FR 2103551 A1 19720414 FR 7130932 A 19710826 t 71 30932 2103551 La présente invention concerne des compositions■pharma-r ceutiques utilisables en médecine vétérinaire comme anthel-minthiqu.es,notamment contre des nématodes, et certains dérivés nouveaux d'imidazole ainsi que des procédés permettant de les 5 obtenir. L'invention concerne une composition pharmaceutique contenant un 5-amino-imidazole substitué de formule (I) : \ N^MH / ■ R, ou une forme tautomère de ce composé (formule dans laquelle est un groupe aryle ou hétérocyclique non substitué et R^ est 10 un atome d'hydrogène ou un groupe amide ou un groupe phényle ou ester éventuellement substitué) ou un sel d'addition d'acide, hydrate ou sel hydraté de ce composé, en association avec un ou plusieurs véhicules, diluants ou excipients acceptables du point de vue pharmaceutique et/ou un ou plusieurs autres composés ac-15 tifs. Les groupes R^ convenables comprennent les groupes phényle, nàphtyle, thiazolyle, furyle, thiényle, pyridyle, pyrimi-dyle, etc., le groupe phényle étant préféré. Les groupes R^ convenables comprennent les groupes phé-20 nyle, NH^CO- et CO^R^ dans lesquels R^ est un groupe alkyle, aralkyle ou aryle éventuellement substitué, l'un quelconque d'entre eux pouvant contenir jusqu'à 12 atomes de carbone. Les groupes R2 préférés comprennent le groupe phényle et le groupe CO^R^ dans lequel R^ est un groupe alkyle dont la chaîne principale 25 contient un nombre pair d'atomes de carbone. La composition s^nthelminthique peut être présentée sous la forme d'une solution dans l'eau ou dans d'autres solvants acceptables du point de vue pharmaceutique, ou bien elle peut revêtir la forme d'un comprimé ou d'une capsule ou peut être mélangée 30 avec l'alimentation des animaux. (I) 2 71 30932 2103551 Une composition anthelminthique^>référée contient un ou plusieurs composés de formule (I) en solution ou en suspension dans l'eau, l'eau pouvant aussi contenir d'autres composés doués d'activité biologique et/ou des agents épaississants, des sub-5 stances aromatiques, des agents de conservation et des ingrédients analogues. Lorsque l'agent anthelminthiqu^âe formule (I) doit être ajouté à l'alimentation des animaux, on peut, le cas échéant, le mélanger préalablement avec d'autres diluants tels que le car-10 bonate de calcium, le son, la farine, etc. Pour le traitement d'une helminthiase chez des animaux, on administre un imidazole de formule (I), généralement en association avec un ou plusieurs véhicules, excipients ou diluants. Les composés de formule (I) sont de préférence administrés à des 15 animaux sous la forme d'une potion absorbée par voie orale. Il convient d'administrer par voie orale 50 à 1000 mg du composé de formule (I) par kg de poids corporel. En général, une dose de 150 mg/kg détruit la plupart des parasites chez le mouton, tandis qu'une dose de 500 mg/kg détruit la plupart des para-20 sites chez les poulets, et par conséquent on préfère particulièrement une gamme de doses de 100 à 700 mg/kg. A ces doses, la plupart des composés de formule (I) déploient une bonne activité contre les nématodes parasitant les moutons et les bovines et contre Ascaridia galli chez les poulets. 25 L'existence de cette activité biologique est particuliè rement surprenante, parce que certains composés de structure analogue ont déjà été préparég/fet se sont montrés inactifs du point de vue biologique. Ces composés ont été indiqués dans les brevets britanniques nS 683 523, 683 5.93 et 683 594, et ils ont été men-30 tionnés par Bader et collaborateurs dans "J. Chem. Soc.," 1950, 2772-2784. Les imidazoles mentionnés dans les brevets britanniques précités s'obtiennent comme composés intermédiaires dans la synthèse de purines et on ne leur connaît pas d'activité biologique quelconque, bien que Bader et ses collaborateurs aient pré-35 paré leurs imidazoles à la recherche de "médicaments nouveaux" (page 2775), mais ils ont mentionné que ces composés "possèdent peu ou pas d'activité" (page 2776). 71 30932 3 2103551 Certains imidazoles apparentés exercent des effets antiinflammatoires et/ou analgésiques considérables. Ces composés ont déjà été décrits. Certains des composés de formule (i) sont nouveaux et en 5 conséquence, la présente invention concerne aussi des 5-amino-imidazoles de formulé (il) ; M (II) N^/NH : Ra ou une forme tautomère de ces composés (formule dans laquelle est un groupe hétérocyclique et est un atome d'hydrogène, un 10 groupe amide ou un groupe phényle ou un ester éventuellement substitué) et leurs sels d'addition d'acides, hydrates ou sels hydratés d'addition d'acides. Les groupes R^ préférés comprennent les groupes thiazoly-le, thiényle, furyle, pyridyle, pyrimidyle, etc.... 15 représente avantageusement un atome d'hydrogène, un groupe amide et un groupe phényle ou ester éventuellement substitué . | Les valeurs préférées de R^ comprennent le groupe phényle non substitué et le groupe CC^Rg dans lequel Rg désigne un groupe : 20 éthyle, isopropyle, butyle, hexyle ou benzyle, éventuellement ; substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkoxy, aral- j kyloxy ou aryloxy, ou un groupe amino éventuellement substitué. ■ Certains de ces composés sont également intéressants à ; utiliser comme composés intermédiaires dans la préparation de 25 certains nouveaux imidazoles doués d'activité pharmaceutique, à savoir d'activité anti-virale, anti-inflammatoire et anti-tumorale . Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne un 1 procédé de préparation de composés de formule (II). Ce procédé • 30 est analogue à celui qui a été décrit dans les brevets britanniques ' > 71 30932 4 2103551 10 n2 683 523, n® 683 595, et nS 683 594 précités'et consiste à faire réagir un nitrile de formule (III) avec un sel d'addition d'acide d'un thioéther de formule (IV) pour donner un sel de (II), après quoi la base libre ou un autre sel peut être formé, le cas échéant» R - CH - NE R_ - S - C = NH J | «i I | CN R 4 (m; (iv; Les groupes R^ convenables comprennent des groupes alkyle et aralkyle ou aryle. Les groupes R^ préférés comprennent les groupes éthyle et benzyle. La réaction est généralement conduite dans un solvant inerte. Les solvants convenables comprennent des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le bromure de méthylène, le 15 chlorure de méthylène, etc., des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'hexanol, etc., des éthers tels que le tétrahydro-furanne, etc., et des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène ou le toluène. Les solvants préférés sont les hydrocarbures chlorés, le chloroforme étant particulièrement préféré. 20 La réaction peut être conduite à de basses températures, la température ambiante ou des températures élevées, par exemple entre 0 et 1502C. Toutefois, on a trouvé qu'une gamme particulièrement convenable de températures va de 50 à 1002C. Cette température de réaction peut souvent être atteinte par le choix d'un sol-25 vant qui bout au reflux dans cette gamme, par exemple le chloroforme ou le tétrahydrofuranne. Certains des thioiminoéthers de formule (IV) sont nouveaux. Ces composés peuvent être préparés par réaction de benzyl- thiol avec un nitrile NC-R. dans un milieu acide. 4 30 Les solvants convenables comprennent des éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, etc. L'éther diéthy-lique anhydre est un solvant préféré. En général, la réaction est conduite à une basse température, par exemple inférieure à 10^C ; on opère par exemple à 35 OQC. 71 30932 2103551 L'invention est illustrée par les exemples suivants : Exemple 1. Thioéther 3-thiénylformimino-benzylique Le chlorhydrate de thioéther de départ s'obtient de la 5 façon suivante s on refroidit à O^C 11,9 g (0,109 mole) de 3- cyanothiophène, 20,8 g (0,167 mole) de benzyl-mercaptan et 100 ml de dioxanne anhydre. On fait passer lentement du gaz chlorhydri-que anhydre dans le mélange pendant 3 heures, en prenant soin d'empêcher l'humidité de pénétrer dans la fiole. On maintient 10 le mélange à la température ambiante pendant 3 jours, puis on ajoute 500 ml d'éther diéthylique anhydre pour former un précipité cristallin. On isole par filtration cette substance solide et on la lave correctement à l'éther diéthylique pour obtenir le chlorhydrate du thioéther 3-thiénylformimino-benzylique (26,8 g, 15 90 %) fondant à 154-1562C. Exemples 2 à 7. On prépare les chlorhydrates de s^ihio éthers suivants au moyen d'un procédé analogue à celui qui a été décrit dans l'exemple 1 . 20 2 thioéther de 2-thiénylformimino-benzyle 3 thioéther de 4-thiazolylformimino-benzyle 4 thioéther de 2-furylformimino-benzyle 5 thioéther de 3-pyridylformimino-benzyle 6 thioéther de 2-pyrimidinylformimino-benzyle 25 7 thioéther de 2-thiazolylformimino-benzyle. Exemple 8. 5-amino-4-éthoxycarbonvl-2-(3'-thiényl)-imidazole On chauffe au reflux 26,8 g (0,1 mole) de chlorhydrate de thioéther 3-thiénylformimino-benzylique dans 200 ml de 30 chloroforme avec 25,0 g (0,2 mole),d'aminocyanoacétate d'éthyle pendant 1 heure. Après repos pendant 8 heures et traitement avec 250 ml d'éther diéthylique anhydre, on obtient le chlorhydrate de 5-amino-4-éthoxycarbonyl-2-(3'-thiényl)-imidazole (25,9 g, 95 %) fondant à 172-1739C après recristallisation dans l'éthanol. 35 Le traitement de ce sel avec une solution aqueuse de carbonate de sodium donne la base libre fondant à 224-225SC. 71 30932 2103551 Exemples 9 à 34. On prépare lés composés indiqués sur le tableau suivant au moyen d'un procédé analogue à celui qui a été décrit dans l'exemple 8. 5 tjo a* Point de fusion, 2Ç n* U.t? 1 * exemple *4 Rjj chlorhydrate base libre 9 2-thiazole éthoxycarbonyle 214-52 10 4-1 Ma z oie éthoxycarbonyle 218-202 10 11 2-thiényle éthoxycarbonyle 207-82 12 3-thiényle éthoxycarbonyle 224-52 13 2-furyle H 208-92 14 3-pyridyle « 222-42 15 phényle H 144-52 15 16 3-thiényle H 140-12 17 3-thiényle phényle 1832 18 2-thiényle phényle 1872 19 phényle méthoxycarbonyle 200-22 20 ii i-propoxycarbonyle 203-42 20 21 tl n-propoxycarbonyle 211-32 22 11 n-butoxycarbony1e 208-92 23 II t-butoxycarbonyle 222-42 24 h i-butoxycarbonyle 239-412 25 ft n-hexyloxycarbonyle 188,5-1 89,5* 25 26 H n-dodécyloxycarbonyle 139-412 27 il benzyloxycarbonyle 223-52 28 il C0NH2 3002 29 il {3 -chloré thoxycar-bonyle 173-42 30 30 H (3 -méthoxyéthoxycar-bonyle 126—82 31 H P-phénéthoxycarbo-nyle 2652 32 2- pyrimidyie é thoxyc arbonyle 265 2 35 33 3-thiényle benzyloxycarbonyle 240-32 34 3-thiényle i-propoxycarbonyle 216-82 71 30932 2103551 Exemples 35 à 37. Les composés indiqués sur le tableau suivant ont été obtenus par un procédé analogue à celui de l'exemple 8. P de ^ ^ Point de fusion.2Ç 5 l'exemple 1 2 ch.lorh.y- base ________________ ___________________ drate libre 35 phényle éthoxycarbonyle 2282 36 phényle phényle 271s 37 2-naphtyle éthoxycarbonyle 236-7e 10 Exemple 38. On disperse 100 g de chlorhydrate de 5(4)-amino-4(5)-éthoxycarbonyl-2-phénylimidazole dans 750 ml d'eau contenant 5 g de gomme arabique. Exemple 39. 15 On administre la suspension de l'exemple 38 (50 ml) à un mouton pesant 50 kg, au moyen d'un pistolet permettant l'administration dans l'oesophage ; le traitement est suivi de l'administration d'une quantité égale d'eau. Exemple 40. 20 Les composés des exemples 9 à 37 sont formulés de la ma nière décrite dans l'exemple 38. Lorsqu'ils sont administrés à des moutons ou à des bovines à la dose d'environ 150 mg/kg, on note une réduction considérable de 11infestation par les vers. Exemple 41. 25 On mélange 10 g de 5(4)-amino-4(5)-phényl-3-thiényle avec 200 g "d'aliment pour la volaille. Après l'absorption d'une quantité suffisante de l'aliment traité pour assurer une absorption d'environ 500 mg/kg, on constate que le degré d'infestation par Ascaridia galli, chez les poulets, est réduit d'environ 90 %. 71 30932 2103551 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un imidazole à substituant 5(4)-amino, de formule (i) î 5 ou une forme tautomère de ce composé (formule dans laquelle R^ atome d'hydrogène ou un groupe amide ou un groupe phényle ou ester éventuellement substitué) ou un sel d'addition d'acide, hydrate ou sel hydraté de ce composé en association avec un ou 10 plusieurs véhicules, diluants ou excipients acceptables du point de vue pharmaceutique et/ou un ou plusieurs autres composés actifs. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que est un groupe phényle, naphtyle, thiazol, 15 thiényle, furyle, pyrimidyle ou pyridyle. 3. Composition suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisée par le fait que R2 est un groupe carbéthoxy. 4. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que le diluant est l'eau. 20 5. Imidazole à substituant 5(4)-amino, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (II) : (I) K.L est un groupe aryle ou hétérocyclique non substitué et R^ est un (II) 71 30932 2103551 ou à une forme tautomère (formule dans laquelle R^ est un groupe hétérocyclique et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe amide ou un groupe phényle ou ester éventuellement substitué), ce composé se présentant également sous la forme de sels d'addition 5 d'acides, hydrates ou sels hydratés d'addition d'acides. 6. Composé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait que R^ est un groupe thiényle, thiazole, furyle, pyri-dyle ou pyrimidyle. 7. Composé suivant l'une des revendications 5 et 6, ca-10 ractérisé par le fait que R,- est un atome d'hydrogène, un groupe amide, un groupe phényle ou un groupe ester éventuellement substitué contenant 1 à 12 atomes de carbone. 8. Composé suivant la revendication 7, caractérisé par le fait que R^ est un groupe carbéthoxy. 15 9. Procédé de préparation de composés de formule (II) comme défini dans l'une quelconque des revendications 5, 6, 7 et 8, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un nitrile de formule (III) avec un sel d'addition d'acide d'un thioéther de formule (IV) : 20 R_ - CH-NH- R_ - S - C = NH 5,2 ( , CN R, 4 (III) (IV) (formules dans lesquelles R,. a la définition donnée dans les revendications 5, 7 et 8, et R^ est un groupe alkyle ou aralkyle) 25 puis, le cas échéant, à former la base libre du composé (II) ou un autre sel de ce composé. 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé par le fait que R^ est un groupe benzyle.