FR 2081358 A1 19711203 FR 7044543 A 19701210 70 44543 1 2081353 15 20 25 30 La présente invention concerne de nouveaux composés constitués par les sels de 7-acyl-6-aryl-6,7-dihydro-5H~imidazo/2, thiazolium. L'invention concerne également le procédé de préparation desdits composés ainsi que leurs applications notamment comme agents anthelminthiques destinés plus particulièrement au traitement des helminthiases chez les animaux. Les nouveaux composés de l'invention ont la formule générale suivante (I) 10 (I) _ .X(-) v2 (+) dans laquelle est un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant 1 à 17 atomes de carbone, halogénoalkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, carbalcoxy inférieur-alkyle inférieur, phényle, halogénophényle et alkyl inférieur-phényle dans lequel le groupe alkyle inférieur possède 1 à 4 atomes de carbone; R£ est un atome d'hydrogène, un groupe nitro, halogéno, trif luoronréthyle, formylamino et alcanoyl inférieur (C^-C^)-amino et X est un anion pharmaceutiquement acceptable, ladite formule visant également les isomères optiquement actifs desdits composés. Le procédé de l'invention pour la synthèse des sels de 7-acyl-carboxylique ô-phényl-ô^-dihydro-SH-imidazo/^jl-tjJthiazolium (I) ayant la formule générale suivante : C=0 a-as~ 7 (+) dans laquelle est un atome d'hydrogène, un radical alkyle (C^-C^), halogénoalkyle alcoxy inférieur (C^-C^), carbalcoxy inférieur-alkyl inférieur, 35 phényle, halogénophényle (de préférence, chlorophényle ou bromophényle) et alkyl inférieur-phényle (de préférence méthyl- et éthylphényl); R^ est un atome d'hydrogène, d'halogène (de préférence le chlore et le brome) un groupe nitro, trifluorométhyle, formylamino et alcanoyl inférieur (C^-C^)-amino et X est un anion pharmaceutiquement acceptable (de préférence le chlore ou le brome) 70 44543 2 20.81358 comprend soit le mode opératoire A, soit le mode opératoire B, dans lesquels ^l5 ^2 0t ^ sont définis comme spécifié ci-dessus, présentés ci-après. Mode opératoire A v^NC0Ri JS v NCOR. -N CH2C / \\ (stade a) •N—GH2CH- OH y \ (stade b) II NCOR-i i INOUJXl v III ,R„ -N-CVÇH^ X\ .HX (stade c) J IV Mode opératoire B Ro // ^ \ / 0 I! R]C-X X (-) ou = 0 ^ (R^O^O s\ "f !1 — M — 1 (+) x(-) VI 70 44543 3 2081358 En ce qui concerne le mode opératoire A, il convient d'observer que les composés du type (II) (à savoir les substances de départ) sont décrits par B. Kickhofen et Frohnke, dans Ber., 88^ 1109 (1955) et par A.H.M. Raeymaekers, F.T.N. Allenijn, J. Vanderberk et Coll., J. Med. Chem., 9_, 545 5 (1966)et qu'on les prépare généralement par la séquence réactionnelle figurant ci-après. 15 20 25 30 (RjCO^O ou RjCOX base pour neutraliser HX NCOR, N-CH, i-Q 0 V=^ R, II " »4 Dans les références précitées, X est un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome, R^ est un atome d'halogène, un radical alkyle, nitro ou analogues et R^ est un radical méthyle. La demanderesse a maintenant trouvé selon l'invention que R^ peut également être un atome d'hydrogène, un radical alkyle, halogénoalkyle, alcoxy inférieur, halogénophényle, phényle ou alkyl inférieur-phényle. La réduction de l'arylcétone (II) en alcool (III) (Stade a) a également été décrite par Raeymaekers et Coll., référence précitée, pour divers composés. Raeymaekers utilise NaBH^ (borohydrure de sodium) comme agent réducteur; cependant, la demanderesse a trouvé selon l'invention que l'on peut également utiliser le borohydrure de lithium et le borohydrure de potassium. Le stade b du procédé de l'invention est nouveau et il permet l'isolement des composés de formule (IV) jusqu'à présent non décrits. Stade b 35 V NCOR, N-CH, rC5 S0C1, ou PCl^ ou PBr, (T NOCR « n-ch2ch- .hx III IV 70 44543 4 2081358 La demanderesse a également trouvé dans le cadre de l'invention que par la réaction des composés de formule (III) avec le chlorure thionyle (SOC^), le trichlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore, dans un solvant inerte, on peut obtenir les composés de formule (IV). De préférence, on effectue ladite réaction avec des quantités à peu près équimolaires des réactifs ou avec un léger excès de chlorure de thionyle, de trichlorure de phosphore ou de tribromure de phosphore. Le stade C illustré ci-après, dans lequel on représente la fermeture de cycle des composés de formule (IV) pour obtenir les composés de formule (I) et dans lequel R^, et X sont définis comme spécifié ci-dessus, peut être effectué par : (1) traitement des composés de formule (IV) avec l'anhydride approprié à une température comprise entre environ 50-200°C, et de préférence 90-120°C, (2) traitement de la base libre de (IV) dans un solvant inerte (par exemple le tétrahydrofuranne ou le chloroforme) par neutralisation du sel de HX (par exemple, au moyen d'une résine échangeuse d'ions basique, d'une solution de bicarbonate de sodium ou d'une mole de trialkylamine) en effectuant en général la réaction précitée à une température entre 30 et 100°C mais en ayant la possibilité d'utiliser des températures dans une certaine mesure plus élevées ou plus basses, ou (3) chauffage du composés de formule (IV) jusqu'à ce qu'il fonde. Dans le mode opératoire b, on dissout la base libre (V) dans un solvant inerte (par exemple, éther, tétrahydrofuranne, chlorure de méthylène, chloroforme, benzène,toluène) et on la traite avec 1 mole du chlorure ou du bromure d'acyle carboxylique de formule : I Rj-C-X Dans la réaction précitée, R^ et R^ sont décrits comme spécifié ci-dessus. La réaction est généralement rapide lorsqu'on la conduit entre \ 0-30°C et la limite supérieure des températures est en général le point d'ébul-lition de R^COX et du solvant. Il n'est pas nécessaire de recourir à des températures plus élevées. On peut isoler par filtration le produit (i) dans lequel X est un atome de chlore ou de brome. De nombreux sels d'acyle carboxylique quaternaire précités de formule (I) forment aisément des solvates et leur point de fusion dépend du degré et du type de solvate de même que du degré de chauffage. Dans la réaction différente du mode opératoire B, on procède à la synthèse des composés de formule (I) à partir du sel formé par le chlorure ou le bromure de formule (VI) par chauffage dans l'anhydride approprié 70 44543 5 2081358 10 (R^CO^O, dans lequel R^ est décrit comme spécifié ci-dessus. On conduit en général ledit stade à une température comprise entre environ 100 et 140°C mais que l'on peut faire varier de quelques 10 à 15°C selon les réactifs employés. En utilisant le mode opératoire B précité, la demanderesse a également trouvé que l'on peut préparer les sels formés par le perchlorate, le chlorure ou le bromure des composés d'imidazc/2,1-b/thiazole saturé de formule (VII). Lesdits composés ont la structure générale suivante (VII) : R1 i c=o >ûO X(-) 15 VII dans laquelle R^ et R2 sont définis comme spécifié ci-dessus et X représente un anion perchlorate, chlorure ou bromure. Lesdits composés sont cependant nettement moins efficaces comme agents anthelminthiques que les composés de l'invention. En outre, les sels formés par le chlorure ou le bromure sont 20 en général extrêmement hygroscopiques et se désagrègent rapidement au repos. Parmi les composés de la série précitée pour lesquels on a effectué des observations, on peut mentionner les composés de formule (VII) dans laquelle R2 est up atome d'hydrogène et R^ est un radical méthyle, phényle, éthoxy et chlorométhyle et ceux dans lesquels le. groupe 0 est remplacé par 25 R1 ,-rv un groupe CH^-^ ^-S02~ ou CH^SOj- Parmi les composés visés par l'invention, on peut mentionner, 30 par exemple les composés suivants : chlorure de 7-acétyl-6~(m~chlorophényl)-6,7-dihydro-5H-imidazo/_ 2,l-b_/thiazolium; chlorure de 7-acétyl-6,7-dihydro-6-(m-trifluorométhylphényl)-5H-imidazo/2,1-b/thiazolium; chlorure de 7-acétyl-6-(m-formamidophényl)-6,7-dihydro~5H-imidazo/2,1-b/thiazolium; chlorure de 6-(m-acétamidophényl)-7-acétyl-6,7-dihydro~5H~imidazo/2,1-b/thiazolium; chlorure 35 de 7-acétyl-6-(m-bromophényl)-6,7-dihydro-5H-imidazo/_2,1-b/thiazolium; chlorure de 7-(4-chlorobutyryl)-6,7-dihydro-6-phényl-5H-imidazo/2,1-b/thiazolium; chlorure de 7-(m-chlorobenzoyl)-6,7-dihydro-6-phényl-5H-imidazo/2,1-b/thiazolium; chlorure de 6,7-dihydro-7-(p-nitrobenzoyl)-6-phényl-5H-imidazo-/2,l-b/thiazolium; chlorure de 6,7-dihydro-6-phényl-7~(p-toluoyl)-5H-imidazo/_2,1-b/thiazolium; chlorure de 40 7-formyl-6,7-dihydro-6-phényl-5H-imidazo/_2, l-b7thiazolium, 70 44S43 2081358 Comme mentionné ci-dessus, en plus des nouveaux composés et leur procédé de préparation, l'invention concerne également les applications desdits composés, notamment pour le traitement de l'helminthiase chez les animaux à sang chaud. Pour lesdites applications, on disperse ei général les 5 nouveaux composés dans un véhicule ou un diluant pharmaceutiquement acceptable et on les administre en tant que composition comprenant une formule d'administration. Les compositions utilisées peuvent être sous la forme d'une potion liquide, d'un bol ou grosse pilule, d'une capsule, d'une pilule, d'une formulation à base de résinate ou sous forme dissoute d'un liquide des-10 tiné à l'administration en tant que préparation injectable. On peut préparer des bols, des comprimés, des pilules et analogues en mélangeant le sel actif d'imidazo/2,1-b/thiazolium avec des liants et des lubrifiants et en comprimant les mélanges ainsi obtenus sous les formes désirées. En général, lesdites préparations contiennent d'environ 5 à 20% en poids, d'ingrédient "actif . 15 Cependant, on peut faire varier cette proportion en fonction de la taille, du poids et de l'espèce d'animal traité. Un bol type préparé avec un composé de l'invention contient environ 10% en poids d'ingrédient actif et 90% en poids de diluants tels que, par exemple,, l'amidon, le phosphate dicalcique, la cellulose, le lactose et le dextrose. 20 D'une manière avantageuse, on peut préparer les formulations injec tables en dissolvant l'ingrédient actif dans l'eau distillée, les alcools et les glycols pharmaceutiquement acceptables ou analogues. Comme les composés de l'invention sont solubles dans l'eau, on peut les conserver sous forme du sel sec et les dissoudre dans l'eau juste avant l'injection. On évite en général 25 les problèmes de stabilité par ce mode de mise en oeuvre et on réduit apprécia-blement les coûts de transport. Lorsqu'on désire administrer les composés de l'invention en mélange avec la nourriture pour animaux, on peut recourir à l'administration des composés sous forme de résinâtes, sous laquelle on a trouvé selon l'invention 30 qu'ils sont généralement plus acceptables, en utilisant des résines échangeuses cationiques acides et des résines échangeuses de cations carboxylées soit sous forme hydrogène, soit sous forme métal alcalin. Les résines telles que les polystyrènes sulfonés, préparées à partir du styrène et ayant 1 à 20% en poids de divinylbenzène qui joue le rôle d'agent réticulant, figurent parmi les 35 résines préférées. Elles comprennent les résines mises dans le commerce soug le nom de résines Amberlite IR-120, IR-112 et Dowex 50 et 50 W. En pratique, la demanderesse a trouvé que les composés de l'invention sont efficaces pour la lutte contre.,un, large spectre d'Helminthes comprenant 70 44543 7 2081358 Nematodirus, Hoemonchus, Trichostrongylus, Olsophagostomum, Trichuris et Ascaris, qui infestent les animaux tels que le bétail, les porcs, les moutons, les chiens, les chèvres,les lapins, les cobayes et analogues. En général, on obtient une destruction efficace des parasites précités lorsque l'on administre les composés de l'invention aux doses d'environ 5 à 35 mg/kg de poids du corps de l'animal, mais on peut également utiliser des doses de valeur supérieure ou inférieure selon les exigences dictées par la taille, le poids et l'espèce animale à traiter. Par exemple, on peut utiliser des doses aux valeurs s'abaissant jusqu'à 2 mg/kg de poids du corps ou s'élevant jusqu'à 100 mg/kg de poids du corps suivant l'animal ou les animaux soumis au traitement. Les valeurs précitées peuvent avoir pour conséquence l'emploi d'une dose unitaire d'environ 0,5 mg à 500 mg. Les exemples suivants sont destinés à illustrer la préparation de composés représentatifs de l'invention et les résultats obtenus dans divers essais desdits composés comme agents anthelminthiques, lesdits exemples n'étant nullement destinés à limiter l'invention dans son cadre et son esprit. EXEMPLE 1 Préparation du N-(3-phénacyl-4-thiazol-2-ylidène)acétamide. On prépare le composé précité selon le mode opératoire décrit par Kickhofen et Coll., référence précitée, avec un rendement de 78%, point de fusion 148-152°C. En utilisant l'anhydride et le phényl-thiazole appropriés, on obtient les composés de formule (II) mentionnés dans la description ci-dessus dans lesquels R^ et R2 sont spécifiés comme décrit également ci-dessus. EXEMPLE 2 Préparation du N-/ 3-(fi-hydroxyphénéthyl)-4-thiazolin-2-ylidène/-acétamlde (mode opératoire A, stade a). On prépare le composé précité en faisant réagir le composé de l'exemple 1 avec le borohydrure de sodium en recourant à une légère modification du mode opératoire de Raeymaekers, référence précitée, avec un rendement d'environ 97%, point de fusion 156-158°C (point de fusion suivant la littérature : 157-159°C). EXEMPLE 3 Préparation du 2,N-/3-$-hydroxyphénéthyl)-4-thiazolin-2-ylidène/- acétamlde. On traite une solution de 100 g (0,45 mole) de 2-imino-3-(^-hydroxy-phénéthyl)-thiazoline dans 1 litre de diméthylsulfoxyde avec 92 g (0,9 mole) d'anhydride acétique, en procédant lentement et en agitant. Après avoir laissé reposer pendant 1 h, on dilue le mélange réactionnel avec 2 litres d'eau et on le refroidit. On recueille le produit ayant précipité par filtration et on le 70 44543 2081358 lave avec de l'eau. Le rendement est de 109,1 g (0,42 mole), 96%. On peut utiliser au lieu du diméthylsulfoxyde d'autres solvants tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'acide acétique, le tétrahydro furanne et le diméthoxyéthane. 5 EXEMPLE 4 Préparation du 2 ,N-/3-l3-hydroxyphénéthyl)-4-thiazolin-2-vlidèna/-isotubyramide. On mélange lentement une solution de 5 g (0,023 mole) de 2-imirio-3-(|ï~ hydroxyphénéthyl)-thiazoline dans 100 ml de diméthylsulfoxyde avec 7,3 g 10 (0,046 mole) d'anhydride.isobutyrique. Après 15 mn, on dilue le mélange avec de l'eau et on recueille le produit par filtration. Le rendement est de 92,5 %. EXEMPLE 5 Préparation du chlorhydrate de N-/3-(3-chlorophénéthyl)-4-thiazolin-15 2-ylidène/-acétamide (mode opératoire A, stade b); A une suspension agitée de 26,23 g (0,10 mole) du composé de l'exemple 2, à savoir le N-/3-(|ï-hydroxyphénéthyl)-4-thiazolin-2-ylidène/-acétamide, dans 300 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 7,6 ml (12,47 g) (0,105 mole) de chlorure de thionyle. L'addition est accompagnée d'une réaction 20 modérément exothermique. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 h et, ensuite, au reflux pendant 1 h. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on recueille par filtration le solide pesant 25,2 g (79,5%, point de fusion 162-165°C, avec décomposition. Une recristallisation d'un échantillon de 5,0 g fournit 2,75 g du produit analytiquement pur, point 25 de fusion 164-166°C, avec décomposition. Analyse pour C^H^^SOC^ : Calculé pour : C 49,21 ; H 4,45 ; N 8,83 ; S 10,11 ; Cl 22,35 Trouvé : C 49,25 ; H 4,51 ; N 8,63 ; S 10,38 ; Cl 22,12 EXEMPLE 6 30 Préparation du chlorure de 7-acétyl-6,7-dihydro-6-phényl-5H-imidazo- /2,1-b/tliiazolium (mode opératoire A, stade c). On chauffe lentement au reflux un mélange de 10,0 g (31,6 millimoles) du composé de l'exemple 5 et 80 ml d'anhydride acétique. La solution est obtenue à environ 90°C. Après avoir laissé au reflux pendant 2 h, on évapore le solvant 35 sous pression réduite. On élimine le solvant résiduel par codistillation avec du toluène. On chauffe le résidu avec de l'acétone, on le refroidit et on recueille le produit par filtration. Il fournit 6,92 g de cristaux blancs, point de fusion 198-201°C. On obtient une seconde récolte de 0,51 g, point de fusion 70 44543 9 2081358 196-200°C. Le spectre infrarouge en pâte du produit obtenu par ledit mode opératoire est différent de celui du produit obtenu par le mode opératoire A. Cependant, le spectre RMN est conforme à celui du produit attendu et diffère seulement en ce qui concerne les protons de l'eau lorsqu'on le compare avec le spectre RMN obtenu dans le mode opératoire A. EXEMPLE 7 Préparation du chlorure de 7-acétyl-6,7-dihydro-6-phényl-5H-imidazo-/2,1-b/thiazolium (mode opératoire A, stade c). On place le composé de l'exemple 5, à raison de 0,4 g , dans un tube à essai de 1,0 cm de diamètre et on plonge ledit tube dans un bain d'huile chauffé à 180°C. Après 6 mn, le barbotage cesse et on retire le tube du bain d'huile. On agite le liquide sombre avec de l'acétone et on élimine le solide résultant par filtration. On le dissout dans l'eau et on le traite avec du perchlorate de sodium en obtenant 110 mg d'un solide rose clair. Son spectre infrarouge indique un degré d'impureté élevé. On évapore le filtrat acétonique en obtenant une huile. On dissout l'huile ainsi obtenue dans l'eau et on la traite avec du perchlorate de sodium en obtenant 90 mg d'un solide rose pâle, point de fusion 160-162°C et ayant un spectre infrarouge identique à celui d'un échantillon au.thentique du perchlorate. EXEMPLE 8 Préparation du chlorure de 7-acétyl~6,7-dihydro-6-phényl-5H-imidazo-/2,1-b/thiazolium (mode opératoire A, stade c). A une dispersion de 1,58 g (5 millimoles) du composé de l'exemple 5, dans 50.ml de chloroforme, on ajoute 0,51-g (5,04 millimoles) de triéthylamine dans 10 ml de chloroforme. Le mélange réactionnel devient immédiatement homogène. Après l'avoir porté au reflux pendant 2 heures, on refroidit le mélange et on évapore le.solvant en obtenant une gomme. On ajoute de l'acétone et on élimine le solide par filtration. Le solide blanc, 1,22 g paraît être un mélange du produit cyclisé et de chlorhydrate de triéthylamine. On le dissout dans l'eau, on le traite avec du perchlorate de sodium aqueux puis on recueille le précipité par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche. On obtient ainsi 0,63 g (2,08 millimoles)de produit,.41,5%, point de fusion 177-179"C, le spectre infrarouge est identique àeelui du sel formé par le perchlorate authentique. EXEMPLE 9 Préparation (ju chlorure de 7-aç,étyl-6,J-dihydro-6-phényl-5H-imi-dazo/2,1-b/thiazolium (mode opératoire A, stade C). A une suspension agitée de 1,58 g (5,0 millimoles) du chlorhydrate du dérivé chloro de l'exemple 5, dans 50 ml de chloroforme, on ajoute, sans 70 44543 10 2081358 séchage^SjO g du produit connu dans le commerce sous le nom d'Amberlyst A--21 (RCH^NCCH^^; 4,7-5sO milliéquivalents/g de poids sec; porosité 20-30%; surface spécifique 20-30 m^/g; humidité 45%). Après avoir agité pendant 15 mn, la totalité du composé est passée en solution. On élimine la résine par fil-5 tration et on la lave avec du chloroforme. On porte au reflux le filtrat pendant 2 heures, on le refroidit et on évapore le solvant en obtenant une gomme. On chauffe ladite gomme avec de l'acétone et le mélange huileux cristallise» On élimine le solide par filtration^ on le lave et on le sèche en obtenant 0,77 g (51,6%) du sel formé par le chlorhydrate; point de fusion 10 95-100°C. Lorsqu'on lave la résine échangeuse d'ions et qu'on la sèche pour éliminer l'eau et', que l'on effectue la réaction au reflux en présence de la résine, le rendement en produit est de 41%.-EXEMPLE 10 15 . - Préparation du chlorure de 7-acétyl-6,7~dihydro-6-phényl-5H- imidazo/2,l-b/thazolium. On dissout une quantité de 3,75 g (15,7 millimoles) de chlorhydrate de 5,6-dihydro-6-phénylimidazo./2.,l-b/thiazole dans l'eau, on refroidit la solution avec de la glace et on la rend basique avec de 1'hydroxyde 20 d'ammonium concentré.On extrait le mélange avec du chlorure de méthylène et on lave les couches organiques combinées avec de l'eau, puis de la saumure et on les sèche sur du sulfate de magnésium, et on les évapore en obtenant 3,03 g (15,0 millimoles) d'une huile couleur d'ambre. On agite le résidu avec 400 ml d'éther et on le filtre. On agite le filtrat tandis qu'on y ajoute go*utte à 25 goutte une solution de 1,26 g (16,0 millimoles) de chlorure d'acétyle dans 50 ml de THF (tétrahydrofuranne) sec. Un précipité ayant l'aspect d'une gelée apparaît instantanément. Après la fin de l'addition, on agite le mélange pendant une heure et demie puis on le filtre et on le lave avec de l'éther en obtenant des cristaux tendres. On recristallise 3,40 g desdits cristaux à partir d'acéto-30 nitrile en obtenant 2,21 g de cristaux blancs qui fondent à 172-175°C. Analyse pour Cj^Hj^l^SOCl.^O : Calculé pour : C 52,25 ; H 5,06 ; N 9,38 ; S 10,73 ; Cl 11,87 ; O 10,71 Trouvé : C 52,60 ; H 5,08 ; N 9,44; S 10,90 ; Cl 11,93 . EXEMPLE 11. 35 Préparation du chlorure de 7-acétyl~6,7-dihydro-'-6~(m-nitro- phényl)-5H-imidazo/2,1-b/thiazolium. A 1,55 g (6,3 millimoles) de la-base libre formée par le 5,6-dihydro-6-(m~nitrôphényl)imidazo/2,1-jb/thiazole, dans le THF (tétrahydrofuranne) sec, on ajoute 0,66-g-(8,-4 millimoles) de chlorure d'acétyle dans 40 le THF. On agite la dispersion:pendant 30jninutes, on filtre, lave et sèche. 70 44543 ii 2081358 On obtient 1,85 g de produit que l'on recristallise à partir de N-propanol en obtenant le produit ayant un point de fusion de 267-269°C.- Analyse pour C^H^2N3SC1°3 ; 5 Calculé pour : C 47,93 ; H 3,71 ; N 12,90 ; S 9,84 ; Cl 10,88 Trouvé : C 47,97 ; H 3,66 ; N 12,96 ; S 9,71 ; Cl 10,82 EXEMPLE 12 Préparation du chlorure de 7-chloracétyl-6,7-dihydro-6-phényl-5H-imidazo-/2.1-b/thiazolium. 10 On traite une quantité de 3,03 g (15 millimoles) de la base libre formée par le 5,6-dihydro~6-phénylimidazo/2,1-b/thiazole, dans le THF (tétrahydrofuranne) sec avec 2,03 g (18 millimoles) de chlorure de chloracétyle dans le THF. Un précipité se forme immédiatement. On l'agite pendant 4 heures puis on le dilue avec de l'éther, on le filtre, lave et sèche. On obtient 15 4,55 g de produit que l'on recristallise à partir de n-propanol en obtenant un produit à point de fusion de 194-195,5°C. Analyse : Calculé pour : C 49,53 ; H 3,84 ; N 8,89 ; S 10,17 ; Cl 22,50 Trouvé : C 49,65 ; H 3,90 ; N 8,80 ; S 9,97 ; Cl 22,30 20 EXEMPLE 13 Préparation du chlorure de 6.7-dihydro-6-phényl-7-propionyl-5H-imidazo-/2,1-b/thiazolium. A 2,02 g (10 millimoles) de la base libre formée par le 5,6-dihydro-6-phénylimidazo/2,1-b/thiazole, dans THF (tétrahydrofuranne) sec, on ajoute 1,01g (11 milli-25 moles) de chlorure de propionyle dans un bain de glace.On retire ensuite le bain de glace et on agite la dispersion pendant 1 heure. On filtre la dispersion et on lave avec de l'éther. On obtient 2,8 g de produit brut que l'on recristallise à partir d'acétonitrile, filtre et lave avec de 1'acétonitrile en obtenant un produit ayant un point de fusion de 198-199°C. 30 Analyse : Calculé pour : C 57,04 ; H 5,13 ; N 9,50 ; S 10,88 ; Cl 12,03 Trouvé : C 56,80 ; H 5,12 ; N 9,39 ; S 10,60 ; Cl 11,88 EXEMPLE 14 Préparation du chlorure de 6,7-dihydro-6-phényl-7-pivaloyl-5-imidazo-35 /2,1-b/thiazolium. A 5,6 g (27,7 millimoles) de la base libre formée par le 5,6-dihydro-6-phénylimidazo^2,1-b/thiazole dans 25 ml de THF (tétrahydrofuranne) sec, on ajoute 4,04 g (30,5 millimoles) de chlorure de trlméthylacétyle dans le THF. Aucun précipité ne se forme immédiatement. Après plusieurs minutes, un trouble 40 se développe et l'on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h. 70 44543 12 2081358 On dilue ledit mélange avec de l'éther et on le filtre. On recristallise le produit brut à partir d'acétonitrile en obtenant un produit ayant un point de fusion de 178-182°C. Analyse r 5 Calculé pour : C .59,53 ; H 5,93 ; N 8,68 ; S 9,93 ; Cl 10,98 Trouvé : C 59,63 ; H 5,97 ; N 8,73 ; S 10,11 ; Cl 11,28 EXEMPLE 15 Préparation du chlorure de 7-benzoyl-6-phényl-5H-imidazo/2,l-b/- thiazolium. 10 On dissout une quantité de 3,57 g (15 millimoles) de chlorhydrate de 5,6-dihydro-6-phénylimidazo/_2,1-b/thiazole dans l'eau. On y ajoute du chlorure de méthylène en faisant suivre par de l'hydroxyde d'ammonium dilué. On sépare la phase organique et on extrait de nouveau la phase aqueuse. On lave ensuite la phase organique avec de l'eau et de la saumure et on la 15 sèche et on évapore le solvant. On ajoute du THF et on évapore de nouveau le mélange. Ledit mélange abandonne alors la base libre sous forme d'une huile. On transfère ladite huile dans un flacon avec 15 ml de THF sec. En agitant par voie magnétique, on ajoute goutte à goutte 2,3 g (16,5 millimoles de chlorure de benzoyle dans le THF. La réaction est très exothermique. On ajoute 20 du THF au mélange, puis on le place dans un bain-marie et on 1'agite pendant 25 mn. On ajoute de la glace au bain-marie et on poursuit l'agitation pendant 15 mn. On filtre la dispersion, on la lave avec de l'éther et on la sèche sous azote en obtenant un produit brut que l'on recristallise à partir de 2 ml de n-propanol et qui a alors un point de fusion de 182-183,5°C; solvate à 0,5 mole 25 de n-propanol. Analyse : Calculé pour : C 62,81 ; H 5,14 ; N 7,51 ; S 8,60 ; Cl 9,51 Trouvé : C 62,35 ; H 5,18- ; N 7,13 ; S 8,22 ; Cl 9,30 EXEMPLE 16 30 Préparation du chlorure de 7-cyclohexylcarbonyl-6.7-dihydro-6- phényl-5H-imidazo/2,1-b/thiazolium. On traite un échantillon de 3,03 g (15 millimoles) de la base libre formée par le 5,6-dihydro-6)phénylimidazo_/2,1-b/thiazole dans le THF avec 2,4 g (16,5 millimoles) de chlorure de cyclohexylcarbonyle. La réaction est exother-35 mique. On filtre le mélange, et on le lave avec de l'éther. Par recristallisation à partir de diméthylsulfoxyde, on recueille le produit ayant un point de fusion de 218-219,5°C. EXEMPLE 17 Préparation du chlorure de 7-hexanoyl-6,7-dihydro-6-phényl-5H-40 imidazo/2,1-b/thiazolium. On mélange une quantité de 2,22 g (11 millimoles) de la base libre 70 44543 13 2081358 formée par le 5,6-dihydro-6-phénylimidazo/2,1-b/thiazole et 25 ml de THF, on refroidit le mélange obtenu et on le traite avec 2,22 g (16,5 millimoles) de chlorure d'hexanoyle en THF. Le produit ne précipite pas immédiatement et l'on n'observe aucune réaction exothermique notable. On agite le mélange pendant 5 2 h, puis on le filtre et on lave à l'éther. On recristallise le produit à partir d'acétonitrile en obtenant un produit de point de fusion 114-141°C; monohydrate. Analyse : Calculé pour : C 57,56 ; H 6,53 ; N 7,89 ; S 9,04 ; Cl 9,99 10 Trouvé : C 57,82 ; H 6,66 ; N 7,92 ; S 8,98 ; Cl 10,18 EXEMPLE 18 Préparation du chlorure de l'ester méthylique de 7-(3-carboxypro~ pionyl)-6,7-dihydro-6-phényl-5H-imidazo/2,1-b/thiazolium. A 8,08 g (40 millimoles) de la base libre formée par le 5,6-15 dihydro-6-phénylimidazo/_2,1-b/thiazole dans 75 ml de THF sec, on ajoute 6,62 g (44 millimoles) de chlorure de 3-carbométhoxypropionyle dilué avec du THF. On agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant 2 heures, puis on 1e filtre et on le sèche. On cristallise le produit à partir de 2-propanol en obtenant un produit ayant un point de fusion de 189,5°C, avec décomposition; 20 solvateà 0,25 mole de 2-propanol. Analyse : Calculé pour : C 54,69 ; H 5,21; N 7,62 ; S 8,72 ; Cl 9,64 Trouvé : C 55,63 ; H 5,30 ; N 7,59 ; S 8,56 ; Cl 9,57 EXEMPLE 19 25 Préparation du chlorure de 7-acétyl-6,7-dihydro-6-phényl-5H- imidazo/2,1-b/thiazolium. On porte au reflux pendant une heure et demie un mélange de 1,0 g (416 millimoles) du sel formé par le chlorhydrate de 5,6-dihydro-6-phénylimi-dazo/2,1-b/thiazole et de 11 ml d'anhydride acétique. On évapore le solvant sous 30 pression réduite en obtenant 1,3 g d'un verre rouge-noir. On triture ledit verre avec de l'acétone bouillante, on refroidit et on filtre en obtenant 0,61 g d'un solide brun clair, ayant un point de fusion de 200~204°C. On dissout dans l'eau un échantillon de 0,55 g du solide obtenu et on le traite avec du perchlorate de sodium aqueux. On obtient ainsi 0,56 g du sel formé par le 35 perchlorate; point de fusion 175-178°C. Le spectre infrarouge du produit obtenu est identique à celui d'un échantillon authentique du sel constitué par le perchlorate. 70. 44543 -14 2081358 EXEMPLE 20 En suivant les modes opératoires décrits dans les exemples 4,7 et 8j mais en remplaçant les substances de départ par les composés suivants ; A. Chlorhydrate de N/3-(j5™chlorophénéthyl)-4-»thiazolin-2-ylidèn£/-5 t formamide. B. Chlorhydrate de N-J/3-(jâ=chlorophénéthyl)-4-thiazolin-2-ylidèn£/-4-chlorobutyramide. C. Chlorhydrate de N-/3»(p™chlorophénéthyl)-4~thiazolin=2-ylidène/in chlorobenzamide. 10 D. Chlorhydrate de NW2-([i-chlorophénéthyl)-4-thiazolin-2~ylidène/p- nitrobenzamide. E, Chlorhydrate de N-V[5=chlorophénéthyl)-4-thiazolin~2~ylidèn£/p-tolylamide. on obtient les produits suivants : 15 A'. Chlorure de 7-formyl~6,7-dihydro-6-phényl~5K-imidazo/2,1-b/- thiazolium. B'. Chlorure de 7=(chlorobutyryl)~6,7-dihydro-6-phényl=5H~imidazo-[2 j 1 -b/thiazolium. C. Chlorure de 7-(m-chlorobenzoyl)~6,7-dihydro-6r-phényl-5H-imidazo-20 _/2,1-b/thiazolium. D1. Chlorure de 7-(p-nitrobenzoyl)-6,7-dihydro-6-phényl-5H-imidazo-j_2,1-b/thiazolium. E'. Chlorure de 7-(p~toluyol)-6.7-dihydro-6-phényl-5H~imidazo/2,l-b/~ thiazolium. 25 EXEMPLE 21 Préparation du chlorure de 7-acétyl-6,7-dihydro-6-phényl-5H-imiaazo-/2,1-b/thiazolium (mode opératoire A, stade c). On partage 12,5 g (4Q30 millimoles) de chlorhydrate de N-/3-(j5»chloro-phénéthyl)-4-thiazplin-2-»ylidène/acétamide entre 50ml d'eau et 100ml de 30 chlorure de méthylène et on y ajoute ensuite du bicarbonate de sodium aqueux saturé jusqu'à ce que la phase aqueuse présente un pH au voisinage de 7,0. On sèche le chlorure de méthylène sur du sulfate de magnésium et par élimination du solvant5 on obtient une huile (base libre de la substance de départ). On chauffe l'huile à la température de reflux pendant 30 mn dans 10 ml de 35 méthylisopropylcétone (point d'ébullition 95cC), Par refroidissement, il se forme un solide en une réaction et on ajoute 100 ml d'acétone en même temps que 10 gouttes d'eau au mélange réactionnel. On filtre ensuite le produit 70 44543 15 2081358 et on le sèche en obtenant 8,0 g de produit (rendement 70%). On isole le dérivé 7-acétyle sous forme de monohydrate. Ses spectres RMN et IR sont conformes à ceux du produit désigné ci-dessus. On prépare d'autres composés 7-acyle essentiellement par le même 5 mode opératoire que celui qui est précité. On forme les composés 7-acyle lorsque l'on chauffe le composé non cyclisé sous forme de sa base libre dans un solvant inerte. Les groupes acyle plus grands nécessitent des températures supérieures, de sorte qu'il est avantageux d'employer un solvant tel que le toluène ou lé xylène lorsque le groupe acyle est un groupe isobutyryle et 10 d'effectuer la réaction à la température de reflux du solvant. EXEMPLE 22 Préparation du chlorure de 7-isobutyryl-6,7-dihydro-6-phényl-5H-imidazo/2,1-b/thiazolium. On ajoute selon un mode de goutte à goutte 1,53 g (14,3 millimoles) 15 de chlorure d'isobutyryle dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec à 2,85 g (14,3 millimoles) de la base libre formée par le 5,6-dihydro-6-phénylimidazo-[2.,1-b/thiazole dans 10 ml du même solvant. Le produit précipite presque immédiatement avec un léger chauffage de la solution. On agite le mélange réactionnel pendant une durée supplémentaire de 15 mn et ensuite on filtre le 20 produit et on le sèche. Rendement : 3,6 g (83%). On recristallise le produit à partir d'acétonitrile, point de fusion 222-223°C. Analyse pour Cj^H-^NjOSCl : Calculé : C 58,33 ; H 5,54 ; N 9,07 ; S 10,39 ; Cl 11,50 Trouvé : C 58,16 ; H 5,50 ; N 8,91 ; S 10,40 ; Cl 11,57 EXEMPLE 23 Préparation du chlorure de 7-stéaroyl-6,7-dihydro-6-phényl-5H-imidazo/2,l-b7thiazolium. On ajoute goutte à goutte 3,03 g (10 millimoles) de chlorure de stéaroyle dans 25 ml d'éther éthylique à 2,02 g (10 millimoles) de la base libre formée par le 5,6-dihydro-6-phényl-imidazo_/2,1-b/thiazole dans 25 ml du même solvant. Le produit précipite par addition du chlorure d'acide. Après la fin de l'addition, on agite le mélange réactionnel pendant 5 mn supplémentaires et on élimine le produit par filtration, puis on sèche en obtenant 5,2 g d'un solide blanc que l'on identifie en tant que monohydrate du 35 composé désiré. On recristallise le sel à partir d'acétone et l'échantillon analytique a un point de fusion de 159-162°C. 25 30 70 44543 16 2081358 Analyse pour C^^H^N^SOCl.H^O Calculé : C 66,57 ; H 9,06 ; N 5,35 ; S 6,13 ; Cl 6,78 Trouvé : C 66,88 ; H 9,47 ; N 5,25 ; S 6,11 ; Cl 6,79 EXEMPLE 24 • 5 * Dédoublement du 5,6~dihydro-6-phénylimidazo/2,1-b/thiazole en utilisant le monohydrate d'acide dibenzoyl-d-tartrique. On dissout 10,0 g (49 millimoles) de la base-libre, du. composé précité et 18,6g (49 millimoles) de monohydra.te de l'acide dibenzoyl-— —25 d-tartrique ]_ a_^ = - 112°(MeoH) dans 50 ml de méthanol chaud et on refroidit 10 ensuite dans un réfrigérateur pendant une nuit. Après repos pendant la nuit, 10,0 g de dibenzoyl-d-tartrate de d(+)-6,7-dihydro-6-phényl»5H-imidazo_/2,l-b/- thiazole précipitent à partir de la solution, on les recristallise à partir — —25 de méthanol; point de fusion 141-143°C; ]_ ot / = - 60,4° (c = 1,61, CH^OH). Le sel 1 (dibenzoyl-d-tartrate de l(-) ~6,7-9ihydro-6-phényl-5H-imidazo/2,l-b/- 15 thiazole cristallise à partir du filtrat après addition de 200 ml d'acétone; rendement 8,0 g, on le recristallise à partir d'éthanol; point de fusion 136-138°C; /.~a_725= - 90,1° (c = 1,93, CH„0H). D On obtient les bases libres optiquement actives à partir des sels formés par les tartrates par traitement avec une base de la manière 20 suivante. On partage 6,0 g (10,7 millimoles) de dibenzoyl-d-tartrate de l(-)-5,6-dihydro-6-phényl-5H-imidazo/2,1-b/thiazole entre 50 ml et 50 ml de chlorure de méthylène. On ajoute de l'hydroxyde de sodium 4M en agitant jusqu'à ce que le pH de la couche aqueuse soit d'environ 10,0. On sèche la couche de chlorure de méthylène sur du sulfate de magnésium et on élimine le 25 solvant en obtenant 1,7 g de l(-)-5,6-dihydro-6-phénylimidazo/2,1-b/thiazole; point de fusion 42-47°C; fa-J25 = -19,3° (c = 3,0 CH-OH). D j On obtient le d(+)-5,6-dihydro-6-phénylimidazo/2,1-b/thiazole; point de fusion 41-43°C ; / Ot /^= +18,1° (c = 3,1 CHq0H) de la même manière ~~D que celle qui est décrite juste ci-dessus. 30 EXEMPLE 25 Dédoublement du 5,6-dihydro-6-phénylimidazo/2,1-b/thiazole en utilisant l'acide l(-)-phénéthyl"Sulfamique. On dissout 5,0 g (25 millimoles) de la base libre précitée et 4,3 g (25 millimoles) d'acide l(-)-phénéthyl-sulfamique dans 25 ml d'acétone 35 chaude. Après avoir frotté avec une baguette de verre, des cristaux blancs se forment à partir de la solution. On les filtre ensuite et on les sèche en obtenant 4,5 g du sel 1, à savoir le 1(-)—phénéthylsulfamate de l(-)-5,6-dihydro-6-phényl-5H-imidazo/2,1-b/thiazole; point de fusion 159-160°C; 70 44543 17 2081358 ]_ cxZ7q'' = ~ 54,4 ( c= 3,0 CH^OH). On évapore le filtrat en obtenant le sel d^, à savoir le l(-)-phénéthylsulfamat.e de dC+î-S^ô-dihydro-ô-phénylimidazo/^Z^-b/-thiazole sous forme d'une huile; f_ oc/ = - 8,5° (c = 3,0 CH^OH). On convertit les sels d'acide phénéthyl-sulfamique dédoublés en bases libres optiquement actives de la même manière que celle qui a été décrite ci-dessus à propos des sels d'acide dibenzoyl-d-tartrique. EXEMPLE 26 Préparation du chlorure de d(^-)-7-isobutyryi~6~phényl~5H-imidazo/2,1-b/thiazolium. On ajoute goutte à goutte 1,0 g (9,5 millimoles) de chlorure d'isobutyryle à 1,6 g de l(-)-5,6-dihydro-6-phényliroidazo_/2,1-b/thiazole _ —25 (_/_ ot /q = -19,3°) dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec. Le produit précipite presque immédiatement et, après avoir agité pendant 5-10 minutes supplémentaires, on recueille 2,4 g de produit. On isole le produit sous forme du monohydrate; — —25 l_ Analyse pour : C^H^y^SOCl .I^O Calculé : C 55,12 ; H 5,86 ; N 8,57 ; S 9,81 ; Cl 10,85 Trouvé : C 55,15 ; H 5,36 ; N 8,39 ; S 9,62 ; Cl 11,07 EXEMPLE 27 Préparation du chlorure de l(~)-7-isobutyryl-6~phényl-5H~imidazo- 12 ,1-b/thiazolium. On prépare ledit"composé de la même manière que celle qui consiste à obtenir,' à partir du d(+)-5,6-dihydrophénylimidazo/2,1-b/thiazole, le chlorure de d(+)-7=isobutyryl-6-phényl-5H-imidazo_/2,1-b/thiazolium, en utilisant le chlorure d'isobutyryle. On isole lé sel formé par le chlorure en tant — —25 que monohydrate, /. «_/ = - 31,3" (c = 2,54 CH^OH); on le recristallise à partir de chloroforme; point de fusion 208-212!!C. Analyse pour C^^H^.N SOCl.^O Calculé : C 55,12 ; H 5,86 ; N 8,57 , S 9,81 ; Cl 10,85 Trouvé : C 55,26 ; H 5,42 ; N 8,41 ; S 10,-02 , Cl 11,15 On prépare le dérivé 7-acétyle optiquement actif et d'autres dérivés 7-acyle optiquement actifs d'une manière analogue en utilisant la base libre optiquement active et' le chlorure d'acétyle ou d'autres chlorures d'acyle. EXEMPLE 28 Préparation du p-toluène-sulfonate de d(4)-5, 6-dihydro-6-phénylimidazo/2,1-b/thiazole■ On ajoute lentement 1,7g (8,5 millimoles) de la base libre 70 44543 18 2081358 T25 optiquement active (/_ oi_/p = + 18,1 /MeOH/) dans 50 ml d'éther éthylique a 10 1,6 g (8,5 millimoles) d'acide p-toluène-sulfonique, monohydraté, dans 100 ml du même solvant. On filtre le produit solide, on le lave avec de l'éther et on le sèche en obtenant 2,7 g du sel désiré, point de fusion 124-125°C; /~a_7 p5 = + 23,5 '" ( c = 3,15 CH30H). Analyse pour ^x8^16^2^2®3 Calculé ; C 57,75 ; H 4,81 ; N 7,48 ; S 17,14 Trouvé : C 57,85 ; H 5,04 ; N 7,21 , S 17,24 EXEMPLE 29 Préparation du p-toluène^sulfonate de l(")~5,6"dihydro~6~ phénylimidazo/2,l~b/thiazole. On traite ls8g (9,0 millimole) de la base libre optiquement active (]_ = - 19,3° _/ MeOH__/) avec 1,7 g (9,0 millimoles) de monohydrate .. de l'acide p-toluène-sulfonique comme décrit ci-dessus pour l'autre isomère — —25 optique,. Le point de fusion du sel est de 128=129°C j ~ " 22,2° (c = 3,28 CH30H). Analyse pour Calculé : C 57,75 ; H 4,81 ; H 7,48 , S 17,14 20 Trouvé : C 57,47 ; H 4,81 ; N 7,24 ; S 17,07 EXEMPLE 30 Essais montrant l'activité des composés de, l'invention vis-àrvis d'une infection par Nematospiroides. dubius. Dans les essais suivants, on infecte des souris blanches 25 femelles de type suisse Webster par.Nematospiroides dubius et on les maintient pendant 3 semaines pour permettre aux infestations de venir à terme. Après la période de maintiens on., choisit des souris au hasard et on leur inocule par voie sous-cutanée une solution aqueuse du composés soumis à l'essai. On utilise de l'eau distillée comme diluant pour 30 ladite solution. On dissout une quantité de composé suffisante pour permettre l'injection de 1 à 60 mg/kg de poîd? du corps, de composé soumis à l'essai. Quatre à cinq jours après le traitement, on procède à la nécropsie et on compte et enregistre le nombre de vers adultes. On utilise 20 souris non traitées comme témoins et celles-ci comportent 20-25 vers 35 adultes. On indique les résultats ainsi obtenus, dans le tableau I ci-après en tant que diminution en pourcentage du nombre de vers adultes. 70 44543 19 2081358 Activité par voie sous-cutanée vis-à-vis de N.dubius. R^ R^ X Nombre de Dose Diminution du nombre souris mg/kg de vers adultes % ct3 h Cl 23 20 29 60 40 30 89 67 56 cich2 h Cl 4 8 60 30 99 42 (ch3)3-c h Cl 8 8 4 60 30 15 94 75 34 c6h5 h Cl 4 ' 60 95 c6h11 h Cl 4 4 4 30 60 30 23 53 29 ch3(ch2>4~ h Cl 4 4 60 30 (5c% dans DMSO) (50% dans DMSO) 94 70 CH,OCOCH_CH, H Cl 4 60 94 J 1 1 4 30 39 CH, NO - Cl 4 60 100 3 1 4 30 24 30 C,Hc O 3 Tous les composés sont étudiés sans correction pour le sel. Tous sont dissous dans de l'eau stérile. DMSO = Diméthylsulfoxyde 70 44543 20 2081358 EXEMPLE 31 Essai des composés de l'invention chez les moutons. Animaux On inocule à des agneaux "Western" un vaccin bactérien Clostri-5 dium de type D et on les traite avec un agent anthelminthique (8-10 mg/kg) de 1-tétramisole, l-TMS) pour éliminer les charges en vers existantes. Un mois plus tard, on infecte lesdits animaux par 1200 Oster-tagia circumcinta (obtenus à l'origine auprès de l'Université de Galifornie, Davis, Californie), 1100 Trichostrongylus axei (obtenus à l'origine auprès de 10 l'Université de Kentucky); et 9500 Trichostrongylus colubriformis. On a conservé toutes les trois espèces précitées dans le laboratoire de la demanderesse pendant plusieurs années. On inocule les animaux par injection intraruménale. On les alimente au moyen d'un régime pour moutons, en boulettes du commerce avec, en plus, du foin et on les place dans un parc bétonné. 15 Substance On dissout les composés, administrés par injection intrarumé- 3 3 nale, dans 30 cm d'eau et on les injecte avec une seringue de 30 cm disponible dans le commerce en utilisant une aiguille de jauge 17 ou 18, de 5 cm de longueur. On prépare les composés administrés par voie sous-cutanée 20 en dissolvant une quantité de substance pesée dans l'eau distillée et en réglant le volume de manière à obtenir des solutions à 5, 10 ou 20%. On injecte lesdites solutions dans la région de l'épaule. On sacrifie tous les animaux 3 ou 4 jours après le traitement. On retire l'abdnasum ainsi que l'intestin grêle et on les examine et traite par la 25 technique courante pour le comptage des vers. On sacrifie les témoins non traités de la même manière et on détermine l'activité par la formule suivante : \ Nombre moyen de vers chez les témoins - Nombre restant à la Activité %= nécr°Psie- 30 Nombre moyen chez les témoins Les résultats ainsi obtenus sont indiqués dans le tableau II ci-après. TABLEAU II Composé CH3CO Dose mS/k& 6 8 8 10 Voie d'admi-nlstratlon S.C. S.C. I.R. S.C. (CH-jKCO S.C, H = Haernonctius contortus Ta. =2 axei OC = Ostertagia ciicumcincta Te = T. colubriformis S,C. - Sous-cutanée I,R, = Intraruménale l-TMS = 1-tétramisole vj Nombre de H T.a Oc Te r-s> moutons _ 2 99 75 79 94 J5"1 -Cs» 4 on 2 ^ LU 2 100 80 97 98 K> O 00 _JI OU en CD 70.44543 ■22 2081358 EXEMPLE 32 Pour l'étude des sites d'injection chez les veaux, on administre par.voie sous-cutanée le chlorure de 7-acétyl-5,6=dihydro~6~phényl-5H-imidazo~ _/2,1-b/thiazolium à 2 veayx5 en utilisant une formulation du commerce injectable 5 à base de l-TMS (l~tétramisole) à titre de produit témoin. On utilise au total 10 sites dans le cas de chaque veau3 cinq sites d'un même cêté recevant soit 8;soit 16 mg/kg (solutions à 18,27o ou 36,4%, respectivement) de composé de l'invention dissous dans l'eau, tandis que cinq sites du côté opposé reçoivent & mg/kg de l-TMS (solution à 7>5%).De légères réactions tissulaires sont 10 visibles lorsqu'on effectue 1fexamen à la nécropsie 26 à 30 jours après l'injection à l'endroit de l'un des cinq sites d'un côté et deux des cinq sites du côté opposé chez les veaux recevant le composé de l'invention, et deux des cinq sites d'un côté et trois des cinq sites du côté opposé chez les veaux recevant la préparation injectable de l~tétramisole, 15 Les réactions qui se produisent sont d'une nature si modérée que l'on peut facilement les manquer. Deux réactions sur trois qui se produisent avec le composé de l'invention soumis à l'essai et deux réactions sur cinq dans le cas du 1-tétramisole surviennent dans la croupe. La nature raide du cuir en cet. endroit rend llnjection sous-cutanée plus difficile par comparaison 20 avec les autres sites et l'aiguille peut avoir éraflé le muscle ou pénétré dans celui-ci car un certain blanchiment est visible lorsqu'on pratique des coupes à travers le muscle. Parmi les trois réactions observées dans le cas du composé soumis à 1-essai, deux se produisent avec la solution concentrée (36j47c) à 16 mg/kg et une réaction se produit avec la concentration moindre 25 (18,2%) à la dose de 8 mg/kg. 70 44543 23 2081358 REVENDICATIONS 1 » A titre de composés industriels nouveaux, les sels de 7-acyl-6-ary1-6,7-dihydro-5H-iroidazo_/ 2,1-b/thiazolium de formule générale suivante (I) : dans laquelle est un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant 1 à 17 atomes de carbone, halogénoalkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy inférieur ayant 1 à 4' atomes de carbone, carbalcoxy inférieur-alkyle inférieur, phényle, 15 halogénophényle et alkyl inférieur-phényl dans lequel le groupe alkyl inférieur possède 1 à 4 atomes de carbone; R^ est un atome d'hydrogène, un groupe nitro, halogéno, trifluorométhyle, formylamino et alcanoyl inférieur (C^-C^)-amino; et X est un anion pharmaceutiquement acceptable, ladite formule visant également les isomères optiquement actifs desdits composés. 20 2 Composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est le radical méthyle et R2 est un atome d'hydrogène. 3 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est le radical tert-butyle et R^ est un atome d'hydrogène.. 4 - Composé selon la revendication 1,dans lequel R^ est le radical 25 phényle et R2 est un atome d'hydrogène. 5 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est le radical chlorométhyle et R2 est un atome d'hydrogène. 6 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est le radical pentyle et R2 est un atome d'hydrogène. 30 7 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit composé est dérivé de l'isomère lévogyre du 5,6-dihydro-6-phénylimidazo/_2,l-b/-thiazole. 8 - Procédé pour la préparation des composés de formule générale suivante (I) : 70 44543 24 2081358 C=0 10 15 20 O-ÛÛ © R„ © dans laquelle R^, R^ et X sont définis comme spécifié dans la'revendication 1, et de leurs isomères optiquement actifs, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule générale suivante (III) : s ncorj^ E L GH2ÇH- dans laquelle R^ et R^ sont définis comme spécifié dans la revendication 1, avec au moins un équivalent molaire d'un composé choisi parmi le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore et le tribromure de phosphore en formant un composé de formule générale suivante (IV) ; 25 NC0Rx n-ch2çh hx dans laquelle R^ et R2 sont définis comme spécifié dans la revendication 1 et Y est choisi parmi un atome de chlore et de brome, et (1) on traite le composé ainsi obtenu avec l'anhydride approprié dans un solvant organique 30 inerte à une température comprise entre 50 et 200°C en produisant le composé cyclisé ; ou (2) on procède à la neutralisation du sel d'acide ainsi formé avec une résine échangeuse d'ions basique ou une trialkylamine et on chauffe la base libre ainsi formée en présence d'un solvant inerte avec formation du produit cyclisé. 35 -9 - Procédé pour la préparation des composés de formule générale suivante (I) 70 44543 25 2081358 .X © 10 dans laquelle R^, R2 et X sont définis comme spécifié dans la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé racémique optiquement actif ou le sel d'acide d'un composé de formule générale suivante (V) 15 dans laquelle R2 est défini comme spécifié ci-dessus, avec un composé de formule choisi parmi le groupe comprenant les composés de formules générales suivantes : 0 20 et (R1C0)20 dans lesquelles R^ est choisi comme défini dans la revendication 1 et Y est choisi parmi un atome de chlore et de brome, ladite réaction étant conduite en présence d'un solvant inerte et en utilisant au moins une quantité équimolaire 25 de l'halogénure ou de l'anhydride d'acyle. 10 - Procédé de préparation des composés de formule générale suivante (I) 30 © © dans laquelle R^, R2 et X sont définis comme spécifié dans la revendication 1, * ' ' • ' ' , • 35 ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on chauffe un composé de formule générale suivante (IV) dans laquelle R^ et R2 sont définis comme spécifié ci-dessus et Y est un atome de chlore ou de brome. 70 44543 26 2081358 15 20 11 - Procédé pour préparer un composé de formule générale suivante (III) dans laquelle R^ et R£ sont tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce qu'on 10 traite un composé de formule dans laquelle R„ est tel que défini ci-dessas avec au moins un équivalent JL molaire d'un composé de formule générale suivante « OljOjO dans laquelle R1 est défini comme spécifié ci-dessus, en présence d'un solvant inerte, et on recueille le composé précité à partir du mélange réactionnel. 12 - Médicaments 3 notamment pour le traitement de l'helminthiase 25 renfermant un ou plusieurs composés de formule (l) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 13 - Médicament selon la revendication 12, dans lequel R^ est un radical méthyle, R^ est un atome d'hydrogène et X est un atome de chlore. 14 - Compositions vétérinaires renfermant un ou plusieurs médicaments 30 selon la revendication 12. 15 - Formes d'administration des compositions selon la revendication 12 aux animaux, notamment, potions, liquides, bols, capsules, pilules, formulations à base de résinâtes et préparations injectables, à raison notamment de 2-100 mg/kg de poids du corps, soit notamment en doses unitaires de 35 0, 5-50C» mg.