FR 2099591 A1 19720317 FR 7127146 A 19710723 71 27146 i 2099591 La deman.de de brevet "français? :ac 69 ^7?78 du 30 octobre 1968 déposée par la Demanderesse décrit des compositions destinées à l'alimentation des animaux, contenant certains dérivés de dioxyde de quinoxaline, et un procédé 5 d'activation de la croissance d'animaux domestiques producteurs de viande, par l'utilisation de ces produits nutritifs. la présente invention concerne un procédé de production de ces dérivés de dioxyde de quinoxaline. L'invention concerne un procédé de production d'un dérivé de 10 dioxyde de quinoxaline de formule : (dans laquelle fî' est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un ra-dical méthyle et R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un 7 3 composé de formule R -CH=CH-X (dans laquelle R est un atome d'hy- 15 drogène ; un radical aroyle en 0^ à C1Q qui peut éventuellement être substitué par un atome d'halogène ou par un radical alkyle ou alkoxy en C1 à ;ou un radical alcanoyle ou alkoxycarbonyle en à ; et X est un radical cédant des électrons, soit de formule -0M dans 4 5 laquelle M est un atome de métal alcalin, soit de formule -NR R , 4 5 20 dans laquelle R et R , qui peuvent être semblables ou différents, 4 5 sont des radicaux alkyle en C1 a C^, ou bien R et R forment en association avec l'atome d'azote adjacent, un radical pyrrolidino, 71 27146 2099S91 2 pipéridino ou morpholino) avec un oxyde de benzofurazane de formule : 1 2 dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus. Les oxydes de benzofurazane sont habituellement préparés par la oxydation de/o-nitraniline correspondante, et il y a lieu de remar-5 quer que lorsque cette o-nitraniline est substituée dissymétrique-ment, la structure de l'oxyde de benzofurazane qui en dérive n'est pas connue avec précision, mais peut être définie comme répondant & l'une ou l'autre des deux formules données ci-dessus, ou bien il peut s'agir d'un mélange des deux, parce que lorsqu'on l'utilise dans 10 le procédé de l'invention, un oxyde de benzofurazane de l'une ou l'autre des formules données ci-dessus donne un seul 1,4-dioxyde de quinoxaline comme produit. Une valeur intéressante pour R1 lorsqu'il s'agit d'un atome d'halogène, ou pour le substituant halogéno de R^ lorsqu'il s'agit 15 d'un radical aroyle, est par exemple un atome de chlore ou de brome; une valeur intéressante pour le substituant alkyle ou alkoxy de R^ lorsqu'il s'agit d'un radical aroyle substitué est, par exemple, le radical méthyle ou méthoxy ; dés radicaux alcanoyle et alkoxycarbonyle convenables comprennent,par exemple, les radicaux acétyle et 20 éthoxycarbonyle;et un atome de métal alcalin qui convient est, par 71 27146 3 2099591 exemple,un atome de sodium. % Il y a lieu de remarquer que le corps réactionnel R -CH=CH-X dans la formule duquel X est un radical cédant des électrons,de formule -OM dans laquelle M a la définition donnée ci-dessus, peut 5 être préalablement formé,par exemple à partir d'une cétone ou d'un 6 6 ester de formule R COCH^ dans laquelle R est un radical aryle en Cg à Cg qui peut éventuellement être substitué comme indiqué ci- dessus pour le radical aroyle E?, ou bien un radical alkyle ou alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone, et à partir de formiate d'éthji- 10 le en présence d'un alcoolate de sodium, d'hydrure de sodium ou d'amidure de sodium, et peut être utilise' tel quel ; ou bien il peut être formé in situ dans le mélange réactionnel, par exemple 'Z lorsqu'on utilise un aldéhyde de formule R -CEL-CHO (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus) et l'hydroxyde de sodium, l'hy-15 dure de sodium, un alcoolate de sodium ou un amidure de sodium. Un alcoolate de sodium qu'il convient d'utiliser est par exemple l'éthy-late de sodium. Lorsque X est un radical cédant des électrons de formule -CM, g des valeurs particulièrement intéressantes pour R comprennent des 20 radicaux aroyle en C^ à C10' qui peuvent éventuellement être substitués comme défini ci-dessus, par exemple le radical benzoyle éventuellement substitué de cette façon;et des radicaux alcanoyle en Cg C^, par exemple le radical acétyle, et des radicaux alkoxy-carbonyle en Cg à C^, par exemple le radical éthoxycarbonyle, et 25 les corps réactionnels préférés R^-CH=CH-0M comprennent le sel de sodium du benzoylacétaldéhyde, le sel de sodium du p-méthoxybenzoyl-acétaldéhyde, le sel de sodium du p-chlorobenzoylacétaldéhyde et le sel de sodium de l'acétylacétaldéhyde. Il y a lieu de remarquer également que le corps réactionnel 30 R?-CE=OH-X (dans la formule duquel X est un radical cédant des électrons de formule -NR^R"') peut également être préformé, par exemple à 3 partir d'un aldéhyde de formule R -CHg-CHO et d'une aminé de formule R^R^HH (dans laquelle R^, R^" et R^ ont les définitions données ci-dessus) ou bien il peut être formé in situ dans le mélange réaction-35 nel à partir des mêmes précurseurs. Lorsque X est un radical cédant des électrons, de formule 71 27146 4 2099591 4 5 3 -NE R , une valeur préférée pour R est un atome d'hydrogène et 4 5 des valeurs particulières pour R et R sont, par exemple, des radicaux méthyle ou éthyle, ou bien R^ et R^ forment en association avec l'atome adjacent d'azote le radical pipéridino ou morpholino. 5 Des corps réactionnels préférés de formule R^-CH=CH-X (dans laquelle 4 5x X est un radical de formule -NR R ) comprennent la diéthylvinylamine, la 1-vinylpipéridine et la 1-vinylmorpholine. La réaction est de préférence conduite dans un solvant,et des solvants corrects comprennent des hydrocarbures, par exemple le 10 benzène, des éthers, par exemple l'éther diéthylique, des alcools, par exemple le méthanol et l'éthanol, des amides, par exemple le diméthylformamide et le diméthylacétamide, et le diméthylsulfoxyde, ou bien dans un excès du corps réactionnel R -CH=CH-X (X étant un 4 5 "î 4 5 radical de formule -NR R dans laquelle R , R et R ont les défi- 15 nitions données ci-dessus). La réaction peut être conduite à la température ambiante ou à une température élevée atteignant un maximum de 150°C. Un dioxyde de quinoxaline particulier, que l'on peut préparer au moyen du procédé de l'invention, est le 1,4-dioxyde de quinoxaline L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à 20 titre non limitatif : EXEMPLE 1 On ajoute 2,92 g (17 millimoles) de sel de sodium de benzoylacétaldéhyde en une seule portion à une solution sous agitation d'oxyde de benzofurazane (3»0 g, ZZ millimoles) dans 50 ml de métha- 25 nol. On laisse la solution reposer à la température ambiante pendant 17 heures et on évapore le méthanol. Par trituration du résidu avec/ faible volume de méthanol, on obtient une substance solide jaune qui donne,par cristallisation dans le méthanol,le 1,4-dioxyde de quinoxaline fondant à 244-245°C. 30 EXEMPLE 2 On répète le mode opératoire de l'exemple l,à la différence qu'on utilise le diméthylformamide à la place du méthanol pour obtenir le 1,4-dioxyde de quinoxaline fondant à 244-245°C. EXEMPLE 3 35 On ajoute un excès de diéthylvinylamine à une solution d'oxyde de benzofurazane (3,0 g) dans du benzène à une température comprise 71 27146 5 2099591 entre 40 et 50°C. Le produit commence à précipiter presque immédiatement et au bout d'une heure, on isole par filtration la substance solide qu'on fait cristalliser dans de l'éthanol aqueux pour obtenir le 1,4-dioxyde de quinoxaline fondant à 244°C. EXEMPLE 4 On répète le mode opératoire de l'exemple 3 en utilisant l'éther diéthylique ou le diméthylformamide à la place du benzène pour obtenir dans chaque cas le 1,4-dioxyde de quinoxaline fondant à 243-245°C. 10 EXEMPLE 5 On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1,mais en utilisant le sel de sodium du p-méthoxybenzoylacétaldéhyde (3,0g) à la place du sel de sodium de benzoylacétaldéhyde (2,92 g) et on purifie le produit brut par chromatographie sur "Florisil" en utilisant 15 l'acétate éthylique comme élunnt, pour obtenir le 1,4-dioxyde de quinoxaline fondant à 243-244°C, après cristallisation dans le méthanol. En procédant d'une manière analogue, en utilisant un sel de sodium du p-chlorobenzoylacétaldéhyde à la place du sel de sodium du p-méthoxybenzoylacétaldéhyde, on obtient le 1,4-dioxyde de quinoxa-20 line fondant à 243-244°C. En procédant d'une manière analogue, mais en utilisant l'oxyde de 5-bromobenzofurazane, l'oxyde de 5-chlorobenzofurazane ou l'oxyde de 5-méthylbenzofurazane à la place de l'oxyde/benzofurazane, on obtient le 1,4-dioxyde de 6-bromoquinoxaline fondant à 223-225°C, le 1,4-25 dioxyde de 6-chloroquinoxaline fondant à 211-212°C, et le 1,4-dioxyde de 6-méthylquinoxaline,respectivement. EXEMPLE 6 On ajoute 2,16 g (20 millimoles) de sel de sodium d'acétylacétal-déhyde en une portion à une solution sous agitation de 2,72 g (20 mil-30 limoles) d'oxyde de benzofurazane dans 50 ml de méthanol. On laisse reposer la solution à la température ambiante pendant une heure, on la chauffe au reflux pendant encore trois heures et on évapore le méthanol. Par chromatographie du résidu "sur une colonne "Florisil",et élution avec des mélanges d'acétate éthylique et de méthanol, on ob-35 tient le 1,4-dioxyde de quinoxaline fondant à 243-244°C, après cristallisation dans le méthanol. 71 '27146 e 2099591 En procédant d'une manière analogue, mais en utilisant l'oxyde de 5-bromobenzofurazane, l'oxyde de 5-chlorobenzofurazane ou l'oxyde de 5-aéthylbenzofurazane, on obtient respectivement le 1,4-dioxyde de 6-bromoquinoxaline fondant à 223-225°Ot le 1,4-dioxyde de 6-chloro-5 quinoxaline fondant à 211-212°C et le 1,4-dioxyde de 6—méthylquino— xaline fondant à 218-219°C. EXEMPLE 7 On ajoute sous agitation un excès de 1-vinylpipéridine à une d'oxyde solution de 3,0 g/de benzofurazane dans de l'éther et on chauffe la 10 solution au reflux pendant une à trois heures. On isole par filtra-tion la matière solide qu'on cristallise dans de l'éthanol aqueux pour obtenir le 1,4-dioxyde de quinoxaline fondant à 244°0. En procédant d'une manière analogue, mais en utilisant la 1-vinyl-morpholine à la place de la 1-vinylpipéridine, on obtient le 1,4-15 dioxyde de quinoxaline identifié par comparaison avec la matière authentique par chromatographie en couche mince . En procédant d'une manière analogue, mais en utilisant l'oxyde de 5-bromo-, 5-chloro- ou 5-méthylbenzofurazane, on obtient respectivement le 1,4-dioxyde de 6-bromoquinoxaline fondant à 223-225°C, 20 le 1,4-dioxyde de 6-chloroquinoxaline fondant à 211-212°C et le 1,4-dioxyde de 6-méthylquinoxaline fondant à 218-219°C. 71 27146 t . 2099591 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un dérivé de dioxyde de quinoxaline de formule : (dans laquelle R* est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un ra-5 dical méthyle et R^ est atome d'hydrogène ou un radical méthyle), caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé 3 3 de formule R -CH=GH-X (dans laquelle R est un atome d'hydrogène ; un radical aroyle en C^ à C^q qui peut éventuellement être substitué par un atome d'halogène ou par un radical alkyle ou alkoxy en ■ 10 C1 à ; ou un radical alcanoyle ou alkoxycarbonyle en C2 à ; et X est un radical cédant des électrons, soit de foimule -0M dans 4 5 laquelle M est un atome de métal alcalin, soit de foimule -HH fi , dans laquelle. R^ et R*\ qui peuvent être semblables ou différents, 4 5 sont des radicaux alkyle en a C^, ou bien R et R forment en 15 association avec l'atome d'azote adjacent, un radical pyrrolidino, pipéridino ou morpholino) avec un oxyde de benzofurazane de formule : 71 27146 8 2099591 0 1 2 dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le Hait •3 que dans le corps réactionnel R -CH=CH-X, X est un radical de formule -OM dans laquelle M est un atome de métal alcalin et R^ est 5 un radical aroyle en à qui peut éventuellement être substitué comme indiqué dans la revendication 1 ou un radical alcanoyle ou alkoxycarbonyle en Cg à C^. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que M est un atome de sodium. 10 4. Procédé suivant l'une des revendications 2 et 3, caractérisé 3 par le fait que R est un radical benzoyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alkyle ou alkoxy en Cg à 5. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait ■3 15 que le corps réactionnel R -CH=CH-X représente le sel de sodium du benzoylacétaldéhyde, le sel de sodium du p-méthoxybenzoylacétaldéhyde, le sel de sodium du p-chlorobenzoylacétaldéhyde ou le sel de sodium de l'acétylacétaldéhyde. 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait 20 que dans le corps réactionnel R^-CH=CH-X, X est un radical de for- 4 5 4 5 mule -HR R dans laquelle R et R ont les définitions données dans 3 la revendication 1, et R est un atome d'hydrogène. T. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait 71 27146 9 2099591 3 que le corps réactionnel R -CHœCH-X représente la diéthylvinylamine, la 1-vinylpipéridine ou la 1-vinylmorpholine. 8, Procédé selon l'une quelconque des revendications précéden- 1 z1111 tes, caractérisé par le fait que R est/atome d'hydrogène, de brome ou de chlore ou un radical méthyle. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précéden- 1 2 tes, caractérisé par le fait que R et R désignent chacun un atome d'hydrogène.