FR 2081376 A1 19711203 FR 7045165 A 19701215 70 45165 2081376 la présente invention est relative à de nouveaux acides cx-phénoxy-acé tiques dans lesquels la position a est substituée par un ou deux restes alcoyle ou alcényle et dans lesquels le reste phényle est substitué par un reste hydrocarboné cyclo-aliphatique ne présentant qu'une insaturation simple en position 1, et à leurs esters et amides, ainsi qu'à un procédé pour les préparer. La position a des nouveaux composés est en premier lieu disubstituée et les substituants sont, de préférence, des restes alcoyle inférieur ou alcényle inférieur« Par l'expression "inférieur", on désigne des restes alcoyle ou alcényle et les groupes dérivant de ces restes et ne renfermant pas plus de 6 atomes de carbone. Les restes alcoyle inférieur sont, par exemple, des restes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle ou des x>estes butyle, pentyle ou hexyle linéaires ou ramifiés qui sont liés dans une position quelconque» Les restes alcényle inférieur sont, par exemple, des restes allyle ou méthallyle. Le reste hydrocai-boné cyclo-aliphatique 1 qui ne présente qu'une insaturation simple en position 1 peut renfermer plusieurs cycles, en particulier deux cycles, mais est en premier lieu un reste monocyclique0 Les restes bicycliques renferment,de préférence, des cycles comportant de 5 à 7 termes qui ont en commun de un à 4, de préférence 2 atomes de carbone. On citera, par exemple, des restes l,2-déhydro-décalinyle-(l)~ et 1,2-déhydro-décalinyle-(2)- éventuellement substitués par un alcoyle inférieur, des restes 2-bicyclo/ Les restes monocycliques, c'est-à-dire les restes 1-cyclo-alcényle, sont en premier lieu des restes comportant de 4 à 12, et, de préférence, de 5 à 7 termes dans le cycle, comme par exemple des restes 1-cyclobutényle, l-cyclo~octényle, 1-cyclodécényle, 1-cyclododécényle éventuellement substitués par un alcoyle inférieur ou, en particulier, des restes 1-cyclo-pentényle, 1-cyclohéxényle ou 1-cycloheptényle éventuellement substitués par un alcoyle inférieur. 70 45165 2 2081376 Le reste phénoxy peut porter en position ortho le - reste hydrocarboné cyclo-aliphatique non saturé en position 1, mais il le porte de préférence en position méta et, tout particulièrement, en position para,, Le noyau pbényle peut présenter un, 5 deux ou plusieurs autres substituants identiques ou différents. Gomme substituants, on citera par exemple : des groupes alcoyle inférieur, par exemple ceux indiqués, des atomes d'halogène tels que des atomes de fluor, de brome et en particulier de chlore, des groupes trifluorométhyle, des groupes ÎTC^, des groupes amino-10 gènes tels que, par exemple, des groupes di-aleoyl(inférieur)- aminogènes et des groupes acyl-aminogènes dans lesquels les restes acyle sont, par exemple, des groupes acanoyle inférieur, tels que d.es groupes acétyle, propionyle ou butyryle, ou bien des groupes benzoyle0 15 Les esters des nouveaux phénoxy-o II que s sont surtout ceux avec des composés hydroxylés de formule V0H » dans laquelle RQ représente un reste aromatique ou surtout un 20 reste de caractère aliphatique, par exemple un reste hydrocarboné de caractère aliphatique qui peut encore être davantage substitué, par exemple dans la partie aliphatique, par des groupes aminogènes et/ou par des groupes hydroxyle et, dans un noyau aromatique éventuellement présent, par des restes alcoyle inférieur, par exemple 25 ceux indiqués, par des groupes alcoxy inférieur, en particulier des groupes alcoxy inférieur renfermant les groupes alcoyle inférieur mentionnés, des atomes d'halogène en particulier ceux indiqués, et/ou des groupes trifluorométhyle Les restes aromatiques Rq sont surtout des restes phényle 30 qui peuvent être substitués, par exemple comme indiqué précédemment. Par restes hydrocarbonés de caractère aliphatique, on entend des restes dont le premier terme, relié avec l'atome substitué, ne fait pas partie d'un système aromatique. De tels restes 35 sont surtout des restes aliphatiques, cyclo-alixxhatiques et arali-phatiques tels que,"par exemple, des restes alcoyle et alcényle et, en particulier, des restes inférieurs de ce genre, par exemple ceux indiqués, des restes cyclo-alcoyle, par exemple les restes 70 45165 3 2081376 cyclo-alcoyle correspondait aux restes cyclo-alcényle indiqués, ou des restes aryl-alcoyle inférieur, en particulier des restes phényl-alcoyle inférieur, qui renferment les restes alcoyle inférieur qui ont été mentionnés. 5 Les restes hydrocarbonés de caractère aliphatique qui sont substitués par des groupes hydroxy sont en premier lieu des restes hydroxy-alcoyle, en premier lieu des restes Y-hycLr°xy-alcoyle inférieur et surtout p-hydroxy-alcoyle inférieur, par exemple des restes p-hydroxy-éthyle, ^-hydroxy-propyle ou 10 p,v-dihydroxy-propyle. Dans les restes di- ou poly-hydroxy-aVioyle, les groupes hydroxy peuvent aussi être liés par des céi;ones et des aldéhydes, surtout par des alcanones et des alca-nals inférieurs comme l'acétone ou le formaldéhyde, en groupements cétaliques ou acétaliques. 15 Les groupes aminogènes substituant le cas échéant les restes hydrocarbonés de caractère aliphatique peuvent être non substitués, mais sont toutefois de préférence monosubstitués et surtout disubstitués. Comme substituants, il y a lieu de citer, par exemple, des restes hydrocarbonés cyclo-aliphatiques ou arali-20 phatiques tels que ceux indiqués, tandis que les anneaux aromatiques peuvent être substitués comme ci-dessus en ce qui concerne le reste RQ, mais de préférence des restes hydrocarbonés alipha-tiques éventuellement interrompus par des hétéro-atomes tels que des restes alcoyle inférieur ou des restes alcoylène inférieur 25 éventuellement interrompus par des atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote. Les groupes aminogènes indiqués substituent en premier lieu des groupes alcoyle inférieur. Le composé hydroxylé de la formule 30 Eo-0H est, de préférence, un alcanol inférieur comme le méthanol, l'étha-nol, le n-propanol ou l'isopropanol, ou bien un butanol, un cyclo-alcanol, par exemple le cyclohexanol, un phényl-alcanol inférieur, par exemple l'alcool benzylique ou le phényl-éthanol, un alcane-35 diol inférieur ou alcane-triol inférieur comme 11éthylène-glycol ou le glycérol, ou bien tua amino-alcanol inférieur, par exemple un di-alcoyl(inférieur)-amino-alcanol inférieur comme le p-dimé-thylamino-alcanol, ou bien un alcanol inférieur substitué par un 70 45165 * 2081376 groupe alcoylène(inférieur)-aminogène ou par Tin groupe oxa-, aza-ou thia-alcoylène(infériçur)-aminogène, tel qu'un, pyrrolidino-, pipéridino-,morpholino- ou K'-alcoyl(inférieur)-pipérazino-alcanol inférieur éventuellement substitué sur l'anneau par un 5 groupe alcoyle, par exemple le p-pyrrolidino-éthanol, le (3-pipéri-dino-éthanol, le p-morpholino-éthanol ou le p-(N '-méthyl-pipéra-z ino)- é thanol. Dans les amides, l'atome d'azote amidique peut être non substitué, monosubstitué ou disubstitué, par exemple par des 10 restes hydrocarbonés de caractère aliphatique qui sont de préférence inférieurs ou qui peuvent aussi être interrompus par des hSbéro-atomes tels que des atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre e!;/ou être substitués, par exemple par des groupes hydroxy, par des groupes aminogènes, par des groupes mercapto, ou bien par des 15 atomes d'halogène. Dans les composés comportant des restes hydrocarbonés bivalents de caractère aliphatique, l'expression "inférieur" est utilisée pour des restes ne renfermant pas plus de 8 atomes de carbone. Gomme substituants amidiques, on citera par exemple des restes alcoyle, alcényle ou alcoylène qui peuvent 20 aussi être interrompus par des atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote et/ou être substitués, par exemple par des groupes hydroxy, par des groupes aminogènes, par des groupes mercapto, ou bièn par des atomes d'halogène . Comme substituants il y a lieu de citer en particulier : des restes alcoyle et alcényle 25 inférieur tels que, par exemple, les restes alcoylène inférieur indiqués, comme par exemple les restes butylène-(l,4), pentylène-(1,5)> hexylène-(l,6) ou heptylène-(2f6), des restes cyclo-alcoyle ou des restes cyclo-alcoyl-alcoyle ou des restes correspondants interrompus par les hétéro-atomes indiqués, comme par 30 exemple des restes alcoxy-alcoyle inférieur, alcoyl-mercapto-alcoyle ou mono- ou di-alcoyl-amino-alcoyle, comme par exemple les restes 2-méthoxy-éthyle, 2-éthoxy-éthyle, 3-siâthoxy-propyle, 2-méthyl-mercapto-éthyle, ou des groupes diméthylamino-alcoyle, méthyl-éthylamino-alcoyle ou diéthylamino-alcoyle, des groupes 35 alcoylène-amino-alcoyle ou des groupes oxa-, aza- ou thia- alcoylène-amino-alcoyle, tandis qu'on envisage comme restes alcoylène ou comme restes oxa-, aza- ou thia-alcoylène, par exemple les restes indiqués ci-dessus ou ci-après ou des restes oxa-, aza- ou thia-alcoylène comportant de 4 à 8 atomes de carbone et 70 45165 5 2081376 de 5 à 7 termes dans xa chaîne et dans lesquels 1'hétéro-atome est séparé des extrémités de la chaîne par deux atomes de carbone au.moins, comme les restes 3-oxa-, 3-aza- ou 3-thia--pentylène-(1,5), 3-méthyl-, 3-éthyl-aza--hoxylène-(l,6), 3-aza~hexylène-(l,6) 5 ou 4-méthyl-4-aza-heptylcne-(2,6), ou des restes substitués de ce genre, comme les restes 3-chloréthyl~ ou 3-hydroxy-éthyl-3-aza-pentylène-(l,5) ou des restes phényle ou phényl-alcoyle qui peuvent être non substitués ou surtout être substitués dans le reste phényle comme indiqué pour les restes phényl-alcoyle infé-10 rieur. L'atome d'azote amidique peut cependant aussi être substitué par un groupe hydroxy ou par un groupe aminogène. Le groupe aminogène des amides est par suite en particulier -un groxipe aminogène libre mono- ou di-substitué par un alcoyle inférieur, ou un groupe pyrrolidino, pipéridino, mor-15 pholino, thiomorpholino, pipérazino, IT'-alcoyl(inférieur)-pipé-razino ou N'--^/hydroxy-alcoyl(inférieur^7-x)ipéra^ino éventuellement C-substitué par un alcoyle inférieur, par exemple le groupe N'-méthyl--pipérazino ou le groupe N'-([3-hydroxy~éthyl)~pipérazino, o\i le groupe N'-phényl-pipérazino. L'expression "C-substitué 20 par un alcoyle inférieur" signifie dans ce cas, tout comme dans ce qui suit, que le reste correspondant est substitué sur les atomes de carbone par des i-estcs alcoyle inférieur tels que ceux indiqués et, en particulier, par des restes alcoyle comportant de un à trois atomes de carbone. 25 Les nouveaux composés possèdent de précieuses pi'oprié- tés pharmacologiques, surtout un effet d'abaissement de la teneur en triglycérides du sérum, lors d'un essai effectué sur l'animal, par exemple sur des rats mâles qui ont jeûné 24 heures, lors d'une administration répétée de 1,0 à 100 mg par kg pev os<> Ils 30 présentent cependant aussi un effet d'abaissement du cholestérol dans le sérum comme le montre un essai effectué cur le rat maie alimenté normalement lors d'une aministration répétée de 1,0 à 100 mg par kg per os et sur des chiens lors d'une administration répétée de 10 mg par kg per os. Les nouveaux composés provoquent 35 cependant aussi un abaissement des lipides du foie, comme le montre un essai effectué par exe; pie sur des rats mâles ayant jeûné 24 heures, lors d'une administration répétée de 100 mg par kg per os. Les nouveaux composés peuvent par suite êtxie utilisés 70 45165 6 2081376 comme agents hypolipid'émiquesi Ils peuvent cependant aussi servir de produits de départ pour la préparation d'autres substances précieuses, en particulier de substances pharraacologiquement actives. 5 II y a lieu de faire ressortir en pai'ticulier les composés dans lesquels le reste phénoxy en position méta ou surtout en position para porte un reste l-cyclo~aleényle éventuellement substitué par un alcoyle inférieur et petit être encore davantage substituée par des groupes alcoyle 10 inférieur, par des atomes d'halogène et/ou par des groupes trifluorométhyle, et dans lesquels la position a, est substitué par un ou, de préférence, par deux restes alcoyle inférieur, ainsi que leurs esters avec des alca-nols inférieurs éventuellement substitués par un groupe alcoyl(in-15 férieur)-aminogène, alcoylène(inférieur)-aminogène ou par un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thioiaorpholino, pipérazino, IT'-aIcoyl(inférieur)-pipérazino ou II1-^hydroxy-alcoyl (inférieur^/~pipérazino éventuellement C-substitué par un alcanol inférieur, ou bien par des phényl-alcanols inférieurs, et leurs 20 amides, dans lesquels le groupe aminogène non-substitué ou un groupe mono- ou di-alcoyl(inférieur)-aminogène, un groupe hydroxy-alcoyl(inférieur)~aiïïinogène, un groupe mono- ou di-alcoyl(ini érieur) -araino-alcoyl( inférieur)-arninogène ou toutefois un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, 25 pipérazino, IT'-aie oyl (inf érieur)~pipérazino ou ïï'-j/hydroxy-alcoyl (inférieur)7-pipérazino éventuellement G-substitué par un alcoyle inférieur ou un groupe phényl-alcoyl(inférieur)~aminogène. Sont surtout intéressants les composés de formule ■ ■ I 30 R - Ph ~ 0 - C - CO ~ R-, (I) , 1 3 » r2 dans lesquels R représente un reste l-cyclo-alcényle éventuellement substitué par un alcoyle inférieur et comportant de 4 à 10, 35 de préférence de 5 à S termes cycliques, Ph représente un reste p-phénylène éventuellement substitué par des restes alcoyle inférieur, en particulier par des restes méthyle, 70 45165 7 2081376 par des atomes d'halogène, surtout par du chlore et/ou par des groupes trifluorométhyle, et R^ et R2 représentent des restes alcoyle inférieur, en premier lieu des restes éthyle ou méthyle, et Rj représente un groupe alcoxy inférieur, en premier lieu un groupe méthoxy ou éthoxy, un groupe phényl-alcoxy inférieur non substitué tel qu'un groupe benzoxy ou phénéthoxy ou surtout le groupe hydroxyle libre et aussi un groupe aminogène libre, un groupe mono- ou di-alcoyl(inférieur)-aminogène ou un groupe phényl-alcoyl(inférieur)-aminogène non substitué» Il y a lieu de mentionner en premier lieu les composés de la formule (I), dans lesquels R représente le reste 1-cyclo-pentényle, le reste 1-cyclohexényle, le reste 1-cycloheptényle, le reste 1-cyclononényle,. mais en particulier le reste 1-cyclo-octényle, Ph représente un reste p-phénylène substitué par un groupe méthyle ou par du chlore, ou surtout non-substitué, R^ et Rp représentent un reste éthyle ou, de préférence, un reste méthyle, et R^ représente un groupe méthoxy ou éthoxy ou, en particulier, le groupe hydroxyle libre, comme l'acide a-ZÏ>-( 1-cyclopentényl)-phénox^-isobutyrique et l'acide 1-cycloheptényl}-phénox^-isobutyrique, mais surtout l'acide a-^p-(l-cyclohexényl)-phénox27-isobutyrique et tout particulièrement l'acide a-^p-(l-cyclo-octényl)-phénox2;7-isobutyrique de formule r~v -oToooH » \ / ch3 qui, par exemple sur des rats mâles, lors d'une administration répétée à une dose de 1,0 mg par kg per os, provoque une nette diminution des lipides dans le sérum» Les nouveaux composés peuvent être .préparés suivant des méthodes connues en elles-mêmes. De préférence, on procède de manière telle qu'on forme un pont éther dans un reste phényle qui est substitué par un reste hydrocarboné cyclo-aliphatique ne présentant qu'une insaturation simple en position 1, et un acide acétique substitué en position a par un ou deux restes alcoyle ou alcényle, ou un ester 70 45165 8 2081376 ou amide de celui-ci. La formation du pont éther peut avoir lieu de manière usuelle, par exemple par réaction d'un phénol substitué de façon convenable sur un acide glycolique réacti-vement estérifié sur le groupe hydroxyle alcoolique et substitué 5 en position a par un ou deux restes alcoyle ou alcényle, ou sur un ester ou amide dudit acide. Un groupe hydroxyle réactivement estérifié est, en particulier, un groupe hydroxyle estérifié avec un acide fort tel qu'un acide minéral fort, en particulier avec un hydracide halo-10 géné, par exemple avec l'acide chlorhydrique ou surtout l'acide bromhydrique, ou avec l'acide sulfurique, ou avec un acide organique fort, par exemple un acide sulfonique tel qu'un acide a le ane (inf érieur)-suif oni que ou un acide benzène-suif onique par exemple l'acide méthane-suif oni que, l'acide éthane-sulfonique 15 . ou l'acide p-toluène-sulfonique. Si le groupe hydroxyle du composant de l'acide glycolique est estérifié, on peut alors utiliser le phénol, de préférence sous la forme d'un sel, en particulier d'un sel métallique, surtout d'un sel de métal alcalin, par exemple sous la forme du sel de sodium ou du sel de potassium. Une 20 forme d'exécution préférée consiste, par exemple, à faire réagir un a-bromo-ester convenable sur le sel de sodium d'un phénol correspondant. La réaction peut avoir lieu d'une manière usuelle, en particulier dans un solvant inerte, de préférence anhydre, et/ou à température élevée et/ou en présence d'une base forte, par 25 exemple d'un alcanolate, surtout d'un alcanolate de métal alcalin, tel qu'un alcanolate de sodium ou de potassium, par exemple l'étha-nolate de sodium ou le métha.nolate de sodium, La formation du pont éther peut aussi avoir lieu en décomposant un ester mixte de l'acide carbonique avec un phénol / 30 correspondant, d'une part, et avec un acide glycolique substitué comme indiqué ou avec ira. ester ou amide de celui-ci, d'autre part, en éliniinant le dioxyde de carbone0 La décomposition peut avoir lieu d'une manière usuelle, en particulier par chauffage. Un autre procédé pour préparer les nouveaux composés 35 consiste, dans un anisole qui est substitué sur le noyau benzéni-que par un reste hydrocarboné cyclo-aliphatique ne présentant qu'une insaturation simple en position 1 et qui est substitué 70 45165 9 2081376 sur le groupe méthyle par un ou deux restes alcoyle ou alcényle et par un reste X transformable en un groupe carboxyle libre, estérifié ou amidifié, à transformer X en un groupe carboxyle libre, estérifié ou amidifié. Un tel reste X est, en particulier, 5 un reste transformable par hydrolyse, par alcoolyse ou par amino-lyse en un groupe carboxyle libre, estérifié ou amidifié, par exemple en un groupe carboxyle réactivement modifié, à l'exception d'un groupe carboxyle estérifié ou amidifié, tel qu'un groupement halogénure d'acide, par exemple un groupement chlorure d'acide 10 ou anhydride d'acide, ou un groupe -CIï ou tin groupe trihalogéno-méthyle, l'halogène pouvant être du chlore, du brome ou de l'iode. L'hydrolyse en groupe carboxyle libre ou, si l'on part d'un groupe -CN, également en groupe carboxyle amidifié, a lieu d'une manière connue, par exemple en présence d'une base 15 forte telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydro-xyde de sodium ou 1'hydroxyde de potassium, ou en présence d'un acide fort, par exemple d'un acide minéral comme l'acide chlorhy-drique. L'alcoolyse en un groupe carboxyle estérifié a lieu 20 d'une manière usuelle, par exemple par réaction sur un alcool correspondant, avantageusement en présence d'agents acides ou basiques. Si l'on part d'un cyano-composé, on travaille alors par exemple en présence d'un acide minéral, comme l'acide sulfurique, et avantageusement en présence de chlorure d'ammonium. Si l'on 25 part d'un halogénure ou d'un anhydride d'acide, on utilise alors surtout des agents de condensation basiques tels que des bases fortes, par exemple celles indiquées, ou des carbonates de métaux alcalins, comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium, ou des bases organiques par exemple la pyridine ou la triétbylamine. 30 Pour l'aminolyse, on part surtout d'halogénures d'acides ou d'anhydrides d'acides et l'on fait réagir sur de l'ammoniac ou sur des aminés px>ésentant au moins un atome d'hydrogène sur l'atome d'azote, comme par exemple aussi l'hydrazine ou l'hydroxyl-amine. La réaction a lieu d'une manière usuelle, si on le désire 35 en présence d'agents capables de lier les acides, tels que des bases organiques ou minérales, par exemple celles indiquées. On peut également obtenir les nouveaux composés lorsque dans un composé correspondant aux composés conformes à l'invention 70 45165 10 2081376 et portant en position a par rapport au groupe carboxyle libre ou modifié un reste Y* éliminable, on élimine le reste Y1. Le radical Y1 est en particulier un reste acyle, tel qu'un reste acyle dérivant d'un acide carboxylique aliphatique ou araliphatique, par exemple un acide alcane(inf érieur ^carboxylique^, ou d'un acide phényl-alcane(inf érieur)-carboxylique, comme le reste acétyle, mais surtout un reste carboxyle. L'élimination peut avoir lieu d'itne manière usuelle, dans le cas d'un reste carboxylique Y', par exemple par chauffage, le cas échéant en présence d'un solvant inerte, par exemple l'éther diphénylique ou la pyridine. Dans les composés obtenus, on peut, dans le cadre des substances finales, introduire, modifier ou éliminer des substituants . C'est ainsi qu'on peut, par exemple, dans les composés obtenus, transformer mutuellement des groupes carboxyle libres, estérifiés et amidifiés» Les groupes carboxyle estérifiés et les groupes carboxyle amidifiés, c'est-à-dire les groupes carbamyle, peuvent être transformés en groupes carboxyle libres d'une manière usuelle, par exemple par hydrolyse, de préférence en présence de bases fortes ou d'acides forts, par exemple de ceux indiqués ci-dessus. Si on le désire, on peut, lors de l'hydrolyse des groupes carbamyle, ajouter, des agents d'oxydation, comme l'acide nitreux. Les groupes carboxyle libres ou estérifiés peuvent aussi être transformés d'une manière usvielle en groupes carbamyle, par exemple par réaction sur de l'ammoniac ou sur des aminés présentant au moins un atome d'hydrogène sur l'atome d'azote, et le cas échéant par déshydratation du sel d'ammonium qui s'est formé intermédiairement. Les groupes carboxyle libres peuvent être estérifiés, d'une manière usuelle, par exemple par réaction sur un alcool correspondant, avantageusement en présence d'un acide tel qu'un acide minéral, par exemple l'acide sulfurique ou l'acide chlorhy-drique, ou en présence d'un agent capable de lier l'eau comme le dicyclohexyl-carbodiimide, ou bien par réaction sur un. composé diazoïque correspondant tel qu'un diazo-alcane0 L'estérification peut aussi être effectuée en faisant réagir un sel, de préférence un sel de métal alcalin de l'acide, sur un alcool réactivement 70 45165 ii 2081376 estérifié, par exemple sur un halogénure, tel que le chlorure, d'un alcool correspondant. Les groupes carboxyle libres peuvent par exemple aussi être transformés d'une manière usuelle en groupements halogénure 5 ou anhydride, par exemple par réaction sur des halogénures, du phosphore ou du soufre, comme le chlorure de thionyle, le penta-chlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore, ou sur des halogénures d'acides comme les esters de l'acide chloroformique ou le chlorure d'oxalyle. Les groupes anhydride ou halogénure 10 d'acide peuvent ensuite être t r ans formé s d'une manière usuelle, en groupes carboxyle estérifiés ou en groupes carbamyle, par réaction sur des alcools convenables, si on le désire en présence d'agents capables de lier des acides tels que des bases organiques ou minérales ou sur de l'ammoniac ou sur des aminés appropriées. 15 Dans les composés' obtenus, qui renferment des groupes NOp sur le noyau phényle, on peut réduire ces groupes en groupes aminogènes, par exemple avec du fer et de l'acide chlorhydrique. Dans les composés obtenus, qui renferment sur le noyau phényle un groupe aminogène libre, on peut acyler celui-ci. 20 L'acylation a lieu d'une manière usuelle, en particulier avec des dérivés réactifs fonctionnels des acides correspondants, de préférence des halogénures ou des anhydrides d'acide, éventuellement en présence d'agents capables de lier les acides, par exemple d'agents basiques tels que ceux indiqués, ou le cas échéant en 25 la présence d'acides, par exemple de ceux mentionnés ci-dessus. Inversement, on peut aussi, dans les composés obtenus portant des groupes acylaminogènes sur le noyau benzénique, éliminer les restes acyle. L'élimination a lieu d'une manière usuelle, par exemple comme indiqué ci-dessus pour l'hydrolyse en groupe 30 carboxyle libre. Les esters obtenus, dans lesquels le composant alcoolique renferme des groupes hydroxyle qui sont liés par des cétones ou des aldéhydes aux groupements cétaliques ou acétaliques, on peut hydrolyser les groupements cétaliques ou acétaliques. L'hy-35 drolyse peut avoir lieu d'une manière usuelle, en particulier en présence d'acides, par exemple de l'un de ceux indiqués ci-dessus, ou d'acide acétique. 70 45165 12 2081376 Les réactions indiquées sont effectuées d'une manière usuelle, en la présence ou en l'absence de diluants, d'agents de condensation et/ou d'agents catalytiques, à basse température, à la température normale ou à température élevée, le cas échéant 5 en vase clos et/ou dans une atmosphère gazeuse inerte. Suivant les conditions opératoires et les substances de départ qui sont choisies, on obtient les substances finales éventuellement salifiables sous forme libre ou sous la forme de leurs sels, qui peuvent être d'une manière usuelle transformés l'une 10 dans l'autre ou en d'autres sels. C'est ainsi qu'on obtient des substances finales acides, c'est-à-dire celles dans lesquelles il existe un groupe carboxyle libre, sous forme libre ou sous la forme de leurs sels avec des bases. Les composés acides libres obtenus peuvent d'une manière usuelle, par-réaction sur des agents 15 basiques convenables, être transformés en sels avec des bases, surtout en sels thérapeutiquement utilisables avec des bases,tels que par exemple des sels avec des aminés organiques, ou bien des sels métalliques. Comme sels métalliques, on envisage surtout les sels de métaux alcalins ou le.s sels de métaux alcalino-terreux, 20 comme les sels de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium» A partir des sels, on peut mettre les acides en liberté d'une manière usuelle, par exemple par réaction sur des agents acides. Les substances finales de caractère basique peuvent également être obtenues sous forme libre ou sous la forme de leurs 25 sels. Les sels des substances finales basiques peuvent, d'une manière connue en soi, être transformés en les bases libres, par exemple avec des alcalis ou des échangeurs d'ions. A partir des bases libres, on peut obtenir des sels par réaction sur des acides organiques ou minéraux, en particulier sur ceux convenant 50 à la formation de sels théi'apeutiquement utilisables. Comme acides de ce genre, on citera par exemple s les hydracides halogénés, des acides sulfuriques, les acides phosphoriques, l'acide nitrique, l'acide perchlorique ; des acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques aromatiques ou hétérocycliques comme 35 les acides formique, acétique, propionique, glycolique, succinique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxy-maléique ou pyruvique ; les acides phénylacétique , benzoïque, p—amino-bonzoïque, anthranilique, p—hydroxy—benzoïque, salicyclique ou p-amino—salicyclique, embonique, méthane—suifonique, 70 45165 13 2081376 éthane-sulfonique, hydroxy-éthane-sulfonique, éthylène-sulfonique ; les acides halogéno-benzène-sulfoniques, toluène-suifoniques, naphtalène-sulfoniques ou l'acide sulfanilique ; la méthionine ou le tryptophane, la lysine ou l'arginine. 5 Ces sels et d'autres sels peuvent aussi être utilisés pour purifier les nouveaux composés, tandis qu'on transforme par exemple les composés libres en leurs sels, qu'on isole ces derniers et qu'on les transforme à nouveau en les composés libres ; par suite des rapports étroits existant entre les nouveaux compo-10 sés sous forme libre et sous la forme de leurs sels, il y a lieu, dans ce qui précède et dans ce qui suit, par composés libres, d'entendre dans le même sens et dans le même esprit éventuellement aussi les sels correspondants» Les nouveaux composés peuvent, suivant le choix des 15 substances de départ et des modes opératoires, et suivant le nombre des atomes de carbone asymétriques, se présenter à l'état d'antipodes optiques, de racémates ou sous la forme de mélanges d'isomères (par exemple mélanges racémiques)0 Les mélanges d'isomères obtenus (mélanges racémiques) 20 peuvent sur la base des différences physico-chimiques des constituants, être scindés d'une manière connue en les deux isomères stéréo-isomères (diastéréo-isomères purs), (par exemple les racé-mates), par exemple par chromâtographie et/ou par cristallisation fractionnée. 25 Les racémates obtenus peuvent suivant des méthodes con nues, être décomposés en les antipodes optiques, par exemple par recristallisation dans un solvant optiquement actif, à l'aide de micro-organismes, ou bien par réaction d'un acide carboxylique libre sur une base optiquement active formant les sels avec le 30 coaposé racémique et, par séparation des sels obtenus de la sorte, par exemple sur la base de leurs solubilités différentes, être décomposés en les diastéréo-isomères ; à partir de ces derniers, on peut alors mettre les antipodes en liberté en faisant agir des agents appropriés. Une base optiquement active particu-35 lièrement utilisable est, par exemple, la forme D et la forme L de la cinchonine. On isole avantageusement le plus actif des deux antipodeso Les racémates de composés basiques que l'on obtient peuvent en outre être décomposés en les antipodes optiques, 70 45165 M 2081376 tandis qu'on fait réagir le composé.racémique sur un acide optiquement actif formant des sels avec lui et qu'on scinde en les diastéréo-isomères les sels obtenus de la sorte, par exemple sur la base de leurs solubilités différentes. A partir des 5 diastéréo-isomères, on peut alors mettre les antipodes en liberté en faisant agir des agents appropriés» Les acides optiquement actifs particulièrement utilisables sont par exemple les formes D et L des acides tartrique, di-o-toluyl-tartrique, malique, mandélique, campho-suifonique ou quinique» 10 L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé suivant lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou bien dans lesquelles on forme une substance de départ dans les conditions de 15 la réaction, ou dans lesquelles un composant de la réaction se présente éventuellement sous la forme de ses isomères, de ses racémates ou de ses antipodes optiques et/ou sous la forme de ses sels» G*est ainsi, par exemple, qu'on peut faire réagir un 20 phénol qui est substitué par un reste hydrocarboné cyclo-aliphatique ne présentant qu'une insaturation simple en position 1, sur tin acide glycolique substitué en position a par un ou deux restes alcoyle ou alcényle, ou sur un ester ou amide dudit acide, en présence d'un ester de l'acide carbonique tel qu'un carbonate de 25 diaryle, par exemple le carbonate de diphényle, ou en particulier en présence d'un carbonate de dialcoyle inférieur, par exemple le carbonate de dimétbyle ou le carbonate de diéthyle» Il se forme alors intermédiairement l'ester carbonique mixte indiqué ci-dessus, qui conformément à l'invention libère alors du dioxyde de carbone» 30 La réaction est de préférence effectuée à température élevée, par exemple entre 100°C environ et 210°C environ, de préférence entre 180°C environ et 200°C environ, si on le désire en présence d'un catalyseur de trans-estérification tel qu'un carbonate de métal alcalin, par exemple un alcanolate inférieur de sodium et, 35 de préférence, en l'absence d'un autre agent de dilution. On peut cependant partir aussi d'un, hémi-ester ou d'un ester de l'acide carbonique qui contient l'un des substituants du groupement éther qui est désiré dans le produit final, de 70 45165 2081376 préférence le reste phénolique, et dans lequel le second groupe hydroxyle de l'acide carbonique est éthérifié, en particulier avec un alcool volatil ou toutefois est remplacé par un atome d'halogène, et le faire réagir sur un composé hydroxylé renfer-5 mant l'autre substituant du pont éther. Un alcool volatil est surtout un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol. Un atome d'halogène est, en premier lieu, un atome de chlore ou un atome de brome. Cette réaction est avantageusement effectuée dans des conditions correspondantes, comme la réaction précédem-10 ment décrite, et il se forme également le même produit intermédiaire. On peut en outre, en présence d'un dérivé trihalogéné ou tétrahalogéné du méthane, et en présence d'une base forte, faire réagir, sur un aldéhyde ou une cétone dérivant d'un alcane ou d'un 15 alcène, un phénol qui est substitué par un reste hydrocarboné cyclo-aliphatique ne présentant en position 1 qu'une insaturation simple. Dans ce cas, il se forme intermédiairement un anisole qui est substitué comme indiqué ci-dessus et dans lequel X représente un groupe trihalogéno-méthyle, et qui est ensuite hydrolyse 20 conformément à l'invention pour donner l'acide correspondant. Un dérivé trihalogéné du méthane est alors en premier lieu le chloroforme, mais peut toutefois aussi être la 1,1,1-trichloro-acétone, le bromoforme, la 1,1,1-tribromo-acétone, le iodoforme, le chloral, l'hydrate de chloral, le bromal ou l'hydrate de bromal ; 25 des dérivés tétrahalogénés du méthane sont, par exemple, le tétrachlorure de carbone et le tétrabromure de carbone. Une base forte est en particulier un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. De préférence, la réaction est effectuée à température élevée et en présence 30 d'un diluant qui peut également être constitué par un excès de l'aldéhyde ou de la cétone. Pour l'exécution des réactions conformes à l'invention, on utilise avantageusement des substances de départ conduisant aux groupes de substances finales qui ont été particulièrement 35 mentionnés au début et surtout conduisant aux substances finales que l'on a spécialement décrites ou fait ressortir» Les substances de départ sont connues ou peuvent, lorsqu'elles sont nouvelles, être préparées suivant des méthodes connues en elles-mêmes. 70 45165 2081376 Les phénols (substitués par un reste hydrocarboné cyclo-aliphatique non saturé en position 1) que l'on utilise de préférence comme substances de départ, peuvent être préparés en faisant réagir une cétone cyclique convenable sur un composé de 5 Grignard alcoxy(inférieur)-phénylé, en éliminant l'eau et en hydrolysant le groupe alcoxy inférieur, de préférence par traitement avec du chlorhydrate de pyridine Les nouveaux composés peuvent être utilisés, par exemple, sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfer-10 mant sous forme libre ou le cas échéant sous la forme de leurs sels, en particulier des sels de métaux alcalins thérapeutiquement utilisables, en mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou minérale, solide ou liquide, convenant par exemple pour l'application entérale ou parentérale. Pour la for-15 mation de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des propylène-glycols, la vaseline ou 20 d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, de capsules, de suppositoires, ou sous forme liquide à l'état de solutions (par exemple à l'état d'élixir ou de sirop), de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées 25 et/ou renferment des substances auxiliaires, telles que des agents de conservation, de stabilisation des agents mouillants ou émul-sionnants, des solubilisants ou des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les prépara-30 tions pharmaceutiques sont obtenues suivant les méthodes usuelles. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés Celsius. 70 45165 17 2081376 EXEMPLE 1 A une solution de 4,5 g de sodium dans 200 ml d'éthanol absolu, on ajoute, tout en agitant, 33>2 g de p-(l-cycloheptényl)-phénol. Dès que la substance est passée en solution, on ajoute goutte-à-goutte 37>2 g d'a-bromo-isobutyrate d'éthyle et chauffe ensuite pendant 20 heures à 50°. On concentre sous vide, reprend le résidu dans 500 ml de chlorure de méthylène et sépare par filtration le bromure de sodium qui s'est formé. On secoue la solution de chlorure de méthylène à deux reprises avec chaque fois 100 ml d'une solution binormale glacée d1hydroxyde de sodium, lave ensuite à neutralité avec de l'eau, sèche sur du sulfate de sodium et concentre sous vide. On distille le résidu sous un vide poussé dans un ballon de Claisen et obtient 1'a-/~p-(l-cycloheptényl)-phénoxy_7-isobutyrate d'éthyle de formule CH-. i 3 ^ x>-0—c—cooc2H5 S eu ? sous la forme d'une huile épaisse bouillant à 145 - 145° sous une pression de 0,02 mm de mercure. Le p-(l-cycloheptényl)-phénol qui est utilisé comme matière de départ dans cet exemple peut être préparé de la façon suivante : A une suspension fortement agitée de 28,4 g de copeaux de magnésium (lavés au chloroforme et activés à l'iode) dans loOOO ml d'éther absolu, on ajoute par portions une solution de 187 g de p-bromo-anisole dans $00 ml d'éther absolu, de manière que l'on puisse maintenir faible la réaction de Grignard. On laisse réagir ensuite pendant une heure encore, refroidit à 15° et ajoute goutte-à-goutte 128 g de cyclohep-tanone. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 5 heures encore, on ajoute de la glace et une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait avec de l'éther, lave les couches éthérées avec de l'eau, les sèche sur du sulfate de sodium et les concentre sous vide. Déjà pendant la distillation 70 45165 18 2081376 sous le vide de la trompe à eau, le résidu huileux subit une élimination d'eau. On obtient par cette voie le p-(l-cyclo-heptényl)-anisole bouillant à 178 - 182°. On mélange bien 70 g de p-(l-cycloheptényl)-anisole 5 et 155 g de chlorhydrate de pyridine, puis chauffe pendant 4 heures à 180° dans une atmosphère d'azote. On refroidit, ajoute de l'eau et extrait avec du benzène. On secoue les extraits benzéniques à trois reprises avec chaque fois 100 ml d'une solution normale d'hydroxyde de sodium. On acidifie la 10 phase alcaline avec de l'acide chlorhydrique binormal et extrait avec de l'éther ; on sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium et concentre. Après avoir été recristallisé dans du benzène, le résidu fournit le p-(l-cycloheptényl)-phénol fondant à 88 - 92°. 15 20 EXEMPLE 2 A une solution de 24,2 g d'^-/"p-Cl-cycloheptényl)-phénoxy_7-isobutyrate d'éthyle dans 150 ml d'éthanol, on ajoute 180 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et chauffe pendant deux heures à 60°. On concentre ensuite sous vide, ajoute de l'eau, extrait avec de l'éther et acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique binormal. On reprend dans de l'éther l'huile qui s'est séparée, sèche la couche éthérée sur du sulfate de sodium et concentre sous vide. Après ^ avoir recristallisé le résidu solide dans de l'éther de pétrole, on obtient l'acide a-J/~p-(l~cycloheptényl)-phénoxy_7-isobuty-rique de formule ch-, I 3 50 f 0 — c — cooh ' CHZ 3 sous la forme de cristaux blancs fondant à 101 - 103°. Le sel de sodium, préparé par voie usuelle à partir de l'acide carboxylique, fond à 278 - 282°. 70 45165 2081376 exemple 3 A une solution de 1,46 g de sodium dans 70 ml d'étha-nol absolu, on ajoute, tout en agitant, 10 g de p-(l-cyclo-5 hexényl)-phénol. Dès que cette substance est passée en solution, on y ajoute goutte-à-goutte 12,3 g d'a-bromo-isobutyrate d'éthyle et chauffe ensuite pendant 16 heures à 50°. On concentre ensuite sous vide, reprend le résidu dans 300 ml d'éther, sépare par filtration le bromure de sodium qui s'est formé et 10 lave la phase éthérée à deux reprises avec chaque fois 20 ml d'une solution binormale glacée d1hydroxyde de sodium et avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, on concentre sous vide et obtient 1'a-/~p-(l-cyclohexényl)-phénoxy_7-iso-butyrate d'éthyle de formule 15 20 CH, I 3 —0 - C - C00C2H5 CH-, 5 sous la forme d'une huile légèrement jaune. Le p-(l-cyclohexényl)-phénol qui est utilisé comme matière de départ dans cet exemple peut être préparé comme suit A une suspension de 72 g de copeaux de magnésium (lavés au chloroforme et activés avec de l'iode) dans 1.000 ml 25 de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute goutte-à-goutte, tout en agitant, une solution de 374 g de p-bromo-anisole dans 600 ml de tétrahydrofuranne absolu, de manière à pouvoir maintenir faible la réaction de Grignard qui s'est mise en route. A la fin, on agite encore pendant une heure et demie à 60°, refroidit 30 ensuite à 20° et ajoute goutte-à-goutte 294 g de cyclohexanone, en veillant à ce que la température ne monte pas au-dessus de 30°. On laisse ensuite réagir pendant une heure encore à la même température, concentre alors sous vide, ajoute de la glace et environ 1.600 ml d'une solution saturée de chlorure 35 d'ammonium, puis extrait avec de l'éther. Après avoir séché la solution sur du sulfate de sodium et l'avoir concentrée sous vide, on obtient un résidu huileux. Après distillation dans un ballon de Vigreux, on obtient le p-(l-hydroxy-l-cyclo-hexyl)-anisole qui bout à 165 - 167° sous une pression de 11 mm 70 45165 20 2081376 de mercure. On dissout 299 S de ce composé dans 1.100 ml d'acide acétique glacial, ajoute 500 ml d'acide .chlorhydrique binormal et chauffe pendant une heure à 100°. On refroidit à 20°, ajoute 5 de l'eau et extrait avec de l'éther. On lave les extraits éthérés à trois reprises avec une solution binormale d'hydro-géno-carbonate de sodium, sèche sur du sulfate de sodium et concentre sous vide. Après avoir procédé à une distillation fractionnée dans un ballon de Claisen, on obtient le p-(l-cyclo-10 hexényl)-anisole qui bout à 158 - 160° sous une pression de 14 mm de mercure. On mélange bien 56>5 g de p-(l-cyclohexényl)-anisole et 125 g de chlorhydrate de pyridine, puis chauffe à 180° pendant trois heures, dans une atmosphère d'azote. On refroidit 15 à la température ambiante, ajoute de l'eau et extrait à trois reprises avec chaque fois 400 ml de benzène. Après avoir lavé les extraits benzéniques à trois reprises avec chaque fois 300 ml d'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et les concentre sous vide. Le résidu solide fournit à l'état brut 20 le p-(l-cyclohexényl)-phénol qui fond à 115 - 119°» et qui peut être purifié par recristallisation dans du benzène et fond alors à 120 - 122°. EXEMPLE 4 ^ A une solution de 12,3 g d'a-/~p-(l-cyclohexényl)- phénoxy_7-isobutyrate d'éthyle dans 150 ml d'éthanol, on ajoute 100 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et chauffe pendant deux heures à 50°. On concentre ensuite sous vide sur 1'évaporateur rotatif, ajoute à la solution J aqueuse de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à avoir line réaction acide, puis extrait avec de l'éther. On lave la couche éthérée avec de l'eau jusqu'à neutralité, la sèche sur du sulfate de sodium et la concentre sous vide. On recristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther- de pétrole ^ et l'on obtient l'acide a-/~p-(l-cyclohexényl)-phénoxy_7-isobutyrique de formule • 70 45165 21 2081376 10 CH, I 3 ^_0 - G - COOH CH, 3 5 sous la forme de cristaux blancs fondant à 113 - 115°. Le sel de sodium, préparé de manière usuelle à partir de l'acide carboxylique, fond à 281 - 284°. EXEMPLE 5 A une solution de 1,7 g de sodium dans 80 ml d'éthanol absolu, on ajoute, tout en agitant, 10,7 g de p-(l-cyclopenté-nyl)-phénol. Dès que tout est passé en solution, on ajoute goutte-à-goutte 14,4 g d' CH, 25 , , , I 5 X>—NV-0 - C - C002II5 CH, 3 sous la forme d'une huile légèrement brune. jO Le p-(l-cyclopentényl)-phénol qui est utilisé comme matière de départ dans cet exemple est préparé de la façon suivante : A une suspension bien agitée de 28,4 g de copeaux de magnésium (lavés avec du chloroforme et activés avec de l'iode) dans 1.000 ml d'éther, on ajoute par portions une solution de 187 g de p-bromo-anisole dans 500 ml d'éther, de manière que la réaction de Grignard se déroule avec un léger reflux. On fait finalement bouillir pendant une heure encore, refroidit alors à 15° et, tout en agitant, ajoute goutte-à- 70 -45165 2081376 goutte 84 g de cyclopentanone. Après avoir agité pendant une heure à la température ambiante, on ajoute de la glace et une solution saturée de chlorure d'ammonium. On lave la phase éthérée avec de l'eau, la sèche avec du sulfate de sodium et la concentre sous vide. En distillant dans un ballon de Claisen sous le vide de la trompe à eau, on élimine l'eau directement. Le p-(l-cyclopentényl)-anisole solide distille a 155 - 165° sous une pression de 18 mm de mercure et il fond à 88 - 89° après recristallisation dans l'éthanol. On mélange bien 10 g de p-(l-cyclopentényl)-anisole et 27,5 g de chlorhydrate de pyridine, puis chauffe pendant trois heures à 150° dans une atmosphère d'azote. On refroidit, ajoute 200 ml d'eau et extrait à trois reprises avec chaque fois 100 ml de benzène. On lave les extraits benzéniques avec de l'eau et les extrait ensuite à trois reprises avec chaque fois 150 ml d'une solution normale d'hydroxyde de sodium. On acidifie d'abord les extraits alcalins avec de l'acide chlorhydrique binormal et les secoue ensuite avec de l'éther. Après avoir séché les extraits éth-érés sur du sulfate de sodium et les avoir concentrés sous vide, on obtient un résidu solide que l'on dissout dans du toluène, filtre à travers du gel de silice et recristallise, après concentration, dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, ce qui fait qu'on obtient le p-(l-cyclopentényl)-phénol fondant à 143 - 146°. EXEMPLE 6 A une solution de 12,2 g d'a-^fp-(l-cyclopentényl)-phénoxy_7-isobutyrate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 100 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et chauffe pendant deux heures à 60°. On concentre ensuite sous vide, ajoute de l'eau et extrait avec de l'éther. On acidifie la phase aquexise avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait avec de l'éther. Après avoir séché les extraits éthérés sur du sulfate de sodium et les avoir concentrés sous vide, on obtient un résidu solide à partir duquel on obtient sous la forme de cristaux blancs, après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, l'acide a-/f~p-(l-cyclo-pentényl-phénoxy_7-isobutyrique de formule 70 45165 23 2081376 CH, | 3 •" " 0 - C - COOH CH, 3 qui fond à 100 - 102°. Le sel de sodium, préparé par voie usuelle à partir de l'acide carboxylique, fond à 266 - 268°. EXEMPLE 7 10 A line solution de 1,46 g de sodium dans 70 ml d'éthanol absolu, on ajoute, tout en agitant, 10 g de p-(l-cyclohexényl)-phénol. Dès que cette substance est passée en solution, on ajoute goutte-à-goutte 10 g d1a-bromo-propionate 15 d*éthyle et chauffe ensuite pendant 16 heures à 50°. Après avoir concentré sous vide, on reprend le résidu dans 300 ml d'éther, sépare par filtration le bromure de sodium qui s'est formé et lave la phase éthérée à deux reprises avec chaque fois 20 ml d'une solution binormale glacée d1hydroxyde de sodium 20 et avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, on concentre sous vide et obtient 11p-(l-cyclohexényl)-phénoxy_7-propionate d1éthyle de formule CH, i 3 25 X>--° - CH - C00C2H5 sous la forme d'une huile légèrement jaune. EXEMPLE 8 A une solution de 12,2 g d1a~^~p-(l-cyclohexényl)-phénoxy_7-propionate d'éthyle dans 150 ml d'éthanol, on ajoute 100 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et chauffe pendant deux heures à 60°. On concentre ensuite sous vide sur 1'évaporateur rotatif, ajoute à la solution aqueuse de l'acide ■55 ^ chlorhydrique concentré jusqu'à avoir une réaction acide, puis extrait avec de l'éther. On lave la couche éthérée avec de l'eau jusqu'à neutralité, la sèche sur du sulfate de sodium et la concentre sous vide. On recristallise le résidu solide dans 70 45165 208l3/o un mélange d'éther et d'éther de pétrole et l'on obtient l'acide ol-£~p-(l-cyclohexényl)-phénoxy_7-propionique de formule fs xs—NV-0 - CH - COOH sous la forme de cristaux blancs fondant à 127 - 130°. Le sel de sodium, préparé de manière usuelle à partir de l'acide carboxylique, fond au-dessus de 300° et est soluble dans l'eau à plus de 10 %. EXEMPLE 9 A une solution de 2,15 g de sodium dans 80 ml d'éthanol absolu, on ajoute, tout en agitant, 22 g de p-(l-cyclo dodécényl)-phénol. Dès que la substance est passée en solution, on ajoute goutte-à-goutte 18,3 g d'a-bromo-isobutyrate d'éthyle et chauffe alors pendant 16 heures à 50°. On concentre ensuite sous vide, reprend le résidu, dans 300 ml de chlorure de méthylène, sépare par filtration le bromure de sodium qui s'est formé et lave la solution de chlorure de méthylène à deux reprises avec chaque fois 30 ml d'une solution binormale glacée d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, on concentre sous vide et obtient l'a-/~p-(l-cyclododécényl)-phénoxy_7-isobutyrate d'éthyle de formule sous la forme d'une huile légèrement jaune. Le p-(l-cyclododécényl)-phénol qui est utilisé comme matière de départ dans cet exemple peut être préparé de la façon suivante : A une suspension de 13»7 g de copeaux de magnésium (lavés avec du chloroforme et activés aveo de l'iode) dans 500 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute goutte-à-goutte, tout en agitant, une solution de 93>5 g de p-bromo-anisole dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu, de manière à pouvoir 2081376 maintenir modérée la réaction qui s'est mise en route. A la fin, on agite pendant une heure encore à 60°, refroidit alors à 15° et ajoute goutte-à-goutte une solution de 91,6 g de cyclododécanone dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu. On 5 laisse ensuite réagir encore pendant 6 heures à la température ambiante, concentre alors sous vide, ajoute de la glace et une solution de chlorure d'ammonium, puis extrait avec de l'éther. Après avoir été séchée sur du sulfate de sodiiim et concentrée sous vide, la solution abandonne un résidu solide qui, après 10 r-.:cristallisation dans de l'éther de pétrole, fournit le p (l-hydroxy-cyclododécyl)-anisole fondant à 115 - 117°• On dissout 68 g de ce composé dans 400 ml d'acide acétique glacial, ajoute 200 ml d'acide chlorhydrique binormal et chauffe pendant line heure à 100°. On refroidit à 20°, 15 ajoute de l'eau et extrait avec de l'éther. On lave les extraits éthérés à trois reprises avec une solution binormale d'hydro-géno-carbonate de sodium, sèche sur du sulfate de sodium et concentre sous vide. Après la distillation fractionnée sous un vide poussé, on obtient le p-(l-cyclododécényl)-anisole qui 20 bout à 165 - 170° sous une pression de 0,02 mm de mercure. On mélange bien 58 g de p-(l-cyclododécényl)-anisole et 125 g de chlorhydrate de pyridine, puis chauffe pendant trois heures à 180° dans une atmosphère d'azote. On refroidit à la température ambiante, ajoute de l'eau et extrait à trois 25 reprises avec du benzène. Après avoir lavé la solution benzé-nique avec de l'eau, on la secoue avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium, ce qui fait qu'il se forme un précipité blanc solide. On sépare ce dernier par filtration, le met en suspension dans de l'eau, puis acidifie avec de l'acide chlo-30 rhydrique binormal. On extrait avec de l'éther, sèche les phases éthérées sur du sulfate de sodiiim et les concentre sous vide. Le résidu est constitué par le p-(l-cyclododécényl)-phénol brut qui fond à 117 - 120°. EXEMPLE 10 35 A une solution de 19 g d'a-/~p-(l-cyclododécényl)-phénoxy_7-isobutyrate d'éthyle dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 120 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et chauffe pendant deux heures à 60°. On concentre ensuite V-' W: :• 70 45165 70 45165 26 2081376 sous vide sur 1'évaporateur rotatif, ajoute à la solution aqueuse de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à avoir une réaction acide, puis extrait avec de l'éther. On lave la couche éthérée avec de l'eau jusqu'à neutralité, la sèche sur du sulfate de sodium et la concentre sous vide. Le résidu huileux est constitué par l'acide a-^fp-Cl-cyclododécényl)-phénoxy_7-isobutyrique brut, de formule que l'on peut distiller sous un vide poussé et qui possède un point d'ébullition de 200 — 205° sous une pression de 0,05 mm de mercure. Le sel de sodium, préparé par voie usuelle à partir de l'acide carboxylique, fond à 220 - 230°. EXEMPLE 11 absolu, on ajoute, tout en agitant, 46 g de p-(l-cyclo-octényl)-phénol. Dès que la substance est passée en solution, on ajoute goutte-à-goutte 49,3 g d'a-bromo-isobutyrate d'éthyle et chauffe ensuite pendant 20 heures à 50°. On concentre sous vide, reprend le résidu dans 500 ml de chlorure de méthylène et sépare par filtration le bromure de sodium qui s'est formé. On secoue la solution de chlorure de méthylène à deux reprises avec chaque fois 100 ml d'une solution binormale glacée d'hydroxyde de sodium, lave ensuite avec de l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur du sulfate de sodium et concentre sous vide. On distille le résidu sous un vide poussé dans un ballon de Claisen et obtient 1'a-/~p-(l-cyclo-octényl)-phénoxy_7-isobu-tyrate d'éthyle, de formule A une solution de 5>8 g de sodium dans 300 ml d'éthanol 70 45165 2081376 sous la forme d'une huile épaisse qui bout à 152 - 155° sous line pression de 0,02 mm de mercure. Le p-(l-cyclo-octényl)-phénol qui est utilisé comme matière de départ dans cet exemple peut être préparé comme suit : A une suspension fortement agitée de 19>5 S de copeaux de magnésium (lavés avec du chloroforme et activés avec de l'iode) dans 800 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute par portions une solution de 131 g de p-bromo-anisole dans 200 ml de tétrahydrofuranne absolu, de manière à pouvoir maintenir modérée la réaction de Grignard. On laisse réagir encore pendant une heure, refroidit à 15° et ajoute goutte-à-goutte 88 g de cyclo-octanone. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 5 heures encore, on y ajoute de la glace et une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait avec de l'éther, lave les couches éthérées avec de l'eau, les sèche sur du sulfate de sodium et les concentre sous vide. Déjà lors de la distillation sous un vide poussé, le résidu huileux subit une élimination d'eau. On obtient de la sorte le p-(l-cyclo-octényl)-anisole qui bout à 115 - 118° sous une pression de 0,05 mm de mercure. On mélange bien 80 g de p-(l-cyclo-octényl)-anisole et 175 g de chlorhydrate de pyridine, puis chauffe pendant 4 heures à 180° dans une atmosphère d'azote. On refroidit, ajoute de l'eau et extrait avec du benzène. On secoue les extraits obtenus au benzène à trois reprises avec chaque fois 100 ml d'une solution normale d'hydroxyde de sodiiim. On acidifie la phase alcaline avec de 1'acide chlorhydrique binormal et extrait avec de l'éther ; on sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium et la concentre. Le résidu, recristallisé dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, fournit le p-(l-cyclo-octényl)-phénol qui fond à 95 - 97°• 70 45165 28 2081376 exemele 12 A une solution de 49 g d1oc-/~p-(l-cyclo-octényl)-phénoxy__7-isobutyrate d1 éthyle dans 500 ml d'éthanol, on ajoute 250 ml d'une solution "binormale d'hydroxyde de sodium et chauffe pendant deux heures à 60°. On concentre alors sous vide, ajoute de l'eau, extrait avec de l'éther et acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique binormal. On reprend dans de l'éther l'huile qui s'est séparée, sèche la couche éthérée sur du sulfate de sodium et concentre sous vide. Après avoir recristallisé le résidu solide dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient l'acide oc-^~p-(l-cyclo-octényl)-phénoxy_7-isobutyrique de formule sous la forme de cristaux blancs fondant à 80 - 82°. Le sel de sodium, préparé par voie usuelle à partir de l'acide carboxylique, fond à 273 - 276°. EXEMPLE 13 A line solution de 2,7 g de sodium dans 150 ml d'éthanol absolu, on ajoute, tout en agitant, 20 g de p-(4-méthyl-l-cyclohexényl)-phénol. Dès que cette substance est passée en solution, on ajoute au tout goutte-à-goutte 23 g d'a-bromo-isobutyrate d'éthyle et chauffe pendant 16 heures à 50°. On concentre ensuite sous vide, reprend le résidu dans 300 ml d'éther et sépare par filtration le bromure de sodium qui s'est formé. On lave la solution éthérée à deux reprises avec chaque fois 20 ml d'une solution binormale glacée d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, 011 concentre sous vide et obtient (4-méthyl-l-cyclohéxényl)-phénoxy_7-isobutyrate d'éthyle de formule 70 45T65 29 2081376 CH, | P CH5 ^>_o-c-.cooc2h5 CH, sous la forme d'une huile légèrement jaune. Le p-(4-méthyl-l-cyclohexényl)-phénol qui est utilisé comme matière de départ dans cet exemple peut être préparé cornue suit : 10 A une suspension de 28,4 g de copeaux de magnésium (lavés avec du chloroforme et activés avec de l'iode) dans 500 ml d'éther absolu, on ajoute goutte-à-goutte, tout en agitant, une solution de 187 g de p-bromo-anisole dans 300 ml d'éther absolu, de manière à pouvoir maintenir modérée la 15 réaction de Grignard qui s'est mise enroute. A la fin, on agite encore pendant une heure à 60°, refroidit ensuite à 20° et ajoute goutte-à-goutte 112 g de 4-méthyl-cyclohexanone, en veillant à ce que la température ne monte pas au-dessus de 30°. On laisse ensuite réagir encore pendant une heure à la même 20 température, concentre alors sous vide, ajoute de la glace et une solution saturée de chlorure d'ammonium, puis extrait avec de l'éther. Après avoir séché la solution sur du sulfate de sodium et l'avoir concentrée sous vide, elle fournit un résidu huileux. Déjà pendant la distillation sous un vide 25 poussé, ce résidu subit une élimination d'eau. On obtient par cette voie le p-(4-méthyl-l-cyclohexényl)-anisole qui bout à 114 - 116° sous une pression de 0,04 mm de mercure. On mélange bien 49,2 g de p-(4-méthyl-l-cyclohexényl)-anisole et 115 g de chlorhydrate de pyridine, puis chauffe 50 pendant 4 heures à 180° dans une atmosphère d'azote. On refroidit, ajoute de l'eau et extrait avec du benzène. On soumet les extraits benzéniques à une extraction à trois reprises avec chaque fois 100 ml d'une solution normale d'hydroxyde de sodium. On acidifie la phase alcaline avec de l'acide chlorhy-35 drique binormal et extrait avec de l'éther ; on sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium, puis concentre. Après avoir été recristallisé dans du benzène, le résidu fournit le p-(4-méthyl-l-cyclohexényl)-phénol qui fond à 106 - 107°. 70 45165 30 2081376 EXEMPLE 14 A une solution de 20,5 S d'a-/~p-(4-méthyl-1-cyclo- hexényl)-phénoxy_7-isobutyrate d1éthyle dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 120 ml d'une solution "binormale d'hydroxyde de sodium et chauffe pendant deux heures à 60°. On concentre ensuite sous vide, ajoute'de l'eau, extrait à l'éther et acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique binormal. On reprend dans de l'éther la substance solide qui*s1est séparée, sèche la couche éthérée sur du sulfate de sodium et concentre sous vide. Après avoir recristallisé le résidu solide dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient l'acide a-/~p-(4-méthyl-l-cyclohexényl)-phénoxy_7-isobutyrique de formule sous la forme de cristaux blancs fondant à 103 - 105°. Le sel de sodium, préparé par voie usuelle à partir de l'acide carboxylique, fond à 274 - 276°. EXEMPLE 15 d'éthanol absolu, on ajoute, tout en agitant, 21 g de m-(l-cyclohexényl)-phénol. Dès que cette substance est passée en solution, on ajoute goutte-à-goutte 25,8 g d'a-bromo-isobutyrate d'éthyle et chauffe alors pendant 20 heures à 50°. On concentre sous vide sur 1'évaporateur rotatif, reprend le résidu dans 300 ml de chlorure de méthylène et sépare pair filtration le bromure de sodium qui s'est formé. On secoue la solution de chlorure de méthylène à deux reprises avec chaque fois 100 ml d'une solution binormale glacée d'hydroxyde de sodium, lave ensuite avec de l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur du sulfate de sodium et concentre sous vide. On distille le résidu sous un vide poussé dans un ballon de Glaisen et CH- CH- 3 A une solution de 3,1 S de sodium dans 200 ml 10 20 30 35 70 45165 51 2081376 obtient l1 oc-/~m-(l-cyclohexényl)-phénoxy_7~isobutyrate d'éthyle de formule CH-, I 3 0-C—COOC-Ht- I 2 5 ^ ch3 sous la forme d'une huile épaisse qui bout à 140 - 143° sous line pression de 0,02 mm de mercure. Le m-(l-cyclohexényl)-phénol qui est utilisé comme matière de départ dans cet exemple peut être préparé comme suit : A une suspension fortement agitée de 6,7 g de copeaux de magnésium (lavés avec du chloroforme et activés 15 avec de l'iode) dans 250 ml d'éther absolu, on ajoute par portions une solution de 45,3 g de m-bromo-anisole dans 150 ml d'éther absolu, de manière à pouvoir maintenir modérée la réaction de Grignard. On laisse réagir ensuite pendant une heure encore, refroidit à 15° et ajoute goutte-à-goutte 25 g de cyclohexanone. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 10 heures encore, on ajoute de la glace et une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait avec de l'éther, lave les couches éthérées avec de l'eau, les sèche sur du sulfate de sodium et les concentre sous vide. On fractionne le résidu huileux sous un vide poussé et l'on obtient le m-(l-hydroxycyclohexyl)-anisole qui bout à 110 - 115° sous une pression de 0,2 mm de mercure. On dissout 33»8 g de ce composé dans 200 ml d'acide acétique glacial, ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique binormal et chauffe pendant une heure à 100°. On refroidit à 20°, ajoute au tout 200 ml d'eau et extrait avec de l'éther. On lave les extraits éthérés à trois reprises avec une solution binormale d'hydrogéno-carbonate de sodium, sèche sur du sulfate de sodium et concentre sous vide. Lors de la distillation fractionnée dans un ballon de Claisen, on obtient le m-(l-cyclo-hexényl)-anisole qui bout à 90 - 93° sous une pression de 0,1 mm de mercure. On mélange bien 31 mg de m-(l-cyclohexényl)-anisole et 120 g de chlorhydrate de pyridine, puis chauffe pendant 70 45165 32 2081376 10 20 25 trois heures à 180° dans une atmosphère d'azote. On refroidit à la température ambiante, ajoute de l'eau et extrait avec du benzène. Après avoir lavé les extraits benzéniques à trois reprises avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et les concentre sous vide. Le résidu huileux, légèrement brun, est constitué par le m-(l-cyclohexényl)-phénol brut qui peut être utilisé directement pour la réaction décrite ci-dessus. EXEMPLE 16 A une solution de 23,6 g d'oc-^~m-(l-cyclohexényl)-phénoxy_7-isobutyrate d'éthyle dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 150 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et chauffe pendant deux heures à 60°. On concentre ensuite sous vide sur 1'évaporateur rotatif, ajoute à la solution aqueuse de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à avoir une réaction acide et extrait avec de l'éther. On lave la couche éthérée avec de l'eau jusqu'à neutralité, la sèche sur du sulfate de sodium et la concentre sous vide. On recristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole et obtient l'acide a-£~m-(1-cyclohexényl)-phénoxy_7-isobutyrique de formule CH, 0-C—COOH I CH, 3 sous la forme de cristaux blancs fondant à 95 - 97° • Le sel de sodium, préparé de manière usuelle à partir de l'acide carboxylique, fond à 220 - 225°. 30 EXEMPLE 17 A une solution de 1,8 g de sodium dans 100 ml d'éthanol absolu, on ajoute, tout en agitant, 12,2 g de p-(l-cyclo-hexényl)-phénol. Dès que cette substance est passée en solution, 35 on ajoute goutte-à-goutte 13,7 g d'a-bromo-isovalérianate d'éthyle et chauffe ensuite pendant 16 heures à 50°. Après concentration sous vide, on reprend le résidu dans 300 ml d'éther, sépare par filtration le bromure de sodium qui s'est formé, lave la phase éthérée à deux reprises avec chaque fois 70 45165 53 2081376 10 15 20 25 50 20 ml d'une solution binormale glacée d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, on concentre sous vide et obtient à l'état brut, sous la forme d'une huile légèrement jaune, 11 a-/~"p-(l-cyclohexényl)-phénoxy_7-isovalérianate d'éthyle de formule CH, / 5 CH \ CH, 5 C3—Oc- CH—COOC2H5 EXEMPLE 18 A une solution de 7 g d'a-/~p-(l-cyclohexényl)-phénoxy_7-isovalérianate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 60 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodiiim et chauffe pendant deux heures à 60°. On concentre ensuite sous vide sur 1'évaporateur rotatif, ajoute, à la solution aqueuse préalablement lavée à l'éther, de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à avoir une réaction acide, puis extrait avec de l'éther. On lave la couche éthérée avec de l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur du sulfate de sodium et concentre sous vide. On distille le résidu huileux sous un vide poussé, tandis qu'on obtient l'acide a-2f~p-(l-cyclohexényl)-phénoxy-isovalé-rianique de formule /CH3 CH ^CH, 5 0-CH—COOH sous la forme d'une huile épaisse qui bout à 160 - 170° sous 35 un.e pression de 0,09 mm de mercure. Le sel de sodium, préparé par voie usuelle à partir de l'acide carboxylique, fond au-dessus de 300°. 70 45165 34 2081376 exemple 19 A -une solution de 1,8 g de sodium dans 100 ml d'éthanol absolu, on ajoute, tout en agitant, 12,2 g de 5 p-(l-cyclohexényl)-phénol. Lorsque la substance est passée en solution, on ajoute goutte-à-goutte 14,7 g d'a-bromo-valé-rianate d'éthyle et chauffe pendant 16 heures à 50°. Après concentration sous vide, on reprend le résidu dans 200 ml d'éther, sépare par filtration le bromure de soûium qui a 10 précipité, lave la phase organique avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau, sèche sur du sulfate de sodium et concentre sous vide. On distille le résidu huileux sous un vide poussé, ce qui fait qu'on obtient 1ra-/~~p-(l-cyclohexényl)-phénoxy_7-valérianate d'éthyle, de formule 15 .'20 CH2-CH2-CH5 ^>_0-GH—G00C2H5 sous la forme d'une huile épaisse bouillant à 140 - 145° sous une pression de 0,1 mm- de mercure. EXEMPLE 20 A une solution de 5 g. d'a-/~p-(l-cyclohexényl)-25 phénoxy_7-valérianate. d'éthyle dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 50 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et chauffe à 60° pendant deux heures. On concentre ensuite sous vide, ajoute de l'eau et extrait avec de l'éther. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique tétranormal et 30 extrait avec de l'éther. Après avoir séché les extraits éthérés sur du sulfate de sodium et les avoir concentrés sous vide, on obtient un résidu solide à partir duqtiel on obtient, par recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, l'acide a-/~p-(l-cyclohexényl)-phénoxy_7-valérianique de 35 formule 70 45165 35 2081376 20 25 30 CH2-CH2-CH5 CH—COOH ^ sous la forme de cristaux blancs fondant à 65 - 67° • Le sel de sodium, préparé par voie usuelle à partir de l'acide carboxylique, fond à 290 - 295°• EXEMPLE 21 ^ A une solution de 1,8 g de sodium dans 100 ml d'éthanol absolu, on ajoute, tout en agitant, 12,2 g de p-(l-cyclohexényl)-phénol. Dès que la substance est passée en solution, on ajoute goutte-à-goutte 13»7 g d ' cc-bromo-butyrate d'éthyle et chauffe alors pendant 10 heures à 50°. On concentre ^ sous vide, reprend le résidu dans 300 ml d'éther, sépare par filtration le bromure de sodium qui s'est formé et secoue avec line solution binormale glacée d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau. Après séchage sur-du sulfate de sodium et concentration sous vide, on distille le résidu sous un vide poussé, ce qui fait qu'on obtient 1'a-/~p-(l-cyclohexényl)-phénoxy__7-butyrate d'éthyle de formule ^ COOCpH^ sous la forme d'une huile épaisse bouillant à 147 - 150° sous une pression de 0,02 mm de mercure. EXEMPLE 22 A une solution de 16 g d'a-/~p-(l-cyclohexényl)-phénoxy_7-butyrate d'éthyle dans 150 ml d'éthanol, on ajoute 130 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et chauffe pendant deux heures à 60°. On concentre ensuite sous 35 vide, ajoute de l'eau, extrait à l'éther et acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique binormal. On reprend dans de l'éther les cristaux qui se sont séparés, les lave à l'eau et les sèche sur du sulfate de sodium. Après concentration sous vide, on recristallise le résidu solide dans un mélange 70 45165 36 2081376 10 d'éther et d'éther de pétrole, ce qui fait qu'on obtient l'acide p-(1-cyclohexényl)-phénoxy_7-butyrique de formule ?2H5 XV—^ O-CH—COOH sous la forme de cristaux blancs fondant à 103 - 105°. Le sel de sodium, préparé par cette voie à partir de l'acide carboxylique, fond à 280 - 285°. Sa solubilité dans l'eau est d'au moins 10 %. EXEMPLE 23 A 4,8 g d'a-/~p-(l-cyclohexényl)-phénoxy_7-butyro-nitrile et à 4,8 g d'hydroxyde de sodium pulvérisé, on ajoute 15 20 ml d'éthylène-glycol et chauffe le mélange réactionnel pendant 12 heures à 120°. Après refroidissement, on ajoute 500 ml d'eau et extrait à deux reprises avec chaque fois 500 ml d'éther. Après avoir acidifié la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré, on "extrait à trois reprises avec 20 chaque fois 500 ml de chloroforme. On lave les phases organiques à deux reprises avec chaque fois 500 ml d'eau, sèche sur du sulfate de sodium et concentre à sec sous vide. Par cristallisation dans de l'éther, on obtient l'acide a-/~p-(l-cyclohexényl)-phénoxy_7-butyrique qui fond à 100 - 103° et est identique au 25 composé obtenu dans l'exemple 22. L'p-(l-cyclohexényl)-phénoxy_7-butyronitrile qui est utilisé comme-matière de départ peut être obtenu comme suit : Dans 70 ml d'éthanol absolu, on dissout 1,46 g de sodium et ensuite 10 g de p-(l-cyclohexényl)-phénol. On ajoute 30 lentement goutte-à-goutte à ce mélange, tout en agitant à la température ambiante, 8,5 g d'a-bromo-butyronitrile. On continue ensuite à agiter pendant trois heures à la température ambiante et pendant une nuit à 50°. On concentre alors à sec sous vide, ajoute 300 ml d'éther au résidu et sépare le bromure de sodium 35 par filtration. On extrait le filtrat à deux reprises à 0° avec chaque fois 50 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et sèche sur du sulfate de sodium. Dans le résidu obtenu en concentrant à sec la phase organique, on obtient à l'état brut 70 45165 37 2081376 l'a-/[-p-(l-cyclohexényl)-phénoxy_7-butyronitrile sous la forme d'une huile qui est utilisée directement sans autre purification pour l'hydrolyse décrite. exemple 24- On chauffe à l'ébullition 5»2 g d'acide a-^~p-(l-cyclohexényl)-phénoxy_7-a-acétyl-malonique brut dans 100 ml de pyridine jusqu'à ce qu'il ne se forme plus d'acide carbonique. On élimine alors sous vide la majeure partie de la pyridine, 10 ajoute 200 ml d'eau au résidu, acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à trois reprises avec chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques à deux reprises avec chaque fois 200 ml d'eau jusqu'à neutralité, sèche sur du sulfate de sodium et concentre 15 à sec sous vide. Par cristallisation dans de l'éther, on obtient l'acide a-/~p-(l-cyclohexényl)-phénoxy__7-butyrique fondant à 100 - 103°, qui est identique au composé obtenu dans les exemples 22 et 23. L'acide a-jT~p-(l-cyclohexényl)-phénoxy_7-a-éthyl-20 malonique qui est utilisé comme matière de départ peut être obtenu comme suit : Dans 70 ml d'éthanol absolu, on dissout 1,46 g de sodium et ensuite 10 g de p-(1-cyclohexényl)-phénol. Tout en agitant à la température ambiante, on ajoute lentement goutte-25 à-goutte à ce mélange 11,6 ml d'a-bromo-a-éthyl-malonate de diéthyle et agite pendant 16 heures de plus à 60°. On concentre alors à sec, ajoute 300 ml d'éther et sépare par filtration le bromure de sodium qui s'est formé. On extrait le filtrat à 0° à deux reprises avec chaque fois 50 ml d'une solution binormale 30 d'hydroxyde de sodium, sèche sur du sulfate de sodiiim et concentre à sec. On dissout le résidu dans 200 ml d'éthanol et 100 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. Après avoir éliminé 35 sous vide la majeure partie de l'éthanol, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à trois reprises avec chaque fois 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques jusqu'à neutralité à deux reprises avec chaque fois 200 ml d'eau, sèche sur du sulfate de sodium et concentre à sec 70 45165 58 2081376 sous vide. L'acide a-/-p-(l-cycloh.exényl)-ph.énoxy_7-a-éthyl-malonique contenu dans le résidu d'évaporation peut être utilisé directement sans autre purification pour la décarboxy-lation décrite ci-dessus. 5 EXEMPLE 25 A 8,2 ml de n-propylaminé et à 7 ml de triéthylamine dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute lentement goutte-à-goutte à -5°, tout en agitant, 11,7 g de chlorure d1a-/~p-(l-cyclohexényl)-phényloxy_7-isobutyryle dans 20 ml de tétrahydrofuranne absolu. On continue ensuite à agiter pendant 5 heures à la température ambiante. Après élimination du solvant sous vide, on répartit à 10° entre trois fois 200 ml de chlorure de méthylène et d'acide chlorhydrique binormal. On lave les phases organiques avec du bicarbonate de sodium et ensuite avec de l'eau, les sèche sur du sulfate de sodium et les concentre à sec sous vide. Dans un mélange de pentane et d'éther de pétrole, le n-propylamide de l'acide a-/~p-(l-cyclo-hexényl)-phényloxy_7-isobutyrique de formule 20 30 •y CH, I 5 0-C-C0NH-CH2-CH2-CH3 CH, o ^5 cristallise sous la forme .d'aiguilles fondant à 67 - 69°. Le chlorure d'a-/~"p-(l-cyclohexényl)-phényloxy_7-isobutyryle qui est utilisé comme matière de départ peut être obtenu comme suit : A une suspension de 11,9 g du sel de sodium de l'acide a-/~p-(l-cyclohexényl)-phénoxy_7-isobutyrique dans 200 ml de benzène absolu, on ajoute, à 5°, 20 g de chlorure d'oxalyle et laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante à l'abri de l'eau. On sépare ensuite le chlorure de ^ sodium par filtration et concentre à sec sous vide. Pour éliminer complètement le chlorure d'oxalyle en excès, on concentre le résidu à trois reprises sous vide jusqu'à siccité, avec chaque fois 50 ml de benzène absolu. Le chlorure huileux brut ainsi obtenu de l'acide a-£~p-(l-cyclohexényl)-phényloxy_7- 70 45165 39 2081376 10 25 isobutyrique peut être utilisé directement pour la réaction décrite ci-dessus. EXEMPLE 26 A 3,0 g de 2,3-0-isopropylidène-glycérol dans 20 ml de pyridine absolue et 50 ml de benzène absolu, on ajoute lentement à 5° , tout en agitant, 5>5 g de chlorure d'a-^p-(l-cyclo-hexènyl)-phénox2;7-isobutyryle dans 30 ml de benzène absolu. On continue d'agiter pendant 8 heures à la température ambiante. Pour le traitement, on ajoute 300 ml de chloroforme et extrait à 0° à trois reprises avec chaque fois 500 ml d'eau, puis avec 500 ml d'une solution centinormale d'acide chlorhydrique et à nouveau avec 500 ml d'eau. On sèche les phases organiques sur du sulfate de sodium et concentre à sec sous vide. Dans le résidu, 2^ on obtient sous la forme d'une huile l'ester de l'acide ct-^p-(l- cyclohexény1)-phénox^-isobutyrique et du 2,3-0-isopropylidène- t 1-glycérol, de formule CH3\ /CH3 A 20 CH, / \ ^ S? I 3 ? ? X V—Q-O-GOO-CH^-GH-GH. A2 ch3 EXEMPLE 27 On chauffe brièvement à l'ébullition 3,5 g d'ester de l'acide a-i/p-(l-cyclohexényl)-phénox2;7-isobutyrique et de 2,3-0-isopropylidène-glycérol dans 40 ml d'acide acétique glacial et 20 ml d'eau. On dilue la solution obtenue avec 300 ml d'eau, 30 neutralise à 10° avec précaution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et extrait à trois reprises avec chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène. Après avoir lavé les phases jusqu'à neutralité, on les sèche sur du sulfate de sodiiim et les concentre à sec sous vide. On dissout le résidu dans de 35 l'acétate d*éthyle, et, pour décolorer, filtre à travers une colonne de 50 g de gel de silice. Dans le résidu obtenu après évaporation du filtrat, on obtient, sous la forme d'une huile incolore l'ester de l'acide a-fô-(l-cyclohexényl)-phénox^- 40 70 45165 2081376 isobutyrique et du 1-glycérol, de formule CH—GHo 2 i i 2 OH OH 10 qui s'avère chromatographiquement pur. IR : *max : 5*600 (s)î 5,450 (s)î 1#74° (s) Cm~l0 EXEMPLE 28 15 A un mélange "bouillant de 16,7 S de p-(1-cyclohexényl)- phénox, de 36 g d'hydroxyde de sodium et de 600 ml d'acétone, on ajoute goutte-à-goutte pendant 15 minutes, tout en agitant, 14,4 ml de chloroforme. On fait bouillir pendant deux heures de plus, puis filtre. On ajoute au filtrat 500 ml d'eau, acidifie 20 avec de l'acide chlorhydrique" concentré et extrait à trois reprises avec chaque fois 300 ml d'éther. On lave les phases organiques jusqu'à neutralité, les sèche sur du sulfate de sodium et les concentre sous vide. On reprend le résidu dans 200 ml de cyclohexane et traite par du charbon actif. On filtre 25 alors et concentre sous vide» Dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient l'acide a-/p-(1-cyclohexényl)-phénox^T"-isobutyrique qui fond à 113 - 115° et est identique au composé obtenu suivant l'exemple 40 EXEMPLE 29 30 — On chauffe pendant 12 heures à 250°, sous atmosphère d'azote, 35 g d'a-^/p-(1-cyclohexényl)-phénoxycarbonyloxjJ-isobutyrate dféthyle. On laisse alors refroidir. Le résidu renfermant 11 ct-^p- ( 1-cyclohexényl)-phénoxjZ-isobutyrate d1 éthyle brut 35 qui est identique au composé obtenu suivant l'exemple 3 et qui, pour identification, peut comme décrit dans l'exemple 4 être hydrolysé en l'acide a-£p-(1-cyclohexényl)-phénoix^-isobutyrique fondant à 113 - 115°« L ' a-^p-( 1-cyc lohexényl ) -phénoxyc arbonylox^-is obutyrat e d1éthyle qui est utilisé comme matière de départ peut être obte-40 nu comme suit t ~~*C=/>' CHjtO i 5» CH-, 70 45165 41 2081376 A une solution de 15 g de phosgène dans 150 ml de benzène absolu, on ajoute goutte-à-goutte, à 0°, simultanément 15 g de diméthylaniline et une solution de 20 g de p-(1-cyclohexényl) -phénol dans 100 ml de benzène absolu. On agite pendant 5 trois heures à la température ambiante et extrait alors à 0° avec de l'acide chlorhydrique décinormal. Après séchage de la phase organique sur du sulfate de sodium, on concentre sous vide. Le carbo-^p-(1-cyclohexényl)-phénoxy/-chlorure brut renfermé dans le résidu est dissous dans 100 ml de toluène absolu, après 10 quoi, tout en agitant, on ajoute le tout goutte-à-goutte à 13 g d'a-hydroxy-isobutyrate d1éthyle ("Beilstein" 515) et à 8 g de pyridine absolue dans 50 ml de toluène, puis fait alors bouillir pendant 2 heures au reflux. On extrait la solution obtenue, à 0°, avec de l'acide chlorhydrique normal, avec une solution 15 d'hydroxyde de sodium.et ensuite avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et la concentre à sec sous vide. L'a-/T- ' cyclohexényl)-phénoxycarbonyloxjr/-isobutyrate huileux brut contenu dans le résidu peut être soumis directement à un autre traitement. 20 EXEMPLE. 30 D'une manière analogue à celle décrite dans les exemples-1 à 23, 28 et 29, on peut également préparer les composés suivants? L1acide (1-cyclohexényl)-5-méthyl-phénox^-isobutyrique, 25 1 * ( 1-cyc lohexényl ) -5 -mé t hy l-phénox^/-is obutyra t e d ' éthyle, 1 ' acide ( 1-cyclohexényl)-2-méthyl-phénox^-isobutyrique, 1 ,a-^T-(l-cyclohexényl)~2-méthyl-phénox2;7-isobutyrate d1 éthyle, 1'acide a-/p-(2-norbornényl)-phénoxy/-isobutyrique, 1 'a-^-(2-norboményl)-phénox27-isobutyrate d'éthyle, 30 l'acide a-^p~(1-cyc1odéc ény1)-phénoxy/'-i s obutyrique et 1'a-^p-(1-cyclodécényl)-phénox^T"-isobutyrate d'éthyle. EXEMPLE 51 55 On prépare comme suit des comprimés renfermant 0,05 g de la substance active : 70 45165 2081376 Constituants (pour 1.000 comprimés) : Sel de sodium de l'acide a-/p-(l- cyclo-octényl)-phénoxj/-isobutyrique 50,0 g Lactose 67,7 S Amidon de maïs 30,0 g Acide stéarique 1,0 g Stéarate de magnésium 1,0 g Gel de silice 0,3 g Eau purifiée q.s» On tamise individuellement toutes les substances pulvérulentes à travers un tamis d'une largeur de maille de 0,3 mm et malaxe à fondo A partir d'un tiers de l'amidon et d'une quantité d'eau convenable, on prépare une pâte pour la granulation de la substance active, du lactose et d'un tiers de l'amidon, le cas échéant en ajoutant une autre quantité d'eau0 On sèche la granulation pendant 16 heures à 35°» la fait passer à travers un tamis d'une largeur de maille de 1,2 mm et mélange avec le reste de l'amidon, avec l'acide stéarique, avec le stéarate de magnésium et avec le gel de silice, puis fabrique à la presse des comprimés d'un poids de 0,15 S et d'un diamètre de 7,0 mm qui sont pourvus d'une rainure de rupture. 43 2081376 70 45165 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation, d'acides a-phénoxy-acétiques dans lesquels la position a est substituée par un ou doux restes 5 alcoyle ou alcényle et dans lesquels le reste phényle est substitué parmresbe hydrocarboné-cyclo-aliphatique présentant seulement une insatux'ation simple en position 1, et de leurs esters et amides, caractérisé par le fait qu'on forme un pont éther entre tin reste phényle qui est substitué par un reste hydrocarboné cyclo-10 aliphatique ne présentant en position 1 qu'une insaturation simple, et un acide acétique substitué en position a par un ou deux restes alcoyle ou alcényle, ou un ester ou amide dudit acide, ou bien que dans un anisole qui est substitué sur le noyau benzéni-que par un reste hydrocarboné cyclo-aliphatique ne présentant 15 ea position 1 qu'une insaturation simple, et qui est substitué sur le groupe méthyle par un ou deux restes alcoyle ou alcényle et par un reste X transformable en un groupe carboxyle libre, estérifié ou amidifié, on transforme le radical X en un groupe carboxyle. libre, estérifié ou amidifié, ou bien que dans un com-20 posé correspondant portant en position a par rapport au groupe carboxyle libre ou modifié un reste Y' pouvant être scindé, on scinde ledit reste X', puis, si on le désire, qu'on introduit, modifie ou élimine des substituants dans les composés obtenus, dans le cadre des substances finales, et/ou qu'on scinde en les 25 isomères purs des mélanges d'isomères obtenus et/ou qu'on scinde les racémates obtenus en les antipodes optiques et/ou qu'on transforme les composés libre obtenus en leurs sels et/ou qu'on transforme les sels obtenus en les composés libres. 2» Les acides' a-phénoxy-acétiques dans lesquels la posi-30 tion a est substituée par un ou deux restes alcoyle ou alcényle et dans lesquels le reste phényle est substitué par un î^este hydrocarboné cyclo-aliphatique ne présentant en position 1 qu'une insaturation simple, et leurs esters et amides. 3o Les acides a-phénoxy-acétiques, dans lesquels le 35 reste phénoxy porte en position méta ou en position para un reste 1-cyclo-alcényle éventuellement substitué par un alcoylo inférieur et qui peut être encore davantage substitué par des groupes alcoyle inférieur, par des atomes d'halogène 44 70 45165 2081376 et/ou par des groupes trifluorométhyle, et la position a est Bvbstituée par un ou deux restes alcoyle inférieur, ainsi que l'-urs esters avec des alcanols inférieurs éventuellement substitués par un groupe alcoyl(inféi\Leur)-aminogène, alcoylène(in-5 férieur)-aminogène ou par un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazino, ïî'-alcoylCinférieur)-pipérazino ou F1 -/hydroxy-alc oyl (inférieur_}_7-pipérazino éventuellement C-substitué par un alcoyle inférieur, ou avec des phényl-alcanols inférieurs, et leurs amides, dans lesquels le 10 groupe aminogène est non-substitué ou est un groupe mono- ou di-alcoyl(inférieur)-aminogène, un groupe hydroxy-alcoyI(lnfé-rieur)-aminogène, un groupe mono- ou di~alcoyl(inférieur)-amino-alcoyl(inférieur)-aminogène, ou toutefois un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazino, 15 IT' -alcoyl(inférieur)—pipérazino ou 1T'-/hydroxy-alcoyl(inférieur}7-pipérazino éventuellement C-substitué par un alcoyle inférieur, ou bien est un groupe phényl-alcoyl(inférieur)-aminogène. 4. Les composés de formule 20 r, I R - Ph - o - C - CO - R, , I 3 Rg dans lesquels R représente un reste 1-cyclo-alcényle qui est 25 éventuellement substitué par un alcoyle inférieur comportant de 4 à 10 termes cycliques, Ph représente un reste p-phénylène éventuellement substitué par des restes alcoyle inférieur, par des atomes d'halogène et/ou par des groupes trifluorométhyle, et R^ et Rg représentent des restes alcoyle inférieur et R^ re-30 présente ion groupe alcoxy inférieur, un groupe phényl-alcoxy irrérieur non substitué ou le groupe hydroxyle libre et peut représenter également un groupe aminogène libre, un groupe mono-ou di-alcoyl(inférieur)-aminogène ou un groupe phényl-alcoyl (inférieur)-aminogène non substitué. 35 5- Les composés de formule 70 45165 2081376 T1 R - Ph ™ 0 - C - CO - R, , I 3 5 R2 dans lesquels R représente le reste 1-cyclopentényle, le reste 1-cyclohexényle, le reste eycloheptényle, le reste 1-cyclo-octényle ou le reste 1-cyc1ononényle, Pli représente un reste 10 p-phénylène substitué par un groupe méthyle ou par du chlore, ou bien non-substitué, R^ et R^ représentent un groupe éthyle ou un groupe méthyle, et R^ représente un groupe méthoxy, un groupe éthoxy ou le groupe hydroxyle libre * 15 6., L'acide a"/3*--Cl-cyclopentéayl)..phéno:cv7--i^ob-a(;yrique, 1'acide cc-/p-(l-cycloheptényl)"phéncxy7-isobutyrique, 1'acide a-/p-(l-cyclododécényl)-phcnoxy7-isobutyrique et l'acide ci~/p-(4-méthyl-l-cyelohexényl)-phénoxy/-isobutyrique. 7- L'acide a-/m-(l-cyclohexényl)-phe'noxy/'~isobutyrique, 20 1'acide C.-/4-(1-cyclohexényl)-^-méthyl-phénoxy/-isobutyrique, 1'acide (1-cyclohexényl)-2-méthyl-phénoxy/-isobutyrique, l'acide a-/p-(2-norbornényl)--phonoxy/""is°butyrique et l'acide a-/p-(l-cyclodécényl)-phénoxy/-isobutyrique. 8. L'acide a-/p-(l~cyclohexényl)-phénoxy/"isovaléria-25 nique, l'acide a-/p-(1-cyclohexényl)-phénoxy/-valérianique, l'acide a-/p-(1-cyclohexényl)-phénoxy/-butyrique et l'acide a-/p-(l-cyclohexényl)-phénoxy/-propionique. 9. L'acide a-/p-(1-cyclohexényl)-phénoxy/-isobutyrique. 10. L'acide a-/p-(l-cyclo-octényl)-phénoxy/~i8obutyri~ JO que. 11. L'a-^/p-(1-cyclohexényl )-phénoxy/-isobutyrate de p-diéthylamino-éthyle, le n-propylamide de l'acide cc-/p-(l-cyclohexonyl)-phénoxy/~isobutyrique, l'ester a-/p- (l--cydohexé-nyl)-phénoxy_/~isobutyrique de la 1-glycerine et l'ester a-/p~ 35 (l-cyclohexényl)-phénoxy/-visobutyrique de la 2,3-0~isopropyli-dène-l-glycérine. 12. L *a-/p-(l-cyclo-octényl)-phénoxy/-!sobutyrate d ' éthyle et 11 a-/p- (1-cyclohexényl) ~phéno;:;//--isobutyrate d ' othy- oBlGiHAL 46 70 45165 2081376 le. 13- Les esters d'éthyle des composés décrits dans l'une quelconque des revendications 6 à 10. 14. Les composés décrits dans l'une quelconque des revendications 2 à 4, sous la forme de leurs racémates purs. 15. Les composés décrits dans l'une quelconque des revendications 2 à 14 qui comportent un centre asymétrique, sous la forme de leurs antipodes optiques. 16. Les composés salifiables décrits dans l'une quelconque des revendications 2 à 15, sous forme libre. 17. Les composés salifiables décrits dans l'une quelconque des revendications 2 à 15, sous la forme de leurs sels. 18. Les composés salifiables décrits dans l'une quelconque des revendications 2 à 15, sous la forme de leurs sels thérapeutiquement utilisables. 19. Les composés décrits dans l'une quelconque des revendications 2" à 10, qui comportent un groupe carboxyle libre, sous la forme de leurs sels de métaux alcalins. 20. Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, des composés du type indiqué dans l'une quelconque des revendications 2 à 16, 18 et 19. ■