FR 2106432 A1 19720505 FR 7132673 A 19710910 71 32673 1 2106432 La présente invention concerne des benzopyrannes hétéro-cycliques substitués portant un groupement hétérocyclique à 5 éléments du type aromatique en position 4 du noyau du benzopyran-ne, des procédés de préparation de ces benzopyrannes, ainsi que 5 des compositions pharmaceutiques les contenant. On a décrit dans le brevet britannique N° 1<>162.784 des pyridyl-benzopyrannes, dont une catégorie répond à la formule générale (x) (dans laquelle R?" représente un radical alcoyle en C, , et R^ -L X—D £ un radical alcoyle en C1_2Q) certains de ces composés étant dotés d'une activité sur le système nerveux central. Un procédé de préparation de ces composés et d1autres composés encore est également décrit dans ce brevet. Des recherches ont montré maintenant qu'il est possible de préparer des composés quelque peu similaires dans lesquels le radical 4-pyridyle est remplacé par un noyau hétérocyclique à 5 éléments du type aromatique et que de tels benzopyrannes hétéro-cycliques substitués en position 4 manifestent également une activité pharmacologique. En conséquence, l'invention concerne des benzopyrannes substitués de formule générale (XI) GOPY 71 32673 2 2106432 (dans laquelle représente un radical hydrocarboné renfermant 1 à 6 atomes de carbone, R^ représente un radical alcoyle renfermant 1 à 20 atomes de carbone ou un radical cycloalcoyle-alcoyle inférieur, dans lequel la fraction cycloalcoyle renferme 3 à 8 5 atomes de carbone et la fraction alcoyle inférieur renferme 1 à 6 atomes de carbone, R^ représente un groupement hétérocyclique à 5 éléments du type aromatique et X représente un radical hydroxyle ou un sel ou dérivé estérifié ou éthérifié du groupe hydroxyle), et les sels de ceux-ci dans les cas appropriés. 10 Les radicaux convenables R^ comprennent les radicaux satu rés et insaturés, à la fois à chaîne linéaire et ramifiée, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, allyle, butényle, hexyle, phényle et analogues. On préfère le radical méthyle. 15 Dans la définition de Rg, l'expression "alcoyle" comprend des radicaux à chaîne linéaire et ramifiée comprenant, par exemple, les radicaux alcoyle inférieur cités dans le paragraphe précédent et, également, les radicaux n-heptyle, 3-méthyl-2-oc-tyle, 2-octyle, n-heptadécyle et analogues. Le terme cyclo-20 alcoyle-alcoyle inférieur comprend des combinaisons de radicaux alcoyle et cycloalcoyle, par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, 2-méthyl-cyclobutyle, cyclohexyle, 4-méthyl-cyclohexyle, cyclo-octyle, cyclohexylpropyle, méthyl-cyclohexyl-propyle et analogues. R£ représente, de préférence, le radical 3-méthyl-2-25 octyle. R3 représente un radical hétérocyclique à 5 éléments du type aromatique,, Ainsi, par exemple, R^ peut représenter un radical furyle, thiényle, thiazolyle, pyrryle, isoxazolyle, oxazolyle, imidazolyle ou pyrazolyle. Un tel radical est lié à 30 la structure benzopyrannique par l'un quelconque des atomes de carbone du radical hétérocyclique. Un tel radical hétérocyclique peut renfermer des substituants alcoyle inférieur,, R^ représente, de préférence, un radical 2-thiényle, 3-thiényle, 2-thiazolyle, 5-furyle, 5-(1-méthyl)pyrazolyle ou 2-pyrryle. 35 X représente un radical hydroxyle ou un dérivé de celui-ci, tel qu'un sel, par exemple, le sel de lithium, de sodium ou de potassium ou un radical hydroxyle estérifié ou éthérifié» Les radicaux hydroxyle estérifiés peuvent être ceux faisant partie d'acides minéraux tels que l'acide phosphorique et les acides 40 analogues, ou d'acides organiques tels que l'acide acétique, 71 32673 2106432 10 15 20 2 5 30 3 5 lactique, citrique ou les amino-acicies et les acides analogues,, Les radicaux éthérifiés peuvent être formés à partir de radicaux alcoyle ou arylalcoyle, lesquels peuvent être substitués, si cela est nécessaire, par exemple, par un radical amino„ Les formules utilisées dans le présent mémoire pour décrira les composés suivant l'invention ne doivent pas être interprétées comme limitant l'invention à une formetautomère particulière ou à un isomère géométrique ou stéréo-isomère particulier. On peut préparer les composés suivant l'invention en faisant réagir, dans un milieu inerte, une chromanone convenablement substituée de formule générale avec un composé R^Y dans lequel Y représente un métal alcalin ou un groupement métal-halogène et, si cela est nécessaire, en déshydratant tout intermédiaire formé. Y représente, de préférence, le lithium ou le magnésium lié au chlore, au brome ou à l'iode. Il convient de choisir les températures utilisées pour la préparation et les réactions des composés organometalliques suivant la stabilité des composés, et ces températures sont, dans certains cas, égales ou inférieures à la température ambiante, bien que des températures élevées puissent être exigées^ Lorsqu'on utilise des dérivés du lithium, par exemple, on peut utiliser avantageusement ces températures comprises entre + 40°C et - 80°C, bien que l'on puisse employer également des températures plus élevées. £n général, les réactifs de Jrignard exigent des températures plus élevées pour entrer en réaction que les réactifs à base de lithium ; par exemple, certains réactifs de Grignora stanles peuvent exiger des températures atteignant ou même dépassant la température du tétrahydrofuranne bouillant au reflux avant que la réaction puisse se poursuivre, à bonne fin en un temps raisonnablement court. Les nclvants utilisables pour cette réaction comprennent BAD ORIGINAL 71 32673 4 2106452 les solvants aprotiques couramment employés lorsqu'on utilise de tels réactifs organométalliques, par exemple les éthers à la fois pour les dérivés du lithium et du magnésium, ou les éthers ou solvants hydrocarbonés, par exemple l'hexane, pour les déri-5 vés du lithium. On peut préparer les composés organométalliques utilisés dans la réaction au moyen de procédés classiques. Par exemple, on peut préparer les composés à base de lithium par réaction du lithium -n-butyle avec un composé R^-halogène (tel que, par 10 exemple, le 3-bromothiofène) ou R^H (tel que, par exemple, le furanne), en général à basse température, dans un solvant apro-tique. On peut préparer des réactifs de Grignard par réaction du magnésium avec un R^-halogène dans un solvant aprotique aux températures basses, ambiantes ou élevées, suivant la réactivité 15 de la liaison R^-halogène. La réaction se poursuit en passant par un intermédiaire organométallique (V) 20 25 30 35 40 que l'on décompose in situ à l'aide d'un milieu de réaction aqueux, ce qui donne le composé hydroxylé désiré (IV). A titre de réactifs de décomposition convenables, on peut citer l'acide sulfurique IN et le chlorure d'ammonium aqueux ou d'autres agents couramment utilisés à ces fins. Lorsque le produit (IV) est suffisamment instable, il peut subir une déshydratation spontanée en donnant lieu à un composé de formule générale (II). La probabilité qu'une telle réaction se produise est augmentée lorsqu'on augmente la concentration de l'acide utilisé pour décomposer l'intermédiaire (V) ou lorsque l'on chauffe le mélange réactionnel. Cependant, il peut être avantageux d'isoler le composé (IV) et d'effectuer la déshydratation au cours d'une réaction ultérieure. Par ailleurs, dans plusieurs cas, il est nécessaire de changer de milieu de réaction pour provoquer le stade de déshy 71 32673 5 2106432 dratation. On peut effectuer la déshydratation par un procédé classique convenable tel que, par exemple, chauffage du composé (IV) seul ou dans un solvant, ou par traitement par un agent déshydra-5 tant tel qu'un acide fort. Lorsqu'on provoque la déshydratation par chauffage du composé non dissous (IV), des températures comprises, par exemple, entre 25°C et 250°C peuvent être exigées, suivant la nature des radicaux R^, R^, R^ et X et, en particulier, suivant la nature 10 de R^• On peut souvent augmenter la facilité de déshydratation en divisant finement le chromanol (IV) et (ou) par chauffage sous pression réduite. A titre de solvants inertes convenables pouvant être utilisés au cours de la déshydratation, si cela est nécessaire, on 15 peut citer les hydrocarbures tels que le benzène, le toluène et les solvants analogues, les alcools tels que le butanol, le pen-tanol et les alcools analogues, les composés halogénés tels que le tétrabrométhylène, le chlorobenzène et les composés analogues, ou tout solvant similaire dans lequel le chromanol (IV) est so-20 lubie et dont le point d'ébullition est supérieur à la température de déshydratation du chromanol (IV)0 En général, lorsqu'on utilise un catalyseur acide, la déshydratation se produit à une température sensiblement inférieure à celle qu'il faudrait utiliser en l'absence d'acide,, Par 25 exemple, la plupart des chromanols (IV) se déshydratent régulièrement et facilement en présence d'acide sulfurique à des températures de 100°C ou moins. Par exemple, le chauffage au bain-marie provoque la déshydratation de la plupart des chromanols (IV) lorsqu'ils sont dissous dans l'éthanol renfermant de l'aci-30 de sulfurique ou dans du benzène renfermant de l'acide p-toluène-sulfonique. Lorsqu'on utilise un catalyseur de déshydratation plus puissant, celle-ci se produit à des températures encore inférieures ; par exemple, le chlorure de p-toluènesulfonyle dans la pyridine provoque la déshydratation à la température am-35 biante. Dans des cas appropriés, dans lesquels par exemple X représente un radical basique, on peut former des sels d'addition avec les acides du composé de formule II par le stade facultatif de réaction avec un acide. De tels sels se forment automatiquement 40 lorsqu'on utilise un catalyseur acide pour provoquer la déshydra- 71 32673 6 2106432 tatiorio On peut former à nouveau la base libre, si cela est nécessaire, par traitement par une base telle que le carbonate de sodium, l'hydroxyde d'ammonium ou des réactifs analogues. 5 Les sels typiques peuvent comprendre ceux qui se forment avec les acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, brom— hydrique, sulfurique, phosphorique et les acides analogues, ou avec les acides organiques tels que l'acide acétique, lactique, citrique, tartrique, toluènesulfonique et les acides analogues. 10 Lorsque le composé (II) est destiné à une utilisation pharmaceutique, l'acide doit être pharmaceutiquement acceptable. On peut préparer le composé III par le procédé de K.Eo Pahrenholtz, Mo Lurie et R.W. Kierstead, J. Amer. Chem. Soc. 1967, 89, 5934. 15 Les composés suivant l'invention ont été décrits au moyen de formules, mais l'intérêt de l'invention ne dépend pas de l'exactitude théorique absolue de ces formules» Les formules ne doivent pas être interprétées comme étant limitatives de l'invention à une forme tautomère particulière ou à un stéréo-isomère 20 ou isomère géométrique particulier. Lorsqu'on essaie les composés entrant dans le cadre de l'invention sur des animaux de laboratoire, on constate qu'ils sont dotés d'une activité psychodynamique et, en particulier, qu'ils ont un effet dépressif sur l'activité du système nerveux 25 central (S.N.C.). Par conséquent, l'invention fournit des compositions pharmaceutiques comportant un composé de formule générale (II), conjointement à un ou plusieurs supports, véhicules, diluants ou excipients pharmaceutiquement acceptables. De telles compositions peuvent être présentées sous une forme convena-30 ble en vue d'une administration orale (par exemple, pillules, comprimés, capsules ou gélules), d'une administration parentéra-le (par exemple, en solution dans l'eau stérile pour injections) ou en vue d'une administration en suppositoires. Les Exemples suivants, donnés à titre non limitatif, permet-35 tront de mieux comprendre l'invention. Exemple 1 2,2-Diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl)-4-(2-thiényl)-2H-chromén-5-ol On prépare le bromure de magnésium-2-thiényle par addition goutte à goutte de 2-bromothiofène (4,89 g, 0,3 mole) dans de 40 l'éther anhydre (10 ml), en un laps de temps de 30 minutes, à 71 32673 7 2106432 une suspension sous agitation de magnésium (0,72 g, 0,03 mole) dans de l'éther anhydre (10 ml), la réaction étant amorcée par un cristal d'iode. Après 20 minutes supplémentaires, on ajoute goutte à goutte de la 2,2-diméthyl-5-hydroxy-7-(3-méthyl-2-5 octyl)chroman-4-one (3,18 g, 0,01 mole) dans de l'éther anhydre (10 ml), en un laps de temps de 15 minutes, à la solution du réactif de Grignard, et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures„ On effectue la décomposition du complexe réactionnel avec de l'acide chlorhydrique 10 5N et on reprend le produit dans l'éther, on lave avec de l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant sous vide donne une huile brune (3,65 g) que l'on pyrolyse sous vide à 100°C pendant 0,5 heure de manière à déshydrater tout 4-(2-thiényl)-4-chromanol présent. On purifie le chromène 15 brut ainsi obtenu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (160 g). L'élution par un mélange de benzène-pétrole léger (1 : 4) donne des traces d'huiles suivies de 2,2-diméthyl-7—(3—méthyl—2—octyl)—4—(2—thiényl)—2H—chromén—5—ol (2,85 g, 74%) sous forme d'une huile jaune pâle (pureté 9 5% par c.p.g.). 20 (Trouvé : C, 74,9, H, 8,5, S, 8,2. Calculé pour C24H32°2S : C, 75,0 ; H, 8,3 ; S, 8,3%). Exemple 2 2,2-Diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl)-4-(3-thiényl)-2H-chromén-5-ol On prépare du lithium-3-thiényle par l'addition goutte à 2 5 goutte de 3-bromothiofène (8,43 g, 0,05 mole) dans de l'éther anhydre (25 ml), en un laps de temps de 1,25 heure, à une solution sous agitation de lithium-n-butyle (3,6 g, 0,056 mole) dans l'hexane (18 ml) sous azote à - 70°C. On agite la solution ainsi obtenue pendant 45 minutes supplémentaires à cette tempéra-30 ture, et on ajoute ensuite goutte à goutte, en un laps de temps de 2 5 minutes, une solution de 2,2-diméthyl-5-hyuroxy-7-(3-méthyl-2-octyl)chroman-4-one (3,18 g, 0,01 mole) dans de l'éther anhydre (15 ml). On agite ensuite le mélange réactionnel à - 70°C. On agite la solution ainsi obtenue pendant 45 minutes' 3 5 supplémentaires à cette température, et on ajoute ensuite goutte à goutte, en un laps de temps de 2 5 minutes, une solution de 2,2-diméthyl-5-hydroxy-7-(3-méthyl-2-octyl)chroman-4-one (3,18 g, 0,01 mole) dans de l'éther anhydre (15 ml). On agite ensuite le mélange réactionnel à - 70°C pendant 2,5 heures, ensuite à -40°C 40 pendant 1,5 heure et finalement à -10°C pendant 1,25 heure» L 7 8 2106432 Après la neutralisation avec de l'acide sulfurique 5N, on sépare la couche organique et on épuise la couche aqueuse par 2 -portions supplémentaires d'éther. On lave les extraits organiques réunis avec de l'eau, on sèche (sulfate de magnésium) et 5 on élimine le solvant, ce qui donne une huile noire (3, 8 g) dont on démontre par c.c.m. qu'elle contient un mélange inséparable du chroménol recherché conj ointement avec la chromanone de départ. On dissout par suite le produit brut dans de la pyridine (15 ml), on ajoute du chlorhydrate d*hydroxylamine 10 (2 g), on chauffe la solution ainsi obtenue au bain-marie pendant 6 heures et on la verse ensuite dans de l'eau, après quoi on 1'épuise par l'éther (trois portions). On lave les extraits éthérés réunis avec de l'acide chlorhydrique 5N, puis de l'eau, on sèche (sulfate de magnésium) et on élimine le solvant, ce 15 qui donne une huile noire (3,7 g) renfermant le chroménol recherché, une trace de la chromanone de départ et de la chroma-none-oxime. La chromatographie sur silice dans le benzène-pétrole léger (1 : 4) donne le 2,2-diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl) -4-(3-thiényl)-2H-chromén-5-ol (1,80 g, 47%) sous forme d'une 20 huile brune (pure à 94,5% par c.p.g0)0 Trouvé : C, 74,7 ; H, 8,6 ; S, 7,9% ; Calculé pour C24H3202S : C, 75,0 ; H, 8,3 ; S, 8,3%)» Exemple 3 2,2-Diméthy1-7-(3-méthy1-2-octyl)-4-(2-thiazolyl)-2H-chromén-5-25 ol On prépare le 2-lithiothiazole par l'addition goutte à goutte de 2-bromothiazole (8,43 g, 0,05 mole) dans de l'éther anhydre (25 ml), en un laps de temps de 1,25 heure, à une solution sous agitation de lithium-n-butyle (3,6 g, 0,056 mole) 30 dans l'hexane (18 ml) sous azote à - 70°C. On ajoute goutte à goutte, en un laps de temps de 30 minutes à - 70°C, de la 2 , 2-dirnéthyl-5-hydroxy-7- ( 3-méthyl-2-octyl ) chroman-4-one (3,18 g, 0,01 mole) dans de l'éther anhydre (12 ml) à une solution sous agitation de 2-lithiothiazole et on 35 poursuit l'agitation à cette température pendant trois heures, après quoi on laisse la solution atteindre — 10°C en un laps de temps de 1 heure. On neutralise la solution noire ainsi obtenue avec de l'acide sulfurique 5N et on filtre le produit solide noir précipité, que l'on rejette. On sépare la couche aqueuse 40 et on l'épuise avec deux portions d'éther. On lave les extraits 71 32673 9 2106432 organiques réunis avec de l'eau, on sèche (sulfate de magnésium) et on élimine le solvant, ce qui donne un produit solide noir» Deux recristallisations dans 1 *éther-pétrole léger (charbon de bois) donnent le 2,2-diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl)-4-(2-tniazo-5 lyl)-chromane-4,5-diol (0,81 g, 20%) sous forme d'un produit solide incolore, Fp» 142-l43°C (Trouvé : C, 68,3 ; H, 8,2 ; N, 3,5 ; S, 8,l%o Calculé pour C23H33NO„3 ï C, 68,5 ; H, 8,2 ; N, 3,5 ; S, 7,9%). On fait bouillir du 2 ,2-diméthyl-7-( 3-n.éthyl-2-octyl )— 4-10 (2-thiazolyl)-chromane-4,5-aiol (1,3 g, 0,003 mole) et de l'acide p-toluènesulfonique monohydraté (0,12 g) dans du benzène (25 ml) au reflux pendant 45 minutes, après quoi on verse le mélange dans l'eau. On sépare la couche organique, on sèche (sulfate de magnésium), et on élimine le solvant, ce qui donne 15 une huile jaune. La chromatographie sur silice dans du benzène-pétrole léger (3 : 7) donne le 2,2-diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl) -4—(2-thiazolyl)-2H-chromén-5-ol (0,9 g, 72%) sous forme d'une huile jaune (pure à 97,5% par c.p.g.). Trouvé : C, 72,4 ; H, 8,5 ; N, 3,3 ; S, 8,3%. Calculé pour C23H3iN02S : c» 71>7 î 20 H, 8,05 ; N, 3,6 ; S, 8,3%). Exemple 4 2,2-diméthyl-7-(2-octyl)-4-(2-thiényl)-2H-chromén-5-ol On prépare du bromure de magnésium-2-thiényle par 1'addition goutte à goutte de 2-bromothiofène, (4,89 g, 0,03 mole) dans 25 de l'éther anhydre (10 ml), en un laps de temps de 30 minutes, à une suspension sous agitation de magnésium (0,72 g, 0,03 mole) dans de l'éther anhydre (10 ml), la réaction étant amorcée par un cristal d'iode» Après 20 minutes supplémentaires, on ajoute goutte à goutte de la 2,2-diméthyl-5-hydroxy-7-(2-octyl)chroman-30 4-one (3,04 g, 0,01 mole) dans de l'éther anhydre (10 ml), en un laps de temps de 12 minutes, à la solution du réactif de Grignard, et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures. On effectue la décomposition du complexe réactionnel avec du chlorure d'ammonium aqueux et on 35 reprend le produit dans l'éther, on lave avec de l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. La séparation du solvant sous vide donne une huile brune (3,90 g) que l'on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice (160 g). L'élution par un mélange de benzène-pétrole léger (1:4) donne des traces 40 a,l~';iles suivies de 2 ,2-diméthyl-7-( 2-octyl) -4-( 2-thiényl )-2H- 71 32673 10 2106432 chromén-5-ol (3,36 g, 89%) sous forme d'une huile jaune pâle (pure à 99% par c.p0g.)0 (Trouvé : C, 74,8 ; H, 8,4 ; S, 8,9%, Calculé pour C23H3q02S : C, 74,6 ; H, 8,1 ; S, 8,65%)„ Exemple 5 5 2,2-Diméthyl-7-n-heptadécyl-4-(2-thiényl)-2H-chromén-5-ol On prépare la 2,2-diméthyl-7-n-heptadécyl-5-hydroxychroman-4-one, Fp. 73-74°C avec un rendement de 38% à partir du 5-n-heptadécyl-résorcinol monohydraté et de l'acide 3,3-diméthyl-acryligue par le procédé de K.B. Fahrenholtz, M. Lurie et R.Wo 10 Kierstead, J. Amer. Chem. Soc. 8£, 5934 (1967). (Trouvé : C, 78,1 ; H, 10,8%. Calculé pour C28H46°3 : C, 78,1 ; H, 10,7%)» On ajoute goutte à goutte la chromanone précitée (190 mg, 0,00044 mole) dans de l'éther anhydre (6 ml), en un laps de temps de 5 minutes, à une solution sous agitation de bromure de 15 magnésium-2-thiényle (0,0066 mole, préparé comme décrit dans l'Exemple 1) dans de l'éther anhydre (10 ml), on agite et on fait bouillir au reflux la solution ainsi obtenue pendant 2,75 heures. Le traitement comme dans l'Exemple 1 donne une huile verte (216 mg) que l'on passe à la chromatographie sur une colon-20 ne de gel de silice (8 g)» On effectue l'élution avec du benzène-pétrole léger (1 : 4) et on recueille des fractions (20 ml)„ Les fractions 4 et 5 contiennent un produit solide à bas point de fusion (22 mg) que l'on cristallise dans du pétrole léger à 0°C, ce-qui donne le 2,2-diméthyl-7-n-heptadécyl-4-(2-thiényl)-25 2H-chromén-5-ol (14 mg, 6%) sous forme de cristaux incolores, Fp. 55,5 - 56°C. (Trouvé : C, 77,2 ; H, 9,8%. Calculé pour C32H48°2S : C' 77'4 ' H' 9'7%)* Exemple 6 2,2-Diméthyl-4-(2-furyl)-7-(3-méthyl-2-octyl)-2H-chromén-5-ol„ 30 On prépare du lithium-2-furyle par l'addition goutte à goutte de furanne (2,72 g, 0,04 mole) dans de l'éther anhydre (10 ml), en un laps de temps de 10 minutes, à une solution sous agitation de lithium-n-butyle (2,56 g, 0,04 mole) dans l'hexane (17 ml) à - 20°C, sous azote0 On laisse la solution ainsi obte-35 nue atteindre la température ambiante en un laps de temps de 20 minutes, après quoi on la chauffe à 34-40°C pendant 2,5 heures. On ajoute goutte à goutte de la 2,2-diméthyl-5-hydroxy-7-(3-méthyl-2-octyl)chroman-4-one (3,18 g, 0,01 mole) dans de 40 l'éther anhydre (10 ml), en un laps de temps de 10 minutes, à 71 3267i il 2106432 35-40°C, à une solution sous ngitation de Iitnium-2-furyle et on poursuit l'agitation à cette température pendant 2,5 heures» On neutralise le mélange réactionnel refroiui avec oe i'acide chlorhydrique dilué et on sépare et on sèche (sulfate de magné— 5 sium) la couche organique„ L'élimination du solvant donne du 2 , 2—dimétnyl—4— ( 2—f uryl )—7—( 3-r"éthyl-2-octyl ) chromane-4 , 5-diol qui subit une déshydratation lorsqu'on le passe à la chromatographie sur gel de silice dans du oenzène-pétrole léger ( 1 : 1), ce qui donne le 2,2-di:néthyl-4-(2-furyl)-7-(3-méthyl-2-octyl)-10 2H-chromén-5-ol (1/32 g, 36%) sous forme d'une huile incolore (pure à 95,5% par c.p.g») qui noircit rapidement lorsqu'on l'expose à l'air. (Trouvé C, 78,2; H, 9,1%. Calculé pour C24H32°3 : C' 78'2 ' H' 8»75"°)- Exemple 7 15 2 ,2-uiméthyl—7—( 3-méthyl-2-octyl )-4-( l-rnéthyl-2-pyrryl )-2H-chromén-5-ol On prépare le 2-lithio-l-méthylpyrrole par l'addition goutte à goutte de 1-méthylpyrrole (3,24 g, 0,04 mole)dans de l'éther anhydre (10 ml), en un laps de temps de 10 minutes, à une 20 solution sous agitation de lithium-n-butyle (2,56 g, 0,04 mole) dans l'hexane (17 ml), sous azote, et on agite la solution ainsi obtenue à 40°C pendant 20 heures» On ajoute goutte à goutte la 2,2-dimét"nyl-5-hydroxy-7-( 3-méthyl-2-octyl)chromén-4-one (3,18 g, C„01 mole) dans de l'éther 25 anhydre (10 ml), en un laps de temps de 10 minutes, à 40°C, à une solution, sous agitation de 2-lithio-l-méthylpyrrole et on agite la solution ainsi obtenue à cette température pendant 6 heures. Cn neutralise le mélange réactionnel refroidi avec de l'aci-30 ae chlorhydrique et on sépare et on sèche (sulfate de magnésium) la couche organique. L'élimination du solvant donne le 2,2— diméthyl-7-( 3-nnéthyl-2-octy])-4-( l-métnyl-2-pyrryl ) chromane-4 , 5-diol que l'on pyrolyse à 15C°C sous vide pendant 1 heure. On purifie 1'huile ainsi obtenue per chromatographie sur de la sili-35 -ians le b--r.r-ne—r-étro1 e léger (1 : 1), ce qui donne le 2 , 2-cimétnyl—7—( 3-réthy 1-2— octyl ) -4— ( 1—rn.éthyl—2— pyrryl ) — 2H— chroinén-b—ol (1,90 g, 50%, pur a 99% par c.p.g.). Trouvé : C, 7P,3 ; H, S,5 ; M, 2,7%. Calculé pour C25H35N02 : C» 78 »7 » i-I, , c- b ; >1, 3 ,/'■„) » BAD ORIGINAL 71 32673 12 2IUÔ43Z Sxemple 8 2,2-Diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl)-4-(l-méthyl-5-pYrazolyl)-2H-chromén-5-ol On prépare le 5-lithio-l-méthylpyrazole par l'addition 5 goutte à goutte de 1-méthylpyrazole (3,28 g, 0,04 mole) dans de l'éther anhydre (20 ml), en un laps de temps de 10 minutes, à une solution sous agitation de lithium-n-butyle (2,56 g, C,04 mole) dans l'hexane (17 ml) à 20°C, sous azote, ce qui donne lieu à la formation d'un précipité jaune. On agite en-10 suite la suspension ainsi obtenue à 10-20°C pendant 3,75 heures. On ajoute de la 2,2-diméthyl-5-hydroxy-7-(3-méthyl-2-octyl)-chroman-4-one (3,18 g, 0,01 mole) dans de l'éther anhydre (10ml), en un laps de temps de 10 minutes, à une solution sous agitation de 5-lithio-l-méthyl-pyrazole, le précipité jaune se dissolvant 15 graduellement avec formation d'une solution rouge. On agite la solution ainsi obtenue à la température ambiante pendant 17,5 heures et on la neutralise ensuite avec de l'acide chlorhydrique dilué. On épuise la couche organique par de l'acide chlorhydrique 20 5N (3 x 100 ml), on lave avec de l'eau et on sèche (sulfate de magnésium). L'élimination du solvant donne un produit solide gommeux brun (3,22 g), lequel donne un produit solide jaune (1,45 g) lorsqu'on le triture avec du pétrole léger. La recristallisation de ce produit solide dans du pétrole 2 5 léger donne le 2,2-diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl)-4-(l-méthyl-S-pyrazolyl ) chromane-4 , 5-diol (0,96 g, 25%), Fp. 154-157°C, •Trouvé : C, 72,2 ; H, 9,3 ; N, 7,0%. Calculé pour C^H^g^O^ : C, 72,0 ; H, 9,1 ; N, 7,0%). On pyrolyse le chromane-4,5-diol (4,0 g) ci-dessus sous vl-30 de à 180-190°C pendant 40 minutes, ce qui donne le 2,2-diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl)-4-(l-méthyl-5-pyrazolvl)-2H-chromén-5-ol, Fp. 149-150°C, après 1 recristallisation dans du pétrole léger» Trouvé : C, 75,6 ; H, 9,1 ; N, 7,3%. Calculé pour : C, "5,35 ; H, 9,0 ; N, 7,3%. 35 Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences technicrues, sans s'écarter de l'invention. 7 1 3267tt 13 2106432 REVENDICATIONS lo- Composé répondant à la formule générale (II) : 5 10 (dans laquelle représente un radical hydrocarboné renfermant 1 à 6 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle saturé ou insaturé renfermant 1 à 20 atomes de carbone ou un radical 15 cycloalcoyle-alcoyle inférieur dans lequel la partie cycloalcoyle renferme 3 à 8 atomes de carbone et la partie alcoyle inférieur renferme 1 à 6 atomes de carbone ; représente un noyau hétérocyclique à 5 éléments du type aromatique et X représente un radical hydroxyle ou un sel ou dérivé éthérifié ou es-20 térifié du radical hydroxyle), et les sels de celui-ci dans les cas appropriés. 2.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R^ représente un radical méthyle ; représente un radical aliphatique à chaîne linéaire ou ramifiée renfermant 5 à 17 ato- 25 mes de carbone ; R^ représente un radical hétéro-aromatique à 5 éléments et X représente un radical hydroxyle ou un sel de celui-ci ; et les sels de celui-ci dans les cas appropriés» 3.- Composé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R^ représente un radical furyle, thiényle,•thiazolyle, 30 pyrryle, isoxazolyle, oxazolyle, imidazolyle ou pyrazolyle éventuellement substitué. 4.- Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que Rg représente un radical 2- ou 3-thiényle, 2-thiazolyle, 5-furyle, 5-(1-méthyl)-pyrazolyle, 2-pyrryle ou l-méthyl-2- 35 pyrazolyle. 5.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce aue R2 représente un radical alcoyle saturé a chaîne linéaire ou ramifiée renfermant 7, 8 ou 9 atomes de carbone» 40 6.- Composé répondant à la formule (VOIR PAGE SUIVANTE) Rj X J R, il. 71 32673 14 2106432 it OH i 10 (dans laquelle représente le radical 3-méthyl-2-octyle lors que R^ représente le radical 2-thényle, 3-thiényle, 2-thiazol- yle, 2-furyle, l-méthyl-2-pyrryle ou l-méthyl-2-pyrazolyle ; ou R2 représente le radical 2-octyle lorsque R^ représente le radi cal 2-thiényle ; ou bien R^ représente le radical n-heptadécyle 15 lorsque R^ représente le radical 2-thiényle), ou les sels de celui-ci.