FR 2059503 A1 19710604 FR 7025768 A 19700710 70 25768 i 2059503 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'alcool 3-hydroxy-a-( 1 -aminoéthyl)-benzyliq.ue. Plus particulièrement, elle concerne de nouveaux esters de l'alcool érythro ou thréo 3-hydr oxy-oc-( 1 -aminoé thyl)-benzylique ou des dérivés 5 3-éthers ou 3-esters correspondants, et des procédés pour leur préparation* Plus particulièrement encore, elle concerne de tels esters de la forme énantiomère lévogyre de l'alcool érythro 3-hydroxy-oc- ( 1 -aminoéthyl ) -benzylique • L ' invention concerne aussi des esters de l'alcool thréo 3-hydroxy-a-( 1 -10 aminoéthyl)-benzylique optiquement actif. La configuration absolue de composés optiquement actifs peut être décrite en utilisant la méthode dite de la "règle des séquences'1. Dans cette méthode, on attribue des priorités aux quatre groupes fixés sur un atome de carbone asymétrique, 15 Cabc Pour l'identification des stéréoisomères dans la présente série de composés, l'atome de carbone de la chaîne latérale sortant le groupe hydroxyle est désigné par n.1H et l'atome de carbone 30 portant l'atome d'azote est désigné par "2". Le métaraminol, ou alcool (-) érythro 3-hydroxy-a-(1-aminoéthyl)-benzylique (configuration 1R, 2S) a été indiqué récemment comme étant un agent aatihypertensif chez l'homme £J. R. Crout, R. R. Johnston, V. R. Webb et P0 A. Shore, 35 Clin. Ras., 1J[f 204 (1965) et J. R. Crout, Circulation Res., 18. 19 Suppl. 1, 1-120 (1966)_7. On pense que cette action antihypertensive résulte de la libération et du remplacement de la norépinéphrine dans les nerfs adrénergiques par le métaraminol. 70 2î>/65 2 2059503 On a trouvé que les dérivés esters d'alcool 3-hydroxy-a-(1-aminoéthyl)-benzylique décrits ci-après peuvent aussi libérer la norépinéphrine du tissu du coeur de la souris. On a trouvé aussi que ces dérivés sont clivés, in vivo, pour donner 5 du métaraminol. De plus, les nouveaux dérivés esters d'alcool (-) érythro 3-hydrozy-oc-( 1 -aminoéthyl)-"benzylique (1R,2S) , y compris leurs dérivés 3-éthers comme les éthers benzyliques et les éthers benzyliques halogènea, sont spécialement supérieurs au métaraminol en ee qu'ils ne provoquent pas les accroissements 10 initiaux de la pression sanguine et de la fréquence des battements cardiaques que l'on constate quelquefois avec le métaraminol. Egalement, les nouveaux dérivés esters d'alcool 3-hydroxy-a-(1-aminoéthyl)-benzylique peuvent être utilisés comme inhibiteurs de la sécrétion gastrique. 15 La présente invention a pour but de fournir de nouveaux esters de l'hydroxyle de la chaîne latérale des formes érythro et thréo de l'alcool 3-hydroxy-a-(1-aminoéthyl)-benzylique ou de leurs 3-éthers ou 3-esters et aussi des procédés pour leur préparation. Slle a aussi pour but de fournir les isomères 20 optiquement actifs de ces esters. associés à un véhicule qui peut être une matière solide ou un liquide parentéral stérile. La composition peut prendre la forme de comprimés, de poudres, de capsules ou d'autres présentations 25 particulièrement utiles pour ingestion orale. Des diluants liquides sont utilisés dans un état stérile pour utilisation parentérale. En général, les composés de la présente invention sont administrés aux patients à des doses de 5 à 500 mg par jour. De préférence, ils sont utilisés oralement à raison de 30 5 à 500 mg par jour en doses divisées. Les composés de la présente invention peuvent être illustrés par (1) les composés de la formule suivante : 0 Les composés de la présente invention peuvent être OCR' 2 R'-O (I) 70 25768 3 2059503 0 H5 1 H A J "I i dans laquelle R est de l'hydrogène, CE. ou R -C , où R est de l'hydrogène, un groupe alcoyl.ef alcoyle substitué, 5 cycloalcoyle, alcényle., cycloalcényle, alcoxy, phényle, phényle substitué, benzyle, benzyle substitué ou un radical hétérocyclique; R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, phényle ou phényle substitué; R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ou phényle; X est de 1!hydrogène, un halogène 1G ou un groupe hydroxy, alcoxy, alcoyle, phényle ou 0 M o / c OCR et R et R peuvent être combinés pour former un noyau alicyclique ou hétérocyclique saturé ou non; n est 0 ou 1 ; R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; chaque 15 R est de l'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué, phényle, phényle substitué, benzyle, benzyle substitué, un radical hétérocyclique ou un groupe cycloalcoyle, alcényle ou cycloalcényle; et (2) les sels d'addition non toxiques des composés du groupe (1 ). 20 Selon la formule ci-dessus, les composés de la présente invention sont des esters d'un alcool 3-hydroxy-a-(t-aminoéthyl)-benzylique, le groupe acyle de l'ester étant lié au groupe hydroxy de la chaîne latérale alcoyle du composé progéniteur. L'invention envisage aussi les dérivés 3-esters et 25 3-éthers de.ces esters, ainsi que des analogues substitués au noyau des composés 3-hydroxy, 3-éthers et 3-esters. Ces composés peuvent avoir la configuration érythro ou thréo et ils peuvent être,le mélange racémique ou des énantiomorphes sensiblement purs. p 30 Dans la formule ci-dessus, chacun des substituants R , R^, r5, et X peut être un groupe alcoyle. Quand des groupes alcoyles sont présents dans le composé, ce sont de préférence des groupes alcoyles inférieurs, c'est-à-dire des groupes alcoy-les de moins d'environ sept atomes de carbone. Des exemples de 35 tels groupes sont les groupes méthyle, éthyle, n-propyleisopro-pyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, t-butyle, amyle et he.-ryle. Quand les groupes ci-dessus peuvent être des groupes alcoyles substitués, les substituants présents peuvent comprendre des 70 25768 2059503 halogènes, par exemple le chlore, le brome ou le fluor; des groupes aryles, tels que phényle, tolyle, chlorophényle, ani-syle ou diméthylaminophényle; hydroxy; amino; carboxy ou esters d'acides carboxyliqties; et des groupes alcoxy infé- 5 rieurs tels que méthoxy, éthoxy ou propoxy. 2 4. Chacun des groupes R1" et R peut être un groupe cycloalcoyle ayant jusqu'à sept atomes de carbone dans le noyau, Y compris les groupes cyclopentyle et cyclohexyle % ou un. groupe cycloalcényle ayant jusqu'à sept atomes de carbone dans le 10 noyau, y compris les groupes cyclopentényle, cyclohexényle ou cvclohexadiényle. 2 A £T g Chacun des groupes R , R , R3, R et X peut être un groupe phényle. Quand l'un quelconque des groupes ci-dessus est un groupe phényle substitué, les substituants peuvent être des 15 halogènes, de préférence le chlore ou le fluor; des groupes alcojrles inférieurs ; des groupes alcoyles inférieurs per fluoré s tels qtte trifluorométhyle, des groupes alcoxy inférieurs tels que înéthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy ou des groupes hydroxy, amino, alcoylaraino, dialcoylamino, alcoylthio, alcoyl- 20 suifinyle, alcoylsulfonyle, nitro, suifamoyle, alcoylsulfona- 2 4* mido ou phényle. Dans le nas où R ou R est un radical hétérocyclique, le radical hétérocyclique peut être n'importe quel cycle saturé ou non comportant de 3 à 7 atomes parmi lesquels se trouvent un ou plusieurs hétéro-atomes comme de 25 soufre, d'oxygène ou d'azote. Egalement, les radicaux hétéro-cycliques peuvent être ceux portant des substituants comme des radicaux alcoj'les inférieurs, des halogères (le chlore, le brome, l'iode ou le fluoi») ou le groupe méthoxy. Des hétéro- ' 2 ê cycles représentatifs desquels les radicaux R et R *' peuvent 30 être dérivés sont les suivants s pyridine, furanne5 pyranne, thiophène , 4-métlaylpyridine, pyrazine , pyridine-lT~osyde, pyrimidine, thiasole; inidazole et benzimidasole. Chacun des groupes R^ et X peut être un groupe alcoxy, cosiîacdéiasiifc tm groupe alcoxy inférieur, où la porbion 35 alcoyle inférieur du groupe est folle que définie ci-dessus0 Olaa- p A cun des groupes R et R ' peut être vui groupe benzyle ou benzyle substitué, les substituants possibles étant les mêmes que ceux indiqués ci-dessus pour le groupe phényle® Chacun des.groupes -D original 70 25768 5 2059503 et R^ peut être un groupe alcényle, commodément alcényle inférieur, des exemples étant les groupes allyle, vinyle et 1 -(4-pentényle). R-5 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, par exemple méthyle ou éthyle, 5 Dans les composés de formule I où et R-* peuvent être reliés ensemble pour former un radical alicyclique ou hétérocyclique saturé ou non, le cycle formé est de préférence un cycle de 3 à 7 atomes tel que cyclopentyle, cyclohexyl9, cyclohexényle, phénylcyclohexyle, pipérazinyle, pyridyle eu 10 pyridyl-ÎT-oxyde. les radicaux alicycliques ou hétérocycliques saturés ou non peuvent aussi être substitués par des substituants phényle. Dans la formule I ci-dessus, n sera zéro quand l'autre A atome de carbone G est relié à R ou à R par une liaison non 15 saturée. Dans tous les autres cas, n sera égal à 1, Les composés préférés sont ceux de la configuration érythro. et spécialement les isomères ayant la configuration de chaînes latérales 1R,2S. Les composés qui se sont révélés les plus utiles pour réduire la pression sanguine sont ceux 20 dans lesquels R est de l'hydrogène ou un groupe phényle, phényle "35 ET CL substitué ou alcoyle inférieur ; R , R , R et X sont de l'hydrogène; et R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, phényle ou phényle substitué, spécialement p-chlorophényle, 2 m-chlorophényle ou m-fluorophényle et ceux dans lesquels R 25 est de l'hydrogène ou un groupe phényle, phényle substitué ou 1 "i alcoyle inférieur et R , R et X sont de l'hydrogène. Quand le composé contient plusieurs groupes R , il n'est pas nécessaire qu'ils soient tous identiques. Des exemples représentatifs des composés nouveaux de la 30 présente invention sont les esters formiate, acétate, propio-nate, butyrate, benzoate, trichloroacétate, cyclohexanoate, acrylate, néthacrylate, p-chlorobenzoate, p-méthoxy"benzoate, p-diméthylaminobenzoate, picolinate et phénylacétate des fornes racémiques et optiquement actives ayant la configuration 1R,2S 35 des composés suivants: alcool érytl-ro 3-(hydroxy? forayloxy, acétosy, propionyloxy, butyryloxy, trichloroacétoxy, beuzoyloxy)~5-( cliioro, fluoro, s^t'ivl, rc-' '^•.cr 70 25768 6 2059503 alcool érythro 3-(hydroxy, formyloxy, acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, benzoyloxy)-6-(fluoro, chloro, méthyl, méthoxy, diméthylamino)-a-(1-aminoéthyl)-benzylique ; alcool érythro 3-(benzyloxy, a-méthylbenzyloxy, p-chlorobenzyl-5 oxy, o-fluorobenzyloxyj m-bromobenzyloxy, m-chlorobenzyloxy, p-fluorobenzyloxy, m-fluorobenzyloxy, p-iodobenzyloxy, m-méthoxy-benzyloxy, a-éthylbenzyloxy, m-isopropylbenzyloxy)-a-(1-amj.no-éthyl)-benzylique j alcool érythro 3-/7allyloxy, (1-pent ényl-5-oxy), (1-butényl-10 4-oxy), (1-cyclohexényl-3-oxy_7-a-(1-aminoéthyl)-benzylique } alcool érythro 3-(méthoxyméthyloxy, éthoxyméthyloxy, isopropoxy-méthyloxy) -a-(1-aminométhyl)-benzylique ; alcool érythro 3-/" (2-phényl-1 -éthyloxy), diphénylméthyloxy_7~ a-(1-aminoéthyl)-benzylique ; 15 alcool érythro 3-(cyclohexylméthyloxy, cyclopentylméthyloxy, cyclobutylméthyloxy)-œ-(1-aminoéthyl)-benzylique ; alcool érythro 3-(2-*picolyloxy, 2-thiénylméthyloxy, furfuryloxy, 4-picolyloxy, 2-pyranylméthyloxy, 2-pipéridylméthyloxy)-a-(1-aminoéthyl)-benzylique ; 20 alcool érythro 5-(fluoro, chloro ou méthyl)-3-méthoxy-a-(1-aminoéthyl)-benzylique ; alcool érythro 6-(fluoro, chloro, bromo, éthyl, méthyl)-3-méthoxy-oc-(1-aminoéthyl)-benzylique ; alcool érythro 3-hydroxy-o:-/" 1 -méthyl (ou éthyl) aminoéthyl_7-25 benzylique j alcool érythro 4-(fluoro, chloro ou méthyl)-3-hydroxy-a-(1-aminoéthyl)-benzylique ; alcool érythro 3-(4-pyriiyloxy, 2-pyridyloxy, 2-pyrazinyloxy)-oc-(1-aminoé thyl) benzylique ; 30 alcool érythro 3-/"(1-phénylcyclohexyloxy). (2-phénylcyclohexyl-oxy), (2-phénylcyclopentyloxy)_7-a-(1-aminoéthyl)-benzylique j alcool érythro 3-benzyloxy-5-(chloro, fluoro ou méthyl)-a-(1-aminoéthyl)-benzylique, En plus des composés préférés ci-dessus, les composée 35 thréo racémiques sont envisagés aussi cmme inclus dans la présente invention, ainsi que les formes optiquement actives des configurations érythro et thréo. les composés de la présente invention sont préparés 70 25768 7 2059503 facilement par un certain nombre de procédés, dont le plus commcdo fait intervenir la réaction d'un alcool oc-(1 -aminoéthyl )~hensyliauo bloqué h l'azote avec un dérive réactif d'un acide IL.0C0H, conra^ un halogénure ou l'arliydride de l'aciuo, avec ensuite élimination eu groupe bloquant l'atome d'p.-;ote. En y-:riante, le h composés peuvent être préparés par tran.f'pof*iiicn d'na uérir" il-ceyle approprié. Le dérivé d'alcool lïennylique particulier cliciai comme corps en réaction sera déterminé par le produit final désiré. On paît préparer* les composés nouveaux par transposition d'un alcool œ-( 1 -aminoéthyl)-bensyliqtie acylé à l'azote ou d'un 3-(£~amino-1-eliloropropyl)-phénol aeylé à l'azote dans des conditions acides selon la réaction î i P.'0 - L- i \__cit-ch-oil HITCR'-!! (IX) dans laquelle Hî est l'acide utilisé et Z est un groupe hydroxyle (OH) eu un Iialegine, de prixérenoe le chlore. Quand Z est un groupe liydfcxylc, la réaction peut âtre représentée coàne suit î al u • —f 1 ' 2 ./ wil f r-?r_nu^ f-rr; ï ITÏICR2 fî 0 aie X (III) J 0 h OCR2 t - GH-CM-GEL î 3 ini2 .IIY Cette réaction est utilisée en particulier avec les •j corps on réaction. où R est de 1J hydrogène on le groupe R5 4 1 1 R -C~ , le groupe R étant conservé pendant toute la réaction. bad original " 70 25768 8 2059503 Cette réaction se produit habituellement avec conservation de la configuration aux atomes de la chaîne latérale qui portent les groupes hydroxyle et ami.no. Ainsi, le composé de départ érythro donne le produit érythro et le composé de départ thréo 5 donne un produit thréo-. Toutefois, dans les cas où on.obtient vin mélange de produits érythro et thréo dans la réaction, l'isomère érythro peut être isolé commodément par traitement du mélange par une "base, avec ensuite une acidification, la transposition de l'ester thréo en l'amide thréo insoluble dans les acides 10 est bien plus rapide que la transposition de l'ester érythro en l'amide érythro. la réaction ci-dessus est de préférence conduite dans un diluant inerte comme un alc-anol inférieur. Des températures de réaction de l'ordre de 30°C environ au point d'ébullition du 15 solvant sont utilisables, des températures dans la partie supérieure de l'intervalle étant préférées, la pression atmosphérique est généralement satisfaisante, bien que des pressions plus élevées et plus basses paissent être utilisées aussi. L'acide utilisé doit être un acide fort, de préférence 20 ttn acide minéral comme l'acide chlorhydrique, sulfarique ou phosphorique. Le groupe R peut être l'un quelconque de ceux décrits ci-desaus, en particulier un groupe alcoyle, phényle ou phényle substitué. Les produits sont isolés et purifiés par des techniques classiques, comprenant l'extraction au solvant, la 25 recristallisation, etc... Les produits dans lesquels R^ est de l'hydrogène peuvent, si on le désire, être estérifiés avec un dérivé réactif d'un acide, la portion acide étant identique à celle fixée sur l'atome de carbone a de la chaîne latérale ou différente d'elle, pour produire des composés de l'invention 30 0 1 " 2 dans lesquels R est -CR . Dans -toute estérification ultérieure de ce genre, l'atome d'azote du groupe amino doit être protégé par formation d'un sel ou par un groupe de blocage approprié. Quand Z dans l'équation donnée ci-dessus est un 35 halogène, de préférence le chlore, le K-acyl 3-(2-amino-1- chloropropyl)-phénol est transformé en présence d'eau et d'acide, selon 1'équation : 70 25768 9 2059503 01 I ■CH-CH-CH^ NHCR2 HgO acide Cette réaction est très utilisable pour les composés R5 L'acide utilisé 1 4 ' dans lesquels R est de l'hydrogène ou R -C- (È6)n 5 peut être n'importe quel acide fort, de préférence un acide minéral comme les acides sulfurique, chlorhydrique ou phosphcrique ou leurs sels acides. Le produit sera habituellement obtenu sous la forme du sel d'addition d'acide de l'amine. La réaction est de préférence conduite dans un diluant 10 liquide inerte, comme un alcanol inférieur, contenant une petite quantité d'eau. On utilise typiquement des températures élevées allant de 30°C au point d'ébullition du solvant, les températures assez élevées étant préférées» La pression atmosphérique est utilisable, bien que dos pressions plus élevées ou plus basses ■ 15 puissent être utilisées. La réaction se produit avec inversion de la configuration de l'atome de carbone a de la chaîne latérale, et ainsi le composé de départ thréo donne un produit érythro et vice-versa. Un autre procédé pour préparer les composés de l'inven-20 tjon fait intervenir la réaction d'un composé oc-(1-aminoé thyl )-benzylique à azote bloqué avec un halogénure d'acide ou anhydride de l'acide R C00H conformément à l'équation : R1Q „/ /v 0H 1 ■CH-OH-GH, mm7 0 II* OCR2 ! ■ CH'-OH-CHv 1 7 HHR' L . ds Tslo ;a':e O.P î t. ;ot o bad 70 25768 10 2059503 régénérer le groupe ami no libre. Le groupe R de blocage de l'azote peut être n'importe quel groupe qui est stable durant la réaction d'acylation, mais qui peut être clivé ensuite, de préférence par hydrogénation 5 catalytique ou par hydrolyse sélective. Des exemples de ces groupes sont le groupe benzoyioxycarbonyle et ses dérivés substitués au noyau de manière inerte, le groupe t-butoxycarbonyle, le groupe triphénylméthyle (trityle), le groupe benzyloxyméthyle, le groupe pivaloyloxyméthyle et les groupes du même genre. 10 Le dérivé d'acide utilisé comme corps en réaction peut être un halogénure d'acide, de préférence un chlorure ou bro- o mure d'acide, ou un anhydride de l'acide R C00H. La réaction est de préférence conduite dans un diluant liquide et en présence d'une base pour fixer les quantités équimolaires d'acide 15 produites. Des bases utilisables sont des aminés tertiaires comme la triéthylamine et la pyridine, et ces aminés peuvent servir aussi de milieu pour la réaction. La réaction est de préférence conduite à des températures élevées comprises entre 30°C environ et le point d'ébullition du solvant,les températu-20 res assez élevées étant préférées. La pression atmosphérique est utilisable pour la réaction, mais dee températures plus élevées ou plus basses peuvent être utilisées aussi,. Si on le désire, quand K."' est l'hydrogène, on peut utiliser un excès de 1*halogénure ou anhydride d'acide afin 25 d'estérifier à la fois le groupe hydroxyle de la chaîne latérale et 1'hydroxyle phénolique. Si le composé désiré comme produit est un composé dans lequel R^ est l'hydrogène, il est efficace de prévoir un substituant bloquant l'oxygène sur le groupe hydroxyle phénolique durant la réaction d'acylation, afin d'éviter des 30 réactions secondaires et une perte de matière de départ. On peut utiliser n'importe quel groupe qui est stable durant toute la réaction, mais petit être éliminé ensuite, de préférence par hydrogénation catalytique ou hydrolyse sélective. Des'exemples appropriés de groupes de blocage de l'oxygène sont les groupes 35 benzyle, benzyle substitué au noyau de façon inerte, méthoxy-méthyle, triphénylméthyle, etc... L'élimination du groupe de blocage de l'azote et du groupe de blocage de l'oxygène, s'il y en a5 est -effectuée par iiae technique appropriée aux groupes ^AD ORfGfMAl 70 25768 n 2059503 10 15 particuliers dont il s'agit. La méthode préférée est l'hydrogénation catalytique en utilisant un catalyseur au métal noble comme le palladium ou 1'oxyde de platine. Une hydrolyse sélective par un acide ou une hase peut être utilisée aussi quand elle convient. Dans la réaction ci-dessus, la configuration de la matière de départ est essentiellement conservée, de sorte que le composé de départ érythro donne un produit érythro et le composé de départ thréo dorme un produit thréo. Le traitement 8t la purification du produit s'effectuent par des méthodes classiques, co mprenant l'extraction au solvant et la recristallisation. Les corps en réaction utilisés dans les procédés décrits ci-dessus sont préparés facilement à partir de matières de départ facilement disponibles. Par exemple, les composés VT peuvent être préparés par la séquence suivante : CH-CH-CEL i 3 S0C1 (YIII) NHOR ir VI Le composé VIII est l'alcool 3-hydroxy-a-(1-aminoéthyl) -benzylique disponible ou un dérivé substitué au noyau de ce composé, sous l'une ou l'autre des configurations érythro 20 et thréo. et aussi sous la forme du mélange racémique ou d'un ib'omère optique sensiblement pur. Le composé VIII est traité par le chlorure de thionyle ou une source équivalente d'halogène dans un diluant liquide inerte comme le chloroforme à des 70 25768 12 2Û59503 températures de 0°C environ à 75 °C environ pour donner le composé *711. le composé VII est acylé par réaction avec un halogénure ou anhydride d'acide en présence d'une hase pour donner le composé VI. 5 Quand le produit désiré est un composé dans lequel f II' est B.^-0- , la matière de départ sera le dérivé 3-éther IX désiré, qui peut être préparé par la séquence suivante s oh -^^NpCH-CH-CH^ r8coci »■- oh t gh-ch- CH^ hhgr 8 viii XI RJ » a^-o-ca (à6) n oh r- oh x ix x 10 >8 15 20 où R est, par exemple, tin groupe alcoyle inférieur. Selon cette séquence, le composé VIII est acylé par réaction avec un halogénure ou anhydride d'alcanoyle inférieur pour donner le composé XI. Le composé XI est transformé de façon à donner les éthers phénoliques par réaction avec 1'halogénure organique approprié ou le tosylate, mssylate, brosylate ou composé d'ammonium quaternaire équivalent peur donner le composé X qui est désacylé par hydrolyse acide ou "basique pour donner le composé IX. Une description supplémentaire de procédés pour préparer le composé IX est donnée dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique, N° 636.586, déposée le 8 mai 1967» 70 25768 13 2059503 le composé IV qui est utile dans la préparation de composés de l'invention est préparé d'une manière similaire en condensant le composé VIII ou ses dérivés 3-éthers appropriés ix et un composé réactif contenant le groupe de blocage de l'azote, 7 7 5 R. Typiquement, ce composé réactif de sous la forme R'-hal oii Hal est un halogène réactif, de préférence le chlore ou le brome. Des exemples de composés R'-hal compremient le chlorure de trit-yle, le chlorure de benzyloxycarbonyle, le bromure de benzylo^ycarbonyle, le chlorure de t-butoxycarbonyle, le bromure 10 de t-butoxycarbonyle, le chlorure de benzyloxyméthyle, le bromure de benzyloxyméthyle, le pivalate de chlorométhyle, etc.#. la réaction est conduite dans des conditions normales pour des réactions d!aminés avec des halogénures organiques, comprenant l'utilisation de diluants liquides et d'une base pour 15 fixer la mole d'acide halogènhydrique formée, les bases préférées sont des aminés tertiaires comme la triéthylamine et la pyridine, qui peut jouer aussi le rôle de diluant. D'une manière similaire, le composé III est préparé facilement conformément à la réaction : OH OH i i R1 o GH-CH-CH^ R2coai r1 0 M base ^ ™ 0 XII • III 20 Le chlorure d'acide peut être remplacé par d'autres halogénures ou anhydrides d'acides équivalents. Les conditions de réaction sont généralement similairea à celles décrites ci-dessus pour la préparation du composé IV, Pour préparer des composés de formule I où X est autre 25 que 1'hydrogène, par exemple un groupe alcoyle inférieur ou un halogène, on peut partir, dans l'un quelconque des procédés décrits ci-dessus, de 1■amino-alcool. substitué de manière appropriée, comQ l'amino-alcool substitué au noyau par un groupe alcoyle inférieur ou un halogène, En général^ on prépare ces 30 dérivés en nitrosant le dérivé de propiophénone substitué au noyau d'une manière appropriée pour former l'hydroximino- 70 25768 2059503 cétone en 1*amino-alcool. Des méthodes détaillées pour préparer des dérivés de propioplxénone substitués représentatifs et les amino-alcools substitués correspondants sont présentées dans les exemples ainsi que dans la demande de brevet des Etats-Unis 5 d'Amérique ïï° 636.586 précitée. Pour préparer la configuration désirée des dérivés esters désirés (Composé I), il est souhaitable qu'on parte d'une matière de départ sensiblement pure de la configuration érythro ou thréo. sous la forme du mélange racémique ou d'un énantio-10 morphe unique. Par conséquent, il peut être nécessaire qu'on dédouble la matière de départ racémique ou un. produit intermédiaire, ou les produite finals. On peut utiliser n'importe quelle méthode générale de dédoublement d'aminés, en particulier la méthode consistant à former un sel optiquement actif 15 en utilisant des acides optiquement actifs comme l'acide tar-trique, l'acide dibenzoyl-tartrique, l'acide camphre-suifonique ou l'acide mandéliqùe optiquement actifs, et à séparer les diastéréoisomères avec ensuite libération de la base optiquement active. D'autres méthodes de dédoublement comme le dédou-20 blement spontané ou le dédoublement par des méthodes ensymatiques sont également utilisables et on peut les utiliser pour isoler les énéntiomorphes érythro ou thréo à partir des mélanges racémiques. Dans certains cas, il est souhaitable de préparer des 25 dérivés du compo'sé I. Par exemple, les sels d'aminé comme les sels mésylate, sulfate, chlorhydrate, maléate acide, fuma-rate et tartrate acide sont utiles tant thérapeutiquement que pour purifier les composés par recristallisation. On prépare facilement ces sels d'aminés en traitant 1'aminé libre par 30 l'acide désiré dans un solvant approprié comme un alcanol inférieur et en précipitant ensuite le sel par addition d:un non-solvant comme l'oxyde d'éthyle. Si on le désire, les sels peuvent être clivés par une base pour régénérer l'amihe libre. Pour préparer le dérivé lî-méthyle ou N-éthyle du 35 composé I particulier, on part du dérivé IT-alcoyle XIII approprié, Le composé XIII peut être préparé par réduction du dérivé H-acyle III par l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant comme l'oxyde d'éthyle ou le tétrahydrofuranne 70 25768 15 2059503 comme représenté : OH t CH-CH-OH^ 13HR.3 XII XIII la réduction, est effectuée à une température quelconque entre la température ambiante et la température de reflux du solvant particulier utilisé pendant un temps suffisant pour que la 5 réaction soit complète, le produit désiré peut être ensuite isolé du mélange de réaction par des méthodes en elles-mêmes connues. les exemples non limitatifs suivants montreront "bien comment 1*invention peut être mise en oeuvre. 10 Exemple 1 Préparation de l'acétate de (-) érythro oc-( 1 -aminoéthyl)-5-hydroxybenzyle (1R.2S) Etape _(a]_ : Préparation de_l^alccol (-) érythro oc-(1 -acétarni.do-é thyl)-3-hydroxybenzjlique_ 15 A une solution agitée de 75 g (0,237 mole) de tartrate acide (+) d'alcool (-) érythro oc- ( 1 -amino éthyl)-3-hydroxy~ benzylique (.bitartrate de métaraminol) dans 750 cm d'eau, on ajoute 195 g de bicarbonate de sodium, la solution est refroidie à 5-10°C, on ajoute goutte à goutte 120 cm d'anhydride acé-20 tique en 30 minutes et oxi laisse réchauffer le mélange réac-tionnel à la température ambiante en une période de 2 heures. Après agitation à la température ambiante pendant 15 à 20 heures, on ajoute du bicarbonate de sodium solide pour neutraliser tout acide résiduel. Le produit brut est isol4 par extraction rz 25 par trois portions de 400 cm d'acétate d'éthyle qui sont ensuite combinées et séchées sur du sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées à un sirop. On ajoute ce produit h T, 200 cm"' d'une solution à 10 c/o d'hydroxyde de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. Après 30 refroidissement dans un bain de glace, on ajoute de l'acide 70 25768 16 2059503 chlorhydrique concentré pour régler le pli de la solution à 1-2. la matière solide couleur de tan clair qui précipite est isolée par filtration et séchée à 65 °C pour donner 49 g d'hydrate d'alcool (-) (érythro oc— C1 -ac é t amid o é thyl ) -3 ~hydroxyb enzyliq ue 5 (1R, 23), point de fusion 95-102°C. EkJI5 = (-) 18,5° (C = 5, CH3OH). TJn échantillon recristallisé trois fois à partir d'un mélange acétate d'éthyle-hexane donne un échantillon pur pour analyse qui est hygroscopique et a un point de fusion de 10 122,5-123,5°C. Analyse : Calculé pour G^H^IO^ 1 C 63,15 H 7?23 Trouvé î G 62,73 H 7,26. Etape 0>2 î Préparation de__l^acétate_de érgthro oc-(l- _ aminoéthyl)-3-hydroxybenzyle_ ( 1 S.^23 ) 15 Une solution de 5,3 g (0,025 xaole) d'alcool (-) érythro oc-( 1 -acétamidoéthyl)-3-hydroxybenzylique dans 3,8 cm^ d'acide chlorhydrique concentré et 150 cm d'éthanol est ohau£~> fée pendant une heurs au reflux. Après concentration sous pression réduite, le résidu est dissous dans du méthanol et filtré 20 à travers un tampon de charbon® le produit. le broinhydrate d'acétate de (==) érythro ««(1=aminQéthyl}~3=hyd^Q3qrben&yle!r point de fusion 102° (décomposition) avec fraisage à 90°CS est précipité à l'aide d'un mélange de benzène et d'éther0 Analyse - Calculé pour C, rClM)-,,1/2011-011 g 25 ■ CU5l% 'H 6,93 >-5.35 01 13,55 Trouvé , 0 52,69 H 6,98 E 5P32 01 13*61 Coijl5 = (-)34s5° (0=2, 0H30H)s Exemple 2 Préparation du benzoate de (-f) érythro cx:^(1 -aminoéthyl)*=3«° 30 hydroxybenzyle (1R.2S) Etape (a) î Préparation de_l'alcool {+)_ érythro oc-0-Denzaraido^ é thyl ) -m=hydro zy b enaylique Aune solution de 37,5 g (0£;118 mole) de tartrate aoide (+) d'alcool (-=») érythro a-(I-aminoéthyl)-3-hydroxybensy-35 lique dans 375 cia^ d'eau refroidis à 5°CS on ajoute 97s5 g de bicarbonate de sodium et ensuite 5C:>4 g (Os25 mole) d * anhydride benzoïque. le mélange réactionnel est agite pendant 20 heures à 20-30°C et ensuite traité par extraction par deux portions BAD 0*'GINal 70 25768 17 2059503 de 200 cssP d'acétate d'éthyle. L'extrait organique est concentré et le résidu est dissous dans un mélange de 200 cm^ de méthanol et 100 cm' de solution aqueuse à 10 fa d'hydroxy de de sodium et il est agité à 20-30°0 pendant 20 heures. La solution 5 est acidifiée à l'acide chlorhydrique 6 N et le produit est extrait dans deux portions de 200 cnr* d'acétate d'éthyle qui sont ensuite lavées successivement à l'aide d'une solution aqueuse saturée de "bicarbonate de sodium et à l'eau. La couche organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et fil-10 trée, le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est recristallisé à partir d'un mélange éthanol-benzène pour donner 20,7 g (64,7 i°) du benzamide, point de fusion 123-126°C. Un échantillon pur pour analyse, point de fusion 126,6-128,6°0, est obtenu par recristallisation à partir d'acétate d'éthyle-15 hexane, = (+)42,8° (0=2, GH^OH). Analyse - Calculé pour C^H^UO^ t G 70,83 ; H 6,32 trouvé : G 71,09 ? H 6,51. Etape Çb2 s Préparation dujaenzoate de_ (+)_érythro_tt-(1_-_ 20 aminoéthyl )_-3--hydroxybenzyle.. (]Rji 2S ) _ Un mélange de 2,7 g (9,96 mmoles) de l'acide (+) érythro a-(1-benzamidoéthyl)-3-hydroxybenzyliquô de l'étape (a) et de 1,2 cm^ d'acide chlorhydrique éthanolique 8 S" dans 50 em^ d'éthanol est chauffé au reflux pendant 4 heures. L'éthanol 25 est éliminé souâ pression réduite et le résidu est secoué avec un excès de solution saturée de carbonate de sodium et 50 cm^ d'acétate d'éthyle. La couche aqueuse est traitée encore par extraction par 50 cm d'acétate d'éthyle frais. Les extraits à l'acétate d'éthyle sont combinés, séchés sur du sulfate de 30 sodium anhydre, filtrés et abandonnés à eux-mêmes à 20-30°C pendant 20 heures. Une petite quantité de matière insoluble est éliminée par filtration et on ajoute au filtrat un excès de solution éthanolique d'acide chlorhydrique. Le refroidisse-mont donne 0,50 g (16,2 $>) de l'ester de benzoyle érythro 35 sous la forme àu sel chlorhydrate non pollué par l'isomère thréo. La recristallisation à partir d*éthanol-ozyde d'éthyle donne le produit pur, point de fusion 253°C, ramollissement 256°C, décomposition. 70 2576é 18 2059503 Exemple 3 Préparation du benzoate de (+) érythro oc- ( 1 -aminoêthyl) -3 -hydroxybenzyle (1R.2S) Etape (a2 s Préparation de JP alcool érgthro a-j(1-aminoéthyl )-5 3-benzglox2-N-carbobenzylo^benzylique__ Une solution aqueuse à 10 $ d»hydroxyde de sodium est ajoutée goutte à goutte à un mélange froid, agité, de 30,0 g (0,0805 mole) du sel maléate acide d'alcool (-) érythro a-(1-aminoéthyl)-m-benzyloxybenzylique, 300 cnr d'eau et 10 300 cm^ d'acétone jusqu'à ce que le pH de la solution reste à 8,5» Un total de 15»3 g (0,090 mole) d'oxychlorure de carbo-benzyle est ensuite ajouté goutte à goutte en une période de 40 minutes à la solution légèrement basique de 1'amino-alcool refroidie par un bain de glace. On ajoute une solution d'hy-15 cbroxyde de sodium en môme temps que 1'oxychlorure de carbo- benzyle.de façon à maintenir un pH de 8,0 - 8,5, Une fois l'addition terminée et après agitation du mélange réactionnel à une température de bain de glace pendant encore 2,5 heures, on ajoute lentement de l'acide chlorhydrique 6 N de façon à régler le 20 pH à 2,0, Le produit est séparé par filtration et recristallisé à partir d'un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole (30-60°C) pour donner 15#2 g de produit, point de fusion 114—11600• On obtient encore 1,6 g de produit, point de fusion 110-112°0, à partir des liqueurs-mères, 25 Etape (b^ ï _Pr égaration_du "benzoatejle _(+2 érgthro oç-(1 -aminoéthyl ) ^-hydroxybenzyle (1R,2S2 Une solution de 1,9 g (0,0135 mole) de chlorure de benzoyle dans 50 car de pyridine anhydre est ajoutée lentement à une solution agitée de 5,0 g (0,0128 mole) du produit de 30 l'étape (a) dans 100 cvrP de pyridine anhydre à 100°C, Une fois l'addition terminée, le mélange réactionnel est agité à 100°G pendant une heure supplémentaire et ensuite on le laisse refroidir à 20-30°C pendant 18 heures. La pyridine est éliminée sous pression réduite et l'huile résiduelle est dissoute dans 200 35 cm d'acétate d'éthyle. La solution est lavée à l'aide de 200 3 . 3 cm d'eau contenant 1 cm d'acide chlorhydrique 6 N et la couche aqueuse est traitée par extraction à l'acétate d'éthyle frais. Les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont séchés 70 25768 19 2059503 sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous pression réduite pour donner l'ester de benzoyle brut avec les groupes protecteurs benzyle et carbobenzyloxy intacts. Les deux groupes protecteurs sont éliminés par hydrogénation à l'aide de 0,8 g 5 d'un catalyseur palladium-sur-carbone dans 200 cm d'éthanol contenant 12 cm^ d'acide chlorhydrique G ÎT à 20-30°C et sous la pression atmosphérique. Une fois l'absorption d'hydrogène terminée, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner une ma-10 tière solide, La recristallisation à partir d'un mélange éthanol-oxyde d'éthyle donne 1,8 g (45,7 ¥>) de produit sous la forme du sel chlorhydrate, point de fusion 253°G ramollissement, 256°0 décomposition,, [" c= +81,7° (0=3, CH^OII). Analyse pour gEj gCliTO^ î 15 Calculé : C 62,43 i H 5,89 J H" 4,55 Trouvé : C 62,31 ; H 6,13 ; H" 4,51 •• En utilisant l'alcool (+) ou (-) thréo a-( 1 -ajnino-éthyl)-3-benzyloxybenzylique à la place de 1!amino-alcool érythro dans l'étape (a) et en conduisant les opérations 20 décrites dans les étapes (a) et (b) de 1!exemple 3, on obtient les isomères actifs du benzoate de thréo oc-(1-aminoéthyl)-Si-benzyloxybenzyle. On obtient des diesters en utilisant 1'alcool (-) érythro oc-(1 -aminoéthyl)-3-hydroxybenzylique dans î8 étape 25 (a) pour former -le dérivé ïï-carbobenzyloxy coiaesponcLant et un excès (au moins deux équivalents molaires) du chlorure d'acide dans l'étape (b). Do cette manière, le benzoate d'érythro ci- (1 -aminoéthyl)-3-ben3oyloxybe.nzyle est obtenu à partir de l'alcool érythro ce~(1 «•£" H ~ car b ob enz yl o xi'JJ-amino é thyl ) ~3 -30 liydroxybenaylique et d'un excès de chlorure de benzoyle par le mode opératoire de 13étape (b) 3 On obtient 15acétate d8 érythro 3-acétosy-oc-( 1 -aminoéthyl)-boxizyle par le même nicde opératoire en utilisent un excès do chlorure d'acctyle dans l'étape (b), 5--.:,.r>l6 4 35 i.tii'i'-a. €• u^'^Tlbengc-v^ de (-f) ^ry!,hro re—(1—aaino— ' .'n.".'':: • "!.i (IR-,2-0 Et«.pe (ai t de_lUi^drate__dc chlorhydrafee^de {+2 thréo 3"{2-»aminC"1 ~cliloropyopyl)-phénol ^BAD OR'r'M^L1 70 25766 20 2059503 Une quantité de 147,0 g (0,71 mole) de chlorure de thionyle est ajoutée lentement à une solution agitée de 31,8 g (0.189 mole) d'alcool (-) érythro a-(1-aminoéthyl)-3~hydroxy-benzylique dans 120 cm de chloroforme à 25°C sous une 5 atmosphère d'azote. Durant le cours de l'addition, la température est portée à 50°C et on observe alors une réaction violente. On interrompt le chauffage et l'agitation jusqu'à cessation de la formation de mousse. On chauffe le mélange à 55°C en l'agitant pendant 20 minutes^ puis on le refroidit à la 10 température ambiante. T,e précipité couleur de tan est recueilli g, lavé à l'aide de 400 cm de benzène et séché à 75°0 pendant une heure pour donner 36,7 g (88 ?S) de produit, point de fusion 118,0-121 ,0°C. = (+) 71,2° (0=2, CH^OH). Analyse pour GgH^ClN0,B^0 : 15 Calculé : C 45,01 j H 6,30 : ÎT 5,83 j Trouvé t C 44,85 ; H 6,02 ? ÎT 5,81 ; HgO Q99 mole. Etape M : Préparation du 2'-méthglbenzoate_de érythro a-_(1 -aminoéthyl)-3-hydrozybenzyle 0 R ,2S^ Une solution de 7,94 S ûe bicarbonate de sodium dans rz 20 50 cm d'eau est ajoutée lentement à un mélange rapidement agité de 3,5 g (0,0146 mole) d'hydrate de chlorhydrate de (+) thréo 3-(2-amino-1-chJLoroprcpyl)-phénol provenant de l'étape (a) et de 4,9 g (0,0316 mole) de chlorure dé 2-méthyrben£oyle dans 50 cm^ d'acétate d'éthyle à 20-30°C„ Unè fois l'addition terminée, 25 le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 20 minutes, la couche d'acétate d'éthyle est séparée et la couche aqueuse est traitée par extraction par deux portions de 50 cm d'acétate d'éihyle frais, les extraits à l'acétate d'éthyle sont combinés, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, 30 filtrés et concentrés à 60°C sous pression réduite pour donner 5,8 g de dérivé 2-méthylben^amide brut. Ce produit intermédiaire, sans purification supplément taire, est dissous dans 60 cm de solution éthanolique 7 N d'acids chlorhydrique contenant 10 gouttes d'eau et chauffé au 35 reflux pendant 30 heures® le solvant est éliminé à 75°C sous pression réduite et le résidu solide est recristallisé à partir de méthanol-acétate d'éthyle pour donner 0,58 g (12s3 °/°) de l'ester 2-méthylbenaoate, point de fusion 231°C ramollissement, 234°C BAD ORIGINAL 70 25768 21 2059503 décomposition. Une recristallisation supplémentaire à partir de méthanol-acétate d'éthyle donne un échantillon pur pour analyse, point de fusion 237-239°C déc. = + 45,0°, (0=2, CH^OH)• 5 Analyse pour C^E^qCINO^ î Calculé î C 63#44 ; H 6f26 j K" 4f35 Trouvé : 0 63,43 î H 6,60 ; N 4,29. Exemple 5 Préparation de l'acétate de thréo oc-(1-aminoéthyl)-3-hydroxy-10 benzyle Etape (a) : Préparation deJLa m-benzyloxy-a-bromoprogiophénone^ Une solution de 32,5 g (0,203 mole) de brome dans 50 cm^ de chlorure de méthylène est ajoutée en 3/4 d'heure à une solution agitée de 50 g (0,208 mole) de m-benzyloxypropiophénone 15 dans 50 cm"* de chlorure de méthylène. On fait barboter de l'azote à travers le mélange réactionnel durant l'addition et pendant trois heures supplémentaires après la fin de l'addition, la solution au chlorure de méthylène est lavée à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et séchée sur du sulfate 20 de sodium anhydre. Après séparation par filtration de l'agent desséchant, le chlorure de méthylène est évaporé sous pression réduite et le résidu est dissous dans de l'oxyde d'éthyle. la solution éthérée est lavée à l'aide d'une solution à 5 i° d'hy— droxyde de sodium et à l'eau et ensuite séchée sur du sulfate 25 de Bodium anhydre et filtrés, l'élimination du solvant éther et la recristallisation du résidu à partir d'hexane donnent 50,5 g (78 fo) de l'ce-bromo-cétone, point de fusion 46,5-49,0°C. Analyse pour C^gH^BrOg : Calculé : C 60,20 ; H 4,74 ; Br 25,04 30 Trouvé î C 59,96 ; H 4,58 j Br 25,36Q Etape (b) î Préparation du chlorhydrate de m-benzyloxy-a-bromopropiophénone et de 43,4 g (0,220 mole) de dibenzylamine dans 400 cm"' d'alcool éthylique absolu est agitée au reflux pendant 6 heures. le mélange réactionnel refroidi est filtré 35 et le filtrat est concentré sous pression réduite, le résidu est traité par extraction à l'oxyde d'éthyle qui est ensuite lavé à l'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre. Après filt?/-v::i:a et concentration, le résidu est dissous dans l'acé-t-r1'- :par une solution éthanolique d'acide BÂD original1 70 25768 52 . 2059503 chlorhydrique et refroidi. Une petite quantité de chlorhydrate de dibenzylamine est éliminée par filtration. On ajoute de l1 oxyde d'éthyle au filtrat pour précipiter 17,0 g (34,4 de chlorhydrate de m-benzyloxy-a-dibenzylaminopropiophénone, 5 point de fusion 142,9-145,9°0. Un échantillon pur pour analyse est obtenu par recristallisation supplémentaire à partir d'un mélange acétate d'éthyle-hexane. Analyse pour C^QH^QClNOg t calculé s C 76,33 î H 6,41 î N 2,97 10 trouvé t 0 76,29 ; H 6,06 j N3,21. Etape (o\ : Préparation de_l_|alcoûl thréo-3-benzgloxg-a-j[1 -dibenzjlaminoé th£l )-benz^li^e _ le chlorhydrate de m-benzyloxy-ot-dibenzylamino-propiophénone, 4,26 g (9,03 mmoles) est transformé en la base 15 librs en étant secoué dans tin entonnoir à décantation avec .«Z -Z 25 cm d'eau, 5 cm d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium et 50 cm d'oxyde d.'éthyle jusqu'à ee que toute la matière solide soit dissoute. L'extrait à l'oxyde d'éthyle est lavé à l'eau et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. L'extrait 20 à l'oxyde d'éthyle filtré est ajouté en 1/2 heure à un mélange bien agité de 0,3 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et •2 20 cm d'oxyde d'éthyle anhydre sous azote. Après agitation pendant 4 heures avec chauffage au reflux, le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace et l'hydrure de lithium 25 et d'aluminium en excès est décomposé par une solution saturée de tartrate de sodium et de potassium. Le mélange aqueux visqueux résultant est traité par extraction plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont lavés à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium, 30 séchés sur du sulfate de sodium anhydre et filtrés. Le solvant est évaporé bous pression réduite pour donner 3,2 g (81,0 $) de l'alcool thréo. point de fusion 117,6-122,1 °C, ramollissement à 115°0. La recristallisation à partir d'un mélange de solvants benzène-hexaae suivie d'une recristallisation à partir de mé-35 thanol donne 2,4 g (60,7 i°) d'alcool tluréo 3-benayloxy--a-(1-dibenzylaminoéthyl)-benzylique, point de fusion 122,6-124,6°C. Analyse - Calculé pour s C 82s34 ; H 7,14 » N 3,20 Trouvé : C 81 ^89 ; H 6,80 j.1T 3P20. 70 25768 23 2059503 Etape (d) ï Préparation ûe_l^acétate_de thréo ct-( 1 -aminoéthyl) -3-hydroxybenzyle_ Un mélange de 1,0 g d'un catalyseur à 5 $ de palladium-sur-carbone et de 2,15 g (4,92 mmoles) d'alcool thréo-5-5 benzyloxy- séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés pour donner 0,1 g d'une huile. On obtient une quantité supplémen-20 taire de 0,33 g de produit brut en évaporant l'extrait aqueux à sec sous pression réduite et en traitant le résidu par extraction à l'acétate d'éthyle chaud. Le traitement du produit brut par une quantité équivalente d'acide fumarique dans 1'éthanol et l'acétate d'éthyle donne le sel fumarate de l'alcool thréo 25 3-hydroxy-oc-(1-aminoéthyl)-benzylique, point de fusion 212,4-214,4°C, déc. Une re cristallisation supplémentaire à partir d'un mélange de solvants méthanol-acétate d'éthyle donne un échantillon pur pour analyse, point de fusion 215,4-216,4°C, déco Analyse - Calculé pour ^ 58,65 > H 6,71 t ^ 6,22 former le dérivé a-(l-acétamidoébliyle), qui est transformé par transposition catalysée par un acide, comme à l'exemple 1, 55 étape ('«), pour donner l'acétate de thréo a-(1-aminoéthyl)-5-hydroxybensyle. 30 70 25768 24 2059503 Exemple 6 Préparation de l'acétate de (-) érythro ÇC*" H -aminoéthyl)-3~mé thoxybeiizyle (1R.2S) Un mélange agité de 15 g (0,0719 mole) d'alcool (-) 5 érythro a-( 1 -acétamidoéthyl)-3-hydroxybenzylique préparé comme à l'exemple 1, étape (a), de 30 g de carbonate de potas-sium anhydre, de 13,2 g de sulfate de dimêthylë et de 500 cet d'acétone est chauffé au reflux pendant 8 heures» Les sels inorganiques sont éliminés par filtration. La solution aeéto-10 nique est concentrée sous vide pour donner un résidu huileux qui est ensuite chauffé au reflux pendant 24 heures avec 50 cm d'une solution à 10 fo d'hydroxyde de sodium et 150 cm d'éthanol. Le mélange réactionnel est concentré sous vide pour élimination de la majeure partie de 1'éthanol et on ajoute de l'eau pour 15 porter le volume total à 100 cm environ. Après saturation en chlorure de sodium, le produit brut est extrait dans trois *3 • /• * portions de 100 cm d'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle sont combinés, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés. Le résidu, 13 g, est dissous 20 dans de 1'éthanol, traité par 15g d'acide maléique et le sel maléate acide est précipité par l'oxyde d'éthyle pour donner 10,4 g (48,8 fo) du dérivé méthoxy, point de fusion 153,4-155,9°G, déc. La recristallisation à partir d'un mélange étha-nol-oxyde d'éthyle donne un échantillon pur pour analyse, 25 point de fusion 153,4-154#4°C, déc- (-) 24° (0=2, hgo). Analyse - Calculé pour C14HigN0g : C 56,56 ; H 6,44 % H 4,70 Trouvé î C 56,62 ; H 6,15 f N 5,01. Ce composé cc-(l-acétamidoéthyle) est transformé par 30 la transposition à catalyse acide de l'exemple 1, étape (b), pour donner l'acétate de (-) érythro ---.D ORIGINAL^ 70 25768 25 2059503 ("b), exemple 2. L'alcool érythro a-(1-benzamidoéthyl)-3-hydroxybenzylique racémique est préparé à partir de l'alcool érythro oc- ( 1 -arnino é thyl ) -3 -hy dr oxybenzyliçjue racémique comme à l'étape (a), exemple 2, 5 Exemple 7 Préparation du propionate d1 érythro cc-( 1 -aminoéthyl)-3-méthoxy-6-méthylbenzyle Etape (a^ : Préparation §8_3-méthoxy-6-méthylpropiophénone>_ Une solution de 3,8 g (0,69 mole) de propionitrile 10 dans 25 cm^ d'oxyde d'éthyle anhydre est ajoutée goutte à goutte à une solution agitée du réactif de G-rignard préparé à partir de 13,8 g (0,069 mole) de 2-bromo-4-méthoxy toluène et de 1,7 g (0,069 atome-gramme) de tournure de magnésium dans 100 cm"' d'oxyde d'éthyle anhydre. Une fois l'addition terminée, le mé-15 lange réactionnel est chauffé au reflux pendant 15 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 0°C et traité par 50 cm d'acide chlorhydrique concentré froid. La couche acide aqueuse est séparée et chauffée au reflux pendant 90 minutes et ensuite refroidie à la température ambiante * 20 et traitée par extraction par 250 cm d'oxyde d'éthyle. L'extrait éthéré est séché sur du sulfate de sodium anhydre, filtré et concentré à une huils de couleur foncée. La distillation dans une courte colonne de Vigreux donne 3,5 g (28,5 ?°) de 3-méthoxy-6-méthylpropiophénone, point d'ébullition 146,0-147,0°0 25 sous une pression de 18 mm de mercure. Une fraction centrale est redistillée pour analyse. Analyse - Calculé pour Cj^H^Og : C 74,12 j H 7,91 Trouvé : 0 73,75 jH 7,80. Etape M : Préparation de__la 3-msthosy-S-méthyl-ai-hydroxy-30 im:mopropiophénone _ Une solution de 2,i g (0,018 mole) de nitrite d'isoamyle fraîchement distillé dans 50 eu d'oxyde d'éthyle anhydre est ajoutée goutta à goutte à une solution de 3,0 g (0,017 mole) rz de 3~mcthoxy-6-méthyl~prcpiophonane dans 50 cm dsoxyde d'éthyle 35 snhydrs à la tempéra, tura ambiante. On fait barboter de l'acide chloiiiydrique gazeux usa continuellement à travers le mélange réactionnel dîirant l'addition ot pendant 1/2 heure supplémentaire après la fin de l'addition. Le m-'lange réactionnel est ensuite 70 25768 26 2059503 agité à la température ambiante pendant 3 heures. L'acide chlorhydrique en excès et le solvant éther sent ensuite éliminés sous vide et la matière solide résultante est lavée à l'he-xane et séchée à 65 °C pour donner 2,6 g (75 $) de l'oxime 5 désirée, point de fusion 135,0-138,0°0. Un échantillon pur pour analyse ayant le même point de fusion est obtenu par recristallisation à partir d'un mélange méthanol-hexane. Analyse - Calculé pour C^H^ÏÏO^ t G 63,75 î H 6,32 j H 6,75 10 Etape (c) : Réparation du_chlorhydrate de_3-méthoxy-6-méthyl-^ œ-amino-propioghénone Un mélange de 3,0 g (0,028 mole) de 3-méthoxy-6- éthanolique 2 N d'acide chlorhydrique et de 0,5 g d'un cata-15 lyseur à 5 ia de palladium-sur-carbone, est hydrogéné à 25°C et sous la pression atmosphérique jusqu'à fixation de 2 équivalents d'hydrogène. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est recristallisé à partir d'un mélange aéthanol-acétate d'éthyle pour 20 donner 3,0 g (46 $) de chlorhydrate de 3-méthoxy-6-méthyl-oc-aminoprepiophénone, point de fusion 179,7-182,7°C, déc. Analyse - Calculé pour C^H^CllTOg : 0 57,51 ; H 7,02 ; N 6,09 Trouvé : C 57,56 ; H 6,96 j N 6,26'. Etape £d2 î Préparation du_propionate d'érythro a-0-amino-25 é thy 1 ) -3 -methoxy- 6 -meihylb enzy 1 e_ .Un mélange de 1,5 g (0,0044 mole) de chlorhydrate de 3-méthoxy-6-méthyl-a-aminopropiophénone et de 0,5 g d'un 7 catalyseur à 10 $ de palladium-sur-charbon dans 30 cm d'eau est hydrogéné sous la pression atmosphérique à 25°C jusqu'à 30 absorption de 1 équivalent d'hydrogène. Le mélange réactionnel est filtré et concentré sous vide pour donner une matière solide blanche qui, après deux recristallisations à partir d'un mélange éthanol-oxyde d'éthyle, donne 1 ,3 g (87 du chlorhydrate de l'alcool érythro a-(1-aminoéthyl)-3-méthoxy-35 6-méthylbenaylique, point de fusion 249-250°C, déc. Analyse - Calculé pour C^^gCINOg ? C 57,01 j H 7,83 ; H 6,05 Trouvé î C 63,82 ; H 5,98 ; H 6,90. Trouvé : C 57,37 j H 7,52 ; II 6,05. Ce composé est transformé de façon à donner le propionate 70 25768 27 2059503 d ' érythro oc-( 1 -aminoéthyl)-3-méthoxy-6-méthylbenzyle désiré selon le mode opératoire de l'exemple 1, en substituant l'anhydride propionique à l'anhydride acétique dans l'étape (a). Exemple 8 5 Préparation du benzoate de f-i ) érythro a-(1-aminoéthyl)-3-chlorobenayloxy)-benzyle Etape (a) î Préparation de l^alcool nrvth.ro cl-(1 -aminoéthyl)-3-(m-chloro benzyloxy)-benzylique Un mélange agité de 8,8 g (0,043 mole) d'alcool érythro 10 cc-(1-acétamidoethyl)-3-hydroxybenzylique (préparé à partir d'alcool érythro a-(1-aminoéthyl)-3-hydroxybenzylique racémique par le mode opératoire de l'étape (a), exemple 1), de 30,0 g de carbonate de potassium anhydre, de 10,0 g (0,0487 mole) de bromure de m-chlorobenzyle et de 500 cm d'acétone de la 15 qualité réactif de Merck est chauffé au reflux pendant vingt heures, le mélange réactionnel chaud est filtré et le filtrat est concentré sous vide à la trompe à eau (40-70°G) pour donner une huile orangée. L'huile est dissoute dans un mélange 3 3 de 100 cm d'eau et de 100 cm d'acétate d'éthyle, traitée 20 par. une solution aqueuse, à 10 °f° d'hydroxyde de sodium au pïï 9 et la couche organique est séparée. Après extraction de la couche 'Z aqueuse par trois autres portions de 150 cm d'acétate d'éthyle, les extraits à l'acétate d'éthyle sont combinés et lavés à 3 l'aide de deux portions de 100 cm d'eau. Ie3 extraits orga-25 niques sont séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés sous vide à la pression de la trompe à eau (40-70°C) pour donner une huile orangée, le résidu est dissous dans un mélange de 50 cm d'une solution à 10 $ d'hydroxyde de sodium et de 150 cm d'éthanol et agité tandis qu'on le chauffe 30 o.u reflux pendant 18 heures, le mélange réactionnel est concentré sous vide à la près ci on. de la trompe à eau ( 40-70 °0) pour élimination de la majeurs partie de 1'éthanol. On ajoute 3 100 cm d1 nsxi au résidu qui est ensuite saturé de chlorure de 3 sodium et traité par extraction par trois portions de 75 cm 35 d'acétato d'éthyle. les extraits à l'acétate d'éthyle sont combinés, séchés sur du sulfaio de sodium anhydre, filtrés et concentrés sous le vide de la trompe à eau à 40-70°C pour donner l'éther m-ehlorobenaylique sous la forme d'une -huile jaune. BAD ORIG'MAL^ 70 25768 28 2059503 Etape Cb^ î Préparation du benzoate de (+) ér, t;rro_cc- (1 aminoéthjl^-^-fm-chlorobenzylosiO-benzyle (1 R,2S) Une quantité de 2 g (6,85 maoles) de 1'amino-alcool racémique de l'étape (a) dans 20 cirP de méthanol est ajoutée 5 à une solution de 2,7 g (7»0 mmoles) d'acide (+) di-p-»toluyl«-1 -tartrique dans du méthanol. L'addition d'acétate d'éthyle et un refroidissement avec précaution donnent une matière solide qui est recristallisée à partir d3iscpropanol ou d'un, mélange méthanol-acétats d'éthyle pour donner un produit à 10 point de fusion et à pouvoir rotatoire constants. Les liqueurs-mères contenant le diastéréo-isomère sont concentrées pour donner une matière solide qui est recristallisée de manière similaire• Le sel tartrate purifié de 1'amino-alcool lévogyre 15 est mis en suspension dans l'eau et secoué avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et d'oxyde d'éthyle jusqu'à ce que la dissolution soit complète. La couche éthérée est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu est traité par l'acide méthanesulfonique 20 éthanolique comme décrit précédemment pour former le sel mésylate. La recristallisation à partir d'éthanol-éther donne le sel mésylate pur de l'alcool (-=) érythro oc—(1-aminoéthyl)-^-» (m-chlorobenzyloxy)-benzylique, fondant avec décomposition à 117-120°G, fotjjf = -15,2°, eau (c,1 ,0). Cet isomère optique 25 est transformé de façon à donner le benzoate de (+) érythro oc-(1-aminoéthyl)-3-(m-chlorobenzyloxy)-benzyle selon le procédé de l'exemple 4,en substituant le chlorure de benzoyle au chlorure de 2-méthylbenzoyle de l'étape b). En utilisant le produit érythro racémique de l'étape (c) de cet exemple, on 30 obtient le benzoate érythro racémique. Le traitement du produit érythro racémique de l'étape (c) de cet exemple selon le procédé de 1:exemple 1 produit l'acétate d'érythro cc-(1 -aminoéthyl}-3- (m-chlorobenzyloxy) -benzyle . D'une manière similaire, le benzoate de (+) érythro 35 cc-(1-éihyla3iinoéthyl)-3-hydroxybensyle est préparé selon le procédé de l'exemple 4 à partir de chlorure de benzoyle et d'alcool (-) érythro oc-(1-éthylaminoéthyl)-3-hydroxybenzylique b/o) ORIGINAL 70 25768 29 2059503 qui, a son tour, est préparé en réduisant le composé acétamidoéthyle) de l'exemple 1, étape (a) par l'hydrure de lithium et d1 aluminium, dans de l'oxyde d'éthyle. D'autres composés particuliers de l'invention sont préparés par les techniques décrites ci-dessus, modifiées de façon appropriée, ainsi qu'il sera évident pour l'homme de l'art. 70 25768 j?0 2059503 10 REVEND!GATIONS 1 - Un composé choisi parmi (1) les composés de la formule : 0 n gh-ch-okj nhr3 0 1 "24' 4 dans laquelle R est de l'hydrogène, CR . , ou R -0- oîi R est CÈ6)n 15 de l'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué, cycloalcoyle, alcényle, cycloalcényle, alcoxy, phényle, phényle substitué, benzyle, benzyle substitué ou hétérocyclique; R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, phényle ou phényle substitué; R® est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ou phényle; X est de 20 l'hydrogène, un halogène ou uji groupe hydroxy, alcoxy, alcoyle, 0 phényle ou ÔCR^ , R^ et R*' pouvant être combinés pour former un noyau alicyclique ou hétérocyclique saturé ou non ; n est 0 ou ^ """ 1, R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; chaque 2 > 25 R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcoyle substitué, phényle, phényle substitué, benzyls, benzyle substitué, hétérocyclique, cycloalcoyle,.alcényle ou cycloalcényle ; et (2) les sels d'addition non toxiques des composés du groupe (1). 2 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé 2 30 en ce que R est de l'hydrogène ou un groupe phényle, phényle substitué ou alcoyle inférieur. 3 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est de l'hydrogène. 4 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé 35 en ce qu'il a la configuration érythro. 5 - Un composé selon la revendication 1 , caractérisé• 2 en ce que R est de l'hydrogène ou un groupe phényle, phényle 3 1 substitué ou alcoyle inférieur; R , R et X sont de l1. hydrogène; 70 25768 31 2059503 H R*1" est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, phényle ou phényle substitue et n = 1• 6 - Un composé selon la revendication 5» caractérisé en ce que la chaîne latérale est dans la configuration érythro. 5 T - Un composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la chaîne latérale est dans la configuration érythro (1R,2S) . 8 - l'acétate d'érythro a-(1-aminoéthyl)-3-hydroxyben- zyle. 10 9 - le benzoate d'érythro a-(1-aminoéthyl)-3-hydroxy- benzyle. 10 - l'acétate d'érythro a-(1-aminoéthyl)-3-(m-chlorobenzyloxy)-benzyle. 11 - le benzoate d' érythro a-(1-aminoéthyl)-3-(m-15 chlorobenzyloxy)-benzyle• 12 - l'acétate d'érythro cc-(1 -aminoéthyl)-3-méthoxy- benzyle. 13 - le benzoate d ' érythro oc-(1-aminoéthyl)-3-méthoxybenzyle. 20 14 - le benzoate d*érythro benzoyloxybenzyle. 15 - l'acétate d 'érythro oc-(1 -aminoéthyl)-3-acétoxy- benzyleo 16 - Un procédé pour préparer un composé de formule î 25 0 1! OCR2 i CH-CH-CH, i 3 EHR5 0 R^ dans laquelle R* est de l'hydrogène» CR^ ou R^-0- où R^ est de l'hydrogène ou un groupa alcoyle, alcoyle substitué, cycloalcoyle, alcényle, cycloalcényle, alcoxy, phényle, phényle 30 substitué, benzyle, benzyle substitué ou hétérocyclique; R"5 est 70 25768 32 2059503 de l'hydrogène ou. un groupe alcoyle, phényle ou phényle substitué; R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ou phényle; Z est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy, 0 W rt j/j rj 5 alcoyle phényle ou OCR ; S. et R' pouvant être combinés pour former xm noyau alicyclique ou hétérocyclique saturé ou non; •x n est 0 ou 1 ; ^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle infé-p rieur} chaque E. est de l'hydrogène ou un groupa alcoyle, alcoyle substitué, phényle, phényle substitué, benzyle, benzyle 10 substitué, hétérocyclique, cycloalcoyle, alcényle ou cycloalcényle, caractérxsé en ce qu'on transpose, dans des conditions aeides, un composé de formule t o 2 dans laquelle R-, R et X sont tels que définis ci-dessus et Z est un groupe hydroxyle ou un atome de chlore. 15 17 - Un procédé de préparation d'un composé de formule s 0 « OCR2 i CH-CH-i CH-CH^ NHR3 0 R5 n t dans laquelle H est de l'hydrogène, GR ou R^-0-. oïi R est (â6)„ _ de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcoyle substitué, cycles-20 alcoyle, alcényle. cycloalcényles aleoxys phényle, phényle substitué, bensyle, benzyle substitué ou hétérocyclique; R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, phényle ou phényle substitué; R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ou phényle ; 70 25768 33 2059503 X est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy, 0 n 2 A *5 alcoyle, phényle ou OCR y R et B. pouvant être combines pour former un noyau alicyclique ou hétérocyclique saturé ou non ; "Z 5 n est 0 ou 1 j R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle infé-~~ p rieur; chaque R est l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcoyle substitué, phényle, phényle substitué, benzyle, benzyle substitué, hétérocyclique, cycloalcoyle, alcényle ou cycloalcényle; caractérisé en ce qu'on fait réagir un halogénure d'acide ou p 10 anhydride de l'acide R C00H avec un alcool K-(1 -aminoéthyl)-benzylique à azote bloqué de formule : CH-CH-CH, > HHR7 1 2 dans laquelle R , R et X eont tels que définis ci-dessus et 7 R est un groupe de blocage de l'azote qui est clivable# 18 - TJne composition pharmaceutique comprenant un véhicule pharmaceutique inerte et un composé choisi parmi (1) les composés de formule î CH-CH-CH, ÎÏIÏÏL 0 1 ■" o A 1 dans laquelle R est de l'hydrogène, Cil" ou B.'-=0- (R6) où R. est n 20 de l'hydrogène ou un groupa alcoyle, alcoyle substitué, cycloalcoyle, alcényle, cycloalcényle; al~w y, phonyls, phényle substitué, benzyle, bcnayle substitué ou hétérocyclique % B? est de l'hydrogène ou un groupa alcoyle, phényle ou phényle substitué; j^SAD OP"~-t,AL 70 25768 2059503 R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ou phényle ; X est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy, 0 ^ "2 4- " *5 alcoyle, phényle ou OCR et où R et R peuvent être combinés 5 pour former un noyau alicyclique ou hétérocyclique saturé ou •5 non; n est 0 ou 1, R est de l'hydrogène ou un groupa alcoyle ~ 2 inférieur; chaque R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcoyle substitué, phényle, phényle substitué, benzyle, benzyle substitué, hétérocyclique, cycloalcoyle, alcényle ou cyclo-10 alcényle; et (2) les sels d'addition non toxiques des composés du groupe (1 ) • 19 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 18, caractérisée en ce que le composé est présent à raison de 5 à 500 mg. 15 20 - A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 1 à 15o 21 - Un procédé pour traiter l'hypertension ou pour inhiber la sécrétion gastrique, selon lequel on administre à des patients en combinaison avec des véhicules pharmaceutiques 20 un composé choisi parmi (1) les composés de formule : 0 « OCR2 R1.0—ryV CH-CH- j|— GH-CH-0H3 ÏÏÏÏR3 ■î/ 0 R5 1 "2 4. 4. dans laquelle R est de l'hydrogène, CR ou R -C- où R est (È6)n de l'hydrogène ou un. groupe alcoyle, alcoyle substitué, cyclo-25 alcoyle, alcényle, cycloalcényle, alcoxy, phényle, phényle substitué, "benzyle, benzyle substitué ou hétérocyclique; R' est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, phényle ou phényle subs-titué ; R est de l'hydrogène, ou un groupe alcoyle ou phény.le; X est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alco:ty, 70 25768 35 2059503 o "24-5 * alcoyle, phényle ou 00B et où R et R peuvent être combinés pour former un noyau alicyclique ou hétérocyclique saturé ou 3 non; n est 0 ou 1 ; R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle 2 5 inférieur ; chaque R est de l'hydx'ogène ou un groupe alcoyle, alcoyle substitué, phényle, phényle substitué, benzyle, benzyle substitué, hétérocyclique, cycloalcoyle, alcényle ou cycloalcényle ; et (2) les sels d'addition non toxiques des composés du groupe (1). 10 22 - Un procédé pour traiter l'hypertension chez des patients selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'on administre de 5 à 500 mg du composé par jour.