FR 2106585 A1 19720505 FR 7133426 A 19710916 71 33426 _1_ 2106585 La présente invantion concerne l'application de certaines diphényl-sulfones au traitement et à la prophylaxie de la maladie de Karek, afin de prévenir la mortalité et la maladie des volailler-, ainsi que de diminuer l'incidence des cas de 5 lympho-proliférat.i on et des lésions de type inflammatoires qui y sont associées. Lesditcs sulfones servent également de promoteurs de croissance en diminuant les troubles subcliniques. La présente invention propose des compositions, pour l'alimentation des volailles, qui contiennent les sulfones en question à des 10 concentrations faibles, mais cependant efficaces contre la maladie. En outre, la présente invention propose des sels solubles desdites sulfones qui peuvent être dissous dans l'eau de boisson, pour faciliter le traitement des volailles. Des complexes moléculaires desdits composés peuvent également être employés 15 afin d'améliorer la solubilité et la répartition dans les aliments. Des prémélanges à ajouter en supplément aux aliments, contenant lesdits composés actifs, peuvent également être préparés. La maladie de Karek est un trouble lympho-prolifératif 20 hautement infectieux des volailles, et tout spécialement des poulets. La maladie de Marek a été également décrite comme neuro-leucémie. Le ou les agents responsables sont du type virus, un virus du type DÏÏA étant impliqué comme facteur étiologique. La maladie de Marek est souvent manifeste en clinique chez les 25 oiseaux avant leur maturité sexuelle, c'est-à-dire, pour les femelles, avant que le premier oeuf soit pondu. Les manifestations cliniques peuvent être l'un ou plusieurs des symptômes suivants: paralysie locale ou généralisée, diarrhée avec souillure fécale des plumes de l'abdomen postérieur, perte de poids, dyspnée, 30 cécité, ballonnement de l'abdomen, ou mort. les lésions apparentes sont l'une ou plusieurs des suivantes : infiltration lymphocytique des nerfs périphériques et/ou des follicules des plumes; lésions lymphoprolifératives, de dimensions microscopiques ou pouvant atteindre plusieurs 35 millimètres, sur tout tissu du corps, mais principalement sur le foie, la rate, les reins, les ovaires et testicules, le proventricule, les muscles pectoraux, la peau et les nerfs. Le Ministère de l'Agriculture des Etats-Unis estime bad original 71 33426 -2- 2106585 10 que la maladie de Marek cause une perte annuelle de 200 millions de dollars à l'industrie américaine do la volaille. Cette perte est due à la mortalité et la morbidité, ainsi qu'au rejet des carcasses d'oiseaux abattuscomme ét;ant impropres à la consommation humaine. Ce rejet est dû à la pz'ésence de points de lympho-prolifération. Les composés qui, conformément à la présente invention, ont été reconnus par la demanderesse comme actifs contre la maladie de Marek sont les sulfones ayant la formule suivante : 15 dans laquelle R^ est un radical (alcanoyle inférieur) amino, (alcoxy inférieur)carbonylamino, alcoyle inférieur ou nitro et Rg est un radical (alcanoyle inférieur)amino, (alcoxy inférieur) carbamoyle, nitro ou uréido. De préférence, R£ est le groupe uréido. R^ et Rg sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, 20 dans chaque groupe. Par les termes "alcanoyle inférieur" ou "alcoxy inférieur" on entend 'un groupe contenant de 1 à 6 atomes de carbone. R^ et R£ peuvent aussi être identiques et peuvent être tous deux un radical amino; en outre, R^ peut être un radical (alcanoyle inférieur)amino et ^ un radical amino. 25 Dans le cadre de la Formule I ci-dessus, les composés suivants sont particulièrement précieux dans le traitement et la prophylaxie de la"maladie de Marek : 4-Acétamido-4'-uréido-diphényl-sulfone; 4-Formamido-4'-uréido-diphényl-sulfone; 30 ■ 4-Ethoxycarbamoyl-4'-uréido-diphényl-sulfone; 4-Nitro-4' -uréido-diphényl-sulf one ; 4-Acétainido-4'-nitro-diphényl-sulfone; 4-,4-' -Diacétamido-diphényl-sulf one ; 4-Acétamido-4' -amino-diphényl-sulfone ; et 35 4,4'-Diamino-diphényl-sulfone. •-■■■ Les dérivés thio(-S) et sulfinyl(-SO-) cori'espondants de ces composés de Formule I peuvent également être utilisés contre la maladie de Marek. Par exemple, le 4—(4'-uréidophényl-thio)-nitrobenzène : BAD ORIGINAL 71 33426 -3- 2106585 o H » IT-C-NH, 5 manifeste une activité satisfaisante. 10 15 Parmi les compoî onuaiérés ci-dessus, les composés suivants sont les plus utiles : 4-Àcétaraido-4 ' -uréido-diphényl-sulf one ; 4-Ethoxycarbonyl-4' -uréido-diphényl-sulf one ; 4-Nitro-41 -uréido-diphényl-sulf one ; 4,4'-Diamino-diphényl-sulfono; et 4-(4'-Uréidophénylthio)-nitrobenzène. En plus des groupes ci-dessus, d'autres composés de la série de la diphényl-sulfone ont été reconnus par la demanderesse comme présentant de l'activité contre la maladie de Marek. Ces composés peuvent être définis comme ayant la formule suivante : 20 ,Sr R, II 25 dans laquelle : X est un chaînon -SO2- , -S- ou -S0- \ [A] est un groupe phényle ou un groupe aryle hétérocyclique; R^ et R^ sont des substituants du noyau [A], pouvant être (indépendamment l'un de l'autre) un radical amino, alcoylamino, dialcoyl-amino, benzcylamino, benzoylamino substitué, guanidino, alcoxy, 30 halo, halo-alcoyle, alcoylthio, thiol, uréido, -HN-CS-KïLg, hétéro-aryle ou alcoylthiocarbamoyle; R^ et R,q sont (indépendamment l'un de l'autre) l'hydrogène ou un radical amino, alcoylanino, dialcoylaaino, benzoylamino, benzcylamino substitué, guanidino, alcoxy, halo, halo-alcoyle, alcoylthio, thiol, 35 -HN-CS-EH2j hétéro-aryle ou aieoylthiocarbainoyle. Les groupes , R/(_, R^ et Rg peuvent être situés en n'importe quelle position des noyaux respectifs. Tout groupe R ci-dessus peut également êbre un groupe amino substitué, le BAD ORIGINAL 71 33426 _4- 2106585 groupe amino étant substitué par un radical aryle, alcoyle, hétéro-aryle, ou aryle, alcoyle ou hétéroaryle substitués. Les termes "alcoyle" ou "alcoxy", lox^qu'ils :-;ont utilisés dans la définition de R^, R^, R^ ou Rg, sont employés 5 comme signifiant un groupe alcoyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, et de préférence comme signifiant un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Les composés ci-dessus sont tous connus et décrits dans la littérature. Les composés préférés, dans le cadre de la. 10 structure II, comprennent ceux où A est le groupe phényle, R^ et R^ sont l'hydrogène, R^ est un radical benzoylamino ou benzoylamino substitué et R^ est un groupe uréido. Par le terme "benzoylamino substitué", on entend un groupe benzoylamino présentant un ou plusieurs substituants tels que -COOH, -OH ou 15 alcoyle inférieur. De préférence, on emploie un benzoylamino substitué ayant un carboxyle comme substituant. Le composé préféré est donc le 4~(2'-carboxybenzoylamino)-4-'-uréido-diphényl-sulf one. Une autre classe de composés préférés est constituée 20 par ceux où A est un noyau phényle, R^ et Rg sont l'hydrogène et Rj et R^ sont un groupe alcoylamino, de préférence le même et, de préférence encore, le groupe méthylamino. Une autre classe de composés est celle où R^ est un radical amino et R^ un alcoylamino, par exemple méthylamino, éthylamino ou n.propyl-25 amino. On peut aussi préparer des sels solubles de tous ces composés, tels que les sels de sodium ou les sels d'ammonium quaternaire. On peut également utiliser, dans le traitement de la maladie en cause, des complexes moléculaires des sulfones avec des agents complexants, organiques et minéraux. De préfé-30 rence, on emploie les composés sous la forme de base libre, bien que les formes de sels ou de complexes pxiissent être utilisées, si désiré. Les composés selon la présente invention peuvent être essayés, du point de vue efficacité contre la maladie de Marek, 35 de la façon suivante : Des poulets sont infectés avec des lymphoblastes contenant du virus obtenus à 1 brigine à pax^tir d'un poulet présentant un cas caractéristique de maladie de L'îarek. Le médicament BAD ORIGINAL 71 33426 -5- 2106585 peut être administré quotidiennement, par voie buccale ou sous-cutanée, soit dans la ration alimentaire soit par injection parentérale, sous forme de suspension aquouse". Après une période expérimentale appropriée, au cours de laquelle plus de 50 % des 5 témoins non traités succombent, tous les ciseaux sux'vivants sont sacrifiés. Tous les oiseaux morts ou sacrifiés sont autopsiés, et les lésions incidentes enregistrées. Conf orme oient à la présente invention, les sulfones mentionnées plus haut sont employées pour maitriser la maladie 10 de Karek par administration buccale, aux volailles sensibles à la maladie, soit dans l'eau de boisson soit dans les aliments, Les sulfones choisies peuvent être administrées également par injection parentérale. Le mode d'administration préféré de la suifone choisie 15 consiste en la dispersion dans la ration toute préparée des animaux. Les aliments additionnés de médicament sont alors distribués ad libitum aux oiseaux. On obtient de bon^éésultats contre la maladie de Marek avec des aliments contenant d'environ 0,0005 % à 0,5 % en poids de la suifone. Le domaine préféré 20 est compris entre 0,001 % et 0,1 % dans les aliments, et le taux optimum est de 0,01 % à 0,1 %, Les taux dans les aliments pour volaille sont exprimés ici en tant pour cent de concentration, en poids. Le taux maximum doit être utilisé dans le traitement 25 d'une attaque déclarée de maladie de Marek, mais les dosages les plus élevés ne sont pas à préférer pour le traitement prophylactique, dans lequel les aliments additionnés de médicament sont donnés continuellement à la volaille. Il sera apprécié par les personnes compétentes en cette technique que les taux les 30 plus bas compatibles avec une maîtrise efficace de la maladie de Marek sont à utiliser dans la plupart des cas en vue d'éliminer autant que possible tout effet secondaire pouvant être provoqué par une alimentation prolongée avec des taux inutilement élevés. L'aliment définitivement préparé dans lequel sont 35 employés les taux ci-dessus définis de la sulfone est un produit nutritif approprié contenant des sources d'hydrates de carbone, protéines, matières grasses, vitamines, sels minéraux ët autres facteurs nutritifs habituellement employés dans l'éleBAD ORIGINAL 71 33426 2106585 vage commercial des volailles. En outre, on peut employer, dans les compositions en question, d'autres additifs pour alimentation de la volaille, tels que des coccidiostatiques, comme, par exemple, 1 'Amprolium, 1'éthopabate ou la nicai-bazine. Les 5 aliments peuvent aussi contenir des additifs qui exhaltent l'action des sulfones, de sorte que des taux plus faibles peuvent être utilisés dans la nourriture. En plus de l'administration par la voie des aliments solides, les composés selon la présente invention peuvent être 10 administrés à la volaille par incorporatioi^&ans l'eau de boisson. Les taux préférés dans l'-eau de boisson sont habituellement un peu plus faibles que ceux adoptés dans les aliments solides, attendu qu'une volaille boit environ deux fois plus qu'elle ne mange. Le taux applicable dans l'eau de boisson est de 0,00001 % 15 à 0,2 % en poids, et le domaine préféré va de 0,0002 % à 0,1 % en poids. L'administration par la voie de l'eau de boisson est avantageuse lorsque le composé est utilisé à titre curatif plutôt qu'à titre prophylactique. Dans ce but, il est indiqué de préparer des poudres, dispersables ou solubles dans l'eau, dans 20 lesquelles la sulfone est intimement dispersée dans un véhicule approprié, liquide ou solide, soluble ou dispersable dans l'eau, tel que glucose, saccharose, diméthyl-sulfoxyde, ou autres excipients non toxiques appropriés, à des concentrations d'environ 0,03 % à environ 25 % en poids. Ces produits solides peuvent 25 être commodément ajoutés à l'eau de boisson par l'éleveur de volailles. Une formule type pour eau de boisson contient : ^--acétamido-^-uréido-diphénylsulf one, 0,3 %; chlorhydrate de chlorure de 1 -(2-n.propyl-4--amino-5-pyrimidinylméthyl)-2-méthyl-30 pyridinium, 9,6 %; glucose, 30 %; propylène-glycol, 20 %; diméthylpolysiloxane, 0,002 %; mono-oléate de polyoxéthylène-sorbitan, 0,2 %; eau, q.s. pour 100 %. Les composés conformes à la présente invention peuvent également être administrés parëntéralement. On peut utiliser 35 un excipient pharmaceutique stérile. On peut employer soit une suspension aqueuse ou une solution de la forme base libre de la sulfone, soit une solution aqueuse d'un sel soluble de la -sulfone. La concentration du composé dans l'injection est réglée BAD ORIGINAL 71 33426 -7- 2106585 de façoa à douner la quantibé désirée de composé par kilogramme du sujet traité et par jour. Tin général, de 1 à 200 mg/'kg conviennent, et 10 à 50 œg/'kg a ont préférés. Le compose peut aussi être mis on capsules 3ous--cubanéen, «je façon à as curer une libé-5 ration durable du tndicajne/ib pendant un laps de temps prédéterminé. La quantité de composé dans la capsule implantée peut être ajustée selon le t.aux de dispersion pendant le tex.:ps s'écoulant jusqu'à la prochaine implantation. Selon un autre de ses aspects, la présente invention 10 apporte des compositions comportant des suppléments ou additifs pour aliments pour volailles, contenant les sulfones précédemment décrites comme agents efficaces contre la maladie de Karek. Dans de telles compositions, le composé est mélangé avec, ou dispersé dans, un véhicule-support ingérable par voie buccale 15 qui est non toxique pour la volaille et compatible avec l'aliment terminé. Ces suppléments pour aliments contiennent un pourcentage de sulfone nettement plus élevé que celui présenté par l'aliment terminé, et sont mélangés avec, ou incorporés dans l'aliment avant administration à la volaille. En vue d'assurer 20 une répartition uniforme du composé dans l'aliment terminé, il est d'usage d'utiliser un stade de dilution intermédiaire dans lequel l'additif est mélangé avec une portion de l'aliment final, ce "mélange intermédiaire" étant ensuite ajouté au restant de l'aliment, sous mélangeage approprié. Les sulfones décrites 25 plus haut peuvent figurer dans des formules de compositions d'additifs pour alimentation contenant d'environ 0,05 % à environ 50 %, en poids, de médicament. On préfère, dans l'industrie, utiliser de 0,5 à 2,5 kg d'un tel additif par tonne d'aliment. On doit, en conséquence, considérer que la concentration préfé-30 rée d'additif dépend dans une large mesure du taux final d'usage désiré. Avec les composés selcm la présente invention, on préfère des compositions d'additifs pour aliments contenant d'environ 1 ,0 % à environ 40 l/c en poids de constituant actif. Les diluants ou véhicules-supports pouvant être uti-35 lises dans ces suppléments pour aliments pour volaille sont desadditifs pour aliments pour volaille solides, ingérables par voie buccale, tels que farine de maïs, grains secs de distillerie, farine de coquilles d'huitres, résidus de fermentation de BAD ORIGINAL 71 33426 —S— 2106585 farines d'agrumes, petit blé, issues de meunerie, laélasses so-lubles, gluten de maïs, farine de soja, farine de scja décoi*-tiqué,craie•pulvérisée, mycélium de fermentation, substances végél'aies comestibles et analogues. Les excipients nutritifs 5 sont préférables, du fait que l'aliment fini s'en trouve enri- tiques contenant les composés conformes à la présente invention sont les suivants : chi. Des exer.ples d'additifs pour alimentation caractéris- 10 (A) kg 1,5 25,0 73,5 4~Ethoxycarbamoyl-4'-uréido-diphénylsulfonè Amprolium Issues de meunerie (B) 15 4-Formamido-4-'-uréido-diphénylsulfone Gluten de maïs 5,0 95,0 2,0 40,0 58,0 1,0 99,0 25 (E) 4-(4'-uréidophénylthio)-nitrobenzène p,p'-bis-uréido-diphénylsulfone Graines sèches de distillerie 0,5 2,0 97,5 BAD ORIGINAL 71 33426 "9" 2106585 - BEYEHlJJCAIIOBi - 1 - Procédé de lutte contre la maladie de Ivîarelc chez 1cn volailles, comportant 1'administration aux volailles d'une quantité efficace d'un composé do formule suivante : R^ \x 10 dans laquelle : X est un chaînon -SO2- , -SO- ou -S- ; R^ est un radical (alcanoyl inférieur)amino, (alcoxy inférieur)carbonyl-amino, alcoyle inférieur ou nitro; R2 est un radical (alcanoyl inférieur)amino, (alcoxy inférieur)-carbamoyle, nitro ou uréido. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en 15 ee que X est un chaînon -SO2- . 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé est la 4—acétamido-A'-uréido-diphénylsulfone. 4 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé est la 4-éthoxycarbamoyl-4-'-uréido-diplxényl- 20 sulfone. 5 - Procé-dé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé est la 4~nitro-4-'-uréido-diphénylsulf one. 6 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé est la 4-formamido-4'-uréido-diphénylsulfone. 25 7 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la quantité efficace de la diphénylsulfone est administrée par voie buccale. 8 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la quantité efficace administrée par voie buccale est 30 de 0,0005 % à 0,5 %, en poids, de l'aliment pour volaille. 9 - Procédé de lutte contre la maladie de Marek chez les volailles, cui^actérisé en ce qu'il comporte l'administration aux volailles d'une quantité efficace de 4,4'-diamino-diphénylsulf one. 35 10 - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la qiiantité efficace de la diphénylsulf one est administrée par voie buccale. BAD ORIGINAL 71 33426 2106585 11 - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la quantité efficace administrée par voie buccale est de 0,0005 % a 0,5 % en poids de l'aliment pour volaille. 12 - Procédé de lutte conti'e la maladie de àtarek chez 5 les volailles, caractérisé en ce qu'il comporte l'administration aux volailles d'une quantité efficace de 4—(4-' -uréido-phényl-thio)-nitrobenzène. 13 - Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la quantité efficace de la diphénylsulfone est adminis- 10 trée par voie buccale. 14 - Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la quantité efficace administrée par voie buccale est de 0,0005 % à 0,5 % en poids de l'aliment pour volaille. 15 - Procédé de lutte contre la maladie de Marek chez 15 les volailles, caractérisé en ce qu'il comporte l'administration aux volailles d'une quantité efficace de 4-(21-carboxybenzoyl-amino)-4'-uréido-diphénylsulfone. 16 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que la quantité efficace de la diphénylsulfone est adminis- 20 trée par voie buccale. 17 - Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la quantité efficace administrée par voie buccale est de 0,0005 % à 0,5 % en poids de l'aliment pour volaille. 18 - Composition comportant un aliment pour volailles 25 auquel est mélangé un composé soit répondant à la formule suivante : s,—v~z e2 30 [dans laquelle : X est un chaînon -SO2- , -S0- ou -S- ; est un radical (alcanoyle inférieur)-amino, (alcoxy inférieur)-carbonylamino, alcoyle inférieur ou nitro; Rg est un radical (alcanoyle inférieur)-amino, (alcoxy inférieur)-carbamoyle, nitro 35 ou uréido], soit consistant en 4,4'-diamino-diphénylsulfone, 4-(4'-uréidophénylthioO-nitrobenzène ou 4-(2'-carboxybenzoyl-amino)-4'-uréido-diphénylsulfone, la quantité dudit composé étant suffisante pour combattre la maladie de Marek chez les volailles. 19 - Compositions selon la revendication 18, caractéri-40 sées en ce que la quantité efficace du composé est de 0,0005 % à 0,5 % en poids de l'aliment pour volailles. 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