FR 2059530 A1 19710604 FR 7026501 A 19700717 70 26501 1 2059530 10 L'invention a pour objet de nouveaux diallylaminoalcanoylami-des de formule générale I 0 = C - A - H OH2 - CH = CH2 •GH2 - GH = CH2 (I) 15 20 et leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables, ainsi qu'un procédé pour les fabriquer. Dans la formule I, R.j représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, Rg et R^> qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène, Y représente le groupe -GH- ou un atome d'azote et A représente un groupe alcoylène rectiligne ou ramifié comportant 1 ou 2 atomes de carbone. On fabrique les nouveaux composés, en faisant réagir un composé halogénoalcanoyle de formule générale II 25 30 (II) O = 0 - A - Hal dans laquelle les radicaux R^ à R^, Y et A ont les significations 35 sus-indiquées et dans laquelle Hal désigne un atome d'halogène, avec de la diallylamine. On effectué la réaction avantageusement dans un solvant inerte, le cas échéant en présence d'un agent fixant les acides, et à des températures au-dessus de l'ambiante, de préférence à la températu-40 re d'ébullition du solvant utilisé. Les solvants utilisés de façon 70 26501 2059530 10 15 20 25 préférentielle sont l'éthanol, 1'isopropanol, l'acétone et le dio-xanne, mais on peut également mettre en oeuvre des hydrocarbures aromatiques tels que le "benzène ou le toluène. Si l'on met en oeuvre un excès suffisamment grand de diallylamine, celle-ci peut fixer l'hydracide halogéné' libéré, mais on peut également ajouter au mélange réactionnel d'autres produits fixant les hydracides halogé-nés, comme par exemple des carbonates ou hydrogénoearbonates alcalins. Dans certains cas, il est recommandé d'effectuer la réaction dans un récipient fermé. On peut convertir, si on le désire, les composés de formule I en leurs sels d'addition avec des acides, en les faisant réagir, selon les procédés connus, avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement supportables. Des acides qui se sont révélés appropriés à cet effet sont par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, fumarique, citrique, maléique, succinique et oxaliqueo Les composés initiaux de formule II ont déjà été décrits ou peuvent être préparés à l'aide de procédés déjà décrits dans des publications (A. M. Monro et autres, J. Med. Chêm. 6_, 255 /Ï*96j57» Suivant ces procédés, on utilise des composés de formule III (III) H 30 dans laquelle les radicaux à Rj et ï ont les significations sus-indiquées, et que l'on fait réagir avec des composés de formule générale IV 35 0 tl (IV) 40 Hal' - G - A - Hal dans laquelle Hal et Hal',- qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'halogène et A a la signification sus-in-diquée. Il n'est pas nécessaire d'isoler et purifier les composés ainsi formés; on peut les mettre en oeuvre à l'état brut poux la fabrication des composés de formule I. Les composés de formule générale I présentent tua effet inhibi- 70 26501 3 205953Û teur d'ulcères et de sécrétions très prononcé. Une partie des substances énumérées ci-après a été examiné e en ce qui concerne l'effet inhibiteur de l'ulcération consécutive au surmenage chez le rat, et une autre partie en ce qui concerne l'ac-5 tion sur la sécrétion gastrique chez le rat ï la 5-diallylaminoacétyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo/b,e7/T,47dia-r zépine-11-one = A la 2-chloro-5-(3-diallylaminopropionyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo/b, e7/T, ^7diazépine-11-one =B 10 la 2-chloro-5-(3-diallylaminopropionyl)-5,10-dihydro-10- méthyl-11H-dibenzo/b,e7/T,^7diazépine-11-one = 0 la 5-diallylaminoacétyl-5,10-dihydro-10-méthyl-11H-dibenzo/b,e7ZÎ,47diazépine-11-one = D la 5-(3-diallylaminopropionyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo-15 /b,e7/T,^7diazépine-11-one =E la 11-(3-diallylaminopropionyl)-5,11-dihydro-5-méthyl-6H-pyrido/2,3-b7/î",^7benzodiazépine-6-one = F la 5-(3-diallylaminopropionyl)-5,10-dihydro-10-méthyl-11H-dibenzo/b,e7/T,47diazépine-11-one = G- 20 la 11-(3-diallylaminopropionyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido- /2,3-b7ZÏ",47benzodiazépine-6-one = H la 11-diallylaminoacétyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7/t,4J-benzodiazépine-6-one = I la 2-chloro-5-diallylaminoac étyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo-25 /b, £J£\, ^7diazépine-11-one =J On a expérimenté l'effet inhibiteur de l'ulcération consécutive au surmenage chez le rat selon la méthode de K. Takagi et S. Okabe, Jap. J. Pharmac. JJ3, 9-18 (1968). On a disposé des rats des deux sexes, alimentés, présentant un poids de 220 - 260 g, séparément 30 dans de petites cages en fil de fer qu'on a plongées verticalement dans un bain-marie de telle manière que seulement la tête et le sternum des animaux émergeaient de la surface de l'eau et on les y a maintenus durant 16 heures à une température constante de 23°C. Les substances actives avaient été administrées aux animaux per os 35 environ 5 à 10 minutes avant le début des essais. Pour chaque substance, on a utilisé cinq animaux. Aux animaux témoins, on avait administré sous les mêmes conditions 1 ml d'une solution physiologique de chlorure de sodium à 0,9 $>• Au bout de 18 heures, on a tué les rats au moyen d'une dose mortelle de chloréthyle et on a extrait 40 l'estomac qu'oïl a étendu, après l'avoir coupé suivant la grande 70 26501 4 2059530 courbure, sur une plaque de liège. On a évalué le résultat suivant la méthode décrite par Marazzi-Uberti et Turba dans Med. Exp. 4, 284-292 /Ï96V7 et par Takagi et Okabe dans la publication citée plus haut. 5 Poux l'essai de l'effet inhibiteur de l'ulcération, on a utili sé les substances A - H; les résultats de ces essais, comparativement à ceux obtenus avec les animaux témoins, montraient que toutes ces substances présentent un effet inhibiteur supérieur à 70 °/o pour une dose de 25 mg/kg de rat. 10 Ces résultats font apparaître -une très importante efficacité prophylactique anti~ulcérogène0 la différence entre les groupes témoins et les animaux traités avec les substances actives était si frappante que l'absence ou tout au moins le nombre très réduit des ulcères pouvait être constaté à l'oeil nu0 15 On a déterminé l'action sur la sécrétion gastrique suivant la méthode de Shay et autres, Gastroenterology 43-61 (1945). On a ligaturé le pylore de rats mâles, à jeun, d'un poids de 140 - 150 g, anestésiés à l'aide du produit connu sous la dénomination Evipan (administration interpéritonéale à la dose de 100 mg/kg). On a ap-20 pliqué les substances à essayer 30 minutes ou environ 1 heure après la ligature du pylore à la dose de 10 mg/kg par voie interpéritonéale. Pour chaque substance, on a utilisé dix animaux. Aux animaux témoins, on a appliqué 0,15 ml d'une solution physiologique à 0,9 % de chlorure de sodium, également par voie interpéritonéale. Au bout 25 de 5 heures, on a tué les rats à l'aide d'une dose mortelle de chloréthyle, on a enlevé l'estomac, on l'a ouvert suivant la grande courbure et on a recueilli le suc gastrique. On a centrifugé ce suc, on a mesuré son volume et on a dosé l'acidité totale par titration avec du ïfaOH 13/50 0 30 Pour l'essai de l'action inhibitrice de la sécrétion gastrique, on a utilisé les substances A, E, I et J. Ces substances ont réduit la sécrétion gastrique du rat d'environ 50 à 75 i° pour des doses de 10 mg/kg, administrées par voies interpéritonéale, et elles ont fait diminuer d'une façon significative la quantité d'acide libre dégagée 35 dans l'estomac et la quantité totale d'acide chlorhydrique. les composés de formule I présentent une certaine spécificité à l'égard des symptômes aussi bien qu'à l'égard des organes et sont, de ce fait, supérieurs à l'atropine qui exerce également une importante action inhibitrice des ulcères. Ainsi, les autres propriétés 40 anticholinergiques et des effets secondaires, en particulier indé 70 26501 5 2059530 sira"bles, comme par exemple l'effet inhibiteur du péristaltisme intestinal, les perturbations de l'accommodation oculaire et l'inhibition de la salivation s'estompent très sensiblement. Ainsi, l'effet spasmolytique, par exemple, n'atteint que 1/20 jusqu'à 1/250 de 5 celui du sulfate d'atropine dans le cas des spasmes du colon du cobaye provoqués par l'acétylcholine. les essais de toxicité, effectués sur des souris blanches par voie orale, faisaient apparaître des valeurs de DL^-q supérieures à 1500 mg/kg. 10 les exemples suivants, donnés à titre illustratif, sont desti nés à décrire l'invention d'une façon plus détaillée. Exemple 1 La 11-diallylaminoacétyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/2?,3-b7/J,47benzo-diazépine-6-one 15 On chauffe à reflux durant 18 heures un mélange de 5,8 g de 11-chloracétyl-5,11 -dihydro-6H-pyrido/2,3-b7/J,^7'benzodiazépine-6-one et de 20 ml de diallylamine dans 200 ml de benzène absolu. Après élimination du benzène par distillation sous vide, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave la solution avec de 20 l'eau et on l'évaporé. On recristallise le résidu dans de l'isopro-panolo P,F: 165-167°C; rendement : 80 i» de la théorie. Analyse : G20H201Sr4°2 (548,4) calculé : C 68,95 H 5,79 U 16,08 25 trouvé î 68,80 5,79 16,24 Exemple 2 La 11-diallylaminoac étyl-5,11-dihydro-5-méthyl-6H-pyrido/2,3-b7/T,47-benzodiaz épine-6-one On fabrique le susdit produit à partir de 11-chloracétyl-5,11-30 dihydro-5-méthyl-6H-pyrido/2,3-b/ZJ,^"benzodlaz épine-6-one et de diallylamine selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. P.î1. (après recristallisation dans de l'acétonitrile) : 103-105°Cj rendement : 43 f° de la théorie. Analyse : °21H22ÎÎ402 (562,4) 35 calculé î 0 69,59 H 6,12 N 15,46 trouvé : 69,60 6,14 15,46 Le chlorhydrate, formé par dissolution de la base dans de l'i-sopropanol et précipitation avec une solution éthérée d'acide chlorhydrique, fond, après recristallisation dans vin mélange acéto-40 nitrile/éther, à 121-123°C avec décomposition. 70 26501 6 2059530 Chlorhydrate : 021H2301 N4°2 (598'9^ calculé ; Cl 8,89 trouvé : 8,75 Exemple 5 5 la 5-éthyl-11 -diallylaminoacétyl-5,11 -dihydro-6H-pyrido/2,3-ïTZT» J-7-benzodiazépine-6-one On chauffe à reflux durant 6 heures un mélange de 10 g de 5-éthyl-11-chloracétyl-5,11-dïhydro-6H-pyrido/2,3-b7ZT,47benzodiazé-pine-6-one et de 12,6 g de diallylamine dans 100 ml de dioxanne. 10 Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau, on essore les cristaux précipités et on les recristallise deux fois dans du cyclohexane. P.Pi 133-135°C; rendement : 60 % de la théorie. Analyse s C22H24N4°2 (576,5) 15 calculé : 0 70,19 H 6,43 N 14,88 trouvé ï 70,20 6,43 14,80 Exemple 4 La 9-chloro-11-diallylaminoacétyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-^7-/T,47benzodiazépine-6-one 20 On fabrique ce composé à partir de 9-chloro-11-chloracétyl-5,11— dihydro-6H-pyrido/2,3-b7/ï*,^7benzodiazépine-6-one et de diallylamine selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. P.3?: 163-164°C (après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle); rendement ï 53 de la théorie. 25 Analyse : C2()HigCl (382,9) calculé s C 62,74 H 5,02 H 14,63 Cl 9,26 trouvé ï 62,55 5,02 14,65 9,30 Exemple 5 La 11-(3-diallylaminopropionyl)-5,11 -dihydro-6H-pyrido/5,3-b7/î", 47- 30 benzodiazépine-6-one On fabrique ce composé à partir de 11-(3-chloropropionyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7/T,47benzodiazépine-6-one (P.F: 216-218°C, avec décomposition) et de diallylamine par chauffage dans du dioxan-ne durant 3 heures, suivi du traitement décrit dans l'exemple 1. 35 P.F» (après recristallisation dans un mélange isopropanol/éther de pétrole) s 156-1580Co Rendement : 62 fo de la théorie. Analyse : C21H22îr4°2 (562,4) calculé : C 69,59 H 6,12 Bf 15,46 40 trouvé : 69,60 6,21 15,60 70 26501 7 2059530 Exemple 6 La 11-(3-diallylaminopropionyl)-5,11-dihydro-5-méthyl-6H-pyrido-/2,3-b7/T,^7benzodiazépine-6-one On fabrique ce composé à partir de 11-(3-chloropropionyl)-5,11-5 dihydro-5-méthyl-6H-pyrido/2,3-b7ZT,47benzodiazépine-6-one (P.P: 198-200°G) et de diallylamine par chauffage dans de 11isopropanol durant 5 heures, suivi du traitement décrit dans l'exemple 1. P0F. (après recristallisation dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyl) : 94-95 0 C 0 10 Rendement : 56 i<> de la théorie „ Analyse i C22H24^402 (576,5) calculé : 0 70,19 H 6,43 N 14,98 trouvé : 70,00 6,34 14,65 Exemple 7 15 La 11 -( 2-diallylaminopropionyl)-5,11 -dihydro-6H-pyrido/2,3-b7 benzodiazépine-6-one On fabrique ce composé à partir de 11-(2-chloropropionyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7/ï*,47benzodiazépine-6-one (P.î1: 201 -203°G) et de diallylamine selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5» 20 P.P. (après recristallisation dans un mélange isopropanol/acétate d'éthyle) : 231°G (avec décomposition)0 Rendement : 20 % de la théorie. Analyse : °21H22ÏI402 (562,4) calculé : G 69,59 H 6,1 2 25 trouvé : 69,60 5,99 Exemple 8 La 5-diallylaminoacétyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo/b,eJ/T,47diazépine-11 -one On chauffe à reflux durant 18 heures un mélange de 5,8 g de 30 5-chloracétyl-5,10-dihydro-1 îïl-dlioenzo/b,ê//Tf£7&lo.zéj)±n.e--,\ 1-one et de 20 ml de diallylamine dans 200 ml de benzène absolu. Après élimination du benzène par distillation sous vide, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave la solution avec de l'eau et on l'évaporé. On recristallise le résidu dans un mélange isopro-35 panol/éther. P.î1 s 143-145°C. Rendement : 63 de la théorie. Analyse : G2iH21lI302 (547,4) calculé s G 72,60 H 6,09 N 12,09 40 trouvé : 72,40 6,21 12,01 70 26501 8 2059530 Par dissolution de cette base dans de l'isopropanol et addition d'une solution d'acide fumarique dans de l'isopropanol, on forme le fumarate correspondant qui, après recristallisation dans de l'isopropanol, fond (avec décomposition) à 131-133°C. 5 Fumarate : 2 G21^21^3®2 + ®4®4®4 calculé : C 68,13 H 5,72 N 10,36 trouvé : 67,95 6,29 10,14 Exemple 9 la 5-diallylaminoacétyl-5,10-dihydro-10-méthyl-1 1H-dibenzo/b,e7,£J-10 diazépine-11-one On fabrique ce composé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 8, à partir de 5-chloracétyl-5,10-dihydro-10-méthyl-11H-dibenzo^,e7/T,4/diazépine-l 1-one et de diallylamine. P.F. (après recristallisation dans un mélange d'essence (P.Eî 100-15 140°C)/acétate d'éthyle) ï 92-93°G. Rendement : 55 i° de la théorie. Analyse : G22E23M3°2 (561>4) calculé : C 73,11 H 6,41 N 11,63 trouvé : 73,20 6,48 11,55 20 Exemple 10 la 10-éthyl-5-diallylaminoacétyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo/b,e7/T,47-diazépine-11-one On chauffe à reflux durant 6 heures un mélange de 6,3 g de 10-éthyl-5-chlorac étyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo^ïï,e7/ï",47diazépine-11-25 one (P.Fî 174-175°C) et de 25 ml de diallylamine dans 200 ml de di-oxanne. Après élimination du dioxanne par distillation, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave avec de l'eau et on évapore. On dissout le résidu dans de l'éthanol. On rend la solution légèrement acide avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué et 30 on évapore sous vide. On recristallise le chlorhydrate formé dans un mélange isopropanol/éther. P.F: 145°C, avec décomposition. Rendement : 28 $ de la théorie. Chlorhydrate : Cg^HggCl N^Og (411,9) 35 calculé : N 10,20 Cl 8,61 trouvé : 10,17 8,84 Exemple 11 La 5-( 3-diallylaminopropionyl)-5,10-dihydro-11 H-dibenzo/b, ejUi£J~ diazépine-11-one 40 On fabrique ce composé à partir de 5-(3-chloropropionyl)-5,10- 70 26501 9 2059530 dihydro-11 H-dibenzo/b, e7/ï\^Jdiazépine-I1-one et de diallylamine selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 8. P.F. (après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle) : 120-121°C. 5 Rendement : 36 i° de la théorie. Analyse : C22H23I%°2 (561,4) calculé : 0 73,11 H 6,41 U 11,63 trouvé : 72,90 6,49 11,78 Exemple 12 10 La 5-(3-diallylaminopropionyl)-5,10-dihydro~10-=méthyl-11H-dibenzo-J3i£!LJ, ^Jdiaz épine-11-one On fabrique ce composé à partir de 5-(3»ehloropropionyl)-5,10-dihydro-10-méthyl-11H-dibenso/b,ie7/T,^7diazépine-11-one (P.Fs 181-182°G, avec décomposition) et de diallylamine par chauffage avec 15 reflux dans de l'isopropanol durant 8 heures, suivi du traitement décrit dans l'exemple 10„ Le chlorhydrate fond;, après recristallisation dans de l'isopropanol, à 212-214°0, avec décomposition,, Rendement : 45 % de la théorie0 Chlorhydrate : G23H26C"1" ^3^2 (^"11,9) 20 calculé : G 67,06 H 6,51 H 10,08 Cl 8,60 trouvé : 67,25 6,56 10,35 8,55 Exemple 13 La 2-chloro-5-diallylaiainoacétyl-5,10-dihydro-11 H-dibenzo/b,e7/T,47-diazépine-11-one 25 On chauffe à reflux durant 3 heures un mélange de 6?42 g de 2-chloro-5-chlorac étyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo/b5 Analyse : %®2 (581,9) 35 calculé i G 66,05 H 5,28 N 11,01 Cl 9,28 trouvé % 65,95 5,29 11 s05 9? 25 A partir de•cette base, dissoute dans de l'isopropanol^ on forme, par addition d'une solution d'acide fumarique dans de l'isopropanol, le fumarate de P.F (après recristallisation dans de l'i-40 eopropanol) : 158-161°G» SAD ORIGSNÂÎT 70 26501 10 2059S30 Fumarate : 2 G21H2QG1 ^3° 2 + C4H4°4 calculé : C 62,80 H 5,04 S 9,55 01 8,06 trouvé ï 62,50 5,44 9,40 7,75 Exemple 14 5 La 2-chloro-5-diallylaminoacétyl-5,1O-dihydro-10-méthyl-1 1H-dibenzo-/b,«^/T,^7diazépine-11-one On fabrique ce composé à partir de 2-chloro-5-chlorac étyl-5,10-dihydro-10-méthyl-11H-dibenzo/b, ej/T, 47diazépine-11 -one et de diallylamine selon le mode opératoire décrit daas l'exemple 13. 10 PoFo (après r e cri s t allis at ion dans de 1 ' éthanol aqueux à 50 fô) : 101~103°C; rendement s 64 f° de la théorie® Analyse % G22H22C1 I%°2 (395,9) calculé î 0 66,75 H 5,60 If 10,61 01 8,96 trouvé î 66,55 5,64 10,57 8,84 La 2-chloro-5-(3-diallylaminopropionyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo-/J,4y diazépine-11 -one On fabrique ce composé à partir de 2-ehloro-5-(3-ehloropropio-nyl)~5,10-dihydro-11H-dibenzo£b,e7/T,47diazépiae-11-one (P.Fx 169— 20 171 °C) et de diallylaioirae suivant le mode opératoire décrit dans 18 exemple 13» On dissout la base brute dans de 1' éthanol et on ajoute une solution étîiéré® d'acide chlorhydrique. On recristallise le chlorhydrate précipité dans de 15éthanol additionné d'une faible quantité d'acide chlorhydrique. 25 P. F % 155-1 58°C; rendement : 43 i° de la théorie. Chlorhydrate s C22H23C12ÎT3°2 (452>4) calculé : G 61,11 H 5,37 I 9,72 G1 16,40 trouvé : 61,20 5,37 9,52 1 6,10 Exemple 16 30 La 2-chloro-5-"(3-diallylaminopropionyl)-5,1G-dihydro-10-méthyl-11ÏÏ-dibenzo/b,e7/T,47diazépine-11-one On fabrique ee composé à partir de 2-chloro~5-(3-chloropropio-nyl) -5,10~dihydro-10™méthyl-11H-dibenzo/b,e7/T, ^Jdiaz épine-11-one (P0Fg 140=142°C) et de diallylamine suivant le mode opératoire dé-35 crit dans l'exemple 15. Ls chlorhydrate fond, apx'ès recristallisation dans de 18isopropanol, à 208-210°Cg rendement s 72 fo de la théorieo Chlorhydrate % G23H25G12^jO2 (446,4) - calculé : 0 61,88 H 5,65 S 9,41 Cl 15,89 40 trouvé : 61,70 5,75 9,16 15,60 §§&D 70 26501 n 2059530 Exemple 17 la 8-chloro-5-d.iallylamin.oac étyl- 5,10-dihydro-11 H-dibenzo/b, êJJJ, £J-diazépine-11-one On chauffe avec reflux durant 3 heures un mélange de 4,5 g de 5 8-ehloro-5-chloracétyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo/b, eJJJ,47diazépine-11-one et de 5,0 g de diallylamine dans 100 ml d'isopropanol. On enlève le solvant par distillation sous vide, on ajoute au résidu un excès d'acide chlorhydrique aqueux et du charbon actif, on chauffe et on filtre le mélange chaud. On rend le filtrat ammoniacal et 10 on l'extrait avec du chloroforme. On lave avec de l'eau les extraits chloroformiques réunis, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore. On recristallise le résidu dans de l'isopropanol. P.F: 143-145°G; rendement : 48 a/'o de la théorie. Analyse : C^H^CO. (381,9) 15 calculé : 0 66,05 H 5,28 N 11,01 Cl 9,28 trouvé : 65,80 5,34 10,90 9,03 Exemple 18 La 2-chloro-5~(2-diallylaminopropionyl)-5,1O-dihydro-11H-dibenzo-/b,e7/T,47diazépine-11-one 20 On chauffe dans un autoclave durant 7 heures à 175°C un mélan ge de 1,2 g de 2-chloro-5-(2-chloropropionyl)-5,1O-dihydro-11H-âibenzo/b,e7/T,47diazépine-11-one et de 19,4 g de diallylamine. Après élimination par distillation de l'excès de diallylamine, on chauffe le résidu avec de l'acide chlorhydrique dilué et, après ad-25 dition de charbon, on filtre. On rend le filtrat ammoniacal et on 1'extrs.it avec du chloroforme. On lave avec de l'eau les extraits chloroformiques réunis, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore. On recristallise le résidu dans de 1'éthanol. P.F: 187-189°C; rendement : 28 fo de la théorie. 30 Analyse : GggHggCl N^Og (395,9) calculé : C 66,75 H 5,60 N 10,61 01 8,96 trouvé : 66,50 5,79 10,58 8,89 Exemple 19 la 5-(2-diallylaminopropionyl)-5,1O-dihydro-10-méthyl-11H-dibenzo-35 /b, e/JJ, ^Jdiaz épine-11-one On fabrique ce composé à partir de 5-(2-chloropropionyl)-5,10-dihydro-10-méthy1-11H-dibenzo/b,e7/T,^7diazépine-11-one et de diallylamine par chauffage avec reflux durant 15 heures dans de 1'éther diméthylique de diéthylène-glycol et traitement ultérieur suivant 40 l'exemple 18. 70 26501 12 2059530 P„P. (après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle) ï 155-156°0; rendement : 25 ?» de la théorie. Analyse ï G23H25K3°2 ^57^»5) calculé : C 73,58 H 6,71 H 11,19 5 trouvé : 73,70 6,92 11,45 Exemple 20 la 3-chloro-5-diallylaminoacétyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo/b,e7/ï",^7-diazépine-11-one On fabrique ce composé à partir de 3-chloro-5-chloracétyl-5,10-10 dihydro-11H-dibenzo/b,e7/T,47diazépine-11-one et de diallylamine dans de l'isopropanol selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 17. P.P. (après recristallisation dans du méthanol aqueux) : 160-161°0; rendement : 50 fô de la théorie. 15 Analyse : Gg^HgQGlN^Og (381,9) calculé : G 66,05 H 5,28 H 11,01 Cl 9,28 trouvé : 65,80 5,48 10,90 9,32 On peut incorporer les composés de formule générale I de façon en soi connue dans les formes pharmaceutiques habituelles, par exem-20 pie dans des solutions, tablettes, dragées ou préparations pour infusions. la dose unitaire pour adultes est, dans le cas de l'administration orale, de 5 à 30 mg, de préférence de 10 à 20 mg; la dose quotidienne est de 20 à 100 mg, de préférence de 30 à 60 mg. les exemples suivants décrivent la fabrication de quelques 25 préparations pharmaceutiqueso Exemple I Comprimés contenant 10 mg de chlorhydrate de 11-diallylaminoacétyl-5,11 -dihydro-6H-pyrido/2,3-b/ZJ,47benzodiazépine-6-one (composé de 11 exemple 1) 30 1 comprimé contient î chlorhydrate de 11-diall ylaminoacétyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7/T, 4jbenzodiazépine-6-one 10,0 mg lactose 148,0 mg 35 fécule de pommes de terre 60,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg 220,0 mg Procédé de fabrication ï On chauffe une partie de la fécule de pommes de terre avec de 40 l'eau pour former un empois à 10 On mélange la substance active, 70 26501 13 2059530 le lactose et le reste de la fécule de pommes de terre et on granule ce mélange à l'aide de l'empois sus-indiqué à travers un tamis à mailles de 1,5 mm d'ouverture. On sèche le granulat à 45°C, on le fait passer à nouveau à travers le tamis sus-indiqué, on le mélange 5 avec le stéarate de magnésium et on forme par compression à partir de ce mélange les susdits compriméso Poids d'un comprimé : 220 mg Poinçon : 9 mm. Exemple II 10 Dragées contenant 10 mg de chlorhydrate de 11-diallylaminoacétyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7Zï~,47benzodiazépine-6-one On recouvre les comprimés, fabriqués selon l'exemple I, d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées ainsi obtenues à l'aide de cire d'abeilles. 15 Poids d'une dragée : 300 mg. Exemple III Ampoules contenant 2 mg de chlorhydrate de 5-diallylaminoacétyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo/b,e7/f,47diazépine-11-one Composition : 20 1 ampoule contient ï chlorhydrate de 5-diallylaminoacétyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo/b,e7/T,47diazépine-11-one 2,0 mg chlorure de sodium 8,0 mg eau distillée q.s.p.f. 1 ml 25 Procédé de fabrication : On dissout la substance active et le chlorure de sodium dans de l'eau distillée et on ajuste au volume indiqué. On filtre (stérile) la solution et on la conditionne dans des ampoules de 1 ml. Stérilisation durant 20 minutes à 120°0. 30 Exemple IV Suppositoires contenant 15 mg de chlorhydrate de 11-diallylamino-acétyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7/ï",47benzodiazépine-6-one Composition : 1 suppositoire contient : 35 Chlorhydrate de 11-diallylaminoacétyl-5,11-dihydro- 6H-pyrido/2,3-^7/T,47benzodiazépine-6-one 15,0 mg masse pour suppositoires (par exemple celle connue sous la marque Witepsol W 45) 1685,0 mg 1700,0 mg 40 Procédé de fabrication î 70 26501 14 2059530 On met la substance active, finement pulvérisée, en suspension dans la masse pour suppositoires fondue et refroidie jusqu'à 40°O, puis on verse le mélange à 37°C dans des moules pour suppositoires légèrement refroidis au préalable. 5 Poids d'un suppositoire : 1,7 g. Exemple Y Solution pour gouttes contenant 10 mg de chlorhydrate de 11-diallyl-aminoacétyl-5,11 -dihydro-6H-pyrido/?, 3-b/ZT, i/benzodiazépine-ô-one par ml 10 Composition j 100 ml de solution pour gouttes contiennent : p-oxybenzoate de méthyle 0,035 g p-oxybenzoate de propyle 0,015 g huile d'anis 0,05 g 15 menthol 0,06 g éthanol pur 10,0 g chlorhydrate de 11-diallylaminoacétyl-5,11-dihydro- 6H-pyrido/2,3-b7/T,47benzodiazépine-6-one 1,0 g cyclamate de sodium 1 >0 g 20 glycérine 15,0 g eau distillée q.s.p.f. 100,0 ml Procédé de fabrication : On dissout la substance active et le cyclamate de sodium dans environ 70 ml d!eau et on ajoute la glycérine. On dissout les esters 25 d'acide p-oxybenzoxque, l'huile d'anis et le menthol, dans l1éthanol et on introduit cette solution, en agitant, dans la solution aqueuse. Finalement, on ajoute de l'eau pour faire un. volume de 100 ml et on filtre pour éliminer des particules restées en suspension» 1 ml de solution pour gouttes = 10 mg de chlorhydrate de 11-30 diallylaminoac étyl-5,11- dihydro-6H-pyrido/2,3-b7- /T, ^benzodiazépine-ô-one. Exemple VI Comprimés contenant 10 mg de chlorhydrate de 11-diallylaminoacétyl-35 5S11-dihydro-6H-pyrido^,3-b7/î,47benzôdiazépine-6-one et 5 mg de 7-chloro-1 j,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one (par exemple celle connue sous la marque Adumbran) Composition ; 1 comprimé contient î 40 chlorhydrate de 11-diallylaminoacétyl-5,11-dihydro- 70 26501 15 2059530 6H-pyrido/2,3-b7Zï", j^benzodiazépine-6-one 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one lactose 5,0 mg 135,0 mg 10,0 mg 5 fécule de pommes de terre polyvinylpyrrolidone stéarate de magnésium 60,0 mg 8,0 mg 2,0 mg lactose et de la fécule de pommes de terre au moyen d'une solution éthanolique à 15 % de la polyvinylpyrrolidone et on granule le mélange à travers un tamis à mailles de 1,5 mm d'ouverture, on sèche à 45°C et on fait passer le produit à nouveau à travers le tamis 15 sus-indiqué. On mélange le granulat formé avec le stéarate de magnésium et on le transforme par compression en comprimés. Poids d'un comprimé : 220 mg. Poinçon : 9 mm, plat. Exemple VII 20 Dragées contenant 10 mg de chlorhydrate de 11-diallylaminoacétyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7/î",47benzodiazépine-6-one et 25 mg d'acide phényléthylbarbiturique Composition s Procédé de fabrication : On humecte le mélange constitué de la substance active, du 35 lactose et de la fécule de pommes de terre au moyen d'une solution éthanolique à 10 f» de la pyrrolidone, on le granule à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de mailles, on le sèche à 45°C et on le fait passer à nouveau à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de mailles. On mélange le granulat avec le stéarate de magnésium et on 40 forme, par compression, des noyaux de dragées. 1 noyau de dragée contient : 25 chlorhydrate de 11-diallylaminoacétyl-5,11-dihydro- 6H-pyrido/2,3-b7/ï",47benzodiazépine-6-one acide phényléthylbarbiturique lactose amidon de maïs 10,0 mg 25,0 mg 50,0 mg 30,0 mg 4,0 mg 1,0 mg 30 polyvinylpyrrolidone stéarate de magnésium 120,0 mg 70 26501 16 2059530 Poids d'un noyau ï 120 mg Poinçon : 7 mm, concave » On recouvre les noyaux de dragées ainsi formés d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées 5 ainsi obtenues à l'aide de cire d'abeilles» Poids d'une dragée : 180 mg. Exemple VIII Dragées contenant 10 mg de chlorhydrate de 11-diallylaminoacétyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b^,J^03za3âaa4>ine-6-one et 50 mg de dié-10 thylamino-acét-2,6-xylidide (par exemple celui connu sous la marque Xylocain-Base) Composition : 1 noyau de dragée contient î chlorhydrate de 11-diallylaminoacétyl-5,11-dihydro- 15 6H-pyrido/2,3-bT/T, 47benzodiazépine-6-one 10,0 mg diéthylamino-acét-2,6-xylidide 50,0 mg lactose 98,0 mg ami don de maïs 50,0 mg polyvinylpyrrolidone 10,0 mg 20 stéarate de magnésium 2,0 mg 220,0 mg Procédé de fabrication î On humecte le mélange comprenant la substance active, le lactose et l'amidon de mais avec une solution alcoolique à 20 fo de la 25 polyvinylpyrrolidone, on le granule à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de mailles, on le sèche à 45°C et on le fait passer à nouveau à travers le tamis sus-indiqué. On mélange le granulat formé avec le stéarate de magnésium et on forme, par compression, des noyaux de dragées» 30 Poids d'un noyau : 220 mg Poinçon : 9 mm, concave. la fabrication des dragées s'effectue conformément à l'exemple VII. Poids d'une dragée : 300 mg. 35 Exemple IX - Sachet à 10 mg de chlorhydrate de 11-diallylaminoacétyl-5,11-dihy-dro-6H-pyrido/2,3-b7/T,47benzodiazépine-6-one et 300 mg de diacétyl-tannate d'albumine contenant 6 $ d'argent (connu sous la marque Targesin) 40 Procédé de fabrication ï 70 26501 17 2059530 On mélange intimement les substances et on les scelle dans une feuille d'aluminium. Contenance d'un sachet ï 310 mg. On utilise le produit en dissolvant le contenu, des sachets 5 dans de l'eau. Exemple X Tablettes à la poudre de lait à croquer contenant 10 mg de chlorhydrate de 11 -diallylaminoaeétyl-5,11 -d:m;7dro»6H~pyri&o/2j 3~£J benzodiazépine-6-one et 500 mg de trisilicate de dimagnésiumaluarL-10 nium (par exemple,, celui connu sous la marque Masigel) Composition ï 1 tablette contient s chlorhydrate de 11-diallylaminoacétyl-5,11-dihydrc-6H-pyrido/2,3-b7/T,47benzodiasépine-6-one 10,0 mg 15 Masigel 500,0 wg poudre de lait écrémé 300,0 mg marmite 113,0 masse pour suppositoires (par exemple Vitepsol H 15) 70,0 23g vanillzne broyée 1,0 ag 20 cyclamate de sodium broyé ' 1S0 ag stéarate de magnésium 5,0 mg 10Û0SÛ 2ig Procédé de fabrication t On humecte le mélange constitué de la substance active, la 25 poudre de lait écrémé et la mazmlte, d'abord avec une solution éthanolique à 30 fa de la masse pour suppositoires, et ensuite aveo 500 g d'eau distillée (par 1000 tablettes), puis on granule le mélange à travers un tamis de 2,0 mm d'ouverture de mailles. On sèche la masse à 45°C, on la fait passer à nouveau à travers un taais de 1,5 ssa 30 d'ouverture de mailles et on la mélange avec'le reste des adjuvants On transforme ensuite la masse par compression en tablettes. Poids d'une tablette î 1,0 g Poinçon : 16 ma, plat. Gomme il va de soi et comme il résulte d3ailleurs déjà de ce 35 qui précède, 1 'invention ne se limite nullement à ceux des modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement envisagés? elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 70 26501 18 2059530 WWfflIGÈSXQm 1 — lîomreaux diallylaminoaleanoylafflides, caractérisés par le fait qu'ils présentent la formule générale * 5 10 dans laquelle 15 R.j représente toi atome d'hydrogène ou un radical alcoyle com portant de 1 à 4 atomes de carbone, S2 st Uy qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes ci.1 hydrogène ou d'halogène, ï représente le groupe --CH~ ou un atome d3 azote et 20 A représente un groupe slcoylène rectiligne ou ramifié compor tant 1 cru 2 atomes de carbone o 2 - Sbuirsau diallylaHd.noalcanoylamide, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 11 -diaHylaainoacétyl-5,11-dihydro-6H-pyrido-/2, 3=-bJ/Tj^benzodiasépine-o-one „ 25 3 - Souireaa diallylaminoalcanoylamide, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 11-diallylaminoacétyl-5,11-àihydro-5-méthyl-6H-pyrido/2 ? 3-b7>^b enzodiaz épine-6-one. 4 — îfouvesu diallylaminoalcanoylamide, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 11-{5-diallylaminopropionyl)-5,11—dihydro-ôH— 30 pyrido/2,3-bJ£T-47benzodiazépine-6-one, 5 - Nouveau diallylaminoalcanoylamide, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 11-(3-diallylaminopropionyl)-5»11-dihydro-5-méthyl-6H-pyrido/2,3-b/£T,47benzodiazépine-6-one « 6 — Nouveau diallylaminoalcanoylamide, caractérisé par le fait 35 qu'il s'agit de la 5™diallylasinoacétyl-5, 10-ûiîiydro-11H-diben-so- _£b,j^/TPj^diazépine-11 -on®3 7 - Nouveau diaUylsioincalcEnoylaiside, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 5~diallylaiïîinoacétyl—5,10-dihydro-10-méthyl—11H— dibenao jyn£JJ5i*Jdias épine-11 -one . 40 8 - Nouveau diaUylaminoaleanoylamide, caractérisé par le fait s 0 - A - N "CH2 - CE CH, CD m2 = G2 — (Mg 70 26501 19 2059530 10 qu'il s'agit de la 5-(3-diallylaminopropionyl)-5,1O-dihydro-11H-di"benzo/b,W7/ï",47diazépine-11-one. 9 - Nouveau diallylaminoalcanoylamide,, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 2-chloro-5-(3-diallylaminopropionyl)-5,10-dihy-dro-1 lH-«dibenzo/b, e7/T,^7diazépine-11-one. 10 - Nouveau diallylaminoalcanoylamide, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 2-chloro-5-(3-diallylaminopropionyl)-5,1O-dihydro-1 0-méthyl-11 H-dibenzo , ej/T,^7diazépine-11 -one. 11 - Sel d'addition, caractérisé par le fait qu'il s'agit de celui d'un diaUylaminoaleanoylamide selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 et d'un acide non toxique et physiologiquement supportable. 12 - Procédé de fabrication de nouveaux diallylaminoalcanoyl-amides de formule générale I 15 20 (I) 0 = G - A - N - CH = CH2 -CHg - CH = CH2 25 dans laquelle R.j représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène, 30 Y représente le groupe -GH- ou ion atome d'azote et A représente un groupe alcoylène rectiligne ou ramifié comportant 1 ou 2 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, lequel procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir un 35 composé halogénoalcanoyle de formule générale II 70 26501 20 2059530 a. 1 o R. 3 i n R, 2 5 If (II), O = O - A - Hal 10 dans laquelle les radicaux R^ à R^, Y et A ont les significations sus-indiquées et dans laquelle Hal désigne un atome d'halogène, avec de la diallylamine, et on convertit subséquemment, si on le désire, les composés ainsi formés en leurs sels d*addition avec des acides minéraux ou organiques. 15 13 - Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un agent fixant les acides. 14 - Procédé selon les revendications 12 et 13 dans leur ensemble, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant à. des températures inférieures ou égales au point d'ébullition du sol- 15 - Procédé selon les revendications 12 à 14 dans leur ensemble, caractérisé en ce qu'un excès de la diallylamine sert à la fois de solvant et d'agent fixant les acides. 16 - Procédé selon les revendications 12, 13 et 15 dans leur 25 ensemble, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un récipient fermé. 17 - Médicament, caractérisé par le fait qu'il comprend en tant que substance active au moins l'un des composés de formule I selon la revendication 1o 30 18 - Procédé de fabrication de médicaments selon la revendica tion 17, caractérisé en ce qu'on mélange au moins un composé de formule I avec des excipients et adjuvants habituels. 20 vant.