FR 2100926 A1 19720324 FR 7125896 A 19710715 71 25896 1 2100926 10 15 20 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la naphtoquinone de la formule générale 0 II dans laquelle R représente de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, et ILj représente un radical de l'une des formules CH, ou H V VI dans lesquelles représente de l'hydrogène, un groupe alcoy-25 le inférieur, un groupe phényle éventuellement substitué ou un groupe phényl-alcoyle inférieur. L'invention concerne aussi un procédé pour la préparation de ces composés. Le terme "groupe alcoyle inférieur" désigne dans le 30 cadre de la présente invention, des groupes alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 7 atomes de carbone, comme par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle, amyle, hexyle, heptyle etc.. Comme substituants du groupe- phéyle, qui se trouvent 35 de préférence en position para, on peut citer par exemple, les halogènes, de préférence le brome ou le chlore, les groupes nitro, amino et hydroxy. Un groupe phényl-alcoyle inférieur 71 25896 2 2100926 10 15 20 25 30 35 comporte de 1 à 4 atomes de carbone dans le reste aliphatique et est de préférence le groupe 2- phényléthyle. Le terme "groupe alcoxy inférieur" désigne des groupes alcoyloxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, comme par exemple méthoxy, éthoxy, propyloxy, butyloxy etc... Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale 0 II II h 0 dans laquelle H a la signification ci-dessus, et R^ représente de l'hydrogène ou un groupe éliminable avec une aminé de la formule générale R^A/wMg III dans laquelle Rj a la signification ci-dessus, ou on oxyde un composé de la formule générale 0 II IV II 0 dans laquelle fi et Rj ont les significations ci-dessus, et on remplace, si on le désire, dans un composé de la formule I ci-dessus dans laquelle le reste R représente de l'hydrogène ou un halogène différent du chlore, ce reste par du chlore. Le terme "groupe éliminable" signifie dans le cadre de la présente invention en particulier un groupe acyloxy comme par exemple acétoxy, propionoxy etc...; alcoxy comme par exemple 71 25896 3 2100926 10 15 20 25 méthoxy, éthoxy, etc...; aryloxy comme par exemple phényloxy ; aralcoxy comme par exemple benzyloxy etc..; arylsulfonyloxy comme par exemple tosyloxy ; alcoylsulfonyloxy, comme par exemple mésyloxy ; arylthio ; aralcoylthio, le groupe hydroxy ou un atome d'halogène comme par exemple le brome ou le chlore etc... les composés utilisés comme matières de départ, de la formule III ci-dessus dans laquelle désigne un radical de formule VI, sont des composés connus et peuvent être préparés d'après des méthodes connues ; par exemple par réduction de l'oxime correspondante. Les composés utilisés comme matière de départ, de la formule III ci-dessus dans laquelle Itj est un radical de formule V, sont des composés nouveaux, à l'exception de ceux dans lesquels dans le radical de formule V représente de l'hydrogène. On peut préparer les composés de formule III dans laquelle Ryj représente un radical de formule V, par exemple en réduisant une oxime de la formule générale CH- NOH VII R, dans laquelle Eg a la signification ci-dessus, en éparant éventuellement un mélange de stéréoisomère ainsi 30 obtenu et en transformant, si on le désire, une base obtenue en un sel d'addition d'acide. On peut effectuer la réduction d'une oxime de la formule VIT de la façon connue pour la réduction d'oximes en aminés primaires. Des méthodes de réduction appropriés sont 35 l'hydrogénation catalytique par exemple en présence d'ammoniac, par exemple l'hydrogénation en présence de nickel Eaney dans de l'ammoniac alcoolique, ou l'hydrogénation en présence de 71 25896 4 2100926 platine dans de l'acide acétique etc.. ou par réduction par voie chimique, par exemple avec du sodium dans de l'alcool, du zinc dans de l'acide acétique, de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans de l'éther etc... 5 Les composés de formule générale III se présentent sous deux formes stéréoisomères, c'est-à-dire la forme exo et la forme endo. Suivant le type de réduction du groupe oxime, on obtient un mélange des deux formes ou en prépondérance la forme endo ou la forme exo. 10 Par exemple, par réduction d'un composé de formule VII avec du sodium dans l'alcool, on obtient ainsi surtout la forme endo, par réduction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium la forme exo pratiquement pure et par hydrogénation catalytique un mélange de la forme exo et de la forme endo dans le rapport 15 d'environ 3 : ?. Si on obtient un mélange des deux formes stéréoisomères, on peut les séparer de façon connue, par exemple grâce aux vitesses différentes de cristallisation de divers sels, c'est-à-dire par cristallisation fractionnée, en particulier des acéta-20 tes. Les composés de formule III dans laquelle R^ représente un radical de la formule V sont chiraux et sont donc obtenus sous forme de racémates. Ces racémates peuvent être séparés, si on le désire, par des méthodes connues, en leurs antipodes, par 25 exemple par cristallisation fractionnée des sels avec des acides optiquement actifs. Les composés de formule III sont des bases et peuvent être transformés en les sels d'addition d'acides à l'aide d'acides minéraux comme l'acide chlorhydriqùe, l'acide bromhydri-30 que, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique etc.. et à l'aide d'acides organiques comme l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide toluènesulfonique etc... Les composés de formule VII ci-dessus sont également 35 des composés nouveaux à l'exception des composés dans lesquels R2 représente de l'hydrogène, un groupe méthyle, propyle ou phényle non substitué. On peut obtenir les composés de formule 71 25896 5 2100926 VII par exemple en chauffant un composé de la formule générale CH, VIII 10 15 20 25 30 35 R, dans laquelle a la signification ci-dessus, par exemple avec du chlorhydrate d'hydroxylamine ou de l'éthy- late de sodium dans de l'éthanol. les composés de formule VIII ci-dessus sont également des composés nouveaux, à l'exception des composés dans lesquels R2 représente de l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, pro-pyle ou phényle substitué ou non. les composés de formule VIII dans lesquels Rg diffère de l'hydrogène, peuvent par exemple être préparés comme suit à partir du camphre. On traite du camphre avec un composé organométallique de formule R'2-MgX R"2-CH=CH-CH2MgX ou R"' 2-CaCMe dans lesquelles R'2 représente un groupe méthyle, phényle, éventuellement substitué, ou benzyle, R"2 un alcoyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, R"' 2 de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ayant 1-5 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényl-alcoyle inférieur ayant 1-2 atomes de carbone dans le reste ali-phatique, Me représente le reste MgX, du sodium, du potassium ou du lithium, et X représente un halogène, et on hydrolyse le produit de la réaction. On transforme le produit de l'hydrolyse ensuite, le cas échéant après hydrogéna- 71 25896 6 2100926 tion des doubles ou triples liaisons éventuellement présentes et, si on le désire, après deshydratation, par traitement avec un dérivé cyano en l'amide d'acide exo correspondant (Réaction de Ritter : Org. Reactions : Vol. 17, 213-325 (1969) )• On 5 hydrolyse cet exo-amide ensuite de façon connue en l'exo-amine correspondante, par exemple par chauffage avec un acide ou une hase, de préférence avec un acide, et avantageusement à la température de reflux du mélange réactionnel. Cette exo-amine peut être déshydrogénée en l'imine 10 correspondante, par exemple par traitement avec de l'hypochlo-rite de tert.-butyle, dans un solvant organique inerte comme l'éther avec obtention du composé N-chloro correspondant et traitement de ce dernier avec une base minérale ou organique comme par exemple NaOCgH^. 15 On hydrolyse cette imine ensuite de façon connue en le composé de formule VIII, par exemple par traitement avec un acide minéral dilué. Les composés de formule VIII dans laquelle R2 représente un groupe méthyle ou phényle, peuvent être préparés à 20 partir du camphre de la façon suivante : On traite du camphre avec un composé de Grignard de la formule R2-MgX IX 25 dans laquelle R2 représente un groupe méthyle ou phényle, et X représente un atome d'halogène. On hydrolyse le produit de la réaction, on déshydrate et on traite le produit de la déshydratation ensuite avec de l'acide acétique glacial en présence d'un acide comme par exem-30 pie l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique etc... et on obtient l'acétate d'isobornyle R2-substitué correspondant. Ce produit est saponifié avec de la lessive"de soude et on oxyde le 4—R2-isobornéol correspondant en le 4-R2-camphre. On peut aussi obtenir par exemple les composés de la 35 formule III dans laquelle R2 dans le radical de formule V représente un reste phényle substitué, par exemple en introduisant le substituant désiré dans le cycle phényle non-substitué 71 25896 7 2100926 de l'amide correspondant de façon connue, et en hydrolysant l'amide. On peut ainsi introduire un groupe nitro par exemple en nitrant avec de l'acide nitrique. On peut obtenir le groupe amino de façon connue par réduction du groupe nitro, et le 5 groupe hydroxy également de façon connue à partir d'un groupe méthoxy par traitement avec, par exemple, de l'acide bromhy-drique. Les matières de départ de formule II ci-dessus sont des composés connus et peuvent être préparés de façon connue. 10 Les matières de départ de formule IV ci-dessus sont des nouveaux composés et sont en tant que tels également l'objet de la présente invention. Les composés de la formule IV peuvent par exemple être préparés en réduisant un composé de la formule générale I. 15 On effectue la réduction de préférence par catalyse, par exemple en utilisant comme catalyseur le palladium sur charbon, le platine, le nickel Eaney etc... On effectue le traitement d'un composé de la formule générale II avec une aminé de formule générale III avantageuse-20 ment dans un solvant organique, inerte dans les conditions opératoires, par exemple dans des alcools, comme le méthanol, 11éthanol etc..; dans des hydrocarbures aliphatiqUes ; hydrocarbures aliph.atiqu.es halogènes, par exemple chlorure de méthylène ; hydrocarbures aromatiques, par exemple benzène; nitro-25 benzène ; dioxane ; tétrahydrofurane ; diméthylformamide etc..» On peut effectuer la réaction à des températures allant de la température ambiante jusqu'à environ 150*CL On effectue de préférence la réaction à plus haute température ; on préfère particulièrement des températures d'environ 60°C à 30 100°C. Dans la réaction on utilise utilement un excès d'aminé pour fixer l'acide qui est éventuellement libéré. On peut aussi utiliser une base organique inerte dans les conditions opératoires comme par exemple une aminé tertiaire organique, par 35 exemple la triéthylamine, la pyridine etc... pour fixer l'acide éventuellement libéré. On effectue l'oxydation d'un composé de formule géné- 71 25896 8 2100926 raie IV de façon connue, par exemple par passage d'air, ou d'oxygène, à travers la solution de réaction, ou aussi par agitation de la solution avec de l'eau oxygénée diluée ou par traitement avec des sels de fer-(III) etc... 5 On peut transformer un compos" de formule I dans la quelle le reste S représente de l'hydrogène ou un halogène différent du chlore en un composé de formule I dans laquelle R représente du chlore, utilement par chauffage dans un solvant approprié avec par exemple, du chlorure de lithium ou par pas-10 sage de chlore gazeux par la solution de réaction. On chauffe avantageusement à environ 50°C à 150°C, de préférence à environ 80-120°G. On peut obtenir les composés, selon la matière de départ de la formule III, sous deux formes diastéréomères et soue 15 forme de racémates, ou de composés optiquement actifs. En utilisant les composés racémiques de formule III, on obtient des composés racémiques de formule I. En utilisant les antipodes optiques isolés de formule III, on obtient les antipodes optiques correspondants de formule Io En utilisant les 20 formes endo ou exo, des composés de formule III on obtient les formes endo, ou respectivement des composés de formule I. Les produits de formule I selon l'invention sont amoebicides et bactériostatiques, en particulier envers les bactéries gram-négatives comme par exemple Escherichia coli, 25 Shigella sonnei et/ou Shigella flexneri. Ainsi, par exemple, la 2(2-exo-boraylamino)-3-chlor-1,4-naphtoquinone racémique présente sur la souris une DL^q de plus de 5000 mg/kg p.o. et une DCde 4 mg/kg p.o. envers Escherichia coli, de 8 mg/kg p.o. envers Shigella flexneri et 30 de 7 mg/kg p.o. envers Shigella sonnei. La (-)-2-£~(lR)-2-exo-bornylamino7-3-chlor-1,4-naph-toquinone présente sur la souris une DL^q de plus de 5000 mg/kg p.o. et une d'environ 50 mg/kg p.o. envers Shigella sonnei et Shigella flexneri. 35 La (+)-2-/ClR)-2-endo-bornylamino7-3-bromo-1,4-naphto- quinone présente sur la souris une DL^q de plus de 5000 mg/kg p.o. et une d'environ 50 mg/kg p.o. envers Shigella sonnei 71 25896 9 2100926 et Escherichia coli. Les valeurs de citées ci-dessus ont été obtenues selon la méthode suivante : Des groupes de chaque fois 5 souris sont débarrassés des vers pendant 4 jours. En même temps, on administre un régime riche en hydrates de carbone (popcorn). Le cinquième jour on ne donne pas de nourriture. A partir du sixième jour jusqu'à la fin de l'essai on donne de l'eau potable contenant par litre 4 g de dihydrostreptomycine, 100 mg d'érythromyeine et 400 000 unités de mycostatine. Le sixième jour on leur administre de nouveau du popcorn. Le septième jour on supprime de nouveau l'alimentation. Le huitième jour on ne donne, non plus, d'aliments et on inocule per os 100 millions de germes de Shigella sonnei, Shigella flexneri, ou Escherichia coli résistants à la streptomycine, 1*érythromyeine et la mycostatine. A partir du neuvième jour les animaux reçoivent du popcorn jusqu'à la fin de l'essai et 24 heures après l'inoculation per os on donne pour la première fois la substance à tester. On l'administre 3 fois pour Shigella sonnei et Escherichia coli et 5 fois pour Shigella flexneri à des intervalles de 24 heures. Les animaux inoculés avec Shigella flexneri sont tués un jour après le dernier traitement, les animaux inoculés avec Shigella sonnei ou Escherichia coli trois jours après le dernier traitement. On isole et homogénéise un bout de gros intestin avec son contenu (environ 200 mg) et on prépare 6 dilutions différentes (1/10 000 ; 1/50 000 ; 1/100 000 ; 1/500 000 ; 1/1000000; 1/2 000 000. On étale une goutte de chaque dilution sur une plaque de gélose. Après une incubation de 48 heures on compte le nombre de colonies et on calcule avec les dilutions correspondantes le nombre de germes par gramme d'intestin pour chaque souris. Par comparaison des nombres de germes de 5 souris avec les nombres moyens de germes de 5 souris non-traitées, on calcule le pourcentage de la réduction des germes pour chaque souris. Les résultats sont indiqués en valeurs DG^q. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments sous forme de préparations pharmaceutiques 71 25896 10 2100926 qui les contiennent en mélange avec un excipient inerte, organique ou minéral, se prêtant à une application entérale ou parentérale comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, la 5 gomme arabique, les polyalcoylèneglycols, la vaseline etc... Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, par exemple solutions, suspensions ou émulsions. Elles sont éventuellement stérilisées et/ou contiennent des adjuvants tels qu'agents de conservation, agents de stabilisa-10 tion, mouillants ou émulsionnants, sels pour changer la pression osmotique ou tampons. Elles peuvent aussi contenir d'autres corps précieux au point de vue thérapeutique. On administre de préférence les produits selon l'invention per os et cela sous les formes habituelles pour l'ad-15 ministration orale telles que par exemple dragées, comprimés, capsules etc... On préfère particulièrement les comprimés qui contiennent environ 100, 200 ou 250 mg de substance active. On peut administrer des doses journalières jusqu'à 20 environ 1000 mg, correspondant à environ 14 mg/kg/jour en plusieurs doses. Il faut toutefois, compendre que les dosages indiqués ci-dessus ne sont que des exemples et qu'ils peuvent varier selon la gravité du cas à traiter et suivant l'appréciation du 25 médecin traitant. Dans les exemples suivants toutes les températures sont indiquées en degrés centigrades. - EXEMPLE 1 - On verse goutte-à-goutte 33,7 g de 2-endo-bornane-30 aminé racémique dissoute dans 50 ml d'alcool absolu dans une suspension de 22,7 g de 2,3-dichlor»^ ,4-naphtoquinone dans 200 ml d'alcool absolu en agitant à la température ambiante. Après l'addition, on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 4 heures et on obtient une solution rouge foncé, 35 On concentre alors sous pression réduite, et on reprend le résidu dans 300 ml de chloroforme. On lave la solution chloro- 71 25896 2100926 formique successivement avec 100 ml d'eau, trois fois avec des portions de 100 ml d'acide chlorhydrique 1 ÏT, et 4- fois avec des portions de 100 ml d'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, on concentre la phase organique, on traite avec du 5 charbon actif et on évaporeo Après cristallisation dans le n-hexane, on obtient 30,3 g de 2-(2-endo-boraylamino)-3-chlor-1,4-naphtoquinone racémique, F„ 110-111°. - EXEMPLE 2 - 10 On met 4,54 g de 2,3-dichloro-1,4-naphtoquinone en suspension dans 30 ml de benzène absolu et on ajoute 2,226 g de triéthylaminé. On verse goutte-à-goutte à la température ambiante une solution de 3,218 g de 2-endo-bornane-amine racémique dans 10 ml de benzène absolu en 35 minutes. Après 2 heu-15 res d'agitation, on filtre les parties insolubles de la suspension rouge foncé, on évapore le filtrat et on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène. On lave la solution avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique 1 H et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On traite le 20 résidu dans l'hexane avec du charbon actif et on laisse cristalliser la 2-(2-endo-bornylamino)-3-chlor-1,4-naphtoquinone rac.ï 2,9 g de cristaux rouges P. 109-110°. - EXEMPLE 3 - 2^ D'une façon analogue à celle des Exemples 1 ou 2, on a préparé les composés suivants : à partir de 2,3-dichloro-1,4-naphtoquinone et (+)-(lE)-2-endo-bornan-amine, la (+=-2-/~(1R)-2-endo-bornylamino7-3-chloro-1,4-naphtoquinone , F. 113-115° (dans héxane). /"~aç_^p = + 120° 30 (c = 0,01 dans alcool). à partir de 2,3-dichloro-1,4-naphtoquinone et (-)-(1R)-2-exo-bornane-amine, la (-)-2-/~(lR)-2-exo-boraylamino7-3-chloro-1,4-naphtoquinone, F. 97-98°, /~ ^ à partir de 2,3-dibromo-1,4-naphtoquinone et (+)-(lR)-2-endo-bornane-amine, la (+)-2-/~(1R)-2-endo-bornylamino7-3-'brom-1,4- 71 25896 12 2100926 naphtoquinone. F. 102-104° (dans hexane-éther de pétrole)» + 1040 (c » 0,1 dans alcool). à partir de 2,3-dibromo-1,4-naphtoquinone et 2-endo-bornane-amine rac., la 2-(2-endo-bornylaaiino)-3-bromo-1,4-naphtoquino-5 ne racémique F. 82-84° (dans hexane-éther de pétrole)» à partir de 1,4-naphtoquinone et 2-endo-bornane-amine rac., la 2-(2-endobornylamino)-1,4-naphtoquinone rac. F. 181-182° (dans chloroforme-éther de pétrole). à partir de 2,3-dichloro-1,4-naphtoquinone et 2-endo-norbonane-10 aminé rac. la 2-(2-endo-norbornylamino-3-chloro-1,4-naphtoquinone rac. F. 100-102° (dans chloroforme-éther de pétrole). à partir de 2,3-dichloro-1,4-naphtoquinone et 2-exo-norbonane-amine rac. la 2(2-exo-norbomylamino)-3-chloro-1,4-naphtoquinone. rac. F. 112-114° (dans chloroforme-éther de pétrole). 15 à partir de 2,J-dichloro-1,4-naphtoquinone et 2-exo-bornane- amine rac. la 2-(2-exo-bornylamino)-3-chloro-1,4-naphtoquinone racémique. F. 89-91° (dans hexane). à partir de 1,4-naphtoquinone et 2-exo-bornane-amine rac., la 2-(2-exo-bornylamino)-1,4-naphtoquinone racémique. F. 163-164° 20 (dans chlorure de méthylène-éther de pétrole). à partir de 2,3-dibromo-1,4-naphtoquinone et 2-exo-bormane-amine rac., la 2-(2-exo-bornylamino)-3-bromo-1,4-naphtoquinone rac. F. 85-87° (hexane-éther de pétrole). à partir de 2,3-diméthoxy-1,4-naphtoquinone et 2-endo-hornane-25 aminé rac, la 2-(2-endo-bornylamino)-3-méthoxy-1,4-naphtoqui-none racémique. à partir de 2,3-diméthoxy-1,4-naphtoquinone et 2-exo-bornane-amine rac., la 2-(2-exo-bornylamino)-3-aéthoxy-1,4-naphtoquinone racémique. 30 -EXEMPLE 4 - On dissout 192,6 mg de 2-chloro-1,4-naphtoquinone dans 25 ml de dioxane absolu et on ajoute goutte-à-goutte à la température ambiante en agitant 153,3 mg de 2-endo-bornane- 71 25896 13 21.00926 aminé rac. dissoute dans 5 ml de dioxane» Le mélange réaction-nel rouge foncé est chauffé à reflux pendant 70 minutes. On évapore le solvant dans le vide, on reprend le résidu dans 30 ml de chloroforme, on lave avec 10 ml d'eau, 5 ml d'acide 5 chlorhydrique 1 H et de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On chromatographie le résidu (321 mg) sur 10 g de gel de silice (0,2-0,5 mm) en éluant avec du chlorure de méthylène. On recueille 14 fractions de 2-3 ml d'éluat. Les fractions 4-7 contiennent le produit désiré. On 10 lave encore ces fractions dans le chlorure de méthylène avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. On obtient 30,4 mg de 2-(2-endo-bornylamino)-3-chlo:n»-1,4-naphtoquinone racémique. F. 110-111°. 15 -EXEMPLE 5 - On met 11,13 g de 3-chloro-2-méthoxy-1,4-naphtoquinone en suspension dans 100 ml de méthanol absolu et on ajoute goutte-à-goutte en agitant à 20° 8,9 g de 2-endo-bornane-amine rac. dissoute dans 20 ml de méthanol absolu, en 20 minutes. 20 Après chauffage à reflux pendant 30 minutes, on concentre le produit rouge foncé sous pression réduite, on dissout le résidu' dans 200 ml de chloroforme, on agite avec 100 ml d'acide chlorhydrique 1 ï et on lave à neutralité avec de l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on filtre et on 25 évapore. On recristallise dans du n-hexane. On obtient 15,05 g de 2-(2-endo-bornylamino)-3-chloro-1,4-naphtoquinone racémique. F.110-111°. -"FXRMPLE 6 - On ajoute goutte-à-goutte à une suspension de 1,0 g 30 de 2-acétoxy-3-chloro-1,4-naphtoquinone dans 20 ml d'alcool absolu en agitant à 20° en 5 minutes 1,35 g de 2-endo-bornane-amine racémique dans 10 ml d'alcool absolu. On chauffe à reflux pendant 20 minutes. Après évaporation de la solution alcoolique on chromatographie le résidu sur 20 g de gel de silice (0,2-0,5 35 mm) en éluant avec du chlorure de méthylène. On recueille 12 71 25896 14 2100926 fractions de 5 ml* Les fractions 5-8 contiennent 300 mg de 2-(2-endo-bornylamino)-3-chloro-1,4-naphtoquinone racémique qui fond après recristallisation dans l'éther isopropylique à 109-111°. 5 - EXTWPLE 7 - On met 208,6 mg de 3-chloro-2-hydroxy-1,4-naphtoquinone en suspension dans 5 ml d'alcool absolu et on ajoute en agitant à la température ambiante 168,6 mg de 2-endo-bornane-amine racémique dans 3 ml d'alcool absolu. Après 60 minutes d'agita-10 tion à la température ambiante on évapore la solution rouge sombre dans le vide, on reprend le résidu avec de l'éther isopropylique et on essore les parties insolubles» Après évapora-tion de la liqueur-mère on chromatographie le résidu (90,6 mg) sur 3 g de gel de silice (0,2-0,5 mm) en éluant avec du chlo-15 rure de méthylène. On recueille 15 fractions de 1 ml. Les fractions 5-12 donnent après cristallisation dans le méthanol 55,Omg de 2-(2-endo-bornylamino)-J-chloro-1,4-naphtoquinone racémique. F. 109-110°. - •RTRMPLE 8 - 20 On chauffe 388,3 mg de 2-(2-endo-bornylamino)-3-bromo- 1,4-naphtoquinone (préparée selon l'Exemple 3) avec 848,0 mg de chlorure de lithium dans 50 ml de diméthylformamide absolu à 100°. Après 24 heures on concentre le mélange réactionnel à sec, on reprend le résidu dans de l'éther et on lave la solu-25 tion avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On filtre le résidu en solution dans le chlorure de méthylène sur 6 g de gel de silice (0,2-0,5 mm). Le produit obtenu après évaporation de l'éluat est cristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient 280 mg de 2-(2-endo-30 bornylamino)-3-chloro-1,4-naphtoquinone racémique. F. 110-111°. - EXEMPLE 9 - On dissout 100 mg de 2-(2-endo-bornylamino)-3-chloro-1,4-dihydroxy-naphtaline racémique dans 20 ml d'alcool absolu. On fait passer à travers la solution de l'oxygène gazeux pen-35 dant 2 heures. Puis on évapore la solution rouge dans le vide 71 25896 15 21.00926 et on cristallise le résidu dans le n-hexane® On obtient 86,5 mg de 2-(2-endo-bornylamino)-3-chloro-1,4-naphtoquinone racémique. F. 109-111°. La 2-(2-endo-bornylamino)-3-ciiloro-1,4-dihydroxy-naphtaline 5 racémique utilisée comme matière de départ peut être préparée comme suit : On dissout 3,43 g de 2-(2-endo-bornylamino)-3-chloro-1,4-naphtoquinone dans 100 ml d'alcool absolu et on hydrogène en présence de 500 mg de palladium sur charbon (5%) à la tem-10 pérature ambiante. Après l'absorption de l'hydrogène on sépare le catalyseur sous azote, on concentre la solution et on cristallise le résidu dans l'hexane. F. 152-154°. -"RTEMPLE 10 - On fait passer du chlore gazeux sec à travers la solu-15 tion de 1,545 g de 2-(2-endo-bornylamino)-1,4-naphtoquinone racémique (préparée selon l'Exemple 3) dans 25 ml de diméthylformamide absolu pendant 2 minutes. On obtient une solution jaune clair et le mélange réactionnel s'échauffe un peu. Après 90 minutes d'agitation à la température ambiante, on concentre 20 dans le vide et on reprend le résidu rouge sombre dans du chloroforme. On lave la solution avec de l'eau à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On sépare grossièrement le résidu sur gel de silice (0,2-Q5 mm) avec du chlorure de méthylène puis on chromatographie les frac-25 tions enrichies à nouveau sur 15 g de gel de silice (0,2-0,5mm), en éluant avec du chlorure de méthylène (34 fractions de 1 ml). Les fractions 16-27 donnent après cristallisation dans le méthanol 122 mg de 2-(2-endo-bornylamino)-3-chloro-1,4-naphtoquinone racémique, F. 109-110°. 30 -EXEMPLE 11 - On met 11,35 g de 2,3-dichloro-1,4-naphtoquinone en suspension dans 100 ml d'alcool absolu et on ajoute en agitant 16,73 g de 2-endo-1,4,7,7-tétraméthylnorbornane-amine rac. dissoute dans 50 ml d'alcool absolu, en 15 minutes. La solution 35 rouge sombre est chauffée à reflux pendant deux heures. On 71 25896 16 2100926 dissout le résidu dans 200 ml de chlorure de méthylène et on lave successivement avec 100 ml d'eau, trois fois avec des portions de 50 ml d'acide chlorhydrique 1 N et trois fois avec des portions de 100 ml d'eau. Après séchage sur du sulfate de so-5 dium, on concentre la solution dans le chlorure de méthylène, on traite avec du charbon actif et on évapore. Après cristallisation dans un mélange chlorure de méthylène/hexane, on obtient 9,95 g de 3-chloro-2-^~"(1,4,7,7-tétraméthyl-2-endo-norborayl)-aminoT-1,4-naphtoquinone racémique, F. 114-115°C. 10 La 2-endo-1,4,7,7-tétraméthylnorbornane-amine racé mique utilisée comme matière de départ peut être préparée comme suit : On dissout 140 g de 1,4,7,7-tétraméthyl-2-norbonylo-xime racémique dans 1700 ml d'alcool absolu et on hydrogène en 15 présence de 1,4 g de carbonate d'ammonium, et 14 g de nickel Haney sous 170 atmosphères d'hydrogène et à 110° pendant 5 heures (y compris la montée à la température de 110P). La solution séparée du catalyseur est amenée à acidité au rouge congo avec de l'acide chlorhydrique alcolique et on concentre sous pression 20 réduite. Le chlorhydrate brut est recristallisé dans un mélange alcool/éther. F. au-dessus de $00° ; rendement 130,6 g. Ces 130,6 g de chlorhydrate sont dissous dans de l'eau et on libère 1'aminé par la quantité calculée d'hydroxyde de sodium. On reprend la base libérée dans de l'éther, on lave 25 à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre. On obtient 117,4- g de base brute. Par la spectroscopie de résonnance nucléaire, on peut constater que le mélange d'aminés est constitué par de la 4-méthyl-2-endo-bornane-amine et 4-méthyl-2-exo-bornane-amine 30 dans le rapport 7 : 3» On sépare les deux stéréoisomères par cristallisation fractionnée de leurs acétates comme suit : On dissout 117,4 g d'aminé dans 1000 ml d'éther abeolu et on refroidit à -20°. On verse goutte-à-goutte en agi-35 tant en 45 minutes 29,6 g d'acide acétique glacial dans 100 ml d'éther absolu. Après l'addition, on agite encore 10 minutes et on essore l'acétate qui s'est séparé, on lave à l'éther 71 25896 17 21.00926 absolu et on sèche. On obtient 111,7 g de l'acétate du composé endo.. L'acétate du composé exo reste dans la liqueur-mère. On dissout ces 111,7 g d'acétate du composé endo dans 500 ml d'eau et on libère la base avec la quantité calculée 5 d'hydroxyde de sodium. L1 aminé qui se sépare est reprise dans de l'éther, lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée. Le résidu brut (86,5 g) est d'après la chromatogra-phie en couche mince de la 1,4,7,7-tétramathyl-2-endo-norbornana= aminé enrichie à 90%. 10 Ces 86,5 g d'aminé sont dissous dans 850 ml d'éther absolu et refroidis à -20°.- On verse goutte-à-goutte en agitant, en 45 minutes 24,82 g d'acide acétique glacial dans 100 ml d'éther absolu. On essore l'acétate qui s'est séparé et on sèche. On obtient 93 g d'acétate du composé endo, et l'acétate du com-15 posé endo, et l'acétate du composé exo reste dans les liqueurs-mères. On dissout ces 93 g d'acétate du composé endo dans de l'eau et on libère la base avec la quantité calculée d'hydroxyde de sodium. On reprend la base de l'éther, on lave à l'eau, 20 on sèche sur du sulfate de sodium et on filtre. On ajoute au filtrat environ 100 ml d'alcool et on amène à acidité au rouge congo avec de l'acide chlorhydrique alcoolique. Après évapora-tion de la solution et cristallisation dans un mélange alcool/ éther, on obtient 77»8 g du chlorhydrate de la 1,4,7,7-tétramé-25 thyl-2-eirdo-norbornane-amine racémique, F. au-dessus de 300°G. On peut isoler la 1,4,7,7-tétraméthyl-2~exo-norbor-nane-amine à partir des liqueurs-mères. - "RXEMFLE 12 - On met en suspension 4,42 g de 2,3-dichloro-1,4-30 naphtoquinone dans 50 ml d'alcool absolu et on ajoute 6,5 g de 2-exo-1,4,7,7-tétraméthyl-norbornane-amine rac. dans 50 ml d'alcool absolu. On fait bouillir à reflux pendant 3 heures ; ÎL se forme une solution rouge sombre. Après évaporation, on dissout le résidu dans 100 ml de chlorure de méthylène et on lave 35 avec 50 ml d'eau, trois fois avec des portions de 25 ml d'acide chlorhydrique 3 K et quatre fois avec des portions de 50 ml d'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on 71 25896 18 2100926 filtre, on concentre, on traite avec du charbon actif et on évapore. On recfcistallise le résidu, dans un mélange n-hexane/ éther de pétrole (40-4-5°) On obtient 5,30 g de 3-chloro-2-J/~"(1, 4,7,7-tétraméthyl-2-exo-norbornyl)-amino7-1,4-naphtoquinone 5 racémique, F. 127-129°. La 2-exo-1,4,7,7-tétraméthyl-norbornane-amine racémique utilisée comme matière de départ peut être isolée dans les liqueurs-mères obtenues dans l'Exemple 11 - EXEMPLE 13 - 10 On met 4,54 g de 2,3-dichloro-1,4-naphtoquinone en suspension dans 100 ml de chlorure de méthylène et on ajoute à la température ambiante 4,45 g de triéthyl-amine. Il se forme une suspension brun-vert. On ajoute 5»564 g de chlorhydrate de 4-propyl-2-exo-bornane-amine racémique et on fait bouillir à 15 reflux pendant 24 heures. On extrait alors la solution dans le chlorure de méthylène avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 1 N, puis à nouveau avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On recristallise le résidu dans l'alcool. On obtient 6,54 g de cristaux bruts, F. 109-111*. A 20 partir des liqueurs-mères, on obtient après recristallisation dans l'alcool une nouvelle portion de 0,72 g de produit foxflant à 108-110°. Le rendement total en 3-chloro-2-/~(4—propyl-2-exo-bornyl)amino7-1,4-naphtoquinone racémique est 7,26 g# On peut préparer le chlorhydrate de la 4-propyl-2-25 exo-bornane-amine racémique à partir de 1'oxime correspondante d' une façon analogue à celle décrite dans les Exemples 11 et 12». - EXEMPLE 14 - On met 2,27 g de 2,3-dichloro-1,4-naphtoquinone en suspension dans 50 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 30 2,43 g de triéthylaminé. A la suspension brun-vert on ajoute 3,455 g de chlorhydrate de 4-heptyl-2-ex©-bornane-amine racémique et on fait bouillir à reflux pendant 17 heures. On traite ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 1 N et à nouveau avec de l'eau, on sèche sur sulfate 35 de sodium, on filtre et on évapore. Après recristallisation dans l'alcool on obtient 4,07 g de 3-chlor©-2-^~(4-heptyl-2- 71 25896 19 2100926 exo-bornyl)-amino7-1,4-naphtoquinone, F. 80-82°. le chlorhydrate de 4-heptyl-2-exo-bornane-amine racémique peut être préparé comme suit : On recouvre 12,16 g de copeaux de magnésium avec 5 350 ml d'éther absolu et on ajoute une solution 55j6 g de bromure d'éthyle dans 50 ml d'éther absolu pendant 70 minutes. Après cette addition, on fait bouillir encore pendant 60 minutes à reflux, puis on refroidit à la température ambiante et on ajoute goutte-à-goutte une solution de 48,9 g d'héptine-1 dans 10 50 ml d'éther absolu en 60 minutes. On fait ensuite bouillir à reflux pendant 18 heures. On dissout ensuite 76,1 g de cançhre racémique dans 50 ml d'éther absolu et on l'ajoute goutte-à-goutte en 60 minutes. On fait bouillir à reflux pendant 20 heures. On refroidit au bain de glace et on ajoute 50 ml d'eau et 15 200 ml d'acide chlorhydrique (1 : 1). On lave la phase éthérée cinq fois avec des portions de 150 ml d'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore. Le résidu (114,5 g) est soumis à une distillation par entraînement avec de la vapeur d'eau. On recueille 1,8 litres de distillât. 20 On ajoute au résidu de la distillation 300 ml d'éther, on sépare, on lave la phase éthérée trois fois avec des portions de 150 ml d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore.. On obtient 71,4 g de 2-heptinyl-2-bornéol rac.. Ebo • 99-100o/0,0Î mm Hg. " 25 On hydrogène 70,3 g de 2-heptinyl-2-bornéol racémique dans 300 ml d'acide acétique glacial en présence de 1 g de dioxyde de platine en agitant à la température ambiante et à la pression normale. Après 3 heures on a absorbé 12,75 litres d'hydrogène et la réaction s'arrête. On essore le catalyseur et 30 on concentre le filtrat dans le vide d'une trompe à eau dans 1'évaporateur rotatif. On dissout le résidu dans 300 ml d'éther et on extrait huit fois avec des portions de 100 ml d'eau, on sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On obtient 62,9 g de 2-heptyle-2-bornéol racé-35 mique, Eb. 103-105°/0,01 mm Hg. On traite 50 ml d'acide acétique glacial avec 4,22 g d'acide sulfurique concentré (d = 1,84) et on chauffe à 60°. 71 25896 20 2100926 On verse goutte-à-goutte un mélange de 10,1 g de 2-heptyl-2-bornéol racémique, 3,61 g d'acétonitrile dans 30 ml d'acide acétique glacial en 20 minutes. On agite le mélange pendant 19 heures à 60°, puis on ajoute à nouveau 4,22 g d'acide sulfu-rique concentré (d = 1,84) et 3,61 g d'acétonitrile et maintient encore 23 heures à 60°. On refroidit à la température ambiante, on verse sur environ 300 g de glace et on laisse reposer une heure. L'huile qui se sépare est reprise dans environ 200 ml d'éther ; on lavé la solution éthérée deux fois avec des portions de 100 ml d'eau, deux fois avec des portions de 50 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium, trois fois avec des portions de 150 ml d'eau, on sèche star du sulfate de sodium, on filtre et on évapore. Le résidu brut (8,55 g) est chromatogra-phié sur 260 g de gel de silice (0,2 - 0,5 mm) en éluant avec du chlorure de méthylène. On recueille 180 fractions de 10 ml. Les fractions 148 - 160 contiennent 5,65 g de N-(4-heptyl-2-ex®-bornyl)-acétamide racémique qui après cristallisation dans le méthanol fond à 94-96°. On fait bouillir à reflux 13,8 g de H-(4-heptyl-2-exo-bornyl)acétamide racémique avec 140 ml d'acide chlorhydrique 6 H et 70 ml d'éthanol pendant 48 heures. On refroidit au bain de glace et on essore les cristaux qui se séparent. Après séchage, on cristallise le chlorhydrate dans un mélange éther/éther de pétrole et on obtient 9,25 g de produit, F. 242-244°. Des li-queurs-mères éther/éther de pétrole on peut encore retirer 1,8 g du chlorhydrate, F. 242-244°. Le rendement total en chlorhydrate de 4-heptyl-2-exo-bornane-amine racémique est 11,05 g. - •FirPirPLE 15 - On coule goutte-à-goutte à la température de reflux en 80 minutes 2,3 g de 4-phényl-2-exo-bornane-amine racémique et 1,38 ml de triéthyl-amine dissoute dans 50 ml de chlorure de méthylène, dans une solution de 2,3 g de 2,3-dichloro-1,4-naphtoquinone dans 50 ml de chlorure de méthylène. Après une heure, on ajoute encore 0,458 g de 4-phényl-2-exo-bornane-amine racémique. Après 4 heures de chauffage à reflux on refroidit, on extrait trois fois avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de 71 25896 21 21.00926 sodium et on évapore dans le vide. On cristallise le résidu dans un mélange éther/hexane. Après recristallisation dans un mélange chlorure de méthylène/hexane on obtient 3,7 g de 3-chlo-ro-2-/~(4"-phényl-2-exo-bornyl)amino7-1 ,4-naphtoquinone racémi-5 que sous forme de cristaux rouges, F. 121-122. La 4-phényl=2-exo-borrjane~amine racémique peut être préparée à partir de 1'oxime correspondante d'une façon analogue à celle décrite dans les Exemples 11 et 12. - "RTRMPLE 16 - 10 On verse goutte-à-goutte à 50° une solution de 2,6 g de 4-phénéthyl-2-exo-bornane-amine racémique et 1,38 ml de trié-thylamine dans 50 ml de benzène dans une solution de 2,3 g de 2,3-dichloro-1,4-naphtoquinone dans 50 ml de benzène. On agite pendant 24 heures à 60° et on ajoute encore 0,51 g de 4-phéné-15 thyl-2-exo-bornane-amine racémique et on agite encore 24 heures à 60°. On laisse refroidir et on extrait à l'eau. On évapore la phase benzénique et on cristallise le résidu dans un mélange chlorure de méthylène/n-hexane. On obtient 3,3 g de 3-chlèro-2-/~(4-phénéthyl-2-exo-bornyl)amino7-1,4-naphtôquinone sous forme 20 de cristaux rouges, ï1. 133-134°. La 4-phénéthy1-2-exo-bornane-amine racémique utilisée comme matière de départ peut être préparée comme suit : On chauffe à reflux 61 g de phénéthyl-bornéol avec 60 ml d'anhydride acétique pendant 4 heures. On évapore dans le 25 vide» On ajoute au résidu du benzène et de l'eau, et on neutralise avec du bicarbonate de sodium. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse encore deux fois avec du benzène. Lés phases benzéniques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium, puis on filtre et on évapore. On distille le résidu dans 30 un fort vide (0,01 mm Hg). On obtient 40 g de 2-(1-phényléthyli-dène)-camphane racémique. On verse goutte-à-goutte un mélange de 72 g de 2-(1-phényléthylidène)-camphane racémique et 24„6 g d'acétonitrile en 5 minutes dans une solution chauffée à 60° de 60 ml d'acide 35 sulfurique concentré dans 900 ml d'acide acétique glacial. On agite le mélange pendant 10 heures à 60° et on ajoute encore 71 25896 22 2100926 24,6 g d'acétonitrile. Après 10 heures à 60° on verse sur 1,5 kg de glace et on extrait à fond du chlorure de méthylène. Les phases chlorure de méthylène réunies sont lavées avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On cristallise le résidu dans un mélange n-hexane/chlorure de méthylène (1 : 2) et on obtient 19,6 g du N-(4-phénéthyl-2~exo-bornyl)acétamide racémique, F. 166-169°. On chauffe à reflux 8,1 g du N-(4-phénéthyl-2-exo-bornyl)acétamide racémique avec 800 ml d'acide chlorhydrique 6 N et 400 ml d'éthanol pendant 60 heures. On évapore dans le vide. On cristallise le résidu dans méthanol/eau et on obtient 4,1 g de chlorhydrate de 4-phénéthyl-2-exo-bornane-amine racémique, F. 277-278. - KTKtfPLE 17 - On verse goutte-à-goutte en 80 minutes une solution de 2,7 g de 4-(p-nitrophényl)-2-exo-bornanamine racémique et 1,38 *1 de triéthylamine dans 50 ®1 de chlorure de méthylène dans une solution bouillante de 2,3 g de 2,3-dichloro-1,4-naphtoquinone dans 50 ml de chlorure de méthylène. Après 3 heures on ajoute encore 0,35 g de 4-(p-nitrophényl)-2-exo-bornane-amine racémique dissoute dans un peu de chlorure de méthylène. On chauffe à reflux pendant au total, 72 heure». On extrait quatre fois avec vm peu d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on ajoute du n-hexane jusqu'à un début de trouble» On laisse reposer dans un réfrigérateur, on recristallise les cristaux qui se sont séparés dans un mélange chlorure de méthylène/n-hexane et on obtient 2,9 g de 3-chloro-2-/~(4-p-nitrophényl-2-exo-bornyl)amino7-1,4-naphtoquinone racémique, F. 180-181°C. La 4-(p-nitrophényl-)-2-exo-bornane-amine utilisée comme aatière de départ peut être préparée comme suit : On verse goutte-à-goutte, en quelques minutes à 60°, 34,5 g de 2-phényl-bornéol et 15,8 ml d'acétonitrile dans unè solution de 32 g d'acide sulfurique concentré dans 450 ml d'acide acétique glacial► Après 6 heures à 60°, on ajoute encore 15,8 ml d'acétonitrile et on agite encore 15 heures à 60°. On 71 25896 23 21.00926 ■verse sur de la glace et on extrait avec du chlorure de méthylène. On extrait les phases chlorure de méthylène réunies avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On cristallise le résidu dans 5 un mélange chlorure de méthylène/hexane et on obtient 15»3 g de N-(4-phényl-2-exo-borayl)acétamide racémique, F. 151-152°. Par chromatographie des liqueurs-mères avec du chlorure de méthylène sur gel de silice on obtient encore 6,6 g de l'acétamide ci-dessus. 10 On ajoute 120 ml d'acide nitrique concentré à 21,6 g de N-(4-phényl-2-exo~borayl)acétamide racémique. Dans le mélange maintenu à -10° on verse en agitant, 72 ml d'acide sulfurique concentré. On maintient encore 25 heures à -10°. On laisse la température remonter à 0° et on verse sur 1 kg de glace. On ex-15 trait avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on évapore. On cristallise le résidu dans un mélange acétone/n-hexane et on obtient 14,9 g de N-(p-nitrophényl)-2-exo-bornyl7acétamide, F. 205~206°C. On chauffe à reflux 6,32 g de N-j/~4-(p-nitrophényl)-20 2-exo-bornyl7-acétamide racémique avec 300 ml d'éthanol et 600 ml d'acide chlorhydrique 6 N pendant 72 heures. On évapore dans le vide et on cristallise dans un mélange méthanol/eau. On obtient 5,2 g du chlorhydrate de 4-(p-nitrophényl)-2-exo-bomane-amine racémique, F. 347° (décomp.) 25 - TVŒMPLE 18- On prépare de façon habituelle des capsules ayant la composition suivante : 2—(2-exo-bomylamino)3-chloro-1,4-naphtoquinone rac0 200 mg lactose 110 ag 30 amidon de maïs 35 mg talc 5 mg - EXEMPLE 19 - On prépare de façon habituelle des comprimés ayant la composition suivante : 71 25896 24 2100926 2-(2-exo-bornylamino)-3-chloro-1,4-naph.toquinone rac. 100 œg lactose 50 mg amidon de maïs 23 mg stéarate de calcium 2 mg 71 25896 25 21.00926 REVENDICATIONS 1) Composés de la formule générale 10 0 (D 15 20 dans laquelle R représente de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, et R^ représente un radical de l'une des formules CH, ou R. 25 (V) (VI) dans lesquelles Rg représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe phényle éventuellement substitué ou un groupe phényl-alcoyle inférieur» 30 2) Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ représente un radical de formule V.. 3) Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R2, dans le radical de formule V, représente de l'hydrogène. 35 4) Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R2, dans le radical de formule V, représente un groupe méthyle. 71 25896 26 2100926 5) Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R2 dans le radical de formule V représente un groupe n-propyle. 6) Composés selon la revendication 2, caractérisés 5 en ce que fl2, dans le radical de formule V, représente un groupe n-heptyle. 7) Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R2, dans le radical de formule V, représente un groupe pliényle. 10 8) Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que, Rg dans le radical de formule V, représente un groupe phénéthyle. 9) Composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que E^ représente un radical de formule VI„ 15 10) Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce que E représente de l'hydrogène» 11) Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce que R représente un halogène « 12) Composés selon l'une des revendications 1 à 9, 20 caractérisés en ce que E représente du brome. 13) Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce que E représente du chlore. 14) Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce que R représente un alcoxy inférieur. 25 15) Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce que E représente un groupe méthoxy. 16) 2-{2-endo~bornylamino)-3-chloro-1,4-naphtoquinone racémique. 17) (+)-2-/f(lE)-2-endo-bornylamino7-3-chloro-1,4-30 naphtoquineone. 18) (-)-2-/~(lR)-exo-bornylamino7-3-chloro-1,4-naptho- quinone. 19) ( +)-2-/~~(1R)-2-endo-bornylamino7-3-bromo-1,4-naphtoquinone. 35 20) 2-(2-endo-bornylamino)-3-bromo-1,4-naphtoquinone racémique. 71 25896 27 2100926 21) 2-(2-endo-bornylamino)-1,4-napthoquinone racémique. 22) 2-(2-endo-norbornylamino)-3-chloro-1,4-naphtoqui-none racémique. 5 23) 2-(2-exo-norbornylamino)-3-ehloro-1,4-naphtoqui none racémique. 24) 2-(2-exo-bornylamino)-3-chloro-1,4-naphtoquinone racémique. 25)2-(2-exo-bornylamino)-1,4-naphtoquinone racémique. 10 26) 2-(2-exo-bornylamino)-3-"bromo-1,4-naphtoquinone racémique. 27) 2-(2-endo-bornylamino)-3-méthoxy-1,4-naphtoquinone racémique. 28) 2-(2-exo-bornylamino)-3-niéthoxy-1,4-naphtoquinone 15 racémique. 29) 3-chloro-2-/~~2-endo-(l ,4,7,7-tétraméthylnor'bornyl)-amin£7-1,4-naphtoquinone racémique. 30) 3-chloro-2-/~2-exo-(1,4,7,7-tétraméthylnorbornyl)-amin^-1 ,4-naphtoquinone racémique. 20 31) 3-chloro-2-/~4-propyl-2-exo-l3ornyl)aminô7-1,4- naphtoquinone racémique. 32) 3-chloro-2-^~(4-n-heptyl-2-exo-bornyl) amin£7- 1,4-naphtoquinone racémique. 33) 3-chloro-2-/~(4-phényl-2-exo-t>ornyl)aminô7-t,4- 25 naphtoquinone racémique. 34) 3-chloro-2-/~(4-phénéthyl-2-exo-l3ornyl)amino7-1,4-naphtoquinone racémique. 35) A titre de médicament nouveau un composé selon l'une des revendications 1 à 34. 30 36) Procédé pour la préparation de dérivés de la naph toquinone de la formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule générale . 0 71 25896 28 2100926 dans laquelle E a la signification ci-dessus, et E^ représente un groupe éliminable, avec une aminé de la formule générale NH, (III) 10 15 20 25 dans laquelle E^ a la signification ci-dessus et on remplace, si on le désire, dans tin composé de formule I, où E représente de l'hydrogène ou un halogène autre que le chlore, ce substituant par du chloreo 37) Procédé de préparation de dérivés de la naphtoquinone de formule générale I, selon la revendication 1, caractérisé •n ce qu'on oxyde un composé de la formule générale 50 35 (IV) dans laquelle E et E^ ont les significations ci-dessus, et on remplace, si on le désire, dans un composé de la formule I, où le reste E représente de l'hydrogène ou un halogène différent du chlore, ce substituant par du chlore» 38) Procédé selon la revendication 37, caractérisé en ce que, dans la matière de départ de formule III, E^ représente le radical de formule V. 39) Procédé selon l'une des revendications 36 et 38 caractérisé en ce que dans la matière de départ de formule III, Eg dans le radical de formule V représente de l'hydrogène ou le groupe méthyle. 40) Procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce que, dans la matière de départ de formule III, E^ est le radical de la formule VI. 41) Procédé selon l'une des revendications 36, 38 à 40, caractérisé en ce que, dans la matière de départ de formule II, 71 25896 29 2100926 B représente un halogène. 4-2) Procédé selon l'une des revendications 36, 38 à 4-1, caractérisé en ce que, dans la matière de départ de formule II, H représente du brome ou du chlore. 5 4-3) Procédé selon l'une des revendications 36 , 38 à 4-0 caractérisé en ce que dans la matière de départ de formule II, B représente de l'hydrogène. 44-) Procédé selon l'une des revendications 36, 38 à 40, caractérisé en ce que dans la matière de départ de formule "10 II, R représente un groupe alcoxy inférieur, de préférence un groupe méthoxy. 45) Procédé selon l'une des revendications 36, 38 à 44 caractérisé en ce qu'on effectue la réaction du composé de formule II avec le composé de formule III dans Tin solvant orga- 15 nique inerte. 46) Procédé selon l'une des revendications 36, 38 à 45 caractérisé en ce qu'on effectue la réaction du composé de formule II avec le composé de formule III à une température allant de la température ambiante jusqu'à environ 150°C. 20 47) Procédé selon la revendication 37, caractérisé en ce que, dans la matière de départ de formule IV, B représente un halogène et B^ un radical de formule V dans laquelle B^ représente de l'hydrogène. 48) Procédé selon l'une dès revendications 37 et 46 25 caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation du composé de formule IV par passage d'oxygène à travers la solution de réaction. 49) Procédé selon l'une des revendications 36 à 47, caractérisé en ce que dans un composé de formule I dans laquelle le reste B représente de l'hydrogène ou un halogène différent 30 du chlore, on remplace ce reste par du chlore à l'aide de chlorure de lithium. 50) Procédé pour l'obtention de préparations pharmaceutiques ayant une activité chémothérapeutique caractérisé en ce qu'on mélange un composé de la formule générale I selon la 35 revendication i comme composant actif avec des supports et/ou excipients solides ou liquides, non-toxiques, inertes, se prêtant à l'administration thérapeutique, habituellement utilisés 71 25896 30 2100926 dans de telles préparations. 51) Préparation pharmaceutique avec une activité chémothérapeutique caractérisé en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 à 34 ainsi qu'un excipient pharmaceutique. 52) Composés de la formule générale suivante, concernant notamment à la mise en oeuvre d'un procédé selon la revendication 37 : no 15 (IV) 20 25 dans laquelle S représente de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, et représente un radical de l'une des formules ÇEU ou E 30 35 (V) (VI) dans lesquelles Eg représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe phényle éventuellement substitué ou un groupe phényl-alcoyle inférieur. 53) 2-(2-endo-bornylamino)-3-chloro-1,4-dihydroxy-naphtaline racémique,,.