FR 2068530 A1 19710827 FR 7031469 A 19700828 70 31469 2068530 10 La présente invention concerne des ( 2 ', 3 '-bis-désoxy-hétéro-sides) en 3 de cardénolides et bufadiênolides. Ces composés répondent à la formule générale I -R-O-HC I fRl ÇKRl HC0Ro I 2 HC i R., (I) 15 dans laquelle R représente un reste stéroîdique de la série des 3-hydroxy- cardénolides ou des 3-hydroxy-bufadiênolides, R^ est un atome d'hydrogène ou les deux groupes R^ ensemble représentent le radical époxy, Rg représente un alkyle ou un reste acyle aliphatique, cyclo-aliphatique, araliphatique ou aromatique ou un atome d'hydrogène , et 20 R- est un atome d'hydrogène, le reste méthyle ou le groupe CH2- La présente invention concerne également un procédé de préparation de ces composés, procédé caractérisé en ce que ? t f "3 t \ a) on fait réagir des /2' ,3'-bis-désoxy- A '-hétérosides7 25 en 3 de bufadiênolides ou cardénolides répondant à la formule générale II 30 R-0- CH— l CH l! CH \ HCOi^ (II) HC I R5 35 dans laquelle R, Rg et R^ ont les significations données ci-dessus, avec des acides percarboxyliques organiques ou b) lorsque R représente le reste 3-hydroxy-cardénolide, on hydrogène catalytiqueraent les composés de formule II en présence de catalyseurs métalliques, 40 et, le cas échéant, lorsque Rg représente un reste acyle, on 70 3146e? 2 2068530 saponifie le reste acyle à l'aide d'agents alcalins ou, lorsque Rp représente un atome d'hydrogène, on acyle ou éthérifie le groupe CH de manière connue» Comme substances de départ on peut citer par exemple les vants obtenus par réaction des 3-hydroxy-stéroîdes correspondants avec des 1,2-glycals acylés selon le procédé décrit dans le brevet belge n° 731 175 : les /2',3'-bis-désoxy- î^hétérosides/ en 3 de digitoxigénine, gitoxigénine, digoxigénine, périplogénine,19-10 carboxy-méthylène-périplogénine-5 0 -lactone, 19-cyanométhylène-pêriplogénine, uzarigénine, canarigénine, lc-strôphantidine, k-strophantidol, ouabagénine ou oléandrigénine, de bûfaline ou hel-lebrigénine répondant à la formule générale II ; la composante hé-téroside étant avantageusement le glucose, le rhamnose, le mannose 15 ou l'arabinose. On préfère le glucose ou le rhamnose, le dernier sous sa forme éç-L~ aussi bien que sous sa forme ^ -D-. Dans la composante hétéroeide, le reste R2 de la formule générale II peut également avoir les significations suivantes : réaction conviennent par exemple les acides perbenzoîque, m-chloro-30 perbenzoîque, perphtalique, peracétique et performique. La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant inerte. Comme solvants inertes, on utilise de préférence le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le 1,2-dichloro-éthane, le benzène, le toluène ou des mélanges des sol-35 vants indiqués. Pour effectuer le procédé selon a), on dissout les composés de départ dans un des solvants cités et on ajoute, à une température allant de -20°C à la température d'ébullition des solvants utilisés, de préférence à une température allant de 10 à 30°C, de 40 1 à 10 équivalents molaires du peracide organique. Par titration -co-h, -co-ch3, -co-c2h5, -co-c3h7 Comme acides perearboxyliques organiques appropriés pour la 70 31469 3 2068530 10 15 20 25 50 55 iodométrique, on peut déterminer le moment où 1 équivalent molaire du peracide a été absorbé par la solution réactioaaelle.A ce moment, on arrête la réaction et on effectue le traitement complémentaire de manière connue, par exemple on élimine le peracide en excès et l'acide nouvellement formé soit par extraction de la phase organique à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate ou de carbonate alcalin, soit par chromâtographie sur de l'oxyde d'aluminium neutre ou alcalin. On obtient les produits de l'invention sous leur forme pure soit par recristallisation dans des solvants organiques appropriés, soit par chromatographie et recristallisation subséquente. Pour l'hydrogénation selon le mode opératoire b),on utilise des composés de départ dans lesquels R représente le reste 3— hydroxy-cardénolide. Il est très surprenant de constater que la double liaison 2'(3') de la composante hétéroside est hydrogénée plutôt que la double liaison 20(22) du noyau 17P- buténolide, c'est-à-dire qu'ainsi une hydrogénation partielle est possible dans le cas présent. Comme catalyseurs,on peut utiliser par exemple des catalyseurs de palladium, de platine, de rhodium, de zinc, de nickel, d'iridium ou des mélanges de ces catalyseurs.On préfère des catalyseurs de palladium,par exemple,le charbon palladié,du palladium sur du carbonate de baryum ou de strontium. Les solvants que l'on peut utiliser dans l'hydrogénation ca-talytique sont,par exemple, le chlorure de méthylène,le chloroforme,le dichloroéthane, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le mé-thanol, l'éthanol, le propanol, le benzène, le toluène ou des mélanges de ces solvants. L'hydrogénation catalytique est effectuée selon des méthodes connues sous pressions normale jusqu'à 50 atmosphères environ et à des températures allant de 0° à 70°C, de préférence de 20° à 50°C, dans des appareils d'hydrogénation habituels.Cependant,il est important d'arrêter l'hydrogénation catalytique dès qu'un équivalent molaire d'hydrogène gazeux a été absorbé,à moins que l'hydrogénation ne s'arrête d'elle-même après absorption de la quantité d'hydrogène citée.On peut contrôler le cours de l'hydrogénation en suivant l'absorption dans l'ultraviolet entre 207 Ensuite, on sépare le produit du catalyseur par filtration, on concentre le filtrat et on recristallise le résidu dans des solvants appropriés. On peut également intercaler une chromato- 70 31469 4 2068530 graphie avant la dernière opération. Loraque les 2?,3'-bis-désoxy-hétérosides de cardénolides ou bufadiênolides obtenus selon la méthode a) ou b) contiennent des groupes esters dans leur composante hétêroside, on peut saponifier 5 ces groupes esters par des procédés de saponification habituels pour former des groupes alcools libres, par exemple par saponification avec de l'ammoniac dans du méthanol ou avec du bicarbonate de potassium dans un mélange d'alcool et d'eau. Lorsque les 2',3'r bis-désoxy-hétérosides de cardénolides ou bufadiênolides ont des 10 groupes alcccls, on peut les acyler, par exemple par réaction avec des anhydrides ou des halogénures d'acides carboxyliques selon S c ho11 e n-B eumann, ou bien on peut les êthérifier, par exemple par réaction avec des halogénures d'alkyles, en présence de composés de l'argent. 15 Les produits de l'invention possèdent des propriétés pharma- cologiques intéressantes, par exemple des effets cardiotoniques (activité inotrope positive) ainsi que des propriétés diurétiques et anti-diarrhéiques. Quelques-uns des produits de l1invention possèdent une plus grande activité inotrope positive que les com-20 posés à partir desquels ils sont obtenus, par exemple le digitoxi-génine-3-L-/2',3'-didésox27-rhamnoside est plus actif dans ce sens que le digitoxigénine-3-L-/2',3'-didésoxy- A^^'2/-rhamnoside qui est à sa base et qui, de son côté, est déjà beaucoup plus actif que la digitoxine généralement utilisée en thérapeutique. Ce 25 résultat pharmacologique est d'autant plus surprenant qu'il était généralement admis (cf. J. Pharm. Se. j>£, 228 (1969)) que la cardio-activité diminuait lorsque le degré de la désoxygénation augmentait dans le sucre immédiatement voisin du stéroîde - à partir de l'atome de carbone 1' via l'atome de carbone 2'. Les composés 30 de l'invention dont le reste ose contient un groupe époxy, possèdent une activité similaire. De plus les produits de l'invention se signalent par leur taux élevé de résorption orale ainsi que par leur faible action secondaire toxique, ces propriétés les rendant très appropriés 35 pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. Les doses journalières destinées aux êtres humains vont jusqu'à 3-4 dragées ; une dragée pouvant contenir de 50 à 1000^"" des nouveaux composés. Les produits de l'invention sont administrés de préférence 40 par voie orale, sous la forme de comprimés, de dragées ou de 70 31469 5 2068530 capsules. On peut y ajouter des adjuvants usuels, par exemple le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium ou la gomme adragante. On peut également administrer les composés par injection intraveineuse ; dans ce cas, on peut y ajouter comme solvants le propy-5 lène-glycol, une solution physiologique de chlorure de sodira ainsi que, le cas échéant, d'autres unisseurs* Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 L-ZZ',3 '-bis-désoxy-4'-Q-acétyl-rhamnoside/ en 3 de la digitoxi-10 génine On ajoute une solution de 3,7 g de L-/2',3'-bisdésoxy-4'-0~ O | / O f \ acétyl- A ^ '-rhamnoside/ en 3 de la digitoxigénine dans 300 ml d'éthanol à une suspension de 1,5 g de palladium sur du carbonate de calcium (à 10%) dans 100 ml d'éthanol préalablement hydrogénée 15 et le tout est hydrogéné sous pression normale à 22°C. Après absorption d'un équivalent molaire de Hg (155 ml), l'hydrogénation s'arrête. On sépare le produit du catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous vide. On fait cristalliser le résidu obtenu sous la forme d'une huile dans un mélange d'éther et de n-20 hexane. On obtient 3,3 g/L-/2r,3'-bis-désoxy-4'-0-aeétyl-rhamnoside/ en 3 de la digitoxigénine ayant un point de fusion de 230°G (mesure faite sur bloc de Kofler), et parfois un point de transformation de 125-127°C. Bandes infrarouges caractéristiques (mesures faites dans 25 KBr) : 3495, 1775, 1735 (large), 1615, 1235, 1025, 990 cm*1. EXEMPLE 2 L-/2',3'-bis-désoxy-rhamnoside/ en 3 de la digitoxigénine a) On hydrogène et on traite de la manière décrite dans l'exemple 1 une solution de 1,2 g de L-/21,3 ' -bis-désoxy- ^ 30 rhamnoside/ en 3 de la digitoxigénine dans ISO ml d'éthanol et 700 mg de Pd/CaCO^ (à 10%) préalablement hydrogénés. Après avoir vaporisé le résidu huileux obtenu, on obtient 840 mg de L-/2',3'-bis-désoxy-rhamnosidej en 3 de la digitoxigénine ayant un point de fusion de 210-211°C (mesure faite star bloc de Kofler). 35 Bandes infrarouges caractéristiques (mesures faites dans KBr) : 3460, 1780, 1735-1750, 1620, 1030 , 985 cm""1. b) On ajoute une solution de 2,2 g de L-/2 ',3'-bis-désoxy^*«0-acétyl-rhamnoside/ en 3 de la digitoxigénine obtenu selon l'exemple 1 dans 70 ml de méthanol à une solution de 660 mg d'hydrogène- 40 carbonate de potassium dans 6,6 ml d'eau et on chauffe le tout à 70 31469 2068530 reflux pendant 25 nanutes, Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau contenant NaCls on sépare le dépôt précipité par filtration, on le lave et on le sèche» Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'êther, on obtient 5 1j40 g de L-/2!y 3'-bi3-désoxy-rhamnoside/ en 3 de la digitoxigénine ayant les mêmes constantes que le produit obtenu dans 1'exemple 2a » EXEMPLE 3 L-/2',3'-bis-désoxy-41-(0-méthyl)-rhamnoside/ en 3 de la digito-10 xigénine a) On hydrogène et on traite, de la manière décrite dans l'exem^ pie ls une solution de 1 g de L-/2',3'-bis-désoxy- -4'- ( 0-méthyl)-rhamnoside/ en 3 de la digitoxigénine dans 40 ml d'éthanol et 800 mg de Pd/CaCO^ (à 10%) préalablement hydrogénés dans 15 20 ml d'éthanol. Le résidu huileux obtenu donne, après cristallisation dans un mélange d'éther et de n-hexane, le L-/2',3'-bis-désoxy-4'-(0-méthyl)-rhamnoside/ en 3 de la digitoxigénine ayant un point de fusion de 148-150°C (bloc de Kofler). Bandes infrarouges caraetéristiques : 3490, 1775, 1750 (épau-20 lement), 1740, 1620, 1100, 1025, 995 cm"1. b) On dissout 1 g de L-/2',35-bis-désoxy~rhamnoside/en 3 de la digitoxigénine, obtenu de la manière décrite dans l'exemple 2, dans 30 ml de 1,2-dichloro-éthane, et on y ajoute 20 ml de chlorure de méthylène ainsi que 1 g de carbonate d'argent. On fait 25 bouillir au reflux le mélange réactionnel, en agitant, pendant 7 heures et sous atmosphère d'azote, le liquide condensé passe alors, lorsqu'on fait refluer, par une petite douille remplie de ( R ) 3ikkonv ' (= sulfate de calcium anhydre). La réaction terminée, on sépare par filtration le produit des composés d'argent insolubles, 30 et on élimine les solvants par distillation sous vide. On fait cristalliser le résidu huileux obtenu dans un mélange d'éther et de n-hexane. On obtient le L-/2',3'-bis-désoxy-4'-(0-méthyl)-rham-noside/ en 3 de la digitoxigénine ayant les caractéristiques indiquées dans 1'exemple 3a. 35 Les composés de départ sont préparés de la manière suivante : la digitoxigénine„ On ajoute 1,8 ml de diacétyl-L-rhamnal ainsi que 0,07 ml d!oxychlorure de phosphore à 1,1 g de digitoxigénine dans 9,6 ml 40 de tétrahydrofuranne absolu. Après avoir agité le tout pendant 5 ^ 3 ' ) rhamnoside/ en 3 de 70 31469 7 2068530 heures à 20-25°C (on doit éviter de chauffer le mélange réactionnel à une température dépassant 40°C : des produits secondaires non désirés se formeraient alors qui ne pourraient être éliminés qu'avec de grandes difficultés et qui influeraient sur le rends-5 ment), on verse le mélange réactionnel sur 50 ml d'eau contenant du NaHCO^ en excès, on l'extrait complètement avec du chloroforme, on lave les extraits à l'eau, on les sèche et on distille les sol» vants sous vide. On obtient un résidu de 2,5 g environ d'huile, qui cristallise lentement après trituration avec de l'éther. En-10 suite, on sépare les cristaux par filtration et on les lave avec un peu d'éther froid. On obtient 1,01 g de ,3'-Ms-.désoxy^'-acétoxy- A 2 T ( 3 ' ) -L-rhamnoside/ en 3 de la digitoxigénine ayant un point de fusion de 137-140°C (bloc de Kofler). Bandes infrarouges caractéristiques ; 3515, 17^0, 1750, 1735, 15 1615, 1230, 1020, 740 cm"*1 (mesures faites dans KBr). Spectre ultraviolet (méthanol) : À max = 216-217mJyu; v* 16600. n I / Q I \ F b1 ,3*«-bis-désoxy- £ ^ '-L-rhamnoside7 en 3 de la digitoxigénine Pour saponifier le groupe 4'-acétoxy, on dissout 0,99 g du 20 produit réactionnel cristallisé obtenu dans 32 ml de méthanol et on l'ajoute, lorsqu'il bout, à une solution de 297 mg de carbonate de potassium dans 2,97 ml d'eau. On fait bouillir le mélange réactionnel pendant 20 minutes au reflux, on le refroidit alors à 20°C et on le verse sur 225 ml d'une solution aqueuse semi-satu-25 rée de chlorure de sodium, ce qui entraîne la précipitation de cristaux. Au bout de 16 heures au repos, on sépare les cristaux par filtration, on les lave et les sèche. On obtient 0,â4 g de p j / #',3 '-bis-désoxy- ù> -L-rhamnosideJ en 3 de la digitoxigé nine ayant un point de fusion de 188-184°C (bloc de Kofler) qui, 30 après recristallisation dans un mélange d'acétone, d'éther et de n-hexane, est de 19$-201°C. 20° = + 3,0° (chloroforme ; C = 0,5) oc 35 trouvé D (Pour un autre échantillon préparé de façon analogue, on a oc 20° = + 4,6e D Bandes infrarouges caractéristiques (mesures faites dans 40 KBr) : 3500, 3400, 3040, 1Ô00 (parfois en épaulement), 1775, 1720, 70 31469 2068530 1620-1625, 1085, 1020, 990, 735 cm*"1. Spectre ultraviolet : A max = 2l6-217nyx- ; £, » 15 100 (mesures faites dans du méthanol). ' c) L-^2',3'-bis-désoxy-A ^-4»-(0-méthyl)-rhamnoside/ en 3 5 de la digitoxigénine On dissout 2g de L-/2',3'-bis-désoxy-^ ^-rhamnoside/ en 3 de la digitoxigénine dans 50 ml de 1,2-dichloro-éthane, et on y ajoute 40 ml d'iodure de méthyle ainsi que 2 g de carbonate d'argent . On fait bouillir au reflux le mélange réactionnel pendant 6 10 heures, en agitant et sous atmosphère d'azote ; le liquide condensé passe, lorsqu'on fait refluer, par une petite douille remplie de sulfate de calcium anhydre. La réaction terminée, on sépare par filtration le produit des composés d*argent insolubles et on élimine les solvants du filtrat par distillation sous vide. On 15 fait cristalliser le résidu huileux obtenu dans un mélange d'éther et de n-hexane. On obtient le L-/2',3'-bis-désoxy- A2 ^'^-4'» (0-méthyl)-rhamnoside/ en 3 de la digitoxigénine sous forme cristallisée, il a un point de fusion de 178-179°C (bloc de Kofler). Bandes infrarouges caractéristiques : 3505 (pointu), 1775, 20 1750 ( épaulement ), 1735, 1630, 1090, 1030, 1005 cm"*1 (mesures faites dans KBr). EXEMPLE 4 On ajoute une solution de 2 g de L-/2',3'-bis-désoxy-4'-acétoxy- 2 ' ( 3 ' )-rhamnoside] en 3 de la k-strophantidine amorphe 25 dans 150 ml d'éthanol à une suspension de 900 mg de palladium sur du carbonate de calcium (à 10%) dans 60 ml d'éthanol préalablement hydrogénée, et on hydrogène le tout sous pression normale à 27®C. Après absorption de 80 ml d'H2, l'hydrogénation s'arrête. On sépare le produit du catalyseur par filtration, et on concentre le 30 filtrat sous vide. L'huile obtenue comme résidu est cristallisée dans de l'éther. On obtient 1,8 g de L-/2',3'-bis-désoxy-4'-acétoxy-rhamnoside/ en 3 de la k-strophantidine ayant un point de fusion de 249-252° (bloc de Kofler), qu'on fait recristalliser dans un mélangç d'acétone, de chlorure de méthylène et d'éther 35 (point de fusion : 258-260°C). Bandes infrarouges caractéristiques (KBr) : 3515 (pointu), 2740, 1775, 1750 (épaulement), 1735, 1710, 1620, 1240, 1030, 990 -1 cm . Pour saponifier le groupe 4'-acétoxy, on dissout 1,53 g du 40 produit de réaction obtenue de la manière décrite ci-dessus dans 70 3146e* 9 2060530 50 ml de méthanol, et on ajoute le tout à une solution de 468 mg de earbo:iat-3 de potassium dans 3,4 ml d'eau. Après l'avoir fait bouillir pendant 25 minutes au reflux, on verse le mélange réactionnel sur de l'eau, on l'extrait avec du chloroforme„ on sépare 5 le chloroforme par distillation sous -ride, et on fait cristalliser le résidu dans de l'éther. On obtient 1,23 g de L-./2' ,3'«-bis» désoxy-rhamnoside7 en 3 de la k-strophantidine, qu?on fait recristalliser dans un mélange d'acétone, de chlorure de méthylène et d'éther. 10 Point de fusion : 241-244°C (bloc de Kofler) Bandes infrarouges caractéristiques : (dans KBr) : 34$0, 2740, 1775, 1730, 1615, 1025, 98 5 cm"1. EXEMPLE 5 ~ a f On ajoute une solution de 1,74 g de L-/?',3'-bis-désoxy- û 15 ^-4f-(O-méthyl)-rhamnoside/ en 3 de la k-strophantidine dans 135 ml d'éthanol à une suspension de $00 mg de palladium sur du carbonate de calcium (à 10$) dans 60 ml d'éthanol préalablement hydrogéné , et on hydrogène le tout sous pression normale à 25°C. Après absorption d'un équivalent molaire environ d'H^, l'hydrogé-20 nation s'arrête. On sépare le produit du catalyseur par filtration, et on concentre le filtrat sous vide. La mousse obtenue comme résidu est cristallisée par vaporisation avec de l'éther isopropyli-que. On obtient 1,05 g de L-/2' ,3 '-bis-désoxy-41 - (0-méthyl)-^rhamnoside/ en 3 de la k-strophantidine pseudo-cristallin ayant un 25 point de fusion de 126-12Ô°C (bloc de Kofler). Bandes infrarouges caractéristiques (dans KBr) : 3490, 2750, 1775, 1740, 1710, 1620, 1090, 1070, 1025, 985 cm"1. Préparation des composés de départ : a) A une solution de 10 g de k-strophantidine dans 70 ml de 30 tétrahydrofuranne absolu, on ajoute 15 ml de L-rhamnal-3T»4'-dx-acétate ainsi que 20 gouttes d'oxychlorure de phosphore. Après avoir agité le tout pendant 5 heures à 20-25°C, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau contenant du bicarbonate de sodium en excès, et on l'extrait avec du chloroforme. On lave cet extrait 35 avec de l'eau et on le sèche avec du sulfate de sodium. Après aveir éliminé le solvant par distillation, on obtient une huile qu'on chromatographie sur du gel de silice "îlerck" (colonne : 3 x 25 cm"-avec d'abord 1,5 1 de benzène et ensuite avec 4 1 d'éther comme éluants. Après avoir éliminé par distillation le solvant du pro-40 duit élué et après avoir vaporisé le produit avec de 1'éther iso- 70 31 46e» 10 2068530 propylique, on obtient 11,2 g de L-^/2r, 3f -bis-désoxy-=4® -acétoxy^ 2? 13' î.^ijajiinosideJ en 3 de la k-strophantidine amorphe ayant les bandes- infrarouges caractéristiques (dans KBr) suivantes s 3500 ! pointu), 2750, 1775, 1740, 1715 (épaulement), 1230, 1030, 1005 5 "C épaulement) . b) Pour saponifier le groupe 4'"acétoxy, on ajoute à une solution de 532 g de L-/2! ,3'-bis-désoxy-4?-acétoxy- ^rhamnoside/ en 3 de la k-strophantidine dans 168 ml de méthanol un© solution de 1,6 g de bicarbonate de potassium dans 15 ml d'eau, 10 ©t on fait bouillir le mélange réactionnel pendant 25 minutes au reflux. Ensuite, on 1fintroduit, en agitant, dans 1,5 1 d!eau contenant du chlorure de sodium, et on l'extrait à l'aide de chloroforme. Après élimination du chloroforme par distillation, on obtient une mousse qu'on projette avec de l'éther isopropylique. On 15 obtient 4,4 g de L-/2' s3'-bis-désoxy- (^ ^-rhamnoside/ en 3 de la k-strophantidine amorphe ayant un comportement à la fusion non caractéristique (domaine de fusion 150-155°C). Bandes infrarouges caractéristiques (dans KBr) i 3470, 2750, 1775, 1735s 1710 (épaulement), 1620, 1020, 990 cm"1. 20 g) On dissout 2 g de L-/2',3'-bis-désoxy- &2?^^-rhamnoside/' en 3 de la k-strophantidine dans 50 ml de 1,2-dichloro-éthane, et on y ajoute 40 ml d'iodure de méthyle et 2 g de carbonate d'argent-Après avoir fait bouillir le tout au reflux pendant plusieurs heures, en éliminant l'eau du distillât, on filtre et on concentre le 25 produit. Le résidu est cristallisé à l'aide d'éther.. Le dérivé o-méthylique a un point de fusion de 136-139°C. EXEMPLE 6 On ajoute une solution de 1,3 g de L-/2',3s-bis-désoxy-4'~ acétoxy- (3' )-rhamnoside/ en 3 de la (19-carboxy-méthylène-30 périplogénine- 5P -lactone) dans 100 ml d'éthanol ainsi que 20 ml de tétrahydrofuranne à une suspension de 600 mg de palladium sur du carbonate de calcium (à 10$) dans 60 ml d'éthanol préalablement hydrogénée, et on hydrogène le tout sous pression normale à 26°C. Après absorption de 50 ml d'Hg l'hydrogénation s'arrête. On sépa-35 re le produit du catalyseur par filtration, et on le concentre sous vide. On précipite dans de l'éther 1'toile obtenue comme résidu, et on filtre le produit précipité» On obtient 1,23 g de L-Z*, 3'-bis-désoxy-4'-acétoxy-rhamnoside/ en 3 de la (19-carboxy-méthylène-périplogénine«5p -lactone) ayant un domaine de fusion 40 allant de 170 à 180°C (bloc de Kofler). 70 3146e? H 2068530 ' Bandes infrarouges caractéristiques (KBr) : 3490, 1775» 1750-1710 (large), 1620, 1240, 1030, 995 cm-1. Pour saponifier le groupe 4'-acétoxy, on dissout 1,15 g du produit de réaction obtenu ci-dessus dans 3È ml de méthanol, et 5 on y ajoute une solution de 320 g de bicarbonate de potassium dans 2,6 ml d'eau. Après avoir fait bouillir le tout au réflux pendant 25 minutes, on verse le mélange réactionnel sur de l'eau, on l'extrait à l'aide de chloroforme, on sépare le chloroforme par distillation sous vide, et on projette le résidu avec de l'éther. 10 Le produit précipité obtenu est reprécipité dans un mélange dTacé-tone et d'éther. On obtient 742 mg de L-/2',3T-bis-désoxy-rhamno-side/ en 3 de la (19-carboxyméthylène-périplogénine- 5P -lactone) ayant un point de fusion de 200-204°C (bloc de Kofler). Bandes infrarouges caractéristiques (dans KBr) : 3470, 1775, 15 1740-1705 (large), 1620, 1025, 9^0 cm*"1. EXEMPLE 7 A 21 ^-4T-(0-méthyl)-rhamnoside/ en 3 de la (19-carboxyméthylène-périplogénine- 5P -lactone) dans 130 ml d'éthanol et 20 ml de 20 tétrahydrofuranne à une suspension de 900 mg de palladium sur du carbonate de calcium (à 10%) dans 60 ml d'éthanol préalablement hydrogénée, et on hydrogène le tout sous pression normale à 25°C. Après absorption d'ion équivalent molaire d'H2 l'hydrogénation s'arrête. On sépare le produit du catalyseur par filtration, et on 25 concentre le filtrat sous vide. La mousse obtenue comme résidu est cristallisée par projection avec de l'éther isopropylique. On obtient 1,58 g de L-/21,3'-bis-désoxy-4'-(0-méthyl)-rhamnoside/ en 3 de la (19-carboxyméthylène-périplogénine-5 (3:. -lactone) amorphe. Point de fusion : l80-l£4°C (non caractéristique, bloc de Kofler). 30 Bandes infrarouges caractéristiques : 3490, 17&0, 1750 (épaulement), 1735, 1715, (dans KBr) 1620, 1100, 1070, 1025, 990 cm"1. Préparation des composés de départ : a) L-/2',3'-bis-désoxy- )-rhamnoside/ en 3 de la (19- 35 carboxyméthylène-périplogénine- 5j3 -lactone) A une suspension de 345 mg d'hydrure de sodium dans 19 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute goutte à goutte, en agitant et en refroidissant, 3,2 ml de phosphonate de carbométhoxy-méthyl-di-éthyle. Quand la formation d'H2 a pris fin, on ajoute cette 40 solution à une solution de 2 g de k-strophantidine dans 30 ml de 70 31469 12 2068530 tétrahydrofuranne absolu. Ensuite, on rince encore avec 20 ml de tétrahydrofuranne absolu. Après avoir agité pendant 3 heures et 35 minutes à 23°C, on verse le mélange réactionnel sur 400 ml d'eau, on extrait 5 fois avec du chloroforme, on lave les extraits 5 avec de l'eau, on les sèche, et on élimine les solvants par dis-tillatiôn. L'huile obtenue est recristallisée dans un mélange d'acétone et d'éther. Après quelque temps, le produit, qui d'abord a été obtenu de nouveau sous une forme huileuse, cristallise lentement et complètement. On sépare les cristaux par filtration et on 10 obtient 1,0 g de 19-carboxy-méthylène-périplogénine- 5P -lactone ayant un point de fusion de 240-245°G (suintement préalable). Spectre ultraviolet : A, max = 215^1^^= 24400 Bandes infrarouges caractéristiques : 3460 (souvent également bande préliminaire à 3560 cm"*1), 1770, 1710-1730 (large) 1615, 15 trois bandes faibles, mais cohérentes et caractéristiques à 1290, 1270 et 1250 cm"1, bande à 2740-2750 cm"1 disparue. b) On ajoute 2,8 ml de di-acétyl-L-rhamnal et 4 gouttes d'oxy-chlorure de phosphore à line solution de 2 g de 19-carboxy-méthylè-ne-périplogénine-5(3 -lactone dans 14 ml de tétrahydrofuranne ab-20 solu (si difficilement soluble dans le tétrahydrofuranne on ajoute une quantité correspondante de chlorure de méthylène absolu). Après avoir abandonné, ou agité, le tout pendant 4 heures à 20°C, on verse le mélange réactionnel de couleur sombre dans 200 ml d'eau contenant de l'hydrogéno-carbonate de sodium en excès. On 25 extrait à plusieurs reprises à l'aide de chloroforme, on lave les extraits jusqu'à neutralité, on les sèche, et on distille les solvants. On projette le résidu ainsi obtenu avec de l'éther et on le fait ainsi cristalliser.On obtient 3,05 S de [^-'-acétoxy-21,3'-tds_ désoxy- & 2'^1 ^-L-rhamnoside/ en 3 de la 19-carboxyméthylène-30 périplogénine-5 P ' -lactone ayant un point de fusion de 221-231°C, qui, après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, a un point de fusion de 265-267°C. Bandes infrarouges caractéristiques : 34^5, 1775, 1730-1740, 1615, 1230 (fotte), 1020 cm"1. 35 Spectre ultraviolet max = 215-216mM, ; £, = 26 500. Pour la saponification, on dissout 2,2 g du produit réactionnel obtenu selon a) et ayant un point de fusion de 265-267°C dans 70 ml de méthanol absolu. A 1'ébullition, on y ajoute une solution de 660 mg d'hydrogéno-carbonate de potassium dans 6,6 ml 40 d'eau, et on fait bouillir le mélange réactionnel au reflux pendait 70 31469 13 2068530 15 minutes. Ensuite on le verse sur 250 ml d'eau et on l'extrait à l'aide de chloroforme. Après avoir lavé et séché le chloroforme, on l'élimine par distillation. Le résidu donne, après projection avec d© l'éther, 1,9 g de /2'^'-bis-désoxy- 2?(3* ît,L-rhanmosid§^ 5 en 3 de la 19-carboxy-méthylène-périplogsnine-513- -lactone ayant, après avoir été reprécipité dans un mélange d'acétone et d'éther, un point de fusion de 202-208°C. Barles infrarouges caractéristiques : 3450} 1775, 1700-1740 (larj 10 (large), 1615, 1025 cnT1 0c Spectre ultraviolet :/\ max = 215-216 mu, £ : 300 20e ' = + 4° (c = 0,5 : H CCI-, ) -*D J e) On méthyle 2 g de L-/2',3'-bis-désoxy- A2 ^rhamnoside/ en 3 de la (19-carboxyméthylène-périplogénine-5|3 -lactone) dans 15 50 ml de 1,2-dichloro-éthane avec 40 ml d'iodure de méthyle et 2 g de carbonate d'argent, de la manière décrite dans l'exemple 5c pour le dérivé de strophantidine . On obtient le dérivé o-méthyli-que ayant un point de fusion de l65-170°C sous la forme d'un produit précipité pseudo-cristallin. 20 EXEMPLE Ô a) D./2', 3'-bis-désoxy-4'-0-acétyl-arabinoside/ en 3 d® la digitoxigénine On ajoute une solution de 2,5 g de D-/2',3'-bis-désoxy-4'-0-acétyl- A^ ^-arabinoside/ en 3 de la digitoxigénine dans 200 25 ml d'éthanol à une suspension de 1,0 g de palladium sur du carbonate de calcium (à 10$) dans 60 ml d'éthanol préalablement hydrogénée, et on hydrogène le tout sous pression normale à 22°C. Après absorption d' un équivalent molaire d'Hg ( = 115 ml), l'hydrogénation s'arrête. On sépare le produit du catalyseur par filtration 30 et on concentre le filtrat sous vide. L'huile obtenue comme résidu est cristallisée avec un peu d'éther di-isopropylique. On obtient 2,1 g de D-/2',3'-bis-désoxy-4'-Q-acétyl-arabinoside/ en 3 de la digitoxigénine ayant un point de fusion de 2l8°C (bloc de Kofler). 35 Bandes infrarouges caractéristiques (dans KBr) % 3515, 1775, 1735 (large), 1615, 1240, 1018, 995 cm"1 (épaulement). b) Le composé de départ est préparé de la manière suivant© ? On ajoute 5,12 ml de diacétyl-D-arabinal ainsi que 0,22 ml d'oxychierure de phosphore, en refroidissant |température à l'in-40 térieur ne dépassant pas 20°C), à une solution de 3,38 g d© digi- 70 31469 14 2068530 toxigénine dans 29,5 ml de tétrahydrofuranns absolu. Après avoir agité le tout pendant 5 heures à 20°CS oh verse le mélange rêaes» tionnsl dans 75 ml d'une solution d'hydrogéaocarbonste de sodîiwii 1 fois normale, on l'extrait complètement â l'aide d® chlorure d© 5 méthylène, on lave les extraits à l'eau, on les sèche, et on élimine le's solvants par distillation sous vide et sous vide poussé» On obtient S,24 g d'huile, qu'on fait cristalliser lentement par trituration avec de l'éther. Ensuite5. on sépare les cristaux par filtration et on les lave avec un peu d'éther froid. On obtient 10 3s34 g de D~/2',3'-bis-désoxy-4®-O-acétyl- A.2 ^ ^-arabinoside/ en 3 de la digitoxigénine aî^ant un point de fusion de 207-215°G (bloc de Kofler). Bandes infrarouges caractéristiques (dans KBr) : 3500, 1775» 1735 (large), 1620, 1230, 1018, 955 cm"1. 15 1IEMPLE 9 ,3'-bis-désoxy-arabinoside/ en 3 de la digitoxigénine A une solution de 0S9 g du D-/2',3'-bis-désoxy-4'-0-acétyl-arabinoside/ en 3 de la digitoxigénine, obtenu de la manière dé® crite dans l'exemple 8a, dans 28 ml de méthanol on ajoute une so-20 lution de 2802g d'hydrogéno-carbonate de potassium dans 3,4 ml d'eau, et on chauffe le tout au reflux pendant 25 minutes. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans 170 ml d'eau contenant du NaCl, on sépare le produit précipité par filtration, on le lave et on le sèche» Après recristallisation dans 25 un mélange d'acétone et d'éther, on obtient 0,68 g de D-ZZ',3'» bis-désoxy-arabinoside/ en 3 de la digitoxigénine ayant un peint de fusion de 207-209°C (bloc de Kofler). Bandes infrarouges caractéristiques (dans KBr) : 3450, 1775, 1735, 1620, 1025, 998 cm"1. 30 EXEMPLE 10 a) L-/2T,3?-bis-désoxy-4'-0-acétyl—arabinoside7 en 3 de la digitoxigénine On ajoute une solution de 0,7 g de L-/2',3' -bis-désoxy»4f**0-acétyl- Z^.2' ^-arabinoside/ en 3 de la digitoxigénine dans 40ml 35 d'éthanol à une suspension de 0,35 g de palladium sur du carbonate de calcium (à 10%) dans 10 ml d'éthanol préalablement hydrogénée, et on hydrogène le tout sous pression normale à 22°C. Après absorption d'un équivalent molaire d'Hg, l'hydrogénation s'arrête. On sépare le produit du catalyseur par filtration, et on concen-40 tre le filtrat sous vide. L'huile obtenue comme résidu est cris- BAD ORIGINAL 70 31469 15 2068530 tallisée avec un peu d'éther di-isopropylique. On obtient 0,5^ g de L-/2',3'-bis-désoxy-4T-0-acétyl-arabinoside/ en 3 de la digitoxigénine ayant un point de fusion de lÔâ-192°C (bloc de Kofler). Bandes infrarouges caractéristiques (dans KBr) : 3520, 3500, 5 1775, 1735 (large), 1615, 1240, 1015 cm-1. b) Le composé de départ est préparé de la manière suivante On ajoute 4,0 g de di-acétyl-L-arabinal ainsi que 0,15 ml d'oxychlorure de phosphore à une suspension de 2,5 g de digitoxigénine dans 19,5 ml de tétrahydrofuranne absolu en refroidissant 10 (température à l'intérieur ne dépassant pas 20°C). Après avoir agité le tout pendant 5 heures à 20°C, on verse le mélange réactionnel dans 75 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium 1 fois normale, on l'extrait complètement à l'aide de chlorure de méthylène, on lave les extraits avec de l'eau, on les sèche et on 15 sépare les solvants par distillation sous vide et sous vide poussé. On obtient 6,1 g d'huile qui cristallise lentement après trituration avec de l'éther. Ensuite, on sépare les cristaux par filtration et on les lave avec un peu d'éther froid. On obtient 2,3 g de L-/2',- 3T-bis-désoxy-4'-O-acétyl- A2' ^-arabinoside/ 20 en 3 de la digitoxigénine ayant un point de fusion de 197-202°C (bloc de Kofler). Bandes infrarouges caractéristiques (dans KBr) : 3550, 1775, 1735 (large), 1620, 1235, 1020, 760 cm-1. EXEMPLE 11 25 L-/2',3'-bis-désoxy-arabinoside/ en 3 de la digitoxigénine A une solution de 0,3 g du L-/2',3'-bis-désoxy-4'-0-acêtyl-arabinoside/ en 3 de la digitoxigénine obtenu selon l'exemple 10a, dans 10 ml de méthanol on ajoute une solution de 90 mg d'hydro-géno-carbonate de potassium dans 1,0 ml d'eau, et on chauffe le 30 tout au reflux pendant 25 minutes. Après refroidissement, on vexse le mélange réactionnel dans 60 ml d'eau contenant du NaCl, on sépare le produit précipité par filtration, on le lave et on le sèche. Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther on obtient 0,21 g de L-/2',3'-bis-désoxy-arabinoside/ en 35 3 de la digitoxigénine ayant un point de fusion de 215-217*0 (bloc de Kofler). Bandes infrarouges caractéristiques (dans KBr) : 3460, 1775, 1735, 1620, 1020, 990 cm-1. EXEMPLE 12 40 a) L-/^r,3f-bis-désoxy-2',3r-époxy-arabinoside/ en 3 de la 70 31469 16 2060530 digitoxigénine Aune solution de 250 mg de L-/2',3'-bis-désoxy- ^ arabinoside/ en 3 de la digitoxigénine dans 16 ml de chlorure de méthylène absolu, on ajoute 136 mg d'acide m-chloroperbenzoîque, 5 et on abandonne le tout pendant 24 heures en maintenant la température à-20°C. Après ce temps, on peut déterminer par titration iodo-métrique l'absorption d'un équivalent molaire de peracide par la solution réactionnelle. On verse le mélange réactionnel dans 50 ml d'une solution aqueuse, semi-saturée de bicarbonate de sodium, et 10 on l'extrait à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique d'abord avec une solution de carbonate de sodium et ensuite à neutralité avec de l'eau. Après la distillation, on obtient un résidu qui cristallise après trituration avec de l'éther. On obtient 217 mg de L-/2',3'-bis-désoxy-2*,3'-15 époxy-arabinoside/ en 3 de la digitoxigénine ayant, après recristallisation dans un mélange d'acétone, de chlorure de méthylène et d'éther, un point de fusion de 215-216°C (bloc de Kofler). Bandes infrarouges caractéristiques (KBr) : 3450, 17&0, 1730, 1620, 1060, 1025 cm"1. 20 b) Le composé de départ est préparé de la manière suivante : A une solution de 1,2 g du L-/2',3'-bis-désoxy-4'-O-acétyl- A 2'(V) — w -arabinoside/ en 3 de la digitoxigenine obtenu selon l'exemple 10b, dans 35 ml de méthanol, on ajoute une solution de 350 mg d'hydrogéno-carbonate de potassium dans 4,0 ml d'eau, et on 25 chauffe le tout au reflux pendant 25 minutes. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau contenant du NaCl, on sépare le produit précipité par filtration, on le lave et on le sèche. Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther on obtient 0,7& g de L-/2',3'-bis-désoxy-30 arabinoside/ en 3 de la digitoxigénine ayant un point de fusion de 226-227°C (bloc de Kofler). Bandes infrarouges caractéristiques (KBr) : 3445, 1775, 1730, 1620, 1020, 760, 745 cm"1. EXEMPLE 13 \ 35 a) L-/2',3'-bis-désoxy-4'-0-acétyl-rhamnoside/ en 3 de l'uzarigé-nine On ajoute une solution de 0,4 g de L-/2',3'-bis-désoxy-4'-0-acétyl- A ^ '-rhamnoside/ en 3 de l'uzarigénine dans 25 ml d'éthanol à une suspension de 0,3 g de palladium sur du carbonate 40 de calcium (à 10%) dans 10 ml d'éthanol préalablement hydrogénée BAD ORIGINAL 70 31469 " 2068530 et on hydrogène le tout sous pression normale à 22°C. Après absorption d'un équivalent molaire d'Hg l'hydrogénation s'arrête. On sépare le produit du catalyseur par filtration et on concentre i© filtrat sous vide. L'huile obtenue comme résidu est cristallisée â 5 l'aide de n-hexane. On obtient 310 mg de L--/25,3?-bis-dêsoxy-45-G-acéty1-rhamnoside/ en 3 de l'uzarigénine ayant un point de fusion de 135-145°C (amorphe ; bloc de Kofler). Bandes infrarouges caractéristiques (dans KBr) : 3500, 1775, 1750, 1730, 1615, 1235, 1025 cm"1. 10 b) Préparation de la matière de départ : A une solution de 0,4 g d'uzarigénine dans 4 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute 0,64 ml de di-acétyl-L-rhamnal ainsi que 0,02 ml d'oxychlorure de phosphore. Après avoir agité le tout pendant 5 heures (on doit éviter de chauffer le mélange réaction-15 nel à une température dépassant 40°C : des produits secondaires non désirés se formeraient alors qui ne pourraient être éliminés qu'avec de grandes difficultés et qui influeraient sur le rendement), on verse le mélange réactionnel sur 50 ml d'eau contenant du NaHCO^ en excès, on l'extrait complètement à l'aide de chloro-20 forme, on lave les extraits avec de l'eau, on les sèche, et on élimine les solvants par distillation sous vide. On obtient 1,1 g d'huile environ comme résidu qui donnent, après trituration avec de l'éther di-isopropylique, un produit précipité amorphe. On sépare alors ce produit précipité par filtration et on le lave avec 25 un peu d'éther di-isopropylique. On obtient 410 mg de bis-désoxy-4'-0-acétyl- A.2 ^-rhamnoside/ en 3 de l'uzarigénine sous la forme d'un composé amorphe. Bandes infrarouges caractéristiques (dans KBr) : 3505, 17&0, 1750 (épaulement), 1735, 1620, 1230, 1025, 735 cm"1. 30 Dans un autre essai, le produit de l'invention a été obtenu sous sa forme pure par chromatographie habituelle sur du gel de silice "Merck". EXEMPLE 14 L-/2' ,3'-bis-désoxy-rhaHinoside/ en 3 de l'uzarigénine 35 Pour saponifier le groupe 4'-acétoxy, on dissout 0,37 g du produit de réaction amorphe obtenu dans 13 ml de méthanol, et on l'ajoute, à 1'ébullition, à une solution de 120 mg de bicarbonate de potassium dans 1,3 ml d'eau. On fait bouillir le mélange réactionnel au reflux pendant 20 minutes, on le refroidit alors à 40 20°G et on le verse sur 60 ml d'une solution aqueuse, semi-saturée BAD OFUGINAi 70 31469 13 , 2060530 de chlorure de sodium. Ensuite, on l'extrait complètement à 15aide de chloroforme, on le lave et on le sèche, et on élimine le solvant par distillation sous vide. La mousse obtenue comme résidu est c hroma t ogr a phi ée sur du gel de silice "ïierclc" (mesures de la 5 colonne ; 18 x 2 cm)» On élue avec un mélange de chlorure de saê® thylène et de méthanol d'abord dans un rapport de 99/1 puis de 95/5- Après concentration du dernier produit élué, on obtient, dans- de l'éther, le L-/2',3®-bis-désoxy-rhamnoside/ en 3 de l'uzarigénine ayant un point de fusion de 207-210eC. 10 Bandes infrarouges caractéristiques (dans KBr) : 3500, 3085, 1780, 1735, 1615, 1030, 980 cm"1. r T 2o° « ! - -54,2° (CH30H). EXEMPLE 15 15 L-/2',3®-bis-désoxy-2',3®-époxy-rhamnoside/ en 3 de la digitoxigénine A une solution de 3,3 g de L-/2 ' s 3 * -bis-désoxy- ^ rhamnoside/ en 3 de la digitoxigénine dans 240 ml de chlorure de méthylène absolu, on ajoute ls8 g d'acide m-chloroperbenzoîque, et 20 on abandonne le tout pendant 16 heures en maintenant la température à 20°C. Après ce temps, on peut déterminer par titration iodo-métrique l'absorption d'un équivalent molaire de peracide par la solution réactionnelie. On verse le mélange réactionnel dans 500ml d5une solution aqueuse, semi-saturée de bicarbonate de sodium, et 25 on l'extrait à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution de carbonate de sodium et ensuite à neutralité avec de l'eau. Après la distillation, on obtient un résidu qui cristallise après trituration à l'aide d'éther. On obtient 2,78 g de L-/2',3f-bis-désoxy-2f,3'-époxy-30 rhamnoside/ en 3 de la digitoxigénine ayant, après recristallisation dans un mélange d'acétone, de chlorure de méthylène et d'éther, un point de fusion de 239-240°C (bloc de Kofler). Bandes infrarouges caractéristiques (KBr) : 3520, 3460, 3360, 1775, 1750 et« 1735 (épaulements), 1715, 1620, 1040, 1025 cm**1. 35 Le composé de départ est préparé de la manière décrite dans les paragraphes a' et b! de l'exemple 3» EXEMPLE 16 A une solution de 3,08 g de L-/2f,3T-bis-désoxy- -A^ ^ rhamnoside/ en 3 de la 19-carboxyméthylène-périplogénine-5 p -40 lactone dans 90 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 1,43 g BAD ORIGINAL 70 31469 19 2068530 d'acide m-chloroperbenzoîque, et, après avoir abandonné le produit pendant 24 heures tout en maintenant une température de 20°C, on le traite ultérieurement de la manière décrite dans l'exemple 1. Après avoir trituré le résidu obtenu avec de l'éther, on chromato-5 graphie le produit cristallisé ainsi obtenu sur AlgO^ ("Woelm", neutre, degré d'activité II, colonne 3,5 x 3 cm) avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol dans un rapport de 99/l. Lorsque 500 ml d'éluant sont passés par la colonne, on élimine l'éluant sous vide, et on recristallise le résidu obtenu dans un 10 mélange d'acétone et d'éther. On obtient 2,51 g de L-/2',3'-bis-désoxy-2',3'-époxy-:.-hamnoside7 en 3 de la 19-carboxyméthylène-péri-plogénine-5 (3 -lactone ayant un point de fusion de 270°G (bloc de Kofler). Bandes infrarouges caractéristiques : 3450, 1775, 1750 15 (épaulement), 1735-1700 (large), 1615, 1065, 1040 cm"1. La préparation du composé de départ est décrite dans les paragraphes a et b de l'exemple 7-EXEMPLE 17 On ajoute, à une solution de 1,65 g de L-/2' ,3'-bis-désoxy-20 A (3®)_rhamnoside/ en 3 de la k-strophantidine dans 120 ml de chlorure de méthylène, 0,9 g d'acide m-chloroperbenzoïque. Après avoir abandonné le produit pendant 1$ heures tout en maintenant une température de 22°C, on le traite ultérieurement de la manière décrite dans l'exemple 1. On triture le résidu obtenu avec de l'é-25 ther et on le reprécipite dans un mélange d'acétone et d'éther. On obtient 1,04 g de L-/2',3'-bis-désoxy-2',3'-époxy-rhamnoside7 en 3 de la k-strophantidine ayant un point de fusion de 165-160°C (suintement préalable) (bloc de Kofler). Bandes infrarouges caractéristiques (dans KBr) : 3470, 2750, 30 1775, 1735, 1710 (épaulement), 1615, 1025 cm-1. La préparation du composé de départ est décrite dans les paragraphes a et b de l'exemple 5- 70 31469 2° 2068530 REVENDICATIONS 1- /2',3'-bis-désoxy-hétéroSides7 en 3 de cardénolides et bufadiênolides répondant à la formule générale I R-O-HC 1 5 CHR, 0 ! 1 CHR, I -1 HCOR9 i (I) HC 10 * E3 dans laquelle R représente un reste de stéroîde de la série des 3-hydroxy-cardénolides ou des 3-hydroxy-bufadiênolides, 15 R-^ est un atome d'hydrogène où les deux groupes R^ ensemble représentent le radical époxy, R2 représente un reste alkyle ou un reste acyle aliphatique, cy-clo-aliphatique, araliphatique ou aromatique ou un atome d'hydrogène, et 20 est un atome d'hydrogène, le reste méthyle ou le groupe CHg- 0R2 * 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R représente le reste de la digitoxigénine, R^ un atome d'hydrogène, Rg un atome d'hydrogène, le groupe acétyle ou méthyle et R^ le 25 groupe méthyle. 3. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R représente le reste de la k-strophantidine et R-^, Rg et R^ ont les significations données dans la revendication 2. 4. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R repré-30 sente le reste de la {19-carboxyméthylène-périplogénine-513~ laetone), et R^, R2 et R^ ont les significations données dans la revendication 2. 5. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R représente le restë de la digitoxigénine, de la k-strophantidine ou de 35 la (19-carboxyméthylène-périplogénine-5 p -lactone), les deux groupes R-^ ensemble représentent le reste époxy et Rg et R^ ont les significations données dans la revendication 2. 6. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R représente le reste de la digitoxigénine, R-^ -renrésente un atome 40 •d'Viydrosrène, r»T>T'^se'ni;e un atome d'hydrogène ou le radical BAD OR/GfNAL 70 31469 21 2068530 aoétyle et "R^ représente un atome d'hydrogène. 7. L-/2',3'-bis-désoxy-rhamnoside7 en 3 de la digitoxigénine. ê. Procédé de préparation des composés spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir des ,3'-bis-désoxy- ^,2'(3f}„hétéroSidegJ en 3 de bufadiênolides ou cardénolides répondant à la formule générale II 10 K-O-CH-« CH II CH I HCOR, 0 (Iï) HC I H3 dans laquelle R, Rg et ont les significations données dans la 15 revendication 1 avec des acides percarboxyliques organiques. 9. Procédé de préparation des composés spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on hydrogène catalytique ment , en présence de catalyseurs métalliques, des composés répondant à la formule II 20 R-0-' ÇH- 25 CH M f Hf0Rï HC i Ô dans laquelle R, Rg et R^ ont les significations données dans la revendication 1, lorsque R représente le reste d'un 3-hydroxy-30 cardénolide. 10. Procédé selon la revendication Ô ou la revendication 9, caractérisé en ce qu'après avoir fait réagir le composé de formule II, lorsque Rg représente un reste acyle, on le saponifie. 11. Procédé selon la revendication 8,ou la revendication 9, 35 caractérisé par le fait qu'après avoir fait réagir le composé de formule II, lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, on acyle ou éthérifie le groupe OH. 12. Médicaments cardio-actifs, caractérisés par le fait qu*iJs contiennent un composé spécifié dans l'une quelconque des reven- 40 dications 1 à 7.