FR 2108098 A1 19720512 FR 7134984 A 19710929 71 34984 i 2108098 La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement, les nouveaux dérivés de l'indole répondant à la formule générale I 0-CQ-R^ 0- CE0- CH- CH0- NHR-. 221 (I) 10 dans laquelle R-^ représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle, phénylallcyle dont le reste phényle est séparé de l'atome 15 d'azote par au moins 2 atomes de carbone, ou le groupe 1,1- dirnéthyl-2-propynyle ou allyle, R^ représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle ou un groupe carbamoyle éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs, R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et R^ représente un 20 groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle éventuellement substitué par un ovi plusieurs groupes alkyle inférieurs, un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe méthyle, méthoxy ou par un atome de fluor ou de chlore, ou un groupe chloroalkyle, R^ ne pouvant toutefois représenter le groupe tert.-25 butyle lorsque R^ représente un groupe alkyle inférieur, cyclo-propyle, cyclobutyle ou 3-phénylpropyle et Rg l'hydrogène ou le groupe méthyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Lorsque R^ représente un groupe alkyle, celui-ci con-30 tient de 1 à 6 atomes de carbone. Ce groupe alkyle est de préférence ramifié,en particulier à l'atome de carbone en position q, R^ représentant par exemple le groupe isopropyle, sec.-butyle, tert.-butyle, tert.-pentyle et 1-éiïhyl-propyle.-Lorsque R^ représente un groupe cycloalkyle, celui-ci contient en particulier 35 de 3 à 6 atomes de carbone. Lorsque R-j^ représente un groupe phénylallcyle, celui-ci contient jusqu'à 12 atomes de carbone. 71 34984 2108098 Comme groupes phénylalkyle, on peut citer les groupes 3-phénylpropyle, l,l-diméthyl-j5-phénylpropyle, l-méthyl-^-phénylpropyle et l-méthyl-2-phényl-éthyle. Lorsque R^ représente un groupe alkyle, celui-ci con-5 tient de préférence de 1 à 17 atomes de carbone. Lorsque R^ représente un groupe cycloalkyle, celui-ci contient de préférence de 3 à 7 atomes de carbone. Lorsque le groupe cycloalkyle est substitué par un groupe alkyle, ce dernier contient en particulier de 1 à 4 atomes de carbone et sera de préférence le groupe 10 méthyle, R^ représentant par exemple le groupe 1-méthylcyclo-hexyle. Lorsque R^ représente un groupe phényle substitué, il s'agit plus particulièrement du groupe p-tolyle, o-chlorophényle, m-méthoxyphényle ou p-fluorophényle. Lorsque R^ représente un groupe chloroalkyle, celui-ci peut contenir de 1 à 7 atomes de 15 carbone; comme groupes chloroalkyle, on peut citer les groupes chlorométhyle et 3-chloropropyle. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I a) on acyle des composés de formule II 20 25 OH 0-CH2-CH-CK2-NHR, (II) dans laquelle R^ R2 et R^ ont les significations déjà données. On ajoute par exemple aux composés de formule II un excès d'un acide de formule R^COOH dans laquelle R^ a la signifi-30 cation déjà donnée, puis on ajoute encore au mélange réactionnel un excès de l'anhydride correspondant. On peut éventuellement opérer dans un solvant inerte tel que 1'hexamétapol (hexaméthyl-triamide phosphorique), un hydrocarbure aliphatique chloré comme le chloroforme ou un éther 35 cyclique ou à chaîne ouverte comme par exemple le dioxanne. La température de la réaction peut varier entre la température am- 71 34984 ? 2108098 Mante et environ 100°. La durée de la réaction dépend de la température à laquelle on opère. Après avoir agité pendant plusieurs heures, on peut poursuivre le traitement du mélange réactionnel. Pour cela on 5 verse le mélange sur de la glace, on l'alcalinise au moyen d'une solution d'hydroxyde de codiurr. ou d'ammoniaque et on l'extrait avec un solvant organique inerte non miscible à l'eau comme par exemple l'acétate d'éthyle, Tin éther cyclique ou à chaîne ouverte tel que 1'éther diéthylique ou un hydrocarbure aliphatique chloré 10 tel que le chlorure de méthylène. Le traitement du mélange doit évidemment être effectué avec ménagement, afin d'éviter l'hydrolyse du groupe ester. RjjCOOH lorsque les composés de formule II sont rais en jeu sous 15 forme d'un sel avec un acide minéral approprié tel que l'acide chlorhydrique. La protonation du groupe arnino de la chaîne amino-propoxy exclut toute possibilité d'acylation sur l'atome d'azote. Cette protonation n'est cependant pas absolument nécessaire en particulier lorsque R^ est relié à l'atome d'azote par un atome 20 de carbone tertiaire. Lorsqu'on opère en présence de chloroforme, par exemple, les composés de formule I cristallisent sous forme de leurs chlorhydrates et il n'est pas nécessaire de procéder à un traitement ultérieur du mélange réactionnel. 25 composés de formule II à l'aide d'halogénures d'acides. Dans ce cas, on effectue avantageusement la réaction à la température ambiante, ou à une température légèrement plus élevée, b) On élimine le groupe benzyle des composés de formule III Il n'est pas nécessaire d'ajouter l'acide de formule Bien entendu, il est également possible d'acyler les 30 0-CHg-CH-Cf 0-C0-R^ Benzyl I / , (III) 35 H 71 34984 2108098 10 15 dans laquelle représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou phénylalkyle dont le reste phényle est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, R_ et R_ ont les significations déjà données et R^ représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle Inférieurs, un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe méthyle, méthoxy ou par un atome de fluor ou de chlore, ou un groupe chloroalkyle, R^ ne pouvant toutefois représenter le groupe tert.-butyle lorsque R| représente un groupe alkyle inférieur, cyclopropyle, cyclobutyle ou 3-phénylpropyle et Rg l'hydrogène ou le groupe méthyle, ce qui donne les composés de formule la 0-CG-R,' j 4 o-ch2-ch-ch2-nkr.; (la) 20 25 30 35 dans laquelle R-J, R^, R^ et R^ ont les significations déjà données. On peut par exemple éliminer le groupe benzyle par hydrogénation catalytique, de préférence en présence d'un catalyseur au palladium. On effectue l'hydrogénation dans un solvant organique inerte comme par exemple l'acétate d'éthyle, l'acide acétique glacial ou vin éther cyclique ou à chaîne ouverte tel que l'éther diéthylique. On opère de préférence à la température ambiante et sous pression normale. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, on élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à siccité. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent être isolés à l'état de bases libres ou sous forme de leurs sels d'addition d'acides. Les sels sont obtenus par réaction des composés de formule I avec des acides minéraux ou organiques appropriés; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes 71 34984 5 2108098 5 25 habituelles. Certains composés de formule II sont des composés nouveaux. Pour préparer les composés de formule II, on fait par exemple réagir des composés de formule IY (IV) 10 dans laquelle R2 et R^ ont les significations déjà données, avec des épihalohydrines, de préférence 11épichlorhydrine ou l'épi-bromhydrine, et on condense les produits de la réaction avec des aminés de formule V H2NR1 (V) 15 dans laquelle R1 a la signification déjà donnée. Les composés de formule III sont des composés nouveaux. On les prépare en acylant des composés de formule VI OH Beriziyl j { 0-CHo-Ciï-CHo-N-R-l (VI) rî dans laquelle R|, R2 et R^ ont les significations déjà données, en procédant par exemple comme décrit sous a). On peut préparer les composés de formule VI en procédant comme décrit pour les composés de formule II, mais en effectuant la condensation avec 30 des aminés de formule VII benzyl-NH-Rj (VII) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée. A l'exception du 4-hydroxy-2-méthylindole et du 4-hydroxy-3-méthylindole, les produits de départ de formule IV 35 sont des composés nouveaux. Pour préparer le 4-hydroxyi-2,3-dimé-thyl-indole, on aminométhyle s rus les conditions d'une réaction 71 34984 6 2108098 de Mannich le 4-benzyloxy-2-méthyl-indole, et on hydrogène ensuite en présence d'un catalyseur au palladium la base de Mannich ainsi obtenue. Les composés de formule IVa OH (IVa) -CGNRR' 10 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et R et R' représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, peuvent être préparés par hydrogénolyse du groupe benzyle des composés de formule VIII O-Eenzyl 15 ^—rrRj " JJ— CONER ' N H dans laquelle R, R' et R^ ont les significations déjà données. 20 Les produits de départ de formule VIII sont également nouveaux. On peut préparer les 4-benzyloxy-indole-2-carboxamides par réaction du chlorure de l'acide 4-benzyloxy-indole-2-carboxy-lique avec les aminés monosubstituées ou disubstituées correspondantes ou avec l'ammoniac. Pour préparer les 4-benzyloxy-3>-25 méthylindole-2-carboxamides, on aminométhyle sous les conditions d'une réaction de Mannich des esters de l'acide 4-benzyloxy-indole-2-carboxylique, on quaternise les bases de Mannich ainsi obtenues et on les réduit au moyen du borohydrure de sodium, ce qui donne les esters de l'acide 2-benzyloxy-3-méthyl-indole-2-30 carboxylique correspondants. On saponifie ces derniers, on transforme l'acide 4-benzyloxy-3~raéthyl-indole-2-carboxylique ainsi obtenu en son chlorure d'acide qu'on fait réagir avec des aminés monosubstituées ou disubstituées ou avec l'ammoniac. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas 35 décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente 71 34284 2108098 description, à partir de composés connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. 5 Exemple 1 4-(2-heptanoyloxy-3-isopropylamino-propoxy)indole On agite à la température ambiante, jusqu'à dissolution complète, un mélange de 50 g de 4-(2-hydroxy-3-isopropyl-amino-propoxy)indole, de 255 ml d'acide heptanoïque et de 50 g 10 d'anhydride heptanoïque, puis on laisse reposer le mélange pendant 16 heures. On le verse ensuite sur environ 500 g de glace, on ajoute 300 ml d'éther, et tout en agitanç et en rajoutant de la glace, on l'alcalinise au moyen d'une solution aqueuse à 10$ d'ammoniaque. On sépare la phase étbérée, on la sèche sur sulfate 15 de magnésium et on l'évaporé sous pression réduite. On transforme le 4-(2-heptanoyloxy-3-isopropylamino~propoxy)indole ainsi obtenu sous forme d'une huile en son hydrogénomaléate qui fond à 109-112° après cristallisation dans l'acétone. Exemple 2 20 4-(2-isobutyryloxy-3-isopropylamino-propoxy)indole On procède comme décrit à l'exemple 1, mais à la place de l'acide et de l'anhydride heptanoïque on utilise l'acide et l'anhydride isobutyrique. L'hydrogénomaléate du composé du titre, obtenu sous forme de druses, fond à 123-126° après cristallisa-25 tion dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. Exemple 3 4-(2-cyclohexylcarbonyloxy-3-isopropylamino-propoxy)indole On procède comme décrit à l'exemple 1, mais à la place de l'acide et de l'anhydride heptanoïque on utilise l'acide et 30 l'anhydride cyclohexane-carboxylique, et on ajoute comme solvant une quantité d'hexaméthyl-triamide phosphorique égale à 2 fois la quantité d'acide cyclohexane-carboxylique utilisée. L'hydrogénomaléate du composé du titre, obtenu sous forme de druses, fond à I35-I380 après cristallisation dans l'acétate d'éthyle. 35 Exemple 4 4- [2- ( 2,2-diméthylpentanoyloxy ) -3-is.opropylamino-propoxy ] indole 71 34984 8 2108098 On procède comme décrit à l'exemple 1, mais à la place de l'acide et de l'anhydride heptanoïque on utilise l'acide et l'anhydride 2,2-diméthylvalériaue. L'hydrogénomaléate du composé du titre, obtenu sous forme de prismes, fond à 174-176° après 5 cristallisation dans l'éthanol. Exemple 5 4- [2-(2,2-diméthylbutyryloxy)-3-isopropylamino*-propoxy lindole On procède comme décrit à l'exemple 1/ mais à la place de l'acide et de l'anhydride heptanoïque on utilise 1,'acide et 10 l'anhydride 2,2-diméthylbutyrique. L'hydrogéno-oxalate.du composé du titre, obtenu sous forme de druses, fond à 16I-I630 après cristallisation dans l'éthanol. Exemple 6 4-[2-(2-éthylbutyryloxy)-3-isopropylamino-propoxyjindole 15 On procède comme décrit à l'exemple 1, mais à la place de l'acide et de l'anhydride heptanoïque on utilise l'acide et l'anhydride 2-éthylbutyrique. L'hydrogéno-oxalate du composé du titre, obtenu sous forme de prismes irréguliers, fond à 182-185° après cristallisation dans l'éthanol. 20 Exemple 7 4-(2-acétoxy-3-isopropylamino-propoxy)indoie On met en suspension 12,4 g de 4-(2-hydroxy-j5-isopropyl amino-propoxy)indole dans 50 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 10 ml d'anhydride acétique et on agite pendant 16 heures 25 à la température ambiante. On verse le mélange ainsi obtenu sur 250 g de glace et, tout en refroidissant, on l'alcalinise au moyen d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque. On extrait ensuite le mélange réactionnel avec de 1'éther, on sèche les extraits éthérés réunis sur sulfate de magnésium et on les évapo-30 re sous pression réduite. On obtient ainsi sous forme d'une huile le composé du titre dont le cyclohexylsulfamate, obtenu sous forme de fines aiguilles, fond à 158-I590 après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther. Exemple 8 35 4-(2-benzoyloxy-3-isopropylamino-propoxy)lndole A une suspension refroidie à 0° de 7,44 g de 4-(2- 71 34934 9 2108098 hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole et de 66 g d'acide benzoïque dans 100 ml d'hexamétapol, on ajoute goutte à goutte une suspension de 7,14 g d'anhydride benzoïque dans 50 ml d'hexamé-tapol, puis on agite pendant 24 heures à une température comprise 5 entre 0 et 5°» On verse ensuite le mélange réactionnel sur de la glace, on ajoute environ 500 ml d'éther et on agite pendant une heure. On alcalinise le mélange sous bonne réfrigération au moyen d'une solution à 10$ d'ammoniaque, on sépare la phase éthérée, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On chroma-10 tographie le résidu d'évaporation sur gel de silice en éluant avec du chlorure de méthylène, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile; l'hydrogéno-oxalate, obtenu sous forme de longues aiguilles après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, fond à 178-181°. 15 Exemple 9 4-[2-(4-chlorobutyryloxy)-3-isopropylamino-propoxy]indole On procède comme décrit à l'exemple 8, mais à la place de l'acide et de l'anhydride benzoïque on utilise l'acide et l'anhydride 4-chlorobutyrique. Après cristallisation dans 'on 20 mélange d'éthanol et de benzène, l'hydrogéno-oxalate du composé du titre fond à I59-I6I0. Exemple 10 4-[3-(l,l-diméthyl-2-propynyl-amino)-2-pivaloyloxy-propoxy]indole On procède comme décrit à l'exemple 8, mais à la place 25 de l'acide et de l'anhydride benzoïque on utilise l'acide et l'anhydride pivalique et à la place du 4-(2-hydroxy-3~isopropyl-amino-propoxy)indole le 4-[2-hydroxy-3-(1,l-diméthyl-2-propynyl-amino)propoxy]indole (F = 150-152°). Après cristallisation dans un mélange d'éthanol et de benzène, l'hydrogéno-oxalate du cora-30 posé du titre fond à 192-194°. Exemple 11 4- [3-isopropylamino-2- (1-méthylcyclohexyi-carbonyloxy ") propoxy 3 indole On procède comme décrit à l'exemple 8, mais àla place 35 de l'acide et de l'anhydride benzoïque on utilise l'acide et l'anhydride 1-méthyl-cyclohexane-l-carboxylique. Après cristalli 71 34984 10. 2108098 sation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, l'hydrogéno-oxalate du composé du titre fond à 160-164°. Exemple 12 2-carbamoyl-4-(3-isopropylamino-2-pivaloyloxy-propoxy)Indole 5 On agite pendant 14 heures à la température ambiante un mélange de 4,5 g de 2-'ïarbamoyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole, de 2,98 g d'anhydride pivalique et de 28,5 g d'acide pivalique. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, on l'agite pendant une heure afin de décomposer l'excès 10 d'anhydride et, tout en refroidissant par de la glace, on l'al-calinise en présence de j500 ml d'éther au moyen d'une solution d'ammoniaque à 10$. On sèche la phase éthérée sur sulfate de magnésium, on l'évaporé sous pression réduite et on recristallise le résidu cristallin dans de l'acétate d'éthyle. Le 2-carbamoyl-15 4 (3-isopropylamino-2-pivaloyloxypropoxy)indole fond à 177-l80°. Pour préparer le 2-carbamoyl-4-(2-hydroxy-3-isopropyI-amino-propoxy)indole, utilisé comme produit de départ, on fait réagir le 4-(2-hydroxy-j5-isopropylamino-propoxy)indole-2-carboxy-late d'éthyle (F = 149-151°) avec l'ammoniac. Après recristalli-20 sation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol, il fond à 155-158°. Exemple 13 4-(2-heptanoyloxy-3-isopropylamino-propoxy)indole On hydrogène 8 g de 4-(3-benzylisopropylamino-2-hepta-25 noyloxy-propoxy)indole dans 250 ml de tétrahydrofuranne, en présence de 5 g d'un catalyseur au palladium (5$ de palladium sur charbon). On obtient ainsi, par élimination du groupe benzyle, le composé du titre dont 1'hydrogénomaléate fond à 109-112° après cristallisation dans l'acétone. 30 Le 4-(3-benzylisopropylamino-2-heptanoyloxy-propoxy) indole, utilisé comme produit de départ, peut être préparé comme suit: Tout en agitant, on ajoute 10,ô g d'anhydride heptanoïque à. une solution de 12 g de 4- (3-benzylisopropylamino-2-hydroxy-35 propoxy)indole dans 150 ml de dioxanne, puis on continue d'agiter peadaafe encore 3 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel 2108098 sur de la glace, on ajoute environ 300 ml d'éther et tout en agitant et en refroidissant, on alcalinise au moyen d'une solution 2N d'ammoniaque. On sépare la phase éthérée, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On chromâtographie le 5 résidu huileux ainsi obtenu sur 500 g de gel de silice en éluant avec du chlorure de méthylène- ce qui donne à l'état pur le 4-(3-benzylisopropylamino-2-heptanoyloxy-propoxy)indole sous forme d'une huile. Exemple 14 10 4-(2-isobutyryloxy-3-isopropylamino-propoxy)indole Eh procédant comme décrit à l'exemple 13, mais en utilisant comme produit de départ le 4-(3-benzylisopropylamino-2-isobutyryloxy-propoxy)indole, on obtient le composé du titre. Son hydrogénomaléate, obtenu sous forme de druses prismatiques 15 après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, fond à 123-126°. Le 4-(3-benzylisopropylamino-2-isobutyryloxy-propoxy) indole, utilisé comme produit de départ, peut être préparé comme décrit à l'exemple 13 pour la préparation du 4-(3-benzylisopropyl-20 amino-2-heptanoyloxy-propoxy)indole, en emplo3''ant l'anhydride isobutyrique à la place de l'anhydride heptanoïque. Exemple 15 4-(2-cyclohexylcarbonyloxy-3-isopropylamino-propoxy)indole En procédant comme décrit à l'exemple 13, mais en utilisant comme produit de départ le 4-(3-benzylisopropylamino-2-cyclohexylcarbonyloxy-propoxy)indole, on obtient le composé du titre. Son hydrogénomaléate, obtenu sous forme de druses après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, fond à 135-138°. Le 4-(3-benzylisoprcpylamino-2-cyclohexylearbonyloxy-propoxy)indole, utilisé comme produit de départ, peut être préparé comme décrit à l'exemple 13 pour la préparation du 4-(3-benzylisopropylaraino-2-heptanoyloxy-propoxy)indole, en employant l'anhydride cyclohexylcarboxylique à la place de l'anhydride heptanoïque. Exemple 16 4-[2-(2,2-diméthylpentânoyloxy)-3-lsopropylamino-propoxyjindole 71 34984 25 30 35 71 34984 12 2108098 En procédant comme décrit à l'exemple 13, mais en utilisant comme produit de départ le 4-[3-benzylisopropylarnino-2-(2,2-diméthylpentanoyloxy)-propoxy]indole, on obtient le composé du titre. Son hydrogéno-oxalate, obtenu sous forme de pris-5 mes après cristallisation dans l'éthanol, fond à 174-176°. Le 4-[3-benzylisopropylamino-2-(2,2-diméthyl-pentanoyl-oxy)propoxy]indole, utilisé comme produit de départ, peut être préparé comme décrit à l'exemple 13 pour la préparation du 4-(3-benzylisopropylamino-2-heptanoyloxy-propoxy)Indole, en employant 10 l'anhydride 2,2-diméthylvalérique à la place de l'anhydride heptanoïque. Exemple 17 4-[2-(2,2-diméthylbutyryloxy)-3-isopropylamino-propoxy]indole En procédant comme décrit à l'exemple 13, mais en 15 utilisant comme produit de départ le 4-[3-benzylisopropylamino-2-(2,2-diméthylbutyryloxy)-propoxy]indole, on obtient le composé du titre. Son hydrogéno-oxalate, obtenu sous forme de druses après cristallisation dans l'éthanol, fond à I6I-I630. Le 4-[3-benzylisopropylamino-2-(2,2-diméthylbutyryloxy) 20 propoxy]indole, utilisé comme produit de départ, peut être préparé comme décrit à l'exemple 13 pour la préparation du 4-(3-benzylisopropylamino-2-heptanoyloxy-propoxy)indole, en employant l'anhydride 2,2-diméthylbutyrique à la place de l'anhydrique heptanoïque. 25 Exemple 18 4-[2-(2-éthylbutyryloxy)-3-isopropylamino-propoxy 3 indole En procédant comme décrit à l'exemple 13, mais en utilisant comme produit de départ le 4-[3-benzylisopropylamino-2-(2-éthylbutyryloxy)-propoxy]indole, on obtient le composé du 30 titre. Son hydrogéno-oxalate, obtenu sous forme de prismes irréguliers après cristallisation dans l'éthanol, fond à I82-I850. Le 4-Ï3-benzylisopropylamino-2-(2-éthylbutyryloxy)-propoxy]indole, utilisé comme produit de départ, peut être préparé comme décrit à l'exemple 13 pour la préparation du 4-(3-benzyl-35 isopropylamino-2-heptanoyloxy-propoxy)Indole, en employant l'anhydride 2-éthylbutyrique à la place de l'anhydride heptanoïque. 71 34234 2108098 Exemple 19 4-(2-acétoxy-5-isopropylamino-propoxy)indole On secoue avec de l'hydrogène 5,9 g de 4-(2-aeétoxy- - 5-benzylisopropylamino-propoxy)indole dans 500 ml d'acétate 5 d'éthyle, en présence de 5 g d'un catalyseur au palladium (5$ de palladium sur charbon), jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène soit terminée. Après avoir éliminé le catalyseur par filtration, on transforme le composé du titre en son cyclohexylsulfamate qui fond à 158-159°. 10 Le 4-(2-acétoxy-5-isopropylamino-propoxy)indole, utilisé comme produit de départ, peut être préparé de la manière suivante: On chauffe pendant 5 heures à l'ébullition un mélange de 29,5 g de 4-(5-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)indole,-de 66 g d'acétate de sodium anhydre et de 150 ml d'anhydride 15 acétique, puis on le verse sur 500 g de glace et, tout en refroidissant, on l'alcalinise au moyen d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque. On extrait ensuite le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on sèche les extraits réunis sur sulfate de magnésium et on les concentre sous pression réduite. 20 - Exemple 20 4-[5-isopropylamino-2-(l-méthylcyclohexyl-carbonyloxy)-propoxy3 indole On dissout 5*5 g de 4-[5-benzylisopropylamino-2-(l-méthylcyclohexyl-carbonyloxy)-propoxy]indole dans 250 ml d'acide 25 acétique glacial et on secoue la solution avec de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur au palladium (5% de palladium sur charbon), jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène soit terminée. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le solvant sous pression réduite et on secoue le résidu d'évaporation entre 50 de 1'éther et de l'eau. Tout en refroidissant à 0°, on alcaiini-se faiblement les phases aqueuses réunies au moyen d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on les verse directement dans . 35 une solution de 1,15 S d'acide oxalique dans environ 50 ml d'éthanol. On concentre quelque peu le mélange, p\iis on ajoute 71 34984 14 2108098 de l'acétate d'éthyle jusqu'à début de cristallisation. On obtient ainsi l'hydrogéno-oxalate du composé du titre; il fond à 160-164°. Pour préparer le 4- [3-benzylisopropylamino-2-(l-méthyl-5 cyclohexyl-carbonyloxy)-propoxy]indole, utilisé comme produit de dépar1;, on fait réagir dans du dioxanne, en présence de pyridine ou de triéthylamine, le 4-(3-benzylisopropylamino-2-hydroxy-propoxy)indole avec du chlorure d'acide l-méthyl-cyclohexane-1-carboxylique. Le 4-[3-benzylisopropylamino-2-(l-méthylcyclohexyl-10 carbonyloxy)-propoxy]indole est obtenu sous forme d'une huile. Exemple 21 4-(2-benzoyloxy-3-isopropylamino-propoxy)indole En procédant comme décrit à l'exemple 20, mais en utilisant comme produit de départ le 4-(2-benzoyloxy-3-benzyliso-15 propylamino-propoxy)indole, on obtient le composé du titre. Son hydrogéno-oxalate, obtenu sous forme de longues aiguilles après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, fond à 178-181°. Le 4-(2-benzoyloxy-3-benzylisopropylamino-propoxy) 20 indole, utilisé comme produit de départ, peut être préparé comme décrit à l'exemple 20 pour la préparation du 4-[3-benzylisopropyl-amino-2-(1-méthylcyclohexyl-carbonyloxy)-propoxyîindole, en employant le chlorure de benzoyle à la place du chlorure de l'acide 1-méthyl-cyclohexane-l-carboxylique. 25 Exemple 22 4-[2-(4-chlorobutyryloxy)-3-isopropylamino-propoxyllndole En procédant comme décrit à l'exemple 20, mais en utilisant comme produit de départ le 4-[3-benzylisopropylamino-2-(4-chlorobutyryloxy)-propoxyIindole, on obtient le composé du 30 titre. Son hydrogéno-oxalate fond à 159-161° après cristallisation dans un mélange d'éthanol et de benzène. Le 4- [3-benzylisopropyl-amino-2- (4-chlorobutyryloxy)-propoxyIindole, utilisé comme produit de départ, peut être préparé comme décrit à l'exemple 20 pour la préparation du 4-[3-35 benzylisopropyl-amino-2-(1-méthylcyclohexyl-carbonyloxy)-propoxy] indole* utilisant le chlorure de 4-chlorobutyryle à la place 71 34984 2108098 du chlorure de l'acide 1-méthyl-cyclohexane-l-carboxylique.. Exemple 23 2-carbamoyl-4-(3-isopropylamino-2-pivaloyloxy-propoxy)indole On dissout 3.» 2 g de 4-(3-benzylisopropylamino-2-5 pivaloyloxy-propoxy)-2-carbamoyl-indole dans 100 ml de dioxanne et on hydrogène la solution en présence de 1,5 g d'-un catalyseur au palladium (5$ de palladium sur charbon) ce qui donne, par élimination du groupe benzyle, le composé du titre qui fond à 177-180° après cristallisation dans l'acétate d'éthyle. 10 Pour préparer le 4-(3-benzylisopropylamino-2-pivaloyl- oxy-propoxy)-2- carbamoyl-indole, utilisé comme produit de départ, on part de l'acide 4-benzyloxy-indole-2-earboxylique qu'on transforme en son chlorure d'acide, puis en 2-carbamoyl-4-benzyloxy-indole (F = 187-189°) à partir duquel on obtient, par 15 élimination du groupe benzyle, le 2-carbamoyl-4-hydroxy-indole. On transforme ce dernier, au moyen d'épichlorhydrine et en présence de quelques gouttes de pipéridine, en 2-carbamoyl-4-(2,3-époxypropoxy)indole qu'on fait ensuite réagir clans du dioxanne bouillant avec la benzylisopropylamine, ce qui donne le 4-(3-20 benzylisopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-2-carbamoyl-indole. On dissout 5*6 g de ce composé dans 75 ml de dioxanne et on ajoute 3,0 g d'anhydride pivalique, puis on agite pendant 5 heures à la température ambiante. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau et, tout en. refroidissant, on l'alcalinise au 25 moyen d'une solution 2N d'ammoniaque. On extrait la phase aqueuse à 1'éther, on sèche les extraits éthérés sur sulfate de magnésium et on les évapore. On chromatographie le résidu huileux sur 280 g de gel de silice en éluant avec du chlorure de méthylène, ce qui donne à l'état pur le 4-[3-benzylisopropylamino-2-pivaloyl-30 oxy-propoxy]-2-carbamoyl-indole, sous forme d'une huile. En appliquant le procédé a) ou b) de l'invention, on peut également préparer, entre autres, - le 4-(2-heptanoyloxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthylindole, - le 4-(3-tert.-butylamino-2-heptanoyloxy-propoxy)indole, 35 - le 4-[2-heptanoyloxy-3-(1-éthyl-propylamino)-propoxy]indole, - le 4-(2-isobutyryloxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthylindole, 71 34984 2108098 le 4-(2-acétoxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthylindole, le 4-(2-acétoxy-3-isopropylamino-propoxy)-2,3-diméthylindole, le 4-[2-(2,2-diméthylpentanoyloxy)-3-(1-éthyl-propylamino)-propoxy3indole, le 4-[3-tert.-butylamino-2-(2,2-diméthylpentanoyloxy)-propoxy] Indole, le 4-[2-(2-éthylbutyryloxy)-3-tert.-butylamino-propoxy]indole, le 4-[2-(2,2-diméthylbutyryloxy)-3-(1-éthyl-propylamino)-propoxy]indole, le 4-[3-cyclopropylamino-2-(2,2-diméthylbutyryloxy)-propoxy3 Indole, le 4-f3-sec.-butylamino-2-(2,2-diméthylbutyryloxy)-propoxy] indole, le 4-[2-,decanoyloxy-3-(l,l-diméthyl-3-phénylpropylamino)-propoxy]indole, le 4-(2- decanoyloxy-3-tert.-pentylamino-propoxy)indole, le 4-(2- decanoyloxy-3-isopropylamino-propoxy)indole, le 4-(3-isopropylamino-2-stéaroyloxy-propoxy)indole, le 4-(j5-cyclohexylamino-2-pivaloyloxy-propoxy)-2-méthylindole, le 2-earbamoyl-4- [3-( 1-éthyl-propylamino)-2-pivaloyloxy- propoxy]indole, le 2-diméthylcarbamoyl-4-(3-isopropylamino-2-pivalcyloxy-propoxy)indole, le 4-(j5-isopropylamino-2-pivaloyloxy-propoxy)-2-méthylcarbamoyl-indole, le 4-(3-isopropylamino-2-pivaloyloxy-propoxy)-2-isopropyl-carbamoyl-indole, le 4-(3-tert.-butylamino-2-pivaloyloxy-propoxy)-3-méthyl-2-diméthylcarbamoyl-indole, le 2-carbamoyl-4-(3-tert.-pentylamino-2-pivaloyloxy-propoxy) indole, le 2-carbamoyl-4-(3-eyclopropylamino-2-pivaloyloxy-propoxy) indole, le 2-carbamoyl-4-[3-(l-méthyl-3-phénylpropylamino)-2-pivaloyl-oxy-propoxy 3 indole, 71 34984 2108098 - le 2-carbamoyl-4-(2-heptanoyloxy-3-isopropylamino-propoxy) indole, - le 2-carbamoyl-4- [2- (2,2-diméthylpentanoyloxy)-3-isopropylaral.no-propoxy]indole, 5 - le 4-[2-(4-chlorobutyryloxy)-3-tert.-pentylamino-propoxy]indole, - le 4-[3-sec.-butylamino-2-(4-chlorobutyryloxy)-propoxy]indole, - le 4-(2-chloroacétoxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthylindole, ~ le 4-[2-chloroacétoxy-3-(l-méthyl-2-phényléthylamino)-propoxy] indole, 10 - le 4-[2-(2-chloro-2-propionyloxy)-3-cyclopropylamino-propoxy3-2-carbamoy1indole, - le 4-[2-cyclohexylcarbonyloxy-3-(1-éthyl-propylamino)-propoxy] indole, - le 4-[3-tert.-butylamino-2-(1-méthylcyclohexyl-carbonyloxy)-15 propoxy]indole, - le 4-(2-cyclopentyl-carbonyloxy-3-isopropylamino-pr,opoxy)indole, - le 2-carbamoyl-4-[2-cycloheptyl-carbonyloxy-3-(3-phénylpropyl-amino)-propoxy]indole, - le 4-[2-benzoyloxy-3-(l-éthyl-propylamino)-propoxy]indole, 20 - le 4-(2-benzoyloxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthylindole, - le 4-[2-(2-chlorobenzoyloxy)-3-tert.-pentylamino-propoxy]-2,3-diméthylindole, - le 2-carbamoyl-4-[3-tert.-butylamino-2-(4-fluorobenzoyloxy)-propoxy]indole, 25 - le 4-[2-(3-méthoxybenzoyloxy)-3-isopropylamino-propoxy]-2-méthylindole et - le 2-butylcarbamoy1-4-[2-(4-méthylbenzoyloxy)-3-cyclopropyl-amino-propoxy]indole. En appliquant le procédé a), on peut par ailleurs pré-30 parer, entre autres, - le 4-[3-(l,l-diméthyl-2-propynylamino)-2-stéaroyloxy-propoxy] indole, - le 4-[2-heptanoyloxy-3-(l,l-diméthyl-2-propynylamino)-propoxy] indole, 35 - le 4-[2-isobutyryloxy-3-(l,l-diméthyl-2-propynylamino)propoxy3-2-méthylindole, 71 34984 18 2108098 - le 4-[2- decanoyloxy-3-(l,I-diméthyl-2-propynylarnino)propoxy} indole, - le 4- [2-acétoxy-3-(l»l-diméthyl-2-propynylamino)propoxyIindole, - le 4-[2-(2-éthylbutyryloxy)-3-(l,l-diméthyl-2-propynylamino)-5 propoxy]indole, - le 4- [2-(2-chlorot>enzoyloxy)->'(l,l-diméthyl-2-pT,opynylamino)-propoxy]indole, - le 4-[3-(l,l-diméthyl-2-propynylamino)-2-(1-méthylcyclohexyl-carbonyloxy) -propoxy]-2-carbamoyIindole, 10 - le 4-[3-allylamino-2-(2,2-diméthy1-pentanoyloxy)-propoxy]indole, - le 4-(3-allylamino-2-chloroacétoxy-propoxy)-2-méthylindole, - le 4-(3-allylarr,ino-2-pivaloyloxy-propoxy) indole, - le 4-(3-allylamino-2-pivaloyloxy-propoxy)-2-carbamoyIindole et - le 4-(3-allylamino-2-cyclohexylcarbonyloxy-propoxy)indole. 15 Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier par un effet de blocage sur les récepteurs 18-adrénergiques. 20 Ajoutés à un bain dans lequel est fixée une oreillette de cobaye isolée et battant spontanément, ils déploient un effet antagoniste vis-à-vis de l'action stimulante que l'adrénaline exerce sur la fréquence et l'amplitude des contractions. Administrés à des chats et chiens narcotisés, ils inhibent fortement et 25 pour une longue durée la baisse de la pression sanguine et la tachycardie provoqué®par 1'isoprénaline. Inhibition de_l^adrénaline_(in vitro) On a déterminé l'effet inhibiteur exercé par les composés de formule I sur les récepteurs du système 0-adrénergique 30 au moyen de l'oreillette isolée du cobaye battant spontanément. La méthode employée est décrite par K. Saameli dans Helv.Physiol. Acta 25, CR 219-CR 221 (1967). On dispose l'oreillette droite et gauche, à une température de 30°, dans une solution de Tyrode modifiée et oxygénée et on enregistre en continu les variations 35 de l'amplitude. Après un délai de 30 minutes, on ajoute 0,5 ral d'une solution de chlorhydrate de /^-adrénaline contenant 235 rap 71 34984 19 2108098 moles/ml d'adrénaline, on laisse agir l'adrénaline pendant une minute environ et on lave l'oreillette avec la solution de Tyrode. 20 minutes plus tard, on ajoute la substance à essayez1 à uns concentration déterminée et au bout de 20 minutes, à nouveau 5 0,5 ml de la solution de chlorhydrate de Z-adrénaline. On peut déterminer ainsi - d'une part l'action propre des composés sur l'amplitude, c'est-à-dire leur activité inotrope, - d'autre part l'action que les composés exercent sur l'effet 10 inotrope positif de l'adrénaline, c'est-à-dire l'action inhi- bitrice qu'ils exercent vis-à-vis de l'adrénaline au niveau des récepteurs /3 du système adrénergique. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I. Les valeurs indiquées représentent: 15 - pour l'action Inotrope (négative): la concentration calculée de substance qui, après 20 minutes d'action, réduit de 10$ l'amplitude mesurée juste avant l'administration de la substance; - pour l'activité de blocage j3-adrénergique: la concentration 20 calculée de substance qui, après 20 minutes d'action, inhibe de 50$ l'effet inotrope positif de 1'adrénaline. c'est-à-dire qui diminue de 50$ l'amplitude des contractions par rapport à celle qu'on a mesurée au début sous l'effet de l'adrénaline seule. 25 TABLEAU I 30 35 Substance Action de blocage 0-adrénergique (Inhibition de 50$ de l'action de l'adrénaline sur 1'amplitude) en mp. molcs/ml Action inotrope négative (Diminution de 10$ de l'amplitude) en mu moles/ml 4-(2-heptanoyloxy-3- isopropylamino-propoxy indole 0,044 5,2 4-(2-isobutyryloxy-3- isopropylamino-propoxy] indole 0,066 1,4 71 34984 2108098 5 10 15 20 25 Inhibition_âe_l'isoprénallne chez le chat L'épreuve est effectuée sur des chats maintenus sous narcose par un mélange uréthane-chloralose; on mesure la pression sanguine et le rythme cardiaque de l'animal. On administre, JO par voie intraveineuse, une dose d'isoprénaline capable de provoquer une nette accélération de la fréquence cardiaque ainsi qu'une baisse de la pression sanguine. La substance à essayer est ensuite administrée par perfusion intraveineuse pendant une période de 30 minutes, période durant laquelle on administre 35 à nouveau de 11isoprénaline. TABLEAU I (suite) 4-(2-cyclohexylcarbonyl-oxy-3-isopropylamino-propoxy)indole 0,04l 3,4 4-[2-(2,2-diméthyl-butyryl-oxy)-3-isopropylamino-propoxy]indole 0,16 0,7 4-[2-(2-éthylbutyryloxy)-3-isopropylamino-propoxy] indole 0,72 0,76 4-(2-acétoxy-3-isopropyl-amino-propoxy)indole 0,17 23 4-(2-benzqyloxy-3-isopropyl-amino-propoxy)indole 0,17 0,66 4-[2-(4-chlorobutyryloxy)~ 3-isopropylamino-propoxy ] indole 0,032 2,3 4-[3-(l,l-diméthyl-2-pro-pynylamino)-2-pivaloyloxy-propoxy]indole 0,094 6 4-[3-isopropylamino-2-(1-méthy1-cyc1ohexy1-carbony1-oxy)propoxy]indole 0,8 2,6 2-carbamoyl-4-(3-isopropyl-amino-2-pivaloyloxy-propoxy) indole 0,17 20 71 34984 2108098 Les composés exerçant un effet de blocage sur les récepteurs /3-adrénergiques, inhibent la tachycardie et la baisse de la pression sanguine qui auraient dû normalement se produire si 1'isoprénaline avait été administrée seule. Cet effet est exprimé en pourcentage d'inhibition par rapport aux valeurs obtenues initialement avec 1'isoprénaline. Les résultats obtenus avec les composés de formule I sont rassemblés dans le tableau II suivant. TABLEAU II {Dose [administrée Substance j en mg/kg [(perfusion ^Intraveineuse ) % d'inhibition de la tachycardie provoquée par 1 ' isoprénaline fo d'inhibition de la baisse de la pression sanguine provoquée par 1'isoprénaline 4-(2-heptanoyl-; 0,02 1" 10 63 oxy-j5-isopro- -• pylamino-propo-i xy)indole j 0,12 90 77 0,6 100 100 4-( 2-isobutyryl-l 0,12 14 12 oxy-3-isopropyl amino-propoxy) indole 0,6 28 73 3 79 100 15 100 100 4-(2-cyclohe- 0,02 35 • 75 xylcarbonyloxy-3-isopropylamin propoxy)indole . 0,12 87 66 0- 0,6 87 91 4-[2-(2,2-dimé- 0,12 68 28 thyl-pentanoyl- oxy)-3-isopro- pylamino- 0,6 84 74 j 3 100 93 propoxy]indole ? ! 15 100 100 Î4-[2-(2,2-dimé- 1 0,12 • 67 43 thylbutyryl-oxy)-3-isopro-pylamino-propo-xy]indole 0,6 82 82 1 3 100 | 100 ' I i 4-[2-(2-éthylbu -i 0,12 ! 16 ! 22 j tyryloxy)-3-iso propylamino-pro poxyIindole 0,6 S 47 1 78 f ; 3 | 100 » ! îoo I 1 ï 71 34984 2108098 TABLEAU II (suite) 4-(2-acétoxy-3-isopropyl-amino-propoxy)indole 0,02 29 0,12 46 50 0,6 94 75 4-(2-benzoy]oxy-3-isopropylamino-propoxy)indole 1 0,02 35 42 0,12 74 100 0,6 100 100 4-[2-(4-chlorobutyryl-°xy)-3-isopropylamino-propoxy]indole 0,02 85 92 0,12 100 89 0,6 100 92 4-[3-(1,l-diméthyl-2- propynylamino)-2-piva-loyloxy-propoxy] indole 0,02 82 0,12 90 79 0,6 100 90 4-[3-isopropylamino-2-(1-méthyl-cyclohexyl-carbony1oxy)prop oxy] indole 0,02 36 32 cvi H O 68 44 0,6 80 88 2-carbamoyl-4-(3-iso-propylamino-2-pivaloyl-oxv-propoxy)indole- 0,12 87 0,6 85 100 3 85 100 ! 15 100 100 | Inhibition de 1 ' isoprénaline chez le_c"nien Les animaux sont narcotisés au pentobarbital (30 à 40 rng/kg par voie intraveineuse). On mesure la pression sanguine à l'aide d'un cathéter placé dans l'artère carotide; la fréquence cardiaque est mesurée soit directement, soit par l'intermédiaire d'un appareil électronique approprié. On administre à 3 reprises, par voie intraveineuse, 0.5 pg/kg d'isoprénaline et on mesure chaque fois la pression sanguine et la fréquence cardiaque. 10 minutes après la dernière dose d'isoprénaline, on administre la substance à essayer dans la veine fémorale et on détermine la réponse à 1'isoprénaline 5, 15, 35, 75, 155 et 315 minutes après. Le pourcentage d'inhibition P est donné par: _ IQO(R-R') R 71 34984 23 2108098 R : Réponse à 1'isoprénaline seule R1: Réponse à 1'isoprénaline après administration de la-. substance à essayer. Cet essai a permis de mettre en évidence le eara.ctère 5 durable de l'effet de blocage des composés de l'invention sur les récepteurs /3-adrénergiques. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau III (voir page suivante).' Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les composés de formule I peuvent être employés en thérapeutique, 10 entre autres, pour le traitement prophylactique et curatif d'affections coronariennes, en particulier de l'angine de poitrine, pour le traitement du syndrome cardiaque hypercinétique, de la sténose aortique sous-valvulaire avec hypertrophie musculaire, ainsi que pour le traitement prophylactique et curatif des trou-15 bles du rythme cardiaque et des tachycardies. La dose journalière à administrer sera comprise entre 10 et 500 mg de substance active. Les nouveaux composés ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médi-20 caments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, parentérale ou rectale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme exci-25 pients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc.; 30 pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé-rol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. Les préparations peuvent en_outre contenir des agents 35 de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants TABLEAU III Substance Dose administrée en pg/kg (perfusion intraveineuse) Pourcen provoque 5 minutes bage d'il êe par 1 15 minutes ihibitio ' isoprén 35 minutes n de la aline ap- I 75 minutes tachycardi nés: 155 minutes e 315 minutes Composé de l'exemple 1 4 20 24 24 26 12 8 38 35 31 40 29 16 59 58 57 55 51 43 32 82 92 84 82 83 80 Composé de l'exemple 2 4 23 25 24 16 8 39 39 35 30 24 16 41 56 58 51 51 41 32 77 83 83 83 77 60 Composé de l'exemple 3 4 14 25 20 14 8 8 34 46 55 49 57 64 16 52 68 66 64 62 57 Composé de l'exemple 4 16 9 30 19 40 34 53 32 16 28 34 29 29 32 64 2 39 55 54 68 66 128 37 52 65 45 47 49 Composé de l'exemple 8 8 13 33 36 8 16 13 23 31 32 ■ 37 32 21 40 46 50 50 4l 64 | 71 72 79 78 71 68 VI h-* Vj«J 4> VO co 4> ro -&=• ro î_A o CO O MD CO TABLEAU III (suite) Substance Dose administrée en yg/kg (perfusion intravaineuse) Pourcenl provoque 5 minutes sage d'ir îe par 1 15 minutes îhibitioi isoprén( 35 minutes i de la t a.line apr 75 minutes achycardi ès : 155 minutes e 315 minutes Composé de l'exemple 12 8 6 9 ' 6 11 26 2 16 14 16 27 61 70 6 32 7 8 34 70 74 67 h-* VD CO ro ui ro i—^ o CO O vo CO 71 34984 2108098 etc., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés Hydrogénomaléate du 4-(2-heptanoyloxy-3- isopropylamino-propoxy)indole 0,0264 S 5 Stéarate de magnésium 0,0010 g Polyvinylpyrrolidone 0,0040 g Talc 0,0080 o* o Amidon de maïs 0,0100 g Lactose 0,1471 g 10 Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylèneglycol 6000 0,0030 g Pour un comprimé pesant 0,200' g *) Ce qui correspond à 20 mg de base libre. On mélange à sec la substance active, le stéarate de 15 magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon de maïs et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on presse le granulé broyé pour en faire des comprimés. 20 Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabri- qusr théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 20 mg de substance active (calculée comme base libre). 71 34984 27 2108098 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de l'indole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I O-CHg-CH-CKg-NïŒ^ ^ 10 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle, phénylalkyle dont le reste phényle est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, ou le groupe 1,1-diméthyl-2-propynyle ou allyle, R2 représente un atome d'hydro-15 gène, le groupe méthyle ou un groupe carbamoyle éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs. R-. représente 3 un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et R^ représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, un 20 groupe phényle éventuellement substitué par un groupe méthyle, méthoxy ou par un atome de fluor ou de chlore, ou ur> groupe chloroalkyle, R^ ne pouvant toutefois représenter le groupe tert.-butyle lorsque R^ représente un groupe alkyle inférieur, cyclo-propyle, cyclobutyle ou 3-phénylpropyle et R2 l'hydrogène ou le 25 groupe méthyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Les nouveaux dérivés de l'indole caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le 4-(2-heptanoyloxy-3-isopropyl-amino-propoxy)indole, le 4-(2-isobutyryloxy-3-isopropylamino-30 propoxy)indole, le 4-(2-cyclohexylcarbonyIoxy-3-isopropylamino-propoxy)indole, le 4-[2-(2,2-diméthyl-pentanoyloxy)-3-isopropyl-amino-propoxyIindole, le 4-[2-(2,2-diméthylbutyryloxy)-3-isopro-pylamino-propoxyIindole, le 4-[2-(2-éthylbutyryloxy)-3-isopropyl-amino-propoxyIindole, le 4-(2-acétoxy-3-isopropylamino-propoxy) 35 indole, le 4-(2-benzoyloxy-3-isopropylamino-propoxy)indole, le 4-[2-(4-chlorobutyryloxy)-3-isopropylamino-propoxy]indole, le 71 34984 28 2108098 4-[3-(l,l-diméthyl-2-propynylamino)-2-pivaloyloxy-propoxy 3 indole, le 4-[3-isopropylamino-2-(l-méthyl-cyclohexylcarbonyl~ oxy)propoxy3indole et le 2-carbamoyl-4-(j5-isopropylamino-2-pivaloyloxy-propoxy)indole, et les sels que ces composés forment 5 avec des acides minéraux ou organiques. 3-- Un procédé de préparation des dérivés de l'indole répondant à la formule I O-CO-R,, I (d 10 O-CHg-CH-CHp-NH^ K J 15 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur^ cycloalkyle, phénylalkyle dont le reste phényle est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, ou le groupe 1,1-diméthyl-2-propynyle ou allyle, représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle ou un groupe carbamoyle éventuellement 20 substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs, R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et R^ représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe méthyle, 25 méthoxy ou par un atome de fluor ou de chlore, ou un groupe chloroalkyle, R^ ne pouvant toutefois représenter le groupe tert.-butyle lorsque R^ représente un groupe alkyle inférieur, cyclo-propyle, cyclobutyle ou 3-phénylpropyle et Rg l'hydrogène ou le groupe méthyle, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on acyle 30 des composés de formule II OH f 0- CH - CH- ŒU-NHR., * "" (II) 35 71 34984 29 2108098 dans laquelle R^, Rg et R^ ont les significations déjà données, et on isole à l'état de bases libres ou sous forme de sels d'addition d'acides les dérivés de l'indole ainsi obtenus. 4.- Un procédé de préparation des dérivés de l'indole 5 répondant à la formule la .O-Cû-R^ S 0- CHg- CH- CHq - (la) 10 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur, cyclo-15 alkyle ou phénylalkyle dont le reste phényle est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle ou un groupe carbamoyle éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs, R_ représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et R,' 3 ^ 20 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe méthyle, méthoxy ou par un atome de fluor ou de chlore, ou un groupe chloroalkyle, R^ ne pouvant toutefois représenter le 25 groupe tert.-butyle lorsque R^ représente un groupe alkyle inférieur, cyclopropyle, cyclobutyle ou 3-phénylpropyle et R2 l'hydrogène ou le groupe, méthyle, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on élimine le groupe benzyle des composés .de formule III H 35 71 34984 2108098 dans laquelle R^, R^, R^ et R^ ont les significations déjà données., et on isole à l'état de bases libres ou sous forme de sels d'addition d'acides les dérivés de l'indole ainsi obtenus, 5.- L'application en thérapeutique, à titre de prin-5 cipes actifs de médicaments, des dérivés de l'indole spécifiés aux revendications 1 et 2. 6.- Un médicament exerçant notamment un effet de blocage sur les récepteurs du système /3-adrénergique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de 10 1'indole répondant à la formule I ?-co-r4 l (D 0- CH n- CH- CH „ - NHR - 2 di L 15 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur, cyclo-20 alkyle, phénylalkyle dont le reste phényle est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, ou le groupe 1,1-diméthyl-2-propynyle ou allyle, R^ représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle ou un groupe carbamoyle éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs, R^ représente 25 un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et R^ représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe méthyle, méthoxy ou par un atome de fluor ou de chlore, ou un groupe 30 chloroalkyle, R^ ne pouvant.toutefois représenter le groupe tert.-butyle lorsque représente un groupe alkyle inférieur, cyelo-propyle, cyclobutyle ou 3-phénylpropyle et R^ l'hydrogène ou le groupe méthyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 35 T-- Un médicament exerçant notamment un effet de bloca ge sur les récepteurs du système /3-adrénergique et caractérisé 71 34984 31 2108098 en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'indole choisi parmi le 4-(2-heptanoyloxy-j5-isopropylamino-propoxy)indole, le 4-(2-isobutyryloxy-3-isopropylamino-propoxy) indole, le 4-(2-cyclohexylcarbonyloxy~3>-isopropyIamino-propoxy ) indole, le 4- [2- (2,2-diméthylpentanoyloxy)-j5-isopropylamino-propoxy]indole, le 4-[2-(2,2-diméthylbutyryloxy)-j5-isopropylamino-propoxy]indole, le 4-[2-(2-éthylbutyryloxy)-^-isopropylamino-propoxy] indole, le 4-(2-acétoxy-3-isopiopylamino-propoxy)indole, le 4-(2-benzoyloxy-j5-isopropylamino-propoxy)indole, le 4-[2-(4~ chlorobutyryloxy)-^-isopropylamino-propoxy]indole, le 4-[3-(l,l-diméthyl-2-propynylamino)-2-pivaloyloxy-propoxy]indole, le 4- [j5-isopropylamino-2-(l-méthyl-cyclohexyl-carbonyloxy)propoxy]indole et le 2-carbamoyl-4-(j5-isopropylamino-2-pivaloyloxy-propoxy) indole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une des revendications 6 et 7, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.