FR 2059577 A1 19710604 FR 7027624 A 19700727 70 2762k 1 2059577 L'invention concerne de nouveaux composés de xanthine et leurs procédés de préparation. Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux composés de 1,3-dialcoyl-7-méthyl-8-??tyryl-xanthiiïe ayant la formule î 0 1 Y N H" Ar r2 5 dans laquelle et Rg sont identiques ou différents et représentent des groupes méthyle ou éthyle et Ar est un groupe phényle ou un groupe 3,4,5-triméthosyphényle. Selon un mode de réalisation de l'invention, les composés de formule I sont obtenus par méthylation des composés 10 de styryn.xan.tMne correspondants, de formule î II dans laquelle R^, Rg et Ar sont comme définis précédemment, La réaction est conduite en utilisant un agent de méthylation en présence d'une "base dans un solvant approprié. Comme agent méthylant, on peut utiliser les halogénures de méthyle et le 15 sulfate de méthyle. le sulfate de méthyle est un agent de méthylation préféré. On utilise au moins un équivalent d'agent méthylant dans la réaction. On préfère un excès modéré et particulièrement un excès de 3 à 5 foise Des "bases convenables pour la réaction sont les carbonates ou hydroxydes de métaux alca-20 lins. On préfère l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On utilise suffisamment de "base pour maintenir la réaction du côté "basique, convenablement à un pH d'environ 8 •- 9. Quelques-uns des nombreux solvants qui peuvent être utilisés pour la réaction comprennent l'eau, les aleanols inférieurs, le dioxanne, 70 2762k 2 2059577 11 éthylèneglyeol, un excès d'agent méthylant et- analogues. Un solvant 'préféré est un solvant qui donne un milieu réactioimel homogène comme le méthanol ou l'éthanol aqueux, la méthylaticn . est conduite à la température ordinaire, de préférence jusqu'à 5 environ 45°C. Dans cet intervalle de température et selon le mode opératoire utilisant un alcanol aqueux, la méthylation est terminée en deux heures une fois qu'on a obtenu un mélange réactionnel homogène. En général, on préfère les basses températures de 'façon a éviter la formation de sous-produits non dési-10 rés et les bas rendements qui en résultent. Quand on utilise les conditions de réaction indiqués, le produit de réaction peut facilement être isolé par filtration. Sélon un autre procédé, les composés de formule I sont obtenus par alcoylatioh des composés-de styrylxânthine corres-15 pondants de formule : dans laquelle et Ar sont comme définis précédemment. La réaction est conduite en utilisant un agent alcoylant en présence d'une base dans un solvant approprié. Gommé agent alcoylant on peut utiliser un halogénure ou sulfate de méthyle ou d'éthyle. 20 On utilise au moins un équivalent de l'agent alcoylant dans la réactions On préfère un excès modéré et particulièrement un excès de 4 à 8 fois. Des bases appropriées pour la réaction sont les carbonates et hydroxydes de métaux alcalins. On préfère l'hydroxyde de sodium ou de potassium.,. On utilise suffisamment 25 de base pour maintenir la réaction basique et de préférence modérément basique. Les solvants qui peuvent être utilisés pour la réaction comprennent l'eau, les alcancls inférieurs et les mélanges d'alcanols et d'eau. On préfère le méthanol ou l'éthanol aqueux, La durée de la réaction et la température sont 30 sujettes à des variations considérables. En général, selon lés conditions de réaction choisies, on peut utiliser des températures allant dé 0 à 100°G pour des durées allant-jusqu'à 0AD ORIGINAL 70 2762k 3 2059577 24 heures. les températures sont de 60 à 55°C, intervalle dans lequel la réaction est terminée en deux à cinq heures. Le produit peut être facilement isolé du mélange réactiormel par extraction avec un solvant approprié, comme le chlorure de 5 méthylène. Les composés selon l'invention possèdent une activité physiologique et sont d1utiles stimulants cérébraux du type caféine. L'action est en général plus prononcée que celle de la caféine comme on peut le déterminer par des essais pharmaco-10 logiques standard comme l'essai dit "jiggle case". Les composés sont bien tolérés et peuvent être utilisés avec une posologie étendue avec une sur-stimulation et une dépression après la stimulation relativement faible. L'action est différente de celle de la caséine qui, comme on le sait, est associée à des 15 dosages élevés, avec une post-dépression et une perte de stimulation. Les composés selon l'invention sont administrés de préférence par voie orale. Un composé particulièrement efficace est la 8-(3,4,5-triméthoxystyryl)caféine. Le dosage journalier 20 des composés selon l'invention pour l'homme varie naturellement avec la nature et la gravité de l'état à traiter ainsi qu'avec le patient individuel. En général, toutefois, un dosage par voie ora!)e de 10 à 100 mg par jour, en prise unique ou en prises multiples, est satisfaisant. 25 Les composés 1,3-dialcoyl-7~méthy1-8-styrylxanthine selon l'invention peuvent être conditionnés au poids médicinal pour l'usage médicinal dans les formes* pharmaceutiques usuelles pour l'administration orale. Les formes pharmaceutiques préférées pour une telle administration sont comprimés, capsules, dragées, 30 pilules, suspensions, solutions, élixirs et sirops. Ces formes pharmaceutiques peuvent être préparées par les méthodes communément employées dans l'industrie pharmaceutique en utilisant les adjuvants pharmaceutiques usuels, diluants, supports, agents colorants, parfums, agents de préservation et analogues. 35 L'invention est illustrée par les exemples qui suivent. Exemple 1 a) Une solution de 19,8 g de 8-styryltbéophylline et 300 ml d'hydroxyde de sodium 1N agitée énergiquement à la 70 27624 4 2059577 température ambiante est traitée goutte à goutte avec 35 ml de diméthylsulfate en une demi-heure. Quand un précipité apparaît, on ajoute encore en agitant, 100 ml d'hydroxyde de sodium 1îT. Une demi-lieure plus tard, la 8-&tyrylcaféine se sépare soub 5 forme solide et est recueillie par filtration et lavée à l'eau et au méthanol froid ; P.F, 221 °G après recristallisation dans un mélange éthanol-eau. b) Le corps de départ utilisé dans le paragraphe a) peut être préparé comme suit : 10 Un mélange.de 18,4 g de 6-amino-1,3-diméthyl-5- nitrosouracil, 12,6 ml de cinnamaldéhyde, 1 50 ml de diméthylformamide et 5 ml d'acide fornique à 90 $ est agité au reflux ' pendant trois heures puis traité avec encore 5 ml d'acide formique à 90 Trois heures plus tard, on laisse le mélange 15 refroidir pour le filtrer. On recueille le produit, la 8-styrylthéophylline, on le lave au diméthylformamide et à l'éthanol et on le sèche sous vide à 100°C pendant quatre heures; p. f. > 340°Ce Exemple 2 20 a) Une solution de 38,5 g de8-(3,4»5-triméthoxy- styryl)théophylline, 200 ml de méthanol, 200 ml d'eau et 150 ml d'hydroxyde de sodium 1H est agité à 45 °0 tandis qu'on ajoute goutte à goutte, 10 ml de diméthylsulfate. Quand un précipité apparaît, on ajoute encore 23 nil de diméthylsulfate et 230 ml 25 d'hydroxyde de sodium 11T simultanément en une heure en maintenant le mélange à pH 8 - 9» On agite le mélange résultant pendant encore une heure à la température ambiante puis où 1r traite avec 50 ml d'hydroxyde de sodium 1H, Le produit qui se sépare est recueilli par filtration, lavé à l'eau, puis dissous dans 30 400 ml de diméthylformamide chaud. Après filtration, la solution est diluée avec 130 ml d'éthanol et refroidie. Le produit, 8-(3,4,5-triméthoxystyryl)caféine, est séparé par filtration, lavé à l'éthanol et à l'eau et séché sous Vide à 100°C pendant huit heures; P. P. 245 - 247°C. 35 b) Une solution de 37,6 g de 5,6-diamino-1,3- • diméthyluracil monohydraté et 400 ml de pyridine agitée à 0 -5°C est traitée goutte à goutte avec une solution de 51 ,"3 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxycinnamoyle et 160 ml de dioxaùne sec. 70 27624 5 2059577 On agite le mélange résultant pendant la nuit à la température ambiante; puis on le concentre sous vide. On triture.le résidu avec un mélange de 800 ml dfeau et 50 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré, ce qui donne un solide blanc qu'on lave à l,-eau 5 et à l'éther et met en suspension dans un mélange de 350 ml d'hydroxyde de sodium 1N et 450 ml de méthanol. On. agite à reflux pendant deux heures et acidifie la solution jaune.pâle résultante en ajoutant goutte à goutte 30 ml d'acide acétique. Par refroidissement, on obtient le produit, 8-(3,4,5-triméthoxy-10 styryl)théophylline, fondant au-dessus de 330°0 après lavage avec du méthanol aqueux à 50 c/o et séchage sous vide à 80°C pendant une nuit. Exemple 3 a) Une solution de 3,1 g de 1,3-diéthyl-8-styryl- 15 xanthine, 50 ml d'hydroxyde de sodium IN, 50 ml de méthanol et 30 ml d'eau est agité à 0°0 tandis qu'on ajoute 4»5 ml de diméthylsulfate. Oh agite pendant er>core une heure à la même température puis une heure à la température ambiante, le produit, la 1,3-diméthyl-8-styrylxanthine, est obtenu par filtration ; 20 P. F. i 62-164°G après recristallisation dans un mélange de 1 50 ml d'éthanol, 100 ml d'eau, 10 ml d'hydroxyde de sodium IN et séchage sous vide à 100°C pendant quatre heures. b) le corps de départ utilisé dans le paragraphe a) est obtenu comme suit ï 25 Un mélange de 21,2 g de 6-amino-1,3-diéthyl-5-nitro- souracil et 250 ml d'une solution saturée d'acétate de sodium est agitée vigoureusement à la température ambiante tandis qu'on ajoute 35 g de dithionite de sodium en deux portions. Quand le mélange s'échauffe, il donne une solution incolore 30 qu'on, refroidit à 0°G pour y. a jouter goutte à goutte une solution de 16,7 g de chlorure de cinnamoyle dans 70 ml de dioxanne. Après avoir agité pendant une heure à 0 - 5°C et pendant une nuit à la température ambiante, on traite le mélange avec 200 ml d'eauo On filtre un solide blanc, le lave à l'eau, puis 35 le mélange avec 250 ml d'hydroxyde de sodium IN et 250 ml de méthanol. la suspension résultante est agitée au reflux pendant environ deux heures jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide du sel de sodium et à ce moment, on ajotite goutte à 70 27624 6 2059577 goutte un mélange de 20 ml d'acide acétique glacial dans 100 ml d'eau6 Par refroidissement, on recueille le produit, la 1,3-diéthyl-8-styrylxanthiné qui fond à 316 - 318°C après lavage au méthanol 50 °/o et séchage une nuit à 90°C sous vide. 5 Exemple 4 a) En trente minutes, on ajoute goutte à goutte 20 ml de diméthylsulfate à une solution de 16 g de 1,3-diéthyl-8-(3, 4,5-triméthoxystyryl)xanthine, 200 ml d'hydroxyde de sodium 11" et 100 ml d'éthanol en agitant à la température ambiante. Après 10 deux heures le mélange résultant est traité avec 100 ml d'hydroxyde de sodium 1N et on agite pendant encore une heure. le précipité recueilli par filtration est lavé avec de l'hydroxyde d'ammonium à 10 # et avec de l'eau puis recristallisé dans un mélange de diméthylformàmide et d'eau, le produit est la 1,3-15 diéthyl~7-méthyl-8-(3,4,5~triméthoxystyryl)-xanthine fondant à 212-214°C après séchage sous vide à 80°C pendant une nuit. b) le corps de départ est préparé comme suit s A une solution vigoureusement agitée de 21,2 g de 6-amino-1 ,3-diéthyl-5-nitrosouracil et 250 ml d'une solution 20 aqueuse saturée d'acétate de sodium, on ajoute par portions 35 g de dithionite de sodium, le mélange réactionnel s'échauffe et donne une solution incolore qu'on refroidit à 0°C pour y ajouter goutte à goutte tme solution de 25,6 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxycinnamoyle dans 80 ml de dioxarcne. le mélange 25 résultant est encore agité pendant une heure à 0 - 5°C puis une nuit à la température ambiante, le produit est recueilli par filtration,lavé à l'eau et mis en suspension dans 250 ml d'hydroxyde de sodium 11 et 250 ml de méthanol. Cette suspension est agitée au reflux jusqu'à ce qu'on obtienne une solution 30 limpide jaune du sel de sodium (environ 2 heures), puis on ajoute goutte à goutte 20 ml d'acide acétique glacial dans 100 ml d'eau. Par refroidissement, la 1,3-diéthyl-8-(3,4,5-triméthoxy-styryl)xanthine se sépare et est recueillie, lavée au méthanol aqueux à 50 % et séchée une nuit sous vide à 8C°C ; P. F. 287 -35 289°0o Exemple 5 a) Une solution de 13 g de 1-éthyi-3-méthyl-8-styrylxanthine dans 100 ml de NaOH 1U, 50 ml de méthanol et 50 ml 70 27624 2059577 d'eau, agitée vigoureusement à la température ambiante, est traitée avec 10 ml de diméthyl sulfate, ajoutée goutte à goutte en dix minutes. Un précipité apparaît et on continue l'agitation pendant une heure. On ajoute 50 ml de ïTaOH et 5 ml 5 de diméthyl sulfate et continue l'agitation pendant trente minutes. le- mélange réactionnel est basifié avec 50 ml de NaOH 1N et le produit, la 1-éthyl-8-styrylthéobromine, est recueilli et lavé à l'eau ; P. F. 190 - 191°C après recristallisation dans diméthylformamide-eau. Si on part de 3-éthyl-1-méthyl-8-10 Etyrylxanthine, le produit obtenu par ce procédé est la 1,7-diméthyl-3-éthyl-8-styrylxanthine. • b) le corps de départ utilisé dans le paragraphe a) est préparé comme suit : Un mélange de 15,9 g de 6-amino-3-éthyl-1 -méthyl-5-15 nitrosouracil (P. F. 247°C avec décomposition), 4,2 g de carbonate de sodium et 250 ml d'une solution aqueuse saturée d'acétate de sodium est agité vigoureusement à la température ambiante tandis qu'on ajoute en deux portions 28 g de dithio-nite de sodium, la couleur du mélange passe du pourpre au blanc 20 quand la réduction est terminée, le mélange est refroidi à ~5°C et on l'additionne goutte à goutte en trente minutes, d'une solution de 15 g de chlorure de cirmamoyle dans 70 ml de dioxanne, On continue l'agitation à la température ambiante pendant la nuit. On recueille un solide blanc qu'on lave à l'eau 25 avec un peu d'éther, le solide est alors mélangé avec 250 ml de ITaOH et 200 ml de méthaaiol. la suspension résultante est agitée au reflux pendant environ deux heures jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide du sel de sodium et à ce moment, on ajoute goutte à goutte un mélange de 17 ml d'acide acétique 30 dans 50 ml d'eau. Par refroidissement, on obtient le produit, la 1-éthyl-3-méthyl-8-styrylxanthine, fondant à 333-335°C après lavage à l'eau et au méthanol et séchage.une nuit sous vide à 80 °C. Exemple 6 35 a) Une suspension résultant de l'addition de 50 ml de méthanol à une solution de 8-(3,4,5-triméthoxystyryl)théo-bromine (9,3 g), hydroxyde de sodium 1N (80 ml) et eau (80 ml) est agitée au reflux et traitée goutte à goutte avec 8 ml &AD original 70 27624 8 2059577 d'iodure d'éthyle, Une heure après la fin de l'addition, on ajoute encore 8 ml d'iodure d'éthyle et 50 ml d'hydroxyde de sodium 1U0 le mélange réactionnel est agité d'abord au reflux pendant deux heures puis une nuit à la. température ambian-5 te» Après dilution avec 500 ml d'eau et 50 ml d'hydroxyde de sodium. 1U, le mélange réactionnel est extrait trois fois avec 300 ml de chlorure de méthylène. L'es extraits sont réunis, séchés sur sulfate de sodium et concentrés sous vide pour donner le produit, la 1 -éthyl-3-(3,4,5-triméthoxystyryl)tLéobroraine, 10 fondant à 220-222°0 après recrisiallisation du résidu dans un mélange 3:1 de diméthylformamideîeau0 L'analogue 1-méthyl correspondant peut être préparé par le même procédé en utilisant une • quantité équivalente de diméthyl sulfate comme agent méthylant au lieu de l'iodure d1éthyle0 15 b) Le corps de départ utilisé dans le paragraphe a) peut être préparé comme suit : Une suspension de 17 g de 6-amino-1-méthyl-5-méthyl-aminouracil dans 200 ml de pyridine agitée à 0°C est. traitée goutte à goutte par une solution de 25,6 g de chlorure de 20 3,4,5-triméthoxycirinamoyle et 80 ml de dioxanne. On agite pendant une nuit et concentre le mélange réactionnel sous vide. Le résidu est trituré avec 400 ml d'eau, neutralisé avec de l'acide acétique et lavé à l'eau. Une suspension de ce produit dans 250 ml d'eau, 180 ml de méthanol et 10,6 g de carbonate de 25 -sodium est agité au reflux jusqu'à obtention d'une solution limpide. Ceci demande ordinairement environ deux heures. Après refroidissement, le mélange est neutralisé, en utilisant du dioxyde de carbone, et filtré. Le produit solide est le 3,4,5-triméthoxy~ÎT-(6-amino-1,2,3,4-tétrahydro-1 -méthyl-2,4-dioxo-30 5-pyrimidinyl)-IT-méthyl-cinnamide se décomposant à 299 - 320°0 après lavage à l'eau. On prépare une solution en ajoutant par portions, 7,8 g de 3,4,5-triméthoxy-Iî-(6-amino-1 ,2,3,4-tétrahydro-1 -méthyl-2,4-di-oxo-5-pyriraiàinyl) -îï-iaéthylcinnamamide à 25 ml 35 de tétrahydrothiophène-1,1-dioxyde (préchauffé à 280°0), on la chauffe au reflux pendant trente minutes (en laissant s'échapper la vapeur d'eau), on refroidit et on dilue avec 75-ml BÂÛ ORIGINAL ^ 70 27624 9 - 2059577 d'éthanol. Le solide précipité est séparé par filtration, lavé à l'éthanol et recristallisé dans un mélange 10 î 3 diméthylformamide : eau pour donner la 8-(3,4,5-triméthoxy-styryl)théobroniine fondant à 293-295° 0» feAD ORIQINal 70 27624 10 - 2059577 REVTStDICATIOHS 1. 1 f 3-dialcoylstyrylxanthines âe formule : 0 R. 1. A IT-CH^ i R o H 0=0 ^ Ar dans laquelle et Rg sont des radieaux méthyle ou éthyle et Ar est "un groupe phényle ou 3,4,5-triméthoxyphényle. 5 2c la 8-styrylcaféine * 3o. La 8-(3,4»5-triméthoxystyryl)-caféine• 4. La 1,3-diéthyl-7-mé uhyl-8-styrylxanthine. 5'0 La 1 , 3-diéthyl-7-méthyl-8- (3,4,5-trimé thoxystyryl) - xanthine• 10 6. La 1-éthyl-S-styrylthéobromine. 7'. Procédé pour la production de 1,3-dialcoyl-7-méthyl-8-styrylxanthines de formule : selon la revendication i, caractérisé en ce qu'on méthyle une 1,3-dialcoyl-8-styrylxanthine de formule ï 15 II BAD ORIGINAL ' 70 27624 n 2059577 10 en présence d'une "base dans un solvant, formule dans laquelle R.|, Rg e"k sont comme définis dans la revendication 1 • 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent méthylant est le diméthyl sulfate. 9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on utilise un solvant qui conduit à un mélange réactionnel homogène. 10. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent méthylant est employé en excès. 11. Procédé pour la production de 1,3-dialcoyl-7~ méthyl-8-siyrylxanthin es de formule : selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on alcoyle une 3,7-dialc03>l-8-styrylxanthine de formule : 0 .U-CHj H III 0=0. / "Ar en utilisant un halogénure ou un sulfate de méthyle ou d'ethyle 15 comme agent alcoylant en présence d'une base dans un solvant, Rp, et Ar étant définis comme dans la revendication 1. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'agent alcoylant est l'iodure de méthyle ou d'éthyle. 13o Procédé selon la revendication 11, caractérisé 20 en ce que la base est l'hydroxyde de sodium ou de potassium. 14. Procédé selon la revendication 11 , caractérisé en ' es qtie l'agent alcoylant est employé en excès de 4 à 6 fois. 15. A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 1 à 60