FR 2085668 A1 19711231 FR 7107523 A 19710304 71 07523 1 2085668 Du "brevet américain H° 5.198.792 figurant au nom de la Hemanderesse, il est connu que des itéroïdes de la série rétro qui,' à l'opposé des stéroïàes de la série normale, possèdent une configuration 9/fl* 10*, présentent d'intéressaantes propriétés endocrinologiques. Comme exemples de rétro-stéroïdes, les colonnes 11 à 23 dudit brevet mentionnent â. peu près 800-substances ou groupes de substances. * Or, on a constaté, que les nouveaux 9/8 * 10C^ stéroïdes qui répondent â la formule générale qj 10 15 10 formule dans laquelle X et Y représentent ensemble un atome d * oxygène à liaison double ou X un atome d'hydrogène et Y un groupe hydroxy ou un groupe hydroxy estérifié» Rj un groupe 3-eéto-4-déshydro un groupe 3-ceto-4»6-bisdéshyâro un groupe 3-OR'-3,5-bisdéshydro ou un groupe 3-OR1-4,6-bisdéshydro, groupe dans lequel OR1 représente un groupe éthérifié ou estérifié, R^ représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un atome de fluor, un groupe 6,6-difluoro, un groupe 6,6-di-chloro ou un groupe méthyle, alors que dans le cas où Rg représente un atome d'hydrogène, 20 Rj est un groupe 6,7-méthy1ène, 25 30 R^ représente un atome d'hydrogène ou un.groupe 6,7méthylène, alors que dans le cas où R^ représente un groupe 6T7 méthylène , Rg représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un atome de fluor et R^ un groupe 3-céto -4-dés-hydro, R^ un groupe hydroxy éthérifié comptant 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe hydroxy estérifié comptant 1 â 8 atomes de carbone Rgi un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un groupe hydroxy ou un groupe estérifié et 71 07523 2 2085668 10 15 un groupe méthy le ou éthyle, présentent une activité endocrinologique particulièrement élevée. L'activité endocrinologique et notamment l'activité progestative et anti-ovulatoire du susdit groupe de composés conforme à l'invention dépasse notablement celle des composés mentionnés dans les colonnes 11 â 23 dudit brevet. De plus, on a constaté que l'activité progestative et anti-ovulatpire des substances conformes â l'invention est notablement supérieure â celle des composés isomères de la série normale» Plus en particulier on a constaté que les composés répondant à la formule générale formule dans laquelle R^» Rg, R^, Rfj* &21 ' * -e* ^ on^ susdi"''e signi-fiwations exercent une activité progestative et anti-ovulatoire étonnamment élevée, dans le cas d'administration orale ou parentérale. Cela s'applique notamment aux composés répondant â la 20 formule R 17 Hal formule dans iaqueïle Hal représente un atome de cnlore ou un atome de fluor et R^j représente un groupe hydroxy estérifié ou éthé-25 rifié. Les composés très actifs," dont l'activité progeàtative et anti-ovulatoire orale et parentérale dépasse notablement celle des plus puissants composés progestatifs" et anti-ovulatôires~connus sont entre autres les suivants: 71 07523 3 2085668 1,2-méthylène-6-chloro-17o( hydroxy-9/6, tOo6pregna-4,6-diène-3,20-dione--17-acétate 1,2-méthylène-6-i' laoro-17^—hydroxy-9/^ 10^- pregna-4, é-diène-3 « 20-dione--17-acétate 5 1,2-méthylène-6-fluoro-17^-hydroxy-9^, 1O^-pregna-4,6-diène-3,20-dione--V(-propionate 1,2-méthylène-6-chloro-1'î&f-hyàroxy-9/5* 10o(-pregna-4,6-diène-5,20~dione- -17-propionate. Une activité progestatiire et anti-ovulatoire fortement 10 prolongée a été constatéedans le composé répondant â la formule Hal formule dans laquelle Hal représente'un atome de fluor ou. de chlore et j un groupe hydroxy éthérifié comptant 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe hydroxy esté-15 rifié comptant 4^8 atomes de carbone. Cela s'applique surtout aux composésî 1,2-méthylène-b-chloro-17ft"fcétrahydropyranyloxy-9y8, 100{ -pregna-4,6-diène-3»20-dione 1,2-méthyl'ène-6-fluoro-17 1,2-méthylène-6-fluoro-17^-méthoxy-9/3 , 10*\-pregna-4,b-diène-3,20-dione 1,2-méthylène-6-chloro-17c(-méthoxy-9^, 100\ -pregna-4,6-diène-3»20-dione 1,2-méthylène-6-chloro-17o{-hydroxy-9^, 10 25 1,2-méthylène-6-fluoro-17 Outre les susdites substances spécifiques, on peut citers comme exemples de composés actifs conformes à l'invention» 1,2 j 6,7-Msraéthylène-170( -hydroxy-9^ , 10°Ç- pregna-4-ène-3,20-dione-17-acéta-te, 1,2; b,7-hisméthylène-6«^-chloro-17e^ -hyâroxy-9^ , 10o( -pregna-4-ène-3,20-dione-17-acétate, 71 07523 4 2085668 1,2; 6,7-hisméthylêne-6o(-fluoro-17«^'-hydroxy-9/â , 10© 1 »2-méthylène~6 » 6-difluoro-17o^-hydroxy-9 , 10 5 1, 2-méthylène-6-chloro-17° 1,2-méthylène-6-fluoro-17K -20$ -dihydroxy^9/3 ,:'1C^ -pregna-4,6-diène-3-one-17-acétate >.= . ; 1,2-méthylène-6-f luoro-17^ -10^ -dihydroxy-9|â , ÎOtX—pregna-4,6-diène-10 3-one-17,20-diacétate 1,2-méthylène-6-chloro-17 1,2naéthylfene -é-inéthyle-17^-hydroxy-9p> , 100^-pregna-4,6-diène-3,20-dione 17-acétate . 15 1,2-méthylfene -3-éthoxy-j6-chloro-17^-hydroxy-9$, 10o(-pregna-3,5-diène-3,20-one-17-acétate 1,2-méthylène-3-éthoxy-6-f luoro-17c • 6-chloro-3,17 1,2-méthylène-6-chloro-3^, 1 -trihydroxy-9^ , 1O0S -pregna-4,6-diène-3,17,20-triacétate 1,2-méthylène-6-gluoro-3y3, 17ri, 20^-trihydroxy-9/5 , 10 1,2-méthylène-6-fluoro-17^-hydroxy-21-fluoro-9/& 10ç(, -pregna-4,6-diène- 3,20-dione-17-acétate , 1,2-méthylène-6-chlôro-17c réthoxy-9/5 , 100^ -pregna-4,6-diène-5,20-dione • 1,2--méthylène^6-fluoro-17 1,2-méthylène-6-chloro-170(-propoxy-9^, 10c D'autres composés intéressants conformes à l'invention sont: 35 1,2-méthylène-6^>-fluoro-17cK,-liydroxy-9/5f 10°t -pregna-4-ène-3,20-dione-17-acétate 1,2-méthylène-6^-chloro-17c 1,2-méthylène-6/Ô -chloro-17 71 07523 5 2085668 1,2-méthylène-6-f luoro-17°C-hydroxy-9/&, 10c{ - pregna-4-ène-3,20-dione-17-propionate 1, 2-méthylène—-fluoro—17^-tétrahydropyranyloxy- 9/J, 1O^-pregna-4-ène-3,20-dione 5 1,2-méthylène-6fJ -chloro-17C(-tétrahydropyranyloxy-9^>, 10GVpregna-4-ène-3,20-dione 1,2-méthylène-6^ -chloro-17 1,2-méthylène-6jS -fluoro-17c&-hydroxy-9^, 10$-pregna-4-ène-3,20-dione-10 17-caproate 1,2-méthylène-6-chloro-1'j^ 21-dihydroxy-9/5, 109^ -pregna-4,6-diène-3,20-dione-17,21-diaoétate ■ 1,2-méthy lène-6-f luoro-17C(, 21 -dihydroxy-9/S, 100^ -pregna-4,6-diène-3,20-dione—37,21.diacétate 15 1,2-méthylène-é,é-dichloro-17c^-hydroxy-9^ , 10CÇ -pregna-4-ène-3,20-dione-17-acétate 1,2-méthylène-6-fluoro-17-hydroxy-18-méthyle-9/3, 10O^-pregna-4,6-diène- 3,20-dione-17-acétate 1,2-méthylène-6-chloro-17o^-hydroxy-18-méthyle-9fi, 10o^-pregna-4,6-diène— 20 3,20-dione-17-acétate 1,2-méthylène-6-chloro-17 ^-hydroxy-1 S-méthyle-9^, 10oL-pregna-4 ,.6-diène-3,20-dione-17-propionate 1,2-méthylène-6-f luoro-17^-hyâ.rcxy-18-méthyle-9/3, 10 4,6-diène-3,20-dioné 1,2-méthylène-6-chloro-17-hydroxy-18-méthyle-9/£, 10ct-pregna-4,6-diène-30 3,20-dione-17-caproate 1 »2-néthylène-6-fluoro-17dt*hydroxy-18-méthyle-9^, 10ot.-pregna-4,6-diène-17-caproate. Si les substances R^, Y ou contiennent ou représentent un groupe hydroxy estérifié, ce groupe compte 1 à 20 atomes de carbone et 35 est de préférence déduit d'un acide mono- di- ou tricarboxylique alipha- tique, d'un acide carboxylique alicyclique, d'un acide carboxylique ali- phatique alicyclique mixte, d'un acide carboxylique aliphatique aromatique ou d'un acide carboxylique aromatique, ces acides étant saturés ou non. Comme exemple de groupes hydroxy estérifiés, on peut citer les groupes id'aciaei 40 hydroxy estérifiés à 1'aidevformique, diacide acétique, d'acide propionique, COPY 71 07523 6 2085668 i «acide butyrique, d'acide décanocarboxylique, d'acide cyclohexylpropio-nique, d'acide ^pÉép^rïpropionique, d'acide phénylacétique, d'acide phé-nyloxyphénylpropionâque, d'acide phénylacétique, d'acide fhan;iàoyj:»oéii;it|*e« d'acide olé'ique, d'acide palmotique, d'acide stéarique, d'acide enant&o-5 inique, d'acide capronique, d'acide pivalique, d'acide succinique, d'acide maIonique, a4acide benzoïque, d'acide citrique, d'acide p-hexyloxyphényl-propionique, -d'acide hexahydrobenzoïque, d'acide ^j-cyclopenthylpropionique et d'acide ^-cyclohexylpropionique. Si représente groupe hydroxy estérifié, ce groupe 10 est déduit de l'acide carboxylique oam» mentionné ci-dessus, avec la réserve que l'acide contienne tout au plus S atomes de earbone. Comme ggrànpea Iiyd.tcx/ estérifiés appropriés à cet effet, on peut citer par exemple acétoxy, propionoxy et capronoxy» Si fij représente un groupe àydroxy éthérifié, ce groupe 15 est de préférence déduit d'un alcool aliçïiakique, d* un alcool aliphatique aromatique mixte ou d'un alccol aliphatique alicyclique mixte. Comme exemples de groupes hydroxy éthérlfiis, en peut citer méthoxy, éthoxy, t.butoxy, cyclohexyloxy, benzyloxy, tétrihj»drofuranyloxy et tétranydro-pyranyloxy. 20 Dans le cas où représente un groupe hydroxy éthérifié, un tel groupe est déduit de l'alcool comme mentionné ci-dessus, avec la réserve que l'alcool contienne au ffl&ximuia 5 atomes ûe car-bons. Des groupes hydroxy éhtérifiés appropriés â cet effet sont entre- autres séthoxy, éthoxy, propoxy et tétrahydropyranyloxjr. Afin de faciliter la compréhension 25 il y a lieu de noter que le groupe 1,2-méthylène prisent dans le composé conforme à l'invention occupe la position fa. les composés conformes â ifinvention sont de nouvelles substances qui se préparent suivant les iaélhodes connues pour la préparation de substances de ce genre ou suivant des méthodes analogues. 30 . C'est ainsi que les composés conformes à l'invention së préparent par î as Traitement d'un composé répondant â la formule cïï2-E01 71 07523 7 2085668 formule dans laquelle Rg-, R^,' R-jj» ^21' ^ et Y ont JXa susdite signification et - R^ représente tin groupe 3-céto-4-déshydro un groupe 3*fc£to-4,6-bisdéshydro ou, avec un agent 5 d1 a;ikylation où d'acylation, le tout de façon à former un composé répondant à la formule ; CH2-R21 \ - - - - R 17 formule dans laquelle R^, Rg, R^ et R^ ont la susdite signification 10 15 b- Rjj a la susdite signification, X et Y représentent ensemble urr atome d'oxygène â liaison double ou X un atome d'hydrogène et Y un.groupe hydroxy estérifié R^ un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe hydroxy estérifié. traitement d'un composé répondant â la formule ch2-oh r' 17 3 "6 formule dans laquelle Rg, R^ et R^ ont la susdite signification, Rj représenté un groupe 3-céto-4-déshydro ou un groupe 3-céto-4,6-bisdéshydro, 20 ; X et Y ensemble un atome d'oxygène â liaision double ou X un atome d'hydrogène et Y un groupe hydroxy et R*^y un groupe hydroxy ou un groupe éhtérifié comptant 1 à 5 - atomes de carbone ou un groupe hydroxy estérifié comptant 1 â 8 atomes de carbone, 25 avec un agent d'acylation, - - 71 07523 8 2UÔOOOO le tout de façon à former un composé répondant à la formule ch2-or formule dans laquelle R^, Rg, R^ et R^ ont la susdite signification, R^ a la susdite signification, X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène à liaison double ou X un atome d'hydrogène et Y un groupe hydroxy estérifié et OR un groupe alcyloxy.. Traitement d'un composé répondant â la formule c- CH2-R21 10 R 17 ' "6 formule dans laquelle Rg, R^, R^ ét R^y ont la susdite signification, R^ représente un groupe 3-céto-5-déshydro, un groupe 3-céto-4»t>-bisdéshydro ou un groupe 3-OH-4,6-bisdéshydro et ■ 15 R21 1111 atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe hydroxy avec un agent d'acylation, le tout de façon à former un composé répondant à la formule I 13 H2c. f2-R21 OH Pk- 17 R, ê 71 07523 9 2085668 formule dans laquelle Rg, R^, R^ et ont la susdite signification, Rj représente un groupe 5-céto-4-déshydro, un groupe 3-céto-4»é-bisdéshydro ou un groupe 3-OR!-4,6-bisdéshydro, dans lequel OR1 repré-5 sente un groupe hydroxy estérifié» Rg^ un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe , hydroxy estérifié, et OR un groupe acyloxy. d- Traitement d'un composé x'épondant â la formule CE2-R21 —R 10 17 formule dans laquelle R-jj* ^7* ®21 ' x ^ on^ susdites ignificat ion. et Rg représente un atome de chlore, un atome de fluor ou un groupe méthyle avec un agent d'alkylation ou d'acylation, le tout de fSfOH S. former 15 un composé répondant â la formule ch2-r21 R 17 formule dans laquelle Rg, E^, ®21* X e^ ^ ont la susdite significa tion et OR représenta un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié. 20 e- 6,7-déshydrogénation d'un composé répondant à la formule 71 07523 10 2085668 h„c - ~ U 5 formule dans iaquells R-j j ^, R21, X et Y ont la susdite signification, représente un groupe ?-céto-4-déshydro ou groupe OE*-5»S-bisdésteydrof dans. lequel OB' représente un groupe hydroxy estérifié ou éthérifié et B- un atome de chlore» un atome de fluor ou un groupe mét-hyle; o le tout de façon à former un- composé répondant â la formule CH2-H21 formule dans laquelle Rg, ^17* ^213 ^ ^ °n^ sus 10 f- EnoléthJérification ou énolestérification d'un composé répondant à la formule ï CK2~R21 formule dans laquelle ^17» ^21' ^ on^ sus^i^e signification et 15 Rg représente un atome de chloré, un atome de fluor ou un groupe méthyle» 71 07523 11 2085668 de façon à former un composé répondant â la formule h_c ch- ch2-r21 • R 17 formule dans laquelle Rg, R-jj» R-jy» ®21 * x e"t Y o11"*- j-a susdite signification, et 5 OR représente un groupe hydroxy estérifié ou éthérifié. £- Réduction d'un composé répondant â la formule ch2-r21 10 formule dans laquelle Rg, R^, E-jy et R^ ont la susdite signifi cation et Rj représente un groupe 3-céto-4-déshydro ou un groupe 3-céto-4,6-bisdéshydro, de façon à former le composé 20 hydroxy correspondant. h- Traitement d'un composé répondant à la formule chg-i h2c. ch c s.0 R 17 15 formule dans laquelle R^, ^ on"^ ^a susdite signification Rg représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe méthyle, avec AgF dans un solvant de façon S former 71 07523 12 2085668 le composé 21F correspondant. i- Traitement d'un composé répondant à la formule ch2-r21 — formule dans laquelle R-jj» R-jy» ®21 ' ^ on"k susdite signification 5 et OR représente un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié, avec un agent de chlorination ou de fluorination, de façon à former un composé répondant à la formule CHg—R2_| h2Ç . 10 formule dgns laquelle R-jj» R-jy* ^21' X ^ on^ "'"a susâ-i"''e signification et Rg représente un atome de chlore ou de fluor, j,- Méthylation d'un composé répondant à la formule ch2-r21 15 formule dans laquelle R-jj, R-jy» R21 * X Y ont susâi"ke signification, à l'exception de la combinaison et/ou est un groupe estérifié hydroxy et X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène â liaison 71 07S23 15 2085668 double et Rg un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor, de façon S former un composé répondant à la Formule CH2-E2,1 formule dans laquelle Rg, R1^, R^, Rgf» X et Y ont la susdite signification. 5 k- Traitënent d'un composé répondant à la formule . CH2-R2t formule dans laquelle R-j^» R-jy» R21 * X et Y ont la susdite signification, Rg représente un atome de chlore ou de fluor et OR représente un groupe étht'érifié, 10 avec tin agent de chlorination lorsque Rg représente un atome de chlore ou avec du fluorure de perchloryle, lorsque Rg représente un atome de fluor, de façon à former un composé répondant â la formule CHg-Rg-j formule dans laquelle R^, R^, R^, X et Y ont la susdite signification 15 et / R'g représente un groupe 6,6-aichloro ou 6,6-difluoro. 71 07523 14 2085668 i- Traitement d'un composé répondant â la formule ÏÏ2C CH. . R 17 formule dans laquelle R^, et ont la susdite signification &£ représente un atome dliydrogène, un groupe méthyle ou 5 un atome de fluor avec de l'acide triéthylamide acétique et ensuite avec un acétate d'un métal alcalin, de façon â former le composé 2î-acétate correspondant. Hydrolyse d'un composé répondant à la formule m- CV0i-CH3 10 formule dans laquelle R^, R^ et R^^ ont la susdite signification Rg représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe méthyle, de façon à former le composé 21-OH- correspondant. n- Hydrogénation d'un composé répondant â la formule ch2-R21 15 R 17 Hal formule dans laquelle R-j^» $21* x e"k ^ ont la susdite signification et 71 07523 15 2085668 Hal représente un atome de chlore ou de fluor, de façon à former un composé répondant â. la formule CH2-R2î Hal formule dans laquelle R-j^t R-jy» R21" X et. Y et Hal ont la susdite signi-5 fication. 0- Hydrogénation catalytique du composé répondant â la for- i CH_-R0 mule 2 21 | ^ X . C \ v R. --R17 formule dans laquelle R2-| » X et Y ont la susdite signification 10 et Z représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un atome de brome, de façon à former le composé é-méthyle correspondant. £- Isomérisation d'un composé répondant à la formule CH2-R21- 15 formule dans laquelle R^^R^, R^, X et Y ont la susdite signification, en présence d'un solvant, de façon à former un composé répondant à la formule 71 07523 16 2085668 ch2-r21 -R 17 formule dans laquelle R-jj* RR21 * X Y ont susdii'e signification. Traitement d'un composé répondant â la formule CVR21 R 17 5 formule dans laquelle R^ et R.^ ont la susdite signification, X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène à liaison double, ou X un atome d'hydrogène et un Y, un groupe hydroxy estérifié, Rg-j un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe 10 hydroxy estérifié, et Hal un atome de fluor ou de chlore, avec un agent déshydratant, de façon à former un composé répondant à la formule - _ .R 17 15 formule dans laquelle R-jj» R-jy» ®21 ' X ^ oirt la susdite signi fication. 71 07523 2085668 Les susdites méthodes a à q ont ét£ décrites en détail ci-après. Si l'on mentionne de la littérature, cela signifie que le processus en question est analogue â celui décrit dans la littérature. A. Des agents d'àcylation"appropriés sont les acides 5 carboxyliques, les anhydrides d'acides, carboxyliques ou les chlorures d'acides carboxyliques, en présence d'un catalyseur, tel que l'acide p-toluènesulfonique, l'anhydride d'acide trifluoroacétique ou un mélange de pyridine et de HC1 ou en présence d'un liant d'acide, tel qu'une hase organique, par exemple de la collidine. 10 La aîéaction d'acylation s'effectue en présence d'un sol vant, tel qu'un hydrocarbure, par exemple du benzène ou du- toluène. La température de réaction peut varier entre la température ambiante normale et le point d'ébullition du solvant utilisé. Si le matériau de départ pour la méthode S contient, outre le groupe 17-OH, égale-15 ment au moins un autre feroupe -OH, celui-ci est également estérifié. La réaction d'alkylation s'effectue selon les méthodes suivantes: 1. Une réaction avec un halogénure d'alkyle ou un halogénure d'aralkyle en présence de AggO. 20 2. Une réaction avec du dihydropyranne ou du dihydrofuranne dans un acide faible en un fluide alcalin ou neutre faible. Les matériaux de départ pour la méthode a s'obtiennent en faisant rrfagir un composé-.- répondant à la formule C?2-*21 I ^-X C \ 25 formule dans laquelle R^, , X et Y ont la susdite signification, à l'exception de la combinaison R^-j représentant un groupe hydroxy estérifié et X et Y un atome d'oxygène à liaison double, avec du méthylide de diméthylsulfoxonium et en introduisant ensuite dans le composé 1,2-méthylène, le substituant requis, tel qu'un groupe ô/f-CH^, un atome 30 6-C1, un groupe 6-Cïïj ou un groupe ô-CI-ô.Y-OH^. La susdite introduction d'un groupe 1,2-méthylène s'effectue plus rapidement et avec de meilleurs rendements si le groupe 17-OH présent dans le matériau de départ est protégé pendant la réaetion avec 71 07523 18 2085668 du aéthylide de diméthylsulfoxonium. La protection du groupe 17-OH s'effectue par transformation en un groupe éther qui peut être éliminé facilement par hydrolyse après la réactiorit On a constaté qu'un groupe 17-éther approprié est le groupe 5 17-1étrahydropyrany1oxy. Ge groupe est introduit en traitant le matériau de départ T7-OH avec du dihydropyranne dans un aûidë'faible" ou un fluide alcalin ou neutre faible. La réaction-avec du dihydrôpyranne s'effectue particulièrement bien en présence d'un alcool p-tosylé comme catalyseur et comme solvant Le groupe 17-tétrahydropyranyloxy peut être transformé 10 facilement par hydrolyse en le groupe 17-OH. Pour la préparation des matériaux de départ» il y a Xiau de s'en réf-ir'er aux exemples de réalisation. B.- On peut utiliser le m Sais agent d'acylation que celui mentionné sous A. Si le satériau de départ contient plusieurs groupes hydroxy, ceux-ci sont également estérifiés» 15 _Ç. L'estérification est effectuée avec un chlorure d'acide carboxylique ou un anhydride d'acide carboxylique ou un anhydride d'acide carboxylique en présence d'une base, telle que la pyridine" ou la colli-dine. Les groupes hydroxy éventuellement présents aux positions 3 ou 21 seront également estérifiés. 20 D. L1estérification s'effectue à l'aide d'un chlorure d'acide carboxylique ou d'un anhydride d'acide carboxylique en présence d'une base* telle que la pyridine ou la collidine. L'éthérification s'effectue par traitement avec un alcool en présence d'une quantité ca-talytique d'un acide, tel que HC1. Le produit de départ pour la méthode fl 25 se prépare par réduction du composé correspondant qui contient un atome -3-céto-oxygène. La réduction en le groupe -3-0E s'effectue par traitement avec NaBH^ dans du méthanol ou du tétrahydrofuranne à une température basse (0*C) ou avec LiAlH.^~t.OBu_7j« B. Introduction d'une liaison double en 6,7. 30 Une liaison double en 6,7 peut être introduite selon les processus suivants s a) 6-déshydrogénation directe de 3-céto-A ^~9y& » lOof-stéroïdes 1. à llaide de benzoquinones substituées, tèlles que du" chloranile, (E.J. Agnello et G.P.Laubach, J.Âm.Chem.So'c.&2 (1960} ou 2,3-dichloro- 5 5»6-dicyaaobenzoquinone. (Bowers,'J.Am.Chem.Soc.84, 5991-1959-}» (H.J.Ringold et A.Turner, Chem. and Ind. 1962'-. 211). 2. avec du dioxyde de manganèse, (F.Sondheimër et consorts, J.Am.Chem.Soc. 75. 5932 f1953-) 40 b) par réaction de é-halo-stéuoïdes d'éther û^'^-S-énolique à l'aide de 71 07523 19 2085668 benzoquinone substituée à l'aide d'halogène, telle que la2,3-dichloro-5 , 6-dicyanobenzjQquinone, c) oxydation de '^-6-halo-stéroïdes d'éther-3-énolique â l'aide de chromate de butyle tertiairW^îfournit des ^-céiè-A^'^-ô-halo-stéroïdes, 5 (K. Yasuda, Qhem.Pharm.Bul. , _11_, 1167 (1963) et H.Els et consorts, Helo.Chem.Acta ^8, 989 (1965) d) par halogénation d'un composé d'éther (ou ester) £ '^-3-énolique présentant à la position 6 un atome d'halogène ou tin groupe méthyle, suivie par un déshydrohalogénation permettant d'obtenir un composé 10 3-céto-4,6-bisdéshydro-6-halo. L'halogénation d'un composé d'éther A 3*^-5-énolique s'effectue à l'aide d'un halogène, tel que du brome ou du chlore, (L.H. Knox, J.Am.Chem.Soc. 82, 1250 -I96O-) ou à l'aide de N-halo-imides, telles que de l'imide bromosuccinique (la même littérature). L'halogéha-15 tion d'un composé d'ester 4, ^*^-3-énolique s'effectue également â l'aide d'un halogène (H.H.IMhofen, C.A.55. 456 -1959-) ou à l'aide de 11-halo-imides (C.D.jerassi. J.Am.Chem.Soc.77. 3827 -1955-) La déshydrogénation s'effectue de préférence par réaction avec une base organique, telle que de la pyridine ou de la collidine. 20 ]?. Introduction d'un ^-système d'éther (ou d'ester)3- énolique -par: ^ a) énoléthérification d'un 3-céto-^ (ou 3-céto- A?)-stéroïde à l'aide d'un alcool en présence d'un catalyseur, par exemple à l'aide de l'ortho-formate d'éthyle et de 1'hydrochlorure 25 (A. Serini et consorts), Ber. J1_, 1766 -1938-) ou de l'orthoformate d'éthyle à l'aide d'acide-p-toluènesulfonique (R. Gardi et consorts), J.Org.Chem. 2J,, 668 (1962) et A.D.Cross et consorts, Stéroïds 6_ -1S>63-).t b) énolestérification à l'aide de 1'isopropénylacétate en présence d'un 30 catalyseur acide, tel que de l'acide p-toluènesulfonique ou de l'acide sulfurique ou à l'aide d'anhydride acide en présence de par exemple acide p-toluènesulfonique. Si ce composé de départ contient un çu plusieurs feroupes hydroxy, ceux-ci seront estérifiés. 35 Jî. Un atome d'oxygène 20-céto peut être réduit à- l'aide de par exemple LiAlïï^ ou d'un métal alcalin en présence d'un alcool, tel que éthanol absolu ou propanol-2. Comme un atome de 3-céto oxygène peut également être réduit dans ces conditions, la réduction doit également être suivie d'une oxydation sélective de façon que le groupe 3-OH 40 soit oxydé en un atome de 3-céto oxygène. Des oxydes appropriés à cet 71 07523 20 ^Uij JUOO effet sont les benzoquinones substituées, telles que la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone. H. La réaction s'effectue dans un solvant a-protonique, tel que de 1'acétonitrile. De plus, la réaction est de préférence effec- 5 tuée dans le fluorure de calcium, le CaF£ constituant le véhicule dans leguel AgF est mis en suspension. Le matériau de départ de la méthode £ se prépare en, faisant réagir un composant 21-CHj correspondant avec Jg/CaO dans du méthanol à une température d'environ 30°C. I. Introduction d'un atome 6-chloro ou 6-fluoro. 10 a) par chlorination ou fluorination d'un stéroïde d'éther ^^*^-3-énolique â l'aide de chlore (L.H. Knox, J.Aii.Soc.82, 1230 -I96O-), d'imides chloro-succinique ou de fluorure de perchloryle (S. Nakanischi, J.Am.Soc.81. 5259 -1959-). a 3 5— b) par chlorination ou fluorination d'un stéroïde d'éÉter ù. ' 3-énolique 15 à l'aide de chlore (H.H. Imhofer, C.A. 45^ -1959-) °u d'imide chloro-succinique (C. Djerassi, J.Am.Chem.Soc. JJ_t 3827, -1959- ou â l'aide de fluorure de perchloryle (B.M. Bloom, Chem. and Ind. 1317. -1959-)» J. Introduction d'un groupe 6.7-méthylène. La réaction s'effectue à l'aide de méthylide de diméthyl-20 sulfoxonium en présence d'un solvant a-protonique. Des solvants appropriés sont entre autres les éthers, tels que du dioxanne ou du tétrahydrofuranne et du diméthylsulfoxyde. La température de réaction peut varier entre 0 et 80°C et est de préférence comprise entre 15 et 30°C. 25 Le réactif se prépare en traitant de l'iodure de triméthyl- sulfoxonium avec une base, telle qu'un hydroiyde d' alcalin en présence d'un solvant, tel que du diméthylsulfoxyde. K. Des agents de chlorination appropriés sont par exemple le chlore, l'imide d'acide U-chlorosuccinique ou 11amide-N-dichloro-30 benzènesulfonique. L. Les réactions s'effectuant dans un solvant, tel qu'une cétone, par exemple de l'acétone. La température de réaction est de préférence égale au point d'ébullition du solvant utilisé. M. L'hydrolyse s'effectue dans des conditions favorables, 35 afin d'éviter que les substituants ne soient également hydrolysés. Une hydrolyse convenable s'effectue à l'aide d'un carbonate d'un métal alcalin en présence de méthanol et d'eau. N. L'hyrogrfnation catalytique s'effectue de préférence à l'aide du catalyseur d'hydrogénation Palladium qui est mis en suspension, 40 par exemple dans CaCO^, SrCOj, BaSO^ ou du carbone. La réaction s'effectue â 71 07523 21 2085668 en présencé d'un solvant, tel qu'on hydrocarbure aromatique, par exemple du benzène ou du toluène. G. L'hydrogénation cataiytique s'effectue â l'aide d'xîn catalyseur d'hydrogénation. ïalladiuin, qui est çiis en suspension dans par 5 exemple CaCO^, S-rCÛ^, SaSG^ au du eùrsDnà» Le matériau -de dê^sri poar la. Eé.thode C Les matériaux. de départ pour la aéthoûe 0 ciaaa lesquels Z représente un atome de chlore ou de fluor se préparent pa? réaction d'un 5-alkeocy-j ,5-d±ène- 5/3 , 1ÛOÇ -stéroïde avec Su .tétrahalc-B-fthane coince par 15 exemple du trionloromonobroiuoEéthanç ou avec -du tétrabrc-aaméthane et .en séparant ensuite de l'-hydrôchlarure ou d® l'hydrotramure du 3-céto-4« déshydro-6-tricftloro (ou tribromo) ffléifcyl-9/l» 1Cçi "Stê'roïûe obtenu. L?. dernière réaction est de préférence effectuée avec un aiîjoxyde alcalin dans un alkanol, tel que le méthoxyde.de sodium dans du méthanol en 20 ébullition ou avec un échangeur-d*anion basique du genre "Bowex 1™. P. L'isomérisation s'effectue avec du palladium comme catalyseur dans un fluide de réaction contenant entre vautres du cyelohexène de 1'acétate de sodium et de l'éthanol absolu {solvant). La température de réaction correspond au point d'ébullition du solvant utilisé. 25 ji» te déshydratation s'effectue avec par- exemple de l'hydro- chlorure ou de 1*hydrobromure dans un solvant, tel que du dioxanne (X. Srtîckner, Chem.3er.94» 1225 -1961-). Les composés de départ pour la méthode Q s'obtiennent par réaction d'un '-stéroïde avec du chlorure de chromyle ou par réaction d'un 3-céto-^^*^-stéroxde avec un 30 acide par organique, tel que de l'acide raonoperphtalique selon .un procédé décrit par BrUckaer, Ckem»3er«94« 1325 )i lors de laquelle se forme le 6,7-époxyde correspondant, suivie d'une réaction avec de 1'hydrocHlo-rure ou de l'-hydrofluorurs. •.Outra la susdite activité progestative el anci-ovulatoire, 35 les composés conformes â 1*invention présentent également de puissantes propriétés formatrices• fis• dêciû'.ioiae» lis plus# Isa conpcsés sont anti-oestrogènes et en outre â seras de•sauvegarde? la grossesse -d'induire une ovulation. . - . . Le par leur, activité eridocrinologique.,. les substances con-40 formes â l'invention conviennent aux applications suivantesî comme sub- BAD ORIGINAL 71 07523 22 2085668 stances anti-eonceptionnelles, pour sauvegarder la grossesse, pour combattre les avortéments habituels ou imminents, pour combattre la stéiiit-é, l'acné; i*ïiïr3ulisme, la dysménorrhée, la ménorrh&gi'êîiô', I®oligonénon-l-ét et la polyménorrhés, les aménorrhées primeiré;:et secondaires, l'hyper-5 ménox-rhée et i'hypoménQrrhée, pour combattre des tensions pré-menstruelles et "pour "l'indubtioh d'uiie ovulation; ' Les composés conformes â 1jinvention "conviennent particv.™ librement â i1 application • contraoepti"ve i ■ " Pour les applications pratiques, liai composés conformée â 1C l'invention sont transformée en produits 3pp.rorjr.iiR 5. l'administratif,,., orale et parentérale. Gomme exemples de produits conformes & l'invention, on peut citer le liquide injectable, la poudre, la capsule, la capsule d'implantation, le comprimé, la dragée» la pilule e* le ^eceftire. Pans toutes cas '15 formes de produit, le composé actif conforme â l'invention est mélangé ave» des véhiculés inertes solides oc liquides, au "besoin en présence de substances auxiliaires, telles que tiss isulk. Lances ;e_asio~ac tives, des lubrifiants, des liants, des agents de •îé.sintégra.tioïi at des solvants. Grâce au niveau d'activité es'docrxnclogiqu-; élevé d'«a composés conformes 20 à l'invention, la quantité d'une substance active' à utiliser dans une unité de dosage du produit conformes â l'invention peut être petite. D'une façon générais, une quantité l'une substance active comprise entre 0,001 à 1 >ag par unité da âosuge suffît pour obtenir l'effet pharmaceutique xermis. 25 i cet égard, il y «, lieu de- uoier %uû 3.'unité de dosags mentionné ci-dessus concerne une sî-uie éos-w jourîialiti^â. administrer pendant plusieurs jours. Si la caractéristique de dosa*.** s:en écarte de façon que par exemple plusieurs unités 5 .i'/en-:- lc loit ;^rs codifiée proportionnellement. Les produits conformes â l'invention peuvent contenir, outre la substance active coz* forme â 1*inveïitiori,"'d^aatros composés actifs 35 endocrinologiques connur 'e" pvatlui't conforme à l'invëhtion peut contenir également une svl^t^nce c-çstrogène, telle que l'oestradiol d1^thinyl e ou le méstranol» De tels produits combinés conformes à l'invention sont essentiellement utilisés pour des applications contraeeptives et pour le traitement d'endométriose et la dysménorrhée. 40 Une possibilité d'application très intéressante et impor- 1 bad original 71 07523 23 2085668 tante des produits conformes à l'invention constitue la susdite application anti-fertile. La méthode de traitement pour l'application anticonceptionnelle des produits conformes à l'invention ne diffère en principe pas de celles connues dans ce domaine. il est possible d'administrer des produits combinés conformes à l'invention contenant également un composé oestrogène sous forme de comprimés. De plus, il est possible d'administrer, suivant la méthode de séquence, le produit combiné conforme à l'invention pendant au moins une partie 10 de la période menstruelle, par exemple journellement pendant 5 jours et d'administrer une substance oestrogène pendant une autre partie la période, toutefois, il est avantageux d'utiliser les produits conformes à. l'invention dans le traitement dit "low progestagen treatement". Selon cette méthode, il faût administrer pendant la période régulièrement, par exemple 15 journellement, une substance progestative. Du fait que dans cette méthode selon laquelle on n'administre pas de substances oestrogène, il importe de disposer d'une substance progestative très active, les produits très actifs conformes à l'invention offrent des avantages directs. 20 unité de dosage du produit conforme à l'invention peut être précisée en détail de la façon suivante, suivant la méthode anti-conceptionnelle utilisées as Méthode anti-conceptionnelle classique caractéristique de dosages admi nistration journalière d'un comprimé 25 pendant la'période. 5 C'est ainsi qu'en concordance avec la méthode classique, La susdite quantité de substance active à utiliser par composition du comprimé s 0,01 à 1mg de 1,2-méthylène-6-fluoro-l7^ - 50 hydroxy-9^, 1Oo(-pregna-4,6-diène-3,20-dione 17-acétate 0,01 à 0,1 mg d'éthinyle additionné de véhicules et de substances auxiliaires jusqu'obtention d'un poids total du comprimé compris entre 30 et 300 mg. 3-5 b: Méthode de séquence caractéristique de dosages 1. administration journalièied'un comprimé pendant 5 jours, de la période. 2. administration journalière à'un comprimé pendant 15 à. 16 jours de la période composition des comprimés: le comprimé mentionné sous 1 a la même composition que celle indiquée sur a. Le comprimé mentionné sous 2 contients 71 07523 24 2085668 0,05 à 0,1 mg de mestranol, additionné de véhicules et de substances auxiliaires jusqu'à obtention d'un poids total du comprimé compris entre J0 et 300 mg. 5 £: Traitement dit "low progestagen". Caractéristique de àosagej îadministration journalière de 1 comprimé pendant la période. composition du comprimé : 0,001 à 1 mg de 1 ,2-méthy lène-6-f luoro-17o(- hydroxy-9yô, 100(-pregna-4f 6-diène-3,20-dione 10 17-acétate, additionné de véhicules et de substances auxiliaires jusqu'à obtention d'un poids total du comprimé compris entre 30 et 300 mg. Au lieu de la susdite application des produits oraux, on 15 peut également recourit à l'utilisation de produits injectables. Un produit injectable conforme à l'invention peut être utilisé par exemple une fois par trimestre et contient» 0,1 à 1 mg d'un composé actif conforme à l'invention. Les produits conformes à l'invention se préparent en mé-20 langeant la substance active avec des véhicules solides ou en la dissolvant ou la dispersant dans des véhicules liquides, au besoin, avec addition de.substances auxiliaires, telles que des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des substances tensio-actives et des solvants. Les produits combinés conformes â l'invention s'obtiennent 25 en ajoutant également une substance active endocrinologique connue en soi, telle qu'une substance oestrogène aux composants è mélanger , à dissoudre ou â disperser. Des véhicules solides convenant aux produits oraux, tels que des comprimés et des dragées sont par exemple: les disaccharures et 30 polysaccharures, tels que la saccharose, le lactose, le glucose et le dextrose, la cellulose et ses dérivés, tels que la carboxyméthylecellulose, la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose et l'hy-droxypropyleellulose, les acides alginiques, les sels d'acide alginique-s et les hémicelluloses telles que le gélatomannan. 35 Des véhicules liquides appropriés aux produits injectables sont par exemple: l'huile d'arachide, l'huile de sésame, l'huile de soja, l'huile d'olive et des mélanges de ces. huiles et d'autres huiles végétales de ce genre, puis de 1'isopropylmyristate et de l'éthyloléate. Comme liants, on peut utiliser par exemple: gélatine, 40 pectine, amylose, agar-agar, adraganthe, glycols de polyéthylène, gomme 71 07523 25 2085668 arabique- et pyrrolidone de polyvinyle. Des agents de désintégration appropriés sont par exemple lës amiiiopectines, les amidons tels que l'amidon de maïs, l'amidon de pommes de terre et l'amidon de riz, la caséine de formaline, la bentonite, le dioxyde de silicium et les échangeurs d'ions. 5 Comme lubrifiants,on peut utiliser par exemple lès glycois de polyéthylène, de l'acide stéarique, les'sels d'acide stéarique, tels que le stéarate de magnésium et le stéarate d'aluminium» Des substances tensio-actives pouvant être utilisées sont par exemple les humidifiants, tels que le dioetylsulfosuccinate de sodium, 10 le laurylsulfate de soâàum, le polyojyéthylènesorbitaa scaolauréate, les éthers d'alkylpolyoxyéthylène et le cétyloléylaleool sulfaté. Des solvants convenant â la préparation de produits inimitables sont du chlorure de méthylène et de l'aleool benzylique. Des comprimés ou des ttragées conformes â l'invention s'obtiennent en mélangeant 15 la substance active dans la quantité reqyJ.se av sc des véhicules solides, par exemple l'un^ des véhicules mentionnées "ci^dessusj ensemble avec des substances auxiliaires, paxv exemple un amidon, du stéarate de magnésius et du talc. Le mélange ainsi obtenu est homogénéisé et transformé en comprimés ou en dragées. 20 Les comprimés ou les dragées peuvent au bsscin être munis d'une cosse de sucre, qui est constituée par exemple par les composants suivants: talc, gélatine, gomme arabiques amidon de pommes de terre, saccharose et un colorant. Au lieu de sucre, on peut utiliser pour la cosse une autre substance formatrice de pellicules, par exemple de 25 1'éthylcellulose et des polyacrylates. Dés liquides injectables s'obtiennent par exemple en dissolvant les substances actives dans du chlorure de méthylène, en incorporant la solution dans de l'huile d'arachide et en évaporant ensuite le solvant. Des ampoules et des flacons sont remplis' de la solution ainsi préparée, fermés et ensuite stérilisés.par 30 chauffage pendant quelque temps â une teffi pérature de" 120°C. Pour plus de particularités concernant la composition des produits conformes à l'invention, il y à lieu de s'en référer aux exemples de réalisation .suivantes: Exemples de réalisation: 35 1 • Préparation de 1.2-méth.ylène-6-chloro-1 ?o(-hydroxy-9^. 10o(-pregna-4.6-diène-3.20-dioné 17acétate. Une solution de 10,1 ml de chlorure de chrqmyle dans 67 ml de chlorure de méhtylène est ajoutée â une solution convenablement agitée et refroidie jusqu'à une température de -20°C de 6 g de 1,2-méthylène-40 1 "/b(-hydroxy-9/5 , 10o( -pregna-4,6-diène-3,20-dione 17 acétate dans 280 ml bad original 71 07523 26 2085668 de chlorure de aéthylène dans une atmosphère d'azote et â une température d'au moins -20°C. Après une période de réaction de 2-^ heures, le mélange réactionnel est versé dans une solution de 43 S d'acétate de sodium et 75 g de bisulfite d* sodium dans 1 litre d'eau et ensuite extrait à l'ai-Xe 5 de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle. L'extrait organique est lavé à l'eau, et ensuite séché à l'aide de sulfate de* sodium,, après ^uoi les solvants, sont évaporés et le résidu est chromatographié à Ieaide de silieagèl. Le compose 6-cUloro-7-hydroxy sot dissous dans 23 cil de di sec et traité pendant 3 heures avec 19 ®1 âe dioxans contenant par ml 10 23 mg de AGI. Le mélange réactionnel est dilué â l'aide d'eau glaciale, extrait â l'aide de chlorure de méthylène, puis neutralisé et séché, sprî-s. quoi le solvant est évaporé et le résidu chromatographié. Une recristilli» sation fournit du 1,2-méthylène-6-chloro- i *Jsi-hydrQxy-9/5 » 10tfc- pregna-4,6-diène-3,20-dione 17~acétate à l'état pur, dont le point de fusion est 15 de 243 à 244°C. 2. Préparation de 1,2; 6.8-bisméh*tyiêne-6-chloro-176i'~hydroxy-9^>. "'0°(- •pregna-4-ère-5.20-dione 17-acétate. â.* 1.2-iné thylène-6-chloro-l 7K-hydxoxy~9^. 1 Qfi~pi'efena»'4.6-di5ne-3, 20-dione. Une quantité de 11.5 g de 1*2-»éthylèna-6-chloro-17 puis versé dans de i'e&u, et ensuite extrait â l'aidfe de chlorure de 25 thylène. L'extrait est lavé à l'eau et séché â l'aide de silicagel, après quoi.le solvant est évaporé et le résidu purifié par voie chroaatographiée. Rendement 6 g àa 1,2—méthylène-6-chloro~17fi -hydrox.y-9^ î0°^-pregna-4,6-diène-3,20-dione & l'état pur. Point de fusion 219 & 21$-,5°0. b. Une solution de méthylide de aiméthylsulfoxonium obtenue 30 par réaction de 5 g d'iodure de triméthylsulfoxonium avec 1,35 ë d'hyôrure de sodium dans 100 ml de suifoxyde de diméihyîe eat ajoutée à uns solution de 5 g du-composé mentionné ci-dessus sous a dans 100 ml de suifoxyde de diméthyla. Le mélange est agité dans une atmosphère d"'azote pendant 1 heure à la température ambiante normale et ensuite vers4 dans, ae l'eau 35 glaciale. Puis, le mélange est extrait à l'aide de chlorure de méthylène et l'extrait ainsi obtenu est lavé successivement dans une solution 0,1 N de NaOH et dans de l'eau. L'extrait est ensuite séché et le solvant évaporé. Le 1,2; 6,7-bismvJ-thyiène-6-chloro-17^-hydroxy-9^, 10o(-pregna-4-'ërie-3,20-dione peut être utilisé sans purification pour la phase de réaction 40 suivante. Point de fusion 230 à 231aC. bac 0fii3j\.àl 71 07523 27 2085668 ç. Une quantité de 5,2 g du susdit produit de réaction est dissoute dans 50 ml d'acide acétique et 8 ml d'anhydride d'acide acétique. Après addition de 2,5 g d'acide p-toluènesulfonique, le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à la température ambiante normale, ensuite 5 versé dans de l'eau glaciale et puis extrait à l'aide de chlorure de méthylène. L'extrait est successivement lavé dans de l'eau, dans de l'eau additionnée d'une petite quantité de pyrridine, dans de l'acide sulfu-rique 2N, puis dans de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau. 10 Après séchage de l'extrait â l'aide de sulfate de sodium, le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié à l'aide de silicagel. Une cristallisation permet d'obtenir du 1,2; 6,7-bisméthylène-6-chloro-17o(-hydroxy-9/& 100^-pregna-4-ène-3,20-dione 17-acétate à l'état pur. Point de -fusion 203 â- 205°C. 15 3. Préparation de 1.2; 6.7-bisméthylène-170t-hydroxy-9^. 10flfc-pregna-4-ène-5.20-dione 17-acétate. a 1.2-méthylène-17ol-hydroxy-9/&.10 Un mélange réactionnel constitué part 17,5 S d'iodure de triméthylsulfoxonium et de 3,18 g d'hydrure de sodium dans 150 ml de 20 diméthylsulfoxyde filtré et ensuite ajouté â une solution de 13,5 g de 17o( -hydroxy-9y§ , 10o(-pregna-1,4*6-triène-3,20-dione dans 300 ml de suifoxyde de diméthyle. Le mélange ainsi obtenu est agité dans une atmosphère d'azote et â la température ambiante normale pendant 5i heures, puis versé dans de l'eau glaciale et ensuite extrait à l'aide d'un mé-25 lange de benzène et d'éther. Après traitement, on obtient par recristallisation la susdite substance à l'état pur. Point de fusion 231°C. b Une solution de 4g du composé mentionné ci-dessus sous a dans 50 ml de diméthylsulfoxyde est ajoutée à une solution de éthylide de diméthylsulfoxonium, obtenue par réaction de 6,2 g d'iodure de tri-30 méthylsulfoxonium avec 0,95 g d'hydrure de sodium dans 28 ml de suifoxyde de diméthyle. Le mélange réactionnel est conservé pendant 70 heures à la température ambiante normale et puis traité selon les méthodes usuelles. Après chromatographié à l'aide de silicagel, on obtient le 1,2; 6,7-bisméthylène-17 / i 07523 26 2U8b6o8 ai 1.2-méthyiène-1 l Une quantité de 3,7 g de 1,2-méthylène-17o(-hydroxy-9/5, 10«(-pregna-4,6-diène-3,20-dione est ajoutée à un mélange d'hydrogénation constitué par 37^ mg de palladium sur CaCO^ dans 37 ml de toluène. Après 5 absorption de la quantité théorique d'hydrogène, le mélange réactionnel est filtré, après quoi le solvant est évaporé. Le résidu est recristallisé ce qui fournit du 1,2-méthy.lène-17 P^hydroxy-^, 1O0(-pregna-4-ène-3,20-dione à l'état pur, le rendement étant de 955&. Point de fusion 205 §■ 205,5°C. 10 h Une solution de 5 g de la substance mentionnée sous a dans 120 ml d'anhydride d'acide acétique est maintenue pendant 24 heures à la température ambiante normale après addition de 5 g d'acide ^ -toluène-suif onique. Le mélange réactionnel est versé ensuite dans de l'eau et le précipitât est filtré. Après recristallisation du produit bsut, on ob-15 tient du 1,2-méthylène-3,170l'-dihydroxy-9^3» "• 006 -pregna-3,5-diène-20-one-3,17-diacétate à l'état pur. Poîht de fusion 118 à 119°C. £ Du fluorure de perchloryle est introduit dans une solution de 4,9 g du composé mentionné ci-dessus sous jb dans 250 ml de dioxanne et 50 ml d'eau. Après une période de réaction de 2 heures, la solution 20 ne contient plus de mafériau de départ. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure, réaction lors de laquelle on introduit de l'azote dans le mélange. Après addition d'eau, le mélange réactionnel est extrait à l'aide du chlorure de méthylène et les extraits ainsi obtenus sont successivement lavés dans de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium 25 et puis à nouveau dans de l'eau. L'extrait est séché à l'aide de silicagel le solvant est évaporé et le résidu chromatographié. Une cristallisation permet d'obtenir du 1,2-méthylène-6®(-fluoro-17o(-hydroxy-9/3, 10«( - pregna-4-ène-3,20-dione 17-acétate à l'état pur, Jioint de fusion 178 à 179°C* et du 1,2-méthylène-6/â -f luoro-1-hydroxy-9|J>, 100(-pregna-4-ène-3,20-dione 30 %7-acétate, point de fusion 239 à 240°C. 5. Préparation de 1 «2-méthylène-6-fluoro-17o(-hydroxy-9jfl. 10Q •Une quantité de 4,2 ml d'orthoformate d'éthyle et 160 mg d'acide p-toluènesulfonique est ajoutée à une solution de 4,8 g de 1,2-35 méthylêne-6-fluoro-17N -hydroxy- 9 f>, 105(-pregna-4-ène-3,20-dione 17-acétate dans 90 ml de dioxanne sec. Le mélange est conservé pendant 20 heures à une température ambiante normale dans l'obscurité. Après refroidissement du mélange jusqu'à 0°C, on y ajoute successivements 150 ml d'acétone glaciale, une 40 solution de 1,7 g d'acétate de sodium dans 17 ml d'eau, une quantité de 71 07523 29 2085668 4,1g d'imide îI-\-ron:osuccinique et 1 ,3 œl d'acide acétique. Le mélange obtenu est a^ité pendant yj n.inutes S température de 0®C, versé dans 5e l'eau et ensuite extrait â l'side de chlorure îe méthylène, L'extrait est successivement l'.vé ?» 11 «an, u.i Je 1* ?aa et di-r." 3 -2e l'eau, après quoi 1*extn.it dione 17-acétate à l'état pur* feint de fusion 2AJ â 231CC. 10 Le aernier produit se prépare également en incorpora ni ;r_- 1,2-méth y lène-6û(-f luoro—17o^-hy.iro: Le produit s ' obtient également 4» traitant une solution de 1 ,2-méthy l?me-6-"luoro-17A -ftyâroxy-9/S» tOfl( -prsgaa-4-5/i9-5,?0-uionr: 17-acétate dans du dioxanne sec avec de 11 ortl.ofor&ate 31 éthyle et de l'acide p-toluène sulfoni 6. Préparation de t «Z^éthy lèr+e-fr-sé'ûr/le-17fl'-hyd2>oxy-r!i3 4,6-diëne-"j ,20-éione 17-aoétate. a 1.2-méthy lène-1 M -hydroxy-?^.. 1 Cg.-pra^na-^-èng"? „ 20-3 jens. 25 0ne quantité de 5;7 S ce 1,2-r.;éthy lènâ-1 "^««hydroxy-9 jj»*'CSC- pregna-4»6-dièrxe-3 ,^0- 1,2-ï;,éthyIène-17«^ -hyàroxy-9^î1C,Pt»pre£na-4-^ï'i®-3 ,2^-^ione à l'état p>tr. jb 1,2-i:iéti-..?lène-3°-dichloror.étn.7lèn3-1W-hyflroxy-9B-.1fi^— pregna~4-ène-3.2Q~dione. ''n ajoute h une solution de y," g Su composé mentionné 35 ci-asssus socs a dans 32 i«l de diox*.inne sec ?,5 k! d* orthoforp-ate d'éthyle et 52 œg dtacid BAD ORIGINA! 7t 07523 30 2085668 at l'extrait ainsi -obtenu successivement lavé dans de l'eau, une solution 'le Maarboiiats de ?cdàmn et dans de l'eau, .-iprès séchage, à l*uide flf silicagel, le solvant est évaporé. Le résidu est constitué par i,2-raétLy~ iène-6- tritii 1 or onéthy 1 e-1 ^cv-hydroxy- r^-pregna-4-^jfie-5 » ?0-d i or.e, 5 :• On ajoute an» quantité d d 1 .,2~nétft_ylène-ô-méth»-le~1?^~fcydroxj-~;)fi. 10fl-preffna~.j..c~diàr.s~3.20~ diCHS. Une quantité ce 0,5 ë r.e?.&ne dans ia l*étLan«I dans uuo 'ose ue ô stl peu* h^re. h près un teaps u» réac lion d ' environ 3£- de-ares, le r-aféri-rt.-.x de départ t st -ïr.v.ns-forzaé e:.i uu composé d-néthyie f.sssrrre uitra--s-'i.^le tte). Le aélan^c ré 10ï(~rre,»::na-4ji 5-c ièui -3„ 2C-dione„ _e Le produit nanti **>3iaé s eu? £ ssi ect'-rifié de la r,?r.e d;.çen jd .&ns l'e>:ei:pl& r^lisutio -. _c 1 - 5 ,2~:,:e5d ; lèr s-o-aéti.y le-1 /«(-hy-drexy-^, 1'J9f-pret,n!ï- M vis îî-acétâ te. 7« Préparati.on de 1,2-mëiÀ,yxens-6 -aéthyla- ^^^ydroxy-gft, 1 Qe^-zsreg'-.a-4.6-di^ne-3«20-dione ly-c^roate. Le p«ro»i-„it .->3ntienné ians 1 *c-ra.- pie '5e r#&j îsvtion 5 s >:jr« d_ 33 esc dissous dans un i^eien^e d'vcide 0lC. Apr^e dilt-.l. ion S. i'u.îde d'eau, L'ensemble est extrait â itaide îç chlorure de sétl yl^ne at l'extrait sst succesoiver.ert lavé dans de i ' eau, une solution ' ? > :'e bii-î-rvo-40 nate de sodium et dans de l'eau» Le sr.lvant est ensu.ite c»-.Sê3é j-er 4*--u- bad original 71 07523 31 2085668 poration et le résidu est chnomatographié. Après cristallisation, on obtient du 1,2-méthylène-6-méthyle-17t£-hydroxy— 9/&»10°^-pregna-4,6-diène-3,20-dione 17-caproate â l'état pur. J3. Préparation de 1.2-méthylène-6-fluoro-17tt.-hydroxy-9ft. 1O^-pregna-5 4.6—diène-5«20-dione 37-caproate. . Bu 1 ,2-méthylène-6-fluoro-17c^-hyàroxy-5j|3,10û^ -pregna-4,6- diène-3,20-dione 17-acétate (voir l'exemple de réalisation 5) est hydro-lysé de la façon décrite dans l'exemple de réalisation 2 sous a en 1,2-méthylène-6-f luoro-17 0fc-hydroxy-9jJ, 1Oo^-pregna-4, 6-diêne-3,20-dione. 10 Le dernier composé estensuite estérifié à l'aide d'acide capronique d'une façon décrit ci-dessus dans l'exemple de réalisation 7» ce qui fournit du 1,2-méthylène-6-fluoro-17 _£. Préparat-ion d1 Tin 6-chloro-17oC-hydroxy-9^. 1 Qofc-pr egna-4.6-diène-5 . 20-15 dione 17-acétate. a) On ajoute â une solution agitée de 4 g de 3,170t-dihy-droxy 1,2-méthylêne-^g, 10o(-pregna-3,5-diène-20-one-3 ,17-diacétate (voir exemple de réalisation 4) dans 65 ml d'éther à une température de 0°C une solution de 7,5 g d'acétate de potassium dans 175 ial d'acide acétique et 20 30 ml d'eau, ainsi qu'une solution de 1,1 équivalent de chlore dans 40 ml d'acide acétique. Après agitation pendant 30 minutes â une température de 0°C, l'ensemble est versé dans de l'eau et extrait â l'aide d'éther. L'extrait d'éther est successivement lavé dans de l'eau, une solution à 5$ de bicarbonate de sodium et dans de l'eau. Le produit obtenu après sé-25 chage et évaporation est chromatographié'à l'aide de silicagel et ensuite cristallisé. Cela fournit du 6^-chlore-l7«(-hydroxy-1,2-méthylène-9)5,10c( -pregna-4-ène-3,20-dione 17-acétate à point de fusion de 222,5 & 223°C. b) On ajoute 1,9 ml d'orthoforjnate d'éthyle et 0,075 g d'acide paratoluènesulfonique à une solution de 2 g de 6/J-chloro-17 30 hydroxy-1,2-méthylène- 9/3. 10*- pregna-4-ène-3»20-dione 17-acétate dans 35 ml de dioxanne sec. La solution est con*ervée dans l'obscurité pendant 20 heures. Le 6-*chloro-3-éthoxy-17p(-hydroxy-1,2-méthylène-9/J, 10c{ -pregna-3,5-diène-20-one 17-acétate peut être utilisé sans purification pour 11 étape suivante. '35 c) La solution de 6-chloro-3-éthoxy-17&(-hydroxy-1,2-méthy- lène-9£,10et-pregna-3,5-âiêne-20-one-17-acétate obtenue sôus b) est ajoutée â. une suspension agitée de 12 g de dioxyde de manganèse dans 100 ml d'acide acétique et 12 ml d'eau. Après î heure, l'ensemble est filtré et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est dissous dans du chlo-40 rure de méthylène et la solution est successivement lavée dans de l'eau, 71 07523 32 2085668 une solution à de bicarbonate de sodium et dans de l'eau. Après séchage et évaporation sous vide, le résidu ainsi obtenu -est chromatographié et on obtient du 6-ehloro-170(.-hydroxy-1,2-méthylène-9|S»1CX)(-pregna-4,6-àiène-3,20-dione If-acétate à l'état pur.' Poiiit'de fusion 244 à. 245°C« 5 10. Préparation de 6-chloro-5.17ofc-dihydroxy-1,2-méthylène- 10o a) On ajoute, goutte à goutte et à une température de 0°C, une solution de 673 mg d'hydrure de sodium-bore dans 10 ml d'eau à une solution agitée de 1 g de 6-chloro-174rhyâroxy-1,2-méthylène-9^,100Q-10 pregna-4,6-diêne-3,20-dione 17-acétate dans un mélange de 20 ml de dioxanne absolu et 57 ml de méthanol absolu. Après -J heure, l'excès en hydrure de sodium-bore est décomposé â l'aide d'acide acétique et le mélange réactionnel est versé dans de l'eau. La couche aqueuse est extraite ' à l'aide de 3-x 100 ml de chlorure de méthylène et la couche organique 15 est lavée à l'aide d'eau jusqu'à ce que l'eau soit neutre. Après séchage et filtrage, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite -et le résidu ainsi obtenu est chromatographié â l'aide de silicagel. On obtient enfin du 6-chloro—3,î7c^-dihydroxy-1,2-ffléthylène- 9/3,10* -pregna-4,6-diène-one M -acétate, 20 b) Une quantité de 710 mg du composé ainsi obtenu est dissoute dans un mélange de 5 ml de pyridine absolue et 2 ml d'anhydride d'acide acétique. Après un séjour de 24 heures à la température-ambiante normale, lé mélange réactionnel est additionné de glace et versé dans de l'eau et enfin agité avec du chlorure de méthylène. La couche organique 25 est lavée dans une solution à 5/^ de bicarbonate de sodium et dans de l'eau jusqu'à ce que le liquide de lavage soit neutre. Après séchage ét évapo-ration sous vide, le résidu ainsi obtenu est chromatographié â l'aide de silicagel. On obtient ainsi du é-chloro-3,17^-dihydroxy-1,2-méthylène-9/0» 10c(-pregna-4, b-diène-20-one-3,17-diacétate. 30 11. Préparation de •5-éthoxy.-6-fluoro-17o{-hydroxy-«1.2—m pregna-3.5-diène-20-one 17-acétate. Une solution de 8,8 g de 6û(-(et 6/J)fluoro-m -hydroxy-1,2-méthylène-9^,100^-pregna-4-ène-3,20-dione 17-acétatë et 2,5 g d'acide paraxoluènesulfohique dans 1*65 ml de dioxanne sec et 95 ml ~d'orthoformate 35 d'éthyle est agitée dans une atmosphère d'azote dans l'obscurité pendant 24 heures à une tem pérature de 20°C. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 2 litres d*éther de pétrole (40-65°C) et 5 ml de pyridine et cette solution est filtrée à l'aide de silicagel. On obtient du 3-éthoxy-6-fluoro-17o(-hydroxy-1,2-méthylène-9£,1O^-pregna-5,5-àiène-20-one 17-acé-40 tate. 71 07523 ;3 2085668 12. 1réparation de d. 6-d j PIuoi-o-17 ûue solution I 5^, lOc\-prs,.;r.&—5«?-r. V?-ac#i»te dans 1 CC ml t? 'acé-5 urne ;:.-o ■?.*;. ajoutée.£. une ?ol«»!.ioa de 4 t d ' acëtafeadd» jioTiôaiuj: reo dans 110 ail c •ffvi.ano'. t ;. = r la. k une >:■•?■ ..r azuré à et o?. i:v vonui'c .endant ;'i heures dans ce a-. '-li r,f;e, tout en agitant, 'h 'L'uirare 'e perc-loryle. iâïiSuif.e, on y souffle .pmcant 1 r& l'&scte, après quoi is .-uïstarce solide est «ïilev&i par ssor-ratian et. le filtrat vers# dans 1 ?CP rai d'eau 10 glaciale. tv.lorure -e Eiét.:"lè:ie et l'extrait est successivoment lavé -iann e l'aaa, ur.e «Dlutior. S. y/> de cicer'v--s:;ate --e soàiun et qws ',e l'eau. ^près s'eh .Kg.; à llaiae la .sulfate d a£ti'.ylène-gyj, 1Oof pr e.£na-ènp-. 15 5*20-oion» 17-ac4tate â l'état pur, «ont le point ce fusion est de *')(• â 198'-'C. 15. Préparation dg o-cLI^-ro-ITQt-byàroxy-l , 2-Eiéthy lene-'ffi. Idc^t/re^na--4« -j-diene-j » 2 -d ione 17 -nroriione i e. Une quantité de 0,35 L' àe C-o\ l^ro-I^PV-hyûroyy-1 20 métuy lèrie— 0C{— pretjna-d,G-diène-ï,20-aione -.voir l»ex Ie -'e réalisation ?u; est entérinée dan? un Mélange de 1.» &1 d'acide rropiur.i'.ue et 5,5 wl d'anhyorfee d'acide trlfiuoroacétique an 1 *.«ure à une f e;:.pér£-. are de 60°C. Le mélange r^actionne! est vi-raé dàr.s e i S au et. entrait a II aiae^i icrure de xuéta.»lène». âp-res lavage jvsqn'i ce o»*^ \>r- li-;u'de s;>it 25 neutre, jCch&^e et, "évaporation de 1 'rs trait, on .--t-tie-ni un ré~ldu â partir duquel p ' obtient, après chromatographié â l'aide de silicagel ch.-s vm ir,'-.Lange de chlorure de ir-éthylène et d'acétone et après crista_li.--i.tion, du 6-ch3oro-17^-iiyàr "ne solution de ",53 éf "î« 6-fluoro-*"S^-ïydroxv -1,.'-r;étî.y-lène-9^,i0(\-p"re,^::a-4,*'-diî-r.e-''i,£0:-uioiie a»i.n:- Jv r;l de *"orr.a;.;_r*e de d;r;é-'"■-'yie et. I •*, j vl d * i odur^ -e ~ét'- le es*. t 5 te;, i.éra'u1 f -ù; dd-C et e-: pi'^F.ince -e '!■ ,Z & 'i'oxyde d'^rjenx. .-j-.-.ïuitf, la .-.ubsr-tar.ee .'clida eu', ^-".levée nar - filtrage -ït le i'iltrax p-d. extrait; ? l'aide do ci;iorure cie :nét»-..- l^r.e après ®tre v-^ra# ".ans de l'eau et l'extrait .a inti oH»iiu «st évaporé «près> ]î---arje jusqu'à ce que le ii quitta soit-neutre et wéohajje, Ajr^s chronato^rrar-i-.e à l'aide f:e 3ilioa;;ei, le résidu 4O l'ournit -nfin du ■.".■-''lu.oro-l'M-iiét; oxy-1,2-nét;,/lône- 9/3, lOBf -pz'e^a-a, ù-diène-3,dC-d i one. BÂD ORIGINAL 71 07523 34 2005668 — orrror iiué : wrbsta^e active t-^nfor;;:e â. l'invention -nplle nue nu "i ,2-E.ft:.y l?-ne-6-i'luoro-; ou C-chl'.r.-j) *.Tefny droxy- Oot-pregna-4,€-d i?;ne-3, 20-ûiorif5 l^-acétate /-s Kc,' 5 oestradioi d'^tiiinyle 0,05 mt- lactose £-0 sucre en pouare 30, G r»£ ami-ion fie portes oe terre 6,0 .ag talc ■Y,' Zi(û 10 st*ar?..te de œa£.n#0iuui 1,0 me ".'aie.-? toal 100.0 -T-€ ï-iar-tHre Su v*3&-.prin;é 6,3 mr.. b Com-or if.if? Eufetance active conforme â. 1 ' invention, t.ellp que du 15 *,2-m(?tiiylène-6-f]uoro-( eu £-c;.ioro/ 1 7«,-j-ydroxy- 9(b*^0«t-pjc-C'ôna-4,6-diène-3*20—2 i one !7«ae£tete 0,00, '-E£' lactose ^,0 mg1 apiiicR de ir.aîs 6,0 me ce 1.luicse icri-jcristal liiaa 5,0 Lï£ ?0 talc Y 5 STif? stéarate ae niaf.-rtcs:;urc 0,5 •'Kg i'oids totsi 40 mg Bisai^tre eu eoir-primé 4 sa». £ Dragée 2 5 îCovau substance conforme £ j1 invention» telle que du 1,2-r-;etbylène-c-fluoro-' au 6-chXare) "î?Oç->"y ?/â» 10«t-pregna-4»5»20-dione î"-actftate %C1 ng aesxrarsol 0,08 Ré' >0 iîiCtOE ?5,0 r:g seccharos's Î5.0 ai:iicor_ d» iruis 5.0 b;£ t^lc 3,9 ^ifo stéarate de r'a^n^iurr, 1 r.g- 35 i-oids T.otal -au noyau Cosse 60,0 ne talc 1-3,0 r-'E? saccharose 71,2 ng amidon de pommes de terre 0,1 m g "AD CHiGi^AL T 71 07523 gélatiiie gomme arabique cire de carnauba gomme laque résine de dammar 35 2085668 0,3 mg 0,3 mg 0,02mg 0,Û2mg 0,03mg Poids total Poids d'une dragée 150»0 mg. 90,0 mg 71 07523 36 2085668 revendicationsî 1. Composé répondant à la formule générale ch2-r21 formule dans laquelle X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène à 5 liaison double ou X un atome d'hydrogène et Y un groupe hydroxy ou un groupe hydroxy estérifié, Rj un groupe 3-céto-4-déshydro, un groupe 3-céto-4,6-bisdéhydro, un groupe 4-OR'-3j5-bisdéhydro, ou 10 un groupe 3-OR'-4,$-bisdéhydro, dans lequel OR' représente un groupe hydroxy estérifié ou éthérifié, Rg un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un atome de fluor, un groupe 6,6-difluoro, un groupe 6,6-dichloro ou un groupe méthyle, alors que dans le cas oïl Rg re-15 présente un atome d'hydrogène R^ représente un groupe 6,7-méthyle, . Rj un groupe d'hydrogène ou un groupe 6,7-méthylène, alors que dans le cas où. R^ représent un groupe 6,7-méthylène Rg représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor et R^ un groupe 3-céto-4-déshydro, un groupe hydroxy éthérifié comptant 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe estérifié comptant 1 â 8 atomes de carbone, R21 un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un groupe 25 hydroxy ou un groupe hydroxy estérifié et un groupe méthyle ou éthyle. 2. Composés répondant à la formule générale 20 R 17 71 07523 J : 2085668 CH2-F.2, formule -San» lamelle h.-, 2.-, H_, H y & t 1 ? ' mentionnée dans la revenûiuation 1. i cation 5. formule >1an3 laquelle Hal repj*4sénte un atone de chlore- ou ce fluor et a la signification laentionnée par la rnv^nî!.? nation t. I t2taêz\ ylê'îe-6-chloro-1 7o{-hy *roxy-5^9, !Cq-pre^na-4rC— diène-3,2C-rî ione 17-ae étate. 1,2-n'x-i ylène-é-fluoro-1 V aiène-3 T 20-fï ione 17-^cetate. 1,2-rnéti>ylène-f— f Iuorc-1 T^-r.yiroxy-^/S» 10oi-pre£;aa—6- liêne-?,20-aione 17-propi onate » 1 ,.2-in^thylân«-o-chIaro-"i"S^-Hydroxy-^(3 » t C^-pr » jma-4 « 5- âièrx.3—' , 2C-Sione 17-propionate. 1 ,2-ir.éthyl^ne— fc—cr. loro-1 tét rahyfjrap;rranyloxy-9^â» 10fi^- pregna-i, 'S-rti^ïie-i, 2;"r-dione. ;, 2-r:î.'ïhy l---ne-'-- f luoro- S 7 pregna-4 » ù-ji irne-J, ?0-d î one. 1,2-r:.é thylène-6-fluoro-17Cl-iaé thoxy-'jfi, 1 - « u i&ne—5, fQ-cl i ane, 1,2-métb;/-] ène-6-chloro-17o(-mé tfc oxy-?£, 10et-pr sgna-4,6- 10. 11. âièiie-3, 20-dione. SAD ORIGINAL 71 07523 38 2085668 11. 1,2-ffléthylène-chloro-17*( -méthoxy~9 y9, "î O « diène-3,20-dione» 12o 1,2-méthylène~6-chloro-17»( -hydroxy-9 j% ,1Cqi^ -pregna-4,6-diène-3,20-dione 17~eapr.oate S 1J » 1j2-méthylène-6-fluoro- 17o( -hydroxy-9 yS 510fl£ -pregna-4.6-diène-3,20-dione 17-capro ate » 14-. Procédé permettant de préparer ds- s composés selon l'une des revendications 1 à 13 suivant des ffiéthodes connues ou analogues pour la synthèse de composés de ce genre» 10 15» Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'on effectue ione déshydrogénat-iozi en 6,7 d'un composé répondant 3 1& fCXTïTUlg r.. rfi- formule dans laquelle 15 représente un groupe 3-céto-4-déshydro ou un groupe 3-0F- '-3,5-bisdéshydro, OR' représentant un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié Hg un atone de chlore, un atome de fluor ou un groupe méthyle, 20 ^ un groupe méthyle ou éthyle Ë^r, un groupe hydroxy éthérifié comptant 1 à 5 atomes de 1 carbone ou un. groupe hydroxy estérifié comptant 1 è 8 atomes de carbone0 un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un groupe 25 hydroxy ou un groupe hydroxy estérifié X et Y représentent ensemble ûn atome d'oxygène à liaison double ou X un atome d'hydrogène, et Y un groupe hydroxy ou un groupe hydroxy estérifié» de façon à former un composé répondant à la formule bad original 71 07523 39 2085668 signification. 16. Produit pharmaceutique caractérisé en ce qu'il comporte comme substance active un composé selon l'une des revendications 1 à 13. 17. Produit pharmaceutique selon la revendication 16 caractérisé en ce qu'il comporte 0,001 à 1 mg de substance active. 18. Produit selon l'une des revendications 16 ou 17 caractérisé en ce qu'il contient également un composé oestrogène connu en soi. 19. Produit selon l'une des revendications 16 à 18 caractérisé en ce qu'il contient comme substance active du 1,2-méthylène 6-f luoro-17«4 -hydroxy-9 10o^-pregna-4, 6-diène-3,20-dione-17-acétate. 20. Produit selon l'une des revendications 16 à 18, caractérisé en ce qu'il contient'comme substance active du 1,2-méthylène 6-f luoro-17©C -hydroxy-9^, 10o^ -pregna-4,6-diène-3,20-dione 17-propionate.