FR 2107986 A1 19720512 FR 7134444 A 19710924 71 34444 2107986 La présente invention a trait à des dérivés de benzodiazé-pine, plus exactement aux dérivés de [1,3]oxazino[3»2-d][l ,4-]ben-zodiazépine de la formule générale -.2 (I) dans* laquelle R représente un atome d'hydrogène, d'ha-5 logène, un groupe nitro, trifluorométhyle, cyano, al- coyle inférieur avec au moins 2 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy-alcoyle inférieur, cycloalcoyl-alcoyle inférieur ou dialcoyl- ■X 10 amino-alcoyle inférieur, R représente un atome d'hydro- gène ou un groupe alcoyle inférieur, R représente un groupe phényle, halogénophényle, dihalogénophényle ou pyridyle et X représente un groupe carbonyle ou méthylène, 15 et à des sels d'addition d'acide de composés "basiques de la formule générale I. L'expression "alcoyle inférieur"- prise seule ou en des combinaisons telles que "di-aieoyl-amino-alcoyle inférieur" - désigne un groupe hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée avec 1 à 20 4 atomes de carbone, tel que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isobutyle etc, le groupe méthyle étant exclus lorsque R signifie un groupe alcoyle inférieur. L'expression "alcanoyle inférieur" désigne d'une manière analogue des groupes acyle d'acides carboxy-liques aliphatiques avec au plus 4 atomes de carbone, tels que les 25 groupes acétyle, propionyle etc. L'expression "halogène" désigne 71 34444 2 2107986. les 4 atomes d'halogène, à savoir le fluor, le chlore, le brome et l'iode. L'expression "cycloalcoyle inférieur" englobe des ra-dicaux avec 3 à 6 atomes de carbone. Au cas où E représente un groupe alcoyle inférieur il désigne de préférence le groupe éthyle, A 5 et lorsque E représente un groupe alcanoyle inférieur, il.désigne 4 de préférence le groupe acétyle. Le radical E désigne de préfé-' rence un groupe phényle, o-halogénophényle, ( en particulier le groupe o-fluorophényle ou o-chlorophényle), 2,6-dihalogénophényle - (en particulier le groupe 2,6-difluorophényle) ou 2-pyridyle. Au 10 cas où E représente un atome d'halogène, le chlore et l'iode sont préférés, et lorsque E représente un groupe 2-pyridyle, le brome 2 est aussi préféré. Lorsque E représente un groupe alcoxy-alcoyle inférieur ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur ou dialcoyl-amino alcoyle inférieur, le groupe méthoxy-méthyle ou cyclopropyl-méthyle 15 ou diéthylamino-éthyle est préféré. Parmi les composés de la formule I, on préfère ceux dans 1 2 lesquels R représente un atome d'halogène ou un.groupe nitro, E et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ouun groupe alcoyle r inférieur et R représente un groupe phényle ou halogéno-phényle. 20 On préfère en particulier les composés dans lesquels R représente 2 un atome d'halogène ou un groupe nitro, R représente un atome d'hydrogène ouun groupe alcoyle inférieur (en particulier le groupe méthyle), R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur (en particulier le groupe éthyle) et R2*" représente un 25 groupe halogénophényle, ce groupe halogénophényle représentant dans un mode d'exécution particulièrement préféré un groupe o-halogénophényle, en particulier un groupe o-fluorophényle ou o-chlorophényle. Comme exemples représentatifs dé composés préférés de la 30 formule I, on peut citer : La 11-chloro-12b-(o-fluorophényl)-8j12b-dihydro-8-méthyl-2H-[l ,3]-oxazino[3 »2-d] ,4]benzodiazépine-2,4,7 (3H ,6H) -trione ; la 3 -éthy 1 -11 -c hl oro-12b - ( o -c hl orophény 1 ) -8,12b-dihydro-8-méthyl-2H-[1,3]oxazino[_3»2-d]|_1,4]benzodiazépine-2,4,7(3H,6H)-trione ; COPY 71 34444 3 2107986 1 a 3-éthy1 -11-chloro-12b-(o-fluorophény 1 )-8,12b-dihydro-8-méthy 1 -2H-[1,3]oxazino[3»2-d][l ,4-]benzodiazépine-2,4,7(3H,6H)-trione. Les composés de la formule I et les sels d'addition d'acide de composés "basiques de la formule I peuvent être préparés, selon 5 l'invention, à l'aide d'un procédé caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale COOH 3 / R—CH COY (II) 3 dans laquelle R a la même signification que ci-dessus et COY représente un groupe carboxyle ou un groupe dérivé fonctionnel d'un groupe carboxyle, 10 avec élimination de HT, avec un composé de la formule générale 12 4 dans laquelle R , R , R et X ont la même signification que ci-dessus, et, le cas échéant, on transforme un composé basique de la formule I en un sel d'addition d'acide. 15 Les composés de départ des formules II et III utilisés dans le procédé de l'invention sont connus d'une manière générale et spécifique par de nombreux composés isolés. Les composés qui n'ont pas encore été décrits dans la littérature peuvent être préparés cop^ 71 34444 4 2107986 sans difficultés comme les composés connus. Comme composés de départ de la formule II, on utilise l'acide malonique, de l'acide malonique substitué par de 1*alcoyle inférieur, tel que l'acide méthyl-malonique, l'acide éthyl-malonique 5 etc, ou des dérivés d'acide malonique correspondants réactifs dans lesquels un des deux groupe carboxyle est transformé, par exemple en un groupe halogénure d'acide ou ester etc. Le traitement des^ composés de la formule II avec les composés de la formule III se fait avec élimination de Hl, c'est-à-dire, lorsqu'on utilise un 10 acide dicarboxylique libre de ]a formule avec élimination d'eau, lorsqu'on utilise un semi-ester correspondant, avec élimination de la composante alcoolique correspondante, lorsqu'on utilise un semi-halogénure correspondant avec élimination d'acide halogène-hydrique etc. La réaction peut se faire dans des conditions ther-15 miques, par exemple par chauffage dans un solvant organique inerte dans les conditions réactionnelles et ayant un point d'ébullition suffisamment élevé, en particulier dans un solvant permettant l'élimination continue à partir du milieu réactionnel du composé HY éliminé par distillation azéotropique. Comme exemple de solvants 20 appropriés, on peut citer des hydrocarbures aromatiques, tels que le xylène, des hydrocarbures aromatiques halogénés, tels que le chlorobenzène, le chlorotoluène etc. A cet effet on opère de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel. Le traitement des composés des formules H et m peut aussi se faire 25 par chauffage sans solvant, par exemple par fusion des réactifs dans le même récipient. Dans ce dernier mode opératoire la température ne doit pas être tellement élevée pour qutilse produise une décomposition des substances de départ et/ou des substances finales. Dans certains cas il peut être avantageux de faciliter l'élimina-30 tion de HY en utilisant une pression réduite. Lorsqu'on utilise comme substances de départ de la formuleU un acide dicarboxylique libre, tel que l'acide malonique, l'acide méthyl-malonique, l'acide éthyl-malonique etc, on peut effectuer la réaction en présence d'un agent approprié éliminant l'eau, sans 35 que des conditions réactionnelles thermiques soient nécessaires. Comme agent séparant l'eau approprié dans ce mode d'exécution de COPY 71 34444 5 2107986 l'invention on peut citer, par exemple des anhydrides d'acide, tels que l'anhydride acétique etc. On peut par exemple opérer comme suit : on dissout les réactifs dans de l'anhydride acétique et on laisse le mélange au repos pendant un temps assez long à la 5 température ambiante (le cas échéant après chauffage de courte durée sur le bain d'eau). La réaction peut aussi se faire en présence d'un solvant organique inerte sous les conditions réactionnelles. Les composés de la formule I à caractère basique peuvent être transformés en les sels correspondants selon les méthodes généralement connues par traitement avec des acides inorganiques ou organiques, en particulier ils peuvent être transformés en des sels d'addition d'acide utilisables en pharmacie. Comme exemples d'acides inorganiques et organiques formant des sels utilisables en pharmacie, on peutjéiter l'acide chlorhydrique, l'acide bromhy-drique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide méthane-sulfonique etc. Les composés de la formule I de même que leurs sels utilisables en pharmacie sont caractérisés par des propriétés sédatives, anfci-20 convulsives, relâchant les muscles et anxiolytiques. L'activité anticonvulsive est mise en évidence lorsqu'on soumet.des souris, auxquelles on a administré des composés de la 'formule I ou leurs sels, au test du pentaméthylènetétrazol. Par exemple, la 11-chloro-12b-(o-fluorophényl)-8,12b-dihydro-8-méthyl-25 2H-[1,3]oxazino[3,2-d][1,4]benzodiazépine-2,4,7(3H,6H)-trione, qui présente une DL^q (dose létale)^ 5000 mg/kg (p.o.) présente lors de l'examen de l'activité anticonvulsive dans le test du pentétrazol selon la méthode d'Orloff (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 22» 254—257, 194-9) une valeur APE 2,0 de 17 mg/kg (p.o.) 30 [la valeur APE 2,0 représente la dose en mg/kg d'un agent anti-convulsif qui provoque une consommation double de pentétrazol vis à vis du. groupe témoin]. Dans le même essai, la 3-éthyl-11-chloro-12b-(o-chlorophényl)-8,12b-dihydro-8-méthyl-2H-[l ,3]oxazino[3,2-dJ-[1,4]benzodiazépine-2,4-,7(3H,6H)-trione|_DL^Q > 5000 mg/kg] p.o. 35 présente une valeur APE 2,0 entre 0,8 et 1,3 mg/kg p.o. et la COP^ 10 15 71 34444 2107986 3-éthyl-11-ebloro-12b-(o-fruorophényl)-8,12b-dihydro-8-méthyl-2H- [1.3]oxazino[3»2-d][l,4]benzodiazépine-2,4,7(3H,6H)-trione[DL^Q^ 5000 mg/kg p^o-.j .présente une APE 2,0 de 13 mg/kg p.o. Le phénobarbital, un agent anticonvulsif connu présente une valeur APE 5 2,0 de 30 mg/kg. L'activité relâchant les muscles peut être mise en évidence à l'aide du test de la tige tournante. La 11-chloro-12b-(o-£Luorophényl)-8,12b-dihydro-8-méthyl-2H-[l ,3]oxazino[3 »2-d] [1.4]benzodiazépine-2,4,7(3H,6H)-trione présente par exemple une HD^q de 4 mg/kg p.o., la 3-éthyl-11-chloro-12b-(o-chlorophényl)- 10 8,12b-dihydro-8-méthyl-2H-[1,3]oxazino[3»2-d][1,4]benzodiazépine-2,4,7(3H,6H)-trione présente une HD^q entre 2 et 7 mg/kg p.o. et la 3-éthyl-11-chloro-12b-(o-fluorophényl)-8,12b-dihydro-8-méthyl-2H-[1,3]oxazino[3,2-d][1,4]benzodiazépine-2,4,7(3H,6H)-trione pré sente une HD^q de 20 mg/kg p.o. 15 Les composés de la formule I peuvent être transformés en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration entérale ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser 20 des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les poly alcoylènes glycols, la vaseline et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent 25 se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; sous forme semi-solide, par exemple de pommades; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspen sions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par 30 exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Le dosage se fait selon les besoins individuels; cependant on pré-35 fère un dosage de 0,1 à 5 mg/kg/jour. COPY 71 34444 7 2107986 Exemple 1 On dissout 14 g de 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2~one et 5S d'acide malonique dans 50 ml d'anhydride acétique, chauffe pendant un temps court sur le "bain d'eau et 5 laisse le mélange au repos jusqu'au lendemain à la température ambiante. La 11-chloro-8,12b-dihydro-8-méthyl-12b-phényl-2H-[1,3] oxazino[3,2-d][_1,4]benzodiazépine-2,4,7(3H,6H)-trione précipitée est séparée par filtration, lavée à fond avec de l'éther et desséchée sous vide; point de fusion à 172-173° (déc.). 10 Exemple 2 Selon le procédé décrit dans l'exemple 1, on obtient à partir de la 7-chloro-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-1-méthyl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one et de l'acide malonique dans l'anhydride acétique la 11-chloro-12b-(o-fluorophényl)-8,12b-dihydro-8-méthyl-15 2H-[1,3]oxazino[3,2-d][l,4]benzodiazépine-2,4,7(3H,6H)-trione qui est recristallisée dans le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle/éther et fond ensuite à 136-140° avec décomposition. Exemple 3 Selon le procédé décrit dans l'exemple 1, on obtient à 20 partir de la 1,3-dihydro-1-méthyl-7-nitro-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one et de l'acide malonique dans l'anhydride acétique, le 8,12b-dihydro-8-siéthyl-11-nitro-12b-phényl-2H-{l ,3]axazino[3,2-d] [1,4]benzodiazépine-2,4,7(3H,€H)-trione qui est recristallisée dans le chlorure de méthylène et fond ensuite à 200° avec décomposition. 25 Exemple 4 On dissout 13 g de 7-chloro-2,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-r1H- GOPV , 71 34444 8 1,4—benzodiazépine et 6,1 g d'acide malonique dans 50 ml d'anhydride acétique et laisse le mélange au repos Jusqu'au lendemain à la température ambiante. L'anhydride acétique est évaporé sous vide et le résidu est repris dans le chlorure de méthylène. La so-5 lution obtenue est lavée 2 fois avec une solution aqueuse de carbonate de sodium, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée. La 3-é thyl-11 -chloro-6,7,8,12b-tétrahydro-8-méthyl-12b-phényl-2H-[1,3]oxazino[3,2-d][l ,4]benzodiazépine-2,4(3H)-dione. restant comme résidu est recristallisée dans l'acétate d'éthyle et fond avec 10 décomposition à 151°. Exemple 5 Selon le procédé décrit dans l'exemple 4, on obtient, à partir de la 7-chloro-2,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-1H-1,4-benzodiazérpLne et de l'acide malonique dans 1'anhydride acétique, la 11-chloro-6,7, 15 8,12b-tétrahydro-8-méthyl-12b-phényl-2H-[1,3]oxazino|;3,2-d][l ,4]-benzodiazépine-2,4(3H)-dione qui est recristallisée dans 3e mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle et fond ensuite à 157°avec décomposition. Exemple 6 20 Selon le procédé décrit dans l'exemple 4, on obtient à partir de la 7-chloro-1,3-dihydro-6-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one et de l'acide éthyl-malonique dans l'anhydride acétique la 3-éthyl-11-chloro-8,12b-dihydro-12b-phényl-2H-[l,3]oxazino[3 ,2-d][l ,4] benzodiazépine-2,4,7(3H,6H)-trione qui est cristallisée dans le 25 chlorure de méthylène et fond ensuite à 176° avec décomposition. Exemple 7 Selon le procédé décrit dans l'exemple 4, on obtient à partir de la 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2- COPY 71 34444 9 2107986 one et de l'acide éthyl-malonique dans l'anhydride acétique la 3-éifcyl-11-chloro-8 ,12b-dihydro-8-méthyl-12b-phényl-2H-[1,3]oxazino-[3,2-d][l,4]benzodiazépine-2,4,7(3H,6H)-trione. Le composé est chromâtographié sur du gel de silice avec le mélange chlorure de 5 méthylène/acétate d'éthyle (10:1) et cristallisé dans l'éther; point de fusion à 170° (décomposition). Exemple 8 Selon le procédé décrit dans l'exemple 4, on obtient à jartir de la 1,3-dihydro-1-méthyl-7-nitro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-10 2-one et de l'acide éthyl-malonique dans l'anhydride acétique la 3-éttjyl-8,12b-dihydro-8-méthyl-11-nitro-12b-phényl-2H-[1,3]oxazino-[3,2-d][1,4]benzodiazépine-2,4,7(3H,6H)-trione. Le composé est chromatographié sur du gel de silice avec le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (10:1) et cristallisé dans l'éther; 15 point de fusion à 210° (décomposition). Exemple 9 Selon le procédé décrit dans l'exemple 4, on obtient à partir de la 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-1-méthyl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one et de l'acide éthyl-malonique dans l'anhydride 20 acétique la 3-éthyl-11-chloro-12b-(o-chlorophényl)-8,12b-dihydro-8-méthyl-2H-j_1,3]oxazinoL3,2-d][l ,4]benzodiazépine-2,4,7(3H,6H)-trione. Le composé est chromatographié sur du gel de silice avec le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (10:1) et cristallisé dans l'éther; point de fusion à 148° (décomposition). 25 Exemple 10 Selon le procédé décrit dans l'exemple 4, on obtient à partir de la 7-chloro-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-1-méthyl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one et de l'acide éthyl-malonique dans l'anhydride copv 10 71 34444 2107986 acétique 3a 3-éthyl-H-chloro-12b-(o-fluorophény;Q-8,12b-dihydro-3-mé tiyl-2H-[l, 3 ] oxazino[3,2-d][ 1,4]benz odi az épine-2,4,7(3H,6H) -tri one. Le composé est cristallisé dans l'éther et recristallisé dans le chlorure de méthylène; point de fusion à 158-162° (décomposition). Exemple 11 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: par comprimé 11-chloro-12b-(o-fluorophé nyl)-8,12b-10 • dihydro-8-mé thyl-2H-[1,3]oxazino[3,2-d] [1,4]benzodiazépine-2,4,7(3H,6H)-trione 10 mg ami don de maïs 53 mg lactose 150 mg gélatine (solution à 10 %) 6 mg 15 La substance active, l'amidon de maïs et le lactose sont transformés en pâte avec une solution de gélatine à 10 %. La pâte est broyée, le granulat est placé dans une poêle appropriée et desséché à 43°. On fait passer le granulat desséché à travers une broyeuse et mélange dans un mélangeur avec les ingrédients suivants : 20 talc 6 mg stéarate de magnésium 6 mg amidon de maïs 9 mg puis presse sous forme de comprimés de 240 mg. Exemple 12 25 On prépare des suppositoires contenant les ingrédients suivants : COPY 71 34444 2107986 par 1 g de suppositoire 11 -chl oro -12b - ( o-fluorophé ny 1 ) -8,12b-dihydro-8-méthyl-2H-[1,3]oxazino[3,2-d][l ,4-]-5 benzodiazépine-2,4,7(3H,6H)- trione 10,0 mg huile de noix de coco hydrogénée 975 mg cire végétale 15>0 mg L'huile de noix de coco hydrogénée et la cire végétale sont 10 fondues dans un récipient approprié revêtu de verre et refroidi à 45°. La substance active est ajoutée avec agitation et agitée jusqu'à dispersion complète. Le mélange est ensuite versé dans des moules pour suppositoires fournissant des suppositoires pesant 1 g- 15 Exemple 13 On prépare une formulation parentérale contenant les ingrédients suivants : par ml 11-chloro-12b-(o-f1uorophény1) 20 8,12b-dihydro-8-méthyl-2H- [1,3]oxazinoJ_3,2-d][l ,4-]-benzodiazépine-2,4-,7(3H,6H)- trione 5 mg diméthylacétamide 10 % 25 propylèneglycol 50 % alcool benzylique 1,5 % éthanol 10 % eau pour injection 1 ml CCf* 71 34444 12 2107986 La substance active est dissoute dans du diméthylacétamide et traitée avec de l'alcool benzylique, du propylèneglycol, de l'é-thanol, et de l'eau. On filtre, verse dans des ampoules appropriées, stérilise et scelle. 5 Exemple 14 On prépare selon les procédés décrits dans les exemples 11 à 13 des comprimés, des suppositoires ou des formulations parentérales et on utilise à cet effet comme substance active la 3-éthyl-11-chloro-12b-(o-chlorophényl)-8,12b-dihydro-8-méthyl-2H-[l,3]-10 oxazino[3,2-d][l ,4]benzodiazépine-2,4,7(3H,6S)-trione oula3-éthyl-11-chloro-12b-(o-fluorophényl)-8,12b-dihydro-8-méthyl-2H-[1,3]-oxazino[3,2-d][l,4]benzodiazépine-2,4,7(3H,6H)-trione. COPY 71 34444 13 2107986 REVENDICATIONS 1. Dérivés de "benzodiazépine de la formule générale C=0 (I) 10 I ' x dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle, cyano, alcoyle inférieur avec au moins 2 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy-alcoyle inférieur, cycloalcoyl-alcoyle inférieur ou dialcoyl-amino-alcoyle inférieur, R représente un atome d'hydro-gène ou un groupe alcoyle inférieur, R représente un groupe phényle, halogénophényle, dihalogénophényle ou pyridyle et X représente un groupe carbonyle ou méthylène, et les sels d'addition d'acide de composés■basiques de la formule 15 générale I. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que 2 R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyl-alcoyle inférieur ou dialcoylamino-alcoyle inférieur. 3. Composés suivant l'une des revendications 1 et 2, carac-20 térisés en ce que R représente un groupe éthyle, acétyle; chloro, iodo ou - lorsque R représente un groupe 2-pyridyle - bromo. 4. Composés suivant l'une des revendications 1 à 3, carac- 4 térisés en ce queR représente ni groupe phényle, o-halogénophényle, COPY 71 34444 14 2107986 2,6-dihalogénophényle ou 2-pyridyle. 5. Composés suivant l'une des revendications 1 à 4, caracté- p risés en ce que E représente un groupe cyclopropylméthyle ou diéthy1aminoéthy1e. 5 6. Composés suivant l'une des revendications 1, 3 et4, caracté - 2 risés en ce que R représente un groupe méthoxyméthyle. 7. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce 1 2 que R représente un atome d'halogène ou un groupe nitro, R et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle 10 inférieur et R^ représente un groupe phényle ou halogénophényle. 8. Composés suivant la revendication 7» caractérisés en ce 4 que R représente un groupe halogénophényle. 9. Composés suivant la revendication 8, caractérisés en ce que le groupe halogénophényle est un groupe o-halogénophényle. 15 10. Composés suivant la revendication 9* caractérisés en ce que le groupe o-halogénophényle est un groupe o-chlorophényle ou o-fluorophényle. 11. Composés suivant l'une des revendications 7 à 10, carac-térisés en ce que R représente un groupe chloro ou nitro. 20 12. Composés suivant l'une des revendications 7 à 11, carac- 2 térisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 13. Composés suivant l'une des revendications 7 à 12, caractérisés en ce que R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe 25 éthyle. 14. La 11-chloro-12h-(o-fLuorophényl)-8,12"b-dihydro-8-méthyl-2H-|_1,3]oxazinoj_3 ,2-d]|_1,4]"benzodiazépine-2,4,7(3H,6H)-trione. CO PY 71 34444 15 2107986 15• La 3-éthyl-11-chloro-12b-(o-chloroph.ényl)-8,>l2b-dihydro-8-méthyl-2H-[1,3]oxazino[3,2-d]{.1,4-]benzodiazépine-2,4-,7(3H,6H)~ trione. 16. La 3-éthyl-11-chloro-12b-(o-fluorophényl)-8,12b-dihydro-5 8-méthyl-2H-[ 1,3]oxazino(.3 ,2-d]|_1,4]benzodiazépine-2,4-,7(3H,6H)-trioiie. 17. Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépine de la formule générale 10 15 R C—0 (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle, cyano, alcoyle inférieur avec au moins 2 atomes de carbone ou 2 un groupe alcanoyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy-alcoyle inférieur, cycloalcoyl-alcoyle inférieur ou dialcoylamino-alcoyle inférieur, R^ représente un atome d'hydro- 4- gène ou un groupe alcoyle inférieur, R représente un groupe phényle, halogénophényle, dihalogénophényle ou pyridyle et X représente un groupe carbonyle ou méthylène, 20 et de sels d'addition d'acide de composés basiques de la formule I, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale C00H R5-CH cor .(il) COP^ 71:34444 -, 16 2107986 dans laquelle Et a la même signification que ci-dessus et COY représente un groupe carboxyle ou un groupe dérivé fonctionnel d'un groupe carboxyie, avec élimination de HY, avec un composé de la formule générale E1 (III) 12 4- 5 dans laquelle E , R , R et I ont la même signification que ci-dessus, et, le cas échéant, on transforme un composé basique de3aformule I en un sel d'addition d'acide. 18. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce o 10 que E représente un atome d'hydrogène, un .groupe alcoyle inférieur cycloalcoyl-alcoyle inférieur ou dialcoylamino-alcoyle inférieur. 19- Procédé suivant l'une des revendications 17 et 18,caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ un composé de la formule II dans laquelle COY représente un groupe carboxyle. 15 20. Procédé suivant l'une des revendications 17 et 18, carac térisé en ce qu'on utilise comme substance de départ un composé de la formule II dans laquelle COY représente un groupe halogénure d'acide ou ester. 21. Procédé suivant l'une des revendications 17 à 20, carac-20 térisé en ce qu'on chauffe un composé de la formule ii avec un com-. posé de la formule III. CO PY 71 34444 22. Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce qu'on traite le composé de la formule II en présence d'un agent éliminant l'eau avec un composé de la formule III. 23. Procédé suivant la revendication 22, caractérisé en ce 5 qu'on utilise comme agent éliminant l'eau un anhydride d'acide. 24. Procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce qu'on utilise comme anhydride d'acide l'anhydride de 1'acide acétique. 25- Procédé suivant l'une des revendications 17 à 24, carac- A 10 térisé en ce que R représente un groupe éthyle, acétyle, chloro, iodo ou -lorsque R représente un groupe 2-pyridyle - hromo. 26. Procédé suivant l'une des revendications 17 à 25, caractérisé en ce que R2*"représente un groupe phényle, o-halogénophényle, 2,6-dihalogénophényle ou 2-pyridyle. 15 27. Procédé suivant l'une des revendications 17 à 26, carac- 2 térisé en ce que R représente un groupe cyclopropylméthyle ou di-é thylami noé thy1e. 28. Procédé suivant l'une des revendications 17 et 19 à 26 , caractérisé en ce que R^ représente un groupe méthoxyméthyle. 20 29. Procédé suivant l'une des revendications 17 à 24, carac- 1 térisé en ce que R représente un atome d'halogène ou un groupe 2 z x nitro, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R^ représente un groupe phényle ou halogéno-phényle. 25 30. Procédé suivant là revendication 29, caractérisé en ce que R^ représente un groupe halogénophényle. 31. Procédé suivant la revendication 30, caractérisé en ce que le groupe halogénophényle est un groupe o-halogénophényle. 17 2107986 COP" 71 34444 18 2107986 32. Procédé suivant la revendication 31, caractérisé en ce que le groupe o-halogénophényle est un groupe o-chlorophényle ou o-fluorophényle. 33- Procédé suivant l'une des revendications 29 à 32, carac- 1 5 térisé en ce que E représente un groupe chloro ou nitro. 34-, Procédé suivant l'une des revendications 29 à 33, carac- p térisé en ce que E représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 35» Procédé suivant l'une des revendications 29 à 34, carac-10 térisé en ce que représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle. 36. Procédé suivant l'une des revendications 29 à 35» carac- 1 2 y térisé en ce que R- représente un atome de chlore, E représente un groupe méthyle, B. représente un atome d'hydrogène, E repré-15 sente un groupe o-fluorophényle et' X représente le groupe carbonyle. 37. Procédé suivant l'une des revendications 29 à 35, carac- 1 2 térisé en ce que E représente un groupe chloro, E représente 3 4 un groupe méthyle, E^ représente un groupe éthyle, E représente 20 un groupe o-chlorophényle et X représente le groupe carbonyle. 38. Procédé suivant l'une des revendications 29 à 35j carac- 1 2 térisé en ce que E représente un atome de chlore, E représente 3 4 un groupe méthyle, E^ représente un groupe éthyle, E représente un groupe o-fluorophényle et X représente le groupe carbonyle. 25 39. Les produits obtenus suivant le procédé d' ' une des re vendications 17 à 38. 40. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 1 à 16. COPY 71 34444 19 2107986 41. Compositions ayant une action sédative, anticonvulsive, relâchant les muscles et anxiolytique caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant l'une des revendications 1 àlôainsl qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 5 42. Compositions suivant la revendication 41, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 1 à 100 mg de substance active par unité de dosage. 43. Compositions suivant la revendication 42, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, ca- 10 chets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 44. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action sédative, anticonvulsive, relâchant les muscles et anxiolytique caractérisé en ce qu'un composé^elon l'une des revendications 1 à 16 est mélangé, en tant que substance active, avec des 15 supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapeuti-quement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 45. Utilisation des composés selon l'une des revendications 1 à 16 comme agents sédatifs, anticonvulsifs, relâchant les muscles 20 et anxiolytiques. COP^