FR 2070862 A1 19710917 FR 7044994 A 19701214 70 44994 1 2070862 La présente invention concerne des matières pour combattre le saignement, elle a trait notamment à une matière hémostatique formée de cellulose oxydée. Il est connu qu'une matière cellulosique peut être sélec-5 tivement oxydée avec du dioxyde d'azote pour transformer plus de 90 "Jo des groupes méthylol dans la molécule cellulosique afin d'obtenir un produit qui peut être appelé oxycellulose ou acide polyuronique. Il est connu de la même façon, comme illustré par les brevets américains Mos. 1 197 400 et 2 232 990, que de la 10 cellulose oxydée peut être utilisée comme matière hémostatique pour combattre le saignement. L'utilisation d'oxycellulose en comparaison aux autres matières hémostatiques connues juqu'à présent comme des tampons classiques de gaze et analogues traités avec du chlorure ferrique, de la thrombine, etc..., repré-15 sente un perfectionnëment important car 1'oxycellulose peut être laissée dans une blessure fermée sans le résultat d'une réaction sévère des tissus locaux en réaction à la présence d'une matière étrangère. Toutefois, 1'inconvénient principal des matières hémosta-20 tiques formées de cellulose oxydée connues jusqu'à présent réside dans leur manque de stabilité car elles doivent être utilisées peu de temps après leur fabrication ou être conservées sous réfrigération. Diverses tentatives pour remédier à cet inconvénient, comme le lavage de la cellulose oxydée après l'oxy-25 dation avec un alcool anhydre, ont été proposées, comme cela est mentionné dans le brevet américain So. 3 364. 200. Cependant, ces tentatives ont en général été infructueuses car l'utilisation d'un alcool anhydre est coûteuse et n'accroît pas dans une grande mesure la stabilité de la cellulose oxydée résultante. 30 L'invention crée une matière hémostatique.perfectionnée constituée de cellulose oxydée qui est stable à la température ambiante et qui ne nécessite pas d'être coraervée avec une réfrigération. L'invention crée également un précédé simple et peu coû-35 teux pour traiter de la cellulose oxydée afin d'améliorer la stabilité thermique de la cellulose oxydée en vue de ^utilisation dans les matières hémostatiques. Divers avantages de l'invention ressortent de la description détaillée suivante. BAD ORIGINAL 70 44994 2 2070862 L'invention a trait à un procédé pour le traitement d'une matière cellulosique oxydée en vue d'améliorer la stabilité thermique de la matière cellulosique oxydée quand elle est utilisée comme matière hémostatique. La cellulose oxydée devant 5 être traitée conformément à l'invention peut dériver d'une grande variété de matières cellulosiques comme la pulpe de bois, le coton, les linters de coton, la ramie, le jute, le papier, le chanvre, la cellulose ou la rayonne régénérée ainsi qu'une grande variété d'autres substances bien connues des spécialistes dans 10 ce domaine. Toutefois, on préfère"en général utiliser de la cellulose sous la forme de coton ou de cellulose régénérée, comme celle préparée par le procédé à la viscose, en raison de sa plus grande pureté. La matière cellulosique oxydée peut être sous la forme d'une étoffe tissée ou tricotée comme de la gaze, 15 ou sous la forme de pellicule ou fil fibreux. La matière cellulosique oxydée peut être préparée par l'oxydation sélective en utilisant du dioxyde d'azote suivant une grande variété de techniques. A titre d'exemple, il est possible de former la matière cellulosique oxydée par traitement de la 20 matière cellulosique,brute avec du dioxyde d'azote liquide dans le rapport d* 1 partie en poids de cellulose pour 5 à 1000 parties en poids de dioxyde d'azote liquide et notamment de 1 partie en poids de matière cellulosique pour 25 à 50 parties en poids de dioxyde d'azote liquide comme on l'a déjà décrit. La 25 réaction décrite dans l'invention est mise en oeuvre à une température de Î5 à 65°C et sous une pression autogène lorsque la température de la réaction dépasse de 21°C le point d'ébullition du dioxyde d'azote. On a déjà également décrit un autre procédé pour effectuer cette oxydation ou la réaction d'oxydation, com-30 prenant la vitesse de la réaction, et la quantité de transformation, est matériellement améliorée par la formulation du mélange réaetionnel d'oxydation pour quril renferme jusqu'à 8 $ en poids d'eau dans le système de dioxyde d'azote liquide, en mettant en oeuvre la réaction à des températures élevées généralement au-35 dessus de 15°C et de préférence dans la gamme de 20 à 45°C suivant la teneur en humidité présente dans le milieu de réaction de sorte que ce dernier est rendu relativement non conducteur de l'électricité afin que la présence d'eau dans le milieu de réaction n'entraîne pas une attaque ou une dégradation de la matière BAD ORIGINAL 70 44994 3 2070862 cellulosique à oxyder, et où la formulation à incorporer dans le milieu aqueux du mélange de réaction de dioxyde d'azote liquide agit également pour régler la densité du mélange réac-tionnel dans la direction vers la densité de la matière cellu-5 losique de façon que la suspension de la matière cellulosique dans le milieu de réaction soit plus facile à o.btenir et à maintenir. Il en résulte une réaction d'oxydation plus rapide et uniforme de la matière cellulosique pour produire un produit de qualité supérieure avec une vitesse plus rapide. 10 II est également possible et préférable dans la mise en oeuvre de l'invention d'utiliser une cellulose oxydée qui a été préparée par l'oxydation sélective de cellulose avec du dioxyde d'azote gazeux ou un mélange de dioxyde d'azote gazeux et d'oxyde nitrique, la réaction peut avantageusement être mise en 15 oeuvre par contact dé la cellulose à oxyder avec l'oxyde ou les oxydes d'azote gazeux à une température comprise dans la gamme de 30 à 22G°C pendant une durée allant ."jusqu'à +0 Heures pour, oxyder au moins 80 % des groupements méthylol présents dans la molécule de cellulose. 20 On a déjà décrit un autre procédé pour effectuer l'oxyda tion en phase gazeuse de la cellulose, dans lequel la matière cellulosique est tout d'abord humidifiée avec du dioxyde d'azote liquide- qui peut renfermèr facultativement jusqu'à 8 $ en poids d'eau et qui est ensuite exposée à du dioxyde d'azote gazeux 25 chaud. Ce procédé particulier peut être avantageusement employé sous la forme d'un procédé continu pour la fabrication de quantités importantes de matière cellulosique oxydée. le concept de l'invention réside dans un procédé pour le traitement de matière cellulosique oxydée indépendamment du pro-30 cédé par lequel la matière cellulosique est oxydée avec un boro-hydrure sous des conditions alcalines pour améliorer la stabilité thermique de la cellulose oxydée traitée pendant le b'coc-kage. Suivant l'invention, on traite une matière celluxosique oxydée avec un borohydrure, comme du borohydrure d'ammonium, un ;>5 borohydrure de métal alcalin (par exemple, du borohydrure de lithium, du borohydrure de sodium, du borohydrure de potassium, etc...) ou un borohydrure de métal alcalino-terreux (comme du borohydrure de magnésium, du borohydrure de calcium, etc...) à un pH alcalin. Ensuite, la cellulose oxydée traitée est lavée 70 44994 4 2070862 avec de l'acide dilué pour détruire le borohydrure et est lavée de nouveau avec de l'alcool pour éliminer tout acide restant et est séchée* On a trouvé que les matières cellulosiques oxydées traitées de cette façon peuvent être utilisées comme matières 5 hémostatiques qui sont complètement stables à la température ambiante et qui peuvent être emmagasinées pendant de longues périodes de temps sans la nécessité de les conserver sous des conditions de réfrigération. le traitement de la matière cellulosique oxydée avec le 10 borohydrure peut être avantageusement mis en oeuvre en plaçant la matière cellulosique oxydée en contact avec un mélange d'alcool et d.'eau et en élevant ensuite le pH du mélange résultant à au moins 8,5 et, de préférence, à une valeur comprise dans la gamme de 9 à 12 par addition d'une base comme un hydroxyde de 15 métal alcalin ou de 1'hydroxyde d'ammonium. Ensuite, le borohydrure peut être ajouté au mélange de base oxycellulose-eau-alcool pour avoir un rapport d'une partie en poids de borohydrure pour 1 à 100 parties de poids de cellulose oxydée, la solution résultante contenant le borohydrure peut être ensuite mise au repos à 20 une température comprise dans la gamme de 0 à 70°C pendant une période de 0,1 à 5 heures. le mélange eau-alcool comprend, de préférence, un mélange d'eau et d'un alcanol ayant de 1 à 5 atomes de carbone comme le méthahol, l'éthanol, 1'isopropanol etc... où l'alcool est pré-25 sent suivant une quantité représentant au moins 20 % en. poids et, de préférence, 50 à 85 i° en poids, du mélange eau-alcool. Lorsque le traitemènt avec le borohydrure est terminé, la cellulose oxydée traitée peut être retirée et lavée avec un acide minéral dilué, comme de l'acide chlorhydrique dilué, ou un mélange d'acide 30 chlorhydrique dilué et d'un alcool aliphatique pour détruire le borohydrure et pour éliminer tous les sels de métaux qui peuvent être présents dans la matière cellulosique oxydée traitée. Ensuite, la matière cellulosique oxydée traitée est, de préférence, lavée avec un alcool pour éliminer tout acide restant. La cellu-35 lose traitée peut ensuite être séchée et stérilisée d'une manière classique comme par le traitement de la matière cellulosique oxydée avec du formaldéhydeo L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. OR/G/mal 70 44994 5 2070862 EXEMPLE 1 On oxyde un morceau de gaze de coton par contact de ce morceau avec du dioxyde d'azote gazeux pendant une période de 25 heures à 20°C. Après la fin de la réaction d'oxydation, la gase 5 de cellulose oxydée est lavée avec un mélange de parties égales en poids d'eau et d'éthanol pour éliminer les oxydes d'azote restants et pour empêcher un retrait. Ensuite» la gaze de cellulose oxydée est immergée dans un mélange de 70 i<> en poids de méthanol et de 30 % en poids d'eau, 10 et une quantité suffisante d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,5 M est ajoutée pour élever le pH de la solution à environ 10,5. Ensuite, du borohydrure de sodium est ajouté à la solution pour avoir un rapport de 0,1 partie en poids de borohydrure de sodium pour 1 partie de cellulose oxydée. La cellulose oxydée 15 reste en contact avec la solution de borohydrure pendant 1 heure à la température ambiante et la cellulose oxydée traitée est ensuite retirée de la solution, lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec de l'éthanol. Le produit résultant est séché et stérilisé et on trouve 20 qu'il présente line excellente stabilité à la température ambiante^ Il y a lieu de remarquer que l'opération de lavage de la matière cellulosique oxydée avec un alcool aliphatique, comme le méthanol, lféthanol, 1'isopropanol, ou l'eau, ou leurs mélanges avant le traitement au borohydrure (l'utilisation d'un mélange 25 éthanol-eau, comme indiqué à l'exemple 1) consxitue une opération facultative. On préfère fréquemment laver la matière cellulosique oxydée de cette façon après l'oxydation en vue d'assurer une stabilité dimensionnelle et d'éviter par conséquent ma retrait. 30 EXEMPL3 2 On humidifie un tampon de gaze constitué de rayonne avec du dioxyde d'azote liquide à la température ambiante et à la pression de l'atmosphère et on sèche jusqu'à ce qu'il ait un aspect anhydre. Le tampon est ensuite exposé à du dioxyde d'azote 35 gazeux à la pression de l'atmosphère à une température de 70°C. un taux d'oxydation correspondant à line oxydation d'environ 25 $ des groupes méthylol présents est obtenu. La répétition, du cycle précédent d'humidification avec du BAD ORIGINAL 70 44994 6 2070862 dioxyde d'azote, de séchage et de contact avec du dioxyde d'azote gazeux est effectuée ds nouveau jusqu'à ce que le taux d'oxydation atteigne au moins 90 fo* le tampon est ensuite immergé dans un mélange méthanol-eau 5 renfermant 65 c/o en poids de méthanol et le pH de la solution est élevé en ajoutant suffisamment cL'hydroxyde de potassium 0,5 N jusqu'à ce que le pH soit d'environ 10. Du borohydrure de sodium est alors ajouté à la solution suivant une quantité pour avoir un rapport de l'ordre de 0,2 partie en poids de borohydrure 10 pour 1 partie de cellulose oxydée et la cellulose oxydée est amenée à rester en contact avec la solution pendant une période de 5() minutes. la cellulose oxydée traitée est ensuite retirée de la solution, lavée avec un mélange dilué acide chlorhydrique-méthanol 15 et lavée de nouveau avec de l'éthanol. Après séchage et stérilisation, on trouve que le tampon présente une excellente stabilité à la température ambiante. EXEMPLE 3 On humiiifie un tampon de fibres de coton avec du dioxyde 20 d'azote liauide contenant 2 $ d ' e'ati et on l'expose ensuite, tandis qu'il est encore humide avec du dioxyde d'azote liquide à du dioxyde d'azote gazeux chaud à une température de 70® C et à la pression de 1*atmosphère. On trouve que la. cellulose est oxydée à-45 70 en se basant sur les groupements méthylol dans la 25 cellulose. Le mode opératoire ci-dessus est répété jusqu'à ce que la cellulose soit oxydée au moins à 90 $ et le tampon est ensuite lavé avec du méthanol aqueux. Le tampon est alo: On ajoute le borohydrure de potassium et le mélange est laissé au repos pendant 1 heure 30 à la température ambiante, la cellulose oxydée tïaitée est retirée de la solution, lavée 35 de la manière illustrée à l'exemple î, séchée et stérilisée. Les matières hémostatiques de cellulose oxydée traitées suivant l'invention sont susceptibles d'une grande variété d'utilisations. la cellulose oxydée traitée conformément à l'invenBAD ORIGINAL 70 44994 7 2070862 tion est un hémostat naturel et forme, lorsqu'elle vient en contact avec le sang des humains, une masse gélatineuse foncée qui sert comme coagulant synthétique dans la zone de saignement quelques minutes à partir du moment où la cellulose oxydée est appliquée. L'un des avantages principaux de l'utilisation d'une cellulose oxydée traitée conformément à l'invention réside en ce que la cellulose est graduellement dissoute et/ou absorbée par le fluide corporel, ce qui rend possible d'utiliser des matières hémostatiques formées de la matière de l'invention dans des blessures fermées sans l'apparition concomitante d'une réaction nuisible des tissiB • Les matières hémostatiques de l'invention sous la forme d'étoffes tricotées, de tampons de fibres cardées,, de sutures et d'articles analogaes ont line large application dans la chirurgie et dans d'autres cas où on désire combattre un saignement. La matière est placée en contact avec le vaisseau qui saigne de sorte qu' une coagulation se forme en quelques minutes» La blessure peut, si les conditions le dictent, être fermée avec la matière hémostatique en place et l'hémostat dissous par les fluides corporels. A titre de variante, la matière peut être retirée après qu'une coagulation a été formée sans collage de la matière à la blessure'ou sans nouveau saignement car la partie de la matière directement en contact avec la blessure a été dissoute. Il ressort de ce qui précède que l'invention crée une matière cellulosique oxydée perfectionnée qui peut être utilisée comme une matière hémostatique ayant une stabilité qui n'a pas été obtenue jusqu'à présent, et qui peut être préparée au moyen d'un procédé simple et économique sans la nécessité d'utiliser des réactifs coûteux. L'invention n'est pas limitée à la forme de réalisation représentée et décrite en détail car diverses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. BAD ORIGINAL 70 44994 8 2070862 REVENDICATIONS 1 - Procédé de fabrication d'une matière hémostatique ayant line stabilité améliorée, caractérisé en ce qu'il consiste à prévoir une matière cellulosique oxydée et à traiter cette ma- 5 tière cellulosique oxydée avec un borohydrure. 2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la matière cellulosique oxydée ést traitée avec le borohydrure sous des conditions alcalines. 3 - Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, carac-10 térisé en ce que la matière cellulosique oxydée est traitée avec le borohydrure pendant une durée de 0,1 à 5 heures. 4 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la matière cellulosique oxydée est traitée avec le borohydrure à une température comprise dans la gamme de 0 à 15 70°C. 5 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la matière cellulosique oxydée est traitée avec le borohydrure en présence d'une solution alcoolique aqueuse. 6 - Procédé suivant l'une'des revendications 1 à 5, carac-20 térisé en ce que le pH de la solution est compris dans la gamme de 9 à 12. " - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 6, caractérisé. en"ce que le borohydrure est du borohydrure de sodium. ^ - Procédé suivant 1'une des revendications 1 à 7, carac-25 térisé en ce que la solution renferme au moins 20 cJo en poids d'alcool. 9 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la solution contient de 50 à 85 i» en poids d'alcool. 30 10 — Procédé suivant l'une des revendications 1 à 9, carac térisé en ce que le traitement est mis en oeuvre en immergeant la matière cellulosique oxydée dans une solution aqueuse d'un alcool, en ajoutant une base pour élever le pH de la solution dans une gamme comprise entre 9 et 11 et en ajoutant le borohy-35 drure à la solution. 11 - Procédé suivant-1'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il comprend l'opération de lavage de la matière cellulosique oxydée avec ùn acide dilué après le traitement avec le borohydrure* ' BAD ORIGINAL 70 44994 9 2070862 10 15 20 25 30 12 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il comprend l'opération de lavage de la matière cellulosique o'xydée avec de l'alcool après le lavage avec de l'acide dilué. 15 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que la matière cellulosique oxydée est formée par l'oxydation d'une matière cellulosique avec du dioxyde d'azote. 14 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que le dioxyde d'azote est en phase liquide. 15 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que le dioxyde d'azote est en phase gazeuse. 16 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que la matière cellulosique est nus e en contact avec du dioxyde d'azote gazeux à une température comprise dans la gamme de 30 à 220°C pendant une durée de '10 à 40 heures. 17 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que la réaction du dioxyde d'azote gazeux est constituée d'un mélange de dioxyde d'azote gazeux et d'oxyde nitrique. 18 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que la matière cellulosique est mise en contact avec du dioxyde d'azote liquide ou un mélange de dioxyde d'azote liquide et d'eau avant d'être mise en contact avec le dioxyde d'azote gazeux. 19 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 18, caractérisé en ce que le dioxyde d'azote liquide renferme également une quantité mineure d'eau. 20 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 19, caractérisé en ce que la matière cellulosique oxydée est traitée avec du "borohydrure dans une solution ayant un pH compris dans la gamme de 9 à 12. 21 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 20, caractérisé en ce que la matière cellulosique oxydée traitée est placée en contact avec un vaisseau sanguin de façon à ce qu'une coagulation se forme en un court instant. 22 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 21, caractérisé en ce que la matière hémostatique est laissée en place et la blessure est fermée. » 70 44994 10 2070862 23 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 22, caractérisé en ce que la matière cellulosique oxydée traitée est retirée du contact avec le vaisseau sanguin après qu'une coagulation a été formée. 5 24 - Matière hémostatique, caractérisée en ce qu'elle est fabriquée suivant le procédé des revendications 1 à 23» 25 - Pour combattre le saignement, l'utilisation d'une matière hémostatique formée de cellulose oxydée qui consiste à employer une matière cellulosique oxydée qui a été traitée avec 10 un borohydrure. 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