FR 2106456 A1 19720505 FR 7132790 A 19710910 71 32790 1 210645b 10 15 20 25 30 35 L'invention a pour objet de nouveaux 3-alcoyl -5-aryloxy-méthylisoxazols de formule générale : R. (I) 4 "5 leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques et des procédés pour fabriquer ces produits. Dans la formule générale I , R^ représente un radical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone , Rg représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R R * 4 5, qui peuvent être identiques ou différents, représen tent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle rectilignes ou ramifiés comportant de 1 à 6 atomes de carbone, mais R^ et R^ peuvent représenter aussi, conjointement avec l'atome d'azote intermédiaire, l'un des noyaux morpholino, pipérazino, pyrrolidino ou pipéridino, qui peuvent être encore substitués le cas échéant par un radical méthyle, et n représente un nombre entier de 1 à 3. On peut fabriquer les composés de formule générale I suivant l'un des procédés suivants : a) Par réaction d'un composé de formule générale II R. (II) copv 71 32790 2 À. i U KJ -1 -1 dans laquelle et R^ ont les significations susindiquées, avec un agent d'alcoylation en forme d'un composé de formule générale III r R, H (CHo)„ d. n N ^4 I \ (III) 10 15 20 25 30 35 dens laquelle n et R^ à R,- ont les significations susindiquées et X représente un radical réactif comme par exemple un atome d'halogène ou le radical sulfonyle . On effectue la réaction de préférence dans un liquide servant à la mise en solution ou en suspension des réactifs à des températures comprises entre 20 et 150°C et en présence d'un agent de condensation basique. Comme solvants, on peut utiliser par exemple l'eau, l'éthanol, le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsuifoxyde ou des cétones, et comme agents de condensation basiques,des hydroxydes, carbonates, alcoolates ou hydrures de métaux alcalins ou alcalinoterreux. b) Par réaction d'un composé de formule générale IV : R, (IV) 40 dans laquelle n et R^ à R^ ont les significations susindiquées et X représente un radical réactif, comme par exemple un atome d'halogène ou un radical 'sulfonyle, avec une aminé de formule V H — N (V) ^R5 dans laquelle R^ et R,- ont les significations susindiquées. On effectue la réaction de préférence dans un solvant organique à des températures comprises entre 20 et 150°C et en présence d'une base. On opère, selon le point d'ébullition de 1'aminé mise en oeuvre, soit sous la pression normale, soit sous une pression plus élevée. Comme solvants, on utilise par exemple des alcools, des hydro 71 32790 3 2 I Ub4bb carbures, le diméthylformamide ou le diméthylsuifoxyde, mais on peut également utiliser un excès de 1'aminé mise en oeuvre. Comme base, on utilise par exemple une base organique tertiaire difficilement alcoylable ou un hydroxyde ou carbonate d'un métal 5 alcalin ou alcalinoterreux. c) Par réaction d'un composé de formule générale VI : 10 R, 0-C- (CH_) 4 (VI) /\ 2 n ^R5 H R3 dans laquelle les radicaux R2 à R^ et n ont les significations 15 susindiquées, avec un agent d'alcoylation en forme d'un composé de formule générale VII : CH2X (VII) 20 dans laquelle R^ a la signification susindiquée et X représente le radical d'un acide réactif, de préférence un atome d'halogène ou le radical sulfonyloxy. On effectue la réaction avantageusement en présence d'un liquide servant à la mise en solution ou en suspension des réac-25 tifs à des températures comprises entre 20 et 150°C et en présence d'un agent de condensation basique. Comme solvants, on utilise par exemple l'eau, des alcools, le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsuifoxyde ou des cétones, et comme agents de condensation basiques par exemple des hydroxydes, carbonates, 30 alcoolates ou hydrures de métaux alcalins ou alcalinoterreux. d) Par réaction d'un composé de formulé générale VIII : R, H - C ==C-CH2-0 —// 35 (VIII) (CH„ ) N 2 n 'R4 *R5 71 32790 4 1 î UuHr j U dans laquelle R2 à Rj et n ont les significations susindiquées, avec l'oxyde d'un nitrile de formule générale IX : r _ c =■ N - 0 (IX) 1 dans laquelle R^ a la signification susindiquée . 5 On effectue la réaction avantageusement dans un solvant qui lui-même ne réagit pas avec l'oxyde d'un nitrile et à des températures comprises entre 0 et 150°C. Parmi les solvants entrant en ligne de compte, on peut citer par exemple les hydrocarbures, les hydrocarbures chlorés ou des éthers tels que l'éther diéthy-10 lique ou le dioxanne. En raison de l'instabilité des oxydes de nitriles, il se recommande de les mettre en liberté in situ à partir d'un produit progéniteur. Un procédé particulièrement simple, à savoir la déshydratation de nitroalcanes au moyen d'isocyanate de phényle, est 15 décrit dans J. Amer. Chem. Soc. 82., p. 5339 (i960). Etant donné la grande réactivité des oxydes de nitriles, il est avantageux de protéger les composés de formule générale VIII, dans laquelle les radicaux R^ et/ou R^ représentent des atomes d'hydrogène, avant la réaction, par des groupes de protection, 20 par exemple par des groupes N-acyle, qu'on peut, la réaction terminée, facilement éliminer, par exemple par hydrolyse acide ou alcaline. e) Par réduction d'un composé de formule générale X 25 30 R1 (X) ^R4 Ç- ( CH_ ) T— C N I 2 n_1 Rr H 5 dans laquelle R^ à R^ et n ont les significations susindiquées. Comme agents de réduction, on utilise de préférence des hydrures de métaux complexes, par exemple l'hydrure d'aluminium 35 et de lithium. On effectue la réduction en présence de solvants appropriés tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou des hydrocarbures aliphatiques à des températures comprises entre 0 et 100°C. f) Par réaction, en présence d'un agent de réduction, d'un compo-40 sé de formule générale XI : 71 32790 5 2106456 10 15 25 "(CH_ ) 2 n—1 S \ (XI) H dans laquelle à R^ et n ont les significations susindiquées, avec une aminé de formule générale V : H N R- Rr (V) 20 dans laquelle R^ et R^ ont les significations susindiquées. On effectue la réaction à des températures comprises entre -20 et + 50°C en présence de solvants polaires, parmi lesquels des mélanges d'eau et d'acide acétique en présence d'acétate de sodium conviennent tout particulièrement. Comme agents de réduction, on utilise de préférence des hydrures de métaux complexes, tels que le borohydrure de sodium. On peut convertir, si on le désire, les composés de formule générale I de façon en soi connue en leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. Parmi les acides entrant en ligne de compte, on peut citer par exemple les acides chlorhydri-que, bromhydrique, sulfurique, acétique et citrique. On obtient les composés initiaux de formule générale II par monoalcoylation d'un pyrocathéchol de formule générale XII HO R, (XII) 30 35 dans laquelle R2 a la signification susindiquée, avec un 3-alcoyl- 5-halogénométhylisoxazol de formule générale XIII R„— CH2Hal (XIII) dans laquelle R^. a la signification susindiquée et Hal représente un atome d'halogène . Les 3-alcoyl-5-halogénométhylisoxazols de formule générale XIII sont accessibles par addition cyclisante, suivant des techniques connues par la littérature, d'un oxyde de nitrile de formule générale IX : 40 R„ - Cï ;N— O 71 32790 6 2100456 10 à un halogénure de propargyle. Ces réactions s'appuient sur les travaux de C. Grundmann, "Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Nitriloxiden", Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, volume 10/3, pages 841-870, Edition Georg Thieme, Stuttgart,1965, et de H.G. Sen, D. Seth et U.N. Joshi, J. Med. Chem. 9^, pages 431-433. On obtient les composés initiaux de formule générale IV,dans le cas où X représente un atome d'halogène, par réaction d'un composé de formule générale II avec un dihalogénure de formule générale XIV : H Y - ï " X (XIV) 15 20 25 dans laquelle X et Y, gui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'halogène et, dans le cas où X représente dans la formule IV un radical sulfonyloxy, en commençant par produire un alcool correspondant de formule XV : R N R, ? (XV) 30 35 R3-(f"H «fVn OH et en faisant réagir celui-ci avec le chlorure d'un acide sulfo-nique. On peut produire un composé de formule générale XV par exemple par réaction d'un composé de formule générale- II avec un composé de formule générale XIV, dans laquelle Y représente un atome d'halogène et X le radical hydroxyle. Les composés de formule générale III sont connus par -la littérature. Les produits initiaux de formule générale VI sont accessibles par exemple (voir brevet suisse n° 390 943 cité dans C.A. 64, 2012) par réaction d'un composé halogéné de formule générale XVI 71 32790 7 2106456 O - C - (CH.) - X (XVI) 5 / \ 2 n H R3 dans laquelle R2 > R^ e*- n on1:: les significations susindiquées et X représente un atome d'halogène, notamment un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec une aminé de formule générale V. On peut fabriquer les composés de formule générale VII selon des procédés connus dans la littérature par addition cyclisante d'un oxyde de nitrile de formule générale IX à un halogé-nure de propargyle. Ces réactions s'appuient sur les travaux de C. Grundmann,"Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Nitri-loxïden", Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, volume 10/3, pages 841-870, Edition Georg Thieme, Stuttgart, 1965, et de H.G. Sen, D. Seth et U.N. Joshi, J. med. chem. S, pages 431-433. D'une façon analogue, on peut produire les composés de formule générale VII, dans lesquels X représente un radical sulfonyl-oxy, par addition cyclisante d'un oxyde de nitrile de formule générale IX à un sulfonate de propargyle. On peut obtenir des composés de formule générale VIII par exemple par réaction d'un monoéther de pyrocathéchol de formule générale XVII : H - C SC - CH_ - 0 ( (XVII) OH dans laquelle R^ a la signification susindiquée, avec un agent 1 d'alcoylation de formules générales III ou XIV et réaction subséquente des produits résultant de la réaction avec les composés de formule XIV, avec une aminé de formule V. Les procédés pour la production des oxydes de nitriles de formule générale IX sont décrits dans Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, volume 10/3, pages 841-870, Edition Georg Thieme, Stuttgart,1965. Les produits initiaux de formule générale X sont accessibles par exemple par alcoylation d'un monoéther de pyrocathéchol de formule générale II avec un carboxamide de formule générale XVIII : 71 32790 8 £ 1 UOHJU 9 R X— ÇH - (CH.) - C - N 4 (XVIII) I 2 3 dans laquelle X représente un atome d'halogène. 5 On obtient les produits initiaux de formule générale XI par exemple par réaction d'un composé de formule générale II avec un aldéhydeacétal de formule générale XIX : /R6 X - ÇH - (CH.) _ C - H (XIX) T 2 n-1 x J, ORc 3 6 10 dans laquelle R^ et n ont les significations susindiquées, X représente un atome d'halogène et Rg désigne un radical alcoyle quelconque. Il est nécessaire d'éliminer ultérieurement, dans le composé ainsi formé, le groupe acétal, opération qui conduit à un composé de formule générale XI . 15 Les composés de formule générale I présentent des proprié tés pharmacologiques de grand intérêt, notamment un effet hypotenseur et sédatif. On détermine l'effet hypotenseur par des essais sur des chats anesthésiés, en appliquant les substances actives par voie 20 intraveineuse. Dans ces essais, les substances suivantes, administrées à des doses de 0,5 mg/kg, font abaisser la tension sanguine d'au moins 50 mm et leur effet persiste en général durant plus d'une heure: Le, chlorhydrate de 5-/2-(2-diméthylamino)éthoxy-phénoxyméthyl/-25 3-méthylisoxazol , le chlorhydrate de 3-éthyl-5_/ 2-(2-diméthylamino)éthoxy-phénoxy-méthyl/isoxazol , le chlorhydrate de 3-méthyl-5-/_ 2-(2-pyrrolidino)éthoxy-phénoxy-méthyjL/isoxazol, 30 le chlorhydrate de 5-/_ 2-(2-diméthylamino)éthoxy-4-(5)-chloro-phénoxyméthyl/-3-méthyl-isoxazol , le chlorhydrate de 5-/_ 2-(2-n-butylamino)éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol, le chlorhydrate de 5/2"-(2-méthylamino )éthoxy-phénoxyméthyl/3-35 méthylisoxazol, le chlorhydrate de 5/2-(4-diméthylamino)-n-butoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol, le chlorhydrate de 5-/_~*2-(2-diméthylamino )éthoxy-4 (5 )-méthyl-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol . 71 32790 9 2106456 Les exemples suivants, non limitatifs, servent à mieux faire comprendre 1'invention : Exemples pour la fabrication des produits initiaux . EXEMPLE A - Le 3-méthyl-5-bromométhylisoxazol . On chauffe, à la température de 70°C, un mélange de 2 78 g (2,0 moles) d'isocyanate de phényle et de 119 g (1,0 mole) de bromure de propargyle, dans 450 ml de benzène, et on ajoute lentement, goutte à goutte et en agitant, un mélange de 75 g (1,0 mole) de nitroéthane et de 12 g (0,12 mole) d'éthyldiisopropyl-amine dans 180 ml de benzène. L'addition terminée, on chauffe à ébullition jusqu'à cessation du dégagement de CO^ et, après refroidissement, on sépare par filtration la diphénylurée précipitée et on évapore le solvant. Par distillation du résidu, on obtient 122 g (69 % de la théorie) de 3-méthyl-5-bromométhyliso- xazol de P.E./n . „ : 53°C. /o,4 mm Hg De façon analogue, on produit les composés suivants : Le 3-éthyl-5-bromométhylisoxazol à partir de 1-nitropropane et de bromure de propargyle. Liquide jaune-pale de P-E/0,08 mm H : 46°C-48°C . Le 3-n-propyl-5-bromométhylisoxazol à partir de 1-nitrobutane et de bromure de propargyle . P.E : 50—51°C / 0,1 mm Hg. Le 3-méthyl-5-(p-toluènesulfonyloxy)-méthylisoxazol à partir de nitroéthane et de n-toluène-sulfonate de propargyle. P.F. 65-66°C. L§ 3-méthyl-5-chlorométhylisoxazol à partir de nitroéthane et de chlorure de propargyle . P.E. 75-78°C (13 mm Hg) . EXEMPLE B - Le 5-/""2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol On chauffe a 70°C une solution de 33g (0,3 mole) de pyroca-téchol dans 75 ml d'éthanol et on ajoute, en agitant, par portions et alternativement, une solution de 7,2 g (0,3 mole) de sodium dans 115 ml d'éthanol et une solution de 52,8 g (0,3 mole) de 3-méthyl-5-bromométhylisoxazol dans 150 ml d'éthanol. L'addition terminée, on chauffe à ébullition durant trois heures, puis on laisse reposer le mélange à la température de 0°C durant environ 14 heures. On sépare par filtration les cristaux formés, on évapore le filtrat et on délaie, en agitant, le résidu avec de 71 32790 10 2106456 l'eau. On ajoute de 1' hydroxyde de sodium au résidu insoluble, on sépare par filtration l'insoluble, on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec de l'éther. Après évaporation de l'éther, on obtient 29,5 g (48 % de la théorie) 5 du composé susindiqué de P.F. 89-90°C. De façon analogue, on produit les composés suivants qu'on utilise dans les réactions ultérieures sous la forme des produits bruts, qui constituent le plus souvent des huiles, sans les avoir soumis à des essais d'identification. 10 a) Le 3-éthyl-5-/2-hydroxy-phénoxyméthyl/-isoxazol à partir de pyrocatéchol et de 3-éthyl-5-bromométhylisoxazol . Rf : 0,5 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle) . b) Le 5-/_ 2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-n-propylisoxazol à partir de pyrocatéchol et de 3-n-propyl-5-bromométhylisoxazol . 15 Rf: 0,52 (oxyde d ' aluminium/acétate d'éthyle). c) Le 5-A2-hydroxy-4(5)chloro-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol à partir de 3-méthyl-5-bromométhylisoxazol et de 4-chloro-pyrocatéchol • Rf: 0,6 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle). 20 d) Le 5-/_ 2-hydroxy-4(5)bromo-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol à partir de 3-méthyl-5-bromométhylisoxazol et de 4-bromopyrocatéchol. Rf: 0,65 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle). Le 5~/2-hydroxy-4 (5 ) -méthyl-phénoxyméthyl/-3-méthyiisoxazol 25 à partir de 3-méthyl-5-bromométhylisoxazol et de 4-méthylpyroca-téchol • Rf: 0,55 (silicagel/acétate d'éthyle) . f) Le 5-/ 2-hydroxy-4(5)-tert.-butyl-phénoxyméthyi/-3-méthyl-isoxazol 30 à partir de 3-méthyl-5-bromoéthylisoxazol et de 4-tert.-butylpy-rocatéchol. P.F. 76-77°C (éthanol/éther de pétrole) . EXEMPLE C - Le 3-méthyl-5~/2-(2-p-tolylsulfonyloxy)éthoxy-phénoxyméthyl/-iso-35 xazol a) On dissout 40 g (0,195 mole) de 5-(2-hydroxyphénoxymé-thyl)-3-méthylisoxazol dans 200 ml de dioxanne et on ajoute 4,7g (0,195 mole) d'hydrure de sodium. Lorsque le dégagement d'hydrogène est terminé, on ajoute 24,4 g (0,195 mole) de 2-bromoéthanol. 40 On chauffe le mélange durant deux heures à 80°C, puis on élimine 71 32790 210645b par filtration le bromure de sodium précipité, on évapore le filtrat, on reprend le résidu dans de l'eau et on extrait avec du chloroforme. On sèche l'axtrait sur du sulfate de sodium, on ajoute une petite quantité de charbon actif, on agite, on filtre 5 et on évapore le filtrat. Après recristallisation du résidu dans du benzène, on obtient 35,0 g (72 % de la théorie) de 5-/2-(2-hydroxy)-éthoxyphénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol de P.F. 86__87°C. b) On dissout 24 g (0,1 mole) de ce produit dans 150 ml de pyridine et on ajoute, à la température de -5°C, en agitant 10 et par portions, 21,0 g (0,11 mole) de chlorure d'acide p-toluè-nesulfonique. On maintient le mélange durant trois heures à une température comprise entre -5°C et 0°C, puis on le verse dans de l'eau glacée. Il se sépare une huile qu'on amène à cristalli-sationen la frottant. Après filtration, on extrait la phase 15 aqueuse avec du chloroforme, on dissout la substance solide dans du chloroforme, on réunit les deux phases chloroformiques et on les lave avec de l'eau. On sèche la phase chloroformique sur du sulfate de sodium et on l'évaporé. On recristallise le résidu dans un mélange benzène/éther de pétrole. On obtient ain-20 si 27,8 g (69 % de la théorie) de 3-méthyl-5-/^ 2-(2-p- tolylsul-fonyloxy)-éthoxy-phénoxyméthyl7"-isoxazol de P.F. 74-75°C. EXEMPLE D - Le 5-/_ 2-( 3-chloro )-n-propoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol A 6,15 g (0,03 mole) de 5-(2-hydroxyphénoxyméthyl)-3-méthyl-25 isoxazol dans 70 ml de dioxanne, on ajoute 0,75 g (0,03 mole) d'hydrure de sodium. On chauffe le mélange durant deux heures à 50°C, puis on le refroidit jusqu'à 10°C et on ajoute 4,7 g (0,03 mole) de l-bromo-3-chloropropane dans 15 ml de dioxanne. On chauffe ensuite durant trois heures à 80°C, on évapore, on 30 reprend le résidu dans une faible quantité d'eau et on extrait avec de l'éther et ensuite avec du chloroforme. On sèche les extraits réunis, on évapore le solvant et on élimine du résidu le l-bromo-3-chloropropane inaltéré, par séchage dans un vide poussé à la température du bain de 90°C. On obtient 8,5 g d'une hui-35 le de couleur brune qu'on utilise sans.autre purification pour les réactions ultérieures. De façon analogue, on obtient les composés suivants sous forme de produits bruts huileux : a) Le 5-/~2-(2-bromcJ-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol 40 à partir de 5 -/~~2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-mé thyl isoxazol et de 71 32790 1Z £ IUÙ43U 1,2-dibromoéthane . Rf: 0,6 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle). b) Le 5/2-(2-bromo)éthoxy-phénoxyméthyl/-3-éthylisoxazol à partir de 5-/2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-éthylisoxazol et de 5 1,2-dibromoéthane. Rf: 0,55 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle). c) Le 5-V2-(2-bromo)-éthoxy-4(5)chloro-phénoxyméthyl/-3-méthyl-,i i?.o,ya7.ol à partir de 5-/2-hydroxy-4(5)chloro-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxa-10 zol et de 1,2—dibromo—éthane . Rf: 0,58 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle). d) Le 5-/_2-(4-bromo)-n-butoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol' à partir de 5 ->£-hydroxy-phénoxymé thyl /-3-mé thyl isoxazol et de 1,4-dibromo-n-butane . 15 Rf: 0,6 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle)* e) Le 5-/^ 2-(2-bromo)éthoxy-4(5 )-méthyl-phénoxyméthYV-3- méthyl-isoxazol a partir de 5-/_ 2-hydroxy-4(5)-méthyl-phénoxyméthyl/-3-méthyliso-xazol et de 1,2-dibromo-éthane • Rf; 6,55 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle). EXEMPLE E - La N—/_ 2-(2-hydroxy)-phénoxy7-éthylmorpholine . On mélange 4,3 g (0,025 mole) de chlorure de 2-/_ (2-hydroxy-phénox^/-éthyle et 13,0 g (0,15 mole) de morpholine avec 1 ml 25 d'éthanol. Au bout d'un bref laps de temps, le chlorhydrate de morpholine commence à se séparer. Après évaporation de l'excès de morpholine, on reprend le résidu dans de l'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec de l'éther. On abandonne la phase organique, on alcalinise la phase aqueuse et 30 on l'extrait avec de l'éther, on sèche l'extrait éthéré sur du sulfàte de sodium, on évapore l'éther, on dissout le résidu dans de l'alcool et on ajoute à cette solution une solution éthérée d'acide chlorhydrique. Après deux recristallisations dans un mélange éthanol/éther, on obtient 4,2 g (64% de la théorie) de 35 chlorhydrate de N-/2-(2-hydroxy)-phénoxy7"-éthylmorpholine de P.F. 2 31-2 32 °C. C12H18C1N03 Calculé : C 55,49 H 6,99 N 5,39 Cl 13,65 (295,8) Trouvé : 55,50 7,01 5,53 13,35 De façon analogue, on produit les composés suivants : 71 32790 13 2106456 a ^ La N-/2~-( 2-hydroxy )phénox^/-éthylpyrrolidine à partir de chlorure de 2-(2-hydroxy)-phénoxy-éthyle et de pyrrolidine • P.F.jiu chlorhydrate : 217-218°C. 5 b) La N-/2-(2-hydroxy)-phénoxy/-N'-méthylpipérazine à partir de chlorure de 2-(2-hydroxy)-phénoxy-éthyle et de N-méthylpipérazine . P.F. du chlorhydrate 255-256°C. c) La N-i|ffi"2-hydroxy)-phénox^/-éthyl-N,N-di-n-butylaminé 10 à partir de chlorure de 2-(2-hydroxy)-phénoxyéthyl et de di-n-butylamine . P.F. du chlorhydrate; 90°C. d) La N-^("2-hydroxy)-phénoxY/-éthyl-N-n-butylamine à partir de chlorure de 2-(2-hydroxy)-phénoxy-éthyle et de n-15 butylaminé , huile, Rf: 0,59 (oxyde d1aluminium/éthanol) e) La N-_/2-(2-hydroxy)-phénoxy/-éthyl-N-n-hexylamine à partir de chlorure de 2-(2-hydroxy)-phénoxy-éthyle et de n-hexylaminé , 20 huile, Rf: 0,5 7 (oxyde d'aluminium/éthanol) f) La N-/2-(2-hydroxy)-phénoxy__/-éthyl-N-isopropylamine à partir de chlorure de 2-(2-hydroxy)-phénoxy-éthyle et d' isopropylamine , huile, Rf: 0,30 (oxyde d'aluminium/éthanol) 25 g) La N1-/ 2-(2-hydroxy)-phéno x^/-éthyl-N-méthylaminé à partir de chlorure de 2-(2-hydroxy)-phénoxy-éthyle et de méthyl —aminé , huile, Rf:0,2 6 (oxyde d'aluminium/éthanol). h) La £2-(2-hydroxy)-phénoxy/-éthylaminé 30 à partir de chlorure de 2-(2-hydroxy)-phénoxy-éthyle et d'ammoniaque, huile, Rf: 0,20 (oxyde d'aluminium/éthanol) • i) La N-/4-(2-hydroxy)-phénoxy/-n-butyl-N,N-diméthyl-aminé à partir de bromure de 4-(2-hydroxy)-phénoxy-n-butyl et de di — 35 méthylamine t P.F. du chlorhydrate 155-156°C. Le produit initial "Bromure de 4~(2-hydroxy)-phénoxy-n- butyle" est décrit dans Liebigs Ann. 5281 page 176 (1937) j) La N-/2-(2-hydroxy)-phénoxy/-éthyl-N,N-diméthylaminé. 40 à partir du chlorure de 2-(2-hydroxy)-phénoxy -éthyle et de diméthyl aminé , 71 32790 14 huile jaune, Rf: 0,15 (silicagel/acétate d'éthyle). k) La N-/_2-(2-hydroxy-4 (5 )-chloro )phénoxy/-éthyl-N,N-di-méthyl- amine à partir du chlorure de 2-(2-hydroxy-4 (5)chloro)-phénoxy-éthyl 5 et de diméthylaminé . Rf: 0,18 (silicagel/acétate d'éthyle) • 1) La N-/2-(2-hydroxy -4(5) bromo)-phénoxy/-éthyl-N,M-diméthyl-amine à partir du chlorure de 2-(2-hydroxy-4(5)bromo)phénoxy-éthyl et 10 de diméthylamine . Rf: 0,19 (silicagel/acétate d'éthyle). m) La N-/2-( 2-hydroxy -4 ( 5 )méthyl ) -phénoxy__/-éthyl-N ,N-méthyl-amine à partir du chlorure de 2-(2-hydroxy-4(5)méthyl)-phénoxy-éthyl 15 et de méthylamine. Rf: 0,15 (silicagel/acétate d'éthyle). n) La N-/ 2-(2-hydroxy-4(5)tert.-butyl)-phénoxy /-éthyl-N,N-diméthylamine à partir du chlorure de 2-(2-hydroxy-4 ( 5 ) tert.butyl )-phénoxy-20 éthyle et de diméthylamine . Rfi 0,20 (silicagel/acétate d'éthyle). EXEMPLE F - Le 2-propargyloxyphénol. On chauffe, à 65°C, 110 g (1,0 mole) de pyrocatéchol dans 25 250 ml d'éthanol et on ajoute, en agitant et alternativement, 18,4 g (0,8 mole) de sodium dans 300 ml d'éthanol et 96 g (0,8 mole) de bromure de propargyle en mettant en oeuvre chacun de ces réactifs en 12 portions. Après avoir chauffé durant trois heures, on élimine le bromure de sodium par filtration, on fait 30 digérer le résidu trois fois avec chaque fois 500 ml d'eau à 65°C et on élimine l'eau par décantation. On dissout le résidu dans de l'hydroxyde de sodium dilué et on extrait; avec du chloroforme et avec de l'éther. On abandonne les extraits organiques, on acidifie la phase aqueuse et on isole le précipité par filtra-35 tion. On le purifie-en le dissolvant dans de l'éthanol et en versant cette solution, en agitant, dans de l'eau glacée. On obtient ainsi 48 g (40% de la théorie) de 2-propargyloxyphénol de P.F. 45-46°C. De façon analogue, on obtient les composés suivants : 40 71 32790 15 2106456 a) Le 2-proparqyloxy-4(5)chlorophénol à partir de 4-chloropyrocatéchol et de bromure de propargyle. P.F. 38-39°C • b) Le 2-proparqyloxy-4(5)-méthylphénol 5 à partir de 4-méthylpyrocatéchol et de bromure de propargyle. P.F. 64-65°C . c) Le 2-proparqyloxy-4(5)tert.-butylphénol à partir de 4-tert.-butylpyrocatéchol et de bromure de propargyle, huile de valeur Rf: 0,70 (silicagel/acétate d'éthyle). 1° EXEMPLE G - Le 2-proparqyloxy-(2-diméthylamino)-éthoxybenzène A 10 g (0,067 mole) de 2-propargyloxyphénol dans 100 ml de dioxanne, on ajoute 1,6 g (0,067 mole) d'hydrure de sodium, puis on ajoute 7,3 g de chlorure de diméthylaminoéthyle et on chauffe 15 le mélange durant trois heures à 70°C. On le verse ensuite sur de la glace, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec de l'éther. On abandonne l'extrait éthéré, on alcali-nise la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'éther. Après séchage et évaporation de l'éther, on obtient 10,5 g de 2-propar-20 gyloxy-(2-diméthylamino)-éthoxybenzène sous la forme d'une huile j aune. Rf : 0,63 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle) . De façon analogue,on obtient, à l'état de produit brut huileux, le 2-propargyloxy-4(5)-t.-butyl-(2-diméthylamino)-éthoxy-25 benzène. Rf: 0,72 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle). EXEMPLE H - Le 2-proparqyloxy-(2-bromo)-éthoxybenzène. A 22,2 g (0,15 mole) de 2-propargylphénol et 84 g (0,45 mo-30 le) de dibromoéthane dans 50 ml d'éthanol, on ajoute, dans l'espace de 1,5 heure et à la température de 70°C, 24,5 g (0,44 mole) d'hydroxyde de potassium dans 200 ml d'éthanol. On chauffe le mélange à ébullition durant six heures , on le laisse reposer ensuite durant environ 14 heures, puis on le filtre. On évapore 35 le filtrat, on dissout le résidu dans de l'eau et on extrait cette solution avec du chloroforme. Après évaporation du chloroforme, on obtient 36,7 g (93 % de la théorie) de 2-propargyloxy(2-bromo)- éthoxybenzène de P.F. 67-68°C. De façon analogue,on obtient les composes suivants . a) Le 2-proparqyloxy-415)chloro-(2-bromo)-ethoxybenzene 40 à partir de 2-propargyloxy-4(5)chloro-phénol et de dibromoéthane. P.F. 45—46°C. 71 32790 ± v-/ jC î w w • « w w b) Le 2-proparqyloxy-4(5)méthyl-(2-bromo)-éthoxybenzène à partir de 2-propargyloxy-4(5)méthylphénol et de dibromo-éthane. P.F. 38-39°C. c) Le 2-proparqyloxy(4-bromo)-n-butoxybenzène 5 à partir de 2-propargyloxyphénol et de 1,4-dibromobutane? huile, Rf : 0,57 (silicagel/acétate d'éthyle). EXEMPLE I - Le 2-proparqyloxy-(2-isopropylamino)-éthoxybenzène On chauffe à ébullition durant 12 heures un mélange consti-10 tué de 5,1 g (0,02 mole) de 2-propargyloxy-(2-bromo)-éthoxybenzène, de 5 ml d'éthanol et de 15 ml d'isopropylamine, puis on évapore, on ajoute de l'éther et on filtre. Après évaporation de l'éther, on obtient 3,4 g (74 % de la théorie) de 2-propargyl-oxy-(2-isopropylamino)-éthoxybenzène sous la forme d'une huile 15 jaune. Rf: 0,4 7 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle). Par traitement avec du chlorure d'acétyle en présence d'é-thyldiisopropylamine, on produit : le 2- proparqyloxy-(2-N-isopropyl-N-acétyl-amino)-éthoxybenzène 20 huile jaune, Rf: 0,57 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle) . De la même façon,on obtient les composés suivants sous la forme de produits bruts huileux : a^ 3Le 2-proparqyloxy-(2-méthylamino)-éthoxybenzène à partir de 2-propargyloxy-(2-bromo)-éthoxybenzène et de méthyl- 25 aminé . Rf: 0,11 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle) . Par acylation, on obtient : Le 2-proparqyloxy-(2-N-méthyl-N-acétyl-amino)-éthoxybenzène Huile jaune, Rf: 0,32 (Oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle). b) Le 2-proparqyloxy-(2-n-butylamino)-éthoxybenzène 30 à partir de 2-propargyloxy-(2-bromo)-éthoxybenzène et de n-butylaminé . Rf: 0,49 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle). Par acylation,on obtient, sous la forme d'une huile : Le 2-proparqyloxy-(2-N-n-butyl-N-acétylamino)-éthoxy-benzène 35 Rf: 0,48 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle) . c) Le 2-proparqyloxy-(2-n-hexylamino)-éthoxybenzène à partir de 2-propargyloxy-(2-bromo)-éthoxybenzène et de n-hexylamine . Rf: 0,42 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle) . 71 32790 17 2106456 Par acylation, on obtient sous la forme d'une huile : le 2-proparqyloxy-(2-N-n-hexyl-N-acétylamino)-éthoxybenzène Rf: 0,55 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle). d) Le 2-proparqyloxy-(2-amino)-éthoxybenzène 5 à partir de 2-propargyloxy-(2-bromo)-éthoxybenzène et d'ammoniaque . Rf: tache initiale (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle)* Par acylation, on obtient sous la forme d'une huile : Le 2-proparqyloxy-(2-N-acétylamino)-éthoxybenzène 10 Rf: 0,31 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle) . e) Le 2-proparqyloxy-(2-morpholino)-éthoxybenzène à partir de 2-propargyloxy—(2—bromo)-éthoxybenzène et de morpho-line . Rf: 0,48 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle). 15 f) Le 2-proparqyloxy-(2-pyrrolidino)-éthoxybenzène à partir de 2-propargyloxy-(2-bromo)-éthoxybenzène et de pyrro-lidine. Rf: 0,37 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle). g) Le 2-proparqyloxy-(2-N'-méthylpipérazino)-éthoxybenzène 20 à partir de 2-propargyloxy-(2-bromo)-éthoxybenzène et de N-méthyL -pipérazine. Rf: 0,42 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle). h) Le 2-proparqyloxy-(2-di-n-butylamino)-éthoxybenzène à partir de 2-propargyloxy-(2-bromo)-éthoxybenzène et de di-n-25 butylamine • Rf: 0,58 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle) . i) Le 2-proparqyloxy-(4-diméthylamino)-n-butoxybenzène à partir de 2-propargyloxy-(4-bromc^-n-butoxybenzène et de diméthylamine • 30 Rf: 0,47 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle). j ) Le 2-proparqyloxy-4 (5 )chloro- -éthoxybenzène et de diméthylamine . Rf: 0,5 3 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle). 35 k) Le 2-proparqyloxy-4(5)méthyl-(2-diméthylamino)-éthoxybenzène à partir de 2-propargyloxy-4(5)méthyl-(2-bromo)-éthoxybenzène et de diméthylamine • Rf: 0,51 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle). EXEMPLE J - 40 Le 5-/2"-(N,N-diméthylcarbamoyl-méthoxy)-phénoxyméthyl/-3-méthyl- I . —11———«——wi. — I—I»».—■ m mm ■——«wCCw-— —.—iwi — m 71 32790 18 210545b isoxazol. On dissout 5,15 g (0,025 mole) de 5-(2-hydroxy-phénoxymé-thyl)-3-méthylisoxazol dans 80 ml de dioxanne anhydre et on ajoute, par portions, 0,6 g d'hydrure de sodium. On chauffe le 5 mélange durant 30 minutes à 45°C, puis on ajoute 3,05 g (0,025 mole) de chloracétyl-diméthylamide. Après chauffage durant deux heures au bain-marie, on verse le mélange dans de l'eau glacée, on essore le produit huileux rapidement solidifié et on le recristallise dans un mélange éthanol/eau. On obtient ainsi 10 '2,7 g (37 % de la théorie) de 5-/_"2-(N,N-diméthylcarboxamidométho-xy)-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol de P.F. 87-88°C. C15H18N2°4 Calculé : C 62,02 H 6,25 N 9,66 (290,3) Trouvé : 62,10 6,26 9,49 De façon analogue, on produit les composés suivants : 15 a) Le 5-/"~2-4pyrrolidinoyl-méthoxy)-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxa-zol à partir de 5-/_ 2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol et de chloracétyl-pyrrolidide . P.F. 89-90°C. 20 b) Le 5-/_~~2-(morpholinoyl-méthoxy)-phénoxyméthyl/-3-méthyl-isoxa-zol à partir de 5-/_ 2-hydroxy-phénoxyméthy_l/-3-méthylisoxazol et de chloracétyl-morpholide . P.F. 57-58°C. 25 c) Le 5-/_ 2-(N'-méthylpipérazinoyl-méthoxy)-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol à partir de 5-/_ 2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol et de chloracétyl-N P.F. 137-138°C. 30 d) Le 5-/_ 2-N,N-di-n-butylcarbamoyl-méthoxy)-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol à partir de 5-/_ 2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol et de chloracétyl-di-n-butylamide Huile de valeur Rf: 0,54 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle). 35 e) Le 5-/_ 2-(N,N-diméthylcarbamoyl-méthoxy)-4(5)chlorophénoxy-méthyl/-3-méthylisoxazol à partir de 5-/_ 2-hydroxy-4 (5 )chlorophénoxyméthyl_/-3-méthyliso-xazol et de chloracétyl-diméthylamide . P.F. 105—106°C . 71 32790 19 2106456 f) Le 5-/ 2-(N,N-diméthylcarbamoyl-méthoxy)-4(5)-méthylphénoxy-méthyl/-3-méthylisoxazol à partir de 5-/ 2-hydroxy-4(5)méthylphénoxyméthyl/-3-méthylisoxa-zol et de chloracétyl-diméthylamide . 5 Huile de valeur Rf: 0,51 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle)* g) Le 5-/_ 2-(N,N-diméthylcarbamoyl-méthoxy)-4(5)-tert.-butyl-phénoxymé thyl/ -3-mé thyl isoxazol à partir de 5-/_ 2-hydroxy-4(5)-tert.-butyl-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol et de chloracétyl-diméthylamide . 10 Huile de valeur Rf: 0,55 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle) . h) Le 5-/ 2-( 3-N ,N-diméthylcarbamoyl-n-propoxy )-phénoxyméthyl./-3-méthylisoxazol à partir de 5-/. 2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol et de Y-chlorobutyryl-diméthylamide» m 15 Huile de valeur Rf: 0,22 (silicagel/acétate d'éthyle). i) Le 52-(l-N,N-diméthylcarbamoyl-éthoxy)-phénoxyméthyi/-3-méthylisoxazol à partir de 5-/. 2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol et de ct-chloropropionyl-diméthylamide . 20 Huile de valeur Rf: 0,5 7 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle) • j ) Le 52-N,N-diméthylcarbamoyl-méthoxy-phénoxyméthyl/-3-éthyl-isoxazol à partir de 5-/_ 2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-éthylisoxazol et de chloracétyl-diméthylamide • 25 Huile de valeur Rf: 0,45 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle) . k) Le 5-/ 2-N,N-diméthyIcarbamoyl-méthoxy-phénoxyméthyl_/-3-n-propylisoxazol à partir de 5-/. 2-hydroxy-phénoxyméthyl_/-3-n-propylisoxazol et de chloracétyl-diméthylamide 30 Huile de valeur Rf: 0,48 (oxyde d'aluminium/acétate d'éthyle) . Exemples pour la fabrication des produits finals . EXEMPLE 1 - Le 5 -/~~2-( 2 -dimé thyl amino )é thoxy-phénoxymé thyl/-3-mé thyl isoxazol On dissout 10,3 g (0,05 mole) de 5-(2-hydroxy-phénoxyméthyl) 35 -3-méthylisoxazol dans 100 ml de dioxanne et on ajoute, en agitant et par portions, 1,2 g (0,05 mole) d'hydrure de sodium. On fait tomber ensuite dans le mélange réactionnel, goutte à goutte, 5,4 g (0,05 mole) de chlorure de diméthylaminoéthyle et on chauffe le mélange durant trois heures à 70°C. Après refroidissement, 40 on le verse dans de l'eau glacée, on acidifie avec de l'acide 71 32790 ^ 1 U \J -t W chlorhydrique et on extrait avec de l'éther. On abandonne l'extrait éthéré, on alcalinise la phase aqueuse avec une solution d'hydroxyde de sodium et on l'extrait avec de l'éther. Après séchage sur du sulfate de sodium, on évapore le solvant, on re-5 prend le résidu dans de l'éthanol et on ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On recristallise les cristaux précipités dans un mélange alcool/acétone. On obtient ainsi 9,4 g (60 % de la théorie) de chlorhydrate de 5-/_ 2-(2-diméthylamino)-éthoxy-phénoxyméthyl_/-3-méthylisoxazol de P.F. 118-119°C. 10 C.CH„-N-0-C1 Calculé : C 57,52 H 6,76 N 8,95 Cl 11,34 (312,8) Trouvé : 5 7,70 6,82 8,90 11,25 La base mise en liberté à partir du chlorhydrate fond, après recristallisation dans un mélange éthanol/éther de pétrole, à 46-47°C. 15 Le citrate, formé par traitement de la base libre avec de l'acide citrique éthanolique, présente, après recristallisation dans un mélange alcool/acétone, un P.F. 81-82°C. De façon analogue, on fabrique les composés suivants : a) Le 5-/_ 2-(3-diméthylamino)n-propoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyl-20 isoxazol à partir de 5-/_ 2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol et de chlorure de 3-diméthylamino-n-propyle . P.F. du chlorhydrate 103-105°C (recristallisé dans un mélange éthanol/éther) . 25 b) Le 5-/_ 2-(2-diméthylamino)éthoxy-4(5)-chloro-phénoxyméthyl/-3r»mé thyl isoxazol à partir de 5-/_ 2-hydroxy-4(5)chloro-phénoxyméthyl/-3-méthyliso-xazol et de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle . P.F. du chlorhydrate 164-165°C. 30 c) Le 5-/ 2-(2-diméthylamino)-éthoxy-4 (5 )bromo-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol à partir de 5-/2-hydroxy-4(5)bromo-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxa-zol et de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle • P.F. du chlorhydrate 180°C. 35 d) Le 5-7 2-(2-diméthylamino)éthoxy-4(5)-méthyl-phénoxyméthyl/-3-mé thyli soxazol à partir de 5 _/_ 2-hydroxy-4 (5 )méthyl-phénoxyméthyl_/-3-méthyliso- xazol et de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle • P.F. du chlorhydrate 93-94°C (recristallisé- dans un mélange 40 acétone/éther) e) Le•5-/2-(2-diméthylamirio)éthoxy-4(5)-tert.-butyl-phénoxymé- 71 32790 21 2106456 thyl7-3-méthylisoxazol _ à par tir de 5 ^-hydroxy-4 ( 5 )fcert. -butyl-phénoxyméthylA3-méthyliso- xazol et de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle P.F. du chlorhydrate 95-96*C (recristaHise dans un mélange acétone/ éther). 5 f) Le 3-éthyl-5 /72-(2-diméthylamino)éthoxy-phénoxyméthyl/-isoxa-zol à partir de 3-éthyl-5 _/2-hydroxy-phénoxyméthyl/-isoxazol et de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle. P.F. du chlorhydrate 97-98°C (recristallisé dans un mélange 10 éthanol/éther). g) Le 5-/_ 2-( 2-dimé thyl amino )éthoxy-phénoxyméthyJL_/-3-n-propyl-isoxazol à partir de 5-/_ 2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-n-propylisoxazol et de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle. 15 P.F. du chlorhydrate 112-113°C (recristallisé dans un mélange éthanol/éther ), h) Le 5-/_—2-(2-diméthylamino-l-méthyl)-éthoxy-phénoxyméthYV-3-méthylisoxazol à partir de 5-/^ 2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol et de 20 l-diméthylamino-2-chloro-n-propane. P.F. du chlorhydrate 122-123°C (recristallisé dans un mélange éthanol/éther). i) Le 5-/~~2-( 3-diméthylamino )n-propoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyl-isoxazol 25 à partir de 5-/_ 2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol et de bromure de 3-diméthylamino-n-propyle (J.A.C.S. _55_, p . 753/1933)-P.F. du chlorhydrate 103-104°C (recristallisé dans un mélange éthanol/éther). j) Le 3-méthyl-5-/_ 2-(2-pyrrolidino)éthoxy-phénoxyméthyl/-isoxa-30 zol à partir de 5-/_ 2-hydroxy-phénoxyméthyl_/-3-mé thyl isoxazol et de chlorure de 2-pyrrolidinoéthyle• P.F. du chlorhydrate 130-131°C (recristallisé dans un mélange éthanol/éther )• 35 k) Le 3-méthyl-5-/2-(2-pipéridino )éthoxy-phénoxy-méthyJL/ -isoxazol à partir de 5-(2-hydroxy-phénoxyméthyl)-3-méthylisoxazol et de chlorure de pipéridino-éthyle• P.F. du chlorhydrate 127-128°C (recristallisé dans un mélange éthanol/éther)- 40 1) Le 3-méthyl-5~/2-(2-morpho1ino)éthoxy-phénoxyméthy1/-isoxazo1 1 32790 à partir du 5-(2-hydroxy-phénoxyméthyl)-3-méthylisoxazol et de chlorure de morpholinoéthyle. P.F. du chlorhydrate 127-128°C (recristallisé dans un mélange éthanol/éther)* EXEMPLE 2 - Le 5-/_ 2-(3-diméthylamino) n- propoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyliso-xazol On disso'ut, dans 40 ml d'éthanol à 50 %, 10,3 g (0,05 mole) de 5-(2-hydroxy-phénoxyméthyl)-3-méthylisoxazol et 4 g (0,1 mole) d'hydroxyde de sodium et on ajoute, en agitant et par portions, 15 g (0,05 mole) de chlorhydrate de N,N-diméthyl-3-(p-tolylsulfonyl)-n-propylaminé. On chauffe le mélange durant trente minutes au bain-marie, puis on l'évaporé. On reprend le résidu dans 50 ml d'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après séchage sur du sulfate de sodium, on évapore le solvant, on fait digérer le résidu avec de l'éther et on filtre. On ajoute au filtrat une solution éthérée d'acide chlorhydrique et on obtient 4 g (25 % de la théorie) de chlorhydrate de 5-/_ 2-(^-diméthyl amino) -n-propoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol de P.F. 105°C. C.CH„_C1N„0_ Calculé : C 58,70 H 7,09 N 8,56 Cl 10,85 iD dO à O (326,8) Trouvé : 58,50 7,08 8,67 10,65 Le chlorhydrate de N,N-dimé.thyl-3-(p-tolylsulfonyloxy)-n-propylamine qui sert de produit initial est décrit dans J. Pharm. Soc. Japan _76^ pages 637-640 (1956) (Chem. Abstr. 51_, page 424 e). EXEMPLE 3 - Le 3-méthyl-5-/_ 2-(2-pyrrolidino)éthoxy-phénoxyméthyl/-isoxazol On introduit, dans 100 g de pyrrolidine, 15,0 g de 3-méthyl-5-/^ 2-(2-p-tolylsulfonyloxy)-éthoxy-phénoxyméthyl_/-isoxazol et on chauffe le mélange durant 20 heures à 90°C, puis on élimine par distillation l'excès de çyrrolidine, on reprend le résidu dans de l'eau et on extrait avec de l'éther. Après séchage sur du sulfate de sodium, on évapore l'éther, on dissout le résidu dans une faible quantité d'éthanol et on ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On recristallise les cristaux formés dans un mélange éthanol/éther et on obtient 5,8 g (45% de la théorie) de chlorhydrate de 3-méthyl-5-/_ 2-(2-pyrrolidino)-éthoxy-phénoxy-méthylV-isoxazol de P.F. 130-131°C. C17H23C1N2°3 Calculé : C 60,20 H 6,84 N 8,27 Cl 10,46 (338,8) Trouvé : 60,00 6,88 8,54 10,68 De façon analogue, on fabrique les composés suivants : 71 32790 23 2106456 a) Le 3-méthyl-5-_/2-(2-pipéridino)éthoxy-phénoxyméthyl/isoxa-zol à partir de 3-méthyl-5-/_ 2-(2-p-tolylsulfonyloxy)éthoxy-phénoxy-méthyl7-isoxazol et de pipéridine • 5 P.F. du chlorhydrate 127-128°C (recristallisé dans un mélange éthanol/éther) . b) Le 5-/2-(2-diéthylamino)éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol à partir de 3-méthyl-5-/_ 2-(2-p-tolylsulfonyloxy)éthoxy-phénoxy-10 méthyl/-isoxazol et de diéthylamine • P.F. du chlorhydrate 87-88°C (recristallisé dans un mélange éthanol/éther) . c) Le 3-méthyl-5-/_ 2-(2-morpholino)éthoxy-phénoxyméthyl/-isoxa-zol 15 à partir de 3-méthyt5-/2-(2-p-tolylsulfonyloxy)éthoxy-phénoxy-méthyl/-isoxazol et de morpholine • P.F. du chlorhydrate 12 7-128°C (recristallisé dans un mélange éthanol/éther) . d) Le 3-méthyl-5-/"~2-(2-N-méthylpipérazino)éthoxy-phénoxyméthyl/-20 isoxaiaol à partir de 3-méthyl-5-/_ 2-(2-p-tolylsulfonyloxy)éthoxy-phénoxy-méthyl/-isoxazol et de N-méthylpipérazine • P.F. du chlorhydrate 180-181°C ( recristallisé dans l'éthanol) • e) Le 5-/_ 2-(2-diméthylamino)éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyliso-25 xazol à partir de 3-méthyl-5-/_ 2-(2-p-tolylsulfonyloxy)éthoxy-phénoxy-méthyl_/-isoxazol et de diméthylamine • P.F. du chlorhydrate 118-119°C (recristallisé dans un mélange éthanol/éther) • 30 f) Le 5-/_ 2-(2-di-n-butylamino)éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyliso-xazol à partir de 3-méthyl-5-/_ 2-(2-p-tolylsulfonyloxy)éthoxy-phénoxy-méthyl_/-isoxazol et de di-n-butylaminé • P.F. du chlorhydrate 97-98°C (recristallisé dans un mélange 35 éthanol/éther) • g) Le 5-/"~2-(2-méthylamino)éthoxy-phénoxyméthyl./-3-méthylisoxazol à partir de 3-méthyl-5-/^ 2-(2-p-tolylsulfonyloxy)éthoxy-phénoxy-méthylT-isoxazol et de méthylamine . P.F. du chlorhydrate 106-107°C ( recristallisé dans un mélange 40 éthanol/éther) . 71 32790 24 2iuooo h) Le 5-/_ 2-(2-n-butylamino)éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyliso-xazol à partir de 3-méthyl-5/.2-(2-p-tolylsulfonyloxy^thoxy-phénoxymé thy_l/-isoxazol et de n-butylamine • 5 P.P. du chlorhydrate 85-86°C (recristallisé dans un mélange éthanol/éther) . i) Le 5-/2-(2-n-hexylamino)éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxa-zol à partir de 3-méthyl-5-/^ 2-(2-p-tolylsulfonyloxy)éthoxy-phénoxy-10 méthyl/-isoxazol et de n-hexylamine « P.F. du chlorhydrate 104-105°C (recristallisé dans un mélange éthanol/éther) • j) "Le 5-/_ 2-(3-diméthylamino) n- propoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyl-isoxazol 15 à partir de 5-/7^-(3-chloro)-propoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyliso-xazol et de diméthylamine « P.F. du chlorhydrate 104-105°C (recristallisé dans un mélange éthanol/éther) • k) Le 5-/_ 2-(3-isopropylamino)éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyliso-20 xazol à partir de 5/_ 2-(2-bromo)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxa-zol et d*isopropylamine éthanolique • P.F. du chlorhydrate 122-123°C (recristallisé dans un mélange éthanol/éther) « 25 1 ) Le 3-méthyl-5-/ 2-(2 -pipérazino )éthoxy-phénoxyméthyl/-isoxazol à partir de 5-/_ 2 - ( 2 -br omc^-é thoxy-phénoxymé thyl/ - 3-mé thyl isoxazol et de pipérazine éthanolique • P.F.-du dichlorhydrate 128-129°C (recristallisé dans un mélange 30 éthanol/éther) « m) Le 5-/ 2 - ( 2-amincis thoxy-phénoxymé thyl/ - 3-mé thyl is oxazo 1 à partir de 5-/_ 2-(2-bromo)éthojBy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol et d'ammoniac éthanolique • P.F. du chlorhydrate 116°C (recristallisé dans un mélange étha-35 nol/éther). n) Le 3-éthyl-5-/_ 2-(2-diméthylamino)éthoxy-phénoxyméthyl/-iso-xazol à partir de 3-éthyl-5-/_ 2-(2-bromo)éthoxy-phénoxyméthyl7-isoxa-zol ét de diméthylamine . nôl?étKerVl°r^dra1'e (recristallisé dans un mélange étha- 71 32790 25 2106456 °) La 5-/2'-(2-diméthylamino)éthoxy-4(5 ) -méthyl-phénoxyméthyl/-3-méthy1i soxazo1 à partir de 5-/2-(2~bromo)éthoxy-4(5)méthyl-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol et de diméthylamine . 5 P.F. du chlorhydrate 93-94°C ( recristallisé dans un mélange éthanol/éther) . p) Le 5-/ 2-(2-diméthylamino)éthoxy-4(5)chloro-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol à partir de 5-/_ 2-(2-bromo)éthoxy-4(5)chloro-phénoxyméthyl/-3-0 méthylisoxazol et de diméthylamine • P.F. du chlorhydrate 164-165°C (recristallisée dans 4e l'éthanol) q) Le 5-/~"2-(4-diméthylamino )-n-butoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol à partir de 5-/ 2-(4-bromo)-n-butoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyliso-5 xazol et de diméthylamine. P.F. du chlorhydrate 90-91°C (recristallisé dans un mélange éthanol/éther) • EXEMPLE 4 . Le 5-/2-(2-diméthylamino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol 0 A une solution de 8,5 g de N-/2-(2-hydroxy)-phénoxyT'-éthyl- N,N-diméthylamine dans 100 ml de dioxanne, on ajoute 1,2 g (0,05 mole) d'hydrure de sodium. On ajoute ensuite 8,8 g (0,05 mole) de 3-méthyl-5-bromométhylisoxazol et on chauffe durant trois heures à 80°C. On évapore ensuite le solvant, on reprend le rési-5 du dans de l'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique, on extrait avec de l'éther, on abandonne l'extrait éthéré, on alca-linise la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'éther. On sèche l'extrait éthéré, on évapore l'éther et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne d'oxyde d'aluminium. On D reprend dans de l'alcool la fraction qui se déplace le plus lentement avec l'acétate d'éthyle, on ajoute à cette solution une solution éthérée d'acide chlorhydrique et on précipite par addition d'éther. Après recristallisation dans un mélange éthanol/ éther, on obtient 3,3 g de chlorhydrate de 5-/2-(2-diméthylamino) 5 éthoxy-phénoxyméthy_l/-3-méthylisoxazol de P.F. 118-119°C. C15H21C1N2°3 Gueulé : C 5 7,52 H 6,76 N 8,95 Cl 11,34 (312,8) Trouvé : 57,30 6,86 8,66 11,20 De façon analogue, on fabrique les composés suivants : a) Le 5-/2~-(2-morpholino)-éthoxy-phénoxyméthyl7-3-méthylisoxazol 0 à partir de N-/2-(2-hydroxy)-phénoxy/-é thy lmorpho line et de 3- 71 32790 26 2106456 méthyl-5-bromométhylisoxazol . P.F. du chlorhydrate 127°C . b) Le 5-/~2- ( 2-pyrrolidino ) -é thoxy-phénoxymé thyl./-3-méthylisoxazol 5 à partir de N-/^ 2-(2-hydroxy)-phénoxy-éthylpyrrolidine et de 3-méthyl-5-bromométhylisoxazol• P.Fo du chlorhydrate 129-130°C • c) Le 5~/2-(2-N'-méthylpipérazino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol 10 à partir de N-/2-(2-hydroxy)-phénoxy/-éthyl-N'-méthylpipérazine et de 3-méthyl-5-bromométhylisoxazol . P.F. du dichlorhydrate 180-182°C. d) Le 5-/_ 2-(2-di-n-butylamino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyl-isoxazol 15 à partir de N -[2. - ( 2 -hydroxy ) -phénoxy/ -é thyl -N, N-d i-n-bu ty 1 aminé et de 3-méthyl-5-chlorométhylisoxazol . P.F. du chlorhydrate 96-97°C . e) Le 5-/2-(2-n-butylamino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylixo-xazol 20 à partir de N-/_ 2-(2-hydroxy)-phénoxy/-éthyl-N-n-butylaminé et de 3-méthyl-5-bromo-méth^ isoxazol» P.F» du chlorhydrate 85-87°C • f) Le 5 -/l2-( 2 -n-hexyl amino )-é thoxy-phénoxymé thyl/-3-méthylisoxazol 25 à partir de N-/^ 2-(2-hydroxy)-phénoxy/-éthyl-N-n-hexylaminé et de 3-méthyl-5-bromo-méthylisoxazol . P.F. du chlorhydrate 104-105°-C . g) Le 5-,Z2-(2-isopropyl amino )-é thoxy-phénoxymé thy!)./-3-mé thyliso-xazol 30 à partir de N-/^ 2-(2-hydroxy)-phénoxy/-éthyl-N- isopropylamine et de 3-méthyl-5-bromo-méthylisoxazol . P.fi. du chlorhydrate 122-123°C • h) Le 5-/_ 2-(2-méthylamino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxa-zol 35 à partir de N-/_ 2-(2-hydroxy)-phénoxy_7-éthyl-N-méthylamine et de 3-méthyl-5-bromo-méthylisoxazol . P.F. du chlorhydrate 106-107°C . i) Le 5-/ 2-(2-amino)-éthoxy-phénoxyméthyl__/-3-méthylisoxazol à partir de N-/ 2-(2-hydroxy)-phénoxy_/-éthylaraine et de 3-méthyl 40 -5-bromo-méthylisoxazol . 71 32790 27 2106456 P.F. du chlorhydrate 116-117°C . j ) Le 5-/ 2-(4-diméthy 1 amino-)-n-butoxy-phénoxyméthyl/-3- méthyl-isoxazol à partir de N-7 4-(2-hydroxy)-phénoxy/-n-butyl-N,N-diméthylamine et de 3-méthyl-5-bromo-méthylisoxazol . P.F. du chlorhydrate 89-90°C . k) Le 5-/£-(?- diméthylamino)-éthoxy-4(5)-chloro-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol à partir de N-/^ 2-(2-hydroxy)-4 (5 )chloro)-phénoxjf-éthyl-N,N-dimé-thylamine et de 3-méthyl-5-bromométhylisoxazol . P.F. du chlorhydrate 164-165°C. 1 ) Le 5 2-(2-dimé thyl amino )-éthoxy-4 (5 )-br omo-phénoxymé thyl/-3-méthylisoxazol à partir de 2-(2-hydroxy-4 (5 ) bromo )-phénoxy__/-éthyl-N ,N-dimé-thylamine et de 3-méthyl-5-bromométhylisoxazol . P.F. du chlorhydrate 187-188°C . m) Le 5-/ 2-(2-diméthylamino )-éthoxy-4 ( 5 )méthyl-phénoxyméthyl/-3-mé thyli soxazo1 à partir de N-£-(2 -hydroxy-4(5)méthyl)-phénoxy_/-éthyl-N,N-dimé-thylamine et de 3-méthyl-5-bromométhylisoxazol • P.F. du chlorhydrate 93-94°C • n) Le 5-/_ 2-(2-diméthylamino)-éthoxy-4(5)-tert.-butvl-phénoxv-méthyl/-3-méthyllsoxazol à partir de N-/-2-(2-hydroxy-4(5)-tert.-butyl)-phénoxy/-éthyl-N, N-diméthylamine et de 3-méthyl-5-bromométhylisoxazol. P.F. du chlorhydrate 95-96°C.' o) Le 5-/2-(2-diméthylamino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-éthvliso-xazol à partir de N-/_ 2-(2-hydroxy)-phénoxy_/-éthyl-N,N-diméthylamine et de 3-éthyl-5-bromométhylisoxazol. P.F. du chlorhydrate : 97-98°C. p) Le 5-Ç2-(2-diméthylamino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-n-propyl-isoxazol à partir de N-_/ 2-(2-hydroxy)-phénoxy_/-éthyl-N,N-diméthylamine et de 3-n-propyl-5-bromométhylisoxazol. P.F. du chlorhydrate 112-113°C. ^ q) Le 5 ~/~2-(2-d imé thylamino)-é thoxy-phénoxyméthyl/-3-mé thy1- isoxazol à partir de N-/2-(2-hydroxy)-phénoxy/-éthyl-N,N-diméthylaminé et de 3-méthyl-5-(p-toluènesulfonyloxy)-méthylisoxazol* P.F. du chlorhydrate 119-120°C. 71 32790 £. i EXEMPLE 5 - Le 5 2 - ( 2 -diméthyl amino ) -é thoxy-phénoxymé thyl/ - 3-é thyl i s oxa zo 1 On chauffe, à 80°C, un mélange de 10,5 g (0,048 mole) de 2-propargyloxy-(2-diméthylamino)-éthoxybenzène et de 100 ml de to-5 luène et on ajoute lentement, goutte à goutte, un mélange de 4,3g (0,048 mole) de 1-nitropropane et de 11,4 g (0,096 mole) d'isocyanate de phényle dans 100 ml de toluène. On chauffe ensuite durant 5 heures à 85°C, puis on laisse reposer durant environ 14 heures. On élimine par filtration la diphénylurée formée, on ex-10 trait la phase organique avec de l'acide chlorhydrique dilué,on alcalinise la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'éther. Après séchage sur du sulfate de sodium, on évapore l'éther, on reprend le résidu dans de l'éthanol, on ajoute une solution éthé- . rée d'acide chlorhydrique et on recristallise deux fois dans un 15 mélange éthanol/éther les cristaux obtenus après addition d'éther. g On obtient ainsi 8,0 g (51 % de la théorie) de chlorhydrate de 5-/ 2-(2-diméthylamino)-éthoxy-phénoxyméthyi/-3-éthylisoxazol de P.F. 97-98°C. C16H23C1N2°3 Calculé : C 58,77 H 7,09 N 8,57 Cl 10,85 20 (326,8) Trouvé : 58,80 6,92 8,51 10,95 De façon analogue, on fabrique les composés suivants : a) Le 5-/2-(2-diméthylamino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyliso-xazol à partir de 2-propargyloxy-(2-diméthylamino)éthoxybenzène et de 25 nitroéthane. P.5". du chlorhydrate 48°C. b ) Le 5-/_2-(2-diméthylamino )-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-n-propyliso-xazol à partir de 2-propargyloxy-(2-diméthylamino)-éthoxybenzène et de 30 1-nitrobutane. P.F. du chlorhydrate 112-113°C. c) Le 5-/_2-(2-di méthyl amino )-éthoxy-4 (5 )-tert.-butyl-phénoxy-méthylT"-3-méthylisoxazol à partir de 2-propargyloxy-4(5)-tert.-butyl-(2-diméthylamino)-35 éthoxybenzène et de nitroéthane* P.F. du chlorhydrate 95-96°C. d) Le 5 ~/2-(2-mo rpho1ino)-é thoxy-phénoxymé thyl/-3-méthyli soxazo1 à partir de 2-propargyloxy-(2-morpholino)-éthoxybenzène et de nitroéthane. 40 P.F. du chlorhydrate 127-128°C . 71 32790 29 2106456 e) Le 5-jf""2-(2-pyrrolidino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyliso-xazol à partir de 2-propargyloxy-(2-pyrrolidino)-éthoxybenzène et de nitroéthane. 5 P.F. du chlorhydrate : 129-130"C. f) Le 5-/_"~"2-(2-N'-méthylpipérazino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3 méthylisoxazol à partir de 2-propargyloxy-(2-N'-méthylpipérazino)-éthoxybenzène et de nitroéthane. 0 P.F. du chlorhydrate 180°C. g) Le 5-/~2-(2-di-n-butylamino ) -é thoxy-phénoxymé thyl/ - 3-méthyl-isoxazol à partir de 2-propargyloxy-(2-di-n-butylamino)-éthoxybenzène et de nitroéthane. 5 P.F. du chlorhydrate 97-99°C. h) Le 5 -/""2 - ( 4 -dimé thyl amino ) -n-butoxy-phénoxymé thy 1/ -3-méthyl -isoxazol à partir de 2-propargyloxy-(4~diméthylamino)-n-butoxybenzène et de nitroéthane. 0 P.F. du chlorhydrate 89-90°C . i) Le 5-£ 2-(2-diméthylamino)-éthoxy—4(5)chloro-phénoxyméthyl/-3-méthyli soxazo1 à partir de 2-propargyloxy-441 )chloro-(2-diméthylamino)-éthoxybenzène et de nitroéthane. 5 P.F. du chlorhydrate 164°C. j) Le 5-/2-(2-diméthylamino>éthoxy-4(5)méthyl-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol à partir de 2-propargyloxy-4(5)méthyl-(2-diméthylamino)-éthoxybenzène et de nitroéthane. o P.F. du chlorhydrate 9 3-94°C. EXEMPLE 6 - Le 5-/7~2- (2-isopropyl amino )-é thoxy-phénoxymé thyl7"-3-méthylisoxazol. A une solution de 3,5 g (0,0128 mole) de 2-propargyloxy-(2-5 N-isopropyl-N-acétylamino)-éthoxybenzène dans 50 ml de toluène, on ajoute, à la température de 90°C, 1,1 g (0,015 mole) de nitroéthane, 3,6 g (0,03 mole) d'isocyanate de phényle et 3 gouttes d'éthyl-diisopropylamine. On maintient le mélange durant 2 heures à la température de 100°C, puis on le laisse reposer à la tempé-0 rature ambiante durant environ 14 heures. On élimine ensuite par 71 32790 30 2ïUb4bO filtration la diphénylurée formée et.on évapore le filtrat. On chauffe le résidu, après avoir ajouté 4 g de potasse caustique dans 80 ml d'éthanol, durant quatre heures à ébullition, on évapore ensuite le solvant , on reprend le résidu dans de l'eau et 5 on acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On extrait la phase aqueuse avec de l'éther, on abandonne l'éther , on alcalinise la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'éther. Après séchage sur du sulfate de sodium, on évapore la solution éthérée, on reprend le résidu dans de l'éthanol et on ajoute une solution éthé-10 rée d'acide chlorhydrique. On obtient 0,8 g (19 % de la théorie) de chlorhydrate de 5-/2-(2-isopropylamino)-éthoxy-phénoxyméthy1/-3-méthylisoxazol de P.F. 122-123°C. C16H2 3C1N2°3 Calculé : C 58,80 H 7,09 N 8,57 Cl 10,85 (326,4) Trouvé : 59,00 7,18 8,62 10,95 15 De façon analogue, on fabrique les composés suivants : a) Le 5-7 2-(2-méthylamino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyliso-xazol à partir de 2-propargyloxy-(2-N-méthyl-N-acétyl-amino)-éthoxy-benzène et de nitroéthane. 20 P.F. du chlorhydrate 105-106°C. b) Le 5-/_ 2-(2-n-butylamino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol à partir de 2-propargyloxy-(2-N-n-butyl-N-acétylamino)-éthoxybenzène et .de nitroéthane. 25 P.F. du chlorhydrate 84-86°C. Le 5-/_ 2-(2-n-hexylamino )-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyliso-xazol à partir de 2-propargyloxy-(2-N-n-hexyl-N-acétylamino)-éthoxybenzène et de nitroéthane. 30 P.F. du chlorhydrate 103-104°C. d) Le 5-/_ 2-(2-amino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol à partir de 2-propargyloxy-(2-N-acétylamino)-éthoxybenzène et de nitroéthane. P.F. du chlorhydrate 116-117°C. 35 EXEMPLE 7 - Le 5 2 - ( 2 -diméthyl amino ) -é thoxy-phénoxymé thy]/- 3-mé thyl i soxazo 1. Dans une suspension de 1,2 g (0,03 mole) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on fait tomber, goutte à goutte et en agitant, une solution de 8,7 g (0,03 40 mole) de 5-/_ 2-(N,N-diméthylcarbamoyl-méthoxy)-phénoxyméthyl/-3- 71 32790 31 2106430 méthylisoxazol dans 5Q ml de tétrahydrofuranne. On chauffe ensuite durant 2 heures à 45°C, on ajoute, goutte à goutte, de l'acétate d'éthyle et on verse le mélange réactionnel sur de la glace. On laisse reposer le mélange durant environ 14 heures, on 5 élimine par filtration l'hydroxyde d'aluminium, on évapore et on reprend dans de l'acide chlorhydrique dilué. Après extraction avec de l'éther, on alcalinise la phase aqueuse et on l'extrait à nouveau avec de l'éther. On sèche ce second extrait éthéré, on l'é-vapore, on reprend le résidu dans de Kéthanol et on ajoute une 10 solution éthérée d'acide chlorhydrique. Après recristallisation dans de l'éthanol et dans de l'éther, on obtient 2,8 g de chlorhydrate de 5-/_ 2-(2-diméthylamino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyl-isoxazol de P.F. 118°C. De façon analogue,on fabrique les composés suivants : 15 a) Le 5-/^ 2-(2-pyrrolidino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxa-zol à partir de 5-/_ 2-pyrrolidino-méthoxy-phénoxyméthyl/-3~méthyl-isoxazol. P.F. du chlorhydrate 129°C. 20 b) Le 5-/~2-(2-morpholino )-éthoxv-phénoxvméthvL7"-3-méthvlisoxa-zol à partir de 5-/ 2-morpholinoyl-méthoxy-phénoxyméthy_l/-3-méthyl-isoxazol* P.F. du chlorhydrate 126-128°C. 25 c) Le 5—/_ 2-(2-N'-méthylpipérazino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-mé thylisoxazol à partir de 5-/~~2-N' -méthylpipérazinoyl-méthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol. P.F. du dichlorhydrate 180-181°C. 30 d) Le 5-/~"2-(2-di-n-butylamino )- éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthvlisoxazol à partir de 5-/~2-(NjN-di-n-butylcarbamoyl-méthox^phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol. P.F. du chlorhydrate 97-98°C. 35 e) Le 5-Z. 2-fë-diméthylamino)-éthoxy-4(5)chloro-phénoxyméthyl/-3-méthvlisoxazol à partir de 5-/ 2-N,N-diméthylcarbamoyl-méthoxy-4(5)chloro-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol. P.F. du chlorhydrate 163-1659C. 40 f) Le 5-/_ 2-(2-diméthylamino)-éthoxy-4(5)méthyl-phénoxyméthyl7- 1\ 32790 / l U O -t -> 3-méthylisoxazol à partir de 5-/_ 2-N,N-diméthylcarbamoyl-méthoxy-4(5)-méthyl-phénoxymé thy1/- 3-mé thyli s oxa zo1. P.F. du chlorhydrate 92-94°C. 5 g) Le 5-/ 2-(2-diméthylamino)-éthoxy-4(5)-tert.butyl-phénoxy-méthyl/-3-méthylisoxazol à partir de 5-/_ 2-(2-N,N-diméthylcarbamoyl-méthoxy-4(5)-tert.-butyl-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol. P.F. du chlorhydrate S5-96°C. 10 h) Le 5-/_ 2-(4-diméthylamino)-n-butoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyl-isoxazol à partir de 5-_/ 2-3-N,N-diméthylcarbamoyl-n-propoxy-phénoxyméthyV -3-méthylisoxazol. P.F. du chlorhydrate 89-90°C. 15 i) Le 5-/_ 2-(2-diméthylamino-1-méthyl)-ékhoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol à partir de 5-/_ 2-l-N,N-diméthylcarbamoyl-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol. P.F. du chlorhydrate 122-123°C. 20 j) Le 5-/_ 2-(2-diméthylamino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-éthyl-isoxazol à partir de 5-/ 2-N,N-diméthylcarbamoyl-méthoxy-phénoxyméthyl_/-3 éthylisoxazol. P.F. du chlorhydrate 97-98°C. 25 k) Le 5-/^ 2-(2-diméthylamino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-n-propyl-isoxazol à partir de 5-/_ 2-N, N-dimé thylcarbamoyl-mé thoxy-phénoxymé thy 1_7"-3-n-propylisoxazol. P.F. du chlorhydrate 112-113°C 3° EXEMPLE 8 - Le 5 2 - ( 2 -d imé thyl amino ) -é thoxy-phénoxymé thyl / - 3-mé thyl i s oxazo 2. On introduit 5,1 g (0,025 mole) de 5^-hydroxy-phénoxyméthyl) -3-méthylisoxazol dans 60 ml de dioxanne et on ajoute, par portions, 0,75 g (0,025 mole) d'hydrure de sodium à 80 %. On main-35 tient le mélange durant 30 minutes à 50°C, puis on ajoute 4,5 g (0,025 mole) de bromoacétaldéhyde-diméthylacétal et on chauffe à ébullition durant 4 heures. On laisse reposer à la température ambiante durant environ 14 heures, puis on élimine par filtration le bromure de sodium précipité, on évapore le filtrat, on reprend 40 le résidu dans une faible quantité d'eau et on extrait avec du te» 71 32790 33 2106456 chloroforme. On reprend, après évaporation du solvant, le résidu, qui se présente sous forme d'une huile (7,5 g) dans un mélange de 60 ml d'eau et de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite durant 2 heures à la température ambiante. On extrait en-5 suite avec de l'éther, on évapore l'éther et on dissout le résidu huileux dans un mélange de 2,7 g d'acétate de sodium, de 40 ml d'eau et de 20 ml d' acide acétique. Après refroidissement jusqu'à une température comprise entre 0 et 2°C, on ajoute 3 ml de diméthylamine liquide, puis, dans l'espace de 50 minutes et par 0 portions, 3,0 g de borohydrure de sodium. On acidifie ensuite, on extrait avec de l'éther, on abandonne l'extrait éthéré, on alcalinise la phase aqueuse et on 1'extrait à nouveau avec de l'éther. On réduit légèrement le volume de la phase éthérée en la concentrant et on ajoute une solution éthanolique d'acide 5 chlorhydrique. On recristallise les cristaux qui se sont séparés dans un mélange éthanol/éther et on obtient 0,9 g de chlorhydrate de 5-/_ 2-(2-diméthylamino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-4-méthyliso-xazol de P.F. 115-117°C. De façon analogue, on fabrique les composés suivants : 0 a) Le 5-/_ 2-(2-di-n-butylamino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyl-isoxazol à partir de 5-/. 2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol, de bromacétaldéhyde-diméthylacétal et de di-n-butylamine. P.F. du chlorhydrate 97-98°C. 5 b) Le 5-V 2-(2-pyrrolidino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyliso-xazol à partir de 5-/_ 2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol, de bromacétaldéhyde-diméthylacétal et de pyrrolidine. P.F. du chlorhydrate 130-131°C. 0 c) Le 5-/^ 2-(2-morpholino>éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxa-zol à partir de 5-/ 2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol, de bromacétaldéhyde-diméthylacétal et de morpholine. P.F. du chlorhydrate 127-128°C. 5 d) Le 5-/_ 2-(2-N'-méthylpipérazino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol à partir de 5-V 2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol, de bromacétaldéhyde-diméthylacétal et de N-méthylpipérazine. P.Edu dichlorhydrate 180-181°C. 71 32790 34 2IUOHJO e) Le 5-/~2-(2-n-butylamino ) -ethoxy-phénoxyméthyl_7"-3-méthyliso-xazol à partir de 5-/_ 2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol, de bromacétaldéhyde-diméthylacétal et de n-butylamine. 5 P.F. du chlorhydrate 85-86°C. f) Le 5-/_ 2-(2-n-hexylamino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyl-isoxazol à partir de 5-/_ 2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol, de bromacétaldéhyde-diméthylacétal et de n-hexylamine. 10 P.F. du chlorhydrate 104-105°C. g) Le 5-/~*2 - ( 2 -méthyl amino ) -é thoxy-phénoxymé thy V- 3-mé thyl i s o-xazol à partir de 5-/7~2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol, de bromacétaldéhyde-diméthylacétal et de méthylamine. 15 P.F. du chlorhydrate 106-107°C. h) Le 5-/7*2-(2-isopropylamino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyl-isoxazol à partir de 5-/_ 2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol, de bromacétaldéhyde-diméthylacétal et d'isopropylamine. 20 P.F. du chlorhydrate 122-123°C. i) Le 5-/7"2-(2-amino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol à partir de 5-/_ 2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol, de bromacétaldéhyde-dimétylacétal et d'ammoniaque. P.F. du chlorhydrate 116-117°C. 25 j) Le 5-/7*2-(2-diméthylamino ) -éthoxy-4 (5 ) chloro-phénoxyméthyl/-3-méthyli soxazo1 à partir de 5-/_ 2-hydroxy-4(5)chlorpphénoxyméthyl/-3-raéthyliso-xazol, de bromacétaldéhyde-diméthylacétal et de diméthylamine. P.F. du chlorhydrate 164-165°C. 30 k) Le 5-/_ 2-(2-diméthylamino)-éthoxy-4(5)méthyl-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxaè;ol à partir de 5-/_ 2-hydroxy-4 (5 )méthyl-phénoxyméthyl_/-3-méthyl isoxazol, de bromacét&ldéhyde-diméthylacétal et de diméthylamine. P.F. du chlorhydrate 9 3-94°C. 35 1) Le 5-/_ 2-(2-diméthylamino)-éthoxy-4(5)-tert.-butyl-phénoxy-mé thyl~7- 3-mé thyl isoxazol à partir de 5-/_ 2-hydroxy-4 (5 )-tert. -butyl-phénoxyméthyl^/-3-méthylisoxazol, de bromacétaldéhyde-diméthylacétal et de diméthylamine . 40 P.F. du chlorhydrate 95-96°C. m 71 32790 35 2 m) Le 5-7 2-(2-diméthylamino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-éthyliso-xazol" à partir de 5-7 2-hydroxy-phénoxyméthyl/- 3-éthylisoxazol, de bromacétaldéhyde-diméthylacétal et de diméthylamine. 5 P.F. du chlorhydrate 97-98°C. n) Le 5-/_ 2-(2-diméthylamino)-éthoxy-phénoxyméthyl/-3-n-propyl-isoxazol à partir de 5-/^ 2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-n-propylisoxazol, de bromacétaldéhyde-diméthylacétal et de diméthylamine. 10 P.F du chlorhydrate 112-113°C. o) Le 5-/_ 2-(4-diméthylamino)-n-butoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyl-isoxazol à partir de 5-/ 2-hydroxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol,Y-chlo-ro-butyraldéhyde-diéthylacétal (J. Amer. Chem. Soc. 73, pages 15 1365-1366) et de diméthylamine. P.F. du chlorhydrate 89-90°C. En vue de leur application pharmaceutique, on peut faire entrer les substances fabriquées selon l'invention dans les préparations habituelles. La dose unitaire est comprise entre 5 et 20 100 mg et la dose journalière entre 10 et 200 mg. EXEMPLE I .- Tablettes contenant 50 mg de chlorhydrate de 5-/2-(2-diméthyl-amino)éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol . Une tablette contient 25 substance active 50,0 mg lactose 70,0 mg amidon de maïs 74,0 mg polyvinylpyrrolidone 5,0 mg cellulose microcristalline 20,0 mg 30 stéarate de magnésium 1,0 mg 220,0 mg Procédé de fabrication On humecte le mélange de la substance active avec le lactose et l'amidon de maïs , d'une solution éthanolique de 35 la polyvinylpyrrolidone à 15 %. On fait passer le mélange humide à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille et on sèche le produit résultant à45"C. On fait passer le produit sec à nouveau à travers le même tamis, on le mélange avec la cellulose microcristalline et avec le stéarate de magnésium et on forme des ta-40 blettes par compression. 71 32790 36 210O43O Poids d'une tablette : 220 mg. Diamètre : 9 mm. EXEMPLE II - Dragées contenant 25 mg de chlorhydrate de 5-V 2-(2-diméthylami-no)éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol. 5 Un noyau de dragée contient : substance active 25,0 mg lactose pulvérisé 50,0 mg fécule de pommes de terre 35,0 mg Aérosil 5,0 mg 10 amidon soluble 4,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg 120,0 mg Procédé de fabrication On humecte le mélange de la substance active avec le lactose, 15 la fécule de pommes de terre et 1'aérosil, d'une solution de l'amidon soluble à 20 %. On fait passer la masse humide à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille et on la sèche à la température de 45°C. Après séchage, on fait passer le granulé à nouveau à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille, on le 20 mélange avec la quantité indiquée de stéarate de magnésium et on transforme le mélange par compression en noyaux de dragées. Poids d'un noyau: 120 mg. Diamètre: 7mm. Surface: convexe. On recouvre de façon connue les noyaux ainsi fabriqués d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit 25 les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 200 mg. EXEMPLE III - Ampoules contenant 10 mg de chlorhydrate de 5-/_ 2-(2-diméthylamino )éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol . 30 Une ampoule contient : substance active 10,0 mg Sorbitol 50,0 mg eau distillée q.s.p.f. 1,0 ml Procédé de fabrication 35 On dissout la substance active et le sorbitol dans de l'eau distillée, puis on remplit jusqu'au volume indiqué et on filtre sous des conditions stériles. Conditionnement: dans des ampoules de 1 ml. Stérilisation : 20 minutes à 120°C. «s? 71 32790 37 2106456 EXEMPLE W - Solution pour gouttes contenant 50 mg de chlorhydrate de 5-V 2-(2-diméthylamino)éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol par ml. 100 ml de solution pour qouttes contiennent : 5 substance active 5,0 g p-oxybenzoate de méthyle 0,0 35 g p-oxybenzoate de propyle 0,015 g huile d'anis 0,05 g menthol 0,06 g 10 saccharinate de sodium 1,0 g glycérine 10,0 g éthanol 40,0 g eau distillée q.s.p.f. 100,0 ml Procédé de fabrication 15 On dissout les esters de l'acide benzoïque dans l'éthanol et on ajoute l'huile d'anis et le menthol. Puis on ajoute une solution aqueuse de la substance active, de la glycérine et du saccharinate de sodium. On filtre ensuite la solution jusqu'à limpidité. 20 Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. -">ft 38 2 IU0430 1 32790 REVENDICATIONS 1. 3-alcoyl-5-aryloxyméthy]isoxazols de formule générale I if N O - R. 2 (I) et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement supportables, dans laquelle formule générale I alcoyle rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone , R^ représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R^ et Rg , qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle rectilignes ou ramifiés comportant de 1 à 6 atomes de carbone, mais R^ et R^ peuvent représenter aussi, conjointement avec l'atome d'azote intermédiaire, l'un des noyaux morpholino, pipérazino, pyrrolidino ou pipéridino, qui peuvent être encore substitués le cas échéant par un radical méthyle, et n représente un nombre entier de 1 à 3. 2. Le 5-/ 2 —(2—diméthylamino)éthoxy—phénoxyméthyÏ7—3-méthylisoxazol et ses sels d'addition avec des acides. 3. Le 3-éthyl-5-/^ 2-( 2-diméthylamino )éthoxy-phénoxyrnéthyl/-iso-xazol et ses sels d'addition avec des acides. 4. Le 3-méthyl-5_/ 2-(2-pyrrolidino)éthoxy-phénoxyméthyl_7-iso-xazol et ses sels d'addition avec des acides. 5. Le 5-/_ 2-(2—diméthylamino)éthoxy-4(5)-chloro—phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol et ses sels d'addition avec des acides. 6. Le 5-/7"2-(2-n-butylamino)éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyliso-xazol et ses sels d'addition avec des acides. 7. Le 5-/7"2-(2-méthylamino)éthoxy-phénoxyméthyl/-3-méthyliso- R^ représente un radical alcoyle comportant de 1 a 3 atomes de carbone, R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical 71 3279C 39 2106456 xazol et ses sels d'addition avec des acides. 8. Le 5-/ 2-(4-diméthylamino)-n-butoxy-phénoxyméthy2V-3-méthyl-isoxazol et ses sels d'addition avec des acides. 9. Le 5-/_ 2-(2-diméthylamino)éthoxy-4(5)-méthyl-phénoxyméthyl/-3-méthylisoxazol et ses sels d'addition avec des acides. 10. Procédés pour la fabrication de nouveaux 3-alcoyl-5-aryloxy-méthylisoxazols de formule générale I 10 15 (I) et de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organi-20 ques, dans laquelle formule générale I représente un radical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de 25 carbone, R^ représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle rectilignes ou ramifiés comportant de 1 à 6 atomes de carbone, mais 30 R^ et R^ peuvent représenter aussi, conjointement avec l'atome d'azote intermédiaire, l'un des noyaux morpholino, pipérazino, pyrrolidino ou pipéridino, qui peuvent être encore substitués le cas échéant par un radical méthyle, et n représente un nombre entier d e 1 à 3 , lesquels 35 procédés sont caractérisés en ce que : a) on fait réagir, en présence d'un agent de condensation basique, un composé de formule générale XI : 71 32790 J_ \ Wi » R. (II) dans laquelle R^ et R2 ont les significations susindiquées, avec un agent d'alcoylation en forme d'un composé de formule générale III 10 ^Rz X — CH — (CH„ ) — N I 2 n \RP (III) dans laquelle n et R3 à R5 ont les significations susindiquées et X représente un radical réactif, ou 15 b) on fait réagir un composé de formule générale IV R. 20 (IV) 25 «fH2>n X dans laquelle n et R^ à R^ ont les significations susindiquées et X représente un radical réactif, avec une aminé de formule V R. H - N (V) 30 ^ R5 dans laquelle R^ et R^ ont les significations susindiquées, ou c) on fait réagir, à des températures comprises entre 20 et 150°C et en présence d'un agent de condensation basique, un 35 composé de formule générale VI // H0 4 >Cs" (CVn H R3 N (VI) Rr 71 32790 41 2106456 dans laquelle les radicaux R2 à R^ et n ont les significations susindiquées, avec un agent d1alcoylation en forme d'un composé de formule générale VII R. S O _ch2x (VII) dans laquelle R^ a la signification susindiquée et X représente le radical d'un acide réactif ou 10 d) on fait réagir, à des températures comprises entre O et 150°C, un composé de formule générale VIII -R„ H - C = C - CH2 - 0 15 /-V1 î f (VIII) /R4 H .ç. (CH2)n - N" h3 20 dans laquelle R2 à R^ et n ont les significations susindiquées, avec l'oxyde d'un nitrile de formule générale IX 25 R1 - C =N - O dans laquelle R^ a la signification susindiquée ou e) on réduit un composé de formule générale X (IX) r i T N O, 30 R, :h2-o- R3 - Ç - CCH.,)^- h ï c (X) .R, n Rr 35 dans laquelle R^ à R,. et n ont les significations susindiquées» ou f) on fait réagir, en présence d'un agent de réduction et d'un solvant polaire, à des températures comprises entre -20 et +50°C, un composé de formule générale XI 71 32790 2 R ch2- o 5 O f - (CVn- h (XI) dans laquelle R^ à R^ et n ont les significations susindiquées, avec une aminé de formule générale V dans laquelle R4 et R5 ont les significations susindiquées, et le cas échéant on convertit ultérieurement un composé ainsi fabriqué dfe formule générale I en ses sels d'addition avec des 15 acides au moyen d'un acide minéral ou organique. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10a et 10b, caractérisé en ce qu'on effectue les réactions en présence de liquides appropriés pour la mise en solution ou en suspension des réactifs et à des températures comprises entre 20 et 20 150°C. 12. Procédé selon la revendication 10b, caractérisé en ce qu' on effectue la réaction en présence d'une base. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on utilise, en tant que base, un excès de 1'aminé de formule géné- 25 raie V mise en oeuvre. 14. Procédé selon la revendication 10c, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre un composé de formule VII, dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un radical sulfonyloxy. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10c et. 14 30 caractérisé en ce qu'on éffectue la réaction dans un liquide approprié pour la mise en solution ou en suspension des réactifs. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10c, 14 et 15, caractérisé en ce qu'on utilise, en tant qu'agents de condensation basiques, des hydroxydes, carbonates, alcoolates ou 35 hydrures des métaux alcalins ou alcalinoterreux. 17. Procédé selon la revendication lOd, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant inerte . 18. Procédé selon l'une quelconque des revendications lOd et. 17 caractérisé en ce qu'on protège un composé de formule générale 40 VIII, dans laquelle les radicaux R4 et R5 ou l'un de ces deux ra 10 (V) _ „ 43 A IU04JO 71 32790 dicaux. représentent des atomes d'hydrogène, avant de le mettre en oeuvre, par un groupe de protection qu'on élimine ensuite quand la réaction est terminée. 19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'on 5 utilise, en tant que groupe de protection, un radical acyle. 20. Procédé selon la revendication 10e, caractérisé en ce qu'on utilise, en tant qu'agents de réduction, des hydrures de métaux complexes et qu'on effectue la réduction en présence d'un solvant et à des températures comprises entre O et 100°C. 10 21. Procédé selon la revendication lOf, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction à l'aide d'hydrures de métaux complexes. 22. Procédé selon l'une quelconque des revendications lOf et 21, caractérisé en ce qu'on utilise, en tant que solvant, un mélange d'eau et d'acide acétique en présence d'acétate de sodium. 15 23. Préparations médicamenteuses, caractérisées par une teneur en au moins une substance active de formule générale I associée à des excipients ou adjuvants habituels ou à l'un et l'autre de ces produits auxiliaires. 24. Procédé pour la fabrication de préparations médicamenteuses 20 selon la revendication 23, caractérisé en ce qu'on fait entrer dans une préparation pharmaceutique au moins l'une des substances actives de formule générale I, conjointement avec des excipients et adjuvants habituels ou avec l'un et l'autre de ces produits auxiliaireso 25 25. Préparations médicamenteuses selon la revendication 23, caractérisées en ce qu'on les administre à des doses unitaires de 5 à 100 mg et à des doses journalières de 10 à 200 mg.