FR 2104819 A1 19720421 FR 7128114 A 19710730 71 28114 2104819 10 15 20 25 30 35 La présente invention concerne de nouveaux composés semi~synthétiques intermédiaires ou auxiliaires pour la préparation de céphalosporines, de pénicillines et d'autres antibiotiques du type g-lactame, qui possèdent eux-mêmes une activité physiologique» La première synthèse totale d'un antibiotique de la famille des céphalosporines fut réussie par R.B, Woodward (JoAoC.S. 1966, 68 (4) , 852) au départ de la 1 (+)-cystéine , en obtenant par environ 8 phases de synthèse une (3-lactarae (i), qui est ensuite transformée en céphème (iii) par la suite des réactions ci-après« {ch3)3c. ch, .ch, xT 3 0 cCON C0„0cCH2CC13 H2N -CH0 (iii) .C0„0CH2CC13 COoOcCH2CC13 Le composé (i) constitue par conséquent un intermédiaire de valeur pour la préparation de céphalosporines et d'autres antibiotiques du type p-lactame; par réaction avec un réactif aldéhydique analogue, il est également possible de transformer le composé (i}en une pénicillineset on constate qu'il est de cette façon possible d'obtenir des pénicillines avec des substituants divers dans le noyau à 5 membres» En remplaçant le 3v3-diformylacry-lace de 2,2S 2-trich.loréthyle par un autre réactif convenablement substitués on peut de manière semblable préparer toute une série de céphalosporines diverses» ' COPY 71 26114 2104819 R.B. Woodward a utilisé la 1(+)-cystéine comme produit de départ pour cette synthèse totale. Ce composé est cependant relativement coûteux et sa transformation en une B-lactame de la configuration spatiale voulue nécessite en outre 5 à plusieurs reprises l'emploi d'un mode opératoire et de conditions réactionnelles très stricts. On a trouvé à présent que des composés intermédiaires très proches du composé (i) de Woodward peuvent être préparés à partir des pénicillines; cette transformation est 10 réalisable plus facilement et avec un nombre de stades plus réduit que la production du composé (i) au départ de la 1(+)-cystéine, et a en outre l'avantage de partir d'une p-lactame de la configuration stérique 'souhaitée. Les pénicillines et en particulier les pénicillines G et V sont en outre d'une prépara-15 tion moins coûteuse que celle de la l(+)-cystéine, par exemple par fermentation. Le nouveau mode de synthèse suivant l'invention se base sur la découverte que la réaction d'un sulfoxyde de pénicilline avec un composé de phosphore trivalent conduit au clivage 20 de la liaison 1,2 avec fixation simultanée de l'atome de soufre par le radical carbonyle du groupe 6-acylamido pour former une thiazoline. Ce clivage laisse cependant persister sur l'atome d'azote du cycle p-lactame le résidu du noyau thiazolidine de la pénicilline initiale, et pour obtenir des composés inter-25 médiaires pratiquement analogues au composé (i) de Woodward, qui permettent une foncti-onnalisation plus poussée de l'atome d'azote et la formation subséquente d'un nouveau cycle, ce résidu doit être enlevé. Un tel clivage, appliqué à un 1-oxyde d'acide pénicillanique a déjà été décrit précédemment et l'enlèvement 30 de la chaîne latérale résiduelle, attachée à l'atome d'azote, par un procédé d'oxydation est décrit dans la demande de brevet Il a été trouvé à présent que le clivage de 1-oxydes de pénicilline, portant un radical oxhydryle ou amino 35 en position 3j par un composé du phosphore trivalent, élimine spontanément la chaîne latérale fixée à l'atome d'azote. Lorsque ce radical oxhydryle ou amino est protégé, c'est-à-dire sous forme d'un dérivé, permettant une transformation sélective en un radical oxhydryle ou amino, la chaîne latérale attachée à 40 l'atome d'azote de la 0-lactame n'est pas éliminée spontanément, 71 28114 3 2104819 mais est aisée à enlever par un clivage subséquent des radicaux protégés. L'expression "radical oxhydryle ou amino protégé " désigne un radical aisé à transformer en radical oxhydryle ou amino libre, par exemple par hydrolyse, réduction ou hydrogénation, 5 Les 1-oxydes de pénicilline, substitués de cette façon en position 3, sont par conséquent des intermédiaires de valeur pour la transformation des pénicillines en d'autres structures cycliques. Le procédé suivant l'invention permet de préparer 10 des composés de la formule : R1C0NH>- (I), 15 dans laquelle R^CO- représente un groupe acyle en C1 à C21 ' par exemple l'un des nombreux groupes acyle rencontrés dans les groupements 6-acylamido de pénicillines connues, R désigne un radical oxhydryle ou amino ou un radical oxhydryle ou amino protégé et X représente le groupe SO en configuration a ou p. 20 Le radical R peut se présenter en configuration a ou (3, la première étant cependant préférée. En plus de leur emploi comme composés intermédiaires, tel que décrit ci-après, les composés de la formule I ci-dessus possèdent également une certaine acti.vité vis-à-vis 25 de parasites, tels que des vers intestinaux; le 1-oxyde de 1S, 3S, 5R, 6R-2,2-diméthyl-3|-hydroxy-6-phénylacétylamidopéname en particulier .s'est montré actif vis-à-vis de Nippostrongylus muri3 et d'Ascaridia galli. Les nouveaux composés de la formule I, dans 1 2 30 laquelle R , R et X ont les significations définies ci-dessus, peuvent être transformés en des intermédiaires analogues au composé (i), dont question plus haut, par la suite des réactions reprises dans le schéma réactionnel ci-après, qui indique également la façon de préparer les composés de la formule I. 35 ,1 ' ni -X R^CONH —, R^CONH-m ^ H' N "COOH 0 ^ NCO 71 28114 4 2104819 R^CONH H- "5*> _N H R' 10 15 II 20 X - SO R2' oxhydryle bloqué ou amino bloqué R1 , N H' 0 V R' X = SO H' V ^0H ou ™ NH, R H; 0 ' i" IV 25 III H H H"' 0^ r- H R* E , H r~ HÏT^SS H' 0 NH 30 35 R (CH3)3COCO.N S H' 0' *iî NH VI 1 ? Dana le schéma réactionnel ci-dessus, R et R possèdent les significations définies plus haut et X est un atome de soufre ou un groupe S0 en configuration a ou p0 Le composé de la formule I peut être transformé en une thiazoline de la for-40 mule II ou IV par réaction avec un dérivé de phosphore trivalent. 71 28114 5 2104819 La thiazoline IV peut être réduite en thiazolidine V, en employant par exemple l'amalgame d'aluminium décrit dans la demande de brevet . La thiazoline II peut être transformée en thiazoline IV par l'enlèvement de la chaîne^^ 5 r2 qui est décrit plus loin , ou être réduite en une thiazolidine III avant l'enlèvement de la chaîne latérale pour obtenir la thiazolidine V souhaitée. L'atome d'azote de cette dernière peut être protégé, par exemple à l'aide du radical t-butoxy-carbonyle em-10 ployé par Woodward, pour obtenir un composé très analogue au com-posé (i) de Woodward, dans lequel R a la signification définie ci-dessus et qui n'en diffère que par les radicaux diméthyle jumeaux, et que l'on peut faire réagir avec des réactifs du type du 3,3-diformylacrylate de 2,2,2-trichloréthyle pour obtenir des 15 composés cycliques (iii) de la famille des céphalosporines, identiques à ceux obtenus par Woodward. Il faut cependant »oter que le procédé suivant l'invention a l'avantage de partir de composés très aisément disponibles, à savoir de pénicillines produites par fermentation, 20 et que la configuration stérique du cycle {3-lactame est conservée à travers toutes les réactions. Certains procédés semi-synthétiques, qui ont déjà été proposés pour la transformation des pénicillines naturelles en nouveaux dérivésaussi bien de la série des pénicillines que de celle des céphalosporines, exigent l'en-25 lèvement du radical acyle de la chaîne 6-acylamido; ces procédés présentent cependant dans certains cas des difficultés. Un avantage de la nouvelle synthèse suivant l'invention est le fait que le radical acyle est éliminé durant la cyclisation, sans devoir recourir à ces procédés antérieurs. 30 Pour transformer le composé de Woodward de la formule (iii) en un antibiotique actif, on peut le soumettre à une acylation du radical 7-amino, en employant par exemple un halogénure d'acyle, ce qui permet l'introduction d'une large gamme de substituants 7-acylamido, tels que des radicaux phényle, 35 phénoxy ou thiényl-acétamido. Le radical 4-carboxyle estérifié peut être désestérifié, par exemple par hydrolyse. Des céphèmes substitués en position 3 par un radical formyle possèdent une activité antibiotique; ils peuvent également être transformés en une large gamme d'antibiotiques actifs, par exemple par une 40 réduction du radical formyle en un radical -CHgOH ou par des réac 71 28114 6 2104819 tions de Wittig, conduisant à des céphèmes 3-vinyliques. Durant ces réactions, il est souhaitable de transformer les composés 2 3 A en leurs isomères tr » Pour le clivage dfun composé de la formule I, 5 pour lequel X est un groupe SO, pour former une thiazoline de la formule II ou IV, le réactif au phosphore trivalent peut par c A 7 exemple etre représenté par la formule PRyR R', dans laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou différents , sont des radicaux hydrocarbyle, hydrocarbyloxy ou hydrocarbylamino, 10 tels que des radicaux alkyle, alcoxy ou dialkylamino, ayant de préférence entre 1 et 6 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, t-butyle, méthoxy et éthoxy; des radicaux aral-kyle, aralcoxy ou diaralkylamino, de préférence des groupes monocycliques avec une fraction alkyle en C-^ à C^, comme des radicaux 15 benzyle , phénéthyle, benzyloxy et phénéthoxy; ou des groupes aromatiques, de préférence monocycliques, tels que des groupes C phényle, tolyle, phénoxy et tolyloxy ou diarylamino; R' et R pouvant en outre former un cycle avec l'atome de phosphore; 7 S 6 R étant un radical tel que défini pour R et R ou un radical 20 oxhydryle. Comme exemples de réactifs de ce genre, on peut citer les di- et tri- alkyl-phosphites, dont on préfère les derniers, et les phosphines trisubstituées; le triméthyl- et le triéthyl- phosphite sont des réactifs particulièrement appropriés. On fait réagir le dérivé du phosphore de préfé-25 rence dans un solvant inerte, tel qu'un ester, soit un acétate d'alkyle inférieur comme par exemple l'acétate d'éthyle, ou dans un solvant hydrocarboné aromatique, tel que le benzène ou le toluène. Une augmentation des rendements peut être obtenue en ajoutant au milieu réactionnel un carbonate de métal alcalino-30 terreux, par exemple du carbonate de calcium. En plus de la transformation des composés de la formule II et IV, dont question ci-dessus, ces composés peuvent également être transformés en d'autres intermédiaires utiles susceptibles de former par cyclisation des pénames, des céphames 35 et des céphèmes. Les transformations de ce genre et la préparation de nouveaux composés bicycliques à activité antibiotique sont décrites dans les demandes de brevet Les composés de la formule I peuvent être pré-40 parés à partir des pénicillines correspondantes substituées par 71 28114 7 2104819 un radical 3-isocyanate, qui sont elles-mêmes aisées à préparer au départ d*acides pénicillaniques par l'une quelconque des techniques appropriées pour la transformation d'un radical carboxyle en un radical isocyanate . Par réaction avec un acide aqueux, on 5 peut transformer le dérivé isocyanate en une 3-hydroxy-pénicilline, comportant en position 3 un groupement uréthanej le radical oxhydryle en position 3 peut , si on le désire, être ensuite protégé par une réaction avec des réactifs d'estérification ou d'éthéri-fication appropriés; si on le désire, les uréthanes peuvent être 10 transformés en aminé libre correspondante par clivage de leur fraction carboxyle estérifiée, conduisant à une décarboxylation spontanée; le dérivé 3-amino peut être transformé, si on le désire, par exemple par acylationren un autre dérivé protégé. La transformation de l'acide pénicillanique VI 15 ou de son sulfoxyde en isocyanate VII correspondant est de préférence réalisée par une transformation préalable en un anhydride mixte. De tels anhydrides mixtes et leur préparation sont décrits dans le brevet belge 750 558. La formation d'isocyanate est de préférence 20 réalisée suivant la technique de Curtius, qui consiste en une transformation en un azide d'acide, suivie d'un réarrangement. Cet azide peut être formé d'une manière simple par réaction de l'anhydride avec un azoture, par exemple un azoture de métal alcalin tel que l'azoture de sodium ou de potassium ou d'ammonium 25 quaternaire, avantageusement en milieu aqueux, la température étant de préférence maintenue inférieure à 0°C et mieux encore inférieure & -10®C. L.'azide peut être isolé pour éliminer les impuretés ou peut être soumis à un réarrangement in situ. Le réarrangement de Curtius peut être réalisé 30 dans des conditions neutres ou alcalines, par exemple par un chauffage modéré; il peut également avoir lieu spontanément, 1'isocyanate ainsi formé pouvant ensuite être hydrolysé dans des conditions acides pour obtenir le composé 3-hydroxy. Il est cependant préférable de décomposer 1'isocyanate rapidement pour 35 éviter des réactions secondaires et on transforme par conséquent de préférence l'azide directement en composé 3-hydroxy dans un milieu acide aqueux, par exemple par traitement avec un acide aqueux, tel qu'un acide inorganique comme l'acide chlorhydrique ou de préférence lfacide sulfurique, la réaction s'effectuant 40 avantageusement dans un solvant, qui peut être un éther cyclique 71 28114 8 2104819 tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne ou un nitrile comme l'acétonitrile. Pour obtenir un groupe uréthane, *on prépare 1*isocyanate de préférence en présence d'un alcanol ou phénol approprié , de manière à obtenir directement la réaction souhai-5 tée et d'éviter des réactions secondaires. L'eau doit être absente pour éviter une formation d'uréide ou de carbinolamide» On peut travailler en présence dfun solvant inerte, tel qu'un éther cyclique comme le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, un nitrile comme l'acétonitrile ou un hydrocarbure aromatique comme le 10 benzène ou le toluène. L'estérification ou l'éthérification de la car-binolamine (I,R =0H) peuvent être réalisées par des techniques classiques. On peut par exemple introduire un radical tétrahydro-pyranyle en faisant réagir la carbinolamine avec le 2,3-dihydropy-15 ranne , tandis qu'un radical di-(2-chloréthoxy)-méthyle peut être introduit par la réaction avec l'orthoformiate de 2-chloréthyle. L'uréthane peut être transformé- en aminé corres-pondante (I,R par une désestérification, suivie.d'une dé- carboxylation spontanée, dont la nature dépend du groupe ester 20 présent. Suivant le cas, on peut utiliser une hydrolyse modérément acide ou alcaline, une hydrolyse enzymatique, une réduction ou une hydrogénolyse. Dans les cas où le groupe estérifiant est un radical alkyle halogéné, on peut pai* exemple réaliser un clivage réducteur à l'aide de zinc et d'un acide alcanolque 25 tel que l'acide acétique, de préférence en présence d'un solvant inerte tel qu'un éthçr cyclique comme le dioxanne ou-le tétra-hydrofuranne. Lorsque R doit être un groupe acylamido, on peut acyler , par exemple acétylér, le dérivé aminé par des techniques classiques. 30 Comme déjà indiqué, l'atome de soufre de la péni cilline doit être oxydé en sulfoxyde , soit avant, soit après les réactions décrites ci-dessus, par exemple après la formation de l'anhydride mixte ou après l'introduction du groupe R2. Les sulfoxydes peuvent être de configuration a ou p , comme on peut 35 utiliser un mélange des deux. L'oxydation peut être effectuée comme décrit par Chow, Hall et Hoover (J. Org., Chem., 1962, 22, 1381) à l'aide de peracides, tels que l'acide peracétique , monoper-phtalique, m-chloroperbenzoique ou métaperiodique. La quantité 40 d'oxygène actif doit correspondre de préférence à au moins un 71 28114 9 2104819 atome d'oxygène par atome de soufre de thiazolidine, un excès d'agents oxydants pouvant conduire à la formation indésirable de 1,1-dioxyde. D'autres agents d'oxydation appropriés sont l'hypochlorite de t-butyle, le dichlorure d*iodophényle, du 5 chlore et du brome moléculaire, ainsi que le N-chlorosuccinimide, ces réactifs étant de préférence employés en présence d'une base faible, telle que la pyridine; le milieu réactionnel doit contenir de l'eau ou les produits initiaux doivent ensuite être traités à l'eau. Pour cette oxydation, on peut utiliser des solvants tels 10 que des éthers comme le tétrahydrofuranne et le dioxanne, des hydrocarbures comme le benzène et le toluène et des hydrocarbures halogénés comme le chloroforme et le chlorure de méthylène. Le groupe acyle R^CO de la formule I peut- être formé par les composés de l'une des classes suivantes ; 15 (i) ^Ucn^2n""C^"5 est un rac*ical aryle (carbocyclique ou hété- rocyclique), cycloalkyle, aryle substitué , cycloalkyle substitué, cyclohexadiényle ou non aromatique ou mésoionique hétérocyclique, et n est un nombre entier valant 1 à 4. Des exemples en sont entre autres : le radical phénylacétyle, phénylacétyle substitué, tel 20 que fluorophénylacétyle, nitrophénylacétyle, aminophénylacétyle, acétoxyphénylacétyle, méthoxyphénylacétyle, méthylphénylacétyle ou hydroxyphénylacétyle, N,N-bis(2-chloréthyl)aminophényl-propio-nyle, thiényl-2- et -3-acétyle, 4-isoxazolyle*t4-isoxazolylacé-tyle substitué, pyridylacétyle, tétrazolylacétyle ou sydnoneacéty-25 le. Le groupe 4-isoxazolyle substitué peut être un groupe 3-aryl-5-méthyl isoxazol-4-yle, le radical aryle étant par exemple un radical phényle ou halophényle , comme le radical chloro- ou bromo-phényle. Un groupe acyle de ce type est le groupe 3-o-chlo-rophényl-5-méthyl isoxazol-4-yl-acétyle. 30 (ii) CnH2n+^C0-, où n est un nombre entier valant 1 à 7. Le radical alkyle peut être droit ou ramifié et, si on le désire, contenir un atome d'oxygène ou de soufre ou être substitué par exemple par un radical cyano, carboxy, alcoxy-carbonyle, oxhydryle ou carboxycarbonyle -CO.COOH. 35 Les exemples de tels radicaux sont entre autres les radicaux cy^no-acétyle, hexanoyle, heptanoyle, octanoyle, chloracétyle, trichloracétyle et butylthioacétyle. (iii) Cn^n-l0^"*' n est un nombre entier valant 2 à 7« Le radical alcényle peut être droit ou ramifié 40 et, si on le désire, contenir un atome d'oxygène ou de soufre. 10 71 28114 2104819 Comme exemple, on peut citer le radical allylthioacétyle. RV „ (iv) Ru0C-C0-, où Ru a la signification définie k* 5 sub (i), et peut en outre être un radical benzyle, Rv et Rw, qui peuvent être identiques ou différents, désignent chacun un atome d'hydrogène ou un radical phényle, benzyle, phénéthyle ou alkyle inférieur. Comme exemples, on peut citer les radicaux phénoxyacétyle, 2-phénoxy-2-phénylacétyle, 2-phénoxypropionyle, 10 2-phénoxybutyryle, 2-méthyl-2-phénoxypropionyle, p-crésoxyacé-tyle et p-méthylthiophénoxyacétyle. RV (v) RuS-C-CO-f où Ru a la signification défi- » rW 15 nie sub (i) et peut en outre être un radical benzyle, Rv et Rw ayant les significations définieb sub (iv). Comme exemples, on peut citer les radicaux S-phénylthioacétyle, S-chlorophé.nylthio-acétyle, S-fluorophénylthioacétyle, pyridylthioacétyle et S-benzylthioacétyle. 20 (vi) RuZ(CH2)mC0-, où Ru a la signification dé finie sub (i) et peut en outre être un radical benzyle, Z est un atome d'oxygène ou de soufre et m est un nombre entier valant 2 à 5» Comme exemple, on peut citer le groupe S-benzylthio-propionyle. 25 (vii) RuC0-, où Ru a la signification définie sub (i). Des exemples de tels groupes sont les radicaux benzoyle, benzoyle substitué (tel qu'aminobenzoyle ), 4-isoxazolyl-carbonyleet 4-isoxazolyl-carbonyle substitué, cyclopentanecarbonyle, sydnone-carbonyle, naphtoyle et naphtoyle substitué, (tel que 2-éthoxy-30 naphtoyle), quinoxalinylcarbonyle et quinoxalinylcarbonyle substitué (tel que 3-carboxy-2-quinoxalinylcarbonyle)o D'autres substituants possibles du radical benzoyle sont les radicaux alkyle, alcoxy, phényle, phényle substitué par un radical carboxy, alkylamido, cycloalkylamido, allylamido, phényl-alkyl 35 (inférieur) - amido, morpholinocarbonyle, pyrrolidinocarbonyle, tétrahydropyridino, furfurylamido et N-alkyl-N-anilino, ainsi que leurs dérivés, et ces substituants peuvent se trouver en position 2 ou 2 et 6. Des exemples de tels radicaux benzoyle substitués sont 2,6-diméthoxybenzoyle, 2-méthylamidobenzoyle et 2 -40 carboxybenzoyle„ 71 28114 n 2104819 Lorsque le groupe Ru représente un radical 4-isoxazoyle substitué, les substituants sont ceux décrits sub (1)« Des exemples de groupes 4-isoxazoyle de ce genre sont les groupe s 3-phényl-5-méthyli soxa zoï-4-yl-carbonyle, 3-o-chlorophé-5 nyl-5-méthyl-isoxazol-4-yl-carbonyle et 3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthyl-isoxazol-4-yl-carbonyle. (viii) Ru-CH-CO-, où Ru a la signification dé-X finie sub (i) et X désigne un groupe amino ou un groupe amino 10 substitué tel qu'un groupe acylamido, ou un groupe obtenu en faisant réagir le groupe a-amino-acylamido de la chaîne latérale en position 6 avec un aldéhyde ou une cétone, comme l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone ou l'acéto-acétate d'éthyle, un groupe oxhydryle, carboxy, carboxy estérifié, triazolyle, cyano, un 15 halogène, un groupe acyloxy, par exemple un radical formyloxy ou alcanoyloxy inférieur, ou un racidal oxhydryle éthérifié. Comme exemples, on peut citer les groupes a-amino-phénylacétyle et a-carboxyphénylacétyle. Rx 20 (ix) R^-C-CO- , où Rx, R^ et Rz peuvent être i RZ identiques ou différents et représenter chacun un radical alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué, Rx pouvant en outre désigner un atome d'hydrogène. Comme exemple, on peut citer le 25 groupe triphénylméthylcarbonyle. (x) (CH„) 2^C-C0-, où X a la signification * ^CH^' * X définie sub (viii) ci-dessus et n est un nombre entier valant 1 à 30 4« Comme exemple d'un tel radical acyle, on peut citer le groupe 1-amino cyclohexane-carb onyle. (xi) Les composés amino-acyle, par exemple R^CHtNHg) • pour lequel n est un nombre entier valant 1 à 10, ou NH2 35 nombre entier valant 1 à 10 et n vaut 0, 1 ou 2, Rw étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle ou carboxy ou un groupe tel que défini plus haut pour Ru, Ar étant un radical arylèhe, tel qu'un radical p-phénylène ou 1,4-naphtylène. Des exemples de tels radicaux sont décrits dans le brevet britannique 40 1 054 806« Un groupe de ce genre est le radical p-aminophényl- 71 28114 12 2104819 acétyle. D'autres groupes acyle de ce type sont ceux dérivés d'acides aminés naturels et de leurs dérivés, tels que les radicaux N-benzoyl-S-aminoadipoyle et N-chloracétyl-i- aminoadipoyle « o 5 Le groupe R est un radical oxhydryle ou amino ou un radical oxhydryle ou amino protégé, c'est-à-dire un groupe pouvant être transformé en un radical oxhydryle ou amino sans dégradation indésirable d'une autre partie de la molécule, cette transformation s'effectuant par exemple par une hydrolyse acide 10 ou basique modérée, une hydrolyse enzymatique, une réduction ou une hydrogénolyse. Les radicaux oxhydryle protégés de manière appropriée proviennent par exemple de groupes éther et ester aisés à cliver, comme les groupes tétrahydropyranyloxy , 4-méthoxy-tétrahydropyranyloxy et di-(2-chloréthoxy)-méthoxy, 15 qui peuvent être enlevés par une hydrolyse acide modérée, les groupes diphényl-méthoxy, aisés à enlever par hydrogénolyse, et les groupes carbobenzoxy et trifluoracétoxy, faciles à enlever par hydrolyse. Dans certains de ces cas, par exemple dans le cas du groupe tétrahydropyranyloxy, un centre asymétrique 20 supplémentaire peut être introduit. L'emploi du groupe 4-méthoxy-tétrahydropyranyloxy par contre évite l'introduction d'un tel centre asymétrique. Comme radicaux amino protégés de manière appropriée , on peut citer en particulier les groupes uréthane,dont 25 les groupes carboxylamino estérifiés. Comme indiqué plus haut, ces uréthanes peuvent être préparés à partir des 3-isocyanates correspondants et représentent les intermédiaires-clefs pour la préparation de composés aminés libres et d'autres dérivés protégés tels que des acylates. Le groupe estérifiant des uréthanes peut 30 par exemple être un résidu alcoolique quelconque aisé à séparer de l'uréthane, par exemple par hydrolyse acide ou basique modérée, hydrolyse enzymatique, réduction ou hydrogénolyse. De tels groupes sont par exemple les radicaux alkyle inférieurs halogénés en position 2, comportant de préférence plus d'un atome d'halogène, 35 comme par exemple un radical 2,2,2-trichloréthyle ou 2,2,2-trichloro-l-méthyl-"éthyle ou 2,2,2-tribrométhyle, ou encore un radical 2-brométhyle ou 2-iod-éthyle. En général, les atomes d'halogène préférés sont les atomes de chlore. Ces radicaux halo-alcoxy sont aisément enlevés par un traitement à l'aide d'un 40 agent chimique réducteur dans des conditions modérées, générale- 71 28114 13 2104819 ment à la température ordinaire ou avec refroidissement. L'agent réducteur principal est l'hydrogène naissant, comme on l'obtient par exemple en faisant réagir un métal, un alliage métallique ou un amalgame métallique sur un donneur d'hydrogène» On 5 peut par exemple employer le zinc, un alliage de zinc, par exemple avec le cuivre, ou un amalgame de zinc, en présence d'un acide tel qu'un acide carboxylique organique, tel que par exemple un acide alcane (inférieur)- carboxylique comme l'acide formique ou de préférence l'acide acétique, ou un alcool , par exemple un 10 alcanol inférieur comme le méthanol ou l'éthanol, ou un amalgame de métal alcalin, tel qu'un amalgame de sodium ou de potassium ou un amalgame d'aluminium, en présence d'un solvant contenant de l'eau, ce solvant pouvant être un éther ou un alcanol inférieur. Le zinc peut également être employé dans des solvants 15 aprotiques tels que la pyridine et le diméthyl-formamide. Il y a transformation de l'ester halogéné en un sel de zinc complexe de l'acide correspondant. Cet acide peut ensaite être généré par l'action de solvants protiques , tels que l'eau, de préférence dans des conditions acides. Un radical halo-alcoxy peut 20 également être enlevé par un traitement avec un sel métallique au potentiel rédox élevé, tels qu'un composé de chrome bivalent, par exemple le chlorure ou l'acétate chromeux, de préférence en milieu aqueux contenant un solvant organique miscible à l'eau, tel qu'un alcanol inférieur, un acide ou un ester alcane (infé-25 rieur)-carboxylique, comme par exemple le méthanol, l'éthanol, l'acide acétique, le tétrahydrofuranne , le dioxanne , 1'éther diméthylique d'éthylène glycol ou 1'éther diméthylique de di-éthylène glycol. R peut encore être un radical aryl-méthyl-amino, dont l'enlèvement peut être réalisé par hydrogénolyse 30 en présence d'un catalyseur au platine ou au palladium. Comme les composés de la formule I définie plus haut, les azides répondant à la formule , dans laquelle R^" possède les significations définies plus haut , sont également des composés nouveaux et constituent un objet supplémentaire de 35 l'invention-, D'autres composés nouveaux sont les thiazolines de la formule II, dans laquelle R est autre qu'un atome d'hydrogène et R"*" possède les significations définies- L'invention est décrite ci-après plus en détail 40 à l'aide d'exemples non limitatifs. 71 28114 14 2104819 EXEMPLE I iP-oxyde de 2,2~diméthyl-6B-phénylacétamidopéname 3g-.çarbonylazide Une solution de lp-oxyde de l'acide 2,2-diméthyl-6p-phénylacétamidopéname 3a-carboxylique (75 g ; 0,214 mole) 5 dans du tétrahydrofuranne sec (750 ml) à -20°G est traité successivement par la triéthylaminé (30 ml; 0,214 mole) et le chloro-formiate d'éthyle (21 ml; 0,22 mole). Après agitation à -20°C pendant 45 minutes, on abaisse la température à -35°C et on ajoute une solution d'azoture de sodium (21,3 gî 0,328 mole) dans l'eau 10 (200 ml)de telle façon que la température ne dépasse pas -20°C„ On verse ensuite le mélange dans l'eau (1000 ml) et on l'extrait par l'acétate d'éthyle (4 x 300 ml). Les extraits réunis sont lavés à l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux (1 x 300 ml) et à l'eau ( 1 x 300 ml), puis séchés, le volume étant réduit à 15 150 ml. La séparation de l'azide d'acide sous forme de prismes incolores est facilitée par l'addition au concentrât d'éther de pétrole d'un point d'ébullition de 60 à 80°C. On obtient 48,2 g d'azide. Les liqueurs mères sont évaporées à siccité sous pression réduite et la recristallisation dans l'acétate d'éthyle 20 avec addition d'éther de pétrole d'un point d'ébullition de 60 à 80°C conduit à une deuxième récolte d'azide d'acide (10 g). Les deux récoltes combinées fournissent 58,2 g , soit un rendement de 73$,d'un composé, qui se décompose avant la fusion; + 240° (çl,05; tétrahydrofuranne) ; max (CHBr^)3390 (NH), 2160 25 (N3), 1800 (p-lactame), 1710 (C0N3), 1680 et 1510 cm"1 (CONH), NMR (résonance magnétique nucléaire)(l00 MHz, CDCl^, T ) 2,70 (C^Hjj), 4,02 (double doublet, J = 4,5 Hz et 10 Hz, H^), 5,08 (doublet, J = 4,5 Hz, H,), 5,47 (H,), 6,45 (PhCH„), 8,31 et 8,74 ( EXEMPLE 2 lp-oxyde de 2,2-diméthvl-3%-hydroxv-6g-phénylacétamidopéname Une solution de lp-oxyde de 2,2-diméthyl-3a-azidocarbonyl-6p-phénylacétamidopéname (115 g; 0,307 mole) 35 dans le dioxanne (1150 ml)est ajoutée à un mélange chauffé à reflux de dioxanne (2070 ml) et d'eau (103 5 ml), contenant de l'acide sulfurique 2N (154 ml; 0,308 mole)» Après 10 minutes de chauffage à reflux, le mélange est refroidi' rapidement en l'agitant dans un bain de glace. Le dioxanne (approximativement 2500 ml) 40 est ensuite séparé sous pression réduite, inférieure à 2 mm de Hg„ 71 21114 15 2104819 Le résidu est saturé de chlorure de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle (4 x 500 ml). Les extraits réunis sont lavés à l'hydro-génocarbonate de sodium ( 2 x 500 ml) et les eaux de lavage extraites une seconde fois à l'acétate d'éthyle (2 x 200 ml). Les 5 extraits réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, puis évaporés sous pression réduite pour donner une mousse blanche. Une solution de celle-ci dans le méthanol dépose le composé indiqué en tête sous forme de prismes incolores; (74 g, 68%); point de fusion: 126°C; + 160° (c 0,75î tétrahydrofuranne); 10 v/bwx (CHBr3) 3590 (0H1, 3480 (NH), 1780 (p-lactame), 1675 et 1510 cm (CONH), NMR (100 MHz, d6-DMS0,ï ) 2,20 (doublet, J » 9,5 Hz, NH), 2,70 (C6H5), 3,18 (doublet, J - 5,5 Hz, OH), 4,28 (double doublet; J 4,5 et 9,5 Hz; H^), 4,66 (doublet, J = 4,5 Hz, H^), , 4,71 (doublet, J - 9,5 Hz, H^), 5,93 (OH), 6,39 (PhCH2), 6,80 15 (CH30H), 8,57 et 8,78 «£§3) .(Trouvé : C 54,2; H 6,0; N 8,2; S 9,456. C15H18N204S.CH30H âonne : C 54,3; H 6,3; N 7,9; S 9,1%). Ce composé peut également être recristallisé dans le benzène pour fournir des prismes incolores exempts de t solvants, dont le point de fusion est de 111-115°C. 20 EXEMPLE 3 16-oxvde de 2.2-diméthvl-3%-(2^-tétrahvdropyranyloxT>)-6B-phénvl- acétamidopéname. Une solution de lp-oxyde de 2,2-diméthyl-3$-hydroxy-6p-phénylacétamidopéname (1,5 g; 4,7 mmoles) (recristal-25 lisé dans le benzène) dans du dihydropyranne fraîchement distillé (75 ml) est chauffée à reflux pendant 5 heures. Le solvant est ensuite éliminé sous pression réduite et la gomme obtenue est soumise à une chromatographie sur gel de silice Merck de 0,05 à 0,2 mm (5 x 10 cm), le solvant étant un mélange benzène-30 acétate d'éthyle 4:1. Cette chromatographie conduit à l'obtention des deux isomères A et B du composé indiqué en tête dans trois fractions : isomère A (0,47 g; 25%) isomère B (0,36 g; 19%) 35 isomère A + isomère B (0,52 g; 27,6%) rendement total (1,35 g; 71,6%) L'isomère A cristallise dans 1'éther sous forme d'aiguilles incolores; points de fusion 140 - 141°C;/~a_7jp + 33®. (c l, tétrahydrofuranne) ;-J1 max (CHBr3 ) 3385 (NH), 1800 (p-lactame), 40 1680 et 2510 cm""1 (pONH) ,NMR (100 MHz, CDCL^,? ) 2,76 (C^), 71 28114 l6 2104819 2,82 (doublet, NH), 4,11 (double doublet, J » 4,5 et 10 Hz, H^) 4,52 (H^), 5,07 (doublet, J = 4,5 Hz, H^), 5,22 (multiplet d'un proton, OCH 5 S 7,9%. C20H26N205S donne : C 59?2; H 6,5; N 6,9; S 7,9%). L'isomère B cristallise dans 1'éther sous forme de prismes incolores; point de fusion 151 - 153 °C» + 160° (ç 0,75; tétrahydrofuranne) ;9 fflax (CHBr.j}3450 (NH) , 1790 (p-lactame), 1680 et 1510 cm"1 (CONH), NMR (100 MHz, CDC13 ; % ) 2,78 (C^),^ 10 2,86 (NH), 4,10 (double doublet, J - 4,5 et 10 Hz, H6), 4,70 (Ej), 5,05 (doublet, J =■ 4,5 Hz, H^), 6,20 (multiplet d'un proton, 0CH 3-benzyl-4.7-diaza-6-oxo-2-thia-l(R).5(ft)-bicyclo /"3.2.0 7-hept-3-ène. (a) Une solution de lp-oxyde de 2,2-diméthyl-- hydroxy-6p-phénylacétamidopéname (20,8 g; 64,5 mmoles) 20 dans du 2,3-dihydropyranne fraîchement distillé est chauffée pendant 6 heures à reflux, l'élimination du solvant sous pression réduite conduisant à une mousse jaune (cf. exemple 3). Une solution de cette mousse dans l'acétate d'éthyle (300 ml) contenant du phosphite de triméthyle (11,1 ml; 94 mmoles) et du 25 carbonate de calcium (8 g) est chauffée à reflux pendant 24 heures. On filtre ensuite la suspension et on l'évaporé à siccité sous pression réduite , obtenant une gomme , qui est mise en solution dans le benzène (400 ml) et agitée vigoureusement pendant 5 minutes dans un mélange d'acide trifluoracétique (40 ml) et d'eau 30 (15 ml), puis on verse ce mélange dans un mélange de glace et d'hydrogénocarbonate de sodium aqueux (100 ml), agité vigoureusement. Une couche organique se sépare et la couche aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). Les extraits réunis sont séchés et évaporés sous pression réduite. La gomme obtenue 35 est soumise à une chromatographie sur gel de silice Merck de 0,05 a 0,2 mm (10 x 7 cm), le solvant étant un mélange 3:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le produit principal sont réunies et évaporées. La mousse blanche est redissoute dans 1'éther et le composé indiqué en tête se 40 sépare sous forme de prismes incolores (4,93 g ; 35%); point de 71 28114 7 2104819 fusion : 182 - 184°C (décompo) ; £+ 83° (c 1, tétrahydrofuranne) ; X (éthanol); 243 nm (£ 1 920);*> (Nujol) : Qla X -i Hla X 3190 (NH); 1735 et 1710 cm (p-lactame), NMR (100 MHz, d6-DMS0,r) 1,10 (NH) , 2,73 (06^), 4,06 (multiplet dTun proton , H^) ; 5 4,45 (doublet, J = 4 Hz, H^, 6,10 (PhCh2) (Trouvé : C 60,5; H 4,5; N 13,1; S 14,5%. cHhION2OS donne 5 c 60,5; H 4,6; N 12,8; S 14,7%). (b) Une solution de lp-oxyde de 2,2-diméthyl-3"i hydroxy-6p-phénylacétamidopéname (5 g; 15,5 mmoles) dans de 10 l'acétate d'éthyle sec (200 ml), contenant du phosphite de tri-méthyle (2,9 ml; 24,6 mmoles) et du carbonate de calcium (1 g) est chauffée à reflux pendant 18 heures. La chromatographie en couche mince sur silica-gel Merck (benzène:acétate d'éthyle 2:1) produit le composé indiqué en tête (0,567 g; 17%), qui re-15 cristallise dans 1»éther sous forme de prismes incolores, dont la structure est confirmée par la résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge . EXEMPLE 5 lS-oxvde de 3^-/~di-(2'-chloréthoxv) 7-méthoxv-2,2-diméthyl-6s-20 phénylacétamido-péname Une solution de lp-oxyde de 2,2'-diméthyl-3$-hydroxy-6p-phénylacétamidopéname (1g; 3,1 mmoles) dans de 1'orthoformiate de 2-chloréthyle (3 ml) est chauffée pendant 30 minutes à 100°C„ Après refroidissement, on verse le mélange réac-25 tionnel directement sur une colonne de gel de silice Merck de 0,05 à 0,2 mm (8 x 5 cm)et on soumet à une chromatographie à l'aide d'un mélange 4:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et évaporées pour conduire au 16-oxvde de 3S-/~di-(2'-chloréthoxy ) 7-30 méthoxv-2.2-diméthvl-66-phénylacétamidopéname (0,53 g; 35%) sous forme d'une gomme brune; (bromoforme) 3450 (NH), 1807 (p-lactame), 1688 et 1510 (CONH), 1032 (S 0) cm"1; NMR (CDCl^, 100 MHz,l ) 2,71 (C^Hj), 2,82 (doublet, NH), 4,08 (double doublet, J = 10 Hz et 4,5 Hz, 6H) 4>52(singlet de 2 protons5 3-H et OCH 35 (0CH2CH2C1)2), 5,03 (doublet, J = 4,5 Hz, 5-H), 6,1 à 6,5 (multiplet de 8 protons (0CH2CH„C1)„), 6,41 (PhCH2), 8,41 et 8,72 (2-CH3). ~ EXEMPLE 6 L~3-benzvl-4.7-diaza-6-oxo-2-thia-l/~R 7. 5/"R 7-bicyclo /"3.2.0 7-40 hept-3-ényl 7-/""bis(2-chloréthoxv)méthoxv 7-/"isopropényl 7- 71 28114 18 2104819 méthane Une solution de l|3-oxyde de 3S-/"°di(2'-chloréthoxy) __/méthoxy-2,2-diméthyl-6 p-phénylacétamidopéname, (0,53 g; 1,07 mmole) dans l'acétate d'éthyle (10 ml)est chauffée à re-5 flux pendant 16 heures avec du phosphite de triméthyle (0,16 ml; 1,4 mmole) et du carbonate de calcium finement divisé (Calofort U) (50 mg) . Le Calofort U est éliminé par filtration et le filtrat, évaporé sous pression réduite, conduit à une gomme brune, qui est soumise à une chromatographie sur gel de silice Merck 0,05 a 10 0,2 mm (2 x 6 cm), le solvant étant un mélange 5:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et évaporées pour conduire au /~3-benzyl-4.7-diaza-6-oxo-2-thia-l/~R 7,5/~R 7-bicyclo/~3,2.0_7-hept-3-ényl 7-/"bis(2-chloréthoxy)méthoxy_7-/~isopropényl 7méthane (0,38 g; 15 78%) sous forme d'une gomme jaune pâle; A 244 nm, E1//ocm 1 700 ; NMR (CDC13, 100 MHz,T) 2,76 (C6H.), 4,12 et 4,43 (5-H et 6-H, quartet, J = 4,5 Hz), 4,54 (WH^X ), 4,60 (OCH(0CHoCH„Cl)J piT — 1 "" c c S.1 4,76 et 5,04 (2 larges singlets, 2 ), 6,12 à 6,47 (multiplet de 8 protons ((0CH2CH2C1) ), 6,18 (PhCH„) et 8,42 (CH^)« 20 EXEMPLE 7 3-benzyl-4.7-diaza-6-oxo-2-thia-l/~R 7» 5-/~R_7-bicyclol/~3 .2.0 J-hept-3-ène On agite du /~3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-l£"R_7,5/"R_7-bicyclo /~3,2,Oj7-hept-3-ényl_7-/~bis(2-chloréthoxy) 25 méthoxy_7-/~isopropényl_7méthane (0,38 g; 0,83 mmole) pendant 3 heures avec de l'acide acétique à 80% (10 ml), la chromatographie en couche mince indiquant à ce moment que la réaction est complète. La solution obtenue est versée dans un excès d'hydrogéno-carbonate de sodium aqueux saturé et extraite par l'acétate 3G d'éthyle (350 ml). Les phases organiques réunies sont lavées à l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux saturé (2 x 50 ml), séchées et évaporées sous pression réduite pour conduire à une gomme, qui est soumise à une chromatographie sur gel de silice Merck 0,05 à 0,2 mm (2 x 10 cm), le solvant étant un mélange 35 4îl de benzène et d'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et leur évaporation conduit à un solide cristallisé, qui est le 3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-l /~R_/»5/~R_7-bicyclo /~3,2,0_7hePt-3-ène (0,11g; 60%), dont la résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge sont 40 conformes à ceux du produit de l'exemple 4 (b). 71 28114 19 2104819 EXEMPLE 8 2 . 2-diméthyl-6 B-phénvlacétamido-3g-(N-21. 21. 21-trichloréthoxy-carbonylamino)péname « Une solution d'acide 2,2-diméthyl-6p-phénylacé-5 tamidopéname 3ct-carboxylique (46 g; 0,137 mole) dans du tétrahydrofuranne anhydre (300 ml) est refroidie à -15°Co On ajoute ensuite de la triéthylamine (19 ml; 0,137 mole) , puis du chloro-formiate d'éthyle (12 ml; 0,148 mole), et on maintient le mélange pendant'deux heures à -10°£. Après un refroidissement à -20°C, 10 on ajoute ùne solution d*azoture de sodium (7,^0 g; 0,108 mole) dans l'eau (50 ml), la température étant maintenue inférieure ou au moins égale à -20°C. On laisse ensuite la réaction se poursui-' vre pendant 30 minutes à -10°C. Le mélange réactionnel est ensuite verd'é dans de l'eau (1000 ml), extrait à l'acétate d'éthy-15 le (2 x 300 ml), lavé à l'eau et séché et l'évaporation de la phase organique donne 1'azide de l'acide 2,2-diméthyl-6P-phénylacé-tamidopéname 3g-carboxylique sous forme de mousse (45 g; 91$), y max (CHBr3) 3400 (NH), 2150 (N3), 1790 (p-lactame), 1710 (C0N3), 1680 et 1510 cm"1 (CONH). Une solution de cet azide '20 d'acide (5,0 g; 0,0139 mole) dans du benzène sec (30 ml) contenant du 2,2,2-trichloréthanol (4,05 ml; 3 équiv.) est chauffée à reflux pendant une heure. 0* évapore à volume réduit et le composé indiqué en tête cristallise sous forme de prismes (3,7 g; 55,5$); point de fusion : 190°C; /~oc_7^2 + 162,5° (c. 1, tétrahydrofuran-25 ne);tfa_ (Nujol) : 3333 (NH), 3200 (NH), 1789 (p-lactame), uioX n 1724 et 1566 cm"x (NHC02R), NMR (CDCl^'T) 2,72 (Ph), 2,91 (NH), 4,6 (6-H, 5-H et 3-H, multiplet de 3 protons), 5,31 et 5,40 (quartet AB, J 13 Hz, CHgCCLj ), 6,40 (ÇHgPh), 8,58 (CH3) et 8,66 (ch3). 30 EXEMPLE 9 1-oxyde de 2.2-diméthyl-68-phénvlacétamido-3a-(N-21.21.21-tri*-chloréthoxvcarbonylamino) péname Une solution de 2,2-diméthyl-6p-phénylacétamido-3a-(N-21,21,21-trichloréthoxycarbonylamido)péname (1,0g; 2,6 35 mmoles) dans du tétrahydrofuranne anhydre (10 ml) est refroidie à 0°C. On ajoute ensuite goutte à goutte de l'acide peracétique à 35% (0,58 ml; 1 équiv.) et on laisse la réaction se poursuivre pendant 0,5 heure. Après évaporation sous pression réduite, on obtient un solide, dont la chromatographie sur couche mince 40 indique la présence de 3 produits, dont deux sont prédominants 71 28114 20 2104819 (Rf 0,23 et 0,13)0La chromatographie sur gel de silice Merck 0,05 - 0,2 mm (10 g) , le solvant é£ant un mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle, fournit les deux composés principaux (0,46 g). Un de ces composants, le la-oxyde de 2.2-5 diméthyl-éB-phénvlacétamido-Bg-tN^1. 21. 2 -trichloréthoxy-carbonylamino) péname, cristallise dans un mélangé chloroforme/ éther de pétrole (pc d'éb. 60-80°C); point de fusion 159-163°Cj £"a+ 113° (c.l; tétrahydrofuranne);V max (Nujol): 3330 (NH). 3240 (NH), 1780 (p-lactame), 1740 et 1240 (NHCOgR), I665 10 et 1525 (CONH) et 1035 cm"1 (SO), NMR (CDCl-j,? ) 1,30 (NH), 270 (Ph), 4,41 (3-H, doublet, J 9 Hz), 4,61 et 5,22 (6-H et 5-H respectivement, quartet AS, J 4 Hz), 5,15 et 5,33(quartet AB, J 13 Hz, CH2CC13), 6,40 (CH2Ph), 8,57 (CH3) et 8,62 (CH-j). (Trouvé : C 43,2; H 4,1; ci 21,5; N 8,7; s 6,5$. C18H20C13N305S donne : 15 C 43,5; H 4,0; Cl 21,5; N 8,5; s 6,5% ). La liqueur mère provenant de la cristallisation ci-dessus contient du la-oxyde de 2,2-diméthyl-6g-phénylacétami-do-3a-(N-21,21,21-trichloré$ihoxycarbonylamino) péname non cristallisé v (Nujol) : 3300 (NH), 1800 (p-lactame), 1736 et 1518 luSX ^ 20 ( NHCOgR ), 1670 et 153Û cm"x (CONH), NMR (CDC^,* ) 2,70 (Ph), 4,1 (6-H, 5-H et NH, multiplet), 6,45 (CHJ?h). 8,46 (CH.,) et 8,79 .* (CH3). '• ? EXEMPLE 10 N-2.2.2-trichloréthoxvcarbonyl-g-isopropényl-g-(3*"-benzyl-4^.7^-25 diaza-61-oxo-21-thia-l1 (R). 51(R)-bicvclo /"31. 21. 01 7-hept-3-én-7 (yl)méthylamine. Une solution du mélange de la-o^yde et de ip-oxyde de 2,2-diméthyl-6p-phénylacétamido-3a-(N-2'l',21,21-trichlor-éthoxycarbonylamino)péname (± 1:1) (lg; 2,02 mmoles) (cf. exem-30 pie 9) dans l'acétate d'éthyle anhydre (10 ml), contenant du phosphite de triméthyle (0,375 ml; 1,5 équiv.) est chaufféeà reflux pendant 36 heures. L'élimination du solvant sous pression réduite donne un solide, pour lequel la chromatographie en couche mince indique la présence d'un nouveau produit (R^ 0,54), qui est 35 isolé par chromatographie sur gel de silice Merck 0,05-0,2 mm (10 g), le solvant étant un mélange 2:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. Le composé indiqué en tête cristallise dans l'éther; (0,25 g; 27%); point de fusion 141-142°C ; /"aJ^2 - 81,5° (c.l; tétrahydrofuranne);vmax (CHBrj) 3440 (NH), 1760 (p-lactame) 40 1745 (NH'C02R), 1610 (C=N) et 910 cm"l (C=CH2), NMR (CDCljT) 71 28114 21 2104819 2,7 (Ph), 4,1 (5-H et NH, multiplet), 4,45 ll-H et ÇH-NCOgR, multiplet), 4,90 (-CHg), 5,22 (-CHgCC^), 6,1 (ÇHLjPh) et 8,3 (CH3). (Trouvé : C 46,8; H 4,1; Cl 22,7; N 9,2; S 6,2%. C18H18C13N3°3S donne : c 46,8; H 3,9; ci 23,0; N 9,1; s 6,9%). 5 EXEMPLE 11 3-benzyl-4.7-diaza~6-oxo-2-thia-l(R).5(R)-bicyclo /~3,2.0 7-hept-3-ène. Une solution de N-2,2,2-trichloréthoxycarbonyl-a-isopropényl-a-(3'L-benzyl-41, 7"^-diaza-61-oxo-21-thia-l1 (R), 5^(R)-10 bicyclo /~31,21»0__7-hept-3-én-7-yl)méthylamine (0,5 g; 1,17 mmole) dans du tétrahydrofuranne anhydre (10 ml),contenant de l'acide acétique glacial (0,2 ml; 3,3 mmoles), est traitée à la poussière de zinc (0,5 g). Le mélange réactionnel est conservé pendant 2,5 heures à 20°C, filtré et le filtrat évaporé jusqu'à une mous-15 se, qui est traitée par l'acétate d'éthyle (20 ml) et l'eau (20 ml). La phase organique est décantée, lavée à nouveau à l'eau, séchée et évaporée jusqu'à volume réduit. Après additionc?éther, le composé indiqué en tête cristallise (0,175 g, 68%); son point de fusion est de .1.81-183 0C. Les constantes physiques de ce pro-20 duit correspondent à celles du produit décrit à l'exemple 4a. EXEMPLE 12 1-oxyde de(lS,3S,5R.6R)~2,2-diméthyl-3-hydroxy-6-phénoxyacétami-do-péname A une solution du 1-oxyde de 1'acide(lS, 3S, 25 5R, 6R)-2,2-diméthyl~6-phénoxyacétamidopéname 3-carboxylique (50 g; 0,137 mole) dans du tétrahydrofuranne anhydre (5Û0 ml) à -20°C, on ajoute de la triéthylamine (20 ml; 1,1 équiv»), puis du chloroformiate d'éthyle (14 ml; 1 équiv.). Le mélange est maintenu pendant 1 heure à ~15®C. Après refroidissement à -40°Cfon 30 ajoute une solution d'azoture de sodium (14 g; 1 équiv.) dans de l'eau (150 ml) en maintenant la température entre 5 et 20°C. Puis on ajoute de l'eau (500 ml) et de l'acétate d'éthyle .(500 ml) et la phase organique est séparée. Une nouvelle extraction à l'acétate d'éthyle (250 ml), le lavage de la phase organique à l'eau 3 5 et avec une solution diluée d'hydrogénocarbonate de sodium, suivi d'un séchage et. d'une évaporation donne le 1-oxyde de l'azide de l'acide (1S,33,5R»6R)-2,2-diméthyl-6-phénoxyacétamidopena-me 3-carboxylique sous forme de mousse; (17,3g; 32,5%) ; x-»max (CHBr3) 3328 (NH), 2140 (CN^ ), 1786 (p-lactame), 1700 (CON-j), 40 1678 et 1510 (CONH) et 751 cm"1 (Ph); NMR (60 MH, CDC13,?) 1,71 71 2B114 22 2104819 (NH), 2,40 à 3,10 (Ph), 3,88 (multiplet, J 5 et 10 Hz, 6-H), 4,94 (doublet, J 5 Hz, 5-H), 5,35 (singlet, 3-H), 5,44 (-ÇHgOPh); 8,28 et 8,71 (deux radicaux méthyle). Une solution de l'azide d'acide (15 gî 0,038 5 mole) dans le dioxanne (150 ml) est ajoutée à un mélange chauffé à reflux de dioxanne (270 ml) et d'eau(130 ml), contenant de l'acide sulfurique 2N (20 ml). Après 10 minutes à reflux,le mélange réactionnel est refroidi dans de la glace et l'excès de solvant séparé sous vide. L'extraction à l'acétate d'éthyle (2 x 10 250 ml), le lavage à l'eau et avec une solution saturée de di-carbonate de sodium, le séchage et 1'évaporation conduisent à une huile, dont la recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole d'un point d'ébullition de 60 à 80°C conduit à des cristaux blancs du composé indiqué en tête ; (5,3 g; 15 41%), point de fusion : 127-129°C;+ 55,5° (c 1,3 : tétrahydrofuranne);u max (CHBr^) 3530 (0H), 338 (NH), 1781 (p-lactame), 1676 et 1511 (CONH), et 750 cm"1 (Ph), NMR (60 MHz, CDC13, T) 1,64 (NH), 2,41 à 3,1 (Ph), 3,09 (doublet, J 5 Hz, OH), 4,08 (multiplet, J 5 et 10 Hz, 6-H), 4,68 (doublet, J 5 Hz, 3-H), 20 4,60 (doublet, J 5 Hz, 5-H), 5,37 (-ÇH20Ph), 8,57 et 8,79 (deux radicaux méthyle) . (Trouvé : C 53,2; H 5,4; N 8,2; S 9,2 % C15H18N2°5S donne : C 53,35 H 5,3 5 N 8î4; S 9>5^° EXEMPLE 13 (lR.5R)-4.7-diaza-6-oxo--3-Phénoxyméthvl-2-thiabicvclo /~3 .2.0 /-25 hept-3-ène Une solution de 1-oxyde de (lS,3S,5R,6R)-2,2-diméthyl-3~hydroxy-6-phénoxyacétamidopéname (0,5 g; 1,48 mmole) dans l'acétate d'éthyle (15 ml) et contenant du phosphite de triméthyle (0,3 ml, 2,5 mmoles) est chauffée pendant 16 heures 30 à reflux. L'élimination de l'excès de solvant sous pression réduite conduit à une huile, qui est soumise à une chromatographie sur gel de silice (10 g), le solvant étant un mélange 4:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. Le composant principal (R^ 0,3, mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle) est isolé 35 et. recristallise dans l'acétate d'éthyle sous forme de prismes incolores du composé indiqué en tête : (0,12 g; 34,5%); point de fusion 155-157°C ; + 107° (ç 1, tétrahydrofuranne); V max (CHBr3> 3386 (NH), 1780 (p-lactame), 1619 (C=N) et 750 cm-1 (Ph); NMR (60 MHz, CDClj T ) 1,68 (NH), 2,5 à 3,2 (Ph) , 3,95 40 (multiplet 5-H), 4,49 (doublet, J=5 Hz, 1-H) et 5,05 (0 ÇH? Ph). 71 28114 23 2104819 (Trouvé : C 56,6; H 4,5} N 11,7ï S 13,2#. ciihion2°2S donne 1 C 56,4; H 4,3; N 12,0; S 13,7#). EXEMPLE 14 ( 3R. 5R .6R ) -2.2-ditnéthrl-6-phénoxra cétamido-3 ( N-2 * -2 * -2 '—tri-5 chloréthoxYcarbonYlamino)péname Une solution d'acide 6-phénoxyacétamido-pénicil-lanique (pénicilline V) (30 g; 0,086 mole) dans du tétrahydrofuranne anhydre (300 ml) et contenant de la triéthylamine (18 ml; 0,12 mole), est refroidie à -20°C et traitée par le chloroformiate 10 d'éthyle (8,4 ml; 0,086 mole). La réaction est, poursuivie pendant une heure à -20°C. Après refroidissement à environ -50PC, on ajoute une solution d'azoture de sodium (5,4 g; 0,082 mole) en maintenant la température inférieure ou égale à -20®C. Le mélange est ensuite versé dans un excès d'eau et extrait à l'acô-15 tate d'éthyle (2 x 4OO ml). Les phases organiques réunies sont ensuite lavées avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, séchées et évaporées pour donner l'azide de 1'acide (3R.5R.6R)-2.2-diméthyl-6-phénoxyacétamidopéname 3-carboxylique (23,0 g; 72%) sous forme de mousse ; \> mgx (CHBr^ ) 3386 (NH), 20 2148 (N,), 1783 (p-lactame), 1695 (Ç0N3), 1685 et 1515 (CONH) et 746 cm"* (Fh)j NMR (60 MHz, CDC13,T) 2,4 à 3,1 (Ph et NH), 4,1 à 4,55 (multiplet, 6-H et 5-H), 5,40 (-ÇH2Ph), 5,69 (3-H), 8,42 (CH3) et 8,58 (CH3)o Une solution d'azide de l'acide (3R-5R-6R)-2,2-di-25 méthyl-6-phénoxy-acétamidopéname 3-carboxylique (5,0 g; 0,0132 mole) dans du benzène anhydre (30 ml) contenant du 2,2,2-tri-chloréthanol (4,05 ml; 3 équiv.) est chauffée pendant une heure à reflux. Par évaporation, on obtient une huile , qui est soumise à une chromatographie sur gel de silice (40 g), le solvant étant 30 un mélange 3:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. Le composé indiqué en tête est obtenu par trituration dans 1'éther (2,2 g ; 34#) sous forme de prismes blancs; point de fusion l6l-l63°Cj /~a_7g2 + 106° (c 1, tétrahydrofuranne) ; ^max (CHBr3) 3390 (NH), 1780 (p-lactame), 1736 et 1510 (NC02R), 1689 et 1510 (CONH) et 35 754 cm"1 (Ph); NHR (60 MHz, CDCI^t) 2,4 à 3,2 (Ph et NH), 4,33 (doublet, J 5 Hz, 6-H), 4,40 (3-H et NH), 4,59 (doublet, J 5 Hz, 5-H), 5,20 (CH2CC13), 5,42 (ÇHgPh) et 8,50 (deux radicaux méthyle). (TrouYé : C 43,5; H 4,2; Cl 20,8; N 8,4; S 6,4 C18H20C13N3°5S donne : c 43,5; H 4,1; Cl 21,4; N 8,5; S 6,5#). 71 28114 24 2104819 EXEMPLE 15 (l'R.lR.5R)-7 1 '—( 1 t-2w-2w-2tt-trichloréthoxvcarbonvlamino-2t-méthvlènepropvl)_7-4..7-diaza-6-oxo-3-PhénoxyiaéthYl-2*-thiabicyclo» .2.0 7-hept-3-ène 5 Une solution de (3R,5R,6R)-2,2-diméthyl-6-phénoxy- acétamido-3-(N-2'-2'-2'-trichloréthoxycarbonylamino)péname (l,23gî 2,48 moles) dans du tétrahydrofuranne anhydre (12,5 ml) est traitée à 0°C par de l'acide peracétique à 37# (1,5 ml, 3 équiv.) dans l'acide acétique. .On laisse revenir le mélange réactionnel 10 à 22°C en l'espace d'^e heure. Après évaporation, l'huile obtenue est redissoute dariïT l'acétate d'éthyle (50 ml) et lavée par une solution de bicarbonate de sodium. Le séchage et 1'évaporation de la phase organique conduisent à un mélange de 1-oxydes de (3R.5R «6R)-2,2-diméthyl-6-phénoxyacétamido-3-(N-2'-2'-15 2'-trichloréthoxycarbonylamino) péname (1,23 g» 96,5#) ; v/PaT (CHBr3) 3400 (NH) , 1800 (p-lactame), 1740 et 1510 (NC02R), 1689 et i510 (CONH), 1040 (SO) et 750 cm"1 (Ph)', NMR (6 MHz, CDCl-j,* ) 1,69 (NH), 2,4 à 3,2 (multiplet, Ph et NH), 3,82 et 4,91 (multiplets, J 5 Hz, 6-H et 5-H respectivement, isomère 1S), 20 4,49 et 5,12 (multiplets, J 5 Hz, 6-H et 5-H respectivement, isomère 1R), 3,81 et 4,01 (protons 3-H, 5,20 (CH^CClj). 5,43 (ÇHgPh), 8,52 et 8,60 (deux radicaux méthyle de l'isomère 1R), 8,41 et 8,71 (deux radicaux méthyle de l'isomère 1S). Une solution des 1-oxydes de (3R,5R,6R)-2,2-25 diméthyl-6-phénoxy-a cétamido-3-(N-2 '-2'-2'-trichloréthoxycarbonyl-amino)péname (1,1 g; 2,14 moles) dans l'acétate d'éthyle (12 ml) et contenant du phosphate de triméthyle (0,4 ml; 3,2 mmoles) est chauffée pendant 16 heures à reflux. L'excès de solvant est séparé sous vide et le produit brut est soumis à une chromatogra-30 phie sur gel de silice (12 g), le solvant étant un mélange 4:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On obtient le composé indiqué en tête sous forme d'une mousse (0,425 g; 41>5#)ïVmax (CHBr3) 3396 (NH) 1767 (p-lactame), 1738 et 1500 (NHCOgR) et 750 cm"1 (Ph)} NMR (60 MHz, CDC13, 1 ) 2,70 à 3,2 (Ph), 4,00 (multiplet, J 4 Hz, 35 5-H), 4,44 (doublet, J 4 Hz, 1-H), 4,08 et 4,40 (-CH EXEMPLE 16 (1R,5 R)-4.7-di a za-6-oxo-3-phénoxvméthvl-2-thiab i cvclo /~3.2.0 7-40 hept-3-ène 71 20114 25 2104819 Une solution de (1'R,lR,5R)-7 /"l»-2",2n,2K -trichloréthoxycarbonylamino-2'-méthylènepropyl)_7-4»7-diaza-6-oxo-3-phénoxyméthyl-2-thiabicyclo ,2,0_7-hept-3-ène (0,3g; 0,64 mmole) dans du tétrahydrofuranne anhydre (12 ml) contenant 5 de l'acétique glacial (0,2 ml; 3,1 mmoles) est traitée pendant 2,25 heures à 22°C avec de la poussière de zinc (0,45 g; 6,9 mmoles). Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur kieselguhr et le filtrat évaporé jusqu'à une gomme. La séparation en une phase acétate d'éthyle (70 ml) et une phase bicarbonate de sodium 10 dilué, suivie d'un séchage et d'une évaporation,conduit au produit brut. La chromatographie sur silice (5 g), le solvant étant un mélange 4îl de benzène et d'acétate d'éthyle, conduit à des cristaux blancs du produit indiqué en tête (0,09 g , rendement de 62%), dont le point de fusion est de 152 - 153°C. Les autres 15 constantes physiques correspondent à celles obtenues pour le produit de l'exemple 13. 71 28114 26. 2104819 REVENDICATIONS 1. 1-oxydes de pénicilline de formule générale: (I), dans laquelle R^-CO représente u,.i groupe acyle ayant de 1 à 21 2 atomes de carbone,R est un groupe nydroxy oa amino ou u.i groupe oxhydryle ou amino bloqué et X désigne le groupe -SO- en co:ifigu-ration^ ou & 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que 3. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ceqieR^ est un groupe carboxylamino estérifié . 4. Composés suivant la revendication 3.»caractérisés en ce que le groupe estérifiant du groupe carboxylamino estérifié est un groupe 2,2,2 -trichloréthyle, 2,2,2 -trichloro-l-méthyl-éthyle, 2,2,2 tribromoéthyle , 2-Bromoétnyle ou 2-iodoéthyle . 5. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R^CO est Uu groupe de formule R^.-^n" ^ ~ °U RU0CH2~C0 dans lesquels R est un groupe aryle carboxylique ou hétérocyclique, cyclo-alcoyle, aryle carbocyclique ou hétérocyclique subs.itué, cyclo-alcoyle substitué, cyclohexa-dir.ényle ou hétérocyclique no.i- aromatique ou méso-ionique et n est un nombre entier de 1 à 4. 6. Composés suivant la revendication 1 choisis parmi le 1-oxyde de IS,3S,5R,6R-2,2-diméthyl-3 % -hydroxy-6- pné-iylacétamidopéname, le 1- oxyde de IS,3S,5R,6R-2,2 -diméthyl -3 \ - hydroxy -6- phénoxya-cétamidopéname ,1e 1-oxyde de IS,3S,5R,6R-2,2-dIméthyl-6-phénylacéT-tamido -3 \ - (N-2,2,2-trichloréthoxycarbOi)yl -amino)-péname et le 1-oxyde de IS,3S,5R,6R-2,2 -diméthyl-6-phénylacétamido -3^ -(N-2,2,2-trichloréthoxycarbonylamino )-péname. 7. Procédé de préparation de composés suivant la revendication 2 l,dans lesquels R est un groupe oxhydryle ou un groupe carboxylamino estérifié, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 3- isocyana-topéxiame de formule: 2 R est un groupe oxhydryle . 71 23114 27 21Q4819 dans laquelle IT^CO est un groupe acyle et X est un atome de soufre ou un groupe suïfoxyde, avec un acide aqueux ou un alcool ou un phénol, cette réaction étant suivie, dans le cas où X est un atome de soufre, par l'oxydation de celui-ci en tin groupe sulfoxyde. 5 8. Procédé suivant la revendication 7» pour la préparation de composés suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 3% -isocyanatopéname avec un acide aqueux. 9» Procédé suivant la revendication 8, pour la préparation de composés suivant la revendication 1, dans lesquels R est un radi-10 cal oxhydryle protégé, caractérisé en ce que".l« produit est rais à réggir avec un agent protecteur du radical oxhydryle. 10. Procédé suivant la revendication 7* caractérisé en ce que l'aoool est le 2,2,2-trichloréthanol, le 2,2,2-trichloro-l-méthyl-éthanol, le 2,2,2-tribromoéthanollou le 2-iodoéthanol. 15 11. Procédé suivant la revendication J, caractérisé en ce qu'un 2 produit réactionnel , dans lequel R est un radical carboxylamino estérifié, est soumis à une désestérification pour obtenir le 2 composé correspondant dans lequel R est un radical amino libre. 12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que 20 le radical carboxylamino estérifié est un radical 2-halo-alcoxy et la désestérification est effectuée par réduction. 13. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que la ir&dufftion est réalisé par le zinc en présence d'un acide alcane (inférleur)- carteoxylique. 25 14. Procédé suivant la revendication 7> caractérisé en ce qu'on prépara la 3^ -isocyanate-pénicilline par réarrangement de la 3^ -azidocarbonyl-pénicilline correspondante. 15- Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le réarrangement est réalisé en présence d'un acide aqueux ou d'un 30 alcool ou phénol, conduisant à la réaction in situ de 1'isocyanate formé avec le réactif. 16. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce qu'on prépare la 3h -azidocarbonyl- pénicilline par réaction d'un anhydride mixte de l'acide 3«(-carboxylique correspondant avec un sel d'a-35 zide. 17• Procédé suivant la revendication ~6, caractérisé en ce qu'on prépare "anhydride mixte par réaction d'un ester d'acide halo-formique avec l'acide 3^-carboxylique sous forme d'un sel ou en présence d'une base. 40 18. Procédé Éaivant la revendication Y , caractérisé en ce que 28 71 28114 2104819 l'acide 3-carboxylique, 1U anhydridemixte ou son azide, la 3^ -isocyanate-pénicilline ou le produit de formule I tels que définit à la revendication 1, quand il possède un atome de soufre-S- non oxydé, est soumis à une oxydation pour le transformer en groupe suïfoxyde - S0-. 19 - Procédé pour la préparation de composés de formule : .R1 H-' ""H NR. dans&laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1 et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe , dans iequel R est un radical oxhydryle ou amino protégé, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé suivant la revendication 1 avec un dérivé de phosphore trivalent. 2© - Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce 2 que R du composé de départ est un radical oxhydryle ou un radical oxhydryle protégé. 21 - Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce que le dérivé de phosphore trivalent est un trialkyl-(inférieur) -phosphite. 22 - Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce 2 que, dans le cas où R est un radical oxhydryle protégé, le pro- O duit de départ est transformé en un composé dans lequel R est un radical oxhydryle, la chaîne R étant remplacée par de l'hydrogène. 23 - Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce que 2 R est un radical amino ou amino protégé, plutôt qu'un groupe oxhy dre ou oxhydryle protégé. 24 - Procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce que 2 le radical R du produit de départ est un radical 2-halo-alcoxy-carbonylamino, qui est clivé par une réduction subséquente. 25 - Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que R1 est un groupe phénylacétamido ou phénoxyacétamido. 26 - Composé de formule 3N H- 1, X R^CONH-ji . r-H -N. -nnN 71 28114 2104819 dans laquelle R^CO est un groupe acyle et X est un groupe suïfoxyde en configuration ou jt> . 27 - Composés de formule : 2 dans, laquelle R est un groupe oxhydryle ou amino bloqué, ayant la signification définie dans la revendication 1. 28 - 1-Oxydes de pénicilline lorsqu'il sont préparés par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 18 et 25.