FR 2070077 A1 19710910 FR 7033335 A 19700915 70 33335 i 2070077 15 20 La présente invention est relative à un procédé de préparation de composés dicarbonylés ou de leurs dérivés dicarbonylés de la formule générale H/, Rc Rp. R17 Rq i4 15 16 7 18 E* (C = C) C (G = G) R" , nl H 2 10 dans laquelle R* représente un groupe 0 II C R-, ou un groupe — C s N et R" représente un groupe 0 0 Il II C R2 , C 0R5 ou G = N et dans laquelle R^, Rg et R^ à Rg représentent chacun de l'hy-25 drogène ou un reste organique, R^ représente un reste organique, tandis que deux ou plusieurs des restes organiques dans les symboles R^, R£» R^. à Rg peuvent aussi être reliés entre eux pour donner des anneaux comportant au moins 4 chaînons, et n^ et sont égaux à l'imité ou à 2 et, en particulier, sont égaux à zéro, 30 On connaît déjà de nombreux procédés pour préparer des composés dicarbonylés ; dans ce cas, il est toutefois souvent très difficile de contrôler la structure des composés à obtenir et d'atteindre de bons rendements. On a maintenant trouvé qu'on peut, d'une façon très 35 simple, préparer des composés dicarbonylés ou leurs dérivés, lorsqu'on fait réagir sur un sulfure de la formule générale 70 33335 ■ 2 2070077 R/j. Rc i i R, R I R' (C = C)- S C nl H 8 I7 . (C = C) IL- R" 5 dans laquelle les symboles n^f n^, R*» R" et R^ à Rg possèdent la signification indiquée ci-dessus ou ses tautomères, des bases qui sont suffisamment fortes pour déprotoniser le groupe méthylène portant le soufre, le cas échéant en présence d'un composé thiophile. 10 Comme bases qui sont suffisamment fortes pour dépro toniser les substances de départ sur le groupe méthylène portant le soufre, on utilise en particulier des bases minérales fortes, telles qu'en premier lieu des alcoolates de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux, par exemple le O-amylate ou le 0-15 butylate tertiaire de potassium. Dans ce cas, on utilise de préférence, par mole de sulfure, de 0,2 à 1 équivalent molaire de ces bases. On peut cependant aussi utiliser des bases organiques, en premier lieu des aminés aliphatiques, par exemple des triàlcoylamines inférieures comme la triéthylamine, en pré-20 sence de sels du lithium avec des acides minéraux forts, tels que des halogénures de lithium ou, en particulier, aussi le perchlorate de lithium. Dans des cas de ce genre, on travaille de préférence avec un excès de la base, par exemple avec 8 équivalents molaires environ.de l'aminé par mole de sulfure et, 25 par exemple, avec 3 équivalents molaires environ de l'un des sels de lithium indiqués, les composés thiophiles sont, en particulier, des dérivés organiques du phosphore trivalent, en premier lieu, des phosphines telles que des di- ou tri-aryl-ou -alcoyl-phosphines, par exemple la triphényl-phosphine ou la 30 tri-n-butyl-phosphine, ou des phosphites comme le phosphite de triéthyle. On peut cependant aussi utiliser une tris-di-alcoyl(inférieur)-amino-phosphine, en particulier la tris-diméthylamino-phosphine, ces composés pouvant reprendre simultanément en charge la fonction de la base'. La réaction est ef-35 fectuée à la température ambiante ou à température élevée, la plupart du temps dans un solvant organique, en particulier dans un hydrocarbure aromatique comme le benzène ou le xylène, dans 70 33335 3 2070077 un éther comme l'anisole, le phénétol ou le suifoxyde de dimé-thyle, ou dans le diméthylformamide. Lors de cette réaction, on obtient la plupart du temps la forme énolisée des composés dicarbonylés. Dans les substances de départ, les restes organiques 5 sont, de préférence, des restes hydrocarbonés acycliques présentant une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée, des restes hydrocarbonés alicycliques saturés ou non saturés qui sont mononucléaires ou polynucléaires ou des restes hydrocarbonés aromatiques mononucléaires ou polynucléaires, ou des restes aral-10 'coyliques ou aralcényliques mononucléaires ou polynucléaires, ou bien des restes hétérocycliques mononucléaires ou polynucléaires, en particulier aromatiques. Si les restes R-^ à Rg sont reliés ensemble, ils constituent alors conjointement deux restes hydrocarbonés saturés ou non saturés comportant au moins 15 deux chaînons, tels que des restes alcoyléniques ou alcényléni-ques, qui peuvent porter le cas échéant un reste alicyclique, aromatique ou hétérocyclique rapporté par condensation. Dans ce cas, ces restes peuvent aussi présenter des groupes fonctionnels, tels que par exemple des atomes d'halogène, des grou--20 pes alcoyle inférieur, des groupes hydroxy libres, estérifiés ou éthérifiés, par exemple des groupes alcoxy inférieur, des groupes îTOg} des groupes carboxyle libres ou fonctionnellement modifiés, par exemple des groupes carboxy, des groupes carbonyle, des groupes nitrile ou des groupes ester, ou bien d'autres grou-25 pes oxo libres ou de préférence protégés. Comme substances de départ préférées, il y a lieu de citer encore celles dérivant de stéroïdes dont le groupement oxo et le groupement sulfure se trouvent dans le squelette cyclique du stéroïde, c'est-à-dire, dans les positions 1 à 17, ou 30 qui présentent l'un ou l'autre des groupements indiqués, ou éventuellement les deux; dans la chaîne latérale d'un stéroïde. Elles appartiennent, en particulier, à la série des androstanes, des prégnanes, des cholanes, des cholestanes ou des spirostanes, ou de leurs A-nor-dérivés, A-homo-dérivés, et B-nor-dérivés et/ 35 ou B-homo-dérivés, tels que leurs 19-nojr-dérivés, par exemple à la série des oestranes, et elles renferment le groupement sulfure dans l'une des positions 1, 2, 3> 4-, 6, 7» H* 12, 15, 16, 17, 20 ou 21. Ces stéroïdes peuvent, par ailleurs, sauf sur 70 33335 4- 2070077 10 l'atome de carbone portant le soufre, être substitués d'une manière usuelle. Des substances de départ particulièrement appropriées sont constituées par les S-acyl-composés de 21-mercapto-stéroïdes de la formule générale CHg-S-CO-^ (I) 15 20 25 30 35 =7 et par leurs 19-nor-dérivés saturés en position 1,2, de même 1 3 5(10) ' * que par des A -stéroïde-triènes correspondants compor tant en position 3 un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthé-rifié. Dans cette formule, représente un reste hydro-carboné substitué ou non substitué, ^ représente un atome d'hydrogène ou un .groupe hydroxy libre ou estérifié, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy libre ou estérifié ou un groupe méthyle en orientation a ou (3, R2 et R^ ensemble représentent un groupe alcoylidènedioxy ou cyclo-alcoylidènedioxy, R^_ représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un groupe hydroxy libre ou estérifié, R^ représente un atome d'hydrogène ou forme conjointement avec R^ également un groupe oxo, Rg représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et R^, conjointement avec Rg, représente une double liaison ou un groupe époxy, et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome d'halogène, et dans lesquels également d'autres doubles liaisons peuvent être présentes en position 1,2 et/ou 6,7, et Rg représente de l'hydrogène ou, pour autant qu'il y ait une double liaison en position 1,2, de l'hydrogène ou du chlore. Le reste hydrocarboné R^ substitué ou non substitué 70 33335 5 2070077 peut être saturé ou non saturé et c'est, en particulier, un reste alcoyle, alcényle ou alcynyle comportant de préférence de un à 11, respectivement de 2 à 11 atomes de carbone, ou -cependant un reste arylique ou aralcoylique monocyclique, en particulier un reste aralcoylique monocyclique aliphatique infé-5 rieur, ou bien le reste d'un acide hétéro-aromatique monocyclique ou bicyclique. Le groupe - 00 - ^ 10 lié à l'atome de soufre en position 21 est par suite le reste acyle d'un acide carboxylique aliphatique, araliphatique, alicy-clique, aromatique ou hétérocyclique, par exemple de l'acide acétique, de l'acide propionique, des acides butyriques, des acides valérianiques comme l'acide n-valérianique, ou de l'acide 15 triméthyl-acétique, de l'acide trifluoracétique, des acides ca-proïques comme l'acide p-triméthyl-propionique ou 1'.acide diéthyl-acétique, des acide oenanthique, caprylique, pélargonique, ca-prique, des acides undéçyliques, par exemple de l'acide undé-cylénique, des acides laurique, cyclopropane-carboxylique, cy-20 clobutane-carboxylique, cyclopentane-carboxylique et cyclohexane-carboxylique, des acides cyclopropyl-méthane-carboxylique, cyclo-butyl-méthane-carboxylique, cyclo-pentyl-éthane-carboxylique, cy-clohexyl-éthane-carboxylique, des acides cyclopentylacétique, cyclohexylacétique ou phénylacétique, de l'acide benzoïque, des 25 phénoxy-alcane-oïques comme l'acide phénoxy-acétique, des acides furanne-2-carboxylique, 5-tertio-butyl-furanne-2-carboxylique, 5-bromo-furanne-2-carboxylique, de l'acide nicotinique ou de 1'acide isonicotinique. Parmi les groupes alcoylidènedioxy ou cyclo-alcoyli-30 dènedioxy éventuellement présents en position 16,17» il y a lieu de faire ressortir en particulier ceux comportant de 3 à 6 atomes de carbone, tels que par exemple le groupe isopropylidène-dioxy, le groupe cyclopentylidènedioxy ou le groupe cyclo-hexylidènedioxy. Les groupes hydroxy estérifiés sont, de pré-35 férence, ceux dérivant des acides indiqués ci-dessus, mais également d'acides sulfoniques tels que les acides benzène-suif oniques, ou d'acides minéraux, par exemple des acides phos-phoriques ou sulfuriques. Les atomes d'halogène en position 6a 70 33335 6 2070077 et/ou 9a sont, par exemple, des atomes de chlore, de fluor, de brome ou d'iode. Il est évident que dans le cas de substances de départ qui conduiraient à des systèmes cycliques extrêmement tendus la réaction ne se déroule pas de la manière désirée. Le procédé, suivant l'invention, peut être mis en oeuvre dans les domaines les plus différents de l'industrie de la chimie organique. A l'aide du nouveau procédé, on réussit par exemple à préparer des composés {3-carbonylés, en particulier des (3-dicétones ou des cétonitriles, qui jusqu'à présent n'étaient que difficilement accessibles ou ne l'étaient même pas du tout. Les stéroïdes connus suivant le nouveau procédé, en particulier ceux de la série de l'oestrane, de 1'androstane, du prégnane, du cholane ou du choiestane sont la plupart du temps des produits intermédiaires pour la préparation de stéroïdes biologiquement actifs. Au cas où. ils présentent le groupement essentiel dans les stéroïdes actifs connus, ils possèdent aussi d'intéressants effets pharmacologiques. La présente invention concerne en particulier les nouveaux stéroïdes de la formule générale CHg-CO-ï^ et leurs 19-nor-dérivés saturés en position 1,2, de même que les 5(10)_stéroïde-triènes correspondants comportant en position 3 un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié. Dans cette formule, les restes Ej. ^ possèdent la même signi 70 33335 7 2070077 15 fication que pour la formule (I). Des doubles liaisons peuvent aussi exister en position 1,2 et/ou 6,7. L'invention concerne également les formes énoliques correspondantes des formules partielles suivantes q^ 1 CH CO CH=C R-l .12 II G OH C=0 . R2 _I2 D R. 10 et leurs sels métalliques, en particuliër leurs sels de métaux alcalins, par exemple les sels de sodium, de potassium ou de lithium. Il y a lieu par exemple de faire ressortir, particulièrement les composés spécifiques suivants ï la 9a-fluoro-16a-méthyl-lip,17a-dihydroxy-21-acéty 1-prégna-1,4-diène-3,20-dione, la 6a-fluoro-16a-méthy 1-11(3,17a-dihydroxy-21-acétyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione, la 6a,9a-difluoro-16a-méthyl-ll(3 ,l7a-dihydroxy-21-acétyl-prégna-20 l,4-diène-3,20-dione, le 16,17-acétonide de la 6a,9a-difluoro-lip,16a,17a-trihydroxy-21-acétyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione, la 6a-fluoro-16a-iïiéthyl-llp , I7ct-dihydroxy-21-triméthyl-ac étyl-pr égna-1,4-diène-3,20-dione , 25 la 6a,9a-difluoro-16a-méthyl-lip,17a-dihydroxy-21-triméthyl-acétyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione, la 9a-fluoro-l6a-méthyl-lip,17a-dihydroxy-21-triméthyl-acétyl-pr égna-1, 4-diène-3» 20-dione, et le 16,17-acétonide de la 6a,9a- Les nouveaux stéroïdes possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'à côté d'un effet thymo-lytique et d'inhibition des surrénales ils présentent en particulier un effet anti-inflammatoire comme le montre un essai effectué 35 sur l'animal, par exemple sur le rat dans le test du granulome provoqué par un corps étranger. Ils présentent de plus une activité anti-leucémique. Les nouveaux composés peuvent par suite être utilisés 70 33335 8 2070077 comme analogue des corticostéroïdes en particulier comme agents anti-inflammatoires. Les nouveaux composés sont cependant aussi de précieux produits intermédiaires pour la préparation d'autres substances utiles en particulier de composés pharma-cologiquement actifs. 5 Les substances de départ utilisées conformément à l'invention sont connues ou peuvent être obtenues d'une manière connue en soi par exemple en faisant réagir un 21-halogénure 21-mésylate ou 21-tosylate correspondant sur un mercapto-composé par exemple sur l'acide thio-acétique ou l'acide triméthyl-10 thio-acétique, ou par acylation des 21-mercapto-composés libres correspondants. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 70 33335 9 2070077 EXEMPLE 1 A 159 nig de sulfure de 2-(p-bromophényl)-2-oxo-éthyl-butyryle en solution dans 5 m1 ^e "benzène, on ajoute 520 mg de triphénylphosphine et 0,10 ml d'une solution 0,93-normale d'amy-5 late tertiaire de potassium dans du benzène, puis chauffe pendant 13 heures à 70° sous atmosphère d'azote. On reprend alors dans de l'éther, lave avec une solution aqueuse à 3 % d'acide chlorhydrique et avec de l'eau, sèche sur du sulfate de sodium, filtre et chromatographie sur du gel de silice. On élue avec un 10 'mélange d'hexane et d'éther (50 : 1) et obtient, après concentration, le l-p-bromophényl-l,3-dioxo-hexane fondant à 48 -49°. D'après le spectre de résonance magnétique nucléaire, la dicétone se trouve pratiquement sous forme complètement énoli-sée. 15 La matière de départ utilisée peut être obtenue comme suit : A 3,51 g d'acide thiobutyrique dans 25 ml d'éther on ajoute 5»2 ml de IT-éthyl-di-isopropylamine. A une solution de 7,2 g de bromure de p-bromophénacyle dans 250 ml d'éther, on 20 ajoute lentement à la température ambiante, sous atmosphère d'azote,une solution limpide du sel de N-éthyl-di-isopropyl-ammonium de l'acide thiobutyrique, ce qui fait qu'il se forme aussitôt un précipité blanc. On laisse reposer pendant une heure et demie et filtre à travers de la célite, lave le filtrat 25 avec une solution aqueuse glacée à 3,5 % d'ammoniac et avec une solution à 10 c/o de dihydrogéno-phosphate de potassium, sèche sur du sulfate de sodium et concentre sur 1'évaporateur rotatif. On obtient ainsi le sulfure de 2-(p-br omophényl)-2-oxo-éthyl-butyryle, qui après recristallisation dans de l'hexane 30 à 20° fournit des aiguilles blanches fondant à 37 - 38?. On parvient également au même produit en effectuant la réaction en chauffant pendant 46 heures dans du xylène et une solution à 14 % de tertio-butylate de potassium, ou en chauffant pendant 14 heures dans du benzène et une solution à 35 14 % de tertio-butylate de potassium, ou en laissant reposer pendant 17 heures à la température ambiante dans du benzène et de l'amylate tertiairé de potassium, chaque fois en présence de triphényl-phosphine. 70 33335 2070077 EXEMPLE 2 Dans 2 ml de tri-n-butyl-phosphine, on dissout sous atmosphère d'azote 235 mg de sulfure de butyryl-2-oxo-butyle et ajoute 1,5 ml d'une solution 0,94-normale d'amylate tertiaire 5 de potassium dans du benzène. On chauffe pendant deux heures à 60° sous atmosphère d'azote, reprend le produit dans de l'éther et extrait la dicétone avec une solution aqueuse à 5 % d'hydro-xyde de potassium. On acidifie l'extrait avec de l'acide chlo-thydrique et secoue avec de l'éther, puis distille la phase orga-10 nique dans un tube à boules après avoir lavé à l'eau, séché sur / i du sulfate de sodium et élimine l'éther par evaporation. On obtient ainsi le 3,5-dioxo-octane qui passe à 90° sous le vide de la trompe à eau. UV (EtOH) î \max = 275 nm (log e = 3,87) 15 IE (GHCl^) : 1705m, 1610s (large), etc.. cm"1 (à côté d'une faible bande plus large à ^100 - 3200 cm ) Il ressort de l'estimation faite suivant le spectre de' résonance magnétique' nucléaire que le composé se présente pour deux tiers environ à l'état d'énol. 20 La matière de départ utilisée dans cet exemple est obtenue comme suit : A une solution de 74-7 mg d'acide thiobutyrique et de 1,15 ml de H-éthyl-di-isopropylamine dans 50 ml d'éther, on ajoute goutte-à-goutte à la température ambiante, sous atmos-25 phère d'azote, 779 mg de l-bromo-2-oxo-butane dans 50 ml d'éther, ce qui fait qu'il se forme aussitôt un précipité blanc. On laisse reposer pendant deux heures et filtre à travers de la célite. On lave le filtrat avec une solution aqueuse glacée à 3,5 % d'ammoniac (50 ml) et avec une solution à 10 % de dihydrogéno-30 phosphate de potassium (100 ml), sèche sur du sulfate de sodium et chromatographie sur du gel de silice. Avec un mélange d'hexane et d'éther (50 : 1), on obtient à l'état liquide le sulfure incolore de butyryl-2-oxo-butyle. UV (EtOH) : = 232 nm (log. e = 3,64) IR (CHClj) : 1690 cm"1.. On obtient le "même résultat en effectuant la réaction dans du benzène et de l'amylate tertiaire de potassium en pré 70 33335 îi 2070077 sence de tri-n-butyl-ph.osph.ine .à 60 - "]0°. la réaction se déroule au cours de 14 heures. EXEMPLE 3 Si l'on procède de la manière indiquée dans les exem-5 pies ci-dessus, on obtient : en partant du 1,4-dioxo-tétrahydro-thiopyrane, la cyclopenta-1,3-dione, 4 en partant du sulfure de 17-acétoxy-3-oxo-A -andros-tène-2-yl-acétyle, le 2-acétyl-17-acétoxy-3-oxo-A -androstène, IL 10 en partant du sulfure de 3-oxo-A -cholastane-2-yl- 4 acétyle, le 2-acétyl-3-oxo-A -cholestène, 4 — ou en partant du sulfure de 3-°xo-17-propionyloxy-A ' - androstadiène-2-yl-acétyle, le 2-acétyl-3-oxo-17-pi,opionyloxy-4 6 A ' -androstadiène, qui fond à 110° en se décomposant. 15 EXEMPLE 4 Dans 20 ml de benzène, on dissout 1,433 S (4,75 m.moles) de sulfure de 2-(p-bromophényl)-2-oxo-butyryle et ajoute les réactifs suivants : 20 3*0 g (11,5 m.moles) de triphénylphosphine 1,245 g (H»7 m.moles) de perchlorate de lithium anhydre 5,0 ml (36,0 m.moles) de triéthylamine. On rince le récipient réactionnel avec de l'azote, 25 le ferme, puis agite le mélange hétérogène pendant 22 heures à la température ambiante (avec un agitateur magnétique). On reprend ensuite le mélange réactionnel dans un mélange de 50 ml d'éther et 20 ml d'eau et extrait avec un mélange constitué par 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et par 50 g 30 de glace. On lave l'extrait éthéré à deux reprises avec chaque fois 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium., sèche sur du sulfate de sodium, filtre à travers de l'ouate et -concentre sous vide. On ajoute au résidu qui reste 20 ml d'un mélange (1 : 1) de benzène.et d'hexane et sépare par essorage le 35 sulfure de tri-phényl-phosphine qui a précipité. On chromato-graphie ensuite sur 200 g de gel de silice le résidu obtenu à partir du filtrat, en utilisant un mélange (1 : 1) de benzène et d'hexane, puis contrôle la fraction de tête par chromâtographie en couche mince en utilisant du gel de silice et un mélange 70 33335 ■12 2070077 (1 : 1) de benzène et d'hexane_7. Après séparation de la tri-phényl-phosphine en excès dans la fraction 1, on élue le 1-p-bromo-phényl-1, 3-dioxo-hexane sous la forme de cristaux de teinte légèrement orange. Pour purifier ce composé, on lè recristallise à deux reprises dans du pentane à -30° et obtient ainsi 5 des cristaux blancs que l'on sèche sous vide (0,03 mm) à la température ambiante. Le produit fond à 49 - 50°• D'une manière analogue, on obtient, à partir du sulfure de 2-oxo-butyl-butyryle, le 5-dioxo-octane. 10 EXEMPLE 5 On recouvre de 100 ml de benzène un mélange de 4,5 S de 21-S-acétate de 9cc-fluoro-15a-méthyl-lip,^a-dihydroxy-^l-mercapto-prégna-l^-diène-J^O-dione, de 6,55 S de triphényl-phos-15 phine, de 2,76 g de perchlorate de lithium (anhydre) et de 10,7 ml de triéthylamine. On fait passer un courant d'azote au-dessus de la suspension. Après avoir agité à 24° pendant 71 heures, on remplace le solvant qui a été partiellement entraîné par l'azote, agite pendant une demi-heure de plus, essore et lave le résidu 20 d'essorage avec 100 ml de benzène. En concentrant la solution benzénique, on obtient un mélange de triphényl-pho s phine et de sulfure de triphényl-phosphine que l'on jette. On place le résidu d'essorage dans un entonnoir séparateur avec 50 ml d'acide chlor-hydrique binormal et 150 ml d'un mélange de glace et d'eau, puis 25 extrait au chlorure de méthylène. On lave 1'extrait obtenu au chlorure de méthylène à nouveau avec de l'acide chlorhydrique et ensuite avec de l'eau. Après avoir concentré la solution de chlorure de méthylène sous vide à 35° environ, on obtient un résidu cristallin qui, d'après un contrôle par chromâtographie en couche 30 mince, ne renferme pas de matière de départ. Réaction au chlorure ferrique : teinte brun-rouge. On agite alors le résidu avec 30 ml -de chlorure de méthylène et essore. La poudre cristalline incolore est facilement soluble dans le méthanol.-Pour la recristallisation, on la dissout dans peu de méthanol, ajoute au tout 35 beaucoup de chlorure de méthylène et concentre en chassant le méthanol jusqu'à cristallisation. La 9a-îluoro-16a-méthyl-ll(3,17a-dihydroxy-21-acétyl-prégna-1,4-diène-3»20-dione ainsi obtenue 70 33335 13 2070077 renferme une mole de chlorure de méthylène de cristallisation et fond à 159 - 161° en cédant du chlorure de méthylène. La désulfuration peut aussi être effectuée dans du diméthylformamide, par exemple à 70°• D'une manière analogue aux indications ci-dessus, 5 on peut transformer le 21-S-acétate de 6a,9a-difluoro-16a- méthyl-ll(3, l7a-dihydroxy-21-mercapto-prégna-l,4-diène-3,20-dione en la 6a,9a-difluoro-16a-méthyl-lip,17a-dihydroxy-21-acétyl-pr égna-1,4-diène-3,20-dione (réaction au chlorure ferrique : rouge-vin). 10 . EXEMPLE 6 On fait réagir, suivant les indications données dans l'exemple 5» un- mélange de 510 mg de 21-S-acétate du 16,17-acétonide de la 6a,9a-difluoro-lip,16a,17a-trihydroxy-21-mercapto-prégna-1,4—diène-3,20-dione, de 655 mg de triphényl-phosphine, de 276 mg de perchlorate de lithium (anhydre), de 1,07 ml â-e trié-thylamine et de 10 ml de "benzène, puis termine le traitement comme indiqué dans ledit exemple. Le produit "brut obtenu à partir de la fraction insoluble dans le benzène présente encore, dans un chromatogramme en couche mince / dams un système constitué par un mélange (7 : 1) de toluène et d'acétone^, de la matière de départ inchangée et il est séparé par une chromatographie préparatoire en couche mince. La zone positive au chlorure ferrique (teinte rouge-vin) fournit, après extraction avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95 : 5), le 16,17-acétonide de la 6a,9a-difluoro-lip,16a,17a-trihydroxy-21-acétyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione, qui, après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, fond à 288 - 290° en se décomposant. Si l'on part de 21-S-acylates supérieurs du mercapto-stéroïde indiqué, par exemple du pivalate, de l'oenanthate, du valérianate, du caproate ou de l'undécylénate, on obtient alors les 21-acyl-composés correspondants. 35 EXEMPLE 7 Si l'on applique le procédé de l'exemple 6 aux stéroïdes de départ qui sont indiqués ci-après, on obtient alors les produits du procédé qui sont indiqués à droite : 15 20 25 30 70 33335 2070077 Substances de départ : 21-S-triméthylacétatê de la 6a-fluoro-16a-méthyl-11(3,17a-dihydroxy-21-mer-capto-prégna-1,4-diène-3,20-dione 21-S-triméthylacétate 5 de la 6a,9a-difluoro-16a-méthy 1-11(3, 17 21-S-triméthylacétate de la 9a-fluoro-16a-méthyl-. 11(3,17a-dihydroxy-21-mercapto-10 prégna-l,4-diène~3,20-dione 21-S-triméthylacétal du 16,17-acétonide de la 6a, 9a-dif luoro-ll(3,16a-, 17a-trihydroxy-21-merc apt o-prégna-1,4-diène-3,20-dione Substances finales : 6a-flu oro-16a-méthyl-11(3,17a-dihydroxy-21-triméthylacétyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione 6a,9a-difluoro-16a-méthyl-11(3,17a-dihydroxy-21-triméthylac étyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione 9a-fluoro-16a-méthyl-11(3,17a-dihydroxy-2l-trimé thylac étyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione 16,17-acétonide de la 6a, 9a-dif luoro-ll(3,16a, 17a-trihydroxy-21-triméthyl-ac étyl-prégna-1,4-diëne-3,20-dione 15 EXEMPLE 8 Si l'on applique le procédé de l'exemple 6 aux substances de départ qui sont indiquées ci-après, on obtient alors les 20 substances finales suivantes : Substances de départ : 21-S-acétate de la 17a-hydroxy-21-mercapto-prégn-4-ène-3,20-dione 21-S-acétate de la 9a-fluoro-2 5 16a-méthyl-ll(3,17a-dihydroxy-21-mercapto-prégn-4-èaae-3,20-dione 21-S-acétate de la 6a,9a-difluo-ro-16a-méthyl-lip,17a-dihydroxy-21-mercapto-prégn-4-ène-3,20-dione 30 21-S-acétate de la 3-méthoxy-17a-hydroxy-21-mercapto-prégna-1,3,5(10)-triène-20-one 21-S-acétate de la 17a-hydroxy-21-mercapto-19-nor-prégn-4-ène 3,20-dione 21-S-acétate de la 9a-fluoro-35 16a-méthyl-17a-hydroxy-21-mer- capto-prégn-4-dione-3,11,20-trione Substances finales : ' 17a-hydroxy-21-acétyl-pr égn-4—ène- 3, 20-dione 9a-fluoro-16a-méthyl-11(3,17a-dihydroxy-21-ac étyl-pr égn-4-ène-3,20-dione 6a,9a-difluoro-16a-méthyl-11(3,17a-dihydroxy-21-ac étyl-prégn-4-ène-3,20-dione 3-méthoxy-17a-hydroxy-2l-acétyl-prégna-1,3,5(10)-triène-20-one 17a-hydroxy-21-acétyl-19-nor-prégn-4-ène-3,20-dione 9a-fluoro-16a-méthyl-17a-hydroxy-21-acétyl-prégna-1,4-diène-3,11,20-trione 70 33335 15 2070077 EXEMPLE 9 Dans un courant d'azote, on fait "bouillir au reflux pendant trois heures, tout en agitant, un mélange de 3 g de 21-S-acétate de 17a-hydroxy-21-mercapto-prégn-4-ène-3,20-dione, 5 de 4,8 g de triphényl-phosphine, de 2,07 g de perchlorate de lithium pulvérisé (anhydre) de 8,02 ml de triéthylamine et de 100 ml de "benzène. Après refroidissement, on traite suivant les indications données dans l'exemple 5. Après cristallisation dans un .mélange d'acétone et de chlorure de méthylène, la 17a-hydroxy-10 21-acétyl-prégn-4-ène-3,20-dione obtenue fond à 171 - 173°. EXEKPIE 10 A 1,9 g de sulfure de 2-éthoxy-2-oxo-éthyl-butyryle 15 dans 50 ml de benzène, on ajoute 2,62 g de triphénylphosphine et 21 ml d'une solution 0,48-molaire d'amylate tertiaire de potassium dans du benzène, puis chauffe pendant deux heures au bain-marie à 50°, sous atmosphère d'azote. On verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau glacée renfermant un millilitre 20 d'acide chlorhydrique concentré", extrait avec 100 ml de chlorure de méthylène et lave la phase organique à une reprise chaque fois avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec: 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de sodium et concentre à 25 40° dans un évaporateur rotatif. On extrait à deux reprises avec chaque fois 50 ml d'hexane le résidu verdâtre cristallin et liquide, filtre l'extrait à travers un entonnoir filtrant en verre et concentre dans un évaporateur rotatif. On chromatogra-phie le résidu sur 40 g de gel de silice, avec du benzène. 30 On distille dans un tube à boules la fraction renferment le l-éthoxy-l,5-hexane, l'ester cétonique passant, à 105° - 110° sous une pression de 10 mm, sous la forme d'un liquide incolore. Après une nouvelle distillation dans le tube à boules sous une pression de 10 mm, l'ester bout à 100 - 105° 35 UV (éthanol) ^max = 248 mp. (log. e = 3-008) La substance de départ peut être obtenue en présence de triéthylamine, à la température aubiante, à partir d'acide 70 33335 16 2070077 thiobutyrique et de bromacétate d'éthyle dans de l'éther. EXEMPLE 11 On dilue 5>3 g de sulfure de 2-oxo-butyl-butyryle 5 avec 50 ml de benzène et ajoute les réactifs suivants : 30 ml de tributyl-phosphine, 10 g de perchlorate anhydre de lithium 50 ml de triéthylamine. On agite le mélange pendant trois jours à la tempéra-10 ture ambiante sous atmosphère d'azote, extrait ensuite avec un total de 500 ml d'une solution aqueuse glacée à. 5 % d'hy-droxyde de potassium, en cinq portions, sépare rapidement l'extrait du précipité blanc en filtrant à travers de la cé-lite et acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique tout 15 en refroidissant à la glace. On extrait à trois reprises avec chaque fois 200 ml d'éther et obtient, après traitement usuel (lavage avec une solution saturqe de chlorure de sodium) et chromatographie sur du gel de silice dans un mélange (1 : 1) de pentane et d'éther, le 3>5- 12 mm (point d'ébullition sous 724- mm = 199°). L'examen ultraviolet du produit purifié par chromatographie sur du gel de silice avec un mélange de benzène et d'hexane (10 : 1) et par distillation répétée dans un tube à boules, l'examen étant ef-25 fectué dans l'éthanol, fournit la valeur suivante : Àmax = 274 ('l0s e = 4>01)- EXEMPLE 12 30 Dans 50 ml de sulfure de diméthyle sec, on introduit 2,37 S de sulfure de l-méthyl-2-éthoxy-2-oxo-éthyl-butyryle, rince le récipient réactionnel avec de l'azote et ajoute au tout • 8 g de triphényl-phosphine. On ajoute ensuite 27 ml d'une solution 0,37-molaire d'amylate tertiaire de potassium dans du ben-35 zène et chauffe pendant quatre heures au bain d'huile à 50°, sous atmosphère d'azote. On verse dans 200 ml d'eau glacée renfermant 1,0 ml d'acide chlorhydrique concentré et extrait à deux reprises avec chaque fois 80 ml de chlorure de méthylène. On lave l'extrait à quatre reprises avec chaque fois 100 ml d'une 70 33335 •17 2070077 solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche ensuite et concentre. On chromatographie sur du gel de silice et élue avec un mélange (10 : 1) de benzène et d'éther le l-éthoxy-l,3-dioxo- 2-méthyl-hexane qui passe dans le tube à boules sous une pression de 12 mm à 85 - 105° environ, /"le point d1 ébullitionTcEu. 5 produit purifié par chromatographie gazeuse est, sous la pression normale, de 220° environ_7. UV" (éthanol) \max = 257 mp. (l°S-e = 2.750). La substance de départ peut être préparée en chauffant dans de l'éther, en présence de triéthylamine, de l'acide thio-10 butyrique avec de l'a-bromo-propionate d'éthyle. EXEMPLE 13 On remplace, dans la charge de 11 exemple 11, le thio-15 ester qui y est utilisé par du sulfure de l-méthyl-2-oxo- propyl-butyryle, laisse le mélange réagit à la température ambiante comme indiqué dans ledit exemple. Après dilution avec de l'éther, on secoue le mélange en refroidissant à la gla.ce, avec de l'acide chlorhydrique dilué (37 ml d'acide chlorhydrique con-20 centré + 100 ml d'eau). On jette la phase aqueuse et extrait la phase éthérée à dix reprises avec chaque fois 100 ml d'une solution aqueuse à 3 % d'hydroxyde de potassium (refroidie à la glace), élimine le précipité blanc par filtration et acidi-fiB avec de l'acide chlorhydrique concentré. Après avoir réuni 25 les extraits aqueux, on les extrait avec 1,5 litre d'éther en deux portions, sèche et concentre. On filtre la résidu liquide à travers 30 g de gel de silice avec un mélange de pentane et d'éther (1 : 1). Après élimination du solvant, on obtient un liquide qui, dans le tube à boules, distille à 100° environ 30 sous une pression de 12 mm. Il est constitué par le 2-,4-dioxo- 3-méthyl-heptane. Le spectre ultra-violet (éthanol) du produit purifié par chromatographie gazeuse fournit la-valeur suivante : Xmax = 290 mji (log. e = 3,^0). Point d'ébullition sous la pression normale : 205°. 35 On parvient au même produit en ajoutant, à 348 mg du thio-ester indiqué dans 5 ml de benzène, 1,57 S de triphényl-phosphine, en ajoutant au tout 34 ml d'une solution 0,37-molaire d'araylate tertiaire de potassium dans du benzène et en 70 33335 8 2070077 agitant le mélange pendant 15 heures à la température ambiante. On dilue alors avec de l'éther, puis secoue avec un mélange glacé de 0,2 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 20 ml d'eau. Après avoir lavé la phase éthérée avec une solution saturée de chlorure de sodium, l'avoir séchée sur du sulfate de sodium 5 et l'avoir concentrée, on obtient une huile à partir de laquelle il se sépare des cristaux. On dilue avec du benzène, filtre et chromatographie le filtrat sur 30 g de gel de silice. Avec du benzène, on élue la triphényl-phosphine et le sulfure de triphényl-phosphine, et avec un mélange de benzène et d'éther 10 (6 : 1), on élue la dicétone désirée, qui dans un tube à boules, distille à une température de 80° sous une pression de 10 mm. La substance de départ peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite dans les exemples précédents à partir d'acide thiobutyrique, de 2-bromo-butanone-{3) et de triéthyl-15 aminé dans de l'éther. EXEMPLE 14- A 259 de bromure de lithium anhydre, on ajoute 4-4-2 mg de sulfure de 2-oxo-butyl-butyryle dans 2 ml d'acétonitrile. On 20 chauffe jusqu'à ce qu'il se forme une solution homogène, rince le mélange réactionnel avec de l'azote et ajoute au tout 2,2 ml de bis-(diméthylaminopropyl)-phényl-phosphine. On chauffe la solution dans un bain d'huile à 70° pendant 17 heures, tout en agitant dans un courant d'azote. Il se forme un épais précipité 25 blanc. Au mélange réactionnel refroidi à 0°, on ajoute un mélange de 10 ml d'eau, glacée et de 1,3 ml d'acide chlorhydrique concentré, ce qui fait que le précipité passe en solution. On extrait la solution à quatre reprises ave'c chaque fois 10 ml d'un mélange (5 : 1) d'éther et de chlorure de méthylène, 30 sèche sur du chlorure de calcium et élimine le solvant à la température ambiante dans un évaporateur rotatif. On distille. le résidu dans un tube à boules sous une pression de 10 mm. Le 3,5-dioxo-octane passe à une température de bain de 90 à 1050. 35 UV (éthanol) : = 276 mjx -log. e = 3,91). 70 33335 19 2070077 EXEMPLE 15 Si l'on remplace dans la charge de l'exemple 14 le thio-éther qui est utilisé dans cet exemple par le sulfure de l-méthyl-2-oxo-propyl-butyryle de l'exemple 15 et si l'on 5 effectue la réaction pendant 7 heures à une température de "bain de 82°, on obtient alors le 2,4-dioxo-3-inéthyl-heptane qui, lors d'une distillation dans un tube à boules, sous une pression de 12 mm, passe à 90 - 130°. Lors d'une nouvelle distillation dans le tube à boules, le produit passe à 100° sous 10 une pression de 12 mm. UV (éthanol) : A-max = 212 mp (log. e = 3,43). EXEMPLE 16 On dissout, dans 40 ml d'acétone, 840 mg du sel de 15 sodium de l'acide thio-formique, ajoute au tout 1,510 g de 1-bromo-éthyl-méthyl-cétone et chauffe le mélange pendant une heure dans un bain d'huile à 40°. On filtre ensuite à travers de la célite, élimine le solvant sur 1'évaporateur rotatif et désulfure directement comme suit le sulfure de l-méthyl-2-oxo-20 propyl-formyle obtenu.. On dilue 1,48 g du thio-ester brut avec 15 ml d'acéto-nitrile et ajoute les réactifs suivants : 5,0 g de triphényl-phosphine, 1,07 g de perchlorate de lithium anhydre, 25 4 ml de triéthylamine. On chauffe le mélange pendant six heures à 50° sous atmosphère d'azote (en agitant avec un agitateur magnétique). On ajoute ensuite 30 ml d'éther, filtre à travers de la célite, agite le résidu de filtration solide avec du chlorure de méthy-30 lène et extrait avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, extrait à nouveau avec du chlorure de méthylène, réunit les phases organiques, les sèche sur du sulfate de sodium et concentre sur un évaporateur rotatif. On obtient ainsi, souîs la forme d'un résidu cristallin l'aldéhyde brut de l'acide a-méthyl-p-35 oxo-butyrique qui est purifié par sublimation dans un tube à boules (pression de 10 mm, température de bain 110° environ). Il fond à 72 - 73° * 70 33335 20 2070077 Dans l'infra-rouge, on observe des "bandes à 1.650 et 1.590 cm"1. Dans l'ultra-violet : Naax = ^ 70 33335 -21 2070077 10 15 20 50 35 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés dicarbonylés de la formule générale R5 E6 ^7 R8 i r i r r R. (C = C) C (C = C) R" , 1 H 2 dans laquelle R' représente un groupe 0 II C \ ou un groupe - c h n et R" représente un groupe 0 0 Il II C R2 , C 0R5 ou — C s N et où R-^, Rg et R^ à Rg représentent chacun de l'hydrogène ou un reste organique, R^ représente un reste organique, tandis qu'aussi deux ou plusieurs des restes organiques dans les symboles R^> R2, 25 R^ à Rg peuvent aussi être reliés entre eux pour donner des cycles comportant au moins 4 chaînons, et n-^ et n2 sont égaux à zéro, à l'unité ou à 2, caractérisé par le fait qu'on fait réagir sur un sulfure de formule R4 R5 E6 ^7 E8 Il \ \ \ R' —- (C = C)_ S C (C = C)_ R" nl H 2 ou ses tautomères, dans lesquels n^, n2, et Rg possèdent la signification donnée ci-dessus. 70 33335 'ss 2070077 des bases suffusamment fortes pour déprotoniser le groupe méthylène portant le soufre, le cas échéant, en présence d'un composé thiophile. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise comme bases des bases minérales fortes. 5 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on utilise comme bases minérales fortes des alcoolates de métaux alcalins ou aiealino-terreux. 4-, Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait qu'on utilise comme bases minérales fortes du ter- 10 tio-O-amylate ou -butylate de potassium. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme composé thiophile des dérivés organiques du phosphore trivalent. 6. Procédé suivant la revendication 5» caractérisé 15 par le fait qu'on utilise, comme dérivés du phosphore trivalent, des phosphines, en particulier des tri-aryl-phosphines ou des tri-alc oyl-pho sphine s. « 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme dérivés du phosphore tri- 20 valent, la triphényl-phosphine ou la tri-n-butyl-phosphine. 8. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme dérivés du phosphore trivalent, une tri-/-di-alcoyl(inférieur)-amino_7-phosphine, notamment la tri-(diméthylamino)-phosphine. 25 9- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait qu'on utilise des substances de départ dans lesquelles les restes organiques des symboles R-^ à Rg sont un ou plusieurs des restes suivants : a) un reste hydrocarboné acyclique qui présente une 30 chaîne carbonée linéaire ou ramifiée, - b) un reste hydrocarboné alicyclique mononucléaire ou polynucléaire qui est saturé ou non saturé, c) un reste hydrocarboné aromatique mononucléaire ou polynucléaire, 35 d) un reste aralcoylique ou aralcénylique mononucléai re ou polynucléaire, ou e) un reste hétéro cyclique mononucléaire ou polynucléaire. . 70 33335 2070077 10. Procédé suivant l'une quelconque des revendications là 9, caractérisé par le fait qu'on utilise des substances de départ dérivant de stéroïdes dont le groupe oxo et le groupe sulfure se trouvent dans le squelette cyclique du stéroïde. 5 11. Procédé suivant l'une quelconque des revendica tions là 9» caractérisé par le fait qu'on utilise des substances de départ dérivant de stéroïdes dont le groupe oxo et/ou le groupe sulfure se trouve dans une chaîne latérale. 12.. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 là 11, caractérisé par le fait qu'on utilise des substances de départ dans lesquelles n^ et ng sont égaux à zéro. 13. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 5 a 12 , caractérisé par le fait qu'on utilise comme bases des bases organiques. 15 14. Procédé suivant la revendication. 1J, caractérisé par le fait qu'on utilise une aminé aliphatique. 15.. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé par le fait qu'on utilise une tri-alcoyl(inférieur)-aminé. 16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé 20 par le fait qu'on utilise la triéthylamine. 17. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 13 à 16, caractérisé par le fait qu'on effectue le traitement par la base organique en présence d'un sel de lithium d'un acide minéral fort. 25 18. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé par le fait qu'on utilise le perchlorate de lithium. 19. ProcodJ uuivant l'une quelconque ck revendications 1-9 et 12 à 18 caractérisé par le fait qu'on utilise comme substance de départ un composé, de la formule indiquée à. la 50 revendication 1, dans laquelle nx et n2 représentent 0 et Rg et R^ des groupes alcoyl inférieurs a chaîne linéaire ou ramifiée, qui peuvent être aussi substitués par des groupes phényls ou des groupes phényls substitués, ou des groupes phényls ou phényls substitués. 35 20. Procédé suivant l'une quelconque des revendications là 9 , 13, 12 et 13 à 18, caractérisé par le fait qu'on utilise comme substances de départ des S-acyl-composés de 21-mercapto-stéroïdes de la formule générale 70 33335 24 2070077 CHo-S-C0-R, I ^ 1 .et leurs 19-nor-dérivés saturés en position 1,2, de même que lesA (10)_stéroide-triènes correspondants comportant en position 3 un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié. dans lesquels R^ représente un reste hydrocarboné substitué ou non substitué, R2 représente un §.tome d'hydrogène ou représente un groupe hydroxy libre ou estérifié, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy libre ou estérifié en orientationa ou p, ou un groupe méthyle, Rg et R^ représentent ensemble un groupe alcoylidènedioxy ou cyelo-alcoylidènedioxy, R^ représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un groupe hydroxy-, libre ou estérifié, R^ représente un atome d'hydrogène ou forme conjointement avec R^ également un groupe oxo, R^ représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et R^ forme, conjointement avec Rg, une double liaison ou un groupe époxy, et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome d'halogène, et dans lesquels aussi d'autres doubles liaisons peuvent être présentes en position 1,2 et/ou 6,7 et Rg représente de l'hydrogène où, pour autant qu'une double liaison soit présente en 1,2, de l'hydrogène ou du chlore. 70 33335 2070077 21. Les composés de la formule générale CHo-C0-R, ... R,- (II) , Rr et leurs 19-nor-dérivés saturés en position 1,2, de même que ' lesAlj3j5(lO)_st^roide_^ri^nes correspondants comportant en position J> un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié. dans lesquels R1 représente un reste hydrocarboné substitué ou non substitué, Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy libre ou estérifié en orientation a ou p ou un groupe méthyle, Rg et R^ ensemble représentent un groupe alcoylidènediùxy ou cyclo-alcoylidènedioxy, R^ représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un groupe hydroxy libre ou estérifié, R^ représente un atome d'hydrogène ou forme, conjointement avec R^, également un groupe oxo, Rg représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et R^ forme, conjointement avec Rg, une double liaison ou un groupe époxy, et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome d'ha-- ; logène, et dans lesquels aussi dans les positions 1,2 et/ou 6,7, il peut y avoir des doubles liaisons, et dans lesquels Rg représente de l'hydrogène ou, dans la mesure où une double liaison est présente en position 1,2, de l'hydrogène ou du chlore, 22. Les composés suivant la revendication 2H, dans lesquels le reste - CO - R, 70 33335 26 10 15 20 25 2070077 représente le reste acyle d'un acide carboxylique aliphatique, araliphatique, alicyclique, aromatique ou hétéro-aromatique, comportant de un à 18 atomes de carbone. 23. La 9a-fluoro-16a-méthyl-llp,17a-dihydroxy-21-ac étyl-prégna-1,4-diène-3» 20-dione. 24. La 6a-fluoro-15a-méthyl-lip, 17°t-dihydroxy-21-acétyl-prégna-1,4-diène-3>20-dione. 25. La 6a,9a-difluoro-16a-méthyl-lip,17a-dihydroxy-21-acétyl-prégna-1,4-diène-3 » 20-dione. 26. Le 16,17-acétonide de la 6a,9a-difluoro-ll0,16a, 17a-trihydroxy-21-triméthylacétyl-prégna-1,4-diène-3 » 20-dione. 27. Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec un support pharmaceutique, en tant que substance active, un composé de formule CHg-CO-^ (II) B? et leurs 19-nor-dérivés saturés en position 1,2, de même que les a1'^,^^°^-stéroxde-triènes correspondants comportant en 30 position 3 un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié, dans lequel représente un reste hydrocarboné substitué ou non substitué, Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié, R^ représente un atome d'hydrogène, ou un groupe hydroxy libre ou estérifié ou un groupe méthyle en 35 orientation a ou 0, Rg et R^ forment ensemble un groupe alcoy-lidènedioxy ou cyclo-alcoylidènedioxy» R^ représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un groupe hydroxy libre ou estérifié, R^ représente un atome d'hydrogène ou forme, conjoin- 70 33335 4 2070077 tement avec R^, également un groupe oxo, Rg représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et R^ forme, conjointement avec Rg, une double liaison ou un groupe époxy, et Ry représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome d'halogène, et dans lequel aussi il peut y avoir des doubles liaisons qui soient présentes en position 1,2 ou 6,7 et dans lequel Rg représente de l'hydrogène ou, dans la mesure où une double liaison est présente en position 1,2, de l'hydrogène ou du chlore.