FR 2081451 A1 19711203 FR 7102233 A 19710122 71 0223 3 1 2081451 La présente invention est relative à des perfectionnements à des antibiotiques» Plus particulièrement, lrinvention est relative à un nouveau groupe d'antibiotiques du type de la cépha-losporine possédant une activité contre une gamme d'organismes 5 jram positifs et Qram négatifs» La nomenclature des composés du type de la céphalosporine auxquels on se réfère dans le présent mémoire» est basée sur le céphame (voir J. Amer. Chem. Soc. 1962, 84, 3400}» Le terme "céphè ne" se rapporte à la structure céphame de base avec une seu-10 le double liaison» Lorsqu'une ligne en trait interrompu fait le pont entre les positions 2, 3 et 4, cela signifie que le composé peut être un composé céph-2-ème ou céph-3-ème. La présente invention a pour objet des composés de formule générale l 15 l*m / S R NH r .*■ ^^ 3 -CH=C (I) 0 i - R4 COOH 1 3 4 20 dans laquelle R est un groupe acyle carboxylique et R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe organique substituant. L'invention concerne aussi les dérivés non toxiques de ces composés. 25 Par l'expression "non-toxique" telle qu'elle s'applique aux composés l'invention, la demanderesse entend définir des dérivés qui sont physiologiquement acceptables aux doses auxquelles on les administre. Ces dérivés englobent des sels et des esters. 30 Les composés selon l'invention possèdent une activité antibactérienne contre toute une série d'organismes Gram positifs et Gram négatifs et sont intéressants en médecine humaine et vétérinaire. Ils peuvent aussi être intéressants pour la préparation d'autres composés de la céphalosporine substitués en position 3. 3 5 Selon une forme de réalisation préférée de la présente 3 / invention, R et R sont chacun un atome d'hydrogène, c'est-à-dire que le composé de formule I possède un groupe 3-vinyle. Les composés du type 3-vinyl - et 3-vinyJ substitué-céphalosporine constituent une toute nouvelle classe de composés. 71 02233 2 2081451 Les groupes R^ et/ou R4 peuvent être des radicaux ali- phatiques, cycloaliphatiques substitués ou non (par exemple cyclo pentyle ou cyclohexyle), araliphatiques substitués ou non (par exemple benzyle ou phényléthyle) ou aromatiques substitués ou non 5 (par exemple phényle ou 4~nitrophényle)„ Une classe préférée de composés de la formule générale I est celle formée par les composés ayant le groupe -CH = C(R^)„ en 5 a position 3 (où les groupes R , qui peuvent être identiques ou différents,, sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, 10 de préférence un groupe alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, etc., ou un groupe aryle) et leurs sels (par exemple les sels de métaux alcalins de ces composés)» Le groupe R"*" dans la formule ci-dessus peut représenter une grande variété des groupes acyle qui peuvent contenir 15 de 1 à 20 atomes de carbone» Comme groupes acyle spécifiques il-lustratifs, on peut citer les suivants sans que cette liste en soit pour autant exhaustive : (i) RuCnH2nCO- où Ru est un radical aryle (carbocyclique ou hétérocyclique), cycloalkyle, arylesubstitué, cycloalkyle substi 20 tué, cyclohexadiényle ou un groupe non-aromatique, hétérocyclique ou mésoïonique et n est un nombre entier égal à 1, 2, 3 ou 4« Comme exemples de tels radicaux, on peut citer les suivants : phénylacétyle, phénylacéty^e substitué, par exemple, fluorophényl-acétyles nitrophénylacétyles aminophénylacétyle, acétoxyphényl-25 acétyle, méthoxyphénylacétyle, méthylphénylacétyle, ou hydroxy-phénylacétyle ; N,N-bis (2-chloroéthyl)-aminophénylpropionyle ; thién-2- et 3-ylacétyle ; 4-isoxazolyle et 4-isoXgzolylacétyle substitué, pyridylacétyle, tétrazolylacétyle ou sydnoneacétyle» Le groupe 4-isoxalyle substitué peut être un groupe 3-aryl-5-méthyl 30 isoxazol-4-yl, le groupe aryle étant, par exemple, le radical phényle ou un groupe halophényle, par exemple, chloro- ou bromo-phënyle» Un groupe acyle de ce type est le radical 3-o-chlorophé-nyl=5=méthylisoxazol-4-yl-acétyle. (ii) ^n^2n+l^"° n est un nora^re entier dont la valeur 35 va de 1 à 7» Le groupe alkyle peut être à chaîne droite ou à chaî ne ramifiée et, si on le souhaite, il peut être interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou être substitué par, par exemple, un groupe cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy ou carboxycarbonyle (-COoCOOHK Comme exemples de tels radicaux on 40 peut citer les groupes cyanoacétyle, hexanoyle, heptanoyle, octa- 71 02233 3 2081451 noyle et butylthioacétyle* (iii) ^n^2n-l^™ n est un nombre entier dont la valeur va de 2 à 7« Le groupe alcényle peut être à chaîne droite ou ramifiée et, si on le souhaite, il peut être interrompu par un atome 5 d'oxygène ou un atome de soufre» Un exemple d'un tel groupe est le radical allylthioacétyleo (iv) RuOC-CO- où Ru possède les significations indi- 10 Rw quées en (i) et peut en outre être un groupe benzyle et Rv et Rw, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe phényle, benzyle, phénétyle ou alkyle inférieur „ Comme exemples de tels groupes, on peut citer les 15 suivants : phénoxyacétyle, 2-phénoxy-2-phénylacétyle, benzyloxy-acétyle, 2-phénoxypropionyle, 2-phénoxybutyryle, méthylthiophénoxyacétyle,, f (v) RuS-C-CO- où Ru possède les significations indi- I 20 Rw quées en (i) et peut en outre être un groupe benzyle et Rv et Rw possèdent les significations indiquées en (ivK Comme exemples de tels groupes, on peut citer les suivants S S-phénylthioacétyle, S-chlorophénylthioacétylej, S-fluorophénylthioacétyle „ pyridylthio-25 acétyle et S-benzylthioacétyle„ (vi) RuZ(CH2)mC0- où Ru possède les signification indiquées en (i) et peut en outre être un groupe benzyle, Z est un atome d'oxygène ou de soufre et m est égal à 2,3*4 ou 5» Un exemple d'un tel groupe est un radical S-benzylthiopropionyle. 30 (vii) RuC0- où Ru possède les significations indiquées en (i). Comme exemples de tels groupes, on peut citer les radicaux benzoyle, benzoylesubstitué (par exemple, aminobenzoyle), 4-isoxazolylcarbonyle et 4-isoxazolylcarbonyle substitué, cyclo-pentanecarbonyle, sydnonecarbonyle, naphtoyle et naphtcyle ^ubsti-35 tué (par exemple 2-éthoxynaphtoyle} , quinoxalinylcarbonyxe et quinoxalinylcarbonyle substitué(par exemple, 3-carboxy-2-quinoxali-nylcarbonyle)« D'autres substituants possibles pour le groupe benzoyle sont les radicaux alkyle, alcoxy, phényle, phényJe substitué par des groupes carboxyle, alkylamido, cycloalkylamidallyl-40amido, phényl(inférieur)alkylamido, morpholinocarbonyles pyrroli- 71 02233 4 2081451 dinocarbonyle, pipéridinocarbonylej, tétrahydropyridino,, furfuryl-amido ou N-alkyl-N-anilino, ou leurs dérivés et ces substituants peuvent se trouver dans les positions 2 ou 2 et 6„ Comme exemples de tels groupes benzoyle substitués,, on peut citer les suivants 5 2,6-diméthoxybenzoyle„ 2-méthylamidobenzoyle et 2=>earboxybenzoyle » Lorsque le groupe Ku représente un groupe 4-isoxazoline substitué, les substances peuvent être telles qu'indiquées en (i). Comme exemples de tels groupes 4-isoxazolinej, on peut citer les suivants: 3-phényl-5=>méthyl-isoxazol.~4.-yl carbonyles 3-o-chlorophényl-5-10 méthyl-isoxazol-4-yl carbonyle et 3-(2,6-diehlorophényl)-5-méthyl-isoxazol-4-yl carbonyle„ (viii) Ru-CH-C0= où Ru possède les significations indi- I X quées en (i) et X est un groupe aminoj, amino substitué (par exemple 15 acylamido ou un groupe obtenu en faisant réagir le groupe oc-amino-acylamido de la chaîne latérale en position 7 avec un aldéhyde .ou une cétone, par exemple l'acétone» la méthyléthylcétone ou l'acéto-acétate d'éthyle), hydroxy, carboxy, carboxy estérifié, azido, triazolylë, tétrazolyle, cyano, halogénop acyloxy (par exemple, 20 formyloxy ou alcanoyl inférieur oxy) ou hydroxy éthérifié. Comme exemples de tels groupes acyle, on peut citer les radicaux a-amino-phénylacétyle et a-carboxyphénylacétyl„ {ix) Rx R^-C-CO- où Rx, R^ et Rz „ qui peuvent être iden- 25 Rz tiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle inférieur,, phényle ou phényle substitué ou bien Rx représente de l'hydrogène» Comme exemple d'un tel groupe acyles. on peut citer le radi cal triphénylméthylcarbonyle » 30 (x) RU-NH=CG- où Ru possède les significations indi quées en (i) et peut en outre être de l'hydrogène, un groupe al" kyle inférieur ou un groupe alkyl inférieur halogénéo Comme exemple d'un tel radical,, on peut citer le groupe ClfCHg^NHCO» 35 CH2 (xi) ^^2^n k2-CO-= où X possède les si= €H2^ X gnification indiquées en (viii) ci-dessus et n est un nombre entier 71 02233 5 2081451 égal à 1, 2» 3 ou 4° Comme exemple d'un tel groupe acyle, on peut citer le radical 1-aminocyclohexanecarbonyle„ (xii) Amino acyle, par exemple RWCH(Nî^)»(CH2)nCO- où n est un nombre entier de 1-10 , ou NH0„ C H0 Ar(CHn) C0„ où m — ' 2 n 2n 2 m y 5 est égal à zéro ou est un nombre entier dont la valeur va de 1 à 10 et n est égal à 0, 1 ou 2, Rw est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle aralkyle ou carboxy ou un groupe tel que défini en Ru plus haut et Ar est un groupe arylène, par exemple p-phénylène ou 1,4-naphtylène» Comme exemples de tels groupes, on peut citer 10 ceux décrits dans le brevet britanique Io054o806„„ Un groupe de ce type est le radical p-aminophénylacétyle<> D'autres groupes acyle de ce type comprennent ceux, par exemple 5-aminoadipoyle „ provenant d'amino acides naturels et leurs dérivés, par exemple, le groupe N-benzoyl=5~aminoadipoyleo 15 (xiii) Des groupes glyoxylyle substitués de la formule R^.COoCO- où Ry est un radical aliphatiaue, aralyphatique ou aromatique, par exemple, un groupe thiényle, phényle ou phénylemono-di, ou tri- substitué, les substituants étant, par exemple, un ou plusieurs atomes d'halogène ( F, Cly Br ou I), des groupes méthoxy, 20' des groupes méthyle ou des groupes amino ou un noyau benzénique fusionnée Entrent également dans le cadre de ce groupe les dérivés a-carbonyliques des groupes glyoxylyle substitués précités» (xiv) Formyle,, Lorsque les composés de formule I sont principalement 25 destinés à servir d'intermédiaires, une espèce importante du composé de ce type est celle formée par les composés possédant un groupe R1 tel que l'un des suivants î (xv) Hydrocarbyloxycarbonyle et hydrocarbyloxy substitué (où le groupe 7-amino fait partie d'un uréthane), par exemple, 30 alcoxy inférieur carbonyle (comme méthoxycarbonyle, éthoxycarbo~ nyle et t-butoxycarbonyle) ; haloalcoxy inférieur carbonyle, par exemple, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle tel que benzyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyloxycarbonyle,, diphénylméthoxy-carbonyle et 4-nitrcbenzyloxycarbonyle ; et cycloalcoxycarbonyle, 35 par exemple, adamantyloxycarbonyle„ (xvi) Haloformyle, par exemple, chloroformyle„ Un groupe important de composés selon l'invention sont les composés de formule générale 71 02233 6: 2081451 -CHCONH X1 CH=CH, (II) GOOH dans laquelle R est un groupe aromatique, par exemple, phényle ou phényl substitué par un halogène, un groupe hydroxy, alkyle inférieur, nitrojr amino, alcanoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkyl inférieur mercapto ou un groupe hétéro cyclique (en particu-10 lier un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant au moins un hétéro atome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, par exemple, le groupe thién-2-yle ou thién-3-yle); X1 est un groupe amino, amino substitué (par exemple acylamido), hydroxyle ou hydroxy le substitué (par exemple acyloxy) et leurs dérivés non toxi-15 ques, par exemple, les sels avec des bases (lorsque cela s'applique) et des sels d'addition avec des acides (lorsque cels s'applique) et des composés obtenus en faisant réagir un composé de formule (II) où X^" est un groupe pmino, sur un aldéhyde ou une cétone, par exemple l'acétone oi la méthyl éthyl cétone» 20 Les composés de formule (II) ou leurs sels, peuvent être utilisés sous forme de mélange de diastéréoisomères ou sous la forme d'un des diastéréoisomères purs» Sont particulièrement intéressants les composés de formule (II) où l'acide R2 CH(X1)C00H est de la série D» Les dérivés de D(-) phénylglycine et les sels de 25 ces dérivés sont d'un intérêt particulier,. Un composé particulièrement important de la formule générale (II) est l'acide 7P-(D-2~aminô-2~phénylacétamido)-3-vinyl~ céph=3-èfii-carb oxylique qui répond à la formule suivante î 30 CHoCOoNH- +NH- 0 -N. ^ CO, (III) ■CH=CH„ 35 -k'acide 7(3="(D~2-amino-2=phénylacétamido)-3-=vinylcéph-3- èm-4-carboxylique est un antibiotique à larges spectres actif contre des organismes Gram positifset Gram négatifs, ainsi que des 71 02233 7 2081451 essais in vitro le mettent en évidence» Le composé en question est particulièrement résistant vis-à-vis de la dégradation in vivo comme montré par des essais sur animaux» Une propriété particulièrement importante de ce composé réside dans le fait que, lors-5 qu'il est administré par la voie orale, il est bien absorbé et permet d'obtenir de bons taux sanguins. Il possède un niveau appréciable d'activité par administration orale. Il est à noter que la propriété d'absorption par le sujet après administration orale est extrêmement souhaitable, 10 Une série importante de composés apparentés à celle formée par les composés de formule (III), est celle formée par les composés de formule 15 0 II ,c. CH HN~ J "N- (IV) ' CH=CH, COOH 20 dans laquelle R possède les significations susindiquées et R et R^ qui peuvent être identiques ou différents sont des groupes alkyle en C^ à , en particulier, méthyle ou éthyle ainsi que leurs sels» Ces composés peuvent exister sous des formes isomères (cfo J. Org« Chem« 1966, 31 > 897) •> 25 Les sels que l'on peut former à partir des composés selon l'invention englobent (a) des sels avec des bases inorganiques, tels que les sels avec des métaux alcalins, par exemplele sodium et le potassium3 les métaux alcalino-terreux, par exemple, le calcium et des sels avec des bases organiques, par exemple, les 30 sels avec la procaïne et la dibenzyléthylène diamine et (b) des sels d'addition avec des acides, par exemple, avec les acides chlorhydrique , bromhydrique, sulfurique , nitrique, phosphorique, toluène-p-sulfonique et méthane sulfonique., Les sels peuvent aussi se présenter sous la forme de résinâtes formés, par exemple, 35 avec une résine de polystyrène contenant des groupes amino, amino quaternaire^ ou acide sulfonique ou une résine contenant des groupes carboxyle, par exemple, une résine d'acide polyacrylique« La résine peut être réticulée si on le souhaite, par exemple,, ce peut être un copolymère de styrène et de divinylbenzène contenant 40 les groupes appropriés» 71 0-2233 8 2081451 15 a) 25 L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'un composé de céphalosporine de formule (I) telle que définie plus haut, caractérisé en ce que (A) on fait réagir un composé de formule Z. R1NH -N. CH= *r3 CGOR 10 R^ est (dans laquelle R^" est un groupe acide carboxylique, de l'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, Z est > S ou >S—* 0 (a ou p) et R est un groupe substituant organique^), ou une forme amphotère de celui-ci, sur un composé carbonylé de formule R^oCOoR4 dans laquelle R et R4 possèdent les significations susindiquées ou bien (B) on fait réagir un composé de formule Z R-'-NH -N -CHO 0 1 6 6°0R dans laquelle R , Z et R possèdent les significations précitées sur un phosphorane ylide de formule b3 r3P = C 30 s3 A dans laquelle R, R et R possèdent les significations précitées ou bien (C) on acyle un composé de formule Z. h2N 0 -N R CH=C COQR 35 dans laquelle Z, R> R k et R possèdent les significations précitées, avec un agent acylant correspondant à l'acide R^"C00H après quoij, si cela se révèle nécessaires on effectue l'une des réactions suivantes (D) : 71 02233 9 2081451 (i) transformation d'un isomère A2 en isomère C? souhaité, (ii) élimination de tous les groupes protégeant de quelconques groupes amino ou carboxyle et (iii) réduction d'un composé dans lequel Z est > S Ik 0 de façon à former le composé où Z est y S souhai- 5 té. Pour des raisons de simplicité le groupe R-'-NH S 10 0 -N COOR6 est représenté plus bas par le symbole Q„ Préparation de composés de formule générale I en passant par des composés du type 3-Phosphoranylidènc. 15 Ceci peut s'effectuer par une série de réactions que l'on peut représenter de la manière suivante : q-ch2x q-ch2y+ 20 Q-CH2Y+ Q-CH - Y + H+ . R3 Q~CH=Y + R3R4C0 Q-CH = C + YO 25 où X est un halogène, par exemple, le chlore, le brome ou l'iode et Y est PR^j, R étant formé de groupes organiques» La transformation peut également s'effectuer en utilisant des composés où Y est =P0(0R)2 bien que le schéma réactionnel puisse être quelque peu différent» 30 Les groupes R peuvent être identiques ou différents et peuvent être des radicaux alkyle, aralkyle ou aryle ou de tels groupes substitués,par exemple, par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes nitro, groupes cyano, groupes amino, groupes acyle, groupes acylamido et analogues» Comme exemples de groupes R, on 35 peut citer les radicaux alkyle inférieur, par exemple, méthyle, éthyle» propyle ou butyle et phényle ou phényle substitué ainsi que benzyle. Les composés QCH2X sont des 3-halométhylcéphalosporines et peuvent se préparer par halogénation d'un l(3-oxyde d'ester 40 d'acide 7f3-acylamido-3-méthylcéph-3-èm -4-«art>oxylique suivie, si 71 02233 2.081451 on le souhaite, par la réduction du groupe lp-oxyde de la façon décrite dans la demande de brevet français N° 70 31077. Des composés du type 3-halométhylcéph-3-ème peuvent aussi se préparer selon le procédé décrit dans le brevet belge 719 = 711-. Les composés du 5 type céph-2-ème correspondants peuvent être préparés selon le procédé décrit dans la demande de brevet néerlandaise publiée n° 6902013 par réaction d'un composé céph-2-èm-3-méthylique sur du N-bromo-succinimide de façon à obtenir le composé céph-2-èm-3—bro-mométhylique» 10 Le groupe bloqueur de la fonction carboxyle R^, substi tuant le groupe 4-carboxyle est, de préférence, un ester formé avec, un alcool ou un phénol et peut aisément être séparé à un stade ultérieur de la réaction» Le groupe protégeant la fonction 4-carboxyle de la for- 15 mule I peut être formé avec un alcool {aliphatique ou araliphati-que), le phénol, le silanol,le stannanol ou ion acide qui peut être aisément séparé à un stade ultérieur de la réaction en question» Des esters convenables comprennent ainsi des composés contenant,' comme groupe 4-ester, un groupe choisi parmi la liste 20 de radicaux suivants qui ne prétend nullement être une liste exhîustive de tous les groupes ester possibles S (i) - COOCR^^R0 où au moins un des symboles Ra, R*3 et Rc est un donneur d'électrons, par exemple, un groupe p-méthoxyphényle, 2,2,6-triméthylphényle, 9-anthryle, méthoxy, acétoxy, tétrahydro- 25 fur-2-yle, tétrahydropyran-2-yle ou fur-2-yle. Les groupes Ra, fa C R et R résiduels peuvent être de l'hydrogène ou des radicaux substituants organiques. Des groupes ester convenables de ce type englobent les radicaux p-méthoxybenzyloxycarbonyle et 2,4j>6-triméthylbenzyloxycarbonyle. 30 (ii) -C00CRaR^Rc où au moins un des symboles Ra, R^ et R° représente un groupe électrophile, par exemple, un groupe benzoyle, p-nitrophényle, 4-pyridyle, trichlovométhyle,tribromométhyle, iodo méthyle, cyanométhyle, éthoxycarbonylméthyle, arylsulphonylméthyle 2-diméthylsulfoniuméthyle, o-nitrophényle ou cyano. Les groupes 3 fa C 35 R et R résiduels peuvent etre de l'hydrogène ou des groupes substituants organiques» Des esters convenables de ce type englobent les radicaux suivants S benzoylméthoxycarbonyle, p-nitro-benzyloxycarbonyle, 4-pyridylméthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloro-éthoxycarbonyle et 2,2,2-tribromoéthoxycarbonyle. 40 (iii| -C00CRaR^Rc où au moins deux des substituants Ra, R^ et Rc 71 02233 n 2081451 sont des radicaux hydrocarbonés, tels que des groupes alkyle, par exemple, méthyle ou éthyle ou aryle, par exemple, phényle et le groupe R , R et R résiduels, s'il existe , est de l'hydrogène. Des esters appropriés de ce type englobent les radicaux suivants 5 t-butyloxycarbonyle, t-amyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle et triphénylméthoxycarbonyle. (iv) - COOR^ où le symbole R^ représente un radical adamantyle, 2-benzyloxyphényle, 4-méthylthiophényle ou tétrahydropyran-2-yle. Des esters silyliques peuvei se préparer de 10 façon appropriée à partir d'un halosilane ou un silaïane de formule : R43SiX ; R42SiX2 ; R43Si.NR42 ; R^Si.NH. SiR43 ; R^Si.NH.COR4 ; R43Si.NH.CO.NH.SiR43 ; R4NH.CO.NR4.SiR43 ; ou R4C(OSiR43) j NSiR43 où X est un halogène et les divers groupes R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle, par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, aryle, par exemple phényle ou aralkyle, par exemple benzyle. Des dérivés préférés de silanols sont les chlorures de silyle, tels que, par exemple, le triméthylchlorosilane et le diméthyldichlorosilane. Les groupes carboxyle peuvent être régénérés à partir d'un ester selon n'importe lequel des procédés courantsj par exem pie, une hydrolyse catalysée à un acide ou une base (en particulier pour les esters silyliques et stannyliques) est généralement applicable, aussi bien que le sont des hydrolyses enzymatiques ; cependant, des mélanges aqueux peuvent être de médiocres solvant pour ces composés et peuvent provoquer des isomérisations, des réarrangements, des réactions secondaires et une destruction géné raie, si bien que des procédés spéciaux peuvent être souhaitables Cinq procédés de désestérification convenables sont les suivants: Réactions avec des acides de Lewis : des acides de Lewis convenables pour la réaction avec l'ester englobent l'acide trichloro-acétique, l'acide forrnique, l'acide chlorhydrique dans de l'acide acétique, du bromure de zinc dans du benzène et des solutions aqueuses ou des suspensions de composés mercuriques* La réaction avec l'acide de Lewis peut être améliorée par addition d'un nucléophile tel que l'anisole. Réduction : des systèmes convenables pour effectuer la réduction 71 02233 12 2081451 sont le zinc/acide acétique, le zinc/acide formique, le zinc/alcool inférieur, le zinc/pyridine, le charbon de bois palladie' et l'hydrogène, 1'électrolyse et le sodium et l'amonniac liquide» Attaque par des nucléophiles : des nucléophiles convenables sont 5 ceux convenant à un atome de soufre ou d'oxygène nuclêophile, par exemple, les alcools, les mercaptans et l'eau, Procédés oxydants : par exemple, qui impliquent l'emploi de peroxyde d'hydrogène et d'acide acétique» Irradiation» 10 Préparation de composés de phosphonium» Les composés de phosphonium QCHgY4" peuvent se préparer par réaction du composé 3-halométhylique correspondant, de préférence, le composé du type 3-bromo- ou 3-iodométhyl-céph-3 ou 2-ème, sur un nuclêophile contenant du phosphore, tel qu'un nuclé-15 ophile à phosphore trivalent, par exemple, une phosphine, un acide du phosphore ou un dérivé de celui-ci. La réaction peut s'effectuer dans un solvant, de préférence, un solvant organique inerte, étant donné que ceci facilite le traitement et, s'il se révèle nécessaire de chauffer le mélange 20 réactionnel, la présence d'un solvant sert à empêcher une décomposition indésirable en cours de chauffage» Des réactions avec des composés 3-bromométhyliques et 3~iodométhyliques se déroulent aisément aux températures normales, bien qu'il puisse être plus efficace de travailler à des températures élevées» Le chauffage 25 est habituellement nécessaire avec des composés 3-chlorométhyli-ques afin de s'assurer que les durées de réaction correspondent à des critères opératoires normaux» La réaction peut être facili» -tée par la présence de petites quantités (par exemple 1 équivalent ou moins encore) de bromures ou d'iodures de métaux alcalins, par 30 exemple, de bromure de sodium ou d'iodure de sodium» Des solvants inertes convenables, englobent des éthers acycliques, par exemple, l'éther diéthylique, les éthers cycliques, par exemple, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne ; des esters, par exemple, l'acétate d'éthyle ; des hydrocarbures, par exemple, le 35 benzène ; des hydrocarbures halogénés , par exemple, le chlorure de méthylène ; le sulfoxyde de diméthyle (DMS0) ; des amides, par exemple, le diméthylformaraide, le diméthylacétamide et l'hexamé-thylphosphoramide et analogues» Les composés du phosphore ainsi obtenus sont de nouveaux 40 composés et l'invention englobe,. par conséquent, les nouveaux 71 02233 a 2081451 composés du type céph-3 ou 2-ème ayant le groupe -CH9Y en position + ^ 3 où Y est -PR^ ou ~PO(OR)2 et les groupes R sont des groupes substituants organiques (qui peuvent être identiques ou différents)» Les nouveaux composés peuvent se définir par la formule générale 5 suivante : R8NH — -N CH„Y 0 (VI) 10 COOR g dans laquelle R est un atome dThydrogène ou un groupe acyl carboxylique R^" ; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe estéri-fiant ; Z est _)> S, ou }S0 et Y possède les significations susindiquées» Lorsque Y est un groupe ^R^ , le groupe en position 4 15 peut être COO" ; des composés de ce type peuvent se cycliser de façon à former des composés contenant du phosphore pentacovalent et ils forment aussi des sels avec des acides forts, par exemple, l'acide nitrique, l'acide trifluoroacétique et/ou l'acide chlorhy-drique. 20 Préparation de composés du type phosphoranylidène. Les composés de phosphonium selon l'invention peuvent être transformés en composés de phosphoranylidène correspondants par abstraction d'un proton acide (par exemple, du groupe méthylène exocyclique en position 3), la conversion étant représentée 25 par l'équation suivante ; /"Q-CH2Y=7+ ►Q "CH = Y + H+ où Q possède la signification précitée. La formation du composé de phosphoranylidène peut se faire 30 en faisant réagir le composé de phosphonium sur une base3 de préférence sur une base plus forte que la base conjuguée du composé de phosphonium. Des bases convenables englobent les hydroxydes de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, les carbonates et les bicarbonates, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou le bi-35 carbonate de sodium ; le phosphate acide disodique et des hydrures, par exemple} l'hydrure de sodium. D'autres bases que l'on peut utiliser pour.former des composés de phosphoranylidène englobent des phosphoranylidènes plus basiques que le composé lie type phosphoranylidène à produire; 71 02233 14 2081451 les bases conjugugées de sulfoxyde de diméthyle, de diméthylacéta-mide et de diméthylformamide ; les bases azotées tertiaires, par exemple, la pyridine ou des trialkylamines, telles que la triéthyl-amine ; les dérivés de sodium et de lithium d'hexaméthyldisilazane, 5 des fluorures et des alcoxydes de métaux alcalins et d'onium ; et des oxydes d'alkylène, en présence d'ions halogénure, par exemple, de l'oxyde d'éthylène ou de l'oxyde de propylène en présence, par exemple, d'ions bromure» L'emploi d'une base à ce stade, en combinaison avec le 10 composé céph=2~ème peut transformer le composé de céphalosporine en un composé du type céph-3-ème» Ceci permet de réaliser simultanément "une isomérisation convenable. La formation du composé du type phosphoranylidène s'accompagne en général d'une intensification ou d'une naissance de 15 teinte, par exemple, lorsque l'on part d'une solution d'un composé d'onium, la solution jaunit ou rougit à mesure que se forme • le composé de phosphoranylidène et un fort ^max apparaît à 388 nm, avec évanescence d'une bande plus faible à 275 nm, associée au sel d'oniumo 20 Des composés avec des liaisons phényle-phosphore donnent naissance à un pic dans leur absorption infrarouge à environ 1450 cm"1 » Les composés de phosphoranylidène sont de nouveaux composés et constituent également une autre caractéristique de la 25 présente invention. Les composés de phosphoranylidène peuvent être couplés à des composés contenant des groupes carbonyle, de façon à former les composés de formule générale (I). Il n'est pas nécessaire d'isoler le composé de phosphora-30 nylidène afin de réaliser la réaction de couplage avec le composé carbonylé. Le composé de phosphoranylidène peut se former in situ à partir d'un composé de phosphonium et d'une base, comme décrit plus haut et être couplé in situ au composé carbonylé souhaité» Le composé carbonylé peut, par exemple, être un aldéhyde 35 ou une cétone par exemple, l'un des composés suivants ° formaldé-hyde, acétaldéhyde, propionaldéhyde, butyraldéhyde, glycolaldéhyde et esters glyoxylique^ par exemple, glyoxylate de t-butyle» Les composés ainsi obtenus peuvent exister, selon le cas approprié, sous forme d'isomères trans et cis» 40 La réaction de copulation peut être catalysée par un 71 02233 15 2081451 acide faible, tel que l'acide benzoîque- La réaction avec le composé carbonylé peut être réalisée en agitant vigoureusement les composants ensemble, par exemple, à une température de ~30 à + 100°C. Lorsque la réaction s'effectue à une température à laquelle un ou plusieurs des réactifs peuvent se volatiliser? on fait emploi 5 d'un système fermé-. La réaction peut s'effectuer dans un solvant inerte ou relativement inerte, par exemple, un hydrocarbure halo-géné, par exemple, le chlorure de méthylène ; un hydrocarbure, par exemple, le benzène ; un éther acyclique ou cyclique,, par exemple, l'éthei diéthylique,le tétrahydrofuranne ou le dioxanne; le 10 sulfoxyde de diméthyle ; un amide, par exemple, le diméthylfor-mamide ou le diméthylacétamide ou 1'hexaméthylphosphoramide„ Le déroulement de la réaction peut se suivre en observant une réduction de teinte du composé de phosphoranylidène ou la diminution du à 338 nm= ma x 15 (B) Préparation de composés de formule générale (I) en passant par des composés du type 3-formyl-céphalosporine Des composés du type 3~formyl-céphalosporine peuvent être amenés en réaction avec des phosphoranes ylides de façon à obtenir des composés Se formule (I)-20 Les composés du type 3~formyl-céphalosporine utilisés comme matière de départ peuvent être définis comme répondant à la formule générale suivante t -Z^ ( VII ) RXNH 25 -N. CHO COOR6 dans laquelle R , R et Z possèdent les significations susindi-30 quées-, Les composés du type 3-formyl-céphalosporine peuvent se préparer de la façon décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3«351 «596, dans le brevet britannique 1.155-02^ ou dans la demande de brevet néerlandaise n° 6815631 Lorsqu'il est sou-35 haitable d'utiliser un 1-oxyde, les procédés décrits dans ces brevets peuvent être adaptés de façon à donner le 1-oxyde souhaité Le 1-oxyde peut aussi se produire directement à partir du composé 3-formylique correspondant- Des phosphoranes ylides que l'on peut utiliser pour la 71 02233 2081451 réaction avec les 3-formyl~céphalosporines englobent ceux qui répondent à la formule générale suivante : R7 n 1 u 5 R'-» P ■= C = R (VIII) R7 R3 7 dans laquelle les groupes R , qui peuvent être identiques ou dif~ O t férents, sont chacun des groupes organiques,, R et R qui peuvent 10 être identiques ou différents;, sont chacun des atomes d'hydrogène ou des groupes organiques» 7 La nature des groupes R n'est pas indûment critique 7 étant donné que la partie =P(R')o ne fait pas partiqtâu dérivé du 7 type céphalosporine produit» R' peut,, par exemple„ être un 15 groupe alkyle en c3 » c10 s cycloalkyle en ou aryle, par exemple, phényle ou phényle substitué. di{alkyl inférieur) amino,, etc. La nature des substituants R3 et R4 dépend de la nature du composé à former et des conditions réactionneles appliquées» 20 Lorsque l'on utilise des composés du type céph=3=èmep il est sou~ haitable qu5au moins un des substituants R3 et R4 soit un groupe électronégatif » Lorsque l'on utilise des composés du type céph- 3=ème, la demanderesse préfère également que le phosphorane soit choisi parmi ceux qui ont un pKa dans eau : éthanol = 8:2 v/v de 25 6,5 à 10, de façon à faciliter la réaction souhaitée» Lorsqu'il est souhaitable que R3 et/ou R4 soient électro négatifsjils peuvent être un groupe alcoxy inférieur carbonyle, aryl alcoxy inférieur carbonyle, diarylalcoxy inférieur carbonyle, alkyle inférieur carbonyle, cyano, etc., ; la partie aryle peut 30 être un groupe phényle ou phényle substitué,, par exemple, halo- phényle ou tolyle» Avec des composés du type céph-2-ème, la nature des subs 3 II tituants R' et R n'est pas aussi critique. 1 ils peuvent être ou-ne pas être électronégatifs et peuvent être choisis parmi l'hy-35 drogène, les radicaux alkyle inférieurs, cycloalkyle,, aromatiques par exemple c. phényle, etc„ Si on le souhaite, ll>ylide peut être engendré par réaction avec une base plus forte que la base conjuguée du conroosé de phosphonium» Des bases convenables englobent les hydroyd as9 71 02233 1? 2081451 carbonates, bicarbonates et phosphates de métaux alcalino-terreux, par exemple, le bicarbonate de sodium et le phosphate acide di-disodique <> 5 ylides englobent la base conjuguée de diméthylacétamide et de di-méthylformamide ; des bases azotées tertiaires, par exemple,, la pyridine ; les dérivés de sodium ou de lithium d'hexaméthyldisila-zane, des hydrures de métaux alcalins, des oxydes d'alkylène (par exemple, l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène) dont l'action 10 peut être renforcée par un ion halogénure et/ou un ion fluorure dans un solvant aprotique. un composé du type céph-2=ème, peut transformer le composé du type céphalosporine en un composé du type céph-3-ème. Ceci per-15 met de réaliser simultanément une isomérisation convenable. Conditions de réaction pour (B) ment les constituants ensemble, par exemple, à une température de -80 à + 100°C, de préférence, de -30 à +30°C„ Lorsque la réaction 20 s'effectue à une température à laquelle un ou plusieurs des réactifs peuvent se volatiliser, on fait usage d'un système fermé. La réaction peut s'effectuer dans un solvant inerte ou relativement inerte, par exemple, un hydrocarbure halogéné, par exemple, le chlorure de méthylène ; un hydrocarbure, par exemple, le ben-25 zènej un éther acyclique ou cyclique, par exemple,, l'éther diéthy-lique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ; un amide,, par exemple^ le diméthylformamide ou le diméthylacétamide ou 1'hexaméthylphos-phoramide. Le déroulement de la réaction peut se poursuivre par une chromatographie en couche mince (TLC) et par spectroscopie 30 ultraviolette (en général, la ^max se déplace vers des longueurs plus élevées à mesure que la réaction produit des groupes chromo-phores). La disparition du groupe 3-formyle est terminée lorsque le chromâtogramme ne donne plus de fraction qui vire au rouge ou à l'orange avec la 2,4~dinit.rophénylhydrazone» 35 Des produits typiques obtenus selon le procédé suivant l'invention sont des esters insaturés, par exemple ' D'autres bases que l'on peut utiliser pour former des L'utilisation d'une base à ce stade, en combinaison avec Cette réaction peut s'effectuer en agitant vigoureuse- h' ■b ;c c et C \ Q eis co2ch(c6h5)2 Q tra ns 71 02233 18 2081451 où Q possède la signification précitée «Les isomères géométriques peuvent être formés en différentes proportionsP selon les conditions réactionnet les, et sont sépara îles par cristallisation et chromatographie „ Les résonances magnétiques permettent en général de distinguer les 5 isomères, JaB (cis) étant>13 Hz et JAB (trans) étant de 12 à 18 Hz. De plus, les protons méthylène du groupe 2-CH2- dans les isomères cis donnent un quartet AB,J environ 18 Hz^cependant que ce quartet dans les isomères trans s'affaisse parfois au point de ne plus former qu'un singleto 10 N°désacylation Le produit de (A) ou de (B) peut être N-désacylé de façon à donner le composé 7f3-amino correspondant. Z " - H2N 15 S 0 -N CH=C R3 R4 IX COOH 3 4 l , R et Z possèdent les significations précitées ou un dérivé 20 (par exemple, ester, sel ou sel d'ester) de celui-ci. Des sels d'addition avec des acides, par exemples, avec l'acide nitrique ou avec un acide hydrocarbyle sulfonique, peuvent se former avec le composé 4~C00H libre ou un ester de celui-ci. Comme exemples d'acides hydrocarbyl sulfonique, on peut citer les acides alkyl-25 benzène sulfoniques, par exemple, l'acide p=t;oluène sulfonique et les acides alcane inférieurs sulfèniques, par exemple, l'acide méthane sulfonique. Des procédés convenables pour opérer la N-désacylation de dérivés du type de la céphalosporine possédant des groupes 7(3-30 acylamido sont décrits dans les brevets britanniques n° 1.041.985 et loll9.806 , le brevet belge 719.712 et les brevets Sud-Africains n° 68/5048 et 68/5327. Un autre procédé de N-désacylation que l'on peut utiliser est la catalyse acide. Par exemple, la N-déformylation d'un 35 groupe 7j3-forraamido peut s'effectuer avec un acide minéral à une température de 15° à +100°C, de préférence de +15 à +40°C. La N-déformylation peut s'effectuer à l'aide d'un acide de Lewis dans un alcanol inférieur, de préférence, dans des conditions sensiblement anhydres. 71 02233 19 2081451 C» Acylation L'acylation d'un composé de formule (IX) (ou d'un ester, sel ou sel d'ester de celui-ci ), peut s'effectuer à l'aide de tout agent d'acylation convenable, tel que, par exemple^ un halogénure 5 d'acide (par exemple, chlorure ou bromure)y un anhydride ou un anhydride mixte* par exemple, avec l'acide pivalique ou formé avec un haloformiate, par exemple, un haloforraiate d'al-kyle inférieur„ ou un ester ou azide actif ; on peut aussi utiliser l'acide lui-même, en même temps qu'un agent estérifiant,, par 10 exemple, le carbonyldiimidazole ou un carbodiimide, tel que le N,N'-diéthyl-, dipropyl-, ou diisopropyl-carbodiimide, ou de préférence, le N,Nf-dicyclohexylcarbodiimideo •L'acylation avec un halogénure d'acide peut s'effectuer en présence d'un agent fixant les acides, par exemple, une aminé 15 tertiaire, telle que la triéthyl.aminep le dime,thylformamide, la diméthylaniline ; une base inorganiquef telle que le carbonate de calcium ou le bicarbonate de sodium ou un oxyrane qui fixe 1'halogénure d'hydrogène libéré au cours de la réaction d'oxydation,, L'oxyrane est de préférence un oxyde de 1,2-alkylène in-20 férieur, par exemple, l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène» Selon une de ces formes de réalisation préféréess l'invention a pour objet un procédé de préparation de composés de formule : 25 R2 — CH.COoNH 0 30 2 dans laquelle R possède les significations précitées, caracté-35 risé en ce qu'on acyle un composé de formule t 71 0223 7t "7 -/ -> 20 2081451 K2N -N CH ■= CH. co„h 10 2 - (ou un esters sel, ou sel d'ester de celui-ci), avec un composé de formule 15 R2 — CH.C0.C1 nh2„hgi 20 en présence d'un agent fixant les acides» Protection des groupes amino Lorsque le groupe 7£-acyl amido contient un groupe aminoj, il est nécessaire de protéger celui-ci au cours des di= 25 verses stades de la réaction» Le groupe protecteur est, de préférence,, un groupe que l'on peut enlever par hydrolyse sans affecter le reste de la molécule,, en particulier, les liaisons lactame et 7(3-amido» Le groupe protecteur d'amine et le groupe estérifiant en position 4-COOH peuvent être enlevés en utilisant 30 le même réactif» Un procédé avantageux consiste à enlever les deux, groupes au dernier stade de la série de réactions» Des groupes aminé protégés sont les suivants ; uréthanes arylméthyl (par exemple trityle) aminoj arylméthylèneaminos sulfphénylamino ou énamine* Ces groupes peuvent en général être enlevés par un ou 35 plusieurs réactifs choisis parmi les acides minéraux dilués,, par exemple,, l'acide chlorhydrique dilué» les acides organiques concentrés,, par exemples l'acide acétique concentrés l'acide trifluo-roacétique et le bromure d'hydrogène liquide à très basse températures par exemple,, -80°C» Un groupe protecteur convenable est le 71 02233 21 2081451 groupe t-butoxycarbonyle, qui est aisément éliminé par hydrolyse avec un acide minéral dilué, par exemple, l'acide chlorhydrique dilué ou, de préférence, avec un acide fort (par exemple, l'acide formique, l'acide trifluoroacétique ou le HF liquide), par 5 exemple, à une température de 0 à 40°C, de préférence, à la température ambiante (15-25°C)« Un autre groupe protecteur convenable est le groupe 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle qui peut être séparé par un agent tel que le zinc/acide acétique, le zinc/acide for-mique, le zin/alcools inférieurs ou le zinc/pyridine» Le groupe 10 NH2 peut également être protégé sous forme de NH3+ en utilisant 1'halogénure d'amino acide sous forme de son chlorhydrate dans des conditions dans lesquelles le groupe amino demeure protonéo Les groupes protecteurs typiques et leurs procédés d'élimination sont illustré dans le tableau A en annexe» 15 D. Réactions subséquentes Lorsque le composé résultant connaît un groupe sulfinyle en position 1, celui-ci peut être réduit par tout moyen approprié. Ceci peut, par exemple, se faire par réduction du sel d'acjrloxysulfoniun: ou d'alkyloxysulfonium correspondant pré-20 paré in situ par réaction avec, par exemple, du chlorure d'acé-tyle, dans le cas d'un sel d'acétoxysulfonium, par réduction effectuée, par exemple, à l'aide de dithionite de sodium ou par des ions iodure, comme dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant miscible à l'eau, par exemple, l'acide acétique, 25 le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide ou le diméthylacétamideo La réaction peut s'effectuer à des températures de -20° à +50°Co La réaction du groupe 1-sulfinyle peut s'effectuer à l'aide de trichlorure ou de tribromure de phosphore dans des 30 solvants tels que le chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, de préférence à une température de -20°C à +50°C. Lorsque le composé résultant est un composé du type céph-2=ème, le composé du type céph-3-ème souhaité peut être obtenu par 35 traitement du premier avec une base,par exemples une base du type utilisé peur la préparation des compositions du type phosphoranylidène,, L'élimination de tous les groupes protecteurs protégeant de quelconques groupes amino ou carboxyle peut s'effectuer de la façon souhaitée plus haut» 40 Administration 71 02233 22 2081451 Les composés suivant l'invention peuvent être mis sous forme de compositions convenant à 1'administration,de n'importe quelle manière convenable, par analogie avec d'autres antibiotiques et l'invention englobe par conséquent des compositions 5 pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un composé de formule I ou un dérivé non toxique de celui-ci 5 par exemple, un sel de celui-ci (comme défini dans le présent mémoire)j adaptées à l'utilisation en médecine humaine et vétérinaire. Ces compositions peuvent se présenter de façon à 10 pouvoir les utiliser d'une manière classique à l'aide de tous excipients ou véhicules pharmaceutiques nécessaires. Les compositions sont de préférence présentées sous une forme convenant à l'absorption par le tractus gastro-intes-tinal. Les comprimés et les capsules convenant à 1'administrais tion orale peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires et peuvent contenir des excipients classiques, tels que des agents liants, par exemple, du sirop, de la gomme d'acacia, de la gélatine, du sorbitol, de la gomme adra'gante ou de la poly-vinylpyrr.olidone; des charges, par exemple, du lactose, du su-20 cre, de l'amidon de maïs, du phosphate de calcium, du sorbitol ou de la glycine; des lubrifiants, par exemple, du stéarate de magnésium, du talc, du polyéthylène glycol, de la silice; des agents de désintégration, par exemple, de l'amidon de pommes de terre ou des agents mouillants acceptables, tels que le lauryl-25 sulfate de sodium. Les comprimés peuvent être enrobés selon des procédés bien connus des techniciens. Des préparations liquides orales peuvent se présenter sous la forme d'élixirs, de sirops, d'émulsions, de solutions, de suspensions aqueuses ou huileuses, etc. ou bien elles peuvent se présenter sous forme d'un produit 30 sec, destiné à subir une reconstitution avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant son utilisation « De telles préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques, comme des agents de mise en suspension, par exemple, du sirop, du sorbitol, de la méthyl cellulose, du glucose/sirop de sucre, de 35 la gélatine, de l'hydroxyéthylcellulose, de la carboxyméthyl-cellulose, du stéarate d'aluminium en gel ou des graisses comestibles hydrogénées; des agents émulsifiants, par exemple, de la lécitine, du monooléate de sorbitan ou de la gomme d'acacia; des véhicules non-aqueux qui peuvent comprendre des huiles co-40 mestibles, par exemple, de l'huile d'amande, de l'huile de noix 71 02233 23 2081451 de coco fractionnée, des esters huileux, du propylène glycol ou de l'alcool éthylique; des agents de conservation, par exemple, des p~hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou de l'acide sorbique. Des suppositoires peuvent contenir des bases pour sup-5 positoires classiques, par exemple» du beurre de cacao ou tout-autre glycéride convenable. Des compositions pour injections peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires dans des ampoules ou sous la forme de récipients contenant des doses multiples et un agent 10 de conservation additionnel. Les compositions peuvent adopter des formes telles que des suspensions,, des solutions, des émul-sions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, stabilisants et/ou dispersants. 15 L'ingrédient actif peut aussi se présenter sous la forme d'une poudre destinée à être reconstituée avant 1 emploi avec un véhicule approprié, par exemple, de l'eau apyrogène stérile. Les compositions peuvent aussi se préparer sous des 20 formes convenant à l'absorption à travers les muqueuses du nez, de la gorge ou des bronches et peuvent, de manière appropriée, prendre la forme de produits pulvérulents ou liquides à pulvériser ou à inhaler, de pastilles, de produits pour badigeonnage de la gorge, etc.. Pour le traitement des yeux ou des oreilles. 25 les préparations peuvent se présenter sous forme de capsules individuelles, sous forme semi-solide ou liquide, ou peuvent être utilisées sous forme de gouttes, etc.. Des compositions pour applications topiques peuvent se préparer dans des bases hydrophobes ou hydrophiles, sous forme d onguents, de crèmes, 30 de lotions, de produits pour badigeonnage. de poudres, etc.. En médecine vétérinaire, la composition peut-, par exemple, être présentée sous forme d'une préparation intramam-maire dans des bases servant à obtenir une longue durée d'action ou une libération rapide de la substance médicamenteuse. 35 Les compositions peuvent contenir 0,1% de substance active et plus, par exemple, de 10 à 99%, de préférence de 10 à 60% de substance active, selon le procédé d'administration. Lorsque les compositions sont constituées de doses unitaires, chaque dose unitaire contient de préférence de 50 à 500 mg dfin-40 grédient actif. La dose, telle qu'utilisée pour un être humain 71 02.233 24 2081451 adulte, se situe, de préférence, dans la gamme des 100 à 300 mg par exemple, 150 mg par jour, selon le mode et la fréquence d'administration. Les composés selon l'invention peuvent s•administrer 5 en combinaison à d'autres agents thérapeutiques, tels que des antibiotiques, par exemple, d'autres céphalosporines„ les pénicillines ou les tétracyclines. Afin de mieux faire comprendre la présente invention, on donne ci-dessous les exemples illustrâtifs suivants qui ne 10 limitent l'invention en aucune manière. Dans ces exemples, sauf spécification contraire : 1) les spectres ultraviolets (uv) ont été mesurés sur des solutions dans de l'éthanol; 2) les spectres infrarouges (ir) ont été mesurés dans du 15 Nujol; 3) les pouvoirs rotatoires ont été déterminés à 19-30° à des concentrations de l'ordre de 0,5 à 1,5% sous forme de solutions dans du sulfoxyde de diméthyle (DMSO)» Lorsque d'autres solvants ont été utilisés, on a appliqué les mêmes limites 20 de concentration; 4) les solutions ont été séchées sur du sulfate de magnésium anhydre; 5) toutes les qualités de gel de silice ont été fournies par la société Merck AG à Darmstadt en Allemagne; 25 6) les spectres de résonance magnétique protonique (PMR) ont été déterminés à 60 ou 100 MHz, Les signes des constantes de couplage (J) ne sont pas indiqués. Les signaux sont indiqués sous forme de singlets (s), doublets (d), doublets doubles (dd) triplets (t), quartets (q), quartets doubles (dq), quartets AB 30 (AB-q)„ quintets (qu) et multiplets (m). Le système A était du n-propanol ; eau =7^3 descendant, sur du papier Whatman n° 1, à la température ambiante. Le système B était du n-butanol?éthanol:eau - 4;1;5 équilibré à la température ambiante, la phase supérieure étant 35 utilisée comme révélateur de manière descendante, en équilibre avec la phase inférieure, sur du papier Vhatman 3MM, tamponné à un pH de 6 avec une solution 0,05M de phosphate biacide de sodium. Le système C était de 1 - acétate d''éthyle s n-butanol ; ^0 acétate de sodium 0, ".M de pH 5 - 8?1s8„ équilibré à 38°C, la 71 02233 2-7 2081451 phase supérieure étant utilisée comme révélateur de manière descendante } en équilibre avec la phase inférieure à 38°, sur du papier Whatman n3 1 tamponné jusqu'à un pH de 5 avec de l'acétate de sodium 0,1M. 5 Le pétrole léger était la fraction à point dvébulli- tion de 40 à 60°C„ Le chlorure de méthylène était séché sur de l'alumine basique Woelm de qualité I. La chromatographie en couche mince a été réalisée de manière ascendante sur des plaques de silice Merck en se servant 10 comme révélateur de benzène-acétate d'éthyle - 4i"î. ou dans ces conditions. Le système D a été réalisé sur des plaques Merck GF254+366' phase supérieure étant le mélange solvant B servant de révélateur. 15 Le système E a été réalisé sur des plaques du système D, avec comme révélateur du benzènetacétate d;éthyle - 5:1. Sauf spécification contraire, les valeurs Rp indiquées sont basées sur l'emploi du système E. Le système F était identique au système E, mais avec 20 du benzène s acétate d'éthyle = 1-j 1 comme solvant* Les abréviations suivantes sont utilisées dans le présent mémoire pour désigner les aspects des taches : s •--- forte; m = moyenne; f = faible; v = très. Dans là mesure du possible, les valeurs analytiques 25 pour les solvats ont été confirmées par l'inspection des caractéristiques appropriées dans le spectre» Rp représente la valeur Rp divisée par celle de lucide 3-acétoxyméthyl-76-(phénylacétamido)céph-3-èm«4-carboxylique * Rrp représente la valeur Rp divisée par celle de l'aci-30 de 3-acétoxyméthyl-7f3~(2- thiénylacétamido)céph-3- èm-4 carboxylique . Les conditions de 1'électrcpherèse sont celles décrites par Cocker et autres, J. Chem. 5oc, 1965? 5015. Les températures ont été indiquées dans le présent mé 35 moire en degrés Celsius„ Les exemples ont été divisés en deux sections A. préparation de céphalosporines ayant un groupe vinyle ou vinyle substitué en position 3 en passant, par les composés du type des phosphoranylidène céphalosporines. 71 02233 ?e 2.081451 (i) Préparation de composés du type 3-CH2Y„ (ii) Préparation de composés du type 3-CH=Y à partir des composés du type 3-CH2Y,, (iii) Préparation de produits vinyliques à partir de 5 composés du type 3-CHsY» B, Préparation de céphalosporin.es ayant un groupe vinyle ou vinyle substitué en position 3 en passant par les composés du type des 3-formyl céphalosporines. 10 EXEMPLE 1. lodure de /Ç-diphénylméthoxycarbor!yl-7p-(2-thiénylacétamido)- ■ céph-3^m-=3"ylméthyl7-='triphénylpho sphonium Une solution de 3»iodométhyl-?f3-(2~thiénylàcétamido)-céph-3i=èm-4=.carboxylate de diphénylméthyle (30 g), Rp 0,6 dans 15 de l'acétate dséthyle (500 ml) a été agitée dans le noir à la température ambiante et traitée, en l'espace de 45 minutes, par une solution de triphénylphosphine (24,9 g, environ 2 équiv„) dans de l'acétate d!éthyle (150 ml). Le mélange a été agité pendant 60 minutes supplémentaires à 0° et le solide précipité a 20 été recueilli par filtration. Le solide a été lavé avec de l*a-= cétate d'éthyle et séché sous vide de façon à donner 1 '.lodure de phosphonium (31,7 g, 74,5%), Rp 0„0, P.F, 142-146° (décomp») rv-J-q + ''O0 (tétrahydrofuranne) 5 ^max 269 11111 9»400) et 276 nm (e, 8,600) 0 v (CHBr,) 3350 (NH), 1780 (p~lactame)„ 1710 JicLyv v jj 25 (C02R); 1680 et 1505 (CONH) et 1445 (P-C(aryl)) cm"'. X. (CDCl^) 4,39 (C(7y^H5dd?J 4,5 et 9 Hz). 5,19 (C(6j-H. d. J 4,5 Hz) 4,75 et 4,85 (CH2=-P. quatre signaux principaux de deux Ab~q ^6 Hz), 6,'05 et 6,68 (C^ -CH2 deux dd, JHuH 18 Hz, Jp H 3-4 Hz), prouvé s C 59,3; H 4,5? I 13.4? N 2,6? P 3,4? S 7.3 30 C45H38IN204PS2 (892,8) exige 2 C 60,5? H 4,3? I 14,2? N 3,1? P 3,5? -S 7,2^7, EXEMPLE 2 0 Bromure de diphénylméthoxyearbonyl--7p-(2-thiényIacétamido)-céph.-J-èm-'S-ylméthylTtriphênylph.o sphonium .35 Une solution de 3~bromcméthyl-7p -(2-thiénylacétamido) -=■ céph-3-èm~4-carboxylate de diphénylméthyle (300 mg). Rp 0,6 dans benzène (5 ml) a été traitée par de la triphénylphosphine (140 mg) et le tout a été chauffé jusqu'à 50° pendant 10 minutes» Après repos du mélange à la température ambiante pendant 1 heure 71 02233 2 ~ 2081451 supplémentaire, il a été dilué par de l'éther et le solide précipité a été recueilli par filtration, On a convenablement lavé cette substance avec de l'acétate d-éthyle et de l'éther et par séchage sous vide on a obtenu le bromure de phosphonium (250 mg) 5 Rp 0.0 P,F, 135 - 140oC (décomp.) /~'a_7j-) t 1-2° (tétrahydrofuran ne), vmQV (CHBr,) 3410 (NH), 1784 ({MactameK 1710 (C0~R)„ 1680 IQcLX j 1 ^ et 1515 (CONH) et 1442 (P~C aryle)cm""' T (CDCl^) 4.38 (C^, -H. dd, J 4,5 et 9 Hz). 5.19 (C/g\-H. d. J 4.5 Hz). 4.62 et Ajs (CHq - P. deux d. J 16 Hz), 6,02 et 6,6 (C^*, - CHg, deux dd 10 JH~H 18 Hz et JP~H 5"4 Hz^° EXEMPLE 3. Chlorure de /5-diphfinylméthoxycarbonyl-73---(2-thiénylacétamido)-céph-3~ém~3-ylméthyl7"triphénylphosphonium De la triphénylphosphine (123 mg. 0,5 mmole) et du 3-15 chlorométhyl-7p-(2-thiénylacétam.ido)céph--3--=èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (266 mg, 0,5 mmole) ont été fondus ensemble pendant 1 heure, sous azote, à 114-130'', Le produit rouge-noir a été trituré avec du tétrahydrofuranne de façon à obtenir un solide brun (A) (150 mg), P.F. 103-1202 (une solution à 1% dans 20 du tétrahydrofuranne contenant environ 20% de sulfoxyde de diméthyle était trop opaque pour subir une polarimétrie). Wk max 268 nm (f 10,600), 275 nm (? 9,700), „ (CHBr, 1770. 1707. max 2 *675, 1510, 1430, 1250. et 742 cm"'; la n.nur, (résonance magnétique nucléaire) (CDCl^ et dg -DMSO à 60 MHz) n:a permis de 25 mettre en évidence que des protons aromatiques et les groupes thiénylacétamido-méthylène. Une comparaison avec les constantes physiques de l'iodure de phosphonium analogue suggère que ce produit (A) contenait le composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 4, 30 lodure de j%~diphény'lméthoxycarbonyl-7S-(2-thiénylacétamido)-céph-3-ém-3 ylméthyljtri-n-butylphosphonium Une solution de 3-iodométhyi~?i5~(2~th:.énylacétamido)-céph-3-èm-4-carbûxyiate de diphénylméthyle (4.9 g; dans de l'acétate d'éthyle (90 ml) a été agitée dans le noir à la tem-35 pérature ambiante et traitée, en l'espace de 15 minutes, par une solution de tri n-butyiphosphine (3.1 g. environ 2 équivalents) dans de 1'*acétate d'-'éthyle (50 ml), La solution a été agitée pendant 45 minutes supplémentaires et précipitée dans de l'éther de pétrole de façon à obtenir l'iodure de phosphonium 71 02233 28 2081451 (3.448 g), P.F, 120-125- (décomp/), ~~ 43° (N?N-diméthyl formamide ), RP 0,0, inflexion (EtOH) à 259 nm, (" 7.100, o „ * QlclX (CHBr3) 3410 (~NH), *786 (p-lactame). 1?08 (ester) et 1686 et 1510 cm""1 (-C0NH-). (CDC13î 4,22 (C^?, -H, dd, J 5 et 9 Hz), 5 4,87 (C(g)-H dr J 5 Hz). 5«80 et 6.'T1 ÎC(2^CH2J deux dd, JR H 18 Hz, Jp^H 3-4 Hz). /Trouvé ; C 55,3; H 6,0} T 15,7, N 3.1; P 3.? C3gH50IN204PS2 (832,8) exige s C 56,2; H 6,1; I 15,1; N 3; 4; P 3,72*7. 10 EXEMPLE 5. 1 p-oxyde de bromure de t^-diphénylméthoxycarbonyl-?p-(2-thiényl--acétamido)céph-3-ém-3--ylméthyl7triphénylphosphonium Une solution de 1p=oxyde de 3 =bromométhyl- '7(3« (2 -thié-nylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (599 mg, 15 1 mmole) dans du chlorure de méthylène (25 ml) a été agitée à la température ambiante et traitée, en 13espace de 15 minutes, par une solution de triphénylphosphine (787 mg, environ 3 équivalente) dans du chlorure de méthylène (5 ml). La solution a été agitée pendant 60 minutes supplémentaires à la température ambiante, 20 le solvant a été chassé par évaporation rotative et la mousse résiduelle a été triturée avec de l'acétate d?éthyle de façon à obtenir des cristaux blancs du composé indiqué dans le titre (752 mg, 87%), Rp 0,0 P.F. 133° (décomp.), /~ctJ7D -16e (N„N-diméthylformamide) \%max (CHBry 3390 (~NH), 1798 (p-lactame), 25 1710 (=C02R), 1690 et 1510 (-C0NH--) 1440 (P~C (aryle)) et 1030 cm"1 (S 0), x „ 271 nm (p 8.300) et 278 nm (t 9.'700), UldA V (CDC13) 3,96 (C^yy-Hr dd, J 5 et 10 Hz), 4,40 et 4„56 (CH2^P;, deux d, Jp^fj ^4 Hz), 4,88 et 6,56 (C(2)"CH2" deux dd 19 Hz, Jp=H 3 Hz), 5,05 (C(6rH, d J 5 Hz) 30 /Trouvé s C 61.0; H 4^4; Br 8,8; N 2,8; P 3,8 C45H38BrN205PS2 (861,8) exige s C 62,8; H 4,45;Br 9,3; N 3,25;P 3,6%7» EXEMPLE 6. Chlorure de /ïï-diphénylméthoxycarbonyl-7p-(2-thiénylacétamido)-35 céph=2-ém-3-ylméthyl7triphénylphosphonium Une solution de 3-chlorométhyl-7P"(2- thiénylacétamidc)-céph-2--èm-carboxy1ate de diphénylméthyle (2,3 g) dans de l'acétate d8éthyle (20 ml) a été traitée par de la triphénylphosphine (2,3 g) environ 2 équlv,) et le mélange a été chauffé au reflux 71 02233 29 2081451 pendant 5 heures. La solution a été refroidie et le produit insoluble a été isolé par filtration. Cette matière a été précipitée dans une solution acétonique (contenant une petite quantité de chloroforme) par de l'éther de pétrole de façon à obtenir le 5 sel de phosphonium (500 mg)sous forme d?un solide amorphe /~a7D + 68,5° (CHClj), Amax (CHClj) 269,5 et 276,5 nm (e 8.880 et 7.620), v (CHBr,) 3440 (NH), 1780 (0-lactame), 1680 et 1510 nictx j (-C0NH-), et 1445 (P-C aryle) cm"1, t (CDClj) 3,61 (C(2)-H), 4,4 (C^-H, dd, J 4,5 et 9 Hz), 4,75 (C^-H, pas bien résous), 10 5,04 et 5,18 (CH2~P, partie de deux AB-q, Jp_jj ^3 Hz). EXEMPLE 7. /Z?-diphénylméthoxycarbonyl-78=(2«thiénylacétamido)céph-3-ém-3~ ; : méthyl7phospnonate de Jié-;hyle Une solution de 3-iodométhyl-7(3~(2~thiénylacétamido)- 15 céph-3-èm=4-carboxylate de diphénylméthyle (315 mg) dans de l'acétate d'éthyle (4 ml) a été traitée par du phosphite de tri- éthyle (0,3 ml) et le mélange a été chauffé au reflux pendant 1,5 heure. La dilution de la solution par de 1'éther de pétrole (fraction 40-60°C) a donné le phosphonate (270 mg) sous forme 20 d'un solide amorphe, + 2,5° (CHCl^), inflexions à 234 et 264 nm (e 13.960 et 6.850) „ (CHBr,) 1775 (3-lactame), 1718 max (CC2R), 1675 et 1508 (CONH) cm" ; , x, (CDCl^) 4,25. (Cç?y-H, dd, J 4,5 et 9 Hz), 5,05 (C^-H. d, J 4,5 Hz), 6.07 et 8,82 (P-0-Ç2H5), qu et t» Jh~h'= JP-H 7?5 Hz)f 6;5° (C EXEMPLE 8. Bromure de /ïï-diphénylméthcxycarbonyl-7|3- (2-thiénylacét-amido ) - céph-3-ém-3-ylméthyl7tri-n-butylphosphonium Une solution de 3~bromométhyl-7$-(2- thiénylacétamido)-30 céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (583 mg) dans de l'acétate d!éthyle (5 ml) a été traitée par une solution de tri-n-butylphosphine (0,3 ml. env, 2 équivalents) dans de l'acétate d'éthyle (2 ml). Après 10 minutes à la température ambiante, on a dilué le mélange avec de l'éther de pétrole de façon à obtenir 35 le sel de phosphonium (690 mg) sous forme d'un solide amorphe, P.F. 65-70° £~ &_7jp-35° (ç 1,0 CHCI^), inflexion à 237 nm (-12.460) et 258 nm (s 6.550). max 1770 (0-léctame), 1702 (C02R), 1670 et 1530 (CONH) et 693 (phényle) cm"1; ■ 71 02233 2081451 + + (C(2)"CH2 et ^C-C^P, non résous m), 7,62 (PCHqCHqCHoCH^„ m), 8,55 (PCH2CH2ÇH2CH3„ m) et 9,1 (PCH2CH2CH2CH3„ d, J 6Hz), Le traitement de cette matière en solution éthanolique par de 11éthoxycarbonylméthylènetriphénylphosphorane (pKa 8,95) 5 n'a pas donné de signal indiquant un groupe chromophore à 388 nm correspondant au phosphorane dérivé du composé Indiqué dans le titre» Cependant, le traitement par du carbamcylméthylènetri-phénylphosphorane (pKa 11) a donné le signal correspondant au groupe chromophore à 388 nm, correspondant au phosphorane (va-10 leuis de pKa dans de l'êthanol aqueux à 80% déterminées selon le procédé de S5Fliszar„ R»F» Hudson et G„ Salvadori, HelVoChlm, Acta,„ 1963 46, 1580), EXEMPLE 9c 1(3-=oxyde de bromure de Une solution de 1p-oxyde de 3~bromométhyl-7P~formamido» céph-3^èm=A—carboxylate de 2 „ 2 „ 2-trichloréthyle £534 mg:, préparé comme décrit dans la préparation A 3(a) et (b)(i) et l'exemple B3(i) de la demande de brevet française N°703107^dans du tétra-20 hydrofuranne (6 ml) a été traitée par une solution de triphénylphosphine (390 mg envo 2 équivalents) dans du tétrahydrofuranne (3 ml). Après 30 minutes à la température ambiante, le solvant a été chassé sous vide» Le résidu a été convenablement lavé avec de l'éther (pour éliminer la triphénylphosphine) de façon à 25 obtenir le bromure de phosphonium (514 mg) sous forme d'un solide amorphe, P.F, 159-161° (décompo), /~a_7D + 1 3e (CHC13), ^max-(CHClj) 270 nm (f. 9o?80) , 277 nm (- 10.370) et 290 nm (f. 8.530), v\nax (CHBr3) 3360 (NH), 1790 (0-lactame), -720 (C02R)s 2730, 1680 et 1500 (HCONH), 1435 (P~aryl) et 1020 cm"1 (SO, r (DMSO-dg) 30 1,5 (NH, d, J 9 Hz), 1,82 (HCONH)„ 4,02 (C~7 H, ddf J 4,5 et 9' Hz), 4,69 (C-6 H, d, J 4,5 Hz), 4„79 (CH2~P? deux larges s, JP-H 17 Hz^- 5519 et 5*44 (CH2CC13„ AB=>q, J 12 Hz) et 6,04 (C-2 CH2 large /^B-q dégénéréj)« EXEMPLE 10, 35 1p-oxyde de bromure de (4-t-butoxycarbonyl-7P-formamidocéph-3- Une solution 1p-oxyde de 3-bromométhyl-7P-=formamido-céph-3~èm~4-carboxylate de t-butyle JlQS mg préparé comme décrit dans la préparation A4(a)„ (b)(i) et (c) et l'exempte B4(i) 71 02233 ^ 2081451 de la demande de biwet îtonçals N°7D 31 077 --.ans du tétrahydrofuranne (10 ml) a été traitée par une solution de triphénylphosphine (1,05 g. env„ 2 équivalents) dans du tétrahydrofuranne (5 ml). Après 1 heure à la température ambiante, le solide précipité a 5 été recueilli par filtration et lavé avec de 1 éther de façon à obtenir le bromure de phosphonium (800 mg) sous forme d'un solide amorphe, P.F. 169-171° (décomp.), Z~a_JD + 18,1° (CHClj). (CHC1,) 270 nm (e 10.100) et 277 nm (f 10.540) et inflexion HleuC D à 290 nm (e 8.850), v' v (CHBr,) 3360 (NH). 1790 (p-lactame). m 3.x j 10 1700 (C02R), 2740, 1698 et 1502 (HCONH)„ 1440 (P-aryle) et 1029 cm"1 (S0),t (DMSO-dg) 1,54 (NH, d, J 9 Hz), 1.8 (HCONH) „ 4,03 (C(?)-H, dd, J 4,5. 9 Hz), 4,70 (C^gj-H, d J 4,5 Hz), 4,72 et 4,88 (ÇI^-P. centres de deux AB-q, J^-H enVu 15 Hz), 6„15 (C(2)-CH2» large s), et 8.71 (t-butyle). 15 EXEMPLE 11, 1p-oxyde de bromure de /7p"phénylacétamidc-4-(2,2,2-trichlor=-éthoxycarbonyl ) -céph~3~ém~3-ylméthyi7=-tr iphényl phosphonium Une solution de triphénylphosphine (52 mg, 2 équiv.) 20 dans du chlorure de méthylène (0,5 ml) a été ajoutée à une solution de 10-oxyde de 3-bromométhyl-73-phénylacétamidocéph-3-èm-4-carboxylate de 2,2s2-trichloréthyle £56 mg, 0,1 mmole préparé comme décrit dans la préparation A2(±) et 1!exemple B2(i) de la demande de brevet fiançais N'" 0 yi 077 aans du chlorure de 25 méthylène (0,5 ml). Après une durée de 30 minutes, la TLC (chro-matographie en couche mince) (chlorure de méthylène-acétone, 4 ri) a montré qu'il ne subsistait pas de bromoester de départ et qu'un nouveau produit. Rp 0;0 s'était formée Le solvant a été évaporé et la mousse résiduelle a été triturée avec de l'acéta-30 te d'éthyle de façon à obtenir le sel de phosphonium indiqué dans le titre P.F. 150-154° (déc.). 268 nm (E^m 101) et a q/ max . cm 275 (eJ* 101) v (CHBr,) 3400 (NH), 1803 (azétidin-2-one). ' cm max j/ ^ 1732 (C02R), 1692 et 1510 (CONH) et 1034 enT (SO), EXEMPLE 12, 35 Bromure de /£~t-butoxycarbonyl-73~phénoxyacétamidocéph-3 ém-3-ylméthyl7~triphénylphosphonium Une solution de triphénylphosphine (1.95 g, 2 équiv.) dans de l'acétate d'éthyle (6 ml) a été ajoutée à une solution de 3-bromométhyl-7p-phénoxyacétamidocéph~3-èm--4-carboxylate de 40 t-butyle (1,80 g, 3.72 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle (4 ml). BAD original /I 02233 *>z 2081451 Le mélange a été agité pendant 1 heure et le solide précipité a été séparé par filtration, Havé avec de l'éther et séché de façon à obtenir le sel de phosphonium indiqué dans le titre (2,42 g, 87,5%). P»F« 144 à ?46 nidjs. mdx 3400 (NH), 1778 (azétidin-2-one)1692 et 1520 (CONH), 1690 (C02R) et 1430 cm~1 (P-CgH5).^ (Me2S0-dg) 0,89 (1HS d„ j 8 Hz; NH) , 2,66 et 2,99 (2H et 3H, 2 m; CgH50),+4,29 (1H?. centres de deux AB-q, JH^R 15 Hz, Jp^R 16 Hz; C3~CH2P), 5.33 (2H:- s; 10 C5H50CH2), 8,76 (9H, s; C02C(CH3)3)„ exemple 15. 1P-oxyde de bromure de /£=t-butoxycarbonyl-7p-'phénoxyacétamido~ céph-3-ém--3-ylméthyl7"triphénylphosphonium Une solution de 1 p--oxyde de 3-bromométhyl-7P-phénoxy-15 acétamidocéph-3-èm-4=carboxylate de t-butyle (500 mg, 1 mmole) et de triphénylphosphine (525 mg, 2 équiv.) dans un mélange de chlorure de méthylène (4 ml) et de tétrahydrofuranne (3 ml) a été agitée à environ 25° pendant 1 heure» Le solide précipité a été séparé par filtration, lavé avec de l'éther et séché de 20 façon à obtenir le 1p-oxyde du sel de phosphonium indiqué dans le titre (631 mg, 83%), P»F0 192°, /"aj^4*5 + 9,7° (C 1,03; Me2S0)s Àmax (EtOH) 269,5 nm (e 10.100) et 276 nm (f 10.800), v,max (CHBr3) 3375 C1®). 1?94 (azétidin~2~one), 1702 (C02R), 1690 et 1518 (CONH), 1440 (£-CgH5) et 1030 cm"1 (S —» 0). - (Me2S0-dg) 25 1,81 (1H, d, J 9,5 Hz; NH), 2,66 et 2S99 (2H et 3HS 2m; CgHgO), 3,97 (1H„ dd, J 9,5 et 5 Hz; C?-H), 4,75 et 4,91 (2H. centres de 2 AB-q, 15 Hz, Jp^H env„ 15 Hz; C3-CH2P), 4,75 (1H-, d, J 5 Hz; Cg-H), 6,16 (2H, large s; C2-H2), 8,76 (9H, s; co2c(ch3)3) 30 /Trouvé • C 59,6; H 5,1; Br 11,7; N 3,2 C38H38BrN2°6PS (761,7) exige : C 59,9; H 5,0; Br 10,5; N 3,7%)= EXEMPLE 14, (a) 3--bromométhyl~7p:-phénylacétamidocéph-3"èm-4- carboxylate de 35 2„2„2-trichloréthyle Une solution de 1p-oxyde de 3-brcmométhyl-7P -phényl-acétamidocéph-3' èm-4 -carboxylate de 2,2,2-trichloréthyle (560 mg, 1 mmole) dans du chlorure de méthylène sec (25 ml) a été refroidie jusqu'en dessous de -20° et additionnée, en l'espace de BAD ORIGINAL 71 02233 2081451 15 minutes, d'une solution de tribromure de phosphore (0,14 ml, 1,5 équiv.) dans du chlorure de méthylène (environ 1,3 ml). On a conservé le mélange à -20° pendant 15 minutes supplémentaires et on l'a ensuite lavé avec une solution à 4% de bicarbonate de 5 sodium et de l'eau (2 x 10 ml de chaque liqueur de lavage), puis on l'a séchée (MgSO^) et évaporée de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous forme dune mousse jaune pale? (419 mg, 77%) ,r«JD - 33,6° (C 1.06; CHClj), 5vmax (EtOH) 278 nm (e 7.850), s? v (CHBr,) 3430 (NH), 1790 (azétidin-2^one). 1740 max o * 10 (C02R) et 1682 et 1508 cm"' (CONH), 't (CDCl^) 2,69 (5H„ s; CgH^, 3,60 (1H, d, J 10 Hz; NH). 4.16 (1H, dd. J 10 et 5 Hz; C^-H). 4,98 et 5f22 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2 CClj), 5,00 (1H, d.'j 5 Hz; Cg-a), 5S 60 (2H, s, C3^CH2Br), 6,23 et 6,60 (2H, AB-q„ J 18 Hz; C2-H2), 6,38 (2H, s; CgH5CH2). 15 (b) Bromure de /73~phénylacétamido-4~(2,2,2-trichloréthoxycar« bonyl ) -céph-3-=ém-3-ylméthyl7»triphénylphosphonium Une solution de triphénylphosphine (4,98 g, 2 équiv.) dans de l'acétate d'éthyle (30 ml) a été ajoutée^ en l'espace de 15 minutes, à une solution agitée de 3-bromométhyl-73-phényl' 20 acétamidocéph-3~èm=4-carboxylate de 2.2.2-trichloréthyle (5„2 g. env. 9.5 mmole) dans de l'acétate d'éthyle. Le mélange a été agité en l'absence de lumière pendant 2 heures, après quoi le solide précipité a été séparé par filtration, lavé avec de l'acétate d■éthyle et séché de façon à obtenir le sel de phos- 25 phonium indiqué dans le titre (6.17 g. 81%); Amav (EtOH) 268.5 ulaX nm (f- 10.450) et 275,5 nm (h 10.050), v (CHBr,) 3412 (NH), max j 1784 (azétidin-2-one), 1722 (C02R), 1678 et 1498 (CONH) et 1440 cm""1 ($«CgH5). exemple 15. 30 (a) 3-bromométhyl-7[3^formamldocéph «3-èm 4 car-boxyl ate de t-butyle Une solution de Ift-oxyde de 3-bromométhyl-78-formami- docéph-3~èm-4-carboxylate de t-butyle (3.95 g. 10 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (85 ml) a été refroidie jusqu'à -20° et additionnée d'une solution de tribromure de phosphore 35 (1,43 ml, 15 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (9 ml). On a maintenu le mélange à -20° pendant minutes, après quoi on a ajouté une solution de bicarbonate de sodium à 5% jusqu'au moment où le mélange fût alcalin. On a lavé la couche organique avec de l'eau, on l/fet séchée (MgSO^) et évaporée de façon à obte- 71 02233 34 2081451 nir l'ester indiqué dans le titre sous forme d;une mousse de teinte crème (3,45 g, 9196), £~aj%2 + 19»3° (C 0.91; CHClj). Âmax co2c(ch3)3)„ (b) Bromure de/5-t-butoxycarbonyl 7P=-formamidocéph-3~ém- 3-yl-'! 0 méthyl7triphénylphosphonium (i) Une solution de 3~bromométhyl~7p--formamidocéph-3-èm-4-carboxylate de t-butyle (340 mg, 0,9 mmole) dans de l'acétate d'éthyle (5 ml) a été traitée par une solution de triphénylphosphine (520 mg, 2 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle (5 ml). On 15 a chauffé le mélange jusqu'à 50° pendant quelques minutes et on l'a ensuite maintenu à 23° pendant 1.5 heure. On a séparé le solide précipité par filtration, lavé avec de l'éther et séché de façon à obtenir le sel de phosphonium indiqué dans le titre (270 mg, 47#),' ^max (EtOH) 269 nm (e 9»350) et 275.5 nm (= 9.200). 20 (CHBr,) 3430 (NH), 1790 (azétidin-2~one), 1706 (C09R); 1700 1113A ^ ^ et 1510 (CONH) et 1445 cm"1 (P=CgH5)# t (Me2S0~dg) 0.85 (1H. d, J 8,5 Hz; NH)s 1,84 (1H„ s; CHO), 4,27.(1H, dd, J 8.5 et 5 Hz; CrH), 4,68 (1H. d, J 5 Hz? Cg-H), 4,7g et 4,95 (2H„ centres de deux AB-q„ JH^R 14 Hz, Jp_H 16 Hz; C3~CH2P). 8„77 (9H, s; 25 C02C(CH3)3), (ii) - Une solution de 1 p-oxyde de bromure de t- batoxy-carbonyl«7p='formamidocéph-3Œ=ém"3-ylméthyl7--triphénylphcsphonium (327,5 mgj 0,5 mmole) dans du chlorure de méthylène sec (3 ml) a été refroidie jusqu'à -20r' et traitée par une solution à 10% 30 de tribromure de phosphore dans du chlorure de méthylène sec (0,71 ml, 1,5 équiv,). On a maintenu le mélange à =20° pendant 20 minutes, après quoi l'addition graduelle de pétrole léger (P.E, 40 à 60°) a fait précipiter une huile qui s'est solidifiée par trituration* 35 On a séparé le solide par filtration. .lavé avec du pétrole léger et séché de façon à obtenir le sel de phosphonium indiqué dans le titre (317 mg, 99%) „ Le spectre de pcm5r„ (Me2S0~dg) du produit n'était pas aussi bien résous que celui obtenu en (i) ci-dessus, mais/corroborait la structure indiquée. bad original 71 02233 35 2081451 exemple 16. (a) 3~bromométhyi-73-fcrmamidocéph-3-èm 4 - carboxyiate de 2,2,2-tr i chloréthy1e Une solution agitée de 1p-oxyde de 3-bromométhyl-73- 5 formamidocéph~3-èm-4-carboxylate de 2.2„2-triehloréthyle (5.77 g, 12,3 mmoles) dans ion mélange de chlorure de méthylène sec (400 ml) et de tétrahydrofuranne sec (50 ml) a été refrcidie jusqu'à -20° et traitée par une solution de tribromure de phosphore (1,77 ml, 1,5 équiv.) dans du chlorure de méthylène sec (9 ml), 1C Le mélange réactionnel a été agité à -20" pendant 35 minutes. après quoi on a ajouté un excès d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, La phase organique a été lavée avec de l'eau, séchée (MgSO^) et évaporée de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous forme d'une mousse de teinte crème 15 (5,87 g, 1Q090, Z~a_7D -23,3° (C 1.10; tétrahydrofuranne), A.max (EtOH) 277.5 nm (r. 6,800), ^ (CHBr,) 3450 (NH). 1790 (azéti- max j din-2-one), 1740 (C02R) et 1700 et 1503 cm" (C0NHÎ. MCDClj) 0,03 (1H, d, J 8 Hz; NH).1.87 (1H. s; CHO). 4.16 (1H. dd. J 8 et 5 Hz; Cy-H), 4,75 (1H. d, J 5 Hz; Cg-H). 4,80 et 5.00 (2H, 20 AB-q, J 13 Hz; CH^CCl^), 5.47 (2H. centre d:un AB-qj C^CHgBr). 6.14 et 6,39 (2H, AB-q, J 17 Hz; C2~H2), (b) Bromure de /73-formamidO"4-(2,2,2 -trichlcréthoxycarbenyl)~ céph~3~ém~3-ylniéthyl7-triphényl phosphonium Une solution de triphénylphcâphine (1,06 g. 2 équiv.) 25 dans de l'acétate d'éthyle (5 mlj a été ajoutée à une solution agitée de 3~bromométhyl-"7f3-formaniidocéph-3 èni 4-carboxylate de 2,2,2-trichloréthyle (0,91 g, 2 mmoles) dans de 1 acétate d é-thyle (5 ml). Le mélange a été agité à environ 2.0° pendant 45 minutes puis on l a chauffé jusqu à 45'" pendant *o minutes. Le 30 solide précipité a été séparé par filtration. lavé avec de l'acétate d'éthyle et de 1 éther et séché de façon à obtenir le sel de phosphonium indiqué dans le titre (1.06 g. 74%), P.F. 151 à 153° (déc. ), fa 7n h- 92» (C '-— jj j ID9X 268,5 nm (*. 9.000) et 275 nm ( •: 9.000). -j (CHBr*) 3^30 (NH; ïïlclX. ^ n 35 1795 (azétid.în-2-one). 1730 (C02R). 1700 (CONH) et 1445 cm" (^-CgH5), 0.91 (1H, d. .T 9 Hz; NH). 4,25 f!H. dd. J 9 et 5 Hz; C7~£)» 4,67 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H).. 4.77 et 4,93 (2H. centres de deux AB -q affa.;=és, Jp^K 16 Hz; CH^PV 5,25 et 5.45 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CC13) \ BAD original ' 71 02233 36 2081451 prouvé s C 46,9» H 3»7» N 3r,7? P 3.'7\ S 3„9%; teneur total en halogène, 359 équiv«/mole de composé, C2gH2^BrCl3N20^FS (7"4f9) exige : C 48,7; H 3»5, N 3*9? P 4,3; S 4.5%; teneur totale en halogène 4 équiv./mole de composé). 5 EXEMPLE 17. (a) 3-bromométhyr-7p-phénoxyacétamido-céph-3^èm-4-carboxylate de 2„2„2-trichloréthyle • Une solution agitée de 1 [3-oxyde de 3-bromométhyl-7(3'-phénoxyacétamidocéph~3~èm~4-=carboxylate de 2„2„2-tri chloréthyle 0 (5,73 g5 9-.96 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (100 ml) a été refroidie jusqu'à -50° et traitée par du tribromure de phosphore (1„42 ml. 1.48 équiv.)„ Le mélange réactionnel a été maintenu à -50° pendant 1 heure puis on l'a laissé revenir jusqu'à 0° en l'espace de 30 minutes. On aqjouté un excès d'-une 5 solution à 3% de bicarbonate de sodium, on a agité le mélange pendant 5 minutes et on a lavé la phase organique avec de l'eau (50 ml), séché (MgSO^) et évaporé de façon à obtenir une mousse (6.3 g) .La chromatograph' e sur du gel de silice G (Merck; 200 g) avec de 1"acétate d-éthyle à 25% dans du benzène 10 comme éluant a donné l'ester indiqué dans le titre sous ferme o A d'une mousse de teinte jaune pâle (2.7? g. 50%), ~2„7,, (C 1.03; Me2S0), Amax (EtOH) 269 nm (-- 8.700) et 275,5 nm (^ 9.050). v1 ^ (CHBr,). 3410 (NH). 1780 (azétidm-2-one), 1742 IûcLJV 3 * (C02R) et 1690 et 1512 cm (CONH).X lMe2S0~d6) 0.84 (1H, d, 25 J 8 Hz; NH), 2.72 et 3,04 (2H et 3H„ 2 nu CgHçO), 4.21 (1H. dd, J 8 et 5 Hz; C.7^H), 4„?4 (1H. d. J 5 Hz; Cg-H). 4r79 et 5;00 (2H, AB-q, J 12 Hz; CÎ^CClj), 5.39 (2H, s; CgH^OŒL, ) „ 5.41 et 5,56 (2H, AB-q, J 11 Hz; Cj-CHgBr). 6„!5 et 6,39 ^2H, AB- q, J 18 Hz ; C2-Hp)0 30 (b) Bromure de /7(3-phénoxyacétamido 4 (2 „2 „2 - tri chl oréthoxy -c arb ony 1 ) c éph= 3 ém-= 3 -y 1 mé thyl7 - tr iphény Ipho sphonxum Une solution de 3-bromométhyl-7f3-phénoxyacétamidocéph-3-èm-4~carboxylate de 2.2,2- trichloréthyle (env. 7 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle (25 ml) a été agitée à 25°C en l'absence 35 de lumière, cependant qusune solution de triphénylphosphine (3.67 g, 2 équiv.) dans de 1racétate d'éthyle (40 ml) était ajoutée en l'espace de 10 minutes. Le mélange réactionnel a été agité à 25° pendant 3,5 heures et le solide précipité a été séparé par filtration, lavé avec de 1"acétate d'éthyle et séché. bad original 71 02233 37 2081451 (5,62 g), et redissous dans du chloroforme (40 ml). La solution filtrée a été diluée avec un mélange d'éther (20 ml) et de pétrole léger (P.E„ 40 à 60°; 10 ml) et agitée pendant 30 minutes, puis le précipité solide a été séparé par filtration et séché de 5 façon à obtenir le sel de phosphonium indiqué dans le titre (5,47 g, 95%), P.F. 125 à 135°, ZXJJp +4~4° (C 1.06; (Me2S0). (EtOH) 268 nm (e 9.250) et 275 nm (* 8.850), ) (CHBr,) max maX J 3430 (NH), 1794 (azétidin-2-one), 1730 (C0£R). 1693 et 1520 (CONH) et 1442 cm"1 (P-CgH^ . 1C EXEMPLE 18. (a) 1 (3-oxyde de 3-bromométhyl«7f3-phéncxyacétamidocéph-3-èm-4" carboxvlate de dlt>hénvfaiéthvl e De l'acide peracétique (37,6%; 2,4 ml. 11.63 mmoles) a été ajouté en l'espace de 20 minutes à une solution agitée 15 de3-méthyl-73-phénoxyacétamidocéph~3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (6,0 g, 11,65 mmoles) dans du 1,2-dichloréthane (200 ml). Le mélange a été agité pendant 30 minutes supplémentaires, lavé avec de l'eau et une solution à 3% de bicarbonate de sodium (50 ml) de chacune des liqueurs de lavage), séché et 2C concentré jusqu'à vin volume d'environ 100 ml. La solution a été complétée par 300 ml de 1,2-dichloréthane et 1 partie de la solution obtenue (250 ml) a été agitée et refroidie jusqu'à -9° et additionnée de 1,3-dibromo-5,5-diméthylhydantoIne (2,08 g, 7,28 mmoles). Le mélange refroidi et agité a été irradié par un arc 25 à mercure à pression moyenne de 125 watts, en utilisant un filtre en Pyrex, pendant 1 heure, à -9°, sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel a été filtré et lavé avec une solution à 3% de bicarbonate de sodium (2 x 100 ml) et de l'eau (50 ml). Les liqueurs de lavage aqueuses ont été relavées avec du '.2.-3C dichloréthane (50 ml) et les phases organiques réunies ont été séchées (MgSO^) et concentrées jusqu-à un faible volume, après quoi un solide s'est séparé. Ce sclide a été séparé par filtration, lavé avec de l'éther et séché de façon à obtenir le 13-oxyde de l'ester indiqué dans le titre (2„8? g„ 48.5%). P«F. 35 157 à 160°. -53° (c 0.94, Me2S0j, Xmax (EtOH) 268,5 (r. 9.250) et 274,5 nm (• 9.950), dont une partie est recristallisée dans du méthanol pour donner un solide blanc. P.F* 165 à 167° (déc.). Z~a__7^5 -510 (c 0,80; Me2S0). Afflax (EtOH; 269.5 nm (e 9.700) et 275,5 nm (f 10.500), Vmax (CHBr^) 3390 (NH). 1800 40 (azétidin-2-one), 1725 (C02R), 1690 et 1515 (CONH)..et 1050 cm"'1 * •Ai; ORIGINAL 71 02233 58 2081451 (S —» 0),^ (Me2S0-d6) 0,81 (1H, d, J 10Hz; NH). 2,3 à 2,8 et 2,98 ( 12H et 4H, 2 m; (CgH^CH et CgHjO). 3;,84 (1H, dd", J 10 et 5 Hz; C7-H), 4,91 (1H, d, J 5 Hz; Cg^-H) „ 5,30 (2H. s; C6H50CH2)5 5;43 et 5r53 (2H„AB-q, J 10 Hz; Cy-CHgBr). 5,94 et 5 6,19 (2H, AB-q, J 19 Hz; C2^J2) /ïrouvé s C 56,9;56,5; H 4,3;4,2, Br 11,85;12,2; N 4,l;4,4jS 5,3 C29J25BrN2°6S (6°9o 5) exige s C 57,15; H 4.1; Br 13.1; N 4,6; S 5r3?0 (b) 3"bromométhyl=7p=phénoxyacétamidocéph--3-èm-4-=carboxylate de Une solution de Ifs-oxyde de 3-bromométhyl= 7(3-phénoxy-acétamidocéph"3-èm-4"carboxylate de diphénylméthyle (1,83 g, 3 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (25 ml) a été refroidie jusqu'à -25° et du tribromure de phosphore (0,43 ml, 15 1,5 équiv,) a été ajouté en l'espace de 5 minutes, la température du -mélange étant maintenue en dessous de -20° au cours de l'addition. Le mélange réactionnel a été agité à -20° pendant 2 heures, dilué avec du chlorure de méthylène (75 ml), lavé avec une solution à 3% de bicarbonate de sodium (2 x 50 ml) et de 20 l'eau (50 ml), séché et évaporé de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous forme d'une mousse de teinte orange pâle (1,515 g, 8596), Àmax (EtOH) 268,5 nm (- 6,950), t (CDClj) 2,4 à 2,8 et 2,98 (12H et 5H, 2m; (CgH^CH, CgH^ et NH), 4,08 (1H,ddt J 9 et 5 Hz; Cy-H), 4,98 ('iH, d, J 5 Hz; Cg~h), 5,45 (2H, S; 25 CgH50CH2), 5,71 (2Hs s; C^CHgBr), 6,32 et 6,56 (2H. AB-q„ J 18 Hz; C2-H2). (c) Bromure de /5-diphénylméthoxycarboriyl-7jB = phéncxyacétamido-c éph~3 ~ ém-3-=ylmé t hy l7 -1 r iphény Ipho sphonium Une solution de triphénylphosphine (0,99 g» 1,5 équiv.) 30 dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) a été ajoutée à une solution agitée de 3-=bromométhyl - 7(3-phénoxyacé tami docéph-3-èm-4-carboxy~ late de diphénylméthyle (env, 1,49 g, 2,515 mmoles)'dans de l'acétate d'éthyle (25 ml). Le mélange a été agité en l'absence de lumière pendant 16 heures , et le solide précipité a été sé-~ 35 paré par filtration, lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché de façon à obtenir le sel de phosphonium indiqué dans le titre (1,585 g, 74%), x v (EtOH) 268,5 nm {r. 10,700) et 275,5 nm (f max 9*850), y (CHBr,), 3415 (NH). 1788 (azétidin-2-one), 1710 max j a + (C02R), 1692 et 1620 (CONH) et 1440 cm"'" (P--CgH5). BAD ORIGINAL 71 02233 39 2081451 exemple 19. (a) Acide 7B-formamidO"3-méthv :éph-3-èm-4-carboxylique De l'acide Tp-aminc- méthyleéph-3 èm--4~carboxylique (20 g, 93»3 mmoles) a été ajouté à un mélange dJanhydride acé-5 tique (30 ml) et d acide formique (98 à 100%; 160 ml), préalablement refroidi jusqu'à 0°. Après 30 minutes, lorsque la mise en solution a été réalisée, les solvants ont été chassés sous vide et de l'acétate d'éthyle (200 mi) a été ajouté à l'huile résiduelle. Une certaine matière gélatineuse insoluble a été 10 séparée par filtration et le filtrat a été évaporé de façon à obtenir l'acide indiqué dans le titre sous forme d'une mousse jaune pâle Xmax (pH 6 phosphate) 260,5 nm (?M^m 28?)° (b) 7P~formamido-3~méthylcéph-3-èm-=4-carboxylate de diphényl-méthyle 1 5 Une solution de diphényldiazométhane dans de 1'éther (préparée à partir de benzophénone hydrazone JjL\ g, 41,8 mmolesT) a été ajoutée à une solution d'acide 73^formamido-3^méthylcéph= 3-èm-4=carboxylique (9.7 g, 40,2 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (150 ml) et le mélange a été agité jusqu'au lendemain 20 en l'absence de lumière. Les solvants ont été chassés sous vide et l'huile résiduelle a été dissoute dans du chlorure de méthylène (200 ml)» La solution a été lavée avec une solution à 3% de bicarbonate de sodium (2 x 100 ml^„ séchée et évaporée de façon à donner une huile jaune qui a été triturée avec un 25 mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de façon à donner ]1 ester indiqué dans le titre sous forme d'un solade cristallin blanc (8,15 g, 49,5%) » P.F. 136 à 140°, £ aj*3 + 38° (c 0,94, Me2S0). Xmax (Et0R) 258 (c 6.800), J max (Nujol.)3330 (NH), 1771 (azéti-din-2-one), 1707 (C02R) et 1655 et 1523 cm"1 (CONH), - (Me2S0-dg) 30 1,91 (1H, d, J 9,5 Hz; NH) f 1,89 (1H. s; CHO;, 2,4 à 2,8 (10H, m; (C^Î5)2CH), 3.07 (1H; s; (CgH5)2CH), 3.19 (1H. dd, J 9,5 et 5 Hz; C7-H), 4,83 (1H. d. 5 Hz; C6~H), 6,33 et 6,57 (2H, AB-q, 18 Hz; C2-H2). 7,95 (3H, S; C3~CH2) /Trouvé c C 64,55; H 4,9; N 6,7; S 7.7, c22H2QN204S (>08,5) 35 exige ; C 64,7; H 4,9; N 6,9; S 7.85%7» (c) 13-oxyde de 3"bromométhyl~7(3^formanudocéph 3^èm-4-carboxylate de diphénylméthyle _____ _ Une solution de 70-formamîdc-3-méthyicéph-3^èm-4-car~ boxylate de diphénylméthyle (6g, 1^.7 mmoles) dans du 1,2~di-40 chloréthane (200 ml) a été refroidie dans un bain de glace et ■JA>W-i>TQ bad original 71 02233 4o 2081451 traitée par de l'acide peracétique Oéquiv,,)» Le mélange réactionnel a été lavé avec de 18 eau (100 ml) une solution à 3% de bicarbonate de sodium (50 ml), séché et dilué jusque un volume de 400 ml avec du 1,2-dichloréthane„ Une partie de la solution 5 ainsi obtenue (350 ml) a été refroidie jusqu'à 0° et agitée et additionnée d'une solution d'acétate de sodium (4,84 g, 59 mmoles) dans de l'eau (25 ml), ajustée jusqu'à un pH de 7 par l'addition d'acide acétique et de 1,3-dibromo-5,5-diméthylhydantoïne (2,76 g5 9565 mmoles). Le mélange refroidi et agité a été irradié à 10 l'aide d'un arc à mercure à pression moyenne de 125 watts à 15aide d'un filtre en pyrex pendant 40 minutes,, à 0 à +3°!, sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel a été lavé avec une solution aqueuse à 2,5% de métabisulfite de sodium (200 ml) et de l'eau (1 x 150 et 1 x 100 ml). Les liqueurs de lavage aqueu-15 ses ont été relavées avec du 1,2-dichloréthane (100 ml) et les phases organiques réunies -ont été séchées (MgSO^) et évaporées, La trituration du résidu avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther a donné le 1 |3-oxyde de l'ester indiqué dans le titre, sous forme d'un solide de teinte beige (3,52 g, 54%), P0F„ 155,5 20 à 157° (déc,, ), /~o7d3 " 18>5° (c °>96; Me2S°)> \nax (Et0H) 279,5 nm (s 10o000)o Une partie (0,44 g) du produit a été cris-tallisée dans de l'acétone (25 ml) et de l'éther (10 ml) de façon à obtenir 0,21 g de substance, P„F. 169«5 à 170° (déc.), r*jl3 - 1454° (c 0,95; Me2S0), \max (EtOH) 278,5 nm, \> max 25 (Nujol) 3280 (NH), 1772 (azétidin-2-one)„ 1710 (C02R), 1664 et 1510 cm"1 (CONH), et 1020 cm'1 (S —> 0)tX (Me2S0-dg) 0,74 (1H„ d, J 10 Hz; NH), 0,79 (1H, s; CHO), 2,3 à 2,7 (10 H, m; (C^H5)2CH), 2,98 (1H, s; (CgH5)2 CH), 3,91 (1H, dd, J 10 et 4,5 Hz; C7-H), 4,91 (1H, d, J 4,5 Hz; Cg~H). 5,35 et 5,58 (2H, AB-q, 3C J 10 Hz; C3~CH2Br), 5,95 et 6,20 (2H, AB-q, J 19 Hz; C2-H2) (trouvé ; C 51,4;50,8; H 3,95;3,8; Br 15,9; N 5,2;5,1; S 6,4 C22H21BrN2°5S (503,4) exige s C 52,5; H 3,8; Br 15s9; N 5.6; S 6,4%). (d) 3-bromométhyl=7(3-forroamidocéph-3~èm-4-carboxylate de diphé- 35 nylméthyle Une suspension agitée de 1|3-oxyde de 3-bromométhyl-7!3-formamidocéph-3-èm-4—carboxylate de diphénylméthyle (2,01 g, 4 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (30 ml) a été refroidie jusqu'à -20° et additionnée en l'espace de 10 minutes 4C d'une solution de tribromure de phosphore (0,57 ml, 1,5 équiv.) 71 02233 41 2081451 dans du chlorure de méthylène sec (10 ml), la température du mélange étant maintenue à -20°. Ce mélange a été agité à -20° pendant 45 minutes et la phase organique a été lavée avec une solution à 4% de bicarbonate de sodium (2 x 50 ml) et de l!eau 5 (50 ml), séché (MgSO^) et évaporé de façon à donner l'ester indiqué dans le titre sous forme d'une mousse orange pâle (1,84 g, 94,590, '/vmax (EtOH) 269 nm («•. 7.200). > (CDC'lj) 1.78 (1H, s; CHO), 2,4 à 2.8 (10H, m; CgH^CH). 3,00 (1H. s; (CgH5)2CH). 3.43 (1H, d, J 9 Hz; NH). 4,10 (1H„ dd. J 9 et 5 Hz; C?-H), 4,99 (1H. d, 10 J 5 Hz; Cg-H), 5.70 (2H, s; C^CHgBr), 6,25 et 6,62 (2H„ AB-q, J 18 Hz; C2^H2), (e) Bromure de /ï~diphénylméthoxycarbonyl-73-formamidocéph~3-ém-3-ylméthyl7-triphénylpho sphonium Une solution de triphénylphosphine (1,47 g, 1,5 équiv.) 15 dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) a été ajoutée à une solution agitée de 3-bromométhyl-73-formamidocéph-3-èm-4~carboxylate de diphénylméthyle (1,82 g, 3,725 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml). Le mélange a été agité jusqu'au lendemain à environ 20°,(hors de la lumière directe) et le précipité solide a été 20 séparé par filtration, lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché de façon à obtenir le sel de phosphonium indiqué dans le titre (2,41 g, 86%), \max (EtOH) 268.5 nm (« 8.700) et 275.5 nm ' 8.150), n) v (CHBr,) 3440 (NH), (1788 azétidin-2-one). 1?10 IQuA ^ -j f (C02R), 1680 et 1500 (CONH) et 1443 cm-" (P-CgHj),t (CDCl^)f 25 1.45 (1H, d, J 9 Hz; NH), 1,73 (1H, s; CHO), 3r57 (1H, s; (CgH5)2CH), 4,32 (1H„ dd. J 9 et 5 Hz; Cy-Hj, 4,62 et 4.78 (2HS centres de 2 AB-q, Jp_H 16 Hz, H 15 Hz; Cy-CÎ^P), 5.12 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 6,06 et 6,60 (2H, AB-q élargi, J 18 Hz; C2g2), EXEMPLE 20. 30 (a) 3-(diméthoxyphcsphinylméthyl)-73-(2-thiénylacétamido)-céph-3-èm--4»carboxylate de diphénylméthyle Une solution de 3-iodométhyl-73-(2-thiénylacétamido)-céph-3-èm-4«carbcxylate de diphénylméthyle (1,26 g) dans de l'acétate d'éthyle 05 ml) a été traitée par du phosphite de 35 triméthyle (1,0 ml) et le mélange a été chauffé au reflux pendant 1,25 heure. La solution a été versée dans de 1-éther de pétrole (P.E. 40 à 60°; de façon à obtenir le phosphonate (1,2 g; 98%) sous forme d'un solide amorphe, P.F. envt 65°. *3,3° (CHC1,), inflexions à 235 et 260 nm {e 13.050 et 7.040), a_„„ 3 max 40 (CHBr^) 3380 (NH). 1780 (p-lactame)r 1720 (CO2R), ^680 et 1510 71 02233 42 2081451 (CONH), 1250 (P=0) et 1030 cm"1 (P-O-C), (DMSO-dg) 0,86 (NH, d, J 9 Hz), 4,20 (C^x-H, dd, J 4,5 et 9 Hz), 4,81 (C^-H, d, J 4,5 Hz), 6,19 (CHqCONH) 6,32 et 6,35 (C^-CHj,, parties d'un AB-q non mesurable), 6.57 et 6,52 (POCH3) 5 (trouvé s C 56,7; H 4,9; N 4,3; P 5,2; S 10,?oC2gH2gN207PS2 exige ^ C 56,9; H 4,8; N 4,6; P 5,05;S 10,5%)= (b) Acide 3-(diméthoxyphosphinyXméthyl)-7|3-(2-thiénylacétainido)- Une solution de 3~(diméthoxyphosphinylméthyl)-70-(2-10 thiénylacétamido)~céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (750 mg) dans de l'anisole (0,75 ml), et d'acide trifluoro=acé-tique (3,0 ml) a été conservée à 21° pendant 5 minutes. Les solvants ont été chassés sous vide et le résidu a été trituré avec de l'éther de façon à donner l'acide (490 mg, 89%) sous forme 15 d'un solide amorphe, P„F„ 150 à 154° (décomp,), /~a_7D +131° (MeOH), Xmax (tampon au phosphate 0,1M de pH 6) 261,5 nm (e 8.350), n> max 3200 (NH), 1780 (p-lactame), 1705 (C02H), 1645 (CONH) et 1240 cm""1 (P=0) ,X (DMSO-dg) 0,95 (NH, d, J 9 Hz), 2,68 et 3,08 (thiényle), 4,40 (C^-H, dd, J 4,5 et 9 Hz), 4,91 2C (C^-H, d, J 4,5 Hz) t 6,25 (ÇH2C0NH), 6,32 et 6,40 (P0CH3) et 6,3 à 7,0 (C(2^-CH2 et CHqP, complexe) (trouvé s C 43,9; H 4,4; N 6,4; P 6,55; S 13,5. Cl6HlgN207PS2 j exige s C 43,0; H 4,3; N 6,3; P 6,95; S 14,3%) ,Rp 0,08(système C), EXEMPLE 21 . 25 (a) 7P-(D-2-t-butoxycarbonylamino-2-phénylacétamido)-3-"Chloro-méthylcé-ph-3°-èm~4-carboxvlate de t-=butyle Une solution de 73-»(D-2-t-butoxycarbonylamino-2-phényl-acétamido)-3=hydrQxyméthylcéph-3~èm-4'-carboxylate de t-butyle 07,5 g, 0,034 mole) dans du tétrahydrofuranne pur (135 ml) et 30 de la pyridine (10,9 ml, 0,135 mmole ) a été ajoutée, en l'espace de 40 minutes, à une solution vigoureusement agitée de chlorure de thionyle (4,85 ml, 0,068 mole) dans du tétrahydrofuranne pur (100 ml) à -25°C, Après une agitation d'une durée totale de 55 minutes, on a versé le mélange dans de l'acide chlorhydrique N con-35 tenant du chlorure de sodium. On a extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 x 300 ml) et on a réuni les extraits poules laver ensuite avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec des quantités supplémentaires d'eau, puis on les a séch® et évaporé sous vide. Une solution de résidu dans 40 l'acétate d'éthyle a été introduite dans de l'éther de pétrole 71 02233 2.081451 (P.E. 40 à 60°) de façon à obtenir le dérivé chlorométhylique brut (12g)» L'évaporation de la solution au pétrole a donné un échantillon plus pur (2,57g). L'échantillon brut a été extrait par de l'éther et la solution étnérée a été filtrée et introduite dans de l'é-5 ther de pétrole de façon à obtenir un second échantillon plus pur. Les échantillons les plus purs ont été réunis de façon à donner le dérivé chlorométhylique (14,07g, 77,5%), sous forme d'un solide amorphe, P.F. 106-110° (décomp), /~a_7 -24,2°{CHC1^), ^max 265 nm il 6800),\)max (CHBr^) 3410 (NH) 1780 (p-lactame), 1716 (COgR), 1706 10 et 1510 (NHC02R)efcl590et lfôan(C0Ni) 6,42 et 6,69 ^(2)",C^2'^B" 59 (t butyles); /"trouvé : C 56,2; H 6,2; N 7,7; C^H^CIN^S 15 exige ; C 55,8; H 6,0; N 7,8 J. (b) Iodure de /~7B(D-2-t-butoxvcarbonylamino-2-phénylacétamido)-4-t-butoxvcarbonylcéph-3-*ém-3-ylméthyl7-triphénylphosphonium Une solution de 7f3-(D-2-t-butoxycarbonylamino-2-phénylacétamido)-3-chlorométhylcéph-3-èm-4-carboxylate de t-butyle 20 (2,5g) dans de l'acétone (20 ml)a été traitée par une solution dfiodure de sodium (2,43 g, env» 4 équiv,) dans de l'acétone (20 ml)« On a conservé le mélange dans le noir pendant 2 heures, puis on l'a versé dans de la saumure et on a extrait la matière insoluble par de l'acétate d'éthyle» On a lavé la phase organique avec de l'eau 25 et une solution aqueuse diluée de thisulfite de sodium et avec des quantités supplémentaires d'eau, puis on l'a séchée et évaporée sous vide. Le résidu, dans d*3 1'.acétate d'éthyle, a été introduit dans de l'éther de pétrole (P.E > 40 à 60°) de façon à obtenir le composé iodométhylique brut (2,48 g) sous forme d'un solide amorphe, P.F. 30 114-125° (décomp) Z~a7-75,9° (CHCl-j),*^ 285 nm U 7550). Une solution du dérivé iodométhylique (1,55g) dans de l'acétate d'éthyle (10ml) a été traitée par une solution de triphénylphosphine (1,3g) dans de l'acétate d'éthyle (9 ml) et le mélange a été conservé dans le rcdrpendant 1,5 heure, La solution a été 35 introduite dans de l'éther de pétrole (PCE 40 à 60°) de façon à obtenir le sel de phosphonium(1,8g) sous forme d'un soliae amorphe, P.F- 172 à 188°(déc,),/~a7-2,4° (CHCL^),Xmax269nm (c10250)et 275»5 nm,(b 9900)„v (CHBr,) 3420 (NH), 1780 (p-lactame), 1700 et 1500 max y -, (CONH et NHCO-R), et 1440 cm" (P-C aryl^, x (DMSO-d^;spectre pas bien 40 résous) 0,81 (NH,d,J env. 9Hz), 2,13 (P-Ph), 2,61 (PhCH)i4y.3 à 5,2 (NHCH,C(7)-H, C(g}-H,CH?P, complexe), et 8>6 et 8,79 (t-butyle). ifet : _ 71 02233 2081451 SECTION A (ii) Exemple 1 7P-( 2-thiénylacétamido )-3-(triphénylphosphoranylidène-m.;thyl) céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle 5 Une solution d'iodure de ^~4-diphénylméthoxycar- bonyl-7P-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-3-ylméthyl_7triphénylphos-phonium (25 g) dans de l'acétone (300 ml) avec de l'eau (40 ml) a été refroidie jusqu'à 0°C et amenée à un pH de 11 avec de l'hydroxyde de sodium 2N„ Le mélange, contenant un solide jaune 10 précipité , a été dilué avec de l'acétone (200 ml) et de l'eau (50 ml) et filtré » Le solide recueilli a été lavé avec de l'acétone et de l'éther et séché sous vide de façon à donner du 70-(2-thiénylacétamido)-3-(triphénylphosphoranylidèneméthyl) céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (17 g» 78,5 °/°) sous forme d'un 15 solide jaune cristallin» D.F„ I33-I380 (décomp), £~a 7j) - 35° (CHC13), Xmax (CHC13) 388 nm. (£.18 500), 273 nm (t 6 240) et 267 nm (t 6 940), \> ffiax (CHBr3) 3360 (NH) , 1746 (p-lactame), I67O (G02R), 1642 et 1500 (CONH, et 1438 (P-C aryte) cm"1; (CDCl^) 4,82 (C(7y-H, dd, J 4»5? 9Hz), 4,95 (C(6pH, d, J 4,5 Hz), 7,11 20 et 7,55 (G(2)~CH2' dâux HZo, JP-H 1-2 et (ÇH = P~, d, Jp_H 22Hz). /"trouvé : C 66,6; H 4,7; N 2,9; P 3,9; S 7,8 C45H37N2°4S2P (764'8) exige : C 70,6j H 4.,8; N 3,6; P 4,0; S 8,4.%_7o 25 EXEMPLE 2 7P-(2-thiénylacétamido)-3-(triphénylphosphoranylidène méthyl)- cëph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle» Une solution de bromure de ^~4-diphényIméthoxy- carbonyl-7P-(2-thiénylacétamido) céph-3-èm-3-ylméthyl 7triphényl- 30 phosphonium (26,4 mg) dans du chloroforme (5 ml) a été traitée par de 1'éthoxycarbonylméthylènediphénylphosphorbne (11 mg; env immédiatement éliminé sous vide» Le résidu a été traité par de l'acétone aqueuse à 10$ (5 ml)« La matière cristalline jaune 35 insoluble a été isolée par filtration et séchée sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (17 mg) (CHC13) 388 nm U 19 200)» EXEMPLE 3 76—(2-thiénylacétamido)-3-(triphénylphosphoranylidèneméthyl) 40 cèph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle 71 02233 45 2.081451 Une solution de chlorure de (4-diphénylméthoxy-carbonyl-7P-(2-thiénylacétamido)céph-2-èm-3-ylméthyl)triphényl phosphonium (200 mg) dans de l'acétone (6 ml) a été traitée par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium ( 1 ml) 5 et de l'eau (1 ml) et quelques gouttes d'une solution aqueuse 2N en hydroxyde de sodium. Un solide jaune a précipité de la solution. Le mélange a été dilué avec de l'eau et filtré et le solide recueilli a été lavé avec de l'eau et de l'acétone et de l'éther de façon à obtenir (après séchage sous vide, l'ylide 10 (135 mg, 70,5io) sous forme d'un solide cristallin jaune, P.F. 198 à 199° (décomp), £~a_7 -67° (CHC13) (tombant à -31° (CHC13) après 30 minutes à 23° )> X (CHC1Q) 388 nm. [t 20 100) et 266,5 luax j n® (t 7.650)o Les spectres ultraviolets, infrarouges et de résonance magnétique protonique (p.m.r» étaient identiques à ceux de 15 l'échantillon décrit a l'exemple A (ii) 1; on n'a pas pu mettre en évidence la présence de quelconques isomères A . SECTION A (iii) EXEMPLE 1 (a) 7B— (2-thiénylacétamido)-3-vinyl-céph-3-èrn-4-carboxylate de 20 diphénylméthyle Une solution de 7P-(2-thiénylacétamido)-3-(triphénylphosphoranylidèneméthyl)-céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (2,55 g) RF 0,0, dans du bichlorure de méthylène (150 ml) a été traitée , à 10°, par une solution à 40% de formal-25 déhyde (20 ml).Le mélange a été vigoureusement agité à 10° jusqu'à ce que la teinte orange caractéristique de la matière de départ eût disparu (environ 30 minutes). La solution au chlorure de méthylène a été séchée et évaporée sous vide . Le résidu a été traité par de l'acétate d'éthyle et la matière cristalline iriso-30 lubie a été recueillie par filtration. Le filtrat, par traitement avec de l'éther, a donné davantage de matière cristalline» Les solides réunis (1,25 g, 72, 5> ) ont été cristallisés d>.ns du méthanol de façon à obtenir le 7|3-( 2-thiënyIacétaraido)-3~vinylcéph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle pour (780 mg) RF 0,5 , sous ■ 35 forme de petites aiguilles P.F. 176 à 177° (déc) /~^_7j}-132,8° (CHC13) Xmax 296 nm ( h 13 620) 0 mgx (CHB^) 3420 (NH), 1788 ( B-lactame), 1720 (COgR), et 1680 et 1510 (CONH) cm""1; , (CDCl^) 4,21 (C(?)-H, dd, J 4,5 et 9 Hz), 5,06 (C(6j -H, d, J 4,5 Hz), 6,36 et 6,58 (C^2j-CH2, AB-q, JAgl8 Hz), et 3,2 (dd), 4,65^(d) et'4,8 40 (d) (-CH=CH2). Système ABX , JAX 16Hz, J0X 1.2 Hz,, JAB 0 Hz). 71 02233 46 2081451 /'trouvé : C 64,9; H 4,8; M 5,3; S 12,4; C28H24N2°4S2'(516-5) exige •; C 65,1; H 4,7; N 5,4; S 12,4$_7° (b) Acide 7g—(2-thiénylacétamido)-3-vinylcéph~3-èm-4-carboxylique 5 Une solution de 7P-(2-thiénylacétamido)-3-vinyl- céph-3-èm-^-4-carboxylate de diphénylméthyle (700 rug) dans de l'a-ciae trifluoroacétique (2,8 ml) avec de l'anisolé (0,7 ml) a été conservée à la température ambiante pendant 4 minutes. Le solvant a été chassé sous vide et le résidu a été réparti entre de l'acé-10 tate d'éthyle et une solution 2N en bicarbonate de sodium. La solution au bicarbonate a donné l'acide (430 mg, 90$) par acidification (jusqu'à un pH de 2) avec de l'acide chlorhydrique 2K . La précipitation de cette matière à partir d'une solution dans de l'acétate d'éthyle par de l'éther de pétrole a permis d'ob-15 tenir l'acide 7P~(2-thiénylacétamido)-3-vinylcéph-3-èm-4-carboxy-lique pour (350 mg) sous forme d'un solide amorphe, /~a_7j) -37,7° (tétrahydrofuranne) Xffiax (tampon phosphate 0,1 M, pH 6) 288 nm. (L15 440), 0max (CHBr3)339D(NH), 1775 (p-lactaine), 1730 (CO^H) et 1690 et 1572 cm (CONH et CG^H), t (D^O avec bicarbonate de 20 sodium) 4,45 (C(?)-H, d, J 4,5 Hz), 4,95 (C(6)-H, d, J 4,5 Hz), 6,36 et 6,58 (c(2)-C^2* AI3-q JaB 18 et 3,28 4,>5 (d), et 4,8 (d) (CH=CH2, système ABX, J^ 16 Hz, 12 Hz, 0 Hz), Rp. 0,48 (système C) et R? 0,41 (système B mais avec emploi de papier Whatman n" 1), 25 /"trouvé : C 51,4; H 3,9; N 7,5; S, 17,5 C15H14N2°4S2 1350,4) exige : C 51,4; H 4,0; N 8,0; S 18,3$_7« EXEMPLE 2 (a) (i) 3-(Prop-l-ényl)-73-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carbo-30 xylate de diphénylméthyle 7p-(2-thiénylacétamido)-3-(triphéhylphosphorany-lidèneméthyl)-céph-3-èm-4-carboxylate du diphénylméthyle (1,528 g, 2m mole), R^ 0,0, préparé de la manière décrite à l'exemple A (ii) 1 a été dissous dans du chlorure de méthylène (50 ml) pour être 35 ensuite additionné d'acétaldéhyde (50 ml, .885xm moles). On a agité la solution à 25° pendant 3 heures , puis"on a chassé le solvant et 1'acétaldéhyde résiduel par"évaporation"rotative et on a dissous le résidu dans :du... cnloroire de méthylène ' ( 50 'ml ) . On a lavé la solution ainsi obtenue' successivement avec de. l'aci-40 de ..chlorhydrique N (2- x 50 ml ), une solution aqueuse 2N en bicar 71 02233 47 2081451 bonate de sodium (2x50 ml) , de l'eau (2 x 50 ml), de la saumure (50 ml) , puis on l'a séchée et évaporée jusqu'à obtenir une huile jaune pâle„ Cette matière a été purifiée par chromatographie sur du gel de silice (0,05 - 0,2 mm)» La combinaison de fraction 5 similaire (connue a pu en juger car chromatographie en couche mince (TLC)) a donné le compose indiqué dans le titre sous forme d'un solide jaune pâle, (100 mg, 10$) Rp 0,58, P.F. 124-127° (décomp), /~a_7D-20° (THF), *mgx 287nm (&7600), Xinf 237 nm ( t 13400), \> (CHBrQ ) 3360 (-NH), 1780 (p-lactame), 1715 et max j i 10 1230 (ester), 1685 et 1520 (-C0NH-) cm" ; le spectre p.m.r. indiquait que le composé était principalement l'isomère cis (avec 5-10% de trans ), avec des signaux à t-3,96 (-CH=CHCH3, d, J 12 Hz), 4,24 (C(y)H, dd, J 5 et 9 Hz), 4,51 (=CH(CH3), dd, J 12 et 7 Hz), 5,02 (C(6)-H, d, J 5 Hz), 6,6 et 6,8 (C(2)-CH2, AB-q, JAB 18 Hz) 15 et 8,61 (CH=CHCH3, méthyle dd, J 7 et env. 0,5 Hz), (a) (ii) 3-(prop-l-énvl)-7B-(2-thiénylacétaraido )céph-3-èm-4-carboxyiate de diphénylméthyxe Un mélange d'iodure de /~4-diphénylméthoxycar-bonyl-7P-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-3-ylméthyl_/triphénylphos-2C phonium (890 mg), Rp 0,0 d'acétaldéhyde (8 ml)et d'oxyde d'éthy-lène (2 ml) a été maintenu dans un tube scellé à 53° pendant 22 heures. Les solvants ont été chassés et le résidu, en solution dans de l'acétate d'éthyle, a été filtré à travers une colonne de gel de silice (0,05- 0,2 mm) (180 g). La matière obtenue par 25 évaporation de l'acétate d'éthyle a été davantage purifiée par chromatographie en couche mince de préparation sur gelcfe silice PF 254 + ^66 de ^aÇ°n à obtenir du 3-(prop-l-ényl )-7P-( 2-thiényl-; acétamido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle ( 150 mg) Rp 0,58 sous forme d'aiguilles P.F. 144-122° (décomp), Xmax 30 293 nm ( f 11330), v> 3400 (NH) 1780 (p-lactame), 1720 (-C0oR) iudà t c. et 1680 et 1520 (-C0NH-) cm" ; le spectre p.m»r. (CDCl^) indiquait que le composé était un mélange d'isomères cis- et trans- avec des signaux à 6,57 (C^j-CHg, singlet ) et 8,27 (-CH=CH-CH3, méthyle dd, J 7 et env. 1 Hz) pour l'isomère trans- et à T- 6,57 35 et 6,85 (C(2]TCH2> AB_cî JaB 18 Hz^ et 8,61 (GH=CH-CH3» méthyle dd, J 7 et env. 0,5 Hz) pour l'isomère cis- (b) Acide 78-(2-thiénylacétaiuido)-3-(prop-l- ényl)céph-3-èm-4-carboxylique, isomères cis-et trans-. Une solution de 7p-(2-thiényxacétamido)-3-(prop-40 l-ényl)ceph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (165 mg, 0,311 71 02233 2081451 mmole)dans un acide trifluoroacétique (1,0 ml) et de l'anisole (0,5 ml) a été agitée pendant 5 minutes à la température ambiante « Les solvants ont été chassés sous vide et le résidu a été réparti entre de l'acétate d'éthyle et une solution 2N en bicarbonate de 5 sodiumo L'acidification (jusqu'à un pH de 2) de la solution au bicarbonate a permis d'obtenir l'acide (85 mg, 75$)« La précipitation de cette matière à partir d'une solution dans de l'acétate d'éthyle par de l'éther de pétrole a donné l'acide 76-(2-thiényl-acétamido)-3-(prop-1-ényl)céph-3-ém-4-carboxylique pur (52 mg) 10 sous forme d'un solide blanc , /~a_7p + 40° (dioxanne), Mmax tampon phosphate 0,1 M; pH 6) 285 nm, (£.10100), 236 nm (^11900), ^ (CHBr,) 3380 (-NH), 1775 (p-lactame), 1690 à 1680 (C0oH), max j -i c 1680 et 1520 cm" (CONH); le spectre p.rrï.r. (E^O avec'bicarbonate de sodium) indiquait avec le composé était principalement l'i-15 somère cis- (avec 20-30% de trans-) avec signaux à *£ 4,07 (-CH= CHoCH3> d, J 12 Hz), 4,29 (=CH.CH3, dd, J 12 et 6 Hz), 4,43 (C(7)H, d, J 5 Hz), 4,90 (C(6)H, d, J 5 Hz), 6,49 et 6,75 (C^2j-CH2j, AB-q , JAB 18 Hz) et 8,39 (=CH.CH3, méthyle d, J 6 Hz) pour l'isomère cis- et à. t 6,47 (C^j-CHg, s) et 8,20 (=CH.CH3, 2C méthyle, d, J 6,5 Hz) pour l'isomère trans-, Rp 0,40 (système C) et Rp 0,54 (système B, mais avec emploi de papier Whatrnan n° 1)0 EXEMPLE 3 7B-(2-thiénylacétamido)-3-(pent-1-ényl)-ceph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle, isomère cis-» 25 Une solution 7P~(2-thiénylacétamido)-3-(triphé- nylphosphoranylidèneméthyl)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (1,528 g, 2 mmoles) dans du n-butyraldéhyde fraîchement distillé (50 ml) a été chauffée au reflux pendant 18 heures. L'extrait de n-butyraldéhyde a été chassé par distillation , le 30 résidu a été extrait par de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml) et les extraits réunis ont été lavés avec de l'acide chlorhydrique 2N (100 ml) , du bicarbonate de sodium 2N (100 ml) , de l'eau ( 2x100 ml) , de la saumure (100 ml) , séchés et évaporés de façon à obtenir une huile jaune pâle (2,48 g). La précipitation 35 de cette matière en solution dans de l'acétate d'éthyle par de l'éther de pétrole a donné un solide huileux que l'on a davantage purifié par chromatographie sur gel de silice (0,05 - 0,2 mm). La réunion des fractions, Rp 0,6 (T.L.Co^ a donné un solide blanc (30 mg, 4%) /~a_/D + 158° (tétrahydrofuranne), \> fflax (CHBr3) 40 3380 (-NH), 1770 (p-lactame), 1730 (-CO^R), 1715 (épaulement 71 02233 49 2081451 -C0oR) et 1680 et 1520 cm"1 (-CONH-), X v 272 nm ( t. 7900), /t niciX inflexion à 237 nm ( i 14000); le spectre p.m.r. (CDGl^) indiquait que la substance était principalement du 7S-(2-thiénylacétamido )-3- ( pent-1-ényl) céph-3-èrii-4-carboxylate de diphénylméthyle, 5 isomère cis , avec signaux à C 3,60 (-CH^CHCF^C^CH^, d, J 12 Hz); 3,98 (C(£)~H, s), 4,46 dd, J 4,5 et 9 Hz) 4,51 (CH=CH. CH2CH2CH3> non résous m), 4,79 (C^-H, d, J 4>5 Hz), 5,11 (C^pH, d, J env. 2 Hz) et 8,34 (m), 8,76 (m) et 9,16 (m), (-C^C^CH-j) en mélange à env. 20$ du composé spécifié dans le ti-10 tre avec signaux ax 4,23 (C^j-H, dd, J 5 et 9 Hz), 5,03 ( C ^ j —H, d, J 5 Hz) et 6,57 et 6,81 ^AB 18 ^z)a EXEMPLE 4 7B-(2-thiénylacétamido)-3-(pent-l-ényl)-céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle 15 Une sclution de 7(B-( 2-thiénylacétamido )-3- (triphénylphosphoranylidèneméthyl)ceph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (250 mg) et n-butyraldéhyde (10 ml) dans du chlorure de méthylène (10 ml) a été chauffée au reflux pendant 24 heures. Le solvant a été évaporé sous vide et le résidu a été 20 dissous dans de l'acétate d'éthyle. L'addition d'éther de pétrole à cette solution a donné un solide huileux que l'on a purifié par chromatographie en couche mince de préparation sur du gel de silice ^25U+3àb ^a EXEMPLE 5 (a) 3-(but-1-ényl)-7B-(2-thiénylacétamido)-ceph-3-èm-4-carboxyla-te de diphénylméthyle. isomères cis et trans-35 Du 3-(triphénylphosphoranylidèneméthyl)-7(3-(2- thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (1,528 g, 2 mmoles) a été dissous dans un mélange de propyonaldéhyde fraîchement distillé (25 ml, 350 mmoles) et du chlorure de méthylène sec (25 ml). La solution en question a été agitée à 25°C 40 pendant 16 heures, le solvant et le propyonaldéhyde résiduel m*.. , 71 02233 5U 2081451 en ont été chassés par évaporation rotative et le résidu a été dissous dans du chlorure de méthylène (200 ml). La solution ainsi.obtenue a été lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique N (200 ml), une solution aqueuse 2N en bicarbonate de 5 sodium (200 ml) , de l'eau (200 ml), de la saumure (100 ml) pour être ensuite séchée et évaporée de façon à obtenir une mousse jaune» Cette matière a été purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice» La réunion de fractions similaires, (comme on a pu en juger par chromatographie en couche mince) a donné le 1C composé indiqué dans le titre sous forme de cristaux jaune pâle (110 mg, 10$) , Rf 0,70 P„F „ 156-158° (décomp), CaJv -10° (THF), Xmax 11111 ( £.8700) , inflexion à 235 nm ( 114600), \> max (CHBr^) (-NH), 1782 (p-lactame), 1720 et 1230 (ester), 1684 et 1510 (-G0ÎH-) cm-1; le spectre p.nur» indiquait que le composé était principa-15 lement l'isomère cis (avec env. 15$ de trans), avec signaux à 3 »98 (-CH=CH„CH2CH3, d, J = 11 Hz), 4,23 (C(?)H, dd, J 5 et 9 Hz) 4,61 (=CH,CH2CH3, complexe m), 5,04 (c(g)H, d, J 5 Hz), 6,6 et 6,83 (C(2)~C^2' JaB 18 e>>22 T-0H2CH3, complexe m), 9,18 (-CH^CH^, méthyle t, J 8 Hz), 20 /'trouvé : C 66,25; H 5,2; N 5,1; S 11,6; C30H28W2 (544,7) exige : C 66,15; H 5,2; N 5,1; S 11,8 $ (b) Acide 7B-(2-thiénylacétamido)-3-(but—l-ényl).ceph-3-èm-4-carbo-xylique , isomère cis 25 Une solution de 7P-(2-thiénylacétamido)-3-(but- 1-ényl)céph-3-èni-4-carboxylate de diphénylméthyle (460 mg, 0,845 mmole ) dans de l'acide trifluoroacétique (2,0 ml) et de l'anisole (0,5 ml) a été agitée pendant 5 minutes à la température ambiante» Les solvants ont été chassés sous vide et le 30 résidu a été réparti entre de l'acétate d'éthyle et une solution 2N en bicarbonate de sodium. L'acidification (jusqu'à un pH de 2) de la solution au bicarbonate a donné de l'acide (293 mg, 92$)0 La trituration de cette matière par de l'acétate d'éthyle a donné de l'acide 7B-(2-thiénylacétamido)-3-(but-l-ényl)céph-35 3-èm-4~carboxylique pur (127 mg) sous forme d'un solide cristallin P.F. 165-170° (décomp) /"a /n + 41° (dioxanne), XX (tampon *' U iiiox phosphate 0,1 M ; pH 6) 280,5 nm (h 9900) 234j5 nm ( 12800) n) 3430 (-NH), 1775 (P-lactame, 1700 (-CO^H), et 1655 et 1525 cm" (-C0NH-); le spectre p.m.r. indiquait que le composé était 40 l'isomère cis- , avec signaux à 'l(D20 avec bicarbonate de sodium) 71 02233 51 2081451 4,07 (-CH=CHoCH2CH3,d, J 11,5 Hz), 4,41 (C^j-H, d, J 4,5 Hz), 4,47 (-CH=CH.CH2CH3, dt, J 11,5 et 7,5 Hz),'4,97 (C(6j-H, d, J 4,5 Hz), 6,50 et 6,81 (C(2pCH2, AB-q J^g 18 Hz), 7,99 (-CHgCH^ non résous m), 9,06 (-CH2CH. ,t, J 7,5 Hz), Rp 0,82 (système C) 5 et Rp 0,67 (système B, mais avec emploi de papier Whatman n° 1 ) /'trouvé : C 52,8; H 4,75; N 7,1; S 16,6; C17H18N2°4S2* H2° (387,5) exige : C 52,7; H 4,9; N 7,2; S 16,55 /»_/. EXEMPLE 6 10 3-(prop-1-ényl)-7B-(2-thiénylacétamido)-céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle , isomères cis- et trans- De l'iodure de /~4-diphénylméthoxycarbonyl-7P-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-3-ylméthyl_7 tri-n-butylphosphonium (1,4 g, 1,7 mmole) a été dissous dans du chlorure de méthylène 15 sec (200 ml) et de l'acétaldéhyde (6 ml, 106 mmole^ a été ajouté» La solution a été agitée à 0°C dans le noir, sous atmosphère d'azote sec et traitée, en l'espace de 15 minutes, par de l'hydroxyde de sodium 0,1 N (385 ml, env. 23 équiv.K La solution a été agitée pendant 2 heures supplémentaires à la température ambiante , 20 ajoutée à un mélange d'acide chlorhydrique 2N (30 ml) et d'eau (250 ml) et la phase organique a 4té séparée , lavée successivement avec du bicarbonate de sodium saturé (2 x 150 rai), de l'eau (2 x 200 ml), de la saumure (2 x 200 aJ) pour être ensuite séchée et évaporée jusqu'à donner une huile. Cette matière a 25 été purifiée par chromatographie sur du gel de silice (0,05-0,2 mm) avec du benzène : acétate d'éthyle = 8:1 comme éluant. La réunion des fractions , Rp 0^58 , a donné le composé indiqué dans le titre sous forme d'un solide jaune pale (147 mg, 16$) P.F. 110-115° (décomp) X 285 nm (t 7400), X. „ 235 nm HldX XXIX 30 ( i. 13600) J v (CHBrJ 3400 (-NH) 1780 (p-lactame), 1720 (-C0oR), max j ^-1 c 1680 et 1520 (-CONH-i cm , le spectre p.m.r, (CDC13) indiquait que le composé était un mélange des isomères cis- et trans-( 7:3) avec signaux à C3,96 (-CH=CH oCH3>d, J 12 Hz), 4S24 (G(7)"H» dd> J 5 et 9 Hz), 4,51 (=CHoCH3> dd, J 12 et 7 Hz), 35 5,02 (C(6)-H, d, J 5 Hz), 5,02 (C(6)-H, d, J 5 Hz), 6,57 et 6,85 ^C(2)-CH2, AB-q, 18 Hz) et 8,61 (-CH=CH„CH3, méthyle dd, J 7 et env. 0,5 Hz) pour x'isomère cis- et à t 3,95 (-CH=CH.CH3, d, J 16 Hz), 4,28 (C(7j-H, dd, J 4,5 et 9 Hz), 4,47 (=CH„CH3 dd, J 16 et 7 Hz), 5,06 (C(6J-H, d, J 4,5 Hz), 6,57 (C(2)-GH2> s) et 4O 8,27 (-CH=CH.CHrî, méthyle dd, J 7 et env. 1 Hz). 71 02233 52 2081451 EXEMPLE 7 13-oxyde de 7B-( 2-thiénylacétariiido )-3-vinylcéph-3-èm-4-carboxy-late de diphénylméthyle Une solution de -lp-oxyde de bromure de 4-diphé 5 nylméthoxycarbonyl-7p-( 2-thiénylacétamido )céph-3-èrur3-ylméthyl )-triphénylphosphonium (862 rag, 1 mmole) dans du chlorure de méthylène (100 ml) a été agitée à la température ambiante avec une solution à 40$ de formaldéhyde (2,0 ml, 27 mmoles)' et traitée, en l'espace de 30 minutes, par une solution 0,1 N en hydroxyde 10 de sodium (230 ml, 23 équiv.) « Le mélange a été agité pendant 3 heures à j_a température ambiante et ajouté à de l'acide chlorhydrique (13 ml) dans de l'eau (150 ml)o La phase organique a été séparée,•lavée successivement avec une solution 2N en bicarbonate de sodium (2 x 100 ml), de l'eau (3 x 150 ml) 15 et de la saumure (2 x 200 ml), pour être ensuite séchée et évaporée jusqu'à former une huile. L'huile en question a été dissoute dans de l'acétate d'éthyle (3 ml), du benzène (10 ml) a été ajouté et le précipité blanc (64 mg, 12$) a été recueilli par filtration. La comparaison à un échantillon authentique 20 indiquait que le produit obtenu était un mélange du composé indiqué dans le titre, R^, 0,58 et d'un constituant non identifié , R™ 0,69; X (CHC1, ) 300 nm ( l 7000)c r ma x ^ 71 02233 53 2081451 EXEMPLE 8 1 (3-oxyde de 7|3~ (2-thiénylacéta.mido)~3~(prop-1"ényl)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle Une solution de 1p-oxyde de bromure de 5 ^4-d iphénylméthoxycarbonyl~7p-(2~thiénylacétamido)céph~3-èm-3-ylméthyl_J7triphénylphosphonium (862 mg,1 mmole) et d'acétaldéhy-de (3,0 ml, 53 mmoles)dans du chlorure de méthylène (100 ml) a été agitée à la température ambiante et traitée» en l'espace de 30 minutes, par une solution 0,1N en hydroxyde de sodium(230 ml, 10 environ 23 équiv,)- Le mélange à deux phases a été agité pendant 60 minutes supplémentaires à la température ambiante et versé dans de l'acide chlorhydrique 2N (20 ml) et de l'eau (100 ml), La phase organique a été séparée, lavée successivement avec du bicarbonate de sodium saturé (3 x 100 ml), de l'eau (3 x 75 m) 15 et de la saumure (2 x 100 ml), séchée et évaporée jusqu'à dpnner une gomme jaune. Cette matière a été purifiée par chromatographie sur du gel de silice (0,05-0,2 mm) en utilisant comme diluant du benzène et de l'acétate d'éthyle 8:1, La. réunion de fractions similaires (comme on a pu en juger par TLC) a. permis d'obtenir le 2C composé indiqué dans le titre (55 mgc,10$), Rp 0,22, sous forme d'un solide blanc, P.P. 172-173,5° (décomp,), 97,5° (N,N-diméthylformamide),V (CHBr,) 3350 (-NH), 1790 (a-lac- IuciX 3 a tame), 1715 (C02R) 1675 et 1520 (CONH) et 1040 cm ~1 (S —>0), ^ (CHC1,) 301 nm„ (£ 8„100); le spectre p.m.r. (CDC1,) indi - nisix i j j 25 qua.it que le composé était l'isomère cis et présentait des signaux à X 4,01 ("CH=CH,aH3,d, J 12 Hz.), 4,01 (C^-H, dd, J 4 et 9 Hz.), 4,50 (=CH.CH3, dd, J 12 et 7 Hz.), 5,56 (C^gj-H, d, J 4 Hz.), 6,32 et 6,90 (C(2)-CH2, AB-q, JAB 18 Hz.) et'8,59(CH=CH.CH3,méthyle dd, J 7 et environ 0,5 Hz.) 3C £ Trouvé C,62,4 j H, 4,9; N, 4,5; S, 10,6, C2gH24N205S2 (546,6) Exige C,63,8 ; H, 4,8; N, 5,1; S, 11,7#J. EXEMPLE 9 7p-(2-thiénylacétamido)-3-vinylcéph 3 -èm- 4- carboxylate de diphénylméthyle. 35 Une solution d îodure de £4--diphény.lméthoxy~ carbonyl-7p-( 2--thiényla.cétamido)céph-3-èm-3--ylméthyl_7triphényl ■ phosphonium (430 mg.), Rp 0,0, dans du chlorure de méthylène (10 ml) a été secouée avec une solution à 5$ de bicarbonate de sodium (10 ml) pendant 5 minutes. La couche organique séparée 71 02233 54 2081451 a été traitée par une solution à 4.0$ de formaldéhyde ('2 ml) et par une solution aqueuse à 5$ de bicarbonate de sodium-(5 ml) et le mélange a .été vigoureusement agité à la température ambiante jusqu'à ce que le groupe chromophore de 1a. substance de départ 5 à 388 nm eû; disparu (environ 30 minutes)„ La couche organique a été séparée et lavée avec de l'acide chlorhydrique 0,5N et de l'eau, puis séchée et évaporée sous vide=Le résidu a. été cristallisé dans du métha.nol de façon à obtenir du 7(3~(2-thiénylacé-ta.mido )-3'~vinylcéphr-3~èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (90 mg 10 36$), Rp 0,5 sous forme d'aiguilles, ^ max 296 nm»(l 13.200), identifié par spectroscopie à l'infrarouge avec la matière décrite précédemment» EXEMPLE 10 (a,) 7(3-amino-3-vinylcéph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle 15 Une suspension de pentachlorure de phosphore (4,71 g, 22,5 mmoles) dans du bichlorure de méthylène (35 ml) a été chauffée jusqu'à ce que la plus grande partie du pentachlorure de phosphore eut disparu» Une solution de pyridine dans du bichlorure de méthylène (18,2 ml, sous forme d'une solution à 20 -)0$ v/v, environ 22,5 mmoles de pyridine)a. été ajoutée et 1a. suspension blanche a été chauffée jusqu'à 23° pendant 10 minutes, puis refroidie à 0° „ Une solution de 7(3~(2-thiényla.cétamido)-3-vii3,ylcéph--3-èm~4--carboxylate de diphénylméthyle (5,16 g, 10 mmoles) dans du bichlorure de méthylène (70 ml), refroidie jus-25 qu'à 0°, a été ajoutée et le mélange a été agité pendant 20 minutes» La solution a. été versée dans un mélange vigoureusement agité de méthanol (10 ml) dans du bichlorure de méthylène (50 ml) et la solution ainsi obtenue a été lavée avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l*ea.u et séchée pour être ensuite évaporée 30 sous vide» La. gomme résiduelle, dans un petit volume de chloroforme, a été versée sur une colonne (7 x 4 cm) de gel de sxlice (0,02 à 0,5 mm) et la colonne a été éluée avec du chloroforme (2 x 100 ml), puis avec du chloroforme : a.céta.te d'éthyle =1 : 1 (3 x 100 ml)» La première "fraction chloroforme et la dernière 35 fraction au chloroforme : acétate d'éthyle ont été jetées et les autres fractions ont été réunies et évaporées sous vide»Le résidu a été trituré avec de l'éther de façon à obtenir l'aminé (2,7g 69$) . sous forme de fines aiguilles P0F, 157-160° (décomp)-155,4° (CHC13), A max= 296,5 nm» (i: 12»400), ^maXo' (CHBr^) 3460 71 02233 55 2081451 et 3390 (NH), 1780 (p-lactame),1730 (COgR) et 910 cm. 1 (CH=CH2), X (CDC13) 2,65 (Eh), 3,02 (CH Ph2), 3,09 (CH=CH2,dd, J 11 et 18 Hz.), 4,64 et 4,82 (CH=CH2, deux d, J 18 et 11 Hz.resp.),5,09 (C(?)-H, d, J 5 Hz.), 5,32 (C(6)-H, d, J 5 Hz.), 6,35 et 6,85 5 (C(2)-ch2, AB-1 j 18 Hz)> et 8»21 (NH2); (DMS0~dg) 2,60 (Ph), 3,03 (ÇH Ph2), 3,28 (CH = CH2, dd J 11 et 17 Hz.), 4,40 et 4,76 (CH=ÇH2 , deux d, J 17 et 11 Hz. resp.), 4,91 (C^-H, d, J 5 Hz.), 5,12 (C(g)-H, d, J 5 Hz), 6,09 et 6,45 (C(2)-CH2, AB-q J 18 Hz.) et 7,62 (NHg) 10 (Trouvé : C, 66,2 ; H, 5,1; N, 6,8 ; S, 8,1. C^H^N^S exige : C, 67,3 ; H, 5,15;N, 7,15; S, 8,2g). (b) 7p-(D-2-t~butoxycarbonylamino-2-phénylacétamido)-3-vinylcéph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle Une solution de 7p-amino-3-vinylcéph-3-èm-15 4-carboxylate de diphénylméthyle (1,57 g, 4 mmoles)dans du bichlorure de méthylène (25 ml) avec du dicyclohexylcarbodiimide (907 mg, 4,4 mmoles) a été lentement traitée (en l'espace de 10 minutes) par une solution d'acide D-2-t-butoxycarbonylamino-2-phényiacépique (1,1 g, 4,4 mmoles) dans du N,N~diméthylforma-20 mide (10 ml). Le mélange a été agité à 23° pendant 30 minutes et de la dicyclohexylurée a. été séparée par filtration. Le filtrat a été lavé avec de l'eau et séché et évaporé sous vide de façon à obtenir un solide jaune pâle. Cette matière a été cristallisée dans du méthanol et la matière isolée a été lavée avec 25 de l'éther de façon à obtenir le composé brut indiqué dans le titre (2,2 g) (contaminé par de la dicyclohexylurée). Le composé brut dans une solution de benzène : acétate d'éthyle (2:5) a été filtré à travers une courte colonne de gel de siliee(0,02 - 0,5 mm, 10 cm x 2,5 cm). L'évaporation du solvant sous vide et le 30 lavage du résidu cristallin par de l'éther a. permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre pur (1,6 g, 64$) sous forme de petites aiguilles P.P. 200 - 202°, ~ 129°(CHC13), > 294,5 nm. U 14.400),v»Y 3395 (NH), 1780 (p-lactame), iiicLji m et .a. o jl 1712 (COgR), 1690 et 1500 (CONH) et 912 cm."1 (CH=CH2) (CDC13) 35 3,05 (CHPh2), 3,03 (ÇH=CH2, dd, J 17 et 11 Hz.) 3,08 (NH, d, J 9 Hz) 4,23 (C^-H, dd, J 9 et 4,5 Hz), 4,28(CH-NH, d, J 7 Hz), 4,65 et 4,79 (CH=CH2, deux d, J 17 et 11 Hz resp.), .4,77 (ÇH-NH, d, J 7 Hz), 5,10 (C^gj-H, d, J 4,5 Hz), 6,46 et 6,70 (C(2)-CH, AB-q, J 18 Hz) 8,58 71 02233 56 2081451 (Trouvé : C,66,6; H, 5,6; N, 6,4; S, 5,1» C^H-^N^OgS exige : 0,67,2; H, 5,65;N, 6,7; S, 5,1$). (c) Acide 7(3°(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-vinyIcéph-3-èm-4~ carboxylique 5 Une solution de 7(3~(D~2-t-butoxycarbonylamino-= 2-ph.énylacétamido)-3-vinylcéph-3-èm-4-ca.rboxyla.te de diphénylmétyle (1,4 g) dans de 1"anisole'(1,4 ml) a été traitée à 23°, par de l'acide trifluoracétique (5,6 ml). Après 4 minutes, les solvants ont été chassés sous vide et le résidu a. été réparti entre de 10 l'a.céta.te d'éthyle et de l'eau contenant de l'acide trifluoracé- tique (environ 0,25 ml)» La phase aqueuse a été séparée et la phase à l'acétate d'éthyle a été lavée convenablement avec une solution aqueuse plus diluée d'acide trifluoracétique (6 x 30 ml). Des traces d'acétate d'éthyle ont été éliminées de la solution 15 aqueuse sous vide et après environ 30 minutes à la. température ambiante, la matière (221 mg) qui avait cristallisé a. été isolée par filtration» La solution aqueuse a été séchée par congélation et le résidu a. été repris dans un petit volume d-'ea.u(environ 20 ml)et une seconde récolte (350 mg) de matière cristalline a été 20 isolée par filtration» La. matière cristalline a été rassemblée de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre(571 mg) sous forme de petits prismes,P«P, 190°(décomp») »Z"a_7D - 92,2°(5/o NaHC0,),Am_ tampon au phosphate 0,2M-pH 7) 287,5 rrni. ( 5.11.360) j maxo ^ ^max. environ 3540 (H20), 2600 (NH^) ,17150 (p-lactame), 1690 et 25 1530 (-CONH»), 1570 (-C02) et 920 cm"1 (C=CH2),t (CF^COJï) 2,2 (-NH3)f 2,42 (phényl), 2,63 (ÇH=CH2, dd, J 17 et 11 Hz), 4,22 (C^-H, dd partiellement obscurci), 4,24 et 4,36 (CH=CH2> deux d, 3 17 et 11 resp»), 4,46 (ch-nhyq.mal résous, 4,78 (c^-h, d, J 4,5 Hz) et 6,37 (C(2)-CH2), ' 30 (Trouvé : C 51,7; H, 5,2; N, 11,0; S, 8,1» C^H^N^S. 2H20 exige : C 51,6; H, 5,35;N, 10,65;S, 8,1$)» Rj, 0,15(Système B) EXEMPLE 11 (a.) 7B-phénoxyacéta.mido-3-vinylcéph-3-èm-4-ca.rboxylate de t-tu.tyle Une solution de bromure de 4-t-butoxyca.rbonyl-35 7|3~phénoxyacétamido-céph™3-èm-ylméthyl_7-triphénylphosphonium (1,49 g, 2 mmoles)dans du chlorure de méthylène (30 ml) a été traitée successivement par une solution à 40$ de formaldéhyde (9 ml) et une solution aqueuse à 3$ de bicarbonate de sodium (30 ml). Le mélange à deux phases a été agité à environ 25° pen 71 02233 57 2081451 dant 30 minutes, période au bout de laquelle la phase aqueuse a été séparée et extraite par du chlorure de méthylène(30 ml). Les phases organiques réunies ont été lavées avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau et de 1a. saumure (30 ml chaque fois), sé-5 chées (MgSO^) et évaporées =, Le résidu a été ehromatographié sur du gel de silice (Merck; 50 g) en utilisant comme éluants de l'acétone à 2,5, 10 et 20$ dans du chlorure de méthylène. Les fractions appropriées ont été réunies et évaporées jusqu'à donner une mousse (0,595 g) que l'on a cristallisé dans de l'êthanol 10 de façon à obtenir l'est|r indiqué dans le titre (0,352 g,42,5$), P.P. 98,5 à 100°, f~a_7 ~ 47°(C 1,08; MepS0),À (MeOH) 292nm ^ ^ llla-x ( ^ 14.650) avec inflexions à 270 et 277 nm (c 10,000 et 12.200), Vmax (Nujol) 3350 (NH), 1778 (azétidin-2-one),1708 (COgR), 1678 et 1522 (CONH) et 911 cm-1 (=CH2),^ (Me2S0-dg) 0,84 (1H, d, J 15 8Hz; NH), 2,66 et 2,99(2H et 3H, 2m; Cg^O), 3,17 (1H, dd, J 11 et 18 Hz; CH=CH2), 4,24 (lH,dd, J 8 et 5 Hz; C7-H),4,36 (1H, d, J 18 Hz) et 4,65 (1H, d, J 11 Hz) (CH=CH2),4,79 (lH,d, J 5Hz; C6~S)» 5,36 (2H, s; C6H50CH2), 6,09 et 6,44 (2 H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 8,48 (9H, s; C02C(CH3)3) 20 (Trouvé : C, 60,1, 60,4; H, 5,8, 5,8; N, 6,3, 6,5; S, 7,7, c21h24n2°5s (416,5) exige : C, 60,6; H, 5,8; N, 6,7; S, 7,7$) (b) Acide 7B-phénox.yacétamido-3-vinylcéph-3-èm-4--carboxylique Du 7j3-phénoxyacétamido-3~vinylcéph-3~èm- 4-25 ca.rboxyla.te de t-butyle (1,67 g, 4 mmoles) a été dissous dans de l'acide trifluoracétique (16 ml) et de 1'anisole (5 ml) a été ajouté en une seule fois. La solution a été maintenue à environ 25° pendant 10 minutes, après quoi on a chassé les solvants sous vide. Le résidu a. été réparti entre de l'acétate d'éthyle (75 ml) 30 et une solution aqueuse à 3$ de bicarbonate de sodium(75 ml). La phase organique a été re-extraite par une solution de bicarbonate (50 ml) et les extraits aqueux réunis ont été acidifiés jusqu'à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et extraits par de l'acétate d'éthyle(3 x 50 ml). Les extraits à 35 l'acétate d'éthyle réunis ont été lavés avec de l'eau (100 ml), séchés (MgSO^), et évaporés jusqu'à donner une mousse orange pâle (1,495 g)» La cristallisation dans de l'êthanol (environ 10 ml), sous léger chauffa.ge, suivie d'une réfrigération à - 16° pendant 2 heures, a permis d'obtenir l'acide indiqué dans le titre, sous 71 02233 58 2081451 forme2^'un solide duveteux blanc, (1,05 g, 73$),PoF„ 95 à 97°, Z~o7d" - 26,8° (C 1,01; Me2S0), Amax (EtOH) 290,5 nm (t 14.300), inflexions à 271 et 178,5 nm (^ 10,400 et 12,300) ,-J> (Nujol) m 3.x 3300 (NH), 1770 (a.zétidin-2-one), environ 2600 et 1710 (COgH), 5 1670 et 1530 (CONH) et 917 cm"1 (=CH2) ,-t (Me2S0-dg) 0,83 (1H, d, J 8,5 Hz; NH), 2,66 et 2,99 (2H et 3H, 2 m; Cgï^O), 3,00 (1H, dd, partiellement obscurci, J 11 et 18 Hz; CH=CH2 ), 4,23 (lH,dd, J 8,5 et 4,5 Hz; O^H), 4,36 (1H, d, J 18 Hz) et 4,65 (1H, d, J 11 Hz) (CH=CH2) , 4,81 (1H, d, J 4,5 Hz; Cg-H), 5,36 (2H, s; 10 CgH50CH2), 6,09 et 6,41 (2H,_ AB-q, J 18 Hz; Cg-Hg"), 6,50 et 8,91 (éthariol 0,2 mole) (Trouvé :C,54,45 ; H, 4,6 ; N, 7,2;S, 8,2, 8,3.C17H1gN205S(360,4) exige :C,56,65 ; H, 4,5 ; N, 7,8;S, 8,9$), Rp (Système A) 1,67» EXEli/JPLË 12 15 7(3-phénoxyacétamido-3-vinylcéph-3~èm-4-carboxylate de t-butyle Une solution de 1p-oxyde de 3™bromométhyl-7(3-phénoxy-acétamidocéph-3~èm-4-carboxylate de t-butyle(24,97 g, 50,5 mmoles) et de triphénylphosphine (16,4 g, 1,25 équiv») d'ans du chlorure de méthylène sec (300 ml) a été agitée à environ 20° 20 pendant 16 heures et ensuite refroidie jusqu'à -20°» Une solution de tribromure de phosphore (7,34 ml, 1,5 équiv») dans du chlorure de méthylène sec (100 ml) a été ajoutée sous agitation en l'espa.ce de 30 minutes, la température réactionnelle étant maintenue à -20° ; le mélangé a. ensuite été agité à cette 25 température pendant une heure supplémentaire» Une solution à 40$ de formaldéhyde (190 ml) et une solution aqueuse saturée de bi- ■ carbonate de sodium (750 ml) ont été ajoutées en une fraction et le mélange à deux phases a été vigoureusement agité,cependant que l'on permettait à sa température d'a.tteindre 20° pour con-30 server ensuite cette température pendant une heure supplémentaire» 1a. phase organique a été lavée avec de l'eau, séchée (MgSÔ^) , et évaporée et le résidu a. été chromatographie sur du gel de silice -G (Merck, 0,05 à 0,2 mm, 800 g), en éluant avec du "benzène-acétate d'éthyle (15".1) et ( 10s 1 ) (2 litres-chaque fois)» Les 35 fra.ctions appropriées ont été réunies et évaporées de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous forme d'une mousse jaune pâle, (13,53 g, 63$), - 44° (G 1,00; Me2S°)»A-max (EtOH) 292,5 nm (£ 15«300), inflexions à 269,5 et 276,5 hm ( £10.,000 et 12»400) , ayant un spectre p»m»r» (M'e2S0-ïLg) similaire 40 à celui décrit à l'exemple A(ili) 11(a)„ 71 02233 59 2081451 EXEMPLE 13. (a) p-toluène-sulfonate hydrogène de 7 3~amino~3-=vinyle éph-3-=èm- 4-carboxylate de t-butyle Une solution de 7P-phénoxyacétamido=3-vinylcéph-3-èm-4-5 carboxylate cfe t-butjâe(833mg!,2 mmoLes)dans du chlorure de méthylène sec (10 ml)a été maintenue à 0°, cependant qu'elle était additfon-née de pyridine sèche (237 mg. 1,5 équiv.) et de pentachlorure de phosphore (625 mg). On a laissé la suspension se réchauffer jusqu'à 23° en l'espace de 15 minutes (période au bout de laquelle 10 tout le solide s'était dissous) et on l'a ensuite agitée à cette température pendant une heure 3/4. La solution orange a été ajoutée goutte à goutte à du méthanol agité, sec (5 ml), préalablement refroidie Jusqu'à -20°; la température de la solution méthanoli-que a été maintenue à environ -20° pendant toute la durée de l'ad-15 dition. Les solvants ont été chassés sous vide et l'huile résiduelle. a été répartie entre de l'eau (5 ml)et de l'acétate d'éthyle (10 ml). La phase aqueuse a été lavée avec de l'acétate d'éthyle (5 ml) et les phases organiques réunies ont été relavées avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N (5 ml). La phase aqueuse et les 20 liqueurs de lavage à 1-acide ont été réunies et traitées par une solution d'acide p-toluènesulfonique monohydratée,(380 mg, 2 mmo~ les)dans de l'eau (2 ml), si bien qu'une réfrigération à 5° pendant 30 minutes ne permettait plus d'obtenir de solide. De l'acétate d'éthyle (5 ml) a été ajouté.le pH du mélange a été ajusté à 25 4,9 avec une solution 2N en hydroxyde de sodium. La phase aqueuse a été re-extraite avec de l'acétate d'éthyle (5 ml)et les extr^ts à l'acétate d'éthyle réunis ont été lavés avec de l'eau (10 ml), séchés (MgSO^) et évaporés jusquà un petit volume. L'addition d'une solution d'acide p-toluènesulfonique monohydraté (380 mg. 2 30 mmoles)dans de l'acétate d'éthyle (15 ml) a provoqué la séparation d'un solide blanc. Le mélange a été réfrigéré pendant une heure, après quoi le solide a été séparé par filtration, lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché de façon à donner le p-toluène sulfo-nate indiqué dans le titre (467 mg, 51%), PUF>200°S £~a_7^2"-80° 35 (C 1,03; MeOH), A (MeOH) 293,5 nm (c 14.350). La cristallisa- iuclx tion dans un mélange d'éthanol et d'éther chaud a donné un solide floconneux, Z~a7§3 -82° (C 1,01; MeOH), Xffiax (MeOH) 222 et 295 à 296 nm (r 15.700 et 15.300), v ^(Nujol) env.. 2600 (NH,+)„ 1770 mclvc * j (azétidin-2-one), 1716 (C02R), 1142 (S03~)et 906 cm"1(=CH2),'C 40 (Me2S0-d6) 2,45 (2H, d, J 8 Hz; CH=C-S03"), 2,84 (2H, d, J 8 Hz; 71 02233 60 2081451 CH=C-CH3), 3,.11 (1H„ dd, J 11,5 et 17,5 Hz; CH=CH2), 4,28 (1H, d, J 17,5 Hz) et 4,58 (1H, d, J 11,5 Hz) (CH=CH2), 4,69 et 4,78 (1H et 1H, 2 d, J 5 Hz; C?-H et Cg-H), 6,01 et 6,33 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2^H2), 6,71 (3H, s; CH3CgH4), 8„51 (9H, s; C02C(CH3)3) 5 (Trouvé s C 52,3;52,5; H 5,9;5,9; N 5,8,°6„1; S 14,2 °20H26N2°6S2 exige s C 52,8; H 5,8; N 6,2; S 14,1%)., (b)Acylation de 7B-amino-3"Vinvlcé'ph"5°èm~4-carboxvlate de t^biiyle avec (i) Acide p-nitrophénylacétique 1C Une suspension de p-toluènesulfonate hydrogéné de 7f3- amino-3-vinylcéph-3-èm-4-carboxylate de t-butyle (1,14 g, 2,5 mmoles) dans du chlorure de méthylène (25 ml) a été secouée avec une solution aqueuse à 4% de bicarbonate de sodium (10 ml) jusqu'à ce que la phase organique s'éclaircîto La phase aqueuse a 15 été re-extraite avec du chlorure de méthylène (10 ml) et les pha-ses organiques réunies ont été lavées avec de l'eau (10 ml) et séchées (MgSO^)o La solution de 7(3-amino-3-=-vinylcéph-3~èm-4~carboxy-late de t-butyle ainsi obtenue a été agitée et traitée avec une solution de dicyclohexylcarbodiimide(515 mg, 1 équiv,)dans du 2C chlorure de méthylène sec (10 ml) Des acylations similaires à celles décrites en (i) ont été réalisées avec les composés suivants ; (ii) acide phé-nylacétique; (iii) acide S-benzylthioacétique; (iv) acide phé-35 nylglyoxylique? (v) acide p-triphénylméthylaminophénylacétique; (vi) acide S-phénylthioacétique; (vii) acide cyanoacétique; (viii) acide D(~)-a~formyloxy=-a-phénylacétique; (ix) acide D(-)-a-dichloracétoxy-a-phénylacétique; (x) acide bromoacétique; (xi) acide phénylmalonique, ester mono-t-butylique» 71 02233 61 2081451 et ces exemples sont résumés dans le tableau 1 annexé au présent mémoire. Les spectres infrarouges (dans du bromoforme) et les spectres de p.m.r, (dans du deutérochloroforme) formés des produits de l'exemple 13b(i) à (xi) ont confirmé que l'on 5 se trouvait bien en présence des esters appropriés du type 73-acylamidc-3-vinylcéph-3- èm-4-carboxylate de t -butyle contenant 5 à 20% en poids de N,N--dicyclohexylurée et/ou de la N-acyl-N,Nf-dicyclohexylurée appropriée„ EXEMPLE 13b (ix) (suite) 10 7P-(D-a--hydroxy-a--phénylacétamido)'-3~vinylcéph---3-èm-4-carboxy-= late de t-butyle Une solution de 73-(D - max 294 nm (s 13.750), r (CDCl-j) 2,62 (5H, s; CgHg). 2,86 (1H, d. 25 J 9 Hz; NH), 2,94 (1H, dd, J 11 et 18 Hz; CH^CH2.)„ 4,25 (1H„ dd, J 9 et 5 Hz; C^H), 4,59 (1H, d, J 18 Hz) et hfyo (1H. J 11 Hz) (CH=CH2)5 4,87 (1H, s; CHOH'h 5,04 (1H. d, 5 Hz; Cg-H), 6,35 et 6,59 (2H, AB-q, J 18 Hz; C^Hg) 8,47 (9H. s, C02C(CH3)3). EXEMPLE 13b (x)(suite) 30 73-(5-méthyl-1,3.4-thiadiazol-2-ylthioacétamido)-3-vinylcéph-3-èm-4~carboxylate de t-butyle Une solution de 2~mercapto-5=-»éthyl~-? f3f 4-thiadiazole (575 mg, 0,9 équiv.) dans du dioxanne (10 ml) a été ajoutée à une solution de 73-bromoacétamido-3-vinylcéph-3 -èm -4-carboxylate 35 de t-butyle (1,95 g. 4.83 mmoles) dans du dioxanne (40 ml), et le mélange a été agité, cependant que l*on ajoutait de la tri-éthylamine (0,68 ml, 1 équiv.). Un précipité s'est formé d un seul coup. La suspension a été agitée pendant 30 minutes, des fractions supplémentaires (40 mg, 0,06 équiv,) du thiol étant 40 ajoutées après 10 et 20 minutes. Le solvant a été chassé sous 71 02233 62 208145.1 vide et le résidu a été réparti de l'acétate d'éthyle (50 ml) et de l'acide chlorhydrique 2N, La phase organique a été lavée avec une solution à 4% de bicarbonate de sodium et de l'eau (20 mg chaque fois),, séchée (MgSO^) et évaporée de façon à donner l'es- 5 ter indiqué dans le titre (2r08 g„ 95%). (EtOH) 28? nm i c/ max (Elcm 323)'vmax (CHBr3) 3390 et 3260 1773 (azétidin-2-one), 1?10 (C02R) et 1680 et 1516 cm"1 (CONH) , ^ (CDC13) 1 „ 81 (1H, d9 J 9 Hz; NH), 2,91 (1H, dd. J 11 et 18 Hz; CH=CH2), 4,18 (1H, dd, J 9 et 5 Hz; C?-.H), 4,59 (1H, d„ J 18 Hz) et 4,70 (1H, d. J 11 10 Hz) (CH=CH2), 5,02 .(1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 5r95 (2H, s; SCH£)5 6,34 et 6,59 (2H,'AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 7,28 (3H, s; Cg3=C=C). 8,47 (9H, s; COgCCCH^j). (c) Désestérification d®esters du type 7|3-acylamido-3-vinylcéph- 15 Les esters t-butyliques indiqués ci-dessous ont été traités par de l'acide trifluoroacétique et de 1®anisole de la façon décrite à l'exemple A(iii) 11(b) de façon à obtenir les acides 7(3-aeyXamido~3-vinylcéph~3-èm-4-carboxylique correspondants, Les propriétés des produits sont résumées dans les ta-20 bleaux 2, 3 et 4 annexés au présent mémoire„ ( 1 ) 7]3- (p-nitrophénylacétamido)-3~vinylcéph-3-èm-4-carboxylate de t-butyle (exemple 13 (b)(i) suite)» (2) 70-phénylacétamido-3-vinylcéph-3-èm-4-carboxylate de t-butyle (exemple 13 (b)(ii) suite)■„ 25 (3) 7P'-benzylthioacétamido~-3rVinylcéph--3' èm-4-carboxylate de t-butyle (exemple 13 (b)(lit) suite)» (4) 7f3~phénylglyoxamido-3-vinylcéph-3-èm-4-carboxylate de t-bu tyle (exemple 13 (b)(iv) suite), (5) 7(3-phénylthioacétamido~3-vinylcéph -3-èm-4-carboxylate de t-30 butyle (exemple 13 (b)(vi) suite), (6) 7(3-cyanoacétamido-3-vinylcéph=3-èm-4-carboxylate de t-butyle (exemple 13 (b)(vii) suite), (7) 7(3-(D-2-formyloxy-2-phénylacétamido)-3-viny.Lcéph-3 -èm-4-carboxylate de t-butyle (exemple 1.3 (b)(vii,i) suite), 35 (8) 7(3-(D-2-hydroxy-2-phénylacétamido) -3- vinyl-céph-3-èm-4-carboxylate de t-butyle (exemple 13 (b)(ix) suite)» (9) 7P-(5-méthyl=-.1, 3,4~thiadiazol-2-ylthioacétamido)-3-v•inyl-céph-3-èm-4~carbGxylate de t-butyle (exemple 13 (b)(x) suite). 71 022^3 6? 2081451 (suite) Acide 7(3-(DL-a~carboxy-a-phénylacétamido) -3^vinylcéph--3'èm-4 Une solution de 7(3-(DL-a-t-butcxycarbonyl -oc-phényl-5 acétamido)-3~vinylcéph-3-èm-4-carboxylate de t-butyle (1.31 g. 2,62 mmoles) dans de 1"anisole (6 ml) et d1acide trifluoroacétique (24 ml) a été agitée à 25° pendant "5 minutes» Les solvants ont été chassés sous vide de façon à obtenir un solide de teinte orange que l'on a réparti entre de l'acétate d éthyle (100 ml) 10 et une solution à 4% de bicarbonate de sodium (100 ml). La phase aqueuse a été lavée avec de l?acétate d-éthyle (50 ml)P acidifiée jusqu'à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré et extraite par de 1-acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Les extraits réunis ont été lavés avec de l'eau (100 ml), séchés (MgSO^) et 15 évaporés jusqu'à obtenir un solide de teinte jaune pâle (0,83 g) que l'on a trituré avec de l'éther (10 ml) contenant quelques gouttes d'acétone, de façon à obtenir l'acide indiqué dans le titre, (0,545 g. (53.5%). P.F. 165-167° (décomp.), /"°l7d -24f8°, Vax (Et0H) 291 "5 11111 (e 13o800)^max (Nudol> 3280" (NH). 1762 20 (azétidin-2-one), 1692 (C02H) et "680 et 1530 cm-'"(CONH). Le spectre p.m.r. du produit dans Me2S0-dg montrait qu'il était un mélange de deux diastéréoisomères 4.82 (Cg-H) „ 5,12 (CgH^CHCOgH),, et 4,92 (Cg-H), 5.10 (CgH^CHCOgH) dans un rapport d'environ 2?1. L'addition de DgO a provoqué lçéchange du proton a ex a donné 25 un mélange 1 s 1 des deux diastéréoisomères. EXEMPLE 14. 7$-phénylacétamido-3-vinyicéph-3-èm-4-carboxylate de 2,2.2-tri-chloréthyle Une solution à 40% de formaldéhyde (3 ml) et une 30 solution à 4% de bicarbonate de sodium (6 ml) ont été ajoutées à une solution de bromure de ^|3-phénylacétamidû-4 (2,2,2-tri-chloréthoxycarbonyl)céph-3-ém°3~ylméthyl7=triphénylphosphonium (403 mg, 0,5 mmole) dans du chlorure de méthylène (10 ml) et le mélange à deux phases a été vigoureusement agité pendant 25 35 minutes. La phase organique a été lavée avec de l'acide chlorhydrique 2N et de l'eau (10 ml chaque fois), séchée (MgSO^) et évaporée de façon à obtenir une huile orange que l'on a recristallisée dans de l'êthanol (environ 2 ml) de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (22 mg. 9%). â__„ (EtOH) 297 nm max 4C (s 14.100). 71 02233 64 2081451 EXEMPLE 15. 7|3~phénylacétamIdO"3~vinylcéph-3"èm="4-carboxylate de 2 , 2 ,2-tri= chloréthyle Du bromure de /7p~phénylacétamido-4-=(2,2,,2-trichlor= 5 éthoxycarbonyl)- céph-3-ém-3-ylméthyl7--triphénylphosphonium (403 mg, 0,5 mmole) a été dissous dans du N,N~diméthylformamide (10 ml) et une solution à 40% de formaldéhyde (3 ml) a été ajoutée, La solution a été vigoureusement agitée, cependant que l'on ajoutait goutte à goutte une solution de phosphate acide diso-10 dique (400mg) dans cfe l'eau (5 ml). Un solide cristallin blanc, ultérieurement identifié comme étant l'ester indiqué dans le titre, s"est séparé avant que l'addition ne fut terminée» Le mélange réactionnel a été dilué avec du chloroforme (25 ml) et de l'eau (10 ml), après quoi le solide s'est dissous» La phase 15 aqueuse a été re-extraite par du chloroforme (25 ml) et les phases organiques réunies ont été lavées avec de l'acide chlorhydrique 2N (50 ml)et de l'eau (4 x 25 ml), séchées (MgSO^) et évaporées de- façon à donner l'ester indiqué dans le titre sous forme d'un solide de teinte jaune pâle(128 mg„ 54%)„ X _ (EtOH) 297 1h3.3c 20 nm (e 13.700), La cristallisation par trituration avec de l'êthanol (2 ml) a donné un solide blanc (75 mg, 31,5%), P»F0 163 à 165°, fajl3- 54° (C 1,15; Me2S0), Xmax (EtOH) 297 nm (r. 13 = 550), Vmax (CHBr3) 3410 (NH), 1772 (azétidin-2-one), 1730 (C02R), 1674 et 1500 (CONH) et 912 cnT1 (=CH2),1T (CDCl^) 2,68 (5H, s; CgH^, 25 2,84 (1H„ dd, J 11 et 18 Hz; CH=CH2), 3,61 (1H, d, J 8 Hz; NH), 4,13 (1H, dd„ J 8 et 5 Hz; C?-H)„ 4,48 (1H, d, J 18 Hz) et 4,60 (1H, d, J 11 Hz) (CH^CH2Î, 4,98 ( 1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 4,99 et 5,25 (2H, AB=q, J 12 Hz; CH2CC13), 6,30 et 6,53 (2H, AB-q J 18 Hz; C2-H2), 6,37 (2H„ s; C6H5CH2) 30 (trouvé s C 46,8;47,1; H 3,6;3.6; Cl 21,8; N 5,5;5,5; S 6,5 CigH1?Cl3N204S (475,8) exige s C 48,0; H 3,6; Cl 22,4; N 5,9; S 6,7%). EXEMPLE 16» (a) 7j3^formamido~3-vinylcéph-3=èm-4-carboxylate de 2,2,2-tri-35 chloréthyle Une solution aqueuse à 40% de formaldéhyde (4 m]) et une solution aqueuse à 4% de bicarbonate de sodium (6 ml) ont été ajoutées à une solution vigoureusement agitée de bromure de ormamido-4- (2,2,2-trichior éthoxycarbonyl ) céph-3-ém-3-yl-40 méthyl7-triphénylphosphonium (357 mg, 0,5 mmole) dans du chlo 71 02233 65 2081451 rure de méthylène (20 ml)» Le mélange à deux phases a été agité pendant 45 minutes et la phase organique a été lavée avec de l'acide chlorhydrique 2N et de l'eau (20 ml chaque fois,);, séchée (MgSO^) et évaporée jusqu'à donner une huile (0,35 g). Cet-5 te huile a été soumise à une chromatographie en couche de préparation sur du gel de silice G (Mer-.k PF254+366^ en u^^isant de l'acétone à 20% dans du chlorure de méthylène comme éluants de façon à obtenir tester indiqué dans le titre sous forme d'une mousse de teinte crème (84 mg, 43-5%) „ (EtOH) 297.5 max 10 nm (e 10.700).-C (CDCIj) 1.69 OH. s; CHO), 2,81 (1H, dd, J 11.5 et 18 Hz; CH=CH2)f 3.24 (1H„ à, J 9 Hz; NH)„ 4.05 (1H. dd. J 9 et 4,5 Hz; C?-H), 4,43 (1H.d, J 18 Hz) et 4.55 (1H, d, J 11.5 Hz) (CH=CH2), 4,90 (1H. dp J 4,5 Hz; Cg-H), 4.94 et 5.20 (2H, AB-q, J 12 Hz; CHpCCl^), 6,22 et 6.45 (2H. AB-q, J 18 Hz; Cg-Hg). 15 (b)CHorhydrdB de 73-amino-3-vinylcéph-3-èm-4-carboxylate de 2,2,2- tri chl or éthyle Du 70-formamido-3-vinylcéph-3-èm-4-carboxylate de 2,2,2-trichloréthyle (0,88 g, 2,3 mmoles) a été traité par du méthanol sec (5 ml), si bien queun peu de solide a cristallisé, 20 La suspension a été refroidie jusqu'à environ 5° et agitée cependant qu'elle était additionnée goutte à goutte d oxychlorure de phosphore (0,53 ml)» Le mélange réactionnel a été maintenu à environ 5° pendant 30 minutes et dilué ensuite avec de l'éther (20 ml); il ne s'est pas séparé de solide* Les solvants c .t été 25 évaporés et l'huile résiduelle a été traitée par de l'éthjr (environ 10 ml) de façon à donner un solide blanc» Le solide a été séparé par filtration, lavé avec de l'éther et séché de façon à donner le chlorhydrate indiqué dans le titre (0 ?65 g, 85%) (MeOH) 295 nm (c 10.150).V (Nujel), env, 2590 (NH,J. 1788 iugi^c, max ^ j) 30 (azétidin-2-one), 1730 (C02R). et 946 cm ' (=CH2"). t (Me2S0--dg), 2,86 (1H, dd, J 11 et 17,5 Hz; CH--CH?}„ 4.13 (1H. d. J 17.5 Hz) et 4.45 (1H, d, J i: Hz) (CH-CH2J, 4"_64 CH. d. J 5 Hz, C?-H). 4,78 CH. d. J 5 Hz; Cg-H), 4.81 et 4.98 (2H, AB-q, J 12 Hz, CH2CC13)j 5.92 et 6,24 (2H. AB-q. J Hz; Cg-ïjgi. 6.3" (env. 1H. 35 d, 11 Hz; phosphate de triméthyle env» OC MJ (Trouvé ï P 0,78%)» EXEMPLE "7„ 7p-phénoxyacétamido■3-vinylcéph-3 èm 4-carboxylate de 2.2„2« tri chloréthyle 40 Du formaldéhyde aqueux à 40% (24 ml) et une solution 71 02233 2081451 à.3% de bicarbonate de sodium (80 ml) ont été ajoutés à une solution de bromure de /7(3-phénoxyacétami.do-4---(2,2,2-trichlorétho-xycarbonyl)céph~3^ém~3-ylméthyl7~triphénylphosphonium (4,93 g, 6 mmoles) dans du chlorure de méthylène (40 ml)» Le mélange à 5 deux phases a été vigoureusement agité pendant 2 heures et la phase organique a été lavée avec de l'eau (100 ml) séchée (MgSO^) et évaporée de façon à donner une mousse de teinte orange» Cette mousse a été chromatographiée sur du gel de silice G (Merck; 150 g) avec du chlorure de méthylène et de l'acétone à 0,5% dans 10 du chlorure de méthylène comme éluants» Les fractions appropriées ont été réunies et évaporées de façon à donner une huile • incolore qui a cristallisé par addition d'éther» Le solvant a été chassé de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre, sous forme d'un solide blanc, (0,50 g, 17%) P»F. 136 à 140° (dé~ 15 comp.) /"V7Jp "33° (c 1,01; Me2S0)?,max (EtOH) „ 296 nm (e 12» 100),V max (Nujol) 3300 (NH), 1764 (azétidin-2~one), 1716 (C02R), 1668 et 1509 (CONH) et 920 cnf1 (=CH2),TT(Me2S0-d6) 0,81 (1H, d, J 8 Hz; NH), 2,67 et 2,99 (2H et "3H, 2m; CgHg0)» 3,01 (1H, dd, J 11 et 18 Hz; CH=CH2), 4,19 (1H, dd, J 8 et 5 Hz;C7~H); 20 4P24 (1H, d, J 18 Hz) et 4.55 (1H? d, 11 Hz) (CH=CH2), 4,71 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 4,79 et 5,01 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CC13)„ 5,36 (2Hr s; C6H50CH2), 5r98 et 6,34 (2H„ AB-q, J 18 Hz; C2~H2)„ EXEMPLE 18» 7P-iphénoxyacétamido-3"-vinylcéph-3-èm-4-carboxylate de diphényl -25 méthyle U || — — ,r.. , | „ | ,| | || , Une solution aqueuse à 40% de formaldéhyde (6 ml) et une solution à 3% de bicarbonate de sodium (18 ml) ont été ajouté© à une solution vigoureusement agitée de bromure de /î-di-phénylméthoxycarbonyl-7f3~phénoxyacétamidocéph-3'-ém~3~ylméthyl7~ 30 triphénylphosphonium (1,28 g, 1,5 mmole) dans du chlorure de méthylène (12 ml)„ Le mélange à deux phases a été agité pendant 30 minutes et la phase organique a été lavée avec de l'acide chlorhydrique 2N et de l'eau (10 ml chaque fois), séché (MgSO^) et évaporé jusqu'à donner une huile de teinte orange» Cette hui-35 le a été chromatographiée sur du gel de silice (Merck; 75 g) avec du benzène et de l'acétate d'éthyle à 5% dans du benzène comme éluants» Les fractions appropriées ont été réunies et évaporées jusqu'à obtenir un gel blanc (306 mg) qui a été trituré avec de l'éther (20 ml), de façon à donner l'ester indiqué dans le titre 40 ( 193 mg, 24#),. P .F. 130 à -132 V & ~ 81 ° ( c- 1,18 ; Me2S0), 71 02233 ^ 2081451 Nnax (Et0H) 294 11111 (e 14°200)'Vmax (CHBr3^ 3420 1785 (azétidin-2-one), 1722 (C02R), 1692 et 1522 (CONH) et 910 cm"1 (=CH2),-£ (CDCIj) 2,3 à 2,8 et 3,0 (12H et 4H, 2 m; (CgH^CH, C^î50 et NH), 2,98 (1H, dd, J 12 et 18 Hz; CH=CH2)r 3,01 (1H, s; 5 (C6H5)2CH), 4,11 (1H, dd, J 9 et 5 Hz; C?-H), 4,59 (1H, d, J 18 Hz) et 4,74 (1H, d, J 12 Hz) (CH=CH2)f 4,98 (1H. d, J 5 Hz; Cg-H), 6,47 (2H, s; CgH5OCH2), 6,35 et 6,58 (2H, AB-q, J 18 Hz; Cg-Hg). EXEMPLE 19. 76-formamldo-3~vinylcé-ph-3-èm-4~carboxylate de diphénylméthyle 10 Une solution aqueuse à 40% de formaldéhyde (10 ml) et une solution à 3% de bicarbonate de sodium (30 ml) ont été ajoutées à une solution vigoureusement agitée de bromure de diphénylméthoxycarbonyl-73-formamidocéph-3~ém-3-ylméthyl7-tri-phénylphosphonium- (1,875 g, 2,5 mmoles) dans du chlorure de mé-15 thylène (20 ml). Le mélange à deux phases a été agité pendant 25 minutes et la phase organique a été lavée avec de l'acide chlorhydrique 2N et de l'eau (20 ml chaque fois), séché (MgSO^) et évaporé de façon à donner une mousse de teinte orange (1,68 g). Cette mousse a été chromatographiée sur du gel de silice G 20 (Merck, 75 g) avec de l'acétone à 10 et 17% dans du chlorure de méthylène comme éluants* Les fractions appropriées ont été réunies et évaporées de façon à donner l'ester indiqué dans le titre sous forme d'un solide cristallin de teinte jaune pâle (334 mg, 32%), P.F. 148 à 152° (décomp.), « 66° (c 1,19; 25 Me2S0), \max (EtOH) 295 nm (e 9.350),^ max (CHBr3), (NH), 1787 (azétidin-2-one), 1725 (COgR), et 1696 et 1500 cm"1 (CONH), -V (CDClj) 1,78 (1H, s; CHO), 2S4 à 2.8 (10 H, m; (CgH5)2CH), 2,96 (1H, dd, J 11 et 18 Hz; CH=CH2)f 3,01 (1H, s; (CgH5)2CH), 3,29 (1H, d, J 9 Hz; NH), 4,12 (1H, dd, J 9 et 5 Hz; Cy~H)5 4,55 30 (1H, d, J 18 Hz) et 4,72 (1H, d, J 11 Hz) (CH=CH2), 5.02 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 6,34 et 6,57 (2H, AB-qf J 18 Hz; Cg-Hg). EXEMPLE 20. 7|3- (D-2-t-but oxycarbonylamino-2 -phénylacétamido ) -3-vinylcéph-3- èm-4-carboxylate de t-butyle 35 Une solution d'iodure de /70-(D-2-t-butoxycarbonyl- amino-2-phénylacétamido)-4-t-butoxycarbonylcéph-3-ém-3-ylméthyl7- triphénylphosphonium (1,565 g) dans du chlorure de méthylène (40 ml) a été traitée par une solution aqueuse à 2f5% de bicarbonate de sodium (40 ml) et une solution aqueuse à 40% de for-40 maldéhyde (4 ml) et le mélange a été vigoureusement agité pendant 71 02233 68 2081451 25 minutes» La phase organique a été séparée et lavée avec de l'acide chlorhydrique TN et de l'eau ? séchée et évaporée sous vide. La mousse résiduelle (1,5 g) a été purifiée par chromato-graphie sur du gel de silice (0,05=0,2 mm) avec du benzènesacé-5 tate d'éthyle = 5s1, 4s1 et 3s 1 comme éluants successifs. La combinaison de fractions similaires (comme on pouvait en juger par chromatographie en couche mince) a donné le composé vinyli-que (350 mg) sous forme d5un solide amorphe, P.F. 114 à 128° (décomp.), £~ocJTp -92,8° (CHC13), Xmax 293,5 nm (e 13.920), ^max 10 (CHBr3) 3440 (NH), 1780 (p-lactame),.1720 (C02R), 1710 et 1500 (NHC02R), 1695 et 1510 (CONH) et 904 cm"1 (=CH2),f (CDClj) 2,96 (dd) et 4j62 (d) et 4,74 (d) (CH=CH2, système ABX9 17 Hz, JBX 11 Hz, 0 Hz), 3,11 (NH, d, J9 Hz) , 4,21 (C(?)-H, dd, J 4,5 et 9 Hz), 4,3 (CHNH„ d, J 7 Hz), 4,78 (ÇHNH, d, J 7 Hz), 5,1 15 (C(6)-H, d, J 4,5 Hz), 6,43 et 6,65 (C(2)-CH2, AB-q, 18 Hz) et 8,48 et 8,6 (t-butyle). EXEMPLE 21. 3-(prop-1-ényl)-7 (3-(2-thiénylacétamido)-céph-3=èm-4-carboxylate de diphénylméthyle 20' Une solution d'acétaldéhyde (20 ml, 354 mmoles) et d'acide benzoïque (73 mg, 0,6 mmole) dans du chlorure de méthylène sec (50 ml) a été agitée à 23° et traitée, en l'espace de 30 minutes, par du 3-(triphénylphosphoranylidèneméthyl)=7P=(2-thiénylacétamido )céph-3-èm-4=carboxylate de diphénylméthyle (1,528 g, 25 2 mmoles). Après agitation pendant 4 heures supplémentaires, le solvant a été chassé sous vide, le résidu a été extrait par de l'acétate d'éthyle (50 ml) et la matière insoluble a été séparée par filtration; le filtrat a été lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (50 ml), de l'eau (50 ml) et de la sau-30 mure (50 ml) et séché et évaporé jusqu'à donner une mousse (1,58 g). Cette matière a été purifiée par chromatographie sur du gel de silice (0,05-0,2 mm) avec du benzène s acétate d8éthyle = 10s1 comme éluant. La réunion de fractions similaires (comme on pouvait en juger par t.l.c.) a donné des cristaux jaune pâle 35 du composé indiqué dans le titre (178 mg, 17%), R 0,58, P.F. 144 à 148° (décomp.), /~a_7D -25,9° (CHC13), Xmax 286,5 nm (e 7.900), avec une inflexion à 237 nm (e 13.200); le spectre pam0r0 indiquait que le composé était principalement l'isomère cis(avec 5-10% de trans) avec signaux à X3,96 (~CH=CHCH, „ d, J 12Hz) ,4J51 Yo (=CHCH3, dd, J 12 et 7 Hz) et 8,6-1 (CH=CHCH3,dd méth^e,J? et Q5lfeo 71 02233 69 2081451 (trouvé -s C 65,2; H 5sO; N 5*2; S 11.9} C29H26N2°4S2 (530,7) exige t C 65,6; H 4,9; N 5,3; S 12,1%). EXEMPLE 22, 5 3- (2 ? 2, 2=trichloréthoxycarbonylvinyl ) -70- (2-thiénylacétami" do)-céph-3-èm-4-carboxvlate de diphénylméthyle Une suspension de glyoxylate de 2,2,2-trichloréthyle monohydraté (435 mg, 1,86 mmole) dans du chlorure de méthylène sec (25 ml) a été agitée à 23° et traitée, en 111 espace 10 de 10 minutes, par du 3-(triphénylphosphoranylidèneméthyl)-7p-(2-thiénylacétamido)-céph-3~èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (765 mg, 1 mmole). Après agitation pendant 45 minu=» tes, le solvant a été chassé sous vide et le résidu a été extrait par de l'acétate d'éthyle (50 ml); la matière inso-15 lubie a été séparée par filtration et le filtrat a été convenablement lavé avec de l'eau (2 x 50 ml) et de la saumure (50 ml), séché et évaporé de façon à donner une huile (1,07 g). Cette matière a été purifiée par chromatographie sur du gel de silice (0,05 0,2 mm), avec du benzène ; acétate 20 d'éthyle = 10 s 1 comme éluant. La réunion de fractions si-milaires (comme on pouvait en juger par T,L,C,) a donné le composé indiqué dans le titre (325 mg, 47%), sous forme d'un solide blanc amorphe, P.F. 70 à 81° (décomp»), £~7 - 72,2° (CHC1X) 313 nm (c 9.300) avec une inflexion à 237 nm j max 25 (r 14.900), s) mgx (CHBr3) 3415 (NH)S 1789 (0-lactame), 1728 (-COgR)\ et 1682 et 1510 cm=1 (CONH); le spectre p.m.r. (CDCl^) indiquait que le composé était principalement l'isomère cis, avec signaux àt.3,50 (NH, d, J 9 Hz); 4,08 et env. 2,60 (CH-Cîî, deux d, 12 Hz); 4,09 (Cç7j-H. dd, J 5, 9 Hz); 30 4,93 (Cçgj-H, d, J 5 Hz); 5,35 (~CH2CCl3f s); 6,16 (-ÇHgCONH--, s); " et 6,29 et 6,61 (C^2^CH2, AB-q, J 18 Hz), ensemble avec de l'isomère trans (10 à 15%) avec signaux à t/ 3,88 et 1,96 (CH=CH, deux d, J 16 Hz), /Trouvé ; C 53,4; H 3,6; N 3,8; S 9,1i Cl 15,25 35 C31H25CI3N2O6S2 (692,0) exige s C 53,8; H 3,6; N 4,05;S 9,3; Cl 15.47 71 02233 70 2081451 Rp 0,54 (plaques Merck ^F254 + 2663 avec benzène s acétate d'éthyle = 5s1 comme révélateur)» EXEMPLE 23o 70-(2-thiénylacétamido)-3-(3-hydroxyprop-l-ényl)-céph-3~èm-4-5 carboxylate de diphénylméthyle Une suspension agitée de glycolaldéhyde (300 mg, 5 mmoles) dans du chloroforme sec (30 ml) a été traitée par du 3- (triphénylphosphoranylidèneméthyl ) -7(3 -(2~thiénylacétami -do)-céph-3-èm=-4=carboxylate de diphénylméthyle (383 mg, 0,5 10 mmole); le mélange a été chauffé au reflux pendant 1 heure et le solvant a été chassé sous vide» Une solution du résidu dans de l'acétate d'éthyle (25 ml) a été lavée avec de l'eau (2 x 25 ml) et de la saumure (25 ml) et séchée et évapôrée jus-qu'à donner une mousse huileuse (393 mg). Cette matière a été 15 purifiée par chromatographie sur du gel de silice (0„05 - 0,2 mm), avec du benzène s acétate d'éthyle = 2 s 1comme éluant, La réunion de fractions similaires (comme on pouvait en juger par T.L.C,, Rp 0,45: plaques Merck GF2^ + avec du benzène acétat^I»éthyle = 1 s 1 comme révélateur) a donné le composé 20 indiqué dans le titre (63 mg, 23%), sous forme d'un solide blanc, P.F, 69 à 75° (décomp»), Z"o_7q - 10,7° (CHCl^), Xmax 290 nm (s 9.300), avec une inflexion à 235 nm (s 13.700), V (CHBr,) 3630 (OH), 3416 (NH), 1784 (p-lactame)» 1722 mdjv ^ .-j (COgR) s et 1682 et 1510 cm""' (CONH) -, le spectre pom.r. indi-25 quait que ce composé était principalement l'isomère cis avec signaux àt(CDCl^) 3.32 (NH„ d, J 9 Hz), 3,86 (-ÇH=CHCH20H? d, J 12 Hz), 4",20 (C(7)-H5 dd, J 5, 9 Hz), 4,38 (=CHCH20H; m complexe), 5,02 (C^-H, d, J 5 Hz), 5,90 et 6,20 (deux m, -ÇH20H); 6,19 (=CH2C0NH=„ s); et 6,56 et 6',79 (C^2^CH2, 30 AB~q JAB 18 Hz), /Trouvé s C 62,55? H 4,85? N 4,8; S 11,4; C29H26N2°5S2 1/2 H2° (555,7) exige s C 62,7 ^ H 4,9; N 5'?0j S 11,5^7. EXEMPLE 24. 35 (a) acide DL-2~amino~2~(2^-naphtyl)acétique Une solution de 5^(2-naphtyl)hydantoîne (10 g, 44,5 mmoles) dans une solution à 10% d'hydroxyde de sodium (50 ml) 71 02233 71 2081451 a été chauffée au reflux pendant 18 heures. La solution a été refroidie, filtrée, diluée et traitée par de l'acide chlorhydrique de façon à amener le pH à 5,0. Le solide ainsi obtenu a été séparé par filtration, lavé avec de l'eau et ajouté à de l'acide chlorhydrique 5N (2 !)<> La matière insoluble a été séparée par filtration et le filtrat a été amené à un pH de 5,0 avec une solution à 1+0% d'hydroxyde de sodium. L'amino acide a cristallisé par repos sous forme de plaquettes (3,92 g) P.F. 238 - 240° ,^ max (phosphate pH 6,0) 225 ( l 51700) ,276 ( t 3520), 268 nm (t3 420), (b) acide DL-2-t-butoxvcarbonvlamino-2-(2-naphtvl)acétique De l'hydroxyde de sodium 2N (12,6 ml) a été ajouté à une suspension d'acide DL-2-amino-2-(2-naphtyl) (5,06 g, 25,2 mmoles) dans une solution de carbonate de sodium (7,93 g, 75,6 mmoles) dans de l'eau (25 ml) .Du t-bu-tanol (36 ml) a ensuite été ajouté et le mélange a été chauffé au reflux de façon à obtenir une solution limpide. Du p-nitro-phényl-carbonate de t-butyle (12,1 g, 50,4 mmoles) a ensuite été ajouté par fractions en l'espace de trois heures et le mélange a été chauffé pendant une heure supplémentaire. Du t-butanol a été chassé sous vide et le 71 0.2233 72 2081451 solide jaune a. été séparé par filtration. Le filtrat a été recouvert d'éther isopropylique et le pH a été ajusté à 5,0 par l'addition d'acide chlorhydrique concentré. Les couches se sont séparées et la couche aqueuse a été à nouveau extraite par de 5 l'éther isopropylique, Les extraits éthérés réunis ont été extraits à trois reprises par une solution saturée de bicarbonate de sodium et les extraits aqueux réunis ont été acidifiés avec de l'acide chlorhydrique concentré et extraits par de 1'acétate d'éthyle» L'extrait organique a été lavé avec de l'eau et de la 10 saumure, séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous vide de façon à obtenir un solide que l'on a trituré avec du pétrole (40-60°) de façon à obtenir 1'amino acide protégé sous forme d'un solide rose (4,04 g) P.F. 149°(décomp„ ),AÀ max • (étha.no1) 226 (1 69.500), 268 (€.4.7 20), 275 nm (ê-5.100). 15 (c) 7p-/f~DL-2-t-butoxyca.rbonylamino-2-(2-naphtyl)-acétamido_J7- 3-vinylcéph-3-èm-4-carboxylate de t-butyle Une suspension de p-toluènesuifonate 7P-amino-3-vinylcéph-3-èm-4-carboxylate de t-butyle hydrogéné (1,14 g, 2,5 mmoles) dans du chlorure de méthylène a été secouée avec 20 une solution de bicarbonate de sodium (206 mg, 1 équiv») dans de l'ea.u (20 ml) jusqu'à ce que la. couche organique s'éclaircît. La phase aqueuse a été re-extraite par du chlorure de méthylène (20 ml) et les phases organiques réunies ont été lavées avec cfe l'eau (20 ml) et séchées» La solution de 7p-amino-3-vinylcéph-3-èm-25 4-ca.rboxylate de t-butyle ainsi obtenue a été agitée et traitée avec une solution de DL-dicyclohexylcarbodiimide (515 mg, 1 équiv.) dans du chlorure de méthylène (20 ml), puis par une solution d'a.cide Dl~2-t=butoxycarbonylamino-2-(2-na.phtyl) acétique (753 mg, 1,0 équiv.) dans du chlorure de méthylène (20 ml), 30 préalablement chauffée de façon à obtenir une mise en solution » Le mélange réactionnel a été agité à 23° pendant deux heures et demie et 1a. N,N'-dicyclohexylurée précipitée a été séparée par filtration» Le filtrat a été lavé avec une solution à 3$ de bicarbonate de sodium (30 ml), de l'eau (20 ml), de l'acide chlor-35 hydrique 2ÏÏ (20 ml) et de l'eau (20 ml), séché et évaporé de façon à donner un solide jaune pâle» Ce solide a été trituré avec de l'acétate d'éthyle (160 ml), la dicyclohexylurée insoluble en a. été séparée par filtration et le filtrat a été éva.poré de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous forme d'un 71 02233 7.3 2081451 solide cristallin, (1,26 g, 80$),>mgx 288 nm (E^m 283), ^ max. (CHBr3) 3426 (NH), 1780 (azétidiÂ-2-one), 1720 (COgR), 1708et 1500 (NH COgR), 1694 (CONH) et 908 cm*1(=CH2)o Le spectre pmr du produit dans du CDCl^ a montré qu'il était un mélange 1:1 des deux diastéréoisomères (le nouveau centre d'asymétrie se trouve dans la chaîne latérale attachée à la position 7). (d) Acide 7b-/~DL-2-amino-2-^(2-napthyl)acétamido_7-3-vinylcéph-3-èm-4-carboxylique Une solution de 7j3--(DL-2-t-butoxycarbonylamino-2~£~2-napthyl_7acétamido)"3-vinylcéph-3~èm-4-carboxylate de t-butyle (1,24 g, 2,19 mmoles) dans.de l'acide trifluoroacétique (16 ml) et de l'anisole (5 ml) a été maintenue à 24° pendant 10 minutes* Les solvants ont été chassés sous vide de façon à obtenir un solide teinte orange que l'on a trituré et ensuite agité pendant 30 minutes avec un mélange d'éther (20 ml) et d'acétate d'éthyle (5 ml). Les liqueurs surnageantes ont été décantées et le procédé a été répété avec un mélange similaire d'acétate d'éthyle et d'éther, Le solide blanchâtre cristallin ainsi obtenu a été séparé par filtration , lavé avec de l'acétate d'éthyle-éther (1:4) et séché de façon à obtenir un mélange d'environ 1:1 de l'amino acide^indiqué dans le titre, hydraté et de son sel du type trifluoroacétate (0,82 g, 77,5$), P.F» 190 à 195°, /~a_7 -55,4°,Amav (dissous dans une goutte de N,N- liici'X o diméthylformamide et diluée avec de l'êthanol) 280,5 (£ 16,700) et 288 nm (t17-300),3,500 (Ho0), 2600 (NH, et 00,H), ffla-X c d. * $ ci 1770 (azétidin- 2-one), 1680 (CF^Og) et 900 cm 1 (-CHg) (Trouvé : C, 54,6,54,5; H, 4,4, 4,4,-F, 5,8; N, 8,4, 8,1; S,6,25, C?1H19N3°4S° °'5 CP3C02H' H20(484,5) exige : C, 54,6; H, 4,5; F, 5,9; N, 8,7; S,6,6$), Rp (système A) 0,31. Le spectre pmr du produit dans du Me2S0-dg montrait qu5il était un mélange 1:1 des deux diastéréoisomères SECTION B EXEMPLE 1 a) Du 3~formyl~7|3~(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle Du 3-hydroxymé thyl-7 (3- ( 2- thi énylac é tamido ) - c éph-3-èm-4- carboxylate de diphényirnetJiyie a520 mg; 1 mmole) a été dissous à 0°C dans l'acétone (30 ml, purifiée par distillation dans le réactif de Jones J„Chem 71 02233 74 2081451 de Jones (0,30 ml; 1,1 mmole; 8N-CrO^ da.ns.de l'acide sulfurique à environ 25$) a. été ajouté en l'espace de 2- minutes et le mélange a été agité pendant 3 minutes supplémentaires avant d'être versé dans de Ieeau (100 ml) et de l'acétate d'éthyle (100 ml). 5 Le produit a été extrait par de 1'a.céta.te d'éthyle» Le séchage et 1'évaporation ont donné une gomme qui s'est solidifiée (0,32 g) par .trituration avec de l'éther; la solution éthérée à donner une quantité supplémentaire de solide (0,13 g) par évaporation» La chromatographie en couche mince a. montré que les deux récoltes 10 de produit étaient identiques» Un échantillon a. cristallisé dans de l'êthanol en fines aiguilles P»!» 162-164° Z~a_7D - 1,12° (dioxanne) ; ^max 231 nm (£ 13.200), 293-5 nm.( ï: 10.400) \)mov (CHBr,) 1675 cm-1 maxc . j .(-CHO), "C (CDCl-j) 0,40 (s,du proton ipHO), 3,50 (d proton 1,J9Hz 15 1 NH), 4,08 (dd du proton 1, J 5 et 9Hz C7~H),5,03 (d du proton-1, J 5 Hz; Cg-H), 6,20 (s du proton 2jCH^ CONH), 6,04 et 6,81 (AB q, J 18 Hz; C(?)CH2)» (Trouvé : 0,62,4; H, 4,5;N, 4,9- C27H22N2°5S2 e ;ige : 0,62,6; H, 4,3;N, 5,3$)=-Rj, 0,95 (gel de silice G, 20 acétate d1éthyle-benzène - 2:1), 0,6 (gel de silice G, acétate d'éthyle-benzène - 1 ; 4)» b ) 3-trans-2-éthoxycarbonylvinyl ) -713- ( 2-thiénylac étamido ) c éph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle Une solution d'éthoxycarbonylméthylènetriphényl-25 phosphorane (4,86 g, 13,9 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (45 ml) a été ajoutée lentement (en l'espace d'environ 20 minutes) à une solution de 3-formyl-7j3-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxyla.te de diphénylméthyle ■ (7,2 g, 13,9 mmoles)» Après 40 minutes à la température ambiante, on a. lavé la solution 30 avec de l'acide chlorhydrique N(40 ml) et de l'eau, et on l'a. séchée et évaporée sous vide» Le résidu, dans du benzène : acétate d'éthyle (8:1),"a été chromatographie sur du gel de silice (0,02 - 0,5 mm, 500 g). Des fractions contenant de la.'matière avec des mobilités similaires lors de la chromatographie en 35 couche mince (Rj, environ 0,7) ont été réunies et évaporées sous vide» Le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle et la solution a. été versée, dans de l'éther de pétrole de façon à obtenir le composé trans-vinylique (1,71 g, 21$) sous forme d'un solide amorphe» Une fraction (200 mg) de cette matière a été 71 02233 75 2081451 cristallisée dans du méthanol de façon à obtenir un échantillon pur (142 mg) sous forme de fines aiguilles, P,F„ 162-3 o £~ a_7 -192,6° (CHC13), >> max> 319 nm„(l 22,100), VmaXi(CHBr3) 3400 D (NH), 1782 (p-lactamê), 1720 (4~C02R), 1700 (CH=CHC02R), 1690 et 5 1520 cm»"1 (CONH), X-(CDC13) 3,52 (NH, d, J 9 Hz); 4,04 et 2,15 (CH=CH, deux d, J 16 Hz), 4,15 (C^?j-H,dd, J 4,5, 9 Hz), 5,06 (C^-H, d, J 4,5 Hz.)» 5,83 et 8,76 (-0CH2CH3; q et t, J 7 Hz), 6,20 (-CH2C0NH,s) et 6,48 et 6,69 (C^j-CHg, AB-q (presque affaissé en un s), J 18 Hz). 10 (Trouvé : 0,63,3; H, 4,8; N, 4,45; S, 10,7, C31H28N2°6S2 axige : C,63,25;H, 4,8; N, 4,75; S, 10,996) -c) acide 3-(trans-2-éthoxycarbonylvinyl) —7(3— (2-thiénylac étamido) céph-3-èm-4-carboxylique Du 3-(trans-2-éthoxycarbonylvinyl)—7p —(2-thié-15 nylacétamido)céph- 3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle(1,02g) a été traité par de 1'anisole (1 ml) et de l'acide trifluoroacétique (4 ml). Après 4 minutes à la température ambiante, les solvants ont été chassés sous vide- Le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle et la solution a été extraite pa.r une solu-20 tion saturée de bicarbonate de sodium contenant un volume égal d'eau. La solution alcaline a été amenée à pH de 7 avec de l'acide chlorhydrique N et des traces de solvant organique ont été évaporées sous videt La solution aqueuse a été amenée à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique N et le solide précipité a 25 été recueilli par filtration et lavé avec de l'eau et séché de façon à obtenir l'acide (600 mg, 82$)» Cette matière a été cristallisée dans de l'acétate d'éthyle-éther de pétrole de façon à obtenir un échantillon de produit plus pur (435 mg), sous forme de fines aiguilles, P.F, 245° (décomp.) CoJ,D - 56,5° (MeOH), 30 A 227 nm, (t 12.850) et 320 nm. ( L 24 = 500) ; * (0,1M-pH6 liicljv • llicljv «i tampon de phosphate) 232 nm.(ê 12.160) et 318 nm.(£ 25.220), VmQV 3280 (NH), 1780 (p-lactame), 1728 (C0,E) 1690 (C0,H), ïïlctx a a £— £ 1660 et 1530 cm"* (CONH), "C(CDC13 contenant une goutte de sulfoxyde de diméthyle) 2,2 (NH, d, J 9 Hz), 2,08 et 4,02 (-CH=CH-, 35 deux d, J 16 Hz), 4,19(C(7)-H,dd, J 9 et 4,5 Hz), 5,0 (C^-H, d, J 4,5 Hz), 6,18 (CH2C0NH, s) et 6,47 (C(2)~CH2' s)> RF °>52 (Système B) et 0,64 (Système C) (Trouvé : C, 51,3; H, 4,3; N, 6,4; S, 15,2, C^H^NgOgSg e rige : C, 51,2; H, 4,3; N, 6,6; S, 15,2#). 71 02233 76 2081451 EXEMPLE 2 a) 3-(trans-2-diphénylméthoxyca.rbonylvinyl)-7|3-(2-thiénylacétamido ) c éph-3~èm-4-car"boxyla.te de diphénylméthyle Une solution de diphénylméthoxycarbonylméthy-5 lènetriphénylphosphorane (4,0 g, 8,24 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (45 ml) à -20°, a été lentement ajoutée (en l'espace d'environ 20 minutes) à une solution de 3-formyl-7(3-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4~carboxyla.te de diphénylméthyle (4,28 g, 8,26 mmoles) à -20°. Après une heure à -20°, la solution 10 a été lavée avec de l'a.cide chlorhydrique N (50 ml) et de l'eau et séchée pour être ensuite évaporée sous vide. Le résidu, dans du benzène-acétate d'éthyle (8:1) a été chromâtographié sur du gel de silice (0,02 - 0,5 mm, 300 g).Des fractions contenant de la matière avec des mobilités similaires lors de la T.L„C.(Rp 15 environ 0,7) ont été réunies et évaporées sous vide» Une solution du résidu da.ns de l'acétate d'éthyle a été versée dans de l'éther de pétrole de façon à obtenir le composé trans-vinylique (1,68 g, 28$), sous forme d'un solide amorphe, P,P.environ 94° r*Jj) -*153,5° (CHCl3),/l maXo 321 nm (£ 20.650),^ max (trouvé : C, 68,5; H, 4,7; N, 3,7; S, 8,5. C42H34K206S2 25 e cige ;"c, 69,4; H, 4,7; N, 3,85;S, 8,8$). b) acide 3-(trans-2-carboxyvinyl)-7p-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-4-ca.rboxylique Du 3- ( trans-2-diphénylméthoxyca.rbonylvinyl ) -7p-( 2-thiényla.cétamido )céph-3-èm-4-ca.rboxyla.te de diphénylméthyle 30 (1,63 g) a. été traité par de l'anisole (3,4 ml) et de l'acide trifluoroacétique (12,8 ml). Après 4 minutes à 1a. température ambiante, les solvants ont été chassés sous vide. Le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle et la solution a été extraite par une solution saturée de bicarbonate de sodium con-35 tenant un égale volume d'ea.u„ Des traces d'acétate d'éthyle ont été chassées de la solution alcaline sous vide et. celle-ci a été amenée à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le solide précipité a été recueilli par filtration et lavé avec de l'ea.u, séché et cristallisé dans de l'acétate d'éthyle de fa 71 02.233 2081451 çon à donner l'acide (470 mg), sous forme de fines aiguilles, P.P. 146-149° (décomp.), /~a 7^ + 18,4° (1$ - Na.HC0,),A . *- —' U ' y' max. vtampon au phosphate 0,1M-pH 6) 234 nm. (£ 7.965) et 308 nm. ( (CH=CH, deux d, j 16 Hz), 4,39 (C^-H, d, j 4,5 Hz), 4,39(C(g)-H, d, j 4,5 Hz), 6,11 (CH2C0NH, s), 6,39 (C(2)-CH2, s) et 7,94 et 8,77 (acétate d'éthyle 0,6 mole), Ep 0,14 (Système B) et 0,05 (Système C) 10 (Trouvé : c, 48,4; h, 4,1; N,5,7 ; s, 13,3.Cl6h14n20gs2(0,6 ch3oo2c2h5) exige : C, 49,4; H, 4,25; N,6,25;S, 14,3$). EXEMPLE 3 a) 3-(ci s-2-cyanovinyl)—7P —(2-thiénylac étamido)c éph-3-èm-4-15 carboxylate de diphénylméthyle Une solution de cyanométhylènetriphénylphos-phorane (3,77 g, 12,5 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (45 ml) à -20° a été lentement ajoutée (en l'espace d'environ 20 minutes) à une solution de 3-formyl-7p-(2-thiénylacétamido)céph-20 3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (6,48 g, 12,5 mmoles) à -20°. Après 40 minutes à -20°, la solution a été lavée avec de l'acide chlorhydrique N(45 ml) et de l'ea.u, et séchée et évaporée sous vide. Le résidu, dans du benzène-acétate d'éthyle (8:1),a été chromatographié sur du gel de silice (0,02 - 0,5 mm, 2$ 380 g), les: fractions contenant de 1a. matière avec des mobilités similaires lors de la T.L.C. (Rp environ 0,6) ont été réunies et évaporées sous vide. Le résidu (2,76 g, 40$) a été cristallisé dans de l'acétone-pétrole léger de façon à obtenir le composé cis-vinylique (2,26 g, 33$), sous forme de fines ai-JO guilles, P.F. 171,5-172,5° (décomp.), Z~a_7D - 258°(CHC13), AmQv 318 nm. ( UlcLX * llictA. • j m 1796 (p-lactame), 1728 (C02R) et 1690 et 1512 cm"1 (CONH), ~V (CDC13) 2,9 et 4,8 (CH=CH, deux d, J 12 Hz), 3,44(NH, d, J 9 Hz), 4,1 (C(?)-H, dd, j 4,5 et 9 Hz), 5,02 (C(6)~H, d, J 9 Hz), 5,89 35 et 6,29 (C(2)-CH2, AB-q, j 18 Hz), 6,19 (CH2C0NH), s), (Trouvé : 0,64,2; H, 4,4; N, 7,5; S, 11,5. C29H23N3°4S2 e ,:ige : C,64,3; H, 4,3; * N> 7,75;S, 11,85$). b) acide 3-(cis-2-cyanovinyl)-7p-(2-thiénylacétamido)céph-3- èm-4-carbo xylique 71 02233 78 2081451 Du 3-(cis-2-cyanovinyl)-7(5-(2-thiényla.cétamido) céph-3"èm-4-ca.rboxylate de diphénylméthyle (1 g) a été traité par de 1"anisole (1 ml) et de l'acide trifluoroacétique (4 ml)» Après 4 minutes à la température ambiante, les solvants ont été 5 chassés rsous vide»Le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle et la solution a été extraite par une solution saturée de bicarbonate de sodium contenant un égal volume d'eau. Des traces d'acétate d'éthyle ont été cha.ssées de la solution alcaline, sous vide,qui a été ensuite amenée ensuite à un pH 2 10 avec de l'acide chlorhydrique No le solide précipité a été recueilli par filtration et lavé avec de l'eau et séché et cristallisé dans l'acétate d'éthyle-pétrole léger de façon à obtenir l'acide (370 mg, 53$), sous forme d'aiguilles, P.P» 157-158° (décomp„) , /~a_7D - 127° (c 0S9 , 1$ - NaHCO^),^ max ( tampon 15 au phosphate 0,1M-pH6) 233 nm„ ( (Trouvé : 0, 50,9; H, 3,6; N, 11,4; S, 16,95.0^^0^ exige : C, 51,2; .H, 3,5; N, 11,2; S, 17,1$) Rp 0,45 (Système C) EXEMPLE 4 25 a) 3-(trans-2-cyanovinyl) -78-(2-thiénylac étamido)c éph-3-èm-4-ca.rboxylate de diphénylméthyle Des fractions de la colonne décrite à la l'exemple B 3(a) avec un Ep d'environ-0,5 lors de la T.LoC., ont été réunies et évaporées sous vide. Le résidu a été cris-30 tallisé dans de 1'acétone-pétrole léger de façon à obtenir le composé trans-vinylique (410 mg, 6$), sous forme d'aiguilles, P.P. 174-175° (décomp), /"à_7D~ 203° (CHC13)>Amax (CHC13) 321 nm ( ula.^v c j 1713 (COgE), et 1675 et 1500 cm"' (CONH),TT (CDCl^) 1,82 (NH, d, 35 J 9 Hz), 2,60 et 4,52 (0H=CH, deux d, J 16 Hz), 4,16 (C^-H, dd J 4,5 et 9 Hz), 5,0 (C^-H, d, J 4,5 Hz), 6,2 (CHgCONH, s) et 6,58 (C(2)-CH2, s) (trouvé : C, 63,9; H, 4,N, 7,1; S, 11,75 C29H23N304S2 exige ;t C, 64,3; H, 4,3;" N, 7,75;S, 11,85$) = 71 02233 79 2081451 b) ac ide 3 - (trans-2-cyanovinyl} ~7 p - (2-thiénylac étamido)-céph--3-èm~ 4-carboxylique Du 3-(trans-2-cya.novinyl)-7(3-(2-thiénylac étamido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (340 ffig) a été traité par de 1-anisole ( 0,4 ml ) et de l'acide trifluoroacétique (1,6 ml) „ Après 4 minutes à 1a. température ambiante, les solvants ont été chassés sous vide» Le résidu a été trituré avec de l'éther de façon à obtenir l'acide (203 mg; 86$ ) sous forme d'un solide amorphe. Cette matière a été dissoute dans de l'acétate d5éthyle et la solution a été introduite dans de l'éther de pétrole de façon à obtenir un échantillon plus pur ( 185 mg ) sous forme d'un solide amorphe, P.F. 158 à 166° (décompe) Z"J°l7d ~ 21,6° (1$ -NaHCO^) , ^ max tampon au phosphate pH 6 , 0, 1M ) 232 nm, (£ 17-680) et 317 nm. (& 27.450), V max. (CHBr3) 3540 ( large HgO), 3400 (NH), 2260 (C=N), 1790 (p-lactame), 1730 (cogh), et 1690 et 1520 (CONH), t (d20, avec NaHCO^ 2,54 et 4,43 (ch=ch, deux d, j 17 Hz), 4,36 (c(7)-h> d» J 4,5 Hz), 4,86 (C(6)-H, d, j 4,5 Hz), 6,14 (CH2C0NH, s ), et 6,50 (C(2j-CH2, s ), Rp 0,57 (Système B) et 0,25 (Système C) (Trouvé : C, 48,8; H, 3,6; N, 10,6 ; S, 16, 1. C16H13N3°4S2 e:ige : C, 48,8 ; H, 3,85 ; N, 10,7 ; S, 16,3$), \ N \ N. \ \ X \ "V 71 02233 80 2081451 EXEMPLE- 5 (a) Acide 76-(D-2-t-butoxycarbonylamino-2-phénylacétamido)-3-hydroxyméthylcéph-3 -èm-4-carboxylique Une suspension d'acide 3-acétoxyméthyl-7p-(D-2-5 t-butoxy-carbonylamino-2-phénylacétamido)-céph-3-èm-4-carboxylique (50 g) dans de l'eau (2 litres) est traitée par des germes de blé dégraissés (260 g) et le pH du mélange est ajusté à environ 6,8 avec de l'hydroxyde de sodium 2N. Le mélange est agité à 37° pendant 24 heures et le pH est maintenu à 6,5-6,9 par l'addition L0 de quantité supplémentaire d'hydroxyde de sodium 2N„ ^~Un total de 100 ml (env. 2 équivalents) d'hydroxyde de sodium a été uti-lisé_/o La chromatographie sur papier (système C) indiquait que l'hydrolyse était terminée après cette période » Le mélange a ensuite été versé dans de l'acétone(environ 3 litres) et traité 15 par du gel de silice; la matière insoluble a été séparée par filtration., Le gâteau de filtration a été lavé avec de l'acétone a-queuse et l'acétone a été chassée sous vide des filtrats réunis., La solution aqueuse a été extraite par de l'acétate d'éthyle (2 x env. -500 ml), refroidi jusqu'à 5° et le pH a été ajusté à 20 2,5 avec de l'acide orthophosphorique. Le mélange a été extrait par de l'acétate d'éthyle et les extraits ont été eéchés et évaporés sous vide jusqu'à obtenir un petit volume (c'est-à-dire jusqu'à l'amorce de la cristallisationo) La filtration a donné de l'acide 7B-(D-2-t-butoxycarbonvlamino-2-phénylacétamido)-3-hydroxyméthvl-25 céph-3-èrn-4-carboxylique (23 g) sous forme d'aiguilles p.f. 187°, CaJ-Q + 21 ° (dioxanne) , ^max (tampon au phosphate 0,1 M - pH 6) 258 nm (e 7000),v . 1766 (p-lactame), 1715 (COgR), 1680 (COgH), et 1655 et 1515 cm~* (-C0NH-),"E (CDCl^ 2,65 (Ph), env. 4,55 ( (C^j-H, mal résous du proton-1, n), env. 5,1 (C^j-H et CH/'NHCOgCï 30 (CH^)^/? complexe du proton 2 mal résous), 5,86 (ch/~NHCO^,C(CH.j )^ 7 d, J 6 Hz), 8,6 (C(CH3)3) (trouvé î C 54,7; H 5,8; N 8,9; S 6,0 C21H25N3°7S exige : C 54,4; H 5,4; N 9,0;S 6,9$ ), Rp 0,44 (système C) Le produit brut total provenant de 1'hydrolyse de l'acide 3-acétoxyméthyl-7(3-(D-2-t-butoxycarbonylamino-2-phényl-acétamido)céph-3-èm-4-carboxylique (9 g) avec des germes de blé 40 (90 g) (voir l'exemple B 5 (a) a été dissous dans du tétrahydro- 71 02233 81 2081451 furanne (150 ml) et traité par un excès de diphényldiazométhane dans de l'éther de pétrole (p«e0 40 à 60°) à 22°C jusqu'au lendemain» On a ajouté quelques gouttes d'acide acétique à la solution que l'on a alors évaporée sous vide. La mousse obtenue a été 5 dissoute dans de l'acétate d'éthyle et la solution a été introdui te dans de l'éther de pétrole (p.e„ 40 à 60°) de façon à obtenir l'ester sous forme d'un solide amorphe (10,3 g, 92%) *max (dioxanne) 265 nm (e 5540),Vmgx (CHBr^ ) 3550 (OH), 3400 (NH), 1780 (p-lactame), 1710 (COgR) et 1690 et 1510 cm"1 (-C0NH-). Une frac-10 tion (1 g) de cette matière a été cristallisée dans de l'êthanol de façon à obtenir un échantillon plus pur (426 mg), sous forme de fines aiguilles P.F, 151-2°, CaJ\i ~ 20,8° (dioxanne), ^max (dioxanne) 264 nm k7152),Vmax ("cHB^ ) 3670 (HgO), 3550 (0H), 3400 (NH),1780 (p-lactame), 1710 (UOgR) et 1690 et 1510 cm"1 15 (-C0NH-),T (CDCLj) 2,74 (Ph), 3,12 (CHPhg), env. 4,15 (C(?)-H, partie d'un dd, J 4,5), 4,28 (CH/"NHC02C (CH3 )^J, d, J 6 Hz), 4,8 (CH/"NHC02C(:H3)3_7, d, J 6 Hz), 5,2 (C(6)-H,d, J 4,5 Hz), 5,61 et 6,1 (-CH20H, AB-q, J 12,5 Hz), 6,65 (C^-CHg) et 8,62 (C(CH3)3) (trouvé : C 64,0; H 5,7; N 6,3; S 5,0 20 c34h35n30?s.0,5 h20 exige : C 63,9; H 5,7; N 6,6; S 5,0 % ). (c) 3-formyl-7P-(D-2-t-butoxvcarbonylamino-2-phénvlacétamido)céph 3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle Une solution de 7p-(D-2-t-butoxycarbonyl-3mino .25 2-phénylacétamido )-3-hydroxyméthyl céph-3-èm-4-carboxylâte de diphénylméthyle (11,1 g) dans de l'acétone (250 ml; purifié par distillation dans le réactif de Jones a été traitée par du réactif de Jones (4,9 ml. 1,1 équiv») à 22°» Le mélange a été agité vigoureusement pendant 5 minutes, puis on l'a versé dans de la 30 saumure saturée (500 ml) et de'l'acétate d'éthyle (500 ml). La phase aqueuse a été extraite par de l'acétate d'éthyle et les extraits réunis ont. été lavés avec de la saumure et séchés et éva porés soùs vide. Le résidu a été cristallisé dans du benzène de manière à obtenir le dérivé 3-fcrmyiique (3,5 g, 32/°) sous forme 35 de fines aiguilles P„F. 183-185°, - 152,7° (tétrahydro furanne), -174° (c 0,9, CHCl,), >v 295 nm (d 11150) ,v y (CHBr. j IllctJS- 11res A. J 3440 (NH), 1800 (6-lactame), 1728 (Cl^R), 1700 et 1500 (NHCOgR), 1692 (CHO), 1674 et 1500 (CONH), et 7ô0 cm"x (phényle),T(CDC13) 0,42 (CHD), 2,69 (phényle), 2,94 (CHPh,;), env. 3,0 (CONH), 4,1 40 (C(7j-H, dd, J 4,9 et 9 Hz), 4,4 (CHNH^ d, J 7 Hz), 4,8 (CHNH,d, 71 02233 8? 2081451 J 7 Hz), -5,1 (C(6)-H, d, J 4,5 Hz) , 6,14 et 6,89 (C^-CHg, AB-q, J 18 Hz) et 8,61 (C(CH3)3) (trouvé : C 65,7; H 5,65; N 6,65; S 5,2; C34H33N3°7S 5 exige : C 65,1; H 5,3; N 5,1 ch 5 « Le filtrat provenant de la cristallisation susdite a été introduit dans de l'éther de pétrole (p„e 10 identique à celui de l'échantillon cristallin» (d) 3-(trans-2-éthoxycarbonylvinyl)-7P-(D-2-t-butoxycarbonylamino-2-phénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle Une solution dT éthoxycarbonylméthylènetriphénylphos-phorane (3,83 g) dans du chlorure de méthyl9E(45 ml) à -20° a été 15 ajoutée lentement (en l'espace d'environ 20 minutes) à une solution de 3-formyl-7P-(D-2-t-butoxycarbonylamino-2-phénylacétamido) eéph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (6,92 g) dans du chlorure de méthylène (45 ml) à -20®„ Après une heure et demie à -20°, la solution a été lavée avec de l'acide chlorhydrique N (100 ml) 20 et de l'eau et séchée et évaporée sous vide. Le résidu (10 g) dans du benzène:acétate d'éthyle (8îl) a été chromatographié sur du gel de silice (0,02-0,5 mm? 400 g)„ Les fractions contenant de la matière avec des mobilités similaires lors de la chromatographie en couche mince (Rp env. 0,7) ont été réunies et éva-25 porées sous vide. Le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle et la solution a été introduite dans de l'éther de pétrole de-façon à obtenir le composé transvinylique (850 mg) , sous forme d'un solide amorphe, P.,F „ env. 105°, /~oc - 144,6° (CHCl^ ), X 318 nm (£ 18300),V (CHBr,) 3400 (NH) , 1780 (p-lactame) lUdA -1 îîlcsX j 30 et 1700 cm (large, CO^R),T(CDCl^) 2,2 et 4,11 (CH=CH,deux d, J 16 Hz), 3,12 (C^-NH-CO, d, J 9Hz), 4,20 (C^-Hjdd, J 4,5 et 9 Hz), 4,36 (CH/"NHC00C(CH3)3 s) 35 (trouvé s c 64,7; H 5,65; N 6,05; S 4,7; s8h39n3°8s exige : C 65,4; H 5,6 ; N 6,0 ; S 4,7 "h )« (e) Acide 76-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(trans-2-éthoxy-carbo-nylvinyl)-céph-3-èm-4-carboxylique, sel de l'acide trifluoroacé- 40 tique ■f ■ ■ 1 ' 71 02233 83 2081451 Du 3-(trans-2-éthoxycarbonylvinyl)-78-(D-2-t-butoxycarbonylamino-2-phénylacétamido)céph-3-èm-4~carboxylate de diphénylméthyle (900 mg) a été traité par de 1'anisole (0,9 «il) et de l'acide trifluoroacétique (3,6 ml) „ Après 5 minutes à la 5 température ambiante, les solvants ont été chassés sous vide et le résidu a été réparti entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau contenant de l'acide trifluoroacétique (0,1 ml). La solution a-queuse a été convenablement lavée avec de l'acétate d'éthyle, puis séchée par congéxation de façon à obtenir le sel d'aminé 10 (470 mg) sous forme d'un solide amorphe,P.F. 142-145° (décomp) ^~ce_7jj - 80,8° (tétrahydrofuranne), ^max 320 nm (S- 17800),V mgx env. 2600 (COgHj^^OO (p-lactame) et 1680 cm"1 (C=C, CO^R et CF3C02"),T(DMS0-d6) 0,41 (C(?)-NHC0, d, J 9 Hz), 2,33 et 3,86 (ch=ch,deux d, J 16 Hz), 4,2 (C(?pH, dd, J 4,5 et 9 Hz), 4,91 15 (C(6)-H, d, J 4,5 Hz) 5,00 (CH-NH3,s) 5,89 et 8,81 (COgCgHj, q et t, J 7 Hz), et 6,19 et 6,57 (C^-CHg, AB-q J 18 Hz), Rp 0,5 (système G) (trouvé : C 46,85; H 4,15; F 10,9; N 7,75; S 6,0 C22H22F3N3°8S*H2° 20 exige : C 46,9; H 4,3 ; F 10,5; N 7,5 ; S 5,7$ h EXEMPLE 6 (a) 3-(trans-2-diphénylméthoxycarbonyl-vinvl)-7P-(D-2-t-butoxy-carbonylamino-2-phénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle 25 Une solution de diphénylméthoxycarbonylméthy- lènetriphényl-phosphorane (4,05 g, 8,3 mmoles)dans du chlorure de méthylène sec (45 ml) à -20°, a été lentement ajoutée (en l'espace d'environ 30 minutes) à une solution de 7p-(D-2-t-butoxy-carbonylamino-2-phénylacétamido)-3-forraylcéph-3-èm-4-carboxylate 30 de diphénylméthyle (5,2 g, 8,3 mmoles) dans du chlorure de méthylène (45 ml) à -20°. Après une heure à -20°, la solution a été lavée avec de l'acide chlorhydrique N (45 ml) et de l'eau et séchée et évaporée sous vide» Le résidu (9,6 g) dans du benzène -acétate d'éthyle (8:1) a été chromatographie sur du gel de sili-35 ce (0,02 - 0,5 mm, 350 g) „ Les fractions contenant de la matière avec des mobilités similaires lors de la chromatographie en couche mince (Rp env. 0,6) on été réunies et évaporées sous vide. Le résidu a été cristallisé dans de 1*acétone-méthanol de façon à obtenir le composé transvinylique (600 mg) sous forme d'aiguilles, 40 P.F. 156-158°, Z"a_/n"l63° (CHCl,) Xmav 321 nm (£ 23 100) ,V max 71 02233 2081451 (CHBr3) 3370 (NH),1780 (p-lactame), 1710 (C0oR) et 1690 et 1498 cm"*1 (CONH), T7 (CDCl^) 2,07 et 3,97 (CHKJH.pleux d, J 16 Hz), 3,15 (C^-NHCO, d, J 9 Hz), 4,22 (C^pH, dd, J 4,5 et 9 Hz), 4,42 (CHNH C00C(CH3)3, d, J b Hz), 4,83 /~CHNHC00C(CH3,d, J 6 Hz_/ 5 5,24 (C(6)~H, d, J 4,5 Hz), 6,54 et 6,74 (C(3)-CH2, AB-q, J 18 Hz), 8,6 (c(ch3)3,s ) (trouvé î C 69,5; H 5,4; N 5,1; s 3,9; C49H45N3°8S exige : C 70,5; H 5,4; N 5,0; S 3,8 % ). 10 (b) Acide 7P-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(trans-2-carboxyvinyl) céph-3-fem-4-carboxyliquesel de l'acide trifluoroacétique. Du 3-(t.rans-2-diphénylacétylvinvl)-7B-D--2-t-butoxycarbonylamino-2-phénylacétamido)céph-3-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (685 mg) a été traité par de l'anisole (0,7 ml) 15 et de l'acide trifluoroacétique (2,8 ml) „ Après 5 minutes à la température ambiante, les solvants ont été chassés sous vide et le résidu a été réparti entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau contenant une petite quantité d'acide trifluoroacétique. La couche aqueuse a été séparée et séchée par congélation de façon à 20 donner le sel du diacide (372 mg), sous forme d'un solide amorphe P.F. env. 165° (décomp) , J°~ a 7n - 41,0° (l^-NaHCO,), X ^ u j max (tampon au phosphate 0,1 M pH 6) 309 nm (£ 20700),^ (CHBr.,), -% 171 j 1780 (p-lactame), 1710 et 2620 (COgH), 1690 cm""1- (CF3C02~), T (B20-NaHC03) 2,37 et 4,06 (CH=CH deux d, J 16 Hz), 4,27 25 (C(7)-H, d, J 4,5 Hz), 4,77 (CHCONH, s), 4,92 (C(6)-H,d, J 4,5 Hz) et 6,54 (G(2)-CH2sS^ RF (système B) (trouvé ; c 45,75; H 3,4; F 11,25; N 8,15; s 6,2 C20H18F3N3°8S * 1/2 H2° exige s C 45,6 ; H 3,65;F 10,85; N 8,0 ; F 11,0; S 6,1 %). 3° EXEMPLE 7 (a) Acide 3-acétoxyméthyl-7P-(2-thiénylacétamido)céph-2-èm-4-carboxylique » Une solution d'acide 3-acétoxyméthyl-7p-(2-thiényla- 71 02233 2081451 nium a été agité dans de l'eau ( 350 ml) et de l'acétate d'éthyle (700 ml) et de l'acide chlornyarique 2N (environ 120 ml) a été ajouté jusqu'à ce que la totalit-' du solide fut dissoute, La phase organique a été séparée , lavée avec de l'eau, séchée 5 et évaporée sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (77 g) sous forme d'un solide blanc, P,F. 151-152,5° + 480°, carbonate de sodium à 5%, ^max 235 nm ( 1208 (CHgOCOCH^) et 1660 et 1528 cm"1 (G0NH ) ,*£" (DgO-bicarbonate 10 de sodium), 2,7 et 3,0 (thiényle, t du proton 1 et d du proton 2 3,62 (C(2)~H> large s), 4,58 (C^-H, d, J 4,5 Hz), 4,69 (C(5)~H> d, J 4,5 Hz), 5,18 (C(4pH, large's), 6,15 (GH2C0NH,s ) et 7,9 (-OCOCH^, s) (CHgOAc obscurci par bande HgO)o (trouvé : C 48,3; H 4,1; N 7;0; S 16,2 15 Calculé pour O-^H^NgO^Sg * C 48,4; H 4,05;N 7,05;S 16,15 fa). (b) Acide 3-hydroxyméthyl-78-(2-thiénylacétamido)céph-2-èm-4-car-boxylique. Une suspension d'acide 3-acétcxyméthyl-78-(2-20 thiénylacétamido)céph-2-èm-4-carboxylique (42 g) dans de l'eau (400 ml) a été balayée par de l'azote et additionnée de carbonate de potassium (43 g). Le mélange a alors été traité par de l'eau (200 ml) de façon à obtenir une mise en solution complète et on y a ensuite ajouté du méthanol (50 ml)„ La solution a été 25 conservée à 37° pendant 4., 25 heures et ensuite à 22° pendant 17 heures. On a chassé le méthanol sous vide et le mélange a été dilué avec de l'eau (200 ml) et agité avec de l'acétate d'éthyle (800 ml). Le pH du mélange a été ajusté à 2,5 avec de l'acide orthophosphorique et la coucne organique a été séparée et lavée 30 avec de l'eau et séchée0 L'acétate d'éthyle a até évaporé sous vide jusqu'à ce que la cristallisation du produit s'amorçât et le mélange a été ensuite refroidi. La filtration a donné le composé indiqué uai.s le titre (19,7 g, 52,5/â) sous forme de fines aiguilles, P.F. 151,5-152° (décomp), 4-6 5° (tétrahydro- 35 furanne), X 23/ nm (£ 14400) ,vr_.v 3250 (NH et OH lié), 2600 iuo jv a et 1725 (C02H)„ 1755 (P-lactame) et 1650 et 1520 cm""1 (CONH), ^ (D^O-bicarbonate de sodium) 2,65 et 3,0 (thiényle, complexe du proton 3^.3,7 (Cfol-H,large s), 4,62 (Cf?j-H, d, J 4,5 Hz), 4,74 (C^j-H,d, o 4,5 Hz), 5,15 (Cj^-H, large s), 5,8 (CH,20H, large 40 s) et 6,12 (CHgCONH, s). V BAD 71 02233 2081451 (Trouvé. ; C 47,4; H 4,05; N 7,-65; S .18,0; calculé pour C14H14N2°5S2 5 c 47*5; H 3,9 ; N 7,9 ; s 18,1. $j , ( c} 3-hydroxyméthyi~78- ( 2-t-hiénylaeét amido ) céph-2-èm-4-carboxyla-5 te de diphénylméthyle 0 Une solution diacide 3-hydroxyméthyl-7p~(2-thiénylacétamido)céph-2-èm-4-carboxylique (19,3 g)dans du tétrahydrofuranne exempt de peroxyde , sec (400 ml) a été traitée par un excès d'une solution à environ 10$ de diphényldiazométhane LO dans de l'éther de pétrole* Le mélange a été conservé à 22° pendant 18 heures, puis traité par du méthanol (2,5 ml) et de l'acide acétique glacial (4 ml) et les solvants ont été chassés sous vide «-Le solide résiduel a été lavé avec de l'éther de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (25-» 84 g, 91$) P J, 15 169-170° (décomp), /~a_7p + 383® (tétrahydrofuranne), ^max 236 nm (6 14100 ),V ^ (CHBr, ) 3610 (0H), 3420 (NH),1780 (p-lactame), IÏI3X j 1745 (C02R) et 1680 et 1515 cm"1 (CONH),T (DMS0-d^) 3,46 {C(2)-H, large s), 4,5 (C^j-H, dd, J 8,5 et 4,5 Hz), env» 4,8 (C^-H, et C^pH,m) 5s95 (GHgOH, large s) et 6,16 (CHgCONH, s). 20 (Trouvé î C 62,4; H 4,7; N 5,3; S 11,8 C27H24N2°5S2 exige s G 62,5; H 4,45;N 5»4; S 12,35 >). (d) 3-formyl-7P-(2°thiénylacétamido)céph-2-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle. 25 Une solution de 3-hydroxyméthyl-7P-(2-thiényl- acétamido)céph-2-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (10,41 g) dans de l'acétone fraîchement distillée (500 ml) a été agitée à 0°C et traitée par du ^éactif de Jones (6,5 ml, 1,3 équiVo), en l'espace de 5 minutes* Après 40 minutes, on a ajouté une quan-30 tité supplémentaire ( 1 ml) du réactif de Jones et après 10 minutes de plus, on a jugé que la réaction était terminée par examen à la TLC (système E) 71 02233 87 2081451 + 472° (CHC13), Xmax 285,5 nm 17800),(CHBr^ ) 3460 (NH), 2760 (CHO), 1783 (p-lactame), 1744 (COgR), 1690 (-C=C-C0) et 1680 et 1510 cm""1 (CONH), ^ (CDCl^ ) 0,72 (CHO), 2,58 (C^pH, large s), 3,18 (CHPhg) 4,50 (C^pH, large s), 4,56 (C^pH,partie 5 d'un dd J 4,5 Hz), 4,86 (C^pH, d, J 4,5 Hz) et 6,20 (CHgCONH ). (Trouvé : C 62,8; H 4,4; N 5,4; S 12,5 ^27^22^2^5^2 exige : C 62,5; H 4,25;N 5,4|S 12,35 $)« (e) 3-(trans-2-éthoxvcarbonylvinvl)-7P-(2-thiénylacétamido)céph-10 2-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle. Une solution de 3-formyl-7p-(2-thiénylacétamido )céph-2-èm-4-earboxylate de diphénylméthyle (1,34 g) dans du chlorure de méthylène (20 ml) a été traitée par une solution d'éthoxycarbonylméthylènetriphénylphosphorane (770 mg) dans du 15 chlorure de méthylène (25 ml ) l,5fo) sous forme d'aiguilles P„Fo 154,5-155° Z"«_7D + 480° (CHC13) Xmax 308 ^ (£ 23800),emax (CHBr3) 3450 (NH), 1777 (p-lactame), 1740 (COgR), 1700 et 1260 (C=C-C02R)s 1690 et 1505 (CONHy, 1620 (C=C) et 970 cm-1 (trans C=C),T2,86 et 4,11 (CH=CH, deux d, J 16 Hz), 3,31 25 (C^pH, large s), 4,49 (C^pH,dd J 9 et 4*5 Hz), 4,71 (C^pH, large s), 4,75 (C(6pH, d, "j 4,5 Hz) 6,17 (CHgCONH) et 5,81 et 8,72 (0CH2CH3, q et t)., (Trouvé : C 63,5; H 4,8; N 5,3; S 10,95; C31H28N2°6S2 30 exige : C 63,4; H 4,8; N 4,75;S 10,9 %)- EXEMPLE 8 3-(trans-2-méthylcarbonylvinyl)-78~(2-thiénylacétamido)céph-2-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle«, Une solution de 3-formyl-7B-(2-thiénylacétami-35 do)céph-2-èm-4-carboxylate de diphénylméthyle (116 mg) dans du benzène (3 ml) a été traitée par une solution de méthylcarbonyl-méthylènetriphénylphosphorane (150 mg) dans du benzène (4 ml) et le mélange a été chauffé au reflux pendant 5,75 heures . La solution organique a été lavée par de l'acide chlorhydrique 2N 43 et de l'eau, séchée et évaporée sous vide. La gomme résiduelle 71 02233 88 2081451 (186 mg) a été purifiée par chromatographie en couche mince de préparation (gel de silice HF 254+366 révélé à 5 reprises avec du benzène-acétate d'éthyle = 8sl) de façon à obtenir le composé indiqué.dans le titre (32 mg, 27$) sous forme d'une gomme , ^max 5 (CHC13) 3I8 nm (qualitatif),T(CDCl^) 3,00 et 3,86 (CH=CH, deux d, J 16 Hz), 3,12 (CHPh2), 3,27 (C^2)-H, large s), 4,47 dd, J 8 et 4 Hz) j 4,73 (G(6)-H,d, J 4 Hz), 4,69 (C^-H, large s) 6,16 (CH2C0NH) et 7,91 (COCH^h EXEMPLE 9 10 3-(trans-2-éthoxycarbonvlvinyl)-73-(2-thiénylacétamido)céph-3-êm-4-carboxylate de diphénylméthyle„ Une solution de 3-(trans-2-éthoxycarbonyl-vinyl)-7P-(2-thiénylacétamido)céph-2-èm-4-carboxylate-de diphénylméthyle (234 mg) dans du chlorure de méthylène (2 ml) a été 15 refroidie jusqu'à 0° et traitée par de l'anhydride acétique pui (une goutte) et de l'acide peracétique (0,075 ml). Après 20 minutes, on a ajouté une quantité supplémentaire (0,02 ml) d'acide peracétique0 Après un total de 70 minutes, on a dilué le mélange avec du chlorure de méthylène et on a lavé la solution organique 20 avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau et on l'a ensuite séchée et évaporée„ Le résidu a été dissous dans du chloroforme et la solution a été versée dans de l'éther de pétrole de façon à donner le sulfoxyde ù? (174 mg, 76$) sous forme d'un solide amorphe, "C (DMSO-d^) 1,41 (NH,d, J 9 Hz), 25 2,17 et 3,67 (CH=CH , deux d, J 16 Hz), 3,95 (C(7)-H, dd, J-9 et 4,5 Hz), 4,94 (Cj6j-H, d, J 4,5 Hz), 5,55 et 6,41 (C(2pCH2, AB-q, J 18 Hz) , 5,85 et 8,74 (OCH^H^q et t) et 6,09 (CHgCONH). Le spectre p.m.r., a montré la présence d'environ 10$ d'un composé A2. 30 Le sulfoxyde (117 mg) dans du chlorure de méthylène (2,5 ml) a été refroidi jusqufà-20° et traité par une solution de PBr^ (79 mg) dans du chlorure de méthylène (0,7 ml) « Après 22 minutes le mélange a été dilué avec davantage de chlorure de méthylène et lavé avec du bicarbonate de 35 sodium aqueux et de l'eau et séché et évaporé sous vide. Le résidu (100 mg) a été trituré avec du méthanol de façon à donner un solide de teinte jaune pale* Cette matière possédait un spectre pBm„ro très similaire à celui du produit authentique, révélant seu-lement la présence de traces d'impuretés A 40 Les résultats biologiques de certains des com 71 02233 69 2081451 posés préparas dans les exemples sont indiqués dans le tableau 5 annexé au présent mémoire. Exemples pharmaceutiques A. Comprimé 5 a) acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-vinylcéph-3-èm-4- ont été mélangés ensemble et granulés avec une pâte aqueuse à 10% de (d). On a fait passer les granules à travers un 15 tamis a mailles de 1,40 mm , puis on les a séchés jusqu'à poids constant et on les a retamisés à travers un tamis à mailles de 1,0 mm, On a ensuite lubrifié les granules en les mélangeant à (e) et on les a ensuite comprimés à concurrence de 400 mg par comprimé en se servant de poinçons convenables„ 2C Si cela se révèle nécessaire, les compri més obtenus peuvent être enrobés, par exemple, d'un enrobage constitué d'une pellicule classique aisément soluble, B- Capsule 25 acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétat:iido)-3-vinylceph- 3-èm-4-carboxylique 250 mg * Aérosil composit :m 3 mg On a mélangé les poudres sèches les unes 30 aux autres de façon homogène et on les a réparties dans des capsules en gélatine dure bien remplies, de façon à ce que chacune des capsules contienne 250 mg d'ingrédient actif. 10 e) stéarate de magnésium carboxylique b) mannitol c) amidon de pommes de terre d) amidon de maïs 250 mg 75 mg 46 mg 25 mg 4 mg Les ingrédients secs (a), (b), et (c) 35 je Un mélange bioxyde de silicium/amidon disponible chez la société Bush, Beach et Gent de Karlon House, Loyd's Avenue, Londres E.Co3 * TABLEAU A Type Exeinpl e Uréthane jF^DCH.-,?!! Nom usuel et analogues» etc. Uréthane jrasr»» — HNCOCfCH, k »s J ~> 0 Uréthane !HN£CCHPh; ! g- benzyl oxy carbonyle }1p-méthoxy t-butoxycarbonyle i diphénylméthoxycarbonyle Uréthane j HNCC- \ 1 -adamanty] 1-adamantyloxycarbonyle 0 'i Arylméthyle j HNGPh i i 3 11 rityle Sul phényle NO. HN-S- j o-nitrophénylsulphényl, ! "" £-nitro~ ! Procédé usuel dfélimination HBr/AcOH (pur) ,0F-COOH .(pur). , HBr 1iq„ à -80°C Acide dil. o ro ro \ >l CF^COOH (pur) HC.1 dil»etc. H CI dil„ •~o o AcOH + H20 HCi dil. HC1 dil, Nal ou Na2S2°3 pH 2-4 ro o 00. \Sl TABLEAU A (suite) h-* Enamine /N-L . CH f ! t R p-dicarbonyle R=OEt acétoacétate d'éthyle R=GH3 acétylacétone R=Ph benzoylacétone R=OMe acétoacétate de méthyle R=C2Htj propionylacétone et nombreuses autres p-dicétones Acide labile à divers degrés AcOH ou HCX dil. etc. ^N=CH Arylmé- uq ' thyXène -JjJ Anile (similaire à p-dicarbonyle à partir de salicylaldéhyde 5-chlorosalicylaldéhyde 3,5-dichlorosalicylaldéhyde 2-hydroxy-l-naphtaldéhyde 3-hydroxy-pyridine-4-aldéhyde HC1 dil. acide formique Onium NH^+ Base Uréthane HN.CO.OCH2CC13 P,P,p-trichloroéthoxycarbonyle 1 Agents réducteurs par exemple Zn/ acide acétique o r\j> ro u-î vjg vO ro o co m-4> VJ1 71 02233 92 2081451 TABLEAU 1 CH- (I) scl NaHCO„ CH=GH, cooc(ch3)3 1d 15 h2n- K^, -ch=ch COOC(CH ) 3 3 RCOOH D i cyclohexylcarbodiimide 20 25 RCONH o (ii) CH=CH COOC(CH ) 3 3 Notes relatives au tableau 1 ± Inflexion T Lavage à l'acide omis A Lavage au NaHCO^ remplacé par lavage avec tampon au phosphate 30 0,2 M pH7(50 ml) 3= Lavages au NaHCO^ et au HC1-2N omis tous deux Exemple R. TABiiEAU 1 (suite) mmoles de (I' et de RCO^H 13b (i) ' p-nitrobenzyle 13b (ii) benzyle 13b (iii) benzylthiom.'thyle 13b (iv) benzoyle 13b (v) p-triphénylmnthyl- aminobenzyle + . 13b (vi) phénylthiométhyle 13b (vii) cyanométhyle 13b (viii) D-a-forrnyloxybenzyle A 13b (ix) D-a-dichloroacétoxy- benzyle + 13b (x) bromom'thyle 13b (xi) DL-n-t-butyloxycarbonyl- benzyle 2,5 3,5 3 3 3,5 3,5 3,5 1 2,66 5 3 % de rende ment pondéral en (II) „ nm max el> 1 cm h-* o ro ro u' 92 88 70 90 90 90 97 92 103 100 89 281 à 282 293 294,5 f257,5 1288 251 276 * 247 293 293 293,5 293 294 293,5 432 232 317 335 330 184 144 219 329 409 284 233 335 264 ro o co !—* 4> 71 02233 o/. . 2081451 TABLEAU 2 10 rconh. ch=ch, cooc(ch ) 3 3 CF GOOH-\jx Anisole (II) (TFA) (An) 15 Dans l'exemple 13 20 25 H n »t it îî M RCONH- 0 f JL :o=ch. (ni) cooh (c)(1) R est p-nitrobenzyle (2) R est benzyle (3) R est benzylthiométhyle (4) R est benzoyle (5) R est phénylthiométhyle (6) R est cyanométhyle (7) R. est D-n-formyloxybenzyle (8) R est D-a-hydroxybenzyle (9) R est 5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyle 30 35 Exemple mmoles 1 de XI ml de TFA An % de rendement en crist, III TABLEAU P.F. 2 (suite) *b8x ™ (t) L RP (système C) 13(c)(1) 2,45 12 3 63 210-217° 280 (18 650) + 14,3 ° 1,56 I3(c)(2) 3,02 14 3,5 27 164-168° 289,5 (13 800) - 7,1° 1,33 13(c)(3 ) 2,93 12 3 60 85-86° 292 (14 400) - 52,3° 2,30 13 (c)(4) 2,65 12 3 41 152-162° 258 (14 300) -15,9° 2,42 284 (13 250) 13(c)(5) 3,10 14 3,5 77 96-98° 251 (9 650) -18,2° 1,69 291 (14 900) 13 (c)(6) 3,32 14 3,5 72 201-209° 290 (15 800) -21,4° 0,21 13 ( c ) ( 7 ) 2,52 12 3 61 124-129° 291 (11 900) -'46,7° 1,76 * 13 ( c ) ( 8 ) 1,10 5 1 77 - 290 (11 300) -60,8° 0,84 13(c)(9) 4,51 16 4 95 138-139° 282,5 (14 400) -21,6° 0,19 k-> o ro ro •o' V;' vû \j1 * Avec étalement de Rp 1,76 à Rp 0,84 ro o co t-* *-n 71 0223 7 96 2081451 TABLEAU 3 Spectres infrarouges de 10 RCONH dans du Nujol en cm' -1 i COOH -CH=CH, (iii) Exemple nh Azétidin-2-one co2h conh R 13 (c)(1) 3275 1780 1710 I664 et 1531 1514 et 1341 (N°2) 13(c)(2) 3260 1770 1700 1650 et 1530 13(c)(3 ) 3302 1780 .1730 1658 et 1540 13(c)(4) 3270 1754 1720 1660 1680 (c6h5c0) 13(c)(5) 3252 1760 1711 1642 et 1520 13(c)(6) 3300 1770 1728 1668 et 1557 2294 {c—n) 13 ( c ) ( 7 ) 3315 1778 1710 1680 et 1540 1728 (ocho) 13 ( c ) ( 8 ) env. 3300 1760 1695 1695 et 1505 13(c)(9) 3261 1750 1745 1697 et 1524 15 20 25 30 35 40 71 02233 97 2081451 TABLEAU 4 Les spectres de p.irur„ en solution Me2S0-dfo de RCONH- N „CH=CH, (iii) t COOH en valeurs T Constantes de couplage( J)en Ha indiquées entre parenthèses). Exemple CH=CH„ CH=CH dd ^ 2 doublets 13(c)(1 ) 3,05 4,40(17), 4,67 (11 et 17) (11) 13 ( c ) ( 2) 3,05 4,40(18), 4,68 (11 et 18) (11,5) 13(c) (3 ) 3,04 4,39(17), 4,67 (11 et 17) (11) 13 ( c ) ( 4 ) 3,00 4,36(18), 4,65 (11,5 et 18) (11,5) 13 (c) (5) 3,05 4,40(18), 4,68 (11 et 18) (11) 13(c)(6) 3,02 4,37(18), 4,65 (11 et 18) (11) 13(c)(7) 3,08 4,38(18},4,70 (11 et 18) (11) 13 ( c ) ( 8) 3,04 4,40(18), 4,67 (11 et 18) (11) 13(c)(9) 3,02 4,37(17,5), 4,65 (11 et 17,5) (11) 15 20 25 30 35 40 ■f" o VO Vl VO o ro vtl ro o m vn m o rv ■p- o. H VO a* X H- H VO O vO H VO O 00 M VO O ' VJO O o ; VO o vn H1 VÏJ O -P~ t-1 Vo O VO h-1 VO o ro M VO O H t—1 H a* t—1 o o vn CT" iV) cr" Aiii lfc Composé M vn C ro O %• 00 j_ *• cr M » O r ro vn O •» I-1 ON a ro H ro VI (-■ ON O *a H O o %• o -F~ t—' w On O s» ■F- H %• N) VJl O «s ON Staph» aureus 604 o •t.* G- TO *• vi o «e ro o V. ro O ro o «0 o o «e O -p- (—1 To VI. O H o s* •F" O «e o ro O V® O 00 O 'B VO o %• o Oo O V H1 ON O e* o CD Staph» aureus 663 0 03 3 ! Hj to h-1 K) Vl o V vjn M \e a t—' «c cr ro o te VI M a> ■F" VO *n H -^\ O Vt) VI o H* (—' v ON CD o ro o t* VwTl Staph » aureus. ' 3452 ro H K) VTl «'S O *• VI 5 ro a *0 ro ro o Vl CD •F~ VO «• I-1 /■V O «0 Vl O «a ro H «e ON I—1 ro o vn Staph« aureus 11127 ro VI O ro ro Vl O ON ro Strep. faecalis 850 v ro Vl O H N) Vt "V ro Vl O vo M cr ro ro un O ro vi o ro Vl O W VI O -N/ ro VI o ro VI O "w" VI O 00 ro VI o ON ro o-ro E. coli 573 O : •i 03 3 K) Vl O VO H v ro vi O VO h" VJ H ro vn o ro VI o m Vl o ro vx o ro VI o V ro VI O V ro vi O H ro VI H M Vl ON ro CD S. typh 8O4 1 » as OT 03 C+ . H* 1 Hj ro vn O H N) vn H a H O CD s/ ro vn O ro Vl o ro VI o ro VI O VO H ro VI O a ro ■F- V-> I-1 00 VO H Pr. mirab 431 m en cfl 05 h-o- cd p-' h- t-1 £ et h* o 3 cd ts c+ c cr (d 1-3 >• tu t-1 rc > d : ro ro u! w •.o 00 r>o o cd !_a ■4> ul m vjo o ro vn ro o vi ta ■f-cr tu VJ cr B2b Blc Composé ro vn ro «• vn K) VJ1 Vx) «e H Staph« aureus 604 ro Vi ■on 0,6 12,5 0,1 Staph» aureus 663 M ro H o 00 Staph. aureus 3452 M ro H O V*) M Staph. aureus 11127 ro M O H a •P" Strep. faecalis 0D vn O -F- VJ M VO M 00 E, coli 573 ■F- 00 ■P" 03 S. typh 804 CD -P- /s o \.n ■P" Pr. mirab 431 en 03 B i t) o en F-et F* h} 0 03 3 1 a 03 Ct F-hj t?d uj en 03 F- P-CD Q* F* h £ et F* o î3 (0 n et c c CD i-3 > p tn it» c; en C F-et (D o t\3 ro v_\ vC ro o CD !-* 4> u1 !•— 71 02233 100 2081451 revendications 1-Composés de formule générale ! S- r nh ch=c. 'r ît cooh 1 3 4 dans laquelle R est un groupe acyle carboxylique en R-^ et R qui 5 peuvent être identiques ou différents , représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique.,cycloaliphatique., aromatique ou araliphatique non substitué ou -substitué ainsi que les dérivés non toxiques de ces composés., notamment les sels de bases inorganiques tels que les sels de métaux alcalins ou les sels d'ad-10 dition avec des acides . 2-Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R^ et R^ sont chacun un groupe alkyle ,notamment un groupe alkyle inférieur tel que méthylt, éthyle, isopropyle ou n-propyle, ou un groupe aryle , 15 3-Un composé choisi parmi l'acide 7fi -'2-thiénylacétamido )- 3-vinylcéph-3-èm-4-carboxylique „ l'acide 7^-(2-thiénylacétamido) -3-(prop-l-énylcéph-3-èm-r-carboxylique ,l'acide 7 fi-(2-thiényla -cétamido)-3-(but-l-ényl)céph-3-ér^-4-carboxylique, l'acide 7/^-phéno-xyacétamido-3-vinylcéph-3-èm-4- ^arboxyligue, 1 ' acide 7fi> -phénylacé-20 tamido-3-vinylcéph-3-èm-4-carbox/iique, l'acide 7/^ -phénylthioacé-tamido-3-vinylcéph-3-èm-4-carboxylique,1'acide 7 fi-benzylthiocéta-mido-3-vinylcéph-3-èm-4-carboxylique, l'acide J /3-phénylglyoxamido-3-vinylcéph-3-èm-4-carboxylique, l'acide 7 fi-cyanoacétamido-3-vinylcéph-3-èm-4-carboxylique et l'acide 7 fi - (_g-nitrophénylacéta-25 mido)3-vinylcéph-3-èm-4-carboxylique. 4-Composés de formule générale .r -chc0nh il o -N cooh ch-ch; ii 2 caractérisés en ce que R est un radical phényle; phényle substitué par un halogène, un groupe hydroxy, alkyle inférieur, 71 02233 101 2081451 10 nitro,amino,alcanoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkyl inférieur mercapto ; un groupe hétérocyclique à 5 ou b chaînons contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène,ou un groupe naphtyle et en ce que X1 est un radical amino, amino substitué, hydroxyle ou hydroxyle substitué, ainsi que leurs dérivés non-toxiques . 5-Un composé choisi parmi l'acide J-(D-2-amino-2-phcnylacé-tamido)-3-vinylcéph-3-èm-4-carboxylique, 1 'acide 7"ï>L-2-arnino-2- (2-naphty]^acétamido_J7"-3-vinylcéph-3-èm-4-carboxylique et I ' acide 7 £>- (D-2-f ormyloxy-2-phénylacétamido)-3-vinyleéph-3-èin-4-carboxylique . 6-Composés de formule o r' j3 HN- S r u N // COOH CH=CH. dans laquelle R possède les significations indiquées dans la re- i 3l b 15 vendication 4 et R et R pouvant être identiques ou différents sont des groupes alkyle en j ainsi que les sels de ces composés . 7-Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé suivant l'une quelconque des revendications 20 précédentes en association avec un véhicule ou excipient pharina -ceutiaue . S-Composés de formule générale : CH=C • COOH r "r ( IX) dans laquelle R^ et R^ possèdent les significations indiquées dans 25 la revendication 1 et Z est S ou S —^ 0 -ou ^-}, et les dérivés de ces composés . 9-Un composé choisi parmi le 7^ -amino-3-vinylcéph-3-èm-4-car- boxylate de diphénylméthyle ,1e p-toluènesulfonate hydrogéné de 71 02233 2081451 7/^-amino-3-vinyl-céph-3-èm-4-carboxylate de t-butyle et le chlorhydrate de 7$-amino-3-vinylcéph-3-èm-4-carboxylate de 2,2,2 -trichloroéthyle . 10-Procédé de préparation d'-un composé de céphalosporine de formule s -, r1nh o -n. ch=c e" r g00h 1 3 4 dans laquelle R est un groupe acyle carboxylique et R^ et R ,qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène ou un substituant, caractérisé en ce que (A) on fait réa-10 gir notamment à une température de -30° à j- 100°C un composé de formule z -i—r r^nh 0 ch=pr- c00r dans laquelle R est un groupe acyle carboxylique, R est de l'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, Z est^> S, 15 ou>S 0(ùC- ou/9- ) et R est un groupe substituant organique, sur un composé carbonylé de formule ^ 4 R-.C0.RH "5 4 dans laquelle Rv et R possèdent les significations précitées , ou bien 20 (B) on fait réagir un composé de formule z —r > l^-nh 0 -S -n cho coor 6 dans laquelle R^ , Z et R possèdent les significations précitées 71 02233 103 2081451 sur un phosphorane ylide de formule R„P C 'j A ■r dans laquelle R , R-' et R possèdent les significations précitées ou bien (C) on acyle un composé de formule 10 15 15 25 «r -n i i •ch=c r . coor (dans laquelle Z, R3, R^ et R° possèdent les significations précitées )si on le désire sous forme d'un sel d'addition avec un acide avec un agent acylant correspondant à l'acide R^COOH après quoi, si cela s'avère nécessaire, on met en oeuvre n'importe lesquelles des réactions (D) suivantes : (i) conversion d'un isomère en isomère JX désiré, (ii) élimination de tous les groupes protégeant n'importe quels groupes amino ou carboxyle et (iii) réduction d'un composé ou Z est *^3—> 0 20 ou^ SO^ de façon à former le composé où Z -^3. 11-Un procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que R est un groupe alkyle ,notamment n-butyle,aralkyle ou aryle , notamment phényle, ou un tel groupe substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes nitro, groupes cyano, groupes amino, groupes acyle ou groupes acylamido . 12-Un procédé suivant la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce que la réaction (A) est effectuée dans un hydrocarbure halo-géné, un hydrocarbure, un éther acyclique ou cyclique, du sulfoxyde de diméthyle ou un amide . 13-Un procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que dans la réaction (B) R est un radical alkyle en C^-C-^q , cycloalkyle en Cc ou C. , aryle ou di(alkyl inférieur )amino . o o 14-Un procédé suivant la revendication 10 ou 13, caractérisé -z en ce qu'au moins un des groupes R et/ou R est un groupe électronégatif . 15-Un procédé selon l'une quelconque des revendications 10, 13 ou 14 , caractérisé en ce qu'il est réalisé dans un nydrocar- 71 02233 104 2081451 bure halogène, un hydrocarbure, un éther cyclique ou acyclique, un amide ou 1'hexaméthylphosphoramide . l6-Composés de formule générale r8hh y r=T i i gh=pr- 0 coor 5 dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe acyle carboxylique R ,* Z est-^-S, ou->S -7 0 j R est un groupe organique substituant et R est de l'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle . 17-Un procédé de préparation d'un composé de formule géné- 10 raie k8nh o -n ch=pr-, coor dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe acyle carboxylique R"*", Z esf>S ou^>- S 0; R est un groupe organique substituant et R^ est de l'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction 15 carboxyle, caractérisé en ce que l'on retire un proton acide d'un composé de phosphonium contenant un cation de formule r1nh 0' / ch2 ^r3 coor ,1 r,6 dans laquelle R ,R , Z et R possèdent les significations précitées . 20 l8-Composés de formule générale z r8nh / -n ch2y 0 c00r 15 71 02235 105 2081451 r- dans-laquelle R" est de l'hydrogène ou un groupe acyle carboxjrli-que R1, Z est>S ou>3 —^ 0; Y est - ou -P0(CR)2 où R est un groupe organique substituant , R° est de l'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction cari oxyle. D 19 -Un composé choisi parmi l'iodure de f~-4-diphénylmethoxy- carbonyl-7^) -(2-thiénylacétamido)-céph-3-èm-ylméthyl^-triphényl-phosphonium, le bromure de /^"4-diphénylméthoxycarbonyl-7/3 - (2-thiénylacétamido)-céph-3-èm-3-ylméthyl^7-triphénylphosphonium , le chlorure de /~4-diphénylméthoxycarbonyl-^/3 -(2-thiénylacéta-1° mldo)céph-3-èm-3-ylméthyî7-triphénylphosphonium, l'iodure de /~4-dip'nénylméthoxycarbo iyl-7/3 - (2-thiénylacétamido)céph-3-èm- 3-ylméthyl_7"-tri-n-butylphosphonium, le 1/3 -oxyde de bromure de /3~diPh®nylraéthoxycarbonyl-7^ -(2-thié..ylacétamido)céph-3-èm-3-yln,éthyl_7-triphénylphosphoniiam, le chlorure de /5~-diphénylmétho-xycarbonyl-'j^ - (2-thiénylacétamido )céph-3-èm-3-ylméthyl7-triphényl-phosphonium, le /^-diphénylméthoxycarbonyl-^ - (2-thiénylacétamido) céph-3-èm-3-ylméthy\J-phosphonate de diéthyle, le bromure de /"~4-diphénylméthoxycarbonyl-l/b~(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-3-ylméthyl_7^-tri-n-butylphosphonium, le 1/3-oxyde de bromure de l— 7/6 -formamido-4-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonyl)céph-3-èm-3-ylméthylJ7" -triphénylphosphonium, le 1/3 -ov^-de de bromure de / 4-t-butoxycarbonyl-7/? -formamidocéph-3-èm-3-ylniéthyl_7-triphényl-phosphonium, le 1/3 -oxyde de bromure de / 7/3 -phénylacétamido-4-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)céph-3-èm-3-ylméthy l_/-triphényl-25 phosphonium, le bromure de /_ 7/3 -phénoxyacétamido-4-(t-butoxy-carbonyl )céph-3-èm-3-Jrli-iéthyl^/ -triphénylphosphonium, le oxyde de bromure de /JT/3 -phénoxyacétamido-4-(t-butoxycarbônyl) céph-3-èm-3-ylméthyl_7-triphényl phosphonium, le bromure de phénylacétamido-4-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)céph-3-èm-3- y lméth;^7-triphényl phosphonium, le bromure de -f ormarnido- 4-(t-butoxycarbonyl )-céph-3-èm-3-ylméthyl^-triphénylphosphonium, le bromure de i 35 ylmétî iyi/- triphénylphosphonium, le bromure de / 7/3 -phénoxy- acétamidc-4-diphénylméthoxycarbonylcéph-3-èm-3-ylméthyl/r -triphénylphosphonium, le bromure de -formamido-4-diphénylméthoxycarbonyl- céph-3- S'Tî-3-ylniéthyl ~J~- triphényl phosphonium, 1 ' aoiâe 3-(diméthoxyphosphinylméthyl)-7/3-(2-thiénylacétamido)céph-3-èm-^0 4-carboxylique et l'iodure de -(D-2-t-butoxycarbonyiamino- 20 r BAD ORIGINAL ! 71 02233 106 2081451 2-phényl-acétamido)-4-t-butoxyearbonyleéph-3-èm-3-ylniéthyl /-triphényl pho s phoni um. 20-Un procédé de préparation d'un composé de formule générale R NH COOR ,8 5 dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe acyle carboxylique R1 ; Z est>S oii^S > 0; Y est - PïL ou PO(OR) où R est un /t ^ groupe substituant organique, et r° est de l'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale R1NH- 10 CH2Hal goor ,1 t. 6 dans laquelle R ,R et Z possèdent les significations susindiquées et Hal est du chlore, du brome ou de l'iode, avec un composé nuclêophile contenant du phosphore .