FR 2059547 A1 19710604 FR 7026805 A 19700721 70 26805 2059547 La présente invention a pour objet de nouveaux stérol-des répondant à la formule I 5 (I) — H 0 10 dans laquelle R^ représente l'hydrogène ou vin groupe alkyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone. L'invention concerne également un procédé permettant de préparer les composés qui viennent d'être définis, ainsi que leur application en thérapeutique, à 15 titre de principes actifs de médicaments. composés de formule I a) on soumet, en milieu acide aqueux, un composé de formule II Selon le procédé de l'invention, pour préparer les 20 (II) dans laquelle a la signification déjà donnée et Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à une hydrolyse avec réarrangement, ou ^0 b) on soumet un composé de formule III 55 (formule III voir page suivante) 70 26805 2 2059547 (m) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, à un réar-10 rangement, ou c) on oxyde le groupe 17/3-(1-hydroxyéthyte) d'un composé de formule IV 15 __ H (IV) 20 25 dans laquelle R.^ a la signification déjà donnée, en groupe 170-acétyle, ou d) on soumet un composé de formule V (V) 30 35 dans laquelle R.^ a la signification déjà donnée et le cycle A possède la structure i) (i) 70 26805 3 2059547 dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, ou la structure ii) ^ " (il) 5 à une oxydation en milieu acide. Le procédé décrit sous a) peut être réalisé de la manière suivante: On soumet les composés de formule II à une hydrolyse 10 avec réarrangement en milieu aqueux fortement acide, c'est-à-dire à une valeur de pH inférieure à 2, de préférence comprise entre 1 et 2. On peut également opérer sous des conditions moins acides, par exemple à un pH compris • entre et 4, mais il est nécessaire dans ce cas de laisser la réaction se poursuivre pen-15 dant plus longtemps. Pour obtenir un milieu fortement acide, on peut utiliser l'acide sulfurique, l'acide p-toluène-suifonique, l'acide chlorhydrique ou l'acide oxalique; pour opérer en milieu moins acide, on peut utiliser l'acide oxalique ou l'acide acétique. La réaction est effectuée à des températures comprises 20 entre 0 et 100°, de préférence comprises entre 20 et 70°, avantageusement dans lin solvant organique inerte miscible à l'eau, par exemple dans un alcool inférieur tel que le mëthanol. Lorsque l'acide organique peut être utilisé comme solvant, on effectuera avantageusement la réaction dans un excès de cet acide. 25 Le procédé décrit sous b) peut être réalisé de la manière suivante: On soumet les composés de formule III à un réarrangement sous les mêmes conditions que celles décrites sous b), à l'exception qu'il n'est pas essentiel d'opérer en présence d'eau. 350 Le réarrangement des composés de formule III peut également être effectué en milieu basique, par exemple en employant une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, à une concentration comprise entre environ 0,01N et 2N. Le réarrangement en milieu basique est 35 effectué avantageusement dans un solvant organique inerte, de préférence miscible à l'eau, tel que le dioxanne, le méthanol ou 70 26805 4 2059547 l'éthanol. La réaction est effectuée avantageusement à une température comprise entre 20 et 120°, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel; la durée de la réaction peut varier entre 1/4 d'heure et 6 heures. 5 Le procédé décrit sous c) peut être réalisé comme suit: L'oxydation des composés de formule IV peut être effectuée selon les méthodes d'oxydation usuelles qui permettant de transformer un alcool secondaire en une cétone. On peut p£,r-10 exemple oxyder les composés de formule IV selon la méthode d'Oppenauer en les traitant au reflux par du tertio-butylate d'aluminium, dans un solvant organique inerte* tel que l'acétone et le benzène ou le toluène. On peut également oxyder les composés de formule IV en les traitant au reflux par du carbonate 15 d'argent, dans un solvant organique inerte, par exemple îe benzène. Une autre méthode d'oxydation consiste à traiter les composés de formule IV par de l'anhydride chromique, à des températures comprises entre 0 et 30° dans un solvant organique inerte, comme par exemple la pyridine, l'acétone ou le diméthyl-20 formamide. L'oxydation au moyen de l'anhydride chromique peut éventuellement être effectuée en présence d'un acide, par exemple en présence d'un acide minéral, tel que l'acide sulfurique, ou d'un acide organique, tel que l'acide acétique. Lorsque l'acide organique peut servir de solvant, on utilisera un excès dé cet 25 acide. Le procédé décrit sous d) peut être réalisé de la manière suivante: L'oxydation des composés de formule V qui possèdent la structure i) dans le cycle A, composés qui sont représentés par 3° la formule Va 35 (formule Va voir page suivante) BAD ORIGINAL" 70 26805 5 2059547 U H (Va) dans laquelle R^ et Rg ont les significations déjà données, est effectuée en milieu acide et en présence d'eau, en utilisant 10 l'anhydride chromique comme agent d'oxydation. On opère avantageusement en milieu aqueux fortement acide, c'est-à-dire à une valeur de pH inférieure à 3* de préférence à un pH compris entre 1 et 2. On peut également opérer en un milieu aqueux moins acide, par exemple à un pH compris entre 3 et 4. Le milieu acide 15 peut être obtenu en utilisant les acides qui se trouvent décrits sous a). L'oxydation peut être effectuée dans un solvant organique inerte,"comme par exemple l'acétone, la pyridine ou le diméthylformamide, à des températures comprises entre 0 et 50°, de préférence comprises entre 20 et 30°. 20 L'oxydation des composés de formule V qui possèdent la structure ii) dans le cycle A, composés qui sont représentés par la formule Vb 25 30 CHOH —-H (Vb) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, est effectuée en milieu acide en utilisant l'anhydride chromique comme agent d'oxydation. On opère soit en présence d'eau, soit en l'absence 35 d'eau. Pour oxyder les composés de formule Vb, il est avantageux d'employer le milieu réactionnel utilisé pour oxyder les composés 70 26805 6 ' 2059547 de formule Va, la présence d'eau, cependant, n'étant pas absolument nécessaire dans le cas présent. La réaction est effectuée à des températures comprises entre 0 et 50°, de préférence comprises entre 20 et 30°. 5 Les. composés de formule I ainsi obtenus peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit sous a), peuvent être obtenus par oxydation du groupe 17j8-(l-hydroxyéthyle) des composés de 10 formule Va. Pour oxyder les composés de formule Va, on utilise le procédé décrit sous c) en opérant, cependant, en l'absence d'acide. Les composés de formule III, utilisés comme corps de départ dans le procédé décrit sous b), peuvent être obtenus à 15 .partir des composés de formule II par hydrolyse en milieu faiblement acide comme cela est décrit sous a), mais en opérant de préférence pendant une durée inférieure à 3 heures. Les composés de formule III ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés selon les méthodes habituelles. 20 Les composés de formule IV, utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit sous c), peuvent être obtenus en soumettant les composés de formule Va à une hydrolyse avec réarrangement en milieu acide aqueux, comme cela est décrit sous a). Les composés de formule Vb, utilisés comme produits de 25 départ dans le procédé décrit sous d), peuvent être obtenus en soumettant les composés de formule Va à une hydrolyse en milieu faiblement acide comme cela est décrit sous a), mais en opérant de préférence pendant une durée inférieure à 3 heures. Les composés de formule Va, utilisés comme corps de 30 départ dans le procédé décrit sous d), peuvent être obtenus en réduisant le noyau aromatique des composés de formule VI 35 (formule VI voir page suivante) 70 26805 7 2059547 (VI) 10 15 20 25 30 dans laquelle et R2 ont les significations déjà données. La réduction des composés de formule VI peut être effectuée selon la méthode de Birch. A un mélange constitué du composé de formule VI, d'ammoniac liquide et d'un donneur de proton, comme par exemple un alcool inférieur tel que le tertio-butanol ou l'éthanol, on ajoute un métal léger, comme par exemple le sodium/ le potassium ou le lithium. L'ammoniac servant de milieu réac-tionnel, la température et la pression doivent être choisies de telle sorte que l'ammoniac demeure à l'état liquide. La réduction est effectuée avantageusement à des températures comprises entre -70 et +30°, de préférence à la température d'ébullition de l'ammoniac. Si on le désire, on peut opérer dans un solvant organique inerte, par exemple dans un éther cyclique tel que le tétrahydrofuranne. La réduction est effectuée avantageusement à la pression atmosphérique. Les composés de formule VI peuvent être obtenus par hydratation des composés de formule VII dans laquelle et R^ ont les significations déjà données. On traite d'abord les composés de formule VII dans un solvant organique inerte, comme par exemple le tétrahydrofuranne, à des 70 2b»QS 8 2059547 températures comprises entre 10 et 50°, de préférence compx-xtjeK entre 20 et 30°, par du borane et on traite ensuite le produit de la réaction, sous des conditions basiques, par exemple en présence d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de 5 sodium, par de l'eau oxygénée, à des températures comprises entre -10 et +15°» de préférence comprises entre 0 et 5°» La-réaction est effectuée avantageusement sans isoler 1'intermédiai re qui s'est formé par réaction du composé de formule VII avec le borane. On peut utiliser le borane soit à l'état pur, soit 10 dissous dans un solvant organique inerte, comme par exemple le tétrahydrofuranne. Les composés de formule VII peuvent être obtenus en introduisant le groupe éthylidène dans des composés de formule VIII 15 (VIII) 20 dans laquelle R^ et R,, ont les significations déjà données. L'introduction du groupe éthylidène est effectuée avantageusement en utilisant la réaction de Wittig. On fait réagir un composé de 25 formule VIII avec un ylure de triaryléthylphosphonium, tel que l'ylure de triphényléthylphosphonium, que l'on obtient in situ par action d'une base forte, comme par exemple l'anion diméthyl-sulfinyle (méthylsulfinyl—méthanure de sodium), dans un solvant inerte, comme par exemple le diméthylsulfoxyde, sur un halogénure 30 de triaryléthylphosphonium tel que l'iodure de triphényléthylphosphonium. On opère avantageusement à des températures comprises entre 50 et 120°, de préférence comprises entre 60 et 100e » Les composés de formule VIII, utilisés comme produits de départ, sont des composés nouveaux; ils font partie de la 35 présente invention de même que leur procédé de préparation qui est décrit ci-après. 70 26205 9 2059547 Pour préparer les composés de formule VIII, on dissocie l'acétal cyclique en position 17 d'un composé de formule IX 10 (IX) 15 20 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données. Le clivage de la liaison acétal peut être effectué par exemple en utilisant le procédé décrit sous a), en opérant de préférence sous des conditions fortement acides. Les composés de formule IX peuvent être préparés par réduction du groupe carbonyleen position 11 des composés de formule X (X) 25 dans laquelle R-^ et R2 ont les significations déjà données. Le groupe carbonyla en position 11 des composés de formule X peut être réduit par exemple selon la méthode de 30 Wolff-Kishner. On chauffe, par exemple à une température de 130°, le composé de formule X avec l'hydrazine ou avec un mélange de dichlorhydrate d'hydrazine et d'hydrate d'hydrazine, dans un solvant miscible à l'eau ayant un point d'ébullition d'au moins 210°, comme par exemple le diéthylèneglycol ou le triéthylène-35 glycol. L'hydrazone ainsi formée peut être transformée en composé de formule IX par reflux continu et élimination de l'eau par 70 26*05 10 2059547 10 distillation en présence d'un hydroxyde de métal alcalin, tel que 1'hydroxyde de sodium ou de potassium. Les composés de formule X peuvent être, obtenus en faisant réagir, en présence d'une base forte, des composés de formule XI R, (XI) dans laquelle et R,> ont les significations déjà données, avec 15 des composés de formule XIV CH^-Z (XIV) dans laquelle Z représente un atome d'halogène, autre que le fluor,ou l'anion d'un acide sulfonique organique. Comme composés de formule XIV, on peut utiliser par exemple le chlorure de 20 méthyle, le bromure de méthyle, l'iodure de méthyle, un aryl-sulfonate de méthyle, comme par exemple le p-toluènesulfonate de. méthyle, et un alkylsulfonate de méthyle, comme par exemple le méthane-suifonate de méthyle. Comme base forte, on peut utiliser un composé de formule XV 25 M-A (XV) dans laquelle M représente un métal alcalin tel que le sodium ou le potassium, et A représente l'hydrogène, un groupe alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe -NH^ ou -CH^-SO^CH^. La réaction est effectuée avantageusement sous line 30 atmosphère de gaz inerte, par exemple sous atmosphère d'azote, et dans un solvant organique inerte, comme par exemple le tert.- . butanol ou le diméthylsulfoxyde. Comme solvant, on peut également utiliser le composé de formule XIV lorsque celui-ci est liquide sous les conditions de la réaction; il sera alors utilisé en un 35 excès correspondant à 10-200 fois la quantité théorique. On utilisera de préférence l'iodure de méthyle comme composé de 70 26805 ii 2059547 formule XIV et le tert.-butylate de potassium comme composé de formule XV. La réaction est effectuée à des températures comprises entre -10 et +60°; il est préférable cependant de refroidir d'abord le mélange réactionnel avec de la glace et ensuite de 5 laisser la température remonter jusqu'à la température ambiante. Les composés de formulesXIV et XV, utilisés comme produits de départ, sont connus ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues à partir de produits connus. Les composés de formule XI peuvent être obtenus par 10 oxydation des composés de formule XII dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données. 20 L'oxydation du groupe hydroxylique en position 11 des composés de formule XII peut être effectuée selon la méthode décrite par Pfitzner et Moffatt dans J.Am.Chem.Soc. 87, 5661 et 5^70 (1965). Cette méthode consiste à utiliser le diméthylsulfoxyde, le dicyclohexylcarbodiimide et une source de protons ainsi qu'un 25 acide phosphorique anhydre ou l'acide dichloroacétique'. La réaction est effectuée avantageusement dans un solvant organique inerte, comme par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, à des températures comprises entre 15 et 35°, de préférence comprises entre 20 et 30°. L'oxydation du groupe hydroxy-30 lique peut également être effectuée à l'aide du réactif de Jones [j.Chem.Soc.39 (1946), et Reagents for Organic Synthesis, Pieser and Fieser, page 1423. Pour préparer les composés de formule XII, utilisés comme produits de départ, on éthérifie le groupe hydroxyle 35 phénolique des composés de formule XIII 70 26S05 12 2059547 (XIII) dans laquelle a la signification déjà donnée. 10 ta réaction peut être effectuée par exemple au moyen, d'agents d1 ai coy la t i on, comme par exemple un iodure d'alkyle contenant de 1 à- 4 atomes de carbone. On opère avantageusement en milieu basique, par exemple en présence de carbonate de potassium anhydre, dans un solvant organique inerte, par exemple 15 dans un alcool inférieur tel que le méthanol. La réaction est effectuée à des températures comprises entre 60 et 100°, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Lorsque le solvant utilisé est un alcool, on choisira de préférence celui qui correspond à l'agent d'alcoylation, 20 Les composés de formule XIII, utilisés comme produits de départ, sont connus ou peuvent être préparés à partir de substances connues selon des procédés connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont 25 toutes exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 17 30 On chauffe à l'ébullition âu reflux pendant 3 heures sous agitation un mélange de 15 g de 17~éthylènedioxy-oestra-l23, 5(10)-triène-3,ll£-diol, de 30 g de carbonate de potassium anhydre, de 75 ml de méthanol et de 60 ml d1iodure de méthyle. * On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on le dilue par 35 addition de 200 ml d'eau. On élimine le méthanol et l'iodure de méthyle par distillation sous pression réduite et on extrait le 70 26805 15 2059547 résidu aqueux à 2 reprises avec du chlorure de méthylène. On réunit les extraits organiques, on lave la solution globale avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on élimine le solvant. Après 5 reeristallisation du résidu drévaporation dans l'éther diéthylique, on obtient le 17-éthylènedioxy-ll|3-hydroxy-3-méthoxy-oestra-l,3, 5(10)-triène fondant la 125-126°. b) 17-éthylène-dio^-3-méthoxy-oestra-l, 3,5(10)-triène-ll-one Tout en agitant, on ajoute 3 ral de pyridine et 9*3 S 10 de N,N-dicyclohexylcarbodiimide à une solution de 5A3 S de 17-éthylènedioxy-110-hydroxy-3-méthoxy-oestra-l,3,5(lO)-triène dans un mélange de 25 ml de diméthylsulfoxyde et de 25 ml de benzène. On refroidit ensuite le mélange, on ajoute 1,5 ml d'acide dichloroacétique et on agite à la température ambiante 15 pendant 1 heure et demie. Après cela, on dilue le mélange par addition goutte à goutte de 50 ml d'éther diéthylique et d'une solution de 4 g d'acide oxalique dans 10 ml de méthanol. On agite la suspension ainsi obtenue pendant 40 minutes à la température ambiante et la filtre. On évapore le filtrat à siccité et on 20 répartit le résidu entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse à 10$ de bicarbonate de sodium. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité sous pression réduite. On chromatogra-phie le résidu d'évaporation sur une colonne de gel de silice 25 en utilisant, comme éluant, un mélange de chloroforme et de méthanol en proportion variable. On réunit les fractions obtenues par élution avec du chloroforme à 5$ de méthanol, et on les évapore à siccité. On recristallise le résidu d'évaporation dans vin mélange à parts égales d'hexane et d'éther diéthylique; on ob-30 tient ainsi la 17-éthylènedioxy-3-méthoxy-oestra-l,3,5(10)-triène-11-one fondant à 122-123°. c) 17-éthylènedioxy-3-méthoxy-9a^®éthyl-oestra-l,3,5(10)-triène-11-one On ajoute pendant 10 minutes, sous agitation et sous 35 atmosphère d'azote, 120 ml d'une solution 1,1 molaire de tertio- 70 26005 14 205954/ butylate de potassium dans du tertio-butanol à une solution de 10*5 g de 17-éthylènedioxy-3-méthoxy-oestra-l,3*5(10)-triène-11-one dans 300 ml d'iodure de méthyle, refroidie par vin bain de glace. On laisse ensuite la température remonter à la température 5 ambiante et on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures. Après cela, on délaie le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau et on extrait à 2 reprises avec du chlorure de méthylène. On réunit les extraits organiques, on lave la solution globale à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant. 10 On recristallise l'huile ainsi obtenue dans de l'éther diéthylique, ce qui donne la 17-éthylènedioxy-3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-1,3,5(10)-triène-ll-one fondant à 142-145°. d) 17-éthylènedioxy-3~raétho^-9a-méthyl-oestra-l,3i5(10)-triène 15 On chauffe pendant 2 heures et demie à 130° vin mélange de 534 mg de 17-éthylènedioxy-3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-l,3,5 (10)-triène-ll-one, de 1 g de dichlorhydrate d'hydrazine, de 5 g d'hydrate d'hydrazine et de 35 g de triéthylèneglycol. On ajoute ensuite 1,8 g d'hydroxyde de potassium en pastilles et on chauffe 20 pendant 2 heures et demie à 210°, tout en éliminant lentement par distillation un mélange d'hydrazine et d'eau. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on le dilue avec de l'eau, ce qui provoque la formation d'un précipité. On sépare le précipité par filtration, on le dissout dans du chlorure de méthylène, on 25 sèche la solution sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. Après cristallisation du résidu d'évaporation dans un mélange d'hexane et d'éther diéthylique, on obtient le 17-éthylènedioxy-3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-l,3,5(10)-triène fondant à 115°. e) 3-méthoxy-9oi-méthyl-oestra-l,3*5(10)2triène-17;one 30 A une solution chaude de 220 mg de 17-éthylènedioxy-3- méthoxy-9a-méthyl-oestra-l,3*5(10)-triène dans 5 «il de méthanol, on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique 2N et on chauffe le mélange pendant 5 minutes à l'ébullition au reflux. On refroidit ensuite le mélange réactionnel ce qui provoque la formation de cristaux. 35 On sépare les cristaux par filtration et on les lave avec une faible quantité d'éther diéthylique; on obtient ainsi la 70 26805 15 2059547 3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-l,3*5(10)-triène-17-bne fondant à 190-192°. f) 17-éthylidène-3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-l,3,5(10)-triène On ajoute rapidement à la température ambiante une 5 solution de 22,4 g d'iodure de triphényléthylphosphonium dans 90 ml de diméthylsuifoxyde à une solution de méthylsulfinyl-méthanure sodique préparée par action de 2,4 g d'hydrure de sodium sur 45 ml de diméthylsulfoxyde. Au mélange rouge foncé ainsi obtenu, on ajoute 4 g de 3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-l,3,5 10 (l0)-triène~17-one et on maintient le mélange réactionnel à 60° pendant 18 heures. On délaie ensuite le mélange réactionnel dans 200 g de glace, on extrait avec de l'éther de pétrole et on filtre la solution d'éther de pétrole sur 13 g d'alumine d'activité I. Après évaporation du solvant, on obtient le 17-éthylidène 15 3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-l,3*5(10)-triène. S) ilêliiz^ydroxyéthyl^-^-inéthoxy-ga-méthyl-oestra^li^iMlOil triène A une solution de 500 mg de 17-éthylidène-3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-l,3,5(10)-triène dans 3° ml de tétrahydrofuranne, 20 on ajoute 2,5 ml d'une solution molaire du commerce de borane dans le tétrahydrofuranne. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 90 minutes à la température ambiante, on ajoute 6,1 ml d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium et ensuite goutte à goutte, à 0°, 2,5 ml d'une solution à 30$ d'eau oxygénée 25 On laisse reposer pendant une heure et demie à 0°, on ajoute 100 ml d'eau et on extrait le mélange avec de l'éther diéthylique On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et on évapore le solvant; on obtient ainsi le 17/3-(l-hydroxyéthyl)-3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-l,3,5(10)-triène. 30 h) 17/3- (1-hydroxyéthyl)-3-rnéthoxy-9a-méthyl-oestra-2i5(10)-diène On ajoute par petites portions 0,8 g de lithium à une solution de 3,6 g de 17/3-(l-hydroxyéthyl)-3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-l,3,5(10)-triène dans un mélange de 100 ml d'ammoniac liquide, de 30 ml de tétrahydrofuranne et de 20 ml de tert.-35 butanol,maintenu à l'ébullition à -30°. On maintient le mélange à -30° pendant 3 heures puis on ajoute avec précaution 30 ml de 70 26805 16 2059547 méthanol et on laisse ensuite l'ammoniac s'évaporer. On ajoute ensuite 200 ml d'une solution aqueuse 0,5 molaire d'hydroxyde de sodium refroidie par de la glace et on extrait le mélange avec de l'éther diéthylique. On sèche la solution éthérée sur sulfate 5 de sodium et on l'évaporé; on obtient ainsi le rf/B-fl-hydroxy-éthyl)-3-méthoxy-9a-methyl-oestra-2,5(10)-diène. i) 17/3-acétyl-3>-méthoxy-9a-méthyl-oestra-2,5(10) -diène A un mélange de 260 mg d'anhydride chromique dans 10 ml de pyridine, on ajoute 302 mg de 17/3-(1-hydroxyéthyl)-3-mé thoxy» 10 9a-méthyl-oestra-2,5(10)-diène et on maintient le mélange à 25° pendant 18 heures. On ajoute ensuite de la glace et on extrait au benzène. On filtre la solution benzénique sur une courte colonne contenant 10 g d'alumine d'activité I-II et on évapore le filtrat à siccité. Après cristallisation du résidu d'évaporation dans 15 un mélange à parts égales d'acétone et d'hexane, on obtient, à l'état pur, le 17/3-acétyl-3-méthoxy-9a-niéthyl-oestra-2,5(10)-= diène. j) 170-acétyl-9a-méthyl-oestra-5(lO)-ène->-one On mélange une solution de 1 g de 170-acétyl-3-méthoxy-20 9a-méthyl-oestra-2,5(10)-diène dans 80 ml de méthanol avec une solution de 1 g d'acide oxalique dans 20 ml d'eau et on maintient le mélange ainsi obtenu à 50° pendant 3° minutes. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 20 ml et on le délaie dans de lleau glacée. On sépare 25 par filtration le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau jusqu'à neutralité et on le sèche. Après cristallisation dans un mélange à parts égales d'acétone et d'hexane, on obtient la 170-acétyl-9a-méthyl-oestra-5(10)-ène-3-one. k) 17/3-acétyl-9a-niéthyl-oestra-4-ène-3-one 30 On chauffe à 40° une solution de 1 g de 170-acétyl-Sa- méthyl-oestra-5(10)-ène-3-one dans 80 ml de méthanol avec 5 ml d'acide chlorhydrique 5N. Au bout de 30 minutes, on ajoute un mélange d'eau et de glace et 1 g d'acétate de sodium et on sépare par filtration le précipité qui s'est formé. On lave le précipités 35 on le sèche et on le recristallise dans un mélange de dichlorure de méthylène et d'éther diéthylique. On obtient ainsi la 17/3- BAD ORldSNAL 7.0 26805 17 2059547 acétyl-9a-méthyl-oestra-4-ène-3-one fondant à I5I-I550. Exemple 2 17/3-acétyl-9a-méthyl-oestra-4- ène-3-one On mélange une solution de 1 g de 17j3-acétyl-9a-méthyl-5 oestra-5(10)-ène->-one dans 10 ml d'éthanol avec 10 ml d'une solution aqueuse 0,1N d'hydroxyde de potassium et on chauffe le mélange ainsi obtenu à l'ébullition au reflux pendant une heure. On délaie ensuite le mélange dans de l'eau et on sépare par filtration le précipité qui s'est formé. On'lave le précipité 10 à l'eau jusqu'à neutralité et on le sèche. Après cristallisation dans un mélange de dichlorure de méthylène et d'éther diéthylique, on obtient la 170-acétyl-9a-méthyl-oestra-4-ène-;3-one fondant à I5I-I550. Exemple 3 15 17j3-acétyl-9a-méthyl-oestra-4-ène-3-one On procède de la manière décrite au paragraphe k) de l'exemple 1 mais on remplace la 170-acétyl-9a-înéthyl-oestra-5(lO) ène-35-one par une quantité à peu près équivalente de 170-acétyl- 3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-2,5(10)-diène obtenu au paragraphe i) 20 de l'exemple 1; on obtient ainsi la 170-acétyl-9 4-ène-j5-one fondant à I5I-I550. Exemple 4 17g-acétyl-9a-niéthyl-oestra-4-ène->-ofle a) 17£-(l-hydroxyéthyl)-9a-méthyl-oestra-4-ène--3-one 25 On opère comme cela est décrit au paragraphe k) de l'exemple 1 mais on remplace la 170-aeétyl-9a-niéthyl-oestra-5(lO) ène-3-one par une quantité à peu près équivalente de 170-(1-hydroxyéthyl)-3-méthoxy-9a-niéthyl-oestra-2,5(10)-diène obtenu au paragraphe h) de l'exemple 1; on obtient ainsi la, 170-(1-30 hydroxyéthyl) -9a-méthyl-oestra-4-ène-j5-one. b) 170:;acét£l22a-méth£l-oestra-4-ène-2i22! On procède de la manière décrite au paragraphe i) de l'exemple 1 mais on remplace le 17/3-(i~hy dro;:y éthyi)-3-méthoxy-$a méthyl-oestra-2,5(10)-diène par une quantité à peu près équiva-35 lente de 170- (l-hydroxyéthyl)-9o;"inéthy.'i.-c*estra-4-ene-jj-Gnej on obtient ainsi la 170-acétyl-9a-méthyl-oestr?.-4-ène~3 one fondant 70 26805 18 2059547 à 151-155°• Exemple 5 17 Tout en refroidissant, on ajoute 2,7 g d'anhydride 5 chromique à une solution de 2,7 g de 17jS- (l-hydroxyéthyl)-9a-méthyl-oestra-4-ène-3-one [obtenue à l'exemple 4 a)] dans 70 ml de diméthylformamide et on ajoute ensuite 50 ml de diméthyl-formamide contenant 2 ml d'acide sulfurique concentré. On laisse reposer le mélange rouge foncé ainsi obtenu pendant 2 heures à 10 la température ambiante et on l'extrait en l'agitant avec un mélange d'eau et d'éther diéthylique. On sépare la phase éthérée, on la lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. Après recristallisation du résidu d'évaporation dans un mélange 15 d'éther diéthylique et de chlorure de méthylène dans le rapport 5:1, on obtient la 17/3-acétyl-9a-méthyl-oestra-4-ène-3-one fondant à 151-155°• Exemple 6 17ff-acétyl-13-éthyl-9a-ifléthylgona-ii~ène-3-one 20 a) 170-acétyl-13-éthyl-3-méthoxy-9a-méthylgona-2,5(lO)-diène On procède de la manière décrite au paragraphe a) de l'exemple 1 mais on remplace le 17-éthylènedioxy-oestra-l,3,5 (lO)-triène-3,H0-diol par une quantité à peu près équivalente de 13-éthyl-17-éthylènedioxy-gona-l,3,5(10)-triène-3,llj3-diol, 25 et on effectue la suite des opérations décrites aux paragraphes a) à i) de l'exemple 1; on obtient ainsi le 17j3-acétyl-13-éthyl-3-méthoxy-9a-méthylgona-2,5(10)-diène. b) ilêi§eétyl-13-éthyl-9a-méthylgona-4-ène33-oiie On procède de la manière décrite au paragraphe k) de 30 l'exemple 1 mais on remplace la 17/3-acétyl-9a-méthyl-oestra-5(lO)-ène-3-one par une quantité à peu près équivalente de 17/3-acétyl-13-éthyl-9a-méthylgona-2,5(10)-diène; on obtient ainsi la 17/3-acétyl-13-éthyl-9a-méthylgona-4-ène-3-one. Exemple 7 35 17g-acétyl-9a-méthyl-oestra-4-ène-3-one a) 17/3-acétyl-3-éthoxy-9a-méthyl-oestra-2,5(10)-diène 70 26805 19 2059547 On procède de la manière décrite au paragraphe a) de l'exemple 1 mais on remplace le méthanol et l'iodure de méthyle par des quantités à peu près équivalentes d'éthanol et d'iodure d'éthyle; on obtient ainsi le 17-éthylènedioxy-3-éthoxy-llj3-5 hydroxy-oestra-l,3,5(lO)-triène que l'on transforme en 170-acétyl-3-éthoxy-9a~méthyl-oestra-2,5(10)-diène comme cela est décrit auxparagraphes b) à i) de l'exemple 1. b) 17g-acétyl-9a-méthyl-oestra-4-ène->;2ï}® On opère comme cela est décrit au paragraphe k) de 10 l'exemple 1 mais on remplace la 17/3-acétyl-9a-méthyl-oestra-5(lO)-ène-3-one par une quantité à peu près équivalente de 17£-acétyl- 2-éthoxy-9a-méthyl-oestra-2,5(10)-diène; on obtient ainsi la 17j8-acétyl-9"-rnéthyl-oestra-it—ène-3-one fondant à 151-155°• Exemple 8 15 17/3-acétyl-9g-méthyl-oestra-4-ène-3-Qfte On procède comme cela est décrit à l'exemple 5 mais on remplace la 17/3-(l-hydroxyéthyl)-9a-méthyl-oestra-4-ène-3-one par une quantité à peu près équivalente de 17/3-(l-hydroxyéthyl)- 3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-2,5(10)-diène; on obtient ainsi la 20 17/3-acétyl-9a-méthyl-oestra-4-ène-3-one fondant à 151-155° • Exemple 9 17g-acétyl-13-propyl-9a-méthylgona-4-ène-3-one a) 17§-açétyl-13-propyl-9a-méthylgona-2,5(10)-dlène On opère comme cela est décrit au paragraphe a) de 25 l'exemple 1 mais on remplace le 17-éthylènedioxy-oestra-l,3, 5(lO)-triène-3,110-diol par une quantité à peu près équivalente de 13-propyl-17-éthylènedioxy-gona-l,,3,5(10)-triène~3,ll/3-diol, et on effectue la suite des opérations décrites aux paragraphes a) à i) de l'exemple 1; on obtient ainsi le 17/3-acétyl-13-propyl-30 9a-méthylgona-2,5(10)-diène. b) 17£-açétyl-13;;propyl-9a-méthylgona-4-ène-3-one On opère comme cela est décrit au paragraphe k) de l'exemple 1 mais on remplace la 17/3-acétyl-9a-méthyl-oestra-5(10)-ène-3-one par une quantité à peu près équivalente de 17/3-acétyl-35 13-propyl-9ût-méthylgona-2,5(10)-diène; on obtient ainsi la 17£-a c éty1-13-propy1-9a-mé thylgona-4-ène-3-one. 70 26805 ao. 2059547 Exemple 10 17g-acétyl-9a-niéthyl-oestra-4-ène-3-one a) iIêiiii^ydroxyéthyl)-9a-méthyl-°estra-5(10)-ène-3-one On procède de la manière décrite.au paragraphe j) de 5 l'exemple 1 mais on remplace le 17/3-acétyl-3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-2,5(10)-diène par une quantité à peu près équivalente de 17/3- (l-hydroxyéthyl)-3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-2,5(10)-diène [obtenu à l'exemple lh)j; on obtient ainsi la 17/3-(l-hydroxyéthyl)-9a-méthy1-oestra-5(10)-ène-3-one. 10 b) 17j8-acétyl-9a-méthyl-oestra-4-ène-3-one On procède de la.manière décrite à l'exemple 5 mais on remplace la 17/3-(l-hydroxyéthyl)-9a-méthyl-oestra-4-ène-3-one par une quantité à peu près équivalente de 17j3-(l-hydroxyéthyl)-9a-méthyl-oestra-5(10)-ène-3-onej on obtient ainsi la 17/3-acétyl-15 9a-méthyl-oestra-4-ène-3-one fondant à 151-155°• tes composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire ils se signalent par d1intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'ils exercent, en 20 particulier, une activité progestative. On a déterminé l'activité progestative d'après la méthode décrite par R.L. Elton et coll. dans Endocrinology 63, 464 (1958). Pendant 5 jours, on administre la substance à essayer à des lapines impubères traitées au préalable avec un oestro-25 gène. Le jour suivant le dernier traitement, on sacrifie les animaux et on prélève des segments d'utérus que l'on prépare pour l'examen histologique. On considère qu'une substance est active lorsqu'elle provoque la prolifération de l'épithélium recouvrant l'utérus. Les composés de formule I exercent une action 30 progestative; c'est ainsi par exemple que la 17/3-acétyl-9a-méthyl-oestra-4-ène-3-one est très active dans l'essai décrit ci-dessus lorsqu'elle est administrée par voie sous-cutanée à la dose quotidienne de 0,01 mg. Les composés de formule I peuvent donc être utilisés 35 en thérapeutique pour le traitement des troubles menstruels et pour régler l'ovulation. La dose quotidienne à administrer sera 70 26805 21 2059547 comprise, entre 0,1 mg et 30 mg. Pour les indications mentionnées ci-dessus, les composés de formule I peuvent être administrés seuls ou en association avec des oestrogènes appropriés, ces derniers étant alors utilisés 5 à la dose d'environ 0,1 mg. On peut administrer l'oestrogène en mélange avec le composé de formule I ou bien on peut administrer d'abord l'oestrogène seul pendant la première partie du cycle menstruel et ensuite en mélange avec le composé de formule I pendant les derniers jours du cycle. 10 Les composés de formule I peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou 15 organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, 20 de glucose etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé-rol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. 25 Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. Chacune des substances actives peut être mise, par 30 exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition approximative suivante: De 1 à 3$ d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10$ d'amidon, de 2 à 10$ de talc, de 0,25 à 1$ de stéarate de magnésium, la quantité de substance active et, pour le reste c'est-35 à-dire jusqu'à 100$, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. 70 26805 2a 2059547 Exemple de composition pharmaceutique: comprimés 17j8-acétyl-9a-niéthyl-oestra-it—ène-3-one 0,5 g Gomme adragante 2 g Lactose 89 g Amidon de maïs 5 g Talc 3 g Stéarate de magnésium 0,5 g Alcool SD-30 ) , ., . en quantités requises Eau distillée) pour la granulation 10 Le poids des comprimés préparés dépend de la quantité de principe actif à administrer. 70 26805 23 2059547 REVENDICATIONS 1.- Les nouveaux stéroïdes caractérisés en ce .qu'ils répondent à la formule I 10 (I) dans laquelle R., représente 1'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone. 15 • 2.- La 17/3-acétyl-9a-méthyl-oestra-4-ène-j5-one. Les nouveaux stéroïdes caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ya ! CH. 20 (Va) 25 dans laquelle ^ représente l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone et R£ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 4.- Les nouveaux stéroïdes caractérisés en ce qu'ils 30 répondent à la formule VIII 35 (formule VIII voir 'page suivante) 70 26&05 24 2059547 (VIII). dans laquelle représente l'hydrogène ou un groupe alkyle eon-10 tenant 1 ou 2 atomes de carbone et représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 5.- Les nouveaux stéroïdes caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule X 15 20 (X) 25 dans laquelle représente l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 6.- Un procédé de préparation des stéroïdes répondant t à la formule I 50 ---H (I) dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle con-35 tenant 1 ou 2 atomes de carbone, caractérisé en ce que 70 26805 25 2059547 a) on soumet, en milieu acide aqueux, un composé de formule II 10 15 20 25 30 C-- H (II) b) dans laquelle a la signification donnée ci-dessus et Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à une hydrolyse avec réarrangement, ou on soumet un composé de formule III CH. — H (III) dans laquelle R^ a la signification donnée ci-dessus, à un réarrangement, ou c) on oxyde le groupe 17/3-(l-hydroxyéthyle) d'un composé de formule IV CHZ R, I 3 11 CHOH Cl CH. (IV) 35 dans laquelle R^ a la signification donnée ci-dessus, en groupe 170-acétyle, ou d) on soumet un composé de formule V (formule V voir page suivante) 70 26005 26 e 2059547 10 15 ?1 ' ^ Atchoh ®2! V--- H (V) dans laquelle R^ a la signification donnée ci-dessus et le cycle A possède la structure i) (i) dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus, ou la structure ii) (ii) à une oxydation en milieu acide. 20 7.- Un procédé de préparation des stéroïdes répondant à la formule Va 25 (Va) 30 dans laquelle R^ représente l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone et représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on réduit le noyau aromatique des composés de formule VI 35 (formule VI voir page suivante) 70 26805 27 2059547 15 20 25 CHOH --H (VI) 10 dans laquelle R^ et R2 ont les significations données ci-dessus. 8.- Un procédé de préparation des stéroïdes répondant à la formule VIII (VIII) dans laquelle R^ représente l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on dissocie l'acétal cyclique en position 17 d'un composé de formule IX ?l/\ (IX) dans laquelle R^ et Rg ont les significations données ci-dessus. JO 9.- Un procédé de préparation des stéroïdes répondant à la formule X 35 (formule X voir page suivante) 70 26805 28 , 2059547 ' .. ♦»- 20 (X) dans laquelle représente l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone et représente un groupe 10 alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on fait réagir, en présence d'une base forte, des composés de formule XI 15 (XI) 25 30 dans laquelle R^ et ont les significations données ci-dessus, avec des composés répondant à la formule XIV CH^-Z (XIV) dans laquelle Z représente un atome d'halogène, autre que le fluor, ou l'anion d'un acide sulfonique organique. 10.- Un médicament exerçant, notamment, une action progestative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau stéroïde répondant à la formule I CH_ (I) 35 dans laquelle R^ représente l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone. 70 26805 29 2059547 11.- Un médicament exerçant, notamment, une action progestative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 17£-acétyl-9a-méthyl-oestra-4-ène-3-one. 12.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, l'un au moins des principes actifs spécifiés à la revendication 10 ou 11, en association avec des supports et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.