FR 2085667 A1 19711231 FR 7107520 A 19710304 11 07520 2085667 10 Du brevet américain N° 5.198«792 figurant au nom de la Demanderesse, on sait que les stéroïdes de la série rétro qui, à l'opposé des stéroïdes de la série normale, possèdent une configuration présentent d'intéressantes propriétés endocifinologiques. Comme exemples de rétrostéroïdes, Iss colonnes 11 à 23 dudit brevet mentionnent environ 800 substances ou groupes de substances. C'est ainsi que la colonne 15» lignes 67 et 'J2 mentionnent les groupes suivants de rétrostéroïdes: composés de 1b-méthylêne-17fl-a-cyloxy-rétro-progestérone et composés de 6-déshydro-l6siéthylène-17 Or, on a constaté que les composés répondant à la formule générale I formule dans laquelle 15 R représente un groupe 3-céto-4,6-bisdéshydro, un groupe 3-céto-1,4»6-trisdéshydro, un groupe 1,2-méthylène-3-céto-4-déshydro, un groupe 1,2-méthylène-3-céto-4,6-bisdéshydro, un groupe 1,2-méthylène-3-OR-3,5-bisdéshydro, 20 un groupe 1,2-méthylène-3-0R-4f6-bisdéshydro ou un groupe 3~OR-4,6-bisdéshydro, alors que OR représente un groupe hydroxy estérifié ou éthérifié, et R^ rj un groupe hydroxy éthérifié comptant 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe hydroxy estérifié comptant 1 â 9 atomes de carbone, 25 exerce une activité progestative et anti-ovuiatoire étonnament élevée dans le cas d'administration orale ou parentérale. Cela s'applique notamment aux composés: 16-méthylène-17®(-acétoxy-9j6,10o(-pregna. 4,6-diène-5,20-dione, 16-méthylène-17«t-propionoxy-9yB * 1 Ûo^-pregna-4,6-diène-3 > 20-dione, 30 16-métliyl9aB-17^-a-cétoxy-S^,10oC-pregna-1,4,6-triène-3,20-dione, 1 b-inélàiy lène-17c(-propionoxy-9/5,10ï(-pregna-1,4,6-triène-3,20-dione, 1,2; 16-bisméthylène-17c(-acétoxy-Sjp,100(-pregna-4,6-di&ne-3,20-dione, et 1 ,2; 1ô-bisméthylène-1"M-propionoxy- 9ji,10 bad original 71 07520 2 2085667 L'effet progestatif et anti-ovulatoire de ces substances peut être considéré comme excellent, notamment dans le cas d'administration orale. Une puissante activité prolongée se constate avec les 5 composés répondant à la formule I, dans laquelle représente un groupe hydroxy éthérifié ou un groupe hydroxy estérifié comptant 4 & 9 atomes de carbone. Cela s'applique notamment aux substancest 16-méthylène-17«(-méthoxy-9^J,10^-pregna-4,6-diène-J,20-dione, 16-méthylène-17fl-éthoxy-^5,10fi^-pregna-4,b-diène-3,20-dione, 10 1ô-méthylène-17|(-hyàroxy-9^,10^-pregna-4»6-âiène-3,20-dione 1?-caproji,tes 1,2; 16-bisméthylène-1 TSp^-méthoxy-9|^,10»t*pregna-4»6-diène-3,20-dione, ex 1,2 ; 16-bisîTiéthylène-17S D'autres substances actives conformes â l'invention 81 15 1,2; l6-bisméthylène-17o(-hydroxy-9l^,10«t-pregna-4-ène-3,20-dione 17-acétate , 1,2 ;16-bisméthylène-5,17oi-dihydroxy-9£, 10d-pregna-3,5-diène-20-one 3,27-diacétate. 1,2 ;1fe-bisméthylène-17ot-méthoxy-9^5» 1Qofc-pregna-4-ène-3,20-dione, 1,2 ; 16-bisméthylène-17s(-hydroxy- 9/3.1 1,2 ; 16-bisméthylène-17ci-hydroxy-9£, 10«\-pregna-4-ène-3,20-dione 17-caproate, 1,2; 16-bisméthylène-17®(-tétrahydropyranylo*y-9/&»10(^-pregna-4-ène-3,20- 3ions, 1,2 ; 1 é-bisméthylène-17fl(-éthoxy-9(5f 1Oct-pregna-4-ène-3,20-dione, 1,2 ; 16-bisméthylène-17^~éthoxy-9jg, 10o^-pregna-4 , b-diène-3,20-dione, 25 1,2;16-bisméthylène-17*-tétrahydropyranyloxy-9^S, 10^-pregna-4,6-diène-3,20-dione, 16-métlaylène-1 T^-méthoxy-9 fi», 10^-pregna-1,4,6-trièney3 » 20-dione, 16-méthylène-1 ?e(-éthoxy-9^)10{\-pregna-1,4,6-triène-3,20-dione, 16-méthylène-17o(-hydroxy-9j^, 10A-pregna-1,4,6-triène-3,20-dione 17-caproate , 30 1é-méthylène-17e(-tétrahydropyranyloxy-9^«10^-pregna-1,4,6-triène-3,20-dione, 16-méthylène-17ol-propoxy-9^,lOo(-pregna-4,6-diène-3 » 20-dione, 1 c-méthylène-17® 10ofc-pregna-1,4, é-triène-3, 2C-dione, 1,2; 16-bisméthylène-1'j^-propoxy-9^5,10^-pregna-4,6-diène-3 » 20-dione, 35 1 » 2 ; 16-bisméthylène-17oC-propoxy-9/S» 10c(-pregna-4~ène-3,20-dione, 1,2 ; 16-bisméthylène-3,17cH,-dihydroxy-9/S, 10e(-pregna-4,6-diène-20-one 3 f "• 7-diacétate. Il y a lieu de noter que si les composés conformes à l'invention contiennent un groupe 1,2-méthylène, ce groupe occupe la position 40 /3 . BAD ORIGINAL 71 07520 3 2085667 Outre les susdites propriétés, les composés répondant aux formules I et II présentent également de puissantes propriétés formatrices de déeiduome; de plus, les composés sont à même de sauvegarder la grossesse et d'induire une ovulation. De plus, ils sont anti-oestrogènes. 5 De par leur niveau d'activé, les composés répondant à la formule I et notamment ceux répondant à la formule II peuvent être utilisés dans de faibles quantités dans les produits pharmac et; tiques, utilisés pour l'administration orale ou parentérale. La présente invention concerne donc des produits pharma-10 ceutiques contenant, outre le véhicule usuel, également un composé répondant â la formule I comme substance active, La quantité de substance active dans un produit conforme à l'invention peut varier entre de larges limites. D'une façon générale, une unité de dosage du produit conforme â l'invention contenant 0,01 à 5 mg de substance active fournit de bons 15 résultats. Afin de faciliter la compréhension, il y a lieu de noter que la susdite unité de dosage concerne une dose jmrrnol'ifcro administrée pendant plusieurs jours une fois par jour. Si la caractéristique de dosage s'en écarte et^'on administre par exemple par jour plusieurs unités de 20 dosage ou, d'autre part, une ou plusieurs doses par trimestre, comme par exemple dans le cas d'administration parentérale, il est évident que la quantité de substance active par unité de dosage doit être modifiée proportionnellement. Comme exemples d'unit£s de dosage conformes à l'invention, 25 on peut citer la capsule, la capsule d'implantation, la dragée, la pilule, le pessaire, l'ampoule ou le flacon contenant un liquide injectable et d'autres produits appropriés à l'administration tnérapeutique, contenant un composé répondant à la formule I dans la quantité requise. Outre un composé répondant à la formule I> les produits 30 conformes à l'invention peuvent contenir d'autres substances actives endocrinologiques connues en soi. C'est ainsi que le produit conforme à l'invention peut contenir également un composé oestrogène, tel que de l'oestradiol d'éthinyle ou du mestranol. De tels produits combinés conformes à l'invention sont essentiellement utilisés pour des buts contra-35 ceptifs et pour le traitement d'endométriose et la dysménorrhée. Outré la susdite application contraceptive, les produits conformes à l'invention peuvent être utilisés pour d'autres applications thérapeutiques, par exemple pour sauvegarder la grossesse, pour combattre des avortements habituels ou imminents, pour combattre la sxérilité, 40 pour combattre l'acné et l'hirsutisme, pour combattre la dysménorrhée, BAD ORIGINAL 71 07520 4 2085667 la ménorrhagiène, 11oligoménorrhée et la polyménorrhée, l'aménorrhée secondaire, l'hyperménorrhée et 1 'hypeménorrhée, pour combattre des tensions prémenstruelles, le carcinome d'endomètre, 1'hypertrophy du prostate, 1'endométriose et pour l'induction d'une ovulation. 5 Les produits conformes â l'invention conviennent surtout à l'application anti-conceptionnelle. La méthode de traitement pour Inapplication anti-conceptionnelle des produits conformes â l'invention ne s'écarte en principe pas des méthodes connues dans ce domaine. C'est ainsi qu'il est po sible dradministrer journellement, 10 selon la méthode classique, des produits combinés conformes à l'invention contenant également un composé oestrogène sous forme de comjStdjW's» De plus, il est possible d'administrer suivant la méthode de séqueriee, pendant au moins une partie de la période menstruelle, le produit combiné conforme à l'invention, par exemple journellement pendant 5 jours et une 15 substance oestrogène pendant une ^.utre partie de la période. Il est avantageux d'appliquer les produits conformes à l'invention dans le traitement appelé en anglo-saxon "low progestagen treatment". Selon cette méthode, on administre" périodiquement, par exemple journellement, une substance progestative pendant la période. Du fait que dans cette méthode 20 selon laquelle on n'utilise pas de substance oestrogène, il importe de disposer- d'une substance progestative très active, les produits à activité élevée conformes â l'invention offrent des avantages directs. La susdite quantité de substances actives (composé répondant à la formule I ou II) par unité de dosage du produit conforme à l'in-25 vention peut être précisée, selon la méthode anti-conceptionnelle utilisée, de la façon suivante» a Méthode anti-conceptionnelle classique. caractéristique de dosage: administration journelle d'un comprimé pendant la période 30 composition du comprimé : 0,1 â 5 mg de 16-méthylène-17&C-acétoxy» 9^5,10o(-pregna-4,6-d iène-3,20-dione, 0,01 à 0,1 mg ûèétlr&iïtàl d'éthinyle additionnée de véhicules et de substances auxiliaires jusqu'à un poid du comprimé compris 35 - entre 50 et >00 mg. _b Méthode de séquence. caractéristique de dosage: 1. administration journelle d'un comprimé pendant 5 jours de la période. 2. administration journelle d'un comprimé 40 pendant 15 à 16 jours de la période. BAD 71 07520 5 2085667 composition des comprimés: le comprimé mentionné sois i a la même cimposition que celui mentionné sous a. Le comprimé mentionné sous 2 contient: 0,05 à Cg.1 aig de me'stranol, additionné de 5 ' véhicules et de substances auxiliaires jusqu'à 1*obtention d'un poids cru comprimé compris entre JO et 300 mg. _C Traitement de "low progestagen". caractéristique de dosage: administrationjournalière âe 1 comprimé pen-10 . dant la période, composition.du comprimé : 0,01 à 0,5 mg de 1é-méthylène-17»(-acétoxy« 9£,10«-pregna-4,6-diène-3,20-dione additionné de substances auxiliaires et de véhicules jusqu'à l'obtention d'un poids total du com-15 primé compris entre 30 et 300 mg. Au lieu de la susdite application de produits oraux (comprimé), on peut utiliser également des produits injectables. Un produit injectable conforme â l'invention peut être administré, par exemple une fois par trimestre, et contient 1 à 5 mg d'un 20 composé répondant à la formule I ou II comme composant actif, tes produits conformes à l'invention se préparent en mélangeant la substance active avec des véhicules solides ou en la dissolvant ou la dispersant dans des véhicules liquides, dans une quantité telle qu'une unité de dosage du produit contienne, 0,01 à 5 mg de substance active. 25 Au besoin, il est possible d'ajouter des substances ac tives endocrinologiques connues en soi, telles que des substances oestrogènes. De plus, on peut utiliser des substances auxiliaires, telles que des substances tensio-actives, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration et des solvants. 30 Des véhicules solides appropriés aux produits oraux, tels que des comprimés et des gragées sont par exemple les disaccharures et les polysaccharures, tels que le saccharose, le lactose, le glucose et 3e dextrose, la cellulose et les dérivés de cellulose, tels que la carboxy-méthylcellulose, la méthylcëllulose, l'éthylcellulose, l'hydroxyéthyl-35 cellulose et 1'hydrôxypropylcellulose, les acides alginiques, les sels d'acides alginiques et les hémicelluloses, telles que le gélactomannan. Des véhicules liquides appropriés aux produits injectables sont par exemple l'huile d'arachidé, l'huile de sésame, l'huile de soya, l'huile d'olive et des mélanges de ces huiles ou d'autres huiles végétales de ce 40 genre, puis de 1'isopropylmyristate et de 1'éthyloléate. b/jr- £> original 71 07520 6 2085667 Comme liants, on peut utiliser par exemple: gélatine, pectine, amylose, agar-agar, ad r a garnie, glycols de polyéthylène, gosse arabique et pyrrolidone polyvinylique. Des agents de désintégration appropriés sont par exemple les aminopectines, les amidons, telsque l'aniâon 5 de maïs, l'amidon de pommes de terre et l'amidon de riz, de la caséine de formaline, la bentonite, le dioxyde de silicium et les échangeurs d'ions. Comme lubrifiants, on peut utiliser par exemples les glycols de polyéthylène, l'acide stéarique» les sels d'acide stéariqus5 10 tels que le stéarate de magnésium et le stéarate d'aluminium. Des substances tensio-actives pouvant être utilisées sont par exemple les lubrifiants, tels que le dioctylsulfosuccin&te de sodium, le laurylsulfate de sodium, le polyoxyéthylènesorbitane monolauréate, les éthers de polyoxyéthylène alkyle et l'alcool de cétyloléyle sulfaté» 15 Des solvants appropriés jar exemple à la préparation de produits injectables sont le chlorure de méthylène et l'alcool de benzyle. Des comprimés ou des dragées conformes à l'invention s'obtiennent par exemple en mélangeant la substance active dans la quantité requise avec des véhicules solides, tels qu'un véhicule mentionné ci-20 dessus, ensemble avec des substances auxiliaires telles qu'un amidon, un stéarate de magnésium et du talc. Le mélange ainsi obtenu est homogénéisé et transformé en comprimés ou dragées. Les comprimés ou les dragées peuvent au besoin être munis d'une cosse sucrée, constituée par exemple par les substances suivantes: talc, gélatine, gomme arabique, amidon de 25 pommes de terre, saccharose et un colorant. Pour la cosse, on peut utiliser d'autres substances formatiices de pellicules, telles que de 1'éthylcellulose ou les polyacrylates. Des liquides injectables s'obtiennent par exemple en dissolvant la substance active dans du chlorure de méthylène, en incorporant la solution dans de l'huile d'arachide et 30 en évaporant ensuite le solvant. Des ampoules et des flacons sont remplis de la solution ainsi préparée, fermés et ensuite stérilisés par chauffage pendant quelque temps à une température de 120°C. Pour plus de particularités concernant la composition des produits conformes à l'invention, il y a lieu de s'en référer aux exemples 35 suivants : Les composants répondant à la susdite formul®- I sont c ? nouvelles substancés. Ces nouveaux composés conformes à l'invention se préparent suivant des méthodes connues en soi pour la préparation de substances de ce genre ou suivant des méthodes analogues. C'est ainsi que? 40 les composés répondant à la formule I se préparent par: BAD ORIGINAL f 71 07520 7 2085667 a traitement d'un composé répondant à la formule 3 I â l'aide d'un catalyseur et dans un solvant avec un agent d'acylation de façon à former un composé répondant à la formule ch5 t formule dans laquelle H* représente un groupe 3-céto-4,6-bisdéshydro, un groupe 3-céto-1,4,6-trisdéshyàro, un groupe 1, 2-méthylène-3-céto-4- 71 07520 8 2085667 formule ctans laquelle H1 a la susdite signification et a la susdite signification. _ç réaction de déshydrogénation d'un composé répondant à la formule CH, r formule dans laquelle a la susdite signification et dans laquelle R" représente un groupe 3-céto-4-déshydro, un groupe 1,2-méthylène-3-céto-4-âéshydro, 10 un groupe 1,2-méthylène-0R-3,5-tisdéshydro, ou un groupe 3-QR-3,5-bisdéhydro, OR représentant un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié, le tout de façon à former un composé répondant à la formule 15 formule dans laquelle R^ représente un groupe 1,2-méthylène ou un groupe 1,2-àéshydro, et R^ a la susdite signification 71 07520 9 2085667 1,2-déshydrogénation d'un composé répondant à la formule CH, G = G formule dans laquelle a la susdite signification de façon â former le composé 3-céto«1,4,6-trisdéshydro correspondant. _e réaction d'un composé répondant à la formule - - - R' 17 formule dans laquelle R'-jy représente un groupe hydroxy éthérifié comptant 1 â 5 atomes de carbone, avec du méthylide de diméthylsulfoxonium dans un solvant a-protonique de façon â former un composé répondant à la formule CH9 formule dans laquelle R'-jy a susdii;e signification, f hydrogénation catalytique d'un composé répondant -à la formule 71 07520 10 2085667 formule dans laquelle R.^ a la susdite signification, g traitement d'un composé répondant à la formule CH, formule dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe 1,2-méthylène, et R^y a la susdite signification avec un agent d'aï-kylation ou d'acylation, de façon à former un composé répondant à la formule -71 07520 n 2085667 formule dans laquelle et a la susdite signification OR représente un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié. h énoléthérification ou énolestérification d'un composé répondant à 5 la formule CH, C - 0 R" CH„ 17 formule dans laquelle R"^ ^ représente un groupe hydroxy, un groupe hydroxy éthérifié comptant 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe hydroxy estérifié comptant 1 à 9 atomes de carbone, de façon â former un composé 10 répondant â la formule CH„ formule dans laquelle a la susdite signification et HS) représente un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié. 15 Les méthodes désignées ci-dessus par a, b, £, c[, e^, f, _g et h ont été décrites plus en détail ci-après. Si l'on mentionne de la littérature, cela signifie que le processus en question s'effectue d'une façon analogue à celle mentionnée dans la littérature indiquée. A. La réaction d'acylation s'effectue â une température de 20 réaction, qui peut varier entre la température ambiante normale et le point d'ébullition du solvant en question. Comme solvant, on peut également utiliser- un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène ou le toluène. Des agents d'acylation appropriés sont les anhydrides d'acide carboxylique, les chlorures d'acide carboxylique ou les acides carboxy-25 liques. Le catalyseur est un catalyseur acide, tel que l'anhydride d'acide trifluoro-acétique, l'acide chlorhydrique ou l'acide p.toluènesulfonique. 71 07520 12 2085667 Les matériaux de départ pour la méthode a s'obtiennent par les processus, suivants» un composé répondant à la formule ch3 0 5 est porté à réaction en présence d'un solvant, tel qu'un éther avec du diazométhane, de façon à former un composé répondant à la formule Le dernier composé est ensuite soumis à une réaction de pyrolyse, par exemple dans de l'huile de paraffine â'une température d'environ 200°Gi 10 Le composé de 16-méthyl-16-déshydro ainsi obtenu est enfin de compte traité avec un oxydant, tel qu'un acide perorganique ou de l'eau oxygénée. Surtout dans le cas d'un acide perorganique, tel que l'acide chloroper-benzoïque, la réaction d*oxydation se déroule convenablement. La réaction avec de l'eau oxygénée s'effectue daps un fluide de réaction alcalin 15 alcoolique, tel qu'un fluide de réaction contenant un hydroxy alcalin, et un alcool inférieur, tel que de l'éthanol. B. L-* estérif ication s'effectue par réaction du matériau de départ avec un agent d'acylation, tel qu'un acide carboxylique, un anhydride d'acide carboxylique ou un chlorure d'acide carboxylique ou en pré-20 sence dhm liant d'acide, tel que la pyridine et la collidine. départ avec un agent d'alkylation, tel qu'un fealogénure d'alkyle, tel que l'iodure de méthyle, le bromure de méthyle, l'iodure d'éthyle ou l'ioàure de propyle. La réaction s'effectue en présence d'oxyde d'argent fraiche-25 ment déposé dans un solvant inerte polaire, tel que la formamide, la 0 L'éthérification s'effectue par réaction du matériau de 71 07520 13 2085667 10 formamide de diméthyle ou le sulfoxyde de dimétliyle. Lé" matériau de départ pour la méthode b se prépare en soumettant la substance de départ qui est mentionné^ danè la méthode a et dans laquelle la;liaison double en 6,7 peut être facultative, à une réaction de décyclisation. La décyclisation s'effectue en traitant la substance de départ avec un catalyseur acide èn présence, d'un solvant. Des catalyseurs appropriés à cet effet sont par exenple les acides inorganiques, tels que HC1 ou ÏÏBr et les acides organiques, tels que de l'acide p-toluènesulfo-nique ou de l'acide suifosalicylique. Comme solvant, on peut utiliser du benzène ou du toluène. La température de réaction peut varier entre la température ambiante normale et le point d'ébullition du solvant. Le produit obtenu par la décyèlisation qui répond à la formule CH. 3 15 20 Vligne formule dans laquelle la\ pointillée représente une liaison simple ou double entre les atomes de carbone 6 et 7, peut être soumis à une réaction de 1,2-déshydrogénisation (voir également la méthode a) de façon â former le composé 3-c^o-1 ,4-bisdéshydro ou 3-céto-1,4,6-trisdéshydro. Cette dernière substance peut ensuite réagir avec du méthylide de diméthyl-sulfoxonium dans un solvant aprotonique de façon à former un œmposé répondant à la formule gg (voir également la méthode ta). 25 Finalement, la dernière substance peut être soumise à une réduction catalytique avec du palladium comme catalyseur, de façon â 71 07520 14 2085667 former le composé 3-céto-4-déhydro correspondant. Il y a lieu de noter que la susdite réaction avec du mé-thylide de diméthylsulfoxonium, qui assure l'introduction d'un groupe 1,2-méthylène, fournit de meilleurs rendements si le produit de départ 5 contient un groupe 17-éther au lieu dudit groupe 17-hydroxy* Il est donc préférable de protéger d'abord le groupe 17-hydroxy déjà présent en le transformant en un groupe éther,. avant d'introduire le groupe 1,2-méthylène. La transformation en un groupe éther s'effectue par réaction avec par exemple du dihydropyranne ou du dihydrofuranne dans un acide faible, 10 un milieu alcalin ou neutre faible, de façon â former le groupe 17-tétra-hydropyranyloxy ou 17-tétrahydrofuranyloxy. Le groupe éther protecteuij^çut être retransformé par hydrolyse en le groupe 17-OH initial. C. La réaction de déshydrogénation s'effectue suivant les 15 processus suivants: I. déshydrogénation directe de composés 3-céto- 1. à l'aide de la benzoquinone substituée, telle que du chloranile (E.J.Agnello et G.D. Laubach, J.Am.Chem.Soc.82. i960) ou de la 2,3-dichloro-5,é-dicyanobenzoquinone (Brouwers, J.Am.Chem.Soc.81, 20 5991, (1959); H.J. Ringold et A.Turner, Chem. and Ind., 1962. 211). 2. à l'aide du dioxyde de manganèse (F.Sondheimer et consorts, J.Am.Chem.Soc.22, 5932 (1953). *' il.réaction d'un stéroïde d1éther ^,^-3-énolique (ou d'ester ^-3-énolique) avec du chloranile ou de la 2.,3-dichloro-5,6-dicyanobenquinone 25 (brevet allemand N® 1.044.077), ou à l'aide de dioxyde de manganèse dans de l'acide acétique. III. halogénation en 6 d'un stéroïde d*éther A* *^-3-énolique (ou ester ~~"" 3 5 ^ * -3-énolique), suivie d'une déshydrohalogénation. jq L'halogrfnation d'un composé d'éther $'^-3-énolique s'effectue avec de l'halogène, tel que du brome ou du chlore. (L.H, Knox, J.Am.Chem.Soc.82, 1230 (i960) ou avec des imides -K-halo, telles que l'imide bromosuccinique (voir la même littérature). L'halogénation d'un composé d'ester 4?'^-3-énolique peut également être effectuée.avec de 35 l'halogène. (K.H. Inhofen, C.A. 456 (1959) ou avec des imides If-halo (C.Djerassi, J.Am.Chem.Soc •II, 3827 (1955). La déshydrohalogénation s'effectue de préférence par réac-. tion d'une base organique, telle que 4e la pyridine ou de la collidine. Le matériau de départ â utiliser pour la méthode _ç dans 40 laquelle représente un groupe d'éther-3-énolique (ouniin groupe 71 07520 15 2085667 3 5 * d'ester..J-énolique) s'obtient par _1 éthérification énolique d'un composé 5-céto-jl^ airec un ester d1orthoformate en=présence d'un catalyseur, par exemple d'un orthp-formate dVéthyle et de 1'hydrochlorure (A.Serini et consorts, Ber.JJ_, 1766 5 (1938)) ou de l'orthoforiaate d'éthyle avec de l'acide p.toluënesulfonique (R.Gardi et eonsorts, J.Crg.Cheœ. il, 668 (1562) et A.I>»Cross et consorts, Steroids 6, ( 19^5 2_ estérification énolique à, l'aide d'acétate isopropénylique en présence d'un catalyseur acide, tel que l'acide p.toluènesulfonique 1.0 ou l'acide sulfurique ou à l'aide d'un anhydride acide en présence d'acide p.toluènesulfonique, par exemple. ^ estérification énolique à l'aide, de 1fa-inéthyl-l6,17-oxydo-9fit 10°(-pregna-4-ène-3,20-dione à 1 'aide d'un agent d'acylation en présence d'un catâlyseur et d'un solvant. On obtient un composé répondant à 15 la formule CH acyloay I Le matériau de départ à utiliser pour .la méthode £, selon laquelle R^ représente un groupe 5-céto-4-déshydro, s'obtient par exemple en transformant le 9/3,10«(-pregna-4,l6-diène-3,20-dione selon les pro-20 cessus mentionnés sous & en 16-méthyl-l 6m.17-oxydo-9^3,10(\-pregna-4-ène-3,20-dione et en transformant le produit ainsi obtenu ensuite suivant la méthode mentionnée sous ^ en un composé 17-kydroxy correspondant, qui est enfin estérifié ou éthérifié suivant la méthode 1). D. ïïne liaison double entre les atomes de carbone 1 et 2 peut 25 être appliquée à l'aide des processus suivants! a) 1-déshydrogénation microbiologique, par exemple à l'aide de Coryne-baterïum Simplex, Nobile et consorts, J.Am.Chem.Soc.j[£, 5184 (1955)» b) par 1-déshydrogénation directe 4) â l'aide de dioxyde de sélénium, 50 J.H.Pried et consorts, J.Am.Chem. Soc. 81_, 12>5 (1959) A Bowers et consorts, J.Am. Chem. Soc. 81_, 5991 (1959) 2) à l'aide de chloranile E.J.Agnello et G.D.Laubach, J.Am.Chem.Soc.{32, 4295 (19^0), 71 16 2085667 3} â l'aide de 2,3-diehloro-5,6-dicyanobenzoquinone9 li.Burn et consorts, Proc.Chem.Soc. 1960 (14) E. Des solvants aprotoniques appropriés â cet effet sont par exemple les éthers, tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne et le diméthylsulfoxyde. 5 La température de réaction peut varier entre 0 et 80°C et est de préférence comprise entre 15 et 30°C. Le réactif se prépare en traitant l'iodure de triméthylsulfoxonium avec une hase, telle qu'un hydrure alcalin en présence d'un solvant, tel que le diméthylsulfoxyde. F. L'hydrogénation catalytique est de préférence effectuée 10 à l'aide du catalyseur d'hydrogénation palladium qu:Nmis en suspension dans par exemple CaCO^, SrCO^, BaSQ^ ou du carhone. La réaction s'effectue en présence d'un solvant, tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple benzène ou toluène. G. Un agent d'acylation approprié constitue le chlorure àu 15 l'anhydride d'acide carboxylique „en présence d'une base, telle que la pyridine ou la collidine. Comme agent d'alkylation, on peut utiliser un alcool en présence d'une quantité catalytique d'un-acide, tel que du HC1. Le produit de départ pour la méthode £ s'obtient par réduction du composé correspondant qui contient un atome 5-céto- oxygène. La Séduction s'ef-20 fectue en présence de NaBH^ dans du méthanol ou ^u tétradydrofuranne à une température basse ou â l'aide de LiAlJi/-1. 0Bu_7^. H. La réaction d'énoléthérification et la réaction d'énol-estérification s'effectuent d'une façon analogue à celle décrite ci-dessus sous _c. C'est ainsi que 1'énoléthérification s'effectue en traitant le 25 matériau de dépar.t à l'aide d'un ester d'orthoformate en présence d'un catalyseur. L'énolestérification s'effectue par traitement â l'aide d'acétate d'isopropényle ou d'un anhydride acide, tous les deux en présence d'un catalyseur. L'invention est en outre relative à de nouveaux composés 30 répondant à la formule 40dansl±.quelle R1 a la susdite signification. Ces composés sont d'intéressantes 71 07520 17 2085667 substances ■ iïitBisnédiaires pour la préparation des composés répondant à la formule I. Les substances se préparent suivant la méthode mentionnée ci-dessus sous B. EXEMPLES DE .REALISATION : -.5- 1. Préparation de 16-méthylène-174-hydroxy-9ft. 10oC-preg-na-4.6-diène-3.20-dione-l7-acétate. a (lX-l6c(-c) -pyrazoline-9/â, 1Oo(-pregna-4,6-diène-3»2-dione. Du diazométhane obtenu par addition d'une solution de 15 g de KOH dans 375 ^1 d'éthanol à 90% à une solution de 75 £ de tolylsulfonyl-10 méthylnitrosoamide dans 1,1 1 d'éther diéthylique et chauffage de la solution ainsi obtenue est introduit dans une solution de JO g de 9/5», 10A-pregna-4,6,16-triène-3,20-dione. Le mélange est maintenu pendant 5 heures à une température de 0°C et puis chauffé â 3a température ambiante normale. Le précipitât (l7 îj 16-méthyl-9/$» 10°l-pregna-4,6,16-triène-3, 20-dione. Une quantité de 31 g de (l7a^,l6o(rc)-pyrazolino-9/3»10c^ -pregna-4,6-diène-3,20-dione est ajouté lentement â une température de 20 190°C à 60 ml d'huile de paraffine et 1 ml de pyrridine. L'addition s'effectue dans une atmosphère de Hg. Après le développement de gaz, le mélange réactionnel est refroidi et le produit brut est aspjré. Une recristallisation â partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane fournit du l6-méthyl-9$,10®(-pregna-4,6-16-triêne-3,20-dione â 25 l'état pur. Point de fusion 15^,5 â 158,5°C. c 16^-, éthyl-16,17-oxydo-9^3,10d-4,6-diène-3,20-dione. On ajoute à une solution de 10 g de 16-méthyl-9f&» 10ft -pregna-4,6,16-triène-3,20-dione dans 250 ml de 1,2-dichloroéthane une solution d'acide métachloroperbenzoïque (excès à 75/^) dans 50 ml d'éther. 30 Température 10°C. Le mélange est maintenu pendant 45 heures à une température de 15°C et lavé successivement dans une solution à 5/^ de bisulfate de sodium, une solution à 5f° de bicarbonate et dans de l'eau. Le résidu ainsi obtenu est séché et les solvants sont évaporés. Le produit est purifié par voie c&romatographi'que. Le point de fusion du 35 16-méthy 1-16t17-oxydo-9/S,10o^-pregna-4,6-diène-3,20-dione est compris entre 144 et 146°C. Outre la susdite oxydation â l'aide d'un acide per, l'oxydation peut également être effectuée à l'aide de cl 16-méthylène-17oiq-hydroxy-9yS, 10o^-4,6-diène-3,20-dione. 40 Une quantité de 2,1 g de l6/3-méthyl-l6,17-oxydo-9/6»10c( - 71 07520 18 2085667 pregna-4,6-diène-3,20-dione est dissoute en 50 ml de benzène, après quoi on y ajoute 84 mg d'acide p-toluènesulfonique. Le mélange est chauffé pendant 4 heures â la température de reflux, ensuite refroidi et lavé dans une solution aqueuse à.5$ de îfagXO^. Le mélange est séché, les sol-5 vants évaporés et le résidu cristallisé dans de 1*éther. Point de fusion du l6-méthylène-17«^-hydroxy-9/5,10e^-pregna-4,é-diène-3,20-dione est de 206 à 208°C. ' . £ 16-méthylène-17fl(|-hydroxy-9/5» 10^-pregna-4,6-diène-3,20-dione 17-acétate . 10 Un mélange de 1,4 g de 16-méthylène-1 -hydroxy- 9/8»10 pregna-4,6-diène-3,20-dione de 1,4 g d'acide p.toluène sulfoniqTie dans 60 ml d'acide acétique et 12 ml d'anhydride est maintenu pendant 2 heures à la température ambiante normale. Le mélange est versé ensuite dans de l'eau et extrait à l'aide de chlorure de méthylène. L'extrait est lavé 15 dans de l'eau et ensuite dans une solution contenant 5?° de NâEGO^ et ensuite séché. Après évaporation des solvants, le résidu est cristallisé dans de l1 éther. Le point de fusion du 16-méthylène-1 "jb^-hydroxy-^g, 10®^-pregna-4,6-diène-3,20-dione est compris entre 145 et 146°C. 2_. 16-méthylène-1 ^-hydroxy-^. 1Otft-pr egna-4.6-diène-5.20-dionè 17 -acé-20 tate. Une solution de 1,1 g de l6/&-méthyl-l6,17-oxydo-9jB,10cl -pregna-4-,6-diène-3,20-dione dans 10 ml d'acide acétique et 2 ml d'anhydride d'acide trifluoroacétique est chauffée pendant 15 minutes à une température de 60°C dans une atmosphèrei d'azote. Après refroidiesemrnt et 25 le traitement usuel, on obtient le l6-méthylène-17o(-hydroxy- 9|î,10«l -pregna-4,6-diène-3,20-dione 17—acétate, dont le point de fusion est compris entre 145 et 145,5°C. ju 16-reéthylène-17o^-hydroxy-9jft. 1OtV-pregna-4.6-diène-3.20-dione j.7-acétate . 30 D'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple de réslisation mais avec la réserve qu'on part de 1 (M-pregna-4,16-diène-3,20-dione, on fait la synthèse du composé 16-méthylène-17o(-hydroxy-9/3»1Qo(-pregna-4-ène-3,20-dione. Point de fusion 190 à 194°C. Le dernier composé est traité avec du chloramyl d'une fa-35 çon analogue â celle décrite dans Coll.Gomm.24. 2351-2359 (19^4), de façon à former le. l6-méthylène-17o^-kydroxy-9/&,1ùet-pregna-4,6-àiêne-3,20-dione 17-acétate. Point de fmsion 145 â. 146_°C. , 4. 16-méthylène-l7aC-hydroxy-9/^.10p^-pregna-4.6-diène-5.20-dione 17-acé-tate. 40 ji Préparation de 3,17ç^-dihydroxy-16-méthylène- , 10e^-pregna-3,5- 71 07520 19 2085667 diène—20-one 5,17-diacétate. Une solution de 10,6 g de l6-méthyl-l6,l7-oxydo-9£, 100( -pregna-4-ène-5,20-dione et de 0,175 B d'acide p.toluène sulfonique dans 250 mi de toluène anhydre et 38 ml d'anhydre d'acide acétique est portée 5 à ébullition dans une atmosphère d'azote et dans des conditions anhydres. Après environ 5,5 heures, une quantité de 130 ml de toluène est aistillée et la solution est versée dans un mélange de 500 g dleau glaciale et 200 ml de pyrridine. La couche aqueuse est extraite deux fois â l'aide de chlorure de méthylène, les extraits combinés sont lavés à lreau, séchés 10 et ensuite évaporés. Une recristallisation du produit cristallin ainsi obtenu dans du méthanol additionné d'une petite quantité de pyrridine fournit du 3, 7*\-dihydroxy-16-méthylène-9^3*1OP^-pregna-3,5-diène-20-one-5,17-diacétate à l'état pur. Point de fusion 160 à 161°C. _b Préparation de 6oj-(6o^-)chloro-l6-méthylène—17^-hydroxy- 10* -15 pregna-4-ène-5,20-dione 17-acétate. On ajoute â une so?„ution froide agitée de 8,1 g de 5,17-dihydroxy-16-méthylène-9/3, 10c(-pregna-5,5-diène-20-one 3,17-diacétate dans 130 ml d'éther une solution de 15 g d*acétate de potassium dans 530 ml d'acide acétique et 55 ml d'eau, ainsi qu'une solution de 1,1 équiva-20 lent de chlore dans 37 ml d'acide acétique. Température -10°C. Après le traitement usuel, le produit impur ainsi obtenu est soumis à chromato-graphie, opération qui fournit 7,9 8 d'un mélange constitué par 6^- et 6c(-chloro-16-méthylène-17 25 ç. Préparation de l6-méthylène-1'M-hydroxy-9£,10(Kl-pregna-4,6-âiène- ;, 5,20-dione 17-acétate. Le produit obtenu sous ^b est introduit dans de la pyrridine et chauffé pendant 2 heures S une température de 90°C. Le 16-méthylène-l7ofhydroxy-9^5» 10ofc-pregna-4,6-diène-3,20-dione 17-acétate a un point de 50 fusion compris entre 145 et 146°C. 16-méthylène-170(-hydroxy-9jft. 1C»t-pregna-4.6-diène-5.20-dione 17-p-rn-pionate. On ajoute 2 ml d'anhydre de l'acide trifluoroacétique à une solution de 2GO mg de 16-méthylène—l7o(-hydroxy-9^»10c^-pregna-4»6-diène- 35 3,20-dione dans 8 ml d'acide propionique, après quoi le tout est chauffé pendant 45 minutes â une température de 60°C dans une atmosphère d'azote. Après traitement et purification chromatographique,on obtient le 16-méthy- lène-17ot-hydroxy-9/5» 10e(-pregna-4,6-diêne-3,20-dione-17propionate, dont le point de fusion est compris entre 108 à 110°C. 40 _6. l6-méthylène-17qL-hydroxy-9fi.10P^-pregna-4.6-diène-5.20-dione 17-btifr-gate. 71 07520 20 2085667 D'une façon analogue â celle décrite dans l'exemple 5» mais avec la réserve qu'on utilise de l'acide butyrique, au lieu de l'acide propionique, on obtient le 16-méthylène-17ct-hydroxy-9|i»10 10 J.' Préparation de 17&-hydroxy-16-méthylène-Ç^fOlfr-pregna- 1,4«6-triène-5.20-dione 17-acétate. a 17C(-hydr oxy-16-méthylène-9^J,10o(-pregna-1 ,4,6-triène-3,20-dione. On ajoute à une solution agitée de 0,5 g de 17dt-hydroxy-15 16-méthylène- 90,10* -pregna-4,6-diène-5,20-dione et 0,46 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone dans 10 ml de dioxanne sec 0,006 ml d'une solution d'hydrochlorure sec à l'état gazeux dans du dioxanne sec (180 mg.ml). Après un séjour de 90 minutes à une température de 22°C, le mélange réac-tionnel est agité pendant 15 minutes avec 0,5 g de carbonate de calcium. 20 Ensuite, le matériau solide est filtré et le filtrat ainsi obtenu est bouilli à reflux pendant 90 minutes. Après refroidissement jusqu'à 15°C, le matériau solide est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite jusqu'à ce qu'il soit pratiquement sec. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans 10 ml de chlorure de méthylène et 10 ml d*éther de pé-25 trole (40 à 65°C) et la solution ainsi obtenue est lavée dans trois portions de 10 ml de NaOH 1N et ensuite dans de l'eau jusqu'à l'obtention d'une couche de lessivage neutre. Le solvant de la solution séchée à l'aide de sulfate de sodium est distillé sous pression réduite et le résidu ainsi obtenu est 30 chromatographié à l'aide de silicagel, ce qui fournit enfin du 17^4- hydroxy-16-méthylène-9y5»10« b 17 35 A partir du l^-hydroxy-l 6—méthylène- 90,1 0 diène-3,20-dione 17-acétate, on obtient d'une façon analogue à celle décrite ci-dessus sous a, le 17^-hydroxy-l6-méthylène-9^f 10ot-pregna-1,4,6-triène-3,20-dione t7-acétate. Point de fusion 203 à 204°C. _8. a Préparation de 17t^-hydroxy-1ç2; ^-bisméthylène-SIft.lO0^- 40 pregna-4.6-diène-5.20-dione 17-acétate. 71 07520 21 2085667 a 17®ï-hydroxy-1/5» 2 ; 16-bisméthylène-9£» 10«^-pregna-4,6-diène-3,20-dione. Une'solution de *1,7 g d'Todure de triméthylsulfoxonium et 0,4 g d'hydrure de sodium (suspension d'huile 1:1) dans 20'ml de 5 sulfoxyde de diméthyle est p,gitée pendant 90 minutes â une température de 20°C e't puis filtrée. 2ml du filtrat ainsi obtenu esy ajouté à une solution agitéé de 200 mg de ÎTsf—hydroxy-16—méthylène- 9/3,10^ -prégnà-1, 4 » 6-trië'ne-3,20-dione dans" 2" ml de tétrahydrofuranne sec.' Ce mélange est agité pendant 6 heures à une température 10 de 20°C, après quoi il est versé dans 20 ml" d'eau glaciale". Oh extrait â l'aide de trois portions de 5 ml de benzène et d'éther (1 s 1) et les extraits réunis sont successivement lavés dans trois portions de 10 ml d'eau, trois'portions de 10 ml d'une solution de IïaOHo,5 Bf et ensuite dans de l'eau"jusqu'à l'obtention d'une couche de lessivage neutre. Le 15 solvant de la solution séchée à l'aide de sulfate de sodium est distillé sous pression réduite et le résidu ainsi obtenue est chromâtographié à l'aide de silicagel. Une cristallisation â partir d'un mélange d'éther * dans de l'hexane (1 : 1) fournit enfin du 1 "fo(-hydroxy- 10 ,2; 16-bismé- thylène-9/J, 10ç£-pregna-4,6-diène-3,20-dione, dont le point de fusion est 20 de 237 à 239»C. h 17o(-hydroxy-1/5 ,2;1fa-méthylène-9/3,100(-pregna-4,6-âiène-3,20-dione 17-acétate. Une solution de 60 mg de 17c^-hydroxy-1 fi, 2 ; 16-bisméthylène-9f&» 10o(-pregna-4,6-diène-3,20-dione et'60 mg d'acide paratoluène sulfonique 25 dans 3 ml d'acide acétique et 0,6 ml d'anhydride d'acide acétique est versée, après agitation pendant 2 heures à une température fie 24°C, dans 20 ml d'eaji glaciale. On extrait à l'aide de trois portions de 5 ml de dichlorométhane et après addition de 15 ml de n-hexane à l'extrait, ce dernier est successivement lavé â l'aide de quatre portions de 15 ml 30 d'eau, une solution à 5ia de carbonate de sodium jusqu'à ce que la couche de lessivage soit basique et, enfin, à l'aide d'eau jusqu'à l'obtention d*une couche de lavage neutre. Le solvant de la solution séchée à l'aide de sulfate de sodium est distillé sous pression réduite et le résidu ainsi obtenu est 35 chromatographié à l'aide dé silicagel. Après évaporation et cristallisation à partir d'un mélange d'acétone dans de l'hexane (1 : 2), on obtient du 17^-hydroxy-1^f 2; 16-bisméthylène-9|jyOe^—pregna-4,6-diène-3,20-dione 17-acétate', dont le point de fusion est de 228 à 230°C. •S.- 2. Préparation du 17gC-hydr oxy-1.2 ; 16-bisméthylène-9ft« 10ct-4-ène-3.20- 40 dione 17-acétate. £ £ F 11 Ô?520 22 2085667 & I7afc-hydrôxy-l£,2; 16-bisméthylène-9/3,10«^-pregna-4-ène-3,20-dione. Une quantité de-1,76 g de 17 Après absorption de la quantité théorique â'hydrogène, 1s mélange réaetionnel. est filtré, après quoi le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu est cristallisé â partir d'acétone, ce qui fournit du 17 17-acétate. Une quantité de 1,97 S de-17^-hydroxy- 1^,2 ;16-bisméthyiène-9^,10«|;-pregna-4,6-diène-3,20-dione 17-acétate est ajoutée au mélange d'hydrogénation constitué par 1 g de palladium et de carbonate de calcium 15 dans 50 ml de toluène.- Après absorption de la,quantité théorique d'hydrogène, le mélange réaetionnel est filtré, après quoi le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu est cristallisé â partir d'acétone, ce qui fournit enfin du 17o(-hydroxy-1^8,2; 16-bisméthylène-^, 10o^-pregna-4-20 ène-3,20-dione 17-acétate. 10. Préparation de 3.l7fll-dihydroxy-1^.2; 16-méthylène- 2&. 100t-pregna-3.5-diène-20-one 5.17-diacétate. On distille, tout en agitant, 100 ml d'une solution de 3,3 S de 17c^j-hydroxy-2;l6-bisméthylène-9|5,10c^-pregna-4-ène-3,20-dione 25 17-acétate et 1,4 d'acide paratoluène sulfonique dans 200 ml de benzène sec. Après addition de 33 ml d'acétate d'isopropényle, on distille en 4 heures 150 ml de benzène. Le mélange réaetionnel est ensuit refroidi dans de la glace jusqu'à 10°C et versé dans un mélange de 200 ml d'eau glaciale et 40 ml de pyrridine. La couche organique est séparée et la couche 30 aqueuse post«»extraite à l'aide de 50 ml d'éther. - Les extraits réunis sont lavés à l'aide de 5 portions de 100 ml d'eau. Le solvant de la solution séchée à l'aide de sulfate de sodium est distillé sous pression réduite et le résidu ainsi obtenu est cristallisé à partir du méthanol, ce qui fournit du 3 j17«Ç-dihydroxy-1/3,2; 35 16-bisméthylène-9/3,10o(-pregna-3 ,5-diène-2Ù-one-3,-17-diacétate. Ce composé s'obtient également en disaolvant 2,6 g de 17«(-îiyâroxy-1^,2;16-bisméthylène-9/5,10c(-pregna-4-ène-3,20-dione dans 60 ml d'anhydride d'acide acétique et en y ajoutant 2,6 g d'acide paratoluène-sulfonique. Ce mélange est conservé pendant 2§ heures à la température 40 ambiante normale et ensuite versé dans un mélange de pyrridine et d'eau. 71 07520 2} 2085667 Le précipitât est filtré et à nouveau cristallisé à partir de méthanol, ce qui fournit du 3»17 11. Préparation de 17o(-métlioxy-"î6-méthylène-9fi. 10ok-~pregna-4.6-diëne-5 3.20-dione. On ajoute 4,9 ml d'iodure de-méthyle et 1,0 g d'oxyde d'argent fraîchement préparé à une solution de 500 .mg de 17oL-hydroxy-16-méthylène-9|5,10Cfc-pregna-4»â-diène->3,20-dione dans 9»S ml de formamide .1e âiméthyle sec» • 10 Ce mélange est agité pendant 16 heures dans une atmosphère d'azote, après quoi la substance.solide est filtrée. Le filtrat est versé dans de l'eau, extrait â l'aide de chlorure de méthylène et l'extrait est lavé h l'eau. Après séchage et évaporation, le résidu ainsi obtenu est chromâtographié â l'aide de sili-15 cagel. Une cristallisation à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane (1 : 2) fournit ensuite du 17P(-m£thoxy-16-méthylène-9jBr1Q0V-Pregna-4,6-diène-3,20-dione à l'état pur, qui présente un poinx de fusion de 189 à 191°C. 12. Préparation de 17 D'une façon analogue à celle mentionnée dans l'exemple 11 « on obtient, à partir du 170 4,6-diène-3,2O-dione, dont le point 25 de fusion est de 146 à 147°C. 15. " Préparation- de 3d«17ot-dihy;.roxy-l6-méthylène-9jft.10^-P^egna-4.6-diène-20-one 3«17-diaoétate. a 3^-17 30 On ajoute 2 g de LiAlH(t - OBu)^ à une solution de* 0,6 g de 17(X-hydroxy-l6-méthylène-9^f10o(rpregna-4,6-diène-3,20-dione 17-acétate : dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec, après quoi on agite pendant 40 heures â une température de 20°C dans une atmosphère d'azote. Puis, on ajoute au mélange réaetionnel de l'acide acétique jusqu'à ce que le * b, après 35 quoi l'ensemble est versé dans de l'eau glaciale et extrait â l'aide de chlorure de méthylène. L'extrait ainsi obtenu est lavé à l'aide d'eau glaciale, une solution froide de NaOH 1N et de l'eau, séché et ensuite évaporé. Après cristallisation à partir d'éther, le résidu ainsi obtenu fournit du 3^-1"^—dihydroxy-l6-méthylène-9^,10o^-pregna-4,6-diène-20-one 17-40 acétate, dont le point de fusion est de 182 à 183°C. 71 07520 24 2085667 3b(-17cÇ-dihydroxy~16-méthylène~9y0,1O®(-pregna-4»6-diêne-2O-one 3,17-acétate. Une quantité de 0,167 g de 30(-170l-dihydroxy-l6-m6thylène-9£,10 Après cristallisation â partii? d'éther, le résidu fournit du 3#fc-,"'7iS — 10 dihydroxy-l6-méthylène-^J,1C»(-pregna-4,6-diène-10-one 3,17—diacétate, dont le point de fusion est de 150 â 152°C. 14. Préparation de 5-éthoxy-17dl-hydroxy-l6-méthylène-9ft.10 On ajoute à une solution de 0,15 g de 3^,17^-dihydroxy-15 l6-méthylène-9jB»10o 11- On a préparé des comprimés et des dragées des compositions suivantes en mélangeant la substance active (ou les substances actives) à l'état finement divisé avec des véhicules solides et des substances auxiliaires. Dans plusieurs cas, le comprimé ou la dragée cômporte une coase en suore. 30 a Comprimé Substance active, telle que du 16-méthylène-17 9fS, 10N-pregna-4,6-diène-3,20-dione 47-acétate 0,2 mg Oestratfiol d'éthinyle 0,05 mg Lactose 5^,0 mg 35 Sucre en poudre 30,0 mg Amidon de pommes de terre 6,0 mg- Talc 6,75 ®g Stéarate de magnésium 1,0 mg 100,0 mg Diamètre du comprimé 6,3 mm. '71 07520 25 2085667 b. Comprimé 16-méthylène-17^-hydroxy-9/i, 1 Qcfc-pregna-4,6-diène-3,20-dione 17-acétate 0,02 mg Lactose 24,98 mg Amidon de maïs . • . . * ■ 6,0 mg Cellulose microcristalline 6,0 mg Talc. • 2,5 mg Stéarate de magnésium 0,5 mg Poids total 40,0 mg Diamètrè du comprimé 4 mm. Dragée Noyau de la dragée 16-méthyIène-17«l-hydr6xy-9/5» 1O0^-pregna-4»6-diène-3,20- -dione 17-acétate 0,10 mg Mestranol 0,08 mg Lactose 35.0 mg Saccharose 15,0 mg Amidon de maïs 5,0 mg Talc 5,82 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg Poids total du noyau 60,0 mg Cosse de la dragée Talc 18,0 mg Saccharose 71,23 mg Amidon de pommes de terre 0,10 mg Gélatine 0,30 mg Gomme arabique 0,30 mg Cire de carnauba 0,02 mg Gomme laque 0,02 mg Résine de Dammar 0,03 mg Poids total de la cosse '90,0 mg Poids total de la dragée 150 mg. . _16. Basais cliniques avec la substance l6-méthylène-l7c(-hydroxy-•pregna-4«6-di&ne-3.20-dione 17-acétate. 35 Ob.jet de l'essai et méthode. La substance fut examinée à l'aide de 4 femmes, dont une souffrait d'aménorrhée primaire, ce qui s'accompagnait d'ovaires sicatrices ("streak ovaries") et les autres trois femmes d'aménorrhée secondaire 7r 07520 26 2085667 depuis 2, 8 et 15 années. Pendant 20 à 25 jours, on administra à chacune des femass malades, par voie orale, de l'oestradiol d'éthinyla dans une dose de 5Cya par jour et pendant les derniers 10 â 12 jours deux fois par jour 1 mg de 5 la substances à examiner. Immédiatement avant l'administration de la substance â examiner, c'est-â-dire le l6-méthylène-17ot-hyd:i?oxy- 9/5»1(M-pr2gns-4»6-diène-3,'20-dione 17-acét'ate, on examina le mucus cervix (Spinnbarkeii et microscopie) et l'on effectua en outre une biopsie de l'endomètre et des prélèvements vaginaux. L'examen fut répété â la fin du traitement 10 avec la substance à examiner. Résultats. Dans toutes les femmes, on constata un changement très net des propriétés du mucus cervix avant et après le traitement avec la sus-site substance. Ces changements sonti 15 1) une diminution notable de la quantité de mucus. 2) un changement de l'aspect dudit mucus, notamment de transparent à opaque. y) une réduction du Spinnbarkeit de 9*5 cm â 2,25 cm, en moyenne. Après le traitement avec la substance à examiner, ia biopsie de l'endomètre des quatre femmes donna une image nette de vacuoli-20 sation subnucléaire ou de sécrétion intraluminaire. Dans deux malades, le traitement avec la substance â examiner provoqua une réduction de l'indice karyopyknobique. sad original 1 71 07520 27 2085667 BsyearDicATioHSi 1. Produit pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il contient, outre des véhicules, ùn composé répondant à la formule CH, l3 C = 0 - - R 17 5 formule dans laquelle fi représente un groupe 3-céto-4,6-bisdéshydro, un groupe 3-céto-1,4,6-trisdéshydro, un groupe 1,2-néthylène-3-céto-4-déshydro, un groupe 1,2-méthylène-3-céto—4,6-bisdéshydro, 10 un groupe 1,2-méthylène-3-OR-3,5_hisdéshydro, un groupe 1,2-méthylène-3-OR-4,6-bisdéshydro, ou un groupe 3-QR-4,6-bisdéshydro, OR représentant un groupe hydroxy estérifié .ou éthérifié et R^ un groupe hydroxy éthérifié comptant 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe hydroxy 15 estérifié comptant 1 à 9 atomes de carbone, comme composant actif. 2. TJn produit pharmaceutique approprié à l'administration et contenant comme composant actif 0,01 à 5 mg d'un composé répondant à la f ormule CH-9- 20 formule dans laquelle R et R^ ont la signification mentionnée dans la revendication 1. 3. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il contient également un composé oestrogène connu en soi. 4. Produit selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en 25 ce $ae la substance active est constituée par du 16-méthylène-17o^-acétoxy--pregna-4,6-diène-3,20-dione. 71 07520 28 2085667 5. Produit selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en m que la substance active est constituée par du 16-4nétlîylène-1?»t-propionoxy-^tf, lOtf-pregna-4-, 6-diène-3 > 20-dione. 6. Produit selon la revendication 1, 2 ou 3» caractérisé #n ce 5 que la substance active eBt constituée par du lô-méthylène-l?*- acétoxy- 7. Produit selon la revendication 1,2 ou 3» caractérisé en ce que la substance active est constituée par du lé-méthjrlène-l^-propionoxy-9^» 10ot-pregna-1,4» 6-triène-3» 20-dione. 10 8. Un composé répondant à la formule CH3 i C = O 20 formule dans laquelle R représente un groupe 3-céto-4»6-bisdéshydro, un groupe 3-céto-1,4,6-trisdéshydro, un groupe 1,2-méthylène-3-céto-4-déshydro, un groupe 1,2-méthylène-3-GR~3,5-MsdéshyçLr©, 25 un groupe 1,2-métiiylène-3-QR-4,6-hisdéahydref ou un groupe 3-0R-4,6-bisdéshydro, OR représentant un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié et R^ un groupe hydroxy éthérifié comptant 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe hydroxy estérifié comptant là 9 atomes de carbone. 30 9. Composé répondant à la formule CH3 CH. 3 C = 0 CE — CH 71 07520 29 2085667 formule dans laquelle B' représente un groupe 3-céto-4,6-bisdéshydro, un groupe 3-céto-1,4,6-trisdéshydro, un groupe 1,2-méthylène-3-céto-4-déshydro, 5 un groupe .1,2-méthylène-3-cétû-4, 6-bisde£hydro. 10. 16-méthylène-17ot-acétoxy-9/ 11. 16-méthylène-17»C-propionoxy-9^» 10«c-pregna-4, 6-diène-3» 20-dione. 12. 16-méthylène- 17«k-acétoxy-9/0, 10iC-pregna-1,4,6-triène-3,20-10 dione. 13. 16—méthylène-IT^-propionoxy-9^, 10ot-pregna-1, 4,6-triène-3»20-dione . 14. 1 » 2 ; 16-bismé thylêne-17«C-acé toxy-9^» 1Ort-pregna-4,6-diène-3,20-dione. - 15 15. 1»2J 16-bisméthylène-l7*-propionoxy-9 16. 16-œé thylène-17«.-fliéthoxy-Ç^, 1 C&-pregna-4,6-diène-3» 20-dione. 17. 16-méthy lène-17i9t-Hydroxy-9>ï» 10et-pregna-4,6-diène-3,20-dione 17-caproate. 20 18. 1,2; 16-biBméthylène-17«(-méthoxy-94,10»C-pregna-4,6-diène-3,20-dione. 19. 1,2} 16-bismé thylène-l7i(-hydroxy-^5,1Gb 20. 16-méthylène-17ot-éthoxy-S|(^, 10et-pregna-4,6-diène-3,20-dione. 25 21. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 9 caractérisé en ce que l'on soumet à estérification ou éthérifi-cation un composé répondant à la formule CH^ 35 formule dans laquelle R' représente un groupe 3-céto-4,6-bisdéshydro, un groupe 3-céto-1,4,6-trisdéshydro, 71 07520 30 2085667 un groupe 1,2-méthylene-3-céto-4-déshydro, ou un groupe 1,2-méthylène-3-céto-4t 6-Msdéehydro. 22. Procédé contraceptift caractérisé en ce qu'un produit pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8 est administré dans une quantité correspondant à 0,01 à 5rag d# substance active par jour.