FR 2068532 A1 19710827 FR 7031716 A 19700831 70 31716 - 1 - 2068532 10 15 20 25 35 La présente invention concerne un procédé de préparation des nouvelles amides de l'acide D-6- méthyl-8-ergolin/l/yle-acétique de formule générale s R4 H... (I) signifie dans cette formule générale soit un atome d'hydrogène, soit un reste d'alcoyle possédant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 y signifie soit un atome d'hydrogène, soit un reste d'alcoyle possédant de 1 à 6 atomes de carbone, soit un cycloalcoyle possédant 5-6 atomes de carbone, soit un hydroxyalcoyle possédant 3-4 atomes de carbone, soit un groupement alcoxycarbonyleméthyle-où l'alcoxyle contient de 1-4 atomes de carbone, R^ et Rg pouvant être liés ensemble pour former avec un atome d'azote un noyau hétérocyclique, saturé, à cinq ou à six membres. Conformément à la présente invention, on prépare les nouvelles amides ayant la formule générale I en faisant réagir le chlorhydrate d'azide de l'acide D-6~méthyl-8~ ergolin/I/ yle-acétique avec un composé amino- de formule générale II : UH 30 R. (II) 40 R.j et Rj ont, dans la formule générale II, la même signification que dans la formule générale I. Suivant l'invention, on peut transformer le produit obtenu, qui est en forme de base, en sel correspondant, par neutralisation à l'aide d'acides soit organiques, soit minéraux» On peut se servir du composé amino- de formule générale II en même temps à titre de milieu réactionnel. Ainsi, on effectue la réaction avec le chlorhydrate d'azide de l'acide D-6-méthyl-8-ergolin/l/yle-acétique, BAD ORIGINAL 70 31716 - 2 - 206853? avantageusement avec de 3 à 70 équivalents molaires du composé amino- de formule générale II« La réaction se développe à une température de - 5°C à 60°C, notamment à une température de 15°C à 25°C» On peut aussi effectuer la réaction avec un équi-5 valent molaire du composé amino- de formule générale II, mais en présence de deux équivalents molaires d'une "base organique tertiaire, notamment de la triéthylamine » Comme déjà dit, le composé amino-de formule générale II peut former le milieu réactionnel, si 10 on en prend une quantité surpassant 3 équivalents molaires» En cas de "besoin, il est possible de l'isoler à nouveau en travaillant le mélange réactionnel,, Si le composé amino- de formule générale II est difficilement accessible, il est possible de diminuer sa quantité pour la réaction jusqu'à l'équivalent 15 molaire, et de remplacer ses autres deux équivalents - dont on a besoin pour libérer l'azide de l'acide D-6-méthyl-8-ergolin/l/ yle-acétique de son chlorhydrate et pour lier les acides azothydriques prenant naissance au cours de la réaction - par une aminé tertiaire plus accessible, notamment par la triéthy-20 lamine» Cependant, ce procédé a généralement pour conséquence la baisse du rendement des substances finales en état pur. On peut procéder de façon analogue même en suivant la première possibilité de la mise en pratique» Il est facile d'isoler les amides 25 de formule générale I du mélange réactionnel. Dans quelques cas, une partie d'amide s'élimine déjà directement - grâce à sa solubilité restreinte - du mélange réactionnel» Dans la plupart des cas, il faut quand même diluer le mélange réactionnel avec de l'eau et extraire le produit avec un dissolvant organique 30 convenable non miscible avec de l'eau» On obtient les produits purs par recristallisation, mais on peut aussi agir à l'aide de la chromâtographie sur colonne» , Les amides de formule générale I sont capables de former les sels correspondants avec toute une 35 série d'acides, soit minéraux, soit organiques, sels qui cristallisent bien, notamment les chlorhydrates, les t^rtrates, les maléates» Ce sont, avant tout, les tertrates normaux et les maléates acides qui font leur preuve; ils sont relativement bien solubles dans l'eau et convenables à la préparation des formes 40 finales des médicaments pour l'application soit per os, soit 70 31716 - 3 - 2068532 parentérale„ Il est aussi possible de préparer les amides de formule générale I par l'hydrogénation catalytique des amides correspondantes de l'acide D-6-méthyl-8-ergolényl-5 acétique en positions 9,10* Cependant ce procédé - en comparaison avec le procédé conforme à la présente invention - est beaucoup moins avantageux, parce que la préparation des amides d'origine est très laborieuse. Ces amides sont également extraordinaire-ment sensibles à l'égard de toute une série d'influences chimiques 10 et physiques. Cela explique aussi le fait que la purification des substances, dans ce cas, est très pénible et que le rendement est moins avantageux. Les amides de formule générale I, aussi bien que leurs composés d'addition avec les acides, donnent 15 une réaction positive d'alcaloïdes d'ergot avec l'agent de Van Urk et avec l'acide p-toluène-sulfonique (les amides sur une couche mince de la silice gélatineuse obtiennent une coloration bleu-violacé après arrosage par une solution méthanolique de l'acide et après chauffage). 20 Le chlorhydrate d'origine de lJazide d'acide D-6-méthyl-8-ergolin-/I/ yle-acétique est facilement accessible en rendement excellent par la réaction de l'hydrazide de cet acide avec l'acide nitreux. Etant donné sa stabilité relativement considérable, ce chlorhydrate est facilement ma-25 niable. L'invention concerne également les produits conformes à ceux obtenus par le présent procédé ou procédé similaire. L'invention concerne également 30 l'application des substances conformes à la présente invention comme médicament nouveau - étant donné leurs qualités pharma-codynamiques très significatives - notamment comme inhibiteurs de la prolactine ou stimulateurs dea hormones hypophysaires gonadotropes du type PSH et LH. 35 En effet, les substances nouvelles en question influencent par leur intervention les mécanismes régulateurs hypothalamiques, et, par ce fait, aussi la sécrétion de la pro°\: jtine hypophysaire, de même que la sécrétion des hormone^ nypophysaires gonadotropes du type LH et FSH. L'effet 40 sur la sécrétion de la prolactine est amortissant, l'effet sur 70 31716 - 4 - 2068532 la sécrétion du follicule d'hormone de stimulation et sur la sécrétion d'hormone lutéinique est stimulant. Ci-après, le détail d'une des expériences faites pour prouver la justesse de la théorie qu'on 5 vient d'exposer : l'amide de l'acide D-6-méthyl-8-ergolin/I/yle-acétique administrée per os en dose journalière d'environ 4 mg par 1 kilo du poids vivant fait cesser réversiblement la lactation chez les rats. La dose journalière de 0,13 mg par 1 kilo du poids vivant administré per os aux rats fait baisser la formation 10 du lait à la moitié. L'amide de l'acide D-6-méthyl-8™ ergolin/I/yle-acétique administrée aux rats per os en doses d'environ 0,5 mg par 1 kilo du poids vivant jusqu'au 8^me jour après la copulation intervient de façon qu'en raison du manque 15 de la prolactine(hormone lutéotrope) le corpuscule jaune cesse d'exister dans l'ovaire, ce qui empêche la nidation. On peut empêcher cet effet par l'administration de la prolactine exogène; on peut aussi empêcher l'effet sur la nidation par l'administration de progestérone exogène. 20 L'amide de.l'acide D-6-méthyl-8- ergolin/l/yle-acétique élève l'hypertrophie de l'ovaire restant après la castration unilatérale chez les rats; elle fait baisser le contenu d'hormone FSH dans l'hypophyse et dans le sérum des rats-femelles normales. 25 L'invention est décrite en détail, à titre non limitatif, dans les exemples ci-après : Exemple 1 T.'amiHft rie 1*acide D-6-méthvl-8-ergolin/I/vle-acétiaue. On ajoute une solution de 0,808 gr 30 du nitrite de sodium dans 11,7 ml de l'eau refroidie à 0°C à une solution de 3,5 gr de l'hydrazide de l'acide D-6-méthyl-8-ergolin/I/yle-acétique dans 120 ml de 0,2 NHC1, refroidie à la même température. Puis on ajoute 2 ml de 0,2 HHC1. Le chlorhydrate de l'azide s'élimine; on l'essore vivement. On broie toute 35 la quantité obtenue du chlorhydrate de l'azide avec 28 ml d'ammoniaque concentrée. On laisse reposer ensuite le mélange réactionnel pendant 24 heures à la température de 20°C en l'agitant de temps en temps. On dilue le mélange par 44 ml d'eau, on essore le produit éliminé et on le lave dans l'eau. Le ren-40 dement est de 2,9 gr. 70 31716 - 5 - 2068532 On dissout le produit brut dans 94 ml d'alcool méthylique et on le purifie par chromât©graphie sur colonne de 20 gr de silice gélatineuse en faisant usage de l'alcool méthylique à titre d'agent d'©lution„ On suit la marche 5 de la chromatographie par chromatographie des fractions sur une couche mince de silice gélatineuse en se servant de l'acide p-toluène-sulfonique à titre d'agent de détection... On recristallise le produit purifié chromâtographiquement dans le mélange benzène-alcool de méthyle, Point de fusion : 237-259,5°C/alpha/^= 10 84°/c 0,38 pyridinç/. On prépare le tartratenormal en forme de base en mélangeant la solution aqueuse d'un équivalent molaire d'acide d-tartrique avec la solution de la base dans l'alcool éthylique; on soumet éventuellement le sel éliminé à la 15 recristallisation dans l'eau. le produit éliminé d'alcool éthylique aqueux et recristallisé dans l'eau fond à la température de 177 à 181°C, puis il se solidifie de nouveau en forme cristalline et fond à 254-257°C (décomposition). Le produit éliminé de l'eau contient 6 molécules du dissolvant cristalloîde 20 (cristallifère)„ Il les perd par dessication à 100°C/0,1 Torn/ alpha/p°- 21,2°/c 0,2 l'eau/ Exemple 2 Amide éthylique de l'acide D-6-méthvl-8-ergolin/I/vle-acétiaue On verse le chlorhydrate d'azide 2 5 - préparé de 1,5 gr d'hydrazide d'acide D-6-méthyl-8-ergolin/l/ yle-acétique selon l'Exemple 1 - sur 15 ml d'aminé éthylique en agitant et refroidissant à 0°C; on laisse reposer la solution formée ainsi pendant 4 jours à la température qu'on vient de mentionner. Puis on verse cette solution dans 200 ml d'eau et 30 on laisse reposer cette nouvelle solution pendant la nuit encore à la température de 0°C„ On essore le produit éliminé et on le lave dans l'eau. On sature les eaux-mères par le chlorure de sodium» Après 2 heures de repos, on essore une autre portion du produit éliminé qu'on désèche, Le rendement total en amide 35 éthylique est 1,2 gr. Après dissolution du produit dans l'alcool méthylique, on le soumet à la chromatographie sur colonne de silice gélatineuse en faisant usage en même temps de ce dissolvant à titre d'agent d'élution et en suivant simultané-40 ment la marche des chromatographies sur la couche mince de la 70 31716 - 6 - 2068532 même façon que celle décrite à l'Exemple 1. On soumet enfin le produit chromâtographiquement purifié à la recristallisation dans l'alcool méthylique, et on le dessèche à 100°C/0,2 Torricelli, Point de fusion: 198-200°C/t^V - 74,5°/c 0,68, 5 pyridine/» Exemple 3 N-hexvlamide de l'acide D-6-méthvl-8-ergolin/l/yle-aeétiaue On introduit le chlorhydrate d'azide, préparé à partir de 1,5 gr d'hydrazide d'acide D-6-méthy1-8-10 ergolin/I/yle-acétique (analogue à l'Exemple 1) dans 10 ml de n-héxylamine et on agite le mélange intensivement jusqu'à dissolution totale. Après 60 heures de repos à 20°C, on verse le mélange réactionnel dans 250 ml du mélange de benzène et d'éther (2:1) et on écarte les portions volatiles par distillation 15 sous pression réduite. On épuise le résidu visqueux à 250 ml d'eau, on essore le produit solidifié en forme cristalline (rendement 1,1 gr) et on le soumet à la recristallisation dans l'acétone» Point de fusion : 165°-1679C/o(/^ - 69°/c 0,74, pyridine. 20 Exemple 4 Cyclopentylamide de l'acide D-6-méthyl-8-ergolin/l/yle-acétioue De façon analogue à celle décrite à l'Exemple 1, on introduit le chlorhydrate d'azide, préparé à partir de 1,9 gr d'hydrazide d'acide D-6-méthyl-8-ergolin/l/yle-25 acétique dans 4 ml de cyclo-pentylamine et on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 24 heures à la température de 20°C en agitant de temps en temps» On verse le mélange dans 150 ml d'eau, et on épuise le produit au chloroforme; on écarte de l'extrait les portions volatiles, par distillation sous vide 30 d'une trompe à eau. On dissout le résidu dans 20 ml d'alcool méthylique, on filtre la solution et on la soumet à la chromatographie sur colonne de silice gélatineuse, exactement dans les mêmes conditions que celles décrites à l'Exemple 1. Rendement s 1,4 gr du produit brut» On soumet le produit à la recristalli-35 sation dans un mélange d'alcool méthylique-benzène, puis dans l'alcool méthylique., Point de fusion s 196°~198°C/>Vj^- 68°/c 0;46, pyridine «, Exemple 5 I /+/- l-hydroxy-2-butylamide de l'acide D-6-méthyl-8-ergolin/I/ 40 yle-acétique. 70 31716 "7 " 2068532 On introduit en doses successives 1,4 gr de chlorhydrate d'azide d'acide D-6-méthyl-8-ergolin/l/ yle-acétique - desséché au-dessus de P20^/0,5 Torr. - dans un mélange de 1,2 ml de /+/-2-amino-alcool butylique et de 3 ml de 5 la triéthvlamine, refroidi à la température de - 100G „ On laisse reposer le mélange pendant 24 heures à la température dé 20°C, puis on le dilue dans 45 ml d'eau et on le laisse reposer encore une journée» On essore la substance éliminée et on la lave dans l'eau. On la dissout dans 20 ml du mélange chloroforme-alcool 10 éthylique / 5s 2/. On filtre la solution sur colonne de 5 gr de silice gélatineuse» On lave dans le même mélange de dissolvants» On évapore les filtrats réunis; on cuit le résidu d'évaporation avec 5 ml d'acétone, puis on y ajoute 10 ml de benzène et on met en repos le mélange réactionnel à la température de - 5°G. 15 On essore le produit éliminé et on le lave dans le benzène. Point de fusion : 217°-221°C/c Exemple 6 Ethoxvcarbonvlméthvlamide de l'acide D-6-méthvl-8-ergolin/l/ yle-acétique. On mélange le chlorhydrate d'azide - préparé à partir de 1,0 gr d'hydrazide de l'acide D-6-méthyl-8-ergolin/I/yle-acétique - avec 2,0 gr de chlorhydrate d'ester éthylique de la glycine et avec 14 ml de triéthylamine. On broie le mélange réactionnel pendant 10 minutes, puis on y ajoute 30 ml d'éther; on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 48 heures à la température de 20°0„ On essore la portion solide, on la lave dans l'éther et dans l'eau, on la dessèche et on la dissout au chloroforme » On filtre la solution sur colonne de 3 gr d'oxyde d'aluminium-(activité III à IV), et on lave dans le mélange chloroforme-acétone» On dissout le résidu des filtrats réunis à chaud dans 8 ml de chloroforme et on verse cette solution chaude dans un mélange de 15 ml de benzène et de 5 ml d'hexane» On laisse reposer le mélange pendant la nuit à la température de - 5°C et on essore le produit éliminé» Point de fusion : 203 - 205°C Exemple 7 Amide diéthvliaue de l'acide D-6-méthvl-8-ergolin/I/yle-acétique On introduit en plusieurs portions et en agitant sans cesse le chlorhydrate de l'azide - préparé à partir de 1,4 gr d'hydrazide d'acide D-6-méthyl-8-ergolin/I/yle- BAD OR1GINAL 20 25 30 35 40 70 31716 - 8 - 2068532 acétique - dans 10 ml de diéthylamine refroidie à 0°C. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 48 heures à la température de 20°C, on essore le produit éliminé et on le lave dans l'eau» Rendement : 0,92 gr. Point de fusion : 237°- 240°C/ /j^-80,0°/c 5 0,4 pyridine „ On obtient une autre portion de la substance (0,23 gr) par dilution des eaux-mères avec de l'eau en épuisant le produit au chloroforme et en séparant les portions volatiles par distillation sous vide de trompe à eau» On prépare le maléate acide de la 10 base par réaction des composants en qualités équivalentes dans l'alcool méthylique. Puis on soumet ce sel à la recristallisation dans le même dissolvant. Point de fusion : 168°-171 °C/ Exemple 8 15 Pipéridine de l'acide D-6-méthvl-8-ergolin/l/vle-acétinue On introduit en plusieurs doses le chlorhydrate de l'azide - préparé à partir de 1,5 gr d'hydrazide d'acide D-6-méthyl-8-ergolin/I/-yle-acétique - dans 10 ml de pipéridine et on agite le mélange réactionnel jusqu"à ce qu'on 20 obtienne une solution limpide. C'est après 60 heures de repos du mélange réactionnel à la température de 20°C qu'on essore le produit éliminé et qu'on le lave dans l'eau. Rendement en produit brut : 0,9 gr. On obtient une autre portion de la substance demandée par dilution des eaux-mères avec de l'eau, 25 par extraction au chloroforme et par évaporation sous vide de trompe à eau afin d'écarter le dissolvant. On obtient le produit analytiquement pur par recristallisation dans l'acétone. Point de fusion : 204-207 °C 71 % 0,65 pyridine. Bien entendu, l'invention n'est pas 30 limitée aux exemples ci-dessus décrits et représentés, à partir desquels on pourra procéder à des variantes de réalisation sans pour cela sortir du cadre de l'invention. BAD ORIGINAL 70 31716 - 9 - 2068532 REVENDICATIONS 1°) Procédé de préparation des nouvelles amides de l'acide D-6-méthyl-8-ergolin/l/yle-acétique de formule générale : ^Rx\ CH~C0N x 1 10 15 w H R^ signifie soit un atome d'hydrogène, soit un reste alcoyle, avec 1 à 6 atomes de carbone;' Rg signifie soit un atome d'hydrogène, soit un reste alcoyle à 1 à 6 atomes de carbone, soit un cycloalcoyle à 5 à 6 atomes de carbone, soit un hydroxy-20 alcoyle à 3 à 4 atomes de carbone, soit un groupe alcoxycarbo-nylméthyle où. l'alcoxyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, R.j et Rg pouvant être liés ensemble pour former avec un atome d'azote un noyau hétérocyclique saturé à cinq ou à six membres, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorhydrate 25 d'azide de l'acide D-6-méthyl-8-ergolin/l/yle-acétique avec un composé amino- ayant pour formule générale s ^R/ NH ' R- L1 30 2°) Procédé suivant la revendication 1, carac térisé en ce qu'on transforme le produit de base en un sel correspondant, par neutralisation à l'aide d'un acide soit organique, soit minéral. 3°) Procédé selon la revendication 1, caracté-3 5 risé en ce qu'on effectue la réaction du chlorhydrate d'azide de l'acide D-6-méthyl-8-ergolin-/l/yle-acétique avec le composé amino- de formule générale II - qui joue en même temps le rôle du milieu réactionnel, en quantité de 3 à 70 équivalents molaires de ce composé amino- à une température de - 5° à 60°C, notamment 40 à une température de 15° à 25°C. BAD ORIGINAL 70 31716 - 10 - 2068532 4°) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu* on effectue la réaction du chlorhydrate d'azide de l'acide D-6-méthyl-8-ergolin/l/yle-acétique avec le composé amino- de formule générale II en quantité d'un équivalent 5 molaire et en présence au moins de deux équivalents molaires d'une hase organique tertiaire, telle que le triéthylamine. 5°) Produits obtenus par le procédé conforme à l'une des revendications 1 à 4 ou procédé similaire. 6°) Substances conformes à la revendication 10 5 appliquées comme médicament nouveau, à titre d'inhibiteurs de la prolactine ou stimulateurs des hormones hypophysaires gonadotropes du type FSH et LH. BAD ORIGINAL