FR 2085747 A1 19711231 FR 7110659 A 19710325 71 10659 2085747 • La présente invention est relative à .des nouvelles cétones bis-basiques de fluorène et de fluorénone, à leur procédé de préparation, et à leur utilisation comme agents antivirus. En outre, de nombreux composés de la présente invention constituent des in-5 termêdiaires intéressants pour.la préparation d'autres composés pharmaceutiques de valeur. A titre d'exemple, les fluorènes peuvent être oxydés en les fluorénones correspondantes. Les composés de la présente invention englobent à la fois la forme base et les sels d'addition d*acide ,acceptables en phar-10 macie, de cette, base, la forme base étant représentée par la formule générale : 15 (I) dans laquelle Z représente de l'oxygène ou ; chaque A représente une chaîne d'alkylène droite ou ramifiée de 1 à environ 6 atomes de carbone; et chaque Y représente : 20 (A) le groupe -N ' V 1 2 dans lequel R et R représentent individuellement de l'hydrogène, un alkyle (inférieur) de 1 à environ 6 atomes de carbone, un cyclo-25 alkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un alkényle de 3 à 6 atomes de carbone ,avec l1insaturation vinylique dans une position autre que la position 1 du groupe d'alkényle; ou (B) le groupe -r JPH2>n 30 dans lequel, n est un nombre entier de 4 à 6, et R^ représente de l'hydrogène, un alkyle (inférieur) de 1 à environ 4 atomes de car- 3 bone, le phényle ou le benzyle, R pouvant être lxé à l'un quelconque des atomes de carbone du groupe hétérocyclique; ou (C) le groupe 35 -O N—' 4 4 dans lequel X represente l'oxygène ou NR ,et R représente de l'hydrogène ou un alkyle (inférieur) de 1 à environ 4 atomes de carbone ; ou 71 10659 2085747 (D) le groupe / (ClhU_}C"2>n dans lequel p a une valeur de 2 ou 3 , et m a une valeur de 1 ou 2. 5 ; Les composés de la présente invention peuvent être (a) des fliiorènes lorsque Z représente H^, et (b) des fluorénones lorsque Z représente 0, comme cela apparaît des formules suivantes, où A et Y ont la signification donnée ci-dessus : o. VH 0 ÎO (a) Y-A-C f- || || -5 C-A-Y O 15 Les groupés de cétone basiques, c'est-à-dire -C-A-Y de la formule I, peuvent être liés au système tricyclique du fluorène ou de la fluorénone par remplacement de l'un quelconque des quatre hydrogènes d'un noyau benzénoïde auquel un tel groupe est attaché. C'est ainsi que l'un des groupes sera dans l'une quelconque des 20 positions 1 à 4 du système tricyclique, tandis que l'autre sera dans l'une quelconque des positions 5 à 8. L'un des groupes de cétone basiques est de préférence dans la position 2, tandis que l'autre est de préférence dans la position 7 du système tricyclique. Il est évident , en considérant la formule I susdite et 25 sa description, que les composés peuvent avoir des structures dans R lesquelles Y représente le groupe -N\ 1 ,ce qui est plus parti- • y culièrement mis en évidence par la formule générale II suivante, ou dans lesquelles Y représente le groupe ) n > ce qui est plus particulièrement mis en évidence par la formule générale 30 III suivante, ou dans lesquelles Y rêprésente le groupe -N^ , comme on peut le voir plus particulièrement sur la formule générale IV suivante, ou encore dans lesquelles Y représente le groupe *2^ * ce qui est plus particulièrement montré par la formule générale V suivante : 71 10659 2085747 2 II O If •C-A-N (CH.) 2 n (II) (III) 10 (IV) 15 (CH ) 2 trr 0 / g / C-A-H (CH V Dans les formules générales II, III, IV et V, les divers symboles 12 3 Z, A, R , H , R , X, n, m et p ont les significations données pré-20 cédemment. Chacun des symboles A dans les composés des formules II, III; IV et V précédentes est un groupe d'alkylène ayant de 1 à environ 6 atomes de carbone, qui peut être à chaîne droite, c'est-à-dire par exemple -CH_-{CH„) -, où s a une valeur de O à 5, ou bien , £m £ S 25 être à-chaîne ramifiée. Les groupes d'alkylène représentés par A : peuvent être identiques ou différents. Ces groupes sont cependant de préférence identiques. Des exemples de groupes d'alkylène, tels que représentés par A, sont par exemple : méthylène, , 1,2-éthylène, 1,3-propylène, 1,4-butylène, 1,5-pentylène, 1,6- 30 hexylène, 2-méthyl-l,4-butylëne, 2-éthyl-l,4-butylène, 3-méthyl- 1,5-pentylène, etc. Chaque groupe amino des composés de la formule II, c'est à-dire -N 12 ou tertiaire. Chacun des R et R est individuellement de l'hy-35 drogènë, un alkyle inférieur de 1 à environ 6 atomes de carbone, un cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un alkényle de 3 à 6 atomes de carbone, avec 1'insaturation vinylique dans une position autre que la position 1 du groupe d'alkényle. Chacun des grou 71 10659 2Û85747 pes amino, tels que représentes par R est âe préférence un -N V groupe amino tertiaire. 5 L'expression "alkyle inférieur" , telle qu'utilisée avec K ' référence aux composés de la formule II, se rapporte à des chaînes d'alkyles ramifiées ou droites, comportant de 1 à environ 6 atomes de carbone.Des exemples d'alkyles inférieurs ,tels que'représentés 1 2 par chacun des' symboles R ou R dans les composés de la formule II, 10 peuvent être par exemple : méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, butyle secondaire, n-atnyle, isoamyle, n-hexyle, etc. . A titre d'illustration de groupes de cycloalkyle, tels que 1 2 représentés par chacun des symbole R et R dans les composés de la formule II, on peut mentionner par exemple; cyclopropyle, cyclobu- 15 tyle, cyclopentyle et cyclohexyle. 1 2 Lorsque R ou R dans les composés de la formule II représente un groupe d'alkényle, 1*insaturation vinylique se trouve dans une position autre que la position 1 de ce groupe d'alkényle. A titre d'illustration de groupes d'alkényle, tels que figurés par 1 2 20 R ou R , on peut mentionner par exemple ; allyle, 3-butényle, 4-hexényle, etc. Chaque groupe hétérocyclique de la formule III ,c'est-à- dire -N '(CH ) , peut être un groupe hétérocyclique monocy- - 2. n 25 clique, par exemple des groupes équivalant- d'une façon générale à des groupes dialkyl inférieur amino dans la technique pharmaceutique ,ou des groupes hétérocycliques monocycliques substitués. Les groupes hétérocycliques dans les composés de la formu- 30 le III peuvent être des noyaux pentagonaux, hexagonaux ou heptago- 3 naux, c'est-à-dire avec n . 4, 5 ou 6. Le groupe R peut être de l'hydrogène, une chaîne d'alkyle inférieur droite ou ramifiée de 1 à environ 4 atomes de carbone, le phényle ou le benzyle, et il peut être attaché à l'un quelconque des atomes de carbone hétéro- 35 cycliques. A titre d'illustration de groupes hétérocycliques repré- 3 sentes par chaque groupe -N ^ (CH„) , on peut mentionner par v « n exemple : pipéridine, pyrrolidino, 4-méthylpipéridino, 3-méthyl- Bffi on®1"*- 71 10659 '2085747 pipéridino, 4-tert-butylpipéridino, 4-benzylpipéridino, 4-phényl-pipéridino, etc. Chauqe groupe hétérocyclique de la formule IV, c'est-à- dire avec / ' . 5 ~K\ X , en plus de l'atome d'azote, contient un second hétéro-atome, c'est-à-dire que X est égal à O ou à N-R^. Le groupe 4 ■' R peut être de l'hydrogène ou une chaîne d'alkyle inférieur droite ou ramifiée de 1 à environ 4 atomes de carbone. Comme exemples de groupes hétérocycliques représentés par ^ 10 -N X , on peut men- \ f tionner par exemple : morpholino, pipérazino, N-alkyl inférieur pipérazino, comme, par exemple, N-méthyl- ou N-éthylpipérazino, etc. Chaque groupe hétérocyclique bicyclique dans les composés 15 de la formule V, c'est-à-dire -N (CH_) (CH„) , peut être un £* ïtl noyau octagonal, nonagonal ou décagonal , c'est-à-dire avec p égale 2 ou 3 et m égale 1 ou 2. Comme exemples de tels groupes hétérocy-20 cliques bicycliques, on peut mentionner, par exemple: 3-azabicyclo-/3.2.27nonan-3-yle, 9-azabicyclo/3.3.l/nonan-9-yle, 6-azabicyclo-/3.2.l/octan-6-yle, 8-azabicyclo/3.2.l/octan-8-yle, etc. A titre d*illustration de bases de l'invention, représentées par la formule I, on peut mentionner par exemple : 2,7-bis-25 (4-aminobutyryl)fluorène, 2,7-bis(4-éthylaminobutyryl)fluorène, 2,7-bis(4-dibutylaminovaléryl)fluorène, 2,7-bis(4-diéthylaminobu-tyryl)fluorène, 1,7-bis (4-diéthylaminobutyryl)fluorène, 2,7-bis-(6-pipéridinocaproyl)fluorène, 2,7-bis(5-pipéridino-4-méthylvalé-ryl) fluorène, 2,7-bis (4-morphol'inobutyryl) fluorène, 2,7-bis (5-pi-30 péridino-3-méthylvaléryl)fluorène, 2,7-bis/4-(4-méthylpipéridino)-butyryl/fluorène,.2,7-bis(pipéridinoacétyl)fluorène, 2,7-bis(3-pipéridin propionyl)fluorène, 2,7-bis/5-(3-azabicyclo/3.2.27non-3® yl)valéry1/fluorène, 2,5-bis(4-pipéridinobutyryl)fluorène, 2,7-bis-/4-(4-phénylpipéridino)butyry1/fluorène, 2,7-bis/4-(4-benzylpipé-35 ridino)butyryl/fluorène, 2,7-bis(4-diéthylaminobutyryl)fluorén-9-one, 2,7-bis(4-pipéridinobutyryl)fluorén-9-one, 2,5-bis/5-(4-ben-zylpipéridino)valéryl/fluorén-9-one, 2,7-bis(3-mopholinopropionyl)-■ fluorén-9-one, etc. 71 10659 2085747 Les sels d'addition deacide, acceptables en pharmacie, des bases susdites de l'invention sont les sels des acides inorganiques \ ou organiques appropriés. Des sels inorganiques convenables sont, par exemple, l'acide chlorhydrique, Ifecide bromhydrique, l'acide 5 sulfurique, l'acide phosphorique, etc. Des acides organiques conve-nables sont, par exemple, les acides monocarboxyliques hydrocarbu-rés aliphatiques inférieurs, comme l'acide glycolique, l'acide lactique, etc, les acides monocarboxyliques alkoxy inférieur hydrocarbures aliphatiques inférieurs, comme l'acide méthoxyacétique, l'aci-10 de éthoxyacétique, etc, les acides monocarboxyliques alkanoyl inférieur hydrocarburés aliphatiques inférieurs, comme l'acide pyruvique, etc, les acides dicarboxyliques hydrocarburés aliphatiques inférieurs, comme l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide méthyl-succinique, l'acide gluratique, l'acide a-méthylglutarique, l'acide 15 p-méthylglutarique, l'acide itaconique, l'acide maléique, l'acide citraconique, l'acide homocitraconique , l'acide fumarique, etc, les acides dicarboxyliques hydroxy hydrocarburés aliphatiques inférieurs, comme l'acide malique, l'acide tartrique, etc, les acides dicarboxyliques alkoxy inférieur hydrocarburés aliphatiques inféri-20 eurs, comme les acides a,p-diméthoxysuccinique ou éthoxymaléique, les acides tricarboxyliques hydrocarburés aliphatiques inférieurs, comme l'acide aconitique , l'acide tricarballylique, etc, les acides tricarboxyliques hydroxy hydrocarburés aliphatiques inférieurs, comme l'acide citrique, etc. En outre, peuvent convenir également 25 des acides suifoniques organiques, comme les acides alkane inférieur sulfoniques, par exemple l'acide méthanesuifonique ou l'acide éthanesulfonique, etc, ou des acides hydroxy-alkane inférieur sulfoniques, par exemple l^acide 2-hydroxyéthane suif onique, etc. Sont particulièrement intéressants, les sels d'addition d'acide 30 pharmacologiquement acceptables ,avec des acides minéraux, comme l'acide chlorhydrique, etc. On peut former des sels mono- ou diacides; en outre, les sels peuvent être hydratés ,par exemple monohy-dratés, ou essentiellement anhydres. Les composés de la présente invention peuvent être admi-35 nistrés aux animaux, notamment aux animaux à sang chaud, et en particulier aux mammifères, pour empêcher ou inhiber des infections résultant des : picornavirus, par exemple l'encéphalomyocardite, myxo-virus, par exemple l'influenza A (Jap/305), arbovirus, par 71 10659 ' 2085747 exemple Semliki Forest, groupe des virus herpes, par exemple 1*herpès simplex, et poxvirus,par exemple Vaccinia II-îD. Lorsqu'on les administre avant une infection, c'est-à-dire à titre prophylac tique, on préfère que 1 Administration se fasse dans les O à 96 5 heures avant l'infection de l'animal par le virus pathogène. Lors d'une administration à titre thérapeutique pour arrêter une infection, on préfère que ^administration se fasse environ 1 ou 2 jours après l'infection par le virus pathogène. Le dosage administré dépendra dû virus pour lequel le trai 10 tement ou la prophylaxie est envisagé, du type de l'animal en cause, de son âge, de sa santé, de son poids, du degré d'infection, du type de traitement concourant , s'il y en a, de la fréquence du traitement et de la nature de l'effet désiré. A titre d'illustration, des taux de dosages pour les ingrédients actifs administrés 15 peuvent être : par voie intraveineuse, de O,1 à environ 10 mgr/kg; par voie intrapéritonéale, de 0,1 à environ 50 mgr/kg; par voie sous-cutanée, de 0,1 à environ 250 mgr/kg; par voie orale, de 0,1 à environ 500 mgr/kg, et de préférence d'environ 1 à 250 mgr/kg; par instillation intranasale, de 0,1 à environ lO mgr/kg, et sous 20 forme d'aérosol, de 0,1 à environ 10 mgr/kg du poids de l'animal traité. On peut administrer, dissoudre ou mettre en suspension les composés dans n'importe quel véhicule pharmaceutique non toxique classique, du type que l'on peut envisager pour des utilisations 25 par voie orale, topique, ou parentérale. L'un des procédés utilisés pour préparer les composés de la présente invention est illustré par le Schéma I suivant : Y-H 2 Formule I (Z=H2) O H 30 Hal-A-C■ H H 71 10659 2085747 Dans ce Schéma de réactions, A et Y ont la signification définie précédemment, et Hal représente Cl, Br ou I. Les dérivés de bis- (l\) -haloacyl) fluorène , 1, dans lesquels la position de substitution est 2,7-, peuvent être préparés 5 par une acylation Friedel-Crafts du fluorène. Parmi les agents d* acylation convenables que l'on peut employer, on peut mentionner, par exemple : chlorure de .chloroacétyle, bromure de bromoacétyle, chlorure de 3-chloropropionyle, chlorure de 4-chlorobutyryle, chlorure de 5-chlorovaléryle, chlorure de 5-chloro-4-méthylavéryle, lO chlorure de 5-chloro-3-méthylvaléryle, etc. Il est évident, pour les spécialistes en ce domaine, que la réaction d'acylation peut être réalisée dans toute une variété de solvants et sous catalyse de toute une variété d'acides de Lewis. La température et la durée de la réaction peuvent être modifiées 15 pour assurer les conditions qptima de réaction. Un procédé préféré consiste à combiner un équivalent de fluorène avec 2,5 équivalents d'un agent d'acylation dans du-chlorure de méthylène, avec ensuite une addition graduelle de chlorure d'aluminium. La température de la réaction est maintenue en dessous de 0° avec une agitation con-20 tinue. A la fin de l'addition, la température peut être élevée jusqu'à 25-40°C pendant 12 à 36 heures. Le mélange de réaction est traité de la manière habituelle par décomposition du complexe avec de l'eau glacée/HCl. On recristallise le produi-t obtenu dans du chlorure de méthylène, de chloroforme, etc. On peut modifier le 25 procédé de telle sorte qu'il y ait une addition inverse d'agent d'acylation et d'acide de Lewis, ou une addition inverse d'hydrocarbure aromatique et d'acide de Lewis. Le dérivé halogéné le plus réactif, c'est-à-dire le bis (v\j-iodoacyl) fluorène, peut être préparé en partant du dérivé bis-chloro correspondant et en employant 30 une réaction d'échange d'halogènes sous les conditions généralement utilisées dans, la réaction dé Conant-Finkelstein. Parmi les aminés typiques, 2, intéressantes dans le Schéma 1, on peut mentionner par exemple : l'ammoniac 'ou un composé qui est une source potentielle d'ammoniac, comme, par exemple, l'hexaméthy-35 lènetétramine, etc; des aminés primaires, comme 1'éthylamine, la propylamine, etc; et des "aminés secondaires, comme la diéthylamine, la dibutylamine, la pipéridine, la 4-mêthylpipéridine, la morpholine, la pipërazine, la N-éthylpipérazine, le 6-azabicyclo/3.2.l/oc- 9 71 10659 2085747 tane, etc. L'amination du bis (C'-U -haloacyl) fluorène/ 1, 'peut être réalisée sous diverses conditions. A titre d'exemple, on peut chauffer le composé 1 en même temps qu'un excès important de 1'aminé 2, l'ex 5 cès d*aminé servant de milieu de réaction et d'accepteur d'halogén-hydrate. Ce procédé convient particulièrement bien pour des aminés aisément disponibles, dont l'excès peut être facilement séparé du mélange de réaction, par exemple par distillation à une pression ré duite ou par lavage du produit à l'eau. On peùt aussi chauffer en-10 semble un équivalent du composé 1 et quatre équivalents de 1'aminé 2, dans l'un quelconque d'un certain nombre de types différents de solvants, par exemple dans des solvants aromatiqués, comme le benzène, le toluène, le xylène , etc; ou dans des éthers, comme le tétrahydrofur-anne, le dioxane, etc; ou dans des cétones, comme l'a-15 cétone, la butanone, etc; ou dans des solvants aprotiques, comme le N,N-diméthylformamide, le N,KT-diméthylacétamide, le sulfoxyde de diméthyle, etc; ou encore dans des mélanges de ces solvants avec de l'eau. La réaction entre le composé 1,.dans lequel l'halogène est le Cl, et l'aminé 2 est fréquemment favorisée par l'addition 20 d'iodure de sodium ou de potassium, l'iodure étant utilisé en une quantité catalytique ou stoechiométrique. Dans certains cas, il peut être avantageux de n'utiliser que deux équivalents de 1'aminé 2 pour chaque équivalent du bis (\^i-haloacyl) fluorène 1, un excès d'une base inorganique, comme du carbonate de potassium oT^de sodium 25 en poudre, étant utilisé comme accepteur d'hàlcgénhydrate. La réaction se développera normalement en 12 à 72 heures à des températures de 20 à 150°C. Lorsqu'on utilise des aminés volatiles, la réaction est réalisée de la meilleure manière sous pression dans un autoclave ou réacteur à pression approprié. 30 La réaction d'amination peut aussi être réalisée sur un dérivé du composé 1, tel que le dérivé de bis-cétal fluorène, que l'on peut préparer en laissant réagir du bis(4/-haloàcyl)fluorène et un excès d'orthoformiate d'éthyle en présence d'un catalyseur acide, comme de l'acide chlorhydrique, pendant plusieurs jours, 35 dans un solvant polaire, comme l'éthanol, le tétrahydrofuranne, etc Les composés de la formule I, dans laquelle A est une chaîne d'allcylène de 3 à 6 atomes de carbone et Z représente ïï^, peuvent être préparés par la réaction d'un réactif de Grignard avec 10 71,10659 „ 2085747 un dinitrile de fluorène, comme représenté par le Schéma 2 suivant: H H 10. Y (CH„ ) - C 2 q XMg(CFK)' Y 2 q C-(CH.) Y yj Q Dans la réaction précédente, X représente le brome ou le chlore, q a une valeur de 3 à 6 et Y peut être l'un quelconque des groupes définis antérieurement, sauf ceux qui contiennent un hydro-15 gène attaché à.1*atome d'azote. La réaction se développera en une période de 1 à 24 heures à une température allant de la température ambiante à environ 80°C. Le réactif de Grignard 4 peut être préparé en faisant réagir le magnésium et un halogénure d'aminoalkyle de la formule : 20 X(CH ) Y 2 q dans laquelle X, q et Y ont lai signification donnée précédemment. Le solvant préféré pour cette réaction est habituellement le tétra-hydrofuranne. Le dérivé de dicyanofluorène 3 peut être préparé en utili-25 sant des fluorène diamines connues par une réaction de Sandmeyer sur les sels de têtrazonium ,ou en utilisant des acides fluorène-dicarboxyliques connus par déshydratation des amides correspondants par des procédés classiques. Les composés de la formule I, dans laquelle Z représente 30 H2 et A représente -CH^CH^- , peuvent également être préparés par la réaction de. Mannich représentée par le Schéma 3 suivant : 35 YCH^CE^ dcH2CH2Y 71 10659 ii 2085747 En combinant un équivalent du composé 6 et deux équivalants ou plus du composé 2 avec trois équivalents ou plus de fortnaldéhyde 7 , la réaction se développera en une période de 1 à 24 heures,dans des solvaivts, tels que l'eau, l'acide acétique, l'éthanol, le buta-5 nol, le dioxane, le tétrahydrofuranne, etc, et à des températures qui équivalent à la température de reflux du solvant. Dans cette réaction, on peut employer l'une ou l'autre de deux sources de formaldéhyde. Lorsqu'on utilise de la formaline, on peut mener la réaction avec une suspension du composé 6, ou bien on peut ajouter un 10 co-solvant, tel que le méthanol, pour permettre à la réaction de se développer dans un milieu homogène. Lorsque la source de formaldéhyde est le paraformaldéhyde, la réaction est réalisée dans un solvant organique, par exemple l'un des solvants mentionnés antérieurement. Il est-parfois avantageux d'ajouter un léger excès d'acide 15 chlorhydrique pour favoriser une dépolymérisation du paraformaldéhyde, soit durant la réaction, soit à la fin de celle-ci. L*aminé secondaire ,à savoir le composé 2, que l'on utilise dans cette réaction, peut être ajoutée au milieu de réaction sous forme du sel chlorhydrate, ou bien sous la forme base, avec forma-20 tion ultérieure in situ du sel chlorhydrate par l'addition d'acide chlorhydrique. Parmi les aminés secondaires typiques que 1'on peut utiliser dans la réaction précédente, on peut mentionner par exemple : diméthylamine, dibutylamine, pipéridine, -4-méthylpipéridine, morpholine, N-éthylpipérazine, 6-azabicyclo/3.2.1/octane, etc. 25 Le composé de diacétyl fluorène 6 peut être préparé par une réaction d'acylation de Friedel-Crafts sur le fluorène ou par une réaction de Grignard du dicyanofluorène 3 avec un halogénure de méthylmagnésium. Le composé de dicyanofluorène peut être obtenu par les procédés décrits précédemment. 30 Les composés de la formule I, dans laquelle Z représente l'oxygène, peuvent être préparés par oxydation des composés de cé-tone bis-basiques de fluorène correspondants , comme illustré par le Schéma 4 suivant: 71 10659 12 2085747 o Y-A-Ï 5 10 On peut réaliser cette réaction d'oxydation en suivant le procédé de Y.Sprinzak /J.Am. Chem. Soc. 80, 5449 (1958)/, en faisant barboter de l'oxygène à travers une solution de fluorène dans de la pyridine contenant de quantités catalytiques d*hydroxyde de benzyltriméthylammonium. La réaction est menée à la température am-15 biante pendant une période de 1 à 24 heures. On peut utiliser , au lieu de l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium, d'autres bases fortes, comme du KOH alcoolique, du NaOCH^/ etc, qui sont capables de former le carbanion en G-9 du fluorène. En outre, on peut employer d'autres solvants, comme l'acétone. 20 A titre de variante, cette réaction se développera en une période de 15 minutes à 6 heures à des températures de 80 à 120°C en utilisant un anion dichromate, comme le dichromate de sodium où le dichromate de potassium, à titre d'agent oxydant 0 La quantité d'agent oxydant est limitée à la quantité stoechiométrique re-25 quise pour l'oxydation du groupe de 9-méthylène du dérivé de fluorène. Des solvants convenant pour cette conversion sont, par exemple, l'eau, l'acide acétique, l'alcool butylique tertiaire, etc, ou des combinaisons de solvants de ce genre. A titre d'exemple, en combinant trois équivalents d H H oxydation For-mule I (Z^^) -A-Y Fromule ï (Z=0) 71 10659 20-85747 H H oxydation 8 Dans le Schéma précédent de réactions ,Hal représente le 10 chlore ou le brome, et A a la signification donnée précédemment. Le composé 8 peut alors être substitué au composé 1 dans la réaction d'amination définie par le Schéma I. Des composés représentatifs de la présente invention et plusieurs procédés pour les préparer sont encore illustrés par les 15 exemples suivants. • EXEMPLE 1 2,7-Bis(4-chlorobutyryl)fluorène A une solution de 23,6 gr (0,142 mole) de fluorène et de 50,0 gr (0,35 mole) de chlorure de 4-chlorobutyryle dans 1500 ml 20 de chlorure de méthylène refroidi à -20°C, on ajoute 39,8 gr (0,298 mole) de chlorure d'aluminium avec une agitation rapide. On soumet le mélange de réaction au reflux pendant 4 heures, on agite à la température ambiante pendant 16 heures et on déverse ensuite sur de la glace/HCl concentré . La couche organique est séparée, lavée 25 avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et séchée sur du sulfate de magnésium. Après filtration, la solution au chlorure de méthylène, est évaporée jusqu'à siccité et le résidu solide est recristallisé dans de l'acétone pour donner le produit désiré. \ CH r* T \°/ Point de fusion de 172-175°C; A 3 : 329; E^/0 : 971. ' ' 1 max 1cm 30 EXEMPLE 2 2,7-Bis (5-chlorovaléryl)fluorène Lorsqu'on substitue 54,8 gr (0,354 mole) de chlorure de 5-chlorovaléryle au chlorure de 4-chlorobutyrle et en suivant le procédé de l'exemple 1, on obtient le 2,7-bis(5-chlorovaléryl)fluo- 35 rêne. Point de fusion de 124-125°C; À : 325; E?"^ : 936. ' : max 1 cm EXEMPLE 3 2,5-Dicyanofluorène A un équivalent de 2,5-diaminofluorère /G.Morgan et R. 14 71 10659 ; 2085747 Thomason, J. Chern. Soc., 2695 (1926)/,dissous dans de l'acide chlorhydrique dilué et refroidi à 0°C, on ajoute 2,2 équivalents de ni-trite de sodium, et on neutralise le mélange avec précaution avec du carbonate de sodium. On ajoute ce mélange par portion à une solu-5 tion froide de 2,5 équivalents de cyanure cupreux avec agitation pour obtenir fe2,5-dicyanof luorène que l'on peut purifier à partir d'une combinaison de diméthylformamide-eau. De façon similaire, on peut préparer les 2,1- et 3,6-dicyanofluorènes. EXEMPLE 4 10 1,7-Dicyanofluorène A un mélange d'un équivalent d'acide fluorène-1,7-dicarbo-xylique /Bamberger et Hooker, Ann. 229, 151, 154, 161 (1885)_/ et de 2,2 équivalents de p-toluènesulfonamide, on ajoute 4,5 équivalents de pentachlorure de phosphore. A la fin de la réaction ini-15 tiale, on chauffe le mélange de réaction à 200°C pour séparer les produits secondaires volatils. Le résidu solide restant est refroidi et traité avec de la pyridine et de l'eau. La suspension est filtrée, lavée à l'eau et mise en suspension dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium, avec ensuite une filtration et un la-20 vage à. l'eau pour donner du 1,7-dicyanofluorène, que l'on peut recristalliser dans une combinaison diméthylformamide-eau. De façon similaire, on .peut préparer le 2,7-dicyan6fluorène. EXEMPLE 5 En utilisant le procédé de l'exemple 1 mais en substituant 25 au chlorure de 4-chlorobutyryle, les quantités molaires équivalentes appropriées de chlorure de 4-chlorovaléryle, de chlorure de 4-chloro-2-méthylbutyryle ou de chlorure de 5-chloro-3-méthylvaléryle, chacun de ces chlorures pouvant être préparé en traitant respectivement de la y-valérolactone, de la oc-méthyl-f^-butyrolactone et de la 30 p-méthyl~($ -valérolactone avec du chlorure de thionyle et du chlorure de zinc anhydre /0. Wheelér et E. de Rodriguez, J. Org. Chem. 29, 1227 (1964)/, on peut préparer les composés suivants : 2,7-Bis(4-chlorovaléryl)fluorène 2,7-Bis(4-chloro-2-méthylbutyryl)fluorène 35 2,7-Bis(5-chloro-3-méthylvaléryl)fluorène. EXEMPLE 6 Dichlorhydrate de 2,7-bis(3-pipéridinopropionyl)fluorène On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 25,Ogr 15 71 10659 2085747 (0,1 mole) de 2,7-diacétylfluorène, de 9,0 gr (0,3 mole) de po.ra.for-maldéhyde et de 25,5 gr (0,21 mole) de chlorhydrate de pipéridine dans 200,ml d'alcool n-butylique. Le solide qui cristallise au refroidissement jusqu'à la température ambiante est filtré et recris-5 tallisé deux fois dans du méthanol-acétate d'éthyle et une fois dans du méthanol-acétonitrile pour donner le produit désiré. Point de fusion de 236-237°C? ^ EtOH : 328, E;J-% ; 750. 1 max 1cm EXEMPLE 7 2,7-Bis(4-pipéridinobutyryl)fluorène 10 Un mélange de 18,8 gr (0,05 mole) de 2,7-bis(4-chlorobu- tyryl) fluorène, préparé suivant l'exemple 1, de 34,0 gr (0,4 mole) de pipéridine et de 16,6 gr (0,1 mole) d'iodure de potassium dans 200 ml de butanone est agité et chauffé au reflux pendant 3 heures. Le mélange dè réaction est déversé dans 1000 ml d'eau et le soli- 15 de qui précipite est filtré et recristallisé deux fois dans du chloroforme-acétone pour donner le produit désiré. Point de fusion de 157-159°C ; f) HC1 0,1N : 325; E^% : 816. ' 11 max 1cm EXEMPLE 8 Dichlorhydrate de 2,7-bis(4-pipéridinobutyryl)fluorène 20 En utilisant le procédé de l'exemple 7, on prépare du 2,7- bis (4-pipéridinobutyryl) fluorène et on le dissout dans un mélange de chloroforme-butanone. On acidifie la solution résultante avec du HC1 éthéré et on recristallise le précipité solide trois fois dans du méthanol-butanone pour donner le dichlorhydrate. Point de fusion 25 de 286-288°C; ^ H2° : 325; E^% : 828. max 1cm EXEMPLE 9 2.7-Bis(4-morpholinobutyryl)fluorène En suivant le procédé de l'exemple 7 mais en substituant à la pipéridine, 34,9 gr (0,4 mole) de morpholine, on obtient le 30 produit désiré qui est recristallisé deux fois dans du chlaoforme-acétone. Point de-fusion de 166,5-168,5°C; ?i HC1 °'1N : 325; 7 0/ maX Eii ■s2s- EXEMPLE 10 2,7-Bis(5-morpholinovaléryl)fluorène 35 En suivant le procédé de l'exemple 1, on fait réagir 20,2 gr (0,05 mole) de 2,7-bis (5-chlorovaléryl)fluorène, préparé suivant l'exemple 2, et 34,9 gr (0,4 mole) de morpholine pour donner le produit désiré qui est recristallisé deux fois dans du chlo- 16 71 10659 2085747 rure de méthylène-méthanol. Point de fusion de 134-136,5°C; > HC1 O,IN _oc „1% nn (\ : 325; E, : 776. v max 1cm . EXEMPLE 11 2,7-Bis(5-pipéridinovaléryl)fluorène 5 En utilisant le procédé de 1^exemple 7, on fait réagir 20,2 gr (0,05 mole) de 2,7-bis(5-chlorovaléryl)fluorène , préparé suivant l'exemple 2, et 34,0 gr (0,4 mole) de pipéridine. Le précipité solide est recristallisé deux fois dans du méthanol et chro-matographié sur alumine. L'évaporation du solvant à partir de la 10 fraction récoltée donne le produit désiré. Point de fusion de 124- 127°C; r\ CHC13 : 328; E*% : 731. max 1cm EXEMPLE 12 Dichlorhydrate de 2,7-bis (5-pipéridinovaléryl)fluorène En suivant le procédé de l'exemple 11, on prépare du 2,7- 15 bis(5-pipéridinovaléryl)fluorène et on le dissout dans de l'éther, puis on traite avec du HC1 éthéré pour obtenir le produit désiré qui est recristallisé deux fois dans du méthanol-acétate d'éthy'le. Point de fusion de 268-270°C; /) Et0H : 324; : 577,8. ' ' max 1cm EXEMPLE 13 20 2,7-Bis^4-(4-méthylpipéridino)butyryl)fluorène En suivant le procédé de l'exemple 7 mais en substituant à la pipéridine, 39,6 gr (0,4 mole) de 4-méthylpipéridine, on obtient le produit désiré qui est recristallisé deux fois dans du - CHC1 chloroforme-acétone. Point de fusion de 179,5-181°C ; (\ 3 :328 to/ max 25 E, : 731. lcm EXEMPLE 14 2,7-Bis/4-(4-benzylpipéridino)butyryl?fluorène En suivant le procédé de l'exemple 7 mais en substituant la pipéridine , 70,0 gr (0,4 mole) de 4-benzylpipéridine, on ob-30 tient le produit désiré qui est recristallisé dans du chloroforme- \ PHPl 1 G/ acétone. Point de fusion de 135-137°G; /I 3: 329; E ° : 571. ' max lcm EXEMPLE 15 2,7-Bis^4-(4-phénylpipéridino)butyryl/fluorène En suivant le procédé de l'exemple 7 mais en substituaint 35 la pipéridine , 65,0 gr (0,4 mole) de 4-phénylpipéridine, on obtient le produit désiré qui est recristallisé deux fois dans du CHCl chloroforme-acétone. Point de fusion de 190-192°C; A 3 : 330; i o/ ' max E - 595. lcm BAD ORIGINAL 71 10659 2085747 EXEMPLE 16 2 ,7-Bis/5- (diéthylamino) valéryl/fluorène Un mélange de 30,0 gr (0,074 mole) de 2,7-bis(5-chlorovaléryl) fluorène, préparé suivant l'exemple 2, de 2,0 gr d'iodure 5 de potassium, de 200 ml de diéthylamine et de 100 ml de THF est agité et chauffé dans une bombe de Paar à 120°C pendant 24 heures. On combine le mélange de réaction avec 300 ml d'eau et on concentre le volume à 100 ml. Après l'addition de 300 ml d'eau, le précipité résultant est filtré et recristallisé une fois dans de l'éther-10 acétone et une fois dans de l'éther pour obtenir le produit désiré. Point de fusion de 78-80°C; /) . 326; E?"^ : 801. '1 max lcm EXEMPLE 17 Citrate bis-dihydrogéné de 2,7-bis/5- (diéthylamino) valéryl/fluorèie En suivant le procédé de l'exemple 16, on prépare le 2,7-15 bis/5-(diéthylamino)valéryl7fluorène et on le traite avec deux ë-quivalents d'acide citrique dans de la butanone chaude pour obtenir le produit désiré qui est recristallisé dans du méthanol-butanone. EXEMPLE 18 2,7-Bis|/5- (4-méthylpipéridino) valéryl/f luorène 20 En suivant le procédé de l'exemple 7, on fait réagir 20,2 gr (0,05 mole) de 2,7-bis(5-chlorovaléryl)fluorène, préparé suivant l'exemple 2, et 39,6 gr (0,4 mole) de 4-mëthylpipéridine pour obtenir le produit désiré que l'on recristallise trois fois dans du N CHC 1 chloroforme-acétone. Point de fusion de 143-144,5°C; o 3 ï 329; 10/ max 25 El" : 731. lcm EXEMPLE 19 2,7-Bis/S-(4-benzylpipéridino)valéryl/fluorène En suivant le procédé de l'exemple 7, on fait réagir 20,2 gr (0,05 mole) de 2,7-bis(5-chlorovaléryl)fluorène, préparé suivant l'exemple 30 2, et 70,0 gr (0,4 mole) de 4-benzylpipéridine pour obtenir le produit désiré qui est recristallisé trois fois dans du chloroforme- acétone. Point de fusion de 147-149°C; h . 329; : 577. max ' lcm EXEMPLE 20 2, 7-Bis/S- (d iméthylamino) valéryl/f luorène 35 Un mélange de 38,0 gr (0,095 mole) de 2,7-bis(5-chlorova léryl) fluorène, préparé suivant l'exemple 2, de 2,0 gr d'iodure de potassium , de 250 ml de diméthylamine aqueuse à 40%, et de 100 ml de THF est agité et chauffé dans une bombe de Paar à 102 °C pendant 18 71 10659 2085747 17 heures. Le volume du mélange de réaction est concentré à 100 ml et on ajoute 500 ml d*eau. Le solide qui précipite est filtré, recristallisé une fois dans du chlorure de méthylène-éther de pétrole, chromatographié sur alumine, en utilisant du chloroforme comme 5 éluant, puis recristallisé une fois dans du chloroforme-éther de pé-trole pour donner le produit désiré. Point de fusion de 124-126°C; /ïEt0H Ï 325ï E]% : 897. « max lcm EXEMPLE 21 • 2,7-Bis/4~(d iéthylamino)butyryl/fluorène 10 En suivant le procédé de l'exemple 16 mais eh substituant au 2,7-bis(5-chlorovaléryl)fluorène, 27,8 gr (0,074 mole) de 2,7-bis- (4-chlorobutyryl)fluorène, préparé suivant lIexemple 1, le solide obtenu est chromatographié sur alumine en utilisant de lfether comme éluant, puis recristallisé deux fois dans de 1'éther-pentane pour % EfcOH 15 donner le produit désiré. Point de fusion de 79-81°C;A : 327; ï o/ max E, . : 846. lcm EXEMPLE 22 2,7-Bis/5-(dibutylamino)valéry1/fluorène En suivant le procédé de ltexemple 16 mais en substituant 20 à la diéthylamine, 150 ml de dibutylamine, le solide obtenu est purifié par chromatographié sur alumine en utilisant du chlorure de méthylène comme éluant pour donner le produit désiré. Point de fusion de 48-50°C; ^ Et0H : 320; e}% : 612. 11 max ' lcm EXEMPLE 23 25 Dichlorhydrate de 2,7-bis(diéthylaminoacétyl)fluorène Un mélange de 250 ml de tétrahydrofuranne , de 14,0 gr (0,044 mole) de 2,7-bis(chloroacétyl)fluorène et de 100 ml de diéthylamine, préalablement refroidi à 0°C, est agité à la température ambiante pendant 54 heures, filtré ,et le filtrat est évaporé 30 jusqulà,siccité. Le résidu est dissous dans de l'éthanol et on traite cette solution avec un excès de HC1 éthanolique pour obtenir le sel dichlorhydrate. Le produit est précipité par l'addition d'un volume important d'éther et purifié par recristallisation dans du méthanol-acétate dléthyle. Point de fusion de 225-228°C ; 35 A Et0H = 337; E« = 914/ i max ' lcm • • EXEMPLE 24 Dichlorhy3rate de 2,7-bis(pipéridinoactéyl)fluorène Un mélange de 19,0 gr (0,06 mole) de 2,7-bis(chloroacétyl)- 71 10659 19 2085747 fluorène, de 10,2 gr (0,12 mole) de pipéridine et de 25,4 gr (0,-24 mole) de carbonate de sodium dans 300 ml de tétrahydrofuranne est soumis à un reflux modéré avec agitation pendant 36 heures, puis filtré et concentré sous vide. Le résidu est extrait avec de l'é- 5 ther et on traite cette solution avec du IICl éthéré pour donner le produit désiré qui est recristallisé dans du méthanol-butanone-éfcher H 0 1% Point de fusion de 302-304°C (décomposition); ^ 2 :337; E, ° :834 EXEMPLE 25 Dichlorhydrate de 2,7-bis (diméthylaminoacétyl)fluorène 10 Un mélange de 18,5 gr (0,058 mole) de 2,7-bis(chloroacé tyl) fluorène et de 38,0 gr (0,84 mole) de diméthylamine dans 350 ml de tétrahydrofuranne est chauffé avec agitation à 60°C pendant 24 heures dans une bombe de Paar d'utilisation générale. Après refroidissement , le mélange de réaction est filtré, concentré sous vide, 15 et le résidu est extrait avec de l'éther. La solution éthérée est traitée avec du HCl éthéré pour donner le produit désiré qui est purifié par recristallisation dans de l'éthanol-butanone. Point de fusion de 296-298°C (décomposition). EXEMPLE 26 20 Dichlorhydrate de 3,6-bis (4-pipéridinobutyryl)fluorène A une solution de 2,5 équivalents de chlorure de 3-pipé-ridinopropylmagnésium, préparé en utilisant du magnésium et du chlorure de 3-pipéridinopropyle dans du tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte une solution de 1 équivalent de 2,6-dicyanofluorène, 25 préparé suivant l'exemple 4, dissous dans du tétrahydrofuranne . A la fin de l*addition, le mélange est soumis à reflux modéré pendant 2 heures et agité à la température ambiante pendant 4 heures supplémentaires. Le complexe de Grignard est décomposé par traitement du mélange de réaction goutte à goutte avec une solution satu-30 rée de chlorure d'ammonium jusqu'à la fin de la précipitation du sel de magnésium.'Le mélange est filtré et le filtrat est concentré sou9 20 71 10659 2085747 Par le procédé de l'exemple 26, mais en substituant au 3,6-dicyanofluorène, les quantités molaires équivalentes appropriées de 2,5-dicyanofluorène ou de 2,7-dicyanofluorène, on prépare les composés suivants : 5 dichlorhydrate de 2,5-bis(4-pipéridinobutyryl)fluorène dichlorhydrate de 2,7-bis (4-pipéridinobutyryl)fluorène EXEMPLE 28 ' 2,7-Bis/4~ O-azabicvclo,/^.2.27nonan-3-yl) butyryl/fluorène Un mélange de 11,25 gr (0,03 mole) de 2,7-bis(4-chlorobu-10 tyiyl) fluorène , de 30,1 gr (0,24 mole) de 3-azabicyclo/3.2.2/nonane et de 10,O gr (0,06 mole) d'iodure de potassium dans 200 ml de bu-tanone est chauffé- au reflux avec agitation pendant 3 jours. Le mélange de^fcéaction est déversé dans 1000 ml d'eau et le précipité solide résultant est filtré et recristallisé dans du chloroforrae-15 acétone pour donner le produit désiré. EXEMPLE 29 Dichlorhydrate de 2,7-bis(4-éthylaminobutyryl)fluorène On fait réagir au reflux pendant 36 heures une solution éthanolique de 1 équivalent de 2,7-bis(4-chlorobutyryl)fluorène et 20 de 2,4 équivalents d'hexaméthylènetétramine. On acidifie la solution avec du HCl 3N, on fait digérer pendant plusieurs heures ,et on sépare le solvant sous pression réduite pour obtenir le produit désiré qui peut être recristallisé dans du méthanol-acétate d'é-thyle. 25 EXEMPLE 30 Dichlorhydrate de 2,7-Bis(4-éthylaminobutyrvl)fluorène En suivant le procédé de l'exemple 29 mais en substituant à 1'hexaméthylènetétramine, un excès centuple d'éthylamine, on peut obtenir le produit désiré. 30 EXEMPLE 31 En utilisant le procédé de l'exemple 7 mais en substituant à la pipéridine, les quantités molaires équivalentes appropriées de N-méthylpipérazine, de diallylamine, de N-mëthylcyclohexylamine, de 4-propylpipéridine ou de pyrrolidine, on prépare les composés 35 suivants : 2,7-bis/4-(N-méthylpipérazino)butyryl/fluorène 2,7-bis(4^diallylaminobutyryl)fluorène 2,7-bis/4-(N-méthylcyclohexylamino)butyryl/fluorène 71 10659 21 2085747 2,7-bis/4- (4-propylpipéridino)butyryl/fluorène 2,7-bis(4-pyrrolidinobutyryl)fluorène. EXEMPLE 32 En suivant le procédé de l'exemple 11, mais en substituant 5 au 2,7-bis(5-chlorovaléryl)fluorène, les quantités molaires équivalentes appropriées de 2,7-bis(4-chlorovaléryl)fluorène, de 2,7-bis-(4-chloroisovaléryl)fluorène, ou de'2,7-bis(5-chloro-3-méthylvaléryl) fluorène , on prépare les composés suivants : 2,7-bis(4-pipéridinovaléryl)fluorène 10 2,7-bis(4-pipéridinoisovaléryl)fluorène 2,7-bis(5-pipéridino-3—méthylvaléryl)fluorène. EXEMPLE 33 2,7-Bis(4-pipéridinobutyryl)fluorén-9-one On âgite et on soumet à Reflux pendant 1 heure une solu-15 tion de 9,0 gr (0,019 mole) de 2,7-bis(4-pipéridinobutyryl)fluorène, préparé suivant l'exemple 7, de 7,54 gr (0,0253 mole) de dichromate de sodium et de 300 ml d'acide acétique glacial. On évapore le mélange de réaction jusqu'à mi-siccité et on le rend basique en utilisant de l'hydroxyde d'ammonium concentré. Le solide qui précipite 20 est filtré , lavé à l'eau et chromatographié sur alumine en utilisant du chloroforme comme éluant. Le solvant est séparé de la fraction récoltée, ce qui- laisse un résidu solide qui est recristallisé trois fois dans du chloroforme-acétone pour donner le produit désiré. Point de fusion de 168-170°C; f\ ^x3 : 281; El" :1579. max r lcm 25 EXEMPLE 34 Dichlorhydrate de 2,7-bis (4-pipéridinobutyryl)fluorén-9-one On dissout dans du chloroforme de la 2,7-bis(4-pipéridinobutyryl) fluorén-9-one ,préparée suivant l'exemple 33, et on acidifie la solution résultante avec du HCl éthéré pour obtenir le pro-30 duit désiré qui est recristallisé une fois dans de l'eau-alcool isopropylique. Point de fusion de 322-323°C; ï284; H^m:1220. EXEMPLE 35 2,7-Bis/'5- (diéthylamino) valéryl/fluorën-9-one On agite à la température ambiante une solution de 12,0 gr 35 (0,025 mole) de 2,7-bis/5~(diméthylamino)valéryl7fluorène, préparé suivant l'exemple 16, de 2,0 ml d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium à 40% dans de la pyridine et de .200 ml de pyridine, tout en faisant barboter de l'oxygène à travers la solution à raison de 71 10659 22 2085747 500 ml /minute sur un total de 4 heures. Le mélange de réaction est évaporé jusqu'à siccité, ce qui laisse un résidu qui est chromatographié sur alumine en utilisant du chloroforme comme éluant. Le solvant est séparé de la fraction récoltée, ce qui laisse un solide 5 qui est recristallisé une fois dans du chloroforme-éther de pétrole * pour donner le produit désiré. Point de fusion de 108-109,5°C; A Et°H = 280; s}* , 1530. • max lcm EXEMPLE 36 2 , 7-B is^- (4- méthylp ipér id ino ) butyryl/fluorén- 9-onë lO En suivant le procédé de l*exemple 35 mais en substituant 12.5 gr (0,025mole) de 2,7-bis/4~(4-méthylpipéridino)butyryl7fluorène, préparé suivant l'exemple 13, le solide obtenu est recristallisé trois fois dans du chloroforme-acétone pour donner le pro- v pfAH duit désiré. Point de fusion de 178-180°C; A : 279; , ar « max 15 E7 : 1480. lcm EXEMPLE 37 Citrate bis-dihydrogéné de 2,7-bis/4-(4-méthylpipéridino)butyryl?- fluorén-9-one En traitant de la 2,7-bis/4-(4-méthylpipéridino)butyryl7m 20 fluorén-9-one, préparée suivant l'exemple 36, avec deux équivalents décide citrique dans de la butanone chaude, on obtient le produit désiré qui est recristallisé dans du méthanol-butanone. EXEMPLE 38 2,7-Bis(5-morpholinovaléryl)fluorén-9-one 25 En suivant le procédé de l'exemple 35 mais en substituant 12.6 gr (0,025 mole) de 2,7-bis(5-morpholinovaléryl)fluorène, préparé suivant l'exemple 10, le produit obtenu est recristallisé deux fois dans du chloroforme-acétone pour donner le produit désiré„ Point de fusion de 145,5-147,5°C; ^ Et0H . 280; Et% t 1450, ' max ' lcm 30 EXEMPLE 39 2,7-Bis/5-(4-benzylpipéridino)valéryl/fluorén-9-one En suivant le procédé de l'exemple 35 mais en substituant 17,0 gr (0,025 mole) de 2,7-bis/5-(4-benzylpipéridino)valéryl/fluorène, préparé suivant l'exemple 19, le solide obtenu est recristal-35 lisé deux fois dans du chloroforme-acétone pour donner le produit désiré. Poi EXEMPLE 40 désiré. Point de fusion de 124-126°C; AEt0H ; 279; E^% -.1170. ffmax lcm 2, 7-Bis/4- (4-benzylpipéridino)but.yryl/fluorén-9-one 23 " ' 71 10659 2085747 En suivant le procédé de l'exemple 35 mais en substituant 16,3 gr (0,025 mole) de 2, 7~bis/4- (4-benzylpipéridino)butyryl/'f luorène, préparé suivant l'exemple 14, le solide obtenu est recristallisé deux fois dans du chloroforme-acétone pour donner le produit 5 désiré. Point de fusion de 141-143°C; X ^*""^3 : 281; E^ :1200. ' .max lcm * EXEMPLE 41 2,7-Bis/5- (4-méthylpipéridino) valéryl/fluorén-9-^one En suivant le procédé de l'exemple 35 mais en•substituant 13,2 gr (0,025' mole) de 2,7-bis/5-(4-méthylpipéridino)valéryl/fluo-10 rêne, préparé suivant l'exemple 18, le solide obtenu est recristallisé deux fois dans du chloroforme-acétone pour donner le produit désiré. Point de fusion de 150,5-152,5°C n 3 : 282; E., :1490. - max ' lcm EXEMPLE 42 2,7-Bisf/5- (diméthylamino) valéryl/f luorén-9-one 15 En suivant le procédé de l'exemple 35 mais en substituant 10,5 gr (0,025 mole) de 2,7-bis/5-(diméthylamino)valéry1/fluorène, préparé suivant l'exemple 20, le solide obtenu est recristallisé une fois dans du chloroforme-éther de pétrole pour donner le produit désiré. Point de fusion de 149,5-151°C; /7 :280; E, ° : 932. max ' lcm 20 EXEMPLE 43 2,7-Bis(4-morpholinobutyryl)fluorén-9-one En suivant le procédé de l'exemple 35 mais en substituant 11,9 gr (0,025 mole) de 2,7-bis(4-morpholinobutyryl)fluorène, préparé suivant l'exemple 9, le solide obtenu est recristallisé qua-25 tre fois dans du chloroforme-acétone pour donner le produit désiré. Point de fusion de 174-175,5°C 7^ max^^ : Elcm : EXEMPLE 44 Dichlorhydrate de 2,7-bis|/4- (diéthylamino)butyryl/£luorén-9-one En suivant le procédé de l'exemple 35 mais en substituant 30 11,2 gr (0,025 mole) de 2,7-bis/4- (diéthylamino)butyryl/fluorène, préparé suivant l'exemple 21, on obtient de la 2,7-bis/4-(diéthylamino) butyryl/fluorén-9-one. Cette base libre est dissoute dans du chloroforme et traitée avec du HCl éthéré pour donner le sel di-'■ahlorhydrate correspondant quiest recristallisé deux fois dans 35 du méthanol-acétate d'éthyle. Point .de fusion de 275°C; \ EtOH 2 El% 12 /1 max lcm EXEMPLE 45 2,7-Bis (chloroacétyl)fluorén-9-one 24 " ' 7110659 2085747 On soumet à -reflux avec agitation pendant 17 heures un mélange de 5,0 gr (0,016 mole) de 2,7-bis(chloroacétyl)fluorène, de 6,3 gr (0,020 mole) de dichromate de sodium et de 125 ml d'acide acétique glacial.Le précipité résultant est filtré, tandis que la 5 solution est chaude, puis on lave à l'acide acétique et on sèche ». sous vide pour obtenir le produit.désiré. EXEMPLE 46 2,7-Bis(diméthylaminoacétyl)fluorén-9-one Un mélange de 15,0 gr (0,045 mole) de 2,7-bis (chloroacétyl)-lO fluorén-9-one, de 100 ml de diméthylamine à 40% et de 7,0 gr d'iodu-re de potassium dans 200 ml de butanone est placé dans une bombe de Paar et chauffé à 70-80°C avec agitation pendant 2 heures. Le mélange de réaction est refroidi et déversé dans 2,0 litres d'eau glacée, et le solide qui précipite est séparé par filtration, dissous 15 dans du chloroforme et séché sur du sulfate de magnésium pour donner le produit- désiré. D'une manière similaire, mais en substituant à la diméthylamine, les quantités molaires équivalentes appropriées de diéthyl-amine et de pipéridine, on prépare les composés suivants : 20 2,7-bis(diéthylaminoacétyl)fluorén-9-one 2,7-bis(pipéridinoacétyl)fluorén-9-one. bad original 71 10659 ' 2085747 REVENDICATIONS 1. Un composé caractérisé en ce qu'il-est constitué par : (a) une base répondant à la formule : Z dans laquelle Z représente l'oxygène ou H; chaque A est une chaîne d'alkylène droite ou ramifiée de 1 à environ 6 atomes de carbone; 10 et chaque Y est l'ur^les groupes suivants : (A) le groupe R. / " -N XR2 1 2 dans lequel R et R sont choisis individuellement dans le groupe 15 comprenant l'hydrogène, un alkyle (inférieur) comportant de 1 à environ 6 atomes de carbone, un cycloalkyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, un alkényle de 3 à 6 atomes de carbone ,avec 1*insaturation-vinylique dans une position autre que la position 1 du groupe alkényle ; ? a 20 (B) le groupe S~/ -N (CH ) V y XI 3 dans lequel n a une valeur de 4 à 6, et R est uçAiembre choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, un alkyle (inférieur) de 1 à en- 3 25 viron 4 atomes de carbone, le phenyle ou le benzyle, R pouvant être lié à l'un quelconque des atomes de carbone du groupe hétérocyclique; ^^ (C) le groupe -N^ J. 30 dans lequel X est un membre choisi dans le groupe comprenant l'oxy-4 4 gène ou NR , et R représente l'hydrogène ou un alkyle (inférieur) de 1 à environ 4 atomes de carbone; (D) le groupe 35 -N (CH?>m 71 10659 26 2085747 de cette base. 2. Un composé suivant la revendication 1, caractérisé en c e qu'il est constitué par une base répondant à la formule : dans laquelle A et Y ont la signification donnée ci-dessus, ou par un sel d*addition d'acide, acceptable pharmaceutiquement,de cette 10 base. 3. Un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par une base répondant à la formule : 15 Y-A-C- dans laquelle A et Y ont la signification donnée précédemment, ou par un sel d'addition d'acide, pharmaceutiquement acceptable, de cette base. 20 4. Un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que, dans sa formule, chaque Y représente le groupe R^" O y ' E -N et l'un des groupes -CtA-Y est dans la ^R2 0 -E-A-, 25 position 2 du système tricyclique, tandis que le groupe -C-A-Y restant est dans la position 7 de ce système tricyclique. 5. Un composé suivant la revendication 4, caractérisé en 1 2 ce que chacun des R et R représente un alkyle inférieur. 6. Un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 30 2 et 3, caractérisé en ce que, dans sa formule, Y représente le groupe " ' -N fCI^) et l'un des groupes -C-A-Y est dans la ... S position 2 du système tricyclique, tandis que le groupe -C-A-Y 35 restant est dans la position 7 de ce système tricyclique. 7. Un composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que n est égal à 5. 8. Un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 71 10659 27 2085747 2 et 3 , caractérisé en ce que, dans sa formule, chaque Y représente le groupe ^ O -N X et l'un des groupes -C-A-Y est dans la po~ O H 5 sition 2 du système tricyclique, tandis que le groupe -C-A-Y restant est dans la position 7 de ce système tricyclique. 9. Un composé suivant la révendication 2,caractérisé en ce qu'il est constitué: par un membre du groupe comprenant : 2,7-bis-(4-pipéridinobutyryl)fluorène, 2,7-bis/4-(4-méthylpipéridino)buty- 10 ry1/fluorène, 2,7-bis(4-diéthylaminobutyryl)fluorène, 2,7-bis(di-éthylaminoacétyl)fluorène, 2,7-bis(pipéridinoacétyl)fluorène, 2,7-bis (5-diéthylaminovaléryl)fluorène, 2,7-bis(4-morpholinobutyryl)fluorène, 2,7-bis/4-(4-benzylpipéridino)butyryl/fluorène, ou un sel d'addition d'acide,pharmaceutiquement acceptable, de l'un de ces 15 fluorènes. 10. Un composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est constitué par un membre du groupe comprenant les fluorénones suivantes ; 2,7-bis(4-pipéridinobutyryl)fluorénone, 2,7-bis/5-(4-benzylpipéridino)valéryl/fluorénone, 2,7-bis(5-diéthyl-20 aminovaléryl)fluorénone, 2,7-bis(4-morpholinobutyryl)fluorénone, 2,7-bis(5-diméthylaminovaléryl)fluorénone, 2,7-bis/4-(4-méthylpipéridino) butyryl/fluorénone , ou un sel d'addition d'acide, pharmaceutiquement acceptable, de l'une de ces fluoré-nones. 11. Procédé de préparation d'un composé suivant l'une quel-25 conque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il comprend l'une ou l'autre des réaction suivantes : (I) la réaction d'un composé de la formule : 30 avec un composé de' la formule : Y-H formules dans lesquelles A et Y ont la définition donnée précédemment et Hal représente le chlore, le brome ou l'iode; 35 (II) la réaction d'un dinitrile de fluorène de la formule H fï 71 10659 28 2085747 avec un réactif de Grignard de la formule : XMg(CII ) Y pour produire un composé répondant à la formule : H H Y(CH ) -C-2. q C-(CH,) Y 2 q 10 formules dans lesquelles X représente le brome ou le chlore, q a une valeur de 3 à 6, et Y désigne l*un des groupes définis précédemment, sauf ceux qui contiennent un hydrogène attaché à l*atome d1azote; (III) la réaction d'un composé répondant à la formule : H H 15 20 avec du formaldéhyde et un composé de la formule : Y-H pour produire un composé répondant à la formule : H f) CCH2CH2Y dans laquelle Y a la définition donnée précédemment, ou "T. (IV) l*oxydation du groupe 9-méthylène d'un composé de fluorène de 25 la formule H H Y-A- 30 par a) barbotage d'oxygène à travers une solution du composé de fluorène contenant des quantités catalytiques d'une base forte, ou b) utilisation de quantités stoechiomêtriques d'un anion dichromate, A et Y dans la formule précédente ayant la signification donnée précédemment, pour produire les composés de fluorénone répon-35 dant à la formule : 71.10659 20857*7 -A-Y dans laquelle A et Y ont la définition donnée précédemment.