FR 2085716 A1 19711231 FR 7109165 A 19710316 71 09165 î 2085716 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de la quinone ainsi qu'à leurs sels acceptables en pharmacie, ces dérivés et ces sels ayant effectivement une activité de vitamine E et de vitamine K et un pouvoir anti-5 inflammatoire. La présente invention concerne également les produits intermédiaires utilisés dans la préparation de ces nouveaux dérivés de la quinone et un procédé de production de ces nouveaux dérivés de la quinone ainsi que de leurs produits intermédiaires. 10 La demanderesse, après des recherches ex- tensives concernant les dérivés de la quinone, a pu réussir à synthétiser les nouveaux dérivés de la quinone faisant l'objet de la présente invention et a constaté que ces nouveaux dérivés possèdent effectivement une activité de vitamine E et de vita-15 mine K et un pouvoir anti-inflammatoire en raison de leur activité stabilisante vis-à-vis de la paroi des lysosomes. La présente invention est basée sur ces constatations. La présente invention a donc pour objet l'obtention de tels composés nouveaux et de leurs sels pharma-20 ceutiquement acceptables pouvant servir de médicaments comme vitamine E ou comme vitamine K ou comme agents anti-inflammatoires, ainsi que l'obtention de composés intermédiaires utilisés dans la préparation de ces nouveaux dérivés de la quinone ; en outre, la présente invention a pour objet un pro-05 cédé pouvant être mis en oeuvre à l'échelle industrielle pour préparer ces nouveaux dérivés et les composés intermédiaires précités. Les composés selon la présente invention sont représentés par la formule générale I ci-dessous 3J0 35 \ ^CHZ d II 0 A A' ■CHo-CH.-èH-C00R (dans laquelle chacun des symboles X représente un groupe méthyle ou bien les deux symboles X pris ensemble représentent un groupe -CH=CH-CH=CH- , le symbole B représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle et l'un des symboles A et A* 71 09165 a 2085716 représente un atome d'hydrogène, tandis que l'autre représente un groupe alkyle), les composés répondant à la formule précitée pouvant également se présenter sous la forme de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 5 Les composés de formule I selon la présente invention, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, possèdent effectivement taie activité de vitamine E et une activité de vitamine K ainsi qu'un pouvoir anti-inflammatoire. On précisera que les composés de formule I dans la-10 quelle chacun des symboles X représente un groupe méthyle, ou bien les sels de ces composés, ont effectivement une activité de vitamine E et que ceux dans lesquels les deux symboles X, pris ensemble, représentent un groupe -CH=CH-CH=CH- , ou bien leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ont effective-15 ment un effet de vitamine K. En outre, leur pouvoir anti-in-flammatoire dû à leur activité stabilisante vis-à-vis de la paroi des lysosomes est commune à tous les composés de formule I et à leurs sels. On va donner ci-après une explication 20 détaillée de la présente invention. Dans la formule générale I, les groupes alkyle inf. représentés par les symboles A et A' sont de préférence ceux qui contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Des exemples typiques des groupes alkyle sont les groupes méthyle, 25 éthyle, propyle, isopropyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle. Dans la présente description, le groupe E est appelé un groupe alkyle pour des raisons de commodité. Touteioa-a ; il est entendu que .le groupe H peut être un groupe 30 alkyle,"à chaîne droite ou ramifiée, cycloalkyle ou alkyle non saturé, ce groupe contenant de préférence 1 à 6 atomes de car-# . bone. Des exemples typiques d'un tel groupe sont les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, allyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, cyclopentyle, hexyle 35 et cyclohexyle. Procédé 1 : On obtient les composés selon la présente invention, de formule I, par le procédé suivant (appelé procédé I). 40 On obtient les composés de formule I 71 09165 ? 2085716 en faisant réagir tui composé de formule II (II) 0 (dans laquelle chacun des symboles X a la même signification que ci-dessus) avec un composé de formule III A' A I t (ROOO-CH*-CH CH2C00)2 (III) (dans laquelle les symboles A, A' et E ont les mêmes signifi-15 cations que ci-dessus). La réaction est généralement exécutée au sein d'un solvant inerte. On utilise généralement 1 mole du composé de formule III par mole du composé de formule II. Des exemples typiques du solvant inerte comprennent des hydrocar-20 bures ou leurs dérivés tels que le n-hexane, la ligroïne et des acides organiques tels que l'acide acétique. La réaction est de préférence mise en oeuvre à une température d'environ 80 à 100°C et le temps de réaction est habituellement compris entre environ 30 minutes et 3 heures. 25 Le point final de la réaction selon la présente invention peut être confirmé par une technique de chro-matographie en couche mince. Dans ce cas, on peut faire appel à une réaction avec un colorant tel qu'un dérivé leuco du bleu de méthylène ou bien se baser sur l'apparition d'une ou plu-30 sieurs taches de couleur significatives dans le spectre d'absorption dans l'ultraviolet, qui sont dues aux produits réac-tionnels et aux composés de départ n'ayant pas réagi. Quand; on obtient le composé objet de l'invention de formule I sous forme d'un ester, celui-ci peut 35 être facilement converti en acide carboxylique libre de formule générale I par des procédés d'hydrolyse connus en eux-mêmes. Dans une variante, l'acide carboxylique libre de formule générale I, ainsi obtBnu, peut être facilement converti en un sel correspondant, pharmaceutiquement ac-40 ceptable, par un procédé connu, avec une base appx'opriée telle 71 09165 4 2085716 qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple 1'hydroxyde de sodium ou 1'hydroxyde de potassium), un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium) ou des bases organiques (par exemple la méthy- 5 lamine, la diméthylamine, etc..), etc. Lorsque la ou les réactions sont terminées, on peut facilement isoler le composé recherché de formule I, ou son sel, tout en récupérant le composé de départ (II) n'ayant pas réagi, par des procédés connus tels 1C qu'une extraction, une distillation, une recristallisation, une chromatographie, etc. En ce qui concerne les composés de formule I ou leurs sels, il existe deux sortes d'isomères optiques du fait qu'ils comportent un atome de carbone 15 intramoléculaire asymétrique. Ainsi, quand un composé re cherché de formule I est obtenu sous forme d'un mélange des formes d et IL, ce mélange de deux isomères peut être isolé, si on le désire, d'une façon connue, en vue d'une résolution optique ou d'une résolution d'un diastéréoisomère. 20 l'un ^es composés de formule III, c'est-à- dire /des composés de départ de la présente invention, comprennent des composés nouveaux et peuvent être obtenus par les opérations représentées par le schéma suivant ï oi- a» a ) a* a a' a 25 il ) ! I II eooc-ch-c =cho ) —> bg0c-ch-chcho-cn > r00c-ch-chchoc00h C j * 2 + ) hydrolyse ck.ch0.cooe' | 30 a* a I 1 * rooo-ch-chch2-coy > halogénation peroxyde de métal alcalin a-' a 1 1 35 (rû0c-gh-ch-ch2cq0)2 (III) (où les symboles a, a* et r ont les mêmes significations que ci-dessus, le symbole R' représente un groupe alkyle inférieur et le symbole Y représente un atome d'halogène). 71 09165 5 2085716 Procédé II : les composés recherchés de formule I, dans laquelle le symbole H représente un atome d'hydrogène, c'est-à-dire les composés de formule I' ci-dessous A A1 ch2-chgh.ccoh (I*) 15 20 (dans laquelle chacun des symboles X', A et A1 ont les mêmes significations que ci-dessus) peuvent également être obtenus en faisant réagir un composé de formule IV (IV) (dans laquelle chacun des symboles-X a la même signification .^ue ci-dessus et le symbole R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur) avec un composé de formule R2-CH—0 X / CH -0 2 ^ 0 (v) % vO (dans laquelle le symbole R2 représente un groupe alkyle inférieur correspondant au groupe alkyle inférieur représenté par les symboles A ou A'), ce qui donne un composé de formule VI ;vi -ch-ch-c00h OH 71 09165 6 2085716 (dans laquelle chacun des symboles X' , A et A1 ont la même signification que ci-dessus), puis en opérant la réduction du groupe carbonyle du produit résultant et :en oxydant le noyau phénolique. 5 Dans les formules générales qui précè dent, les groupes alkyle inférieur représentés par le symbole R-, sont identiques aux groupes alkyle inférieur représentés par les symboles A et A1. Lors de la réaction d'un composé de for-10 mule IV avec un composé de formule V, on obtient selon le mode de scission du composé de formule V, deux types de produits représentés respectivement par les formules générales Vl-a et VT-b ci-après. Un composé de formule VT-a est un composé de formule VT dans laquelle le symbole A représente R2 e"k tul 15 composé de formule Vl-b est un composé de formule VI dans laquelle le symbole A1 représente R2» 20 t 41 f2 G0.CH.CH2.C00ÏÏ ^^^C0.CH2.CH.C00H (Vl-a) m (Vl-b) (formules dans lesquelles chacun des symboles X et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus). On peut séparer les deux types de pro-duxts en composés respectifs de formules Vl-a et Vl-b d'une mt. ■'ère classique, comme par exemple par chromatographie sur colonne, etc. •50 La réduction du groupe carbonyle et l'oxydation du noyau phénolique du composé de formule VI peuvent être exécutées dans un ordre facultatif et les réactions qui ont lieu au cours de ces deux stades permettent de convertir les composés de formule VI en un composé de formule I' en 35 passant par les composés intermédiaires susmentionnés, de fox'inule VII ou VIII. Les réactions impliquées dans les procédés susmentionnés peuvent être représentées comme suit : 71 09165 7 2085716 20 35 X . CH, V^V 3 OR-, (IV) R0 - CH - C 2 I ^0 CH~ - C^ 2 ^0 (V) Réactim (1) —*V*f r CH.CH.C00H 10 Réaction 15 30 h2.ch.ch.cooh OH (VI) Réaction (3-a) \\ I A A' I I Réaction. A A' I \ C0.CH.CH.C00H 3Hp.CH.CHJODCE 0 * (I') Réaction (3-b) (VIII) (formules dans lesquelles les symboles R^, Rg, X, A et A' ont les mêmes significations que ci-dessus). Oor.me on l'a précisé, le stade (I) donne "un démange des composés Vl-a et Yl-b. Le mélange, peut être soumis, sans modification à la réaction ultérieure (2-a) et ensuite à la réaction (3-a)» ou bien il peut être soumis à la réaction (2-b) et ensuite à la réaction (3-"b)« Dans une variante, le mélange est séparé en ses composés respectifs, et chacun des composés peut ensuite être soumis aux réactions ultérieures mentionnées ci-dessus. Dans le cas où un mélange des composés de formule Vl-a et VI-b est soumis aux réactions ultérieures, le produit final de formule I1 comprend deux composés, à savoir un composé dans lequel A représente un groupe alkyle inférieur et A' de l'hydrogène et ion composé dans lequel le symbole A représente de l'hydrogène et le symbole A1 un groupe alkyle inférieur. Le produit mixte final peut, si on le désire, être séparé en ses composés respectifs d'une manière classique, 71 09165 8 2085716 par exemple par extraction, distillation, recristallisaticn, chromatographie sur colonne, etc. > . ■ .. Dans ce cas, il peut être également possible de conduire la séparation au moment où 1'on ; obtient le 5 composé de formule VII ou le composé de formule VIII et chacun des composés respectifs ainsi séparé est ensuite soumis à la réaction ultérieure (3-a) ou (3-b)» ce qui donne les produits respectifs désirés. les deux sortes des produits finalement 10 obtenus possèdent une activité de vitamine S et une activité de vitamine K. o'u sont doués d'un pouvoir anti-inflammatoire et sont également précieux comme médicaments, ainsi qu'on l'a mentionné précédemment. la réaction (1) est exécutée en faisant 15 réagir un composé de formule IV avec un composé de formule V. On utilise habituellement 1 mole de ce dernier composé par mole du composé de formule IV. la réaction progresse même en l'absence d'un solvant, mais il est préférable de l'exécuter au sein d'un solvant inerte approprié, l'utilisation d'un catalyseur 20 acide est désirable pour cette réaction. le catalyseur acide peut être par exemple un acide de Lewis (comme un halogénure d1 aluminium, tel que le chlorure d'aluminium, le bromure d'aluminium, le chlorure de zinc, le chlorure stannique, le chlorure de phosphore, l'acide fluorhydrique, etc..) un acide minéral (comme l'acide sul-25 furique concentré, l'acide phosphorique, etc:). On utilise.généralement environ 2 moles ou plus du catalyseur acide, et mieux encore environ 3 moles de ce catalyseur, par mole du composé de formule générale V. Des' exemple r t7/piques du solvant inerte comprennent les hydrocarbure res ou l'ours dérivés tels que le bisulfure de carbone, le tétra-chloréthane, le benzène, le nitrobenzène, le toluène, le a . chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou des mélanges de tels solvants. La'réaction peut avoir lieu à la température ambiante et sous la pression atmosphérique mais, si on le désire, on 35 peut la conduire.en chauffant ou en refroidissant ou opérer sous une pression élevée. le temps de réaction varie-avec les conditions.de-la réaction, telles que la température, la pression, la nature du catalyseur acide et celle du solvant, mais il est généralement compris entre environ 4 et 48 heures. les composés de formule VI sont obtenus sous forme d'un mélange C-"' 71 09165 9 2085716 d'un composé de formule Vl-a et d'un composé de formule VI-b et, si on le désire, on peut séparer le mélange en ses deux constituants d'une manière connue (par exemple par chromato-graphie sur une colonne d'un gel de silice, etc..). Comme ma-5 tière de départ dans la réaction suivante, un composé de formule Vl-a, un composé de formule VI-b ou un mélange de ces composés peuvent également convenir. La réaction (2-a) ou la réaction (3-b) comprennent la réduction du groupe carbonyle d'un composé de 10 formule VI ou d'un composé de formule VIII. On peut choisir n'importe quel procédé de réduction du groupe carbonyle permettant de convertir Tin groupe carbonyle en un groupe méthylène. Les méthodes de réduction sont par 15 exemple la réduction de Clemmensen utilisant un amalgame de zinc et d'acide chlorhydrique, la réduction de Wolff-Kishner qui comprend la conversion d'une cétone en une hydrazone suivie de la décomposition de 1'hydrazone en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (comme par exemple 20 1'hydroxyde de potassium, 1'hydroxyde de sodium, etc..), une réduction catalytique opérée en atmosphère d'hydrogène gazeux, en présence d'un catalyseur classique tel qu'un catalyseur au platine (par exemple du noir de platine), un catalyseur au palladium (par exemple du noir de palladium), un ca-25 talyseur au nickel (par exemple du nickel de Baney, etc..), et des catalyseurs analogues, ou bien un procédé qui consiste à faire réagir le composé avec un alkyl mercaptan (par exemple un méthyl mercaptan, un éthyl mercaptan, etc..) pour convertir le groupe carbonyle en un groupe dialkylthioacétal corres->G pondant, et à faire agir ensuite un catalyseur tel qu'un catalyseur au nickel (par exemple du nickel de Raney, etc..) sur le produit résultant, ce qui détermine une désulfuration réductrice qui donne un groupe méthylène, etc. En ce qui concerne la réduction (3_"b) , 35 u11© réduction de Clemmensen et une réduction catalytique conviennent très bien. Les conditions réactionnelles et/ou les techniques relatives aux procédés ci-dessus de réduction d'un groupe carbonyle peuvent être choisies parmi celles qui ont été utilisées de façon classique dans l'art antérieur. Quand 40 on exécute la réaction par l'un des procédés ci-dessus, cette CO^ 71 09165 10 2085716 réaction progresse même en 1'absence de solvant et à la température ambiante, mais il est recommandé d'opérer au sein d'un solvant inerte approprié et en chauffant sensiblement au point d'ébullition du solvant utilisé ou à une température supérieure à ce point d'ébullition. Les exemples typiques de solvants inertes comprennent les hydrocarbures ou leurs dérivés tels que des alcools (par exemple l'alcool méthylique, l'alcool é-thylique, l'éthylèhe glycol, le triéthylène glycol) , l'éther éthylique, le benzène, le toluène, le xylène ou encore un mélange quelconque de ces solvants. Quand on exécute une réduction catalytique, la réaction progresse même à la pression atmosphérique, mais il est préférable d'opérer sous une pression élevée (par 2 •• exemple comprise entre 1 et 300 kg/cm ). On exécute la réaction (2-b) ou la réaction (3~a) en oxydant le noyau phénolique d'un composé de formule VI ou VII. Le procédé d'oxydation du noyau phénolique peut être n'importe lequel de ceux qui permettent de convertir un noyau phénolique en un noyau quinonique. Pour obtenir le résultat mentionné lors des réactions (2-b) ou (3-a), on utilise généralement des agents oxydants. Des exemples typiques de ces agents oxydants sont le permanganate- de potassium, le bichromate de potassium, l'anhydride d'acide chromique, le nitroso-disulfonate de potassium et des peroxydes tels que le peroxyde d'hydrogène, l'acide performique, l'acide peracétique ou l'acide perbenzoïque. La quantité d'agent oxydant est habituellement comprise entre environ 1 et 3 moles, par mole du composé de départ de formule VI ou VII, et de préférence, elle est d'environ 2 moles, sur la même base. La réaction d'oxydation (2-b) ou (3~a) est généralement exécutée au sein d'un solvant inerte approprié. Des exemples typiques de tels solvants inertes comprennent l'eau, des acides minéraux dilués tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide nitrique, une solution aqueuse diluée d'une substance alcaline telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple l'hy-aroxyde de sodium ou 1'hydroxyde de potassium), un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium), des hydrocarbures ou leurs dérivés tels que l'acétone, des alcools (par exemple l'alcool éthyli- 71 09165 11 2085716 que ou l'alcool mithylique), le dioxane, des acides organiques tels que l'acide acétique, ou des mélanges appropriés de tels solvants, les conditions de la réaction telles que la température, la pression et le temps de réaction varient avec 5 la nature de l'agent oxydant ou du solvant choisis et avec la quantité de composé de départ utilisée. le degré de la réaction selon la présente invention peut être déterminé par chromâtograpîiie en couche mince. lorsqu'on utilise une telle technique, par exemple,une 10 réaction avec un colorant tel qu'un dérivé leuco de/methylène ou des taches d'absorption significatives dans l'ultraviolet, qui sont dues à la présence des produits de la réaction et des composés de départ, peuvent permettre de connaître le degré atteint par la réaction selon la présente invention. 15 lorsque la réaction est achevée, on peut isoler le composé recherché de formule VIII ou I' ou "bien le purifier, par des procédés connus (par exemple par extraction, distillation, recristâllisation,etc). En ce qui concerne les composés recher-20 chés de formule I', il existe deux genres d'isomères optiques en raison de la présence d'un atome de carbone asymétrique in-tramoléculaire dans de tels composés. Ainsi, quand le composé recherché de formule I' obtenu est un mélange des formes 1 et d , on 25 peut, si on le désire, isoler le mélange des deux isomères par des procédés connus de résolution optique ou de résolution d'un diastéréoisomère. le composé I' peut être converti en un ester allcylique correspondant, c'est-à-dire un composé de formule I, ou en un sel correspondant d'une façon connue, par des opéra-30 tions réactionnelles facultatives au cours des réactions susmentionnées. Quand les composés de formule I, obtenus de la manière précitée, ou leurs sels, sont utilisés comme agents anti-inflammatoires, on les administre habituellement 35 ^ par voie buccale en une quantité comprise entre 25 et 300 mg par jour, peur un adulte. En outre, on doit noter que les composés de formule I dans laquelle chacun des symooles X' représente un groupe méthyle, ou bien les sels de ces composés, pos-40 sèdent une activité de vitamine S et que "eux dans lasquels 71 09165 12 2085716 les deux symboles X* représentent à eux deux un groupe -CE=CH-CH«CH~ , où les sels de ces composés, ont une activité efficace de vitamine K ; par conséquent, ces nouveaux composés peuvent être utilisés pour traiter des maladies dues à 5 une carence de telles vitamines, en remplacement des vitamines naturelles» On comprendra mieux la présente invention à la lecture des exemples et des références qui vont suivre, les parties s'entendant en poids sauf mention contraire 10 et la relation entre les parties en poids et les parties en volume étant identique à celle qui existe entre les grammes et les millilitres. Béférence - Production du composé de départ (1) A une solution de méthoxyde de sodium, préparée à partir 15 de 27 parties de sodium métallique dans 400 parties en volume d'alcool méthylique, on ajoute 133 parties de cyanoacétate de méthyle, et on ajoute à ce mélange 135 parties d'a-méthylacryla-te de méthyle, en refroidissant avec de la glace, après quoi on maintient le mélange à la même température pendant 2 h 1/2. 20 Ensuite, on ajoute 30 parties en volume d'eau au mélange de réaction et on distille le mélange entier, ce qui permet d'éliminer 300 parties en volume d'un mélange de solvant et d'eau. On ajoute 150 parties en volume d'eau au mélange résiduel et on distille le mélange entier pour éliminer 100 parties en vo-25 lume d'un mélange de solvant et d'eau, et on ajoute de nouveau au produit résultant 150 parties en volume d'eau, puis on soumet encore le mélange entier à une distillation qui permet de chasser 250 parties en volume d'un mélange de solvant et d1eau- 30 ' (Bn acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait le produit résultant par l'éther éthylique, On lave l'extrait éthéré avec de l'eau, on le sèche sut du sulfate de sodium et on le distille sous pression réduite, ce qui donne 53 parties de ^-cyano-a-méthylbu-35 tyrate de méthyle sous forme d'un liquide incolore bouillant à 91-93°C/10 mmHg. 71 09165 13 2085716 (2) A 17,5 parties du "^-cyano-a-méthyrbutyrate de méthyle on ajoute lentement 36 parties en volume d'acide suifurique concentré, tout en agitant à -10°C, après quoi on agite pendant 10 minutes à la même température et pendant 20 minutes à 5 la température ambiante. On ajoute alors 48 parties de glace au mélange réactionnel et, en outre, on ajoute au mélange entier 78 parties en volume d'une solution aqueuse à 30 % en poids de nitrate de sodium, après quoi on maintient la température à 10 0°C pendant 1 heure 1/2. On sature ensuite le mélange de réaction avec du sulfate de sodium et on extrait le mélange entier par le chloroforme. On lave à l'eau l'extrait chloroformique, on le sèche sur du sulfate de sodium et on le distille. On distille 15 le résidu sous pression réduite, ce qui donne 12,6 parties de monométhyl ester d'acide oc-méthylglutarique sous forme d'un liquide incolore bouillant à 105-110°C/O,07 mm de Hg. (3) A 4,3 parties de monométhyl ester de l'acide a-méthyl-glutarique, on ajoute 2,5 parties en volume de chlorure d'oxa- 20 lyle et, lorsqu'il n'y a plus de dégagement de gaz, on distille le mélange de réaction sous pression réduite, pour éliminer le chlorure d'oxalyle en excès. On obtient ainsi 4,7 parties de chlorure de Y^-méthoxycarbonylvaléryle sous forme d'un liquide incolore. 25 (4-) A une solution de 7 parties de chlorure de -méthoxy-carbonylvaléryle dans 35 parties en volume d'éther éthylique, on ajoute 3*5 parties de peroxyde de sodium, après quoi on agite à -10°C pendant 3 heures. Lorsque la réaction est terminée, on introduit de la glace dans le mélange de réaction et on re-cueille la couche éthérée qui se sépare. On distille la couche éthérée sous pression réduite, ce qui donne 3,9 parties de peroxyde de di- Y" -méthoxycarbonylvaléryle sous forme d'un liquide incolore. Sxemple 1 ,r- A une solution de ,0,35 partie de 2-mé- thyl-l,4-naphtoquinone dans 5 parties en volume d'acide acétique, on ajoute 0,65 partie de peroxyde de di~ r -méthoxycarbonylvaléryle à cjQ - 95°G, puis on agite dans le même intervalle de températures pendant 2 heures. Après refroidissement, on neutralise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse à 71 09165 2085716 10 % en poids de carbonate de sodium, puis on extrait le mélange par l'éther. On secoue l'extrait éthéré avec une solution aqueuse à 10■% en poids de chlorure ferrique et on recueille ensuite la couche éthérée qui se sépare. On lave cette couche 5 à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la distille sous pression réduite pour éliminer le solvant. Lorsque le résidu a été soumis à une chromatographie en couche mince, en utilisant un mélange d'hexane et d'éther éthylique (4:1) comme solvant de développement, on obtient 0,156 partie de 2-10 méthyl-l,4-naphtoquinone dans la portion correspondant à une valeur Ef de 0,67 du chromatogramme et 0,192 partie de 2-méthyl-3-(3-méthyl-3-méthoxycarbonylpropyl)-1,4-naphtoquinone sous forme d'une substance huileuse jaune dans la portion correspondant à une valeur Hf de 0,4-8 du chromatogramme. 15 Les maxima d'absorption significatifs dans le spectre d'absorption ultraviolet ( A dans 02^011, mu ) sont les suivants : forme oxydée : 244, 248, 262, 270, 330 forme réduite : 245, 271, 325, 334-20 I'Iaxima d'absorption significatifs dans l'infrarouge î ( J)>, film, cm"'1') : 1740, 1300 (COOCHj), 1660, 1620 (quinone). Spectre BI'Uî (résonance magnétique nucléaire) ( *£ dans CCl^) : 6,36(COOCH5) 25 Analyse élémentaire pour C 30 thyl-l,4-naphtoquinone dans 10 parties en volume d'acide acétique , on introduit lentement 2 parties de peroxyde de di-^'-mé-thoxycarboriylvaléryle tout en agitant, à 90-95°G pendant 1 heure, après quoi on agite pendant 4 heures ou plus à la même température. 35 D'une manière similaire à celle qu'on a décrite dans l'exemple 1, on obtient 0,93 partie de 2-méthyl-3-(3-méthyl-3-méthoxycarbonylpropyl)-l,4-naphtoquinone et on récupère 0,33 partie de 2-méthyl-l,4-naphtoquinone. Calculé : C 71,31 H 6,34-Trouvé : C 71,74- H 6,45 Exemple 2 Dans une solution de 1 partie de 2-mé- Dans 2 parties en "volume d'éther éthy- 71 09165 2085716 lique, on dissout 0,5 partie de 2-méthyl-3-(3-méthyl-3-méthoxy-oarbonylpropyl)-1,4-naphtoquinone. On combiné la solution avec 2 parties en volume d'une solution aqueuse à 50 % en poids de iithionite de sodium et on secoue suffisamment le mélange en-5 tier» Lorsque la couleur jaune de la couche Ithérée a disparu, on ajoute à cette couche 7 parties en volume d'une solution aqueuse à 30 % en poids d'hydroxyde de potassium, rr-rat en refroidissant avec de la glace, après quoi on agite 10 dans un courant d'azote gazeux pendant 5 heures. Lorsque la réaction est terminée, on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait le mélange entier par l'éther éthylique. On lave l'extrait éthéré à l'eau et on le sèche sur du sulfate de 15 sodium anhydre. On ajoute à la solution éthérée 0,5 partie de sulfate de magnésium et 0,5 partie d'oxyde d'argent, puis on secoue suffisamment le mélange. On sépare les substances solides par filtration et on distille le filtrat sous pression réduite, ce qui laisse des cristaux jaunes. 20 Après recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, ces cristaux donnent 0,42 partie de 2-mé-thyl-3-(3-carboxy-3-méthylpropyl)-l,4—naphtoquinone sous forme de plaquettes jaunes fondant à 112-113°C. Maxima d'absorption significatifs dans l'infrarouge ( i)dans KSr, 25 cm"1) ^2600, 1700(C00ÏÏ), 1660, 1620(quinone) Kaxima d'absorption significatifs dans l'ultraviolet /T'A â-3118 C2H50H, my. (E gm)_7 : forme oxydée : 244(585), 248(595), 264(538), 272(559) 30 330(79,5), forme réduite 247(1114), 274(137), 325(117), 336(120) Spectre RMN (X dans CCl^) : 8,68(CH^ dans la chaîne latérale doublet), 8,5 à 8,0 (CH2, multiplet), 7,83(GH^ sur le noyau, singulet), 7,6 à 7,0 (CH2 sur le noyau, CH, multiplet) Analyse élémentaire : C16H16°4 Calculé : C 70,57 H 5,92 trouvé : C 70,32 H 5,98 71 09165 16 2085716 Exemple 3 Dans 2 parties en vol'urne de ligroine, oi\ dissout 0,1 partie de 2,3»5-fcriméthyl-lv4-benzo quinone, et or, ajoute à la solution 0,2 partie de peroxyde de di- 5-tri~ méthyl-1,4-benzoquinone dans la portion cerrospcriJsuj.u à .uie -râleur Rf de 0,76 du chromatogramme et 0,046 partie de 2,3*5-trimé thyl-6-(3-méthyl-3-méthoxycarbonylpropyl)-1,4-benzoquinone sous forme d'une substance huileuse jaune dans la partie cor-15 respondant à une valeur Rf de 0,64 du chromatogramme. Maxima d'absorption significatifs dans l'ultraviolet £ X dans C2H50H, mp (E gm)J: forme oxydée : 261(622), 268(633) forme réduite : 288(84). 20 Maxima d'absorption significatifs dans l'infrarouge ( ^ , .ilm cm"1) : 1740, 1170(C00CH5), 1650, 1630 (quinone) Spectre RMN ( *%. dans CCl^) : 8,82(CH^ dans la chaîne latérale doublet), 8,7 à. 8,2 25 (CH2, multiplet), 8,03(CH^ sur le noyau, singulet), 7,59(CH2 sur le noyau, triplet), 7,5(OH, raie large) 6,35(C0CH5, singulet) Analyse élémentaire pour Gx5H20^4 .Calculé : 0 68,16 H 7,63 1-rouvé : G 67,87 H 7,73 Exemple 4 (1) Dans 10 parties en volume de tétrachloréthane, on dissout 4 parties de chlorure d'aluminium et on ajoute à la s "ti1-35 tion, goutte à goutte et tout en refroidissant avec de la slace, une solution de 2 parties de 2,3,5-triméthylphénol et de Impartie d'anhydride d'acide méthylsuccinique dans 10 parties en vo- . lume de tétrachloréthane, après quoi on chauffe à 135-140°C pendant 6 heures. On verse le mélange de réaction dans de l'eau BAD ORIGJNAL 71 09165 17 2085716 glacée et on acidifie le mélange entier avec de l'acide chlorhydrique $1T, après quoi on le soumet à une distillation par entraînement à la vapeur pour éliminer le tétrachloréthane. Après refroidissement, on filtre pour récupérer les cristaux séparés 5 du résidu, on les lave à l'eau et on les sèche. Gn peut ainsi obtenir 1,7 partie d'une poudre brune. On soumet cette poudre à line chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant du chloroforme comme solvant d'élution. Cn obtient ainsi (a) 1 partie d'acide 10 2-méthyl-3-(2-hydroxy-3,4,6-triméthylbenzoyl) propionique sous forme d'aiguilles jaunes fondant à 179-1S4°C. Analyse élémentaire pour ^14^X8^4 Calculé : C 67,18 H 7,25 trouvé : C 67,18 H 7,35 15 et (b) 0,4 partie d'acide 3-méthyl-3-(2-hydroxy-3,4,6-trimé-thylbenzyl)propionique sous forme d'aiguilles jaune pâle soyeuses fondant à 138-139°C. Analyse élémentaire pour cx4Hxg04 Calculé : C 67,18 H 7,25 2u Trouvé : C 67,36 H 7,44 (2) Dans 2 parties en volume de toluène, on dissout 0,5 partie d'acide 2-méthyl-3-(2-hyaroxy-3,4,6-triméthylbenzoyl)pro-pionique et on ajoute à la solution un amalgame de sine prépa-25 ré à partir de 1 partie de zinc, 2 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré et 2 parties en volume d'eau, après quoi on chauffe au reflux pendant 20 heures. Lorsque la réaction est achevée, on recueille la couche de toluène qui se sépare et on extrait la 5C couche aqueuse par l'éther éthylique. Cn combine l'extrait a-vec la couche de toluène et on lave le mélange entier à l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Après distillation du mélange pour éliminer les solvants, on recristallise le résidu dans un mélange d'éther éthylique et d'éther ^5 de pétrole, ce qui donne o,32 partie -l'acide 2-méthyl-4-(2-iay-droxy->,4,6-triméthylphényl)butyrique sous forme d'aiguilles incolores fendant à 92-94°C. Analyse élémentaire pour ^14.^20^3 Calculé : C 71,16 H 8,53 -C irouvé : C 70,88 H 6,62. 71 09165 18 2085716 (3) Dans 2 parties en volume d'une solution aqueuse à 1 % en poids d'hydroxyde de sodium, on dissout 0,1 partie d'acide 2-méthyl-4-(2-hydroxy-3,4,6-triméthylphényl) butyrique et à cette solution, on ajoute une solution de 0,3 partie de nitrosodi-5 sulfonate de potassium dans 3 parties en volume d'eau, puis on agite à la température ambiante pendant 1 heure. Lorsque la réaction est terminée, on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait le mélange entier par l'éther éthylique. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur du sulfate rie sodium anhydre et on le distille pour chasser le solvant. Après recristallisation du résidu dans un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole, on obtient 0,09 partie de 2,3,5-triméthyl-6-(3-Garboxy-3-méthylpropyl)-l,4-benzoquinone, sous forme de plaquettes jaunes fondant à 79-81°C. Analyse élémentaire pour CX4H18°4 Calculé : G 67,18 H 7,23 Trouvé : G 66,90 H 7,31 Exemple 5 A une solution de 0,05 partie de 2,3,5-2o triméthyl-6-(3-carboxy-3-méthylpropyl)-l,4-benzoquinone dans 1 partie en volume d'éther éthylique, . on ajoute goutte à goutte 1 partie en volume d'une solution à 5 % en poids de diazométha-ne dans l'éther éthylique, puis on agite à la température ambiante pendant 10 minutes. Lorsque la réaction est terminée,on 25 distille le mélange réactionnel pour chasser le solvant. On soumet le résidu à une chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant du chloroforme comme solvant et on distille la solution chloroformique, ce qui laisse la 2,3,5-"fcri-m.éthyl-6-(3-méthoxycarbonyl-3-méthylpropyl)-l,4-bensoquinone 20 sous forme d'une substance huileuse jaune. Maxima d'absorption significatifs dans l'ultraviolet dans G2H5OH, 15» (E : forme oxydée : 261(622), 268(633) forme réduite 288(84) Maxima d'absorption significatifs dans l'infrarouge ( P , film, cm ) : 1740, 1170(C00CH5), 1650, 1630(quinone) Analyse élémentaire pour G-^E^qC^ Calculé : C 68,16 H 7,63 40 Trouvé : C 6?,87 H ?>73 71 09165 19 2085716 KEYEHDICATIOHS 1. Composé l'eprésenté par la formule générale CH, / i A A* l ? ir Y CH0 . CH. CH. COOK q l-'-v-r. 1,quelle chaoun des aymbolos X représente tstî. groupe mé~ _C u'-yle ou ai?n les deux symboles Xs pris ?rsemble, représentent -"^upc- 5.-3 -CEî=C-H-ch=oe- l'un des symboles i-, et A' repré-. -c-: a vji arree d'hydrogène tandis que l'autre représente un .-.voure alkyle inf -rieur st le symbole S représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) ou ses sels pharmaceutique-13 aent acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les symboles X représentent un groupe méthyle ; 3. Composé selon la revendication l,ca-20 ractérisé par le fait que les deux symboles X, pris ensemble, représentent un groupe -CH=CH-CH=CH-. 4. Composé selon la revendication 1,ce-ractérisé par le fait que ce composé est la 2-méth.yl-3-(3-mé-thyl-3-méthoxycarbonylpropyl.) -1,4-naphtoquinone. 25 5. Composé selon la revendication l,ca ractérisé par le fait que ce composé est la 2-méthyl-3-(3-car: 3-méthylpropyl) -1,4-napht o quinone . 6. Composé selon la revendication 1, ractérisé par le fait que ce composé est la 2,3,5-triméthyl-».' 30 (3-méthyl-3-méthoxycarbonylpropyl)-l,4-benzoquinone. 7- Composé selon la revendication 1; ractérisé par le fait que ce composé est .la 2,3,5-'fcA->-i:aéthyl-' (3-carboxy-3-méthylpropyl)-1,4-benzoquinone. 8. Procédé de production d'un composé 35 répondant à la formule générale q f « X^^/NjH^.CH.èH.COOR 71 09165 20 2085716 10 15 20 25 30 (dans laquelle chacun des symboles X représente un groupe méthyle, ou les deux symboles X pris ensemble , représentent un groupe -CH=GH-CH=CH- , l'un des symboles A et A' représente un atome d'hydrogène tandis que l'autre de ces symboles représente un groupe alkyle inférieur, et le symbole 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur), ou bien ses sels pharmaceutiquement acceptables, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale S CH- 0 (dans laquelle les symboles X ont la même signification que ci-dessus) avec un composé de formule générale A (R00C.CH.èll.CH2.C00)2 (dans laquelle les symboles R, A et A' ont les mêmes significations que ci-dessus). 9. Procédé de production d'un composé de formule générale t I II 0 A A' i r ..CH.CH.GOOH 35 (dans laquelle chacun des symboles X représente un groupe méthyle ou bien les deux symboles X, pris ensemble, représentent lin groupe -CH=GH-CH=GH-, l'un des symboles A et A" représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe alkyle inférieur), ou bien ses sels pharmaceutiquement acceptables, ce procédé consistant à faire réagir un composé de formule générait 40 71 09165 21 2085716 (dans laquelle les symboles X ont la même significatfan que ci-dessus et le symbole R-^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur) avec un composé de formule générale 15 20 (dans laquelle le symbole R2 représente un groupe alkyle inférieur correspondant au groupe alkyle inférieur représenté par les symboles À ou A'), pour former un composé de formule générale OH A A1 I I CH.CII.CQOH (dans laquelle les symboles A, A' et X ont la même signification que ci-dessus), après quoi on soumet le produit résultant à une réduction du groupe carbonyle et à une oxydation du noyau phénolique.