FR 2100935 A1 19720324 FR 7126484 A 19710720 71 26484 2100935 Cette invention concerne des dérivés du dihydronaphtalène nouveaux et utiles ainsi que leur méthode de préparation. Plus particulièrement, cette invention concerne des dérivés du dihydronaphtalène nouveaux et utiles ayant des activités pharmacologiques 5 intéressantes. Les nouveaux dérivés du dihydronaphtalène de cette invention peuvent être représentés par la formule générale 10 15 Formule I dans laquelle chacun de R et R1 est isolément l'hydrogène, un halogène, un groupement trifluorométhyle, alkyle inférieur, phényle, pyridyle, alkoxy inférieur, hydroxyle, nitro, aminé, mono-20 (alkyl inférieur)aminé, di-(alkyl inférieur)aminé, alkanoyl inférieur-amine, alkoxy inférieur carbonyle, carboxy, carbamyle, sulfamyle ou nitrile ou bien pris ensemble sont un groupement méthylènedioxy lorsque R et R^ sont adjacents l'un à l'autre ; R^ est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényle, 25 pyridyle, alcoxy inférieur carbonyle, carboxy, carbamyle, et sulfamyle ; R^ est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényle, phényle substitué par un halogène, un groupement alkoxy inférieur ou alkyle inférieur, picolyle, benzyle, benzyle substitué par un halogène, un groupement alkoxy inférieur ou alkyle infé-30 rieur, alkanoyle, aroyle, cyanoéthyle, alkoxy inférieur, carbonyle, carboxy, carbéthoxyéthyle, N-monoalkyl acétamide, N,N-dialkyl acétamide, N-aryl acétamide, N-monoalkyl propionamide, N,N-dialkyl propionamide, cyclo-alkyle inférieur ou méthyl cyclo-alkyle inférieur ; n est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3 ; chacun de A et 35 B est indépendamment un radical alkylène substitué ou non substitué ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans la chaîne et ayant la formule 71 26484 2 -•2100935 m m w m w y i it i > i -C- , -C-C- , ou - C - C - C - I II III q q X q x z 5 où chacun de m, q, w, x, y et z est indépendamment l'hydrogène, un groupement trifluorométhyle, alkyle inférieur, alkoxy inférieur carbonyle, carboxy, carbamyle, sulfamyle, phényle, pyridyle, benzyle ou picolyle ou bien m et q ensemble, w et x ensemble ou 10 y et z ensemble sont l'oxygène ; j et k sont égaux à O ou 1. L'invention comprend également les sels d'addition d'acide pharma-ceutiquement acceptables des composés ayant la formule générale précédente. Une catégorie préférée de composés de cette invention est 15 celle oùf dans ces composés, chacun de R et R^ est isolément choisi entre l'hydrogène, les halogènes comme le chlore et le brome, et les groupements alkoxy inférieurs ? R2 est l'hydrogène ; Rg est un groupement alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué par un halogène ou un groupement alkoxy inférieur ; 20 picolyle, benzyle ou benzyle substitué par un groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur carbonyle, et N,N-dialkyl acétamide ; j et k sont égeux à 0 ou 1, n est égal à 2, et A et B sont choisis entre les radicaux -CH^-CH^-, -CH (CH^) -CH.- ou -CHfC.HJ-CH,,-. 2 6 i> 2 25 Dans les définitions précédentes de R, R^, R^, Rm, q, w, x, y, et z, alkyle inférieur et la partie alkyle inférieur des groupements alkoxy inférieur, alkyl inférieur-amine, et cyclo-alkyle inférieur sont sensés comprendre les radicaux alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme halogène désigne 30 les quatre halogènes, à savoir le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Dans les composés de cette invention, on peut mentionner les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle tertiaire, pentyle et hexyle, etc, comme exemples de radicaux 35 alkyle inférieur que peuvent représenter R, R^, R^, R^, m, q, w, x, y et z. Comme exemples de radicaux alkoxy inférieur on peut mentionner,par exemple, les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, etc. Comme exemples de radicaux mono- et di-(alkyl inférieur) aminé on peut mentionner, par exemple les radicaux méthyl-40 aminé, diméthylamine, éthylamine, dxéthylaminef dibutylamine, etc 71 26484 2100935 Les mono- et di-alkyl acétamides et propionamides convenables comprennent, par exemple, les N,N-diméthylacêtamide, N,N-diéthyl-acétamide, N,N-dipropylacétamide, N-méthylacétamide, N-n-propyl-acétamide, N-butylacétamide, N-méthylpropionamide, N,N-diéthyl-5 propionamide, N,N-dibutylpropionamide, etc. Comme exemples de radicaux phényle et bensyle substitués convenables on peut mentionner par exemple les radicaux chlorophényle, bromophényle, méthoxy-phényle, chlorobenzyle, méthoxybenzyle, etc. Comme exemples de radicaux alkanoyle convenables on peut mentionner, par exemple les 10 radicaux propanoyle, butanoyle, etc. Parmi les arylacêtamideson trouve par exemple le phénylacétamide, etc. Les composés ayant la formule précédente forment des sels d'addition d'acidespharmaceutiquement acceptables non toxiques avec les acides minéraux et avec les acides organiques comme lës acides 15 chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique,et les acides minéraux analogues, ainsi qu'avec les acides organiques carboxy-liques tels que acides acétique, propionique, glycolique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, fumarique, malique, tartrique, citrique ascorbique, maléique, hydroxymaléique, benzoïque, phényl-20 acétique, 4-aminobenzoïque, salicylique, etc, et sont également compris dans le cadre de cette invention. Les nouveaux composés de cette invention possèdent au moins une propriété pharmacologique valable et une possibilité d'utilisation puisqu'ils présentent une ou plusieurs des activités 25 suivantes : analgésique, anti-inflammatoire, antipyrétique, sédative, myo-relaxante, antihypertensive, diurétique et cholérétique. Les composés peuvent être administrés par voie interne, par exemple par voie orale et par voie parentérale, et peuvent être mélangés sous des formes pharmaceutiques convenables diffé-30 rentes comme des comprimés, des cachets, des pastilles, des suspensions, des suppositoires, des solutions, etc. La dose peut être adaptée aux diverses exigences. En outre, les composés de cette invention peuvent être utilisés comme intermédiaires dans la préparation d'autres produits à activité pharmacologique. 35 L'activité pharmacologique des composés de cette invention a été déterminée à l'aide des méthodes suivantes : Activité analgésique - E. Adami et al., Arch. Int. Pharm., 107. 322 (1956). Activité anti-inflammatoire - C.A. Winter et al., Proo.. Soc. 40 Exper. Biol. Med., 111, 544 (1962). 71 26484 4 2100935 Activité myorelaxante - w.J. Kinnard et al., J. Pharm. Exper. Ther., 121. 354 (1957). Activité cholérétique - F. Chiancone, Boll. Soc. Ital. Sper., 15, 676 (1949). 5 Activité diurétique - C. Kagawa et al., Arch. Int. Pharm. 137. 241 (1962). Activité de motilité spontanée - P. Dews, Brit. J. Pharm. _8, 46 (1953). Les composés de la présente invention sont nouveaux et utiles 10 et sont tout à fait différents des composés de la technique antérieure les mieux connus comme les indène-énamines décrites dans la publication allemande (Offenlegungsschrift 1,545,722), délivrée à Chemische Werke Albert, publiée le 12 Décembre 1969 et les composés de dihydronaphtalène du type décrit dans le Brevet 15 Allemand N° 1,190,466, ptiblié le 8 ;Avril 1965 et délivré à Cassella Farbwerke Mairikur A.G., composés qui sont des agents ant ihypartonique s. On peut préparer les nouveaux composés de cette invention en faisant réagir un dérivé céto qui est énolisable, c'est-à-dire un 20 composé 3,4-dihydro naphtalènone, avec une base représentée par une pipérazine ou une homopipérazine appropriée tout en s'assurant de l'élimination de l'eau formée au cours de la réaction, selon le schéma de réaction suivant dans lequel R, R^, R3^ A/ B/ j/ et n sont tels qu'ils ont été définis antérieurement. 25 Formule II Formule III Formule I De préférence on effectue la réaction avec la base pipérazine 35 ou homopipérazine dissoute dans un solvant anhydre organique aprotique, non miscible à l'eau, en présence d'un acide de Lewis à une température comprise entre environ 0°C et le point d'ébullition du solvant. On obtient ainsi les composés de l'invention avec des rendements'excellents et une pureté qui est bonne. 40 Comme exemples de solvants convenables £.our la réaction 71 26484 5 2-100935 on peut mentionner tout solvant organique convenable, inerte dans les conditions de la réaction comme par exemple le benzène, le toluène, le xylène, l'éther de pétrole, l'éther éthylique, etc, de préférence le toluène. 5 Bien que l'acide p-toluène sulfonique monohydraté soit l'acide préféré utilisé dans la réaction de cette invention, n'importe quel autre acide de Lewis convenable peut être utilisé. Sont compris par exemple TiCl^, SnCl^, BF^ et les autres sels d'un acide minéral fort avec une base organique faible telle que 10 chlorhydrate de pipérazine ou autres. On porte le mélange de réaction au reflux, en éliminant simultanément l'eau formée au cours de la réaction, lorsqu'on utilise un acide de Lewis en petite quantité et la durée de réaction est comprise entre 1 et 24 heures. Cependant, lorsqu'on effectue 15 la réaction à une température plus basse, on doit utiliser une grande quantité d'acide de Lewis pour fixer l'eau formée au cours de la réaction et la durée de réaction est comprise entre environ 1 et 100 heures. On peut également faire réagir un composé de Formule I obtenu 20 où Rg est l'hydrogène, avec un agent alkylant, ou acylant, si nécessaire, en présence d'une base minérale ou organique forte, comme le carbonate ou le bicarbonate de sodium anhydre ou d'autres sels ou alcoolates de métaux alcalins basiques ou des bases organiques azotées tertiaires, par exemple pyridine, alkyl pipé-25 ridine, triéthylamine, etc. La réaction a lieu dans un solvant organique anhydre à une température comprise entre 0°C et le point d'ébullition du solvant. Comme exemple de solvants on peut mentionner n'importe quel solvant organique convenable, inerte . dans les conditions de la-réaction, comme par exemple l'éthanol, 30 le méthanol, le benzène, le toluène, le xylène, l'éther de pétrole, l'éther éthylique, etc. Comme exemple d'agent alkylant, on peut mentionner n'importe quel dérivé d'haloalkyle convenable tel que a-chloroacétamide et a- (ou p)-chloropropionamide, etc ; les dérivés oléfiniques capables de donner des composés d'addition 35 avec les aminés secondaires comme par exemple l'acrylonitrile, l'acrylate d'éthyle, etc. Comme exemple d'agent acylant, on peut mentionner n'importe quel halogénure d'alkanoyle ou halogénure d'aroyle, comme le chlorure d'acétyle ou le chlorure de benzoyle, etc, ou n'importe quel isocyanate d'alkyle ou thioisocyanate 40 d1alkyle convenables. , 71 26484 6 2100935 On effectue la récupération du produit dans le mélange de réaçtion en refroidissant et en neutralisant le mélange de réaction acide avec une solution aqueuse d'une base, comme par exemple une solution de bicarbonate de sodium saturée ou n'importe quelle autre 5 base organique ou minérale appropriée y compris une résine échan-geuse d'ion basique. Après avoir séché comme par exemple sur sulfate de sodium, on évapore la couche organique neutre sous vide pour obtenir les produits de l'invention que l'on peut alors purifier par une quelconque des méthodes de purification habituelles, 10 comme par exemple par cristallisation, distillation, chromato-graphie, etc. La structure chimique du composé est confirmée par les spectres infrarouges et ultraviolets, comme il est exposé dans le Tableau I qui suit les exemples, et par la correspondance entre les valeurs calculées pour les éléments et les valeurs 15 trouvées par l'analyse chimique. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 N-(3,4-dihvdro-l-naphtvl)-N'-carboéthoxv-pipérazine Dans un récipient de réaction, on dissout 30,g de 3,4-dihydro-20 1(2H)-naphtalènone, 34 g de N-carbéthoxypipérazine, et 5 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 200 ml de toluène anhydre. On porte le mélange au reflux pendant 28 heures en en séparant l'eau à l'aide d'un piège de Dean-Stark. On traite la solution refroidie par une solution de NaHCO^ saturée, on la lave à l'eau, 25 on la sèche sur Na2S04 anhydre et ensuite on la distille. On a distillé le résidu et obtenu 14,1 g de composé ayant un point d'ébullition de 186°C/0,005 mm de Kg, composé que l'on a dissouë dans un mélange benzène-éther de pétrole (40° à 70°C) 1:1 et ensuite on l'a filtré sur Al2°3 neutre. On a évapré l'éluat sous 30 vide et on a cristallisé le résidu dans l'éther de pétrole (40° à 70°C) ; les cristaux blancs obtenus avaient un point de fusion de 73° - 74°C. EXEMPLE 2 N-(3,4-dihvdro-l-naphtvl)-N'-benzvlpjpérazine 35 Dans un récipient de réaction, on a dissous 30 g de 3,4- dihydro-1(2H)-naphtalènone, 54 g de N-benzylpipérazine, et 5 g d'acide p-toluène sulfonique monohydraté dans 200 ml de toluène anhydre. On a porté au reflux la solution pendant 28 heures, tout en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark. On a traité la 40 solution refroidie par une solution de NaHC03 saturée -, 71 26484 7 2100935 on l'a lavée avec de l'eau, séchëe sur Na2SO^ anhydre et ensuite on l'a distillée. On a cristallisé le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène en obtenant 18,4 g de cristaux blancs ayant un point de fusion de 130° - 131°C. 5 EXEMPLE 3 N-(3,4-dihvdro-l-naphtvl)-N'-méthvl-pipérazine Dans un récipient de réaction, on a dissous 30 g de 3,4-dihydro-1(2H)-naphtalènone, 30,8 g de N-méthylpipérazine, et 3 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 150 ml de toluène 10 anhydre. On a porté le mélange au reflux pendant 30 heures, en en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark. On a traité la solution refroidie par une solution de NaHCO^ saturée, on l'a lavée avec de l'eau et on l'a séchée sur Na2S0^ anhydre, et ensuite on l'a distillée. On a distillé le résidu cristallin (36 g), 15 point d'ébullition 136°C/b,005 mm de Hg, et ensuite on l'a cristallisé dans l'éther de pétrole (40° à 70°C) et on a obtenu des cristaux blancs ayant un point de fusion de 90°-92°C. EXEMPLE 4 N-(3,4-dihvdro-l-naphtvl)-N'-phényl-pipérazine 20 Dans un récipient de réaction, on a dissous 30 g de 3,4- dihydro-1(2H)-naphtalènone, 49,9 g de N-phénylpipérazine, et 7,5 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 200 ml de toluène. On a porté la solution au reflux pendant 24 heures, tout en en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark. On a traité la solution 25 refroidie par une solution de NaHCO^ saturée, on l'a lavée avec de l'eau et séchée sur Na2S0^ anhydre, et ensuite on l'a distillée. On a distillé le résidu cristallin, et obtenu 21,3 g de composé que l'on a cristallisé dans l'acétate d'éthyle. Les cristaux blancs obtenus ont un point de fusion de 101° - 102°C. 30 EXEMPLE 5 N- (3,4-dihvdro-l-naphtvl)-N'-n-butvl pipérazine Dans un récipient de réaction, on a dissous 20 g de 3,4-dihydro-1(2H)-naphtalènone, 21 g de n-butyl pipérazine, et 4,5 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 150 ml de toluène. 35 On a porté la solution au reflux pendant 24 heures, tout en en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark. On a traité la solution refroidie par une solution de NaHCO^ saturée, on l'a lavée avec de l'eau, séchée sur ^£30^ anhydre et ensuite distillée. On a distillé le résidu cristallin, p.e. 121° - 124°C/0,003 mir. de Hg, 40 et on a obtenu 9,7 g de composé que l'on a cristallisé dans l'éther 71 26484 s 2100935 de pétrole (40° à 70°C). Les cristaux blancs obtenus avaient un point de fusion de 43° - 44°C. EXEMPLE 6 N— (4-méthyl-3,4-dihvdro-l-naphtvl)-N'-phénvlpipérazine 5 Dans un récipient de réaction, on a dissous 25 g de 4-méthyl- 3,4-dihydro-l (2H)-naphtalènone, 35 g de N-phénylpipérazine, et 4,5 g d'acide p-toluène sulfonique monohydraté dans 480 ml de toluène anhydre. On a porté le mélange au reflux pendant 18 heures, tout en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark. On a traité 10 la solution refroidie- par une solution de NaHCOg saturée, on l'a lavée avec de l'eau, séchée sur Na2S0^ anhydre, et ensuite distillée. On a distillé le résidu cristallin, p.e. 180° - 215°C/0,006 nun de ig, et on a obtenu 19,5 g dé composé que l'on a cristallisé dans l'éther de pétrole (40° à 70°C). Les cristaux blancs obtenus 15 avaient un point de fusion de 101° - 103°C. EXEMPLE 7 N-(3.4-dihvdro-l-naphtvl)-N'-4-méthoxvphénvlpipérazine Dans un récipient de réaction, on a dissous 25 g de 3,4-dihydro-1(2H)-naphtalènone, 47,2 g de N-4-méthoxyphénylpipérazine, 20 et 4,5 g d'acide p-toluène sulfonique monohydraté dans 180 ml de toluène anhydre. On a porté le mélange au reflux pendant 18 heures tout en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark. On a traité la solution refroidie par une solution de NaHCO^ saturée, on l'a lavée avec de l'eau, séchée sur ^£30^ anhydre, et ensuite distil-25 lée. Le résidu solide (30 g) après cristallisation dans le mélange chloroforme-acétate d'éthyle, avait un point de fusion de 156° - 158°C. EXEMPLE 8 N-(3.4-dihvdro-2-naphtvl)-N'-méthvlpipérazine 30 Dans un récipient de réaction, on a dissous 30 g de 3,4- dihydro-2(1H)-naphtalènone, 30,8 g de N-méthylpipérazine, et 5 g d'acide p-toluène sulfonique monohydraté dans 150 ml de toluène anhydre. On a porté le mélange au reflux pendant 24 heures, tout en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark.On a traité la 35 solution refroidie par une solution de NaHCOg saturée, on l'a lavée avec de l'eau, séchée sur ^£30^ anhydre, et ensuite distillée. On a distillé le résidu, point d'ébullition 150° - 154°C/ 0,005 mm de Hg, et on a obtenu 21,6 g de composé que l'on a cristallisé dans l'éther de pétrole (40° à 70°C). Les cristaur 40 blancs obtenus avaient un point de fusion de 65° - 67°C. 71 26484 9 : r 2100935 EXEMPLE 9 N- (3,4-dihvdro-2-naphtvl) -N'-benzvlpipérazine Dans un récipient de réaction, on a dissous 20 g de 3,4-dihydro-2(1H)-naphtalènone, 36 g de N-benzylpipérâzine, et 4,5 g 5 d'acide p-toluène sulfonique monohydraté dans 150 ml de toluène anhydre. On a porté le mélange au reflux pendant 17 heures tout en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark. Après avoir refroidi la solution on l'a traitée par une solution de NaHCO^ saturée, on l'a lavée avec de l'eau et séchée sur Na^SO^ anhydre. 10 \près êvaporation du solvant, on a distillé le résidu et obtenu 22,3 g de liquide jaune pâle ayant un point d'ébullition de 190°C/ 0,002 mm de Hg. EXEMPLE 10 K-(3.4-dihvdro-2-naphtvl)-N'-isopropyl-pipérazine 15 Dans un récipient de réaction, on a dissous 20 g de 3,4- dihydro-2(1H)-naphtalènone, 26,4 g de îT-isopropylpipérazine, et 4,5 g d'acide p-toluène sulfonique monohydraté dans 150 ml de toluène anhydre. On a porté le mélange au reflux pendant 17 heures tout en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark. On a traité 20 la solution refroidie par une solution de NaHCO^ saturée, on l'a lavée avec de l'eau, séchée sur ^£30^ anhydre, et ensuite distillée. On a distillé le résidu et obtenu 9,7 g de composé, P.E» 164°C/0,005 mm de Hg, que l'on a cristallisé dans l'hexane. Les cristaux blancs obtenus avaient un point de fusion de 64° - 65°C. 25 EXEMPLE 11 N-(7-méthoxv-3,4-dihvdro-2-naphtvl)-M'-méthvlpipérazine Dans un récipient de réaction, on a dissous 25 g de 7-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-naphtalènone, 25 g de N-méthylpipérazine, et 5 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 150 ml de toluèie 30 anhydre. On a porté le mélange au reflux pendant 4 heures tout en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark. On a traité la solution refroidie par une solution de NaHCO^ saturée, on l'a lavée avec de l'eau, on l'a séchée sur Na2S0^ anhydre et ensuite distillée. On a distillé le résidu ce qui a donné 23,7 g de composé ayant un 35 point d'ébullition de 150°C/0,002 mm de Hg. EXEMPLE 12 N- (7-méthoxy-3,4-dihydro-2-naphtyl) -N'-carbéthoxypipérazine Dans un récipient de réaction, on a dissous 25 g de 7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-naphtalènone, 25 g de N-carbéthoxypipêrazins, et 40 5 g d'acide p-toluène sulfonique monohydraté dans 125 ml de 71 26484 iû , -2100935 toluène anhydre. On a porté le mélange au reflux pendant 4 heures tout en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark. On a traité la solution refroidie par une solution de NaHCO^ saturée, on l'a lavée avec de l'eau, séchée sur ^£30^ anhydre, et ensuite on l'a 5 distillée. On a cristallisé le résidu dans de 1^* acétate d'éthyle et obtenu 14,5 g de cristaux blancs ayant un point de fusion de 93° - 95°C. EXEMPLE 13 N-(3.4-dihvdro-2-naphtvl)-N'-phény1-pipéraz ine 10 Dans un récipient de réaction, on a dissous 30 g de 3,4- dihydro-2(1H)-naphtalènone, 49,9 g de N-phénylpipérazine, et 7,5 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 200 ml de toluène anhydre. On a porté la solution au reflux pendant 3 heures, tout en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark. On a traité la 15 solution refroidie par une solution de NaHCO^ saturée ; on l'a levée avec de l'eau, séchée sur NajSO^ anhydre, et ensuite distillée. On a dissous le résidu dans 250 ml de benzène et 250 ml d'éther de pétrole (40° à 50°C) et on l'a chromatographié sur 450 g de neutre. L'éluat de benzène-éther de pétrole lïl, après 20 évaporation du solvant, a donné 28 g de résidu solide que l'on a cristallisé dans le mélange benzène-éther de pétrole ; P.F. 120° - 122°C. EXEMPLE 14 N,N'-bis-(3.4-dihvdro-2-naphtvl)-homopipérazine 25 Dans un récipient de réaction, on a .dissous 25 g'ide 3,4- dihydro-2 (3LH) -naphtalènone, 25 g d'homopipérazine, et 5 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 150 ml de toluène anhydre. On a porté la solution au reflux pendant 3 heures tout en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark. On a traité la solution refroidie 30 par une solution de NaHCOg saturée, on l'a lavée avec de l'eau et séchée sur Na2S04 anhydre. On a concentré la solution à 50 ml, on y a ajouté 100 ml d'éther de pétrole, et on a chromatographié la solution finale sur 80 g de A^O^ neutre. On a évaporé l'éluat sous vide et on a cristallisé le résidu dans l'acétate d'éthyle 3 5 et obtenu des cristaux blancs ayant un point de fusion de 128° -130°C. EXEMPLE 15 N- (3,4-dihvdro-2-naphtyl)-N'-formvl-pipérazine Dans un récipient de réaction, on a dissous 19 g de 3,4-40 dihydro-2(1H)-naphtalènone, 17 g de N-formylpipérazine et 71 26484 2100935 4 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 150 ml de toluène anhydre. On a porté la solution au reflux pendant 20 heures tout en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark. On a traité la solution refroidie par une solution de NaHCO^ saturée, on l'a 5 lavée avec de l'eau, séchée sur îs^SO^ anhydre et ensuite filtrée sur Al2°3 neu^re. On a concentré la solution clarifiée jusqu'à environ 60 ml. On a séparé le précipité obtenu (5,1 g) et on a évaporé sous vide la solution filtrée. Le résidu (10 g) cristallisé dans le méthanol, avait un point de fusion de 115° - 117°C. 10 EXEMPLE 16 N-(7-chloro-3,4-dihvdro-l-naphtvl)-N'-(p-chlorophényl)-pipérazine On a ajouté une solution de 13,2 g de Ticl^ dans 30 ml de benzène anhydre à une solution agitée, refroidie jusqu'à 0°C, de 25 g de 7-chloro-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalènone et de 83,3 g de 15 N-(p-chlorophényl)-pipérazine dans 400 ml de benzène anhydre dans un récipient de réaction. On a agité le mélange pendant 24 heures à la température ambiante. On a séparé par filtration le précipité solide obtenu et on a traité la solution par une solution de NaHCOg saturée, on l'a lavée à l'eau, séchée sur Na^SO^ anhydre 20 et ensuite distillée. On a cristallisé le résidu (46,7 g) dans le benzène; P.F. 172° - 174°C. EXEMPLE 17 N-(1,1-diméthvl-l,4-dihvdro-2-naphtyl)-N'-méthyl-pipérazine On a ajouté une solution de 11,4 g de TiCl^ dans 250 ml 25 de benzène anhydre à une solution agitée, refroidie jusqu'à 0°C, de 21 g de 1,1-diméthy1-3,4-dihydro-2(1H)-naphtalènone et de 45 g de N-méthylpipérazine dans 250 ml de benzène anhydre dans un récipient de réaction. On a agité la solution pendant 5 heures et ensuite on l'a laissée déposer pendant une nuit à la température 30 ambiante. On a traité le mélange par une solution de NaHCO^ saturée, on l'a lavé, séché sur Na2S0^ anhydre, et ensuite distillé. On a distillé le résidu et obtenu 8,9 g de composé ayant un point d'ébullition de 120°C/0,01 mm de Hg, composé que l'on a cristallisé dans l'éther de pétrole (40° à 70°C); P.F. 73°-75°C. 35 EXEMPLE 18 H-(8-méthoxv-3,4-dihydro-2-naphtvl)-N'-p-chlorophényl-pipérazine Dans un récipient de réaction, on a dissous 20 g de 8-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-naphtalènone, 26,6 g de p-chlorophénylpipérazine et 5 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 150 ml de 40 toluène anhydre. On a porté le mélange au reflux pendant 4 heures 71 26484 12 2100935 tout en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark. On a traité la solution refroidie par une solution de NaHCO^ saturée, on l'a lavée avec de l'eau, séchée sur Na2S0^ anhydre et ensuite distillée sous vide. On a cristallisé les 33 g résiduels de produit dans un 5 mélange benzène-chloroforme et obtenu 14 g de cristaux blancs ayant un point de fusion de 177° - 179°C. EXEMPLE 19 N-(1,1-diméthy1-1,4-dihydro-2-naphtyl)-N'-phénvlpipérazine On a ajouté 15,1 g de TiCl^ à une solution agitée et refroidie 10 à 0°C de 21 g de 1,1-diméthy1-3,4-dihydro-2(1H)-naphtalènone et de 84,7 g de N-phénylpipérazine dans 500 ml de toluène anhydre dans un récipient de réaction. On a laissé la solution se déposer 36 heures à la température ambiante. On a traité le mélange par une solution de NaHCO^ saturée, on l'a lavé à l'eau, séché sur 15 Na2SO^ anhydre et ensuite distillé. On a cristallisé le résidu (18,5 g) dans l'acétate d'éthyle et on a obtenu des cristaux blancs ayant un point de fusion de 119° - 120°C. 71 26484 13 4100935 EXEMPLE 20 N-(3,4-dihydro-l-naphtyl)-N'-(N,N-diméthylacétamide)-pipérazine Dans un récipient de réaction, on a dissous 10,6 g. de 3,4-dihydro-l(2h)-naphtalènone, 15 g. de N-(N,N-diméthylacétamide) 5 pipérazine et 2 g. d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 100 ml de toluène anhydre. On a porté le mélange au reflux pendant 24 heures, tout en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark. On a traité la solution refroidie par une solution de NaHCOg saturée, on l'a lavée avec de l'eau, séchée sur 10 Na^SO^ anhydre, et ensuite distillée sous vide. On a distillé le résidu, point de fusion 220°-230°C/0,02 mm de Hg et ensuite on l'a cristallisé dans un mélange éther de pétrole (40° à 70°C)-chloroforme en obtenant des cristaux blancs ayant un point de fusion de 92°-93°C. 15 EXEMPLE 21 N- (3 ,4-dihydro-2-naphtyl) -N- (N-n-propylacëtamide) pipérazine Dans un récipient de réaction, on a dissous 14 g. de 3,4-dihydro-2(1H)-naphtalènone, 17,5 g. de N-(N-n-propylacétamide) pipérazine, et 2,5 g. d'acide p-toluènesulfonique monohydraté 20 dans 200 ml. de toluène anhydre. On a porté le mélange au reflux pendant 5 heures tout en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark. On a traité la solution refroidie par une solution de NaHCOg saturée, on l'a lavée avec de l'eau, séchée sur Na2S0^ anhydre, filtrée et ensuite distillée. On a dissous le résidu (20 g).dans 25 un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle chaud et ensuite on l'a filtré sur A^Og neutre. La solution clarifiée a donné, au refroidissement, un précipité ayant un point de fusion de 91°-92°C. EXEMPLE 22 N-(3,4-dihvdro-l-naphtvl)-M-(2,5-diméthylbenzyl)-pipérazine. 30 Dans un récipient de réaction, on a dissous 19 g. de 3,4- dihydro-1(2H)-naphtalènone, 30,5 g. de N-(2,5-diméthylbenzyl) pipérazine, et 5 g. d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 150 ml. de toluène anhydre. On a porté le mélange au reflux pendant 22 heures, tout en séparant l'eau avec un piège de 35 Dean-Stark. On a traité la solution refroidie par une solution de NaHCOg saturée, on l'a lavée avec de l'eau, séchée sur Na2S04 anhydre, et ensuite distillée sous vide. On a dissous le résidu (15 g.) dans un mélange chaud d'éther de pétrole (40°-70°C)-et d'acétate d'éthyle et on l'a filtré sur Àl20g neutre. On a 40 refroidi la solution et on a filtré le précipité et on l'a - usé 71 26484 w 2100935 cristallisé dans l'acétate d'éthyle, et on a obtenu 9,2 g. de cristaux blancs ; p.f. 125°-127°C. EXEMPLE 23 N-(3,4-dihydro-2-naphtyl)-N'-(3-picolyl)pipérazine. 5 Dans un récipient de réaction, on a dissous 15 g. de 3,4-dihydro-2(1H)-naphtalènone, 20 g. de N-(3-picolyl)-pipérazine, et 4 g. d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 100 ml. de benzène anhydre. On a porté le mélange au reflux pendant 22 heures, tout en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark. 10 On a traité le mélange refroidi par une solution de NaHCOg saturée, on l'a lavé avec de l'eau, séché sur Na2S04 anhydre, filtré et ensuite distillé sous vide. On a dissous le résidu (14,8 g.) dans une solution chaude d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (40° à 70°C) et on l'a filtré sur A^Og.neutre. 15 On a recristallisé le précipité obtenu après refroidissement dans un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole ; p.f. 98°-99°C. EXEMPLE 24 N-(3,4-dihvdro-l-naphtvl)-N'-(3-picolyl)pipérazine Dans un récipient de réaction, on a dissous 15 g. de 20 3,4-dihydro-l(2h)-naphtalènone, 20 g. de n-(3-picolyl)pipérazine, et 4 g. d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 150 ml de toluène anhydre. On a porté le mélange au reflux pendant 22 heures, tout en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark. On a traité le mélange refroidi avec une solution de NaHCOg saturés, 25 on l'a lavé avec de l'eau, séché sur Na2S04 anhydre, filtré, et ensuite distillé, sous vide. On a dissous le résidu (14,2 g.) dans une solution chaude d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (40°-70°C) et on a filtré sur A^Og neutre. Après avoir refroidi, on a cristallisé le précipité obtenu dans l'acétate 30 d'éthyle et il avait un point de fusion de 115°-116°C. EXEMPLE 25 H-(6-chloro-3.4-dihydro-2-naphtyl)-N*-méthylpipérazine Dans un récipient de réaction, on a dissous 14,5 g de 6-chloro-3,4-dihydro-2(1H)-naphtalènone, 12,5 g. de N-méthylpipéra-35 zine, et 4 g. d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 200 ml de benzène anhydre. On a porté le mélange au reflux pendant 2 heures tout en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark. On a traité le mélange refroidi avec une solution de NaHCOg saturée, on l'a lavé avec de l'eau et séché sur 40 Na^O^^ anhydre. On a filtré la solution sur Al^Og neutre et 71 26484 « 2100935 ensuite on l'a distillée sous-vide, on a cristallisé le résidu (15 g.) dans un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole (40°-70°C), p.f. 99°-lOO°C. EXEMPLE 26 5 N- (6-chloro-3 ,4-dihydro-2-naphtyl) -N' -phénylpipérazine Dans un récipient de réaction, on a dissous 14,5 g de 6-chloro-3,4-dihydro-2(1H)-naphtalènoneY 16,1 g. de N-phénylpipérazine, et 4 g. d'oxyde p-toluènesulfonique monohydraté dans 200 ml de benzène anhydre. On a porté le mélange au reflux 10 pendant 2 heures tout en séparant l'eau avec un piège de Dean Stark. On a traité la solution refroidie par une solution de NaHCOg saturée,on l'a lavée avec de 1*eau et séchée sur ^£30^ anhydre. On a filtré la solution sur A^Og neutre et ensuite on l'a distillée sous vide. On a cristallisé les 16,4 g. de 15 résidu dans un mélange benzène-chloroforme ; p.f. 163°-166°C. EXEMPLE 27 N-(4-phényl-3,4-dihydro-l-naphtyl)-N'-méthylpipérazine Dans un récipient de réaction, on a dissous 16,9 g. de 4-phényl-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalènone, 9.9 g. de N-méthylpipé-20 razine, et 5 g. d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 100 ml de toluène anhydre. On a porté le mélange au reflux pendant 43 heures tout en séparant l'eau avec un piège de Dean Stark. Après refroidissement on a traité le mélange par une solution de NaHCOg saturée, on l'a lavé avec de l'eau-, séché 25 sur Na2S0^.anhydre, filtré et ensuite distillé sous vide. On a distillé le résidu ; on a dissous 6,7 g. de composé, ayant un point d'ébullition de 168°-170°C/0,002 mm de Hg, dans de l'éther de pétrole chaud (40°-70°C). On filtre la solution chaude sur Al2°3 neutre et ensuite on la refroidit, et on obtient 30 un précipité solide; p.f. 72° -74°C. EXEMPLE 28 N-(7-bromo-3,4-dihydro-l-naphtyl)-N'-méthylpipérazine On a ajouté lentement 7y2 g. de TiCl^ dissous dans 30 ml. de benzène anhydre à une solution agitée, refroidie à 0°C, de 35 19 g. de 7-bromo-3,4-dihydro-l(2H)naphtalènone et de 35 g. de N-méthylpipérazine dans 240 ml de benzène anhydre dans un récipient de réaction. On a agité le mélange pendant 48 heures à la température ambiante. On a ajouté une solution de NaHCOg saturée;on a lavé la couche organique avec de l'eau, on l'a séchée sur Na^SO^ anhydre et on l'a distillée sous vide. On a 71 26484 16 2100935 10 15 cristallisé le résidu (17,8 g.) dans l'éther de pétrole (40°-70°C); p.f. 72°-76°C. EXEMPLE 29 N-(3,4-dihydro-2-naphtyl)-N'-(N-éthylacétamide)pipérazine Dans un récipient de réaction, on a dissous 20 g. de 3,4-dihydro-2(1H)-naphtalènone, 27,4 g. de N-(N-éthylacétamide)-pipérazine, et 5 g. d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 200 ml de benzène anhydre. On a porté le benzène au reflux pendant 4 heures tout en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark. On a traité le mélange refroidi avec une solution de NaHCOg saturée, on l'a lavé avec de l'eau, séché sur Na2S0^ anhydre, filtré et ensuite distillé sous vide. On a cristallisé le résidu dans l'acétate d'éthyle, tout en filtrant la solution chaude sur A^Og neutre. On a obtenu 21,5 g. de composé blanc ; p.f. 112 °-113°C. TABLEAU I 20 25 30 35 40 EXEMPLE A max ; ryu. i ; 1 232 275 12.700 7 4.850 2 233 280 13.150 7 4 .400 3 233 280 12.600 4.420 4 248 277 21.350 7 6.400 5 234 279 12.050 ? 4.250 6 248 280 21.200 6.150 7 242 289 22.000 7 5.850 8 225 298 11.700 • 19.300 9 297 20.700 ÎO 226 ? 298 12.100 7 20.400 11 225 7 302 16.000 9 16.700 12 225 7 290 16.300 7 16.500 13 229 7 248 ; 295 15.200 7 13.300 14 230 7 317 19.300 7 45.700 15 293 20.300 16 256 7 285 ; 295 23,600 5.550; 17 264 ? 272 408 ; 366 18 240 293 7 7 257 313 17.400 17.900 7 17.100 16.200 19 251 285 15.300 7 1.670 20 232 278 9. 700 / 3.470 21 225 ? 295 11. 800 7 18.600 22 276 4.900 71 26484 17 EXEMPLE 23 24 25 26 27 28 - \ A TABLEAU I (Suite) max ; m ^ C 226 ? 296 13,100 ; 20,400 233 ; 267 13,800 ; 5,620 223 ; 305 10,800 ; 23,000 229 ; 247 ; 302 15,000 ? 13,100 ; 26,500 233 ; 269 ; 286 14,100 ; 3,420 ; 4,050 296 ; 304 3,920 ; 3,610 L'activité pharmacologique des différents composés 10 décrits précémment est présentée dans les Tableaux suivants. TABLEAU II Activité analgésique (plaque chaude) ; Activité anti- 15 inflammatoire (Essai à la carraghenine) ? Température corporelle. Composé de Dose Activité Activité anti-l'EXEMPLE mg/Kg/os analgésique, inflammatoire Accroisse- % d'inhibition ment de la de l'oedème : durée Abaissement °C après 3-5 heures 20 25 30 4 400 208 33 -2 ,8 5 185 224 35 - 8 160 140 55 -1 ,6 9 215 215 53 - 10 120 183 - -1,6 11 325 116 35 -1,2 12 400 158 64 -2 ,3 13 185 294 45 -2 ,6 14 400 247 47 -1,6 15 280 252 27 - 16 400 153 TABLEAU III 34 — Motilite' spontanée (méthode de Dew) et activité mvo-relaxante chez la souris(méthode de Kinnard) / . 35 40 Composé de 1'EXEMPLE 1 4 5 8 9 10 Dose mg/Kg/os 140 400 185 160 215 120 Motilité spon- Relaxation musculai-tanée % de re Animaux (%) réduction 39,73 81,75 34,28 86,47 60,00 64,94 NN * NN NN 50 10 20 71 26484 18 > 2100935 10 Composé de L'EXEMPLE 11 12 13 14 15 17 Dose mg/Kg/os 325 400 185 400 280 106 TABLEAU III (suite) Motilité spontanée % de réduction TABLEAU 58,86 80,48 79,37 81,64 33,10 34,94 IV Relaxation musculaire Animaux (%) m 10 50 80 NN Activité hypotensive chez les rats à une dose de 50 mg/Kg/os Composé de l'EXEMPLE 1 15 2 3 4 5 8 20 9 10 11 12 13 25 14 Abaissement de la tension (%) 14 25 15 34 15 32 25 56 46 19 12 19 TABLEAU V 30 Activités cholérétique. et diurétique chez les rats à une dose de 50 mg/Kg/os. Composé de 1'EXEMPLE Acroissement du flux Acroissement de la biliaire (%) diurèse (%) 35 2 3 5 8 9 10 12 15 NN + 31,76 17.05 NN NN 12,99 19.06 15,83 59,77 51,40 71,05 35,53 38,15 23,12 45,67 : NN 46,61 + NN + : non noté 71 26484 19 2100935 REVENDICATIONS 1. Un dérivé du dihydronaphtalène ayant la formule I R N-R, (c!Vn 10 dans laquelle chacun de R et R^ est séparément l'hydrogène, un halogène, un groupement trifluorométhyle, alkyle inférieur, phényle, pyridyle, alkoxy inférieur, hydroxyle, nitro, aminé, mono-(alkyl inférieur)aminé, di-(alkyl inférieur)aminé, (alkanoyl 15 inférieur)aminé, (alkoxy inférieur)carbonyle, carboxy, carbamyle, sulfamyle ou nitrile ou bien sont ensemble un groupement méthylènedioxy lorsque R et R^ sont adjacents l'un à l'autre ; est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényle, pyridyle, (alkoxy inférieur)carbonyle, carboxyf carbamyle, ou 20 sulfamyle ; Rg est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényle, phényle substitué par un halogène, alkoxy inférieur ou alkyle inférieur, picolyle, benzyle, benzyle substitué par un halogène, alkoxy inférieur ou alkyle inférieur, alkanoyle, aroyle, cyanoéthyle, alkoxy inférieur, carbonyle, carboxy, carbéthoxy-2 5 éthyle, N-monoalkyl acétamide, N,N-dialkylacétamide, N-aryl acétamide, N-monoalkyl propionamide, N,N-dialkyl propionamide, cyclo-alkyle inférieur ou méthyl cyclo-alkyle inférieur ; n est un nombre entier égal à 1/ 2 ou 3 ; chacun de A et B est isolément un radical substitué ou non substitué ayant de 1 à 3 atomes de 30 carbone dans la chaîne et ayant la formule : m - C - m w - C - C - X ou m i - C - w ■ C - t x Y i C - 35 où chacun de m, q, w, x, et z est isolément l'hydrogène, un halogène, un groupement trifluorométhyle, alkyle inférieur, alkoxy inférieur carbonyle, carboxy, carbamyle, sulfamyle, phényle pyridyle, benzyle ou picolyle ou bien m et q ensemble, w et x 40 ensemble ou y et z ensemble sont l'oxygène, et j et k sont égaux 71 26484 20 2100935 à O ou 1 ; ou bien un sel d'addition d'acide non toxique pharira-ceutiquement acceptable de ce dérivé. 2. Un composé selon la revendication 1, dans lequel chacun de R et R^ est isolément l'hydrogène, un halogène ou un groupement 5 alkoxy inférieur ; R2 est l'hydrogène ; R^ est un groupement alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué, benzyle ou benzyle substitué, picolyle, carbonyle ou dialkyl acétamide ; n est égal à 2 ; et chacun de A et B est isolément un radical -CE^-, -CtCH^^- -ch2-ch2~, -ch(ch3)-ch2- ou -ch(c6h5) -ch2-. 10 3. Un composé selon la revendication 2, dans lequel R et R^ sont tous deux l'hydrogène ; j est égal à 1, k est égal à O et A est le radical 4. Un composé selon la revendication 3, dans lequel R^ est un groupement alkyle inférieur. 15 5. Un composé selon la revendication 3, dans lequel R^ est un groupement phényle ou p-chlorophényle. 6. Un composé selon la revendication 2, dans lequel R et R^ sont tous deux l'hydrogène ; j est égal à 0, k est égal à 1 et b est le radical -CE^-CBg-. 20 7. Un composé selon la revendication 6, dans lequel R3 est un groupement alkyle inférieur. 8. Un composé selon la revendication 6, dans lequel R^ est un groupement phényle, p-chlorophényle ou p-méthoxyphényle. 9. Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 25 1; qui consiste à faire réagir un composé céto énolisable de Formule II (A), 30 r-. X^(B> avec un composé de Formule III 35 HN r \ "N-R_ 40 tout en assurant l'élimination de l'eau formée par la réaction. 71 26484 21 ,.^2J0P935 et, si on le désire, à faire réagir le composé obtenu dans lequel Rg est l'hydrogène avec un agent alkylant ou acylant pour obtenir le composé correspondant dans lequel R3 est autre que l.'hydrogène, et, si on le désire, à transformer la base libre obtenue en un 5 sel d'addition d'acide. 10. Un procédé selon la revendication 9, dans lequel la réaction entre le composé de Formule II et le composé de Formule III est effectuée dans un solvant aprotique anhydre en présence d'un acide de Lewis à une température comprise entre environ 0°C et 10 le point d'ébullition du solvant pendant une durée d'environ 1 à 100 heures.