FR 2070055 A1 19710910 FR 6919580 A 19690612 69 19580 1 2070055 La présente invention concerne un nouveau procédé chimique de fabrication de dérivés hétérocycliques qui ont une activité anti-inflammatoire, analgésique et antipyéritique intéressante. Conformément à l'invention, celle-ci fournit un procédé de fabrication d'esters de formule générale : ¥ Het R 1 .c-co2r- 10 15 dans laquelle Het est défini ci-après, et W représente de l'hydrogène ou un radical méthyle, X représente de l'hydrogène ou un radical méthoxy, Y représente vin radical phényle qui peut éventuellement être substitué par un radical trifluorométhyle ou par un 20 ou deux atomes d'halogène tels que fluor, chlore et brome, R^ p représente un radical méthyle ou éthyle, R de l'hydrogène ou un radical méthyle, et R^ un radical alkyle ayant Jusqu'à 4 atomes 12 "5 de carbone, et dans laquelle Y et -CR R .C0oBr sont reliés à des cLô C3.I>1}0I16 atomes/non adjacents du noyau hétérocyclique (Het) et leurs sels 25 d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, procédé qui comprend la réaction d'un composé de formule générale : 50 55 40 Het C-H 1 2 (dans laquelle Het est défini ci-après et W,X,Y, R et R ont les significations ci-dessus, et dans laquelle Y et -CHR1R^ sont reliés à des atomes de carbone non adjacents du noyau hétérocyclique (Het) avec du sodium ou du potassium ou un hydrure, un ami dure ou 69 19580 2 2070055 un alcoolate en C. à C, de sodium ou de potassium et un carbonate 1 -2 "3 de formule C0.(0R^)2 où R a la signification donnée ci-dessus. Il est à noter que, dans le procédé selon l'invention, le 1 2 groupe -CHR R (dans la formule -des composés de départ) et 1 o ^ 5 -CR R .COgR (dans la formule des produits) ne peuvent être reliés qu'en des positions particulières du noyau hétérocyclique. Pour plus de commodité, la définition ci-après de Het sera faite eu 1 2 égard à -CHR R seulement, mais il est bien entendu que Het a le sens correspondant compte tenu des produits de l'invention. 10 Het désigne : 1 P (a) le noyau thiazole ou oxazole danqiequel -CHR R est fixé en position 2, ou bien 1 -j 2 (b) le noyau pyrimidine ou pyridine dans lequel -CHR R est en position 2, 4 ou 6. 15 Le symbole T? représente, par~ëxèmpTë7 "de façon appropriée un radical méthyle ou éthyle. Les sels d'addition d'acide peuvent être, par exemple des sels avec des acides minéraux ou organiques fournissant un anion pharmaceutiquement acceptable, par exemple un chi-QHhyctrate. 20 Les composés spécifiques que l'on peut obtenir par le pro cédé. de l'invention sont les suivants : propionate de méthyl oc -(4-£-chlorophénylpyrimid-2-yle),propionate d'étbyl a -(5-£-chloro-phénylpyrimid-2-yle), a-méfchylbutyrate d'éthyl- a -(4-£-chloro-phénylpyrimid-2-yle), isobutyrate de méthyl oc-(4-£-bromophényl-25 thiazol-2-yle), propionate de méthyl oc -(4-£-bromophénylthiazol-2-yle)}isobutyrate de méthyl a -(5-£-chlorophényloxasol-2-yle), et propionate de méthyl oc-(5-£-çhlprophényl-6-méthoxypyrid-2-yle). Le procédé de l'invention est effectué dans un excès du 50 carbonate utilisé comme réactif, par exemple un excès du carbonate de 5 à 20 moles. Un solvant organique comme par exemple, un hydrocarbure aromatique, tel que le xylène, peut être aussi présent si on le désire. La réaction peut être accélérée ou terminée par chauffage. 35 Le procédé de l'invention conduit au remplacement de l'a tome d'hydrogène (ff*) dans -CM1R2 par le groupe -COgR-5 provenant du réactif carbonate. Cependant, dans le cas où R2 est de l'hydrogène et le réactif carbonate est le carbonate de diméthyle ou de diéthyle, et que le réactif carbonate est présent en excès, 40 en plus du processus qui vient d'être indiqué, il peut se produire 69 19580 5 2070055 une alkylation de l'atome de carbone (C* ) du groupe -C*HR^R2 par le radical alkyle dérivé du réactif carbonate. Ce dernier procédé général peut s'illustrer de la façon suivante : C0(0Alk)p I f ^ -G-COgAlk NaH (par exemple) j Alk 10 où R1 représente un radical méthyle et Alk représente vin radical méthyle ou éthyle. Les composés appliqués comme matières de départ dans le procédé de l'invention peuvent être obtenus par des procédés chi-15 miques bien connus. L'invention est illustrée par les exemples suivants : EXEMPLE 1 On ajoute de l'hydrure de sodium (2,5g) à un mélange de xylène anhydre (40 ml) et de carbonate de diméthyle (30 ml). On 20 agite le mélange dans une atmosphère d'azote pendant 10 minutes. On ajoute ensuite 5 g de 4-p-chlorophényl-2-éthyl-pyrimidine, on agite le mélange et le chauffe au reflux pendant 13 heures puis le laisse reposer à la température ambiante pendant 16 heures. On sépare par filtration la matière solide, on la lave au benzène 25 anhydre (100 ml), on la met en suspension dans du benzène anhydre (30 ml) et on refroidit la suspension jusqu'à 5°C. On ajoute rapidement de l'acide acétique glacial (30 ml) tout en agitant. Au bout de 5 minutes, on ajoute de l'eau (50 ml) et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse à trois reprises 50 au benzène (50 ml). Ou les phases organiques réunies au moyen d'une solution saturée du bicarbonate de sodium (3x30 ml), puis à l'eau (30 ml), on 'Sèche et on évapore. On purifie l'huile résiduelle par chromâtographie préparative en couches minces sur plaque de silicej on élue au moyen d'un mélange acétone/éther de 35 pétrole (Point d'ébullition 60-80°C) 1:4. On récupère la substance purifiée à partir de la silice par élution au chloroforme. On évapore à siccité la solution chloroformique et on obtient ainsi le propionate de méthyle a -(4-j>-chlorophénylpyrimid-2-yle) sous forme d'-une huile r.m.n.'Y' 1.j1 (1H, d, proton pyrimidine en Cg) R1 —G—II H 69 19580 4 2070055 1,9 (2H,d, protons phényl ortho par rapport à la jonction avec le noyavvfjyrimidine), 2,45 (1H, d, proton pyrimidine en C^), 2,58 (2H, d, protons phényl), 5*84 (1H, quartet, CH), 6,27 (3H,s, CH^ de l'ester) et 8,3 (3H,d, CH^ après CH). 5 La 4-p-chlorophényl-2-éthylpyrimidine utilisée comme ma tière de départ est obtenue de la façon suivante. On ajoute 21,7 g de cl^Lorhydrate de propionami,xiine à une solution de "sodium (4,6g) dans/l'éthanol anhydre (100 ml). On agite le mélange pendant 30 minutes et on filtre. On agite le 10 filtrat et le refroidit à 10°C. On ajoute goutte à goutte une solution de p-chlorophényl-bêta-chlorovinyl cétone (10g) dans de l'éthanol anhydre (50 ml) on maintient la température à 10°C. L'addition terminée, on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 16 heures. On évapore ensuite l'éthanol. On 15 ajoute de l'acide chlorhydrique ( 200 ml) au résidu huileux et on sépare par filtration le chlorhydrate précipité. On ajoute ce dernier à un excès d.'une solution 2N d'hydroxyde de sodium et on extrait à l'éther le mélange résultant. On lave à l'eau la solution éthérée, on sèche et on évapore. Le résidu huileux critallise 20 lentement. On obtient ainsi la 4-p-chlbï,ophényl-2-éthylpyrimidine fondant à 33-35°C. EXEMPLE 2 On procède comme décrit à l'exemple 1 en utilisant de la 5-p-ehlorophényl-2-éthylpyrimidine à la place de la 4-p-chloro-25 phényl-2-éthylpyrimidine, et du carbonate de diéthyle à la place de carbonate de diméthyle et une durée de reflux de trois hfeures à la place de treize heures. On purifie le produit dans ce cas par cristallisation dans l'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80°C). On obtient ainsi le propionate d'éthyl alpha-(5-£-chloro-30 phénylpyrimid-2-yle) fondant à 72-74°C. On obtient de la façon suivante la 5-j>-chlorophényl-2-éthylpyrimidine appliquée comme matière de départ. On ajoute d» chlorhydrate de propionamidin^ a line solution de sodium (0,92 g) dans/l'éthanol anhydre (50 ml). On agite le 35 mélange pendant 30 minutes puis on filtre. Au filtrat on ajoute de l'alpha-p-chlorophényl-bêta-diméthylaminoacroléine (2,1g) et on chauffe le mélange sous reflux pendant 3 heures. On évapore l'éthanol et on triture le résidu à l'eau." On sépare par filtration la matière solide et on la cristallise dans l'éther de pétro-40 le (point d'ébullition 60-80°C). On obtient ainsi la 5-£- 69 19580 5 2070055 phényl~2-éthylpyrimidine, fondant à 92r93*5°C. EXEMPLE 3 On ajoute de l'hydrure de sodium (2g) à du carbonate de diéthyle (30 ml) et on agite le mélange dans une atmosphère d'a-5 zote pendant 10 minutes. On ajoute de la 4-£-chlorophényl-2-éthyl-pyrimidine (4g) et on chauffe le mélange au reflux dans une atmosphère d'azote pendant 6 heures. On refroidit le mélange et on sépare la matière solide par filtration et on lave au benzène (30 ml). On lave le filtrat au moyen d'une solution saturée de bi-10 carbonate de sodium puis à l'eau et on sèche ensuite puis on évapore. On purjfie l'huile résiduelle par chromatographie prépara-tive en couches minces sur plaques de silice, on élue au moyen d'un mélange acétate d'éthyle/benzène (10:90). On récupère la matière purifiée à partir de la silice par élution au chloroforme. 15 On évapore la solution chloroformique jusqu'à siccité. On obtient ainsi 1'alphaijnéthylbutyrate d'éthyl alpha-(4-£-chlorophénylpy-rimid-2-yle) fondant entre 40 et 43°C. EXEMPLE 4 On agite un mélange de 4-]3-bromophényl-2-éthylthiazole (1,0g), 20 d'hydrure de sodium (0,5g) et de carbonate de diméthyle (10 ml) et chauffé au reflux pendant 3 heures. On refroidit ensuite le mélange et l'ajoute, en agitant,à un mélange froid (environ -40°C) d'éther (100 ml) et d'acide acétique (5ml). Lorsque l'excès d'hydrure de sodium est décomposé, on lave le mélange successivement 25 à l'eau et au moyen d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis on sèche (K2C0^ anhydre) et évapore. On fait cristalliser le résidu dans l'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80°C) pour éliminer, la plus grande partie de la matière de départ puis on sépare les constituants du résidu par chromatographie prépara-30 tive en couche mince sur gel de silice GP en utilisant 95# d'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80°C) 5# d'acétate d'é-thyle. La matière de départ est la matière à Ep 0,5. On fait cristalliser la matière à Hp 0,35 dans l'éther de pétrole (Point 35 d'ébullition 60-80°C) et on obtient 1'isobutyrate de méthyl alpha-(4-p-bromophénylthiazol-2-yle) fondant à 73-74,5°C» On fait cristalliser la matière à Rp0,2 dans l'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80°C) et l'on obtient le propionate de méthyl alpha-(4-£-bromophénylthiazol-2-yle^ondant à 59-61°C. 69 19580 6 2070055 On obtient le 4-£- bromophényl-2-éthylthiaxole âppliqué comme matière de départ, de la façon suivante : On agite à la température ambiante, pendant -1.6 heures, un mélange de bromure de £-bromophénacyle (8,4g) et de thiopropionamide 5 (2,7g) dans l'acétone (100ml). On filtre ensuite le mélange et on lave le résidu solide à l'acétone. Le solide est le bromhydrate de 4-]D-bromophényl-2-éthyl-4-hydroxythiazoline fondant à 225-230°C. avec un ramollissement à environ 200°C. On ajoute le bromhydrate ci-dessus (26,2g) en agitant et 10 refroidissant" à de l'acide sulfurique concentré (80 ml) à un débit tel que la température interne ne s'élève pas au-dessus de 15°C. L'addition terminée, on agite la solution à'la température ambian-te pendant deux heures puis on la verse dans de la glace. On dilue le mélange avec de l'eau jusqu'à ce qu'elle ait un volume d'environ 15 un litre puis on sépare le solide par filtration, on le lave bien à l'eau et le fait cristalliser dans le méthanol ce qui donne le 4-£-bromophényl-2-éthylthiazole fondant à 82-84°C. EXEMPLE 5 On agite et chauffe au reflux pendant 16 heures un mélange 20 de 4-jo-bromophényl-2-isopropylthiazole (0,5g) d'hydrure de/éodium (0,5g) de carbonate de diméthyle (5ml) et de t-butanol (2 gouttes). On traite ensuite le mélange comme décrit à l'exemple 4. La matière de départ est la matière à Rp 0,5- On fait cristalliser la matière à Rp 0,35 dans l'éther de pétrole (point d'é-25 bullition 60-80°C) et" l'on obtient 1'isobutyrate de méthyl alpha-(4-jD-broraophénylthiazole-2ryle) fondant à 75-74,5°C); EXEMPLE 6 On mélange et chauffe au reflux pendant 20 heures du 2-éthyl- 5-2-chlorophényloxazole(l5g)i d'hydrure de-sodium (dispersion à 50 50$p/l/dans une huile minérale; 15g) et de carbonate de diméthyle. On refroidit le mélange et le verse dans un mélange agité d'éther (200ml), d'eau (200ml) et d'acide acétique glacial (15 ml). On sépare la couche éthérée du mélange et la lave à l'eau (100ml) puis on l'évaporé à siccité sous vide. On agite le résidu huileux 55 successivement avec de l'éther de pétrole (point d'ébullition 40-60°C , 50 ml), du méthanol(50ml) et de l'eau (5ml). On évapore la couche méthanolique jusqu'à siccité sous vide et on soumet à une distillation fractionnée le résidu huileux sous 0,2 mm, la fraction bouillant à 131-135°C étant recueillie. On obtient ainsi l'i-40 sobutyrate de méthyl alpha-(5-j3-chlorophényloxazol"2-yle) sous la 69 19580 7 2070055 forme d'une huile; résultats du spectre de r.m.n. :singlets à 2,75 6,25 T et 8,3 "l'on obtient de la façon suivante le dérivé oxazole utilisé comme matière de départ : 5 On mélange du propionate d'éthyle (77,5g)»de l'hydture de sodium (dispersion à 50# p/p dans une huile minérale ; 50g) et de l'éther (250ml) et on ajoute lentement, en refroidissant 80g de £-chloroacétophénone. On verse le mélange dans un mélange agité d'eau (200ml) de glace (200g) et d'acide acétique (50ml). On ex-10 trait l'huile à l'éther (400ml). On soumet l'huile obtenue par évaporation à une distillation fractionnée sous vide et on recueille la fraction bouillant à 93-100°C/0,05mm. On fait cristalliser le distillât dans 3 volumes d'éther de pétrole (point d'ébullition 40-60°C) à -70°C et l'on obtient ainsi la 1-£-chlorophénylpentan-15 1,3-dione fondant à 13-15°C. On ajoute par petites portions, en l'espace de deux heures, du nitrure de sodium (30 g) à un mélange agité d'acide sulfurique concentré (300ml) et de 1-£-chlorophénylpentan-1,3-dione(.60g) à 0-10°C. Au bout de 16 heures à la température ambiante, on verse 20 la solution sur de la glace (1500g) et on filtre le mélange résultant et l'alcalinise à pH 11 avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium, en maintenant la température au-dessous de 30°C en ajoutant de la glace. On extrait l'huile résultante dans le chloroforme (500ml) et l'évaporé à siccité sous vide. On extrait le 25 solide huileux résiduel deux fois au moyen d'éther de pétrole (point d'ébullition 40-60°C, 100 ml) on filtre les extraits et, après évaporation de l'éther de pétrole sous vide, on soumet l'huile à une distillation fractionnée, la fraction bouillant à 93-95°C /0,1mm étant recueillie. On fait cristalliser le distillât dans 30 l'éther à -70°C et l'on obtient le 2-éthyl-5-£-chlorophényloxazole fondant entre 40 et 41°C. EXEMPLE 7 0h agite sous reflux dans du carbonate de diméthyle (2ml) pendant six heures, de la 5-£-chlorophényl-2-éthyl-6-méthoxypyri-35 dine (fondant entre 22 et 25°C; 75 mg) et de l'hydrure de sodium (0,1g). On refroidit ensuite le mélange et l'ajoute à une solution d'acide acétique (1 ml) dans l'éther (20ml). On élimine l'excès d'acide acétique de la solution résultant par lavage au moyen d'une solution 2N de carbonate de sodium. On évapore ensuite le solvant 40 organique de la solution et on sépare les produits résiduels par 69 19580 8 2070055 chromatographie préparative en couche mince sur gel de silice[(élution au moyen d'un mélange 1:4 v/v d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80°C)]. On sépare la fraction renfermant le produit recherché, on élue le produit à l'éther et on évapore le solvant de l'éluat. On fait cristalliser le résidu dans de l'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80°C, ce qui donne le propionate de méthyl a - ( 5 c hlorophény 1 - 6-mé thoxy pyr i â-2-yle) fondant à 56-58°C. 69 19580 4 9 2070055 REVENDICATIONS 1 - Procédé de fabrication d'esters de formule générale ¥ /Tv ; *. ■a-t Het —i— -C-OOgR- (où Het représente): 12 3 (a) le noyau thiazole ou oxazole dans lequel -CR R .COgR est relié en position 2 ou bien 15 (b) le noyau pyrimidine ou pyridine dans lequel -CR1R2.C02R^ est relié en position 2, 4 ou 6) et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule générale 20 25 A \ t \ 4- . Het -J- 1 C-H ,2 (où Het représente : "50 1 2 (a) le noyau thiazole ou oxazole dans lequel -CHR R est relié en position 2 ou bien 1 2 (b) le noyau pyrimidine ou pyridine dans lequel -CHR R est ,. relié en position 2, 4 ou 6) avec du sodium ou du potassium ou un hydrure, un amidure ou al-coolate en Cj ou C~ de sodium ou de-? potassium, et >5 un carbonate de-5 formule C0o (Oir )0, et où W représente de l'hydrogène ou4in radical méthyle , X représente de l'hydrogène ou un radical méthoxy, Y représente un radical phényle qui peut éventuellement être substitué par un radical tri- 40 fluorométhyle ou par un ou deux atomes d'halogène tels que fluor, 1 2 chlore ou brome, R représente vin radical méthyle ou éthyle, R 69 19580 10 2070055 représente de l'hydrogène ou un radical méthyle et Fp représente un radical alkyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone et où Y et -CR1R2.CO^R^ ou Y et -CHR1R2 suivant le cas, sont reliés à des atomes de carbone non adjacents du noyau Het. 2 - Procédé de fabrication d'esters de formule générale I dans lequel Het représente le noyau thiazole, oxazole, pyrimidine 12 3 ou pyridine dans lequel -CR R .CO^Rr est relié en position 2S et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule générale II dans laquelle Het représente le noyau thiazole 1 2 oxazole, pyrimidine ou pyridine dans lequel -CHR R est relié en \ position 2, avec du sodium ou du potassium ou un hydrure, amidure ou alcoolate en C. à C^ de sodium ou de potassium et un carbonate de formule C0.(0R^)2 et formule dans la^igll^W et X représentent de l'hydrogène, Y représente un radical/fluorophényle, chlorophé- 1 "5 nyle ou bromophényle, R et R^ qui peuvent être identiques ou dif- O férents représentent un radical méthyle ou éthyle et R représente 12 *5 de l'hydrogène ou un radical méthyle et où Y et -CR R .C0oR^ ou 1 2 bien Y et -CHR R , suivant le cas, sont reliés à des atomes de carbone non adjacents du noyau Het. 3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2 appliqué à la fabrication ..de. propionate de méthyl a -(4-jo-chlorophénylpyri- mid-2-yle), propiomite d'éthyl a -(5-P-chlorophénylpyrimid-2-yle) alpha-méthylbutyrate d'éthyl a - (4-jo-chloro phényl pyrimid-2-yle) isobutyrate de méthyl a-(4]ç>-bromephénylthiazol-2-yle-). ou propionate de méthyl a-(4-£-bromo£hénylthiazol-2-yle) 4 - Procédé selon la revendication -1 ou 2 appliqué à la fabrication de 11isobutyrate de méthyl a-(5-£-chlorophényloxa-zol-2 -yle)ou du propionate de méthyl a-(5-£-chlorophényl-6-métho-xypyrid-2-yle). 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 effectué dans un excès du carbonate utilisé comme réactif. 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 effectué en présence d'un solvant organique qui est un hydrocarbure aromatique . 7 - Tïel oomposé de formule générale I obtenu par un procédé selon l'une des revendications 1 à 8. BAD ORIGINAL