FR 2070067 A1 19710910 FR 6916769 A 19690522 69 16769 1 2070067 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de 3-Z-4—(3-amino substitué-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-triadiazoles qui possèdent des propriétés de bloquage 3 -adrénergiques et sont par conséquent utiles pour le traitement de l'angine de poitrine» 5 Le procédé selon l'invention comporte la réduction d'un 3-2-4-(3-amino substitué-2-oxopropoxy)-1,2,5-thiadiazole. La réduction de la fonction cétone peut être effectuée chimiquement avec du borohydrure de sodium ou un aleoxyde d'aluminium ou bien la réduction peut être effectuée par fermentation avec une réductase ayant 10 pour origine des bactéries, des Actinomycetales ou des champignons» Dans ce dernier système (cest-à-dire une réductase) on obtient l'isomère gauche du 3-X-4-(3-amino substitué-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole désiré» La réduction chimique est avantageusement conduite en pré-15 sence d'un solvant organique comme un alcanol inférieur ou d'autres solvants organiques polaires aprotiques comme le diméthylfoimamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), le tétrahydrofurarme (THE1), 1'hexaméthylphosphoramide (BMP)etc... Quand on emploie le borohydrure de sodium comme agent réducteur, il est préférable de l'ajou-20 ter par portions, car la réaction est exothermique. L'excès de borohydrure de sodium est ensuite détruit par addition d'un acide minéral concentré, avantageusement de l'acide chlorhydrique ; le point final de l'addition d'acide est atteint quand le mélange reste acide. 25 On. réalise la réduction avec une réductase en inoculant le milieu de culture approprié avec l'organisme choisi et en laissant la culture reposer à 28°C jusqu'à ce qu'on observe qu'une bonne croissance s'est produite. Pour les champignons et les Actinomycetales, cela demande environ cinq jours et pour la réductase 30 bactérienne environ deux à trois jours. Le 3-X-4-(3-amino substitué- 2-oxopropoxy)-1,2,5-thiadiazole est alors ajouté, de préférence sous la forme d'un sel, et le milieu est maintenu à la même température pendant encore un à trois jours, de préférence environ quarante huit heures. Le produit solide est isolé par des méthodes 35 classiques, comme une centrifugation ou une filtration, et le produit désiré est obtenu du filtrat clarifié par évaporation ou autres méthodes pour éliminer l'eau. Des organismes qui conviennent pour la réduction des 3-X-4-(3-amino substitué-2-oxopropoxy)1,2,5-thiadiazoles sont 40 1 - des réductases d'origine bactérienne choisies parmi 69 16769 2 2070067 Clostridium frntyi} n«pi. BaniTln» megaterium. C. lentoputrescens. Cornebanta-H im simplex. Eecherichia COli. gqlmnnftTl^ paTatyphi f "B- . Leuconostoc mesenteroides. 5 Aerobacter aerogeD.es. Acetobacter ascendens.and Mycobacterium lacticola. Lactobacillus delbrueckii ; 2 - des réductases actinomycétales choisies parûi Streptomyces lavendulae et S. coelicolor et -3- des réductases d'origine fongique choisies parmi Saccharo-10 myces cereviaiae. G-eotrichum candidum. Curvularia falcata et C« lunata. Comme des milieux convenables pour supporter la culture de chacun de ces organismes sont décrits dans la littérature et sont bien connus des techniciens de la fermentation, on se référera à ces données au lieu de donner une description détaillée de chacun 15 de ces milieux» La matière cétonique de départ, le 3-X-4-(3-amino substi-tué-2-oxopropoxy)-1,2,5-thiadiazole, peut être préparée en aminant d'abord le bromoacétol. Les réactifs sont employés dans le rapport d'au moins deux moles de l'aminé ïBHg pour un mole de bromoacétol 20 et la réaction est de préférence conduite à la température ambiante en milieu aqueux. Le 3-amino substitué-2-oxopropoxy obtenu est ensuite mis en réaction avec un halogénure de sulfonyle disponible dans le commerce pour former un 3-amino substitué-2-oxo-1-suifonyl-oxopropane. Par réaction de cette substance avec le 3-X-4-hydroxy-25 1,2,5-thiadiazole en présence d'un solvant et avantageusement à la température du reflux on obtient un 3-X-4-(3-amino substitué-2-oxopropoxy)-1,2,5-thiadiazole. Les solvants utilisés dans cette opération sont avantageusement des solvants organiques aprotiques polaires du type précédemment défini. Le procédé ci-dessus peut 30 être illustré par le schéma de réaction qui suit 69 16769 3 2070067 0 15 25 30 35 40 HO-UHg-C-GHgBr + TNH2 H0CH2-U-CH2NHr R5-S0, halogénure X-C- -0 -OH 0 II a. a 10 RS0„QCHo~C-0H/VNiiï 0 11 X-C- I! M 11 .a J-CH2-C-CH2J!iHï 20 Dans le schéma ci-dessus 1 est un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone qui peut avoir un substituant hydroxy ; R est le reste alcoyle ou benzène du réactif halogénure de sulfonyle défini ci-après ; et X est choisi parmi les groupes chloro, alcoyle inférieur ayant de un à trois atomes de carbone, alcoxy inférieur ayant de un à trois atomes de carbone, phényle, benzyle, morpholino, pipéridyle, hydroxypipéridyle et £J-alxoyl inférieur pipérazinyle. Dans la préparation des composés sulfonyloxy, on peut employer n'importe quel halogénure de sulfonyle, car le reste sulfonyle est éliminé ultérieurement. En pratique, on peut employer des halogénure s de sulfonyle qu'on trouve à bas prix sur le marché, c'est-à-dire les halogénures d'alcoylsulfonyle ou de benzènesulfo-nyle dans lesquels le noyau benzènique peut avoir un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogène, amino et nitro. Parmi les halogénures de sulfonyle disponibles dans le commerce qu'on peut utiliser dans le procédé, on peut citer le chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure de benzènesulfonyle, le chlorure de nitrobenzènesulfonyle, le chlorure de bromobenzènesulfonyle, le chlorure de chlorobenzènesulfonyle, le chlorure de toluènesulfonyle le fluorure de toluènesulfonyle, le chlorure de trichlorobenzène-sulfonyle, le chlorure de tribromobenzènesulfonyle, le chlorure de fluorobenzènesulfonyle, le chlorure de 4-chloro-2 (ou 3)-nitro- 69 16769 4 2070067 benzène suif onyle, le chlorure d'hexadécanesuifonyle, le chlorure de 2-mésitylènesulfonyle, le chlorure de méthoxybenzène suif onyle etc.. les exemples non limitatifs gui suivent illustrent chacun des procédés ci-dessus qui conviennent pour la réduction d'un 3-Z-4-(3-am,ino substitué-2-oxopropoxy)-1,2,5-thiadiazole. PREPABAfflOET I » Préparation des matières de départ - 3-X-4-(3-araino substitué-2-oxopro-poxy)~1f2.5-thiadiazole ©pération A s Préparation du_3-tert-butylamino-2-oxo£ropanol_- A une solution aqueuse de tert-butylamine (1 mole) à la température ambiante on ajoute lentement et en agitant vigoureusement du "bromoacétol (2 moles). On laisse le mélange réactionnel reposer à la température ambiante pendant environ 5 heures, puis on le rend "basique par addition de soude, le mélange réactionnel est extrait à l'éther, l'excès d®aminé est chassé de la solution éthérée sous pression réduite, puis l'éther est chassé par évaporation pour donner le 5-t ert-butylaml r> o-2-oxopropanol. En remplaçant le tert-butylamine utilisée dans l'opération A par une quantité équivalente d'isopropylamine de 2,2-dimé-thylpropylamine et de 1,1-diméthyl»2-hydroxyéthylamine. On obtient respectivement : le 5-isopropylamino-2-oxopropanol, le 3-(292«=diméthylpropylamino-2-oxopropanQl et le 3—(1,1-dimé thyl-2-hydroxy éthylamino)-2-oxopropanol• Opération B s Une solution du 3-tert-butylamino-2-oxopropanol dans un mélange de chlorhydrate de pyridine et de pyridine est traitée avec du chlorure de p-toluènesulfonyle. le mélange est agité pendant une demi-heure à 25-30°C puis versé dans de l'eau froide» la solution est traitée avec du carbonate de potassium et la pyridine est évaporée sous vide à une température comprise entre 55 et 60°C le résidu aqueux est traité avec du carbonate de potassium et le mélange est extrait avec du chlorure de méthylène. 1'extrait séché donne par évaporation le 1 toluène suif onyloxy-2-oxo-3-ter t-butyl-amlnopropane. En remplaçant le 3-tert-"butylamino-2-oxopropanol et le chlorure de p-toluènesuifonyle utilisés dans cette opération par les paires de réactifs suivantes : 1- 3-isopropylamino-2-oxopropan.Ql et chlorure de benzène suif onyle, 69 16769 5 2070067 2 - 3-( 2,2-diméthylpropylamino )2-oxopropanol et chlorure de métha ne suif onyle ou chlorure d'un, autre alcoylsulfonyle inférieur,et 3 - 3-( 1,1-diméthyl-2-hydroxyéthylamino)2-oxopropanol et chlorure de p-chlorbphénylsulfonyle, 5 on obtient respectivement : 1 - le 1-benzènesulfonyloxy-2-oxo-3-isopropylaminopropane, 2 - le 1 -méthylsulfonyloxy-2-oxo-3-(2,2-diméthylpropylamino)-propaoe ou les autres dérivés d'alxoyl inférieur-sulfonyloxy, et 3 - le 1-(p-chlorophénylsulfonyloxy)-2-oxo-3-(1,1-diméthyl-2-hydro-10 xyéthylamino)-propane. Tout autre halogénure de sulfonyle, en particulier (quoique non nécessairement) l'un quelconque des halogénures de sulfonyle commercialement accessibles cités plus haut peut être employé avec le même succès, si on le substitue dans le mode opératoire 15 illustré dans l'opération B de cet exemple à tout 3-amino (ou amino substitué)-2-oxopropanol désiré pour en donner le dérivé suifonyloxy qui, par réaction avec le 3-X-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole approprié selon l'opération D du présent exemple, donne le 3-X-4-(3-amino ou amino substitué-2-oxopropoxy)-1,2,5- thiadiazole désiré. 20 Ces composés à leur tour sont réduits par les procédés des exemples 1 à 3 en donnant les produits 2-hydroxypropoxy correspondants. Opération 0 : Préparation du_3-mor£holino-4-hydroxjr-1_, 2,5-thiadia-zole_ Du 3,4—(dichloro-1,2,5(thiadiazole (0,6 mole) est ajouté 25 goutte à goutte en trente minutes à 105-110°C à de la morpholine (2,6 moles). Après l'addition, le mélange est agité pendant deux heures à 105-110°C, puis refroidi à 15-°C et additionné de 250 ml d'eau. Le mélange est alors acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré (250ml) après quoi une huile insoluble cristallise en 30 -une masse solide épaisse. Quand la cristallisation est complète, le solide est filtré et lavé à l'eau puis séché à 35°C sous vide en donnant un rendement de 95 f° en 3-morpholino-4-chloro-1,2,5-thiadiazole fondant à 43-45°C. En remplaçant la morpholine dans la réaction ci-dessus 35 par une quantité équivalente de N-méthylpipérazine, de pipéridine et de 4-hydroxypipéridine et en suivant substantiellement le même mode opératoire, on obtient respectivement : 1 - le 3-(4-méthylpipérazinyl)-4-chloro-1,2,5-thiadiazole, 2 - le 3-pipéridyl-4-chloro-1,2,5-thiadiazole et 40 3 - le 3-(4-hydroxypipéridyl)-4-chloro-1,2,5-thiadiazole. 69 16769 6 2070067 le 3-morpholino-4-ehloro-1,2,5-thiadiazole (125 g) est ajouté à de l'hydroxy de de sodium (1 litre) dans du diméthylsul-foxyde 10 En remplaçant le 3-morpholino-4-chloro-1,2,5-thiadiazole employé dans la réaction ci-dessus par 1 - du 3-(4-méthylpipérazinyl)-4-chloro-1,2,5-thiadiazole, 2 - du 3-pipéridyl-4-chloro-1,2,5-thiadiazole et 3 - du 3-(4-hydroxypipéridyl)-4-chloro-1,2,5-thiadiazole 15 et en suivant substantiellement le même mode opératoire on obtient les produits correspondants : 1 - le 3-(4-méthylpipérazinyl)-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole, 2 - le 3-pipéridyl-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole et 3 - le 3-(4-hydroxypipéridyl)-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole» 20 Opération D : Préparation du_3-mor£holino-4-£3-tert-butylamino-2-oxoprogoxy2-i,2,5-thiadiazole. Le 1 —toluènesulfonyloxy-2-oxo-3-tert-butylamino-propane préparé comme décrit dans l'opération B (11 moles) est ajouté à du méthoxyde de sodium méthanolique 0,80 N (15 ml) à 0°C. Le mé-25 lange est agité pendant quinze minutes à 0-5°C, traité avec du 3-morpholino-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole (4,29 g) puis chauffé à reflux pendant seize heures. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est traité avee un excès de carbonate de potassium pour donner le 3-morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-oxopropoxy)-1,2,5-30 thiadiazole. •prravrPT.F. T Réduction chimique Préparâtion du_3=mor2holino-4-£3-tert-butylamino-2-hydroxypropo^y)-i» 2,5-thiadiazole. 35 Le 3-morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-oxopropoxy)-1,2,5- thiadiazole (0,01 mole) est dissous dans de l'isopropanol (10 ml). A la solution, on ajoute par portions du borohydrure de sodium jusqu'à ce que le dégagement initial de chaleur et de gaz s'arrête. L'excès de borohydrure de sodium est détruit par addition d'acide 40 chlorhydrique concentré jusqu'à ce que le mélange reste acide. On 69 16769 7 2070067 sépare le précipité de chlorure de sodium, on ajoute de l'éther et on concentre la solution pour provoquer la cristallisation, le produit solide est séparé par filtration et séché. Le 3-morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole obtenu fond 5 à 161-1b3°C (sous forme de chlorhydrate). EXEMPLE 2 Chlorhjrdrate_de 3-morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l*ê>5-thiadiazole. Des quantités équimolaires d'isopropoxyde d'aluminium et 10 de 3-morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-oxopropoxy)-1,2,5-thiadiazole dans de l'alcool isopropylique sec sont chauffées à reflux au bain de vapeur pendant environ une heure avec élimination simultanée de l'acétone. Quand le distillât donne un essai négatif pour l'acétone, le mélange réactionnel est refroidi et hydrolysé avec de l'acide 15 chlorhydrique dilué et on sépare le chlorhydrate de 3-morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)~1,2,5-thiadiazole précipité et on le sèche. Le solvant isopropanolique utilisé dans les exemples ci-dessus peut être remplacé par d-'autres alcanols ou d'autres solvants 20 organiques polaires du type déjà décrit. De même on peut préparer le produit de l'exemple 2 en remplaçant l'isopropoxyde d'aluminium par d'autres alcoxydes d'aluminium. En remplaçant le 1-toluènesulfonyloxy-2-oxo-3-tert-buty-25 laminopropane et le 3-morpholino-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole employés dans la Préparation 1, opération D par des quantités équivalentes des paires de réactifs suivants : 1 - 1-toluènesuifonyloxy-2_oxo-3-tert-butylaminopropane et 3-chloro 4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole, 30 2 - 1-benzènesulfonyloxy-2-oxo-3-isopropylaminopropane et 3-chloro-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole, 3 - 1-benzènesulfonyloxy-2-oxo-3-isopropylaminopropane et 3-éthyl- 4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole, 4 _ 1-toluènesulfonvloxv-2-oxo-3-tert-butylaminopropane et 3-éthyl-35 4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole, 5 - 1-(p-chlorophenylsulfonyloxy)-2-oxo-3-(1,1-diméthyl-2-hydroxy- éthylamino)propane et 3-éthyl-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole, 6 - 1-benzènesulfonyloxy-2-oxo-3-isopropylaminopropane et 3-éthoxy- 4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole, 40 7 - 1-toluènesulfonyloxy-2-oxo-3-tert-butylaminopropane et 3-éthoxy 69 16769 8 2070067 4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole, 8 - 1-méthyl (op. autre alcoyl inférieur) sulfonyloxy-2-oxo-3- (2,2-diméthylpropylamino)-propane et 3-éthoxy-4-hydroxy-1,2,5- thiadiazole , 5 9-1 -benzè3iesulfonyloxy-2-oxo=3™isopropylaminopropane et 3-phényl 4~hydroxy~1s 2,5-thiadiazole, HO - 1«>toliiènesuJLfonyloxy-2-oxo~3-tert-butylaminopropane et 3-phényl 4™hydros3"~1,2,5-thiadiazole, et 11 = 1=toly.ènesulfonylozy-2-oxo-3-tert-butylaminopropane et 3-benzyl 10 4~hydroxy~1 tJ2s 5-thiadiazole, et en suivant les modes opératoires décrits dans l'opération D de la Préparation 1, suivis par le procédé déqrit dans les exemples 1 et 2 aussi bien que les modifications indiquées précédemment, on obtient respectivement s '1 5 1 - 3=cM,orQ'=4-(3-tert-butylamiao-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole fondant à 78-79°C., 2 - 3-ehloro-4-(3-isopropylamino=»2-]3ydroxypropoxy)-1,2,5-thiadia- zols» fondant à 153~5°0. (chlorhydrate), 3 - 3-éthyl=4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole 20 fondant à 144.5-145.5°C. (chlorhydrate), 4 - 3-éthyl~4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadia zole, fondant à 137-138°C. (chlorhydrate), 5 = 3 1 ? 1 -dijaéthyl-2-h.ydroxyéthylamino )-2-hydroxy- propoxyHj ,2,5~thiadiazole, fondant à 127-5°0« (chlorhydrate), 25 6 - 3~éthox2r-4-(3-isopropylamino-»2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadia-aoleç, fondant à 167=70°C. (chlorhydrate), 7 - 5-éthozy-°4-°( 3-°tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1.2.5-thiadia- zole, fondant à 147-9°C. (chlorhydrate-), S = 3-étho:^-4~£=3=- ( 2 s 2~diméthylpropylamino ) -2-hydroxypropoxy\ -30 1»2,5-thiadiasol©s foadaat à 168 - 9®0.(chlorhydrate), 9 - 3-phéayl=4=(3'=lsoprop3rlaEiino-2-h5rdroxypropoxy)-1,2,5-thiadia- zole, fondant à 165=7°C. (chlorhydrate), ■50 = 3~phényl°=4= ( 3~t§^-b^tylamino-2-hydr oxypr opoxy )-1,2,5-thiadiazole, fondant à 168-170.5® C. ( chlorhydrate), et 35 11 - 3-benzy1-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole s fondant à 122-3°C. ( chlorhydrate). 5XBEP1E 3 ■Réduction avec urne réductase Ua lig de sucrose est dissous dans neuf litres d'eau 40 dans tme bouteille de Ti±agb litres munie d'une trappe à gaz. On 69 16769 9 2070067 empâte de la levure de boulanger ( Saccharomvees Cerevisiae. tua kg) avec un litre d'eau et on l'ajoute à la solution de suerose en agitant. Après un violent dégagement gazeux (en une à trois heures), on ajoute du maléate acide de 3-morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-5 oxopropoxy)-1,2,5-thiadiazole ,35 mole, préparé par réaction du 3-morphoiino-4- ( 3-t ert-butylamino-2-oxopropoxy ) -1,2,5-thiadiazole avec une quantité équimoléculaire d'acide maléique dans du tétra-hydrofurannë\ • On laisse reposer le mélange jusqu'à ce que la fermentation s'arrête, après quoi la "bouteille est gardée dans un 10 incubateur à 32°C jusqu'à ce que toute fermentation ait cessé (en un à trois jours environ), la levure est séparée par filtra-tion avec addition de terre de diatomées et le filtrat est évaporé à sec pour donner le S-3-morpholino-4-( 5-tert-butylamiTvo-2-hydroxy-propoxy)-1,2,5-thiadiazole fondant à 195-198°G (sous forme de ma-15 léate acide). l'addition de maléate acide de 3-morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole au milieu de croissance contenant l'une quelconque des réductases d'origine bactéries actinomyco.tales ou fungi identifiées précédemment donne le même 20 produit optiquement actif obtenu dans l'exemple 3. En remplaçant le thiadiazole employé dans l'exemple 3 par une quantité équivalente d'un sel, commodément le maléate acide des produits suivants : 1 - 3-chloro-4-(3-tert-butylamino-2-oxopropoxy)-1,2,5-thiadiazole, 25 2 -3-chloro-4-(3-isopropylamino)-2-oxopropoxy)-1,2,5-thiadiazole, 3 - 3-éthyl-4~(3-isopropylamino-2-oxopropoxy)-1,2,5-thiadiazole, 4 - 3-éthyl-4-(3-tert-butylamino-2-oxopropoxy)-1,2,5-thiadiazole, 5 - 3-éthyl-4-/.~*3-(1,1 -diméthyl-2-hydroxyéthylamino ) -2-oxopropoxy^ 1,2,5-thiadiazole, 30 6 - 3-éthoxy-4-(3-isopropylamino-2-oxopropoxy)-1,2,5-thiadiazole, 7 - 3-éthoxy-4-(3-tert-butylamino-2-oxopropoxy)-1,2,5-thiadiazole, 8 - 3-éthoxy-4-/J-{2,2-diméthylpropylamino)-2-oxopropoxy\ -1,2,5- thiadiazole, 9 _ 5-phényl-4-(3-isopropylamino-2-oxopropoxy)-1,2,5-thiadiazole, 35 10 - 3-phényl-4-(3-t§rt-butylamino-2-oxopropoxy)-1,2,5-thiadiazole, 11 - 5-benzvl-4-(3-tert-butylamino-2-oxopropoxy-1,2,5-thiadiazole, et en suivant substantiellement le mode opératoire de l'exemple 3 ou décrit dans la littérature pour la culture desdites réductases avec addition des composés 2-oxo 1 à 11 ci-dessus après avoir 40 observé une bonne croissance et continué l'incubation à 28°G 69 16769 10 2070067 pendant encore un à trois jours, on obtient les dérivés 2-hydroxy-propoxy correspondants des composés 1 à 11 ci-dessus dans la configuration S. les composés de 3-X-4-/J-( Y-amino)-2-hydroxypropoxy\ -5 1,2,5-thiadiazole et en particulier ceux obtenus en configuration S possèdent des propriétés de bloquage P -adrénergiques qui les rendent utiles pour le traitement de l'angine de poitrine. En raison de cette propriété ils sont utiles pour le contrôle de la tachycardie qui peut être due à une drogue (comme l'isoprotérénol) ou pro-10 voquée par des conditions physiologiques. Ces produits, particulièrement sous forme de leurs sels, peuvent être préparés en formulations pharmaceutiques pour l'administration par voie orale ou parentérale et peuvent aussi être associés à d'autres ingrédients actifs pour administration simultanée. 15 II n'y a aucune difficulté pour la formulation de compositions convenables de ces composés actifs ou de leurs sels et les méthodes généralement utilisées dans ce domaine et qui sont connues de l'homme de l'art conviennent parfaitement. 0n peut prévoir des unités de conditionnement d'environ 2 mg à environ 10 mg, le dosage étant 20 ajusté par le praticien selon l'âge et l'état du patient. On donnera ci-après des exemples de compositions pharmaceutiques appropriées contenant comme substance active le maléate acide de 3-morpholino-4-(3-tert-butylami no-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. Chacune des compositions est préparée par des méthodes 25 classiques et les quantités indiquées sont pour chaque unité de conditionnement. les autres produits actifs préparés comme indiqué précédemment peuvent être formulés de façon analoque. SOLUTION INJECTABLE Composé actif 1 mg 30 Chlorure de sodium 9 mg Eau distillée q.s. 1,0 ml CAPSULES Composé actif 5 mg Stéarate de magnésium 2,0 mg 35 lactose U.S.P. 19,3 mg 69 16769 n 2070067 EElTBIDICAIIOilS 1 - Procédé dans lequel la fonction cétonique d'un 3-X-4-l$-(ï-amino)-2-oxopropoxy^, -1,2,5-thiadiazole est réduite (1) en présence d'un agent choisi parmi le borohydrure de sodium et l'alco- 5 xyde d'aluminium, ou (2) par incubation avec une réductase choisie parmi Clostridium. butvlicum. C. lentoputrescens. Escherichia coli. E. freundii. Aerobacter aerogenes« Mycobactg-rînm lacticola. Ba.ci 1 lu a megaterium. Oorynebacterium simulez. S^lmonalla paratvphi. Leuconos-toc mesenteroides. Acetobacter ascendens et Lactobacillus delbrueclrii 10 Streptomvces lavendulae. S 2 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel la réduction est effectuée par hydrogénation en présence de borohydrure 20 de sodium. 3 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel la réduction est effectuée par un alcoxyde d'aluminium. 4 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel on utilise comme cétone de départ le 3-morpholino-4-(3-tert-butylamino- 25 2-oxopropoxy)-1,2,5-thiadiazole. 5 - Procédé selon la revendication 4 dans lequel la cétone de départ est réduite par hydrogénation en présence de borohydrure de sodium. 6 - Procédé selon la revendication 4 dans lequel la 30 cétone de départ est réduite par l'isopropoxyde d'aluminium. 7 — Procédé selon la revendication 4 dans lequel la cétone de départ est réduite par incubation dans un milieu de culture contenant Sac charomvc e s Cerevisiae.