FR 2100787 A1 19720324 FR 7121966 A 19710617 71 21966 -1- .2100787 La présente invention a pour objet des dérivés du nitrofurane qui répondent à la formule générale I ci-après : °2N R1 !_B_Het_(N) N=.C—il—: .Het— ( N ) m-—N=.C—N—(I) X R dans laquelle : la partie de la formule désignée par "Het" présente un caractère aromatique et est éventuellement subs-10 tituée par des radicaux alcoyle inférieurs, alcoxy-, alcoylmercapto-, alcoylamino-, par des atomes d'halogène, par des fonctions hydroxyle ou par des groupements azido- ou cyano-, et elle représente : OC) soit un noyau pentàgonal comportant deux 15 ou trois hétéro-atomes, mais toutefois au moins un atome.d'azote, J0 ) soit, un noyau hexagonal comportant de 1 à 5 atomes d'azote, Y) soit un composé bicyclique dans lequéLcfeux.'cfes 20 noyaux décrits en B représente un trait de liaison et est relié avec un atome de carbone qui se trouve en position of 25 par rapport à un atome d'azote du noyau, tandis que la partie droite de la formule est reliée avec un autre àtome de carbone du groupement "Het", lequel atome de carbone peut faire l'objet d'une substitution, 30 Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, m est un nombre égal à 0 ou 1, X représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical acyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène ou un radical 55 alcoyle inférieur, alcoxy- ou alcoylmercapto-, et R^ et Rg représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieurs, alcoxy-, alcoylmercapto-, hydroxy-, hydroxyalcoyle inférieur, monoalcoyl-amino-inférieur ou dialcoylamino inférieur et un 71 21966 2100787 radical aryle ou aralcoyle éventuellement substitué, deux des radicaux R, R1 et R2 pouvant également former conjointement avec l'atome d'azote, un noyau aliphatique pentagonal ou hexagonal qui peut éventuellement être interrompu par un ou deux autres hétéro-atomes tels que l'oxygène, le soufre ou 1'azote, étant observé que dans le cas où m est égal à 1, B peut également être un radical vinyle ; la présente invention a également pour objet les sels pharmacolo-giquement assimilables de ces dérivés, les procédés de préparation de ceux-ci, ainsi que l'utilisation de ces dérivés pour la préparation de médicaments doués d'activité antimicrobienne. La demande de brevet allemand publiée 1 5^5 708 fait connaître des dérivés du nitrofurane vinylogues substitués par des radicaux amidine ; toutefois les composés de formule I conformes à la présente invention se distinguent par leur activité surprenante dans l'urine. C'est la raison pour laquelle ils conviennent particulièrement bien au traitement des infections des voies urinaires. Les composés dans lesquels "Het" représente en particulier un imidazol, un pyrazol, un triazol, un oxazole, un thiazol, un thiadiazol, un oxdiazol, une pyridine, une pyrazine, une pyridazine, une triazine, une pyrimidine, une triazolo-pyridazine, une triazolo-pyrimidine, une triazolo-pyridine, ou une triazolo-triazine, sont particulièrement intéressants sur le plan pharmacologique. présente invention d'une manière connue en elle-même : a) soit en condensant des composés qui répondent à la formule générale II ci-après : dans laquelle : Y, B, Het, X et m ont la même signification que ci-dessus, avec des composés qui répondent à la formule générale III ci-après: L'on prépare les composés de formule I coùformes à la ii 21966 -3- ■ 2100787 fi Z=C—N_R„ (III) 15 dans laquelle : R, R^ et Rg ont la même signification que ci-dessus, et Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou avec un dérivé réactif de ces composés ; b) soit en faisant réagir des composés qui répondent à la formule générale IV ci-après : 10 o2n- I I .B_Het_(N)m_N==Ç—0-R^ X R4 (IV) dans laquelle : Y, B, Het, X et m ont la même signification que ci-dessus, R^ représente un radical alcoyle inférieur et R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, ou les sels de ces composés, avec des composés qui répondent à la formule générale V ci-après : 20 ^---Rl HN:^"~ (V) "R2 dans laquelle : R^ et Rg ont la même signification que ci-dessus ; 25 c) soit en nitrant des composés qui répondent a la formule générale VI ci-après : R-. -B—Het—(N) _N=.C_N_R_ | m I 2 i R (VI) 30 dans laquelle : Y, B, Het, X, m, R, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus; d) soit, dans le cas où B représente un groupement vinyle, en condensant le 5-nitrofuraldéhyde-2 ou le 5-nitrothiophénal-35 déhyde-2, ou un dérivé réactif de ces composés, avec des composés qui répondent à la formule générale VII ci-après : ■T X H-rC—Het—N— N— Ç_ N—R, (VII) 71 21966 -4- 210078? dans laquelle : Het, X, R, R^ et Rg ont la même signification que ci-dessus. La condensation des composés de formule II avec les composés de formule III a avantageusement lieu, dans le cas où 5 Z représente un atome d'oxygène, en présence d'un agent déshydratant, de préférence de 1'oxychlorure de phosphore ou du chlorure de thionyle. Dans le cas où Z représente un atome de soufre, la condensation peut être réalisée par chauffage en solution alcoolique. 10 Parmi les dérivés réactifs des composés de formule tu, les substances dont le groupement carbonyle se trouve sous forme cétalisée ou acétalisée, conviennent particulièrement bien. En pareils cas, la condensation réussit le plus souvent dès le stade de chauffage des réactifs dans un solvant inerte tel que 15 le diméthylformamide par exemple. Dans le cas où R^ et/ou Rg représentent de l'hydrogène, dans les composés de formule I, l'on peut mettre en oeuvre comme dérivés réactifs de formule générale III également des imido-éthers ou des thio-imino-éthers, dans la masse fondue ou en solu-20 tion. Il est avantageux de mettre en oeuvre les composants aminée sous forme de sels, par exemple sous forme de chlorhydrates Dans le cas où R.^ et Rg représentent de l'hydrogène dans les composés de formule I, l'on peut mettre en oeuvre les nitriles dérivés de la formule III, dans un solvant inerte ; la 25 réaction des nitriles dans la masse fondue avec les p-toluène-sulfonates des aminés mises en oeuvre, est particulièrement avan-. tageuse. Dans le cas où l'un des radicaux R^ ou R^ est de l'hydrogène et Z est de l'oxygène, il s'est avéré que le pentachlorure de 30 phosphore convient particulièrement bien comme agent de condensation. En pareil cas, la réaction des composés de formule III passe par l'intermédiaire des chlorures d'imides correspondants. Les composés de formule IV peuvent avantageusement réagir avec les aminés de formule V, en solution alcoolique et par 35 chauffage. Dans de nombreux cas, l'on peut augmenter la réactivité des composés de formule IV en transformant ceux-ci, avant de les faire réagir, en les sels d'addition correspondants d'acides minéraux, en chlorhydrates par exemple. L'on obtient les composés de formule IV utilisés en tant 40 que produit de départ, en faisant réagir des composés de formule II ?1 21966 -5- ,2î007é7 ' avec les ortho-esters correspondants, ou en faisant réagir les dérivés carbonyle inférieurs correspondants (tels que les dérivés N-acétyle, par exemple) avec des fluoroborates de trialcoxonium. La nitration des composés de formule VI a lieu à la 5 manière usuelle, à l'aide d'acide nitrique dans de l'acide sulfuri-que et/ou de l'anhydride acétique, à basse température. Parmi les dérivés réactifs des aldéhydes mis en oeuvre , dans la réaction d), l'on utilise, par exemple, des dérivés diacylés, de préférence des diacétates que l'on peut faire réagir 10 avec les composés de formule VII, par exemple dans de l'anhydride acétique. L'on obtient les sels pharmacologiquement assimilables, pair exemple par neutralisation des fonctions aminé libres des composés de formule I, par des acides organiques ou minéraux non-15 toxiques. L'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide bromhydrique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide malique, l'acide salicylique, l'acide malonique, l'acide maléïque, l'acide succinique ou les acides alcoylsulfoniques, conviennent particuliè-20 rement bien à cet effet, par exemple.. Les substances de formule I peuvent être administrées sous forme liquide ou solide, par voie orale et par voie parentérale. L'on utilise de préférence, comme milieu d'injection, de l'eau qui contient les agents stabilisants, les uniaseurs, ët/ou les 25 tampons usuels dans les solutions d'injection. Parmi de tels additifs, l'on compte,par exemple, les tampons de tartrate ou de borate, l'éthanol, le diméthylsulfoxyde, les agents complexants (tels que l'acide éthylènediaminetétracétique), des polymères de poids moléculaire élevé, (tels que l'oxyde de polyéthylène liquide) 30 qui ont pour rôle de régler la viscosité. Parmi les véhicules solides, l'on compte, par exemple, l'amidon, le lactose, le mannitol, la méthylcellulose, le talc, la silice à taux de dispersion élevé, les acides gras de poids moléculaire.élevé (tels que l'acide stéarique), la gélatine, l'agar-agar, le phosphate de calcium, 35 le stéarate de magnésium, les graisses animales et végétales ou les polymères solides de poids moléculaire élevé (tels que les polyéthylèneglycols). Les préparations qui conviennent à l'administration par voie orale peuvent contenir, si on le désiré, des agents aromatisants et édulcorants. Les substances de formule I 40 conformes à la présente invention peuvent également être utilisées 71 219 6 & -6- 210078? sous forme de poudres et de baumes, pour l'usage externe ; on les mélange à cet effet par exemple avec des agents diluants pulvérulents, physiologiquement assimilables, ou avec les excipients usuels utilisés dans les baumes. 5 Les nouvelles substances et les procédés de préparation de celles-ci, conformes à la présente invention, seront décrits de façon plus détaillée dans les exemples qui vont suivre, qui sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. 10 EXEMPLE 1 3-(5-nltro-2-furyl)-6-(diméthylamino-méthylènamino)-s-triazolo-5-b7pyridazine L'on ajoute goutte-à-goutte, à 25 -30°C sous agitation, 1,6 ml d'oxychlorure de phosphore à 1,33 ml de N,N-diméthylformami-15 de absolu dans 7 ml de dioxane absolu, l'on poursuit l'agitation durant une heure encore, puis l'on ajoute 2 g dè 3-(5-nitro-2-furyl)-6-amino-s-triazolo/î,j5-b7pyridazine brute, et encore 5 ml de dioxane absolu, l'on poursuit l'agitation durant 1 heure et demie à 30~35°C, l'on verse sur de la glace, l'on ajuste le pH du mélange réaction-20 neî/I l'aide d'une solution aqueuse d'ammoniaque, l'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est déposé, on le lave à l'eau, on le sèche à 70°C sous vide et l'on obtient ainsi 2,2 g de produit brut ; après la recristallisation dans 21 ml de diméthyl-formamide, l'on obtient 1,65 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(diméthyl-25 amino-méthylàîaiitino)- s-triazolo^T,5-^pyridazine jaune qui fond à 290-292°C. L'on prépare comme suit la 3-(5-nitro-2-furyl)-6-amino-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine utilisée comme matériau de départ : L'on dissout 6 g de 3-hydrazino-6-chloro-pyridazine dans 30 20 ml- d'éthanol et 20 ml d'eau, l'on ajoute 3 ml d'acide acétique glacial, l'on chauffe jusqu'à dissolution, au bain de vapeur, l'on ajoute 4 g de furane—2-aldéhyde, l'on chauffe encore 10 minutes au bain de vapeur; après refroidissement, l'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est déposé, on le lave à l'aide 35 d'un mélange 1:1 eau-éthanol, puis à l'éther, et l'on obtient ainsi 8,8 g de 3-furfurylidène-hydrazino-6-chloro-pyridazine brute qui fond à 222-225°C. L'on introduit ensuite 4 g de 3-furfurylidène-hydrazino-6-chloro-pyridazine, à 70°C, dans une solution de 25 g de chlorure de fer-III hexahydraté dans 80 ml de dioxane, sous 40 agitation, puis l'on poursuit l'agitation durant trois heures à 71 21966 -7- 2100787 75-80°C, l'on évapore alors le dioxane sous vide, l'on triture le résidu d'évaporation avec 70 ml d'eau, l'on sépare par essorage le produit solide, après l'avoir laissé reposer au froid, puis on le sèche à 80°C sous vide, ce qui entraîne le dépôt de 3 g de 5 3-(2-furyl)-6-chloro-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine brute qui fond à 174-178°C. L'on soumet à agitation durant 5 heures à 125-130°C à l'autoclave, 29,9 g de 3-(2-furyl)-6-chloro~s-triazolo-/?,3-b7 pyridazine avec 300 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque saturée 10 à 0-à -5°Cj après refroidissement l'on sépare par essorage le produit qui s'est déposé, on le lave à l'eau et l'on obtient, après séchage, 23,9 g d'une substance solide que l'on dissout à chaud dans 300 ml de méthanol, que l'on traite par du charbon actif et que l'on filtre à chaud. Après évaporation du filtrat 15 sous vide, l'on obtient 22,5 g de 3-(2-furyl)-6-amino-s-triazolo-/¥,3-b7pyridazine brute, qui fond à 2l4-2l6°C et que l'on fait bouillir durant 30 minutes à reflux dans 223 ml d'anhydride acétique. Alors que la température est de l'ordre de 0 à -5°C, l'on introduit goutte-à-goutte dans la suspension obtenue, eh 20 l'espace de 30 minutes environ, un mélange préparé à -10°C, de 50 ml d'acide sulfurique concentré et de"3,15 g d'acide nitrique à 100 %, l'on poursuit encore l'agitation durant 1 heure à 0°C à -5°C, puis l'on verse sur de la glace, l'on sépare par essorage la 3-(5-nitro-2-furyl)-6-acétamido-s-triazolo/¥,5-b7pyridazine 25 brute jaune qui s'est déposée, on la lave à l'eau et on la sèche. Le rendement est de 22,17 g de composé qui fond à 296-298°C (en se décomposant). L'on fait bouillir durant une heure à reflux 10 g de la substance obtenue de la sort^ avec 50 ml d'acide acétique glacial 30 et 50 ml d'acide chlorhydrique 5N, l'on évapore sous vide, l'on triture le résidu avec 50 ml d'eau, on lui ajoute une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque jusqu'à ce que la réaction devienne nettement basique, l'on agite bien à fond, l'on sépare l'insoluble par essorage, on poursuit le lavage à l'eau, et l'on 35 sèche sous vide à 80°C. L'on obtient 8 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-amino-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine brute qui fond à 310-315°C (en se décomposant). 71 21966 -8- 2100787 EXEMPLE 2 N-/5-(5-nitro-2-furyl)-6-(s-triazolo,/?r,3-b7pyridazinyl)7-N' ,.N' -dimëthyl-acétamidine L'on ajoute goutte-à.-goutte sous agitation, à 25-30°C, 5 0,8 ral d'oxychlorure de phosphore à 0,8 ml de N,N-diméthylacétamide dans 3>5 ml de dioxane absolu, l'on poursuit l'agitation durant 1 heure, l'on ajoute 1 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-amino-s-triazolo /?,3-b7pyridàzine brute, l'on poursuit l'agitation durant 1 heure et demie à 30-35°C et l'on traite le produit obtenu, en procédant 10 à la manière décrite à l'Exemple 1. L'on obtient 0,6 g de N-/3-(5-nitro-2-furyl)-6-(s-triazolo/ï,3-b7pyridazinyl)7-N' ,N'-diméthyl-acétamidine qui fond à 278-280°C. EXEMPLE 3 3-(5-nitro-2-furyl)-6-/Tl-plpéridinyl-méthyl)-méthylènamino7-s-15 triazolo/¥,3-b7pyridazine L'on ajoute 1,6 ml d'oxychlorure de phosphore à 2,2 ml de N-acétylpipéfcidine dans J ml de dioxane absolu, alors que la température se trouve à 30-35°C, l'on poursuit l'agitation durant 1 heure à cette température, l'on ajoute 2 g de 3-(5-nitro-2-20 furyl)-6-amino-s-triazolo-/ï,3-b7pyridazine, l'on poursuit l'agitation de la suspension durant 1 heure et demie à 35-40°C, l'on verse sur de la glace, l'on sépare de l'insoluble par essorage, l'on alcalinise le filtrat à l'aide d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque, l'on sépare par essorage le produit qui s'est 25 déposé, on le lave à l'eau et on le sèche au dessicateur ; après recristallisation dans 12 ml d'une solution aqueuse à 70 % de . diméthylformamide, en utilisant du charbon actif, puis séchage h 120°C sous vide, l'on obtient 0,63 S de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-/ /Tl-pipéridinyl-méthyl)-méthylènamino7-s-triazolo/2f,3-b7pyridazine 30 qui fçnd à 207-209°C. EXEMPLE 4 3-(5-nitro-2-furyl)-5-(diméthylamlnométhylènamino)-1,2,4-thiadiazol L'on obtient à partir d'l,33 ml de N,N-diméthylformamide absolu, de 7 ml de dioxane absolu, d'l,6 ml d'oxychlorure de phos-35 phore et de 2 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-amino-l,2,4-thiadiazol, en procédant conformément au processus décrit à l'Exemple 1, 2,24 g de produit brut, et après recristallisation de ce produit dans 30 ml de dioxane, en utilisant du charbon actif; 1,35 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-(diméthylaminométhylènamino)-1,2,4-thiadiazol 40 qui fond à 211-213*0. 71 21966 -9- •2100787 L'on prépare comme suit le 3-(5-nitro-2-furyl)-5-amino-1,2,4-thiadiazol utilisé comme produit de départ : L'on met 32,7 g de chlorhydrate de 5-nitro-2-furamidine brut (qui fond à 232-234°C) en suspension dans 910 ml d'acétone 5 absolu, l'on introduit dans cette suspension, sous agitation, 32 g de chlorure de trichlorométhylsulfényle, puis l'on ajoute goutte-à-goutte au milieu réactionnel, 91 nil de triéthylamine, en l'espace de 20 minutes, alors que la température est maintenue aux environs de 0 à 5°C, puis l'on agite durant 40 minutes, à 10 cette température, puis durant deux heures à 50-55°C. Après refroidissement, l'on sépare par essorage le chlorhydrate de triéthylamine qui s'est déposé, l'on évapore le filtrat sous vide, l'on triture le résidu d'évaporation avec de l'eau, l'on ajuste le pH à 5 environ à l'aide d'acétate de sodium, l'on sépare de 15 l'insoluble par essorage, l'on triture le matériau encore humide avec du méthanol, on le sépare par essorage, on le lave au méthanol et l'on obtient, après séchage sous vide à 80°C, 17*5 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-chloro-l,2,4-thiadiazol brut qui fond à 160-162°C et que l'on peut reeristalliser dans un mélange 1 : 1 20 de méthanol et de dioxane, en utilisant du charbon actif ; lé composé purifié fond alors à l67-l68°C. L'on dissout 13,8 g du produit brut obtenu de la sorte, dans lin mélange de 500 ml d'éthanol et de 150 ml de dioxane, l'on fait passer durant 4 heures du gaz ammoniac .à - . . ; 25 70°C, sous agitation, l'on ajoute du charbon actif à la solution, l'on sépare par essorage à chaud, l'on concentre le filtrât limpide sous vide à 70 ml environ, l'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est déposé, on le lave à l'éthanol, à l'eau, puis à l'éther, et l'on obtient ainsi 7,5 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-30 amino-l,2,4-thiadiazol brut qui fond à 2JJ-2J8°C (en se décomposant). EXEMPLE 5 l-méthyl-2-/3-(5-nitro-2-furyl)-6-(s-triazolo/¥,3-b7pyridazinyl)7- imino-pyrrolidine 35 L'on ajoute 0,8 ml d'oxychlorure de phosphore à 0,85 ml de N-méthylpyrrolidone dans 3,5 ml de dioxane absolu, alors que la température est maintenue à 25~30°C, l'on poursuit l'agitation durant 1 heure, puis l'on ajoute 1 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-amino-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine, dont.la préparation a été 40 décrite à l'Exemple 1, l'on poursuit l'agitation durant 1,heure 71 21966 -10- 2100787 et demie encore à 35-40°C, l'on verse sur de la glace, l'on sépare de l'insoluble par essorage, l'on alcalinise le filtrat par une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque, l'on sépare par essorage le produit qui s'est déposé, on le lave à l'eau, on le sèche 5 et onle recristallise dans 13 ml de diméthylformamide, en utilisant du charbon actif. L'on obtient 0,42 g de l-méthyl-2-/3-(5-nitro-2-furyl)-6-(s-triazolo/ï,3-b7pyridazinylJ[7-imino-pyrrolidine qui fond à 269-270°C. EXEMPLE 6 10 N-/5-(5-nitro-2-furyl)-7-inéthyl-5-(s-triazolo/?r,3-c7pyrimidinylJ7- N',N'-diméthyl-formamidine L'on ajoute 0,8 ml d'oxychlorure de phosphore à 0,67 al de N,N-diméthylformamide absolu dans 3,5 ml de dioxane absolu, alors que la température est maintenue à 25-j50°C, l'on agite du-15 rant une heure, l'on ajoute alors 1 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-7-méthyl-S-amino-s-triazolo/^J-c/pyrimidine, puis l'on poursuit l'agitation durant une heure et demie à 40-45°C, l'on verse sur de la glace, l'on ajuste le pH à 8-9 à l'aide'd'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque, l'on sépare de l'insoluble par 20 essorage, on lave à l'eau, l'on sèche sous vide et l'on recris-teClise dans 12 ml d'un mélange 1:1 de diméthylformamide et d'eau, en utilisant du charbon actif, ce qui donne 0,54 g de N-/3- (5-ni tro-2-f uryl )-7-méthyl-5-( s-triazolo/Zf, 3-ç7pyrimidinyl7-N',N'-diméthyl-formamidine qui fond à 205-207°C. 25 L'on prépare comme suit la 3-(5-nitro-2-furyl)-7- méthyl-5-amino-s-triazolo/Ç,3-c7pyrimidine utilisée comme produit de départ : L'on dissout 13,9 g de 2-amino-4-hydrazino-6-méthyl-pyrimidine brute, qui fond à 221°C, dans un mélange de 50'ml 30 d'eau,}de 7 ml d'acide acétique'glacial, et l'on chauffe pendant peu de temps avec une solution de 15,5 g de 5-nitrofurane-2-aldéhyde dans 50 ml de méthanol, au bain de vapeur, puis, après refroidissement, l'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est déposé, on le lave à l'aide d'une solution aqueuse à 50 % 35 de métahnol, puis à l'éther, et l'on obtient ainsi 19*85 g d'hydrazone brute. L'on introduit cette hydrazone par fractions, sous agitation, à 50"C, dans une solution de 40 g de tétracétate de plomb dans 500 ml d'acide acétique glacial, l'on poursuit 40 l'agitation durant 15 minutes à cette température, puis l'on évapore la solution sous vide, l'on triture le résidu d'évapora- 11 21966 -11- •210078? tion avec environ 250 ml d'eau, l'on sépare l'insoluble par essorage, on le lave à l'eau et l'on obtient ainsi 9,2 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-amino-7-méthyl-s-triazolo/¥,3-ç7pyrimidine brute. 5 Un échantillon de la substance jaune-orangée, recristal lisée dans une solution aqueuse à 70 % de diméthylformamide, fond à 325°C (en moussant -, changement de couleur à partir de 210°C). EXEMPLE 7 10 N* -/2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthyl-6-pyrimidinyr7-N,N-diméthyl-formamidine L'on fait réagir la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthyl-6-aminopyrimidine avec le produit d'addition obtenu à partir du diméthylformamide et de 1'oxychlorure de phosphore, en procédant 15 à la manière décrite à l'Exemple 1. L'on obtient des cristaux jaunes qui sont homogèneset purs, comme le montre la chromatogra-phie sur papier, et que l'on recristallise dans du méthanol, ce qui fait qu'ils fondent à l65-l68°C. L'analyse élémentaire et les spectres confirment la structure du composé. 20 L'on prépare comme suit la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthyl- 6-aminopyrimidine utilisée comme produit de départ : L'on fait réagir à 150°C, à l'autoclave, de la 2-(2-furyl)-4-méthyl-6-chloro-pyrimidine avec une solution aqueuse d'ammoniaque. L'on réalise la nitration de la. 2-(2-furyl)-4-25 méthyl-6-amino-pyrimidine obtenue de la sorte (qui fond à 176-178°C) à la manière usuelle, dans de l'anhydride acétique, à l'aide d'un' mélange constitué par de l'acide nitrique, de l'anhydride acétique et de l'acide sulfurique concentré. Après hydrolyse du produit obtenu de la sorte (qui fond à 199-204°C) à l'aide d'acide chlorhy-30 drique en solution alcoolique, suivie d'une neutralisation, l'on obtient de la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthyl-6-amino-pyrimidine qui fond à 251-255°C (en se décomposant). EXEMPLE 8 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-diméthylaminométhylène-l-méthyl)-35 hydrazinopyrimidine En procédant à la manière décrite à l'Exemple 1, l'on obtient, en faisant réagir la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(l-méthyl-hydrazino)-pyrimidine qui fond à 189-191°C et qui est obtenue à partir de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-chloro-pyrimidine (qui fond à 40 211-215°C) et de méthylhydrazine7avec le produit d'addition obtenu 71 '21966 -12- 2100787 à partir de diméthylformamide et d'oxychlorure de phosphore, des cristaux rouge-violet de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-diméthylamino-méthylène-l-méthyl)-hydrazinopyrimidine qui fondent à 2l8°C (en se décomposant). L'analyse élémentaire et les spectres con-5 firment la structure du composé. EXEMPLE 9 5-oyano-6-diméthylaminométhylènamino-2-méthyl—'^-(5-nitro-2-furyl)-pyrimidine En procédant à la manière décrite à l'Exemple 1, l'on 10 obtient, en faisant réagir la 6-amino-5-cyano-2-méthyl-4-(5-nitro-2-furyl)-pyrimidine avec le produit d'addition obtenu à partir du diméthylformamide et de 1'oxychlorure de phosphore,, la 5-cyano-6-diméthylaminométhylènamino-2-méthyl-4-(5-nitro-2-furyl)-pyrimidine qui fond à 202-204°C. Les cristaux, qui sont 15 jaune-clair, prennent line couleur foncée sous l'action de la lumière. L'on prépare la 6-amino-5-cyano-2-méthyl-4-(5-nitro-2-furyl)-pyrimidine (qui fond à 292-294°C) utilisée comme matériau de départ, par nitration de la 6-amino-5-cyano-4-(2-furyl)-2-20 méthyl-pyrimidine, qui fond à 317-320°C et qui est elle-même obtenue par condensation de 1'acétamidine avec le 1,1-dicyano- 2-amino-2-(2-furyl)-éthylène. EXEMPLE 10 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(diméthylamino-méthylène-hydrazino)-s-25 triazolo/¥,3-b7pyridazine L'on introduit goutte-à-goutte, sous agitation, 0,96 ml .d'oxychlorure. de phosphore/^B, 84 ml de N,N-diméthylformamide / absolu dans 4,2 ml de dioxane absolu, alors que la température se trouve à 25~30°C, puis l'on poursuit l'agitation durant une heure 30 encore à cette température, l'on ajoute 1,56 g de 3-(5-nitro-2- furyl)-6-hydrazino-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine brute, l'on poursuit l'agitation durant deux heures et demie, après quoi l'on ajoute 60 ml d'un mélange d'eau et de glàce. L'on ajuste le pH de la solution obtenue à 8, à l'aide d'une solution aqueuse concentrée 35 d'ammoniaque ; l'on obtient un précipité (1,35 g) que l'on recristallise dans environ 70 ml d'un mélange de 50 % de dioxane, 45 % de diméthylformamide et 5 # d'eau, en utilisant du charbon actif. Le rendement en 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(diméthylamino-méthylène-hydrazino)-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine, qui fond à 278-279°C 40 (en moussant V . • ) est de 0,4 g. U 21966 -13- •2100787 L'on prépare comme suit la 3-(5-nitro-2-furyl)-6-hydrazino- s-triazolo/¥,3-b7pyridazine utilisée comme produit de départ : L'on dissout à chaud 35,5 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-chloro-s-triazolo/¥,3-h7pyridazine dans 535 ml d'une solution 5 aqueuse à 80 % de dioxane, puis l'on ajoute sous agitation, et par fractions, tout en maintenant la température à J0°C, 20 ml d'hydrate d'hydrazine, l'on poursuit l'agitation durant 10 minutes à 70°C, l'on sépare par essorage, à la suite du refroidissement, le matériau qui s'est séparé, on le lave à l'eau 10 et l'on obtient ainsi 24 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-hydrazino-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine brute qui fond à 26l-262°C en faisant effervescence, après recristallisation dans un mélange de 80 % de diméthylformamide et de 20 % de dioxane. La préparation de la 3-(5-nitro-2-furyl)-6-chloro-s-15 triazolo/¥,3-b7pyridazine a lieu par cyclisation oxydante de la 1-(5-nitrofurylfurfurylidène)-2-(3-chloro-6-pyridazinyl)-hydrazine (qui fond à 250-254°C), à l'aide .de tétracétate de plomb, avec un rendement de 79 % S après recristallisation dans du diméthylformamide, ce composé fond à 222-226°C . 20 EXEMPLE 11 5-(5-nitro-2-furyl)-3-(diméthylaminométhylènamino)-1,2,4-triazol L'on obtient, à partir de 2 g de 5-(5-nitro-2-furyl)-3-amino-1,2,4-triazol brut, /qui fond à 260-263°C (en faisant effervescence_}7, en procédant comme décrit à l'Exemple 1, sans 25 toutefois avoir recours à la deuxième addition de dioxane, et en neutralisant à l'aide d'aeétate de sodium jusqu'à obtention d'un pH compris entre 4 et 5, 2,1 g de 5-(5-nitro-2-furyl)-3-(diméthylaminométhylènamino)-l,2,4-triazol brut que l'on recristallise dans une solution aqueuse à 70 % de diméthylformamide, 30 obtenant ainsi un point de fusion égal à 239-24l°C. EXEMPLE 12 2- (5-nitro-2-f uryl ) -4- (2-diméthylaminO'rméthylène ) -hydrazino- pyrimidine Variante_A 35 L'on chauffe durant 2 heures à 100°C, un mélange de 0,5 g de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-pyrimidine, 1,0 g de diméthylformamide-diéthylacétal et 1 ml de diméthylformamide. A la suite de cela, l'on ne peut plus déceler le matériau de départ au chromâtogramme en couche mince. L'on refroidit la 40 solution et on la dilue à l'aide d'eau. On lave à l'eau, au 71 21966 -14- 2100787 méthanol, et enfin à l'éther, les cristaux qui se déposent. L'on obtient ainsi 0,15 g de cristaux brun-rouge qui se décomposent à 215°C (après recristallisation dans du diméthylformamide et de l'eau). 5 L'on prépare comme suit la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino- pyrimidine utilisée comme produit de départ : L'on fait réagir la 2-(2-furyl)-4-chloro-pyrimidine avec de l'hydrate d'hydrazine, après quoi on la fait bouillir avec de l'anhydride acétique et on la nitre. L'on met la 2-(5-nitro-2-10 furyl)-4-triacétylhydrazino-pyrimidine (qui fond à 174-176°C) obtenue de la sorte en suspension dans de l'acide chlorhydrique 6N. L'on soumet ensuite à agitation durant 1 heure à 100°C, ce qui entraîne la formation d'une solution, l'on filtre, après addition de charbon et l'on nëutralise la solution refroidie. 15 L'on sépare par essorage les cristaux obtenus, on les lave et on les sèche. L'on obtient avec un rendement de 75 % de la théorie, de la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-pyrimidine pure, qui fond à 220-222°C (après recristallisation dans une solution aqueuse de diméthylformamide). 20 Va^ia.n.te_B Si l'on fait réagir la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-pyrimidine avec le produit d'addition obtenu à partir de diméthylformamide et d'oxychlorure de phosphore, en procédant à la manière décrite à l'Exemple 1, l'on obtient la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-25 (2-diméthylamino-méthylène)-hydrazino-pyrimidine également avec un bon rendement. EXEMPLE 13 l-méthyl-2-^"-(5-nitro-2-furyl)-4-pyrimidinyl7-hydrazono-pyrroljdine L'on dissout 2,08 ml de l-méthyl-2-pyrrôlidone dans 8,6 ml 30 de dioxane absolu, l'on ajoute goutte-à-goutte à cette solution, 192 ml d'oxychlorure de phosphore, et l'on poursuit l'agitation durant 1 heure à 25-30°C. L'on introduit ensuite 2,2 g de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-pyrimidine, puis l'on ajoute encore 6,2 ml de dioxane absolu et l'on agite durant 1 heure et demie à 35 30-35°C. L'on verse le mélange réactionnel sur de la glace, on le filtre sur du charbon et on le neutralise à l'aide d'une solution diluée d'ammoniaque. L'on obtient ainsi 2,6 g (87 % de la théorie) d'un produit brun-rouge que l'on recristallise dans du dioxane ; son point de fusion est de 175-177°C. Les spectres et l'analyse 40 élémentaire confirment sa structuré. 71 21966 -15- -2100787 EXEMPLE 14 2 - ( 5 -ni tr o-2 -f uryl ) - 4-/2-dimé thy 1 amino -mé thyl ) -nié thy 1 ène7 -hydrazino-pyrimidine L'on fait réagir la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-5 pyrimidine avec le produit d'addition obtenu conformément à l'Exemple 1, à partir de N,N-diméthylacétamide et d'oxychlorure de phosphore, et l'on obtient des cristaux brun-rouge qui fondent à 214-217°C, après recristallisation dans du dioxane. EXEMPLE 15 10 2-(5-nitro-2-furyl)-4-/2-diméthylamino-méthoxyméthyl)-méthylène7-hydrazino-pyrimidine L'on dissout 1,2 g de N,N-diméthyl-méthoxy-acétamide dans 4,3 ml de dioxane sec, et l'on ajoute 0,96 ml d1oxychlorure de phosphore à cette solution, à la température ambiante. Après avoir 15 aoumis à agitation durant une heure à 25~30°C, l'on ajoute 1,1 g de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-pyrimidine et 3*1 ml de dioxane sec, et l'on agite la suspension durant 1 heure et demie encore à 30-35°C. L'on verse ensuite sur de la glace, l'on ajoute du charbon à la solution, l'on filtre et l'on neutralise. Les cris-20 taux brun-rouge qui se déposent sont homogènes à la chromatographie en couche mince, et fondent à 132-135°C. Les spectres et l'analyse élémentaire" confirment la structure du composé, qui est obtenu à raison de 0,7 g (44 % de la théorie). SXEMPLE 16 25 2-(5-nitro-2-furyl)-4-chloro-5-méthyl-6-(2-diméthylaminométhylène)-hydrazino-pyrimidine L'on fait réagir la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-chloro-5-méthyl-6-hydrazino-pyrimidine avec le produit d'addition obtenu conformément à l'Exemple 1, à partir du N,N-diméthylformamide et de l'oxy-30 chlorure de phosphore, et l'on obtient la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-chloro-5-méthyl-6-(2-diméthylamino-méthylène)-hydrazino-pyrimidine qui fond à 220°C (en se décomposant). L'on obtient comme suit la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-chloro-5-méthyl-6-hydrazinopyrimidine (qui fond à 228°C en se décomposant) 35 utilisée comme produit de départ : L'on réalise la nitration de la 2-(2-furyl)-4,6-dichloro-5-méthyl-pyrimidine, obtenue en faisant réagir la 2-(2-furyl)-4,6-dihydroxy-5-méthyl-pyrimidine avec de 1'oxychlorure de phosphore, à l'aide de nitrate d'acétyle dans de l'acide sulfurique, et 4-0 l'on fait ensuite réagir dans de 11 isopropanol, la 2-(5-nitro-2- 71 21966 -16- 2Ï00787 -furyl)-4,6-dichloro-5-méthyl-pyrimidine (qui fond à 174-175°C) obtenue de la sorte, avec de l'hydrate d'hydrazine. L'on obtient de la même manière la 2-(5-nitro~2-furyl)- 4-azido-6-(2-diméthyl-amino-méthylène)-hydrazino-pyrimidine (qui 5 fond à 196-198°C, en se décomposant) en utilisant comme produit de départ la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-azido-6-hydrazino-pyrimidine (qui fond à l89-191°C, en se décomposant) que l'on obtient en procédant comme suit : 10 L'on fait réagir la 2-(2-furyl)-4,6-dichloro-pyrimidine (qui fond à 68-70°C) aveo de l'azide de sodium dans une solution aqueuse d'acétone, pour obtenir la 2-(2-furyl)-4-azido-6-chloro-pyrimidine (qui fond à 117-119°C) que l'on nitre, après quoi l'on fait réagir la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-azido-6-chloro-pyrimidine 15 (qui fond à 114-116°C) obtenue avec de l'hydrate d'hydrazine, dans de l'isopropanol. EXEMPLE 17 2-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7 -5-(2-diméthyl-aminométhylène)-hydra-zlno-l,3,4-thiadiazol 20 L'on obtient à partir de 2,5 g de 2-/2-(5-nitro-2-furyl)- vinyl7-5-hydrazino-l,3,4-thiadiazol brut , en procédant comme décrit à l'Exemple 1, 2,1 g de 2-/S-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-5-(2-diméthyl-aminométhylèn^-hydrazino-l,3,4-thiadiazol que l'on recristallise dans une solution aqueuse à 95 % de dioxane, en 25 utilisant du charbon actif, obtenant ainsi vin point de fusion égal à 205-206°C. L'on prépare comme suit le 2-/2-(5-nitro-2-f uryl)-viny 3J7- 5-hydrazino-l,3,4-thiadiazol utilisé comme produit de départ ï L'on dissout, par chauffage, 3»35 g de 2-(5-nitro-2- 30 furyl)vinyl7-5-amino-l,3,4-thiadiazol dans 500 ml d'un mélange 1:1 de dioxane et d'acide chlorhydrique concentré. Alors que la température est de 70°C, l'on ajoute goutte-à-goutte au milieu réactionnel, en l'espace de 10 minutes, une solution de 2,5 g de nitrite de sodium dans 20 ml d'eau, l'on soumet le mélange réac-35 tionnel à agitation durant 10 minutes, l'on élimine le dioxane par distillation sous vide et on laisse reposer le résidu durant 30 minutes à la température ambiante. Après séparation par essorage et épuisement par lavage à l'eau, l'on fait bouillir le résidu, qui est de l'ordre de 3,9 g,dans 100 ml de dioxane, et 40 on le sépare de l'insoluble par filtration. L'on obtient, à partir du filtrat refroidi, 1,9 g de 2-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-5- 71 21966 -17- .2100787 -chloro-1,3,4-thiadiazol qui fond à 215-2l6°C. L'on ajoute une solution de 4 ml d'hydrate d'hydrazine dans un mélange 1:1 de dioxane et d'isopropanol, à 5 g de ce composé chloré, dans un mélange chaud, à 70°C, de 310 ml de dioxane et d'isopropanol (mé-5 lange 1:1). Après avoir laissé reposer le mélange réactionnel durant deux minutes, on le refroidit à la température ambiante, puis on le soumet à agitation durant deux heures, on le sépare par essorage, on le lave à l'aide de solvants et on le purifie successivement à l'aide d'eau et d'éther. L'on obtient environ 10 2,8 g de 2-/2-(5-nitro-2-furyl)-viny]J7-5-hydrazino-l,3,4-thia-diazol qui fond à 234-235°C (en se décomposant). EXEMPLE 18 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-diméthylamino-méthylène)-hydrazino-pyrimidine 15 L'on met en suspension 0,1 g de 2-(5-nitro-2-furyl)-4- (2-éthoxyméthylène)-hydrazino-pyrimidine (qui fond à 208-213°C), obtenue à partir de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-pyrimidine, -par chauffage avec de l1éthylester de 1'acide orthoformique' et recristallisation du produit brut dans du dioxane, avec 0,03 g 20 de chlorure.de diméthy1ammonium dans 3 ml d'alcool, puis l'on soumet à agitation sous reflux. Après introduction de gaz sec de diméthylamine, l'on obtient une solution dans laquelle l'on ne peut plus déceler de matériau de départ, par chromatographie, au bout d'une heure. La 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-diméthylamino-25 méthylène)-hydrazino-pyrimidine obtenue de la sorte correspond au composé préparé conformément à l'Exemple 12, et se décompose à 215°C. EXEMPLE 19 3-(5-nitro-2-thiényl)-6-(2-diméthylamino-méthylène)-hydrazino-s-30 triazolo/ff,3-b7pyridazine L'on obtient, en procédant comme décrit à l'Exemple 1, par réaction de la 3-(5-nitro-2-thiényl)-6-hydrazino-s-triazolo-/?,3-b7pyridazine (qui fond à 25T-259°0 en se décomposant) avec le produit d'addition obtenu à partir du diméthylformamide et 35 de 1'oxychlorure de phosphore, la 3-(5-nitro-2-thiényl)-6-(2~ dimé thy1amino-méthy1ène)-hydraz ino-s-tri az olo/¥, 3-b7pyridazine, qui fond à 266-268°C (après extraction par ébullition dans du dioxane, sous la forme d'un résidu insoluble). L'on prépare comme suit la 3-(5-nitro-2-thiényl)-6-40 hydrazino-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine utilisée comme produit de 71 21966 -18- 2100787 départ : L'on condense la 3-hydrazino-6-chloro-pyridazine avec du'5-nitro-2-thiophénaldéhyde, dans de l'éthanol et l'on cyclise la 3-(5-nitro-2-thénylidène-hydrazino)-6-chloro-pyridâzinè obtenue 5 de la sorte (et qui fond à 306-308°C, en se décomposant) dans de l'acide acétique glacial, à l'aide de tétracétate de plomb, pour obtenir la 3-(5~nitro-2-thiényl)-6-chloro-s-triazolo/?,3-b7 pyridazine (qui fond à 215-217°C) que l'on fait réagir ensuite avec de l'hydrate d'hydrazine, dans de 1'isopropanol. 10 EXEMPLE 20 2-(5-nitro-2-furyl)-4-/2-(diéthylamino-méthyl)-méthylène7-hydrazino-pyrimidine L'on fait réagir la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-pyrimidine avec le produit d'addition obtenu à partir du N,N-15 diéthylacétamide et de 1'oxychlorure de phosphore, en procédant comme décrit à l'Exemple 1, et l'on obtient des cristaux rouges qui fondent à l80-l82°C. EXEMPLE 21 3-(5-nitro-2-thiényl)-6-/T-formyl-2-(diméthylaœino-méthylènej/-20 hydrazino-s-triazolo/?,3-b7pyridazine Le composé formyle recherché cristallise à partir du filtrat dans le dioxane refroidi» de la substance préparée con-formémént à l'Exemple 19. Les cristaux brun-rouge obtenus fondent à 222-224°C (en se décomposant). 25 EXEMPLE 22 2-(5-nitro-2-furyl)-4-/2-(morpholino.-méthyl)-méthylène/-hydrazino-■ Pyrimidine . Si l'on fait réagir la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-pyriKiidine avec le produit d'addition obtenu à partir de la 30 N-acétylmorpholine et de 1'oxychlorure de phosphore, conformément à l'Exemple 1, l'on obtient la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-/2-(morpholino-méthyl)-méthylène7-hydrazino-pyrimidine avec un rendement de 85 % de la théorie. Les cristaux rouge-orangé obtenus fondent à 194-197°C après recristallisation dans du dioxane. 35 ■ EXEMPLE 23 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(dlméthylamlno-méthylène-amino)-s-triazolo /^»3-b7pyridazine L'on ajoute 0.,23 ml d'une solution aqueuse à 40 # de diméthylamine, à 0,3 g- de 3-(5~nitro-2-furyl)-6-éthoxyméthylène-40 amino-s-triazolo/5,3-b7pyridazine dissout dans 7 ml de dioxane, U 21966 -19- .2100787 tout en maintenant la température à 50°C, et en soumettant le milieu réactionnel à agitation, puis l'on poursuit l'agitation durant 15 minutes, l'on sépare par essorage le produit qui s'est déposé, on le lave à l'aide de dioxane et on le recristallise dans 5 3 ml de diméthylformamide, obtenant ainsi 0,22 g du composé recherché, qui fond à 291-296°C. L'on prépare comme suit la 3-(5-nitro-2-furyl)-6-éthoxy-méthylène-aaino-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine utilisée comme matériau de départ : 10 L'on chauffe 20 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-amino-s- triazolo/2f,3-b7pyridazine avec 400 ml de triéthylester de l'acide orthoformique et 60 ml d'anhydride acétique, durant 1 heure et demie à reflux ; après refroidissement,l'on dilue par 600 ml de benzène, puis l'on ajoute encore 400 à 600 ml d'éther, l'on 15 ajoute du charbon actif, l'on agite bien pendant quelques temps, l'on sépare par essorage,l'on procède ensuite à un lavage à fond à l'aide de benzène, l'on évapore le filtrat sous vide de faç»n ménagée, jusqu'à un volume d'environ 250 ml, l'on sépare par essorage les cristaux qui se déposent, on les lave à 1'aide 20 d'isopropanol et d'éther et on les sèche sous vide à 80°C. L'on obtient ainsi 12,3 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-éthoxyméthylène-amino-s-triazolo/T,3-b7pyridazine (qui fond à 190-192°C); la substance doit être conservée à l'abri de l'air. Après recristallisation dans un mélange de 70 % de benzène et de 30 % de dioxane, le 25 point de fusion de la substance est de 193-195°C. EXEMPLE 24 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(diméthylamino-méthylène-amino)-s-triazolo-/%,3-a7pyridine L'on ajoute goutte-à-goutte, sous agitation, à une tempé-30 rature de 25-30°C, 0,8 ml d'oxychlorure de phosphore .à 0,7 ml de N,N-diméthylformamide absolu dans 4 ml de dioxane absolu, l'on poursuit l'agitation durant 1 heure encore, puis l'on ajoute 1 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-amino-s-triazolo/¥,3-a7pyridine, l'on poursuit l'agitation durant 1 heure et demie à 30-35°C, l'on verse 35 environ 50 g du mélange réactionnel sur de la glace, on l'alcalinise faiblement à 0°C, à l'aide d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque, l'on sépare par essorage le produit qui se dépose et on le lave à l'eau ; au bout d'une heure, 0,43 S de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(diméthylamino-méthylène-amino)-s-triazolo^f,3-a7pyridine 40 précipitent de la solution aqueuse sous la forme d'un précipité )1 21966 -20- 2100787 rouge-noirâtre qui est séparé par essorage, lavé à l'eau et séché sous vide avec précaution, ce qui permet d'obtenir pour le composé, un point de fusion de 175-178°C. . EXEMPLE 25 5 3~(5-nitro-2-furyl)-6-(aminométhylène-amino)-s-triazolo/T, 3-b7 pyridazine L'on dissout 0,9 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-éthoxyméthy2kie-amino-s-triazolo/¥,;5-b7pyridazine dans 20 ml de dioxane absolu, 1,'on fait barboter durant cinq minutes à environ 50°C, du gaz-10 ammoniac à travers cette solution, puis l'on poursuit l'agitation durant 15 minutes à cette température, puis l'on refroidit, après quoi l'on sépare par essorage, on lave au dioxane et l'on obtient ainsi 0,77 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(aminométhylène-amino)-s-triazolo/^f^-b/pyridazine qui se dépose sous la forme d'une poudre 15 jaune intense, après recristallisation dans 35 ml de diméthylformamide ; le composé obtenu fond à 269-272°C, en faisant effervescence. EXEMPLE 26 3-(5-nitro-2-furyl)-6-^méthylamino-méthylène)-amino-s-triazolo 20 3-b7pyridazine L'on dissout 0,6 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-éthoxyméthy-lène-amino-s-triazolo/Ç^-b^pyridazine dans 14 ml de dioxane, l'on ajoute à cette solution 0,54 ml d'une solution aqueuse à 35 % de méthylamine, tandis que la température est maintenue à 25 50°C ; l'on poursuit l'agitation durant 15 minutes à cette température, puis l'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est . déposé, on le lave à l'aide de dioxane et on le recristallise dans 12 ml de diméthylformamide, ce qui donne lieu à 0,4 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(méthylamino-méthylène)-amino-s-triazolo/¥,3-b7 30 pyridazine qui fond à 289°C ( en faisant effervescence). EXEMPLE 27 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(morpholino-méthylèn^-amino-s-triazolo/ff,3-b7 pyridazine L'on obtient, à partir de 0,95 ml de N-formyl-morpholine 35 et d'i g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-amino-s-triazolo/?,3-b7pyridazine, en mettant en oeuvre le mode opératoire décrit à l'Exemple 24, 0,97 g de produit brut qui donne, après recristallisation dans 16 ml d'un mélange de 80 % de dioxane et de 20 % de diméthylformamide, 0,43 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(morpholino-méthylène)-40 amino-s-triazolo/ï,3-b7pyridazine qui fond à 234-236°C. 11 21966 -21- •2100787 L'on obtient de la même manière^/'N-j/3-(5-nitro-2-furyl)-ô-fe-triazolo/^J-b/pyridazinylJT-N* ,N' -diéthyl-acétamidine, en mettant en oeuvre, à la place de la formyl-HÎiorpholine, le diéthyl-acétamide, et en poursuivant l'agitation durant deux heures à 5 40-45°C ; de cette manière, après avoir versé la masse réaction-nelle sur de la glace, l'on récupère plus de la moitié de 1'aminé de départ, sous la forme d'un précipité, et l'on obtient, à partir du filtrat alcalinisé qu'on a laissé reposer durant une nuit, la N-/3-(5-nitro-2-furyl)-6-(s-triazoloj/¥,3-_b7pyridazinyl_]7~N' ,N' ~ 10 diéthyl-acétamidine qui fond à l46-l47°C, après recristallisation dans un mélange 1:1 de diméthylformamide et d'eau. L'on obtient en outre, en procédant de la même manière, la 3-(5-nitro-2-furyl)-6-/T- (1-pyrrolidinyl)-éthylidène7-amino-s-triazolo/ï,3-b7py**idazine, à partir de 2,1 ml de N-acétyl-pyrro-15 lidine et de 2 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-amino-s-triazolo/j£,3-b7 pyridazine, à raison de 0,9 g de produit brut qui donne, par recristallisation dans 15 ml de dioxane, 0,63 g de 3-(5-nitro-2-furyl ) -6-/T- ( 1-pyrrolidinyl ) -éthylidène7-amino-s-triazolo/¥, ~3-b/ pyridazine qui fond à 209-211°C. 20 L'on obtient également, de la même manière, la 3-(5-nitro- 2-furyl)-6-/T-(morpholino)-éthylidène7-amino-s-triazolo/¥,3-b7 pyridazine, à partir de 2,1 ml de N-acétyl-morpholine et de 2 g de l'.amino-triazolopyridazine qui vient d'être mentionnée, la température de la réaction étant de 40 à 45°C, et le point de fusion du 25 composé obtenu étant de 237-246°C (après recristallisation dans tin mélange de 90 % de dioxane et 10 % de diméthylformamide). L'on obtientpar ailleurs de la même manière, à partir d'1,9 g de N-formyl-pipéridine et de 2 g de l'amino-triazolopyri-dazine mentionnée ci-dessus, la 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(pipéridino-30 méthylène-amino)-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine, qui fond à 202-205°C (après recristallisation dans une solution aqueuse à 70 % de diméthylformamide)/ EXEMPLE 28 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(4-méthyl-l-pipérazinyl-méthylène-amino)-s-35 triazolo/¥,3-b7pyridazine L'on dissout 0,9 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(éthoxymétl3y-lène-amino)-s-triazolo/î,3-b7pyridazine dans 20 ml de dioxane chaud, après quoi l'on ajoute sous agitation, à cette solution, 0,6 g de N-méthylpipérazine, alors que la température est maintenue 40 à 50°C. Au bout de 15 minutes, l'on sépare par essorage le cris- 11 21^6 -22- 2100787 tallisat qui s'est formé et on le recristallise dans 15 ml d'un mélange de 70 % de dioxane et de 30 % de diméthylformamide, ce qui' aboutit à l'obtention de 0,77 S de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(4-méthyl-l-pipérazinyl-méthylène-amino)-s-triazolo/^f,3-b7pyrida-5 zine qui fond à 247-248°C. EXEMPLE 29 3-(5-nitro-2-furyl)-6-méthyl-7-(ou -5-) dlméthylamino-méthylène)-amino-s-triazolo/2F,3-a7pyrimidine L'on dissout 0,35 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-méthyl-7-10 (ou -5-)amino-s-triazolo/ÏÏ,3-a7pyrijnidine dans 8 ml de diméthylformamide chaud, puis l'on ajoute à cette solution 0,41 ml de diéthylacétal de N,N-diméthylformamide, l'on immerge la masse réactionnelle dans un bain chauffé à 100°C, puis l'on poursuit l'agitation durant deux heures' à 100°C, l'on sépare par essorage 15 le cristallisât qui s'est déposé, on le lave à l'aide de diméthylformamide, puis d'éther, et l'on obtient ainsi 0,27 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-méthyl-7-(ou -5-)diméthylamino-méthylène)-amino-s-triazolo/ï,3-a7pyrimidine qui fond à 292-294°G. L'on prépare comme suit la 3-(5-nitro-2-furyl)-6-méthyl-7-(ou -5-)amino-s-20 triazolo/¥,3-a7pyrimidine utilisée comme produit de départ : L'on dissout 6,8 g de 2-hydrazino-4-amino-5-méthyl-pyri-midine brute qui fond à 174-175°C, et que l'on a obtenus par traitement pendant une heure et demie de 8 g de 2-chloro-4-amino-5-méthyl-pyrimidine par 40 ml d'hydrate d'hydrazine, à 100°C, dans 25 un mélange de 79 roi d'eau et de 37 ml d'acide chlorhydrique 2N, puis l'on ajoute à cette solution, une solution de 8,3 g de . 5-nitrofurane-2-aldéhyde dans 116 ml de méthanolj après avoir laissé reposer le milieu réactionnel pendant une heure à la température ambiante, l'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est 30 déposé, puis on le lave à l'aide d'une solution aqueuse à 50 % de méthanol, puis à l'aide d'éther, et l'on obtient ainsi 12,7 g d'hydrazone brute qui fond à 264-268°C, que l'on met en suspension dans 212 ml d'acide acétique glacial. L'on introduit sous agitation dans cette suspension, 35 27,8 g de tétracétate de plomb, ce qui provoque une élévation de la température à 40°C, puis l'on poursuit l'agitation durant line heure encore à la tèmpérature ambiante, après quoi l'on évapore sous vide, l'on ajoute 150 ml d'eau au résidu, l'on ajuste le pH à 8 à l'aide d'ammoniaque, et l'on sépare l'insoluble par essorage. 40 Après lavage à l'eau et séchage, l'on obtient 9,1 g de 3-(5-nitro- 71 21966 -23- -2100787 __ brute 2-furyl)-6-méthyl-5-(ou -7-)amino-s-triazolo/4,3-a/pyi*imidine/qui fond à 258-260°C (en faisant effervescence). EXEMPLE 30 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(1-diméthylamino-éthylidène)-hydrazino-s-5 triazolo/^,3-b7pyridazine L'on ajoute par fractions, sous agitation, à 35-40°C, 1,6 ml d'oxychlorure de phosphore à 1,6 ml de diméthylacétàmide dans 7 ml de dioxane absolu, puis l'on poursuit l'agitation durant une heure à cette températuré, après quoi l'on ajoute 2 g de 10 3-(5-nitro-2-furyl)-6-hydrazino-s-triazolo/5,3-b7pyridazine, puis l'on poursuit encore l'agitation durant une heure et demie à 35-40°C ; l'on verse alors le mélange réactionnel sur 100 g de glace finement broyée, puis l'on sépare l'insoluble par essorage, après avoir laissé reposer le mélange réactionnel pendant quelque 15 temps, après quoi l'on alcalinise le filtrat par addition d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque en léger excès, l'on sépare par essorage le produit qui s'est déposé, on le lave à l'eau et on le recristallise dans 15 ml de diméthylformamide additionnés de charbon actif, ce qui permet d'obtenir 0,53 g de 20 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(1-diméthylamino-éthylidène)-hydrazino-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine sous la forme d'une poudre rouge-foncé qui fond à 269-270°C ( en faisant effervescence). L'on obtient de la même manière, à partir d'l,7 ml de N-méthylpyrrolidone-(2) et de 2 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-25 hydrazino-s-triazolo/¥,3-b/rpyridazine, 1,13 g de produit brut qui donne, après recristallisation dans 14 ml d'un mélange 1:1 de diméthylformamide et de dioxane, 0,75 g de l-méthyl-2-^3-(5-nitro- 2-f uryl ) -6- (s-triazolo/¥, 3-b7pyridazinyl_}7-hydrazino-pyrrolidine, brun-rouge qui fond à 247-249°C (en faisant effervescence). 30 L'on obtient de la même manière, à partir d'l,9 ml de N-méthyl-2-pipéridone et de 2 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-hydrazino-s-triazolo/ïF,3-b7pyridazine, 1,6 g de produit brut, à partir duquel l'on obtient, après recristallisation dans 18 ml d'une solution aqueuse à 80 % de diméthylformamide, 0,73 g de l-méthyl-2-/3-(5-35 nitro-2-furyl)-6-(s-triazolo/¥,3-b7pyridazinylJ7-hydrazono-pipé-ridine rouge-foncé qui fond à 236-238°C (en faisant effervescence). EXEMPLE 31 l-méthyl-2-/3-(5-nitro-2-furyl)-5-(l,2,4-thiadiazolyl_)7-imino-pyrrolidine 40 L'on prépare à partir de 0,85 ml de N-méthyl-2-pyrrolidone f 7l 21966 _24. 2100787 et 0,8 ml d'oxychlorure de phosphore dans 4 ml de dioxane, la du produit d addition , solution dans le dioxane-, conformément a 1 Exemple 24, puis 1 on ajoute 1 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-amino-l,2,4-thiadiazol à cette solution, et l'on agite durant une heure et demie à 35-40°C; 5 l'on verse alors sur 50 g de glace concassée, l'on alcalinise faiblement à l'aide d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque, l'on sépare par essorage le matériau qui s'est déposé, on le lave à l'eau et on le recristallise dans 10 ml de dioxane auquel a été ajouté du charbon actif, ce qui donne lieu à 0,68 g de 1-méthyl-r 10 2-/2" (5-ni tro-2-f uryl ) -5- (l, 2,4-thiadiazolyl_)7-imino-pyrrolidine qui fond à 193-196°C. L'on prépare comme suit le 3-(5-nitro-2-furyl)-5-amino-1,2,4-thiadiazol utilisé comme produit de départ : L'on met 32,7 ë de chlorhydrate de 5-nitro-2-furamidine 15 brut (qui fond à 232-234°C) en suspension dans 910 ml d'acétone absolue, puis l'on introduit dans cette suspension, sous agitation, 32 g de chlorure de trichlorométhylsulfényle, puis l'on ajoute goutte-à-goutte, en l'espace de vingt minutes, à une température comprise entre 0 et 5°C, 91 ml de triéthylamine, puis l'on soumet 20 à agitation durant 40 minutes à cette température et durant deux heures à une température comprise entre 50 et 55°C. Après refroidissement, l'on sépare par essorage le chlorhydrate de triéthylamine qui s'est déposé, l'on évapore le filtrat sous vide, l'on triture le résidu d'évaporation avec de l'eau, l'on ajuste le 25 pH à 5 environ, à l'aide d'acétate de sodium, l'on sépare de l'insoluble par essorage, l'on triture le matériau encore humide • avec du méthanol, on le sépare par essorage, on le lave ensuite à l'aide de méthanol et l'on obtient, après séchage sous vide à 80°C, 17*5 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-chloro-l,2,4-thiadiazol 30 brut qui fond à 160-162°G et que l'on peut recristalliser dans un mélange 1:1 de méthanol et de dioxane, en utilisant du charbon actif ; en pareil cas le point de fusion s'élève à 167-168°C. L 'on dissout 13,8 g du produit brut obtenu de la sorte, dans un mélange de 500 ml d'éthanol et 150 ml de dioxane, l'on 35 fait passer du gaz ammoniac sous agitation, durant 4 heures, à travers cette solution, alors que la température est maintenue à 70°C ; l'on ajoute du charbon actif à la solution, l'on sépare par essorage à chaud, l'on concentre le filtrat limpide sous vide jusqu'à 70 ml environ, l'on sépare par essorage le cristalli-40 sat qui s'est déposé, on le lave à l'éthanol, puis à l'eau et 11 21966 -25- 2100787 enfin à l'éther, ce qui permet d'obtenir 7,5 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-amino-l,2,4-thiadiazol brut qui fond à 277-278°C (en se décomposant). L'on obtient de la même manière, à partir de.0,8 ml de 5 N,N-diméthylacétamide et de lg de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-amino-1,2,4-thiadiazol, 1,06 g de produit brut à partir duquel l'on obtient 0,5 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-(1-diméthylamino-éthylidène) amino-1,2,4-thiadiazol qui fond à 168-170°C, après recristallisation dans 8 ml d'une solution aqueuse à 70$ de dioxane. 10 L'on obtient de la même manière à partir de 0,95 ml de N-formyl-morpholine et d' 1 g de 3-(5~nitro-2-furyl)-5-amino-1,2,4-thiadiazol, 1,37 g de produit brut à partir duquel l'on obtient, par recristallisation dans 10 ml de dioxane, 1,05 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-(morpholino-méthylène)-amino-1,2,4-thia-15 diazol qui fond à 204-205°C. EXEMPLE 32 3-(5-nitro-2-furyl)-5—méthylamino-méthylène)-amino-1,2,4-thiadiazol L'on dissout 0,54 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-éthoxyméthylè-20 • ne-amino-1,2,4-thiadiazol brut dans 10 ml d'un mélange chaud 1:1 de dioxane et de benzène; l'on ajoute à cette solution 0,55 ml d'une solution méthanolique à 18 % de méthylamine, alors que la température est maintenue à 10°C et que l'on soumet le milieu réactionnel à agitation ; l'on poursuit l'agitation durant 15 mi-25 nutes à cette température, l'on sépare l'insoluble par essorage, on lave au dioxane et à l'éther, et l'on obtient ainsi 0,37 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5t(méthyl-amino-méthylène)-amino-1,2,4-thiadiazol qui fond à 196-198°C. L'on prépare comme suit le 3-(5-nitro-2-furyl)-5-(ét'hoxy-30 méthylène-amino-1,2,4-thiadiazol utilisé comme matériau de départ : L'on fait bouillir durant une heure et demie à reflux, 6,5 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-amino-l,2,4-thiadiazol avec 80 ml de triéthylester de l'acide orthoformique, puis l'on dilue par 35 100 ml de benzène, l'on ajoute du charbon actif, l'on fait bouillir, l'on sépare par essorage et l'on évapore le filtrat sous vide de façon ménagée ; l'on triture le résidu d'évaporation avec 25 ml d'isopropanol, l'on sépare par essorage, on lave à l'éther et l'on obtient ainsi 5,4 g du produit recherché, en-tant 40 que matériau brut que l'on met en oeuvre tel quel et qui fond à 126-140°C. 11 21966 -26- 2100787 L'on obtient de la même manière, à partir de 0,54 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-éthoxyméthylène-amino~l,2,4-thiadiazol dans 15 ml d'un mélange 1:1 de dioxane et de benzène, dans lequel l'on fait passer du gaz ammoniac durant 10 minutes à 10°C et que l'on soumet ensuite à agitation durant 15 minutes à cette température, 0,3 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-(amino-méthylène)-amino- 1,2,4-thiadiazol qui fond à 204-208*0 (en faisant effervescence). EXEMPLE 33 4-(5-nitro-2-furyl)-2-(diméthylamino-méthylène)-amino-thiazol L'on obtient, en procédant comme décrit à l'Exemple 24, à partir d'1,7 g de 4-(5-nitro-2-furyl)-2-amino-thiazol et d'l,33 ml de N,N-diméthylformamide, en maintenant la température à 35-40°C 1,94 g de produit brut (après avoir ajouté à la glace 10 ml d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque avant de verser la masse réactionnelle sur la glace). Après recristallisation de ladite masse réactionnelle dans 25 ml de benzène, 1,18 g de 4-(5-nitro- 2-furyl)-2-(diméthylamino-méthylène)-amino-thiazol qui fond à 178-179°C, précipite. L'on obtient de la même manière à partir d'l,9 ml de N-méthylpipéridone-2 et de 2 g de 4-(5-nitro-2-furyl)-2-amino-thiazol, alors que la température de la réaction est de 40-45°C, 2,1 g de produit brut à partir duquel l'on obtient, après recristallisation dans 32 ml d'isopropanol, 1,27 g de l-méthyl-2-/¥-(5-nitro-2-furyl)-2-thiazolyl7-imino-pipéridine qui fond à 142-144°C. EXEMPLE .34 3-(5-nitro-2-furyl)-5-(diméthylamino-méthylène)-amino-l,2,4-oxdiazol L'on ajoute 0,64 ml d'oxychlorure de phosphore à 0,56 ml de N,N-diméthylformamide dans 2,8 ml de dioxane absolu, l'on poursuit l'agitation durant une heure à 25-30°C, l'on ajoute 0,8 g de 3-(5-nitro-2:-furyl)-5-amino-l,2,4-oxdiazol brut qui fond à 210°C, l'on poursuit l'agitation durant une heure et demie à 25-30°C,. l'on verse sur 10 ml de glace concassée, l'on alcalinise à l'aide d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque, jusqu'à pH 8, l'on sépare l'insoluble par essorage et on le recristallise dans 25 ml d'une solution aqueuse à 80 % de dioxane, ce qui provoque le dépôt de 0,55 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-(diméthylamino méthylène)-amino-1,2,4-oxdiazol qui fond à 208-210°C. 11 219è6 -27- •2100787 EXEMPLE 35 1-méthyl-2-/3-(5-nitro-2-furyl)-5-(1,2,4-thiadiazolyll7-hydrazono-pyrrolidine L'on obtient , en procédant comme décrit à l'Exemple 24, 5 à partir d'l,7 ml de N-méthylpyrrolidone-2 et de 2 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-hydrazino-l,2,4-thiadiazol dans 7 ml de dioxane, à une température de l'ordre de 35-40°C, 2,37 g de produit brut à partir duquel l'on obtient 1,64 g d' l-méthyl-2-/3-(5-nitro-2-furyl)-5-(1,2,4-thiadiazolyl_)7-hydrazono-pyrrolidine rouge-foncé 10 qui fond à 200°C ( en faisant effervescence), après recristallisation dans 12 ml de dioxane auquel a été ajouté du charbon actif; L'on prépare comme suit le 3-(5-nitro-2-furyl)-5-hydrazi-no-1,3,4-thiadiazol mis en oeuvre comme matériau de départ : L'on dissout 7 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-chloro-l,2,4-15 thiadiazol qui fond à 160-162°C, dans un mélange de 106 ml de dioxane et cas.45 ml d'isopropanol, puis l'on ajoute goutte-à-goutte à cette solution, sous agitation et à 35-40°C, 3 ml d'hydrate d'hydrazine, l'on poursuit l'agitation durant 15 minutes, l'on sépare 1'insoluble par essorage, on le lave à l'eau et 20 au dioxane, et l'on obtient ainsi 4,29 g de 3-(5-*iitro-2-furyl)-5-hydrazino-l,3,4-thiadiazol qui fond à 2l4-217°C, en faisant effervescence. EXEMPLE 36 2-(5-ni tro-2-furyl)-4-méthylmercapto-6-(diméthylamirio-méthylène)-25 amino-s-triazine L'on obtient, en procédant comme décrit à l'Exemple 24, à partir d'l,33 ml de N,N-diméthylformamide, d'l,6 ml d'oxychlo-rure de phosphore, de 7 ml de dioxane et de 2 g de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthyl-mercapto-6-amino-s-triazine, 1,45 g de produit 30 brut, que l'on alcalinise faiblement à l'aide d'ammoniaque concentré et à partir duquel l'on obtient, par recristallisation dans 21 ml d'un mélange 2:1 de benzène et de dioxane, 0,81 g de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthylmercapto-6-(diméthylamino-méthy-lène)-amino-s-triazine qui fond à 179-l8l°C. 35 L'on synthétise comme suit la 2-(5-nitro-2-furyl)-4- méthyl-mercapto-6-amino-s-triazine utilisée comme matériau de départ : L'on prépare à partir de la thiocarbamoyl -guanidine, à l'aide du sulfate de dimé thy]e, le méthosulfate du composé 40 s-méthyle, et l'on met 5,46 g de ce composé en suspension à l'état 71 21966 -28- 2100787 de produit brut, dans 24 ml de benzène ; alors que le milieu réactionnel se trouve à une température de 5 à 10°C, l'on y introduit une solution de 3*51 g de chlorure 5-nitro-furane-2-carboxylique dans 10 ml de benzène, en l'espace de 15 minutes, sous agitation, 5 puis l'on poursuit l'agitation durant 30 minutes encore à cette température, l'on introduit alors goutte-à-goutte 4,52 g de triéthylamine, alors que la température est de l'ordre de 5 à 10cC, puis l'on poursuit l'agitation durant deux heures à la température ambiante, et durant deux autres heures à 40-45°C. L'on ajoute alors 10 45 ml d'eau au milieu réactionnel, l'on poursuit l'agitation durant 15 minutes à la température ambiante, l'on sépare l'insoluble par essorage, on le lave à l'eau et l'on recristallise le matériau encore humide, dans 100 ml d'un mélange 6:4 de dioxane et de méthanol auquel a été ajouté du charbon actif. L'on obtient ainsi 15 1,15 g de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthylmercapto-6-amino-s-triazine qui fond à 252-254°C. EXEMPLE 37 5-(5-nitro-2-furyl)-3-(diméthylamino-méthylène)-amino-s-triazolo- Z?,3-d7thiadiazol-(l,2,4) 20 L'on obtient, en procédant comme décrit à l'Exemple 24, à partir de 0,7 ml de N,N-diméthylformamide et d'i g de 5-(5-nitro-2-furyl)-3-amino-s-triazolo/¥,3-d7thiadiazol-(l,2,4), 4 ml de dioxane et 0,8 ml d'oxychlorure de phosphore, après avoir versé la masse réactionnelle sur de la glace et l'avoir alcalinisésà 25 l'aide d'une solution concentrée d'ammoniaque, 1,04 g de produit brut à partir duquel l'on obtient 0,4 g de 5-(5-nitro-2-furyl)-3-(diméthylamino-méthylène)-amino-s-triazolo-/¥,3-d7thiadiazol-(1,2,4), qui fond à 248-250"C, par recristallisation dans 16 ml d'un mélange de 80 % de diméthylformamide et de 20 % de dioxane. 30 L'on obtient comme suit le 5-(5-nitro-2-furyl)-3-amino-s- triazolo//¥,3-d7thiadiazol-(l,2i4) mis en oeuvre en tant que matériau de départ : L'on fait bouillir durant une heure et demie à reflux, 1,1 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5-hydrazino-l,2,4-thiadiazol avec 35 35 ml de méthanol et 0,7 g de bromocyanogène, puis l'on ajoute à nouveau à deux reprises 0,7 g de bromocyanogène et l'on fait bouillir à nouveau chaque fois une heure et demie à reflux. Après refroidissement, l'on sépare par essorage, l'on triture le résidu de filtration avec de l'eau, l'on neutralise à pH 5» l'on sépare 40 par essorage, on lave à l'eau et l'on obtient ainsi 0,43 g de 11 21966 -29- •2100787 5-(5-nitro-2-furyl)-3--amino-s-triazolo/IT,3-d7thiadiazol-(l,2,4) sous la forme d'une poudre rouge qui fond à 198-199°C, en faisant effervescence. L'on obtient de la même manière le 5-(5-nitro-2-furyl)-3-5 (diméthylamino-méthylène)-amino-s-triazolo/3,4-b/thiazol à partir d' 1 ml de N,N-diméthylformamide absolu, de 5 ml de dioxane, d'l,2 ml d'oxychlorure de phosphore et d'l,5 g de 5-(5-nitro-2-furyl)-3-amino-s-triazolo/3,4-b/thiazol, à raison d'l,7 g de produit brut à partir duquel l'on obtient, par recristallisation 10 dans 14 ml de diméthylformamide, 1 g de 5-(5-nitro-2-furyl)-3-(diméthylamino-méthylène)-amino-s-triazolo/5,4-b7thiazol brun-rouge qui fond à 270-272°C (en se décomposant). La préparation du 5-(5-nitro-2-furyl)-3-amino-s-triazolo ^,4-b7thiazol utilisé comme matériau de départ, a lieu comme suit 15 L'on fait bouillir 1,35 S de 3-(5-nitro-2-furyl)-2- hydrazino-thiazol en suspension dans 30 ml de méthanol, avec 0,9 g de bromocyanogène, dissous dans 15 ml de méthanol, durant 1 heure et demie à reflux, l'on sépare par essorage de la faible quantité d'insoluble, l'on évapore le filtrat sous vide, l'on triture le 20 résidu avec de l'eau, on neutralise à pH 6, l'on sépare l'insoluble par essorage et on le recristallise dans 15 ml d'un mélange de 70 % de diméthylformamide et de 30 % de dioxane, auquel a été ajouté du charbon actif, ce qui entraîne la précipitation de 0,42 g de cristaux rouge-noirâtre de 5~(5-nitro-2-furyl)-3-amino-s-25 triazolo/3,4-b7thiazol dont le point de fusion est égal à 238°C. EXEMPLE 38 l-méthyl-2-/5--(5-nitro-2-furyl)-3-(s-triazolo/3,4-b7l*3*4-thia-diazolyli7~imino~Pyrrol3-dine L'on ajoute 1 ml d'oxychlorure de phosphore à 1,2 ml 30 de N-méthylpyrrolidone dans 3*5 ml de dioxane absolu, l'on soumet à agitation durant une heure à 25-30°C, l'on ajoute 1 g de 6-(5-nitro-2-furyl)-3-amino-s-triazolo/3,4-b7thiadiazol-(1,3,4), 1'on poursuit l'agitation durant 1 heure et demie à 25-j50°C, l'on verse dans 30 ml d'eau glacée, on ajuste le pH à 8 à l'aide d'ammoniaque, 35 l'on sépare par essorage le produit qui s'est déposé par précipitation, on le lave à l'eau et l'on obtient ainsi 1 g de produit brut à partir duquel on récupère 0,25 g du produit de départ, après recristallisation dans 60 ml d'un mélange 9:1 de dioxane et de diméthylformamide. L'on évapore les eaux-mères sous vide, et 40 l'on épuise le résidu, d'évaporation par ébullition avec 60 ml 1\ 21966 -3o- 2100787 d'isopropanol, tandis que 0,1 g de l-méthyl-2-/~6-(5-nitro-2-furyl)-3-(s-triazoloi/3,4-b7l,3>il-tiiiadiazolylJ7-i®ino-pyrrolidine demeure no-n-dissous ; il cristallise encore 0,3 g du produit final à partir de la solution refroidie dans l'isopropanol, et ce produit final 5 fond à 222-225°C. EXEMPLE 39 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(morpholino-méthylène)-hydrazino-pyrimidine Si l'on fait réagir la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-pyrimidine conformément à l'Exemple 24, avec le produit d'addition 10 obtenu à partir de N-formyl-raorpholine et d'oxychlorure de phosphore, on obtient la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(morpholino-méthylène)-hydrazino-pyrimidine sous la forme de cristaux rouge-foncé qui fondent à 229°C (en se décomposant) par recristallisation dans une solution aqueuse de dioxane. 15 L'on obtient de la même manière, par réaction avec le pro duit d'addition obtenu à partir de la N-acétyl-pyrrolidine et de l'oxychlorure de phosphore, la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-/T-(l-pyrro-lidinyl)-éthylidène7-hydrazino-pyrimidine qui fond à 232-234*0 (en formant des bulles). 20 EXEMPLE 40 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(diméthylamino-méthylène)-amino-pyriMidine Variante_A : L'on fait réagir de la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-aaiino-pyriHi-dine avec le produit d'addition obtenu à partir de diméthylforma-25 mide et d'oxychlorure de phosphore, en procédant comme décrit à l'Exemple 24. L'on obtient une 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(diméthyl-amino-méthylène)-amino-pyrimidine qui est homogène, comme le montre la chromatographie sur papier, sous la forme de cristaux jaunes qui fondent à 194-197°C (par recristallisation dans du dioxane). 30 yariante_B : L'on fait réagir de la 2-(2-furyl)-4-amino-pyriaidine avec le dié thy lacé ta.1 de N,N-diméthylformamide, pour obtenir une amidine qui fond à 100-103°C, et que l'on nitre dans une solution d'anhydride acétique, à -10°C, à l'aide d'un mélange d'acide sulfurique 35 concentré et d'acide nitrique à 100 fo. L'on verse ensuite sur de la glace, l'on neutralise la solution limpide à l'aide d'ammoniaque, et l'on sépare par essorage les cristaux qui se déposent. Après recristallisation dans du dioxane auquel l'on a ajouté du charbon, l'on obtient des cristaux jaunes qui fondent à 195-198°C. Le point 71 21966 -31- •2100787 de fusion à l'épreuve de mélange avec le produit préparé conformément à la Variante A, ne fait apparaître aucune dépression. En procédant conformément à la Variante B, l'on obtient par réaction avec le produit d'addition obtenu à partir du N,N-5 diéthylformamide et de 1'oxychlorure de phosphore, la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(diéthylamino-méthylène)-amino-pyrimidine qui fond à 135-138°C (dans du méthanol). EXEMPLE 41 L'on obtient, en procédant à la manière décrite à 10 l'Exemple 24, à partir de la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthyl-6-hydrazino-pyrimidine - et du produit d'addition obtenu à partir du N,N-diméthylformamide et de 1'oxychlorure de phosphore, la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthyl-6-(diméthylamino-méthylène)-hydrazino-pyrimidine qui fond 15 à 218-222°C (en se décomposant) ; - et du produit d'addition obtenu à partir de la N-méthyl-2-pipéridone et de 1'oxychlorure de phosphore, la l-méthyl-2-/2- (5-nitro-2-furyl)-4-méthyl-6-pyrimidinyl7-hydrazono-pipéridine qui fond à 170-172°C 20 _ et du produit d'addition obtenu à partir du N,N-diméthylformamide et de 1'oxychlorure de phosphore, la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthyl-6-(diéthylamino-méthylène)-hydrazino-pyrimidine qui fond à 209-211°C (en se décomposant) ; - et du produit d'addition obtenu à partir de la N-acétyl-morpholine 25 et de 1'oxychlorure de phosphore, la 2-(5-nitro-2-furyl)-4- méthyl-6-/T-(morpholino)-éthylidène7-hydrazino-pyrimidine qui fond à 168-170°C. EXEMPLE 42 2-(diméthylamino-méthylène)-amino-4-(5-nitro-2-furyl)-6-éthoxy-30 pyrimidine Si l'on fait réagir la 2-amino-4-(5-nitro-2-furyl)-6-hydroxy-pyrimidine avec le diéthylacétal de N,N-diméthylformamide, conformément à l'Exemple 12, Variante A, l'on obtient la 2-(diméthyl-amino-méthylène)-amino-4-(5-nitro-2-furyl)-6-éthoxy-pyrimidine 35 sous la forme de cristaux jaunes qui fondent à 171-173°C. 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(diméthylamino-méthylène)-amino-pyridazine L'on fait réagir, conformément à l'Exemple 24, 0,8 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-amino-pyridazine dans 2,4 ml de dioxane, 11 21966 -52- 2100787 avec 0,63 ml de diméthylformamide et 0,74 ml d1oxychlorure de phosphore dans 3,3 ml de dioxane. L'on obtient de cette manière 0,9 S (88 % de la théorie) de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(diméthylamino-méthylène)-amino-pyridazine sous la forme de cristaux jaunes homo-5 gènes, comme le montre la chromatographie sur papier, qui fondent à 222-224°C. L'on obtient comme suit la 3-(5-nitro-2-furyl)-6-amino-pyridazine utilisée comme matériau de départ : La 4,5-dihydro-3-(2-furyl)-6-(lH)-pyridazinone ( en se décomposant, et que l'on désacétyle finalement par chauffage dans de l'acide chlorhydrique dilué. La 3-(5-nitro-2-furyl)-6-amino-pyridazine obtenue de la sorte fond à 268°C en se décompg-sant. 25 EXEMPLE 44 3-(diméthylamino-méthylène)-aBino-6-(5-nitro-2-furyl)-s-triazolQ-/¥, 3-b7pyridazine L'on met 3 g de 3-(diméthylaraino-méthylène)-amino-6-(2-furyl)-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine en suspension dans 30 ml 30 d'anhydride acétique, et l'on nitre à la manière usuelle, à -10*C, à l'aide d'un mélange d'acide nitrique dans de l'acide sulfurique. Après avoir poursuivi l'agitation pendant une heure, l'on verse sur de la glace, l'on neutralise la solution limpide> à l'aide d'ammoniaque, l'on sépare par essorage les cristaux qui 35 se sont déposés, on les lave à l'eau, et on les recristallise dans du méthanol auquel l'on a ajouté du diméthylformamide. L'on obtient 0,6 g de 3-(diméthyl-amino-méthylène)-amino-6-(5-nitro-2-furyl)-s-triazolo-/4,3-b7pyridazine sous la forme de cristaux rouges qui fondent à 249-252°C. 40 L'on obtient comme suit la 3-(diméthylamino-méthylène)- 71 21966 -33- ■2100787 araino-6-(2-furyl)-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine utilisée comme produit de départ : L'on fait bouillir durant 4 heures de la 3-(2-furyl)-6-chloro-pyridazine avec de l'hydrate d'hydrazine en excès, dans de 5 1'isopropanol, puis l'on concentre sous vide et l'on extrait le résidu cristallin par agitation avec de l'eau, et on le recristallise dans de l'eau. L'on cyclise alors le composé hydrazino-obtenu de la sorte (qui fond à 171-173°C), à l'aide de bromocyanogène dans du méthanol, pour obtenir la 3-amino-6-(2-furyl)-s-10 triazolo/¥,3-b7pyridazine (qui fond à 244-247°C, après recristallisation dans du méthanol additionné d'une faible quantité de diméthylformamide)% l'on fait réagir ce composé avec le produit d'addition obtenu à partir du diméthylformamide et de l'oxychlorure de phosphore, conformément à l'Exemple 24, et l'on obtient 15 enfin la 3-(diméthyl-amino-méthylène)-amino-6-(2-furyl)-s-triazolo //Ç,3-b7pyridazine recherchée,sous la forme de cristaux jaunes qui fondent à 203-206°C (dans de l'alcool). EXEMPLE 45 5-(diméthylamino-méthylène)-amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine 20 L'on obtient, en procédant comme décrit à l'Exemple 24,' la 5-(diméthylamino-méthylène)-amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine à partir du produit d'addition du diméthylformamide et de 1'oxychlorure de phosphore, et de la 5-amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrl_jnidine ; ce composé fond à 209-212°C. 25 L'on peut également obtenir de la même manière, les com posés suivants : - la 5-(1-diméthylamino-éthylidène)-amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine, à partir du produit d'addition du diméthylacétamide et de 1'oxychlorure de phosphore, et de la 5-aroino-2-(5-nitro- 30 - furyl-2)-pyrimidine ; ce composé fond à 173-176°C ; - la 5-(l-diéthylamino-éthylidène)-amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine, à partir du produit d'addition du diéthylacétamide et de 1'oxychlorure de phosphore, et de la 5-amino-2-(5-nitro-furyl)-2)-pyrimidine ; ce composé fond à 165-168°C ; 35 - la 5-diéthylaminométhylène)-amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine, à partir du produit d'addition du diéthylformamide et de l'oxychlorure de phosphore, et de la 5-amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine; ce composé fond à 153-156°C ; - la 5-(morpho1ino-méthylène)-amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine, 40 à partir du produit d'addition de la formylmorpholine . 71 21966 -34- 2100787 et de 1'oxychlorure de phosphore, et de la 5-amino-2-(5-nitrofuryl-2) -pyrimidine ; ce composé fond à 2l6-2l8°C ; - la 5-(l-morpholino-éthylidène)-amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine, à partir du produit d'addition de l'acétylmorpholine 5 et de 1'oxychlorure de phosphore , et de la 5-amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine ; ce composé fond à 207-211°C; - la 1-méthy1-2-/2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidinyl-^7-imino-pyrrolidine, à partir du produit d'addition de la N-méthyl-pyrrolidone-(2) et de 1'oxychlorure de phosphore, et de la 10 5-amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine ; ce composé fond à 197-199°C ; - la l-méthyl-2-/2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidinyl-57-imino-pipéridine à partir de la N-méthyl— pipéridone et de 1'oxychlorure de phosphore, et de la 5-amino~2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine ; 15 ce composé fond à 158-l60°C. EXEMPLE 46 6-(diméthylamino-méthylène)-amino-2-méthyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine L'on obtient, en procédant comme décrit à l'Exemple 24, 20 à partir du produit d'addition du diméthylformamide et de 1 ' oxychlorure de phosphore;, et de la 6-amino-2-méthyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine, la 6-(diméthylamino-méthylène)-amino-2-méthyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine qui fond à 207-210°C. A partir du produit d'addition du diéthylformamide et 25 de l'oxychlorure de phosphore, que l'on fait réagir avec la 6-amino-2-méthyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine, l'on obtient la 6-(diéthylamino-méthylidène)-amino-2-méthyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine qui fond à 128-130°C. A partir du produit d'addition de la N-méthyl-pyrrolidone-30 (2) et de 1'oxychlorure de phosphore, que l'on fait réagir avec la 6-amlno-2-méthyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine, l'on obtient la l-méthyl-2-/2-méthyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidinyl-67-imino-pyrrolidine qui fond à 215-220°C. A partir du produit d'addition du diméthylformamide et 35 de 11oxychlorure de phosphore, que l'on fait réagir avec la 2-amino-6-hydroxy-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine, l'on obtient la 2-(diméthylamino-méthylène)-amino-6-chloro-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine, qui fond à 204-206°C. A partir du produit d'addition de la formylmorpholine 40 et de 1'oxychlorure de phosphore, que l'on fait réagir avec la 2-amino-6-méthyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrlmidine, l'on obtient la 11 21966 -35- 2100787 6-méthyl-2-(morpholino-méthylène ) -amino-4- (5-nitrof uryl-2 ) -pyrimidine qui fond à 199-203°C. EXEMPLE 47 6-(diméthylamino-méthylène)-hydrazino-2-méthyl-4-(5-nitrofuryl-2)-5 pyrimidine L'on obtient, en procédant comme décrit à l'Exemple 24, à partir du produit d'addition du diméthylformamide et de l'oxychlorure de phosphore, que l'on fait réagir avec la 6-hydrazino-2-méthyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine, la 6-(diméthylamino-10 méthylène)-hydrazino-2-méthyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine qui fond à l80-l8l°C (en se décomposant). L'on obtient, en faisant réagir le produit d'addition du diméthylacétamide et de 1'oxychlorure de phosphore avec la 6-hydrazino-2-méthyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine, la 6-/T-(dimé-15 thylamino-éthylidène_}7-hydrazino-2-méthyl-4- (5-nitrof uryl-2 ) -pyrimidine qui fond à l82-lS4°C. L'on obtient, en faisant réagir le produit d'addition du diéthylacétamide et de 1'oxychlorure de phosphore sur la 6-hydrazino-2-méthyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine, la 6-/1-20 (diéthylamino-éthylidène_)7-hydrazino-2-méthyl-4-(5-ni tro-f uryl-2 )-pyrimidine qui fond à 134-136°C. L'on obtient, en faisant réagir le produit d'addition du diéthylformamide et de 1'oxychlorure de phosphore sur la 6-hydrazino-2-méthyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine, la 6-(diéthyl-25 amino-méthylène)-hydrazino-2-méthyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine qui fond à 168-170°C. L'on obtiènt, en faisant réagir le produit d'addition de la N-méthyl-pyrrolidone--(2) et de 1 ' oxychlorure de phosphore sur la 6-hydrazino-2-méthyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine, la 1-méthyl-30 2-/2-méthyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidinyl-67-hydrazino-pyrrolidine qui fond à l88-190°C. L'on obtiènt, en faisant réagir le produit d'addition de la N-méthyl-pipéridone-(2) et de 1'oxychlorure de phosphore sur la 6-hydrazino-2-méthyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine, la 1-méthyl-35 2-/2-méthyl-4- (5-nitrof uryl-2 )-pyrimidinyl-67-hydrazono-pipéridine qui fond à l8l-l83°C. L'on obtiènt, en faisant réagir le produit d'addition de la formylmorpholine et de. 1'oxychlorure de phosphore sur la 6-hydrazino-2-méthyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine, la 2-méthyl-40 6-(morpholinométhylène)-hydrazino-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine 71 21966 -36- 2100787 qui fond à l86-191°C. L'on obtient, en faisant réagir le produit d'addition de 1'acétylmorpholine et de 1'oxychlorure de phosphore sur la 6-hydra-zino-2-méthyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine, la 2-méthyl-6-(l-5 raorpholino-éthylidène)-hydrazino-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine, qui fond à 170-172°C. EXEMPLE 48 5-méthyl-3-(morpholino-méthylène)-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo-/?,3-ç7pyrimidine 10 En procédant comme décrit dans l'Exemple 24, l'on obtient en faisant réagir le produit d'addition de la formylmorpholine et de 1'oxychlorure de phosphore sur la 3-amino-5-méthyl~7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazoloi/jÇ,3-c7pyrimidine, la 5-méthyl-3-(morpho-linométhylène)-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo/Ç,3-ç7pyrimidine 15 qui fond à 240-242°C. L'on obtient de la même manière, la l-méthyl-2-/5-méthyl-7- (5-nitrofuryl-2)-s-triazolo/¥,3-c7pyrimidinyl-27-imino-pyrrolidine qui fond à 222-224°C, à partir du produit d'addition de la N-méthyl-pyrrolidone-(2) et de 1'oxychlorure de phosphore, et de la 3-amino- 20 5-méthyl-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo/ï,3-c7pyrimidine. L'on obtient la 3-amino-5-méthyl-7-(5~nitro-furyl-2)-s-triazolo/¥,3-c7pyrimidine utilisée comme produit de départ, en faisant réagir de la 6-hydrazino-2-méthyl-4-(furyl-2)-pyrimidine avec le bromocyanogène, pour obtenir le bromhydrate de 3-amino-5-25 méthyl-7-(furyl-2)-s-triazolo/¥,3-c7pyrimidine (qui fond à 300-305°C) dont on réalise ensuite la nitration ; le composé nitré fond à 350°C. EXEMPLE 49 2,8-diméthy1-5-(diméthylamino-méthylène)-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-30 s-triazolo/2,3-c7pyrimidine En procédant comme décrit à l'Exemple 24, l'on obtient la 2,8-diméthyl-5-(diméthylamino-méthylène)-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo/2,3-ç7pyrimidine qui fond à 237-238°C, par réaction du produit d'addition du diméthylformamide et de 1'oxychlorure de 35 phosphore avec la 2,8-diméthyl-5-amino-7~(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo/2,3-c7pyrimidine. L'on obtient de la même manière : - la 2,8-diméthyl-5-(morpholino-méthylène)-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo/2,3-ç7pyrimidine qui fond à 258-260°C, à partir 40 du produit d'addition de la formylmorpholine et de 1'oxychlorure 71 21966 -37- 2100787 de phosphore, et de la 2,8-diméthyl-5-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo/2,3-£7pyrimidine. - La 2,8-diméthyl-5-(diéthylamino-méthylène)-amino-7-(5~nitrofuryl-2 )-s-triazolo/2,3-ç7pyriniidine qui fond à 213°C, à partir 5 du produit d'addition du diéthylformamide et de 1'oxychlorure de phosphore, et de la 2,8-diméthyl-5-amino-7-(5~nitrofuryl-2)-s-tri az olo/2,3-cjpyrimidine. - La l-méthyl-2-/2,8-diméthyl-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo/2,3-c7 pyrimidinyl-^7-imino-pipéridine qui fond à 238-240°C, à partir 10 du produit d'addition de la N-méthylpipéridone-(2) et de 11oxychlorure de phosphore, et de la 2,8-diméthyl-5-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo/2,J-c/pyrimidine. - La l-méthyl-2-/2,8-diméthyl-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo/2,3-ç7 pyrimidinyl-^7-imino-pyrrolidine qui fond à 244-246°C, à partir 15 du produit d'addition de la N-méthyl-pyrrolidone-(2) et de 1'oxychlorure de phosphore, et de la 2,8-diméthyl-5-amino-7-(5-ni trofuryl-2 ) -s-triazolo/2, 3-£7pyrimidine. L'on obtient la 2,8-diméthyl-5-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo/2,3-ç7pyrimidine utilisée comme produit de départ, par 20 chloration de la 2-acétamido-4-(2-furyl~5-méthyl-6(lH)-pyrimidinone (qui fond à 155-l60°C) et réaction du produit intermédiaire obtenu de la sorte avec de l'hydrate d'hydrazine. L'on réalise la cyclisa-tion de la 2-amino-4-(2-furyl-6-hydrazino-5-méthyl-pyrimidine résultante (qui fond à 220-222°C) à l'aide de triéthylester de 25 l'acide ortho-acétique , l'on nitre le produit intermédiaire et l'on chauffe la 5-amino-3,8-diméthyl-7-(5-nitro-2-furyl)-s-triazolo/Ç,3-c7pyrniiidine obtenue de la sorte (qui fond à 290°C en se décomposant) dans de l'éthanol saturé d'acide chlorhydrique. Le composé obtenu fond à 290-295°C. 30 EXEMPLE 50 l-méthyl-2-/5j8-diméthyl-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo/ï,3-o7 pyrimidinyl-57-imino-pipéridine L'on obtient à partir du produit d'addition de la N-méthyl- pipéridone-(2) et de 1'oxychlorure de phosphore, et de la 3,8- 35 -dimé thyl-5-amino-7- (5-ni trofuryl-2 )-s-triazolo/£,3-ç7pyr:midine, la 1-méthyl-2-/3,8-diméthyl-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo/f, 3-ç7 pyrimidinyl-57-imino-pipéridine, qui fond à 258-260°C. L'on obtient la 3,8-diméthyl-5-(diméthylamino-méthylène)- amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo/¥,3-ç7pyrimidine, qui fond à 40 300-304°C, en faisant réagir le produit d'addition du diméthylformamide et de 1'oxychlorure de phosphore, sur la 3,8-diméthyl- 71 21966 -38- 2100787 5-amino-7-(5-nitrofuryl)-2)-s-triazolo/¥,3-ç7pyrimidine. L'on botient la 3, 8-dimé thyl-5-(morpholino-méthylène ) -amiilo-7-(5-nitrofuryl-2J-s-triazolo/T,3-£7pyrimidine qui fond à 289-291°C (en se décomposant), en faisant réagir le produit 5 d'addition de la formylmorpholine et de 11oxychlorure de phosphore sur la 3,8-diméthyl-5-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo/Ç,3-c7 pyrimidine. L'on obtient la 3,8-diméthyl-5-(diéthylamino-méthylène)-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo/3T,3-ç7pyrimidine qui fond à 10 225°G, en faisant réagir le produit d'addition du diéthylformamide et de 1'oxychlorure de phosphore sur la 3,8-diméthyl-5-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo/¥,3-ç7pyrimidine. EXEMPLE 51 6-(5-nitro-2-furyl)-2-(diméthy1-amino-méthylène)-amino-imidazo 15 /2,±-b/±,~5,4-thiadiazol En procédant comme décrit à l'Exemple 24, l'on obtient à partir d'l,4 ml de N,N-diméthylformamide, de 7 ml de dioxane et d'l,6 ml d'oxychlorure de phosphore, ainsi que de 2 g de 6-(5-nitro-2-furyl)-2-amino-imidazo/2,l-b7l,3,4-thiadiazol, à une 20 température de 30-35°C, un magma cristallin épais, qu'il n'est plus possible d'agiter, qui donne, après avoir été versé sur 100 g de glace concassée, et après légère alcalinisation à l'aide d'ammoniaque, 2,46 g de produit brut à partir duquel l'on obtient, par recristallisation dans 16 ml de diméthylformamide, 1,53 g de 25 6-(5-nitro-2-furyl)-2-(diméthylamino-méthylène)-amino-imidazo /2,l-b7l,3,4-thiadiazol qui fond à 257-258°C. L'on prépare comme suit le 6-(5-ni tro-2-furyl ) ^-amino-imidazo/^, l-b/l, 3,4-thiadiazol utilisé comme matériau de départ : L'on ajoute une solution de 2,34 g de 5-nitro-2-30 bromacétyl-furane dans 10 ml d'éthanol, à 1,16 g de 2,5-diamino-1,3*4-thiadiazol dissous dans 40 ml d'éthanol chaud, puis l'on fait bouillir durant une heure à reflux,; après refroidissement, l'on sépare par essorage le cristallisât brut qui s'est déposé, on le lave à l'éthanol et on le sèche à 60°C sous vide, obtenant ainsi 35 2,28 g de composé qui fond à 247-250°C en faisant effervescence. L'on fait bouillir durant 3 heures et demie à reflux, 1 g de bromhydrate de 2-amino-4-(5-nitro-2-furoyl)-méthyl-5-imino-1,3,4-thiadiazol dans 20 ml d'eau; après refroidissement l'on sépare le cristallisât par essorage et on le recristallise dans 9 ml 40 d'une solution aqueuse à 90 % de diméthylformamide, ce qui donne 71 21966 -39- .2100787 lieu à l'obtention de 0,3 S du composé recherché, qui fond à 304°C. EXEMPLE 52 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(2-méthyl-5-pyrimidinylamino-méthylène)-5 amino-s-triazolo/?,3-b7pyridazine Alors que la température est maintenue à 50-60°C, l'on ajoute, sous agitation, 0,48 g de 2-méthyl-5-amino-pyrimidine à 0,9 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(éthoxy-méthylène)-amino-s-triazolo /¥,3-b7pyridazine dissoute dans 18 ml de dioxane, l'on poursuit 10 l'agitation durant 15 minutes, l'on sépare par essorage le produit qui a précipité, on le lave à l'aide de dioxane et on le recristallise dans 20 ml de diméthylformamide. L'on obtient 0,55 g de 3 —(5— nitro-2-furyl)-6-(2-méthyl-5-pyrimidinylamino-méthylène)-araino-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine qui fond à 292-294°C. 15 L'on obtient de la même manière, à partir de 0,6 g de 3-(5-nitro-2-fury1)-6-(éthoxyméthylène)-amino-s-triazol o/¥,3- bj pyridazine dans 12 ml de dioxane absolu, et d'une solution éthano-lique d'hydroxylamine (préparée à partir de 0,6 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 15 ml d'éthanol absolu, par addition de 0,14 g 20 de sodium dissous dans 5 ml d'éthanol absolu, et séparation par essorage du chlorure de sodium qui s'est déposé), alors que la température est maintenue à 50-60°C et que la durée de la réaction est de 15 minutes, après refroidissement, 0,55 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(hydroxy1amino-méthy1ène)-amino-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine qui 25 fond à 251-253"C (en faisant effervescence). EXEMPLE 53 3-(5-nitro-2-furyl)-6-/N-y0-hydroxyéthyl-N-méthyl-amino)-méthylène/- amino-s-triàzolo/¥,3-b7pyridazine L'on ajoute 0,45 ml de N-méthyl-N-yg-hydroxyéthyl-amine, 30 sous agitation, à une température de 50°C, à 0,9 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-éthoxyméthylène-amino-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine brute dissoute dans 20 ml de dioxane, puis l'on poursuit l'agitation durant 15 minutes à 50°C ; après refroidissement, l'on sépare par essorage le matériau solide, on le lave à l'aide de dioxane et on 35 le recristallise dans 13 ml d'un mélange de 80 % de dioxane et 20 % de diméthylformamide, ce qui donne lieu à l'obtention de 0,52 g de 3-(5~nitro-2-furyl)-6-/N-y#-hydroxyéthyl-N-méthyl-amino)-méthy-lène7-amino-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine qui fond à 205-208*0. L'on obtient de la même manière, à partir de 0,9 g'de 40 3-(5-nitro-2-furyl)-6-éthoxy-méthylène-amino-s-triazoloJ/î,3-b7 71 21966 -40- 2100787 pyridazine et de 0,65 ml de N,N-Di-yQ-hydroxyéthyl-aminé, 1,02 g de produit brut à partir duquel l'on obtient, par recristallisation, 0,75 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-/N,N-Di-y9-hydroxyéthyl-amino)-mé thy1ène/-amino-s-triazolo/%,3-b7pyridaz ine qui fond à 175-177°C 5 (en se décomposant). L'on obtient de la même manière, à partir de 0,6 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-éthoxy-méthylène-amino-s-triazolo/¥,3-b7 pyridazine et de N,N-diméthyl-hydrazine dans 14 ml de dioxane, 0,53 S de produit brut à partir duquel l'on obtient, par reeris-10 tallisation dans 11 ml de diméthylformamide, 0,41 g de 3-(5- nitro-2-furyl)-6-/{2-N,N-diméthyl-hydrazino)-méthylène7-amino-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine qui fond à 265-267°C (en faisant effervescence). L'on obtient également, de la même manière, à partir 15 d'1,5 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-éthoxy-méthylène-amino-s^triazolo /zF,3-b7pyi'idazine dans 25 ml de dioxane et de 1,2 ml de N-méthylaniline,au bout de 30 minutes de réaction à 50-60°C, Q>,5_7 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(N-méthyl-N-phénylamino-méthylène)-amino-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine qui fond à 233-236°C (altéra-20 tion à partir de 225°C). L'on obtient par ailleurs de la même manière, à partir de 0,6 g de 3-(5-nitro-2-furyl)~6-éthoxy-méthylène-amino-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine dans 12 ml de dioxane et de 0,28 g de p-aminophénol, à une température de 50-60°C, et au bout de 15 mi-25 nutes de réaction, 0,44 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(N-p-oxyphényl-amino-méthylène)-amino-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine qui fond à 266-268°G (en faisant effervescence). L'on obtient également, de la même manière, à partir de 0,9 g de 3-(5-nltro-2-furyl)-6-éthoxy-méthylène-amino-s-triazolo 3° /?,3-b7pyridazine dans 18 ml de dioxane, et de 0,75 g de p- méthoxy-aniline, à une température de 50-60°C, et au bout de 15 minutes de réaction, 0,86 g de produit brut à partir duquel l'on obtient, par recristallisation dans du diméthylformamide, 0,7 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(N-p-méthoxyphényl-amino-méthylène)-35 amino-s-triazolo/5,3-b7pyridazine qui fond à 263-266°C. EXEMPLE 54 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(furfurylamino-méthylène)-hydrazino-pyrimidlnB L'on soumet à agitation durant trois heures à 100°C, 2,2 g de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-pyrimidine avec 1,7 g de. 40 1'imino-éther que l'on peut obtenir à partir de furfurylamine et 71 21966 -41- 2100787 et d1éthyl-ester de l'acide orthoformique,(lequel imino-éther bout à 80-82°C, sous une pression de 11 ml), dans 22 ml de dioxane. L'on filtre ensuite sur du charbon et l'on évapore le filtrat. L'on épuise le résidu par agitation avec de l'éther. L'on 5 obtient ainsi 2,8 g de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(furfurylamino- méthylène)-hydrazino-pyrimidine brun-rouge, que la chromatographie en couche mince confirme comme étant homogène, et qui fond à 174-1760C en se décomposant. L'analyse élémentaire concorde avec la structure indiquée. 10 COMPTE-RENDU DES PROPRIETES PHARMA COLOGIQUES ET PHARMA CODYNAMIQ.UES DES NOUVEAUX DERIVES DU NITROFURANE CONFORMES A LA PRESENTE INVENTION L'activité bactériostatique des composés conformes à la présente invention a été évaluée in vitro sur les organismes 15 bactériens mentionnés dans le Tableau I ci-dessous. La concentration bactériostatique minimale absolue a été déterminée pour les composés A.à AAN suivants, qui sont des composés conformes à l'invention, cités à titre d'exemples, de même que pour la "Furadantine" qui est un médicament antibactérien 20 bien connu dont la dénomination chimique est la suivante : N-(5-nitrofurfurylidène)-1-amino-hydantoïne. COMPOSE DENOMINATION CHIMIQUE A 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(diméthylamino-méthylène- aminc^- s -1r i az o 1 o/ÏÏ, 3-b7pyr idaz ine 25 B 5-(5-nitro-2-furyl)-3-(diméthylamino-méthylène- amino ) -1 , 2 , 4- tri az ol C N-/5-(5-nitro-2-furyl)-6-(s-triazolo/¥,3-b7pyrida- zinylJ7-N',N'diméthyl-acétamidine D 1-méthyl-2-^3-(5-nitro-2-furyl)-6-(s-triazolo 30 /2f,3-b7pyridazinyl}7-imino-pyrrolidine E 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(diméthylamino-méthylène- hydrazino)-s-triazolo/jr,3-b7pyridazine F 3- (5-nitro-2-f uryl ) -6-/["l-pipéridinyl-méthyl ) - méthylène-amino7~s-triazolo/¥,3-b7pyridazine 35 G 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(morpholino-méthylène)- amino-s - tr iaz ol o/^f, 3-b7pyri dazine H N-/3-(5-nitro-2-furyl)-6-(s-triazolo/¥,3-b7 pyridazinylJ7-N',N'-diéthyl-acétamidine I 3-(5-nitro-2-furyl)-6-/T- (1-pyrrolidinyl)- 40 éthylidène7-amino-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine 71 21966 ~42" 2100787 J 4-(5-nitro-2-furyl)-2-(diméthylamino-méthylène)- araino-thiazol K 3-(5-nitro-2-furyl)-6-/T-(morpholino)-éthylidène7- amino - s - tr i az o 1 o/îf, 3 - b7py r i d az i ne 5 L l-méthyl-2-/3-(5-nitro-2-furyl)-5-(l,2,4-thiadia- zolyl_]/-imino-pyrrclidine M 3-(5-nitro-2-furyl)-5-(1-diméthylamino-éthylidène)- amino-1,2,4-thiadiazol N 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthylmercapto-6-(diméthyl- 10 amino-méthylène)-amino-s-triazine 0 3-(5-nitro-2-furyl)-5-(morpholino-raéthylène)-amino- 1,2,4-thiadiazol P 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(1-diméthyl-amino-éthylidène)- hydrazino-s-triazolo/¥,3-b/pyridazine 15 Q 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(pipéridino-méthylène-amino)- s-triazolo/¥,3-b7pyridazine R 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(méthylamino-méthylène)-amino- s-triazolo/?,3-b/pyridazine S 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(aminométhylène-amino)-s- 20 triazoloJ/?,3-b7pyridazine T 3-(5-initro-2-furyl)-6-/TN,N-di-/P -hydroxyéthyl- amino)-méthylène/-amino-s-triazolo/¥,3-b/pyridazine U 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(4-méthyl-l-pipérazinyl- méthylène-amino)-s-triazolo/3f,3-b7pyridazine 25 V 3-(5-nitro-2-furyl-6-/("2-N,N-diméthyl-hydrazino)- méthylène/-amino-s-triazolo/ïf,3-b/pyridazine W 3- (5-nitro-2-furyl ) -6-^/N-^-hydroxyéthyl-N-méthyl- amino)-mé thy1ène/-amino-s-tri az olo/¥,3-h/pyridazine X l-méthyl-2-/3-(5-nitro-2-furyl)-6-(s-triazolo/?,3-b/ 30 pyridazinyl}/-hydrazono-pyrrolidine Y 3-(5-nitro-2-furyl)-5-(méthylamino-méthylène)-amino- 1,2,4-thiadiazol Z 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(diméthylamino-méthylène- amino )-s-triazolo/ï, 3-a/pyridine 35 AA 5-(5-nitro-2-furyl)-3-(diméthylamino-méthylène)- amino-s-triazolo/¥,3-d/thiadiazol-(1,2,4) AB 5-(5-nitro-2-furyl)-3-(diméthylamino-méthylène)- amino-s-triazolo/3,4-b/thiazol > 71 21966 -43- 2T00787 AC 3-(5~nitro-2-furyl)-5- * . . \(amino-méthylène )-amino- 1,2 ,4-thiadiazol AD l-méthyl-2-/3-(5-nitro-2-furyl)-6-(s-triazolo/¥,3-b/ pyridazinyl}/-hydrazono-pipéridine 5 AE 3-(5-nitro-2-furyl)-6-méthyl-7-(ou -5-)diméthylamino- méthylène ) - amino-s-triazolo/ïf, 3-a/py^imidine AP 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(N-méthyl-N-phénylamino- méthylène ) -amino-s-triazolo/ï, 3-b/pyridazine AG 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(N-p-méthoxyphényl-amino- 10 méthylène)-amino-s-triazolo/¥,3-l3/pyridazine AH 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(N-p-oxyphénylamino-méthylène)- amino-s-tri az ol3-b/pyridazine AI N' -/2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthyl-6-pyrimidinyi/-N,N- diméthyl-formamidine 15 AJ 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(diméthylamino-méthylène)- amino-pyridazine AK 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-diméthylamino-méthylène)- hydrazino-pyrimidine AL 1-méthyl-2-/2-(5-nitro-2-furyl)-4-pyrimidiny37" 20 hydrazono-pyrrolidine AM 2-(5-nitro-2-furyl)-4-/2-(diméthylamino-méthoxy- méthyl)-méthylène/-hydrazino-pyrimidine AN 2-(5-nitro-2-furyl)-4-azido-6-(2-diméthyl-amino- méthylène)-hydrazino-pyrimidine 25 AO 2-(5-nitro-2-furyl)-4-chloro-5-méthyl-6-(2-diméthyl*- aminométhylène)-hydrazino-pyrimidine AP 2-(5-nitro-2-furyl)-4-/2-(morpholino-méthyl)-méthy lène/ -hydrazino-pyrimidine AQ 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(morpholino-méthylène)-hydra- 30 zino-pyrimidine AR 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(diméthylamino-méthylène)- amino-pyrimidine AS 2-(diméthylamino-méthylène)-amino-4-(5-nitro-2-furyl) 6-éthoxy-pyrimidine 35 AT 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthyl-6-(diméthylamino- méthylène )-hydrazino-pyrimidine AU i-méthyl-2-/2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthyl-6-pyrimi- dinyl/-hydrazono-pipéridine AV 3-(diméthylamino-méthylène)-amino-6-(5-nitro-2-furyl) 40 s-triazolo/?,3-b/pyridazine 71 21966 -44- 2100787 AW 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthyl-6-(diéthylamino- méthylène)-hydrazino-pyrimidine AX 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(diéthylamino-méthylène)- amino-pyrimidine 5 AY 2-(5-nitro-2-furyl)-4-méthyl-6-/T-(morpholino)- éthylidène7-hydrazino-pyrimidine AZ 5-cyano-6-diméthylamino-méthylène-amino-2-méthyl-4- (5-nitro-2-furyl)-pyrimidine AAB 5-(diméthylamino-méthylène)-amino-2-(5-nitrofuryl- 10 2)-pyrimidine AAC 5-(morpholino-méthylène)-amino-2-(5-nitrofuryl-2)- pyrimidine AAD 2-(diméthylamino-méthylène)-amino-6-chloro-4-(5- nitrofuryl-2)-pyrimidine 15 AAE 6-(diméthylamino-méthylène)-amino-2-méthyl-4-(5- nitrofuryl-2)-pyrimidine AAF 6-(diméthylamino-méthylène)-hydrazino-2-méthyl-4- (5-nitrofuryl-2)-pyrimidine AAG 6-/1-(diméthylamino-éthylidène^7-hydrazino-2-méthyl 20 4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidine AAH 2-méthyl-6-(l-morpholino-éthylidène)-hydrazino-4- (5-nitrofuryl-2)-pyrimidine AAI 2-méthyl-6-(morpholino-méthylène)-hydrazino-4-(5- nitrofuryl-2)-pyrimidine 25 AAJ 6-(diéthylamino-méthylène)-hydrazino-2-méthyl-4- (5-nitrofuryl-2)-pyrimidine AAK 5-(diéthylamino-méthylène)-amino-2-(5-nitrofuryl-2) pyrimidine AAL 6-(diéthylamino-méthylène)-amino-2-méthyl-4-(5- 30 nitrofuryl-2)-pyrimidine AAM 2J8-diméthyl-5-(morpholino-méthylène)-amino-7-(5- ni trofuryl-2 ) -s-triazolo/2, 3-ç7pyrimidine AAN 2,8-diméthyl-5-(diéthylamino-méthylène ) -amino-7- (5- ni trofuryl-2)-s-triazolo^,3-ç7pyri]nidine 35 Les résultats obtenus pour six espèces bactériennes diffé rentes ont été réunis dans le Tableau I ci-dessous dans lequel la concentration bactériostatique minimale absolue est exprimée en microgrammes de composé soumis aux essais, par millilitre . 40 TABLEAU ACTIVITE BACTERIOSTATIQUE IN. VITRO EXPRIMEE EN CONCENTRATIONS BACTERIOSTATIQUES MINIMALES ABSOLUES, EN ^/UG/ML POUR LES COMPOSES SOUMIS A L'EXPERIMENTATION Composé Staphylococcus aureus SG 511 (12) dmico uj.cui1-.ru0x Streptococcus pyogenes Aronson (75) Streptococcus faecalis (155 ) Ui KCUllO Escherichia coli (18) U1CO LTX dlll Alvïfs Proteus mirabilis (298) Pseudomonas aeruginosa (71) A 1 0,25 0,25 0,062 4 1 B 4 2 8 2 >256 >256 C * 4 4 0,25 0,25 > 16 >16 D S 2 0,5 0,062 0,125 > 16 00 E 8 0,5 2 0,125 . 128 32 F 2 4 0,25 0,5 128 >64 G 1 0,031 4 2 H 0,25 0,5 256 )128 I 0,25 0,5 > 256 )128 J 2 0,25 ) 256 > 128 K 0,125 0,125 > 256 8 L 2 0,5 > 256 >256 x substance difficilement soluble. Expérimentation effectuée seulement à partir de lô^ug/ml TABLEAU I (suite) -4 fComposé Organismes Gram-positifs Staphylococcus aureus SG 511" (12) Streptococcus pyogenes Aronson (75) Streptococcus faecalis (1551 f *Qrgan1 smes Gram-négat1 f s Escherichia coli (18) Proteus mirabilis (298) Pseudomonas aeruginosa (71) M N 0 Q T U W X AA AB _8 0,5 8 0,062 0,25 0,5 0,125 0,008 0*25 0,5 0,125 0,125 0,062 0,062 0,016 0,062 0,0^1 0,031 0,016 0,062 0,031 0,062 8 0,031 >256 >256 >256 >256 8 >16 >256 >256 32 >16 8 ^56 >256 128 32 0,5 0,5 0,5 32 16 >16 * Substance difficilement soluble. Expérimentation effectuée seulement à partir de 16 ^ug/ml TABLEAU I (suite) ' Composé Organismes Gram-Positifs Organismes Grain-négatifs Staphylococcus aureus SG 511 (12) Streptococcus pyogenes Aronson (75) Streptoc.occus faecalis (155) Escherichia coli (18) Proteus mirabilis (298) Pseudomonas aeruginosa (71) ho «JO AC . 1 0,062 256 128 a* 0 AD , 0,5 0,016 256 2 AP * 1 0,062 ) 16 4 AE l 0,5 64 32 AG 4 0,062 8 2 AH l 0,031 2 1 AI 2 0,5 0,25 0,125 32 16 1 -t=- AJ 8 64 0,5 0,125 16 32 1 AK 0,5 8 4 1 256 128 AL 8 16 16 2 >128 128 AM 4 16 4 4 256 128 AN 0,5 1 0,25 2 >256 128 AO 4 . 128 8 1 ) 128 > 64 AP 4 y28 16 2 256 64 O AQ 4 4 2 1 ) 128 64 O 00 --4 AR \ 4 0,125 16 8 x : substance difficilement soluble. Expérimentation effectuée seulement à partir de 16 ^ug/ml Composé Organismes Qram-positifs Staphylococcu.s aureus, SG 511 (12) Streptooooous pyogenes Aronson (75) TABLEAU I (suite) Organismes Gram-négatifs Streptococcus faecalis iml Escherichla coli (18) Proteus mirabilis (298? Pseudomonas aeruginosa 71) AS AT AU AV AW AX AY AZ AAB AAC .A AD AAE AAF AAG AAH AAI 0,125 0,25 0,5 0,125 0,25 0,5 0,5 0,125 0,5 0,25 0,25 0,5 0,125 0,125 0,5 0,5 >256 >256 >256 256 > 256 64 >256 32 64 128 64 16 16 256 256 64 64 > 64 > 64 16 > 256 8 > 128 8 8 8 8 > 64 > 64 32 TABLEAU I (suite) Composé Staphylocooous aureus, SG 511 (12) Organismes Gram-positifs Streptococcus pyogenes Aronson (75) Streptococcus faecalis (155) Organismes Gram-négatifs Escherichia coli (18), Proteus mirabilis (298) Pseudomonas aeruginosa (71) ■-«J. KJ vO O CT- AAJ >25 6 256 AAK 0,25 >256 32 AAL 0,25 0,25 > 256 16 AAM 0,004 0,5 256 > 128 AAN 0,062 > 128 > 64 "Furadantine" 16 16 128 >128 1 -t=- vo 1 'K> O O 00 "-4 71 21966 -50- 2100787 En outre, l'on a évalué l'activité bactériostatique des composés conformes à la présente invention, dans l'urine excrétée par des rats, à la suite d'une administration de ces composés par voie orale, Les composés dont l'activité bactérios-5 tatique a été évaluée sont réunis dans le Tableau II ci-après, en même temps que les résultats qu'ils ont permis d'obtenir, de même que ceux obtenus avec la "Furadantine" utilisée à titre comparatif. Dans une série d'évaluations, la dilution bactériostatique maximale de l'urine vis-à-vis d'Escherichla coli a été 10 évaluée 22 heures après l'administration par voie orale à des rats, des composés soumis à l'expérimentation, à raison de 20 mg de composé par kg de poids de l'animal. Six et neuf rats ont été utilisés respectivement dans chaque expérimentation relative aux composés soumis aux essais; les résultats des 15 essais sont calculés sur la base de prélèvements de 50 et 75 ml d'urine, respectivement. Chacune des valeurs portées dans le Tableau II ci-après représente le résultat d'une expérimentation. TABLEAU II ACTIVITE BACTERIOSTATIQUE DE L'URINE ET QUANTITES DE SUBSTANCE ACTIVE EXCRETEES DANS L'URINE DE RATS A LA SUITE D'UNE ADMINISTRATION PAR VOIE ORALE Substance utilisée à titre comparatif : "Furadantine" Dilution bactériostatique maximale de l'urine vis-à-vis d'Escherichia coli (106), déterminée sur des échantillons de 50 (75) ml d'urine prélevée 22 heures après l'administration par voie orale de 20 mg de substance soumise à l'expérimentation, par kg de poids du corps. 6 (9) rats ont été utilisés pour chacune^des axnériences, et chacune des valeurs enregistrées dans le Table, représente les résultats obtenus/a une expérimentation - A c D E F g H i k M p .Q 1:1100 1:373 1:920 1:178 1:433 1:1300 1:600 1:2133 1:257 1:123 1:260 1:667 1: 960 1:252 1:1380 1:584 1:667 1:196 1:75 1:256 s u v x y AD AE AF AH AI AK AM 1:333 1:667 1:300 1:179 1:95 1:101 1:85 1:107 1:79 1:264 1:230 1:21 1:43 1:32 1:23 AQ AR AT AW AX ay AAC AAE AAF AAG AAH AAI 1:68 1:251 1:34 1:67 1:224 1:64 1:87 1:44 1:42, 1:136 1:66 1:280 1:88 1:160 AAJ "Furadantine" 1:93 1:54 1:30 1:41 1:19 1:40 1:21 71 21966 -52- 2100787 Les composés conformes à la présente Invention sont des agents antimicrobiens et la Demanderesse a constaté qu'ils possèdent une activité 'bactéricide vis-à-vis des germes pathogènes présents dans les infections superficielles, que ces dernières 5 soient Gram-négatives ou Gram-positives. Ils sont en outre actifs en tant qu'agents thérapeutiques destinés au traitement de routine d'infections bactériennes aïgues et chroniques des voies uri-naires, y compris des infections induites par Proteus ap. . En outre, en raison de leurs propriétés, ils se prêtent à l'usage 10 dans la prévention et le traitement d'infections superficielles mixtes de blessures, de brûlures graves, d'ulcères cutanés, de pyodermies, d'ostéomyélites, à la préparation de blessures et de brûlures en vue de la réalisation de greffes cutanées et à la prévention de l'infection des greffes et des sites donneurs. 15 Les composés conformes à la présente invention peuvent être utilisés sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, notamment, par exemple, sous la forme d'une suspension ou d'une solution aqueuse à 0,01-0,05 ou sous la forme de solutions dans des véhicules liquides hygroscopiques non-aqueux, tels que 20 le polyéthylèneglycol, notamment sous la forme de solutions à 0,1-0,5 % dans le polyéthylèneglycol ; ils peuvent également être incorporés dans une base pour pommade, soluble dans l'eau (à une concentration de 0,1-0,5 %) ou dans une base de poudre composée par exemple de polyéthylèneglycols solubles dans l'eau (à une 25 concentration de 0,1-0,5 %) î ou bien encore ils peuy.ent être mis sous une forme qui convient à l'ingestion. C'est ainsi qu'une . forme préférée de ce genre est constituée par un comprimé contenant de 50 à 200 mg de composé actif. Selon les réactions symp-tomatiques et les indications données par les analyses effectuées, 30 l'on peut administrer de 100 à 400 mg de composé actif par jour. Une autre forme préférée d'administration des composés conformes' à la présente invention, par voie orale, est constituée par une suspension de ceux-ci dans un gel aromatisé miscible à l'eau. Un tel gel peut contenir de 1 à 10 mg de composé par cm. 71 21966 -53- 2100787 revendications 1 - Dérivés du nitrofurane caractérisé en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après : î1 B —Het—(N)}_N=.C—N—(i) X R dans laquelle : la partie de la formule désignée par "Het" présente un caractère aromatique est éventuellement substituée par des 10 radicaux alcoyle -inférieurs, alcoxy-, alcoylmercapto-, alcoylamino-, par des atomes d'halogène, par des fonctions hydroxyle ou par des groupements azido- ou cyano-, et elle représente . : o( ) soit un noyau pentagonal comportant deux ou trois 15 hétéro-atomes, mais toutefois au moins un atome d'asote, fi) soit un noyau hexagonal comportant de 1 à 3 atomes d'azote, soit un composé bicyclique dans lequel deux des 20 noyaux décrits en o() et ^ ci-dessus sont condensés de telle manière qu'ils possèdent un atome d'euzo-te conjoint, B représente un trait de valence et est relié avec un atome de carbone qui se trouve en position o( par rap-25 port à un atome d'azote du noyau, tandis que la partie droite de la formule est reliée avec un autre atome de carbone du groupement "Het", lequel atome de carbone peut faire l'objet d'une substitution, Y représente un atome d'oxygéné ou de soufre, 30 m est un nombre égal à 0 ou 1, X représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical acyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, ou bien encore un radical alcoxy- ou alcoyl-35 mercapto-, et R-j^etRg représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieurs, alcoxy-, alcoylmercapto-, hydroxy-, hydroxyalcoyle inférieurs, monoalcoylamino- inférieurs ou dialcoylamino- inférieurs et un radical aryle ou 40 71 21966 -54- 2100787 aralcoyle, éventuellement substitué, deux des radicaux R, R1 et Rg pouvant également former conjointement avec l'atome d'azote, un noyau aliphatique pentagonal ou hexagonal qui peut éventuellement être interrompu 5 par un ou deux autres hétéro-atomes, tels que l'oxy gène, le soufre ou l'azote, étant observé que dans le cas où m est égal à 1, B peut également être un radical vinyle, et les sels pharmacologiquement assimilables de ces dérivés. 10 2 - Dérivés du nitrofurane répondant à la formule I selon la Revendication 1 ci-dessus, caractérisés en ce que le substituant "Het" représente de la pyrimidine, de la pyridazine, la s-triazine, le thiazole, le triazole, le 1,2,4-thiadiazole, le 1,2,4-oxdiazole, la triazolo-pyrimidine, la triazolo-pyridazine, 15 la triazolo-pyridine, le triazolo-thiazole, le triazolo-thia-diazole ou 1'imidazo-fchiadiazole. 3 - Dérivés du nitrofurane répondant à la formule I selon l'une quelconque des Revendications 1 et 2 ci-dessus, caractérisés en ce que le substituant "Het" est la s-triazolo/ï,3-b7pyridazine. 20 4 - Dérivé du nitrofurane répondant à la formule générale I, selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est constitué parla 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(diméthyl-amino-méthylène-amino ) -s-triazolo/4, jj-b/pyridazine. 5 - Dérivé du nitrofurane répondant à la formule I selon 25 l'une quelconque des Revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(morpholino-méthylène)-amino-s-tria.zolo//ï,3-b7pyridazine. 6 - Dérivé du nitrofurane répondant à la formule générale I-Selon l'une quelconque des Revendication 1 à 3, caractérisé en 30 ce qu'il est constitué par la l-méthyl-2-i/3-(5-nItro-2-furyl)-6-(s-triazolo/ïf,3-b7pyridazinyl_}7-imino-pyrrolidine. 7 - Dérivé du nitrofurane répondant à la formule I selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 3-(5-hitro-2-furyl)-6-/T-.(l-pyrrolidi- 35 nyl ) -éthylidène7-aniino-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine. 8. Dérivé du nitrofurane répondant à la formule générale I selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est constitué par la N-/3-(5-nitro-2-furyl)-6-(s-triazolo /^^-b/pyridazinylX^-N' >N' -diéthyl-acétamidine. 40 9 - Dérivé du nitrofurane répondant à la formule générale -55- 2100787 71 21966 I, selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(pipéri-dino-méthylène-aminoJ-s-triazolo/Ç^J-b/pyridazine. 10 - Dérivé du nitrofurane répondant à la formule générale 5 I, selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 3-(5-nitro-2-furyl)-6-/(l-pipéridinyl-méthyl)-méthylène-amino/-s-triazolo/?,]5-b7pyridazine. 11 - Dérivé du nitrofurane répondant à la formule générale I, selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3, caractérisé 10 en ce qu'il est constitué par la 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(4-méthyl-l-pipérazinyl-méthylène-amino)-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine. 12 - Procédé de préparation de dérivés du 5-nitrofurane répondant à la formule générale I selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on condense des 15 composés qui répondent à la formule générale II ci-après : Het_(iOm_NH2 (II) i dans laquelle : 20 Y, B, Het, X et m ont la même signification que ci-dessus, avec des composés qui répondent à la formule générale III ci-après : R-l Z=.C—N—Rp (III) ! eL R 25 dans laquelle : R, R1 et Rg ont la même signification que ci-dessus, et Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou avec un dérivé réactif de ces composés de formule III. 13 - Procédé de préparation de dérivés du nitrofurane 30 répondant à la formule générale I selon l'une quelconque des Revendications 1 à J>, caractérisé en ce que l'on fait réagir les composés qui répondent à la formule générale IV ci-après : °2N—\ / 35 —B—Het 0jT)ffl — N=Ç — 0—R? (IV) X Ri, dans laquelle : Y, B, Het, X et m ont la même signification que ci-dessus, R^ représente un radical alcoyle inférieur et R^ représente un atome d'hydrogène ou un 40 radical alcoyle Inférieur, 71 21966 -56- 2100787 ou les sels de ces composés avec des composés qui répondent à la formule générale V ci-après : (v) 5 \h2 dans laquelle : R-^ et Rg ont la même signification que ci-dessus. 14- - Procédé de préparation de dérivés du 5-nitrofurane répondant à la formule générale I selon l'une quelconque des 10 Revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on nitre des composés qui répondent à la formule générale VI ci-après : fi _B—Het_ (îjOm—N =G—N—Rg (VI) X . R 15 dans laquelle : Y, B, Het, X, m, R, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus. 15 - Procédé de préparation de dérivés du 5-nitrofurane répondant à la formule générale I selon l'une quelconque des 20 Revendications là 3, caractérisé en ce que, dans le cas où B représente un groupement vinyle, l'on condense le 5-nitrofural-déhyde-2 ou le 5-nitrothiophénaldéhyde-2, ou un dérivé réactif de ces composés, avec des composés qui répondent à la formule générale VII ci-après : ^ R-^ 25 H-jC —Het— |_N= dans laquelle : Het, X, R, R1 et R£ ont la même signification que ci-dessus. 16.- Procédé de préparation de dérivés du 5-nitrofurane 30 répondant à la formule générale I, selon l'une quelconque des Revendications 12 à 15, caractérisé en ce que l'on transforme ensuite éventuellement les composés obtenus en mettant en oeuvre les procédés selon les Revendications 12 à 15, en leurs sels pharmacologiquement assimilables, à l'aide des procédés de sali-35 fication usuels. 17 - Utilisation de dérivés du nitrofurane répondant à la formule générale I, et de leurs sels pharmacologiquement i .-noffensifs, pour la préparation de médicaments doués d'une activité antimicrobienne. 40 18 - Médicaments nouveaux caractérisés en ce qu'ils con 1 21966 -57- •2100787 tiennent des composés répondant à la formule générale I, ainsi que des sels pharmacologiquement assimilables de ces composés.