FR 2068459 A1 19710827 FR 7028772 A 19700804 70 28772 2068459 10 La présente invention concerne de nouveaux acides N,N-alkylène-bis-^5-uréido-2.,4,6)-tr:îiodûisophtalamiques) de formule générale ; COOH COOH r2-nconh- R- R I G R nhcok-r2 R^ 15 20 25 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur! R2 représente un radical alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbones phényle ou phé-nyle substitué par des radicaux alkyle ou alkoxy inférieurs ou des halogènesjou un radical arylalkyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, par exemple benzyle ou phénéthylej. représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone; et n est un nombre entier conpris entre 0 et 5, et leurs sels formés avec des basés, par exemple les sels alcalins, tels que les sels de sodium et potassium, les sels alcalino-terreux, tels que les sels de calcium, les sels d'ammonium et les sels d'affiines, tels que les sels de N-méthylglucamine,ainsi que leurs esters allphatiques inférieurs,tels que les esters de méthyle, d'éthyle, de butyle et d'hexyle. La chaîne alkylène / — ch- f1 -CH- 30 h située entre les deux noyaux aromatiques peut être une chaîne hydrocarbonée saturée ayant de 2 à 7 atomes de carbone. Jusqu'à 55 trois atomes d'hydrogène de la chaîne alkylène peuvent être substitués par des groupes alkoxy inférieurs, tels que méthoxy éthoxy, propoxy, isopropoxy et isobutoxy. 70 28772 2 2068459 Dans la présente description, les termes "alkyle inférieur'1 et "alkoxy inférieur" s'entendent pour désigner des radicaux saturés à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à quatre atomes de carbone. 5 Les composés préférés de formule I sont ceux dans les quels la chaîne alkylène de pontage est une chaîne hydrocarbonée non substituée ayant deux ou trois atomes de carbone, en particulier trois, et dans lesquels ^ et R^ représentent des atomes d'hydrogène et un groupe méthyle, et leurs sels de sodium et de N-méthyl- 10 glucamine„ On prépare les composés de l'invention en faisant réagir un composé de formule générale COOH 15 yV t1 NH2 kjl -CON- I 20 avec un composé répondant à l'une des formules : R2 N = C= 0 ou R III R2 IV 25 dans lesquelles R2 et R^ sont tels que définis ci-dessus et X représente un atome d'halogène, de préférence le chlore. Les composés de formule II peuvent être préparés comme décrit dans la demande de brevet des EUA n° 649 8jl du 29 juin 1967. 30 Les composés appropriés de formule III comprennent les isoeyanates aliphatiques, tels qu'isocyanate de méthyle, isocyanafe d^éthyle et d1isocyanate d'hexyle, les isoeyanates aromatiques tels qu'isocyanate de phényle et isocyanate de p-chlorophényle et les isoeyanates d'arylalkyle tels que 1'isocyanate de benzyle. 35 Les composés appropriés de formule IV comprennent le chlorure de diméthylcarbamoyle, le chlorure de diéthylcarbamoyle et le chlorure de ctLbutylearbamoyle. R 1 CH- / R 70 28772 3 2068459 La réaction entre un composé de formule II et un composé de formule III s'effectue dans un solvant inerte tel que diméthylformamide, diméthylae ëtamide, diméthyléther d'éthylèneglycol diméthyléther de diéthylèneglycol, et les analogues, dé' préférence 5 à des températures élevées inférieures au point d'ébullition du' solvant. On recueille le produit par élimination du solvant par distillation et addition d'eau au résidu* Si on le désire., on peut diluer le mélange réactionnel par l'eau et recueillir le produit par filtration„ 10 La réaction entre un composé de formule II et un compo sé de formule IV s'effectue dans un solvant inerte comme indiqué ci-dessus en présence d'un accepteur d'acide halohydrique tel que pyridine, N-méthylmorpholine, triéthylamine et les analogues et on obtient le-produit comme indiqué ci-dessus. 15 Pour préparer les sels des composés de formule I, on fait réagir les composés avec une base minérale ou organique, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, tel que la soude eaust i que, ou des aminés, telles que la N-méthylglucamine. On peut former lés esters en traitant une solution alcaline d'un composé de formu-20 le I avec un sulfate de dialkyle inférieur tel que sulfate de dimé-thyle ou par traitement aveti un diazoalcane tel que le di,azo-méthane. Les sels, en particulier les sels insolubles, constituent fréquemment un moyen approprié pour isoler et purifier le produit. Les produits nouveaux de formule I selon l'invention 25 sont utiles comme agents opacifiants pour la visualisation des organes en radiologie, de préférence sous forme dé sëls physiolo-giquement acceptables tels.que les sels de sodium ou de méthyl-glucamine, pour la préparation de solutions pour l'injection intra-vasculaire pour l'urographie et pour les techniques vasographiques 30 telles qu'angiocardiographie, néphrographie, artériographie et ' vénographie. Les esters insolubles dans l'eau sont utiles pour la visualisation d'organes creux et d'é cavités ayant des orifices externes par lesqueles on "peut introduire les préparations augmentant le contras'"e pour l'examen et lès éliminer "après l'examen. 35 On peut utiliser des solutions contenant environ 20 à 50$ d'iode lié, de préférence environ 37$, rapporté à un poids d'environ 28772 4 2068459 20 à environ 75 g d'un composé de formule I par 100 ail d^eau. Les exemples suivants illustrent"-l'invention sans. -toutefois en limiter la portée» - 5 Sxefflple_l • Acide M;» ÎJ ' -triméthylène-bis-/~5-C3-mé thylur éi do)-2s 4y 6-"trliodoiso- . phtalamique 7 A une solution de 5a5 g d'acide N,N'-triméthylène-bis-{5-amino-2j)4;96-triiodoisoplitalamique) dans 50 ml de dimétîiylfor-10 mamide3on ajoute 2 g d'isocyanate de méthyle et on,chauffe le mélange réactionnel au bain de vapeur pendant 6.' -heures>. On 'élimine le diméthylformamide par distillation sous pression réduite et on triture le résidu dans l'eau à laquelle on a ajouté de l'acide ehlorhydrique dilué. On filtre le solide-qui précipite, 15 on le lave à l'acide ehlorhydrique dilué et on fait-sécher à l'air pour obtenir l'acide N,N1-triméthylëne-bis-i/-5-(3-méthyluréi-do)-2,4,6-triiodoisophtalamiquë7sous forme d'un solide blanc « On peut purifier le produit par dissolution dans la soude caustique diluée, filtration pour séparer la matière insoluble et 20 précipitation du produit désiré par -1-'acide- ehlorhydrique dilué. Le produit purifié a un point de fusion de 235-24015 C (décomposition) Exemple_2 Acide NsN'-éthylène-bls-/""5-(3-méthyluréido)-2,4,6-triiodoisophta-25 lamique 7 En suivant le procédé de l'exemple 1 mais en remplaçant 1'acide NjN1-éthylène-bis-(5-amino-2,4,6-triiodoisophta-lamique) par une quantité équivalente d'acide NjN'-méthylène-bis-^-amino^^^ô-triodoisophtalamique) on obtient l'acide ..N,N' - 30 éthylène-bis-^5-^(3-nïéthyluréido)-2., 4J€-triiodoisophtalamique7 désiré. « - (- Exemgle_5 " : - . Acide trimé thylène-bis5-( 3-n-butyluréidà ) -2,4,, 6-rtriiodo- isophtalamique 7 35 En suivant le procédé de l'exemple 1 mais en rempla çant 1'isocyanate de méthyle par une quantité équivalente d'iso-cjanate de n-butyle>on obtient l'acide N,N-triméthylène-bis-/~~5-(3-n-butyluréido)-2S4,6-triiodoisophtalamique7 désiré. 70 28772 2068459 Exemple_4 Acide N.N'-triméthylène-bis-f5-(5-n-hexyluréido)-2„4,6-triiodo-i sophtalamique/ En suivant le procédé de l'exemple 1, mais en remplaçant 5 l'isocyanate de méthyle par une quantité équivalente dfisocyanate de n-hexyle on obtient l'acide N,N'-triméthylène-bis-/~5-(3~ïï-' hexyluréido ) -2, 4, 6~triiodoisophtalamique7 désiré. Exemgle_§ 10 Acide N,M'-(2,5-diméthoxytétraméthylène)-bis~/~5-(3-méthyluréido)-2,4!,6-triiodolsophtalamlque7 En suivant le procédé de l'exemple 1, mais en remplaçant 1'acide N,N'-triméthylène-bis(5-amino-2,4,6-triiodcis ophtalamique par une quantité éjuivalente d'acide N5N'-(2, 3-diméthoxytétraméthy-15 lène)-bis-(5-amino-2,4,6-triiodoisophtalamique), on obtient l'acide N, N' -(2,3-diméthoxytétraméthylène)-bis-/- 5-(3-méthyluréido)-2,4,6-triiodoisophtalamique7 désiré» Exemple_6 20 Acide N.N'-(2,2-diméthyltriméthylène)-bis/~5-(3-méthyluréido)-2„4.6-triiodolsophtalamique7 En suivant le procédé de l'exemple 1 mais en remplaçant l'acide N,N'-triméthylène-bis-(5-amino-2,4,6-triiodoisophtalamique) par une quantité équivalente d'acide N,N1-(2,2-diméthyltriméthylène)-25 bis-(5-aiBino-2#4,6-triiodoisophtalamique), on obtient l'acide i N, N' -(2,2-diméthyltriméthylène)-bis-/-5-(3-méthyluréido)-2S4,6-triiodoisophtalamique7 désiré» Exemple JJ_ 30 Acide N.N* -trimé thylène-bis-/*~5-(3-phénylureido)-2,4,6-triiodo-isophtalamique7 En suivant le procédé de l'exemple 1, mais en remplaçant 1*isocyanate de méthyle par une quantité équivalente d'isocyanate de phényle, on obtient l'acide ÏÏ,N'-triméthylène-bis~/~5-(3-phényl-35 uréldo)-2,4,6-triidoisophtalamique7 désiré. 70 28772 « 2068459 Exemple 8 Acide N,N' -trlméthylène-Ms-/~5-(5-benzyluréido)-2,4» 6-triiodoiso-phtalamlque7 En suivant le procédé de l'exemple 1, mais en remplaçant 5 l'isocyanate de méthyle par une quantité équivalente d1isocyanate de benzyle, on obtient l'acide N,N'-triméthylène-bis-/~5-(3-benzyluréido)-2,4,ô-triiodoisophtalamique/ désiré. Exemple_9_ 10 Acide N,N'-triméthylène-bis-/"5-(3»3-dlméthyluréido)-2,4,6-tri-i odoi s ophtalamique7 A une solution de 5,5 g d'acide N,N*-triméthylène-bis-(5-amino-2,4,6-triiodoisophtalamique) dans 50 ml de diméthylforma-mid^ on ajoute 5 ml de N-méthylmorpholine. On agite vigoureuse-15 ment le mélange et on ajoute goutte à goutte 1,28 g de chlorure de diméthylcarbamoyleo On agite le mélange réactionnel pendant une heure et ensuite on le chauffe au bain de vapeur pendant 5 heures. On élimine le diméthylformamide par distillation sous pression réduite et on ajoute le résidu à 100 ml d'acide chlorhy-20 drique à 10$. On filtre le solide précipité on le dissout dans la soude caustique à 10$, on filtre et on reprécipite par l'acide ehlorhydrique dilué pour obtenir l'acide N,N'-triméthylène-bis-r5-(3,3-âiméthyluréido)-2,4,6-triiodoisophtalamique7 désiré. 25 Exemple 10 Acide N,N *-trlméthylène-bis-/~5-(3,3-dibutyluréido) -2,4,6-trliodo-isophtalamique7 En suivant le procédé de 1^exemple % mais en remplaçant le chlorure de diméthylcarbamoyle £>ar une quantité équivalente de 30 chlorure de dibutylcarbamoyle, on obtient l'acide NSN'-triméthylè-ne-bis-/~5-(3,3-dibutyluréido)-2,4,6-triiodoisophtalamiqu§/y désiré. Exemple 11 35 N, N'-triméthylène-bis/~5-(3-méthyluréido)-2,4,6-trilodoisophtalatB 7 de diméthyle A une solution de 3 g d'acide N,N'-triméthylène-bis-L 5~(3-méthyluréido)2,4,6-triiodoisophtalamique7 dans 50 ml de 70 28772 ^ 2068459 diméthylf ormamide, on ajoute lentement en agitant vigoureusement un excès d'une solution de diazométhane dans l'éther. On agite le mélange pendant 2 heures, on ajoute quelques gouttes d'acide acétique pour détruire l'excès de diazométhane et on élimine le 5 solvant par concentration sous pression réduite. On met en suspension le résidu dans la soude caustique diluée et on recueille par filtration le N,N1-triméthylène-bis-/"5-(3-méthyluréido}~2S4,6-triiodoisophtalamate7 de diméthyle insoluble. N,N'-triméthylène-bis-/~ 5-(3-méthyluréido)-2,4,6-triioàoisophtala-mates7 de sodium et de N-méthylglucamine. A une suspension de 127 S d'acide N,N'-triméthylène-bis-/~~5-(3-méthyluréido)-2»4,6-triiodoisophtamique7 dans un 15 litre d'eau, on ajoute 200 ml d'une solution de soude caustique N et on lyophilise la solution résultante pour obtenir le sel disodique résultant de l'acide N,N'-triméthylène-bis-/~5-(3-méthyl~ urédio ) -2,4,6-triiodojsDphtalamique. De manière semblable en utilisant une quantité équivalente 20 de N-méthylglucamine on obtient le N,N'~triméthylène-bis-/-5—(3— méthyluréido)-2,4,6-triiodoisophtalmate7 de N-méthylglucamine. Une solution appropriée pour l'utilisation en urographie 25 intraveineuse a la composition suivante (pour 100.ml) ; N,N' -triméthylène-bis-/~5-(5-niéthyluréido)-2,4,6-triiodoisophtalamate_7 de sodium 65,7 g Citrate de sodium (tampon) 320 mg 30 35 Ethylènediaminetétracétate disodique dihydraté (agent séquestrant) 40 mg Parabénate de méthyle (agent de conservàtion) ' 100 mg Parabénate de propyle (agent de conservation) 30 mg. On prépare la solution en dissolvant le sel de sodium dans une quantité limitée d'eau stérile, en ajustant le pH à environ "7/en ajoutant le reste des constituants et en ajustant le volume final à 100 ml. 70 28772 8 2068459 R V E M D I C. ATI O N S 1 ..Nouveauxdérayés d'acides N,N' -alkylène-bis-(5-uréido-2,4,6-triiodoisophfcalamiques) caractérisés en ce qu*ils consistent en 5 en composés de formule générale 10 r2-ncohn cooh rx ^ j r \ r n - ch- c \1/ 1 R1 cooh l/Vl -CH - N - C0-\ !!—NHC0N-Ro -y- ^ 2 S n 15 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, 3 ou plus des groupes R pouvant être des radicaux alkoxy inférieurs, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, R^ représente 20 un groupe alkyle, phényle, phényle substitué* au aryîLalkyle quand , R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et n est un nombre entier compris entre 0 et 5> ®t leurs esters allphatiques inférieurs et leurs sels. 2. Composé selon la revendication 1, caractériséence que chaque 25 groupe R et R^ est un atome d'hydrogène» 3„ Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que chaque groupe R, R-^ et R^ est un atome d'hydrogène et Rg représente un- groupe méthyle. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 30 1 à 3, caractérisé en ce que n .est égal à 0, 5. Composé selon l'une-quelconque des revendications; 1 à 3* caractérisé en ce que n est égal à .1. . . 6= Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste en un sel de sodium d'un acide. : selon l'une 35 quelconque des' revendications 1- à -5* 7- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en un sel de N-méthylglucamine d'un acide selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 70 28772 9 2068459 8.Procédé pour la préparation des composés de formule I ci-dessus^ caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de-formule générale s COOH 3S* NH, 10 R1 ?1 CON - CH- R C L hi ■ h ;h - m - c ii dans laquelle Rj, R^ et n sont tels que définis ci-dessus avec 15 un composé répondant à l'une des formules s 20 R£- -N = C = 0 et R2—— y — CO—-X III J IV dans lesquelles Rg et R^ sont tels que définis ci-dessus et X représente un atome d'halogène. 9.Procédé selon la revendication 8,caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II avec un composé de formule III dans un solvant inerte. £5 10. frocédé selon la revendication 8,caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II avec un composé de formule IV dans un solvant inerte en présence d'un accepteur d'acide halohydrique. 11. Procédé selon l'une des revendications 8 et 9,carac-30 térisé en ce que l'on fait réagir l'acide N,N'-triméthylène-bis- (5amino-2,4,6-triiodoisophtalamique) avec l'isocyanate de méthyle pour former l'acide N,N'-triméthylène-bis-/~5-(3-méthyluréido ) -2,4,6-trjjodoisophtalamiqu^7. 12. Procédé l'une des revendications 8 et 10, caractéri-35 sé en ce que l'on fait réagir l'acide N,N'-triméthylène-bis-(5- amino-2,4,6-triiodoisophtalamique) avec le chlorure de diméthylcarbamoyle pour former l'acide N,N'-triméthylène-bis-J/~5-(3,3-diméthyluréido)-2* 4,6-triiodoisophtalamique7. 70 28772 10 2068459 13= Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 12, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule I avec une base minérale ou organique pour former son sel. 5 14. Procédé selon la revebdication 13» caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule I avec la soude caustique pour former son sel de sodium* 15. Procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule I avec la N-méthyl- 10 glutamine pour former son sel de N-méthylglutamine. 160 Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 12 caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule I avec un sulfate de dialkyle inférieur ou un diazoalkane pour former ses esters d'alkyle inférieur. 15 17» Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule I avec le sulfate de diméthyle pour former son ester de diméthyle« 18. Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule I avec le diazométhane 20 pour former son ester de diméthyle. 19. Nouveaux agents opacifiants utiles notamment en urographie, angiocatfdiographie, artériographie, néphrographie eÇ vénographie, caractérisés en ce qu'ils aconsistent en acides N,N*-alkyl-bis(5-uréido-2,4,6-triiodoisophtalamiques ) selon 25 l'une quelconque des revendications 1 à 5 et leurs esters d'alkyle inférieur et leur sels pharmaceutiquement acceptables. 20. Compositions de diagnotic caractérisée en ce qu'elle consiste en solutions aqueuses des composés selon la revebdication 19. 30 21. Formes pharmaceutiques appropriéesen urographie pour l'administration des compositions selon la revendication 20, caractérisées en ce qu'elles consistent an solutions contenant environ 20 à 75 g d'un composé selon la revendication 19 par 100 ml.