FR 2100683 A1 19720324 FR 7118896 A 19710525 71 183°6 1 2100683 La présente invention a pour objet de nouveaux composé hétéroeycliques, leur préparation et laur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention c fin r- - plus particulièrement les dérivés 5 de l'acide lysergicue répondant à la formule I 10 CH, OH p « J \s°- 0* H Y* I H ! -ÎK4^0 T rv. Tl2 (1) 15 Ji I OR dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques* Selon le procédé de l'invention, pour préparer les 20 composés de formule I on fait réagir des sels de composés de formule II ?!3 fnr 25 (ïï) 30 OR dans laquelle R a la signification déjà donnée, avec des-dérivés fonctionnels réactifs de composés de for-roule III 35 (formule ill voir page suivante) BAD ORIGINAL 71 18896 2 2100683 10 dans laquelle z "x^y représente le groupe ^CH-CK-C ou v / ^ , x ^C=CIî-CH, dans un solvant organique inerte ou un mélangé de solvants organiques inertes et en présence d'un agent de condensation basique, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des 15 acides minéraux ou organiques. Les composés de formule II sont mis en jeu sous forme d'un de leurs sels, de préférence sous forme de chlorhydrate; on peut cependant utiliser d'autres sels que ces composés forment avec des acides minéraux. 20 Comme solvant organique inerte ou mélange de solvants organiques inertes, on peut utiliser par exemple 1'acétonitrile, le diméthylacétamide, le diméthylformamide, le propionitrile, la N-méthylpyrrolidone, le chlorure de méthylène ou leurs mélanges. Comme agent de condensation basique, on utilisera de préférence 25 une base organique tertiaire,telle que la pyridine ou ses homologues; l'agent de condensation basique est utilisé de préférence en excès. Comme dérivé.1? fonctionnels réactifs de composés de formule III, on utilise avantageusement les anhydrides mixtes 30 qu'ils forment avec 3 acide trifluoroacétique. On obtient ces derniers en faisant réagir les composés de formule HT ,avec 1'an- . /inerte/ hydride trifluoroacétiquo dans un solvant organique/ou un mélange de solvants organiques inertes, à une température comprise entre -20 et -10° et en présence d'acide trifiuoroacéticue. Pour 55 la réaction des anhydrides mixtes ainsi obtenus avec les sels des composés de formule II, on opère à une température comprise BAD ORIGINAL W 71 10896 2100683 entre -20 et -1C°S ei: présence d'une base organique tertiaire. On laine'..- c-nseit . la réaetr' '.••r. se poursuivre pendant quelque vt:?-,-; à viiv; iv'p'ratur;: :;c:r>prxs~' ;:*.?• -10 et 0°. Comme composé de formule III, on utilise de préférence 5 un mélange d'acide lysersicue, d'acide isolysergiaue et d'acide P C) * ' 6-œéfchy1-' -'-er^olène-S -ce: >n 1 que-, tu'l qu'a htern;, vv.r a. par culture sapraphy t i que' de la souche KBRL 5030 de l'espèce Clavieeps paspali Stevens et Hall. On l'utilise de préférence sous forr.e anliydre, après déshydratation par chauffage à 150° 10 sous pression réduite.. Pour préparer les anhydrides mixtes que les composés de formule III forment a,vec l'acide trifluoroacétique, on part de 1 à 1,4 mole d'anhydride trifluoroacétique et de 2 moles d'acide trif luoroacétique par mole de .composé de formule'-III sous 15 forme anhydre. On peut inverser l'ordre d'addition des réactifs. C'est ainsi qu'on peut, soit mettre en suspension le composé de formule III sous forme anhydre dans l'un des solvants organiques déjà cités et le dissoudre par addition de 1 à 5 moles, de préférence environ 2 moles, d'acide trifluoroacétique, après quoi on 20 ajoute 1,2 mole d'anhydride trifluoroacétique, soit ajouter simultanément, c°ptte à goutte, l'acide et l'anhydride trifluoro-acétique à une suspension du composé de. formule III dans un solvant inerte; en outre, il est pessibj s d'inverser l'ordre d'addition de l'acide et ds 1'anhydride trifluoroacétique. 25 Les anhydrides mixtes obtenus avec l'acide trifluoro acétique ayant une tendance très nette à se décomposer, on les met immédiatement en solution et on ajoute tout de suite le composé de formule II sous forme d'un de ses sels, par exemple sous " forme de chlorhydrate. Pour obtenir des rendements optimums, il 30 est recommandé d'utiliser de 1,3 à 2 moles de l'anhydride mixte par mole de sel du composé de formule II. Par addition, à une température comprise entre -20 et -10°, d'un excès, d'une base organtqu3 tertiaire, on libère les bases de foi-mule II qui réagissent spontanément avec, les anhydrides mixtes des composés do Zô formule 1?:ï. On peut, si c-n le désire, inverser 1 ' ordre d'addition de la base et du sel du composé de.formule. II. La réaction ^ , "bad ORIGINAL 71 18896 2100683 Oot j- l J v. ^ l- - - 1. .1 1» J. 'l. O i .l'J'. .L v.i 1. ... t G 7 ( ' i i ' i 1 w L :. , "V ,*. J maintenir le mélen^o réacuioenel penci;;t ciico.'i: lp à IO/j ;ninu;. à une températurc comprise entre -10 et 0°. Poux1 préparer les tomo^'s de formule I on pr;ut eu...::;' utiliser, comme dérivés fonctionnels réactifs de composés de formule III, le:-; anhydrides mixtes formés avec d'autres acides, par exemple avec l'acide sulî'ur-ique, ou bien leurs chlorhydrate de chlorures d'acides ou leurs azides, ou encore- les produits d'addition entre les composés de formule III et un halor,énure d ' ami do dérivant d'un B-dialkyl ( inf érieur)ami.do. tel que le dimathylformamide ou le diméthylacétamide. Les composés de formule II, utilisés comme produits c départ, sont des composés nouveaux. Pour les préparer, on fait réagir le monochlorure monoester éthylique de l'acide S( + )--2-méthyl-2-benzyloxy-malonique avec un composé de formule IV (IV) on dans laquelle R a la signification déjà donnée, et on élimine par hydrogénolyse le groupe benzyle des composés formés, rép dant à la formule V r-,y,. C2H5°- (V) i «AD DFUGJNAl L 71 18396 210068 u r.Vce c y eus a fc a on stereospecifi o*ae **0 35 spontur. -vî:;.*:-ii:r>v"-.ni les composes de formule VI OH A = CO-O-CUH, -■ * ^ I : . H Î ^ o i ,^0-v ! ^ = —oOxjîi | 1 K î VIII A = - 00-Cl tf XX A = -C0-I;v J CH„ X s -V -' /—v\ A = -Ml - C 0 - 0 ~ CEL, -// "A 2 2 \. i! OR • On saponifie les composés de formule VI en acides libres correspondants de formule VII que 1'on transforme, par action du penta-chlorure de phosphore, en chlorures d'acides de formule VIII. On fait réagir les chlorures d'acides ainsi obtenus avec l'azoture 15 de sodium, réaction qui fournit les azides de formule IX, on transforme les azides, par réaction avec l'alcool benzyliques en composés de formule X, et à partir de ces derniers on élimine le groupe benzyloxyearbonyle par hydrogénolyse en solution acide» L'exemple suivant illustre la présente invention sans 20 aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite* ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans cet exemple. 25 Exemple p'-né thoxy-ergo tg ai ne On dissout 2,68 g (10 raillitaoles) d'un mélange anhydre const „8'9- 5 tue de ergolc-ne- r-.-? 8-c d 'r.eid arooxy e d-lyser-gicue, de lique et de 20-& d' j?0.^ d'acide acide iaolys 6-rr.éthy srgique 1— dans 25 de dir;i .'ri,-ri Vil^V J~ i or m?- rr.ide anhydre en ajoutant 2 'P'"] cr O o V4-- r\ w milli moles j a clC i. de tri fluoroacétique, et on refroidit la solu :ti on ainsi obtenue h - 10° tout en agitant. A 1 a :r.c:r-e tempe rature on ajout ' , r r „tt ci >- t" i~ c* Lv l minutes, un mélange de 2,52 f 1 p rJZ : 1 . J. a. >'• ;,a-s) d'anhydride tri fluoroacé tique dans 12 ml G'-.né tri le Ci-.' - ' ^ -v — et on continue- d'à z'iver la sol utien li pide p-:..:?nt e nec =:*o 10 minutt'S. On ajoute ensuite sou s bonne "*"é — 0f!l@îMAL 7i 18396 2100683 ^ '-;e pyric-tne et ] , 98 g (3 miilimolei; de chior- Lvara.'c ëe (2R,§:i,ICa;3,3.0b3)-2-niéthyl-2-ainino-5-(p-rcéthoxy~ cer-zyl}-;>,6-dioxo-10b-hyè.roxy-octahydro-SH-oxazolo[3>,2-ajpyrrolo 12.1-cjr.yrazine et on agite le mélange réaetionnel pendant encor une heure à une température comprise entre -10 et 0°. Pour terminer le traitement, on dilue avec 200 ml de- chlorure de méthylène et on secoue énergiquement avec 100 ml d'une solution 2N de carbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse à 3 reprises avec chaque fois 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur 50 fois sa quantité d'alumine (activité II) en uti lisant du chlorure de méthylène contenant 0,2^ de rnéthanol comme éluant. On obtient ainsi la p1-méthoxy-ergotaminine à l'état pur qui fond à 190-1920 (avec décomposition), après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropyliqu [a]^= +^21° (c = 1 dans un mélange à parts égales de chlorure de méthylène et de rnéthanol). Lorsqu'on utilise du chlorure de méthylène contenant /p 3 s s e r1 0,6% de rnéthanol comme éluant on obtient, après avoir laisse/des fractions mixtes, la p'-méthoxy-ergotamine à l'état pur qui fond à 168-170° (avec décomposition) après cristallisation dans le 20 bensène; [alj-, = -150° (c = 1 dans le chloroforme). Le bitartrate de la p'-méthoxy-ergotamine fond à 1S6-I880 (avec décomposition) 20 après cristallisation dans l'éthanol absolu; [a]„ - +45° (e - 1 D dans un mélange à parts égales de chlorure de méthylène et de rnéthanol). Le chlorhydrate du (2R,5S,lOaS,lObS)-2-néthy1-2-amino-5-(p-méthoxybenzyl)-3>o-dioxc~10b-hydroxy-octahydro-8H--oxazolo [ 3,2-a ] py rrolo [2,1 - e ] r.y raaine, utilisé comme produit de départ, peut être préparé de la manière suivante: a) (2 R, 53,10aS, IQbS ) -2~înéthyl~2-éthoxy-cartonyl-5- ( p-méthoxy-bens^l)-5,6-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-Sn-oxaaolo[3,2-ai pyrrolo[2,1-eIpyrazine A une suspension de 10,96 g (40 milliir.o3.es) de laetame de la L-proly1-L-(O-mcthy1 ) tyrosine [ou 1,4-dioxo-J,-(p-methoxy- SAO ORIGINAL 1 18396 2100683 benzyl)-GcU,hyctro~pj-ri'oloD-»2-a]pyrazinej dans 12,06 g (120 raillî-r.;olcsà-r. !• - .aévhy1-t:. orpheline on ajouta goutte à goutte, en i ! ls-pace de 5 «ilnir-es et à une .température de 70°, 11,9 5 (4'-; isilli-moles,i de as-noestor éthyliquo inoncchiorure de l'acide S(-fj--2~ > 5 rr. é t hy 1- 2 -1 e n zy 1 oxy - m a 1 on i que et on a^ile le mélange réactionr.el pondant encore uns heure à la même température. Pour terminer le traitement, on dilue le mélange réaetionnel avec 500 ml d'éther, on le secoue convenablement à 2 reprises avec chaque fois 50 mi d'acide chlorhydrique IN puis avec 100 ml d'une solution saturée 10 d'hydrogénocarbonate de sodium. On sbcha la phr.se organique sur sulfate de sodium, on l'évaporé et on hydrogène le résidu d'évaporation dans 200 ml d'éthanol. en présence de 10 g d'un catalyseur pré-hydrogéné constitué de palladium sur charbon (à 10$ de palladium), sous pression atmosphérique et à une tempéra-15 ture comprise entre 20 et 50°. On utilise à cet effet environ 950 ml d'hydrogène. Après filtration et concentration sous pression réduite, le composé du titre cristallise à l'état pur; il fond à 156-1530c En diluant avec de l'éther isopropylique, on augmente encore le rendement. 20 pk ~ 10,76 dans du rnéthyloellcocO ve à 80fi. PO [0]^ = -23° (c = 1 dans la pyridine). b) (2R,53 slOaS,10b5)-2-niéthyl-2-carboxy-5-(p-méthoxy-benzyl)-j5.6-dioxo-10b-hydroxy~octahydro-SH~oxazolo_[3i2-a Jpyrrolo [2,1-c]pvrazine 25 On dissout 4,18 g de (2R,5S,10aSJ10'oS)-2-méthyl-2- éthoxyearbonyl-5-(p-méthoxybenzyl),6-dioxo-lOb-hydroxy-octa- hydro-SH~oxazolo [3,2-s. jpyrrolo[2,1-c]pyrazine dans 15 rnl d'une solution 1K d'hydroxyde de sodium et on laisse reposer pendant 2 heures à la température ambiante. On refroidit à 0° et on ajou- 30 te 15 ml d'acidc chlorhydrique 21; glacé; le composé cristallise alors sous sa forme rnonohydratéo.On sèche ensuite pendant la nuit sous vide poussé à la température ambiante. On obtient ainsi le compose du titre à l'état pur qui se décompose à 142-144°: PO pic - 3,94 dans du me t hy 1 c e 1103 cl ve à 8C:"'; [o. *= -8° (e = 1 dans 5 la pyno3.no ) 71 18896 8 2100683 c) i £ 5S : 10 aS ^ i O b S ) - 2 ~ raé t hy 1 - 2 ~ c n 1 g r c f o r ; y i.. 3 - ( p - ;r. o t h o ;. y £ e r. ^ y J }- 3,6-dioxo-10b~hydroxy-octahydro-8iI -oxazolo [3,2-a ]p; rrolo [2,1-ejpyrazine Tout eu agitant, on dissout 4,2 g (20 mîllimolc-s) à? 5 pentachlorure de phosphore dans 200 ml d'éther absolu et on ajoute 4,08 g (10 millimoles) de monohydrate de (2R,5S,lOaS,lObS)•-2-méthyl-2-carboxy-5-(p-méthoxybenzyl)-3,6-dioxc-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c Jpyrazine. On agite pendant 4 heures à la température ambiante et on filtre, ce qui 10 donne le composé du titre sous forme de cristaux extrêmement sensibles à l'humidité que l'on utilise directement pour la réaction suivante. (2R,5S ,10aS,10bS)-2-méthyl-2-azidocarbonyl-5-(p-méthoxybenzyl)-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-aJpyrrolo 15 [2,1—cJpyrazine On met en suspension 4,09 g (10 millimoles) de (2R,5S, lOaS,lObS)-2-méthyl-2-chloroformyl-5-(p-méthoxybenzyl)-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8K-oxazolo[3,2-ajpyrrolo[2,1-c Jpyrazine dans 100 ml de chlorure de méthylène anhydre et on secoue énergi-20 quement pendant environ 4 minutes avec une solution refroidie à 0° de 6,5 g (0,1 mole) d'azoture de sodium dans 25 ml d'eau. On ajoute ensuite 70 ml d'une solution saturée d'hydrogénocaroonate de" potassium et on secoue pendant encore'une minute. On sépare la phase organique et on extrait à 2 reprises la phase aqueuse 25 avec chaque fois 100 ml de chlorure de méthylène anhydre. On sèche les extraits organiques réunis sur sulfate de sodium et on les évapore à une température du bain de 30°- On recristallise le résidu d'évaporation.dans de l'éther absolu, ce qui donne le composé du titre qui se décompose à environ 115° en explosant. 30 e) l2Ri5SA10aSj,10bS)-2-méthyl-2;;benzyloxyçarbonyl::arnino:;5-IP; méthoxybenzyl}-3»6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo[2,1-cJpyrazine On dissout 4,15 g (10 millimoles) de (2R,5S,10a3,10bS)-2-méthyl-2-azido-carbonyl-5-(p-méthoxybenzyl)-3,6-dioxo-10b-35 hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-aJpyrrolo[2,1-c Jpyrazine dans 70 ml de chloroforme anhydre, on ajoute ensuite 4 ml d'alcool original1 71 18896 9 2100683 bensylique et on chauffe au reflux pendant 40 minutes. On élimine le solvant par distillation, on chauffe à 100° sous vide poussé et on fci.it cristalliser le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le composé du titre à lrétat pur fondant à 124-127° 5 après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther iso- 20 propylique; = +8,7° (c = 1 dans le chlorure de méthylène). f) 9!îi°r®r§:ÏS_^_i^_(2R,5S,10aS,10bS)-2-méthyl-2-amino;;5:; (Pli]}éthoxybenzyl)-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo jpyrazine 10 On dissout 4,95 S (10 millimoles) de (2R,5S,10aS,10bS)- 2-méthyl-2-benzyloxycarbonyl-amino-5-(p-méthoxybenzyl)-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-aîpyrrolo[2,l-cjpyrazine dans 45 ml de tétrahydrofuranne anhydre contenant 12 millimoles de gaz chlorhydrique et on hydrogène pendant 45 minutes à la 15 température ambiante et sous pression atmosphérique, en présence de 3,5 g d'un catalyseur préhydrogéné constitué de palladium sur charbon (à 10$ de palladium). On filtre et on lave à plusieurs reprises le résidu dans un. mélange à parts égales de chlorure de méthylène et de rnéthanol. On évapore les solutions de lavage à 20 la température ambiante, ce qui donne à l'état pur, après cristallisation dans le 1,2-diméthoxy-éthane, le chlorhydrate de la (2R, 5S, lOaS, lObS ) -2-méthyl-2-amino-5- (p-méthoxybenzyl )-J>> 6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3»2-a]pyrrolo[2,1-c jpyrazine, sous forme de fines aiguilles jaunâtres fondant à 151-154° (avec 25 décomposition). Le spectre RMN révèle la présence de traces de dimé-thoxy-éthane et de rnéthanol dans les cristaux. Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais 30 effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier par un effet utérotonique, comme il ressort des essais effectués chez la lapine. En plus de leur action utérotonique, les composés de l'invention exercent un effet adrénolytique et antisérotonine, 35 ainsi qu'un effet vasoconstricteur. Ils inhibent par ailleurs certains réflexes circulatoires centraux. r 71 18896 10 2100683 Effet utérotonique On utilise des lapines pesant dt 2,5 à 4,0 kg, Idoines qui ont déjà eu une portée et ne sont pas gravides mais en état d'oestrus spontané. On met ces lapines scus narcose avec 5 ml/kg 5 d'une solution d'uréthane à 25$, dont on administre les 2/3 par la voie intraveineuse et 1/3 par la voie sous-cutanée. Après avoir préparé la trachée, la carotide et la jugulaire externe en vue de la pose d'une canule, par la méthode habituelle, on pratique une laparotomie médiane; on fixe avec 2 épingles, sur un 10 dispositif spécial en plexiglas, une portion longue de 30 mm - d'une corne utérine. On relie la région médiane de cette portion d'utérus à un "force-transducer" par un fil et on ajuste la tension du muscle en recherchant la réponse optimale à l'adrénaline. Les substances à essayer sont administrées par voie intra-15 veineuse. On a comparé leur activité à celle de 1'ergotamine; la comparaison s'effectue sur 3 points et l'évaluation se fait selon la méthode de Probit. Dans cet essai, la p'-méthoxy-ergotamine exerce une activité égale à 520 - 84$ de celle de 1'ergotamine. Les doses actives sont de l'ordre de 0,01 à 0,2 mg/kg. 20 Grâce à cette propriété, les composés de formule I peu vent être utilisés en obstétrique et en gynécologie,entre autres en cas d'inertie utérine, d'opération césarienne,,d'hémorragies du post-partum, d'involution imparfaite de l'utérus, de séquelles d'avortement et de curetage, de ménorragies et de métrorragies. 25 La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 0,5 et 10 mg de substance active (voie orale), ou entre 0,1 et 5 mg de substance active (voie intra-musculaire ou sous-cutanée). Effet sympatholytique Effet adrenolytique 30 L'effet adrfhiolytique a été déterminé in vitro sur la vésicule séminale isolée du cobaye. On prend comme substance de référence la dihydro-ergotamine. Dans cet essai, l'effet adréno-lytique de la p'-méthoxy-ergotamine est 20 fois plus faible que celui de la dihydro-ergotamine. Les doses actives sont de l'ordre 35 de 0,005 à 0,3 mg/1. BAD OR1GJNAL1 71 18896 ii 2100683 Antagonisme à la sérotonine in vitro La sérotonine provoque une contraction de l'utérus isolé de la ratte suspendu dans la solution de Sund à 30° (concentration de la sérotonine: 20 ;ug/l), les rattes ayant été 5 traitées par un oestrogène, par exemple le a,a'-diéthyl-stilbène-4,4'-diol, 44 heures avant l'expérience. Cette contraction est inhibée si l'on ajoute à la solution un antagoniste de la sérotonine comme le méthysergide (butanolamide-2 de l'acide 1-méthyl-D-lysergique). La comparaison entre le composé à étudier et le 10 méthysergide se fait au moyen de courbes dose/effet. Ces courbes représentent l'effet inhibiteur partiel obtenu pour 2 doses différentes du composé à essayer ainsi que de la substance de référence. Des comparaisons effectuées, il ressort que la p'-méthoxy-ergotamine exerce une action anti-sérotonine égale à 15 2,7$ de celle du méthysergide, et est donc environ 3 fois plus active que 1'ergotamine. Les doses actives sont de l'ordre de 0,01 à 1,0 mg/1. La ou dose qui réduit de 50$ l'effet d'une quantité constante d'adrénaline, est de 35*6 jug/l. Antagonisme à la sérotonine_in vivo 20 On peut démontrer les propriétés anti-sérotonine au moyen de l'effet inhibiteur qu'un composé exerce sur l'oedème de la patte du rat provoqué par la sérotonine. L'épreuve est effectuée selon la méthode décrite par W. Doepfner et A. Cerletti, Internat.Arc'n.Allergy 12, 89 (1958). La substance est administrée 25 par voie sous cutanée 6 heures avant l'épreuve. La DE,__ est la 50 dose qui inhibe à 50$ l'oedème provoqué par la sérotonine. Pour la p'-méthoxy-ergotamine, elle est de 74 ;ag/kg (voie sous-cutanée). Les doses actives sont de l'ordre de 0,05 à 1,0 mg/kg. Activité vasoconstrictrice 30 a) L'action sur la pression sanguine des nouveaux composés a été déterminée chez le chat spinal. La décentralisation abaisse le tonus vasculaire et permet, de ce fait, de déceler les substances exerçant un effet vasoconstricteur. On effectue la comparaison avec 1'ergotamine. On injecte la substance; par voie intra-35 veineuse, dans la veine fémorale à des intervalles de 60 minutes et on enregistre, à partir de la carotide, les variations de la 71 18896 12 2100Ô83 pression artérielle au moyen d'un manomètre. On a comparé l'activité des composés de formule I à celle de 1'ergotamine; la comparaison s'effectue sur 3 points et l'évaluation se fait selon la méthode de Probit. La p'-méthoxy-ergotamine exerce dans cet 5 essai un effet presseur quantitativement et qualitativeœnt comparable à celui de 1'ergotamine. Les doses actives sont comprises entre 0,001 et 0,03 mg/kg. b) Chez le chien narcotisé à 1'aprobarbital, on a étudié l'effet presseur exercé par les composés administrés par voie 10 intraveineuse. Pour la p'-méthoxy-ergotamine les doses actives, c'est-à-dire les doses auxquelles on constate un effet presseur, sont de l'ordre de 0,003 à 0,3 mg/kg. Inhibition de l'effet presseur provoqué par l'occlusion des carotides 15 On a déterminé chez le chat narcotisé à 1'aprobarbital l'action exercée par les composés de l'invention sur l'effet presseur provoqué par l'occlusion des carotides.- On mesure la pression sanguine à partir de l'artère fémorale. La substance à étudier est perfusée par voie intraveineuse, à des doses croissan-20 tes (une perfusion dure 30 minutes; la dose perfusée est multipliée par 5 par rapport à la perfusion précédente). A la dose de 0,004 mg/kg/mn, la p'-méthoxy-ergotamine inhibe déjà à 51$ l'effet presseur provoqué par l'occlusion des carotides. Les doses cumulatives actives sont de l'ordre de 0,02 mg/kg à 0,6 mg/kg. 25 l^i^ltion_de_l_|_effet_presseur dû_à 1_]_excitation de_l'hypotha-lamus_postérieur provoqué,chez le chat éveillé immobilisé à la gallamine,par excitation électrique de l'hypothalamus. On place 2 électrodes bipo-30 laires concentriques clans l'hypothalamus postérieur droit et gauche des animaux préalablement narcotisés. Les électrodes sont reliées par une prise quadripolaire et fixées à la boîte crânienne. Le composé à essayer est administré toutes les 35 minutes par voie intraveineuse. Avec la p'-méthoxy-ergotamine les doses 35 actives, c'est-à-dire celles auxquelles on constate.un effet presseur, sont comprises entre 0,001 et 0,01 mg/kg (voie intra- On a déterminé l'action inhibitrice de l'effet presseur 71 18896 13 2100683 veineuse). Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de la migraine et des équivalents migraineux. La dose quotidienne à 5 administrer sera comprise entre 0,5 et 10 mg de substance active (voie orale). Toxicité_aiguë La toxicité aiguë des composés de l'invention a été déterminée chez le lapin après administration de la substance 10 par voie intraveineuse. Pour la p'-méthoxy-ergotamine, la DL.-,, . - 50 est de 2,00 - 0,55 mg/kg. Les nouveaux composés ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comrne médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses 15 appropriées pour 1.'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: 20 pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé-25 roi, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliai-30 res de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés - - - - Bitartrate de la p -méthoxy-ergotamine 0,00214 g Stéarate de magnésium 0,001 g 35 Polyvinyl-pyrrolidone 0,004 g Talc 0,008 g 71 18896 14 2100Ô83 Amidon de maïs 0,010 g Lactose 0,17136 g Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylène-glycol 6000 0,003 S 5 Pour un comprimé pesant 0,200 g *) Cette quantité correspond à 2 mg de base libre. On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylène-glycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon de maïs et le lactose. On granule le mélange 10 ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on presse le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et conte-15 nant chacun 2 mg de substance active (calculée comme base libre). p*-. "M ICPQA > ' I OO 7 O 15 2100683 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de l'acide lysergiquë caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I CH.,. OK 10 J ''"K ! -iKl^o — CH CH„ (D OR dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 15 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- La p'-méthoxy-ergotamine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Nouveaux composés hétérocycliques caractérisés en 20 ce qu'ils répondent à la formule II 25 (II) 30 dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés^ forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- La (2R,5S,10aS,10bS)-2-méthyl-2-amino-5-(p-méthoxy-benzyl)-3,ô-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxasolo[3,2-a, jpyrrolo 35 [2,1-cJpyrazine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. ©5» 71 18896 16 2100 ô 8 3 10 15 20 25 5.- Un procédé de préparation des.dérivés de l'acide lysergique répondant à la formule I (I) dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir des sels de composés de formule II (II) dans laquelle R a la signification déjà donnée, avec des dérivés fonctionnels réactifs de composés de formule III COOK (III) 30 35 dans laquelle z~ x y représente le groupe ^CH-CH=Cn ouNd=QH-CH, dans un solvant organique inerte ou un mélange de solvants organiques inertes et en présence d'un agent de condensation basique, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides miné- BAD ORIQifiAL I 71 18896 17 2100683 raux ou organiques. -, - 6.- Un procédé selon la revendication 5» caractérisé en ce qu'on utilise, comme composé de formule III, un mélange d'acide lysergique, d'acide isolysergique et d'acide 6-méthyl-8 Q 5 A -ergolène-8-carboxylique. 7.- Un procédé selon les revendications 5 et 6, caractérisé en ce qu'on utilise, comme dérivés fonctionnels réactifs de formule III, les anhydrides mixtes que ceux-ci forment avec l'acide trifluoroacétique. 8.- Un procédé selon les revendications 5* 6 et 7, caractérisé en ce qu'on utilise, comme agent de condensation basique, une base organique tertiaire. 9.- Un procédé selon la revendication 8,. caractérisé en ce qu'on utilise la pyridine ou ses homologues,. 10.- Un procédé de préparation des sels des composés 10 15 20 30 répondant à la formule II (II) 25 dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de- 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on fait réagir le monochlorure monoester éthylique de l'acide S(+)-2-méthyl-2-benzyl-oxy-malonique avec un composé de formule IV r 35 (IV) 71 18896 18 2100683 10 15 20 25 30 dans laquelle R a la signification déjà donnée, on élimine par hydrogénolyse le groupe benzyle des composés formés répondant à la formule V (V) dans laquelle R a la signification déjà donnée, débenzylation qui se fait avec cyclisation stéréospécifique spontanée engendrant les composés de formule VI A A = C0-0-CoH £ 5 VI VII A = -C00H VIII A = -C0-C1 IX A = -CO-N-, 3 X A = -NH-C0-0-CH2- 11.- Un procédé de préparation des sels des composés répondant à la formule II 35 (formule II voir page suivante) ORIGINAL - n * *w > O "i D 19 2100683 (11) 10 dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on élimine le groupe benzyloxycarbonyle des composés de formule X OH 15 o°: H^-O-CO-NH— - r2 (X) 20 OR dans laquelle R a la signification déjà donnée, par hydrogénolyse en solution acide. 25 12.- Un médicament exerçant notamment une action utéro- tonique et sympatholytique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de l'acide lysergique répondant à la formule I 30 35 HN- H- 0 i! C —NH. £H5 OH H j: — ch^ IXIK ■0 (I) 71 1889Ô 2100683 dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état de base libre ou sous forme d'un se], acceptable du point de vue pharmaceutique. 1J.- Un médicament exerçant notamment une action 5 utérotonique et sympatholytique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la p'-méthoxy-ergotamine à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Une composition pharmaceutique caractérisée en 10 ce qu'elle contient l'un au moins des médicaments spécifiés à l'une des revendications 12 et 13, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. ORIGINAL '