FR 2100841 A1 19720324 FR 7123668 A 19710629 71 23668 i 2100841 La présente invention a pour objet de nouveaux esters de N-[(N-cyanoalkyl-N-nitroso)aminojamino-alcools, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. 5' L'invention concerne plus particulièrement les composés répondant à la formule générale I 10 r, no r-1 3^ l 11 *4 « - n - c - cn (i) L dans laquelle R^ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4.atomes de carbone et soit 15 R^ représente un groupe -(R^)-CH2-X et R^ représente un groupe -(R^)-CH^ ou -(R(-)-CH2-X dans lesquels R^ représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone et X représente le groupe -0N02 ou un groupe -OCORg dans lequel Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 20 atomes de carbone éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor ou de chlore, soit R^ et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule II ou III , (CffJ 25 / \ s V -N^j-09-x J-(R?)q-x ? (II) (III) 30 dans lesquelles X a la signification déjà donnée, R^, représente - un groupe alkylène contenant de 1 à 3 atomes de carbone, p représente le nombre 4, 5 ou 6 et q signifie 0 ou 1, avec la condition cependant que dans les composés de formule III, X ne se trouve pas sur un atome de carbone voisin de l'atome d'azote 35 lorsque q signifie 0, ainsi que les sels que les composés de 71 23668 2 2100841 10 formule I dans laquelle R^ et Rg représentent chacun un groupe alkyle et R^ et R^ représentent ensemble un cycle de formule II forment avec des acides organiques et minéraux, et les sels que les autres composés de formule I dans laquelle R^ et R^ représentent ensemble un cycle de formule II forment avec des acides organiques faibles. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I a) on nitre des composés de formule IV ro a r. O-. I 11 ta - n - c - cn (ïv) R9 *2 15 dans laquelle R^ et R2 ont les significations déjà données, A représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitroso, et soit Rg représente un groupe -(R^)-CH2-Y et R^ représente vin groupe -(R^)-CH^ ou -(R^)-CH2~Y dans lesquels R^ a la signification déjà donnée et Y représente le groupe hydroxy ou un groupe -OCOR^ dans lequel Rg a la signification déjà donnée, soit Rg et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule II' ou III' 20 25 r~\ * ■ ^y~",7,q-y (ii') (iii') dans lesquelles Y, R^,, p et q ont les significations déjà 30 données, avec les conditions que lorsque Y représente un groupe -0C0R-, A représente un atome d'hydrogène, et lorsque q signifie 0, Y ne se trouve pas sur un atome de carbone voisin de l'atome d'azote. On effectue la nitration au moyen des agents de nitra-35 tion courants, comme par exemple l'acide nitrique fumant ou concentré, ou,de préférence, un mélange d'acide nitrique ou d'ion 71 23668 3 2100841 nitrate métallique avec l'anhydride d'un acide carboxylique contenant- de 3 à 8 atomes de carbone, en particulier avec l'anhydride acétique. La température de la réaction est de préférence comprise entre -70 et 50°, plus particulièrement entre -15 et 5 20°. Comme solvant on utilise avantageusement l'agent de nitration en excès, de préférence un excès de l'anhydride d'acide carboxylique ou un mélange d'acide et d'anhydride d'acide carboxylique. On peut si on le désire utiliser d'autres solvants organiques inertes, tels que des éthers cycliques, 10 en particulier le tétrahydrofuranne. L'agent de nitration, la température de la réaction et le solvant ne sont pas déterminants, b) on fait réagir en milieu non-acide ou faiblement acide, des composés de formule IV' 15 R8 f° fl (IV') y - n - ç - cn dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données 20 et soit Rg représente un groupe -(R^)-CH20H et R^ repré sente un groupe -(R^)-CH^ ou -(R,_)-CH20H dans lesquels R^ a la signification déjà donnée, soit" Rg et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule II " ' ou III' " 25 _ ^(cvP^ OH 30 dans lesquelles R^,, p et q ont les significations déjà données, le groupe hydroxy ne devant cependant pas se trouver sur un atome de carbone voisin de l'atome d'azote lorsque q signifie 0, avec des composés de formule V 35 r6 -co - z (v) 71 23668 4 2100841 dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe -O-CO-Rg et Rg a la signification déjà donnée, ce qui donne les composés de formule Ib S «0 n - n - c r'it^ r * - n - ç - cn (lb) 2 dans laquelle R^ et Rg ont les significations déjà données 10 et soit R^ représente un groupe -(R,.)- CHgOCORg et R^ représente un groupe -(R^)-CH^ ou - (R,-)-CH20C0Rg dans lesquels R^ et Rg ont les significations déjà données, soit R^ et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule II'' ou III'' _î\I/t~(V~0C0R6 ( .y~(R7)a"0C0R6 I 20 (II") (III") dans lesquelles Rg, R^., p et q ont les significations déjà données, le substituant-OCORg ne devant cependant pas se trouver sur un atome de carbone voisin de l'atome d'azote lorsque q signifie 0. 25 On effectue l'acylation en milieu non-acide ou fai blement acide afin d'éviter la cyclisation du produit final. En utilisant comme agent d'acylation un anhydride d'acide carboxylique non-halogéné, qui donnera un acide faible pendant la réaction, il n'est pas nécessaire de prendre des 50 précautions particulières. Cependant, lorsque l'agent d'acylation est un anhydride d'acide halogéné ou un halogénure d'acide non substitué ou substitué par un halogène, qui donnera au cours de la réaction un acide organique fort ou un acide minéral, il est nécessaire de maintenir le milieu réactionnel 35 neutre ou basique en utilisant un agent accepteur d'acides 71 23668 5 2100841 organique ou minéral, tel que la pyridine ou le bicarbonate de sodiumi La température de la réaction n'est pas déterminante mais est de préférence comprise entre -10 et 30°. L'emploi d'un solvant n'est pas nécessaire, mais on préfère utiliser 5 un solvant inerte non-acide, en particulier un alcane inférieur halogéné contenant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que le cîilorure de méthylène. Lorsqu'on utilise comme agent d'acylation vin anhydride d'acide non-halogéné, celui-ci peut être utilisé en excès comme solvant. 10 Les composés de formule I peuvent ensuite être isolés selon les méthodes habituelles, par exemple par évaporation. On peut, si on le désire, transformer les composés de formule I dans laquelle R^ et Rg représentent chacun un groupe alkyle et R^ et R^ représentent ensemble un cycle de formule II en leurs 15 sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Les composés de formule I dans laquelle R^ et R^ ne représentent pas tous deux un groupe alkyle ont tendance à se cycliser sous l'action des acides forts ; on peut cependant transformer de tels composés de formule I dans laquelle R^ et R^ représentent 20 ensemble un cycle de formule II en leurs sels, par réaction avec des acides organiques faibles. Les composés de formule IVa h a h • 25 XN - À - y\ CN (IVa) pi 9 2 dans laquelle Rg, R^ et A ont les significations déjà données 30 et R-j^ et R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, A signifiant l'hydrogène lorsque Y représente le groupe -0C0R^-,sont des composés nouveaux. Ils font D /préparation/ partie de la présente invention, de même que leur procédé dë7 Pour préparer les composés de formule IVa selon le 35 procédé de l'invention, a) on nitrose des composés de formule IVb 71 23668 6 2100841 p8 ? N - N - C - CN 5 h dans laquelle R£, R^, Rg et R^ ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule IV'a 10 b8 f Pi > - J. - C - ON (IV'a) K R' 9 *2 dans laquelle R^, R^, Rg et R^ ont les significations 15 déjà données. On opère selon les méthodes habituelles en utilisant de l'acide nitreux préparé in situ, par addition d'un nitrite de métal alcalin au composé de formule IVa dans un solvant aqueux acide. Comme solvant on utilise de préférence l'eau, 20 mais on peut éventuellement utiliser une solution aqueuse d'un solvant organique miscible à l'eau, tel qu'une cétone de formule R£ -CO-R^, dans laquelle R| et R^ ont les significations déjà données, ou un alcanol inférieur. Pour acidifier le solvant on peut utiliser tous les acides organiques ou 25 minéraux solubles dans l'eau, de préférence l'acide chlorhy-drique, sulfurique ou acétique. La température de la réaction est avantageusement comprise entre -15 et 20°, de préférence entre -10 et 15°. On peut ensuite isoler les composés de formule IV'a selon les méthodes habituelles, par exemple 30 par extraction et évaporation du solvant. 0) on fait réagir les composés de formule IVb avec les composés de formule V en milieu non-acide ou faiblement acide, ce qui donne les composés de formule IV"a 35 (formule IV"a voir page suivante) 71 23668 7 2100841 r1, S?, N H I N n H' C - CN S H1 2 (IV"a) dans laquelle R|, Rg, R^ et Rj^ ont les significations déjà données. On procède comme décrit plus haut sous b). T) on fait réagir -dans un solvant acide aqueux et en présence d'un anion cyanure, des composés de formule VI R8 \nmh2 (VI) 9 dans laquelle Rg et R^ ont les significations déjà données, avec des cétones de formule R^ -CO-Rg dans laquelle R| et Rg ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule IVb. On prépare avantageusement 1'anion cyanure en dissociant un cyanure de métal alcalin dans le solvant utilisé pour la réaction. Les conditions de la réaction sont celles déjà décrites sous a). Pour la préparation des composés de formule IV'a, il est souvent avantageux de mettre directement en jeu le produit de la réaction des composés de formule VI avec les cétones, en utilisant le même solvant que celui utilisé sous y). Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de produits connus ou selon des procédés analogues à ceux décrits dans la présente demande. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures 71 23668 8 2100841 sont toutes exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 Ester nitrique de la 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(l-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]pipérazine A un mélange de 11,9 ml d'anhydride acétique et 5 de 3,95 ml d'acide nitrique à 90 % refroidi à une température comprise entre -10 et -5°, on ajoute goutte à goutte pendant environ 6 minutes, tout en agitant, une solution de 6,42 g de 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine dans 2 ml de tétrahydrofuranne. 10 On verse le mélange ainsi obtenu sur un mélange d'eau et de glace contenant un excès d'une solution aqueuse d'ammoniac. On sépare par filtration le produit cristallin ainsi obtenu, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite. On triture ensuite le résidu solide avec de l'éther, 15 puis on filtre les extraits réunis et on les évapore partiellement. On ajoute de l'heptane, ce qui fait précipiter l'ester nitrique de la 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine qui fond à 58-60° ; son maléate fond à 105-106°. 20 Lorsqu'on remplace la 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(l- cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine par les produits de départ indiqués ci-dessous, on obtient les composés de formule I suivants : 25 Produits de départ de formule IV Composés de formule I 30 1-(2-hydroxyéthyl)-4-(N-cyanométhyl-N-nitroso-amino)-pipérazine Ester nitrique de la l-(2-hydroxyéthyl)-4-(N-cyano-méthyl-N-ni troso-amino ) -pipérazine (le maléate fond à 110-112°) 1-[N-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-4-hydroxy-pipéridine Ester nitrique de la 1-[N-(I-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino] -4-hydroxy-pipéridine 35 1-[N-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-4-(2-hydroxy-éthyl)-pipéridine Ester nitrique de la 1-[N-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-4-(2-hydroxyéthyl)-pipéridine 71 23668 2100841 2-^N-[n-(1-cyanoéthyl)-n-nitroso-aminoj-N-(2-hydroxy-éfchy 1 ) amino^ - éthanol 2-['N-(N-cyanométhyl-N-nitroso-amino)-N-éthyl-amino]-éthanol Ester dinitrique du 2-£n-[N-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino ] -N- (2-hydroxyéthyl ) aminoj-éthanol Ester nitrique du 2-[N-(N- -cyanométhyl-N-nitroso -amino)-N-éthyl-aminoJ-éthanol 10 15 20 25 Exemple 2 Ester acétique de la l-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(l-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine A une solution de 1 g de 1-(2-hydroxyéthyl)—4-[N-(l-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine dans 10 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,5 g d'anhydride acétique à une température de 5°. On ajoute le mélange ainsi obtenu à 30 ml de chlorure de méthylène et on lave la solution ainsi obtenue avec une solution à 10 % de carbonate de sodium. On sèche la phase organique et on l'évaporé, ce qui donne l'ester acétique de la 1- (2-hydroxyéthyl )-4-[N-( 1-cyanoéthyl)-fini troso-amino]-pipérazine sous forme d'une huile de couleur jaune pâle. Lorsqu'on remplace la 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine par les produits de départ indiqués ci-dessous, on obtient les composés de formule I suivants : Produits de départ de formule IV' Composés de formule I 1-[N-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-4-hydroxy-pipéridine 1-[N-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino ]-4-(2-hydroxyéthyl)-pipéridine 2-£N-[N-(1-cyanoéthyl)-N- nitroso-amino]-N-(2-hydroxyéthyl )-aminoj -éthanol Ester acétique de la 1-[N-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino ]-4-hydroxy-pipéridine Ester acétique de la 1-[N-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino ]-4-(2-hydroxyéthyl)-pipéridine Ester diacétique du 2-fN-[N-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino ]-N-(2-hydroxyéthyl)-amino^-éthanol 30 35 71 23668 10 2100841 2-[N-(N-cyanométhyl-N-nitroso-amino )-N-butyl-amino]-éthanol Ester acétique du 2-[N-(N-cyanométhyl-N-nitroso-amino)-N-butyl-amino]-éthanol 5 En suivant le même procédé mais en remplaçant l'anhydride acétique par une quantité équivalente d'anhydride trifluoro-acétique et en ajoutant un excès de pyridine pour fixer l'acide libéré au cours de la réaction, on obtient l'ester trifluoroacétique de la 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(l-10 cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine. Exemple 3 Ester nitrique de la l-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(2-cyano-isopro-pyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine a) 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(2-cyano-isopropylj-N-nitroso-amino]-15 pipérazine On acidifie une solution de 5*8 g de 4-amino-l-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine dans 15 ml d'eau avec 3*8 ml d'acide chlorhydrique concentré et on ajoute, à une température de 5°, 2,66 g de cyanure de potassium dans 10 ml d'eau. On agite le 20 mélange pendant 5 minutes et on ajoute 2,5 g d'acétone, puis on laisse reposer pendant la nuit au réfrigérateur. On ajoute ensuite 6,6 ml d'acide chlorhydrique concentré à une température d'environ -10° puis, goutte à goutte, 3,5 g de nitrite de sodium en solution dans 15 ml d'eau. On refroidit ensuite le 25 mélange réactionnel à environ 0° et on neutralise avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. Après extraction du chloroforme et évaporation, on obtient la 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(2-cyano-isopropyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine. b) §ster_nitrique_de_la 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(2-cyano-30 isopropyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine On procède comme décrit à l'exemple 1, mais on remplace la l-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(l-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine par la l-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(2-cyano-isopropyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine ; on obtient ainsi 35 l'ester nitrique de la 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(2-cyano- isopropyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine dont le maléate fond à324°. 71 23668 11 2100841 Exemple 4 Ester acétique de la l-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(2-cyano-lsopro-pyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine On procède cosse décrit à l'exemple 2, en traitant la 5 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(2-cyano-isopropyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine [préparée comme décrit à l'exemple 3a)] par de l'anhydride acétique. On obtient ainsi l'ester acétique de la 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(2-cyano-isopropyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine doîit le maléate fond à 134-136°. 10 - Exemple 5 Ester nitrique de la 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(2-cyano-isopropyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine On. açidifie.une solution de 5,8 g de 4-amino-l-(2-/piperazine/ hydrôxyéthyl)-/dans 15 ml d'eau avec 3,8 ml d'acide chlorhydrique 15 concentré, puis on ajoute, à une température de 5°, 2,66 g de cyanure de potassium dans 10 ml d'eau. On agite le mélange pendant 5 minutes, on ajoute ensuite 2,5 g d'acétone, puis on laisse reposer pendant la nuit au réfrigérateur. On élimine ensuite le solvant par évaporation et on 20 dissout la l-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(2-cyano-isopropyl) amino]- pipérazine ainsi obtenue dans 2 ml d'acide acétique. Tout en agitant, on ajoute cette solution goutte à goutte, en l'espace de six minutes, à un mélange de 18 ml d'anhydride acétique et de 6 ml d'acide nitrique à 90 % préalablement refroidi à une 25 température comprise entre -10 et -5°. On verse le mélange ainsi obtenu sur un mélange d'eau et de glace contenant un excès d'une solution aqueuse d'ammoniac. On sépare par filtration le produit cristallin ainsi obtenu, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite. On triture ensuite le résidu ainsi /réunis/ 30 obtenu avec de l'ether, puis on filtre les extraits/et on les évapore partiellement. On ajoute de l'heptane, ce qui fait précipiter l'ester nitrique de la 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(2-cyano-isopropyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine. On traite ensuite l'ester nitrique de la l-(2-hydroxy-35 éthyl)-4-[N-(2-cyano-isopropyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine 71 23668 12 21.00841 par de l'acide maléique dans de l'éther ; on obtient ainsi son maléate qui fond à 124°. Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués 5 sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, notamment par un effet coronarodilatateur et une activité anti-angor mis en évidence chez le chien anesthésié au pentobarbital sodique (30 mg/kg, par voie intraveineuse). L'animal étant maintenu sous respira-10 tion artificielle, on pratique une thoracotomie et on isole une portion de l'artère coronaire antérieure gauche. On ligature l'artère coronaire et on relie la portion distale à l'artère carotide au moyen d'une canule afin de permettre l'irrigation sanguine. Le débit sanguin est mesuré à l'aide d'un appareil 15 électronique approprié ; la pression sanguine est mesurée au moyen d'un système de transmission à partir d'ion cathéter placé dans l'artère fémorale. L'administration de la substance à essayer se fait au moyen d'une canule dans la veine fémorale. Avant administration de la substance, on mesure le réflexe 20 d'hyperémie par occlusion du débit coronaire pendant 20 secondes. Les résultats obtenus avec certains composés de formule I sont rassemblés dans le tableau I suivant : TABLEAU I 25 30 35 Effet coronarodilatateur et anti-angor Substance Dose administrée en mg/kg (voie intraveineuse) Ester nitrique de la l-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(1-cyano-éthyl )-N-nitroso-aminoj-pipérazine 0,02 Ester nitrique de la l-(2-hydroxyéthyl)-4-(N-cyano-méthyl-N-nitroso-amino )-pipérazine 0,01 71 23668 13 2100841 Ester acétique de la l-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(l-cyano-éthyl)-N-nitro.so-amino] -pipérazine 0,02 Ester acétique de la l-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(2-cyano-isopropyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine 0,1 10 L'activité anti-angor des composés de formule I a d'autre part été mise en évidence chez le chien anesthésié par l'augmentation du débit coronarien et la réduction de la consommation en oxygène du myocarde. Dans ces essais également, les composés de formule I exercent un net effet anti-angor. 15 Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-angor. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 0,7 et 50 mg de substance active. Pour le traitement de l'angine de poitrine, les composés de formule I seront de préférence adminis-20 très par voie sublinguale. To3ci.ci.fcé_a.±guë Pour déterminer la toxicité aiguë chez la souris, on administre le composé, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la 25 dose létale 50 # s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench et par H.N. Wright [Amer. J.Hyg.27, 493 (1938), respectivement J.Amer.Pharm.Assoc.30, 177(1941)]. Pour l'ester nitrique de la 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine, elle est de 275 mg/kg. 30 Les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces sels sont ceux que les composés de formule I dans laquelle R^ et Rg représentent chacun m groupe alkyle et R^ et R^ repré-35 sentent ensemble vm cycle de formule II forment avec des 71 23668 14 2100841 acides organiques et minéraux, et ceux que les autres composés de formule ï dans laquelle R^ et R^ représentent ensemble un cycle de formule II forment avec des acides organiques faibles. Du point de vue pharmacologique, ces 5 sels ont une activité comparable à celle des bases libres correspondantes. Pour la formation de sels on peut envisager, comme acides minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phospho-rique, et, comme acides organiques, par exemple l'acide 10 succinique, l'acide benzoïque, l'acide acétique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide tartique, l'acide citrique, l'acide fumarique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide cyclohex ylsulf amique. 15 Parmi les composés de formule I, les composés préférés sont les esters nitriques, et plus particulièrement l'ester nitrique de la 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine. Le substituant R^ représente de préférence un groupe alkylène contenant de 1 à 5 atomes 20 de carbone. En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels définis ci-dessus peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, soit seuls, soit sous forme de préparations galéniques appropriées, telles que des comprimés, 25 des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops et des solutions ou des suspensions injectables. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale contiennent, outre la subs-30 tance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique ainsi que des édulcorants,des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de 35 calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc., 71 23668 15 2100841 comme agents de granulation et de désagrégation, l'amidon, l'acide alginique etc., comme liants, l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc., comme agents lubrifiants, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, etc... Les comprimés 5 peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard prolongé. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des 10 agents de suspension, tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc., des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylfcne-sorbitane, et des agents de conservation, tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules 15 peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des diluants inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des 20 agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'être mentionnés. Les formes médicamenteuses préférées sont les comprimés et les capsules. 25 La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante ; de 1 à 3 % d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10 % d'amidon, de 2 à 10 % de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, 30 la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Exemples de compositions pharmaceutiques_r buccalettes a) Ester nitrique de la 1-(2-hydroxyéthyl ) -4- [N- (1-cyanoéthyl)-N-nitroso-35 amino]-pipérazine 2,5 mg Mannitol 47,5 mg 71 23668 16 2100841 Lactose 47,0 mg Polyvinyl-pyrrolidone 2,0 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg 5 Pour un comprimé pesant 100 mg t>) Ester acétique de la 1-(2-hydroxy- éthy1)-4-[N-(l-cyano é thy1) -N- nitroso-amino]-pipérazine 1,0 mg 10 Mannitol 48,0 mg Lactose 48,0 mg Polyvinyl-pyrrolidone 2,0 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg 15 Pour un comprimé pesant 100 mg 71 23668 17 2100841 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux esters de N-[(N-cyanoalkyl-N-nitroso) aminojamino-alcools caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I 5 R., NO Ri X I IL N - N - C - CN (I) i R2 10 dans laquelle R.^ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4. atomes de carbone et soit R-^ représente un groupe -(R^)-CH2-X et R^ représente un groupe -(R^)-CH^ ou -(R^)-CH2~X dans lesquels R^ représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée 15 contenant de 1 à 7 atomes de carbone et X représente le groupe -0N02 ou un groupe -OCORg dans lequel Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor ou de chlore, soit R^ et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un 20 reste de formule II ou III \ - /CH K-09-x jf-(yq-x \ f N' ! 25 (II) (III) dans lesquelles X a la signification déjà donnée, R^, représente un groupe alkylène contenant de 1 à 3 atomes de carbone, p représente le nombre 4, 5 ou 6 et q signifie 0 ou 1, avec 30 la condition cependant que dans les composés de formule III, X ne se trouve pas sur un atome de carbone voisin de l'atome d'azote lorsque q signifie 0, ainsi que les sels que les composés de formule I dans laquelle R^ et R2 représentent chacun un groupe alkyle et R^ et R^ représentent ensemble un 35 cycle de formule II forment avec des acides organiques et 71 23668 18 2100841 20 25 minéraux, et les sels que les autres composés de formule I dans laquelle R^ et R^ représentent ensemble un cycle de formule II forment avec des acides organiques faibles. 2.- Nouveaux esters de N-[(N-cyanoalkyl-N-nitroso) 5 amino]amino-alcools caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I R, NO Rx 5-. I I 7>î - N - C - CN / 1 (I) 10 4 K dans laquelle R^ et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et soit r^ représente un groupe -(r^)-chg-x et r^ représente un 15 groupe -(r^)-ch^ ou -(r^)-chg-x dans lesquels r^ représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone et X représente le groupe -ONOg, soit R^ et R^ forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule ii ou iii JCH2K ' 2p -N C jf'V,-* ï (II) (III) dans lesquelles X a la signification déjà donnée, R^. représente un groupe alkylène contenant de 1 à 3 atomes de carbone, p représente le nombre 4, 5 ou 6 et q signifie 0 ou 1, avec la condition cependant que dans les composés de formule III, X ne 30 se trouve pas sur un atome de carbone voisin de l'atome d'azote lorsque q signifie 0, ainsi que les sels que les composés de formule I dans laquelle R^^ et Rg représentent chacun un groupe alkyle et R^ et R^ représentent ensemble un cycle de formule II forment avec des acides organiques et minéraux, et les sels 35 que les autres composés de formule I dans laquelle R^ et R^ 71 23668 19 2100841 10 représentent ensemble un cycle de formule II forment avec des acides organiques faibles. 3.--Nouveaux esters de N-[ (N-cyanoalkyl-N-nitroso) aminojamino-alcools caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I R, NO Ri • X I I (I) N - N - C - CN dans laquelle R1 et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou vin groupe alkyle contenant de 1 à 4- atomes de carbone et soit R^ représente un groupe -(R^)-CHg-X et R^ représente un groupe -(R^)-CH^ ou -(R^)-CHg-X dans lesquels R^ représente un 15 groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone et X représente vin groupe -OCORg dans lequel Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor ou de chlore, soit R^ et R^ représentent ensemble, avec 20 l'atome d'azote, un reste de formule II ou III ,(CH0) /—\ V V q"5 25 (II) (III) dans lesquelles X a la signification déjà donnée, R^. représente un groupe alkylène contenant de 1 à 3 atomes de carbone, p représente le nombre 4, 5 ou 6 et q signifie 0 ou 1, avec la •30 condition cependant que dans les composés de formule III, X ne se trouve pas sur un atome de carbone voisin de l'atome d'azote lorsque q signifie 0, ainsi que les sels que les composés de formule I dans laquelle R1 et Rg représentent chacun un groupe alkyle et R^ et R^ représentent ensemble un 35 cycle de formule II forment avec des acides organiques et 71 23668 20 2100841 minéraux, et les sels que les autres composés de formule I dans laquelle R^ et R^ représentent ensemble un cycle de formule II forment avec des acides organiques faibles. 4.- L'ester nitrique de la 1-(2-hydroxyéthyl)-4-5 [N-(2-cyano-isopropyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques, l'ester trifluoroacétique de la 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine et les sels que ce composé forme avec des acides organiques faibles, l'ester 10 nitrique de la 1-[N-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-4-hydroxy- pipéridine, l'ester nitrique de la l-[n-(l-cyanoéthyl)-n-nitroso-amino]-4-(2-hydroxyéthyl)-pipéridine, l'ester dinitrique du 2-£n-[n-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-n-(2-hydroxyéthyl) amino^-éthanol, l'ester nitrique du 2-[n-(n-cyanométhyl~n-15 nitro'so-amino)-N-éthyl-aminoJ-éthanol, l'ester acétique de la 1-[n-(1-cyanoéthyl)-n-nitroso-amino]-4-hydroxy-pipéridine, l'ester acétique de la l-[n-(l-cyanoéthyl)-n-nitroso-amino]-4-(2-hydroxyéthyl)-pipéridine, l'ester diacétique du 2-£n-[n-(1-cyanoéthyl)-n-nitroso-amino]-n-(2-hydroxyéthylJ-aminoJ-20 éthanol, l'ester acétique du 2-[n-(n-cyanométhyl-n-nitroso-amino ) -n-butyl- araino ]- éthanol . 5.- L'ester nitrique de la 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine et les sels que ce composé forme avec des acides organiques faibles. 25 6.- L'ester nitrique de la l-(2-hydroxyéthyl)-4- (N-cyanométhyl-N-nitroso-amino )-pipérazine et les sels que ce composé forme avec des acides organiques faibles. 7«- L'ester acétique de la 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(l-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine et les sels 30 que ce composé forme avec des acides organiques faibles. 8.- L'ester acétique de la 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(2-cyano-isopropyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 9.- Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils 35 répondent à la formule IVa 71 23668 21 2100841 V f fr" - N - Ç - CN (IVa) v k dans laquelle R| et R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitroso et soit Rg représente vin groupe -(R^)-CH2-Y et R^ représente un groupe -(R^)-CH^ ou - (Rj-)-CH2-Y dans .lesquels R^ représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone et Y représente le groupe hydroxy ou un groupe -OCORg dans lequel Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor ou de chlore, soit Rg et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule II' ou III' /-a ■ /-oy- .*• 1 (II") (III') dans lesquelles Y a la signification déjà donnée, R^. représente tin groupe alkylène contenant de 1 à 3 atomes de carbone, p représente le nombre 4, 5 ou 6 et q signifie O ou 1, avec les conditions que lorsquë Y représente un groupe -OCORg, A représente un atome d'hydrogène et lorsque q signifie O, Y ne se trouve pas sur un atome de carbone voisin de l'atome d'azote. 10.- La 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(2-cyano-isopropyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine et la 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(2-cyano-isopropyl)aminoJpipérazine. 11.- Un procédé de préparation des nouveaux esters de N-[(N-cyanoalkyl-N-nitroso)amino]amino-alcools répondant à la formule I . 71 23668 22 2100841 20 R, NO Rx - N - C ~ CN ^ h R; dans laquelle R-j^ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène 10 ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et soit R^ représente un groupe -(R^)-CH2~X et R^ représente un groupe -(R^)-CH^ ou -(R^J-CHg-X dans lesquels R^ représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone et X représente le groupe 15 -0N02 ou un groupe -OCORg dans lequel Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor ou de chlore, soit R, 3 et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule II ou III / \ JCH2}p -hyJ-(V-x (_ H" I 25 (II) (III) dans lesquelles X a la signification déjà donnée, R^. représente un groupe alkylène contenant de 1 à 3 atomes de carbone, p représente le nombre 4, 5 ou 6 et q signifie 0 .50 ou 1, avec la condition cependant que dans les composés de formule III, X ne se trouve pas sur un atome de carbone voisin de l'atome d'azote lorsque q signifie 0, caractérisé en ce qu'on nitre des composés de formule IV 35 (formule IV voir page suivante) 71 23668 23 2100841 r 8. :n - K N - C - CN i (iv) 10 dans laquelle R^ et Rg ont les significations déjà données, A représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitroso, et soit Rg représente un groupe -(R^)-CH2-Y et Rg représente un groupe -(R^)-CH^ ou -(R^)-GH2-Y dans lesquels R^ a la signification déjà donnée et Y représente 15 le groupe hydroxy ou un groupe -OCORg dans lequel R5 a la signification déjà donnée, soit Rg et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule ii' 20 25 N-(R7)-Y ' C11') ou de formule iii1 30 - (III') 35 71 23668 2100841 dans lesquelles Y, R^, p et q ont les significations déjà données, avec les conditions que lorsque Y représente un groupe -OCORg, A représente un atome d'hydrogène, et lorsque q signifie O, Y ne se trouve pas sur un atome de carbone 5 voisin de l'atome d'azote, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I dans laquelle R^ et Rg représentent chacun un groupe alkyle et R^ et R^ représentent ensemble un cycle de formule II en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques, et les autres 10 composés de formule I dans laquelle R^ et R^ représentent ensemble un cycle de formule II en leurs sels par réaction avec des acides organiques faibles. 12.- Un procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent de nitration un mélange d'un 15 anhydride d'acide carboxylique contenant de 3 à 8 atomes de carbone avec l'acide nitrique ou un nitrate métallique. 13.- Un procédé de préparation des nouveaux esters de N-[ (N-cyanoalkyl -N-nitroso )aminojamino-alcools répondant à la formule Ib 20 Ri NO R., X I 11 - N - 0 - CN (Ib) Ri R2 25 dans laquelle R^ et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et soit R^ représente un groupe -(R^J-CHgOCORg et Rj^ représente un groupe -(R^)-CH^ ou -(R^>-CH2-0-C0-Rg dans lesquels R^ représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée 30 contenant de 1 à 7 atomes de carbone et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor ou de chlore, soit Ri 3 et Rreprésentent ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule II" ou III" ^ (formulesII" et III" voir page suivante) 71 2366B 25 2100841 15 20 -«^^-(ly-OCORg —(R^-OCOR 6 (ii") i' (m") dans lesquelles Rg a la signification déjà donnée, R^. représente un groupe alkylène contenant de 1 à 3 atomes de carbone, p représente le nombre 4, 5 ou 6 et q signifie O ou 1, avec la 10 condition cependant que dans les composés de formule III" le substituant -OCO-Rg ne se trouve pas sur un atome de carbone voisin de l'atome d'azote lorsque q signifie 0, caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un milieu non-acide ou faiblement acide, des composés de formule IV1 K F0 h 8 I I (iv') XN - N - C - CN ; ^ 1 *9 b: r2 dans laquelle R1 et R^ ont les significations déjà données et soit Rg représente un groupe -(R^)-CHgOH et R^ représente un groupe -(R^)-CH^ ou -(R^)-CH20H dans lesquels R,_ a la signification déjà donnée, soit Rg et R^ représentent ensemble, 25 avec l'atome d'azote, un reste de formule II"' ou III"' 30 dans lesquelles R^, p et q ont les significations déjà données, le groupe hydroxy ne devant cependant pas se trouver sur un atome de carbone voisin de l'atome d'azote lorsque q signifie 35 0, avec des composés de formule V 71 23668 26 2100841 R, - CO - Z (V) dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe -O-CO-Rg et Rg a la signification déjà donnée, et, 5 le cas échéant, on transforme les composés de formule Ib dans laquelle R1 et Rg représentent chacun un groupe alkyle et R^ et R^ représentent ensemble un cycle de formule II" en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques et les autres composés de formule Ib dans laquelle 10 R-^ et Rj^ représentent ensemble un cycle de formule II" en leurs sels par réaction avec des acides organiques faibles. 14.- Un procédé selon la revendication caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant inerte non-acide . 15 15.- Un procédé de préparation des composés répondant à la formule IVa rq £ " - ? - CN (IVa, 20 R9 R2 dans laquelle R| et Rg représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitroso et soit Rg représente 25 un groupe -(R^)-CHg-Y et R^ représente un groupe -(R^)-CH^ ou -(R(-)-CHg-Y dans lesquels R,- représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone et Y représente le groupe hydroxy ou un groupe -OCORg dans lequel Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 30 4 atomes de carbone éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor ou de chlore, soit Rg et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule II' ou III' . 35 r \p -N- (II') 1 (III1) 71 23668 27 2100841 10 dans lesquelles Y a la signification déjà donnée, R^, représente 'un groupe alkylène contenant de 1 à 3 atomes de carbone, p représente le nombre 4, 5 ou 6 et q signifie 0 ou 1, avec les conditions que lorsque Y représente un groupe -OCORg, A représente un atome d'hydrogène et lorsque q signifie O, Y ne se trouve pas sur un atome de carbone voisin de l'atome d'azote, caractérisé en ce que a) on nitrose des composés de formule IVb BA H R' b I 11 y - N - Ç - CN. (IVb) R9 R2 15 dans laquelle Rj et R^ ont les significations déjà données . et soit Rg représente un groupe -(R^-CHgOH et R^ représente un groupe -(R^)-CH^ ou -(R^J-CH^OH dans lesquels R^ a la signification déjà donnée, soit Rg et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule II'1' 20 ou III' " T^Vq" 0H N i 25 (III' ) dans lesquelles R^,, p et q ont les significations déjà données, le groupe hydroxy ne devant cependant pas se trouver sur un atome de carbone voisin de l'atome d'azote lorsque 30 q signifie 0, ce qui donne les composés de formule IV'a Rè r k N - N - C - CN (IV'a) ' R'-" R' 35 9 2 . 71 23668 28 2100841 10 dans laquelle R|, Rg, Rg et R^ ont les significations déjà données, ou 0) on fait réagir les composés de formule IVb avec des composés de formule V R6 - CO - Z (V) dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe -O-CO-Rg et Rg a la signification déjà donnée, dans un milieu non-acide ou faiblement acide, ce qui donne les composés de formule IV"a R ' H N - N - C - CN (IVa) Rl* h 15 dans laquelle R^ et Rg ont les significations déjà données et soit R^ représente un groupe -(R^)-CHg-O-CORg et R^ représente un groupe -(R^)-CH^ ou -(R^)-CHg-O-CO-Rg dans lesquels R^ et Rg ont les significations déjà données, soit R^ et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un 20 reste de formule II" ou III" /-~(cVPA -•O'-'V-000^ l (n") (m") 25 dans lesquelles Rg, R^, p et q ont les significations déjà données, ou ï) on fait réagir dans un solvant acide aqueux et en présence 30 d'un anion cyanure, des composés de formule VI R8 \jjnh (VI) 2 35 R ' 9 71 23668 29 2100841 dans laquelle Rg et R^ ont les significations déjà données, avec des cétones de formule R^-CO-Rg dans laquelle R| et Rg ont les' significations déjà données, ce qui donne les composés de formule XYb. 5 16.- Un médicament utilisable notamment comme agent anti-angor, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, vin composé répondant à la formule I R_. HO Ri II1 10 - . - N - Ç - CN (I) 25 r4 ^2 dans laquelle R^ et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et 15 soit R, représente un groupe -(Rc)-CH_-X et R,. représente un 3 Oc. 4 groupe -(R^)-CH^ ou -(R^)-CHg-X dans lesquels R^ représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de I à 7 atomes de carbone et X représente le groupe -ONOg ou un groupe -OCORg dans lequel Rg représente un groupe alkyle con- 20 tenant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor ou de. chlore, soit R^ et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule II ou III r~\ ^Cch2'P -N »- N 1 (II) (III) dans lesquelles X a la signification déjà donnée, R^. représente 30 un groupe alkylène contenant de 1 à 3 atomes de carbone, p représente le nombre 4, 5 ou 6 et q signifie 0 ou 1, avec la condition cependant que dans les composés de formule III, X ne se trouve pas sur un atome de carbone voisin de l'atome d'azote lorsque q signifie 0, à l'état de base libre ou sous 35 forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que les composés de formule I dans laquelle R1 et Rg représentent 71 23668 30 2100841 chacun un groupe alkyle et R^ et R^ représentent ensemble vin cycle de formule II forment avec des acides organiques et minéraux ou que les autres composés de formule I dans laquelle R^ et R^ représentent ensemble un cycle de formule II forment 5 avec des acides organiques faibles. 17.- Un médicament utilisable notamment comme agent anti-angor, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé répondant à la formule I 10 R, NO Ri 2^ | |x -N - N - C - CN (I) r4 ^2 dans laquelle R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène 15 ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et soit R^ représente Tin groupe -(R^)-CH2~X et R^ représente un groupe -(R^)-CH^ ou -(R^J-CHg-X dans lesquels R,- représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone et X représente le groupe -ONOg, soit 20 R^ et R^ forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule II ou III -n n-0u-x (_ jt^vq"* W ï 25 (II) (III) dans lesquelles X a la signification déjà donnée, R^ représente vin groupe alkylène contenant de 1 à 3 atomes de carbone, p représente le nombre 4, 5 ou 6 et q signifie 0 ou 1, avec la condition cependant que dans les composés de formule III, X 30 ne se trouve pas sur un atome de carbone voisin de 11 atome d'azote lorsque q signifie 0, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que les composés de formule I dans laquelle et R2 représentent chacun un groupe alkyle et R^ et R^ représentent ensemble 35 un cycle de formule II forment avec des acides organiques et minéraux ou que les autres composés de formule I dans laquelle 71 23668 31 2100841 10 20 25 et R^ représentent ensemble un cycle de formule II forment avec des acides organiques faibles. l8.*- Un médicament lîtilisable notamment comme agent anti-angor, caractérisé en ce qu'il contient, à-titre de principe actif, un composé répondant à la formule I R-x NO R-, ^N » N - C - CN m i (I) r4 R. dans laquelle R1 et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et soit R, représente un groupe -(R,_)-CH0-X et R., représente un j o 15 groupe -(R^)-CH^ ou -(R^)-CHg-X dans lesquels R,_ représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone et X représente tin groupe -OCORg dans lequel Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor ou de chlore, soit R, et R,. représentent ensemble, avec 3 4 l'atome d'azote, un reste de formule II ou III / S (CH2^p r (n) (iii) dans lesquelles X a la signification déjà donnée, R^ représente un groupe alkylène contenant de 1 à 3 atomes de carbone, p représente le nombre 4, 5 ou 6 et q signifie O ou 1, avec la 30 condition cependant que dans les composés de formule III, X ne se trouve pas soir un atome de carbone voisin de 11 atome -d'azote lorsque q signifie 0, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que les composés de formule I dans laquelle R^ et Rg représentent 35 chacun un groupe alkyle et R^ et R^ représentent ensemble 71 23668 32 2100841 un cycle de formule II forment avec des acides organiques et minéraux ou que les autres composés de formule I dans laquelle R et R,, représentent ensemble un cycle de formule II forment 3. 4 avec des acides organiques faibles. 5 19.- Un médicament utilisable notamment comme agent anti-angor, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'ester nitrique de la 1-(2-hydroxy-éthyl)-4-[N-(2-cyano-isopropyl)-N-nitroso-aminoJ-pipérazine à 1'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point 10 de vue pharmaceutique, l'ester trifluoroacétique de la l-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, l'ester nitrique de la 1-[N-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-4-hydroxy-pipéridine, 1'ester 15 nitrique de la 1-[N-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-4-(2- hydroxyéthyl)-pipéridine, l'ester dinitrique du 2-^N-[N-(l-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-N-(2-hydroxyéthyl)amino^ - éthanol, l'ester nitrique du 2-[N-(N-cyanométhyl-N-nitroso-amino)-N-éthy1-amino]-éthanol, l'ester acétique de la 1-[N-(1-cyano-20 éthyl)-N-nitroso-amino]-4-hydroxy-pipéridine, l'ester acétique de la l-[N-(l-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-4-(2-hydroxyéthyl)-pipéridine, l'ester diacétique du 2-£N-[N-(l-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-N-(2-hydroxyéthyl)-amino^-éthanol oui'ester acétique du 2-[N-(N-cyanométhyl-N-nitroso-amino)-N-butyl-amino]-éthanol. 25 20.- Un médicament utilisable notamment comme agent anti-angor, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'ester nitrique de la l-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point 30 de vue pharmaceutique. 21.- Un médicament utilisable notamment comme agent anti-angor, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'ester nitrique de la l-(2-hydroxyéthyl)-4-(N-cyanométhyl-N-nitroso-amino)-pipérazine, à l'état de base 35 libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 71 23668 33 2100841 22.- Un médicament utilisable notamment comme agent anti-angor, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'ester acétique de la 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(1-cyanoéthyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 23.- Un médicament utilisable notamment comme agent anti-angor, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'ester acétique de la l-(2-hydroxyéthyl)-4-[N-(2-cyano-isopropyl)-N-nitroso-amino]-pipérazine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 24.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque les revendications 16 à 23, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.