FR 2072098 A1 19710924 FR 7046916 A 19701228 70 46916 2072098 - La présente invention concerne un nouveau composé, le (méthyl-4-cyclohexène-3-yl)-1— -2-allyllithium et un procédé pour - sa préparation. Dans la suite de la description et dans les exemples, le nouveau composé, le (méthyl-4-cyclohexène-3-yl-1)-2-allyl 5 lithium, sera désigné sous le nom de limonène métallé. L'invention concerne en outre des procédés de transformation du limonène métallé en P-bisabolène, en p-menthadiène-1,g(l0)-ol-9, en lancé-nl, en lancéal, en càrboxy-9-p-menthadiène-1 ,8(10) et en carbomé-thoxy.-9-p-menthadiène-1,8(10). 10 Une des classes de substances odorantes les plus importan tes a dérivé de la classe de produits connus sous le nom d'huiles essentielles. Ces huiles d'origine naturelle sont des extraits ou des distillats de fleurs, de fruits, de feuilles ou de racines de plantes diverses» Chaque huile essentielle pourtant," possède 15 une odeur ou un arôme qui est caractéristique de la plante d'où • elle est tirée-. Les éssénces renferment habituellement un grand nombre de constituants individuels dont les proportions relatives et la nature diffèrent suivant la plante d'origine» Des études approfondies ont été entreprises ces dernières années pour carac- 20 tériser les constituants trouvés dans les huiles essentielles et, comme on pouvait s'y attendrer les études ont.montré que ce n'est pas la totalité des constituants d'une huile particulière qui contribuent à son arôme. Ainsi, toute tentative de reproduction de l'arôme d'une huile essentielle naturelle nfimplique pas nécessai-25 rement une synthèse de chaque constituant individuel. De nombreuses huiles essentielles contiennent des substances qui ont été désignées sous le nom de bisabolène sesquiterpènes. On a trouvé ce type de produit dans de nombreuses huiles essentielles aux parfums 'importantes, telles que la lavande, la lavandine, 30 le petit grain, le bois de santal, et dans diverses essences épi-cées comme l'essence de gingembre. Ces sesquiterpènes naturels sont connus pour leur large spectre de propriétés odorantes dont un certain nombre sont définies comme étant fortes, boisées et/ou épicées. 35 A propos de l'essence que l'on a trouvéedans le bois de Santolum lanceolatum, il a été signalé par Ruegg, Pfiffner et Montavon dans Recherches (Paris), N° 15, 3ème (1966) que l'un des constituants, le lancéol, possède une odeur boisée et convient par conséquent comme substance odorante. Il a été signalé par ailleurs 40 dans le même article, que le lancéal, le produit d'oxydation du ♦ « ~ * * BAD ORIGIMM- 70 46916 2 2072098 lancéol, possède uneodeur qui évoque celle du bois de Santal. Toutefois, les synthèses de ces substances, comme l'indiquent: ïtuegg-et colX . ■ - ' .supra) et Mah-;Jai-rez, Rios et Gusman dans Tetrahedron,2ô, nécessitent plusieurs, étapes et ne sont 5 pas industriellement praticables. Ainsi qu'on le décrira de façon plus détailléë ci-âprès, on a'découvert à présent que l'on-pouvait préparer industriellement ces produits grâce à-"un procédé relativement direct, par conversion d'un nouveau produit intermédiaire, ,, le limonène métallé, en les dérivés'du limonène recherchés„ 10 D'autres huiles essentielles qui ont trouvé urie-large uti lisation pour l1aromatisât!on des aliments> en-particulier de la pâtisserie, de la confiserie et des sauces épicées sont llessence de gingembre et diverses essences épicées apparentées. Ces substances ont également trouvé- une utilisation dans 1'industrie des '15 parfums, où elles communiquent une rxote particulière à des compositions de type oriental. Un des constituants responsables de l'arôme de ces essences naturelles est le sesquiterpène p-bisabo-lène. Cette substance a également'été synthétisée comme indiqué par Ligouri et Ruzicka dans Helv. Chim. Acta, 15,-3 ( 1932). Tou-20 tefois, cette synthèse présente l'inconvénient d'être peu commode et inexploitable industriellement. La nouvelle synthèse décrite ici supprime ces inconvénients. Grâce à-la présente invention, le produit recherché peut- être obtenu'par un. -procédé en - deux étapes,. La présente invention décrit également un nouveau procédé 25 pour la production de -p-menthadiène-1 ;8(l0/-ol-9, un constituant de l'essence de citron. La synthèse de ce composé, telle qu'elle est décrite plus loin, est simplifiée par; la conversion du limonène métallé en l'alcool. - - Les produits comme le lancéol, le larrcéal et lep-mentha- 0 "i? 30 diène-1,8(lO)-ol-9, bien qu'utiles dans des parfums/par eux-mêmes comme substances odorantes, présentent également de l'intérêt pour la reconstitution des huiles essentielles naturelles. Par reconstitution, on entend le mélange de tous les divers constituants synthétisés individuels, dans les mêmes pourcentages que ceux trou» 35 vés dans l'essence naturelle. D'autres substances odorantes tSlles que le carboxy-9-p-menthadiène-1,8(10) et le carbométhoxy-9-p-menthadiène-1,8(10) peuvent également -être synthétisées à partir du nouvel intermédia:! -■ - re de la présenté invention, à savoir le limonène métallé. Ces 40 substances sont connues pour leur odeur de moisi, de-terre, de a . : bad original 70 46916 3 2072098 menthe et de fleurs„ En bref, la présente invention concerne la métallation d'un composé connu et facilement disponible, le limonèn», en vue de la formation d'un produit intermédiaire stable et elle concerne en 5 .. outre la découverte que cet intermédiaire peut être transforné en une grande variété de composés utiles et connus. Un des objets de la présente invention est la préparation d'un produit intermédiaire utile pour la, synthèse de composés odorants et aromatiques utiles et connus. 10 . r Un .objet de l'invention est, plus précisément, la produc tion -de limonène métallé. . . Un autre, objet de l'invention est un nouveau procédé pour la conversion.- du -limonène en limonène métallé. Un autre objet de l'invention est la synthèse de diverses 15 substances à partir de. limonène métallé. L'invention a. plus précisément pour objet la transformation du limonène métallé en lancéol. Un autre objet est la transformation du limonène métallé • en lancéal. .. 20 . " ■ ; L'invention vise en outre à fournir un nouveau procédé pour la. production de p-menthadiène-1,8(10)-ol-9. : Un autre objet de l'invention est de fournir un procédé) pour la production de (3-bisabolène à partir de limonène métallé. Un autre objet e-stla production de carboxy-9-p-mentha-25 diène-1.,8(l0). . .. . ■ L'invention a également pour objet de fournir un procédé pour la production de carboxy-9-p-menthadiène-1,8_(10): à partir de limonène métallé. . : •. Un autre objet est la. production du carboffiéthoxy-9-p-30 menthadiène-1,8(10). - ; _ =. -• L'invention a encore pour obj.et un procédé pour la production du carbométhoxy-9-p-menthadiène-1 .,8(10) à partir de limonène métallé. . . : ... . , D'autres objets de la présente inyention apparaîtront 35 plus clairement à la lecture de la description et des exemples qui suivent ^ ; • • Conformément à la présente invention, on métallé d'abord le limonène poua? former un produit intermédiaire stable se prêtant 30 à la synthèse de nombreux composés utiles et connus. Par "métal- RAD ORIGINAL 70 46916 4 2072098 lation", on entend une réaction qui met en jeu un échange métal-hydrogène . en Le limonène,^rtant que matière première, est une substance naturelle que l'on peut se procurer facilement. C'est un des ter-5 pênes les plus largement répandus dans la nature et on le trouve dans plusieurs huiles essentielles, dans certaines comme constituant principal, en particulier dans les essenees.de citron. On trouve le limonène sous ses formes optiquement actives, à la fois sous les formes lévogyre et dextrogyre, ainsi que sous 10 la form^ôptiquement inactive ou racémique, connue sous le nom dè dipentène. Lé limonène optiquement inactif, ou dipentène, se trouve dans diverses térébenthines de bois. Le d/ -limonène a été identifié dans l'essence d'orange (environ 90%), dans le citron, la mandarine, le tilleul, le pamplemousse , la bergamote, le néroli, 15 le petitgrain, l'élémi, le cumin,l'aneth odorant, le fenouil, le céleri, les essences d'orthodon, etc... On rencontre le l_-limonène dans différentes essences d'aiguilles de pin, dans l'essence de cône d'Ables alba, dans l'essence de térébenthine de Russie, dans l'anis, dans la santonine d'Amérique, dans la menthe poivrée, dans 20 la menthe verte, dans le cajeput, dans l'Eucalyptus, staigeriana, dans la gomme copal du Congo, etc.... , La séparation du limonène des huiles essentielles est bien connue et il n'y a pas lieu de l'exposer en détails ici. Il suffit de rappeler qu'il existe deux procédés pour l'obtention du limonè-25 ne:(1) par distillation fractionnée ou (2) par l'intermédiaire de certains produits d'addition cristallins, par exemple les tétra-bromures qui régénèrent les hydrocarbures après débromuration avec du zinc et de l'acide acétique. Le d-limonène, le l_-limonène et le dl-limonène sent tous disponibles industrie 1 lemen^6ependanfy 1 'iso-30 lement ou la préparation de la substance de départ ne fait pas partie de la présente invention. Il convient de noter que les deux formes optiquement actives du limonène, à savoir les d- et l_-limonènes, et la forme optiquement inactive, à savoir le dl-limonène, subissent les mêmes 35 réactions chimiques et que les produits obtenus à partir de chaque forme ne diffèrent que par leur activité optique. C'est ainsi que les produits obtenus grâce à la présente invention à partir des formes optiquement actives sont optiquement actifs, alors que le limonène racémique donne naissance à dés produits optiquement 40 inactifs. BAD ORIGINAL 70 46916 5 2072098 La forme optiquement active de limonène utilisée comme réactif de départ n'est imposée que par le. stéréociiixaie absolue recherche pour le produit final. On a trouvé qu'il ne se produit aucune perte de pureté optique, au cours de la conversion soit du 5 d-limonène, soit du l_-limonène en le produit intermtéliaire stable, le limonène métallé, et au cours des réactions ultérieures en le produit final désiré. Aucune racémisation n'a été. décelée au cours des réactions. Cela revêt une importance très grande lorsqu'on désire produire des composés ayant une configuration spécifique. 10 On sait par exemple que le P-bisabolène et le lancéol d'origine naturelle ne se rencontrent, dans la nature que sous la forme lé-vogyre. C'est ainsi que pour la reconstitution rigoureuse d'une huile essentielle renfermant.1'une ou. 1'autre de ces deux substances, il serait nécessaire de synthétiser la forme lévogyre. 15 On devra toutefois admettre que la configuration absolue d'une substance ne revêt pas toujours une importance primordiale, c'est pourquoi la forme stéréochimique du limonène à utiliser n'a qu'un faible intérêt dans ces cas là. Métallation du limonène 20 Selon.la présente invention, le limonène est métallé à l'aide d'un agent de métallation puissant, par exemple à l'aide d'un complexe de n-butyl lithium et de tétraméthyl-N,N,N',N'-éthy-lènediamine (TMEDA) qui, selon des articles récemment publiés par Langer dans Trans. N.Y.. Acad. Soi., Ser. V. 27, 7^1, (1965) et 25 Eberhardt et Butte., J. Org. Chem. 29, 2928, (1964), est suggéré comme étant un agent de métallation puissant. La métallation du limonène est nouvelle, ainsi que la découverte selon laquelle on obtient à partir de là,un produit stable que l'on peut faire réagir ultérieurement pour former des composés utiles. Une repré-30 sentation schématique de la réaction est la suivante : 40 CH- CHo CH, n2 mifcâllaiion 3 C a Li ' CH^ 35 3 I II Limonène (méthyl-4-cyclohexène-3-yl}- 1 )-2-allyllithiurr . Bien que le produit formé par métallation du limonène ait été BAD ORIGINAL 10 15 20 25 30 70 46916 072098 J- U représenté par la formule II ci-dessus, il convient de noter que le produit formé n'a pas été isolé sous, forme pure et caractérisé, mais que II a été jugée théoriquement correcte, îîne autre possi-, biïité en ce qui concerne la'formule du produit de Métallation " serait : ' Indépendamment de ia formule 'correcte du produit de réaction,le produit résultant de la métallation du limonène est désigne:ici par (méthyl-4-cyclohexène-3-yl-1 ) -2^-allyllithium, "ou simplement par-.limonène métallé". - " _. Le fait qu'il se produit une métallation du■ limonène dans? là chaîne latérale est confirmé si l'on forme des dérivés du produis de réaction pour obtenir des produits connus et/ou identifiables» On a, par exemple, traité par de l'anhydride carbonique le mélang-3 obtenu en laissant réagir du limonène en excès avec le complexe n-butyl-lithium- TMEDA. Après estérification avec du méthaa&l, le produit consistait essentiellement en l'ester P,)( -insaturé représenté par III dans les équations schématiques suivantes' : CH. ^C\ CH^ agent de métallatioi^ H. 3 CBZ II 35 1. ) C0r 2.) CH^0HoH+ co2CH5 III 40 BAD ORIGINAL 70 46916 7 2072098 Cette suite de réactiorfe montre que le limonène subit une métallation sur le groupe méthyle relié à la double liaison de la chaîne latérale pour former un composé organolithien représenté par II. Ce produit intermédiaire réagit comme un carbanion allylique lors 5 d'une réaction de substitution par un nouveau groupe à un atome d'hydrogène se trouvant sur le groupe méthyle précité. La métallation du limonène est caractéristique en ce que eëtte métallation se produit en une position voisine d'une seule des doubles liaisons oléfiniques, ainsi qu'il ressort des équations 10 schématiques ci-dessus, résultat non prévisible. Cette particularité est très importante du fait qu'elle permet la synthèse de composés très spécifiques sans contamination par des sous-produits étrangers. Une autre caractéristique importante du limonène métallé est qu'il est stable et qu'il peut être conservé longtemps avant 15 les réactions ultérieures avec divers réactifs. Ainsi qu'on l'a précisé plus haut, l'activité optique, ou la configuration, du limonène ne dépend que de la configuration souhaitée du produit à former. Si la stéréochimie absolue du produit est peu importante, il n'est pas utile de se préoccuper du choix 20 du limonène de départ. L'agent de métallation cité dans les articles de Langer et d'Eberhardt et Butte mentionnés précédemment a été jugé tout à fait acceptable pour les besoins de la présente invention. Toutefois, ce complexe de n-butyl lithium-TMEDA n'est qu'un exemple d'un 25 agent de métallation puissant utile dans la présente réaction de métallation. Dans le présent procédé de métallation, de nombreux réactifs organolithiens peuvent être utilisés comme agents de métallation. L'organolithien est de préférence un alcoyllithium primaire ayant 30 de 2 à 10 atomes de carbone. Par exemple, l'éthyllithium, le n- propyllithium ou le n-butyllithium conviennent. Comme organolithien dans l'agent de métallation on préfère le n-butyllithium. On a constaté que la réaction de métallation du limonène ne se produit pas en présence d'un organolithien seul, mais exige l'ad-35 dition d'un agent complexant, de préférence une aminé ditertiaire. L'aminé ditertiaire représente par conséquent une partie importante de l'agent de métallation. Il est préférable que la diamine comporte de 1 à 4 atomes de carbone entre les deux groupes amino. Des exemples d'aminés utiles dans la présente invention sont la tétra-méthyl-N,N-N',N'-éthylènediamine (HMEDA). La tétraméhyl-N,N,N',N'- 70 46916 2072098 méthylènediamine, la tétraméftiyl-N,N,N',Nf-propylènediaminé, la spartéine et le diaza-1,4-bicyclo-^~2,2,^octane (DABCO). La TMEDA, le DABCO et la spartéine s'ont les aminés tertiaires préférées « L'aminé tertiaire la plus avantageuse est la TMEDA» 5 Théoriquement, il faut un équivalent d'organolithi nm pour chaque équivalent de limonène. On peut utiliser un rapport de l'organolithium au limonène plus élevé, mais comme l'organolithium est un produit chimique coûteux, on évite de préférence d'en utiliser un gros excès. On peut cependant utiliser un excès de limo-nène, le iimonène n'ayant pas réagi étant récupéré par distillation avant la purification finale du produit. La limite supérieure du rapport du limonène à l'organolithium n'est régie que par les limitations imposées par la nécessité d'avoir à séparer le limonène n'ayant pas réagi du produit final. Dans la pratique, on a 15 trouvé que 3a gamme des rapports basés sur les équivalents molaires entre le limonène et l'organolithium se situe de préférence entre un et dix équivalents de limonène pour chaque équivalent d'organolithium. Le rapport préféré pour le procédé de métallation est de deux équivalents de limonène pour chaque équivalent d'organoli-20 thium. Le rapport dé l'organolithium à i'aminé préféré s'est trouvé être de 1:1, sur la base d'équivalents molaires. Toutefois, des rapports molaires de l'organolithium à l'aminé de 1:0,25-2 se sont révélés satisfaisants. C'est ainsi que lés rapports préférés organolithium:aminé:limonène, sur la base des équivalents molaires sont dè 1:0,25-2:1-10. ' La réaction de métallation de la présente invention peut _ - . . î j . ' , être réalisée selon le mode opératoire suivant. Dans un récipient,, on charge, une quantité mesurée d'un organolithien dans un solvant inerte. Tandis que la solution est maintenue sous une atmosphère de gaz inerte sec, tel que l'azote ou l'argon, on ajoute l'aminé ditertiaire. On doit agiter la solution pendant l'addition. Le li-rabriène est ajouté goutte à goutte'à la solution résultante. On laissé reposer le mélange résultant sous atmosphère inerte pendant ^5 unë durée suffisante pour' que 'la' réaction soit pratiquement terminée. La préparation de dérivés du iimonène métallé intermédiaire peut alors être' effectuée par réaction directe de la solution avec le réactif approprié, suivie d'un traitement classique. Le limonène en excès peut, au besoin, être récupéré par distillation avant la 40 ' - • ' purification finale du produit. BAD ORIGINAL 70 46916 9 . 2072098» Le limonène métallé de la présente invention peut être isolé par évaporation à sec sous vide de la solution contenant le limonène métallé. Normalement, il ne convient pas dropérer ainsi puisque le limonène métallé est utilisé comme intermédiaire pour la prépa-5 ration dfautres composés au cours de réactions ultérieures. Pendant la "réaction de métallation, il est préférable de maintenir les réactifs à l'abri de l'oxygène et de l'humidité. C'est pour cette raisoa que l'on maintient au-dessus de la solution une couverture de gaz inerte sec, par exemple de l'azote ou de l'argon 10 comme mentionné plus haut. Il est bien évident cependant que ces gaz ne sont que deux exemples de nombreux gaz pouvant être utilisés les critères principaux étant que les gaz soient de préférence ihertes ét exempts d'humidité. Il n'est pas nécessaire d'effectuer la métallation en présence 15 d'un solvant autre que celui dans lequel est dissous l'organolithium. Tout solvant utilisé dans le procédé doit de préférence être inerte. Les solvants préférés sont les alcanes et les cycloalcanes. Les alcanes ayant de 5 à 10 atomes de carbone se soxït révélés particulièrement convenables pour la présente invention. Le solvant 20 alcane préféré est le n-hexane. Les cycloalcanes ayant de 5 à 10 atomes de carbone peuvent également être utilisés comme solvants dans la réaction de métallation, le cyclohexane étant le solvant préféré parmi les cycloalcanes. La quantité de solvant utilisée au cours de la réaction de 25 métallation n'est pas critique. Une des considérations essentielles relatives à la concentration est le fait que la vitesse de réaction décroît à mesure qu'augmente la dilution. On a constaté qu'en ajoutant de 1'aminé et du limonène non dilués à la solution d'orga-nolithium, ainsi que le montre la séquence citée plus haut, on peut 30 avant toute addition de limonène ou d'aminé, mélanger à l'organolithium une certaine quantité de solvant, de façon à obtenir une solution d'organolithium diluée à 0,1 molaire. Une gamme de concentration préférée par rapport à l'organolithium se situe entre 0,1 et 2 molaires. La quantité* de solvant préférée est la quantité 35 permettant de réaliser une solution d'organolithium 1,5 molaire. Bien que la température ambiante soit satisfaisante pour les besoins de la réaction de métallation, on peut, à la pression atmosphérique, utiliser des températures légèrement supérieures, pour autant que l'on ne dépasse pas le point d'ébullition du sol-40 vant. L'intervalle de températures préféré, à la pression atmosphéBAD ORIGINAL 70 46916 10 . 2072098 rique, est de 25aC à 70°C. A des températures supérieures, il commence à se former des sous-produits indésirables. La réaction de métallation est généralement pratiquement terminée après un temps de 1 à 24 heures, cela dépendant de la température utilisée. Les conditions de durée et de température préférées poux° la réaction sont : 12 à 24 heures et la. température-ambiante (de 20°C à 30°C). fi-bisabolène Le S-bisabolène sesquiterpène, peut être préparé sous la forme d'un dérivé du limonène métallé. Si l'on désire obtenir le P-bisa-bolène naturel ou reconstituer une huile essentielle, il faut tenir compte de la configuration optique du réactif de départ ayant servi à la préparation du limonène métallé. Une fois cette condition fixée, le procédé peut être réalisé avec la certitude que le produit final aura la même configuration absolue que le limonène avant toute réaction. Si l'on cherche, par exemple, à reconstituer une huile essentielle , on préfère la forme lévogyre du (3-bisabo-lène, forme que l'on rencontre dans la nature. On utilise par conséquent la forme lévogyioe du limonène dans le procédé de métallation. La réaction ultérieure de ce l_-limonène s'effectue sans aucune racémisation, le produit résultant étant exempt de toute contamination par ses énantiomères . Il est évident que, souvent, la stéréochimie absolue considérée ne porte pas à conséquence, auquel cas on peut utiliser les d-,1.- ,ou dl-llmonènes. Indépendamment du limonène utilisé, cependant les réactions chimiques ultérieures se déroulent de la même manière. Un des avantages de l'élaboration du P-bisabolène selon le présent procédé est qu'il peut être produit par un procédé en "une étape". Cela signifie que, une fois le limonène métallé en le produit intermédiaire stable, à savoir le limonène métallé, ce dernier n'a pas à être séparé du mélange réactionnel et il suffit d'ajouter simplement le composé réagissant voulu pour obtenir le produit final désiré. Qn utilise ensuite des procédés de séparation pour purifier le produit final. Dans la présente invention visant à produire du P-bisabolène, il est nécessaire de faire réagir le limonène métallé avec un halogé-no-1-méthyl->-butène-2,d'après le schéma suivante BAD ORIGINAL 70 46916 11 2072098 IV O-bisabolène) où X = Br, Cl ou I. La préparation de IV se fait en utilisant du limonène métallé comme réactif de départ. Le limonène métallé est produit selon le procédé signalé plus haut. A une solution refroidie contenant le iimonène métallé, on ajoute goutte à goutte du halogéno-1 -rné-thyl-3-butène-2. Pendant cette addition, on maintient une atmosphère de gaz inerte. On règle la vitesse d'addition de manière à maintenir la solution froide pendant la réaction exothermique. L'addition une fois terminée, on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on ajoute goutte à goutte de l'eau. La phase organique est ensuite diluée.avec de l'éther et séparée. La solution aqueuse est extraite avec de l'éther. Les solutions organiques combinées sont lavées successivement avec du chlorure de sodium aqueux, par exemple à 5$, avec de l'acide ohlorhydrique, par exemple 3 M5avec du bicarbonate de sodium aqueux, par exemple à de nouveau avec du,chlorure de sodium aqueux puis séchées et évaporées. On sépare s'il y en a,.l'excès de limonène du liquide résultant, par distillation. L'huile incolore résiduelle est constituée par du P«bisabolène et par du diméthyl-4,4-(méthyl-4-cyclohexène«3-yl-1 )-2-hsxadiène-1,5„ Ceux-ci sont séparés et purifiés par chromatographie en phase gaz-liquide préparative (cpgl) suivie d'une distillation moléculaire bad original 70 "46916 12 '2072098 10 15- 20 25 30 35 ou d'une distillation fractionnée soigneuse, . La réaction de l'halogénure avec le limonène métallé est instantanée et exothermique: c'est pourquoi la réaction doit être conduite à une température.réduite. On peut utiliser des températures .aussi élevées que le point d'ébullition de l'un, quelconque des solvants inertes utilisés, mais la gamme de températures préférée se situe entre ~70°C et 25°C,.de,préférence entre ~70°C et -20°c. .. , . ' Oxydation .... On a.découvert, ce qui constitue une partie de la présente invention, que le limonène métallé peut également être utilisé comme intermédiaire dans la synthèse d'un .composé, qui est utile non seulement par lui-même, mais également pour la synthèse d'autres composés utiles et connus. L'oxygénation du limonène métallé suivie d'une réduction des intermédiaires hydroperoxydés est représentée par le schéma suivant : Li + . CH, 1.) 0. 2 „ )HQ0,NaQS0. 2 3 II V 40 Limonène métallé ' p-menthadiène-1,8(10)-ol-9 Le p-menthadiène-1,8(10)-ol-9, V, lui-même se trouve en tant que constituant naturel dans diverses essences de citron. Comme dans le cas du P^bisabolène, on peut préparer V. en partant de la solution de limonène métallé. Cela signifie que, lorsqu'on prépare le limonène"métallé comme indiqué plus haut, aucun stade intermédiaire n'est nécessaire'pour isoler le limonène métallé du solvant inerte ou, le cas échéant, du limonène en excès. C'est ainsi que l'on fait passer de l'oxygène,. sous agitation dans la solution refroidie. Pendant cette réaction, on maintient dans le système une atmosphère.de gaz inerte„ Après arrêt de la réaction, on fait 'une addition d'eau, goutte à goutte, suivie d'une addition de sulfite de sodium. On agite ensuite, énergiquement le mélange à deux phases résultant, après quoi on sépare les couchesa La solution aqueuse est alors extraite par de l'éther et les solutions BAD ORIGINAL 70 46916 15 2072098 organiques combinées sont lavées successivement à l'aide de solutions aqueuses d'iodure de potassium, d'acide sulfurique et ensuite d'eau. Les deux dernières eaux de lavage sont extraites en retour par de l'éther et les solutions éthérées réunies sont sé-5 chées et évaporées. Le limonène en excès, s'il y en a peut être récupéré par distillation. Une distillation ultérieure du résidu fournit V. Il est à noter que, dans le procédé ci-dessus, on peut se servir d'autres réducteurs que du sulfite de sodium. De telles 10 phases opératoires sont bien connues de l'homme de l'art.. On a trouvé à l'alcool V un arôme de camphre, de menthe, de savon et de pin et , de ce fait, il trouve un emploi en parfumerie. Il peut également servir, comme signalé par Ruegg et coll.-supra,à la synthèse du lancéol. Le lancéol lui-même 15 apparais dans la nature sous la forme iévogyre et, par conséquent, si on désire obtenir cétte configuration optique spécifique, on doit utiliser le 1-limonène comme réactif de départ dans le procédé de métallation. Le dérivé acétique de 7 a été signalé comme constituant de 20 nombreuses essences de citron et il est également utile comme ingrédient dans les parfums pour savons. Le dérivé acétique est représenté par la formule 25 35 CH 0C0CH- L'oxygénation du limonène métallé se produit instantanément après addition d'oxygène, et est exothermique» On peut opérer à des températures aussi élevées que le point d'ébullition du solvant, si on en utilise un. L'intervalle de températures préféré est toutefois de -70°C à. 25°C. Les températures les plus avantageuses se situent entre -70°C et - 20°C. Carbonatation Selon un autre aspect de la présente invention, le limonène peut être utilisé pour la synthèse du carboxy-9-p-menthadiène-1,8 (10) et du carbométhoxy-9-p-menthadiène-1,8(10). Les réactions se déroulent comme indiqué par les formules schématiques suivan-40 tes: ra0 orig1naî7 70 46916 14 207 2098 15 25 Li+ C0oCH, 2 3 S Limonène métallé VI carboxy-9-p-men-thadi ène-1,8(10) III to 20 30 35 40 carbométhoxy-9- p -men t had i èn e -' - 1,8(10) L'acide VI et l'ester III présentent tous les deux de-l'intérêt comme ingrédients pour parfums synthétiques, possédant un arôme subtily fruité, gras, floral, mentholé, de moisi et de terre, - Une fraction d'une solution métallée préparéé selon le procédé décrit ci-dessus est introduite rapidement dans un magma de neige carbonique dans de l'éther ou bien,à titre de variante, on fait passer du gaz carbonique dans une solution refroidie de limonène métallé. Une fois que le mélange résultant est revenu à la température ambiante, on ajoute de l'eau, on sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec de l'éther» On peut sécher et évaporer la solution éthérée, pour récupérer tout le limonène en excès. La solution aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué,puis extraite à l'éther et la solution éthérée est ensuite séchée et évaporée, pour donner le produit d'acidification VI„ Une solution de cette substance dans du mé-thanol contenant de l'acide sulfurique est chauffée à reflux, refroidie et versée dans de l'eau» Le mélange résultant est extrait à l'éther et la solution éthérée résultante est ensuite lavée avec du bicarbonate de sodium aqueux dilué avec de l'eau,puis séchée et évaporée. Une distillation fractionnée du résidu conduit à l'ester III„ Les composés VI et IHsont tous les deux isolés par distillation fractionnée, après leur formation d ans le procédé décrit ci-dessus. La réaction de carbonatation du limonène métallé est exothermique et se produit instantanément. Bien que l'on puisse utiliser des températures plus élevées, la température au cours de la carbonatation peut être maintenue au-dessous de 25°Ca La gamme de températures préférée va de -J0°C à + 25°C, lorsqu'on fait BAD ORIGINAL, 70 46916 15 2072098 passer du gas carbonique dans une- solution de limonène métallé. On effectue de préférence les réactions ci-dessus,mettant en jeu le limonène môtallé,dans une at .osphère exempte d'air ou ■d'humidité, pour éviter des sous-produits indésirables. ■ 5 ;On présente les exemples suivants pour illustrer les divers procédés dé la présente invention . BX&JrLE 1- (métallation du limonène). Dans un dallon a fond rend de 50C ml, séché à la 'laïame,mu— ni d'une barre d'agitation magnétique,d'une ampoule à brome à 10 pression compensée et d'un tube d'amenée de gaz, on a chargé 200 al (0,30 mole) le n-butyllithium 1,5 L dans du n-hemane.Pendant tout., le te_;ps, le contenu du ballon a été maintenu sous une res— sion statique de gaz inerte sec (azote). A la solution agitée,on a. a j out é j.gout t e s goutte,^ ml (35g» 0,30 mole) de ûLISDâ sèche. .15 .lu cours de la réaction modérément exothermique,il s'est formé un précipité cristallin,qui s'est rsdissous à la fin de l'addition. A la solution jaune résultante,on a ajouté,goutte à goutte, ICOial (84 g, 0,o2 mole) de d- ou de 1-limonène. On a poursuivi l'agitation pendant 1 heure ot la solution a pris une teinte rouge fon-20 cé. Cri a laissé reposer la solution vendant une nuit à la température ambiante (25°C) avant usage. Le liuo nène meta-lé est isolé par évaporation de la solution sous vide, jusqu'à siccité. Dans la réaction ci-dessus,on peut remplacer,sur une base 25 molaire équivalente ~t avec des résultats identiques ,1e n-butyllithium et/ou la S.IEDA respectivement par d'autres organolithiens, tels que 1*éthyllithium ou le n-propyllithium ainsi que par d'autres aminés ditertiaires, telles que la tétraméttylméthylènedia-mine,la té traméthylpropy1ènediaminé, la spartéine ou le BABC0, 30 avec formation de limonène métallé. Z:.;Ty .I-L£ II (formation du p-bisabolène) Une solution de limonène métallé a été préparée selon le ■ rocédé décrit ci—dessus à partir de o, ml (0,10 mole) réaction a été équipé d'un thermomètre indiquant les basses températures et d'une ampoule à jro.-.e à pression co: ïnsée.Gn a agité et refroidi la solution à-60°C,tout en maintenant dans le système une atmosphère statique d'argon,lp,2g(-0,10 mole)de bromo-1-40 ri'éthyl-3-butène-2 ont été ajoiités, goutte a goutte, par l'inter- ' ' ' ' - ""1 bad original 70 46916 16 2072098 médiaire de l'ampoule à brome. La vitesse d'addition a été réglée de manière que la température de la solution ne dépasse pas ~40°C. On a laissé revenir le mélange réactionnel à la température ambiante et on a ajouté, goutte à goutte, 50 ml d'eau. La phase 5 organique a été diluée avec de l'éther et séparée et la solution aqueuse a été extraite avec 3 portions de 75 ml d'éther, Les solutions organiques combinées ont été lavées successivement avec 50 ml de chlorure de sodium aqueux à 5$, 75 ml d'acide çhlorhy-drique JM (la solution aqueuse d'acide a été lavée, en retour avec 10 de l'éther), 50 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5^, 50ml de chlorure de sodium aqueux à 5%, et elles ont été séchées et évaporées. Le limonène récupéré (13,8 g) a été séparé du liquide résultant par distillation à travers une colonne de Vigreux de 20 cm; point d'ébullition: 66 à 69°Ç (17 mm). La distillation du 15 résidu dans un. appareil à trajet couru fourni 3 g de limonène additionnel et 8,64 g (42$ par rapport au n-butyllithium, 53$ rapport au limonène consommé) d'une huile incolore; point d'ébullition : 60 à 80°C (0,10mm). L'analyse en chromâtographie en phase gaz-liquide a montré que 94$ de ce produit consistaient en 20 un mélange 1:4 de diméthyl-4,4-(méthyl-cyclohexène-3-yl-1)-2- hexadiène-1,5 et de 1-P-bisabolène. Ces produits ont été séparés et purifiés par chromâtographie en phase gaz-liquide préparative suivie d'une distillation moléculaire. Le spectre-infra-rouge du l_-P-bisabolène ainsi obtenu était identique à tous-égards 25 aux spectres publiés du l_-£-bisabolène naturel. EXEMPLE III On a suivi un mode opératoire identique à celui de l'exemple Il , en utilisant du cl-limonène. On a obtenu du d-P-bisabolène possédant les mêmes propriétés spectrales que celles de l'énan-30 tiomère lévogyre. Dans les exemples II et III ci-dessus, on peut utiliser, avec des résultats équivalents, du chlpro-1 -méthyl-butène-2 ou du iodo-1-méthyl-3-butène-2 à la place du bromo-1-méthyl-3-butène -2. 35 EXEMPLE IV (Oxygénation du limonène métallé) Une solution de limonène métallé a été préparée suivant le procédé de l'exemple I , à partir de 50 ml (0,075 mole) de n-butyllithium, 1,5M dans de l'hexane, de 11,25 ml (8,77g, 0,075 mole) 40 de TMEDA et de 250 ml (21,0g, 0,154 mole) de d-limonène» Le ballon 70 46916 2072098 à réaction a été équipé d'un thermomètre indiquant les basses températures et d'un tube d'arrivée de gaz se prolongeant au-dessous de la surface du liquide. On a agité et refroidi la solution à -35°^, tout en maintenant dans le système une pression statique d'argon. Par l'intermédiaire du tube d'amenée de gaz, on a fait barboter, à travers la solution, de l'air que l'on avait d'abord fait passer à travers une colonne de Drierite, et la vitesse d'addition de lrair a été réglée de manière que la température de la solution n'excède pas -20°C. Après que la réaction exothermique eût cessé, on a retiré le bain de refroidissement et on a laissé revenir la solution à la température ambiante (lsaddition d'air a été stoppée après atteinte d'une température de 0°C). Après une addition faite avec soin, au goutte à goutte, de 15 ml d'eau, 011 a ajoute une solution de 18 g de sulfite de sodium dans 70 ml d'eau et le mélange résultant à deux phases a été énergiquemenfc agité pendant 17 heures. Les couches ont été séparées et la solutin aqueuse a été extraite à l'aide de 3 portiors d'éther. Les solutions organiques combinées ont été lavées successivement avec 100ml d'acide sulfurique à 5$ contenant 5$ d'iodure de potassium, avec 140 ml d'acide sulfurique à 5$ avec 100 ml d'eau. Les deux dernières solutions de lavage ont été réextraites avec de l'éther et les solutions étliérées combinées ont été séchées et évaporées. Le limonène récupéré (10,8g ) a été séparé du liquide résultant par distillation à travers une colonne de Vigreux de 20 cm; point d'ébullition: 67 à 69,5°'C (18 mm). La distillation du résidu à travers un appareil à trajet court a fourni (33$ rapport au n-butyllithium ) de p-menthadiène-1,8(10)-ol-9 sous forme d'une huile légèrement jaune; point d'ébullition 65 à 71°C (0,1mm); pureté déterminée en chromât ographie en phase gas-liquide 97$» L! -échantillon analytique a été obtenu sous forme d'une huile incolore après purification par chromatographie en phase gas-liquide préparative, suivie d'une distillation moléculairec Cet alcool possède une odeur de camphre, de menthe , de savon, de pin. EXEMPLE V (Carbonatation du limonène métallé) Une solution de limonène métallé a été préparée selon le. procédé de l'exemple I à partir de 40 ml (0,064 mole) de n-butyllithium 1,6m dans du n-liexane , de 9,6 ml (7,5 S, 0,065 mole) de tmeda et de 21,2 ml (17*8 8, 0,13mole) de d-limonène0 Une portion de 60 ml de cette solution a été rapidement introduite à l'aide bad original^ 70 46916 18 2072098 d'une seringue dans un magma de neige carbonique dans de l'éther. Une fois que le mélange résultant avait atteint 1a, température ambiante, on a ajouté de l'eau , on a séparé les couches et on a extrait la couche aqueuse à l'aide de deux fractions addition-5 nelles d'éther. Leçéolutions éthérées combinées ont été séchées et évapcr ées pour fournir 10,2 g de limonène récupéré. La solution aqueuse a été acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilue, extraite 3 fois avec de l'éther et les solution^thérées réunies ont été séchées et évaporées pour donner 6 g de l'acide liquide 10 VI, le carboxy~9-p-menthadiêne-1,8(10). Une solution de cette substance dans 100 ml de méthanol contenant 1 jnl d'acide sulfurique concentré a été chauffée à reflux pendant 2,5 heures, puis refroidie et versée dans de l'eau. Le mélange résultant a été extrait avec 3 XJortions d'éther et les solutions éthérées combinées 15 ont été lavées successivement avec du bicarbonate de sodium aqueux dilué, avec de l'eau, et ont été séchées et évaporées. La distillation fractionnée du résidu (5j3 g) à travers une courte colonne de Vigreux a fourni un total de 1,98 g (19$ par rapport au n-bu-tyllithiurn, 25$ par rapport au limonène consommé) de carbométhoxy-20 9-p-menthadiène-l,8(10) sous forme d'une huile incolore en trois fractions: fraction 1, 0,93 g ; point d'ébullition 62 à 67°C (0,2mm); fraction 2, 0,61g; point d'ébullition 6j à 75°G (0,2mm); fraction 3, 0,44g , point d'ébullition 75 à 91°C-(0,2mm). Les puretés de ces fractions, déterminées par chromatographie en phase 25 gaz-liquide étaient cîe 92$, 90$ et 72$, respectivement. L'échantillon analsrtique a été obtenu à partir de la fraction 1 par chromatographie en phase gaz-liquide préparative. On a trouvé que cet ester méthylique possédait un arôme subtil, fruité, floral, gras , mentholé , de moisi et de terre. BAD ORIGINAL 70 46916 19 2072098 REVENDICATIONS 1 - (méthyl-4-cyclohexène-3-yl-1)-2-allyllithium. 2 - Produit résultant de la réaction du limonène avec un agent de métallation puissant. 5 3 - Procédé pour la production de (méthyl-4-cyclohexène-3- yl-1)2-allyllithium,caractérisé en ce qu'il consiste à mettre le limonène en contact avec un agent de métallation puissant. 4 - Procédé selon la revendication 3> caractérisé en ce que l'agent de métallation puissant comprend un complexe d'un organo- 10 lithien et d'une aminé ditertiaire. 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'organolithien est un alcoyllithium primaire ayant de 2 à 10 atomes de carbone. 6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que 15 l'aminé ditertiaire comporte de 1 à 4 atomes de carbone entre les groupes amlno. 7 - Procédé selon la revendication 3> caractérisé en ce que l'agent de métallation puissant consiste en un complexe de n-butyllithium et de tétraméthyl-N,N,N' ,N' -éthylènediamine. 20 8 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le limonène se trouve sous la forme lévogyre. 9- Procédé pour la production de P-bisabolène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir du (méthyl-4-cyclohexène-3-$.-l)-2- allyllithium avec.un halogéno-1 -méthyl-3-butène-2. 25 10 - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le (méthyl-4-c2.rclohexène-3-yl-1 )-2-allyllithium est sous la forme lévogyre. 11 - Procédé pour la production du p-menthadiène-1,8(10) -ol-9,caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir du (méthyl- 30 4-cyclohexène-3-yl-1)-2-allyllithium avec de l'oxygène, pour produire un intermédiaire hydroperoxydé, et à réduire ensuite ledit intermédiaire hydroperoxydé en p-menthadiène-1,8-(10)rOl-9. 12 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le réducteur est du sulfite de sodium. 35 13 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le (méthyl-4-cyclohexène-3-yL-1 ) -2-allyllithium est sous la forme lévogyre. 14 - cerbcxy-9-P"-nienthadiène-1,8(10). 15 - Procédé pour la production de carboxy-9~p-menthadiène- 40 1,8-10), caractérisé en ce qu'il comprend la réaction du (méthyl- 70 46916 20 2072098 4-cyclohexène-J-yl-1)-2-allyllithium avec de l'anhydride carbonique, suivie d'une acidification en vue de la formation dudlt carboxy-9 -p-menthadit;ne -1,8(10) 16 - carbométhûxy-9-p-nienthadiène-1,8(1 0). 17 - Procédé pour la production de carbométhoxy-9-p-tneutha-diène-1,8(1 0), caractérisé en ce qu'il comprend la réaction du (l'iéthyl-4-cyclohexène-j5-yl-1 )-2-allyllithium avec de l'anhydride carbonique, suivie d'une acidification en vue de la formation du carboxy-9-p-menthadiène-1,8(10) et ensuite la réaction dudit carboxy-9-p-menthadiène-1,8(10) avec du méthanol. BAD ORIGINAL