FR 2070096 A1 19710910 FR 7035196 A 19700929 70 3519S 1 2070096 10 15 20 25 la présente invention concerne des dérivés non saturés de composés aralcoylamines. Plus précisément, elle concerne des dérivés substitués et non substitués de styrylaralcoylanines, de phényléthynyiarslooylaraines et les dérivés lî-substitués correspondants, cOEur-e les dérivés l.-alcoylés et lï,17-àialcoylés de ces composés « l'invention concerne aussi des nouveaux procédés et des intermédiaires nouveaux utilisés dans la production des nouvelles aralcoylamines, des compositions pharmaceutiques contenant les nouvelles aralcoylamines, et des méthodes de traitement ou de-prévention des arythmies cardiaques utilisant les nouveaux composés et/ou les formulations pharmaceutiques de ces composés, décrites ci-après. Les nouveaux composés selon l'invention sont des arylalcénylaralcoylamines, des arylalcynylaralcoylamines et les alcényl (ou alcynyl) aralcoylamines hétérocyçliques correspondantes, représentées par la formule : Ar^ ~Cs== C-Ar^ dans laquelle Ar^ est un substituant aralcoylamine, en particulier un substituant phénylalcoylamine substitué ou non substitué, Arg est un substituant aromatique ou hétéroaromatique, en particulier un radical phényl substitué ou non substitué et la ligne en pointillé représente une liaison additionnelle éventuelle. Une classe préférée de composés selon l'invention est représentée structurellement comme des aralcoylamines de formule : yR2 (ch2)-ij 21 -n . 3 30 dans laquelle ni est un entier de 1 à 4 inclusivement, Hg et R^» identiques ou différents, sont au choix un atome d'hydrogène, un radical alcoyl (de préférence de 1 à 6 atomes de carbone), un radical alcoyl à chaîne ramifiée, un radical alcényl, un radical alc3Tiyl (contenant de préférence chacun de 1 à 6 atomes de carbone), et peuvent être reliés l'un à l'autre ou, en variante, peuvent être reliés par 1'intermédiaire d'un atome de carbone, 70 35195 2 2070096 azote, oxygène ou de soufre à l'un des substituants méthylène reliant le noyau aromatique et le radical ami no pour former un noyau hétérocyclique de 5 à 6 atomes comme les noyaux 1-pipéridyl, 1-pyrrolidinyl, 1 -morpholinyl, 4-thiomorpholinyl ou 1-alcoyl 5 inférieur-4-pipéraainyl8 Un groupe préféré de tels composés* comprend les dérivés dans lesquels un ou plusieurs des atomes d'hydrogène des noyaux benzéniques sont remplacés par des substituants choisis dans le groupe constitué par l'hydrogène, un groupe alcoyl ayant jusqu'à 10 6 atomes de carbone, un groupe alcényl ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, 'm groupe perfluoroalcoyl ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un radical-phényl ou phényl substitué, un radical amino, un groupe alcoylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe dialcoylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un 15 atome d'halogène (en particulier fluor ou chlore), un radical hydroxyl, un groupe alcoxyl4yant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroalcoxyl ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un radical mercapto, un groupe alcoylmercapto ayant jusqu'à 4 atomes de carbone et un groupé perfluoroalcoyliaercapto ayant jusqu'à 20 4 atonies de carbone. Plus d'un de ces substituants peuvent être sur chaque noyau. Ges substituants sont identifiés dans les formules comme ï ou X'. Un groupe spécialement préféré dé composés compris dans la présente invention est représenté par la foraule dans laquelle Rg et sont au choix un atome d'hydrogène, un radical alcoyl (de préférence de 1 à 6 atonies de carbone), un radical alcényl, un radical' alcynyl ("chacun de préférence de 1 à 6 atomes de carbone) et peuvent être reliés ensemble par un 30 atonie de carbone, d'azote, d'oxygène ou de soufre pour former un noyau hétérocyclique de 5-6 atomes (comme les noyaux 1-pipéridyl, 1-pyrrolidinyl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl ou 1-alcoyl inférieur-4-pipérazinyl). La ligne pointillée dans la BAD ORIGINE 70 35195 3 2070096 formule représente soit une liaison simple carbone-carbone, soit 2 hydrogènes attachés aux carbones adjacents. Des types représentatifs des composés inclus dans le domaine de l'invention sont : la 2-(pnényléthynyl)-benzylamine, 5 la 2-(4-méthoxyphényléthynyl)-benzylamine, la 2—(4-tolyléthyiiyl)-benzylamine, la 2-(4-fluorophényléthyiiyi)-benzylaiaine, la trans-2-styrylbenzylaraine, la trans-2- (4-méthoxystyryl) -benzylamine. et les dérivés ÎT-alcoylés et U,fi-dialcoylés correspondants 0 Les composés représentés ci-dessus, sous forme de base 10 libre ou de sels, possèdent des propriétés phaimacologiques utiles. En particulier, on a trouvé qu'ils possèdent une activité antiarythmique. On a trouvé que l'administration des composés selon l'invention, décrits dans la formule ci-dessus, empêche l'arythmie chez les animaux dans des conditions qui d'ordinaire 15 provoquent le développement de l'arythmie dans 100 io des cas. On a trouvé en outre que l'administration des composés selon l'invention arrête l'arythmie existant chez les animaux traités et provoque la reprise d'un rythme cardiaque normal» Gomme agents antiarythmiques, ces composés peuvent être adminis-20 très par voie orale ou parentérale. Les formulations pour l'administration peuvent être préparées de façon classique en utilisant les supports et excipients classiques. Les sels d'addition d'acides non toxiques utilisables dans les compositions de la présente invention sont les sels 25 formés par réaction d'une quantité équivalente du composé aminé de la formule ci-dessus et d'un acide qui est pharmacologiquement acceptable dans les dosages prévus0 Les sels des composés ci-dessus qui sont utilisables sont les sels de 1'aminé avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, 30 fumariques acétique, propionique, lactique, gluconique, maléique, succinique, tartrique et analogues. Les sels de ces acid.es avec la base aminé sont utiles comme constituant actif des compositions dans la méthode selon l'invention. Les doses journalières sont basées sur le poids total 35 de l'animal d'essai et varient entre 1,00 et 100,00 mg/kg pour des animaux adultes. Ainsi, une dose Unitaire "basée sur une administration de quatre fois par jour est entre 2,5 mg et 250 mg pour un chien de 10 kg et un.e dose totale journalière pour un 70 35196 4 2070096 10 chien de 10 kg varie entre 10 mg et 1 000 mg. Pour des animaux plus gros» jusqu'à 100kg et plus, on emploie des dosages proportionnels basés sur le poids de l'animal. Des unités de dosage prévus pour l'administration des compositions utilisées dans la méthode selon l'invention sont des comprimés, des capsules (qui peuvent, être formulées de façon appropriée pour action immédiate ou différée), des sirops, des élixirs, des solutions parentérales et analogues. Ces formes de dosage contiennent de préférence par unité un ou plusieurs multiples du dosage désiré en association avec le diluant ou support nécessaire pour préparer l'unité de dosage. Les composés représentés par' les formules structurelles ci-dessus peuvent être préparés comme illustré ci-après : SCHEMA I 0 = 0^ hal Z IV i (GELj-HHg l II Z' (CHj-imic m Y III * Cette étape peut inclure un processus d'homologation comportant le remplacement initial du substituant Hal par un substituant 70 35196 5 2070096 carboxy (c'est-à-dire traitement du composé chloro par le lithium puis carbonatation ou traitement du composé bromo par le magnésium puis carbonatation), puis réduction à l'hydrure de lithium aluminium de l'acide en le dérivé alcool primaire correspondant 5 (-OEgOH), transformation en (-CH^Br) de l'homologue immédiatement supérieur de S. Dans le schéma ci-dessus : fî.j est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl inférieur (de préférence de 1 à 5 atomes de carbone) ; 10 fîg et R^ peuvent être identiques ou différents et sont au choix un atome d'hydrogène, un radical alcoyl (de préférence de 1 - 6 atomes de carbone), un radical aralcoyl (de préférence benzyl ou phénéthyl), un radical alcényl, un radical alcynyl, et peuvent être reliés ensemble ou avec 15 l'un des carbones méthyléniques reliant le substituant aminé et le noyau phényl par l'intermédiaire d'un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre pour former un noyau hétérocyclique de 5 à 6 atomes (comme les noyaux imida-zolinyl, pipéridyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomor-20 pholinyl ou alcoylpipérazinyl inférieur ; X et X' sont choisis parmi le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un atome d'halogène (chlore ou fluor); un radical alcoyl (de préférence de 1 à 6 atomes de carbone) , un radical alcoxy (de préférence de 1 à 5 atomes 25 de carbone), un radical perfluoroalcoyl (par exemple trifluorométhyl), un radical alcoylmercapto (de préférence de 1 à 6 atomes de carbone); m est un entier choisi dans le groupe constitué de 1 à 4 inclusivement ; et 30 Aie est un radical alcoyl (de préférence un radical alcoyl inférieur de 1 à 6 atomes de carbone). Selon le procédé de l'invention, un benzonitrile substitué ou non substitué ayant un substituant phényléthynyl ou phényléthényl est réduit avec un hydrure de métal alcalin 35 pour former la benzylaraine correspondante, par exemple la 2-styryl benzylamine, la (4,-méthoxystyryl)benzylamine, la 2-(4-fluorophényléthynyl)-benzylamine, la 2-(4-tolyléthynyl)-benzyl-amine, la 2-phényléthynylbenzylamine, la 2-(4-méthoxyphényléthyiiyl)-benzylamine. On effectue de préférence la réduction en mettant 70 35196 6 2070096 en contact avec l'hydrure de lithium aluminium le composé nitri-le I dans les formules illustrant le procédé selon l'invention en présence d'un solvant organique inerte approprié comme le tétrahydrofuranne, l'éther ou autres solvants classiques„ De 5 préférence, on opère cette réduction dans l'éther. La température à laquelle on effectue la réduction n'est pas critique mais on préfère employer des températures ambiantes et un intervalle de 0 à 50°G est satisfaisant. Le composé benzylamine résultant est facilement isolé en employant des techniques classiques. 10 En préparant les homologues supérieurs du composé benzylamine, le composé de départ S est transformé en"utilisant des méthodes classiques en l'homologue immédiatement supérieur dans lequel le substituant halogène a été remplacé par un substituant halométhylène (CH^Br). Ainsi l'halogénure d'aralcényl 15 (ou alcynyl) aryl est traité avec le lithium puis" carbonaté ou avec le magnésium pour former le réactif de G-rignard puis carbonaté pour former l'acide aralcényl (ou alcynyl) aryl carboxyli-que désiré. L'acide ainsi obtenu est alors réduit en utilisant l'hydrure de lithium aluminium pour fournir l'alcool benzylique 20 substitué correspondant qui est isolé selon les procédés classiques et traité avec le chlorure de thionyle, le tribromure de phosphore ou analogue pour former l'halogénure de benzyle correspondant : Hal étant un atome de chlore ou de brome. Le produit ainsi 25 obtenu est purifié en utilisant des techniques classiques et traité avec le cyanure de potassium achevant ainsi la conversion du benzonitrile intermédiaire (I) en l'homologue immédiatement supérieur, phényléthénylphénylacétonitrile ou phényl-éthynjrlphénylacét oni trile • 30 On prépare le lî-(pfcénylethényl ou phénylé thynylbenzyl)- formamide (IV) correspondant où les homologues supérieurs dans lesquels est un atome d'hydrogène par formylation du composé benzylamine correspondant (II) en utilisant dans ce but des BAD ORIGINAL 70 35196 7 2070096 conditions et réactifs classiques comme l'acide formique ou ses esterso -^e dérivé formamide résultant peut être récupéré de façon classique„ La ïï,lT-diméth/yiamine (III) dans laquelle R£ sont chacun un radical néthyl est facilement préparée en 5 traitant le composé aminé primaire (II) avec le formaldéhyde et l'acide formique selon la modification de Escheweiler-Glarke de la réaction de Leuckart„ La récupération de la H,IÏ-diméthylamine est effectuée de façon classique0 La îT-méthyl"benzylamine, représentée par (V) dans laquelle Aie est un radical méthylj, 10 peut être préparée soit par réduction du 5T-(phényléthényl ou phényléthynyl-benzyl)formamide (IV) correspondant ou par mono-déalcoylation de la lT,N-diméthylamine (III) correspondante dans laquelle Rg et R^ représentent chacun un radical méthyl. On effectue la réduction du dérivé* formamido (IV) en utilisant 15 l'hydrure de lithium aluminium dans les conditions exposées ci-dessus pour effectuer la réduction du benzonitrile (I) correspondante De même, on peut effectuer la déalcoylation de la N,xT-diméthylamine (III) de façon connue telle que par traitement au "bromure de cyanogène puis hydrolyse, de la cyanamide intermé-20 diaire ou par traitement avec un haloformiate puis hydrolyse de l'uréthane intermédiaire résultant» Dans chaque cas, le composé désiré peut être récupéré par des techniques classiques» Les H-alcoylamines inférieures et les N,IT-dialcoylamines inférieures correspondant respectivement aux composés (V)- et (III) 25 sont préparées de même à partir de 1*aminé primaire (II) correspondante par des réactions analogues. Ainsi, l'aminé primaire (II) est traitée avec un halogénure ou anhydride d'acide alipha-tique inférieur de 2 à 5 atomes de carbone, par exemple le chlorure d'acétyle, l'anhydride acétique, le chlorure de propio-30 nyle, de butyryle ou de valéryle pour produire le U-alcanoyl amide correspondant à (IV), comme par exemple le H-acétyl, ST-propionyl, 13-butyryl ou E-valéryl amide. On réduit l'amide , ainsi obtenu en le composé U-alcoyl benzylamine inférieur (V) correspondant par réduction de la façon décrite pour le composé 35 benzonitrile (I) correspondant, c'est-à-dire par réduction avec l'hydrure de lithium aluminium,. Les composés aminés secondaires (V) produits de cette façon sont: les dérivés N-alcoyl inférieurs des 2-(phényléthényl ou phényléthynyl)benzylamines comme par 70 35196 8 2070096 exemple les dérivés IT-éthyl, N-propyl, IT-butyl et SF-amyl« On prépare les aminés tertiaires correspondantes (III), les dérivés îî,îï-dialeoyl inférieurs, à partir des aminés secondaires en répétant le mode opératoire utilisé dans la préparation des 5 aminés secondaires. Ainsi, les amides des aminés secondaires sont préparés et réduits avec l'hydrure de lithium aluminium pour produire les aminés tertiaires correspondantes comme par exemple les dérivés îT,N-diéthylés, N-éthylé-N-méthylé^ N ,ÎT-dipropylés, Ef,N-dibutylés et NfN-diamylés des phényléthényl ou phényléthynyl 10 benzylamines substituées et non substituées. Selon une variante, pourria préparation des composés de formule (III), dans lesquels représente vin noyau 1-pyrro- 3 lidinyl, 1-pipéridyl, 4-m.orpholinyl, 4-thiomorpholinyl ou 1-alcoyl inférieur-4-pipérazinyl, on condense 1'aminé primaire (II) avec un 15 composé °C— GJ -dihalo comme le bromure de tétraméthylène, le bromure de pentaméthylène, le -dichlorodiéthyléther, le ^ , p '-dichlorodiéthyl sulfure ou une IT-alcoyl- -dichlorodié-thylamine. Selon encore une autre variante du procédé de l'inven-20 tion, pour la préparation des produits benzylamine primaire, secondaire ou tertiaire selon l'invention, on transforme un halogé-nure de benzy le de formule (VI) ci-dessus par réaction avec l'ammoniac ou une aminé en une aminé primaire, secondaire ou tertiaire (IIIA) comme indiqué ci-après : V HH V CHjjHal (VT) (IIIA) 25 équation dans laquelle Hal, fig, R^, X et X1 ont la signification donnée précédemment» De cette façon on produit en addition aux dérivés N-alcoylés et N,N—dialcoylés des phényléthényl ou phényléthynyl benzylamines substituées ou non substituées ou de 70 35196 9 2070096 10 leurs homologues supérieurs énumérés ci-dessus, les composés correspondants dans lesquels l'asote aminique fait partie d'un noyau hétérocyclique comme un noyau pipéridyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl ou 1-alcoyl inférièur-4-pipérazinyl0 les composés de départ au procédé selon l'invention, c'est-à-dire les araleénylbenzonitriles et les aralcynylbenzoni-triles contenant des substituants X et X' dans les noyaux aromatiques ou bien sont des produits conaus ou bien peuvent être préparés à partir des composés substitués par un halo par remplacement de l'halogène par un cyanure au moyen d'une réaction avec le cyanure cuivreux dans la pyridine. D'autres composés substitués de façon analogue peuvent être préparés selon ie schéma suivant : SCHEMA II cho ch2cooh Y = OU ou Br cooh I ,ch = g 1 •x' a 0 =C X- x' CH = GH NaQEt 0ohc0h 2 5 J X' B h Br 0 — C "O y -X' c d 70 35196 10 2070096 Dans ce cas, on condense un belzaldéhyde connu à substituant cyano ou bromo avec un acide phényl acétique pour produire comme premier intermédiaire le composé A, l'acide phényl-cinnamique substitué de façon appropriée. Celui-ci est transformé 5 à son tour par décarboxylation en l'intermédiaire composé de stilbène. Le composé de stilbène B sous la forme trans est alors bromé pour produire le composé 0, dibromure de stilbène, qui est alors déhalohydraté avec le méthoxyde de sodium pour produire le composé alcynyl D correspondant ayant un substituant bromo sur le 10 noyau benzénique0 En un moment•quelconque du processus décrit ci-dessus, les intermédiaires utilisés dans la préparation des produits de départ dans lesquels Y est bromo peuvent être transformés en le composé dans lequel Y est cyano par traitement avec le cyanure cuivreux» Les composés B et 0 peuvent exister sous deux 15 formes isomères, les isomères ois et trans. Oes isomères ont des propriétés physiques différentes et sont facilement séparables par des moyens classiques comme crsitallisation0 Exemple 1 2-(phénvléthvnvl)-bromobenz ène 20 A une solution de 9,2 g (0,4 mole) de sodium dissous dans 150 ml d,éthanol absolu on ajoute 15,0 g (0,036 mole) de dibromure de trans-2-bromostilbène« Le mélange est agité et est chauffé à reflux pendant une heure. On chasse l'éthanol par évapo-ration et on dilue le résidu avec un litre d'-eau. L'huile qui 25 précipite est extraite à l'éther» L'évaporation de l'éther après séchage sur sulfate de magnésium donne 8,30 g d'une huile claire, le 2-(phényléthynyl)-bromobenzène, soit 95 pure par GLC. Exemple 2 2-(phénvlthvnyl)-benzylamine 30 A. 2-(phényléthmvl)-bënzonitrile Un mélange de 8,30 g (0,0323 mole) de 2-(phényléthynyl)-bromobenzène, 3,18 g (0,036 mole) de cyanure cuivreux et 2^81 g (0,036 mole) de pyridine est agité et chauffé sous reflux pendant 3 heures» On partage le résidu entre l'éther et l'acide chlorhy-35 drique 3ÏT puis on filtre. La phase éthérée est séparée et lavée avec de l'acide chlorhydrique 3N (3 x 100 ml), de l'eau (2 x 200 ml) et elle est séchée sur sulfate de magnésium.» 1* évaporation donne une huile foncée» La distillation fractionnée de cette huile donne 70 35196 n 2070096 2,16 g de 2-(phényléthynyl)-benzonitrile bouillant à 127 - 129°0 sous 0,1 mm. Quand on répète le mode opératoire ci-dessus en employant comme produit de départ le dibromure de 2-cyanostilbène trans. 5 le produit formé est le 2-(phényléthynyl)-benzonitrile bouillant à 127 - 129°0 sous 0,1 mm. B0 Chlorhydrate de 2-(phényléthynvl)-benzylamine On refroidi au bain de glace une solution de 0,69 g (0,0182 mole) d'hydrure de lithium aluminium dans 15 ml d,éther0 10 A cette solution on ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 2,16 g (0,0165 mole) de 2-(phényléthynyl)-benzonitrile dans 25 ml d ' éther 0 On agite le mélange pendant une heure à 0°0o On ajoute goutte à goutte une solution d'hydroxyde de sodium 5N jusqu'à obtention d'une phase éther limpide. On décante l'éther 15 et le résidu gélatineux rouge qui reste est extrait avec cinq portions d'éther0 les phases éthérées réunies sont séchées 25 Calculé : C, 73,92 ; H, 5,78 j Cl, 14,55 ï Trouvé : C, 73,60 j H, 5,73 î Cl, 14,35 . Exemple 3 2-(4-méthoxyphényléthynyl)-benzylamine A» Dibromure de 2-cyano-4'-méthoxystiibène trans 30 Un mélange de o-cyanobenzaldéhyde et d'acide 4-méthoxy- phénylacétique dans des proportions sensiblement équimoléculaires est chauffé à reflux dans un mélange d'anhydride acétique et de triéthylamine pendant 1,5 heures. Le mélange réactionnel est dilué à l'eau et l'acide On ajoute cet acide par portions, en 10 minutes environ, à de la quinoléine redistillée contenant une quantité catalytique de catalyseur oxyde de chrome-cuivre à une température de 225-230°C 70 3S196 12 2070096 dans la proportion d'environ 1 g d'acide pour 2,5 ml de quinoléine. Quand il ne se dégage plus de dioxyde de carbone, le mélange réactionnel est refroidi, décanté du catalyseur et distillé sous pression réduite, le distillât est versé dans de l'acide chlorhydri-5 que aqueux dilué et le 2-cyano-4'-méthoxystiibène cis formé est récupéré par extraction au chlorure de méthylène. L'extrait chlo-rométhylénique du produit est lavé pour le débarrasser d'acide et après élimination du solvant par distillation sous pression réduite, le produit est purifié par distillation. 10 On transforme le cis 2-cyano-4,-méthoxystilbène en l'isomère trans par chauffage avec de l'iode dans le nitrobenzène. L'élimination de l'iode et du nitrobenzène donne le dérivé de stilbène trans cristallin» On prépare le dibromure du 2-cyano-4-méthoxy stilbène ^5 trans par traitement avec une quantité équimoléculaire de brome dans le tétrachlorure de -carbone ; il cristallise rapidement du mélange réactionnel. B. 2-(4-méthoxyphényléthyn.vl)-benzylamine On traite le dibromure préparé dans la partie A du 20 présent exemple selon le mode opératoire des exemples 1 et 2 pour donner la 2-(4-méthoxyphényléthynyl)-benzylamine fondant à 206,5 -208°C. Exemple 4 Chlorhydrate de 2-(p -tolyéthynyl)-benzylamine 25 On répète le mode opératoire de l'exemple 3 en utilisant comme produits, de départ l'acide p-tolylacétique et 1'o-bromoben-zaldéhyde pour produire le dibromure de 2-bromo-4'-méthylstilbène trans. On traite le dibromure résultant avec du méthoxyde de 30 sodium dissous dans l'éthanol selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 pour produire le 2-(p-tolyléthynyl)-bromobenzène0 On traite alors ce dernier produit selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 2 pour produire le chlorhydrate de 2-(p-tolyléthynyl)-benzylamine fondant à 205 - 207°C. 35 Exemple 5 Chlorhydrate de 2-(p-fluorophénvléthynvl)-benzylamine On répète le mode opératoire de l'exemple 3 en utilisant comme produits de départ des quantités sensiblement équimoléeu- 70 35196 13 2070096 laires d'acide p-fluorophénylacétique et d1o-cyanobenzaldéhyde pour produire le chlorhydrate de 2-(p-fluorophényléthynyl)-benzy-lamine fondant à 172 - 1740Co Exemple 6 5 Chlorhydrate de 2-styrylbenzylamine trans QA une solution de 0,86 g (0,023 mole) d'hydrure de lithium aluminium dans 30 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte en 40 minutes une solution de 2,83 g (0,138 mole) de 2-eyanostil-bène trans dans 70 ml d'éther0 Le mélange est agité pendant 1,5 heure à la température ambiante et sous reflux pendant une heure0 On ajoute de l'eau (10 ml) goutte à goutte jusqu'à ce qu'il se sépare uhe pâte épaisse et qu'on obtienne une phase éther limpide. L'éther est décanté et le résidu solide est lavé à l'éther0 Les phases éthérées réunies sont placées dans un entonnoir à séparation et agitées avec de l'acide chlorhydrique 3No II se forme un volumineux précipité cristallin blanc0 Le précipité est séparé par filtration, lavé à l'éther et à l'eau et est recristallisé dans l'eau pour donner le chlorhydrate de 2-styrylbenzylamine trans à 0,25 1^0, fondant à 213-214°C. Analyse pour C^H^NeHCl. 0,25 H^O ; Calculé : C, 71,99 ; H, 6,24 ; Cl, 14,17 ; Trouvé : C, 71,94 ; H, 6,36 ; Cl, 14,18 ; eau 0,22 mole. Exemple 7 25 Chlorhydrate de 2-(4'méthoxystyryl)-benzylamine trans On répète le mode opératoire de l'exemple 6 en utilisant comme produit de départ l'intermédiaire 2-cyano-4'-méthoxystilbène, trans, préparé selon les modes opératoires de l'exemple 3A ci-dessus pour produire le chlorhydrate de 2-(4'-méthoxystyryl)-ben-30 zylamine trans fondant à 204 - 205°C. 10 15 20 70 35196 14 2070096 revendications 1. Procédé de préparation d'un.composé de formule : C = 10 dans laquelle X et X1 sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un halogène choisi parmi le chlore et le fluor, le radical alcoyl, un radical alcoxy, un radical perfluoro-alcoyl, un radical alcoylmercapto et la ligne pointillée est au choix une liaison additionnelle ou représente deux hydrogènes ; 15 m est un entier choisi dans le groupe constitué de 1 à 4 inclusivement ; et Rg et R^ ou bien sont un atome d'hydrogène, un radical alcoyl, un radical aralcoyl, un radical alcényl, un radical alcynyl et peuvent être reliés l'un à l'autre ou à l'un, des carbones méthyt-éniques reliant le substituant aminé et le noyau benzénique par 20 l'intermédiaire d'un atome de carbone, d'azote, d'oxygène ou de soufre pour former un noyau hétérocyclique de 5 à 6 atomes, procédé dans lequel ou bien (A) on traite un composé de formule : (CHg) OT m avec un agent réducteur hydrure métallique pour former le composé correspondant aralcényl ou aralcynylaralcoylamine de formule : 70 35196 1 5 2070096 0 — 0 et, si on le désire, on transforme ladite aralcoylamine en la N-alcoyl ou H,H-diàlcoylamine correspondante, ou bien (B) on 10 traite un composé de formule : (CHg) Br avec l'ammoniac ou une aminé0 2. Procédé de préparation d'un composé de formule : dans lequel X, X1 et m sont comme définis en 1, dans lequel on met le composé correspondant de formule : 70 35196 16 2070096 en contact avec -on agent réducteur hydrure métallique» 3o Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on met le 2~(phényléthynyl)-benzonitrile en contact avec l'hydrure de lithium aluminium pour former la 2-(phényléthynyl)-5 benzylamine0 4o Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on met le 2-(4-méthoxyphényléthynyl)-benzonitrile en contact avec l'hydrure de lithium aluminium pour former la 2-(4-méthoxyphényléthynyl) -benzylamine « 10 5» Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on met le 2-(4-tolyléthynyl)-benzonitrile en contact avec l'hydrure de lithium aluminium pour former la 2-(4-tolyléthynyl)-benzylamine,» 60 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce 15 qu'on met le 2-(4-fluorophényléthynyl)-benzonitrile en contact avec l'hydrure de lithium aluminium pour former la 2-(4-fluorophényléthynyl )-benzylamine• 7. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on met le 2-cyano strilbène trans en contact avec l'hydrure de 20 lithium aluminium pour former la 2-styrylbenzylamine trans. 8. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on met le 2-cyano-4'-méthoxystilbène trans en contact avec l'hydrure de lithium aluminium pour former la 2-(41-méthoxystyryl)-benzylamine» 25 9» Procédé de préparation d'un composé de formule : 0 == C (CIL,) - dans lequel on traite le composé correspondant de formule 70 35196 17 2070096 x» (CHj—Hal ni dans laquelle Hal est un halogène avec un composé choisi parmi l'ammoniac, une aminé primaire et une aminé secondaire. 10. A titre de produits nouveaux, les composés de formule î X X» 5 dans laquelle X, X1, R^, R^ et m sont comme définis en 1. 11» Composé selon 10, caractérisé en ce qu'il répond à la formule î x X* 12„ Composé selon 10, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : H ? X X' 10 13» Composé selon 11, consistant en 2-(phényléthynyl)- henzylamine. 14. Composé selon 11, consistant en 2-(4-méthoxyphényl-é thynyl)-benzylamine„ 70 35196 18 2070096 15<> Composé selon 11, consistant en 2-(4-tolyléthynyl)-benzylamine« 16» Composé selon 11, consistant en 2-(4-fluorophényl-éthynyl)-benzylamine. 5 17o Composé selon 11, consistant en 2-styrylbenzyl- amine trans» 18. Composé selon 12, consistant en (4-méthoxystyryl)-benzy lamine trans. 19. Compositions pharmaceutiques comprenant comme 10 ingrédient actif un composé selon une des revendications 10 à 18, conditionné au poids médicinal. 20. Utilisation des composés selon l'une des revendications 10 à 18 comme agents antiarythmiques.