FR 2081571 A1 19711210 FR 7008877 A 19700312 70 08877 2081571 La présente invention concerne des dérivés de l'amino-2 imidazoline-2, leurs sels d'addition à des acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables et leur procédé de préparation. 5 Les composés faisant l'objet de l'invention répondent à la formule générale I >■ w — n 2n N - CH2 /-X / N ~ CnH2n * m " C C | -CH. 2 10 dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 5 et égal plus particulièrement à 2 ou 3- Ces produits peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et vétérinaire, notamment comme bronchodilatateurs, et servir d'intermédiaires dans des synthèses chimiques. "15 On peut, selon l'invention, préparer les nouveaux composés par réaction d'un to-(diphényl amino) alcoyl-amine avec un halogéno-hydrate de (méthyl-thio)-2 imidazoline-2, selon le schéma suivant Ck - oh2 20 — I - C H0 NH0 + XH, CH^-S-C ry 5 - MH- CH2 \\ ^ w _ r ,, n 2n N - CH. N - C Hj-ÏIH-C^ | f,—\ / " x2n + XH + CHj - SH 2 25 On effectue cette synthèse de préférence dans Tin diluant alcoolique tel que le méthanol ou dans un solvant polaire hydroxylé tel qu'un glycol, un phénol, un alcoxy-alcool, l'eau, etc.., à sa température d'ébullition. L'u)-(diphényl-amino)-alcoyl-amine de départ peut 30 être préparée par réduction du nitrile correspondant, au sein d'éther, à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium. On oVtient facilement les sels des composés de 70 08877 2 2081571 1*invention en faisant réagir ces derniers avec des acides pharmac eut iquement acceptables, tels que les acides chlorhy-drique, tartrique, citrique, maléique, ascorbique, etc.. lies exemples suivants, non limitatifs, feront 5 aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1 : (dlphéttylamino-2 éthylamino)-2 imidazoline-2 (I,n=2, 97-0© R & C) et son tartrate neutre. a) Le diphénylamino-acétonitrile (CgH^g N-CHg-CÎT 10 est préparé selon une variante de la méthode de i'iarxer (Helv. Chim. Acta 1954-, 37., 166). On le transforme par réduction en diphénylamino-2 éthylamine N— CE^ - CH^ - la- manière suivante. Dans un ballon à réaction de 500 ml, on place 15 165 ml d'éther anhydre puis 6,95 g (0,160 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium. Sous atmosphère d'azote, on refroidit à + 2° et on ajoute, goutte à goutte, en une demi-heure, tout en agitant, une solution de 23 g (0,111 mole) du nitrile dans 80 ml d'éther. Tout en poursuivant l'agitation, on laisse 20 le mélange revenir à 20° puis on le porte 10 un. à 1'ébullition. On refroidit énergiquement et, tout en maintenant l'agitation sous atmosphère d'azote, on ajoute, très lentement, surtout au début, 31 ml d'eau. On essore le précipité formé par les hydroxydes métalliques et on le lave plusieurs fois 25 avec de l'éther. On évapore le solvant sous vide. On obtient 20 g d'une huile que l'on ne purifie pas. Une chromatogra-phie sur couche mince révèle que le produit ne contient pas d'aminé secondaire et est pratiquement exempt de diphénylamine. Pour obtenir le dérivé désiré d1imidazoline-2, 30 on porte à reflux, sous atmosphère d'azote, le mélange de 29,2 g (0,103 mole) de l(amine ci-dessus avec 24,4 g (0,1-mole) d'iodhydrate de méthyl-thio-2 imidazoline-2 et 30 ml de méthanol. Le méthyl-mercaptan qui se forme est recueilli dans ■une solution de soude 5 ÏT en excès. La réaction s'amorce quand 35 la température du bain atteint 55°- On chauffe 1 heure 1/2 à partir du moment; où la température réactionnelle est de 67°. Le dosage du, mercaptsn dégagé indique alors que le taux de transformation est de 85?<>• On évapore le méthanol sous vide, on reprend le 40 résidu par 200 ml de chloroforme et on l'alcalinise avec 75 ml 70 08877 2081571 de soude 2 N. Après décantation, on lave avec 100 ml de soude N, puis 2 fois avec 100 ml d'eau. On sèche sur du sulfate de sodium. On évapore sous vide et on fait cristalliser le résidu par addition de 70 ml de benzène. 5 Le précipité est lavé avec de l'acétone anhydre. On obtient 18 g de produit, c'est-à-dire un rendement de 64%. Point de fusion 130°. Analyse (dosage de base) théorique 280 xvi trouvée 282,5 10 b) Le tartrate neutre du 97-00 R &. C est préparé par réaction de l'acide tartrique et de 1'aminé obtenue dans un mélange d'acétone et de méthanol (1/1 en volume). Point de fusion 190° Analyse Eq théorique 355 15 Eq trouvé 360 La solubilité dans l'eau est de 0,%, le pH de la solution saturée étant de 6. EXEMPLE 2 : (diphénylamino-3 n-propylamino)-2 imidazoline-2 20 (I,n=3 ,97-01 R & C) et son chlorhydrate. a) Le diphénylamino-propionitrile de départ (CgH^^-N-CH^-CH^-CN est préparé selon la méthode de Cookson et iiann (J. Chem. Soc. 194-9, 67-72). On le transforme par réduction en diamine (C^H^g 25 N-GHg-CH^-CH "^2 selon la méthode décrite dans l'exemple 1. La diamine est obtenue avec un rendement de 50%, par fractionnement du résidu huileux. Elle bout à 136-144°/0,02 mm. La synthèse du dérivé d'imidazoline est réalisée selon la technique de l'exemple 1; le rendement est du même 30 ordre de grandeur. Point de fusion 138° Analyse (Dosage de base) ui théorique 294 i.ï trouvé 295 « b) Le monochlorhydrate est préparé par chauffage 35 de la base avec un équivalent d'acide chlorhydrique en solution ÎT dans de l'eau.Le sel est un solide cristallisé b2anc contenant 5;t d'eau de cristallisation. Analyse Cl /- calculé 10,8 trouvé 10,9 70 08877 2081571 La solubilité dans l'eau est de 1/, le pH de la solution saturée étant de 6. Les nouveaux produits de l'invention ont été soumis à une étude pharmacologique qui a révélé des propriétés 5 broncho-dilatatrices et spasinolytiques prédominantes. Dans ces essais, la substance de référence a été 11aminophylline. Le 97-00 R & C a été utilisé sous la forme de son tartrate et le 97-01 R & G sous la forme de son monochlorhydrate. Toxicité aiguë. 10 Les essais ont porté sur des souris des deux sexes de souche Swiss, d'un poids variant entre 18 et 22 g. Les doses létales 50/ ont été calculée^êelon la méthode de ailler et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. iied. 1944, _§7, 261). Les résultats sont rassemblés dans le tableau I 15 TABLEAU I - Toxicité Produit !" " DL 50 (mg/kg) voie orale voie i.p. Voie i.v. 97-00 K&C 950 75 - 97-01 R&C 1 000 150 14 Effets bronchodilatateurs. I — Etude sur organe isolé 25 On utilisé la trachée isolée de cobaye, coupée en spirale selon la méthode originale de Gastillo et de Beer (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1947, 90, 2), modifiée par Constantine (J. Pharm. Pharmacol. 1965, 17., 384), L'organe étant suspendu dans une cuve classique 30 alimentée par du liquide de Ringer-Locke enrichi en glucose et maintenu à 58°,on a recherché la dose efficace 50 du produit, c'est-à-dire celle qui est susceptible d'inhiber de 50/ les contractions provoquées par 1'acétylcholine ajoutée dans le bain à la concentration de 5 V- g/ml. 35 Les résultats sont les suivants ; 97-01 R & G DE 50 = 7,5 V- /ml Aminophylline DE 50 = 50 y. g/ml 70 08877 5 2081571 II - Etudes in vivo 1) Tonus des bronches, in situ, chez le cobaye endormi. On a opéré selon la technique de Konzett et Eoessler (Arch. Exp. Path. Pharmakol. 1940, 195, 71) reprise par 5 Halpern (Arch. Int. Pharmacodyn. 1942, 68, 359) et par Schaepdryver (Ibid. 1950, 82, 207). On a utilisé des cobayes tricolores des deux sexes, d'un poids de 500 à 600 g. Le spasme bronchique a été provoqué, selon la sensibilité de 1'animal étudié, par 5 à 10 50p- g d'histaminé, par 10 à 50 p.g d'acétylchoïine ou par 2 à 10 p,g de sérotonine. Les produits étudiés en solution aqueuse ont été injectés par voie intraveineuse. Les résultats sont rassemblés dans le tableau II. 15 TABLEAU II - Méthode de Konzett 20 25 30 Produit' Dose (i.v.) Effets 97 - 00 R & C 2,5 mg/kg Légère bronchodilation. 10 mg/kg Bronchodilation nette. L'effet de 1'acétylcholine est inchangé. Ceux de l'his- taminé et de la sérotonine inhibés. 97 - 01 E & C 2,5 mg/kg Bronchodilatation nette mais fugace. 10 mg/kg Bronchodilatation intense et durable. On observe peu d'effets sur les réactions provoquées par les trois spasmogènes. Aminophylline 10 mg/kg Bronchodilatation très légère et très fugace. Nette dimi nution de l'effet des 3 spas mogènes. 2) Bronchospasme provoqué par des aérosols. 35 On a utilisé le protocole expérimental d'Halpern (Arch. Int. Pharmacodyn. 19^-2, 68, 339) sur des cobayes tricolores des deux sexes pesant de 200 à 300 g. On a provoqué un bronchospasme par aérosol à partir d'une solution contenant, pour 100 ml, 120 mg d'acétylchoïine, 60 mg d'histamine et 70 08877 2081571 60 mg de sérotonine. On n'a retenu que les animaux réagissant em moins â& 1 minute. Après 3 jours de repos, on a répété l'essai 30 mimites après l'administration des produits étudiés par voie i.p^ et on a noté à nouveau le temps d'exposition 5 nécessaire à 1'apparition du spasme. Les résultais sont présentés dans le tableau III. TABLEAU III - Aérosols 10 Produits Dose (i.p.) 1/5 DL 50) Allongement du temps d'exposition (en %) 97 - 01 R & C aminophylline 30 mg/kg 50 mg/kg 94% 75% Activité antitussive. Selon la technique de Domenjoz (Arch. Exp. Path. Pharmakol. 1952, 215, 19), on a stimulé le nerf laryngé su-15 périeur du chat, provoquant ainsi des accès de toux contre lesquels le produit étudié a été utilisé à titre curatif. Le 97-01 E », C confère une nette protection contre les épisodes de toux dès la dose de 10 mg/kg, par voie i.v. 20 Activité spasmolytique I - Action in vitro On a opéré selon la technique classique de Magnus (Pfluger's Archiv. 1904, 102, 123). Un organe isolé (duodénum de rat, iléon de cobaye) a été placé dans une cuve 25 de 20 ml contenant une solution de tyrode aérée et à 37°« On a recherché la concentration de produit nécessaire pour inhiber de 50% les contractions de l'organe provoquées par un spasmogène (chlorure de baryum à 200 p. g/ml, acétylcholine à 0,5 V1 s/21! ou histamine à 1 P- g/ml). 30 Diverses substances de référence ont été utilisées. Les résultats sont donnés dans le tableau IV. 70 08877 7 2081571 TaBLEaU IV" - Effet spasmolytique in vitro 5 10 15 Produit DE 50 Duodénum de rat Iléon de cobaye spasme par BaCl2 spasme par acétylcholine spasme par histaminé 97-00 E ôc C Papavérine 1p. g/ml 10 p. g/ml 97-00 R & C Atropine 2,5 y g/ml 0,001 jj.g/ml 97-00 R & C Prométhazine 4- p. g/ml 0,025 p. g/ml 97-01 R & C Papavérine 0,5p g/ml 5 p. g/ml 97-01 E £. C Atropine 1 p- g/ml 0,001p. g/ml 97-01 E & C Prométhazine 1 p. g/ml 0,025p. g/ml II Action in vivo. On a stimulé électriquement le jéjunum du lapin 20 selon la méthode de Levy et Apffel (Thérapie 1967, 22, 397)• On a recherché,à intervalles réguliers, après l'injection i.v. des produits étudiés, le pourcentage de diminution de l'amplitude des contractions dues à la stimulation. La substance de référence a été la papavérine. 25 Les résultats sont rassemblés dans le tableau V. TABLEAU V - Effet spasmolytique in vivo 30 35 Produit Dose (i.v.) Effet 97-00 E & C 97-01 E ce C Papavérine 5 mg/kg 2,5 mg/kg 15 mg/kg Diminution de 50% de l'amplitude des contractions Diminution de 75/ de l'amplitude des contractions pendant 10 minutes Diminution de 50-75% de l'amplitude des contractions pendant 10 minutes 70 08877 8 2081571 Effets tensionnels et respiratoires Ces effets ont été recherchés chez la chien. Les résultats som; les suivants : 97-00 R & G - Dès 500 p. g/kg (voie i.v.),on a observé une hypo-5 tension légère; celle-ci a été plus importante et durable à des doses plus fortes (jusqu'à 5 mg/kg). Le flux fémoral a été légèrement augmenté mais il n'y a eu aucun effet sur le flux coronaire. 10 97-01 S &. C - On n'a observé que peu ou pas d'effets tensionnels aux doses de 1 à 5 mg/kg (voie i.v. ) .On a noté une augmentation du rythme cardiaque, des mouvements respiratoires et du flux fémoral. a 10 mg/kg on a constaté une hypotension forte 15 mais fugace, une dyspnée suivie d'apnée avec retour rapide à la normale et une augmentation du rythme cardiaque et du flux fémoral. Effets divers. Le 97-01 R & C a provoqué une légère potentiali-20 sation de l'hypnose barbiturique. Par contre, il n'a en aucune action analgésique ni anti-inflammatoire. Les produits étudiés possèdent donc des effets bronchodilatateurs, antitussifs et spasmolytiques, qui apparaissent de façon particulièrement nette dans les études 25 in vivo. Ils peuvent être utilisés en médecine humaine et vétérinaire, dans des affections des voies respiratoires comme, en particulier, l'asthme et la bronchite ainsi que dans les spasmes des fibres lisses, en particulier de l'intestin, de la vésicule biliaire et des voies urinaires. 30 L'administration peut être faite par voie orale, rectale, parentérale ou aérienne (par exemple sous forme d'aérosols). Les exemples ci-après, non limitatifs, donnent la composition de quelques formes pharmaceutiques pouvant 35 être réalisées. Comprimés l'art rate de 97-00 R 5c 0 0,10 g Amidon de ria 0,07 g 'Talc 0,10 g 40 Stéarate de magnésium 0,003 g 70 08877 2081571 Ces comprimés peuvent être enrobés ou dragéifiés. La teneur en principe actif peut aller de 0,05 à 0,50 g et on peut utiliser tous les excipients usuels pour cette forme. Sirop 5 i.rionoch.lorh.ydrate de 97-01 R & C en solution sucrée et aromatisée contenant 0,10 g de produit actif pour 15 ml de solvant. Suppositoires (pour adultes) Monochlorhydrate de 97-01 R & C 0,25 g 10 Excipient Imhausen q.a.p 1 suppositoire Les autres excipients usuels, tels que le beurre de cacao peuvent être utilisés. La dose de produit actif peut varier de 0,10 à 0,50 g. Solutions injectables 15 Ampoules de 1 à 10 ml contenant un soluté isotonique dont la concentration est de 1% en monochlorhydrate de 97-01 R & C L'administration peut se faire par voie i.m., s.c., ou i.v. Aérosols On utilise une solution similaire à celle qui est dé-20 crite pour l'administration parentérale. Bien entendu, les médicaments peuvent contenir tin ou plusieurs des composés de l'invention, sous la forme de leurs bases ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 10 70 08877 2081571 REVENDICATION S 1.- Dérivés de l'amino-2 imidazoline-2 répondant à la formule I - CH2 VH - °nH2n I (I) n - CH2 dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 5 et leurs sels d'addition aux acides organiques et minéraux pharmac eutiquement ac c eptable s. 2.- La (diphénylamino-2 éthylamino)-2 imidazoline-10 2 et ses sels d'addition aux acides organiques et miïiéraux pharmaceutiquement acceptables. 3.- La (diphénylamino-3 n-propylamino)-2 imidazo-line—2 et ses sels d'addition aux acides organiques et minéraux pharmaceutiquement acceptables» 15 4-.- Procédé de préparation des composés spécifiés dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une (D-(diphénylamino)-alcoylamine avec un halogéno-hydrate de (méthylthio)-2 imidazoline-2, à la température d'ébulli-tion d'un diluant hydroxylé,notamment alcoolique. 20 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que 1'halogéno-hydrate de (méthylthio)-2 imidazoline-2 . est 1'iodhydrate. 6.- Procédé selon la revendication 4-, caractérisé en ce que le diluant est le méthanol. 25 7»- Procédé selon la revendication 4-, caractérisé en ce que 1 ' on réduit le nitrile avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans de l'éther. 8.- niédicament renfermant, comme principe actif, au moins un des composés spécifiés dans l'une quelconque des 30 revendications 1, 2 ou 3, éventuellement en association avec un des excipients usuels pour l'administration orale, rectale, parentérale ou aérienne.