FR 2100945 A1 19720324 FR 7127096 A 19710723 71 27096 2100945 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pyrazolo-(3,4-d)pyrimidine, leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale 10 K— 3 J J. dans laquelle R est un atome d'hydrogènp ou un radical alkyle inférieur, 15 est un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, ptiényle éventuellement substitué, R2 est un radical phênyle éventuellement substitué ou cycloalkyle et est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, phényle éventuellement substitué. Les radicaux alkyle inférieur représentés par la symboles R et R^ sont des groupes hydrocarbonés à 20 chaînes droites ou ramifiées contenant jusqu'à 7 atomes de carbone par exemple les groupes mëthyle, éthyle, propyle, butyle, t-butyle et analogues, de préférence des groupes méthyle, éthyle. Les groupes cycloalkylô sont des groupes cycloalkyle inférieur contenant de 3 à 7 atomes de carbone et plus particulièrement des groupes cyclohexyle. Les groupes phényle substitués 25 c'est-à-dire R^-phényle sont des groupes portant un atome d'halogène de préférence de chlore ou de brome, un groupe alkyle inférieur du type mentionné ci-dessus, de préférence méthyle ou éthyle, ou un groupe alkoxy inférieur, par exemple méthoxy, éthoxy, ou analogues dans l'une des positions du cycle. On apprécie plus particulièrement les composés dans lesquels R est 30 un groupe alkyle inférieur, spécialement un groupe éthyle, R^ est un groupe méthyle et R£ un groupe phényle, chlorophényle, spécialement p-chlorophényle ou cyclohexyle et est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur plus spécialement un atome d'hydrogène. Lorsque R est un atome d'hydrogène, les composés de formule I 35 peuvent tautomériser et les diverses formes tautomères de ces composés entre également dans le cadre de la présente invention. 71 27096 2 2100945 Par ailleurs les composés de formule I forment des sels avec les acides forts et ces sels entrent également dans le cadre de l'invention. L'invention comprend également des procédés de préparation des composés spécifiés ci-dessus et leurs utilisations thérapeutiques car ces composés sont utilisables comme agents hypoglycémiants et anti-inflammatoires. Les composés de formule I dérivent de produits intermédiaires de formule 10 15 II dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence de chlore, et Rp et R^ ont les significations indiquées ci-dessus, par traitement de ces composés intermédiaires à l'aide d'un alcoolate de métal alcalin 20 comme le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, ou un alcoolate analogue, dans un alcool portant le même groupe alkyle, par exemple le méthanol, l'éthanol respectivement etc. ou dans un solvant inerte tel que le benzène le toluène, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. Cette réaction donne un composé de formule I dans laquelle R est un radical alkyle inférieur 25 (correspondant aux groupes alkyle de l'alcoolate de métal alcalin) et R^, R2 et Rg ont les mêmes significations que dans le composé intermédiaire de formule II. Le produit obtenu peut être lui-même converti en un composé dans lequel R représente un atome d'hydrogène (ou en la forme cétonique tautomère 30 de ce composé) par hydrolyse à l'aide d'un hydraclde halogéné comme l'acide bromhydrique ou iodhydrique. Le composé intermédiaire de formule II peut lui-même être obtenu par plusieurs procédésde synthèse. La séquence de réaction? représentée dans le schéma ci-après illustre l'un de ces procédés de synthèse. On notera 35 naturellement que les réactifs et milieux particuliers indiqués dans ce schéma ne constituent que des exemples et peuvent être remplacés par les variantes usuelles. 71. 27096 3 2100945 Dans le schéma ci-après3 les symboles utilisés ont les significations déjà indiquées : ,CN IL C.H01 3 C2H5ÔC=C^' + H2n-M-R1 ^ y C==N reflux N \ •CN NH„ 10 (III) (IV) R, 1 (V) 15 (r2co)2o r2coci ou —-CN accepteur de HC1 N. Y Ri —M- -R, H2°2 ; R3- 2 KOH ou NaOH A \ NH. R„ 20 (VI) R1 (VII) Cl P0C1„ ■R_- 25 PC-1^ toluène N R2 30 1 (II) La séquence de réaction représentée dans le schéma ci-après illustre une autre synthèse d'un composé intermédiaire de formule VII 35 C2H50C=C. |3 ^^-COOC2H5 0C=C + H2N-NH-R1 C-2H50H -C=== N ou autre alcool ~OC2H5 ■ NH, (VIII) (IV) ^ ""2 T Ri (IX) 71 27096 4 2100945 10 r2coci accepteur d'acide R„ N' f—C-0C2H5 1-C-R-, (X) NH„ 5-10 atm, 180-200°C (VII) Le composé de formule VII est ensuite traité par POCl^ et PCl,-comme dans la synthèse précédente. 15 Dans une autre synthèse, on convertit un composé de formule V en un composé de formule VII selon le schéma ci-après : h2so4 conc. 20 80-140° -NH. H2H-i ■R. VII R, 180-240°C 7-12 atm. 25 "1 (XI) et le composé de formule VII est ensuite traité par POCl^ et PCl^ comme ci-dessus. Les composés de formule I forment par addition avec des acides organiques ou minéraux forts consne les hydrazides halogénésjspécialement 30 les acides chlorhydrique et bromhydrique, les acides sulfirique, nitrique , phosphorique, iséthanesulfonique, toluènesulfonlque etc., des sels. Ces sels sont formés par réaction de la base avec,une quantité équivalente ou un excès de l'acide. Ces sels constituent fréquemment un moyen permettant d'isoler le produit, par exemple si l'on forme le sel dans un solvant dans lequel il est insoluble. 35 Le sel isolé peut ensuite être reconverti en la basë libre, par exemple par neutralisation à l'aide d'une base telle que l'hydroxyde de sodium ou de baryum et on peut alors former si on le désire un autre sel. 71 27096 5 2100945 Les composés selon l'invention possèdent des propriétés anti-inflammatoires et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme agents destinés au traitement des états inflammatoires locaux, par exemple ceux de nature oedémateuse ou résultant d'une prolifération du tissu connectif 5 chez des mammifères variés tels que les rats, les chiens, et animaux semblables, par administration orale à une posologie d'environ 5 à 50 mg/kg/jour, de préférence 5 à 25 mg/kg/jour, en une seule dose ou en deux à quatre doses; l'essai de l'oedème au caragheenanne effectué sur des rats met en évidence l'activité des composés selon l'invention. La substance active peut être 10 utilisée sous forme de compositions en comprimés, capsules, solutions ou suspensions contenant jusqu'à 300 mg environ par dose unitaire d'un composé ou mélange de composés de formule I ou de leurs sels d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. Ils peuvent être mélangés de manière connue en soi avec un véhicule, un excipient, un liant, un préservateur, un sta-15 bilisant, une substance aromatisante, etc., acceptables pour l'usage pharmaceutique selon une pratique courante en ce domaine. On peut également utiliser des préparations pour l'usage topique contenant d'environ 0,01 à • 3% en poids de substance active dans une lotion, une pommade ou une crème. Les composés selon l'invention constituent également des agents 20 hypoglycémiapts permettant d'abaisser efficacement la teneur en sucre du sang chez des mammifères tels que les souris, les rats, les lapins, les chiens et mammifères analogues, en donnant des résultats semblables à ceux de la b'utyl-1 (p-toluènesuLfbiyl)-3 urée. Certains des composés selon l'invention sont particulièrement remarquables par la longue durée de leur action. Pour l'utilisation 25 comme agents hypoglycémiants, on peut administrer un composé au mélange dé composés de formule I ou un sel d'acide non toxique et acceptable pour l'usage pharmaceutique de ces composés, par voie orale ou parentérale sous des formes de dosage classiques tdtes que des comprimés, des capsules, des liquides injectables ou des formes analogues . Une administration unique, ou de préférence 30 deux à quatre administrations quotidiennes sur la hase d|une dose totale d'environ 1 à 50 mg/kg/jour, de préférence d'environ 2 à 15 mg/kg/jour, donnent satisfaction. Les composés actifs peuvent être mis sous les formes classiques d'administration orale ou parentérale par mélange en quantité d'environ 10 à 250 mg par dose unitaire avec un véhicule, un excipient, un liant des 35 préservateurs, des stabilisants, des substances aromatisantes ou analogues classiques, selon une pratique courante en pharmacie. 71 27096 6 2100945 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples les indications de parties et de % s'entendent , en poids sauf mention contraire; d'autres composés peuvent Stre préparés par les modes opératoires décrits dans ces exemples en faisant varier de 5 manière appropriée la signification des symboles R, R^, R2» R^ dans les réactifs utilisés. Exemgle_l l-méthyl-4-cvano-5-aminopyrazole 10 A une solution de 60 g de méthylhydrazine à 98% et 700 ml d'éthanol on ajoute en une fois 127 g d'éthoxyméthylène malonitrile en opérant de manière que la solution reste à l'ébullition. Lorsque l'addition est terminée on chauffe le mélange de réaction au reflux pendant une demi-heure. On laisse le produit cristalliser une nuit au réfrigérateur. Après filtration sous vide, 15 et lavage après une petite quantité d'éthanol froid, on obtient 103 g de 5-amino-4-cyano-l-méthylpyrazole brut à l'état de cristaux jaune fondant à 216-218°C. Ce produit est utilisé dans les réactions subséquentes sans recristallisation. 20 Exemgle_2 l-méthyl-4-cyano-5-benzoylaminopyrazole A une suspension de 6,1 g de 1 méthyl-4-cyano-5-aminopyrazole dans 250 ml de dioxanne,on ajoute goutte à goutte sous agitation vigoureuse 25 ml de pyridine et 7,3 g de chlorure de benzoyle. Lorsqu'on a ajouté la totalité 25 du chlorure de benzoyle on chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 1 heure au bout de laquelle on obtient une solution limpide. Lorsque la réaction est terminée on distille le dioxane sur un bain-marie rotatif. On obtient un résidu visqueux de couleur jaune qui cristallise lentement sur une plaque de terre cuite. La recristallisation dans le méthanol donne 7 g 30 de l-méthyl-4-cyano-5-benzoylaminopyrazole fondant à 173-175°C. Exemgle_3 l-méthyl-6-phénylpyrazolo/ 3,5-d/pyrimidine-4-one On chauffe pendant 5 heures à 70-75°C 29 g de l-méthyl-4-cyano-5-35 benzoylaminopyrazole, 450 ml de peroxyde d'hydrogène à 3% et 13 h d'hydroxyde de potassium pendant 5 heures à 70-75°C. Après refroidissement, on acidifie le mélange par l'acide acétique glacial. Il se forme un précipité épais blanc 71 27096 7 2100945 qu'on lave à l'eau glacée et qu'on recristallise dans l'éthanol, La l-méthyl-6-phénylpyrazolo/ 3 34"d/-pyrimidine-4-one fond à 250-252°C. Exemgle_4 l~méthy1-4-chloro-6-phénvlpyrazolo/ 3,4-d/pyrimidine On chauffe au reflux pendant 3 heures dans 20 ml d'oxychlorure de phosphore 2 g de l-méthyl-6-phénylpyrazolo/. 334-d/pyrimidine-4-one. L'excès d'oxychlorure de phosphore est évacué par distillation; lè résidu est une huile qui cristallise lentement. On lave les cristaux à l'eau glacée, on les sèche et on les recristallise dans le cyclohexane. Le composé pur fond à 110-111°C." Exemgle 5 l-méthyl-4~éthoxy-6~phénylpyrazolo/ 3,4-d/pyrimidine On chauffe au reflux pendant 30 minutes, 4,9 g de l-méthyl-4-chloro-6-phénylpyrazoloJ_ 3,4-d/-pyrimidine dans 100 ml d'une solution de 20 ml d'êthy-late de sodium dans de l'éthanol. Après refroidissement^ on dilue le mélange à l'eau. La l-méthyl-4~éthoxy-6-phénylpyrazolo_/ 3,4-j3/pyrimidine précipite à l'état de cristaux blanca Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient des cristaux blancs fondant à 83-89°C. L'hydrolyse de ce produit par de l'acide bromhydrique à 40% donne le l-méthyl-6-phényl-lH-pyrazolo/ 3,4-d/~ pyrimidine-4~ol fondant à 250-252^0. Exemgle 6 l-méthyl-4-cyano-5~(p-chlorobenzoyl)aminopyrazole Dans l'opération de l'exemple 2, lorsqu'on remplace le chlorure de benzoyle par le chlorure de p-chlorobenzoyle, on obtient le l-méthyl-4-cyano-5-(p-chlorobenzoyl)-aminopyrazole à l'état de cristaux blancs fondant à 182°C. Exemgle 7 l-méthyl-6-p-chlorophénylpyrazolo/ 3,4-d/pyrimidine-4-one Lorsque dans le mode opératoire de l'exemple 3S on utilise le produit obtenu dans l'exemple 6, on obtient des cristaux blancs de l-méthyl-6-p-chlorophënylpyrazolo/ 334-d./-pyridine"4-one qu'on recristallise dans le méthy-lèneglycolj le produit fond alors à 290°G. 71 27096 8 2100945 Exemgle 8 l-iaéthyl-4-chloro-6-p-chlorophénylpyrazolo/ 3,4-d/pyrimidine Lorsque l'on traite le produit obtenu dans l'exemple 7 par le mode opératoire de l'exemple 4, on obtient la l-méthyl-4-chloro-6-p-chloro-5 phény lpyr azo \oJ_ 3 ,4- Exemgle_9 l-méthvl-4-éthoxy-6-p-chlorophénVlpvrazolo/ 3,4-d/pyrimidine 10 Lorsqu'on traite le produit de l'exemple 8 par le mode opératoire de l'exemple 5 on obtient la l-méthyl-4-éthoxy-6-p-chlorophénylpyrazolq/ 3,4-d/ pyrimidine à l'état de cristaux blancs qu'on recristallise dans le cyclohexane; le produit fond alors à 128-129°C.- 15 Exeœgle_10 l-g»éthyl-4-cyano-5-(cyclohexylcarbonylamino)pyrazole Lorsque dans le mode opératoire de l'exemple 2, on utilise le 1-méthyl-4-cyano-5-aminopyrazole et le chlorure de cyclohexane carbonyle on obtient le l-méthyl-4-cyano-5-(cyclohexylcarbonylamino)pyrazole à l'état de cristaux blancs 20 qu'on recristallisë dans le raéthanol; le produit fond alors à 163-165°G, Exemgle_ll l-aéthyl-6-cyclohexylpyrazolo/ 3,5-d/pyrimidine-4-one Lorsqu'on traite le produit obtenu dans l'exemple 10 par le mode 25 opératoire de l'exemple 3, on obtient le produit ci-dessus à l'état de cristaux blancs fondant à 242-244°C. Exemgle 12 l-méthyl-4-chloro-6-cyclohexylpyrazolo/ 3,4-d/pyrimidine 30 Lorsqu'on traite le produit de l'exemple 11 par le mode opératoire de l'exemple 4, on obtient le produit ci-dessus à l'état de cristaux blancs qpi'on recristallise dans le p-hexane; le produit fond alors à 96-97°C. Exemples 13 à 20 35 1-méthv1-4-éthoxy-6-cyclohexylpyrazolo/ 3,4-d/pyrimidine Lorsqu'on traite le produit de l'exemple 12 par le mode opératoire de l'exemple 5, on obtient la l-méthyl-4-éthoxy-6-cyclohexylpyrazolq/ 3,4-d/~ pyrimidine à l'état de cristaux de couleur jayne clair fondant à 47°C. A partir de ce dernier produit, par hydrolyse_à l'acide bromhydrique à 40%, on obtient le 6-cyclohexyl-l-méthyl-lH-pyrazolo/ 3,4-d/pyrimidine-4-ol fondant à 242-244°C. ~ On donne dans le tableau ci-après d'autres produits qui peuvent être préparés par le mode opératoire de l'exemple 5 : 71 27096 9 2100945 OR Exemple R % Ss 14 CH^ CH^ 0 0 15 C2H5 0 O H 16 c2H5 c2*s 17 H O O • O 18 Ç2H5 ? ? CH5 19 C2H5 K OHj ch^O—^y~ H 20 C2H5 CB3—O" 0a3 O" H 71 27096 2100945 10 REVENDICATIONS 1.Composé répondant à la formule OR 10 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, est un radical alkyle inférieur, cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, phényle ou R^-phényle, est un radical phényle, R^-phényle ou cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, R^ est un atome d'hydrogène, 15 un radical alkyle inférieur, cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone, phényle ou R^-phényle, et R^ est un halogène, un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, et les sels de ce composé. 2. Composé seldn la revendication 1, dans lequel R est un radical alkyle inférieur. 20 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel est un radical alkyle inférieur. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans lequel R2 est un groupe phényle, cyclohexyle ou chlorophényle. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, 25 dans lequel R est un radical éthyle, R^ un radical méthyle et R^ un atome d'hydrogène. 6. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule 30 35 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R^ est un radical alkyle inférieur, cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone, phényle, ou R^-phényle, R2 est un radical phényle, R^-phényle ou cycloalkyle ua mwB 11 2100945 de 3 à 7 atomes de carbone, est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone, phényle ou R^-phényle et R^ est un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, et*de ses sels, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un alcoolate métallique avec un composé de formule X R- N 10 N N -R« dans laquelle R^, R^ et R^ ont la signification indiquée ci-dessus et X est un atome d'halogène, en poursuivant si on le désire par une hydrolyse du produit obtenu. 15 7. Nouveaux médicaments utiles notamment comme hypoglycémiants et anti-inflammatoires, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 8. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un des médicaments selon là revendication 7, 20 en association avec un support pharmaceutiquement acceptable en doses unitaires de 40 à 250 mg. ' 9. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 8, caractérisées en ce qu'elles consistent en formes de dosage classiques, administrées en 1 ou de préférence 2 à 4 fois par jour, 25 à une dose totale de 1 à 50 mg/kg/jour de préférence 2 à 15 mg/kg/jour.