FR 2100673 A1 19720324 FR 7118217 A 19710519 71 18217 .2100673 10 La présente invention a pour objet de nouveaux 17a-propadiényl-stéroïdesleur préparation et leur application en thérapeutique,, à titre de principes actifs de médicaments» L'invention concerne plus particulièrement les composés répondant à la formule générale I Rl f 2 x CH=C=CE, (I) dans laquelle R^ représente le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et R^ représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle* acéto-15 acétyle ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone. Parmi les composés de formule I dans laquelle Rg représente un groupe alcanoyle, les composés préférés sont ceux dans lesquels ce groupe n'est pas ramifié. 20 Selon le procédé de l'invention, pour préparer les com posés de formule I, . a) on soumet à une scission avec réarrangement en milieu acide aqueux des composés de formule II 25 50 C— CH=C=CH, (II) dans laquelle R.^ et R^ ont les significations déjà données et Z, qui englobe les cycles A et B y compris leurs substituants, répond à l'une des structures suivantes: 55 (structures voir page suivante) 71 18217 2 2100673 ZI Z2 ou Z3 dans lesquelles R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les substituants R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone 10 ou représentent ensemble, avec les atomes d'oxygène, le groupe éthylènedioxy ou n-propylène-dioxy. On opère avantageusement en milieu fortement acide, c'est-à-dire à un pH inférieur ou égal à 3> par exemple compris entre 1 et 2, en utilisant par exemple l'acide oxalique, l'acide 15 p-toluènesulfonique ou un acide minéral tel que l'acide chlorhy-drique, et pendant une durée relativement courte, par exemple inférieure à 3 heures. On peut aussi opérer en milieu faiblement acide, par exemple à un pH supérieur à 3, de préférence compris entre 3 et 5> en utilisant par exemple un acide organique tel que 20 l'acide oxalique ou l'acide acétique, mais pendant une durée relativement longue, avantageusement supérieure à 3 heures. Il convient d'effectuer la réaction à une température comprise entre 0 et 100°, de préférence entre 15 et 50°, dans un solvant inerte miscible à l'eau, de préférence dans un alcanol inférieur, tel 25 que le méthanol. Cependant, lorsque l'acide organique utilisé pour réaliser les conditions acides se présente sous forme liquide, celui-ci peut être utilisé en excès comme solvant; on peut également utiliser des solvants auxiliaires. b) On soumet à un réarrangement des composés de formule III 30 35 CH=€=CIL (III) 71 18217 5 2100673 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données. Le réarrangement peut être effectué en milieu acide ou basique; on peut opérer en milieu aqueux ou non aqueux. Lorsqu'on soumet les composés de formule III à un 5 réarrangement en milieu basique, on opère avantageusement dans un solvant organique inerte miscible à l'eau, tel que le dioxanne, le méthanol ou l'éthanol. On effectue la réaction de préférence à une température comprise entre 20 et 120°, en particulier entre 20 et 30° °u au reflux. La durée de la réaction varie par exemple 10 entre un quart d'heure et 6 heures. Le milieu basique aqueux peut être obtenu en utilisant par exemple une solution aqueuse d'hy-droxyde de sodium ou de potassium, de préférence à une concentration comprise entre 0,01N et 2N. En milieu non aqueux, les conditions basiques sont obtenues par exemple en utilisant un alcoola-15 te inférieur de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium. Lorsqu'on soumet les composés de formule III à un réarrangement en milieu acide, on opère avantageusement comme décrit sous a), avec cependant la possibilité d'utiliser un solvant non miscible à l'eau, étant donné que sous b) on peut tra-20 vailler en milieu non aqueux. c) On acyle des composés de formule le 0H 25 C (le) U.dilO XCLV^Uv1 "J'ô * J>0 les composés de formule Ib dans laquelle R, a la signification déjà donnée, ce qui donne 1t 71 18217 4 2100673 10 15 20 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et R^ représente un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone. On opère avantageusement selon les méthodes couramment utilisées pour acyler un groupe hydroxy tertiaire, par exemple en utilisant un agent d'acylation tel qu'un halogénure ou un anhydride d'acide. On évitera d'opérer en milieu fortement acide. Pour préparer les composés de formule Ib contenant un groupe 17/3-acétyloxy, on utilise de préférence une solution d'hydrure de calcium dans de l'anhydride acétique. On prépare les composés de formule Ib de préférence selon le procédé c), plutôt que selon a) ou b). d) On soumet des composés de formule le à une acéto-acétylation, ce qui donne les composés de formule Id 0 II 0 H O-Ç-CHg-C-CH-j c— CH==C=CH_ (Id) dans laquelle R1 a la signification déjà donnée. On peut par exemple faire réagir les composés de 25 formule le avec le dicétène^selon les méthodes habituelles. On effectue avantageusement la réaction dans un solvant organique inerte tel que le benzène, le toluène, ou un mélange des deux, et en présence d'une petite quantité d'une aminé organique tertiaire, telle que la pyridine. Il convient d'opérer à une température relativement basse, par exemple comprise entre -5 et 35°• On prépare les composés de formule Id de préférence selon le procédé d), plutôt que selon a) ou b). On peut ensuite isoler et purifier les composés de formule I ainsi obtenus, selon les méthodes habituelles. On peut préparer les produits de départ de formule II dans laquelle R2 représente le groupe méthyle,selon les méthodes 30 35 71 18217 5 2100673 habituelles, à partir des composés correspondants de formule II dans laquelle représente l'hydrogène, par exemple en traitant ces derniers par environ I à 1,2 équivalent d'une base forte telle que l'araidure de lithium, de sodium ou de potassium dans 5 l'ammoniac liquide, ou le méthyl-lithium dans l'éther, à une température comprise entre -80 et 30°, et en faisant réagir l'anion ainsi obtenu avec environ 1 à 50 équivalents d'iodure de méthyle. Les composés de formule II dans laquelle R^ représente 10 le groupe acéto-acétyle peuvent être préparés par acéto-acétyla-tion des composés correspondants de formule II dans laquelle Rg représente l'hydrogène. On procède par exemple comme décrit ci-dessus sous d). Les produits de départ de formule II dans laquelle Rg 15 représente un groupe alcanoyle peuvent être préparés par acyla-tion des composés correspondants de formule II dans laquelle R2 représente l'hydrogène, par exemple comme décrit ci-dessus sous c) Pour préparer les produits de départ de formule II dans laquelle R2 représente l'hydrogène, on réduit, dans m solvant 20 organique approprié, des composés de formule IV 25 (IV) dans laquelle R^ et Z ont les significations déjà données et R^ 30 et Rg représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou R^ et Rg représentent ensemble, avec l'atome d'azote, le groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou homopipéridino, R^, représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et X" représente l'anion d'un acide minéral, d'un acide alkyl 35 sulfonique ou d'un acide aryl-sulfonique, X~ ne devant cependant pas représenter l'ion F~, en les traitant par un composé généra- 71 18217 6 2100673 teur d'ions hydrures choisi parmi les composés de formule XX Y^',' - Me- K (XX) 1 ! 5 W3 dans laquelle M représente un atome d'aluminium, de gallium ou de bore, Y représente un atome de métal alcalin ou alcalino- terreux, tel que le lithium, le sodium, le potassium, le calcium 10 ou le magnésium, et W,, et W, représentent chacun un atome 12 3 d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe alcoxy-alcoxy dans lequel chaque reste alcoxy contient de 1 à 6 atomes de carbone, et les composés de formule XXI 15 h } (XXI) - M - H dans laquelle M a la signification déjà donnée et et repré-20 sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone. Parmi les composés générateurs d'ions hydrures, on peut citer l'hydrure d'aluminium et de lithium, le borohydrure de lithium, l'hydrure de gallium et de lithium, l'hydrure d'aluminium 25 et de magnésium, le di-isobutyl-méthyl-alumino-hydrure de lithium, le triméthoxy-alumino-hydrure de lithium, l'hydrure de diéthyl-aluminium, le diborane et le bis(2-méthoxyéthoxy)alumino-hydrure de sodium, de préférence ce dernier. Dans les composés de formule IV, X~ signifie par exemple 30 l'ion chlorure, bromure, iodure, méthane-sulfonate ou p-toluène-sulfonate, de préférence l'ion iodure, et R,_, Rg et R^. signifient de préférence le groupe méthyle. On effectue la réduction dans un milieu organique apro-tique, comme par exemple un éther cyclique ou acyclique, tel que 35 1'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un solvant aromatique tel que le benzène, le toluène ou la pyridine, 71 18217 7 2100673 10 15 de préférence le benzène ou le tétrahydrofuranne, ou leurs mélanges. On effectue la réa,ction de préférence à une température comprise entre ^-40 et 80°, par exemple entre -10 et 50°; il est préférable d'opérer en absence d'eau. Les composés de formule III, utilisés comme produits de départ sous b), font également partie de la présente invention, de même que leur procédé de préparation. Pour préparer les composés de formule III, on soumet des composés de formule II à une scission en milieu aqueux faiblement acide. Le milieu faiblement acide est-avantageusement réalisé comme décrit sous a). Cependant, on opère de préférence pendant une durée inférieure à 3 heures. Les composés de formule III sont en fait des produits intermédiaires dans la préparation des composés de formule I selon le procédé décrit sous a), qui peuvent être isolés si on effectue la scission en milieu faiblement acide sans réarrangement. Pour préparer les composés de formule IV, on quaternise des composés de formule V 20 25 / C-C-CHa-N 2 \ R, R/-o (V) dans laquelle R1, R^, Rg et Z ont les significations déjà données, en les faisant réagir avec des composés de formule XXII R 7-X (XXII) 30 dans laquelle R^ et X ont lés significations déjà données. On opère avantageusement dans un milieu organique inerte, de préférence dans l'acétone. La température de la réaction n'est pas déterminante, mais est de préférence comprise entre -20 et 30°, en particulier entre -5 et 10°. 35 Pour préparer les produits de départ de formule V on fait réagir, dans un milieu organique, des composés de formule VI BAD OFUqiNal 71 18217 8 2100673 (VI) dans laquelle et Z ont les significations déjà données, avcc 10 des composés organo-métalliques de formule XXIII p _ C = C - CHp - N. /R5 (XXIII) R; 15 dans laquelle Rj- et Rg ont les significations déjà données et P représente un métal actif tel que le lithium, le sodium, le potassium, l'aluminium ou le zinc, ou un groupe halogério-métàilj que actif tel que le groupe -MgBr ou -Mgl, et on hydrolyse ensuite le produit ainsi obtenu. 20 Parmi les composés de formule XXIII, on utilise de pré férence le N,N-diméthylamino-2-propynyl-lithium; on le prépare avantageusement in situ, par exemple en dissolvant du lithium dans de 1'éthylènediamine et en ajoutant de la N,N-diméthylamino-2-propyne à la solution ainsi obtenue. 25 On choisit le milieu organique de préférence en foncticv du composé organo-métallique utilisé. Lorsque, par exemple, P représente le reste -MgBr ou -Mgl ou le lithium, on utilisera de préférence un éther cyclique ou acyclique, tel que 1'éther die-thylique ou le tétrahydrofuranne, et lorsque P représente le 30 sodium, on utilisera de préférence un mélange d'ammoniac- liquide et d'éther, -un mélange d'éthylènediamine et de tétrahydrofuranne, le dioxanne, la pyridine ou un mélange des deux. Lorsqu'on prépare le N,N-diméthylamino-2-propynyl-lithium in situ dans l'éthylènediamine, celle-ci peut être utilisée comme solvant auxiliaire 35 pour la réaction avec le composé de formule VI. La température de la réaction n'est pas déterminante fiAD ORJGin/^ ^ 71 18217 9 2100673 mais se situe de préférence entre -30 et 50°, en particulier entre -20" et J>Q°. On effectue ensuite l'hydrolyse subséquente selon les méthodes habituelles, par exemple avec de l'eau ou une solution aqueuse d'un sel ou d'une base, comme par exemple une 5 solution saturée de chlorure de sodium ou drammonium. Les composés de formule XX, XXI, XXII, et XXIII sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les composés de formule VI peuvent être préparés par 10 oxydation des composés de formule VII 15 (VII) dans laquelle R-^ et Z ont les significations déjà données. 20 On peut opérer selon les méthodes couramment utilisées pour oxyder une fonction hydroxy secondaire en fonction oxo, par exemple d'après la méthode d'Oppenauer, en utilisant ion alcoolate métallique et une cétone, par exemple 1'isopropylate d'aluminium et la 2-butanone. On effectue avantageusement la réaction à une 25 température comprise entre 60 et 130° dans un solvant tel que le benzène ou le toluène. Pour préparer les produits de départ de formule VII dans laquelle Z a la structure ZI, on réduit des composés de formule VIII 30 li- H 35 (VIII) BAD ORIGINAL 71 18217 10 2100673 dans laquelle et R^ ont les significations déjà données. On opère avantageusement sous les conditions d'une réduction de Birch en utilisant un métal léger, par exemple le sodium, le potassium ou le lithium, dans de l'ammoniac liquide 5 et en présence d'un donneur de protons, tel qu'un alcool inférieur comme par exemple le tert.-butanol ou l'éthanol, l'ammoniac servant de milieu réactionnel. On ajuste la température et la pression de telle façon que l'ammoniac reste à l'état liquide. On effectue la réaction à une température comprise entre -70 et 30°, 10 de préférence à la température de reflux de l'ammoniac, et sous la pression atmosphérique. On peut éventuellement utiliser un solvant organique inerte, par exemple un éther tel que le tétrahydrofuranne . On peut aussi préparer les composés de formule VII 15 dans laquelle Z a la structure ZI, en réduisant des composés de formule IX 20 (IX) dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, selon la méthode de Birch comme cela est indiqué ci-dessus. 25 Les structures Z sont des formes protégées, stables vis-à-vis des bases, de restes stéroïdiques insaturés ayant une fonction oxo en position 3« Leur procédé de préparation est bien connu dans la chimie des stéroïdes. On peut par exemple préparer les composés présentant les structures Z2 et Zj5 selon des métho- 30 des connues, à partir de composés ayant la structure ZI. C'est ainsi qu'on peut préparer les composés de formule VII dans laquelle Z a la structure Z2 ou Z3, à partir des composés de formule VII dans laquelle Z a la structure ZI, selon des procédés connus. 35 Dans les structures ZI, Z2 et Z3, R^ et R^ sont de préférence des groupes alkyle à chaîne droite et signifient plus &AD OR1GJNAL 71 18217 11 2100673 10 15 particulièrement le groupe méthyle. Parmi les structures Z, la structure préférée est ZI. Les composés de formule VIII peuvent être préparés par réduction des composés de formule IX. On opère selon les méthodes habituelles, en utilisant un hydrure de métal léger, comme par exemple le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant approprié tel que l'éthanol ou un mélange d'éthanol et de chloru re de méthylène lorsqu'on utilise le borohydrure de sodium, ou le tétrahydrofuranne lorsqu'on utilise l'hydrure d'aluminium et de lithium. Les composés de formule IX peuvent être préparés par scission de la fonction cétal en position 17 des composés de formule X (X) 20 dans laquelle R^ e.t R^ ont les significations déjà données. On effectue la scission selon les méthodes couramment utilisées pour éliminer un groupe cétal. On peut opérer par 25 exemple sous les conditions décrites sous a), de préférence en milieu fortement acide. On obtient les composés de formule X par réduction des composés de formule XI 30 (XI) 35 dans laquelle R-j^ et R^ ont les significations déjà données. BAD QRfSïNAL 71 18217 12 2100673 On opère selon les méthodes couramment utilisées pour réduire un groupe carbonyle en groupe méthylène, par exemple selon la méthode de Wolff-Kischner en chauffant le composé de formule XI, par exemple à une température d'environ 130°, avec 5 de l'hydrazine ou un mélange de dichlorhydrate d'hydrazine et d'hydrate d'hydrazine dans un solvant miscible à l'eau dont le point d'ébullition est d'au moins 210°, comme par exemple le diéthylène-glycol ou le triéthylèneglycol. L'hydrazone ainsi obtenue est ensuite décomposée, par exemple en chauffant au reflux 10 et en éliminant l'eau par distillation, en présence d'un hydroxy-de alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Les produits de départ de formule XI peuvent être préparés en faisant réagir, en présence d'une base forte, des composés de formule XII (XII) dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, avec des composés de formule XV CH^-Q (XV) dans laquelle Q représente le reste acide d'un acide minéral ou 25 d'un acide sulfonique organique, Q ne devant cependant pas représenter un atome de fluor. Parmi les composés de formule XV, on peut citer le chlorure de méthyle, le bromure de méthyle, l'iodure de méthyle, des aryl-sulfonates de méthyle, tels que le p-toluène-sulfonate 30 de méthyle, et des alkyl-sulfonates de méthyle, tels que le méthane-suifonate de méthyle. Comme bases fortes appropriées, on peut citer les com-• posés de formule XVI M-A (XVI) 35 dans laquelle M représente un atome de métal alcalin, tel que le sodium ou le potassium, et A représente un atome d'hydrogène, un 6AD ORIGINAL 71 18217 13 2100673 groupe alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le groupe amino ou -CHo-S0„-Cïu. d d. 3 On effectue avantageusement la réaction sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote, à une température 5 variant entre -10 et 60°, de préférence à 0° a.u début de la réaction, puis à une température supérieure, par exemple à la température ambiante. On opère de préférence dans un solvant organique inerte, par exemple dans le tert.-butanol ou le diméthyl-sulfoxyde. On peut aussi utiliser un excès du composé de formule 10 XV lorsque celui-ci se présente à l'état liquide, par exemple de 10 à 200 fois la quantité théorique. Comme composé de formule XV, on utilise de préférence 1'iodure de méthyle et comme composé de formule XVI, le tert.-butylate de potassium. Les composés de formule XV et XVI.sont connus ou peuvent 15 être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Pour préparer les composés de formule XII, on peut par exemple oxyder le groupe hydroxy des composés de formule XIII 20 (XIII) 25 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données. On opère selon les méthodes couramment utilisées pour oxyder un groupe hydroxy secondaire en groupe carbonyle. Il convient d'utiliser la méthode décrite par Pfitzner et coll. dans 30 J.Am.Chem.Soc. 87, 5661 et 5670 (1965), en employant le diméthyl-sulfoxyde, le dicyclohexylcarbodiimide et une source de protons telle que l'acide phosphorique anhydre ou l'acide dichloro-• acétique. On effectue la réaction de préférence dans un solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique 35 tel que le benzène, et à une température comprise entre 15 et 35°, de préférence entre 20 et 30°. On peut aussi effectuer l'oxyda- 1 baû original 71 18217 14 2100-673 tion à l'aide du réactif de Jones [voir J.Chem.Soc. >9 (1946), ot Reagents for GrganicSynthesis, Fieser and Fieser, page 142j. Les produits de départ de formule XIII peuvent être préparés par éthérification du groupe hydroxy phénolique des composés de formule XIV (XIV) 10 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée. On effectue la réaction selon les méthodes habituelle-15 ment utilisées pour éthérifier un groupe hydroxy phénolique. Comme agent d'alkylation on peut utiliser un iodure d'alkyle, par exemple 1'iodure de méthyle lorsque R^ représente le groupe méthyle. On opère avantageusement en milieu basique, par exemple 20 en présence de carbonate de potassium anhydre, et dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcool inférieur tel que le méthanol, à une température comprise par exemple entre 60 et 100°, de préférence à la température de reflux du milieu réactionnel. Lorsqu'on utilise vin alcool comme solvant, il 25 est préférable que les restes alkyle de cet alcool et de l'agent d'alkylation soient les mêmes. Les composés de formule XIV sont connus ou peuvent être préparés à partir de produits connus, selon des méthodes connues. 30 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et la température ambiante ■est de 25°. Exemple 1 35 9a-raéthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-17ff-ol-3-one a) 17-éthylènedioxy-ll/3-hydroxy-3-méthoxy-oestra-l,3,5(l0)-triène BAD ORIGINAL 71 18217 15 2100673 On chauffe au reflux pendant 3 heures, tout en agitant-, un mélange "de 15 g de 17-éthylènedioxy-oestra-l,3,5(10)-triène-3,ll£-diol et de 30 g de carbonate de potassium anhydre dans 75 ml de méthanol et 60 ml d1iodure de méthyle. On refroidit le 5 mélange et on le dilue par addition de 200 ml d'eau, puis on élimine le méthanol et 1'iodure de méthyle par distillation sous pression réduite et on extrait le résidu aqueux à deux reprises avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques réunis avec une solution saturée de chlorure de sodium et on 10 sèche sur sulfate de.sodium. On élimine le solvant et on fait cristalliser le résidu d'évaporation dans l'éther, ce qui donne le 17-éthylènedioxy-llj3-hydroxy-3-méthoxy-oestra-l,3,5(10)-triène fondant à 125-126°. b) 17-éthylènedioxy-3-méthoxy-oestra-l,3,5(l0)-triène-ll-one 15 A une solution de 5*13 S de 17-éthylènedioxy-ll|3- hydroxy-3-méthoxy-oestra-l,3,5(10)-triène dans 25 ml de diméthyl-sulfoxyde et 25 ml de benzène on ajoute, tout en agitant, 3 rfll de pyridine et 9*3 g de N,N-dicyclohexyl-carbodiimide. On refr*oidit ensuite le mélange et on ajoute 1,5 ml d'acide dichloro-acétique. 20 On agite ensuite le mélange ainsi-obtenu pendant une heure et demie à la température ambiante, puis on le dilue par addition de 50 ml d'éther et on ajoute goutte à goutte 4 g d'acide oxalique dans 10 ml de méthanol. On agite la suspension ainsi obtenue pendant 40 minutes à la température ambiante et on filtre. On con-25 centre le filtrat à siccité et on le répartit entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on l'évaporé à siccité sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur colonne de gel de silice en 30 utilisant comme éluant des solutions méthanoliaues de chloroforme de différentes concentrations. On réunit les fractions qui ont été éluées avec du chloroforme contenant 5% de méthanol, on les évapore et on fait cristalliser le résidu d'évaporation dans un mélange à parts égales d'hexane et d'éther, ce qui donne la 17-35 éthylènedioxy-3-méthoxy-oestra-l,3i5(10)-triène-ll-one fondant à 122-123°. sab original ^ 71 18217 16 2100673 c) 17-éthylènedioxy-3-méthoxy-9a-méthyl~oestra-l,3,5(10)-triène-ll-one A une solution refroidie avec de la glace et contenant 10*5 g de 17-éthylènedioxy-3-méthoxy-oestra~l,3,5(lO)-triène-ll-5 one dans 300 ml d1iodure de méthyle on ajoute pendant 10 minutes, sous atmosphère d'azote et tout en agitant, 120 ml d'une solution 1,1 molaire de tert.-butylate de potassium dans de l'alcool tert.-butylique. On laisse revenir le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant 18 heures. On le verse 10 ensuite sur 500 ml d'eau et on l'extrait à 2 reprises avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques réunis à l'eau et on les sèche sur sulfate de sodium. On élimine le solvant par évaporation et on fait cristalliser l'huile ainsi obtenue dans 1'éther diéthylique, ce qui donne la 17-éthylènedicxy-3~ 15 méthoxy-9a-méthyl-oestra-l,3,5(10)-triène-ll-one fondant à 142-145°. d) 17-éthylènedioxy-3-iï)éthoxy-9a-méthyl-oestra-l,3j 5(10) -triène On chauffe à 130°, pendant 2 heures et demie, un mélange de 534 mg de 17-éthylènedioxy-3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-l,3, 20 5(10)-triène-ll-one, de 1 g de dichlorhydrate d'hydrazine et de 5 g d'hydrate d'hydrazine dans 35 g de triéthylène-glycol. On ajoute ensuite 1,8 g d'hydroxyde de potassium sous forme de pastilles et on chauffe à 210°. On maintient le mélange à cette température pendant 2 heures et demie; pendant ce temps on élimi-25 ne lentement par distillation un mélange d'hydrazine et d'eau. On refroidit le mélange réactionnel et on le dilue avec de l'eau, ce qui donne un précipité que l'on recueille par filtration. On dissout le résidu de filtration dans du chlorure de méthylène et on sèche la solution organique sur sulfate de sodium. On élimine 30 le solvant et on fait cristalliser le résidu d'évaporation dans un mélange d'hexane et d'éther diéthylique, ce qui donne le 17-éthylènedioXy-3-méthoxy-9a-méthyl-oestra~l,3,5(10)-triène " fondant à 115°. e) 5£her jnéthylique d® la 9^-méthyl-oestrone 35 A une solution préalablement chauffée de 220 mg de 17- éthylènedioxy-3-mé.thoxy-9a-méthyl-oestra-l,3,5(10)-triène dans 71 18217 17 2100673 5 ml de méthanol, on ajoute 1 ml d'une solution 2N d'acide ehlorhydrique et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 minutes. On refroidit la solution, puis on sépare par filtration les cristaux qui ont précipité et on les lave avec une petite quanti-5 té dréther diéthylique, ee qui donne 1'éther méthylique de la Qa-méthyl-oestrone fondant à 190-192°. f) 3-méthoxy-9a-méthyl^oestra-2,5(10)-diène-17-ol A 200 ml d'ammoniac en ébullition on ajoute une solution de 6 g d'éther méthylique de la 9a-naéthyl-oestrone dans 10 90 ml de tétrahydrofuranne et 90. ml de 1-butanol. On ajoute ensuite par portions, en l'espace de 10 minutes, 2,8 g de lithium et tout en agitant on chauffe au reflux pendant 6 heures la solution bleue ainsi obtenue. On laisse évaporer l'ammoniac pendant la nuit et on ajoute 50 ml de méthanol au 15 résidu, puis 300 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 200 ml de benzène. On sépare les 2 phases et on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé; on fait ensuite cristalliser le résidu d'évaporation dans 20 le méthanol, ce qui donne le 3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-2,5(10)~ diène-17-ol fondant à 116-120°. g) 3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-2,5(10)-diène-17-one Tout en agitant, on chauffe au reflux pendant 22 heures en utilisant un séparateur d'eau, un mélange de 5 g de 3-méthoxy- 25 9a-méthyl-oestra-2,5(10)-diène-17-ol et de 4,5 g d'isopropylate d'aluminium dans 45 ml de benzène et 45 ml de 2-butanone. Après réfrigération,on ajoute le mélange réactionnel à 100 ml d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium et à la solution ainsi obtenue et on ajoute/ /5o rnl de benzène. On séparé la phase organique, on la lave a 30 l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant et on fait cristalliser le résidu d'évaporation dans un mélange à parts égales d'éther diéthylique et d'hexane, ce qui donne la 3~méthoxy-9a-méthyl-oestra-2,5(10)-diène-17-one fondant à 155-158°. 35 h) 3-méthoxy-9a-méthyl-17a-N,N-diméthylaminopropynyl--oestra- §i5(10)zÉil5ÊliIâl2i BAD ORIGINAL 71 18217 A 150 ml d'éthylènediamine on ajoute par portions, sous atmosphère d'azote et tout en agitant à une température comprise entre 50 et 60°, 2,2 g de lithium. On chauffe ensuite la solution bleue ainsi obtenue pendant une heure et demie à une température 5 comprise entre 75 et 85°, ce qui donne un mélange réactionnel de couleur jaune pâle qu'on refroidit à 10°. On ajoute, pendant environ 5 minutes, 24 g de N,N-diméthylamino-2~propyne, on continue d'agiter pendant une heure à la température ambiante, puis on ajoute une solution de 3»2 g de 3-méthoxy-9a-méthyl-oestra-10 2,5(l0)-diène-17-one dans 40 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante, puis orx le refroidit avec un mélange d'eau et de glace. On ajoute ensuite, sous atmosphère d'azote, 200 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis 300 ml de benzène. On sépare les deux phases, 15 on extrait la phase aqueuse à 3 reprises avec du benzène, on lave les phases organiques réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche la solution globale sur sulfate de sodium et on élimine le solvant. On obtient ainsi la 3-niéthoxy--9a-méthyl-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-2,5(10)-diène-17/3-20 ol sous forme d'une huile. l) Iodométhylate_du_3-méthoxy-9a-méthyl-17a-N,N-diméthylamino-propynyl-oestra-2,5(10)-diène-173-ol A une solution de 3,8 g de 3-méthoxy-9a-méthyl-17a-N,N-diméthylarainopropynyl-oestra-2,5(l0)-diène-17j8-ol dans 90 ml 25 d'acétone, on ajoute 30 ml d'iodure de méthyle. On maintient la solution à 5° pendant 18 heures; il se forme un précipité qu'on filtre et qu'on recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétone dans le rapport 1:5* ce qui donne 1'iodométhylate du 3-méthoxy-9a-méthyl-17a-N,N-diméthylaminopropynyl-oestra-2,5(10)-30 diène-17£-ol fondant à 240-243° (avec décomposition). J ) 3r®Ê^°ïïl22lïïÉ51}ïïliZ9lBï!2BÊ-§i®î}yil2Ë§5r®'l2i5(10)-diène- îlÊl2i A une suspension de 3,3 g de 1'iodométhylate obtenu sous i) dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, tout 35 en refroidissant avec de la glace, 10 ml d'une solution benzéni-que à 70# de bis(2-méthoxy-éthoxy)alumino-hydrure de sodium -r ®AD ORIGINAL 2100673 71 18217 19 2100673 diluée avec 25 ml de tétrahydrofuranne. On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant 2 heures; la dissolution est alors complète. On ajoute ensuite de l'eau afin de décomposer l'hydrur-e en excès et on éli-5 mine le tétrahydrofuranne sous pression réduite. On extrait le résidu aqueux avec du chlorure de méthjrlène et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre.'Après avoir éliminé le solvant, on obtient le 3-méthoxy-9a-méthyl-17â-propadiényl-oestra-2,5(10)-diène-17j3-ol sous forme d'une huile suffisamment 10 pure pour être utilisée telle quelle pour la réaction suivante, k) 9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-17/3-ol-j5-one A une solution de 600 mg de 3-méthoxy-9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-2,5(10)-diène-17j3-ol dans 10 ml de méthanol, on ajoute 5 gouttes d'acide chlorhydrique concentré et on laisse 15 reposer le mélange pendant une heure et demie à la température ambiante. On le dilue ensuite avec un mélange de glace et d'eau et on ajoute lentement une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que le mélange ne soit plus acide. On extrait ensuite le mélange avec de l'éther et on sèche la solu-20 tion organique sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant et on fait cristalliser le résidu d'évaporation dans l'éther, ce qui donne la 9a_rfléthyi-17ci-propadiényl-oestra-4-ène-17/3-ol-3-one fondant à 218-220°. Exemple 2 25 17 On chauffe au reflux pendant une heure un mélange de 0,050 g d'hydrure de calcium dans 5 ml d'anhydride acétique, on ajoute ensuite 0,5 g de 17a-propadiényl-9a-méthyl-oestra-4-ène-17/3-ol-3-one et on continue de chauffer au reflux pendant encore 30 3 heures. Après avoir refroidi le mélange, on le verse sur de la glace et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave la solution de chlorure de méthylène avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé, ce qui donne la 17/3-. 35 acétoxy-9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one. BAD ORIGINAL 71 18217 20 2100673 Exemple 3 17 A une solution de 1 g de 9a-méthyl-17a-propadiényl~ oestra-4-ène-17£-ol-3-one dans un mélange de 18,5 ml de benzène, 5 de 9,25 ml de toluène et de 0,23 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte, à 0°, 1,8 ml de dicétène dissout dans 9 ml de benzène et on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 3 heures à 25°. On lave ensuite le mélange avec une solution glacée 0,1N d'hydroxyde de sodium, puis à l'eau, on le sèche sur sulfate de 10 sodium anhydre et on l'évaporé à siccité, ce qui donne la 17/3-acéto-acétoxy-9a-raéthyl-17a-propadiényl-oestra-il—ène-3-one. Exemple 4 17)3-méthoxy-9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one a) 3>170-diméthoxy-9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-2,5{I0)-15 diène A une solution d'amidure de lithium dans de l'ammoniac liquide préparée à partir de 73*5 mg de lithium et de 25 ml d'ammoniac, on ajoute une solution de 3,3 g de 3-méthoxy-9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-2,5(10)-diène-17j3-ol [obtenu à 20 l'exemple 1j)] dans 50 ml d'éther. On chauffe pendant 2 heures à la température de reflux de l'ammoniac, puis on ajoute 2,5 g d'iodure de méthyle et on laisse l'ammoniac se dégager. On ajoute 50 ml d'eau, on sépare la phase éthérée, on extrait la phase aqueuse à 1'éther, on sèche les solutions éthérées réunies et on 25 les évapore, ce qui donne le 3*17/3-diméthoxy-9a-méthyl-17a-pr opadi'ëny 1 - oestra-2,5(l0) -di ène. b) 170-méthoxy-9ci-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one On procède comme décrit à l'exemple lk), mais on remplace le 3-méthoxy-9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-2,5(10)-30 diène-17/3-ol par une quantité à peu près équivalente de 3,17/3-diméthoxy-9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-2,5(10)-diène. On obtient ainsi la 17£-méthoxy-9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one. Exemple 5 35 9Q-raéthyl-17a-propadienyl-oestra-4-ène-17fl-ol-3-one a) 9a;méthyl-17azPropadiényl3oestra-5(10)-ène-17/3-ol-3-one - 71- 18217 21 2100673 On agite pendant 2 heures à la température ambiante une solution de 12 g de 3-ïîiéthoxy-9a-méthyl-17a~propadiényl-oestra-2V5(lû)-diène-170-ol [obtenu à l'exemple 1J)J dans 80 ml d'acide acétique glacial et 20 ml d'eau. On verse ensuite le 5 mélange réaetionnel sur de la glace et on.le neutralise avec une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium. On extrait le précipité qui s'est formé avec du chlorure de méthylène, on lave les extraits réunis à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous pression réduite, ce qui donne le 10 composé du titre à l'état brut, que l'on recristallise dans un mélange à parts égales d1éther et d'hexane. On obtient ainsi la 9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-5(10)-ène-17j8-ol-3-one qui fond à 129-131°. b) 9a-roéthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-17jS-ol-3-one 15 On procède comme décrit à l'exemple lie), mais on rem place le 3-méthoxy-9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-2,5(lO)-diène-17|S-ol par une quantité à peu près équivalente de 9a-méthyl 17a-propadiényl-oestra-5(10)-ène-17j8-ol-3-one. On obtient ainsi la 9a-raéthyl-17a-propadiényl-oestra—4-ène-170-ol-3-one qui fond 20 à 218-220°. Exemple 6 9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-17/3-ol-3-one A 1 g de 9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-5(lO)-ène-17/3-ol-j5-one [préparée à l'exemple 5a)] dans 10 ml de méthanol, 25 on ajoute 100 mg de méthylate de sodium et on agite le mélange ainsi obtenu pendant une heure à la température ambiante. On ajoute ensuite avec précaution 20 ml d'eau au mélange réaetionnel on sépare par filtration le produit qui a précipité et on le recristallise dans l'éther, ce qui donne la 9ct-méthyl-17a-propadié-30 nyl-oestra-4-ène-17jB-ol-3-one fondant à 218-220°. Exemple 7 13-éthyl-9a-méthyl-17a-propadiényl-gona-4-ène-17g-ol-3-one On procède comme décrit à l'exemple 1, mais on remplace le 17-éthylènedioxy-oestra-l,3,5(10)-triène-3,ll/3-diol utilisé 35 sous a) par une quantité à peu près équivalente de lj5-éthyl-17-éthylènedioxy-gona-l,3,5(10)-triène-J,ll/3-diol. On obtient ainsi bad orlgtnal^ ■ 71 18217 22 2100673 la 13-éthyl-9a-méth"yl-17a-propadiényl-gona-4-ène-17j3-ol-3-one. Exemple 8 9a-n]é.thyl-13~n-propyl-17a-propadlényl-gona-4-ène-17/3-ol~~3-one On procède comme décrit à l'exemple 1, mais on remplace 5 le 17-éthylènedioxy-oestra-l,3,5(10)-triène~3,ll/3~diol utilisé sous a) par une quantité à peu près équivalente de 17-éthylène-dioxy-13-n-propyl-gona-l,3,5(10)-triène-3,ll/8-diol. On obtient ainsi la 9a-méthyl-13-n-propyl-17a-propadiényl-gona-4-ène-17jS-ol-3-on'e. 10 Les composés de formule I et III n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en exerçant notamment une action progestative. On a déterminé l'activité progestative 15 d'après la méthode décrite par R.L. Elton et coll. dans Endocri-nology 63, 464 (1958). Pendant 5 jours, on administre la substance à essayer à des lapines impubères traitées au préalable avec un oestrogène. Le jour suivant le dernier traitement, on sacrifie les animaux et on prélève des segments d'utérus que l'on prépare 20 pour l'examen histologique. On considère qu'une substance est active lorsqu'elle provoque la prolifération de l'épithélium recouvrant l'utérus. Administrée par voie sous-cutanée ou par voie orale à la dose de 0,01 mg par jour, la 9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-17/3-ol-3~one, par exemple, exerce une nette activité 25 progestative. Grâce à cette propriété, les composés de formule I et III peuvent être utilisés en thérapeutique pour traiter la fertilité et régulariser l'ovulation ou le cycle menstruel. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 0,01 et 50 mg de 30 substance active. En tant que médicaments, les composés de formule I et III peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, soit seuls, soit sous forme de préparations galéniques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, 35 des élixirs, des suspensions, des sirops et des solutions ou des suspensions injectables. BAD ORiQli^ 71 18217 23 2100673 Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale contiennent, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique ainsi que des édulcorants, des aro-5 matisants, des colorants, des agents de conservation.etc.. Pour-la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc., comme agents de granulation et de désagrégation, l'amidon, l'acide alginique etc., comme liants, l'amidon, la 10 gélatine, la gomme arabique etc., comme agents lubrifiants, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un 15 effet retard prolongé. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la-méthylcellulose, la gomme adragante, l'al-ginate de sodium etc., des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthy-20 lène-sorbitane, et des agents de conservation, tels que le p- hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des diluants inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. 25 Les solutions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés.et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'être mentionnés. 30 Les formes médicamenteuses préférées sont les compri més et les capsules. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3^ d'un liant (par exemple 35 la gomme adragante), de 3 à 10$ d'amidon, de 2 à 10$ de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de subs •BAD ORIGINAL 71 18217 24 2100673 tance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Exemple de_composition pharmaceutique : capsules 9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène~ 17/3-ol-3-one 0,5 mg Support inerte solide (amidon, lactose, kaolin ...) 249,5 mg Pour une capsule pesant 250 mg 71 18217 25 2100673 REVENDICATIONS 1«- Nouveaux 17a-propadiényl~stéroïdes caractérisés en ce qu'ils répendent à la formule I 10 \ CH=C=CK, (I) dans laquelle R^ représente le groupe méthyle, éthyle ou n-propy]e et Rg représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, acéto-acétyle ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de 15 carbone. 2.- La 17/3-acétoxy-9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra- 4-ène-3-one, la 170-acéto-acétoxy-9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-J-one, la 17jS-méthoxy-9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one, la 13-éthyl-9a-méthyl-17a-propadiényl-gona- 20 4-ène-17/3-ol-j5-one et la 9a-méthyl-13-n-propyl-17a-propadiényl-gona-4-ène-17/3-ol-j5-one. 5.- La 9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-17/3-ol- 5-one. 4.- Nouveau 17a-propadiényl-stéroïdes caractérisés 25 en ce qu'ils répondent à la formule III 30 CÏI=C=CIî, (III) dans laquelle R^ représente le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et Rg représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, 35 acéto-acétyle ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone. BAD ORIGINAL 71 18217 26 2100673 5.- La 9ci~rî^thyl-17a~propadiényl-oestra-5(lû)-ène-17^- ol-3-one. 6.- Un procédé de préparation des I7a~propadiényl-stéroîdes répondant à la formule I 10 CrI=C=C H (I) dans laquelle représente le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et R^ représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, acéto-acétyle ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes 15 de carbone, caractérisé en ce qu'on soumet à vme scission avec réarrangement en milieu acide aqueux des composés de formule II 20 on2 ^ L— - CH=C=CH_ (II) dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données et Z, 25 qui englobe les cycles A et B y compris leurs substituants, répond à l'une des structures suivantes: 30 ZI Z2 ou Z3 dans lesquelles R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les substituants R^ représentent chacun 35 un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou représentent ensemble, avec les atomes d'oxygène, le groupe éthylène- ÈÀD ORIGINAL 71 18217 27 2100673 dioxy ou n-propylène-dioxy. ' 7-- Un procédé de préparation des 17a-propadi.ényl-stéroïdes répondant à la formule I CK=C--CHr (D 10 dans laquelle R^ représente le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et Rg représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, acéto-acétyle ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on soumet à un réarrangement 15 des composés de formule III 20 (III) dans laquelle R^ et Rg ont les significations déjà données. 8.- Un procédé de préparation des 17a-propadiényl-25 stéroïdes répondant à la formule Ib 30 R h-> 1 -Jl_ C\{-C-ÇHr (Ib) dans laquelle R1 représente le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et Rg représente un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on acyle des composés de 35 formule le BAD ORIGINAL 71 18217 28 2100673 (le) dans laquelle a la signification déjà donnée. 9.- Un procédé de préparation des 17a-propadiényl-10 stéroildes répondant à la formule Id 15 0 o I! I! O-C-CHo-C-CH-ï R. | d 1 J*z— CH=C=CH (Id) dans laquelle R^ représente le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle, caractérisé en ce qu'on soumet à une acéto-acétylation des composés de formule le 20 CH=C=€H, (le) 25 0' dans laquelle R-^ a la signification déjà donnée. 10.- Un procédé de préparation des 17a-propadiényl-stéroïdes répondant à la formule III 50 55 p 9R2 RlA- CH-C=€Iî„ (III) BAD ORIGINAL 71 18217 29 2100673 10 15 dans laquelle représente le groupe méthyle, éthyle ou n- propyle et R^ représente un atome d'hydrogène, le- groupe méthyle, acéto-acétyle ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on soumet des composés de. formule II CH=C-CH„ 2 (II) dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données'et Z, qui englobe les cycles A et B y compris leurs substituants, répond à l'une des structures suivantes: 20 ZI Z2 ou Z3 dans lesquelles R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les substituants R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou représentent ensemble, avec les atomes d'oxygène, le groupe éthylène-25 dioxy ou n-propylène-dioxy, à une scission en milieu aqueux faiblement acide. 11.- Un médicament exerçant notamment une action progestative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un 17a-propadiényl-stéroïde répondant à la formule I 30 35 Ri T2 x k CH=C=CîL (I) BAD ORIGINAL 71 18217 30 .2100673 dans laquelle R^ représente le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et R^ représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, acéto-acétyle ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carboiie ♦ 5 12.- Un médicament exerçant notamment une action pro gestative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 17/3~acétoxy-9a-méthyl-17a-propadiényl-eestra-4-ène-3-one, la 17£-acéto-acétoxy-9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-3-one, la 17j3-méthoxy-9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra~4-ène-10 3-one, la 13-éthyl-9a-méthyl-17a-propadiényl-gona-4-ène~17/â-ol-3-one ou la 9a-méthyl-13-n-propyl-17a-propadiényl-gona-4-ène-17/3-ol-3-one. 13»- Un médicament exerçant notamment une action progestative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de princi-15 pe actif, la 9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-4-ène-17£-ol-3-one. 14.- Un médicament exerçant notamment une action progestative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un 17a-propadiériyl-stéroïde répondant à la formule III 25 dans laquelle R^ représente le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et Rg représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, acéto-acétyle ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone. 30 15.- Un médicament exerçant notamment une action pro gestative et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 9a-méthyl-17a-propadiényl-oestra-5(10)-ène-17j3-ol-3-one. 16.- Une composition pharmaceutique caractérisée en 35 ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés BAD ORIGINAL 71 18217 » 2100673 à l'une quelconque des revendications 11 à 15, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. r. BAD ORIGINAL