FR 2100655 A1 19720324 FR 7117368 A 19710513 71 17368 1. 2100655 La présente invention concerne de nouveaux spiro-ortîio-esters en 16,17 Les spiro-ortho-esters. en 16,17 de cortico-stéroïdes de la présente invention peuvent être représentés par les deux formules (A) et (B) suivantes : 10 15 CH0-R ' l 2 0=0 .0 .0 .0 CH. -CIL -CCH2)n 20 25 (A) CCH2)n 30 dans lesquelles, dans l'une et l'autre formule : 1 R est l'hydrogène, le fluor, le chlore, le brome, uxl radical hydroxy, alcoxy, phényloxy ou acyloxycarboxylique ayant 35 moins de 12 atones de carbonej O R est l'hydrogène, le fluor, le chlore, le brome ou un radical méthyle; bP est l'hydrogène, le chlore, le fluor ou le brome; 40 R est l'oxygène ou le groupe : H R" 71 17368 2, 2100655 dans lequel R^ est un radical hydroxy, ou (quand R^ est le brome ou le chlore) le chlore, le brome ou le fluor; chaque Z est une simple liaison carbone-carbone, ou une double liaison carbone-carbone; 5 n est le nombre entier positif 1, 2, 3 oi^4. On préfère en particulier les composés répondant aux formules (a) et (B) dans lesquels : r^ est le chlore, le fluor ou 2 3 4 un radical hydroxy, r est le fluor, Rr est le chlore et r est le groupe : H 10 R5 Î- » 5 dans lequel ~Br est le chlore. Les nouveaux spiro-ortho-esters en 16,17 corticoïdes de la présente invention présentent une activité anti-inflamma-toire et gluco-corticoïde. Par suite, ces composés sont utiles 15 dans le traitement des troubles allergiques, des maladies du col-lagène, des maladies de la peau et autres. Dans ces divers cas, les composés de la présente invention sont utilisés et administrés de la même façon que les autres produits anti-inflammatoires cortico-stéroïdes, comme l'acétonide de fluocinolone. 20 Le procédé selon la présente Invention pour la prépara tion des composés de la présente invention, de formules (A) et (BX comporte la mise en réaction du dihydroxy-16a,17 Dans le cadre de la présente invention, les lactones 30 d'acides alcanoïques ayant de 4 à 7 atomes de carbone qui sont u-tiles sont les lactones de l'acide butyrique, de l'acide penta-noïque, de l'acide hexanoïque et de l'acide heptanoïque. Les tétrafluoroborates de trialkyl-oxonium utilisables comprennent ceux connus des hommes de l'art, de préférence les 35 composés d'alkyle inférieur, comme les tétrafluoroborates de tri-méthyl-oxoniuia, de trléthyl-oxonlum, de trlpropyl-oxonlum et autres. Dans la présente invention, les bases utilisables comprennent : l'ammoniaque, des alkylamlnes primaires comme la mé-40 thylamlne, 1'éthylamine, 1'isopropylamine, la n-propylamine et 71 17368 3. 2100655 autres; des alkyl aminés secondaires, comme la dlméthylaraine9 la diéthylamlne, la métiiylpropylamine et autres; des tr I alkyl aminé s , comme la triméthylamine, la triéthylamine et autres; et des aminés mono cyclique, s hétérocycliques, comme la pyridine, la collidi-5 ne, la plpéridine, la morpholine et autres,, La réaction principale est effectuée en faisant réagir un dihydroxy-16,17 stéroïde de départ avec le tétrafluoroborate d'O-alkyl-lactonium d'acide alcanoïque, de préférence au sein d'un milieu réactlonnel liquide organique inerte. La réaction est 10 réalisée à des températures d'environ 0°0 à 50°C, pendant une durée, suffisante pour 1'achèvement de la réaction, qui peut aller de 5 minutes à environ de une à cinq heures. Pour la mise en oeuvre du procédé, les produits de départ sont mis-en contact et maintenus selon toute manière convenable, de préférence dans la 15 zone de température indiquée. Après la réaction, le produit formé est séparé et isolé du mélange réactlonnel par l'une des techniques classiques et courantes telles que 1'évaporation, la filtra-tion, la décantation, l'extraction, la chromatographie, etc. Les liquides organiques inertes constituant le milieu 20 réactlonnel de la présente invention sont ceux couramment utilisés dans les réactions entre composés organiques, soit par exemple des hydrocarbures aromatiques comme le benzène ou le toluène; des éthers, comme le dioxane, l'éther diéthylique et autres; et," de préférence, les hydrocarbures halogénés, comme le chloroforme, 25 le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le dichlo-ro-1,2 éthane, le dichloro-1,1 éthane, et autres, ces composés é-tant utilisés isolément ou en mélanges. La réaction consomme les produits de départ dans la proportion d'un équivalent du dlhydroxy-16a,17ct stéroïde pour un 30 équivalent du tétrafluoroborate d'O-alkyl-lactonium. d'acide alcanoïque, et pour un équivalent de base, néanmoins, les quantités relatives des divers produits en réaction ne sont pas fixées de façon impératlve, certains des composés à préparer pouvant être obtenus avec des proportions initiales quelconques. Dans les for-35 mes de mise en oeuvre préférées, on utilise de un à cinq équivalents du tétrafluoroborate d'O-alkyl-lactonium d'acide alcanoïque et de un à cinq équivalents de la base par équivalent du dihydro-xy-16cx,l7a stéroïde de départ. Le tétrafluoroborate d'O-alkyl-lactonium. d'acide alca-40 noïque est préparé en faisant réagir un tétrafluoroborate de tri- f gAQ Qti:ù 71 17368 4 2100655 alkyl-oxonium sur une lactone d'acide alcanoïque, de préférence au sein d'un milieu réactlonnel liquide organique inerte, entre environ 0°C et 20°C, et pendant une durée d'environ 24 à 48 heures. Ce procédé est décrit plus complètement dans "Berichte" 89, 5 2060 (1965). Le procédé de la présente invention, et le procédé pour la préparation du tétrafluoroborate d'O-alkyl-lactonium d'acide alcanoïque sont tous deux, dans les formes préférées de mise en oeuvre, réalisés dans des conditions anhydres. 10 Le procédé de la présente invention peut être réalisé en partant de produits comportant les substituants définis*précé- A p -T demment par R (quand il est autre d'un radical hydroxy), R , R^ II et R , ainsi que Z. Les composés dlhydroxylés en 16a,17a de départ sont déjà connus et peuvent être préparés selon des modes o-15 pératoires connus, en particulier ceux décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique ïios 5 048 581 et 3 053 838. Si nécessaire, des composés de départ ne contenant pas de groupe hydroxy en 16a peuvent être mis à incuber sur des Streptomyces Roseochro-mogenus, suivant' le mode opératoire connu en sol par les hommes 20 de l'art. Inversement, les dérivés acétonides en 16a,17& correspondants connus peuvent être scindés par un acide, suivant le mode opératoire connu en sol des hommes de l'art. Les dérivés acétonides en 16a,17a de départ peuvent aussi être utilisés pour la préparation des éthers alcosy- et phényloxy-21 correspondant, a-25 vec coupure ultérieure du groupe acétonide en 16a,17a. L'éthérl-ficatlon sur le carbone 21 des dérivés acétonides en 16a,17a est obtenue en traitant les composés correspondants hydroxylés en 21 avec de l'oxyde d'argent et un halogénure d'alkyle ou un halogé-nure de phényle, dans un solvant organique inerte, à une tempéra-30 ture comprise entre 0°G et la température de reflux du mélange réactlonnel, comme il est indiqué dans la demande de brevet français déposée le 28 Avril 1970 sous le n° 70. 15«562 au nom de la Société dite : SENTEZ CORPORATION et intitulée "Ethers stéroïdi-ques". 35 Liais si cela est plus commode du point de vue chimique, les substituants peuvent par contre être introduits après la réaction principale. Il y a toutefois une exception pour la fixation du groupe fluorhydrine en 9>'11> qui est de préférence introduit avant la préparation de 1'ortho-ester. 40 Les esters en 21 peuvent être utilisés comme groupe pro- SAD ORIQJNAI 71 17368 5» 2100655 tecteur quand le produit final visé comporte un radical hydroxy sur le carbone 21s l'ester étant alors hydrolysé par une base, de manière classique, après la réaction principale. La préparation et les exemples qui vont suivre Illus-5 trent plus en détails un mode de mise en oeuvre de l'invention et représentent, sous l'un de ses aspects, son meilleur mode de réalisation. Toutefois, ils ne doivent être considérés que comme des illustrations de l'invention, qu'ils ne limitent aucunement. PBEPiLRATIOJM 1 „ 10 Dans 5 ûe chlorure de méthylène sec, on disperse un gramme de tétrafluoroborate de triéthyl-oxonium, sous atmosphère d'azote. On ajoute au mélange résultant 0,45 ml de lactone de l'acide butyrique, en maintenant le milieu à l'état anhydre. On laisse le mélange résultant au repos pendant une nuit, à tempéra-15 ture ambiante, et l'on obtient une solution de tétrafluoroborate d'O-éthyl-lactonlum de l'acide butyrique. Suivant le mode opératoire indiqué précédemment, on fait réagir les lactones dlacide alcanoïque de la colonne A ci-dessous avec les tétrafluoroborates de trialkyl-oxonium de la co-20 lonne B ci-dessous, pour former respectivement les réactifs de la colonne C ci-après. Colonne A Colonne ±s. Lactone de l'acide butyrique 'Tétrafluoroborate de triméthyl- oxonium 25 Lactone de l'acide pentanoïque Tétrafluoroborate de triéthyl- oxonium Lactone de l'acide hexanoïque Tétrafluoroborate de trl-n-pro- pyl-oxonium Lactone de l'acide heptanoïque 30 Colonne C. Tétrafluoroborate d'0-méthyl-lactonium de l'acide butyrique Tétrafluoroborate d'O-éthyl-lactonlum de l'acide butyrique Tétrafluoroborate d10-rn-propyl-lactonlum de l'acide butyrique Tétrafluoroborate d'0-méthyl-lactonium de l'acide pentanoïque 35 Tétrafluoroborate d'0-éthyl-lactonium de l'acide pentanoïque Tétrafluoroborate d'0-n-propyl-lactonlum de l'acide pentanoïque Tétrafluoroborate d'0-méthyl-lactonlum de l'acide hexanoïque Tétrafluoroborate d'O-éthyl-lactonlum. de l'acide hexanoïque Tétrafluoroborate d'0-n-propyl-lactonium de l'acide hexanoïque 40 Tétrafluoroborate d'0-méthyl-lactonium de l'acide heptanoïque 71 17368 6. 2100655 Colonne G (suite). Tétrafluoroborate d'O-éthyl-lactonlum de 1*acide heptanoïque Tétrafluoroborate d1O-n-propyl-lactcnlum le l'acide heptanoïque. EXEMPLE 1. 5 Da^s 4,5 ml de chlorure cle méthylène sec contenant 50 mg de triéthylamine anhydre, on disperse 115 mg de fluoro-6a di-chloro-9a,1ip acétoxy-prégna-21 dlène-1,4 diol-16a,17ct dione-3,20. On ajoute au mélange résultant 0,4 ml de la solution de tétrafluoroborate d'O-éthyl-lactonlum de l'acide butyrique selon la Pré-10 paratlon 1, goutte à goutte et à la température ambiante, en agitant, sur une période de 10 minutes. On filtre ensuite le mélange résultant sur une colonne d'alumine. Par cristallisation, on obtient ensuite la fluoro-6a dichloro-9 Bans 10 ml de chlorure de méthylène anhydre contenant 50 mg de truaéthylamine anhydre, on disperse 100 mg de difluoro-6 EXEMPLE 3. Dans 10 ml de chlorure de méthylène on disperse, à la température ambiante et en agitant, 150 mg de difluoro-6cc,9cc acé-30 toxyprégna-21 diène-1,4 trlol-11|3,16a, 17a dlone-3,20 et 150 mg de triéthylamine. On ajoute au mélange résultant 0,6 ml d'une solution de tétrafluoroborate d'O-éthyl-lactonlum de l'acide butyrique suivant la Préparation 1, en agitant et sur une période de 15 minutes. Au bout de ce temps, le mélange réactlonnel est versé 35 dans de l'eau, et extrait au chloroforme. L'extrait chloroformi-que est soumis à une chromatographle préparatlve en couche mince. On obtient la difluoro-6ct,9 EXEMPLE 4. 40 Dans 15 ml de chloroforme contenant 100 mg de méthyla- 71 17368 7. 2100655 mine on disperse, à la température ambiante et en agitant, 150 mg de difluoro-6,6 acétoxyprégna-21 diène-1,4 triol-11|3,16a,17a. dione-3,20. On ajoute au mélange résultant 0,5 ml d'une solution de tétrafluorooora-te d'Q-méthyl-lactonium. de l'acide pentanoïque 00-5 tenu suivant la Préparation 1, goutte à goutte et à la température ambiante, en agitant, sur une période de 25 minutes. Après cette addition, le mélange réactlonnel est filtré sur une colonne d'alumine et soumis à une chromatographie préparatlve en couche mince. On obtient la difluoro-6,6 oxanne-l6a,17cc ylidènedioxy-21, 10 2' acétoxyprégna-21 diène-1,4 ol-11{3 dlone-3,20. EXEMPLE 5. On répète le mode opératoire de l'exemple-3 en'rempla-çaut le tétrafluoroborate d'O-éthyl-lactonium de l'acide butyrique, d'une part par le tétrafluoroborate d'O-éthyl-lactonlum de 15 l'acide hexanoïque, et d'autre part par le tétrafluoroborate d'O-éthyl-lactonlum de l'acide heptanoïque. On obtient, respectivement, le difluoro-6a,9a oxépanne-16a,l7a ylldènedioxy-2',2' acé-toxyprégna-21 diène-1,4 ol-1ip dione-3,20 et le difluoro-6a,9a o-xocanne-16a,17a ylidènedioxy-2',2' acétoxyprégna-21 diène-1,4 ol-20 110 dlone-3,20. EXEMPLE 6. Une solution de 1 g de dlfluoro-6a,9tx oxalahne-16a,17a ylidènedioxy-21 ,2' acétoxyprégna-21 dlène-1,4 ol-11(3 dlone-3,20 dans 50 ml de méthanol est laissée pendant 3 heures avec 10 ml 25 d'une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de potassium, dans 10 ml d'eau à 0°G et sous atmosphère d'azote. Le mélange réactlonnel est ensuite versé dans de l'eau glacée. Le solide formé est recueilli par flltration, lavé à l'eau jusqu'à neutralité et séché. On obtient le difluoro-6a,9a oxolanné-16a,17a ylidènedioxy-2',2' 30 acétoxyprégna-21 diène-1,4 dlol-11p,21 dione-3»20, qu'on recrls-tallise dans un mélange chlorure de méthylène: éther. De la même manière, on peut utiliser le mode opératoire par hydrolyse précédent pour préparer les autres spiro-l6a,17oc ortho-esters contenant un hydroxyle en 21. 35 £ X TiMPLE 7 « On répète les modes opératoires des exemples 1, 2, 3 et 4 en utilisant, au lieu du milieu réactlonnel liquide organique inerte tel qu'il a été indiqué, les milieux réactiormels liquides organiques inertes de la colonne D ci-dessous, et en remplaçant 40 en outre l'amlne utilisée dans lesdits exemples par les aminés de 71 17368 8 2100655 la colonne E ci-dessous. On obtient dans tous les cas des résultats semblables. Colonne D Uolonne E Tétrachlorure de carbone Ethylamine 5 Ohlorométhane Di-n-propyl amlne Ether diéthylique Isopropylamine Dioxane Pyrldine Toluène Collldlne Mésltylène 10 Les mêmes modifications du procédé, appliquées à la température de 0°C, donnent dans chaque cas des résultats sembla Dles. EXEMPLE 8. On répète les modes opératoires des exemples 1 et 2, en 15 remplaçant le tétrafluoroborate d'O-éthyl-lactonlum de l'acide butyrique par le tétrafluoroborate d1O-méthyl-lactonium de l'aci de pentanoïque. On obtient respectivement la fluoro-6a dlchloro-9a,113 oxanne-16a, 17a ylidène^"^^ acétoxyprégna-21 diène-1,4 dlone-3,20 et la difluoro-6a,9a oxanne-16a,17a ylidènedioxy-22 20 chloroprégna-21 diène-1,4 ol-113 dione-3,20. EXEMPLES 9 à 37. En suivant les modes opératoires précédemment indiqués on a préparé les composés dont la liste suit, en faisant réagir le dlhydroxy-16a,17a correspondant avec le tétrafluoroborate d'O 25 alkyl-lactonium d'acide alcanoïque approprié : 0xolanne-16a,17a ylidènedioxyprégna-21,2'dLène-4 trione-3,11,21. 0xolanne-16a,17a ylldènedloxyprégna-2',2* diène-1,4 diol-11(3,21 dlone-3,20. 0xanne-16a,17a ylidènedioxyprégna-2',2" diène-1,4 diol-113,21 30 dione-3}20. Oxolaune-16a,17a ylldènedioxy-2',2' acétoxyprégna-21 diène-1,4 01-1113 dlone-3,20. Oxépanne-16a,17a ylidènedioxy-2',2' acétoxyprégna-21 diène-1,4 ol-113 dione-3,20. 35 Difluoro-6a,21 oxocanne-16a,l7a ylldènedioxyprégna-2',2' trlène-1,4,6 ol-113 dione-3,20. Méthyl-5a oxanne-16a,l7a ylidènedloxy-2',2' chloroprégna-21 diè- ne-4,6 ol-1ip dione-3,20. Trichloro-9a,113j21 oxépanne-16a,17a ylidènedioxyprégna-2',2' 40 triène-1,4,6 dione-3,20. 71 17368 s" 2100655 Trichloro-9K.^11p5 21 oxépanne-16a517a ylidènedioxyprégna-2' ,2' di ène-1,4 di one-3 9 20. Difluoro-Gcc-^a oxolanne-16a,17a ylidènedioxyprégna-25 s21 ène-4-ol-11.p -dione-3320, 5 0xanne-16cc,17& ylidènedioxy-21 ,2' méthoxyprégna-21 aiène-1,4- ol-113 dlone-3,20. Métliyl-6a dicliloro-9(x, 110 oxépanne-16ct, 17a. ylidènedioxy-21 ,2* ph.ényloxyprégna-21 diène-4,6 dione-3,20. Ch.loro-6a oxolanne-16a,17a ylidènedioxyprégna-2's2' ène-4 diol-10 113,21 dione-3,20. Dibromo-9a,113 oxanne-16a,17a ylidènedioxy-2',2' acétoxyprégna-21 diène-4,6 dione-3,20» TrIt>roiiio-6a,9a»1''l3 oxépanne-16a, 17a ylidènedioxyprégna-2' ,2' ène-4 ol-21 dlone-3,20» 15 0xocanne-16a,17a ylidènedioxy-2r,2l bromoprégna-21 diène-1,.4 ol-113 dione-3,20. Fluoro-6a trichloro-9a,113,21 oxolanne-16a,.17a yli.dènedioxypré-gna-2',2l diène-1,4 dione-3,20. Difluoro-6a,21 dicliloro-9a,113 oxolanne-16a, 17a ylidènedioxypré-20 gna-2',21 diène-1,4 dione-3,20. Fluoro-6a dicliloro-9a,1ip oxolanne-16a,17a ylidènedioxyprégna-2*, 2' diène-1,4 ol-21 dione-3,.20. Pluoro-ôK trich.loro-9a,113,21 oxanne-16a,17a ylidènedioinyprégna-2 *,2' diène-1,4 dione-3,20» 25 Difluoro-6a,21 dichloro-9a,113 oxaime-16a,17a ylidënedioxyprégna-2',2* diène-1,4 dione-3,20. Fluoro-6a dichloro-9a,113 oxanne-16a,17a ylidènedioxyprégna-2r,2' diène-1,4 ol-21 dione-3,20. Difluoro-6,6 oxolanne~16a,17a ylidènedioxyprégna-2r,2l ène-4 tri-30 one-3,11,20o Difluoro-6,6-oxolanne-16a., 1?a ylidènedioxyprégna-2*,2r diène-1,4 diol-113,21 dione-3,20. Difluoro-6,6 oxanne-16a,17a ylidènedioxyprégna-2',2' diène-1,4 diol-113,21 dione-3,20. 35 Difluoro-6,6 oxolanne-16a,17a ylidènedioxy-2',2' acétoxyprégna-21 diène-1,4 ol-113 dione-3,20. Difluoro-6,6 oxépanne-16a,17a ylidènedioxy-2',2' acétoxyprégna-21 diène-1,4 ol-113 dione-3,20. Trifluoro-6,6,21 oxocanne~16a,17a ylidènedioxyprégna-21,2' diène-40 1,4 0I-II3 dione-3,20. 71 17368 10. 2100655 Tétrafluoro~6,6,9a,21 oxaraxe-16a, 17a yj-i^c^edie-cyyr égiui---:-r' ,2' èn 4- trione-3,11,20. Fluoro~6a dich.loro-9a, 11p oxûleume-lûx,'i7a yllàènedio:xy-2' ,2' a-cétoxyprégna-21 dlène-1,4 dione-3,20. 5 Difluoro-6,6 dichloro~9a, 11p oxoiaime-'iba, 17a ylldènedloxy-2',2' acétoxyprégna-21 dlène-~i,4 dione-3,20. TrIchloro-6,6,9a oxolanne-16a»'i?a yi.idènedioxy-2',2' chloroprégna-21 dlène-1,4 ol-1'Ip dione-3,20. Tririuoro-5,6,9a oxolanne-16a,lya ylj.aènedloxy-2',2' acétoxypré-10 gna-21 dlène-1,4 ol-11p dlone-3,20. Dlfluoro-6,6 dlchloro-9a,11p oxolaniie-16a,17a ylldènedloxyprégna 2',2' dlène-1,4 ol-21 dlone-3,20. Difluoro-6,6 trichloro-9cc, 110,21 oxolanne-16a,17a ylldènedloxy-prégna-2',2r dlène-1,4 dlone-3,20. 15 Trifluoro-6,6,21 dichloro-9a, 110 oxolanne-16a,17a ylldènedloxy-prégna-2',2' dlène-1,4 dione-3,20. rBAP OBJOi»1" - 71 17368 2100655 KETOMDIOAMONS. "1. Composé caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés représentés par les formules suivantes (A) et (B) : CEo-H1 I 2 C=0 (Cïï2)n 10 15 CH0-R I 2 c=o 20 CH. CH. -(CH2)n 25 (B) dans lesquelles, dans l'une et l'autre formule R est l'hydrogène, le fluor, le chlore, le brome, un radical hydroxy, alcoxy, p'aényloxy ou acyloxycarboxyllque ayant moins de "12 atomes de carbone; O 30 R est l'hydrogène, le fluor, le chlore, le brome ou un radical méthyle; R? est l'hydrogène, le chlore, le fluor ou le brome; R^ est l'oxygène ou le groupe : H 35 R-' dans lequel R^ est un radical hydroxy, ou (quand R^ est le brome ou le chlore) le chlore, le brome ou le fluor; chaque Z est une simple liaison carbone-carbone, ou une double liaison carbone-carbone; -4-0 il est le nombre entier positif 1, 2, 3 ou. 4. 71 17368 12 2100655 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (A), où n est égal à 1 et R^ est choisi p parmi le chlore, le fluor ou un radical hydroxy, R est le fluor, ^ /i, est le chlore, et R est le groupe : 5 H . p5 L 5 ' où R est du chlore. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules particulières suivantes : 10 la fluoro-6a dichloro-9a,11P oxolanne-16a,l7a ylidènedioxy-2',2' acétoxyprégna-21 diène-1,4 dione-3,20, la d!fluoro-6a,9a oxolanne-16a,l7a ylidènedioxy-2r, 21 chloroprégna-21 diène-1,4 ol-11|3 dione-3,20, la difluoro-5a,9a oxolanne-16a, 17a ylidènedioxy-2',2" acétoxypré-15 gn.a-21 diène-1,4 ol-11p dione-3,20, l'oxolanne-16a, 17cc ylldènedioxyprégna-2',2' diène-1,4 diol-11|3,21 dione-3,20, 1'oxolanne-16a,17ot ylidènedioxy-21,2' acétoxyprégna-21 diène-1,4 ol-1ip dione-3,20, 20 la fluoro-6a dichloro-9a,11p oxolanne-16a,17a ylldènedioxypré-gna-2',21 diène-1,4 ol-21 dlone-3,20, la fluoro-6a trichloro-9a,1ip,21 oxolarrne-16a,17a ylidènedioxy-prégna-2',21 diène-1,4 dione-3,20, la difluoro-6a, 21 dichloro-9a,1ip oxolanne-16a,l7a ylidènedloxy-25 prégna-2',2' diène-1,4 dione-3,20. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce A qu'il répond à la formule (B), où n est égal à 1 et R est choisi parmi le chlore, le fluor ou un groupe hydroxy, R^ est le chlore 11 et R est le groupe : 30 H B? i où R^ est du chlore. 5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules particulières suivantes : 35 la difluoro-6,6 dichloro-9a,1iP oxolanne-16a, 17a ylidènedioxy-2', 21 acétoxyprégna-21 diène-1,4 dione-3,20, la trifluoro-6,6,9a oxolanne-16a,l7a ylidènedioxy-2',2' chloroprégna-21 diène-1,4 ol-1ip dione-3,20, la trifluoro-6,6,9a oxolanne-16a,17a ylidènedioxy-2',21 acétoxy-40 prégna-21 diène-1,4 ol-1ip dione-3,20, 71 17368 2100655 la difluoro-6,6 oxolaime-16a,17c£ ylidènedioxyprégna-28,2' diëne™ 1,4 diol-113,21 dione-3,20, la difluoro-6,6 oxolanne-16a,17® ylidènedioxy-2®,28 acétoxypré-gna-21 diène-1,4 ol-113 dione-3,20, 5 la difluoro-6,6 dlcîiloro-9K.î113 oxolanne-16a,17 la difluoro-6,6 trich.loro-9cx,113»21 oxolanne-16a,17oc ylidènedioxyprégna-2® ,2' diène-1,4 dlone-3,20, la trifluor0-6,6,21 dic]iloro-9oc,113 oxolanne-16a,17cc ylidènedio-10 xyprégna-2',2' diène-1,4 dione-3,20. 6. Procédé pour l'obtention dsun composé selon la revert-dication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le dlhydroxy-16a,17a stéroïde correspondant avec un tétrafluoroborate d'O-alkyl-lactonium d'acide alcanoïque, en présence d'une base.