FR 2085733 A1 19711231 FR 7109963 A 19710322 71 09963 i 2085733 La présente invention a pour objet de nouveaux composés hécéroeycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. LJinvention concerne pl~as partieulièremenfc les nouveaux 5 dérivés de l'indole répondant à la formule générale I 10 15 o-co-c(cîLh l 3 ' 0-CHg-CH-CH2-KÎ-IR1 (I) 20 25 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cyolo-alkyle contenant 3 ou ^ atomes de carbone ou le groupe 3-phényl-propyle, et R^ et représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe raéthyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Parmi les composés de formule I dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur* les composés préférés sont ceux dont le groupe alkyle est ramifié ou compact et contient de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence ceux dont le groupe alkyle est ramifié sur l'atome de carbone situé en a, R^ signifiant par exemple le groupe isopropyle, see--butyle, tert.-butyle, tert.-pentyle ou 3-pentyle. Selon le procédé de lfinvention, on acyle, en présence d'acide pivalique, des composés.de formule II ?H 0-CH,~ -GR-CH,y-NHR, (H) • 2 2 1 30 dans laquelle R^, R9 et R^ ont les significations déjà données, 35 au moyen d'anhydride pivalique. On opère en présence d'un excès d'acide pivalique» 7.1 09963 2 2085733 Après avoir ajouté un excès d "anhydride pivaxique, on agi ce le mélange pendant plusieurs heures à la température ambiante ou à une température légèrement plus élevée. On peut, par exemple, traiter le mélange réaetionnel 5 ainsi obtenu en le versant sur de ia glace, puis en le rendant alcalin avec de 1'hyâroxyde de sodium ou de 1'ammoniaque. On le secoue ensuite dans un solvant organique inerte non miscible à l'eau, tel que l'acétate d'éthyle, un éther cyclique ou aliphati-que comme i'éther diéthylique etc.. Il va de soi que le traite-10 ment du mélange réaetionnel doit être effectué avec ménagement» étant donné que le groupe pivaloyloxy risque d'être éliminé. Selon un autre procédé de 1*Invention, on élimine le groupe benzyle des composés de foraale III 0-C0-C{CHxk ■ I 0~CE2'QE--C}lo-lJP^ (III) 15 20 dans laquelle R^, et ont les significations déjà données. Pour- cela, on procède à une hydrogénation catalytique, avec de préférence un catalyseur au palladium. On effectue l'hydrogénation dans un solvant organique iaerte, comme par 25 exemple l'acétate d'éthyle, l'acide acétique glacial, ou un éther cyclique ou aliphatique comme 18éther di éthylique. On opère de préférence à la température ambiante et sous pression normale. L'hydrogénation terminée, on sépara le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à siceité. 30 Les composés de formule I peuvent être isolés à l'état de bases' libres ou sous forme de leurs sels d'addition d'acides, et être purifiés selon les méthodes habituelles. Les sels sont obtenus par réaction des composés de formule I avec des acides minéraux ou organiques appropriés? à partir des sels, on peut 35 libérer les bases selon les méthodes iiailtafelles. Les composés de formule II scv.t cmians cm peuvent être DAD OR'O.'MAL 71 Q9963 2085733 5 préparés selon des méthodes connues, à partir des composés de formule IV • OH 1 H. (IV) dans laquelle Rg et R^ ont les significations déjà données. 10 Les composés de formule III sont des composés nouveaux. On peut les préparer, par exemple, en traitant des composés de formule V • OH 0H2-C6H5 15 0-CH2-CH-CH2-HR1 (V) 20 dans laquelle Rg et R^ ont les significations déjà données, par un excès d'anhydride pivalique à une température comprise entre 20 et 100°, éventuellement dans un solvant organique inerte, comme par exemple le dioxanne. On traite ensuite le mélange réaetionnel comme décrit plus haut pour la préparation 25 des composés de formule I à partir des composés de formule II. Les composés de formule V sont connus ou peuvent être préparés à partir de composés de formule IV, selon des méthodes connues. Parmi les composés de formule IV, le 4-hydroxy-2,3-30 diméthyl-indole est nouveau. Pour le préparer, on peut amino- méthyler le 4— benzyloxy-2-méthyl-indole,dans les conditions d'une réaction de Mannich, ce qui donne des composés de formule VI 35 (formule VI voir page suivante) 71 Û9963 4 2085733 dans laquelle R^ et représentent un groupe alkyle inférieur. On procède ensuite à une hydrogénation eatalytique des composés de formule VI ainsi obtenus, par exemple dans ton alcanol inférieur 10 et en présence d'un catalyseur au palladium. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou selon les procédés décrits dans la présente demande; • 15 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. Exemple 1 4-(3-isopropylamino-2-pivaloyloxy-propoxy)indole 20 On met en suspension 12,4 g de 4-(2-hydroxy-3-isopropyl- amino-propoxy)indole dans 100 mi dTacide pivalique, on ajoute 10 ml d'anhydride pivalique et on agite pendant 16 heures à la température ambiante. On verse le tout sur 250 g de glace et on , /aqueuse/ alcalinise le mélangé avec une solution/concentrée d ammoniaque, 25 tout en refroidissant. On extrait le mélange réaetionnel avec de l1éther, on sèche les extraits éthérés réunis sur sulfate de magnésium et on les évapore sous pression réduite. On obtient ainsi le 4-(3-isopropylamino-2-pivaloyloxy-propoxy)indole dont l'hydrogéno-maléate, obtenu sous forme de cristaux blancs après 30 cristallisation dans l'acétone, fond à 123-126°. Exemple 2 4-(3-isopropylamino-2-pivaloyloxy-propoxy)-2-méthyl-indole On agite, à la température ambiante et jusqu'à dissolution totale, un. mélange de 50 g de 4-(2-hydroxy-3-isapropyl-35 amino-propoxy)-2-méthyl-indole, de 350 ml d'acide pivalique et d.e 37*2 g. d'anhydride pivalique,et on laisse ensuite reposer pen- 5 71 09963 ' 2085733 dant 16 heures. On verse le tout sur environ 500 g de glace, on ajoute environ 300 ml d'éther et tout en agitantt on alcalinise ' „ , /aqueuse/ en ajoutant continuellement un mélangé d une solution/d'ammonis- que à 10$ et de glace. On sépare la phase éthérée, on la sèche 5 sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous pression réduite. On obtient ainsi sous forme d'une huile le 4-(3-isopropylamino- 2-pivaloyloxy-propoxy)-2-méthyl-indole que l'on transforme en son hydrogénomalonate. Après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol, 1'hydrogénomalcnate se présente 10 sous forme de druses fondant à 132-134°. Exemple 3 ( 3-tert* -biitylaroinQ-2-pi?alQyloxj-pyopo3sy ) indole On dissout 2 g de 4- (3-tert„ -butylamino-2-hydroxy- • propoxy)indole dans 13?5 S d'acide pi val i que 3 puis on ajoute 15 1,5 g d'anhydride pivalique et on agite pendant 30 heures à la température ambiante =- ôn ?erse ensuite ce, «mélange, sur de la - : , ■ - ' /aqueuse/ glace et on 1 alcalinise avec une solution/concentree d ammoniaque «, On extrait avec de l'éther, on sèche les extraits éthérés réunis sur sulfate de magnésium et on les évapore sous pression 20 réduite, On obtient ainsi le 4-(3-tert,-butylaini3d-2-pivaloyl-oxy-prppoxy)indole dont 1'hydrogéno-malé&te. obtenu sous forme de druses après cristallisation dans un œélangg d'acétate d'éthyle et d'éthanol.,; fond à 155-157°* Pour préparer le 4-(3-tert»-butylamino-2-hydroxy-25 propoxy)indole3utilisé comme produit de départ» on fait réagir le 4-hydroxy-indole avec l'épichlorhyd.rine, ce qui donne le 4-(2,3-époxypropoxy)indole (F - 65-67° après cristallisation dans le benzène) que 1'on transforme au moyen de tert.-butylamine dans du dioxaane.-, en 4-(3-tert. -bufcylamino-2-teydroxy-propoxy) 30 indole (F = 170-1710 après .cristallisation dans l'éthanol). Exemple 4 , 4- [3-{3-phényIpropyla!alno)'-g-pivaloyIoxy--prop0xy llndole On procède comme décrit à l'exemple 3? niais on remplace le 4-(3-tert.-butyla»ino-2-hydroxy=propoxy)indole par le 4-[2-35 Iiydro-;qf»3»(3-phénylpropylamino)propozylintiole^ On obtient ainsi le 4- [3- (3-phénylpropylaiBiBe}-2-pivaloyloxy-propoxy î indole dont 840 °hiqinal 71 09963 6 ■' 2085733 l'oxalate fond à l83-l85fc après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol. " Exemple 5 4-(3-isopropylamlno-2-plvaloyloxy-propoxy)indole 5 On secoue en présence d*hydrogène jusqu'à ee que l'ab sorption soit terminée, 5 g de 4-(3-benzylisaprbpylamino-2-pivaloyloxy-propoxy)indole dans 100 ml diacide acétique glacial, en présence d'un gramme d*un catalyseur au palladium (5# de palladium sur charbon). On élimine le catalyseur par filtration 10 et on évapore le filtrat sous pression réduite, te dissout le résidu dans l'eau et on alcalinise sous bonne réfrigération à 0ft, /aaueuse/ une solution/concentrée d ammoniaque. On extrait avec de i'éther, on sèche les extraits sur sulfate de magnésium et on les évapore sous pression réduite. On obtient ainsi le 4-(3-isopropylamino-15 2-pivaIoyloxy-propoxy) indole dont 1 hydrogène-maléate fond à 123-126° après cristallisation dans l'acétone. Le 4-(3-berizyl-isopropylamino-2-pivaloyloxy-propoxy) indole, utilisé comme produit de départ, est obtenu sous forme de résine visqueuse par réaction du 4-(3-benzylisopropylaiiiino-?!-hydrcxy-propoxy) indole 20 avec 1'anhydride pivalique, comme décrit à l'exemple 1, éventuellement en utilisant le dioxarme comme solvant. En procédant comme décrit à l'exemple 5>on obtient les composés suivants: - 1'hydrogéno-malonate du 4-(3-isopropylamino-2-pivaloyloxy-25 propoxy)-2-méthyl-indole fôndant à 132-134°j - 1'hydrogénomaléate du 4-(3-tert.-butylamino-2-pivaloyloxy-propoxy)indole fondant à 155-157°; - 1'oxalate du 4-[3-(3-phénylpropylamino)-2-pivâloyloxy-propoxyî indole'fondant à 183-185°. 30 Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, il& "se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en'par ticulier parmi effet de blocage sur les récepteurs g-adrénergîques. 35 Ajoutés, à des concentrations partant de 0,03 à "1 nsg/l, à un bain dans lequel est fixé uïie ox-sillefcce de cobaye isolée fîAD ORIGINAL 71 09963 7 2085733 et battant spontanément, ils déploient un effet antagoniste vis-à-vis de l'action stimulante que l'adrénaline exerce sur la fréquence et l'amplitude des contractions. Administrés à des chats et chiens narcotisés, ils inhibent fortement et pour une 5 longue durée la baisse de la pression sanguine et la tachycardie provoquées par l'isoprénaline. Inhibition de l'adrénaline (in vitro| On a déterminé l'effet inhibiteur exercé par les composés de formule I sur les récepteurs du système /3-adrénergique 10 au moyen.de l'oreillette isolée du cobaye battant spontanément. La méthode employée est décrite par K. Saameli dans Helv.Physiol. Acta 25, CR 219-CR 221 (1967). On dispose l'oreillette droite et gauche, à une température de 30°, dans une solution de Tyrode modifiée et oxygénée.et on enregistre en continu les variations 15 de l'amplitude. Après un délai de 30 minutes, on ajoute 0,5 ml d'une solution de chlorhydrate de A-adrénaline contenant 2,5 mp moles/ml d'adrénaline, on laisse agir l'adrénaline pendant une minute environ et on lave l'oreillette avec la solution de Tyrode. 20 minutes plus tard, on ajoute la substance à essayer à une 20 concentration déterminée et au bout de 20 minutes, à nouveau 0,5 ml de la solution de chlorhydrate de £-adrénaline. On peut déterminer ainsi - d'une part l'action propre des composés sur l'amplitude, c'est-à dire leur activité inotrope, 25 - d'autre part l'action que les composés exercent sur l'effet inotrope positif de l'adrénaline, c'est-à-dire l'action inhibi-trice qu'ils exercent vis-à-vis de l'adrénaline au, niveau des récepteurs /3 du système adrénergique. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau I. 30 Les valeurs indiquées représentent: - pour l'action inotrope (négative): la concentration calculée de substance qui, après 20 minutes d'action, réduit de 10# l'amplitude mesurée juste avant l'administration de la substance; 35 - pour l'activité de blocage /3-adrénergique: la concentration calculée de substance qui, après 20 minutes d'action, inhibe 71 09963 8 2085733 de 50# l'effet inotrope positif de l'adrénaline, c'est-à-dire qui diminue de 50# 1 *amplitude des contractions par rapport à celle qu'on a mesurée au début sous l'effet de lradrénaline seule. 5 TABLEAU I Substance Action de blocage /3-adrénergique (Inhibition de 50# de l'action de l'adrénaline sur l'amplitude) en mp mol/ml Action inotrope négative (Diminution de 10^ de l'amplitude) en mjx mol/ml 4-(3-i sopropylamino-2-pivaloyloxy-propoxy) indole 0,086 1,35 4-(3-isopropylamino-2-pivaloyloxy-propoxy] 2-méthyl-indole 0,07 0,7 Inhibition_de_l2isoprénaline chez le chat L'épreuve est effectuée sur des chats maintenus sous 20 narcose par un mélange uréthane-chloralose; on mesure la pression sanguine et le rythme cardiaque de l'animal. On administre, par voie intraveineuse, une dose d'isoprénâline capable de provoquer une nette accélération de la fréquence cardiaque ainsi qu'une baisse de la pression sanguine. La substance à essayer est en-25 suite administrée par perfusion intraveineuse pendant une période de 30 minutes, période durant laquelle on administre à nouveau de l'isoprénaline. Les composés exerçant un effet de blocage sur les récepteurs /3-sCdrénergiques, inhibent la tachycardie et la baisse de 30 la pression sanguine qui auraient dû normalement se produire si l'isoprénaline avait été administrée seule. Cet effet est exprimé en pourcentage d'inhibition par rapport aux valeurs obtenues initialement avec l'isoprénaline. Les résultats obtenus sont » . rassemblés dans le tableau II (voir page suivante). 35 Inhibition de l'isoprénaline chez le_chien Les animaux sont narcotisés au pentobarbital (30 à 40 9 " 71 09963 . 2085733 TABLEAU -II 5 10 15 mg/kg par voie intraveineuse). On mesure la pression sanguine à l'aide d'un cathéter placé dans l'artère carotide; la fréquence cardiaque est mesurée soit directement, soit par l'intermédiaire d'un appareil électronique approprié. On administre à 3 reprises, 20 par voie intraveineuse, 0,5 pg/kg d'isoprénaline et on mesure chaque fois la pression sanguine et la fréquence cardiaque. Dix minutes "après la dernière dose, d'isoprénaline, on administre la substance à essayer dans la veine fémorale et on détermine la réponse à l'isoprénaline 5, 15, 35, 75, 155 et 315 minutes après. 25 Le pourcentage d'inhibition P est donné par: p _ 100(R-R1) R R : Réponse à l'isoprénaline seule Rf: Réponse à l'isoprénaline après administration de la 30 substance à essayer. Cet essai a permis'de mettre en évidence le caractère durable de l'effet de blocage dès composés de l'invention sur les récepteurs /3-adrénergiques. Avec le 4-(3-isopropylamino-2-pivalcyl-oxy-propoxy)indole, par exemple, l'effet de blocage.persiste plus 35 de 4 heures après l'administration, de la substance, comme il ressort du tableau III suivant, donné à. titre d'exemple. Substance Dose administrée en mg/kg (perfusion intraveineuse) % d'inhibition de la tachycardie provoquée par 1'isoprénaline % .d'inhibition de la baisse de la pression sanguine provoquée par 1'isoprénaline 4-(3-isopro-pylamino-2-pivaloyloxy-propoxy) indole 0,02 41 40 0,12 82 92 0,6 ■ • 96 91 4-(3-isopro- 0,02 _ 67 pivaloyloxy-propoxy)-2-méthyl-indole 0,12 46 100 0,6 82 !00 71 09963 2085733 TABLEAU III Dose administrée en ug/kg (perfusion intraveineuse) Pourcen provoqu 5 minutes tage d'il ée par 1 15 minutes cihibitio ' isoprén " 35 minutes n de la aline ap 75' minutes tachycar rès: 155 minutes die 315 minutes 18 3° 34 42 40 38 64 41 59 71 64 72 68 128 57 75 84 85 80 75 La toxicité aiguë des nouveaux composés a été déterminée chez la souris après administration de la substance par voie intrapéritonéale. Pour le 4- (3-isopropylamino-2-pivaloyloxy-propoxy)indole, par exemple, la DLC_ est supérieure à 512 mg/kg DU 15 (voie intrapéritonéale). Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les composés de formule I peuvent être employés en thérapeutique, entre autres, pour le traitement prophylactique et curatif d'affections coronariennes, en particulier de l'angine de poitri-20 ne, pour le traitement du syndrome cardiaque hypercinétique, de la sténose aortique sous-valvulaire avec hypertrophie musculaire, ainsi que pour le traitement prophylactique et curatif des troubles du rythme cardiaque et des tachycardies. La dose journalière à administrer sera comprise entre 10 et 500 mg de substance 25 active. Les nouveaux composés ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutiquë peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou 30 parentérale'. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, . 35 l'acide stéarique etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, 71 09963 n 2085733 de glucose etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé-rol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des 5 cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. 10 Exemple de composition pharmaceutique: comprimés Hydrogéno-maléate du 4-(>-isopropylamino-2-pivaloyloxy-propoxy)indole 0,027 S Stéarate de magnésium 0,001 g Polyvinyl-pyrrolidone 0,004 g 15 Talc 0,008 g Amidon de maïs 0,010 g Lactose 0,1465 g Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylèneglycol 6000 0,0030 g 20 Pour un comprimé pesant 0,200 g *) Ce qui correspond à 20 mg de la base libre On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinyl-pyrrolidone, le talc, l'amidon de maïs et le lactose. On granule le mélange 25 ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on presse le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et conte-30 nant chacun 20 mg de substance active (calculée comme base libre). 71 09963 12 2.085733 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de 1'indole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I 0-C0-C(CH,), î 35 (I) O-CHg-CH-CHg-NHP^ 10 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cyclo-alkyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou le groupe 3-phénylpropyle, et Rg et R^ représentent chacun un atome 15 d'hydrogène ou le groupe méthyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Le 4-(3-isopropylamino-2-pivaloyloxy-propoxy)indole et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 20 3.- Le 4-(3-isopropylamino-2-pivaloyloxy-propoxy)-2- méthyl-indole et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Le 4-(3-tert.-butylamino-2-pivaloyloxy-propoxy) indole et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux 25 ou organiques. 5. - Le 4- [3- (3-Piiénylpropylamino ) -2-pi val oyloxy-propoxy ] indole et les sels què ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. "6.- Un procédé de préparation des dérivés de 1'indole 30 répondant à la formule I 0-C0-C(CH,), r J > \ O-CHg-CH-CHg-Nm^ (3-) 35 71 09963 i3 2085733 10 15 dans laquelle R-^ représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cyclo-alicyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou le groupe 3-phénylpropyle, et et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on acyle au moyen d'anhydride pivalique et en présence d'acide pivalique, des composés de formule II OH 1 U_r«U —'KTÎTP (II) R-, 0-CHg-CH-CHg-NHR^ dans laquelle R^, Rg et R^ ont les significations déjà données, et on isole à l'état de bases libres ou sous forme de sels d'addition d'acides les dérivés de 1'indole ainsi obtenus. 7.- Un "procédé de préparation des dérivés de l'indole répondant à la formule I 20 0-C0-C(CH-, ), | 3'3 O-CHg-CH-CHg-Nffi^ (I) 25 30 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cyclo-alkyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou le groupe 3-phénylpropyle, et R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on élimine le groupe benzyle'des composés de formule III Q-C0~C(CHv )-! 0- CKg - CK-CHg-NT^ 35 (III) 71 09963 i4 "2085733 dans laquelle FL^, R2 et ont les significations déjà données, et on isole à l'état de bases libres ou sous forme de sels d'addition'd'acides les dérivés de l'indole ainsi obtenus. 8.- Un procédé selon la revendication 7, caractérisé 5 en ce qu'on élimine le groupe benzyle par hydrogénation cataly- tique. 9.- Un médicament exerçant notamment un effet de blocage sur les récepteurs /3-adrénergiques et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de 1'indole 10 "répondant à la formule I 0-C0-C(CH,K | ï> > 0-CH2-CH-CH2-NHR1 (I) 15 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cyelo-alkyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou le 20 groupe 3-phénylpropyle, et R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament exerçant notamment un effet de blocage sur les récepteurs /3-adrénergiques et caractérisé en ce 25 qu'il contient, à titre de principe actif, le 4-(3-isopropyl-amino-2-pivaloyloxy-propoxy)indole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament exerçant notamment un effet de blocage sur les récepteurs /3-adrénergiques et caractérisé en ce 30 qu'il contient, à titre de principe actif, le 4-(3-isopropyl-amino-2-pivaloyloxy-propoxy)-2-méthyl-indole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Un médicament exerçant notamment m effet de 35 blocage sur les récepteurs /8-adrénergiques et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 4-(3-tert.-butyl- 71 Q9963 15 2085733 amino-2-pivaloyloxy-propoxy)indole, à l'état de base libré ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13.- Un médicament exerçant notamment un effet de blocage sur les récepteurs jS-adrénergiques et caractérisé en ce 5 qu'il contient, à titre de principe actif, le 4-[3-(3-phényl-propylamino)-2-pivaloyloxy-propoxyjindole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique . 14.- Une composition pharmaceutique caractérisée en 10 ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 9 à. 13, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.