FR 2106541 A1 19720505 FR 7133236 A 19710915 71 33236 -1- 2106541 10 15 Il a été effectué, dans le passé, de nombreuses recherches en vue de la découverte et de la mise en application de médicaments anti-inflammatoires. Il en est résulté la synthèse d'un très grand nombre de médicaments nouveaux, mais la plupart d'entre eux appartenaient aux séries des stéroides et de l'indol. La Demanderesse a trouvé, de façon inattendue, que les acides biphénylène-acétiques selon la présente invention-qui, du point de vue structure, ne sont pas apparentés aux séries des stéroïdes et de l'indol - constituent des agents anti-inflammatoires de valeur. La présente invention décrit de nouveaux composés chimiques contenant une chaîne latérale d'acide acétique, ou d'un dérivé, liée à l'un des noyaux phényliques d'un système biphé-nylénique. Plus particulièrement, la présente invention décrit une nouvelle classe de composés chimiques répondant à la formule structurelle indiquée dans la Figure 1 : 20 25 30 35 E I (B~) 2JX Figure I et dans laquelle : E est l'hydrogène ou un radical méthylène, alcoyle, alcoxy, alcényle, alcoylamino ou halo-alcoyle; E^ et Eg peuvent être identiques ou différents, être dans une position quelconque sur le noyau et être soit l'hydrogène ou un halogène, soit un radical nitro, amino, alcoylamino, di-alcoylamino, acylamino, cyano, carboxy, carbalcoxy, carbamyle, alcényloxy, alcoxy, alcényle, alcoyle, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, sulfonamido, sulfinamido, méthylène-dioxy, trihalo-alcoyle, aryle, aralcoyle, aryloxy, aralcoxy, hydroxy, hydroxyalcoyle, halo-alcoyle, mercapto- t 71 33236 •d— 2106541 alcoyle, alcoylmercapto-alcoyle, amino-alcoyle, alcoylamino-alcoyle,-dialcoylamino-alcoyle, alcoxy-alcoyle, acyle ou acyloxy, X étant ici un nombre entier de 1 à 4 et 5 Z un nombre entier de 1 à 3; Y est un radical hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoylamino, ïï-hétérocyclo, alcoxy, aralcoxy ou métaloxy. Dans les parties descriptives ci-dessus, les définitions qui suivent sont applicables : 10 "Ar" ou "aryle" est toute structure de type aromatique, benzénoïde ou non-benzénoïde, telle que phényle, naphtyle, anthracène, styryle, etc. "Aie" se rapporte à un hydrocarbure ayant jusqu'à environ sept atomes de carbone, qui peut être à chaîne droite ou 15 ramifiée. "Hétérocyclo" est un radical qui peut être formé à partir de l'azote de tout système de noyau hétérocyclique contenant de l'azote et un ou plusieurs atomes de soufre, oxygène ou azote, et comprend des radicaux tels que pipéridino, morpholi-20 no, pipérazino, homopipérazino, pyrrolidino, indolyle, tétra-hydrothiazolyle, etc. "Acyle" désigne les radicaux alcanoyles, aryloyles ou aralcanoyles. "Métal" désigne toute base pouvant former un sel d'ad-25 dition acide avec un acide carboxylique et dont les propriétés pharmacologiques ne risquent pas de provoquer un effet physiologique contraire lorsqu'elle est ingérée dans l'organisme, telle que : bases alcalines et alcalino-terreuses, aluminium ou tout cation organique dérivant d'un atome ou radical à charge 30 positive, tel que cyclohexylamine, triéthylamine, phénéthyl-amine, etc. "Cycloalc" désigne un noyau hydrocarboné ayant jusqu'à environ sept atomes de carbone. La présente invention comprend également une nouvelle 35 méthode de traitement des inflammations (ainsi que les compositions thérapeutiques y employées), comportant l'administration à l'homme ou à un animal tel que cheval, chien, chat, mouton, etc, d'un acide biphénylène-acétique substitué ayant la formule 71 33236 -3- 2106541 structurelle indiquée dans la Figure 1, ou d'un dérivé d'un tel acide. Les composés préférés pour le traitement des fièvres et douleurs inflammatoires, et pour l'usage dans des compositions thérapeutiques, englobent ceux des composés de formule structurelle II : 10 R, ^ 2" A R I -CHGOOH -Rx Formule II 15 dans lesquels : R est l'hydrogène ou un alcoyle; R,j est l'un des atomes ou radicaux suivants : hydrogène, di-alcoylamino, fluor, chlore, acétyle, alcoyle, alcoxy, hydroxy; Rg est l'un des atomes ou radicaux suivants s hydrogène, cyano, 20 fluor, acétyle, chlore, nitro, aTni.no, dialcoylamino, mono- alcoylamino, alcoxy, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfinyle, trifluorométhyle, alcényloxy, aieoylsuifonyle, hydroxy, Rg étant ici en position 6 et/ou 7» Des composés caractéristiques de la présente invention 25 sont les suivants : acide biphénylène-2-acétique acide a-(2-biphénylène)-propionique acide biphénylène-1-acétique acide a-(1-biphénylène)-propionique 30 acide 3-méthoxybiphénylène-2-acétique acide 3-hydroxybiphénylène-2-acétique acide 3-méthylbiphénylène-2-acétique acide 6-acétylbiphénylène-2-acétique acide 3,6-diméthoxybiphénylène-2-acétique 35 acide 3,6-dihydroxybiphénylène-2-acétique acide 6-hydroxybiphénylène-2-acétique acide 6-nitrobiphénylène-2-acétique acide 6-diméthylaminobiphénylène-2-acétique 71 33236 -4- 2106541 acide 6-mercaptobiphénylène-2-acétique acide 6-méthylthiobiphénylène-2-acétique acide 6-méthylsulfinylbiphény1ène-2-acétique acide 6-cyanobiphénylène-2-acétique 5 acide 3-hydroxy-6-méthylsulfinylbiphénylène-2-acétique acide 6-méthylaminobiphénylène-2-acétique acide 7-méthylbiphénylène-2-acétique acide 6,7-diméthoxybiphénylène-2-acétique acide 6-mé thoxybiphénylène-2-ac é ti que 10 acide 6,7-difluorobiphénylène-2-acétique acide 6-méthoxy-7-fluorobiphénylène-2-acétique acide 6-méthoxy-7-cyauobiphénylène-2-acétique acide 6-trifluorométhylbiphénylène-2-acétique. En ponsidération du fait que les nouveaux composés 15 selon la présente invention manifestent une activité anti-inflammatoire, analgésique et anti-pyrétique, ces composés sont indiqués dans une grande diversité d'états maladifs des mammifères, lorsque se présentent un ou plusieurs symptômes d'inflammation, fièvre et douleurs. Des exemples de tels états morbides 20 sont : les maladies rhumatismales, par exemple, arthrite et ostéo-arthrite rhumatoïdes et autres maladies dégénératives des articulations, arthrite psoriatique, spondylite ankylosante, goutte et fièvre rhumatismale; rhumatismes des tissua mous, par exemple tendinite, périarthrite et périostite; rhumatisme muscu-25 laire aigu, par exemple sciatique et affections analogues; douleurs après fracture, douleur et inflammation associées à la chirurgie dentaire, et autres états maladifs analogues, de l'homme ou des animaux, présentant les symptômes précédents nécessitant l'emploi d'une composition pharmaceutique anti-inflam-30 matoire,- analgésique et/ou antipyrétique. Les composés conformes à la présente invention peuvent se présenter sous forme convenant à l'utilisation par voie buccale, par exemple sous forme de comprimés, suspensions aqueuses ou huileuses, poudres dispersables ou granules, émulsions, cap-35 suies dures ou molles, sirops ou élixirs. Les compositions destinées à l'administration par voie buccale peuvent être préparées selon toute méthode connue en la matière pour la fabrication de compositions pharmaceutiques, et de telles compositions 71 33236 -5- 2106541 peuvent contenir un ou plusieurs agents du groupe des agents édulcorants, aromatisants, colorants et conservateurs, en vue de réaliser une préparation pharmaceutique agréable à la vue et au goût. Des poudres contenant le composant actif (acide 5 biphénylène-acétique) associé avec des excipients pharmaeeuti-quement acceptables non toxiques conviennent pour la fabrication de comprimés. Ces excipients peuvent être, par exemple : des diluants inertes, tels que carbonate de calcium, carbonate de sodium, lactose, phosphate de calcium ou phosphate de sodium; 10 des agents de granulation ou de désagrégation, amidon de maïs ou acide alginique, par exemple; des liants, tels qu'amidon, gélatine ou gomme arabique; des agents lubrifiants, par exemple stéarate de magnésium, acide stéarique ou talc. Les comprimés peuvent être soit non revêtus, soit revêtus, selon des techni-15 ques connues, afin de différer la désintégration et l'absorption dans le tube digestif, et d'assurer ainsi une action prolongée pendant un temps plus long. Des formulations pour usage buccal peuvent également être présentées sous forme de capsules de gélatine dures, dans 20 lesquelles le constituant actif est mélangé avec un diluant solide inerte, par exemple carbonate de calcium, phosphate de calcium ou kaolin, ou sous forme de capsules de gélatine molles, dans lesquelles le composant actif est mélangé avec un milieu huileux, par exemple huile d'arachide, huile de paraffine ou 25 huile d'olive. Les solutions aqueuses contenant les acides biphénylène-acétiques actifs constituent un autre mode d'application de la présente invention. Des excipients convenant pour des suspensions aqueuses peuvent être employés si on le désire. Ces exci-30 pients sont des agents de mise en suspension, par exemple car-boxyméthylcellulose sodique (cellulose-glycolate de sodium), méthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, alginate de sodium, polyvinylpyrrolidone, gomme adragante et gomme arabique; les agents dispersifs ou mouillants peuvent être des phospha-35 tides naturelles (lécithine par exemple) ou des produits de condensation d'un oxyde d'alcoylène avec les acides gras (stéarate de polyoxyéthylène par exemple), ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des alcools aliphatiques à 71 33236 -6- 2106541 longue chaîne (heptadéca-éthylène-oxy-cétanol par exemple) ou des produits"de condensation.de l'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'un hexitol (mono-oléate de polyoxyéthylène-sorMtol, par exemple) ou encore des 5 produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'anhydrides d'hexitols (mono-oléate de polyoxyéthylène-sortitan, par exemple). Les-dites suspensions aqueuses peuvent également contenir un ou plusieurs agents de conservation (p.hydroxy-benzoate d'éthyle ou 10 de n.propyle, par exemple), un ou plusieurs colorants, un ou plusieurs aromatisants et un ou plusieurs édulcorants tels que le saccharose. Les suspensions huileuses peuvent être réalisées en mettant le composant actif en suspension dans une huile végé-15 taie (huile d'arachide, huile d'olive, huile de sésame ou huile de coprah, par exemple) ou dans une huile minérale telle que l'huile de paraffine. Les suspensions huileuses peuvent contenir un épaississant, par exemple cire d'abeille, paraffine dure ou alcool cétylique. Des édulcorants, tels que ceux cités ci-20 dessus, et des agents aromatisants peuvent être ajoutés afin de réaliser une préparation agréable au goût. Ces compositions peuvent être protégées par addition d'un anti-oxydant tel que l'acide ascorbique. Les poudres dispersables et granules convenant à la 25 préparation d'une suspension aqueuse par addition d'eau présentent le constituant actif en mélange avec un agent dispersif ou mouillant, un agent de mise en suspension et un ou plusieurs agents de conservation. Des exemples d'agents dispersifs ou mouillants appropriés sont ceux déjà mentionnés plus haut. Des 30 excipients supplémentaires (agents édulcorants, aromatisants et colorants, par exemple) peuvent également être présents. Les composés selon la présente invention peuvent également être mis sous forme d'émulsions huile-dans-l'eau. La phase huileuse peut être une huile végétale (huile d'olive ou huile 35 d'arachide, par exemple), une huile minérale (huile de paraffine, par exemple) ou des mélanges de ces huiles. Les agents émulsifs appropriés peuvent être des gommes naturelles (gomme arabique ou gomme adragante, par exemple), des phosphatides 71 33236 -7- 2106541 naturelles (lécithine de soja, par exemple), des esters ou semi-esters dérivés d'acides gras et d'anhydrides d'hexitol (mono-oléate de sorbitan, par exemple) ou des produits de condensation desdits semi-esters avec l'oxyde d'éthylène (mono-5 oléate de polyoxyéthylène-sorbitan, par exemple. Les émulsions peuvent également contenir des agents édulcorants et aromatisants. Les formules de sirops et élixirs peuvent comporter des édulcorants, par exemple glycérine, sorbite ou saccharose. 10 De telles formulations peuvent aussi contenir un anti-mousse, un agent de conservation et des aromatisants et colorants. Les compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous la forme d'une préparation injectable stérile, suspension aqueuse injectable stérile, par exemple. Cette suspension peut être for-15 mulée conformément à la technique connue, en utilisant les dispersif s, mouillants et agents de mise en suspension mentionnés plus haut. La préparation injectable stérile peut aussi être une solution ou suspension injectable stérile dans un diluant ou solvant acceptable par voie parentérale, non toxique, et par 20 exemple une solution dans le 1,3-butane-diol. Les acides biphénylène-acétiques conformes à la présente invention peuvent également être utilisés sous forme de suppositoires, pour administration rectale du médicament. Ces suppositoires peuvent être préparés en mélangeant le médicament 25 avec un excipient approprié, non irritant, qui est solide à la température ordinaire, mais liquide à la température rectale, et donc fondra dans le rectum en mettant le médicament en liberté. De tels produits sont le beurre de cacao et les polyéthylène-glycols. 30 De plus, les composés en question peuvent être mis en comprimés ou formulés d'autre façon de manière que, pour chaque centaine de parties en poids de la composition, soient présentes entre 5 et 95 parties en poids, et de préférence entre 25 et 85 parties en poids, du composant actif. La dose unitaire 35 contient en général entre environ 50 mg et environ 500 mg du composant actif de formule indiquée plus haut. De l'exposé qui précède, concernant les formulations possibles, il ressort que les composés conformes à la présente 71 33236 -8- 2106541 invention peuvent être administrés par voie "buccale ou parenté-raie, appliqués localement ou administrés par voie rectale. Le terme "parentéral" tel qu'il est utilisé ici englobe les techniques d'injection ou infusion sous-cutanées, intraveineuses, 5 intramusculaires ou intrasternales. La posologie, dans la mise en oeuvre de la présente invention, est celle qui assure l'effet thérapeutique maximum jusqu'à obtention d'une nette amélioration, et est ensuite le taux efficace minimum assurant le soulagement. Ainsi, en géné-10 ral, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces dans le traitement des états maladifs ou symptômes tels qu'inflammation, douleur et fièvre. En général, la dose quotidienne, par voie buccale, pour un animal ou pour l'homme, est comprise entre environ 0,5 mg/kg et 70 mg/kg, sans oublier, bien entendu, 15 que, en choisissant la dose appropriée dans chaque cas particulier, on doit prendre en considération le poids du malade, son état général, son âge, et autres facteurs pouvant influer sur la réaction au médicament. Une posologie type pour un homme adulte comporte 3 à 6 capsules par jour, au moment des repaç, 20 chaque capsule contenant 50 mg du composant actif. On estime que les acides biphénylène-acétiques conformes à la présente invention seront en général administrés en doses unitaires comprises entre 5 et 500 mg de composant actif. Les compositions préférées sont, pour la facilité d'admi nistra-25 tion, sous forme de doses unitaires pour voie buccale, comprimés ou capsules par exemple, contenant entre 25 et 250 mg des acides biphénylène-acétiques conformes à la présente invention. Les composés conformegâ la présente invention peuvent être aisément préparés par la méthode générale suivante. Lors-s 30 qu'un composé acétylbiphénylénique substitué est soumis aux conditions de la réaction de Willgerodt-Kindler suivie d'hydrolyse, on obtient l'acide biphénylène-acétique substitué désiré. Si on chauffe la cétone avec une quantité équimoléculaire de soufre et d'une aminé anhydre, il se forme la thio-amide qui 35 peut être hydrolysée en acide, de la manière habituelle. L'a-mine utilisée peut être-une aminé primaire ou une aminé secondaire de formule HHR'R" dans laquelle R' et R" peuvent être identiques ou différents et peuvent être soit un radical alcoyle, 71 33236 -9- 2106541 alcényle, aralcoyle ou aryle, soit une chaîne hétérocyclique formant un noyau aminé tel que pipéridine, morpholine, etc. Cette réaction estteprésentée par la suite de réactions ci-dessous : 10 cch, hïïr'r" r. © s II cïïgchr'r" V 15 20 h2o V chgcooh 25 les acides biphénylène-acétiques 2-substitués peuvent en outre être préparés par hydrolyse des nitriles correspondants, de façon classique. Ceci est représenté par l'équation suivante : 30 R. V HCOOH L'une de ces méthodes d'hydrolyse consiste en un chauf-35 fage eu solution aci^e, Les esters et axai de s des acides carboxyliques peuvent être préparés par des métriodes classiques, bien connues des cp '_-.il.. re.':. Ainsi, par exemple, les esters peuvent être pré- 71 33236 -10- 2106541 parés par réaction d'un acide biphénylène-acétique avec un alcool tel qu'un alcool alcoylique ou aralcoylique en présence d'un catalysent approprié tel que l'acide sulfurique, l'étliérate de trifluorure de bore, l'acide chlorhydrique gazeux, etc, ou, 5 en variante, l'acide biphénylène-acétique peut être converti en halogénure d'acide par les méthodes classiques, et l'halogé-nure d'acide ainsi formé mis en réaction avec un alcanol ou aralcanol approprié. L'ester méthylique s'obtient en employant le diazométhane. 10 Les composés selon la présente invention dans lesquels Y est un groupe tel qu'un amide dans le composé final (c'est-à-dire Y es.t un groupe amijio) peuvent être préparés par toute méthode d'ami dation appropriée. Par exemple, le composé acide (de préférence, l'ester méthylique ou éthylique) peut être mis en 15 réaction avec l'ammoniac, l'hydroxyde d'ammonium ou un composé amino, à toute température appropriée (depuis la température ordinaire jusqu'à 1'ébullition). Lôrsqu'on désire obtenir le groupe amino, il est préférable de réaliser la réaction avec l'ammoniac, dans une bombe, à des températures supérieures à 20 100°C, de façon à former le composé Y (amino) désiré. Lorsqu'on désire obtenir un amide dérivant d'un amino-acide, on adopte de préférence la suite de réactions suivante : le composé final acide benzoïque est mis en réaction avec le chloroformiate d'isobutyle afin de former l'anhydride mixte. Ce composé est, 25 à son tour, mis en réaction avec l'ester d'amino-acide désiré et ensuite hydrolyse de façon à former 1'amide désiré. Des produits finis désirés présentant des substituants R, R^ et Rg divers peuvent être aisément préparés en utilisant des réactions appropriées afin de convertir un groupe en un 30 autre. Ainsi, par exemple, en utilisant des méthodes classiques, on peut convertir un groupe halogène, dans des condition® — maies, en nitrile qui, à son tour, peut s carboxy. La formation de l'halogénure d'acido, • - tion, fournit un groupe alcanoyle. Un groupe nitro peut 35 réduit en groupe amino et un composé hydroxy peut être préparé par diméthylation d'un substituant méthoxy. Les groupes mercapto peuvent être convertis en groupes alcoylthio ou arylthio en utilisant des méthodes classiquest et peuvent être en ou—tre oxydé-a ta Q.ompesêa sulfinyle et suif onyle. Des "exemples de modes 71 33236 -11- 2106541 d'obtention possible d'acides biphénylène-acétiques et -propio-niques à partir d'autres acides conformes à la présente invention par réactions de déplacement, addition, etc. sont les suivants : le traitement du 6-bromo (ou -chloro)-biphénylène-2-5 acétate de méthyle par le cyanure cuivreux dans la N-méthyl-pyrrolidine donne le dérivé 6-cyano correspondant; la réaction du 6-carboxybiphénylène-2-acétate de méthyle avec le tétrafluo-rure de soufre donne l'analogue 6-trifluorométhylé; l'oxydation de l'acide 6-méthylthiobiphénylène-acétique par le métaperiodate 10 de sodium dans un mélange acétone-eau donne le dérivé 6-méthyl-sulfinylique; 1'alcoylation des dérivés hydroxy et amino donne les analogues alcoxy et alcoylamino correspondants. La présente invention concerne en outre les sels d'addition acide résultant de l'action d'une'base appropriée sur un 15 acide carboxylique. De telles bases appropriées englobent, par exemple, les alcoxydes de métaux alcalins tels que le méthoxyde de sodium (méthylate de sodium), etc, et les hydroxydes, carbonates, bicarbonates, etc, des métaux alcalins et alcalino-ter-reux (tels qu'hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydr-20 oxyde de calcium, carbonate de potassium, bicarbonate de magnésium, etc). De même, les sels d'aluminium des produits en.question peuvent être obtenus en traitant le sel sodique correspondant par un complexe aluminique approprié tel que 1'hexahydrate du chlorure d'aluminium, etc. 25 Exemple 1 Acide biphénylène-2-acétique On fait bouillir à l'ascendant un mélange de 2-acétyl-biphénylène (2,0 g; 0,015 mol), soufre (0,85 g) et morpholine sèche (7 cm^), sous atmosphère d'azote, pendant 24- heures; on 30 laisse refroidir, on ajoute 105 cnr d'une solution aqueuse d'hy-droxyde de potassium (constituée par 27 g d'hydroxyde de potassium dans 128 cm^ d'eau), on traite par une petite quantité de morpholine fraîche, on filtre le mélange aqueux à chaud, et on lave le gâteau de filtration avec une quantité supplémentaire 35 d'eau. Le filtrat est ensuite refroidi avec de la glace et acidifié légèrement avec de l'acide chlorhydrique, en maintenant au-dessous de 14°C la température du mélange par refroidissement externe et addition d'une petite quantité de glace à la solution. 71 33236 -12" 2106541 Après une agitation de quelques heures, le mélange est refroidi à nouveau à 5°C, et filtré; le produit brut est lavé soigneusement à l'eau, Iséché, puis soumis à deux ébullitions avec du chlorure de méthylène en excès; les extraits sont filtrés et 5 concentrés, donnant ainsi 1,7 g d'acide biphény-lène-2-acétique, identique par son spectre infrarouge au produit analytique, P.F. 168-174-°C (après recristallisation dans le benzène). Si l'on remplace, par les composés du Tableau I, le 2-acétyl-biphénylène de l'exemple ci-dessus, on obtient alors 10 le produit correspondant indiqué dans le Tableau II ci-dessous. tableau i 2-acétyl-3-méthylbiphénylène 2 -ac é tyl -3 -mé thoxybiphény1ène 2-ac éty1-3-chlor obiphény1ène 15 2-acétyl-3-bromobiphénylène 2-acétyl-6-fluorobiphénylène 2-acétyl-6-trifluorométhylbiphénylène 2-acétyl-3-diméthylaminobiphénylène 2-ac éty1-3-mé thy1thi obiphénylène 20 2-acétyl-6-phénylbiphénylène 2-acétyl-6-benzylbiphénylène 2-acétyl-3,6-diméthoxybiphénylène 2-acétyl-3,6-dihydroxybiphénylène 2-acétyl-3,6-dichlorobiphénylène 25 2-acétyl-6-méthoxybiphénylène TABLEAU II acide 3-méthylbiphény1ène-2-ac éti que ac i de 3-mé thoxybiphény1ène-2-ac é tique acide 3-chlorobiphénylène-2-acétique 30 acide 3-bromobiphénylène-2-acétique acide 6-fluorobiphénylène-2-acétique acide 6-trifluorométhylbiphénylène-2-acétique ac i de 3 -dimé t hy 1 ami nob iphény 1 è ne -2 -ac é t i que acide 3-méthylthiobiphénylène-2-acétique 35 acide 6-phénylbiphénylène-2-acétique acide 6-benzylbiphénylène-2-acétique acide 3,6-diméthoxybiphénylène-2-acétique acide 3,6-dihydroxybiphénylène-2-acétique acide 3,6-dichlorobiphénylène-2-acétique 40 acide 6-méthoxybiphénylène-2-acétique 71 33236 -13- 2106541 Exemple 2 2-(g-hydroxy-éthyl ) -biphénylène A une suspension, refroidie dans de la glace, de 2-acétylbiphénylène (1,0 g; 0,005 mol) dans l'éthanol (environ 5 40 cm^) on ajoute une solution partielle de boro-hydrure de sodium (0,2 g) dans un mélange éthanol (5 em^)-eau (0,5 cm^), en un temps d'environ 1 minute. En laissant le mélange revenir à la température ordinaire, la dissolution a lieu. Après agitation durant la nuit, on ajoute de l'eau (50 cm^). On agite le 10 mélange pendant 3 heures de plus, on chasse l'éthanol dans le vide (à la température ordinaire), et on filtre; le produit solide est lavé à l'eau et séché, donnant le 2-(a-hydroxy-éthyl)-biphénylène. Si, dans l'exemple ci-dessus, on remplace le 2-acétyl-15 biphénylène par les composés du Tableau II (Exemple 1), on obtient alors les produits indiqués dans le Tableau III ci-dessous : tableau iii 2-(a-hydroxyéthyl)-3-méthylbiphénylène 20 2-(a-hydroxyéthyl)-3-méthoxybiphénylène 2-(a-hydroxyé thyl)-3-chlorobiphénylène 2-(a-hydroxyéthyl)-3-bromobiphénylène 2-(a-hydroxyéthyl)-6-fluorobiphénylène 2-(a-hydroxyéthyl)-6-trifluorométhylbiphénylène 25 2-(a-hydroxyéthyl)-3-diméthylaminobiphénylène 2-(a-hydroxyé thyl)-3-mé thylthi obiphénylène 2-(a-hydroxyéthyl)-6-phénylbiphénylène 2-(a-hydroxyéthyl)-6-benzylbiphénylène 2-(a-hydroxyéthyl)-3,6-diméthoxybiphénylène 30 2-(a-hydroxyéthyl)-3,6-dihydroxybiphénylène 2-(a-hydroxyéthyl)-3,6-di chlorobiphénylène 2-(a-hydroxyéthyl)-6-méthoxybiphénylène Exemple 3 2-Ca-brométhyl)-biphénylène 35 A une solution partielle, énergiquement agitée, de 2-(a-hydroxy-éthyl)-biphénylène (1,0 g) dans le benzène sec (15 cm^), à 5°C, on ajoute de l'acide bromhydrique gazeux, le barbotage étant réglé à un taux tel que la température reste 71 33236 -14' 2106541 inférieure à 11°C, Après environ 10 minutes, la vapeur d'acide bromhydrique"est visible à l'orifice du tube de dégagement garni de Drierit protégeant le mélange. On augmente le taux d'addition et on poursuit celle-ci pendant 35 minutes de plus, en 5 maintenant la température entre 3 et 8°C. On transfère alors le mélange, de couleur verte, dans un entonnoir à décantation; on sépare la solution benzénique de l'eau formée au cours de la réaction, on' la sèche sur du sulfate de sodium anhydre Darco (en agitant), on filtre et on concentre sous vide (la tempéra-10 ture du bain ne dépassant pas 40°C), ce qui donne une cire jaune qui, après extraction sous vide pendant une nuit, pèse 1 g ou un peu plus. Le 2-(a-bropiéthyl)-biphénylène brut est utilisé tel quel dans l'Exemple suivant. Si, dans l'Exemple ci-dessus, on remplace le 2-(a-15 hydroxyéthyl)-biphénylène par les composés du Tableau III (Exemple 2), on obtient les produits indiqués dans le Tableau IV ci-dessous : TABLEAU IV 2-(a-brométhyl)-3-méthylbiphénylène 20 2-(a-brométhyl)-3-bromobiphénylène 2-(a-brométhyl)-3-chlorobiphénylène 2-(a-brométhyl)-6-fluorobiphénylène 2-(a-brométhyl)-6-trifluorométhylbiphénylène bromhydrate de 2-( 2-(a-brométhyl)-3-méthylthiobiphénylène 2-( 2-(a-brométhyl)-3,6-dichlorobiphénylène 2-(a-brornéthyl)-6-méthoxybiphénylène Exemple 4 a-(2-Biphénylényl)-propionitrile 35 A un mélange agité de cyanure de sodium (0,4 g) dans le diméthylsuifoxyde sec (5 cm^), à 64°C (température du bain), on ajoute du 2-(a-brométhyl)biphénylène (1,0 g) par petites portions, en un temps de 1 heure. Lorsque cette addition est 71 33236 2106541 terminée, on porte la température du bain à 77 - 2°C et on y maintient le mélange pendant une heure. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on extrait le mélange liquide à fond avec du chlorure de méthylène. On lave alors la phase organique trois 5 fois à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium Darco, on filtre, et on concentre, ce qui donne une huile jaune-rouge foncé constituée par de 1'a-(2-biphénylényl)-propionitrile. Lorsque, dans l'Exemple 4, on remplace le 2-(a-brométhyl) -biphénylène par les composés du Tableau IV (Exemple 3), on ob-10 tient les produits indiqués dans le Tableau V : TABLEAU V 2-(3-aié thyl-2-biphénylényl)-propionitrile 2-(3-bromo-2-biphénylényl)-pr opi onitrile 2-(3-chloro-2-biphénylényl)-propionitrile 15 2-(6-fluoro-2-biphénylényl)-propionitrile 2-(6-trifluoromé thyl-2-biphénylényl)-propi oni tri1e 2-(3-dimé thylami no-2-biphény1é nyl)-propionitrile 2-(3-méthy1thio-2-biphény1ényl)-propionitri1e 2-(6-phényl-2-biphénylényl)-propionitrile 20 2-(6-benzyl-2-biphénylényl)-propionitrile 2-(3,6-diméthoxy-2-biphénylényl)-propionitrile 2-(3,6-dihydroxy-2-biphénylényl)-propionitrile 2-(3,6-dichloro-2-biphénylényl)-propionitrile 2-(6-méthoxybiphénylényl)-propionitrile 25 Exemple 5 Acide a-(2-biphénylényl)-propionique On chauffe à l'ascendant, pendant 20 heures, un mélange d'a-(2-biphénylényl)-propionitrile (0,01 mol), acide acétique glacial (50 cm^), acide sulfurique (10 cm^) et eau 30 (10 cm^); on refroidit ce mélange et on le disperse avec précaution dans une solution de bicarbonate saturée d'éther. On lave ensuite à l'éther la couche aqueuse, on l'acidifie, on l'extrait au chloroforme et on chasse ce dernier. Le résidu, recristallisé dans l'hexane, donne l'acide ct-(2-biphénylène)-propionique, 35 P.ï. 135-138°C. Lorsque les composés du Tableau V (Exemple 4) sont utilisés à la place du nitrile de l'Exemple ci-dessus, on obtient les produits correspondants indiqués au Tableau VI ci-dessous : 71 33236 2106541 10 15 tableau yi acide ct-(3-iaéthyl-2-biphénylényl)-propionique acide a-(3-méthoxy-2-biphénylényl)propionique aci de a-(3-chloro-2-biphénylényl)-propi oni que acide a-(3-bromo-2-biphénylényl)-propi oni que acide ct-(3-amino-2-biphénylényl)-propionique acide a-(3-diméthylamino-2-biphénylényl)-propionique acide-a-(3-mercapto-2-biphénylényl)-propionique acide a-(3-méthylthi o-2-biphénylényl)-propi oni que acide a-(3-phényl-2-biphénylényl)-propionique acide a-(3-benzyl-2-biphénylényl)-propionique acide a-(3 *6-diméthoxy-2-biphénylényl)-propionique acide a-(3,6-dihydroxy-2-biphénylényl)-propionique acide a-(3,6-dichloro-2-biphénylényl)-propionique acide a-(6-méthoxy-2-biphénylényl)-propionique 71 33236 -17- 2106541 - KEVEHIIICATIOHB -1 - Composé de formule : 10 15 20 25 30 35 (Ho) 2'X OU vz dans laquelle : H est l'hydrogène ou un radical alcoyle, méthylène, alcoxy, alcényle, alcoylamino ou halo-alcoyle; et Eg peuvent être identiques ou différents, peuvent être fixés en une position quelconque sur le noyau et sont l'hydrogène, un halogène ou un radical nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcényloxy, alcényle, acylamino, cyano, carboxy, carbalcoxy, carbamyle, méthylène-dioxy, trihalo-alcoyle, alcoxy, alcoyle, mercapto, alcoylthio, aieoy1suifinyle, alcoylsulfonyle, sulfonamido, sulfinamido, aryle, aralcoyle, aryloxy, aralcoxy, hydroxy, hydroxy-alcoyle, halo-alcoyle, mercapto-alcoyle, alcoylmercapto-alcoyle, amino-alcoyle, alcoylamino-alcoyle, dialcoylamino-alcoyle, alcoxy-alcoyle, acyle ou acyloxy, X étant ici un nombre entier de 1 à 4 et Z un nombre entier de 1 à 3; Y est un radical hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, cyclo-alcoylamino, alcoxy, aralcoxy ou métaloxy. 2 - Composé selon la revendication 1, dans lequel : Y est le radical hydroxy; X est 1 ou 2; Z est 1 ; E^ est en position 3 et Eg en position 6 ou 7 ; E est l'hydrogène ou un alcoyle; E^ est l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoxy, dialcoylamino ou hydroxy; E~ est l'hydrogène, un halogène ou un radical cyano, acétyle, 71 33236 -18- 2106541 trifluorométhyle, dialcoylamino, alcoxy, alcoylthio, mono-alcoylamino, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcényloxy ou. hydroxy. ' 3 - Composé selon la revendication 2, dans lequel : 5 X est 1 ; E est l'hydrogène ou le radical méthyle; r: ' R^ est le fluor ou l'hydrogène; #2 est l'hydrogène, le chlore, le fluor ou un radical trifluoro-méthyle, méthoxy, cyano, acétyle, diméthylamino, propylène-10 oxy, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsuifonyle. 4- - Composé selon la revendication 2, dans lequel : X est 2; E est l'hydrogène ou le radical méthyle; E^ est l'hydrogène ou le fluor; 15 R2 es^ un méthoxy, le fluor ou un radical cyano ou trifluorométhyle. ------ 5 - Composé selon la revendication 3, dans lequel R est le radical méthyle et R^ et R2 sont tous deux l'hydrogène. 6 - Composé selon la revendication 3, dans lequel 20 R est le radical méthyle, R^ est l'hydrogène et R2 est le radical .. méthoxy. 7 - Composé selon la revendication 3, dans lequel R est l'hydrogène et R^ et R2 sont le fluor. 8 - Composé selon la revendication 3, dans lequel 25 R est l'hydrogène, R^ est le fluor et R2 est le radical méthylthio. 9 - Composé selon la revendication 3, dans lequel R est le radical méthyle, R^ est l'hydrogène et R2 est le radical méthylthio. 30 10 - Composé selon la revendication 3, dans lequel R est le radical méthyle, R^ est le fluor et R2 est le radical méthoxy. 11 - Composé selon la revendication 3, dans lequel R est le radical méthyle, R^ est l'hydrogène et R2 est le ra-35 dical trifluorométhyle. 12 - Composé selon la revendication 3, dans lequel R et R^ sont l'hydrogène et R2 est le radical cyano. 13 - Composé selon la revendication 3, dans lequel R est le radical méthyle, R^ est l'hydrogène et R2 est le radi-4-0 cal diméthylamino. COPY 71 33236 -19- 2106541 10 15 14 - Composé selon la revendication 3, dans lequel E est l'hydrogène, R^ le fluor et R2 le chlore. 15 - Composé selon la revendication 4, dans lequel R est le radical, méthyle, R^ est l'hydrogène et R2 est le radical méthoxy. 16 - Méthode de traitement d'un état morbide présentant au moins l'un des symptômes de douleur, fièvre et inflammation, comportant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule R I .CHCOY (Ro) 2'X (Ri ) vz dans laquelle : R est l'hydrogène ou un radical alcoyle, méthylène, alcoxy, 20 alcényle, alcoylamino ou halo-alcoyle; R^l et R2 peuvent être identiques ou différents, peuvent être fixés en une position quelconque sur le noyau et sont l'hydrogène, un halogène ou un radical nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcényloxy, alcényle, acylamino, cyano, 25 carboxy, carbalcoxy, carbamyle, méthylène-dioxy, trihalo- alcoyle, alcoxy, alcoyle, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, sulfonamido, sulfinamido, aryle, aralcoyle, aryloxy, aralcoxy, hydroxy, hydroxy-alcoyle, halo-alcoyle, mercapto-alcoyle, alcoylmercapto-alcoyle, amino-30 alcoyle, alcoylamino-alcoyle, dialcoylamino-alcoyle, alcoxy- alcoyle, acyle ou acyloxy, X étant ici un nombre entier de 1 à 4 et Z un nombre entier de 1 à 3; Y est un radical hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, cyclo-alcoylamino, N-hétérocyclo, alcoxy, aralcoxy ou métal- 35 oxy. 17 - Méthode selon la revendication 16, dans laquelle: Y est le radical hydroxy; X .est 1 ou 2; Z est 1; R^ est en position 3 et R2 en position 6 ou 7; R est l'hydrogène ou un radical COPV 71 33236 -20- 2106541 alcoyle; est l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoxy, dialcoylamino^ ou hydroxy; E2 est l'hydrogène, un halogène ou un radical cyano,*acétyle, trifluorométhyle, dialcoylamino, alcoxy alcoylthio, mono-alcoylamino, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, 5 alcényloxy ou hydroxy. 18 - Méthode selon la revendication 17» dans laquelle: X est 1; E est l'hydrogène ou le radical méthyle; E^ est le fluor ou l'hydrogène; E2 est l'hydrogène, le chlore, le fluor ou un radical trifluorométhyle, méthoxy, cyano, acétyle, dimé- 10 thylamino, propylène-oxy, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthyl suifonyle. 19 - Méthode selon la revendication 17» dans laquelle: X est 2; E est l'hydrogène ou le radical méthyle; E^ est l'hydrogène ou le fluor; E2 est le radical méthoxy, le fluor ou un 15 radical cyano ou trifluorométhyle. 20 - Préparation pharmaceutique sous forme de doses unitaires adaptées à l'administration en vue d'obtenir un effet anti-inflammatoire, antipyrétique et analgésique, comprenant, par dose unitaire, un véhicule pharmaceutiquement acceptable 20 et une quantité non toxique, efficace, comprise dans l'intervalle d'environ, 5 mg à environ 500 mg, d'un composé de formule 25 30 OU) 2JX E CHCOY (R.) vz V dans laquelle : E est l'hydrogène ou un radical alcoyle, méthylène, alcoxy, alcényle, alcoylamino ou halo-alcoyle; E^ et E2 peuvent être identiques ou différents, peuvent être 35 fixés en une position quelconque sur le noyau et sont l'hy drogène, un halogène-ou un radical nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcényloxy, alcényle, acylamino, cyano, carboxy, carbalcoxy, carbamyle, méthylène-dioxy, 71 33236 -21- 2106541 10 15 20 25 30 35 trihalo-alcoyle, alcoxy, alcoyle, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, suifonamido, sulfinamido, aryle, aralcoyle, aryloxy, aralcoxy, hydroxy, hydroxy-alcoyle, halo-alcoyle, mercapto-alcoyle, alcoylmercapto-alcoyle, amino-alcoyle, alcoylamino-alcoyle, dialcoylamino-alcoyle, alcoxy-alcoyle, acyle ou acyloxy, X étant ici un nombre entier de 1 à 4- et Z un nombre entier de 1 à 3; Y est un radical hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, cyclo-alcoylamino, N-hétérocyclo, alcoxy, aralcoxy ou métal-oxy. 21 - Préparation selon la revendication 20, dans laquelle : Y est le radical hydroxy; X est 1 ou 2; Z est 1; est en position 3 et R2 en position 6 ou 7; S est l'hydrogène ou un radical alcoyle; R^ est l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoxy, dialcoylamino ou hydroxy; R2 est l'hydrogène, un halogène ou un radical cyano, acétyle, trifluorométhyle, dialcoylamino, alcoxy, alcoylthio, mono-alcoylamino, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcényloxy ou hydroxy. 22 - Préparation selon la revendication 21, dans laquelle : X est 1; R est l'hydrogène ou le radical méthyle; R^ est le fluor ou l'hydrogène; R2 est l'hydrogène, le chlore, le fluor ou un radical trifluorométhyle, méthoxy, cyano, acétyle, diméthylamino, propylène-oxy, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle. 23 - Préparation selon la revendication 21, dans laquelle : X est 2; R est l'hydrogène ou le radical méthyle; R^ est l'hydrogène ou le fluor; R2 est le radical méthoxy, le fluor, ou un radical cyano ou trifluorométhyle. 24- - Procédé de préparation d'un composé de formule s R CHCOY (Rp) 2'X VZ dans laquelle 71 33236 -22- 2106541 R est l'hydrogène ou un radical alcoyle, méthylène, alcoxy, alcényle," alcoylamino ou halo-alcoyle; et R2 peuvènt être identiques ou différents, peuvent être fixés en une position quelconque sur le noyau et sont l'hy-5 drogène, un halogène ou un radical nitro, amino, alcoyl amino, dialcoylamino, alcényloxy, alcényle, acylamino, cyano, carboxy, carbalcoxy, carbamyle, méthylène-dioxy, trihalo-alcoyle, alcoxy, alcoyle, mercapto, alcoylthio, alçoylsulfi-nyle, alcoylsulfonyle, sulfonamido, sulfinamido, aryle, 10 aralcoyle, aryloxy, aralcoxy, hydroxy, hydroxy-alcoyle, halo-alcoyle, mercapto-alcoyle, alcoylmercapto-alcoyle, amino-alcoyle, alcoyjamino-alcoyle, dialcoylamino-alcoyle, alcoxy-alcoylé, acyle ou acyloxy, X étant ici un nombre entier de 1 à 4 et Z un nombre entier de 1 à 3; 15 Y est un radical hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, cyclo-alcoylamino, N-hétérocyclo, alcoxy, aralcoxy ou métal-oxy, comportant l'hydrolyse d'un composé de formule CHCÏT dans laquelle R, R^ et R2 sont tels qu'indiqué ci-dessus. 25 - Procédé selon la revendication 24, dans laquelle: Y eat le radical hydroxy; X est 1 ou 2; Z est 1; R^ est en po- 30 sition 3 et R2 en position 6 ou 7; R est l'hydrogène ou un radical alcoyle; R^ est l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoxy, dialcoylamino ou hydroxy; R2 est l'hydrogène, un halogène ou un radical cyano, acétyle, trifluorométhyle, dialcoylamino, alcoxy, alcoylthio, mono-alcoylamino, alcoylsulfinyle, 35 alcoylsulfonyle, alcényloxy ou hydroxy. 26 - Procédé selon la revendication 25, dans laquelle: X est 1; R est l'hydrogène ou le radical méthyle; R^ est le fluor ou l'hydrogène; R2 est l'hydrogène, le chlore, le fluor 71 33236 210.6541 ou un radical trifluorométhyle, méthoxy, cyano, acétyle, diméthylamino, propylène-oxy, méthylthio; méthylsulfinyle ou méthyl suifonyle. 27 - Procédé selon la revendication 25, dans laquelle: 5 X est 2; E est l'hydrogène ou le radical méthyle; est l'hydrogène ou le fluor; Eg est le radical méthoxy, le fluor, ou un radical cyano ou trifluorométhyle. 28 - Composé de formule : 15 CHCN (Ro) 2'X (Ri )z dans laquelle : E est l'hydrogène ou un radical alcoyle, méthylène, alcoxy, 20 alcényle, alcoylamino ou halo-alcoyle; E^ et peuvent être identiques ou différents, peuvent être fixés en une position quelconque sur le noyau et sont l'hydrogène, un halogène ou un radical nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcényloxy, alcényle, acylami.no, cyano 25 carboxy, carbalcoxy, carbamyle, méthylène-dioxy, trihalo- alcoyle, alcoxy, alcoyle, mercapto, alcoylthio, alcoylsulf inyle, alcoylsulfonyle, sulfonamido, sulfinamido, aryle, aralcoyle, aryloxy, aralcoxy, hydroxy, hydroxy-alcoyle, halo-alcoyle, mercapto-alcoyle, alcoylmercapto-alcoyle, 30 amino-alcoyle, alcoylamino-alcoyle, dialcoylamino-alcoyle, àlcoxy-alcoyle, acyle ou acyloxy, X étant ici un nombre entier de 1 à 4 et Z un nombre entier de 1 à 3.