FR 2068457 A1 19710827 FR 7028738 A 19700804 -1- 70 287:8 2068457 La présente invention concerne de nouveaux stéroïdes et ■ des procédés pour les préparer. Plus particulièrement, elle concerne des 17-uréido stéroïdes oxygénés en 3 de la série de l,an-drostane qui sont efficaces comme inhibiteurs de biosynthèse des 5 androgènes. On prépare ces 17-uréido androstanes oxygénés en 3 à partir d'un composé; 5-Pï"égnèner-2Q-one oxygéné en 3» par exemple l'acétate de prégnénolone, comme suit : le composé 5-p^égnène-20-one oxygéné en 3 est mis à réagir avec l'hydroxyl aminé pour former la 20-oxime qui est ensuite mise à réagir avec l'oxychlo-"10 rure de phosphore pour former le composé 17-acétamido-androst-5-ène oxygéné en -3 correspondant ; ce dernier composé est ensuite hydroxylé pour former le composé 17-amino correspondant qui, par réaction avec le cyeinate de potassium, est transformé en composé 17-uréido-androst-5-ène oxygéné en 3 correspondant. Quand on 15 utilise comme matière de départ l'acétate de prégnénolone lui-même, le composé obtenu est le 3-b.ydroxy-17-uréido-androst-5-ène qui. est ensuite oxydé pour donner la 17-uréido-androst-^--ène-3-one. Ces 17-uréido-androstanes oxygénés en 3 et dérivés non 20 saturés faisant l'objet de la présente invention sont caractérisés en ce qu'ils ont dans le cycle D la structure suivante : NHR I 0=0 I 30 où R est l'hydrogène ou un groupe alcoyle ou acyle et est l'hydrogène ou un groupe a-méthyle, p-méthyle ou méthylène. . Sont inclus dans le cadre général de l'invention, les composés ayant la formule chimique suivante : 70 28738 -2- 2068457 •• ' R " - ^ I . • m I • • • • _o=o . . ^ * I . 5 . -, KH 15 et leurs dérivés A^"-déhydro, A^-déhydro, A^ '^-bis-déhydro, A^'^-bis-déhydro et A^'^'^-tris-déhydro; où R et R^ ont la signification définie ci-dessus; X est 1'hydrogène ou un halogène; Y. est l'hydrogène ou un groupe cpto, hydroxy ou alcanôyloxy inférieur; Z est l'hydrogène où un groupe p-hydroxy ou céto; et Rg, 20 Rj et R^ sont l'hydrogène, un groupe méthyle, un halogène ou tm groupe formyle; comme par exemple la 17-nréido-andro"st-4—ène-3-one; la 17-uréido-androst-1,4--dièné-3-one; la 17-uréido-androst-4,6-diène-3-one; la 17-uréido-androst-1,'4,6-triène-3-one; la 9a-fluoro-1ip-hydroxy-17-uréido-androst-4—ène-3-one; la 9a-fluo-25 ro-1lp-hydroxy-17-uréido-androst-1,4-diène-3-one; la 9â-fluoro-11p-hydroxy-17-uréido-androst-4,6-diène-3-one; la 9ct-fluoro-11p-hydroxy-17-uréido-androst-1,4-,6-triène-3-one; et leurs dérivés 2-méthyle, 2-formyle, 2-halogéno, 6-méthyle, 6-halogéno, de préférence 6-fluoro ou 6-chloro, et 7-méthyle; sont incluses 30 aussi les 16 (a et p)-méthyl-17-uréido-androst-4~ène-3-one; 16(a et (3)-méthyl-17-uréido-androst-1,4-diène-3-one; - 1ô(a et p)-méth.yl-17-nréido-androst-4,6-diène-3-one; 16(a et p)-méthyl-17-uréido-androst-1,4-,6-triène-3-one; 16(a et p)-méthyl-9a-fluoro-1ip-hydroxy-17-uréido-androst-4-ène-3-one; 16(a et p)-méthyl-35 9cc-fluoro-1lp-hydroxy-17-uréido-androst-1,4—diène-3-one; 16(a et p)-méthyl-9a-fluoro-1lp-hydroxy-17-uréido-ahdrost-4-,6-diène-3-one; *16(a et p)-méthyl-9a-fluoro-11p-hydroxy-17-uréido-androst-■1,4,6-triène-3-one; 6,16-diméthyl-17-uréido-androst-4—ène-3-one; 70 28738 " 2068457 6,l6-diméthyl-17-uréido-androst-1,4-diène-3-one; 6,16-diméthyl-17-uréido-androst-4,6-diène-3-one; 6jlô-diméthyl-^-uréido-androst-1,4,6-triène-3-one; 6,16-diméthyl-9 Ces nouveaux 17-uréido-androstanes oxygénés en 3» cette 10 expression devant être comprise ici comme englobant les dérivés non saturés correspondants, sont préparés commodément par réaction d*un composé l7-amino-androst-5-ène oxygéné en 3 comme le 3-bydroxy-17-amino-androst-5-ène, le 3-éthylène-dioxy-17-amino-androst-5-ène, le 5-éthylènedi oxy-9a-fluoro-11p-hydroxy-17- 15 amino-androst-5-ène et.les composés du même genre avec le cya-nate de potassium. La réaction est de préférence conduite en chauffant ensemble les corps en réactiondans une solution alcoolique aqueuse et en ajoutant, ensuite une solution aqueuse d'un acide minéral» par exemple une solution aqueuse.d*acide chlorhy-20 drique, à la solution de réaction chaude, qui est habituellement maintenue chauffée au reflux pendant une courte période supplémentaire. Le mélange résultant est refroidi, on ajoute de . l'eau et la matière précipitée est commodément recueillie par filtration. La matière ainsi obtenue peut être recristallisée à 25 partir d'un solvant organique comme le méthanol pour donner, . sous une forme sensiblement pure, le 17-uréido-androst-5-ène oxygéné en 3- correspondant; comme par exemple le 3-hydroxy-17-. uréido-androst-5-ène, le -3-éthylènedioxy-17-uréido-androst-5-- ène, le 3-éthyloènedioxy-9a-fluoro-11p-hydroxy-17-uréido-androst-30 5-ène et les composés du même genre. Quand le 17-uréido-androst-5-ène oxygéné en 3 est un 3-h.ydroxy-17-iiréido-androst-5-ène, on peut le faire réagir avec un agent oxydant, comme l'isopropylate de cyclohexanone-aluminiuia, pour produire la 17-uréido-androst- 4-ène-3-one correspondante; un 3-éthylènedioxy-17-uréido-androst-35 5-ène^ par réaction avec un agent d'hydrolyse acide aqueux comme l'acide p-toluène-sulfonique dans du méthanol aqueux., est transformé directement en 17-uréido-androst-4-ène-3-one correspondante comme la -17-uréido-androst-4-ène-3-one, .la 9a-fluoro-11 p-hydroxy-17-uréido-androst-4-ène-3-one, etc. 70 28738 2068457 . ,Ces l7-uréido-androst-4-ène-3-ones peuvent être mises à réagir (après protection du substituant 17-uréido par acyla-tion) avec la dichlorodicyanobenzoquinone, avec ensuite hydrolyse par. une solution aqueuse d'un acide minéral,- pour former 5. la 17-uréido-androst-1,4-diène-3*-one correspondante comme la 17-uréido-androst-1,4-diène-3-one, la 9a-fluoro-11 (3-hydroxy-17-uréido-androst-1,4-diène-3-one', etc. "Si on ie: désire, la 17-uréido-androst-4-ène . (ou 1,4-diènè)-3-ônë péut être aise à réagir (après protection du substituant 17-uréido par acylation) -10 avec le chloranile, de préférence dans 1'alcool t-butylique, pour...former, la l7-uréido-androst-4,6-àïêhë-3-onë côriMsépondànte, ma 17-uréido-andrôst-l,4.,6-"triène-^-ônê"j la 9a-fiuofo-l 1 (3-hydroxy l7-uréido-andros.t-4,6-diène-3-one, la 9a-flùorô-11|3-hydroxy-17-uréido-androst-1,4,6-triène-3-one, etc. "" 15 . . Les 17-uréi do-andro s t an e s oxygénés en 3 de la présente invention sont extrêmement actifs pour inhiber la biosynthèse des andrqgènes testiculaires, qui peuvent'stimuler"un développement excessif des glandes sébacées" avec de 1 ' acné pour conséquence et qui sont souvent ïa cause d'un grossissement de la 20 prostate. Ces 17-uréido-androstanes oxygénés en 3 sont habituelle ment utilisés en mélange avec un véhicule solide ou liquide" phar-macologiquement acceptable et sont préparés pour administration dans une présentation commode comme sous la forme de pilules, de comprimés, de capsules, de sirops pour administration orale, ou 25 sous line forme liquide convenable pour l'administration de produits hormones stéroïdes par injection; des suspensions aqueuses microcristallines ou des émulsions d'huile dans l'eau peuvent être préparées pour administration pârentérale; ou on peut les incorporer dans des crèmes, des lotions, etc, pour administra-30 tion topique. De plus, ces 17-uréido-androstanes oxygénés ën 3 sont des inhibiteurs puissants de ia 5a-réductase, une 'enzyme qui peut transformer les ^-céto-A^-stéroïdes en 3-céto-5a-dihydro-stéroïde. correspondant (par exemple la testostérone en 5ct-di-35 hydro-testostérone) et ils sont intéressants pour lutter contre les troubles métaboliques dépendant de la présence de la portion 5a-dihydro-stéroïde. Les exemples non limitatifs suivants illustrent des 70 28738 -5- 2068457 .procédés de préparation des nouveaux 17-uréido-androstanes oxygénés en 3 de la présente invention. Exemple 1 Une solution de 45 g d'hydroxyde de sodium dans 150 cm^ 5 d'eau est ajoutée à une solution d'environ 5 g de 3-,acétoxy-17-acétamidoandrost-5-ène'dans 350 cm^ d'éthanol. On chauffe le mélange, résultant, en l'agitant, à une température de 180°C environ sous pression dans une atmosphère d'azote pendant une période de 8 heures environ. La solution de réaction est filtrée à 10 . travers de la terre d'infusoires et. la solution résultante est évaporée sous vide pour former un sirop; on ajoute de l'eau à c On met en suspension environ 5 g de chlorhydrate de 3-20 hydroxy-l7-amino-androst-5-ène dans environ 50 cm^d'éthanol et on ajoute à cette suspension une solution contenant environ 7,5 S de cyanate de potassium dans 10 cnr d'eau. Le mélange est chauffé au bain-marie "bouillant pendant 2 à 3 minutes environ, on ajoute environ 7»5 cm^ d'une solution aqueuse'2,5N d'a-25 cide chlorhydrique et le mélange résultant est ensuite chauffé au reflux pendant une période de 15 minutes environ. Le mélange de réaction est filtré tandis qu'il est chaud, la solution filtrée est refroidie et on ajoute de l'eau jusqu'à ce que la cristallisation soit complète. Le précipité cristallin est re-30 cueilli par filtration, lavé à l'eau et séché pour donner environ 5 g de 3-hydroxy-17-uréido-androst-5-èhe. A une solution sèche contenant environ 5 g de 3-hydroxy-l7-uréido-androst-5-ène, 150 cm^ de benzène et 25 cm^ de cyclo-.hexane, on ajoute approximativement 6 g d'isopropylate d'alumi-35 nium. Le mélange résultant est chauffé au reflux pendant une période de 3 heures environ, la solution de réaction est refroidie et à la solution refroidie on ajoute environ 1 litre de solution saturé^de sel de Rochelle. Le mélange résultant est ensuite 70 2873S -6- 2068457 distillé à la vapeur d'eau jusqu'à ce qu'il ne reste plus de cyclohexanone dans le mélange de réaction. Le mélange aqueux résultant est refroidi; traité par extraction au chloroforme; et l'extrait chloroformique est lavé à l'eau, séché sur du sulfate 5 de sodium anhydre et le chloroforme est évaporé sous vide. La matière résiduelle est cristallisée à partir de chloroformer-acétate d'éthyle et la matière cristalline est séchée jjour donner environ 5 g de iV-uréido-androst-^— ène-3-one." Le 3-acétoxy-17-acétamido-androst-5-èhe utilisé comme 10 - matière de départ ci-dessus est'préparé commodément à pàrtir d'acétate de prégnénolone comme suit : "V Une solution contenant environ 54 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 120 g de trihydratê d'acétate de sodium dis-sous dans 20C cnr d'eau est ajoutee, tandis qu'on agite, en -une 15 période de .5 minutes environ, à une. solution de'110 g de 3- acétoxy-prégn-5-ène-20-one dans 2600 cm^ de méthanol. Peu après l'addition, un précipité se forme; le mélange résultant'est chauffé au reflux pendant une période de 2 heures environ et le mélange réactionnel est refroidi.4 On ajoute 600 cm d'eau et la 20 matière qui précipite est recueillie par filtration, lavée à l'eau et. séchée pour donner environ 119 g de 3-acétoxy-20-oximino-prégn-5-ène; point de fusion 195°C. On dissout partiellement ces 119 g de 3-a.céfoxy~20- oximino-prégn-5-ène dans 200 crn^ de pyridine et le mélange ré- ■ 3 2-5 sultant est refroidi à -10°C environ. Une solution de 100 cm • x d'oxychlorure. de phosphore dans 200 car de pyridine est ensuite ajoutée à ce mélange à -une vitesse convenable pour maintenir la température entre -15°C et -10°C. Le mélange résultant est agité pendant une période supplémentaire de 3 heures environ à une tem-30 pérature de 0°C environ et le mélange réactionnel crémeux est versé lentement sur de la glace. La matière qui précipite est recueillie pat filtration et dissoute dans du chloroforme. La solution chloroformique est lavée plusieurs fois à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite pour don-35 ner une huile, qui cristallise lors d'une addition de méthanol, pour donner environ 100 g de 3-acétoxy-17-acétamido-androst-5-ène» 70 28738 -7- 2068457 Exemple 2 Une solution contenant environ 3 g de 17-uréido-androst-4-ène-3-one dans 100 cm^ d'anhydride acétique est agitée- à 35°C environ pendant 24 heures environ. A ce moment, toute matière 5 cristalline qui se sépare du mélange réactionnel est recueillie par filtration, lavée à l'éther et séchée. Le mélange réactionnel filtré est ensuite chauffé a unë tempér'atui*e de 35° C pendant une période supplémentaire de 24 heures et la matière cristalline qui .se sépare est recueillie par filtration, lavée à l'éther et com-1C binée avec celle recueillie précédemment pour donner environ 3 g de 17-(N'-ac é tyl ) -ur é ido-andro st -4-ène -3-one. 7 r' Environ 4,5 g de 17-(NT-àcétyl)-uréido-androst-4-ène-3-one et 4,5 g de dichlorodicyanobenzoquinone sont ajoutés à 90 cm^ de dioxanne et le mélange résultant est chauffé au reflux 1.5 dans une atmosphère d'azote pendant une période de 3 heures environ, durant laquelle une dissolution se produit avec un changement de couleur au rouge foncé. La solution de réaction est refroidie,_on ajoute de l'acétate d'éthyle pour assurer la dissolution du produit et la matière insoluble est -séparée par 20 filtration et lavée, à l'acétate dïéthyle. La solution filtrée à l'acétate d'éthyle-dioxanne est lavée à l'aide d'une" solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium, ce qui fait disparaître la couleur rouge foncé de la' couche organique. La couche organique est ensuite lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium an-25 hydre et le solvant est évaporé sous vide tandis qu'on maintient la température au-dessous de 40°C environ. La matière résiduelle est séchée pour donner environ 4,2 g de 17-CH',-acétyl)-uréido-androst-1,4-diène-3-one. Cette matière est purifiée par chroma-tographie sur de l'alumine en utilisant des mélanges Chloroforme-30 éther comme solvant d'élution pour donner environ 4'g'de 1-7-(Nf-acétyl)-uréido-androst-1,4-diène-3-one sensiblement pure; point de fusion 270-272°C, On dissout environ 100 mg de 17-(N'-acétyl)uréido-androst-1,4-diène-3-one dans environ 10 cm^ d'éthanol bouillant, 35 on ajoute.2,5 cnr de solution aqueuse 2,5 N d'acide chlorhydrique et le mélange résultant est chauffé à la température de reflux % pendant une période de 1 heure environ. On ajoute environ 5 cnr d'eau au mélange réactionnel et le mélange aqueux résultant est 70 28738 -8- 2068457 évaporé sous pression réduite à un volume de 3 cm^ environ. Le mélange huileux résultant est traité par extraction au' chloroforme, l'extrait chloroformique est lavé plusieurs fois à l'eau et l'extrait chloroformique lavé est évaporé pour donner une hui-5 le qui cristallise à partir d'acétone pour donner de la 17-uré-ido-androst-1,4-diène-3r-one sensiblement pure. Exemple 3 A une solution contenant 50 g de testostérone dans 900 cm^ de benzène, on ajoute.80 cm^ d*éthylène-giycol et 1,25 g 10 d'acide p-toluène-sulfonique. Le mélange résultant est chauffé au reflux pendant 15 heures environ dans un appareil qui permet de séparer l'eau du. condensât benzène-eau qui reflue. La solution de réaction est refroidie, on ajoute 5 cin^ de pyridine pour décomposer le catalyseur et le mélange réactionnel est versé 15 dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On - x . . ajoute ensuite, environ 200 cm de benzène et l'a couche organique est séparée, lavée deux fois à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, deux fois à l'eau et ensuite séchée sur du sulfate de sodium anhydre. L'extrait benzénique séché est 20 évaporé sous vide et la matière résiduelle est cristallisée à partir de méthanol pour donner environ 42 g de 3-éthylènedioxy- 17 fi-hydroxy-androst-5-ène. On dissout environ 42 g de trioxyde de chrome dans 32 cm^ d'eau et la solution aqueuse résultante est ajoutée à 25 320 cm^ de pyridine. A cette solution, on ajoute une solution de 42 g de 3-éthylène-dioxy-17(3-hydroxy-androst-5-ène dans 320 cm^ de pyridine. Le mélange des deux solutions s'accompagne d'un dégagement de chaleur, et le mélange vire au noir; le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant une 30 période de 15 heures environ. On ajoute ensuite de l'eau au mélange réactionnel de couleur foncée (volume total 5 litres environ) et le mélange résultant est traité par extraction à l'acétate d'éthyle; on effectue cinq extractions séparées, en prenant soin d'éviter une agitation énergique qui/forme une 35 émulsion. Les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et l'acétate d'éthyle est évaporé sous pression réduite. La matière résiduelle est recristallisée à partir d'éther pour donner environ 26 g de 70 28738 -9- 2068457 3-é thylènedi oxy-andro st-5-ène-17-one sensiblement pure; point de fusion 191-194°C. . On dissout environ 20 g de 3-éthylènedioxy-androst-5-ène-17-one dans environ 720 cm^ de pyridine et on ajoute à 5 cette solution une solution contenant 42 g de chlorhydrate d'hy-droxylamine dissous dans 90 cnr d'eau. La solution résultante est chauffée au reflux pendant une période de 3 heures environ. Le mélange réactionnel est refroidi, on ajoute de l'eau pour précipiter le stéroïde, qui est recueilli par filtration, lavé 10 à l'eau et séché à l'air pour donner environ-17 g de 3-éthylène-dioxy-17-oximino-androst-5-ène. On dissout partiellement environ 7 S de 3-éthylidène-dioxy-17-oximino-androst-5-ène dans 1,5 litre d'éthanol et on ajoute par portions environ 150 g de sodium métallique (coupé en 15 petits morceaux) à cette solution en une période de 5-6 heures environ. Au bout de 3 heures environ à partir du début de l'addition, le mélange réactionnel est chauffé à une température , de 110-120°C et maintenu à cette température jusqu'à ce que le sodium restant ait été ajouté et ait réagi . On interrompt alors 20 le chauffage, on ajoute lentement 150 cm^ d'eau à la solution de réaction, l'éthanol est ensuite évaporé sous vide et la matière résiduelle de couleur blanche est placée sous vide pendant une période de 15 heures environ. Le mélange résultant est refroidi et on ajoute de l'eau jusqu'à ce qu'un précipité commence à se 25 former, Le mélange aqueux est ensuite traité par extraction quatre fois au chloroforme et les extraits chloroformiques combinés sont lavés deux fois à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, évaporés sous vide et la matière résiduelle est recristallisée à partir d'acétate d'éthyle pour donner environ 30 7 g de 3-éthylènedioxy-17-amino-androst-5-ène sensiblement pur, point de fusion 180-182°C. On dissout environ 6,7 g de 3-éthylènedi oxy-17-amino-androst-5-ène dans 65 cm^ d'éthanol chaud et à cette solution éthanolique on ajoute une solution aqueuse contenant 9»5 g de 35 cyanate de potassium dans 13 cnr5 d'eau. Le précipité qui se forme d'abord se redissout quand on continue à chauffer. On ajoute ensuite environ 40 cm^ d'une solution aqueuse 2,5^ d'acide chlorhydrique à la solution de réaction chaude dans un courant régu- 70 28738 -10- 20.68457 lier, tout en maintenant le pH au-dessus de 7 environ. La solu-. tion résultante est.chauffée au reflux pendant unè période de 15 minutes environ, durant laquelle un précipité apparaît. Le - mélange réactionnel est ensuite refroidi, on ajoute de l'eau et 5 la matière précipitée est recueillie par filtration, lavée à l'eau, séchée à l'.air et recristallisée à partir de méthanol pour donner environ 7 g de 3-éthylènedioxy-17-uréido-androst-5-ène sensiblement pur; point de fusion 320°C avec "décomposition. Un mélange contenant environ 7 g de 3-éthyiênedioxy-17-10 uréido-androst-5-ène., 7 g d'acide p-toluène-sulïonique et 140 crn^ d'eau est agité à la température ambiante pendant une période de 15. heures environ. La solution "de réaction méthano-lique aqueuse est ensuite évaporée sous vide-jusqu'à ce que la solution résiduelle devienne trouble; on ajoute alors de l'eau, 15 et le mélange aqueux résultant est- traité par extraction quatre fois au chloroforme. Les extraits chloroformiques combinés sont lavé-s à l'eau, séchés sur dû sulfate de sodium- anhydre et le chloroforme est évaporé sous vide pour donner'environ 7*0 g de 17-uréido-androst-4-ène-3-one brute. On purifie cette matière 20 par chromatographie en utilisant une colonne d'alumine et du chloroforme comme solvant de développement et d'élution; la matière partiellement purifiée est cristallisée à partir de méthanol pour donner environ 4 g de 17~uréido-androst-4-ène-3-one sensiblement pure sous la forme de son dihydrate; point de fu-25 sion 208-209°C. Exemple 4 . On dissout environ 13 g de 3-éthylènedioxy-11(3,17a-20,2l-tétrahydroxy-9a-fluoro-prégn-5-ène dans 100" cm"' de pyridine, la solution est filtrée de façon à éliminer la matière insoluble 30 et la solution résultante est diluée à l'aide de 100 cnr de méthanol. La solution résultante est maintenue à une température de 25°0 environ tandis qu'on y ajoute une solution contenant envi- "Z. ron 24,5 g d'acide périodique dans 100 cnr d'eau et le mélange est agité à la température ambiante pendant une période de 35 2 heures environ. On ajoute ensuite environ 100 cm de solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium au mélange réactionnel, on ajoute de l'eau supplémentaire et le mélange aqueux est traité par extraction au chloroforme. L'extrait chloroformique est 70 28738 -11- 2068457 lavé à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché et évaporé sous vide; et le mélange résiduel est trituré avec de l'éther, formant ainsi une matière cristalline qui est recueillie par filtration et séchée pour donner environ 4 g de 5 3-éthylènedioxy-9a-f luoro-1 1 (3-hydroxy-andro st-5-ènë-17-one. On ajoute une solution d'environ 5,4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 12 g de trihydrate d'acétate de sodium dans 20 cm^ d'eau, tout en agitant pendant une période de 5 minutes environ, à une solution contenant environ 11 g de 3-éthylène-10 dioxy-9a-fluoro-1ip-hydroxy-androst-5-ène-17-one dissous dans 260 cnr' de méthanol. Peu après l'addition, un précipité se forme; . le mélange résultant est chauffé au reflux pendant une période de 2 heures environ et le mélange réactionnel est refroidi. On ajoute environ 60 cm^ d'eau et la matière qui précipite est re-15 cueillie par filtration, lavée à l'eau et séchée pour donner environ 11 g de 3-éthylènedi oxy-9a-fluoro-11p-hydroxy-17-oximino-androst-5-ène. A line solution contenant environ 5*4- g de 3-éthylènedi oxy-9a-fluor o-116-hydr oxy-17-oximino-androst-5-ène dissous 3 3 20 dans 200 cm de dioxanne, on ajoute environ 5 cm- de catalyseur nickel de Raney et on secoue le mélange en contact avec une at- . 2 mosphère d'hydrogène sous une pression d'environ 2,95 kg/cm pendant une période de 17 heures environ. Au bout de ce temps, ■x on ajoute encore 1,5 cm de catalyseur nickel de Raney et on 25 continue à secouer en contact avec l'hydrogène pendant une période supplémentaire de 26 heures; on ajoute ensuite encore ■Z . % 1,5 cm de catalyseur nickel de Raney et on continue a secouer en contact avec l'hydrogène pendant une période supplémentaire de 30 heures, temps au bout duquel la quantité théorique d'hy-30 drogène a été absorbée, le catalyseur est alors séparé par filtration à travers de la terre d'infusoires, le gâteau de filtration est lavé à l'éthanol et la solution filtrée est évaporée à sec sous pression réduite pour donner environ 5 g de 3-éthylènedi oxy-9a-f luoro-1 1(3-hydroxy-17-amino-androst -5-ène. 35 On dissout environ 6,7 g de 3-éthylènedioxy-9a-fluoro- 1lp-hydroxy-17-amino-androst-5-ène dans 65 cnr d'éthanol chaud et à cette solution éthanolique on ajoute une solution aqueuse 3 contenant 9,5 g de cyanate de potassium dans 13 cm-: d'eau. Le 70 28738 -12- 2068457 précipité qui se forme initialement se redissout quand on continue à chauffer. On ajoute ensuite environ 40 cm^ d'une solution aqueuse 2,5 N d'acide chlorhydrique à la solution de réaction chaude dans un courant régulier, tout en maintenant le pH au-5 dessus de 7 environ. La solution résultante est chauffée au reflux pendant une période de 15 minutes environ, durant laquelle un précipité apparaît. Le mélange réactionnel est- ensuite refroidi, on ajoute de l'eau et la matière précipitée est recueillie par filtration, lavée à l'eau, séchée à l'air et recristallisée 10 à partir de méthanol pour donner environ 7 g de 3-éthylènedioxy-9a-fluoro-11(3-hydroxy-17-uréido-androst-5-ène sensiblement pur. Un mélange contenant environ 7 g de 3-éthylènedioxy- 9a-fluoro-1ip-hydroxy-17-uréido-androst-5-ène, >7 g d'acide p- •5 "3 toluène-suifonique, 700 cm de méthanol et .140 cm d'eau est 15 agité à la température ambiante pendant une période de 15 heures environ. La solution de réaction méthanolique aqueuse est ensuite évaporée sous vide jusqu'à ce que- la solution résiduelle devienne trouble;" on ajoute ensuite de l'eau et le mélange aqueux « résultant est traité par extraction quatre fois au chloroforme. 20 Les extraits chloroformiques combinés sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et le chloroforme est évaporé sous vide pour donner environ 7,8 g de 9ct-fluoro-11{3-hydroxy-17-uréido-androst-4-ène-5-one brute. On purifie cette matière en utilisant line colonne d'alumine et du chloroforme comme solvant 25 de développement et d'élution; la matière partiellement purifiée est cristallisée à partir de méthanol pour donner environ 4 g de 9a-fluoro-1lp-hydroxy-17-uréido-androst-4-ène-3-one.sensiblement pure. Le 3-éthylènedioxy-11|B ,17a j20,21-tétrahydroxy-9a-fluoro-30 prégn-5-ène utilisé comme matière de départ dans cet exemple est .préparé commodément par réaction d'acétate de 9a-fluoro-cortisone avec de 1'éthylène-glycol en présence d'acide p-toluène-sulfo-nique de façon à former de la 3-éthylènedioxy~9a-fluoro-17a-hydroxy-21-acétoxy-prégn-5-ène-11,20-dione qui est ensuite mise 35 à réagir avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium de façon à réduire les groupements céto aux positions 3 et 20 et à saponifier en même temps le substituant 21-acétoxy, pour former le 3-éthylènedi oxy-11(3,170.-20,21 ™tétrahydroxy-9a-fluoro-prégn-5-ène. 70 28738 2068457 Exemple 5 Une solution contenant environ 3 g de 9o>-flu.oro-11(3-hydroxy-17-uréido-androst-4-ène-3-one dans 100 cm^ d1 anhydride i acétique est agitée à 35°C environ pendant 24 heures environ. A 5 ce moment, toute matière cristalline qui se sépare.du mélange réactionnel est recueillie par filtration, lavée à.l'éther et séchée. Le mélange réactionnel filtré est ensuite chauffé à une température de 35° C pendant une période supplémentaire de 24 heures et la matière cristalline qui se sépare est recueillie par 10 filtration, lavée à l'éther, séchée et combinée à celle recueillie précédemment pour donner environ 3 g. de 9a-fluoro-11(3-hydroxy-17-(U'-acétyl)-uréido-androst-4-ène-3-one. . On ajoute environ 4,5 g de 9a-f luoro-11(3-hydroxy-17-(ïï,-acétyl)-uréido-androst-4-ène-3-one et 4,5 g de dichlorodi-15 cyanobenzoquinone à 90 cm de dioxanne et le mélange résultant est chauffé au reflux dans une atmosphère d'azote pendant une période de 3 heures environ, durant laquelle 'une dissolution se produit avec un changement de couleur au rouge foncé. La solution de réaction est refroidie, on ajoute de l'acétate d'éthyle pour 20 assurer la dissolution du produit et la matière insoluble est séparée par filtration et lavée à l'acétate d'éthyle. La solution à l'acétate d'éthyle-dioxanne filtrée est lavée à l'aide d'une solution aqueuse 1H d'hydroxyde de sodium, ce qui fait disparaître la couleur rouge foncé de la couche organique-. La couche 25 organique est ensuite lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et les solvants sont évaporés sous vide tandis qu'on maintient la température au-dessous de 40°C environ. La matière résiduelle est séchée pour donner environ 4,2 g de 9cc-fluoro-11p-hydroxy-17-(N'-acétyl)-uréido-androst-1,4-diène-3-one. 30 On dissout environ 100 mg de 9a-f luoro-11(3-hydr oxy- 17-(N'-acétyl)-uréido-androst-1,4-diène-3-one dans environ 10 cm^ d'éthanol bouillant, on ajoute 2,5 om^ de solution aqueuse 2,5 N d'acide chlorhydrique et le mélange résultant est chauffé à la température de reflux pendant une période de 1 heure environ. 35 On ajoute environ 5 cm^ d'eau au mélange réactionnel et le mélange aqueux résultant est évaporé sous pression réduite à un volume de 3 cm^ environ. Le mélange huileux résultant est traité par extraction au chloroforme, l'extrait chloroformique est lavé 70 28738 -"14- 2068457 plusieurs fois à l'eau et l'extrait chloroformique lavé est évaporé pour donner une huile qui cristallise à partir d'acétone pour donner de la 9a-fluoro-1lp-hydroxy-17-uréido-androst-1,4— diène-3-one sensiblement pure.. 5 Exemple 6 A une' suspension de 0,5 g de ,9a-f luoro-11 p-hydr oxy-17-(N'-acétyl)-ta?éido-androst-4-ène—3-one dans 2 cm^ de tétra-hydrofùranne sec, on ajoute environ 0,75 cm d'ortho-formiate de triéthyle, 0,27 cm^ d'éthanol et .0,1 g d'acide p-toluène-10 sulfonique. Le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant une période de 1 heure environ, temps au bout duquel la solution résultante s'assombrit légèrement. On ajoute alors line petite quantité de pyridine de façon à neutraliser le catalyseur acide p-toluène-suifonique, on.ajoute de l'eau et le 15 précipité qui se forme est recueilli par filtration, lavé à l'eau et ensuite dissous dans du chloroforme. La solution chloro-formique est lavée deux fois à.l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, évaporée sous pression réduite et la matière ré-siduelle est cristallisée à partir d'acétate d'éthyle pour don-20 ner environ 0,4-g de 3-éthoxy-9a-fluoro-11|3-hydroxy-17-(N'-acé-tyl)-uréido-androst-3,5-â.iène. On ajoute environ 0,7 g de 3-éthoxy-9cc-fluoro-11(3- hydroxy-17-(N'-acétyl)-uréido-androst-3,5-diène à environ % 5,25 cnr d'alcool t-butylique, et ensuite environ 1,6 g de 25 chloranile. Le mélange résultant est chauffé dans un bain d'huile à la température de reflux sous azote. Lors du chauffage, une dissolution complète se produit, suivie d'un noircissement du mélange réactionnel. Après chauffage de la solution résultante à la température de reflux pendant une période de 1/2,heure environ, 30 le mélange réactionnel est refroidi à 30°C environ et le chloranile en excès est séparé par filtration. La solution filtrée est évaporée sous vide, la matière résiduelle est traitée par extraction au chloroforme et la solution organique est lavée à l'aide d'une solution aqueuse à 10 % de bisulfite de sodium;, puis à 35 l'aide d'une solution aqueuse 0,5N d'hydroxyde de sodium; et finalement à l'eau. L'extrait chloroformique lavé est séché sur du sulfate de sodium anhydre et le chloroforme est évaporé sous pression réduite. La matière résiduelle est purifiée par chro- 70 28738 -15- 20684S7 matographie sur une colonne d1 alumine,. en utilisant du benzène comme solvant de développement, et des mélanges éther-chloroforme comme éluant. La matière chromatographiée est recristallisée à partir de benzène pour donner de la 9a-fluoro-1lp-hydroxy-l7-5 (IT,-acétyl)-uréido-androst-zf-,6-diène-2-one sensiblement pure. On dissout environ 100 mg de 9«-f luoro-11(3-hydr oxy-17-(N'-ac é tyl)-uré i do-andro s t-4,6-di ène-3-one dans environ 10 cm^ d'éthanol bouillant, on ajoute 2,5 cm^ de solution aqueuse 2,5îf d'acide chlorhydrique et le mélange résultant est chauffé à une 10 température de reflux pendant une période de 1 heure environ. On ajoute environ 5 cnr d'eau au mélange réactionnel et le mélange aqueux résultant est évaporé sous pression réduite à un volume de 3 cnr environ- Le mélange huileux résultant est traité par extraction au chloroforme, l'extrait chloroformique est lavé 15 plusieurs fois à l'eau et l'extrait chloroformique lavé est évaporé pour donner une huile qui cristallise à partir d'acétone pour donner de la 9a ■-fluoro-11p-hydroxy-17-uréido-androst-4,6-diène-3-one sensiblement pure. Exemple 7 20 Une quantité d'environ 0,7 g de 9a-fluoro-11(3-hydroxy- 17-(N-acétyl)-uréido-androst-1,4-diène-3-one, préparée comme décrit dans l'Exemple 5 ci-dessus, est ajoutée à environ 5,25 cm^ d'alcool t-butylique, et ensuite 1,6 g de chloranile. Le mélange résultant est chauffé dans un bain d'huile à une température de 25 reflux sous azote. Lors du chauffage, une dissolution complète se produit, suivie d'un noircissement du mélange réactionnel. A-près chauffage de la solution de réaction à la température de reflux pendant une période de 1/2 heure environ, le mélange réactionnel est refroidi à 30°C environ et le chloranile en excès 30 est séparé par filtration. La solution filtrée est évaporée sous vide, la matière résiduelle est traitée par extraction au chloroforme et la solution organique est lavée à l'aide d'une solution aqueuse à 10 % de bisulfite de sodium; puis à l'aide d'une solution aqueuse 0,5^ d'hydroxyde de sodium,' et finalement à 35 l'eau. L'extrait chloroformique lavé est séché sur du sulfate de sodium anhydre et le chloroforme est évaporé sous pression réduite. La matière résiduelle est purifiée par chromâtographie sur une colonne d'alumine, en utilisant du benzène comme solvant 70 28738 2068457 de développement et des.mélanges éther-chloroforme comme éluant. La matière chromâtographiée est recristallisée à partir de benzène pour_ donner de, la 9cx-flûoro-1lp-hydroxy-17-(N'-acétyl)-uréido-androst-1,4,6-triène-3-ohè sensiblement'pure. 5 On dissout environ iOO mg de 9ct-fluoro-1ip-hydroxy- 17-CN1-acétyl)-uréido-androst-1,4,6-triène-3-one dans environ z , • . ' 3 10 cm d'éthanol bouillant, oh ajoute 2,5 cm de solution aqueuse 2,5N d'acide chlorhyçlriquë et le mélange résultant est chauffé à une température de reflux pendant une période de-l'heure 10. environ. On ajoute environ 5 cmP d'eau au mélange réactionnel et le mélange aqueux résultant est évaporé sous pression réduite à un volume de 3 cm^ environ. Le mélange huileux résultant est traité par extraction au chloroforme, l'extrait chloroformique est lavé plusieurs fois à l'eau et l'extrait chloroformique 15. lavé est évaporé pour donner une huile qui cristallise à partir d'acétone pour donner de" la 9a-fluoro-1 ip-hydroxy-17-uréido-androst-1,4,6-triène-3-one sensiblement pure. Il est évident que l'invention n'est pas -limitée aux modes de mise en oeuvre décrits et qu'on peut y apporter toutes 20 variantes. 70 28738 -17- 2068457 - REVENDICATIONS - 1 - Un procédé de préparation d'un 17-uréido-androstane oxygéné en 5, selon lequel on fait réagir le 17-àmino-androstane oxygéné en 3 correspondant avec du cyanate de potassium. 5 2 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce.qu'on fait réagir un l7-amino-androst-5-èhè oxygéné en 3 avec du cyanate de potassium pour produire le 17-uréido-androst-5-ène oxygéné en 3 correspondant. 3 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en 10 ce que le 17-amino-androstane oxygéné en 3 utilisé comme matière de départ est le 3-hydroxy-17-amino-androst-5-ène et que le 17-uréido-androstane oxygéné en 3 obtenu est le 3-hydroxy-17-uré-ido-androst-5-ène. 4 - Un procédé selon la revendication 3) caractérisé en 15 ce que la matière de départ 3-hydroxy-17-amino-androst-5-ène est préparée par réaction du 3-acétoxy-20-oximino-prégna-5-ène avec l'oxychlorure de ph.osph.ore dans la pyridine, suivie d'une hydrolyse alcaline du produit intermédiaire 3-acétoxy-17-acétamido-androst-5-ène. 20 5 - Un procédé selon la revendication 3» caractérisé en ce que le 3-hydroxy-17-uréido-androst-5-ène est mis à réagir avec un agent oxydant pour produire la 17-uréido-androst-4-ène-3-one. 6 - Un 17-uréido-androstane oxygéné en 3-25 7 - Un 17-uréido-androstane oxygéné en 3 selon la re vendication 6, caractérisé en ce qu'il a dans le cycle D la structure suivante : KEER 30 0=0 I HH 35 R„ dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe alcoyle ou acyle et R^ est l'hydrogène ou un groupe a-méthyle, (3-méthyle ou méthylène. -18- 70 28738 2068457 10 15 8 - Un 17-uréido-androstane oxygéné en 3 selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il à la formule chimique suivante : R ' R„ Ix. - c ^ . 14 , 46 et ses dérivés A -déhydro, A —déhydro, A ' -bis-déhydro, A ' - 14 6 20 "bis-déhydro et A ' ' -tris-déhydro; où R est l'hydrogène ou un groupe alcoyle ou acyle; R^ est l'hydrogène ou un groupe a-méthy-le, p-méthyle ou méthylène; X est l'hydrogène ou un halogène; Y est l'hydrogène ou un groupe céto, hydroxy ou alcanoyloxy inférieur; Z est l'hydrogène ou un groupe (3-hydroxy ou céto; et R£, 25 R^ et R^ sont choisis parmi l'hydrogène, le groupe méthyle, un halogène et le groupe formyle. 9 - Un 17-uréido-androstane oxygéné en 3 selon la revendication 6, qui est la 17-uréido-androst-4-ène-3-one. 10 - Un 17-uréido-androstane oxygéné en 3 selon la re-30 vendication 6, qui est la .17-uréido-androst-1,4—diène-3-one. 11 - Un 17-uréido-androstane oxygéné en 3 selon la revendication 6, qui est la 17-uréido-androst-4,6-diène-3-one. 12 - Un 17-uréido-androstane oxygéné en 3 selon la revendication 6, qui est la 9ct-fluoro-11 (3-hydroxy-17-uréido- 35 androst-4—ène-3-one. 13 - Un 17-uréido-androstane oxygéné en 3 selon la revendication 6, qui est la 9a-fluoro-11 (3-hydroxy-17-uréido-androst-1,4-diène-3-one. 70 28738 -19- 2068457 14 - Un 17-uréido-androstane oxygéné en 3 selon la revendication 6, qui est la 16a-méthyl-17~uréido-androst—4-ène-3-one. 15 - Un 17-uréido-androstane oxygéné en 3 selon la re-5 vendication 6, qui est la 16a-méthyl-17-uréido-androst-1,4- diène-3-one. 16 - Un 17-uréido-androstane oxygéné en 3 selon la revendication 6, qui est la 16a-mé thy1-9a-fluoro-11p-hydroxy-17-uréido-androst-4-ène~-3-one. 10 17»- A titre de médicament nouveau, un 17-uréido-an drostane oxygéné en 3> selon l'une des revendications 6 à 16«-