FR 2100641 A1 19720324 FR 7116514 A 19710507 71 16514 i 2100641 Sulfonylaminopyrimidines hypoglycémiantes et procédés de préparation de ces composés Le brevet allemand 1 147 9^8, les brevets britanniques 913 716 et 939 608, ainsi que les brevets belges 609 270, 5 622 086 et 637 083 ont fait connaître des 2-benzènesulfonyla-mino-pyrimidines substituées possédant une action hypoglycé-miante. ' La Demanderesse a trouvé à présent que des tétrahydro-naphtalène-sulfonylamino-pyrimidines qui portent un radical 10 acylamino- se distinguent par une activité antidiabétique particulièrement forte et prolongée. La présente invention a pour objet ces nouveaux composés, qui répondent à la formule générale I ci-après : 1 dans laquelle : . -, 20 A représente un radical aryle, aralcoyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, isothizolyle ou pyrazolyle éventuellement substitué par des-atomes d'halogène, ou des radicaux alcoyle, alcoxy- ou alcoxyalcoxy- contenant de 1 à 3 ■ atomes de carbone, 25 R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R-^ représente un radical alcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle, alcoxy-, cycloalcoxy-, alcoxyalcoyle, alcoxy-alcoxy- ou alcoylmercapto- à chaîne droite ou ramifiée, 30 ou un radical aryle ou aralcoyle éventuellement substi tué par des atomes d'halogène, ou des radicaux alcoxy-ou alcoyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R-^ et Rg pouvant également former conjointe-35 ment un noyau comprenant de 3 à 5 groupements méthylène ; la présente invention a également pour objet les sels physiologi-quement inoffensifs de ces composés. La présente invention a en outre pour objet des procédés de préparation des composés qui répondent à la formule générale I 40 ci-dessus, des préparations pharmaceutiques contenant ces 1 16514 2 2100641 composés et/ou leurs sels physiologiquement inoffensifs, ainsi que l'utilisation des composés répondant à la formule générale I, ainsi que de leurs sels physiologiquement inoffensifs, pour la préparation de médicaments hpogLycémiants. Les procédés conformes à la présente invention, de préparation de composés répondant à la formule générale I, ainsi que de leurs sels physiologiquement assimilables, sont caractérisés en ce que : a) ou bien l'on fait réagir des substances qui répondent à la formule générale II ci-après : dans laquelle : A et R ont la même signification que ci-dessus, et n représente un chiffre compris entre 0 et 2, avec des 2-amino-pyrimidines qui répondent à la.formule générale III ci-après : dans laquelle : R^ et Rg ont la même signification que ci-dessus, après quoi l'on oxyde éventuellement le produit de la réaction pour obtenir un sulfonamide ; b) ou bien l'on fait réagir des substances qui répondent à la formule générale IV ci-après : T;oc>v» il2 dans laquelle : R, R^ et Rg ont la même signification que ci-dessus, avec le dérivé réactif d'un acide de formule A-COOH dans laquelle A a la même signification que ci-dessus ; c) ou bien l'on fait réagir des sulfonamides qui réponcfent à la formule générale V ci-après : N -, (IV) 71 16514 3 2100641 À A-CO-N-f _]—SO0NH0 (V) dans laquelle : A et R ont la même signification que ci-dessus, avec un dérivé de pyrimidine qui répond à la formule générale VI ci-après : N-a. (TI) dans laquelle : R-^ et Rg ont la même signification que ci-dessus, et T représente une fonction ester réactive ou un grou pement trialcoylammonio- de faible poids moléculaire d) ou bien l'on fait réagir des suifonylguanidines qui répondent à la formule générale VII ci-après : A-CO-N-f^^rT^n (VI1) *2 fi U/s°2"bh"W dans laquelle : A et R ont la même signification que ci-dessus, avec des substances qui répondent à la formule générale VIII ci-après : Z-C—CH C Zf ou Z-C—CH—C R0 III II II i i 0 R-, G 0 R, 0 dans laquelle : R^ et Rg ont la même signification que ci-dessus, et Z ou Z' représente un' atome d'hydrogène ou un groupement alcoxy-, ou avec les dérivés fonctionnels de ces substances, après quoi l'on transforme les pyrimidines obtenues, éventuellement hydro-xylées en position 4- et/ou en position 6-, en les pyrimidines recherchées, par transformation des premières en les composés halogénés, suivie d'une déshalogénation réductrice, après quoi l'on transforme éventuellement les pyrimidines obtenues en sels 71 16514 4 2100641 à l'aide de bases physiologiquement inoffensives. La réaction des composés de formules II et III est avantageusement effectuée dans un solvant inerte, en présence d'une base, de préférence de la pyridine ou de la triméthyla-5 mine. Mais l'on peut cependant également travailler avec un excès molaire d'aminopyrimidine, afin de fixer l'acide chlorhy-drique qui se forme lors de la réaction. L'oxydation ultérieure des sulfénamides (n = 0) ou des sulfinamides (n = 1) a lieu à là manière usuelle, par exemple par traitement à l'aide d'eau oxy-10 génée, de permanganate de potassium ou d'acide nitrique. L'acylation des composés de formule IV est effectuée à la manière usuelle, en faisant réagir ces composés avec les acides correspondants ou avec les dérivés réactifs de ces acides, de préférence en présence d'un accepteur d'acide. 15 La condensation des sulfonamides de formule V avec les dérivés de pyrimidine de formule VI a lieu de préférence en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. L'on utilise tout particulièrement les 2-halogénopyrimidines comme composés de départ répondant à la formule générale VI ; ces 20 composés peuvent être obtenus par exemple en faisant réagir des 2-hydroxy-pyrimidines avec un excès d'oxychlorure de phosphore. L'on peut également faire réagir à la place des 2-halogéno-pyrimidines de formule générale VI, les trialcoyl-ammonio-pyrimidines correspondantes, avec le sulfonamide de 25 formule V, tandis qu'il se sépare de la trialcoylamine. La condensation des suifonylguanidines de formule VII avec les composés /3-dicarbonyle de formule VIII peut être effectuée par exemple à lraide d'un alcoolate alcalin, dans de l'alcool. En pareil cas, les composés /3-dicarbonyle sont mis en oeu-30 vre soit à l'état libre,, soit sous la forme de leurs dérivés fonctionnels tels que les acétals par exemple ; mais ils peuvent cependant également être préparés, dans le procédé en un seul stade selon VILSMEIER à partir d'aldéhyde-acétals ou de cétals ou des énamines correspondantes, d'un chlorure d'acide minéral 35 et de dialcoylformamide. Si l'on utilise, à la place des composés dicarbonyle, des diesteis de l'acide malonique, desaldéhyde-esters maloniques, des /3-céto-esters, substitués de façon appropriée, ou leurs dérivés fonctionnels, l'on doit remplacer ensuite les groupements hydroxyle qui se trouvent en position 4- et/ou 40 en position 6- du noyau pyrimidine, par du chlore, à l'aide d'un 71 16514 5 2100641 chlorure d'acide minéral,-ce chlore pouvant ensuite être aisément remplacé par de l'hydrogène, par réduction, par exemple en présence de poudre de zinc. L'on peut obtenir les suifonylguanidines de formule VII 5 utilisées comme composés de départ, par exemple en fondant conjointement les sulfonamides correspondants avec du carbonate de guanidine. Parmi les sels physiologiquement ihôffensifs, l'on compte en particulier les "sels alcalins, àlcalino-terreux et les 10 sels d'ammonium, ainsi que les sels avec des composés basiques à action hypoglycémiante, surtout les bïguanides. La préparation de ces sels a lieu d'une manière connue en elle-même, par exemple par réaction avec des lessives alcalines ou alcalino-terreuses, une solution aqueuse d'ammoniaque ou -avec les carbonates 15 correspondants. Les substances de formule I et leurs sels physiologiquement inoffensifs peuvent être administrés sous forme liquide ou solide, par voie entérique ou parentérale. L'on utilise de préférence comme milieu d'injection, de l'eau qui' contient les 20 additifs usuels des solutions d'injection, tels que des agents de stabilisation, des unisseurs et/ou des tampons." Parmi de tels additifs, l'on compte, par exemple, les tampons de tartrate ou de -borate, l'éthanol, des agents complexants (tels que-l'acide éthylènediamine-tétracétique et ses sels non toxiques), des 25 polymères de poids molé'culaire élevé (tels que l'oxyde de poly-éthylène liquide) pour régler la viscosité. Parmi les véhicules solides qui peuvent être utilisés-, l'on compte, par exemple, l'amidon, le lactose, le mannitol, la méthylcellulose, le talc, la silice fortemént dispersée/ des acides gras de poids molécu-30 laire élevé (tels que l'acide s'téarique), la gélatine, l'agar-agar, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, des graisses animales et végétales, des polymères solides de poids moléculaire élevé (tels que des polyéthylèneglycols). Les préparations destinées à l'administration par voie orale peuvent, 35 si on le désire, contenir des substances aromatisantes et des agents édulcorants. Les nouvelles substances et les procédés conformes à la présente invention seront décrits de façon plus détaillée dans les exemples qui vont suivre, qui sont donnés uniquement à titre 40 d'illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun carac 71 16514 6 2100641 tère limitatif. EXEMPLE 1 2- (2-méthoxy-5-methyl-benzamido)-N-/5-isopropoxy-p.yrimidinyl-(2)7-1, 2, 3* 4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide 5 L'on introduit 6,4 g de 7-sulfochlorure de 2-(2-méthoxy- 5-méthyl-benzamido)-l, 2, 3* 4-tétrahydronaphtalène dans 2,5 g de 2-amino-5-isopropoxy-pyrimidine (qui fond à 73-75° C) dans 10 ml de pyridine absolue, tout en assurant le refroidissement à l'aide de glace. On laisse tout d'abord reposer le mélange 10 durant 2 heures à la température ambiante, puis on le chauffe durant 2 heures au bain de vapeur, après quoi on le verse, après l'avoir refroidi, dans de l'acide chlorhydrique dilué (constitué par 100 ml d'eau et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré). L'on sépare par essorage lé produit brut qui a pré-15 cipité, on le dissout, pour le purifier, dans de la lessive de soude diluée, l'on traite la solution par du charbon actif et l'on précipite à nouveau la substance à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. L'on recristallise ensuite dans de l'éthanol. L'on obtient un rendement de 4,5 g (soit % de la théorie) du 20 composé, qui fond à I85-I870 C. L'on obtient le 7-sulfochlorure de 2-(2-méthoxy-5-méthyl-benzamido)-l, 2, 3* 4-tétrahydronaphtalène utilisé comme matériau de départ(et qui fond à 142-143° C dans du benzène) à la manière usuelle à partir de 2-(2-méthoxy-5-méthyl-benzamido)-25 1, 2, 3* 4-tétrahydronaphtalène (qui fond à 79-81° C) et d'acide chlorosulfonique. L'on obtient de la même manière les composés suivants : - le 2-(2-mëthoxy-5-méthyl-benzamido)-N-/5-prop.yl-pyrimidinyl-(217-1, 2, 3, 4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonàmide 30 qui fond à 167-170° C (dans de l'éthanol), - le 2-(2-méthoxy-5-méthyl-benzamido)-N-/5-(méthoxyméthyl)-pyrimidinyl-(2_)7~1, 2, 3, 4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide, qui fond à 108-110° C (à la suite de recristallisations répétées et de l'élimination d'une impureté par adsorption sur du 35 gel de silice), - le 2-(2-méthoxy-5-méthyl-benzamidQ)-N-Z5-(isopropylmercapto)-pyrimidinyX-(217-1j 2, 3* 4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide, qui fond à 106-109° C (après une purification par chromatogra-phie, suivie d'une nouvelle recristallisation), 40 - le 2-(2-méthoxy-5-méthyl-benzamido)-N-Z^-méthyl-5-isobutyl- 71 16514 7 2100641 pyrimidinyl-(2)7-1* 2, 3, 4-tétrahydronaphtalène-7-suifonamide, qui fond à 112-114° C (après une purification par chromatographie, suivie d'une nouvelle recristallisation), le 2- (5-chloro-2-méthoxy-benzamido )-N-/5-isobutyl-pyrimidinyl- (2)7-lj 2, 3, 4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide, qui fond à 221-223° C (dans l'éthylester de l'acide acétique). L'on utilise comme substance de départ, le 7-sulfochlorure de 2-(5-ehloro-2-méthoxy-benzamido)-l, 2, 3* 4-tétrahydronaphtalène, qui fond à 165-166° C (dans du benzène) et qui est obtenu à. la manière usuelle à partir de 2-(5-chloro-2-méthoxy-benzamido)-!, 2, 3, 4-tétrahydronaphtalène (qui fond à 111-113° C) et d'acide chlorosulfonique. le 2-(5-chloro-2-méthoxy-benzamido)-N-/5-benzyl-pyrlmidinyl-(2_X7-1* 2, 3, 4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide, qui fond à 114-116° C (après élimination d'une impureté par adsorption sur du gel de silice, suivie d'une recristallisation), le 2-(5-chloro-2-éthoxy-benzamido)-N-/5-(2-méthoxy-éthoxy)-pyri-midinyl-(217-1, 2, 3, 4-tétrahydronaphtalène-sulfonamide, qui fond à 130-135° C (dans de l'éthanol). L'on utilise comme substance de départ, le 7-sulfochlorure de 2-(5-chIoro-2-éthoxy-benzamido)-l, 2, >, 4-tétrahydronaphtalène (à l'état huileux), qui est obtenu à la manière usuelle à partir de 2-(5-ehloro-2-éthoxy-benzamido)-l, 2, 3, 4-tétrahydronaphtalène (qui fond a 104-105° C) et d'acide chlorosulfonique. le 2-(5-chloro-2-éthoxy-benzamido)-N-Z5, 6, 7, S-tétrahydroquinazo-linyl-(2)7-1> 2, 3, 4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide, qui fond à 159-161° C (dans de 1'isopropanol). le 2-(5-fluoro-2-méthoxy-benzamido)-N-Z5-cyclohexyl-pyrimidinyl-(2)7-1, 2, 3» 4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide, qui fond à 125-127° C (dans de l'isopropanol) L'on utilise comme substance de départ, le 7-sulfochlorure de 2-(5-fluoro-2-méthoxy-benzamido)-l, 2, 3, 4-tétrahydro-naphtalène qui fond à 77-80° C (dans du benzène) et qui est obtenu à la manière usuelle à partir de 2-(5-flu.oro-2-métho-xy-benzamido)-l, 2, 3, 4-tétrahydronaphtalène (qui fond à 122-125° C) et d'acide chlorosulfonique, le 2- (54x,cmor-2-méthoxy-benzamido )-N-/5- (cyclohexylméthyl )-pyrimi-dinyl-(2)7-1, 2, 3, 4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide, qui fond à 133-136° C (dans un mélange de méthanol et d'eau). 71 16514 8 2100641 L'on utilise comme matière de départ, le 7-sulf°chlorure de 2-(5-bromo-2-méthoxy-benzamido)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène qui fond à 116-118° C (dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther) et qui est obtenu à la manière usuelle à partir de 5 2-(5-bromo-2-méthoxy-benzamido)-l,2,3, 4-tétrahydronaphtalène (qui fond à 125-127° C) et d'acide chlorosulfonique. EXEMPLE 2 2-//Tluorényl-(9)-acétamido/r-N-^-isobutyl-pyrimidinyl-(2_}7l,2,3j»4-t é tr ahydronaphtalène-7-suifonamide 10 L'on chauffe durant > heures à reflux, 2,4 g d'acide fluo- rényl-(9)-acétique et 3 ml de chlorure de thionyle, puis l'on élimine par distillation sous vide le chlorure de thionyle en excès, et l'on reprend le chlorure de fluorényl-(9)-acétyle qui subsiste, par 10 ml de chlorure de méthylène absolu. Cette solution est 15 ajoutée goutte à goutte, tout en. assurant le refroidissement à l'aide de glace, à la solution de 3*2 g de 2-amino-N-^>-isobutyl-pyrimidinyl-(2J7~1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide /qui fond à 244-245° C et qui est obtenu par hydrolyse alcaline de 2-(éthoxycarbonylamino)-N-^-isobutyl-pyrimidinyl-(2_)7-l,2,3»2t— 20 tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide qui fond à 108-112° C/dans 5 ml de lessive de soude 2N et 30 ml d'eau. L'on maintient le pH à 12 environ, en ajoutant progressivement encore de la lessive de soude. L'on poursuit encore l'agitation durant une heure, puis l'on acidifie à l'aide d'acide acétique et l'on évapore le chlorure de 25 méthylène par chauffage. L'on dissout le produit brut qui a précipité, dans de la lessive de soude très diluée, puis l'on traite la solution par du charbon actif, l'on précipite la substance par introduction d'anhydride carbonique, après quoi l'on dissout à nouveau dans de la lessive de soude et l'on précipite par de 30 l'acide chlorhydrique. L'on recristallise la substance dans de 1'isopropanol, pour poursuivre sa purification. Le rendement est de 1,8 g (= 36 % de la théorie) ; le composé fond à 132-134° C. L'on obtient de la même manière les composés suivants : - le 2-(2-méthoxybenzamido)-N-^-isobutyl-pyrimidinyl-(2j[7l,2,3,4-35 t é tr ahydronapht alêne-7-sulfonami d e, qui fond à 112-114° C(dans de 1'isopropanol), - le 2-/3-éthoxy-thénoyl-(2)-amino7-N-//5-isobutyl-pyrimidinyl-(2_)7 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide, qui fond à 114-116° C (dans de 1'isopropanol), 40 - le 2-/3-(2-méthoxyéthoxy)-théno.yi_(2)-amino/-N-i/3-sobutyl-pyri- 71 16514 9 2100641 midinyl-(2_)7-l*2,3j4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide, qui fond à 106-108° C (dans de l'éthanol), - le. 2-/5-méthy;l-isoxazolyl-(3)-carbonylamin£7-N-Z5-isobutyl-pyrimidinyl-(2_)7-l.>2,3,4-tétrahydronaphtalène-7-sulf onamide, qui fond à 117-120°C (après recristallisation dans de 1'isopropanol, l'on dissout à nouveau dans de la lessive de soude diluée et l'on précipite par de-l'acide chlorhydrique dilué). EXEMPLE 3 ' 2-(5-chloro-2-éthoxy-berizamido)-N-/5-cyclohexyloxy-pyrimidinyl-(2_)7-jLj2,3,4- tétrahydronaphtalène-sulf onamide L'on mélange 9*9 g de suifochlorure de 2-(5-chloro-2-éthoxy-benzamido)-l,2,5,4-tétrahydronaphtalène brut (sous forme huileuse), constitué par un mélange d'isomères (le groupement suifochlorure se trouvant de façon prépondérante en position 7-, et en partie en position.5- ou 8-), avec 15 ml de pyridine absolue, après quoi l'on: introduit .dans le mélange, tout-en assurant le refroidissement à l'aide de glace, 3*9 g de 2-amino-5-cycl.o-hexyloxy-pyrimidine (qui fond à 71-72° C). On laisse tout d'abord reposer le mélange durant 2 heures à la température ambiante, après quoi on le chauffe durant 2-heures au bain de vapeur, puis on le verse, après refroidissement, dans de l'acide chlorhydrique dilué (constitué par 150 -ml d'eau et 25. ml d'acide chlorhydrique concentré). L'on sépare par essorage le produit brut qui a précipité,, on le dissout dans de la lessive de soude fortement diluée (22 ml de lessive de soude 2N et 350 ml d'eau), tout en chauffant, puis l'on traite la solution par du charbon actif et 1'on- précipite la substance par introduction d'anhydride carbonique. Cette reprécipitation est répétée-une nouvelle fois, tout en acidifiant cependant à -l'aide- d'acide chlorhydrique dilué. 30 . - Par recristallisation dans de 1'isopropanol, l'on obtient le 2-(5-chloro-2-éthoxy-benzamido)-N-/5-cyûlohexyloxy-pyrimidinyl-(2j7-l*2,3,4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide qui se dissout assez difficilement dans l'isopropanol, et qui fond à 203-206° C, tandis que l'on obtient à partir des eaux-mères, par séparation 35 Par* chromatographie, suivie d'une nouvelle reprécipitation, une substance qui à l'examen spectroscopique, se révèle être un mélange de 2-(5-ehloro-2-éthoxy-benzamido)-N-/5-cyclohexyloxy-pyrimidinyl-(2j7-1*2,3,4-tétrahydronaphtalène-5-sulfonamide et de 2-(5-chloro-2-éthoxy-benzamido)-N-/5-cyclohexyloxy- 10 15 20 .25 71 16514 10 2100641 pyrimidinyl-(2_)7-l, 2, 3, 4-tétrahydronaphtalène-8-sulfonamide. Ce mélange fond à 118-120° C. EXEMPLE 4 g- (5-ohloro-2-méthox.y-benzamido)-N-i/5-isobutyl-pyrimidinyl- (2X7-5 1, 2, 3* 4-tétrahydronaphtalène-7-sulf jnamide L'on prépare tout d'abord à partir de 2-(5-chloro-2-méthoxy-benzamido)-!, 2, 3* 4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide (qui fond à 128-130° C), le sel de sodium, puis l'on soumet à agitation durant 16 heures à la température ambiante, 4,2 g de ce 10 sel de sodium et 2,3 g de chlorure de 2-triméthylammonio-5-isobu-tyl-pyrimidine (qui fond à 165° "C en se décomposant et qui est obtenu à partir de 2-chloro-5-isobutyl-pyrimidine et de trimé-thylamine, dans du benzène) dans 15 ml de N,N-diméthylacétamide. L'on dilue ensuite la solution à l'aide d'eau, jusqu'à 100 ml ; 15 le 2-(5-chloro-2-méthoxy-benzamido)-l, 2, 3* 4-tétrahydronaphta-lène-7-sulfonamide précipite en faible quantité et est récupéré par séparation par essorage. L'on acidifie le filtrat à l'aide d'acide chlorhydrique dilué et l'on obtient ainsi le 2-(5-chloro-2-méthoxy-benzamido)-N-/5-isobutyl-pyrimidinyl-(2_)7-l, 2, 3* 4— 20 tétrahydronaphtalêne-7-suifonamide que l'on recristallise, après séchage, dans de l'éthylester de l'acide acétique. Ce composé, qui fond à 220-221° C, est identique à la substance préparée conformément à l'exemple 1. EXEMPLE 5 25 Sel l-(2-phényl-éthyl)blguanide du 2-(2-méthoxy-5-méthyl-benza- mido)-N-/5-isopropoxy-pyrimldinyl^(2^7-1* 2, 3* 4-tétrahydronaph-talène-7-suifonamide •L'on mélange la solution de 2,05 g du 2-(2-méthoxy-5-méthyl-benzamido)-N-/5-isopropoxy-pyrimidi.nyl-(2_}7-l> 2, 3, 4-30 tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide préparé conformément à l'exemple 1 et 0,75 ml de solution de méthylate de sodium à 30 $ dans 8 ml d'éthanol absolu, avec la solution de 1,0 g de chlorhydrate de l-(2-phényl-éthyl)-biguanide dans 40 ml d'éthanol absolu, puis l'on chauffe ce mélange à reflux durant 4 heures. Après refroi-35 dissement, l'on sépare par essorage le chlorure de sodium qui a précipité et l'on évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccité. Le point de fusion de ce sel est de 102-104° C. EXEMPLE 6 2-(5-chloro-2-méthoxy-benzamido)-N-Z5-phényl-pyrimidinyl-(2l7-40 1, 2, 3* 4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide 71 16514 ii 2100641 L'on Introduit à la pipette 3*2 ml de phosgène fluidifié dans la solution, refroidie dans un mélange de glace et de sel, de 3,3 ml de diméthylformamide dans 20 ml de chlorure de méthylène absolu. L'on ajoute ensuite 3*7 ml d'un mélange de phénylacétal-5 déhyde et de diméthylacétal, tout en poursuivant le refroidissement, puis on laisse chauffer lentement et l'on chauffe durant 4 heures encore à reflux, ce qui détermine la solubilisation du magma cristallin. L'on élimine ensuite le chlorure de méthylène par distillation, l'on reprend le résidu par 6 ml de méthanol 10 anhydre, llon neutralise la solution à l'aide d'une solution de méthylate de sodium, l'on ajoute encore 6,4 ml d'une solution de méthylate de sodium à J>0 $>, ainsi que 9*6 g de 2-(5-chloro-2-méthoxy-benzamido)-l, 2, 3* 4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonyl-guanidine /qui fond à 167-169" C et qui est obtenue à partir de 15 7-sulfochlorure de 2-(5-chloro-2-méthoxy-benzamido)-l, 2, 3» 4-tétrahydronaphtalène et de carbonate de guanidine dans de l'acétone/, puis l'on chauffe durant 12 heures à reflux. L'on élimine ensuite le méthanol par distillation et l'on digère le résidu à chaud avec de l'eau à laquelle a été ajoutée de la lessive de 20 soude diluée. Après séparation par essorage, l'on récupère la sulfonylguanidine qui n'a pas réagi et que l'on peut réutiliser, après l'avoir séchée, pour une nouvelle opération. L'on traite la solution alcaline par du charbon actif et l'on précipite le 2-(5-chloro-2-méthoxy-benzamido)-N-/5-phényi-pyrimidinyl-(2_)7- 25 1, 2, 3* 4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide par acidification à l'aide d'acide chlorhydrique dilué ; après recristallisation dans de l'éthanol, ce composé fond à 147° C (en se décomposant). COMPTE-RENDU des PROPRIETES PHARMACOLOGIQÙES DES COMPOSES CONFORMES A L'INVENTION J>0 L'activité hypoglycémiante des composés conformes a la présente invention a-été mesurée chez les lapins a la suite de l'administration par voie intra-veineuse, à ces derniers, des composés conformes à l'invention utilisés pour réaliser l'expérimentation. Dans chaque cas, l'on a déterminé la posologie consti-35 tuant un seuil, c'est-à-dire la dose minimum de composé requise pour provoquer une réduction significative du taux de sucre dans le sang. Les valeurs qui figurent dans le Tableau ci-dessous, sont des valeurs relatives rapportées à la substance standard, qui est la Nj-(sulfanilyl)-N2—(n-butyl)-urée, dont la valeur est égale à 40 1. La posologie constituant un seuil de cette substance standard 71 16514 12 2100641 a été évaluée comme étant de 200 mg/kg, dans cette série d'essais, A titre comparatif, l'on a également soumis aux essais, dans les mêmes conditions, la 2-benzènesulfamido-5-métnoxyéthoxy-pyrimidine. 5 Les résultats obtenus sont rapportés dans le Tableau ei- dessous : TABLEAU 15 25 35 Composé 10 20 30 40 Dénomination chimique Activité relative de réduction du taux de sucre du sang A 2-(2-méthoxy-5-raéthyl-benzamido}-N- /5-isopropoxy-pyrimidinyl-(2_)7-l,2,3, ¥-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide 8000 B 2-(2-méthoxy-5-méthyl-benzamido) -N- /5-propyl-pyrimidinyl- ( 2_)7-l *2,3,4- tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide 16000 C 2-(2-méthoxy-5-méthyl-benzamido)-N- /5- (méthoxyméthyl )-pyrimidinyl- (2j7~ 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-7- sulfonamide 8000 D 2-(2-méthoxy-5-méthyl-benzamido)-N- /5-(isopropylmercapto)-pyrimidinyl- ( 2_}/-l * 2,3 * 4-tétrahydr onapht al ène-7- sulfonamide 4000 E 2-(2-méthoxy-5-méthyl-benzamido)-N- //¥-méthyl-5-isobutyl-pyrimidinyl- (2_)7~ 1*2,3* 4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide 8000 F 2-(5-chloro-2-méthoxy-benzamido)-N- ^-benzyl-pyrimidinyl-(2_}7-l*2,3,4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide 800 G 2-(5-chloro-2-éthoxy-benzamido)-N- /5-(2-méthoxy-éthoxy)-pyrimidinyl-(2_)7~1*2*3* tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide 8000 H 2-(5-chloro-2-éthoxy-benzamido)-N- /5*6,7,8-tétrahydroquinazoIinyl-(2_)7-1,2,3* 4-tétrahydronaphtalène-7- sulfonamide 4000 I 2-(5-fluoro-2-méthoxy-benzamido)-N- ^-cyclohexyl-pyrimidinyl- (2j/-l * 2,3,4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide 8000 71 16514 210064! 10 15 20 25 30 35 40 J 2-(5-bromo-2-méthoxy-benzamido)-N-/5- ( cyelohexylméthyl ) -pyrimidinyl- (2j_7-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-7- sulf onaftiide 2000 K 2-/fluorényl-(9)-acétamidc>7-N-/5-isobutyl-pyrimldinyl-(2j7-l*2,3,4-tétrahydronaphtalene-7-sulfonamide 4000 L 2-(2-méthoxybenzamido)-N-/5-isobutyl- pyrimidinyl-(2_}7-l,2,3* tétrahydro--- naphtalène-7-sulfonamide 8000 M 2-/3-éthoxy-thénoyl-(2)-amin£7-N-/5-isobutyl-pyrimidinyl-(207-1* 2,3* tétrahydronaphtalêne-7-suifonamide 8000 N 2-/3-(2-méthoxyéthoxy)-thénoyl-(2)- amino7-N-/5-isobutyl-pyrimidinyl- {2)J-1,2,3* 4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide 16000 0 2-/5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbonylamin£7-N-/5-isobutyl-pyrimidinyl-(2_]7-l*2*3* 4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide 2000 P 2-(5-chloro-2-méthoxy-benzamido)-N-/5- isobutyl-pyrimidinyl-(2J7-1*2,3*4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide 4000 Q. 2-(5-chloro-2-méthoxy-benzamido)-N- . /5-phényl-pyrimidinyl-( 2J7-1 * 2,3,4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide. 2000 R 2- (5-chloro-2-éthoxy-benzamido ) -N-/5- cyclohexyloxy-pyrimidinyl-(2)J—1*2,3 * 4-tétrahydronaphtalène-sulfonamide 8000 N^-Csulfanilyll-Ng-Cn-butyll-urée . 1 2-benzène-suifamido-5-méthoxyéthoxy-pyrimidine • 10 Dans le cas présent, les valeurs de seuil sont de 0,0125-0,5 mg/kg. Il ressort de façon évidente des résultats d'^essais qui ont été rapportés dans le Tableau ci-dessus, que les composés conformes à la présente invention présentent une très grande efficacité en tant qu'agents de réduction du taux de sucre du sang, par rapport aux composés antérieurement connus. La posologie suivant laquelle les composés conformes à la présente invention doivent être utilisés pour le traitement du diabète dépend principalement de l'âge, du poids et de l'état 71 16514 2100641 du patient qui doit subir le traitement. La forme d'administration préférée est la voie orale, par doses unitaires contenant de 5 à 500 mg de composé actif en combinaison avec un véhicule pharmaceutique approprié. Une ou deux doses unitaires une à quatre fois par jour, paraissent constituer une posologie satisfaisante. 16514 15 2100641 REVENDICATIONS Tétrahydronaphtalène-sulf onylamino-pypimidiiaes caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule I ci-après : dans laquelle : A représente un radical aryle, aralcoyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, isothiazolyle ou pyrazolyle, éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou par des radicaux alcoyle, alcoxy- ou alcoxyalcoxy-contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R^ représente un radical alcoyle, cycloalcoyle, cyclo-alcoylalcoyle, alcoxy-, cycloalcoxy-, alcoxyalcoyle, alcoxyalcoxy-, ou alcoylmercapto- à chaîne droite ou ramifiée, ou un radical aryle ou aralcoyle éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux alcoxy- ou alcoyle, R2 représente un atome- d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R^ et Rg pouvant également former conjointement un noyau comprenant de 3 à 5 groupements méthylène, ainsi que les sels physiologiquement inoffensifs de ces composés. Tétrahydronaphtalêne-suifonylamino-pyrimidine de formule I selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est constituée par le 2-(2-méthoxy-5-méthyl-benzamido)-N-/5-pr'C£yl-pyrimidinyl-(2_)7-l, 2, ~$} 4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide. Tétrahydronaphtalène-sulfonylamino-pyrimidine de formule I selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est constituée par le 2-^-(2-méthoxyéthoxy)-théncyL-(2)-amIno7-N-/5-isobutyl-pyrimidinyl-(2_]_7-l' 2, 3, 4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des substances qui répondent à la formule générale II ci-après : (I) 71 16514 16 2100641 10 A co ï\3Cy~s°nC1 (II) dans laquelle : A et R ont la même signification que ci-dessus et n représente un chiffre compris entre 0 et 2, avec des 2-amino-pyrimidines qui répondent à la formule générale III ci-après : H2^A-Hx (III) ^Xb2 dans laquelle : 15 R^ et Rg ont la même signification que ci-dessus, après quoi l'on oxyde éventuellement le produit de la réaction pour obtenir le suifonamide. 5. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait 20 réagir des substances qui répondent à la formule générale IV ci-après : N_. o2-nh-^ y~~Ri ( iv) 25 2 dans laquelle : R, R-^ et Rg ont la même signification que ci-dessus, avec le dérivé réactif d'un acide de formule A-C00H dans laquelle A a la même signification que ci-dessus. 30 6. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des sulfonamides qui répondent à la formule générale V ci-après : 35 -SO2NH2 (V) 40 dans laquelle : A et R ont la même signification que ci-dessus, avec un dérivé de pyrimidine qui répond à la formule générale VI 71 16514 17 2100641 25 ci-après : - (VI) 5 "\2 dans laquelle : R-^ et Rg ont la même signification que ci-dessus, et T représente une fonction ester réactive ou un groupe ment trialcoylammonio- de faible poids moléculaire. 10 7. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, caractérisé, en ce que l'on fait réagir des sulfonylguanidines qui répondent à la formule générale VII ci-après : 15 «-ov-jji—| _q_so2-4JH-q^ (VII) jm. l2 dans laquelle : A et R ont la même signification que ci-dessus, 20 avec des substances qui répondent à la formule générale VIII ci-après : Z~S~|H S Z' °U Zi~f—?"R2 (VIII) 0 R^ 0 - 0 R-^ u dans laquelle : R-^ et R2 ont la même signification que ci-dessus, et Z ou Z' représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoxy-, 30 ou avec leurs dérivés fonctionnels, après quoi l'on transforme les pyrimidines obtenues, éventuellement hydroxylées en position 4- et/ou en position 6-, en les pyrimidines recherchées, par transformation des premières en les composés halogénés, suivie d'une déshalogénation réductrice. 35 8. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce que les composés obtenus conformément aux revendications 4 à 7 ci-dessus sont transformés en leurs sels, à l'aide de bases physiologiquement inoffensives. 40 9. Utilisation des composés répondant à la formule générale I selon 16514 18 2100641 la revendication 1, et/ou de leurs sels physiologiquement inof fensifs, pour la préparation de médicaments doués d'une activi té hypoglycémiante. Préparations pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent des composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, et/ou leurs sels physiologiquement inoffensifs.