FR 2104739 A1 19720421 FR 7108625 A 19710312 71 08625 1 2104739 La présente invention concerne de nouveaux agents de contraste pour radiographie aux rayons X, fort utiles dans les différents domaines d'application de cette radiographie. Les agents suivant l'invention sont des dimères ou des 5 trimères dérivés de l'acide diamino-3,5-triiodo-2,4,6-benzoïque. Ces agents opaques aux rayons X, sont avantageusement mélangés à des supports inertes et des additifs convenables. Le dimère est représenté par la formule générale de la figure 1 anne- 1 2 xéej, dans laquelle R et R , semblables ou différents, sont de 1* 10 hydrogène ou des alkyles à trois atomes de carbone au plus, pouvant porter un ou deux groupes hydroxy ; ttAcylM représente un groupe acétyle ou propionyle et X un résidu alkylène contenant 3 à 6 atomes de carbone. 2 Le trimère est un composé analogue, dans lequel R est 15 un groupe unitaire de la Figure 1a, attaché au dimère par la liaison (X) du résidu alkylénique. L'agent opaque peut être aussi un sel du dimère ou du trimère avec une base minérale ou organique, inerte du point de vue physiologique. 20 Les composés de formule de la figure 1 et leurs dérivés fonctionnels selon l'invention conviennent extrêmement bien pour servir d'agents de contraste dans des formes particulières de diagnose aux rayons X, en raison de leurs caractéristiques de solubilité favorables, d'une très bonne compatibilité et d'une faible 25 toxicité. Lorsqu'on recherche des produits solubles dans l'eau, on peut utiliser les acides carboxyliques libres sous forme de leurs sels non-toxiques et solubles dans l'eau, avec des bases minérales ou organiques. 30 Différents composés de formule générale (Fig. 1) peuvent être mis erïfeeuvre dans divers cas de diagnostic Roentgen. Leurs propriétés rhéologiques les rendent particulièrement intéressants dans différentes formes d'angiographie. De plus, leur rapide élimination par voie rénale les rend adéquates comme agents de contraste, 35 pour rendre visibles les reins et l'appareil urinaire. Les agents de contraste suivant l'invention peuvent être administrés en solutions ou dispersions dans l'eau, avec des solvants et supports connus en eux-mêmes. Selon la présente invention, les nouveaux composés peu-40 vent être facilement obtenus par réaction d'un dérivé d'acide diami- 71 08625 2 2104739 ' no-3,5-triiodo-2,4,6-benzoïque, représenté sur les figures 2 et 3, avec un autre acide diamino-S^-triiodo-^^ô-foenzoïque de la figure 4. Dans les formules des figures 2, 3 et 4, "Hal" désigne 5 un halogène,de préférence chlore ou du brome, R est un groupe élirai- . nable facilement, comme par exemple méthyle ou benzyle } dans la figure 4 cet R peut être un hydrogène ; X est tel que défini plus zR5 haut, tandis que Y est un groupe amino ou un groupe -N^ , 5 Acyl dans lequel R est un hydrogène ou un groupe alkyle en à Cg, 10 l'Acyl étant tel que défini plus haut. Après la réaction, des groupes amino libres peuvent être acylés si cela est souhaité et les groupes acylamino peuvent être alkylés ou hydroxyalkylés ; les groupes carboxyliques libres sont obtenus par fractionnement du résidu ou groupe R. 15 Les composés de la Figure 1, obtenus à partir de ceux de la figure 2, peuvent être dénommés des agents de contraste''di-mères" pour contrastes. Par analogie, les composés obtenus à partir des composés de la figure 3 peuvent être appelés produits de contraste "trimères". 20 La réaction d'un composé de formule générale Fig. 2 ou 3 avec un composé Fig« 4 est décrite dans les exemples 1 et 2 Les exemples, qui suivent, illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 On agite 6,42 g (0,01 mole) de N-méthyl-diacétamido-30 3,5-triido-2,4,6-benzoate de méthyle et 0,25 g (0,01 mole) d'hy-drure de sodium dans 25 ml de diméthylformamide jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire 4,6-benzoate de méthyle. Le mélange est 35 poursuivi une nuit, puis l'ensemble réactionnel est versé dans de l'eau. Le précipité formé est recueilli et lavé à l'eau. L'ester méthylique résultant fond à 235°—240°C. Après hydrolyse de l'ester, on recueille l'acide libre correspondant, qui est la substance n°1 du tableau I donné plus loin et un point de fusion (p.f.) de 40 250°-253°C. 08625 3 2104739 \* Dans la cuit* de la présente description, on utilise les abréviations suivantes : diacétamido t DAÀd tri-iodo-2,4,6-benzoate t TI,2f4,6-Bzoate 5 DAAd-3t5-11-2^4,6—Bzoate » /Xj£ate acéto = À amino * Am ; amido « Ad j Méthyl = M ; Butyl * Bu ; bromo « Br En faisant réagir l'AAd-3-Am-5-TI-2f4,6-Bzoate de benzyle tO eu de méthyle arec du N~(Br-4-Bu)N'-M-./3Ç/oate de méthyle, on peut obtenir l'ester dimère correspondant qui donne le produit ne6 du tableau I, après avoir été acylé par de l'anhydride acétique et soumis à «ne hydrolyse peur faire partir les groupes méthyle eu benzyle. 15 Si l'acylatien est réalisée avec l'anhydride propioni- que à la place de l'anhydride acétique, l'on recueille un dimère asymétrique correspondant, contenant trois groupes acétyle et un groupe propionique. Le p.f» de l'acide libre, (composé n*14) est de » 0#-248*C. 20 L'hydroxyalkylation des composés est facilement effec tué* avec ua époxyde eu un halogénoalkanel. Par exemple, le composé 11*7 réagit avec le chlere-2-éthanol et donne le composé n°11. De .mémo, le composé n*6 peut réagir avec le chloro-2-éthanol"et donner le composé n*12. 25 II est intéressant de faire réagir"? moles d'un composé monomère avec une mole d'un composé dihalogéné et, dans ee cas, on peut utiliser les acides libres. De cette façon, le composé n*1 du tableau X par exemple est préparé è partir de 2 moles d'acide N-M-^5ç/*icfu® et d'un* mole de diBr-1,4-butane. La substance, ainsi M recueillie, est identique au produit qui est obtenu de la manière indiquée plus haut. La substance n*7 peut être obtenue par réaction de 2 moles d'acide AAd-3—Aœ-5—TI—2,4f6-Bzoïque. avec une mole de diBr-1,3—butane et acylatien de l'acide dimère obtenu avec de l'anhydride acéti-35 que. En remplaçant alors l'anhydride acétique par l'anhydré propionique, e$ obtient un dimère symétrique correspondant, ayant deux groupes acétyle et deux groupes propionyle. Le p.f. do 1'aci-| , *e libre (ampté n*13) est* 25*-2é2«C. ! Le eeaposé 7, déjà mentionné, peut également être obtenu 71 08625 4 2104739 à partir d'un excès d'acide ^X/oïque avec du diBr-1,3-propane. Toutes ces réactions sont effectuées dans un solvant ou un mélange de solvants. Le diméthylformamide (DMF) constitue un bon solvant pour ces réactions, mais d'autres, tels qu'acéton® 5 ou méthyl éthyl cétone peuvent être utilisés. L'hydrure ou l'hy-droxyde de sodium peuvent servir d'agents de condensation et les réactions peuvent être suivies correctement par chromatographie en couche mince. La chromatographie, soit sur papier, soit en couche mince, est une technique très adéquate pour vérifier la 10 pureté des produits finals recherchés. EXEMPLE 2 On agite, à 25 °C, 25,1 g (0,04 mole) de N-H-Zx/oate de méthyle, 1,0 g (0,04 molè) d'hydrure de sôdiun et 75 ni de DMF, jusqu'à obtention d'une solution claire. Cette solution est alors 15 additionnée de 18,0 g (0,02 g) de N,N*-bis(Br-4'-Bu)-/x7oa*e méthyle et l'agitation est poursuivie une nuit à température a»-* % bia^te. Le solvant est chassé par distillation et la résida est traité par l'eau et la méthyl éthyl cétone. Le composé résultant fond à 205-215°C. L'acide libre correspondant est obtenu par hy-20 drolyse î c'est le n#15 du tableau I. Les exemples précédents sont donnés pour illustrer un aspect de l'invention. Tous les agents radio-opaques selon 1* invention peuvent être préparés par les méthodes décrites dans les exemples, avec toute modification que peut souhaiter l'homme 25 de l'art. L'utilité de nombreux composés selon l'invention répondant à la formule générale de la figure 1, en tant qu'agents de contraste, est expérimentée en artériographie et angio-cardiogra-phie, ainsi qu'en urographie intraveineuse. On a aussi étudié chez 30 les animaux la toxicité, la compatibilité, l'effet sur la pression sanguine et les propriétés hémolytiques de ces composés. Le tableau I donne les compositions de produits répondant à la formule générale de la figure 1, qui présentent d'excellentes propriétés en tant qu'agents opaques aux rayons. 35 TABLEAU I Composés de formule générale Fig.1 1 O Substance R R Acyl X V.p.f. C n° 1 CH3 CH3 CH3C0 CH2CH2CH2CH2 250-253° 40 2 CH3 CH3 CH3C0 CH2CH2CH2CH2CH2 237-240* 71 08625 2104739 10 15 30 Substance r^ r2 iftouiAu insulte; Acyl x v®p 0f a°c 3 ch3 ch3 ch3c0 ch2ch2ch2ch2ch2ch2 241-245° 4 h h ch3ch2c0 ch2ch2ch2 251—255°c 5 c2h5 h ch3co ch2ch2ch2ch2 252-256° 6 h ch3 ch3co ch2ch2ch2ch2 246-249° 7 h h ch3co ch2ch2ch2 242-248* 8 h h ch3co ch2ch2ch2ch2 240-245° 9 h h ch3co ch2ch2ch2ch2ch2 240^244° 10 h h ch3co ch2ch2ch2ch2ch2ch2 240-244° 11 cî^c^oh cf^c^h^ ^ ch2ch2ch2 288-290° 12 ch2ch2oh ch3 ch3co ch2ch2eh2ch2 247-249° Les composés de formule 1, dans laquelle R est représenté par la Figure 1a, et qui sont d'excellents agents radio-opaques, sont indiqués au tableau II. Ces composés peuvent être représentés par la formule générale de la figure 5. TABLEAU II 20 Substance R 1 .25 n° 15 ch3 ch3co 16 c2h5 ch3co 17 h ch3co 18 cf^c^oh ch3co Composés de la figure 5 Acyl X CH2CH2CH2CH2 CH2CH2CH2CH2 CH2CH2CH2CH2 V.p.f.°c 250-255' 255-257° CHgCI^CH^ H2 Les composés des tableau I et II sont administrés de façon convenable, sous forme de solutions aqueuses de sels appropriés. Les sels de sodium, de méthylgLicamine ou de diéthanolamine donnent d'excellents résultats. La préparation d'une solution à administrer par voie intraveineuse est décrite dans l'exemple suivant. EXEMPLE 3 Préparation d'une solution injectable, contenant 300 mg d'iode par-litre. On met en suspension 51,608 g de la substance n°1, 0,610 35 g de méthylglucamine et 0,020 g de EDTA de Na-Ca, dans un mélange de 50 ml d'eau stérile et 0,9 ml d'ammoniaque 0,25 N. On ajoute de la soude 10 N pour atteindre un pH 7,4, on agitait avec un agitateur magnétique ; l'agitation est poursuivie jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire. Cette solution est alors diluée à 100,0 ml et filtrée dans des conditions stériles. 40 COPY 71 08625 6 2104739 On peut préparer, de façon similaire, des solutions injectables, contenant des sels des agents de contraste énumérés dans les Tableaux I et II. Il est naturellement possible de préparer des solutions ayant des concentrations en iode différentes de 300 mg/l.La 5 quantité d'agent de contraste, contenant de l'iode, à employer, est facile à calculer. Selon un procédé connu en soi, on peut préparer des solutions injectables, renfermant des sels d'autres bases organiques ou minérales physiologiquement inertes ; il est également possible à l'homme de l'art, de préparer des solutions contenant 10 des sels de différentes bases inertes, ainsi que ce qu'on nomme des solutions injectables équilibrées» Des dérivés (Fig. 2) de l'acide /X/o xque, utiles comme matières premières pour la préparation d'agents de contraste dimères, de formule de la figure 1, ainsi que pour celle d'autres agents radio-15 opaques, peuvent être représentés par la formule générale de figure 6, dans laquelle R est un groupe facile à éliminer comme méthy- 3 4 3 le ou benzyle, R et R sout tous deux de l'hydrogène ou bien R est de l'hydrogène ou un alkyde en à C3, et ^R^ est l'acétyle ou le propionyle ; Acyl est un groupe acétyle ou propionyle et A est 20 un alkyle portant de l'halogène en position oméga et contenant 3 à 6 atomes de carbone. Des composés de formule (6) peuvent être préparés par réaction d'un dérivé de l'acide ^x7oïque de formule correspondante, dont "A" est un atome H, avec un composé dihalo- géné de formule Hal-A où A est tel que défini plus haut et Hal 25 est de préférence chlore ou brome. La préparation des composés de la figure 6 est illustrée dans les exemples suivants. EXEMPLE 4 Préparation d'un composé de la figure 6, avec R = méthyle, R * méthyle, R^ » acétyle et A « CHg-Br• 30 On agite 64,2 g (0,1 mole) de N—WU/5ç7oate de méthyle, 5,0 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium (émulsion à 50% dans l'huile) et 200 ml de DMF, à 25°C jusqu'à ce qu*on obtienne une solution claireo Cette solution est additionnée de 26,0 g (0,12 mole) de diBr-1,4-butane et l'agitation est poursuivie une heure à 25°C, 35 puis le mélange est versé dans l'eau. Le précipité formé est recueilli, lavé à l'eau et séché. Rendement = 70 g. Après avoir été recristallisé dans l'éthanol, le composé fond à 159 - 163°C. En utilisant les esters éthylique ou benzylique correspondants, on recueille des composés, dans lesquels R est éthyle (p.f. « 122 -40 126°C) et benzyle (p.f. 183-185°C). 71 08625 7 2104739 En fai«ant réagir, de façon similaire, du N-M-^x/oate de méthyle et du diBr-1,3—butane, on obtient du N-(Br-3'-propyl)-N'-M-^x7oate d® méthyle de p.f. = 168-170°C. Lès esters benzylique (p.f. = 187-190^ et éthylique (p»f. = 107-117°C) correspondants peuvent être obte— 5 nus de façon analogue» L'utilisation de di-Br-1,5-pentane permet l'obtention d'esters de l'acide -tt-(Br-5'-pentyl)-N'-M-/x7oïque. L'ester méthylique fond à 172-174®C et l'ester benzylique à 110-115°C. L'emploi de diBr-1,6—hexane conduit à des esters de l'acide N-(Br-10 6Miexyl)-N'-M-^Ç7oïque. L'ester méthylique fond à 184°-188*C et l'ester benzylique à 120-128°C. Le N-(Br-4'-butyl)-N»-éthyl/9c7oate de méthyle (p.f. «168-176*C) et le H-3-AÀd-(Br-4'-butyl)-5-propionamido-TI-2,4,6-Bzoate de méthyle ■ 133 - 137^C) sont obtenus de façon analogue. 15 EXEMPLE 5 ————— 3 4 Préparation d'un co»posé de la figure 6, avec R * R * H. Sous agitation, à température ambiante, on dissout 59,0 g (0,1 mole) de AAd-3-A»-5-TI-2,4,6—Bzoate de méthyle et 26,0 g (0,12 mole) de diBr-1,4-butane dans 200 ml de DMF. On ajoute 50 20 ml (0,1 ni) de soude 2N et l'on poursuit l'agitation à 25*C, jusqu'il ce que la réaction soit achevée. Le mélange réactionnel est versé dans l'eau et le précipité résultant est recueilli et lavé à l'eau. Après recristallisation dans l'éther, le (N-Br-4'-butyl) AAd-3—Am-5-TI-2f4,6—Bzoate de méthyle fond à 170-175°C. 25 On peut utiliser de façon analogue des matières de départ de la figure 6, dans lesquelles "A" est un atome d'hydrogène. Des composés convenables sont énumérés dans le tableau III suivant. TABLEAU III R R3 r4 Acyl 30 ch3 ch3 ch3co ch3c0 ch3 ch3 ch3co ch^iijco ch3 c2h5 ch3co ch3c0 ch3 • ch3co ch3co ch3 ch3 ch3ch2c0 ch3co 35 C&> ch3 ch3co ch3co ch3 h h ch3co Des composés dihalogénés utilisables sont par exemple : dichloro-1,3-propane, dibaîomo-1,3-propane, dibromo—1,4-butane, dibromo—1,5-pentane et dibromo-1,6-hexane. 40 Des dérivés selon Fig. 3 de l'acide di-Am-3,5-TI-2,4,6-Bzoïque, 71 08625 8 2104739 convenant comme matières de départ pour préparer des agents de contraste trimères pour rayons-X de formule générale Fig. 1, ainsi qu'à la préparation d'autres agents radio-opaques, peuvent être représentés par la formule de la Fig. 6, où R, Acyl et A sont 3 4, 5 tels que définis plus haut ; tandis que R est A et R un acylé. De tels composés peuvent être convenablement préparés par réaction d'un dérivé de l'acide diAm-3,5-TI-2,4,6-Bzoïque de Fig. 6 dont A 3 4 et R sont des H, R étant un Acyl, avec un composé dihalogéné de formule Hal-A où A est tel que défini plus haut et Hal est de pré-10 férence du chlore ou du brome. La préparation de tels composée est illustrée par l'exemple suivant. EXEMPLE 6 A 25°C environ, on agite 62,8 g (0,1 mole) de /X^oate de méthyle, 10 g (0,2 mole) d'hydrure de sodium (émulsion à 50# dans 15 l'huile) et 250 ml de DMF, jusqu'à formation d'une solution claire. Celle-ci est versée goutte à goutte dans un mélange de 51t4 g (0,24 moles) de diBr-1,4-butane et 250 ml de DMF, avec une vitesse telle que la température se maintienne à environ 25°C. L'agitation est poursuivie une nuit à température ambiante. Une partie 20 du solvant est chassée par distillation et le résidu est versé dans l'eau. Les cristaux résultants sont recueillis, lavés à 1* eau et séchés. Le rendement est de 84 g. Après recristallisation dans l'éthanol, le produit résultant fond à 135°-140®C ; c' est le NN'-di(Br—4*-Bu)-^Ç/oate de méthyle. 25 L'hydrure de sodium peut être remplacé par 8 g d'hydroxydede sodium, dissous dans 16 ml d'eau. Les esters correspondants éthylique (p.f. 185 - 190°C) et benzylique (p.f. = 120-125°C) peuvent être préparés de fàçon analogue. On prépare de manière semblable les NN,-di-(Br-4'-Bu)-dipropiona-30 mido-3,5-TI-2,4,6-Bzoates de méthyle (p.f. 122-125°C) et de benzyle (p.f. = 144-147®C)« En utilisant du diBr-1,5-pentane, on obtient du NN'-di(Br-5'-pen-tyl)-ZK7oate de méthyle (p.f. = 180 - 190°C). Avec le diBr-1,6-hexane, on prépare le NN'-^di-(Br-6'-hexyl)-/x7oa-35 te de méthyle (p.f. = 165 - 180°C). Des matières de départ convenables sont indiquées dans le tableau iv. 71 08625 9 2104739 TABLEAU IV R Acyl ch3 ch3co ch3 ch3ch2co C6H5CH2 ch3co Des composés dihalogénés adéquats sont le dichloro-1,3-propane, dibromo-1,3-propane, dibromo-1,4—butane, le dibromo-1,5-pentane et le dibromo-1,6-hexane. COPY 71 0S62S 10 2104739 REVENDICATIONS 1. Nouveau produit chimique, dérivé de l'acide diamino-benzoïque halogéné, caractérisé en ce qu'il est constitué par un dimère de l'acide diamino~3,5-triiodo-2f4,6-benzoxque dont deux molécules sont reliées par une chaîne aliphatique réunissant un atome d'azote de l'une avec un atome d'azote de l'autre, chacune des fonctions aminé du dimère étant substituée par un acyle et pouvant porter également un radical alkyle. 2. Nouveau produit chimique, dérivé de l'acide diamino benzoïque halogéné, caractérisé en ce qu'il est constitué par un trimère de l'acide diamino-3,5-triido-2f4,6-benzoïque, dans lequel un des atomes d'azote d'un dimère suivant la revendication 1 est réuni, par une chaîne aliphatique, à un atome d'azote d' une troisième molécule d'acide diamino-triido-benzoïque portant des substitutions similaires à celles du dit dimère. 3. Produit suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu* il est constitué par un sel du dit acide. 40 Agent de contraste pour radiologie, caractérisé en ce qu'il est constitué par un ou plusieurs des produits chimiques suivant les revendications 1 à 3. 5. Agent suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est constitué par un ou les deux composés des figures 1 et 5 annexées, où R^ et R2, semblables ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des alkyles en à pouvant porter, chacun, un ou deux hydroxyles, "Acyl" est un acétyle ou un propionyle, X est un résidu alkylène en à C^, l'hydrogène des groupes -C00H pouvant être remplacé par un cation minéral ou organique inerte au point de vue physiologique. 6. Procédé pour la préparation d'un composé suivant une des reven dications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'acide diamino—3,5-triiodo—2,4,6—benzoïque avec un dérivé similaire dont un des atomes d'azote porte un alkyle halogéné. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comprend également l'acylation des groupes amino libres. 8. Procédé suivant la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce qu' il comprend, en outre, l'acylation ou l'hydroalkylation des groupes acylamino présents. 9. Procédé suivant l'une des revendications 6 à 8, caractérisé en *1 08625 n 21047391 ce que la réaction a lieu à la température ambiante, dan* un solvant, en particulier dans du diméthylformamide, de préférence en présence d'un agent de condensation, notamment d* hydroxyde ou d'hydrure de métal alcalin. 10. Composition injectable en vue d'un diagnostic radiologique, caractérisée en ce qu'elle contient un agent, suivant la revendication 4 ou 5, sous la forme d'un sel de sodium, de méthylglucamine ou de diéthanolamine, en solution dans l'eau.