FR 2060320 A1 19710618 FR 7017383 A 19700513 70 17385 2060320 La présente invention a trait à un nouveau procédé pour.la préparation de dérivés de phénazine antimicrobiers et à de nouveaux intermédiaires utiles dans leur synthèse. Plus particulièrement, le nouveau procédé de cette invention a 5 trait à la préparation de dérivés de phénazine de la formule ?H -r9N 1 I I 1 1 3 I l dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur à chaîne -droite, et il est caractérisé en ce qu'on fait réagir'un composé de la formule 10 II dans laquelle R a la même signification que ci-dessus et K est un groupe protecteur stable en milieu basique, labile en milieu acide, avec un acide dilué et en ce qu'on traite le composé ainsi formé 15 de la formule OH 70 17383 2060320 p dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, avec un hydroperoxyde, . Tel qu'il est utilisé ici, le terme *8alcoyle inférieur à chaîne droite" désigne un groupe hydrocarbure saturé à chaîne droite con-5 tenant 1 à 7 atomes de carbone, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, propyle, n-propyle, n-butyle. etc. On préfère en particulier les groupes alcoyle à chaîne droite contenant là 3 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle,et propylê. Tel qu'il est utilisé ici, le terme "groupe protecteur stable 10 en milieu basique, labile en milieu acide" désigne des groupes qui sont suffisamment stables vis-à-vis des bases pour permettre une alcoylation sélective du groupe- hydroxy et qui sont suffisamment labile en milieu acide pour permettre leur élimination par des acides sans désalcoylation du groupe hydroxy alcoylé. Comme exemples 15 on peut citer les groupes méthoxy-méthyle et benzyle. Comme réactifs typiques fournissant ces groupes protecteurs, on peut citer les halogéno-méthyle-alcoyle inférieur— éthers et les halogénures de benzylç, les halogènes préférés étant le chlore et le brome. On réalise le procédé de l'invention en traitant le nouveau corn-20 posé de la formule II avec un milieu faiblement acide, par exemple avec de l'acide chlor.hydrique aqueux dilué. Le groupe protecteur est ainsi éliminé sans désalcoylation du groupe alcoyle R . Le nouveau composé intermédiaire de la formule III ainsi obtenu est ensuite transformé en le dérivé de phénazine désiré de la formule I par 25 traitement avec un hydroperoxyde. Les hydroperoxydes employés d'une manière appropriée pour effectuer cette oxydation sont-le peroxyde d'hydrogène ou des peroxyaciàes, en particulier des peroxyacides organiques tels que des peroxyacides alcanoiques inférieurs-, par exemple l'acide peracétique, l'acide trifluoroperacétique, l'acide 30 perpropionique etc, ou les acides perbenzoîques, par exemple l'acide perbenzoSque, l'acide m-chloroperbenzolque etc. L'oxydation avec un hydroperoxyde est effectuée d'une manière appropriée eh présence d'un solvant organique inerte tel qu'un solvant hydrocarbure-, par exemple le benzène, le toluène etc. Lorsqufon utilise du peroxyde 35 d'hydrogène, le solvant préféré est l'acide acétique ou- dès mélanges de solvantsavec l'acide acétique. La réaction est effectuée facile™ ment à la temp érature ambiante et évolue vers un état stable dans 70 17383 3 2060320 l'espace d'environ 15 à 20 heures. On peut aussi utiliser des températures supérieures ou inférieures, les durées réactionnelles étant ainsi prolongées ou raccourcies. Selon un mode d'exécution du procédé de l'invention, on prépare 5 le composé de départ de la formule II en faisant réagir le 1,6-phénazinediol-5-oxyde avec un composé fournissant un groupe protecteur stable én milieu basique, labile en milieu acide et en alcoylant le composé ainsi formé dé la formule 10 dans laquelle Ma la même signification que ci-dessus. . Le l,6-phénazinediol-5-oxyde employé à cet effet peut être préparé par réduction du l,6-phénazinediol-5,10-dioxyde (iodinine) ou d'un sel de métal alcalin correspondant. La réduction peut être effectuée d'une manière appropriée avec environ un équivalent 15 d'un réducteur conventionnel, par exemple le chlorure stanneux dans l'hydroxyde de sodium. L'introduction d'un groupe protecteur M siable en milieu basique et labile en milieu acide dans le l,6-phénazinediol-5-oxyde, avec formation d'un nouvel intermédiaire de la formule IV, se fait 20 avec formation préalable du sel mono de métal alcalin du 1,6-phéna-zinediol-5-oxyde. Ce sel se forme sur le groupe 1-OH le plus acide. Le groupe protecteur, à savoir le'groupe benzyle ou méthoxy-méthyle, est alors substitué au métal alcalin par réaction du sel à la température ambiante pendant plusieurs heures, par'exemple pendant environ 25 1 à 6 heures, avec un halogénure d'alcoxy inférieur-m éthyle,- par exemple l'éther chloro-méthyl-méthylique ou un halogénure de benzyle, par exemple lé chlorure de benzyle. Le groupe 6-0H restant du composé de la formule IV est alors alcoylé sélectivement d'une manière conventionnelle de manière à former le nouveau composé de la 30 formule II. L'alcoylation est effectuée par traitement du composé • de la formule IV avec un agent d'alcoylation tel que le sulfate de 70 17383 ,2060320 dialcoyle etc. la réaction est effectuée de préférence en présence d'un métal alcalin aqueux. On effectue de préférence cette réaction, en transformant d'abord le composé de la formule IV en son sel de métal alcalin, le sel de sodium ou le sel de potassium étant préféré. 51e sel est ensuite alcoylé avec des agents d'alcoylation conventionnels de manière à.fournir le nouveau composé de la formule II. le. procédé décrit ci-dessus fournit une voie avantageuse pour la synthèse directe des composés anti-microbiens de la formule I à .partir du. l,6-phénazinedial-5,10-dioxyde (iodinine) connu, les pro-10 duits 1,6-dialcoylés non désirés étant pratiquement exclus. les composés de la formule I présentent un large spectre d'activité anti-microbienne. Ils sont particulièrement actifs contre une grande variété de bactéries à Grram négatif et à G-ram positif, levure^ moisissure^ champignor^ mycobactérium etc. Ils sont actifs, 15 par exemple, contre B.subtilis, E.coli, M.phlei, S.aureus, Ps. aeruginosa, S.cerevisiae, P.varioti et C.albicans. Ainsi, ces composés sont utiles comme germicides. Plus particulièrement,, ils-sont utiles comme germicides internes dans le traitement des infections. Comme autre objet de la présente invention, on peut citer les 20 nouveaux intermédiaires de la formule générale 2' dans laquelle H est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur à chaîne droite, et M' est un groupe protecteur stable 2 ' en milieu basique et labile en milieu acide, et lorsque R . est 25 . un.'groupe alcoyle à chaîne droite., K' peut aussi être un atome d'hydrogène, . - .• qui sont utiles dans le procédé avantageux décrit ci-dessus pour la préparation des dérivés de phénazine antimicrobiens de. la formule I. Comme composés particulièrement utiles de la.formule V, on peut ci-30 ;ter ceux dans lesquels K', lorsqu'il .représente un groupe ' . 70 17383 2060320 protecteur stable en milieu basique et labiée en. milieu acide, est le groupe méthoxy-méthyle. Les intermédiaires de la formule Y dans 2 r laquelle R , lorsqu'il représente un groupe alcoyle iïiférier à -chaîne droite, et le groupe méthyle sont particulièrement préférés, 5 étant donné qu'ils peuvent être transformés en le.l-hyâroxy-6-méthoxy-phénazine-5,10-dioxyde qui a des propriétés anti-microbiennes particulièrement utiles. Exemple 150 mg de l-méthoxyméthoxy-6-méthoxy-phénâzine-5-oxyde sont dis-10 sous dans! ml de suifoxyde de diméthyle et 1,0 ml d'acide chlor-hydrique aqueux à 10 f>. La solution est agitée jusqu'au lendemain à la température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et l'acide est neutralisé avec UaHCO^ aqueux à 5 fo. Le mélange résultant est extrait avec du chloroforme et les extraits sont 15 réextraits - avec NaOH aqueux à 10 fo. Les extraits basiques sont ren-. dus acides avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10 fo et extraits avec du chloroforme. Les extraits de chloroforme sont lavés avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de magnésium et concentrés. Le résidu orange obtenu est recristallisé dans l'acétone % on obtient ainsi 20 le l-hydroxy-6-méthoxy-phénazine-5-oxyde fondant à 166-168° (déc.). 4 mg de l-hydroxy-6-méthoxy-phénasine-5-oxyde, 1 ml de chloroforme et 10 mg d'acide m-chloroperbenzoïque sont placés dans un ballon de 5 ml. On laisse le mélange réactionnel au repos jusqu'au lendemain à la température ambiante tout en le protégeant de la lu— 25 mière. Le produit est recueilli, par chromatographie sur couche r2ir.ce et se montre identique au l-hydroxy-6-méthoxy-phénasine-5,IC-Siexyde. Le l-méthoxyméthoxy-6-méthoxy-phénazine-5-oxyde, utilisé ccrnse substance de départ ci-dessus, peut être préparé comme suit-î, Dans un ballon de 1000 ml, on place 2,44 g d'iodinime,.. 150 ml 30 de triamide de l'acide hexaméthyle-phosphorique (SiE?) et 1,3 g de t-butoxyde de potassium. Le mélange réactionnel est; agité à la température ambiante jusqûrau lendemain, £. la so.lia.tion -résultante on ajoute 2,5 g de SnCl^ dans 100 ml de NaOH aqueux à 5 Le mélange se dissout après addition de 100 ml d'eau, la solution est maintenue 35 à la température ambiante pendant 45 minutes. Snsui-te le produit réactionnel est précipité avec 50 ml d'HCl à 10 f> et de la glace. Le précipité est filtré et dissous dans le chloroforme. La solution BAD ORIGINAL 70 17383 6 2060320 est concentrée sous vide; on obtient ainsi le 1,6-dihydroxyphénazine-5-oxyde cristallisé fondant à 240° (déc.). 114 mg de l,6-dihydroxyphénazine-5-oxyde, 3 ml de TMP et 60 mg de t-butoxyde de potassium sont placés dans un ballon de 10 ml et 5 agités à la température ambiante pendant 2 3/4 heures. Ensuite 0,1 ml d'éther chlorométhyl-méthylique sont ajoutés' et le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 1 1/2 henes. Le mélange réactionnel est alors dilué, avec de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés avec de l'eau, desséchés 10 sur du sulfate de magnésium et concentrés, lavés avec de l'éther diéthylique et extraits; on obtient ainsi le 6-hydrôxy-l-méthoxy-m.éthoxyphénazine-5-oxyde. Le produit est utilisé dans la prochaine étape réactionnelle sans autre purification. 110 mg de 6-hydroxy-l-méthoxyméthoxy-phénazine-5-oxyde, 3 ml de 15 TMP et 60 mg de t-butoxyde de potassium sont placés dans un ballon de 10 ml et agités à la température ambiante pendant 2 1/4 heures. Ensuite on ajoute 0,1 ml de sulfate de diméthyle et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 1/2 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et extrait avec de l'acé-20 tate d'éthyle. Les extraits sont lavés avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de magnésium et concentrés » Le résidu est trituré avec de l'éther diéthylique et filtré, puis recristallisé dans'l'acétone ; on obtient ainsi le I-méthoxyméthoxy-6-méthoxy-phénazine-5-oxyâe fondant à 154-157° (déc.). 70 17383 7 . 2060320 Revendi cations 1. Procédé pour la préparation de dérivés de phénazine de la formule OH •j dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur à chaîne droite, 5 caractérisé ert .ce qu'on fait réagir un composé de la formule OM II dans laquelle R a la même signification que ci-dessus et M est un groupe protecteur stable en milieu basique et labile en milieu acide, 10 avec un acide dilué et en ce qu'on traite le composé ainsi formé de la formule " III dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, avec un hydroperoxyde. 15 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé, de la formule II est traité avec de l'acide chlorhydrique dilué. 70-17383 8 2060320 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le composé de la formule III obtenu est traité avec l'acide m-chloro-perbenzoïque.,. 4. Procédé suivant l'une des revendications 1-3, .caractérisé en 5 ce qu'on utilise un composé de la formule II dans laquelle K est un groupe méthoxy-méthyle. 5. Procédé suivant l'une des revendications 1-4, caractérisé en 2 ce qu'on utilise un composé de la formule II dans laquelle R est un groupe méthyle. 10 6. Procédé suivant l'une des revendications 1-5, caractérisé en ce qu'on prépare le composé de départ de la formule II en traitant le l,6-phéhazinediol-5-oxyde avec un composé fournissant un groupe protecteur stable en milieu basique et labile en milieu acide et en alcoylant le composé ainsi formé de la formule dans laquelle M a la même signification que dans la revendication 1. ' 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on traite le 1,6-phénazinediol-5-oxyde avec un halogénure de méth'oxy- 20 méthyle. - ' . 8. Procédé suivant l'une des revendications 6 et 7, caractérisé en ce que le composé de la formule IV obtenu est méthylé. ' ■ 9., Procédé suivant l'une des revendications 1-8, caractérisé en ce qu'une ou plusieurs des étapes du procédé sont effectués â- la tem 25 pérature ambiante. d'une 10. Les produits obtenus suivant le procédé/des revendications 1 OM 15 IV à 9. 11. Un composé de la formule 70 17383 9 2060320 OM' p r * dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur à chaîne droite et M' est un groupe protecteur stable 2 ' en milieu basique et labile en milieu acide, et lorsque S est 5 un groupe alcoyle inférieur à chaîne droite, M' peut aussi être un atome d'hydrogène. 12. Un composé suivant la revendication 11 de la formule dans laquelle M est un groupe protecteur stable en milieu basi- 21 10 que et labile en milieu acide, et R est un ataae d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur à chaîne droite. 13. Le composé suivant la revendication 12, caractérisé en ce 2' que K est un groupe méthoxy-méthyle et R est un atome d'hydrogène» 14. Un composé suivant la revendication 12, caractérisé en ce p f 15 que M est tin groupe méthoxy-méthyle et R est un groupe alcoyle inférieur à chaîne droite. 15. Un composé suivant l'une des revendications 12 et 14, 2' caractérisé en ce que R est un groupé méthyle. 16. Un composé suivant la revendication 11 de la formule 70 17383 10 2060320 p dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur à chaîne droite. 17. le composé suivant la revendication 16, caractérisé en ce 2 que R est un groupe méthyle.