FR 2100966 A1 19720324 FR 7127832 A 19710729 71 27832 2100966 La présente invention concerne de nouveaux benzyl-azoles à-substitués,un procédé permettant de les obtenir et leur, utilisation comme médicaments, notamment comme médicaments antimycosiques. 5 La Demanderesse vient de découvrir que les nouveaux composés de formule générale (I) : > 0 A— C —Azole I Y- C- X 1 B (dans laquelle A désigne un reste phényle éventuellement substitué ou un reste alkyle ou cycloalkyle etB désigne un atome d'hydrogène, un reste alkyle ou cycloalkyle ou un reste . 10 aryle éventuellement substitué, X désigne le reste -OR1, 1 2 2 R étant un reste alkyle, et T désigne le reste -OR , R étant un reste alkyle, X et T pouvant former ensemble un atome d'oxy- i i i gène ou le groupement -ÏÏH, -N-OH ou -N-ÏÏHCOHH^ e"t azole désigne le reste 1-imidazolyle ou le reste 1-1,2,4-triazolyle), exer-1 5 cent un excellent effet chimi othérapique, notamment antimycosique. Ces propriétés rendent possible l'utilisation des composés de formule (I) comme médicaments, notamment pour combattre des mycoses. 1 2 Les restes alkyle A, B, R et R contiennent, de 20 préférence 1 à 4, en particulier 1 à 3 atomes de carbone, et il s 1agit notamment du groupe méthyle. Les restes cycloalkyle A et B comprennent 5 à 6, de préférence 5 ou 6 atomes de carbone. Le reste aryle B comprend de préférence 6 ou 10, notamment 6 atomes de carbone, et on mentionne en particulier 71 27832 2 2100966 le reste phényle. : le restephényle A et le reste aryle B peuvent comporter un ou plusieurs substituants semblables ou différents. Comme substituants, on mentionne des atomes d'halogènes (fluor, 5 chlore, brome et iode), de préférence le fluor, le chlore et le brome, des restes alkyle inférieur^ en C^ à C^, tels que, par exemple, méthyle, éthyle, propyle et butyle, ainsi que des restes alkoxy inférieurs et (alkyle inférieur)-mercapto ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone, par exemple, 10 méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy; méthylmercàpto, éthylmercap-to, propylmercapto et butylmercapto. Les composés de formule (I) peuvent être utilisés tant sous la forme de leurs bases libres que sous la forme de leurs sels avec des acides acceptables du point de vue physiologique, 15 notamment sous la forme des chlorhydrates. Des exemples de ces acides minéraux et organiques comprennent les acides halogérihydriques tels que l'acide chlorhy-drique, des acides phosphoriques, suifoniques,mono- et di-carboxyliques et hydroxycarboxyliques. A titre d'exemples d'a-20 cides organiques, on mentionne l'acide acétique, l'acide tar-trique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide salicjrlique et l'acide sorbique. Il convient particulièrement d'utiliser l'acide chlorhydrique pour la formation des sels. 25 les composés préférés sont les composés de formule géné rale (la) : 0/-T i.-o-'Q Y ' — C — X' i B' la 71 27832 3 2100966 (dans laquelle A' désigne le reste méthyle ou le reste phényle éventuellement substitué par un atome de fluor.ou de chlore ou par un groupe méthyle, B' est un atome d'hydrogène, le reste méthyle ou le reste phényle ou bien S' et Y1 représentent en-5 semble un atome d'oxygène, ou bien X' est un groupe méthoxy et Y' est un groupe méthoxy) de même que leurs sels d'acides acceptables du point de vue physiologique, notamment les chlorhydrates. Les nouveaux benzylazoleg/a-substituéë de formule géné-10 raie (I) peuvent être obtenus par réaction de composés de formule générale (II) . P A— Ç— Hal II Y-C-X t B (dans laquelle A, B, X et Y ont les définitions données ci-dessus et Hal désigne un atome d'halogène, de préférence brome ou chlore) avec l'imidazole ou le 1,2,4-triazole, éventuellement 15 en présence d'un accepteur d'acides^et, lorsque X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène, on fait réagir les composés obtenus éventuellement avec de 1'hydroxylamine ou un semi-carbazide. Si l'on utilise, par exemple,la diphénylbromométhyl-20 méthylcétone et l'imidazole comme matières premières, on peut reproduire le processus réactionnel par le schéma suivant : 71 27832 + 2100966 la réaction des composés halogénés (II) avec l'imidazole ou le 1,2,4-triazole peut être conduite aussi bien en présence qu'en l'absence de diluants; Comme diluant^ on utilise, principalement des solvants organiques polaires, par exemple l'a-5 cétonitrile, le nitrométhane, le diméthylformamide et le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique. La réaction conforme à l'invention est conduite, de préférence, en présence d'un excès, mais tout au moins de la quantité à peu près stoechiométriquement nécessaire,d'un 10 accepteur d'acide. Comme accepteur d'acide, il convient d'utiliser un excès de l'imidazole ou du triazole réactionnel. De plus, on peut utiliser tous les accepteurs classiques d'acides. A ces composés, appartiennent les hydroxydes de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, par exemple NaOH, KOH, CaCOH^, 15 clés alcoolates de métaux alcalins tels que, par exemple, le méthylate et l'éthylate de sodium, des carbonates de métaux alcalins, principalement le carbonate de potassium, mais aussi des bases organiques telles que la triéthylamine et la quinoléine. 20 Les températures de réaction peuvent varier dans une assez large gamme. Généralement, on opère entre environ 20 et 100°C, de préférence entre environ 50 et 85°C. On utilise par mole du composé halogéné (II), environ 1 ou 2 moles du composé hétérocyclique (imidazole, triazole) 25 et, en l'absence d'un autre accepteur d'acide, environ 2 à 4 moles de base hétérocyclique, c'est-à-dire imidazole ou triazole. 71 27832 5 2100966 la préparation des nouveaux beazylazole^a-substitués de formule générale (I) peut être effectuée par.réaction d1a-hydroxycétones de formule générale (III) : P A- G -OH III Y-G-X B (dans laquelle A, B, X et Y ont .les définitions données ci-dessus) avec un thionyl-bis-azole de -formule générale (IV) .azole OS IV azole (dans laquelle "azole" a la définition donnée ci-dessus) et, lorsque X et Y désignent en commun, vu atome d'oxygène, par réaction éventuelle des composés obtenus avec l'hydroxylamine ou un semi-carbazide. 10 Si l'on utilise,par exemplejla 2-phénylacétoïne et le thionyl-bis-imidazole comme matières premières, on peut reproduire le processus réactionnel par le schéma suivant ; C6H5\ /CH3 K + CO OH H i CH. H (-so2) c6H5■ v0Hj * CO N j V=.Iî 1„ H 3 CH5 71 27832 6 2100966 La réaction des a-hydroxycétones (III) connuegkvec les thionyl-bis-azoles(IV)est effectuée de préférence en présence d'un diluant. On utilise comme diluants, principalement des solvants organiques polaires tels que, par exemple, l'acéto-5 nitrile, le nitrométhane et le diméthylformamide. On peut faire varier les températures de réaction dans une assez large gamme, et on opère, de préférence entre 20 et 100°C, notamment en 50 et 85°C. Les matières premières (III) et (IV) sont utilisées, 10 de préférence, en quantités molaires. On utilise des procédés classiques pour isoler les produits de réaction du mélange réactionnel. Ces produits sont des composés solides en cristaux. Au cas où X et Y des produits de réaction représentent en 25 commun un atome d'oxygène, ces produits peuvent être amenés à réagir avec I ' hydroxylami.ne ou un semi-carbazide, selon des £ procédés connus. Les composés (II), (III) et (IV) nécessaires comme matières premières sont connus ou peuvent être obtenus au moyen 20 de procédés connus. La préparation des composés halogénés (II) a été décrite,par exemple^dans " J. Org. Chem." 1j£ (1954), 538. La préparation des nouveaux composés utilisables conme substances actives est illustrée à l'aide des exemples suivants ï 25 Exemple 1 Diphénvl-ac é t yl-Ajaidazo3e-1 -vl-méthane On ajoute goutte à goutte à une solution bouillantQÔe 30 g d1imidazole dans 250 ml d'acétonitrile, sous agitation, une solution de 22 g de 1-bromo-1,1-diphényl-2-propanone 30 ["J. Org. Chem." Jj£, page 538, (1954)] dans 100 ml d'acétonitrile» Après ébullition pendant une nuit, on chasse l'acé-tonitrile par évaporation et on triture le résidu avec de l'eau, puis on le reprend dans de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau, on la déshydrate et on 35 chasse le solvant par évaporation. On obtient comme résidu 10 g du composé de formule î 71 27832 7 2100966 fondant à 98°C ; après recristallisation dans un mélange de ligroïne et d'acétate éthylique, le point de fusion est de 103°C. En procédant comme dans l'exemple 1, on obtient les composés suivants : CcH 6 5> JC-CO-R' ^ i Numéro de 1'exemple R Point de fusion 0 2 3 4 1 26°C 136°C 176°C 5 m-CH,-C,H, 3 6 4 (chlorhydrate) 1 20°C Exemple 6 5 Chlorhydrate de diphényl-riiméthoxyméth.yl-imidazole-1 -yl-méthara On dissout 25,8 g (0,1 mole) de diphényl-diméthoxy-méthyl- 71 27832 2100966 8 carbinol dans 200 ml d'acétonitrile absolu et,en opérant à la température ambiante, on ajoute une solution fraîchement préparée de 0,13 mole de thionyl-bis-- imidazole dans l'acétonitrile. On laisse reposer pendant une heure et on chauffe 5 ensuite pendant 15 minutes à l'ébullition. Ensuite, on concentre sous vide, on ajoute de l'eau au résidu et on le reprend à l'éther. Le produit de dissolution dans l'éther est extrait trois fois par secousses avec de l'eau et déshydraté sur du sulfate de sodium. Ensuite, on filtre et on fait arriver 10 du gaz chlorhydrique anhydre jusqu'à saturation. Le précipité jaunâtre est filtré à la trompe, lavé à l'éther et séché. On obtient 21,5 g (62 $ de la théorie) du composé de formule : fondant à 200-203°C. le diphényldiméthoxvméthvloarbinol utilisé comme matière 15 première se prépare de la façon suivante : On ajo-ute goutte à goutte sous agitation à une solution de 26,8 g (0,2 mole) de diméthoxyacétate méthylique (voir "Chem. Bert1 22* 326) dans 150 ml d'éther absolu, une solution de 0,5 mole de bromure de phénylmagnésium dans l'éther. 20 La réaction est très exothermique. Après addition goutte à goutte d'environ la moitié du composé de G-rignard, on ajoute 200 ml de tétrahydrofuranne pour faciliter l'agitation. Lorsque l1addition goutte à goutte est terminée, on fait encore bouillir pendant 10 minutes, puis on décompose avec de l'eau glacée et 25 avec une solution de chlorure d'ammonium.On sépare la phase organique, on extçait la phase aqueuse une fois avec de l'éther,et on extrait ensuite, par secousses, les phases organiques rassemblée?» une fois avec une solution de chlorure d'ammonium puis deux fôis avec une solution de chlorure 71 27832 2100966 9 de sodium. - Après déshydratation et concentration du solvantil reste 48 g (93 aA de la théorie) du composé de formule • sous la forme d'une huile visqueuse de couleur jaune clair. 5 Exemple 7 Mé thyl-phényl-acétyl-imidazo3ft-1-vl-méthane On dissout 16,4 g de phénylacétoïne dans 200 ml d1acétonitrile et on ajoute à la solution, à la température ambiante, une solution fraîchement préparée de 0,13 mole de thionyl-10 bis—-imidazole 'dans/L1 acétonitrile. On laisse reposer pendant environ 16 heures, puis on chauffe à 11 ébullition pendant 30 minutes. Ensuite, on concentre sous vide, on additionne le résidu d'eau et on le reprend à l'éther. Le produit de dissolution dans l'éther est lavé plusieurs fois à l'eau^puis 15 déshydraté au sulfate de sodium. On fait ensuite arriver du gaz chlorhydrique dans la solution dans l'éther. On obtient un précipité de 20 g (79 ci° de la théorie) de composé de formule : HG1 71 27832 10 2100966 fondant à 202°C, qu'on isole au moyen de procédés classiques (filtration à la trompe, séchage). Comme on l'a déjà mentionné, les nouveaux composés de formule générale (I) peuvent être utilisés comme médicaments, 5 notamment pour combattre des mycoses en médecine humaine et en médecine vétérinaire, la préparation des nouveaux composés constitue donc un enrichissement de la technique (ainsi que de la pharmacopée). L'activité correcte des nouveaux composés de formule 10 générale (I) a été mise en évidence dans des essais in vitro et in vivo. Effets antimycétiques et antimycosiques a) Activité antimycétique in Vitro : Les composés mentionnés exercent in vitro un effet anti-15 mycétique correct et à large spectre, par exemple contre les champignons suivants : Espèces des genres Trichophyton et Microsporon, Candida albicans, Histoplasma capsulstum, Cryptococcus neoformans,, espèces des genres Aspergillus et Pénicillium, Saprolegnia parasitica; en 20 outre, espèces du genre Blastomyces, et Coccidioides immitis. L'examen in vitro a été effectué pour les dermatophytes et les hyphomycètes, sur le milieu d'essai de Sabouraud, dans des essais de dilution en série, et de diffusion sur gélose, et pour les levures et les blastomycètes, dans un bouillon 25 de viande au sucre de raisin , dans l'essai de dilution en série. La température d'incubation est de l'ordre de 28°C, la durée de l'incubation est de 24 à 96 heures, l'observation étant faite chaque jour. Le tableau I reproduit à titre d'exemple^ pour 5 composés, 30 les valeurs des concentrations inhibitrices minimales en gamma/ml par rapport à quelques-uns des champignons citée .Les nombres indiqués entre parenthèses indiquent les nombres de souches expérimentées. > U1 O* M J A A A A A A A ^ —k -p. -f». -F* O -> J O -C O ^ o o A A -a _k .f* A. o -» N> _» _* o 4* O A H g ® 1 g fr il ° H P" cd a> to o l l Trichophyton (10) Microsporon canis (9) Candlda albicans (15) Cryptocoecus neoformans (5) Hlstoplasma capsulatum (3) Aspergillus (3) Pénicillium (3) Saprolegnia parasitica (2) w o p 4 H œ co B F-o 4 0 1 o (S B H- CO 5 m co P-F- P et- m o o P o CD y c+ w S» et-H-O P CQ F-O" F-e+ 4 F- O CD CO B F-P P CD CQ CD 3 Q5 J» N. & pi CD CO & CQ ch 4 P c+ I cj M 9960013" ZÎ8LZ IL 71 27832 2100966 Le type d'action antimycétique est fongistatique jusqu'à 20 gamma/ml, il est partiellement- fongicide à des concentrations supérieures à 20 gamma/ml avec une réduction de l'ino-culum d'environ 90 a/o en 96 heures, 5 II est surprenant de constater le large spectre d'activité des composés sur les champignons pathogènes pour l'homme et pour les animaux, qui s'étend aussi bien aux hyphomycètes (dermatophytes, Aspergillus, etc.), qu'aux levures et aux blastomycètes, tandis que toutes les substances antimycosiques 10 jusqu'à présent vendues dans le commerce, à des concentrations analogues du point de vue physiologique, agissent, ou bien seulement contre les hyphomycètes, ou bien seulement contre des levures et des blastomycètes. b) Action antimycosique in vivo : 15 1. Oandidose expérimentale de la souris blanche, due à Candida albicans. On infecte des souris du sexe mâle, de la race CP^-SPF, pesant 20 à 22 g, par injections intraveineuses de 2 x 10^ cellules de Candida albicans provenant d'une culture âgée de 20 24 heures. Chez les animaux témoins non traités, l'infection conduit à une urémie par formationgèiultiples d'abcès dans les reins et à une issue fatale 4 à 5 jours après l'infection. Les taux de survie des animaux traités avec les composés mentionnés, par administration orale suivant une posologie 25 de 100 mg de composé actif par kg de poids corporel,deux fois le jour de l'infection, sont récapitulés sur le tableau II : TABLEAU II Numéro de l'exemple Nombre d'animaux survivants six .jours après l'infection 30 1 18 sur 20 2 12 sur 20 6 14 sur 20 3 14 sur 20 4 16 sur 20 35 groupe témoin 2 sur 10 71 27832 2100966 2. Trichophytie expérimentai® .( Trichophyton quinckeanum) de la souris blanche. Des souris mâles de la race CF.. -SPF, pesant 20 à 22 g, sont infectées par friction de la région dorsale dénudée, avec 5 une suspension de spores de Trichophyton quinckeanum. Au bout de 8 à 10 jours, une fler^+^roycose typique avec formation de se développe , croûtes faveuses/chez les animaux témoins non traites. Si l'on administre à des souris infectées, du7jour de l'infection au dixième jour après, l'infection, deux fois par 10 jour 50 mg de composé actif par kg de poids corporel, par voie orale avec la sonde oesophagienne, on supprime totalement par le traitement avec les composés obtenus conformément aux exemples 1 et 4, le déclenchement de l'infection, c'est-à-dire que sur vingt animaux, aucun ne présente de croûtes faveuses, 15 dans le cas du traitement avec les substances actives pouvant être obtenues conformément aux exemples classiques, deux à quatre animaux sur vingt présentent des croûtes faveuses isolées et dans le cas des animaux témoins, dix-huit animaux sur vingt présentent la formation de croûtes faveuses multiples. 20 3. Application locale dans le cas typique de la tricho phytie expérimentale du cobaye, due à Trichophyton mentagrophy-tes. Des cobayes du sexe mâle, de la race Pearl-bright-white, pesant chacun 450-600g, et provenant du même élevage, sont 25 infectés sur la partie dorsale dénudée, non scarifiée, avec une suspension de spores de Trichophyton mentagrophytes. Dans le cas des animaux témoins non traités, la dermatomycose typique avec chute des poils, rubéfaction de la peau et ulcérations sanguinolentes,se développe en 24 à 30 jours. 30 Les nouvelles substances actives sont appliquées sur le foyer d'infection, avec légère friction, sous la forme d'une solution à 1 c/o dans le polyéthylène-glycol 400, une fois par jour à compter du quatrième jour après l'infection, et jusqu'au quinzième jour après l'infection. 35 Par le traitement avec le composé actif pouvant être obtenu conformément à l'exemple 1, le déclenchement de l'infec 71 27832 2100966 tion peut: être totalement supprimé. Les autres composés actifs conduisent à une infection à évolution bénigne, dont la gué-rison commence 12- jours après l'infection. On n'observe pas de signes d'irritation de la peau par 5 les composés actifs. c) Indications pour la pharmacocinétique. Des essais pharmacocinétiques ont été conduit^ par exemple, avec le composé que l'on peut obtenir conformément à 1'exemple t. 10 Après administration par voie orale d'une fois 100 mg de composé actif par kg de poids corporel à des souris, des concentrations maximales dans le sérum du composé actif apparaissent trois à quatre heures après l'administration et atteignent des valeurs de six à huit gamma/ml de sérum. Le 15 taux de résorption dans le cas de l'administration par voie orale peut être estimé à 70 °/o de la dose. Dans 1'.urine des animaux, le composé actif est éliminé sous une forme métabolisée et \ ; .. . inactive du point de vue biologique. L'élimination dans l'urine atteint environ 20 $ de la dose (en métabolites) en 24 heures. 70 fo de la dose sont éliminés sous la forme métabolisée avec 2 0 les matières fécales en 24 heures. L'élimination avec les matiè- j res fécales est effectuée après résorption du composé actif par la vésicule bilière. Les nouveaux composés peuvent être utilisés tels quels ou aussi en combinaison avec des véhicules inertes solides, 25 semi-solides ou liquides, non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique. Gomme formes d'administration en combinaison avec divers véhicules inertes non toxiques, on considère des comprimés, des dragé«$, des capsules, des pilules, des granulés, des suppositoires, des solutions, suspensions et 30 émulsions aqueuses, des solutions injectables éventuellement stériles, des émulsions, suspensions et solutions non aqueuses, des sirops, des pâtes, des pommades, des crèmes, des lotions, etc. la notion de véhicule englobe des diluants ou des charges solides et semi-solides, un milieu aqueux éventuellement sté-35 rile^ainsi que divers diluants organiques non toxiques, etc. Naturellement, les formulations considérées pour une administra 71 27832 2100966 tion par voie orale peuvent contenir des édulcorants, des colorants et/ou des substances améliorant le goût, le composé doué d'activité thérapeutique doit être présent, de préférence à une concentration d'environ O,5 à 90 % en poids du mélange 5 total, c'est-à-dire en des quantités qui suffisent pour couvrir l'intervalle posologique mentionné ci-dessus. Les formulations sont préparées d'une manière connue, par exemple par dilution des substances actives avec des véhicules solides, semi solides ou liquides ou des solvants, en 10 utilisant éventuellement des émulsifiants et/ou des dispersifs,et par exemple dans le cas de l'utilisation d'eau comme diluant, on peut éventuellement recourir à des solvants organiques en tant que solvants auxiliaires ainsi qu'unisseurs. Gomme supports solides, semi-solides et liquides, de 15 même que comme autres adjuvants, on mentionne, à titre d'exemples, les substances suivantes : Eau,.solvants organiques non toxiques tels que paraffines (par exemple fractions de pétrole), huiles végétales (par exemple huile d'arachide et de sésame), alcools (par 20 exemple éthanol, glycérine), glycols (par exemple propylène- glycol, polyéthylène-glycol) ; supports solides, par exemple naturelles poudres minérales/(telles que kaolins, argiles, talc, craie), poudres minérales synthétiques (par exemple silice et silicates fortement dispersés), sucre (par exemple sucre brut, lactose 25 et sucre de raisin); émulsifiants tels qu'émulsifiants non- ionogènes et anionogènes (par exemple esters polyoxyéthyléniques d'acides gras, éthers polyoxyéthyléniques d'alcools gras, al-kylsulfonates et arylsulfonates), dispersifs (par exemple lignine , lessives résiduaires sulfitiques, méthylcellulose, 30 amidon et polyvinylpyrrolidone) et lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, acide stéarique et laurylsulfate de sodium). Dans le cas de l'administration par voie orale, les comprimés peuvent naturellement contenir en plus des véhicules 35 mentionnés, des additifs tels que le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate dicalcique, en association 71-27832 2100966 avec divers additifs tels que l'amidon, de préférence la fécule de pomme de terre, des gélatines, etc. De plus, on peut aussi utiliser pour la confection de comprimés; des lubrifiants tels que le stéarate&e magnésium, le laurylsulfate de sodium et le 5 talc. Les substances actives peuvent être contenues dans des capsules, des comprimés, des pilules , des dragées,des ampoules, etc., également sous la forme d'Unités posologiques, chacune adaptée de manière à fournir une dose individuelle du constituant 10 actif. f Les nouveaux composés peuvent être présents dans les formulations en mélange avec d'autres substances actives connues. L'administration s'effectue, de préférence, par voie orale, mais une administration par voie parentérale ou une 15 application locale sont également possibles. En général, il est apparu avantageux de répartir des quantités d'environ 60 à 180 mg par kg de poids corporel en plusieurs doses (par exemple 3 x 20 à 3 x 60 mg/kg de poids corporel) par jour, pour obtenir .des résultats efficaces. Cependant, il peut être 20 nécessaire, le cas échéant, de s'écarter des quantités mentionnées, à_ savoir en fonction du poids corporel de l'animal d'essai et du mode d'application, mais aussi sur la base de 1'espèce animale et de son comportement individuel vis-à-vis du médicament et de sa formulation, ainsi que de"l'époque 25 ou de l'intervalle de temps auquel l'administration est effectuée. C'est ainsi que dans quelques cas, des quantités inférieures à la quantité minimale mentionnée ci-dessus peu- ' \ '■ .» .. * "J-'y vent suffine/pour donner des résultats satisfaisants, tandis que dans d'autres cas, la limite supérieure mentionnée doit 30 être dépassée. Pour l'utilisation en médecine humaine et en médecine vétérinaire, on prévoit le même intervalle posologique. Les autres indications données ci-dessus sont valables par analogie. L'application locale"peut être effectuée sous la forme de 35 préparations appropriées qui contiennent, par exemple, 1 $ de substance active. On indique comme exemple une solution à 1 % des composés conformes à l'invention dans le polyéthylène-glycol 400. 71 27832 17 2100966 BEVE.NPI PAYIONS 1, N o uve auVc omp o s é s caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale : P A—C—Azole Y-C-X i B (dans laquelle A désigne un reste phényle éventuellement subs- 5 titué ou -un reste alkyle ou cycloalkyle et B désigne "un atome d'hydrogène, un reste alkyle ou cycloalkyle ou un resté'aryle 1 1 éventuellement substitué, X désigne le reste -OR , R étant 2 2 un reste alkyle, et Y désigne le reste -OR , R étant un reste alkyle, X et Y pouvant former ensemble un atome d'oxygène ou le iii 10 groupement -ÎJH, -N-OH ou -N-EHCONH^ et azole désigne le reste 1-imidazolyle ou le reste 1 -1, 2,4-triazolyle), ces composés existant également sous la forme de leurs sels d'acides acceptables du point de,vue physiologique. 2. Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à 15 la formule générale : 71 27832 2100966 (dans laquelle A1 désigne le reste méthyle ou le reste phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un groupe méthyle, B1 est un atome d'hydrogène, le reste méthyle ou le reste phényle, ou bien X' et Y' représentent en 5 commun un atome d'oxygène, ou bien X'- est un groupe méthoxy et Y' est un groupe méthoxy), ces composés pouvant également se présenter sous la forme de leurs sels d'acides acceptables du point de vue physiologique. 3. Nouveau composé caractérisé par le fait qu'il répond 10 à l'une des formules suivantes î 6 5> ï=l-C6Hi li Ç-CO-C6H5 6 5\ „ C - C - CH. 3 71 27832 2100966 19 ' ces composés existant également sous la forme.de leurs sels d'acides acceptables du point de vue physiologique. 4. Procède de préparation de composés de formule générale : A- C-Azole Y - C -X i S 5 (dans laquelle A désigne un reste phényle éventuellement substitué ou un reste alkyle ou cycloalkyle et B désigne un atome d'hydrogène, un reste alkyle ou cycloalkyle ou un reste aryle éventuellement substitué, X' désigne le reste -OR , R^ étant 2 2 un reste alkyle, et Y désigne le reste -OR , R étant un reste 10 alkyle, X et Y pouvant former ensemble un atome d'oxygène ou ti i le groupement -EH, -N-OH ou -IT-NHCOHH^ et azole désigne le reste 1-imidazolyle ou le reste 1-1,2,4-triazolyle) et de leurs sels d'acides acceptables du'-point de vue physiologique, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des composés de 15 formule générale : A- C - Hal Y- C -X i B 71 27832 20 2100966 (dans laquelle A, B, X et Y ont les définitions données ci-dessus et Hal désigne un halogène) avec l'imidazole ou le 1,2,4-triazole, éventuellement en présence d'un accepteur d'acide, et lorsque X et Y forment en commun un atome d'oxygène, on 5 fait réagir les composés obtenus, éventuellement avec l'hydroxyl-amine ou un semi-carbazide, et, le cas échéant, on prépare le sel avec des acides acceptables du point de vue physiologique. 5. Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des 1o composés de formule générale : P A-C-OH Y-C -X i (dans laquelle A, B, Y et X ont les définitions indiquées) avec un thionyl-bis-azole de formule générale : azole ^ SO azole-^* (formule dans laquelle azole a la définition donnée ci-dessus) et, lorsque X et Y désignent en commun un atome d'oxygène, on 15 fait éventuellement réagir les composés obtenus avec l'hydroxyl-amine ou un semi-carbazide, et, le cas échéant, on prépare le sel avec des acides acceptables du point de vue physiologique. 6. Médicament, caractérisé par le fait qu'il présente une teneur en un ou plusieurs composés suivant l'une quelconque 20 des revendications 1 à 3, comme composé actif. 71 27832 2100966 7.. Médicament suivant la revendication 6, caractérisé par le fait qu'il contient un véhicule inerte approprié, non toxique, acceptable du point de vue pharmaceutique.