FR 2100949 A1 19720324 FR 7126841 A 19710722 71 26841 1 2100949 la présente invention a trait à de nouveaux dérivés de thiazole. Les dérivés de thiazole fournis par la présente invention sont des composés de la formule générale ne représentent pas tous deux un groupe méthyle et éthyle, respectivement, et les sels d'addition d'acide correspondants. Le terme "alcoyle inférieur" tel qu'il est utilisé dans cette description et dans les revendications consécutives désigne des groupes hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc. Les noyaux hétérocycliaues saturés préférés sont les noyaux pyrrolidino, pipéridino et morpholino. Les composés de la formule I précités peuvent exister sous des formes tautomères et ces formes font partie de la présente invention. N R I 1 2 r dans laquelle R et fi représentent chacun un groupe alcoyle inférieur ou R représente un groupe alcoyle inférieur et R représente un groupe aryle ou (aryle • y 12 inférieur)-(alcoyle inférieur), ou R et R , pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, représentent un noyau hétérocyclique saturé à 5, 6, 7 ou 8 membres, qui peut contenir un atome d'oxygène et qui peut être substitué par un ou plusieurs 3 groupes alcoyle inférieur, et R représente un atome d'hydrogène ou un.groupe alcoyle inférieur, a condition 3 1 que, lorsque R représente un atome d'hydrogène, R 2 et R ne représentent pas tous deux un groupe éthyle 3 12 et lorsque R représente un groupe méthyle, R et R 71 26841 2 2100949 Une classe particulière de dérives de thiazole fournie par la présente invention comprend les composés de la formule I ci- 12 dessus, dans laquelle R et R représentent chacun un groupe alcoyle inférieur ou R"*" représente un groupe alcoyle inférieur et 2 5 R représente un groupe phonyle ou (aryle inférieur)-(alcoyle in-12 férieur), ou R et R , pris ensemble avec l'atorae d'azote auquel ils sont attachés, représentent un noyau hétérocyclique saturé à 5, 6, 7 ou 8 membres, qui peut contenir un atome d'oxygène et qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle inférieur, 10 et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, N 3 1 à condition que, lorsque R représente un atome d'hydrogène, R-" et 2 3 R ne représentent pas tous deux un groupe éthyle, et lorsque R 1 2 ' représente un groupe méthyle R et R ne représentent pas tous deux un groupe méthyle ou éthyle, respectivement, et les sels 15 d'addition correspondants. Les composés préférés de la formule I sont les composés dans 12, lesquels R et R représentent un groupe méthyle ou propyle, ou 12 R et R , pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, représentent un noyau saturé à 5 ou à 6 membres qui peut 20 contenir un atome d'oxygène et qui peut être substitué par le groupe 3 méthyle et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle en position 4. les composés particulièrement préférés de la formule I ci-dessus sont: 25 ~ la l,l-diméthyl-3-(2-thiazolyl)~2-thiourée, - le ïï-2-thiazolyl-4-morpholinecarbothioamide, - le N-2-thiazolyl-l-pyrrolidinecarbothioamide, - la l-méthyl-l-phényl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée, - la l-benzyl-l-néthyl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée, 30 - le N-(4-néthyl-2-thiazolyl)-l-pyrrolidinecarbothioamiàe, - le N-2-thiazolyl-l-pipéridinecarbothioamide , - le 4-méthyl-rï-2-thiazolyl-l-pipéridinecarbothioar:iide et - le hexahydro-I7-2-thiazolyl-lH-azépine-l-carbothioamide. Comme exemples d'autres composés de la formule I ci-dessus COPY 71 26841 2100949 ou peul citer: - la 1, l-âi?i-opyl-5-( 2-thifa30lvi ) -2-thiourés, - le 2-ïrt5tî"3'l-!C-2-thiasolyl-l-pip-;ridir.scarbothiOD -dde, - le 3-~«îthj."l-:.'-2-1:hia20l30.-l-pip«ridinecarbothioar.ids et - le hexahy'iro-Iï-2-thiazolyl-I(211) -azocin^carbothioar-iide. Suivant la présente invention, les dérivés de thiasole susmentionnés sont préparés par a) réaction d'un composé de la formule générale II avec un composé de la formule générale HN. \ III R, ou b) réaction d'un composé de la formule générale R- V. -NH, IV avec le disulfure de carbone ou un composé de la formule III ou ORIGINAL^ COPY 71 26841 4 2100949 c) réaction d'un composé de la formule IV avec le thiophosgène et un composé de la formule III ou d) réaction d'un composé de la formule générale Y— CS-N^Rl y XR2 avec un composé de la formule IV ou e) réaction d'un composé de la formule IV avec un composé de la formule générale 10 R /R1 R, >-CS-(S) — CS-N^ VI ou f) réaction d'un composé de la formule III avec un composé de la formule générale R- •N N —C—S VII 15 .et, le cas échéant, transformation du produit obtenu en un sel d'addition d'acide; 71 26841 5 5 12 3 dans les formules ci-dessus, R , S. et il ont la même signification que ci-dessus avec la condition susmentionnée, Z représente un groupe aryle inférieur contenant 6 à 12 atomes de carbones Y représente un atome de chlore ou de brome et n désigne 1 ou 2. Selon un mode d'exécution du procédé fourni par la présente invention, le mode d'exécution a), un compose de la formule II est traité avec un composé de la formule III. Cette réaction est effectuée d'une manière appropriée dans un solvant organique 10 inerte, tel qu'un hydrocarbure chloré (par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le chlorure d!éthylène), éventuellement avec addition d'une petite quantité d'un alcanol inférieur servant de solubilisant, ou d'un éther (par exemple le tetrahydro-furane, le dioxane ou 1'éther diméthylique de 1'éthylèneglycol). 15 La réaction est effectuée avantageusement à une température entre -10° et la température d'ébullition du mélange réactionnel, la température la plus avantageuse dans ce domaine de température dépendant de la nature des réactifs. La réaction est effectuée avantageusement sous la pression normale. 20 Selon un autre mode d'exécution du procédé de la présente invention, le mode d'exécution b), un composé de la formule IV est traité avec le disulfure de carbone et un. composé de la formule III. Cette réaction est effectuée de préférence dans un solvant organique inerte, de préférence un alcanol inférieur tel 25 que le méthanol, l'éthanol ou le propanôl, en particulier en présence d'une petite quantité d'un hydroxyde d'alcali, de préférence l'hydroxyde de sodium, ou d'une trialcoylamine.La réaction est effectuée avantageusement à une température entre 0° et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Selon la nature des 30 réactifs, la réaction peut être effectuée avantageusement sous pression dans un autoclave. La réaction est effectuée avantageusement sous l'atmosphère d'un gaz protecteur. Selon un autre mode d'exécution du procédé de la présente invention, à savoir le mode d'exécution c), un composé de la 35 formule IV est traité avec le thiophosgène et un composé de la ?1 26841 6 2100949 formule III. la réaction est effectuée d'une manière appropriée dans un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure chloré (par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le chlorure d'éthylène), le cas échéant avec addition d'une petite quan-5 tité d'un alcanol inférieur servant de solubilisant, ou d'un éther (par exemple le tétrahydrofurane, le dioxane ou 1'éther diméthylique ,de l'éthylèneglycol). la réaction est effectuée de préférence en 'présence d'une base (par exemple la triméthylamine). la réaction , est effectuée avantageusement à une température entre -10° et le 10: point d'ébullition du mélange réactionnel, la température la plus avantageuse dans ce domaine de température dépendant de la nature des réactifs. La pression n'est pas critique. Cependant, la réaction est effectuée avantageusement à la pression normale et sous l'atmosphère d'un gaz protecteur. 15 Selon un autre mode d'exécution du procédé fourni par la présente invention, à savoir le mode d'exécution d), un composé de la formule V est traité avec un composé de la formule IV. Cette réaction est effectuée d'une manière appropriée dans un solvant organique inerte, tel que, par exemple, un hydrocarbure chloré 20 (par exemple le chloroforme,' le chlorure de méthylène ou le chlorure d'éthylène), éventuellement avec addition d'une petite quantité d'un alcanol inférieur servant de solubilisant, ou d'un, éther tel que le tétrahydrofurane, le dioxane ou 1'éther diméthylique de l'éthylèneglycol. La réaction est effectuée de préférence en 25 présence d'une base (par exemple la triméthylamine). La réaction est effectuée avantageusement à une température entre -10° et le point d'ébullition du mélange réactionnel, la température la plus avantageuse dans ce domaine de température dépendant de la nature des réactifs. La pression n'est pas critique. Cependant, la réac-30 tion est effectuée avantageusement à la pression normale et sous l'atmosphère d'un gaz protecteur. Selon un autre mode d'exécution du procédé fourni par la présente invention, à savoir le mode d'exécution e), un composé de la formule IV est traité avec un composé de la formule VI. Cette 35 réaction est effectuée d'une manière appropriée dans un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure aromatique (pair exemple 71 26841 7 2100949 le benzène), un hydrocarbure chloré (par exemple le chloroforme) ou un alcanol (par exemple l'éthanol) ou en l'absence d'un solvant. La réaction est effectuée d'une manière avantageuse à une température voisine du point d'ébullition du solvant ou du point de fusion 5 des réactifs. La réaction est effectuée avantageusement à la pression no mal s et sous l'atmosphère d'un gaz protecteur. Selon un autre mode d'exécution du procédé fourni par la présente invention, à savoir le mode d'exécution f), un composé de la formule III est traité avec un composé de la formule VII. 10 Cette réaction est effectuée d'une manière appropriée dans un solvant organique inerte, tel que, par exemple, un hydrocarbure chloré (par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le chlorure d'éthylène), une di(alcoyle inférieur)cétone (par exemple l'acétone ou la méthyléthylcétone) ou un éther (par exemple 15 le tétrahydrofurane, le dioxane ou 1'éther diméthylique de l'éthylèneglycol) . La réaction est effectuée avantageusement à une température entre -10° et le point d'ébullition du mélange réactionnel, la température la plus avantageuse dans ce domaine de température dépendant de la nature des réactifs. La pression n'est pas critique 20 Cependant, la réaction est effectuée avantageusement à la pression normale et sous l'atmosphère d'un gaz protecteur. Un aspect spécial du procédé précédent est caractérisé en ce qu'on effectue un des modes d'exécution du procédé a), b), c), d) ou f) menant à un composé de la formule I, dans- laquelle R"*" et 2 1 25 R représentent chacun un groupe alcoyle inférieur ou R représente 2 un groupe alcoyle inférieur et R représente un groupe phényle ou .12 (aryle inférieur)-(alcoyle inférieur) ou R et R , pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, représentent un noyau hétérocyclique saturé à 5, 6, 7 ou 8 membres qui peut, conte- 30 nir un atome d'oxygène et qui peut être substitué par un ou plu- 3 sieurs groupes alcoyle inférieur et R représente un atome d'hydro- \ f N 3 gène ou un groupe alcoyle inférieur, à condition que, lorsque R % 1 2 représente un atome d'hydrogène, R et R ne représentent pas tous deux un groupe éthyle et, lorsque R^ représente un groupe méthyle, 1 2 35 R' et R ne représentent pas to"us deux un groupe méthyle et éthyle, respectivement, et, le cas échéant, en ce qu'on transforme le pro 71 26841 2100949 duit en un sel d'addition d'acide. Les dérivés de thiazole fourais par .l'invention, c'est à dire les composés de la fornuls I et leurs sels d'addition d'acide sont utiles comme médicaments. Ils sont particulièrement utiles dans la 5 luxte contre la malaria chez les êtres humains et chez les animaux. L'activité antimalarienne des dérivés de thiazole de l'invention peut, par exemple, être mise en évidence chez les souris à l'aide du test suivant: 7 6 souris sont infectées par voie intrapéritonaale avec 10 10 érythrocytes de souris parasitées par Plasmodium berahei. Le dérivé de thiazole est administré per os pour la première fois environ 4 heures avant l'infection, puis 24, 48 et 72 heures après l'infection. 24 heures après arrêt du traitement, on prépare un frottis sanguin à partir de toutes les souris et on le colore à l'aide de 15 la méthode de Giernsa. On détermine le degré d'infection par voie microscopique en comparant avec des souris témoins infectées et non traitées. Le dosage qui, chez les souris traitées, réduit le nombre d'érythrocytes parasités de moitié est appelé (dose efficace ). 20 Quelques résultats sont rassemblés dans le tableau I ci-après Tableau I Dérivé de thiazole D350 mg/kg p.o. 1,1-diméthvl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée 5 25 îî-2-thiazolyl-4-morpholinecarbothioamide 5 K-2-thiazolyl-I-pyrrolidinecarbothioamide 7 l-méthyl-l-phényl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée 7 l-benzyl-l-raéthyl-3-( 2-thiazolyl )~2-thiourée 3 N-(4-méthyl-2-thiazolyl)-l-pyrrolidinecarbo- 30 thioamide 3 71 26841 3 2100949 La toxicits aiguë des dérivés de thiazole de cette invention dans le test avec les souris se situe généralement entre 500 et 5000 ai g/kg p.o. Dans la médecine humaine, les dérivés de thiazole de cette 5 invention peuvent être administres par voie orale, rectale ou par-entérale. L'administration orale est appropriée pour la prophylaxie et la thérapie, alors que 1'administration parentérale est essentiellement importante pour le traitement thérapeutique de eas. graves. 10 Dans le cas de l'administration journalière, le dosage ad- ministre en une seule fois à une personne adulte se situe entre 100 mg et 1000 mg, de préférence entre 300 mg et 600 mg. Dans le cas de l'injection à des fins thérapeutiques, le dosage est avantageusement plus élevé, il se situe de préférence entre 500 mg et 15 1000 mg. Les dérivés de thiazole de la présente invention ont l'avantage de ne pas présenter de résistance croisée avec des agents antimalariens connus et ils peuvent donc aussi être employés pour le traitement de la malaria dans des pays où les agents antimala-20 riens connus n'agissent pas. . D'autre part, les dérivés de thiazole de la présente invention ont une influence sur le métabolisme des aminés. Par exemple, ils inhibent très fortement l'enzyme dopamine-(3-hydroxylase. On > a trouvé que des substances présentant cette action inhibitrice 25 peuvent provoquer un abaissement de la pression sanguine. L'action inhibitrice des dérivés de thiazole présents sur l'enzyme dopamine-p-hydroxylase peut être mise en évidence in vivo dans le test suivant: Le dérivé de thiazole est administré 5 fois per os pendant 30 une période de 2,5 jours à des groupes consistant chacun en 6 rats mâles pesant 150-180 g. 3 heures après la dernière administration, on détecte les altérations dans le cerveau présentées dans le 71 26841 2100949 tableau II ci-après en ïo (témoins - 100 /S): Tableau il Dérivé de thiazole ■■ dosage |X mol/kg nora-drénaline dopanine 5 . 1,1-diaéthyl-3-(2-thiazolyl)- I 2-thiourée 300 12 10B N-2-thiazolyl-4-morpholinecarbo- 1 j thioamide 100 27 * 107 * N-2-thiazolyl-l-pyrrolidine- 10 carbothioamide l-méthyl-l-phényl-3-(2-thia 300 16 108 zolyl )-2-thiourée 300 32 103 l-benzyl-l-méthyl-3-(2-thia zolyl) -2-thiourée 300 25 106 15 E-2-thiazolyl-l-pipéridine- carbothioamide 100 22 130 * rats affamés Par exemple, dans les conditions expérimentales décrites ci-dessus, le îî-2-thiazolyl-l-pipéridinecarbothioainide abaisse de 20 14 °/<> la pression sanguine chez le rat normotonique. Les dérivés de thiazole de la présente invention peuvent être transformés en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à 25 l'administration entérale ou parentérale. Gomme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et 30 les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules, ou sous 71 26841 ii 2100949 forme liquida, par exemple de solutions, suspensions ou épuisions, le cas échéant, les préparations peuvent otre stérilisées et/ou peuvent contenir d-^s substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de .nouiilage ou d'émulsification. 5 Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tanpons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Exemple 1 A) Préparation de la substance de départ: 10 (i) 163 g (0,973 mole) de chlorothioformiate d'O-phényle sont ajoutés goutte à goutte, sous azote, pendant 20 minutes à 20-25° à une solution bien agitée de 97,0 g (0,963 mole)de 2-aninothiazole dans 400 ml de pyridine absolue. Quand on opère ainsi, il y a précipitation d'un précipité cristallin brun-orange clair. Après agi--15 tation pendant 2 heures à la température ambiante, 1 litre du mélange eau/glace est ajouté et le produit est séparé par filtration. Après lavage avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 3 de l'eau, du méthanol froid et de l'éther, et dessiccation sous vide à 70°, on obtient du thio-2-thiazolecarbamate d'O-phényle brun fondant à 20 152°-159° (resolidification avec décomposition partielle à environ 230°). Par traitement avec du charbon de bois actif dans de l'étha-nol, on obtient un produit incolore fondant à 148°-153° qui se solidifie à 165° (couleur orange) et qui se décompose à environ 250°. (ii) 17,3 g (100 mmoles) de chlorothioformiate d'O-phényle 25 sont ajoutés avec agitation à une solution de 10,0 g (100 mmolss) de 2-aminothiazole dans 50 ml de chloroforme et 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange est alors agité pendant 30 minutes. Après 5 minutes le produit réactionnel commence déjà à cristalliser à partir de la solution jaune. Le produit est 30 séparé par filtration avec succion, lavé avec de l'eau, le lélange eau/'éthanol (9:1) ot avec de l'éther, et recristallisé dans le mélange chlorure- do méthylène/ éther. On obtient le thio-2-thiazol-carba.3ata d'O-phényle incolore fondant à 164° et qui se solidifie de nouveau à 165° (couleur jaune) et qui se décompose à 240°. 71 26841 12 2100949 B) Le procédé: 15,0 ml (0,226 mole )de diméthylamine froide sont ajoutas à une solution brun, clair, refroidie à 0°, de 23,6 g (0,100 mole) de thio-2-thiazolecarbamate d'O-phényle dans 1 litre de chloroforme 5 et 0,2 litres de méthanol absolu et le mélange est laissé au repos ,à 0° pendant 2 heures. Après addition de 15,0 ml de diméthylamine, ■le mélange réactionnel est maintenu à 2 pendant encore 2 heures, puis évaporé. Le résidu noir est repris dans 500 ml d'éther, I séparé par filtration d'une résine et le filtrat est concentré. 10 On obtient la l,l-diméthyl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée légèrement brune qui fond à 125°-125,5°. A partir du mélange benzène/cther, on peut, obtenir de gros cristaux fondant à 131°. Après dissolution dans le méthanol, traitement avec l'acide chlorhydrique éthanolique, concentration et lavage avec de 15 l'acétate d'éthyle, on isole le chlorhydrate presque incolore de l,l-diméthyl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée fondant à 190° avec agglomération et décomposition à 194°. Exemple 2 7,24 ml (0,120 mole)de disulfure de carbone et environ 200 mg 20 (0,005 mole)d'hydroxyde de sodium sont ajoutés à 10,0 g (0,100 mole) de 2-aminothiazole dans 50 ml d'éthanol absolu. 11,1 g (0,110 mole) de dipropylaiaine dans 28 ml d'éthanol absolu sont ajoutés goutte à goutte à cette solution pendant 30 minutes, la température étant maintenue constante à 20°, et le mélange est agité à la température 25 ambiante pendant 5 heures et à la température d'un bain de 120° pendant 20 heures. Après concentration, le résidu est cristallisé dans le mélange éthanol/eau et, après redissolution et traitement avec du charbon de bois actif dans l'éthanol, il est de nouveau traité avec de l'eau jusqu'à cristallisation. On obtient la 30 1,1-dipropy1-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée légèrement brunâtre fondant à 125°-126°. Exemple 3 Sous une atmosphère d'azote à 60°, 20,0 g (0,231 mo]e) de ?1 26841 2100949 pyrrolidine dans 250 ml de chlorure d'éthylène sont ajoutés goutte à goutte pendant 50 minutes à une solution de 66,5 g (0,231 mole) de thio-2-thiazolecarbamate d'0-phsnyle dans 4,2 litres de chlorure d'éthylène et le mélange est agite à 60° pendant encore 1,5 heures. 5 Quand on opère ainsi, la couleur change du jaune au brun en passant par le vert. Après concentration, dissolution dans le méthanol et clarification avec du charbon de bois actif, filtration à travers ,;de la terre d'infusoires, cristallisation et recristallisation ■dans le méthanol, on obtient le 1-1-2--thiazolyl-l-pyrrolidine carbo-10 thioamide jaune clair fondant à 179°-131°. Par dissolution dans l's.cide chlorhydrique éthanolique et le méthanol, concentration et recristallisation dans le méthanol, on obtient le chlorhydrate incolore de N-2-thiazolyl-l-pyrroiidine-carbothioamide fondant à 233°-235° (décomposition). 15 Exemple 4 A 20°-23°, 9>17 ml (0,110 mole)de pyrrolidine dans 20 ml d'éthanol absolu sont ajoutés pendant 30 minutes à une solution de 10,0 g.(0,100 mole)de 2-aminothiazole dans 50 ml d'éthanol absolu, 7,24 ml (0,120 mole) de' disulfure de carbone et 0,1 g (2,5 mmol) 20 d'hydroxyde de sodium solide et le mélange est agité à la température ambiante pendant "4 heures. La solution jaune foncée est ensuite chauffée à reflux jusqu'au lendemain; elle prend ainsi une couleur brune foncée. Après concentration et traitement avec de l'eau, on obtient un produit cristallin. Par dissolution dans 25 l'éthanol, clarification avec du charbon de bois actif, filtration avec de la terre d'infusoires et recristallisation dans le méthanol, on obtient le N-2-thiazolyl-l-pyrrolidinecarbothioamide jaunâtre fondant à 181°-182°. le point de fusion mélangé avec la substance obtenue selon l'exemple 3 ne présente pas de dépression. 50 Exemple 5 21,6 g (0,254 mole)de pipéridine dans 260 ml de chlorure d'éthylène sont ajoutés goutte à goutte à 60° sous une atmosphère d'argon pendant 0,5 heures à une solution de 60 g (0,254 mole) de thio-2-thiazolecarbamate d'O-phényle dans 5»3 litres de chlorure 71 26841 14 2100949 d.1 éthylène (à cause de la solubilité faible du thio-2—thiazolecar- -bamate d'O-phényle dans le chlorure de méthylène, le tétrahydrofurane peut aussi être utilisé comme solvant pour des quantités plus grandes) et le mélange est agité à 60° pendant encore 1,5 5 heures. Lorsqu'on opère ainsi, la solution initialement rouge brun devient vert noir. Après concentration sous vide, le résidu est dissous dans environ 0,6 litres de méthanol, clarifié avec 10 g de charbon actif et filtré à travers de la terre d'infusoires. On .obtient des cristaux beiges de ïï-2-thiazolyl-l-pipéridinecarbothio-10 amide fondant à 166°-167°. Par dissolution dans le méthanol, traitement avec l'acide chlorhydrique éthanolique et 1'éther, et recristailisation dans .le mélange méthanol/éther, on obtient le chlorhydrate pratiquement incolore de N-2-thiazolyl-l-pipéridinecarbothioamide fondant à 15 185°-187°. Exemple 6 7,24 ml (0,12 mole) de disulfure de carbone et 0,1 g (2,5 mmoles) d'hydroxyde de sodium solide sont ajoutés à une solution de 10 g (0,10 mole)de 2-aminothiazole dans 50 ml d'éthanol absolu. 10,9 ml 2O (0,11 mole)de pipéridine dans 25 ml d'éthanol absolu sont ajoutés goutte à goutte au mélange résultant pendant 0,'5 heures à 20°-23°. Après agitation à la température ambiante pendant 4 heures, la suspension jaune résultante est dissoute par chauffage et chauffée à reflux jusqu'au lendemain. Les cristaux isolés après concentration 25 et traitement avec de l'eau sont clarifiés dans le méthanol avec du charbon de bois actif et recristalisés dans le méthanol. On obtient le N-2-thiazolyl-l-pipéridinecarbothioamide beige fondant à 166°-167°. Le point de fusion mélangé avec la substance obtenue selon l'exemple 5 reste inaltéré. 30 Exemple 7 5,64 ml (48,0 mmoles)de rac-2-méthylpipéridine dans 50 ml de chlorure d'éthylène sont ajoutés pendant 10 minutes sous une atmosphère de gaz inerte à une solution chaude (80°) de 9,45 g (40,0 nmoles)de thio-2-thiazolecarbamate d'O-phényle dans 600 ml 71 26341 15 2100949 de chlorure d'éthylène et le mélange sst agité à 70° pendant 4 heures. Après concentration, le résidu sst repris dans le chlorure de méthylène et chro:nato~raphié sur 420 g d'oxyde d'aluminium. les fractions de chlorure de aéthyl&ne 3-10 (2,4 litres) sont uniformes 5 d'aprèslo chrorsatogras-inie à couche ninee et, après cristallisation et recristallisation dans le aélange asthanol/ether, on obtient le rac-2-éthyl-rT-2-thiazolyl-l-pipéridinecarbothioamide jaunâtre fondant à Ic2u-163°. Exe'inle 3 10 4,0 g (40 m-aoles) de 2-aminothiazole et 4,81 g (20 mmoles) de disulfure de bis(diraéthylthiocarbarnoylle) sont chauffés à reflux dans 50 ml de benzène pendant 48 heures. Après filtration et évapo-- ration sous vide, le résidu est chromatographie sur 200 g de gel de silice (0,05-0,2 an). Après séparation des produits secondaires 15 et du disulfure de bis(diméthylthiocarbaraoyl) restant, on élue avec du chloroforme une huile foncée qui est uniforme d'après le chromâtograsuie à couche mince. Après acidification avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, il y a cristallisation"d'un sel brun. Par traitement dans le méthanol avec dù charbon de bois actif et 20 cristallisation, on obtient le chlorhydrate incolore de 1,1-diméthyl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée fondant à 190o-191° (décomposition). Exemple 9 4,0 g (40 maoles) de 2-aminothiazole et 4,17 g (20 mmoles) de sulfure de bis(dimsthylthiocarbamoyl) sont chauffés à reflux dans 25 50 ml d'éthanol absolu pendant 96 heures. Après évaporation sous vide, le résidu est chromatographié sur 100 g de gel de silice (0,05-0,2 ma). Par élution avec le chloroforme on obtient, en plus de quelques substances de départ et d'un produit secondaire, un produit qui est uniforme d'après le chromatogramme sur couche 30 mince. Après acidification avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et cristallisation dans le méthanol, on obtient le chlorhydrate de l,l-di;aéthyl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée fondant à 139°-190° (décomposition) . 71 26841 16 2100949 Exemple 10 Sous une atmosphère de gaz inerte, 4,29 g (40,0 mmoles) de N-méthylaniline sont ajoutés goutte à goutte pendant 10 minutes à une solutidn chauffée à 30° de 9,45 g (40,0 mmoles) de thio-2-5 thiazolecarbamate d'0-phenyls dans 500 ml de chlorure d'éthylène. Après agitation à 80° pendant 3,5 heures, le mélange est concentré, dissous dans du méthanol, chauffé à 1 ' ébullition- avec du charbon de bois actif, filtré sur de la terre d'infusoires, concentré et chromâtographié dans du chlorure de méthylène sur 420 g d'oxyde 10 aluminium neutre, les 3 premières fractions (1,1 litres) sont uniformes et, après cristallisation et recristallisation dans le mélange méthanol/éther, on obtient la l-méthyl-l-phényl-3—(2-thiazolyl)-2-thiourée presque incolore fondant à 107°-108°. Exemple 11 15 Sous une atmosphère d'argon, 4,85 g (40,0 mmoles) de N-benzyl- méthylamine dans 30 ml de chlorure d'éthylène sont ajoutés pendant 10 minutes avec agitation à une solution, chauffés à 80°, de 9,45 g (40,0 mmoles)de thio-2-thiazolecarbamate d'O-phényle dans 600 ml de chlorure d1éthylène. Après agitation à 80° pendant 3 20 heures, le mélange est concentré, dissous dans du chlorure de méthylène et filtré à travers 420 g d'oxyde d'aluminium neutre. On trouve que les fractions 2 à. 6 (1,8 litres) sont presque uniformes selon le chromâtogramma à couche mince et, après cristallisation et recristallisation dans le mélange méthanol/éther et dans 25 1'éther, on obtient la l-benzyl-l-méthyl-3-(2-thiazolyl)-2—thiourée presque incolore fondant à 146°-147°. Exemple 12 f 47,2 g (0,200 moles) de thio-2-thiazolecarbamate d'O-phényle sont dissous sous reflux dans 4 litres de chlorure d1éthylène et 30 refroidis à 30°. Dans une atmosphère de gaz inerte, 17,4 g (0,200 mole )de morpholine dans 200 ml de chlorure d'éthylène sont s.joutes à 30° pendant 15 minutes et le mélange est agité à 50° pendant 3,5 heures. Après concentration, clarification avec du charbon actif dans le méthanol, filtration à travers de la terre d'infu- 71 26841 17 2100949 soires, cristallisation avec de 1'éther et recristallisation dans le méthanol, on obtient le lï-2 - thia z cly 1-4-morpholine c a.r"b o t hi o amide brun rouge fondant à 173°-175°. Exemple 13 5 A) Préparation de la substance de dé'oart: Une solution de 2,0 g (20 nirnole^ de 2-aminothiazole dans 40 ml de chloroforme est secouée à la température ambiante pendant 4 heures avec 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 3,73 g (20 mmois)de chloroformiate d'0-p-tolyl, Après un temps 10 court, un produit coloré orange clair cristallise. Après filtration avec succion, lavage à l'eau, dissolution dans le chloroforme, dessiccation, concentration et cristallisation à 0°, on obtient du thio-2-thiazolecarbamate d'0-p-tolyl presque incolore fondant à 191°-192° (resolidification et décomposition à 230°). 15 B) Le procédé: Après addition de 30 ml (0,45 mole) de diméthylamine, 20 g (80 mmoles)de thio-2-thiazolecarbamate d'O-p-tolyl sont dissous dans 500 ml de chloroforme et le mélange est agité à la température ambiante pendant 20 heures. La solution claire obtenue est alors 20 évaporée sous vide et, après acidification avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et cristallisation dans le mélange méthanol/ éther, on obtient le chlorhydrate presque incolore de 1,1-diméthyl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée fondant à 191° avec agglomération et décomposition à 193°-194°. 25 Exemple 14 11,3 ml (36,3 mmoles) de rac-3-méthylpipéridine dans 100 ml de chlorure d'éthylène sont ajoutés goutte à goutte pendant 15 minutés sous une atmosphère d'argon à une solution chaude (80°) de 18,9 g (80,0 mmâtes) de thio-2-thiazolecarbamate d'O-phényle dans 30 1,2 litres de chlorure d'éthylène et le mélange est agité à 80° pendant encore 4 heures. Après concentration, le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène et chromatographié sur 900 g d'oxyde 71 26841 If: 2100949 d'aluminium. Les fractions de chlorure de méthylène 3 à 10 (4,8 litres) présentent un chromatogramme à couche mince identique et, après cristallisation et recristallisation dans le mélange éther/' éther de pétrole, on obtient le rac—3-^éthyl-ïï-2-thiazolyI-l-5 pipéridinecarbothioaraide jaunâtre fondant à 134°-136°. Exemnle 15 11,3 ml (96,3 mmoles)de 4--T.éthylpipéridine dans 100 ml de chlorure d'éthylène sont ajoutés sous une atmosphère de gaz inerte pendant 15 minutes à une solution, chauffée à 30°, de 13,9 g (80,0 10 mmoles)de thio-2-thiazolecarbamate d'O-phényle dans 1,2 litres de chlorure d'éthylène et le mélange est agité à 30° pendant encore 5 heures. Lorsque la concentration est terminée, le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène et chromâtographié sur 900 g d'oxyde d'aluminium. Les fractions de chlorure de méthylène 3 à 10 15 (4,8 litres) donnent pratiquement un chromâtogrâmme sur couche mince identique et, après cristallisation et recristallisation dans le mélange méthanol/éther de pétrole, on obtient le 4-méthyl-ï!-2-thiazolyl-l-pipéridinecarbothioamide jaune fondant à 167°-168°. Exemple 16 20 Sous une atmosphère d'argon, 8,55 ml (75,3 mmoles) de hexa- méthylénimine dans 50 ml de chlorure de méthylène sont ajoutés goutte à goutte pendant 15 minutes à une solution, bouillant sous reflux, de 14,2 g (60,0 mmolss)de thio-2-thiazolecarbaaate d'O-phényle dans 900 ml de chlorure d'éthylène et le mélange est agité 25 à 80° pendant 4 heures. Lorsque la concentration sous vide est terminée, le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène et chromâtographié sur 600 g d'oxyde d'aluminium. Les fractions 3 à 7 (3 litres) présentent un chromatogramme sur couche mince identique et, après cristallisation dans le mélange méthanol/éther et re-30 cristallisation dans le mélange méthanol/éther de pétrole, on obtient le hexahydro-N-2-thiazolyl-lH-azépine-l-carbothioarnide légèrement jaunâtre fondant à 173°-175°. 71 26841 19 2100949 Exemple 17 Sous une atmosphère de çaz inertes 13,6 g (120 mmoles) de heptamcthylèneinine dans 100 ml d'éther sont ajoutés goutte à routte pendant 15 minutes à une solution chauffée à 30° de 23,6 (100 aao2es) 5 de thio-2-thiasDlecarbar3ate d'O-phcnyle dans 1,2 litres de chlorure d1éthylène et le mélange est chauffé sous reflux pendant encore 4 heures, lorsque la concentration sous vide est terminée, le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène et chroraatographié sur 1,1 kg d'oxyde d'aluminium. Les fractions du chlorure de méthylène 10 3 à 13 (6,6 litres) présentent un chromâtograame sur couche mince identique, et après cristallisation dans le mélange méthanol/éther/ éther de pétrole et recristallisation dans le mélange méthanol/éther, on obtient le hexahydro-N-2-thiazolyl-l(2H)-azocineearbothioaiaide jaunâtre fondant à 163° (agglomération à 168°-169°). 15 Exemple 18 14,5 ml (240 mmoles)de disulfure de carbone et 200 mg (5 mmoles) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés à une solution de 22,8 g (200 mmoles)de 2-amino-4-siéthylthiazole dans 100 ml d'éthanol absolu et 18,4 ml (220 mmoles)de pyrrolidine dans 40 al d'éthanol absolu 20 sont ajoutés goutte à goutte pendant 30 minutes à 20°-23°, Après agitation à la température ambiante pendant 5 heures, le mélange est chauffé sous reflux pendant 17,5 heures, concentré et, après dissolution dans le chlorure de méthylène, chromâtographié sur 1,36 kg d'oxyde d'aluminium. Les fractions de chlorure de méthylène 25 3 à 3 (3,6 litres) présentent le même etoomatogramme sur couche mince et, après cristallisation dans le mélange méthanol/eau, filtration d'une petite quantité d'un produit secondaire insoluble dans le méthanol, traitement avec du charbon de bois actif et cristallisation répétée dans le mélange méthanol/eau, on obtient 30 le ïï-(4-méthyl-2-thiazolyl)~l-pyrrolidinecarbothioaraide jaunâtre fondant à 165°-166°. Exemple 19 A) Préparation de la su o ucLXios do cl. cT)cij? o t Une solution de 492 g (50 mmoles)de bicarbonate de soditun dans 71 26841 20 2100949 50 ml d'eau est ajoutée à une solution de 5,7 g (50 mmoles) de 2-amino-4-méthylthiazole dans 25 ml de chloroforme, puis 3,65 g (50 mmolss)de chlorothioformiate d'O-phényle sont ajoutés goutte à goutte pendant 2 minutes avec agitation. Après agitation à la 5 température ambiante pendant 75 minutes, la phase chloroformique orange-jaune est séparée et la phase aqueuse est lavée avec du .chloroforme. Après dessiccation sur du sulfate de sodium, les solutions chloroformiques combinées sont évaporées et le résidu est l 'cristallisé dans le mélange chlorure de méthylène/éther, et re-10 cristallisé. On obtient le 4-méthylthio-2-thiazolecarbamate d'0-phényle jaune fondant à 149°-150°. B) Le procédé: Une solution de 235 mg (4,0 mmoles)de pyrrolidine dans 20 ml de chlorure d'éthylène est ajoutée goutte à goutte pendant 12 minu-15 tes à une solution de 1,0 g (4,0 mmoles)de 4-méthylthio-2-thiazole-carbamate d'O-phényle dans 100 ml de chlorure d'éthylène et le mélange est ensuite chauffé à reflux pendant 75 minutes. Après concentration, cristallisation et recristallisation dans le mélange méthanol/eau, on obtient le N-(4-méthyl-2-thiazolyl)-l-pyrrolidine-20 carbothioamide jaunâtre fondant à 166°-l67°. Exemple 20 500 rng (5,*00 mmoles)de 2-aminothiazole sont traités dans un autoclave avec 0,32 ml (5,3 mmoles) de disulfure de carbone et, à 0°, précautionneusement goutte à goutte avec 0,40 ml de diméthylamine 25 (réaction vigoureuse). Après l'addition de 30 mg (2,0 mmoles) d'hydroxyde de sodium, l'autoclave est scellé et chauffé à 90° pendant 3 heures. La solution réactionnelle est évaporée sous vide, traitée dans de l'éthanol avec du charbon de bois actif et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. Après cristallisa-30 tion et recristallisation dans l'éthanol, on obtient le chlorhydrate légèrement brunâtre de l,l-diméthyl-3-(2-thiazolyi)-2-thiourée fondant à 192° avec agglomération et décomposition à 195°-196°. 71 26841 21 2100949 Exemple 21 1,00 g (10,0 mmoles) de 2-aminothiazole est traité avec 20 ml de chlorure dréthylène et 2,0 g (19.,8 mmoles)de triéthylamine et refroidi à 0° avec agitation. Pendant 15 minutes à 0°, on ajoute 5 goutte à goutte 0,767 ml (10,0 mmoles)de thiophosgène dans 5 ml de chlorure d1éthylène et le mélange est agité pendant encore 30 minutes à 35°. 1,42 g (20,0 mmoles)de pyrrolidine dans 10 ml de chlorure d'éthylène sont ensuite ajoutés pendant 15 minutes à 35°; pendant cette opération la solution réactionnelle rouge s'échauffe 10 à 60°. Après agitation à 80° pendant 4 heures^ le mélange est concentré et secoué avec du chloroforme et de l'eau, puis avec de l'acide chlorhydrique 1 ï et encore une fois avec de l'eau. L'extrait de chloroforme est ensuite chromâtographié dans du chloroforme sur 60 g de gel de silice, les fractions 9 à 13 (1,25 litres) 15 fournissent, après recristallisation dans l'éthanol, le M-2-thia-zolyl-l-pyrrolidinecarbothioamide fondant à 177°-180°. Exemple 22 16,7 ml (200 mmoles)de pyrrolidine sont ajoutés goutte à goutte pendant 5 minutes à une solution refroidie à -30° de 7r6 ml 20 (100 mmoles)!9 thiophosgène dans 250 ml de chloroforme. Pendant cette addition il se produit une réaction violente. On laisse le mélange s'échauffer à la température ambiante, ajoute 10 g (100 mmoles)de 2-aminothiazole à la solution contenant le chlorure de 1-pyrrolidine-thiocarbonyl résultant et le mélange obtenu est laissé au repos 25 pendant encore 1 heure à la température ambiante, le mélange est alors concentré et le résidu, dans le chloroforme, est chromato-graphié sur du gel de silice (0,05 - 0,2 mm). Après acidification avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et recristallisation dans le méthanol, on obtient le chlorhydrate de ïï-2-thiazolyl-l-30 pyrrolidinecarbothioamide fondant à 234°~255° (décomposition). Exemple A On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: 71 26841 22 2100949 1 ) 1, l-diméthyl-3- ( 2-thiazolyl ) -2-thiourée 250 ng 273 rag 70 mg amidon de mais lactose stéarate de magnésium 2 600 mît 5 2) N-2-thiazolyl-4-morpholinecârbothioamide amidon de maïs lactose stéarate de magnésium 250 mg 278 mg 70 mg 2 ffl£Ç 600 mg 10 L'ingrédient actif et une partie des adjuvants sont granulés avec une pâte d'amidon de maïs. Après-dessiccation, une poudre mélange est pressé dans une machine à comprimés de manière à 15 fournir des comprimés de 13 mm d'épaisseur, de 600 mg de poids et présentant une dureté de 6-8 3G3. Exemple 3 On prépare une solution pour injection contenant les ingrédients suivants : 20 N-2-thiazolyl-l-pyrrolidinecarbothioamide 500 mg La solution est préparée selon des processus conventionnels, 25 filtrée et, soit traitée avec un agent conservateur et versée dans les ampoules sous atmosphère inerte, ou versée dans les ampoules sans agent conservateur sous un gaz inerte et stérilisée. d'amidon de maïs et de stearate de magnésium est ajoutée et le glycérine formai diéthanolamine eau 0,5 ml 0,076 ml 0,5 ml 71 26841 23 2100949 B3VvHDICATI0N3 1. Un procédé pour la préparation de dérivés de thiazole de la for.'CUle minérale \S. •I-CS-N A \ 1 2 5 dans laquelle R et R représentent châôun un groupe 'alcoyle inférieur ou R représente un groupe alcoyle 2 inférieur et E. représente un groupe aryle ou (aryle 1 2 inférieur)-(alcoyle inférieur), ou R et R ', pris ensemble avec l'atonie d'azote auquel ils sont 10 attachés, représentent un noyau hétérocyclique saturé à 5, 6, 7 ou. 8 membres, qui peut contenir un atome d'oxygène et qui peut être substitué par un ou plusieurs 3 groupes alcoyle inférieur, et R represente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, à condition W 3 \ 1 15 que, lorsque R représente un atome d'hydrogène, R et 2 R ne représentent pas tous deux un groupe éthyle,et 3 ✓ 1 ^ lorsque P. représente un groupe méthyle, R et R ne représentent pas tous deux un groupe méthyle et éthyle, respectivement, 20 et de sels d'addition d'acide de ces composés, caractérisé a) en ce qu'on fait réagir un composé de la formule générale R-, -N -NH-CSOX II 71 26841 24 2100949 avec un compose de la formule générale HN \r2 111 OU b) en ce qu'on fait réagir un composé de la formule générale R-, Ji IV .avec le disulfure de carbone et un composé de la formule III ou c) en ce qu'on fait réagir un composé de la formule IV avec du thiophosgène et un composé de la formule III 10 ou d) en ce qu'on fait réagir un composé de la formule générale ^1 Y—-CS—Ne; 1 avec un composé de la formule IV ou 71 26841 25 2100949 e) en ce qu'en fait réagir un composé de la formule IV avec un cosmos e de la formule générale 1\ /R1 —CS—(S) -— CS—«-N^ VI Ro R, 2 2 ou 5 f) en ce qu'on fait réagir un composé de la formule III avec un composé de la formule générale R-, -N -N=C=S VII .et, le cas échéant, en ce qu'on transforme le produit obtenu en un sel d'addition d'acide; 12 3 10 dans les formules II à VII ci-dessus R , B. et R ont la même signification que celle donnée à propos de la formule I, X représente un groupe aryle inférieur contenant 6 à 12 atomes de carbone, Y représente un atome de chlore ou de brome et n désigne 1 ou 2. 15 2. Un procédé suivant la revendication 1,; caractérisé en ce qu'un des modes d'exécution a), b), c), d) ou f) est effectué 12 et mène à un composé de la formule I, dans laquelle R et R représentent chacun un groupe alcoyle inférieur ou R représente un 2 groupe alcoyle inférieur et R représente un groupe phényle ou 2 20 (aryle inférieur)-(alcoyle inférieur), ou R et R , pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, représentent un noyau hétérocyclique saturé à 5, S, 7 ou S membres qui peut contenir un atome d'oxygène et qui peut être substitué par un ou 71 26841 26 2100949 plusieurs groupes alcoyle inférieur et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, à condition que, lorsaue ?? re- / 12 présente un atone d'hydrogène, R et R ne représentent nas tous deux un groupe éthyle et, lorsque R représente un groupe néthvle, 12 ~ " 5 R et R ne représentent pas tous deux un groupe méthyle ou éthyle, respectivement, et, le cas échéant, le produit obtenu est transformé en un sel d'addition d'acide. 3. Un procédé suivant l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le Iî-2-thiazolyl-l-pipéridinecarbothioamide 10 est préparé. 4. Un procédé suivant la revendication 3> caractérisé en ce que le thio-2-thiazolecarbamate d'O-phényle est traité avec la pipéridine ou le 2-aminothiazole est traité avec le disulfure de carbone et la pipéridine. 15 5. Un procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la l,l-diméthyl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée est préparée. 6. Un procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le thio-2-thiazolecarbamate d'O-phényle est traité avec la 20 dimethylamine ou le 2-aminothiazole est traité avec le disulfure de carbone et la dimethylamine. 7. Un procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le thio-2-thiazolecarbamate d'O-p-tolyl est traité avec la diméthylamine ou le 2-aminothiazole est traité avec le sulfure de 25 bis(diméthylthiocarbamoyle). 8. Un procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le iî-2-thiazolyl-l-pyrrolidinecarbothio-amide est préparé. 9. Un procédé suivant la revendication 8, caractérisé en 30 ce que le thio-2-thiazolecarbamate d'O-phényle est traité avec la pyrrolidine ou le 2-aminothiazole est traité avec le disulfure 71 26841 27 210.0949 de carbone et •rolidine ou le 2-aïainotliiazole est traité tvec la pyrrolidine et le thiophosgène caractérise a? 10. Un dé suivant l'une des revendications 1 et 2. eus la l-.ié thyl-l-phényl-3- ( 2-thiasolyl ) -2-thio- 5 urée est préparée • 11. Un procédé suivant; la revendication 10, caractérisé en ce Que le thio-2—tiiiazolecarbaïaate d'O-phényle est traité avec la îï-'îiéthylaniline. 12. Un procédé suivant l'une des revendications 1■et 2, 10 caractérisé en ee que la l-benzyl-l-niétiiyI-3-( 2-thiazolyl) -2-thiourée est préparée. 13. Un procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le thio-2-thiasolecarbaaate d'O-phényle est traité avec la îf-benzyl-jiéthy lapine. 15 14. Un procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le IT-( 4-sié thyl—2—thiazolyl)-1-pyrrolidine-carbothioaaide est préparé. 15. Un procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le 2-amino-4-Eéthylthiazole est traité avec le disulfure de 20 carbone et la pyrrolidine. 16. Un procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le thio-2-(4-niéthyl-thiazole )-carbainate d'O-phényle est traité avec la pyrrolidine. 17. Un procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, 25 caractérisé en ce eue le 17-2-thiazolyl-4--'iorpholinecarbcthioa:aide est préparé. 18. Un procédé- suivant la revendication 17, caractérisé en ce que le thio-2-tfciazolôcarfcanate d'O-phényle est traité avec de la Morpholine. 71 26841 2100949 19. Un procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le 4-méthyl-5-2-thiazolyl-l-pipéridinecarbo-thioamide est préparé. 20. Un procédé suivant la revendication 19, caractérisé en 5 ce que le thio-2-thiazolecarbaraate d'O-phényle est traité avec la 4-aéthylpipéridine. 21. Un procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le hexahydro-lT-2-thiazolyl-lH-azépine-l-carbothioaraide est préparé. 10 22. Un procédé suivant la revendication 21, caractérisé en ce que le thio-2-thiazolecarbamate d'O-phényle est traité avec 11hexaméthylène-imine. 23. Un procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le 2-aminothiazole est traité avec le chlorure de 1-pyrro-15 lidinethiocarbonyle. 24. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 23. 25. Dérivés de thiazole de la formule générale 2 I 20 1 2 dans laquelle R et R représentent chacun un rrroupe alcoyle inférieur ou R"*" représente un groupe alcoyle 2 inférieur et R représente un groupe aryle ou (aryle 1 ? inférieur)-(alcojrle inférieur), ou R~ et R", pris 25 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sent attachés, représentent un noyau hc-térocyclique saturé 71 26841 29 .2100949 à 5, 6» 7 ou 8 membres, qui peut contenir un atome d'oxygène et qui peut être substitué par un. ou plusieurs 3 - groupes alcoyle inférieur, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, à condition 3 \ 1 5 que, lorsque R représente un atome d'hydrogène, R 2 et R ne représentent pas tous deux un groupe éthyle 3 , ~ , 12 et lorsque R représente un groupe méthyle, R et E. ne représentent pas tous deux un groupe méthyle et éthyle, respectivement, 10 et sels d'addition d'acide de ces composés. 26. Dérivés de thiazole suivant la revendication 2j, carac-12 teriscs en ce que R et R représentent chacun un groupe alcoyle 1 2 inférieur ou R représente un groupe alcoyle inférieur et R. représente un groupe phényle ou (aryle inférieur)-(alcoyle inférieur), 1 2 15 ou R et R , pris ensemble avec l'atome d'azote.auquel ils sont attachés, représentent un noyau hétérocyclique saturé à 5, 6, 7 ou 8 membres qui peut contenir un atome d'oxygène et qui peut être 3 substitué par ion ou plusieurs groupes alcoyle inférieur, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, 3^" s 1 20 à condition que, lorsque R représente un atome d'hydrogène, R et 2 3 R ne représentent pas tous deux un groupe éthyle et, lorsque R 1 2 représente un groupe méthyle, R et R ne représentent pas tous deux un groupe méthyle et éthyle, respectivement, et les sels d'addition d'acide de ces composés. 25 27. le N-2-thiazolyl-l-pipéridinecarbothioamide. 28. La l,l-diraéthyl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée. 29. Le îï-2-thiazolyl-l-pyrrolidinecarbothioamide. 30. La l-méthyl-l-phenyl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée. É 1 31. La l-benzyl-l-:aéthyl-3~(2-thiazolyl)-2-thiourée. 30 32. le îî-(4-méthyl-2-thiazolyl)-l-pyrrolidinecarbothioaraide. 71 26841 30 2100949 33. Le Jv!"-2-thiazolyl-4-morpholinecarbothioa:aide. 34. Le 4-méthyl-K-2-thiazolyl-l-pipGridinecarbothioamide. 35. Le hexahydro-N-2-thiazolyl-lK-azépine-l-carbothioaraide. 36. La 1,l-dipropyl-3-(2-thiazolyl)-2-thiource. 5 " 37. Le 2-méthyl-ïI-2-thiazolyl-l-pipéridineearbothioanide. 38. Le 3-méthyl-îî-2-thiazolyl-l-pipéridinecarbothioamide. 39. Le hexahydro-lT-2-thiazolyl-l(2H)-azocinecarbothioaraide. 40. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon les revendications 25 à 39. 10 41. Compositions ayant" une action antimalarienne, une in fluence sur le métabolisme des aminés ou des propriétés hypotensives, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 25 à 39 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique . 15 42. Compositions suivant la revendication 41, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 50 à 1000 mg de substance active par unité de dosage. 43. Compositions suivant la revendication 42, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, 20 cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc. 71 26841 2100949 4-4. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action antirnalarienne, une influence sur le métabolisme dss aminés ou des propriétés hypotensives, caractérisé en ce qu'un composé selon les revendications 25 à 39 est mélangé, en tant que substanc active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquerssnt cor.ipatibles, usuellement utilisés dan de telles préparations, et/ou des excipients. 45. Utilisation des composés suivant les revendications 25 à 39 comme agents antimalariens, comme agents exerçant une influenc sur le métabolisme des aminés ou comme agents hypotensifs.