FR 2108099 A1 19720512 FR 7134985 A 19710929 71 34985 2108099 La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les nouveaux dérivés de l'indole répondant à la formule générale I 10 OH ! O-CH -CH-CH -NHR (I) CH2-CE20H dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcynyle dont la triple liaison est séparée de l'atome 15 d'azote par au moins un atome de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Parmi les composés de formule I, les composés préférés sont ceux dont le substituant R contient de 1 à 6 atomes de carbone et est ramifié, en particulier en position a par rapport 20 à l'atome d'azote, R signifiant par exemple le groupe isopropyle, sec.-butyle, tert.-butyle, tert.-pentyle, l-éthyl-propyle ou 1,l-diméthyl-2-propynyle. Pour préparer les composés de formule I selon le procédé de l'invention, on réduit à l'aide d'hydrures complexes des 25 composés de formule II OH I O-CH -CH-CH -NHR 30 (II) CH0- COOR-. N 2 ± H 35 dans laquelle R a la signification déjà donnée et R1 représente un groupe alkyle inférieur. On peut effectuer la réduction à la température ainbian- 71 34985 2 2108099 te ou en chauffant le mélange réactionnel. On opère par exemple dans iin solvant organique inerte tel qu'un éther à chaîne ouverte ou cyclique comme le dioxanne ou le tétrahydrofuranne ou, lorsqu'on utilise le borohydrure de sodium, dans un alcool inférieur 5 tel que le méthanol ou l'éthanol. La réaction dure entre une demi-heure et quelques heures. Comme hydrures complexes, on peut utiliser le borohydrure de sodium, le bis(2-méthoxyéthoxy)alurnino-hydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium et de lithium. On poursuit ensuite le traitement du mélange réactionnel selon les 10 méthodes habituelles. On ajoute par exemple de l'eau ou un alcanol inférieur, on filtre le précipité formé, on sépare la phase organique, on l'évaporé à siccité et on secoue le résidxz d'évaporation entre de l'eau et un solvant organique inerte tel que l'acétate d'éthyle, 1'éther ou le chloroforme. Après évapo-15 ration de la phase organique, on obtient les composés de formule I qu'on peut ensuite purifier selon les méthode? habituelles, par exemple par recristallisation. Les composés de formule I peuvent être isolés à l'état de bases libres ou sous forme de leurs sels d'addition d'acides, 20 Les sels sont obtenus par réaction des composés de formule I avec des acides minéraux ou organiques appropriés; a partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, sont des composés nouveaux. Pour les préparer, on fait 25 par exemple réagir des composés de formule III 30 (III) n/ ch2-coori H dans laquelle a la signification déjà donnée, sous forme de sels ou en présence d'une base, avec des épihalohydrines et on condense les produits ainsi obtenus avec des aminés de formule IV 35 NH2-R (IV) 71 34985 3 2108099 10 dans laquelle R a la signification déjà donnée^ dans un solvant organique inerte tel que le dioxanne, le benzène ou le toluène, et à une température comprise entre 20 et 150°, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. On peut préparer les composés de formule III en éliminant, par hydrogénolyse, le groupe banzyle des composés de formule V 2 6 o (V) CH^COOR-L • dans laquelle R^ a la signification déjà donnée. Pour préparer les composés de formule V, on fait par 15 exemple réagir le chlorure de (4-benzyloxyindolyl-2)acétyle avec 1'alcool correspondant. L'acide (4-benzyloxyindolyl-2)acétique et le chlorure de (4-benzyloxyindolyl-2)acétyle sont des composés nouveaux. Ils sont préparés à partir du (4-benzyloxyindolyl-2)acétonitrile et 20 utilisés directement comme produits intermédiaires, sans purification préalable. Lorsque la préparation des composés de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des'méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la 25 présente description, à partir de produits connus. L'exemple suivant illustre la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. Exemple 30 2-hydroxy-éthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole A une solution de 15»2 g d'ester méthylique de l'acide [4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indolyl-2]acétique dans 280 ml d'éthanol,on ajoute par portions en l'espace de 8 heures, tout en agitant à la température ambiante, 27,2 g de borohydrure 35 de sodium, puis on continue d'agiter pendant 16 heures. On filtre, on évapore à siccité sous pression réduite et on secoue le résidu 71 34985 * 2108099 d'évaporation entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé à siccité sous pression réduite. Après cristallisation dans 1'éther et recristallisation dans l'acétate d'éthyle du produit brut 5 ainsi obtenu, on obtient le composé du titre sous formé de prismes fondant à 96-98°. L'ester méthylique de l'acide [4-(2-hydroxy-j3-isopropyl amino-propoxy)indolyl-2jacétique, utilisé comme produit de départ peut être préparé de la manière suivante: 10 On chauffe à l'ébullition pendant 7 heures, tout en agitant, un mélange de 17,4 g d'ester méthylique de l'acide [4-hydroxy-indoIyl-2Jacétique, de 94,5 g d'épichlorhydrine et de 2 gouttes de pipéridine, puis on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu d'évaporation par 15 52,3 S de N-benzyl-isopropylamine et 100 ml de dioxanne et on chauffe pendant 4 heures à l'ébullition. Après évaporation à siccité sous pression réduite, on secoue le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique IN. Tout en refroidissant par de la glace à une température comprise entre 0 n /les phase.s chlorhydriques/ 20 et 5°, on alcaiinise/a 1 aide d une solution de carbonate de sodium à 10$, puis on extrait au chlorure de méthylène. On sèche les phases de chlorure de méthylène sur su]fate de magnésium, on les évapore et on fait cristalliser le résidu d'évaporation dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi l'ester méthylique de i'aci-25 de [4-(3-benzyl-isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)indolyl-2] acétique sous forme de cristaux fondant à I35-I360. On dissout 10,7 g du composé ainsi obtenu dans ]500 ml de méthanol et on secoue la solution avec de l'hydrogène, en présence de 10 g de catalyseur au palladium (5# de palladium sur 30 charbon), jusqu'à ce que T'absorption d'hydrogène soit terminée. On élimine le catalyseur par filtration, on évaporé le filtrat à siccité sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu d'évaporation dans l'acétate d'éthyle. L'ester méthylique de l'acide [4-(2-hydroxy-3-isopropylaraino-propoxy)indolyl-2] 35 acétique fond à 106-108°. 71 34985 5 2108099 On obtient l'ester méthylique de l'acide (4-hydroxy-indolyl-2)acétique sous forme d'une huile en éliminant le groupe benzyle de l'ester méthylique de l'acide (4-benzyloxy-indoIyl-2) acétique (F = 89-90° après cristallisation dans le benzène). On 5 prépare ce dernier par hydrolyse alcaline du (4-benzyloxy-indolyl-2)acétonitrile, ce qui donne l'acide (4-benzyioxy-indolyl-2) acétique que l'on transforme immédiatement en ester méthylique par traitement, en solution éthérée, avec une solution également éthérée de diazométhane. 10 Selon le procédé de l'invention, on peut également préparer, entre autres, le 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxyéthyl-indole, le 4-(3-sec.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-2~hydroxyéthyl-indole, le 2-hydroxyéthyl-4-(3-méthylamino-2-hydroxypropoxy)indole, 15 le 2-hydroxyéthyl-4-[2-hydroxy-3-(l-éthyl-propyl-amino)pr^oxylV le 2-hydroxyéthyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-pentylamino-propoxy)indole et le 2-hydroxyéthyl-4-[2-hydroxy-3-(l,l-diméthyl-2-propynylamino}-propoxy]indole. Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été 20 décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier par un effet de blocage sur les récepteurs du système ,8-adrénergique. Ajoutés à un bain dans lequel est fixée une oreillette 25 de cobaye isolée et battant spontanément, ils déploient un effet antagoniste vis-à-vis de l'action stimulante que l'adrénaline exerce sur la fréquence et l'amplitude des contractions. Administrés à des chats narcotisés, ils inhibent fortement la baisse de la pression sanguine et la tachycardie provoquées par l'iso-30 prénaline. Inhibition_de_l'adrénaline_(in_vitro) On a déterminé l'effet inhibiteur exercé par les composés de formule I sur les récepteurs du système 0-adrénergique au moyen de l'oreillette isolée du cobaye battant spontanément. 35 La méthode employée est décrite par K. Saameli dans Helv.Physiol. Acta 25, CR 219-CR 221 (1967). On dispose l'oreillette droite et 71 34985 6 2108099 gauche, à une température de 30°, dans une solution de Tyrode modifiée et oxygénée et on enregistre en continu les variations de l'amplitude. Après un délai de 30 minutes, on ajoute 0,5 ml d'une solution de chlorhydrate de X-adrénaline contenant 2,5 mp 5 moles/ml d'adrénaline, on laisse agir l'adrénaline pendant une minute environ et on lave l'oreillette avec la solution de Tyrode. 20 minutes plus tard, on ajoute la substance à essayer à une concentration déterminée et au bout de 20 minutes, à nouveau 0,5 ml de la solution de chlorhydrate de X-adrénaline. On peut 10 déterminer ainsi - d'une part l'action propre des composés sur, l'amplitude, c'est-à-dire leur activité inotrope, - d'autre part l'action que les composés exercent sur l'effet inotrope positif de l'adrénaline, c'est-à-dire l'action inhibi- 15 trice qu'ils exercent vis-à-vis de l'adrénaline au niveau des récepteurs j3 du système adrénergique. Avec le 2-hydroxyéthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole, par exemple, on a obtenu les résultats suivants: - pour l'action inotrope (négative): La concentration calculée 20 de substance qui, après 20 minutes d'action, rédxiit de 10# l'amplitude mesurée juste avant l'administration de la substance est d'environ 250 mji moles/ml; - pour l'activité de blocage /3-adrénergique: La concentration calculée de substance qui, après 20 minutes d'action, inhibe de 25 50# l'effet inotrope positif de l'adrénaline, c'est-à-dire qui diminue de 50# l'amplitude des contractions par rapport à celle qu'on a mesurée au début sous l'effet de l'adrénaline seule, est de 0,038 mja mole/ml. Comme on peut le constater, la dose à partir de laquelle 30 on observe une action propre (activité inotrope négative) est considérablement plus élevée que la dose nécessaire pour entraîner une action de blocage sur les récepteurs 0-adrénergiques. Cet effet favorable du composé peut être illustré par le rapport des deux doses qui atteint ici environ 6580. 35 Inhibition_de^l'isoprénaline L'épreuve est effectuée sur des chats maintenus sous A 71 34985 7 2108099 narcose par un mélange uréthane-chloralose; on mesure la pression sanguine et le rythme cardiaque de l'animal, On administre, par voie intraveineuse, une dose d'isoprénaline capable de provoquer une nette accélération de la fréquence cardiaque ainsi qu'une 5 baisse de la pression sanguine. La substance à essayer est ensuite administrée par perfusion intraveineuse pendant une période de 30 minutes, période durant laquelle on administre à nouveau de 1'isoprénaline. Les composés exerçant un effet de blocage sur les ré-10 cepteurs j8-adrénergiques inhibent la tachycardie et la baisse de la pression sanguine qui auraient dû normalement se produire si 1'isoprénaline avait été administrée seule. Cet effet est exprimé en pourcentage d'inhibition par rapport aux valeurs obtenues initialement avec 1'isoprénaline. Les résultats obtenus 15 avec le 2-hydroxyéthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole sont rassemblés dans le tableau I suivant. TABLEAU I Substance Dose totale administrée en mg/kg (perfusion intraveineuse) % d'inhibition de la tachycardie provoquée par l'isoprénaline % d'inhibition de la baisse de la pression sanguine provoquée par 1 ' isoprénaline 2-hydroxy- éthyl-4-(2- hydroxy-3- isopropyl- amino-propoxy) indole 0,004 74 73 0,02 100 100 0,12 100 100 La tolérance des composés de formule I a été étudiée chez le chien. Administré par voie orale à la dose quotidienne 30 de 100 mg/kg, le 2-hydroxyéthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole ne provoque aucun symptôme de toxicité. Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les composés de formule I peuvent être employés en thérapeutique, entre autres, pour le traitement prophylactique et curatif d'af-35 fections coronariennes, en particulier de l'angine de poitrine, pour le traitement du syndrome cardiaque hypercinétique, de la 8 71 34985 2108099 sténose aortique sous-valvulaire avec hypertrophie musculaire, ainsi que pour le traitement prophylactique et curatif des troubles du rythme cardiaque et des tachycardies. La dose journalière à administrer sera comprise entre 10 et 200 mg de subs-5 tance active. Les nouveaux composés ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes pharmaceutiques appropriées pour 1 Administration par la voie orale, parentérale 10 ou rectale. Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, 15 l'acide stéarique etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé-rol, des huiles végétales etc.; 20 pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. Les préparations peuvent en outrt contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromati-25 sants etc., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés 2-hydroxyéthyl-4- ( 2-hydroxy-j5-isopropylamino- propoxy)indole 0,010 g Stéarate de magnésium 0,001 g 30 Polyvinylpyrrolidone 0,004 g Talc 0,008 g Amidon de maïs 0,010 g Lactose 0,1635 g Huile de diméthylsilicone 0,0005 g 35 Polyéthylèneglycol 6000 0,0030 g Pour un comprimé pesant 0,200 g 71 34985 9 2108099 On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on-sèche et on presse le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 10 mg de substance active. 71 34985 10 2108099 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de l1indole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I 10 30 OH I O-CH -CH-CH -NHR (I) CH2-CH20H dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcynyle dont la triple liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins un atome de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 15 2.- Les dérivés de 1'indole caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le 4-(3-tert.-butylamino~2-hydroxypropoxy)-2-hydroxyéthyl-indole, le 4-(^-sec.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxyéthyl-indole, le 2-hydroxyéthyl-4-(3-méthylamino-2-hydroxypropoxy)indole, le 2-hydroxyéthyl-4-[2-hydroxy-3~(1-éthyi-20 propyl-amino)propoxy]indole, le 2-hydroxyéthyl-4-(2-hi5rarojy-3-tert.-pentylamino-propoxy)indole et le 2-hydroxyéthyl-4-[e-hydroxy^-tljl-diméthyl^-pr'opynylaminolpropoxy ]indole, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Le 2-hydroxyéthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-25 propoxy)indole et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Un procédé de préparation des dérivés de 1'indole répondant à la formule I OH I O-CH -CH-CH -NHR (I) CH2-CH20H 35 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur ou un 71 34985 11 2108099 10 groupe alcynyle dont la triple liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins un atome de carbone, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on réduit, à l'aide d'hydrures complexes, des composés de formule II OH I O-CH -CH-CH -NHR (II) CH2-C00R1 dans laquelle R a la signification déjà donnée et R1 représente un groupe alkyle inférieur, et on isole sous forme de bases libres ou sous forme de leurs sels d'addition d'acides les com-15 posés de formule I ainsi obtenus. 5«- Un procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce qu'on utilise, comme hydrure complexe, le borohydrure de sodium, le bis(2-méthoxy-éthoxy)alumino-hydrure de sodium ou 1'hydrure d'aluminium et de lithium. 20 6.- L'application en thérapeutique, à titre de princi pes actifs de médicaments, des dérivés de 1'indole spécifiés aux revendications 1 à 3- 7.- Un médicament exerçant notamment un effet de blocage sur les récepteurs du système /3-adrénergique et caracté-25 risé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de 1'indole répondant à la formule I 30 OH f O-CH -CH-CH -NHR (I) CH2-CH20H dans laquelle R représente tin groupe alkyle inférieur ou vin 35 groupe alcynyle dont la triple liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins un atome de carbone, à l'état de base libre 71 34985 12 2108099 ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique 8.- Un médicament exerçant notamment un effet de blocage sur les récepteurs du système £-adrénergique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un 5 dérivé de 1'indole choisi parmi le 4-(;5-tert.-butylamino-2~ hydroxypropoxy)-2-hydroxyéthyi-indole, le 4-(3-sec.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxyéthyl-indole, le 2-hydroxyéthyl-4-(3-méthylamino-2-hydroxypropoxy)indole, le 2-hydroxyéthyl-4-[2-hydroxy-J- (l-éûiyl-propyl-amino)-propoxy]indole, le 2-hydroxyéthyl~4-10 (2-hydroxy-j5-tert. -pentylamino-propoxy) indole et le 2-hydroxy-éthyl-4-[2-hydroxy-3-(l,l-diméthyl-2-propynylamino)propoxy] indole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9-- Un médicament exerçant notamment un effet de 15 blocage sur les récepteurs du système j3-adrénergique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 2-hydro xy-éthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole, à l'état de hase libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 20 10.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 7 à 9> en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.