FR 2106534 A1 19720505 FR 7133112 A 19710914 71 33112 1 2106534 La présente invention est relative à de nouveaux composés, à des procédés pour les préparer, ainsi qu'à de nouveaux intermédiaires chimiques intéressants dans les procédés en question. La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux com-5 posés organiques répondant à la formule : 0. COORi I 10 r2o dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou du méthyle ,et dans laquelle les deux R2 représentent de l'hydrogène ou le radical acétyle, ces composés étant essentiellement exempts des autres composants des colonies de la sous-classe des Octocoralliaires, 1* 15 invention se rapportant également aux sels pharmacologiquement acceptables des composés ci-dessus, lorsque R^ représente de l'hydrogène. La présente invention concerne également de nouveaux com-- posés racémiques répondant à la formule I et à l'image spéculaire 20 de celle-ci, oQ R^ et R2 répondent à la définition donnée, ainsi que les sels pharmocologiquement acceptables de ces composés, lorsque R^ représente de l'hydrogène. L'invention est relative aussi à de nouveaux composés organiques répondant à la formule : 25 0 coorj II R40 30 ou à un composé racémique de cette formule et de l'image spéculaire de celle-ci, oCt R^ représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone et tous les R^ représentent de l'hydrogène, le radical formyle ou un alkanoyle de 2 à 8 atomes de carbone inclusivement, à la condition que, lorsque représente de l'hydrogène ou 35 du méthyle, R^ ne soit pas de l'hydrogène ou de l'acétyle, l'invention se rapportant aussi aux sels pharmacologiquement acceptables de ces composés, lorsque R3 représente de l'hydrogène. La présente invention concerne aussi de nouveaux composés 71 33112 2 2106534 organiques répondant à la formule : R4r coora III 5 h ^ v-0r4 r4o ou un composé racémique de cette formule et de l'image spéculaire de celle-ci, où R^ représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone «tous les R^ représentent de l'hydrogène, le ra-lO.'dical formyle ou un alkanoyle de 2 à 8 atomes de carbone inclusivement , et le signeo- désigne la fixation du radical hydroxy au noyau de cyclopentane en position alpha ou bêta,l'invention se rapportant également aux sels pharmacologiquement acceptables de ces composés, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 15 La présente invention concerne encore de nouveaux composés organiques répondant à la formule : dans laquelle R^ et R2 ont la définition donnée précédemment, ces composés étant essentiellement exempts des autres composants des colonies de la sous-classe des Octocoralliaires, l'invention se 25 rapportant également aux sels pharmacologiquement acceptables des composés ci-dessus, lorsque R^ représente de l'hydrogène. L'invention concerne encore de nouveaux composés racémi-ques répondant à la formule IV et à l'image spéculaire de celle-ci, où R^ et R2 ont la définition donnée précédemment,ainsi que les sels 30 pharmacologiquement acceptables de ces composés, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 0. IV 20 L'invention se rapporte également à de nouveaux composés organiques répondant à la formule : . r 35 V 71 33112 s 2106534 ou un composé racémique de cette formule et de l'image spéculaire de celle-ci, où R^ représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone et R4 représente de l'hydrogène, le radical formyle ou un alkanoyle de 2 à 8 atomes de carbone inclusivement, à 5 la condition que, lorsque représente de l'hydrogène ou du méthyle, R^ ne soit pas de l'hydrogène ou de l'acétyle, l'invention englobant également les sels pharmacologiquement acceptables des composés ci-dessus, lorsque R^ représente de l'hydrogène. L'invention concerne encore de nouveaux composés organi-10 ques de la formule : ou un composé racémique de cette formule et de l'image spéculaire de celle-ci, où R^ représente de l'hydrogène ou inéïkyle de 1 à 8 atomes de carbone ,et R^ représente de l'hydrogène , le radical formyle ou un alkcinoyle de 2 à 8 atomes de carbone inclusivement, 20 l'intention englobant également les sels pharmacologiquement acceptables des composés ci-dessus, lorsque R^ représente cfe l'hydrogène. L'invention concerne aussi les 15f3-épimères des composés des formules I à VI ci-dessus, c*est-à-dire dans lesquelles les 25 groupes -OH, -0R2 ou -OR^ sur l'atome de carbone en 15 sont en position bêta , au lieu d'être en position alpha (position naturelle) et ce comme il en sera question par la suite. Ces nouveaux composés des formules I à VI inclusivement et leurs 15P-épimères sont des dérivés de l'acide prostanoîque qui a 30 la structure et la numérotation d'atomes suivantes : VII ^ .. ^ v ''èo 35 * On connaît en pratique divers dérivés d'acide prostanoîque On les appelle prostaglandines; voir, par exemple Bergstrom et con-sort, Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968), et les références qui y sont 71 33112 4 2106534 citées. A titre d'exemple, la prostaglandine El (PGE1) a la structure suivante : COOH La prostaglandine E2 (PGE2) a la structure suivante : 10 La prostaglandine F2a (PGF;2a) a la structure suivante 15 00H HO " "OH 20 Ea prostaglandine F2(3 (PGF2f3) a la structure suivante HO ^ ^ COOH 25 H V0H La prostaglandine A2 (PGA2) a la structure suivante : 0. " ^ ^;ooh 30 H X0H La prostaglandine B2 (PGB2) a la structure suivante : 0. ^ ~ ^ COOH 35 H N)H VIII IX X XI XII XIII Dans les formules VIII à XIII, les liaisons en trait inter- 71 33112 21Ô6534 rompu au noyau de cyclopentane désignent des sutetituants en position alpha, c'est-à-dire en dessous du plan du noyau de cyclopentane. Les liaisons en gros traits pleins au noyau de cyclopentane désignent des substituants en position bêta, c'est-à-dire au-des-5 sus du plan du noyau de cyclopentane. Le radical hydroxy de la chaine latérale sur l'atome de carbone en position 15 dans les formules VIXI à XIII est en configuration S. Voir Nature, 212, 38 (1966) pour la discussion de la stéréochimie des prostaglandines. se situe dans la présence, dans cette dernière, d'une double liaison carbone-carbone cis entre C-5 et C-6 (voir formule I). 15 plusieurs centres d'asymétrie et peuvent exister sous la forme racémique (optiquement active) et dans l'une ou l'autre des deux formes énantiotftères (optiquement actives), c'est-à-dire les formes dextrogyre et levogyre. Telles que représentées, les formules VIII à XIII représentent chacune la forme optiquement active particuliè-20 re de la prostaglandine, que l*on obtient en partant de certains tissus de mammifères, par exemple des glandes vésiculaires de moutons, des poumons de porcs, ou du plasma séminal humain, ou encore par une réduction du carbonyle et/ou de la double liaison d'une prostaglandine ainsi obtenue. Voir, par exemple, Bergstrom et 25 et consort, citation précédente. présente invention est englobé par l'une des formules suivantes : On connaît également les prostaglandines Fia, Flf3, Al et 10 B1 correspondant au PGE1. On observera que la différence entre une PG1 et une PG2 Les molécules des prostaglandines connues ont chacune Chacun des nouveaux dérivés d'acide prostanoîque de la XIV 35 XV -JMT 4 f\ 1~, i i \t 6 2106534 H" ^OR, COORs XVI T" xo H n0R4 OORj XVII 1 § 15 20 R*0 COORa XVIII H' *ORj XIX 4 i ï 1 -r ■i ■ -■ 25 v> 30 COOR? XX COOR: XXI Dans les formules XIV à XXI, R^ représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, et R^ représente de l'hydrogène ,1e radical formyle ou un alkanoyle de 2 à 8 atomes de carbone inclusivement. Dans les formules XIV, XV, 35 XVIII et XIX, tous les R^ sont identiques, c'est-à-dire qu'ils représentent tous de l'hydrogène ou le radical fomyle ou un alkanoyle,, Dans les formules XV et XIX, le signe désigne la liaison du ra-. dical hydroxy au noyau de cyclopentane en position alpha ou bêta» # $ *-Z 'M 4,~ f . - ï --"S Ai" ' 2» i- *' i ; « . ï:' ?1 33112 7 2106534 Dans les formules XIV à XXI et dans les formules données par la suite au cours de la description et dans les revendications, les liaisons en trait interrompu au noyau de cyclopentane désignent des substituants en position alpha, c'est-à-dire en dessous du plan 5 du noyau de cyclopentane. Les liaisons en gros trait^leins au noyau de cyclopentane désignent des substituants en position bêta, c'est-à-dire se situant au-dessus du plan du noyau de cyclopentane. Le radical hydroxy de cha±ne latérale se trouvant sur l'atome de carbone 15 dans les formules XIV à XVII est en configurait) tion S (alpha). Cette configuration est représentée par la liaison du radical hydmcy de chaîne latérale à l'atome de carbone 15 par une ligne en trait interrompu et par la liaison de l'hydrogène par une gros trait plein. La configuration alternative pour le radical hydroxy de chaîne latérale en C-15 des formules XVIII à XXI est 15 connue sous le nom de R ou épi (bêta) et elle est représentée , lorsque c'est nécessaire, par la liaison du radical hydroxy de chaîne latérale en C-15 par un gros trait plein, tandis que la liaison de l'hydrogène est représentée par un trait interrompu de sorte que l'on a H' ^OH. La prostaglandine correspondant à 5,6-20 trans-PGE2 (formule XIV dans laquelle R2 et R^ sont de l'hydrogène) mais avec la configuration R ou épi en C-15 sera désignée par 5,6-trans-15P-PGE2. Ces conventions concernant les formules, les noms et les symboles pour les dérivés d'acide prostanoîque s'appliquent aux 25 formules, aux noms et aux symboles prévus par la suite dans la description et les revendications. Lorsqu'on se réfère ci-après aux composés des formules XIV à XVII, par les symboles 5,6-trans-PGE2, -PGF2CX, -PGF2f3, -PGA2 ou -PGB2, ou aux esters ou alkanoates de l'un quelconque de ces composés, la configuration 15 (S) sera 30 envisagée et, suivant une coutume établie, "S" ou alpha ne sera pas mentionné dans le nom ou le symbole. Pour tous les autres composés cités ci-après, la configuration en C-15 sera identifiée par "15fV' lorsqu'on envisagera la configuration 15(R). Une caractéristique significative de toutes les prosta-35 glandines connues comportant une double liaison carbone-carbone dans la chaîne latérale terminée par un radical carboxyle, c'est-à-dire des composés PG2, est la configuration cis pour cette double liaison. Les prostaglandines obtenues de tissus d'animaux ont tou 71 33112 8 2106534 jours cette double liaison en configuration cis. En contraste net avec ce qui pi'écède, chacun des nouveaux dérivés d'acide prcata-noîque de la présente invention comporte une double liaison carbone-carbone entre C-5 et C-6. Comme ces nouveaux dérivés d°acide 5 prostanoîque des formules XXV à XXI sont apparentés aux composés PG2 naturels en ce qui concerne les nombres de doubles liaisons, il est commode de les appeler dérivés 5,6-trans. On peut aussi les désigner par dérivés trans-5,6-déhydro des composés PG1 correspondants. C*est ainsi que, lorsque et R^ dans les formules XIV, 10 XV, XVI et XVII représentent de 1"hydrogène, le composé défini par la formule XIV est désigné par 5,6-trans-PGE2 ou par trans-5,6-déhydro-PGEl. Les composés définis par la formule XV sont désignés par 5,6-trans~PGF2a et 5,6-trans-PGF2f3 suivant la configuration du radical hydroxy illustré dans la formule XV comme étant atta-15 ché au noyau par une ligne ondulée. Le composé défini par la formule XVI est désigné par 5,6-trans-PGA2 et le composé défini par la formule XVII est désigné par 5,6-trans-PGB2.Les 15p— épirnères sont désignés de façon similaire, c'est-à-dire que, lorsque R3 et R^ des formules XVIII, XIX et XXI représentent de lJhydrogène, les 20 composés sont respectivement le 5, b-trans-15(3-PGE2, le .5,6-trans-15f3-PGF2a (ou -PGF2J3) , le 5,6-trans-15f3-PGA2 et le 5,6-trans~15p-PGB2. Comme dans le cas des formules VIII à XIII, les formules XIV à XVII sont destinées chacune à ne représenter que des dérivés 25 dfacide prostanoîque optiquement actifs, ayant la même configuration absolue que le PGB1 obtenu de tissus de mammifères. Les composés racémiques ou "dl" (optiquement inactifs) sont alors représen- ' tés par une combinaison de cette formule et de son image spéculaire Les formules XVIII à XXI ne représentent que des dérivés 30 d*acide prostanoîque optiquemeniyâctif s , ayant la configuration 15p> (15-épi ou 15 (R) ). Ici encore, les composés racémiques de ces composés 15f3 sont alors représentés par une combinaison de cette formule et de son image spéculaire. Le PGE2, le PGF2a, le PGF2-P, le PGA2 et le PGB2 , ainsi que 35 leurs esters et leurs sels pharmacologiquement acceptables, sont extrêmement puissants pour provoquer diverses réactions biologiques Pour cette raison, ces composés sont intéressants pour des besoins pharmacologiques. Voir, par exemple Bergstrom et consort, Pharmacol 71 33112 9 2106534 Rev. 20, 1 (1968), ainsi que les références qui y sont citées. Quai quesunes de ces sensibilités biologiques sont l'abaissement de la pression sanguine artérielle du système dans le cas des composés PGE2 et PGF2|3, abaissement tel que mesuré, par exemple, sur des 5 rats traités au pentolinium (pentobarbital sodium) et anesthésiés, par des canules introduites dans l'aorte et l'oreillette droite, l'activité hypertensive ,mesurée de façon similaire, pour les composés PGF2a ,la stimulation des muscles lisses, telle que démontrée, par exemple, par des essais sur des lamelles d'iléon de co-10 baye, de duodénum du lapin ou de colon de gerbille, le renforcement d'autres stimulants des muscles lisses, l'activité antilipolytique, telle qu'illustrée par l'antagonisme de la mobilisation ,provoquée par 1'épinéphrine, des acides gras libres ou l'inhibition de la libération spontanée du glycérol à partir de tampons isolés de grais-15 se de rat ,l'inhibition de la sécrétion gastrique dans le cas des composés PGE2 et PGA2, telle que; démontrée sur les chiens par une sécrétion stimulée par une alimentation ou une infusion d'histamine l'activité sur le système nerveux central, la lutte contre les spas mes et l'amélioration de la respiration dans les états asthmatiques 20 la diminution de l'adhérence des plaquettes du sang ,telle que démontrée par un essai d'adhérence des plaquettes sur verre, et l'inhibition de l'agglomération des plaquettes du sang et de la formation de thrombus,provoquées par divers stimuli physiques, par exemple pas une blessure artérielle, et par divers stimuli 25 biochimiques, par exemple les produits ADP, ATP, sérotonine, throm-bine et collagène, ainsi que, dans le cas des composés PGE2 et PGB2, la stimulation de la prolifération épidermique et de la Icéra-tinisation, telle que démontrée lors d'une application en culture à des segments de peau de rats èt de poulets embryonnaires. 30 Du fait de ces activités biologiques, ces prostaglandines connues sont intéressantes pour étudier, empêcher ou soulager toute une variété de maladies et d'états physiologiques indésirables ou pour lutter contre ces maladies et ces états ,chez les oiseaux et le mammifères, notamment les êtres humains, les animaux domesti-35 ques utiles, les animaux familiers et les spécimens zoologiques, ainsi que les animaux de laboratoire, par exemple les souris, les rats, les lapins et les singes. A titre d'exemple, ces composés, et spécialement les composés PGE2, sont intéressants chez les 71 35112 iô 2106534 mammifères, notamment pour les êtres humains, à titre de dêconges-tifs du nez. A cet effet, les composés sont utilisés en une gamme de dosages d'environ 10 1-t.gr à environ 10 mgr par ml d'un véhicule liquide convenable du. point de vue pharmacologique, ou sous forme 5 d'une pulvérisation à aérosol ,dans les deux cas en vue d'une application topique. Les composés PGE,-PGFct et PGA sont intéressants dans le traitement de l'asthme . A titre d'exemple, ces composés sont intéressants comme broncho-dilatateurs ou comme inhibiteurs d'in-10 termédiaires, tels que le SRS-A, et de l'histamine , qui sont libérés de cellules activ-iées par un complexe antigène-anticorps. C'est ainsi que ces composé^ permettent de lutter contre les spas-• mes et de faciliter la respiration dans des états tels que l'asthme bronchique, la bronchite, la bronchectasie, la pneumonie et l'em-15 physème. Pour ces besoins, on administre ces composés suivant une ^ variété de formes de dosages, par exemple par voie orale sous la forme de tablettes, de capsules ou de liquides, par voie rectale sous la forme de suppositoires, par voie parentérale,sous-cutanée ou intramusculaire, une administration intraveineuse étant préférée 20 dans les cas d'urgence, par inhalation sous la forme d'aérosols ou de solutions pour des appareils de vaporisation, ou par insufflation sous la forme d'une poudre. On utilise des doses de l'ordre d'environ 0,01 à 5 mgr par kg de poids de corps une à quatre fois par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état 25 du patient, ainsi que de la fréquence et de la méthode d'administration. Pour l'utilisation précédente, on peut combiner ces prostaglandines de façon avantageuse avec d'autres agents anti-asthmatiques, par exemple des sympathomimétiques (isoprotérénol, phénylé-phrine, éphédrine, etc),des dérivés de xanthine (théophylline et 30 aminophylline), et des corticostérôîdes (ACTH et prednisolone). En ce qui concerne l'utilisation de ces composés, on-peut se reporter au brevet Sud Africain n° 681.Q55. Les composés PGE2 et PGA2 sont intéressants pour les mammifères, notamment pour les êtres humains et certains animaux uti-35 les, par exemple pour les chiens et les porcs, pour réduire une sécrétion gastrique excessive ou pour lutter contre une telle sécrétion, en réduisant ou en évitant ainsi la formation d'ulcères gastro-intestinaux, et em, accélérant la guérison d'ulcères de ce 71 33112 2106534 genre déjà présents dans le système gastro-intestinal. A cet effet, les composés sont injectés ou infusés par voie intraveineuse, par voie sous-cutanée ou par voie intramusculaire en une dose d'envi-ron 0,1 M-gr à environ 500 li.gr par kg de poids de corps par minute, 5 ou sous forme d'une dose journalière totale par injection ou infusion ,de l'ordre d'environ 0,1 à environ 20 mgr par kg de poids de corps par jour, la dose exacte dépendant de l'Sge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, ainsi que de la fréquance et de la méthode d*administration. 10 Les composés PGE2, PGF2a et PGF2(3 sont utiles ,lorsqu'on désire empS^-cher l'agglomération des plaquettes du sang, réduire le caractère adhérent de ces plaquettes, et supprimer ou empêcher la formation de thrombus chez les mammifères ,notamment chez l'homme, le lapin et le rat. A titre d'exemple, ces composés sent utiles 15 dans le traitement et la prévention de l'infarctus du myocarde, pour traiter et empêcher une thrombose post-opératoire, pour favoriser un état non obstrué des greffes vasculaires après une intervention chirurgicale, et pour traiter des états, tels que l'athérosclérose, l'artériosclérose, les défectuosités de coagulation 20 du sang dus à une lipémie, et d'autres états cliniques dans lesquels l'étiologie sous-jacente est associée à un déséquilibre des lipides ou une hyperlipémie. Pour ces besoins, on administre ces composés par exemple par voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, et sous la forme d'implants stériles en vue d'une ac-25 tion prolongée. En vue d'une action rapide, en particulier dans des cas d'orgence, la voie intraveineuse est préférée. On utilise des doses de l'ordre d'environ 0,004 à environ 20 mgr par kg de poids de corps par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, ainsi que de la fréquence et 30 de la méthode d'administration. Les composés PGE2, PGF2a et PGF2f3 sont particulièrement intéressants comme additifs pour le sang,les produits du sang, les produits de substitution du sang, et d'autres fluides que l'on utilise lors d'une circulation artificielle hors du corps et lors 35 d'une irrigation de parties isolées du corps, par exemple des membres et des organes, que ceux-ci soient attachés au corps d'origine, détachés en étant conservés ou préparés en vue d'une transplantation, ou attachés à l nouveau corps. Durant ces circulations et irriga- 71- 38112 12 2106534 tions, les plaquettes agglomérées tendent à bloquer les vaisseaux sanguins et des parties de l'appareil circulatoire. Ce blocage est évité par la présence des composés"susdits. A cet effet, on ajoute un tel composé de manière graduelle ou en portions simples 5 ou multiples au sang en ciraiation, au sang de l'animal donneur, à la partie du corps irriguée, attachée ou détachée, à l'être récapteur, ou à deux ou plus de ceux-ci, à une dose totale à état constant d'environ 0,001 à 10 mgr par litre de fluide en cirnulation. Il est spécialement utile d'employer ces composés sur des animaux 10 de laboratoire, par exemple des chats, des chiens, des lapins, des singes et des rats, pour les besoins précités, afin de développer de nouvelles méthodes et techniques pour les transplantation d'organes et de membres. Les composés PGE2 sont extrêmement puissants pour provo-15 quer une stimulation des musclesyÎLisses et sont également très actdfe dans le renforcement d'autres stimulants connus des spécialistes, par exemple les agents oxytociques, tels que l'oxytocine, et les divers alcaloïdes d'ergot ,y compris leurs dérivés et analogues. Par conséquent, le PGE2 par exemple est utile au lieu de ces sti-20 mulants connus des muscles lisses ou en combinaison avec des quantités moindres que les quantités habituelles de ces stimulants connus, par exemple pour soulager les symptômes de l'iléus paralytique ou pour lutter contre ou empêcher un saignement utérin atoni-que après un avortement ou un accouchement, pour aider à l'expul-25 sion du placenta et durant les couches.Pour ce dernier besoin:, le composé PGE2 est administré par infusion intraveineuse immédiatement après l'avortement ou la délivrance à une dose de l'ordre d'environ 0,01 à environ 50 Pgr par kg de poids de corps par minute jusqu'à obtention de l'effet désiré. Des doses ultérieures sont 30 administrées par injection ou infusion intraveineuse ,sous-cutanée ou intramusculaire durant la période des couches en .une quantité de l'ordre de 0,01 à 2 mgr par kg de poids de corps par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal. 35 Les composés PGE2 et PGF2P sont utiles comme agents hypo- tensifs pour réduire la pression sanguine chez les mammifères, notamment chez l'homme. A cet effet, on administre le composé par une infusion intraveineuse à raison d'environ 0,01 à environ 50 l-tgr 71 33112 « 2106534 par kg de poids de corps par minute ou en doses simples ou multiples d'environ 25 à 500 Ugr par kg de poids de corps par jour. Les composés PGE2, PGA2 et PGP2(3 augmentent également la circulation du ^ang dans les reins des mammifères, en accroissant 5 ainsi le volume et la teneur d'électrolyte de l'urine. Par conséquent, ces composés sont utiles pour traiter des cas de mauvais fonctionnements des reins, en particulier les cas impliquant un blocage du système vasculaire rénal. A titre d'illustration,les composés sont utiles pour soulager ou corriger les cas d'oedèmes 10 résultants, par exemple, de brûlures superficielles importantes, ainsi que pour soulager les états de choc. Pour ces besoins, on administre de préférence d'abord les composés par une injection intraveineuse à une dose de l'ordre de 10 à 1000 |-igr par kg de poids de corps ou par une infusion intraveineuse à une dose de 1* 15 ordre de 0,1 à 20 Ugr par kg de poids de corps par minute jusqu'à obtention de l'effet désiré. On administre les doses ultérieures par une injection ou infusion intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée à raison de 0,05 à 2 mgr par kg de poids de corps par jour. 20 Les composés PGE2 , PGF2cx et PGF2f3 sont utiles au lieu de l'oxytocine pour favoriser le travail des femmes enceintes et des femelle pleines, notamment des vaches , des brebis etcfes truies, au moment du terme ou au voisinage de celui-ci, ou "«encore dans le cas d'animaux présentant un cas de mort intrautérine du foetus 25 sur la période allant d'environ 20 semaines jusqu'au terme. A cet effet, le composé est infusé par voie intraveineuse à une dose de 0,01 à 50 |-lgr par kg de poids de corps par minute jusqu'à la fin ou jusqu'au voisinage de la fin du second stade du travail, c'est-à-dire l'expulsion du foetus. Ces composés sont spécialement utiles 30 lorsque la femme enceinte ou la femelle pleine est arrivée à une ou plusieurs semaines après le terme et que le travail naturel n'a pas encore débuté, ou encore dans le cas où 12 à 60 heures après la rupture des membranes, le travail naturel n'a pas encore débuté. Les composés PGFEa, PGF2(3 ,PGE2 et PGA2 sont utiles pour 35 contrôler le cycle de reproduction lors de l'ovulation chez les femmes et les femelles d'animaux ,notamment chez les singes, les rats, les lapins, les chiens, le bétail, etc. A cet effet, le PGF2a par exemple est administré à une dose de l'ordre de 0,01 à environ 71 33112 14 2106534 20 mgr par kg de poids de corps,avantageusement sur un intervalle de temps partant depuis environ le moment de l'ovulation et se terminant aux environsdu moment des règles ou juste avant celles-ci. En outre, l'expulsion d'un embryon ou d'un foetus est réalisée par 5 une administration similaire du composé durant le premier tiers de la période normale de gestation du mammifère. Comme mentionné précédemment, les composés PGE2 sont des antagonistes puissants de la mobilisation, provoquée par l'épi-néphrine, des acides gras libres. Pour cette raison, ces composés 10 sont utiles en médecine expérimentale dans des études à la fois in vitro et in vivo, faites sur les mammifères, notamment sur les êtres humains, les lapins et- les rats, en vue de mener à la compréhension des maladies, à leur prévention, au soulagement des douleurs et à la guérison des maladies, impliquant une mobilisation 15 anormale des lipides et des taux élevés d'acides gras libres, par exemple dans le cas du diabète sucré, des maladies vasculaires et de 1'hyperthyroîdisme. Les composés PGE2 et PGB2 favorisent et accélèrent la croissance des cellules épidermiques et de la kératine chez les 20 êtres humains et les animaux, notamment chez les animaux domestiques utiles , les animaux familiers, les spécimens zoologiques et les animaux de laboratoire. Pour cette raison, ces composés sont utiles pour favoriser et accélérer la guérison de la peau qui a été abîmée ,par exemple, par des brûlures ,des blessures et des 25 frottements iou encore après une intervention chirurgicale. Ces composés sont également utiles pour favoriser et accélérer l'adhérence et la croissance des autogreffes de la peau, en particulier de petites greffes profondes (Davis) qui sont destinées à recouvrir des zones sans peau par une croissance ultérieure vers l'extérieur 30 plutôt qu'au départ, ainsi que pour retarder le rejet des homéo-greffes. Pour les besoins ci-dessus, les composés sont de préférence administrés par voie topique sur l'endroit ou près de l'endroit où on désire une croissance de cellules et une formation de kéra-35 tine ,et ce de façon avantageuse sous forme d'un liquide en aérosol ou d'une pulvérisation de poudre micronisée, sous forme d'une solu-tion^queuse isotonique dans le cas de pansements humides, ou sous la forme d'une lotion, d'une crème ou d'un onguent en combinaison 71 33112 15 2106534 avec les diluants habituels , acceptables en parmacie. Dans certains cas, par exemple lorsqu'il y a une perte importante de fluide comme dans le cas de brûlures profondes ou d'une perte de peau due à d'autres causes, une administration systématique est avantageuse, par 5 exemple par une injection ou infusion intraveineuse, et ce séparément ou en combinaison avec les infusions habituelles de sang, de plasma ou de produits de substitution de ceux-ci. D'autres méthodes d'administration sont les voies sous-cutanée ou intramusculaire, utilisées au voisinage de l'endroit à traiter, ainsi que les voies 10 orale, sous-lingual.^, buccale, rectale ou vaginale. La dose exacte dépend de facteurs tels que la méthode d'administration ,l'âge , le poids et l'état du sujet. A titre d'illustration, un pansement humide destiné à une application topique dans le cas de brûlures du second et/ou du troisième degré de zones de peau de 5 à 25 ctti2 15 supposerait de façon avantageuse l'utilisation d'une solution aqueuse isotonique contenant 1 à 500 |i.gr/ml du composé PGB2 ou plusieurs fois cette concentration du composé PGB2. En particulier pour une utilisation topique, ces prostaglandines sont utiles en combinaison avec des antibiotiques, par exemple la gentamycine, la néomy-20 cine, la polymyxine B, la bacitracine, la spectinomycine et l'oxy-tétracycline, ainsi qu'avec d'autres agents bactéricides, par exemple le chlorhydrate de mafénide, la sulfadiazine, le chlorure de furazolium et la nitrofurazone, et avec des corticostéroîdes, par exemple l'hydrocortisone, la prednisolone, la méthylprednisolone 25 et la fluprednisolone, chacun de ces produits étant utilisé dans la combinaison à la concentration habituelle convenant pour son utilisation lorsqu'il est seul. Les nouveaux composés 5,6-trans-PGE2 englobés par les formules de XIV à XVII ,et leurs 15(3-épimères des formules XVIII à XXI 30 provoquent chacun les mêmes activités biologiques que celles décrites ci-dessus pour les prostaglandines connues correspondantes. Chacun de ces nouveaux composés est en conséquence utile pour les besoins pharmacologiques décrits précédemment et est par conséquent utilisé pour les besoins en question. 35 Les composés PGE2, PGF2cx, PGF2{3, PGA2 et PGB2 connus sont tous puissants.au point de provoquer des réactions biologiques multiples même à de faibles doses. Par exemple, le PGF2 est extrêmement puissant pour provoquer une vaso-dépression et une stimulation 71 33112 2106534 des muscles lisses, et il est également puissant à titre d'agent antilipolytique.* Pour de nombreuses applications, ces prostaglandines connues ont une durée anormalement courte d'activité biologique. En contraste net avec cela, les nouveaux composés des formu-5 les XIV à XXI sont sensiblement plus spécifiques en ce qui concerne la puissance pour provoquer des réactions biologiques du type de celles obtenues avec les prostaglandines, et ils ont une durée nettement plus longue d'activité biologique. Par conséquent, chacun de ces nouveaux analogues de prostaglandines est , de façon 10 surprenante et inattendue, plus utile que l'une des prostaglandines connues correspondantes mentionnées précédemment pour au moins l'un des besoins pharmacolog'iques cités pour ces dernières, car il présente un spectre différent et plus étroit d'activité biologique que les prostaglandines connues et, par conséquent, il est 15 plus spécifique dans son activité et provoque des effets secondaires indésirables plus faibles et moins nombreux que lôrsqu'on utilise la prostaglandine connue pour le même besoin. De plus, du fait de son activité prolongée, on peut fréquemment utiliser pour atteindre le même résultat des doses moindres du nouvel analogue 20 de prostaglandine. Les nouveaux composés des formules XIV à XXI sont utilisés comme décrit ci-dessus sous la forme d'acide libre, sous la forme d'ester alkylique, sous la forme de formiate ou d'alkanoate ou sous la forme d'un sel pharmacologiquement acceptable. Lorsqu'on 25 utilise la forme ester, on peut employer n'importe quel ester alkylique, dans lequel le fragment d'alkyle comporte de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement ,c'est-à-dire qu'il est constitué par le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle, le pentyle, l'hexyle, 1' heptyle, l'octyle et leurs formes isomères. Cependant, on préfère 30 que l'ester soit un ester d'alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement. Parmi ces alkyles, oiji£>riéfère tout particulièrement le méthyle et l'éthyle en vue d'une absorption optimum du. composé par le corps ou par le système de l'animal expérimental. Lorsqu'on utilise la forme'formiate ou alkanoate, tous les 35 fragments hydroxy sont transformés en fragments de formiate ou d'alkanoate, de sorte qu'il ne reste pas d'hydroxyle libre sur le composé. A cet effet, l'hydrogène de l'hydroxy est remplacé par le formyle ou un alkanoyle de 2 à 8 atomes de carbone, le radical -OH " 33,12 " 2106534 étant par exemple transformé en -OCOCH^. Des exemples de fragments d'alkanoyle sont l'acétyle, le propionyle, le butyryle, le valéryle, l'hexanoyle, 1'heptanoyle, l'octanoyle et les isomères d'alkanoyle à chaîne ramifiée de ces fragments. On préfère particulièrement , 5 parmi ces alkanoates , pour les besoins décrits ci-dessus, les composés acétoxy. On utilise ces formiates et alkanoates sous forme d'acides libres, d'esters et de sels . Les sels pharmacologiquement acceptables de ces analogues de prostaglandines ,utiles pour les besoins décrits ci-dessus, 10 sont les sels obtenus avec des cations métalliques pharmacologiquement acceptables, l'ammonium, des cations d'aminés ou des cations s d'ammonium quaternaire. Les cations métalliques spécialement préférés sont ceux qui (Êrivent de métaux alcalins, par exemple le lithium, le sodium, et le potassium, et de ■ métaux alcalino-ter-15 reux, par exemple le magnésium et le calcium, bien que des formes cationiques d'autres métaux, par exemple de l'aluminium, du zinc et du fer, entrent également dans le cadre de la présente invention. Les cations d'aminés pharmacologiquement acceptables sont ceux qui dérivent d'amines primaires, secondaires ou tertiaires. 20 Des exemples d'amines convenables sont : méthylamine, diméthylami-ne, tràméthylamine, éthylamine, dibutylamine, triisopropylamine, N-méthylhexylamine, décylamine, dodécylamine, allylamine, crotyl-amine, cyclopentylamine, dicyclohexylamine, benzylamine, dibenzyl-amine, a-phényléthylamine, p-phényléthylamine, éthylènediamine, 25 diéthylènetriamine, ainsi que des aminés aliphatiques, cycloali-phatiques et araliphatiques contenant jusqu'à et y compris environ 18 atomes de carbone, ainsi que des aminés hétérocycliques, par exemple la pipéridine, la morpholine, la pyrrolidine, la pipérazine et leurs dérivés d'alkyle inférieur, par exemple : 1-méthylpipéri-30 dine, 4-éthylmorpholine, 1-isopropylpyrrolidine, 2-méthylpyrroli-dine, 1,4-diméthylpipérazine, 2-méthylpipéridine, etc, de même encore que des aminés contenant des groupes hydrophiles ou de solubilisât ion dans l'eau, par exemple les mono- ,di- et triéthanolamines, l'éthyldiéthanolamine, la N-butyléthanolamine, le 2-amino-l-butanol, 35 le 2-amino-2-éthyl-l,3-propanediol, le 2-amino-2-méthyl-l-propanol, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane, la N-phényléthanolamine, la N-(p-tert-amylphényl)diéthanolamine, la galactamine, la N-méthylglu-camine, la N-.méthylglucosamine, l'éphédrine, la phényléphrine, 71 33112 18 2106534 1'épinéphrine, la procaîne, etc. Des exemples de cations d'ammonium quaternaire acceptables pharmacologiquement ,qui peuvent convenir, sont les cations de té-tramâbylammonium, de tétraéthylammonium, de benzyltriméthylammo-5 nium, de phényltriéthylammonium, etc. Comme on en a discuté précédemment, les analogues de prostaglandines sont administrés de diverses manières pour divers besoins, par exemple 'par voie intraveineuse, intramusuclaire, sous-cutânée, orale, intravaginale, rectale, buccale, sous-linguale, 10 topique, ainsi que sous la forme d*implants stériles, en vue d'un action prolongée. Pour une injection bu infusion intraveineuse, on préfère des solutions isotoniques aqueuses stériles. A cet effet, il est 'préférable ,en raison de la solubilité accrue dans l'eau, d'utili-15 ser la forme d'acide libre ou la forme de sel acceptable pharmacologiquement. Pour une injection sous-cutanée ou intramusculaire, on utilise des solutions ou suspensions stériles de l'acide, du sel ou de l'ester dans des milieux aqueux ou non aqueux. Pour une administration orale ou sous-linguale, on utilise des tablettes, 20 des capsules et des préparations liquides, par exemple des sirops, des élixirs et des solutions simples, avec les véhicules pharmaceutiques habituels. Pour une administration par voie rectale ou vaginale, on utilise des suppositoires, des tampons, des dispositifs annulaires et des préparations destinées à former des pulvérisations 25 ou des mousses ou à utiliser pour un lavage, tous ces moyens étant préparés de façon connue en pratique. Pour des implants dans les tissus, on utilise une tablette stérile, une capsule de caoutchouc de silicone ou un autre objet contenant la substance ou imprégné de celle-ci. 30 Les nouveaux composés 5,6-trans-PGE2 descformules XIV à XVII ,dans lesquelles R^ a définition donnée précédemment et R^ représente de l'hydrogène, sont préparés par les réactions défhies par le Schéma A suivant. 71 33112 19 2106534 SCHEMA A 10 15 \K 20 25 30 Yr %-0H 35 xxvi COORs COOR; xxvi 71 33112 20 2106534 Suivant ce Schéma A, les matières initiales de départ sont le PGE2 et-ses esters alkyliques (formule XXII), et les PGF2« et PGF2f3 et leurs- esters alkyliques (formule XXIII). Ces acides et ces esters alkyliques, leurs 15f3-épimères et leurs mélanges 5 racémiques sont connus en pratiqu^ôu préparés par des procédés connus. On peut se référer, par exemple, au brevet britannique n° 1.040.544, à E.J.Corey et consort, J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969) et 92, 397 (1970); et à W.P. Schneider, Chem.Commun. Mars*. 19, 1969, pages 304-305. 10 La transformation du PGE2 et de ses esters (XXII) en le 5,6-trans-FGE2 et en ses esters (XXIV) la transformation du PGF2cx et de ses esters (XXIII) en "le 5,6-trans-PGF2a et en ses esters (XXV) , et la transformation du PGF2f3 et de ses esters (XXIII) en le 5,6-trans-PGF2{3 et en ses esters (XXV) sont réalisées par expo-15 sition d'une solution contenant le réactif de la formule XXII ou XXIII' et d'un sulfure ou disulfure de diaryle à un rayonnement ul- O traviolet dans la gamme de 3000 à 5000 A . Pour cette isomérisation, on peut utiliser n'importe quel sulfure ou disulfure de diaryle, qui est associé à des radicaux 20 d'aranethiyle lors de l'utilisation de cette gamme de rayonnement ultraviolet et qui ne contient pas de groupes fonctionnels qui réagiraient avec la matière de départ de la formule XXI$6u XXIII. Un sulfure de diaryle approprié est le sulfure de .diphényle. Un diéulfure de diaryle convenable est le disulfure de diphényle. 25 La.quantité de sulfure ou de disulfure de diaryle n'est pas critique pour autant que cette quantité soit au moins suffisante pour engendrer un nombre suffisant de radicaux d'aranethiyle en vue de réaliser 1'isomérisation désirée. Une quantité à peu près égale en poids au poids du réactif de la formule XXII ou XXIII 30 convient habituellement. On peut employer n'importe quel solvant organique liquide ou mélange de solvants, donnant un mélange de réaction homogène et ne réagissant pas avec la matière de départ de la formule XXII ou XXIII ou avec les radicaux d'aranethiyle. Un mélange de benzène et 35 de méthanol constitue un solvant de réaction approprié. L'exposition au rayonnement ultraviolet est. avantageusement réalisée dans l'intervalle de 20 à 30°C, bien que des températures de réaction supérieures ou inférieures soient utilisables. 7133112 21 71 2106534 L'exposition est poursuivie jusqu'à ce qu'une chromatographie en couche mince répétée ne montre plus d'augmentation de la quantité du produit désiré constitué par le 5,6-trans-PGE2. Une durée appropriée d'irradiation est habituellement de 24 heures à 25°C. La 5 chromatographie en couche mince est faite sur des plaques de gel de silice imprégnées de nitrate d'argent, en utilisant un système solvant constitué par du chloroforme/acide acétique/méthanol (80/10/10) ,avec une représentation obtenue par pulvérisation d* acide sulfurique aqueux à 50%, et ensuite une carbonisation. Le 10 produit désiré est séparé des autres composants du mélange de réaction par des procédés connus en pratique, par exemple par évapo-ration du mélange de réaction et chromatographie du résidu. Un autre procédé de production du 5,6-trans-PGF2a ,du 5,6-trans-PGF2(3 et de leurs esters alkyliques (XXV) comprend une 15 réduction du carbonyle du noyau de l'acide ou ester alkylique de 5,6-trans-PGE2 correspondant de formule XXIV. On obtient ainsi des mélanges des composés 5,6-fcaais-PGF2cx et 5,6-trans-PGF2fî. Ces réductions du carbonyle du noyau sont réalisées par des procédés connus en pratique pour les réductions du carbonyle 20 du noyau des dérivés connus d'acide prostanoîque. On peut se référer, par exemple, à Bergstrom et consort, Arkiv Kemi, 19, 563 (1963) , à Acta Chem. Scand. 16969 (1962) , et au brevet britannique n° 1.097.533. On utilise n'importe quel agent réducteur ne réagissant pas avec les doubles liaisons carbone-carbone ou avec les 25 groupes d'ester. Les réactifs préférés sont l'hydrure de lithium (tri-tert-butoxy) aluminium, les borohydruresde métaux, en particulier les borohydrures de sodium, de potassium et de zinc, et les trialkoxyborohydrures de métaux, par exemple le triméthoxyborohy-drure de sodium. Les mélanges de produits de réduction alpha et bêta 30 hydroxy sont séparés en les isomères alpha et bêta individuels par des procédés connus en pratique pour la séparation de paires analogues de dérivés isomères connus d'acide prostanoîque . On peut se référer par exemple à Bergstrom et consort, citation précédente,-à Granstrbm et consort, J. Biol. Chem. 240, 457 (1965), et à Green 35 et consort, J. Lipid Research, 5, 117 (1964). Comme procédé de séparation, on préfère particulièrement des procédés chromatographi-ques de partage ,à la fois en phase normale et en phase inversée, une chromatographie préparatoire en couche mince, et un procédé de 71 33112 22 2106534 distribution à contre-courant. En se référant à nouveau au Schéma A, on produit le 5,6-trans-PGA2 et ses; esters alkyliques (XXVI) par une déshydratation acide du 5,6-trans-PGE2 et de ses esters alkyliques (XXIV). 5 Ces déshydratations acides sont réalisées par des procé dés connus en pratique pour les déshydratations acides des dérivés connus d'acide prostanoîque. Voir, par exemple, Pike et consort, Proc. Nobel Symposium II, Stockholm (1966), Interscience Publishers, New York, page 162 (1967),~et le brevet britannique 1.097.533. 10 Les acidesâlkanoîques de 2 à 6 atomes de carbone inclusivement,en particulier l'acide acétique, constituent les acides préférés pour cette déshydratation acide. "Des solutions aqueuses diluées d'acides minéraux, par exemple d'acide chlorhydrique, en particulier en présence d'un diluant de solubilifeation,par exemple du tétrahydro-15rfuranne, sont également utiles comme réactifs pour cette déshydratation acide,bien que ces réactifs puissent provoquer une hydrolyse partielle d'un réactif d'ester. En se référant à nouveau au Schéma A, le 5,6-trans-PGB2 et . ses esters alkyliques (XXVII) sont produits soit par une déshydra-20 tation basique de l'acide ou ester alkylique de 5,6-trans-PGE2 correspondant (XXIV), soit par contact de l'acide ou ester alkylique de 5,6-trans-PGA2 correspondant (XXVI) avec une base. Ces déshydratations basiques et ces migrations cfe doubles liaison sont réalisées par des procédés connus en pratique pour des 25 réactions similaires de dérivés connus d'acide prostanoîque. Voir, par exemple, Bergstrom et consort, J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963). La base est une base quelconque dont la solution aqueuse a un pH supérieur à 10. Des bases préférées sont constituées par les hy-droxydes de métaux alcalins. Un. mélange d'eau et d'une quantité 30 suffisante d'un alkanol miscible à l'eau pour donner un mélange de réaction homogène convient comme milieu de réaction. Le composé du type PGE ou du type PGA est mainte- dans ce milieu de réaction jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de fori; ion de composé du type PGB, ce qui est illustré par l'absorption ' ..iractéristique de lumière ul-35 traviolette au voisinage de 278 mu pour le composé du type PGB. Les transformations suivant le Schéma A en vue de produire les composés 5,6-trans-PG2 des formules XIV à XVII sont également utilisées dans la production des 15f3~épimères correspondants des 71 33112 23 71 2106534 formules XVIII à XXI. A cet effet, les matières de départ initiales des formules XXII et XXIII sont remplacées par les composés 15f3-PGE2 et 15f3-PGF2cx (ou -PGF2(3) correspondants. On obtient alors les composés 5,6-trans-15(3-PGE2, 5,6-trans-15f3-PGF2ct (ou -PGF2[3), 5,6-5 trans-15p~PGA2 et 5,6-trans-15f3-PGB2 correspondants, sous la forme des acides libres ou des esters. De façon similaire, les composés 5,6-trans-PG2 racémiques et leurs 15f3-épimères sont produits par les mêmes transformations que celles illustrées par le Schéma A, en remplaçant les composés PG2 par les matières de départ appro-10 priées formées par le PG2 racémique ou le 15(3-PG2 racémique. Lorsqu'on a préparé un acide 5,6-trans-PG2 de l'une des formules XIV à XXI ou un acide de 5,6-trans-15f3-PG2 (R^ représentant de 1'hydrogène) ou encore le composé racémique correspondant, et qu'oncësire un ester alkylique, 1'estérification est avantageu-15 sement réalisée par interréaction de l'acide avec le diazohydro-carbure approprié. A titre d'exemple, lorsqu'on utilise du diazo-méthane, on produit les esters méthyliques. Une utilisation similaire de diazoéthane, de diazobutane et de l-diazo-2-éthylhexane par exemple donne respectivement les esters éthylique, butylique, 20 et 2-éthylhexylique. L'estérification avec des diazohydrocarbures est réalisée par mélange d'une solution du diazohydrocarbure dans un solvant inerte convenable, de préférence de l'éther diéthylique, avec le réactif acide ,avantageusement dans le même diluant inerte ou dans 25 un diluant inerte différent. A la fin de la réaction d'estérifi-cation, on sépare le solvant par évaporation et on purifie l'ester, si on le désire, par des méthodes classiques, de préférence par chromatographie. On préfère que le contact des réactifs acides avec le diazohydrocarbure ne soit pas plus long que nécessaire 30 pour réaliser l'estérification désirée, cette durée étant de préférence d'environ 1 à environ 10 minutes, pour éviter des changements moléculaires indésirables. Les diazohydrocarbures sont connus en pratique ou peuvent être préparés par des procédés connus et on peut se référer à ce sujet , par exemple, à Organic Reactions, 35 John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., vol. 8,pages 389-394 (1954). Un autre procédé pour 1'estérification du fragment car-boxyle des composés du type PGF ou du type PGE comprend la trans- 71 33112 24 " 2106534 formation de l'acide libre en le sel d'argent correspondant,avec ensuite interréactionde ces sels.avec un - iodure d'alkyle. Des exemples d'iodures convenables sont l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle, l'iodure de butyle, l'iodure d'isobutyle, l'iodure de 5 butyle tertiaire, etc. Les sels d'argent sont préparés par des procédés classiques, par exemple par dissolution de l'acide dans de l'ammoniac aqueux dilué froid, évaporation de l'excès d'ammoniac sous pression réduite et ensuite addition de la quantité stoechiométrique de nitrate d'argent. 10 Les acides ou esters finals"des formules XIV à XXI, prépa rés par les procédés de la présente invention, sont transformés en alkanoates par interréaction du composé hydroxy de formule XIV à XXI avec un agent de carboxyacylation, de préférence l'anhydride d'un acide alkanoîque inférieur, c'est-à-dire un acide alkanoîque 15 de 2 à 8 atomes de carbone inclusivement. A titre d'exemple ,l'utilisation d'anhydride acétique donne le diacétate correspondant. L'utilisation similaire d'anhydride propionique, d'anhydride isobutyrique et d'anhydride hexanoîque donne les carboxyacylates correspondants. De même, la forme racémique des composés des formules 20 XIV à XXI donne les produits racémiques correspondants. On réalise de façon avantageuse la carboxyacylation par mélange du composé hydroxy et de l'anhydride d'acide, de préférence en présence d'une aminé tertiaire, telle que de la pyridine ou de la triéthylamine. On utilise un excès important de l'anhydride, 25 de préférence environ 10 à environ 10.000 moles d'anhydride par mole du composé hydroxy réactif. L'excès d'anhydride sert de diluant et de solvant de réaction. On peut également ajouter un diluant organique inerte, par exemple du dioxane. On préfère utiliser une quantité suffisante de 1'aminé tertiaire pour neutraliser 30 l'acide carboxylique produit par la réaction, ainsi que les groupes carboxyles libres quelconques présents dans le composé hydroxy réactif. La réaction de carboxyacylation est de préférence menée à une température de l'ordre d'environ 0 à environ 100°C. La durée 35 nécessaire de réaction dépendra de facteurs tels que la température de réaction et la nature de l'anhydride et de 1'aminé tertiaire que l'on utilise comme réactifs. Avec de l'anhydride acétique, de la pyridine et une température de 25°C, on prévoit une durée de 71 33112 25 n 2106534 réaction de 12 à 24 heures. Le produit carboxylé est isolé du mélange de réaction par des méthodes classiques. A titre d'exemple, l'excès d'anhydride est décomposé avec de l'eau et le mélange résultant est acidifié 5 et ensuite extrait avec un solvant, tel que de l'éther diéthylique. Le carboxyacylate désiré est&écupéré par évaporation à partir de l'extrait obtenu grâce à l'éther diéthylique. On purifie ensuite le carboxyacylate par des procédés^ habituels. Grâce à un tel procédé, les composés hydroxy du type PGE 10 des formules XIV et XVIII sont transformés en dialkanoates ,les composés hydroxy du type PGF des formules XV et XIX sont transformés en trialkanoates, et les composés hydroxy du type PGA et du type PGB des formules XVI, XVII, XX et XXI sont transformés en mono alkanoates. 15 Lorsqu'on désire un formiate d'un acide ou ester de l'une des formules XIV à XXI pour l'un des besoins pharmacologiques pen-tionnésprécédemment, c'est-à-dire lorsque dans les formules XIV à XXI représente le radical formyle, la préparation se fait pas formylation du composé hydroxy correspondant de l'une des formules 20 XIV à XXI. Cette formylation est réalisation par des procédés connus en pratique, par exemple par réaction du composé hydroxy avec l'anhydride mixte des acides acétique et formique ou avec du for-mylimidazole. Voir, par exemple, Fieser et consort, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. pages 4 et 407 (1967) et 25 les référJ-ences qui y sont citées. Les nouveaux acides des formules XIV à XXI (R_ et R. 3 4 représentent de 1'hydrogène) ou leurs formes racémiques sont transformés en sels acceptables du point de vue pharmacologique par neutralisation avec des quantités appropriées de la base inorgani-30 que ou organique correspondante, dont des exemples correspondent aux cations et aux aminés énumérés précédemment. Ces transformations sont réalisées par toute une variété de procédés connus en pratique comme étant utiles d'une façon générale pour la préparation de sels inorganiques, c'est-à-dire de métaux ou d'ammonium, 35 de sels d'addition d'acides aminés etâe sels d'ammonium quaternaire Le choix du procédé dépend partiellement des caractéristiques de solubilité du sel particulier à préparer. Dans le cas des sels inor ganiques, il convient habituellement de dissoudre l'acide dans de " 331,2 " 210&S34 l'eau contenant la quantité stoechioraétrique d'un hydroxy, d'un carbonate ou d'un bicarbonate ., correspondant au sel inorganique désiré. A titre djFexemple ,une telle utilisation d'hydroxyde de sodium, de carbonate de sodium ou de bicarbonate de sodium donne 5 une solution du sel de sodium du dérivé d'acide prostanoîque. L* évaporation de l'eau ou l'addition d'un solvant miscible à l'eau d'une polarité modérée, par exemple d'un alkanol inférieur ou d1 une alkanone inférieure ,donne le sel inorganique solide si on désire cette forme. 10 Pour produire un sel d'aminé, on dissout l'acide dans un solvant convenable d'une polarité modérée ou faible. Des exemples de solvants du premier type "sont l'éthanol, l'acétone et l'acétate d'éthyle. Des exemples de solvants du second type sont l'éther diéthylique et le benzène. On ajoute à la solution au moins une quan-15 tité stoechiométrique de 1'aminé correspondant au cation désiré. Si le sel résultant ne précipite pas, il est habituellement obtenu sous une forme solide par addition d'un diluant miscible d'une faible polarité ou par évaporation. Si 1*aminé est relativement volatile, on peut aisément séparer tout excès quelconque par évapora-20 tion. On préfère utiliser des quantités stoechiométriques des aminés les moins volatiles. On produit des sels dans lesquels le cation est l'ammonium quaternaire par mélange de l'acide avec la quantité stoechio-métrique de l'hydroxyde d'ammonium quaternaire correspondant en 25 solution aqueuse, avec ensuite une évaporation de l'eau. Depuis que la demanderesse a inventé les nouveaux composés des formules I et IV et leurs 15f3-épimères, c'est-à-dire le 5,6-trans-PGE2, l'ester méthylique de 5,6-trans-PGE2, le diacétate de 5,6-trans-PGE2, l'ester méthylique de diacétate de 5,6-trans-PGE2, 30 le 5,6-trans-PGA2, L'ester méthylique de 5,6-trans-PGA2, l'acétate de 5,6-trans-PGA2 et l'ester méthylique d'acétate de 5,6-trans-PGA2, et leurs 15(3-épimères, on a découvert que certaines autres prostaglandines c'est-à-dire des prostaglandines connues sous les noms de PGA2, d'ester méthylique de PGA2 et d'ester méthylique 35 d'acétate de PGA2, sont obtenues par extraction de colonies ou de parties de colonies du Plexaura homomalla (Èsper), 1791, forme S, invertébré marin, avec séparation de ce composé à partir de l'extrait résultant. En outre, certains composés 15-épi correspondants 71 33112 27 71 2106534 à savoir le 15(3-PGA2 et l'ester méthylique d'acétate de 15(3-PGA2, sont connus en pratique (voir, par exemple, Weinheimer et consort, Tetrahedron Letters, N° 59, 5185, 1969), et sont obtenus par extraction de colonies de Plexaura homomalla (Esper), 1792, forme R. 5 Ces formes de Plexaura homomalla sont des membres de la sous-classe des Octocoralliaires, ordre des Gorgonacées, sous-ordre des Holaxonies , famille des Plexauridées, genre Plexaura. Voir, par exemple,Bayer, "The Shallow-Water Octocorallia of the West Xndian Région", Martinus Nijhoff, La Haye (1961). Des colo-10 nies de ces formes de Plexaura homomalla sont abondantes sur les récifs océaniques dans la zone allant du niveau à marée basse jusqu'à environ 25 brasses dans les région tropicales et subtropicales de la partie ouest de l'Océan Atlantique, depuis les Bermudes jusqu'aux récifs du Brésil, notamment sur les récifs du littoral 15 de la Floride, les récifs des Iles Caraïbes et sur celles-ci, et les récifs des Iles du Golf du Mexique et sur ces lies elles-mêmes. Ces colonies ont l'aspect d'un buisson ou d'un petit arbre et sont aisément identifiées en tant que Plexaura homomalla (Esper),1792, par les spécialistes en ce domaine. Les formes R et S sont distin-20 guées par la méthode décrite dans la Préparation 1 ci-après. Bien que le PGA2, l'ester méthylique de PGA2 et l'ester méthylique d'acétate de PGA2 ou un ou deuxde ceux-ci semblait être les composants prédominants du type prostaglandine du Plexaura homomalla,. forme S, en même temps que de petites quantités d'esters 25 méthyliques de PGE2, on a maintenant trouvé qu'on obtient également à partir de ce même organisme ,de petites quantités des composés 5,6-trans-, à savoir le 5,6-trans-PGA2, l'ester méthylique de 5,6-trans-PGA2, l'acétate de 5,6-trans-PGA2, l'ester méthylique d!acétate de 5,6-trans-PGA2, le 5,6-trans-PGE2 et l'ester méthyli-30 que de 5,6-trans-PGE2. Ceci est démontré , par exemple, par les expériences décrites dans les Préparations 2 à 4 développées ci-après et dans les paragraphes suivants ces Préparations. Il n'a pas encore été démontré de .façon concluante que le diacétate de 5,6-trans-PGE2 ou l'ester méthylique de diacétate de 5,6-trans-35 PGE2 sont présents ou peuvent être obtenus à partir de ce même membre ou d'un autre membre de la sous-classe des Octocoralliaires, mais puisque l'ester méthylique d'acétate de PGA2 a été obtenu à partir de cette source, il semble possible que le diacétate de 71 33112 28 71 2106534 5,6-trans-PGE2 et l'ester méthylique de diacétate de 5,6-trans-PGE2 seront également présents dans cette même source ou pourront être obtenus d^6e;lle-ci. Lorsque ces composés 5,6-trans-PGA2 et 5,6-trans-PGE2 5 sont obtenus à partir d'un membre de la sous-classe des Octocoral-, liaires ,par exemple à partir du Plexaura homomalla (Esper), 1792, forme S, et sont destinés à un ou plusieurs des usages pharmacolo-giques décrits ci-dessus, ces composés doivent évidemment être obtenus à l'état essentiellement exempt des autres composants des 10 colonies de la sous-classe des Octocoralliaires. Par l'expression "essentiellement exempt",, on signifie un degré d'absence de ces autres composants, sauf évidemment l'eau, tel que ces composés 5,6-trans-PGA2 et 5,6-trans-PGE2 conviennent pour leurs utilisations pharmacologiques envisagées, notamment pour une administrais tion par voie parentérale pour les êtres humains. Lorsque, ces composés sont essentiellement exempts de ces autres composants de la sous-classe des Octocoralliaires, ils sont considérés comme étant essentiellement pttrs et utilisables pour tous les besoins pharmacologiques décrits précédemment. 20 Dans l'obtention des composés 5,6-trans-PGE2 essentielle ment purs susdits et, si possible, du diacétate de 5,6-trans-PGE2 et de l'ester méthylique de diacétate de 5,6-trans-PGE2 essentiellement purs, à partir de colonies de la sous-clgisse des Octocoralliaires, il est important que ces composés soient essentiellement 25 exempts, dans le sens défini ci-dessus de ces expressions,d'autres composés du type des prostaglandines. A titre d'exemple, les composés du type 5,6-trans-PGA2 , qui peuvent être présents dans les mêmes colonies, ont des spectres différents d'activité biologique et, s'ils sont présents en tant que souillures, ils peuvent nuire 30 aux utilisations pharmacologiques décrites ci-dessus de l'ester méthylique de 5,6-trans-PGE2 et de l'ester méthylique de diacétate de 5,6-trans-PGE2. On obtient aisément ce degré de pureté, spécialement dans le cas des souillures du type 5,6-trans-PGA2. Il y a des différences importantes.de polarité entre les diverses pros-35 taglandines. A titre d'exemple, les prostaglandines de type 5,6-trans-PGA sont moins polaires que les prostaglandines de type 5,6-trans-PGE. On tire aisément avantage de ces différences en utilisant une chromatographie à gelcb silice, soit une chromatogjîaphie 71 33112 29 2106534 sur colonne , soit une chromatographie en couche mince préparatoire. De plus, on décrit ci-après dans la Préparation 4 un procédé de séparation des divers composés du type PGA2 ou du type PGE2, qui peuvent être présents dans un membre de la sous-classe 5 des Octocoralliaires, à partir des composés désirés du type 5,6-trans-PGA2 ou du type 5,6-trans-PGE2, en utilisant une colonne de résinate d'argent. Les procédés d'obtention des composés du type PGA2 et de l'ester méthylique de PGE2 à partir du Plexaura homomalla (Esper), 1792, forme S, décrits dans les Préparations 2 et 10 3 ci-après , ne font pas partie de l'invention. Par contre, celles-ci se rapportent aux nouveaux composés intéressants des formules I à VI et XIV à XXI, quelle que soit la manière suivant laquelle on les prépare. Bien que le 15(3-PGA2, l'ester méthylique de 15f3-PGA2 et 15 l'ester méthylique d'acétate de 15P-PGA2 semblent constituer les composants prédominants du type prostaglandine du Plexaura homomalla , forme R, on a maintenant trouvé qu'on obtient à partir de ce même organisme de petites quantités des composés 5,6-trans-15(3, à savoir le 5,6-trans-15(3-PGA2, l'ester méthylique de 5,6-trans-20 15.(3-PGA2 , l'acétate de 5,6-trans-15f3-PGA2, l'ester méthylique d'acétate de 5,6-trans-15(3-PGA2, le 5,6—trans-15(3-PGE2 et l'ester méthylique de 5,6-trans-15(3-PGE2. Ceci a été démontré ,par exemple, par les expériences décrites dans les Préparations 3 et 4 ci-après. En ce qui concerne les composés 5,6-trans-15a correspondants, il 25 n'a pas encore été démontré de façon concluante que le diacétate de 5,6-trans-15(3-PGE2 ou l'ester méthylique de diacétate de 5,6-trans-15f3-PGE2 sont présents ou peuvent être obtenus. Lorsqu'on obtient ces composés 5,6-trans-15f3-PGA2 et 5,6-trans-15(3-PGE2 à partir d'un membre de la sous-classe des Octoco-30 ralliaires, par exemple à partir du Plexaura homomalla (Esper), 1792, forme R, et qu'on les destine à une ou plusieurs des utilisations pharmacologiques décrites précédemment, ces composés doivent évidemment être obtenus dans un état essentiellement exempt des autres composants des colonies de la sous-classe des Octocoral-35 liaires. Par l'expression " essentiellement exempt", oncësigne à nouveau un degré d'absence de ces autres composants, sauf évidemment l'eau, tel que ces composés 5,6-trans-15(3-PGA2 et 5,6-trans-15f3-PGE2 conviennent pour leurs utilisations pharmacologiques envi- 71 33112 so 2106534 sagées, notamment pour une administration par voie parentérale pour les êtres humains. Lorsque ces composés sont essentiellement exempts de ces autres composants de la sous-classe des Octocoralliaires, ils sont considérés comme étant essentiellement purs et ils sont 5 utilisables pour tous les besoins pharmacologiques envisagés. Dans 1"obtention de ces composés 5,6-trans-15p-PGE2 essentiellement exempts de composés 5,6-trans-15f3-PGA2, on utilise une chromatographie sur gel de silice. En outre, on dispose, comme on le verra ci-après dans les Préparations, de procédés de séparation 10 des composés du type 15f3-PGA2 ou du type 15p-PGE2 à partir des composés désirés du type 5,6-trans-15(3-PGA2 ou du type 5#6-trans-15P-PGE2. L'invention pourra mieux être, comprise encore grâce aux exemples suivants,dans lesquels toutes les températures sont don-15 nées en degrés, centigrades. Les spectres d'absorption dans l'infrarouge ont été enregistrés sur un spectrophotomètre à infrarouge Perkin-Elmer Model 421. A moins de spécifications contraires, on a utilisé dés échantillons non dilués (homogènes). 20 Les spectres dans l'ultraviolet ont été enregistrés sur un spectrophotomètre Cary Model 15. Les spectres de masse ont été enregistrés sur un spectro-mètre de masse Atlas CH-4 avec une source TO-4 (tension d'ionisation de 70 ev). 25 La récolte des fractions d'éluats chromatographiques a débuté lorsque le front de l'éluant a atteint la base de la colonne. Le terme "saumure" que l'on utilise ici désigne une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. 30 Le système solvant A-IX, utilisé dans la chromatographie en couche mince, est constitué d'acétate d'éthyle, d'acide acétique, de 2,2,4-triméthylpentane et d'eau (90/20/50/100) suivant M. Hamberg et B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966). Préparation 1 35 Pour distinguer le Plexaura homomalla (Esper) 1792, forme R, par rapport au Plexaura homomalla (Esper) , 1792, forme S, on utilise une méthode chromatographique à couche mince.On récolte un spécimen d'une longueur d'environ 2 cm et on le place dans un petit 71 33112 31 71 - 2106534 flacon avec une faible quantité d'eau, si nécessaire, pour assurer qu'il soit humide, et on maintient alors ce flacon à l'état fermé pendant 6 à 24 heures. On ajoute ensuite environ 1 ml de méthanol et ou bien on secoue l'échantillon pendant 2 heures à environ 25°C, 5 ou bien on l'emmagasine pendant 16 à 24 heures à environ 10°C. Un échantillon du liquide (10-21 ) est réparti en taches sur une plaque de chromatographie à couche mince. On préfère utiliser une plaque de gel de silice traitée pour qu'elle soit fluorescente, par exemple une plaque du type Uniplate Silica Gel GF (Analtech, 10 Inc., Newark, Del.). A titre d'éléments de référence, on applique aussi des taches de PGA2 et de 15|3-PGA2. La plaque est développée dans le système A-IX (Hamberg et Sammuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257, 1965). Les taches sont finalement rendues visibles grâce à une pulvérisation d'acide phosphorique-vanilline.(McAleer, Arch. 15 Biochem. E. Biophys. 66, 120, 1957). Une comparaison de la tache inconnue avec les deux taches de référence est alors faite et l'identité du corail est alors établie (forme S correspondant à PGA2, forme R correspondant à 15f3-PGA2). Préparation 2 20 Obtention de PGA2 à partir de Plexaura homomalla (Esper), 1792, forme S. Des colonies de Plexaura homomalla (Esper), 1792, forme S, récoltées des récifs du littoral nord de la Jamaïque, sont congelées par contact avec de la carboglace sur une période d'une heure 25 après séparation des eaux provenant du récif* Les colonies congelées sont maintenues dans des bottes isolées contenant de la carboglace (température inférieure à environ -20°C) jusqu'à ce qu'elles soient prêtes à la décongélation. Ensuite, on broie les colonies congelées (700 gr) à une fine dimension de particules (mélangeur Waring) 30 et on les mélange avec 1500 ml d'eau. Ce mélange est maintenu pendant environ 20 heures à 25°C avec agitation. Ensuite, ce mélange est filtré à travers un tampon de terre à diatomées et le filtrat est acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à un pH d'environ 2-3. Le filtrat acidifié est extrait quatre fois avec de 35 l'acétate d'éthyle. Les extraits sont combinés, filtrés, lavés avec de la sauifrure, séchés avec du sulfate de sodium anhydre et évaporés sous pression réduite pour donner 11 gr d'un résidu huileux. Le résidu huileux se trouvant sur le tampon filtrant de 71 33112 32 71 2106534 terre à diatomées est agité pendant 2 heures dans du méthanol (utilisé en une quantité suffisante pour recouvrir ce résidu) à 25°C. On filtre ensuite le mélange et on évapore le filtrat pour obtenir 14 gr d'unnésidu huileux. 5 On combine les deux résidus huileux et on les chromato graphie sur 1500 gr de gel de silice lavé à l'acide, en éluant successivement avec 8'litres d'un gradient de 25 à 65% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B, 8 litres d'un gradient de 65 à 100% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B, et 5 litres de méthanol 10 à 2% dans de l'acétate d'éthyle, avec récolte de fractions de 500 ml (le Skellysolve B est un mélange d'hexanes isomères). Les fractions 8 à 12 sont combinées"et évaporées pour donner une petite quantité de PGA2 contenant une trace d'ester méthylique de PGA2. Lers fractions 15 à 18 sont combinées et évaporées pour donner 9,54 15 gr de PGA2. Préparation 3 Composés PGA2 obtenus à partir de Plexaura homomalla (Esper), 1792, forme S Des colonies de Plexaura homomalla (Esper), 1792, forme S, 20 récoltées de récifs du littoral nord de la Jamaïque, sont broyées en fragments d'une longueur d'un certain nombre de cm. Ces fragments sont congelés par contact avec de la carboglace sur une période d'une heure après séparation des eaux des. récifs. Les fragments congelés de colonies sont maintenus dans des bottes iso-25 lées contenant de la carboglace (température inférieure à environ -20°C) jusqu'au moment prévu pour l'extraction. Ensuite, les fragments congelés sont broyés à une fine dimension de particules (appareil de Mitts et Merrill; plus grande dimension moyenne d'environ 5 mm). Les particules (1500 gr) sont ensuite agitées à haute 30 vitesse avec i9 litres environ de dichlorométhane pendant 20 minutes à environ 25°C de température extérieure. Le mélange de dichlorométhane et de particules est ensuite filtré à travers un tampon de terre à diatomées êt on évapore le filtrat jusqu'à un volume d'environ 2 litres à 30°C sous pression réduite. I«e liquide qui 35 reste est lavé à l'eau, séché avec du sulfate de sodium et évaporé à 30°C sous pressionréduite. Le résidu huileux (60 gr) est chromatographié sur 3 kg de gel de silice tassé à l'état humide dans du Skellysolve B 71 33112 33 2106534 (mélange d'hexanes isomères), en éluant successivement avec un gradient de 4 litres de Skellysolve B et de 4 litres d'acétate d* éthyle à 20% dans du Skellysolve B, 27 litres à 20%, 18 litres à 50% et 8 litres à 75% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B, 5 avec récolte de fractions de 600 ml.Les fractions 39 à 60 sont combinées et évaporées pour donner de l'ester méthylique d'acétate de PGA2. Les fractions 74 à 76 sont combinées et évaporées pour donner 1,3 gr d'ester méthylique de PGA2. Parmi les fractions 60 à 74, celles qui, d'après une chromatographie à couche mince, con-10 tiennent de l'acétate de PGA2, sont combinées et évaporées pour donner ce composé. De même, parmi les fractions 60 à 74, celles qui, d'après une chromatographie à couche mince, contiennent de l'ester méthylique de diacétate de PGE2 sont combinées et évaporées pour donner ce composé. D'autres fractions ultérieures, après les 15 fractions 74-76, qui, d'après une chromatographie à couche mince, contiennent de l'ester méthylique de PGE2, sont combinées et évaporées pour donner ce composé. La détection des composés respectifs par une chromatographie à couche mince est faite par des procédés connus en pratique, 20 par exemple par répartition de taches des fractions d'extrait sur une plaque de gel de silice pour chromatographie à couche mince, à côté de taches des composés authentiques, avec développement de la plaque par le système A-IX et observation pourdéterminer quelles taches des fractions d'extrait correspondent exactement à celles 25 des composés authentiques. En suivant les procédés des Préparations 2 et 3 mais en remplaçant les colonies de Plexaura homomalla (Esper) ,1792, forme S, par des colonies de Plexaura homomalla (Esper), 1792, forme R, récoltées de récifs du littoral sud-est de la Floride, près de 30 Miami, on obtient des composés 15(3 correspondants, à savoir le 15{3-PGA2, l'ester méthylique d'acétate de 15f3-PGA2, l'ester méthylique de 15P-PGA2, l'acétate de 15f3-PGA2, l'ester méthylique de diacétate de 15P-PGE2 et l'ester méthylique de 15f3-PGE2. Chacun des composés du type PGA2 , du type PGE2, du type 35 15(3-PGA2 et du type 15P-PGE2, obtenu, par les procédés des Préparations 2 et 3 et des paragraphes suivant la Préparation 3 contient le composé 5,6-trans- correspondant ; c'est ainsi que la fraction PGA2 de la Préparation 2 contient le 5,6-trans-PGA2. La séparation 71 33112 34 71 J 2106534 du composé 5,6-trans à partir de la prostaglandine est faite sur une colonne de résinate d'argent, comme on l'exemplifie dans la Préparation 4. Préparation 4 5 5»6-trans-PGA2 La séparation du 5,6-trans-PGA2 à partir du PGA2 est faite sur une colonne chromatographique en utilisant une résine échangeu-se d'ions saturée ^d'argent. Pourcfes explications concernant cette colonne, on peut se référer à E.A. Emken et consort, J. Am. Oil ÎO Chemists' Soc. 41, 388 (1964). On utilise de préférence une résine échangeuse d'ions macroréticulaire , par exemple un copolymère de styrène-divinylbenzène sulfoné présentant une aire superficielle de 40-50 m2/gr, une porosité de 30 à 40% et une capacité totale d'échange de 4,5 à 5,0 méq. par gr de résine sèche ,par exemple la 15 résine Amberlyst 15 que l'on peut obtenir de la société Rohm and Haas Co, Philadelphie, Pa. La résine en forme acide est tassée dans une colonne, lavée à l'eau chaude et convertie à la forme argent en y faisant passer une solution à 10% de nitrate d 'argent, jusqu'à ce que l'effluent montre un pH de 3,5-4,0. On lave ensuite 20 la colonne à l'eau pour enlever l'argent ionique et finalement avec de l'éthanol dénaturé (Type 3A). On charge alors dans la colonne une solution éthanolique de PGA2 et de 5,6-trans-PGA2. Une élution avec de l'alcool 3A donne alors des fractions que. l'on combine , suivant leur teneur de 5,6-trans-PGA2 (élution la plus rapide) ou 25 de PGA2. Une titration concernant le 5,6-trans-PGA2 ou le PGA2 se trouvant dans l'éluat est faite de façon commode par une chromatographie à couche mince en utilisant des plaques de gel d e silice traitées par nitrate d'argent (par exemple les plaques Uniplate Analtech trempées dans une solution éthanolique saturée de nitrate 30 d'argent et ensuite séchées), avec développement par le système A-IX (phase supérieure à partir de 2,2,4-triméthylpentane/acétate d'éthyle/acide acétique/eau en des proportions de 50/90/20/100). Le Rf du PGA2 est de 0,45; le Rf du 5^6-trans-PGA2 est de 0,50. Les fractions combinées contenant le 5,6-trans-PGA2 sont concentrées, 35 réparties entre du dichlorométhane et un peu d'eau, séchées sur du sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite pour donner le composé envisagé. En suivant les procédés de la Préparation 4, chacune des 71 33112 ss 2106534 fractions du type PGA2 et du type PGE2 des Préparations 2 et 3 est traitée dans une colonne de résinate d'argent pour donner le composé 5,6-trans correspondant, par exemple l'ester méthylique de 5,6-trans-PGA2, l'acétate de 5,6-trans-PGA2, l'ester méthylique 5 d'acétate de 5,6-trans-PGA2, le 5,6-trans-PGE2, l'ester méthylique de 5,6-trans-PGE2. Eryéuivant également les procédés de la Préparation 4, chacune des fractions du type 15(3-PGA2 et du type 15(3-PGE2 ,obtenues d'après les procédés des Préparations 2 et 3, donne le composé 5,6-10 trans-15P correspondant. EXEMPLE 1 5,6-Trans-PGE2 On place dans un tube de quartz une solution de PGE2 (0,50 gr) et de sulfure de diphényle (0,50 gr) dans un mélange de 15 100 ml de benzène et de 10 ml de méthanol, on purge l'oxygène en faisant barboter lentement de l'azote à travers la solution, et on O irradie ensuite en utilisant une lumière ultraviolette de 3500 A (réacteur photo-chimique Rayonet) à 25°C pendant 24 heures. On évapore ensuite la solution résultante sous pression réduite. On chro-20 mathographie le résidu sur 20 gr de gel de silice lavé à l'acide (Silicar CC-4) en éluant successivement avec 125 ml d'acétate d' éthyle à 40% dans du cyclohexane, 125 ml d'acétate d'éthyle à 60% dans du cyclohexane et 125 ml d'acétate d'éthyle , avec récolte de fractions de 25 ml. Les fractions correspondant à l'éluat obte-25 nues avec 100% d'acétate d'éthyle sont combinées et évaporées pour obtenir 412 mgr d'un résidu. On lave une résine échangeuse de cations (25 gr: Amberlyst-15) quatre fois à l'eau chaude et on la tasse ensuite sous forme d'une pâte aqueuse dans un tube-burette de 100 ml. On lave la colon-30 ne avec une solution aqueuse à 10% de nitrate d'argent jusqu'à ce que le pH de l'effluent soit de 3,5. La colonne est lavée à l'eau pour la débarrasser de l'excès d'ions d'argent, puis l'eau de la colonne est extraite par lavage avec de l'éthanol. Une solution du résidu mentionné ci-dessus (412 mgr) dans 3 ml d'éthanol est 35 appliquée à la colonne qui est ensuite éluée successivement avec 75 ml d'éthanol et 25 ml de cyclohexène à 10% dans de l'éthanol à un débit de 0,5 ml par minute. Les trente premiers ml d'éluat sont évaporés pour obtenir 206 ml de 5,6-trans-PGE2. Les 45 ml suivants 71 33112 36 2106534 d*éluat sont évaporés pour obtenir 175 mgr d'un mélange de 5,6-trans-PGE2 et de PGE2. Ce mélange est chromatographié sur la même colonne avec lavage préalable de celle-ci par de l'éthanol, en é~ luant comme précédemment avec de l'éthanol. Les trente premiers 5 ml d'éluat provenant de cette seconde chromatographie sont évaporés pour obtenir 85 mgr de 5,6-trans-PGE2. Les quantités combinées de 5,6-trans-PGE2 sont chromato-graphiées sur 20 gr de gel En suivant le procédé de l'exemple 1, les esters méthylique, 20 éthylique, isopropylique, butylique tertiaire et 2-éthylhexylique de PGE2 sont chacun isomérisés en les esters correspondants de 5,6-trans-PGE2. En suivant encore le procédé de l'exemple. 1, mais en remplaçant le-PGE2 par le 15f3-PGE2, on obtient le 5,6-trans-15f3-PGE2. 25 De même, en remplaçant le PGE2 par le dl-PGE2, on obtient le dl-5,6-trans-PGE2. EXEMPLE 2 Ester méthylique de dl-5,6-trans-PGE2 En suivant le procédé de l'exemple 1, on isomérise l'ester 30 méthylique de dl-PGE2 en l'ester méthylique de dl-5,6-trans-PGE2 (spectre de masse à haute résolution :M+ -18: 348,2284 et maxima à 335, 330, 317 et 277). En suivant le procédé de l'exemple 1 , les esters éthylique, isopropylique, butylique tertiaire et 2-éthylhexylique de dl-35 PGE2 sont chacun isomérisés en les esters correspondants de dl-5,6-trans-PGE2. EXEMPLE 3 dl-5,6-T.rans-15P-PGE2 et son ester méthylique 71 33112 37 2106534 En suivant le procédé de l'exemple 1, le dl-15p-PGE2 (obtenu à partir de l'ester trichloroéthylique de dl-15P-PGE2 par traitement avec du zinc dans de l'acide acétique, voir W.P. Schneider, Chem. Commun. 304-305, 19 mars 1969) est isomérisé en 5 le dl-5,6-trans-15f3-PGE2. Une estérification avec du diazométhane dans de l'éther diéthylique, avec ensuite séparation du solvant, donne l'ester méthylique de dl-5,6-trans-15f3-PGE2 (spectre d e masse à haute résolution : M+ -18: 348,2272 et maxima à 330, 317, 299, et 277. 10 Le dl-15P~PGE2 peut aussi être estérifié avec du diazo méthane dans de l'éther diéthylique et l'ester méthylique résultant de dl-15{3-PGE2 est ensuite isomérisé en suivant le procédé de l'exemple 1 pour obtenir l'ester méthylique de dl-5,6-trans-15P-PGE2 r ayant les mêmes propriétés que celles signalées précé-15 dominent. En suivant encore le procédé de l'exemple 1, les esters éthylique, isopropylique, butylique tertiaire et 2-éthylhexylique de dl-15P~PGE2 sont chacun isomérisés ennles esters correspondants de dl-5,6-trans-15P-PGE2. 20 EXEMPLE 4 5,6-Trans-PGF2a et 5,6-trans-PGF2f3 On ajoute rapidement une solution froide (0°C) de borohy-drure de sodium (200 mgr) dans 10 ml de méthanol à une solution agitée de 5,6-trans-PGE2 (75 mgr) dans 5 ml de méthanol à 0°C. On 25 agite le mélange pendant 30 minutes à 0°C et ensuite pendant 30 minutes encore ,tandis qu'on le chauffe à 25°C. On évapore le mélange jusqu'à la moitié de son volume, on le dilue avec 10 ml d' eau et on évapore ensuite jusqu'à enlèvement du méthanol. Le mélange résultant est acidifié avec de l'acide chlorhydrique IN et est 30 ensuite extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés sont lavés à l'eau, séchés et évaporés. On chromatographie le résidu sur 10 gr de gel de silice lavé à l'acide (Silicar CC-4), en éluant successivement avec 50 ml d'acétate d'éthyle à 50% dans du cyclohexane, 140 ml d'acétate d'éthyle et 60 ml d'acétate d'é-35 thyle contenant 1% d'acide acétique et 2% de méthanoi, avec récolte de fractions de 10 ml . On combine les fractions 9 à 14 et on évapore pour obtenir 20 mgr de 5,6-trans-PGF2a ,point de fusion de 95-96 °C, après deux cristallisations dans de l'éther diéthylique. 71-33112 38 ' 2106534 On combine les fractions 16 à 24 et on les évapore pour obtenir 34 mgr de 5/6-t£,ans-PGF23 qui est identique, d'aprè^tine chromatographie à couche mince, au produit de l'exemple 5 ci-après. En suivant le procédé de l'exemple 4,les esters méthylique, 5 éthylique, isopropylique, butylique tertiaire et 2-éthylhexylique de 5,6-trans-PGE2 sont chacun réduits en les esters correspondants d'une mélange de 5,6-trans-PGF2ct et de 5,6-trans-PGF2p, les composants de chacun de"ces mélanges étant séparés comme décrit dans l'exemple 4. 10 C'est ainsi qu'à partir de l'ester méthylique de 5,6- trans-PGE2, on obtient l'ester méthylique de 5,6-trans~PGF2j3,point de fusion de 70°C, absortiort spectrale dans l'infrarouge à 3300, 3200, 1740, 1320, 1195, 1175, 1150, 1075, 1040, 1020 et 970 cm"1, maxima du spectre de masse à 368 (M+), 350, 332 et 278. 15 En suivant le procédé de l'exemple 4, le 5,6-trans-15f3- PGE2 et les esters méthylique, éthylique, isopropylique, butylique tertiaire et 2-éthylhexylique de 5,6-trans-15f3-PGE2 sont chacun transformés en l'acide libre et en les esters correspondants d'un mélange de 5/6-trans-15(3-PGF2ct et de 5,6-trans-15f3-PGF2(3, les com-20 posants de chacun de ces mélanges étant séparés par les procédés décrits dans l'exemple 4. En suivant encore le procédé de l'exemple 4, le dl-5,6-trans-PGE2 et les esters méthylique, éthylique, isopropylique, butylique tertiaire et 2-éthylhexylique de dl-5,6-trans-PGE2 sont 25 chacun réduits en l'acide libre et en les esters correspondants d'un mélange de dl-5,6-trans-PGF2a et de dl-5,6-trans-PGF2{3, les composants de chaque mélange de ce genre étant séparés par les procédés décrits dans l'exemple 4. En suivant toujours le procédé de l'exemple 4, le dl-5,6-30 trans-15^-PGE2 et les esters méthylique, éthylique, isopropylique, butylique tertiaire et 2-éthylhexylique de dl-5,6-tràns-15P-PGE2 sont chacun réduits en acide libre et en les esters correspondants d'un mélange de dl-5/6-trans-15(3-PGF2a et de dl-5,6-trans-15{3-PGF2P, les composants de chaque mélange de ce genre étant séparés 35 par les procédés de l'exemple 4. EXEMPLE 5 5,6-Trans-PGF2p On irradie pendant 24 heurLs à 25°C, comme décrit dans 71 33112 39 71 2106534 l'exemple 1, une solution de PGF2p (1,0 gr) et de sulfure de diphényle (1,0 gr) dans un mélange de méthanol (10 ml) et de benzène (100 ml). Le mélange de réaction est évaporé sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur 50 gr de gel de silice lavé 5 à l'acide (Silicar CC-4), en éluant successivement avec 250 ml d* acétate d'éthyle à 40% dans du cyclohexane, 250 ml d'acétate d'éthyle à 60% dans du cyclohexnae, 350 ml d'acétate d'éthyle et 250 ml d'acétate d'éthyle contenant 1% d'acide acétique et 3% de méthanol, avec récolte de fractions de 50 ml. Les fractions 18 à 22 10 correspondant au dernier éluant sont combinées et évaporées pour donner 803 mgr d'un résidu qui est chromatographié sur une résine échangeuse de cations chargée d'argent, préparée comme décrit dans l'exemple 1 en utilisant 50 gr de résine, avec élution à l'éthanol. Les 200 premiers ml d'éluat sont évaporés pour obtenir 400 mgr de 15 de 5,6-trans-PGF2(3. On chromatographie celui-ci sur 40 gr de gel de silice lavé à l'acide (Silicar CC-4), en éluant successivement avec 250 ml d'acétated'éthyle à 60% dans du cyclohexane, 100 ml d'acétate d'éthyle à 80% dans du cyclohexane, 500 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'acétate d'éthyle contenant 1% d'acide acéti-20 que et 2% de méthanol, avec récolte de fractions de 50 ml. Les fractions 11 à 21 sont combinées et évaporées pour donner 316 mgr de 5,6-trans-PGF2j3 ,d'un intervalle de fusion de 68-69°C, après cristallisation dans de l'éther diéthylique et recristallisation dans un mélange d'acétone et de Skellysolve B; absorption spectrale 25 dans l*infrarouge (pâte dans uœhuile minérale) à 3270, 3180 ép, 1710, 1315, 1300, 1255, 1205, 1075, 1065, 1040, 1020, 970, et 930 cm"1.— En suivant le procédé de l'exemple 5, les esters méthylique, éthylique, isopropylique, butylique tertiaire et 2-éthylhexy-30 lique de PGF2{3 sont chacun isomérisés en les esters correspondants de 5,6-trans-PGF2{3, chacun de ceux-ci étant identiques à l'ester préparé par la réduction du carbonyle décrite précédemment. EXEMPLE 6 5,6-Trans-PGF2a 35 En suivant le procédé de l'exemple 5, on isomérisé du PGF2cc (175 mgr) en 5,6-trans-PGF2a (40 mgr) qui est identique à celui obtenu suivant l'exemple 4. En suivant encore le procédé de l'exemple 5, les esters 71 33112 40 2106534 méthylique, éthylique, isopropylique, butylique tertiaire et 2-éthylhexylique de PGF20C sont chacun isomérisés en les esters correspondants de 5,6-trans-PGF2cx, chacun de ceux-ci étant identique^ à l'ester préparé par la réduction du carbonyle décrite précédemment. 5 EXEMPLE 7 5,6-Trans-PGA2 On chauffe une solution de 5,6-trans-PGE2 (500 mgr) dans un mélange d'acide acétique glacial (9 ml) et d'eau (1 ml) sous azote à 60°C pendant 18 heures. Ensuite, on évapore l'acide acéti-10 que et l'eau sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur 50 gr de gel de silice lavé à l'acide, en éluant avec un gradient de 25 à 100% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B. Les fractions contenant le produit désiré, exempt de matière de départ, comme montré par une chromatographie à couche mince, sont combinées 15 et évaporées pour donner le 5,6-trans-PGA2, absorption spectrale dans l'infrarouge à 3380, 2640, 1705, 1585, 1295, 1240, 1180, 1150, 1015 et 970 cm \ spectre d e masse à haute résolution pour le composé triméthylsilylé : M+: 478,2998. En suivant le procédé de l'exemple 7, les esters méthyli-20 que, éthylique, isopropylique, butylique tertiaire et 2-éthylhëxy-lique de 5,6-trans-PGE2 sont chacun transformés en l'ester correspondant de 5,6-trans-PGA2. En suivant le procédé de l'exemple 7, le 5,6-trans-15f3-PGE2 et les esters méthylique, éthylique, isopropylique, butylique 25 tertiaire et 2-éthylhexylique de 5,6-trans-15(3-PGE2 sont chacun transformés en l'acide libre et en les esters correspondants de 5,6-trans-15f3-PGA2. En suivant encore le procédé de l'exemple 7, le dl-5,6-trans-PGE2 et les esters méthylique, éthylique, isopropylique ,bu-30 tylique tertiaire et 2-éthylhexylique de dl-5,6-trans-PGE2 sont chacun transformés er/L'acide libre et en les esters correspondants de dl-5,6-trans-PGA2. En suivant toujours le procédé de l'exemple 7, le dl-5,6-trans-15f3-PGE2 et les esters méthylique, éthylique, isopropylique, 35 butylique tertiaire et 2-éthylhexylique de dl-5,6-trans-15P-PGE2 sont chacun transformés en l'acide libre et en les esters correspondants de dl-5,6-trans-15P-PGA2. 71 33112 « 2106534 EXEMPLE 8 5,6-Trans-PGB2 Une solution de 5,6-trans-PGE2 (200 mgr) dans 100 ml d'éthanol aqueux à 50%, contenant 1,5 gr d'hydroxyde de potassium , 5 est conservée à 35°C pendant 10 heures sous azote. Ensuite, la solution est refroidie à 10°C et neutralisée par addition d'acide chlorhydrique 3N à 10°C. La solution résultante est extraite de façon répétée avec de l'acétate d'éthyle et les extraits combinés sont lavés à l'eau et ensuite avec de la saumure, puis séchés et 10 évaporés pour donner le 5,6-trans-PGB2. En suivant le procédé de cet exemple 8, le 5,6-trans-PGA2 est transformé en le 5,6-trans-PGB2 avec des propriétés identiques à celles du composé obtenu suivant cet exemple 8. En suivant encore le procédé de l'exemple 8, les esters 15 méthylique, éthylique ,isopropylique, butylique tertiaire et 2-éthylhexylique de 5,6-trans-PGE2 et de 5,6-trans-PGA2 sont chacun transformés en l'ester correspondant de 5,6-trans-PGB2. En suivant toujours le procédé de l'exemple 8, le 5,6-trans-15f3-PGE2 et les esters méthylique, éthylique, isopropylique, 20 butylique tertiaire et 2-éthylhexylique de 5,6-trans-15(3-PGE2 sont chacun transformés enl'acide libre et en les esters correspondants de 5,6-trans-15P-PGB2. En suivant toujours le procédé de l'exemple 8, le dl-5,6-trans-PGE2 et les esters méthylique, éthylique, isopropylique ,bu-25 tylique tertiaire et 2-éthylhexylique de dl-5,6-trans-PGE2 sont chacun transformés en l'acide libre et en les esters correspondants de dl-5,6-trans-PGB2. En suivant encore le procédé de l'exemple 8, le dl-5,6-trans-15(3-PGE2 et les esters méthylique ,éthylique, isopropylique, butylique tertiaire et 2-éthylhexylique de dl-5,6- trans-30 15P-PGE2 sont chacun transformés en l'acide libre et en les esters correspondants de dl-5,6-trans-15p-PGB2. EXEMPLE 9 11,15-Diacétate de 5,6-trans-PGE2 On mélange du 5,6-trans-PGE2 (10 mgr) avec de l'anhydride 35 acétique (2 ml) et de la pyridine-(2 ml). On laisse reposer le mélange résultant à 25°C pendant 18 heures. On refroidit ensuite le mélange de réaction depuis l'extérieur par de la glace, on le dilue à l*eau et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu* 71 33112 « 2106534 au pH de 1. Ce mélange est extrait trois fois avec de l'éther diéthylique. tes extraits combinés sont lavés successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et de l'eau, puis ils sont séchés et évaporés 5 pour donner le composé cité en rubrique. En suivant le procédé de cet exemple 9, mais en utilisant , au lieu du 5,6-trans-PGE2 sous forme d'acide libre, les esters méthylique, éthylique, isopropylique, butylique tertiaire et 2-éthylhexylique de 5,6-trans-PGE2, on obtient les diacétates correspon-10 dants. En suivant encore le procédé de cet exemple 9 mais en utilisant de l'anhydride propiônique, de l'anhydride isobutyrique et de 1'anhydride hexanoîque, au lieu de l'anhydride acétique, on obtient les dipropionate, diisobutyrate et dihexanoate correspondants 15 d'ester méthylique de 5,6-trans~PGE2. En suivant toujours le procédé de l'exemple 9, mais en remplaçant le 5,6-trans-PGE2 par le 5,6-trans-15p-PGE2 et par ses esters méthylique, éthylique, isopropylique, butylique tertiaire et 2-éthylhexylique, on obtient les diacétates correspondants. 20 En suivant le procédé de l'exemple 9, le dl-5,6-trans- PGE2 ,1e dl-5,6-trans-15|3-PGE2 et leurs esters méthyliques, éthyliques, isopropyliques, butyliques tertiaires et 2-éthylhexyliques sont transformés en les diacétates correspondants. En suivant encore le procédé de l'exemple 9, le 5,6-trans-25 PGF2ot, le 5,6-trans-PGF2f3, le 5,6-trans-15j3-PGF2a., le 5,6-trans-15(3-PGF2f3, et leurs esters méthyliques, éthyliques, isopropyliques, butyliques tertiaires et 2-éthylhexyliques sont transformés en les triacétates correspondants. En suivant toujours le procédé de l'exemple 9 mais en rem-30 plaçant le 5,6-trans-PGE2 par le 5,6-trans-PGA2, le 5,6-trans-15p-PGA2, le 5,6-trans-PGB2 , le 5,6-tran.s-15f3-PGB2 et leurs esters méthyliques, éthyliques, isopropyliques, butyliques tertiaires et 2-éthylhexyliques, on obtient des monoacétates correspondants. EXEMPLE 10 35 Ester méthylique de formiate de 5,6-trans-PGA2 En suivant les procédés généraux de Staab et consort, Ann. 655, 95 C1962), on transforme l'ester méthylique de 5,6-trans-PGA2 en l'ester méthylique de formiate de 5,6-trans-PGA2. 71 33112 43 2106534 En suivant le procédé de l'exemple 10, le 5,6-trans-PGF2a, le 5,6-trans-PGF2(3, le 5,6-trans-15(3-PGF2cx, le 5,6-trans-15f3-PGF2(3, et leurs esters méthyliques, éthyliques, isopropyliques, butyliques tertiaires et 2-éthylhexyliques sont transformés en les triformia-5 tes correspondants. En suivant encore le procédé de l'exemple 10, le 5,6-trans-PGE2, le 5, 6-trans-15(3-PGE2, le dl-5,6-trans-PGE2, le d 1-5,6-trans-15P-PGE2 et leurs esters méthyliques, éthyliques, isopropyliques, butyliques tertiaires et 2-éthylhexyliques sont transformés en les 10 diformiates correspondants. En suivant toujours le procédé de l'exemple 10, on transforme le 5,6-trans-PGB2 en le formiate correspondant. EXEMPLE 11 5,6-Trans-15P-PGA2 15 En suivant le procédé de la Préparation 4 mais en utili sant une fraction contenant du 15j3-PGA2, obtenue à partir de Plexaura homomalla (Esper), 1792, forme R, et en utilisant le procédé de la préparation 2, on obtient le composé cité en rubrique, ayant des absorptions spectrales dans l'infrarouge à 3400 (large), 20 2650, 1725, 1705, 1585, 1240, 1175, 1045, 1020 et 970. 71 33112 2106534 REVENDICATIONS 1. Composés optiquement actifs ,caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : dans laquelle R^ est de l'hydrogène ou du méthyle et les deux R£ 10 représentent de l'hydrogène ou le radical acétyle, ces composés étant essentiellement exempts des.autres composants des colonies de la sous-classe des Octocoralliaires, ainsi que les sels pharmacologiquement acceptables de ces composés, lorsque R^ représente de 1'hydrogène. 15 2. Composés racémiques , caractérisés en ce qu'ils répon dent à la formule : et à son image spéculaire, où R^ représente de l'hydrogène ou du méthyle, et les deux R2 représentent de 1'hydrogène ou le radical acétyle, ainsi que les sels pharmacologiquement acceptables de ces 25 composés, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 3. Composés optiquement actifs répondant à la formule : ou composés racémiques de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R^ représente de 1'hydrogène ou un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone et les R^ représentent de l'hydrogène, le 35 radical formyle ou un alkanoyle de 2 à 8 atomes de carbone inclusivement , à la condition que, lorsque R^ est de l'hydrogène ou du méthyle, R^ ne soit pas de l'hydrogène ou de l'acétyle, ainsi que les sels pharmacologiquement acceptables de ces composés, lorsque 71 33112 45 2106534 R3 représente de l'hydrogène. 4. Composés optiquement actifs de la formule : ou composés racémiques de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un alkyle 10 de 1 à 8 atomes de carbone ,les R^ représentent de 1'hydrogène, le radical formyle ou un alkanoyle de 2 à 8 atomes de carbone inclusivement, et le signe désigne la fixation du radical hydroxy au noyau de cyclopentane en position alpha ou bêta, ainsi que les sels pharmacologiquement acceptables de ces composés, lorsque R^ 15 représente de l'hydrogène. 5. Composés optiquement actifs,caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou le méthyle et R£ représente de l'hydrogène ou le radical acétyle, ces composés étant 25 essentiellement exempts des autres composants des colonies de la sous-classe des Octocoralliaires, ainsi que les sels pharmacologiquement acceptables de ces composés, lorsque R^ représente de 1'hydrogène. 6. Composés racémiques, caractérisés en ce qu'ils répon-30 dent à la formule : et à l'image spéculaire de celle-ci, formule dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou le méthyle, et R£ représente de l'hydrogène ou le radical acétyle, ainsi que les sels pharmacologiquement 71 33112 46 2106534 acceptables de ces composés, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 7. Composés optiquement actifs de la formule : ou composés racémiques de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un alkyle de 10 1 à 8 atomes de carbone et R^ représente de l'hydrogène , le radical formyle ou un alkanoyle de 2 à 8 atomes de carbone inclusivement, à la condition que, lorsque R^ représente de l'hydrogène ou le méthyle, R^ ne soit pas de l'hydrogène ou le radical acétyle, ainsi que les sels pharmacologiquement acceptables de ces compo-15 sés, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 8. Composéçéptiquement actifs de la formule : 0 ou composés racémiques de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone et R^ représente de l'hydrogène , le radi-25 cal formyle ou un alkanoyle de 2 à 8 atomes de carbone inclusivement, ainsi que les sels pharmacologiquement acceptables de ces composés, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 9. Composés optiquement actifs ,caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : 35 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou le méthyle et les deux R£ représentent de l'hydrogène ou le radical acétyle, ces composés étant essentiellement exempts des autres composants des colonies de la sous-classe des Octocoralliaires, ainsi que les sels 71 33112 47 2106534 pharmacologiquement acceptables de ces composés, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 10. Composés racémiques répondant à la formule : 0. COORi r2o et à son image spéculaire, formule dans laquelle R^ représente de 10 l'hydrogène ou le méthyle, et les deux R£ représentent de l'hydrogène ou le radical acétyle ,ainsi que les sels pharmacologiquement acceptables de ces composés, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 11. Composés optiquement actifs de la formule : 0. 15 COORs ou composés racémiques de cette formule et de son image spéculaire, 20 formule dans laquelle R^ représente de ^hydrogène ou un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone et les R^ représentent de l'hydrogène, le radical formyle ou un alkanoyle de 2 à 8 atomes de carbone inclusivement, à la condition que, lorsque R^ représente de l'hydrogène ou le méthyle, RA ne soit pas de l'hydrogène ou le radical acétyle, 25 ainsi que les sels pharmacologiquement acceptables de ces composés, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 12. Composés optiquement actifs répondant à la formule : 30 r40 r4o COORs ou composés racémiques de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un alkyle de 35 1 à 8 atomes de carbone, les R^-représentent de l'hydrogène, le radical formyle ou un alkanoyle de 2 à 8 atomes de carbone inclusivement, et le signe désigne la fixation du radical hydroxy au noyau de cyclopentane en position alpha oi$5êta, ainsi que les 71 33112 « 2106534 sels pharmacologiquement acceptables de ces composés, lorsque R^ représente de 1'-hydrogène. 13. Composés optiquement actifs caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : 10 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou le méthyle, et R£ représente de l'hydrogène ou le radical acétyle, ces composés étant essentiellement exempts des "autres composants des colonies de la sous-classe des Octocoralliaires , ainsi que les sels pharmacologiquement acceptables de ces composés, lorsque R^- représente de 15 l'hydrogène. 14. Composés racémiques répondant à la formule : et à son image spéculaire, formule dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou le méthyle, et R£ représente de l'hydrogène ou le radical acétyle, ainsi que les sels pharmacologiquement acceptables 25 de ces composés, lorsque R^ représente de l*hydrogène. 15. Composés optiquement actifs de la formule : ou composés racémiques de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, et R^ représente de l'hydrogène, le radi-35 cal formyle ou un alkanoyle de 2 à 8 atomes de carbone inclusivement, à la condition quô, lorsque R^ représente de l'hydrogène ou le méthyle, R^ ne soit pas de l'hydrogène ou le radical acétyle, ainsi que les sels pharmacologiquement acceptables de ces composés. 71 33112 2106534 lorsque R^ représente de l'hydrogène. 16. Composés optiquement actifs répondant à la formule : ou composés racémiques de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R^ représente de 1'hydrogène ou un alkyle de 10 1 à 8 atomes de carbone, et R^ représente de l'hydrogène , le radical formyle ou un alkanoyle de 2 à 8 atomes de carbone inclusivement, ainsi que les sels pharmacologiquement acceptables de ces composés, lorsque R^ est de l'hydrogène. 17.Procédé de production d'un composé optiquement actif 15 répondant à la formule : ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, et dans laquelle X représente ^ OH H OB. 25 / x ^ , ou t caractérisé en ce qu'on isomérisé un réactif cis optiquement actif de la formule : ou un réactif racémique de cette formule et de son image spéculaire/ formule dans laquelle R^ et X ont la défini—tion donnée précédem-35 ment, et en ce qu'on expose une Solution contenant ce réactif et un sulfure ou disulfure de diaryle à une irradiation ultraviolet- O te de la gamme de 3000 à 5000 A . 18. Procédé de production d'un composé optiquement actif 71 33112 50 2106534 répondant à la formule COOR; ou d'une composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, caractérisé en 10 ce qu'on soumet un composé optiquement actif répondant à la formule ft .COORs 15 HO ou un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire formule dans laquelle R^ à la définition donnée précédemment, à une déshydratation neutre ou acide. 19. Procédé de production d'un composé optiquement actif 20 répondant à la formule : COORs 25 ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé optiquement actif de la for 30 mule : luuks ® O' " ou 35 H0 ou d*un composé racémique de l'une de ces formules et de son image spéculaire, R^ ayant la définition donnée précédemment, avec une base dont la solution aqueuse a un pH supérieur à 10. COORs 71 33112 51 2106534 20. Procédé de production d'un composé optiquement actif répondant à la formule : .COOR; ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R^' représente de l'hydrogène ou un 10 alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, et le signe désigne la fixation du radical hydroxy au noyau en position alpha ou bêta, caractérisé par la réduction du carbonyle du noyau d'un composé optiquement actif de la formule : 0. 15 COORs ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spécu-20 laire, R^ ayant la définition donnée précédemment. 21. Procédé de production d'un composé optiquement actif répondant à la formule : x. COORs 25 ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un 30 alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, et X représente ï H OH H 0H S ^ V. , ou , caractérisé par 11isomérisation d'un réactif cis optiquement actif de la formule : 35 71 33112 52 2106534 ou d'un réactif racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R3 et X ont la définition donnée précédemment, et l'esposition d'une solution contenant ce réactif et un sulfure ou disulfure de diaryle à une irradiation ultraviolette O dans la gamme de 3000 à 5000 A . 22. Procédé de production d'un composé optiquement actif répondant à la formule : 0. COORs 10 ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un 15 alkyle de 1 à .8 atomes de carbone inclusivement, caractérisé en ce qu'on soumet un composé optiquement actif répondant à la formule : COORÎ 20 ou un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, R^ ayant la définition donnée précédemment, à une déshydratation neutre ou acide. 25 23. Procédécte production d'un composé optiquement actif répondant à la formule : COOR3 30 ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R^ est de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, caractérisé en ce qu'on 35 fait réagir un composé optiquement actif répondant à l'une des formules : 71 33112 33 2106534 COORs COOR; ou un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, ayant la définition donnée précédemment, avec une base dont la solution aqueuse a un pH supérieur à 10. 24. Procédé de production d'un composé optiquement actif 10 répondant à la formule : COOR; 15 ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement et le signedésigne la liaison du radical hydroxy aloyau en position alpha ou bêta, 20 caractérisé en ce qu'il comprend la réduction du carbonyle du noyau d'un composé optiquement actif de la formule : °- COORs 25 ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R^ a la définition donnée précédemment.