FR 2101252 A1 19720331 FR 7128758 A 19710805 71 28758 1 2101252 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de 11anthraquinone, à des procédés pour leur préparation et à des compositions contenant de tels dérivés. On a trouvé que certains nouveaux dérivés de l'anthra-5 quinone possèdent des activités immunologiques utiles et, en particulier, empêchent la libération de substances spasmogènes^qui a normalement lieu quand un anticorps réa^iiique se combine avec u n antigène. L'invention a par conséquent pour objet des dérivés 10 de 1'anthraquinone de la formule générale I ; 0 COOH 15 (I) dans laquelle R1 représente un atome d'halogène, un groupe hy-droxyle ou un groupe -ORg, où R2 peut être un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 20 1 à 4 atomes de carbone facultativement substitué par un groupe hydroxyle, un groupe aryle, un groupe aryloxy, un groupe alcoxy ou un groupe dialkylamino. R^ peut également représenter le groupe où R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur 25 contenant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone facultativement substitué par-un groupe hydroxyle, ou R-^ et R^ unis à l'atome d'azote peuvent former un cycle qui peut être facultativement substitué par un autre hétéroatome, par exemple, pipéridino, morpholino - La préparation de composés dans lesquels R^ représente 35 un atome d'halogène ou un groupe méthoxy a été décrite, mais par un procédé à propos duquel on a démontré qu'il conduit à un mélange de deux isomères. L'invention a, entre autres, pour objet, comme décrit plus loin, un procédé permettant de préparer des isomères choisis sous "une forme sensiblement pure» On pense que les composés dans lesquels R.j représente un atome drhalogène ou un groupe méthoxy sont nouveaux quand ils se trouvent sous la 71 28758 2 2101252 forme d'isomères sensiblement purs. L'invention a également pour objet des sels, par exemple, ceux avec des métaux alcalins tels que le sodium, avec des bases organiques telles que le diméthylaminoéthanol, et avec des 5 acides minéraux et organiques, aussi bien que des esters des acides carboxyliques, tels que des esters alkyliques simples et ceux décrits dans les exemples. Les composés suivant l'invention possèdent la propriété d'empêcher la libération d'ambocepteurs spasmogènes dans la 10 réaction antigène-anticorps. Ainsi, par exemple, on a trouvé que 1'acide 9»10-dihydro-7-(2~hydroxyéthoxy)-9,10-dioxo-2-anthroïque est environ 20 fois aussi actif que le chromoglycate disodique pour empêcher la réaction d'anaphylaxie cutanée passive (ACP) chez le rat en utilisant le nématode Nippostrongylis brasiliensis 15 comme antigène , (0gilvie,Brit.J.Immunol., 1967, 1_2 (2) 113-131). L'utilisation des composés est par conséquent indiquée dans le traitement de n'importe quelle condition dans laquelle ime combinaison d'un antigène extrinsèque avec un anticorps est avant tout responsable de, par exemple, l'asthme allergique, 20 le rhume des foins, 1'urticaire„ l'eczéma ou'la dermâtite ato~ pique. Les composés préférés suivant l'invention sont ceux dont la préparation est décrite dans les exemples. L'invention a encore pour objet des compositions phar-25 maceutiques comprenant un composé suivant l'invention associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les composés suivant l'invention peuvent être formulés, pour être utilisés comme compositions pharmaceutiques, de la façon classique à l'aide de véhicules ou d'excipients et d'agents 30 de formulation, suivant les besoins, et avec ou sans agents médicinaux supplémentaires. L'administration par voie orale est la plus commode sous la forme de comprimés qui peuvent être enrobés, de pâtes, de- suspensions aqueuses 'ou huileuses, de solutions, d'émulsions ou de capsules.Les véhicules comprennent des diluants 35 inertes tels que le carbonate de calcium et/ou des agents de désagrégation tels que l'acide alginique ou l'amidon. On peut utiliser du stéarate de magnésium comme agent lubrifiant et des agents aromatisants ou édulcorants comprenant le saccharose, le dextrose, le glucose, le glycérol, etc. Pour des émulsions, 40 on peut utiliser des agents de mise en suspension tels que la 71 28758 3 2101252 carbo xyméthyl cellulose sodique. On peut formuler des préparations à injecter» comme solutions ou comme produits secs à diluer avant l'emploi à l'aide de véhicules et d'agents physiologique-ment acceptables. Pour l'administration par inhalation, les com-5 positions suivant l'invention peuvent commodément être préservées sous la forme d'un aérosol aussi bien en récipients sous pression qu'ennébuliseurs. La posologie à laquelle l'ingrédient actif est administrée peut varier entre de larges limites. Une posologie convenant pour la voie orale va généralement de 5 à 1.500 mg. 10 Les compositions pharmaceutiques peuvent avantageusement être formulées pour apporter une dose comprise entre ces limites, soit sous forme d'une 'unité' simple, soit sous forme d'un certain nombre d'unités. Dans l'utilisation d'un aérosol, la dose unitaire peut être déterminée en équipant le récipient contenant l'aérosol 15 d'une soupape doseuse de façon qu'il en délivre une quantité mesurée quand on l'utilise. Une telle quantité mesurée peut être de l'ordre de 1-10 mg. Suivant les besoins, les compositions peuvent être présentées en combinaison avec un bronchodilateur. _ Les composés entrant dans le cadre de 1'invention peuvent 20 être préparés par un procédé comprenant l'oxydation d'un acide anthrone carboxylique de la formule II s 25 cooh (ii) dans laquelle _Y p^t être -un halogène, en particulier, du chlore ou du fluor. On procède de préférence à cette oxydation avec un agent oxydant tel que l'acide chromique. L'acide anthrone carbo-30 xylique lui-même peut être préparé par la cyclisation d'un acide téréphtalique ou. isophtalique approprié en utilisant un agent cyclisant tel que l'acide sulfurique. concentré; dfautres agents cydisant appropriés comprennent un acide polyphosphorique. . L'acide téréphtalique ou isophtalique peut lui-même 35 être préparé par réduction de . la benzophénone -substituée III, par traitement, par.exemple, avec du phosphore élémentaire et • de l'acide iodhydrique en présence d'acide acétique. 71 28758 4 2101252 10 15 20 25 30 35 40 (III) Y = halogène La réaction IV - V en est un exemple. La préparation des composés suivant l'invention peut, par conséquent, être illustrée, par exemple, en se référant à la préparation du composé 7-fluoro VII comme suit s P/HI , AcOH * COOH CrO^-AcOH 4r 3 COOH COOH VII VI Ceci constitue une synthèse non ambiguë* n'offrant pas la possibilité d'isomérisme et rendant possible la préparation d'isomères purs, ce qui n'avait pas été réalisé jusqu'ici. La synthèse antérieurement proposée (N.S.Dokunikhin, B.V. Salov et A.S. G-lagoleva, Zhur ObscheiKhim. J4 (3), 995, 1964 ; C.A. 60 15797, N.S. Dokunikhin, Z.Z.Moiseeva et S.N. Burenko,Zhur Obshschei, Khim, 3985 1961 ; C.A. 57, 8516.) faisait appel à la cyclisation du dérivé à deux fonctions acides de la benzophénone halo-substituée appropriée dans-de l'acide sulfurique fumant. COOH 130-140° Y = chloro ou fluoro. Cependant, dans ces conditions, on a trouvé que les acides 4-fluorobehzophénone-2*,4'- et 2', 5'-dicarboxyliques se cyclisent pour donner le même produit (P.P. 297-300°), qui est 71 28758 5 2101252 10 15 20 un mélange des 6- et 7-fluoroanthraquinones. Il semble à la demanderesse que les isomères sont probablement formés par un réarrangement analogue au réarrangement de H^yashi de certains acides o-benzoyl-benzoïques, - .-^1 C1 COOH h2so4 et qu'un intermédiaire spiro intervient dans ce type de réaction, 300H 0 COOH 25 30 35 COOH On observe un comportement similaire avec les diacides -correspondants de 4-chloro-benzophénone et les deux?acides 2— chloro-benzophénone-2'et 21,5'«dicarboxyliques se cyclisent en mélanges des acides 5- et 8-cM.oro=9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthroïques. C.omme décrit, par le procédé suivant l'invention, on peut obtenir les isomères séparément. Les valeurs des points de fusion qu'on a observées et celles données dans la littérature' sont reproduites plus loin. Le spectre infrarouge des composés mentionnés dans la littératurè présente des bandes d'absorption de deux isomè-. res purs, ce qui constitue une indication supplémentaire du fait 71 28758 6 2101252 que les composés mentionnés dans la littérature sont des mélanges. TABLEAU Source 5-C1 6-Cl 7-Cl 8-C1 6-F 7-F Observé 320 354-355,5 305-307 313-315 323-324 300-302 Donné 308-310 333,5-335 336-339 323-324 282-284 292-294 ' Les composés de la formule générale I, dans laquelle R^ représente un atome d'halogène, en particulier un atome de 10 fluor, aussi bien qu'étant eux-mêmes actifs dans l;'effet ACP , sont des intermédiaires de valeurs pour la préparation des composés suivant l'invention dans lesquels R^ est un groupe hydro-xyle ou les groupes -OR2 ou -NR^R^. On traite, par exemple, l'haloanthraquinone par -une 15 aminé R^R^NH ou par un alcoxyde R2OM, où M est un métal alcalin, par exemple, le sodium. On procède au mieux à cette réaction dans un solvant, par exemple, dans le diméthylformamide, à une température élevée (50-1000C). Les composés suivant l'invention dans lesquels R^ 20 est OH peuvent être préparés à partir des composés dans lesquels R^ est -ORg par des réactions normales telles que le chauffage au reflux avec- de l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique. On peut préparer des esters du groupe carboxyle par des procédés chimiques normaux décrits dans les exemples. 25 II est bien entendu que la conversion de n.'importe lequel des groupes (R^ = Hal) en groupes (R^ = -ORg»- -NR^R^) peut être réalisée à n'importe quel moment approprié dans le procédé qui précède. Les exemples non limitatifs qui suivent illustrent 30 1 'invention. EXEMPLE 1 Acide 2°(p-fluorobenzyl)isophtalique De'1*acide-2-(p-fluorobënz6yl)is6phtalique (2,5 g)» du phosphore amorphe (2,0 g), de l'acide iodhydrique (1,5 ml); ^ 35 64-68$), de l'eau (1 ml) et de l'acide acétique glacial (50 ml) sont mis à bouillir au reflux pendant 4 heures. On élimine le phosphore par filtration et le filtrat est décoloré avec du mé-tabisulfite de sodium et est dilué avec de l'eau. On récupère le diacide, le sèche et le recristallise à partir d'éthanol 40 aqueux, P*P. 234-237° (1,9 g). 71 28758 7 2101252 Par une façon de procéder similaire, l'acide 2-(4-flûo robenzoyl)téréphtalique donne l'acide 2-(4-fluorobenzyl)téréphta liqu'e, P.P. 293-297° ; l'acide 2-(o-chloro-benzoyl) isophtalique don ne l'acide 2-(p-chlorobenzyl)téréphtalique, P.F. 285-287°; l'a-"' 5 cide 2(p-chlorobenzoyl)isophtalique donne l'acide 2-(p-chloro-benzyl)isophtalique, P.F. 225-229°; l'acide 2-(o-chlorobenzoyl) téréphtalique donne l'acide 2-(o-chlorobenzyl)téréphtalique, P.F. 316-3.20°C. EXEMPLE 2 10 Acide 7-fluoro-9.10-dihydro-9« 1O-dioxo-2-ajathroïque De l'acide 2-(p-fluorobenzyl)isophtalique (1,0 g) dans de l'acide sulfurique concentré (5 ml) est tenu pendant 3 heures à température ambiante puis est versé dans de l'eau (25 ml). On récupère la fluoroanthrone, la sèche et la met en suspension 15 dans de .l'acide acétique glacial (100 ml). On ajoute de l'acide chromique (0,5 g) et on agite le mélange à 90° pendant 30 minutes, le filtre, le refroidit et le' verse dans de l'eau. On récupère le solide jaune pâle, le sèche et le recristallise à partir d'un mélange dioxanne-acide acétique, P.F; 300-302°(0,5g) 20 Par une façon de procéder similaire^ l'acide 2-(o- ••©hlorobenzyl)isophtalique donne l'acide 5-chloro-9r10-dihydro-9,10-dioxo«2-anthroïque, P.F. 320° (déc.); l'acide 2=(p-chloro-benzyl)téréphtalique donne l'acide 6-chloro-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthroîque, P.F. 354-355,5°; l'acide 2-(p-chlorobenzyl) 25 isophtalique donne l'acide 7-chloro-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthroïque, P.P. 305-307°; l'acide 2-(o-chlorobenzyl)téréphtalique donne l'acide 8-chloro-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthroï-que P.F. 313-315° et l'acide 2~(4-fluorobenzyl)téréphtalique donne 1'ac ide 6-fluoro-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthroïque, 30 P.F. 321-324°. • . EXEMPLE 3 Acide 9.10-dihydro-8-méthoxy-9.10-dioxo-2-anthroïque Ori. agite à 90° pendant 3 heures de. l'acide 8-chloro-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-an.throïque (0,8 g) dans du diméthyl-35 formamide (100 ml) contenant une solution IN de sodium dans du méthanol anhydre (11 ml). On refroidit le mélange, le verse dans de l'acide ehlorhydrique 2N (150 ml) et extrait à l'acétate d'éthyle. On évapore les extraits pour obtenir un solide jaune, qu'on recristallise à partir d'acide acétique,' 0,4 g9 P.F. 40 305-310°. 71 28758 8 2101252 EXEMPLE 4 Acide 9}lO-dihydro-T-méthoxy-S), 10-dioxo-2-anthroïque et son sel de diméthylaminoéthanol. On agite à 90° pendant 30 minutes de l'acide 7-fluo* -ro-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthroïque (1 g) dans du diméthyl-formamide (100 ml) contenant une solution 0,9N de méthylate de sodium dans du méthanol anhydre (13 ml). On refroidit, verse dans de l'acide chlorhydrique 2N et récupère le solide précipité par filtration et le cristallise à partir d'acide acétique glacial pour obtenir un solide jaune (0,95 g), P.F. 272,5-275,5°. On dissout l'acide (0,9 g) dans du diméthylaminoéthanol chaud (10 ml), on refroidit et on dilue à l'éther pour obtenir le sel de 2_-diméthylaminoéthanol comme solide jaune, P.F. 176-179°. D'une façon similaire, on a préparé : l'acide 9,10-dihydro-6-méthoxy-9,1O-dj.oxo-2-anthroîque, P.F. 311,5-31 4° ; sel de 2-diméthylaminoéthanol,P.F. 237-239°; l'acide 9,10-dihydro-7-propoxy-9,lO-dioxo-2-anthroîque, P.F. 267-270°. EXEMPLE 5 Acide 9.10-dihydro-7-(2-hydroxyéthoxy)-9.lQ-dioxo-2-anthrolque On dissout du sodium (0,5g) dans de 1'éthane-1,2-diol (20 ml) et on introduit la -solution dans une solution d'acide 7-fluoro-9,10-dihydro-9»10-dioxo-2-anthroïque (1 g) dans du di-méthylformamide(100 ml). On chauffe le mélange à 100° pendant une heure, on le refroidit, on le verse dans de l'acice chlorhydrique 2N (150 ml) et on extrait le.solide précipité avec de l'acétate d'éthyle. On évapore les extraits pour obtenir un solide jaune qu'on cristallise à partir d'acétate d'éthyle, P.F. 255-257°. D'une façon similaire, on a préparé : l'acide 9y10-d ihydro-7~(3-hydroxypropoxy)-9,I0-dioxo~2-anthroïque, P.F. 231-234°; l'acide 9,l0-dihydro-7-(2-méthoxyéthoxy)9,10-dioxo-2-anthroîque , P.F. 227-229°-; le. chlorhydrate de l'acide 7-(2-diméthylaminoéthoxy)-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthroïque, P.F. 276-277°; 1'acide 9,10-dihydro-7-(phénéthyloxy)-9,10-dioxo-2-anthroïque, P.F. 229,5-232,5° ; 1'acide 9»lO-dihydro-9,10-dioxo-7-(2-phénoxyéthoxy)-2-anthroïque, P.F. 224-225,5° ; 1'acide 9,10-dihydro~6-(2-hydroxyéthoxy)-9,10-dioxo-2-anthroîque, P;F. 266-270°; sel de 2-diméthylaminoéthanol,P.F. 71 28758 9 2101252 209-211 0 ; l'acidé 9,10-dihydro-6-(3-hydroxypropoxy)-9,10-dioxo-2-anthroïque, P.P..210-214° ; sel de 2-diméthylaminoéthanol, P.P. 161-3°. 5 EXEMPLE 6 Acide 9„ 10-dihydrO"7°morph61ino°9.10-dioxo-2-arLthroîque On chauffe à 100° pendant 2 heures de l'acide 7-fluorc-9,1O-dihydro-9,10-dioxo-2~anthroïque (1 g), de la morpholine (2g) dans du diméthylformamide (100 ml) . On refroidit 10 le mélange et on lé verse dans de l'acide chlorhydrique 2N (150 ml). On récupère le solide rouge précité (0,9 g) , par.filtration, P.P. 311-314°. • D*une façon similaire , on a préparé,l'acide 9,10-dihydro-7-pipéridino-9»10-dioxo-2-anthroîque, P.P. 296-297° ; 15 sel de 2-diméthylaminoéthânol, P.F". 2?0° -; l'acide 9,10-dihydro-6~morpholinb-9s, 10-dioxo-2-anthroï-que, P.F. 312-315°; ' 1'acide 9,10-dihydro-7-(4-mé thyl-1 =*pipérazinyl)-9,10-d-ioxo-2-anthroïque, P.P.. 271°(déc.)chlorhydrate, P.Fv 339°C 20 (déc.); l'acide 9,10-dihydro»7-(2s6-diméthylmorpholino)-9,10— dioxo-2-anthroîque, P.F. 323-325° ; 1'acide'9,10-dihydro-7-diméthylamino-9,10-dioxo-2-anthroîque, P.P. 355-357° j 25 l'acide 3,I0-dihydro-6~pipéridino-9p10-dioxo-2-an— throïque, P.F. 284-287°. EXEMPLE 7 •• • Acide 9.10-dihydro-5-morpholino°9.IO-dioxo-2-anthroïque On chauffe à 100°C pendant 4 heures une solution 30 d'acide 5-chloro-9,1O-dihydro-9p10~dioxo-2-anthroïque (0,4g) ' dans de la morpholine (15 ml). Un solide se sépare durant cette période. On dilue le mélange avec de l'eau et on l'acidifie; l'acide désiré se sépare comme solide rouge (0,4 g) . Une recris- ' tailisation à partir de diméthylformamide et d'acide acétique 35 donne un solide mauve, P.F. 230-232° (0,25 g). D'uné façon similaire, on a préparé : l'acide 9,10-dihydro—7-/~bis-(2-hydroxyéthyl)amino_7~9,1O-dioxo-2-anthroïque P.P. 239-241°. ' - EXEMPLE 8 40 Este* 2-2-diméthyl-1-,3-d-idxolaneméthyl iqife-,ds l-'âcida 991Q-4îhgc- 71 28758 10 2101252 dro-7-( 4-mQ thyl-1 -p i,pé-i'4gïnyl ) -9 jO-d On agite à température ambiante pendant 2,25 heures du chlorure de 9,10~dihydro-7-fluoro-9,10-dioxo-2-anthroyle (1,5 g), du 2,2-diméthyl-1,3-dioxolaneméthanol (0,76 g), (P.E. 5 Verkade et al., Rec. trav. chim. 55i 267 (1936), de la triéthyl-amine (0,66 g) dans du chlorure de méthylène(60 ml). On chasse le solvant pour obtenir un solide qu'on lave bien avec de l'eau et qu'on cristallise à partir d'éthanol aqueux pour obtenir 1'ester 2,2-diméthyl-l,3-dioxolaneméthylique de 1•acide 9,10-10 dihydro-7-fluoro-9,10-dioxo-2-anthroïque (1,6 g) , P.P. 127,5-129,5°. On agite à 100° pendant 35 minutes l'ester ci-dessus (1,5 g) et de la N-méthylpipérazine (2,43 g) dans de la N-mé-thyl-2-pyrrolidone (150 ml). On refroidit le mélange, on le ver-15 se sur de la glace, on récupère le solide rouge précipité par::-. filtration et on le recristallise deux fois à partir d'acétate d'éthyle pour obtenir le produit (0,8 g), P.P. 164-166,5°. D'une façon similaire, on a préparé : l'ester 2,2-diméthyl-1,3-dioxolaneméthylique de 1'acide 9,10-dihydro-7-20 morpholino-9,10-dioxo~2-anthroîque, P.F. 187,5-188,5°. EXEMPLE 9 Chlorhydrate de l'ester 2,3-dihydroxypropylique de l'acide 9.10-dihydro-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-9.1O-dioxo-2-anthroïque ' On chauffe à 100° pendant 3 heures de l'ester 2,2-25 diméthyl—1,3-dioxoalaneméthylique de l'acide 9,10-dihydro-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-9,lO-dioxo-2-anthroïque (0,5 g) dans de l'acide acétique aqueux à 25i° (25 ml). On chasse le solvant sous vide, on dissout.le solide rouge résultant dans de l'acétate d'éthyle et on précipite le chlorhydrate par addition 30 d'acétate d'éthyle contenant 10$ d'acide chlorhydrique. On cris-talise deux fois le chlorhydrate à partir d'acétone aqueuse pour obtenir le- produit (0,15 g), P.P. 258-259°. D'une façon similaire,. on a préparé (en omettant l'addition d'acide chlorhydrique) : l'ester 2,3-dihydroxypropylique 35 de l'acide 9,10~dihydro-7-morpholino-9,10-dioxo-2-an throïque, P.P. 247-249,5°. EXEMPLE 10 Ester pivaloyloxyméthylique et ester hydroxyméthylique de 1 'acidef 9.10-dihydro-7-fluoro-9.10-dioxo-2-anthro"ïque. 40 On agite à 100° pendant 50 minutes de l'acide 9,10- 71-28758 n 2101252 âihydro~7-fluoro-9,10-dioxo-2=anthroïque (1,0 g),du pivalate de chlorométhyle (1,11 g) (M.fîasmussen et al., J.Amer.Chem.Soc.89 5442 (1967),. de l'hydrure de sodium (0,178 g) (dispersion à 50$ dans de l'huile) dans de la N-méthyl-2-pyrrolidone (100 ml). 5 On refroidit le mélange de réaction, on le verse sur de la glace et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle.On concentre les extraits à un petit volume, on dilue avec un peu d'eau et on refroidit. On récupère le solide précipité par filtration et le cristallise à partir d'un mélange de chloroforme et de pétrole léger 10 (P.E. 60-80°), pour obtenir l'ester, hydroxyméthylique (0,4 g), P.P. 228-228,5° (avec ramollissement à 212°). L'évaporation des liqueurs mères provenant de cette cristallisation donne un second composé qu'on recristallise à partir d'éthanol pour obtenir l'ester pivaloyloxyméthylique (0,7 g), P.P. 113,5-115,5°. 15 EXEMPLE 11 Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 9,10-dihydro-7-morpholino- 9.10-dioxo-2^anthroïque "y-"- On agite à 100° pendant une heure de l'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 9,10-dihydro-7-fluoro-9ç10-dioxo-2-anthroï-20 que (0,5 g) , de la morpholine (0,7 g) dans de la N-méthyl-2-pyr-rolidone-(50 ml). On refroidit le mélange de réaction, on le verse sur de la glace et on cristallise le solide précipité à partir d'un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole léger (P.E. 60^80°), pour obtenir l'ester (0,4 g), P.P. 175-177,5°. 25 D'une jfaçon similaire, on a préparé:1e' chlorhydrate . de l'ester pTvalo yl oxyméthylique de l7acide §", 10-dihydro-7~(4-. méthyl-1-pipérazinyl)-9,10-dioxo-2-anthroïque,' P.P. > 350°, avec ramollissement à 260-270°; le: chlorhydrate de l'ester hydroxyméthylique de l'acide 30 9,10-dihydro-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-9,10-dioxo-2-anthroïque, P.P. 312°, avec décomposition. ' On prépare les chlorhydrates par la façon de procéder décrite dans 1'exemple 9. 71 28758 12 2101252 REVENDICATIONS 5 10 1 .- Dérivés de 1 ' anthraquinone de la formule générale I : ?l " ^^-COOH et sels et esters pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, dans laquelle représente un atome d'halogène, un groupe hydro-xyle ou un groupe -OR2> ( où Rg peut être un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 6 atomes de carbone facultativement substitué par un groupe hydroxyle, un groupe aryle, un groupe gxyloxy, un groupe alcoxy ou un groupe dialkylamino), ou un groupe -NR^R^, 15 (où R-j et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d1hydrogène,*un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 6 atomes de carbone, facultativement substitué par un groupe hydroxyle, ou R^ et R^ unis à l'atome d'azote peuvent former un cycle qui peut être facultativement substitué par un autre 20 hétéroatome); en faisant la réserve que quand R^ est un atome d'halogène ou -un groupe méthoxy, des mélanges d'isomères de position préparéé par des procédés chimiques existants n'entrent pas dans le cadre de l'invention. 2.- Composés suivant la revendication 1, caractérisée en 25 ce que R^ représente un groupe hydroxyle ou un groupe 0R2 comme défini plus haut, en ce que R2 est un groupe alkyle inférieur ■ contenant de 1 à 6 atomes de carbone facultativement substitué par un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy ou un groupe dialkylamino . 30 3,- Composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un atome d'halogène. 1 ' **? 4.- Acide 7-fluoro-9?10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthroïqo.*. 5.- Acide 5-chloro-9,10-dihydro-9r10-dioxo-2-anthroïque. 6.- Acide 6-chloro-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthroïque. 35 7.- Acide 7-chloro-9»10-diftydro-9,10-dioxo-2-anthroïque. 8.- Acide 8-chloro-9,10-dihydro-9»10-dioxo-2-anthroïque. 9.- Acide 6-fluoro-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthroïque. 10.- Acide 9,10-dihydro-8-méthoxy-9,10-dioxo-2-anthroïque. 11.- Acide 9,10-dihydro-7-méthoxy-9,10-dioxo-2-anthroïque. 40 12.- Sel de 2-diméthylaminoéthanol du composé suivant la 71 28758 13 2101252 la revendication 11.. „ 13.- Acide 9,10-dihydro-6-methoxy-9,10-dioxo-2-anthroïque. 14.- Sel de 2-"oLiméthylaminoéthanol du composé suivant la revendication 13. 15.- Acide 9,l0-dihydro-7-propoxy-9,10-dioxo-2-anthroïque. 5 16.- Acide S,10~dihydro~7~(2-hydroxyéthoxy)-9,10-dioxo-2- anthroïque. 17.- Acide 9, lO-dihydro~7-(3-ïiydroxypropoxy)-9,10-dioxo-2- anthroïque. 18.- Acide 9,10-dihydro-7-(2-méthoxyéthoxy)-9,10-dioxo-2-10 anthroïque. 19.- Chlorhydrate de l'acide 7-(2-diméthylaminoéthoxy)-9, 10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthroïque. 20.- ' Acide 9,10-dihydro~7-(phénéthyloxy)-9,l0-dioxo-2-an-throïque. 15 21.— Acide 9,1Û-dihydro-7-(2-phénoxyéthoxy)-2-anthroïque. 22.- Acide 9,10-dihydro~6-(2-hydroxyéthoxy)-9,10-dioxo-2-anthroïque. 23.- Sel de 2-diméthylarainoéthanol du composé suivant la revendication 22. 20 24.- Acide 9,10-dihydro-6-(3-hydroxypropoxy)-9,10-dioxo-2-anthroïque. 25.- Sel de 2-diméthyiaminoéthanol du composé suivant la revendication 24. 26.- Acide 9,10-dihydro~7-morpholino-9*10-dioxo-2-anthroïque. 25 27.- Acide 9,10-dihydro-7-pipéridino-9»lO-dioxo-2-anthroïque. 28.- Sel de diméthylaminoéthanol du composé suivant la revendication 27. 29.- Acide 9,10-dihydrc-6-morpholino-9,10-dioxo-2-anthroïque. 30.- Acide 9,10-dihydro-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-9,10-30 dioxo-2-anthroïque. 31.- Chlorhydrate du composé suivant la revendication 30. 32.- Acide 9,10-dihydro-7-(2,6-diméthylmorpholino)-9,10-dioxo-2-anthroïque„ 33." Acide 9,10-dihydro-7-diméthylamino-9,10-dioxo-2-anthroï-35 que. - 34.~ Acide 9,10~dihydro-6~pipéridino~-9,10-dioxo~2-anthroïque . 35.™ Acide 9,lO-dihydro-5-morpholino-9,10-dioxo-2-anthroïque. 36.- Acide 9,10~dihydro~7"/~Ms-(2-hydroxyéthyl)amino_7-9,10-dioxo-2-anthroïque. 71 28758 14 2101252 37.- Ester 2,2-diméthyl«-1,3-dioxolaneméthylique de l'acide 9,1O-dihydro-7-(4-méthyl~1-pipérazinyl) -9,10-dioxo-2-anthroïque. 38.-- Ester 2",-2-diméthyl-1 ,3-dioxolaneméthylique de l'acide 9,10-dihydro-7-morpholino-9,10-dioxo-2-anthroï(^Ue. 5 39.- Ester 2,3-dihydroxypropylique de l'acide 9,10-dihydro- 7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)~9,10-dioxo-2-anthroïque. 40." Chlorhydrate de l'acide 9,1O-dihydro-7(4-méthyl-1-pipérazinyl ) -9 , l0-dioxo-2-anthroïque. 41.- Ester 2,3-dihydroxypropylique de l'acide 9,10-dihydro-10 7-morpholino-9,1O-dioxo-2-anthroïque. 42.- Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 9,10-dihydro-7-fluoro-9s10-dioxo-2-anthroïque. 43.- Ester hydroxyméthylique de l'acide 9,10-dihydro-7-fluoro-9,1O-dioxo-2-anthroïque. 15 44.- Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 9,10-dihydro- 7-morpholino~9,10-dioxo-2-an throïque. 45.- Chlorhydrate de l'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 9-10-dihydro-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-9,10-dioxo-2-anthroïque 46.~ Chlorhydrate de 1'ester hydroxyméthylique de l'acide 20 9,10-dihydro-7-(4-méthyl~1-pipérazinyl)-9,10-dioxo-2-an throïque. 47.™ Procédé de préparation de composés de la formule générale % 8 et sels et esters pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, dans laquelle représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle ou un groupe -0R2 (où Rg peut être un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 6 atomes de carbone, facultativement substitué par un groupe hydroxyle, un groupe aryle, un groupe aryloxy, un groupe alcoxy ou un groupe dialkylamino),ou un 35 groupe -NR^R^ , (où R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 6 atomes de carbone, facultativement substitué par un groupe hydroxyle, ou R^ et R^ unis à l'atome d'azote peuvent former un cycle qui peut être facultativement 40 substitué par un autre hétéroatome); en faisant la réserve que 71 28758 15 2101252 quand R^ est un atome d'halogène ou un groupe méthoxy, des mélanges d'isomères de position préparés par des procédés chimiques existants sont exclus, qui comprend la préparation de composés dans lesquels est un halogène en oxydant un acide anthrone .cartay 5 xylique de la formule s COOH 10 dans laquelle Y est un halogène; et (a) la préparation de composés dans lesquels R-j est un groupe ORg en traitant le composé résultant par un alcoxyde de la formule RgOM dans laquelle M est un atome 15 de métal alcalin et, si on le désire, la préparation de composés dans lesquels R^ est un groupe hydroxyle, par hydrolyse subséquente et (b) la préparation de composés dans lesquels R^ est un groupe -NR^R^ en traitant le composé en question par une aminé de la formule -R^R^NH ; le. composé résultant étant ensuite, si on le souhai-20 te, converti en sel ou ester pharraaceutiquement acceptable. 48.- Procédé suivant la revendication 47, caractérisé en ce qu'on procède à l'oxydation avec de l'acide chromique. 49.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 47 où 48, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide anthrone car- 25 boxylique par cyclisation de l'acide téréphtalique ou isophtalique approprié. 50.- Procédé suivant la revendication 49, caractérisé, en ce qu'on prépare l'acide téréphtalique ou isophtalique approprié par la réduction d'une benzophénone substituée de la formule 30 f co2h par traitement avec du phosphore élémentaire et de l'acide iodhy-35 drique en présence d'acide acétique. 51.- Composés suivant la revendication 1, préparés par un procédé suivant 1'une ou l'autre des revendications 47 à 51. 52.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 40 1 à 47 et 51, en association avec un véhicule pharmaceutiquement 71 28758 16 2101252 acceptable. 53.- Composition suivant la revendication 52, caractérisée en ce qu'elle est adaptée pour l'administration par voie orale. 54.- Composition suivant la revendication 53, caractérisée en ce que la fomulation affecte la forme de doses unitaires contenant chacune de 5 à 1500 mg d'ingrédient actif. 55.- Composition suivant la revendication 52, caractérisée en ce qu'elle est adaptée pour l'administration par inhalation. 56.- Composition suivant la revendication 55, caractérisée en ce qu'elle affecte la forme d'un aérosol adapté pour être distribué à partir d'un emballage aérosol en dose mesurée allant de 1 à 10mg. 57Procédé de traitement d'un patient pour un état résultant avant tout une combinaison d'un antigène extrinsèque et d'un anticorps, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration d'une quantité efficace d'un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 47 et 51 si on le souhaite, en combinaison avec un bronchodilatateur.