FR 2100772 A1 19720324 FR 7122011 A 19710617 71 22011 i 2100772 La présente invention est relative à un procédé pour la préparation d'énantiomères optiques de certainsl-phényl~2-aminoéthanols qui sont décrits en particulier dans le brevet britannique n° 1.200.886. 5 Ce brevet britannique concerne des dérivés de phényl- aminoéthanol qui peuvent stimuler les récepteurs (3-adr énergique s, 1 1 *3 par exemple, 1T a -t-butylaminoéthyl-4-hydroxy-m-xylène-ra , a - diol (I). Inutilité pratique de cette activité est décrite plus amplement dans le mémoire descriptif du brevet en question. 10 Les dérivés de phénylaminoéthanol (I) peuvent exister sous deux formes optiquement isomères et, selon la présente invention, on a découvert un nouveau procédé de préparation de ces isomères ; l'avantage du procédé en questioi réside dans le fait qu'il facilite l'obtention d'isomères purs, Ceci est d'une impor-15 tance particulière dans le cas présent, étant donné que l'activité pharmacologique d'un des isomères est très supérieure à cëlle de l'autre selon des essais normalisés ou relatifs à l'action bronchodilatatrice. Par conséquent, l'invention a pour objet un procédé 20 d'obtention des isomères optiques de 1' a^-t-butylaminoéthyl-4- 1 3 hydroxy-m-xylène-a , a -diol (I) s HOCH 25 3.5 (I) ainsi que leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on traite un ester basique répondant à la formule II dans laquelle Alk représente un radical alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée contenant de 1 à 6 30 atomes de carbone AlkOOC \=T\ CH2?h PhCHo0 / \ CH-CH0-N (II) I OH m par une forme optiquement active d'acide di-p-toluyltartrique dans un solvant organique, en ce que l'on cristallise le produit et en ce .que l'on transforme le sel énantiomère unique ainsi obtenu en un énantiomère de la base optiquement active II. Cet 71 22011 2 2100772 ester II optiquement pur est alors réduit, par exemple, avec un hydrure de métal ou un hydrure de métal complexe convenable de façon à réaliser la transformation du groupe alcoxycarbonyle en un groupe hydroxyalkyle et les groupes benzyle protecteurs sont éli-5 minés par hydrogénolyse sur un catalyseur à métal noble, comme le palladium. Le produit peut être isolé sous forme de sel si on le souhaite. L'isomère R (-) de (I) s'est révélé être approximativement cinq fois plus actif que l'isomère S(+) quant à l'effet 10 antagoniste sur la résistance bronchique accrue produite par l'administration d'acétyl choline au cobaye anesthésié (préparation de Konzett-Rossler). Les isomères (comme l'acétate-monométhano-late) ont les caractéristiques physiques suivantes : P.F. l"aj jj5 c(MeOH) 15 isomère R(-) 143,9°C -36,9° 0,27 isomère S(+) 143,0°C +36,9° 0,23 Les isomères eux-mêmes ont les caractéristiques suçantes : isomère R(-) -26° 0,36 isomère S(+) +25° 0,4 20 Par conséquent, l'invention concerne aussi les formes optiquement isomères du composé de formule I ainsi que leurs sels. L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant au moins un des isomères en question ou leurs sels. L'invention englobe également les esters optiquement 25 purs de formule II. Les compositions pharmaceutiques précitées peuvent contenir à titre de véhicule toute substance classiquement utilisée comme telle et qui englobe tant les excipients que les agents de mise en composition. Les compositions pharmaceutiques 30 précitées peuvent aussi contenir des agents médicinaux supplémentaires si cela se révèle souhaitable. Les véhicules solides convenables englobent l'amidon de maïs, le sulfate de calcium bihydraté, le lactose, etc. Les compositions peuvent se présenter, par exemple, 35 sous forme de préparations solides et liquides destinées à être administrées par la voie orale, de suppositoires, d'injections ou de formes convenant à l'administration par inhalation. L'administration orale s'effectue de la manière la plus commode sous la forme de comprimés que l'on peut préparer 40 selon des procédés classiques et que l'on peut enrober si on le 71 22011 3 2100772 souhaite» Des comprimés soltibles convenant à 1'administration sublinguale peuvent aussi être utilisés. Des injections peuvent s'obtenir avec l'aide d'agents et de véhicule's physiologiqueraent acceptables, sous forme de solu™ 5 tions, de suspensions ou sous forme de produits secs destinés à la reconstitution avant l'emploi» Pour l'administration par inhalation, les compositions selon l'invention se présentent commodément sous la forme d?un spray aérosol. 10 Les exemples qui suivent illustrent la présente iniren~ tion. Dans ces exemples ainsi que dans le reste du présent mémoire et des revendications qui le terminents l'abréviation t ai-gnifie tertiaire lorsqu'elle se rapporte au groupe butyle. EXEMPLE 1 15 Résolution de l'acide dl-5(2~benzyl-t-butylamino-°l-hydroxyéthyl-2-benzyloxybenzolque, ester méthylique et transformation en isomères «mm ■ i . f i ■ , mwm—, mi i . - (+) et (-) d'g -t=-butylarainométhyl-4-hydroxy-m°°xylèae-(x 3 q-diol (-)-5(2-benzyl-t-butylamino-i-hydroxyéthyl)-2-benzyloxybenzoïque ester méthylique. 20 On a refroidi lentement jusqu'à température ambiante une solution de la base racémique (30 g), préparée en condensant du benzoate de 2-benzyloxy-5-bromoacétyle £"voir Coolin et Al, J. Med. Chem. 1^ 674 (1970)_7 avec de la t=butylbenzylamine dans de la méthyléthyl cétone et réduction du produit brut avec du 25 borohydrure de sodium dans de l'éthanol selon-les procédés généraux déjà décrits dans le brevet britannique n° 1 P.F» 130S0°C, /°*a40^ ,c = 1, 30 MeOH). Trois recristallisation dans de l'acétate d'éthyle ont permis d'obtenir une matière à point de fusion et à pouvoir rota-toire constants (P.F= 142,5° /~a_7|p + 47° > c = 1,2, MeOH). On a lavé ce sel (10 g) dans de l'acétate d'éthyle avec une solution de bicarbonate de sodium de façon à en éliminer l'acide toluoyl-35 tartrique. On a ensuite évaporé l'acétate d'éthyle et on a recristallisé le résidu dans de 1'éter de pétrole ( P.E. 40-60°C) de façon à obtenir la base libre sous forme d'aiguilles incolores9 (3 g P.F. 87,0°C j~aj J5 ~ 18 ,4°s c= 0,38, MeOH) . 71 22011 4 2100772 Acide (+)-5(2-benzyl-t-butylamino-l-hydroxyéthyl)-2-benzyloxy-benzolque, ester méthylique» On a isolé cette matière selon un procédé similaire à celui décrit ci-dessus en utilisant de l'acide (-)-0,0-di-p-5 toluyol tartrique comme agent de résolution» Ainsi, une solution de la base racémique (30 g) et d'acide (-)-0,0-di-p-toluoyl tartrique (25,6 gjdans de l'aoétate d'éthyle (350 ml) a laissé déposé un sel, (27 g P.F» 134-135°C l'aJ^-kQ0 , c - 1, MEOH) « Trois recristallisations dans de l'acétate d'éthyle ont permis d'obtenir 10 une matière à point de fusion et à pouvoir rotatoire constants, P.F. 141,5°C et /"a-47° > v = 1,5, MeOHo On a transformé ce sel (11 g) dans de l'acétate d'éthyle en base libre, par extraction de l'acide (~)-0,0-di-p-toluoyl tartrique par une solution de bicarbonate de sodium» 15 On a séparé l'acétate d'éthyle et on a recristallisé le résidu dans dtl'éther de pétrole (P«E„ 40-60°C) de façon à obtenir la base libre (4,5 g, P»F, 87,0°C + 18,3, c = 0,35, MeOH). * 1 13 Acétate de (+)-a -t-butylaminométhyl-4-hvdroxy-ffl-xylène-g , a - 20 diol On a ajouté en l'espace de 5 minutes une solution d'acide (-)-5(2-benzyl-t-butylamino-l-hydroxyéthyl)-2-benzyloxy benzoïque, ester méthylique (2,5 g) dans du tétrahydrofuranne sec à une suspension agitée d'hydrure de lithium aluminium (0,5 g) 25 dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml) et on a chauffé le mélange jusqu'au reflux pour lui permettre ensuite de se refroidir» On a décomposé l'excès d'hydrure à l'aide d'eau et on a extrait le produit par de l'éther. L'évaporation de la solution éthérée a donné l'a"*" -benzyl-t-butylaminométhyl-4-benzyloxy-m-xylène-a\ 30 or-diol (2,1 g) sous forme d'une huile incolore que l'on a hydrogénée dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) en présence de charbon supportant 10 % de palladium (0,7 g) jusqu'à ce que la prise cessât. L'élimination du catalyseur et du solvant a donné le 1 13 (+)-a -t-butylaminométhyl-4-hydroxy-m-xylène-a , a -diol sous for- 35 »e d'une gomme incolore (£~a+ 25° , c = 0,4, MeOH)» On a transformé ce composé en un sel du type acétate cristallin, (P»F» 143,0°C, + 36,9° , c = 0,23, MeOH (dans méthanol-éther). L'analyse de ce sel a confirmé la présence d'une molécule de métha- nol de cristallisation» 71 22011 5 2100772 Acétate de (-)-g~L-t-butylaminométhyl-4-hydroxy-m-xylène-g^, a^-diolo ^•une,manière similaire à celle décrite ci-dessus, on a réduit l'acide (+)~5(2-benzyl-t-butylamino~l-hydroxyéthyl)-2-5 benzyloxybenzoïque, ester méthylique, avec de 1'hydrure de lithiun aluminium et on l'a ensuite hydrogéné de façon à obtenir le (-)-a^"-t-butylaminométhyl-4-hydroxy-m-xy 1 ène-a, a^=diol (£~a 7jf*- 26°, c= 0,36, MeOH)» Le mono éthanolate de l'acétate sel possédait un P.EU de 143,9°C, -36,9°, c = 0,27, MeOH» 10 Les exemples qui suivent illustrent des compositions pharmaceutiques contenant des isomères ou leurs sels selon l'invention. Dans chaque cas, l'expression "ingrédients actifs" désigne un des deux isomères ou leurs sels, préparés selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1. 15 EXEMPLE 2 Comprimés convenant à l'administration par la voie orale. 20 25 Formule Comprimé de 1 mg 10o000 comprimés ingrédient actif 1»2 mg 12,0 g sulfate de calcium dihydraté 88,2 mg 882,0 g amidon de maïs 24,0 mg 240,0 g amije1 6,0 mg 60,0 g stéarate de magnésium 0,6 m* 6,0 R 120,0 mg 1200,0 g Procédé 1. Tous les ingrédients, sauf le stéarate de magnésium, sont mélangés les unS aux autres, les poudres mélangées sont granulées avec de l'eaa et la masse humide est amenée à passer à 30 travers un tamis à mailles de 1,19 mm 2. Les granules humides sont séchés et ensuite amenés à passer à travers un tamis à mailles de 0,84 mm 3. Les granules séchés et le sulfate de magnésium sont mélangés et comprimés dans une machiné de fabrication de comprimés 35 appropriée, équipée de poinçons concaves normaux de 6,35 mm, de façon à obtenir les comprimés souhaités» EXEMPLE 3 Composition d'aérosol, exprimée sous forme d'une dose mesurée unique. 71 22011 6 2100772 Formule Dose de 100 gg ingrédient actif 100 ng acide oléique 10 |ig dichlorodifluorométhane 61 mg 5 tricKlorofluorométhane 24 mg Procédé L'ingrédient actif, l'acide oléique et une partie du trichlorofluorométhane sont mélangés les uns aux autres» La suspension est alors diluée avec le reste du trichlorofluorométhane 10 et la quantité nécessaire est introduite dans des récipients, pour aérosols en aluminium qui sont fermés par une soupape doseuse convenable. Les récipients sont ensuite mis sous pression avec du dichlorodifluorométhane. EXEMPLE 4 15 Formule Dose de 100 u.g ingrédient actif 120 (j.g trioléate de sorbitan 120 p,g dichlorodifluorométhane BoP.G» 61 mg trichlorofluorométhane B.PoCo* 24 mg 20 # BoP.C. Codex de la Pharmacopée britannique Procédé On mélange l'ingrédient actif, le trioléate de sor-bitan et une partie du trichlorofluorométhane. On dilue ensuite la suspension avec le reste du trichlorotrifluorométhane et on in-25 troduit la quantité voulue du mélange obtenu dans des récipients pour aérosols en aluminium que l'on ferme avec une soupape doseuse convenable. Les récipients sont ensuite mis sous pression avec du dichlorodifluorométhane» EXEMPLE 5 30 Formule Dose de 100 qg ingrédient actif 120 |ig 2-diméthylaminoéthanol 26,6 |ig acide oléique B.P. 1963 93 >4 |ig dichlorodifluorométhane B0P.C0 61 mg 35 trichicrofluorométhane B.PoC* 24 mg Procédé On mélange l'ingrédient actif, l'acide oléique, le 2-diméthylaminoéthanol et une partie du trichlorofluorométhane. On dilue ensuite la suspension avec le reste du trichlorofluoro-40 méthane et on introduit la quantité voulue du mélange dans des 71 22011 7 2100772 récipients pour aérosols en aluminium que 1Jon ferme par une som= pape doseuse.. Les récipients sont ensuite mis sous pression avec du dichlorodifluorométhane» 71 22011 8 2100772 - REVENDIQAgICmS - 1,-Procédé de préparation d*énantiomères optiques 1 1 de l'a-t-butylaminométhyl^-hydroxy-m-xylène-a , or-diol (i) HOCHg H0__^ \\_CH-GH2-NHBut (i) \=s in et de leurs sels d'addition avec l'acide plxysiologiquement acceptable, caractérisé en ce que l'on traite un ester basique de formule générale II AlkOOC A » PhOH^O ACH-CH^-ir (II) )H dans laquelle Alk représente un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, par une forme optiquement active d'acide di-p-toluoyl tartrique dans un solvant organique, en ce qu'on cristallise le produit, en ce qu'on en isole une fraction cristalline choisie, en ce que l'on récupéré de oecte fraction un énantiomère optique de formule II, après quoi on récupère 1'énantiomère optique de formule I tel quel ou sous la forme cL*un sél d'addition d'acide par élimination du groupe protecteur PhGHgO, avec transformation préalable, simultanée ou subséquente du groupe -GOOAlk en un groupe -GHgOHs 2.-Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique utilisé pour 1*acide de résolution est tin ester organique. 3.-Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant est l'acétate dVéthyle» 4«-Procédé suivant l'une des revendications 1 à 3, pour la production de composés de formule I, caractérisé en ce que préalablement à l'enlèvement du groupe protecteur, on transforme le groupe COOAlk en un groupe CHgOH par réduction avec de l'hydrure de lithium-aluminium et en ce que l'on élimine ensuite le groupe protecteur par hydrogénolyse catalyti-que avec un catalyseur de charbon de bois supportant du palladium. 71 22011 9 2100772 5«-Procédé suivant la revendication 4» pour la pro- «4 duction de l'isomère (+) de l'a -t-butylaminométhyl-4-hydroxy-13 m-xylène~a ,pc -diol, caractérisé en ce qu'on prépare le sel de l'acide (+)-0,0-di-p-toluoyl tartrique et du racémate dl de l'acide 5(2-benzyl-t-butylamino-1-»hydroxyéthyl)-2-benzyloxy benzolque, ester méthylique, dans un solvant organique, en ce que l'on récupère un sel choisi, de pouvoir rotatoire constant par cristallisation fractionnée, en ce que l'on décompose ce sel de façon à récupérer l'isomère (—) de l'ester, en ce que l'on réduit cet ester avec dè l'hydrure de lithium-aluminium et,en ce que l'on hydrogène le produit en utilisant un catalyseur constitué de charbon de bois supportant du palladium,, 6o-Procédé suivant la revendication 4 pour la pro- * duction de l'isomère (-) de l'a -t-butylaminométhyl-4-hydroxy-1 5 m-xylène-a ,a -diol, caractérisé en ce que l'on prépare le sel de l'acide (•*)-0,Q-di-p-taluoyl tartrique et du racémate dl de l'acide 5(2-benzyl-t-butylamino-1-hydroxyéthyl)-2-benzyloxy benzoîque, ester méthylique, dans un solvant organique, en ce que l'on récupère un sel choisi de pouvoir rotatoire constant par cristallisation fractionnée, en ce que l'on décompose le sel pour récupérer l'isomère (+) de l'ester, en ce que l'on réduit cet ester avec de l'hydrure de lithium-aluminium et en ce,que l'on hydrogène le produit en utilisant un catalyseur constitué de charbon de bois supportant du palladium® 7.-Enantiomères optiques obtenus selon le procédé suivant l'une des revendications 1 à 6. H 8«-Isomère R(-) de l'oc -t-butylaminométhyl-4-1 3 hydroxy-m-xylène-a , a -diol ayant, sous la forme de l'acétate monométhanolate, les caractéristiques physiques suivantes PoP. 143,9°0, Z~s7b5""36,9° ei: c (Me0H) de °f27» 9o-l3omère S(+) de l'a^-t-butylaminométhyl~4-hydroxy-m-xylène-**"', a^-diol ayant, sous la forme de l'acétate monométhanolate, les caractéristiques physiques suivantes : PoFo 143,0°0 + 36,9° et c (MeOH) de 0,23. 10.-Isomère R(-) de l'a^-t-butylaminométhyl-4-1 ^5 hydroxy-m-xylène-a , a-diol ayant la caractéristique physique suivante ^f"a_/^ -26° , c = 0,36 MeOH. 1t.-Isomère"S(+) de l*a''-t-butylaminométhyl-4- 1 22011 10 2100772 1 -a hydroxy-m-xylène-a , or-diol ayant la caractéristique physique suivante c*jf +25°, e ■ 0,4 MeOH* 12.-Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d*ingrédient actif, au moins un énantiomère optique suivant l'une des revendications 7 à 11, en association avec un véhicule ou excipient pharmaoeutiquement non toxique. 13.-Composition suivant la revendication 12, convenant à 1*administration par la voie orale. 14.-Composition suivant la revendication 12, convenant à l'administration par la voie parentérale. 15.-Composition suivant la revendication 12, convenant à l'inhalation. 16.- Acide (-)-5(2-benzyl-t-butylamino-1- hydroxyéthy 1 )~2-benzy 1 oxy benzoïque, ester méthylique, P.P. 87,0°0, -18,4°, c » 0,38j MeOH. 17.-Acide (+)-5 (2-"benzyl-t-butylamino-1-hydroxy-éthyl-2-benzyloxy benzoïque, ester méthylique, P.P. 87,0°C Z~aJ7^5 + 18,3°, c « 0*35 MeOH. 18.-Procédé, en substance, tel que décrit plus haut, notamment à l'exemple T. 19.-Compositions pharmaceutiques, en substance, telles que décrites plus haut, notamment dans l'un des exemples 2 à 5.