FR 2073365 A1 19711001 FR 7040984 A 19701116 70 40984 2073365 L'invention concerne de nouveaux dérivés de la morpholine et de la pipérazine ayant des propriétés thérapeutiques intéressantes et manifestant, par exemple, une activité thymoleptique chez les animaux à sang chaud, comme on peut le démontrer par 5 l'inversion de l'hypothermie induite par la réserpine chez la souris, qui" constitue un essai normalisé pour l'activité thymolepti-que, ces composés étant donc utiles pour le traitement ou la prévention des états dépressifs chez l'homme» En outre, les composés exercent un effet sédatif sur le système nerveux central des ani-10 maux à sang chaud, comme on peut le démontrer par la réduction de la mobilité spontanée de souris, qui constitue un essai normalisé pour la détermination de l'activité sédative sur le système nerveux central>et sont donc utiles pour le traitement de l'anxiété et des maladies nerveuses chez l'homme. 15 La présente invention a donc pour objet de nouveaux dé rivés de la morpholine et de la pipérazine de formule : où le cycle A représente un hétérocycle autre qu'un cycle de dioxo-le, et X représente l'atome d'oxygène ou le radical imino (-NH-), 25 ainsi que les sels d'addition d'acides de ces composés. Il convient de noter que la définition des dérivés de la morpholine et de. la pipérazine ci-dessus englobe tous les sté-réoisomères possibles et leurs mélanges et en particulier qu'elle comprend tous les énantiomorphes optiquement actifs et les racé-30 miques. Le cycle A est avantageusement, par exemple,, un cycle pen-tagonal ou hexagonal partiellement ou totalement non saturé-et comportant un ou deux hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, étant entendu que le cycle A 35 n'est pas un cycle pentavalent contenant 2 atomes d'oxygène. Le cycle A peut ne pas être substitué ou porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alkoxycarbonyle, comme les radicaux alkyle et alkoxycarbonyle comptant chacun jusqu'à 5 atomes de carbone, par exemple les ra-**0 dicaux méthyle, éthyle, méthoxycarbonyle et éthoxycarbonyle, et 70 40984 2, 2073365 les radicaux aralkyle, comme les radicaux aralkyle comptant jusqu'à 10 atomes de carbone, par exemple les radicaux benzyle. Le cycle A peut être avantageusement,en particulier,le cycledi pyrrole* d'un N-alkylpyrrole ou N-aralkylpyrrole, comme le K-méthyl-5 pyrrole ou le N-benzylpyrrole, du furanne, du thiophène ou du dio-xanne, c'est-à-dire des cycles qui, avec le cycle benzénique auquel ils sont condénses,forment respectivement des cycles d'indo-le, de N-alkylindole ou N-aralkylindole, comme de N-méthylindole ou de N-benzylindole, de benzo^/"b_7furanne, de benzo/-b_J7thiophè-10 ne ou de benzodioxanne. Le cycle A est de préférence un cycle pentavalent totalement non saturé contenant un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène, tel qu'il forme avec le cycle benzénique auquel il est condensé, le cycle de l'indole, du benzo/-b_7furanne ou du benzo/-b_7-15 thiophène, lequel peut être non substitué ou porter un seul radical alkyle comptant jusqu'à 5 atomes de carbone, par exemple le radical méthyle. Des exemples spécifiques des composés de l'invention sont ceux décrits ci-après dans les exemples 1 à 11 et,parœi 20 ceux-ci,les. composés particulièrement actifs sont la 2-(indol-lf-yloxyméthyl)morpholine, la 2- (benzo/-b_7furanne-7-y loxyméthyl ) -morpholine, la 2- (benzo/-b_7thièn - ^-yloxyméthyDmorpholine, la 2-(l, 1t-benzodioxanne-5-yloxyméthyl)morpholine, la 2-(indol-5-y1-oxyméthyDmorpholine, la 2- (îndol-b-y loxyméthyl) pipérazine, la 2- 25 (benzoJ/~b_7thièn - 5-yloxyméthyl)morpholine, la 2- (3-méthylbenzo-2T*b_7thièn - '4—y loxyméthyl )morpholine, la 2- (3-méthy lbenzo/b_7-thsièn - 5-y loxyméthyl )morphoiine et la 2-(l-benzyl-2-méthylindol-5-yloxyméth.yl)morpholine,de même que leurs sels d'addition d'acides. 30 Des sels d'addition d'acides appropriés des dérivés de la morpholine et de la pipérazine de l'invention sont, par exemple, les sels obtenus à partir d'un acide inorganique ou organique, comme les chlorhydrates, bromhydrates, phosphates, sulfates, oxalates, lâchâtes, tartrates, acétates, salicylates, citrates, 35 benzoates, p-naphtoates, adipates ou l,l-méthylène-bis(2-hydroxy- 3-naphtoates), ou les sels d'addition d'acides dérivant de résines acides synthétiques, par exemple, de polystyrènes résineux sulfonés, comme le produit vendu sous le nom de "Zeo-Karb" 225. La présente invention a également pour objet un procé-kO dé de production des dérivés de la morpholine et de la pipérazine 70 40984 3 2073365 de l'invention^suivant lequel on élimine le ou les radicaux a-arylalkyle ou alkyle éliminables d'un composé de formule : "CD v. N / f R où A a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, X* repré-10 sente l'atome d'oxygène ou un radical de formule -HE-, et R représente un radical a-arylalkyle ou alkyle éliminable. Un exemple de radical a-arylalkyle éliminable approprié est un radical alkyle comptant jusqu'à k- atomes de carbone et portant sur l'atome de carbone en a le radical phényle, comme il en 15 est du radical benzyle. Un exemple de radical alkyle éliminable approprié est un radical alkyle comptant jusqu'à atomes de carbone, comme le radical méthyle ou isopropyle. On peut éliminer le ou les radicaux a-arylalkyle par hydrogénaLyse, par exemple au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur, comme du palladium, 20 dans un diluant ou un solvant, comme l'éthanol. ' On peut exécuter l'hydrogénolyse à une température de 20 à. 25 °C, à la pression atmosphérique ou à une pression atteignant 100 atmosphères. En variante, on peut éliminer le ou les radicaux alkyle ou a-arylalkyle par réaction du composé de départ avec un chloroformiate 25 d'aryle ou d'alkyle, par exemple le chloroformiate de méthyle, d'éthyle ou de phényle, dans un solvant ou diluant, comme le benzène, à une température élevée, par exemple au point d'ébullition du diluant ou du solvant, puis par hydrolyse du dérivé alkoxyear-bonylé ou aryloxycarbonylé ainsi obtenu, par exemple au moyen 30 d'une base, comme une solution alcoolique et/ou aqueuse d'un hy-droxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de potassium. Il convient de noter que, dans le cas où l'hétérocycle A peut être modifié par les conditions de réduction appliquées pour l'hydrogénolyse et s'il est désirable que ce cycle reste in-35 changé, il s'impose ae travailler dans des conditions non réductrices,comme par réaction avec un chloroformiate,puis hydrolyse.En variante, il. convient de noter que l'hétérocycle A peut être modifié au cours du procédé de l'invention et que, par exemple, xxne double liaison peut être réduite en une liaison simple. *iO Les dérivés de morpholine et de pipérazine de départ 70 40984 2073365 pour le procédé ci-dessus peuvent être obtenus par réaction d'un phénol de formule s QH où A a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, éventuellement à l'état de dérivé métallique, par exemple de dérivé d'un métal alcalin, tel que le sodium, avec un composé de formule : 10 gich2 x1. 15 u I R où R et X ont les significations qui leur ont été.données plus haut, dans un solvant ou diluant, tel que le diméthylformamide. Les composés répondant à cette dernière formule, où X^ représen-20 te l'atome 4'oxygène, sont décrits dans la demande de brevet britannique n° 2*f668/70 du 21. Haï 1970 déposée par la Demanderesse. En variante, les dérivés de morpholine de départ pour le procédé ci-dessus peuvent être obtenus par réaction d'un phénol de formule 25 y t I V \ 30 où À a la signification qui lui a été donnée plus haut, avec l'é-pichlorhydrine, et par réaction de l'époxyde ou de la chlorhy-drine ainsi obtenu avec une aminé de formule : rm2 35 où B a la signification qui lui a été donnée plus haut, puis par réaction du composé ainsi obtenu de formule : och2.choh. CHgNHR 70 40984 2073365 où R et A ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, avec un composé de formule s ZCE^COZ1 5 où Z et Z1, identiques ou différents, représentent des atomes d'halogène, par exemple de chlore ou de brome, et ensuite par cy-clisation du composé ainsi obtenu de formule : 10 ochgchoh. ch2.nr. c0ch2z où R et A ont les significations qui leur ont été données ci-des-sus,en le composé de formule : 15 0ch, / / » \ 20 XX I R 0 où R et A ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, lequel est finalement réduit au moyen d'un hydrure métallique complexe, comme l'hydrure de lithitmaluminium. La présente invention a, par ailleurs, pour objet un 25 procédé de production des dérivés de la morpholine de l'invention,suivant lequel on exécute la cyclisation d'un composé de for mule î 30 0ch2. choh. ch2.nh. ch2ch2y où A a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, et Y représente un radical làbile, ou d'un de leurs sels d'addition d'a-35 cides. y représente avec avantage, par exemple un atome d'halo gène, comme l'atome de chlore ou de brome, ou un radical sulfonyl oxy, comme un radical de formule : -OSOoOR1 kO 2 70 40984 6 2073365 où R"*" représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou aryle, comme le radical méthyle, éthyle, phényle ou p-tolyle. Un sel d'addition d'acide approprié du composé de départ' 5 est, par exemple, un sel formé avec un acide minéral, comme un chlorhydrate, un bromhydrate ou un sulfate. Le procède de cyclisation de l'invention peut être exécuté dans un solvant ou diluant,tel que l'eau ou un alcool, comme le méthànol, l'éthanol, l'isopropanol, le n-butanol, le t-butanol 10 ou l'éthylène glycol, ou encore un éther, comme l'éther diéthyli-que, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un hydrocarbure aromatique, comme le benzène ou le toluène, ou un mélange des solvants cités ci-dessus, par exemple, de l'éthanol aqueux, du méthànol aqueux, du dioxanne aqueux ou le système diphasique eau-toluène; 15 le procédé peut être exécuté à la température ambiante ou à une température élevée atteignant, par exemple, le point d'ébul-lition du solvant ou du diluant, comme de 0 à 100 °C et", par exemple, de M) à 60°G, et peut être exécuté en présence d'une base, comme un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreUx, tel que 20 15hydroxyde. de sodium, de potassium ou de baryum. Le composé de départ pour ce dernier procédé de l'invention peut.être préparé in situ par réaction d'un époxyde de formule s /°\ où A a la signification qui lui a été donnée ci-dessus»avec un 30 composé de formule; h2e.ch2çe2y où Y a la signification qui lui a été donnée ci-dessus» Les conditions pour cette réaction sont semblables à celles appliquées dans 35 le procédé décrit immédiatement ci-dessus de l'invention, le dérivé d'alcanolamine intermédiaire n'étant pas isolé^mais cyclisé au fur et à mesure de sa formation. Ainsi, l'invention a, en outre, pour objet un procédé de production des dérivés de la morpholine de 1'invention}suivant le-'*0 quel on fait réagir un époxyde de formule : 70 40984 7 2073365 o / \ OCHd.CH- CH. où A a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, avec un composé de formule ï 10 h2n.ch2ch2y où Y a la signification qui l.ui a été donnée ci-dessus, ou avec un des sels d'addition d'acides de ce dernier composé. On peut exécuter le procédé décrit immédiatement ci-dessus de l'invention dans un solvant ou diluant, tel que l'eau,ou 15 un alcool, comme le méthànol, l'éthanol, l'isopropanol, le n-bu-tanol, le t-butanol ou l'éthylène glycol, un éther, comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un hydrocarbure aromatique, comme le benzène ou le toluène, ou un mélange de ces solvants, par exemple, dans de l'éthanol aqueux, du méthànol 20 aqueux, du'dioxanne aqueux ou le système biphasique eau:toluène; ce procédé peut être exécuté à la température ambiante ou à une température élevée atteignant, par exemple, le point d'ébul-lition du solvant ou diluant, comme une température de 0 à 100°C et, par exemple, de VO à 60°C, et peut être exécuté en présence d'une 25 base, par exemple, un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-ter-reux, comme l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de baryum. Un sel d'addition d'acide approprié du composé de formule : h2n.ch2ch2y 30 est, par exemple, tin sel formé avec un acide minéral, comme un chlorhydrate, bromhydrate ou sulfate. L'hydrogénosulfate de 2-aminoéthyle est un dérivé particulièrement intéressant du composé de formule : 35 h2n.ch2ch2y Les conditions préférées pour l'exécution de ce dernier procédé de l'invention sont les suivantes . Au premier stade, on maintient à 0-100°C, par exemple à 1*0 HO-50°C,pendant au moins 30 minutes et, par exemple, pendant 1 heu- 70 40984 8 2073365 re, un mélange de 1 équivalent d'un époxyde de formule : /°\ 0ch2.ch ch2 où A a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, de plus de 1 équivalent, comme de trois à vingt équivalents, et par exem-10 pie, de dix équivalents, d'un composé de formule : h2îi.ch2ch2y où Y a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, ce composé étant, par exemple, l'hydrogénosulfate de 2-aminoéthyle, et 15 d'une base, comme l'hydroxyde de sodium, prise en à peu près le même nombre d'équivalents que le composé de formule ; * H^Ï.CHgGHgY en présence d'un solvant ou diluant aqueux, comme l'éthanol 20 aqueux, le méthànol aqueux ou le dioxanne aqueux. Au deuxième stade, on ajoute un excès considérable, comme d'au moins dix équivalents et, par exemple, de dix-huit équivalents, d'une base,comme l'hydroxyde de sodium, et on maintient le mélange à 0-100°C, par exemple à ifO-55°C, pendant encore une durée atteignant 30 25 jours et dépendant de la température. Par exemple, pour des températures de HO à 55°C, on maintient le mélange pendant respectivement 72 a 12 heures. On sépare le produit basique des substances non basiques, puis on l'isole et on le purifie de la manière habituelle. 30 On peut convertir le dérivé de la morpholine ou de la pipérazine de l'invention en sel d'addition d'acide par réaction du dérivé de morpholine ou de pipérazine, sous forme de base libre,avec un acide suivant les techniques classiques. La présente invention a également pour objet des compo-35 sitions pharmaceutiques comprenant comme constituant actif au moins l'un des dérivés de morpholine ou de pipérazine de l'invention,ou un de leurs sels d'addition d'acides, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques peuvent, par exemple, HO se présenter sous une forme convenant pour l'administration orale 70 40984 \ 2073365 ou parentérale, auxquelles fins elles peuvent se présenter sous toute forme classique, par exemple, de comprimés, de capsules, de solutions ou suspensions aqueusés ou huileuses d'émulsions, de solutions ou suspensions à injecter aqueuses ou huileuses, ou de 5 poudres dispersables. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent également contenir, outre le dérivé de la morpholine ou de la pipérazine ou un de ses sels, un ou plusieurs agents choisis parmi les neuroleptiques connus, comme la Chlorpromazine, la Prochlor-10 pérazine, la Irifluopérazine et l'Halopériûol,d'atitres sédatifs et tranquillisants, comme le Chlordiazépoxyde, la Phénobarbitone et l'Amylobarbitone; les anticonvulsivants,comme la Primidone et la Phény toïne ; les agents de blocage (3-adr énergique s, comme le Pro-panolol; les médicaments traitant les maladies de Parkinson, com-1? me le Benzhexol, et d'autres médicaments antidépresseurs, comme * l'Imipraminé, la Désipraminé, 1'.Ami tripty line, la Nortriptyline, de même que les médicaments du type de l'Amphétamine et les inhibiteurs de la monoamine-oxidase, comme la Phénelzine et la Méb.a-nasine. 20 Les compositions pharmaceutiques préférées de l'inven tion sont celles convenant pour l'administration orale sous forme de dosesunitaires, par exemple de comprimés ou de capsules, contenant 1 à 100 mg de constituant actif. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont 2? normalement administrées à l'homme,pour le traitement de l'anxiété et des maladies nerveuses et pour le traitement ou la prévention des maladies dépressives, à raison de, au total, 5 à H00 mg de constituant actif par jour, et de préférence, dans le cas d'un composé à haute efficacité, à raison d'un total de 5 à HO mg par 30 Jour, en 3 ou H prises. L'invention est illustrée, sans être limitée, par les exemples suivants. EXEMPLE 1.- On chauffe au reflux pendant 17 heures, un mélange de 35 1-(1,H-benzodioxanne-5-yloxy)-2,3-époxypropane (1,0 g), d'hydro-génosulfate de 2-aminoéthyle (3,0^ g), d?hydroxyde de sodium (1,95 g)» d'éthanol (13 ml) et d'eau (10 ml), puis on chasse l'éthanol par évaporation sous pression réduite. On ajoute de l'eau (20 ml), puis on extrait le mélange à deux reprises à l'acétate HO d'éthyle (fractions de 50 ml chacune). On lave les extraits com- 10 70 40984 2073365 binés à l'eau (50 ml), puis on les sèche et on les évapore jusqu'à siccité. On convertit la base libre résiduelle en son chlorhydrate de la manière habituelle, puis on cristallise le chlorhydrate dans l'éthanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de la 2-(l,H-5 benzodioxanne-5-yloxyméthyl)morpholine fondant à 230-231°C. On peut obtenir le l-(l,H—benzodioxanne-5-yloxy)-2,3-époxypropane de départ de la manière suivante: on ajoute rapidement et goutte à goutte une solution d'hydroxyde de potassium (3»68 g) dans l'éthanol (60 ,ml) à une 10 solution glacée agitée de 1-(1, H-benzodioxanne-5-yloxy)-3-chloro-2-propanol (16 g, préparé comme décrit dans le brevet anglais n° 1.058.822) dans l'éthanol (80 ml). On agite le mélange pendant HO minutes sous refroidissement au bain de glace, puis pendant 2 heures 30 minutes sans refroidissement au bain de glace, 15 après quoi on ajoute de l'eau (80 ml) et de l'acide chlorhydri-*■ que 2N aqueux jusqu'à ce que le pH du mélange soit de 7- On chasse l'éthanol par évaporation sous pression réduite et on ajoute de lseau (120 ml). On extrait le mélange à deux reprises à 1'éther (fractions de 300 ml et de 200 ml), puis on sèche les 20 extraits combinés et on les évapore jusqu'à siccité. On obtient ainsi le 1-(1,H-benzodioxanne-5-yloxy)-2,3-époxypropane sous forme d'une huile. EXEMPLE 2.- . - On agite et on chauffe au reflux pendant 17 heures, un 25 mélange de l-(benzo/~b_7furanne-7-yloxy)-2,3-époxypropane (5,30 g)» d'hydrogénosulfate de 2-aminoéthyle (17,H- g), d'hydroxyde de sodium (11,2 g), d'éthanol (90 ml) et d'eau (55 ml), puis on évapore le mélange jusqu'à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à un partage entre l'acétate d'éthyle (150 ml) et l'eau 30 (100 ml), puis on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (100 ml). On sèche les phases dans l'acétate d'éthyle combinées sur du sulfate de magnésium, puis on les évapore- à siccité. On convertit la base -libre résiduelle en son hydrogéno-oxalate de la manière habituelle, puis on cristallise 1'hydrogéno-oxalate dans 35 le méthànol. On obtient ainsi l'hydrogéno-oxalate de la 2-(benzo-j/~b_7furanne-7-yloxyméthyl)morpholine fondant à 195-196°C. On peut obtenir le.l-(benzo^~b_/furanne-7-yloxy)-2,3-époxypropane de départ de la manière suivante. On ajoute, goutte à goutte en 5 minutes, une solution H0 d'hydroxyde de potassium (1,73 g) dans l'éthanol (30 ml) à une 70 40984 2073365 solution agitée de l-(benzo/~b_7furanne-7-yloxy)-3~chloro-2-pro-. panol (8, H-7 g; préparé comme décrit dans le brevet anglais n° 1.129.072) dans l'éthanol (HO ml), puis on agite le mélange pendant encore 2 heures. On ajoute de l'acide chlorhydrique 2N 5 aqueux jusqu'à ce que le pH du mélange soit de 7» puis on chasse l'éthanol par évaporation sous pression réduite. On soumet le résidu à un partage entre l'eau (100 ml) et l'acétate d'éthyle (100 ml), puis on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (50 ml). On sèche les phases dans l'acétate d'éthyle combinées 10 sur du sulfate de magnésium, puis on les évapore jusqu'à siccité. On obtient ainsi le l-(benzo2f~b_7furanne~7-yloxy)-2,3-époxy.pro-pane sous forme d'une huile. EXEMPLE 3.- On agite en atmosphère d'hydrogène à la température am-15 biante et sous la pression atmosphérique pendant 12 heures, un mélange de H-benzyl-2-(indol-H—yloxyméthyl)morpholine (3,0 g), de charbon palladié à 5$ (1,0 g) et d'éthanol (70 ml), puis on filtre le mélange. On évapore le filtrat jusqu'à siccité et on dissout le résidu dans le minimum d'une solution de méthànol dans 20 l'éther à 5% volume/volume, puis on introduit la solution dans une colonne de chromatographie de 16 cm x 13 mm contenant 10 g d'un gel de silice (vendu sous le nom de "ELorisil'O conditionné à l'éther. On élue la colonne successivement avec cinq fois 25 ml d'une solution de méthànol dans l'éther à 5% volume/volume 25 et avec deux fois 50 ml d'une solution de méthànol dans l'éther à 10$ volume/volume. On élimine la première fraction de 25 ml d'éluat, puis on combine les éluats restants et on les évapore jusqu'à siccité. On triture le résidu avec un mélange d'acétate d'éthyle, d'éther et de cyclohexane pour obtenir ainsi la 2-(in-30 dol-.H-yloxyméthyl)morpholine souâ forme d'un solide fondant à 136>5-139,5°C. On peut obtenir la H-benzy1-2-(indol-H-yloxy)morpholine de départ de la manière suivante: on chauffe à 95-100°C pendant 19 heures un mélange de 35 2,3-époxy-l-(indol-if-yloxy)propane (3,HJ+ g; préparé comme décrit dans le brevet anglais n° 1.138.969) et de benzylaminé (3»08 g), puis on refroidit le mélange et on l'agite avec de l'éther de pétrole (P. Eb. 60-80°C). On élimine la solution dans l'éther de pétrole, on dissout la gomme insoluble dans l'acétate d'éthyle HO (150 ml), puis on extrait la solution à deux reprises au moyen 70 k0984 " 2073365 d'une solution d'acide tartrique ^ aqueuse (fractions de 200 ml et de 100 ml). On lave les extraits combinés à l'acétate d'éthyle (50 ml), puis on les alcalinise jusqu'à pH 9 au moyen d'une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de sodium. On extrait le 5 mélange à deux reprises à l'acétate d'éthyle (fractions de 200 ml et de 100 ml), puis on lave les extraits combinés à l'eau (50 ml), on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les évapore jusqu'à siccité. A une solution agitée refroidie au bain de glace du 3-benzylamino-l-(indol-H-yloxy)-2-propanol ainsi obtenu (3,82 g) 10 dans du chlorure de méthylène sec exempt d'acide (75 ml), on ajoute simultanément goutte à goutte en 20 minutes une solution de chlorure de chloroacétyle (1,06 ml) dans du chlorure de méthylène (10 ml) et une solution de triéthylamine (1,80 ml) dans du > chlorure de méthylène (10 ml). On agite le mélange à la tempéra-15 ture ambiante pendant 1 heure 3° minutes, puis on le lave successivement avec une solution aqueuse in d'acide tartrique (20 ml, à deux reprises^ d'eau (20 ml), d'une solution aqueuse à 10% d'hydrogénocarbonate-de potassium (20 ml) et d'eau (20 ml). On sèche alors la solution dans le chlorure de méthylène, puis 20 on l'évaporé jusqu'à siccité et on dissout le 3-(N-benzylchloro-acétamido)-l-(indol-H—yloxy)-2-propanol ainsi obtenu (V, 5H g) dans du méthànol (30 ml). On ajoute cette solution à une solution de sodium (0,281 g) dans du méthànol (30 ml), puis on chauffe le mélange au. reflux pendant 6 heures et on le maintient à la 25 température ambiante pendant 17 heures avant de l'évaporer jusqu'à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à un partage entre l'eau (50 ml) et le chloroforme (100 ml). On sépare la phase" chloroformique, on là lave à l'eau (20 ml), puis on. la sèche et on l'évaporé jusqu'à siccité. On ajoute une solution 30 de la H—berizyl-2-( indol-H-yloxyméthyl)morpholine-5-one ainsi obtenue (3,76 g) dans du tétrahydrofuranne (85 ml) en atmosphère d'azote à une suspension agitée d'hydrure de lithiumaluminium (0,86 g) dans du tétrahydrofuranne (25 ml), puis on agite et on chauffe le mélange au reflux pendant H- heures,/après quoi on le maintient à 35 la température ambiante pendant.17 heures. On évapore le mélange jusqu'à siccité sous pression réduire et on soumet le résidu à un partage entre l'éther (150 ml) et une solution aqueuse à 20% de tartrate double de sodium, et de potassium (50 ml). On extrait la phase aqueuse à l'éther (100 ml), puis on sèche les extraits HO éthérés combinés avant de les évaporer jusqu'à siccité. On ob 70 40984 " 2073365 ■ tient ainsi la H-benzyl-2-(indol-H-yloxyméthyl )morpholine sous forme d'une huile. EXEMPLE H.- On chauffe au reflux pendant H- heures, puis on évapore 5 Jusqu'à siccité sous pression réduite, un mélange de 2-(benzo/b7-thièn-H-yloxyméthyl)-H-isopropylmorpholins (5,3 g), de chloroformiate de phényle (H- g) et de benzène (50 ial). On ajoute une solution d'hydroxyde de potassium (10 g) dans l'éthanol (50 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant H8 heures avant de l'é-10 vaporer jusqu'à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à irn partage entre l'acétate d'éthyle et l'eau, puis on sépare la phase dans l'acétate d'éthyle qu'on lave à l'eau et qu'on sèche sur du sulfate de magnésium avant de l'évaporer jusqu'à sic-cité sous pression réduite. On convertit la base libre résiduelle 15 en son hydrogéno-oxalate de la manière habituelle, puis on cristallise l'hydrogéno-oxalatedans le méthànol. On obtient ainsi l'hy-drogéno-oxalate de la 2- (ûerizo/-b_7thièn-4-yloxyméthyl) morpholine fondant à 168°C. On peut obtenir la 2- (benzo/~~b_7thièn -H- -yloxyméthyl )-20 H-isopropylmorpholine de départ de la manière suivante: on ajoute goutte à goutte du chlorure de chloroacétyle (2,8 g) à un mélange agité refroidi au bain de glace de l-(benzo-^~b_7thièn - H-yloxy)-3-isopropylamino-2-propanol (6 g, préparé comme décrit dans le brevet anglais n° 1.089.769)» de triéthyl-25 aminé (10 g) et de chlorure de méthylène (50 ml), puis on agite le mélange pendant 12 heures avant de le laver avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2N, de le sécher et de l'évaporer jusqu'à siccité. On ajoute le résidu qui consiste essentiellement en 1-(benzo2Tb_7thièn - H-y loxy )-3-(H-isopropylchloroacétamido ) - 2-30 propanolj à une solution de sodium (0,6 g) dans du méthànol (50ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 12 heures, puis on l'é-vapore jusqu'à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à un partage entre le chloroforme et l'eau, puis on sépare la phase chloroformique qu'on sèche sur du sulfate de magnésium et 35 qu'on évapore jusqu'à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu,qui consiste essentiellement en 2*-{benzo/"~b_7thièn-lf-yloxyméthyl)-1f-isopropylmorpholine-5-one, dans l'éther (30 ml), puis on ajoute la solution, goutte à goutte, à une suspension agitée d'hydrure dé lithiumaluminium (1,0 g) dans de l'éther (100 ml) HO On agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 3 heures, 70 40984 ^ 2073365 après quoi on ajoute successivement de l'eau (1 ml), une solution aqueuse à 10/2 d'hydroxyde de sodium (1 ml) et de l'eau (3 ml). On sépare la solution éthérée qu'on sèche sur du sulfate de magnésium et qu'on évapore jusqu'à siccité. On obtient ainsi la 2-5 (benzo/~\_7thièn -4~yloxyméthyl)-îf-isopropylmorpholine sous forme d'un résidu huileux. EXEMPLE 5.- Oïi agite pendant 5 minutes un mélange d'hydrogénosulfate de 2-aminoéthyle (10,9 g) et d'une solution d'hydroxyde de 10 sodium (h g) dans de l'eau (3 ml), puis on ajoute une solution de 1-(beazo^f"b__7tliièn » H—ylaxy) »2,3-époxypropane (h g, préparé comme décrit dans le "brevet, anglais n° 1.089.769) dans du méthànol (30 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant » 2 heures. On ajoute une solution d'hydroxyde de sodium (8 g) 15 dans de l'eau (6 ml) et on agite le mélange qu'on chauffe à 60°C pendant 2h heures. On soumet le mélange de réaction à un partage entre l'eau (150 ml) et l'acétate d'éthyle (150 ml) et on extrait la phase aqueuse à 1'acétate d'éthyle (100 ml). On sèche les phases dans l'acétate d'éthyle combinées sur du sulfate de 20 magnésium avant de les évaporer jusqu'à siccité. On dissout l'huile résiduelle dans le minimum d'acétate d'éthyle et on in- . troduit cette solution dans une colonne de chromatographie de 19 cm x 2 cm contenant 2k- g de gel de silice (vendu sous le nom de"ELorlsil") conditionné à l'acétate d'éthyle. On élue la co-25 lonne à l'acétate d'éthyle. On élimine les six premières fractions de 10 ml d'éluat, puis on combine les fractions d'éluat restantes et on les évapore'jusqu'à siccité. On convertit la base libre résiduelle, en son hydrogéno-oxalate de la manière habituelle et on recristallise l'hydrogéno-oxalate dans le méthànol. 30 On obtient ainsi l'hydrogéno-oxalate de la 2- (benzo/-b_7t'nièn-4-yl-oxyméthyl)morpholine fondant à 165-168°C. On répète les opérations ci-dessus,maie en prenant une quantité équivalente du l-hétérocyclyloxy-2,3-époxypropane approprié (préparé, à partir de l'hydroxyindole ou de 1'hydroxybenzo-35 Z~b_7thiophène approprié) au lieu du 1-(benzq^-b_7thièn - H- -yloxy ) -2,3-époxypropane pour obtenir les composés suivants : 2-(indol-H-yloxyméthy^aorpholine, P.F. 137-lHO°C; hydrogéno-oxalate de la 2-(indol-5-ylcxyméthyl)morpholine, P.S 197"-200°C; HO hydrogéno-oxalate de la 2-(benso/~b_7"thiène-5-yloxyméthyl)rcorpholine, 70 40984 2073365 P.F. 166-169°C (avec décomposition) ; hydrogéno-oxalate de la 2-(3-méthylbenzo/~b_7thièn-5-yloxyméthyl)-morpholine, P.F. 166°C (avec décomposition), et hydrogéno-oxalate de la 2-(3-raéthylbenzo/~b_7thiène-6-yloxyméthyl)-5 morpholine, P.F. 196-199°C. EXEMPLE 6.- On agite en atmosphère d'hydrogène à 20-25°C sous la pression atmosphérique en présence de charbon palladié à 10$ (0,5 g) comme catalyseur, une solution du dichlorhydrate de la 1,4-10 dibenzyl-2-(indol-1+-yloxynéthyl)pipérazine (2,2 g) dans u.. mélange d'éthanol (100 ml) ni d'eau (25 ml), jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre le mélange, puis on évapore filtrat jusqu'à siccité et on recristallise le résidu dans le méthànol. On obtient ainsi le dichlorhydrate de la 2-(in-15 dol-H-y loxyméthyl)pipérazine fondant à 295°C (avec décomposition). On peut obtenir le dichlorhydrate de la 1,4-dibenzyl-2-(indol-H-3'loxyméthyl)pipérazine de départ de la manière suivante: on ajoute de l'hydrure de sodium (0,75 g d'une dispersion à 5°/o dans l'huile) à une solution agitée de H-hydroxyindole 20 (2,0 g) dans du diméthylformamide sec (30 ml) en maintenant la température du mélange à 20-25°C. On ajoute une solution de 1,lf-dibenzyl-2-chlorométhylpipérazine (H,7 g) dans le diméthylformamide (30 ml) et on chauffe le mélange à 100°C pendant H- heures, après quoi on le refroidit. On ajoute de l'eau (120 ml) et 25 de l'acétate d'éthyle (150 ml), puis on agite le mélange et on sépare les phases. On lave la phase dans l'acétate d'éthyle à l'eau (100 ml), puis on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'é-vapore jusqu'à siccité. On dissout le résidu huileux dans le minimum d'acétone et on introduit cette solution dans une colonne 30 de chromatographie de 33 cm x 2 cm contenant !+8 g de gel de silice (vendu sous le nom de "Florisil") conditionné à l'éther de pétrole (P. Eb. 60-80°C). On élue la colonne avec une solution à 10% volume/volume d'acéione dans l'éther de pétrole (P. Eb.60-80°C) jusqu'à ce que l'éluant n'emporte plus de soluté. On évapore 35 les éluats combinés jusqu'à siccité, puis on convertit la base libre résiduelle en son chlorhydrate de la manière habituelle. On cristallise le chlorhydrate dans 1 •' éthanol pour obtenir le dichlorhydrate de la l,H-dibenzyl-2-(indol-H-yloxyméthyl)pipérazine fondant à 2^-5-2^7°C. HO 16 70 40984 2073365 EXEMPLE 7.- On chauffe au reflux pendant b heures un mélange de l.H— dibenzyl-2-(benzo/~b_7thièn -^-yloxyméthyDpipérazine (8,1g; isolée de la manière habituelle à partir de son dichlorhydrate), de 5 "benzène (200 ml) et de chloroformiate de phényle (8,5 ml). On chasse le benzène par évaporâtion et on ajoute au résidu une solution d'hydroxyde de potassium (35 g) dans l'éthanol (150 ml). On agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 64 heures, puis on le filtre. On évapore le filtrat jusqu'à siccité et on sou-10 met le solide résiduel à un partage entre l'acétate d'éthyle (150 ml) et l'eau (150 ml). On sépare la phase dans l'acétate d'éthyle et on l'extrait au moyen d'acide chlorhydrique aqueux dilué (150 ml), puis on alcalinise l'extrait acide avant de l'extraire à 13acétate d'éthyle (150 ml). On sèche l'extrait dans 15 l'acétate d'éthyle et on l'évaporé jusqu'à siccité. On convertit la base libre résiduelle en son chlorhydrate de la manière habituelle, puis on cristallise le chlorhydrate dans l'éthanol. On obtient ainsi le dichlorhydrate de la 2- (benzo/ b_7'tnièR-4-yloxyméthyl) pipérazine fondant à 272-276 °C.-20 On répète les opérations ci-dessus*mais en partant de la 1, H-dibenzy 1-2-(3-méthylbenzo/"b_7thièn- 5-yloxyméthyl)pipéra-zine ou de la 1, *f-dibenzy 1-2-(3-méthy lbenzo/~b_7thièn - 6-yioxy-méthyl)pipérazine au lieu de la 1, V-dibenzyl-2-(benzo/~b._/thièn-^^~ yloxyméthyl)pipérazine. On obtient ainsi respectivement la 25 2-(3-méthylbenzoJ/~b_7thièn-5~yioxyméthyl)pipérazine fondant à 216-219°C et le dichlorhydrate de la 2-(3-méthylbenzoJ/~b_7thièn-6-yloxyméthyl)pipérazine fondant à 292°C (avec décomposition). On peut obtenir les dérivés de la 1,4-tiibenzyl-2-(benzo-/X ,/thiényloxyméthyl)pipérazine de départ par un procédé sembla-30 ble à celui décrit dans la seconde partie de l'exemple 6,mais en partant de 1 ' hydroxybenzo/"b_7thiophène approprié au lieu du lf-hydroxyindole. On obtient ainsi à partir du H-hydroxy-benzo/"b_7-thiophène, le dichlorhydrate de 1, lf-dibenzyl-2-(benzo/ b_/thièn-H-yloxyméthyDpipérazine fondant à 22H-226°C, à partir du 5-hydro-35 xy-3-méthylbenzoJ/~b_7thiophène, le dichlorhydrate de 1, H-dibenzyl-2-(3-méthyIbenzo/ b_/thièn-5-yloxyméthyl)pipérazine qu'on utilise sans autre purification et à partir du 6-hydroxy-3-méthylbenzo- /thiophène, le dichlorhydrate de 1, dibenzy 1-2-(3-méthyIben-zo/ b_/thièn-6-yloxyméthyl)pipérazine qu'on utilise sans autre ifO purification. 70 40984 17 2073365 EXEMPLE 8.- On agite en atmosphère d'hydrogène à la température ambiante,sous la pression atmosphérique, une solution de 1,0 g d'hydrogéno-oxalate de la 4-benzyl-2-(l-benzyl-2-niéthylindol-5-yl-5 oxyméthyl)morpholine dans 30 ml d'éthanol absolu jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre le mélange et on évapore le filtrat jusqu'à siccité sous pression réduite, puis on triture le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 1'hydrogéno-oxalate de la 2-(l-benzyl-2~méthylindol-5-yloxyméthyl) 10 morpholine sous forme d'un solide fondant à 155-157°C. On peut obtenir l'hydrogéno-oxalate de la 4-benzyl-2-(l-benzyl-2-méthylindol-5-yloxyméthyl)morpholine de départ de la manière suivante : on agite et on chauffe au reflux en atmosphère d'azote, 15 pendant 3 heures, une solution de 3 g de l~benzyl-5-hydroxy-2~ méthylindole-3-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 60 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium et de 10 ml d'é-thanol. On refroidit le mélange, puis on le dilue avec. 100 ml d'eau et on l'extrait à deux reprises avec des fractions de 20 50 ml chacune d'éther et on élimine ces extraits. On acidifie la phase aqueuse au moyen d'acide chlorhydrique aqueux 2N et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml), puis on sèche les extraits dans l'acétate d'éthyle combinés et on les évapore jusqu'à siccité sous pression réduite. On cristallise le résidu 25 dans l'acétate d'éthyle pour obtenir l'acide l-benzyl-5-hydroxy-2-méthylindole-3-carboxylique fondant à 177-179°C. On chauffe à la flamme à 180-200°C#pendant environ 5 minutes, 3 g de ce produit. On refroidit le résidu et on le dissout dans le benzène, puis on introduit cette solution dans une 30 colonne de chromatographie contenant 5° g de gel de silice (vendu sous le nom de "Florisil") conditionné au benzène. On élue la colonne au benzène et on évapore les éluats combinés jusqu'à sic-cité. On cristallise le résidu dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole (P. Eb. 60-80°C) pour obtenir le l-benzyl-5-35 hydroxy-2-méthylindole fondant à 108-110°C. On ajoute 0,6 g d'une dispersion à 60$ d'hydrure de sodium dans une huile minérale à une solution agitée de 3,6 g du composé ci-dessus dans 50 ml de diméthylsulfoxyde sec chauffée à 50-60°C en atmosphère d'azote et on agite le mélange qu'on chauf-fe jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse pour obtenir 70 40984 18 2073365 une solution limpide. On ajoute une solution de 2,25 g de ^-ben-zyl-2-chlorométhylmorphpline décrite dans la demande de "brevet britannique n2 2*+668/70 /Pd^ns"^f ml de diméthylsulfoxyde sec, puis 1j7 g d'iodure de potassium et on agite le mélange qu'on chauffe 5 à 120®C en atmosphère d'azote pendant 18 heures. On refroidit le mélange,' on le dilue avec 300 ml d'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). On lave les extraits combinés à deux reprises avec des fractions de 5° ml d'une solution aqueuse 2Nd'hy-xyde de sodium et à quatre reprises à l'eau, puis on les sèche 10 et on les évapore jusqu'à siccité sous pression réduite. On cristallise le résidu dans le cyclohexane pour obtenir la 4-ben-^yl-2-(l-benzyl-2-méthylindol-5-yloxyméthyl)morpholine fondant à 105-107°C. On prépare de la manière habituelle 1'hydrogéno-oxalate correspondant qu'on cristallise dans le méthànol. Son 15 point de fusion est de 195-197°C. EXEMPLE 9.- On agite à la température ambiante pendant 2b heures, un mélange de i+-hydroxybenzo/~b_7furanne (1,3^ g)» d'épichlor-hydrine (1,5 ml) et d'une solution d'hydroxyde de potassium 20 (0,65 g) dans de l'eau (10 ml), puis on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait et on l'évaporé jusqu'à siccité»puis on ajoute une solution de 1'époxyde brut résiduel dans du méthànol (30 ml) à une suspension agitée d'hydrogéno-sulfate de 2-aminoéthyle (6 g) dans une solution aqueuse l8N 25 d'hydroxyde de sodium (5 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant'2 heures, puis on y ajoute encore une solution aqueuse 18N d'hydroxyde de sodium (6 ml) et on agite le mélange à 60°C pendant 6 heures avant de le verser dans un mélange d'eau et de glace. On extrait le mélange à l'acétate 30 d'éthyle, puis on sèche l'extrait et on l'évaporé jusqu'à siccité. On purifie le résidu par chromatographie en couche mince préparative sur des plaques de gel de silice au moyen du système solvant acétate d'éthyle:éthanol:triéthylamine (100:^0:3 parties volume/volume) et' on convertit la base libre pure en son chlor-35 hydrate. On obtient ainsi le chlorhydrate de la 2- (benzo/~*b_J7fu-ranne-*t-yloxyméthyl)morpholine fondant à iMf-l^ °C (après recristallisation dans l'éthanol). EXEMPLE 10.- On agite en atmosphère d'hydrogène à la température ko ambiante et sous la pression atmosphérique en présence de char- 19 70 4098't 2073365 bon palladié à 5$ comme catalyseur, une solution du chlorhydrate clé la enzy1-2-(3-éthoxycarbony1-2-mé thylb enzo/ b_/furanne-5-yl-oxyméthyl)morpholine (0,55 g) dans de l'éthanol (50 ml) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre le mélange et 5 on évapore le filtrat jusqu'à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans une solution aqueuse ' IN d'iiyaroxyde de sodium, puis on extrait la solution à l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait et on l'évaporé jusqu'à siccité, puis on purifie la base libre résiduelle par chromatographie en couche mince pré-10 parative sur des plaques de gel de silice au moyen du système solvant acétate d'éthyle:éthanol:triéthylamine (100:^f0:3 volume/volume) pour développer les plaques.On convertit la base libre en son hydrogéno-oxalate de la manière habituelle pour obtenir l'hydrogéno-oxalate cte la 2-(3-éthoxycarbonyl-2-méthylbenzo-15 /~b_7furanne-5-yloxyméthyl)morpholine fondant à ll+0-llf5oC. On peut obtenir le chlorhydrate de la 4«-benzyl-2-(3-étho-xycarbonyl-2-méthylbenzo/~b_7furanne-5-yloxyméthyl)morpholine de départ de la manière suivante : on ajoute lentement de l'hydrure de sodium (0,5 g. 20 d'une dispersion à 50$ dans l'huile) à une suspension agitée de 5-hydroxy-2-méthylbenzo/~b_7furanne-3-carboxylate d'éthyle (2,0*f g) dans le diméthylsulfoxyde sec (10 ml). On ajoute de l'iodure de potassium (1,1 g) et de la Wbenzyl-2--chlorométhyl-morpholine (1,5 g), puis on chauffe le mélange à 130°C pendant 25 2 heures 30 minutes avant de le refroidir et de le verser dans un mélange froid d'acide chlorhydrique aqueux IN (100 ml) et d'éther (100 ml). Un sépare par décantation le solvant du chlorhydrate insoluble gommeux et on élimine le solvant, puis on dissout la 30 gomme dans une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium. On extrait la solution à l'éther, on sèche l'extrait et on l'é-vapore jusqu'à siccité, On dissout le résidu dans du toluène et on introduit cette solution dans une colonne de chromatographie contenant du gel de silice (vendu sous le nom de "Plorisil"),puis 35 on élue la colonne avec un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle (3:1 volume/volume). On évapore l'éluat jusqu'à siccité et on convertit l'huile résiduelle en son chlorhydrate de la manière habituelle. On obtient ainsi le chlorhydrate de la 4~be^2yl-2-(3-éthoxycarbonyl-2-méthylbenzo^ b_/furanne-5~yloxyméthyl)-i+O morpholine sous forme d'une huile qu'on utilise sans autre puri- 70 40984 2073365 fication. EXEMPLE 11.- On agite à la température ambiante pendant 21 heures, puis on extrait à l'acétate d'éthyle, un mélange de *+-hydrcxy-3-5 méthylbenzo/ b_/thiophène (3, 2. g), d'épichlorhydrine (3 ml) et d'une solution d'hydroxyde de potassium (1,3 g) dans de l'eau (16 ml). On sèche l'extrait et on l'évaporé jusqu'à siccité. On ajoute une solution de 1'époxyde résiduel dans du méthànol (50 ml) en atmosphère d'azote à une suspension agitée d'hydrogénosulfate 10 de 2-aminoéthyle (10,8 g) dans une solution aqueuse 18N d'hydroxyde de sodium (10,8 ml), puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On ajoute encore une solution aqueuse l8N d'hydroxyde de sodium (11,b ml) et on agite le mélange pendant 2b heures à 60°C en atmosphère d'azote avant de le ver-15 ser dans un mélange d'eau et de glace. On extrait le mélange à l'éther et on sèche l'extrait. On ajoute en excès une solution éthérée à 1% d'acide oxalique, puis on filtre le mélange. On isole la base libre de l'oxalate de la manière habituelle et on purifie cette base par chromatographie en couche mince préparative - 20 sur des plaques de gel de silice de 1 mm au moyen du système solvant acétate d'éthyle:éthanol:triéthylamine (100:1+0:3 volume/volume) pour développer les plaques.On reconvertit la base purifiée en 1'hydrogéno-oxalate de la manière habituelle et on cristallise le sel dans un mélange de méthànol et d'éther. On obtient 25 ainsi l'hydrogéno-oxalate de la 2-(3-raétnylbenzo/~b_7thièn-4-yloxy-méthyl)morpholine fondant à 125-127°C. On peut obtenir le if-hyd"roxy-3-méthylbenzo/ b^thiophène de départ de la manière suivante: Qn chauffe au reflux - en atmosphère- d'azote pendant 6 30 heures, une solution d'acide ^-hydroxy-3-méthylbenzo/-b_7thiophè-ne-2-carboxylique (12 g) dans du chlorhydrate de pyridine (25 g). On verse le mélange dans l'eau et on extrait le. mélange aqueux à l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait et on l'évaporé jusqu'à siccité, puis on extrait l'huile résiduelle avec de l'éther de pé-35 trole à l'ébullition (P. Eb. 80-100°C). On évapore la solution dans l'éther de pétrole jusqu'à siccité sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'éther de pétrole (P. Eb. 60-80 °C). On obtient le 1+-hydroxy-3-Biéthyibenzo/~b_7thiophène fondant à 98-99°C. 21 70 40984 2073365 REVENDICATIONS 1.- Dérivés de la morpholine et de la pipérazine de formule : OCH 5 N" h où le cycle A représente un hétérocycle autre qu'un cycle de di-10 oxole, et X représente l'atome d'oxygène ou le radical imino (-NH-), de même que leurs sels d'addition d'acides. 2.- Dérivés de la morpholine et de la pipérazine suivant la revendication l,dans la formule desquels le cycle A forme avec le cycle benzénique auquel il est condensé, un cycle d'in-15 dole, de N-alkylindole, de N-aralkylindole, de benso/-b_/furanne, de benzo/-b_7thiophène ou de benzodioxanne, ce cycle pouvant être non substitué ou porter un radical méthyle, éthyle, méthoxycarbo-nyle ou éthoxycarbonyle, de même que leurs sels d'addition d'acides. 20 3»- Dérivés de la morpholine de formule : 0 och, ^ N / r \ ■N où. le cycle a représente un hétérocycle autre qu'un cycle de di-oxole, de même que leurs sels d'addition d'acides. b.- Dérivés de la morpholine suivant la revendication 30 3,dans la formule desquels le cycle A forme avec le cycle benzénique auquel il est condensé, un cycle d'indole, de N-alkylindole, de benzo/"b_7furanne, de benzo/ b_7thiophène ou de benzodioxanne, ce cycle pouvant être non substitué ou porter un radical méthyle ou éthyle. 35 5«- La 2-(indol-J+-yloxyméthyl)morpholine, la 2-(benzo- Fb_7furanne-7-yloxyméthyl )morpholine, la 2-(benzo/b_/thièn-lf-yl-oxyméthyl)morpholine et la 2-(l, 1f-benzodioxanne-5-yloxyméthyl)-morpholine, de même que leurs sels d'addition d'acides. 6.- La 2-(indol-5-ylôxyméthyl)morpholine, la 2-(indol-bO ^-yloxyméthyDpipérazine, la 2-(benzo/~b_/thièn~5-yloxyméthyl)- 70 40984 22 2073365 morpholine, la 2- (3-méthylbenzo/-b_ythièn-^—yloxyméthyl)morpholi-ne, la 2-(3-méthylbenzo/~b_7thièn-5-yloxyméthyl)morpholine, la 2-(l-benzyl-2-méthylindol-5-yloxyméthyl)morpholine, de même que leurs sels d'addition d'acides. 5 7.- Sels d'addition d'acides des dérivés de la morpho line et de la pipérazine suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, qui sont lès chlorhydrates, bromhydrates, phosphates, sulfates, oxalates, lactates, tartrates, acétates, salicylates, citrates, benzoates, p-naphtoates, adipates ou 1,1-méthylène-bis-10 (2-hydrosy-3-naphtoates), ou les sels d'addition d'acides dérivant de" polystyrènes résineux sulfonés. 8.- Procédé de production des dérivés de la morpholine et de la pipérazine et de leurs sels d'addition d'acides suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7? caractérisé en ce 15 qu'on élimine le ou les radicaux a-arylalkyle ou alkyle éliminable s d'un composé de formule : och2 tJ 20 . v _ y r où. A la signification qui lui a été donnée dans l'une quelconque des revendications 1-à 7, X1 représente l'atome d'oxygène ou un radical de formule -NR-, et R représente un radical a-arylalkyle 25 ou alkyle éliminable,. après quoi si la chose est désirable, on fait réagir le dérivé de la morpholine ou de la pipérazinel'état de base libre avec un acide en vue de la formation de son sel d'addition d'acide. 9.- Procédé de production de dérivés de la morpholine 30 et de leurs sels d'addition d'acides suivant l'une quelconque des revendications 3, 5 et 7, caractérisé en ce qu'on exécute la cyclisation d'un composé de formule : aca2.choh.ch2nh.ch2cr2y ✓ y 35 où A a la signification qui lui a été donnée à la revendication 3 ou 4. et Y représente un radical labile, ou d'un de ses sels d'addition m) d'acides, ou bien on fait réagir un époxyde de formule î 70 40984 23 2073365 0ch2.ch >ch, où A a la signification qui lui a été donnée à la revendication 3 ou avec un composé de formule : h2n.ch2ch2y où Y à la signification qui lui a été donnée ci-dessus, ou avec 10 un sel d'addition d'acide de ee composé, après quoi si on le désire, on fait réagir le dérivé de la morpholine, à l'état de hase litre,avec un acide en vue de la formation d'un de ses sels d'addition d'acide. . 10.- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé 15 en ce que le composé de départ de formule H2ÏLCH2CH2Y est l'hydro- génosulfate de 2-aminoéthyle. 11.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme constituant actif au moins l'un des dérivés de la morpholine ou de la pipérazine ou un de ses sels d'ad- 20 dition d'acides suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable .