FR 2101187 A1 19720331 FR 7128194 A 19710802 71 23194 X 2101187 La présente invention concerne, à titre de médicaments, des dérivés de diphénylalcanes. L'invçntion a plus particulièrement pour objet un médicament contenant, à titre de principe actif, un dérivé de diphénylalcane répondant à la formule I KO — o- % n ^ OH ^ 10 *( L"2lra ^ dans laquelle les deux substituants R^ -sont identiques et représentent l'hydrogène ou le groupe hydroxy, R^ et R^ représentent chacun l'hydrogène ou le groupe méthyle, n signifie 0 ou 1 et 15 m signifie 0,1 ou 2, les deux substituants Rg, de même que les deux substituants R^, pouvant être identiques ou différents lorsque m signifie 2, avec les conditions que lorsque m signifie 0, n signifie 0, lorsque m signifie 1 ou 2, n signifie 1 et R^ représente le groupe hydroxy, et lorsque m signifie 2 et les deux 20 substituants Rg, respectivement les deux substituants R^, représentent le groupe méthyle, l'un au moins des deux substituants R.., respectivement l'un au moins des deux substituants R„, re-présente le groupe méthyle. Les composés de formule I sont connus ou peuvent être 25 préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. La demanderesse a maintenant trouvé que le's composés de formule I possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier une action hypolipémiante. On a déterminé l'action hypolipémiante des composés 50 de formule I chez des rats albinos mâles, souche Wistar, pesant de 110 à I50 g. On nourrit les animaux pendant plusieurs jours puis on les répartit, pour l'essai, par groupes de 8 à 10. A l'exception des groupes témoins, chaque groupe reçoit quotidiennement, pendant 6 jours, 30 mg/kg de la substance à essayer mélan-35 gée dans la nourriture. On anesthésie ensuite les animaux avec de 1'hexobarbital sodique et on prélève du sang à partir de la 71 23194 2 2101187 carotide. On extrait les échantillons de sérum ou de plasma avec de l'isopropanol et on détermine la teneur des extraits en cholestérol au "Technicon Autoanalyzer" selon la méthode N-24a. On calcule la valeur moyenne du taux de cholestérol dans le sérum 5 et on la compare à celle des animaux témoins non traités. Pour déterminer la teneur des triglycérides dans le sérum, on recueille des échantillons de sang comme précédemment et on ajoute 1 ml du sérum ainsi obtenu à 9 ml d'isopropanol redistillé. On ajoute encore le contenu de deux godets de 1'autoanalyseur remplis d'un 10 mélange de zéolite, d'hydroxyde de cuivre et de réactif de Lloydds [Kessler et coll., Technicon Symposium, Mediad Inc., New-York, 345-347 (1965)], et on agite le tout pendant une heure. On centrifuge ensuite le mélange, on évapore à siccité 2 ml du liquide clair surnageant et on saponifie le résidu d'évaporation 15 par addition de 0,1 ml d'hydroxyde de potassium à 10$ dans de l'éthanol à 90%, et de 1 ml de Skelly B (éther de pétrole bouillant à 60-70°). On acidifie, on élimine les acides gras avec de 1'éther de pétrole, on neutralise la phase aqueuse et on dilue à l'eau. On dose ensuite le glycérol de la solution aqueuse selon 20 la méthode de Lofland [Anal.Biochem. 2*. 393 (1964)], à l'aide du "Technicon Autoanalyzer". On calcule la valeur moyenne du taux des triglycérides dans le sérum et on la compare à celle des animaux témoins non traités. Administré à la dose de 250 mg/kg mélangée à la nourriture, le bis-(p-hydroxyphényl)méthane, par 25 exemple, exerce chez le rat une nette action hypolipémiante. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme hypolipémiants. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 150 et 2000 mg de substance active. 30 En tant que médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, soit seuls, soit sous forme de préparations galéniques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops et des solutions ou des 35 suspensions injectables. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'adminis 71 23194 3 2101187 tration par voie orale contiennent, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique ainsi que des édulcorants, des . « aromatisants, des colorants, des agents de conservation, etc.. 5 Pour la préparation des comprimés, on pourra utiliser comme excipients le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., comme agents de granulation et de désagrégation, l'amidon, l'acide alginique etc.., comme liants, l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., comme agents lubrifiants, le 10 stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi.un effet retard prolongée De même, les suspensions, les sirops et 15 les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose,. la gomme adra-gante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation tels 20 que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active, soit seule, soit en mélange avec des diluants solides inertes comme par exemple le carbonate de^ calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions injectables peuvent être préparées de 25 manière connue et contenir, outre la substance active, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des- agents de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'être mentionnés. Les formes médicamenteuses préférées sont Les. formes 30 solides, en particulier les comprimés et les gélules contenant environ 50 à 250 mg de substance active. Les préparations contiennent, par exemple, entre 1 et 90$ de substance active. A titre d'exemple, la substance active peut être mise sous forme de comprimés ayant la composition sui-35 vante: de 1 à 3^ d'un liant tel que la gomme adragante, de 3 à 10$ d'amidon, de 2 à 10$ de talc, de 0,25 à 1$ de stéarate de 7! 23194 210118.7 magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Le composé préféré pour son application en thérapeuti-5 que est le bis-(p-hydroxyphényl)méthane. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Exemple 1 Des comprimés ayant la composition suivante peuvent 10 être utilisés pour le traitement de la lipémie à raison de 2 à 4 comprimés par jour. Composition Bis-(p-hydroxyphényl)méthane 50 mg Gomme adragante 10 mg 15 Lactose 197,5 mg Amidon de maïs 25 mg Talc 15 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg Exemple 2 20 Des capsules ayant la composition suivante peuvent être utilisées pour le traitement de la lipémie à raison de 2 à 4 capsules par jour. Composition Bis-(p-hydroxyphényl)méthane 100 mg 25 Support inerte solide 200 mg Exemple 3 Suspension stérile injectable préparée selon les méthodes habituelles et utilisable pour le traitement de la lipémie, à administrer une ou deux fois par jour. 30 Composition Bis-(p-hydroxyphényl)méthane Sel sodique de la carboxyméthylcellulose Méthylcellulose Polyvinylpyrrolidone 35 Lécithine 50 mg 1,25 mg 0,4 mg 5 mg 3 mg ê 71 23194 5 2101187 Alcool benzylique 0,01 mg Système tampon: en quantité requise pour . obtenir une suspension stable Eau: pour injection, en quantité requise pour 5 1 ml de suspension Exemple 4 Suspension liquide pour l'administration par voie orale,préparée selon les méthodes habituelles et utilisable pour le traitement de la lipémie, à administrer deux à quatre 10 fois par jour. Composition Bis-(p-hydroxyphényl)méthane 50 mg Sel sodique de la carboxyméthylcellulose 12,5 mg Silicate de magnésium et d'aluminium 47,5 mg 15 Aromatisants q.s. Colorants q.s. Ester méthylique de l'acide p-hydroxy-benzoïque (méthylparaben) 4,5 mg Ester propylique de l'acide p-hydroxy-20 benzoïque (propylparaben) 1,0 mg Mono-oléate de polyoxyéthylènesorbitane (Tween 80) 5 mg Solution à 70$ de sorbitol 2500 mg Système tampon: en quantité requise pour 25 obtenir une suspension stable Eau: en quantité requise pour 5 ml de suspension 71 .23194 6 2101187 REVENDICATIONS 1.- Un médicament utilisable notamment comme hypoli-pémiant et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de diphénylalcane répondant à la formule I 10 KO . CrL R. / R, R-, (CHj -v 2 n ra (I) dans laquelle les deux substituants R.^ sont identiques et représentent l'hydrogène ou le groupe hydroxy, R2 et R^ représentent chacun l'hydrogène ou le groupe méthyle, n signifie 0 ou 1 15 et m signifie 0,1 ou 2, les deux substituants R2, de même que les deux substituants R^, pouvant être identiques ou différents lorsque m signifie 2, avec les conditions que lorsque m signifie 0, n signifie 0, lorsque m signifie 1 ou 2, n signifie 1 et R^ représente le groupe hydroxy, et lorsque m signifie 2 et les deux 20 substituants R2, respectivement les deux substituants R^, représentent le groupe méthyle, l'un au moins des deux substituants R^, respectivement l'un au moins des deux substituants R^, représente le groupe méthyle. 2.- Un médicament utilisable notamment comme hypolipé-25 miant et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le bis-(p-hydroxyphényl)méthane. 3.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés aux revendications 1 et 2, en association avec des excipients et 30 véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 4.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 3,' caractérisé en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par voie orale, sous forme de comprimé# 5»- Une composition pharmaceutique selo'n la revendica-35 tion 3, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par voie orale, sous forme de capsule. 71 23194 7 2101187 6.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par voie orale, sous forme de poudre ou de granulé» 7.- Une composition pharmaceutique selon la revendica-5 tion 3, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par voie orale, sous forme de suspensions d'élixir ou de sirop. 8.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'adminis- 10 tration par voie parentérale, sous forme de solution ou de suspension injectable. 9.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 3 à. 8, caractérisée en ce qu'elle contient entre 1 et 90$ de substance active spécifiée aux revendications 15 1 et 2.