FR 2081576 A1 19711210 FR 7009258 A 19700316 70 09258 2081576 L'invention concerne de nouveaux esters d'acides N-. .• arylanthraniliques et des procédés pour leur préparation. L'invention concerne particulièrement des composés répondant à la formule générale : 5 R COC-CH-G-Y 50 OC 10 (I) NH R" R"' dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; R', R" et R'" sont choisis parmi le groupe consistant en l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les ^ radicaux alcoyles inférieurs, et le radical trifluorométhyle; Y est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical acyle d'acide organique, aliphatique ou aromatique. delon l'invention, on peut préparer les composés de la formule générale (I) en estérifiant directement les acides 20 N-arylanthraniliques avec des composés gem-diols simples ou monoéthérifiés ou acylés, de préférence à l'aide d'un catalyseur d'estérification tel qu'un acide minéral, un acide p-toluène-sulfonique ou un acide de Lewis. On peut effectuer la réaction avec un excès de gem-diols monoéthérifiés ou acylés, avec ou sans solvants inertes tels que le benzène, le toluène etc.. qui forment un azéotrope avec l'eau de manière à l'éliminer du mélange réactionne1. Le procédé peut être représente par l'équation : coo« R + 0H-CH-0-Y —> (I) + H^O ^ où R, Y, R', R", R'" ont les significations sus-mentionnées. On peut, en outre, préparer les produits de la formule générale (I) en faisant réagir un sel métallique d'acide JN-arylanthranilique sur un dérivé réactif de gem-diols monoéthérif iés ou acylés, comme suit : 70 09258 2 2081576 20 25 30 10 15 R + Z-CÏÏ-Ô-Ï ^ Ci) R" Rm 'à étant un halogène, un radical tosyle etc..; Y étant un radical alcoyle inférieur 'ou un radical acyie aiipiiatique ou aromatique; R, Rrf R" et -R'" ayant les significations susmentionnées; Me étant un métal, de préférence le sodium. Selon l'invention, on peut également préparer les composés de l'invention en faisant réagir un dérivé approprié d'acide-ïï-arylanthranilique (le dérivé halogéné ou un des anhydrides , symétriques ou mixtes, etc..) sur un gem-diol monoéthérif ié ou acylé, comme suit : COZ H |—. + OH-CH-O-Y— » (I) MI R" R'" Z étant un halogène ou un radical acyle, chacun de ceux-ci correspondant respectivement au chlorure d'acide M-aryl-anthranilique ou à l'anhydride symétrique ou mixte de cet acide; R, R', R" et R"1 ayant les significations indiquées plus haut (il faut noter que le chlorure de l'acide N-arylan-thranilique peut seulement être obtenu lorsque R' et R111 ne représentent pas un atome d'hydrogène). La transestérification de l'ester méthylique (ou autre ester d'alcoyle ou d'aminoalcoyle) avec un gem-diol monoéthérifié ou monoacylé, à l'aide d'un catalyseur approprié (Na, O^E^OÎTa, ïïaH, EaïJH^, etc.. ou un acide fort) peut aussi donner les composés de l'invention, comme suit : OOOCHv i^Y l ■ ? 55 L II i—\ . + 0H-CH-0-Y » . (I) + CH,0H 3SH R" R"' R, R', R", R"' et Y ayant les significations indiquées plus 4-0 haut. 70 09258 î 2081576 De plus, on peut préparer comme suit les composés de la formule générale (I) en faisant réagir un dérivé réactif d'acide N-arylanthranilique (par exemple le chlorure) sur un aldéhyde et en condensant le dérivé halogénométhylé obtenu sur le sel de sodium d'un alcool ou d'un acide fi GOOCH-Z R' COZ + YOMe (I)+ZMe 10 -^ii m H" E"' Z, E, R1, R", R'" et Y ayant les significations déjà indiquées, Cette variante du procédé n'est possible que quand R' et R" ne sont pas des atomes d'hydrogène. 15 On peut aussi préparer les produits de l'invention en faisant réagir le monoester d'acide N-arylanthranilique et iin gem-diol sur un composé Y-Z dans lequel Y répond à la définition indiquée ci-dessus et Z est un groupe réactif capable de former des esters ou éthers avec un groupe alcoo-20 lique libre, comme suit : E C00-CH-0H 25 OC k MH \_/ + yz » (I) E" E'" ou en faisant réagir les nitriles correspondants des acides arylanthraniliques sur les gem-diols correspondants. les composés de formule (I) ont de bonnes propriétés •30 thérapeutiques, par exemple antiinflammatoires, antipyrétiques et analgésiques. La caractéristique principale de ces produits est que, tout en ayant une activité comparable à celles des produits similaires dégà connus dans la littérature (voir par ^ exemple les brevets britanniques M0 1.046.319 et 1.027.060, les brevets belges Ii° 605.303, 605.304 et 630.053, le brevet français N° 1.315.030 et le brevet spécial français de médicament N° 294-8) et essayés cliniquement, ils ont une toxi-cité chronique et aiguë bien inférieure, avec tous les avan 70 09258 4 2081576 tages que comporte cette caractéristique pour l'usage médical des substances. En outre, les substances n'ont pas d'effets secondaires sur les muqueuses gastriques et intestinales. 5 On peut mélanger ces substances nouvelles à des vé hicules et excipients pharmaceutiques propres à la formulation de compositions pharmaceutiques qui rentrent dans le cadre de l'invention. ( Ainsi, pour l'administration parentérale, on peut 10 les mettre en suspension dans de l'eau ou dans d'autres liquides ou les dissoudre dans des solvants appropriés (glycofurol, méthylidène-glycérol, etc..). Pour l'administration buccale, les composés peuvent être sous la forme de tablettes, capsules, perles, cachets 15 ou sirops. Pour l'administration rectale, on peut incorporer les substances aux excipients normalement employés (beurre de cacao, glycérides etc..). On prévoit aussi des compositions à usage topique 20 pour lesquelles les préparations techniques usuelles des diverses formes pharmaceutiques sont valables (onguents, lotions etc..) . les exemples suivants servent à illustrer les procé-- dés de synthèse de l'invention sans la limiter : 25 EXEMPLE I : K-(2,6-dichloro-m-tolyl)~anthranilate d'éthoxyméthyle. On chauffe au reflux pendant 12 heures au bain-marie, avec agitation, 10 g de N-(2,6-dichloro-m-tolyl)-anthranilate de sodium, 3 ml d'oxyde de chlorométhyle et d'éthyle et 30 80 ml d'acétone anhydre. On élimine le solide par filtration et on évapore la solution jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans du chloroforme, on le lave avec une solution de carbonate de sodium puis avec de l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage sur du sulfate de sodium, on évapore la solu-35 tion-jusqu'à siccité. On recristallise le produit obtenu par de l'éthanol à 95%. Point de fusion 73-74-°C. Absorption d'ultra-violet dans l'éthanol : maxima à 278>Bri4 (E^" = 186) et à 338 m U-y\ cl ' icm / - 216>- 70 09258 5 2081576 Analyse calculée : C 57,64fr, H 4,83>a, K 3,95> analyse effective: G 57,98/û, E 4,77^, U 4,13?^. EXEMPLE II : N-(2,6-dichloro-m-tolyl)-anthranilate d'étoxyméthyle. 5 A une solution de 50 g d'acide îï-(2,6-dicnloro- m-tolyl)^inthranilique dans du "benzène, on ajoute un excès d'éthoxyméthanol et une petite quantité d'acide p-toluènesul-fonique. Le mélange est chauffé au reflux et 1 ' engem.v-iH pendant la réaction est entraînée par le benzène 3eus la Por-10 me d'un azéotrope et est séparée au moyen d'un appareil Markusson. ^uand la quantité d'eau atteint la quantité calculée, on refroidit le mélange réactionnel, on la lave avec une solution de carbonate de sodium (10;; ), puis «.ve-c de V e jusqu'à ce qu'il soit neutre. On évapore la couciio de bensè-15 ne sous vide jusqu'à siccité et on recristallise le résidu par de l'éthanol; point de fusion 73-74°C. EXEMPLE III : N-(2,6-dichloro-m-tolyl)-anthranilate d1étnoxjmôvhyle. A une suspension de 296 g d'acide jS-(2,6-diexiIoro-20 m-tolyl)-anthranilique dans du benzène anhydre, on ajoute par portions 208 g de pentachlorure de phosphore. Apres avoir chauffé au reflux avec agitation pendant 24 heures, on évapore la solution jusqu'à siccité. On ajoute psr portions le produit brut obtenu à une solution refroidie eoii menant g 25 d'éthoxyméthanol dans du benzène, avec un excès de dimethyl-ani Une. On laisse le mélange à la température ambiante, puis on le chauffe 1 heure au reflux, on l'évaporé jusqu'à siccité, et on le lave avec une solution de carbonate de sodium puis avec de l'eau jusqu'à neutralité. On sèche la solution sur 30 du sulfate de sodium et on la concentre. On recristailise le résidu par de l'éthanol, point de fusion EXEMPLE 17 : Iï-(2,3-xylyl)-anthranilate d1 éthcxyméthyle . On chauffe .au reflux pendant 1 heure, avec agitation, 55 15,2 g de ïi-(2,3-xylyl)-anthranilate de sodium, 5}2 g d'oxyde de chlorométhyle et d'éthyle et 1G0 ml a'acétone. On filtre le mélange et on l'évaporé jusqu'à siccité. On fait passer le résidu à travers une colonne chromatographi-que contenant de 1' "Àlox II" neutre et on le recristallise 40 par de l'éthanol à 957". Point de fusion 53-84°C. 70 09258 6 2081576 Analyse calculée : G 72,3^» H 7*05^, S 4}67%» Analyse effective: G 72,C0?è, H 7,00%, IT 4,50>â. ■i-iXES/iPltS '7 : N-(2,3-xylyl)-anthranilate de méthoxyméthyle. On chauffe au reflux pendant 100 heures 24,1 g d'acic N-(2,3-xylyl)— anthranilique avec 900 ml de métlxaa.o.1 et 25 ml d'acide sulfurique concentré. Ensuite on évapore seus vide la solution jusqu'à siccitéj on reprend Te résida par da l'esi glacée et on l'extrait par de l3éther. On lave d'abord la couche organique avec une solution diluée de carbonate de sodium, puis avec de l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé jusqu'à siccité. On recristallise l'ester méthylique par de-l'éthanol* Point de fus!cil 9--°G. On ajoute alors 25,5 g de N-(2,3-xylyl)™anthranilat-8 de aiéthyle à du méthoxyméthanol en excès contenant une petite quantité de • soditua métallique. Le mélangé est chauffé plusieurs heures sous azote et le méthane1 formé est éliminé au moyen d'une colonne à fractionner. ■^uand la quantité théorique de méthane! a été chassé' on refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec du chloroforme et on lave la couche de chloroforme avec du carbonate de sodium et de l'eau jusqu^à neutralité. On sèche la couche de chloroforme sur du sulfate de sodium et on évapore jusqu'à siccité. On dissout le x'ésiau dans de l'acétone, on le fait passer à travers une colonne chromâtographique contenant de 1' "Àlox II" neutre. On recristallise par de la ligroxne le produit que l'on obtient en concentrant la solution éluée de la colonne, poivr1; de fusion 83-85°0. Analyse calculée : C '7'1,56>», H ô,71>», iT 4,9^>>î Analyse effective: G 71»2&, H 6,8%, S 5,0 BXËritPIË 71 ? îî-(2,5-dichloro-m-tolyl) -aathranilate de "benzoylox^méthyle. A une solution de 314,4 g (1 mole) de chlorure de £l-(2,6-dicnloro-m-tolyl}-anthranilyle (préparé comme décrit ci-dessus)' dans du chloroforme, on ajoute une quantité équivalente de formaldéhyde (sous forme de paraformaldéhyde) et or. chauffe plusieurs heures au reflux jusau1à ce que tout le for 70 092S8 7 2081576 maldéhyde soit dissous. On chauffe pendant 2 heures une solution du dérivé chlorométhylé dans du benzène avec 144 g de benzoate de sodium, on filtre le chlorure de sodium formé et on amène la 5 solution à siccité. On reprend à nouveau le résidu par le chloroforme et on fait passer la solution à travers une colonne chromatographique contenant de l1 "Alox II". On concentre la solution obtenue et on recristallise le résidu par de la ligroïne. Point de fusion 124-125,5°G« 10 Analyse calculée : G 61,4%, H 3,98%, F 3,25%; analyse effective: C 61,2%, H 3,70%, N 3,3%* KXTIMPLE VII : N-(2,6-dichloro-m-tolyl)-anthranilate de benzoyloxyméthyle. On chauffe au reflux au bain-marie en agitant, pen-15 dant 3 heures, un mélange de 15 g de K-(2,6-dichloro-m-tolyl)-anthra.nl late de sodium, 8,1 g de benzoate de chlorométhylé et 150 ml d'acétone. On filtre le produit solide obtenu, on le sèche, on le dissout dans du chloroforme et on le fait passer à travers 20 une colonne chromatographique contenant de 1' "Alox II" alcalin. On recristallise le produit par de la ligroïne. Point de fusion 124-125,5°C. EXEMPLE VIII : N-(a,a,a-trifluoro-m-tolyl)-anthranilate d'acétoxyméthyle. 25 On chauffe au reflux avec agitation, pendant 4 heu res, au bain-marie, un mélange de 15 g de N-(a,a,a-trifluoro-m-tolyl)-anthranilate de sodium, 8,4 g d'acétate de bromo-métbyle et 150 ml d'acétone anhydre. On élimine par filtration le produit solide obtenu 30 et on concentre la solution. On reprend le résidu par du chloroforme et on lave la solution avec une solution de bicarbonate de sodium à 10% puis avec de l'eau. On sèche la couche organique sur du sulfate de sodium et on la concentre. Le résidu est une huile. 35 Analyse calculée : C 57,90%, H 3,99%, N 3,96%; analyse effective: C 57,90%, H 3,98%, H 3,90%. EXEIviPLS IX : N-(2,6-dichloro-m-tolyl)-anthranilate d'acétoxyméthyle. A une solution de 296 g d'acide N-(2,6-dichloro-m-40 tolyl)-anthranilique dans du chloroforme, on ajoute 1 mole 70 09258 8 2081576 de- formaldéhyde (sous :orie de cars£ora.axùciiyde) fc« une petite quantité a • acide p-toluènesulJoniuue et on chatiffe le i^Iange au reflux pendant 5 neures. On refroidit le sciante, en ajoute '".C^ g d'anjaycriae 5 acetxcue et on agite le ^elansc. -ccnuan'c > heures, puis on le iô.ve avec une solution de bicarbonate de souium cî avec de 1'e au jus uu1 à neutrali t. Cn sèche la solution sur du suif.-.te ae sodium, puis on la concentre jusqu'à siccité» Gn recrisGaliise le résidu 10 par de l'acétone» Point de fusion -iG. Analyse calculée : G 55, ^5/*, 11 4,11>t, lï 5,80>i>; • analyse effective : C 55,71^, H 4-,15%, I* HiXiLj.tiu.-' I n"*! A J ïî-(a ,a,a-trif luoro-m-tolyl)-anthranilate de benzoyloxyméthyle. 15 Iae'k en suspension 12 g de E-(a,a,a-trifluoro-ia- tolyl)-anthranilate de sodium dans de l'acétone anhydre et on ajoute 7 6 de benzoate de chlorométhylé. On chauffe le mélange réactionnel pendant 4- heures avec agitation. On filtre le mélange et on l'évaporé jusqu'à siccité. On fait passer le résidu clQ dissous dans du chloroforme, à travers une colonne chromatographique contenant de 1' "Alox II" alcalin. On recristallise par de l'éther de pétrole le produit que l'on obtient en concentrant la solution de chloroforme. Point de fusion 85-85,5°C. Analyse calculée : _ 2ST 63,7/«, H 3,88%, K 3,37%; 25 analyse effective : G 63,6870, H 3,85%, N 3,30;.;. BAD ORIGINAL 70 09258 9 2081576 RaYj,aj)ICM.'IOMd 1. Esters d'acides B-arylanthraniliques avec des gems-diols monosubstitués et répondant à la formule générale R 5 COÛ-CH-O-Y a (I) EH- 10 15 20 25 30 S" R"1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou on radical alcoyle inférieur; R1, R", R"1 sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alcoyle inférieurs, les atomes d'halogènes et le radical trifluorométhyle; Y est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical acyle d'acide organique, aliphatique ou aromatique. 2. Le K-(2,6-dichloro-m-toly 1 )-snthranilate d'étho- xyméthyle. 3. Le U-(2,3-xylyl)-anthranilate d*éthoxyméthyle. 4. Le N-(2,3-xylyl)-anthranilate de néthoxyméthyle. 5. Le N-(2,6-dichloro-m-tolyl)-anthranilate de benzoyloxyméthyle. 6. Le N-(a,a,a-trifluoro-m-tolyl)-aiithranilate d1acétoxyméthyle. 7. Le H-(2,6-dichloro-m-tolyl)-anthranilate d'acétoxyméthyle . 8. Le E-(a,a,a-trifluoro-m-tolyl)-anthranilate de benzoyloxyméthyle. 9. Procédé de préparation d'esters selon la revendication 1, selon lequel on estérifie directement un acide B-arylanthraniliaue approprié avec un composé gem-diol simple, monoéthérifié ou monoacylé selon l'équation: COOH 3> ^ IÎH QC R + ûn-GH-C-ï > (1)+ H,,Û R" R"' dans laquelle R, Y, R1, R", R"1 sont tels que définis à la revendication 1. 35 10. Procédé de préparation d'esters selon la reven- 70 09258 10 2081576 15 20 25 30 dication 1, selon lequel on fait réagir un sel métallique d'un acide Eï-arylanthranilique approprié avec un dérivé réactif du gem-diol monoéthérifié ou acylé, selon l'équation : COOMe H ji ) + Z-CIÎ-O-Y V (I) WH E" H'" dans laquelle Z est un halogène, un radical tosyle ou analogue, Y est un radical alcoyle inférieur ou un radical acyle ali-phatique ou aromatique, et E, E', R", E"1 sont tels que définis à la revendication 1, Me est un métal. 11. Procédé de préparation d'esters selon la revendication 1, selon lequel on fait réagir un dérivé réactif d'acide ET-arylanthranilique avec le gem-diol monoéthérifié ou acylé, selon l'équation : GOZ / E» E jl - l k + OH-CH-O-Y * (I) IÎH dans laquelle Z est un halogène ou un radical acyle, correspondant respectivement au chlorure de îi-arylanthranilyle ou à un anhydride symétrique ou mixte; E, E', E", R"'sont tels que définis à la revendication 1, étant entendu que le chlorure de U-arylanthranilyle peut seulement être obtenu quand les groupes E' et R" ne sont pas des atomes d'hydrogène. 12. Procédé de préparation d'esters selon la revendication 1? selon lequel on transestérifie un ester approprié d'acide H-arylanthranilique avec le gem-diol monoéthérifié ou monoacyléj selon l'équation : ïOOGE-j 55 + OH-GH -0-Y » (I) +GH-0H ÏÏH 4Q dans laquelle R, R', R", R"1 et Y sont tels que définis à la revendication 1. 70 09258 n 2081576 13. Procédé de préparation d'esters selon la revendication 1, selon lequel on fait réagir un dérivé rt-actif d'un acide 1-,-arylar.tixranilique approprié avec un aldéhyde et on condense le dérivé ùaloganométiiy 1-1 ainsi obtenu avec le 5 sel de scaiuu d'un alcool ou d'un, acide, selon l'équation : GCZ 10 15 20 / n+ïOiae—> (I)+ZMe dans laquelle Z, it, xi* , H", R"1 et Y sent tels que définis précédemment, mais H1 et H" n'étant pas des atomes d'hydrogène . 14. Procédé de préparation d'esters selon la revendication 1, selon lequel on fait réagir le monoester d'un acide ri-arylanthranilicue approprie et d'un gem-diol avec un composé Y-Z dans lequel Y est tel que défini à la revendication 1 et Z est un groupe reactif capable de former des esters ou des éthers avec le groupe alcoolique libre, selon l'équation : a E COO-CH-OH / 25 L '1 j + YZ » (I) NH R" R"' dans laquelle R, R', R", R"' sont tels que définis à la reven-30 dication 1. 15. îïîédicataents à action anti-inflammatoire, antipyrétique et analgésique comprenant, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à c.