FR 2092102 A1 19720121 FR 7114939 A 19710427 71 14939 1 2092102 On sait que certains sulfonamides substitués conviennent bien pour le traitement du diabète sucré. Le premier composé de cette classe essayé en clinique, c'est-à-dire la N-sulfanilyl-N'-n-butyl-urée (ou 5 carbutamide) présentait encore des effets secondaires bacté— riostatiques gênants. On n'observe plus d'effets secondaires de ce genre avec, par exemple, la N-(méthyl-4- ben z èae-sulfonyl)-N'-n-butyl-urée (ou torbutamide) ou le N-[(méthoxy-2 éthoxy)-5-pyrimidinyl-2]—suif amoyl-benzène (ou glymidine)• Pour ces 10 deux derniers composés les doses que l'on applique en clinique sont de l'ordre de 0,5 à 1 g par jour. L'introduction d'un substituant,, en particulier d'un groupement amide aromatique, en position para du noyau "benzénlque dans un composé du type de la glymidine donne des 15 composés "beaucoup plus efficaces, ainsi que cela est dit dans le brevet belge n° 726 255 • Gr la demanderesse a trouvé que, dans le cas des composés renfermant un atome de carbone asymétrique * C et répondant à la formule générale I on R-z Ec R, R1 ___ ^ ^>- X-C * - Y-H-C0-CH- -S0 2-NH- -W-R6 (I) % les énantiomères diffèrent beaucoup l'un de l'autre en ce qui concerne l'activité hypoglycémiante. C'est ainsi qu'en 25 général l'un des deux énantiomères est de 50 à 500 fois plus efficace que l'autre et à peu près deux fois plus efficace que le racémique. La présente invention a donc pour objet des racémiques et des antipodes optiques (énantiomères) de sulfa-50 moyl-pyrimidines répondant à la formule générale I dans laquelle * C désigne un atome de carbone asymétrique, X et T représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, une liaison directe ou un radical 55 méthylène, R^| et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcoxy 71 14939 2092102 contenant de 1 à 4- atomes de carbone, Ej et E^ qui ne sont jamais identiques l'un à l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié 5 et contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe carboxy ou un radical alcoxy-carbonyle contenant de 1 à 4- atomes de carbone, E^ et Brj représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical 10 alkyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Eg représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone et W représente une liaison directe entre atomes de 15 carbone ou un atome d*oxygène ou de soufre, ainsi que les sels qu'ils forment arec des bases acceptables du point de vue physiologique. La glycémie est mesurée chaque heure pendant 6 heures sur un lapin maintenu à jeun depuis 24 heures. 20 Les valeurs indiquées dans la colonne "Dose HP" du tableau suivant sont les doses les plus faibles, pour chacun des sulfonamides cités, qui abaissent la glycémie aussi fortement que le ferait 1 mg/kg de méthoxy-2 chloro-5 anilide de l'acide [N-(isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)-suif amoy23— 2$ 4 phénylacétique, l'un des composés les plus efficaces que décrit le brevet belge n° 726 253. La gradation des doses mises en jeu est la suivante î 30, 3, 1, 0,5, 0,25, 0,1, 0,05 mg/kg. T A B L E à U ———— Dose HP ' 30 Nom du composé Forme Forme Eacémique (-) '(+) (phényl-1 éthyl)-amide de l'acide LN-(isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)- 0,1 30 0,25 sulfamoylj-4 phénylacétique (phényl-1 propyl)-amide de l'acide 35 LN-(isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)- 0,1 30 0,25 suifamoyl]~4 phénylacétique (phényl-1 éthyl)-amide de l'acide LN-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)- 0,1 3 0,25 sulfamoylj-4 phénylacétique 71 14939 3 2092102 TABLEAU (.suite) t)0Se HP Nom du composé Forme Forme Racémique (-) (+) 5 (phényl-1 propyl)-amide de l'acide [N-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)- 0,25 30 0,5 sulfamoylj-4 phénylacétique C(fluoro-5 méthoxy-2 phényl)-1 éthylj- amide de l'acide Dî-(i3o"butyl-5 pyrimi- 0,05 3 0,1 10 dinyl-2)- suif amoylJ-4 phénylacétique Il est surprenant que l'augmentation de l'activité hypoglycémiante soit provoquée par une modification de la molécule dans la chaîne latérale prolongée du noyau benzénlque suifoné, donc en un endroit qui n'a absolu-15 ment rien à voir avec l'action P-cytotrope des sulfonamides; en effet, même des composés n'ayant pas de chaîne latérale, tels que la glymidine, peuvent avoir une activité p-cytotrope. En thérapeutique, les substances conformes à l'invention peuvent être administrées par la voie orale 20 sous la forme de suifonamides libres, sous la forme de sels dérivant de bases minérales et/ou organiques acceptables du point de vue physiologique, telles que les hydroxydes de sodium, de lithium, de calcium et d'ammonium et des aminés, comme la méthylglucamine, la morpholine et l'éthanolamine, 25 ou encore sous la forme de mélanges des sulfonamides libres avec un bicarbonate ou un carbonate alcalin approprié. Il est particulièrement recommandé de se servir de bases qui ont par elles mêmes une activité hypoglycémiante,comme c'est le cas par exemple pour le butylbiguanide. 30 Pour fabriquer, avec les substances actives de l'invention, des formes de présentation pharmaceutiques on se sert ou non des additifs, supports, correcteurs de goût etc.. couramment utilisés en pharmacie : ces formes de présentation seront notamment des poudres, des comprimés, 35 des dragées, des capsules, des pilules, des suspensions ou des solutions. 71 14939 4 2092102 Pour préparer les nouveaux composés répondant à la formule générale I on opère de la façon suivante : a) on fait réagir un halogénure de sulfonyle qui a éventuellement une activité optique et qui répond à 5 la formule générale R> H, R SS •X-C -Y-: R„ Rr 5 |7 T-—00—CH— dans laquelle C t X, ï, E^, R£, R^, R^ et Rp, ont les 10 mêmes significations que ci-dessus et Q représente un atome d'halogène, de préférence de clilore, avec la guanidine ou l'un de ses sels et on soumet à une réaction cyclisante le composé guanidine-sulfonylique formé, qui a éventuellement une activité optique et qui répond à la formule générale 15 R, R. R-, -X-C -Y-] 5 T-CO—CE ,-HH-C m 'NH, 20 avec un dialdéhyde malonique substitué répondant à la formule générale 0=CH 0=CH- "CH-W-R, dans laquelle W et Rg ont les significations qui ont été données plus haut, les groupes aldéhydes de ce composé 25 pouvant également se trouver sous la forme de dérivésfonctionnels, ou h) on fait réagir 1'halogénure de sulfonyle indiqué sous a), lequel peut avoir une activité optique, avec une amino-2 Rg-W-5 pyrimidine, dans laquelle W et Rg ont les 30 mêmes significations que ci-dessous, ou c) on fait réagir un sulfonamide éventuellement optiquement actif et répondant à la formule générale 20 71 14939 5 2092102 R R b ^ I 5 :-C ~Y—N—OO-CH-Cv >-SO„-JîH A 2 " 2 2 ;"C^S0: dans laquelle 0 , X, Y, R^, Rg, R^» R^, R^ et Ry ont les 5 mêmes significations que ci-dessus, à l'état libre ou à l'état de sel alcalin, avec un dérivé de la pyrimidine répondant à la formule générale 10 dans laquelle W et Rg ont les significations indiquées plus haut et Q représente un atome d'halogène, de préférence le chlore, ou d) on fait réagir un chlorure d'acide répondant à la formule générale 15 Ro V Cl' dans laquelle W, R^ et Rg ont les mêmes significations que ci-degsus,avec une aminé éventuellement douée d'activité optique et répondant à la formule générale ' N- yJm - :-C*-Y-NH 2 r4 ♦ dans laquelle C , X, Y, R^, Rg, R^, R^ et R^ ont les mêmes 25 significations que ci-dessus, ou - e) on dédouble le racémique d'un composé répondant à là formule générale I, et, le cas échéant, on transforme les composés obtenus par l'une des méthodes a) à e) en sels avec des bases miné-yi raies ou organiques acceptables du point de vue physiolo-l gique. Le dédoublement du racémique selon e) peut être effectué par exemple par formation de sels diastéréo— isomères avec des bases fortes, optiquement actives» 71 14939 6 2092102 Les exemples suivants illustrent la présente invention» Les températures y sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 : S(-) (Phényl-1 éthyl)-amide de l'acide 5 [N-(isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétique. On met en suspension dans 70 ml de chloroforme 7,38 g (20 millimoles) de chlorure de [N-(isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl] -4 phénylacétyle. A une tempéra-10 ture de 5 à 10° on ajoute goutte à goutte 4,88 g (soit 40 millimoles) de S(-) phényl-1 éthylamine dans 20 ml de chloroforme. Après avoir fait "bouillir pendant 1 heure on concentre et on recristallise dans 20 ml d'alcool avec 20 ml d'eau. On recueille ainsi 5,3 g du composé cherché,soit 15 56% de la quantité théorique. Son point de fusion est de 148°.r» —29° (c = 1, dans le chloroforme). EXEMPLE 2 : R(+) (Phényl-1 éthyl)-amide de l'acide [N—(isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 20 phénylacétique. On prépare ce composé en opérant comme à l'exemple 1 mais en partant de la R(+) phényl-1 éthylamine. Le rendement est de 57%. Le point de fusion du composé est OA de 148°.[o3d = +30° (c = 1 dans le chloroforme). 25 EXEMPLE 3 : (Phényl-1 éthyl)-amide de l'acide CN-(iso-propoxy-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoylJ-4 phénylac éti que. Ce composé se prépare pair le mode opératoire 30 exposé à l'exemple 1 mais à partir de la phényl-1 éthylamine. Le rendement est de 64%. Le point de fusion est de 172—174° après recristallisation dans un mélange de méthyl-glycol et d'eau. Le sel sodique de ce composé s'obtient dans l'éthanol avec une quantité équivalente d'alcoolate de sodium» 35 Ce sel fond à 285°» EXEMPLE 4 : S(—) (Phényl-1 propylamide) de l'acide [N-(isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl3-4 phénylacétique. 71 14939 7 2092102 On prépare ce composé en opérant comme décrit à l'exemple 1, à partir de la S(-) phényl-1 propylamine . On le recristrallise dans l'éthanol, puis dans un mélange de méthyl-glycol et d'eau dans le rapport 3:1» Le rendement 5 est de 27% et le point de fusion de 177° • = -37° (c = 1 dans le chloroforme). EXEMPLE 5 : •S(+) (Phényl-1 propylamide) de l'acide IN-(isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)-suif amoyl] -10 4 phénylacétique. On prépare ce composé selon l'exemple 1 avec la R(+) phényl-1 propylamine. On le recristallise dans l'éthanol. Le rendement est de 53% et le point de fusion de 178°. Ca]^ = + 3B° (c = 1 dans le chloroforme). 15 EXEMPLE 6 Ï (Phényl-1 propylamide ) de l'acide [N-(iso-propoxy-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétique . Pour préparer ce composé on opère comme à 20 l'exemple 1 mais à partir de la phényl-1 propylamine. Le rendement est de 57% et le point de fusion de 173-175°• EXELPLE 7 ï S(-) (Phényl-1 éthylamide) de l'acide [U-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2) suif amoyl]-4 25 phénylacétique. Ce composé se prépare de la même façon que celui de l'exemple 1 mais à partir du chlorure de [N-(isobu1^1—5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétique et de la S(-) phényl-1 éthylamine. Le rendement est de 72% et le point 30 de fusion de 14-8°. [a]^= -29° ( c = 1 dans le chloroforme). Le sel sodique de ce composé s'obtient, dans l'éthanol, avec une quantité équivalente d'alcoolate de sodium. Il fond à 274°. [a]^= - 29° (c = 2,6 dans l'eau). EXEMPLE 8 ! 35 R(+) (Phényl-1 éthyl)-amide de l'acide [N-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]—4 phénylacétique* On prépaîe ce composé par le mode opératoire décrit à l'exemple 1, à partir du chlorure de l'acide 71 14939 8 2092102 [N-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétique et de la R(+) phényl-1 éthylamine. Le rendement est de 78% et le point de fusion de 150°. Ea3p® ■= + 29° ( c = 1 dans le chloroforme). 5 Le sel sodique fond à 273° et présente un pouvoir rotatoirs [oc]^ égal à + 29° (c = 2 dans l'eau). EXEMPLE 9 : (Phényl-1 éthyl)-amide de l'acide [N-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-6Ulfamoyl]-4 phénylacétique. 10 Pour préparer ce corps on opère comme décrit à l'exemple 1, en partant du chlorure de [N-(iso"butyl-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétyle et de la phényl-1 éthylamine. Le rendement est de 81% et le point de fusion de 114-116°. 15 Le sel sodique s1obtient avec une quantité équivalente d'alcoolate de sodium dans l'éthanol. Son point de fusion est de 254°. EXEMPLE 10 : S(-) (Phényl-1 propyl)-amide de l'acide 20 [N-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)- suif amoyl] -4 phénylacétique. On met 3t70 g (soit 10 millimoles) de chlorure de EïÇ-isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétyle en suspension dans 55 ml de chloroforme . A une température 25 de 0 à 5° on ajoute goutte à goutte une solution de 3,03 g (30 millimoles) de triéthylamine et de 1,6 g (11,8 millimoles) de S(-) phényl-1 propylamine dans 15 ml de chloroforme. Après avoir fait bouillir pendant 1 heure on concentre et on recristallise deux fois dans l'éthanol. On recueille 30 ainsi 0,47 g du composé, soit 10% de la quantité théorique» Le point de fusion est de 195°» [a]^°= - 35° (c » 1 dans le chloroforme). EXEL5PLE 11 : R(+) (Phényl-1 propyl)-amide de l'acide [N-(iso-35 butyl-5 pyrimidinyl-2)-suif amoyl]-4 phényl acétique. On prépare ce composé comme décrit à l'exemple 1 mais en partant du chlorure de l'acide [N-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétique et de la R(+) 71 1493.9 9 2092102 phényl-1 propylamine, et on le recristallise deux fois dans l'éthanol. Le rendement est de 51% et le point de fusion de 198°. [ EXEMPLE 12 ; 5 (Phényl-1 propyl)-amide de l'acide [ST-(iso"butyl- 5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl3-4- phénylacétique. Ce composé se prépare par le mode opératoire décrit à l'exemple 1 à partir du chlorure de l'acide CN-(isobutyl-5 pyrimidinyl~2 ) - sul f amo yl 3 -4- phénylacétique et 10 de la phényl-1 propylamine. Le rendement est de 58% et le point de fusion de 168-170°. EXEMPLE 13 ï S(-) (Phényl-1 éthyl)-amide de l'acide [H-(éthyl-5 pyrimidinyl-2) -suifamoyl3 -4- phényl-15 acétique. Pour préparer ce composé on opère comme décrit à l'exemple 1 mais en partant du chlorure de l'acide [N-(éthyl-5 pyrimidinyl-2)-suif amoyl3-4 phénylacétique ; on le recristallise deux fois dans l'éthanol. Le rendement est de 20 64% et le point de fusion de 169°» ° -33° (c = 1 dans le chloroforme). EXEMPLE 14 î (Phényl-1 éthyl)-amide de l'acide [N-(éthyl-5 pyrimidinyl-2)-suif amoyl3-4 phénylacétique• 25 Ce composé se prépare selon l'exemple 1 à partir du chlorure de l'acide fN-(éthyl-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl3-4 phénylacétique et de la phényl-1 éthylamine. Le rendement est de 4-7% et le point de fusion de 122—124°• EXEMPLE 15 î 30 S(—) Phényl-1 éthylamide de l'acide [ÏT-(éthoxy- 5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl3-4 phénylacétique. On prépare se composé de la même manière que celui de l'exemple 1 à partir du chlorure de l'acide [U-(éthoxy-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoylJ-4- phénylacétique. 35 La recristallisation est effectuéedans l'éthanol. Le rendement est de 90% et le point de fusion de 174°. Codfp = -33° (c = 1 dans le- chloroforme). 71 14939 2092102 EXHALE 16 : ((Phényl-1 éthylamide de l'acide [N-(éthoxy-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétique. 5 Pour préparer ce composé on opère comme décrit à l'exemple 1 en partant du chlorure de [N-(éthoxy-5 pyrimidinyl 2)-sulfamoyl]-4 phénylacétyle et de la phényl-1 éthylamine. Le rendement est de 90% et le point de fusion de 175-177°« EXEMPLE 17 : Phényl-1 butylamide de l'acide Cl^-isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)-sulf amoyl] -4 phénylacétique . On prépare ce composé par le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de la phényl-1 butylamine et on le recristallise dans l'éthanol. Le rendement est de 72% et le point de fusion de 182-183°. EXEMPLE 18 ï Phényl-1 méthyl-2 propylamide de l'acide [N-(isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl] -4 phénylacétique. Ce composé se prépare selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 à partir du chlorure de l'acide [H-(isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétique et la phényl-1 méthyl-2 propylamine; on le recristallise dans l'éthanol. Le rendement est de 58% et le point de fusion 191-193°. EXEMPLE 19 ï Phényl-2 butyl-2 amide de l'acide [N-(iso-propoxy-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl]-4 phénylacétique. 30 Ce composé se prépare par le mode opératoire décrit à l'exemple 1 à partir de la phényl-2 butyl-2 aminé* Le rendement est de 4-8% et le point de fusion de 197-199° • EXEMPLE 20 î (Méthoxy-2 chloro-5 phényl)-1 éthylamide de 35 l'acide [N-(isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)- suif amoyl]-4 phénylacétique. Pour préparer ce corps on opère selon l'exemple 1 en partant de la (méthoxy-2 chloro-5 phényl)—1 éthylamine. Le rendement est de 50% et le point de fusion} 10 15 20 25 71 14939 11 2092102 après recristallisation dans l'éthanol, de 122°. La préparation de la.(méthoxy-2 chloro-5 phényl)—1 éthylamine est décrite dans l'alinéa qui suit. On agite 52,5 g de méthoxy-2 chloro-5 5 acétophénone et 90 g de formiate d'ammonium à une température de 160°, tout en laissant s'échapper l'eau par distillation. On fait ensuite bouillir avec 250 ml d'acide chlorhydrique concentré, on lave avec du "benzène, on alca-linise la phase aqueuse, on extrait le distillât à l'éther 10 et on distille l'extrait. Le rendement est de 57% et le point d'ébullition de 14-3° sous 18 torrs. EXEMPLE 21 Ï (Méthoxy-2 chloro-5 phényl)-1 éthylamide de l'acide CfT-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-suifa-15 moyl]-4- phénylacétique. Pour préparer ce corps on applique le procédé de l'exemple 1 en partant du chlorure de l'acide [N-(iso-butyl-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl3~4- phénylacétique et de la (méthoxy-2 chloro-5 phényl)-1 éthylamine. Le rendement 20 est de 70% et le point de fusion de 122° (cristallisation effectuée dans un mélange d'éthanol et d'eau). EXEMPLE 22 ï (Méthoxy-2 fluoro-5 phényl)—1 éthylamide de l'acide [N-(isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)-25 suif amoyl J-4 phénylacétique. Pour préparer ce corps on a recours au procédé de l'exemple 1 et l'on part de la (méthoxy-2 fluoro-5 phényl)—1 éthylamine. Le rendement est de 44# et le point de fusion de 118°. 30 La (méthoxy-2 fluoro-5 phényl)-1 éthylamine se prépare de la même façon que le composé chloré correspondant (voir l'exemple 20) à partir de la méthoxy-2 fluoro-5 acétophénone. Le rendement est de 4-8$ et le point d'ébullition est de 111° sous 13 torrs. 55 EXEMPLE 23 : (Méthoxy-2 fluoro—5 phényl)-1 éthylamide de l'acide Oï— (isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl3-4- phénylacétique. On prépare ce composé en opérant comme dé— 71 14939 2092102 crit à l'exemple 1, en partant du chlorure de l'acide [N-(iso-butyl 5-pyrimidinyl-2]-suifamoyl-4 phénylacétique et de la (méthoxy-2 fluoro-5 phényl)-1 éthylamine. Le rendement est de 66 % et le point de fusion de 134°. 5 EXEMPLE 24 Î (Diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthylamide de l'acide [N-(isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl]-4 phénylac étique. On prépare ce composé en opérant comme décrit 10 à l'exemple 1 avec la (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthylamine. Le rendement est de 90 % et le point de fusion de 176°. La (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthylamine se prépare de la même façon que la (méthoxy-2 chloro-5 phényl)-1 éthylamine (voir l'exemple 20) à partir de la diméthoxy-2,5 15 acétophénone. Le rendement est de 27 % et le point d'ébullition de 150° sous 13 torrs. EXEMPLE 25 : (Diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthylamide de l'acide [N-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl]-4 20 phénylacétique. On prépare ce composé en opérant comme décrit à l'exemple 1, en partant du chlorure de l'acide [N-(iso-butyl-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétique et de la (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthylamine. Le rendement est de 25 8*> % et le point de fusion de 192°. EXEMPLE 26 : (n-Propyl-4 phényl)-1 éthylamide de l'acide [N-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl] -4 phénylac éti que. 30 Pour préparer ce composé ©n opère comme décrit à l'exemple 1 en partant du chlorure de l'acide [$r~(isobutyl~5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétique et de la (n-propyl-4 phényl)-1 éthylamine. Le rendement est de 55 % et le point de fusion de 120°. 35 EXEMPLE 27 : (Ethoxy-2 méthyl-5 phényl)-1 éthylamide de l'acide CN-(isobtityl-5 pyrimidinyl-2)-sulfa-moyl]-4 phénylacétique. On suit, pour préparer ce corps, le mode 40 opératoire décrit à l'exemple 1 à partir du 71 14939 2092102 chlorure de l'acide [N-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-eulf amoyl]-4 phénylacétique et de la (éthoxy-2 méthyl-5-phényl)-1 éthylamine. Le rendement est de 45 % et le point de fusion de 165°. 5 La préparation de 1'(éthoxy-2 méthyl-5 phényl)-1 éthylamine est décrite dans l'alinéa suivant. On chauffe à 180-200° pendant 6 heures 17,8 g (0,1 mole) d'éthoxy-2 méthyl-5 acétophénone avec 22,5 g (0,5 mole) de formamide« Après refroidissement on dilue à 10 l'eau et on extrait à trois reprises avec chaque fois 100 ml d'éther. Le résidu organique provenant de la solution éthé-rée (représentant 15,2 g) est chauffé à reflux pendant 3 heures avec 30 g de NaOH dans 300 ml d'eau. Après refroidissement on extrait l'huile qui a précipité à trois re-15 prises avec chaque fois- 150 ml d'éther, on lave la phase organique et on la sèche sur carbonate de potassium. Après avoir chassé l'éther par évaporation sous pression réduite on distille l'huile qui reste sous vide poussé. On recueille ainsi 10 g du composé, soit 55,8 % de la quantité théori-20 que. Son point d'ébullition est de 99-102° sous 0,01 torr. Le point de fusion de son picrate est de 211° (cristallisation effectuée dans l'éthanol). EXEkPLE 28 î (Méthyl-2 chloro-5 phényl)-1 éthylamide de 25 l'acide [H-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl3-4 phénylacétique. Ce composé se prépare de la même manière que celui de l'exemple 1, à partir du chlorure de l'acide" EN-(isobutyl-5 pyri mi dinyl-2)-sulfamoyl3-4 phénylacétique 30 et de la (méthyl-2 chloro-5 phényl)-1 éthylamine. Le rendement est de 60 % et le point de fusion de 166°. La (méthyl-2 chloro-5 phényl)-1 éthylamine se prépare de la façon suivante. A une solution de 0,5 mole d'iodure de méthyl-35 magnésium dans 300 ml d'éther absolu on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution de 38 g de méthyl-2 chloro-5 benzonitrile (0,25 mole) dans 150 ml d'éther absolu. On fait ensuite bouillir la solution à reflux pendant environ 8 heurés. Après refroidissement on ajoute par portions 10 g de tétrahydruro-aluminate de lithium 71 14939 2092102 ("alanate" de lithium) et on fait bouillir le mélange à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement on décompose l'excès de tétrahydruro-aluminate de lithium ainsi que le réactif de Grignard, en ajoutant, avec précaution, environ 5 250 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium. Après extraction à l'éther on lave les phases éthérées réunies et on les sèche sous pression réduite. On recueille ainsi 35,6 g du composé, soit 86 % de la quantité théorique. Pour le purifier on le distille sous pression réduite : 10 son point d'ébullition est de 90° sous 1 torr. Le point de fusion de son picrate est de 233° (cristallisation dans 1'éthanol). EXEMPLE 29 : N-Méthyl-N-(phényl-1 éthyl)-amide de l'acide 15 [N-(isobutyl-5 pyrimidiny1-2)-suifamoyl3-4 phénylacétique. Ce composé se prépare de la même façon que celui de l'exemple 1, à partir du chlorure de l'acide [N-(isobutyl-5 pyrimidiny1-2)-sulfamoyl]-4 phénylacétique 20 et de la N-méthyl-ÏT-(phényl-1 éthyl)-aminé. Le rendement est de 40 % et le point de fusion de 169-171°« EXEMPLE 30 : S(-) (Méthoxy-2 fluoro-5 phényl)-1 éthylamide de l'acide [N-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-25 sulfamoyl]-4 phénylacétique. A 3,67 g (soit 10 millimoles) de chlorure de [F-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétyle dans 35 ml de chloroforme on ajoute goutte à goutte, à 0-5°, un mélange de 1,86 g (11 millimoles) de S(-) (méthoxy-2 30 fluoro-5 phényl)-1 éthylamine et de 1,11 g (11 millimoles) de triéthylamine dans 20 ml de chloroforme. Après avoir agité pendant encore deux heures et demie à 20° on chauffe à l'ébullition pendant 1 heure, on évapore le solvant et on met le résidu en suspension dans 75 ml d'eau. Après avoir 35 acidifié par de l'acide chlorhydrique on sépare le produit par essorage et on le recristallise deux fois dans l'éthanol. On en recueille 3,2 g, quantité correspondant à un rende- Pn ment de 64 %. Le point de fusion est de 156°. Cod = -24° (c=1 dans le chloroforme). D 40 Pour dédoubler la (méthoxy-2 fluoro-5 phényl)-1 71 14939 2092102 éthylamine racémique on peut procéder de la façon suivante. A une solution bouillante de 126 g (soit 0,84 mole) d'acide I»(+) tartrique dans 1800 ml de méthanol on ajoute 141 g (0,834 mole) de 1'aminé racémique dans 200 ml 5 de méthanol. Après avoir laissé reposer le mélange pendant la nuit à 20° on sépare le sel par essorage ; le traitement complémentaire de la liqueur mère -î est décrit ci-dessous. On recristallise le sel (189 g, soit 0,59 mole) cinq fois dans un minimum de méthanol chaud et on obtient ainsi 29 g 10 dudit sel, soit 0,11 mole. On dissout celui-ci dans 150 ml d'eau, on libère la base au moyen d'une lessive concentrée de soude caustique, on l'extrait à l'éther et on la distille. On introduit la base libre dextrogyre obtenue PO (14 g, soit 0,083 mole ; [oc] = +29°) dans une suspension 15 constituée de 1,75 g (0,010 mole) de îŒ^SClOg dans 200 ml de toluène, on chauffe le mélange à 85° pendant 5 minutes et on l'abandonne à 20° pendant 16 heures. Après refroidissement à 0° on sépare le complexe par filtration, on concentre le filtrat et on distille le résidu. On recueille 20 ainsi 8,5 g, soit 0,05 mole, de R(+) (méthoxy—2 fluoro-5 phényl)-1 éthylamine bouillant à 113-114° sous 13 torrs. 20 le pouvoir rotatoire de la base sans solvant est [ocj = +36°. On concentre à 1 litre la liqueur mère M mentionnée ^ plus haut, on la filtre, on concentre le filtrat à siccité, 25 on libère la base du sel de la manière habituelle, on l'entraîne à la vapeur d'eau, on extrait avec du benzène, on concentre l'extrait et on distille le résidu ; on obtient 34 g , soit 0,2 mole, de la base libre lévogyre. Celle-ci, mélangée à 50 ml de méthanol, est introduite dans une so-30 lution bouillante de 27 g (0,18 mole) d'acide D(-) tartrique dans 400 ml de méthanol. Après avoir laissé reposer le mélange pendant la nuit on sépare le sel par essorage» Celui-ci (43 g, soit 0,135 mole) est recristallisé 1 fois dans un minimum de méthanol chaud ; on recueille ainsi 32 g 35 de produit, soit 0,1 mole, la base lévogyre libérée à partir de ce sel de la manière habituelle (base dont on isole 14 g, soit 0,083 mole et qui a un pouvoir rotatoire 20 [aj de -25°) est purifiée, comme décrit plus haut, avec 1,75 g (0,010 mole) de Ni^dOg 71 14939 2092102 (0,046 mole) de S(-) (méthoxy-2 fluoro-5 phényl)-1 éthylamine bouillant à 112-114° sous 13 torrs. le pouvoir rotatoire de OQ la base sans solvant, [a3 , est égal à -36°. D EXEMPLE 31 ï 5 £(+) (méthoxy-2 fluoro-5 phényl)-1 éthylamide de l'acide [N-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)- sulfamoyl]—4 phénylacétique. Pour préparer ce composé on opère selon l'exemple 30 avec la R(+) (méthoxy-2 fluoro-5 phényl)-1 10 éthylamine et le chlorure de [H-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)- sulfamoylJ-4 phénylacétyle. Le rendement est de 68 % et le PO point de fusion de 157°• Ca] = +24° (c=1 dans le chloroforme) . ® EXEMPLE 32 : 15 Méthoxycarbonyl-1 benzylamide de l'acide [N-(is obutyl-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl3-4 phénylacétique. 0e composé se prépare selon le procédé décrit à l'exemple 1 à partir du chlorure de l'acide 20 [lï-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétique et de l'ester méthylique de la phényl-2 glycine. Le rendement est de 65 % et le point de fusion de 124°. EXEMPLE 33 î S(-) phényl-1 éthylamide de l'acide [N-(iso-25 butyl-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoylJ-4 phényl acétique . On introduit 33 g (0,1 mole) de S(-) phényl-1 éthylamide de l'acide chlorosulfonyl-4 phénylacétique dans une solution de 15,0 g d'amino-2 isobutyl-5-pyrimidine 30 dans 80 ml de pyridine et on chauffe le mélange à 50° pendant 2 heures. On y ajoute ensuite 350 ml d'eau et on recristallise dans l'éthanol le produit qui a précipité. On en recueille 30 g, soit 66 % de la quantité théorique. PO Son point de fusion est de 148°. [a] = -29° (c=1 dans 35 le chloroforme). ^ Le S(-) phényl-1 éthylamide de l'acide chlorosulfonyl-4 phénylacétique se prépare de la manière exposée ci-dessous. On hydrogène 57 g (soit 0,2 mole) de S(-) 71 14939 2092102 phényl-1 éthylamide de l'acide nitro-4 phénylacétique. [corps qui se prépare à partir du chlorure de l'acide nitro-4 phénylacétique etde la S(-) phényl-1 éthylamine dans la on pyridine et qui fond à 145° ; [ocj = -86° (c=1 dans le 5 méthanol)j dans 500 ml de dioxanne"^ à une température de 70 à 80° et sous une surpression de 50 atmosphères, en présence de nickel de Eaney. Après avoir éliminé le catalyseur par filtration on chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on recristallise le résidu dans 10 un mélange de benzène et d'éther de pétrole. On recueille ainsi 4-5 g du composé, soit 88 % de la quantité théorique. Il fond à 142° ; [oc] = -65° (c=1 dans le méthanol). D On dissout 25 g de ce S(-) phényl-1 éthylamide de l'acide amino-4 phénylacétique dans 150 ml d'acide acé-15 tique glacial et 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et on ajoute à la solution, tout en refroidissant à 0-5°, 8,5 g de nitrite de sodium. Ou ajoute ensuite goutte à goutte la solution du sel de diazonium, à la température ambiante, à un mélange constitué de 100 ml d'une solution 20 à environ 11 % de dioxyde de soufre dans de l'acide acétique glacial, 6 g de chlorure cuivrique dans 10 ml d'eau ainsi que 100 ml de benzène. Cela fait, on agite à 50° pendant encore 5 heures, on verse le mélange sur de la glace, on sépare par essorage le sulfochlorure qui a précipité, 25 on le lave avec de l'eau glacée et on le dissout dans du chloroforme. Après avoir séparé une petite quantité de phase aqueuse on chasse le chloroforme par évaporatioii sous pression réduite. Sans subir de purification complémentaire, le sulfochlorure brut est uni à des bases. 30 EXEMPLE 34 : • Phényl-1 éthylamide de l'acide [ïT-(iso-butyl-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoylj-4 phénylacétique. On dissout 34 g du sel sodique du phényl-1 35 éthylamide de l'acide aminosulfonyl-4 phénylacétique et 17,5 g de chloro-2 isobutyl-5 pyrimidine dans 320 ml de diméthylformamide et on agite pendant trois heures et demie à 150o. Le diméthylformamide est chassé par distillation et l'huile restante est agitée avec 500 ml d'eau. 71 14939 18 2092102 On sépare le précipité par essorage et on le recristallise dans l'éthanol. Le rendement est de 13 %• Le point de fusion est de 113-115°. 5 que du phényl-1 éthylamide de l'acide aminosulfony1-4 phénylacétique, se prépare de manière connue ï on introduit goutte à goutte le phényl-1 éthylamide de l'acide chlorosul-fonyl-4 phénylacétique dans un excès d'hydroxyde d'ammonium, on chasse par distillation l'excès d'hydroxyde d'ammonium, 10 on sèche l'amide et on le fait réagir avec l'éthylate de sodium. Le corps obtenu fond à une température supérieure à 300° (en se décomposant). EXEMPLE 35 ï et de 37 g d'hydroxyde de sodium dans 40 ml d'un mélange à parties égales d'acétone et d'eau on ajoute goutte à goutte, 20 à une température de 0 à 5°, 15 g, soit 44,5 millimoles , de phényl-1 éthylamide de l'acide chlorosulfonyl-4 phénylacétique dans 70 ml d'acétone. Au bout de 2 heures on précipite par addition de 40 ml d'eau le phényl-1 éthylamide de l'acide guanidino-sulfonyl-4 phénylacétique, on le sé-25 pare par essorage et on le sèche (7 g). Par ailleurs on introduit 4 g de phosgène dans une solution de 2,8 g de diméthylformamide dans 12 ml de toluène, la température étant de 0°. On ajoute goutte à goutte, à 5°j 3,7 g d'isopropylthio-acétaldéhyde-diéthylacé-30 tal, on agite le mélange à 65° pendant 2 heures, on chasse le toluène sous pression réduite et on neutralise le produit qui reste dans 4 ml de méthanol avec me solution éthanolique de méthylate de sodium. On introduit le prôduit réactionnel ainsi obtenu dans une solution de 0,9 g de sodium dans 20 ml 35 de méthanol, on ajoute à la solution 7 g de sulfaguanidine (voir ci-dessus) et on chauffe le mélange à reflux pendant 12 heures. Après avoir neutralisé avec de l'acide chlorhy-drique (pH 6) on sépare le chlorure de sodium par essorage, on évapore le filtrat sous pression réduite et on reprend le 40 résidu par de l'eau. Après acidification avec de l'acide Le corps de départ, c'est-à-dire le sel sodi- 15 Phényl-1 éthylamide de l'acide [N-(isopropyl-thio-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl3-4 phénylacétique . A un mélange de 11,2 g de nitrate de guanidine 71 14939 19 2092102 chlorhydrique on obtient le produit cherché : on le dissout encore une fois dans une lessive de soude caustique et on le précipite à l'aide d'acide chlorhydrique. On en recueille 3,2 g, soit 15 % de la quantité théorique. Son point de 5 fusion est de 125-129°. L1isopropylthio-acétaldéhyde-diéthylacétal se prépare de la manière décrite dans l'alinéa qui suit. On introduit 48 g, soit 250 millimoles, d'acétylthio-acétaldéhyde-diéthylacétal dans une solution 10 de 12,5 g de sodium dans 175 ml d'éthanol, on chauffe le mélange à reflux pendant 15 minutes et, à la température d'ébullition, sans chauffer davantage, on ajoute 54,6 g de bromure d'isopropyle. Au bout d'une heure supplémentaire de reflux on concentre sous pression réduite, on ajoute 300 ml 15 d'eau glacée et on extrait avec un mélange de parties égales d'éther et de benzène. On concentre les phases organiques et on distille le résidu. On recueille 42 g du composé, soit 88 % de la quantité théorique. Son point d'ébullition est de 90-92° sous 13 torrs. 20 EXEMPLE 36 : R(+) phényl-1 éthylamide de l'acide [H-(éthyl-5 pyrimidinyl-2)-suifamoylJ-4 phénylacétique. On prépare ce composé comme décrit à l'exemple 10 à partir de 5,35 g (15 millimoles) de chlorure de 25 [N-(éthyl-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoylJ-4 phénylacétyle, 1,8 g (18 millimoles) de triéthylamine et 2,18 g (18 millimoles) de R(+) phényl-1 éthylamine; on fait macérer dans de l'acide chlorhydrique aqueux, on dissout dans de la pyridine, on précipite par de l'eau et on recristallise 30 ensuite deux fois dans un mélange d'isopropanol et d'eau. On recueille ainsi 3 g du composé cherché, soit 39 % de la • quantité théorique. Son point de fusion est de 167°. 20 [aj = +35° (c=1 dans le chloroforme). D EXEMPLE 37 : 35 R(+) phényl-1 éthylamide de l'acide [N-(éthoxy-5 . pyrimidinyl-2)-sulfamoylj-4 phénylacétique. Pour préparer de corps on procède comme décrit à l'exemple 10 en partant de 5,5 g (15 millimoles) de chlorure de [N-(éthoxy-5 pyrimidiny1-2)-sulfamoyl]-4 phényl- 71 14939 2092102 acétyle, 1,8 g (18 millimoles) de triéthylamine et 2,18 g (18 millimoles) de R(+) phényl-1 éthylamine et on recristallise le produit dans l'éthanol. On en recueille 5S5 g» soit 83 °/o de la quantité théorique. Son point de fusion est 5 de 173°. Cajl^® = +32° (c=1 dans le chloroforme). EXEMPLE 38 ;D S(—) phényl-1 éthylamide de l'acide [N-(éthyl-thio-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoylJ-4 phénylacétique . 10 On prépare ce composé par le mode opératoire décrit à l'exemple 33 à partir du S(-) phényl-1 éthylamide de l'acide chlorosulfonyl-4 phénylacétique et de l'amino-2 éthylthio-5 pyrimidine. Le rendement est de 20 % et le point de fusion de 149°. CaJ^ = -44° (c=1 dans le chloroforme). D 15 L'amino-2 éthylthio-5 pyrimidine se prépare de la manière décrite dans l'alinéa qui suit. A 38,4 g d'éthylthio acétaldéhyde diéthylacétal (préparé comme le composé isopropylthio à l'exemple 35 avec le bromure d'éthyle et obtenu avec un rendement de 88 % ; 20 point d'ébullition sous 13 torrs : 84-86°) on ajoute 42 g de PCl^ à 30-35°5 puis 45 ml de diméthylformamide à 15-20°. On chauffe le mélange pendant 90 minutes à 65°, on y ajoute 50 ml de méthanol à 20-30°, on porte le pH à 8 avec une solution d'éthylate de sodium (21 g de Na dans 200 ml d'étha- 25 nol) et on ajoute la solution goutte à goutte, à une température de 30 à 35° ? à un mélange de 40 g de nitrate de guanidine dans 60 ml de méthanol et de 756 g de sodium dans 80 ml de méthanol. On chasse le solvant par distillation en 2 heures, on dissout le résidu dans 350 ml d'eau, 30 on extrait au chloroforme, on évapore l'extrait chloroformi-que et on recristallise le résidu d'évaporation deux fois dans 100 ml de CCl^. On recueille ainsi 7»9 g dù composé, soit 25 % de la quantité théorique. Son point de fusion est de 116°. 35 EXEMPLE 39 : R(+) phényl-1 éthylamide de l'acide [N-(éthyl-thio-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl3-4 phénylacétique . On prépare ce composé en opérant comme décrit 71 14939 2092102 à l'exemple 33 à partir du R(+) phényl-1 éthylamide de l'acide chlorosulfonyl-4 phénylacétique (corps qui se prépare comme on a préparé le composé lévogyre à l'exemple 33) et de l'amino-2 éthylthio-5 pyrimidine. Le rendement est de 20%. on 5 Le point de fusion est de 149°. [oc] = +46° (c=1 dans le chloroforme. EXEMPLE 40 : Carboxy-1 benzylamide de l'acide [Iï-(iso-butyl-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl3 phényl-10 acétique. On obtient ce composé en saponifiant l'ester méthylique (cf. exemple 32) avec une solution aqueuse binor-male d'hydroxyde de potassium pendant 2 heures à 30°, puis en acidifiant. Le rendement est de 81 % et le point de fusion 15 de 192°. EXEMPLE 41 : Méthyl-1 phényl-2 éthylamide de l'acide [U-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl3-4 phénylacétique. 20 Ce composé se prépare selon un mode opéra toire analogue à celui de 1'exemple 1, à partir du chlorure de [H-(isobutyl-5 pyrimidyl-2)-sulfamoyl3-4 phénylacétyle et de la méthyl-1 phényl-2 éthylamine. Le rendement est de 50 % et le point de fusion de 146°. 25 EXEMPLE 42 î Phényl-2 propylamide de l'acide [N— (isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl3-4 phénylacétique. On prépare ce composé en suivant le mode 30 opératoire de l'exemple 1, à partir du chlorure de [ïJ-4-so-butyl-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl]-4 phénylacétyle et de la phényl-2 propylamine. Le rendement est de 94 % et le point de fusion de 212°. EXEMPLE 43 : 35 R(+) Phényl-2 propylamide de l'acide [N-(iso butyl-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl3-4 phénylacétique. On prépare ce corps en opérant comme dans l'exemple 42 mais en Utilisant la R(+) phényl-2 propylamine. 71 14939 2092102 EXEMPLE 44 : S(-) Phényl-2 propylamide de l'acide [N-(iso-butyl-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoylj-4 phénylacétique . 5 On prépare ce corps en opérant comme décrit à l'exemple 42 mais à partir de la S(-) phényl-2 propylamine» EXEMPLE 45 : (+) S Phényl-1 éthylamide de l'acide ^CN—(iso— propoxy-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 10 phényl4-2 propionique. Pour préparer ce composé on opère comme à l'exemple 1, à partir du chlorure de l'acide ^[N-(isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl]-4 ph.ényl^-2 propionique et de la R(+) phényl-1 éthylamine. Le rendement est de 50 % et le PO point de fusion de 100°. [a] = +15° (c=1 dans le chloro-15 forme). ^ Le chlorure d'acide se prépare de la manière exposée ci-dessous. On introduit goutte à goutte 27,0 g de chlorure de phényl-2 propiortyle, tout en agitant, à une tem-20 pérature de +10 à + 15°, dans 80 ml d'une solution aqueuse à 40% de diméthylaminé. On continue d'agiter à +15° pendant 1 heure, puis on laisse reposer pendant la nuit. On extrait la solution avec du chloroforme .et on concentre la phase organique. On dissout dans 150 ml de perchloréthylène les 25 29,0 g de diméthylamide de l'acide phényl-2 propionique ainsi obtenus et on ajoute goutte à goutte 75 ml d'acide chlorosulfonique, à 55-65°, tout en agitant. On continue d'agiter à 60-65° pendant 45 minutes et on verse lentement le tout sur de la glace, opération qui s'accompagne d'un 30 grand dégagement de chaleur. On dilue l'eau glacée avec 200 ml de chloroforme et on agite énergiquement. On concentre la phase organique. On recueille ainsi 38 g du composé. On dissout 21,1 g d'amino-2 isopropoxy-5 pyrimidine (138 millimoles) dans 80 ml de pyridine et, 35 tout en agitant, on ajoute 38,0 g (138 millimoles) du sulfochlorure. On agite pendant encore 2 heures à 60-55°? on introduit la solution dans 400 ml d'eau glacée et on acidifie avec l'acide chlorhydrique. Après essorage et 71 14939 2092102 plusieurs lavages à l'eau on saponifie le produit brut. On chauffe l'amide brut à reflux pendant 8 heures dans 60 ml d'une lessive de soude caustique à 10 %. Après avoir traité la solution alcaline par du charbon on l'acidifie avec de 5 l'acide chlorhydrique à 20 %, tout en agitant et en refroidissant, et on essore. On prépurifie le produit par reprécipitation avec de l'ammoniaque diluée et de l'acide chlorlxydrique dilué et traitement avec du charbon. On recristallise le produit brut séché dans 150 ml d'un mélange d'éthanol et 10 d'eau dans le rapport 9:1. On recueille 14,3 g du composé, lequel fond à 161-163°. A partir de ce produit on obtient, de la manière habituelle, c'est-à-dire par réaction avec le chlorure de thionyle, le chlorure d'acide correspondant. EXElaiPLE 46 ï 15 (-) S phényl-1 éthylamide de l'acide [H-(isopropoxy-5 pyrimidiiiyl-2)-sulfamoyl3-4 phényl^-2 propionique. On obtient ce composé en opérant comme décrit à l'exemple 45,au moyen de la S(-) phényl-1 éthylamine. 20 Le rendement est de 71 % et le point de fusion de 99°. « -15° (c=1 dans le chloroforme). D 71 14939 2092102 lïJjHIIOilIOHS 1Racémiques et antipodes optiques de sulfamoylpyrimidines répondant à la formule générale I 5 R;z R[- RQ I y | y j / „ ** % 10 20 dans laquelle C* représente un atome de carbone asymétrique, X et T représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, une liaison directe ou un groupe méthylène, R^ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone 15 ou un radical alcoxy contenant de 1 à 4- atomes de carbone, Rj et R4. ont des significations différentes et représentent chacun Tin atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4- atomes de carbone, tin groupe carboxy ou un radical alcoxy-carbonyle contenant de 1 à 4- atomes de carbone, Rc; et Ry représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur contenant de ï à 4- atomes de carbone, Rg représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone et, V/ représente une liaison directe entre atomes de carbone ou un atome d'oxygène ou de soufre, ainsi que des sels qu'elles forment avec des bases acceptables du point de vue physiologique. 2.- Sulfamoylpyrimidine selon la revendication 1, prise dans l'ensemble comprenant ï — le S(-) phényl—1 éthylamide de l'acide [PT-^Lsopropoxy-5 pyrimidinyl-2)-sulf amoyl] -4- phénylacétique, 35 - le R(+) phényl-1 éthylamide de l'acide [IMo.sopropoxy-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl] -4- phénylacétique, - le phényl-1 éthylamide de l'acide [N- 25 30 71 14939 25 2092102 -le S(-) phényl-1 propylamide de l'acide [N-(isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétique, -le R(+) phényl-1 propylamide de l'acide [N-(isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétique, 5 -le phényl-1 propylamide de l'acide [ÎT-(isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétique, -le B(-) phényl-1 éthylamide de l'acide Dî—(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétique, -le R(+) phényl-1 éthylamide de l'acide E ÏT- ( i s o"buty 1 - 5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétique, -le phényl-1 éthylamide de l'acide EJR—(isobuty1-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl]-4 phénylacétique, —le S(-) phényl—1 propylamide de l'acide [If-(isobutyl-5 15 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl]-4 phénylacétique, -le R(+) phényl-1 propylamide de l'acide [N-(isobutyl—5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl3-4 phénylacétique, -le phényl-1 propylamide de l'acide EN-(isobutyl-5 20 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl]-4 phénylacétique» -le S(-) phényl-1 éthylamide de l'acide EW-(éthyl-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl]-4 phénylacétique, -le phényl-1 éthylamide de l'acide EN—(éthyl—5 25 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl]-4 phénylacétique, -le 3(—) phényl-1 éthylamide de l'acide EU-Céthoxy-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl3-4 phénylacétique, -le phényl-1 éthylamide de l'acide EN-(éthoxy-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétique, 30 —le phényl-1 butylamide de l'acide EM-(isoprop oxy-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl]-4 phénylacétique, -le phényl-1 méthyl-2 propylamide de l'acide EN— (isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)-suifamoylJ-4 phénylacétique, ^ -le phényl—2 butyl-2 amide de l'acide EN-(is0propoxy-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl]-4 phénylacétique 5 -le (chloro-5 méthoxy-2 phényl)-1 éthylamide de l'acide [N-(isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétique. 71 14939 26 2092102 -le (chloro-5 méthoxy-2 phényl)—1 éthylamide de l'acide [N-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétique, -le (fluoro-5 méthoxy-2 phényl)-1 éthylamide de l'acide [N— (isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyll4 phénylacétique, -le (fluoro-5 méthoxy-2 phényl)-1 éthylamide de l'acide [K-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-suifamoylJ-4 phénylacétique, -le (diméthoxy-2,5 phényl)-'! éthylamide de l'acide [ÎT-(isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl3-4 phénylacétique, -le (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthylamide de l'acide [N-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl3-4 phénylacétique, -le (n-propyl-4 phényl)-1 éthylamide de l'acide Eïï-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)—suifamoyl3-4 phénylacétique, -11 (éthoxy-2 méthyl-5 phényl)-1 éthylamide de l'acide (isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl3-4 phénylacétique, -le (chloro—5 méthyl-2 phényl)-1 éthylamide de l'acide [N— (isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl3~4 phénylacétique, -le îï-méthyl-N-(phényl-1 éthyl)-amide de l'acide [N-(isobutyl—5 pyrimidinyl-2)-suif amoyl3-4 phénylacétique, -le S(-) (fluoro-5 méthoxy-2 phényl)-1 éthylamide de l'aci de [N-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl3-4 phénylacétique, -leE(+) (fluoro-5 méthoxy-2 phényl)-1 éthylamide de l'acide [H-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl3-4 phénylacétique, -le méthoxycarbonyl-1 benzylamide de l'acide [N-(isobutyl 5 pyrimidinyl~2)-sulfamoyl3-4 phénylacétique, -le phényl-1 éthylamide de l'acide [N-(isopropylthio-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl3-4 phénylacétique, -le S(+) phényl—1 éthylamide de l'acide [N-(éthyl-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl3—4 phénylacétique, -le R(+) phényl-1 éthylamide de l'acide [N-(éthoxy-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl3-4 phénylacétique, -le S(~) phényl-1 éthylamide de l'acide [N-(éthylthio-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoyl3-4 phénylacétique, —le H(+) phényl-1 éthylamide de l'acide [N—(éthylthio—5 71 14939 2092102 10 15 20 pyrimidinyl-2)-sulfamoylJ-4 phénylacétique, -le carboxy-1 benzylamide de l'acide [N-(isobutyl-5 pyri midinyl-2)-sulfamoylj-4 phénylacétique, -le méthyl-1 phényl-2 éthylamide de l'acide [N-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétique, -le phényl-2 propylamide de l'acide [H-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoylj-4 phénylacétique, -le R(+) phényl-2 propylamide de l'acide [N-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-suifamoyl]-4 phénylacétique, -le S(-) phényl-2 propylamide de l'acide [U-(isobutyl-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoylj-4 phénylacétique, -le (+) fi phényl-1 éthylamide de l'acide ^[ïï-(isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)—sulfamoylj-4 phényl ^-2 propionique, -le (-) S phényl-1 éthylamide de l'acide ^[H-(isopropoxy-5 pyrimidinyl-2)-sulfamoylj-4 phényl^ -2 propionique. 3.- Procédé de préparation de sulfamoylpyrimidines selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un halogénure de sulfonyle éventuellement doué d'activité optique et répondant à la formule générale b ?5 ^7/^ \-X—G* —Y-N—CO—CH- e2 25 dans laquelle C*,X, Y, ïtj, Rg, ^3» ^5 e^ on"fr les significations données à la revendication 1 et Q désigne un atome d'halogène, de préférence de chlore, avec la guanidine ou l'un de ses sels et on soumet à une condensation cyclisante le composé 20 guanidinesulfonylique formé, qui est doué ou non d'une activité optique et qui répond à la formule générale 2 R^_ avec un dialdéhyde malonique substitué répondant à la formule générale 20 25 30 71 14939 28 2092102 0 S3 OH-W-Eg 0 = GH' dans laquelle W et Eg ont les mêmes significations qu'à la 5 revendication 1 et dans laquelle les groupes aldéhydes peuvent également se trouver sous la forme de dérivés fonctionnels, puis, s'il y a lieu, on transforme les composés obtenus en sels avec des bases minérales ou organiques, acceptables du point de vue physiologique. 10 4.- Procédé de préparation de sulfamoylpyrimidines selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un halogénure de sulfonyle éventuellement doué d'activité optique et répondant à la formule génasLe 15 ?3 i5 K-v Vx-C*-Y-N-CO-CH- % dans laquelle G*, X, Y, E^, E2, E^, E^, R^ et Ey ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et Q désigne un atome d'halogène, de préférence de chlore, avec une amino-2 Rg-W-5 pyrimidine, dans laquelle W et Rg ont les significations données à la revendication 1, et, le cas échéant, on transforme les composés obtenus en sels avec des bases minérales ou organiques, acceptables du point de vue physiologique. 5«- Procédé de préparation de sulfamoyl-pyrimidines selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir m sulfonamide éventuellement doué d'activité optique et répondant à la formule générale 35 Rj- i 5 Rr ;-C*_Y-N-G0-GH^~^-S02-KHs dans laquelle C*, X, Y, , E2, E^, E^, E^ et E^ ont les mêmes significations qu'à la revendication 1, sous forme 71 14939 29 2092102 libre ou l'état de sel alcalin, avec un composé pyrimidinique répondant à la formule générale 5 dans laquelle W et Rg ont les significations données à la revendication 1 et Q désigne un atome d'halogène, de préférence de chlore, et, s'il y a lieu, on transforme les composés obtenus en sels avec des bases minérales ou organiques, 10 acceptables du point de vue physiologique. 6.- Procédé de préparation de suifamoylpyrimidines selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un chlorure d'acide répondant à la formule générale Cl 20 dans laquelle W, Ry et Rg ont les mêmes significations qu'à la revendication 1, avec une aminé éventuellement douée d'activité optique répondant à la formule générale dans laquelle C*, X, Y, , Rg, R^, R^ et R^ ont les mêmes significations qu'à la revendication 1, et on convertit éventuellement les composés obtenus en sels avec des bases minérales ou organiques acceptables du point de vue physiologique. 7.- Procédé de préparation de sulfamoylpyrimidin es ^ selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on dédouble en antipodes optiques le racémique d'un composé répondant à la formule générale I et, le cas échéant, on convertit les énantiomorphes obtenus en sels avec des bases minerales ou organiques, acceptables du point de vue physiologique. 71 14939 2092102 8.- Médicament utilisable pour le traitement du diabète, caractérisé en ce qu'il renferme au moins un composé selon la revendication '1 •