FR 2106578 A1 19720505 FR 7133107 A 19710914 71 33107 2106578 Lat présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux esters d'alpha-aminopénicillines répondant à la formule XS /GHx / \ / ^ 5 R-CH-CO-Mï-CH- GH/ C' (i) I i I , m2 CO - U CH - COOR et des sels pharmaceutiquement acceptables de ces esters, formule dans laquelle R représente un groupe alkyle de 2 à 7 atomes 10 de carbone; un radical de formule R2 N=5V dans laquelle R2 représente ton atome d'hydrogène ou un groupe ^ hydroxy et R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, tel que le chlore ou le fluor; ou un radical 20 ou LJ 1 et R représente l'un des groupes répondant aux formules CH, 0 t 3 I 25 CH - 0 - C - R4 R5 ,0 f if 4 -CH-0-C-0-R et - CH2NHC00 - R4 30 formules dans lesquelles R4 représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et R^ représente H, -CH^ ou -CgH^. De plus l'invention concerne des produits intermédiaires nouveaux servant à la préparation de composés à activité antibiotique selon l'invention. Ces produits intermédiaires, qui 35 constituent eux-mêmes des médicaments utiles, répondent à la formule générale ,S ' CH^ R-CH-C0-NH — CH- CE' W p (VII) 1 I 1 L J 40 ÎT, 0=C N CH - COOR1 71 33107 2106578 A ^ A. I w w w dans laquelle R et R ont les mêmes significations que précédemment, ou à la formule P CH* / \ / 5 H0ÏT - CH - CH 0 5 0=C N CH - COO - R1 i A, dans laquelle R a la même signification que précédemment. On peut former des sels de ces nouveaux esters avec des acides minéraux, par exemple les acides chlorhydrique, bromhy-10 drique, iodhydrique et suifurique, ou avec des acides organiques comme par exemple l'acide citrique, tartrique ou maléïque. En raison de la présence de l'atome de carbone asymétrique dans la chaîne latérale des composés de formule I, ces composés existent sous deux formes épimères et l'invention englobe la prépa-15 ration de ces deux formes ainsi que de mélanges de ces dernières. On sait que les alpha-aminopénicillines sont des substances antibiotiques possédant un large spectre d'activité. Parmi les composés de cette catégorie, 1'alpha-aminobenzylpénicilline en particulier est considérée comme un produit très important. 20 Cependant, du point de vue de l'effet clinique d'une pénicilline, on ne doit pas considérer uniquement son activité antibactérienne mais également ses caractéristiques pharmacologiques, telles que la possibilité d'une absorption par voie orale, la distribution dans les tissus, le métabolisme et le taux d'élimination. 25 Pour ce qui est de l'alpÏLa-aminobenzylpénicilline on a constaté que l'absorption par voie orale est relativement incomplète. les composés selon l'invention sont bien absorbés par voie orale et assurent dans le sang une concentration d'amino-péni-cilline correspondante plus élevée que lors d'une administration 30 de laquantité équivalente de cette même aminopénicilline telle quelle. Les esters sont légèrement hydrolysés dans un environnement aqueux mais le sont beaucoup plus lorsqu'ils sont soumis à l'action des enzymes hydrolytiques, par exemple des enzymes qui existent dans le sérum sanguin et dans d'autres fluides physio-55 logiques du corps humaini Cette propriété des esters est très importante car elle entraîne une libération rapide des aminopé-nicillines à activité antibactérienne à partir des esters quand ces derniers sont absorbés par le tractus intestinal ou sont introduits d'une autre manière dans le sang ou dans les fluides AOtissulaires. 1000/71 71 33107 3 2106578 Les composés de formule I sont remarquablement bien tolérés et sont, de préférence, administrés par voie orale, soit tels quels, soit sous forme de leurs eels et ils peuvent être mélangés avec des véhicules solides, des adjuvants ou les deux. 5 Dans de telles préparations le rapport entre la substance thérapeutique et les véhicules et adjuvants peut varier entre 1 et 95 %. Les préparations peuvent être sous forme de comprimés, de pilules ou de dragées, ou bien elles peuvent être administrées dans des enrobages médicaux tels que des capsules ou des 10 gélules ou, enfin, les mélanges peuvent être présentés en flacons. On peut utiliser des véhicules solides ou liquides , organiques ou minéraux, pharmaceutiquement acceptables pour préparer des compositions destinées à l'administration orale ou pa-rentérale ou des compositions appliquées localement. Lors de la 15 fabrication des différentes préparations avec les composés selon l'invention, on peut utiliser de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du stéarate de magnésium, du talc, des graisses et des huiles végétales ou animales, des matières végétales caout-couteuses, des polyalkylène-glycols et d'autres véhicules con-20 nus en pharmacie. Le sel préféré des esters est le chlorhydrate, mais on peut utiliser des sels formés avec d'autres acides minéraux ou organiques, ainsi qu'avec des acides ayant une activité antibiotique, par exemple des phosphates, des acétates ou des sels avec la phénoxyméthylpénicilline. De plus, la préparation 25 peut contenir d'autres composants pharmaceutiques actifs, qui peuvent être administrés efficacement ensemble avec les esters lors du traitement d'une maladie infectieuse. Par exemple on peut les administrer ensemble avec d'autres antibiotiques. Dans le traitement des infections bactériennes chez l'hom- 30 me, on peut administrer les composés selon l'invention, par exemple, à des dosages qui correspondent à 5 - 200 et, de préférence^ 10 - 100 mg/kg/jour, cette dose pouvant être administrée en plusieurs fois, par exemple en deux, trois ou quatre prises journalières. On les administre sous forme de doses unitaires 35 qui contiennent, par exemple, 175? 350, 500 ou 1.000 mg du câmpe-sé. Les composés représentatifs selon l'invention répondent à la formule : 40 BH2 R - CH - CO - NH — apa - COOR ,1 71 33107 4 2106578 E H Nom Exemple Procédé OH, 5 ! ch^cchp^ | -ùh^0c00c2he 10 CH- Cï£2ch- •gel 2 2 :°6h5 15 ! 6H5 20 25 30 35 40 ; ch, : :-ch-0c0ch, ! > ch, i ' 5 i-ch-0c0ch, i pH* i -ch-ococh., II If ^3 -ch-0c0cohc 2 5 .pénicillanate de l'-éthoxy-j carbonyloxy-éthyl-^. -amino-'heptyle i i i pénicillanate de l'-aoétoxy-jéthyl -^-amino éthyle !pénicillanate de l'-acéto-jxy-éthyl-^-amino- « -méthyl j pentyle j ; 6- ( D -amino -pli é ny 1 a c é t ami -do) pénicillanate de l'acé-toxy-éthyle 7a A 6 7c B 7d B 9 A CH, I 3 •' pénicillaBËie de l'-propionyl ' .oxy-éthyle i -CH-OCOCPlCSJp ! 6-(D-^ -aminophénylacétamido) j10 j ~ ! pénicillanate de l'-isobutyro- : i !xy-éthyle i îh3 i ; ! -CH-OCOC.Hq ; 6-(I>-^aminophénylacétamido) >10 ; " pénicillanate- de l'-valeryloxy- i !éthyle j 6-(D--Sr-aminophénylacétamido) ;11 'pénicillanate de méthoxycarho-8 nyloxyméthyle A :-cho0c00ch, d t> A ch3 -ch-0c00c, pH,- : 6-(D-^-aminophébylacétamido) ;13 A 1 pénicillaiïfce de 1-î-éthoxycar- h4- ; bonyl-éthyle 15 ! : 16a B c2h5 -th-0c00c-,hn 3 / ch7 f 3 -ch-ocoochg -cii2ocooc2h5 ,1613! b 6-D-^ -aminophénylac é t amido pénicillanate de l'-propoxy- ; carbonyloxy-propyle j 6-(D-^-aminoph.énylacétamido)-pénicillanate de 11-butoxycaië- • bonyloxy-éthyle 6-(D-f 71 33107 2106578 e °6H5 10 15 m~FG6H4 20 25 p-fc5h4 30 p-cic6h4 35 m-c1c6h4 o-ClCgH^ 40 p-ohcgh^ e ! -CHo0C00C7H„ d 3 t CH, t 3 -CH„0C00CH d t CH, -êHg-OCOOC^ -CH2-NHC00(^ -CHgNHCOOC^ ch5 -fjH-OCOCH^ ch, i 3 -ch-ocoocgh^ -CH20C00C2H5 -chonhc00c^hc d d i? ch3 -CH-OCOCH- CH, Nom 6-(D-^-~aminophénylacétainido) pénicillanate de propoxycar-bonyloxyméthyle 6-(D-':s-aminophénylacét amido ) pénicillanate de isopropoxy-carboriyloxyméthyle 6-(D~^-aminopliénylacétamido) pénicillanate de "butoxycarbo- i nyloxyméthyle 6-(D-^-aminophénylacétamido) pénicillanate d1 éthoxycarbo-nylaminométhyle 6-(D-c 6-(D-X-amino-m~fluorophényl-acétamido)pénïcillanate de 11-acétoxyéthyle 6-(D-' EXem-ple 18 19 20 21 8 22 23 6-(D- >-amino-m-f luorophényl-acétamido)pénicillanate d?é-thoxyc arho nyloxyméthy1e 6-(D-N-amino-m-fluorophényl-acétamido)pénicillanate d'é-thoxyc arbonylaminométhyle 6-(D—luorophénylacét amido )pénicillanat e de l1-acétoxyéthyle -ÔH-OCOOC2Hc- 6-(D-oÇ-amino-2-fluorophényl-j acétamido)pénicillanate de i liéthoxycar'bonyloxy-éthyle CH, ; -CH-OCOOCIi-j i 6(^-amino-p-chlorophénylacéta | mido) pénicillanate de l'-acé-I toxy-éthyl CH, ! 1 3 ■; -CH-0C00C Hj. ; 6-(>~amino-m-chlorophényl-acé-. ' ^ j t amido )pénicillanate de 1^-étho-1 xycarhonyloxy-éthyle i 6-(*-amino-o-chlorophériyl-acé-tamido)pénicillanate de métho-xyc art ony1oxyméthy1e 6-(D-^t-ami no-£-hydroxyphényl-3cétamido)pénicillanate de 1-La-cétoxy-éthyle 24 25 26 -CH_OCOOCH, d o CH, i 3 -CH-OCOCH- 71 33107 6 2106578 10 p-ohc6h4 m-OHCgH^ o 15 20 25 30 35 r U" 3-gl-4-ohc6h5 m-FC6H4 p-fca o-C1J6H4 C6H5 e ttk; i 3 -ch-0c00c2h5 -ch-ococh- CH, » 3 -ch-ococh- ch, -ch-0c00coh,-2 p ch3 -ch-ocoocgh^ ch5 -ch-ococh, -ch20c00c2h5 ch -ch—0c00cohc -chomc00cohc d d i? -ch2hhc00ch5 -ch2nhc00c2h5 -EH2ÎHC00C4H9 Nom Exemple 6- ( D- 6- (o^-amino-m-hydr oxyphényl-acétamido)penicillanate de mé-thoxycarbonyloxyméthyle -amino-3-thiénylacétamido ) pénicillanate de l'-acétoxy-éthyle 6-(^-amino-3-tîiiénylacét amido ) pénicillanate de 1'-éthoxycar-"bonyloxyéthyle 6-0*-amino-2-thiénylacétamido)-pénicillanate de 1-ï-éthoxycarbo-nyloxy-éthyle 6-(^-amino-3-furylacétamido) pénicillanate de 1'-acétoxyéthyle 6-( 6- ( 28 31 30 29 c arb onylaminomé thyle 6- ( D-'-v-amino-jD-f luor ophényl-acétamido)pénicillanate de méthoxyc arb onylaminométhyle 6-(D-c^-amino-o-chlorophényl-acétamino)pénicillanate d'étho-xyc arb onylaminométhyle 6-(D- Compositions d'absorption " d'hydrolyse " pharmaceutiques 32 33 34 v 71 33107 7 2106578 La pr^aration de composés de formule I, selon l'invention, peut se faire par l'un des procédés suivants : a) On fait réagir une pénicilline alpha-substituée (ou un sel d'une telle pénicilline) répondant à la formule II 5 s. ch3 E - CH - CONH - CH - CIÎ V (H) [ t ! IH A CO - N CH - COOR11 dans laquelle, A représente un groupe amino, un groupe amino 10 substitué ou un groupe pouvant être transformé en un groupe amino et R représente un atome d'hydrogène ou un cation, avec un composé de formule III XE1 (III) dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupe 15 fonctionnel équivalent, par exemple un groupe alkylsulfonyloxy ou arysulfonyloxy, et E est tel que défini précédemment, et on obtient des composés de formule I si A représente un groupe amino; si, d'autre part, A représente un groupe amino substitué ou un groupe pouvant être transformé en un groupe amino, on obtient 20 un composé de formule IY : S CH3 E - CH - COMI - CH - CH (IY) I i I 1^3 , A CO - N CH - C00E 1 "1 yv 25 dans laquelle E, A et E ont la même signification que précédemment, après quoi le substituant A de ce produit intermédiaire est converti en un groupe amino; b) On fait réagir un composé de formule E - CH - CO - Y1 30 i ^ avec un ester d'un acide 6-amino-pénicillanique ou un dérivé de celui-ci suivant la séquence de réactions ,S CH5- ,(IV) E - CH - CO - Y1 + X1 - HE - CH - CH''' N/ ""^-(i) 35 I | ! jNCH3 A CO - N CH - COOE1 (VI) où R,. A et R ont la même signification que précédemment et les radicaux CO-Y et X -NH- sont des radicaux capables de réagir 40 l'un avec l'autre pour former une liaison -CO-ÏÏH-, ce qui permet 10 15 71 33107 2106578 8 d'obtenir les composés de formule I si A est un groupe anino ou des composés de formule IV si A doit être converti ultérieurement en un groupe amino. Dans le procédé a), la réaction se déroule suivant la séquence : y8- CH,, / \ / 0 K - CH - CO - NH - CH - CH C'' + X - R1 \ i i i ixch3 A 0=C ¥ CH - COOY (II) (III) ,S CH3 R - CH - CO - NH - CH - CH C^ I ! ! Ixch3 A 0=C F CH - COO - R1 (IV) Dans les formules de cette séquence, R et R1 ont les mêmes significations que précédemment; A représente un groupe amino ou un groupe amino substitué Z-NH- ou un groupe pouvant être converti en un groupe amino, par exemple un groupe azido ou nitro, ou un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome; -i -COOY et X-R - représentent des groupes capables de réagir l'un À avec l'autre pour former un groupement -C00-R . A titre d'exemple, Y peut représenter l'hydrogène, un atome de métal alcalin 25 ou un groupe d'ammonium tertiaire et X peut être un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome ou un groupe à fonction équivalente, un radical alkylsulfonyloxy ou arylsulfonglo-xy. les composés obtenus par cette réaction sont des esters/pénicillines substituées en par A (IV). Si A représente le grou-30 pe HHg, la formule IV représente les composés de l'invention mais si A représente un autre groupe, la formule correspond à des produits intermédiaires intéressants pour la synthèse des composés selon l'invention. Une caractéristique du substituant A est que ce substitu-35 ant est choisi parmi des groupes qui, après la réaction indiquée ci-dessus peuvent être convertis en un groupe aminc^ar des procédés suffisamment doux pour éviter la destruction de la molécule sur le groupe ester ou sur le noyau lactame. Tout particulièrement, on a intérêt à utiliser des groupes A qui ont dé-40 jà servi dans la technique antérieure pour la synthèse des 20 10 71 33107 9 2106578 aminopénicillines. Ainsi A répond avantageusement à la formule Z-ÏIB-} dans laquelle Z est un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe p-halogène, p-nitro ou p-mé thoxyb e nzy 1 oxyc arb o ny 1 e ou un groupe bêta, bêta, bêta - trichloréthyloxycarbonyle ou Z peut être un radical sulfuré, par exemple un groupe triéthylsulfényle ou un groupe arylsulfonyle, par exemple o-nitrophénylsulfényle. Z 3pepÈreprésenter un groupe triphénylméthyle (appelé également trityle) ou un groupe qu'on obtient par réaction du groupe amino libre avec un composé bêta-di-carbonyle, comme 1'acétylacâone, un ester acétique ou une benzoyl-acétone pour former des énami-nés ou des bases de Schiff. On peut dire d'une façon générale que n'importe quel groupe Z pouvant être éliminé par réduction,-une hydrolyse avec un acide faible ou une autre réaction douce d'un type connu, convient dans ce cas. On connaît les matières premières pour la formule II dans laquelle A est différent de uHj,, comme intermédiaires dans la sjmthèse des alpha-aminoben-zylpénicillines. Ces produits existent sous deux formes épimères. Si les matières premières sont préparées sous forme d'un épimè-re D ou L, on obtient la forme épimère correspondante des composés selon l'invention. Si, d'autre part, on utilise un mélange 20 de formes épimères comme matières premières, on obtient un mélange dans le produit. Eventuellement, on peut séparer ce mélange en deux isomères, par exemple par une cristallisation fractionnée. Les procédés de préparation des matières premières de formule II sont des procédés normalisés qu'on utilise dans 25 la chimie des peptides et ces procédés comprennent, par exemple, la conversion de l'acide phényl-acétique eam. acide phényl-acétique substitué par A, le substituant A ayant la signification précédemment indiquée, après quoi on effectue une réaction entre un dérivé réactif de ce produit intermédiaire et 1'acide 30 6-aminopénicillanique, dans lequel le groupe amino peut être libre ou substitué, par exemple par un radical triméthylsilyle. Certaines matières premières de formule II péuvent également être préparées à partir de 1'alpha-aminobenzylpénicillihe ou des sels de cette dernière. 35 La réaction des composés de formule II avec les composés de formule III peut se faire à la température ambiante ou à une température plus basse, ou bien encore par un chauffage réglé avec prudence jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé, selon la signification de Y et X. On peut utiliser divers sol-40 vants organiques ou des pélanges de tels solvants avec de l'eau, 1000/71 71 33107 1Q 2106578 par exemple l'acétone, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthyle ou le diméthylformamide. Les produits de réaction sont des produits cristallins ou huileux-et on peut les utiliser dans le stade suivant sans purification supplémen-5 taire. Par des précipitations répétées, on peut convertir les produits huileux en poudres cristallines ou amorphàs. Le stade de réaction salivant (IY, I), dans lequel on transforme ou convertit le groupe A en un groupe amino peut être exécuté par plusieurs procédés différents dont le choix dépend de la signification de A et qui sont "bien connus dans la synthèse des peptides et la synthèse des aminopénicillines. On préfère l'hydrogénation catalytiquè lorsque A possède la formule Z-EH- et Z représente le radical "benzyloxycarbonyle ou un dérivé étroitement apparenté à celui-ci, ou encore si Z 15 est le radical trityle. On effectue de préférence l'hydrogénation à la température ambiante, sous pression atmosphérique ou légèrement plus élevée et dans un solvant qui peut être un solvant organique non réducteur ou un mélange d'un tel solvant avec de l'eau. Les catalyseurs préférés sont à base de métaux nobles, 20 par exemple des catalyseurs au palladium ou au platine ou encore un catalyseur au nickel Raney, mais on peut également utiliser d'autres catalyseurs. Dans de tels cas, on peut également utiliser une réduction électrolytique. Si Z représente le groupe bêta,bêta,bêta-trichloréthyloxycarbonyle, on préfère la réduc-25 tion avec Zn dans l'acide acétique. On préfère une hydrolyse avec un acide faible lorsque Z représente un radical contenant du soufre, une énamine ou une base de Schiff, par exemple une hydrolyse à pH d'environ 2 dans une solution diluée d'acide . chlorhydrique dans de l'acétone aqueuse.On connaît également 50 dans la technique antérieure l'élimination du radical o-nitro-phénylsulfényle par une attaque nucléophile sur l'atome de soufre du groupe sulfénamide et, dans un tel cas, on obtient le meilleur rendement avec de l'iodure de potassium ou de sodium, le thiosulfate de sodium, le sulfhydrate de sodium, l'hydrosul-35 fite de sodium ou le thiocyanate de potassium. En variante, on peut faire réagir le composé de sulfénamide avec un thiophénol dans un solvant organique, par exemple le diméthylfornamide. D'autres radicaux sulfénamide .sont éliminés de la même façon. Si A représente un groupe azido ou nitro, on peut convertir un 40 tel groupe en un groupe amino libre par une technique déjà conxn^ 10 71 33107 2106578 11 dans laquelle le groupe azido ou nitro est soumis à une hydrogénation catalytique arec un catalyseur à hase d'un métal noble ou un catalyseur au nickel de Raney ou par réduction élec-trolytique. Si A représente un atome d'halogène, par exemple de brome, on le convertit en un groupe amino par amination, par exemple avec 1'hexaméthylène-tétraminé. Dans le procédé b), on fait réagir un composé de formule V R - CH - CO - Y1 ! (V) A d'une façon connue avec un ester de l'acide 6-aminopénicilla-nique de formule VI S CH, IV I / \ / 3 . 15 X1 - KH - CH - CH "0 CHj 0=C N CH - COO - R1 (VI) 20 Dans ces formules R et A ont les mêmes significations que précédemment et les radicaux -CO-Y et X -HN- sont de nature à pouvoir réagir les uns avec les autres pour former un si groupe -C0HH-» Par exemple, -CO-Y peut être un radical halo-génure acide, comme un chlorure ou un bromure d'acide, un 25 anhydride, un anhydride mixte avec un acide alkylcarbonique, tel que l'acide isobutylcarbonique, un acide carbonique, un acide minéral ou un acide sulfonique, ou bien il peut être un radical qu'on obtient en faisant réagir l'acide phénylacétique alpha-substitué avec un carbodiimide ou un N,N'-carbonyldiimi-dazole ou un autre composé pouvant réagir de la même f-.çon. X1 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe trialkyl-silyle dans lequel le radical alkyle ne contient pas plus de 5 atomes de carbone. On peut exécuter la réaction dans un solvant organique ou dans un mélange d'un tel solvant avec de 35 l'eau, à basse température ou à une température légèrement élevée. Les solvants qui conviennent dans ce but sont le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, l'acétone, le diméthylformamide, le diéthylacétamide, l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou un solvant inerte analogue. 40 On isole les produits de réaction par une technique usuelle, 71 33107 2106578 12 par exemple par une précipitation répétée ou par élimination du solvant, qu'on fait suivre d'une recristallisation dans un solvant. Les composés de formule V sont des produits connus qu'on peut préparer par des procédés normalisés connus dans la 5 chimie des peptides. Les composés de formule VI sont des composés nouveaux qu'on utilise comme produits intermédiaires dans la synthèse des composés de formule I. On peut les préparer en faisant réagir un acide 6-aminopénicillanique sous forme d'un sel, par 10 exemple un sel de métal alcalin ou un sel de triéthylammonium, avec un ester alkylique halogéné de formule X-R (III), dans laquelle X est un atome d'halogène (de préférence, un atome de chlore ou de "brome) ou un groupe à fonction équivalente tel qu'un radical sulfonyloxy. On peut utiliser l'acide 6-amino-15 pénicillanique tel quel, ou "bien on peut protéger le groupe 6-amino au cours du procédé d'estérification. Les seuls groupes de protection qu'on peut utiliser sont ceux qu'on peut éliminer facilement sans provoquer d'affaiblissement du noyau lactame ou du groupe ester, comme par exemple les radicaux triphénylméthy-20 le ou triméthylsilyle. On effectue la réaction dans un solvant organique inerte, par exemple dans l'acétone, le diméthylformamide ou le chlorure de méthylène, à la température ambiante ou à une température légèrement plus faible ou légèrement plus élevée que la température ambiante. Si le groupe amino est protégé 25 on peut effectuer l'élimination du groupe de protection par plusieurs techniques différentes, par exemple une hydrogénolyse ou une hydrolyse dans des conditions neutres ou acides, dans lesquelles le hoyau lactame et le groupe ester ne sont pas atta-qués. Les produits de réaction de formule VI (X = H) sont avan-30 tageusement isolés sous forme de leurs sels d'addition avec des acides, par exemple avec l'acide p-toluène-sulfonique ou un autre acide minéral ou organique, comme l'acide sulfurique, phos-phorique, chlorhydrique, acétique, maléique, tartrique ou un autre acide du même type. 35 On peut également préparer des composés de formule VI en estérifiant les pénicillines disponibles dans le commerce ou, de préférence, leurs sels, avec un composé de formule III dans des conditions analogues à celles précédemment décrites, après quoi on sépare la chaîne latérale.de l'ester pénicillanique ain-40 si obtenu pour former l'ester alpha-aminopénicillanique de 71 33107 i3 2106578 formule VI ou un sel de celui-ci. On utilise, de préférence, la benzylpénicilline ou la phénoxyméthylpénicilline. Le clivage de la liaison amide peut être effectué par une modification du procédé décrit dans le brevet belge K° 698.596, dans lequel on 5 fait réagir un ester de l'acide 6-acylaminopénicillanique avec un halogénure d'acide en présence d'un agent fixant l'acide, comme la -guinoléine ou la pyridine. L'halogénure de l'acide préféré est, cependant, le pentachlorure de phosphore et, de ce fait, on peut alors exécuter la réaction à faible température ce qui augmente la stabilité du produit intermédiaire formé, qui est vraisemblablement un imino-halogénure. On peut effectuer la réaction dans divers solvants mais on préfère le chloroforme et le chlorure de méthylène. On n'isole pas le produit intermédiaire mais on le traite 15 avec un excès d'alcool primaire pour former un imino-éther. La température et la durée de la réaction dépendent de l'alcool choisi. Dans la plupart des cas, une température comprise entre -20°C et +20°C est appropriée. On n'isole pas davantage 1'imino-éther mais on le soumet 20 à une alcoolyse en milieu acide ou à une hydrolyse, pour provoquer le clivage de la liaison C-3T et on obtient l'ester de l'acide 6-aminopénicillanique correspondant de formule Vl'i' En variante, on peut cliver la chaîne latérale par voie enzymatique, une telle technique étant connue et pouvant être, par exemple, 25 celle décrite dans le brevet français H° 1.576.027. Dans les procédés habituellement utilisés, on peut isoler les esters d'acide 6-aminopénicillanique du mélange de réaction, tels quels ou sous forme de sels avec des acides minéraux ou organiques, par exemple sous forme d'un chlorhydrate ou d'un tosylate. 30 Les composés préférés selon l'invention sont les produits suivants : 6-(D-> 6-(D—aminophénylacétamido)pénicillanate de 1'-éthoxycarbonyl-oxyéthyle 6-(D-î> 6-(D- 6-(D-c\-amino-£-hydroxyphénylacétamido)pénicillanate de 1'-éthoxycarbony1oxyéthy1e 4^ 6-(D~ C* -amino-£-hydroxyphénylacétamido)pénicillanate d' éthoxy-carbonyloxyméthyle. 71 33107 2106578 14 g_(D-c -amino-m-fluorophériylacétamido)pénicillanate de 1'-éthoxycarbonyloxyéthyle 6-(D- 6-(D-c-'.-amino-£-fluorophénylacétamido)pénicillanate de 1'-acétoxyéthyle 6_(D-^ -amino-;£-fluorophénylacétamido)pénici'llanate de 1 '-é thoxyc arb o nyloxyéthyl e 6-(D-c 6-(D- ot-amino-3-thiénylacétamido)pénicillanate de l'-acétoxy-éthyle 6-(D-o . j- 6-(D- cà -amino-3-thiénylacétamido )pénicillanate d ' éthoxycar--p bonyloxyméthyle 6-(D- -amino-3-furylacétamido)pénicillanate de 1'-acétoxyéthyle 6-(D-(X-amino-3-furylacétamido)pénicillanate de 1'-éthoxycar-bonyloxyéthyle 2q 6-(D-A-amino-3-furylacétamido )péMcillanate d'éthoxycarbonyl-oxyméthyle. Les exemples suivants, dans lesquels toutes les proportions sont en poids sauf stipulation contraire, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1 - Benzylpénicillinate de 1'-acétoxyéthyle 25 On ajoute 312 g (2,54 moles) d'acétate d'alpha-chloréthyle goutte à goutte à une solution agitée de 316 g (0,85 mole) de benzylpénicillinate de potassium dans 1.275 ml de dioxanne à 70 %, à la température ambiante, tout en maintenant le pH du mélange à 8 par introduction de bicarbonate de sodium. Après l'achèvement de l'addition du chloro-ester, on ajoute du bicarbonate de sodium jusqu'à une quantité totale de 413 g (5>1 moles). On agite le mélange réactionnel pendant 48 heures et on l'extrait à plusieurs reprises avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits combinés avec de l'eau et de la saumure, on 35 sèche et on évapore sous vide à 30°0. On triture le résidu huileux cinq fois avec du toluène qu'on distille sous vide à 70°0 et on obtient ainsi 144 g de benzylpénicillinate de 1'-acétoxyéthyle, sous forme d'une huile qui se solidifié quand on la laisse au repos. On cristallise une partie de ce produit dans 40 un mélange de péthanol, d'éther et d'éther de pétrole et on 30 71 33107 2106578 15 obtient un composé analytiquement pur : P.F. 128-130°C (trouvé: C 57,28; H 5,77; N 6,58; O 23,05; S 7,82 % Calculé pour N2OgS : C 57,13 %, H 5,75 %\ N 6,66 %, O 22,83 % et S 7,63 90. Le produit présente une forte absorption des infra-rouges à •"-"1 5 1785-1750 cm ce qui indique la présence de noyaux de bêta-lactame et des groupes esters. TOŒMPLE 2 - Chlorhydrate de 6aminopénicillanate de 1'-acétoxyéthyle On ajoute goutte-à-goutte à température ambiante 11,6 g 10 (0,09 mole) de quinoléine sèche à un mélange agité de 11,7 S (0,056 mole) de pentachlorure de phosphore et 110 ml de chlorure de méthylène sec. Après agitation pendant 15 minutes, on refroidit le mélange à -20°C et, tout en poursuivant l'agitation, on ajoute goutte-à-goutte 20,8 g (0,05 mole) de benzyl-pénicillinate de 11-acétoxyéthyle dissous dans 30 ml de chlorure de méthylène sec. 15 minutes après l'achèvement de l'addition, on réfrigère le mélange à -30°C et on ajoute rapidement 37 ml de 1-propanol de manière à ne pas laisser la température remonter au-dessus de —15°C. On agite le mélange pendant 30 20 minutes supplémentaires à -30°C et ensuite on ajoute 75 ml (20 %) de saumure refroidie à la température de la glace àvec agitation vigoureuse. Après 10 minutes d'agitation à -10° aminopénicillanate de 1'-acétoxyéthyle. Le produit manifeste —i une forte absorption dans 1'infra-rouge à 1780-1725 cm ce qui 30 montre la présence de bêta-lactame et d'ester-carbonyles. On obtient un échantillon analytique (P.F. 160°C) par recristallisation du produit dans un mélange éthanol-éther. (Trouvé : C 44,1, H 5,67, N 7,56, Calculé pour C^H^CIN^O^S , 42,53 %; H 5,37 % N 8,29 %. 35 EXEMPLE 3 - Benzylpénicillanate de 1'-éthoxycarbonyoxyéthyle On e.gite pendant 66 heures à température ambiante 242 g (0,65 M) de benzylpénicillinate de potassium, 297 S (1,95 $) de carbonate d1alpha-chlorodiéthyle et 327,5 S (3,9 M) de bicarbonate de sodium dans 1600 ml de dioxanne à 70 %. On élimine 40 la phase solide par filtration et on lave avec du dioxanne. On 71 33107 2106578 16 concentre les filtrats combinés sous vide et on reprend dans un mélange de 2 litres de "benzène et 1 litre de "bicarbonate de sodium en solution saturée. On lave la phase organique avec de la saumure, on sèche, on évapore sous vide et on obtient 96,1 5 g de benzyl-pénicillanate de 1 '-éthoxycarbonyloxyétliyle sous forme d'une huile visqueuse qui se solidifie quand on la laisse au repos. On obtient un échantillon analytique (P.F. 1Q8-109°C) par recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole. 10 (Trouvé : C 55,98; H 5,66, ÏT 6,29, 0 24,34, S 7,20 % Calculé pour C^H^S^S: C 56,10, H 5,83, N 6,23, 0 24,88, S 7,13 %)• Le produit présente une forte absorption dans l'infra- —'1 ^ rouge à 1780-1750 cm par suite de la présence de bêta-lactame 15 et d'ester-carbonyles. EXEMPLE 4 - 6-aminopénicillanate de 1'-éthoxycarbonyloxyéthyle Conformément au mode opératoire de l'exemple 2, on prépare le chlorhydrate de 6-aminopénicillanate de 1 '-éthoxycarbonyloxy- éthyle à partir de 62,8 g (0,14 M) de benzylpénicillanate de 20 1'-éthoxycarbonyloxyéthyle. On obtient 28,8 g de produit sous forme d'un résidu vitreux ayant une forte absorption dans l'in- —1 fra-rouge à 1765 cm , ce qui montre la présence de bêta-lactame et d'ester-carbonyles. EXEMPLE 5 - -amino- ^ -méthylpentylpénicillanate de l'-acétoxy- 25 ethyle On agite pendant deux jours 2,9 S (0,0071 M) d'*tf -azido-à-méthylpentylpénicillânate de potassium dans du dioxanne à 70 % avec 2,6 g d'acétate d'c 35 Le produit présente une forte absorption IR à 2120 et 1750 cm , ce qui est caractéristique du groupe azido et des fragments bêta-lactame et ester, respectivement. On dissout le produit dans de 11éthanol à 70 % et on soumet à une hydrogénation pendant 30 minutes sûr un catalyseur au nickel Raney pré-hydrogéné. On 40 élimine le catalyseur par filtration et on lave avec de l'éthanol. 71 33107 2106578 17 On dilue le filtrat avec de l'eau et on extrait avec de l'acétate d ' éthyle . On lave les extraits organiques combinés avec de l'eau et on extrait avec de l'eau additionnée d'acide chlo-rhydrique dilué jusqu'à obtenir un pH de 2,5. On sépare la pha-5 se aqueuse et on lyophilise, ce qui donne 0,7 g de chlorhydrate du composé du titre, sous forme de cristaux jaunâtres. —1 Le produit présente une forte absorption a 1770-1740 cm (bêta-ladafte) et il inhibe la croissance de Staph-aureus Oxford à une concentration de 0,63 micro-gramme/ml. 10 EXEMPLE 6 - Ester 1'-acétoxyéthylique de l'acide 6-ÇL-alpha-a z id o phé ny1ac étamidoj-pénicillanique On disperse dans 30 ml de diméthylformamide sec 12,4 g (0,03 M, 96%) du sel sodique de l'acide 6-(D-alpha-azidophényl~ acétamido)-pénicillanique, et, tout en agitant et en refroidisse- sant à la glace, on ajoute 3,7 g (0,03 M) d'acétate d'alpha-chloréthyle en dissolution dans 15 ml de diméthylformamide sec. Après 30 minutes, on poursuit l'agitation et le refroidissement pendant 16 heures. On verse le mélange dans 500 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on obtient une émulsion 2q blanche. On dilue 1'émulsion dans 400 ml d'eau et on extrait trois fois avec de l'éther. On lave à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium les phases éthérées combinées et on sèche. L'évaporation sous vide de la solution éthérée permet d'obtenir 3,1 g du composé du titre dont la pureté est de 58 % 23 (titrage avec 1'hydroxylaminé). Le produit présente une forte absorption IR à 2100 cm"'1 _1 et 1760 cm ce qui montre la présence d'un groupe azido et un noyau de bêta-lactame.. EXEMPLE 7 - 6-(L-alpha-aminophénylacétamido) pénicillaiabe de 1'-acétoxyéthyle 30 a) On traite 2,8 g (58 %) de 6-(D-alpha-azidophénylacétamido) pénicillanate d'alpha-acétoxyéthyle dissous dans 40 ml d'acétate d'éthyle avec 40 ml (0,2 M) de NaH^PO^ aciiifié à pH 2,2 avec de l'acide chlorhydrique (2 N) et on soumet un traitement d'hy-35 drogénation sur un catalyseur de palladium sur support de charbon dans des conditions ambiantes pendant 2 heures. On élimine le catalyseur par filtration et on lave avec de l'acétate d'éthyle et une solution tampon. On sépare la phase organique des filtrats combinés et on extrait avec de l'eau à pH 2,1 . On lave 40 les phases aqueuses acides combinées avec de l'éther, on 71 33107 2106578 18 extrait avec de l'acétate d'éthyle et on neutralise par addition d'hydroxyde de sodium 2N, tout en agitant. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait une fois avec de l'acétate d'éthy-le. On lave les extraits combinés d'acétate d'éthyle, provenant 5 de la solution aqueuse neutralisée, avec de la saumure et avec de l'eau, puis on extrait deux fois avec de l'eau à pH 2,5 en ajoutant de l'acide chlorhydrique 2ÏT. On lave les extraits aqueux acides combinés avec de l'étlier et on concentre sous vide à 25°C pour donner un résidu huileux; on dissout ce résidu dans 10 1 ' isopropanol et on évapore jinsieurs fois sous vide ce qui permet d'obtenir 1,1 g du chlorhydrate du composé du titre sous forme d'une poudre légèrement colorée ayant une pureté de 100 % (titrage à 1'hydroxy1aminé). Ce produit inhibe la croissance de Staph. aureus Oxford 15 à une concentration de 0,32 microgramme/ml et de E. coli et P. mirabilis à une concentration de 50 microgrammes/ml. b) On prépare par le même procédé que dans l'exemple 1 du 6-(D-alpha-azidophénylacétamido)pénicillanate de 1'-acétoxyéthyle fforte absorption IR à 2100 cm-1 (groupe azido) et à 1780-1760 ^0 cm-1 (bêta lactame, ester)J à partir de 397 g (1 M) de 6-(D-alpha-azidophénylacétamido)pénicillanate de sodium, 368 g (3 M) d'acétate d'alpha-chloréthyle et 504 g (6 M) de bicarbonate de sodium. On soumet à une hydrogénation 1'azido-ester dans 800 ml d'acétate d'éthyle dans des conditions ambiantes avec 25 g d'un 25 catalyseur à 5 % de palladium sur carbone. On élimine le catalyseur par filtration et on lave avec de l'acétate d'éthyle. On extrait les filtrats combinés avec de l'eau à pH 2,5 avec addition d'acide chlorhydrique dilué. La lyophilisation de la phase aqueuse permet d'obtenir le chlorhydrate du composé du titre en 30 une quantité de 110 g, P.P. = 160-164°C (déc) [«*] ^ + 184° (C = 1, CHClj) ; + 179,9 ( C = 1,50 c/o isopropanol). (Trouvé : C 50,78, H 5 49, W 8,76, 0 20,22, S 6,58, Cl 7,59 % Calculé pour C^H^H^OgSOl : C 50,90, H 5,55, N 8,90, 0 20,34, S 6,79, Cl 7,51 %). 35 Le produit présente une forte absorption IR à 1780-1755 —1 cm ce qui confirme la présence de bêta-lactame et d'ester-carbonyles et on constate que le produit inhibe la croissance de Staph. aureus Oxford à une concentration de 0,25 microgranime/ ml. • 40 c) On agite pendant 16 heures une suspension de 4,9 g (0,01 M) 71 33107 ^ 2106578 d1 alpha-(o-nitrophénylsulfényl)aminophénylacétate de dicyclo-hexylammonium et 3,4 g (C,01 M) de chlorhydrate de 6-amino:péni-cillanate de 1'-acétoxy-éthyle dans 60 ml de chloroforme. On ajoute 2,2 g (0,01 Ti de dicyclohexylcarbodiimide et on poursuit 5 l'agitation pendant 6 heures. On filtre le mélange de réaction et on le lave avec de l'eau, de l'acide sulfurique dilué, du "bicarbonate de potassium normal et de l'eau, on sèche et on évapore à siccité sous vide. On traite le résidu jaune avec de l'acétate d'éthyle, on filtre et on évapore de nouveau ce qui donne 10 un résidu qu'on cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, de sorte qu'on obtient 1,5 g de 6-[b-alpha-(o-nitrophénylsulfényl)aminophényl-acétamidqî pénicillanate de 1'-'acétoxyéthyle, p.P. 122-125°C. Le produit présente une forte absorption IR à 1780-1750 cm ce qui confirme la présence 15 de bêta lactame et d'ester-carbonyles. On dissout 1,2 g (0,002 M) de o-nitrophénylsulfurylamino-ester dans 17 ml de dioxanne à 75 % et on règle le pH à 3 par addition d'acide chlorhydrique 2N. On ajoute 1,2 g (0,008 M) d'iodure de sodium et on agite le mélange dont on maintient le 20 pH à 3 par addition d'acide. Au bout de 20 minutes, on réduit l'iode formé avec du thiosulfate de sodium 2N, on neutralise le mélange et oi/Lfextrait avec de l'acétate d'éthyle après addition d'eau. On lave les extraits organiques combinés avec de l'eau et l'on extrait dans de l'eau en ajoutant de l'acide chlorhy-25 drique 2ÏT au mélange agité jusqu'à ce que le pH atteigne 2. On lave la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on lyophilise, ce qui fournit 0,15 g de chlorhydrate du composé du titre. On utilise les spectres dans 1'infra-rouge pour confirmer l'identité de ce produit avec celui de l'exemple 7a• 30 On obtient également le produit intermédiaire qui est le 6- £l>-alpha-( o-nitrophénylsulfuryl ) aminophénylacétamido] pénicillanate de 1'-acétoxyéthyle en acylant le 6-aminopénicillanate de 1'-acétoxyéthyle avec l'anhydride mixte éthoxyformique de l'acide 2-(o-nitrophényl-sulfényl)aminophcnylacétique ou en faisant réa-35 gi£ l'acide 6-j^D-alpha-(o-nitrophényl-sulfényl)aminophénylacéta-midojpénicillanique avec de l'acétate d'alpha-chloréthyle. EXEMPLE 8 En procédant comme dans l'exemple 7a, on prépare les esters suivants du chlorhydrate de l'acide 6-(D-alpha-aminophényl-40 acétamido)pénicillanique à partir des composants azido corres 71 33107 20 pondants Ester Concen- Staph« tration aur. (/j) Oxford 5 ■ Ester méthoxycarbonyloxy— méthylique 69 0,16 25 6,25 Ester éthylcarbamatométhy- lique 48 0,16 12,5 6,25 lia concentration est déterminée par la méthode à l'hydroxamate; 10 l'activité anti-bactérienne est déterminée par la technique de dilution en tubes dans le bouillon. L'abréviation MIC représente la concentration minimale permettant d'inhiber la croissance de 1'agent pathogène. On hydrolyse tous les esters des exemples 7 et 8, avec 15 formation d'acide 6-(D-alpha-aminophénylacétamido)pénicillani- que par incubation (37°C) avec du sérum humain. EXEMPLE 9 - 6-ÇD-alyha-aminophénylac ét amido)pénicillanate de 1'-proplonyloxyéthyle On agite à température ambiante pendant 65 heures dans 20 100 ml de dioxanne à 70 % les ingrédients suivants : 6,0 g (0,015 M) de 6-(D-alpha-azidophénylacétamidopénicillanate de sodium, 5,7 g (0,042 M) de propionate d'alpha-chloréthyle et 7,1 g (0,084 Ivî) de hfcarbonate de sodium. On élimine du mélange réactionnel la phase solide par filtration et on lave avec du 25 dioxanne. On concentre les filtrats combinés sous vide et on traite avec un mélange de 50 ml de benzène et 25 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la phase organique, on la lave avec de la saumure, on sèche et on évapore sous vide ce qui permet d'obtenir 1,3 g de 6-(D-alpha-azido-30 phénylacétamido)pénicillanate de 1'-propionyloxyéthyle sous forme d'une huile jaune ayant une forte absorption IR à 2110 et -1 1"£0-1750 cm , confirmant la présence de groupements azido, bêta-lactame et ester . On soumet à l'hydrogénation pendant 30 minutes dans des 35 conditions ambiantes cet azido ester dans 50 ml d'acétate d'éthyle en utilisant 1,3 g d'un catalyseur pré-hydrogéné à 5% de palladium sur charbon. On élimine le catalyseur par filtration et on lave avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On règle le pH des filtrats combinés à 2,2 en ajoutant de l'acide chlorhy-40 drique dilué. On sépare la phase aqueuse et on extrait une fois 2106578 MIC ( g/ml) P. mira-E. coli bilis 10 71 33107 21 2106578 de plus la phase organique avec de l'eau à pH 2,2. On lyophilise les extraits aqueux combinés et on obtient ainsi- le chlorhydrate du produit du titre en une quantité de 0,6 sous forme d'une matière solide amorphe. Dans le spectre IE du produit on constate une forte ab-sorption de bêta-lactame et des ester-carbonyles à 1760 cm . A une concentration de 0,6J microgramme/ml, ce produit inhibe la croissance Staph. aureus Oxford. EXEMPLE 10 - 6~(D-alpha-aminophénylacétamido)pénicillanates de 1'-isobutyroxyéthyle et de 1'-valéryloxyéthyle On répète les essais de l'exemple 9 mais en remplaçant le propionate d'alpha-chloréthyle par de 1'isobutyrate ou du valé-rate d'alpha-chloréthyle et on obtient les produits intermédiaires, à savoir, les 6-(D-alpha-azidophénylacétamido)pénicillana-tes de 1'-isobutyroxyéthyle et de 1'-valéryloxyéthyle, respectivement . Les composés sont caractérisés par leurs spectres dans 1'infra-rouge qui contiennent des bandes de forte absorption à —i 2.100 et à 1780-1730 cm qu'on attribue aux groupements azido, 20 bêta-lactame et ester. Quand on soumet à une hydrogénation ces produits intermédiaires, on obtient, respectivement, les deux composés du titre sous forme de chlorhydrates. Les amino esters ont une forte absorption de bêta-lactame et d'ester dans les spectres IE aux alentours de 1760 cm 25 EXEMPLE 11 - Ester méthoxycarbonyloxyméthylique de l'acide 6-(D-alpha-azidophénylacétamidojpénicillanique En remplaçant l'acétate d'alpha-chloréthyle de l'exemple 6 par 3,7 S (0,03 H) de carbonate de'monochlorodiméthyle, mais en conservant par ailleurs toutes les autres conditions de l'e-30 xemple 6, on obtient 6,6 g de composé du titre à une concentration de 76,5 % (titrage à 1'hydroxylaminé). L'absorption IR —"1 A apparaît à 2100 cm (groupe ÏT^) et à 1765 cm" (noyau de beta-lactame). EXEMPLE 12 - 6-(D-alpha-aminophénylacétamido)pénicillanate de mé thoxy-c arbonyloxyméthy1e Par le même procédé que dans les exemples 8 et 11, on prépare le composé indiqué dans le titre à partir de 6-(D-alpha-azidophénylacétamido) penicillanate de sodium (24,2 g, 0,06 M) et de méthylcarbonate de chlorométhyle (6,2 g, 0,06 M). On isole le composé (5,6 g) sous forme de son chlorhydrate P.E. 145-150°C 35 40 71 33107 * 2,06578 (décomp.) o Calculé pour C^H^N^O^S Cl :C48,15, H 5,10, F 8,87, 0 23,63, 5 s 6,77 et Cl 7,48 %). Le produit présente une forte absorption IR à 1780-1760 —i cm ce qui confirme la présence de bêta-lactame et d'ester- carbonyles. On constate qu'il inhibe la croissance de Staph. Aureus Oxford à une concentration de 0,13 microgramme/ml. 10 EXEMPLE 13 - 6-(r>-alpha-azidophénylacétamido)pénicillanate de 1'-ethoxycarbonyloxy-ethyle On disperse 4,0 g (0,01 / ) du sel de sodium de l'acide 6-(D-alpha-azidophénylacétamido)pénicillanique dans 10 ml de diméthylformamide sec et on traite, avec agitation à 50°C, avec 15 1,5 S (0,01 M) de carbonate d'alpha-chlorodiéthyle dissous dans 6 ml de diméthylformamide sec. Après 20 heures d'agitation à 50°C, on refroidit le mélange de réaction et on le verse dans une solution saturée de bicarbonate de sodium à la température de la glace, puis on extrait trois fois avec de l'éther. On la-20 ve les phases éthérées combinées avec de l'eau et de la saumure et on sèche. L'évaporation sous vide donne 2,6 g de l'ester alpha-éthyloxycarbonyloxy-éthylique de l'acide 6-(D-alpha-azidophénylacétamido)pénicillanique sous forme d'un produit vitreux de couleur brun-jaunâtre. Le produit présente une for-25 te absorption IR à 2100 et 1750 cm-1 ce qui indique la présence d'un groupe azido ainsi que d'un noyau bêta-lactame et d'un groupe ester. EXEMPLE 14 - 6-(D-alpha-aminophénylacétamido)pénicillanate de 1 '-éthoxycarbônyloxy-éthrfle 30 On dissout 2,5 g de l'ester alpha-éthoxycarbonyloxy- ethylique de l'acide 6-(D-alpha-azidophénylacétamIdo)pénicilla- nique dans 40 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 0,4 mole de NaH2P0^ acidifié à pH 2,2 avec 40 ml d'acide chlorhydrique (2M) et 4 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur charbon, après 35 quoi on effectue l'hydrogénation sous pression atmosphérique pendant 30 minutes. On sépare le catalyseur par filtration et on lave avec de l'acétate d'éthyle et une solution tampon. On sépare le filtrat et on extrait la phase organique avec de l'eau à pH 2,1. On lave avec de l'éther les phases aqueuses 40 acides combinées, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on ëffectue 10 71 33107 23 2106578 la neutralisation avec agitation avec FaOH (2 M). On sépare les phases et on extrait à nouveau la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On combine les deux extraits dans l'acétate d'éthyle, on lave avec de la saumure et de l'eau et on extrait avec de l'eau dont le pH est réglé à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique (2 M). On répète une fois de plus l'extraction de la phase d'acétate d'éthyle. On lave avec de l'éther les extraits aqueux acides combinés et on concéntre sous vide à 25°C. On dissout le résidu semi-solide dans de 1'isopropanol et on concentie à nouveau, tout ce mode opératoire étant répété une fois de plus. On agite le résidu avec de l'éther, on filtre et on lave avec de l'éther, ce qui permet d'obtenir 0,8 g de l'ester alpha-éthoxycarbonyloxy-éthylique de l'acide 6-(D-alpha-aminophényl-acétamido)pénicillanique sous forme de son chlorhydrate, le prm-15 duit étant une poudre d'un blanc jaunâtre contenant 86,4 % du principe actif (titrage à 1'hydroxylaminé). Le produit inhibe la croissance de Staph. Aureus Oxford à une concentration de 0,13 microgramme/ml et de E. coli à une concentration de 125 microgrammes/ml (essai en solution sur 20 agar-agar); le spectre IE du produit indique la présence d'une bande de forte absorption à 1750 cm ce qui confirme la présence de bêta-lactame et de la fonction ester. On obtient également 3,2 § de 1'azido-ester en traitant 3,3 g (0,01 M) de chlorhydrate de 6-aminopénicillanate de 1'-25 éthoxycarbonyloxy-éthyle dans 50 ml de diméthylformamide sec avec 2 g (0,01 M) de chlorure d'alpha-azidophénylacétyle en présence de 2 g (0,01 M) de triéthylamine. Après dilution du mélange réactionnel avec de l'eau, on isole l'ester par extraction avec de l'acétate d'éthyle. 30 EXJ3IPLE 15 - 6-(D-alpha~aminophénylacétamido)pénicillanate de 1 '-éthoxycarbonyloxy-éthyle" Par le même procédé que dans 1'exemple 1, on prépare 98g de 6-(D-alpha-azidophénylacétamido)pénicillanate de 1'-éthoxycarbonyloxy-éthyle à partir de 397 g (1 M) de 6-(D-alpha-35 azidophénylacétamido)pénicillanate de sodium, 458 g (3 !•:) de carbonate d'alpha-chlorodiéthyle et 504 g (6 II) de bicarbonate de sodium. Le produit présente une forte absorption IE à 2090 et 1780-1750 cm ce qui indique la présence du groupe azido et du bêta-lactame ainsi que des estercarbonyles. 40 On dissout le produit dans 700 ml d'acétate d'éthyle et -i r>r\n /ni 71 33107 24 2106578 on effectue l'hydrogénation dans les conditions ambiantes sur 18 g d'un catalyseur au palladium (5 °/a) sur charbon. On élimine le catalyseur par filtration et on lave avec de l'acétate d'éthyle. On extrait les filtrats combinés avec de l'eau acidifiée 5 à pH 2,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué. La lyophilisation de la phase aqueuse donne 94- g du composé du titre sous forme de chlorhydrate P.F. 171-176°C"(décomp.) ^ +161,5 (C=1, CHClj); +171,8 (C=1,5C % isopropanol) Trouvé : C 50,06, H 5,82, O 22,26, ïï 8,35, s 6,56, Cl 7,19 % Calculé pour C^ïïggl^O^SCl : 10 C 50.24. H 5.6*, w 2,3?, o 22,31, S 6,39," Cl 7,06 %)rL Le produit présente une forte absorption IE à 1780-1750 —1 . , cm en raison de la presence de bêta-lactame et d'estercarbony- les. Il inhibe la croissance de Staph.Aureus Oxford à une concentration de 0,13 migrogramme/ml. 15 EXEMPLE 16 - 6-(D-alpha-aminophénylacétamido)pénicillanate de 1'-éthoxycarbonyloxyéthyle ~ y a.) A une sixa^exxaioii agiiee de 2,6 g (0,0125 M.) du chlorhydrate de chlorure d'alpha-aminophénylacétyle dans 50 ml de chloroforme sec sous une atmosphère d'azote sec, on ajoute 1,1g 20 (0,0125 Fi) de bicarbonate de sodium et 3,3 g (0,01 M) de chlorhydrate de 6-aminopénicillanate de 1'-éthoxycarbonyloxyéthyle. Après agitation pendant 90 minutes, on filtre le mélange et on ajoute 15 ml d'isopropanol au filtrat. Une évaporation sous vide à température ambiante donne un résidu huileux qui, quand on 25 le dilue avec de l'éther de pétrole, précipite 1,5 g du composé du titre sous forme de chlorhydrate. On purifie le produit en le précipitant dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole. On confirme l'identité du produit en comparant son spectre dans 1'infra-rouge avec celui du produit de l'exemple 15. 3° b) On agite 2,5 g (0,0092 M) de F-(1-méthoxycarbonyl- propèn-2-yl)-alpha-aminophénylaGsétate de sodium et 0,05 ml de F-méthylmorpholine dans 40 ml d'acétate d'éthyle sec et on traite à -15°C avec 1,4 g (0,01 M) de chloroformiate d'isobutyle. Au bout de 6 minutes, on ajoute goutte à goutte 0,01 mole de 6-35 aminopéidpillanate de 1'-éthoxycarbonyloxy-éthyle dans 20 ml d'acétate/éthyle, tout en poursuivant l'agitation et en maintenant la température à -15°C. 10 minutes après l'achèvement de cette addition, on retire le bain de refroidissement et"on poursuit l'agitation pendant 45 minutes. On lave le mélange avec de 40 l'eau, une solution 0,5 M de bicarbonate de sodium et de nouveau 18300/71 71 33107 25 2106578 avec de l'eau, on sèciie et on concentre sous vide pour former un résidu huileux qu'on traite avec 20 ml de tétrahydrofurarme et 20 ml d'eau. On acidifie le mélange à pH 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 2F. Au "bout de 30 minutes, on élimine sous vide 5 la majeure partie du tétrahydrofuranne et on lave la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, puis on évapore ce qui donne 0,35 g de chlorhydrate de 6-(D-alpha-aïiinophénylacét amido pénicillanate de 1'-éthoxycarbonyloxyéthyle, sous forme d'un corps solide amorphe, qui s'identifie au produit obtenu précédemmentoe qu'on constate par l'examen du spectre dans 1'infra-rouge. On obtient la solution de 6-aminopénicillanate de 1 ' -éthoxycarbonyloxyéthyle par neutralisation d'une solution aqueuse de son chlorhydrate et extraction avec de l'acétate d'éthyle. KTflMPLE 17 - S-(D-alpha-aminophénylacétamido)pénicillanate d'é-15 thoxycarbonyloxyméthyle On traite une suspension agitée de 12,1 g (0,03 M) de 6-(D-alpha-azidophénylacétamido)pénicillanate de sodium dans 30 ml de diméthylformamide sec avec 4,2 g (0,03 M)de carbonate de chlorométhyléthyle dans 15 m- de diméthylformamide sec dans un 20 bain de glace. Au bout de 45 minutes, on enlève le bain et on poursuit l'agitation pendant 16 heures. On verse le mélange de réaction foncé dans le double de son volume d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, on élimine la phase solide par filtration et on lave avec de l'eau et de l'éther. On extrait 25 les filtrats combinés avec de l'éther. On lave avec de l'eau les extraits éthérés, or^/sèche et on évapore sous vide à la température ambiante ce qui donne 4,7 g du composé du titre sous forme diSine huile brunâtre. Le produit présente des bandes de _1 forte absorption dans 1'infra-rouge à 2120 et 1780-1750 cm 3° que l'on attribue à la présence du groupe azido et des groupes bêta-lactame et estercarbonyles respectivement. On dissout 2,6 g de 1'azido-estar dans 50 ml d'éthanol à 60 % et on soumet 1000/71 71 33107 25 2106578 qui donne 0,7 g d'un chlorhydrate cristallisé du composé du _1 titre. Le produit présente une forte absorption IR à 1760 cm et il inhibe la croissance de Staph-Aure.us Oxford à une concentration de 0,05 microgramme/ml. 5 EXEMPLE 18 - 6-(B)4alpha-aminophénylacétamido)pénicillanate de propoxycarb onyloxyméthyle " Par le même procédé que dans l'exemple 17» on obtient 5,2 g de 6-(D-alpha-azidophénylacétamido)pénicillanate de propoxy-carbonyloxyméthyle à partir de 12,1 g (0,03 M) de 6-(D-alpha-10 azidophénylacétamido)pénicillanate de sodium et 4,6 g (0,03 M) de carbonate de chlorométhyl-n-propyle. On constate une forte absorption IR à 2120 et à 1780-1740 cm"'', en raison de la présence du gr oupe azido et des groupes bêta-lactame et ester-carbonyles, respectivement. 15 Par hydrogénation sur un catalyseur au nickel Raney de 2,9 g de l1azido-ester, on isole 1,0 g du composé du titre sous forme de son chlorhydrate. Le composé ppssède des bandes d'absorp-tion à 1775 cm (bêta-lactame et ester) et il inhibe la croissance de Staph. Aureus Oxford à une concentration de 0,05 micro-20 gramme/ml EX~RMPTïB 19 - 6-(D-alpha-aminophénylacétamido)pénicillanate d ' isopropoxycarbon7/loxymethyle Par la même technique que dans l'exemple 17» on obtient 7,2 g de 6-(D-alpha-azidophénylacétamido)pénicillanate d'isopro- 25 poxycarbonyloxyméthyle à partir de 9,9 g (0,025 M) de 6-(D- alpha-azidophénylacétamido)pénicillanate de sodium et 3,8 g (0,025 M) de carbonate de chlorornéthylisopropyle. Le spectre IR —""I contient des bandes de forte absorption à 2110 cm" (groupe azido) et à 1780-1740 cm"^ (bêta-lactame et estercarbonyles). jjO L'hydrogénation sur un catalyseur au nickel Raney trans forme 4,4 g de cet azido ester en 1,3 g du chlorhydrate du composé du titre. On constate une forte absorption dans l'infra-rouge à 1760 cm (bêta-lactame et ester carbonyles) et le produit inhibe la croissance de Staph.Aureus Oxford à une concen-55 tration de 0,05 microgramme/ml. EXEMPLE 20 - 6-(D-alpha-aminophénylacétamido)pénicillanate de butoxycarbonyloxyméthyle Par le procédé de l'exemple 17» on prépare 6,0 g de 6- (D-alpha-azidophénylacétamido)pénicillanate de butoxycarbonyl- 40oxyméthyle à partir de 9,9 g (0,025 M) de 6-(D-alpha-azidophényl- 1000/71 71 33107 2106578 27 acétamido)pénicillanate de sodium et 4,2 g (0,025 M) de carbonate de chlorométhyl-n-butyle. On constate une forte absorption IE à 2120 cm"'1 (groupe azido) et 1780-1750 cm""1 (bêta lactame et ester-carbonyles). 5 Lors de l'hydrogénation de 2,9 g de 1'azido-ester sur le catalyseur au nickel Eaney, on obtient 1,0 g du composé du titre isolé sous forme de son chlorhydrate. On constate une forte absorption IE à 1780-1770 cm" (bêta-lactame et ester-carbonyle^ et ce produit inhibe la croissance de Staph.Aureus Oxford à une ^-•concentration de 0,05 microgramme/ml. EXEMPLE 21 - Ester, éthyl-carbamate-méthylique de l'acide 6-(D-alpha-azidophénylacétamidojpénicillaniquë A une dispersion agitée et refroidie à la température de la glace de 7,2 g (98 %, 0,018 M) du sel sodique de l'acide 6-15 (D-alpha-azidophénylacétamido)pénicillanique dans 18 ml de diméthylformamide sec, on introduit 2,1 g (0,018 M) de N-chloro-méthyl-éthyl-uréthanne dissous dans 10 ml de diméthylformamide. Au bout de 40 minutes, on poursuit l'agitation pendant 16 heures sans refroidissement. 20 On verse le mélange de réaction dans une solution froide de bicarbonate de sodium (400 ml) et on extrait deux fois avec de l'éther. On lave les phases éthérées combinées avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium et on sèche. L'évaporation de l'extrait éthéré donne 2,6 g du composé du titre. 25 Après reprécipitation du produit dans un mélange de chlo rure de méthylène et d'éther de pétrole, on obtient 2,3 g d'un produit dont la pureté est de 57,7 %• EXEMPLE 22 - 6-(D-alpha-amino-m-fluorophénylacétamidopénicillanate de 1'-acétoxy-éthyle 30 On agite dans un bain de glace 3,4 g (0,01 H) de chlorhy drate de 6-aminopénicillanate de 1'-acétoxyéthyle dans 50 ml de diméthylformamide sec et on traite avec 2,4 g (0,02 H) de N,N-diméthylaniline, puis par une solution de chlorure d'alpha-azido-m-fluorophénylacétyle (2,1 g, 0,01 M) dans 5 ml d'éther 35 sec. Après une heure d'agitation, on ajoute 100 ml d'eau, on règle la pH à 6,5 et on extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques combinés avec de l'eau et de la saumure, on sèche et on évapore sous vide ce qui donne 1,5 g de 6-(D-alpha-azido-m-fluorophénylacétamido) pénicillanate 40 de 1'-acétoxyéthyle sous forme d'un résidu huileux. On constate/ 1000/71 71 33107 2106578 71 28 forte absorption IR à 2110 et 1780-1750 cm-'' ce qui indique la présence des groupes azido, bêta-lactame et ester-carbonyles. On dissout 0,7 g de 1 'azido-ester/dans 7 ml d'éthanol à 60% et on ajoute ce produit à 0,7 g de catalyseur au nickel Raney 5 préhydrogéné dans 5 ml d'éthanol à 80 %, puis on effectue l'hydrogénation pendant JO minutes dans les conditions ambiantes. On élimine le catalyseur par filtration et on lave avec de l'éthanol. On concentre les filtrats combinés sous vide à 35°C et on obtient un résidu huileux qu'on dissout dans de l'acétate d'é-thyle. On ajoute 20 ml d'eau et on règle le pH à 1,6 en ajoutant au mélange agité de l'acide chlorhydrique -23ST. On sépare la phase aqueuse et on évapore sous vide à 35°0 ce qui donne 0,4 g du chlorhydrate du composé du titre sous forme d'un résidu cristallin. 15 On constate que le produit inhibe la croissance de Staph. Aureus Oxford à une concentration de 0,25 microgramme/ml et son spectre IR contient une bande de forte absorption de bêta-lactame à 1 760 cm""1. EXBIPLE 25 - 6-(D-aIpha-amino-m-fluorophénylacétamido)pénicilIa-20 nate de 1'-éthyloxycarbonyloxyéthyïë A une solution de 4,2 g (0,01 II) de 6-(D-alpha-azido-m-fluorophénylacétamido)pénicillanate de sodium et 5,1 g (0,06 M) de bicarbonate de sodium dans 15 ml de dioxanne à 70 %, on ajoute 4,6 g (0,03 M) de carbonate d'alpha-chlorodiéthyle et on agi-25 te le mélange pendant 2 j.ours à température ambiante. On filtre le mélange réactionnel on lave le résidu avec du dioxanne et on évapore les filtrats combinés sous vide jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans un mélange de 40 ml de benzène et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la 3° phase organique, on lave avec de la saumure, on sèche et on obtient 1,0 g de 6-(D-alpha-azido-m-fluorophénylacétamido)pénicil-lanate de 1'-éthyloxycarbonyloxyéthyle. On constate dne forte absorption IR à 2100 et 1750 cm 1 ce qui correspond respectivement au groupe azido et aux groupes 35 bêta-lactame et ester. On dissout ce produit dans 10 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute ce produit à 0,5 g d'un catalyseur préhydrogéné d'hydrogénation de palladium (5%) sur charbon dans 5 ml d'acétate d'éthyle et on effectue l'hydrogénation pendant 2 heures dans des 40 conditions ambiantes.. On élimine le'catalyseur par filtration 71 33107 2106578 29 et on le lave avec de l'acétate cfShyle. On ajoute 10 ml d'eau aux filtrats combinés et on règle le pH à 2,2 en ajoutant à ce mélange agité de l'acide chlorhydrique 2ÎT» On sépare la phase aqueuse, on lave avec de l'éther et on lyophilise, ce qui don- 5 ne 0,2 g du chlorhydrate du composé du titre sous forme d'un résidu cristalliç&lanc. Le spectre IR du produit contient une bande de forte ab- sorption à 1780 cm" (noyau bêta-lactame). Le produit inhibe la croissance de Staph.Aureus Oxford à une concentration de 10 0,13 microgramme/ml. EXEMPLE 24- - 6-(D-alpha-amino-p-fluorophénylacétamido)pénicil-lanate de 1'-acétoxyéthyle Par le procédé de l'exemple 23 on prépare 2,2 g de 6-(D-alpha-azido-p-fluorophénylacétamido)pénicillanate de l'-acétoxy-15 éthyle à partir de 4,2 g (0,01 M) de 6-(D-alpha-azido-p-fluoro-phénylacétamido)pénicillanate de sodium, 3,7 g (0,03 M) d'acétate d'alpha-chloréthyle et 5 g (0,06 M) de bicarbonate de so- —i dium. Le spectre IR indique une forte absorption à 2110 cm Si (azido) et 1775-1750 cm" (bêta-lactame et ester-carbonyles). 20 Pour hydrogénér cet azido-ester, on procède comme dans l'exemple 22 en utilisant un catalyseur au nickel Raney et on obtient 1,5 g du composé du titre sous forme de son chlorhydrate (cristaux jaunâtrès). le produit présente un fort spectre d'absorption IR pour le bêta-lactame et l'ester à 1765 cm ^ et il inhi-25 be la croissance de Staph.Aureus Oxford à une concentration de 0,25 microgramme/ml. EXEMPLE 25 - 6-(D-alpha-amino-p-fluorophénylacétamidopénicillanate de 1'-éthyloxycarbonyloxyéthyle On ajoute 4,6 g (0,03 M) de carbonate d'alpha-chlorodié-jq thyle à un mélange de 4,2 g (0,01 M) de 6-(D-alpha-azido-p-fluorophénylacétamido) pénicillanate de sodium et de 5,1 g (0,06 M) de bicarbonate de sodium dans 15 ml de dioxanne à 70 % et on agite le mélange pendant deux jours à température ambiante. On filtre le mélange réactionnel, on lave le résidu avec 35 du dioxanne et on évapore les filtrats combinés à siccité sous vide. Oh dissout le résidu dans un mélange de 40 ml de benzène et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la phase organique, on lave avec de la saumure, on sèche et on évapore sous vide de manière à obtenir 1,9 g de 40' 6-(D-alpha-azido-p-fluoj?ophénylacétamido)pénicillanate de 1'- 1000/71 71 33107 30 2106578 éthyloxycarbonyloxyéthyle. Le produit présente un fort spectre d'absorption IR à 2110 et 1750 cm ce qui correspond au groupe azido et aux fragments bâta-lactame et ester, respectivement. On le dissout dans 510 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute ce produit à 0,5 g d'un catalyseur préhydrogéné de palladium (5 %) sur charbon dans 5 ml d'acétate d'éthyle, puis on effectue l'hydrogénation pendant 2 heures dans des conditions ambiantes. On élimine le catalyseur par filtration et on lave avec de l'acétate d'éthyle. Qn ajoute 10 10 ml d'eau aux filtrats combinés et on règle le pH du mélange agité à 2;2 avec de l'acide chlorhydrique 2Ï>T. On sépare la phase aqueuse, on lave avec de l'éther et on évapore à siccité sous vide ce qui donne 0,2 g de chlorhydrate du composé du titre sous forme de cristaux blancs. Dans son spectre IR, le produit pré-15 sente une bande de forte absorption de bêta-lactame à 1760 cm"'' et il inhibe la croissance de Staph.Aureus Oxford à une concentration de 0,25 microgramme/ml. EXEMPLE 26 - 6-(alpha-amino-p-chlorophénylacétamido)pénicillanate de 1'-acétoxyéthyle 20 On dissout 0,55 S (0,00138 M) d'alpha-azido-p-chloroben- zylpénicillinate de potassium dans 3 ml de dioxanne à 70 %, on traite avec 0,63 g (0,0075 -') de bicarbonate de sodium et ensuite avec 0,4-5 g (0,0037 M) d'acétate d1 alpha-chloréthyle, tout en agitant à la température ambiante. Après 2 jours, on dilue le 25 mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits combinés avec de la saumure, on sèche et on évapore, ce qui donne 0,4-2 g de 6-(alpha-azido-p-chlorophénylacétamido)pénicillanafcede 1 '-acétoxyéthyle sous forme d'une huile jaune. 30 Le produit présente une forte absorption IR à 2110 et à —1 1770-1750 cm ce qui correspond au groupe azido et aux groupements bêta-lactame et ester respectivement. On le dissout dans 7 ml d'éthanol à 70 % et on effectue une hydrogénation pendant 30 minutes sous une pression de 4,2 bars sur un catalyseur pré-35 hydrogéné de nickel Raney. On sépare le catalyseur par filtration et on lave avec de l'éthanol. On dilue les filtrats combinés avec de l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On ajoute de l'eau à la phase organique et on règle le pH à 2,2 avec de l'acide chlorhydrique dilué. La lyophilisation de la phase aqueuse 40 donne 0,23 g de chlorhydrate du composé du titre sous forme d'un ioon/71 71 33107 31 2106578 résidu cristallin. Dans le spectre IR, on constate une forte absorption de bêta-lactame à 1760-1740 cm"'' et le produit ihhiibe la croissance de Staph.Aureus Oxford à une concentration de 0,63 microgramme/ 5 ml. EXi^MPLE 27 - 6-(D-alpha-amino-p-hydroxyphénylacétamido)pénicil-lanate de 1'-acétoxyéthyle On agite dans 40 ml d'acétate d'éthyle sec, 2,9 S (0,01 M) d'acétate sodique de N-(1-méthoxycarbonylpropèn-2-yl)-alpha-^ amino-p-hydroxyphényle et on traite à une température de -15 à -20°C avec quelques gouttes de N-mé thylporpholine et ensuite avec 1,4 g (0,01 M) de chloroformiate d'isobutyle. Au bout de 5 minutes, on ajoute rapidement une solution de 3 g (0,01 M) de 6-aminopénicillanate de 1'-acétoxyéthyle dans 20 ml d'acétate ^ d'éthyle, réfrigérée à -15°C. Après 60 minutes d'agitation sans refroidissement externe, on lave le mélange avec de l'eau, du bicarbonate de potassium 0,5 M Et de l'eau, on sèche et on évapore sous vide à siccité à température ambiante. On dissout le résidu dans un mélange en parties égales de tétrahydrocffuranne 2o et d'eau (50 ml), on agite et on conserve pendant 30 minutes à pH 2,5 en ajoutant de l'acide chlorhydrique 2 H. On évapore le tétrahydrofuranne sous vide et on lave la phase aqueuse restante avec de l'acétate d'éthyle, on dilue avec de 1*isopropanol et on évapore sous vide à température ambiante ce qui permet d'ob-25 tenir 2,3 g du chlorhydrate du composé du titre sous forme de cristaux blancs. On constate une forte absorption à 176O cm"'' due à la présence de bêta-lactame et des ester-caftbonyles. A une concentration de 0,25 microgramme/ml, le produit inhibe la croissance de Staph.Aureus Oxford. 30 On prépare la solution de 6-(D-alpha-aminophénylacétamido) pénicillanate de 1'-acétoxyéthyle par neutralisation d'une solution aqueuse de son chlorhydrate suivie d'une extraction avec l'acétate d'éthyle. EXEMPLE 28 - 6-(D-alpha-amino-p-hydroxyphénylacétamido)pénicil-35 lanate de 1'-éthoxycarbonyloxyéthyle Par le même procédé que dans l'exemple 27, on isole le produit du titre sous forme de son chlorhydrate (1,4 g), ce produit étant préparé à partir de 2,9 g (0,01 M) de l'acétate sodique (-) de N-(1-métlioxycarbonylpropèn-2-yl)-alpha-amino-p-40 hydroxyphényle et 0,01 M de 6-aminopénicillanate de l'-éthoxy- 1000/71 71 33107 j2 2106578 carbonyloxyéthyle. Le produit présente une forte absorption IR à 1760 cm-'' ce qui dénote la présence de bêta-lactame et d'ester-carbonyles. A une concentration de 0,25 microgramme/ml, le produit inhibe 5 la croissance de Staph.Aureus Oxford. EXEMPLE 29 - &(alph.a-amino-3-furylacétamido)périicillanate de 1'-acéioxyéthyTë On agite 2,5 g (0,0095 M) de N-(1-méthoxycarbonylpropèn-2-yl)alph.a-amino-3-furylacétate de sodium et 0,05 ml de U-10 méthylmorpholine dans 40 ml d'acétate d'éthyle sec et on traite à -15°C avec 1,4 g (0,01 M) de chloroformiate d'isobutyle. Au bout de 5 minutes, on ajoute goutte-à-goutte 20 ml d'une solution de 6-aminopénicillanate de 1'-acétoxyéthyle dans de l'acétate d'éthyle, tout en poursuivant l'agitation et en maintenant 15 la température à -15°C. 10 minutes après l'achèvement de cette addition, on retire le bain de refroidissement et on poursuit l'agitation pendant 45 minutes. On lave le mélange réactionnel avec de l'eau, du bicarbonate de sodium 0,5 Aï et de nouveau avec de l'eau, on sèche et on concentre sous vide pour obtenir un 20 résidu huileux qu'on traite avec 20 ml de tétrahydrofuranne et 20 ffil d'eau, en maintenant le pH à 2,5 pendant 30 minutes avec de l'acide chlorhydrique dilué. On évapore la majeure partie du tétrahydrofuranne sous vide et on lave la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on lyophilise et on obtient 1,9 g 25 du chlorhydrate du composé du titre sous forme d'une masse vitreuse blanche. Le produit inhibe la croissance de Staph.Aureus Oxford à une concentration de 0,63 microgramme/ml et il contient dans son spectre IE des bandes d'une forte absorption à 1760 cm 30 parsuite de la présence de bêta-lactame et d'ester. Pour obtenir la solution, de 6-aminopénicillanate de 1'-acétoxyéthyle, on neutralise e^ on extrait avec de 1 ' ac "étate d'éthyle une solution aqueuse de son chlorhydrate. On prépare le H-(1-méthoxycarbonylpropén-2-yl)-alpha-amino-3-furyl-acétate 35 de sodium en faisant réagir 1'alpha-amino-5-furyl-acéta^e de sodium avec de 1'acétoacétate de méthyle dans du toluène au reflux. EXEWiPLE 30 - 6-(alpha-amino-5-thiénylacétami. 40 De la façon décrite dans l'exemple 29, on prépare le 10 15 71 33107 2106578 33 chlorhydrate du composé du titre à partir de 6-aminopénicillanate de 1'-éthoxycarbonyloxyéthyle et de N-(l-méthoxycarbonylpro-pèn-2-yl)-alpha-amino-3-thiényl-acétate de sodium. Le produit présente une forte absorption IR à 1760 cm ce qui dénote la 5 présence de bêta-lactame et d'ester. SX5MFLE 31 - 6-(alpha-amino-3-thiénylacétamido)-pénicillanate de 1'-acetoxyethyle Par le même procédé que dans l'exemple 29 on obtient 1,2 g du chlorhydrate du composé àqjtitre'à partir de 2,8 g (0,01 M) de N-(1-méthoxycarbonylpropèn-2-yl)alpha-amino-3-thiénylacétate de sodium et 0,01 H de Qaminopénicillanate de 1'-acétoxyéthyle. Le spectre IR du produit indique une forte absorption à —'I 1760 cm ce qui indique la présence de bêta-lactame et de l'ester. On obtient le N-(1-méthoxycarbonylpropèn-2-yl)alpha-amino-3-thiénylacétate de sodium par réaction de 1'acétoacétate de méthyle avec de 1'alpha-amino-3-thiényl-acétate de sodium dans du toluène au reflux. ESŒIlPLE 32 - Absorption par voie craie chez l'homme des 6-(D- alpha-amino-phénylacétamidojpénicillanates de i'-20 éthoxycarbonyloxy-éthyle et de 1'-acétoxyéthyle Dans cet exemple les deux pénicillanates indiqués dans le titre sont désignés respectivement par (I) et (II) et on étudie leur absorption lors d'une administration par voie orale dans le cadre d'un essai effectué sur neuf volontaires du sexe mas-25 culin, en utilisant à titre de composé de référence, l'acide 6-(D-alpha-aminophénylacétamido)pénicillanique connu sous le nom d'ampicilline. On administre les composés sous forme de comprimés ayant la composition suivante : I II 30 Ester de pénicilline 359 mg 338 mg Amidon de mais 101 mg 102 nr:> stéarate de magnésium 10 mg 10 mg Les quantités d'esters correspondent à 250 mg de 1'ampicilline à l'état libre. On administre le composé de référence sous 35 forme de comprimés vendus en pharmacie ("Doktacillin", 0,25 g) contenant 250 mg d'ampicilline libre. On administre les comprimés à jeun. On effectue des prélèvements de sang à intervalles prédéterminés et on analyse chaque échantillon pour en déterminer la teneur en ampicilline par un titrage microbiologique. 0n 40 trouve les concentrations moyennes suivantes dans le sérum -inonAM 71 33107 2106578 20 25 54 (microgrammes/ml) avec la marge d'erreur normalisée : Composé ; Durée (heures) 0,5 1 1,5 2 3 4 6 8 I 5,99 4,79 3,47 2,51 1,14 0,71 0,20 0,069 +0,90 +0,35 +0,32 +0,16 +0,13 +0,10 +0,026 +0,011 5 II 7,48 5,38 3,88 2,80 1,17 0,68 0,19 0,065 +0,86 +0,38 +0,33 ±0,38 +0,18 +0,11 +0,035+0,016 Ampi- 0,48 1,49 2,30 2,28 1,66 1,52 0,35 0,12 cilline +0,17 ±0,29 ±0,32 ±0,31 ±0,25 ±0,25 ±0,062±0,026 Au bout de 8 heures, les excrétions urinaires cumulatives 10 moyennes en pourcentage du dosage administré sont : I 53,4 + 2,5 % II 53,7 ± 4,9 r/o - Ampicilline 34,5 ± 2,8 % EXSMPLB 33 - Hydrolyse des esters d'aminopénicillines en amino-15 pénicillines correspondantes dans des solutions tamponnees et en presence de sérum humain. On détermine l'hydrolyse des esters des aminopénicillines selon l'invention dans une solution tamponnée avec ou sans présence de sérum humain. On incube les esters pendant 30 minutes à 37°G, à une concentration de 10 microgrammes/ml, dans un tampon phosphaté de Sorensen (pH 7,4) et, dans un autre essai, on utilise la même solution tampnnée, mais contenant lQ % de sérum humain. On extrait les solutions avec de l'acétate d'éthyle pour éliminer l'ester non hydrolysé et on effectue une analyse microbiologique pour déterminer la teneur en aminopénicilline. On obtient également des valeurs-témoins en dissolvant les esters dans la solution phosphatée à la même concentration et en effectuant immédiatement l'extraction. Les valeurs indiquées dans le tableau sont corrigées en tenant compte des valeurs-témoins . 30 s r - ch - 00 - ch - .ch" m2 co jsr — ôe - coor1 35 71 33107 35 2106578 r R Exemple K° % hydrolysé après 30 min à 37°C phosphate-tamnon phosphate-tampon + 10% de sérum humain (ch3)2chch2ch2 3 10 °6H5 15 20 25 m-F-C^H 6x% 30 p-F-CgH^ 35 40 p-Cl-C^ p-ho-c6iî4. ch, i ? -cii-0c0ch, îf CH3 -ch-0c002h5 ÇH3 -ch-0c0cîi(ch5)2 CH3 -ch-0c0c4ho -cho0c00ch, 2 3 ch3 -ch0c0cc„h,-2 ? -chp0c00c2h5 -ch20c00c5h7 -ch20c00ch(œî5)2 -cho0c00c,.ho i 2 4 9 -ciiokhc00cohc-! 2 do chz 1 3 -ch-0c0ch, CH. i 2 -ch-0c00c2h5 CH, 1 3 -CH-0C0CH 3 5 7 9 10 10 8 13 17 18 19 j 20 i 8 22 23 24 CH. -CH-OCOOC^Hr- ^ 5 'lH3 -CH-OCOCH 3 CH, i 3 -CH-OCOCH ch, -ÔH^ococc2H5 ! 27 i 26 I ! 28 6,0 7,0 6,8 5,2 4,9 24,8 3,8 13,3 14,5 15,2 13,0 7,1 3,1 2,5 1.4 1C,S 2.5 5,0 15,3 17.0 17.6 12.1 14.3 77,9 57,1 64.7 53,7 68.4 41.1 15.2 16,4 37,7 14.3 20,2 15,6 6,8 ^3,1 -innn /ni 71 33107 2106578 5 10 R R1 Exem-| % hydrolysé après 30 miû pie i à 37°C I I i i .N° . phosphate-tampon pho sphat e-tampon + 10 % de sérum humain ri i PH, i - CH-OCOCH.. ! 2 .29 3,5 12,4 u 1 CH* 1 3 ! -CH-OCOCH, ! 0 30 » : 6,7 8,0 11 1 CH, ! f ^ -CH-0C00C„H,-! 2 5 e 31 I o [>• 35,2 15 20 25 h) 30 35 40 EXEMPTS 34 - Préparations pharmaceutiques Pour préparer des comprimés, on utilise les compositions suivantes : a) Chlorhydrate de 6-(D-alpha-aminophénylacétamido) pénicillanate de 11-acétoxyéthyle 338mg Amidon 100ug Stéarate de magnésium 10 mg Chlorhydrate de 6-(D-alpha-aminophénylacétamido) pénicillanate de 11-éthoxycarbonyloxyéthyle 359 mg Amidon 100 mg Stéarate de magnésium 10 mg c) Chlorhydrate de 6-(D-alpha-aminophéhylacétamido) pénicillanate de 11 -éthoxycarbonyloxyméthyle 350 mg Carbonate, de calcium 100 mg Stéarate de magnésium 10 mg d) Chlorhydrate de 6-(D-alpha-aminophénylacétamido) pénicillanate de 1'-éthoxycarbonyloxyméthyle 359 mg Lactose 100 Stéarate de magnésium 10 mg e) Chlorhydrate de 6-(D-alpha-amino-m-fluorophényl-acétamido)pénicillanate de 1'-éthoxycarbonyloxyméthyle " 370 mg Cellulose microcristalline (marque déposée "Avicel") 100 mg Stéarate de magnésium 10 mg f) Chlorhydrate de 6-(D-alpha-aminophénylacétamido) pénicillanate de 1'-acétoxyéthyle Carbonate de calcium. Lactose Stéarate de magnésium 358 mg 100 mg 100 mg 10 mg 10 71 33107 57 2106578 Pour le remplissage de capsules, on utilise les compositions suivantes : g) Chlorhydrate de 6-(D-alpha-aminophénylacétamido) pénicillanate de 1'-acétoxyéthyle 350 mg Stéarate de magnésium 5 mg h) Chlorhydrate de 6-(D-alpha-aminophénylacétamido) pénicillanate de 11 -éthoxycarbonjrloxyéthyle 350 mg Lactose 4-0 mg Stéarate de magnésium 5 mg Pour des suspensions administrahles par voie orale, on utilise les compositions suivantes : i) Chlorhydrate de 6-(D-alpha-aminophénylacétamido) pénicillanate de 1'-acétoxyéthyle. 34- mg Monostéarate d'aluminium 50 mg "Tween - 80" (marque déposée) 1,2 mg 15 Huile d'arachide q.s.p.1000 mg g) Chlorhydrate de 6-(D-alpha-aminophénylacétamido)pé- nicillanate de 1'-éthoxycarbonyloxyéthyle 35 s Benzoate de sodium 0,4-8 g Chlorure de sodium 0,75 S 20 Parfums 4-, 7 g "Aerosil" (marque déposée) 0,3 g Agent d'antimoussage "Antifoam" (marque déposée) 0,0375g Sels alcalins de sulfates de polysaccharides ^,0 g Saccharinate de sodium 0,4- g 25 Sorbitol q.s.p.100 g / 1000/71 10 15 20 71 33107 „ 2106578 38 REVENDICATIONS 1. Composé, caractérisé par la formule /3 CH, R-CH-CO~MH*CH-CH W ' V ï C. i x oe5 HHg 0=C ÏT CH - COO - R1 et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle R représente un groupe alkyle de 2 à 7 atomes de carbone, le radical de formule -cf 2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, tel que le chlore ou le fluor, ou un radical ou i'~ ii ^-0- A et R représente un groupe répondant à l'une des formules CHX 0 i 3 I! 4 -CH-O-C-R 25 R5 0 I I» ZL -CH-O-C-O-R et -CH^EHCOO - R4 ii dans lesquelles R représente un groupe alkyle contenant de 1 jO à 4 atomes de carbone et R^ représente H, -CH^, ou -C2H^. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par la formule CH, R-CH-CO-NH-CH-CH XC 35 I II ! CH-, 0 CH-, 0 ■ 3 ji (3 M i, NH2 0=C N CH —C - 0 - CH - 0 - C - R f et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle R et R^ ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 40 3» Composé selon la revendication 2 et ses sels d'addition 1000/71 71 33107 2106578 39 avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en 4 ce que E représente le radical phényle ou p-hydroxyphényle et E est tel que défini que dans la revendication 1. 4. Composé selon la revendication 1 et ses sels d'addition 5 avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il répond à la formule S CH, / \ / E - CH - CO - m - CH - CH G I I i j CH, O E O i ' ' ! ? n i »> il 10 HH2 0=C ET CH C - O- CH-O-C-E dans laquelle R, E^ et E^ sont tels que définis dans la revendication 1. 5. Composé selon la revendication 4- et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en 15 ce que E est tel que défini à la revendication 1 et en ce que le radical E5 O i h il -CH-O-C-E 20 25 est choisi parmi les radicaux O - CH0 - 0 - C - 0 - CH, 2 5 0 CK2 - 0 - C - 0 - C2H5 0 CH0 -O-C-O-n- C~Bn d ~ o / 0 CH, « ! P 30 - CH„ -O-C-O-CH 2 l CH, O >! CHp -O-C-O-n- C4Hq 35 ctt? 0 ! 3 il CH-C-C-0- C.Hc 2 p CH, 0 I 3 ; CH-O-Ô-O- 40 CH, 0 i 3 i CH-O-C-O-n - Cy Hn — -+ 9 71 33107 40 2106578 6. Composé selon l'une-des revendications 4- ou 5 et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que R représente le groupe phényle ou p-hydroxyphényle. 5 7. Composé selon la revendication 1 et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il répond à la formule' ,S .CH-, / \ / 3 R - CH - CO - KH - CH - CH C ! ' X-CH, O 10 ! I ! I ""J „ KH2 0=C ¥ CH C - O - CH2NHC00 - R 4 dans laquelle R et R ont la signification indiquée à la revendication 1. 8. Composé selon la revendication 1 et ses sels d'addition 15 avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules suivantes; / À S ,CHr // W / \ / 3 \ i-^-CH -CO-UH-CH-CH Cv W-/ l ! ! S ce. 20 mo 0=C N CH - C - CH - OCOCH, 2 u i 0 /—-, S CH7 (' v)-CIî - CO - EH - CH - CH C \ / I I ! I nCH, CH, ps •>=-' I 3 i ? EHq 0=C H — CH - C - O - CH - OCOOC^H- O ,S . CH, a \ / \ / 3 30 \=/ i ! i | Œ3 mo 0=0-— ET m - G - 0 - CHo0C00CoHc - I! 2 C- 5 0 ----- CH3 35 HO-/ XVjHp - CO - M - CH - CH'7 ^ v~~' ! ~ i ! !XCH5 ÇH5 1, 0=C ET CH - C - 0 - CH - OCOCH, ^ il 'j 0 41 2106578 /s\ /ch3 -CH - CO - EH - CH - CH Ç* j CH, CH, 1 3 i 3 khg 0=c n ch-c-o-ch- ocooc^ O / /S ,• CH3 HOJJ --CH - CO - HH - CH - CH' ^c( \=y ! i i Iv°h5 Ars hh0 0=0 h ch - c - o - chpocoocph^ 10 2 g d d 5 / —: ,S ,CH, // \ / x ./ o ' x> -CH - CO - EH - CH - CH C -x V=/ i i ! ! ,ch5 fH3 HH0 0=C N CH-C-O-CH - OCOCH, 15 2 ii 3 ^ O ^ \ ' ^ \ ®3 f \ -CH - CO - ÏÏH - GH - CH/ 0^ w | I | jX°H3 ÇH3 20 HH0 0=C N CH-C-O-CH - OCOOCoH,- 2 !] 2 5 O F. / \-CH - CO - 25 \ / ! i ML HH - CH - i I 0=c n S CH, ch? NC^ J | j CH, CH - C O - 0 CH2OCOOC2H5 30 f-/ \ / - CH - CO - HH - CH ! 0=C- /S sge* / \ / 3 CH NC-( NCH, ! HH. i -n ch -i c il O CH, r t> - 0 - CH - OCOCH 35 j./ v ch - co W i ïfflU HH - CH i i 0=C - ,sx /CH, / \ / 3 CH NC. CH, •h ch - c H O ch3 0 - ch - ocooc2h5 40 1000/71 10 71 33107 42 f "\ .-s\ F-/ VCH - CO - HH - CH - CH dv W ! i ! ! h3 HH0 0=C N CH - C 2 li 0 A f] n~ch - co - ïïh - ch - ch 'cf L>l !l I I H5 hh0 0=c h ch - c - o ^ h O s ch3 ch - co - hh - ch - ch7 c( i f 3 mo 0=c —— H CH - c - 0 15 !! ^ 0 !'■ || b. CHj z ffch - co - hh - ch - ch' V' UI I ! 1^5 20 ù hh0 0=c h—— ch - c - 0 d II O 25 Sv CH. / \ / 3 , ;-rt?H - CO - HH - CH - CH cl !' i! 1 1 1 r°H5 •0 HH, 0=c h—-ch - c - 0 il O 30 'O' "ch - co - hh - ch i | hh 0=c - S„ CH-, / \ / 3 CH C. ! j CH. n — ch - c n 0 - 0 35 40 ch - co i hh„ HH - CH - CH I ! 0=C- Sv CH. / \ / ^ CH- n — en - c n 0 - 0 2106578 0 - CH20C00C2H5 CH7, CH"- OCOCH5 CH. 1 3 CH - OCOOCgH^ CH20C00C2H5 ch. t 3 ch - ococh. 3 CH. ! o CH - 0C00CoH[-2 5 ch2ocooc2h5 1000/71 71 33107 2106578 9. Procédé de préparation de composés répondant à la fur-mule (I) telle que définie à la revendication 1 et des sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de 5 formule : R - CH - CO - HH - CH - CH' (II) I I I CH^ ' '3 n A 0=C N — CH - COO - R ' ' 10 dans laquelle A représente un groupe amino, un groupe amino subs- 11 titué ou un groupe qui est convertible en un groupe amino, S représente un atome d'hydrogène ou un cation et R est tel que défini précédemment, avec un composé de formule : X-R1 (III) 15 dans laquelle X représente un halogène ou un groupe à fonction équivalente et R est tel que défini précédemment, pour former nn composé de formule S CHX / \ / 3 R - CH - CO - HH - CH - CH Cx (IVJ 20 I I i I CH3 , A 0=C H CH - COOR si dans laquelle A, R et R ont les mêmes significations que précédemment, après quoi on convertit, le cas échéant, le groupe A en un groupe amino. 25 10. Procédé de préparation de composés et des sels d'addi tion avec des acides pharmaceutiquement acceptables, répondant à la formule (I) et définis à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule R - CH - CO - Y1 (V) 30 i A avec un composé de formule ,s ch3 X1 - HH - CH - CH' V' i ! I^ 35 0=C H CH - CO - 0 - R pour former un composé de formule IY, formules dans lesquelles "1 * A, R et R ont les mêmes significations que précédemment et les '1 _ .1 radicaux -C0 - Y et il - NH - représentent des groupes réactifs qui peuvent former conjointement une liaison -CO - HH -, après 40 quoi on convertit éventuellement le groupe A du composé de 1000/71 71 33107 2106578 44 formule tv ainsi obtenu en un groupe amino et, si on le désire, on fait réagir ce composé de formule I avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 11.Procédé selon l'une des revendications 9 ou 10., carac-5térisé en ce qu'on effectue la résolution du composé de formule I en ses antipodes optiques. 12. Procédé selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisé en ce que le radical A est -1T,. 5 ----- ■ 13« Produits mis en oeuvre dans la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule S CH-, / \ / 3 R-CH-CO-Mi-CH-CH C* /tttt *\ 15 | ||I CH3 N, 0=0 ¥ CH - COO - E1 \ * dans laquelle R et R ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 14. Produits mis en oeuvre dans la préparation des compo-20 sés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : 10 30 A H„F - CH - CH "c( 25 2 l I ! CHJ 0=C H" CH - COO - E A ^ dans laquelle E a la même signification que dans la revendication 1. 15. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, une quantité thérapeuti-quement efficace d'au moins un composé de formule I ou d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable d'un tel -composé, en combinaison avec un véhicule ^armaceutiquement acceptable. 16. Application des composés selon la revendication 1 au traitement de maladies infectieuses, caractérisée pan^'administration à un patient qui souffre d'une telle maladie/une dose thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 40 17. Application au-traitement des maladies infectieuses 71 33107 2106578 45 d'un composé de formule A/®3 R - CH - CO - NH - CH - CH C } j i lNCH, 1 i ! 0 1 N, 0=6 N CH - COO - R1 5 3 dans laquelle R et R ont les mêmes significations que dans la revetidication 1 ou d'un sel d'addition avec un acide phar- tel maceutiquement acceptable d'un/feomposé, ledit composé étant administré à une dose thérapeutiquement efficace à un patient 10 qui souffre d'une telle maladie.