FR 2081365 A1 19711203 FR 7044638 A 19701211 70 44638 1 2081365 La présente invention a pour objet une nouvelle composition pharmaceutique comprenant l'acide (para-fluorobenr,ylo:iy)-3 benzoiquc de formule I : (^^VCOOII 0 ~ CH^ \\-P I ou un de ses sels physiologiquement tolérables, mélangé ou associé à tin excipient 5 pharmaceutique approprié. Le dérivé de formule I est connu et peut être préparé par une méthode connue en soi qui consiste à faire réagir un halogénure de benzyle de formule générale II î X - -r VF II 10 dans laquelle : - X représente un atome d'halogène, sur l'acide méta-hydroxybenzoique de formule III : C00H m OH puis à saponifier l'ester ainsi obtenu de formule IV : 15 ) IV La réaction des dérivés II et III est effectuée dans un solvant convenable tel que, par exemple, un alcool aliphatique, un éther, une cétone, un hydrocarbure, un nitrile aliphatique, le nitrométhane, la diméthylformamide ou la diméthylacétami-âe, à tœe température comprise entre 20 et 150®C, en présence d'un accepteur de l'hy. 20 dracide HX. formé au cours de la réaction ; cet accepteur peut être un sel alcalin ou alcalino terreux de l'acide carbonique tel que, par exemple, le carbonate de sodium ou de potassium. L'acide (para-fluorobenzyloxy)-3 benzoique peut être transformé en sel d'addition avec les bases minérales ou organiques, telles que, par exemple, les hy-25 droxydes des métaux alcalins ou alcalino terreux, les aminés primaires, secondaires ou tertiaires, telles que, par exemple, les mono-, di- et triéthylamines, et les bases hétérocycliques, telles que, par exemple, la pipérazine, la pipéridine, la morpholine, etc... Ces sels sont également inclu3 dans la présente invention. Le dérivé de formule I et ses sels physiologiquement tolérables possèdent 30 des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment thrombo- 70 44638 2 2081365 lytique et fibrinolytiaue et diminuent l'adhésivité et l'agrégation plaquettaires ainsi que la pcméabilité capillaire. L'activité thrombolytique a été mise en évidence in vitro par la méthode du caillot standard de V. Kaulla [îhromb. Diath. Haern. 489 ( 1961 )]. On a pu obser-5 ver la lyse du caillot aux concentrations molairc-s de 0,03 à 0,02 correspondant à des concentrations entre 9,6 et 6,4 mg/ml. La même activité a-été démontré© in vivo par la méthode de Roschlau [Can.J. Riochem. Phys. 40, 1819 (1962)]. La perfusion de 500 mg de produit par heure, pendant 6 heures chez le chien, permet la dissolution du thrombus artériel dans 75 '?> des cas. Un effet similaire a pu être observé in vivo par la méthode de S. Wessler [j. Clin. Invest. 24, 647 (î955 )]• A la dose de 25 mg/kg I.V. la dérivé inhibe, dans la veine jugulaire du lapin, la formation du caillot provoqué par l'injection d'un sérum hétérologue. Administré oralement chez le rat, à la dose de 100 mg/kg le dérivé diminue 15 de 48- fa le temps de lyse des euglobulines, 60 minutes après l'administration [v. Kaulla, AM» J. Clin. Path. 29, 104 0953)]. Ce dérivé diminue également la perméabilité capillaire. Ceci a été mis en évidence par la méthode d'Ambrose et Eds- [j. Fhairc. Bip. Therap. 90 . 359- (1947)]-. On a constaté que 1'administration par voie intraperitonéale de ÎOO mg/kg du dérivé aug— 20 mente de trois fois et demie le temps d'apparition de la coloration, sur la peau épi-lée de l'abdomen du lapin, après injection de 2 cm d'une solution de bleu de Trypan à 1 Jb. En utilisant la méthode de Salzman [j. Lab. Clin. Med. 62, 724 (1965)3 on a remarqué que le produit diminue de 11 fo l'adhésivité plaquettaire une heure après ' . 25 l'administration de 100 mg/kg P.O. L'effet du dérivé sur l'agrégation plaquettaire a été mis en évidence par la technique photoiaétrique de Born et 0'Brien modifiée par Sinakos et Caen [Rev. Fr. Et» Clin. Biol. 11. 538 (1966)]. Une concentration de 500 à 750 //ml du dérivé inhibe de 100 fo l*"agrégation plaquettaire provoquée par la thrombine dans le plasma du rat 30 et du lapin. La toxicité du composé montre une DL^ de 300 mg/kg I.Y. et 1500 mg/kg P.ô» chez la souris. Le composé peut être administré,. avec succès, en thérapeutique,, notamment" dans le traitement de la maladie thromboemtolique. 35 Le composé de formule I ou un de ses sels physiologiquement tolérable peut être administré par voie intraveineuse sous forme d'un soluté injectable dans de l'eau distillée, dans une solution isotonique de chlorure de sodium ou de glucose. Les doses peuvent être de 5 à 50 mg/kg, de préférence de 5 à 10 mg/kg,par heure pendant à 6 heures. 40 / Les exemples suivants illustrent l'invention. Les points de fusion ont été "V L bad original ! 70 44638 3 2081365 déterminés au bloc Kofler (K.) ou à la platine chauffante de Kofler sous microscope (M.K.). EXEMPLE 1 Acide (para-fluorobenzyloxy)-3 benzoique -C00H 5 „ 0 - CH^^F A une solution de 6,9 g (0,05 mole) d'acide méta-hydroxybenzoique dans 60ml de diméthylformamide, on ajoute 34,5 g (0,25 mole) de carbonate de potassium sec pulvérisé. La suspension est portée à 100° C et on ajoute, goutte à goutte, sous agitation, 21,5 g (0,12 mole) de chlorure de parafluorobenzyle. 10 Le mélange est maintenu sous agitation, à 100° C, durant une heure, puis il est refroidi et dilué avec 200 ml d'eau. Le précipité blanc est essoré, lavé à l'eau et séché. On obtient 20,5 g de (para-fluorobenzyloxy)-3 benzoate de para-fluorobenzy-le, fondant (K.) a 74-75° C. ' ' Cet ester est saponifié par 70 ml de potasse hydroalcoolique à 10 /«, en 15 chauffant le mélange à reflux pendant 2 heures. L'alcool para-fluorobenzylique est extrait à l'éther et la phase alcaline aqueuse est acidifiée par l'acide chlorhydri-que 2N. L'acide formé est essoré, lavé à l'eau et séché. On obtient 11,2 g d'acide (para-fluorobenzyloxy)-3 benzoique, fondant (M.K.) à 150-152°C. 8 g de cet acide sont mis en suspension dans 70 ml d'éthanol auxquels on 20 ajoute 5,6 ml de diéthylamine. Après 15 minutes, on évapore l'éthanol sous vide et le résidu est recristallisé dans un mélange de 20 ml de cyclohexane et 5 ml de benzène. On obtient 6 g de (para-fluorobenzyloxy)-3 benzoate de diéthylammonium fondant (M.K.) à 81-83 °C. EXEMPLE 2 . 25 (para-fluorobenzyloxy)-3 benzoate de diéthylammonium 1 g 1 glucose 1 25 g eau distillée q.s.p 500 g pour une perfusion intraveineuse en 3 heures. /1 70 44638 4 2081365 REVENDICATIONS 1. Une composition pharmaceutique contenant comme principe actif l'acide (para-fluo-robenzyloxy)-3 benzoique avec un excipient pharmaceutique approprié, 20 Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 contenant comme principe actif un sel physiologiquement tolérable résultant de l'addition de l'acide (para-5 fluorobenzyloxy) benzoique avec des bases compatibles, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié. ' 3. Une composition pharmaceutique selon la revendication 2, contenant comme principe actif le (para-fluorobenzyloxy)-3 benzoate de diéthylammonium, avec un excipient pharmaceutique approprié. 10 4. Une composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un des ingrédients des revendications 1 à 3, à la dose de 100 à 1000 mg avec des excipients pharmaceutiques appropriés. 5. L'administration par voie intraveineuse d'une composition phannaceutique selon la revendication 4 notamment pour le traitement de la maladie thromboembolique. yLa^- i/