FR 2085710 A1 19711231 FR 7108077 A 19710309 71 Û8077 2085710 La présente invention concerne des dérivés nouveaux et précieux du 1,2-diphényl-éthane qui possèdent des propriétés oestrogènes très puissantes et peuvent être utilisés comme agents anti-fertilité, ainsi que la préparation de ces nouveaux dérivés de 1,2-diphényl- Les nouveaux dérivés de 1,2-diphényl-éthane selon la présente invention sont des composés répondant à la formule générale : dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle con-10 tenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, et R£, qui peuvent être identiques ou différents, sont des radicaux alcoyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, à condition que R^ et R£ ne soient pas tous deux des radicaux méthyle ou éthyle, et X est un atome d'halogène. 15 Lorsque R est un radical alcoyle, il est de préférence un radi cal méthyle, mais peut également, par exemple, être un radical éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tert.butyle, n-pentyle ou n-he-xyle. En outre, lorsque et R2 sont des radicaux alcoyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, ils peuvent être, par exemple, des ra-20 dicaux n-propyle, isopropyle, n-butyle, n-pentyle ou n-hexyle. Un groupe préféré de composés selon la présente invention répondent à la formule générale : dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, 25 éthyle ou benzyle et X' est un atome de chlore ou de fluor. On peut préparer les nouveaux composés selon l'invention en faisant réagir un éther de formule générale : 5 éthane x X (X) (la) X (II) 71 08077 2 2085710 dans laquelle R" est un radical alcoyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone et X a la signification précitée, avec une halocétone de formule générale : Hal - CH C = 0 (III) t t R1 R2 5 dans laquelle R1 et R2 ont les significations précitées et Hal est un atome d'halogène, de préférence tin atome de chlore, obtenant ainsi un diéther insaturé répondant à la formule générale : X X Hn « = Ç^~y° - R" (IV) R1 *2 ~ dans laquelle R", R^, R2 et X ont les significations précitées, qu1 10 on hydrogène ensuite, obtenant ainsi le diéther saturé de formule générale : X X R" - o/>CH — Ch/\o - R" (V) dans laquelle R", R^, R2 et X ont les significations précitées, après quoi on désalcoyle éventuellement ce composé, afin d'obtenir 15 le composé dihydroxylique correspondant. Selon un autre mode de préparation, on fait réagir un éther de formule générale (II) avec un alcool secondaire, "répondant à la formule générale : Hal - CH CHOH (VI) I I * R1 R2 20 dans laquelle Hal, R^ et R^ ont les significations précitées, obtenant ainsi un diéther répondant à la formule générale : X X • R" - 0-r~VcH — CH-^>-0 - R" (VII) \ / ! f \ / R1 Rî 71 08077 3 2085710 dans laquelle R", R^, R2 et X ont les significations précitées, après quoi on peut éventuellement désalcoyler ce composé afin d'obtenir le composé dihydroxylique correspondant. Ce procédé a pour avantage de rendre le stade d'hydrogénation 5 inutile. Un procédé particulièrement approprié de préparation des nouveaux composés (i) selon la présente invention, dans lesquels X est un atome de chlore ou de brome, consiste à utiliser un éther répon-dans à la formule générale : R" - 0-^> (VIII) dans laquelle R" a la signification précitée pour l'un ou l'autre des deux modes de préparation décrits ci-dessus, afin d'obtenir un composé répondant à la formule générale : R" - •o CH — CH 0 - R» (IX) R1 R2 15 dans laquelle R", R^ et R2 ont les significations précitées, qu'on fait ensuite réagir avec du brome dans un solvant anhydre inerte approprié, obtenant ainsi le composé (I) désiré, dans lequel X est le brome et R" est un radical alcoyle, ou avec du chlore ou du chlorure de sulfuryle, obtenant ainsi le composé (I) désiré dans lequel X est 20 le chlore et R" est un radical alcoyle. On peut ensuite éventuellement désalcoyler le produit halogéné. Ou bien, lorsqu'on désire obtenir le composé 4,4'-dihydroxylique, on peut désalcoyler le composé (IX) avant la réaction de chloration ou de bromation. 25 Pour préparer les nouveaux composés (i) dans lesquels R^ et R2 sont des radicaux alcoyle identiques contenant de 3 à 6 atomes de carbone, il est également possible de partir d'un éther répondant à la formule générale (III), qu'on fait réagir avec un halogénure d' acide répondant à la formule générale : 30 R5 - CO - Hal (X) dans laquelle Hal a la signification précitée et R^ est un radical alcoyle contenant de 3 à- 6 atomes de carbone, obtenant ainsi une cé— tone répondant à la formule générale : 71 08077 2085710 x R» - ojry go _ (xi) dans laquelle R", R^ et X ont les significations précitées, qu'on réduit en l'alcool secondaire correspondant, répondant à la formule générale : X K" - °<>ÇH - H3 (XII) — OH dans laquelle R", R^et X ont les significations précitées, alcool qu'on halogène ensuite afin d'obtenir l'halogènure correspondant répondant à la formule générale : X R» - o-vy- CH - R3 (XIII) Hal 10 dans laquelle R", R^, Hal et X ont les significations précitées, qu' on fait réagir avec du magnésium de manière connue, obtenant ainsi le composé de Grignard correspondant, répondant à la formule généra-le : X E» - O^VOH-™ (XIV) W ! ' 15 dans laquelle R", R^, Hal et X ont les significations précitées, qui réagit à l'*état naissant avec l'halogènure (XIII) n'ayant pas réagi, et on reprend'ensuite le mélange réactionnel. de manière connue, afin d'obtenir un composé (I) dans lequel R^ et R2 sont des radicaux alcoyle identiques de 3 à 6 atomes de carbone, après quoi on peut 20 éventuellement désalcoyler le produit afin d'obtenir le composé dihydroxylique correspondant. Il est préférable d'effectuer la condensation des composés (II) et (III) en présence d'acide sulfurique concentré ou de chlorure d' aluminium anhydre, à une température réduite, par exemple de -25°C à 71 08077 5 2085710 0°G, tandis qu'il est préférable d'effectuer la condensation des composés (II) et (VI) en présence de chlorure d'aluminium anhydre à température ambiante, ou à une température légèrement élevée, par exemple pouvant atteindre jusqu'à environ 40°C. 5 II est préférable d'effectuer l'hydrogénation des diéthers (IV) insaturés par voie catalytique, dans l'acide acétique cristallisa-ble, en présence d'un catalyseur au palladium ou au platine. Comme exemples de solvants utilisables pour la chloration ou la bromation de composés (IX), on peut citer l'acide acétique cris-10 tallisable ou des hydrocarbures halogènes anhydres tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme. La désalcoylation facultative des produits obtenus peut être effectuée, par exemple, par l'action de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique. 15 Bans certains cas, il est désirable de convertir en le diéther correspondant un composé 4,4'-dihydroxylique obtenu par l'une des synthèses décrites ci-dessus. On peut aisément obtenir ce résultat en faisant réagir le composé 4,4'-dihydroxylique avec un halogénure d'alcoyle approprié, en présence d'un hydroxyde de métal alcalin, de 20 préférence 1'hydroxyde de sodium. Il convient d'effectuer cette éthérification dans un solvant inerte, le solvant préférable étant l'alcool correspondant à l'halogènure d'alcoyle utilisé. La Demanderesse a également découvert que certains des composés 4,4'-dihydrcxyliques selon la présente invention sont difficiles à 25 purifier par recristallisation. On peut aisément résoudre ce problème en éthérifiant de la manière décrite ci-dessus, mais en utilisant un halogénure de benzyle, par exemple le chlorure ce benzyle, au lieu d'un halogénure à'alcoyle, En outre, les éthsrs dibenzyliques purifiés de cette manière peuvent éventuellement être reconvertis •50 ensuite en les composés dihydroxyliques correspondants, par hydro-génolyse, par exemple en dissolvant 1'éther dibenzylxque dans l'acide acétique cristallisable et en secouant la solution avec de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur approprié, par exejiple charbon de bois-palladium ou charbon de bois-platine. 55 Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'il lustration de la présente invention. 71 08077 e 2085710 Exemple 1 On refroidit à -20°C un mélange de 100 g de 2-fluoroanisole redistillé et 50 g de 3-chloropentan-2-one (éb. 134 - 137°C), et on y ajoute goutte à goutte 125 ml d'acide sulfurique, en agitant, en 5 2 heures. Après avoir encore agité le mélange réactionnel pendant 6 heures, on le verse sur de l'eau glacée. On extrait ensuite par 1' éther diéthylique, on sèche l'extrait éthéré et on élimine .1 ' éther par distillation, après quoi on chauffe le résidu huileux à 235 -240°C pendant 2 heures et sous 15 mm d'Hg, et on jette tout distil-10 lat obtenu. On distille ensuite le résidu à 160 - 170°C/0,03 mm d'Hg, obtenant ainsi une fraction principale de 20 g d'une huile qu'on ne peut cristalliser. Puis on dissout cette huile dans 150 ml d'acide acétique cristallisable, et on secoue dans une atmosphère d'hydrogène, en présence de 1 ,2 g de charbon palladié à 10 ?£, jusqu'à ce que 15 l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre ensuite le mélange réac-tionnel et on évapore, obtenant ainsi environ 20 g d'un mélange de thréo- et d'érythro-3,3 ' difluoro-4,4 ' -diméthoxy- •Y-éthyl- o 20 On procède de manière analogue pour préparer les composés (À -n-propyl- d1 -méthyle, -n-propyl- o( ' -éthyle, d -n-propyl- o( ' -n-hexyle et o^-n-pentyl- c^' -n-hexyle. Exemple 2 a) On chauffe au reflux, sous azote, pendant 6,5 heures, une 25 solution de 7,5 g d'érythro-3,3'-difluoro-4,4'-diméthoxy-^-éthy 1-o( '-méthyl-dibenzyle (voir Exemple 1) dans 70 ml d'acide acétique cristallisable et 40 ml d'acide bromhydrique. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel sur de la glace et on extrait à 1' éther. On lave les extraits éthérés à l'eau, puis on extrait à l'ai-30 de d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. On acidifie l'extrait alcalin et bn l'extrait à 1'éther. Par évaporation de l'extrait éthéré on obtient 6 g d'un solide jaunâtre qu'on dissout dans le benzène et fait passer sur une colonne contenant 50 g de- gel de silice. Lorsqu'on concentre l'éluat, il 3e forme un dépôt d'érythro-3,3'-difluo-35 ro-4,4'-dihydroxy-O^-éthyl- c{ '-méthyl-dibenzyle fondant à 152 - 153°C. On procède de manière analogue pour préparer les composés c/-n-propyl- o( ' -méthyle, p( -n-propyl- et1 -éthyle, o( -n-propyl - (A ' -hexyle et C\ -n-pentyl- o( '-hexyle correspondants. BAD ORKàlNAk 71 08077 7 2085710 b) On dissout 73 mg d'érythro-3,3'-difluoro-4,4'-dihydroxy- of-éthyl-o('-méthyl-dibenzyle dans un mélange de 0,5 ml de solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium et 5 ml de n-butanol, et on y ajoute un léger excès (0,6 ml) de bromure de n-butyle. On chauffe le 5 mélange réactionnel au bain-marie bouillant pendant 3 heures, puis on le refroidit, après quoi on ajoute de 1'éther de pétrole (éb. 60 - 80°G). On élimine la substance phénolique en lavant à l'eau, à 1' aide d'une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et à nouveau à l'eau. Après avoir séché sur sulfate de sodium anhydre, on 10 élimine les solvants sous pression réduite, obtenant ainsi, comme résidu, 91 mg de gomme, qu'on cristallise dans le méthanol froid. On obtient ainsi 1 'érythro-3,3'-difluoro-4,4'-di-n-butcxy- -méthyl-dibenzyle fondant à 61 - 62°C. Exemple 3 15 On ajoute 12,1 g de 3-chloropentan-2-one, en agitant, à un mé lange de 28,5 g d'o-chloroanisole et 26,7 g de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange réactionnel vire au rouge lorsqu'on ajoute la chlorocétone et épaissit considérablement. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 16 heures, à température ambiante, on y 20 ajoute de 1'éther et on verse le mélange sur de l'eau glacée. On lave l'extrait éthéré à l'eau, deux fois, puis trois fois à l'aide d' une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5 i« et trois fois à 1' eau, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après séparation du solvant, on obtient 29 g d'une huile brun pâle. 25 On distille cette huile neutre sous la pression d'une trompe à eau, afin d'éliminer les substances de départ inchangées, puis on distille l'huile visqueuse ainsi obtenue, sous un vide plus poussé. On obtient 9,4 g d'une fraction bouillant à 210 - 225°C/0,3 mm de Hg. On dissout cette substance, qui ne cristallise pas, dans 100 ml 30 d'acide acétique cristallisable, puis on l'hydrogène catalytiquement à température ambiante, en présence de 1 $ de charbon palladié (à 10 fo de Pd). Une mole d'hydrogène est absorbée en 4 heures, après quoi il n'y a plus d'absorption. On sépare le catalyseur par filtra-tion et on évapore la solution jusqu'à obtention d'une huile jaune. 35 On traite cette huile par le méthanol chaud et on obtient, après refroidissement, 2,2 g de cristaux blancs. On recristallise ces cristaux dans le méthanol, obtenant ainsi 1,9 g d'érythro-3,3'-di-chloro^^-diméthoxy-c^-éthyl-o{'-méthyl-dibenzyle sous la forme de 71 08077 8 2085710 plaques blanches brillantes ayant un point de fusion de 130 - 132°C. La substance est pure à la chromâtographie en couche mince. Lorsqu'on déméthyle cet éther diméthylique d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, on obtient 1'érythro-3,3'-dichlo-5 ro-4,4'-dihydroxy-o^-éthyl- '-méthyl-dibenzyle fondant à 76 - 78°C. Exemple 4 a) On ajoute 461 g d'acide sùlfurique concentré, en agitant, en 2 heures, à un mélange de 348 g d'anisole et 165 g de 3-chloropen-tan-2-one maintenu à -20°C à l'aide d'un bain réfrigérant d'acétone 10 et de neige carbonique. On obtient ainsi orne huile visqueuse rouge foncé qu'on agite à cette température pendant encore 3 heures. On ajoute ensuite de l'eau glacée, et on continue à agiter jusqu'à ce que toute coloration ait disparu, laissant une suspension blanche. On extrait le produit à 1'éther et on lave l'extrait organique suc-15 cessivement à l'eau, à l'aide d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium et à nouveau à l'eau, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant, obtenant ainsi une huile dont on sépare l'excès de chlorure d'hydrogène à environ 200 - 250°C sous le vide d'une trompe à eau, et qu'on distille sous vide poussé, ce qui 20 donne un mélange de 220 g de cis- et trans-4,4'-diméthoxy- o(-éthyl-o^'-méthyl-stilbène ayant un point d'ébullition de"151 - 154°C/0,2 mm d'Hg. L'huile cristallise au repos; on la dissout dans le méthanol chaud et on la laisse reposer. 113 g de substance cristalline se sé-25 parent, donnant, après recristallisation dans le méthanol, 67 g de trans-4,4'-diméthoxy-c^-éthyl-^'-méthyl-stilbène sous la forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 83 - 84°C. On obtient une seconde récolte de 12 g de cristaux, identique à la première récolte. 30 On évapore le filtrat de la filtration initiale, obtenant 101 g d'une huile p^esqu'incolore. Cette huile est un mélange principalement constitué par du cis.-4,4-diméthoxy-G(/'-éthyl- '-méthyl-stilbène et par une quantité mineure d'autres constituants ayant une odeur douce. 35 b) On dissout 30 g de ce cis-4,4'-diméthoxy-o^-éthyl- '-méthyl- stilbène dans l'acide acétique cristallisable et on hydrogène à température ambiante, en présence de 2,5 g de charbon palladié à 10 71 08077 9 2085710 ïïhe proportion molaire d'hydrogène est fixée en environ une heure, après quoi il n'y a plus d'absorption. On ajoute une petite quantité de chloroforme au mélange d'hydrogénation afin de dissoudre la quantité importante de cristaux qui se sépare. Puis on sépare le eata-5 lyseur par filtration, on évapore le filtrat, et on obtient un semi-solide jaune pâle. On ajoute un mélange méthanol/dichlorométhane (2/1) et on évapore partiellement la solution ainsi obtenue. Une cristallisation se produit alors, et on obtient 21 g d'érythro-4,4'-diméthoxy- d. -éthyl- ni ' -méthyl-dibenzyle sous la forme de longs bâ-10 tonnets blancs qui fondent à 106 -107°C. La recristallisation n'élève pas le point de fusion. c) On chauffe au reflux, pendant 3 heures, un mélange de 30 g d'érythro-4,4'-diméthoxy-c/-éthyl-^'-méthyl-dibenzyle, 300 ml d'acide acétique cristallisable et 180 ml d'acide bromhydrique concentré. 15 Après refroidissement, on verse la solution sur de l'eau glacée et on extrait le produit à 1'éther. On lave l'extrait organique à l'eau et on extrait le produit phénolique par une solution d'hydroxyde de sodium 1N. On lave l'extrait alcalin à l'éther, puis on l'acidifie avec précaution, à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On extrait 20 le produit à l'éther, on le lave successivement à l'eau, à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, après quoi on sèche sur sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant on obtient un solide jaune qu'on recristallise dans le benzène, obtenant ainsi 23 g d'aiguilles blanches. Une autre reeris-25 tallisation dans le benzène donne 17 g d'érythro-4,4 ' -dihydroxy- d) On mélange 5,2 g d'érythro-4,4'-dihydroxy-oj'-éthyl--méthyl -dibenzyle, en agitant, avec un excès de chlorure de sulfuryle de 25 fa puis on agite le mélange réactionnel, pendant 2 heures, à 80°C. 30 On extrait le mélange réactionnel à l'éther et, après reprise, décoloration et recristallisation dans un mélange éther/éther de pétrole, on obtient 1'érythro-3,3'-dichloro-4,4'-dihydroxy-c^-éthyl- of '-méthyl -dibenzyle ayant un point de fusion de 76 - 78°0. Ce composé est identique au produit obtenu à l'exemple 3. 35 Exemple 5 a) On ajoute goutte à goutte 3,5 ml de brome (excès de 25 î') dans 10 ml de chloroforme, en agitant, à température ambiante, à une solution de 7,1 g d'érythro-4,4'-diméthoï;/-o('-éthyl- a^'-méthyl-diben- 71 08077 ,0 2085710 zyle (voir Exemple 4b) dans le chloroforme. On suit le déroulement de la réaction par chromâtographie en couche mince, en prélevant des échantillons après qu'un quart, la moitié, les trois quarts et tout le brome a été ajouté. Puis on agite le mélange réactionnel pendant 5 encore une heure, à température ambiante. On dilue la solution brun pâle avec du dichlorométhane, on la lave à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium, puis à l'eau, après quoi on sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après avoir éliminé le solvant, on obtient une huile jaune qui cristallise aisément dans le méthanol. 10 Par recristallisation dans le méthanol, on obtient 6,2 g d'un solide cristallin blanc qui, après une autre recristallisation dans un mé-lange éther/méthanol, donne 4,3 g d'érythro-3,3'-dibromo-4,4'-di-méthoxy- 15 b) Pour préparer le composé 4,4'-dihydroxylique correspondant, on déméthyle le composé diméthoxylique décrit ci-dessus, d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2. Ou bien, on prépare le composé 4,4'-dihydroxylique correspondant en faisant réagir 1'érythro-4,4'-dihydroxy- o(-éthyl- o(x -méthyl-20 dibenzyle (voir exemple 4c) avec un excès de brome de 25 %, dans le chloroforme, d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 5a. 1'érythro-3,3'-dibromo-4,4'-dihydroxy-^-éthyl- o( '-méthyl-di-benzyle préparé par ces deux procédés a un point de fusion de 125 -126°C. 25 Exemple 6 On introduit environ 70 g de chlorure de butyryle, en 30 minutes, en agitant, dans un mélange de 81 g d'o-fluoroanisole, 100 g dç chlorure d'aluminium et 100 ml de sulfure de carbone. Après avoir agité pendant encore 4 heures, on verse le mélange réactionnel sur 30 de l'eau glacée, puis on l'extrait à l'éther. On sèche l'extrait 0 éthéré sur sulfate de sodium anhydre, on évapore et on recristallise le résidu dans le méthanol, obtenant de 1'o-fluoroanisyl-buty-rophénone. On ajoute une solution de 4 g de borohydrure de sodium dans 35 20 ml d'eau, en agitant, à une solution d'environ 40 g d'o-fluoro-anisyl-butyrophénone dans 200 ml de méthanol refroidie à 0°C. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait au benzène. L'extrait benzénique donne du 1-o- 71 08077 " 2085710 fluoroanisyl-n-butanol. On ajoute une solution 0,2 M de 1-o-fluoroanisyl-n-butanol dans du benzène sec à une suspension refroidie de 86 g de pentabro-mure de phosphore dans 50 ml d'éther sec. Après avoir agité pendant 1,5 heure, on verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée. On 5 extrait au benzène le bromure de 1-o-fluoroanisyl-n-butyle et, après l'avoir soigneusement séchée, on introduit la solution benzénique, en agitant, dans un mélange de 4 g de magnésium, 0,01 g d'iode et 20 ml d'éther sec. On fait bouillir le mélange réactionnel au reflux pendant 15 heures, puis on le verse sur un mélange de glace et d'a-10 cide chlorhydrique dilué. On extrait le mélange à l'éther, on sèche et évapore l'extrait éthéré et on recristallise le résidu dans un mélange chloroforme/éther ( éb. 40 - 60°C). On obtient ainsi 5,5 g de méso-3,3'-difluoro-4,4'-diméthoxy- ,d '-dipropyl-dibenzyle qui a un point de fusion de 168 - 169°C. 15 Après déméthylation de ce composé par l'acide bromhydrique dans l'acide acétique cristallisable d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, on obtient le méso-3,3'-difluoro-4,4'-dihydro-xy-oi, -dipropyl-dibenzyle correspondant, qui a un point de fusion de 139 - 140°C. 20 On prépare les composés , o( ' -di-n-butylique, o( , '-di-n-pen- tylique et ^'-di-n-hexylique correspondants d'une manière analogue. Exemple 7 On ajoute 26 g de chlorure d'aluminium, en une heure, en agi-25 tant, à un mélange de 26 g d'o-fluoroanisole et 12,5 g de 3-chloro-pentanol, sous azote. On chauffe le mélange réactionnel jusqu'à 35°C, pendant 60 heures, puis on le verse sur de l'eau glacée. On extrait le mélange réactionnel à l'éther puis on le secoue avec une solution aqueuse de carbonate de sodium, afin de séparer la substance phéno-30 lique acide indésirable. On sèche la phase éthérée restante, on évapore, et on obtient un produit neutre qu'on soumet à une distillation fractionnée. On recristallise dans le méthanol la fraction bouillant à 165 - 175°C/0,2 mm de Hg (10 g), obtenant ainsi 1,3 g d' érythro-3,3'-difluoro-4,4'-diméthoxy-o(-éthyl- c{ '-méthyl-dibenzyle 35 qui a un point de fusion de 106 -107°C et est identique au produit de 1'exemple 1. On déméthyle ce composé diméthoxylique par chauffage dans un 71 08077 12 2085710 * mëlange de 25 ml d'acide acétique cristallisable et 10 ml d'acide bromhydrique, sous azote, à 140°C, pendant 5 heures. Puis on refroidit la solution et on la dilue à l'eau. On obtient ainsi 1,05 g d' érythro-3»3'-difluoro-4,41-dihydroxy- o(-éthyl- o(1-méthyl-dibenzyle 5 qui, après recristallisation dans le benzène, a un point de fusion de 152 - 153°C et est identique au produit de l'exemple 2. On déméthyle la liqueur-mère non cristalline de la même manière. On réunit les 7,5 g dé produit obtenus avec la fraction phénolique ( 6 g, éb. 180 - 190°C/0,2 mm de Hg) et on mélange avec 13 g de 10 chlorure de benzyle, dans une solution de 4g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'alcool. On fait bouillir le mélange réactionnel au reflux, pendant 2 heures, puis on refroidit et on dilue à l'eau. On obtient 1,9 g d'un précipité d'érythro-3,3'-difluoro-4,4'-dibenzy-loxy-o^-éthyl-^ '-méthyl-dibenzyle qui, après recristallisation dans 15 un mélange benzène/éther de pétrole, a un point de fusion de 131 -132,5°C. On peut débenzyler ce composé en dissolvant dans 50 ml d' acide acétique, en ajoutant 0,5 g de charbon palladié et en secouant avec de l'hydrogène pendant une heure. Après avoir séparé le catalyseur par filtration et repris le filtrat, on obtient 1,1 g d'éry-20 thro-3,3'-difluoro-4,4-dihydroxy-éthyl- o( '-méthyl-dibenzyle. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique contenant, à titre de principe actif, un ou plusieurs des nouveaux composés selon l'invention. Cette composition pharmaceutique peut être administrée par voie orale ou parentérale, en 25 mélange avec un véhicule.pharmaceutique solide ou liquide. Comme exemples de compositions solides pour l'administration par voie orale, on citera les comprimés, les pilules, les poudres dispersables et les granulés. Dans ces compositions solides, au moins un composé actif selon la présente invention est mélange avec 30 au moins un diluant inerte, par exemple du phosphate tricalcique (Ca^(P0^)2), de l'amidon, du lactose, de la gélatine, de la gomme d'acacia, du saccharose, de l'acide stéarique, de l'acide alginique ou de l'alginate de sodium. Les compositions peuvent également comprendre, comme il est de pratique courante, des substances supplé-35 mentaires autres que des diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium, ainsi que des agents édulcorants ou aromatisants. 71 08077 13 2085710 On peut faire varier le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions selon la présente invention, étant entendu qu'il est nécessaire qu'il constitue une proportion telle qu'on obtiendra une dose appropriée pour l'effet thérapeutique désiré. D'une façon 5 générale, les préparations selon la présente invention doivent être administrées en une dose efficace d'environ 0,00001 mg à 1 mg de substance active par kg de poids corporel par jour. L'exemple suivant est donné à titre d'illustration d'une composition pharmaceutique selon la présente invention. 10 Exemple 8 Ingrédients pour la préparation de 100.000 comprimés contenant chacun 20 /ig de substance active : On broie d'abord le lactose jusqu'à obtention d'une fine poudre, puis on le fait passer, à travers un tamis, dans le bol d'un 20 mélangeur planétaire ou à auge. On dissout le dérivé dibenzylique dans 100 ml d'éthanol et on mélange avec le lactose, en poursuivant le mélange pendant 30 minutes. On passe l'amidon au tamis et on y ajoute une quantité suffisante d'eau pure pour obtenir un empois d1 amidon à 10 °/o, en poids. Après avoir mis de côté la quantité néces-25 sai're pour la transformation en granulés, on introduit le restant de l'empois dans le malaxeur et on poursuit le malaxage pendant 15 minutes. Puis on met sous forme de granulés, avec la quantité calculée d'empois d'amidon, à température ambiante, et on continue à mélanger pendant encore 15 minutes. 30 On passe les granules obtenus à travers un tamis à mailles de 1,003 mm d'ouverture, on les étale en couche mince et on les fait sécher pendant 12 heures sous ventilation forcée, à une température de 35 à 40°C. Puis on passe les granulés sèches à travers un tamis à mailles de 0,775 mm d'ouverture, et on les introduit à nouveau dans 35 le malaxeur planétaire ou à auges. Puis on fait passer le stéarate de magnésium à travers un tamis à mailles de 0,251 mm d'ouverture, on l'ajoute aux granulés et on continue à mélanger pendant 30 minutes. On comprime ensuite les granulés sous forme de comprimés de érythro-3,3'-difluoro-4,4'-dihydroxy--éthyl- o{ ' -méthyl-dibenzyle 2,00 g 3900,00 g 998,00 g 100,00 g 15 lactose amidon stéarate de magnésium 71 08077 u 2085710 50 mg contenant chacun 20 /iig du dérivé dibenzylique. Lorsqu'on administre les comprimés ci-dessus à des femmes, après le coït, ils empêchent l'installation d'une grossesse. 71 08077 15 2085710 Revendications 1 - Des dérivés de 1,2-diphényl-éthane répondant à la formule générale : dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle con-5 tenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents, sont des radicaux alcoyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, à condition que R^ et Rg ne soient pas tous deux des radicaux méthyle ou éthyle, et X est un atome d'halogène. 10 2 - Des dérivés de 1,2-diphényl-éthane répondant à la formule générale ï dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou -un radical méthyle, éthyle ou benzyle et X' eBt un atome de chlore ou de fluor. 15 3 - 1 ' érythro-3 » 3 ' -dichloro-4,41 -diméthoxy- -éthyl- o( ' -méthyl- dibenzyle , 1 ' érythro-3,3 ' -dichloro-4,4 ' -dihydroxy- 4 - Un procédé de préparation de composés répondant à la formule générale (I) de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un éther de formule 71 08077 '6 2085710 X dans laquelle R" est un radical alcoyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone et X a la signification donnée à la revendication 1, avec une halocétone de formule: Hal - CH C = 0 t I R1 R2 dans laquelle et R2 ont les significations données à la revendication 1 et Hal est un atome d'halogène, obtenant ainsi un diéther insaturé de formule : 10 dans laquelle R^, R2 et X ont les significations données à la revendication 1 et R* a la signification précitée, qu'on hydrogène ensuite afin d'obtenir le diéther saturé correspondant de formule î dans laquelle R^, Rg «t X ont les mêmes significations qu'à la re-15 vendication 1 et R" a la signification précitée, et on désalcoyle éventuellement ce composé afin d'obtenir le composé dihydroxylique correspondant. 5 - Un procédé de préparation de composés répondant à la formule générale (I) de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on 20 fait réagir un éther répondant à la formule donnée à la revendication 4 avec un alcool secondaire de formule : Hal - CH CHGH t t R1 R2 dans laquelle R^ et ont les mêmes significations qu'à la revendication 1 et Hal est un atome d'halogène obtenant ainsi un diéther de 71 08077 " 2085710 formule : X X • R" - — CH-v^/-0 - R" É1 k2 dans laquelle , R^ et X ont les mêmes significations qu'à la revendication 1 et R" a la même signification qu'à la revendication 4, 5 après quoi on désalcoyle éventuellement ce composé afin d'obtenir le composé dihydroxylique correspondant. 6 - Un procédé de préparation de composés répondant à la formule générale (I) de la revendication 1, dans lesquels X est un atome de chlore ou de brome, caractérisé en ce qu'on utilise un éther 10 de formule : R" - 0-^~) dans laquelle R" a la même signification qu'à la revendication 4» dans le procédé suivant la revendication 4 ou 5 au lieu de l'éther halogéné, obtenant ainsi un composé de formule : R" - 0 CH — 0 - R" dans laquelle R^ et ont les mêmes significations qu'à la revendication 1 et R" a la même signification qu'à la revendication 4, qu' on brome ensuite par réaction avec du brome ou qu'on chlore par réaction avec du chlore ou du chlorure de sulfuryle, la désalcoylation 20 étant éventuellement effectuée avant ou après la réaction d'halogé-nation. 7 - Un procédé de préparation de composés répondant à la formule générale (I) de la revendication 1, dans lesquels et R2 ont la même signification et sont des radicaux alcoyle contenant de 3 à 6 25 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on fait réagir un halogénure d'acide de formule : R^ - CO - Hal dans laquelle Hal est un atome d'halogène et est un radical alcoyle de 3 à 6 atomes de carbone, avec un éther répondant à la for-30 mule générale donnée à la revendication 4, obtenant ainsi une cétone de formule : 71 08077 R" dans laquelle X a la même signification qu'à la revendication 1, R" & la même signification qu'à la revendication 4 et R^ a la même signification que ci-dessus, qu'on réduit ensuite en l'alcool secon-5 daire correspondant, alcool qu'on halogène ensuite afin d'obtenir 1* halogénure correspondant qu'on fait réagir avec du magnésium, obtenant ainsi le composé de Grignard, ce composé de Grignard réagissant à l'état naissant avec l'halogènure non converti en donnant le dérivé de 1,2-diphényl-éthane désiré, dans lequel R^ et R^ ont la même 10 signification, après quoi on peut éventuellement désalcoyler ce dérivé afin d'obtenir le composé dihydroxylique correspondant. 8 - Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisé en ce que, lorsque le produit obtenu est un composé 4,4'-dihydroxylique, on le fait ensuite réagir avec un halogénure d' 15 alcoyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, en présence d'un hydroxyde de métal alcalin et dans un solvant inerte, afin d'obtenir l'éther dialcoylique correspondant. 9 - Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisé en ce que, lorsque le produit obtenu est un composé 20 4,4'-dihydroxylique, on le fait ensuite réagir avec-un halogénure de benzyle, en présence d'un hydroxyde de métal alcalin et dans un solvant inerte, afin d'obtenir l'éther dibenzylique correspondant qu' on peut ensuite faire recristalliser et éventuellement reconvertir en le composé dihydroxylique par hydrogénolyse. 25 10 - Une composition pharmaceutique, utilisable en particulier comme agent anti-fertilité, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, au moins un composé répondant à la formule générale (I) de la revendication 1, en mélange avec un diluant ou véhicule pharmaceutique liquide ou solide. 2085710