FR 2068403 A1 19710827 FR 6934760 A 19691010 69 34760 1 2068403 La présente invention concerne des composés chimiques nouveaux qui sont les acides (furyl et thiényl-2 céto)-4-dichloro-2,3 phénoxy acétiques répondant à la formule Cl R COOH (I) dans laquelle X désigne 0 ou S, R représentant H dans le premier cas et H ou CH-^ dans le second ainsi que leurs sels de 10 métaux alcalins et les sels d'addition qu'ils forment avec les bases alcalines acceptables du point de vue pharmaceutique, en particulier la pipérazine, la N-méthyl pipérazine et la N-méthyl glucaminé. Pour préparer les nouveaux corps, on peut saponi-15 fier l'un des esters que l'on obtient en condensant la furyl-2 ou thiényl-2 (dichloro-2,j5 hydroxy-4 phényl) cétone avec un ester d'acide halogéno-acétique, en particulier avec du chloro-acétate d'éthyle, la réaction pouvant être conduite en milieu organique anhydre en présence d'un accepteur d'hydracide 20 halogéné. La préparation du composé furylique et de son sel de sodium, par l'intermédiaire de l'ester éthylique, à partir du chlorure de furoyle et du dichloranisole, peut être illustrée par les équations suivantes : 25 30 s0- C0C1 (II) OCH- (III) 69 34760 2 2068403 Cl .Cl (III) +ClCHpCOpEt | I > ^0 0 V0CH2C02Et (IV) Et ONa C Jl. 0 NaOH ^ \ 0 )-OCHpCO„Na cation 0'^C^ \_J * d 3> 11 0 II 10 0 Quant à la préparation du composé thiénylique elle est illustrée par les équations suivantes : Cl Cl 15 + • OCH- COC1 A1C1 Cl Cl , M'y-/ 4-p °'\?y— °ch3 o A1C1 n kS-\ Cl Cl R C 0 ^>-0H 0 20 C1-CH2-C00 Et Et ONa \ 4 cl / s\. Cl / R C —/ 0 -OCHg - C02 Et 0 1) NaoH Cl Cl 25 2) Acidification R C—0 ^-OCHgCOgH 0 69 34760 3 2068403 Les exemples suivants illustrent la préparation. EXEMPLE 1 : (points de fusion déterminés au bloc de Kofler sauf mention contraire) 5 (a) (furyl-2) - (dichloro-2,3 méthoxy-4 phényl). A une solution de 44,2 g de dichloro-2,3-anisole (0,25 mole), 65 g de chlorure de furoyle (0,5 mole) et de 250 ml de sulfure de carbone, on ajoute, par petites portions, 66,6 g de chlorure d'aluminium anhydre. On maintient la température à 10 25° pendant l'addition. On agite ensuite, à la température ambiante, pendant 5 heures. On laisse reposer la nuit puis on chauffe une heure à 55° (reflux du sulfure de carbone). On refroidit pu;Ls on hydrolyse la solution par 500 g de glace pilée, contenant 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. 15 Le précipité formé est essoré et lavé par une solution de soude à 30 % et, ensuite, à l'eau distillée. On obtient 64,7 g de cristaux gris (P = 148°). On recristallise dans la méthyl éthyl cétone. On recueille 57*8 g de cristaux (rendement : 85 %) fondant à 150°. 20 Au lieu de sulfure de carbone, on peut utiliser d'autres solvants, par exemple du dichloro-1,2 éthane ou du chlorure de méthylène ; on peut même opérer sans solvant, avec un excès de chlorure d'acide. (b) (furyl-2)- (dichloro-2,3 hydroxy-4 phényl)-cétone. 25 A une solution de 40,6 g, soit 0,15 mole de (furyl-2) (dichloro-2,3 méthoxy-4 phényl) cétone dans 350 ml de benzène déthiophéné, on ajoute, par petites portions, 60 g de chlorure d'aluminium anhydre. On porte ensuite au reflux qu'on maintient pendant deux heures. On hydrolyse la solu-30 tion par 400 g de glace. Le précipité formé est essoré et repris par une solution de soude à 10 % puis reprécipité par une solution d'acide chlorhydrique à 10 %. On obtient ainsi 3^,8 g de cristaux que l'on recristallise dans 200 ml de benzène. On obtient 29,1 g de cristaux (rendement 75 %) 35 qui fondent à 129-130°. (c) (furyl-2 céto)-4 dichloro-2,3 phénoxy-acétate d'éthyle. On prépare une solution d'éthylate de sodium en dissolvant 1,50 g de sodium dans 100 ml d'alcool éthylique absolu. On verse ensuite 16,7 g de phénol (0,065 M) puis 9,6 g 40 de chloracétate d'éthyle. On laisse la solution à reflux 69 34760 4 2068403 pendant 14 heures. On essore à chaud (élimination du chlorure de Na) ; les cristaux précipitent lors du refroidissement du filtrat. On recueille ainsi 15 g de cristaux (rendement 57 %). Après une recristallisation dans l'isopropanol, on en obtient 5 12,9 g (58 %) fondant à 90°. (d) Acide (furyl-2 céto)-4, dichloro-2,3 phénoxy acétique. On dissout à chaud 10 g de l'ester précédent dans 300°^ d'alcool éthylique à 95° • On ajoute 4 ml de soude à 30 %, Il se forme un précipité blanc abondant. On porte à reflux 10 30 minutes. On essore et lave les cristaux à l'alcool chaud. On les dissout dans 100 ml d'eau chaude et on précipite l'acide par de l'acide chlorhydrique. Une recristallisation dans 15 ml d'alcool éthylique à 50 % donne 8,6 g de cristaux (rendement 95 $) fondant à 176°. On peut purifier directe-15 ment le sel de sodium par recristallisation dans l'eau (7 g/75 ml d'eau) j F : 260-265°. (bloc Maquenne, sans correction). EXEMPLE 2 : (points de fusion déterminés au bloc Kofler, sauf mention contraire) : 20 (a) thiényl-2-(dichloro-2,3 méthoxy-4 phényl) cétone. A une solution de 55 g de dichloro-2,3 anisole (0,31 mole), de 91 g de chlorure d'acide thiophène carboxy-lique-2 (0,62 mole)et de 180 ml de sulfure de carbone, on ajoute peu à peu 82,7 g de chlorure d'aluminium anhydre, en 25 maintenant la température vers 25°. On agite 5 heures à température ambiante, on laisse reposer la nuit puis on chauffe une heure à 55° » On refroidit et on hydrolyse la solution par 250 g de glace et 60 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité formé est traité par une solution 30 de soude à 30 % puis lavé à l'eau. Après une recristallisa-cion dans l'alcool on obtient 88,6 g (rendement 92 %) de cristaux fondant à 108°, Analytiquement pur, le produit fond à 109°. Analyse : C12Hg02Cl2S 35 Calculé % : C 50,19 H 2,80 S 11,16 Trouvé % : 50,01 3,01 11,33. Comme dans l'exemple 1 on peut utiliser d'autres solvants ou opérer sans solvants. 69 34760 5 2068403 (b) thiényl-2 (dichloro-2,3 hydroxy-4 phényl)-cétone. On dissout 88,6 g de thiényl-2 (dichloro-2,3-méthoxy-4 phényl) cétone (0,308 mole) dans 300 ml de benzène déthiophéné. On y ajoute, par petites portions, 123,5 g de chlorure d'alu-5 minium et on fait bouillir à reflux pendant 2 heures. On hydrolyse le mélange réactionnel par 500 g de glace. Le précipité est essoré et repris par une solution aqueuse de soude à 10 $>. La phase benzénique obtenue après hydrolyse est concentrée. L'huile obtenue est traitée comme ci-dessus et le précipité 10 joint au précédent. Les cristaux sont recristallisés dans de l'alcool éthylique à 50 %. On obtient avec un rendement de 71 %» 60 g de produit fondant à 142°. Analytiquement pur, il fond à 142°. Analyse : C^HgOgClgS 15 Calculé % : C 48,37 H 2,21 S 11,74 Trouvé % : 48,54 2,35 11,59 (c) (thiényl-2 céto)-4 dichloro-2,3 phénoxy acétate d'éthyle. On prépare une solution d'éthylate de sodium dans 200 ml d'éthanol absolu en dissolvant 3,45 g de sodium (0,15 mole). 20 On verse ensuite 31 g du phénol précédent (0,15 mole) puis 25,8 g de chloracétate d'éthyle. On laisse à reflux pendant 15 heures. On essore à chaud pour éliminer le chlorure de sodium. L'ester précipite au refroidissement du filtrat. On recristallise une 25 fois dans l'isopropanol. On obtient 29,4 g de cristaux fondant à 58°. Le produit analytiquement pur fond à 63-64°. Analyse : C^H^ClgO^S Calculé fo : C 50,15 H 3,66. S 8,93 30 Trouvé % : 50,02 3,53 8,84 . On fait remarquer qu'ici, comme dans l'exemple 1c on passe par l'intermédiaire de l'ester, au lieu de condenser directement l'acide chloracétique avec le phénol, par un souci de pureté du produit obtenu. La suite des réactions indiquée 35 permet d'obtenir l'acide et ses sels de sodium ou de potassium avec un très grand degré de pureté. Dans le cas d'une condensation directe, la purification de l'acide obtenu est très laborieuse. 69 34760 6 2068403 (d) acide (thiényl-2 céto)-4 dichloro-2,3 phénoxy acétique ou CE 3624. On dissout 29,4 g de l'ester précédent dans une solution de 300 ml d'alcool éthylique à. 95 % et 9 ml de soude 5 10 N. On fait bouillir à reflux pendant 30 minutes. Le précipité formé à froid est essoré et repris à l'eau chaude. On précipite ensuite l'acide libre, en milieu acide minéral, on recristallise dans l'alcool éthylique à 50 % et l'on obtient, avec tin rendement de 95 %, 25,8 g de cristaux fondant à 148°. 10 L'acide analytiquement pur fond à 148-149°. Analyse : Ci3h8C12S Calculé % : C 47,14 H 2,4J S 9,68 Trouvé % : 47,2-1 2,42 9,81 Le sel de sodium fond à 270°, et le sel de potas-15 sium à 290°, ces points de fusion, pris au bloc, Maquenne, n'ayant pas été corrigés. Le sel d'addition à la pipérazine (préparé dans l'éthanol avec deux molécules d'acide pour une de pipérazine) fond à 216°, et le sel d'addition à la N-méthyl pipérazine, 20 préparé à partir de l'acide et de la base en proportion équimo- léculaire,à 140°, tandis que le sel d'addition à la N-méthyl glucamine, préparé aussi avec une proportion équimoléculaire de l'acide et de la base, ne cristallise pas. EXEMPLE 3 : Eh opérant de la même manière, on obtient successive- 25 ment : (a) la méthyl-5 thiényl-2)-(dichloro-2,3 méthoxy-4 phényl)-cétone, F = 130°. Analyse : G^H^OgClgS Calculé % ; C 51,84 H 3,34 S 10,64 30 Trouvé % i 51,84 3,39 10,80 (b) la méthyl-5 thiényl-2)-(dichloro-2,3 hydroxy-4 phényl)-cétone, F = 168°. Analyse : C^HgOgClgS Calculé % : C 50,19 H 2,80 S 11,16 35 Trouvé % : 50,36 2,83 11,32 i 69 34760 7 2068403 (c) le /~"(méthyl-»5 thiényl-2) céto_7~4 dichloro 2,3 phénoxy acétate d'éthyle, F = 100°. Analyse : C^H^O^ClgS Calculé % : C 51,48 H 3*78 S 8,59 5 Trouvé % : 51,52 3*77 8,70 (d) l'acide /~(méthyl-5 thiényl-) céto_/-4 dichloro-2,3 phénoxy acétique (CE 3649) ; F = 176°. Analyse : C^H^O^ClgS Calculé % : C 48,71 H 2,92 S 9*29 10 Trouvé % : 48,74 3*05 9*25 L'acide (furyl-2 céto)-4 dichloro-2,3 phénoxy acétique (CE 3598) a fait l'objet d'une étude toxicologie et pharmacologique détaillée. A - TOXICOLOGIE. 15 1°) Toxicité par voie intraveineuse. Le CE 3598, sous forme de sel de sodium, est dissous dans de l'eau distillée et injecté par voie intraveineuse à des lots homogènes de 10 souris, à raison de 0,5 ml pour 20 g de poids corporel. 20 Les mortalités sont relevées 8h, 24h, 48h et 72h après. La toxicité aiguë a été calculée selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon. DLçj0 = 450 mg/kg. A la suite de l'injection au doses subléthales, 25 on note une légère catatonie, une sialorrhée puis des crises cloniques pouvant amener la mort dans un délai de 30 à 60 minutes. Une émission importante d'urine est constatée au moment de la mort. 2°) Toxicité par voie buccale. 30 Le CE 3598, administré à la souris par voie buccale a montré une très faible toxicité. Au bout de 72 heures, la mortalité survient sans symptôme particulier. La DL^Q calculée selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon a été de 1,5 g/kg d'animal. 35 3°) Tolérance. Administré aux doses fortes entre 50 et 200 mg/kg chez le chien, pendant plusieurs jours, le CE 3598 n'a occasionné aucune action secondaire désagréable. 69 34760 8 2068403 B - PHARMACOLOGIE. 1°) Activité diurétique ohez le rat. Des rats,.d'un poids moyen de 400 g, hydratés par une solution de chlorure de sodium à 0,9 sont placés 5 dans des cages à métabolisme à raison de trois animaux par cage. La diurèse est.calculée par rapport à la diurèse d'un lot témoin. Le CE 3598 est administré à doses progressives pàr voie buccale au moment de l'hydratation des animaux. Les doses utilisées ont été de 5, 20, 50 et 100 mg/kg 10 de CE 3598. Aucune activité diurétique ne s'est révélée chez cet animal. 2°) Activité diurétique chez la souris. L'importante émission d'urine apparue lors de la 15 mort des animaux ayant reçu le CE 3598 par voie intraveineuse a conduit à utiliser cet animal dans les essais. Des lots de trente animaux sont formés, le produit est administré par voie buccale à chacun des animaux, à raison de 0,5 ml de solution de CE 3598 (concentration définie plus 20 loin) au temps 0 de l'expérience. Ensuite, les animaux sont groupés par lots dans des ca.ges à métabolisme adéquates. La diurèse est alors calculée en fonction de la diurèse d'un lot témoin n'ayant reçu qu'un volume d'eau phy-25 siologique correspondant au volume de la solution administrée aux lots traités. Les urines sont recueillies ainsi pendant 7 heures. Cinq essais ont été ainsi réalisés à des doses de CE 3598 correspondant à 50, 100 et 200 mg/kg par voie buccale. Au bout 30 de 7 heures, le volume d'urine recueillie chez les animaux traités a été, d'une façon constante, supérieur au volume d'urine des animaux témoins. A 50 mg/kg, la diurèse est doublée, à 100 mg/kg triplée et à 35 200 mg/kg quadruplée. 3°) Activité diurétique chez le lapin non anesthésié. Un sondage vésical est effectué chez le lapin mâle non anesthésié et hydraté à raison de 25 ml/kg d'eau physiologique par voie buccale. Une sonde vésicale est introduite 40 et laissée à demeure : la diurèse de base est calculée 69 34760 9 2068403 pendant 2 heures j le produit est alors injecté ou administré et la diurèse horaire établie pendant 4 heures. Le tableau suivant réunit les résultats obtenus ; ces résultats expriment la moyenne de la diurèse de trois ani-5 maux. Diurèse avant traitement Diurèse en mi au bout de - 2 h - 1 h CE 3598 + 1 h + 2 h + 31i, + 4 h 1 ml 1 ml - 0,9 1,2 1,2 1,1 0,8 ml 0,9 ml 50 mg/kg PO 10 8 6 6 1,5 ml 2 ml 20 mg/kg IV 16 14 12 « i 12 4°) Activité diurétique chez le chien. A) Chez le chien anesthésié. 15 Des chiens mâles, d'un poids moyen de 15 kg, sont hydratés à raison de 20 ml/kg d'eau physiologique. L'animal est alors anesthésié au moyen de 35 mg/kg par voie buccale de mébubarbital. Le cathétérisme des uretères, droite et gauche, 20 est alors effectué. La diurèse horaire de base est calculée pendant 2 heures. Le produit CE 3598 est ensuite injecté ou administré dans un volume réduit d'eau physiologique. La diurèse est relevée pendant 4 heures. Dans le cas de l'injection par voie intraveineuse, 25 une action diurétique importante est constatée dans les 15 premières minutes, à des doses faibles, de l'ordre du centigramme par kilo.- Cette augmentation de la diurèse est encore perceptible deux heures après l'injection, l'acmé de l'activité se situant entre 15 et 30 minutes. L'importance de 30 l'augmentation peut atteindre 6 à 7 fois, voire 10 fois la diurèse de base. Dans le cas de l'injection intraduodénale ou l'administration par voie buccale, les doses actives sont 69 34760 10 2068403 relativement les mêmes que par voie intraveineuse. La pression artérielle enregistrée durant l'essai ne montre aucune hypotension notable. Le tableau des résultats est le suivant : -30min. -15 min. CE 3598 +15 min. 30 min. 45 min. 1h 1 h15 1 h30 1 h45 2h 2h15 3,0ml 3,5ml 3Qng/kg 44 46,5 35,5 28 20 16,5 10 8,5 6,5 I.V. B. Chez le chien non anesthésié. L'animal est hydraté: 2 heures avant l'administration 10 du produit à raison de 20 ml/kg d'eau physiologique. La diurèse horaire de base est calculée après sondage périodique vésical de l'animal. Le produit est injecté ou administré ; la diurèse est alors évaluée toutes les heures par le même procédé. Les doses de CE 2598 administrées par voie buccale 15 ont été de 25, 50, 100 mg/kg. L'augmentation de la diurèse est effective dès la première heure et encore sensible 3 heures après l'administration du produit. A titre d'exemple, la diurèse de base d'un chien mâle de 17 kg, qui était de 15 ml, est passée, après administration du produit à raison de 100 mg/kg, 20 à 57,5 ml par heure, pour la première heure, à 40 pour la deuxième, à 27 pour la troisième et à 12,5 pour la quatrième. 5°) Activité cardiovasculaire„ L'activité cardiovasculaire du produit a été étudiée, d'une part, sur le coeur isolé de lapin, d'autre part, 25 sur le chien anesthésié, ayant subi les préparations nécessaires à l'enregistrement de la pression artérielle. A) Coeur isolé de lapin, selon la méthode de Langendorf. Des doses croissantes de CE 3598 sous forme de sel de sodium ont été injectées dans le circuit coronarien ; 30 aucune variation du débit coronarien et de l'amplitude des contractions n'a été constatée au cours de l'expérience, à des doses allant de 10 mcg à 1 mg. B) Pression artérielle chez le chien anesthésié. Le CE 3598 est injecté dans la veine saphène à des 35 doses allant de 1 à 100 mg/kg. Aucune variation notable de la pression artérielle et de la respiration n'a été observée. Les actions hypertensives de l'adrénaline et de la BAD ORKSINAl 69 34760 n 2068403 noradrénaline, d'un part, et l'action hypotensive de l'acétyl-choline, d'autre part, n'ont subi au cours de l'expérience, aucune modification. L'électrocardiogramme enregistré durant l'essai est 5 resté normal. 6°) Activité cholinergique ou anticholinergique éventuelle sur l'iléon isolé de cobaye. Sur l'iléon isolé de cobaye contracturé par l'acétyl choline, le CE 3598 n'a montré aucune action cholinergique ou 10 anticholinergique. 7°) Activité anti-inflammatoire. Sur l'oedème provoqué par injection sous-cutanée de formol dans la patte postérieure de la souris, la CE 3598, administré à des doses variant entre 50 et 500 mg/kg, n'a mon-15 tré qu'une faible action anti-inflammatoire. La mobilisation partielle de l'oedème était en partie due à l'activité diurétique du produit. 8°) Activité du CE 3598 à l'égard de l'hémostase. In vitro et in vivo, aucune modification du trombé-20 lastogramme effectué à partir du sang de chien n'a été observée L'étude toxicologique et pharmacologique à laquelle ont été soumis l'acide (thiényl-2 céto)-4 dichloro-2,3 phénoxy acétique (CE 3624) et l'acide £"(méthyl-5 thiényl-2)-céto_/-4 dichloro-2.3 phénoxy acétique (CE 3649) va maintenant être 25 exposée. A - TOXICOLOGIE. 1°) Toxicité par voie intraveineuse chez la souris 2°) Toxicité par voie buccale chez la souris 3°) Tolérance chez le chien non anesthésié 30 B - PHARMACOLOGIE. 1°) Activité diurétique chez le rat 2°) Activité diurétique chez la souris 3°) Activité diurétique chez le chien anesthésié et non anesthésié 35 4°) Activité cardiovasculaire 5°) Activité anticholinergique 6°) Activité anti-inflammatoire 7°) Activité cholérétique 69 34760 12 2068403 A - TOXICOLOGIE. 1°) Voie intraveineuse chez la souris. Le CE 3624 et le CE 3649 ont été injectés en solution dans du "Tween", à des lots homogènes de 10 souris, 5 à raison de 0,5 ml pour 20 g de poids corporel d'animal. Les mortalités ont été relevées 8 h, 24 h, 48 h et 72 h après, La toxicité aiguë par voie I.V. chez la souris a été calculée selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon. La DL50du CE 36"24 est de 225 mg/kg (émission 10 importante d'urine lors de la mort des animaux) et celle du CE 3649 de 580 mg/kg. 2°) Voie buccale chez la souris. Les composés ont été administrés par voie buccale, en suspension dans la gomme arabique, à raison de 0,5 ml pour 15 20 g de poids corporel d'animal. Au bout de 72 h, la mortalité a été relevée. Les DL^q sont de 1,275 g/kg pour le CE 3624 et pour le CE 3649 de 2,9 g/kg. 3°) Tolérance chez le chien non anesthésié. 20 Administrés pendant plusieurs jours à des doses supérieures à 50 mg/kg, le CE 3624 et le CE 3649 n'ont occasionné aucune perturbation organique de l'animal. B - PHARMACOLOGIE. 10) Activité diurétique : 25 a) chez le rat. Contrairement aux sulfamides, et comme l'acide éthacrynique, le CE 3624 et le CE 3649 n'ont montré aucune action diurétique. b) chez la souris. Des lots de 20 animaux ont été formés ; les 30 composés CE 3649 ont été administrés par voie buccale à raison de 0,5 ml d'une suspension de gomme arabique pour 20 g de poids corporel d'animal. Les animaux ont été groupés par lots dans des cages à métabolisme et la diurèse a été calculée . en fonction de celle d'un lot témoin n'ayant reçu que le 35 volume de solution de gomme arabique correspondant au volume de la solution administrée aux lots traités. Les urines ont été recueillies pendant 7 h. De nombreux essais ont été ainsi réalisés à des 69 34760 13 2068403 doses allant de 1 à 50 mg/kg, aussi.bien pour le CE 3624 que pour le CE 3649. D'une façon constante, le volume d'urine recueillie a été supérieur au volume d'urine excrétée par les animaux 5 témoins. Pour le CE 3624, la dose seuil d'activité diurétique semble être de l'ordre du mg/kg. Par exemple, au bout de 7 h, la diurèse provoquée par le CE 3624 à 50 mg/kg a été quintuplée si on la compare à la diurèse des animaux témoins ; à 25 mg/kg, elle a été 10 doublée. A 5 mg/kg, le CE 3624 provoque encore une diurèse égale au double de celle des animaux témoins. Quant au CE 3649, 60n activité diurétique est sensiblement égale au quart de celle du CE 3624. c) chez le chien. 15 1) chien anesthésié. Des chiens mâles, d'un poids moyen de 10 à 15 kg, sont hydratés à raison de 20 ml/kg d'eau physiologique. L'animal est alors anesthésié au moyen de 35 mg/kg, par voie buccale, de mébubarbital. Après catathérisme de 20 uretères droit et gauche, la diurèse est relevée pendant 2 heures et les produits sont alors injectés ou administrés dans un volume réduit d'eau physiologique. Le diurèse est relevée ensuite pendant 4 h. L'action diurétique constatée avec le CE 3624 est 25 extrêmement importante et précoce. Les doses injectées ont été de l'ordre de 5 à 30 mg/kg. Dans la plupart des cas, la diurèse a été décuplée pendant plus de 2 h. Des essais particuliers ont été effectués pour déterminer l'action du produit sur la diurèse hydrique. Une 30 solution de glucose à 2,5 % à raison de 15 ml/mn a été perfusée en continu au niveau de la saphène de l'animal. Après une injection de 0,25 mg/kg de CE 3624 par voie intraveineuse, une perfusion de 0,3 mg/kg/h de ce même produit a été surajoutée à la perfusion du glucose. Dans ces conditions, la diurèse 35 qui s'était établie (15 ml/h) est passée à 200 ml/h.' 2) chien non anesthésié. Après hydratation par 500 ml d'eau physiologique et calcul de la diurèse pendant 2 h, le CE 3624 et le CE 3649 ont été administrés par voie buccale, à des doses allant de 40 10 à 100 mg/kg. Dans ces conditions, la diurèse a été fortement 69 34760 14 2068403 augmentée. Pour le CE 3624, à 20 mg/kg, la diurèse a été quintuplée pendant 3 h ; il en a été de même à 10 mg/kg. Pour le CE 3649, à ces mêmes doses, la diurèse 5 n'a été que doublée. 4°) Activité cardiovasculaire. Elle a été étudiée, d'une part, sur le coeur isolé de lapin, d'autre part, chez le chien anesthésié, ayant subi les préparations nécessaires à l'enregistrement de la pression 10 artérielle et de l'électrocardiogramme. Que ce soit à l'égard de la contraction du coeur isolé de lapin, selon la méthode de Langendorff ou in vivo à l'égard de la pression artérielle et de l'ECG chez le chien anesthésié, on n'a noté aucune perturbation sensible provo-15 quée par l'injection du CE 3624 et du CE 3649. 5°) Activité cholinergique ou anticholinergique éventuelle sur l'iléon isolé de cobaye. Sur l'iléon isolé de cobaye contracturé par l'acé-thyl-choline, le CE 3624 et le CE 3649 n'ont montré aucune 20 action cholinergique ou anticholinergique. 6°) Activité anti-inflammatoire: ' Sur l'oedème provoqué par injection sous-cutanée de formol dans la patte postérieure de la souris, le CE 3624 et le CE 3649, administrés à des doses variant entre 50 et 25 500 mg/kg, n'ont montré qu'une faible action anti-inflammatoire, la mobilisation partielle de l'oedème étant en partie due à l'activité diurétique des produits. 7°) Activité cholérétique. Elle a été étudiée chez le chien anesthésié au 30 nembutal à raison de 35 mg/kg (voie buccale) après laparotomie médiane et pose d'un cathéter dans le canal cholédoque. La cholérèse horaire a été alors calculée pendant 2 h, à la suite desquelles le CE 3624 et le CE 3649 ont été administrés à des doses allant de 10 à 50 mg/kg. 35 La cholérèse dans ces conditions a été fortement augmentée pendant plusieurs heures. Ainsi, chez une chienne de 9 kg ayant une cholérèse de base de 2 ml/h, la cholérèse est passée, 45 minutes après l'injection des produits (50 mg/kg) par voie intraveineuse, à 40 10 ml/h pour revenir à son point de départ après 2 heures 1/4. 69 34760 15 2068403 La dose seuil de l'activité cholérétique a été de 10 mg/kg (voie intraveineuse). En résumé, le CE 3598 ou acide (furyl-2 céto)-4 dichloro-2,3 phénoxy acétique, d'une toxicité extrêmement 5 faible a montré une activité diurétique puissante chez la plupart des animaux. Cette activité diurétique est spécifique puisque aucun phénomène secondaire fâcheux n'a été révélé par l'expérimentation pharmacologique. La même conclusion est à présenter pour le CE 3624 10 et le CE 3649 mais, de surcroît, une activité cholérétique non négligeable a été décelée aux doses thérapeutiques. L'acide (furyl-2 céto)-4 dichloro-2,3 phénoxy acétique et ses sels ainsi que l'acide (thiényl-2 céto)-4 dichloro-2,3 phénoxy acétique et l'acide (méthyl-5 thiényl-2)-15 céto_y-4 dichloro-2,3 phénoxy acétique et leurs sels sont utilisables en thérapeutique humaine et en thérapeutique vétérinaire comme diurétiques, en particulier dans tous les cas nécessitant l'emploi de puissants diurétiques. Leur mode d'action, par inhibition de la réabsorption du sodium dans le tube proximal 20 et la portion ascendante du tube de Henlé, est d'un grand intérêt dans les réactions hydrosodées, les oedèmes cardiorénaux, l'oedème et l'ascite d'origine hépatique, les oedèmes néphotiques. Il peut être utilisé comme principe actif associé 25 ou non à d'autres principes actifs adéquats, dans les principales formes pharmaceutiques souhaitables telles que comprimés, suppositoires, ampoules injectables, gélules. En ce qui concerne la voie buccale, le dosage des comprimés et des gélules peut être de 50 à 500 mg. En ce qui 30 concerne les ampoules injectables et les suppositoires, la dose peut être de 50 à 500 mg de produit actif. Il peut être administré des doses quotidiennes variant de 100 à 1500 mg ; à ces doses, il n'a provoqué aucun phénomène secondaire f-âcheux ; en particulier, la fuite 35 potassique est relativement faible. 69 34760 16 2068403 REVENDICATIONS 1.- Les acides(furyl-2 et thiényl-2 céto )-4 dichloro-2,3 phénoxy acétiques qui répondent à la formule ,C1 0 0 - CH2 - COOH 10 dans laquelle 2 désigne 0 ou S et H représente H quand X = 0 et CHj ou H quand X désigne S, ainsi que les sels que ces acides forment avec les métaux et, par addition, avec les hases acceptables du point de vue pharmaceutique, en particulier la pipérazine, la N-méthyl pipérazine et la N-méthyl glucamine. 15 2.- Un procédé de préparation des composés reven diqués sous 1, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'on condense de la furyl-2 ou de la thiényl-2 ou de la méthyl-5 thiényl-2 (dichloro-2,3 hydroxy-4 phényl) cétone avec un ester d'un acide halogéno-acétique, en particulier avec du chloracé- 20 tate d'éthyle. 3«- Un procédé selon la revendication 2,dans lequel on conduit la réaction en milieu organique anhydre en présence d'un accepteur d'acide halogénhydrique. 4.- Un médicament utilisable en thérapeutique 25 humaine ou en thérapeutique vétérinaire, en particulier poux augmenter la diurèse, et qui contient, en tant que principe actif $ l'un au moins des composés spécifiés sous 1. 5.- Un médicament selon la revendication 4-, dans lequel le principe actif est associé à un excipient pour l'admi— 50 nistration orale, endo-rectale ou parentérale.