FR 2092124 A1 19720121 FR 7115697 A 19710430 71 15697 2092124 La présente invention concerne de nouveaux 1-amino-4,9-dihydro-3H-pyrido[3,4-b]indoles substitués, doués de propriétés anti-hyperglycémiques,ainsi qu'un procédé permettant de les obtenir. On connaît des 1-dialkylamino-4,9-dihydro-3H-pyrido[3,4-b]in-5 doles [H.Henecka, H. Timmler et R. Lorenz, "Medizin und Chemie", Tome VII, pages ',77-286, Verlag Chemie, 1963]. Il est mentionné dans cet ouvrage, qu'on peut aussi préparer des composés monosubstitues sur l'atome d'azote d'aminé. Toutefois, des exemples de tels composés ne sont pas indiqués. Aucune mention n'est faite d'une activité 10 pharmacologique des composés dialkylamino. Ces composés sont inactifs, comme on l'a prouvé maintenant. La Demanderesse vient de découvrir que les nouveaux 1-amino-4,9-dihydro-3H-pyrido[3,4-b]indoles substitués, de formule générale I, et les sels acceptables du point de vue pharmaceutique de ces 15 composés de formule : I (dans laquelle R^ désigne un reste phényle ou pyridyle éventuellement substitué par des groupes alkyle en à C^, des groupes alkoxy ou alkylmercapto en à ou des atomes d'halogènes, un reste pyrazolyle ou isoxazolyle éventuellement substitué par des groupes 20 alkyle ou aryle, R^ désigne de l'hydrogène ou un reste alkyle en C1 ou C2, R^, R^", R^ et R^ désignent de l'hydrogène, un reste alkyle en C( à Cy un reste alkoxy en à C^, un reste alkylmercapto en à ou un atome d'halogène et R^ désigne un atome d'hydrogène ou un reste alkyle en C1 à C^) ont des propriétés anti-hyperglycé-25 miques prononcées. La Demanderesse a en outre découvert qu'on obtient les com- * posés de formule générale I en faisant réagir des dérivés réactifs 71"15697 -2- 2092124 de 1-oxo-2,3,4,9-tétrahydro-1H-pyrido[3>4-b]indoles de formule générale II : II ? 7 (dans laquelle R à S ont la définition indiquée ci-dessus) avec des aminés primaires de formule générale III : 5 R1-NH2 III (dans xaquelle R^ a la définition donnée ci-dessus). Parmi les dérivés réactifs de composés de formule générale II, on compte les composés d'addition, pouvant être obtenus avec des halogénures d'acides tels que, par exemple, POCl^, POBr^, PCI,-, 10 PBrç, PCl^, PBr^, SOCl^, SOB^, COC^ ou le chlorure d'oxalyle, répondant à la formule générale IV : IV (dans laquelle Y désigne par exemple les restes PO, P, SO, C0, COCO, 2 7 X est un atome d'halogène et 11 esx égal à 1—4, et ri. à R ont les définitions données ci-aessus. On compte en outre parmi ces dérivés, 15 les éthers de lactime , les thioéthers de lactime, les esters de 71 15697 -3- 2092124 lactime et les halogénures de lactime, ainsi que leurs sels, de formules générales 7 et VI : HX- V VI (dans lesquelles Z est un reste alkoxy en à C^, un reste aryloxy, un reste alkylmercapto en à C,_, un reste acide sulfonique ali- 5 pratique ou aromatique, par exemple le reste méthanesulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, ou un atome d'halogène» de préférence le chlore ou le brome, et X1 est l'anion d'un acide fort, de préférence des 2 7 ions halogénure ou tétrafluoroborate , et R à S' ont les définitions données ci-dessus. 10 Les composés de formules générales IV, V et VI peuvent être obtenus au moyen de procédés connus, qui ont été décrits, entre autres, par H. Henecka et collaborateurs (loc. cit.) en ce qui concerne les composés de ces formules, ou par S. S. Benson et collaborateurs, "J. 1m. Chem. Soc." 70, 2117 (1948) pour les lactames tels 15 que les caprolactames, par H. Meerwein et collaborateurs, "Chem. Ber." 82, 2063 (1956) pour les lactames tels que la H-méthylpyrro-lidone et par P. Oxley et collaborateurs, "J. Chem. Soc." (Londres) 1948, 1619» pour le caprolactame. Si on utilise le 1-chloro-4» 9-dihydro-3H-pyrido[3,4-bjindoie 20 et l'aniline comme matières premières, on peut reproduire le processus réactionnel par le schéma suivant : Ce H Cl (XQ H 71 15697 2092124 Les substances conformes à 1 I, peuvent aussi être préparées par thiourées de formule générale VII : VII invention, de formule générale cyclisation d'urées ou de -NH-C-NH-R1 ^ I! W (dans laquelle ¥ désigne de l'oxygène ou du soufre et les symboles 1 7 5 R à R ont les définitions données ci-dessus) en présence d'agents acides déshydratants tels que POCl^ ou AlCl^ ou d'agents de désulfu-ration tels que HgO ou HgCl^. A titre d'exemples, des 1-oxo-2,3,4,9-tétrahydro-1H-pyrido-[3,4-b]-indoles de formule générale II que l'on peut utiliser con-10 formément à l'invention, plus simplement appelés a-céto-dihydro-p-carbolines, on mentionne en plus du composé non substitué, les composés suivants : 4-méthyl-a-céto-dihydro-(B-carboline 5-méthyl-a-céto-dihydro-j3-carboline 15 6-mé thyl-a-cé to-dihydro-3-carboline 7-mé thyl-a-cé to-dihydr o-t3-carboline 8-méthy1-a-céto-dihydro-fJ-carboline 9-méthyl-a-céto-dihydro-P-carboline 4,9-diméthyl-a-céto-dihydro-p-carboline 20 5,9-diméthyl-a-céto-dihydro-p-carboline 6,9-diméthyl-a-céto-dihydro-P-carboline 7,9-diméthyl-a-céto-dihydro-p-carboline 8,9-diméthyl-a-céto-dihydro-P-carboiine 5,7-diméthyl-a-céto-dihydro-f3-carboline 25 6,8-diméthyl-a-céto-dihydro-j3-carboline 5,7,9-triméthyl-a-céto-dihydro-P-carboxine 6,8,9—triméthyl-a-céto-dihydro-^-carboline 4-propyl-a-céto-dihydro-p-carboline 71 15697 2092124 ô-éthyl-cc-céto-dihydro-ps-carboline 9-éthyl-a-céto-dihydro-p-carbol:Lne 6-propyl-a-ceto-dihydro-p-carboline 6-isopropyl-a-céto-dihydro-fB-carboline 5 6-méthoxy-a-céto-dihydro-(3-carboline 7-méthoxy-a-céto-dihydro-p-carboline 8-méthoxy-a-céto-dihydro-|3-carboline 6-éthoxy-a-céxo-cLihydro-pi-carboiine 6-propoxy-a-céto-âihydro-P-carboline 10 6-fluoro-a-céto-dinydro-p-carboline 8-fluoro-a-céto-dihyaro-p-carboline 6-chloro-cc-céto~dihydro-f3-carboline 8-chloro-a-céto-dlhydro-fi-carbolj ne 6-bromo-a-céto-dihydro-[3-carboline 15 5-ciiIoro-7-méthyI-a-cét o-dihy dro-p-carboline 7-chIoro-5-méthyl-a-céto-dihydro-f}-çarboline 6-chxoro-8-méthyl-a-céto-dihydro-p-carboxine 8-chxoro-6-méthyl-a-céto-dihydro-0-carboline 6-méthyxmercapto-a-céto-dihy dro-P-carboline 20 A titre d'exemples d'aminés de formule générale III. utili sables conformément à l'invention, on mentionne les aminés suivantes : aniline, 2-toluidine, 3-toluidine, 4-toluidine, 2,3-xylidine, 2,4-xylidine, 2,5-xylidine, 2,6-xylidine, 3,4-xylidine, 3,5-xylidine, 2-chloraniline, 3-chloraniline, 4-chloraniline, 2,3-dichloraniline, 25 2,4-dichloraniline, 2,5-dichloraniline, 2,6-dichloraniline, 6-chloro-2-toluidine, 5-chloro-2-toluidine, 4-chloro-2-toluidine, 2-éthyl-aniline, 2-propylaniline, 2-anisidine, 4-anisidine, 2-éthoxyaniline, 2-bromaniline, 2-fluoraniline, 2-méthylmercaptoaniline, 2-amino-pyridine, 3-aminopyridine, 4-aminopyridine, 2-amino-f3-picoline, 30 3-amino-a-picoline, 3-amino- y -picoline, 4-aminopyrazole, 4-amino-3(5)-méthyl-pyrazole, 4-amiiio-3(5)éthyl-pyrazole, 4-amino-3-(5)-propyl-pyrazole, 4-amino-3» 5-diméthyl-pyrazole, 4-amino-3(5)-méthyl-5(3)-éthyl-pyrazole, 4-amino-3,5-diéthyl-pyrazole, 4-amino-î,3,5-triméthyl-pyrazole, 4-amino-3,5-diméthyl-isoxazole, 5-amino-35 4-méthyl-1-phényl-pyrazole. Comme diluants pour les milieux réactionnels, on considère tous les solvants. A ces solvants appartiennent de préférence des 71 15697 2092124 hydrocarbures tels que la ligrolne, le benzène, des éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le chlorobenzène, des sulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde,des sulfones telles que la tétraméthylène-5 sulfone, et des alcools tels que le méthanol ou aussi l'eau. Ces diluants peuvent être utilisés seuls ou en mélange, le choix des solvants ou diluants qui conviennent est alors dicté d'une façon connue en soi par la stabilité et la réactivité des composants réac-tionnels correspondants. L'utilisation de solvants ou de diluants 10 est avantageuse dans la plupart des cas, mais elle n'est pas absolument nécessaire. Les températures de réaction peuvent varier dans une assez large gamme. Généralement, on opère entre 0 et 150°C, de préférence entre 35 et 100°C. 15 Les nouveaux composés de formule générale I déploient, de façon étonnante, une forte activité anti-hyperglycémique. Ils empêchent l'élévation rapide de la concentration en glucose dans le sang après administration de glucose par voie orale, sans présenter aucun des effets secondaires désagréables des biguanides 20 connus utilisés en thérapeutique. Ils ne provoquent par exemple aucune élévation de la concentration en acide lactique. Les substances conformes à l'invention représentent donc un enrichissement de la pnarmacopée. L'action anti-hyperglycémique peut être mise en évidence 25 par l'essai suivant : On fait absorber par voie orale à des rats a ;jeun, après administration répétée par voie oraxe ae la substance active, du glucose dissous dans une solution physiologique de chlorure de sodium. La glycémie des animaux traités s'élève en fonction de la 30 dose,moins fortement que dans le cas des animaux non traités. La mesure est effectuée 30 et/ou 60 mn après l'absorption de glucose. En ce qui concerne la dose indiquée, il s'agit de la dose individuelle administrée à chaque fois, qui provoque une réduction si-35 gnificative (p 71 15697 2092124 TABLEAU I Action anti-hyperglycémique R R' Dose individuelle mg/kg 3,5-diméthylpyrazolyle-(4) H 5 3t5-diéthylpyrazolyle-(4) H 10 3(5)-éthy1-5(3)-mé thylpyrazolyle-(4) H 5 2r6-xylyle 6-CH^O ÎO 3$5-diméthylpyrazolyle-(4) 6-CH^ 10 1t3t5-triméthylpyrazolyle-(4) 6-CH3 10 3(5)-éthy1-5(3)-mé thylpyrazolyle-(4) 6-CH^ 10 3» 5-diméthylpyra0olyle-(4) 4-CH3 10 3(5)-éthy1-5(3)-mé thylpyr azolyle-(4) 4-CH3 10 ; 2,6-xylyle 9-CH^ 10 Exemple 1 H NH 71 15697 2092124 En agitant convenablement et en refroidissant & la glace» on introduit le complexe obtenu à partir de 15 g de t-oxo-2»3»4»9-tétrahydro-1H-pyrido[3»4-b]indole et d1oxychlorure de phosphore, d'après H. Henecka et collaborateurs (loc. cit.) dans un mélange 3 5 de 500 cm d'éther et d'une solution de 15 g d'hydroxyde de sodium dans 450 cm d'eau, on sépare les phases lorsque le complexe est passé en solution, on extrait une fois à l'éther, on déshydrate brièvement les phases d'extraction à l'éther sur du carbonate de potassium et on verse la solution, à la température ambiante et bous 10 agitation, dans une solution de 8,9 g de 4~amino-3»5-diméthy 1-pyra-zole dans 140 cnr de diméthyIsulfoxyde. On agite le mélange pendant 1,5 heure à la température ambiante et 8 heures au reflux. Après refroidissement, on sépare la solution du précipité en la versant par décantation et on répartit le précipité entre de la lessive de soude 15 diluée et un mélange à 1:1 de benzène et de n-butanol. On déshydrate la phase organique sur du sulfate anhydre de sodium, on la concentre par évaporation et on recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'eau. Le 1-(3,5-diméthylpyrazol-4-ylamino)-4»9-dihydro-3B-pyrido[3»4-b]indole fond à 280-281° en se décomposant. 20 Rendement : 13»7 g. Exemple 2 : On verse lentement 14,1 g du complexe de 1-oxo-2»3,4»9-tétra-hydro-1H-pyridoi_3»4-bjindole et d1oxychlorure dofchosphore à 30-35°Qéous agitation dans 80 cnr d'aniline» puis on agite le mélange pendant 25 3 heures à 40°, et il se forme alors une solution claire. Après refroidissement, on précipite le produit réactionnel par addition d'éther» on filtre le précipité à la trompe et on le répartit entre de la lessive de soude diluée et de l'éther. On déshydrate la phase 71 15697 -9- 2092124 organique sur du carbonate de potaseimas on la concentre par évaporation, on la débarrasse de l'aniline à 100° sous vide de 0,1 mm de mercure, on reprend le résidu dans ds l'acide acétique dilué, on le filtre à la trompe et on alcaiinise le filtrat avec de la lessive 5 de soude diluée. On recristallise le 1-anilino-4,9-dihydro-3H- pyrido[3>4-b]indoie dans un mélange d'éthanoi et d'eau ou de benzène et de ligroïne ; xe produit fond à 157,5-160°. Rendement : 3,5 g. Exemple 3 : On chauffe pendant quelques minutes à 70-80° 16 g de 1-oxo-10 9-méthyI-2,3,4, 9-t étrahydro-1H-pyrido[3 » 4-b]indole avec 80 cm^ d'oxychlorure de phosphore jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire. On refroidit immédiatement après et on précipite à l'éther absolu. Au bout d'un certain temps, on filtre à la trompe, on lave ensuite avec de l'éther absolu et on ajoute le sel complexe de cou- 3 15 leur jaune à un mélange de 19,4 g de 2,6-xylidine et de 70 cm de méthanol absolu, on agite au reflux pendant 8 heures, on concentre à sec par évaporation et on répartit le résidu entre de la lessive de soude diluée et un mélange à 2:1 d'éther et de chlorure de méthylène, on déshydrate la phase organique sur du carbonate de potas-20 sium, on concentre par évaporation à sec, en finissant à 100°C sous vide de 0,1 mm de mercure, on reprend le résidu dans de' l'acide acétique dilué, on filtre à la trompe,et on alcaiinise le filtrat avec de la lessive de soude diluée. La base brute est reprise à l'éther, la solution est déshydratée sur du carbonate de potassium 25 et elle est acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. Le chlorhydrate du 1-(2,6,-xylidino)-9-méthyl-4,9-dihydra-3H-pyrido[3,4-b]indole fond à 298° après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther. Rendement : 4,8 g. 71 15697 _10_ 2092124 Exemple 4 : « ÎT-NH On délaye un mélange de 8,3 g de chlorhydrate de 1-méthoxy-4»9-dihydro-3H-pyrido[3,4-b]indole, 4,1 g de 4-amino-3,5-diméth.yl-pyrazole et 30 cm de diméthylsulfoxyde déshydraté, pendant 3 heures 5 à 120° et pendant 1 heure à 130°, on ajoute de l'eau après refroidissement, on alcaiinise avec de la lessive de soude et on extrait avec un mélange à 1:1 de benzène et de n-butanol, on déshydrate la phase organique sur du carbonate de potassium et on la concentre par évaporation sous vide. le produit brut est repris dans de l'acide 10 acétique dilué, la solution est filtrée à la trompe et le filtrat est alcalinisé avec de la lessive de soude diluée. Ensuite, on filtre à la trompe et on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau. Le 1-(3,5-diméthylpyrazole-4-ylamino)-4,9-dihydro-3H-pyrido[3,4-bjindole concorde par toutes ses propriétés avec le pro-15 duit préparé dans l'exemple 1. Rendement : 5,7 g. Exemple 5 : 71 15697 2092124 On ajoute en une demi-heure 16,0 g d'iodure de méthyle à une solution de 20,2 g de 1-thiono-2,3,4,9-tétrahydro-1H-pyrido- ZI [3,4-b]indole dans 300 c® de dioxanne absolu. On agite pendant 16 heures à 40° et on filtre à la trompe après refroidissement, 5 L'iodhydrate de 1-méthyl-mercapto-4,9-dihydro-3H-pyrido[3r4-b]-indole fond a 230-234°G en se décomposant. Rendement : 27,0 g. On délaye 17,2 g de ce sel avec 6,0 g de 4-ami no-3,5-diméthyl-pyrazole et 40 cm^ de diméthylsulioxyde anhydre pendant trois heures à 120°. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau après refroi-10 dissement, on 1'alcaiinise a la lessive de soude et on le traite comme indiqué dans l'exemple 4. lie 1-(3,5-dicéthylpyrazol-4-ylamlno)-4,9-dihydro-3H-pyrido-{5,4-b]i-ndole concorde par toutes ses propriétés avec le produit préparé dans l'exemple 1. Rendement : 11,3 g. 15 Exemple 6 : On verse le complexe préparé à partir de 15 g de 1-oxo-2,3,4,9-tétrahydro-1H-pyrido[3»4-b]indole et de phosgène dans du chloroforme d'après H. Henecka et collaborateurs (loc. cit.) dans une solution de 18,0 g de 4-amino-3,5-diméthylpyracole dans 250 cm 20 de diméthylsulfoxyde déshydraté, et on agite pendant une heure à la température ambiante et pendant huit heures à 40-45°. Après refroidissement, on dilue à l'eau, on alcaiinise à la lessive de soude et on traite comme indiqué dans l'exemple 4. Le 1-(3,5-diméthy lpyrazol-4-ylamino)-4,9-dihydro-3H-pyrido[3» 4-b]indole concorde 25 par toutes ses propriétés avec le produit préparé comme indiqué dans l'exemple 1. Rendement : 11,5 g. 71 15697 Exemple 7 : -12- 2092124 On verse par petites portions en agitant correctement et en opérant à l'abri de l'humidité, 9,5 g de tétrafluoroborate de triéthyloxonium dans une suspension de 9»3 g de 1-oxo-2,3»4»9-5 tétrahydro-1H-pyrido[3»4-b]indole dans 200 cm de chlorure de méthylène anhydre. On continue d'agiter pendant 5 heures à la température ambiante, on ajoute ensuite 5*1 g d'aniline et on agite au reflux pendant environ 16 heures. Après refroidissement, on extrait par secousses,une fois avec de la lessive de soude diluée et une fois 10 avec de l'eau, on déshydrate la phase organique sur du carbonate de potassium et on la concentre par évaporation. On reprend le résidu dans de l'acide acétique dilué, on filtre à la trompe la substance insoluble et(on alcaiinise le filtrat avec de la lessive de soude. Le 1 -an il ino-4 » 9-d.ihydr o-3H-pyr ido [ 3»4-b j indole préci-15 pité est recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'eau et concorde par toutes ses propriétés avec le produit préparé conformément à l'exemple 2. Rendement : 6,9 g. Exemple 8 : 71 15697 2092124 3 On dissout 4»8 g de tryptamine dans 50 cm, de chloroforme et on ajoute 3»6 g d'isocyanate de phényle. On agite pendant encore 3 une demi-heure au reflux, on refroidit et on ajoute ensuite 10 cm d'oxychlorure de phosphore. Ensuite, on agite de nouveau au reflux 5 pendant 8 heures, on concentre à sec par évaporation». on reprend dans l'eau, on alcaiinise à la lessive de soude et on extrait avec un mélange à 2:1 d'éther et de chlorure de méthylène. On déshydrate la phase organique sur du carbonate de potassium et on la concentre par évaporation, on reprend le résidu dans de l'acide acétique dilué» 10 on filtre à la trompe et on alcaiinise le filtrat avec de la lessive de soude. On recristallise le 1-anilino-4,9-dihydro-3H-pyrido[3 » 4-b]-indole avec un mélange d'éthanol et d'eau en ajoutant du charbon activé, et le produit concorde par toutes ses propriétés avec le produit préparé conformément à l'exemple 2. 15 Rendement : 1,4 g. Exemple 9 : On ajoute 31»2 g d'oxychlorure de phosphore à une suspension de 37>2 g de 1-oxo-2,3»4»9-tétrahydro-1H-pyrido[3»4-b]indole dans 150 cm de tétraméthylènesulfone et on chauffe pendant quelques 20 minutes à 60°C. Ensuite, on ajoute, à 25°C, 22,6 g de 4-atnino-3»5-diméthyl-pyrazole et on agite à 50°C pendant 2 heures et demie. On refroidit, on ajoute 2 litres d'eau en agitant, on laisse recristalliser» on filtre à la trompe et on fait bouillir le produit brut avec un peu d'éthanol. Le chlorhydrate de 1-(3»5-diméthylpyraeol-4-25 ylamino)-4»9-dinydro-3H-pyrido[3»4-b]indole produit n'est pas encore fondu a 340°C. Rendement : 52,4 g. En procédant par analogie avec les exemples donnés ci-dessus» on peut préparer les composés indiqués sur le tableau II. TABLEAU II R1 R2 B? R4 R5 R6 R7 Point de fusion» °C 2-tolyle H H H H H H 184-187 2,6-xylyle H H H H H H 179,5-182 4-chlorophényle H H H H H H 197-199 pyrazolyle-(4) H H H H H H 220-222 3(5)-méthylpyraz olyle-(4) H H H H H H 244-246 3(5)-éthy1-5(3)-méthylpyrazolyle-(4) H H H H H H 204-208 3» 5-diéthylpyrazolyle-(4) H H H H H H 258-260 (déc.) 4-méthyl-1-phénylpyrazolyle-(5) H H H H H H 175-178 1,3» 5-triméthylpyrazolyle-(4) H H H H H H 235-237 3» 5-diméthylisoxazolyle-(4) H H H H H H 224-225 (déc.) pyrazolyle-(4) CH_ j) H H H H H 256-258 (déc.) 3 ( 5 )-mé-thy lpyrazolyle-( 4) CH-5 H H H H H 233-235 (déc.) 3,5-diméthylpyrazolyle-(4) CH3 H H H H H 279-281 (déc.) 3(5)-éthyl-5(3)-méthylpyrazolyle-(4) CH5 H H H H H 205-207 (déc.) 3,5-dié thylpyrazolyle-(4) CH3 H H H H H 226-229 2»6-xylyle H H CH3 H H H 126-128 pyrazolyle-(4) H H OH, 3 H H H 255-257 3(5)-méthylpyrazolyle-(4) H H ch3 H H H 272-275 (déc. ) TABLEAU II (Suite) r1 r2 r5 r4 r5 r6 r7 Point de fusion, °C 3,5-dimé thylpyrazolyle- ( 4 ) ( chlorhydrate ) h h ch., 5 h h h >300 3(5)-éthy1-5(3)-méthylpyrazolyle-(4) h h ch, 5 h h h 245-247 (déc.) 3,5-dié thylpyrazolyle-(4) h h ch3 h h h 243-245 1,3» 5-trimethylpyrazolyle-(4) h h ch3 h h h 236-239 (déc.) 3(5)-mé thylpyrazolyle-(4) h h h h ch3 h 285-285 (déc.) 3,5-diméthylpyrazo'lyle-(4) h h h h ch, h 320-323 (déc.) 3(5)-éthyl-5(3)-méthylpyrazolyle-(4) h h h h ch3 h 254-256 (déc.) 3,5-diéthylpyrazolyle-(4) h h h h ch~ 3 h 195-197 phényle h h ch3q h h h 187-189 (déc.) 2-tolyle h h ch3o h h h 158,5-160 2,6-xylyle h h ch3o h h h 177,5-178 pyrazolyle-4 h h ch3o h h h 252-253 3(5)-mé thylpyrazolyle-(4) h h ch3o h h h 238-240 (déc.) 3 * 5-diméthylpyrazolyle-(4) h h ch30 h h h 288-289 (déc.) 3(5)-éthyl-5(3)-méthylpyrazolyle-(4) h h ch3o h h h 240-242 3,5-diéthylpyrazolyle-(4) h h ch-0 3 h h h 255-256 (déc.) \J M Ul ON "vj l vjn I\3 O ro M IV» -P TABLEAU II (Suite) fi1 r2 r3 r4 r5 r7 Point de fusion, °0 1 » 3»5~triméthylpyrazolyle-(4) H h ch3o h h h 250-251,5 (déc.) 4-mé thyl-1-phényIpyrazoiyle-(5) h h ch3o h h h 208-209,5 pyrazolyle-!4) h ch3 h ch3 h h 255-258 (déc.) 3(5) -raé thyipyrazoiy le-( 4 ) h ch5 h ch3 h h 248-250 (déc.) 3,5-dimethylpyrazoiyle-(,4.) h uh3 h OH, ' $ h h >300 (déc.) 3(5)-éthy1-5(3)-mé thylpyrazolyle-(4) h ch3 h ch3 h h 287-289 (déc.) 3,5-diéthylpyrazolyle-(4) h gh3 h ch3 h h 262-263 (déc.) pyrazolyle-(4) h h ch3 h ch3 h 300-305 (déc.) 3(5)-méthylpyrazolyle-(4) h h ch3 h ch3 h 300-305 (déc.) 3,5-diméthylpyrazolyle-(4) h h ch3 h ch3 h 315-320 (déc.) 3 ( 5 )-é thyl-5 ( 3 )-met hy Ipyrai'.olyle-( 4) h h gh3 h ch3 h 259-263 (déc.) 3,5-diéthylpyrazolyle-(4) h h ch3 h oh- 5 h 272-274 (déc.) 2,6-xylyle h h ch3o h h ch3 144-145 2,6-xylyle h h Cl h h h ■ 196-197 3-méthylpyridyle-(2) h h h h H h 177-182 (déc.) \1 f_A tri ON i ro o *sO ro ro 4> 71 15697 _,7_ 2092124 - REVENDICATIONS -1. Nouveaux 1-amino-4 » 9-dihydro-3H-pyrido[ 3 » 4-b]indoles substitués, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale I : I 5 (dans laquelle R1 désigne un reste phényle ou pyridyle éventuellement substitué par des groupes alkyle en 0^ à Qy des groupes alkoxy ou alkylmercapto en C^ à C^ ou des atomes d'halogènes, un reste pyrazolyle ou isoxazolyle éventuellement substitué par des groupes alkyle ou aryle, R désigne de l'hydrogène ou un reste alkyle en 10 C1 ou Cg, R^, R4, R^ et R^ désignent de l'hydrogène, un reste alkyle en C1 à Cy un reste alkoxy en Cf à C^, un reste alkylmercapto en C,j à C^ ou un atome d'halogène et R7 désigne un atome d'hydrogène ou un reste alkyle en C1 à C^), ces composés pouvant également se présenter sous la forme de leurs sels acceptables du point de vue 15 pharmaceutique. 2. Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des dérivés réactifs de l-oxo-2,3,4,9-tétrahydro-1H~pyrido[3,4-b]indoles de formule générale II : 71 15697 -18- 2092124 2 7 (dans laquelle R à R ont les définitions données ci-dessus) avec des aminés primaires de formule générale III : R1 - HH2 (dans laquelle R1 a la définition donnée ci-dessus). 5 3. Procédé de préparation de composés suivant la revendica tion 1, caractérisé par le fait qu'on cyclise des urées ou des thio-urées de formule générale VII : A r' R2 . R >vX_r-CH-CH2-ÎÏH-C-NH-R hXXT '6 '7 rd R' (dans laquelle W désigne de l'oxygène ou du soufre et R^ à R7 ont les définitions données ci-dessus) en présence d'agents acides déshy-10 dratants tels que POOl^ ou AlCl^ ou d'agents de désuifuration tels que BgO ou HgGl^. 4. Médicaments caractérisés par le fait qu'ils présentent une teneur en composés suivant la revendication 1.