FR 2068452 A1 19710827 FR 7012113 A 19700403 70 12113 2068452 La présente invention a trait à un procède' amélioré pour la pré paration de 3-oxo-19-ncr-/^-stéro£das utilisables en pharmacie. Les produits finals constituent une classe connue de stéreïdes qui sont utiles comme agents progestatifs. 5 Plus particulièrement, 1 ' invention a trait à uii procédé pour la préparation de 3-cxo-19-nor-A"-stéro"dœ de la formule dans laquelle K représente le reste de l'anneau D du noyau stéroïde, R^ est un groupe alcoyle primaire inférieur contenant 2 "5 10 entre 1 et 5 atomes de carbone, R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle infé-rieur et est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, r à partir de desA-stéroïdes de la formule 1 2 7 17 * dans laquelle R , R , R" et M cr.t la mère signification que f £ £ ci-dessus c-t R~ représente un groupe -CR" dans lequel R" est un groupe aryle mono cyclique-alcoyle inférieur, un atome d'hydrogène un groupe acyle ou un radical de la formule 70 12113 2068452 y -c ^R9 dans laquelle R^, RS et R', pris seuls, représentent indépendamment un groupe alcoyle inférieur, procédé selon lequel les composés de la formule II sont d'abord 5 transformés en composés de la formule o R 5^"2 III 12 3 5 dans laquelle R , R , R , R et M ont la même signification que ci-dessus. Le procédé amélioré selon la présente invention est caractérisé 10 par les étapes suivantes: A) on traite le ccrr.pcsé de la formule II ci-dessus avec une combinaison de chaleur et d'acide eu, alternativement, avec de la 6 chaleur ou avec de l'acide lorsque R est un atre d'hydrogène, de manière à obtenir un composé.de la formule 15 IV -j 2 *? c dans laquelle R"1, R , R , R' et M ont la même signification que ci-dessus, 70 12113 2068452 B) on hydrogène le composé de la formule IV ainsi obtenu avec un catalyseur de métal noble en présence d'une base de manière à obtenir un composé de la formule III ci-dessus et/ou C) on traite le composé de la formule III ci-dessus avec un 5 réactif de la formule r-nh2 v dans laquelle R est un groupe hydrcxy, alcoxy inférieur eu un groupe de la formule 10 dans laquelle X et Y représentent chacun indépendamment un groupe alcoyle inférieur, ou un sel d'addition d'acide correspondant de manière à obtenir ai un composé de la formule VI 15 dans laquelle r\ R^,'R^, R^, R et L: ont la même signification que ci-dessus, D) on cxyde 'sélectivement le composé de la formule VI ci-dessu de manière à obtenir un ccmccsé de la formule 70 12113 4 2068452 vii 12 3 5 dans laquelle R , R , R , R , R et M ont la même signification que ci-dessus, et 5 E) on traite le composé de la formule 711 ci-dessus avec un acide aqueux dans un solvant organique miscible à l'eau de manière à obtenir les 3-oxo-19-nor-2i5-stéroïdes de la formule I ou F) on traité le Composé;de la formule VII ci-dessus avec un réactif contenant une fonction carbonyle réactive de manière à 10 obtenir un composé de la formule. viii 12 3 5 dans laquelle'R^, R , R , R et M ont la même signification que. .. ci-dessus, et' •.. G) on cyclise le composé de la formule VIII ci-dessus de manière A 15 à obtenir les 3-oxo-19-r.cr-Ar-stércïdes de la formule I ci-dessus. le procédé" de l'invention est représenté cens le schéma réaction-nel À : ■ 70 12113 5 .2068452 Schéma réactionnel A SAD ORIGINAL 6 70 12113 2068452 Le diagramme ci-dessus ncntre schématiquement la préparation de 3-4 oxo-19-nor-A -stéroïdes de la formule I à partir de desÂ-stero^ldes représenté par la formule II. Les étapes inventives comprennent les étapes (A), (3), (C), (D), (S), (?) et (G). Dans le schéma réaction-1 P T À ' R 5 nel, A,. H ,3,3', H*1, S , R ot K ont la même signification que ci-dessus. Seules les formules partielles sent montrées, étant donné que le reste de la structure n'intervient pas dans la réaction ou est transforme, puis retransformé en sa structure originale durant la série de réacticis. Cn notera que le reste de l'anneau D représen-10 té par K peut porter des groupes non affectés dans les conditions du procédé, comme, par exemple, au C-17, c'est-à-dire des groupes alcoyle (tels que les groupes méthyle, éthyle ou propyle) ou des groupes alcoxy (tels que les groupes méthoxy ou éthexy) ou des groupes alcanoyloxy ou aroyloxy contenant jusqu'à 8 atomes de carbone 15 (tels que les groupes acétoxy, propionylexy ou benzoyloxy). On notera que des groupes contenant une insaturation, par exemple au C-17, c'est-à-dire les groupes alcényle (tels que les groupes vinyle et allyle) et les groupes alcynyle (tels que les groupes éthynyle et propargvle) ne devraient pas être insérés dans la molécule"au 20 courant de la série de réacticre avant une étape d'hydrogénation ca-talytique. D'autre part, lorsqu'on désire un groupe hydroxy secondaire au C-17, il faut fournir durant la série de réactions susmentionnée des groupes protecteurs.appropriés, tels que les groupes alcoxy ou acyle, ces groupes protecteurs peuvent être éliminés dur'ant 25 la dernière étape de la suite de réaction d'une manière connue. En outre, un groupe oxo présent à l'atome de carbone C-17 peut être transformé en un dérivé azoté pendant la réaction, puis régénéré avant la fin de la série de réactions. Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcoyle inférieur" dési-30 gne un groupe hydrccarbyle saturé à chaîne droite ou ramifiée contenant entre 1 et 7 atomes de carbone (inclu), tels eue les groupes méthyle, éthyle, iscrroryle, butyle etc. Le terre "groupe alcoyle primaire" désigne un groupe alccyle- dent la liaison ie valence part d'un atome de carbone relié à au moins 2 atomes d'hydrogène. Le 35 terme "aryle carcccyclique monocyclieue" désigne ur. .-;rcure rr.cnyle ou un groupe phényle substitué. Les groupes phér.yle substitués présentent 1 ou plusieurs substituants identiques.ou différents 70 12113 7 2068452 attachés à n'importe laquelle des positions accessibles. Les substi tuants du groupe aryle sont, par exemple, les groupes alcoyle inférieurs, tels que les groupes méthyle, éthyle, etc, des groupes hydr xyle éthérifics tels que les groupes alccxy inférieurs, par exemple 5 les groupes méthoxy, éthexy etc. Le terne 'feryle carbocyclique mor.o-cyclique-alcoyle inférieur" comprend, par exemple un groupe phényl-alcoyle inférieur, par exemple les groupes benzyle, 1-phényléthyle, 2-phényléthyle etc. Le terme "groupe hydrocarbyle" désigne des substituants monovalents consistant seulement en carbone et en hydr 10 gène. Le terme "aliphatique" se référant à des groupes hydrocarbyle, désigne des groupes ne contenant pas d1 insaturation aromatiqu mais qui peuvent être saturés ou non saturés d'une autre manière, c'est-à-dire un groupe alcoyle, ou un groupe aliphatique contenant une insaturation oléfinique ou acétylénique. Le terme "groupe 15 acyle" désigne le radical d'un acide hydrecarbyle-carboxyliaue cont nant jusqu'à 20 atomes de carbone, par exemple de l'acide acétique, propionique ou butyrique ou d'un acide aryle-carboxylique monocycli-que, par exemple l'acide benzoïque ou toluîque", formé par élimination de la portion hydroxyle du groupe carboxyle. 20 Comme vu ci-dessus, cette invention fournit un procédé amélio- • ■ \ , 4 ré pour la transformation de desÀ-stéroïdes en 3-oxo-19-nor-A -stéroïdes conniE utilisables en pharmacie. Par les'méthodes de la présente invention, on est en mesure d'obtenir des produits finals intéressants avec des rendements très élevés. Un produit final par-25 ticulièrement intéressant obtenu selon les méthodes décrites ici et le nergestrel ( 13i3-éthyl-17a-éthynyl-17-hy'droxy-gon-4-ène-3-one ) La préparation de ce composé nécessite l'introduction d'un groupe a-éthynyle à l'atome de carbone 17 à une étape appropriée du procéd-L'introduction du groupe éthynyle dans le noyau stéroîde avec des 30 rendements élevés est un étape délicate qui ést souvent suivie de la perte de ce groupe dans une étape consécutive du procédé de la synthèse. La préparation de dérivés 17*-éthynyle est tien facilitée par le procédé de la présente invention étant donné que le groupe peut être introduit dans diverses étapes avant la fin de la synthës-35 sans que le greupe soit ensuite perdu. Il en est ainsi, étant denr.é que le greupe éthynyle est stable dans les conditions du procédé. Sn outre, la formation de produits secondaires est fortement : ■ .. ... - • 8 . 70 12113 2068452 réduite dans le procédé de cette invention, les processus de séparation et de purification étant ainsi facilités.'L'élimination de la formation de produits secondaires' contribue aussi à l'obtention de hauts rendements en produit final. 5 Les aspects du procédé de la présente invention seront mainte nant décrits de manière à permettre aux spécialistes de réaliser le procédé de l'invention. Les réactifs de départ représentés par la formule partielle II dans le schéma réactionnel A peuvent être obtenus conformément à 1C des processus décrits ci-après et peuvent être appelés dérivés de benz-[e]indènes ou desA-stéroildes; les deux désignations seront employées. Les énol-éthers représentés par la formule III peuvent être obtenus suivant les séries d'étape (A) et (B). Ainsi, les desA-15 stéroïdes de la formule II sont cyclisés conformément à l'étape (a) du schéma réactionnel A de manière à fournir l'es nouveaux composés de la fornule IV. La cyclisation est effectuée' d ' une manière appropriée par application de chaleur en présence d'un acide minéral (tel que l'acide sulfurique ou des acides halogènehydriques, 2C tels que l'acide chlorhydrique), ou d'un acide organique, de préférence d'un acide ary]e-sulfonique, tel que l'acide benzène-suifoni-que ou l'acide p-tc.luène—sulfoniaue. La réaction de cyclisation peut être effectuée dans tout solvant organique inerte approprié, de préférence cependant, un hydrocarbure, tel que le benzène ou le 25 toluène. La réaction est effectuée d'une manière appropriée à la ■ température de reflux du solvant, bien qu'on puisse aussi employer des températures réactionnelles plus "basses pourvu que œHes-ci parlait de ré.-lïsa* ]a rèctam le plus rapidement possible sans difficultés. Lorsque . le desA-stéroïde de la formule II est défini de telle sorte que 4 6 6 30 R est le groupe -CR , R étant un atome d'hydrogène, la cyclisation peut être effectuée par application de la chaleur seule, des acides indiqués ci-dessus ou une combinaison des deux. Les énol-éthers de la formule III peuvent être obtenus par ' une nouvelle hydrogénation sélective des diènes représentés par la 35 formule IV conformément à l'étape (3)'du schéma réactionnel A. Cn peut effectuer l'hydrogénation d'une nanière appropriée en employant un catalyseur de métal noble tel que le palladium, le JW»- 70 12113 2068452 platine et le rhodium, le catalyseur préféré étant le palladium. On préfère déposer le catalyseur sur un support approprié; on a trouvé que le carbone est le plus approprié. L'hydrogénation est effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solvant organique inerte, 5 de préférence dans un hydrocarbure tel que le benzène ou le toluène. Cn préfère généralement opérer à la température ambiante et à la pression atmosphérique de manière à éviter une hydrogénation importante de la liaison l'hydrogénation doit être effectuée dans des conditions basiques. Comme base particulièrement appropriée 10 on peut citer une tri-alcoyle inférieur-aminé, telle que la triéthyl aminé. Alternativement, les énol-éthers de la formule III peuvent être obtenus à partir des desA-stéroi'des de la formule II par les séries réactionnelles (A') et (B1) du schéma réactionnel A, qui, 15 cependant, ne font pas partie de la présente invention. Les desA-stéroïdes de la formule II sont d'abord hydrogénés conformément à l'étape (a') du schéma réactionnel h de manière à fournir les composés 3-cxo saturés de la formule IX. L'hydrogénation est effectuée d'une manière appropriée avec un catalyseur de métal 20 noble tel que le palladium, le platine, .ou le rhodium, le palladiumi étant préféré. Ces catalyseurs peuvent être employés sous forme du métal seul ou peuvent être dépesés sur un support approprié, le carbone étant préféré. L'hydrogénation est effectuée en présence d'une, trialcoyle inférieur-amine telle que la triéthylamine dans1 un 25 solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure, par exemple le toluène, le benzène ou un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol. L'hydrogénation peut être effectuée dans les conditions ambiantes, c'est-à-dire à la pression atmosphérique et à la température " ambiante, bien que ces conditions ne soient pas critiques, et 30 on ceut utiliser d'une manière appropriée ies températures et r.es pressions inférieures ou supérieures. l'étape (^') du schéma réactionnel A par cyclisation de ces der- 35 r.iers cc.r.rcsés. La cyclisation reut être effectuée par chauffage des composés 3-cxo saturés de la formule IX à une température entre environ 50° et 15C°, de préférence à une température entre 75° et 10 70 12n3 2068452 95°. La cyclisation est effectuée "en présence d'un catalyseur d'acide minéral ou organique. On préfère un acide organique tel qu'un acide arylsulfonique, par exemple l'acide p-toluènesulfoni-que. 5 Cn présume que tous les substituants pouvant être présents sur la structure moléculaire de base ccmme défini ci-dessus sait dé$. présent. Cependant, on notera que certains de ces substituants n'ont pas besoin d'être présents et peuvent être introduits d'une manière appropriée dans le noyau stéroïde dans une étape opportune du procé-10 dé. On a trouvé qu'il est particulièrement orportun d'introduire au C-17 pendant cette étape du procédé des groupes alcynyle, en particulier le groupe éthynyle lorsqu'un tel stéroïde est désiré comme produit final. Les énol-éthers représentés par la formule III dans laquelle un groupe cxo se trouve au carbone 17, peuvent 15 être alcynylés avec un acétylure crgano-métallique approprié. Comme exemples d'agents d'alcynylation appropriés pour effectuer la substitution au C-17, on peut citer des acétylures de métal alcalin tels que l'acétylure de lithium, l'acétylure de potassium, l'acé-tylure de sodium etc. La réaction est effectuée dans de l'ammoniac 20 liquide dans un système de solvants approprié tel que, par exemple, un étherj"1 par_ exemple le tétrahydrcfurane ou un hydrocarbure, par exemple le toluène. La réaction, est effectuée d'une manière appropriée à la température de reflux du mélange réactionnel, bien que toute température entre -60° et -3G° soit aussi appropriée. 25 D'autres substituants, s'ils ne sont pas déjà présents sur le noyau stéroïde de départ, peuvent être introduits par des méthodes connues des spécialistes. Par exemple, les substituants alcoyle au C-17 peuvent être introduits par des agents d'alcoylation, tels que, par exemple, des réactifs de Grignard ou des alccyl-métaux 30 selon des méthodes connues. Un aspect important de la présente invention est la transformation des éncl-éthsrs représentes par la formule III en les 3-c>:o-19-nor-A^-stércïdes représentés par la formule I co.nferme-mer:t aux étapes (C), (D), (F) et (G-) ou alternativement par les étapes (C), (D) et (ii) comme décrit dans le schéma réactionnel Lar.s cet" aspect du procédé, l'invention consiste d'une manière ,-ér.érale dans le fait de capturer la fonction carbcnyle potentielle de "2^ 70 12113 2068452 l'énol-éther représenté par la fornule III sous forme d'un dérivé d'azote représenté par le radical =NR, où R a la même signification que ci-dessus. les dérivés azotés représentés par la formule 71 peuvent être 5 obtenus conformément à l'étape (C) du schéma réactionnel A à partir des énol-éthers représentés par la formule III par traitement de ces derniers composés avec un réactif de la formule nh2-r v dans laquelle R a la même signification que ci-dessus. 10 Cn a trouvé qu'il est préférable d'effectuer la transformation en le dérivé azoté de la formule -VI [étape (C)] en employant le réactif azoté de la formule V sous la forme de son sel d'addition d'acide inorganique ou organique. D'une manière appropriée, le sel peut être formé avec un acide minéral inorganique (en particulier 15 l'acide sulfurique ou un acide halogènehydrique, par exemple l'acide chlorhydri que, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique) ou avec un acide organique tel qu'un acide organique aliphatique, par exemple des acides alcanoïquœ inférieurs tels que l'acide acétique, l'acide propicnique ou l'acide oxalique, ou des acides aryle-car-20 boxyliquostels que l'acide benzoîque. Sn général on peut utiliser tout acide assez fort pour former le sel d'addition. Comme agents préférés de la formule V en peut citer ceux dans lesquels R est un groupe alcoxy inférieur, en particulier le groupe néthexy. 25 La transformation des énol-éthers de la formule III en les dé rivés hydroxy-azotés de la formule VI est effectuée d'une manière appropriée par traitement de l'énol-éther avec le réactif azoté représenté par la formule V dans un solvant organique inerte approprié tel que la pyridine; le diméthylformamide; 'an éther, par 30 exemple le tétrahydrefurane ou le dioxane; ou un alcancl secondaire inférieur, par exemple 1'isopropanol. par solvant organique inerte, on entend ici un solvant organique qui dissout les réactifs mais qui n'interfère pas avec leur action . les spécialistes pourront aussi utiliser d'autres solvants également appropriés en-dehors 35 des solvants cités ici. La réaction peut être effectuée d'une 70 ,2"3 " 20684S2 manière appropriée entre 0° et 6C°. Cependant, on préfère la température ambiante. Les durées réactionnelles et les températures employées ne sort pas critiques et représentent simplement des conditions opportunes permettant à la réaction de se dérouler dans un 5 minimum de temps et sans difficultés. Lorsqu'on emploie le réactif de la formule V sous la forme de son sel, la réaction doit être effectuée en présence d'une base. Comme exemples de bases pouvant être utilisées on peut citer la pyridine; des trialcoyle inférieur—aminés, par exemple la triéthyl-10 aminé; des sels de métal alcalin dérivés d'acides carboxylicues organiques, par exemple l'acétate de sodium:; ou des hydrexydes de métal alcalin, par exemple 1'hydroxyde de sodium etc. On peut obtenir les dérivés oxo-azotés de la formule VII en oxydant les composés hydroxy-azotés de la formule VI conformément 15 à l'étape (L) du schéma réactionnel A. En général, la réaction d'oxydation peut être effectuée avec tout agent oxydant approprié. Comme réactifs ou méthodes d'oxydation, on peut utiliser l'acide chromique dans de l'acétone; l'oxydation selon Oppenâuer, voir R.V. Oppenauer, Rec. trav. Chem.56, ———— 20 137 (1937), ou le carbonate d'argent dans un hydrocarbure refluant tel que le xylène. D'autre part-, on notera que dans les cas où le dérivé oxc-azoté de la formule VII contient un substituant qui.n'est pas inerte vis-à-vis de l'oxydant, il faut employer des conditions spéciales. 25 Ainsi, lorsqu'au C-17 se trouve, par exemple, un substituant non saturé tel qu'un groupe alcynyle, par exemple le groupe éthynyle, la réaction doit être effectuée dans des conditions d'oxydation très douces. On a trouvé que, parmi les méthodes d'oxydation douces appropriées celle selon Snatete est particulièrement opportune; elle est 30 décrite dans Chem. Ber. £4, 729 (196.1). D'une manière oriève, dans la méthode de Snatzke, un réactif de trioxyde de chrcme-acide sul-furique dans le diméthylformamide est employé. On a trouvé qu'on peut obtenir des résultats supérieurs en adaptant l'oxydation selon Snatzke à la présente invention en modifiant les conditions em-35 ployées. On a trouvé qu'en a avantage à utiliser une quantité d'acides 2 fois supérieure à celle indiquée par 3natzke. La réaction d'oxydation utilisant ce réactif peut être effectuée à une .... 13 " 70 121 13 2068452 température entre environ -10 et environ +40 . Cependant, on a trouvé qu'il est particulièrement avantageux d'effectuer la réaction à une température entre environ 0° et environ 25°. D'une manière appropriée, la réaction peut être effectuée dans n'importe quel 5 solvant organique inerte; cependant on a trouvé que les N,îT-di-alcoyle inf érieùr-alcanoyle inférieurs-amides tels que le diméthyl-formamide ou le diméthylacétamide, sont particulièrement appropriés. Les composés dicéto représentés par la formule VIII peuvent être obtenus à partir des dérivés céto-azotés de la formule VII 10 conformément à l'étape (?) du schéma réactionnel A par hydrolyse. D'une manière appropriée, la réaction peut être effectuée avec un réactif contenant des fonctions carbonyle réactives telles que des dialccylcétcnes, par exemple l'acétone; ou un céto-acide organique tel que l'acide pyruvique ou l'acide lévulinique. La réaction 15 est effectuée en présence d'un acide minéral tel que l'acide sulfuri que ou un acide halogènehydrique tel que l'acide chlorhydriaue, * OO / à une température entre environ 0 et 50 . Cependant, on a trouvé qu'il est opportun d'effectuer la réaction à la température ambiante. Cn peut employer tout solvant organique inerte approprié à la trans-20 formation. Comme exemples, on peut citer des hydrocarbures tels que le toluène ou des hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme. Les dérivés azotés du groupe C-17 oxo, s'il est présent, sont aussi retransformes en le groupe oxo dans les conditions précitées. Les stéroîdes finals 3-oxo-lÇ'-ncr-A^ désirés représentés par 25 la formule I peuvent être obtenus par cyclisation des composés dicéto de la formule VIII conformément à l'étape (G) du schéma réactionnel a. La cyclisation peut être effectuée sous des conditions acides ou basiques selon des méthodes connues des spécialistes. La cyclisation basique peut être effectuée avec un hydroxyde de métal 30 alcalin dilué, par exemple l'hydroxyde de potassium ou l'hydrcxyde de sodium, cui, comme on a vu, est particulièrement approprié. Comme exemples des acides utiles pouvant être employés pour effectuer la cyclisation, cr. peut citer des acides minéraux inorganique, en particulier des acides halogènehydriques, par exemple l'acide chlcrhydri-35 que, bromhydrieue etc eu un acide organique tel qu'un acide alcincï-que inférieur ou arylcarbcxylique et en particulier des. acides arylsulfeniques substitués, tels que l'acide benzènesulfonioue ou 70 12113 2068452 l'acide p-toluènesulfonique. La réaction peut être effectuée d'une manière appropriée à une température entre 50° et 1a température de reflux du solvant, ces dernières conditions étant préférées. La réaction peut être effectuée dans tout solvant organique inerte 5 approprié; on préfère un hydrocarbure tel que le benzène, le toluène eu le xylène. Alternativement, les dérivés céto-azotés de la formule VII peuvent être transformés directement en les 3-oxo-l?-ncr-A^-sté-roïdes représentés par la formule I conformément à l'étape (E) du 10 schéma réactionnel A. La transformation directe comprend une hydrolyse et une cyclisation à catalyse acide. Elle est effectuée avec un acide organique ou minéral aqueux dans un solvant organique inerte miscible à l'eau, de préférence un alcool inférieur, par exemple le méthanol; ou le tétrahydrofurane, ou le dioxane. La réaction est 15 effectuée d'une manière opportune à la température de reflux du solvant bien que la température de la réaction ne soit pas critique et que des températures inférieures à la température de reflux peuvent être utilisées d'une manière appropriée pourvu que la réaction "soit effectuee dans un minimum de temps sans difficultés. Comme 20 exemples d'acide minéraux, on peut citer, l'acide sulfurique ou un acide halogènehydrique, par exemple l'acide chlorhydrique; comme exemple d'acide organique, on peut citer les acides alcanoîques inférieurs, par exemple l'acide acétique ou des acides aryl-car-boxyliques et en particulier des acides aryl-sulfoniques tels que 25 l'acide p-toluènesulfonique. Selon un autre aspect, cette invention comprend un certain nombre de composés nouveaux qui sont représentés partiellement dans le schéma réactionnel A par les formules IV, VI et VII, de même que la préparation de ces composés nouveaux par les étapes réactionnel-30 les (A), (C) et (D), respectivement comme décrit en détail ci-dessus Gelcn un mode d'exécution préféré des aspects variés des procédés et produits de la présente invention, ï-". est ur. substituant présentant la formule partielle V !*>; 70 12113 15 2068452 dans laquelle Z' est un groupe carbonyle ou un groupe de la formule OR10 ^-R11 5 Z est un groupe carbonyle, C=NR ou un groupe de la formule \ OR10 .R10 est un atome d'hydrogène eu un groupe acyle inférieur; - . R1^" est un atome d'hydrogène ou un greupe hydrocarbyle alipha- 12 tique inférieur saturé, R est un atome d'hydrogène ou un 10 groupe hydrocarbyle aliphatique inférieur; et m désigne 1 ou 2. En outre , .comme modes d'exécution préférés on peut citer ceux 2 3 \ 5 dans lesquels R et R représentent de l'hydrogène; R est un atome ù 6 6 F ^ d'hydrogène; R est un groupe OR dans leouel R désigne „ » °ù 7 6 _ ° ^ ~ 9 chacun des groupes R , R et AJ est un "groupe alcoyle inférieur, en 15 particulier un groupe méthyle; R est un groupe alccxy inférieur, en particulier le groupe r.éthoxy; m désigne 1; Z est un groupe OH10 T o , 12 carbonyle ou ^ * , où R"1" est un atome d'hydrogène; R~ est ^ \_12 ri un groupe hydrocarbyle inférieur, en particulier un groupe alcynyle inférieur et R"^ est un groupe méthyle ou éthyle. 70 12113 r 2068452 Comme exemples des composés de la formule IV, on peut citer la 2-n:éthyl-6a,p-éthy 1-2,3, 4,6,8,9,9a,9b,10,11-décahydrocyclopenta-[5,6]naphto[2,l-b]pyrane-7(6aH)-one; le 2-méthyl-6a,£-éthyl-7a-éthy-nyl-2,3,4,6,6a,7,6,9,9a,9^,10,ll-dodécahydrocyclcpenta[5,6 Jnaphto-5 [2,l-b.]pyrane-7-ol; la 2-méthyl-Éa,p-méthvl-2,3,4,6,8,9,9a,9b,1C,11-décahydrocyclopenta[5,6]naphtc[2,l-b]pyran-7(6aH)-one. Comme exemples de composés des formules VI et VII, on peut citer le 6-( 3-oxo-butyl )-3£.,fi-éthyl-7-rnéthoxyiminc-3a-éthynyl-3-hydrcxy-perhydro [ 3H]benz[e ]indane ; le 6- (3-oxo-butyl ) -3a, p-mé thyl-3,7-dimé-10 thylimino-perhydro[3H]benz[e]indane; la 6-(3-hydrcxybutyl)-3a,i?-éthyl-3a-éthynyl-3p-hydroxyperhydro[3H]benz[e]indan-7-one-N, N-di-méthyl hydrazone; le 6-(3-hydroxybutyl)-3a,£-méthyl-3»7-diméthoxy-imino-perhydro[3H]benz[e Jindane ; le 6-( 3-hydroxy-butvl }-3a, |3-éthyl-3,7-diméthoxyinino[3H]benz[elindane; le 6-( 3-oxo-butyl )-3a, £■-15 méthyl-3,7-diméthoxyimino-perhydro[3H]benz[e jindane. Les substances de départ représentées par la formule partielle II dans le schéma réactionnel A peuvent être obtenues suivant les processus décrits dans les diagrammes suivants du schéma réactionnel B. Lés' dérivés de la formule II qui ne sont pas décrits spéciQque-20 ment peuvent être obtenus par des méthodes connues des spécialistes. Par exemple, les dérivés de la formule II, dans laquelle R^ est un groupe aryl-carbocycliaue-aonc-cyclique-alcoyle inférieur, tel que le groupe benzyle, peuvent être obtenus à partir du même composé de départ, c'est-à-dire la 5-chloro-2-pentanone, qui est décrite ci-25 après pour la préparation d'autres dérivés de la formule II. Ainsi, la 5-chloro-2-pentanone est réduite en le 5-chioro-2-pentanol qui à son tour est traité avec un halogénure de benzyle, de préférence le bromure dans le benzène (solvant) en présence d'une base, d'une manière appropriée en présence d'nydrure de sodium. Cn utilise alors 30 des procédés analogues à ceux décrits ci-après pour transformer le 5-chloro-2-benzylcxy-pentane ainsi obtenu en les composés correspondants de la formule II. D'une manière semblable,on peut obtenir les r dérivés de la formule II dans laquelle R° est un groupe acyle. 6 Les dérivés de la formule II dans laquelle R est un atome d'hydre-35 gène peuvent être obtenus à partir des composés correspondants dans lesquels est un groupe acyle par hydrolyse basique conformément à des méthodes connues des spécialistes. 17 2068452 Schcra réacticr.nel 3 70 12113 J.8 2068452 70 12113 2068452 Exemple I 14,1 g de (-)-6-(3-tert.butoxy-butyl)-3a,p-éthyl-4,5,B,9»?a,9b-hexahydro-lK-benz[e]indène-3f7(2K,3&H)-dione sent dissous dans du benzène, traité avec 0,6 g d'acide p-tcluène.sulfonique et chauffés 5 à reflux pendant 4 1/2 heures, ^près refroidissement, le rélange réactionnel est élaboré comme de coutume; on obtient ainsi la (-)-2-céthyl-6a,p-éthyl-2,3,4,6,5,9 > 9a,9b,1C,11-décahydro-cyclepenta-[5,6]naphto[2,1-b]pyrane-7(6aH)-cne scus azote à 4° à l'obscurité. Un échantillon cristallisé 2 fois dans l'hexane fond à 109-116°. 10 La substance de départ peut être préparée comme suit : A. 71,5 g de 5-chlorc-2-pentanone sont dissous dans 25C ml d'éther et ajoutés à une bouillie de 12 g d'hydrure de lithium aluminium à -40c pendant une période de 50 minutes. Le mélange réactionnel est agité pendant encore 1/2 heure à -30°, puis 115 ml d'un-: 15 solution acueuse saturée de sulfate de sodium sont ajoutés. Les solides sont alors séparés par filtration et lavés à l'éther. Après . élimination de l'éther sous vide, en obtient le 5-chloro-2-pentanol. B. 23S g de 5-chl©ro-2-pentanol sont dissous dans 500 ml de chlorure de méthylène qu'on ajoute alcrs à' un mélange de 24 ml 20 acide, sulfurique concentré dans 500 ml de chlorure de méthylène. 1 litre d'isebutylène liquide est alor.s-~'ajouté et le mélange est laissé au repos à la température ambiante pendant 20 heures. La phaE organique est lavée avec de la saumure, une ""Solution aqueuse de bicarbonate de sodium et desséchée sur du sulfate de magnésium. 25 Après élimination du solvant scus vide, en.obtient le 5-chlorc-2-tert.butcxypentane. C. 10 g de magnésium sont activés avec un-cristal d'iode employé scus.forme de vapeur, puis le métal est recouvert avec du tétrahydro'furane sec (20 ml). 5 gcuttes de dib^omcéthane sont alcrs 30 ajoutés à là solution éthérée et le mélange est agité à reflux pendant 15 minutes. Le 5-chlcro-2-tert.butoxy-per.tane est alors ajouté au mélange réactionnel en 2 étapes comme suit : Peur initier la réaction* or. ajoute au mélange réactionnel 20 ml dç la solution contenant le chlc-roéther (63,5 g/250 ml). 35 Lorsque le réaction est enragée (cela peut varier entre 15 minutes et 24 heures), le reste de la solution (230 ml) est ajouté pendant une période d'une heure. Le mélange réactionnel est alors chauffé 20 70 12113 .y ' . . sous reflux pendant encore une heure, refroidi et filtré de manière à éliminer les solides. La solution de Grignard ci-dessus est ajoutée à une solution de 39 g de glycéraldéhyde fraîchement distillée dans' le tétra.hydro-5 furane ,(400 ml) à -25°. Après agitation pendant encore 15 minutes à -25°, la réaction est maintenue à 0° pendant une heure. 650 cl d'une solution, de chlorure d ' ammonium aqueuse à 20 yS sert alors ajoutés et le pH est ajusté à la valeur 4 avec '100 ml d'acide ch. 1er-hydriaue IN. Après extraction à l'éther, en obtient 91 g de c-10 ( 4-tert .butoxy )-2-té trahydr'opyranol scus forme d'une huile brute. Le produit brut est purifié par agitation avec 650 ml d'une solution à 20 fo de sulfite de sodium et le pH est ajusté à la valeur 6,5 avec de l'acide acétique glacial. Le pH est alors réajusté à '7,5 à. l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux à 20 $>. Après agitation pendant g ~ 15 encore une heure h 40 , le mélange réactionnel est extrait avec de l'éther. La couche aqueuse est alors ajustée au pH 12,5 avec de l'hydrexyde de sodium à 20 ?<>, puis extraite à nouveau avec de l'éther. Par évaporation de l'éther sous vide, on obtient le 6-(4-tert.-butoxy)-2-tétrahydro-pyranol pur. 20 D. 4,6 g de 6-(4-tert.butoxy)-2-tétrahydrcpyrar_cl sont dissous dans 200 ml de tétrahydrofurane et ajoutés doucement pendant 20 minutes à une solution de 300 ml de chlorure de vinyle-magnésium dans du tétrahydrofurane à 0°. Après.agitation pendant encore une heure à la température ambiante, 200 ml d'éther sent "ajoutés, puis ICC ml 25 d'une solution aqueuse à 20 % de chlorure d''ammonium. Par extracticn à l'éther, on obtient un solide cireux, à savoir le 3,7-dihydrcxy-ll-tert.butoxy-dodec-l-ène. S. 41,3 g de 3,7-dihydrcxy-ll-tert.butoxy-dodec-l-ène sent dissous dans une solution de benzène et ajoutés à uns bouillie de 30 320 g de dicxyde de manganèse activé _ dans 1600 ml de cenzène contenant 120 mi de diéthylamine. Le. mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 20 heures et filtré do manière à éliminer les solides. Après élimination des solvants scus vice, en obtient une huile brune pâle. L'huile est dissoute dans de l'éther 35 -t extraite avec de l'acide chlorhydrique aqueux II-;. Cn ajoute de l'hydrexyde de sodium à l'extrait acide. Après extraction dans l'éther et évaporation du solvant, cn obtient le 2-(2-diéthylamino- >2068452 70 12113 2068452 éthyl)-6-(4-tert.butcxy-pentyl)-2-tétrahydropyranol. F. A une solution scus reflux de 22 g de 2-éthylcyclopentane-1,3-dior.e dans une solution de 440 ml de xylène contenant 22C ml d'acide acétique, on ajoute 42,2 g de 2-( 2-diéthylaminoéthyl )- 5 6-(4-tert .butoxy-pentyl )-2-tétrahydrc-pyrar.ol. le relance est chauffé à reflux pendant une heure, puis refroidi à la température ar-biante et lavé avec de l'eau de manière à éliminer l'acide acétique. Les solvants sont éliminés sous vide a: obtient ainsi la 3— ( 4 — tert.butoxy-pentyl ) -6aj3-éthy 1-2,3,5 ,6 , 6a,5-hexahydrocyclcpenta-[f ]-10 [l] benzopyran-7(lH)-cn.e brute qui est présente sous forme d'une huile rouge pâle. 3&,S g de la substance pure "sont obtenus par chromatographie sur 1,2 kg d'alumine (degré III, neutre). G. Une solution de 8,6 g de 3-(4-tert.butoxy-pentyl)-6ap-éthyl-2,3,5,6, 6a, S-hexahydrocyclopenta[ f ] [1] benzopyran-7(l?I)-one 15 dans 80 ml d'éther est ajoutée à 4 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 200 ml d'éther à -10e. Après agitation pendant une heure à la température ambiante, 20 ml c'une solution saturée de sulfate de sodium sont ajoutés. Les solides sont alors séparés par filtration et lavés avec 150 ml d'éther. Après élimination des solvants scus 20 vide, on obtient le 3-(4-tert.butoxy-pentyl)-6ap-éthyl-2,3,5,6,6a,S-hexahydrocyclopenta[f][l] benzopyran-7(ln)-cl. Après purification par cristallisation dans l'hexane, on obtient le produit pur fondant 71-74°. H. 5,3 g de 3-(4-tert .butoxy-pentyl )-6aj3-éthy 1-2, 3,5,6 ,6a, 6-25 hexahydrocyclopenta[f ] [l] benzopyran-7[lH]-cl sont dissous dans 100 ml de toluène contenant 1,5 g d'un catalyseur de charbon palla-dié et hydrogénés à la pression atmosphérique et à la température ambiante jusqu'à ce qu'il n'y ait plus consommation d'hydrogène, c'est-à-dire lorsque 1,5 moles d'hydrogène ont été consommées. .Les 30 solides sent alors séparés par filtration et les solvants sont éliminés sous vide; cn obtient ainsi le 6a,Ça-trar.s-3-(4-tert.-bu toxy-rentyl ) -6af: -é th.y 1-2, 3,5 ,6, 6a, F , ?, Ça-oc tahydrecycl oper.ta-[f]:il ber.zepyran-7( l-'î )-cl huileux. Par chrc-matcgrarhie sur couche mince à l'aide de plaques de silice cn montre que ce produit est 35 pui-. I. 35,9 c. 3e 6a,9a-tr3.r.s-3-(/'i-tert.butcxy-pent;/l)-6a3-éthyl-2,3,5,6,6a,S,9,9a-octahydrccyclopenta[f][1jbenzopyrah-7(1H)-o! sont dissous dans une solution de 7CC ml d'acétone et traités avec 70 12113 2068452 200 ml d'acide sulfurique aqueux 3^T. Ce mélange est laissé au repos à la température ambiante pendant 2 jours. Far dilution avec de la saumure, extraction dans l'éther et évaporation du solvant sous vide, on obtient un mélange de 6a,9a-trans-3-(4-tert.butcxy-pentyl)-5 6aJ3-éthyl-perhycirocycIcpenta[f][l]benzopyran-4a,7-diol et de 3a,7a-trans-4-(7-tert.butcxy-3-hydroxy-octyl )-7a,E-éthylperhydroindane-1,5-dione. J. 4,65 g du mélange brut obtenu dans l'étape I. sont dissous dans 2GC ml d'acétone et traités avec 1C ni d'une solution d'acide 1C chronique selai Jfcnes et agités pendant 3C minutes à la température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué avec de la saumure et isolé par extraction dans l'éther. Après élimination du solvant sous vide, on obtient la 3a,7a-trans-4-(7-ter t.butoxy-3-oxo-octyl)-7ag-éthyl-perhydroindane-1,5-dione sous forme d'une huile présentant 15 une tache seulement lors de l'analyse chromatographique bjc ccizfre minœ. K. 25,4 g de 3a,7a-trans-4-(7-tert.butcxy-3-oxo-octyl)-7a£-éthyl-perhydroindane-1,5-dione sont dissous dans 70 ml d'alcool tert.-butylique et ajoutés à 250 al d'alcool tert.butylique auquel en a ajouté 1 g d'hydroxyde de sodium en poudre. Le mélan^ réaction-20 nel est plac'é sous une atmosphère d'azote à 55°. Après agitation à cette température pendant une heure, le mélange est refroidi, traité avec de la saumure et extrait dans l'éther. Après élimination des solvants scus vide, et chromatographie sur de l'alumine (neutre, degré III), on obtient après élution avec des mélanges éther-éther 25 de pétrole (15 t»; 25 y>) la 10-(3-tert.butoxy-butyl)-18-méthyl-19-nor-aesA-ar.drost-S-ène-5,17-dione , c'est-à-dire la 6-(3-tert .-butoxy-butyl)-3&p-éthyl-4,5,3,9,Ça,9b-hexahydro-lK-benz[e]indène-3,7-(2rI,3s-H)-dior.e pure scus ferme d'une huile claire. Après distillation d'un échantillon, on obtient une huile incolore (point 3G d'ébuliiticr. à lcG° sous L,u5 mm (tube à boules). Exemple 2 33,3 g de (ï)-2-mcthyl-6a3-éthyl-2,3,4,6,6,9,9a,9b,10,ll-cécahydrecyclopenta[5 ,6]naphto[2,l-b]pyrane-7-(6aH)-one crue dans 3C0 ml de toluène sont traités avec 5 g d'un catalyseur de charbon 35 palladié et 2,5 ml de triéthylamir.e, puis hydrogénés à la température et à la pression ambiante, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus consommation d'hydrogène (2,8 litres; jusqù'au lendemain). Les solides 70 12113 23 2068452 sont séparés par filtration et les solvants sont éliminés sous vide; on obtient ainsi la (ï )-2-méthyl-6a£-éthyl-2,3, 4-, 4b, 5 ,6 ,8,9 ,9a,9"b, 10,ll-dodécahydrocyclopenta[5,6]naphtc[2,l-b]pyran-7-(6aH)-one sous forme d'une huile. Cette huile est un mélange (1:1) d'isomères en 5 C^. Un échantillon cristallisé 2 fois à partir de l'hexane fend à 111-115°. Après plusieurs cristallisations dans l'hexane, on obtient le produit enrichi (£5 f=>) en un des isomères; peint de fusion à 118-122°. Exemple 3 10 600 ml d'ammoniac liquide sont saturés avec.de l'acétylène sec (on is 5îit passer à travers un piège à -72°) pendant 45 minutes, puis traités avec 3 g de potassium, le passage d'acétylène étant continu. Ce mélange est alors agité pendant encore 30 minutes, puis traité pendant 2C minutes avec 8 g de (-)-2-méthyl-6a3-éthyl-15 2,3,4,4b,5,6,8,9,9a,9b,10,ll-dodécahydrccyclopenta[5,6]-naphto- [2,l-b]pyran-7(6aH)-one (point de fusion à 118-122°) dissous dans du tétrahydrofurane sec (120 ml).-le mélange..réactionnel est alors agité pendant encore 2 heures. On ajoute alors 400 ml d'éther et on distille la moitié de l'ammoniac. On.ajoute.alors 20 g de chlorure 20 d'ammonium solide, puis 180 ml d'eau 15 minutes plus tard. Cn c$se de fàire passer del*a^;3r.e et les produits sont élaborés avec de l'éther comme de coutume. Après cristallisation des produits dans l'hexane, on obtient le (ï)-2-méthyl-6aP-éthyl-7a-éthyriyl-2, 3, 4, 4b, 5 ,6 , 6a,7,8, 9,9a, 9b, 10, ll-tétradécahydrocyclcpenta[5 , 6 jr.apthc [2,1-b]pyran-7-ol 25 pur fondant à 138-143°. ... Analyse: calculé pour C=8C,21; H=9,62 trouvé : C=8C,19 ; H=9,48 Bandes infra-rouges à 3600 ^ {-Cri), 3300 ^ (H-C—C-), 1675 cm ^ (0-C=C). La substance de départ peut être'"préparée comme décrit 30 dans les exemples.précédents 1 et 2 ou, alternativement, comme suit: A. La 6-(3-tert.-butcxy-butyl)-3£^-éthyl-4,5,8,9,9a,9b-hexa-hydro-lH-ber_z[ e jindèn e-3 , 7-( 2;;, 3aK).-dicne , produite dans l'étape :1 de l'exemple 1, est dissoute dans 50 ml d'étharol. 0,3 ml de triéthyi-aminé et 100 mg d'un catalyseur de charbon palladié à 5 sont alors 35 ajoutés à cette solution. Le mélange réactionnel est alors hydrogéné à la température ambiante et la pression normale jusqu'à ce que ,, ^ r .70 12113 2068452 la consommation d'hydrogène cesse. Les solides sont séparés par filtration et les solvants sont éliminés sous vide; cn obtient ainsi la lG-(3-tert.butoxy-butyl) 18-r.éthy1-19-ncr-desA-androstan-5 ,17-dione qui ne présente qu'une tache lcrs de l'analyse chromategra-5 phique sur couche mince. B. 500 mg de 10-(3-tert.-butcxy-butyl)-18-méthyl-19-nor-desA-androstan-5,17-dione sont dissous dans 25 ml de benzène contenant une trace d'acide p-toluènesulfonique. Le r.élance réactionnel est chauffé sous reflux pendant 2 1/2 heures. Cn lave alors la phase 10 organique de manière à éliminer l'acide avec une solution de bicarbonate de sodium aqueuse et en élimine les solvants sous vide. L; résidu est alors dissous dans l'hexane et fcurr.it, après cristallisation, la (-) 2-méthyl-6ap-éthyl-2, 3,4,4b , 5 , 6, 8, 9,9a, 9b, 1C, 11-dodécahydrccyclopenta[5,6]naphtc[2,1-b]pyran-7(6aH)cne pure fendant .15 à 111-115°. Exemple 4 1,5 g de (i)-2-néthyl-6a,i3-éthyl-7n-éthynyl-2,3,4,4b,5,6,6a, 7,8,9,9a,9b,10,ll-tétradécahydrc-cyclcpenta[ 5,6 Jnaphtc[2,1-b ]-..pyran-7-ol sent dissous dans 5 ml de pyridine contenant C,25 ml 20 d'eau, puis traités avec 1 .g de chlorhydrate de méthcxyamir.e. Après repos à la température ambiante pendant 2C heures (une tache s&S~r~3± ar ]e chromatogramme à couche tr.ir.ee), le mélange est additionné de saumure et les substances organiques sont isolées avec le dichlcrcmé-thane. L'extrait organique est lavé avec de l'eau, puis desséché 25 sous vide; on obtient ainsi le (i)-6-(3-hydrcxybutyl)-3ap-éthyl-3a-éthynyl-3-hydrcxy-7-r.éthoxyinino-perhydro[3H]benz[eJindane scus forme d'un solide. Un échantillon de cette substance est cristallisé dans l'éther isopropylique et fournit la substance pure fondant . à 163-165°. 30 Analyse: calculé pour : C=73,C9; H=Ç,76; K=3,£7. trouvé:' ' " C=73,23; H=9,£l; K=3,cl. Exemple 5 1 g. de (- )-6-( 3 - h y d r o x y t u t y 1 ) - 3 a 2 - é t hy 1 - 3 o: - é t hy r. y 1 - 3 - h y :1 r c y-7-méthcxyi.r.inc-perhydro[3H]benz[e jindar.e dar.s 1C ml de diméthyl-35 forrr.ar.ide. est .traità 5° avec une solution de 1 g de trioxyde de chrcr.G dans 10 ml de diméthylfermamidé auquel on a ajouté 5 ml d 'acii> 70 12113 2068452 sulfurique concentré disscus dans 3 ml de diméthylfcrmanide. Le mélange est alors chauffé à la température ambiante et laissé agiter pendant une heure. Cn ajoute le dichlcrométhane et une solution de bicarbonate de sodium aqueuse. La phase organique est alors lavée 5 avec de la saumure, 10 ml d'une solution aqueuse à 2 de bisulfite de sodium, desséchée sur KgOC et évaporée à sec scus videj.on obtient ainsi le (- )-6-( 3-cxobutyl )-3a, 2-éthyl-7-méthoxyimino-3a-éthynyl-3-hydr oxy-per hydre - [ 3H ]benz [ e ] indane scus forme d'un sclide vitreux:. Exemple 6 10 14C mg de (-)-6-(3-oxo-butyl)-3a,p-éthyl-7-méthcxy-imino- 3ct-éthynyl-3-hyârcxyperhydro[3H]benz[eJindane (purifié par chromatographie de la cétone vitreuse) sont disscus dans 5 ml de chloroforme et traités avec de l'acide lévulinique dans 5 ml d'acide chlorhydrique IL (Ç:l) et laissés agiter à la température ambiante 15 pendant 48 heures (suivi de chromatcgraphie sur couche mince). Le mélange est additionné de dichlorcméthane et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Après élimination des solvants scus vide, cn obtient la (-)-G-{3-oxo-butyl)-3a,3-éthyl-3a-éthynyl-3-hydrcxyperhydro[3H]benz[e ]-20 indan-7-cne sous forme d'une huile. En utilisant l'acide pyruvique, on obtient le même résultat. Cette substance ne cristallise pas et ne "omatogramme sur couche Exemple 7 a) 125 mg de (î)-6-(3-cxc-butyl)-3a,p-cthyl-3c-éthynyl-3-25 hydrexyperhydro[3~]benz[e]incan-7-one brute dans 5 ml de benzène contenant 25 mg d'acide p-tcluènesuifcnique sont chauffés à reflux pendant une heure (contrôle ■ par chromatographie sur couche mince). Après dilution avec dî-v?r.t&£e de et lavage avec une solution sa turée aqueuse de bicarbonate de sodium, on obtient un sem.i-sclide .30 .après élimination des,solvants sous vide. Après cristallisation dans le m élango di-hlcrcméthane/éthc-r isepropylique , on obtient la (-)-13p-(r'tr.yl-17o:-éthynyl-17-hydrcxy-gcn-4- 35 b) La même substance est rrérarec- ccmme: suit : /I3C mg de (-;- 6-(3-'cxc—butyl )-3a, p-éthyl-7-méthcxyimih6-3«-éthynyl-3-hydrcxy- 70 12113 2068452 perhydro[3H]benz[eJindane brut dans 15 ml de méthancl est traité avec 7,5 ml d'acide chlorhydrique aqueux 4K et chauffé à reflux pendant 2 heures. Les produits sont isolés avec le dichlorométhane; cn obtient ainsi un solide gris qui est chromatographie' sur du gel 5 de silice (maille de 0,2 à 0,5 mm). Après éluticn avec des mélanges d'acétate d'éthyle et de benzène à 5 ç/°, 10 et 20 on obtient une substance ne présa^îmt qu'une tache dans le chromatogramme sur couche mince et fondant à 185-195°. Après cristallisation dans le mélange hexane/acétcne, on obtient (avec les liqueur-mères) la (—)—13p— 10 éthyl-17a-éthynyl-17-hydrcxy-gon-4.-én-3-one pure. Sxemnle S 1 g de (l)-2-méthyl-6a,i?-c-thyl-7a-éthynyl-2,3,^ ,4b,5 ,6,6a,7,8, .9,9a» 9b,10,ll-tétradécahydro-cyclcpenta[5,6]-naphtc[2,1-b]-pyran--7-ol dans 5 ml de pyridine contenant 0,1 ml d'eau et 0,5 g de 15 K,N-diméthyl hydrazine sent laissas au repos à la température ambiante pendant 24 heures. Après élaboration des substances organiques et isolement avec le dichlcrcméthane, cn obtient la (-)-c-(3-hydrcxy-butyl)-3a, £-éthyl-3a-éthynyl-3|3-hydroxyperhydro[3H]benz[e ]-indan-7-cne-N,ir-diméthyl-hydrazone. 20 Exemple 9 La (-)-6-(3-hydrcxybutyl )-3a?-éthyl-3cc-éthynyl-33-hydrcxy-per-hydro [3K]benz[e ]irdan-7-cne-N,I\-diméthyl-hydrazone est transformée en la (î)-13j3-éthyl-17a-éthynyl-17-hydrcxy-gon- Exemple 10 30 1C g de (-)-6-( 3-tert.butoxyc-utyl)-3a2-aéthyl-4,5,8,9,9a,9b- hexahydrc-lH-benz[e ]indèr.e-3, 7(2::, 3aH)dicr.e sont disscus dans 3C.G ml • _ de. .benzène contenant 5CC m g d'acide p-tcluènesulfonioue et chauffés sous reflux pendant 3 1/2 heures. Le mélange réactionnel froid est lave .avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et les scl-35 vants. sont élimines sous vide; en obtient ainsi la (.I}-2-méthy 1-cap-c..:'thyI-2,3 , & , £,6,9,9a,9b,10,ll-dceahydrocyclopenta[5 , 6 ]nar.hto- 70 12113 2068452 [2,l-b]pyrah-7(6aK)-cne scus ferme d'une huile présentant des bandes dans le spectre infra-rouge à 1735 (eyelepentanone) et à 1645 en-1 (diér.cl éther); spectre ul tra-violet : A _ = 249 mu nax (£,,aX = 17-'CC) 5 La substance de départ peut être préparée comme suit : A. 28 g de (-)-2-( 2-diéthylamincéthyl )-6-(4-tert .butoxypentyl )-tdtrahydrcpyran-2-ol (préparé dans l'étape '£ de l'exemple 1) dissous dans le xylène (140 n:l) sent ajoutés à un mélange de 13,7 g de 2-méthy lcyclopentan-1,3-dicne, 28C ml de xylène et 140 ml d'acide 10 acétique et chauffés à reflux pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel froid est lavé à l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et desséché sur du sulfate de sodium. Après élimination des solvants et chromatographie sur de l'alumine (870 g, degré III, neutre), on obtient la (-)-3-(4- 15 tert.butoxy-pentyl)-cap-méthyl-l,2,3,5,6,6a-hexahydroeyclcpenta-[f][l]-benzopyran-7(8H)-cne pure sous force d'une huile. Calculé: 0=76,2-7; H=S,89 trouvé : 0=76,47; K=10,03 Spectre ultra-violet : À = 253 nu ( 1 max r max ' 20 3. 23,1 g de (î)-3-(4-tert.butoxypertyl)-6aj5-méthy1-1,2,3,5,6 , 6a-hexahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7(cK)-one dissous dans 464 ml de tétrahydrofurane sent ajoutés à une bouillie de 4,6 g d'hydrure de lithium aluminium dans 232 ml de tétrahydrofurane à -10°. 25 Le mélange es^ alcrs agité pendant encore 45 minutes à 0° et traité avec de l'eau. Les solides sont séparés par filtration et les solvants sont éliminés; cn obtient le (-)-3-(4-tert.butoxy-pentyl)- 6ap-méthyl-l ,2,3,5, 6, 6a, 7,8-octahydrocyc lcp-enta{ f ] [l]-benzopyran- 7?-ol. Un échantillon du produit présente, après cristallisation o c 30 dans l'hexane, un point de fusion à 97 -ICI . Calculé: 0=75,75';' H=10,4"l ■ ■ trouvé; 0-76,01; Ii-10,26 •Scectre ultra-viol-e't : ?» ' 252 m pi ( c 5.x ' C. 22,5 g de (-)-3-(4-tert.butoxypentyl)-6ap-méthyl-l,2,3,5,6, 6a, 7, i-sctahydre eyclepsr.ta [ f ] [l ]benzor.,yr5r.-7r:-ol sent disscus -dans 450 ml de toluène et traités avec 3," g de charbon palladié à 5 w et hydrerénés à la; température ambiante et aous la pression normale. 35 28 70 12113 2068452 Après consommation d'une ncle d'hydrogène, les solides sont séparés par filtration et les solvants sont élimines sous vide; on obtient ainsi le (i)-3-(4-tert.butoxypentyl)-6a£-méthy1-1,2,3,5,6,ôa,7,8, 9,9a-décahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7p-ol sous forme d'une 5 huile jaune pâle. Un échantillon est chromatographie" sur de l'alumine (neutre; degré III) et fournit une substance ne présentant pas d'absorption forte dans l'ultra-violet. Calculé: C=75,38; H=1C,93 trouvé: C=75,15; H=10,93 10 Le spectre infra-rouge (chloroforme) présente des bandes à 3625 (OH) et à 168C cm-"'" (éncléther). D. 22,1 g de (i )-3-( 4-tert .but oxypentyl )-6aj3-méthyl-l ,2,3,5,6, 6a,7,8,9,9a-décahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7(3-oI dans 22C ml d'acétone sont traités avec 110 ml d'acide sùlfurique aqueux IN et 15 laissés à la température ambiante pendant 3 heures. La plus grande , partie de l'acétone est éliminée sous vide.à 35° et les substances organiques sont isolées avec de l'éther. Après élimination de l'éther, on obtient le (-)-3-(4-tert.butoxypentyl)-6ag-méthyl-perhydrocyclo-penta[f][l]benzcpyran-4a,7?-diol sous forme d'un solide vitreux. Un 20 échentiTlm esb chromatographie sur de l'alumine (neutre, degré III); on obtient ainsi une substance présentant des bandes dans l'infrarouge . à 3625 cm-"'" (OH) et .12.00 cm-1 (O-t-butyle) et pas de bandes énoléther. . E. 17,4 g de (i)-3-(4-tert.butoxypentyl)-6ai3-méthy 1-perhydro-25 cyclopenta[f][l]benzopyran-4a,7p-diol dissous dans 700 ml d'acétone sont refroidis à 15 et traités pendant 20 minutes avec une solution de 12,7 g de tricxyde de chrome dissous dans 63,5 ml d'acide sul-furique aqueux. Après agitation pendant encore 2 heures à la température ambiante, les produits sont isolés avec du benzène; on 30 obtient ainsi la (-)-trans-4-(3-cxc-7-tert.-butoxy-cctyl)-7a^-méthyl-perhydroindan-l,5-dione sous forme d'une huile. Après distillation (moléculaire jusqu'à, un peint d'ébullition de 195°-2C5° scus 0,01 mm), un échantillon présente des bandes dans le spectré infra-rouge à 1735 (cyclopentanor.e ), 1708 (cyclohexancne 35 et alcoyle-cétonc) et 1200 c'm-^" (O-t-butyle). Calculé: C=72f49;'K=9,95 trouvé: C=72,2l; H=1C,00 fr 7012113 • 2068452 '& F. 13,6 g de (i)-trans-4-(3-oxo-7-tert.butcxy-cctyl)-7af3-mé- rv thyl-perhydroindan-1,5-dione dissous dans 36 ml d'alcool tert.- v butylique sont ajoutés à une solution de 544 mg d'hydroxyde de sodium dans 136 rr.l d'alcocl tert .butylique scus azcte. Le mélange est 5 agité à 55° pendant une heue, traité avec de l'acide acétique (1 ml) et les substances organiques sont isolées avec le benzène. Après élimination du benzène sous vide, en obtient la (—)—6—(3— tert .butcxybutyl )-3ap-r.éthyl-4 ,5,6,9,9s, 9b-hexahydrc-lH-benz[e]-indène-3,7-(2H, 3aii)-dione sous forme d'une huile jaune pâle. Le 1C produit présente une absorption forte dans 1'ultra-violet : A = rTidX 247 bu ( dans 1'infra-rouge à 1730 (cyclopentanone) et 1660 et 16CC cm--(cyclchexéncne). Exemple 11 15 8 g de (i)-2-néthyl-6ap-méthyl-2I3,4,6,e,9,9a,9b,lC,ll-déca- hydrc-cyclopenta[5,6]naptho[2,1-b ]pyrane-7(6aH)-cne sont dissous dans 200 ml de toluène contenant 1,5 ml de triéthylamine et 1,5 g de palladium à 5 f» sur du charbon de bois et sert ïySxgîrJs à la tempér ture ambiante et à la pression norm.ale jusqu'à consommation c'ur.e 20 mole d'hydrogène. Les solides sont séparés par filtration et les solvants sont éliminés sous vide; on obtient ainsi la (-)-2^rnéthyI-6ap-méthyl-2,3,4,4b,5,6,5,9,9a,9b,1G,Il-dodécahydro-cyclcpenta-[5,6]naphto[2,l-b]-pyran-7(6aH)cre scus forme d'une huile. Par chromatographie sur de l'alumine (neutre; degré III) en obtient le 25 produit pur. Calculé: C=78,95; H=9,42 trouvé: C=76,79; H=9,55 Le spectre infra-rouge présente des bandes à 17-^C (cyclopentanone) et 165C cm-" (ér.oléther). 30 Bxe.-rle 12 ■7/7 _ - ne-. V,---" / -V r ^ r. c C o >".v. " ' 11-dcd ecahydrccyclcpcnta[5 ,6 ]ri&?htc[ 2,1-b jpyrane-7 {6aL: )-or.e ( vsr. mélange 1:1 dc-s isomères possibles au C^j dans £ ml de pyridine oont traité" avec G,1 ml d'eau et ~CC mg de chlorhydrate de méthexv 35 aminé et laissés au repos à la température ambiante pendant 4c heure Après dilution avec le dichlorométhane et extraction avec de la 30 70 12113 ' 2068452 saumure, on obtient 554 mg de (-)-6-(3-hydroxybutyl)-3a, jB-céthyl-3,7-dinéthoxyimino-perhydro[3H]benz[e]indane après élimination du solvant sous vide. Par chromatographie sur 50 g de gel de silice (maille de 0,2 à 0,5 mm/m chtiait la dioxime pure par élutien avec 5 des mélanges à 10 fô et à 20 % d'acétate d'éthyle et de benzène. La substance ne cristallise pas. La substance de départ peut être préparée comme décrit dans les exemples 10 et 11, ou, alternativement, comme suit: 1,5 g de (i)-6-(3-tert.butcxybu-tyl)-3aÊ-méthyl-4,5,S,9,Ça.,9b-10 hexahydro-lH-benz[e]indène-3,7-(2H,3aH)-dione sont dissous dans 25 ml d'éthanol contenant 0,15 ml de triéthylamine et 200 mg de charbon palladié à 5 i° et hydrogénés à la température ambiante e~ sous la pression normale jusqu'à ce que la consommation d'hydrogène soit terminée. Les solides sont séparés par filtration et les sol-15 vants sont élimines sous vide; cn obtient la 6-(3-tert.butcxybutyl)-3ap-méthyl-perhydro-benz[e] indène-3,7-dione racémique sous forme d'une huile présentant des bandes .infra-rouge à 1735, 1705 et 1200 cm \ Cette substance est dissoute dans 25 ml de benzène contenant ICC mg d'acide p-tcluènesulfcnique et chauffée sous reflux 20 pendant 4 heures. Après lavage du mélange froid avec de la saumure et élimination des solvants sous vide, le résidu est filtré à travers une colonne d'alumine (neutre; degré III); cn obtient ainsi la (-)-2-mcthyl-6ap-méthyl-2,3,4,4b,5,6,8,9 » 9a,9b,10,11-dcdéca-hydrocyclopenta[5,6 jnaphto[2,1-b]pyran-7(6aH)one. 25 Exemple 13 • 640 ng de (-)-6-(3-hydroxybutyl)-3ap-méthyl-3,7-diméthcxy-iini-no-perhydro[3K]benz[e]indane dans 30 ml de xylène sent traités avec 3 g de carbonate d'argent sur de la colite et chauffés à reflux sous azote pendant une heure (suivi de chromatcgrahpie sur couche 30 mince). Les solides sont séparés par filtration et lavés avec du benzène. Après élimination des solvants scus vide, cn obtient une huile qui cristallise dans l'hexane; on obtient ainsi le (- )-£-(3-oxobutyl)-3a,p-méthyl-3,7-diméthoxyimino-perhydro[3H]tenz[e]-indane fondant à 110-111°. 35 analyse: calculé pour : C=6£,93; H=c,26; I\='j,C4 trouvé: ' " 0=69,09; K=9,24; ::=S,14 70 12113 31 ' -20^452 Exemple 14 107 mg de (i)-6-(3-oxobutyl)-3a, p-méthyl-3,7-diméthoxy-imino-perhydro[3H]benz[e]indane dans 5 ml de méthanol sent traités avec 1 ml d'acide chlorhydricue 6I\ et chauffes scus reflux pendant 2 1/2 heures (suivi de chrcmatcgraphie sur couche mince). Le mélan ge est refroidi et élabore' avec du dichlorcrnéthane et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Après élimination des solvants organiquesscus vide, cn obtient la substance brute qui cristallise dans le mélange acétone/hexane; cn obtient la (i)-19-ncr-andrcst-4-ène-3,17-dione. Exemple 15 3 g de 2-méthyl-6a?-méthyl-2,3,4,4b,5,6,8,9,9a,9b,10,Il-dcdé-cahydrccyclopenta[5,6]naphto[2,l-b]pyran-7(6aH)one dans 20 ml d'éther sont ajoutés à une bouillie de 600 mg d'hydrurede lithium aluminium dans.25 ml d'éther à 10°. Après agitation pendant encore une heure à la température ambiante, l'eau est ajoutée et les solides sont séparés par filtration. Après élimination des solvants, on obtient le (i)-2-méthyl-6ap-méthyl-2,3,4,4b,5,6,6a,7,S,9,9a,9b, 10,lï-tétradécahydrocyciopenta[5,6]naphtc[2,1-b]pyran-7 ?-ol sous forme'd'un solide vitreux; le spectré infra-rouge présente cfes temee 3600 (OH) et 1680 cm-1 (énoléther). Exemple 16 837 mg de (i)-2-méthyl-6ap-méthyl-2,3,4,4b,5,c,6a,7,6,9,9a,9b 10,ll-tétradécahydrocyclopenta[5,6 ]naphtc[2,l-b-]pyran-7-?-cl (un mélange 1:1 d ' isemèr es au C ) sont disscus dans 5 ni de pyridine contenant 500 mg de chlorhydrate de méthoxyamine èt 0,2 ml d'eau. Après repos à la température ambiante pendant 46 heures (la chromatographie sur couche r.ince n'indique pas de changements après 24 heures) les produits sont isolés avec du chlorcméthane et ce la saumur'e. Après élimine tien oes solvants scus vide, cn obtient une huile oui est chromategraphiée sur 6t; g de gel ce silice (maille de 0,2-0,5 mm). Après élutich' avec des mélanges1 d'acétate d'-thyle et de benzène à 30 $-75 on obtient le (-)-6-(3-h7droxybutyl)-3a,'? -m é t h y 1-3? -hy i r c x y - 7 -m é th. o xy i m i n o - p e r h y à r o [3H] b en z [ e ] i n â a n e sbus ferme d'un solide vitreux. - - 70 12113 2068452 Exemple 17 417 mg de (i)-6-(3-hydr.oxybutyl)-3a, g-mcthyl-3p-hydrcxy-7-méthoxyimino-perhydro[3H]benz[e]indane dans 5 ni de diméthylformami de sont traités avec un mélange de 500 mg de tricxyde de chrome, 5 0,25 rl. d'acide sulfurique et 5,5 ml de dimcthylfcrnamide, et laissé au repos à la température ambiante pendant 2 heures (suivi de ■ chromatographie sur couche mince). Après diluticn avec de l'eau et une solution saturée de bicarbonate de sodium et extraction avec le dichlorométhane, cn obtient la dicétone brute scus forme d'une 10 huile. Cette substance' est dissoute dans 15 ml de methanol contenan 7,5 ml "d'acide chlorhydrique 4N et chauffée au reflux pendant 2 heures (contrôle à l'aide de la chromatographie sur couche mince) Après diluticn avec de la saumure et extraction avec du dichlorcrnéthane, on obtient la (1 )-19-nor-androst-4-ène-3,17-dione scus 15 forme d'une huile.Par chromatographie sur du gel de silice (maille de 0,2-0,5 mm),on obtient après élution avec des mélanges d'acétate d'éthyle et de benzène à 10 i* et à 20 une substance ne présentant qu'une tache et qui fond . à 145-155°. Après cristallisation dans le mélange dichloronéthane/éther isoprcpylique, on obtient la 20 (i)-19-nor-andrcst-4-ène-3,17-dione fendant à 155-157°. Exemple 18 La (-)-2-méthyl-6a,?-méthyl-2,3,4,4b,5,6,8,9,9a,9b,10,11-do-décahydrocyclc?enta[5,6]naphto[2,1-b]pyran-7(6aH)-one est transformée en le {- )-2-méthyl-6a , |3-méthyl-7a-éthynyl-2, 3 , 4 , 4b , 5 , 6, 6a, 7 ,6 ,9 25 9a,9b, 10, ll-tétradécahydrocyclopenta[5 ,6 ]naphto[2 ,1-b ]pyran-7-ol à l'aide du processus de l'exemple 3. Exemple 19 980 mg de (i)-2-méthyl-6a,p-méthyl-2,3,4,4b,5,6,£,9,9a,9b,1C,1 dodécahydrccyclcpenta[5,6]naphto[2,l-b]pyran-7(6aH)-cne dans 5 ml 3C 'de pyridine contenant 0,1 ml d'eau et 55C mg de chlorhydrate d'hydroxylamine sont maintenus à la température ambiante pendant 24 heures. Après extraction avec le dichlorométhane, cn obtient la (i )-6-(3-hydroxybutyl)-3a,2-néthyl-perhydro[3H]benz[e]indan-3,7-dione bis oxime sous forme d'une huile. 70 12113 î3 2068452 Exemrle 20 7OC r.-,£ de (^)-6-( 3-hydrcxybutyl )-3a, p-néthyl-perhydrc[ ?H]-benz[e]indan-3,7-dione-bis-cxine dissous dans du benzène contenant 4 ml de rcé t hyl -é t hy1-c ô t c ne et 7CC xg 6 'isôprcpcxyde d ' alu.T.iniu.r. 5 sont chauffé s à reflux rendant 24 heur oc-. Le r:olanL~e est additionné de soude caustique aqueuse et la (-)-£-(3-cxc-butyl)-3s»3-c-,cthyl-perhydro[3H]benz[e ]indan-3,7-d i cne -b i s -c xi ze est isolée avec du chlorure de méthylène. Bxer.r le 21 10 Le produit de l'exemple 2, h savoir la (-)-2-ir.&thyl-6ap- éthyl-2, 3, 4 , 4b,5 , 6,8,9, 9a, r'b, 10, ll-dodécahydrccyclcpenta[5 ,6 ]- naphto[2,l-b]pyran-7(6aH)-cne, est transformé en la 13-3-éthyl- gcn-4-ène-3,17-dione par les processus des exemples 12, 13 et 14 ' + \ / en passant par les intermédiaires suivants: le (- )~6- 3-hydrcxybuty 15 3a^-éthyl-3,7-diméthoxyimino-perhydro[3Kjbenz[elindane et le (-)-6-(3-cxo-butyl )-3a3-e'thyl-3,7-di"éthoxyirrir.o-perhydro[ 3H]benz[ e ]-indane. 70 12113 34 Revend i est- i ens 2068452 1. Dans un procédé pour la préparation de 3-oxc-19-nor-A -stéroîdes de la fornule dans laquelle M représente le reste de l'anneau D du noyau stcrc"de, est un groupe alcoyle primaire inférieur ccnte- 2 3 nant entre 1 et 5 atcr.es de carbone, R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène eu un greupe alccyle inférieur et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, à partir de desÂ-stéroïdes de la fornule r ch II _ t 2 _ 7 c dans lacuelle R , n"', R' et Î-. ent la même sirnificatien oue _ 4 ç " 5 ci-dessus et il représente un meure -CR" dans lecuel R est un - >- c. T* V "T _ p J' O T r r ~ ^ f* 1 r"» ~~ v" v * ; un groupe acyle ou un radical d.e la formula „ /*/= ^ \:c. v r*r. v-> # ^x- 70 12113 35 2068452 7 8 c dans laquelle R , R et R", pris seuls, représentent indépen-damr.ent un groupe alcoyle inférieur, procédé selon lequel les corposés de la formule II sent d'abord transformés en'composés de la formule iii 1 2 5 dans laquelle R , R , ÏC, R et T-i ont la même signification que ci-dessus, l'amélioration caractérisée en ce que A) on traite le compose de la formule II ci-dessus avec une 10 combinaison de chaleur et d'acide ou, alternativement, avec de la chaleur eu avec de l'acide lorsque R^ est un atome d'hydrogène, de manière à obtenir un composé de la formule iv ■ _ I 2 3 • - A dans laquelle r, , R , R , R^ et ent la meme signification que 15 ci-dessus, 3) on hydrogène le composé- de la formule IV ainsi obtenu avec un catalyseur de métal noble en présence d'une base de manière à obtenir un composé de la formule III ci-dessus et/cu C) on traite le composé de la formule III ci-dessus avec un 20 réactif de la formule r-:;h. v 70 12113 36 2068452 dans laquelle R est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou un groupe de la fornule -N 'Y dans laquelle X et Y représentent chacun indépendamment un-groupe alcoyle inférieur, ou un sel d'addition d'acide correspondant de manière à obtenir, ainsi un composé de la formule VI 12 3 5 dans laquelle R , R , R , R , R et K ont la même signification 10 que ci-dessus, D) on oxyde sélectivement le composé de la formule VI ci-dessus de manière à obtenir un composé de la formule VII _ 1 2 3 5 dans laquelle , R , R , R , R et F. ont la même signification 15 que ci-dessus, et E) on traite le composé de la formule VII ci-dessus avec un a crie aqueux dans un solvant organique inerte miscible à l'eau de manière à obtenir les 3-oxo-19-nor-AT-stércïdes de la formule I ou 20 F) on traite le conpoëe'de la formule VII ci-dessus avec un $ // 70,2113 2068452 réactif contenant une fonction carbonyle réactive de manière à obtenir un composé de la formule VIII 12 3 5 dans laquelle R , R , R , R et K ont la même signification que 5 ci-dessus, et G) on cyclise le composé de la formule VIII ci-dessus de manière à obtenir les 3-cxo-19-nor-A -stéroîdes de la formule I ci-dessus. 2. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la base utilisée dans l'étape (E) est une tri-alccyle inférieur- 10 aminé. 3. Un procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'étape (C) de la revendication 1 est effectuée en présence d'un solvant organique inerte. 4. Un procédé suivant l'une des revendications 1-3, caractérisé 15 en ce que le réactif de la formule V de la revendication 1 utilisé dans l'étape (C) de la revendication 1 est utilisé sous la forme d'un sel d'addition d'acide et ladite étape (C) est effectuée en présence d'une base. 5. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caracté-2C risé en ce que le réactif ou la méthode d'oxydation utilise dans l'étape (D) de la revendication 1 est l'acide chronique, le carbonate d'argent ou l'oxydation d'Gppenauer. 6. Un procédé suivant l'une des revendications 1 1 h :arac V u. -L. en ce l'étape ('-) de la revendication 1 est effectuée conditions a c:-:vcaticn très ooucec à ter un substituant insaturc pcuvant être prcsent dans le ccmposé de la formule- VI de la revendication 1. 7. Un procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on utilise comme réactif le trioxyde de chrome et l'acide 3Ç oulfurique dans .un II, u-di-alcoyle infériey?—alcanoyle inférieur-acide 70 12113 2068452 •s. 8. Un procédé Suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'étape (E) de la revendication 1 est effectuée avec un acide organique ou minéral aqueux dans un alcool inférieur, le tétrahydrofurane ou le dicxane. 9..Un procédé suivant l'une des revencications 1-8, caractérisé en ce que l'acide utilisé dans l'étape (S) de la revendication 1 est l'acide sulfurique, un acide halogènshydrique, un acide alca-noïque inférieur, un acide aryl-carboxylique ou un acide aryl-sul-fonique. 1C. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'étape (F) de la revendication 1 est effectuée par traitement du composé de la formule VII de la revendication 1 avec un réactif contenant des fonctions carbcnyle réactives en présence d'un acide. 11. Un procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que ledit réactif contenant des fonctions carbonyle réactives est une dialcoyl-cétone telle que l'acétone eu un acide cétcnique organique tel que l'acide pyruvique ou l'acide lévulinique. 12. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 7, 1C et 11, caractérisé en ce que la cyclisation dans l'étape (G-) de la revendication 1 est effectuée dans des conditions basiques ou acides. 13. Un procédé suivant l'une des revendications 1-12, caractérisé en ce que H"*" dans la. revendication 1 est un groupe rnéthyle ou éthyle. 14. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 13, carac- 2 térisé en ce que R et R^ dans la revendication 1 représentent chacun un atome d'hydrogène. 15. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 14, carac-térisé en ce que R dans la revendication 1 est un atome d'hydrogène 16. Un procédé suivant l'une des. revendications 1 à 15, caractérisé en ce eue M dans la formule III de la revendication 1 est V z" (CH0) 2 m dans laquelle Z" est un greupe carbonyle ou un groupe de la 70 12113 formule 1C > dans laquelle R est un ato.r.e d'hydrogéné ou un groupe acyle 12 inférieur et R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydro-5 carbyle aliphatique inférieur; et m désigne 1 ou 2. 17. Un procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que Z" est un croupe carbonyle et le composé de la fornule III est traité avec un agent d1alcynylation avant la réalisation de l'étape (G) de la revendication 1. 10 18. Un procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce 10 12 ■que R est un groupe acyle inférieur et R est un atome d'hydrogène et le groupe acyle est éliminé durant la dernière étape de la série de réactions. 19. Un procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce 15 que le composé de la formule III de la revendication 1 est le (i)-2-méthyl-6ap-éthyl-7a-éthynyl-2, 3,4 , 4b, 5, S, 6a, 7, S, 9, 9a, 9b, 10,11-tétrad écahydrocyclopenta[5,6]naphto[2,1-b]pyran-7-ol. 20. Un procédé pour la préparation de composés de la formule 1 2 3 5 - 20 dans laquelle. R , R , R , R et M ont' la mène signification que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrogène un ccmposc- ce la formule 39 2068452 70 12113 40 2068452 IV 1 2 3 5 dans laquelle R , R R , R et M ont la même signification que dans la revendication 1, avec un catalyseur de métal noble en présence d'une base. 5 . 21. Un procédé pour la préparation de composés de la formule >5^"2 iv 10 12 3 5 dans laquelle R , R , R , R et K ont la même signification que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule 1 ,2 ii 12 3 4 5 dans laquelle R , R , R , R , R et !•' ont la r.êr.e signification que. dans la revendication 1, 70 12113 41 2068452 avec une combinaison de chaleur et d'acide ou, al terne-, t ivenent, ave de la chaleur ou avec un acide lorsque est un groupe -OR^, R^ étant de l'hydrogène. 22. Un procédé suivant la revendication 21, caractérisé en ce que K est un substituant présentant la formule partielle dans laquelle Z' est un groupe carbonyle ou un greupe de la fornule OR 10 V1 dans laquelle R"^ est un atone d'hydrogène ou un groupe acyle inférieur et R"^ est un atone d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique inférieur saturé; et n désigne 1 ou 2. 23. Un procédé suivant la revendication 22, caractérisé en ce que R"1" dans la revendication 21 est un groupe néthyle ou éthyle, 2 3 5 R , R et R dans la revendication 21 représentent cr.acur. un atone d'hydrogène et n 'désigne 1. 24. Un procédé pour la préparation de composés de la fcrnule HO" VI dans laquelle R1, R*, R', R', R et K cr.t la r.c-ne s: que dans la revendication 1, caractérisé en ce eu ' on traite un composé de la forr.ul; icatic: 70 12113 42 2068452 ,5^ 2 III 12 3 5 * dans laquelle R , R , R , R et K ont la même signification que dans la revendication 1, avec un réactif de la formule R-NH, v dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 1, ou un sel d'addition d'acide correspondant. 25. Un procède' pour la préparation de composés de la formule .1 vii + T f? rr.err.e si^mncaticn dans laquelle R"L, R^, , R*\ R .et I-. on que cans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on oxyde sélectivement un comrosé de la formule 70 12113 43 2068452 H°-U.2 I VI 12 3 5 dans laquelle R , R , R , R , R et K ont la rnêne signification que dans la revendication 1. 26. Un procédé suivant l'une des revendication 2à et 25, caractérise en ce que I" est un substituant de la formule partielle dans laquelle Z est un groupe carbonyle, C=NR ou un groupe de la formule \c^r1° ^ ^ 12 R est un atome d'hydrogène eu uri groupe acyle inférieur, est un atone d'hydrogène ou un greupe hydrocarbyle aliphatique inférieur et m désigne 1 ou 2; R^ est un groupe néthyle ou o "7, c; éthyle; et R , R"' et R^ représentent chacun un atrr.e d'hydrogène. 27. Un procédé suivant la revendication 26, caractérisé en ce 10 12 que R est un atome ci'hydrogène, R"1" est un greupe alcynyle inférieur et m désigne 1. 28. Les procuits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 27. 2Ç. Un composé de la fornule 70 12113 44 2068452 IV dans laquelle K représente le reste i i anneau D du noyau stéroïde, R est un groupe alcoyle inférieur primaire contenant 2 3 1 à 5 atonies de carbone, R et R représentent chacun individuellement un atoce d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur C , et R est un atone d'hydrogène ou un groupe alccyle inférieur. 30. Un cocposé suivant la revendication 29 caractérisé en ce que K est un substituant de la formule partielle dans laquelle Z' est un groupe carbonyle ou un groupe de la formule \ /°"10 C, V1 oti R^ est un a'tcce d'hydrogène ou un groupe acyle inférieur et R^"~ est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique saturé infériar; et n désigne 1 ou 2. ■ 31. Un composé suivant la revendication 30, caractérisé en ce I 2 que R de la revendication 29 est un greupe céthyle eu éthyle, R"~, "5 5 R et R • de la revendication 29 représentent chacun un atome d'hydrogène et a désigne 1. 32. Un composé de la formule 70 12113 2068452 M/i 2 '■ VI dans laquelle K représente le reste de l'anneaj. u du noyau stéroïde, est un groupe alcoyle inférieur primaire contenir. 2 1 à 5 atomes de carbone, H et ?S représentent chacun individuellement un atome d'hydrogène ou un greupe alcoyle inférieur 5 w et H est un atome d'hydrogène eu un groupe alcoyle infériœr, et R est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou un radical de formule -N cans laquelle X et Y représente chacun individuellement un. gr: pe alcoyle inférieir . 33. Un composé de la formule VII dans lacuelle K représente le reste de l'anneau D du noyau ~\ stéroïde, est un groupe alcoyle inférieur primaire cor.tenan 2 1 à 5 atomes de carbone, R et représentent chacun individuellement un atome d'hydrogène ou un. greupe alcoyle inférieur 46 70 12113 2068452 et est un atoce d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et R est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou un radical de la fornule Y dans laquelle X et Y représentent chacun individuellement un groupe alcoxy inférieur. 34. Un composé suivant l'une des revendications 32 ou 33, caractérisé en ce que ï-i est un substituant présentant la formule partielle (0H2>m dans laquelle Z est un groupe carbonyle, C=KR ou un groupe de la formule \ OR10 "y2 10 r 12 R est un atoce d'hydrogène ou un groupe acyle inférieur, R est un atone d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique inférieur et c désigne 1 ou 2; R1 est un groupe -éthyle ou 2 "5 S éthyle; et R , R et R représentent chacun un atoce d'hydrogène, 35. Un cocposé suivant la revendication 34, caractérisé en ce R est un atone rieur et rn désigne 1. que R"*"^ est un atone d'hydrogène, R^ est un groupe alcynyle infé-