FR 2070161 A1 19710910 FR 7038434 A 19701023 70 38434 î 2070161 La présente invention se rapporte à de nouveaux composés aromatiques qui ont une activité antivirale et spécialement à de tels composés qui sont actifs à l'égard des rhinovirus et qui sont donc particulièrement utiles pour le traitement ou la 5 prophylaxie du rhume ordinaire chez l'homme. L'invention a pour objet un composé de formules 10 NH-C _NHR2 I! Y 15 ou A représente une liaison directe, X et Y représentent dés radicaux imino, R et RJ représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle de 1 à 8 atomes da car-20 bone, un radical alkoxy, un radical alkoxyearbonyle ou un radi- p cal acylamino de 1 à 6 atomes de carbone, et R représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée comptant Jusqu'à 8 atomes de carbone,- un radical phényle ou un radical phényle substitué portant comme substituant un atome d'ha-25 logène-, un radical hydroxyle, un radical alkoxy ou acylamino comptant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un radical dialkylamino dont chaque radical alkyle compte 1 à 6 atomes de carbone, mais à l'exclusion de la N-p-chlorophényl-if-(3-isoprop3rlguanidinc)i)9n-zamidine et de la N-p-chlorophényl-3-(3-isopropy'lgitanidino)benza~ 30 midine, ou bien iL représente un radical imino, l'un des symboles X et Y représente un radical imino et l'autre l'atome de soufre, et r\ R2 et R^ ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, mais à l'exclusion de la l-p-chlorophényl-3-(p-thiouréidophényl)-35 guanidine et de la l-p~ehlorophényl-3-(p-'guanidinophényl)thiourée, ou encore A, X et Y^représentent des radicaux imino et lorsque le radical -NH-C'S^P^ occupe la position méta, r\ R2 et R^ ont 3,es significations qui leur ont été données ci-dessus, tandis que lors- ».TTT"P) 2 «»\ ^•0 que le radical -nh-c 7G 38434 2 2070161 sente l'atome d'hydrogène, un radical -alkyle-ramifié de h à 8 atomes de carbone, un radical alkyle en chaîne droite de 5 à 8 atomes de carbone, un radical méthyle, éthyle, n-propyls ou phényle, ou un radical phényle substitué, comme défini ei^dessus^auquel cas 5 R"*" et ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, : soit R2' représente le radical isopropyle ou n-butyle,auquel cas ou bien-R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus,et_Rr représente un atome d'halogène, un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alkoxy, alkoxycarbonyle ou acylamino de 1 10 à 6 atomes de carbone^ ou bien R1 représente un atome de fluor ou d'iode, un radical alkyle de" 2 à 8 atomes de carbone ou un radical alkoxy de 2 à 6 atomes de carbone et R^ représente l'atome d'hydrogène, mais à l'exclusion de la l-p-chlorophényl-3-(p-gua-nidinophényl)guanidine et de la l-phényl-3-p- (3»phénylguanidino ) -15 phénylguanidine; • et ses sels d'addition d'acides pharmaceut-iquement acceptables. 1 O Une signification appropriée -pour R -ou RJ représentant un atome d'halogène est, par exemple, l'atome de ..fluor,., de chlore, ... _ 20 de brome ou d'iode, une signification appropriée pour R , R ou R^ représentant un. radical alkyle est, par exemple, le radical mé-thyle, éthyle, n-propyle,-isopropyle, n-butyle', isobutyle, s-bu-tyle, t-butyle, isopentyle ou 3-psntyle, "une signification appro-priée pour R ou R représentant un radical alkoxy est, par exem-25 pie, le radical méthoxy, éthoxy ou isopropoxy, une signification no appropriée pour R ou RJ représentant un radical alkoxycarbonyle est, par exemple, .le radical méthoxycarbonyle,. et une., signification appropriée pour l'atome d'halogène en position .de substitu-tion dans R ■ représentant un radical .phényle substitué est, par 30 exemple, l'atome de chlore, ou de brome. Un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable est, par exemple, un sel formé avec un acide inorganique, comme un chlorhydrate, .sulfate ou phosphate, ou ion sel formé avec un acide organique, tel qu'un acide carboxylique, comme un 35 acétates benzoate, tartrate, adipate, lactate, citrate, glucona-te, oxalate ou succinate, ou un acide sulfonique, comme un méthane suif onate ou p-toluènesuifonàte. Une signification particulière pour R^" est l'atome d'hydrogène ou bien l'atome de chlore en position 3 ou *f, l'atome de *K) brome en position l'atome d'iode en position *f, l'atome de 70 38434- 3 2070161 fluor en position *f, le radical méthyle en position V, le radical isopropyle en position le radical méthoxy en position *f, le radical éthoxy en position le radical isopropoxy en position b ou le radical méthoxyearbonyle en position et une significa-5 tion particulière pour R^ est l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle en position h ou l'atome de chlore en position 3. Une signification particulière pour le radical H s1 . 10 II 15 où ne représente pas un atome d'hydrogène,est le radical 3,^ dichlorophényle ou le radical 3-chloro-!+-méthylphényle. p Une signification particulière pour R est le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, isopentyle, 3-pentyle ou p-chlorophényle.. 20 Une classe préférée de composés de l'invention comprend O ceux dans la formule desquels R représente un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone et plus particulièrement de 1 à 6 atomes de carbone, comme le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, isopentyle ou 3-25 pentyle. Une autre classe préférée de composés de l'invention comprend ceux dans la formule desquels R^ représente l'atome d'hydrogène. Une autre classe préférée de composés de l'invention 30 comprend ceux dans la formule desquels a représente une liaison directe, et X et Y représentent des radicaux imino. Pour ces composés, une signification préférée pour r est l'atome de chlore ou de fluor et une signification préférée pour R^ est l'atome d'hydrogène,surtout lorsque le radical 35 i H II ifO 70 38434 h 2070161 est le radical 3-chlorophényle, V-chlorophényle ou *+-fluor ophény- A le, et une signification préférée pour R est l'atome d'hydrogène ou le radical éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle ou t-butyle. 5 Une autre classe préférée de composés de 13 invention comprend ceux dans la formule desquels A et X représentent des radicaux imino et Y représente un radical imino ou l'atome de soufre, et ceux dans la formule desquels & et Y représentent des radicaux imino et X représente l'atome de soufre. Pour ces composés, 10 une signification préférée pour R^ est l'atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode ou le radical méthyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou méthoxycarbonyle, et une signification préférée pour R^ est l'atome d'hydrogène ou de chlore ou le radical méthyle, de sorte qu'une signification particulière pour 15 le radical est le radical phényle ou le radical 3-chloro-, At-chloro-, 1f-bromo-, ^-iodo-, ^méthyl-, ^isopropyl-, ^f-méthoxy-, ^-éthoxy-, 25 ^isopropoxy-, ^t-méthoxycarbonyl-, 3-chloro-1+-méthyl- ou 3,^.1- p chlorophényle, et une signification préférée pour R est l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, isopentyle, 3-pentyle ou p-chlorophényle. 30 Des composés antiviraux particulièrement préférés de l'invention sont la H-p-chlorophéiiyl-lf-{3-isobutylguanidino)ben-zamidine, la l-p-chlorophényl-3-ra-(3~isopropylthiouréido)phényl-guanidine, la l-p-chlo^ophényl-3-m-(3-isobutylthiouréido)phényl-guanidine, la l-p-chlorophényl-3-p-(3-éthylguanidino)phénylguani-35 dine, la l-p-chlorophényl-3~m-(3-isobutylguanidino)phénylguanidi-ne et la l-p-éthoxypbényl-3-ni-(3-isobutylthiouréido)phénylguani-dine, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiqueaent acceptables . L'invention a aussi pour objet un procédé de prépara-ifO tion des composés de l'invention,suivant lequel î 70 38434 5 2070.161 (a) dans le cas des composés de l'invention"flans la .formule desquels Y représente l'atome de soufre, on fait réagir un composé aminé de formule : III 10 avec un isothiocyanate de formule : R%CS où R1, R2, et A ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et X représente un radical imino, ou bien 15 (b) dans le cas des composés de l'invention dans la formule desquels X représente l'atome de soufre, on fait réagir un composé aminé de formule : H H. 20 IV 25 avec un isothiocyanate de formule : ' H H T-J 30 NCS. où R"**, R~ et on-t; les significations qui leur ont été données ci-dessus et Y représente un radical imino, ou bien 35" (c) dans le cas des composés de l'invention dans la formule desquels X et Y représentent des radicaux imino, on fait, réagir une thiourée de formule % 70 '38434- ,2070161 x>— bh-c-â. / ' I NH - C H I hhr* i où r\ R2 et ont les significations qui leur ont été données 10 ci-dessus, et soit A représente uns liaison directe, X représente un radical imino et Y représente l'atome de soufre5 soit A représente un radical imino, au moins un des symboles X et y représente l'a.tome de soufre et l'autre, éventuellement, représent© un radical imino5 avec de 1? ammoniac en présence dsun catalyse or., 15 ou bien (d) dans le cas des composés de l'invention dans la formule desquels soit A représente un radical imino et au moins un des symboles X et Y représente un radical imino, soit A représente une liaison directe et X et Y représentent des radicaux imino, on 20 fait réagir de l'ammoniac avec un'composé de formule ï H H 25 ■NC - G - NHRC 'ï VI H où. R , R et R-3 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et soit A représente un radical imino, au moins un des 30 symboles X"*" et Y*" représente un radical de formule =®SR^.Z®, où Z représente l'atome de chlore, de brome ou d'iode, et R*1" représente un radical alkyle de 1 à atomes de carbone ou tin radical aralkyle comptant jusqu'à 10 atomes de carbone, et lorsqu'un seul des symboles x1 et y1 a la signification qui lui a été don-35 née ci-dessus, l'autre représente un radical imino, ou l'atome de soufre, soit A représente une liaison directe, x"®" représente un radical imino et r1" représente un radical de formule • s ^SR^.Z®, comme défini ci-dessus. Il convient de noter évidemment que les- procédés qui M) sont-les éqitivalents chimiques évidents des procédés' (a)'et (b) BAD original 70 38434- 7 2070161 où les radicaux réagissant dans les deux composés de départ sont échangés entre eux, conviennent aussi. Un catalyseur approprié pouvant être utilisé dans le procédé de l'invention est, par exemple, un oxyde d'un élément 5 du groupe IIB ou IVA du tableau périodique, comme l'oxyde mercu-rique ou l'oxyde de plomb. Une signification appropriée pour R*1" est, par exemple, le radical méthyle, éthyle ou benzyle. Le procédé de l'invention peut être exécuté en présence 10 d'un solvant ou diluant inerte, comme la pyridine pour les procédés (a) ou (b), ou l'éthanol pour les procédés (c) ou (d), et peut être exécuté à la température ambiante ou bien accéléré ou amené à son terme par un apport de chaleur. Le composé aminé de formule ; 15 R 20 III de départ pour le procédé de l'invention peut être obtenu à partir de composés disponibles suivant des réactions classiques de la manière suivante: dans le cas des composés de départ où A re-25 présente une liaison directe et X représente un radical imino, par réaction d'une aniline de formule : H H 30 VII avec un halogénure de nitrobenzoyle^ par conversion de l'anilide 35 résultant en iminochlorure au moyen d'un mélange de pentachloru-re de phosphore et d'oxychlorure de.phosphore, par réaction de l'iminochlorure avec de l'ammoniac donnant une amidine, et finalement par réduction catalytique du radical nitro en radical ami-no, et pour les composés de départ où A et X représentent des ra-**0 dicaux imino, par réaction d'un isothiocyanate de formule ; 70 38434 8 2070161 NCS V avec une nitroaniline, par conversion de la thiourée résultante 10 en guanidine au moyen d'ammoniac en présence d'oxyde mercurique, et par réduction du radical nitro en radical amino. Le composé aminé de formule s H H . NH-C-NHR2 neu-—ï' Y IV H H 20 de départ pour le procédé de l'invention peut être obtenu à partir de composés connus par des réactions classiques, soit par réaction d'une tiiiouréido-aniline avec l'ammoniac en présence d'oxyde mercurique, soit par réaction d'un isothiocyanate de O formule R NCS avec une nitroaniline, par conversion de la thio-25 urée obtenue en guanidine au moyen d'ammoniac en présence d'oxyde mercurique et par réduction du radical nitro en radical" ami-no. Le composé de formule ; 30 NH-C-A X .NH-C - NHR2 IL vi 35 de départ pour le procédé de l'invention peut être obtenu par réaction d'un halogénure de formule R^Z avec un composé de la for- 1 mule ci-dessus, où A représente une liaison directe, X représente un radical imino et Y"1" représente l'atome de soufre, ou bien au *fQ cas où A représente un radical imino, au moins un des symboles X1 5 'H NH-C - ÏÏHR2 H Y II 2070161 ï H 10 de départ pour le procédé de l'invention et où soit A représente une liaison directe et Y,l'atome de soufre, soit A représente un radical imino et Y,l'atome de soufre, peuvent être préparés par les procédés décrits ci-dessus à propos des composés correspondants où Y représente un radical imino, mais par omission à cha-15 que fois de l'opération convertissant le radical thiouréido en radical guanidino par réaction avec de l'ammoniac en présence d'oxyde mercurique. tion ont une activité antivirale et sont en particulier actifs à 20 l'égard des rhinovirus qui sont au nombre des virus provoquant le rhume ordinaire chez l'homme. Cette activité est mise en évidence par une expérience sur culture de tissu dans des cellules de poumon d'embryon humain , montrant que les composés de l'invention inhibent la croissance d'au moins 2b rhinovirus différents pour 25 une concentration en constituant actif de moins de 12,5 microgrammes/ml, sans que se manifestent simultanément sur les cellules de la culture de tissu des effets de toxicité décelables. Comme on l'a indiqué, les nouveaux composés de l'invention sont utiles pour la prophylaxie et le traitement du rhume ordinaire 30 chez l'homme et sont pour cette raison incorporés comme constituants actifs à des compositions pharmaceutiques. pharmaceutique comprenant au moins un composé de l'invention et un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. se présenter sous la forme de comprimés, de pastilles, de capsules, de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses, d'émisions, de gouttes nasales, de pulvérisations, d'aérosols ou de poudres à priser de type classique et peuvent être préparées sui-kO vant les techniques habituelles et au moyen des excipients Comme on l'a indiqué, les nouveaux composés de l'inven- L'invention a donc aussi pour objet une composition 35 Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent 70 38434 10 2070161 courants®- ' Les compositions préférées de lsinvention sont ©elles qui permettent au composé antiviralsqui est le constituant actif, d'atteindre une concentration propre à t'ae? Iss -/iras- dans les 5 parties du corps où se développent normalement les rhinovirus,, par exemple, la muqueuse du nez, de la bouche, de la gorge et des bronches, soit par application directe de la composition en ces divers endroits, soit indirectement par établissement d'une concentration suffisante dans le sang après administration par vol© 10 orale. Ces compositions préféréos pour l'application directe sont, par exemple, des pastilles qui peuvent se dîssoudré"lentement dans la bouche afin que celle-ci et les voies associées soient baignées d'une solution du constituant actif, de même que 15 les pulvérisations nasales sous la fora® d'une solution du composé antiviral dans un liquide pharmaeeutiquement acceptable inerte qui peut être inhaléeet dépossédons les voies nasales et bronchiques, et les compositions préférées pour l'administration par voie orale sont, par exemple, les comprimés. 20 Un comprimé ou pastille approprié contient 25 à 250 mg d'un composé antiviral tel que défini ci-dessus, ou bien 25 à 50 mg d'un composé préféré tel que défini ci-dessus, le régime d'administration noimal pour la prophylaxie ou le traitement du rhume ordinaire étant de 1 pastille de 50 mg, deux à quatre fois 25 par jour, menant à une dose quotidienne de 100 à 200 mg par adulte. Une pulvérisation nasale appropriée contient 10 à 50 mg d'un composé antiviral tel que défini ci-dessus par ml de solution et pour la prophylaxie ou le traitement du rhume ordinaire, 30 une quantité d'environ 0,1 ml d'une telle solution, sous la forme pulvérisée^est inhalée par le patient trois à six fois par jour, ce qui apporte à chaque reprise 1 à 5 mg d'un composé antiviral tel que défini ou 1 à 2 mg d'un composé antiviral préféré, soit une dose quotidienne de 3 a 30 mg pour un adulte. 35 Les compositions de l'invention peuvent contenir aussi un ou plusieurs autres composés pharmaeeutiquement utiles classiques, comme des décongestionnants pour le nez, des antipyrétiques et des antiseptiques. Les composés et compositions de l'invention peuvent ^0 être utilisés pour la prophylaxie de manière générale, ou en par- BAD ORIGINAL 70 38434 îi 2070161 ticulier par des personnes venant ou susceptibles de venir en contact proche avec quelqu'un souffrant d'une infection par des rhinovirus. L'administration d'une composition de l'invention pour 5 le traitement d'un patient souffrant d'une infection par rhinovirus n'atténuera souvent pas les symptômes associés parce qu'au moment où ces derniers apparaissent, l'infection par les rhinovirus a atteint son plein développement, mais le traitement est utile pour empêcher la dissémination de l'infection. -*-0 L'invention est illustrée,sans être limitée,par les exem ples suivants. EXEMPLE 1.- On ajoute de l'oxyde mercurique jaune (0,56 g) et de la N-p-chlorophényl-if-(3-éthylthiouréido)'benzamidine (0,9 g) à une 15 solution saturée d'ammoniac dans l'éthanol (25 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 12 heures, puis on le chauffe à l'ébullition et on le filtre à chaud, après quoi on évapore le filtrat à siccité pour obtenir la ¥-p-chlorophényl-if-(3-éthylguanidino)benzamidine fondant à 217-218°C avec décomposition 20 après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. De manière semblable, mais au moyen de l'alkylthiouréi-dobenzamidine appropriée de départ, on prépare les composés analogues indiqués dans le tableau ci-dessous : 25 Cl V NH-C V \S îIH -C-EHR2 \=J \\=r Se m 30 o ?" P.P. (°C) Solvant de cristallisation 35 n-propyle 223-22^ éthanol/acétate d'éthyle n-butyle 222-223 lavage à l'acétate d'éthyle isobutyle 236-237 méthanol s-butyle 235-235,5 méthanol t-butyle 226-227 éthanol ho wn ORIGINAL^ 70 38434 12 2070161 La N-p-chlorophényl-^G-éthylthiouréido^enzamidine de départ peut être obtenue de la manière suivante s On ajoute de la N-p-nitrobenzoyl-p-chloroaniline (228 g) à un mélange agité de 192 g de pentachlorure de phosphore et de 5 220 g d'oxychlorure de phosphore, puis on chauffe le mélange au bain de vapeur pendant ^ heures. On ajoute un supplément de 15 g de pentachlorure de phosphore et de 20 g d'oxychlorure de phosphore et on chauffe le mélange à 105-110°C pendant 2 heures, puis on le filtre à chaud et on le laisse refroidir. On recueille par 10 filtration le produit qui cristallise, après quoi ion le lave à l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-80°C) et on le sèche pour obtenir 1'iminochlorure (199 g). On ajoute l'iminochlorure (199 g) à une solution saturée d'ammoniac dans l'éthanol (2 litres). On fait passer un sup-15 plément d'ammoniac gazeux pendant 2 heures sous agitation dans le mélange qu'on agite encore ensuite à la température ambiante pendant 12 heures, après quoi on le verse dans de l'eau froide (3 litres). On recueille le précipité, on le lave à l'eau et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir la N-p-chlorophényl-20 if-nitrobenzamidine (1^7 g) fondant à 172-173,5°C. On dissout le composé nitré ci-dessus (10 g) dans 300ml d'éthanol et on agite la solution avec de l'hydrogène en présence de 0, 5 g de palladium à 5$ sur charbon jusqu'à fin de l'absorption d'hydrogène. On filtre le mélange, on évapore le filtrat à 25 siccité et on recristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir la ^-amino-IT-p-chlorophénylbenzamidine (7,6 g) fondant à 183-18^,5°C. En variante, on peut exécuter la réduction avec du nickel de Raney ou du fer et de l'acide chlorhydrique au lieu de palladium sur charbon. 30 On ajoute de 1'isothiocyanate d'éthyle (1,07 g) à une solution de V-amino-îî-p-chlorophénylbenzamidine (1,7 g) dans la pyridine (10 ml) et on agite le mélange pendant 27 heures à une température de 35 à. 50°C, après quoi on le verse dans de l'eau froide (70 ml). Une huile se sépare, on décante le liquide et on 35 extrait l'huile à plusieurs reprises à l'aide de toluène bouillant. On verse les extraits toluéniques dans un grand volume d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition ^0-60°C) et on recueille immédiatement par filtration le solide précipité qu'on lave alors à l'éther de pétrole et qu'on sèche. Par recristallisation dans l'é-^0 thanol, on obtient 1,7 g de N-p-chlorophényl-li-(3-éthylthiouréido)- 70 38434 13 2070161 benzamidine, 0,71 dans le système solvant décrit ei-dessous. De manière analogue,mais au moyen de 1»isothiocyanate d'alkyle approprié au lieu d'isothiocyanate d'éthyle, on prépare à l'état sensiblement pur les composés analogues figurant dans le 5 tableau ci-dessous et on les identifie au moyen de leur point de fusion ou de leur lors d'une chromatographie en couche mince sur des plaques de gel de silice au moyen d'un mélange de benzène (8 volumes), de méthanol (1 volume) et de triéthylamine (1 volume) comme solvant d'élution. Ces composés conviennent comme 10 matières premières sans autre purification, Cl 15 R2 P.F. (°C) éthyle 0,71 n-propyle 0,67 isopropyle 168-169 n-butyle 0,73 isobutyle 0,78 s-butyle 0,72 t-butyle 0,77 20 25 EXEMPLE 2.- On ajoute de 1'isothiocyanate d'isopropyle (0,78 g) à une solution de dichlorhydrate de 3-p-aminophényi-l-p-ehlo.rophé-nylguanidine (2,0 g) dans la pyridine (20 ml) et on agite le mé-30 lange à la température ambiante pendant 72 heures. On évapore la pyridine sous pression réduite, puis on agite le résidu avec un mélange d'une solution aqueuse à 1% d'hydroxyde de sodium (10 ml) et d'éther (*t0 ml) et on laisse reposer le système pendant 2k- heures. On recueille par filtration le produit qui cris-35 tallise, puis on le lave à l'eau et ensuite à l'éther, après quoi on le sèche et on le reeristallise dans l'éthanol ou l'iso-propanoï pour obtenir le chlorhydrate de l-p-chlorophényl-3-p-(3-isopropylthiouréido)phénylguanidine fondant à 205~206°C. De manière analogue,mais au moyen de 1'isothiocyanate *40 approprié au lieu de l'isothiocyanate d'isopropyle, on prépare 70 38434 2070161 les eomposés semblables figurant atr tafeleaiî ci-iôssons et qu'on identifie par leur point de fusion ou leur R^ ios?g d'tme chro-matographie en couche mince sur des plaques de gel dô silice au moyen d'un mélange de benzène (8 luises), de méthanol (l volu= 5 me) et de triéthylamine (1 volume) corne solvant pour l'élution» 10 15 Le dichlorhydrat©:de 3-p-aminophényl-l-p-chlorophényl-guanidine de départ peut être obtenu de la manière suivante: On ajoute une solution d'isothiocyanate de p-chloro-25 phényle (17,0 g) dans la pyridine (20 ml) à une solution de p-nitroaniline (13,8 g) dans la pyridine (50 ml) et on agite le mélange à la température ambiante jusqu'au lendemain, puis on le verse dans de l'eau (300 ml) pour faire précipiter une huile qui se solidifie rapidement. On recueille le solide par filtration, 30 on le lave à l'eau et on le sèche, puis on le recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir la 1-p-chlorophény1-3-p-nitrophé-nylthiourée (20,? g), P.F. 176-177°C. On convertit la nitrophénylthiourée en 1-p-chlorophé-nyl-3-p-nitrophénvlguanidine (fondant à lMî-l^^C après cristal-35 lisation dans l'éthanol) par le procédé décrit dans l'exemple 1. On hydrogène la nitrophénylguanidine (39*35 g) sur du palladium sur charbon par le procédé décrit dans la dernière partie de l'exemple 1. On filtre le inélange de réaction en atmosphère d'azote, puis on évapore le filtrat à siccité et on traite M) le résidu au moyen d'une solution de chlorure d'hydrogène dans HH-C-NH —~\ H m NH -C - NHR2 il S .HC1 R2 méthyle éthyle n-propyle n-butyle isobutyle s-butyle t-butyle p-chlorophényle Ef PoF. (°C) 0,22 217,5-218 0,29 2llf-215 0,32 206-207 o,te 202-202,5 0,37 205-205,5 0,38 19if-191+,5 0,39 - 0,31 189-190 70 38434 15 2070161 l'éther pour obtenir un produit huileux qui se solidifie par agitation dans l'acétate d'éthyle. On recueille le solide par filtration, on le lave à l'isopropanol pour éliminer les impuretés colorées et on le cristallise en le dissolvant dans la quantité 5 minimum de méthanol et en ajoutant à cette solution ion excès d'iso-propanol de manière à obtenir le dichlorhydrate de 3-p-aminophé-nyl-l-p-chlorophénylguanidine (29,1 g) fondant au-delà de 250°C. EXEMPLE 3.- En appliquant le procédé de l'exemple l,mais en partant 10 de la 3-p-(3-alkylthiouréido)phényl-l-p-chlorophénylguanidine au lieu de N-p-chlorophényl-lf-(3-éthylthiouréido)benz;amidine on obtient des 3-p-(3-a-lkylguanidino)-phényl-l-p-chlorophé.nylguanidi-nes qu'on purifie par dissolution dans un peu d'éthanol et par addition d'une solution éthérée de chlorure d'hydrogène, puis 15 d'un excès d'éther. On recueille par filtration les dichlorhy-drates qu'on recristalllse dans l'éthanol. On obtient ainsi les produits figurant au tableau suivant : R2 P.F. (°C) éthyle 205-207 n-propyle 223-22*f isobutyle 2»fO-24l s-butyle 2k 5 (décomposition) t-butyle 250 (décomposition) EXEMPLE lf.- On répète le procédé de l'exemple 2,*mais au moyen de dichlorhydrate de 3-m-aminophényl-l-p-chlorophénylguanidine au lieu de dichlox'hydrate de 3-p-aminophényl-l-p-chlorophénylguani-35 dine et d'isothiocyanate de butyle au lieu d'isothiocyanate d'isopropyle . Après évaporatien de la pyridine du mélange de réaction, on agite le résidu avec de l'éther et avec une solution aqueuse à 1% d'hydroxyde de sodium. On laisse reposer au contact d'éther frais,pendant 16 heures ,1e solide gommeux qui commence alors à M) cristalliser. On isole par filtration le nouveau résidu solide 70 38434 16 2070161 qu'on lave successivement avec de l'eau et de l'isopropanol, puis qu'on sèche et qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir le chlorhydrate de l-p-chlorophényl-3-m-(3-isobutylthiouréido)phényl-guanidine fondant à 192-193°C. 5 De manière analogue,mais au moyen de 1'isothiocyanate d'alkyle approprié, on obtient les composés seinblables ci-dessous qu'on identifie par leur point de fusion .ou leur. Rf lors d'une chromatographie en couche mince sur des plaques de gel'de silice au moyen d'un mélange de benzène (8 volumes), de méthane! (1 volu-10 me) et de triéthylamine (1 volume) comme solvant d'élution. ,NH-C-HHR2 \ NH _C - NH -J/ S 15 Cl if NH-C-NH >HC1 NH R2 Rf P.F. (°C) éthyle o,¥f 190-191 n-propyle 0,*+9 188-189 isopropyle o,5i 185-186 n-butyle 0S53 186-187 s-butyle 0,53 181 t-butyle 0, i+8 . — On obtient le dichlorhydrate de 3-m-aminophényl-l-p-chlorophénylguanidine de départ fondant à 236-238°C d'une manière analogue à celle décrite dans .la dernière partie de l'exemple 3 à propos de la préparation de l'isomère en para,mais en partant 30 de la m-nitroaniline et en passant par la l-p-chlorophényl-3-m-nitrophénylthiourée fondant à 162-162,5°C et la 1-p-chlorophényl-3-m-nitrophénylguanidine fondant à l83-l81f0C. EXEMPLE 5.- D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3, 35 mais au moyen de l-p-chlorophényl-3-m-(3-isobutylthiouréido)phé-nyl.guan5.dine au lieu d3une 3-P-(3-alkylthiouréido)phényl-l-p-chlorophénylguanidine, on obtient la 1-p-chlorophény1-3 -m- ( 3 - i s o-butylguanidino)phénylguanidine dont le dichlorhydrate fond à 195-197°C. 70 ?8434 17 2070161 exemple 6 — On forme un mélange de 88 g de saccharose, de 1 g de stéarate de magnésium, de 3 g de gomme arabique, de 3 g d'eau et de 5 g de chlorhydrate de 3-m-(3-isobutylthiouréido)phényl-l-p-5 chlorophénylguanidine, puis on le comprime en pastilles dures de façon que chacune de celles-ci ait un poids de 1,0 g. Une telle pastille contient 50 mg de chlorhydrate de 3-m-(3-isobutylthio-uréido)phényl-l-p-chlorophénylguanidine et convient pour l'administration à l'homme à des fins thérapeutiques. 10 On peut remplacer le chlorhydrate de 3-m-(3-isobutyl- thiouréido)phényl-l-p-chlorophénylguanidine par une quantité équivalente de N-p-chlorophényl-lf-(3-isobutylguanidino)benzamidine ou de dichlorhydrate de 3-p-(3-éthylguanidino)phényl-l-p-chlorophé-nylgupnidine pour obtenir des comprimés se prêtant à l'adminis-15 tration à l'homme à des fins thérapeutiques. EXEMPLE 7.- On introduit dans des récipients en matière plastique souple à presser une "solution de gluconate de 3-ia-(3-isobutylthio-uréido)phenyl-l-p-chlorophënylguanidiniuia (1g) dans de l'eau distil-20 lée stérile (99 g) contenant 0,5% poids/poids de ciilorobutol .comme agent de conservation et on ferme les récipients par un ajutage donnant une pulvérisation en grosses gouttes lorsque le récipient est pressé. On obtient ainsi une composition à pulvériser propre à l'administration à l'homme à des fins thérapeutiques. 25 On peut remplacer le gluconate de 3-®-(3-isobutylthio- uréido)phényl-l-p-chlorophénylguanidinium par une quantité égale du gluconate de la N-p-chlorophényl-it-(3-isobutylguanidino)benza-midine ou du dichlorhydrate de la 3-p-(3-éthylguanidino)phényl-l-p-chlorophénylguanidlne pour obtenir des compositions à pulvériser 30 propres à l'administration à l'homme à des fins thérapeutiques. EXEMPLE 8.- On ajoute de la l-p-chlorophényl-3-m-(3-Isobutylthio-uréidophényl)guanidine (3,75 g) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) à 3,7 g d'une solution à 50$ en poids d'acide gluconique et on 35 agite le mélange jusqu'à dépôt d'une gomme. On décante le liquide et on dissout la gomme dans de l'eau (20 ml). On filtre la solution et on lyophilise le filtrat pour obtenir.sous la forme d'une poudre blanche,le gluconate de l-p-chlorophényl-3-m-(3-isobutyl-thiouréidophényl)guanidine. ORIGINAL 70 38434 2070161 On presse un mélange intime de dichlorhydrate de 3~p-(3~ éthylguanidino)phényl-l»p-chlorophénylguanidine (33 parties en poids), d'amidon de maïs (22,5 parties en poids), de phosphate de ? calcium (44 parties en poids) et de stéarate de magnésium (0,5 partie en poids),puis on fragmente le mélange comprimé en granules pa passage au tamis à mailles de 1 mm. On presse les granules résultants ensuite en comprimés contenant chacun 50 sag du constituant actif. Ces comprimés conviennent pour l'administration 10 par voie orale à des fins thérapeutiques. EXEMPLE 10.- On répète le procédé de X'esemple limais au moyen d'une N-(phényl substitué )-thiouréidobenzamidine convenable au lieu de la N-p-chlorophényl-!+-(3-éthylthiouréido)ben2amidine pour obte-15 nir les composés suivants g 25 30 R1 R2 Position de -NH-C-ÎJHR2 11 KH Solvant de cristallisation P.F. (°C) 3-chloro isobutyle b. éthanol 21*+-216 *+-fluor 0 éthyle h éthanol 222-223 *+-chloro éthyle 3 éthanol/eau 176-177 V-chloro isobutyle * 3 éthanol/eau 160-161 ^f-chloro isopentyle 3 éthanol/eau 172-173 Les IMphényl substitué) -thiouréidobenzamidiries de départ sont préparées par le procédé décrit dans la dernière partie 35 de l'exemple l,mais à partir d'une aniline convenablement substituée au lieu de la p-chloroaniline et au moyen de l'isothiocyanate d'alkyle convenable au lieu de 1'isothiocyanate d'isopropyle. L'oxyde mercurique peut être remplacé par une quantité égale d'oxyde de plomb de formule PbO pour former les mêmes pro-duits. 70 38434 19 2070161 EXEMPLE 11.- On répète le procédé de l'exemple 2,mais au moyen du dichlorhydrate de 3-p-aminophényl-l-(phényl substitué)guanidine convenable au lieu du dichlorhydrate de 3-p-aminophényl-l-(p-chlorophényl)guanidine et à l'aide d'un isothiocyanate approprié au lieu de 1'isothiocyanate d'isopropyle pour obtenir les composés suivants; R 10 7r- \V HH _C -MB \=/ " > ' TvTTJ (/ \s KH.CS.NHR2.HC1 15 R1 R2 Solvant de cristallisation rs O O • • *f-chloro isopentyle éther/isopropanol 211-212 i-f-chloro 3-pentyle acétate d'éthyle/ éther de pétrole 180 20 3-chloro n-propyle éthanol 178-180 3-chloro isopropyle éthanol 179-181 3-chloro isobutyle éthanol 206-207 *f—iodo éthyle éthanol 232 if-iodo - isopropyle éthanol 223 25 ^iodo isobutyle éthanol 205-207 ^f-méthyle éthyle lavage à l'acétone 220-221 ^•-méthyle isopropyle lavage à l'acétone 200-201 ^méthyle isobutyle lavage à l'acétone 201-203 30 . Lss dichlorhydrates de 3~P-aminophényl-l-(phényl substi tué ) guanidines de départ peuvent s'obtenir par le procédé décrit dans la dernière partie de l'exemple 2,mais au moyen d'un isothiocyanate de phényle convenablement substitué au lieu de I'isothiocyanate de p-chlorophényle pour donner le dichlorhydra-35 te de 3-p-aminophényl-l-m-chlorophénylguanidine fondant à 19'+-196°G, le dichlorhydrate de 3-p~aininophényl-l-p--iodophényIguani-dine fondant à 23ô-238°C et le dichlorhydrate de 3-p-aminophényl-1-p-tolylguanidine fondant à l80-l8l°C. EXEMPLE 12.- hQ On répète le procédé de l'exemple 3 à partir de l-p= 2U 70 38434 • 2070161 chlorophén.yl-3-p- ( 3-lsopentylthiouréido)phénylguanidine,préparée comme dans l'exemple 10,pour obtenir la l-p-chlorophényl-3-p-(3-is op entylguanid ino)phénylguanidine fondant à 15^-156°C. EXEMPLE 11.- On répète le procédé de l'exemple *+ au moyen du dichlorhydrate de 3-i&-amInophényl 10 KH.GS. NHR2 15 NH -C —NH • Il KH .HCl 20 25 30 35 ko R1 R2 Solvant de cristallisation P.Fo (°C) ^f-chloro méthyle méthanol 217-218 ^H-chloro isopentyle éthanol/acétate d'éthyle 188-191 ^-chloro 3~pentyle benzène/éther de pétrole 115* H n-propyle lavage à l'isopropanol 180-182 H isopropyle lavage à l'isopropanol 171-172 H isobutyle lavage à l'isopropanol 3.86-187 3-chloro n-propyle éthanol aqueux 201-202 3-chloro isopropyle éthanol aqueux 196. 3-chloro isobutyle éthanol aqueux 188-190 ^f—bromo n-propyle lavage à l'isopropanol 189-191 Wbromo isopropyle lavage à l'isopropanol 187-190 *+-bromo isobutyle lavage à l'isopropanol 190-191 ^i—iodo n-propyle lavage à l'isopropanol 192-195 ^iodo isopropyle lavage à l'isopropanol 181-183 J{-iodo isobutyle lavage à l'isopropanol 196-197 V-ra éthyle n-propyle lavage à l'isopropanol 192-195 if-m éthyle isopropyle lavage à l'isopropanol 190-193 ^—méthyle isobutyle lavage à l'isopropanol 193-19^ 3-chloro-'f-méthyle n-propyle lavage à l'isopropanol 205-207 21 70 38434 2070161 R1 R2 Solvant de cristallisation P«F. (°C) 3-chloro-^—méthyle isopropyle lavage à l'isopropanol 179-180 5 3-chloro-M-méthyle isobutyle lavage à l'isopropanol 205-206 *f-m éthoxy n-propyle éthanol 177-179 if-éthoxy n-propyle éthanol 182-182,5 ^-éthoxy isobutyle éthanol 173-17^ 10 If-isopropyle n-propyle eau/isopropanol 189-190 ^isopropyle isopropyle eau/isopropanol 188-189 if-isopropyle isobutyle éthanol 198-199 ^f-méthoxy-carbonyle n-propyle lavage à l'isopropanol 167-169 15 3» !f-dichloro n-propyle lavage à l'éthanol 203-205 3,Vdichloro isobutyle lavage à l'éthanol 206-208 V-chloro p-chlorophényle méthanol 181-182 * Base libre 20 Les 3-ni-aminophényl~l-p-chlorophénylguani'dines de dé part peuvent être obtenues par le procédé décrit dans la dernière partie de l'exemple 2,mais au moyen d'un isothiocyanate de phényle convenablement substitué au lieu d'isothiocyanate de p-chlorophényle et de m-nitroaniline au lieu de p-nitroaniline. 25 EXEMPLE 1*+.- On répète le procédé décrit dans l'exemple 3 au moyen d'une m-thiouréidophénylguanidine appropriée,préparée comme dans l'exemple 12,au lieu d'une 3-p~(3-alkylthiouréido)phényl-l-p-chlorophénylguanidine pour obtenir les composés ci-dessous: 30 35 NH_C_NHR2 11 M ■ « 2HC1 ïffl 1*0 70 38434 22 2070161 r R2 j Solvant de I cristallisation P.F. (oc) .... *+-chloro isopropyle éthanol/éiher 157-I67 5 chloro n-butyle éthanol/éther 133-1^2 '•f-chloro s-butyle éthanol 255-259 ^chloro p-chlorophényle éthanol 212-213 d.* H isopropyle éther/isopropanol 168-169 H isobutyle éther/isopropanol . 158-160 10 3-chloro n-propyle | éther/isopropanol 180 do 3-chloro isopropyle éther/isopropanol 180 d. 3-chloro isobutyle éther/isopropanol 180-I8*f d. ^-bromo n-propyle éther/isopropanol 185-186 *+-bromo isopropyle éther/isopropanol 168-^170 d. 15 *f-bromo isobutyle éther/isopropanol I67-I69 d. ^—iodo n-propyle éther/isopropanol ,170-171 *f-iodo . isopropyle éther/isopropanol . 18*+-186 !+-iodo isobutyle éther/isopropanol .180-185 20 3-chloro- 4—méthyle n-propyle éther/isopropanol 168-170 3-chloro-H-méthyle isopropyle éther/isopropanol 197-200 3-chloro-^f-m éthyle isobutyle éther/isopropanol I86-I89 25 d. indique décomposition à la fusion * Ease libre EXEMPLE 15.- On répète le procédé décrit dans l'exemple 2,mais au moyen d'isothiocyanate de p-chlorophényle au lieu d'isothiocya-30 nate d'isopropyle et de dichlorhydrate de l-m-aminophényl-3-iso-butylguanidine au lieu de dichlorhydrate de 3-p-smi.nophényl-l-p-chlorophénylguanidine pour obtenir le chlorhydrate de 1-/ 3—(P— chlorophénylthiouréido)phényl7-3-isobutylguanidine fondant à 15lI-1580C. 35 exemple 160- On dissout du mono-(p-toluènesulfonate) de V-amino-N-p-fluorophénylbenzamidine (5 g) dans un mélange d'éthanol à 99° (10 ml) et d'eau (10 ml) à la température de reflux et on ajoute de 1'isothiocyanate d'éthyle (1,1 g) à la solution. On agite le MD mélange et on le chauffe au reflux pendant !+5 heures, puis on le 70 38434 23 2070161 refroidit. On recueille par filtration le solide qui se sépare et on le lave à l'acétate d'éthyle, puis on le met en suspension dans un mélange d'acétate d'éthyle (75 ml) et de méthanol (10 ml). On refroidit la suspension et on l'agite, puis on y ajoute de 5 l'hydroxyde de sodium 5N (5° ml) et on agite le mélange pendant encore 30 minutes. On sépare la couche organique, on la lave à l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On évapore le solvant et on cristallise le résidu dans l'isopropanol pour obtenir de la *+- (3-éthylthiouréido ) -N-p-fluorophényl-10 benzamidine fondant à 192-19^°C. Le mono-(p_toluènesulfonate ) de ^-amino-N-p-fluoro phé-nylbenzamidine de départ peut s'obtenir de la manière suivante. On dissout de la ^t-amino-ïï-p-fluorophénylbenzamidine (9,0 g) préparée par le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir 15 du composé chloré correspondant dans un mélange chaud d'éthanol absolu (35 ml) et d'acétate d'éthyle (20 ml) et on y ajoute lentement sous agitation une solution d'acide p-toluènesulfonique (7,5 s) dans de l'acétate d'éthyle chaud en maintenant la température au-dessous de 30°C. On poursuit l'agitation pendant 2 20 heures et on recueille par filtration le p-toluènesulfonate précipité qu'on lave à l'acétate d'éthyle et qu'on sèche, P.F. 228-229°C. 70 38434 2k 2 0 / 0 i Ô i REVEHDTCATIO K-S 1.- Composé de formule : NH-C - NHR2 10 ou A représente une liaison directe, X et Y représentent 1 ^ des radicaux imino, R et représentent chacun un atome d'hydro-15 gène ou d'halogène, un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, un radical alkoxy, un radical alkoxycarbonyle ou un radical acyl- p amino de 1 à 6 atomes de carbone, et R~ représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée comptant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical phé-20 nyle substitué portant comme substituant un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical alkoxy ou acylamino comptant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un radical dialkylamino dont chaque radical alkyle compte 1 à 6 atomes de carbone, mais à l'exclusion de la N-p-chlorophényl-!+-(3-isopropylguanidino)benzamidine et de la 25 N-p-chlorophényl-3-(3-isopropylguanidino)benzamidine, ou bien A représente un radical imino, l'un des symboles X et Y représente un radical imino et l'autre l'atome de soufre et R"*", 2 ^ R et R-* ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, mais à l'exclusion de la l-p-chIorophényl-3-(p-thiouréidophényl)-30 guanidine et de la I-p-chlorophényl-3-(p-guanidinophényl)thiourée, ou encore A, X et Y représentent des radicaux imino et lorsque le radical -NH-C^y'1 occupe la position méta, h , R" et RJ ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, tandis que lors- ATT-TR 2 O 35 que le radical -NH-C *' occupe la position para, soit R représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié de V à 8 atomes de carbone, un radical alkyle en chaîne droite de 5 à 8 atomes de cax-bcnejUn radical méthyle, éthyle,n-propyle ou phényle ou un radical phényle substitue comme défini ci-dessus, auquel cas R"^ et ont les " - O ^ ^0 significations qui leur ont été données ci-déssus,soit R représente BAD ORIGINAL 70 38434 25 2070161 le radical isopropyle ou n-butyle, auquel cas ou bien R a la signi- 3 fication qui lui a été donnée ci-dessus et R représente un atome d'halogène, un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alkoxy, alkoxycarbonyle ou acylamino de 1 à 6 atomes de car-5 bone, ou bien R représente un atome de fluor ou d'iode, un radical alkyle dé 2 à 8 atomes de carbone ou un radical alkoxy de 2 à 3 6 atomes de carbone et R représente l'atome d'hydrogène, mais à l'exclusion de la l-p-chlorophényl-3-(p-guanidinophényl)guanidine et de la l-phényl-3-p-(,3-phénylguanidino ) phénylguanidine ; 10 et ses sels d'addition d'acides pharmaeeutiquement ac ceptables. 2.- Composé suivant la revendication 1, dans la formule 1 3 duquel R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ou un radical méthyle, éthyle, n- 15 propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, isopentyle, 3-pentyle, méthoxy, éthoxy, isopropoxy, méthoxycarbo- 2 nyle ou phényle et R représente l'atome d'hydrogène ou bien un radical alkyle de 1 à 6 atotâes de carbone ou un radical phényle portant comme substituant un atome de chlore ou de brome. 20 3.- Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel A représente une liaison directe et X et Y représentent des radicaux imino. 4.- Composé suivant la revendication 3, dans la formule - 1 3 duquel R représente l'atome de chlore ou de fluor et R repré- 25 sente l'atome d'hydrogène. 5.- Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel A et X représentent des radicaux imino et Y .représente un radical imino ou un atome de soufre, ou bien A et Y représentent des radicaux imino et X représente l'atome de.soufre. 30 6.- Composé suivant la revendication 5, dans la formu le duquel R^" représente l'atome d'hydrogène, de chlore,.de brome ou d'iode ou le radical méthyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, iso-propoxy ou méthoxycarbonyle' et R représente l'atome d'hydrogène ou de chlore ou le radical méthyle. 70 38434 26 2070161 7.- la H-p-chlorophényl-4-(3-isobutylguanidino)benza— midine , la 1-p-chloro phé ny 1=3 -m- ( 3 - i s o p r o pv I thi o ur é ido ) phénylguanidine , la l-p-chlorophényl-3-tn~(3~isobutylthiouréido)phénylguanidine , la l-p-chlorophényl-3«-p=(3-éthylguanidino)phénylguanidine, 5 la l-p-chlorophényl-3-m-(3-isobutylguanidino)phénylguanidine et la l-p-éthoxyphényl-3-m-(3-isobutylthiouréido)phénylguanidine, et leurs sels d'addition d'acides pharmaeeutiquement acceptables. 8.- Procédé da préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en- ce; .que , r; 10 (a) dans le cas des composés dans-la formule desquels Y représente l'atome de soufre, on fait réagir un composé de formule : h2 III H avec un isothiocyanate de formule : 20 . Acs . 12 '3 formules dans lesquelles R , .R , R et A ont les. significations qui leur ont été données dans la revendication 1 et X représente 25 un radical imino ; ou bien (b) dans le cas des composés dans la formule desquels X représente l'atome de soufre, on fait réagir un composé aminé de formule : 70 38434 - 27- 2070161 H IV avec un isothiocyanate de formule : 10 H 15 Xt H NCS 12 ^ formules où R , R et RJ ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1 et Y représente un radical imino, ou bien (c) dans le cas des composés dans la formule desquels X et 20 Y représentent des radicaux imino, on fait réagir une thiourée de formule : H 25 où R^", R2 et ont les significations qui leur ont été données 30 dans la revendication 1, et soit A représente une liaison directe, X représente un radical imino et Y représente l'atome de soufre, soit A représente un radical imino, au moins un des symboles X et Y représente l'atome de soufre et l'autre, éventuel, d'entre eux, représente un radical imino, avec de l'ammoniac en présence d'un 35 catalyseur, ou bien (d) dans le cas des composés dans la formule desquels soit A représente un radical imino et au moins un des symboles X et ï représente un radical imino, soit A représente line liaison directe et X et Y représentent des radicaux imino, on fait réagir de kQ l'ammoniac avec un composé de formule : 70 38434 28 2070161 h h h h. h' _ c - nhr vi h 12 3 5 où E , E et E ont les significations qui leur ont été données * dans la revendication 1, et soit A représente un radical imino, au moins l'un des symboles X1 et-Y1 représente un radical de formule = ©sr4.z 15 sr4.z O comme défini ci-dessus. 9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le catalyseur est l'oxyde mercurique ou l'oxyde de. .plomb. 10.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle 20 comprend au moins un composé suivant la revendication 1 en association avec un diluant ou véhicule pharmaeeutiquement acceptable.