FR 2081344 A1 19711203 FR 7044488 A 19701210 70 4M8Q i 208134^ 10 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1*adénosine, la préparation de ces composés et les médicaments qui en contiennent. On sait que la N^-(isopentène-2 yl) adénosine inhibe la croissance de cellules tumorales in vitro et in vivo ainsi que la croissance d'Escherichia coli et qu'elle fait preuve d'une bonne activité sur certaines leucémies. Le composé cité exerce en outre une action immuno-dépressive et une action du type cytokinine. Les composés qui font l'objet de l'invention g sont des isomères cis-trans de la N -(chloro-3 butène-2 yl) adénosine répondant à la formule suivante. 15 hoh2q 20 oh oh Ainsi que la Demanderesse l'a trouvé, les g N-Cchloro-3 butène-2 yl) adénosines ont une action beaucoup 6 plus prononcée que celle de la N -(isopentène-2 yl) adénosine connue et cette action dure plus longtemps. 25 La Demanderesse a également établi que les g N-(chloro-3 butène-2 yl) adénosines exercent une puissante activité anti-inflammatoire, identique à celle de la phényl-butazone, tout en étant moins toxique que cette dernière. Les isomères trans et cis de la N^-(chloro-3 butène-2 yl) 30 adénosine ont une DL^Q,per os,de 14-30-2950 mg/kg alors que la phénylbutazone a une ®L^0, per os, de 370-529 mg/kg (toxicité aiguë'). Ces valeurs ont été obtenues sur le rat. Ainsi que cela a déj£ été dit, l'invention 70 44488 20813h4 a trait également à un procédé de préparation de a -(chloro-3 butène-2 yl) adénosines, procédé selon lequel ou bien a) on fait réagir la chloro-3 butène-2 yl aminé avec la chloro-6 nébularine en présence d'une base, de préférence 5 d'une aminé tertiaire, ou bien b) on fait réagir 1'adénosine avec le dichloro-1,3 butène-2 et une base. La réaction a) peut être effectuée entre 0 et 50% de préférence à la température ambiante. Comme aminés on utilisera par exemple la triéthylamine ou l'éthyl-di-10 isopropyl-amine. Pour la réaction b) on opérera en un seul stade ou en deux stades. Dans le procédé à un stade on fait réagir 1'adénosine avec le dichloro-1,3 butène-2 en présence d'une base, par exemple le carbonate de potas-15 sium, dans un solvant, de préférence ie diméthylformamide, à une température d'environ 80°. La N^-(chloro-3 butène-2 yl) adénosine peut être isolée du mélange réactionne.1 par des méthodes connues. Dans le procédé à deux étapes on fait d'abord 20 réagir 1'adénosine avec le dichloro-1,3 butène-2 dans un solvant organique, de préférence dans le diméthylformamide, à une température d'environ 80°. On élimine le solvant sous pression réduite, puis on transpose le produit réactionne 1, à l'aide d'une base, de préférence de l'ammoniac, 25 en îfi-(chloro-3 butène-2. yl) adénosine. 6 La. B -(chloro-3 butène-2 yl) adénosine peut être présentée sous les formes galéniques habituelles. On peut l'administrer par la voie orale, intraveineuse, intrapéritonéale ou intramusculaire ou encore localement. 30 Pour l'usage externe on utilisera par exemple des solutions, des liniments, des pommades, des crèmes et des gels. La proportion de la substance active dans la solution aqueuse ou alcoolique est d'environ 1 à 5 %• 35 La solution aqueuse peut être additionnée d'épaississants inertes, tels que l'hydroxyéthyl-cellulose ou la polyvinyl-pyrralidone. On peut préparer des gels avec le polyacrylate de sodium. La solution alcoolique peut être additionnée en par exemple de glycérol jouant le rôle d'épaississant. 40 Les solutions huileuses qui doivent être administrées en 70 44488 5 2081344 gouttes ophtalmiques contiennent de préférence de 0,5 -à 2 % de la substance active ainsi que du chloramphénicol en une proportion d'environ 0,25 %. Dans les pommades grasses, il y a de préférence de 1 à 10 % de -(chloro-3 butène-2 yl) 5 adénosine. On peut ajouter à la pommade grasse, comme agent de conservation et produit antibactérien, de la dichloro-5,7 hydroxy-8 quinaldine en une proportion de 2 à 3 % Lorsque le médicament pour usage externe renferme 5 % de la substance active on en applique chaque 10 jour environ 0,5 à 20 g. Pour préparer.des comprimés ou des dragées on ajoute à la substance active les additifs, excipients et correcteurs de goût couramment utilisés en pharmacie. Pour obtenir des formes galéniques capables de résister au 15 suc gastrique on peut enrober les noyaux avec différentes couches protectrices en matières inertes. L'acétato-, phtalate de cellulose est un exemple de matière inerte approprié. Les médicaments à prendre per os seront 20 prescrits à line dose comprise entre 0,02 et 20 mg par-kilogramme de poids corporel et par jour. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 : 25 a) On dissout .2,866 g de chloro-6 nébularine (10 millimoles) et 1,35 g de chloro-3 trans-butène-2 yl aminé (12,8 millimoles), tout en refroidissant par de la glace, dans 30 ml de diméthylformamide (DMF) absolu et, après avoir ajouté 4 ml de triéthylamine, on agite à la température 30 ambiante pendant 3 jours. On élimine ensuite par filtra-tion le chlorhydrate de triéthylamine (0,758 g) qui a précipitéon le lave avec un peu de DMF et on concentre le filtrat à siccité, à 40°, sous 0,01 torr. On recristallise le résidu dans l'éthanol. On recueillie ainsi 35 2,875 g (soit 81 % de la quantité théorique) de N^-(chloro—3 trans-butène-2 yl) adénosine fondant à 162-163°. Analyse (C^ILjgClN^O^) : calculé C 4-7,26 H 5,10 N 19,69 Cl 9,96 .trouvé : C 46,97 H 5,53 N 19,84 Cl 9,50. 70 44488 4 2081344 "b) En opérant de même mais avec la chloro-3 cis-butène-2 yl-aminé on obtient, avec un rendement de 85 %, la H^-(chloro-3 cis-butène-2 yl) adénosine fondant à 157-158°. 5 EXEMPLE 2 : a) On dissout 13,35 g d'adénosine (50 millimoles), en chauffant à 70°, dans 175 ml de diméthylformamide absolu et on chauffe à 80°, sous azote, pendant 14 heures, avec 18,75 g de dichloro-1,3 trans-butène-2 (150 millimoles) 10 et 20,7 g de E2CO;, (150 millimoles sous la forme d'une poudre fine). On sépare ensuite les sels minéraux par filtration, on les lave avec de l'acétate d'éthyle et on évapore le filtrat sous le vide de la trompe à eau. On dissout le résidu, soit 19,9 g, dans du chloroforme et on 15 chromâtographie sur 400 g de gel de silice. Avec un mélange de chloroforme et de méthanol dans le rapport 99:1 on élue 6,9 g (38,5 % de la quantité théorique) de N^-(chloro-3 trans-butène-2 yl) adénosine cristallisée qui fond à 161-163°. 20 On peut aussi extraire le résidu d'évaporation (19,9 g) avec de l'acétate d'éthyle, extraire ensuite avec de l'eau la phase d'acétate d'éthyle et traiter la phase aqueuse par du charbon, traitement qui a pour effet d'éliminer les impuretés colorées. On évapore la phase aqueuse 25 et on dissout le résidu dans de l'éthanol : la ïï^-(chloro-3 trans-butène-2 yl) adénosine cristallise alors directement dans la solution alcoolique. b) En opérant de manière analogue mais avec le dichloro-1,3 cis-butène-2 on obtient, avec un rendement de 30 40 %, la N^-(chloro-3 cis-butène-2 yl) adénosine fondant à 157-158°. EXEMPLE 3 : On agite pendant 96 heures 26,7 g d'adénosine (0,1 mole) dans 350 ml de diméthylformamide, à 80°, sous 35 azote, avec 25 g de dichloro-1,3 butène-2 trans (0,2 mole), on élimine le diméthylformamide sous pression réduite et on évapore le résidu encore deux fois avec de l'eau. On laisse reposer le résidu de teinte foncée dans 500. ml d'ammoniaque concentrée, à 24°, pendant 48 heures, 70 44488 s 2081344 puis on fait "bouillir à reflux pendant 2 heures en ajoutant de temps en temps un peu d'ammoniaque concentrée. Après éva-poration on fait bouillir le résidu avec, au total, deux litres d'acétate d'éthyle, on décolore l'extrait avec du 5 charbon et, après dissolution dans du chloroforme, on chromatographie le résidu sur 80 g de gel de silice. Avec des mélanges de chloroforme et de siéthanol dans des rapports allant de 99,5:0,5 à 99:1 on isole 2,2 g (6,2 % de la quantité théorique) de N^-(chloro-5 trans-butène-2 yl) adénosine 10 cristallisée qui fond à 159-161°. 70 44488 6 2081344 butène 5 2.- U^-(chloro-3 cis-butène-2 yl) adénosine. 3.~ N^-(chloro-3 trans-butène-2 yl) adénosine. "15- 4-.- Procédé de préparation des Ï3^-(chloro-3 butène-2 yl) adénosines, caractérisé en ce qu'on fait réagir la chloro-3 butène-2 yl aminé avec la chloro-6 nébularine en présence d'une base organique. . Procédé de préparation des N6-(chloro-3 20 butène-2 yl) adénosines, caractérisé en ce qu'on fait réagir 1'adénosine avec le dichloro-1,3 butène-2 et une base. 6.- Médicament utilisable notamment comme immunodépresseur et comme cytostatique, caractérisé en ce qulil renferme, à titre de substance active, une K^-(chloro-3 23 butène-2 yl) adénosine. revendications g "].- Isomères cis et trans -de la N -(chloro-3 -2 yl) adénosine répondant à la formule .CH* nh-ch2-ch=cv -ci