FR 2100754 A1 19720324 FR 7120824 A 19710609 71 20824 1 2100754 La présente invention a pour objet les dérivés de l'acide thiazolyl ben-zoïque de foimule générale I : 10 COOR' A dans laquelle : - A représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle inférieur ou alkyloxy inférieur contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone ; - E représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, en chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical phé-nyle ou phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou radicaux alkyle ou alkyloxy inférieur contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone ; et - R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone. Ces dérivés sont nouveaux et sont préparés en traitant, par un courant d'hydrogène sulfuré, un nitrile de formule générale II ï 15 H .= c 00R' II dans laquelle A et R' prennent la signification précédemment définie, et en faisant réagir la thioamide ainsi obtenue de formule générale III : H N 2 S COOR' III dans laquelle A et R' prennent les valeurs ci-dessus définies, avec une a-halogéno-20 cétone de formule générale IV : R - CO - CH2 - X IV dans laquelle R a la signification énoncée précédemment et X représente un atome de chlore ou de brome. 25 Les nitriles de départ de formule générale II sont des produits connus. Leur transformation en thioamides de formule générale III s'effectue au moyen d'hy— 71 20824 2 2100754 drogène sulfuré de préférence en milieu pyridine et triéthylamine et la cyclisation de ces thioamides par les a-halogénocétones IV s'effectue dans un solvant convenable tel que, par exemple, le méthyl cellosolve. Les dérivés de formule générale I, dans laquelle R' est hydrogène, se pré-5 sentent sous forme de solides bien cristallisés, pouvant donner des sels, plus ou moins solubles dans l'eau, avec les bases minérales ou organiques fortes, telles que, par exemple, les hydroxvdes des métaux alcalins et les aminés secondaires et tertiaires telles que les di- et triéthylaminea. Ces sels font également partie de la présente invention. 10 Les exemples suivants illustrent l'invention. Les points de fusion sont dé terminés à la platine chauffante de Kofler, sous microscope (M.K.) ou au banc Kofler (B.K.). \ EXEMPLE 1 • (méthyl-4 thiazolyl-2)-5 méthoxy-2 benzoate de méthyle : 15 CH3 Un mélange de 5 'g de cyano-5 méthoxy-2 benzoate de méthyle, 13 ml de pyridine et 3,6 ml de triéthylamine est saturé par un courant d'hydrogène sulfuré pendant 2 heures, à l'abri de l'humidité. Le mélange est ensuite laissé au repos à température ambiante pendant 48 heures, puis évaporé à sec. Le résidu est repris par l'eau, 20 filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 5 g de thiocarboxamido-5 méthoxy-2 benzoate de méthyle, fondant (B.K.) à 218-222° C. , On ajoute 0,94 g de mono chloracétone à un mélange de 2,2 g de thiocarboxamido-5 méthoxy-2 benzoate de méthyle et 6,5 ml de méthyl cellosolve sec, placé dans un bain-marie bouillant. Après la fin de l'addition, on maintient à 100° C pendant 25 une heure. Le mélange est ensuite dilué par l'eau et extrait au benzène. La phase benzénique est lavée à l'eau, séchée, puis le solvant est évaporé. On obtient 1,7 g de (méthyl-4 thiazolyl-2)-5 méthoxy-2 benzoate de méthyle brut, fondant (B.K.) à 96-102° C, qui recristallisés dans le cyclohexane donnent 1,4 g de produit pur fondant (M.K.) à 95-100° C. 30 EXEMPLE 2 : Acide (•p-chlorophénvl-4 thiazolyl-2)-3 benzoïque. 71 20824 3 2100754 25 g d'acide cyano-3 benzoïque, flann 85 ml de pyridine et 24 ml de triéthylamine sont saturés par un courant d'hydrogène sulfuré, pendant 2 heures. Le mélange est ensuite laissé au repos, à température ordinaire, pendant 24 heures puis évaporé 5 à sec. Le résidu est repris par l'eau, la suspension est acidifiée à pH3 puis essorée. On obtient 23,4 g d'acide thiocarbozamido-3 benzoïque, fondant (B.K.) à 248-252° C, qui, recristallisé dans un mélange méthyl cellosolve eau, fond (ïï.K.) à 248-250° C. 2 g de l'acide thiocarboxamido-3 benzoïque brut ainsi obtenu dans 10 ml de méthyl cellosolve sont traités par 2,5 g de p-chloro a-bromoacétophénone, au bain-10 marie bouillant pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est dilué ensuite par 50 ml d'eau froide. Le produit est essoré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité, et séché. On obtient 3 g d'acide (p-chlorophényl-4 thiazolyl-2)-3 benzoïque, fondant (B.K.) à 250-260° C, qui recristallisé dans le diglyme fond (M.K.) à 260-262° C. BfXTMPT.re: 3-8 : 15 Les dérivés suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 2. 3) Acide (méthyl-4 thiazolyl-2)-5 méthoxy-2 benzoïque, P.F. (M.K.) 170-172° C (étha-nol), préparée à partir de la mono-chloracétone et de l'acide thiocarboxamido-5 méthoxy-2 benzoïque, lui-même préparé à partir de l'acide cyano-5 méthoxy-2 benzoïque Î20 etd'hydrogène sulfuré. 4) Acide (thiazolyl-2)-5 méthoxy-2 benzoïque, P.F. (B.K.) 199-203° C, préparée à partir de la chloracétaldéhyde et de l'acide thiocarboxamido-5 méthoxy-2 benzoïque, lui-même préparé à partir de l'acide cyano-5 méthoxy-2 benzoïque et d'hydrogène sulfuré. 5) Acide (phényl-4 thiazolyl-2)-5 méthoxy_2 benzoïque, P.]?. (B.K.) 141-143° C, pré-25 paré à partir de 1'a-bromoacétophénone et de l'acide thiocarboxamido-5 méthoxy-2 benzoïque, lui-même préparé à partir de l'acide cyano-5 méthoxy-2 benzoïque et d'hydrogène sulfuré. 6) Acide méthyl-4 (méthyl-4 thiazolyl-2)-3 benzoïque, P.P. (M.K.) 180-181° C, préparé à partir de la mono-chloracétone et de l'acide méthyl-4 thiocarboxamido—3 ben- 30 zoïque, P.P. (B.K.) 200-215° C, lui-même préparé à partir de l'acide méthyl-4 cyano-3 71 20824 4 2100754 benzoïque et d'hydrogène sulfuré. 7) Acide (méthyl-4 thiazolyl-2)-3 benzoïque, P.F. (M.K.) 190-193° C, préparé à partir de la mono-chloracétone et de l'acide thiocarboxamido-3 benzoïque, P.F. 235-240° C, lui-même préparé à partir de l'acide cyano-3 benzoïque et d'hydrogène sul- 5 furé. 8) Acide (méthyl-4 thiazolyl-2)-5 chloro—2 benzoïque, P.P. (M.K.) 218-221° C avec sublimation, préparé à partir de la mono-chloracétone et de l'acide thiocarboxamido-5 chloro-2 benzoïque, lui-même préparé à partir de l'acide cyano-5 chloro-2 benzoïque et d'hydrogène sulfuré. 10 Les nouveaux dérives de formule générale I et leurs sels pnysiologique- ment tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment fibrinolytique et thromoolytique, et diminuent l'adnésivité et l'agrégation plaquettaires. Leur toxicité est très faible. !>a UL^q chez la souris, varie de 150 à 15 plus de 300 mgykg par voie intraveineuse et de 1 OuO à plus de 3 OOO mg/kg par voie orale. ii'activité fibrinolytique a été étudiée par la méthode de Von Kaulla t, Am. J. Clin. Path. 22., 104 (1958)J. On a constaté que ces nouveaux dérivés, administrés aux doses de 50 à 100 mg/kg, par voie orale chez le rat, diminuent le temps de lyse 20 des englobulines de 10 à 56 /°, 30 à 90 minutes après l'administration. ii'activité thrombolytique a été mise en évidence in vitro par la méthode du caillot standard L ïnromb. Diath. Baem. £, 489 1,1961 J J. On a pu observer la lyse du caillot aux concentrations molaires de 0,05 à 0,03 correspondant à des concentrations entre 11,65 et 6,99 mg/ml. 25 L'activité sur l'adhésivité plaquettaire a été déterminée par la méthode de £i. ¥. Salzman L J. Lab. Clin. wed. b2 . 724, U923JJ. On a remarqué que ces nouveaux dérivés, administrés par voie orale au lapin à la dose de 100 mg/kg, diminuent l'adhésivité plaquettaire de 20 à 30 ?° en o heures. L'effet de ces nouveaux dérivés sur l'agrégation plaquettaire a été min 30 en évidence par la technique photométrique de Sorti et O'Brien, modifiée par Sinakos et Oaen L -Hev. -f'r. Jiît. Clin. Jiiol. 11. 538 (,1966)J. Une concentration de 1 000 à -2 000 Y /ml de ces dérivés inhibe jusqu'à bO l'agrégation plaquettaire provoquée par la thrombine ou le diphosphate d'adénosine dans le plasma du rat et du lapin. Les propriétés pharmacologiques ci-dessus décrites et la faible toxicité 35 de ces dérivés permettent leur utilisation en thérapeutique, notamment dans la prévention et le traitement des thromooses, des maladies thromooemooliques, de 1'infarctus du myocarde et de l'artériosclérose. 71 20824 5 2100754 La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant un dérivé de fomaule generale I ou un de ses sels physiologique— ment tolérable, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié tel que, par exemple, eau distillée, glucose, lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium, 5 et Deurre de cacao. Les compositions pnarmaceutiques ainsi odtenues peuvent revêtir la l'orme de comprimés, dragées, geluies, suppositoires ou solutions et peuvent être administrées par la voie orale, rectale ou parenterale aux doses de 10 à 500 mg, et de préférence de 50 à 200 mg, 1 à 5 fois par jour. Jj 'exemple suivant illustre la composition d'tme telle préparation phar-10 maceutique : Acide méthyl-4 (méthyl-4 thiazolyl-2)-3 benzoïque 75 mg Lactose 120 mg Amidon feu mg 15 Talc 20 mg Stéarate de magnésium 3 mg pour un comprimé à dragëifier. 71 20824 6 2100754 - REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux et notamment comme médic-jnents, les dérivés de l'acide thiazolyl benzoïque de formule générale I - , ^ ^ C00R' ty1 O- a R dans laquelle : 5 - A représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle infé rieur ou alkyloxy inférieur contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone ; - R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, en chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou radicaux alkyle ou alky- 10 lozy inférieur contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone ; et - R' représente un atome d'hydi-ogène ou un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone. 2. Les sels d'addition des dérivés de formule générale I dans laquelle R' est hydrogène, avec des bases minérales ou organiques appropriées. 15 3. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des dérivés selon 1 et 2 avec les supports pharmaceutiques appropriés. 4. Le procédé de préparation des dérivés selon 1 et 2 caractérisé en ce que l'on traite par un courant d'hydrogène sulfuré, un nitrile de formule générale II BEC —^ COOR' A II 20 et fait réagir la thioajnide ainsi obtenue de formule générale III V ByT COOR' III 71 20824 7 2100754 avec une a-halogénoc étone de formule générale IV R - CO - CH2 - X IV A, R et R1 ayant, dans ces formules, les significations énoncées dans la revendication 1 et X représentant un atome de chlore ou de brome. 5. L'administration par voie orale, rectale ou parenterale, à la dose de 10 à 5UU mg d'un médicament selon 1 à 3 notamment pour le traitement des thromboses, des maladies thromDoemboliques, de l'infarctus du myocarde et de 1'artériosclérose.