FR 2070090 A1 19710910 FR 7034620 A 19700924 70 34620 1 2070090 La présente invention concerne de nouvelles compositions de matière qui peuvent être classées dans le domaine de la chimie organique comme des trihalogéno- et tétrahalogéno-benzini-dazoles substitués en position 2. Plus particulièrement, elle 5 concerne des trihalogéno- et tétrahalogéno-benzimidazoles ayant à la position 2 un substituant choisi parmi les groupes cyano, thiocarbamoyle, (alcoyl inférieur)raercapto, (alcoyl inférieur)-sulfonyle et 2-thiazolin-2—yle; des procédés pour préparer ces benzimidazoles et des compositions anthelminthiques, anti-10 coccidies et à usage agricole contenant ces benzimidazoles comme ingrédient actif essentiel,, Plus précisément, l'invention a tout d'abord pour objet des benzimidazoles substitués en 2 ayant la formule : dans laquelle R est choisi parmi les groupes cyano, thiocarbamoyle et leurs dérivés N-alcoyle inférieur et ET, IT-di alcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)mercapto, (alcoyl inférieur)suifonyle et 2-thiazolin-2-yle ; R,j, Rg* ^3 et R^ sont choisis parmi l'hydro-20 gène et les halogènes fluor, chlore, brome et iode, avec la condition que parmi , R^, R^ et R^, un seul peut être de l'hydrogène5 et R^ est choisi parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle inférieurs, (aleoxy inférieur)alcoyle inférieurs, alcényle inférieurs, carboxyaicoyle inférieurs et leurs esters d'alcoyle 25 inférieurs, alcanoyle inférieurs, aninoalcoyle inférieurs et leurs dérivés N-alcoyle inférieur et 5f,H'-dialcoyle inférieur et, quand R est un groupe cyano, parmi les groupes Iiydroxy, alcoxy inférieurs, carboxyalcoxy inférieurs et leurs esters d'alcoyle inférieurs, sulfoalcoxy inférieurs et aminoalcoxy inférieurs 30 contenant de 2 à 6 atomes de carbone dans la portion alcoxy et leurs dérivés R~alcoyle inférieur et îï,iî-dialcoyle inférieur; et leurs sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et 70 34620 2 2070090 d1aminés pharmaceutiquement acceptables quand est de l'hydrogène; leurs sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et d1aminés pharmaceutiquement acceptables quand R,_ est de l'hydrogène i leurs sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-5 terreux et d'-aminés pharmaceutiquement acceptables quand R^ est un groupe aarb oxyalcoyle inférieur, carboxyalcoxy inférieur ou sulfoalcoxy inférieur? et leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables quand R^ est un groupe aminoalcoyle inférieur ou aminoalooxy inférieur. 10 Tels qu'ils sont utilisés ci-dessus, les termes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur et alcanoyle inférieur doivent être compris comme englobant les groupes aieoyles inférieurss alcoxy inférieurs et alcanoyles inférieurs à chaîne tant droite que ramifiée contenant, sauf spécification contraire, de 1 à 6 atomes 15 de carbone dans la portion alcoyle, alcoxy ou alcanoyle. Des exemples typiques de tels groupes alcoyle inférieurs, alcoxy inférieurs et alcanoyle inférieurs sont, notamment, les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, amyle, n-hexyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, isobutoxy, formyle, acétyle, propionyle, 20 isobutyryle et n-hexanoyle. Le terme alcényle inférieur doit être compris comme englobant les groupes alcényle inférieurs à chaîne tant droite que ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone dans la portion alcényle comme par exemple les groupes vinyle, ailyle , propényle, crotyle, isobutényle et allényle. Les termes 25 sel de métal alcalin et sel de métal alcalino-terreux doivent . être compris comme englobant les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux comme par exemple le lithium, le sodium, le potassium, le césium, le calcium, le magnésium, le baryum et le strontium. Les sels d1aminés pharmaceutiquement acceptables 30 comprendront ceux dérivés d*aminés telles que, par exemple, 1*ammoniac, 11éthanolamine, la diéthanolamine, la guanidine, l'arginine, la lysine, 1*éthylènediamine, la pipérazine et la morpholine. Des sels dsacides pharmaceutiquement acceptables typiques comprendront ceux dérivés d'acides minéraux et organiques 35 comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phospho-rique, 1*acide acétique, l'acide valérique, l'acide lactique, l'acide caproïque, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide citrique et l'acide tartrique. 70 34620 3 2070090 La présente invention est fondée sur la découverte de la demanderesse que les benzimidazoles substitués en 2 décrits ci-dessus présentent en propre des caractéristiques d'application comme agents anthelminthiques, en particulier contre les 5 Haemonchus sp„, Chabertia sp. et Oesophagostomum sp., comme agents anti-coccidies et comme pesticides (par exemple herbicides et bactéricides)0 L'activité physiologique des benzimidazoles substitués en 2 de la présente invention a été confirmée par des techniques normalisées de laboratoire. 10 II est envisagé que des préparations contenant les benzimidazoles substitués en 2 de la présente invention comme ingrédient actif essentiel seront utilisées dans le traitement de 1*helminthiase et de la coccidiose et dans la lutte contre ces maladies et comme pesticides. 15 Les nouveaux benzimidazoles de la présente invention dans lesquels le substituant à la position 2 est un groupe cyano et où la position 1 n'est pas substituée peuvent être préparés facilement en utilisant comme matière de départ une trihalogéno-o-phénylènediamine ou une tétrahalogéno o-phénylènediamine. Selon 20 un procédé de préparation de ces 2-cyano-benzimidazoles, la trihalogéno ou tétrahalogéno o-phénylènediamine est cyclisée par traitement par l'acide acétique en présence d'un acétate de métal alcalin pour former le 2-méthylbenzimidazole correspondant. La réaction est habituellement conduite au reflux et exige générale-25 ment de 18 à 24 heures pour être complète. Le produit peut être recueilli par évaporation du mélange de réaction et le résidu, après lavage à l'eau, peut être purifié par recristallisation classique à partir d'un solvant organique. Le trihalogéno ou tétrahalogéno 2-méthylbenzimidazole 30 ainsi produit est ensuite traité au benzaldéhyde pour former le 2-styrylbenzimidazole correspondant. On conduit commodément la réaction en traitant le 2-méthylbenzimidazole par le benzaldéhyde en présence d'une petite quantité de pyridine dans un tube scellé à une température de 175 à 225°C environ. Après 35 18 à 24 heures environ, le mélange de réaction est évaporé et le 2-styrylbenzimidazole brut peut être purifié, si on le désire, par recristallisation0 Comme étape suivante dans la synthèse, le trihalogéno 70 34620 4 2070090 ou tétrahalogéno 2-styrylbenzimidazole préparé ci-dessus est transformé en 2-formylbenzimidazole correspondant par traitement par le tétroxyde d'osmium en présence de métaperiodate de sodium et d'un solvant organique aqueux» la réaction peut 5 être conduite à la température ambiante et elle est habituellement complète en 20 à 30 heures environ, le mélange de réaction est évaporé et le résidu est dissous dans l'eau. Le trihalogéno ou tétrahalogéno 2-formylbenzimidazole désiré peut être recueilli à partir de la solution aqueuse par extraction par un solvant 10 approprié comme le chlorure de méthylène, suivie d'une évapora-tion. En variante, le composé 2-formyle peut être obtenu directement à partir du 2-méthylbenzimidazole préparé dans la première étape de la synthèse par oxydation en utilisant du 15 dioxyde de sélénium en présence d'acide acétiqueo Le mélange de réaction est chauffé au reflux pendant 3 à 6 heures environ et le produit peut être recueilli par évaporation suivie d'une purification classique du résidu. L'étape suivante de la synthèse comporte la transfor-20 mation du trihalogéno ou tétrahalogéno 2-formylbenzimidazole en la 2-formylbenzimidazole .oxime correspondante. Oeci peut s'effectuer en traitant le 2-formylbenzimidazole par l'hydroxylamine en présence de pyridineo Le mélange de réaction est chauffé entre 75 et 125°C environ pendant 1 à 3 heures et le produit peut 25 être recueilli par évaporation du mélange de réaction suivie de techniques classiques de purification. Finalement, le trihalogéno ou tétrahalogéno 2-cyano-benzimidazole désiré peut être obtenu à partir de la 2-formyl-benzimidazole oxime préparée ci-dessus par chauffage au reflux 30 d'une solution de l'oxime et de chlorure de thionyle pendant 1 à 3 heures environ. Le produit peut être recueilli par évaporation du mélange de réaction suivie d'une purification classique du résidUo les trihalogéno et tétrahalogéno-2-eyanobenzimidazoles 35 de la présente invention dans lesquels la position 1 n'est pas substituée peuvent aussi être préparés en traitant la matière de départ trihalogéno ou tétrahalogéno o-phénylènediamine par du phosgène de façon à former la 2-benzimidazone correspondante. On 70 34620 5 2070090 conduit la réaction en faisant passer du phosgène dans une solution de l1o-phénylènediamine dans l'acide acétique® l'addition d'eau au mélange de réaction précipite le produit 2-benzimidazo-lone qui peut être recueilli par filtration et, sans autre purifi-5 cation, chauffé au reflux avec de 3.' o.ny chlorure de phosphore pour former le trihalogéno ou tétrahalogéno-2-chlorohenzimidazole correspondant. La chloration est habituellement complète en 18 à 24 heures environ. Le 2-chlorobenzimidazole peut être recueilli par évaporation du mélange de réaction et purifié par r écris tallisa-10 tion classique. Le substituant chlore à la position 2 peut être remplacé sélectivement par le groupe cyano désiré par réaction avec du cyanure de sodium. La demanderesse a trouvé, toutefois, que pour que cette réaction se développe de manière satisfaisante, il est 15 nécessaire qu'on introduise d'abord un substituant à la position 1. Commodément, ceci peut s'effectuer en traitant le 2-chlorobenzimidazole par de l'oxyde de chlorométhyle et de méthyle en présence d'un alcoolate de métal alcalin pour former le 1-^néthoxy-méth.yl-2-chlorobenzimidazole correspondant. Des substituants 20 autres que le groupe méthoxyméthyle comme par exemple des groupes alcoyles inférieurs, des groupes carboxyalcoyles inférieurs et des groupes alcanoyles inférieurs peuvent être introduits, si on le désire, par des techniques classiques et ces groupes servent aussi en même temps à bloquer la position 1 durant le 25 remplacement du substituant 2-chloro» L'homme de l'art comprendra que dans le cas de trihalo-génobenzimidazoles, dérivés comme décrit ci-dessus de la matière de départ trihalogéno o-phénylènediamine correspondante, l'addition du substituant de blocage à la position 1 détruit la 30 symétrie du noyau de benzimidazole» de sorte que le produit de la réaction est obtenu sous la forme d'un mélange d'isomères. Ainsi, par exemple, le 2,4,5,7-tétraehlorobenzimidazole, qui peut être préparé en traitant la 3,4,6-trichloro-o-phénylènediamine par le phosgène pour former la 4,5,7-trichloro-2—benzimidazolone 35 avec ensuite chloration de ce composé à l'aide d'oxychlorure de phosphore selon les techniques décrites ci-dessus, lors du traitement par 11 oxyde de chlorométhyle et de méthyle donne un mélange de 1-méthoxyméthyl-2,4,5»7-tétrachlorobenzimidazole et de 1-méthoxy- BAD ORIGINAL 70 34620 e 2070090 méthyl-2,4,6»7-tétrachlorobenzimide. Bien que ce ne soit pas nécessaire pour la synthèse ultérieure des 2-cyano benzimidazoles de la présente invention? ce mélange d'isomères peut être séparé, si on le désire, par des techniques chromâtographiques classiques» 5 Commodément? on effectue la chromatographie sur du gel de silice en utilisant un mélange de solvants organiques comme un mélange à 20 ia éther de pétrole-benzine comme éluant. Le traitement du produit intermédiaire 1-méthoxyméthyl trihalogéno ou tétrahalogéno 2-chlorobenzimidazole par le cyanure 10 de sodium remplace sélectivement le groupe 2-chloro par le groupe cyano désiré pour donner le 1-méthoxyméthyl trihalogéno ou tétrahalogéno 2-cyanobenzimidazole' correspondant qui9 par chauffage entre 75 et 125°0 environ pendant 1 à 2 heures en présence de chlorhydrate de pyridine, perd le substituant 1 nnéthosyméthyle 15 pour donner le trihalogéno ou tétrahalogéno 2-cyanobenzimidazole désiré. Comme autre variante, les tétrahalogéno 2-cyanobenzimi™ . dazoles de la présente invention dans lesquels la position 1 n'est pas substituée peuvent être préparés à partir du 2-trichloro-20 méthylbenzimidazole connu par halogénation suivie d'un traitement du 2-trichlorc®aéthyl-4f 5,6,7-tétrahalogénobenzimidazole ainsi produit par l'ammoniac, -^'halogénation peut être effectuée d'une manière commode quelconqueg par exemple en faisant passer un halogène gazeux à travers une solution du 2-trichlorométhylbenzimi-25 dazole dans 3.3acide acétique. Le mélange réactionnel peut être chauffé à une température de 50 à 100°C environ et la réaction est habituellement complète en 4 à 6 heures environ. Le produit tétra-halogéné peut être recueilli par des techniques classiques et il est ensuite traité par une solution aqueuse concentrée d'ammoniac 30 pendant 5 à 15 minutes environ à la température ambiante pour donner le sel d'ammonium du 2-cyano-4»5»6,7-tétrahalogéno-benzimidazole• On peut ensuite obtenir le benzimidazole libre en acidifiant une .suspension aqueuse du sel d'ammonium. Les trihalogéno et tétrahalogéno benzimidazoles de la 35 présente invention dans lesquels le substituant à la position 2 est un groupe 2-thiazolin-2-yle et dans lesquels la position 1 n'est pas substituée peuvent être préparés facilement en traitant des trihalogéno 2-trichlorométhylbenzimidazoles 70 34620 7 2070090 connus, ou des tétrahalogéno 2-trichloromathylbenzimidazoles cornue préparé ci-dessus, par la 2-mercaptoéthylamine en présence d'un alcoolate de métal alcalin et d'un solvant organique approprié. Commodément, la réaction est conduite approxima-5 tivement à la température ambiante et elle est habituellement complète en moins de 24 heures environ» Le produit peut être recueilli par des techniques classiques, par exemple une extraction au chlorure de méthylène du résidu restant après évaporation du solvant du mélange de réaction.» 10 Les trihalogéno et tétrahalogéno benzimidazoles de la présente invention dans lesquels le substituant 2 est un groupe (alcoyle inférieur)mercapto et où la position 1 n'est pas substituée peuvent être préparés à partir de trihalogéno o-phénylènediamines ou de tétrahalogéno o-phénylènediamines 15 en traitant la matière de départ o-phénylènediamine par du thiophosgène dans l'acide acétique pour former le trihalogéno ou tétrahalogéno 2-mercaptobenzimidazole correspondant„ Cette réaction se développe d'une manière satisfaisante à la température ambiante et elle est rapide, étant habituellement com-20 plète en 10 à 15 minutes. Après avoir versé le mélange de réaction dans de l'eau glacée, on peut recueillir et purifier le produit par des techniques classiques. Le traitement du trihalogéno ou tétrahalogéno 2-mercaptobenzimidazole ainsi produit par un halogénure d'alcoyle inférieur, comme un iodure 25 d'alcoyle inférieur, avec chauffage au reflux en présence d'hydroxyde de sodium aqueux, donne le 2-(alcoyle inférieur)-mercaptobenzimidazole correspondant. L'acidification du mélange de réaction refroidi précipite le produit qui peut être recueilli et purifié par recristallisation., 30 Les trihalogéno et tétrahalogéno 2-(alcoyle inférieur)- mercaptobenzimidazoles préparés ci-dessus peuvent être transformés en 2-(alcoyle inférieur)suifonylbenzimidazoles correspondants de la présente invention par oxydation xoar un peracide organique comme l'acide peracétique, l'acide 35 trifluoro-peracétique, l'acide m-chloro-perbenzoïque, etc... La réaction est conduite à la température ambiante dans un solvant organique approprié. L1évaporation du solvant, après agitation pendant une à deux heures, suivie du traitement du 70 34620 8 2070090 résidu par une solution aqueuse de "bicarbonate de sodium, donne le produit qui peut être recueilli et purifié par des techniques classiques. Les trihalogéno et tétrahalogéno benzimidazoles de la 5 présente invention dans lesquels le substituant à la position 2 est un groupe thiocarbamoyle et dans lesquels la position 1 n'est pas substituée peuvent être obtenus en utilisant les trihalogéno et tétrahalogéno 2-cyanobenzimidazoles, comme préparé ci-dessus, comme matière de départ. La demanderesse 10 a trouvé que quand un trihalogéno ou tétrahalogéno 2-cyano-benzimidazole est traité par l'hydrogène sulfuré gazeux en présence de triméthylamine, il est transformé directement en 2-thiocarbamoyl benzimidazole correspondant. Commodément, la réaction est conduite à la température ambiante et, après 15 saturation en hydrogène sulfuré gazeux, le mélange réactionnel est abandonné à lui-même pendant 3 à 6 jours avant recueil et purification classiques du produit. Les analogues N-alcoyle inférieur et I,N-dialcoyle inférieur des trihalogéno et tétrahalogéno 2-thiocarbamoyl-20 benzimidazoles ci-dessus peuvent aussi être préparés à partir de matières de départ trihalogéno et tétrahalogéno 2-cyano-benzimidazoles. La préparation comporte d'abord la saturation d'une solution du 2-cyanobenzimidazole en présence d'un al.canol inférieur entre -10 et 5°G environ par de l'acide 25 chlorhydrique gazeux pour former l'ester d'alcoyle inférieur de trihalogéno ou tétrahalogéno 2-formimidobenzimidazole correspondant. Après 1 à 3 heures environ, le produit est recueilli par filtration et, sans autre purification, est dissous dans un solvant organique approprié et la solution est saturée 30 d'hydrogène sulfuré gazeux à la température ambiante. L'addition d'une alcoylamine inférieure ou d'une dialcoylamine inférieure entraîne la formation du trihalogéno ou tétrahalogéno 2-(U-^"alcoyl inférieur_7thiocarbamoyl)benzimidazole ou 2-/~N,ÏT-di (alcoyl inférieur)thiocarbamoyl_7benzijaidazole correspondant, respecti-35 vement „ Comme indiqué ci-dessus, les trihalogéno et tétrahalogéno 2-R-benzimidazoles de la présente invention peuvent aussi être substitués à la position 10 Le benzimidazole substitué 70 34620 9 2070090 en. 1 peut être p réparé de diverses manières comprenant la substitution directe du benzimidazole de départ et, quand le substituant à la position 1 est un groupe hydroxy ou ses dérivés et le substituant à la position 2 est -un groupe cyano, 5 la cyclisation d'un trihalogéno ou tétrahalogéno o-nitro acétanilide. On souligne de nouveau que l'addition d'un substituant à la position 1 aux trihalogéno benzimidazoles de la présente invention détruit la symétrie du noyau de benzimidazole, de sorte que le produit est obtenu sous la 10 forme d'un mélange d'isomères qui peuvent être séparés, si on le désire, par des techniques chromatographiques commedécrit ci-dessus « La synthèse à partir de matières de départ O-nitro-acétanilides, toutefois, est spécifique, conduisant à la préparation des isomères individuels. 15 Les 1-(alcanoyl inférieur)trihalogéno ou tétrahalogéno 2-R-benzimidazoles de la présente invention sont préparés facilement par acylation classique du trihalogéno ou tétrahalogéno 2-R-benzimidazole progéniteur. Commodément, on conduit la réaction en traitant une solution du benzimidazole 20 dans un solvant organique approprié par un anhydride d'alcanoyle inférieur en présence d'un sel de métal alcalin d'un acide alcanoïque inférieur. Le mélange réactionnel est habituellement chauffé à une température de 80 à 120°C environ pendant 3 à 6 heures et le produit est précipité par l'addition d'eau. 25 L'introduction d'un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou (alcoxy inférieur)alcoyle inférieur à la position 1 peut être effectuée en traitant une solution du trihalogéno ou tétrahalogéno 2-R-benzimidazole dans un solvant organique approprié par tui halogénure d'alcoyle inférieur, un halogé-30 nure d'alcényle inférieur ou un oxyde d'halogénoalcoyle inférieur et d'alcoyle inférieur, respectivement, en présence d'une base comme un alcoolate de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin ou l'hydrure de sodium» La réaction peut être conduite à des températures allant de la température am-35 biante à la température de reflux et elle est habituellement complète en 3 à 30 heures environ,, Les 1-(alcoyl inférieur), 1-(alcényl inférieur) et 1-(alcoxy inférieur)alcoyle inférieur trihalogéno ou tétrahalogéno 2-R-benzimidazoles ainsi produits 70 34620 2070090 peuvent être ensuite recueillis et purifiés par des techniques classiques. On peut utiliser la même réaction pour introduire un groupe d'oxyde de carboxyalcoyle inférieur et d'alcoyle infé-5 rieur à la position 1. Dans ce cas, le trihalogéno ou tétrahalogéno 2-R-benzimidazole est traité par un ester d'alcoyle inférieur d'acide halogéno-alcanoïque inférieur, La réaction, par ailleurs, est conduite de la même manière que décrit ci-dessus. Une hydrolyse alcaline classique des esters de 10 1-carboxyalcoyle inférieur et d'alcoyle inférieur de trihalogéno ou tétrahalogéno 2-R-benzimidazoles ainsi produits transforme ces composés en 1-carboxyalcoyl inférieur-2-R-benzimidazoles correspondants de la présente invention. L'hydrolyse, commodément, peut être effectuée par agitation-,d'une 15 suspension de l'ester dans un hydroxyde de métal alcalin jusqu'à ce qu'une solution claire soit formée. L'acidification de la solution précipite le produit qui peut être recueilli et purifié par des.techniques classiques. On peut utiliser aussi la même réaction pour intro-20 duire un groupe N,ïf-di( alcoyl inférieur ) aminoalcoyle inférieur à la position 1 en traitant le trihalogéno ou tétrahalogéno 2-R-benzimidazole par un halogénure de H,N-di(alcoyl inférieur) aminoalcoyle inférieur. La réaction est conduite de la manière décrite ci-dessus et le produit est recueilli et purifié par 25 des techniques classiques. On peut introduire le groupe 1-H-(alcoyl inférieur) aminoalcoyle inférieur en traitant le trihalogéno ou tétrahalogéno 2-R-benzimidazole par un halogénoalcanol inférieur de la manière décrite ci-dessus pour préparer le 1-hydroxy-30 alcoyl inférieur 2-R-benzimidazole correspondant qui peut être traité ensuite par le chlorure de thionyle pour former le . 1-chloroalcoyle inférieur-2-R-benzimidazoie correspondant. La réaction entre ce composé et une alcoylamine inférieure produit le trihalogéno ou tétrahalogéno 1-W-(alcoyl inférieur)amino-35 alcoyle inférieur-2-R-benzimidazole désiré. Les trihalogéno et tétrahalogéno 1-aminoalcoyl infé-rieur-2-R-benzimidazoles de la présente invention peuvent être préparés en traitant le trihalogéno ou tétrahalogéno 2-R- 70 34620 n 2070090 benzimidazole en présence d'une base, de la manière décrite ci-dessus, par -un N-halogéno(alcoyl inférieur)piitalimide pour produire le 1-(F-phtalimidoalcoyl inférieur)-2-R-benzi-midazole correspondant qui, par traitement par l'hydrate 5 d'hydrazine, est transformé en 1-aminoalcoyle inférieur-2-R-benzimidazole désiré. Le 1-(N-phtalimidoalcoyl inférieur)-2-R-benzimidazole dans un solvant organique approprié est chauffé au reflux en présence d'hydrate d'hydrazine pendant une à deux heures, l'évaporation du solvant suivie d'une extrac-10 tion par un acide minéral dilué et une alcalinisation ultérieure de l'extrait acide précipite le trihalogéno ou tétrahalogéno 1-aminoalcoyle inférieur-2-R-benzimidazole. qui est recueilli par des techniques classiques. Gomme indiqué ci-dessus, les trihalogéno et tétrahalo-15 géno benzimidazoles de la présente invention dans lesquels le substituant à la position 2 est un groupe cyano et le substituant à la position 1 est un groupe hydroxy peuvent être préparés en utilisant un trihalogéno ou tétrahalogéno o-nitroacétanilide comme matière de départ, la première étape 20 dans cette synthèse comporte une cyclisation de l'o-nitro-acétanilide dans un hydroxyde de métal alcalin aqueux avec du dithionite de sodium pour former le trihalogéno ou tétrahalogéno 1-hydroxy-2-méthylbenzimidazole correspondant, la cyclisation peut être effectuée à des températures comprises 25 entre 25 et 45°0 environ et le mélange réactionnel est agité pendant 40 à 50 heures, l'acidification du mélange réactionnel précipite le produit qui peut être purifié par recristallisation classique„ le trihalogéno ou tétrahalogéno 1 -hydroxy-2-méth.yl-30 benzimidazole préparé ci-dessus peut être transformé ensuite en 1-hydroxy-2-cyanobenzimidazole correspondant par la même séquence d'opérations que décrit précédemment pour la transformation d'un trihalogéno ou tétrahalogéno 2-méthylbenzimidazole en 2-cyanobenzimidazole correspondant. Ainsi, le 1-35 hydroxy-2-méthylbenzimidazole peut être traité par le benzaldéhyde pour préparer le 1-hydroxy-2-styrylbenzimidazole correspondant qui est ensuite traité par du tétroxyde d'osmium pour donner le 1-hydroxy-2-formyl-benziinidazole 70 34620 12 2070090 correspondant. Ce composé, en présence de chlorhydrate d'hydroxylamine, est transformé ensuite en la 1-hydroxy-2-formyl-benzimidazole oxime correspondante qui est ensuite traitée au chlorure de thionyle pour former le trihalogéno 5 ou tétrahalogéno 1-h.ydroxy-2-cyanobenzimidazole désiré» Chacune de ces réactions est conduite et les produits sont recueillis de la manière décrite précédemment. On peut alors ajouter divers substituants supplémentaires à la position 1 en soumettant le trihalogéno ou tétra-10 halogéno 1-hydroxy-2-cyanobenzimidazole préparé ci-dessus au même type de réaction que décrit précédemment pour l'introduction d'un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, (alcoxy inférieur)alcoyle inférieur, etc0„., à la position 1. Ainsi, un trihalogéno ou tétrahalogéno 1-hydroxy-2-cyanobenzimidazole 15 dans un solvant organique approprié et en présence d'une base peut être traité par un halogénure d'alcoyle inférieur, un acide halogéno-alcanoïque inférieur (de préférence sous la forme d'un sel de métal alcalin), un ester d'alcoyle inférieur d'un acide halogénoalcanoïque inférieur, -un acide halo-20 géno(alcoyl inférieur)suifonique (de préférence sous la forme d'un sel de métal alcalin) ou un halogénure de di (alcoyle inférieur)aminoalcoyle inférieur pour produire le trihalogéno ou tétrahalogéno 1-alcoxy inférieur-, 1-carboxyalcoxy inférieur-, 1-carboxy(alcoyl inférieur)alcoyle infé-25 rieur ester, 1-suifo-alcoxy inférieur ou "t-di (alcoyl inférieur)-aminoalcoxy inférieur-2-cyanobenzimidazole, respectivement, les groupes 1-aminoalcoxy inférieur et 1-(alcoyl inférieur)aminoalcoxy inférieur peuvent être introduits en traitant le 1-hydroxybenzimidazole de la même manière déjà décrite pour 30 introduire les groupes 1-aminoalcoyle inférieur et 1-(alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur. la demanderesse a trouvé que les trihalogéno et tétrahalogéno benzimidazoles de la présente invention flan.q lesquels le substituant à la position 1 est de l'hydrogène se 35 comportent comme des acides et forment des sels avec les métaux alcalins, les métaux alcalino-terreux et les aminés pharmaceutiquement acceptables. Des sels similaires peuvent être formés quand le substituant à la position 1 est de 70 34620 13 2070090 caractère acide (c'est-à-dire un groupe carboxyalcoyle inférieur, carboxyalcoxy inférieur ou sulfo-alcoxy inférieur), Quand les benzimidazoles de la présente invention portent un substituant de caractère basique à la position 1 , ils forment 5 des sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable. Beaucoup de ces sels présentent une solubilité fortement accrue par rapport au benzimidazole progéniteur et sont très utiles dans des applications où on désire des compositions solubles dans l'eau. On peut former ces sels par des techniques classiques, 10 par exemple en mettant en contact le benzimidazole avec l'acide ou la base désirés, avec ensuite évaporation du mélange de réaction et recueil et purification classiques du sel. Quand on utilise les trihalogéno et tétrahalogéno benzimidazoles de la présente invention pour le traitement 15 de l'helminthiase et la lutte contre cette maladie, la méthode particulière utilisée pour administrer le benzimidazole à l'animal n'est pas critique et n'importe lesquelles des méthodes actuellement utilisées ou disponibles pour traiter des animaux infectés ou susceptibles d'infection par des 20 helminthes sont satisfaisantes. Quand on désire administrer le benzimidazole sous la forme d'une présentation solide sèche, on utilise habituellement des capsules, de grosses pilules ou des comprimés contenant la quantité désirée de benzimidazole e On obtient ces présentations en mélangeant intimement 25 et uniformément l'ingrédient actif avec des diluants, des charges, des agents de désagrégation et/ou des liants finement divisés appropriés comme l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, des gommes végétales, etc... Ces formes de présentation peuvent varier entre de larges limites en ce 30 qui concerne leur poids total et leur teneur en agent anthel-minthique suivant des facteurs comme le type de l'animal hôte à traiter, la sévérité et le type de l'infection et le poids de l'hôte. Pour de gros animaux comme les moutons, les porcs et les bovins, on peut utiliser des unités de dosage 35 allant jusqu'à 15g, contenant de 3 à 12 g de benzimidazole. On préfère habituellement, toutefois, utiliser des doses unitaires pesant de 5 à 10 g contenant de 2 à 8 g de benzimidazole. les grosses pilules ainsi que les comprimés plus petits contiennent 70 34620 2070090 divers liants et lubrifiants et sont préparés par des techniques bien connues dans l'industrie. On prépare facilement des capsules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant comme de l'amidon ou du lactose et en utilisant le mélange pour remplir la capsule. 5 Pour traiter par un breuvage des animaux infectés, on mélange des trihalogéno et tétrahalogéno benzimidazoles de la présente invention avec un agent de mise en suspension comme la bentonite et le mélange solide est ajouté à de l'eau juste avant l'administration. En variante, on peut utiliser des 10 breuvages prêts à l'emploi, comme ceux décrits dans le brevet E.U.A. ÎT° 2.918.403. Les breuvages préférés contiennent de 5 à 50 fo environ en poids du benzimidazole. Les trihalogéno et tétrahalogéno benzimidazoles décrits ici peuvent aussi être administrés comme constituant de 15 l'alimentation des animaux ou ils peuvent être dissous ou mis en suspension dans l'eau de boisson» Ces compositions comprennent le benzimidazole dispersé intimement dans -un véhicule ou diluant inerte» Par véhicule inerte, on veut dire un véhicule qui ne réagira pas avec le benzimidazole et qui peut 20 être administré sans danger aux animaux. De préférence, le véhicule est une matière qui est ou qui peut être un ingrédient de la ration de l'animal. Des compositions utilisables comprennent des suppléments pour l'alimentation dans lesquels l'ingrédient actif est 25 présent en quantités relativement grandes et qui sont utilisables pour addition aux aliments soit directement soit après une opération intermédiaire de dilution ou de mélange. Des véhicules ou diluants typiques utilisables pour ces compositions comprennent, par exemple, des grains séchés de distillerie, 30 de la farine de maïs, de la farine de citron, des résidus de fermentation, des coquilles d'huîtres broyées, des "wheat shorts", des mélasses solubles, de la farine d'épis de maïs, un aliment consistant en farine de fèves comestibles, du gruau de soja, de la pierre à chaux broyée, etc.... Les benzimidazoles 35 actifs sont intimement dispersés dans la totalité du véhicule par des méthodes comme l'écrasement, l'agitation, le broyage ou le passage au tonneau. Des compositions contenant de 5 à 50 fa environ en poids du benzimidazole sont particulièrement 70 34620 15 2070090 utilisables comme additifs pour l'alimentation. Des exemples de suppléments typiques pour l'alimentation contenant les trihalogéno et tétrahalogéno benzimidazoles de la présente invention dispersés dans un véhicule solide 5 sont les suivants : j£g_ (A) 2-cyano-4,5,7-trichlorobenzimidazole 20 Grains séchés de distillerie de maïs 80 (B) 2-cyano-4,5»6,7-tétrachlorobenzimidazole 5 10 Issues normales de blé . 95 (C) 2-méthylmercapto-4,5,7-trichlorobenzimidazole 35 "Wheat Shorts" 65 (D) 2-thiocarbamoyl-4 , 5,6-tribromobenzimidazole 50 Grains de distillerie de maïs 50 15 On prépare ces suppléments, et d'autres suppléments similaires pour l'alimentation, en mélangeant uniformément le benzimidazole avec le véhicule. On ajoute ces suppléments à l'alimentation des animaux en quantité convenable pour donner à l'aliment fini la con-20 centration désirée en benzimidazole pour le traitement de l'helminthiase et la lutte contre cette maladie. Bien que la concentration désirée en matière active varie suivant les facteurs mentionnés précédemment ainsi que suivant le benzimidazole particulier utilisé, les trihalogéno et tétra-25 halogéno benzimidazoles de la présente invention sont habituellement administrés à des concentrations comprises entre 0,5 et 2,0 io dans l'alimentation pour qu'on obtienne le résultat anthelminthique désiré» Gomme indiqué ci-dessus, les trihalogéno et tétra-30 halogéno benzimidazoles de la présente invention peuvent être utilisés aussi pour la prévention et le traitement de la cocci-diose de la volaille par administration de ces composés aux animaux infectés ou susceptibles d'être infectés de coccidies0 Oeci s'effectue normalement en incorporant le benzimidazole dans 35 l'alimentation ou dans l'eau de boisson des volatiles. Par rapport à l'alimentation totale ou à la totalité du liquide absorbé par la volaille, des proportions assez faibles seulement de benzimidazole sont nécessaires pour des résultats 70 34620 16 2070090 satisfaisants contre l'infection par les coccidies» Les doses préférées des trihalogéno ou tétrahalogéno benzimidazoles nécessaires pour la prévention de la coccidiose des volailles varieront dans une certaine mesure suivant le 5 composé particulier utilisé ainsi que suivant le type et la sévérité de l'infection par les coccidies. Dans certains cas, par exemple, un bon résultat contre l'infection par les E 25 Les nouveaux composés décrits ici sont utilement utilisés aussi comme agents coccidiostatiques quand ils sont administrés au moyen de l'eau de boisson d'animaux infectés. Les doses préférées dans l'eau de boisson sont habituellement un peu inférieures à celles utilisées dans un aliment solide, car 30 les volailles boivent environ deux fois plus qu'elles ne mangento L'administration de ces substances anti-coccidies dans l'eau de boisson est avantageuse quand on utilise les composés thérapeutiquement. Il est commode de préparer des poudres dispersables ou solubles dans l'eau dans lesquelles 35 le benzimidazole est intimement dispersé dans un véhicule approprié comme du dextrose ou du saccharose à des concentrations allant de 0, 3 $ environ à 25 $ environ en poids. Ces matières solides peuvent être ensuite ajoutées commodément à 70 34620 17 2070090 l'eau de boisson par les éleveurs de volaille. 3n plus des aliments pour volaille contenant une quantité assez petite des trihalogéno et tétrahalogéno benzimidazoles de la présente invention comme agent anti-coccidies 5 efficace, ces composés peuvent aussi être incorporés dans des compositions de supplément à l'alimentation pour volaille dans lesquelles le benzimidazole est intimement dispersé dans un diluant ou véhicule non toxique solide approprié ou mélangé avec un tel diluant ou véhiculeo Le véhicule utilisé dans 10 ces compositions de supplément à l'alimentation doit être un véhicule dans lequel le benzimidazole est stable, qui est compatible avec un aliment fini pour volaille et qui peut être administré sans danger aux animaux. Ces suppléments à l'alimentation, qui contiennent tin pourcentage de benzimi-15 dazole nettement plus élevé que l'aliment fini, sont mélangés avec ou dans la nourriture. Pour assurer une distribution uniforme de l'agent coccidiostatique dans l'aliment fini, on utilise couramment une étape de dilution intermédiaire dans laquelle le supplément est mélangé avec une portion de la 20 nourriture finale et ce "mélange intermédiaire" est ensuite ajouté au reste de la nourriture avec mélange suffisant» Les benzimidazoles décrits ici peuvent être incorporés dans des compositions de supplément pour nourriture contenant de 1 à 30 fo environ en poids de médicament. On préfère dans l'indus-25 trie utiliser de 0,45 à 2,27 kg environ d'un tel supplément par tome de nourriture» On comprendra évidemment que la concentration préférée dû supplément dépendra dans une large mesure de la dose finale d'utilisation désirée» Avec les benzimidazoles de la présente invention, des compositions de 30 supplément pour nourriture contenant de 5 à 25 $ environ en poids d'ingrédient actif sont très utilisable s» Les diluants normalement utilisés pour ces suppléments à l'alimentation pour volaille sont des additifs à l'alimentation pour volaille susceptibles d'ingestion par voie orale 35 comme des grains séchés de distillerie, de la farine de maïs, de la farine de citron, des résidus de fermentation, des coquilles d'huîtres broyées, de l'argile Attapulgus, des issues de blé, des "wheat shorts", des mélasses solubles, de 70 34620 18 2070090 la farine d'épis de maïs, du gluten de maïs, de la farine de germes de maïs, des substances végétales comestibles, de la farine de soja, de la farine de soja écossé, du soja broyé,' du mycélium antibiotique, de la pierre à chaux broyée, du 5 gruau de soja, etc. On préfère, bien que ce ne soit pas essentiel, que le véhicule soit un véhicule nutritif. Des exemples typiques de suppléments pour l'alimentation contenant un benzimidazole de la présente invention sont les suivants : kg 10 (A) 2-cyano-4,6,7-trichloronenzimidazole 10 Issues de blé 90 (B) 2-cyano-4,5,6,7-tétrabromobenzimidazole 5 Aliment au gluten de maïs 95 Quand ils sont utilisés comme pesticides, les triha-15 logéno et tétrahalogéno benzimidazoles de la présente invention peuvent être incorporés dans des compositions pesticides de n'importe lesquelles des manières usuelles avec ou sans agents mouillants et diluants inertes. Les compositions peuvent être une forme liquide ou de poudre solide, la forme liquide 20 comprenant les émulsions. Ces compositions peuvent être préparées de manière qu'elles contiennent de 0,001 environ à 50 fo environ de benzimidazole actif suivant que la composition doit être utilisée comme concentré ou comme composition d'utilisation finale,» Pour l'utilisation finale, les compo-25 sitions sont commodément préparées de manière qu'elles contiennent de 0,001 fo environ à 1,0 ^ environ du benzimidazole. Les diluants inertes typiques avec lesquels les trihalogéno et tétrahalogéno benzimidazoles de la présente invention peuvent être incorporés comprennent, par exemple, des 30 argiles, des sables, le talc, le mica, des engrais, etc, ces compositions étant sous la forme de poussières ou de matières en plus grosses particules. Egalement, le benzimidazole peut être dissous dans -un solvant non miscible avec l'eau, par exemple un hydrocarbure à point d'ébullition 35 élevé, contenant avantageusement des agents émulsionnants et mouillants, ces compositions se comportant comme des huiles auto-émulsionnables lors de l'addition d'eau. Des agents émulsionnants et agents mouillants typiques qui peu 70 34620 19 2070090 vent être utilisés dans la préparation de compositions pesticides liquides ou solides contenant les benzimidazoles de la présente invention, comprendront par exemple, des composés anioniques comme des savons, des esters sulfuriques gras et 5 des sulfonates aromatiques gras ; des agents mouillants non ioniques comme des produits de condensation d'acides gras, d'alcools gras ou de phénols substitués gras avec l'oxyde d'éthylène, ou des esters gras de sucres ou d'alcools poly-hydriques, ou des copolymères séquencés d'oxyde d'éthylène 10 et d'oxyde de propylène ; et des agents cationiques comme par exemple le bromure de cétyl-triméthylammonium et les agents du même genreo les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment la présente invention pe'ut être mises en oeuvre. 15 Exemple 1 2-méthyl-4.5.7-trichlorob ertz imidaz oie On mélange 47 »0 g de 3,4» 6-trichloro-o-phénylènediamine, 3 500 cm d'acide acétique et 40,0 g d'acétate de potassium et on chauffe au reflux pendant 19 heures. On évapore le 20 mélange de réaction et on lave à l'eau le résiduo On recristallise à partir d'acétate d'éthyle pour obtenir du 2-méthyl-4,5t7-trichlorobenzimidazole pur (point de fusion 292-293°C). Exemple 2 2-stvrvl- 4.5» 7-trichlorobenzimidazole 25 On chauffe un mélange de 37 »0 g de 2-méthyl-4,5,7- 3 3 trichlorobenzlmidazole, 72,0 cm de benzaldéhyde et 4,0 cm de pipéridine à 200°C pendant 20 heures dans un tube scelléo On évapore le mélange de réaction et on recristallise le résidu à partir de chlorure de méthylène pour obtenir du 2- 30 styryl-4,5»7-trichlorobenzimidazole (point de fusion 266,5- 267,5°C). Exemple 3 2-formvl-4.5.7-trichlorobenzimidazole (a) On agite à la température ambiante un mélange de 35 9»66 g de 2-styry1-4,5,7-trichlorobenzimidazole, 1,27 g de 3 tétroxyde d'osmium, 12,8 g de métaperiodate de sodium, 300 cm de diméthoxyméthane et 100 cm d'eau pendant 24 heures et on évapore le mélange de réaction,, On dissout le résidu dans 70 34620 20 2070090 l'eau et on traite la solution par extraction au chlorure de méthylène» On évapore 1*extrait au chlorure de méthylène pour obtenir du 2-formy1-4»5,7-trichlorobenzimidazole (point de fusion 219-220°C) 5 (b) On chauffe au reflux un mélange de 8,0 g de 2-méthyl- 4»5,7—trichlorobenzimidazole, 4»0 g de dioxyde de sélénium et 3 100 cm d1acide acétique pendant 4» 5 heures « On filtre et on évapore le filtrat0 On dissout le résidu dans du benzène, on filtre et on précipite et on précipite le 2-formy1-4,5»7-10 trichlorobenzimidazole par l'addition de benzine de pétrole (point de fusion 219-220°C)» Exemple 4 2-formy1-4 « 5 « 7-trichlorobenzimidazole oxime On chauffe une solution de 6,0 g de 2-formy1-4,5,7- 15 trichlorobenzimidazole, 6,0 g de chlorhydrate d*hydroxylamine 3 et 100 cm de pyridine à 100°C pendant 1,5 heure. On évapore le mélange de réaction, on lave à l'eau le résidu et on le recristallise à partir d'éther pour obtenir de la 2-formyl-4,5,7-trichlorobenzimidazole oxime (point de fusion 270-272°C). 20 Exemple 5 2-cyano-4.5.7-trichlorobenzimidazole On chauffe au reflux une solution de 1,28 g de 2-formyl- 3 4,5,7-trichlorobenzimidazole oxime dans 35,0 cm de chlorure de thionyle pendant 2 heures0 On évapore le mélange de réac-25 tion0 On mélange le résidu avec de l'eau et on effectue une extraction au chlorure de méthylène0 On évapore l'extrait au chlorure de méthylène et on recristallise le résidu à partir de cyclohexane pour obtenir du 2-cyano-4,5,7-trichlorobenzimidazole (point de fusion 208-209°C). 30 En répétant la séquence des exemples 1 à 5 et en subs tituant une quantité équivalente de n'importe quelle trihalogéno ou tétrahalogéno o-phénylènediamine désirée comme matière de départ dans l'Exemple 1, on obtient le trihalogéno ou tétrahalogéno 2-cyanobenzimidazole correspondant» Par exemple, 35 la 3,4,5,6-tétrachloro-o>-phénylènediamine, la 3,4,6-tribromo-o-phénylènediamine, la 3,4,5-triiodo-o-phénylènediamirie et la 3,4-dichloro-6-bromo-o-phénylènediamine peuvent être traitées selon les exemples 1 à 5 pour produire, respectivement, 70 34620 21 2070090 le 2-cyano-4,5»6,7-tétrachlorobenzimidazole, le 2-cyano-4,5»7-tribromobenzimidazole, le 2-cyano-4,5,6-triiodo-benzimidazole et le 2-cyano-4,5-dichloro-7-bromobenzimidazoleo Exemple 6 5 4.5.7-trichloro-2-benzimidazolone On fait passer du phosgène pendant 10 minutes dans une solution de 1,0 g de 3»4»6-trichloro-o-phénylènediamine et 3 25,0 cm d'acide acétique,, On ajoute de l'eau glacée au mélange de réaction pour précipiter la 4, 5»7-trichloro-2-10 benzimidazolone0 Exemple 7 2.4.5.7-tétraohlorobenzimidazole On chauffe au reflux un mélange de 1,0 g de 4»5»7- 3 trichloro-2-benzimidazolone et 25,0 cm d'oxychlorure de 15 phosphore pendant 20 heures» On évapore le mélange de réaction, on lave le résidu à l'eau glacée et on le recristallise à partir d'éthanol pour obtenir du 2,4,5»7-tétrachloro-benzimidazole (point de fusion 305-308°C). Exemple 8 20 1-méthoxvméthvl-2.4.5(6).7-tétrachlorobenzimidazole On ajoute 5,0 g d'oxyde de chlorométhyle et de méthyle goutte à goutte à une solution agitée de 10,4 g de 2,4,5,7- tétrachlorobenzimidazole et 2,5 g de méthylaye de sodium 3 dans 50 cm de diméthylformide• On agite pendant 30 minutes 25 et on verse de l'eau dans le mélange de réaction. On sépare le précipité par filtration et on le recristallise à partir d'hexane pour obtenir un mélange des deux isomères, 1-méthoxy-méthyl-2,4,5(6),7-tétrachlorobenzimidazole (point de fusion 57-58°C). 30 Exemple 9 2—nvano—1-méthoxvméthvl-4.5(6).7-trichlorobenzimidazole On mélange 14,3 g de 1-méthoxyméthy1-2,4,5(6),7-tétrachlorobenzimidazole et 3,6gde cyanure de sodium dans 50,0 3 cm de diméthylformide et on agite à la température ambiante 35 pendant 20 heures. On ajoute de l'eau et on effectue une extraction à l'éther. On évapore l'extrait éthéré pour obtenir un mélange de produits isomères, 2-cyano-1-méthoxyméthyl-4,5(6),7-trichlorobenzimidazole (point de fusion 107-110°C)« 70 34620 22 2070090 On sépare les isomères par chromatographie à travers de la silice en effectuant l'élution avec un mélange à 20 $ d'éther dans de la benzine de pétrole (point de fusion 139-140°G)e 5 Exemple 10 2-c.vano-4.5.7-trichlorobenzimidazole On dissout 26,3 g de 2-cyano-1-méthoxyméthyl-4,5(6),7- trichlorobenzimidazole et 105,0 g de chlorhydrate de pyridine 3 dans 325»0 cm de pyridine» On chauffe à 100°C pendant une 10 heure, on dilue le mélange de réaction à l'aide d'eau et on effectue une extraction à l'éthero On évapore l'extrait éthéré et on recristallise le résidu à partir de cyclohexane pour obtenir du 2-cyano-4»5»7-trichlorobenzimidazole (point de fusion 210-212°C)« 15 En répétant la séquence des Exemples 6 à 10 et en subs tituant n'importe quelle trihalogéno ou tétrahalogéno o-phénylènediamine désirée à la 3,4,6-trichloro-o-phénylène-diamine utilisée comme matière de départ dans l'Exemple 6, on obtient le trihalogéno ou tétrahalogéno 2-cyanobenzimidazole 20 correspondant. Ainsi, la 3»4,5»6-tétrabromo-o-phénylène- diamine, la 3,4,5,6-tétrafluoro-o-phénylènediamirse , la 3,4,6-trifluoro-o-phénylènediamine et la 3,4,5-triehloro-o-phénylène-diamine peuvent être traitées selon les Exemples 6 à 10 pour produire, respectivement, le 2-cyano-4,5»6,7-tétrabromo-25 benzimidazole, le 2-cyano-4,5»6,7-tétrafluorobenzimidazole, le 2-cyano-4,5»7-trifluorobenzimidaKole et le 2-cyano-4,5,6-trichlorobenzimidazole• Exemple 11 2-trichlorométhvl-4.5.6,7-tétrachlorobenzimidazole 30 On fait passer un courant de chlore gazeux à travers line solution de 6,3 g de 2-trichlorométhyl-benzimidazole 3 dans 140 cm d'acide acétique à 100°C pendant 5 heures. On évapore le solvant et on recristallise le produit à partir de chlorure de méthylène pour obtenir du 2-trichlorométhyl-35 4,5»6,7-tétrachlorobenzimidazole (point de fusion 234-235°G). Exemple 12 2-cyano-4.5.6.7-tétrachlorobenzimidazole On ajoute 2,0 g de 2-trichlorométhyl-4,5»6,7-tétra- 70 34620 23 2070090 ■A chlorobenzimidazole à 10 cm de solution aqueuse concentrée - d'ammoniaco On agite pendant dix minutes et on sépare le précipité par filtrationo On met en suspension le filtrat dans l'eau et on acidifie à l'acide acétique,, On sépare le précipité 5 par filtration et on le recristallise à partir d'un mélange de benzène et de benzine de pétrole pour obtenir du 2-cyano-4,5,6,7-tétrachlorobenzimidazole (point de fusion 285-287°C). Exemple 13 2-(21-thiazolin-21-yl)-4.5.6.7-tétrachlorobenzimidazole 10 On ajoute 1,49 g de 2-trichlorométhyl-4,5,6,7-tétra chlorobenzimidazole à un mélange de 0,455 g de chlorhydrate de 2-mercaptoéthylamine et 0,864 g de méthylate de sodium dans 3 25 cm d'éthanolo On agite à la température ambiante pendant 24 heures. On évapore le solvant ; on lave à l'eau le résidu 15 et on le traite par extraction au chlorure de méthylène. On évapore l'extrait au chlorure de méthylène et on recristallise le résidu à partir de benzène pour obtenir du 2-(2'-thia-zolin-2-yl)-4,5,6,7-"fcétrachlorobenzimidazole (point de fusion 244-245°C)0 20 En substituant une quantité équivalente de n'importe quel trihalogéno ou tétrahalogéno 2-trichlororaéthyl-benzimi-dazole désiré au 2-trichlorométhyl-4,5»6,7-tétrachloro-benzi-midazole utilisé ci-dessus, on obtient le 2-(2*-thiazolin-2'-yl)benzimidazole correspondant. 25 Exemple 14 2-mercapto-4.5.7-trichlorobenzimidazole On ajoute à un mélange agité de 4,2 g de 3,4,6- 3 trichloro-o-phénylènediamine dans 60 cm d'acide acétique 2,7 g de thiophosgène. Après dix minutes, on précipite le produit en 30 versant le mélange de réaction dans de l'eau glacéeo On sépare le produit par filtration et on le purifie par recristallisation à partir d'éther pour obtenir du 2-mercapto-4,5,7-trichlorobenzimidazole (point de fusion 222-2240C)o Exemple 15 35 2-méthylmercai3to-4.5.7-trichlorobenzimidazole On chauffe au reflux un mélange de 1,4 g de 2-mercap-to-4,5j7-trichlorobenzimidazole, 0,44 g d'iodure de méthyle et 3 150 cm d'hydroxyde de sodium normal pendant 30 minutes. On 70 34620 24 2070090 refroidit le mélange et on l'acidifie à l'acide acétique. On sépare le produit par filtration et on le purifie par recristallisation à partir de méthanol pour obtenir du 2-méthylmercapto-4»5,7-trichlorobenzimidazole (point de fusion 5 223°0). la substitution d'une quantité équivalente de n'importe quel halogénure d'aieoyle inférieur désiré à l'iodure de méthyle utilisé ci-dessus conduit à la préparation du 2-(alcoyle inférieur)-mercaptobenzimidazole correspondant. 10 Exemple 16 2-m.é thylsulfonyl-4.5.7-trichlorobenzimidazole On ajoute à une solution de 0,267 g de 2-mercapto- 3 4»5»7-trichlorobenzimidazole dans 50 cm de méthanol une solu— 3 tion-de 0,45 g d'acide m-chloro perbenzoîque dans 19 cm de 15 chlorure de méthylène. On agite à la température ambiante pendant 1,5 heure et on évapore le solvant. On traite le résidu à l'aide d'une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et on sépare le précipité par filtration. On le recristallise à partir d'acétonitrile pour obtenir du 2-méthyl-20 suifonyl-4,5»7-trichloro-benzimidazole (point de fusion : 251,5-252,5°C). On peut préparer n'importe quel trihalogéno ou tétrahalogéno 2-alcoyle inférieur-suifonylbenzimidazole désiré en traitant le trihalogéno ou tétrahalogéno 2-alcoyle inférieur-25 mercaptobenzimidazole correspondant (préparé comme dans les exemples 14 et 15) de la manière décrite ci-dessus pour effectuer 1'oxydation du groupe mercapto. Exemple 17 2-thiocarbamoyl-4.5.7-trichlorobenzimidazole 30 On fait passer de l'hydrogène sulfuré dans une solution 3 de 0,5 g de 2-cyano-4,5»7-trichloro-benzimidazole et 0,5 cm 3 de triéthylamine dans 3,5 cm de pyridine pendant 5 minutes. Le mélange est abandonné à lui-même à la température ambiante pendant 4 jours. On ajoute de l'eau et on sépare le précipité par 35 filtration. On recristallise à partir d'éthanol aqueux pour obtenir du 2-thiocarbamoyl-4?5,7-trichlorobenzimidazole (point de fusion 248-248,5°0)o Une quantité équivalente de n'importe quel trihalogéno 70 34620 25 2070090 ou tétrahalogéno 2-cyanobenzimidasole désiré peut être substitué au 2-cyano-4,5,7-trichloro benzimidazole utilisé ci-dessus pour préparer le 2-thiocarbamoylbenzimidazole correspondant. 5 Exemple 18 Chlorhydrate de (4.5.7-trichlorobenzimidazole-2-yl)formimidate d'éthyle On sature d'acide chlorhydrique gazeux à 0°C une solu- 3 tion de 0,6 g de 2-cyano-4,5,7-trichlorobenzimidazole dans 25 cnr 3 10 d'éthanol et 25 cm d'éther. On laisse reposer entre 0 et 5°C pendant deux heures pour obtenir du chlorhydrate de (4,5,7-tri-chlorobenzimidazole-2-yl)foimimidate d'éthyle brut qui est utilisé sans autre purification dans la réaction ci-aprèso Exemple 1 9 15 2-(U-méthylthiocarbamoyl)-4.5.7-trichlorobenzimidazole On fait passer de l'hydrogène sulfuré gazeux dans une solution de 1,0 g de chlorhydrate de (4f5,7-trichlorobenzimi-dazole-2-yl)formimidate d'éthyle, obtenu dans l'exemple 18, dans •z 10 cm de pyridine pendant 5 minutes» On laisse reposer à la 20 température ambiante pendant une heure et on ajoute 2,0 g de méthylarnine. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 20 heures et on ajoute de l'eauo On sépare le précipité par filtration et on le purifie par recristallisation à partir d'éthanol aqueux pour obtenir du 2-(lî-méthylthiocarbamoyl) -4, 5 ,7-25 trichlorobenzimidazole. La substitution d'une quantité équivalente de n'importe quelle alcoylamine inférieure désirée à la méthylarnine utilisée ci-dessus conduit à la préparation du 2-(N-alcoyle inférieur-thiocarbamoyl)benzimidazole correspondant. 30 Exemple 20 2- (N.IT-diéthylthiocarbamoyl) -4.5.7-trichlorobenzimidazole On répète le mode opératoire de l'exemple 19 en substituant une quantité équivalente de diéthylamine à la méthylarnine pour obtenir du 2-(NJïï-diéthylthiocarbamoyl)-4,5,7-35 trichlorobenzimidazole. La substitution d'une quantité équivalente de n'importe quelle dialcoylamine inférieure désirée à la diéthylamine utilisée ci-dessus conduit à la préparation du 2-(Iï,N-di-alcoyle 70 34620 26 2070090 inférieur-thiocarbamoyl)benzimidazole correspondant „ Exemple 21 2-c.yano-1 -méthoxyméthyl-4.5.6.7-tétrachlorobenzimidazole On ajoute goutte à goutte 105 mg d'oxyde de chloro-5 méthyle et de méthyle à une solution agitée de 281 mg de 2-cyano-4,5,6,7-tétrachloro-benzimidazole et de 60 mg de méthylate de 3 sodium dans 5 cm de diméthylformamide. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 3,5 heures et on ajoute de l'eau» On recueille le précipité par filtration et 10 on le recristallise à partir d'hexane pour obtenir du 2-cyano- 1-méthoxyméthyl-4,5,6,7-tétrachloro-benzimiaazole (point de fusion 128-1290C)o Une quantité équivalente de n'importe quel oxyde désiré d'halogénoalcoyle inférieur et d'alcoyle inférieur peut 15 être substituée à l'oxyde de chlorométhyle et de méthyle utilisé ci-dessus pour introduire le groupe alcoxy inférieur-aieoyle inférieur correspondant à la position 1. Exemple 22 2-cyano-1-méthyl-4.5(6).7-trichlorobenzimidazole 20 On ajoute 150 g d'iodure de méthyle à une solution de 246 mg de 2-cyano-4,5,7-trichlorobenzimidazole et 60 mg de 3 méthylate de sodium dans 2 cm de diméthylformamide» On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 20 heures et on ajoute de l'eau» On recristallise le produit à partir 25 de cyclohexane pour obtenir du 2-cyano-1-méthyi-4,5(6),7-tri-chlorobensimidazole (point de fusion 138-142°0)o Exemple 25 2-cyano-1 -éthyl-4.5(6).7-trichlorobenzimidazole On ajoute 171 mg d'iodure d'éthyle à une solution de 50 246 mg de 2-cyano-4,5,7-trichlorobenzimidazole et 60 mg de 3 méthylate de sodium dans 5 cm de diméthylformamide. On chauffe à 100°C pendant 22 heures. On ajoute de l'eau et on sépare le précipité par filtration» On recristallise le produit à partir d'hexane pour obtenir du 2-cyano-1-éthyl-4,5(6),7-trichloro-55 benzimidazole (point de fusion 114-115°G). En répétant le mode opératoire des exemples 21 ou 22 et en substituant une quantité équivalente de n'importe quel halogénure d'alcoyle inférieur ou halogénure d'alcényle 70 34620 27 2070090 inférieur désiré à l'iodure de méthyle ou à l'iodure d'éthyle utilisés dans ces exemples, on peut introduire le groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur correspondant à la position 1 « Exemple 24 5 2 - cyano-1 -métho:cyoarbonylméth.yl-4.5(6) .7-trichlorohRny.imi -dazole - On chauffe au reflux un mélange de 2,46 g de 2-cyano-4,5,7-trichlorobenzimidazole, 0,6 g de méthylate de sodium et 1,53 g de bromoacétate de méthyle dans 250 cm de méthanol 10 pendant 20 heures. On évapore le solvant et on recristallise le produit à partir de cyclohexane pour obtenir le 2-cyano-1-méthoxycarbonylméthyl-4,5 (6) ,7-trichlorobenziiEi dazole„ Si on le désire, on peut séparer les deux formes isomères par chromatographie sur du gel de silice en utilisant 15 "un mélange à 20 fo d'éther dans de la benzine de pétrole comme éluanto Une quantité équivalente de n'importe quel ester d'alcoyle inférieur désiré d'un acide al canonique inférieur peut être substituée au bromo-acétate de méthyle utilisé ci-dessus 20 pour introduire le groupe d'oxyde correspondant de carboxyalcoyle inférieur et d'alcoyle inférieur à la position 1. Exemple 25 1-carboxyméthyl-2-cyano-4.5,7-trichlorobenzimidazole On met en suspension 2,0 g de 2-cyano-1-méthoxycarbonyl- g 25 méthyl-4,5,7-trichlorobenzimidazole dans 100 cm d'hydroxyde de sodium normal. On agite pendant dix minutes. On acidifie la solution claire à l'acide acétique. On sépare le précipité par filtration et on le recristallise à partir d'hexane pour obtenir dix 1-carboxyméthyl-2-cyano-4,5s7-trichlorobenzimidazole. 30 En utilisant la technique d'hydrolyse décrite ci- dessus, l'un quelconque des trihalogéno ou tétrahalogéno benzimidazoles de la présente invention ayant un groupe d'oxyde de carboxyalcoyle inférieur et d'alcoyle inférieur à la position 1 peut être transforaé en 1-carboxyalcoyle inférieur benzimidazole 35 correspondant. Exemple 26 1-diméthylaminoéthyl-2-cyano-4.5(6).7-tribromobenzimidazole On chauffe au reflux une solution de 246 mg de 2-cyano- 70 34620 28 2070090 3 4,5,7-tribromobenzimidazole, 70 cm d'éthylate de potassium 3 et 110 mg de chlorure de diméthylamino-éthyle dans 25 cm de méthanol pendant 20 heures„ On évapore le solvant et on recristallise le résidu à partir de cyclohexane pour obtenir du 5 1-diiaéthyl-aminoéthyl-2-cyano-4,5(6),7-tribromobenzimi daz oie. Si on le désire, on peut séparer les deux formes isomères par chromâtographie sur du gel de silice en utilisant ion mélange à 20 $ d'éther et de benzine de pétrole comme éluant». Une quantité équivalente de n'importe quel halogénure 10 désiré de di-alcoyle inférieur-aminoalcoyle inférieur peut être substituée au chlorure de diméthylamino-éthyle utilisé ci-dessus pour introduire le groupe di-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur correspondant à la position 1. Exemple 27 15 1 -(2-aminoéthyl)-2-cvano-4.5(6)-dichloro-7-bromobenzimidazole On chauffe au reflux une solution de 291 mg de 2-cyano-4,5-dichloro-7-bromobenzimidazole, 60 mg d'éthylat.e de sodium et 240 mg de N-bromoéthylphtalimide dans 25 cm de méthanol pendant 20 heures» On évapore le solvant, on lave à l'eau le 20 résidu et on le recristallise à partir de chlorure de méthylène pour obtenir du 1-(2-N-phtalimidoéthyl)-2-cyano-4»5(6)-dichloro-7-bromobenzimidazole. On chauffe au reflux une solution de 1,0 g du produit obtenu ci-dessus, 1 cm^ d'hydrate d'hydrazine à 100 fo et 25 cm^ 25 d'éthanol pendant 1 heure. On évapore le solvant. On traite le résidu par extraction à l'acide chlorhydriqùe dilué. On alcalinise l'extrait à l'aide d'hydroxyde de sodium dilué. On sépare le précipité par filtration et on le recristallise à partir de cyclohexane pour obtenir du 1-(2-aminoéthy1)-2-30 cyano-4,5(6)-di chloro-7-bromobenzimidazole. En substituant une quantité équivalente de n'importe quel N-halogéno-alcoyle inférieur-phtalimide désiré au U-bromoéthylphtalimide utilisé ci-dessus, on peut introduire le groupe N-phtalimidoalcoyle inférieur correspondant à la 35 position 1. Un traitement ultérieur à l'hydrate d'hydrazine, comme décrit ci-dessus, transforme ce groupe en groupe aminoalcoyle inférieur correspondant. Exemple 28 2-cyano-1 -(2-hydroxyéthyl)-4.5(6)-tri chlorobenzimidazole 70 34620 29 2070090 On ajoute 125 mg de 2-bromoéthanol à une solution de 246 mg de 2-cyano-4»5,7-trichlorobenzimidazole et 60 mg de méthylate de sodium dans 20 cm de diméthylformamide. On chauffe au bain-marie bouillant pendant 1 heure. On dilue à 5 l'eau le mélange de réaction et on sépare le précipité par filtration0 On recristallise le produit à partir d'hexane pour obtenir le 2-cyano-1-(2-hydroxyéthyl)-4,5(6),7-trichlorobenzimidazole . Une quantité équivalente de n'importe quel halogéno-10 alcanol inférieur désiré peut être substituée au 2-bromoéthanol utilisé ci-dessus pour introduire le groupe hydroxyalcoyle inférieur correspondant à la position 1. Exemple 29 2-cvano-1-(2-chloroéthyl)-4.5(6).7-trichlorobenzimidazole 15 On chauffe au reflux une solution de 500 mg de 2-cyano- 1-(2-hydroxyéthyl)-4,5-6),7-trichlorobenzimidazole et 1 cm^ 3 de chlorure de thionyle dans 10 cm de chlorure de méthylène pendant une heure. On évapore le solvant et on recristallise le résidu à partir de méthanol pour obtenir du 2-cyano-1~(2-chloro-20 éthyl)-4,5(6),7-trichlorobenzimidazole. N'importe lequel des trihalogéno ou tétrahalogéno 1-hydroxyaleoyle inférieur benzimidazoles préparés comme illustré à l'exemple 27 peut être chloré comme décrit ci-dessus pour donner le 1-chloro-alcoyle inférieur benzimidazole correspondant. 25 Exemple 50 2-cyano-1-(2-n-propylamino éthyl)-4.5(6).7-trichlorobenzimidazole On chauffe au bain-marie bouillant pendant 2 heures une solution de 325 mg de 2-cyano-1-(2-chloroéthyl)-4,5(6),7- 3 trichlorobenzimidazole et 59 mg de n-propylamine dans 5 cm 30 de n-propanolo On évapore le solvant et on recristallise le résidu à partir de cyclohexane pour obtenir du 2-cyano-1-(2-n-propylaminoéthyl )-4,5(6),7-trichlorobenzimidazole„ Une quantité équivalente de n'importe quelle alcoyl-amine inférieure désirée peut être substituée à la n-propylamine 35 utilisée ci-dessus pour introduire le groupe (alcoyle inférieur)-aminoalcoyle inférieur correspondant à la position 1 . Exemple 31 1-acétyl-2-cyano-4.5(6).7-trichloro-benzimidazole. 70 34620 30 2070090 On chauffe pendant 4 heures a 100°C une solution de 3 1,0 g de 2-cyano-4,5,7-trichlorobenzimidazole, 1 cm d'anhydride 3 acétique et 1,0 g d'acétate de sodium, dans 5 cm de pyridine. On verse de l'eau dans le mélange de réaction et on sépare 5 le précipité par filtration. On le recristallise à partir de méthanol pour obtenir du 1-acétyl-2-cyano-4,5(6),7-trichloro-benzimi daz oie. En substituant 'une quantité équivalente de n'importe quel anhydride d'alcanoyle inférieur désiré à l'anhydride acéti-10 que utilisé ci-dessus, on peut introduire à la position 1 le groupe alcanoyle inférieur correspondant» Bien que les exemples 20 à 30 concernent spécialement l'introduction de certains substituants à la position 1 de trihalogéno et tétrahalogéno 2-cyanobenziinidazoles, il sera 15 évident pour l'homme de l'art que les mêmes réactions peuvent être utilisées pour introduire ces substituants à la position 1 des trihalogéno et tétrahalogéno benzimidazoles de la présente invention dans lesquels le substituant à la position 2 est un groupe thiocarbamoyle ou ses dérivés M-alcoyle inférieur 20 et U,N-dialcoyle inférieur, (alcoyle inférieur)mercapto, (alcoyle inférieur)suifonyle ou 2-thiazolin-2-yle ; il est nécessaire seulement qu'on choisisse le trihalogéno ou tétrahalogéno benzimidazole substitué en 2 approprié comme matière de départ. 25 Exemple 32 1-hydroxy-2-méthyl-4 « 6.7-trichlorobenzimidazole On ajoute 17,5 g de dithionite de sodium à une solution de 6,1 g de 2-nitro-3»4,6-trichloroacétanilide dans 125 cm de solution aqueuse à 10 $ d'hydroxyde de sodium à 35°G et on 30 agite à la température ambiante pendant 44 heures. On acidifie le mélange de réaction à l'acide acétique et on sépare le précipité par filtration,. On le recristallise à partir d'acétate d'éthyle pour obtenir du 1-hydroxy-2-méthyl-4,6,7-trichlorobenzimidazole (point de fusion 280-281°G). 35 Exemple 33 1 -hydroxy-2-styryl-4.6.7-trichlorobenzimidazole On chauffe un mélange de 5,0 g de 1-hydroxy-2-méthyl- 3 3 4,6,7-trichlorobenzimidazole, 15 cm de benzaldéhyde et 0,5 cm 70 34620 31 2070090 de pyridine dans ion tube scellé pendant 18 heures à 175°G. On triture le résidu avec de l'hexane. On sépare les insolubles par filtration et on les recristallise à partir d1éther-hexane pour obtenir du 1-hydroxy-2-styryl-4,6,7-trichloro-5 benzimidazole. Exemple 54 2-formyl-1-hydroxy-4.6.7-trichlorobenzimidazole On agite un mélange de 2,5 g de 1-hydroxy-2-styryl- 4,6,7-trichlorobenzimidazole, 50 mg de tétroxyde d'osmium, 3 10 550 mg de métaperiodate de sodium, 9 cm de diraéthoxyéthane •z et 2 cm d'eau, pendant 20 heures à la température ambiante. On dilue le mélange de réaction à l'aide d'eau et on effectue une extraction au chlorure de méthylène» On évapore l'extrait et on recristallise le résidu à partir d'acétate 15 d'éthyle pour obtenir du 2-formyl-1-hydroxy-4,6,7-trichlorobenzimidazole o Exemple 35 2-formyl-1-hydroxy-4.6„7-tri chlorob enzimidazole oxime On chauffe un mélange de 200 mg de 2-formyl-1 -hydroxy-20 4,6,7-trichlorobenzinidazole, 1 ,0 g de chlorhydrate d'hydro- *5 xylamine et 1 cm de pyridine pendant une heure à 100°G. On dilue le mélange de réaction à l'aide d'eau et on sépare le précipité par filtration. On le recristallise à partir d'hexane pour obtenir de la 2-foimyl-1-hydroxy-4,6,7-trichloro-25 benzimidazole oxime «, Exemple 36 2-cvano-1-hydroxy-4.6.7-trichlorobenzimidazole On chauffe au reflux line solution de 500 mg de 2- 3 formy1-1-hydroxy-4j6,7-trichlorobenzimidazole oxime dans 10 cm 30 de chlorure de thionyle pendant trente minutes. On évapore le mélange de réaction et on triture le résidu avec de l'eau. On sépare les matières insolubles par filtration et on les recristallise à partir d'éthanol pour obtenir du 2-cyano-1-hydroxy-4,6,7-tri ehlorobenziBiidazole. 35 En répétant la séquence des exemples 31 à 35 et en substituant une quantité équivalente de n'importe quel trihalogéno ou tétrahalogéno 2-nitro-acétanilide désiré à la matière de départ 2-nitro-3,4,6-trichloro-acétanilide de l'exemple 31, BAD ORIGINAL 70 34620 32 2070090 on obtient le trihalogéno ou tétrahalogéno 1-hydroxy-2-cyano-benzimidazole correspondant,. Ainsi, le 2-nitro-3,4,5,6-tétrafluoro-acétanilide, le 2-nitro-3,4,5,6-trichloro-acétanilide, le 2-nitro-3,4,5-tribromo-acétanilide et le 2-5 nitro-3,4,6-triiodo-acétanilide, respectivement, peuvent être traités comme décrit dans ces exemples pour donner le 1-hydroxy-2-cyano-4,5,6,7-tétrafluorobenzimidazole, le 1-hydroxy-2-cyano-4,5,6,8-tétrachlorobenzimidazole, le 1-hydroxy-2-cyano-5,6 ,7-tribromobenzimidazole et le 1 -hydroxy-2-cyano-4,6,7-10 triiodobenzimidazole. Exemple 57 2-cyano-1-carboxyméthoxy-4.6.7-tribromo-benzimidazole On agite un mélange de 262 mg de 2-cyano-1 -hydroxy- 4j6j7-tribromobenzimidazole, 55 mg de méthylate de sodium, 161 mg 3 15 de bromo-acétate de sodium et 2,5 cm de diméthylformamide pendant 20 heures à la température ambiante. On dilue le mélange de réaction à l'aide d'eau et on l'acidifie à l'acide acétique. On sépare le précipité par filtration et on le recristallise à partir d'acétate d'éthyle pour obtenir du 2-20 cyano-1-carboxyméthoxy~4»6,7-tribromobenzimidazole. En substituant une quantité équivalente de n'importe quel sel de métal alcalin d'acide halogéno-alcanoïque inférieur désiré au bromo-acétate de sodium utilisé ci-dessus, on peut introduire le groupe carboxyalcoyle inférieur correspondant à .25 la position 1 „ Exemple 58 2-cyano-1-éthoxycarbonylméthoxy-4.6.7-trichlorobenzimidazole On chauffe au reflux un mélange de 2,66 g de 2-cyano-1-hydroxy-4,6,7-trichlorobenzimidazole, 0,6 g de méthylate 30 de sodium et 1,53 g de bromo-acétate d'éthyle dans 250 cm de méthanol pendant 20 heures. On évapore le solvant et on recristallise le résidu à partir d'éther-benzine de pétrole pour obtenir du 2-cyano-1-éthoxycarbonylméthoxy-4,6,7-tri-chlorobenzimidazole » 35 Une quantité équivalente de n'importe quel ester d'al coyle inférieur désiré d'un acide halogéno-alcanoïque inférieur peut être substituée au bromo-acétate d'éthyle utilisé ci-dessus pour introduire le groupe (alcoxy inférieur)carbonylalcoxy 70 34620 33 2070090 inférieur correspondant à la position 1. Exemple 59 2-cyano-1 -méthoxy-4 » 6. 7-triiodobenzimidazole On agite un mélange de 570 mg de 2-cyano-1-hydroxy- 5 4,6,7-triiodobenzimidazole, 55 mg de méthylate de sodium, 3 125 mg d'iodure de méthyle et 10 cm de méthanol à la température ambiante pendant 20 heures» On évapore le solvant et on triture le résidu avec de l'eau0 On sépare les matières insolubles par filtration et on les recristallise à partir d'acétate O d'éthyle pour obtenir du 2-cyano-1-méthoxy-4,6,7-triiodo-benzimidazole o On substitue une quantité équivalente de n'importe quel halogénure d'alcoyle inférieur désiré è, l'iodure de méthyle utilisé ci-dessus pour introduire le groupe alcoxy inférieur 5 correspondant à la position 1. Exemple 41 2-cyano-1 -(2-diméthylaminoéthoxy)4.6.7-tri chloroberiziinidazole On répète le mode opératoire de l'exemple 38 en utilisant 262 mg de 2-cyano-1-hydroxy-4,6,7-trichlorobenzimidazole à 20 la place du 2-cyano-1-hydroxy-4,6,7-triiodobenzimidazole et 110 mg de chlorure de diméthylamlnoéthyle à la place de l'iodure de méthyle pour obtenir du 2-cyano-1-(2-diméthylamino-éthoxy)4,6,7-trichlorobenzimidazole. On substitue une quantité équivalente de n'importe 25 quel halogénure de di(alcoyle inférieur)aminoalcoyle inférieur désiré au chlorure de 2-diméthylaminoéthyle utilisé ci-dessus pour introduire le groupe di(alcoyle inférieur)aminoalcoxy inférieur correspondant à la position 1. Exemple 42 50 2-cyano-1 -f ?-aminoéthoxy)-4.6.7-trichlorobenzimidazole On agite une solution de 262 mg de 2-cyano-1-hydroxy-4,6,7-trichlorobenzimidazole, 55 mg de méthylate de sodium et 240 mg de ï«I-2-bromoéthylphtalimide dans 10 cm de méthanol à la température ambiante pendant vingt heures. On évapore le 55 solvant et on triture le résidu avec de l'eau0 On sépare les matières insolubles par filtration et on les recristallise à partir d'hexane pour obtenir du 2-cyano-1-(2-îf-phtalimido-éthoxy)-4,6,7-trichloro benzimidazole. On chauffe au reflux une solution de 500 mg de 2-cyano- 70 34620 34 2070090 1-(2-n-phtalimidoéthoxy)-4,6,7-trichlorobenzimidazole et rz 3 0,5 cm d'hydrate d'hydrazine à 100 fo dans 10 cm d'éthanol pendant 1 heure» On évapore le mélange de réaction et on traite le résidu par extraction à l'acide chlorhydrique dilué. On 5 alcalinise l'extrait à l'aide de bicarbonate de sodium aqueux et on sépare le précipité par filtration,, On le recristallise à partir d'éther-benzine de pétrole pour obtenir du 2-cyano- 1-(2-aminoéthoxy )-4 » 6,7-trichlorobenzimidazole. En substituant -une quantité équivalente de n'importe 10 quel U-halogéno(alcoyle inférieur)phtalimide désiré au ÎJ-2-bromoéthylphtalimide utilisé ci-dessus, on peut introduire à la position 1 le groupe ÎT-phtalimidoalcoxy inférieur correspondant. Un traitement ultérieur par l'hydrate d'hydrazine de la manière décrite ci-dessus transforme ce groupe en groupe axaino-15 alcoxy inférieur correspondant. Exemple 43 2-cvano-1-(2-hydroxvéthoxv)-4.6.7-trichlorobenzimidazole On ajoute 125 mg de 2-bromoéthanol à une solution de 266 mg de 2-cyano-1-hydroxy-4,6,7-trichlorobenzimidazole et 20 60 mg de méthylate de sodium dans 2 cm de diméthylformamide. On chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 1 heure. On dilue le mélange de réaction à l'aide d'eau et on sépare le précipité par filtration. On le recristallise à partir de cyclohexane pour obtenir du 2-cyano-1-(2-hydroxyéthoxy)-4,6,7-25 trichlorobenzimidazole. la substitution d'une quantité équivalente de n'importe quel halogénoalcanol inférieur désiré au 2-bromoéthanol utilisé ci-dessus conduit à l'introduction du groupe hydroxyalcoxy inférieur correspondant à la position 1. 30 Exemple 44 2-cvano-1-(2-chloroéthoxv)-4.6.7-trichlorobenzimidazole On chauffe au reflux une solution de 500 mg de 2-cyano-1 _(2-hydroxyéthoxy)-4,6,7-trichlorobenzimidazole et 1 cm^ de 3 chlorure de thionyle dans 10 cm de chlorure de méthylène pendant 35 1 heure. On évapore le solvant et on recristallise le résidu à partir d'acétate d'éthyle pour obtenir du 2-cyano-1-(2-chloroéthoxy)-4,6,7-trichlorobenzimidazole. 70 34620 35 2070090 N'importe quel trihalogéno ou tétrahalogéno 2-cyano- 1 -(hydroxyalcoxy inférieur)benzimidazole préparé comme indiqué à l'exemple 42 peut être chloré par la technique décrite ci-dessus pour donner le 1-(chloroalcoxy inférieur)benzimi- 5 dazole correspondante Exemple 45 2-cvano-1-(2-n-butylaminoéthoxy)-4.6.7-trichlorobenzimidazole On chauffe une solution de 325 mg de 2-cyano-1-(2-chloroéthoxy)-4,6,7-trichlorobenzimidazole et 73 mg de n- 3 10 butylamine dans 5 cm d'éthanol au bain-marie bouillant pendant 2 heures. On évapore le solvant et on recristallise le résidu à partir d'hexane pour obtenir du 2-cyano-1-(2-n-butylamino-éthoxy)-4,6,7-trichlorobenzimidazole. Une quantité équivalente de n'importe quelle alcoyl-15 aminé inférieure désirée peut être substituée à la n-butyl-amine utilisée ci-dessus pour introduire le groupe (alcoyle inférieur)aminoalcoxy inférieur correspondant à la position 10 Exemple 46 Sel de diéthanolamine du 2-cyano-4»5«7-trichlorobenzimidazole 20 On ajoute une solution de 1,0 g de diéthanolamine 3 dans 50 cm d'éther et quelques gouttes de méthanol à une solution de 1,0 g de 2-cyano-4,5,7-trichloro-benzimidazole dans 3 50 cm d'éther» On mélange et on ajoute de l'éther supplémentaire o On sépare le précipité et on le lave à l'éther pour 25 obtenir du sel de diéthanolamine de 2-cyano-4» 5 »7-trichlor0-benziraidazole. (point de fusion î 145-146°C, décomposition)» Exemple 47 ~ Sel de L-arginine du 2-cyano-4.5.7-trichlorobenzimidazole On ajoute 738 mg de 2-cyano-4,5s7-trichlorobenzimida- 3 30 zole à une solution de 522 mg de L-arginine dans 500 cm de méthanol bouillant. On évapore le mélange de réaction à un petit volume et on ajoute de l'éther. On sépare le précipité par filtration et on le lave à l'éther pour obtenir du sel de L-arginine de 2-cyano-4,5,7-trichlorobenzimidazole (point de 35 fusion 255-260°G, décomposition)0 Exemple 48 Sel de sodium du 2-cyano-1-carboxyméthoxy-4.6.7-trichlorobenzimidazole . 70 34620 2070090 On ajoute 54 mg de méthylate de sodium à une solution de 319 mg de 2-cyano-1 -carboxyméthoxy-4,6,7-trichloro-benzimidazole dans 5 cm de méthanol» On évapore le solvant et on lave le résidu à l'éther pour obtenir du sel de sodium 5 de 2-cyano-1-carboxyméthoxy-4 » 6,7-trichlorobenzimidazole. Exemple 49 Chlorhydrate de 2-cyano-1-(2-aroinoéthyl)-4.5.6.7-tétrachloro-benzimidazole On traite une solution de 325 mg de 2-cyano-1-(2- rz 10 aminoéthyl)-4s5»6,7-tétrachlorobenzimidazole dans 10 cm de chlorure de méthylène par un excès d'acide chlorhydrique gazeux. On évapore le solvant et on lave le résidu à l'éther pour obtenir du chlorhydrate de 2-cyano-1-(2-aminoéthyl)-4,5»6,7-tétrachlorobenzimidazole • 70 34620 37 2070090 REVENDICATIONS 1 o Un composé choisi parmi les 'benzimidazoles substitués à la position 2 de formule : dans laquelle R est choisi parmi les groupes cyano, thiocar-5 bamoyle et leurs dérivés N-alcoyle inférieur et N,N-dialcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)mercapto, (alcoyl inférieur)-sulfonyle et 2-thiazolin-2-yle; R^, R^, R^ et R^ sont choisis parmi l'hydrogène et les halogènes fluor, chlore, brome et iode, avec la condition que parmi R^, R2, R^ et R^, un seul 10 peut être de l'hydrogène ; et R,_ est choisi parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle inférieurs, (alcoxy inférieur)alcoyle inférieurs, alcényle inférieurs, carboxyalcoyle inférieurs et leurs esters d1alcoyle inférieurs, alcanoyle inférieurs, aminoalcoyle inférieurs et leurs dérivés N-alcoyle inférieur et 15 N,N-dialcoyle inférieur et, quand R est un groupe cyano, parmi les groupes hydroxy, alcoxy inférieurs, carboxyalcoxy inférieurs et leurs esters d'alcoyle inférieurs, sulfo-alcoxy inférieurs et amino-alcoxy inférieurs contenant de 2 à 6 atomes de carbone dans la portion alcoxy et leurs dérivés N-alcoyle inférieur 20 et N,N-dialcoyle inférieur ; et leurs sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et d'aminés pharmaceutiquement acceptables quand R^ est de l'hydrogène ou un groupe carboxyalcoyle inférieur, carboxyalcoxy inférieur ou sulfo-alcoxy inférieur ; et leurs sels avec des acides pharmaceutiquement 25 acceptables quand est un groupe ami.no alcoyle inférieur ou amino-alcoxy inférieur. 2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^, R^ et R^ sont choisis parmi l'hydrogène et le chlore, avec la condition que parmi R^, R^, R^ et R^, un seul 30 peut être de l'hydrogène. 70 34620 s8 2070090 3o Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R^ est choisi parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle inférieurs, (alcoxy inférieur)alcoyle inférieurs, alcényle inférieurs, carboxyalcoyle inférieurs et leurs esters d'al-5 coyle inférieurs, alcanoyle inférieurs et aminoalcoyle inférieurs et leurs dérivés N-alcoyle inférieur et N,N-dialcoyle inférieure 4. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un groupe cyano et R^ est choisi parmi les groupes hydroxy, alcoxy inférieurs, carboxyalcoxy inférieurs et leurs 10 esters d'alcoyle inférieurs, sulfo-alcoxy inférieurs et aminoalcoxy inférieurs contenant de 2 à 6 atomes de carbone dans la portion alcoxy et leurs dérivés N-alcoyle Inférieur, et N,N-dialcoyle inférieur, 5. Un composé selon la revendication 3, caractérisé 15 en ce que R est un groupe cyano. 6» Un composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R,- est de 1'hydrogène• 7. Un composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R^, Rg, R^ et R^ sont du chlore. 20 8. Un composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R^, R^ et R^ sont du chlore et R^ est de l'hydrogène. 9. Un procédé de préparation d'un 2-cyanobenzimidazole de formule : dans laquelle R^ , Rg, R^ et R^ sont choisis parmi l'hydrogène 25 et les halogènes fluor, chlore, brome et iode, avec la condition que parmi R^ , R^, R^ et R^, un seul peut être de l'hydrogène,-caractérisé en ce que : (a) on traite une o-phénylènediamine de formule : 70 34620 39 2070090 I1 *2- rïr —îjhg *3- R, —hh2 dans laquelle R.j , Rg, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus, par l'acide acétique pour former le 2-méthylbenzimidazole correspondant ; et (b) on traite ce 2-méthylbenzimidazole par le benzaldéhyde 5 pour former le 2-styrylbenzimidazole correspondant ; et (c) on traite ce 2-styrylbenzimidazole par le tétroxyde d'osmium en présence d'un métaperiodate de métal alcalin pour former le 2-formylbenzimidazole correspondant ; et (d) on transforme ce 2-formylbenzimidazole en 2-formyl- 10 benzimidazole oxime correspondante par traitement par l'hydroxyl-amine ; et (e) on traite cette 2-formylbenzimidazole oxime par un halogénure de thionyle pour former le 2-cyanobenzimidazole correspondant . 15 10. Un procédé de préparation d'un 2-cyanobenzimidazole de formule : R, H 4 dans laquelle R^, Rg, R^ et R^ sont choisis parmi l'hydrogène et les halogènes fluor, chlore, brome et iode, avec la condition que parmi R^, R^, R^ et R^, un seul petit être de l'hydrogène, 20 caractérisé en ce que : (a) on traite une o-phénylènediamine de formule : 70 34620 40 2070090 10 dans laquelle R.j, R^, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus, par du phosgène pour former la 2-benzimidazolone correspondante ; (b) on traite cette 2-benzimidazolone par de l'oxychlorure de phosphore pour former le 2-chlorobenzimidazole correspondant ; (c) on ajoute un substituant de blocage à la position 1 de ce 2-chlorobenzimidazole ; (d) on traite ce 2-chlorobenzimidazole bloqué par un cyanure de métal alcalin pour former le 2-cyanobenzimidazole correspondant; et (e) on élimine le substituant de blocage de la position 1• 11. Un procédé de préparation d'un 2-cyano-1-hydroxy-benzimidazole de formule s dans laquelle R^, Rg, R^ et R^ sont choisis parmi l'hydrogène et les halogènes fluor, chlore, brome et iode, avec la condition 15 que parmi R^, Rg, R^ et R^, un seul peut être de l'hydrogène, caractérisé en ce que : (a) on traite un 2-nitro-acétanilide de formule : -H-C-CEj ÏT0„ r r2- a3~ r 70 34620 41 2070090 dans laquelle E.^ , Rg et R^ sont tels que définis ci-dessus, par un dithionite de métal alcalin pour former le 1 -h.ydroxy-2-mé thylbenzimi daz oie correspondant ; (b) on traite ce 1 -hydroxy-2-méthyl-benzimidazole par le 5 benzaldéhyde pour former le 1 -hydroxy-2-styrylbenzimidazole correspondant ; (c) on traite ce 1 -hydroxy-2-styryl-benzimidazole par le tétroxyde d'osmium en présence d'un métaperiodate de métal alcalin pour former le 1 -hydroxy-2-formylbenzimidazole correspondant ; 10 (d) on transforme ce 1-hydroxy-2-formylbenzimidazole en la 1 -hydroxy-2-forraylbenziraidazole oxime correspondante par traitement par l'hydroxylamine; et (e) on traite cette 1-hydroxy-2-formylbenzimidazole oxime par un halogénure de thionyle pour former le 1-hydroxy-2-cyano- 15 benzimidazole correspondant. 12 - Un procédé de préparation de 2-cyano-4,5,6,7-tétrachlorobenzimidazole , caractérisé en ce qu'on fait passer du chlore gazeux à travers une solution acide de 2-trichlorométhyl-benzimidazole et on fait réagir le 2-trichlororaéthyl-4,5,6,7- 20 tétrachlorobenzimidazole ainsi produit avec Line solution aqueuse concentrée d'ammoniac0 13 - Un procédé de préparation d'un 2-(2-thiazolin-2-yl)-benzimidazole de formule : dans laquelle R^, R^, R^ et R^ sont choisis parmi l'hydrogène 25 et les halogènes fluor, chlore, brome et iode, avec la condition que parmi R^ , Rg, R^ et R^ un seul peut être de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on traite un 2-trichlorométhyl benzimidazole- de formule : 70 34620 42 2070090 dans laquelle , Rg, ^3 e"k ^-4 sont tels que définis ci-dessus par la 2-mercapto-éthylamine. .14. Un procédé de préparation d'un 2-(alcoyl inférieur) mercapto benzimidazole de formule : 5 dans laquelle , Rg, R^ et R^ sont choisis parmi l'hydrogène et les halogènes fluor, chlore, brome et iode, avec la condition que parmi R^ , R^, R^ et R^ un seul peut être de l'hydrogène, et Rg est un groupe alcoyle inférieur, caractérisé en ce qu'on traite une o-phénylènediamine de formule : 10 dans laquelle R|, R^, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus par du thiophosgène et on fait réagir le 2-mercaptobenzimidazole correspondant ainsi produit avec un halogénure d'alcoyle inférieure 15» Un procédé de préparation d'un 2-alcoyl inférieur)-15 sulfonylbenzilidazole de foimule : 70 34620 43 2070090 R2 IL R, R, iï H \ H R, dans laquelle R^, Rg, R^ et R^ sont choisis parmi l'hydrogène et les halogènes fluor, chlore, brome et iode, avec la condition que parmi R^, Rg, R^ et R^ un seul peut être de l'hydrogène, et Rg est un groupe alcoyle inférieur, caractérisé en ce qu'on traite 5 un 2-(alcoyl inférieur)mercaptobenaimidazole de formule : S —R, dans laquelle R^, Rg» Rj» R^ et Rg sont tels que définis ci-dessus par un peracide organique. 16. Un procédé de préparation d'un 2-thiocarbamoyl-benzimidazole de formule : ■ HH 10 15 dans laquelle R^, Rg, R^ et R^ sont choisis parmi l'hydrogène et les halogènes fluor, chlore, brome et iode, avec la condition que parmi R^ s Rg, R^ et R^ un seul peut être de l'hydrogène, selon lequel on traite le 2-cyanobenziniidazole correspondant par l'hydrogène sulfuré en présence de triméthylamine. 17o Un procédé de préparation d'un 2-thiocarbamoyl-benzimidazole de formule : 70 34620 44 2070090 BU r, 3 r/-„ C - H - R. 10 15 dans laquelle R^ , Rg, R^ et R^ sont choisis parmi l'hydrogène et les halogènes fluor, chlore, brome et iode, avec la condition que paimi R^, Rg, R^ et R^ un seul peut être de l'hydrogène, et Rg et R^ sont choisis paimi l'hydrogène et les radicaux alcoyles inférieurs, l'un au moins des substituants Rg et R^ étant un radical alcoyle inférieur, selon lequel on traite le 2-cyano-benzimidazole correspondant par de l'acide chlorhydrique gazeux en présence d'un alcanol inférieur et on traite le 2-formimido-benzimidazole ainsi produit par de l'hydrogène sulfuré en présence ?6 d'une alcoylamine inférieure de formule H-ÎJ-R^. dans laquelle Rg et R^, sont tels que définis ci-des sus. 18. Un procédé de préparation d'un benzimidazole substitué à la position 2 de formule : ï Rg ' r S3 S- S4 20 25 dans laquelle R est choisi parmi les groupes cyano, thiocarbamoyle et leurs dérivés N-alcoyle inférieur et H,Jtf-dialcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)mercapto, (alcoyl inférieur)suifonyle et 2-thiazolin-2-yle ; R^, Rg, R^ et R^ sont choisis parmi l'hydrogène et les halogènes fluor, chlore, brome et iode, avec la condition que parmi R^, Rg, R^ et R^ un seul peut être de l'hydrogène ; et Rp. est choisi parmi les groupes alcoyle inférieurs, (alcoxy inférieur)alcoyle inférieurs, alcényle inférieurs, carboxyalcoyle inférieurs et leurs esters d'alcoyle inférieurs et U,ïï-di(alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieurs, caractérisé en ce qu'on traite 70 34620 45 2070090 le benzimidazole non substitué en 5 correspondant en présence d'une base par un composé choisi parmi -un halogénure d'alcoyle inférieur, un oxyde d'halogéno-alcoyle inférieur et d'alcoyle inférieur, un halogénure d'alcényle inférieur, un acide halogéno-5 alcanoïque inférieur, Tan ester d'alcoyle inférieur d'un acide halogéno-alcanoïque inférieur et un halogénure de ïï,ÎT-di (alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, respectivement. 19o Un procédé de préparation d'un benzimidazole substitué à la position 2 de formule : 10 dans laquelle R est choisi parmi les groupes cyano, thiocarba-moyle et leurs dérivés IT-alcoyle inférieur et N,N-dialcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)mercapto, (alcoyl inférieur)-sulfonyle et 2-thiazolin-2-yle; R^, R^, R^ et R^ sont choisis parmi l'hydrogène et les halogènes fluor, chlore, brome et 15 iode, avec la condition que parmi R^ , R^, Rj et R^, un seul peut être de l'hydrogène ; et Rg est un groupe alcanoyle inférieur, caractérisé, en ce qu'on traite le benzimidazole non substitué en 5 correspondant par un anhydride d'alcanoyle inférieur en présence d'un sel de métal alcalin d'un acide alcanoïque 20 inférieur. 20. Un procédé de préparation d'un benzimidazole substitué à la position 2 de formule : dans laquelle R^, Rg, R^ et R^ sont choisis parmi 1'hydrogène 70 34620 46 2070090 et les halogènes fluor, chlore, brome et iode, avec la condition que parmi R.j , R^, R^ et R^ un seul peut être de l'hydrogène ; et R^ est choisi parmi les groupes alcoxy inférieurs, carboxyalcoxy inférieurs et leurs esters d'alcoyles inférieurs, sulfo-5 alcoxy inférieurs et ET,N-di (alcoyl inférieur) amino-alcoxy inférieurs contenant de 2 à 6 atomes de carbone dans la portion alcoxy, caractérisé en ce qu'on traite le 1-hydroxy-2-cyano-benzimidazole correspondant en présence d'une base par un composé choisi parmi, un halogénure d'alcoyle inférieur, un acide 10 halogéno-alcanoïque inférieur, un ester d'alcoyle inférieur d'un acide halogéno-alcanoïque inférieur, un acide halogéno(alcoyl inférieur)suifonique et un halogénure de di(alcoyl inférieur)-amino-alcoyle inférieur, respectivement» 21. A titre de médicament nouveau, un composé selon 15 l'une des revendications 1 à 8.