FR 2081513 A1 19711203 FR 7104799 A 19710212 71 Ô4799 i 2081513 La présente invention concernc de nouvelles alcanolan: nés qui ont un effet de blocage p-adrénergique et qui sont donc utiles pour le traitement ou la prophylaxie des affections card: ques, comme l'angine de poitrine et l'arythmie cardicnve, de mê-5 me que pour le traitement de l'hypertension et du phéochronocy-tome chez l'homme. L'invention a donc pour objet de nouvelles alcanolami-nes de formule : R2-NH-Â^/ 10 ^ - 0 CH2. CHOH. CH^TIIR1 15 où R"*" représente un radical alkyle, hydroxyalkyle, aralkyle ou cy- 2 ^ cloalkyle, R représente un radical acyle, RJ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, nitrc-, hydroxyle, alkylthio, alkoxy, alkényloxy, aralkoxy, acyle, anino, acylamino ou cyar.o et A représente un radical alkylène, de même 20 que leurs esters, leurs produits de condensation avec des aldéhydes et les sels d'addition d'acides correspondants. Il convient de noter que la définition ci-dessus des alcanolanines est également celle de tous les stéréoiscmères possibles et de leurs mélanges. 25 Comme signification appropriée pour R~ représentant un radical alkyle ou hydroxyalkyle, il convient de citer, par exemple, un radical al'ryle ou hydroxyalkyle comptant, dans chaque cas, jusqu'à 6 atomes de carbone, et en particulier ^ ou 5 atones de carbone, et de préférence ramifié au niveau de l'atome de car-30 bone a, comme le radical isopropyle, s-butyle, t-butyle, 2-hydrc— xy-1,1-diméthyléthyle ou 2-hydroxy-l-méthyléthyle. Comme signification appropriée pour .7" représentant un radical aralkyle, il convient de citer, par exemple, un radical alkyle comptant jusqu'à 6 atomes de carbone qui ost ae préférence 35 ramifié au niveau de l'atone de carbone ex et qui porte oerme substituant un radical phényle pouvant porter iui-ri?r:e un ou plusieurs et spécialement 1 ou 2 radicaux alkvle ou inférieurs eu _ 1 atomes d'halcgene. Comme signification particuliers pour xT représentant un radical aralkyle, il convient de citer, par exemple, **0 le radical l-méthyl-3-phénylpropyle ou 2-(3, ^-diméthoxyphényl)- bad original 71 04799 2 2081513 éthyle. Comme signification appropriée peur Rx représentant tin radical cycioalkyle, il convient de citer, par exemple, un radical cycloalkyle comptant, jusqu'à 6 atomes de carbone, comme le ra- 5 ûical cyclopropyle, cyclobutyle ou cyclopentyle. 2* Comme signification appropriée pour R , il convient de citer, par exemple, un .radical alkanoyle ou alkénoyle comptant, dans chaque cas, jusqu'à 7 atomes de carbone, comme le radical formyle, acétyle, propic-nyle, butyryle, isobutyryle, hexanoyle, 10 heptanoyle, acryloyle ou crctonc-yle, ou un radical aroyle, aralka-noyle ou aralkénoyle comptant, dans chaque cas, jusqu'à 10 atomes de carbone, comme le radical benzoyle, p-toluoyle, p-chloroben-soyle, phénylacétyle ou cinnamoyle. Comme - signification appropriée pour R^ représentant un 15 atome d'halogène, il convient de citer,par exemple, l'atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Comme signification, appropriée pour représentant un radical alkyle ou alkényle, il convient de citer,par exemple, un racical alkyle ou alkényle comptant, dans chaque cas, jusqu'à 6 20 atomes de carbone, comme le radical méthyle, n-propyle, s-butyle ou allyle. Corme signification appropriée pour représentant un radical alkyTthio, alkoxy ou alkényloxy', il convient de citer, par exemple, un radical alkyithio, alkoxy ou alkényloxy comptant, 25 .ars chaque cas, jusqu'à 7 atomes de carbone, comme le radical raéfchylthio, -néthoxy, éthoxy, isopropoxy ou allyloxy. Comme signif lotion appropriée pour RJ représentant un r&aicai ^raixoxy, il convient de citer, par exemple, un radical •.ir'Llkcx;/ comptant; jusqu'à 10 atomes de carbone, comme le radical 30 ""-i-risylcxy . C ;ame signif icaticn appropriée pour R- représentant un iica.1 acy^c--, il c0nvi3.it le citer par exemple, un radical acyle ;empta:.'.. "uscu'k o atomes -.le carbone, comme le radical acétyle ■>rcpicny . 35 '.c^pe signif ici-: ion appr opr 1 ie pour RJ représentant \m caâicaZ i-cy Lamino, il convient de citer,par exemple, un radical ! Comme signification appropriée pour A, il convient de *+0 citer, par exemple, un radical alkylène en chaîne droite ou rami- bad or/g/mal copy 71 04799 3 2081513 fiée comptant jusqu'à ^ atomes de carbone, comme le radical méthylène ou éthylène. Des esters appropriés des alcanolamines de l'invention sont, par exemple, les esters issus d'acides carboxyliques ali-5 phatiques comptant jusqu'à 20 atomes de carbone, comme l'acide acétique, palmitique, stéarique ou oléique, et les esters issus d'acides carboxyliques aromatiques comptant jusqu'à 10 atomes de carbone, comme l'acide benzoïque, de même que leurs sels d'addition d'acides. 10 Des produits de condensation convenables des alcanolami nes de l'invention avec des aldéhydes sont, par exemple, les 5- aryloxyméthyl-3-alkyloxazolidines résultant de la condensation k , k d'un aldehyde de formule H .CHO, ou H représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle, avec les alcanolamines de l'in-15 vention, de même que leurs sels d'addition d'acides. Ll Comme signification appropriée pour R représentant un radical alkyle, on peut citer,par exemple, un radical alkyle comptant jusqu'à atomes de carbone, comme le radical isopropyle. Comme signification appropriée pour représentant un 20 radical aryle, on peut citer,par exemple, un radical aryle comptant jusqu'à 10 atomes de carbone, comme le radical phényle. Des sels d'addition d'acides appropriés des alcanolamines de l'invention, de même que de leurs esters et de leurs produits de condensation avec des aldéhydes sont, par exemple, les 25 sels dérivant d'acides inorganiques, comme les chlorhydrates, bromhydrates, phosphates ou sulfates, les sels dérivant d'acides organiques, comme les oxalates, lactates, tartrates, acétates, salicylates, citrates, benzoates, (3-naphtoates, adipates ou 1,1-méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoates), ou les sels dérivant de 30 résines synthétiques acides, comme les résines de polystyrène sulfonées, telles que celle vendue sous le nom de "Zeo-Karb 225". Une classe préférée des alcanolamines de l'invention comprend les composés de formule : R5C0HHCH2 OCHg.CHOH.CHJÎKR1 35 où R1 représente le radical isopropyle ou t-butyle, représente ko un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, alkényle COPY 71 04799 2081513 ou alkoxy comptant, dans chaque cas, jusqu'à 3 atomes de carbone, et B? représente un radical alkyle comptant jusqu'à 5 atomes de carbone ou le radical phényle ou p-chlorophényle, de même que ET leurs sels d'addition d'acides. De préférence, Ir représente le 5 radical méthyle ou éthyle. Une seconde classe préférée des alcanolamines de l'invention comprend les composés de formule : 10 « ^ y OCH^CHOH.CI^NHR1 CH2nhcor5 où R représente le radical isopropyle ou t-butyle, R-5 représente 15 l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle comptant jusqu'à 3 ato-mes de carbone et R-' a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, de même que leurs sels d'addition d'acides.. Des alcanolamines spécifiques de l'invention sont celles décrites ci-après dans les exemples et parmi ces composés particu-20 lièrement préférés, il convient de citer ceux de la seconde formule ci-dessus dans laquelle a) R-1" représente le radical isopropyle ou t-butyle, R^ re présente le radical méthyle et R^ représente l'atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou le radical méthoxy ou allyle, ou bien 25 b) R1 représente le radical isopropyle ou t-butyle, R-' re présente le radical éthyle et R^ représente l'atome de brome, ou bien c) R représente le radical isopropyle, R? représente le radical éthyle et R^ représente le radical n-propyle ou allyle, 30 ou bien d) R^ représente le radical isopropyle, B? représente le radical méthyle et représente le radical n-propyle, de même que leurs sels d'addition d'acides. L'invention a aussi pour objet un procédé de prépara-35 tion des alcanolamines de l'invention, suivant lequel on fait réagir tua composé de formule : ho 71 04799 5 2081513 R2-NH-Â % o o où R , RJ et A ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, et X représente le radical 0 10 -CH - CH2 ou -CHOH.CHpY où Y représente un radical déplaçable, ou "bien un mélange de tels composés dans les formules desquels X a les deux significations ci-dessus, avec une aminé de formule : ,1 15 NHgEf où R^- a la signification qui lui a été donnée ci-dessus. Comme signification appropriée pour Y, il convient de citer, par exemple, un atome d'halogène, comme l'atome de chlore ou de brome, ou un radical sulfonyloxy, comme un radical alkanesul-20 fonyloxy comptant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un radical arè-nesulfonyloxy comptant jusqu'à 10 atomes de carbone tel que le radical méthanesulfonyloxy, benzènesulfonyloxy ou toluène-p-sulfo-nyloxy. La réaction peut être exécutée à la température ambiante ou bien être accélérée ou amenée à son terme par un apport de 25 chaleur, par exemple par chauffage jusqu'à 'une température de 90 à 110°C; elle peut être réalisée sous une pression égale ou supérieure à celle de l'atmosphère, par exemple par chauffage dans un récipient scellé; elle peut être exécutée dans un diluant ou solvant inerte, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou dans un 1*1 30 excès de 1'aminé de formule NH2R , où R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus,comme diluant ou solvant. Le composé de départ pour le procédé ci-dessus qui est soit un époxyde, soit un composé dans la formule duquel Y représente un atome d'halogène, peut être obtenu par réaction du phénol 35 correspondant avec une épihalogénohydrine telle que 1'épichlorhydrine. Ce composé de départ peut être isolé ou préparé et utilisé in situ sans avoir été isolé. Ce phénol peut être obtenu par acy-lation de l'aminométhylphénol correspondant de formule : 40 71 04799 6 2081513 où et A ont les significations qui leur ont été données ci-dessus.au moyen d'un agent d'acylation dérivant d'un acide de P p formule R -OH, où R a la signification qui lui a été donnée ci-10 dessus- L'aminométhylphénol peut s'obtenir lui-même, soit par réduction de l'hydroxybenzonitrile correspondant, par exemple au moyen d'hydrure de lithium-aluminium, soit par réduction de l'oxi-me de l'hydroxybenzaldéhyde correspondant, par exemple au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, tel 15 qu'un catalyseur au palladium. Il convient de noter que la réduction du nitrile ou de l'oxime et que l'acylation de l'aminomé-thylphénol résultant peuvent être exécutées éventuellement dans le même récipient de réaction, l'agent d'acylation étant présent pendant l'exécution de la réduction. 20 L'invention a, par ailleurs, pour objet un procédé de préparation des alcanolamines de 1'invention,suivant lequel on fait réagir un phénol de formule i 'h2-NH-Â , 4 25 R3 30 où R~, R-1 et A ont les significations qui leur ont été données ai-dessus, avec un composé de formule : XCTÎ^BHR1 cl. où R"1" et X ont les significations qui leur ont été données ci-35 dessus» Cette dernière réaction peut, avec avantage, être exécutée en présence d'un, agent accepteur d'acide, par exemple, l'hy-droxyde ds sodium. En variante, un dérivé de métal alcalin du phénol, par exemple le sel de sodium ou de potassium du phénol, bO convient comme composé de départ. La réaction peut être exécutée bad original copy 1 71 04799 7 2081513 dans un diluant ou solvant, comme le méthanol ou l'éthanol, et peut être accélérée ou amenée à son terme par un apport de chaleur, par exemple par chauffage jusqu'au point d'ébullition du diluant ou solvant. 5 L'invention a aussi pour objet un procédé de prépara tion des alcanolamines de l'invention,suivant lequel on soumet à 1'hydrogénolyse un composé de formule : 10 (( V) 0ch2.ch0h.ch2nr1r6 r 3 *] O "5 où R , R , R-3 et A ont les significations qui leur ont été données 15 ci-dessus, et R^ représente un radical hydrogénolysable, ou bien un sel d'addition d'acide d'un tel composé. £ Comme signification appropriée pour R , on peut citer, par exemple,un radical a-arylalkyle, comme le radical benzyle. L'hydrogénolyse peut être exécutée, par exemple, par hydrogénation 20 catalytique, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur au palladium sur charbon dans un diluant ou solvant inerte, comme l'éthanol ou l'éthanol aqueux. L'opération peut être accélérée ou amenée à son terme par la présence d'un catalyseur acide, tel que l'acide chlorhydrique ou oxalique. 25 Le composé de départ pour le dernier procédé cité peut être obtenu suivant un procédé analogue à l'ion ou l'autre des nro- 1 ^ cédés ci-dessus, étant entendu que 1'aminé de formule NHR R remplace l'aminé de formule lîH^R"1', ou qu'un composé contenant le ra- -| £ C* dical -NR R remplace le composé correspondant contenant le radi-30 cal -NHR1. L'invention a, d'autre part, pour objet un procédé de préparation des alcanolamines de l'invention,suivant lequel on fait réagir une aminé de formule : 35 r2-nh-a 0ch2.ch0h.ch2nh2 40 COP 71 04799 8 2081513 où R2, R3 et A ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, ou un de ses sels d'addition d'acides, soit avec un composé de formule : R1Z 5 où R1Z représente un ester réactif issu d'un alcool de formule R10H, où R1 a la signification qui lui a été donnée ci-dessus soit, pour la préparation des alcanolamines de l'invention dans 1 7 8 la formule desquelles R représente un radical de formule -CHR'R , 7 8 où R' représente un radical alkyle et R représente un radical 7 o 10 alkyle, aralkyle ou hydroxyalkyle, ou bien R' et R sont unis entre eux et forment avec l'atome de carbone adjacent un radical cycloalkyle, avec un composé carbonylé de formule : R7.C0.R8 7 Q „ 15 où R' et R ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, en milieu réducteur. Comme signification appropriée pour Z, on peut citer, par exemple, l'atome de chlore, de brome ou d'iode, le radical p-toluènesulfonyloxy ou un radical de formule -0s020r\ où r"*" a 20 la signification qui lui a été donnée ci-dessus. Un composé particulièrement approprié de formule R^Z est le bromure d'isopropy-le. La réaction avec le composé de formule R^Z peut, avec avantage, être exécutée en présence d'une base, par exemple le carbonate de sodium ou de potassium, dans un diluant ou solvant, par 25 exemple l'éthanol ou l'isopropanol, à une température élevée, par exemple au point d'ébullition du diluant ou du solvant. Un milieu réducteur approprié est celui résultant de la présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le palladium ou le platine, dans un diluant ou solvant iner-30 te, par exemple un ou plusieurs solvants choisis parmi l'eau, l'éthanol et un excès du composé carbonylé de départ, ou bien de la présence d'un borohydrure de métal alcalin, par exemple le bo-rohydrure de sodium, dans un diluant ou solvant inerte, par exemple un ou plusieurs solvants choisis parmi l'eau, l'éthanol, le 35 méthanol et un excès du composé carbonylé de départ. Il convient de noter que lorsque dans la formule du composé de départ, R3 représente un atome d'halogène ou un radical alkényle, nitro, alkyl-thio, alkényloxy, aralkoxy, acyle ou cyano, l'hydrogène et un catalyseur d'hydrogénation ne sont pas préférés pour former le mi-4-0 lieu réducteur afin d'éviter que le radical représenté par R3 71 04799 9 2081513 soit influencé par l'hydrogénation catalytique. L'aminé de départ pour le dernier procédé mentionné peut s'obtenir par réaction de l'ammoniac sur l'époxyde ou halo-génohydrine correspondant. 5 L'invention a, par ailleurs, pour objet un procédé de préparation des alcanolamines de l'invention,suivant lequel on acyle un composé de formule : h2n-a 1q ■ 0ch2. choh. cïï^ihr1 où r\ R3 et A ont les significations qui leur ont été données 15 ci-dessus,au moyen d'un agent d'acylation dérivant d'un acide de formule : R2-0H p où R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, dans 20 des conditions telles que ni le radical hydroxyle ni le radical amino secondaire de la chaîne latérale d'alcanolamine, ne soient acylés. Un agent d'acylation approprié est, par exemple, un chlorure d'acyle ou anhydride qui est issu de l'acide de for - p p 25 mule R OH, ou bien l'acide de formule R -OH lui-même en présence d'un agent de condensation, comme un carbodiimide, par exemple le N,N-dicyclohexylcarbodiimide. L'invention a, d'autre part, pour objet un procédé de préparation des alcanolamines de l'invention, suivant lequel on 30 hydrolyse un composé de formule : R2-NH-A 35 R?/ V où R^ et R^ forment avec l'atome de carbone adjacent le radical carbonylé (=C=0), ou bien R^ représente l'atome d'hydrogène et 10 40 R a la même signification que R ci-dessus. 71 04799 10 2081513 g XO L'hydrolyse d'un composé dans la formule duquel R, R et l'atome de carbone adjacent forment le radical carbonylé (c'est-à-dire l'hydrolyse des oxazolidinones) peut être exécutée au moyen d'une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, dans 5 \m diluant ou solvant, par exemple l'eau, le méthanol, l'éthanol ou un de leurs mélanges. L'oxazolidinone de départ peut s'obte- U % 2. ou R 5 'R-3 et A ont les significations qui leur ont été données 15 ci-dessus, avec un composé de formule ; R1Z où R1 et Z ont les significations qui leur ont été données ci-dessus. L'hydrolyse d'un composé dans la formule duquel R^ re- 10 20 présente l'atome d'hydrogène et R a la même signification que If» R précédemment (c'est-à-dire l'hydrolyse d'une oxazolidine) peut être exécutée au moyen d'un acide, par exemple un acide minéral, oomme l'acide chlorhydrique aqueux, et peut être effectuée à une température élevée, par exemple à une température s'élevant jus-25 qu'à 100°C. LJoxazolidine de départ fait elle-même l'objet de l'invention et peut être obtenue comme décrit ci-après. L'invention a, en outre, pour objet un procédé de préparation des esters des alcanolamines de l'invention, suivant lequel on fait réagir un agent d'acylation avec un sel d'addition 30 d'acide de 1:alcanolamine non estérifiée correspondante. Un agent d'acylation convenable est, par exemple, un halogénure d'acide ou anhydride d'acide dérivant d'un acide car-boxylique aliphatique, par exemple d'un tel acide de 20 atomes de carbone au maximum,ou dérivant d'un acide carboxylique aromatique, 35 par exemple d'un tel acide de 10 atomes de carbone au maximum. Un agent d'acylation approprié est donc, par exemple, l'anhydride acétique, le chlorure d'acétyle ou le chlorure de benzoyle. L'a-cylation peut être exécutée dans un diluant ou solvant qui, au cas où l'anhydride sert d'agent d'acylation, peut avec avantage kO être l'acide dont est issu l'anhydride. 71 04799 ii 2081513 L'invention a, d'autre part, pour objet un procédé de préparation des produits de condensation avec les aldéhydes (oxa-zolidines) de l'invention,suivant lequel on fait réagir l'alca-nolamine correspondante ou un de ses sels d'addition d'acides, il ^ ll 5 avec un aldéhyde de formule R .CHO, ou R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus. Cette réaction peut être exécutée dans un diluant ou solvant, par exemple l'éthanol, éventuellement en présence d'un catalyseur, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide acétique 10 ou l'iode, et peut être accélérée ou amenée à son terme par un apport de chaleur. L'eau formée au cours de la réaction peut éventuellement être éliminée par distillation azéotropique au moyen d'un solvant convenable, comme le benzène, le toluène ou le chloroforme servant d'agent d'entraînement, ou éliminée au 15 moyen d'un agent déshydratant, comme le carbonate de potassium anhydre. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des oxazolidines de l'invention, suivant lequel on fait réagir un époxyde de formule: 20 R2-NH-A /°\ 0CH2.CH CH2 25 R- 3 où R2, R3 et A ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, avec une base de Schiff de formule : R1N=CHRif 30 où R"®" et R1*" ont les significations qui leur ont été données ci-dessus. Cette réaction peut être exécutée en présence d'un acide de Lewis, comme le chlorure stannique, le trifluorure de bore ou le chlorure de zinc et peut être effectuée dans un diluant ou 35 solvant, comme le tétrachlorure de carbone, à une température peu élevée, par exemple de 10 à 20 °C. La base de Schiff de départ peut s'obtenir par réaction d'une aminé de formule : R1NH0 40 2 ?1 04799 12 2081513 où R"*" a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, avec un aldéhyde de formule : R^CHO 5 où R^ a la signification qui lui a été donnée ci-dessus. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des oxazolidines de l'invention,suivant lequel on fait réagir un phénol de formule : R2-NH-A 10 v p O 15 où R , RJ et A ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, avec une oxazolidine de formule : YCH„.CH - CE0 1 ' 1 0 N-R1 20 CHR s 1 II ou R , R et Y ont les significations qui leur ont été données ci-dessus. Cette réaction peut être exécutée dans un diluant ou solvant, par exemple le méthanol, à une température élevée, par 25 exemple au point d'ébullition du'diluant ou solvant, et peut être effectuée en présence d'une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, comme l'hydroxyde de sodium. L'oxazolidine de départ peut être obtenue par réaction d'un composé de formule : 30 A YCH2.CH - CH2 où Y a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, par exemple de 1'épichlorhydrine, avec une base de Schiff de formule : 35 R1N=CHRif où R"®" et R1*" ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, en présence d'un acide de Lewis. Les alcanolamines de l'invention,de même que leurs esters et produits de condensation avec des aldéhydes se présentant 40 à l'état «tes bases libres peuvent être convertis en sels d'addition 71 04799 13 2081513 d'acides par réaction avec un acide de la manière classique. Comme on l'a indiqué ci-dessus, les alcanolamines de 1'invention,de même que leurs esters, leurs produits de condensation avec des aldéhydes et les sels d'addition d'acides sont intéres-5 sants pour le traitement ou la prophylaxie des affections cardiaques. En outre, certains de ces composés ont un effet de blocage p-adrénergique sélectif. Les composés manifestant cet effet sélectif ont une plus grande spécificité dans le blocage des p-récepteurs cardiaques que des p-récepteurs des vaisseaux san-10 guins périphériques et des muscles bronchiques. Par conséquent, il est possible pour un tel composé de déterminer une dose à laquelle il bloque les effets inotropes et chronotropes cardiaques d'une catécholamine /par exemple l'isoprénaline, c'est-à-dire le l-(3,4-dihydroxyphényl)-2-isopropylaninoéthanol_7 mais ne bloque 15 pas la relaxation des muscles lisses de la trachée induite par l'isoprénaline ou l'effet vasodilatateur périphérique de l'isoprénaline. En raison de cet effet sélectif, l'un de ces composés peut être administré avec avantage en association avec un bronchodilatateur sympathomimétique, comme l'isoprénaline, l'orcipréna-20 line, l'adrénaline ou 1'éphédrine,pour le traitement de l'asthme et d'autres affections obstructives des voies respiratoires,du fait que le composé sélectif inhibe sensiblement les effets stimulants indésirés du bronchodilatateur sur le coeur,mais n'entra ve pas l'effet thérapeutique recherché du bronchodilatateur. 25 De nombreux composés ayant un effet de blocage p-adré- nergique sont déjà connus et bon 'nombre d'entre eux sont des 1-aryloxy-3-amino-2-propanols et on sait aussi que certains de ces composés et spécialement ceux dont le radical 1-aryloxy porte un radical acylamino, ont un effet de blocage p-adrénergique sé-30 lectif. Une particularité intéressante bien que non essentielle d'ion agent de blocage p-adrénergique à utiliser cliniquement est qu'il n'ait aucun effet sympathomimétique intrinsèque sensible. Le composé ayant donné lieu aux essais cliniques les plus nombreux, à savoir le propanolol /ou l-isopropylamino-3-(napht-l-yloxy)-35 2-propanol faisant l'objet du brevet anglais n° 99^.918/ est totalement exempt d'effet sympathomimétique intrinsèque . Néanmoins, on ne connaissait jusqu'à présent aucun composé ayant un effet de blocage p-adrénergique sélectif, comme défini ci-dessus, qui soit exempt d'effet sympathomimétique intrinsèque. En kO particulier, l'agent de blocage p-adrénergique sélectif ayant 71 04799 2081513 donné lieu aux expériences cliniques les plus nombreuses, à savoir le practolol /"ou l-(l+-acétamidophénoxy)-3-isopropylamino-2-propa-nol faisant l'objet du brevet anglais n° 1.078.852_7 a un effet sympathomimétique intrinsèque sensible. 5 On a découvert à présent que certains des composés de l'invention et spécialement le l-(2-bromo-4—propionamidométhyl-phénoxy )-3-isopropylami'no-2-propanol et le l-(2-bromo-1+-propio-namidométhylphénoxy)-3-t-butylamino-2-propanol ont un effet de blocage p-adrénergique sélectif qui peut être déterminé par l'in-10 hibition de la tachycardie induite par l'isoprénaline chez le chat, et' par l'absence d'antagonisme à l'égard de la vasodilatation induits par l'isoprénaline chez le chat ou à l'égard du soulagement provoqué par l'isoprénaline chez le cobaye subissant un bronchospasmè induit par l'histamine. Ces composés sont, tou-15 tefois, exempts d'effet sympathomimétique intrinsèque, comme le démontre leur incapacité à accroître le rythme cardiaque chez le rat dont les eatécholamines naturelles ont été épuisées par une administration préalable de syrosingopine. L'invention a donc aussi pour objet des compositions 20 pharmaceutiques comprenant comme constituant actif une ou plusieurs des alcanolamines de l'invention ou un ou plusieurs de leurs ester?» et produits de condensation avec des aldéhydes ou sels d'addition d'acides en association avec un diluant ou véhicule pharnacsutiquement acceptable. 25 Comme compositions appropriées, on peut citer,par exem ple, les comprimés, les capsules, les solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses, les émulsions, les solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses à injecter, les poudres dispersables et les compositions à administrer par pulvérisation ou en aérosol. 30 Le? compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent comprendre, outre 1'alc ^ no1ami ne de l'invention, un ou plusieurs :.iédicar.ents choisis paroi les sédatifs, comme la phénobarbitone, le méprobamate, la chlorproraazine et les benzodiazepines sédatives, telles que le chlordiazépoxyde et le diazépam ; les vasodila-35 tatsurs, conne le trinitate de glycéryle, le tétranitrate de pen-taérythrifcyle et Je dinitrate d'isosorbide; les diurétiques, cornus le chlorc^hiazide^ les hypotenseurs, comme la réserpine, la béthanidine -?t la guanéthidine; les agents dépresseurs du myocarde, comme la quinidine; les agents convenant pour le traitement 40 de la maladif de Parkinson, comme le benzhéxol; les cardiotoniques, 1 bad original / COPY 71 04799 15 2081513 comme les préparations de digitaline, et les bronchodilatateurs sympathomimétiques, comme l'isoprénaline, l'orciprénaline, l'adrénaline et l'éphédrine. On peut envisager que les alcanolamines de l'in -5 vention soient administrées à l'homme en une dose totale par voie orale de 20 à 600 mg par jour en prises espacées de 6 à 8 heures ou en une dose intraveineuse de 1 à 20 mg. Des formes dosées préférées pour l'administration par voie orale sont des comprimés ou capsules contenant 10 à 100 mg et de préférence 10 ou 40 mg de 10 constituant actif. Les formes dosées préférées pour l'administration par voie intraveineuse sont les solutions aqueuses stériles de 1'alcanolamine ou d'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques contenant 0,05 a 1% et en particulier 0,1% poids/volume de constituant actif. 15 L'invention est illustrée, sans être limitée, par les exemples suivants. ' EXEMPLE.-1.- On conserve pendant 18 heures à la température ambiante un mélange de 2 g de l-(2-bromo-if-propionamidométhylphér.oxy)-2,3-20 époxypropane et de 20 ml d'isopropylamine. On évapore le mélange à siccité sous pression réduite et on agite le résidu avec 25 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2N et 25 ml d'éther. On sépare la phase aqueuse et on l'alcalinise au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 18N, après quoi on extrait le mélange deux 25 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise. On combine les extraits éthérés et on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre , puis on les évapore à siccité sous pression réduite et on cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le 1-(2-bromo-!+-propionamidométhylphénoxy)-3-isopropylamino-30 2-propanol fondant à 116°C. Le 1-(2-bromo-4-prop i onamidométhylphénoxy)-2,3-ép0x3'-propane de départ peut s'obtenir de la manière suivante : On ajoute "une solution de 5 g de 3-hromo-4—hydroxyben-zonitrile à une solution agitée de 1,17 g d'hydrure de lithium-35 aluminium et de 3532 g de chlorure d'aluminium dans 4-0 ml d'éther qu'on maintient à la température ambiante. On agite le mélange pendant 1 heure, puis on y ajoute successivement, goutte à goutte, 10 ml d'eau et 50 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 30$. On filtre le mélange et on ajuste à 7 le pH du fil-40 trat au moyen d'acide chlorhydrique aqueux UN. On ajoute 60 ml COPY 71 04799 16 2081513 d'anhydride propionique et on chauffe le mélange à 90 °C pendant 4 heures, puis on le refroidit et on ajuste son pH à 7 au moyen de bicarbonate de sodium. On extrait le mélange deux fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise, puis on sèche les ex-5 traits combinés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les évapore à siccité sous pression réduite. On chauffe le résidu avec 50 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pendant.30 minutes. On refroidit le mélange, on l'acidifie avec une solution aqueuse 11N d'acide chlorhydrique et on l'extrait avec 50 ml 10 d'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium anhydre,puis on l'évaporé à siccité sous pression réduite. On ajoute 2,34-ml d'épichlorhydrine à une solution de 2,5 g de l'huile résiduelle et de 1,2 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau, puis on agite le mélange à la tempé-15 rature ambiante pendant 18 heures. On extrait le mélange deux fois avec 50 ml de chloroforme à chaque reprise, puis on sèche les extraits chloroformiques combinés sur du sulfate de magnésium anhydre, après quoi on les évapore à siccité sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu de l-(2-bromo-îf-propionamidométhylphé-20 noxy)-2,3-époxypropane qu'on utilise sans le purifier. EXEMPLE 2.- 0n chauffe au reflux pendant 3 heures, un mélange de 4- g de 2,3-époxy-l-(2-méthoxy-4—propionamidométhylphénoxy)propane, de 25 ml d'isopropylamine et de 25 ml de méthanol. On évapore le 25 mélange à siccité sous pression -réduite et on cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le 3-isopropylamino-l-(2-méthoxy-4-propionamidométhylphénoxy)-2-propanol, P.F. 108°C. On répète l'opération décrite ci-dessus,mais au moyen de 25 ml de t-butylamine au lieu de 25 ml d'isopropylamine. On 30 obtient ainsi le l-(2-méthoxy-if-propionamidométhylphénoxy)-3-t-butylamino-2-propanol, P.F. 112°C. Le 2,3-époxy-l-(2-méthoxy-4-propionamidométhylphénoxy)-propane de départ peut s'obtenir de la manière suivante : On conserve pendant 18 heures à la température ambiante 35 un mélange de 15,2 g de 4-hydroxy-3-méthoxybenzaldéhyde, de 7,7 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, de 100 ml d'éthanol, de 8 g d'hydroxyde de sodium et de 20 ml d'eau. On refroidit le mélange, puis on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique aqueux UN, après quoi on le filtre et on évapore le filtrat à siccité sous pres-40 sion réduite. On dissout le résidu dans 25 ml d'eau, puis on 71 04799 17 2081513 ajuste le pH de la solution à 6,2 à l'aide de bicarbonate de sodium, après quoi on extrait le mélange deux fois avec 5° ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on les évapore à sicci-5 té sous pression réduite et on recristallise le résidu dans le benzène. On obtient ainsi l'oxime du 4-hydroxy-3-méthoxyben-zaldéhyde, P.P. ll4-ll8°C. On agite un mélange de 12 g de l'oxime ci-dessus, de 60 ml d'éthanol, de 40 ml d'anhydride propionique et de 1,2 g 10 d'un catalyseur à 5f° de palladium sur charbon en présence d'hydrogène à la température ambiante sous la pression atmosphérique jusqu'à fin de l'absorption d'hydrogène. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On cristallise le résidu dans un mélange de volumes égaux d'acétate 15 d'éthyle et d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-80°C) pour obtenir le 2-méthoxy-4-propionamidométhylphénol, P.F. 106-108°C. On agite pendant 18 heures à la température ambiante une solution de 7,2 g de 2-méthoxy-4-propionamidométhylphénol, 20 de 4,8 g d'hydroxyde de sodium, de 100 ml d'eau et de 9,36 ml d'épichlorhydrine. On filtre le mélange et on lave le résidu solide à l'eau. On obtient ainsi le 2,3-époxy-l-(2-méthoxy-4—pro-pionamidométhylphénoxy)propane, P.F. 108-110°C. exemplb 3.- 25 On conserve pendant 18 heures à la température ambiante un mélange de 2,1 g de 2,3-époxy-l-(4-propionamidométhylphénoxy)-propane et de 20 ml d'isopropylamine. On évapore le mélange à siccité sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le 3-isopropylamino-l-(4— 30 propionamidométhylphénoxy)-2-propanol, P.F. 108°C. Le 2,3-époxy-l-(4—propionamidométhylphénoxy)propane de départ peut s'obtenir de la façon suivante : On agite un mélange de 5,48 g de l'oxime du 4—hydroxyben-zaldéhyde, de 100 ml d;éthanol, de 20 ml d'anhydride propionique 35 et de 0,5 g d'un catalyseur à de palladium sur charbon en présence d'hydrogène à la température ambiante sous la pression atmosphérique jusqu'à fin de l'absorption d'hydrogène. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On cristallise le résidu dans un mélange de 2 volumes d'acé-40 tate d'éthyle et de 1 volume d'éther de pétrole (intervalle d'é- 71 04799 18 2081513 bullition 60-80°C) pour obtenir le 4-propionamidométhylphénol, P.F. 96-98°C. On agite pendant 18 heures à la température ambiante une solution de 4,0 g de 4-propionamidométhylphénol, de 2,4 g 5 d'hydroxyde de sodium, de 50 ml d'eau et de 7,8 ml d'épichlorhy-drine. On filtre le mélange et on lave le résidu solide à l'eau. On obtient ainsi le 2,3-époxy-l-(4-propionamidométhylphénoxy)-propane, P.F» 70-76°C. EXEMPLE 4.- 10 On conserve pendant 18 heures à la température ambiante une solution de 2,1 g de 2,3-époxy-l-(4-propionamidométhylphénoxy)-propane, de 20 ml de t-butylamine et de 20 ml de méthanol.- On évapore le mélange à siccité sous pression réduite et on agite le résidu avec 20 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique 2N et 15 avec 20 ml d'éther. On sépare la phase aqueuse acide, on l'alca-linise à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium UN et on l'extrait deux fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle à chaque repriseo On sèche les extraits combinés sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on les évapore à siccité sous pression réduite. 20 On cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le 1-(4-propionamidométhylphénoxy)-3-t-butylamino-2-propanol, P.F. 98-100°C. EXEMPLE 5»- On conserve pendant 18 heures à la température ambiante 25 un mélange de 4- g de 1- (3-acétamidométhyiphénoxy )-2,3-époxypro-pane et de 25 ml d'isopropylamine. On évapore le mélange à sic-cité sous pression réduite et on agite le résidu avec 25 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2N et 25 ml d'éther. On sépare la phase aqueuse acide, on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'hy-30 droxyde de sodium UN et on l'extrait deux fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on les évapore à siccité sous pression réduite. On cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le l-(3-acétaraidométhylphénoxy)-3-iso-35 propylamino-2-propanol, P.F. 138°C. Le l-(3-acétamidométhylphénoxy)-2,3-époxypropane de départ peut s'obtenir de la manière suivante : On agite un mélange de 18 g de l'oxime de 3-hydroxyben-zaldéhyde, de 100 ml d'éthanol et de 5 g d'un catalyseur à 5^ de 40 palladium sur charbon en présence d'hydrogène sous une pression de 71 04799 19 2081513 100 atmosphères à la température ambiante jusqu'à fin de l'absorption d'hydrogène. On filtre le mélange, piois on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On cristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir le 3-aminométhylphénol, P.F. 170°C. 5 On agite à la température ambiante pendant 5 minutes un mélange de 3 g de 3-aminométhylphénol et de 12 ml d'anhydride acétique. On refroidit le mélange et on le filtre, puis on cristallise le résidu solide dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le 3-acétamidométhylphénol, P.F. 98°C. 10 On agite pendant 5 heures à la température ambiante un mélange de 3,7 g de 3-acétamidométhylphénol, de 1,1 g d'hydroxyde de sodium, de 25 ml d'eau et de 5»25 ml d'épichlorhydrine. On extrait le mélange deux fois avec 50 ml de chloroforme à chaque reprise, puis on sèche les extraits combinés sur du sulfate de 15 magnésium anhydre et on les évapore à siccité sous pression réduite. Le solide résiduel est le l-(3-acétamidométhylphénoxy)-2,3-époxypropane qu'on utilise sans autre purification. EXEMPLE 6.- 0n répète les opérations de l'exemple 2,mais au moyen 20 du 2,3-époxy-l-acylaninométhylphénoxypropane approprié et de l'a-mine convenable comme composés de départ. On obtient ainsi les composés figurant dans les tableaux ci-dessous : R^C0.NHCH2 ) OCH^CHOH.CI^NHR1 30 35 4-0 R1 R3 R^ P.F. (°C) isopropyle méthoxy méthyle 112-114 t-butyle méthoxy méthyle 102-104- t-butyle méthoxy n-propyle 90 - 92 isopropyle méthoxy isopropyle 106 t-butyle méthoxy n-hexyle 94- - 96 isopropyle éthoxy éthyle 116 t-butyle éthoxy éthyle acétate, 114-116 isopropyle chloro méthyle hémihydrate, 84-85 t-butyle chloro méthyle acétate, 124- isopropyle chloro éthyle 106 t-butyle chloro n-hexyle acétate, 108 71 04799 20 2081513 R1 R3 R^ P.F. (° C) 2-(3> 4-diméthoxy-phényl)éthyle chloro méthyle 130-132 isopropyle bromo méthyle hydrate, 86-88 5 t-butyle bromo méthyle acétate, 120-122* t-butyle bromo éthyle ac étate, 110-112 isopropyle bromo isopropyle 138-140 isopropyle n-propyle méthyle 135 isopropyle n-propyle éthyle 128 10 isopropyle allyle méthyle 114- t-butyle allyle méthyle huile isopropyle allyle éthyle 104- isopropyle hydrogène n-propyle 116-117 15 2-hydroxy-l,l-diméthyléthyle' hydrogène éthyle 120 R- Uf V- 0CH2# CHOH. CH^NHR1 20 CH^NH .COR-' R1 R3 R^ P.F. (°C) isopropyle H éthyle 88** t-butyle H méthyle acétate, 102-104- isopropyle H isopropyle 112 isopropyle H n-hexyle 78-80 isopropyle H p-chloro-phényle 84-86 isopropyle méthyle méthyle huile 25 30 On cristallise toutes les bases libres et tous les hydrates dans l'acétate d'éthyle (sauf celui indiqué par ** qu'on cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60 à 80°C) et on cristal-35 lise tous les acétates dans l'acétone (sauf celui marqué* qu'on cristallise dans l'acétate d'éthyle). Les divers 2,3-époxy-l-acylaminométhylphénoxypropanesde départ peuvent être obtenus par réaction de l'acylaminométhylphé-nol correspondant avec l'épichlorhydrine par un procédé analogue 40 à celui décrit dans le dernier paragraphe de l'un ou l'autre des 71 04799 21 2081513 exemples 2, 3 et 5« Les divers phénols servant d'intermédiaires peuvent être obtenus soit par acylation de l'aminométhylphénol correspondant, soit jpar acylation réductrice de l'oximinométhylphénol cor-5 respondant suivant des procédés analogues à ceux décrits dans les exemples 1, 2, 3 et 5. Les phénols qui ont été caractérisés sont cités dans le tableau suivant : 10 Ir CO.ÏIHCH2 15 20 25 * Les composés dans la formule desquels R3 représente le radical allyle peuvent s'obtenir suivant une transposition de Claisen,par chauffage pendant *+0 minutes à 220°C, des éthers allyliques des ^-acylaminométhylphénols correspondants. Ces 30 éthers s'obtiennent eux-mêmes par chauffage des if-acylaminométhyl-phénols correspondants avec le bromure d'allyle en solution acé-tonique en présence de carbonate de potassium. L'éther allylique du 1+-acétamidométhylphénol fond à 80-8lfoC et l'éther allylique du ^-propionamidométhylphénol fond à 80-82°C. o 35 ** Les composés dans la formule desquels RJ représente le radical n-propyle peuvent être obtenus par hydrogénation en solution éthanolique des composés analogues dans la formule desquels R3 représente le radical allylique, au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur à 5> ^ L'oxime du 3-éthoxy-if-hydroxybenzaldéhyde fond à 92- . R3 R^ P.F. (°C) méthoxy isopropyle 118-120 éthoxy éthyle 12^-126 chloro méthyle 150 chloro éthyle 106 chloro n-hexyle 88 bromo méthyle 17*4-176 allyle méthyle 78-82* allyle éthyle 86-88* n-propyle méthyle 112-11*+** n-propyle éthyle 117-118** 71 04799 22 2081513 9*f°C. L'oxime du 3-chloro-lf-hydroxybenzaldéhyde fond à llK)°C. Le 2-chloro-^—aminométhylphénol (chlorhydrate fondant à 2*t6-2*+8cC) peut s'obtenir par chloration au moyen de chlore gazeux du chlorhydrate de ^-aminométhylphénol en solution dans l'acide acétique à 5 10°C en une durée de 10 minutes. Le chlorhydrate de l'oxime du 2-hydroxybenzaldéhyde fond à lM3-l52°C. exemple 7.- On conserve pendant 18 heures à la température ambiante un mélange de 3,^ g de l-p-(2-acétamidoéthyl)phénoxy-2,3-époxy-10 propane, de 25 ml de t-butylamine et de 25 ml d'eau. On évapore le mélange à siccité sous pression réduite, puis on agite le résidu avec 25 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2N et 25 ml d'éther. On sépare la phase aqueuse acide et on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 18N, puis on extrait le mé-15 lange deux fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on les évapore à siccité sous pression réduite, après quoi on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On ajoute en excès un mélange'1:5 volume/volume d'acide acétique et d'éther, 20 puis on filtre l'ensemble. On cristallise le produit solide dans l'acétate d'éthyle pour obtenir l'acétate du l-p-(2-acétamidoéthyl)-phénoxy-3-t-butylamino-2-propanol fondant à 126°C. Le l-p-(2-acétamidoéthyl)phénoxy-2,3-époxypropane de départ peut s'obtenir de la manière suivante: 25 On agite pendant 15 minutes à la température ambiante un mélange de 8,65 g de chlorhydrate de tyramine (chlorhydrate de p - 2-aminoéthylphénol), de 2,0 g d'hydroxyde de sodium et de 50 ml d'eau, puis on y ajoute 20,b g d'anhydride acétique. On chauffe le mélange à 90°G pendant heures, après quoi on l'évaporé à sic-30 cité sous pression réduite et on dissout le résidu obtenu dans 50 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2îI. On acidifie la solution au moyen d'acide chlorhydrique aqueux UN et on filtre le mélange. On cristallise le résidu solide dans l'eau pour obtenir le p-(2-acétamidoéthyl)phénol, P.F. 128°C. 35 On agite pendant 18 heures à la température ambiante une solution de 8, 25 g du phénol ci-dessus, de 6 g d'hydroxyde de sodium, de 100 ml d'eau et de 11,7 ml d'épichlorhydrine. On extrait le mélange deux fois avec 50 ml de chloroforme à chaque reprise, puis on sèche les extraits combinés sur du sulfate de M) magnésium anhydre, après quoi on évapore ces extraits jusqu'à COPY 71 04799 23 2081513 siccité sous pression réduite. Le résidu consiste en l-p-(2-acé-tamidoéthyl)phénoxy-2,3-époxypropane qu'on utilise sans autre purification. On répète les opérations ci-dessus,mais à partir d'iso-5 propylamine et de l-p-(2-propionamidoéthyl)phénoxy-2,3-époxypropane pour obtenir le l-p-(2-propionamidoéthyl)phénoxy-3-isopro-pylamino-2-propanol, P.F. 112°C (après cristallisation dans l'acétate d'éthyle). EXEMPLE 8.- 10 On chauffe au reflux pendant 18 heures un mélange de 3,*f g de 3-chloro-l-(if-propionamidométhylphénoxy)-2-propanol, de 25 ml d'isopropylamine et de 25 ml de n-propanol. On évapore le mélange à siccité sous pression réduite, puis on dissout le résidu dans 25 ml d'acide chlorhydrique 2N, après quoi on extrait 15 la solution deux fois avec 25 ml d'éther à chaque reprise. On alcalinise la phase aqueuse acide au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium 18N, puis on extrait le mélange deux fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle a chaque reprise. On sèche les extraits combinés dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium an-20 hydre, puis on les évapore à siccité sous pression réduite et on cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le 3-isopropylamino-l-(i*-propionamidométhylphénoxy)-2-propanol, P.F. 106-108°C. Le 3-chloro-l-(if-propionamidométhylphénoxy ) -2-propanol 25 de départ peut s'obtenir de la manière suivante j On chauffe à 90°C pendant 6 heures un mélange de H, 5 g de if-propionamidométhylphénol, de 30 ml d'épichlorhydrine et de 0,1 ml de pipéridine, puis on l'évaporé à siccité sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu de 3-chloro-l-(it-propiona-30 midométhylphénoxy)-2-propanol qu'on utilise sans autre purification. On répète les opérations du premier paragraphe ci-des-susjinais au moyen de 3-chloro-l-(lf-acétamidométhylphénoxy)-2-propanol et d'isopropylamine ou de t-butylamine comme composés de 35 départ. On obtient ainsi le l-(if-acétamidométhylphénoxy)-3-iso-propylamino-2-propanol, P.F. f?0-92°C (après cristallisation dans l'acétate d'éthyle) et le l-^-acétamidométhylphénoxy)-3-t-bu-tylamino-2-propanol (dont l'acétate fond à 1^6°C après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol). HO Le 3-chloro-l-(lf-acétamidométhylphénoxy )-2-propanol de. 71 04799 2k 2081513 départ peut s'obtenir de la façon décrite ci-dessus?mais au moyen de H-acétamidométhylphénol au lieu de 4-propionamidométhylphénol. Le 4-acétamidométhylphénol, P.F. 132-13J+°C après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, peut s'obtenir comme décrit dans la se-5 conde partie de l'exemple 3, mais au moyen d'anhydride acétique au lieu d'anhydride propionique. EXEMPLE 9.- On agite un mélange de H-,3 g de 3-(N-benzy1-N-isopropyl-amino)-l-(4-propionamidométhylphénoxy)-2-propanol, de 5° mld'étha-10 nol, de 5 ml d'acide chlorhydrique aqueux 11N et de 0, 5 g d'un catalyseur à 5/° de palladium sur charbon en présence d'hydrogène à la température ambiante sous la pression atmosphérique jusqu'à fin de l'absorption d'hydrogène. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à siecité sous pression réduite. On cristallise le ré-15 sidu dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le 3-isopropylamino -1-(4-propionamidométhylphénoxy)-2-propanol, P.F. 106-108°C. Le 3~(N-benzy1-N-isopropylamino) -1- ( 4—propionamidomé-thylphénoxy)-2-propanol de départ peut s'obtenir de la manière suivante : 20 On chauffe au reflux pendant 18 heures un mélange de ^»3 g de 3-chloro-l -(4-propionamidométhylphénoxy)-2-propanol, de 3> 8 g de N-benzy1-N-isopropylamine et de 50 ml de n-propanol, puis on l'évaporé à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans 25 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2N, puis on ex-25 trait la solution deux fois avec 25 ml d'éther à chaque reprise. On alcalinise la couche aqueuse acide au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 18N, puis on extrait le mélange deux fois avec 50 parties d'acétate d'éthyle à chaque reprise. On combine les extraits dans l'acétate d'éthyle, on les sèche 30 sur du sulfate de magnésium anhydre et on les évapore à siccité sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu de 3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-l-(4-propionamidométhylphénoxy)-2-propanol qu'on utilise sans autre purification. EXEMPLE 10. 35 On ajoute une solution de 0,8 g d'hydroxyde de sodium dans un mélange de H- ml d'eau et de 20 ml d'éthanol à une solution agitée de 1,79 g de 4-propionamidométhylphénol, dè 25 ml d'éthanol et de 1,3^ g du chlorhydrate de l-chloro-3-isopropyl-amino-2-propanol, puis on chauffe le mélange au reflux pendant HO 3 heures, après quoi on le filtre et on évapore le filtrat à sic- 71 04799 25 2081513 cité sous pression réduite. On agite le résidu avec 25 ml d'eau et 25 ml d'acétate d'éthyle, puis on sépare la solution dans l'acétate d'éthyle, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé à siccité sous pression réduite. On cristallise 5 le résidu dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le 3-isopropylami-no-l-CH-propionamidométhylphénoxy)-2-propanol, P.F. 106-108°C. 71 04799 26 2081513 REVENDICATIONS 1.- Alcanolamines de formule: r2-nh-a \ 0ch2. choh. ch^hr1 où R1 représente un radical alkyle, hydroxyalkyle, aralkyle ou cy- p O 10 cloalkyle, R représente un radical acyle,. RJ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, nitro, hydroxyle, alkylthio, alkoxy, alkényloxy, aralkoxy, acyle, amino, acylamino ou cyano» et A représente un radical alkylène, de même que leurs esters., leurs produits de condensation avec des aldéhy-15 des et les sels d'addition d'acides correspondants. 2.- Alcanolamines suivant la revendication 1 dans la formule desquelles R"*" représente un radical alkyle, hydroxyalkyle, ou cycloalkyle comptant, dans chaque cas, jusqu'à 6 atomes de carbone, un radical alkyle comptant jusqu'à 6 atomes de carbone qui 20 porte comme substituant un radical phényle portant lui-même éventuellement un ou deux radicaux alkyle inférieurs, alkoxy infé- p rieurs ou atomes d'halogène, R représente un radical alkanoyle - ou alkénoyle comptant, dans chaque cas, jusqu'à 7 atomes de carbone ou un radical aroyle, aralkanoyle ou aralkénoyle comptant, 25 dans chaque cas, jusqu'à 10 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un radical alkyle, alkényle ou acyle comptant, dans chaque.cas, jusqu'à 6 atomes de carbone ou un radical alkylthio, alkoxy ou alkényloxy comptant, dans chaque cas, jusqu'à 5 atomes de carbone, ou un radical aralkoxy 30 comptant jusqu'à 10 atomes de carbone, ou un radical nitro, hydro- p p xyle, amino ou cyano, ou un radical de formule R -NH-, où R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, et A représente un radical alkylène en chaîne droite ou ramifiée comptant jusqu'à H atomes de carbone, de même que leurs esters dérivant d'un acide 35 carboxylique aliphatique comptant jusqu'à 20 atomes de carbone ou d'un acide carboxylique aromatique comptant jusqu'à 10 atomes de ".. carbone, leurs produits de condensation avec un aldéhyde de formule R^.CHO, où R+ représente l'atome d'hydrogène, ou bien un radical alkyle comptant jusqu'à 4- atomes de carbone, ou un radical aryle 40 comptant jusqu'à 10 atomes de carbone, et les sels d'addition COPY 71 04799 27 2081513 d'acides correspondants. 3.- Alcanolamines suivant la revendication 1 dans la formule desquelles R^" représente le radical isopropyle, s-butyle, t-butyle, 2-hydroxy-l,1-diméthyléthyle, 2-hydroxy-l-méthyléthyle, 5 l-méthyl-3-phénylpropyle, 2-(3,H-diméthoxyphényl)éthyle, cyclo-propyle, cyclobutyle ou cyclopentyle, R représente le radical formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, hexanoyle, heptanoyle, acryloyle, crotonoyle, benzoyle, p-toluoyle, p-chloro-benzoyle, phénylacétyle ou cinnamoyle et R3 représente l'atome 10 d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ou le radical méthyle, n-propyle, s-butyle, allyle, nitro, hydroxyle, mé-thylthio, méthoxy, éthoxy, isopropoxy, allyloxy, benzyloxy, acétyle, propionyle, amino, acétamido, propionamido ou cyano, A représente le radical méthylène ou éthylène, de même que leurs es-15 ters dérivant de l'acide acétique, palmitique, stéarique, oléique ou benzoïque, leurs produits de condensation avec un aldéhyde de formule R .CHO, où R représente l'atome d'hydrogène ou le radical isopropyle ou phényle, et les sels d'addition d'acides cores-pondants. 20 H-.- Alcanolamines de formule : ' r^co.nhch2- -TV och^choh.ch^hr1 25 où R représente le radical isopropyle ou t-butyle, R-5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkoxy comptant, dans chaque cas, jusqu'à 3 atomes de carbone et R^ représente un radical alkyle comptant jusqu'à 5 atomes de 30 carbone ou le radical phényle ou p-chlorophényle, de même que leurs sels d'addition d'acides. 5.- Alcanolamines de formule : 35 a —och^choh.ch^hr1 'ch2nhcor5 où R"®" représente le radical isopropyle ou t-butyle, R3 représente M3 l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle comptant jusqu'à 3 atomes COPY 71 04799 28 2081513 de carbone, et ïr représente un radical alkyle comptant jusqu'à 5 atomes de carbone ou le radical phényle ou p-chlorophényle, de même que leurs sels d'addition d'acides. 6.- Alcanolamines de formule : 5 R^CO. NHCH2 ^ — 0 CH2. CHOH. CH^HR1 R3 10 OÙ 1 (a) R représente le radical isopropyle ou t-butyle, R3 re présente le radical méthyle et R3 représente l'atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou le radical méthoxy ou allyle, ou 15 (b) R"®" représente le radical isopropyle ou t-butyle, R^ re présente le radical éthyle et R3 représente l'atome de brome, ou (c) R"®" représente le radical isopropyle, R^ représente le radical éthyle et R3 représente le radical n-propyle ou allyle, ou 20 (d) R"®" représente le radical isopropyle, R^ représente le radical méthyle et R3 représente le radical n-propyle, de même que leurs sels d'addition d'acides. 7.- Sels d'addition d'acides des alcanolamines ou de leurs esters ou produits de condensation avec des aldéhydes sui- 25 vant l'une quelconque des revendications 1 à 6 qui sont des chlorhydrates, bromhydrates, phosphates, sulfates, oxalates, lactates, tartrates, acétates, salicylates, citrates, benzoates, p-naphtoa-tes, adipates ou l,l-méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoates), ou bien les sels dérivant de résines de polystyrène sulfonées. 30 8.- Procédé de préparation des alcanolamines, de leurs esters et de leurs produits de condensation avec des aldéhydes suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans les formules 1 2 1 h> desquelles R , R , RJ, R et A cx-dessous ont les diverses significations qui leur ont été données dans l'une quelconque des re-35 vendications 1 à 7, caractérisé en ce que : (a) on fait réagir un composé de formule : HO 71 04799 29 2081513 r2-nh-a 0ch2x r- où X représente le radical 10 ch, ou -choh.ch2y 15 20 où Y représente un radical déplaçable, ou bien un mélange de tels composés où X a les deux significations ci-dessus, avec une aminé de formule : NH^R1 ou bien (b) on fait réagir un phénol de formule : r2-nh-a oh r~ 25 avec un composé de formule : xch2.nhr1 où X a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, ou bien 30 (c) on soumet à 1'hydrogénolyse un composé de formule : r2-nh-a 35 0ch2.ch0h. ch2ÏÏR1r6 r- où R^ représente un radical hydrogénolysable, ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé, ou bien M) (d) on fait réagir une aminé de formule : 71 04799 30 2081513 R2-1TH-A OCH„.CHOH. CH^I^ ou un de ses sels d'addition d'acides, soit avec un composé de formule : 10 R1Z où R"*"Z représente un ester réactif dérivant d'un alcool de formule R^OH, soit pour la préparation des alcanolamines dans la fornu- 1 7 8 le desquelles R représente un radical de formule -CHR'R 7 8 où R représente un radical alkyle et R représente un radi- 7 8 3-5 cal alkyle, aralkyle ou hydroxyalkyle, ou bien où R' et R sont unis entre eux et forment avec l'atome de carbone adjacent un radical cycloalkyles avec un composé carbonylé de formule : 20 R7.C0.R8 en milieu réducteur, ou bien (e) on soumet à 1'acylation un composé de formule 25 0CH2,CH0H.CH2.NHRJ 30 au moyen d'un agent d'acylation dérivant d'un acide de formule R2-0H dans des conditions telles que ni le radical hydroxyle, ni le 35 radical amino secondaire de la chaîne latérale d'alcanolamine ne soient acylés3 ou bien (f) on hydrolyse un composé de formule : Ho COPY 71 04799 31 2081513 r2rh-a où et R"^0 forment avec l'atome de carbone adjacent le radical Q 10 10 carbonylé, ou bien R7 représente l'atome d'hydrogène et R a la même signification que r\ ou bien (g) pour la préparation des esters, on fait réagir un sel d'addition d'acide de 1'alcanolamine non estérifiée correspondante avec un agent d'acylation, ou bien 15 (h) pour la préparation de produits de condensation avec des aldéhydes (oxazolidines) on fait réagir 1'alcanolamine correspondante ou un de ses sels d'addition d'acides,avec un aldéhyde de formule : R^.CHO 20 ou bien (i) jpour la préparation des oxazolidines, on fait réagir un époxyde de formule ; r2-1ih-a 2 5 ,0 0CH2.CR_ CH. 30 avec une base de Schiff de formule : R1îî=CHRlf ou bien (j) pour la préparation des oxazolidines, on fait réagir 35 un phénol de formule : hO r3 COPY 71 04799 32 2081513 avec une oxazolidine de formule 5 ^HR1" après quoi on peut convertir 1»alcanolamine, son ester ou son produit de condensation avec un aldéhyde à l'état de base libre en un sel d'addition d'acide par réaction avec un acide de façon classique. qu'elles comprennent comme constituant actif une ou plusieurs alcanolamines ou bien un ou plusieurs esters, produits de condensation avec des aldéhydes ou sels d'addition d'acides correspondants suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 en association 15 avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. sées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, de capsules, de solutions ou de suspensions aqueuses ou huileuses, d'é-mulsions, de solutions ou de suspensions aqueuses ou huileuses à 20 injecter, de poudres dispersables et de compositions à administrer en pulvérisation ou en aérosol . 10 9.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce 10.- Compositions suivant la revendication 9, caractéri-