FR 2106408 A1 19720505 FR 7132614 A 19710909 71 32614 1 2106408 La présente invention concerne de nouveaux 3-azolylpropynes et leurs sels, leur procédé de préparation et leurs applications pharmaceutiques et vétérinaires, notamment comme agents antimycosiques. 5 L'invention concerne de nouveaux 3-azolylpropynes de formule générale : •j (dans laquelle R est un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode ou un radical alkyle, aryle éventuellement substitué, aryloxyalkyle, arylthioalkyle, arylaminoalkyle ou arylalkylamino-10 alkyle ou un groupe alkoxyalkyle, alkylmercaptoalkyle, alkylamino-alkyle ou dialkylaminoalkyle [les radicaux alkyle du groupe dial-kylamino peuvent être attachés ensemble directement ou par l'intermédiaire d'un ou plusieurs autres hétéroatomes ou groupes hétérogènes pour former, en association avec l'atome d'azote, un p 15 noyau hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal] ; R est un groupe alkyle ou un groupe cycloalkyle, cycloalcényle ou 3 4 S aryle éventuellement substitué ; R , R et R , qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome a'hydrogène ou un groupe alkyle, alkoxy ou alkylmercapto ou un substituant élec-20 tronégatif ; et Az est un radical hétérocyclique pentagonal contenant de l'azote et éventuellement substitué), ainsi que leurs sels. Dans le présent mémoire, les expressions "groupe alkyle" 1 5 et "groupe cycloalkyle", définissant l'un des symboles R à R , R^, R1^ et R1^, désignent non seulement des groupes alkyle et 25 cycloalkyle, mais aussi des groupes alcényle, cycloalcényle et alcynyle contenant une ou plusieurs liaisons multiples. Il en est 71 32614 2106408 de même des parties "alkyliques" d'autres groupes qui peuvent 1 v 5 être désignés par R à R , par exemple les groupes alkoxyalkyle et alkylmercaptoalkyle. Les radicaux alkyle R^ contiennent généralement 1 à 10, et 5 de préférence 1 à 6, atomes de carbone. lis peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et peuvent contenir une double ou une triple liaison. Les radicaux iryle R1 contiennent généralement 6 ou 10 atomes de carbone dans ia partie arylique et peuvent être substi- 10 tues par un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2, des radicaux défi- 3 4 5 1 nissant R , R et R . Le radical aromatique R préféré est le radical pn^nyle, notamment le radical phényle non substitué. Des radicaux aryloxyalkyle, arylthioalkyle, arylaminoalkyle et arylalky-aminoalkyle préférés sont des radicaux de formule 15 générale : b 7 [dans laqieile R et R sont iaentiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur qui comprend de préférence 1 à 3 atomes de carbone, notamment 1 atome ae carbone ; R®, R^ et R^ sont identiques ou différents 20 et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de préférence 1 à à atomes de carbone, notamment 1 ou 2 atomes de carbone, ou un groupe alkoxy ou alkylmercapto inférieur ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone, ou un substituant électronégatif ; et X est un atome d'oxygène ou de soufre 1 - 4 4 .-'5 ou un groupe ^>N-R (dans lequel R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone, notamment 1 ou 2 atomes de carbore)]., bad original 71 32614 3 2106408 Les groupes alkoxyalkyle et alkylmercaptoalkyle R^ sont de préférence des radicaux de formule générale : R7 12 ' R -Y-C- (3) 5 Rb 6 7 12 (dans laquelle R et R ont la définition donnée ci-dessus ; R est un groupe alkyle ayant de préférence 1 à 6, et notamment 1 à 3, atomes de carbone, qui peut être à chaîne droite ou ramifiée et peut contenir une double ou une triple liaison et Y est un atome 10 d'oxygène ou de soufre). Les groupes alkylaminoalkyle et dialkylaminoalkyle R^ répondent de préférence à la formule générale : HU ?7 N-C- (4) 15 R13 6 7 (dans laquelle R et R ont la définition donnée ci-dessus et R^ et R14 sont identiques ou différents et peuvent représenter chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en à Cg, de préférence en C> à C. et, notamment, en G, à C,,). 13 14- 2C Les radicaux alkyle R et R peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et peuvent contenir une double ou une triple liaison. Ils peuvent former, en association avec l'atome d'azote d'aminé, un noyau hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal et, en plus de l'atome d'azote a'aminé, le noyau hétérocyclique peut 25 contenir un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre comme autres hétéroatomes [il y a de préférence un seul autre hétéro-atome] et/ou un ou plusieurs groupes N-alkyle dont le composant alkyle est en à C^, de préférence en ou C^, comme groupes hétérogènes, avec de préférence un seul groupe hétérogène. R1^ 30 et R1^ forment en association avec l'atome d'azote d'aminé de préférence un noyau hexagonal qui peut porter notamment, en position para par rapport à l'atome d'azote, un atome d'oxygène ou de soufre comme autres hétéroatomes, ou un groupe N-alkyle Ldont le composant alkylique contient 1 à 4, et de préférence 1 ou 2, 71 32614 4 2106408 atomes de carbone] comme groupe hétérogène. Le noyau ae morpholine et le royau de pyrrolidine sont des noyaux hétérocycliques particulièrement préférés. 2 Les groupes alkyle R contiennent généralement 1 à 6, et 5 de préférence 1 à 4, atomes ae carbone. Ils peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et peuvent contenir une double ou une triple liaison. lies exemples typiques préférés de ces radicaux comprennent les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et tertio-butyle. 2 10 Les groupes cycloalkyle R contiennent généralement 3 à 7, et de préférence 5 ou 6, atomes de carbone. Ils peuvent contenir une ou plusieurs doubles liaisons, de préférence une seule, ou bien ils peuvent contenir comme substituants un ou plusieurs, de préférence un seul, des radicaux énumérés pour définir R^, R^ 15 et R5. 2 Les groupes aryle R éventuellement substitués comprennent généralement 6 ou 10 atomes de carbone dans la partie arylique et peuvent être substitués par un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2, des radicaux mentionnés pour définir B?, R^ et R^. Le radical aro-20 matique R préféré est le radical phényle, notamment le radical phényle non substitué, ou le radical phényle substitué par un atome de chlore ou de brome ou un groupe nitro ou méthyle. Les groupes alkyle, alkoxy et alkylmercapto R^, R^ et R"' contiennent de préférence 1 à 4 atomes de carbone, et notamment 25 un seul atome d|gcarbone. Les groupes alkyle, ou les composants alkyliques de/radicaux, peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et peuvent contenir une double ou une triple liaison. 3 4 5 Comme exemples de substituants électronégatifs R , R , R , R8, R^ et R10, on peut mentionner les halogènes (fluor, chlore, 30 brome et iode, de préférence chlore et brome) ; le groupe nitro : plus un groupe halogénalkyle ayant de préférence 1 à 4, et /particulièrement 1 ou 2, atomes de carbone et, de préférence, 1 à 5 atomes d'halogènes (fluor,chlore et brome), notamment le groupe tri-fluorométhyle ; le groupe, nitrile ; et des groupes alkylsulfinyle 35 et alkylsulfonyle dont les composants alkyliques contiennent 1 à 6, de préférence 1 à 4, atomes de carbone, et peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, et saturés ou insaturés. 71 32614 5 2106408 Des atomes d'hydrogène et de chlore et les groupes nitro et méthyle constituent des substituants R^, R^, R"*, R8, R^ et R^ particulièrement préférés. Le radical hétérocyclique pentagonal Az portant de l'azote 5 et éventuellement substitué est, de préférence, un radical imi-dazolyle, pyrazolyle, 1,2,4-triazolyle ou 1,3,4-triazolyle. On peut mentionner, en particulier, les radicaux répondant aux formules suivantes î (dans lesquelles R', R" et R'1' peuvent être identiques ou diffé-10 rents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en à C^, de préférence en C^). Les radicaux Az particulièrement préférés sont le radical imidazolyle non substitué et le radical 1,2,4-triazolyle non substitué. 15 Comme sels des composés de formule générale (1), on préfère les sels acceptables du point de vue pharmaceutique formés avec des acides tolérés du point de vue physiologique. Des exemples de ces acides comprennent les hydracides halogénés (notamment l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique), les acides phos-20 phoriques et les acides carboxyliques inonofonctionnels et bifonc-tionnels (par exemple les acides acétique, maléique, succinique, fumarique, tartrique, citrique, salicylique > sorbique, lactique et 1,5-naphtalènedisulfonique). Des composés nouveaux particulièrement préférés répondent à la formule générale (9) : 71 32614 6 2106408 R1 -CmC-C- -N \_ (9) R (dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un radical phényle ou un radical alkyle en C1 à C^, éventuellement substitué par un groupe éthylphénoxy, morpholino, pyrrolidino ou diéthylamino ; et o R est un radical alkyle en à ou un radical phényle éven-5 tuellement substitué par un atome de chlore ou un groupe nitro ou méthyle) ; ainsi que leurs sels. Certains des composés conformes à l'invention sont énumérés ci-dessous à titre d'exemples : 0 1,3,3-triphényl-3-[imidazolyl-(1)J-propyne 10 2) 1, 3-diphényl-3-(4-chlorophényl)-3-Limidazolyl-( 1 ) ]-propyne 3) 1, 3-diphényl-3-(2-chlorophényl)-3-limidazo-Lyl-( 1 ) ]-propyne 4) 1,3-diphényl-3-(3-nitrophényl)-3-[imidazolyl-(1)]-propyne 5) 1,3-diphényl-3-(2-méthylphényl)-3-[imidazolyl-(1)]-propyne 6) 1,3-diphényl-3-(3-méthylphényl)-3-[imidazolyl-(1)]-propyne 15 7) 1,3-diphényl-3-[imidazolyl-(1)]-butyne 8) 1,3-diphényl-4,4-diméthyl-3-L imidazolyl-(1)]-pentyne 9) 3,3-diphényl-3-[imidazolyl-(1|-propyne 10) 3-phényl-3-(3-méthylphényl)-3-[imidazolyl-(1)]-propyne 11) 3-phény1-3-[imidazolyl-(1)]-butyne 20 12) 3-phényl-4-méthyl-3-[imidazolyl-(1)]-pentyne 13) 1,1-diphényl-1-[imidazolyl-(1)]-octyne-(2) 14) 1-(2-éthylphénoxy)-4-phényl-4-[imidazolyl-(1)]-pentyne-(2) 15) 1,1-diphényl-4-[pyrrolidinyl-(1)]-1-[imidazolyl-(1)]~ butyne-(2) 25 16) 1,1-diphényl-4-morpholino-1-[imidazolyl-(1)]-butyne-(2) 17) 1,1-diphényl-4-LN,N-diéthylamino]-1-[imidazolyl-(1)]- butyne-(2) 18) 1-bromo-3,3-diphényl-3-fimidazolyl-(1)]-propyne 19) 1-iodo-3,3-diphény1-3-Limidazolyl-(1)]-propyne 71 32614 7 2106408 L'invention concerne également trois procédés de production des nouveaux 3-azolylpropynes et de leurs sels conformes à l'invention ; ces procédés sont appelés procédés (a), (b) et (c). Le procédé (a) consiste à faire réagir un alcool de for-5 mule générale : (10) R1 -CsC-C -OH R 2 avec un thionyl-bis-azole de formule générale : Az-SO-Az (11) 1 5 (formules dans lesquelles R à R et Az ont les définitions données ci-dessus) pour produire un 3-azolyl-propyne de l'invention, puis, 10 lorsqu'on désire un sel, à transformer le 3-azolyl-propyne en ce sel. Le procédé (b) est applicable aux 3-azolyl-propynes et à leurs selgôans lesquels R1 est un radical alkyle, et il consiste à faire réagir un composé de formule générale : (12) avec un-halogénure d'alkyle de formule générales R15-Z (13) 71 32614 8 2106408 (formules générales dans lesquelles à B? et Az ont les définitions données ci-dessus ; M est un atome de métal alcalin, par exemple, sodium, potassium ou lithium, ou un radical halogéno-magnésium de formule générale Z-Mg- (dans laquelle Z est un atome 5 d'halogène, généralement un atome de chlore, brome ou iode) ; et 15 R est un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée, de préférence en C,| à C^q, notamment en à Cg et contenant éventuellement une double ou une triple liaison} et à décomposer par addition d'eau tout complexe formé, pour produire un 3-azolyl-propyne 10 de l'invention et, lorsqu'on désire un sel, à transformer le 3-azolyl-propyne en ce sel. Le procédé (c) est applicable aux3-azolyl-propynes et aux sels de l'invention dans lesquels R est un atome d'halogène, et il consiste à faire réagir un composé de formule générale : 15 dans un solvant à 0 - 120°C, avec un acide hypohalogéneux de for mule générale : ZOH (formules dans lesquelles R^ à R^ et Az ont les définitions don nées ci-dessus ; M est un atome de métal alcalin ou un radical 20 halogénomagnésium de formule générale Z-Mg- ; et Z est un atome de chlore, brome ou iode) pour produire un 3-azolyl-propyne de l'invention et, lorsqu'on désire un sel, à transformer le 3-azolyl-propyne en sel désiré. 71 32614 9 2106408 Dans le procédé (a), les corps réactionnels de formules générales (10) et (11) sont généralement utilisés dans un solvant organique inerte, de préférence en quantités à peu près molaires. Des solvant3 convenables comprennent, à titre d'exemples, des 5 hydrocarbures aromatiques tels que benzène et toluène ; des éthers dialkyliques inférieurs tels que l'éther diéthylique et le tétrahydrofuranne ; le chloroforme, le tétrachlorure de carbone et des alkylnitriles inférieurs Çfcels que l'acétonitrile). L'acéto-nitrile est utilisé comme solvant particulièrement préféré. 10 La réaction est généralement conduite à des températures de 0 à 120°0, de préférence à des températures de 20 à 80°C. Un mode préféré de mise en oeuvre du procédé (a) consiste donc à faire réagir l'alcool et le thionyl-bis-azole en quantités à peu près molaires dans l'acétonitrile utilisé comme solvant, à 15 20-80°G. Dans le procédé (b), les corps réactionnels de formules générales (12) et (13) sont généralement amenés à réagir dans un organique solvant/inerte, de préférence dans des proportions à peu près stoe-chiométriques. Le composé de formule générale (12) est de préférence 20 un composé fraîchement préparé qui n'est pas isolé avant la réaction avec l'halogénure d'alkyle (13). Des exemples de solvants convenables comprennent des hydrocarbures aromatiques tels que benzène et toluène, des hydrocarbures aliphatiques tels que pentane et hexane ; des éthers dialkyliques inférieurs tels que l'éther 25 diéthylique et le tétrahydrofuranne, et des mélanges de ces solvants. L'éther diéthylique et 1'hexane sont des solvants particulièrement préférés. La réaction est généralement conduite à des températures de -30 à 102°C, de préférence à des températures de -10 à 80°C. 30 Ainsi, un mode préféré de mise en oeuvre du procédé (b) consiste à faire réagir le composé de formule générale (12) et l'halogénure d'alkyle de formule générale (13) en quantités à peu près stoechiométriques dans l'éther diéthylique ou 1'hexane utilisé comme solvant à une température de -10 à +80°G. 35 Dans le procédé (c), la réaction entre lqifeomposé de formule générale (12) et l'acide hypohalogéneux est conduite commodément dans un solvant polaire. Des exemples de solvants polaires conve- 71 32614 10 2106408 nables^omprennent l'eau, la pyridine, les alcools ayànt jusqu'à 4 atomes de carbone (méthanol et éthanol), et des mélanges de ces solvants. Le composé de formule générale (12) ët l'acide hypo-halogéneux sont de préférence amenés à réagir en quantités à peu 5 près molaires. Le composé de formule générale (12) utilisé dans le procédé (b), s'il n'est pas connu, est de préférence produit par réaction d'un 3-azolyl-propyne préparé conformément au procédé (a), de formule générale : *4 10 avec un métal alcalin (par exemple lithium, sodium et potassium) ou avec l'hydroxyde d'un métal alcalin, ou avec un alkyl-lithium en C1 à Cg, de préférence en à C^, ou avec un halogénure d'al-kylmagnésium portant un groupe alkyle inférieur et de formule générale Alk-Mg-Z (dans laquelle Alk est un radical alkyle infé-15 rieur et Z est un atome d'halogène)) dans un solvant inerte, de préférence l'un des solvants mentionnés ci-dessus, et de préférence in situ. Les composés de départ nécessaires pour la préparation des nouveaux composés par le procédé (a) sont ou bien des composés 20 connus, ou bien des composés que l'on peut obtenir par des procédés connus. Le processus réactionnel des procédés conformes à l'invention est illustré par les équations suivantes : L'équation I illustre la production, par le procédé (a), 25 d'un 3-azolyl-propyne de l'invention dans lequel R^ est un atome d'hydrogène. L'équation II illustre la transformation de ce composé en un dérivé de lithium et l'équation III illustre la trans 71 32614 11 2106408 formation de ce dérivé de lithium conformément au procédé (b) en un 3-azolyl-propyne de l'invention dans lequel R^ est le groupe n-pentyle. (I) HCbsC-C-OH + N- 30-N (15) -SO, -o * H (16) -) HC-C-C-N^^l (17) HCsC-C-N^f + C^H^Li (17) (II) -°4H10 -) Iii- C»C - C -N, (19) 71 32614 12 2106408 Li-GeC-t! — N (18) + CH^CH^Br (III) -LiBr -J) CH3—CaC-Ç-N (19) Les nouveaux 3-azolyl-propynes peuvent être transformés en leurs sels et les 3-azolyl-propynes libres peuvent être obtenus à partir des sels, par l'un quelconque des procédés usuels connus des spécialistes. Les 3-azolyl-propynes et leurs sels 5 peuvent aussi être isolés et purifiés par des procédés connus en pratique. Les procédés conformes à l'invention sont illustrés dans les exemples suivants ; toutes les températures y sont indiquées en degrés centigrades (°G). 10 Exemple 1 1,3,3-triphényl-3- [imidazolyl-(1)]-propyne -0 (20) 71 32614 13 2106408 On ajoute goutte à goutte, en 10 minutes, 28,4 g (0,1 mole) de 1,3,3-triph.énylpropynol-(3) Lpoint de fusion 83°, "Liebigs Ann. Chem." 308. 282 (1899)], en solution dans 200 ml d'acétoni-trile, à une solution de 18,2 g (0,1 mole) de thionyl-bis-imidazole 5 ("Angew. Chem." 22» ^6 (1961)) dans 300 ml d'acétonitrile à 25°. Le dégagement d'anhydride sulfureux commence immédiatement. Pour achever la réaction, on agite ensuite le mélange pendant encore 4 heures à 80°. Après refroidissement, on chasse le solvant par distillation sous vide et on reprend ±e résidu dans 300 ml 10 d'éther, et on lave à fond avec de l'eau. On déshydrate la phase d'éther sur du carbonate de potassium, puis on la traite avec du charbon actif et on précipite ensuite les constituants basiques contenus dans cette phase par mélange avec de l'acide chlorhydrique dans l'éther. Le chlorhydrate qui se sépare est ensuitçfcepris dans 15 300 ml d'eau. Pour préparer la base libre, on incorpore en agitant environ 100 ml d'une solution à 20 $ d'hydroxyde de soaium dans la solution aqueuse du chlorhydrate. Le produit qui se sépare est repris dans l'éther et la solution dans l'éther est déshydratée sur du carbonate de potassium et débarrassée du solvant sous vide. 20 Après recristallisation du résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, on obtient le 1,3,3-triphényl-3-Limiàazolyl-(1)]propyne sous la forme de cristaux incolores fondant à 103-104°C. Les composés suivants sont obtenus par le même procédé 25 que dans l'exemple 1. Exemple 2 1,3-diphényl-3-(4-chlorophényl)-3-[imidazolyl-(1)]-propyne Cl 71 32614 14 2106408 On obtient ce composé à partir de 1,3-diphényl-3-(4-chloro phényl)-propynol-(3) et de thionyl-bis-imidazole dans l'acétonitrile. Son point de fusion est de 87-87,5°. Exemple 3 5 1, 3-diphényl-3-(2-chlorophény3)-3-:. imidazolyl-( 1 ) ]-propyne On obtient ce composé à partir de 1,3-diphényl-3-(2-chloro phényl)-propynoi-C3j et de thionyl-bis-imidazole dans l'acétonitrile. Son point de fusion est de 50-53°C. Exemple 4 10 1,3-diphényl-3-(3-nitrophényl)-3-Limidazolyl-(1)]-propyne // \ csc-C-N: (23) NO, On obtient ce composé à partir du 1,3-diphényl-3-t3-nitro-phényl)-propynol-(,3) et du thionyl-bis-imidazole dans l'aceto-nitrile. bon point de fusion est de 44-46°C. Exemple 5 1.3-diphénvl-3-^-méthylphénvl)-3-r imldazolvl-( 1 ) 1-propyne 71 32614 15 2106408 (24) On prépare ce composé à partir de 1,3-diphényl-3-(2-méthyl-phényl)-propynol-(3) et de thionyl-bis-imidazolë dans l'acétonitrile. Son point de fusion est de 46-48°C. Exemple 6 5 1,3-diphényl-3-(3-méthylphényl)-3-limidazolyl-(1)]-propyne On introduit une solution fraîchement préparée de 36,4 g (0,2 mole) de thionyl-bis-imidazole dans 300 ml d'acétonitrile dans une solution de 59,6 g (0,2 mole) de 1,3-diphényl-3- (3-méthyl-phényl)-propynol-(3) dans 200 ml d'acétonitrile. On conserve le 10 mélange réactionnel pendant 6 jours à la température ambiante à l'abri de l'humidité et on le débarrasse ensuite du solvant sous viae. le résidu huileux est repris dans 300 ml d'éther et la solution dans l'éther est lavée à fond avec de l'eau, déshydratée sur du sulfate de sodium et mélangée avec de l'acide chlorhy-15 drique dans de l'éther. La liqueur surnageante est séparée par décantation du chlorhydrate qui a précipité, le sel est rincé avec de l'éther et repris dans 300 ml d'eau et la base est libérée par addition d'une solution à 20 % d'hydroxyde de sodium et extraite à l'acétate a'éthyle. L'huile qui reste après 1'évaporation de (25) CH. 71 32614 16 2106408 la solution qui a été déshydratée sur du carbonate de potassium est débarrassée des restes de solvants sous un vide de 0,1 mm de mercure et à 80°C. On obtient ainsi le 1,3-diphén.yl-3-( 3-méthyl- phényl)-3-i.imidazolyl-(1)J-propyne sous la forme d'une huile 30 5 fortement visqueuse, n^ 1,6294. Pour préparer le chlorhydrate, on fait passer du gaz chlor-hydrique anhydre dans une solution de 12 g de la base dans 100 ml d'éther anhydre à 0°. Ensuite, on verse la liqueur surnageante par décantation pour la séparer du sel huileux produit, on mé-10 lange de nouveau ce sel avec de l'éther,'et on triture. On obtient ainsi 12,1^du .chlorhydrate sous la forme.de cristaux incolores fondant à 114-115°C. Les composés suivants ont été préparés comme dans l'exemple 6. 15 Exemple 7 1,3-diphényl-3-Limidazolyl-(1)]-butyne On prépare ce oomposé à partir du 1,3-diphényl-butynol-(3) .0 [Liebigs Ann. Chem." 308. 281 (1899)] et de thionyl-bis-imidazole dans l'acétonitrile. Le produit est une huile d'indice de réfrac-20 tion njp égal à 1,6113. Exemple 8 1,3-diphény1-4,4-diméthy1-3-[imidazolyl-(1)]-pentyne 71 32614 17 2106408 On obtient ce composé à partir de 1,3-diphényl-4,4-dimé-thyl-pentynol-(3) (28) et de thionyl-bis-imidazole dans l'acétonitrile. Il se présente sous la forme d'une huile visqueuse d'indice 25 5 de réfraction n^ égal à 1,6019. Le carbinol (28) que l'on doit utiliser comme matière première s'ootient de la façon suivante : On introduit 11,5 g de sodium métallique dans une solution de 51 g (u,5 mole) de phénylacétylène dans 200 ml d'éther anhydre. 10 On agite le mélange à la température ambiante jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène gazeux ait cessé (environ 4 heures). Ensuite, on ajoute goutte à goutte une solution de 81,1 g (0,5 mole) de phényl- tertiobutyl-cétone dans 200 ml d'éther à la suspension dans l'éther au phénylacétylure de sodium , en agitant énergique-15 ment. On agite encore le mélange pendant environ 16 heures et on 1'hydrolyse avec de l'acide sulfurique dilué, et on sépare la phase a'éther, on la lave à l'eau, on la déshydrate sur au sulfate ae soaium et on l'évaporé sous vide. Par recristallisation du résidu aans de l'éther de pétrole, on obtient le 1,3-diphényl-20 4,4-diméthyl-pentynol-(3) sous la forme de cristaux incolores fondant à 65-66°. 71 32614 18 2106408 Exemple 9 3,3-diphényl-3-Limidazolyl-(1)]-propyne HC-C-Q-N^Jj (17) On obtient ce composé à partir de 3,3-diphényl-propynol-(3) [point de fusion 45-46°, "J. Amer. Chem. Soc." 8£5 4990 (1961)], 5 et de thionyl-bis-imidazole dans l'acétonitrile, sous la forme de cristaux incolores fondant à 136° (acétonitrile). Exemple 10 3-phényl-3-f 3-méthylphényl)-3-[imidazolyl-(1)]-propyne /===ÎT HC=C- CH- On obtient ce composé à partir de 3-phényl-3-(3-méthyl-phényl)-propynol-(3) et de thionyl-bis-imidazole dans l'acétonitrile, sous la forme de cristaux incolores fondant à 83-85° (éther de pétrole). Exemple 11 3-phényl-3-Limidazolyl-(1)]-butyne 71 32614 19 2106408 On obtient ce composé à partir de 3-phényl-butynol-(3) et de thionyl-bis-imidazole dans l'acétonitrile, sous la forme d'une huile non distillable. njp = 1,5753. Exemple 12 5 3-phényl-4-méthyl-3-l_ imidazolyl-( 1 ) ]-pentyne HC.C-Ç-N.! (31) HC-CH^ On obtient ce composé à partir de 3-phényl-4-méthyl- pentynol-(3) (32) et de thionyl-bis-imidazole dans l'acétonitrile, 25 sous la forme d'une huile non distillable. n^ = 1,5715. Le carbinol (32) nécessaire comme matière première s'obtient 10 de la manière suivante : KCÈC- C-OH (32) CH, On incorpore sous agitation 148,2 g (1 mole) de phényl-isopropyl-cétone, dissoute aans 300 ml ae N,N-dlméthylformamide, dans une solution de 144 g (3 moles) d'acétylure de sodium dans 2000 ml ae N,N-aiméthylformamide C'Angew. Chem." 21» 245 (1959)] 15 en 30 minutes. Au bout de 12 heures, on hydrolyse le mélange avec 1000 ml a'acide sulfurique à 20 $, tout en refroidissant 71 32614 20 2106408 extérieurement avec de l'eau glacée. On ajuste le produit hydrolysé à un volume total de 10 litres avec de l'eau, et on l'extrait ensuite avec deux fois 1000 ml d'éther. Le résidu obtenu après concentration de la phase d 'éther,qui a été déshydratée sur du 5 sulfate de sodium, donne par distillation le 3-phényl-4-méthyl-pentynol-(3) sous la forme d'une huile incolore bouillant à 117-120°C/6 mm de mercure. Exemple 13 1,1-diphényl-1-[imidazolyl-(1)]-octyne-(2) 10 a) On part du 1,1-diphényl-octyne-(2)-ol (bouillant à 160- 165°/0,5 mm de mercure) et de thionyl-bis-imidazole dans l'acéto- et nitrile, en procédant comme dans l'exemple 6,/on obtient une 25 huile visqueuse d'indice de réfraction nD égal à 1,5755. b) On ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, une 15 solution de 1,9 g (0,03 mole) de n-butyl-lithium dans l'hexane à une solution de 5,16 g (0,02 mole) de 3,3-diphényl-3-Limidazolyl' (1)]-propyne LExempie 9 ; (17)J dans 300 ml d'éther, et au bout de 3 heures, on traite le mélange réactionnel avec une solution de 4,53 g (0,03 mole de bromure de n-pentyle et on l'agite pen-20 dant encore 2 heures à la température ambiante, on hydrolyse le produit avec de l'acide sulfurique dilué et on traite la phase organique de la manière usuelle. 71 32614 21 2106408 Exemple 14 1-(2-éthylphénoxy)-4-phényl-4-[imidazolyl-(1)]-pentyne-(2) /—( V y-O-CHg-CsC-C-N^ Cïï3 (33) On obtient ce composé à partir de 1-(2-éthylphénoxy)-4-phényl-pentyne-(2)-ol-(4) et de thionyl-bis-imidazole dans l'acé-5 tonitrile, sous la forme d'une huile visqueuse d'indice de réfraction njp égal à 1,5852. Exemple 15 1,1-diphényl-4-[pyrrolidinyl-(1)]-1[imidazolyl-(1)j-butyne-(2) 10 lidinyl-(1)]-butyne-(2)-ol [fondant à 151-152° ; "Bull. Soc. Chim. France", 1969. 911] et de thionyl-bis-imidazole dans l'acétonitrile, sous la forme de cristaux incolores fondant à 66-68°C. Exemple 16 1,1-diphényl-4-morpholino-1-[imidazolyl-(1)]-butyne-(2) On obtient ce composé à partir de 1,1-diphényl-4-[pyrro- 71 32614 22 2106408 On obtient ce composé à partir de 1,1-diphényl-4-morpho-lino-butyne-(2)-ol (35) et de thionyl-bis-imidazole dans l'acétonitrile, sous la forme d ^(cristaux incolores fondant à 63-64° (éther). 5 Le carbinol (35) nécessaire comme matière première s'obtient de la façon suivante : On ajoute goutte à goutte entre -20° et -30°C une solution de 28 g (0,44 mole) de n-butyl-lithium dans 200ml d'hexane tout en agitant, à une solution de 33,5 g (0,45 mole) de chlorure de 10 propargyle dans 200 ml d'éther anhydre. On agite le mélange pendant encore 10 minutes à cette température, puis on ajoute goutte à goutte en 45 minutes une solution de 63,7g(0,35 mole) de ben-zophénone dans 250 ml d'éther. Après réchauffement à la température ambiante, on agite 15 le mélange pendant encore 2 heures et on l'hydrolyse avec 200 ml d'acide sulfurique à 20 "/S tout en refroidissant à la glace, et on sépare la> phase d'éther de l'acide, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre sous vide. On mélange le résidu avec 180 ml (2,1 moles) de morpholine sous agitation. Lorsque la réac-20 tion fortement exothermique est terminée, on agite le mélange dans 1000 ml d'eau et on sépare par filtration les cristaux précipités, on les lave plusieurs fois à l'eau et on les sèche sous vide. Après recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le 1,1-diphényl-4-morpholino-butyne-(2)-ol sous la forme de cristaux 25 incolores fondant à 150-151°. 71 32614 23 2106408 Exemple 17 1,1-diphényl-4-(N,N-diéthylamino) -1 - [ imidazolyl-(1)]-butyne-(2) On obtient ce composé à partir de 1,1-aiphényl-4-(N,N-diéthylamino)-butyne-(2)-ol (point de fusion 94,5-95°) et de 5 thionyl-bis-imidazole dans l'acétonitrile sous la forme de cristaux incolores fondant à 83-84°» Exemple 18 1-bromo-3,3-diphényl-3-Limidazolyl-(1)]-propyne (a) On obtient ce composé à partir de 1-bromo-3,3-diphényl-10 propynol-(3) et de thionyl-bis-imidazole dans l'acétonitrile sous la forme de cristaux de couleur jaune clair fondant à 186,5-187°C. (b) On ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, à une solution (préparée à 0-5°) de 2,75 ml (55 moles) de brome 15 dans 37,5 ml de solution à 12 $ d'hydroxyde de sodium, une solution de 12,9 g (50 moles) de 3,3-diphényl-1-[imidazolyl-(1)]-propyne, [Exemple 9, formule (17)] dans 50 ml de pyridine, en 20 minutes. Le mélange réactionnel se réchauffe à 40°C. iu bout de 3 heures, on refroidit le mélange réactionnel à 20°C et on le 71 32614 24 2106408 verse dans 1000 ml d'eau. On isole le précipité par filtration sous vide. On agite le précipité avec 60 ml d'acétonitrile à 25-30°C, puis on l'isole par filtrôtion sous vide et on le lave à l'éther. On obtient ainsi 33,3 g (79 de la théorie) de 1-bromo 5 3,3-diphényl-3-[imidazolyl-(1)]-propyne fondant à 186,5-187°C. Exemple 19 1-ioûo-3,3-diphényl-3-[imidazolyl-(1)]-propyne (a) On part du 1-iodo-3,3-diphényl-propynol-(3) et du thionyl-bis-imidazole dans l'acétonitrile et on obtient le composé sous 10 la forme de cristaux incolores fondant à 198-199°C (décomposition) (b) On ajoute goutte à goutte, entre 20 et 30°, à une solution de 12,9 g (50 moles) de 3,3-diphényl-3-[imidazolyl-(1)]-propyne [Exemple 9, formule (17)3 dans 100 ml de méthanol, 25 ml d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse 10N et, en même temps, on in- 15 troduit 12,7 g (50 moles) d'iode par portions. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante et on filtre sous vide le précipité cristallin, puis on agite avec 60 ml d'acétonitrile;à 25-30°. On obtient de cette façon 15,6 g (81 % de la théorie) de 1-iodo-3,3-diphényl-[imidazolyl-(1)]- 20 propyne fondant à 198-199°C (décomposition). (39) 71 32614 25 2106408 Exemple 20 nitrate de 3,3-diphényl-3-[imidazolyl-(1)]-propyne @ HO, © HC*C - C- N (40) On ajoute progressivement goutte à goutte à une solution de 25,8 g (0,1 mole) de 3,3-diphényl-3-[imidazolyl-(1)]-propyne 5 [Exemple 9, formule (17)] dans 100 ml de chloroforme, 7 ml d'acide nitrique à 95 i» dissous dans 25 ml de chloroforme. Le sédiment précipité après dilution à l'éther est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 24,9 g (77,5 de la théorie) du sel fondant à 146-147°C. 10 Exemple 21 1,5-naphtalènedisulfonate de 3,3-diphényl-3-[imidazolyl-(1)]propyne On ajoute 33,2 g (0,1 mole) du sel disodique de l'acide 1,5-naphtalènedisulfonique dissous dans 150 ml d'eau, à une solution de 25,8 g (0,1 piole) de 3,3-aiphényl-3-Limidazolyl-15 (1)]-propyne [Exemple 9, formule (17)] dans 100 mlsg^|c^gechlor-hydrique 1N. On isole le précipité par filtration/et on le recristallise dans 800 ml d'éthanol. On obtient ainsi 29 g (72,2 "A de la théorie) du sel fondant à 180-181°C. 71 32614 26 2106408 Comme déjà mentionné, les nouveaux 3-azolyl-propynes et leurs sels déploient une excellente activité antimycosique, comme le montrent ci-après les résultats d'expériences effectuées in vitro et in vivo. 5 En raison de leur activité, les nouveaux 3-azolyl-propynes et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments. L'activité correcte des nouveaux composés était imprévisible et elle est considérée comme extrêmement surprenante. 10 Les préparations montrent de façon surprenante in vitro et in vivo une activité convenable et à large spectre contre des champignons pathogènes pour les hommes et les animaux, activité qui s'étend à la fois aux dermatophytes et à d'autres champignons mycéliens, et aussi à des champignons gemmipares, des levures 15 et des champignons à deux phases de développement. 1) Action antimycétique in vitro Le tableau suivant énumère les concentrations inhibitrices minimales des préparations contre diverses espèces de champignons. La concentration inhibitrice minimale a été déterminée dans l'es-20 sai de dilution en série ; les milieux nutritifs utilisés sont les suivants : a) milieu d'essai de Sabouraud pour les dermatophytes, Asper-gillus. Pénicillium et champignons à deux phases b) pour les levures et les champignons gemmipares : bouillon 25 glucosé à l'extrait de viande. La température d'incubation est de 28°C et la durée de l'incubation est de 24 à 96 heures. Tableaux I et la : Concentration inhibitrice minimale en Y/ml contre diverses espèces de champignons. TABLEAU I Concentration inhibitrice minimale en y /ml dans le cas des champignons suivants : Composé de l'exemple N° (1) (2) Candida albicans (3) (4) (5) (6) 1 1 1 4 4 4 1 2 4 1 1 20 4 100 4 3 1 1 4 4 40 4 4 2 4 4 40 100 100 5 1 20 20 4 10 6 a 1 20 10 4 7 a 4 4 10 4 10 8 1 ^1 4 4 9 a 4 40 10 a 4 1 4 4 11 4 1 20 20 40 100 — 12 4 (1 4 10 13 î 1 20 1 14 î 10 10 a 10 15 10 4 10 4 40 100 4 16 4 4 10 100 — 10 17 10 a 10 — 10 - (l) Trichophyton mentagrophytes; (2) Histoplasma capsulatum: (3) Microsporon felineum; (4) Aspgrgillus niger; (5) Pénicillium commume; (6) Saprolegnia parasitica. TABLEAU la UJ K3 cr Concentration inhibitrice minimale en y/ml —» -fc* Composé de l'exemple n° (D avec sans sérum Candida albicans avec sans sérum (3) avec sans sérum (4) avec sans sérum (5) avec sans sérum 18 1 10 1 100 a 19 1 u 10 1 {X 4 1 10 20 1 10 1 4 21 1 100 10 4 a KJ O cr> 45. o 00 71 32614 29 2106408 Les préparations ont une action principalement fongista-tique ; des effets fongicides avec réduction/1'inoculum de 90 en 24 heures peuvent être obtenus avec des concentrations correspondant à quatre fois la concentration inhibitrice minimale. L'ac-5 tivité des préparations n'est que légèrement affaiblie par l'addition de 50 c/o de sérum de boeuf au milieu nutritif ; ceci veut dire que la fixation des protéines et leur activation sont légères. 2) Action antimycosique in vivo 10 a) Candidose expérimentale de la souris blanche Des mâles de souris pesant 20-22 g, de la souche CP^-SPî1 (alimentation en pastilles et eau à volonté) sont infectés chacun avec 1 x 106 cellules de Candida albicans provenant d'une culture âgée de 24 heures, par injection intraveineuse dans la veine 15 caudale. Dans le cas des animaux témoins non traités, l'infection conduit à une urémie par formation multiple d'abcès dans les reins, et à la mort en 4 à 5 jours après l'infection. Si des souris infectées de cette façon sont traitées avec les préparations mentionnées, notamment avec le composé de 1'exemple 9 à la dose de 2 x 25 à 20 2 x 75 mg/kg de poids corporel administrée par voie orale, au moyen d'une sonde oesophagienne deux fois par jour, les nombres ae survivants 6 jours après l'infection sont les suivants : 14 souris sur 20 à la dose de 2 x 25 mg/kg 19 souris sur 20 à la dose de 2 x 50 mg/kg 25 20 souris sur 20 à la dose de 2 x 75 mg/kg Une administration orale des composés des exemples 18, 19, 20 et 21 à des doses de 50 à 120 mg/kg de poids corporel deux fois par jour, a pour effet que 16 à 20 souris sur 20 survivent six jours après l'infection. 30 Dans le groupe témoin, 2 souris sur 20 ont survécu. Les nombres indiqués de survivants sont des valeurs moyennes ae six expériences, avec le composé de l'exemple 9. b) Trichophvtie expérimentale chez la souris, provoquée par Trichophyton quinckeanum. : 35 Des mâles de souris de la souche CP^-SPP, pesant 20-22 g, sont infectés sur la partie dorsale tondue, non scarifiée, avec une suspension de spores de Trichophvton quinckeanum. Moins de 71 32614 30 2106408 dix jours après l'infection, une dermatomycose avec formation de croûtes faveuses se développe au point d'infection chez les animaux témoins non traités. Si des souris infectées sont traitées quotidiennement, à partir du jour de 1Linfection, avec 2 fois 5 50 à 75 mg des substances d'essai par kilogramme de poids corporel, administrées par voie orale avec une sonde oesophagienne, jusqu'au dixième jour après 1'infection,, le.développement de l'infection peut être entièrement supprimé avec les composés des exemples 9 et 4, et supprimé dans une large mesure avec les composés des exemples 10 6, 11 et 14. Dans le cas d'un traitement avec les composés des exemples 9 et 4, dans un groupe de 20 animaux, aucun ne montre de croûtes faveuses dix jours après l'infection, tandis que dans le cas des autres préparations mentionnées, 2 à 6 animaux sur 20 présentent 15 des croûtes faveuses. Dans le groupe témoin non traité, 18 animaux sur 20 montrent des croûtes faveuses multiples. c) Application locale dans le cas de la trichophytie expérimen-tale du cobaye due à Trichophy ton mentagrophvtes Des mâles de cobayes de la race blanche Pearl-bright-white, 20 pesant 450 à 600 g (nourriture en pastilles, betteraves et eau à volonté) sont infectés, sur la partie dorsale tondue, avec une suspension de spores de Trichophyton mentagrophytes. Chez les ani-maux témoins non -traités, la dermatomycose typique/développe en 24 à 50 jours et s'accompagne d'une dépilation, d'érythème de 25 la peau et d'ulcérations au point d'infection. Les préparations mentionnées sont appliquées une fois par jour au point d'infection, à partir du quatrième jour après l'infection et jusqu'au quinzième jour après l'infection, sous la forme d'une solution à 1 $ dans le polyéthylène-glycol 400, et on les 50 fait pénétrer en frottant légèrement. Les préparations, notamment celles qui contiennent les composés des exemples 9 et 19, conduisent à une suppression du développement de l'infection ou à un processus infectieux bénin, dont la guérison survient entre le sixième et le quatorzième jour après l'infection. 35 Sur la base des diverses expériences décrites ci-dessus, les nouveaux 3-azolyl-propynes et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique se révèlent 'être des agents antimycosiques 71 32614 31 2106408 très actifs, ayant un large spectre d'activité. On donne ci 1. dermatomycôses aues à des dermatophytes, des levures, des 5 champignons gemmipares et des moisissures, de même que des chaarpi-gnons à deux phases de développement et des chromomycètes. 2. mycoses organiques dues à des levures, des champignons gemmipares et des moisissures, de même qu'ides champignons à deux phases de développement. 10 Gomme indique ci-dessus, l'invention concerne à la fois des 3-azolyl-propynes et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique à usage médical. On a trouvé avantageux d'une façon générale, notamment dans le cas de l'administration par voie orale, d'administrer des 15 quantités de deux fois 12,5 à 50 mg/kg de poids corporel par jour, pendant une période d'environ deux à six semaines, pour obtenir des résultats efficaces. Néanmoins, il peut parfois être nécessaire de s'écarter des quantités mentionnées, et ceci en particulier en fonction du poids corporel et du comportement individuel du sujet 20 à traiter, et/ou de la nature du procédé dAdministrâtion du médicament, de la nature de sa formulation et/l'instant ou de l'intervalle de temps auquel on l'administre. Ainsi, il peut parfois suffire d'utiliser une quantité inférieure à la quantité minimale utilisée ci-dessus, tandis que dans d'autres cas, la limite supé-25 rieure mentionnée doit être dépassée. On envisage à peu près la même gamme posologique pour l'administration en médecine humaine et en médecine vétérinaire. L'invention concerne une composition pharmaceutique contenant, comme ingrédient actif, au moins l'un des nouveaux 3-azolyl-30 propynes de formule générale (!1) donnée ci-dessus, ou l'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique,eijfeélange avec un diluant ou véhicule solide ou liquide acceptable du point de vue pharmaceutique, comme indiqué ci-après. Dans le présent mémoire, l'expression "diluant ou véhicule 35 acceptable du point de vue pharmaceutique" désigne une substance non toxique qui, lorsqu'on la mélange avec l'ingrédient ou les ingrédients actifs, leur fait prendre une forme qui convient pour 71 32614 32 2106408 l'administration. Cette expression exclut de préférence l'eau et les solvants organiques de bas poids moléculaire couramment utilisés en synthèse chimique, sauf en présence d'autres ingrédients nécessaires du point de vue pharmaceutique tels que des sels en quantités 5 correctes pour rendre la composition isotonique, des tampons, des agents tensio-actifs, des colorants et des substances aromatiques, ainsi que des agents de conservation. Des exemples de diluants et véhicules solides et liquides comprennent des solutions aqueuses tamponnées, des solutions aqueuses isotoniques de sel, des 10 solvants organiques non toxiques tels que des paraffines (par exemple des fractions de pétrole) ; des huiles végétales (par exemple l'huile d'arachide et l'huile de sésame) ; des alcools (par exemple l'alcool éthylique et le glycérol) ; des glycols (par exemple le propylène-glycol et le polyéthylène-glycol), éventuellement 15 en mélange avec de l'eau ; des excipients solides, par exemple des poudres minérales naturelles (telles que des kaolins, des alumines, le talc et la craie), des poudres minérales synthétiques (par exemple la silice et les silicates fortement dispersés) ; des sucres (par exemple sucre non raffiné, lactose et glucose) ; 20 et la cellulose et ses dérivés. Des exemples de compositions pharmaceutiques conformes à 1 ' inje^ion comprennent des pommades, pâtes, crèmes, pulvérisations,/suspensions aqueuses, élixirs, sirops, granulés et poudres, soit sous la forme fluide, soit comprimées^n tablettes. 25 Les composés et les sels acceptables du point de vue phar maceutique de la présente invention peuvent être administrés par voie orale. Un groupe de compositions pharmaceutiques préférées de l'invention comprend par conséquent les compositions adaptées pour 30 l'administration par voie orale. Les diluants et les véhicules utilisés sont donc ceux qui adaptent l'ingrédient ou les ingrédients actifs à l'administration par voie orale. Les exemples de ces diluants ou véhicules comprennent des véhicules, excipients et lubrifiants solides tels que glucose, lactose et saccharose, 35 l'amidon de maïs et la fécule de pomme de terre, le sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, la méthyl- et 1'éthyl-cellulose et 1lacétate de cellulose, la gomme adragante en poudre, la 71 32614 33 2106408 gélatine, l'acide alginique, la gélose, l'acide stéarique, les stéarates de sodium, calcium et magnésium, le lauryl-sulfate de sodium, la polyvinyl-pyrrolidone, le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate dicalcique. 5 Des compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent aussi contenir d'autres adjuvants et modificateurs non toxiques tels que des colorants, des agents tensio-actifs [par exemple des émulsifiants, c'est-à-dire des émulsifiants non iono-gènes et anionogènes tels que des esters polyoxyéthyléniques 10 d'acides gras, des éthers polyoxyéthyléniques d'alcools gras , des -alkylsulfonates et des arylsulfonates, et des dispersifs (par exemple la lignine et les liqueurs résiduaires sulfitiques)j, des parfums, des agents améliorant le goût, dès agents de conservation et des biocides. 15 I^s composés et les sels acceptables du point de vue phar maceutique de l'invention peuvent aussi être administrés par voie parentérale. Un groupe de compositions pharmaceutiques préférées de l'invention comprend par conséquent les compositions adaptées à l'injection parentérale. les diluants et véhicules utilisés sont 20 donc de préférence ceux qui adaptent l'ingrédient actif à l'administration parentérale. Des exemples de ces diluants et véhicules comprennent des solvants et des diluants de mise en suspension tels que l'eau et les solvants organiques miscibles à l'eau, en particulier l'huile de sésame, l'huile d'arachide, une solution 25 aqueuse de propylène-glycol, et le N,N-diméthyl-formamide. Des exemples de compositions pharmaceutiques de l'invention comprennent des solutions aqueuses salines isotoniques stériles de l'ingrédient actif, qui peuvent être tamponnées avec un tampon acceptable du point de vue pharmaceutique et qui sont de préférence apyrogènes. 30 Les compositions pha'rmaceutiques de l'invention contiennent de préférence 0,5 à 90 % en poids du nouveau 3-azolyl-propyne de l'invention ou d'un de ses sels acceptables du point de vue phar- * maceutique. Les nouveaux 3-azolyl-propynes et leurs sels acceptables 35 du point de vue pharmaceutique peuvent aussi être administrés localement. Des préparations destinées à l'administration locale contiennent avantageusement le composé actif dans un solvant ou 71 32614 74 2106408 diluant convenable ; une concentration de 1 $ est une concentration convenable. Un exemple particulier de composition pharmaceutique de l'invention adaptéejfpour l'administration locale est une solution à 1 en poids d'un 3-azolyl-propyne ou d'un sel 5 acceptable du point de vue pharmaceutique de l'invention dans le' polyéthylène-glycol 400. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent contenir les nouveaux 3-azolyl-propynes et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, en mélange avec un ou plusieurs autres 10 ingrédients actifs. L'invention concerne aussi des médicaments sous la forme comme posoiogique unitaire , comme défini ci-après, contenant / ingrédient actif,au moins un 3-azolyl-propyne de formule générale (1) donné ci-aessus ou un sel acceptable du point de vue pharma-15 ceutique de ce composé, seul ou en mélange avec un diluant ou véhicule solide ou liquide acceptable du point de vue pharmaceutique. Dans ce cas, le diluant ou véhicule répond ae préférence à la définition donnée ci-dessus, mais peut aussi être de l'eau ou un autre solvant courant. 20 L'expression "médicament à la forme posoiogique unitaire-' utilisée dans le présent mémoire désigne un médicament sous la forme de portions discrètes contenant chacune une dose unitaire ou un multiple ou sous-multiple d'une dose unitaire d'ingrédient ou des ingrédients actifs ; par exemple, une, deux, trois ou quatre 25 doses unitaires, ou bien une demi-dose unitaire, ou bien la moitié, le tiers ou le quart d'une dose unitaire. Une "dose unitaire" est la quantité d'ingrédient ou d'ingrédients actifs à administrer dans un cas donné, et il s'agit habituellement d'une dose quotidienne, ou par exemple de la moitié, du tiers ou du quart d'une 30 dose quotidienne en fonction de ce que le médicament doit ou non être administré en une fois ou,.par exemple , en deux, trois ou quatre fois au cours d'une journée. Les portions discrètes constituant le médicament à la forme posoiogique unitaire comprennent une enveloppe protectrice. L'in-35 grédient actif peut ne pas être dilué et peut être contenu dans une telle enveloppe, ou bien il peut être mélangé avec un diluant ou véhicule solide ou liquide acceptable du point de vue pharmaceu 71 32614 35 2106408 tique, comme défini ci-dessus. Ces portions peuvent se présenter par exemple sous une forme cohérente d'un seul tenant, par exemple sous la forme de comprimés, tablettes, pilules, suppositoires ou dragées ; sous une forme enrobée ou nasquée, les ingrédients 5 actifs se trouvant dans une enveloppe protectrice, par exemple des poudres emballées, des cachets, des sachets, des capsules ou des ampoules; ou sous la forme d'une solution stérile qui convient pour l'injection parentérale, par exemple sous la forme d'ampoules contenant une solution aqueuse apyrogène isotonique tamponnée, 10 ou sous toute autre forme connue en pratique. Comme indiqué ci-dessus, il est préférable d'administrer les nouveaux 3-azolyl-propynes de formule générale (1) et leurs sels par voie orale. Les médicaments préférés, sous la forme posoiogique unitaire, conformes à l'invention sont donc les médicaments 15 adaptés à l'administration par voie orale, tels que comprimés, pilules, dragées, capsules et cachets, de même que les poudres enveloppées contenant l'ingrédient actif sous une forme pulvérulente, avec un diluant ou véhicule en poudre en vue de la mise en suspension dans l'eau avant l'absorption. 20 Comme indiqué ci-dessus, il est également possible d'adminis trer les nouveaux 3-azolyl-propynes et leurs sels par voie parentérale. Un autre groupe de médicaments sous la forme posoiogique adaptés unitaire conforme à l'invention comprend donc des médicaments/ que des à l'injection parentérale, tels / ampoules contenant des quan-25 tités dosées d'une solution aqueuse saline isotonique stérile injectable de l'ingrédient actif nouveau, solution qui peut être tamponnée avec un tampon acceptable du point de vue pharmaceutique et qui est, de préférence, apyrogène. La dose unitaire préférée pour l'administration des médica-30 ments ae l'invention est une dose de 625 à 4500 mg d'ingrédient actif. Cette dose est normalement administrée deux fois par jour pendant une période de deux à six semaines. Les composés de l'invention permettent de combattre une infection mycosique chez un animal, par administration à l'ani-35 mal (de préférence par voie parentérale, orale ou locale) d'une composition pharmaceutique conforme à l'invention ou d'un médicament sous la forme posoiogique unitaire conforme à l'invention. 1 32614 36 2106408 Les nouveaux 3-azolyl-propynes et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, en plus de leur activité contre des champignons et des levures pathogènes pour les êtres humains et les animaux, déploient une activité contre des champignons et des levures phytopathogènes, et aussi contre les bactéries et des protozoaires, par exemple des trypanosomes et des tricho-monades. 71 32614 37 21Oo4Uo REVENDICATIONS 1. nouveaux 3-azolyl-propynes trisubstitués en 1,3,3, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale : (dans laquelle E.1 est un atome d'hydrogène, de chlore, de brome 5 ou d'iode, ou un groupe alkyle, un groupe aryle éventuellement substitué, aryloxyalkyle, arylthioalkyle, arylaminoalkyle, aryl- alkyiaminoalkyle, ur. groupe alkoxyalkyle, alkylmercaptoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle, les restes alkyle du groupe dialkylamino pouvant former en association avec l'atome 10 d'azote d'aminé un noyau pentagonal, hexagonal ou heptagonal, aui peut contenir d'autres hétéroatomes ou groupes hétérogènes, "2 * .un groupe cycloalkyle R est un groupe alkyle,/éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué et R^, R^ et R^ peuvent être semblables ou différents et représenter un atome d'hydrogène, un 15 groupe alkyle, alkoxy ou alkylmercapto, ainsi que des substituants électronégatifs et Az désigne un reste hétérocyclique pentagonal contenant de l'azote éventuellement substitué), ces composés se présentant également\sous la forme de leurs sels. 2. Nouveaux 3-azoyl-propynes trisubstitués en positions 20 1,3,3, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale : 71 32614 38 2106408 1 I (dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène, le reste phényle ou un reste alkyle en à éventuellement substitué par un reste éthylphénoxy, morpholino, pyrrolidino ou un groupe diéthyl-2 ' amino, R est un reste alkyle en à ou un reste phényle 5 éventuellement substitué par du chlore, un groupe nitro ou un groupe méthyle), ces composés existant également sous la forme de leurs sels. 3. Procédé de préparation de 3-azolyl-propynes trisubstitué s en position 1,3,3, de formule générale : R1-C2C-C - Az 10 (dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe alkyle, un groupe aryle éventuellement substitué, aryloxyalkyle, arylthioalkyle, arylaminoalkyle, aryl- alkylaminoalkyle, un groupe alkoxyalkyle, alkylmercaptoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle, les restes alkyle du 15 groupe dialkylamino pouvant former en association avec l'atome d'azote d'aminé un noyau pentagonal, hexagonal ou heptagonal, qui peut contenir d1 autres^hétér^gtp|t^^ngy.v^ygupes hétérogènes, R^ est un groupe alkyle,/éventuellement substitué ou un groupe 3 4 5 aryle éventuellement substitué, et R , R et R peuvent être sem-20 blables ou différents et représenter un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy ou alkylmercapto, ainsi que des substituants électronégatifs et Az désigne un reste hétérocyclique pentagonal contenant de l'azote éventuellement substitué), ainsi que de leurs sels, procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir 25 des alcools de formule générale : 71 32614 39 2106408 A2 , 1 2 3 4 5 (ûans laquelle R , R , R , R et R ont les définitions donnees ci-dessus) avec un thionyl-bis-azole de formule générale : Az-SO-Az (dans laquelle Az a la définition donnée ci-dessus) et on prépare 5 éventuellement le sel obtenu au moyen de ce procédé. 4. Procédé de préparation de 3-azolyl-propynes trisubsti-tués en position^,3,3, de formule générale : R1-C=C-C - Az 12345 (dans laquelle R , R , R , R , R et Az ont les définitions données dans la revendication % procédé caractérisé par le fait qu'on 10 fait réagir des composés de formule générale : 71 32614 40 2106408 ^ ï i c (dans laquelle fi , R , R , fi et Az ont les définitions données ci-dessus et M est un atome de métal alcalin ou un reste d'halo-génomagnésium de formule : Z-Mg 5 (dans laquelle Z est un atome d'halogène)] avec un halogénure d'alkyle de formule générale : R15-Z 15 (dans laquelle R est un groupe alkyle et Z est un atome d'halogène), on décompose avec de l'eau le complexe éventuellement 10 formé et on prépare éventuellement le sel obtenu au moyen de ce procédé. 5. Procédé de préparation de 3-azolyl-propynes trisubs-titués en positions 1,3,3 de formule générale : R1-C=C-C - Az I 2 R (dans laquelle r\ fi2, R^, R^", et Az ont les définitions dans 15 données / la revendication 3), procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir le composé de formule générale : ,4 3 (dans laquelle R2, R^, R^, R^ et Az ont les définitions données ci-dessus) avec un acide hypohalogéneux éventuellement formé in situ, de formule générale : Z-OH (dans laquelle Z représente du chlore,du brome ou de l'iode), en présence d'un solvant dans la gamme de températures d'environ 0 71 32614 41 2106408 à 120°C, et on prépare éventuellement le sel à partir des composés obtenus au moyen de ce procédé. 6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait qu'on-fait réagir,sans les isoler,les composés obtenus 5 au moyen de procédés connus, de formule générale : R4 >'-£3- I MC2SC-C-AZ À2 2 5 (dans laquelle R à R , M et Az ont les définitions données dans la revendication 3). 7. Médicament caractérisé par le fait qu'il présente une teneur en au moins un 3-azolyl-propyne trisubstitué en positions 10 1,3,3 suivant la revendication 1. 8. Procédé de préparation de 3-azolyl-propynes trisubs-titués en positions 1,3,3, de formule générale : R- (dans laquelle R^ désigne de l'hydrogène, du chlore, du brome, de l'iode ou un groupe alkyle, un groupe aryle éventuellement 15 substitué, aryloxyalkyle, arylthioalkyle, arylaminoalkyle, arylalkylaminoalkyle, un groupe alkoxyalkyle, alkylmercaptoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle, des restes alkyle du grouple dialkylamino pouvant former an association avec l'atome d'azoté d'aminé Un noyau pentagonal, hèxagonal ouQh.^tagonal 20 qui peut comporter d'autres hétéroatomes ou des/hétérogènes et p R désigne un groupe alkyle, un groupe cycloalkyle éventuellement 71 32614 42 2106408 3 4 substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué et R , R et R** peuvent être semblables oijàifférenàs et désigner de l'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy ou alkylmercapto ainsi que des substituants électronégatifs et Az désigne un reste hétéro-5 cyclique pentagonal azoté, éventuellement substitué) ainsi que de leurs sels, procédé caractérisé par le fait qu'on prépare éventuellement le sel obtenu au moyen de ce procédé et qu'on fait réagir aes alcools de formule générale : i2 (dans laquelle r\ R2, R^, R^.et R^ ont les définitions données 10 ci-cLessus) avec un thionyl-bis-azole de formule générale : Az-SO-Az • (dans laquelle Az a la définition donnée ci-dessus). 9. Procédé de préparation de 3-azolyl-propynes trisubs-titués en positions 1,3,3, de formule générale : R1-CHC-C - Az 1 2 *5 4 5 15 (dans laquelle R , R , R , R , R et Az ont les définitions données dans la revendication 8), procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir les composés de formule générale : 71 32614 43 2106408 [(dans laquelle R2, R^, R^, R"' et Az ont les définitions données ci-dessus et M est un atome de métal alcalin ou un reste halogéno-magnésium de formule : Z-Mg- 5 (dans laquelle Z est un atome d'halogène)) avec un halogénure d'alkyle de formule générale : R15-Z 15 (dans laquelle R est un groupe alkyle et Z est un atome d'halogène), on décompose avec de l'eau le complexe., éventuellement formé et on 10 prépare éventuellement le sel à partir des composés obtenus au moyen de ce procédé.