FR 2091995 A1 19720121 FR 7111705 A 19710402 71 11705 ï 2091995 La présente invention concerne de nouvelles imines de l'acide 2-formyl-quinoxaline-di-N-oxyde-carboxylique-(5) et leurs sels» un procédé permettant de les obtenir,et l'utilisation des nouveaux composés comme médicaments en médecine humaine et en médecine 5 vétérinaire» mais aussi comme supplément à l'alimentation des animaux, en particulier dans l'élevage des Jeunes animaux ou des animaux à l'engrais» lia Demanderesse vient de découvrir qu'on cotisât de nouvelles iminea d'acide 2—formyl-quinozaline-ài-ÀJ—e^.yc(.©-Gar"foo:çyiîque-(3) 10 et leurs sels en faisant réagir la lactone de formule (I) t 0 0 t II oc"X> 1 ï f O ÔH ou ses sels obtenus avec des "bicarbonates de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux, de formule (II) s Me II (dans laquelle Me désigne un cation de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux et x est égal à '? ou 2} avec des aminés de formuie 15 générale III î H^-R III [dans laquelle R" désigne (a) un reste allphatique ou cycloalipha-tlque éventuellement substitué ou (b) le reste î JR1 2 R 71 11705 2 2091995 1 2 (dans lequel R et S peuvent être semblables ou différents et représentent de l1hydrogène ou des groupes alkyle éventuellement 1 2 substitués et R et R peuvent en outre former en association avec l'atome d'azote un constituant d'un système hétérocyclique à noyau pentagcnal, hexagonal ou heptagonal, qui peut comporter comme autres hétéroatomes de 11 oxygène ou du soufre de même que le groupe SO^ et un groupe îî-alfcyle comme termes du noyau) ou "bien (c) le reste J -NE-O-H „ "-a2 (dans lequel 1 désigne un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe îîH et 3 10 (d) le reste î t ^ groupe ïïR et R et R1" ont les définitions données ci-dessus),ou "bien ~EH—C—O—R I 0 (dans lequel B? désigne un groupe alkyle éventuellement substitué), ou bien (e) le reste t -m-c-R4 II X (dans lequel R4 désigne un reste phényle ou pyridyle et X a la définition donnée ci-dessus),ou bien (f) le reste t —HH—O-NH—H Il \ 2 X R 12 15 (dans lequel R t R et X ont les définitions données ci-dessus), ou "bien (g) le reste : 0 NH S 4 0 en présence d'un diluant, dans une gamme de températures d'environ 0 à environ 50°C, et dans le cas de l'acide, libre, on prépare éventuellement le sel* 71 11705 3 2091995 les nouveaux composés correspondent à la formule générale (IY) : (dans laquelle T désigne de l'hydrogène, un cation de métal alcalin 50 ou le cation K. -1SH~ et R a les définitions données ci-dessus, R 5 répond à la même définition que R>et R et R peuvent être semblables 5 ou différents* les restes R aliphatiques éventuellement substitués sont des restes alkyle à chaîne droite ou ramifiée en à Cg, de préférence en C.j à C^» les restes cycloaliphatiques éventuellement substitués comprennent 3 à 7, de préférence, 5, 6 ou 7 atomes de carbone* On 10 entend par restes cycloaliphatiques, en plus de noyaux monocycliques, également des systèmes bicycliques» Comme substituants des restes aliphatiques ou cycloaliphatiques, on peut mentionner le groupe OH, un groupe alkoxy ou un groupe acyloxy, les groupes alkoxy et acyloxy ayant 1 à 4, de préférence 15 1 ou 2 atomes de carbone* On préfère que le substituant soit le groupe OH* A .titre d ' exemples de restes aliphatiques R, on mentionne les restes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, tertiobutyle, n—pentyle, isopentyle et hexyle» On indique particulièrement comme reste aliphatique substitué, le reste 20 2-hydroxyéthyle* Des exemples illustrant le reste cycloaliphatique comprennent les restes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle et bicyclo-(2,2,l)-heptyle* 1 2 les restes alkyle R et R éventuellement substitués compren- 25 nent 1 à 4, de préférence 1 ou 2 atomes de carbone* Comme substi- 1 2 tuants des groupes alkyle R et R , on peut mentionner le groupe OH, les groupes alkoxy et les groupes acyloxy, les groupes alkoxy et acyloxy comprenant 1 à 4, de préférence 1 ou 2 atomes de carbone* 10 71 11705 4 - . 2091995 1 2 Gomme exemples de groupes alkyle R et R éventuellement substitués, on mentionne les groupes méthyle, éthyle, n-propyie, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, qui peuvent être substitués notamment par le groupe OH. les systèmes hétérocycliques, qui peuvent être formés par 12 R et R en association avec l'atome d'azote d'aminé ou d'amide, comprennent de préférence 6 chaînons dans leur noyau, et on préfère qu'un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe N-alkyle, qui comporte 1 à 4, de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, ou le groupe S02, soit eh position para par rapport à l'atome d'azote de l'aminé ou de l'amide* 3 Lé reste alkyle R éventuellement substitué comporte 1 à 4, de préférence 1 ou 2 atomes de carbone» Comme substituant du reste 3 alkyle R , on peut mentionner le groupe OH, les groupes alkoxy et 15 les groupes acyloxy, les groupes alkoxy et acyloxy comprenant . 1 à 4, de préférence 1- ou 2 atomes de carbone. Comme substituant particulièrement préféré, on mentionne le groupe 0E. Des exemples de restes alkyle R éventuellement substitués comprennent, notamment, les groupes méthyle, éthyle et 2-hydroxyéthyle. 20 Comme cations de métaux alcalins Me et Y, on mentionne les cations sodium et potassium, de préférence le cation sodium, et comme cation de métal alcalino-terreux Me, on mentionne de préférence le cation calcium. Le reste pyridyle R^" peut être attaché en positions 2, 3 ou 25 4 à l'atome d'azote du groupe pyridyle. On insiste sur l'activité particulière du composé de formule : 0 t è & T On peut utiliser comme diluant, pour la réaction conforme à l'invention, des solvants tant minéraux qu'organiques. Le solvant minéral préféré est l'eau. Comme solvants organiques, on utilise 71 11705 2091995 des solvants polaires tels que, par exemple, des alcools aliphatiques inférieurs ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que des nitriles aliphatiques inférieurs, par exemple l'acétonitrile, maia aussi le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthoxyéthane, 5 la pyridine et le diméthylformamide. La réaction conforme à l'invention est conduite entre environ 0 et environ 50°C, de préférence à une température d'environ 20 à environ 35 °C. Pour préparer directement le sel d'aminé (IY) par réaction 10 de la lactone (I) avec une aminé (III), on doit utiliser pour chaque mole de lactone (l) environ 2 moles de 1*aminé (III). Lorsqu'on utilise un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux de la lactone (II) ou si l'on désire obtenir l'acide libre (IY) à partir de la lactone (I), on ne doit utiliser qu'environ 1 mole 15 de l'amine (III) par mole de la lactone (I) ou de son sel (II). Pour la conduite de la réaction conforme à l'invention, on dissout ou on met en suspension les composés de formules- (I) et (II) dans l'un des diluants indiqués ci-dessus et on additionne cette solution ou suspension de la quantité nécessaire d'une amine 20 de formule (III). La formation de l'imine ou du sel d'imine s'effectue par une réaction légèrement exothermique» Les composés conformes à l'invention que l'on peut obtenir de cette façon sont isolés au moyen des procédés classiques. La préparation des sels d'imine (IY) peut ausBi être effectuée 25 par réaction des acides libres (IY) avec des aminés (III). Le processus réactionnel du procédé conforme à l'invention est illustré par le schéma suivant î 2 H .»- hHgO 71 11705 6 2091995 ;o + h2n-nh-co-nh2-> CHeN-NH-CO-NHg + h2o OC x: COONa ^OH ch; oh ch, I — HgN-C-CHj ch3 .COONa OCX f ï CH=N-C- 5 I CH, ch, 10 + H20 Le procédé conforme à l'invention est illustré par les exemples suivants : Exemple 1 On met en suspension 23»4 g (0,1 mole) de 4,9-dioxyde de 1-oxo-3-liydroxy-t ,3-dihydrofuro-(3f 4—"b)-quinoxaline dans 60 ml d'eau et on ajoute 20 g (0,2 mole) de solution aqueuse à 60 d'isopropylamine. Par un léger refroidissement, on maintient la température au-dessous de 30°0. Au "bout de quelques minutes, on obtient une solution claire. Par concentration sous vide, on obtient 45 g du composé de formule s *• "f /CH3 c0qhjn-ch /CH3CH3 ch=n-ch w 71 11705 7 2091995 bous la forme de cristaux jaunes qui fondent en se décomposant à 123-125°C après recristallisation dans l'isopropanol* Analyse : . G $ H # N # Calculé pour C16H22N4°4 5 (poids moléculaire 354) 57,5 6,6 16,8 Trouvé 57,1 5,8 16,8 Exemple 2 On dissout 27,4 g (0,1 mole) de sel de sodium du di-U-oxyde de 2-(dihydroxyméthyl)-3-(carboxy)-quinoxaline dans 100 ml d'eau 10 et on ajoute 7,3 g (0,1 mole) de tertiobutylamine. On maintient la température à. 25°C par refroidissement. Au bout d'une heure, on concentre la solution sous vide et on obtient 32 g du composé de formule t 0 sous la forme de cristaux jaunes qui fondent à 228°C en se décom-15 posant, après recristallisation dans un mélange d'acétonitrile et d'eau» Analyse t C $ -H N $ Na % Calculé pour O^H^N^NaO^ (poids moléculaire 311) 54,0 4,5 13,5 7,4 20 Trouvé 53,7 4,9 13,5 6,9 Le 4,9-dioxyde de 1-oxo-3-hydroxy-1,3-dihydrofuro-(3,4-b)-quinoxaline de formule (I), nécessaire comme matière première, peut être obtenu de la façon suivante : On introduit 30,7 g (0,1 mole) de di-ÏT-oxyde-(l,4) de 25 2-bisméthoxyméthyl-3-diméthylaminocarbonylquinoxaline dans 100 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'acide chlorhydrique. On obtient une solution claire et le composé conforme à l'invention se sépare au bout de peu de temps sous la forme d'un précipité jaune, qufon filtre à la trompe au bout de 6 heures. On obtient ainsi 17 g 71 11705 8 2091995 (72,6 %> de la théorie) de cristaux jaunes de 4,9-dioxyde de 1-oxo-3-hydroxy—1,3-dihydrofuro-( 3 »4-b)-quinoxaline » Pour purifier le composé, on le dissout dans une solution de bicarbonate de sodium, on filtre la solution et on acidifie le 5 filtrat, le composé purifié fond à 156-159°C avec effervescence. Analyse : G 1° H 96 N io Calculé pour O^Eg^O^ (235) 51,3 2,6 12,0 Trouvé 52,0 2,8 12,6 les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux du 4,9-10 dioxyde de 1-cxo-3-hydroxy-1,3-dihydrofuro-(3,4-b)-quinoxaline peuvent être préparés de la façon suivante i On met la lactone (î) en suspension dans de l'eau et on ajoute la quantité à peu près stoechiométriquement nécessaire de bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, à la température ambiante. 15 lie' sel de lactone (î) formé de cette façon précipite éventuellement après concentration de la solution par évaporation, et peut être isolé de la façon classique. En procédant comme décrit dans les exemples 1 et 2, on obtient les composés suivants : 71 11705 de 11 exemple 9 Composé 2091995 Point de fusion (*C) 0 t N_ ecx •" + coo hjn-chj 'ch=n-ch, 143-44 (.déoj; — «f coo h3n-c2h5 ch=: K-CA - + COOHjN-C^H^ ch=n-i + ?H3 cooh3n-c-ch3 &B, /CH3 ch«n-c-ch? ch, 83-86 ('.déoO 106 (:déc«.) 138-40 C.décO 128-30 ( ;dée* ) 71 11705 ,0 2091995 N0 de l'exemple Composé Point de fusion (°C) 8 9 - + 117-18 (déc.) X CQOH,N-CHt>-CïL,-OH rr y ' jj^-CH-N-CHg-CHg-OH è 9 Î COONa 202 (déc. ) o:x 11 'ch»n- - - + 10 | COOH^N-NHg 142 (déc.) OCX— •nhg I^^OOHgN-I^O 195-96 (déc.- y >ch=n-n/ w 12 , .COOH 2^ ^ déc.) -NH-CO-NHg iorrr0008 0 t3 COOH 203-204 (déc.) ifT* w->*^CH»N-NH-Ç-OCH. ch»n-: è JJ ^ «c£—wvnj 71 11705 n 2091995 K"° de l'exemple Composé Point de fusion (°0) 14 15 COONa CHssN-N 0 w 200 (iiéo..) 218 (idée.,) 16 17 18 19 coona ch=n-/~"\o9 V-/ 2 227 (.déc. )' COONa 200 (déc.) ch=n-nh-c0-0ch, COONa 270 (déc.) ch=n-nh-c-nho coona 262 ch=n-nh-c0-1^""^) (déc.) 71 11705 12 2091995 de l'exemple Composé Point de fusion (°C) 230 (déc.) CH=N-NH-C0-0-C2H5 COONa 21 o 179 (déc-) 20 CHsN-NH-i-O-CHg-CHg-OH 22 m COONa 250 (déc.) ■o N CH=N-NH-C 0- // VN 23 3r COONa 203 (déc.). „ssJ—.CH=N-: CH, CH=N-NH-C-Nf • 3 *t"N S CH3 24 î COONa 240 ( déc.) CH-N-NH-C-NHg NH 0 25 ^^.COONa 219 (-déc.) 0 NH 71 11705 13 2091995 If0 de 1*exemple Composé Point de fusion (°c) 0 0 26 27 J ' COONa „N | 275 8 ^VVCOONa 187 (déc. ) ^J^jj^CH=N-NH-C jQ 5 & 28 .^-^N COONa 209 (àéc.) fr y 29 ^XcOOH 212-21? fY T 1^>V|?1^CH=N-NH-C00C2H5 ? 30 ^yN XOOH 156-157 (décrO ^J^N^CHsN-: ■NHCOOCHgCHgOH 71 11705 2091995 Comme on l'a déjà mentionné, les nouveaux composés pouvant être obtenus au moyen du procédé de l'invention déploient de façon remarquable"une excellente activité chimiothérapeutique, leur activité chimiothérapeutique a été démontrée dans des essais effectués 5 sur des animaux (par voie orale et sous-cutanée) dans le cas d'infections bactériennes aiguës, de même que in vitro. Ils exercent dans les deux cas un effet antibactérien très convenable, et leur tant que gamme d'activité s'étend à des bactéries/S-ram-négatives/ffram-positives. l'activité chimiothérapeutique des composés conformes à l'invention 10 permet de les utiliser en médecine humaine et en médecine vétérinaire. En outre, les composés de l'invention peuvent être utilisés comme suppléments à la nourriture des animaux, notamment dans l'élevage des jeunes animaux ou du bétail à l'engrais, les composés peuvent être administrés tant par voie orale que par voie parenté— 15 raie, l'activité convenable, in vitro et in vivo,des composés . conformes de l'invention ressort des tableaux I, et IH donnés ci-après» les concentrations inhibitrices minimales du tableau I, mesurées in vitro, ont été déterminées dans l'essai sur lame 20 dans un milieu à la gélose de composition suivante : g/l Peptone du type protéose 10,0 Extrait de viande de veau (matière sèche) 10,0 Dextrose 2,0 25 Chlorure de sodium 3,0 Phosphate disodique 2,0 Acétate de sodium 1,0 Sulfate d'adénine 0,01 Chlorhydrate de guanine 0,01 30 • Uracile 0,01 Xanthine 0,01 Gélose neutre 12,0 «Z le nombre de germes ensemencés est de 5»10 /plaque» les résultats sont observés au bout de 24 et 48 heures, la température 35 d'incubation étant de l'ordre de 37°C. COPV 71 11705 15 2091995 TABLEAU I Concentration inhibitrice minimale en y /ml de milieu Bactérie Exemple 10 Exemple 12 Exemple 13 Escherichia coli A 261 20 Escherichia coli C 165 50 Proteus-vulgaris species 150 10 Pseudomonas.aeruginosa Bonn 100 >100 Pseudomonas aeruginosa Valter 100 Elebsiella pneumonia 63 - 100 Klebsiella pneumonia 8085 20 Staphylococcus aureus 133 10 Streptococcus pyogenes V 100 10 15 20 TABLEAU II Concentration inhibitrice minimale en y /ml de milieu, mesurée dans l'essai de dilution en série (milieu complet), température d'incubation : 37°C, détermination de la concentration inhibitrice minimale au bout de 18r 24 et 48 heures Bactérie • Exemple 15 25 30 Streptococcus faecalis ATCC 9700 " 8564 8580 8698 8699 8711 ; E.H. Blaschke 13 n 35 » h « « n » n n n n n sp. liquéf, durans 50 100 50 100 100 50 100 6-25 25 100 50 25 GOpy 71 11705 16 2091995 Bactérie ; Exemple 15 Escherichia coli C 165 50—100 n n 2 25-50 » " 55 B 5 5-6 5 " "14 12-25 " " A 261 25-50 " n . 185/58 6-12 Proteus mirabilis G- 12 K M 2955 12 10 * vulgaris 5400 50 » " 1017 12 Pseudomonas aeruginosa ¥ 400 » n M 25 «T H B 25 15 Klebsiella ATCC 10051 1-2 n K 10 50 » 65 50 Salmonella paratyphii BB II 12 Coiynebacterium diphteriae gravis 5-10 20 Staphylococcus aureus 155 1 <> n 7705 ' 12 « » BEI 12 HeiBseria catharalis ¥1/41 1 6 Mycoplasma gallisepticum *) 6 25 " granularum *) 5 bovirhinis *) 50 Mycobacterium tuberculosis H 57 KV 40 *) Valeur mesurée dans le milieu "PPLO* Pour le composé de l'exemple 5, on effectue la. mesure des 30 concentrations inhibitrices minimales suivantes (y/ml de milieu nutritif) dans 1Tessai de dilution en séide (milieu PPK)), à une température drincubation de 57°C, la détermination étant effectuée au bout de 18, 24 et 48 heures t Bactérie Concentration inhibitrice minimale 55 11 Mycoplasma gallisepticum 100 n granularum 25 " bovirhinis 200 71 11705 17 2091995 Dans un essai effectué sur la souris, on détermine la dose efficace de 100 $> (DE^qq) qu'on exprime en mg/kg, après infection intrapéritonéale et administration sous-cutanée (s.c») ou orale (p»o.) des composés actifs» 5 TABLEAU III Bactérie Exemi S * c • Jle 3 p.o» Exe m; s.c* ?le 8 p»o. Exemp s.c. le 15 p.o. Exe m] s.c. 3le 14 p.o» Escherichia coli C 165 50 100 50 100 25 25 50 100 Staphylococcus aureus 135 - - - - 25 50 - - Dans le cas d'infections aiguës généralisées, on a trouvé avantageux, d'une façon générale, d'administrer des quantités ^ d'environ 5 à 200 mg par kg, de préférence d'environ 25 à environ 50 mg par kg de poids corporel par jour, pour obtenir des résultats efficaces* Cependant, il peut parfois être nécessaire de s'écarter des quantités mentionnées, à savoir en fonction du poids corporel de l'animal d'essai ou du type de la voie d1application, 20 mais aussi sur la base de l'espèce animale et de son comportement individuel vis-à-vis du médicament ou de son type de formulation et de l1instant ou de 1*intervalle de temps où. 1Tadministration est effectuée» C'est ainsi qu'il peut être suffisant, dans quelques cas, d'utiliser moins que la quantité minimale indiquée ci— 25 dessus, tandis que dans d'autres cas, la limite supérieure mentionnée doit être dépassée» Dans le cas de l'administration de plus grandes quantités, il peut être recommandable de répartir ces quantités en plusieurs doses individuelles au cours d'une journée» Pour l'application en médecine humaine, on prévoit le même interval-30 le posologique* Les autres indications données ci-dessus sont valables par analogie# Les agents chimiothérapeutiquea peuvent être utilisés tels quels ou aussi en combinaison avec des véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. Comme formes d'administration en 35 combinaison avec divers supports inertes, on peut considérer des comprimés, des capsules, des poudres, des compositions pulvéri-sables, des suspensions aqueuses ou non aqueuses, des émulsions, 71'11705 18 2091995 des solutions, des solutions injectables, des élixirs, des sirops, etc. Ces véhicules comprennent des diluants ou des charges solides, un milieu aqueux stérile, ainsi que divers solvants organiques non toxiques, etc. Naturellement, les comprimés et les formes ana-5 logues considérés en vue d'une administration par voie orale peuvent être additionnés d'un édulcorant, et d'une substance analogue. Le composé doué d'activité thérapeutique doit être présent, dans le cas mentionné ci-dessus, à une concentration d'environ 0,5 à 90 % en poids du mélange total, c'est-à-dire en des quantités 10 qui sont suffisantes pour obtenir l'intervalle posologique indiqué ci-dessus. Dans le cas de l'utilisation par voie orale, les comprimés peuvent naturellement contenir aussi des additifs tels que du citrate de sodium, du carbonate de calcium et du phosphate dical-t5 cique en association avec divers excipients tels que l'amidon, de préférence la fécule de pomme de terre, etc., et divers liants tels que la polyvinylpyrrolidone, la gélatine, etc. On peut en outre utiliser des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc pour la confection de compri-20 mes. Dans le cas de suspensions et/ou d'élixirs aqueux, qui sont destinés à des administrations par voie orale, la substance active peut être utilisée avec divers additifs tels que des substances améliorant le goût, des colorants, des émulsifiants et/ou en association avec des diluants tels que l'eau, l'éthanol, le propylène-25 glyool, la glycérine et des composés analogues ou leurs combinaisons. Pour le cas de l'administration par voie parentérale, on peut utiliser des solutions des substances actives dans des véhicules non aqueux, par exemple des huiles végétales telles que l'huile de sésame ou l'huile d'arachide, l'huile de maïs et 30 1 'huile de graine de cotonnier, ou dans une solution aqueuse de propylène-glycol, de NsN,-diméthylformami.de, de diméthylsulfoxyde ainsi que dans tous les véhicules non aqueux par lesquels l'activité des substances actives n'est pas réduite et qui ne sont pas toxiques aux doses utilisées, de même qu'on peut recourir, en cas 35 de besoin, à des solutions aqueuses stériles dans le cas des 71 11705 19 2091995 composés hydrosolubles. Ces solutions aqueuses doivent, en cas de besoin, être tamponnées d'une façon usuelle, et en outre, le diluant liquide doit,au préalable,être rendu isotonique par l'addition de la quantité nécessaire de chlorure de sodium ou de 5 glucose» Ces solutions aqueuses conviennent particulièrement pour des injections intraveineuses, intramusculaires et intrapéritonéales. les préparations injectables peuvent en outre contenir des agents d'anesthésie locale ou des substances qui favorisent la diffusion des substances actives, par exemple l'hyaluronidase. 10 la préparation de ces milieux aqueux stériles est effectuée d'une manière connue. les composés conformes à l1invention peuvent être contenus dans des comprimés, des pastilles, des dragées, des ampoules, etc., également sous la forme d'unités posologiques, chaque unité 15 posologique étant conçue pour délivrer une dose individuelle du composant actif. Pour la médecine humaine, on prévoit comme indications notamment les infections généralisées dues à des bactéries Gram-positives et Gram-négatives ainsi qu'à des "mycoplasmes et 20 des infections des voies urlmaires, et en médecine vétérinaire, des infections généralisées qui sont dues à des bactéries Gram-négatives et Gram-positives ainsi qu'à des mycoplasmes* On indique en particulier les infections des voies respiratoires chez la volaille, notamment les poussins, et la mammite de la vache. 25 Comme on l'a déjà mentionné, les composés peuvent aussi être utilisés comme suppléments pour la nourriture des animaux, principalement dans l'élevage des jeunes animaux, notamment des poussins et du bétail à l'engrais. les substances actives peuvent être ajoutées au fourrage, 30 à,des préparations alimentaires spéciales, à des concentrés alimentaires, mais aussi à l'eau de boisson. I'administration des nouveaux composés en combinaison avec le fourrage ou avec des préparations alimentaires -et/ou avec l'eau de boisson permet de prévenir ou de traiter des infections dues 35 tant à des bactéries Gram-négatives qu'à des bactéries Gram- positives et à des mycoplasmes, et peut en outre contribuer à une meilleure mise en valeur du fourrage. A titre d'exemples de maladies que l'on rencontre fréquemment chez les animaux, qui nuisent 71 11705 20 2091995 considérablement à lféconomie et qui peuvent être prévenues ou traitées par lladministrâtion des nouveaux composés dans la nourriture ou dans l'eau de boisson, on mentionne, outre les infections généralisées, l'infection des sacs aériens des poussins et la mammite de la vache. 71 11705 21 2091995 REVENDICATIONS 1» Nouveaux composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale t OrV™ è dans laquelle Y désigne un atome d'hydrogène, un cation de métal © 5 5* 5 alcalin ou un groupement R -NH^, R et R peuvent être semblables ou différents et représentent un reste aliphatique ou cycloali- phatique éventuellement substitué ou bien le reste* ^R1 -N ^R2 1 2 (dans lequel R et R peuvent être semblables ou différents et désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle éventuellement 1 2 10 substitués et R et R peuvent en outre former en association avec l'atome d*azote un constituant d'un système hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal, qui peut comporter comme autres hétéroatomes, de l'oxygène ou du soufre ainsi que le groupe SO^ ou un groupe N-alkyle comme termes du noyau), ou bien 15 le reste t -R1 -NH-C-N n \ 2 X R (dans lequel X désigne un atome d'oxygène, un atome de soufre ou le groupe NH et R^ ou bien le reste î 1 2 le groupe NH et R et R ont les définitions données ci-dessus), -NH-C-O-R5 71 11705 2091995 (dans lequel R^ désigne un reste alkyle éventuellement substitué), ou le reste x -KH-G-R4 II X (dans lequel R4 désigne un reste phényle ou pyridyle et X a la définition donnée ci-dessus),ou bien le reste : -NH-C-KBr-N Il V X 1 p 5 (dans lequel R , R et X ont les définitions données ci-dessus), ou bien le reste t O NH oi: ^ l NHg 2» Composés suivant la revendication 1, caractérisés par le fait que T désigne de 1Thydrogène, un cation de métal alcalin © 5 5 ou le groupement R -NH^ et R et R peuvent être semblables ou 10 différents et représentent un reste alkyle en C^ à éventuellement substitué par le groupe OH, ou un reste monocyclique ou bicyclique hexagonal ou heptagonal ou le reste t ^-R1 -H ^R2 1 2 (dans lequel R et R peuvent être semblables ou différents et représentent de l'hydrogène ou des restes alkyle en Ci à C, 12 15 éventuellement substitués par un groupe OH et R et R peuvent en outre former en association avec l'atome d'azote un constituant d'un système hétérocyclique hexagonal qui peut porter comme 71 11705 23 2091995 autre hétéroatome un atome droxygène, de même que le groupe SO^ comme terme du noyau),ou bien le reste î ^3} -mb-c-lf I \e2 I E (dans lequel X désigne l'oxygène, le soufre ou le groupe ÏÏH et 12 R et R ont les définitions données ci-dessusj,ou bien le reste _hh-c-o-r5 li 0 (dans lequel R"' désigne un reste alkyle en à éventuellement substitué par un groupe OH}» ou bien le reste î -NH-c-R4 (dans lequel R4 désigne le reste phényle ou pyridyle et X a la définition donnée ci-dessus)ou le reste r 0 F CjC^0 nh l^Sr^NH2 è 3, Le composé de formule : —CH=N-NH-C-OCH, t ■ * 3 71 11705 ** et ses sels» 4- le composé de formule : O î _ 0 COO H3N - NHg '^-CH=N-NH2 et ses sels. 5» le composé de formule t O Il .cooh CH=N-NH~C0-NH2 et ses sels» 6c le composé de formule : O î COONa .OH, CH=N-N^ 5 ch3 2091995 et ses sels 71 11705 25 7» Le composé de formule t 2091995 0 0 00 hjn-chg-chg-oh ch=n-ch2-ch2-oh et ses sels» 8* Le composé de formule : et ses sels. 9» Composition chimiothérapeutique,caractérisée par le fait qu'elle présente une teneur en un ou plusieurs composés suivant la revendication 1, 10» Composition chimiothérapeutique,. caractérisée par le fait qu'elle présente une teneur en un ou plusieurs composés suivant la revendication 2, 11» Procédé de préparation de composés de formule générale : 0 î au cooï f^CH-N-R 71 11705 2091995 [dans laquelle T désigne l'hydrogène, un cation de métal alcalin 5 5 ou 1-e groupement R - et R et R peuvent Être semblables ou différents et représentent un reste aliphatique ou cycloali- phatique éventuellement substitué ou le reste x ^-R1 -BT ,2 R 1 2 5 (dans lequel R et R peuvent être semblables ou différents et représentent de 1*hydrogène ou des groupes alkyle éventuellement 12 substitués et R et R peuvent former en outre» en association avec l'atome d'azote, un constituant d'un système hétérocycliqUe pentagonal, hexagonal ou heptagonal, qui peut porter comme autres 10 hétéroatomes de l'oxygène ou du soufre, ainsi que le groupe S02 ou un groupe N-alkyle comme termes du noyau), ou bien le reste : -NE-C-IT x '*2 (dans lequel X désigne l'oxygène, le soufre ou le groupe NH et 1 O R et R ont les définitions données ci-dessus),ou bien le reBte -NH-O-O-R5 « (dans lequel R^ est un groupe alkyle éventuellement substitué), 15 ou bien le reste : -BB-C-R4 II X (dans lequel R4 désigne un reste phényle ou pyridyle et X a la définition donnée ci-dessus),ou bien le reste ; ^R1 —KH-C-NH-1T i X2 1 2 (dans lequel R , R et ï ont les définitions données ci-dessus), ou bien le reste x 71 11705 27 2091995 o nh t || N ^C-NH- Tr — NHg procédé caractérisé par le fait quTon fait réagir la lactone de formule : . ? ? 0£C> 0 SH ou ses sels pouvant être obtenus avec dea bicarbonates alcalins ou alcalino-terreux, de formule x 5 (dans laquelle Me représente un cation de métal alcalin ou alcalino-terreux et x est égal à 1 ou 2} avec des aminés de 71 11705 28 2091995 formule générale (dans laquelle E a la définition donnée ci-dessus) en présence dtun diluant, dans la gamme de températures d1environ 0 à environ 50°Ct et dans le cas de lTacide libre, on prépare éventuellement le sel.