FR 2070678 A1 19710917 FR 7032597 A 19700908 70 32597 i. 2070678 La présente invention concerne de nouveaux composés d'oxazoci-rie et de thiazocine à huit chaînons, et plus particulièrement, lefe 6,7-dihydro-5H-dibenzo/b,^7oxazocine substituées en 6 et leur thiazocine correspondantes, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. Les composés d'oxazocine et de thiazocine qui font l'objet de l'invention sont représentés par la formule : (I) A - R dans laquelle X est un atome d'oxygène ou de soufre, A est un groupe alcoylène inférieur à chaîne droite ou ramifiée, R est un atome 10 d'hydrogène ou un groupe hydroxy, monoalcoylamino, dialcoylamino ou amino hétérocyclique ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou par un atome d'halogène. On a découvert que les nouveaux composés de l'invention présen-15 tent une activité améliorée, en particulier une forte activité anti—dépressive, vis-à-vis du système nerveux. La demanderesse a effectué des essais sur des animaux avec un grand nombre de composés de formule (l) pour déterminer l'activité d'inhibition de ces composés vis-à-vis de la blépharoptose chez la 20 souris provoquée par l'administration de tétrabénazine. Dans les expériences, on a employé 1'Imipramine, anti-dépressif couramment employé^comme témoin. Il s'est ainsi confirmé que les substances suivantes, entre autres, présentent une activité anti-dépressive prononcée : 25 (a) dichlorhydrate de 6-( -diméthylaminoéthyl)-6,7-dihydro-5H-dibenzo^b,/l,^7"°xazocine, désignée ci-après composé A; (b) dichlorhydrate de 6-( -diéthylaminoéthyl)-6,7-dihydro-5H-dibenzo^bjg/./ljjîZthiazocine, désignée ci-après composé Bj et (c) dichlorhydrate de 6-( -méthylaminopropyl)-6,7-dihydro-5H-30 dibenzo/b,57thiazocine, désignée ci-après composé C. 70 32597 2. 2070678 On a injecté chaque fois 100 mg/kg des composés à essayer, en sous-cutané, à des souris et, après un laps de temps de trente minutes, on a administré de manière intra-péritonéale kO mg/kg de tétrabénazine. 5 Les activités d'inhibition des composés obtenues sont indi quées par le pourcentage d'inhibition vis-à-vis du blépharoptose provoqué chez la souris par la quantité donnée de tétrabénazine. Les résultats obtenus sont rapportés ci-après s Composés Inhibition $> 10 A 60 B 85 C ,73 Imipraminé (témoin) 4l D'après ces résultats, on voit que les composés de l'inven-15 tion mentionnés ci-dessus présentent une forte activité anti-dépressive par comparaison avec celle présentée par 1'Imipramine. La toxicité (toxicité aigîie) des composés de l'invention, vérifiée par injection intraveineuse des composés à des souris, est caractérisée par une DL^^ ^ 100 mg/kg, bien inférieure à celle 20 présentée par 1'Imipramine qui a une DL^0 ^ 35 mg/kg. Les nouveaux composés de l'invention peuvent être employés pour le traitement de maladies telles que les dépressions internes, par exemple les dépressions provoquées par des troubles climatéri-ques et de l'âge critique et l'artériosclérose; les conditions 25 dépressives provoquées par une psychose partitive et aussi la maladie de Parkinson. La réaction chimique qui se produit dans la préparation des composés suivant le procédé de l'invention est illustrée par l'équation schématique suivante s CH2 - Br X + HgN - A - R (III) A - R CH2 - Br (II) (D BAD ORIGINAL 70 32597 3. 2070678 dans laquelle X, R et A ont les significations mentionnées ci-dessus. Dans la mise en oeuvre de l'invention, on fait réagir le 2,2'-dibromodiméthyl-diphényloxyde ou le sulfure correspondant 5 (il) avec 1'aminé primaire (ill) pour produire le composé cherché, c'est-à-dire la 6,7-dihydro-5H-dibenzo-/b»^,/li5/oxazocine ou la thiazocine correspondante (l). La réaction peut être effectuée en l'absence de solvant ou en présence d'un solvant non polaire, tel que le benzène et le toluène, ou d'un solvant polaire, tel que 1'-10 acétone ou l'éthanol. La réaction est avantageusement accélérée à l'aide d'un agent de fixation des acides connu, tel qu'un carbonate de potassium ou de sodium, la pyridine ou la triéthylamine. L'emploi d'un excès de 1'aminé primaire (ill) comme réactif peut servir d'agent de fixa-15 tion des acides. On peut effectuer la purification du produit obtenu par recristallisation dans tin solvant, tel que l'acétone et l'éthanol, qui peuvent être utilisés comme milieu de réaction. Le 2,2'-dibromodiméthyl-diphényloxyde et le sulfure correspondant utilisés comme matières de départ pour la mise en oeuvre du 20 procédé de l'invention sont des composés nouveaux, et sont préparés de préférence conformément aux exemples (a) et (b) donnés ci-après à titre illustratif. EXEMPLE (a). Préparation du 2,2'-dibromodiméthyl-diphényloxyde. 25 On dissout 59 S de 2,2'-diméthyl-diphényloxyde dans 100 cm^ de bromure d'éthylène. A la solution, qui est maintenue sous reflux avec agitation, on ajoute goutte à goutte une solution qui contient 96 g de brome dans 60 cm de bromure d'éthylène sous irradiation de rayons ultra-violets, en quatre heures. Quand l'addition de la sb~ 30 lution de brome est terminée, on continue encore la réaction pendant une heure-et-demie et ensuite on la laisse refroidir. On lave le mélange de réaction trois fois avec de l'eau et on le sèche sur du sel de Glauber. On chasse le solvant du mélange de réaction par distillation, et on soumet le résidu à une distillation sous vide. 35 On récupère une fraction bouillant à 176-215°C/0,6 mm de Hg qui est le composé recherché qui se solidifie rapidement. Le produit est recristallisé dans l'essence de pétrole, et on obtient 4l,8 g du composé pur ayant un point de fusion de 90-91°C. Le rendement est de 39 $ par rapport au diphényloxyde employé. 40 L'analyse élémentaire du produit donne : 70 32597 4. 2070678 C H Calculé (f0) pour C^H^OBrg 47,23 3,30 Trouvé ($) 47,04 3,47 EXEMPLE (b). 5 Préparation du 2.2*-dibromodiméthyl-diphénylsulfure. On fait réagir 32 g de 2,21-diméthyl-diphénylsulfure et 48 g O de brome dans 150 cm de bromure d'éthylène, en suivant le procédé décrit dans l'exemple (a) précédent. Une fraction bouillant à 190-234°C/l,0 mm Hg est reprise dans du cyclohexane, et on la laisse 10 déposer pour la cristalliser. On recueille 17,7 g de cristaux ayant un point de fusion de 71-72°C. Le rendement est de 32,0 1 par rapport au diphénylsulfure employé. L'analyse élémentaire du produit donne : C H 15 Calculé (fo) en Cl4H12SBr2 45,19 3,25 Trouvé ($) 44,96 3,27 Le procédé de préparation de 1'oxazocine et de la thiazocine à partir de produits, tels que ceux obtenus dans les exemples ci-dessus, est illustré par les exemples qui suivent. 20 EXEMPLE 1. Préparation de 6-méthyl-6 ,7-dihydro-5H~dibenzo-/b ig/t/ït!l7~ oxazocine. On dissout 10,8 g de 2,2'-dibromodiméthyl-diphényloxyde dans 3 50 cm de benzène. On met dans un autoclave la solution en même 25 temps qu'une solution contenant 4,5 g de méthylamine dans 30 cm de benzène. On chauffe l'autoclave fermé à 80°C pendant cinq heures pour effectuer la réaction. A ce moment, on chasse lé benzène solvant par distillation du mélange de réaction, et on rend le résidu alcalin en ajoutant 100 O 30 cm d'une solution de soude caustique aqueuse à 20 3 trois fois la couche huileuse qui se sépare avec cha:que fois 50 cm de benzène. Les extraits benzéniques réunis sont secoués trois fois avec une quantité d'acide chlorhydrique aqueux à 10 $ égale au vo- 3 lume global de 150 cm . La couche acide aqueuse obtenue est de nou-35 veau rendue alcaline avec une solution de soude caustique aqueuse à 10 70 32597 5. 2070678 diphényloxyde utilisé. L'analyse élémentaire du produit donne : C H N Calculé (#) pour C^H^NO 79,97 6,71 6,22 5 Trouvé (#) 79,67 6,45 6,19 EXEMPLE 2. Préparation de 6-benzyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo-^b,57" oxazocine. On introduit 14,2 g de 2,2'-dibromodiméthyl-diphényloxyde, 10 4,4 g de benzylamine et 8,4 g de carbonate de potassium dans une certaine quantité d'éthanol. On traite ensuite le mélange de réaction obtenu conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple précédent. On obtient 7,8 g du composé recherché, fondant à 137-138°C. 15 Le rendement est de 67 $ par rapport au diphényloxyde employé. L'analyse élémentaire du produit donne : C H N Calculé ($) pour C^BL^ NO 83,68 6,35 ^,65 Trouvé ($) 83,44 6,13 4,35 20 EXEMPLE 3. Préparation de 6-éthyl-6,7-dihydro-5H-benzo-/b,g7,/l}5^_ thiazocine. On dissout 17,4 g de 2,2 *-dibromodiméthyl-diphénylsulfure dans O O 100 cm de benzène. On incorpore la solution à 100 cm d'éthanol 25 qui contient 10 g d'éthylamine et on met le tout dans un flacon à pression. Le flacon est chauffé à 80°C pendant sept heures pour terminer la réaction. Quand la réaction est terminée, on chasse les solvants vola- * ' 3 tils par distillation et le résidu solide est mélangé avec 100 cm 30 d'eau. La phase aqueuse obtenue est rendue alcaline et extraite trois fois avec du benzène. Les extraits benzéniques réunis sont secoués dans de l'acide chlorhydrique dilué pour extraire le produit basique. La couche d'acide chlorhydrique est concentrée par évaporation 35 à sec. On obtient le produit cherché sous forme de son chlorure qui est recristallisé dans le benzène. On récupère ainsi 7,0 g du chlorure purifié fondant à 210-212°C. Le rendement est dé 48 $ par rapport au diphénylsulfure employé. L'analyse élémentaire du produit donne : I \J wJ X. «J 7 A Xm\J I \J \J r w C H N Calculé (%) pour C^H^NS.HCl 65,85 6,21 . 4,80 Trouvé ($>) 65,48 6,42 4,59 EXEMPLE 4. 5 Préparation de 6-(2'-diméthylaminoéthyl)-6.7-dihydro-5H- dibenzo-/b ,/j>- ,^7-oxazocine . On fait réagir 7,8 g de 2,2'-dibromodiméthyl-diphényloxyde et 4,4 g de N,N-diméthyléthylènediamine, en même temps que 7 g de carbonate de potassium dans de l'éthanol, en suivant le mode opératoi-10 re décrit dans l'exemple 3. On obtient 9,9 g du composé désiré sous forme de son dichlorure. Le rendement est de 56 $> par rapport au diphényloxyde employé. ' L'analyse élémentaire du produit donne : \ C H N 15 Calculé ($>) pour C^H^NO.2HC1 60,85 6,81 7,89 Trouvé ($) 60,58 6,69 7»58 1 EXEMPLE 5. \ Préparation de 6-( ~(f -diméthylaminopropyl)-6.7-dihydro-5H- dibenzo-/b,£/ ,/l,57-oxazocine• 20 On dissout 25,6 g de 2,2'-dibromodiméthyl-diphényloxyde et O 11,0 g de N,N-diméthylpropylènediamine dans 150 cm de benzène. La solution benzénique obtenue est mise dans un tube scellé et soumise à la réaction par chauffage pendant cinq heures. Quand la réaction est terminée, le mélange de réaction sorti 25 du tube est distillé pour enlever le milieu volatil, et le résidu obtenu est traité avec une solution aqueuse à 20 $ de soude caustique. La substance huileuse séparée est extraite trois fois avec chaque fois 50 cm de benzène. On lave les extraits benzéniques Q avec 100 cm d'eau, sèche sur du carbonate de potassium, puis on 30 enlève le benzène par distillation. On obtient la base libre recherchée sous forme d'un solide ayant Tin point de fusion de 135-139°C. On dissout la base solide dans de l'éthanol et on la fait réagir avec la proportion équimoléculaire d'acide maléique suivant la 35 méthode classique pour transformer la base en son maléate. Le maléa-te est recristallisé dans un mélange benzène/méthanol. On obtient 32,2 g du produit fondant à 238-238,5°C. Le rendement est de 80,0 "f> par rapport au diphényloxyde utilisé. L'analyse élémentaire du produit donne s COPY 70 32597 y. 2070678 C H N Calculé (g) pour C H^O.C^O^ 66,97 6,84 6,79 Trouvé (^b) 66,62 6,91 6,84 EXEMPLE 6. 5 Préparation de 6-( 0 -morpholinoéthyl)-6,7-dihydro-5H- dibenzo-i/b,g/,/l,5/-oxazocine. On dissout 25,6 g de 2,2'-dibromodiméthyl-diphényloxyde et 15,0 g de -morpholinoéthylamine dans 100 cm"' d'éthanol. La solution obtenue est ensuite traitée suivant le procédé décrit dans 10 l'exemple 6. On obtient une base libre fondant à 201-202°C. La base est transformée en son maléate de manière connue, et on obtient 29,6 g du maléate ayant un ijoint de fusion de 204-205°C avec décomposition. Le rendement est de 75,4 $ par rapport au diphényloxyde em-15 ployé. L'analyse élémentaire du maléate donne : \ C H N Calculé ( C20H24N2°2oC4H404'2H2° 64,12 6,51 6,23 20 Trouvé (%) 63,93 6,27 6,37 Par des procédés semblables à ceux mentionnés ci-dessus, on a obtenu d'autres composés suivant l'invention, qui sont énumérés dans le tableau ci-après. COPY TABLEAU I O A-R ^4 O LU K) Cn vO ^«4 et Calculé. ' co NJ> O O o-"~-4 CO o _ Trouvé TABLEAU II >-4 O CH -OE,-C' OH. -OHa-tîHa- -UEsj-UH^-CEg- oaa, -OE,- -0H«- R E -OR -0E O"0E» \_/ CH. —^—1 Vci Pormule-moléculaire Point de fusion (°G) CiaE21U0 182 CieH17N0 206 — 9 157 ~ 9 0î2huN0 100 — 1 °ua» iNo 111 — 2 CaiEirN0Cl 152 ~ S Analyse élémentaire ($) & b a b a b a b a b a b 80.80 80. 6» 75.27 7 5.12 75.81 76. 08 88.77 88.52 88.77 83. 50 75. 07 75. 08 7.92 7.82 .71 6.5» 7.11 7.27 6.71 6. 54 6.71 6. 58 5.41 5. 55 N 5.24 5.00 5.4» 5.48 5.20 5.12 4.44 4. 17 4.44 4.16 4.18 4. 26 OJ hO tn vO vo K> O O O 00 «#*• TABLEAU III a o 33 5 2 > Ex j r A. R Formule moléculaire Point de fusion (°C) Analyse élémentaire {%) ^ 0 H H Lu KJ 17 . O -OH,. OiaElsNOCl a 75.07 5.41. Un 4. 18 ^ 5. 28 4. 28 114 5 b 74.95 18 ï> -0E»- -Q-OOH. °a*RsiNo a a • b 7 9.48 6.88 4. 28 158 ~ 4 7 8. 87 6. 27 4. 25 1» 0 -CEg-OHj,- -"W(OaH5')a c*oHa«Ns0'2HC1 ' a b 02.58 7.36 7.30 o 280 — 1 62.47 7. 55 7. 18 5. Ué 4.67 20 S -OEa - E 0i8iii8ws-HC1 a b 64.85 64. 28 5.80 210 — 7 6.08 21 s E O1tH19NS«.ÏÏCI.J^ B3O a b 6 4.86 65.17 6. 84 4.45 hO O 215 — 7 6.88 ♦-'» s o 22 s -CE#- >0 a 0 7 9.46 6. 04 6. 19 ■-4 4.42 00 y2 **• $ 78. 15 4.22 TABLEAU IV Sx R Formule moléculaire Analyse élémentaire{%) X A. Point de fusion (°C) c E N 23 * S -OBa-OR,- -0B o18SnN°S« HG1 a 82.42 5.88 4.55 îsi — a Ù 62.07 6.82 4.80 24 1 S -GH^-OR.-CB,- -0E C17HI8NQS»HC1:«^ H^O a 61.71 6.40 4.28 138 — 6 b Cl. 9 5 6 . 65 4.08 25 8 -0E1-CBa~ -K(0,Ba), Û80EïfiK«S,2HC1,,H a*° a 58.81 7.16 6.87 204 ^ 5 (dao.) D SU. 2 7 7.30 6.88 BO j» 8 -JKO.K,), aâiEasiraS»2HCl *BZ0 a 58.45 7.48 6.50 217 *•** y D 58.01 7. 80 6.57 27 0 -0K„ • CE,- -O °ïlEÏJN20*aiEt0* a «8.47 «. yo S.89 286 — 7 (duc. ) b 68. 5 0 6.81 6.18 28 0 -Oi2« CK2« CHg- ' V°A O2iH»8i,*0*°*a*0* a 68.10 7.82 6. 86 175 "** 6 C1160») b 67.86 7.23 6.28 O LU KD Cn sO •«4 K> O «-J O cr* 00 C4H4O2). = acide maléique TABLEAU V "^4 O U> NO en *o ^4 Ex E Formule moléculaire Point de fusion (°C) Analyse élémentaire {%) o H N 29 3 0 ai sa 33 34 O a 3 S -QS2* CH2- S V -UHa » OEz* OEa- -M a*AA0*aA0* 284 — 5 C^«o - ) aS8B38Na0*C4E4° 228 9 C. de o . ) ' OH, • Ufij- -N -•OH, OH. °ieB«0N»c 2HC1 2 54 -««• 5 C^-ec.) OH," • CB, -«hch3 2HC1 237 — 9 (dsc.) r OEa• OEa -N \. C»oE2*WaSt 2HCl*»j sa° 17» — 180 Cûeo.) OHa• CEa -H V CaaH28N2S. 2HC1 *EjO 227 — 8 (dao. ) a D a b 68.47 a b 68. 28 6U. 00 88. 70 58.28 57.97 57.14 57.11 » .90 8 .76 a b 5». 11 a b 59. 00 58. 72 58.92 7.18 7.8Ô 6. 89 6. 54 6. 19 6.15 6. 51 d. 53 6.21 6.18 7. 54 7. 51 7.85 7.74 6. 70 6.98 7. 04 7. 14 6.89 6.85 6.58 6.63 H ro NO O --4 O O 00 TABLEAU VI O Ex X A. E Formule moléculaire Point de fusion(°C ) Analyse élémentaire( % ) G B N 85 8 -CE, • OE, r~\ -M 0 a2 0aa*wa°8- 2HC1-^ E,0 a 56.85 tr- 6. 44 6.68 242 *— 8 (dao. ) b 57.89 6.84 6.61 33 8 -CE,* CE,* CEg- -N XGE5 °19E2*N3S,HG1 'RX° a 60.57 7. 00 o. y 4 222 — 4 (dao.) b 5 7.04 7.28 7.18 87 S -CE,. ca,» «E,- -HECE, uaaSa,N,S. ÊHcl.^o a 56.84 6.68 7.88 208 — 10 C de c-) b 57.39 8.91 7. 10 88 8 -CE,» Œa. OE,- /°ia5 -M N«»H5 a*iH* 8Na8* 2HC1*% bÏ° a 69. 70 7.40 8.«8 22 5 — 7 (dec . } b 59. 59 7.78 6.40 89 8 -CE," OE2. -o o^a^aK.S^HCl,.y% Ea0 a V 60.81 7.19 0.45 \ f 189 — 190 Cdsc.) b 60.81 7.48 6.28 40 3 -CE,* OE,- 08,- ^0 0aiB,cNa8*2HC1 H*0' ! a 57.78 0.70 6. 42 284 — 6 (d8o.) b 57.61 6. 58 0.54 OU NJ Ln sO H Kî O -*l O O CO r TABLEAU VII Ex X A. R Formule moléculaire Point de fusioiA(°C) 1 s ~ Analyse élémentaire (7b) c B N 41 S -OEa •GH- a 1 OH, CH-/ S -N ^OEg ' 1? OL b 64.46 6. 58 6.54 138 — 130 64.43 6.67 6.47 43 s - OH. •OB- ' * a b a b 68.08 6.65 6.18 / 188 — « 65.85 6.64 6. 01 48 44 8 3 ■ -0B.» ca- •o CHHI8N»8,°4B*04 66.64 6.88 5 . 98 5.80 15» - 1»1 66.74 6.95 -OB«* CH-* 1 OH, -N ^0 \ / 0»ia«CNS0S*a*H4°4 & b 68.81 6.42 5.05 173 — 8 68.98 6.44 5.89 ! O OU NJ On vO t—■ -fr K> O ^4 O O 00 70 32597 15- 2070678 - REVENDICATIONS. - 1 - Les 6,7-dihydro-5H-dibenzo-/b,£/,/l,57-oxazocine substituées en 6, et leur thiazocine correspondantes, de formule : A - R dans laquelle X est un atome d'oxygène ou de soufre, A est un grou 5 pe alcoylène inférieur à chaîne droite ou ramifiée, et R est un atome d'hydrogène ou un groupe monoalcoylamino, dialcoylamino ou amlno hétérocyclique, ou un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur, et leurs sels pharmacologiquement acceptables. 10 2 - La 6-( fi -diméthylaminoéthyl)-6,7-dihydro-5H-dibenzo- Zb .sZ'Z1 .^/-oxazocine et ses sels. 3 - La 6-( 0 -diméthylaminoéthyl)-6,7-dihydro-5H-dibenzo-,j>7~thiazocine et ses sels. k - La 6-( -méthylaminopropyl)-6,7-dihydro-5H-dibenzo-15 Jjo, £J ,1^- fjîZ-thiazocine et ses sels. 5 - La 6-( -méthylaminopropyl)-6,7-dihydro-5H-dibenzo- «^Z-oxazocine et ses sels. 6 - La 6-( -morpholinoéthyl)-6,7-dihydro-5H-dibenzo-/p jji/-oxazocine et ses sels. 20 7 - La 6-( ^-diéthylaminopropyl)-6,7-dihydro-5H-dibenzo- t/J- »Il7-thiazocine et ses sels. 8 - La 6-( P -diméthylaminoéthyl)-6,7-dihydro-5H-dibenzo-Zb>S7»Z1.thiazocine et ses sels. 9 - La 6-( T*-diméthylaminopropyl)-6,7-dihydro-5H-dibenzo-25 /J° i£J thiazocine et ses sels. 10 - La 6-( y-méthylaminopropyl)-6,7-dihydro-5H-dibenzo- ,!ÎZ-tiila.zocine et ses sels. 11 - la 6-( ^-diméthylamino-isopropyl)-6,7-dihydro-5H-dibenzo Zb,^/r,Z1 >57-thiazocine et ses sels. SÂD ORIGNAL 70 32597 16 2070678 12 - La 6-( p -pipéridino-isopropyl) -6,7-dihydro-5H-dibenzo-Z^♦ &/»/•-'- »i>/-thiazocine et ses sels. 13 - La 6-( -morpholino-isopropyl)-6,7~dihydro-5H-dibenzo-Z^»s7>Zl ,^7-thiazocin.e et ses sels. 14 - -Un procédé de préparation de 6,7-dihydro-5H-oxazocine substituéej^en 6 et des thiazocine correspondantes suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 2*2*-dibromodiméthyl-diphényloxyde ou le diphénylsufure correspondant de la formule // \ CH2 - Br i \ •CH2 - Br dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre, sur une aminé primaire de formule : 10 H2N - A R dans laquelle A et R ont Les significations précitées et, éventuellement, on transforme le produit de la réaction en l'un de ses sels, 15 - Médicament,en particulier pour traiter les maladies du système nerveux, caractérisé en ce qu'il comprend, comme principe 15 actif, un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 13. BAD ORIGINAL