FR 2088532 A1 19720107 FR 7108767 A 19710312 71 08767 - 1 - 2088532 La présente invention ae rapporte à des dérivés de la triasine-8 et à leurs sels qui sont exprimés par la formule générale suivante : 3 R, - m-/!YKH2. I V 2 '"formule dans laquelle désigne un élément choisi dan3 le groupe "Omprenant un radical alccyle substitué ou non~substitué, un radiai oal aryl, un radical cycloalcoyle ou un résidu hétérocyclique tandis que désigne un élément choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, un radical hydroxyl, un radical carbozyl, un radical alcoyle substitué ou non~substitué„ un radical arylj un radical cycloalcoyle ou un résidu hétérocyclique) et elle a trait également i ~ un procédé de fabrication de dérivés de la triazine~S et de leurs -;els en faisant réagir de la diguanidine substituée de formule générale : R, - Mi - - îîH - C - ÎIHp . ... II * m HH (dans laquelle R, a la même signification que plus haut) ou son ;-el avec un ester d'acide oarboxylique de la formule générale r-uivarte t : R, - COOR^ s , . , ........... « . III (dans laquelle R^ désigne l'hydrogène# un radical alco:-"fcarbonylf un radical alcoyle substitué ou non-substitué, im radical aryij un "radical cycloalcoyle ou un résidu hétérocyclique tandis eue R^ iésigne un radical alcoyle inférieur) an présence d'une substance ~q basique. le composé qui est produit par le procédé de l'invea-■ ion peut être utilisé pour fabriquer des composés intéressants ^els que ies médicaments présentant uns large gasas de bioacti1?!-'.4s. comme par exemple des effets susti-phlogistiquer, *-r.EO-diIata~ ~e\trs, des effets sédatifs du systèna nerveux, des rffstc antivirus. anti-spasmodiquss, de réduction du cucrs dans le rang, diu-r^ticues f et des effets do sécrétion .1*hcrr.er.sc -- :.,+i z-r>e. ;:ir se- '■ fr.nr ios oiseaux et des i-iacasif èrs?. y -très '*.-3tr!' r?rt, lv :• 'V-:éc Terr-Jcer." ÔÂD ORIGINAL COPY 71 08767 - 2 - 2088532 générales II et III, qui sont utilisées comme matières premières, peuvent être livrés à un prix assez bas et en grande quantité et leur rendement est suffisamment bon FO'or qu'ils soient industriellement très avantageux. 5 le par la formule générale II, peut être aisément obtenu en faisant réagir un sel arnino-primaire, par exemple son hydrochlorure, et de la dicyandiamide en faisant chauffer ces corps sans utiliser de solvants ou bien avec des solvants appropriés tels que l'eau, un 10 alcool, etc... Le sel de diguanide substituée qui est produit par le procédé précité n'est pas obligatoirement affiné et il peut être employé dans les réactions suivantes* lorsqu'un composé libre est nécessaire, il peut être fabriqué par le procédé connu dans es domaine« Comme exemples appropriés de diguanide substituée 15 correspondant à la formule générale II permettant de produire de la triasins en concordance avec la formule générale I, on peut citer ; la phényldiguanicle, la p-tclydiguanide f la o-tolyldiguaaid©, la ia-tolydiguanide, ia 2,4-xyipdiguanide. la p-éthylphényldigua-iiide, la p-chlorophéi^-ldiguanid-?, la p-fluo•.-ophényldigaaaide, la 20 p-'craiuophéiayXàigusûxc e, la p-Loaoph.inyldig'uanide, la 2,5-dlchlr— rophéryldiguanide, la c-Sixlfi^ârylphénylaiguanide, la ;a-trifluor-o--stliyldigusnide, la 2 s 5-â.i.é bboxyphé^iùâiguuaide, la 2, S-dirnéthc^y». piiényldiguanide, la & ~n&phthyldiguani5e, la -naphthyld iguanida, la p-nitropiienylai^uanidc, la bensyldiguan-'-de, la phénéthyldigu^rut-2p de, la p-isopropylbsnzyldiguanii'i, "La j-ethyldiguaaide. lléthyldi-guanido, la n-ûutyld.i êiianide, la n-hexyldiguanide, la n-dodécyl-diguanide, la a-occadéoyldiguanide, jlâ cyclohexyldiguanide,: 1.'. cyclc pentyldiguanide(, la 5*-isoquinoiyld iguanide » la 5-cjaloro-S-i33qulri0lyldi.guanid3, la 2 *aéthyl—1, 2V tétrahydro-S- 30 isocuinilyldiguanids, 3tc,. * A titre d*exemple,- les -iâtars d'acida carboxylicue approprié correspondant à la foruul* g^nJrals III -peirrent réagir r-ve ; 13 la I-guanido substituas e.o. ^on:o.vâar.ce avec la formule -~é;iérrilo ZI ou bien avec ?;on csj. cou; f." "•■■r " .;u.er de .la, ;ri^-inG :.rrei-,;r.dant a la :'or copy bad original 71 08767 - 3 - 2088532 d1éthyle, cyclohexancarboxylate de méthyle, cyclohexylacétate d'éthyle et des alcoyl-esters de ces acides. 1'alcoolate sodique d'un alcool aliphatique inférieur est particulièrement avantageux pour être utilisé comme matiè-5 re première dans la réaction entre une diguanide substituée de la formule générale II ou son sel et l'ester d'acide carboxylique de la formule générale III. On peut utiliser tous types de solvants dans la réaction précitée,, mais il est particulièrement avantageux d'utiliser un alcool aliphatique inférieur et on peut également re-10 commander des mélanges d'alcool aliphatique inférieur et de différents solvants organiques, la réaction se déroule habituellement à la température ambiante mais on peut également faire en sorte qu'elle se déroule par refroidissement ou par échauffement si nécessaire. Il faut une période comprise entre plusieurs heures et 15 plusieurs dizaines d'heures pour que la réaction soit terminée et un composé correct peut être obtenu avec un rendement élevé par le traitement suivant l'invention. Les triazines correspondant à la formule générale I produites suivant l'invention peuvent être utilisées sous la 20 forme d'une base libre ou de son sel qui est produit en faisant réagir la base libre et différents acides, par exemple l'acide chlo-rhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique , l'acide phosphorique, l'acide perchlorique, l'acide for-mique, l'acide acétique,, l'acide propionique, l'acide succinique, 25 l'acide glycolique, l'acide nicotinique„ l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide maliaue, l'acide lactique, l'acide pamoïque, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide méthane-suifonique, l'acide salicylique, l'acide benzoïque, l'acide cyclohexanesulfa-mique ou d'autres acides similaires qui peuvent être adoptés pour 30 la fabrication de médicaments. l'invention va être décrite dans la suite d'une façon plus détaillée en référence à des exemples réels, donnés cependant à titre non-limitatifs. Exemple (1) s 179,7 grammes d5hydrochlorure de°^-naphtylamine et 35 84 g de dicyandiamide sont dissous dans 400 ml d'eau et la solution est soumise au reflux pendant 1 heure, le précipité d'hydrochlorure d'« COPY 71 08767 _ 14 2038532 dans laquelle 1 ?2g de godi»xai a été dissous dans 50al de métha-nol et on ajoute en outre 12Sg d»hydrochlorure de p-nitrophényl-diguanide* Apres eue la solution a été intimement mélangée, 4g de formlate d'éthyle sont ajoutés et la solution est abandonnée pendant 48 heures? puis on ajoute de l'eau en quantité double ds la solution de réaction qu'on 3aisse ensuite refroidir* les cristaux produits sont collectés par filtrage et lavés à l'aida d3aeé~ toni'crile de manière à obtenir "7;9g de ?-«.~lne«4=(p-»nitrcaniliuo)-1,3.5-triazine. Analyse élémentaire ""e CV.HqO,^I,- • valeur thsoriçus 0 46,55$, H 3,47$P F 36,19$ Valeur expérimentale 0 46,86$* H 3,29$r I!" 36,40$ 5 .,5g de la ?-amino-4»fp~nitroanilino)=1 P3?5-triazine obtenu ci»dessus sont «is en suspension dans 75ml de méthanol et sont soumis au reflux et siErultané^ant vze solution dans laquelle 20g de chlorure dsstain ont été c.is?ouc dans 23ml d'acide chlcrby-driaue concentré sont ajoutés ç-cutte à -ortte au produit précité> À çri.e le rè? ction woape'ise.. la cointion devient transpa rente» is-près achèvement de cette addition. le reflux est poursuiYi pendant 1 ,3 Heurt* e: .la -n^c-e '.quantité " 'acide chlorr.ydriquc cor.ee::;.-tré est ajoutée a la solution q-i'o*1 laisse refroidir jusqu'à 0 à . '30,j,, les cristaur précipites sort collectés car filtrage et ils sont lavés à l'aies d'aoiàe càlcrlr.-'c-r/ "uo cor contré frcii-, ^nsu:_ ;tt>rèf .'a-T.ee h Ilr*"rv :nv-s et e/crè-3sechasc. on obtient 4.,2% de uih.;/« -ire chlorure -le tf~a.,rnx'i*---î-~; c-aMnoar,xl.i.ao"1 ,3n5-trtagine» •uialyse élémentaire ie O-iL Jï ;C1... 5 "aieur .liorique C 39-.I;:~-' H 1- ."0-"?., H 30,54$ ""ai^ir es.p?t'i:cectalo C 39, »-"*•?%, II 30.-7'—■ - " ï ?CllLL —V-rC C.'* \ ' IV4**' "•*** VKI t;.. Ilif, t i ^ * .■$ +~ £•» C5-V?0'-Tr« ~ î "n c; . Î o-f ^v- ^ p O f* ? V-.T-'î f\ y-1 . »«•-■ ; ri """.ôy* r\~- "i-is 3 i* v- -a;: h V.i --ol'itinn "orcr=i*:ee 1 7r de 2-»'^-rL30"b":i:Tlrhé- c-ri*; çccpicnate d ' éthylo « la :-.c Lut ion ct^;:t suffisamment ".51ai"-.;:ée et "t*ac.t r:asvj.to laissée à la xcTipcrrfire -viciante pendant 'T; '.û:v» .vos : cuic r-n ajoute c. cette solution. Le -.cu'^-e de ton roi'--,r.e a • rcu bad original copy 71 08767 - 15 - 2088532 et on laisse l'ensemble se refroidir® les cristaux sont filtrés et lavés à Ieaide d'acé-tonitrile et on obtient alors 15g de 2~(amino~4~(p-nitroanilino ) (p-isobutyl~ ^~méthylbenzyl) triazine qui se décompose 5 au point de fusion de 286=289°C„ Analyse élémentaire de C21H24°21T6 s Valeur théorique C 64P27$P H 6516fot U 21 p41^ 10 Valeur expérimentale G 64e31/°v H 6p41$j, If 21„39$ Pendant que 9»3g de la 2=amino-4= (p-nitroanilino)-6-(p=isobutyl= ^ -méthylbenzyl)=1p3p5=triazine mentionnés plus haut sont mis en suspension dans 100ml de méthanol et sont soumis au reflux,, une solution dans laquelle 20g de chlorure d0 étain ont été 15 dissous dans 23g d'acide chlorhydrique concentré est introduite goutte à goutte dans le produit mentionné plus hauto A mesure que la réaction progressep la solution devient transparente» A la fin de cette addition goutte à gouttep la solution est soumise au reflux pendant 2 heuresp de 1eacide chlorhydrique concentré est ajou-20 té en quantité égale à celle de la solution de réaction et on laisse l'ensemble se refroidir jusqu'à 0~5°C<> les cristaux précipités sont collectés par filtrage et sont lavés avec de l'acide chlorhydrique concentré froid puis séchés. On obtient alors 8^1 g de dihydrochlorure de 2-25 amino-4-(p-aminoanilino)(p~isobutyl~ 06 =méthylbenzyl)=1P3P5-triazine• Analyse élémentaire de G21H28^6Gi2 s 30 Valeur théorique C 57P93%P H 6548^ N 19p30fo Valeur expérimentale C 51H 6V24$P ^ 19s26fo Exemple (25) s 12j,4g d!hydrochlorure de p-chlorophényldiguanide sont ajoutés à une solution dans laquelle 1p2g de sodium a été 35 dissous dans 70 ml de méthanol» le mélange étant suffisamment agité» On ajoute à cette solution 9p6g de trichloroacétate d'é-thyle et on soumet l'ensemble au reflux à un débit modéré pendant 7 heures• Après refroidissementp les cristaux précipités sont filtrés et lavés à l'eau chaude et à l'éthanolo On obtient 9p7g de 40 2~amino™4=(p-chloroanilino}~6~hydroxy~1p3p5~triazine (point de fu- COPY 71 08767 - 6 - 2088532 Valeur expérimentale 0 72,5W, H 4,82$, H 22,375- Lorsqu'on ajoute de l'éthanol contenant un équivalent d'acide chlorhydrique à une solution d'éthanol contenant la 2-amino-4-( /$ -naphtylamino)-6-phényl-1{ 3, 5-triazine mention-5 née plus haut, on obtient le monohydrochlorure. lorsqu'on utilise un équivalent d'acide acétylsalicylique de la même manière que plus haut, on obtient le sel monoacétylsalicylique. Exemple (5) î Une solution oontenant s5g de sodium dissous dans 10 25 ml de méthanol est versée dans une solution contenant 13,2g d*hydrochlorure de A -naphtyldiguanide dissous dans 50ml de méthanol à la température ambiante. En outre on ajoute 11g de p-isobu-tylphénylacétate d'éthyle à cette solution et le mélange est laissé à la température ambiante pendant 72 heures après agitation suffi-15 santé. De l'eau est ajoutée jusqu'à cessation d'un dépôt de précipité à partir de la solution de réaction, le mélange étant en outre laiss'i dan? cet état pendant 24 heures « En collectant le précipité par filtrage et en le recristallisant à partir d'une solution formée l'un mélange d'éthanol et d'eau, on obtient 14»5g de 2-ami.io-20 4-(/i -naphtyiamino)-6~(p-isobutylbenzyl}-1. 3» 5-triazine préventant un peint de fusion de 17B-179°C. Valeur d'analyse élémentaire de : 25 7a-.6ur thiorxque 0 75?17:-«. 3! 6,57°A, N 18, Valeur érigent aie 0 75.18$, d ôf8£$, N 1S, 10% 'iiseapie ■ ô 3 î 25g de Ui-aminobenzotrifxuorure et 13g de .iicyan&f.aœi-de sont dissous dans o2ml d'acide chlorhydrique à 10î« er la 30.liw. 30 tion est sousxse au reflux pendant 'i neure. Le précipité d.'fcydvc-aialorure. de 2:»i.rifluorociéthylphényldisxiariide obtenu après ■*e£r«J-axssement est collecté par filtrage t-c 1.1 est lavé avec de l'eau» OUÏS 3 £ jilé. 14,1c d » hydrochlorure o.e ra-t rdflT2orométhylpÀényJUU~ 55 sruanide sont ajoutes à une solution contenant 1,2g de sc-dAvro di-s-fjal de -a^th^nol st le aaéla^w sst a^ité sniffisH-w en*-on s.;!oute r.g de p-lsop;;oylpiiénviacétate 6.'éthyle à la 22X-.1TX011 2>ii ist laissée a la température imoiante pendant 72 >.*>>■ reçu Ds l'eau est ajoutée eu uaaritxx'ï égale à deux Icas le rol"^-10 1-3 la solution de réaction puis en Isuas-* refroidir e 71 08767 - 7 - 2088532 cristaux précipités à partir du mélange sont collectés par filtrage et recristallisés à l'aide d'un mélange solvant de méthanol et d'eau. On obtient ainsi 11,6g de 2-amino-4-(m-trifluorométhyla-nilino)-6-(p-isobutylbenzyl)-1, 3, 5-triazine. 5 Valeur d'analyse élémentaire de C21H22IT5Î,3 : Valeur théorique C 62,83$, H 5,52$, U 17,45$ Valeur expérimentale 0 62,71$, H 5,50$, IT 17,39$ 10 Exemple (7) : Une solution contenant 1,5g de sodium dissous dans 22ml de méthanol est versée dans une solution contenant 14,1g d'hy-drochlorure de m-trifluorométhyldiguanide dissous dans 50ml de méthanol. En outre on ajoute à cette solution 7,6g d'isonicotinate 15 d1éthyle et le mélange est laissé à la température ambiante pendant 72 heures. Après addition de 200 ml d'eau à la solution de réaction, elle est laissée dans cet état pendant 24 heures. Les cristaux sont collectés par filtrage et recristallisés avec un mélange d'éthanol et d'eau formant solvant. On obtient ainsi 10,9g de 20 2-amino (4-(m-fcrifluorométhylanilino)-6-(4-pyridyl)-1, 3, 5-triazine présentant un point de fusion de 229-230°C. Valeur d'analyse élémentaire de : 25 Valeur théorique C 54,22$, H 3,34$, IST 25,29$ Valeur expérimentale C 54s32$, H 3,11$, N 25,29$ Exemple (8) • 34g de dicyandiamide et 36ml d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés à une solution contenant 58g de 5-aminoiso-30 quinoline dissous dans 160ml d'isopropanol et le mélange est soumis au reflux pendant 1,5 heure. Le précipité d'hydrochlorure de 5-iso-quinolyldiguanide obtenu après refroidissement est collecté par filtrage et séché après lavage avec une petite quantité d'éthanol. 3,8g de dihydrochlorure de 5-isoquinolyldiguanide sont ajoutés à 35 une solution contenant 0,58g de sodium dissous dans 25ml de méthanol absolu et en outre on ajoute 0s95g de formiate d'éthyle et le mélange est suffisamment agité. Après une période de stabilisation de 48 heures à la température ambiante, on ajoute de l'eau et la solution de réaction est laissée encore se stabiliser pendant 24 40 heures. 71 08767 8 - 2088532 Les cristaux précipités sont collectés par filtrage et recristallisés à partir d'un mélange solvant d'éthanol et d'eau. On obtient ainsi 1,7g de 2-amino-4-(5-isoquinolylamino)~1, 3, 5-triazine présentant un point de fusion de 259-260°C. 5 Valeur d'analyse élémentaire de t Valeur théorique 0 60,50$, H 4,23$, N 35,27$ Valeur expérimentale C 60,72$, H 4,20$, ÎT 35,03 $ 10 Exemple (9) : 4,2g de dihydrochlorure de 5-chloro-8-isoquinolyldi-guanide sont ajoutés à une solution contenant 0,58g de sodium dissous dans 25ml de méthanol absolu et on ajoute en outre 2,75g de p-isobutylphénylacétate d'éthyle. Le mélange est suffisamment agi-15 té. Après une période de stabilisation de 48 heures à la température ambiante, la solution de réaction est mélangée à de l'eau et on la laisse se stabiliser pendant 24 heures additionnelles. Les cristaux précipités sont collectés par filtrage et recristallisés à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau formant solvant. On ob-20 tient ainsi 4,1g de 2-amino-4-(5-chloro-8-isoquinolylamino)-6-(p-isobutylbenzyl)-1, 3, 5-triazine présentant un point de fusion de 126 à 127°G. Valeur d'analyse élémentaire de G23H23B6G1 * 25 — Valeur théorique C 65,94$, H 5,53$, N 20,06$, Cl 8,46$ Valeur expérimentale C 65,84$, H 5,78$, N 20,07$, Cl 8,16$ Exemple (10) : 10,7g d'hydrochlorure de phényldiguanide sont ajou-j,0 tés à une solution dans laquelle 1,2g de sodium a été dissous dans 70ml de méthanol et en outre on ajoute 8,2g de p-toluylate d'éthyle, le mélange étant suffisamment agité. Après avoir été laissée h la température ambiante pendant 48 heures, on ajoute de l'eau à la solution de réaction et on laisse refroidir. Les cristaux prc~ 35 cipités sont collectés par filtrage et recristallisés à partir de n-butanol et on obtient ainsi 11g de 2-amino-4-anilino~6~(p-tolyl)-1, 3, 5-triazine présentant un point de fusion de 199-200°G. Valeur d'analyse élémentaire de C^gH^N^ s 40 71 08767 2088532 Valeur théorique C 69,29$, H 5,45$, H 25,25% Valeur expérimentale C 69,30$, H 5,55$, N 25,27$ Exemple (11) : 11,4g d1 hydrochlorvire de p-tolyXdiguanide sont 5 ajoutés à une solution dans laquelle 1s5g de sodiua a été dissous dans 70ml de méthanol et on ajoute en outre 756g d * isonicotinate d'éthyle. Le mélange est suffisamment agitée Après avoir été laissée à la température ambiante vendant 48 heures, la solution de réaction est mélangée à de l'eau et on laisse refroidir. Les cris-10 taux précipités sont collectés par filtrage et recristallisés à partir de n-butanol. On obtieai ainsi 10g de 2-smiao-4-^p-toluiGi=« noj-o-(4-pyr^.dyl)-11 3, 5-triazine préservant irn joint dè fusion de 236-237°a. 15 Valeur d'analyse élémentaire de O^H^ETg ? Valeur théorique G 64.73$. H 5;.07$3 N 30,20$ Valeur expérimentale 0 65,00$, H 4?85$, ïï 30517$ 20 Exemple (12) s 11,4g d»hydrochlorure de o-tolyldiguanid© -sont arjsïi»» tés à une solution dans laquelle 1,5g de sodium a été dissous deas 70ml de méthanol et on ajoute en outre 11.7g de 2-(p-isobutylpli&7l) propionate a'éthyle, *AXa«se Jtaai? ensuite suffisammaat agit s o Aî.-rè-p u/iv :-•••• -iis t = ;-' jm -i-ïs 7£ i'jees b le, tsavIratraLn: 25 ambiant©, c*x asotits de i'-sau. a la de 3? se reîroiair* 3n&ni-çe les cristaux parëoipitea sâxvs ooHeotés sas-filtrage es recristallisés a partir d'un mélange d'éihaael et . formant solvant. On obtient ainsi î433g de 2-dmine-4-iô™toluidis.oj -6-t'p-isobutyl--méthylDsiiayl)-?, i , 5-triasine présentant tm 70 point de fusion ae % 3^14^0% Valeur d'analyse élémentaire £e s Valeur théorique Q 'iii'iQfc? S 7*537»? iî 75 Valeur expérimentais 0 :f> r.lOî*» ■û- "i f j s $95ï> Exemple i ï. u-- '.yc*:=vc3û.*£ t'^-é £0 .sent ajoutée à ui-e solution dane I>q,Q ;i at ^,^,0 s ^ I dans (Omi de «t on r;,*5j ! 40 d1 éthyle, en effectuant 'jai* agi-satic».. giiffisas-i®. i^prè» me 71 08767 - 10 - 2088532 de stabilisation, de 48 heures à la température ambiante, de l'eau est ajoutée à la solution de réaction qu'on laisse refroidir. Après récupération par filtrage des cristaux précipités et après ?ecristallisâtion à partir de n-butanolp on obtient 10,9g de 2-ami-5 no-4-(m-toluidino)-6-(3-pyridyl) -= 1, 3, 5-triazine présentant un point de ftîsion de 216-218°C. Valeur d'analyse élémentaire de G,(-F. ? 10 Talett? théorique 0 64,73$, H 5,07$, N 30,20$ valoir axrsrimentsle 0 1x9^^1,15 ( 14) i 3A, 5g d'hyârodîlorure -ils nvoJohexylamine et 21,5* de dicyandiamj.de sont broyés unif©rmément. le mélange est fondu 15 sur un bain d'huile à une température de 1Ç0~160°G et il est maintenu à cette tempéra'ture pendant environ 30 minutes. Après refroidissement, il est dissous dans du rnéthwû. chaud et il est refroidi le manièr? à obtenir vaa. précipité 20 Hg d'hvdrnchlorure de ovolcHexyldiguanide son* agités à une solution dans laquel/e 1 t2g de a été dissous *aas -sOœX i9 méthanol et on ajoute en outre 5«£s 4e propionate dMthr", "" •issTirant im& agitation suffisant?» \prè?s v^e période de «ts^ili"-? -tien do 72 heures h 2» tempéra1ture eirl^rtede l'eau ast s.1ou+-',î m double de 2a solution *3^ on afin de r»r' •; j û*>f» T^eipités sont s par filtrage puis r 1 ig d5iaydroçàlo:rv?e de ?ycloheTvldi£ï»nide ont été 'fissor-r? ians 40 ml de méthanol» En outre on iloute h cette solution 8,/» de 40 >-tolU7lats d*éthyle, en assurant une -""It^tion suffise*!? ''■'^lorr* 1;analyse Cléaent^ire de 0., - :c. .-JS~ t Taiste» th^riq.'ue tes «^T-ervinentale 0 *9.5'#. H 8.^4$, ïï 31,79$ C 60,2M, 3 *.2W, H 31,81?. ' * rir> •lai4,?? 1 "g Q«J sodiur" ?. -îté i-3 ml '1-3 ,-fiétbanol ast ajoutée à une solution ^ns la- 71 08767 - n . 2088532 une période de stabilisation de 72 heures à la température ambiante, on ajoute de l'eau en quantité double de la solution de réaction afin de faire précipiter les cristaux» les cristaux filtrés sont recristallisés à partir d'un mélange solvant d'éthanol 5 et d'eau, et on obtient 8p2g de 2-amino=4~cyclohexylamino-6-(p-tolyl)-1, 3, 5-triazine présentant un point de fusion de 152,5-153,5°C. Valeur d'analyse élémentaire de C!16H20^5 2 10 — Valeur théorique 0 68,06%, H 7,14%, N 24,80% Valeur expérimentale C 67,86%, H 6,89%, H 25,09% Exemple (16) s 80,5g de p-fluoroaniline et 6132g de dicyandiamide 15 sont dissous dans 290ml d'une solution d8acide chlorhydrique à 10% et la solution est soumise au reflux pendant 1 heure» Après refroidissement , le précipité d9hydrochlorure de p~fluorophenyldiguanide est collecté par filtrage et il est séché» On ajoute 11,5g d'hydro-chlorure de p-fluorophényldiguanide à une solution dans laquelle 20 1,5g de sodium a été dissous dans 70ml de méthanol et on ajotite en outre 5,2g de propionate d'éthyle en assurant une agitation suffisante» Après une période de stabilisation de 72 heures à la température ambiante, de l'eau est ajoutée en quantité double à la solution de réaction qu'on laisse refroidir® les cristaux précipités 25 sont collectés par filtrage et ils 3ont recristallisés à partir de-n-butanol s on obtient alors 8p3g de 2-amino-4~(p-fluoroanilino)~6 -éthyl-1, 3, 5-triazine présentant un point de fusion de 160-161°0. Valeur d'analyse élémentaire de Cl ^ ^ s Exemple (17) : 17g d'hydrochlorure de p-iodophenyldiguanide sont 35 ajoutés à une solution dans laquelle 1,5g de sodium a été dissous dans 70ml de méthanol et on ajoute en outre 4,4g d®acétate d«éthyle en assurant une agitation suffisante» Après une période de stabilisation de 48 heures à la température ambiante, de l'eau est ajoutée en quantité double de la solution de réaction et on laisse 40 l'ensemble se refroidir» Après avoir collecté par filtrage les Valeur théorique Valeur expérimentale 0 56,64%, H 5,19%, S 30,03% 0 56,49%, H 4,96%, ¥ 30,00% 71 08767 - 12 - 2088532 cristaux: précipités et après les avoir fait re cristalliser à partir de n-butanol, on obtient 8,5g de 2-amino-4-(p-iodoanilino)-6-méthyl-1,3,5-triazine présentant "un point de fusion de 219-220°C. 5 Valeur d*analyse élémentaire de C^qH^qÎT^I : Valeur théorique C 36,72%, H 3,08%, S 21,41% Valeur expérimentale 0 36,98%, H 3,40%, H 21,40% 10 Exemple (18) : 12,4g d'hydrochlorure de p-chlorophenyldiguanide sont ajoutés à une solution dans laquelle 1,2g de sodium a été dissous dans 70ml de méthanol, la solution étant refroidie à une température de 0-5°C. On ajoute ensuite à cette solution 7,3g d'oxalate d*éthyle en assurant une agitation suffisante, la solu-15 tion étant laissée pendant 24 heures à la température ambiante. Après avoir collecté les cristaux précipités par filtrage, ceux-ci sont lavés avec de 15acétonitrile et on obtient 8,8g de 2-amino-4-(p-chlorophenylamino)-6-carboxyl-1,3,5-triazine qui se décomposent au point de fusion de 210°C. 20 Valeur d'analyse élémentaire de G10H8°2IÎ5C1 : Valeur théorique C 45,21%, H 3,04%, 0 12,04%, H 26,36% Valeur expérimentale C 44,93%, H 3,21%, 0 11,82%, H 26,58% 25 Exemple (19) : 13,2g d'hydro chlorure dey^ -naphtyldiguanide sont ajoutés à une solution dans laquelle 1,2g de sodium a été dissous dans 120ml de méthanol, la solution étant refroidie à une température de 0 à 5°C. On ajoute à cette solution 7,3g d'oxalate d'éthy-30 le et on la laisse se stabiliser à la température ambiante pendant 24 heures, les cristaux précipités sont collectés par filtrage puis ils sont lavés à l'aide d1acétonitrile de façon à obtenir 9,9g de 2-amino-4-( -naphtylamino)-6-carboxyl-1,3,5 triazine qui se décompose à la température de 210-213°C correspondant au 35 point de fusion. Analyse élémentaire de °14H11C2IÏ5 : Valeur théorique C 59,78%, H 3,94%, H 24,90% 40 Valeur expérimentale C 60,07%, H 3,94%, N 24,75% 71 08767 - 13 - 2088532 Exemple (20) g 12,3g dehydrochlorure de o-mercatophenyldiguanide sont ajoutés à une solution dans laquelle 1s2g de sodium a été dissous dans 70ml de méthanol et on ajoute en outre 3,7g de for-miate dcéthyle, la solution étant agitée suffisamment. Après 5 avoir laissé la solution à la tempérât-are ambiante pendant 48 heures, on ajoute de l'eau à cette solution au8on laisse refroidir. Les cristaux précipités sont filtrés et reeristallisés à partir d'un mélange solvant dcéthanol et d'eau et on obtient 792g de 2-amino-4"(o-mercaptoanilinos 3s5=triazine présentant un point 10 de fusion de 138~140°C9 Exemple (21) g 23g dc hydrochlorure de o-mercaptophényldiguanide sont ajoutés à une solution dans laquelle 2s3g de sodium ont été dissous dans 75ml de méthanol et on ajoute en outre 14g de benzoa-15 te d} éthyle en assurant une agitation suffisante <> Après avoir été laissée à la température ambiante pendant 72 heures„ la solution de réaction est mélangés à de l'eau et elle est laissée encore pendant une période de 24 heures« Le® cristaux précipités sont collectée par filtrage lie sont re-20 cristallisés à partir d -rm. mélange solvant d'éthanol et à5 eau de-façon à obtenir 135,6g ae 2-amino-4 Exemple ; àà) î "Jne sclLivlilon îaas laquelle iS5g d® sodium a été 25 dissous dans 20ml de méthanol est ajoutée à une solution dans la™ quelle l2P4g d5hydrochlorure de p-chlorophényldiguanide ont été mis en suspension dans pOinl de méthane!? la solution étant agitée suffisamment. En outre on ajoute 3t>g de nicotinate d8 éthyle puis on laisse la soxution à la température ambiante pendant 72 heures * 30 De l'eau esv ajoutée à la solution de réa-stioa puis les cristaus précipités sont filtrés et i-eoristal^isës à partir ds n-butanol et on obtient ô05g de 2-amino-=4-! p~chlôïoaailias)«=6=-(3=-pyrid3rl}~i 3,3-triaziiie présentant un poxirfe de fualoa, de 223=»224a0» 35 Analyse uxemen-caxre de ; Valeur éxytfrjuiien.vale -y- Exemple (23) i 30ml d:èthylène-giyeox soiiv ajoutés a ime solution 'j il -î ' ■" O ei . -v -- \ "J o 71 08767 - 14 - 2088532 dans laquelle 1t2g de sodium a été dissous dans 50ml de méthanol et on ajoute en outre 129g d'hydrochlorure de p-nitrophényl-diguanide. Après que la solution a été intimement mélangée, 4g de formiate d®éthyle sont ajoutés et la solution est abandonnée 5 pendant 48 heures, puis on ajoute de l5eau en quantité double de la solution de réaction qu'on laisse ensuite refroidir. les cristaux produits sont collectés par filtrage et lavés à l'aide d'acétonitrile de manière à obtenir 7P9g de 2=amino~4-(p~»nitroanilino )-15-triazine. 10 Analyse élémentaire 4e s Valeur théorique C 46,55%, H 3y47%, N 36,19% Valeur expérimentale C 46,86%, H ?,29%, N 36,40% 15 55g de la 2-amino-4™(p-nitroanilino)«=1,3 P 5-triazine obtenu ci-dessus sont .mis en suspension dans 75ml de méthanol et sont soumis au reflux et simultanément une solution dans laquelle 20« de chlorure d'étain ont été dissous dans 23ml d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutée goutte à s-outte au produit précité, 20 A analyse élémentaire de CJEL. ^Cl,, ; Valeur théorique C 39«29%. H 4,40%s H 30,54% Valeiir expérimentale C 39*12%, H 4.39%? N 30,30% % 30ml d * éthvlène-glycol ont ajoutés à ^Itrtrs.otL -;s: 1 -,2g de sodium a été dissous dans K0rJ, de ^«thp.rcl st on -s*.v.iza «"i outre 12.-9g d'hydrccblorure de p-nitrophirTrldj.raa~ nide-i On a.jente à la solution précitée 11 7g de 2- {p-iaobutylphé-nyl) propionate d»éthyle, la solution étant suffisamment mélangée ot. étant ensvJLte laissée à la température ambiante pendant 72 hen-iC res? puis on ajoute à cette solution le double de son volrœa dfeau 71 08767 _ 15 - 2088532 et on laisse l'ensemble se refroidir» les cristaux sont filtrés et lavés à l'aide d'acé-tonitrile et on obtient alors 15g de 2«=(amiao-4~(p-nitroanilino) -6={p-isobutyl- oL ~méthylbenzyl)~1 , 3 D 5=triazine qui se décompose 5 au point de fusion de 286=289°C„ Analyse élémentaire de G21H24°2N6 s Valeur théorique G 64,27%, H 6,16%, H 21 £,41% 10 Valeur expérimentale G 64,31%, H 6,41%, H" 21 ,39% Pendant que 9,3g de la 2=amino>=4= (p-nitroanilino)-6-(p-isobutyl~ ^-=méthylbenzyl)«=1 p3,5~triazine mentionnés plus haut sont mis en suspension dans 100ml de méthanol et sont soumis au reflux, une solution dans laquelle 20g de chlorure d'étain ont été 15 dissous dans 23g d'acide chlorhydrique concentré est introduite goutte à goutte dans le produit mentionné plus haut» A mesure que la réaction progresse, la solution devient transparenteo A la fin de cette addition goutte à goutte, la solution est soumise au reflux pendant 2 heures, de l'acide chlorhydrique concentré est ajou-20 té en quantité égale à celle de la solution de réaction et on laisse l'ensemble se refroidir jusqu'à 0-5°0» les cristaux précipités sont collectés par filtrage et sont lavés avec de l'acide chlorhydrique concentré froid puis séchés. On obtient alors 8,1g de dihydrochlorure de 2-25 amino-4-(p-aminoanilino)«6= (p-isobutyl- oi, -méthylbenzyl)~1 s3„5-triazine. Analyse élémentaire de Og-jHggNgClg g 30 Valeur théorique C 57 Valeur expérimentale C 57,75%, H 6024%5 H 19,26% Exemple (25) s 12,4g d1hydrochlorure de p-chlorophényldiguanide sont ajoutés à une solution dans laquelle 1P2g de sodium a été. 35 dissous dans 70 ml de méthanol, le mélange étant suffisamment agité» On ajoute à cette solution 9,6g de trichloroacétate d'é-thyle et on soumet l'ensemble au reflux à un débit modéré pendant 7 heures» Après refroidissement, les cristaux précipités sont filtrés et lavés à l'eau chaude et à l'éthanol» On obtient 9,7g de 40 2-amino=4~(p~chloroanilino5~6~hydroxy-1,3,5-triazine (point de fu- 71 08767 16 - 2088532 sion supérieur à 270°C) Analyse élémentaire de OgHgOH^Cl : 5 Valeur théorique Valeur expérimentale C 45,49%, H 3,39%, H 29,47% C 45,24%, H 3,31%, N 29,33% Exemple (26) î 50g d'hydrochlorure de n-butylamine et 38,4g de dicyandiamide sont uniformément mélangés * Le mélange est fondu 10 dans un bain d'huile à une température de 130 + 5° et il est maintenu à cette température pendant environ 4 heures» Après refroidissement, le mélange est dissous dans du méthanol chaud et il est refroidi de manière à obtenir un précipité d'hydro-chlorure de n-butyldiguanide. On ajoute 9,7g d*hydrochlorure de 15 n-butyldiguanide à une solution dans laquelle on a dissous 1,5g de sodium dans 50ml de méthanol et on ajoute en outre 11g d'acétate d'éthyl-p-isobutylphényle, en assurant une agitation suffisante. Après une période de stabilisation de 72 heures, on ajoute de l'eau en quantité égale à 2 fois le volume de la solution de 20 réaction» Les cristaux précipités sont collectés par filtrage et recristallisés à partir d'un mélange solvant d'éthanol et d'eau. On a obtenu 13,5g de 2-amino-4-n-butylamino- 6-(p-isobutylbenzyl)-1,3,5-triazine présentant un point de fusion de 99,5-101°C. 25 Analyse élémentaire de s Valeur théorique G 68,97%, H 8,68%, N 22,34% Valeur expérimentale C 69,17%, H 8,79%, N 22,32% 30 Exemple (27) : 6,4g d'éthyldiguanide ont été ajoutés à une solution dans laquelle 1,2g de sodium a été dissous dans 50ml de méthanol et on ajoute en outre 11g d'acétate d'éthyl-p-isobutylphenyle en assurant une agitation suffisante. Après une période de stabilisation de 72 heures à la température ambiante, on ajoute de l'eau en quan-35 tité double de la solution de réaction et on laisse l'ensemble se stabiliser pendant 24 heures. Les cristaux précipités sont collectés par filtrage et recristallisés à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau, et on obtient 10,2g de 2-amino-4-éthylamino-6-(p-isobu-tylbenzyl)-1,3,5-triazine présentant un point de fusion de 108-40 111°C. 71 08767 - 17 - 2088532 Analyse élémentaire de C-]6H23N5 s Valeur théorique C 67,34%, H 8,12%, U 24,54% Valeur expérimentale C 67,18%, H 8,18%, ÏT 24,22% 5 Exemple (28) % Une solution dans laquelle 1,2g de sodium a été dissous dans 20ml de méthanol est ajoutée à une solution dans laquelle 12,6g de p-diphényldiguanide ont été dissous dans 50ml de méthanol. On ajoute 11p7g de propionate d1éthyl-2(p-isobutyl-10 phényl) en assurant une agitation suffisante et on laisse ensuite le mélange se stabiliser pendant 72 heures. Après addition de 200ml d'eau à la solution de réaction qu'on laisse refroidir, les cristaux précipités sont collectés par filtrage et recristallisés à partir d'un mélange solvant d'éthanol et d11 eau de manière 15 à obtenir 17,8g de 2-amino-4— (p-diphénylamino)~6~(p-isobutyl-^ -méthylbenzyl)-1,3,5-triazine présentant un point de fusion de 138-139°C. Analyse élémentaire de ^27^29^5 : Valeur théorique C 76,56%, H 6,90%, N 16,53% Valeur expérimentale G 76,57%, H 7,13%, N 16,77% De l'éthanol contenant un équivalent d'acide phospho-rique est ajouté à une solution d'éthanol de la 2-amino-4-(p-phe-25 nylanilino)6-(p-isobutyl- ûi -methyibenzyl)-1,3,5-triazine mentionnée plus haut de manière à obtenir un monophosphate. En utilisant un équivalent d'acide benzoïque d'une manière similaire, on obtient un sel d'acide monobenzoïque. 30 Exemple (29) ï Une solution dans laquelle 1,2g de sodium a été dissous dans 20ml de méthanol est ajoutée à une solution dans laquelle 1,8g de 2-nitro~4-méthyl-phényldiguanide ont été dissous dans 50ml de méthanol. 11,7g de propionate d8 éthyl-2-(p-isobutyl-phényl) sont ensuite ajoutés et mélangés suffisamment. Ensuite on 35 laisse la solution se stabiliser pendant 72 heures. Après addition de 200ml d'eau à la solution de réaction qu'on laisse refroidir, les cristaux précipités sont collectés et recristallisés à partir de n-butanol et on obtient 16,4g de 2-amino-4-(2-nitro-4-méthyl-anilino)-6-(p-lsobutyl- ot> -méthylbenzyl)-1,3,5-triazine présentant 40 un point de fusion de 203-205°C. 71 08767 - 18 - 2088532 Analyse élémentaire de ^ 22^26® 2^ 6 5 Valeur théorique Valeur expérimentale C 65,01%, H 6,45%, H 20,68% C 65,00%, H 6,28%, U 20,72% 5 Exemple (30) î 15g d'hydrochlorure de 2P 5-diéthoxyphényldiguanide sont ajoutés à une solution dans laquelle 1,2g de sodium a été; ' dissous dans 70ml de méthanol et on ajoute en outre 5„8g d'iso-butylate d1éthyle en mélangeant suffisamment. Après que De mélange 10 a été laissé se stabiliser à la température ambiante pendant 48 heures, on ajoute de l'eau et la solution est abandonnée pendant 24 heures. Les cristaux précipités sont collectés par filtrage et recristallisés à partir d'un mélange solvant d'éthanol et d'eau de manière à obtenir 11,8g de 2-amino-4-(2„5-diéthoxy-anilino)-6-15 isopropyl-1,3,5-triazine présentant un point de fusion de 162-163°C. Analyse élémentaire de C^Hg^Og^ s Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés pour lesquels on pourra prévoir d'autres formes et d'autres modes de réa-25 lisation, sans pour cela sortir du cadre de l'invention. Valeur théorique 20 Valeur expérimentale C 60,55%, H 7,30%, N 22,07% C 60,34%, H 7,38%, N 21,85% 71 08767 - 19 - 2088532 REVENDICATIONS 1°) Dérivés de triazine-S et leurs sels de la formule générale R, - I 5 S É xRf caractérisés en ce que R.j désigne un radical alcoyle substitué •JO ou non-substitué, un radical aryl, un radical cycloalcoyle ou un résidu hétérocyclique, tandis que Rg désigne un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical carboxyl, un radical alcoyle substitué ou non-substitué, un radical aryl, un radical cycloalcoyle ou un résidu hétérocyclique. 15 2°) Procédé de fabrication de dérivés de la triazine-S et leurs sels de la formule générale : R1 - HH - 0 - m - Q - NH II ira m 20 (dans laquelle R1 désigne tin radical alcoyle substitué ou non-substitué, un radical aryl, un radical cycloalcoyle ou un résidu hétérocyclique tandis que Rg désigne un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical carboxyl, un radical alcoyle substitué 25 ou non-substitué, un radical aryl, un radical cycloalcoyle ou un résidu hétérocyclique), procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir la diguanide substituée correspondant à la formule générale suivante : 30 R^ - COOR^ III (dans laquelle R1 a la même désignation que dans la revendication 1 et éventuellement ses sels avec un ester d'acide carboxylique de la formule générale suivante î 35 H- - COOR, 3 4, dans laquelle R^ désigne un atome d'hydrogène, un radical alcoxy-carbonyl, un radical alcoyle substitué ou non-substitué, un radi-40 cal aryl, un radical cycloalcoyle ou un résidu hétérocyclique tan 71 08767 - 20 - 2088532 dis que désigne un radical alcoyle inférieur, en présence d'une substance basique.