate d'éthyle. La cis-3-(3,4-diméthoxyphényl)-l-méthyl-4-(4-nitro-25 benzoylamino)-pipéridine, utilisée comme produit de départ, peut être préparée de la manière suivante : On chauffe à une température de 60°, pendant 3 heures, un mélange de 7,45 g de cis-4-amino-3-(3,4-diméthoxyphényl)-l-méthyl-pipéridine et de 5»55 g de chlorure de 4-nitrobenzoyle 30 dans 50 ml de- pyridine. On laisse refroidir le mélange réaction-nel, on l'alcalinise fortement avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et on le dilue peu à peu avec au total 200 ml d'eau, ce qui donne un précipité cristallin qu'on filtre. On obtient ainsi le composé qui fond à 167° après recristallisa-35 tion dans l'acétate d'éthyle. 71 17124 10 2100649 Exemple 5 cis-6-(4-aminophényl)-1,2,3,4 ,4a,IQb-hexahydro-8 59-diméthoxy-2-méthyl-benzo[c3[l,6jnaphtyrldine A une solution bouillante de 2,0 g de cis-l,2,3,^,^a, 5 10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-(4-nitrophényl)-benzo[c] [l,6]naphtyridine dans 40 ml d'éthanol et 13 ml d'eau, on ajoute 2,7 g de copeaux de fer, puis goutte à goutte, en l'espace de 40 minutes, un mélange de 13 ml d'éthanol, de 3 ml d'eau et de 0,7 ml d'acide chlorhydrique 2N à chaud. On fait bouillir le 10 mélange réactionnel pendant encore 3 heures au reflux, puis on ajoute 1 ml d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium, on filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chloroforme, on sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium, on la filtre et on l'évaporé. On cristal-15 lise le résidu dans l'acétate d'éthyle,ce qui donne le composé du titre sous forme de prismes jaunâtres qui fondent à 168-170°." Exemple 6 cis-6-(4-acétaminophényl)-1,2,3 > ^ >4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-benzo[c][l,6Jnaphtyridine 20 On chauffe pendant 2 heures, à 60°, 1 g de cis-6-(4- aminophényl)-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthy1-benzo[c][l,6]naphtyridine (préparée selon le procédé de l'exemple 5) dans un mélange de 2 ml de pyridine et de 2 ml d'anhydride acétique. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité 25 sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu dans l'acétone. On obtient ainsi le composé du titre qui fond à 173-175°. Exemple 7 cis-1,2,3,^,^a,10b-hexahydro-6-(3,5-dlméthoxyphényl)-2-méthyl-30 benzo[c][1,6jnaphtyridine On procède comme décrit à l'exemple 1, en cyclisant la cis-4-(3,5-diméthoxybenzoylamino)-l-méthyl-3-phényl-pipéridine (obtenue selon le procédé décrit ci-après à l'exemple 12; F = 123-124°). On obtient ainsi le composé cité dans le titre qui fond 35 à 123-124° après cristallisation dans l'acétate d'éthyle. 71 17124 2100649 Exemple 8 cis-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-(p-tolyl)-benzo[cj[1,6jnaphtyridine On procède comme décrit à l'exemple 1, en faisant 5 réagir 7>35 g de cis-3-(^j^-diméthoxyphényl)-l-méthyl-4-(4- toluoylamino)-pipéridine (obtenue selon le procédé de l'exemple 1; F = 145-146°) avec 35 ml d'oxychlorure de phosphore. On dissout le résidu d1évaporation dans 200 ml d'acétone. Le dichlor-hydrate de la cis-l,2,3,^,ii-a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-10 6-(p-tolyl)-benzo[c][1,6jnaphtyridine précipite après addition de 8,5 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 5Nj il fond à 257°• Exemple 9 cis-1,2,3,^,^a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-6-(4-méthoxyphényl)-2-méthyl-benzo[ c j[1,6]naphtyridine 15 On procède comme décrit à l'exemple 8, en cyclisant la cis-4-(4-méthoxybenzoylamino)-3-(3,4-diméthoxyphényl)-1-méthyl-pipéridine (obtenue selon le procédé de l'exemple ly F = 223-226°). Le dichlorhydrate de la cis-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-6-(4-méthoxyphényl)-2-méthyl-benzo[c][1,6jnaphtyridine 20 fond à 250-252° après cristallisation dans l'étnanol. Exemple 10 cis-6-(4-chlorophényl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-benzo[c][1,6jnaphtyridine On procède comme décrit à l'exemple 8, en cyclisant la 25 cis-4-(4-chlorobenzoylamino)-3-(3,4-diméthoxyphényl)-1-méthyl- pipéridine (obtenue à l'état brut selon le procédé de l'exempte 1). Le dichlorhydrate de la cis-6-(4-chlorophényl)-l,2,3)^j2i-a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-benzo[c j[l,6jnaphtyridine fond à 245° après cristallisation dans l'étnanol. 30 Exemple 11 cis-6-(2-chlorophényl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-benzo[c j[1,6jnaphtyridine On procède comme décrit à l'exemple 8, en cyclisant la cis-4-(2-chlorobenzoylamino)-3-(3,4-diméthoxyphényl)-1-méthyl-35 pipéridine (obtenue à l'état brut selon le procédé de l'exemple 1). Le dichlorhydrate de la cis-6-(2-chlorophényl)-1,2,3,4,4a.,10b- 71 17124 12 2100649 hexahydro-8,9~diméthoxy-2-méthyl-benzo[c][1,6Jnaphtyridine fond à 223-226° après cristallisation dans l'éthanol. Exemple 12 cis-6- ( 4-fluorophényl ) -1,2,3^a., 10b-hexahydro-8,9-dlméthoxy-2-méthylbenzo[c 3[1,6 jnaphtyridine On procède comme décrit à l'exemple 8, en cyclisant la cis-4-(4-fluorobenzoylamino)-3-(3>4-diméthoxyphényl)-1-méthyl-pipéridine. Le dichlorhydrate de la cis-6-(4-fluorophényl)-l,2,3j 4,4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthylbenzo[c][l,6 jnaphtyridine fond à 250-255° après cristallisation dans l'éthanol. La cis-4-(4-fluorobenzoylamino)-3-(3,4-diméthoxyphényl)-1-méthyl-pipéridine, utilisée comme produit de départ, peut être préparée de la manière suivante: On chauffe pendant 3 heures, à 60°, une solution de 6 g de cis-4-amino-3-(3,4-diméthoxyphényl)-1-méthyl-pipéridine et de 4,6 g de chlorure de 4-fluorobenzoyle dans 50 ml de pyridine. On concentre fortement le mélange réactionnel sous pression réduite, on ajoute de l'eau et on laisse reposer pendant une heure à la température ambiante. On alcalinise ensuite fortement avec une solution diluée de carbonate de potassium et on extrait avec à 3 reprises la phase aqueuse/du chloroforme. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite. Après cristallisation du résidu dans un mélange à parts égales d'acétate d'éthyle et de pentane, on obtient à l'état pur le composé sous forme de prismes jaunâtres qui fondent à I3O-I320. Exemple 13 cis-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-(4-méthyl-thiophényl)-benzo[c j[l,6 jnaphtyridine On procède comme décrit à l'exemple 8, en cyclisant la cis-3-(3,4-diméthoxyphényl)-l-méthyl-4-(4-méthylthio-benzoyl-amino)-pipéridine (obtenue selon le procédé décrit à l'exemple 4; F = l44-l46c). Le dichlorhydrate du composé cité dans le titre fond à 227-230° après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétone. 71 17124 i? 2100649 Exemple 14 cis—1,2,3 ? ^ ^ a *lOb-hexahydro-8s9-dinéthoxy-2-tnéthyl-6-(4-nitro-phényl)-benzo[c j[1,6jnaphtyridine On procède comme décrit à l'exemple 8, en cyclisant la 5 cis-3-(J,4-diméthoxyphényl)-l-méthyl-4-(4-nitrobenzoylamino)-pipéridine (obtenue comme décrit à l'exemple 4; F - 164°)^ Le dichlorhydrate du composé cité dans le titre fond à 225-230° après cristallisation dans l'éthanol. Exemple 15 10 cis-1,2,3,4-,,10b-hexahydro-2-méthyl-6-phényl-benzo[c j[ 1,6 j naphtyridine - . On procède comme décrit à l'exemple 8, en cyclisant la cis-4-benzoylamino-l-méthyl-3-phényl-pipéridine (obtenue selon le procédé décrit à l'exemple 4; F = 15^-155°)• Le dichlorhydra-15 te du composé cité dans le titre fond à 243-244° après cristallisation dans 1'éthanol. Exemple 16 cis-1,2,3 A10b-hexahydro-6-(4-méthoxyphényl)-2-méthyl-benzo [cj[1,6jnaphtyridine 20 On procède comme décrit à l'exemple 8, en cyclisant la cis-4-(4-méthoxy-benzoylamino)-l-méthyl-3-phényl-pipéridine (obtenue selon le procédé décrit à l'exemple 12; F = 165-166°). Le dichlorhydrate du composé cité dans le titre fond à 269-270° après cristallisation dans l'éthanol. 25 Exemple 17 cis-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-méthyl-benzo [cj[1,6jnaphtyridine On procède comme décrit à l'exemple 8, en cyclisant la cis-4-(3,4-diméthoxybenzoylamino)-l-méthyl-3-phényl-pipéridine 30 (obtenue selon le procédé décrit à l'exemple 12; F = 153-155°)-Le dichlorhydrate du composé cité dans le titre fond à 220-222° après cristallisation dans l'éthanol. Exemple 18 cis-6- (3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,h,ba., 10b-hexahydro-8,9-35 diméthoxy-2-mét'nylbenzo[c j [l ,6 [naphtyridine On procède comme décrit à l'exemple 8, en cyclisant la 71 17124 14 2100649 cis-')-- (3-trifluororaéthylbenzoylarnino) -3- (3,4-diméthoxyphényl)-1-méthyl-pipéridine (obtenue selon le procédé décrit à l'exemple 12; F = 122-124°). Le dichlorhydrate du composé cité dans le titre fond à 215-217° après cristallisation dans l'éthanol. 5 Exemple 19 cis—1,2,3 > ^,4a,10b-hexahydro-2-méthyl-8,9-méthylènedloxy-o-phénylbenzo[c 3 [1,6 ]na.phtyridine On chauffe pendant 20 heures, à 90°, 7 S de cis-4-benzoylamino-3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-1-méthyl-pipéridine 10 dans 75 ml d'oxychlorure de phosphore. On évapore ensuite à siccité, on dissout le résidu dans 50 ml d'eau glacée et on al-calinise fortement avec une solution saturée de carbonate de potassium. On extrait avec du chloroforme, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. On reprend 15 le résidu par 20 ml d'éthanol, on ajoute de l'acide chlorhydri-que dans de l'éthanol absolu jusqu'à réaction acide au congo et on fait précipiter par addition d'éther. On recristallise le précipité ainsi obtenu dans un mélange d'éther et d'éthanol. On obtient ainsi le dichlorhydrate du composé du titre sous forme 20 de cristaux jaunes qui fondent à 248° (avec décomposition). La cis-4-benzoylamino~3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-1-méthyl-pipéridine, utilisée comme produit de départ, peut être préparée de la manière suivante: On dissout 5 g de cis-4~amino-3-(3,4-méthylènedioxy-25 phényl)-1-méthyl-pipéridine dans 50 ml de chloroforme et on ajoute, à 0°, une solution de 3,3 g de chlorure de benzoyle dans 10 ml de chloroforme. On laisse reposer pendant 2 heures à la température ambiante et on extrait ensuite avec une solution saturée de carbonate de rotassium, puis avec de l'eau. On sèche 30 la phase chloroformique sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On fait ensuite cristalliser le résidu dans l'acétone, ce qui donne le composé fondant à 175-177°. Exemple 20 cis-1,2,3,4,4a,10b-hexanydro-6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-méthyl-35 8,9-méthylènedioxy-benzo[c 3[l>6 jnaphtyridine On chauffe pendant 18 heures, à 90°» 8 g de cis-4—(3, 71 17124 15 2100649 diméthoxybenzoylamino)-3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-1-méthyl-pipéridine (obtenue à 11 état bryt selon le procédé décrit à l'exemple 19) dans 75 ml d1oxychlorure de phosphore. On élimine par distillation 1'oxychlorure de phosphore et on reprend le 5 résidu par de l'eau. On alcalinise avec un excès d'une solution saturée de carbonate de potassium et on extrait avec du chloroforme. On lave la phase chloroformique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On dissout le résidu foncé dans l'éthanol et on ajoute un excès d'acide maléique. On laisse 10 refroidir, ce qui fait cristalliser le bis-hydrogénomalé&te du composé cité dans le titre; il fond à 193-19^° après recristallisation dans le méthanol. Exemple 21 cis-8j9-diméthoxy-2-Kiéthyl-6-(3,^-diméthylphényl)-1,2,3? 4,4a,10b-15 hexahydro-benzo [c ] [1,63naphtyridine On procède comme décrit à l'exemple 1, en cyclisant la cis-3- (3*^-diméthoxyphényl)-l-méthyl-4- (3,4-diméthylbenzoylamino)-pipéridine. Le bis-hydrogénomaléate du composé cité dans le titre fond à 182-184° après cristallisation dans l'éthanol. 20 Les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signa.lent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. C'est ainsi, notamment, qu'ils 25 inhibent fortement l'agrégation des plaquettes sanguines. On a déterminé "in vitro" l'effet inhibiteur des nouveaux composés vis-à-vis de l'agrégation des plaquettes provoquée par le diphosphate d'adénosine dans le plasma du lapin. On opère selon la méthode turbidimétrique décrite par G.V.R. Born et coll. 30 dans J.Physiology 168, 178 (1963). La densité optique du plasma est mesurée au moyen d'un appareil photo-électricue approprié. On ajoute la substance à essayer une minute avant l'addition du diphosphate d'adénosine. Les résultats obtenus avec les composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau I (tableau 35 voir page suivante). 71 17124 2100649 TABLEAU I 5 10 15 20 25 30 jConcentration Substance Qjg/ml) l Pourcentage d'inhibition de l'agrégation des plaquettes cis-l,2,3,4,4a,10b-hexa-hydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-phényl-benzo[c][1,6] naphtyridine j 25 100 cis-6- dichlorophényl ) -I l,2,3,^,^a,10b-hexahydro- j ! 8,9-diméthoxy-2-méthyl- j . benzo[c][1,6jnaphtyridine j 10 100 cis-l,2,3,4,4a,10b-hexa-hydro-8,9-diméthoxy-6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-méthyl-benzo[c][1,6] naphtyridine 5 100 cis-l,2,3,4,4a,10b-hexa-hydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-(4-nitrophényl)-benzo[c][1,6]naphtyridine 50 92 cis-6-(4-aminophényl)-1,2, 3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-diraéthoxy-2-méthyl-benzo[c] [1,6jnaphtyridine 50 100 cis-6-(4-acétaminophényl)-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-benzo [c][1,6jnaphtyridine 50 100 cis-l,2,3,4,4a,10b-hexa-hydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-(p-tolyl)-benzo[c] [1,6]naphtyri di ne 10 100 cis-1,2,3,4,4a,lOb-hexa-hydro-8,9-diméthoxy-6-(4-méthoxyphényl)-2-méthyl-benzo [c][1,6]naphtyri dine 10 100 cis-6-(4-chlorophényl)-1,2,3, 4,4a,10b-hexahydro-8,9-dimé-thoxy-2-rr,éthyl-benzo[c j [1,6] naphtyridine 10 100 71 17124 2100649 T A 3 L a A U I (suite) D cis-6- {4 - f lu.or ophény 1 )-l ,2,3s ! 4, 4a,lGb-hexafcyàro-8 a 9-; âiœét-hoxy-2-inét.hyIbenzo C 0 j [1 s 6 3 naphtyridine 50 S i 86 ! cis-1,S,3,4,4a,IGb-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-(4-méthylthiaphényl)-benzo[c 3 [1,6 jnaphtyridine 50 ï ! S 96 10 cis-6-(3-trifluorométhylphényl )-1,2,3,4,4a,lOb-hexa-hydro-3,9-diméthoxy-2-methyl-benzo [c3[1,63naphtyridine i i 50 [ 73 15 eis-1,2,3j4,4a,lOb-hexahydro- 6-(3j 4-diméthoxyphényl)-2-méthyl-8,9-méthyIènedioxy-benzo[e][1,63naphtyridine 50 3t ^ Comme il ressort de ce tableau, les composés de formule I inhibent presqu1 entièrement l'agrégation des plaquettes à la concentration de 50 ys/^al. D'une façon générale, on commence 20 à observer une nette inhibition à, des concentrations partant de 2 à 10 pg/ml. Toxicité aiguë La toxicité aiguë a été déterminée chez le rat. Pour la cis-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-diméthaxy-2-méthyl-6-phényl- 25 benzo[c3[1,5Jnaphtyridine et la cis-6-(3-trifluorométhylphényl)- 1»2,3,4,4a,lOb-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-benzo[c 3[1,6] naohtyridine, oar exemole, la DL^ est supérieure à 300 mg/kg 50 (voie orale). Grâce à cette propriété, les composés de formule I et 30 leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement prophylactique et curatif des affections dans lesquelles les complications thrombo-emboliques jouent un rôle particulièrement important. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 10 et 400 mg 35 de substance active. Les nouveaux composés ainsi que leurs sels acceptables bad original * 71 17124 2100649 du pcin~ de vue ph;. -eutique peuvent etre utilises comme medi-car.enfcs, soit seuls, soit mis sous des formes r.édicamenteuses appropriées pour l'administrai,^ c: par la voie orale, entérale ou pare.'i'érai 5. Pour préparer des forue? médicamenteuses appropriée on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme exeipier.ts, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimes et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour nés sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc.; pour des préparations injectables: l'eau des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des éduleorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique : comprimés cis-1,2,3,^,4a,IOb-hexahydro-3,9~ diméthoxy-2-méthyl-o-phényl-benzo[c][1,6] naphtyridine Stéarate de magnésium Polyvinyl-pyrrolidone Talc Amidon de maïs Lactose Huile de dimethylsilicone Polyéthylèneglycol 6000 Pour un comprimé pesant On mélange à s?? la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6COO, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on presse le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut 0,020 g 0,001 g 0,004 g 0,008 g 0,010 g 0,1535 s 0,0005 g 0,003 K 0,200 g bad original 71 17124 19 2100649 fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 20 mg de substance.active sous forme de base libre. 71 17124 20 2100649 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la naphtyridine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I 10 (I) 15 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de brome ou de chlore, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio inférieurs, le groupe nitro, trifluorométhyle, amino ou un groupe amino acylé, R^ représente un atome d'hydrogène ou de chlore, ou m groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et soit R^ et R^ sont identiques et représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy, soit R^ et R^ représentent ensemble le groupe 20 méthylènedioxy, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- La cis-6-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4,4a,10b-hexa-hydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-benzo[c][1,6Jnaphtyridine, la cis-1,2, 3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-25 méthyl-benzo[cJ[1,6Jnaphtyridine, la cis-1,2,3,4,4a,lOb-hexa-hydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-(4-nitrophényl)-benzo[c][1,6] naphtyridine, la cis-6-(4-aminophényl)-l,2,3,4,4a,lOb-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-benzo[cJ[1,6Jnaphtyridine, la cis-6-(4-acétaminophényl)-1,2,3,4 » 4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl 30 benzo[c][1,6Jnaphtyridine, la cis-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6- (3,5-diméthoxyphényl)-2-méthyl-benzo[c][1,6Jnaphtyridine, la cis l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-(p-tolyl)-benzo[c][1,6Jnaphtyridine, la cis-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-6-(4-méthoxyphényl)-2-méthyl-benzo[c J[1,6 J naphtyridine 35 la cis-6-(4-chlorophényl)-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy 2-méthyl-benzo[c][1,6Jnaphtyridine, la cis-6-(2-chlorophényl)- 71 17124 21 2100649 1,2,3,4,4a,1Ob-hoxahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-benzo[c 3[1,6] naphtyridine, la cis-6-(4-fluorophényl)-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthylbenzo[c][1,6jnaphtyridine, la cis-1,2,3,4, 4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-(4-méthylthiophényl)-5 benzo[c][1,6jnaphtyridine, la cis-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-2-méthyl-6-phényl-benzo[c][1,6Jnaphtyridine, la cis-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(4-méthoxyphényl)-2-méthylbenzo[c][1,6Jnaphtyridine, la cis-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-méthyl-benzo [cj [1,6Jnaphtyridine, la cis-6-(3-trifluorométhylphényl)-l, 10 2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthylbenzo[c J[l,6 jnaphtyridine, la cis-l,2,3i4,4a,10b-hexahydro~2-méthyl-8,9-méthylène-dioxy-6-phénylbenzo[c][1,6Jnaphtyridine, la cis-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-méthyl-8,9rméthylènedioxy-benzo[c] [l,6]naphtyridine, et la cis-8,9-diméthoxy-2-méthyl--6~ 15 (3,4-diméthylphényl)-1,2,3,4,4a,lOb-hexahydro-benzo[c][1,6 Jnaphtyridine, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.-." La cis-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-dïméthoxy-2-méthyl-6-phényl-benzo[c][1,6Jnaphtyridine et les sels que ce 20 composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Un procédé de préparation des dérivés de la naphtyridine répondant à la formule la 25 30 (la) .R -R. X 1 dans laquelle R^^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio inférieurs, le groupe nitro ou trifluorométhyle, Rg représente un 35 atome d'hydrogène ou de chlore, ou ion groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et soit R^ et R^ sont identiques et représentent 71 17124 2? 2100649 chacun un atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy, soit R et R^ représentent ensemble le groupe méfchylènedioxy, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on cyclise, par tialternent avec un agent de condensation acide déshydratant, des composés de formule II 10 (II) dans laquelle R^, Rg, R^ et R^ ont les significations déjà données, 15 les substituants aux positions 3 et 4 du noyau pipéridinique ayant la configuration cis, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule la ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 5*- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé 20 en ce qu'on utilise, comme agent de condensation, 1'oxychlorure de phosphore, l'anhydride phosphorique, l'acide polyphosphorique ou le pentachlorure de phosphore. 6.- Un procédé selon les revendications 4 et 3» caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation dans un excès d'oxy- 25 chlorure de phosphore, à une température comprise entre 60° et la température d'ébullition. 7.- Un procédé selon les revendications 4 et 5> caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation avec 1'oxychlorure de phosphore ou l'anhydride phosphorique, dans un solvant inerte et 30 à une température élevée. 8.- Un procédé de préparation des dérivés de la naphtyridine répondant à la formule le 55 (formule le voir page suivante) 71 17124 23 2100649 (le) 10 dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène ou de chlore, ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et soit R^ et R^ sont identiques et représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy, soit R^ et R^ représentent ensemble le groupe méthylènedioxy, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on réduit 15 des composés de formule Ib I ? (Ib) 20 dans laquelle Rg, R^ et R^ ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule le 25 ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 9.- Un procédé de préparation des dérivés de la naphtyridine répondant à la formule Id 30 55 (Id) NH.CO.R 2 71 17124 24 2100649 10 15 20 25 30 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, R^. représente un groupe alkyle inférieur, et soit R^ et sont identiques et représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy, soit R^ et R^ représentent ensemble le groupe méthylènedioxy, et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on acyle des composés de formule le (le) dans laquelle R^, R^ et R^ ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule Id ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 10.- Un médicament exerçant notamment une action inhi-bitrice vis-à-vis de l'agrégation des plaquettes et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la naphtyridine répondant à la formule! (I) dans laquelle R.^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de brome ou de chlore, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio inférieurs, le groupe nitro, trifluorométhyle, amino ou un groupe 35 amino acylé, Rg représente un atome d'hydrogène ou de chlore, ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et soit et R^ sont 71 17124 25 2100649 identiques et représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy, soit R^ et représentent ensemble le groupe méthylènedioxy,.à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique» 5 11.- Un médicament exerçant notamment une action inhi- bitrice vis-à-vis de l'agrégation des plaquettes et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la cis-6-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-benzo[c][1,6Jnaphtyridine, la cis-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9~ 10 diméthoxy-6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-méthyl-benzo[c][l,6 Jnaphty-ridine, la cis-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-(4-nitrophényl)-benzo[cJ[1,6Jnaphtyridine, la cis-6-(4-amino-phényl)-l,2,3j4,4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-benzo[c J [1,6Jnaphtyridine, la cis-6-(4-acétaminophényl)-l,2,3,4,4a,10b-15 hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-benzo[cJ[1,6Jnaphtyridine, la cis-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-(p-tolyl)-benzo[cJ[1,6Jnaphtyridine, la cis-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-6-(4-méthoxyphényl)-2-méthyl-benzo[cJ[1,6Jnaphtyridine la cis-6-(4-chlorophényl)-l,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8.,9-diméthoxy-20 2-méthyl-benzo[c3[1,6Jnaphtyridine, la cis-6-(4-fluorophényl)-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-diroéthoxy-2-méthylbenzo[c][1,6] naphtyridine, la cis-l,2,3,4,4a,10b-hexabydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-(4-méthylthiophényl)-benzo[cJ[1,6Jnaphtyridine, la cis-6-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8,9-dimé-25 thoxy-2-méthylbenzo[cJ[1,6Jnaphtyridine, la cis-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-méthyl-8,9-méthylènedioxy-benzofc][1,6Jnaphtyridine, ou la cis-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-(3,4-diméthylphényl)-1,2,3,4,4a,lOb-hexahydro-benzo[c][1,6 Jnaphtyridine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel accepta-30 ble du point de vue pharmaceutique. 12.- Un médicament exerçant notamment une action inhi-bitrice vis-à-vis de l'agrégation des plaquettes et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la cis-1,2,3,4, 4a,10b-hexahydro-8,9-diméthoxy-2-méthyl-6-phényl-benzo[c J[1,6 J 35 naphtyridine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 71 17124 2100649 13-- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 10 à 12, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue 5 pharmaceutique.