FR 2068404 A1 19710827 FR 6934926 A 19691013 69 34926 -1- 2068404 La présente invention concerne de nouveaux composés cyclo-pen-- tane-phénanthrènes de la série de l'androstane et leur procédé de " : préparation. L'invention vise plus particulier aient de nouveaux 2-formyl-18-5 Eor-17a-alkyl-17(3 méthyl-androsta-l,4,13-trien-3-ones renfermant une fonction hydroxyle en position 11 et pouvant être représentés par la formule générale : où R est un groupa alkyle inférieur ayant là 4 atomes de carbone ou un groupe vinyle ou éthyle. 10 Des composés intermédiaires particulièrement avantageux dans la préparation des dérivés de l'invention, sont : Les composés suivant l'invention, possèdent des propriétés antiandrogènes. On peut mettre en évidence l'activité antiandrogè-ne de ces dérivés 18-Nor de l'androstane chez le rat castré (la 15 prostate et les vésicules séminales augmentent un peu ou pas du tout lorsqu'on traite l'animal castré avec la testostérone et avec les composés de l'invention - inhibition de 70-80 fo de la testostérone) et chez le poussin (la croissance de la crête, stimulée par l'administration de testostérone, est complètement bloquée - inhibi 69 34926 -2- 2068404 tion de 100 $- par l'administration des composés de l'invention. Comme l'indique l'analyse spectrographique ultraviolette, les composés de l'invention, en solution aqueuse, peuvent exister également sous la forme hydratée du groupe aldéhyde en 5 -^"cm = 3^0). En solution aqueuse, on a donc l'équilibre : On peut^obgenir^les composés de l'invention à partir de 11(3-hydroxy>18-I\for-17a-alkyl-17|3-méthylandrosta-4,13-dien-3-ones, préparés par élimination rétropinacolique des hydroxyles des 17a-alkyl 17(3-hydroxy androstanes correspondants, la réaction des déri-10 vés 18-ïïor, s'ils sont préparés avec du formiate d'éthyle dans du benzène, donne les dérivés 2-hydroxyméthylène correspondants. Par réaction de ces derniers composés avec la 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone dans du dioxane (voir le brevet U.S. 3.101.353)» on prépare les 2-formyl- 11 -hydroxystéroïdes des séries 15 ou 11(3. On peut aussi préparer les nouveaux composés de l'invention à partir de 2-formyl-17a-alkyl-androsta-l,4-dien-17|3-ol-3ones hydro-xylés en position 11, par traitement avec des acides minéraux dans un solvant tel que l'acide acétique, le dioxane, le tétrahydrofura-20 ne, pour effectuer l'élimination rétropinacolique précitée. l'invention sera mieux comprise à la lecture de plusieurs exemples non limitatifs de-l'invention. EXEMPLE 1 On prépare une solution éthanolique (10 ml) de lip-hydroxy-17a-25 méthyltestostérone (lg) additionnée d'acide chlorhydrique concentré (2,3 ml). On chauffe à l'ébullition pendant 45 minutes. On verse ensuite le mélange dans de l'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques jusqu'à neutralité, on sèche sur Ua2S0^ et on évapore jusqu'à siccité. 69 34926 -3- 2068404 On recristallise le résidu de 1*évaporation dans du diéthyl éther. On recueille 681 mg de lip-hydrozy-17»17-diméthyl-18-nor-androsta-4»13-dien-2-ones ayant Tin point de fusion de 179-1802 , + 1012 (C = 1$ dans le dioxane) 5 U.V. (méthanol) 240 mu (£= 15240) max r I.R. "bande à 3390, 1650, 1612 cm"'1 Analyse : Trouvé io : C 80,1 H 9,59 Cale, io : C 79,96 H 9,40 10 pour C20H28°2 On procède comme ci-dessus pour préparer le lip-hydro:xy-18-l\for-17a-éthyl-17p-méthylandrosta-4,13-dien-3-ones , lip-hydro-xy-18-ÏJbr-17a-vinyl-17 p-méthylandr o sta-4,13-dien-3-ones et lip-hydroxy-18-Nor-17a-éthynyl-17p-méthylandro sta-4,13-dien-3-15 ones. EXMPLE 2 On opère ainsi que décrit dans l'exemple 1 en utilisant comme produit initial le lla-hydroxy-17a-méthyltestostérone. On recueille 681 mg de lla-hydroxy-17,17-diméthyl-18-ïïoran-20 drosta-4,13-dien-3-ones ayant un point de fusion de 164-1662 , £ct-7j)= + 862 (c = 1$ dans le dioxane) U.V. = \ max(méthanoi) 240 mp ( t= 15780) I.R. : "bande à 3410, 1658, 1610 cm"1 Analyse : 25 Trouvé Calculé io : C 79,96 H 9,40 pour 020H2802 . On procède ainsi que décrit précédanment pour préparer le lla-hydroxy-18-Uor-17a-éthyl-17p-méthylandrosta-4,13-dien-3-ones, 30 lla-hydroxy-18-Nor-17a-viiiyl-17p-méthylandrosta-4,13-dien-3-ones et lla-hydroxy-18-ÏIor-17a-éthynyl-17p-méthylandrosta-4,13-dien-3-ones. TirsrTiMPT.TC ^ On peut aussi préparer les composés des exanples 1 et 2, en faisant réagir,sous agitation, lg du stéroïde approprié avec 50 ml 35 d'acide chlorhydrique cencentré. On obtient une solution claire en l'espace d'environ 5 à 30 minutes. On la dilue avec de l'eau 69 34926 -4- 2068404 distillée et on extrait le produit réaetionnel avec du chlorure de méthylène. Après évaporation du solvant, le résidu cristallise ou bien, dans le second cas, est purifié par chromatographie sur alumine. 5 -RYmPT.Ti! A On peut également préparer les composés des Exemples 1 et 2, en traitant 1 g du stérolde approprié avec 2 ml d'une solution d'acide acétique et d'acide chlorhydrique concentré (rapport vo-lumique : l/l). 10 Après une durée variant entre 30 et 60 minutes, on dilue la solution avec de l'eau distillée et on extrait le produit réaetionnel avec du chloroforme ou du chlorure de méthylène, qu'on évapore à sec sous vide. Le résidu est lavé comme décrit précédemment. 15 EXEMPLE 5 A une solution benzénique (38 ml) de lip-hydroxy-17,17-di-méthyl-ÎTor-androsta-4»13-dien-3-ones (500 mg) sous agitation et sous atmosphère d'azote, on ajoute 1 ml de formiate d'éthyle, 300 mg de ÎTaH et 0,250 ml de méthanol anhydre. 20 On laisse reposer la suspension pendant 2 heures, puis on ajoute 0,5 ml de méthanol et 40 ml d'eau. On sépare la phase organique qu'on lave avec EOH à 2^ (3 x 5 ml). On ajoute les dernières eaux de lavage à la phase aqueuse précédemment séparée et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 10$ et on ajuste à un 25 pH de 3« On extrait le dérivé 2-hydroxym.éthylène obtenu, avec du chlorure de méthylène et -on utilise directement le résidu de 1' évaporation pour réagir avec le produit dit "DDQ". Dans ce but, on traite une solution de 320 mg de 2-hydroxyméthylène-18-Hbr-17,17-diméthylandrosta-4,13-dien-lip-ol-3-ones dans 7,9 ml de dioxane, 30 . avec 197 mg de "DDQ" dans 4?2 ml de dioxane. On agite la solution résultante à température ambiante pendant 5 minutes puis on filtre le mélange réaetionnel sur une colonne de 6g d'alumine et on élue avec du chlorure de méthylène. L'éluat, après évaporation à sec et recristallisation dans 35 de l'acétate d'éthyle, donne 300 mg de 2-formyl-ll(3-hydroxy-18-ïïor-17,17-diméthylandrosta-l,4-A3-trien-3-ones, ayant un point 69 34926 -5- 2068404 de fusion de 223-2242 ; F a 7 = - 14,5 (C = Ifo dans le dioxane) ~ D U.V.= A (méthanol) 242 mp - ( t= 13070) OlclX -i I.R. bande à 3435, 1704, 1660, 1651, 1622, 1590 em Analyse : 5 Trouvé i* : _ C 77,57 H 8,13 Calculé^ : C 77,27 H 8,03 V°vr V21E26°3 ' On prépare de façon analogue le lip-hydroxy-2-formyl-18-Nbr-17a- é thyl-17(3-méthylandr o s t a-1,4,13-tr ien-3-ones, lip-hydroxy-2-10 formyl-18-Hor-17a-vinyl-17p-méthylandrosta-l,4,13-"trien-3-ones et ll(3-hydroxy~2-f ormyl-18-ïïqr-17a-éthynyl-17(3-méthylandrosta-l ,4,13-trien-3-ones. "RTTOjlPLE 6 A une solution benzénique (38ml) de lla-hydroxy-17,17-diméthyl-15 Korandrosta-4,13-dien-3-ones (500 mg), on ajoute, sous agitation et sous atmosphère d'azote, 1 ml de formiate d'éthyle, 300 mg de ïTaH et 0,250 ml de méthanol anhydre. Après avoir laissé reposer la suspension pendant 2 heures dans ces conditions, on ajoute 0,5 ml de méthanol et 40 ml d'eau. 20 On sépare la phase organique qu'on lave avec KOH à 2$ (3 x 5- ml) . On ajoute ces dernières eaux de lavage à la phase aqueuse précédemment séparée et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 10$ jusqu'à un pH de 3. On extrait le dérivé 2-hydroxyméthylène ainsi obtenu avec .du chlorure de méthylène et on utilise directe-25 ment le résidu de 1 ' évaporation pour sa réaction avec du DDQ. Dans ce but, on traite une solution de 320 mg de 2-hydroxyméthylène-18-Nbr-17,17-diméthylandrosta-l!a-ol-4,13-dien-3-ones dans 7,9 ml de dioxane, avec 197 mg de DDQ dans 4,2 ml de dioxane. On agite la solution résultante à température ambiante pen-30 dant 5 minutes, puis on filtre le mélange réaetionnel dans une colonne de 6 g d'alumine et on élue avec du chlorure de méthylène. On évapore à sec l'éluat. la recristallisation dans l'acétate d'éthyle fournit 300 mg de 2-formyl-lla-hydroxy-18-Nor-17,17-diméthyl-l,4,13-trien-3-ones ayant un point de fusion de 184-35 1862 ; £a_7D = - 79,1 (C = 1$ dans le dioxane). 69 34926 -6- 2068404 U.V. =^max (méthanol) 246 m/a = ( t = 13140) I.R. bande à : 3450, 1728, 1705, 1658, 1653, 1618, 1593 cm"1 Analyse : Trouvé io : G 77,54 H 8,18 5 pour G21H2g05 Calculé : C 77,27 H 8,03 On prépare de façon analogue le lla-hydroxy-2-formyl-18-Nor-17a-éthyl-17p-méthylandrosta-l,4,13-trien-3-one, lla-hydroxy-2-formyl-18-For-17a-vinyl-17(3-méthylandrosta-l,4,13-trien-3-ones et lla-hydroxy-2-f ormyl-18-ïfor-17a-éthyi]yl-17(3-méthylandrosta-l ,4,13-10 trien-3-ones. EXMPLE 7 On laisse reposer à la température ambiante pendant 16 heures une solution de 1g de 2-formyl-17a-méthyl-ll(3, 17(3-dihydroxyan-drosta-l,4-dien-3-onas dans 50 ml d'acide acétique et 5 ml d'acide 15 chlorhydrique concentré. On évapore ensuite la solution sous vide, jusqu'à siccité, on ajoute de l'eau, on extrait avec du chloroforme qu'on lave jusqu'à neutralité. On sèche sur Ï^SO^ et on évapore à sec sous vide. Une chromatographie sur gel de silice, suivie de 1'évaporation à sec de l'éluat et de la cristallisation du 20 résidu dans de l'acétate d'éthyle, donne le produit final qui a un point de fusion de 223-224e C, £a= -14e (C = 1$ dans le dioxane. EXEMPLE 8 On opère ainsi que décrit dans l'exemple 7 avec, comme pro-25 duit initial, le 2-x ormyl-17a-m éthyl-lla,17 p-dihydroxyandro sta-l,4-dien-3-ones. On recristallise le produit final dans de l'acétate d'éthyle et de la ligroine. Point de fusion = 184-1862C , /Ta JD= - 792 (c = Ifo dans le dioxane) . Bien entendu, l'invention .n'est nullement limitée aux exem-30 pies décrits et représentés, elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans s'écarter pour cela de l'esprit de l'invention. 69 34926 ■7- 2068404 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés 18-Norandrostanes caractérisés en ce qu'ils comportent un groupe hydroxyle en position 11, un groupe formyle en position 2, hydraté ou non, et une double liaison en position 13, suivant la formule : 5 où R.j est un radical formyle ou dihydroxyméthyle et R^ est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe vinyle ou éthy-nyle. 2 - Procédé de préparation des dérivés suivant la revendication 1, qui consiste à faire réagir un ttoup»-11-hydroxy-18-Nor-17 (?»- 10 méthyl-17^t -alkyl-androsta-4,13-dien-3-ones avec du formiate d'éthyle en solution dans un solvant, pour former le dérivé hydroxymé-thylène correspondant® On fait ensuite réagir ce dernier avec la 2,3-dichloro-5,6-dicyan-p-benkoquinone en solution dans le dioxane pour obtenir le 2-formyl-A1'^' 1^-11-hydroxy-18-]Jor-17P -méthyl-17^-15 alkyl correspondant. 3 - Procédé suivant la revendication 2 dans lequel le solvant est choisi dans le groupe formé par le benzène, toluène, tétrahy-drofurane, dioxane, diéthyl éther. 4 - Procédé de préparation des dérivés suivant la revendication 20 1 qui consiste à traiter les 2-formyl-11 ^ , 17 -dihydroxy-l7^ff- méthylandrasta-1,4-dien-3-ones des séries a et {3 avec un acide minéral pour obtenir les dérivés 2-formyl-^-trien-l8-Hor-l7 ^ -méthyl-17 et-alkyle correspondants dérivés. 5 - Nouveaux composés 11-hydroxy-2-hydroxyméthylène-18-Ior-1?p-25 méthyl-17-# -alkylandrosta-4,13-dien-ones de formule : 69 34926 -8- 2068404 tion 2. 6 - Médicaments à activité antiandrogène caractérisés en ce qu'ils sont constitués par au moins un dérivé suivant la revendication 1.