FR 2077252 A1 19711022 FR 7101809 A 19710120 71 01809 1 2077252 la présente invention concerne, d'une manière générale, ■. de nouveaux procédés pour la préparation de composés benzamidiques spécifiques, ainsi que de nouveaux composés chimiques utiles comme intermédiaires dans ces procédés. Plus particulièrement, la 5 présente invention a pour objet de nouveaux composés utiles comme intermédiaires dans la préparation de ÏJ-(diacoylaminoalcoyl)-2- oxy -4-amino-5-halobenzamides répondant à la formule générale : X dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome, R est ^5 l'hydrogène ou un radical alcoyle, de préférence un radical alcoyle inférieur, et Z un radical aminoalcoyle tertiaire, la présente invention concernant également des procédés pour préparer de tels composés benzamidiques en utilisant lesdits intermédiaires. Les benzamides étant de caractère basique, ils 20 peuvent être ensuite transformés en sels d'addition d'acides non-toxiques et en sels d'ammonium quaternaire. Les composés benzamidiques, tels que ceux répondant à la formule générale I ci-dessus, font l'objet des brevets délivrés aux Etats-Unis d'Amérique sous les Nos 3 177 252 et 3 357 978 25 au nom de Michel THOMIHET. Comme décrit dans le premier de ces brevets, les composés benzamidiques sont, d'une manière générale, préparés en faisant réagir un chlorure d'acyle substitué avec une diamine disubstituée asymétrique dans un milieu de réaction inerte à partir duquel le benzamide, sous la forme de son 30 chlorhydrate, peut être récupéré par filtration ou-centrifugation. Conformément à la description du deuxième brevet précité, les composés benzamidiques sont préparés à partir de l'acide p-aminosalicylique, en tant que matériau de départ, dans une suite de réactions en six étapes, impliquant l'estérification 35 initiale de l'acide libre, l'acylation du groupe amino, l'alcoylation de l'hydroxyle phénolique, l'halogénation avec introduction du substituant nucléaire approprié, c'est-à-dire le chlore, en 71 Û18Ô9 2 2077252 position 5? l'aminolyse de la fonction ester par réaction avec une aminé de formule générale Z. dans laquelle Z possède la. signification précitée, pour former un amide, et finalement la désacétylation de la fonction acétamido aromatique par hydrolyse 5 de façon à libérer 1'aminé.libre. Les composés benzamidiques de formule générale I sont connus comme étant pharmacologiquement actifs et certains d'entre eux, particulièrement le H-(2-diméthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide, sont utiles en chimiothérapie, d'une manière générale comme régulateurs 10 du système digestif et plus .spécifiquement comme anti-émétiques pouvant être utilisés dans le.traitement de l'émèse associé à divers états, tels que le mal des transports, le mal de mer ou les nausées ou malaises dus à la grossesse. Pour cette fonction, les composés benzamidiques ou les sels non toxiques de ceux-ci 15 sont associés avec des véhicules organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables, solides ou liquides, pour former des compositions pharmaceutiques. le but principal de la présente invention consiste en la mise au point de nouveaux procédés pour la préparation des composés 20 benzamidiques de formule générale précitée I, lesquels procédés sont, d'une manière générale, plus simples et plus appropriés que ceux décrits dans les brevets américains précités, et qui permettent d'obtenir les composés "benzamidiques désirés, particulièrement un.composé préféré tel que le H-(2-diéthylamino-25 éthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide, avec des rendements ' élevés.. Un autre but de la présente invention consiste en la mise au point d'une nouvelle catégorie de composés chimiques, utiles comme intermédiaires dans:les procédés précités. . . • 30 D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront dans la.'description ci-après* : ... Les .nouveaux procédés de la présente invention passent par l'intermédiaire, à divers étapes, de nouveaux composés phtalimiào. En conséquence,- l'invention concerne également de nouveaux composés 35 chimiques utiles comme produits intermédiaires dans la synthèse, par le procédé mentionné plus haut, de composés benzamidiques thérapeutiquement actifs de formule générale I, ces produits " 71 01809 3 2077252 chimiques nouveaux répondant à la formule générale suivante 0 II C if r if (h) \ PM 020 dans laquelle A est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, R.j et R£, qui peuvent être identiques ou différents, représentant 10 chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle. les composés préférés sont ceux dans lesquels A est l'hydrogène ou le chlore, R.| un radical alcoyle inférieur tel que le radical méthyle, le radical éthyle, le radical propyle ou le radical isopropyle, et es"k l'hydrogène ou un radical aloyle inférieur tel que le 15 radical méthyle ou le radical éthyle. Tel qu'il est utilisé dans le contexte, en juxtaposition avec les termes "alcoyle" et "alcanol", le terme "inférieur" se rapporte à des radicaux alcoyle et à des alcanols contenant 1 à 6 atomes de carbone, tandis que le terme "connu" appliqué 20 à des procédés pour réaliser différentes étapes réactionnelles se rapporte à des procédés utilisés actuellement et/ou décrits dans la littérature. Le procédé préféré de la présente invention comporte une étape fondamentale de conversion directe d'un ester d'un acide 25 2-alccxy-4-phtalimido-5-chloro(brcmo)-benzoique de la formule générale précitée II (A désignant un atome de chlore ou de brome et R.j et Rg des radicaux alcoyle inférieurs) en le composé benzamidique désiré de formule générale I précitée, en une étape unique par réaction d'un composé de formule générale II avec une 30 diamine appropriée dans des conditions anhydres. Cette étape, telle qu'elle est utilisée pour la préparation d'un composé préféré, le N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide, est illustré par le schéma réactionnel suivant : 71 01809 4 2077252 co^ N ( CH0 ) 0. HHQ :/ 2y2 2 ,— |^n(gh2)-2» (R : alcoyle inférieur) Les composés intermédiaires phtalimido de formule générale 10 précitée II sont de nouveaux composés qui peuvent être préparés à partir de l'acide p-aminqsalicylique comme matéx"iau de départ par plusieurs procédés qui tous comprennent, à une certaine étape, la protection du groupe réactif amino par phtaloylation au moyen de la réaction avec l'anhydride phtalique pour donner un 15 composé p-phtalimido de l'acide salicylique. En fonction de la nature du (ou des) composé de-formule générale II qui est (ou sont) synthétisé, les procédés comprennent habituellement aussi une ou plusieurs des étapes ci-après: (a) estérification de la fonction acide carboxylique ; 20 (h) alcoylation de la fonction hydroxyle phénolique et ; (c) halogénation avec introduction, d'un atome de chlore ou de "brome, suivant le cas, à la position 5 dans le noyau benzénique. j Les diverses étapes qui peuvent être mises en oeuvre pour préparer les \ ÏJ- (dialcoylaminoalcoyl)-2-alcoxy-4-amino-5-c'hloro 25 (bromo)-benzamides à partir de l'acide p-aminosalicylique comme composé de départ, sont illustrés par le tableau ci-après. 71 01809 5 2077252 TABLEAU I 10 15 20 25 30 35 Légende R.j et R2 : alcoyle inférieur X : chlore ou brome Z : aminoalcoyle tertiaire 71 01809 6 2077252 En utilisant les nouveaux composés phtalimido de formules générales Y, VI, VIII et lia 'comme produits intermédiaires de cette façon, les composés benzamidiques désirés de formule générale la peuvent être obtenus en quatre ou cinq étapes de 5 procédé, au lieu de six comme décrit dans le brevet américain précité.. les composés préférés de formule générale la préparés par les procédés de l'invention sont ceux dans lesquels le substituant ■ X est le chlore, R, est un radical méthyle ou éthyle et Z est un 10 radical H,N-diéthylaminoéthyle, H,N-diméthylaminoéthyle ou ÏT,H-diméthylaminopropyle, et plus particulièrement le premier de ces trois derniers radicaux. Si on le désire, les composés benzamidiques basiques ainsi obtenus peuvent être transformés par des processus appropriés en d'autres composes de formule, générale 15 I et/ou en-.sel .d'addition-d'acides non toxiques <>u sels d'ammonium . quaternaire. les différentes étapes d'un procédé hautement avantageux -_ selon la. présente invention, pour la préparation d'un composé préféré, en locurrence le l-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-20 amino-5-chlorobenzamide, sont illustrés par le tableau suivant : 71 01809 7 2077252 TABLEAU II Etape 1 ESTERIPICATION par exemple ROH (III) Etape 2 ANHYDRIDE PHTALIQgE •co / co2r1 (IV) Etape 3 C02Ri atqohat30h par eenple Me2 S04 C(5^ (V) O (VIII') Etape 4 OMe (VIII') Etape 5 OMe n(ch2)2eh2 (II1) Et/ AMINOLYSE ET Cl co2r1 (II') DEPHTALOYLATIOU" ' COMBIHEES M(CHo)O NHOC Et/ NHC OMe Légende : R^ : alcoyle inférieur Me : groupe méthyle 71 01809 8 2077252 Le composé de départ pour le procédé de la présentejinvention,en l'occurrence l'acide p-aminosalicylique, est facilement disponible dans le commerce sous la forme d'une poudre cristalline blanche. Ce composé contient trois groupes fonctionnels, à savoir un 5 groupe carboxyle, un groupe hydroxyle et un groupe amino, ces différents groupes étant des centres de réaction à une certaine étape du procédé de l'invention. Ainsi, le groupe carboxyle est estérifié, le groupe hydroxyle est alcoylé et le groupe amino est protégé par phtaloylation, quoique cet ordre ne soit pas 1 o indispensable. L'estérification est effectuée par toute méthode d'estérifica-tion connue appropriée, telle que par exemple par chauffage de l'acide p-aminosalicylique avec un excès d'un alcanol inférieur, c'est-à-dire le méthanol, l'éthanol ou 1'isopropand en présence ^5 d'un acide minéral, tel que l'acide sulfurique concentré, comme catalyseur. L,'ester méthylique, formé par exemple en chauffant l'acide p-aminosalicylique avec du méthanol en excès en présence d'acide sulfurique concentré, constitue l'ester préféré puisqu'il correspond généralement à la réaction la plus douce et au 20 meilleur rendement dans les étapes subséquentes du procédé. Cependant, d'autres esters, tels que par exemple les esters éthylique, propylxque, isopropylique et butylique peuvent être formés par exemple par réaction de l'acide avec 1'alcanol -inférieur correspondant, dans cette étape réactionnelle. 25 L'alcoylation du groupe hydroxyle phénolique est accomplie par toute méthode d'alcoylation connue appropriée, telle que par exemple par une synthèse de Williamson's en utilisant un halogénure d'alcoyle, d'une manière appropriée un halogénure d'alcoyle inférieur, ou par réaction avec un sulfate d'alcoyle ou 30 de dialcoyle, d'une manière appropriée un sulfate d'alcoyle inférieur ou de dialcoyle inférieur, ou avec un alcoylbenzène^, d'>nne manière'appropriée un alcoylbenzîène _ inférieur, ou aveo un alcoyl toluène sulfonate, de façon appropriée un (alcoyl inférieur) toluène sulfonate. 35 la protection du groupe amino réactif est effectuée par réaction de l'ester avec l'anhydride phtalique facilement disponible, afin d'obtenir un ester p-phtalimidosalicylique. Cette réaction est effectuée, de façon appropriée, en chauffant 71 01809 9 2077252 les réaetancs ensemble dans un solvant organique inerte tel qu'un solvant aromatique de haut point d1écullition comme le toluène anhydre ou le xyiène, avantageusement en présence d'une petite quantité d'un catalyseur de condensation basique, telle 5 que par exemple la triéthylamine. L1estérification du groupe carboxyle et l'alcoylation du groupe hydroxyle phénolique peut être effectuée en une étape de procédé unique en faisant réagir un composé p-phtalimidosalicylique avec le sulfate de diméthyle ou un 10 agent d'alcoylation analogue tel que le sulfate de monométhyle, dans des conditions anhydres et alcaline. D'une manière avantageuse la réaction est effectuée dans un solvant organique anhydre inerte, tel par exemple le tétrahydrofurane, la méthyléthylcétone ou l'acétone anhydre, en présence d'un alcali, tel que par exemple 15 l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium, la réaction est effectuée de façon appropriée à la température ambiante ou au dessus, dans des conditions anhydres. Il est souhaitable d'éliminer l'eau du milieu réactionnel, sinon des réactions auxiliaires peuvent se 20 produire. Après avoir obtenu le 2-alcoxy-4-phtaloylamidobenzoate désiré, le substituant nucléaire, chlore ou brome, est ensuite introduit à la position 5 du noyau benzénique, en mettant en oeuvre toute méthode connue appropriée pour effectuer une telle substitution 25 sur le noyau . D'une manière appropriée, ces composés 5-chloro-et 5-bromo- sont obtenus par chloration et bromation directes, respectivement, du 2-alcoxy-4-phtaloylamidobenzoate dans un solvant inerte tel que l'acide acétique, si on le désire, en présence d'un catalyseur. D'une manière typique, l'halogènation est effectée à j) la température ambiante ou sous refroidissement léger. Comme illustré dans le tableau I donné plus haut, la transformation de 1'alcoyl-2-alcoxy-4-phtaloylamiào-5-chloro (bromo)-benzoate en le benzamide désiré de formule générale I peut être effectuée par l'une desdeux méthodes. Selon un mode de 35 réalisation préféré et hautement avantageux de la présente invention, le groupe phtaloyle est enlevé avec libération de l'amine libre et aminolyse concomitante de la fonction ester 71 01809 10 2077252 avec formation du composé benzamidique selon une réaction en une seule étape dans un seul récipient de réaction, en chauffant le 2-.alcoxy-4-phtaloylamido-5-chloro (bromo) bluaoate alcoylé avec diamine disubstituée asymétrique de formule générale : 5 Z.m2 (X) dans laquelle Z est un groupe aminoalcoyle tertiaire tel que le groupe diéthylamlnoéthyle. D'une manière avantageuse, on emploie au moins deux équivalents molaires de la diamine réactante pour la réaction qui doit être conduite dans des conditions substantiel-10 lement anhydres, puisque l'eau en quantités tout à fait petites peut nuire à la réaction en.conduisant à des rendements faibles. La réaction peut être effectuée simplement en chauffant les deux réactants ensemble en l'absence de solvant . Selon une variante, on peut, utiliser un solvant organique anhydre, par exemple un 15 solvant aromatique à haut point d'ébullition tel- que le xylène ou le toluène, dans lequel les deux réactants sont au moins partiellement solubles et qui est inerte vis-à-vis de ceux-ci. D'une manière appropriée, cette réaction en une seule étape est effectuée en présence d'un excès relativement important de 1'aminé, 20 c'est -à-dire six équivalents molaires ou plus par rapport au benzoate, qui peut ensuite servir comme.solvant de même que comme réactant. La réaction est couramment effectuée à une température r* comprise entre environ 100° et 150°c, de préférence entre 120° et 140°c, en présence d'une petite quantité d'un catalyseur d'-aminolyse, 25 tel que par exemple un - alcoxyde métallique comme 1'isopropoxyde d'aluminium. Si on le désire, la réaction peut être effectuée sous pression. Oette_ simple réaction de déphtaloylation/aminolyse constitue la méthode de choix pour préparer un composé préféré, le ÏT-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide, 30 lorsque le réactant diamine (Z.ÏIHg) est la N,N-diéthyléthylène- diamine, car, avec ce réactant particulier, la réaction se produit exceptionnellement doucement en donnant des rendements importants (d'une manière typique aussi élevés que 85 90 fi) en le produit désiré en une seule étape et en utilisant un seul récipient de 35 réaction. Il était surprenant et inattendu que le groupe phtaloyle puisse être enlevé de cette façon, avec régénération du groupe amino, en utilisant la même aminé réactante que celle 71 01809 2077252 employée pour 1'aminolyse de l'ester, en donnant ainsi lieu à la formation du iDenzamide désiré selon une réaction en une seule étape et à l'aide d'un seul récipient, car, pour autant qu'on le sache, les aminés ne sont pas couramment utilisées pour enlever 5 un groupe phtaloyle avec libération d'un groupe aminé libre. D'habitude, ceci est obtenu en chauffant/le composé phtalimido avec un acide fort, tel que l'acide sulfurique concentré, une base inorganique forte telle que l'hydroxyde de sodium, ou avec un hydrate d'hydrazine (voir "Advances in Organic 10 Chemistry", vol. III, P. 182-Interscience, 1963). Lorsque l'on met cette réaction d'aminolyse en oeuvre, le procédé global à partir de l'acide p-aminosalicylique implique seulement quatre ou cinq étapes séparées (dont le nombre dépend du nombre d'étapes, c'est-à-dire une ou deux étapes, mises en oeuvre pour l'estérifi-15 cation et 1'alcoylation), c'est-à-dire une ou deux étapes de moins que dans le procédé décrit plus haut en référence au brevet américain n° 3 357 978. De plus, particulièrement lorsqu'il est utilisé pour la préparation du N-(diéthylaminoéthyl)--2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide, le composé désiré est obtenu avec 20 d'excellents rendements selon un procédé simple, rapide et économique. Nos recherches expérimentales concernant la transformation des composés de formule générale II en composés benzamidiques de formule générale I indiquent que la réaction douce et les rende-25 ments élevés qui,rendent la déphtaloylation/aminolyse en une seule étape aussi intéressante peuvent être obtenus d'une manière certaine seulement lorsque le réactant aminé est la N,N-diéthyléthylène-diamine. Ainsi, dans la préparation des N-(dialcoylaminoalcoyl)-2-alcoxy-4-amino-5-chloro(bromo)-benzamides autres que le 30 N-(diéthylaminoéthyl)-2-alcoxy-4Bmino-5-chloro(bromo)-benzamides, par exemple le N-(diméthylaminopropyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide, 1'alcoyl-2-alcoxy-4-phtaloylamido-5-chloro (bromo)benzoate est de préférence transformé en le benzamide désiré de formule générale I par une réaction en deux étapes. 35 Dans la première étape, le groupe phtaloyle est éliminé avec formation du composé aminé libre correspondant par toute méthode connue appropriée, par exemple par chauffage avec un acide fort 71 0180-9 12 2077252 comme l'acide sulfurique, une base inorganique forte comme l'hydroxyde de sodium ou, de préférence, l'hydrate d'hydrazine. D'une manière appropriée, la déphtaloylation est effectuée en chauffant sous reflux un mélange d'alcoyl-2-alcoxy-4-phtaloyl-amido-5-chloro(bromo)benzoate et d'hydrate d'hydrazine à 100 $ dans un alcool aliphatique à point d'ébullition plus bas? tel que par exemple l'éthanol, comme solvant. L'aminolyse de l'ester est ensuite effectuée par réaction avec une diamine disubstituée asymétrique appropriée de formule générale : dans laquelle Z est un groupe alcoylamino tertiaire tel que le groupe ÎT,E-diméthylaminoéthyle ou N,N-diméthylaminopropyle. la réaction peut être effectuée simplement par chauffage des deux réactants ensemble, en l'absence de solvant ; selon une variante, on peut utiliser un solvant, tel qu'un solvant aromatique à haut point d'ébullition comme le toluène, le napta ou le xylène anhydre, ou analogue. D'une manière appropriée, l'aminolyse est effectuée en utilisant un excès important de 1'aminé comme solvant, avantageusement en présence d'un catalyseur d'aminolyse, tel que par exemple un alcoxyde métallique comme 1'isopropoxyde d'aluminium. Quelque soit le processus d'aminolyse impliqué, le benzamide ainsi formé est facilement isolé du milieu réactionnel, d'une manière, typique sous forme cristalline, c'est-à-dire par extraction acide/base suivie d'un processus de séparation classique, à savoir par filtration ou centrifugation. Il peut être ensuite purifié par recristallisation de la manière habituelle au sein d'un solvant organique ou par chromatographie- les composés benzamidiques de formule générale I peuvent être transformés, si on le désire, en sels tels que des sels d'addition d'acides non-toxiques et des sels d'ammonium quaternaire, qui sont facilement préparés à partir des amides libres. Ainsi, les sels d'addition d'acides sont formés en faisant réagir les amides initiais avec un acide tel que par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromfciydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, .l'acide phosphorique, l'acide lactique, l'acide citrique et l'acide tartrique pour donner, respectivement, les chlorhydrates, Z.HH. '2 (X) 71 01809 13 2077252 bromhydrates, iodhydrates, sulfates, phosphates, lactates, citrates et tartrates. les sels d'ammonium quaternaire peuvent être préparés en traitant l'amide libre avec des esters d'aralcoyle et d'alcoyle inférieur d'acides inorganiques forts et 5 d'acides sulfuriques organiques, tels que par exemple le chlorure de méthyle, le bromure de méthyle, l'iodure de méthyle, le bromure d'éthyle, le bromure de propyle, l'iodure de propyle, le chlorure de benzyle, le bromure de benzyle, le sulfate de méthyle, le benzènesulfonate et le p-toluènesulfonate de méthyle pour donner, 10 respectivement, les méthoehlorures, les méthobromures, les méthiodures, les éthobromures, les propobromures, les propiodures, les benzochlorures, les benzobromures, les méthosulfates, les méthobenzènesulfates et les métho-p-toluènesulfonates. Les exemples suivants sont donnés, à titre non limitatif, 15 pour illustrer la présente invention. Dans ces exemples, les données concernant le point de fusion ont été obtenues par le procédé utilisant un tube capillaire. EXEMPLE 1 N-(Diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide 20 Partie A Méthyl-p-aminosalicylate On a introduit 330 ml de méthanol absolu dans un ballon de 1 litre pourvu d'un agitateur mécanique et d'un condenseur à reflux et l'on a ajouté 136 g d'acide sulfurique concentré (98 fo) en 25 petites quantités tout en refroidissant le ballon. On a enfin ajouté 45»9 g (0,3 mole) d'acide p-aminosalicylique et l'on a chauffé, sous reflux et sous agitation continue, pendant 5 heures, la suspension ainsi obtenue. On a refroidi la solution à la température ambiante (25°C) et on l'a ensuite versée,sous agitation 30 continue, dans une solution de 136,5 g de carbonate de sodium sec dans 1,3 litre d'eau. Le p-amino-salicylate de méthyle ainsi formé a précipit é dans la solution et a été séparé de celle-ci par filtration, lavé au moyen d'eau jusqu'à disparition des ions sulfate, puis séché dans un dessicateur sous vide à 60°C. On a 35 obtenu 44,2 g du produit qui se présentait sous la forme de cristaux blancs ; point de fusion : 114° à 117°C ; rendement 88 $. 71 01809 14 2077252 Partie B Méthyl-p-phtaloylamiAosalicylate On a ajouté à 400 ml de toluène anhydre jouant le rôle de solvant, dans un ballon de 1 litre pourvu d'un agitateur 5 mécanique et d'un condenseur à reflux associé à un piège à eau, 3354 g (0,2 mole) du p-aminosalicylate de méthyle obtenu par le processus de la .partie A du présent exemple, 29,6 g (C,2 mole) d'anhydre phtalique et 2,02 g de triéthylamine (en tant que catalyseur de condensation basique). On a ensuite chauffé le 10 mélange à reflux pendant 5»5 heures tout en agitant" continuellement. Ce mélange a été ensuite refroidi à 0°C sur un bain de glace -fondante lorsque le p-phtaloylamidosalicylate de méthyle à précipité ■ sous la forme d'un solide cristallisé. Ce solide a été séparé de la solution par filtration,mis en suspension dans 15 200 ml de méthanol et la suspension a été agitée pendant 30 minutes à la température ambiante. On a ensuite récupéré par filtration le p-phtaloylamidosalicylate de méthyle et on l'a séché à 80°C dans un dessicateur à vide, ce qui a donné 49 g (rendement : 83 f°) de produit constitué de cristaux blancs en 20 forme d'aiguilles. Un échantillon d'analyse a été soumis à une recristallisation dans l'acétone. Point de fusion : 215 à 217°C. Analyse élémentaire : C {fo) H {fi) E(fo) ■ 25 Par le calcul d'après la 64,64 3,13 4,71 formule C^H^NO^ Expérientalement 64,75 3,70 4,56 Analyse infrarouge le spectre infrarouge du composé dans une masse à base d'huile de 30 vaseline a montré des pics et bandes d'absorption caractéristiques pour les longueurs d'onde suivantes : Y CO(phtaloyl) 1788; 1770; 1710 cm-1 I" 00(ester) 1675 cm~^ Partie C 35 Méthyl-2-méthoxy-4-T3htalaylamidobenzoate On a ajouté à 550 ml d'acétone anhydre, dans un ballon de 1 litre équipé d'un agitateur mécanique et d'un condenseur à 71 01809 15 2077252 reflux, 29,7 g (0,1 mole) de p-phtaloylamidosalicylate de méthyle obtenu par le procédé de la partie B du présent exemple. On a ensuite ajouté à la suspension 27,6 g(0,2 mole) de carbonate de potassium anhydre, puis, lentement et sous agitation continuelle, 5 13,86 g (0,11 mole) de sulfate de diméthyle. On a chauffé le mélange à reflux pendant 20 heures. Ensuite, on a séparé par distillation la masse de l'acétone et le résidu, qui formait une pâte épaisse, a été refroidi à environ 50°C et dilué par 500 ml d'eau, la suspension résultante a été soumise à une 10 agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, le produit solide, c'est-à-dire le méthyl-2-méthoxy-4-phtaloylamido-benzoate, a été séparé par filtration, lavé avec de l'eau jusqu'à neutralité et ensuite séché dans un dessicateur à vide à 80°G. On a obtenu 30,1 g du produit (rendement : 97 fi) se présentant sous 15 l'aspect de cristaux blancs en forme d'aiguilles. Un échantillon d'analyse a été recristallisé dans l'acétone. Point de fusion : 151° à 153°C. Analyse élémentaire : C (fi) H (fi) H(fi) 20 Par le calcul d'après la 65,59 4,50 4,2 formule CL^H, .,110,-17 13 5 Expérimentalement 65,38 4,65 4,07 Spectre infrarouge : le spectre infrarouge du composé dans de l'huile de "©.saline (nujol) 25 a montré des pics et bandes d'absorption caractéristiques pour les longueurs d'onde suivantes : ^ CO(phtaloy3)l775; 175O; 1720 cm-1 ^ Co(ester) 1637 cm"1 Partie D Méthyl-2-méthoxy-4-T>htaloylamido-5-chlorobenzoate 30 On a introduit dans un ballon de 1 litre équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome (entonnoir de versement) 15,55 g (0,05 mole) de méthyl-2-méthoxy-4-phtaloylamidobenzoate obtenu par le processus de la partie C du présent exemple et 250 ml d'acide acétique glacial. Tout en Agitant 35 continuellement le mélange, on a ajouté une solution constituée par 3,9 g (0,055 mcle) de chlore gazeux dissout dans 50 ml d'acide acétique glacial. On a agité le mélange à la température ambiante 71 01809 16 2077252 pendant 1,5 heure. Ensuite, on a versé le mélange zéactionnel dans 1500 ml d'eau froide, le précipité résultant, c'est-à-dire le méthyl-2-méthoxy-4-îiïtaloylamido-5-chlorobenzoate, a été séparé par filtration et ajouté à 500 ml d'une solution aqueuse saturée 5 de bicarbonate de sodium, la suspension a été agitée pendant 30 minutes, après quoi on a séparé le produit par filtration, on l'a lavé avec de l'èau jusqu'à ce qu'il ne reste plus de traces d'ions chlorure, et on l'a séché à 60°C dans un dessicateur à vide. On a obtenu 16,6 g (rendement : 96 $>) du méthyl-2-méthoxy-4-phtaloylami-10 do-5-chlorobenzoate. Un échantillon d'analyse a été recristallisé dans le méthanol. Point de fusion : 119° à 120°C. Analyse élémentaire : 0(fo) H(f0) 0l(fo) isr(9é) 15 -Par le calcul d'après la 59,05 3,50 10,25 4,05 formule C1r7H. ClNO 17 12 5 Expérimentalement : 59,14 3,41 10,42 4,26 ' Spectre infrarouge : Le spectre infrarouge du composé dans une masse d'huile de .vase-20 line présentait des pics e.t bandes d'absorption caractéristiques pour les longueurs d'onde suivantes : . K CO 1775; 1755; 1720 cm-1 Partie E N-(Diéthylamlnoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide ■ 25 On a placé dans un ballon de 100 ml pourvu d'un agitateur mécanique 10,36 g (0,03 mole) de méthyl-2-méthoxy-4-phtaloylamido-5-chlorobenzoate obtenu par le processus de la partie D de cet exemple, 20,88 g (0,18 mois) de N,N-diéthyléthylènediamine et 2,04g (0,01 mole) disopropoxyde d'aluminium, en tant que catalyseur 30 d'aminolyse. le grand excès (6 équivalentsmolaires)d'aminé à servi de solvant pour le benzoate qui est passé en solution par agitation, le mélange a été chauffé à 130-140°C, dans des conditions strictement anhydres, pendant 18 heures, sous agitation continue. A la fin de cette période, l'aminé en excès a été éliminée par distillation 35 sous une pression réduite de 15 ml de mercure ; on a récupéré de. cette façon 4 équivalents molaires de JT,ÏT-diéthyléthylène diamine. Le résidu a été ensuite refroidi à 25°C et le 71 01809 17 2077252 N-(diéthylaminoéthyl)- 2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide "brut en a été extrait et purifié par extraction acide-base classique impliquant la transformation en chlorhydrate et ensuite le reprécipitation sous la forme de base libre par le processus qui 5 sera décrit plus complètement ci-après. On ajoute au résidu refroidi un mélange de 12 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 49 ml d'eau. On agite le mélange résultant à la température ambiante jusqu'à ce que le résidu soit dissout (15 minutes) et la solution est ensuite alcalinisée ^O jusqu'à pH égal à 10, tout en maintenant une bonne agitation, par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium à 20 fi à 25°C. le N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide désiré et purifié qui précipite de la solution est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché dans un dessicateur sous vide ^5 à 60°C. On obtient de cette façon 7,8 g du produit benzamidique (rendement : 86 fi), sous la forme de plaquettes blanches On peut obtenir un produit substantiellement pur par recristallisation dans des solvants organiques tels que le benzène, le méthanol ou l'éthanol ou par chromatographie en couche mince. Un échantillon 20 d'analyse a été recristallisé dans le benzène. Point de fusion : 140° à 143°C. (lit. 143° à 146°G.) Analyse élémentaire : C (fi) H (fi) Cl (fi) H(?S) Par le calcul d'après la 56,08 7,39 11,82 14,01 25 formule C^H22CIIT^02 Expérimentalement 55,90 7,57 11,86 14,00 Spectre infrarouge : le spectre d'absorption infrarouge du composé, déterminé dans une dispersion de bromure de potassium, présentait les pics et 30 bandes d'absorption caractéristiques suivants : NH 3400; 3320; 3220 cm-1 Y C0 1635 cm-1 le rendement global à partir de l'acide p-aminosalicylique par cette réaction en cinq étapes était de 58,5 fi- la présence du 35 N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-aminc-5-chloro-benzamide désiré dans le mélange réactionnel après la réaction de déphtaloylation/ aminolyse en une seule étape a été établie par chromatographie 71 01809 18 2077252 en couche mince.suï gel de silice en utilisant 9 parties de chloroforme et 1 partie de méthanol en tant de phase en mouvement. Ceci a été effectué après distillation de 1'aminé en excès, la présence du F-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-5 amino-5-chlorobenzamide dans le.mélange réactionnel après la réaction de déphtaloylation/aminolyse en une seule étape a été établie par analyse spectrale infrarouge. Ainsi, le spectre pour le produit brut après précipitation à partir du mélange réactionnel par traitement avec l'eau seule, à la température ambiante, 10 pendant 15 minutes, était substantiellement similaire à celui du produit purifié. En particulier, dans ce spectre, la bande d'absorption caractéristique du groupe phtalimido, présentée par _1 tous le ^produits intermédiaires phtalimido, à environ 1700 cm et 1780.cm , était absente. 15 Pour établir l'identité de l'autre produit dans le mélange réactionnel brut, après distillation de 1'aminé en excès, le résidu a été traité par 30 ml d'eau à 25°C. le solide qui s'est séparé a été éliminé par filtration et le filtrat aqueux a été évaporé jusqu'à siccité. le résidu huileux a été traité avec une 20 solution méthanolique. d'acide ■ chlorhydrique gazeux et évaporé' à nouveau jusqu'à siccité. le solide ainsi obtenu a été agité avec 10 ml d'acétone, filtré et séché dans un dessicateur sous vide à 60°C. le produit, c'est-à-dire le chlorhydrate de -diéthyl- aminoéthyl)-phtalimide dont le point de fusion est de 239-243°C, 25 s'est révélé être identique à un échantillon authentique par détermination mixte .cb.point de fusion (pas d'abaissement du point de fusion) etlfenalyse spectrale infrarouge effectuée dans une dispersion de- bromure de potassium a montré des pics et bandes d'absorption caractéristiques pour les longueurs d'onde "suivantes : 30 r HH+ 2570; 2470 cm 1 V C0 1775; 1710 cm-1 EXEMPLE 2' B-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide Partie A 35 Acide para-phtaloylamidosalicvlique On a ajouté à.400 ml de toluène anhydre jouant le rôle de solvant, dans un ballon de 1 litre pourvu d'un agitateur mécanique, 71 01809 19 2077252 d'un condenseur à reflux et d'un piège à eau, 30,6 g (0,2 mole) d'acide salicylique, 29,6 g d'anhydre phtalique et 2,02 g de triéthylamine, comme catalyseur de condensation basique. On a chauffé le mélange à reflux pendant 3,5 heures sous agitation 5 continue. On l'a ensuite refroidi à 0°C sur un bain de glace lorsque l'acide p-phtaloylamidosalicylique désiré s'est séparé par précipitation sous la forme d'un solide cristallin blanc. Ce solide a été séparé par filtration, mis en suspension dans 200 ml de méthanol anhydre et agité à 25°C pendant 30 minutes. 10 Le produit purifié a été séparé par filtration et séché à 60°C dans une écuve, pour donner 43»3 g (rendement : 76,5 %) de produit constitué par des cristaux blancs en forme d'aiguilles. Un échantillon d'analyse a été recristallisé dans l'acétone. Point de fusion : 295° à 297°C. 15 Analyse élémentaire : C (%) H (fa) N(9Ô) Par calcul d''après la 63,60 3,18 4,94 formule C^HnlTO^ 1 o y 5 Expérimentalement 63,34 3,21 4,95 20 Spectre infrarouge : Le spectre infrarouge du composé, déterminé dans une dispersion de bromure de potassium, présentait des bandes et des pics d'absorption caractéristiques poux- les longueurs d'onde suivantes : 25 Y* CO(phtaloyl) 1780; 1765; 1730 cm 1 y CO(acide) 1670 cm 1 Partie B Méthyl-2-méthoxy-4-phtalovlamidobenzoate On a soumis à une agitation pendant 30 minutes à 25°C, dans un 30 ballon de 1 litre, un mélange comprenant 22,64 g (0,08 mole) d'acide p-phtaloylamidosalicylique, obtenu par le processus de la partie A du présent exemple, 27,6 g (0,2 mole) de carbonate de potassium anhydre en poudre et 250 ml d'acétone anhydre comme solvant. On a ajouté lentement à la suspension maintenue sous agitation continuel-35 le 22,16 g (0,176 mole) de sulfate de diméthyle. Le mélange résultant a été chauffé à reflux pendant 20 heures. La masse de l'acétone a été ensuite séparée par distillation sous pression 71 01809 20 2077252 10 35 réduite et le résidu a été refroidi à 25°C, après quoi on a ajouté à l'ensemble 500 ml d'eau. Le produit solide, en l'occurrence le méthyl-2-méthoxy-4-phtaloylamidobenzoate a été séparé par filtration, lavé à l'eau jusqu'à neutralité et séché à 60°C dans une étuve, pour donner 24,7 g (rendement : 97 f°) d'une poudre blanche (produit brut). Un échantillon d'analyse a été recristallisé dans l'acétone. Point de fusion 151 à 153°C Analyse élémentaire C(fo) H (fi) ÏTW Par calcul d'après la - 65,59 4,50 4,20 Formule C, H MJ 17 5 Expérimentalement 65,38 4,61 4,13 Analyse infrarouge : Le spectre infrarouge du composé, déterminé dans une dispersion de bromure de potassium, présentant des bandes et pics d'absorption caractéristiques pour les longueurs d'onde suivantes : \ C0(phtaloyl) 1775; 1750; 1720 cm"1 20 % @0(ester) 1687 cm-1 Parties C et D ¥-(Diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzaiiiide Ce composé a été préparé à partir du méthyl-2-méthoxy-4-phtaloylamidobenzoate obtenu par le processus de la partie B du 25 présent exemple, en adoptant le même processus que dans les partiss D et E de l'exemple 1 précité, pour donner le composé désiré, avec un bon rendement, selon une réaction simple, rapide et économique en quatre étapes. EXEMPLE 5 30 K-(Diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide Parties A à D ' Méthyle2-méthoxy-4-phtaloylamido-5-chlorobenzoate Ce composé a été préparé en adoptant exactement le même processus que celui décrit dans les parties A à D de l'exemple 1. Partie E ¥-(diéthylaminoéthyl)^2-méthoxy-4-amino-5^chlorobenzamide On a répété exactement le processus de la partie E de l'exempLe 71 01809 21 2077252 1, excepté toutefois que l'on a omis le catalyseur d'aminolyse (isopropoxyde d'aluminium). Dans ce cas, on a obtenu 5,4 g du produit benzamidique désiré après traitement du mélange réactionnel. le rendement de 60 fi était plus faible que le 5 rendement de 86 fi> de l'étape d'aminolyse de l'exemple 1 effectuée en présence du catalyseur d'aminolyse. Ainsi, quoique la présence d'un catalyseur ne soit pas nécessaire, celle-ci est généralement associée avec l'obtention de rendements maximaux et de la réaction la plus douce. 10 EXEMPLE 4 Bichlorhydrate monohydraté de N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide On a mis en suspension dans 100 ml d'acétone anhydre 24 g (0,08 mole) du composé benzamidique basique obtenu par le même 15 processus que dans la partie E de l'exemple 1. A la suspension maintenue sous agitation, on a ajouté, sous refroidissement, une solution .de 6,-6 g (0,18 mole) de gaz chlorhydrique dans 60 ml de méthanol absolu et 1,5 ml d'eau. La solution résultante a été agitée à la température ambiante pendant 15 minutes et ensuite 20 chauffée à reflux en présence de 3 g de charbon animal. Le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat refroidi à 0°C. On a ajouté lentement, sous agitation continue, 20 ml d'acétone anhydre, et après encore 30 minutes d'agitation à 0°C, on a filtré le précipité et on l'a séché dans un dessicateur sous vide à 40°C. 25 On a ainsi obtenu 31 g de chlorhydrate monohydraté de ÏT-(diéthylamino-éthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide (point de fusion: 143— 145°C; rendement : 99 fi)- EXEMPLE 5 N-(diéthylaminoéthvl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide 30 Partie A Acide éthyl-p-aminosalicylique On a répété le processus de la partie A de l'exemple 1, excepté que l'on a remplacé le méthanol absolu, en tant qu'agent d'estérification, par 260 ml d'éthanol. On a obtenu 40 g de l'acide 35 éthyl-p-aminosalicylique sous la forme de cristaux blancs (point de fusion : 109-111°C; rendement : 73 fi)• 71 01809 22 2077252 Partie B p-phtaloylamidosalicylate d'éthyle On a répété le processus de la partie B de l'exemple 1, excepté le fait que l'on a remplacé l'ester méthylique utilisé 5 comme réactant par 36,2 (0,2 mole) de l'ester éthylique obtenu par le processus de la partie A de cet exemple. On a obtenu 50 g de p-phtaloylamidosalicylate d'éthyle (rendement : 81 fi) sous forme de cristaux blancs constitués par des aiguilles. Un échantillon d'analyse a été recristallisé dans le benzène. 10 Point de fusion ■ 193° à 1.96°C. Analyse élémentaire - C (fi) H (fi) E( Par le calcul d'après la 65,59 4,21 4,50 formule C,„H, -HO,. 17 13 5' - 15 Expérimentalement 65,79 4,41 4,37 Partie C E thyl-2 -méthoxy-4-T>ht aloylamidob enz oat e On a répété le processus de la partie C de l'exemple 1, excepté que l'on a utilisé le p-phtaloylamidosalicylate d'éthyle 20 obtenu par le processus de la partie B du présent exemple en une quantité de 31,13 g (0,1 mole) à la place du composé méthylique correspondant. On a obtenu 31 g du 2-méthoxy-4-phtaloylamido-benzoate d'éthyle désiré, sous forme de cristaux blancs, avec un rendement de 95 fi• Un échantillon d'analyse a été recristallisé 25 dans l'acétone. Point de fusion : 115° à 118°C. Partie. D Ethyl-2-méthoxy-4-T3htaloylamido—'7-chlorobenzoate On a répété le processus de la partie D de l'exemple 1 , 30 excepté que l'on a remplacé le composé méthylique par 16,25 g (0, 05 mole) de 2-méthoxy-4-phtaloyïamid.obenzoate d'éthyle obtenu par le processus de la partie C du présent exemple. On a ainsi obtenu sous la forme de cristaux blancs granulaires 17 g du 2-méthoxy-4-phtaloylamido-5-chlorobenzoate d'éthyle (rendement : 35 95 fi)- Un échantillon d'analyse a été recristallisé dans un mélange benzène-hexane. 71 01809 23 2077252 Point de fusion : 120° à 122°C. Analyse élémentaire : C(fi) E(fi) Ol(fi) N(?É) Par le calcul d'après " 6C,09 3,92 9,86 3,89 5 la formule C^gH^ClNOp; Expérimentalement 60,17 4,05 9,88 3,78 Partie E N- ( diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide On a préparé le composé benzamidique désiré en suivant le 10 processus de la partie E de l'exemple 1, excepté que l'on a remplacé l'ester méthylique par 10,8 g (0,03 mole) de 2-méthoxy-4-phtaloylamido-5-chlorobenzoate d'éthyle obtenu par le processus de la partie D de cet exemple. On a obtenu de cette façon 3,6 g du produit benzamidique cristallisé sous la forme de petites 15 plaquettes blanches (rendement : 40 fi>). Un échantillon d'analyse, recristallisé dans le benzène, possédait un point de fusion de 140-143°C. EXEMPLE 6 N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide 20 Partie A Acide isopropyl-p-amincsalicyligue On a répété le processus de la partie A de l'exemple 1, excepté que l'on a remplacé le méthanol absolu, en tant qu'agent d'estérification, par 320 ml d'isopropanol. On a obtenu 28,5 g 25 de l'acide isoprcpyl-p-aminosalicylique désiré sous la forme de cristaux blancs granulaires (point de fusion : 72-74°C ; rendement 49 fi)• Partie B n--phtalovlamidosalicvlate d ' isonrouvle 30 On a répété exactement le processus de la partie B de l'exemple 1, excepté que l'on a remplacé l'ester méthylique (réactant) par 39 g (0,2 mole) de l'ester isopropylique obtenu par le processus de la partie A de cet exemple. On a obtenu 51 g de p-phta oylamido- salicylate d'isopropyle (rendement : 78 fi) sous la forme de cristaux blancs constituant des aiguilles.- Un échantillon d'analyse 35 recristal]Ifé dans l'acétone. . 71 01809 24 2077252 Point de fusion : 139° à 142°C. Analyse élémentaire : 0(fi) H (fi) H(fi) Par le calcul d'après la '66,45 4,65 4,3"! 5 formule' C, r-]ÎOc i o i o 5 Expérimentalement 66,21 4,91 4,54 Partie C Isoprapyl-2-m.éthoxy-4-'phtaloylamidobenzoate On a répété exactement le processus de la partie C de 10 l'exemple 1, excepté que le•p-phtaloylamidosalicylate d'isopropyle obtenu par le processus de la partie B du présent exemple, en une quantité de 26 g (0,08 mole), a été utilisé au lieu du composé méthylique correspondant. On a obtenu 23,2 g du 2-méthoxy-4-phtaloylamidobenzoate d'isopropyle désiré sous la forme de 15 cristaux blancs (rendement : 86 fi). Un échantillon d'analyse a été recristallisé dans l'isopropanol. Point de fusion : - 100 à 102°C. Analyse élémentaire : C (fi) H (fi) $(fi) 20 Par le calcul d'après la 67,25 5,05 4,13 formule C, nH, ryNOr-19 1/5 Expérimentalement 67,51 5,23 4,01 Partie D Isopropyl-2-méthoxy-4-phtaloylamido-5-chlorobenzoate 25 On a répété exactement le processus de la partie D de l'exemple 1, excepté que l'on a remplacé le composé méthylique par 16,96 g (0,05 mole) de 2-méthoxy-4-phtaloylamodibenzoate d'isopropyle. On a obtenu 17,8 g du 2-méthoxy-4-phtaloylamido-5-chlorobenzoate d'isopropyle sous la forme de cristaux granulaires blancs 30 (rendement:95 fi)> Un échantillon d'analyse a été recristallisé dans un mélange benzène-hexane. Point de fusion : 123° à 125°C. Analyse "élémentaire : C (fi) H (fi) Cl (fi) S(?Ê) 35 Par le calcul d'après la 61,05 4,32 9,49 3,75 formule C^gH^gClîfO^ : Expérimentalement : 61,21 4,14 9,65 3,77 25 2077252 Partie E N- ( diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide Le composé benzamidique désiré a été préparé en suivant exactement le même processus que dans la partie E de l'exemple 1, 5 excepté que l'on a remplacé l'ester méthylique par 11,2 g (0,03 mole) de 2-méthoxy-4-phtaloylamido-5-chlorobenzoate d'isopropyle obtenu par le processus de la partie D de cet exemple. On a obtenu de cette façon 3,4 g du produit benzamidique. Un échantillon d'analyse, recristallisé dans le benzène, possédait 10 un point de fusion de 140-143°C. EXEMPLE 7 H-(diméthylaminopropyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide Parties A à D Méth.vl-2-méthox.y-4-phtaloylamido-5-chlorobehzoate 15 Ce composé a été préparé en adoptant exactement le même processus que dans les parties A à D de l'exemple 1. Partie E Méthyl-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzoate On a introduit dans un ballon de 500 ml pourvu d'un 20 agitateur mécanique 10,35 g (0,03 mole) de 2-méthoxy-4-phtaloyl- amido-5-chlorobenzoate de méthyle et 1,56 g (0,031 mole) d'hydrate d'hydrazine à 100 fi dans 110 ml d'éthanol. Le mélange a été chauffé à reflux pendant toute une nuit, après quoi on a séparé par distillation le solvant, c'est-à-dire l'éthanol. On 25 a ajouté 150 ml de benzène anhydre au résidu qui a été chauffé à reflux pendant 1 heure tout en continuant d'être agité. La solution très chaude a été filtrée de façon à séparer le résidu solide, en l'occurrence l'hydrazide de phtalyle. Le filtrat lui- même a été évaporé jusqu'à siccité pour donner 6,4 g du 30 2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzoate de méthyle désiré sous la forme de petits grains jaunes pâles (rendement : 99 fi)• Un échantillon d'analyse a été recristallisé dans le benzène. Point de fusion : 138° à 140°C. Analyse élémentaire : 35 G(fi) H {fi) Cl (fi) SW Par le calcul d'après la 50,13 4,67 16,44 6,49 formule C„H, „C1N0-, 9 10 3 Expérimentalement : 49,95 4,68 16,34 6,41 71 01809 2077252 Partie F. H"- ( diméthylaminopropyl) -2-méthoxy-4-amino-5-chlorobanzamide On a introduit dans un ballon de 500 ml pourvu d'un agitateur mécanique et d'une colonne de distillation'21,5 g 5 (0,1 .mole) de 2-méthoxy-4-amiho-5.-chlorobenzôate de méthyle obtenu par le processus de la partie E .du présent exemple, 11,2 g (0,11 mole) de N,N-diméth.ylpropane-1 ,3-diamine et , en tant que solvant, 160 ml de toluène anhydre. On a ajouté au mélange partiellement dissous 5 g-d'isoprôpoxyde" d'aluminium, 10 en tant que catalyseur d'aminolyse. On chauffe ensuite le mélange à 120-130°C pendant 3,5 heures, pendant laquelle période un petit volume (environ 10 ml) d'un mélange azéotropique de méth&nol-toluène distille. Le reste du toluène est ensuite éliminé par distillation et l'on ajoute un mélange de 60 ml d'acide 15 chlorhydrique concentré et de 240 ml d'eau au résidu refroidi qui se trouve sous la forme d'une pâte épaisse. Le mélangé est agité à la température ambiante pendant 1 heure après quoi-, le matériau solide, qui était le benzoate n'ayant pas réagi utilisé comme composé de départ, a été enlevé par filtration. 20 Le filtrat acidique a été rendu basique (pH de 10 à 11 ) au moyen-d'une solution à 20 fi> d'hydroxyde de sodium et le précipité ainsi obtenu (14,2 g), le F-(diméthylaminorpopyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide., a été séparé par filtration (rendement : 50 fo). Ce produit a été purifié par chauffage à reflux pendant 25 10 minutes dans l'acétone avec 2 g de charbon animal. La solution a été refroidie et filtrée pour récupérer le matériau recristallisé. Un échantillon d'analyse a été recristallisé dans le benzène. Point de fusion : 119,5° à 121,5°C. 30 Analyse élémentaire : C {fo) H (fo) Cl(fo) 1S(fi>) Par le calcul d'après la 54,64 7,05 12,41 '14,70 formule C> ^Hor.ClïT„0o 13 20 3 2 Expérimentalement : 54,54 7,07 12,31 14,88 35 . . EXEMPLE 8 U-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzpirni de Parties A à. D Méthyl-2-méthoxy-4-phtaloylamido-5-chlorobenzoate 71 01809 27 2077252 Ce composé a été préparé en adoptant exactement le même processus que dans les parties A à D de l'exemple 1. Partie E Méthyl-2-méthyoxy-4-amino-5-chlorobenzoate 5 Ce composé a été préparé en suivant exactement le même processus- que dans3a partie E de l'exemple 7. Partie E N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide Dans un ballon de 500 ml équipé d'un agitateur mécanique et 10 d'une colonne de distillation on a placé 45,1 g (0,2 mole) de 2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzoate de méthyle, 25,6 g (0,22 mole) de JT,N-diéthyléthylènediamine et, en tant que solvant, 160 ml de xylène anhydre. On a ajouté, en tant que catalyseur draminolyse, 9,2 g d'isopropoxyde d'aluminium au mélange partiellement dissous. 15 le mélange a été ensuite chauffé à 120-130°C pendant 3,5 heures, jus durant uelle on a chassé par distillation un petit volume (environ 10 ml) d'un mélange azéotropique de méthanol-xylène. le reste du xylène a été ensuite séparé par distillation et on a ajouté au résidu refroidi qui se présentait sous la forme d'une 20 pâte épaisse, un mélange de 60 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 240 ml d'eau, le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1 heure, après quoi , le matériau solide, qui était le benzoate n'ayant pas réagit utilisé comme composé de départ , a été enlevé par filtration. le filtrat acide a été rendu 25 basique (pH de 10 à 11) avec une solution d'hydroxyde de sodium à 20 fo et le précipité ainsi obtenu (42,9 g), le ÎT-(diéthylaminoéthyl )-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide a été séparé par filtration (rendement : 72 fo). Ce produit a été purifié par chauffage à reflux pendant 10 minutes dans l'acétone avec 2 g 30 de charbon animal, la soLition a été refroidie et filtrée pour récupérer le matériau recristallisé. Un échantillon d'analyse, recristallisé dans le benzène, possédait un point de fusion de 140-143°C. EXEMPLE 9 35 N-(Diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide Parties A à D Ethyl-2-méthoxy-4-phtaloylamido-5-chlorobenzoate 71 01809 28 2077252 Ce composé a été préparé en suivant exactement le même processus que dan^Les parties A à D de l'exemple 5. Partie E Ethyl-2-m.éthoxy-4-aminQ-5-chlorobenzoate 5 Ce composé a été préparé en suivant exactement le même processus que dans la partie E de l'exemple 7, excepté que l'ester méthylique a été remplacé dans la réaction de l'hydrate d'hydrazine par 10,77 g (0,03 mole) de 2-méthoxy-4-phtaloylamido-5-chlorobenzoate d'éthyle. On a obtenu.de cette façon 5,7 g du 2-méthoxy-4-amino-5- 10 chlorobenzoate d'éthyle sous la forme de cr.istaux jaune pâle (rendement : 83 fi). Un échantillon d'analyse a été recristallisé dans le benzène. Point de fusion : 144° à 146°C. Analyse élémentaire : 15 C(?Ê) ÏL(fi) Cl (fi) IW Par le calcul d'après la . 52,29 5,27 15>44 6,10 formule C, -.H, 0C1®X 1 u I tL 5 Expérimentalement : 52,51 5,24 1$,51 6,43' Partie F 20 N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide Ce composé a été préparé en suivant exactement le même processus que dans la partie F de l'exemple 8, excepté que on a utilisé, au lieu du composé méthylique, 22,95g (0,1 mole) du 2-■ méthoxy-4-amino-5-chlorobenzoate d'éthyle obtenu par le processus 25 de la partie E du présent exemple. On a obtenu de cette façon, sous la forme de plaquettes blanches, 14 g du'composé benzamidique recristallisé. Un échantillon d'analyse., recristallisé dans le benzène, possédait un point de fusion de 140-143°C. EXEMPLE 10 30 U-( Diéthylaminoéthyl )-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide Parties A à D Isopropyl-2-méthoxy-4-phtaloylamido-5-chlorobenzoate Ce composé a été prépare en suivant exactement le même processus que dans les parties A à B de l'exemple 6. 35 Partie E Isopropyl-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzoate 71 01809 29 2077252 Ce composé a été préparé en suivant exactement le même processus que dans la partie E de l'exemple 7, excepté que l'on a remplacé l'ester méthylique dans la réaction de l'hydrate d'hydrazine par 11,21 g (0,03 mole) de 2-méthoxy-4-phtaloylamido-5 5-chlorobenzoate. On a obtenu de cette façon 5,4 g de l'isopropyl-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide, sous la forme de cristaux blancs granulaires (rendement : 74 fi). Un échantillon d'analyse a été recristallisé dans le benzène. Point de fusion : 155 à 157°C 10 Analyse élémentaire : C(fi) H(fi) 0±(fi>) ïï(fi) Par le calcul d'après la formule C^H^IHO 54,21 5,79 14,55 5,75 Expérimentalement : 54,03 6,01 14,41 5,72 Partie F 15 N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide Ce composé a été préparé en suivant exactement le même processus que dans la partie F de l'exemple 8 excepté que l'on a utilisé, au lieu du composé méthylique, 24,3 g (0,1mole) d'isopropyl-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide obtenu par le 20 processus de la partie E du présent exemple . On a obtenu de cette façon, sous la forme de petites plaquettes blanches, 11 g de H-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide recristallisé. Un échantillon d'analyse, recristallisé dans le benzène, possédait un point de fusion de 140-143°C. 25 EXEMPLE 11 iMbiéthylaminopropyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorob enzamide Parties A à D Méthyl-2- méthoxy-4-phtaloylamido-5-chlorobenzoate Ce composé a été préparé en suivant exactement le même 30 processus que dans les parties A à D de l'exemple 1. Partie E Méthyl-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzoate Ce composé a été préparé en suivant exactement le même processus que dans la partie E de l'exemple 7. 35 Partie F N-(Diéthylaminopropyl)-2-méthoxy-4-amino-5-diûorobenzamide Ce composé a été préparé en suivant exactement le même 71 01809 30 2077252 processus que'dans la partie F de l'exemple 7, en utilisant 8,62 g (0,04 mole) de-méthyl-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzoate préparé selon le processus de la partie E de cet exemple, 5,73 g (0,044 mole) de ET,ÎT-diéthyl-1 , 3-propanediamine, 1,84 g (0,009 mole) 5 d'isopropoxyde d'aluminium et, comme solvant, 52 ml de xylène. On a obtenu de cette façon 3,3 g du N-(diéthylaminopropyl)-2-méthoxy-4-aminô-5-ch.lorobenzamide sous la forme d'un, solide brun. On a caractérisé'œ composé par chromatographie et par analyse spectrale infrarouge ', cette dernière présentant des bandes et 10 pics d'absorption pour les longueurs d'ondes suivantes : 3500; 3420; 3325;- 3215 cm"1 • y00 1625 cm"1 Bien que la description précédente se réfère, à titre illustratif, à la préparation de certains composés benzamidiques 15 de la formule générale précitée I et d'intermédiaires de la formule générale II utiles pour la préparation de ceux-ci, il est bien entendu que la présente invention n'est nullement limitée aux modes d'exécution décrits plus haut. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques 20 des moyens décrits ainsi que leurs diverses combinaisons. 71 01809 2077252 -reïeidicatiois- 1Procédé de préparation de composés benzamidiques répondant à la formule générale suivante : X nh2 Z.MHOC OR dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome, R un atome d'hydrogène ou un radical, alcoyle et Z un groupe amino tertiaire, 10 caractérisé en ce qu'on transforme un ester de l'acide 4-phtaloyl-amido-5-chloro (bromo)jjbenzo'ique de formule générale suivante : X I 15 (lia) dans laquelle X possède la même signification que dans la formule I ci-dessus, R^ et étant l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, en le composé benzamidique désiré par des réactions 20 combinées ou séparées de déphtaloylation et d'aminolyse. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme un -2-alcoxy-4-phtaloylamido-5-chloro(bromo)-benzoate d'alcoyle en le composé benzamidique désiré par réaction avec une diamine de la formule générale suivante : 25 z .nhj-r (x) dans laquelle Z possède la même signification que dans la formule I ci-dessus, de sorte que le déphtaloylation et l'aminolyse sont effectuées par réaction en une seule étape dans un même récipient de réaction. 30 3-- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans des conditions substantiellement anhydres en présence d'un excès de diamine comme solvant. 4.- Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un alcoxyde métallique, 35 utilisé comme catalyseur d'aminolyse. 71 01809 32 2077252 5.- Procédé selon la revendication 4» caractérisé en ce que le catalyseur d'aminolyse précité est 1'isopropoxyde d'aluminium. 6.- Procédé selon l'une des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que la réaction combinée de déphtaloylation et d'aminolyse 5 est effectuée à une température de 100 à 150°C. Procédé selon l'une des revendications 2 à 6, pour la-préparation du M-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chloro-benzamide, caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans des conditions substantiellement anhydres, le méthyl-2-méthoxy-4-10 phtaloylamido-5-chlorobenzamide avec un excès de N,N-(diéthyléthy-lènediamine, en présence d.'une quantité catalytique d'isopropoxyde d'aluminium, à une température de 100 à 150°C. 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la diamine est présente dans une quantité d'au moins 6 équivalents 15 molaires du réactant benzamidique. 9.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en" ce qu'on transforme un alcoyl-2-alcoxy-4-phtaloylamido-5-chloro(bromo)-benzoate en le composé benzamidique désiré en une réaction en deux étapes comportant l'enlèvement du groupe phtaloyle avec formation 20 de 1'aminé libre correspondante, suivi par l'aminolyse de 1'aminé isolée libre par réaction avec une diamine disubstituée asymétrique appropriée de formule générale : Z.HHg—. (X) dans laquelle Z possède la même signification que dans la formule 25 I ci-dessus. 10.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on enlève, le groupe phtaloyle en utilisant de l'hydrate d'hydrazine. "11.- Procédé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que l'aminé libre est amidée dans des conditions substantiellement 3 0 anhydres, en présence d'un excès de diamine comme solvant. 12.- Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la réaction d'aminolyse est effectuée en présence d'un alcoxyde métallique, notamment •'!'isopropoxyde d'aluminium, comme catalyseur d'aminolyse. 35 13.- Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'elle comprend, à une étape quelconque, les processus suivants : 71 01809 33 2077252 (a) estérification d'un acide p-aminosalicylique ; (b) protection du groupe amino par phtaloylation au moyen de l'anhydride phtalique ; (c) alcoylation du groupe hydroxyle phénolique ; 5 (d) halogénation nucléaire avec introduction d'un atome de chlore ou de brome à la position 5 du noyau benzénique ; (e) transformation d'un ester alcoyl-2-alcoxy-4-phtalimi-do-5-chloro (bromo)-benzoîque en le composé benzamidique désiré de la formule générale I ci-dessus. 10 14.-Procédé selon la revendication 13, pourra préparation du N- (diéthylamino éthyl )-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide à partir de l'acide p-aminosalicylique, caractérisé en ce qu'il comprend la série suivante d'étapes réactionnelles : (a) estérification de l'acide p-aminosalicylique ; 15 (b) réaction de l'ester ainsi obtenu avec l'anhydride phtalique pour donner l'ester correspondant de l'acide p-phtalimido salicylique ; (c) méthylation du groupe hydroxyle phénolique; (d) chloration avec introduction d'un atome de chlore 20 en position 5 du cycle benzénique et ; (e) réaction du 2-méthoxy-4-phtalimido-5-chlorobenzoate de méthyle obtenrasec au moins 2 équivalents molaires de F,lT-cïéthyléthy-lènediamine dans les conditions substantiellement anhydres; 15--Procédé selon la revendication 13 ou 14, caractérisé 25 en ce que la réaction avec la ÎI,N-diéthyléthylènediamine est effectuée en présence d'un excès d'aminé utilisé comme solvant et en présence d'un catalyseur d'aminolyse, notamment 1'isopropoxyde d'aluminium. 16.-Procédé de préparation de composés phtaloylamido de 30 formule générale suivante : II 71" 01809 34 2077252 dans laquelle'A est un atome d'hydrogène, de brome ou de chlore,R^ est H eu un. radical alcoyle et un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, à partir de l'acide p-aminosalicylique, caractérisé en ce qu'il" comprend, .à un certain stade du procédé, la protection 5 du groupe amino par phtaloylation par réaction avec l'anhydride phtalique et au moins' l'un des processus ci-après : (a) estérification de la fonction acide carboxylique ; (b) alcoylation de la fonction hydroxyle phénolique ; (c) halogénation avec introduction du chlore ou du brome, 10 selon le cas, à la position 5 du noyau benzénique. 17-- Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que 1'estérification et 1'alcoylation sont effectuées en une seule étape par réaction avec un agent d'alcoylation dans des conditions anhydres et alcalines. 15 18.- Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que 1'estérification et 1'alcoylation combinées sont effectuées en faisant réagir un acide p-phtalimidosalicylique avec un agent d1alcoylation, dans l'acétone anhydre, en présence d'un agent de condensation basique. 20 19.- Procédé selon la revendication 17 ou 18, caractérisé en ce que l'agent d'alcoylation est le sulfate de^ diméthyle et l'agent de condensation basique le carbonate de potassium. 20.- Procédé selon la revendication 16,pour la préparation de ~ Ifecide p-amino-phtaloylamidosalicylique-, caractérisé en ce que l'on' 25 fait réagir l'acide salicylique avec l'anhydride phtalique» 21.- Procédé selon la revendication 16, pour la préparation du 2-méthoxy-4-phtaloylamidobenzoate de méthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide p-phtaloylamidosalicylique avec le sulfate de diméthyle dans des conditions anhydres et alcalines. 30 22.- Procédé selon la revendication 16, pour la préparation du p-phtaloylamidosalicylate de méthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir le p-aminosalicylate de méthyle avec l'anhydre phtalique. 23.- Procédé selon la revendication 16, pour la préparation 35 du 2-méthoxy-4-phtaloylamidobenzoate de méthyle,. caractérisé en ce que l'on fait réagir le p-phtaloylamidosalicylate de méthyle avec du sulfate de diméthyle dans des conditions anhydres et alcalines. 71 01809 39 2077252 24.- Procédé selon la revendication 16, pour la préparation du 2-méthoxy-4-phtaloylamidc-5-chlorobenzoate de méthyle, caractérisé en ce que l'on soumet le 2-méthoxy-4-phtaloylamido-benzoate de méthyle à une chloration. 5 25.- Procédé selon la revendication 16, pour la préparation du p-phtaloylamidcsalicylate d'éthyle,caractérisé en ce qu'on fait réagir le p-aminosalicylate d'éthyle avec l'anhydride phtalique. 26.- Procédé selon la revendication 16, pour la préparation 10 du 2-méthoxy-4-phtaloylamidobenzoate d'éthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir le p-phtaloylamidosalicylate d'éthyle avec le sulfate de diméthyle dans des conditions anhydres et alcalines. 27.- Procédé selon la revendication 16, pour la préparation du 2-méthoxy-4-phtaloylamido-5-chlorobenzoate d'éthyle, caractérisé 15 en ce que l'on soumet le 2-méthoxy-4-phtaloylamidobenzoate d'éthyle à une chloration. 28.- Procédé selon la revendication 16, pour la préparation du p-phtaloylamidosalicylate d'isopropyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir le p-aminosalicylate d'isopropyle avec l'anhydride 20 phtalique. 29.- Procédé selon la revendication 16, pour la préparation du 2-méthoxy-4-phtaloylamidobenzoate d'isopropyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir le p-phtaloylamidosalicylate d'isopropyle avec le sulfate de diméthyle dans des conditions anhydres et 25 alcalines. 30.- Procédé selon la revendication 16, pour la préparation du 2-méthoxy-4-phtaloylamido-5-chlorobenzoate d'isopropyle, caractérisé en ce que l'on soumet le 2-méthoxy-4-phtaloylamido-benzoate d'isopropyle à une chloration. 30 31. Composés chimiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale suivante : 35 iTn L il (II) R1O2C 71 01809 36 2077252 10 dans laquelle A est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, tandis que et 32.- Composés selon la revendication 31? caractérisés en ce que A est un atome de chlore et R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents, un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. 33-- Composés selon la revendication 31 'Ou 32, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale suivante : (lia) 15 dans laquelle .X est un atome de chlore ou de brome, R^ et R^ étant des radicaux alcoyle inférieurs. 34.- Composés selon l'une des revendications 31 à 33» 20 caractérisés en ce que R^ est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, ou isopropyle, tandis que R£ est choisi parmi les radicaux méthyle ou éthyle. 35»- Composé selon la revendication 31? caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les suivants : 25 acide para-phtaloylamidosalicylique, p-phtaloylamidosalicylate de méthyle, p-phtaloylamidosalicylate d'éthyle, p-phtaloylamidosalicylate d'isopropyle, 2-méthoxy-4-phtaloylamidobenzoate de méthyle, 2-méth.oxy-phtaloylamidobenzoate d'éthyle, 2-méthoxy-phtaloylamidobenzoate d'isopropyle, 2-méthoxy-4-phtaloylamido-5-30 .chlorobenzoate de méthyle, 2-méthoxy-4-phtaloylamido-5-chlorobenzoate d'éthyle et 2-méthoxy-4-phtaloylamido-5-chlorobenzoate d'isopropyle. 36. - Procédé de préparation de composés phtalimido de'la formule générale précitée II, à partir de l'acide p-aminosalicylique utilisé comme composé de départ, caractérisé en ce qu'il comprend, 35 en un certain stade du procédé, la protection du groupe amino par phtaloylation par réaction avec l'anhydride phtalique. 37 2077252 37.- Procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce qu'il comprend en outre, en un certain stade du procédé, au moins l'un des processus suivants : (a) estérification de la fonction acide carboxylique ; 5 (b) alcoylation de la fonction hydroxyle phénolique ; (c) halogénation avec introduction d'un atome de chlore ou de brome, selon le cas, à la position 5 du noyau benzénique. 38.- Procédé selon la revendication 36 ou 37, pour la préparation d'un composé phtalimido de la formule générale précitée 10 lia, caractérisé en ce qu'il comprend en un certain stade les étapes suivantes : (a) estérification de la fonction acide carboxylique ; (b) protection du groupe amino par phtaloylation par réaction avec l'anhydride phtalique ; 15 (c) alcoylation du groupe hydroxyle phénolique ; (d) halogénation avec introduction du chlore ou du brome à la position 5 du noyau benzénique. 39.- Procédé selon la revendication 37 ou 38, caractérisé en ce que 1'estérification et 1'alcoylation sont effectuées en 20 une seule étape par réaction avec un agent d1alcoylation dans des conditions anhydres et alcalines. 40.- Procédé selon la revendication 39, caractérisé en ce que 1'estérification et 1'alcoylation combinées sont effectuées par réaction d'un acide p-phtalimidosalicylique avec un agent 25 d'alcoylation dans l'acétone anhydre en présence d'un agent de condensation basique. 41.- Procédé selon la revendication 39 ou 40, caractérisé en ce que l'agent d'alcoylation est le sulfate de diméthyle et l'agent de condensation le carbonate de potassium. 30 42.- Composés phtalimido, caractérisés en ce qu'ils' cont obtenus par un procédé selon l'une des revendications 36 à 41. 43.- Procédé pour la préparation d'un composé benzamidique répondant à la formule générale suivante : 71 01809 33 2077252 10 15 Z.HHOi (I) dans laquelle X'-est un atome de chlore ou de brome es~k un groupe alcoyle et Z un groupe tertiaire aminoalcoyle, caractérisé en ce qu'il comprend la transformation directe d'un ester 2-alcoxy-4-phtalimidc—5-chloro(bromo)-benzoique de la formule générale suivante ; (lia) 20 25 30 35 dans laquelle X, est un atome de Cl ou de Br, et et R£ des radicaux alcoyle, par réaction avec une diamine de la formule générale suivante : Z.EEJp tx) dans laquelle Z a la même signification que dans la formule I ci-dessus, de sorte que la déphtaloylation et l'aminolyse sont effectuées par l'action en une seule étape, dans un récipient de réaction unique. 44.- Procédé selon la revendication 43, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans des conditions substantiellement anhydres, en présence d'un excès de diamine comme solvant. 45.- Procédé selon la revendication 43 ou .44, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un alcoxyde métallique, notamment 1'isopropoxyde d'aluminium, utilisé comme catalyseur d'aminolyse. 46.- Procédé selon l'une des revendications 43 à 45, caractérisé en ce que la réaction combinée de déphtaloylation et d'aminolyse est effectuée à une température de 100°C à 150°C. 71 01809 2077252 47.- Procédé selon l'une des revendications 43 à 46, pour la préparation du K-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-aniinQ-5-chlorobenzamide, caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans des conditions substantiellement anhydres, le méthyl-2-méthoxy-4- 5 phtaloylamido-5-chlorobenzamide avec un excès de N,N-(diéthyléthylè-nediamine, en présence d'une quantité catalytique d'isopropoxyde à une température de 100 à 150°C. 48.- Procédé selon la revendication 47, caractérisé en ce que la diamine est présente dans une quantité d'au moins 6 équivalents 10 molaires du réactant benzamidique. 49-- Procédé pour la préparation d'un composé benzamidique de la formule générale suivante : X 20 dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome, R est un radical alcoyle et Z est un radical tertiaire aminoalcoyle, caractérisé en ce qu'il consiste à transformer un ester 2-alcoxy-phtalimido-5-chloro(bromo)-benzoïque de la formule générale suivante : 25 C (lia) 30 co2Ri dans laquelle X, est^un atome de 01 ou de Br, et et J^des radicaux alcoyle, en le' composé benzamidique désiré, en une réaction en deux étapes comprenant l'enlèvement du groupe phtaloyle avec formation de 1'aminé libre correspondante suivie par l'aminoljse 35 de 1'aminé libre isolée par réaction avec une diamine disubstituée asymétrique appropriée de formule générale : Z.HH2 (X) dans laquelle Z a le même signification que dans la formule I ci-dessus 71 01809 4 2077252 50.- Procédé selon l'une des revendications 43 à 49? caractérisé en ce qu'il est suivi par la transformation du composé benzamidique ainsi obtenu en .un sel d'addition d'acide non-toxique de celui-ci. 5 51-- Procédé pour la préparation d'un composé benzamidique répondant à la formule générale suivante : 10 I (I) z. ehqc ' dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome, R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et Z est un radical tertiaire 15 aminoalcoyle, caractérisé en ce qu'il comprend la succession suivante de phases réactionnelles : (a) estérification d'un acide p-aminosalicylique ; (b) réaction de l'ester ainsi obtenu ave . l'anhydride phtalique pour donner l'ester correspondant de l'acide p-phtalimido- 20 salicylique ; . (c) alcoylation du groupe hydroxyle phénolique ; (d) halogénation avec introduction d'un atome de chlore ou de brome à la position 5 dans le noyau benzénique, et ; (e) transformation de l'ester alcoyl-2-alcoxy-4-phtalimido-25 5-chloro(bromo)-benzoïque en le composé benzamidique désiré de "la formule générale I ci-dessus. 52. - Procédé selon la revendication 51? pour la préparation du IT-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide à partir de l'acide p-aminosalicylique, caractérisé en ce qu'il 30 comprend la succession suivante d'étapes réactionnelles : (a) estérification de l'acide p-aminosalicylique ; (b) réaction de l'ester ainsi obtenu avec l'anhydride' phtalique pour donner l'ester correspondant de l'acide p-phtalimido-saiicylique ; 35 (c) méthylation du groupe hydroxyle phénolique. (d) chloration avec introduction d'un atome de chlore à la position 5 du noyau benzénique, et ; (e) réaction du 2-méthoxy-4- phtalimido-5-ehlorobenzoate de 71 01809 41 2077252 méthyle avec au moins 2 équivalents molaires de ET, 11-diéthylene-diamine dans des conditions substantiellement anhydres. 53.-Procédé selon la revendication 51,caractérisé en ce que la réaction avec la N,ÏT-diéthylènediamine est effectuée avec 5 un excès d1aminé comme solvant et en présence d'un catalyseur d'aminolyse, notamment 1 'isopropoxyde d'aluminium. 54.-Composés benzamidiques, caractérisés en ce qu'ils sont préparéspar le procédé selon l'une des revendications 43 à 53. 10 55.-Composés, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus par le procédé selon l.'une des revendications 1 à 30.