FR 2092042 A1 19720121 FR 7112962 A 19710413 71 12962 2092042 (i) Cette invention concerne des nouveaux composés de formule H- R- H2C CH„ —1C —R 2 i xzh^-CH \ !H2 ^>2 ^ C t (Cf2)m Z i alcoylêne inférieur î 2 (R ^n \\ (R3) n et leurs sels d'addition d'acide et leurs sels d'ammonium quaternaire. Dans la formule 1/ chacun de R et R^" est l'hydrogène/ un halogène, un radical alcoyle. inférieur, phényle, ou alcoxy 2 inférieur. R est l'hydrogène, un halogène ou un radical 3 v trifluorométhyle. R est l'hydrogène, un halogens, un radical trifluorométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, diméthyl- sulfamyle, trifluorométhylmercapto et trifluoromethoxy ; m est égal à O, 1 ou 2 et n est égal à 1, 2 ou 3 ; Z représente un groupement contenant de l'azote tel que (II) j 4 N R où R^ est hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, ou un groupement hetérocyclique tel qu'un, groupement pipérazine, ou piperazine substitué par un radical carboné, par exemple, (alcoyle inférieur) pipérazine telfe que 2- ou 3-méthylpipérazine, et di- (alcoyle inférieur) pipérazine telle que 2,5-diméthylpipérazi-n^. le rattachement au groupement alcoylêne se faisant par 71 12962 2 2092042 l'intermédiaire d'un atome d'azote. 12 3 Les halogènes représentés par R, R , R et R comprennent le chlore, le brome, l'iode et le fluor, mais les deux premiers ont la préférence. Les groupements alcoyle inférieur représen-5 tés par les symboles comprennent des groupements aliphatiques à chaîne droite et ramifiée ayant de 1 à environ 8 atomes de carbone, tels que les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, amyle, isoamyle, hexyle, heptyle, octyle, etc. Les groupements méthyle et éthyle ont la 10 préférence. Les groupements alcoxy inférieur sont des groupements éther ayant des groupements alcoyle de type précédent attachés à l'oxygène. Les groupements alcoylêne inférieur sont des groupements d'hydrocarbures aliphatiques divalents, à chaîne droite ou 15 ramifiée du même type que les groupements alcoyle inférieur mentionnés précédemment. Les chaînes ayant de deux à trois carbones ont la préférence. On peut préparer les nouveaux composés de cette invention par diverses méthodes. Selon une méthode, on fait réagir une 20 adamantylamine substituée, c'est-à-dire une adamantylamine dans laquelle R, r\ ou R^ sont l'hydrogène ou l'un quelconque des autres substituants représentés par les symboles respectifs, avec un halogénure d'haloacyle pour obtenir une haloalcanoyl adamantylamine que l'on réduit par exemple par l'hydrure de 25 lithium et d'aluminium, en halogénure d'adamantylaminoalcoyle correspondant. On fait ensuite réagir celui-ci avec une 5, ll-dihydrodibenao (b,e) (1,4) thiazépine substituée ou non substitué pour obtenir le produit de formule I. Sinon, on transforme la même matière première en un 30 adamantylamino alcanol, par exemple avec un oxyde d'alcoylêne comme l'oxyde d'éthylène, etc, et on transforme 1'alcanol en halogénure d'alcoyle correspondant, par exemple à l'aide d'un halogénure de thionyle comme le chlorure de thionyle ou le bromure de thionyle. On fait ensuite réagir ce produit avec une 35 5,11-dihydrodibenzo (b,e) (1,4) thiazépine substituée ou non substituée pour obtenir le même produit que par le premier procédé. Les matières premières appropriées pour les composés de Formele I comprennent par exemple, la 1-adamantylamine, la 40 3-méthyl-l adamantylamine, la 3-phényl-1-adamantylamine 71 12962 3 2092042 la 3-méthoxy-l-adamantylamine, les 3-fluoro-, 3-chloro-, 3-bromo-et 3-iodo-l-adamantylamines ; la 3,5-diméthyl-l-adamantylamine ainsi que les adamantyl-(alcoyl inférieur) aminés et les composés de N-alcoyle correspondants auxprécédents. 5 On peut préparer ces aminés par réduction d'un N-acyl-adaman- . - tylamide comme le N- (1-adamârityl) acetàmide parl'hydrure de lithium et d'aluminium ou par alcoylation d'une'adamantylamine comme la 1-adamantylamine par un halogénure. d*alcoyle comme l'icdiure de méthyle. 10 Une autre synthèse possible consiste â faire réagir un N-alcoylacylamide, comme le N-ét'hylacétamide, avec un halo-adamantane comme le 1-bromoadamantane et a hydrelyser le N-éthyl-N-(l-adamantyl) -acétamide en N-éthyl-l-'adamantylamine correspondante. 15 La réduction d'un adamantylearboxamide comme le N-méthyl-1- vr t.-.-. - . . adamantyïcarboxamide, par l'hydrure de lithium et d'aluminium, donne des aminés de départ appropriées pour les dérivés dans lesquels m est égal â 1. De même, la réduction d'un adamantylàcétamide donne les dérivés dans lésquels m est égal à 2. 20 Les dihydrodibenzothiazépines que l'on peut utiliser pour préparer les composés de Formule I comprennent, par exemples, les 5, ll-dihydrodiberzq£ b, e/ /_ 1,4/thiazépine, 3-chloro-S, 11-dihydrodibenzo Zb,e/ /l,4/thiazépine, S-'trifluorométhyl-S, 11-dihydrodibenzo / b,e/ /l, 4/thiazépine, 7-méthyl-5,11-dihydrodibenzo 25 /b,e/,/l,47thiazépine, 3,7-dichloro-5,11-dihydrodibenzo /p,e//l,4/ thiazépine, 7-méthoxy-5,11-dihydrodibenzo /b,e//l, 4/-thiazépine, 3-trifluorométhoxy-5,11-dihydrodibenzo /b, e/,/1,4/-thiazépine, 3-trifluorométhylmercaptô-5, 11-dihydrodibenzô '/b, â/thi&zépine, et 3-diméthylsulfamyl-5,11-dihydrodibenzo /&,&//. 1,4/thiazépine. 30 £,es composés préférés de cette invention sont ceux où Z représente un groupement -N-méthyle ou pipérazinylè, le groupe- menÇâlcoylène inférieur possède de 2 à 3 atomes de carbone et, 12 3 R, R , R , et R sont tous l'hydrogène. Les bases de Formule I 'forment des sels d'addition d'acide 35 avec divers acides minéraux et organiques. Ces sels comprennent par exemple, les halohydrates tels qque chlorhydrates, brcrahydratçs, etc, les sulfates, phosphates, nitrates, les aryl-sulfonates, tels que camphosulfonates, berizènesulfonates, toluènesulfonates, etc, les citrates, oxalates, ascorbates,maléates, fumarates, 40 palttoates, acétates, tartrates, salicylates, etc. Il est souvent 71 12962 4 2092042 commode d'isoler le composé en formant le sel d'acide et en le précipitant dans un milieu dans lequel il est, insoluble. On peut ensuite obtenir la base libre par neutralisation. Les bases forment également des sels d'ammonium quaternaire, avec les agents 5 de"quaternisation" qui sont acceptables pour être utilisés en pharmacie, par exemple halogénures d'alcoyle inférieur tels que chlorure de méthyle, bromure de méthyle, chlorure d'éthyle, etc, sulfates d'alcoyle inférieur tels que sulfate de méthyle, sulfate d'éthyle, etc, halogénures et sulfates d'aryl (alcoyle 10 inférieur) monocycliques tels que chlorure, de benzyle, sulfate de benzyle, etc. On réalise ceci en faisant réagir la base avec l'halogénure, le sulfate, etc d'alcoyle. Les nouveaux composés de cette invention sont actifs sur le système nerveux central et sont particulièrement actifs 15 comme antidépresseurs. En outre les nouveaux composés ont une activité anti-inflammatoire et on peut les utiliser pour diminuer le gonflement articulaire, la sensibilité douloureuse, la douleur et l'ankylose chez les mammifères, par exemple, dans les états tels que le rhumatisme articulaire ou l'ostéo-arthrite. 20 Ils sont utiles pour soulager les états depressifs et pour traiter les maladies arthritiques chez les mammifères par exemple, rats, chiens ou chats. On peut les administrer par voie orale ou par voie parentérale sous la forme de comprimés, de cachets, d'élixirs,- sous des formes injectables, etc, en 25 incorporant la dose posologique appropriée de la base de Formule I ou d'un de ses sels d'addition d'acide physiologiquement acceptable ou d'un de s.es sels d'ammonium quaternaire, par exemple, environ 10 à 500 milligrammes, de préférence 25 à 200 milligrammes, par jour en deux ou quatre doses séparées, dans un véhicule 30 conventionnel en .même temps que des excipients, des lubrifiants, des agents de conservation, des stabilisants, etc, selon la pratique pharmaceutique acceptée. EXEMPLE 1 Préparation du chlorhydrate de 5-/3-(1-adamantylamino)propyl/ 35 -3-trifluorométhyl-5,11-dihydrodibenzo /b,e//l,4/thiazépine (A) Préparation du N-(1-adamantyl)-3-chloropropionamide En refroidissant avec de la glace et en agitant, on ajoute 37,1 grammes de chlorure de p-chloropropionyle dans 100 millilitres de benzène anhydre à 100 grammes de 1-(amino)adamantane dans 40 200 millilitres de benzène anhydre. Ensuite on porte le-nélonge 71 12962 5 2092042 réactionnel au reflux pendant 5 heures, on le filtre et on lave le filtrat à l'eau et on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On élimine l'étheç par distillation,du N-(1-adamantyl)-3-chloropropionamide, et on peut utiliser ce produit sans 5 purification ultérieure. Si on le désire, on peut purifier le produit par distillation fractionnée. (B) Préparation de la N- (3-chloropropyl)-1-eadamantylamine. A 3,8 grammes d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 millilitres d'éther anhydre on ajoute goutte à goutte une 10 solution de 25 grammes de N-(1-adamantyl)-3-chloropropionamide dans 400 millilitres d'éther anhydre. On porte ensuite le mélange au reflux pendant une heure, on le refroidit dans de la glace, on le traite par 2,5 millilitres d'eau et ensuite 2,5 millilitres d'hydroxyde de sodium aqueux à 20 %. On filtre le mélange et 15 on le sèche sur carbonate de potassium anhydre. On élimine •' 1'éther par distillation et on fait une distillation fractionnée du résidu sous pression réduite pour obtenir la N-(3-chloropropyl) -1-adamantylamine désirée. (C) Préparation du chlorhydrate de 5-/_ 3-(1-adamantylamino)propyl/ 20 -3-trifluorométhyl-5,11-dihydrodibenzo /b,e/ /l,4/thiazépine.. On agdfce • pendant une heure un mélange de 7,0 grammes de 3-trifluorométhyl-5,ll-dihydrodibenzo/b,e//l,4/thiazépine, 1,5 gramme d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans 25 l'huile minérale et de 50 millilitres de tétrahydrofurane, tout en faisant barboter de l'azote dans le mélange. A ce mélange on ajoute goutte à goutte, en agitant vigoureusement, une solution de 18 grammes de N-(3-chloropropyl)-1-adamantylamine dans le tétrahydrofurane. On porte le mélange réactionnel au reflux 30 pendant trois heures et on le filtre. On concentre le filtrat, on le dissout dans 1*éther et on l'extrait par l'acide phosphorique à 10%. On alcalinise les extraits faits avec l'acide et on les extrait par 1'éther. On sèche les extraits ethérés sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre pour obtenir la 5-/3(1-^5 adamantylamino)propyl/-3-trifluorométhyl-5,ll-dihydrodibenzo^/b,e/-/l,4/thiazépine. A une solution refroidie de la base dans 1'éther anhydre, on ajoute une quantité équivalente d'une solution éthérée d'acide; chlorhydrique. On filtre le solide précipité et on le recristallise 40 dans un mélange d'éthanol et d'éther anhydre pour obtenir le 71 12962 e 2092042 chlorhydrate de 5-/3-(1-adamantylamino)propyl/-3-trifluorométhyl-5, 11-dihydrodibenzo / b,e//l,4/thiazépine. EXEMPLE 2 5-/3-(1-adamantylamino)propyl-3-chloro-5,11-dihvdrodibenzo-5 /b, e//l,4/thiazépine En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 mais en remplaçant la 3-chloro-5/11-dihydrodibenzo/ b,e// 1,47thiazépine par la 3-trifluoro-5,11-dihydrodibenzo / thiazépine on obtient le composé indiqué dans le titre ci-dessus. 10 EXEMPLE 3 Préparation du sel de l'acide maléique de la 5-/2-(N-méthyl-1-adamantvlamino)-éthvl/-5,11-dihydrodibenzo/b,e// 1.4/thiazépine (A) Préparation du 2-(N-raéthyl-1-adamantylamino) éthanol. Oit charge une bombe d'acier inoxydable-de 140 millilitres 15 avec 16,5 grammes de N-méthyl-l-adamantylamine, 5,0 grammes d'oxyde d*éthylène et 50 millilitres de tétrahydrofurane anhydre et on chauffeà70® pendant 12 heures. On élimine le solvant par distillation et on fait une distillation fractionnée du résidu pour obtenir le 2-(N-iaéthyl—1-adamantylamino) éthanol 20 désiré» (B) Préparation du Brorthyàfatede N-(2-bromoéthyl) -N-méthyl-l-adamantylamine . On refroidit à 0° une solution.de 20/9 grammes de 2-(N-méthyl-1-adamantyl-amino)éthanol dans loo millilitres de chloroforme 25 et oit ajoute goutte à goutte une solution de 30 grammes de bromure de thionyle dans 150 millilitres de chloroforme ai agitant vigoureusement, tout en maintenant la température à 0-5®. Ensuite on laisse la mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante, on le diluo par 1'éther anhydre 3Q et on le filtre pour recueillir le bromhydrate de N-(2-bromoéthyl) -N-méthyl-l-adamantylamine, On peut le recristalliser dans un mélange d'éthanol et d'éther. (C) Préparation du sel de l'acide maléique de la S-/2-(N-méthyl-1-adamant y lamino) éthylZ-5,11-dihydrodibenzo/b, e// 1,4/thiazépine, 35 On agité pendant une heure un mélange de 5,3 grammes de 5,11-dihydrodibenzo /b,e7—/ 1,4/thiazépine, de 1,5 gramme d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale et de 50 millilitres de tétrahydrofurane, tout en faisant barboter de l'azote dans le mélange. On ajoute goutte à goutte à ce mélange; 40 en agitant vigoureusement, une solution de 20 grammes de 71 12962 7 2092042 5 N-(2-bromoéthyl)-N-méthyl-l-adamantylamine dans le tétrahydrofurane. Ensuite on pç>rte le mélange réactionnel au reflux pendant trois heures et on le filtre. On concentre le filtrat, on le dissout dans 1'éther et on l'extrait par de l'acide phosphorique 5 à 10%. On alcalinise les extraits faits avec l'acide et on extrait par 1'éther. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre pour obtenir la 5-/2-(N-méthyl-l-adamantylamino) éthyl/-5,11-dihydrodibenzo / b,e//l,4/-thiazépine. 10 A ne solution de la base dans 1'éther anhydre on ajoute ensuite une solution d'acide maléique dans l'acétone. L'addition d'éther achève la précipitation du sel, que l'on peut recristalliser dans un mélange d'éthanol et d'éther. EXEMPLE 4 15 Chlorhydrate de 5- /S-a- adamantylamino)propyl/-5, ll-dihydro-7- (trifluorométhyl)dibenzo/b,e// 1.4/thiazépine. A une solution agitée, sous atmosphère d'azote, de 1,7 gramme de 5,ll-dihydro-7-(trifluorométhyl)dibenzo/b, e// 1,4/ thiazepine et de 4,1 grammes de chlorobromure de triméthylène dans 20 50 millilitres d'éthyl méthyl cétone on ajoute 2,1 grammes d'hydroxyde de sodium en poudre. On amène la suspension au reflux et après six heures de reflux on ajoute encore 2,1 grammes d'hydroxyde de sodium en poudre et on poursuit le reflux pendant 17 heures. Après avoir refroidi à la température ambiante, 25 on ajoute 10 millilitres d'eau et on agite jusqu'à ce que tous les solides soient dissous. On sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse avec deux portions de 15 millilitres, de solvant neuf. On lave les extraits réunis avec deux portions de 15 millilitres de solution de chlorure de sodium saturée, on 30 les sèche, on les filtre par aspiration, et on les utilise dans l'étape suivante. A une solution de 2,5 grammes de chlorhydrate de 1-adamantyla-mine dans 10 millilitres d'eau on ajoute 1,5 millilitre de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50 %. On dissout la base 35 précipitée dans 20 millilitres d'éthyl méthyl cétone, on sépare les couches, on lave la couche organique avec 15 millilitres de solution aqueuse de chlorure de sodium saturée, on la sèche, et on la filtre. A ce filtrat:de 1-adamantylamine on ajoute la solution d^éthyl méthyl cétone précédente, 0,97 gramme 40 d'iodure de sodium soliôè , et on amène le mélange réactionnel au 71 12962 s 2092042 au reflux. Après quarante heures de reflux on élimine le solvant sous vide. Au résidu on ajoute 10 millimitres d'eau et on extrait par deux portions de 100 millilitres d'éther. On lave à l'eau les extraits éthérés réunis jusqu'à ce que le liquide de lavage soit 5 neutre et ensuite on les extrait par deux portions de 60 millilitres d'acide chlorhydrique aqueux à 10?'. On laisse la couche éthérée colorée en jaune pendant une nuit dans la pièce froide, et on filtre le solide précipité. Le rendement en produit est de 2,1 grammes de p.E. environ 260-262°. On concentre le filtrat 10 au 1/3 du volume et on obtient 0,3 gramme de produit supplémentaire, p.f. 260-262° EXEMPLE 5 Chlorhydrate de 5-/3-l-adamantylamino)propyl/-7-chloro-5, 11-dihydrodibenzo /b,e// 1,4/thiazépine. 15 On agite un mélange de 1,5 gramme de 7-chloro-5,11-dihydroai- benzo-_/b, e//~i/47thiazépine, de 50 millilitres d'éthyl méthyl cétone qualité réactif, de 4,1 grammes de chlorcbrcnur^ do triméthylène, et de 2,1 grammes d'hydroxyde de sodium en poudre et on l^àhauffe à la température de reflux en atmosphère d'azote 20 pendant 6 heures. On ajoute encore 2,1 grammes d'hydroxyde de sodium en poudre et on agite le mélange à la températuie de reflux pendant dix-huit heures. Après refroidissement, on ajoute 10 millilitres d'eau en agitant pour dissoudre tout le., solide. . On sépare la couche aqueuse et on l'extrait deux fois avec 25 deux portions de 15 millilitres d'éthyl méthyl cétone. On réunit les solutions cétoniques, on lave avec 15 millilitres de solution de chlorure de sodium saturée, et on sèche. Après filtration, on élimine le solvant. On reprend le résidu (3,0 grammes) dans 30 millilitres d'éthyl méthyl cétone et on l'ajoute à ^ 30 une solution de 2,0 grammes de 1-adamantylamine dans 50 millilitres d'éthyl méthyl cétone. Après l'addition de 0,97 gramme d'iodure de sodium, on chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux, en agitant et en atmosphère d'azcte pendant 46 heures. On filtre la suspension résultante et on reprend le filtrat à sec. 35 On secoue le résidu et 20 millilitres d'eau et 50 millilitres d'éther dans une ampoule à décantation et on sépare la couche éthérée. On extrait la couche aqueuse deux fois avec des portions de 25 millilitres d'éther. On réunit les solutions éthérées, on lave avec 15 millilitres de solution do chlorure de sodium 40 saturée, et on extrait avec deux portions de 60 millilitres 71 12962 9 2092042 d'acide chlorhydrique à 10°4. Une huile qui se sépare du mélange aqueux d'acide et d'éther se solidifie lorsque elle est abandonnée à elle-même et on la récupère par filtration. On recouvre le solide d'éther, et on alcalinise fortement le mélange 5 en ajoutant une solution d'hydroxyde de sodium à 50%. On sépare la solution éthérée, on la sèche, et on ajoute de l'acide chlorhydrique éthéré jusqu'à ce que le mélange réactionnel soit fortement acide. L'huile qui se sépare de la solution cristallise et on la filtre pour obtenir 1,0 gramme de produit de pf. 230-10 232° (déc.). La recristallisation dans le propionitrile donne 0,6 gramme de produit de pf 234-236° (déc.). EXEMPLES 6 à 13 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3 mais en substituant la dihydrodibenzothiazépine indiquée à la 5,11-dihy-15 drodibenzo-^, e//T, 4/ thiazépine dans la partie (C) , il se forme lo sel de l'acide maléique de la 5-/2-(N-mëthyl-l-adamantylamino) éthyl/-R2, R -5,11-dihydrodibenzo /T,47thiazépine désignée. Exemple Réactif Produit 6 3-chloro-5,11-dihydrodibenzo- R2=3-Cl; R3=H 20 thiazépine 7 3-trif luorométhyl-5,11- R2=3-CF3; R3=H d ihydrod iben zoth ia zépine 8 7-méthyl-5,11-dihydrodi~ R2=H; R3=7-CH3 benzothiazépine 25 9 3,7-dichloro-5,11-dihydro- R2=3-Cl; R3=7-Cl d ibenzothia zépine 10 7-méthoxy-5,11-dihydrodi- R2=H; R^=»7-CHgO benzothiazépine 11 3-trifluorométhoxy-5,11- R^=CF^0; R^=H 30 dihydrodibenzothiazépine 2 3 12 3-trifluorométhylmercapto- R ^F^-S; R =H 5,11-dihydrodibenzothiazépine 13 3-diméthylsulfamyl-5,11- R2=(CH3)2ND02; R3=H dihydrodibenzothiazépine 35 EXEMPLE 14 Préparation du sel de l'acide maléique de la 5-/ 2-(N-éthyl-3-méthvl-1-adamantylamino)-éthvl/-5,11-dihydrodibenzo /b.e//l.4/ thiazépine (A) Préparation du l-éthylamino-3-méthyladamantane. 40 On chauffe à 100° pendant une heure un mélange de 60 grammes 71 12962 10 2092042 cfe N-éthylacetamide, de 45 grammes de l-bromo-3-méthyladamantane et de 60 grammes de sulfate d'argent. On traite le mélange refroidi par 100 millilitres d'eau et on l'extrait dans 1'éther. On réunit les extraits éthérés^ on les sèche sur sulfate de magnésium 5 anhydre et on concentre sous pression réduite pour obtenir le 1-(N-éthylacétamido)-3-méthyladamantâne. , On porte au reflux pendant cinq heures un mélange de 12 grammes de 1-(N-éthylacétamido)-3-méthyladamantane, de 12 grammes d'hydroxyde dé sodium et de 120 millilitres de diéthylène glycol 10 On verse le mélange refroidi dans un litre d'eau et on l'extrait par 1'éther. On sèche les extraits éthérés réunis sur carbonate de potassium anhydre et ensuite on élimine 1'éther par distillation pour obtenir le l-éthylamino-3-méthyl-adamantane. (B) Préparation du sel de l'acide maléique de la 5-/2-(N-éthyl-15 3-méthy 1-1-adamantylamino)-éthylZ-5,11-dihydrodibenzo /b, 67/1,4/ thiazépine. En suivant le mode opératoire de l'exemple 3 mais en substituant une quantité équivalente de l-éthylamino-3-méthylada-mantane-amine à la N-méthyl-l-adamantylamine dans la partie (A), 20 on obtient le sel de l'acide maléique de la 5-/' 2-(N-éthyl-3-méthyl-1-adamantylamino) éthyl/-5,11-d ihydrod ibenzo/b, 4./ thiazépine. EXEMPLE 15 Préparation du chlorhydrate de 5-/3-(N-méthyl-3-méthoxy-l-25 adamantyl-méthylamino)-propyl/-5,11-dihydrodibenzo /b, e//l, 4/-thiazépine (A) Préparation du N-méthyl-3-méthoxy-1-adamantane-carboxamide. On chauffe sonsPeflux pendant 30 minutes un mélange de 10 grammes d'acide 3-méthoxy-l-adamantane-carboxylique et de 20 millili-30 très de chlorure de thionyle. On élimine l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous pression réduite. On ajoute 10 millilitres de benzène anhydre et on élimine le benzène par distillation sous pression réduite. On traite le résidu refroidi par une solution de méthylamine dans le benzène. Après 35plusieurs heures, on sépare le solide précipité par filtration, et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir le N-méthyl-3-méthoxy-l-adamantanecarboxamide. (B) Préparation de la N-(3-méthoxy-l-adamantylméthyl)-méthylamine. 40 on ajoute lentement une solution de 10 grammes de N-méthyl-3- 71 12962 ii 2092042 méthoxy-l-adamantanecarboxamide dans 1'éther anhydre à une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 1'éther anhydre. Lorsque 1'addition est achevée, on chauffe le mélange réactionnel jusqu'à un reflux léger pendant quatre heures et 5 ensuite on I. refroidie. On ajoute goucte à goutte de l'eau pour décomposer l'hydrure de lithium et d'aluminium non entré en réacric-n, puis on ajoute une solution d'hydroxyde de sodium à 10";. On sépare les solides précipités par filtration et on les lave à l'éther. On sèche les solutions éthérêss réunies sur 1C sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous pression réduite pour obtenir la N-(3-méthoxy-l-adaraantylméthyl)méthylamine. (C) Préparation du chlorhydrate de 5-^3-{N-méthyl-S-méthoxy-l-adamantyl-méthylamino) propyl/-5, ll-dihydrodibenso/b,e//l, 4/-15 thiazépine. En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en substituant une quantité équivalente de N-(3-méthcxy-l-adamantyl-méthyl)-méthylamine au 1-aminoadamantane de la partie (A), on obtient le chlorhydrate de 5-/3-N-méthyl-3-méthoxy-l-20 adamantyl-méthylamino)propyl/-5, 11-dihydrodibenzo/b,e// 1,4/ thiazépine. De même, en remplaçant l'acide 3-méthoxy-1-adamantane-carboxylique par une quantité équivalente d'acide 3-phényl-l-adamantanecarboxylique de la partie (A), on obtient le chlcrhy-25 drat do 5-/3-(N-méthyl-3-phényl-l-adamantylméthylamino) propyl/-5,11-dihydrodibenzo /b,e//l,4/thiazépine. Le remplacement par l'acide 3-bromo-l-adamantanecarboxylique donne le chlorhydrate de 5-/3- ( 11-rnéthy 1-3-brome-1-adamantylméthylamino) propyl/* 5, ll-dihydrodibenzo^b,.e//l, 4/thiazépine correspondant. 30 EXEMPLE 16 Préparation du dichlcrhydrate de 5-fcp-/4-(1-adamantylméthyl)-l-p^.pérazinyl/-prcpyl.>-5, 11-dihydrodibenzo/fc, e//l, 4/ thiazépine (A) Préparation du chlorhydrate de 4-{1-adamantanecarbonyl)-1-benzyl-pipérazine. 35 Cn ajoute goutte à goutte, en agitant vigoureusement, une solution de 99 grammes de chlorure d'acide 1-adamantanecarboxy-liquçâans un litre de benzène anhydre à une solution de 88 grammes de N-benzyl-pipérazine dans un litre de benzène anhydre. Ensuite on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 40 deux heures et cn le refroidit. On ajoute de 1*éther anhydre 71 12962 12 2092042 pour achever la précipitation du chlorhydrate de 4(1-adamantane-carbonyl)-1-benzyl-pipérazine. On purifie celui-ci par cristallisation dans un mélange d'alcool absolu et d'éther anhydre. (B) Préparation de la 1-(i-adamantanecarbonyl)pipérazine. 5 A une solution de 20 grammes de chlorhydrate de 4-(l-adaman- tanecarbonyl)-1-benzylpipérazine dans 100 millilitres d'acide acétique glacial on ajoute 5 grammes de catalyseur de palladium sur carbone à 5% et on secoue le mélange en atmosphère d'hydrogène sous une pression initiale de 3,5 atmosphères jusqu1à ce que la 10 quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée. Ensuite on filtre le mélange et on élimine l'acide acétique par distillation sous pression réduite pour obtenir le chlorhydrate de 1-(1-adaiaantane-carbonyl)pipérazine. On purifie ce chlorhydrate par cristallisation dans un mélange d'alcool absolu et d'éther anhydre. 15 On dissout le chlorhydrate purifié dans l'eau et on sature la solution aqueuse de carbonate de potassium. Ensuite on extrait les mélanges plusieurs fois avec de 1'éther anhydre, on réunit les extraits éthérés, on les sèche sur carbonate de potassium solide et ensuite on concentre sous pression réduite 20 pour obtenir la 1-(1-adamantanecarbonyl)-pipérazine désirée. (C) Préparation de la 1-(1-adamantylméthyl)pipérazine. A une suspension de 3,8 grammes d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 millilitres d'éther anhydre on ajoute goutte âT'gcuttQ-i une solution de 15 grammes de 1-( 1-adamantanecarbonyl) 25 pipérazine dans 400 millilitres d'éther anhydre. Ensuite on porte le mélange au reflux pendant une heure, on le refroidit dans la glace et on le traite par 2,5 millilitres d'eau puis par 2,5 millilitres d'hydroxyde de sodium aqueux à 20%. On filtre le mélange et on le sèche sur carbonate de potassium anhydre. On • 30 élimine 1'éther par élimination et on fait une distillation fractionnée du résidu sous pression réduite pour obtenir la 1-(1-adamantylméthyl)pipérazine. (D) Préparation du chlorure de 3-/4-(1-adamantylméthyl)-1-pipé-razinyl/-propyle . 35 A une solution de 31,5 grammes de chlorobro.mure de triméthylène dans 150 millilitres d'éther anhydre on ajoute goutte à goutte, en agitant vigoureusement et en refroidissant (0-5°), une solution de 88 grammes de 1-(1-adamantylméthyl)pipérazine dans 1'éther anhydre. Ensuite on porte le mélange au reflux 40 doucement pendant six heures et on le refroidit. On élimine le 71 12962 Î3 2092042 bromhydrate de 1-(1-adamantylméthyl)-pipérazine par filtration et on traite le filtrat par 150 millilitres d'acide chlorhydrique à 20%. On refroidit l'extrait fait à l'acide, on l'alcalinise en ajoutant prudemment du carbonate de potassium solide et on 5 l'extrait plusieurs fois par 1'éther. On sèche les extraits éthérés réunis sur carbonate de potassium anhydre et on concentre. On distille le résidu sous pression réduite pour obtenir le chlorure de3-/4- ( 1-adamantylméthyl) -1-pipérazinyl/propyle désiré. 10 (E) Préparation du dichlorhydrate de 5-(,3-/4-(1-adamantylméthyl)-l-pipérazinyl/propyl;-5,11-dihydrodibenzo/b,e//l,4/-thiazépine. En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 (C), mais en substituant une quantité équivalente de chlorure de 3-/4-(1-adamantyl-méthyl)-1-pipérazinyl/propyle à la N-(3-chloropropyl-1- 15 adamantylamine, on obtient le dichlorhydrate de 5-^3-/4-(1-adamantylméthyl)-l-pipérazinyl/propyl3-5,11-dihvdrodibenzo-/b, e//T,4/ thiazépine. De même en substituant le chlorure de 1-adamantylacétyle au chlorure de l'acide 1-adamantanecarboxylique de la partie 20 (A) et en suivant le mode opératoire de l'Exemple 16, on obtient /• le dichlorhydrate de 5-^3-/4-(2-/l-adamantyl/éthyl)-1-pipérazinyl/-propyl3~5, ll-dihydrodiben'îo/b, e//l, 4/thiazépine. 71 12962 14 2092042 KEVEHDIC&TIOHS 1. Un membre choisi dans le groupe constitué des composés de formule 10 (CH ) , 2 m 15 alcoylêne inférieur 20 N (R2) n (R3) n 25 dans laquelle chacun de R et R^" est un membre du groupe constitué de l'hydrogène, des radicaux halo, alcoyle inférieur, phényle et 2 alcoxy inférieur, R est un membre du groupe constitué de l'hydro- 3 30 gene, des radicaux halo et trifluoromethyle, R est un membre du groupe constitué de l'hydrogène, des radicaux halo, trifluorométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, diméthylsulfamyle, trifluorométhylmercapto et trifluorométhoxy, Z est un membre du groupe constitué des radicaux aminé, (alcoyl inférieur)aminé, 35 pipérazine, (alcoyl inférieur)pipérazine et di-(alcoyl inférieur)-pipérazine, m est un entier de 0 à 2 et n est un entier de 1 à 3, et de leurs sels d'addition d'acide et d'ammonium quaternaire. 71 12962 15 2092042 2. Un composé selon la Revendication 1 de formule 10 15 N-alcoyle inférieur I I ^lcoylène inférieur 20 3. Un composé selon la Revendication 1 de formule 25 30 35 alcoylêne inférieur i Nj-alcoyle inférieur i i ^.lcoylène inférieur 40 71 12962 16 2092042 4. Un composé selon la Revendication 1, ayant le nom de 5-/J-(1-adamantylamino)propyl7-5,11-dihydrodibenzo/b,e7/ï,47thiazépine. 5. Un composé selon la Revendication 1, ayant le nom de 5- 5 /2- (N-méthyl-1-adamantylamino)éthyl/-5,11-dihydrodibenzo/b,e7/l,47-thiazépine. 6. Le sel de l'acide maléique du composé de la Revendica-. tion 5. 7. Un composé selon la Revendication 1, ayant le nom de 5-/2-10 (N-éthyl-3-méthyl-l-adamantylamino)éthyl7-5,11-dihydrodibenzo/b,e7- /l,47thiazépine. 8. Un composé selon la Revendication 1, ayant le nom de 5-/5-(N-méthyl-3-méthoxy-l-adamantylméthylamino)-propyl7-5,11-dihydrodibenzo/b, e7/ï, 47thiazépine . 15 9. Un composé selon la Revendication 1, ayant le nom de 5- -jj3-/4- (1-adamantylméthyl) -l-pipérazinyl7propyl|- -5,11-dihydrodibenzo/b, e//I,47thiazépine. 10. Un composé selon la Revendication 1, ayant le nom de chlorhydrate de 5-/3-(1-adamantylamino)propyl/-7-trifluorométhyl- 20 5,11-dihydrodibenzo^b,e7/l/4/thiazépine. 11. Un composé selon la Revendication 1, ayant le nom de chlorhydrate de 5-/3-(1-adamantylamino)propyl7-7-chloro-5,11-dihydrodibenzo/E,e7^1,47thiazépine. 12. Une composition pharmaceutique comportant comme ingrédient 25 actif un composé selon la Revendication 1. 13. Un procédé de préparation d'un composé de formule 71 12962 17 2092042 10 15 20 2 m alcoylêne inférieur i N (R3) n 25 dans laquelle chacun de R et R est un membre du groupe constitué de l'hydrogène, des radicaux halo, alcoyle inférieur, phényle et 2 alcoxy inférieur, R est un membre du groupe constitué de l'hydro- 3 30 gène, des radicaux halo et trifluoromethyle, R est un membre du groupe constitué de l'hydrogène, des radicaux halo, trifluorométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, diméthylsulfamyle, trifluoro-méthylmercapto et trifluorométhoxy, Z est un membre du groupe constitué des radicaux aminé, (alcoyl inférieur)aminé, pipérazine, 35 (alcoyl inférieur)pipérazine et di-(alcoyl inférieur)pipérazine, m est un entier de 0 à 2 et n est un entier de 1 à 3, et de ses sels d'addition d'acide et d'ammonium quaternaire, qui consiste à faire réagir un dérivé d'adamantane de formule 71 12962 18 2092042 10 R C C R 15 "halo-alcoylène inférieur dans laquelle R, R , Z et m sont tels qu'ils ont été définis précédemment, avec une 5,ll-dihydrodibenz/b,e7/ï,47oxazépine non substituée ou substituée de formule 20 H 25 (R2) n (R3) n 2 3 dans laquelle R , R et n sont tels qu'ils ont été définis précédemment et, si on le désire, à faire réagir le produit résultant avec un acide ou un agent de quaternisation pour former un de ses 35 sels d'addition d'acide ou d'ammonium quaternaire.