FR 2106500 A1 19720505 FR 7132974 A 19710913 71 32974 1 2106500 La présente invention concerne des composés nouveaux, des procédés permettant de les obtenir, et des composés chimiques intermédiaires nouveaux intéressants à utiliser dans ces procédés. L'invention a trait, en particulier à des dérivés nouveaux 5 d'acide prostanoïque répondant à la formule générale suivante, qui indique également la numérotation î Divers dérivés d'acide prostanoïque sont connus. On les appelle prostaglandines. Voir, par exemple, Bergstrom et Collaborateurs, "Pharmacol. Rev." 20, 1 (1968) et les références 10 bibliographiques citées dans leur article. Par exemple, la pros-taglandine (PGA.J ) répond à la formule suivante s 0 "rt0H I I La prostaglandine Ag (PGAg) répond à la formule suivante : 0 32974 2106500 2 La prostaglandine (PGA^) répond à la formule suivante La 13,14-dihydroprost aglandine A^ (13,14-dihydro-PG-A^ ) répond à la formule suivante : 0 COOH La prostaglandine (PG-E1 ) répond à la formule suivante COOH VI La prostaglandine IV (P&P. ) répond à la formule I U I V» suivante : COOH VI 71 32974 3 2106500 Les prostaglandine s E et Fa correspondant à PGA. g» P&Aj et 13,14-dihydro-PGA^, sont également connues. Dans les formules XI à VII, des liaisons en traits interrompus aboutissant au noyau de cyclopentane désignent des sub-en 5 stituants / configuration alpha, c1est-a-dire au-dessous du plan du noyau de cyclopentane. Les liaisons en trait plein accentué aboutissant au noyau de cyclopentane désignent des substituants en configuration bêta, c'est-à-dire au-dessus du plan du noyau de cyclopentane. Le groupe hydroxy en chaîne latérale sur l'atome 10 de carbone C-15 des formules II à VII est en configuration 5. Voir "Nature", 212, 38 (1966), pour des commentaires sur la sté-réochimie des prostaglandines. Les molécules des prostaglandines connues présentent chacune plusieurs centres d'asymétrie et peuvent exister sous la for- 15 me racémique (optiquement inactive), et sous l'une ou l'autre des la deux formes énantiomères (optiquement actives),c'est-à-dire/forme dextrogyre et la forme lévogyre. Telles qu'elles ont été reproduites, les formules II à VII représentent chacune la forme optiquement active particulière de la prostaglandine, que l'on extrait 20 de certains tissus de mammifères, par exemple les glandes vési-culaires de moutons, le poumon de porc ou le plasma séminal humain, ou par réduction du groupe.carbonyle et/ou de la double liaison ou déshydratation d'une prostaglandine ainsi obtenue. Voir, par exemple, Bergstrom et Collaborateurs, 1.c. L'image spé-25 culaire de chacune des formules II à VII représenterait l'autre énantiomère de cette prostaglandine. La forme racémique d'une prostaglandine doit contenir des nombres égaux des deux molécules énantiomères et l'une des formules II à VII et l'image spéculaire de cette formule seraient toutes deux nécessaires pour représenter 30 correctement la prostaglandine racémique correspondante. Par convention dans ce qui suit, l'utilisation des termes P&A^, P&Ag, PGAj, 13,14-dihydro-PGA^ , PG-E^, PGEg, PGE^ et dihydro-PGE^ désigne la forme optiquement active de la prostaglandine, avec la même configuration absolue que PGE^ extraite de tissus de mammi-35 fères. Lorsqu'on fait allusion à la forme racémique de l'une de ces prostaglandines, on fait suivre le nom de la prostaglandine du mot "racémique", par exemple PGA^ racémique ou PGE^ racémique. Chacun des nouveaux dérivés d'acide prostanoïque de l'in 71 32974 4 2106500 vention répond à l'une des formules suivantes ou à la combinaison de cette formule et de son image spéculaire : VCH2-Y- (CH2)3-C00RI VI M V _ 'X-C-CHe-Z-CHaCHa /\ r2 oh 0 CH^V-(CHe)3-C00R, lx X-C-CH2-Z-CH2CH3 /v Re OH Dans les formules VIII et IXf désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ei)ô^ à Cg ou un cation acceptable du 5 point de vue pharmacologique, R^ est tin groupe méthyle ou éthyle et X est un groupe -CHgCHg- ou tfrans-CH=GH-, et les symboles Y et Z représentent chacun un groupe -CHgCHg- ou bien X est un groupe trans-CH=CH-, Y est un groupe cis-CH=CH- et Z est un groupe -CHgCHg- ou cis-CH=GH-. Dans la formule VIII, la confi-10 guration du groupe hydroxy sur 11 atome de carbone C-15 est en S, comme dans les prostaglandines connues de formules II à VII. Dans la formule IX, le groupe hydroxy sur l'atome de carbone C-15 est en configuration R ou épi non naturelle. Voir "J. Chem. Education", 41, 116 (1964), pour des commentaires sur les con-15 figurations S et R. Une caractéristique importante de toutes les prostaglandines 71 32974 5 2106500 connues réside dans le groupe hydroxy secondaire sur l'atome de carbone C-15, c'est-à-dire le groupement d'atomes -C- . H \)H Les prostaglandines extraites de tissus animaux contiennent tou-5 jours ce groupement d'atomes. En contraste frappant, chacun des nouveaux dérivés d'acide prostanoïque de l'invention porte un groupe hydroxy t ertiaire sur 11 atome de carbone C-15, c1 est-à-dire le groupement d'atomes ^=C- ou le groupement correspondant r2 noh 10 en configuration R ou épi -C- , dans lequel R9 est un R^' OH groupe méthyle ou éthyle. Ainsi, ces nouveaux dérivés d'acide prostanoïque peuvent être convenablement nommés 15-méthyl-prostaglan-dines A ou 15-éthyl-protaglandines À, par exemple 15-méthy 1-PG-A^ 15 ou 15-éthyl-15(R)-PG-A2* Comme dans le cas des formules II à VII, les formules VIII et IX représentent chacune des dérivés optiquement actifs d'acide prostanoïque ayant la même configuration absolue que PGrE^, extraits de tissus de mammifères. Les nouveaux dérivés d'acide prostanoïque 20 de la présente invention comprennent également les composés racé-miques correspondants. L1une des formules VIII ou IX, plus l'image spéculaire de cette formule, sont nécessairement en combinaison pour définir un composé racémique. Pour plus de clarté dans ce qui suit, lorsque le terme "racémique" suit le nom de l'un des 25 nouveaux dérivés d'acide prostanoïque de l'invention, ceci a pour but de désigner un composé racémique représenté par la combinaison de la formule appropriée VIII ou' IX et de l'image spéculaire de cette formule. Lorsque le terme "racémique"ne suit pas le nom du composé, ceci veut dire qu'il s'agit d'un composé 30 optiquement actif représenté seulement par la formule appropriée VIII ou IX, et ayant la même configuration absolue que PGE^ que l'on extrait de tissus animaux. Les composés PG-A^, PGAg, P&A^ et 13,14-dihydro-PG-A^, c'est-à-dire les composés de formule»II, III, IV et V,respectivement, 35 et leurs esters et sels acceptables du point de vue pharmacologique, sont extrêmement puissants dans leur aptitude à provoquer, des réponses biologiques diverses. Pour cette raison, ces composés sont intéressants à des fins pharmacologiques. Voir, par exemple Bergstrom et Co^Laborateurs, l.c.,et les références bi 71 32974 6 2106500 bliographiques citées dans leur article. Voir également les brevets britanniques N° 1 097 157 et 1 097 533. Par exemple, ces prostaglandines À connues sont intéressantes chez les mammifères, y compris les êtres humains et cer-5 tains animaux utiles, par exemple les chiens et les porcs, pour réduire et inhiber line hypersécrétion gastrique, en réduisant ou en évitant ainsi la formation d'un ulcère gastrointestinal, et en accélérant la guérison de ces ulcères déjà présents dans les voies gastrointestinalés. A cette fin, les composés sont adminis-10 très par injection intraveineuse normale ou lente, injection sous-cutanée ou intramusculaire, à une dose d'injection lente comprise dans la gamme d'environ 0,1 Hg à environ 500 Hg par kg de poids corporel par minute, ou à une dose quotidienne totale par injection intraveineuse normale ou lente comprise dans la 15 gamme d'environ 0,1 à environ 20mgjàe poids corporel par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, ainsi que de la fréquence et de la voie d1 administration. De même, ces prostaglandines A connues sont intéressantes 20 comme agents hypotensifs pour réduire la pression sanguine chez des mammifères, y compris les êtres humains. A cette fin, les composés sont administrés par injection intraveineuse lente à un taux d'environ 0,01 à environ 50 yg par kg de poids corporel par minute, ou en doses uniques ou multiples d'environ 25 à 500 |ig 25 par kg de poids corporel total, par jour. De même, ces prostaglandines A connue? augmentent l'afflux de sang aux reins de mammifères, en augmentant ainsi le volume et la teneur en électrolytesde l'urine. Par conséquent, ces composés sont intéressants pour le traitement de troubles de la 30 fonction rénale ., notamment ceux qui impliquent un blocage de la couche vasculaire rénale • Par exemple, les composés sont intéressants pour soulager et guérir des cas d'oedème qui résultent par exemple de brûlures superficielles étendues, et dans le traitement de choc . A de telles fins, les composés sont de 35 préférence administrés tout d'abord par injection intraveineuse à une dose comprise dans la gamme de 10 à 1000 Mg par kg de poids corporel ou par injection intraveineuse lente à une dose comprise dans la gamme de 0,1 à 20 Mg par kg de poids corporel 71 32974 7 2106500 par minute jusqu'à ce que l'effet désiré ait été obtenu. Des doses subséquentes sont administrées par voies intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée ou par injection intraveineuse lente dans la gamme de 0,05 à 2 mg de poids corporel par jour. 5 Les nouveaux homologues 15-méthylique et 15-éthylique de la prostaglandine A répondant aux formules VIII et IX provoquent chacun les mêmes réponses biologiques que celles qui ont été indiquées ci-dessus pour les prostaglandines A -connues, et chacun de ces homologues nouveaux de PG-A est intéressant aux fins pharmaco-10 logiques susmentionnées» et on l'utilise auxdites fins, comme indiqué ci-dessus. Toutefois, chacun des homologues 15-méthylique et 15-éthylique de la prostaglandine A est, dans une mesure surprenante et inattendue, plus intéressant que la prostaglandine correspondante connue pour au moins l'une des applications phar-15 macologiques indiquées ci-dessus, parce que, pour cette application, le dérivé analogue est plus puissant et a une bien plus longue durée d'activité. Pour cette raison, on doit utiliser des doses moins nombreuses et plus faibles de ces dérivés analogues à la prostaglan-20 dine pour obtenir les résultats pharmacologiques désirés. Les nouveaux homologues de prostaglandine A répondant aux formules VIII et IX sont utilisés comme décrit ci-dessus sous la forme acide libre, la forme ester alkylique ou la forme.d'un sel acceptable du point de vue pharmacologique. Lorsqu'on utilise 25 la forme d'un ester, on peut recourir à l'un quelconque des esters alkylique s dans lesquels le radical alkyle contient 1 à 8 atomes de carbone, c'est-à-dire les formes méthylique, éthylique, pro- ©X pylique, butylique, pentylique, hexylique,heptylique»octylique/les formes isomères. Toutefois, on préfère que l'ester soit un 30 ester alkylique en à C^. Parmi ces esters alkylique s, on préfère particulièrement l'ester méthylique et l'ester éthylique pour l'absorption optimale du composé par le corps ou l'organisme de l'animal expérimental. Les sels acceptables du point de vue pharmacologique 35 cle ces homologues de la prostaglandine, qui sont intéressants .S vXS aux fins indiquées ci-dessus, sont les/formés avec des cations métalliques acceptables du point de vue pharmacologique, le cation ammonium, les cations d'aminés ou les cations d'ammonium quaternaire. 71 32974 8 2106500 Les cations métalliques particulièrement préférés sont ceux qui dérivent des métaux alcalins, par exemple lithium, sodium et potassium, ainsi que des métaux alcalino-terreux, par exemple magnésium et calcium, bien que les formes cationiques d'autres 5 métaux, par exemple aluminium, zinc et fer, entrent dans le cadre de la présente invention. Les cations d1aminés acceptables du point de vue pharmacologique sont les cations qui dérivent d1aminés primaires, secondaires ou tertiaires. Des exemples d1aminés convenable^,ggffpyen^ent 10 la méthylamine , la diméthylamine , la triméthylamine,/la dibutyla-' mine, la triisopropylamine, la N-méthylhexylamine, la décylamine, la dodécylamine, 11 allylamine, la crotylamine, la cyclopentylamine, la dicyclohexylamine, la benzylamine, la dibenzylamine, l'alpha-phé-nyléthylamine, la bêta-phényléthylamine, l'étbylènediamine, . 15 la diéthylènetriamine, et les aminés aliphatiques, cycloalipha-tique et araliphatiques analogues contenant jusqu'à 18 atomes de carbone environ, ainsi que des aminés hétérocyclique s, par exemple la pipéridine, la morpholine, la pyrrolidine, la pipérazine et leurs dérivés alkyliques inférieurs par exemple la 1-méthy1-20 pipéridine, la 4-éthylmorpholine, la 1-isopropylpyrrolidine, la 2-méthylpyrrolidine, la 1,4-diméthylpipérazine, la 2-méthyl-pipéridine, etc., de même que les aminés contenant des groupes de solubilisation. dans l'eau ou groupes hydrophiles, par exemple les mono-, di- et tri-éthanolamines, l'éthyldiéthanolamine, 25 la N-butyléthanolamine, le 2-amino-1 -butano 1, le 2-amino-2-éthyl-1,3-propanediol, le 2-amino-2-méthyl-1-propanol, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane, la N-phényléthanolamine, la N- ( p-1 ert io-amyIphényl ) di éthano lamine, la galactamine, la N-méthylglucamine, la N-méthylglucosamine, l'éphédrine, la phé-30 nyléphrine, l'épinéphrine, la procaïne, etc. Des exemples de cations d'ammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmacologique qu'il convient d'utiliser comprennent les cations tétraméthylammonium, tétraéthylammonium, benzyltriméthylammonium, phényltriéthylammonium, etc. 35 Comme indiqué ci-dessus, les nouveaux homologues de pros taglandine sont administrés de diverses façons à diverses fins, par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée. Pour l'injection intraveineusNormale ou lente, on préfère 71 32974 9 2106500 utiliser des solutions aqueuses isotoniques stériles. A cette fin, on préfère utiliser, à cause de la plus grande solubilité dans l'eau, la forme acide libre ou la forme d'un sel acceptable du point de vue pharmacologique. Pour l'injection sous-cutanée ou intramus-5 culaire, on utilise des solutions ou suspensions stériles de la forme acide, sel ou ester - dans des milieux aqueux ou non aqueux. Les nouvelles prostaglandines A 15-méthylique et 15-éthylique de formules VIII et IX (dans lesquelles R^ est un atome d'hy-10 drogène ou un groupe aUcyle en à Cg) sont préparées par les réactions indiquées sur le schéma A. Sur ce schéma, Rg» X, Y et Z ont les définitions données ci-dessus et Rj est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en à Cg. Les réactions du schéma A sont des réactions de déshydra-15 tation. On utilise pour ces réactions l'un quelconque des agents déshydratants sensiblement neutres connus. Les agents déshydratants que l'on préfère sont des mélanges d'au moins une quantité équivalente d'un carbodiimide et d'une quantité catalytique d'ion sel cuivrique. On préfère en particulier des mélanges d'au moins 20 une quantité équivalente de dicyclohexylcarbodiimide et d'une quantité catalytique de chlorure cuivrique. Une quantité équivalente d'un carbodiimide signifie une mole de carbodiimide pour chaque mole de corps réactionnel de formule X ou XII. Pour assurer une réaction complète, il est avantageux d'utiliser un excès du car-25 bodiimide, c'est-à-dire 1,5 à 5 ou plus de 5 équivalents du carbodiimide. 32974 10 2106500 SCHEMA A 0. ,CHa-Y- (CH2)3-C00R3 HO X-C-CH2-Z-CH2CH3 /\ Ra OH V 0V ,CH2-Y- (CHa)a-COORî, Vw / VX ^y-r- X-C-CHa-Z-CHaCH3 ✓\ Ra OH XI .CHa-Y-(CH2)3-C00RS X-C-CHa-"I-CHaCHa H0 Ra OH XI I 0,. ^CHa-Y-(CHa)3-C00R3 X-,C-CH2-Z-CHaCH3 Ra OH XI I 71 32974 11 2106500 La déshydratation est avantageusement effectuée en présence d'un diluant organique inerte qui donne un mélange réactionnel homogène par rapport au composé réactionnel de formule X ou XII ou au carbodiimide. L'éther diéthylique est un diluant convenable. 5 II e s t^ avantageux de conduire la déshydratation dans une atmosphère/inerte, par exemple l'azote, l'hélium ou l'argon. Le temps requis pour la déshydratation dépend en partie de la température de réaction. Avec une température de réaction comprise dans la gamme de 20 à 30°C, la déshydratation a lieu 10 habituellement en 40 à 60 heures environ. Le produit de formule XI ou XIII est isolé par des procédés connus en pratique, par exemple par filtration du mélange réactionnel et évaporation du filtrat. Le produit est ensuite purifié par des procédés connus en pratique, avantageusement par 15 chromatographie sur gel de silice. Les corps réactionnels de formules X et XII sont préparés comme décrit dans la demande de brevet français N° 71 15790 déposée le 3 Mai 1971 par Upjohn Company. Lorsqu'on prépare de la manière décrite ci-dessus un 20 produit de formule XI ou XIII dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, et que l'on désire l'ester alkylique de l'acide, l'esté-rification est avantageusement effectuée par interaction entre l'acide et le diazohydrocarbure approprié. Par exemple, lorsqu'on utilise le diazométhane , on obtient les esters méthyliques. 25 L'utilisation analogue de diazoéthane, diazobutane et 1-diazo-2-éthylhexane, par exemple, donne les esters éthylique, butylique, et 2-éthylhexylique respectivement. L'estérification avec des diazohydrocarbures est effectuée par mélange d'une solution du diazohydrocarbure dans un solvant 30 inerte convenable, de préférence l'éther diéthylique, avec le corps réactionnel acide, avantageusement dans le même diluant inerte, ou dans un diluant inerte différent. Lorsque la réaction d'estérification est terminée, le solvant est chassé par évaporation et l'ester est purifié, le cas échéant, par des pro-35 cédés classiques, de préférence par chromatographie. On préfère que le contact des corps réactionnels acides avec le diazohydrocarbure ne dure pas plus longtemps que la période nécessaire pour effectuer 1'estérification désirée, de préférence environ 1 à environ 10 minutes, pour éviter des modifications moléculaires 71 32974 12 2106500 indésirables. Les diazohydrocarbures sont connus en pratique ou peuvent être préparés par des procédés connus. Voir par exemple "Organic Reactions11,John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., Volume 8, pages 389-394 (1954). 5 Un autre procédé d'estérification du radical carboxyle de l'acide de formule XI ou XIII consiste à transformer cet acide en sel d'argent correspondant, puis à faire agir ce sel avec un iodure d'alkyle. Des exemples d'iodures convenables comprennent l'iodure de méthyle, 1'iodure d'éthyle, 1'iodure de butyle, 10 l'iodure d'isobutyle, l'iodure de tertiobutyle, etc. Les sels d'argent sont préparés par des procédés classiques, par exemple par dissolution de l'acide dans une solution aqueuse diluée froide d'ammoniac, évaporation de l'excès d'ammoniac sous pression réduite, puis addition de la quantité stoechiométrique de nitrate 15 d'argent. Les nouveaux acides de formule VIII ou IX (R^= atome d'hydrogène) sont transformés en sels acceptables du point de vue pharmacologique par neutralisation avec des quantités appropriées de la base minérale ou organique correspondante, dont des exem-20 pies correspondent auuçfcations et aminés mentionnés ci-dessus. Ces transformations sont conduites au moyen de divers procédés connus en pratique comme étant généralement intéressants pour la préparation de sels minéraux, c'est-à-dire de sels de métaux ou d'ammonium, de sels d'addition d'aminç et d'acide, et de sels 25 d'ammonium quaternaire. Le choix du mode opératoire dépend en partie des caractéristiques de solubilité du sel particulier que l'on désire préparer. Dans le cas des sels minéraux, il convient habituellement de dissoudre l'acide dans de l'eau contenant la quantit^êtoechiométrique d'un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate 30 correspondant au sel minéral que l'on désire. Par exemple, l'utilisation de 1'hydroxyde de sodium, du carbonate de sodium ou du bicarbonate de sodium donne une solution du sel de sodium du l'addition dérivé d'acide prostanoïque. L'évaporation de l'eau ou/d'un solvant miscible à l'eau de polaritMoyenne, par exemple d'un al-35 canol inférieur ou d'une alcanone inférieure, donne le Ml minéral solide, si l'on désire cette forme. Pour produire un sel d'aminé, on dissout l'acide dans un solvant convenable de polarité moyenne ou faible. Des exemples de solvants de polarité moyenne comprennent l'éthanol, l'acétone 40 et l'acétate éthylique. Des exemples de solvants de polarité faible 71 32974 13 2106500 comprennent l'éther diéthylique et le benzène. On ajoute ensuite à cette solution une quantité au moins stoechiométrique de 1'aminé qui correspond au cation désiré. Si le sel résultant ne précipite pas, on l'obtient habituellement sous la forme solide par addition 5 d'un diluant miscible de faible polarité ou par évaporation. Si 1'aminé est relativement volatile, on peut aisément en éliminer tout excès par évaporation. On préfère utiliser des quantités stoechiométriques des aminés moins volatiles. Les sels dansrlesquels le cation est l'ammonium quaternaire 10 sont produits par mélange de l'acide avec la quantité stoechiométrique de 1'hydroxyde d'ammonium quaternaire correspondant en solution aqueuse, le mélange étant suivi d'une évaporation de 1'eau. L'invention est illustrée par les exemples suivants 15 donnés à titre non limitatif# Exemple 1 Ester méthylique de 1 S-méthyl-PG-Ag » On agite sous atmosphère d'azote à 25°C pendant 16 heures un mélange de 6 mg d'ester méthylique de 1 S-méthyl-PGï^, 20 mg 20 de dicy cloh.exylcarbodiimide, 2 mg de chlorure cuivrique dihydraté et 2 ml d'éther diéthylique. Ensuite, on ajoute un supplément de 20 mg de dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange pendant encore 32 heures à 25°C sous atmosphère d'azote. On filtre le mélange résultant et on évapore le filtrat sous pression 25 réduite. On soumet le résidu à une séparation par chromatographie en couche mince avec le système A-IX pour obtenir l'ester méthylique de 15-méthyl-PGA.2 » on trouve un maximum d ' absorption -ultraviolette en solution dans l'éthanol) à 217 m p. . Exemple 2 30 15 -mé thyl-PG-A2 • On agite à 25°C sous atmosphère d'azotpendant 24 heures, un mélange de 1,00 g de 1S-méthyl-PŒEg, 3,00 g de dicyclohexylcarbodiimide , 300 mg de chlorure cuivrique et 300 ml d'éther diéthylique. Ensuite, on^joute un supplément de 3,00 g de 35 dicycloh.exylcarbodiimide/ csa. agite le mélange pendant encore 24 heures à 25°C sous atmosphère d'azote. On filtre le mélange résultant et on évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur 300 g de gel de silice, on procède à son élution avec 2 litres d'un gradient de 25-100 % d'acétate 71 32974 h 2106500 éthylique dans le "Skellysolve B" (mélange d'hexanes isomères)* Les fractions d'éluat contenant le produit désiré, comme indiqué par la chromatographie en couche mince (A-IX), sont rassemblées et évaporées sous pression réduite pour donner le composé 15-5 méthy l-PG-Ag • En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on déshydrate les composés 15-méthyl-PG-E^, 15-éthyl-PGE^, 1 5-éthyl-PGE2, 15-méthyl-PG-E^, 1 5-éthyl-PG-E^, 1 5-méthyl-dihydro-PQ-E^ et 15-éthyl-dihydro-PG-E^, pour obtenir respectivement les composés 15-méthyl-10 PGA.J , 1 5-éthyl-PGA.j , 1 5-éthyl-PGAg » 1 5-méthyl-PG-A^, 1 5-éthyl-PGAj, 1 5-méthyl-13,14-dihydro-PGA.j et 15-éthyl-13,14-dihydro-PGA1. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 2,* on déshydrate chacune des formes racémiques de 15-méthyl-PGE^, 15 15-éthyl-PGE^, 1 5-méthyl-PŒE2, 15-éthyl-PGEg, 15-méthyl-PGE^, 15-éthyl-PGEj, 1 5-méthyl-dihydro-PG-E^ et 15-éthyl-dihydro-PG-E^ pour obtenir la forme racémique correspondante de la 15-méthyl-ou la 15-éthyl-prostaglandine A. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 2, 20 on déshydrate les composés 15-méthyl*-15(R)-P&E^, 15-éthyl-15(R)-PGE1, 15-méthyl-15(R)-PGE2, 15-éthyl-15(R)-PGE2, 15-méthyl-15(R)-P&E3, 15-éthyl-15(R)-PGE3, 15-méthyl-dihydro-15(R)-PffE1, 15-éthyl-dihydro-15(R)-PGE. et les formes racémiques de chacun de ces 1 i composés en la forme optiquement active ou racémique correspon-25 dante de la 15-méthyl- ou la 15-éthyl-prostaglandine A. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on déshydrate les esters méthylique, éthylique, tertiobutylique et 2-éthylhexylique de 15-méthyl-PG-E^, 15-méthyl-15(R)-PG-E^, 15-éthyl-PQE1, 15-éthyl-15(R)-P&E1, 15-méthyl-PGE2, 15-méthyl-30 15(R)-PGE2, 15-éthyl-PGE2, 15-éthyl-15(R)-PGE2, 15-aéthyl-PGEj, 15-méthyl-15(R)-PGE3, 15-éthyl-PGE3, 15-éthyl-15(R)-P£E3, 15-méthyl-dihydro-PG-E^, 15-méthyl-dihydro-15(R)-PGE^ f 15-éthyl-dihydro-PGrE^ , 1 5-éthyl-dihydro-1 5(R)-PG-E^ et la forme racémique de chacun de ces composés, en ester de 15-méthyl- ou 15-éthyl-35 prostaglandine A correspondant. La demande de brevet français précitée, concernant des procédés de préparation de corps réactionnels de formules X et XII, décrit la préparation de ces acides ou esters de type PG-E par oxydation des acides ou esters de type PGP correspondant. 71 32974 15 2106500 Ces réactions sont illustrées par le schéma B, dans lequel X, Y, Z, Rg e"fc R3 on"fc les définitions données ci-dessus, et le signe rsj indique la fixation en alpha ou bêta du groupe hydroxy au noyau. 5 Pour les transformations selon le schéma B, les isomères bêta des corps réactionnels de type PGP des formules XIV et XV constituent des matières premières préférées, bien que les isomères alpha correspondants soient aussi intéressants à cette fin. Un corps réactionnel- intéressant à utiliser pour les oxydations 10 selon le schéma B est le réactif de Jones, c'est-à-dire l'acide chromique acidifié. Voir "J. Chem. Soc." 39 (1946). L'acétone est un diluant convenable à cette fin, et on utilise un léger excès par rapport à la quantité nécessaire pour oxyder l'un des groupes hydroxy secondaires du corps réactionnel de formule XIV ou XV . 15 On doit utiliser des températures réactionnelles s'abaissant au moins à environ 0°C. Les températures réactionnelles préférées se situent dans la gamme de -10 à -50°C. L'oxydation se développe rapidement et ellgèst habituellementyfcerminée en 5 à 20 minutes environ. L'excès d'oxydant est détruit, par exemple par addition 20 d'un alcanol inférieur, avantageusement l1 isopropanol, et le produit du type PGB de formule X ou XII est isolé par des procédés classiques. 32974 16 2106500 SCHEMA B HO HO ✓CHa-Y-(CHa)3-C-0Rî X-X-CHa-Z-CHaCH3 / \ Ra OH XIV \l/ (oxydation) 0 „CH2-Y- (CH2)3-C-0R: S HO X-C-CHa-Z-CHgCHa / \ Ra OH H0^_ ^CHa-Y-(CHa)a-C-ORc HO X-C-CHa-Z-CHgCHa Ra OH XV V (oxydation ) ,CHa-Y-(CH2)3-COOR; X-C-CH2-Z-CH2CH3 HO / \ Ra OH XI I 71 32974 17 2106500 Les corps réactionnels de type PGF de formules XIV et XV indiqués sur le schéma B sont^préparés par les réactions successives indiquées sur le schéma,/X, Y, Z, Rg, ^5 e"k 1® signe ayant les définitions données ci-dessus, tandis que R^ est un 5 groupe alkyle en à CQ ou un groupe -SiCCH^)^. Les corps réactionnels optiquement actifs initiaux de formule XVI sur le schéma C, c'est-à-dire ' , PCrî1^ , , dihydro-PGP^ , et dihydro-PGP^ et leurs esters alkyliques, sont connus en pratique et préparés au 10 moyen de procédés connus. Voir par exemple Bergstrom et Collaborateurs, l.c., le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 069 322 et le brevet britannique N° 1 040 544. Les corps réactionnels racémiques initiaux de formule XVI sur le schéma C, c'est-à-dire PGrF^a racémique, PGF.jp racémique, PGPgj^ racémique, PGF^p racé-15 mique, PGF^ racémique et PGF^^ racémique et leurs esters alkyliqûes sont connus en pratique ou préparés par des procédés connus. Voir, par exemple Just et Collaborateurs, "Journal of the American Chemical Society" 91, 5364 (1969), Corey et Collaborateurs, "Journal of the American Chemical Society" 90, 3245 20 (1968) et Schneider et Collaborateurs, "Chemical Communications" (Grande-Bretagne), 304 (1969) et Axen "Chemical Communications", 602 (1970). Les composés dihydro-PGP^ racémique et dihydro-PGF^ racémique et leurs esters se préparent par hydrogénation catalytique 25 des composés PGP racémique ou PGP9 racémique et PGP, a racémique tût ■ P ou PGPgp racémique correspondant, respectivement, par exemple en présence de palladium à 5 °/° fixé sur du charbon comme catalyseur » en solution dans l'acétate éthylique à 25°C et sous pression d'hydrogène d'un bar. 32974 18 2106500 SCHEMA C ho ho ho ho (CHgJs-Si-O' ho ho ho ho CHg-Y-(ch2)3-c-or x-c-ch2-z-ch2ch3 h ôh (oxydation.) v ch2-y-(ch2)3-c-or; X-C-CH2-Z-CH2CH3 II O (s i 1 ylat ion) \1/ 0 (ch3)3-si-0^ „ch2-y- (ch2)3-t-or4 x-c-ch2rz-ch2ch3 il O v v RaMgX (hydrolyse) O xch2-y-(ch2)3-c-or3 X^C-CHa-Z-CHaCH3 r2 oh + ,ch3-y-(ch2)3-c-or3 x-c-ch2-z-ch2ch3 / \ R2 OH xvi XVI xvi i xiv XV 71 32974 19 2106500 Ces acides et esters connus de formule XYI sont transformés en acides et esters 15-oxo intermédiaires correspondants de formule XVII, respectivement, par oxydation avec des corps réactionnels tels que la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1 ,4-benzoquinone, 5 le bioxyde de manganèse activé ou le peroxyde de nickel (voir Pieser et Collaborateurs, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons, inc., New York, N.Y., pages 215, 637 et 731). À titre de variante, et notamment en ce qui concerne les corps réactionnels de formule XVI, dans laquelle X, Y et Z repré-10 sentent tous un groupement -CHgCHg- , ces oxydations sont conduites par oxygénation en présence de la déhydrogénase d e 15-hydroxy-prostaglandine du poumon de porc (voir "Arkiv for Kemi" 25, 293 (1966)). Ces corps réactionnels sont utilisés conformément à des modes opératoires connus. Voir par exemple "J. Biol. Chem.11 15 239, 4097 (1964). On se réfère de nouveau au schéma C pour indiquer que le est composé intermédiaire de formule XVII /transformé en un dérivé de triméthylsilyle de formule XVIII par des procédés connus en pratique. Voir, par exemple, Pierce, "Silylation of Organic 20 Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1968). les deux groupes hydroxy du corps réactionnel de formule XVII sont ainsi transformés en radicaux -O-Si-tCHj)^, et on utilise à cette fin une quantité suffisante de l'agent de silylation, conformément à des procédés connus, lorsque le radical R, du 3 25 composé intermédiaire de formule XVII est un atome d'hydrogène, le radical -COOH ainsi défini est en même temps transformé en radical -COO-Si-tCH^)^ un supplément d'agent de silylation étant utilisé à cette fin. Cette dernière transformation est favorisée par un excès d'agent de silylation et un traitement 30 prolongé. Lorsque R^ de la formule XVTI est un groupe alkyle, R^ de la formule XVIII est également un groupe alkyle. Les agents de silylation nécessaires pour ces transformations sont connus en pratique et sont préparés par des procédés connus. Voir par exemple Post, "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", 35 Reinhold Publishing Corp., New York, N,Y„ (1949). O . :~j ■ On se réfère de nouveau au schéma C pour indiquer que le composé silylique intermédiaire de formule XVIII est transformé en un mélange des corps réactionnels finals de formules 71 32974 20 2106500 XIV et XV, par réaction préalable du composé silylique avec un réactif de G-rignard de formule RgMgX dans laquelle Rg est un groupe méthyle ou éthyle et X est un atome de chlore, de brome ou d'iode» A cette fin, on préfère que X soit un atome de brome. Cette réaction 5 est conduite selon le mode opératoire usuel impliqué dans des réactions de Grignard, en utilisant l'éther diéthylique comme solvant réactionnel et une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium pour hydrolyser le complexe de Grignard. L'alcool tertiaire disilylique ou trisilylique résultant est ensuite hy-10 drolysé avec de l'eau, pour éliminer les groupes silyle. A cette fin, il est avantageux d'utiliser un mélange d'eau et d'une quantité suffisante d'un solvant miscible à l'eau, par exemple d'étha-nol, pour donner un mélange réactionnel homogène. L'hydrolyse est habituellement terminée en deux à six heures à 25°C, et elle est 15 de préférence conduite dans une atmosphère de gaz inerte, par exemple l'azote ou l'argon. Le mélange d'isomères 15(S) et 15(R) obtenu dans cette réaction de Grignard et par hydrolyse, est séparé par des procédés connus en pratique pour la séparation de mélanges de dérivés 20 d'acide prostanoïque, par exemple par chromatographie sur du gel de silice neutre. Dans certains cas, les esters alkyliques inférieurs, notamment les esters méthyliques d'une paire d'isomères 15(S) et 15(R), sont plus faciles à séparer par chromatographie sur gel de silice que les acides correspondants. Dans ces cas, il est avantageux d'estérifier le mélange d'acides comme indiqué ci-après, de séparer les deux esters, puis, le cas échéant, de saponifier les esters par des procédés connus en pratique pour la saponification des prostaglandines î1. Bien que les composés de formules XIV et XV dans lesquelles 30 X, Y et Z sont tous des groupements -CHgCHg-, soient produits conformément aux procédés du schéma C, on préfère produire ces nouveaux dérivés analogues de dihydro-PGP^ par hydrogénation de l'un des composés insaturés correspondants, c'est-à-d3,re un composé de formule XIV ou XV, dans laquelle X est un groupe trans-CH=GH-35 et Y est un groupe -CHgCHg- ou cis-CH=CH—Cet hydrogénation est avantageusement effectuée par voie catalytique, par exemple en présence de palladium à 5 % fixé sur du charbon comme catalys eur, en solution dans l'acétate éthylique à 25°C et sous pression d'hydrogène d'un bar. 71 32974 21 2106500 REVENDICATIONS 1. Nouveau composé doué d'activité optique ou composé racémique et l'image spéculaire de ce composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 0V .CHs-Y-lCHjJa-COORi te ^x-c-ch2-z-ch2ch3 r2 ôh 5 dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, -un groupe alkyle en C^ à CQ ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique, O R2 est un groupe méthyle ou éthyle et x est un groupe -CHgCHg-ou trans-CH=CH-, Y et Z représentant chacun un groupe -CHgCHg-ou bien X est un groupe trans-CH=CH-et Y est un groupe cis-CH=CH-, 10 et Z est un groupe -CHgCHg- ou cis-CH=CH-. 2. Le composé 15-méthyl-13,14-dihydro-PG-A^ suivant la revendication 1, dans lequel R^ est un atome d'hydrogène, Rg est un groupe méthyle et X, Y et Z sont des groupes -CHgCHg-, ou sa forme racémique. 15 3. Le composé 15-méthyl-PGrA^ conforme à la revendication 1, dans lequel R^ est un atome d'hydrogène, Rg est un groupe méthyle et X est un groupe trans-CH=CH- et Y et Z sont des groupes -CHgCHg-, ou sa forme racémique. 4. Le composé 15-méthyl-PG-Ag, conforme à la revendication 20 1, dans lequel R^ est un atome 'd'hydrogène, Rg est un groupe méthyle, X est un groupe trans-CH=CH-, Y est un groupe cis-CH=CH-et Z est un groupe -CHgCHg-, ou sa forme racémique. 5. Le composé 15-méthyl-PGA^, conforme à la revendication 1, dans lequel R^ est un atome d'hydrogène, Rg est un groupe méthyle, 25 X est un groupe trans-CH=CH- et Y et Z sont des groupes cis-CH=CH-, ou sa forme racémique. 1 71 32974 2106500 22 6. Procédé de préparation d'un composé optiquement actif de formule : 0 ,CHa-Y- (CHjs-COORs ^X-C-CHa-Z-CHaCHg /\ Ra OH ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle est un atome d'hydrogène, un 5 groupe alkyle en à Cg, Rg est un groupe méthyle ou éthyle et X est un groupe -CHgCHg- ou trans-CH=CH- et Y et Z représentent chacun un groupe -CHgCHg- ou bien X est un groupe trans-CH=CH-, Y est un groupe cis-CH=CH- et Z est un groupe -CHgCHg-ou cis-CH=CH-, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à 10 déshydrater un composé optiquement actif de formule : ✓CHa-Y-(CHa)a-C00Rs HO X-C-CHa-Z-CHaCHa Ra ÔH ou un composé racémique de cette formule et son image spéculaire, Rg, R^, X, Y et Z ayant les définitions données ci-dessus, avec un agent déshydratant neutre. 71 32974 23 2106500 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait que l'agent déshydratant neutre est un mélange d'un carbodiimide et d'un sel cuivrique. 8. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait que l'agent déshydratant neutre est un mélange de dicyclo-hexylcarbodiimide et de chlorure cuivrique. 9. Composé optiquement actif ou son racémique et son image spéculaire, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : V ✓CHa-Y-tCHaja-COORi X^C-CHa-Z-CHaCHa Ra^H dans laquelle est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en 10 Cj à Cg, ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique, Rg est un groupe méthyle ou éthyle et X est un groupe -CHgCHg-ou trans-CH=CH- et Y et Z représentent chacun un groupe -CHgCHg-, ou bien X est un groupe trans-CH=CH-, Y est un groupe cis-CH=CH-et Z est un groupe -CHgCHg- ou cis-CH=CH-, 15 10. Le composé 15-méthyl-13,14-dihydro-15(R)-PGA^, con forme à la revendication 9, dans lequel R^ est un atome d'hydrogène, Rg est un groupe méthyle, et X, Y et Z sont des groupes -CHgCHg-, ou sa forme racémique. 11. Le composé 15-méthyl-15(R)-PG-A^ , conforme à la re-20 vendication 9, dans lequel R^ est un atome d'hydrogène, Rg est un groupe méthyle, X est un groupe trans-CH=CH- et Y et Z représentent chacun un groupe -CHgCHg-, ou sa forme racémique. 12. Le composé 1 5-méthyl-1 5(R)-PGA.g, conforme à la reven-dication 9, dans lequel R^ est un atome d'hydrogène, Rg est -un 25 groupe méthyle, X est un groupe trans-CH=CH-, Y est -un groupe cis-CH=CH- et Z est un groupe -CHgCHg- ou sa forme racémique. 71 32974 2106500 24 13. Le composé 15-méthyl-15(R)-£G-A3, conforme à la revendication 9, dans lequel R1 est un atome d'hydrogène, Rg est un groupe méthyle, X est un/frans-CH=CH- et Y et Z sont des groupi cis-CH=CH- ou sa forme racémique. ou un composé racémique de cette formule et son image spéculaire, formule dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^ à. Cg, Rg est un groupe méthyle ou éthyle, et X est 10 un groupe -CHgCHg- ou trans-CH=CH-, et Y et Z représentent chacun un groupe -CHgCHg- ou bien X est un groupe trans-CH=CH-, Y est un groupe cis-CH=CH- et Z est un groupe -CHgCHg- ou cis-CH=CH-, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à déshydrater un composé optiquement actif de formule : 5 14. Procédé de préparation d'un composé optiquement actif de formule ; 15 ou un composé racémique de cette formule et son image spéculaire, 71 32974 25 2106500 formule dans laquelle Rg» ^3» Y z on't: les définitions données ci-dessus, avec un agent déshydratant neutre. 15. Procédé suivant la revendication 14, caractérisée par le fait que l'agent déshydratant neutre est un mélange d'un carbodiimide et d'un sel cuivrique. 16. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé par le fait que l'agent déshydratant neutre est un mélange de dicyclo-hexylcarbodiimide et de chlorure cuivrique.