FR 2100757 A1 19720324 FR 7121385 A 19710611 71 21385 -1- 2100757 i SA la présente''invention concerne de nouvelles aminophénylamidines, qui présentent une action anti-parasitaire, un procédé pour leur obtention, et leur application comme médicament, en particulier comme parasiticides, 5 Des acylaminophériylf ormamidines, comme la 1T-(p-acétamido- phértyl)-!!1 ,]F-diméthylformamidine (brevet des Etats-Unis d'Amé- composes, rique P 3 184 482) sont déjà connues. Ces / ainsi que d'autres formamidines, sont cependant sans action contre des helminthes. On connaît en outre des IT-phényl-acétamidines, comme la N-(p-10 chlorophényl)-!!1 ,ïp-diméthylacétamidine. Ces composés sont également sans action contre des helminthes. la Demanderesse vient de trouver que les aminophénylamidines de formule générale (I) : r \ r r /\-N= R^ n' I /R' \r' [où r est un groupe alkyle ou alcényle, linéaires ou ramifiés, ou 15 un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ; R1 est un atome d'hydrogène 2 ou un groupe alkyle ou alcényle,linéaires ou ramifiés ; R est un atome d'hydrogène ; R^ et R^, identiques ou différents, représentent chacun un atôme d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle ou alkoxy, linéaires ou ramifiés, un atome de fluor, de chlore ou de brome» 20 ou un groupe cyano ou trifluorométhyle ; R est un groupe alkyle, alcényle, alcynyle ou alkoxy, linéaires ou ramifiés ; ou bien r et R , pris avec l'atome d'azote du groupe aminé et avec l'atome de carbone du groupe amidino, peuvent faire partie d'un noyau pentago- 6 nal, hexagonal ou heptagonal ; et R est un groupe alkyle ou alcé-25 nyle, linéaires o.u ramifiés, ou un groupe cycloalkyle], ainsi que leurs sels, conviennent remarquablement bien pour lutter contre des parasites, en particulier des helminthes ou des vers,en médecine humaine et vétérinaire. 71 21385 -2- 2100757 .1 Les groupes alkyle et alkoxy R, et les groupes alkylène R, comportent de préférence 2 à 5 atomes de carbone. 2 Les groupes alkyle R comportent de préférence 1 à 5» en 2 particulier 1 à 4, atomes de carbone, et les groupes alcényle R 5 comportent de préférence 2 à 5, en particulier 2 à 4 atomes de carbone. 3 4 Les groupes alkyle et alkoxy R et R comprennent de préférence 1 à 6, en particulier 1 à 3, atomes de carbone. Les groupes 3 4 alcényle R et R contiennent de préférence 2 à 6, en particulier 10 2 à 4, atomes de carbone. 5 Les groupes alkyle et alkoxy R contiennent de préférence 1 à 4, en particulier 1 à 3» atomes de carbone. Les groupes alcé- 5 nyle et alcynyle R comportent de préférence 2 à 4 atomes de carbone. 5 15 Si R et R , pris avec l'atome d*azote de la fonction aminé, 5 constituent un noyau pentagonal à heptagonal, R et R constituent de préférence ensemble le groupe -(CH0) -, où n vaut 3, 4 ou 5. g c il Les groupes alkyle R contiennent de préférence 1 à 5, en particulier 1 à 3» atomes de carbone, et les groupes alcényle 20 contiennent de préférence 2 à 5, en particulier 2 ou 3, atomes de g carbone. Le groupe cycloalkyle R contient de préférence 3 à 7 atomes de carbone. Les substances actives selon l'invention possèdent un caractère basique. On peut les appliquer sous la forme des bases libres 25 ou sous la forme de leurs sels, en particulier les halogénhydrates comme par exemple les chlorhydrates, les sulfates, les phosphates, les nitrates, les acétates, les naphtalènedisulfonates ou les pamoates. On préfère tout particulièrement les composés de formule géné-30 raie (Ib) R RÉ / ViK-N^ 6t Ib 71 21385 -3- 2100757 î [où R1 est un radical alkyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone ; 1 ' R est un atome d'hydrogéné ou un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone et présentant éventuellement une double liai- 2! 3® son ; R est un atome d'hydrogène j R est un atome d^hydrogène,, 5 un radical méthyle, un atome de chlore ou de brome, ou le groupe 4 f ~ cyano ; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, un radical méthoxy, trifluorométhyle9 5' chlore, brome, ou cyano ; R est un radical alkyle ou alkoxy oom- 5' portant 1 à 3 atomes de carbone j ou bien R' et R , pris ensemble9 10 forment un groupe -(CH_) -, où m est un nombre entier valant 3 à 6 ® ^ 5," et R est un groupe alkyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone], Pour produire les aminophénylamidines selon l'invention s a) On fait réagir des anilines de formule générale (II) : ii [où R , R , R et R ont le sens précité], avec des amides d'aci-15 des carboxyliques de formule générale (III) R 5 « Jt W = C - N III V 20 [où ¥ est un atome d'oxygène ou de soufre ; et R, R^ et R^ ont le sens précité], ou leurs sels ou leurs dérivés réactifs, éventuellement en présence d'agents de condensation^ on isole les produits de la réaction sous la forme de leurs sels ou sous la forme de leurs bases, et éventuellement on les transforme ensuite en d5au-25 très sels quelconques. On doit entendre par l'expression "sels des amides d'acides carboxyliques"(IIl) , les sels des acides organiques (comme par exemple l'acide acétique) et les sels d'acides minéraux (par exemple les halogéribydrates, les sulfates). 71 21385 -4- 2100757 * c1:: Par"dérivés réactifs des amides"(III), on entend par exemple des composés que l'on obtient par la réaction d'amides ou de tMo-amides de formule générale (III) avec des acides minéraux (comme par exemple l'acide chlorhydrique, le trichlorure de bore, l'acide 5 suifurique)f ou bien avec des halogénures d'acides minéraux ou organiques (comme par exemple 1'oxychlorure de phosphore, le penta-ehlorure de phosphore, le phosgène, le chlorure de thionyle, le bromure de benzoyle, le chlorure de para-toluène-sulfonyle, ou bien un mélange de phosgène et de chlorure d'aluminium, ou un mé-10 lange de phosgène et d'acide chlorhydrique ou un mélange de phosgène et d'oxychlorure de phosphore) ou bien avec des fluoborates de trialkyloxonium (dont chaque groupe alkyle comporte 1 à 5 atomes de carbone) ou bien avec des sulfates de dialkyle (dont chaque groupe alkyle comporte 1 à 5 atomes de carbone), ou avec des halo-15 génures d1alkyle (1 à 5 atomes de carbone). Comme agents de condensation que l'on peut utiliser dans la forme ou variante a) du procédé, on peut citer par exemple : des acides minéraux (comme par exemple l'acide chlorhydrique, le tri-chlorure de bore, l'acide suifurique) ou des halogénures d'acides 20 minéraux ou organiques (comme par exemple 1'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le phosgène, le chlorure de thionyle, le bromure de benzoyle, le chlorure de para-toluène-sulf onyle, ou bien un mélange de phosgène et de chlorure d'aluminium, ou de phosgène et d'acide chlorhydrique ou de phosgène et 25 d'oxychlorure de phosphore), ou des fluoborates de trialkyloxonium (dont chaque'groupe alkyle comporte 1 à 5 atomes de carbone) ou. des sulfates de dialkyle (dont chaque groupe alkyle comporte 1 à 5 atomes de carbone) ou des halogénures d'alkyle (dont le groupe alkyle comporte 1 à 5 atomes de carbone). Si l'on utilise des thio-30 amides (répondant à la formule III, où W est un atome de soufre), on peut utiliser en plus de ces agents de condensation, mais également sans ces agents de condensation, avantageusement un agent d'élimination de soufrecomme par exemple HgO, Ag20 ou Hg(CN)2. On fait de préférence appel aux corps participant à la réac-35 tion selon les quantités stoechiométriquement nécessaires. On peut utiliser comme solvants tous, les solvants organiques inertes, comme les hydrocarbures aromatiques éventuellement ha logé né s, 71 21385 -5- 2100757 i -f comme par exemple le "benzène, le toluène, le dichlorobenzène, des hydrocarbures aliphatiques éventuellement chlorés, comme par exemple le chlorure de méthylène et le chloroforme, ou la tétraméthy-lènesulfone, mais aussi des alcools aliphatiques inférieurs, com-5 me par exemple le méthanol et l'éthanol. On réunit les corps participant à la réaction en opérant de préférence à la température ambiante (environ 20°C) et, pour achever la réaction, on chauffe éventuellement jusqu'à environ 30° à 150°C environ, de préférence jusqu'à 80° à 120°C. 10 l'ordre selon lequel on met en contact les corps participant à la réaction n'a aucune importance pour le succès de cette réaction. L'isolement des nouveaux composés s'effectue de façon usuelle. b) Une autre possibilité d'obtention des composés de fornpile (I) consiste à réduire les nitrophénylamidines et/ou leurs sels 15 de formule générale (IV) : R3 R r5 vc>-■; " c R [ovi B., B?f lâ, et R^ ont le sens précité], et à soumettre éventuellement les aminophénylamidines ainsi obtenues, et qui répondent à la formule générale (V) î (aa) à un traitement par des agents d'alkylation de formule géné— 20 raie (VI) : 71 21385 -6- 2100757 B - R7 71 P7 [oîi R est un groupe alkyle ou alcényle, linéaires ou ramifiés ; et B est un groupe "ester réactif"], ou bien (bb) à une alkylation réductrice à l'aide de composés oxo de for-5 mule générale (VI) : R8 = 0 VI r^ r 8 9 [où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ; et R eat un 10 groupe alkyle], et, à partir des composés obtenus par ce-procédé, on fabrique éventuellement le sel, 7 Les groupes alkyle linéaires ou ramifiés R contiennent de préférence 1 à 5 atomes de carbone, en particulier 1 ou 2 atomes de carbone, 15 Comme groupes "ester réactif" 3,il s'agit de préférence d'un radical halogénure, de préférence le radical chlorure ou bromure, d'un groupe arylsulfonyloxy,comme par exemple .le groupe benzèneaul-fonyloxy, tosyloxy ou al kylaulfonyloxy, par exemple le groupe mé-thanesulfonyloxy ou alkoxysulfonyloxy (ayant de préférence 1 ou 2 20 atomes de carbone dans le groupe alkyle), 8 Les groupes alkyle R contiennent de préférence 1 à 5» en 9 particulier *1 à 4» atomes de carbone, et les groupes alkyle R contiennent de préférence 1 à 5» en particulier 1 ou 2, atomes de carbone. 25 La réduction des nitrophénylamidines (IV) et/ou de leurs sels s'effectue selon des procédés connus. On peut effectuer avantageusement la réduction par voie ca-talytique, par exemple à l'aide de nickel de Raney comme catalyseur, en opérant éventuellement en présence de solvants, comme des 30 alcools, par exemple le méthanol, l'éthanol, l'acide chlorhydrique éthanolique, des éthers, comme par exemple le tétrahydrofuranne, à des températures d'environ 0° à 10Q0C, de préférence des température^ comprises entre environ 20° et -800C, en opérant éventuelle 71 21385 -7- 2100757 ment sous pression, par exemple sous une pression de d à 101 bars* de préférence 61 à 81 bars. On peut également effectuer la réduction à l!aide de zinc et d'acide chlorhyi.rique et à l'aide de chlorure staa&eux (ou 5 chlorure d'étain-II)en opérant de préférence en milieu aqueux: (ea u). On peut en outre effectuer la réduction à l'aide de sulfure de sodium, par exemple dans les alcools,comme par exemple le métha-nol et l'éthanol, dans des éthers, comme par exemple dans le tétra-hydrofuranne, à des températures d'environ 20 à 100°C, de préfé-10 rence à la température d'ébullition du solvant. On peut utiliser en outre comme réducteurs des hydrures métalliques complexes,comme par exemple le boranate de sodium dans l'alcool (de préférence l'éthanol) et de l'eau à des températures qui se situent de préférence entre environ. 20°et 805C. 15 Dans la variante du procédé . (b )., on utilise environ 1 à SIQ. " . r . *• " " 2 moles de l'agent d'alkylation par mole du composé (Y). Comme solvants,on utilise l'eau, .des alcools comme par exemple le méthanol, l'éthanol, des cétones comme par exemple l'acétone, des éthers comme par exemple le tétrahydrofuranne, des hydrocar-20 bures aromatiques comme par exemple le benzène ou le toluène, ou des mélanges de ces solvants. On peut parvenir à un accroissement des rendements■en utilisant des bases auxiliaires comme par exemple l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium et le carbonate de potassium, la pyridine ou la triéthylamine. 25 On effectue-la réaction à une température d'environ 0° à 100°C, de préférence à une température d'environ 10° à 40°C. Dans la variante du procédé 9 0X1 ^-e préférence les constituants (Y) et (Yl) participant à la réaction en des quantités à peu près molaires. Pour cette réaction, que l'on effectue 30 à une température d'environ 0° à 100°C, de préférence à une tèm-pérature d'environ 20° .à 60°C, on utilise comme solvants par exemple des alcools, comme par exemple le méthanol et l'éthanol, des éthers comme par exemple le tétrahydrof uranne, et des hydrocarbures aromatiques, comme par exemple le benzène ou le toluène. On 35 soumet les bases de Schiff que l'on obtient de cette façon, éventuellement après leur isolement, à une hydrogénation effectuée selon les procédés usuels, par exemple par voie catalytique à l'ai 71 21385 -s- 2100757 1 de, par exemple, de nickel de Raney comme catalyseur. On effectue la réduction catalytique de préférence à la température ambiante (environ 20°C), éventuellement sous pression (1 à 81 bars, de préférence 61 bars), et l'on peut utiliser par exemple comme sol-5 vants des alcools comme le méthanol et l'éthanol, des hydrocarbures aromatiques comme par exemple le benzène et le toluène, ou des éthers, comme par exemple le tétrahydrofuranne. On peut également effectuer la réduction des bases de Schiff à l'aide d'hydrures métalliques complexes (en utilisant approxima-10 tivement les quantités stoechiométriquement nécessaires), comme par exemple le borohydrure de sodium. On réalise à cet effet la réaction à des températures d'environ 20° à 80°C. Gomme solvants peuvent avantageusement servir dans cette réaction des alcools éventuellement aqueux, comme par exemple le méthanol et l'éthanol. 15 c) On peut également produire les nouveaux composés de formule générale (I) en faisant réagir les aminophénylamidines de formule générale (V) : avec des aldéhydes aliphatiques ou aromatiques pour obtenir les bases de Schiff, en quaternisant ces bases avec des composés de 20 formule générale (VI) : B - R1 VI et en scindant ensuite par hydrolyse la partie aldéhydique et éventuellement en produisant le sel. Dans la variante du procédé (c), on utilise les composés de 25 formule (V) avec des aldéhydes quelconques (comme par exemple l'acé-taldéhyde ou le benzaldéhyde) en opérant selon des procédés connus 71 21385 -9- 2100757 pour obtenir les bases de Schiff® On introduit de préférence en des quantités molaires les corps participant à la réaction. Les températures réactionnelles se situent de préférence entre environ 0° et 80°C, de préférence entre environ 20° et 40°0. Comme 5 solvants, il est question de tous les solvants organiques inertes, comme par exemple les alcools, par exemple le méthanol et l'éthanol, les hydrocarbures aromatiques comme par exemple le benzène et le toluène, ou les éthers comme par exemple le tétrahydrofuranne . 10 On quaternise les bases de Schiff, éventuellement après leur isolement, à l'aide d'agents d1alkylation de formule (¥1) en opérant selon des procédés connus, de préférence à des températures comprises entre environ 20° et 100°C, en particulier entre environ 60° et 80°C, et l'on peut utiliser comme solvants tous les 15 solvants organiques inertes, par exemple le benzène, le toluène et le tétrahydrofuranne. L'hydrolyse subséquente s'effectue de préférence sans isolement des bases de Schiff quaternisées, en opérant de préférence à des températures comprises entre environ 20° et 100°C, en particulier entre environ 40° et 90°C, de préférence 20 dans des alcools aqueux, en particulier l'éthanol. d) Une autre possibilité de fabrication des composés de formule (I) consiste à hydrolyser par des procédés connus les acylaminophényl-amidines et/ou leurs sels de formule générale (VII) : R vii 25 [où R, R1, B? t R^", R^ et R^ ont le sens précité ; et R1 71 21385 -io- 2100757 L'hydrolyse s'effectue de préférence en présence d1acides forts comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Comme solvant, on utilise l'eau ou bien des mélanges d'eau avec des alcools. L'hydrolyse s'effectue de préférence à la température 5 d'ébullition du solvant. Les exemples non limitatifs suivants explicitent la fabrication des nouveaux composés. Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius ou centigrades (°C). 10 Tous les composés de départ sont connus, ou bien on peut les obtenir par des procédés connus. 71 21385 Exemple 1 -11- 2100757 CE* , 3 ch, h2h-qn=c- On hydrogène 620 g (3 moles) de ET-(4-nitrophényl)-N®,N®-diméthyl-acétamidine dans 1250 ml d'acide chlorhydrique éthanolique (3,3 moles) à l'aide de nickel de Kaney comme catalyseur, à 70°- 5 80°C et sous une pression d'hydrogène' de 81 à 101 bars. On évapore sous vide, on reprend le résidu dans l'eau, on alcalinise à l'aide d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, on extrait à l'éther la base qui s'est ainsi séparée, on évapore et distille le résidu sous vide ; le point d'ébullition (sous une 10 pression correspondant à 0,2 mm de mercure) se situe entre 158° et 165°C ; le point de fusion (après recristallisation dans un ester acétique) se situe entre 93° et 95°C ; on obtient 426,5 g ? le point de fusion du monochlorhydrate se situe entre 273° et 274°C. 15 De façon correspondante, on obtient les composés présentés au tableau I suivant, où P.E./mm Hg indique le point d'ébullition sous la pression correspondant au nombre de mm de mercure figurant dans ce tableau : 71 21385 -12- 2100757 tableau i iii rvi1 rv n=c- h2n r111 riv rv rvi rvii P.E./mm Hg 4-nh2 h 2-c1 ch^ ch3 ch3 172<>/0,3 4-nh2 h 3-cl ch, ch3 ch3 170°/0,3 A-mn c 2-c1 6-c1 ch, ch3 ch, 1900/0,5 5 4-nh2 H 2-ch3 ch^ ch ch3 175°/0,6 4-nh2 h 2-och^ ch3 CI% ch, p 180°/0,4 4-nhg h 2-cf3 ch, p ch3 ch3 173°/0,3 4-HH2, TT n 2-cit CH^ CH, P ch, p 168°/0,2 4-HH2 2-cn 6-cîi ch, p CH, p CH„ p 184°/0,3 10 4-nh2 H 2-Br CH5 ch, P GH„ p 185°/0,4 4-NH2 H ■ 2—c h ch, ch, 5 CH„ p 183°/o,4 4-NH2 h h ch 3 ch, c2h5 l66°/0,3 4-NH2 h h CE3 CH3 C3H7 174°/0,3 4-NH2 H H ch, p c2h5 CH3 1710/o,3 15 4-m2 H h ch3 S5? ch, 3 1780/0,3 4-nhn c. H h °2h5 g2h5 ' ch3 180°/0,3 3-hh2 H h ch3 ch3 ch 142°/0,3 4-îjh2 H h h ch3 CH- ' ■> 154°/o,2 4-NH., H h h c2'h5 oh3 1600/0,2 20 4-^2 'h H h °3*7 ch, 3 1680/0,2 4-nh2 h H h H CH3 4-nh2 H H CH^ OCH3 ch, P 163°/0,2 4-m2 H h CH3 °c2h5 ch3 168°/0,2 4-hh2 2-c1 H CH3 0ch3 ch, 3 175°/0,2 71 21385 -13- 2100757 Exemple 2 Selon le procédé décrit dans 11 exemple 1, on produit par la réduction de 2-(nitrophénylimino)-azacycloalcanes les composés indiqués dans le tableau II suivant, où. P.E./mm Hg indiqua le 5 point d'ébullition sous la pression correspondant au nombre de mm de mercure indiqué, cependant que P.P. désigne le point de fusion. TABLEAU II n Hgïï R111 IY R R71 P,E./mm Hg 3 4-HH2 H H CH3 170°/0,1 P.P. 85-86° 10 3 4-NH2 2-Cl H CH3 P.P. 91-92° 3 4-NH2 2-CH^ H CH, 190°/0,1 3 4-NH2 2-Br H °H3 205°/0,1 3 4-NH2 3-C1 H CH3 193°/0,2 3 4-NH2 3-CH3 H f '^5 t92°/0f1 15 3 4-NH2 2-C1 6-C1 ch3 210°/0,2 3 4-NH2 2-CN H ch3 î81°/0,2 3 4-HH2 H H c2H 174°/0,2 3 4-UH2 2-C1 h O2H5 188°/0,1 4 4-WH2 H H ch3 178°/0,1 20 4 4-MÎ2 2-C1 h oh3 196°/0,1 5 4-KH2 2-C1 H CHj 203°/0,1 5 4-MH2 H h ch3 193°/0,1 3 4-KH2 h H - h 178°/O,2 3 4-NH2 2-CP3 h ch3 182°/0r2 71 21385 -14- 2100757 Exemple 3 ch3hn A 53 g (0,3 mole) de lf-(4-aminophényl)-ïr', ÎT'-diméthylacétamidine, dissous dans 500 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte à 20°C 23 g d'isobutyraldéhyde, on chauffe 7 heures dans un appareil comportant un dispositif de séparation de l'eau et on distille 5 sous vide la I^-(4-isobutylidène-aminophényl)-^},, N'-diméthyiaeé-tamidine, dont le point d'ébullition sous une pression correspondant à 0,3 mm de mercure se situe entre 156° et 160°. A 13 g (0,056 mole) de ce composé, dissous dans 150 ml de benzène, on ajoute 8,3 g (0,066 mole) de sulfate diméthylique, on chauffe 10 1 heure au reflux, on décante le benzène, on reprend le résidu dans 50 ml d'éthanol à 50 '5 et l'on chauffe durant 1 heure au reflux. Après évaporation sous vide et addition d'une solution concentrée d'hydroxyde ds sodium au résidu, on extrait la base libre à l'éther et l'on distille : le point d'ébullition sous 15 une pression correspondant à 0,5 mm de mercure se situe entre 155° et 160°. ; le point de fusion du chlorhydrate se situe entre 226° et 228°. Selon un mode opératoire analogue, on produit les composés présentés au tableau III suivant, où P.E./mm Hg indique le point 20 d'ébullition du composé sous une pression correspondant au nombre de mm de Hg indiqué. 71 21385 -15- tsbleau iii 2100757 RTO R* ° " \RVI 10 II I 8 El R111 RIV RV R^ rYH P.E./mm H, 4-H^-ffitf 2-C1 ■H CH3 ch3 ch3 170°/0,5 4-H-C-HN D 2-Br H CH, 5 CH, ch3 1780/0,5 4-H5C2-Iffl 2-C1 H CH_ ch3 CH, 172°/0,2 4-H-c -mr H H CH, CH, ch3 l63°/0,5 -p-i 0 V>) 1 1 E H CH, 0 CH, ch3 171°/0,6 4-(CH3)2HC-M H H CH, 0 CH, O CH3 169°/0,6 4-H3C-HC=HC-CH2-IffiT H H ch3 CH, y ch3 1780/0,4 4-H^C-HN H H ch3 och3 ciî3 1b2°/0,4 4-HjC-HN 2-01 H CHj och3 CH, y 1780/0,6 4-CH,0-CHo-CHo— 5 d. d HN H CH3 CH3 CH, 5 180°/0,2 Exemple 4 pu CH, CH-z . .chich9-KN-/ \N=c-Nx / 2 -\=/ nch3 On hydrogène 35 g de la N-(4-isobutylidène-aminophényl)-JF ,N'-diméthylacétamidine, obtenue selon l'exemple 3 et dissoute dans 250 ml de tétrahydrofuranne, à l'aide de nickel de Raney comme 15 catalyseur à 20°-50° et sous une pression d'hydrogène de 61 bars» On sépare le catalyseur par filtration, on distille et l'on obtient 17,5 g de ÎJ-(4-isobutylaminophényl)-I!i^,, W-diméthylacétami-dine, dont le point d'ébullition sous une pression correspondant 71 21385 -16- 2100757 à 0,3 mm de mercure se situe entre 138° et 145°. Exemple 5 Selon le procédé décrit dans l'exemple 3, on obtient, en faisant successivement réagir la 2-(4-aminophényl)-imino-N-5 méthylpyrrolidine avec le benzaldéhyde et le sulfate diméthylique, la 2-(4-méthylaminophényl)-imino-I'J-méthylpyrroline, dont le point d'ébullition sous une pression correspondant à 0,2 mm de mercure, est de 175°. De façon correspondante, on produit les composés présentés 10 au tableau IV suivant, où "P.E./mm Hg" indique le point d'ébullition du composé sous la pression correspondant au nombre de mm de mercure en cause. TABLEAU IV f^-HN n R1-®! R111 riv EVI P.E./mm hk 3 4-ch^-nh 2-c1 h ch3 191°/0,2 3 4-c2h5-nh 2-Cl h ch3 198°/0,2 3 4-c2h5-nh h h ch3 183°/0,3 3 4-ch^-nh h h °2h5 186°/0,2 3 4-ch^-nh 2-c1 h 198°/0,1 4 4-ch3-nk h h ch3 183°/0,3 4 4-ch^-ïïh 2-c1 h ch3 202°/0,2 5 4-ch3-nh 2-c1 h ch3 212°/0,1 5 4-ch,-nh 3 h h ch3 196°/0,2 71 21385 Exemple 6 -17- 2100757 CH, . -, I 5 .CH, H2N-0-Ni- On chauffe durant 2 heures au reflux 25 g de H-(4~carbéthoxy-aminophényl)-N' ,N'-diméthylacétamidine avec 100 ml dracide chlorhydrique concentré. Après évaporation, on reprend dans l'eau, 5 on alcalinise à l'aide d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, et l'on extrait la phase aqueuse par un mélange d'éther et de chloroforme. On obtient après distillation 12 g de N-(4-aminophényl)-ÎT' ,K'-diméthylacétamidine ; le point d'ébullition sous une pression correspondant à 0,2 mm de mercure se situe entre 10 158° et 165° ; le point de fusion se situe entre 93° et 95°. On doit considérer comme surprenant et nullement prévisible le fait que les nouvelles aminophénylamidines présentent une grande et large activité anthelminthique, les nouveaux composés ont une activité nettement meilleure 15 que celle d'autres anthelminthiques connus ayant le même sens d'activité, comme, par exemple les iiydroxynaphtoates de béphé-nium, le diisothiocyanate de 1,4-phénylène, le perchloréthylèae, les "thiabendazoles"et les "parbendazoles". On doit remarquer en particulier que l'on obtient, grâce , 20 à une seule administration, des résultats remarquables. la préparation des nouveaux composés permet un enrichissement important de l'arsenal précieux des médicaments. En particulier -, les composés produits selon l'invention présentent par exemple une action étonnamment bonne et large 25 contre les helminthes suivants : (Nématodes et Cestodes) I- Nématodes 1. Ancylostoma caninum, Uncinaria sténocephala et Bunostomuffl trigonocephalum (ankylostomes) de la famille des ankylostomatidés; 71 2138S -18- 2100757 2. Haemonchus contortus, ïrichostrongylus colubriforaia, Cooperla punctata, Ostertagia circumcincta, Nippostrongylus maria et Nematospiroides dubius (vers de l'estomac et de l'intestin grêle) de la famille des Trichostrongylidés ; 5 3. Oesophagostomum columbianum et Chabertia ovina (vers du gros intestin) de la famille des Strongylidés ; 4. Strongyloides ratti (filaires nains responsables de la strongyloïdose du rat) de la famille des Rhabditidés ; 5. larves de Toxocara canis, Toxascaris leonina et Ascaris suant 10 (ascaris) de la famille des Ascarides ; 6. Aspiculuris tetraptera (oxyures) de la famille des Oxyures ; 7. Heterakis spumosa de la famille des Hëtérakidés. II. Oestodes 1. Hymenolepis nana et Hymenolepis microstoma (ver solitaire ou 15 ténia) de la superfamille des Ténidéa. l'action a été vérifiée en expérimentation animale après administration orale et parentérale sur des animaux d'essai fortement attaqués par des parasites, les doses utilisées ont été très bien supportées par les animaux d'essai. 20 la supériorité inattendue des composés selon l'invention, ainsi que leur action remarquable, ressortent des exemples A-D (tableaux A à D) présentant des essais sur les animaux. Exemple A Essai contre les vers à crochets ou ankylostomes/chien 25 On traite des chiens, infectés expérimentalement par Ancylostoma caninum, après écoulement du temps de prématuration des parasites. On administre par voie orale la quantité de substance active sous forme de substance active pure ou dissoute dans de 30 l'acide lactique à 10 )o dans des capsules de gélatine. On détermine le degré d'action en dénombrant les vers chassés après le traitement et, après dissection, les vers demeurés dans l'animal d'essai, et en calculant le pourcentage des vers chassés. 35 Les substances actives soumises aux essais, les doses ap pliquées et l'effet ou l'action que l'on obtient sont présentés dans les données rassemblées dans le tableau A suivant. TABLEAU A Essai contre un ver à crochets (ankylostome)/chien K> Substances actives Doses ma/ke io d'effet Composés connus (à titre comp'aratif) CH CH3-CO-NH-/y-N=CH-N^ 3 \~/ CHx 50 0 •HC1 i V CHe Qrr 5 \=/ xCH5 25 0 Cl-Ç = ç - Cl Cl Cl 300 82 50 51 to 00 en l K> O O en --4 TABLEAU A (suite) Substances actives Doses me/kg ?o d'effet /^o-(ch2)2-n(ch3)2-ch2-^j *) - 60 100 46 65 100 200 77 93 100 0 *) Lit : Rawes, D.A. (1961) : "The activity of Bephenium Hydroxynaphthoate against Hookworms in the Dog." "Vçt• Rec. 72 (16), 390-392 (activité de l'hydroxynaphtoate de béphénium contre 11ankylostome chez le chien) **) Lit : Theodorides, V.J. et M. Laderman (1968) : "Parbendazole in Treatment of Intestinal Nematodes of Dogs and Monkeys". Vet. Med. (10), 985. ("le parbendazole" pour le traitement des nématodes intestinaux d&s chiens et des singes). TABLEAU A (suite) Substances actives selon l'invention Doses mg/ks io d'effet -CH, pjr 5 2,5 1 99 99 69 ch5 , ch CHJ -HC1 10 5 2,5 94 76 72 1 17 ) h2N/~VI 10 92 v—/ f. cl ch3 5 27 'H2NH0^"N^Î? 25 71 CH, • TABLEAU A (suite) Substances actives selon l'invention CH, ' 3 ch, -N=C-N^ 5 • HCl CH^ CH, "I CH3 h2N-/A-N=c-N^ • HCl Cl ch3 ho Doses ."flAff 25 10 Io d'effet 100 99 lAJ 00 en i ro ro i KJ _4 O o en 71 21385 -23- 2100757 Exemple B Essai contre les vers à crocheta/mouton On traite des moutons, infestés expérimentalement par Bunostomum trigonocephalum, après le déroulement du temps de 5 prématuration. On administre par voie orale les substances actives sous forme de la substance active pure dans des capsules de gélatine. On détermine le degré d'effet ou d'action en dénombrant les vers chassés après le traitement et, après dissection, les 10 vers demeurés dans les animaux d'essai, et en calculant le pourcentage des vers chassés. les substances actives essayées, les doses appliquées et l'effet obtenu ressortent du tableau B suivant. TABLEAU B Substances actives Doses ms/kg % d1 effet CH- Base o CH* H2NA/~N=(>N\ 2386 Xr^/ CHj Chlorhydrate 2,5 10 5 95 100 100 CH., prr Cl 3 10 97 23 83 ch3 71 21385 -25— 2100757 Exemple C Essai contre le ver du gros intestin/mouton On traite des moutons, infestés naturellement par Chabertia ovina, après le déroulement du temps de prématuration des parasi-5 tes. On administre par voie orale la substance active sous forme pure dans des capsules de gélatine. On détermine le pourcentage d'effet en dénombrant après dissection les vers chassés par le traitement et les vers demeurés 10 dans les animaux d'essai, et en calculant le pourcentage des vers chassés. la substance active essayée, la dose appliquée et l'effet obtenu ressortent du tableau C suivant. TABLEAU C 15 Essai contre le ver du gros intestin/mouton Substance active Dose mg/kg io d'effet ^ f5 3 10 97 Exemple D 20 Essai contre des ascarides/chien On traite par voie orale des chiens naturellement infestés par Toxocara oanis ou Toxascaris leonina. On administre par voie orale les substances actives sous forme de la substance pure ou dissoute à 10 $ dans de l'acide lactique, dans des capsules de gé-25 latine. On détermine le pourcentage d'essai en dénombrant après dissection les vers chassés après le traitement et les vers demeurés dans les «ri-imanT d'essai» et en calculant le pourcentage des vers chassés. 71 21385 -26- 2100757 Les substances actives essayées, les doses appliquées et l'effet obtenu ressortent du tableau D suivant. TABLEAU D Essai contre des ascarides/chien Substance active Parasite Dose mg/kg i<> d'effet ^3 CH, H2 HCl Toxocara Toxascaris 2,5 5,0 100 96 oH, v L 3 / 5 h0n-//\>-n=c -n \=/ CH3 ! 1 j i i Toxocara îoxascaris 10,0 10,0 60 30 Il s'est avéré en général avantageux, pour obtenir des résultats efficaces, d'administrer des quantités comprises entre environ 0,1 et environ 50 mg des nouveaux composés par kg de poids corporel et par jour. 15 Cependant, il peut éventuellement être nécessaire de s'écar ter des quantités indiquées, et cola en fonction du. poids corporel de l'animal d'essai ou du mode d'administration, mais aussi ©a raison de la nature de l'animal et de son comportement individuel à l'égard des médicaments ou bien du mode de formulation de ce médi-20 cament et du moment ou de l'intervalle de temps où s'effectue l'administration. C'est ainsi que, dans certains cas, il peut suffire d'utiliser moins que les quantités minimal es précitées, alors que, dans d'autres cas, on doit excéder la limite supérieure précitée. En cas d'administration d'assez grosses quantités, il peut 25 être recommandable de répartir ces quantités en plusieurs doses unitaires au cours de la journée. Pour l'application en médecine humaine et en médecine vétérinaire, on envisage la même posologie. Il va de soi que sont également valables les prescriptions indiquées plus haut. 30 On peut appliquer ou administrer des nouveaux composés tels quels ou bien en combinaisons avec des supports ou excipients acceptables du point de vue pharmaceutique. Comme formes de présen 71 21385 -27- 2100757 tation où. la substance active est combinée à divers supports ou excipients inertes., on peut citer des comprimés, des capsules, des granulés, des suspensions aqueuses, des solutions injectables, des émulsions et .des suspensions, des élixirs, du sirop, des pâ-5 tes, etc. Des véhicules ou supporta de ce genre comprennent des diluants ou excipients solides, un milieu aqueux stérile, ainsi que divers solvants organiques non toxiques, etc. Bien entendu, les comprimés, etc., prévus pour une administration orale, peuvent comporter une addition d'une substance édulcorante, comme la 10 saccharine, etc. La substance thérapeutiquement active doit, dans le cas précité, être présente en une concentration représentant environ 0,5 à 90 % du poids du mélange total, c'est-à-dire en des quantités qui sont suffisantes pour atteindre le domaine de posologie précité. 15 On fabrique les formulations ou compositions de façon connue, par exemple en allongeant les substances actives avec des solvants et/ou des véhicules ou supports, éventuellement en utilisant des émulsionnants et/ou des agents de dispersion ; au cas où l'on utilise par exemple l'eau comme diluant, on peut éventuellement utiliser des solvants organiques comme solvants auxiliaires. 20 Gomme substances auxiliaires, on peut citer par exemple : L'eau, les solvants organiques non toxiques, comme les paraffines (par exemple des fractions de pétrole), des huiles végétales (par exemple l'huile d'arachide/l'huile de césame), des alcools (par exemple l'alcool éthylique, la glycérine), des gly-25 cols (par exemple le propylène-glycol, le polyéthylène-glycol) ; des véhicules ou supports solides, comme par exemple des poudres minérales naturelles (par exemple des kaolins, des alumines, le talc, la craie), des poudres ninéraies synthétiques (par exemple de l'acide silicique fortement dispersé, des 30 silicates), du sucre (par exemple du sucre-roux ou brut, du lactose et du sucre de raisin ou glucose) ; des émulsionnants, comme des émulsionnants non ionogèries et des émulsionnants anioniques (par exemple un ester d'acide gras polyoxyéthylériique, un éther d'alcool gras polyoxyéthylériique, des alkylsulfonates et des aryl-35 sulfonates), des agents de dispersion (par exemple la lignine, les liqueurs sulfitiques résiduaires, la méthyleellulose, l'amidon et la polyvinylpyrrolidone) et des lubrifiants (par exemple le stéa 71 21385 -28- 2100757 rate de magnésium, le talc, l'acide atéarique et le lauryl-sulfate de sodium). En cas d'administration orale, les comprimés peuvent, bien entendu, contenir en plus des véhicules ou supports cités,également 5 des additifs, comme le citrate de sodium, le carbonate de o&lcium et le phosphate dicalcique ainsi que divers excipients, comme l'amidon, de préférence la fécule de pomme de terre, de la gélatine, etc. On peut en outre utiliser également un lubrifiant, comme le stéarate de magnésium, le lauryl-sulfate de sodium et le 1O talc pour le pastillage'et la fabrication des comprimés. Dans le cas des suspensions aqueuses et/ou des élixirs, destinés à une administration orale, on peut ajouter aux substances actives, en plus des additifs précités, divers agents d'amélioration du goût ou bien des colorants. 15 En cas d'administration parentérale, on peut faire appel à des solutions des substances actives en utilisant des véhicules liquides appropriés. Les substances actives peuvent être contenues dans des capsules, des comprimés,des pastilles, des dragées, des ampoules, etc., 20 et elles peuvent être également présentées sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire étant prévue pour fournir une dose séparée du constituant actif. Les nouveaux composés peuvent également être présents dans les formules des compositions en mélange avec d'autres substances 25 actives connues. L'administration s'effectue de préférence par voie orale ; une administration parentérale, en particulier par voie sous-cutanée, est cependant également possible. 71 21385 -29- 2100757 KEI/EETOIOATIOITS 1. Aminophénylamidines de formule générale : R n=c-n V [où R est un groupe alkyle ou alcényle, linéaires ou ramifiés, ou -] bien un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ; R est un atome d*hy-5 drogène ou un groupe alkyle ou alcényle linéaires ou ramifiés ; R est un atome d'hydrogène ; R3 et R^, identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle ou alkoxy linéaires ou ramifiés, un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe cyano ou trifluorométhyle j R^ est un atome d'hy- 10 drogène, ou bien un groupe alkyle, alcényle, alcynyle ou alkoxy 5 linéaires ou ramifiés ; ou bien R et E , pris avec l'atome d'azote de la fonction aminé et avec l'atome de carbone du groupe amidino peuvent faire partie d'un noyau pentagonal^ hexagonal ou heptago«= 6 nal ; et R est un groupe alkyle ou alcényle linéaires ou ramifiés 15 ou bien un groupe cycloalkyle], et leurs sels. 2. Aminophénylamidines de formule générale : r5' r' r5' nr6' S2,/ R4' [où R' est un groupe alkyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone ou 11 un reste cycloalkyle comportant 3 à 6 atomes de carbone ; R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes 2' 20 de carbone et présentant éventuellement une double liaison ; R 71 21385 -30- 2100757 3' est un atome d'hydrogéné ; R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou un atome de chlore ou de brome ou le groupe 4' cyano ; R est un atome d'hydrogéné ou un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe méthoxy ou trifluoro- 5 méthyle, un atome de chlore ou de brome ou le groupe cyano ; 51 ^ R est un groupe alkyle ou alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carboné ; 5 ' ou bien R' et R peuvent constituer ensemble un groupe où m est un nombre entier valant 3 à 5 ; et R®' est un groupe alkyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone] et leurs sels. 10 3. Procédé de fabrication des nouvelles aminophénylamidines de formule générale : [où R est un groupe alkyle ou alcényle, linéaires ou ramifiés, 1 ou un groupe alkoxy linéaire eu ramifié ; R est un atome ci'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcényle linéaires ou ramifiés ; B? 15 est un atome d'hydrogène ; R3 et R^, identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle ou alkoxy linéaires ou'ramifiés, ou un atome de fluor, de chlore ou de brome^ 5 ou un groupe cyano ou trifluorométhyle ; R est un groupe alkyle, alcényle, alcynyle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ; ou bien R et ç 20 R , avec l'atome d'azote de la fonction aminé et l'atome de carbone du groupe amidino peuvent faire partie d'un noyau pentagonal, hexagonal ou heptagonal ; et R^ est un groupe alkyle ou alcényle, linéaires ou ramifiés ou un groupe cycloalkyle], et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir des anilines de formule géné-25 raie : 71 21385 -31- 2100757 [oîi R^, R^, R3 et R^ ont le sens précité] avec des amides d'acides car"boxyliqu.es de formule générale : r _ H5 5 W = C - \6 5 6 [où ¥ est un atome d'oxygène ou de soufre ; et R, R et R ont le sens précité] ou bien avec leurs sels ou avec leurs dérivés réactifs, éventuellement en présence d'agents de condensation, et 10 l'on isole les produits de la réaction sous la forme de leurs sels ou sous la forme de leurs bases. 4. Procédé de fabrication des aminophénylamidines selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit des nitrophényl-amidines de formule générale : r3 r r5 r'' JOl 2 A 15 [où R, R?t R^, R^ et R ont le sens précité] et/ou leurs sels, et l'on obtient ainsi des aminophénylamidines de formule générale : 71 21385 -32- 2100757 que l'on traite éventuellement par des agents d'alkylation de formule générale : 7 B - R' [où R^ est un groupe alkyle ou alcényle, linéaires ou ramifiés ; et B est un groupe ''ester réactif "]. 5. Procédé d'obtention d'aminophénylamidines selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet des aminophénylamidines de formule générale : ■ ? » »' jp% n = c - ^r6 r4 [où R, R^t R^, R^ et R^ ont le sens précité] à une alkylation ré-10 ductrice par des composés oxo de formule générale : R8 = 0 R9 r 8 S [où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ; et R est 15 un groupe alkyle], 6. Procédé d'obtention des aminophénylamidines selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des amino- 71 21385 -53= phénylamidines de formule générale 2100757 R' A- R N = C - N H2N^4 R* / V [où R, R?t R* et R^ ont le sens précité] avec des aldéhydes aliphatiques ou aromatiques pour obtenir des bases de Schiff, que l'on quaternise à l'aide de composés de formule -générale î B - R' rj [où R est un groupe alkyle ou alcényle linéaire ou ramifié], et l'on scinde ensuite par hydrolyse la partie aldéhydique. 7. Procédé d'obtention d'aminophénylamidines ou de leurs sels selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet 10 des acylaminophénylamidines de formule générale î r- r10- N u R 7' \\ R R /R" i / - N=C-N\r6 [où R, R1, R3, R^, R^ et R^ ont le sens précité, et R1® est un groupe acyle ou acyloxy] et/ou leurs sels à une hydrolyse, et en ce qu'on fabrique éventuellement ensuite le sel à partir des composés ainsi obtenus. 15 8. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un ou plu sieurs composés selon la revendication 1 ou la revendication 2.