FR 2092133 A1 19720121 FR 7114011 A 19710420 71 14011 2092133 5 35 La présente Invention concerne les nouveaux dérivés du trihydroxy-S^-^ô-benzène répondant à la formule générale - HO- ,OH 10 dans laquelle n est un nombre entier ayant pour valeur 1, 2, } ou 4 et Rj et R^ identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en éventuellement ramifié ; et R^ considérés ensemble sont susceptibles de 15 former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5» 6 ou 7 chaînons;, ledit hétérocycle pouvant contenir un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote et présenter des substitutions, notamment des groupes alkyle, ainsi que les sels d'addition d'acides non toxiques 20 desdits composés„ Parmi les hétérocycles NR^R^ définis ci-dessus, conviennent notamment les groupes pyrrolidino, pipéridino, azépino, oxazolidino, thiazolidino, Imidazolidino, pipérazino, 4-alkylpipérazino, morpholino et thio morpholino. 25 L'invention concerne également les compositions thérapeutiques renfermant, en association avec un véhicule pharma-ceutiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou un de ses sels d'addition d'acides toxiques comme ingrédient actif, notamment antispasmodique et vasodilatateur. 20 Les nouveaux dérivés du phloroglucinol selon l'invention sont obtenus par condensation à la température ambiante (15-20'C) dans un solvant, notamment le nitrobenzène, en présence d'un courant de gaz chlorhydrique du phloroglucinol avec un amlnonitrile de formule s /R-r . N=C - (CH2)n-N^ ; II *2 71 14011 2 2092133 dans laquelle n, R-^ et R^ sont définis comme ci-dessus, puis hydrolyse de l'imine. Les exemples suivants non limitatifs sont donnés à titre d'illustration de l'invention : 5 Exemple 1. a) Préparation du chlorhydrate d'isopropylamino 2'-phloro-acétiminophénone„ Dans une suspension fortement agitée de 4 g 10 (0,03 mole) de chlorhydrate d'isopropylaminoacétonitrile et 3»8 g (0,03 mole) de phloroglucinol dans 50 ml de nitrobenzène, on fait barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant 6 heures„ Le mélange est placé une nuit au repos, on ajoute 15 50 ml d'éther, essore et lave à l'éther. On recristallise dans le mélange méthanoi-éther et on obtient 7 g (80 %) de poudre jaune fondant à 175-180° avec décomposition. 0H 20 / 5 /CH3 C-CH2-NH-CH , 2 HC1 NH CHJ 25 30 b) Préparation du chlorhydrate d'isopropylamino-2 (trihydroxy-2, 4,6 phényl)-l éthanone-1. 0H /CH3 H0"\ />-C-CH2-NH-CH , HC1 ^ * J ch3 'OH 35 Dans un ballon rodé de 250 ml, on chauffe à ébullition 12 g (0,04 mole) de chlorhydrate d'isopropylamino 2'-phloroacé-timinophénone dans 50 ml d'eau et 25 ml d'HCl concentré. 71 14011 2092133 L'ébullition est maintenue jusqu'à dissolution complète, environ 5 mn. On refroidit, essore, recristallise dans le.mélange éthanol-éther. 5 On obtient 8,5 g (81 %) de cristaux blanc-crème. Point de fusion : 248-250°C. Le produit obtenu est soluble dans l'eau et les alcools. Le chlorhydrate d'isopropylamino-2 (trihydroxy-2, 10 4,6-phényl)-l éthanol-1 est soluble dans le méthanol, l'éthanol, très soluble dans l'eau, mais insoluble dans l'éther et l'acétate d'éthyle. Exemple 2. 15 Chlorhydrate de morpholino-4 (trihydroxy-2,4,6 Phényl)-1 butanone-1 : OH -co-chpch„ch9-n 20 \ 3 Dans un tricol de 250 .cm avec reflux, barboteur et 25 agitateur, on introduit 12,6 g (0,1 mole) de phloroglucinol anhydre et 100 crn^ de nitrobenzène. On ajuste la température entre 15 et 20°C, température à laquelle on se maintiendra pendant tout le temps du passage de l'acide chlorhydrique. 30 On ajoute 15,4 g (0,1 mole) de morpholinobutyronitrile e1j| fait passer un courant d'acide chlorhydrique pendant 8 heures. On ajoute alors I30 cm^ d'eau jusqu'à dissolution du précipité à froid. On décante la couche nitrobenzénique et on la lave "2 55 par 50 cm d'eau que l'on joint à la. couche aqueuse. ■5 On distille 50 cm environ de la couche aqueuse puis on met au reflux* pendant 1 heure. On refroidit vers 0°C. 71 14011 2092133 Il apparaît- un précipité. On filtre. On lave par 30 ctrP d'eau glacée. On essore» sèche au vide sur potasse. On recristallise dans un mélange 80 en? d'éthanol plus 20 cm^ d'eau, en présence de noir. 5 On recueille 11,8 g d'une poudre blanche* légèrement crème, soluble à 4 % dans l'eau. - rendement ; 37j2 % ~ point de fusion instantanée = 246-252°C avec décomposition. En concentrant les eaux mères de la première 10 filtration au 1/3 et en les traitant eomme ci-dessus, on recueille 0.9 g de produit, de caractéristiques identiques au précédent, ce qui porte le rendement à 40 %. Le produit correspondant à l'exemple n° 1b a fait l'objet d'une étude physiologique, qui a permis de constater 15 que J.e produit était doué de propriétés antispasmodiques, notamment vis-à-vis des spasmes d'origine musculaire. I - Toxicité aigtte s Chez la souris par voie I„V., la DL-50 = 475 ± 17 "Ig^cg 20 (446-506 mg/kg). Les symptômes suivants sont observés : - sédation - piloérection - mort rapide. 25 On observe chez les animaux ayant reçu 240 mg/kg 1.M. de ce produit : - auc-une modification du comportement des réflexes - aucune action analgésique 30 - une hypothermie - 2°"8. II - Etude des propriétés f3 stimulantes : 1°) Utérus de rate en oestrus. A) Utérus isolé s 35 A la dose de 47 mcg/ml, le produit ne modifie pas le péristaltisme spontané (8 organes). 71 14011 2092133 20 B) Utérus in situ ; Injecté par voie I.V. à la dose de 47 mg/kg (l/10è DL-50 I„V„ souris), le produit diminue l'amplitude et la fréquence des contractions spontanées, dans 5 essais sur 6. En moyenne, dans les 5 essais, l'index péristaltique est diminué de 47 L'effet apparaît le plus souvent en moins de 5 mn. Le retour à la normale est très variable d'un essai à l'autre : 44 mn, 20 mn, 18 mn, 26 mri, 4 mn. 2°) Oreillette Isolée de cobaye„ A des doses de 0,01 à 1.000 mcg/ml, le produit n'exerce plus aucun effet inotrope ou chronotrope positif. A ces doses, il n'est pas non plus p bloquant. 3°) Hémodynamique cardiaque chez le chien anesthésié. Le produit de l'exemple lb a été injecté par voie I.V. à 2 chiens à la dose de 47,5 mg/kg (l/10è DL-50 I.V. souris). Il ne se comporte pas comme un p stimulant. Le débit 25 coronarien est légèrement augmenté. Les produits correspondant à l'invention précédente ont donné d'excellents résultats en thérapeutique dans le traitement des spasmes et des migraines. Le produit correspondant à l'exemple lb a été ainsi 30 utilisé chez l'homme à la dose de 10 centigrammes, cette dose étant administrée 4 à 6 fois par jour sous forme de cachets ou de comprimés. 71 14011 2092133 REVENDICATIONS 10 25 30 1 , Nouveaux. dêT*lv-4s du phloroglucinol et leurs sels d'addition diacides, lesdits dérivés étant-. caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale ^oa // \\ Rf HO—(f M—CC-~( CH-, ) -NC ' 2 n \ w OH *2- \ l / dans laquelle n est un nombre entier ayant pour valeur 1, 2, 3 ou 4 et et R2 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en éventuellement ramifié; R^ et Rg considérés ensemble sont susceptibles de former avec -J5 l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons, ledit hétérocycle pouvant contenir un second hétéroatome choisi parmi les atomes dîoxygène, de soufre ou d'azote et présenter des substitutions, notamment des groupes alkyle. 2. Nouveaux dérivés du phloroglucinol selon la revendi- 20 cation 1, caractérisés en ce que le groupe hétérocyclique NR^Rg est un groupe pyrrolidino, pipéridmo, azépino, oxazolidino, thiazolidino, imidazolid^no, pipérazino, 4-alkylpipérazinc, morpholino. 3» Isopropylamino-?. (trihydroxy-2,4, 6 phény])-*i éthanone-1 et ses sels d'addition d^acideso 4. Morpholino-if ( trihydroxy-2,4, 6 phényl)-i éthanone-1 et ses sels d'addition d'acides» 5e Procédé de préparation des dérivés de formule I caractérisé en ce que a) lîon condense le phloroglucinol a.vec un aminonitrile de formule N = C■ - 'v CHp ) -N : i dans laquelle n, R^ et R2 sont- définis comme ci-dessus, dans un solvant inerte et en présence d'un courant de gaz chlorhydrique, et 71 14011 7 2092133 b) l'on hydrolyse l'imine qui a été formée. 6. Procédé selon la revendication 5* caractérisé en ce que le solvant inerte est le nitrobenzène. 7. Composition thérapeutique renfermant en association avec un véhicule pharmaeeutlquement acceptable au moins un dérivé de formule I ou l'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 comme ingrédient actif.