FR 2102081 A1 19720407 FR 7128795 A 19710805 « / V-** 02081 La présente invention concerne des composés du type de la céphalosporine et des perfectionnements y relatifs. La nomenclature des composés du type de la céphalosporine, auxquels on se réfère dans le présent mémoire, est ba-5 sée sur le céphame (cf. J. Amer» Chem„ Soc, 1962, 84, 3400). Le terme "céphème" se rapporte à la structure céphame de base avec line seule double liaison. Lorsqu'une ligne en trait interrompu, fait le pont entre les positions 2, 3 et 4, cela indique que le composé peut être un céph-2-ème (ou céphème-2) ou céph-3-ème (ou 10 céphème-3). L'invention a pour objet un nouveau groupe de composés du type céphalosporine, qui sont des intermédiaires de valeur pour la préparation de céphalosporines à activité antibactérienna Les antibiotiques du genre A -4-carboxy-céphalosporine sont gé-15 néralement représentés par la formule : R1NH- r -À -RZ 20 0 C00H 1 z dans laquelle R est un radical acyUe carboxylique et R un substituant en position 3° Les nouveaux intermédiaires, qui font l'objet de l'invention, sont des composés intéressants, parce qu'ils don-25 nent la possibilité de préparer des composés de céphalosporine à activité antibiotique, qui se caractérisent par un radical éthyle ou éthyle substitué comme substituant en position 3. Les nouveaux dérivés de céphalosporine suivant l'invention possèdent comme substituant en position 3 un radical 30 phosphoranylidène-éthyle et peuvent être préparés en faisant réagir le dérivé 3-halométhyle correspondant avec une classe particulière de carbanions, dérivée d'ylidesde phosphore. Le radical phosphoranylidène-éthyle peut être représenté par la formule : 35 -CH?-C=P(R3U f4 ^ R dans laquelle R^ est un groupe organique ou un atome d'hydrogène 3 et les groupes R , qui peuvent être identiques ou différents, sont des groupes organiques» Le choix précis des groupes R n'est -z 40 -pas critique parce que la fraction P(R est généralement dépla- BAD ORIGINAL 71 28795 2102081 ces lors des transformations subséquentes « On peut" faire réagir les composés contenant le substituant phosphoranylidène avec m acide HX pour obtenir des composés contenant le groupe : 5 © 3 - chp - ch — P(R3U x e , rh dans lequel R3 et R^ ont les significations définies et X Q est l'anion de l'acide HX. Les sels d'addition d'acide de ce genre 10 entrent dans le cadre de l'invention. Legê.cides, pouvant être utilisés pour la formation de tels sels d'addition sont l'acide chlorhydrique, bromhydrique et iodhydrique. 3 Le groupe R peut par exemple être un radical alkyle en C-^ à C-jQ, un radical cycloalkyle en ou Cg, un radical ary-15 le, tel qu'un radical phényle substitué ou non, un radical di-alkyl(inférieur)amino, etc... Les composés suivant l'invention peuvent par conséquent répondre à la formule : 20 R1NH- N R4 -ch2 - c =P(R3)3 - (r) ' 2 COOR 1 2 dans laquelle R est un radical àcyle carboxylique, R un atome 25 d'hydrogène ou un groupe bloquant le radical carboxyle,Z est 3 4 ■ >S—0, et R et R ont les significations définies ci-dessus. 1 Dans la formule I ci-dessus, le radical R peut représenter une large gamme de groupes acyle pouvant contenir 1 à 20 atomes de carbone. Comme exemples non limitatifs de tels grou 30 pes acyle spécifiques, on peut citer les suivants : (i) R^nH2nC0-, où"Ru est un radical aryle (carbocy-clique ou hétérocyclique), cycloalkyle, aryle substitué, cycloalkyle substitué, cyclôhexadiényle, où un groupe non aromatique hétérocyclique où mésoïoniqué, n étant un nombre entier valant 1 35 à 4. Comme exemples de tels groupes, on peut citer le radical phénylacétyle, phénylacétyle substitué, tel que fluorophénylacé-tyle, nitrophénylacétyle, aminophénylacétyle, acétoxyphénylacé-tyle, méthoxyphénylacétylej méthylphénylacétyle et hydroxyphé-. nylacétyle N,N-bi's (2-chloréthyl ) -aminophénylpropionyle, thiényl 40 2- et -3-acétylé, 4-isoxazolyl-acétyle et 4-isoxazolylacétyle 71 28795 3 2102081 substitué, pyridylacétyle, tétrazolylacétyle ou sydnoneacétyle„ Le radical 4-isoxazolyle substitué peut être un groupe 3-aryl-5-méthylisoxazol-4-yle, dont le radical aryle est un radical phényle ou phényle halogène, tels qu'un radical chloro- ou 5 bromo-phényle. Un groupe acyle de ce genre est le radical 3-0-chlorophényl-5-méthyl - isoxazolyl-4-acétyle„ (ii) cnH2n+i^0~> °ù n est un nombre entier valant 1 à 7. Le radical alkyle peut être droit ou ramifié et être interrompu, si on le désire, par un atome d'oxygène ou de soufre, ou 10 être substitué, par exemple par un groupe cyano, carboxy, alcoxy-carbonyle, oxhydryle ou carboxycarbonyle -COoCOOH, Des exemples de tels radicaux sont entre autres le radical cyanacétyle, hexa-noyle, heptanoyle, octanoyle et butylthioacétyle » (iii) CnHpri_1C0-, où n est tin nombre entier valant 2 15 à 7. Le radical alcényle peut être droit ou ramifié et interrompu, si on le désire, par ion atome d'oxygène ou de soufre-Un exemple en est le radical allylthioacétyle. (iv) Rv Ru0C-C0-, où Ru a les significations définies 20 Rw sub (i) et peut en outre être un radical benzyle, Rv et Rw, qui peuvent être identiques ou différents, peuvent représenter chacun un atome d'hydrogène ou tin radical phényle, benzyle, phéné-tyle ou alkyle inférieur. Des exemples de tels radicaux sont 25 le radical phénoxyacétyle, 2-phénoxy-2-phénylacétyle, benzyl-oxyacétyle, 2-phénoxypropionyle, 2-phénoxybutyryle et méthyl-thiophénoxyacétyle. (v) Rv RuS-C-C0-, où Ru a les significations définies 30 Rw sub (i) et peut en outre être un radical benzyle, Rv et Rwayant les significations définies sub (iv)„ Des exemples de tels radicaux sont le radical S-phénylthioacétyle, S-chlorophénylthio-acétyle, S-fluorophénylthioacétyle, pyridylthioacétyle et S-35 benzylthioacétyle. (vi) RuZ(CH2)mC0-, où Ru a les significiations définies sub (i) et peut en outre être un radical benzyle, Z est vin atome d'oxygène ou de soufre et m ion nombre entier valant 2 à 5» Comme exemple, on peut citer le radical S-benzylthiopropionyle„ 40 (vii) RuC0-, où Ru a les significations définies sub(i) 71 28795 4 2102081 Des exemples de tels radicaux sont le radical benzoyle, benzoyle substitué (tel qu'aminobenzoyle), 4-isoxazolylcarbonyle et 4-isoxazolylcarbonyle substitué, cyclopentanecarbonyle, sydnone-carbonyle, naphtoyle et naphtoyle substitué (tel que 2-éthoxy-5 naphtoyle), quinoxalinylcarbonyle et quinoxalinylcarbonyle substitué (tel que 3-carboxy-2-quinoxalinylcarbonyle). D'autres substituants possibles pour le radical benzoyle sont les radicaux alkyle, alcoxy, phényle, phényle carboxy-substitué, alkyl-amido, cycloalkylamido, allylamido, phénylalkyl(inférieur)amido, 10 morpholinocarbonyle, pyrrolidinocarbonyle, pipéridinocarbonyle, tétrahydropyridino, furfurylamido et N-alkyl-N-anilino, ou leurs dérivés,et ces substituants peuvent se trouver en position 2, ou 2 et 6. Des exemples de tels radicaux benzoyle substitués sont : 2,6-diméthoxybenzoyle, 2-méthylamidobenzoyle et 2-car-15 boxybenzoyle. Lorsque Ru représente un groupe 4-isoxazolyle substitué, les substituants peuvent être ceux mentionnés sub (i). Des exemples de tels radicaux 4-isoxaz (viii) Ru-CH-C0-, où Ru a les significations définies f X sub (i) et X désigne un radical amino, amino substitué (tel qu'acylamido ou un groupe obtenu en faisant réagir le groupe 25 a-aminoacylamido de la chaîne latérale en position 7 avec un aldéhyde ou une cétone, comme l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone pu l'acéto-acétate d'éthyle), oxhydryle, carboxy, carboxy es-térifié, azido, triazolyle, tétrazolyle, cyano, un atome d'halogène, tin radical acyloxy (tel que formyloxy ou alcanoyl(infé-30 rieur)oxy) ou oxhydryle éthérifié. Des exemples de tels groupes acyle sont les radicaux a-amino-phénylacétyle et a-carboxy-phénylacétyle. (ix) Rx Ry-C-C0-, où Rx, Ry et Rz, qui peuvent être iden-35 Rz tiques ou différents, peuvent chacun représenter un radical alkyle inférieur, phényle substitué ou non et Rx peut en outre-être lin atome d'hydrogène. Un exemple en est le radical tri-phénylméthylcarbonyle. (x) Ru-NH-C0-, où Ru a les significations définies 71 28795 5 • 2102081 sub (i) et peut en outre être un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur halogéné ou non. Un exemple en est le radical ci(ch2)2nhco. ^ ch2 5 (xi) (CH~) ^^C-CO-, où X a la signification - CH2 ^ X définie sub (viii) et n eçt un nombre entier valant 1 à 4. Un exemple en est le radical 1-amino-cyclohexane-carbonyle. (xii) Les groupes amino-acyle, par exemple RWCH(NH2)„ 10 (CH2)nC0-, où n est ion nombre entier valant 1 à 10, ou NH2„ CnHpnAr(CH2)mC0-, où m vaut 0 ou un nombre entier entre 1 et 10, n valant 0, 1 ou 2, Rw est un atome d'hydrogène ou un radical I alkyle, aralkyle ou carboxy ou un groupe tel que défini pour Ru ci-dessus, et Ar est un radical arylène, tel que p~phénylène 15 ou 1,4-naphtylène. Des exemples de tels radicaux sont décrits dans le brevet britannique 1 054 806. Comme exemple de tels groupes on peut citer le radical p-aminophénylacétyle. D'autres groupes acyle de ce genre sont ceux provenant d'acides aminés naturels, ou de dérivés de ceux-ci, tels que le .radical N-ben-20 zoyl-5-amino-adipoyle. (xiii) Les groupes glyoxylyliques substitués de la formule Ry.C0.C0-, dans laquelle Ry est un groupe aliphatique, araliphatique ou aromatique, tel qu'un radical thiényle, phényle ou phényle mono-, di- ou-tri-substitué, les substituants 25 pouvant par exemple être tin ou plusieurs atomes d'halogène (F, Cl, Br ou I), des radicaux méthoxy, méthyle ou amino, ou un noyau benzénique attaché. Font, également partie de ce groupe les dérivés a-carbonyle des groupes glyoxylyliques substitués ci-dessus. 30 ,(xiv) Le radical formyle. •* Lorsque, le composé de la formule I est destiné principalement à servir d'intermédiaire, deux groupes importants i de radicaux R sont : (xv) les radicaux hydrocarbyloxycarbonyle substitués 35 ou non (dans lesquels le.groupe amino en position 7 fait partie d'un uréthanne), tels que les radicaux alcoxy.(inférieur)carbo-nyle (méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle. et t-butoxycarbonyle), les radicaux alcoxy(inférieur)carbonyle halogénés, tels que le radical 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle; les radicaux aralcoxy-carbonyle, comme les radicaux-benzyloxycarbonyle, 4-méthoxy- 71 28795 s 2102081 benzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle et 4-nitrobenzyl-oxycarbonyle, et les radicaux cycloalcoxycarbonyle tels que le radical adamantyloxycarbonyle„ (xvi) Les radicaux formyle halogènes, tels que le ra-5 dical chloroformyle. L'invention concerne également un procédé pour la préparation des composés de la formule I, qui consiste à faire réagir une 3-halo(bromo-, iodo- ou chloro-)méthyl-céphalosporine avec un ylide de phosphore de la formule III, précisée plus loin 10 Les céphalosporines servant de produit de départ, 1"ylide de phosphore, les conditions réactionnelles et les transformations subséquentes sont précisés plus en détail ci-après, LES CEPHALOSPORINES EMPLOYEES COMME PRODUITS DE DEPART» Les dérivés 3-halométhyle de céphalosporine, servant 15 comme produits de départ, peuvent être considérés comme répondant à la formule générale : R1NH- 20 -Il -CH2X (II) » 2 COOR 1 2 dans laquelle R , R et Z ont les significations définies plus haut et X est un atome de brome, d'iode ou de chlore» Les composés de la formule (II), pour lesquels X 25 est un atome de chlore ou de brome, peuvent être préparés par des techniques de remplacement du OH par Cl ou Br à partir des dérivés 3-CH20H correspondants» Les dérivés chlorés 3-CH2Cl peuvent par exemple être préparés en faisant réagir les composés 3-CH20H correspondants avec le chlorure de thionyle, le PCl^, 30 le PClçj, 1 ' oxychlorure de phosphore , le phosgène ou des phos-gènes substitués» Les dérivés "bromés 3-CH2Br peuvent être préparés de manière semblable à l'aide des composés bromés correspondants» Les dérivés iodés 3-CH2I peuvent être obtenus des chlorures et bromures correspondants, 'entre autres par réaction 35 avec un iodure de métal alcalin» Les dérivés céphème-3-de la formule II peuvent également être obtenus par halogénation d'un suifoxyde de 3-mé-thyl-céphalosporine, comme décrit dans le brevet belge 755 256» Les-composés céphème-2 de la formule II peuvent être 40 préparés par.le procédé-décrit, dans la demande de brevet né- 71 28795 7 2102081 érlandais publiée 6902013, qui consiste à faire réagir un composé céphème-2-méthyl-3 avec un N-bromosuccinimide pour obtenir le dérivé céphème-2-bromométhyl-3» Les composés contenant un atome de soufre en position 5 1 du noyau céphème peuvent être oxydés en sulfoxydes correspondants par des procédés analogues à ceux décrits par Chow, Hall et Hoover (J. Org. Chem. 1962, 27, 1381)» La céphalosporine est mélangée avec l'agent oxydant en une proportion telle qu'au moins un atome d'oxygène actif est présent par atome de soufre 10 de la thiazolidine. Des agents oxydants appropriés sont entre autres l'acide métaperiodique, l'acide peracétique, l'acide per-monophtalique, le dichlorure d'iodobenzène, l'acide m-chloro-perbenzolque et l'hypochlorite de t-butyle, le dernier étant de préférence employé conjointement avec une base faible, telle que 15 la pyridine. Le 1-oxyde peut être obtenu sous forme a et/ou |3. Le groupe protecteur pour le radical 4-carboxyle peut être formé à l'aide d'un alcool, aliphatique ou araliphatique, m phénol, un silanol, un stannanol ou un acide, qui est aisé à séparer dans un stade ultérieur du procédé. 20 Les esters appropriés sont par conséquent les com posés comportant tin groupe ester en position 4, cet ester pouvant être choisi parmi la liste ci-après, qui n'est cependant nullement exhaustive. (i) - C00CRaR^R°, où au moins un des radicaux Ra, R^ et Rc est 25 un donneur d'électron, tel qu'un radical p-méthoxyphényle, 2,4,6- triméthylphényle, 9-anthryle, méthoxy, acétoxy ou furylfi-2„ Les autres radicaux Ra, R13 et Rc peuvent être des atomes d'hydrogène ou des substituants orgàniques. Des groupes esters appropriés de ce genre sont entre autres le radical p-méthoxybenzyloxycar-30 bonyle et 2,4,6-triméthylbenzyloxycarbionyle. (ii) -C00CRaR^Rc, où au moins un des radicaux Ra, R13 et Rc est un groupe électrophile, tel que le radical benzoyle, p-nitrophé- nyle, 4-pyridyle, trichlorométhyle, tribromométhyle, iodométhyle, cyanométhyle, éthoxycarbonylméthyle, arylsulfonylméthyle, 2- 35 diméthylsulfoniuméthyle, o-nitrophényle et cyano. Les groupes & Td C R , R et R restants peuvent être des atomes d'hydrogène ou des groupes organiques de substitution. Les esters appropriés de ce genre sont entre autres les suivants : benzoylméthoxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, 4-pyridylméthoxycarbonyle, 2,2,2-40 trichloréthoxycarbonyle et 2,2,2-tribrométhoxycarbonyle» 71 28795 8 2102081 (iii) - COOCRaR^Rc, où au moins deux des radicaux Ra, R^ et Rc sont des radicaux hydrocarbonés, tels qu'un radical alkyle, méthyle ou éthyle, ou aryle, tel que phényle, les radicaux restants éventuels état des atomes d'hydrogène. Des esters appro-5 priés de ce genre sont le radical t-butyloxycarbonyle, t-amyl-oxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle et triphénylméthoxy-carbonyle. (iv) -COOR^, où R^ est un groupe adamantyle, 2-benzyloxyphéryle, 4-méthylthiophényle, tétrahydropyranyle-2 ou tétrahydrofuryle- 10 2. Les esters silyliques peuvent être préparés à partir d'halosilane ou vin silazane de la formule : R4,SiX; R4 SiX~; R4 Si,NR4,; R4 Si,NH,SiR4 ; R4 Si,NHoC0R4; h? 2 2 L? 4 2 a 3 /, 3 A 'A R jSi.HH.CO.NH.SiR^i RTSH.CO.mT.SiR ou R4C(0SiR ^),NSiR43, 15 où X est un halogène et les divers groupes R4, qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle, tels que méthyle, éthyle, n-propyle ou iso- propyle, ou aryle comme le radical phényle, ou aralkyle comme le radical benzyle. 20 Les dérivés préférés des silanols sont les chlorures silyliques, tels que par exemple le triméthylchlorosilane ou le diméthyldichlorosilane. La régénération des radicaux carboxyle à partir d'un ester peut être effectuée par l'une quelconque des techniques 25 habituelles; on peut en général appliquer par exemple une hydrolyse catalysée par un acide ou une base (en particulier pour les esters silyliques et stannyliques), de même qu'une hydrolyse catalysée par voie enzymatique; des techniques spéciales peuvent cependant être souhaitables, parce que les mélanges aqueux 30 peuvent être de médiocres solvants pour ces composés et provoquer des isomérisations, des réarrangements, des réactions secondaires et même leur décomposition totale. Pour la désestéri-fication, on peut citer les cinq procédés- appropriés suivants : (a) La réaction avec des acides de Lewis, Des acides 35 de Lewis appropriés pour une telle réaction avec les esters sont l'acide trifluoracétique, l'acide formique, l'acide chlorhydri-que dans l'acide acétique, le bromure de zinc dans le benzène et des solutions ou suspensions aqueuses de composés mercuriques, La réaction avec l'acide de Lewis peut être améliorée par l'ad-40 dition d'un composé nucléophile, tel que l'anisole» 71 28795 9 2102081 (b) La réduction. Des systèmes appropriés pour effectuer une telle réduction sont les mélanges zinc/acide acétique, zinc/acide formique, zinc/alcool inférieur, zinc/pyridine, palladium sur charbon de bois et hydrogène, une électrolyse, 5 le sodium et l'ammoniac liquide, (c) L'attaque par des composés nucléophiles» De tels composés appropriés sont ceux contenant ton atome d'oxygène ou de soufre nucléophilique, par exemple les alcools, les mercap-tans, les thiocyanates et l'eau. 1 10 (d) Les procédés oxydants. On peut pai?fexemple utili ser ceux qui mettent en oeuvre l'eau oxygénée et 15acide acétique . (e) L'irradiation. YLIDES DE PHOSPHORE. 15 Les ylides de phosphore, qui peuvent être utilisés dans le procédé suivant l'invention, sont ceux répondant à la formule générale : (R3),P = CH—R4 (III), - 3 4 , dans laquelle R et R ont les significations definies plus haut. 20 Lorsqu'on emploie comme sulfure un céphème-3, il est préférable de choisir ion ylide de phosphore dont le pKa est compris entre 6,5 et 12, lorsqu'on le détermine à 25°C dans un mélange volume/volume 8?2 d'eau et d'éthanol, pour faciliter la réaction souhaitée. 25 ' Le choix du groupe R4 dépend de la nature du composé à produire et des conditions réactionnelles utiliséesDans le , x 4 -cas d'un cepheme-3, R doit être un groupe electro-negatif. Des -groupes électro-négatifs appropriés sont.les radicaux ester, acyle, nitro et nitrile, tels que -C02R3s -COR^, -C0N(R^)2, 30 -S(0)R3; -S(0)2R^, -ÏJ02 ou -CN, où R^ peut représenter un radical alkyle, en particulier un radical alkyle inférieur tel qu'un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle, un radical aralkyle coïnme le radical benzyle, un radical aryle tel que phényle ou naphtyïe, ou un radical cycloalkyle tel que cyclo-35 hexyle ou cyclopehtyle, R^ étant un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux définis ci-dessus pour R3. - Dans le cas d'un céphème-2, le choix du groupe R4 n'est pas aussi critique; il peut être un groupe électro-négatif ou non et être choisi parmi l'hydrogène, et les radicaux •40 alkyle inférieurs, cycloalkyle,. ou aromatiques, tels-qu'un radi 71 26795 10 2102081 cal phényle. L'ylide de la formule III peut être formé sans purification, si on le désire, par une réaction avec une base plus forte que la base conjuguée du composé de phosphonium, Des bases 5 appropriées sont entre autres les hydroxydes d!un métal alcalino-terreux, les carbonates et bicarbonates, comme par exemple le bicarbonate de sodium. La formation des ylides peut encore être obtenue par des basés azotées, telles que des trialkyl-amines, des carbanions, tels que par exemple ceux fournis par la base 10 conjuguée du diméthylacétamide, et d'autres ylides, les dérivés sodiques et de lithium de l'hexaméthyldisilazane, les hydrures de métal alcalin, les oxydes d'alkylène, comme l'oxyde d'éthy-lène ou l'oxyde dofcropylène, qui peuvent être obtenus avec un ion halogénure, ainsi que l'ion fluorure dans un solvant apro-15 tique. L'ylide de formule III à faire réagir doit être employé en une proportion d'au moins une mole soit associé avec une base plus forte que la base conjuguée du composé de phos-phonium, soit associé avec une seconde mole d'ylide de formule 20 III, qui sert lui-même comme base. A ce stade de la réaction, l'emploi d'une base avec un céphème-2 peut transformer le dérivé de céphalosporine en céphème-3, Conduisant ainsi simultanément à 1'isomérisation appropriée. 25 conditions" reactionnelles. La réaction peut être réalisée par mélange des ingrédients à line température comprise entre -80 et +80°C,, de préférence entre -10 et +35°C. Lorsque l'a réaction est effectuée à une température, à laquelle l'un ou.plusieurs des réactifs 30 peuvent s'évaporer, on peut utiliser un réacteur fermé, La réaction peut être effectuée dans un solvant inerte où un solvant relativement inerte, tel que par exemple un hydrocarbure halo-géné comme le chlorure de méthylène, un hydrocarbure comme le benzène, un éther cyclique ou non, comme l'éther diéthylique, 35 le tétrahydrofuranne ou le dioxanne,- le diméthyl suif oxyde, uii amide comme le diméthylformamide ou le diméthylacétamide, un ester comme un alcanoate d'alkyle inférieur, tel que l'acétate d'éthyle, ou 1'hexaméthylphosphoramide. L'avancement de la réaction peut également être suivi par une chromâtographie en cou-40 che mincç ou sur .papier, .par-une électroph'orèsé-ou'line spëctro- 71 28795 n 2102081 15 20 scopie. Sans vouloir être lié par des considérations théoriques, on peut cependant supposer que la réaction de la 3-halo-méthyl-céphalosporine de la formule II avec l'ylide de phosphore de la formule III pour former un composé de la formule I se déroule suivant le schéma ci-après : 10 r1nh- 0^ r1nh- -ch2x 1 2 coor (II) n j-ch2 - ch - r" T 2 ® P(R3)^ coor 0 (IV) (r3)3 p = ch - r4 (III) © 25 r1nh-_ I ' 2 coor -chp - c - r P(R3), + HX (I) transformations subsequentes. 30 Les composés suivant l'invention peuvent être employés pour produire toute une série de céphalosporines à activité antibiotique . C'est ainsi que des composés de la formule générale : S. 35 r7nh- . r 0^^ T C00H -ch2ch2R (V) n dans laquelle r' -est un radical acyl carboxylique, qui peut A 40 être identique au groupe r , dont la signification, de même 71 28795 12 2102081 4 que celle du groupe R , est la même que définie plus haut, ainsi que des dérivés non toxiques de tels composés, peuvent être préparés à partir d'uncomposé de la formule I par un clivage de la liaison carbone-phosphore, qui peut être précédé ou suivi de 5 l'une des réactions suivantes s (i) transformation d"un isomère 2 *5 A en isomère A désiré, (ii) élimination des éventuels groupes protecteurs des radicaux carboxyle, (iii) réduction d5un composés dans lequel Z est>S —*■ 0 pour former le composé désiré, où Z = >S, et (iv) désacylation d'un composé, dans lequel b7 n'est 10 pas un groupe R pour former un composé aminé en position 7, suivie d'une nouvelle acylation pour introduire le groupe R^NH-souhaité en position 7. Le clivage de la liaison carbone-phosphore peut par exemple être obtenu par une réduction ou une hydrolyse. La ré-15 duction peut être réalisée à l'aide d'amalgame d'aluminium, d'un système palladium sur charbon de bois et hydrogène ou d'un mélange zinc/acide chlorhydrique. Les composés de la formule V, pour lesquels R4 est un radical alcoxy carbonyle, sont également de nouveaux composés 20 possédant eux-mêmes une activité antibiotique. L'invention concerne par conséquent également les composés de la formule générale : R7NH- 25 ^^ a- ch2ch2co.or8 (VI), cooh 7 R dans laquelle r' a les significations définies plus haut et r est un radical alkyle inférieur, 30 Les composés de la formule générale VI et leurs dé rivés non toxiques, qui sont suivant le cas des sels basiques ou des sels d'addition d'un acide, possèdent une activité antibactérienne vis-à-vis d'un certain nombre de micro-organismes et sont des composés de valeur en médecine humaine et vétérinai-35 re. Ils peuvent également être utiles pour la préparation d'autres céphalosporines substituées en position 3, L'expression "non toxique", employée ci-dessus pour les composés de la formule VI désigne des dérivés physiologiquement acceptables aux doses, auxquelles ils sont administrés. 40 Les sels pouvant être préparés avec les composés 71 28795 13 2102081 suivant l'invention sont (a) les sels d'une base inorganique, tel qu'un métal alcalin, comme le sodium et le potassium, d'un métal alcalino-terreux comme le calcium, et les sels d'une base organique, telle que la procaïne et la dibenzyl-éthylène-diamine, 5 et (b) les sels d'addition d'acide à fonction basique quelconque, telle qu'une fonction amino, avec l'acide chlorhydrique, bromhy-drique, sulfurique, nitrique, phosphorique, toluène-p-sulfoni-que et méthane-suifonique, Les sels peuvent également se présenter sous forme de résinâtes obtenus par exemple avec une résine 10 de polystyrène contenant des groupes amino, amino quaternaire ou acide suifonique, ou une résine contenant des radicaux carboxyle, telle qu'une résine d'acide polyacrylique» Cette résine peut être réticulée, si on le désire, c'est-à-dire qu'elle peut être un copolymère de styrène et de divinyl-benzène, contenant 15 les radicaux appropriés. La réaction de clivage, dont il est question ci-dessus, peut être précédée, mais de préférence suivie de l'une des réactions décrites ci-après. Lorsque le composé préparé contient un radical sul-20 finyle en position 1, celui-ci peut être réduit par une technique appropriée quelconque. Ceci peut par exemple être réalisé par xme réduction du sel dfacyloxysuifonium ou aikyloxysulfo-nium correspondant et préparé in situ par une réaction avec le chlorure d'acétyle dans le cas d'un sel d'acétoxysulfonium, le 25 réducteur étant par exemple le dithionite de sodium ou l'ion iodure, comme dans une solution d'iodure de potassium dans -un solvant miscible à l'eau, tel que l'acide acétique, le tétrahydio-furanne, le dioxanne, le diméthylformamide ou lë diméthylacétamide. Cette réaction s'effectue à une température comprise entre 30 -20 et +50°C. La réduction du radical 1-sulfinyle peut également être effectuée à l'aide de trichlorure ou de tribromure de phosphore dans des solvants tels que le chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranhë, de préférence 35 également entre -20 et +50°C„ L'emploi .d'un suifoxyde al'avantage qu'il s'agit généralement d'un composé A . Lorsque le composé obtenu est un céphème-2, le céphème-3 souhaité peut être obtenu par une réaction du premier avec une 40 base. ... • 71 2879 14 2102081 L'enlèvement des éventuels groupes protecteurs des radicaux amino ou carboxyle éventuels peut être effectué comme écrit plus haut. Lorsque le produit final des réactions ci-dessus est 5 un composé 7{3-acylamido, he possédant pas le groupe acyle souhaité, on peut le désacyler sur l'atome d'azote pour obtenir le dérivé 70-aniino correspondant, ce dernier étant à nouveau acy-lé avec un réactif d'acylation approprié. Les techniques appropriées pour la désacylation sur 10 l'atome d'azote des dérivés de céphalosporine substitués en position 7f3 par des radicaux acylamido sont décrites dans les brevets britanniques 1 041 985 et 1 119 806, le brevet belge 719 712 et les brevets d'Afrique du Sud 68/5048 et 68/5327° Une autre technique de N-désacylation, pouvant être employée, est 15 la catalyse acide. C'est ainsi par exemple que l'on peut obtenir la N-déformylation d'un radical 7(3-formamido à l'aide d'un acide minéral entre -15 et 100, de préférence entre 15 et 40°C. Cette réaction peut être réalisée à l'aide d'un acide de Lewis dans un alcanol inférieur, de préférence dans des conditions 20 sensiblement anhydres. Les composés de la formule VI peuvent servir à la préparation de compositions à administrer par une voie appropriée quelconque, analogue à l'administration d'autres antibiotiques, et l'invention concerne par conséquent également 25 une composition pharmaceutique, contenant un composé de la formule VI ou un dérivé non toxique, tel qu'un sel de celui-ci (tel que défini plus haut), se prêtant à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. De telles compositions peuvent se présenter de manière classique en mélange avec un véhicule ou sup-30 port pharmaceutique quelconque, éventuellement nécessaire. Ces compositions peuvent contenir 0,1% et plus, de préférence entre 10 et 60% d'ingrédient actif, cette proportion dépendant de la façon dont elles sont administrées. Lorsque les compositions se présentent sous forme de doses unitaires, chaque dose con-35 tient de préférence entre 50 et 500 mg d'ingrédient actif. La posologie journalière pour des adultes est de préférence de 100 à 3000, en particulier de 1500 mg, suivant la voie et la fréquence de l'administration. Les composés de la formule VI suivant l'invention peu-40 vent être.administrés en combinaison avec d'autres agents thé 71 28795 15 2102081 rapeutiques, tels que des antibiotiques comme d'autres céphalosporines, les pénicillines et les tétracyclines« Le procédé suivant l'invention est décrit ci-après plus en détail à l'aide de quelques exemples non limitatifs, 5 dans lesquels le système B employé est un mélange 4s1;5 de n-butanol, d'éthanol et d'eau, équilibré à la température ordinaire, la phase supérieure étant utilisée comme révélateur descendant, en équilibre avec la phase inférieure sur du papier Whatman n° 1, tamponné au pH 6 avec du dihydrogéno-phosphate de 10 sodium 0,05 molaire; le système C est un mélange 8s1s8 d'acétate d'éthyle, de n-butanol et d'acétate de sodium 0,1 molaire, équilibré à 38°C et se trouvant au pH 5, la phase supérieure servant de révélateur descendant en équilibre avec la phase inférieure sur du papier Whatman n° 1, tamponné au pH 5 par de 15 l'acétate de sodium 0,1 molaire. On emploie d'autre part de l'éther de pétrole bouillant entre 40 et 60°C, et le chlorure de méthylène utilisé est séché sur de l'alumine basique de qualité Woelm I» Les chroma-tographies en couche mince sont réalisées de manière ascendante 20 sur des plaques de silice Merck» L'es spectres de résonance nucléaire magnétique sont mesurés à 60 et 100 MHz. Les signes des constantes de couplage J n'ont pu être déterminés» Dans la mesure du possible, les valeurs analytiques 25 pour les solvats ont été confirmées par la vérification des caractéristiques appropriées des spectres» Les conditions pour 1'électrophorèse sont celles décrites par Cocker et al.. J» Chem. Soc. (1965), page 5015» Les solutions organiques employées sont séchées au 30 préalable sur du sulfate de magnésium sec» EXEMPLE 1. Acide 3-(2-éthoxycarbonyléthyl)-70-(2-thiénylacétamido)céphème- 3 4-carboxylique ^ Cet acide est préparé à Ie aide de la suite de réactioiE 35 ci-après. Les divers stades sont ensuite décrits avec plus de détail. t-butyl-4-carboxylate de 3-hydroxyméthyl-70-(2-thiénylacétamido )céphème-3 i(a) 40 t-butyl-4-carboxylate de 3-ehlorométhyl-70-(2-thiénylacétamido)- 71 28795 16 2102081 céphème-3 i J(b) t-butyl-4-carbc.irylate de 3-i odométhyl-7(3-(2-thiénylacétamido )-céphème-3 i 5 j(c) t-butyl-4-carboxylate de 3-(2-éthoxycarbonyl-2~triphénylphos-phoranylidène-éthyl)-7p-(2-thiénylacétamido)céphème-3 \w t-butyl-4-carboxylate de 3-(2-éthoxycarbonyléthyl)-7|3-(2-thié-10 nylacétamido)céphème-3 i |(e) acide 3-(2-éthoxycarbonyléthyl) -7(3-(2-thiénylacétamido)-céphème- 3 4-carboxylique. t-butyl-4-carboxylate de 3-chlorométhyl-7|3-(2-thiénylacétamido)- 15 céphème-3 Une solution de t-butyl-4-carboxylate de 3-hydroxy-méthyl-70-(2-thiénylacétamido)céphème-3 (24 g, préparé comme décrit dans l'exemple 6 du brevet belge 755 505) dans du tétra-hydrofuranne sec, exempt de peroxyde (180 ml) et de la pyridine 20 (18 ml; 4 équiv.) est introduite en l'espace de 40 minutes à environ 25°C et sous agitation vigoureuse dans du chlorure de thionyle (8,4 ml; 2 équiv.), dans du tétrahydrofuranne (110 ml). On poursuit l'agitation pendant 30 minutes supplémentaires, puis on verse le mélange dans de l'acide chlorhydrique 1N (1000 ml) 25 et on extrait à l'acétate d5éthyle. Les extraits sont lavés à l'eau et au bicarbonate de sodium aqueux, puis de nouveau à 1'eau, séchés et évaporés sous vide. Le résidu est lavé à l'éther et on obtient 18,4 g du dérivé chlorométhylique sous forme d'un solide cristallisé, qui est purifié par recristal-30 lisation dans un mélange acétone-éther de pétrole, contenant une petite proportion dféther, conduisant à 17 g du dérivé chlorométhylique sous forme de prismes, dont le point de fusion se situe à 135°C, le composé devenant à cette température plus foncé. Les autres caractéristiques sont les suivantes s Z~cc_7D 35 -4,2° (c 1,9; CHC13); Tmax (EtOH)i 266 nm (e 7 900) ; ) max (CHBr^) . 3460 (NH), 1790 (p-lactame), 1722 (CO^R), 1690 et 1514 cm"1 (CONH); £ (CDC13); 3,32 (NH, doublet, J 9 Hz), 4,20 (C(?)-H, double doublet, J, 9 et 4,5 Hz), 5,07 (C^-H, doublet, J 4,5 Hz), 5,47 et 5,61 (CHgCi, quartet AB, J 12 Hz), 6,20 (ÇH2C0NH), 6,36 40 et 6,62 (C^2j-CH2, quartet AB, J 18 Hz), et 8r50 JC(CE 71 28795 17 2102081 (Trouvé s C 50,2; H 4,85; Cl 7,8; N 6,3; S 14,8%. C18H21C1N204S2 donne : C 50,4; H 4,9; Cl 8,3; N 6,5; S 14,95%). (b) t-butyl-4-carboxylate de 3-iodométhyl-7P-(2-thiénylacétami- 5 do)céphème-3 Une solution de t-butyl-4-carboxylate de 3-chloro- méthyl-7|3-(2-thiénylacétamido) céphème-3 (8,58 g) dans de l'acé tone (50 ml) est traitée avec une solution d'iodure de sodium (9 g) dans l'acétone (50 ml), le mélange étant agité pendant 10 2,5 heures dans l'obscurité à 20°C. On le verse ensuite dans de la saumure saturée et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. Cet extrait est lavé rapidement au thiosulfate de sodium aqueux à 10% et à l'eau, séché et évaporé sous vide. Le lavage du ré sidu à l-'éther donne le dérivé iodométhylique (6,86 g) sous 15 forme de prismes jaune, pâle; P.F, 123-127°C (décomp,); £~ -60° (c 1,0; CHC13); \max (-Et0H)s 288 nm (£ 7 750)Hmax (CHBr3); 3478 (NH), 1791 (p-lactame), 1722 (C02R), 1690 et 1516 (CONH); t (CDC13) : 3,04 (NH, doublet J 9 Hz), 4,27 (C^-H, double doublet, J 9 et 4,5 Hz), 5,07 (C^-H, doublet, J 4,5 Hz) 5,66 20 (CH2I, singlet), 6,17 (CHoCONH). 6,6 et 6,27 (C^2^-CH2s, quartet AB, J 18 Hz), et 8,46 (Trouvé : C 42,2; H 4,2; N 5,5; S 12,6%. C18H21IN204S2 donne : C41,5; H 4,05;N 5,4; S 12,3%),. (c) t-butyl-4-carboxylate de 3-(2-éthoxycarbonyl-2-triphényl- 25 phosphoranvlidène-éthyl)-7 B-(2-thiénvlacétamido)céphème-3 , Une solution de t-butyl-4-carboxylate de 3-iodométhyl- 7p-(2-thiénylacétamido)céphème-3 (3,65 g; 7 mmoles) dans l'acé tate d'éthyle (40 ml) est traitée par une solution d'éthoxycar- . bonylméthylène-triphénylphosphdrane (4,9 g; 14 mmoles) dans 30 . l'acétate d'éthyle (50 ml) et on agite le mélange pendant 18 heures à 3°C. On sépare le produit ayant cristallisé après cette agitation par filtration et on le redissout dans le di- chlorure de méthylène (environ 50 ml). Cette solution organique est lavée à l'acide chlorhydrique TN (3 x + 50 ml), de l'eau 35 (3 x + 50 ml), une solution de bicarbonate de sodium aqueuse à moitié saturée (2 x + 50 ml), puis à l'eau (2 x + 50 ml), séchée et évaporée sous vide. La mousse résiduelle est recris tallisée dans l'acétate d'éthyle pour donner 3,35 g (rendement de 64,5%) du composé indiqué en tête sous forme de prismes pho- 40 tosensible§ qui deviennent plus foncés à 168°C et fondent à 71 28795 18 2102081 174°C (décomp.); Z~a_722' + 60° (c 1,5; CHC13); 7^ (EtOH) s 266 nm (e 9 920) et 272 nm (e 9 470); 0 v (CHBr,) : 3390 (NH), iï19.x j? a 1780 ((3-lactame), 1710 (C02R), 1680 et 1518 (CONH), et 1605 cm" (P^CCOgEt); le spectre de résonance magnétique protonique indi- 5 que environ 0,5 mole d'acétate d'éthyle, masquant quelques-unes des raies C02Et. Un échantillon de 280 mg est recristallisé dans l'acétone et donne le phosphorane (200 mg) sous forme de prismes blancs photosensibles, qui deviennent foncés à 168°C et fondent à 176°C (décomp.); /~a_7D+64,3° (c 1,4; CHC13); \max (Et0H): 10 266 nm (e 10 200) et 272,2 nm (e 9 700); ô „ (Nujol): 3230 et max 3195 (NH), 1775 ([3-lactame), 1712 (-C02R), 1582 et 1590 (P=CC02Et); correspondant à deux isomères de rotation), 1675 et 1542 (CONH) et 1438 cm"1 (P Ha,); U v (CHBr,) : 3390 (NH), D max 3 1780 (p-lactame), 1710 (C02R), 1680 et 1518 (CONH), 1605 15 (P=CC02Et) et 1445 cm"1 (P Ph3); (Trouvé : C 65,2; H 5,65; N 3,55; P 4,3 S 8,7%, C40H41N2°6PS2*1/3 CH3COCH3 25 donne : C 64,8; H 5,7; N 3,7; P 4,1; S 8,45%). (d) t-butyl-4-carboxylate de 3-(2-éthoxycarbonyléthyl)-7|3-(2- thiénylacétamido)-céphème-3 Une solution de t-butyl-4-carboxylate de 3-(2-éthoxy-carbonyl-2-triphénylphosphoranylidène-éthyl ) -7j3- (2-thiénylacé-30 tamido)céphème-3 (500 mg) dans le tétrahydrofuranne (10 ml) est traitée par de l'amalgame d'aluminium (500 mg, préparés comme décrit dans L.G. Fieser et M. Fieser "Reagents for Organic Synthesis", p. 20) et de l'eau (0,2 ml), le mélange étant agité à 23°C. Après 2 et 3 heures, on ajoute respectivement 0,2 et 35 0,1 ml d'eau supplémentaire. Après un total de 4 heures, le mélange est filtré et 1-e filtrat évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans le benzène et filtré sur une courte colonne de gel de silice Merck ( 10 g; 0,05 à 0,2 mm) pour obtenir par évaporation la triphénylphosphine (130 mg; 73%). Une nouvelle 40 élution par un.mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle con- 71 28795 19 2102081 duit au composé indiqué en tête (230 mg; 72%) sous forme d'une mousse; "kmQ„. (EtOH): 270 nm (e 5 020) ; \) (CHBr,) ; 3450 et max max y * 3360 (NH), 1786 (0-lactame), 1730 (C02R), 1686 et 1518 cm (CONH) (CDC13): 3,51 (NH, doublet, J 9 Hz), 4,26 (C^-H, 5 double doublet, J 9 et 4,5 Hz), 5,09 (C^-H, doublet, J 4,5 Hz), 5,88 et 8,74 (0CH2CH3, quartet et triplet), 6,17 (CHqCONH), 6,50 et 6,8 (C^2^-CH2, quartet AB, J 18 Hz), 7,3 à 7,7 (-CH2CH2-0-, multiplet de 4 protons) et 8,47 ZC(CH3)3_7. (e) Acide 3-(2-éthoxycarbonyléthyl)-70-(2-thiénylacétamido)- 10 céphème-3 4-carboxylique Du t-butyl-4-carboxylate de 3-(2-éthoxycarbonyléthyl)-70-(2-thiénylacétamido)céphème-3 (500 mg) et de l'anisole (0,5 ml) sont traités à l'acide trifluoracétique (2 ml). Après environ 5 minutes à 23°C, on élimine les solvants sous vide. Au 15 résidu, on ajoute de l'acétate d'éthyle et une solutôoi aqueuse diluée de bicarbonate de sodium. La solution alcaline est extraite à fond par de nouvelles quantités d'acétate d'éthyle, puis on amène le pH à 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle et les extraits lavés 20 à l'eau, puis séchés et évaporés sous vide. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle et la solution est versée dans de l'éther de pétrole (P.E. 40 à 60°C) agité vigoureusement et on obtient 215 mg de l'acide sous forme d'un solide amorphe, dont le point de fusion est de + 65°C; + 73° (C 1,0; 2% 25 NaHCO^); (0,1 M - pH 6 - tampon phosphate) : 259,5 nm (e 6 280) ; V (Nujol) r^3 500 (H~0), 3320 (NH), 2600 et max *— ^ 1700 (C02H), 1780 (0-lactame), 1730 (C02R), 1670 et 1540 cm"' (CONH) ; 'C (D20 + NaHC03) : 2,68 et 2,96 (thiényle), 4,41 (C^-H, doublet, J 4,5 Hz), 4,96 (C^-H, doublet, J 4,5 Hz), 5,84 30 (C02CH2CH3, quartet), 6,12 (ÇH2C0NH), 6,48 et 6,88 (C(2)-CH2, quartet AB, J 18 Hz), 7,1 à 7,7 (CH2CH2C0, complexe ABCD) et 8,75 (C02CH2CH3, triplet). (Trouvé : C 49,7; H 4,9; N 6,4; S 14,6%.C18H20N206S2, 1/2 H20 donne : C 49,9; H 4,9; N 6,45;S 14,8%). 35 Système B = R^ de 0,7 et système C = R^ de 0,34. EXEMPLE 2. t-butyl-4-carboxylate de 3-(2-éthoxycarbonyl-2-triphénylphos- phoranvlidène-éthyl)-7B-formamidocéphème-3 (a) t-butyl-4-carboxylate de 3-bromométhvl-7B-formamidocéphème-3 40 Une solution de 10-oxyde de t-butyl-4-carboxylate de 71 28795 20 2102081 3-bromométhyl-70-formamidocéphème-3 /3,95 g; préparés comme décrit dans les modes opératoires A4(a), (b) et (c) et l'exemple B4(i) du brevet belge 755 2567 dans du dichlorure de méthylène sec (85 ml) est refroidie à -20°C, puis on ajoute du tri-5 bromure de phosphore (1,43 ml) dans du dichlorure de méthylène (9 ml). Après 17 minutes, on ajoute au mélange une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium jusqu'à réaction alcaline et on sépare la couche organique, qui est lavée à l'eau, séchée et évaporée sous vide et conduit au composé indiqué en tête — pO 10 (3,45 g, 91%) sous forme d'une mousse de couleur crème; ]_ cc_7 +19,3° (c 0,9; CHC13); ^ (EtOH) 270,6 nm (e 5 280); Vmax D (CHBr3): 3420 (NH), 1790 (0-lactame), 1720 (C02R), 1700 et 1505 (H.CONH);^ (CDC13): 1,76 (CHO), 3,26 (NH, doublet, J 9 Hz), 4,17 (C^-H, double doublet, J 9 et 4,5 Hz), 5,02 (C^-H, doublet, 15 J 4,5 Hz), 5,61 (CH2Br, singlet), 6,29 et 6,57 (C^2^-CH2, quartet AB, J 18 Hz) et 8,47 . (b) t-butyl-4-carboxylate de 3-(2-éthoxycarbonyl-2-triphényl- phosphoranvlidène-éthvl)-7B-formamidocéphème-3 Une solution de t-butyl-4-carboxylate de 3-bromo-20 méthyl-70-formamidocéphème-3 (550 mg) dans l'acétate d'éthyle (10 ml) est traitée par une solution d'éthoxycarbonylméthylène-triphénylphosphor'ane (1,04 g; 2 équiv.) dans de l'acétate d'éthyle (15 ml) et le mélange est agité pendant 18 heures à 3°C. Le produit cristallisé après cette agitation est séparé par 25 filtration et redissous dans du cBchtorure le méthylène (+ 20 ml). La solution organique est lavée successivement à l'acide chlorhy-drique 2N (3 x 10 ml), l'eau (3 x 10 ml) et une solution saturée de bicarbonate de sodium (7,5 ml), contenant ion volume égal d'eau, et pour finir à l'eau (10 ml), puis séchée et évaporée 30 sous vide. Le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle et donne l'ester de phosphorane (220 mg) indiqué en tête sous forme de prismes. Le filtrat initial est évaporé sous vide et le résidu, redissous dans le dichlorure de méthylène, est lavé comme décrit ci-dessus. La recristallisation dans l'acétate 35 d'éthyle du produit obtenu après ce traitement conduit à une nouvelle récolte d'ester de phosphorane (57 mg). Les récoltes réunies (277 mg; 28%) sont recristallisées dans l'acétone et donnent le composé indiqué en tête (170 mg) sous forme pure de prismes blancs photosensibles, qui deviennent foncés vers 172°C 40 et fondent à 186°C avec décomposition vigoureuse; /~g 7p7 +117,8° 71 28795 21 2102081 (c 0,9; CHCl,); X -(CHC1,) : 266 (e 11 220) et 271 nm (e D max p 10 900); VmQv (CHBr,): 3460 (NH), 1775 (p-lactame), 1710 (C0~R), max o i 1700 et 1503 (CONH), 1600 (P=CC02Et) et 1442 (P-aryle) cm ; (CDCl^) : 1,86 (HC0),^2,6 (Ph), 3,06 (NH, doublet, J 9 Hz), 5 4,38 (C^y^-H, double doublet, J 4,5 et 9 Hz), 5,28 (C^g^-H, doublet, J 4,5 Hz),^6,00 (COgÇHgCH^, 6,2 à 6,7 (C(8)-CH2 et CH2C=P, complexe), 8,64 (t-butyle), 8,84 et 9,55 (C02CH2ÇH3, deux triplets dans un rapport d'environ 1:2 /total : 3 protonsj correspondant à des isomères de rotation). 10 (Trouvé : C 65,1; H 5,85; N 4,25; P 4,45%. C^H^NgOgPS donne ; C 65,25;H 5,8; N 4,35;.P 4,8%). Ce composé migre vers la cathode dans une électro-phorèse au pH de 1,9. EXEMPLE 3. 15 t-butyl-4-carboxylate de 3-(2-éthoxycarbonyl-2-triphénylphos- phoranvlidène-éthyl)-7B-(2-thiénylacétamido)céphème-3 Une solution de t-butyl-4-carboxylate de 3-bromo-méthyl-7p-(2-thiénylacétamido)céphème-3 (5,0 g; environ 10,56 mmoles) dans l'acétate d'éthyle (90 ml) est traitée avec une 20 solution d'éthoxycarbonylméthylène-triphénylphosphorane (9,18 g; 26,4 mmoles) dans l'acétate d'éthyle (110 ml)et le mélange est agité pendant 22 heures dans, l'obscurité à 27°C. Après refroidissement vers -3°C, on agite encore pendant 2 heures et on récolte par filtration le produit précipité, qui est traité 25 comme décrit à l'exemple 1c et conduit à l'ylide (3,85 g; 49%), et cristallise dans l'acétate d'éthyle sous forme de prismes blancs photosensibles, qui foncent vers 155°C et fondent vers 178°C avec décomposition; /~a_7p7 + 61,5° (C 1,6; CHCl^); Xmax (EtOH): 266 nm (e 10 360) et 272 nm (e 10 000); Te spectre 30 infrarouge et le spectre de résonance magnétique protonique ressemblent à ceux du produit obtenu dans l'exemple 1c. - EXEMPLE 4. t-butyl-4-carboxylate de 3-(2-méthoxycarbonyl-2-triphénylphos- phoranylidène-éthyl)-7B-(2-thiénylacétamido)céphème-3 35 Une solution de t-butyl-4-carboxylate de 3-iodométhyl- 7|3-(2-thiénylacétamido)céphème-3 (1,04 g; + 2 mmoles) dans l'acétate d'éthyle (10 ml) est traitée avec une solution de méthoxycarbonylméthylène-triphénylphosphorane (1,4 g; + 4,2 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle chaud (40 ml) et le mélange 40 est agité jusqu'au lendemain à l'obscurité et à 3°C. Le solide 71 28795 22 2102081 précipité (1,23 g) est séparé par filtration et lavé à fond, à l'eau. Le matériau insoluble est séché sous vide sur pentoxyde de phosphore et on obtient le composé indiqué en tête (584 mg; 5 40%) sous forme de fines aiguilles, dont le point de fusion est de + 164°C (décomposition); £~a_7^ + 63,6° (c 1,5; CHCl^); \ inflex. (EtOH): 260 (e 10 170), 266 (e 10 330) et 273 nm (e 9 880); v> max (CHBr^) : 3426 (NH), 1770 (p-lactame), 1710 (COpR), 1680 et 1512-(CONH), 1604 (P=C C02R) et 1440 (P-aryl) 10 cm ; 15 (Trouvé : C 63,9; H 5,4; N 3,6; P 4,0; S 8,7%. C3gH39N206PS2 donne : C 64,45;H 5,4; N 3,85;P 4,25;S 8,85%). Le filtrat initial de la solution d'acétate d'éthyle est évaporé sous vide et le résidu, repris dans le dichlorure de méthylène, est lavé alternativement et à trois reprises à l'aci-20 de chlorhydrique 1N (25 ml) et à l'eau (25 ml). La phase organique est ensuite lavée au bicarbonate de sodium aqueux, à l'eau, puis séchée et évaporée sous vide. Le résidu recristallisé dans l'acétate d'éthyle donne une seconde récolte du composé indiqué en tête (414 mg; 28,6% - rendement total 998 mg; 25 68%) sous forme d'aiguilles, dont le point de fusion est de + 180°C avec décomposition; £"a_7jP + 63,35° (c 1,6; CHC13); X inflex. (EtOH): 260 (e 10 330), 266 (e 10470) et^271,5 nm •(e 10 030); le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique protonique sont semblables à ceux de la première ré-30 coite. Trouvé : C 64,7; H 5,65; N 3,6; P 4,4; S 8,85%. EXEMPLE 5. Chlorhydrate de t-butyl-4-carboxylate de 3-(2-éthoxycarbonyl-2-triphénylphosphoranylidène-éthyl) -7(3- (2-thiénylacétamido)- 35 céphème-3. Une solution de t-butyl-4-carboxylate de 3-(2-éthoxy-carbonyl-2-triphénylphosphoranylidène-(éthyl)-73-(2-thiénylacétamido) céphème-3 (1 g) dans du dioxanne exempt de peroxyde (40 ml) et de l'eau (10 ml) est traitée par de l'acide chlorhy-40 drique concentré (0,5 ml) et le mélange, séché par congélation 71 28795 23 2102081 donne le chlorhydrate (1,06 g) sous forme d'un solide amorphe jaune pâle; Z"a_7§° + 32,2° (c 1,5; CHC13); \max (EtOH) : 263,5 (e 9 870), 268,5 (e 10 650) et 275 nm (e 9 640) ; 0 (CHBr,): max o 3500 (H20), 3440 (NH), 1785 ((3-lactame), 1730 (G0£R), 1690 et 5 1520 (CONH) et 1450 (P-aryle) cm-1; Ce composé migre vers la cathode dans une électro-phorèse au pH de 1,9. 71 2879S 24 2102081 REVENDICATIONS 1 - Acides céphèmes 4-carboxyliques et dérivés, portant comme substituant en position 3 un groupe phosphoranylidène-éthyl, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides. 2 - Composés de formule générale : >4 1 R H'NH- ^ ^ C =P(R3) (I), 3 2 COOR 1 2 dans laquelle R est un radical acyle carboxylique, R est un atome 10 d'hydrogène ou un groupe bloquant un radical carboxyle, les groupes R3 qui peuvent être identiques ou différents, étant chacun un groupe organique notamment un radical alkyle en à C1Q,cycloalkyle en C,- ou Cg, aryle ou dialkyl (inférieur)-amino, R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe organique, de préférence un groupe électro- 15 négatif, tel qu'un groupe ester, acyle, nitro ou nitrile.et Z est>S ou> S—>0. ' 3 - Un composé choisi parmi le t-butyl-4-carboxylate de 3-. (2-é thoxyca rbonyl-2-triphénylphosphorany1idène-é thyl) -7|-(2-thiénylacétamido )céphème-3, le t-butyl-4-carboxylate de 3-(2-éthoxycar-bonyl-2-triphénylphosphoranylidène-éthyl)-7^ -formamidocéphème-3, 20 le t-butyl-4-carboxylate de 3-(2-méthoxycarbonyl-2-triphénylphos-phoranylidène-éthyl)-7^ -(2-thiénylacétamido) céphème-3 et le chlorhydrate de t-butyl-4-carboxylate de 3-(2-éthoxycarbonyl-2-triphé-nylphosphoranylidène-éthyl)-7| -(2-thiénylacétamido)céphème-3. H- - Procédé de préparation de composés de formule générale : 17 td4 1 '"v RNH-. X X j J CHp-C=P(R3) -, (I), 25- i 2 00R 1 2 dans laquelle R est un radical acy'le carboxylique, R est un atome 30 d'hydrogène ou un groupe bloquant un radical carboxyle, les groupes "Z) R", qui peuvent être identiques ou différents, étant chacun un 4 - iv groupe organique ,R est un atome d hydrogéné ou un groupe organique et Z est >S ou >S î 0, qui consiste à faire réagir un composé de formule : 5 R '""pf «V v 2 0 COOR bad 71 28795 25 .. 2102081 1 2 dans laquelle R , R et Z ont les significations définies ci-dessus et X est un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec un ylide de phosphorane de formule : (R3)3 P === gb R4 (III), -z, 2}. dans laquelle R^ et R ont les significations définies ci-dessus. 5 - Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que, si le composé de formule I est un céphème-3, l'ylide de phosphorane a un pKgJ déterminé dans un mélange 8:2 v/v d'eau et d'é-thanol, entre 6,5 et 12. 6 - Procédé suivant la revendication 5* caractérisé en ce qpe l'ylide de formule III est formé in situ par réaction avec une base plus forte que la base conjuguée du composé de phosphonium, telle qu'un hydroxyde, un carbonate ou un bicarbonate de métal al-calino-terreux. 7 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température comprise entre -80 et +80° C, de préférence comprise entre -10 et +35 °C. 8 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un hydrocarbure halogéné, un hydrocarbure, un éther, cyclique ou non, le sulfoxyde de diméthyle, un amide ou un ester. 9 - Procédé de préparation d'un composé de formulé générale : S r7nh- ch2ch2r4 (v), 00h dans laquelle R7 est un radical acyle carboxylique, qui peut etre 11 4 identique au groupe R , R et R ayant les significations définies dans la revendication 4, et de dérivés non toxiques de celui-ci, qui consiste (A) à cliver la liaison carbone-phosphore d'un composé de formule générale I, telle que définie dans la revendication 4, et à faire suivre ce clivage A de l'une des réactions B ci-après : (l) transformation de l'isomère^ en isomère ; (2) enlèvement des groupes protecteurs éventuels des radicaux carboxyle éventuels ; (3) réduction d'un composé dans lequel Z est >S % 0 pour obtenir le composé souhaité,pour lequel Z = >S;et (4) désacylation d'un composé, dans lequel R' n'est pas identique à un groupe R"'", pour obtenir, un dérivé amino en position 7, suivie 71 28795 26 2102081 d'une nouvelle acylation destinée à introduire le radical R7NH-désiré en position J. 10 - Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que le clivage de la liaison carbone-phosphore est obtenu par une réduction notamment à l'aide d'amalgame d'aluminium, de palladium sur charbon de bois et hydrogène ou d'un mélange zinc-acide chlo-rhydrique, ou unf^iydrolyse. 11 - Composés de formule générale : r7ne 10 ch2ch2co„or (vi), cooh 15 rj O dans laquelle R' est un radical acyle carboxylique et R est un radical alkyle inférieur, ainsi que leurs dérivés non toxiques. 12 - Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (VI) tel que défini à la revendication 11 et un véhicule thérapeutiquement administrable.