FR 2102149 A1 19720407 FR 7129031 A 19710809 71 29031 i 2102149 La présente invention a pour objet de nouveaux stéroïdes, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés 5 de la 19-norprogestérone répondant à la formule I 10 H (I) dans laquelle R représente le groupe hydroxy ou un groupe alcyloxy 15 de formule R^-CO-O- dans laquelle R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 19 atomes de carbone, et R^ représente un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle. Pour préparer les composés de formule I selon le procédé de l'invention, 20 a) on fait réagir des composés de formule Ib 25 R, ( =0 3 Oî- CH (Ib) 30 35 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, avec des composés de formule II 0 \ï Rl~c-y (II) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et Y représente le groupe hydroxy, un atome de brome ou de chlore, ou un groupe acyloxy de formule R^-CO-O- dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, ce qui donne les composés de formule la 71' 29031 2 2102149 * ?H3 . o (la) 5 0 10 dans laquelle et R^ ont les significations déjà données. On opère avantageusement dans un solvant, par exemple un solvant inerte tel que le benzène, ou dans vin excès du composé de formulé II lorsque celui-ci se présente sous forme liquide, éventuellement en présence d'un agent accepteur d'acides tel que la pyridine, afin de fixer l'acide libéré au cours de la réaction. 15 La température de la réaction n'est pas déterminante mais est de préférence comprise entre -10 et 70°. On effectue avantageusement la réaction sous des conditions rigoureuses, par exemple en utilisant un catalyseur fortement acide tel que l'acide p-toluène-sulfonique ou l'acide perchloriaue. Lorsque le composé de formule 20 II est un acide carboxylique, on utilise de préférence l'anhydride trifluoroacétique comme catalyseur. Lorsqu'on désire préparer les composés de formule la dans laquelle R^ représente le groupe méthyle, on utilise de préférence l'anhydride acétique comme composé de formule II. 25 b) On transforme les composés de formule III CHCH. 30 (III) O 35 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, en composés de formule Ib décrits ci-dessus. On effectue la réaction selon les méthodes habituelle- H ment utilisées pour transformer une fonction en fonction 71 29031 3 2102149 OH 0 r " ^TC - C-, par exemple en traitant le composé de formule III par le tétroxyde d'osmium et un peroxyde d'oxyde d'aminé tertiaire (comme décrit, par exemple, dans le brevet américain n° 2769823), de préférence un peroxyde d'oxyde d'une N-alkyl-cycloalkyl-amine, 5 plus particulièrement le peroxyde de N-méthyl-morpholine-oxyde. Il est avantageux d'ajouter au mélange réactionnel une quantité catalytique de pyridine. La température de la réaction n'est pas déterminante; il convient cependant d'opérer à température modérée, par exemple comprise entre 0 et 50°, en particulier 10 entre 20 et k0°. On effectue la réaction dans un milieu approprié qui peut être par exemple l'eau, un alcanol inférieur tel que le tert.-butanol, ou un halogéno-alcane inférieur tel que le chlorure de méthylène, ou encore un mélange de ces composés, mais de préférence le tert.-butanol aqueux. Cependant, si l'un des 15 réactifs se présente sous forme liquide ou est utilisé en solution, ce réactif ou sa solution peuvent être utilisés en excès comme milieu réactionnel. Le peroxyde d'oxyde d'aminé tertiaire est obtenu par réaction d'une aminé tertiaire ou du N-oxyde d'une aminé tertiai-20 re avec l'eau oxygénée (voir brevet américain déjà cité), c) On oxyde des composés de formule IV 25 (IV) dans laquelle a la signification déjà donnée, ce qui donne 30 les composés de formule Ib déjà décrits. On procède selon les méthodes habituellement utilisées pour oxyder un alcool secondaire en cétone. On'peut par exemple traiter les composés de formule IV par du carbonate d'argent dans un solvant organique inerte, par exemple le benzène, à la tempé-35 rature de reflux du mélange réactionnel. On peut également effectuer l'oxydation avec du trioxyde de chrome, dans un solvant 71 29031 4 2102149 organique inerte tel que la pyridine, l'acétone ou le diméthyl-formamide, et à une température comprise entre 0 et 30°. L'oxydation au moyen du trioxyde de chrome peut éventuellement être effectuée en présence.d'un acide, par exemple un acide 5 minéral, tel que l'acide sulfurique, ou un acide organique, tel que l'acide acétique, l'acide organique pouvant servir de solvant s'il se présente sous forme liquide. comme produits de départ dans le procédé c), on traite les composés dé formule III par du tétroxyde d'osmium dans un milieu approprié, ce qui donne les esters internes (17a, 20-osmiates) des composés de formule IV que l'on scinde selon les méthodes 15 habituelles, par exemple avec une solution aqueuse de bisulfite de sodium et de pyridine. inférieurs, les halogénoalcanes inférieurs et la pyridine; on utilisera de préférence la pyridine. La température de la réae- 20 tion n'est pas déterminante % cependant, on opérera de préférence à une température modérée, par exemple comprise entre 20 et 40°. Lorsqu'on effectue la réaction dans un milieu autre qu-r- la pyridine, on ajoute avantageusement une quantité catalytique de pyridine. 25 Pour préparer les produits de départ de foriivls III, on soumet à une scission avec réarrangement en mil;', i.., acide aqueux des composés de formule V 10 Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Pour préparer les composés de formule IV, utilisés Comme milieu approprié, on peut citer les alcanols CHCH. 30 (V) 35 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 71 29031 5 2102149 On opère soit en milieu fortement acide, c'est-à-dire à un pH inférieur ou égal à 3* de préférence compris entre 1 et 2, en utilisant un acide minéral ou organique soluble dans l'eau tel que l'acide sulfurique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide 5 chlorhydrique ou l'acide oxalique, soit en milieu plus faiblement acide, par exemple à un pH compris entre 3 et 4, en utilisant un acide organique soluble dans l'eau tel que l'acide oxalique ou l'acide acétique, mais pendant une durée relativement longue, par exemple supérieure à 3 heures. L'acide utilisé dans la réaction 10 n'est pas déterminant. On opère à une température comprise entre 0 et 100°, de préférence entre 20 et 70°. La réaction peut être effectuée dans un solvant organique inerte miscible à l'eau, de préférence dans un alcool inférieur tel que le méthanol. Cependant, lorsque l'acide organique utilisé se présente sous forme 15 liquide, celui-ci peut être utilisé en excès comme solvant. Ni la température, ni le solvant auxiliaire ne sont déterminants. Pour préparer les composés de formule V, on réduit les composés de formule VI r, CKCH 20 ÏL. „ 3 25 (VI) dans laquelle R2 et ont les significations déjà données. La réduction est effectuée selon la méthode de Birch en utilisant un métal alcalin,tel que le lithium, le sodium ou le potassium, dans de l'ammoniac liquide et en présence d'un 30 donneur de protons tel qu'un alcanol inférieur, par exemple le tert.-butanol ou l'éthanol. L'ammoniac peut servir de milieu réactionnel mais on peut également utiliser un solvant organique inerte, comme par exemple un éther tel que le tétrahydrofuranne. Il convient d'ajuster la température et la pression de telle 35 sorte que l'ammoniac reste à l'état liquide. On effectue avantageusement la réaction sous pression atmosphérique, à une tempéra 71 29031 6 2102149 ture comprise entre -70 et 30° » de préférence à la température de reflux de l'ammoniac. Pour préparer les composés de formule VI, on introduit un groupe éthylène dans les composés de formule VII 5 10 V dans laquelle Rg et R^ ont les significations déjà données, en les traitant par le réactif de Wittig, l'ylure de triphényléthyl-phosphonium. 15 On prépare le réactif de Wittig de préférence in situ, en traitant un halogénure de triphényléthylphospb.onium par une base forte telle que le •aé-thylsulfinyl-méthanure de sodium. On prépare ce dernier en faisant réagir le diméthy1sulfoxy de avec l'hydrure de sodium. Cormua milieu réactionnel, on utilisera de 20 préférence un excès ds dimé fchylsuifoxyde. La température de la réaction n'est pas déterminante mais se situe de préférence entre 50 et 120°, plus particulièrement entre 60 et 100°. On opère de préférence pendant plus de 15 heures.- Pour préparer les composés de formule VII, on soumet une scission de la fonction acétal en position 17. On effectue la réaction selon les méthodes couramment utilisées pour scinder un groupe acétal. On peut par exemple 35 traiter les composés de formule VIII par un acide organique ou minéral soluble dans l'eau, en milieu acide aqueux tel que (VII) 71 29031 7 2102149 décrit pour la préparation des composés de formule III. On prépare les composés de formule VIII par réduction des composés de formule IX (IX) 10 dans laquelle R2 et ont les significations déjà données. On opère selon les méthodes couramment utilisées pour réduire un groupe carbonyle en groupe méthylène. On procède par exemple, à une réduction dé Wolff-Kischner en.chauffant le com-15 posé de foraiule IX à une température d'environ 130°, avec l'hydrazine ou un mélange de dichlorhydrate d'hydrazine et d'hydrate d'hydrazine, dans un solvant miscible à l'eau dont le point d'ébullition est d'au moins 210°, comme par exemple le diéthylèneglycol ou le triéthylèneglycol. On décompose ensuite 20 l'hydrazone ainsi obtenue, par exemple par reflux continu et élimination de l'eau par distillation, en présence d'un hydroxyde alcalin tel que 1'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour préparer les composés de formule IX, on fait réagir en présence d'une base forte des composés de formule X 25 (X) 30 dans laquelle R^ et Ry ont les significations-déjà données, avec des composés de formule XI CH,-Z 3 (XI) 35 dans laquelle Z représente le reste acide d'un acide minéral ou d'un acide suifonique organique, Z ne devant cependant pas re 71 29031 8 2102149 présenter un atome de fluor. Parmi les composés de»formule XI, on peut citer le chlorure de méthyle, le bromure de méthyle, l'iodure de méthyle, des arylsulfonates de méthyle tels que le p-toluène-sulfonate de 5 méthyle, et des alkyl-sulfonates de méthyle tels que le méthane-suif onate de méthyle. Comme bases fortes appropriées on peut utiliser les composés de formule XII M-A (XII) 10 dans laquelle M représente un atome de métal alcalin tel que le sodium ou le potassium, et A représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de- carbone, le groupe amino ou -CHo-S0o-CH--. à. d 3 On effectue avantageusement la réaction sous atmosphère 15 inerte, par exemple sous atmosphère d'azote, à une température variant entre -10 et 60°, de préférence en refroidissant par de la glace au début de la réaction et en laissant ensuite le mélange réactionnel revenir à une température supérieure, par exemple à la température ambiante. On opère de préférence dans 20 un solvant organique inerte,, par exemple dans le tert.-butanol ou le diméthylsulfoxyde. On peut aussi utiliser un excès du composé de formule XI lorsque celui-ci se présente sous forme liquide, par exemple de 10 à 200 fois la quantité théorique. Comme composé de formule XI, on utilise de préférence l'iodura le 25. méthyle et comme composé de formule XII, de préférence le !;.ert.= butylate de potassium. Les composés de formule XI et XII sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits , connus. 30 Pour préparer les composés de départ de formule X, on peut par exemple oxyder le groupe hydroxy des composés de formule XIII 35 (formule XIII voir page suivante) 71 29031 2102149 (XIII) 10 15 20 25 dans laquelle Rg et R^ ont les significations déjà données. On opère selon les méthodes couramment utilisées pour oxyder m groupe hydroxy secondaire en groupe carbonyle. Il convient d'utiliser la méthode décrite par Pfitzner et coll. dans J.Am.Chem.Soc. 87* 5661 et 5670 (1965) qui consiste à utiliser le diméthylsulfoxyde, le dicyclohexylcarbodiimide et une source de protons telle que l'acide phosphorique anhydre ou l'acide dichloro-acétique. On effectue la réaction de préférence dans un solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, et à une température comprise entre 15 et 35°) de préférence entre 20 et 30°. On peut aussi effectuer l'oxydation à l'aide du réactif de Jones [J.Chem.Soc. 39 (1946) et Reagents for Organic Synthesis, Fieser and Fieser, p. 142]. Pour- préparer les composés de formule XIII, on éthéri-fie le groupe hydroxy en position 3 des composés de formule XIV (XIV) 30 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée. ' On effectue la réaction selon les méthodes habituellement utilisées pour éthérifier tin groupe hydroxy phénolique. Comme agent d'alkylation on peut utiliser un iodure d'alkyle contenant par exemple de 1 à 4 atomes de carbone. On opère avanta-35 geusement en milieu basique, par exemple en présence de carbonate de potassium anhydre,et dans un solvant organique inerte, par 71 29031 10 2102149 exemple dans un alcool inférieur tel que le méthanol. On effectue la réaction à une température comprise par exemple entre 60 et 100°, de préférence à la température de reflux du milieu réactionnel. Lorsqu'on utilise un alcool comme solvant, il est 5 préférable que les restes alkyle de cet alcool et de l'agent d'alkylation soient les mêmes. Les composés de départ de formule II et XIV sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. 10 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et la température ambiante est comprise entre 20 et 30°. Exemple 1 15 Î7a-hydroxy-9q-raéthyl-19-norpregna~4-ène-3,20~dlone a) 17;éthylènedioxy-ll$-hydrQ.>^~2~méthoxy-oestra--l_,3, 5(10)-triène Tout en agitant, on chauffe au reflux pendant J heures un mélange de 15 g de 17-éthylènedioxy-oestra-l,3,5(10)-triène-j5*ll/3-diol et de J>0 g de carbonate de potassium anhydre dans 20 75 ml de méthanol et 60 ml d'iodure de méthyle. On refroidit le mélange, on le dilue par addition de 200 ml d'eau, on élimine le méthanol et l'iodure de méthyle par distillation sous pression réduite et on extrait le résidu aqueux, à 2 reprisés avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques réunis 25 avec une solution saturée de chlorure de. sodium et on les sèche sur sulfate de sodium. On élimine le solvant et on fait cristalliser le résidu -d'évaporation dans l'éther, ce qui donne le 17-éthylènedioxy-ll/3-hydroxy-3-méthoxy-oestra-l,3,5(10)-triène . fondant à 125-126°. 30 b) 17-éthylènedioxy-3-méthoxy-oestra-l,3,5(10)-triène-ll-one A. une solution de 5A3 g de 17-éthylènedioxy-110-hydroxy-3-méthoxy-oestra-l,3,5(10)-triène dans 25 ml de diméthyl-sulfoxyde et 25 ml de benzène on ajoute, tout en agitant, 3 ml de pyridine et 9*3 g de N,N-dicyclohexylcarbodiimide. On refroi-35 dit ensuite le mélange, on ajoute 1,5 roi d'acide dichloroacéti-que et on agite pendant une heure et demie h la température COPV 71 29031 ii 2102149 ambiante. On dilue ensuite le mélange réactionnel par addition de 50 ml d'éther et on ajoute goutte à goutte une solution de 4 g d'acide oxalique dans 10 ml de méthanol. On agite la suspension ainsi obtenue pendant 40 minutes à la température ambiante 5 et on filtre. On évapore le filtrat à siccité et on répartit le résidu entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse à 10$ de bicarbonate de sodium. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur colonne de 10 gel de silice en utilisant, comme éluânt, du chloroforme à différents pourcentages de méthanol. On réunit les fractions obtenues par élution avec du chloroforme à 5$ de méthanol et on les évapore. On cristallise le résidu d'évaporation dans un mélange à parts égales d'hexane et d'éther, ce qui donne la 17-éthylène-15 dioxy-3-méthoxy-oestra-l,3i5(10)-triène-ll-one fondant à 122-123°. c) iliéthjlènedio^-^-mé thoxy-9a;méthyl-oestra-l, 3,5 (10 ^triène-ll-one A une solution de 10,5 S de 17-éthylènedioxy-3-méthoxy-oestra-l,3;5(10)-triène-ll-one dans J00 ml d'iodure de méthyle 20 refroidie au bain de glace, on ajoute en l'espace de 10 minutes, sous atmosphère d'azote et tout en agitant, 120 ml d'une solution 1,1 molaire de tert.-butylate de potassium dans du tert.-butanol. On laisse le mélange revenir à la température ambiante et on l'agite pendant 18 heures. On le verse ensuite sur 500 ml 25 d'eau et on l'extrait à 2 reprises avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques réunis à l'eau et on les sèche sur sulfate de sodium. On élimine le solvant par évaporation et on fait cristalliser l'huile ainsi obtenue dans l'éther, ce qui donne la 17-éthylènedioxy-3-raéthoxy-9a-méthyl-oestra-l,3,5(10)-30 triène-ll-one fondant à 142-145°. d) 17-éthylènedioxy-3-niéthoxy-9ct-méthyl-oestra-l ,3 j 5(10) - triène On chauffe à 130°, pendant 2 heures et demie, un mélange de 534 mg de 17-éthylènedioxy-3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-1*3*5(10)-triène-ll-one, de 1 g de dichlorhydrate d'hydrazine et 35 de 5 g d'hydrate d'hydrazine dans 35 ml de triéthylèneglycol. On ajoute ensuite 1,8 g d'hydroxyde de potassium en pastilles et COPY 71 29031 12 2102149 on chauffe pendant 2 heures et demie à 210°, tout en éliminant lentement par distillation un mélange d'hydrazine et d'eau. On refroidit le mélange réactionnel et on le dilue avec de l'eau, ce qui donne un précipité que l'on recueille par filtration. On 5 dissout le précipité dans du chlorure de méthylène, on sèche la solution organique sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. Après cristallisation du résidu d'évaporation dans un mélange d'hexane et d'éther, on obtient le 17-éthylènedioxy-3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-l,3,5(10)-triène fondant à 115°. 10 e) 3-méthoxy-9of;méthyl-oestra-l,3,5(10)-triène-ll-one A une solution chaude de 220 mg de 17-éthylènedioxy-3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-l,3,5(10)-triène dans 5 ml de méthanol, on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique 2N et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 minutes. On refroidit le mélange réactionnel, 15 on sépare par filtration les cristaux qui ont précipité et on les lave avec une petite quantité d'éther. On obtient ainsi le 3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-l,3,5(10)-triène-17-one fondant à 190-192°. f) 17-éthylidène-3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-l,3,5(10)-triène 20 A une solution de méthylsulfinylméthanure sodique pré parée par action de 2,4 g d'hydrure de sodium sur 45 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute rapidement, à la température ambiante, une solution de 22,4 g d'iodure de triphényléthyl-phosphonium dans 9° de diméthylsulfoxyde. Au mélange rouge foncé ainsi ob-25 tenu on ajoute 4 g de 3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-ls3,5(l0)- triène-17-one et on chauffe à 60° pendant 18 heures= .On verse ensuite le mélange sur 200 g de glace, on extrait avec de l'éther de pétrole et on filtre les extraits éthérés sur 13 g d'alumine . d'activité I. Après évaporation du solvant, on obtient le 17-30 éthylidène-3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-l,3>5(10)-triène. g) 17-éthylidène-3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-2,5(l0)-diène A une solution de 1 g de 17-éthylidène-3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-l,3>5(10)-triène dans 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 80 ml d'ammoniac préalablement distillé on ajoute, en 35 5 ou 6 portions, 1,5 g de lithium en fils, et tout en agitant vigoureusement la solution bieu foncé ainsi obtenue, on chauffe 71 29031 13 2102149 au reflux pendant 45 minutes. On ajoute 20 ml d'éthanol absolu et on continue d'agiter jusqu'à disparition de la couleur bleue, soit environ 15 minutes. On ajoute de l'eau et de l'éther, on sépare les phases, on lave la phase organique à 2 reprises avec 5 une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On fait cristalliser le résidu d'évapora^ tion dans l'éther, ce qui donne le 17-éthylidène-3rméthoxy-9a-méthyl-oestra-2,5(10)-diène fondant à I58-I6O0. h) 17-éthylidène-9a-méthyl-oestra-4-ène-3-one 10 A une solution de 600 mg de 17-éthylidène-3-méthoxy- 9a-méthyl-oestra-2,5(10)-diène dans 20 ml d'acétone, on ajoute 8 ml d'acide chlorhydrique 2N et on laisse reposer la solution ainsi obtenue pendant une heure et demie à la température ambiante. On élimine ensuite l'acétone sous pression réduite et on 15 neutralise le résidu aqueux par addition d'une solution à 10$ de bicarbonate de sodium. On extrait ensuite le mélange avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre. On fait cristalliser le résidu d'évaporation dans l'éther, ce qui donne la 17-éthylidène-9a-20 méthyl-oestra-4-ène-3-one fondant à 134-135°. i) 17a-hydroxy-9a-méthyl-19-norpregna-4-ène-3,20-dione A une solution de 400 mg de 17-éthylidène~9a-méthyl-oestra-4-ène-3-°ne dans un mélange de 2,2 ml de chlorure de méthylène, de 18 ml de tert.-butanol et de 0,6 ml de pyridine, 25 on ajoute 3,5 ml d'une solution 0,8 molaire de peroxyde de N-méthyl-morpholine-oxyde dans ion mélange de tert.-butanol et d'eau dans le rapport 17:1» puis 0,15 ml d'une solution à de tétroxyde d'osmium dans du tert.-butanol. On agite la solution brun-rouge obtenue pendant 65 heures à la température ambiante 30 et on ajoute ensuite 10 ml d'une solution à 5$ de sulfite de sodium. On élimine les solvants sous pression réduite et on secoue le résidu d'évaporation avec un mélange de chlorure de méthylène et d'une solution de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre. Après 35 cristallisation du résidu d'évaporation dans l'éther, on obtient 71 29031 U 2102149 la 17a-hydroxy-9a-méthyl-19-norpregna-4-ène-3,20-dione fondant à 225-230° (avec décomposition).. Exemple 2 17a-acétoxy-9a-niéthyl-19-norpregna-4-ène-3,20-dlone 5 On agite pendant 3 heures et demie à la température ambiante une solution de 200 mg de 17a-hydroxy-9 Exemple 3 17a-hydroxy-9a"ffléthyl-19-norpregna-4-ène-3,2Q-dione a) 17a,20-dihydroxy-9a-méthyl-19-norgregna-4-ène-3-one A une solution de 400 mg de 17-éthylidène-9ct-niéthyl-25 oestra-4-ène-3-one [obtenue à l'exemple lh)] dans 10 nû de pyridine, on ajoute une solution de 350 mg de tétroxyde d'osmium dans 10 ml de pyridine. On laisse reposer le mélange pendant 18 heures à la température ambiante, puis on ajoute, tout en agi-, tant, une solution de 600 mg de bisulfite de sodium dans 20 ml 30 d'eau et 15 ml de pyridine. Après avoir agité la solution ainsi obtenue pendant 15 minutes, on l'extrait à 2 reprises avec du chloroforme et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On évapore le solvant et on triture le résidu d'évaporation avec un mélange à parts égales d'éther et d'hexane, ce qui donne la 35 17a,20-dihydroxy-9a-méthyl-19-norpregna-4-ène-3-one. b) 17a-hydroxy-9a-méthyl-19-norpregna-4-ène-3,20-dione 71 29031 15 2102149 A une solution de 400 mg de 17a,20-dihydroxy-9a-méthyl-19-norpregna-4-ène-3-one dans 10 ml de diméthylformamide on ajoute, tout en refroidissant, 400 mg de trioxyde de chrome, puis 10 ml de diméthylformamide contenant 0,5 ml d'acide sulfurique 5 concentré. On laisse reposer pendant 2 heures à la température ambiante le mélange foncé ainsi obtenu puis on l'extrait avec un mélange à parts égales d'eau et d'éther. On sépare la phase éthérée, on la lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant 10 par évaporation. Après recristallisation du résidu dans l'éther, on obtient la 17a-hydroxy-9a-méthyl-19-norpregna-4-ène-3,20-dione qui fond à 225-230° (avec décomposition). Exemple 4 17a-hexanoyloxy-9a-méthyl-19-norpregna-4-ène-3,20-dione 15 On fait réagir pendant 17 heures, à la température ambiante, 400 mg de 17a-hydroxy-9a-méthyl-19-norpregna-4-ène-3,20-dione (obtenue à l'exemple 3) avec 15 ml d'acide caproïque, en présence de 2 ml d'anhydride trifluoroacétique. On traite ensuite avec précaution le mélange réactionnel par 100 ml d'une 20 solution à 5$ de bicarbonate de sodium. Lorsque le dégagement de gaz carbonique a cessé, on extrait le produit à l'éther. On lave à 2 reprises la solution éthérée avec une solution froide à 2% d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau et on la sèche. On chroma-tographie le produit brut sur 150 g de gel de silice en éluant 25 avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 9:1, ce qui fournit la 17a-hexanoyloxy-9a-méthyl-19-norpregna-4-ène-3*20-dione. Exemple 5 17a-stéaroyloxy-9a-rciéthyl-19-norpregna-4-ène-3,20-dione 30 On procède comme décrit à l'exemple 4, mais on remplace l'acide caproïque par une quantité équivalente d'acide stéarique en solution dans une petite quantité de benzène. On obtient ainsi la 17a-stéaroyloxy-9a-méthyl-19-norpregna-4-ène-3i20-dione. Les composés de formule I n'ont pas été décrits jus-35 qu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalentpar d'intéressantes 71 29031 16 2102149 propriétés pharmacodynamiques, en exerçant notamment une action progestative. On a déterminé l'activité progestative d'après la méthode décrite par R.L. Elton et coll. dans Endocrinology. $3, 5 b6k (1958). Pendant 5 jours, on administre la substance à essayer à des lapines impubères traitées au préalable avec un oestrogène. Le jour suivant le dernier traitement, on sacrifie les animaux et on prélève des segments d'utérus que l'on prépare pour l'examen histologique. On considère qu'une substance est active lorsqu'elle provoque la prolifération de 1'épithélium recouvrant 10 l'utérus. Administrée par voie sous-cutanée ou par voie orale à la dose- de 0,005 mg par jour, la 17a-acétoxy--9a-rnéthyl-19-norpregna-4-ène-3,20-dione, par exemple, exerce une nette activité progestative. Grâce à cette propriété, les composés de formule I 15 peuvent être utilisés en thérapeutique pour contrôler la fertilité et régulariser l'ovulation ou le cycle menstruel. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 0,05 et 50 mg de substance active. Pour leur application en thérapeutique, les composés de 20 l'invention peuvent être administrés avec un oestrogène approprie, Pour régulariser le cycle menstruel, on pourra par exemple administrer l'oestrogène seul pendant la première partie du cycle menstruel, et en association avec les composés de formule I pendant les derniers jours du cycle. L'oestrogène sera par exemple 25 administré à la dose de 0,1 mg par jour. En tant que médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, soit , seuls, soit sous forme de préparations galéniques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, 30 des élixirs, des suspensions, des sirops et des solutions ou des suspensions injectables. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale contiennent, outre la substance active, un ou plusieurs éxcipients organiques ou minéraux acceptables 35 du point de "Vue pharmaceutique ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc.. 71 29031 2102149 Pour la préparation des comprimés, on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., comme agents de granulation et de désagrégation, l'amidon, l'acide alginique etc., comme liants, 5 l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc., comme agents lubrifiants, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire 10 ainsi un effet retard prolongé. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose, la gomme adra-gante, l'alginate de sodium etc., des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de poly-15 oxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation, tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des diluants inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. 20 Les solutions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'être mentionnés. 25 Les formes médicamenteuses préférées sont les comprimés et les capsules. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3$ d'un liant (par exemple la 30 gomme adragante), de 3 à 10$ d'amidon, de 2 à 10$ de talc, de 0,25 à 1$ de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Exemple de composition pharmaceutique: capsules 35 17a-acétoxy-9a-méthyl-19-norpregna-4-ène- 71 29031 1 3,20-dione Support inerte solide (amidon, lactose, kaolin Pour line capsule pesant 2102149 0,5 mg 249,5 mg 250 mg 71 29031 19 2102.149 revendications 1.- Nouveaux dérivés de la 19-norprogestérone caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I (I) 10 0' dans laquelle R représente le groupe hydroxy ou un groupe acyloxy de formule R-^-CO-O- dans laquelle R^ représente' un groupe alkyle contenant de 1 à 19 atomes de carbone, et Rj représente un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle. 15 2.- La 17a-hydroxy-9a-méthyl-19-norpregna-4-ène-3,20- dione. 3.- La 17a-acétoxy-9a-méthyl-19-norpregna-4-ène-3,20- dione. 4.- La 17a-hexanoyloxy-9ct-méthyl-19-norpregna-4-ène-20 3,20-dione. 5.- La 17a-stéaroyloxy-9a-méthyl-19-norpregna-4-ène-3,20-dione. 6.- Un procédé de préparation des dérivés de la 19-norprogestérone répondant à la formule la 25 ?H3 . 0 -0-c-r i (la) 39 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle.contenant de 1 à 19 atomes de carbone et R^ représente un groupë méthyle, éthyle ou n-propyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés 35 de formule Ib 71 29031 20 2102149 R, ( =0 1> r QV OH (Ib) dans laquelle a la signification déjà donnée, avec des composés de formule II 10 0 II Rj-C-Y (II) dans laquelle R-^ a la signification déjà donnée et Y représente le groupe hydroxy, un atome de chlore ou de brome, ou un groupe acyloxy de formule R^CO-O- dans laquelle R1 a la signification 15 déjà donnée. 7-- Un procédé de préparation des dérivés de la 19-norprogestérone répondant à la formule Ib 20 ' CH, ! R, c=o J5 i---—CH (Ib) dans laquelle R, représente un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle, H 25 caractérisé en ce qu'on transforme la fonction en position 17(20) des composés de formule III 30 nffr.K (III) 35 dans laquelle R, a la signification déjà donnée, en fonction 0H 0 * = Il C — C- . 71 29031 21 2102149 8.- Un procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce qu'on traite le composé de formule III par le tétroxyde d'osmium et un peroxyde d'oxydé d'aminé tertiaire. 9.- Un procédé de préparation des dérivés de la 19-norprogestérone répondant à la formule Ib 10 15 20 OH (Ib) dans laquelle représente un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle, caractérisé en ce qu'on oxyde des composés de formule IV (IV) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée. 10.- Un médicament exerçant notamment une action progestative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de prin-25 cipe actif, un dérivé de la 19-norprogestérone répondant à la formule I 30 35 (I) dans laquelle R représente le groupe hydroxy ou un groupe acyloxy de formule R^-CO-O- dans laquelle R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 19 atomes de carbone, et R^ représente un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle. 71 29031 22 2102149 11.- Un médicament exerçant notamment une action proges tative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la 19-norprogestérone choisi parmi la 17a-hydroxy-9a-méthyl-19-norpregna-4-ène-j5,20-dione, la 17a-hexanoyl-oxy-9a-méthyl-19-norpregna-4-ène-j5,20-dione et la 17a-stéaroyloxy 9a-méthyl-19-norpregna-4-ène-3,20-dione. 12.- Un médicament exerçant notamment une action proges tative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 17a-acétoxy-9a-méthyl-19-norpregna-4-ène-3i20-dione. l^.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 10 à 12, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.