FR 2093923 A1 19720204 FR 7046020 A 19701221 70 46020 2093923 la présente invention a trait à des dérivés de benzodiazépine iodés. Plus particulièrement, elle a trait à des composés de la formule générale 5 dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et à des sels d'addition d'acides correspondants. Selon cette invention, les composés de la formule I ci-dessus et leurs sels d'addition d'acides sont préparés par un procédé ca-10 ractérisé en ce que a) on cyclise un composé de la formule générale R, N—CO— CH2— NH2 dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus ou 15 b) on trâte un composé de la formule générale COPY 70 46020 2 2093923 m dans laquelle R-^ a la même signification que ci-dessus avec la glycine ou un ester correspondant ou c) on réalise l'élargissement du noyau et l'hydrolyse acide sous 5 des conditions aqueuses d'un composé de la formule générale iv dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus et R^ représente un groupe alcoyle inférieur ou d) on désoxyde un composé de la formule générale R, 10 70 46020 3 2093923 dans laquelle a la même signification que ci-dessus ou e) on soumet le sel de diazonium d'un composé de la for-aale générale VI dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus, 5 à un remplacement du type Sandmeyer ou f) on oxyde ou déshydrogène sur la liaison 4,5 un composé de la formule générale VII dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus 10 ou g) on transforme un composé de la formule générale R. 0 XX" / ,pR3 VIII 70 46020 4 2093923 dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus et R^ représente m atome d'halogène ou un groupe acyle, en le composé 4,5-déhydro correspondant de la formule I par traitement avec une base forte ou 5 h) on déshydrate un composé de la formule générale ix dans laquelle a la même signification que ci-dessus de manière à obtenir le composé 4,5-déhydro correspondant de la formule I 10 ou i) on traite un composé de la formule générale x dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus et R^ i présente un groupe acyle 15 avec une base de manière à obtenir le composé 4,5-déhydro correspondant de la formule I ou j) on réarrange un composé de la formule générale 70 46020 5 2093923 i R XI dans laquelle a la même signification que ci-dessus, de manière à former le composé 4,5-déhydro correspondant de la formule I ou 5 k) on saponifie et décarboxyle un composé de la formule générale dans laquelle R^ et R2 ont la même signification que ci-dessus ou l) on méthyle le composé de la formule I dans laquelle R.^ est un 10 atome d'hydrogène de manière à obtenir le composé de la formule I dans laquelle R^ est un groupe méthyle et m) le cas échéant, on convertit un composé de la formule I en le sel d'addition d'acide. 15 les composés de la formule I ci-dessus peuvent être préparés par cyclisation d'un composé de la formule II ci-dessus qui à son tour peut être préparé à partir d'un composé de la formule générale R XII Ainsi, selon un aspect du procédé de la présente invention 70 46020 6 2093923 Ri XIII dans laquelle a la même signification que ci-dessus et X représente un groupe sortant, par exemple un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le brome, 5 des groupes alcoyl— ou arylsulfonyloxy, par exemple le groupe mésyloxy et le groupe tosyloxy; un groupe carbobenzoxyamino; ou un groupe phtalimido. L'aminé intermédiaire de la formule II n'est de préférence pas isolée, mais elle peut être cyclisée in situ dans les conditions de 10 la réaction employée pour passer directement au composé désiré de la formule I. Alternativement, le composé ouvert de la formule II peut être isolé, puis le noyau peut être fermé de manière à former le composé désiré de la formule I. D'une manière appropriée la cycli-sation en le composé de la formule I est effectuée facilement par 15 léger chauffage du composé de la formule II qui est dispersé de préférence dans un solvant organique inerte. Lorsqu'on part de composés de la formule XIII ci-dessus dans laquelle X représente un atome d'halogène, un groupe alcoyl-suifonyloxy ou aryl-sulfonyloxy, la cyclisation est effectuée en présence 20 d'ammoniac. D'une manière commode, on effectue cette cyclisation à une température entre environ -35° et 100°, de préférence entre environ -35° et 35°. la réaction peut être effectuée en présence d'un solvant inerte. Comme solvants inertes appropriés à cet effet, on peut citer des solvants organiques inertes tels que des alcanols 25 inférieurs, par exemple le méthanol, l'éthanol etc, des éthers tels 70 46020 7 2093923 que l'éther é-thylique, -le tétrahydrofurane 5 l'éther dinéthylique de l1 éthylèiie-glycol etc, des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène etc, et la pyridine. Lorsqu'on part de conposés de la formule XIII cl-dessus dans la-5 quelle X représente un groupe carbobenzoxyamino, la cyclisation est effectuée par élimination préalable du groupe protecteur du groupe amino, par exemple par traitement du composé de la formule XIII avec l'acide bromhydrique dans l'acide acétique, de manière à fournir le sel du composé de la formule II ci-dessus. Le sel est ensuite 10 cyclisé en le composé de la formule I par alcalinisation du mélange réactionnel. Cette réaction est effectuée d'une manière commode en présence d'un solvant inerte. Les solvants inertes comprennent les solvants cités ci-dessus pour la cyclisation des composés de la formule XIII en présence d'ammoniac. 15 Lorsqu'on part de composés de la formule XIII dans laquelle X est un groupe phtalimido, la cyclisation est effectuée par traitement desdits composés avec l'hydrate d'hydrasine. Cette réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant organique inerte. Dans un autre aspect du procédé de la présente invention, les 20 composés de la formule I ci-dessus peuvent être préparés par réaction dans des conditions légèrement acides d'un composé de la formule III ci-dessus avec de la glycine ou des esters de celle-ci, l'ester méthylique ou éthylique étant préféré. Selon un aspect préféré de ce procédé, un composé de la for-25 mule III est traité dans des conditions légèrement acides avec un ester de glycine de la formule NILjCH^COO-alcoyle inférieur XVI de manière à fournir un composé de la formule 70 46020 8 2093923 R 1 NH I C—N—CH2-C00-alcoyle inférieur I F XVII dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus, lequel composé se cyclise in situ en le composé désiré de la formule I. posé de la formule III et un ester de glycine, on préfère utiliser le chlorhydrate de l'ester. Cette réaction est effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solvant inerte tel qu'un alcool contenant au moins une chaîne de 3 atomes de carbone, tel que le 10 propanol, le butanol etc, ou un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène, le xylène etc. Comme acides appropriés pour rendre le mélange réactionnel légèrement acide, on peut citer l'acide pivalique et l'acide p-toluènesulfonique. La réaction est effectuée de préférence à température élevée, de la manière la plus 15 préférée à la température de reflux du mélange réactionnel. Dans un autre aspect du procédé de la présente invention, les composés de la formule I ci-dessus peuvent être préparés par élargissement du noyau et hydrolyse acide (dans des conditions aqueuses) d'un composé de la formule générale IV ci-dessus. 20 Les composés de la formule IV peuvent en partie être présents sous forme des composés ouverts isomères correspondants de la formule générale 5 Lorsqu'on effectue la réaction décrite ci-dessus entre un com- 70 46020 9 2093923 R 1 N * CO N CO CH COOR. 2 I 2 IVa P dans laquelle R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus, les composés de la formule IV peuvent être transformas en les composés correspondants de la formule I sans qu'ils soient isolés du 5 mélange réactionnel. La réaction est effectuée de manière appropriée en présence d'un solvant organique inerte. Comme solvants organiques inertes appropriés à cet effet, on peut citer des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène etc; et des hydrocarbures chlorés 10 tels que le chloroforme, le tétrachloruie de carbone etc. La température et la pression ne sont pas importantes dans cet aspect du procédé. Ainsi, la réaction peut être effectuée à des températures entre environ la température ambiante et environ la température de reflux du mélange réactionnel, mais elle est effectuée de préférence 15 avec application de chaleur, de la manière la plus préférée à environ la température de reflux du mélange réactionnel. Comme acides appropriés dans cet aspect du procédé, on peut citer des acides organiques et inorganiques, par exemple des acides alcane-carboxyli-questels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique 20 etc, des acides aromatiques tels que l'acide benzoïque, des acides halogènehydriques tels que l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydri-que, l'acide phosphorique etc. La quantité d'acide n'est pas critique, mais il faut éviter une protonation complète de l'azote de l'amine dans la substance de départ. Lorsqu'on utilise de l'acide 25 acétique, celui-ci peut aussi servir de solvant . Dans un autre aspect du procédé de la présente invention, les composés de la formule I ci-dessus peuvent être préparés par 70 46020 10 2093923 désoxydation d'un composé de la formule générale V ci-dessus. la désoxydation d'un composé de la formule V peut être effectuée par traitement dudit composé avec un trihalogénure de phosphore tel que le trichlorure de phosphore. Cette réaction est effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solvant organique tel que des hydrocarbures aromatiques, par exemple le benzène, le toluène etc, des hydrocarbures chlorés, par exemple le tétrachlorure de carbone etc, et à la température ambiante, bien qu'on puisse aussi employer des températures supérieures ou inférieures. Alternativement, la désoxydation d'un composé de la formule V peut être effectuée par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation têL que le nickel Raney. la réaction est effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solvant organique inerte tel que le dioxane, le diméihoxy-éthane, l'acétate d'éthyle etc, et à la température ambiante, bien qu'on puisse employer des températures supérieures ou inférieures. En outre, la réaction peut être effectuée sous pression. Selon une autre alternative, la désoxydation peut être effectuée par traitement d'un composé de la formule V avec le zinc dans une petite quantité d'acide acétique. La réaction est effectuée d'une manière appropriée à la température ambiante en présence d'un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène. Selon un autre procédé de la présente invention, les composés de la formule I ci-dessus peuvent être préparé à partir des 7-amino-l,4-benzodiazépin-2-onescorrespondants à l'aide d'un remplacement du type Sandmeyer. Pour réaliser cet aspect du procédé, on forme d'abord le sel de diazonium d'un composé de la formule VI ci-dessus. Le groupe amino du composé de la formule VI peut être diazoté par des techniques conventionnelles, par exemple par traitement avec tout ensemble de réactifs produisant in situ de l'acide ni-treux, par exemple le nitrite de sodium dans un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Le sel de diazonium du composé de la formule VI est alors traité avec un iodure, de préférence un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de sodium ou l'iodure de potassium, ou de l'iodure cuivreux, de manière à obtenir le composé de la formule I» La diazotisation du composé de la formule VI est effectuée, comme vu ci-dessus, selon, des processus standards. Par exemple, l'aminé COPY 70 46020 ii 2093923 est dissoute dans une solution aqueuse de l'acide minéral et le mélange est refroidi à une température entre 0° et -10°. Une solution aqueuse de nitrite de sodium est.alors ajoutée doucement de manière à former le sel de dlazoniim. Pour éviter la décomposition, le sel 5 est alors traité immédiatement avec l'iodure pour réaliser le déplacement et la formation du composé iodé. Selon un autre aspect du procédé de la présente invention, les . composés de la formule I peuvent être préparés par déshydrogénation ou oxydation d'un composé de la formule VII ci-dessus. 10 La déshydrsgénation ou l'oxydation d'un composé de la formule VII ci-dessus peut, par exemple, être effectuée avec de 1'oxygène, du dioxyde de manganèse, du brome, du chlore, des esters d'acides azodicarboxylique (par exemple l'ester diéthylique) etc. Comme oxydants préférés pour cet aspect du procédé, on peut citer le brome 15 et l'azodicarboxylate. de diéthyle. Cette réaction est effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solvant organique inerte tel que des hydrocarbures aromatiques, par exemple le benzène, le toluène etc; des hydrocarbures halogénés tels que le tétraëhlorure de carbone; des alcools tels que le méthanol, l'éthanol etc; des 20 éthers tels que le dioxane, le tétrahydrofurane etc, et avantageusement à une température entre environ -40° et la température de reflux du solvant. Lorsque des halogènes tels que le brome ou le chlore sont utilisés comme oxydants, il peut se former comme produit intermédiaire 25 "un composé de la formule VIII ci-dessus, dans laquelle R.^ est un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome. Un tel produit intermédiaire peut être transformé en le composé 4,5-déshydro correspondant de la formule I par traitement avec une base forte. Selon un autre aspect du procédé de la présente invention, un 30 composé de la formule générale VIII dans laquelle R^ est un atome d'halogène ou un groupe acyle, tels qu'un groupe alcoyle-sulfonyle, par exemple le groupe mésyle, ou un groupe aryl-sulfonyle, par exemple le groupe tosyle, est transformé en le composé 4,5-déshydro correspondant de la formule I par traitement avec une base forte. 35 L'élimination du substituant R^ d'un composé de la formule VIII peut être effectuée avec une base forte telle que des hydrures de métal alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, des alcoxydes de COPY 70 46020 2093923 métal alcalin, par exemple le méthoxyde de sodium et le p-butoxyde de potassium, la triéthylamine et des alcali-amides tels que l'ami-dure de sodium, toutes ces opérations se faisant en milieu anhydre. Cette réaction est effectuée d'une manière appropriée en présence ^ d'un solvant organique inerte. Comme solvants appropriés à cet effet, on peut citer des éthers, des alcools, par exemple l'éthanol, des hydrocarbures tels que le benzène et le toluène, et le diméthyl-formamide. La réaction est effectuée de préférence entre environ 0° et environ 120°. Dans cet aspect du procédé, il peut se former 10 comme produit intermédiaire un composé de là formule XI ci-dessus qui peut être réarrangé en le composé 4,5-déshydro correspondant de la formule I par traitement avec une base. Selon un autre aspect du procédé de la présente invention, l'eau est éliminée d'un composé de la formule IX ci-dessus de manière à ce 15 qu'on obtienne un composé de la formule I. L'élimination de l'eau du composé de la formule IX peut être effectuée par traitement dudit composé avec tout réactif approprié provoquant la déshydratation de l'alcool, par exemple le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore et des carbodiimides tels 20 que le dicyclohexyl — carbodiimide. Cette réaction est effectuée d'une manière appropriée à la température ambiante et en présence d'un solvant organique inerte tel que des hydrocarbures, des alcools etc. Dans cet aspect du procédé, il peut se former comme produit intermédiaire un composé de la formule XI ci-dessus qui peut être réar-25 rangé en le composé 4,5-déshydro correspondant de la formule I par traitement avec une base. Dans un autre aspect du procédé de la présente invention, un composé de la formule générale X ci-dessus est traité avec une base de manière à fournir le composé 4,5-déshydro correspondant de la 30 formule I. Le clivage acide d'un composé de la formule X peut être effectué à l'aide d'une base forte. Comme bases appropriées, on peut citer des hydrures de métal alcalin tels que l'hydrure de sodium, la triéthylamine, des alcali-amides tels que l'amidure de sodium, des 35 aleoxydes de métal alcalin tels que le méthoxyde de sodium et le t-butoxyde de potassium, toutes ces bases étant présentes en milieu anhydre. Cette réaction est effectuée 'd'une manière appropriée en présence d'un solvant organique inerte, tel que des éthers, des 70 46020 13 2093923 alcools, par exemple l'éthanol, les hydrocarbures, par exemple le benzène et le toluène, le dinéthylforEiacri.de etc, et à des températures entre environ -40° et environ 120°. Le groupe acyle présent comme substituant peut être un groupe alcanoyle inférieur tel que 5 le groupe acétyle, aroyle tel que le groupe benzoyle, alcoyle infé-rieur-sulfonyle tel que le groupe mésyle ou aryl-sulfonyle tel que le groupe tosyle. Durant le clivage acide d'un composé de la formule X, il peut se former comme composé intermédiaire un composé de la formule XI ci-10 dessus qui peut être réarrangé en le composé 4,5-désh.ydro correspondant de la formule I par traitement avec une base. Selon un autre aspect du procédé de la présente invention, un composé de la formule XI peut être réarrangé en le composé 4,5-déshydro correspondant par traitement avec une base telle que des 15 alcoxydes de métal alcalin, par exemple le méthoxyde de sodium, des hydrures de métà. alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, la triéthylamine etc. La réaction est effectuée d'une manière appropriée dans un solvant organique inerte tels que des hydrocarbures, des éthers, des alcools etc, et à des températures entre environ 20 -40° et 120°. Selon un autre aspect du procédé de la présente inveition, les composés de la formule I peuvent être préparés par saponification et décarboxylation d'un composé de la formule générale XII ci-dessus. 25 Les composés de la formule XII ci-dessus peuvent être hydrolysés à l'aide de techniques conventionnelles de manière à fournir les composés correspondants dans lesquels le substituant en position 3 est le groupe -C00A, A étant le cation d'une base. Par exemple, l'hydrolyse d'un composé de la formule XII peut être effectués par 30 traitement dudit composé avec une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium etc, un hydroxyde de métal alcalino terreux, par exemple l'hydroxyde de calcium, etc, une base organique tertiaire telle que la triéthylamine etc, ou 1'éthanolamine. L'hydrolyse d'un composé 35 de la formule XII peut aussi être effectuée par traitement dudit composé avec un acide. Lorsqu'un acide est utilisé comme agent d'hydrolyse, l'hydrolyse et la décarboxylation peuvent se faire simultanément de manière à fournir un composé de la formule I 70 46020 14 2093923 ci-dessus. Après l'hydrolyse, le composé résultant est décarboxylé à l'aide de techniques conventionnelles de manière à fournir le composé désiré de la formule I. On peut effectuer la décarboxylation simplement 5 en laissant une solution du composé hydrolysé au repos, ou en chauffant ou acidifiant ce composé en solution. Cette décarboxylation du composé hydrolysé se fait lentement au repos, plus rapidement par chauffage et spontanément après acidification. Selon un autre aspect du procédé de la présente invention, le 10 composé de la formule I ci-dessus dans laquelle R^ est un groupe méthyle peut être préparé à partir du composé dépourvu de groupe méttyle correspondant par des méthodes connues des spécialistes. Par exemple, la position 1 peut être méthylée par des techniques conventionnelles. Ainsi, par exemple, le composé de la formule I dans laquelle R^ est 15 un atome d'hydrogène est traité avec un hydrure de métal alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, le t-butoxyde de potassium etc, de manière à former le sel de métal alcalin en position 1 du composé de la formule I, puis il est traité avec un agent de méthylation tel qu'un halogénure de méthyle, par exemple l'iodure de méthyle, ou 20 un sulfate de méthyle, de manière à former le composé 1-méthyle. La réaction de méthylation est effectuée de préférence en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofurane. La température et la pression ne sont pas critiques pour le procédé de sorte que la réaction est effectuée de préférence à la tempéra-25 ture ambiante et à la pression atmosphérique. Les composés de la formule I ci-dessus peuvent être transformés en sels d'addition d'acide, en particulia? en se3s d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables avec des acides organiques et inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'aci-30 de nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide méthanesuifonique, l'acide p-toluène-sulfonique etc. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être formés selon des techniques conventionnelles. 35 Les substances de départ du procédé de l'invention peuvent être préparées selon plusieurs processus différents. Dans l'un de ces procédés, un composé de la formule 'U 15 2093923 dans laquelle R.^ a la même signification que ci-dessus et re présente un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou -COCHEZ,X ayant la même signification que ci-dessus, 5 est traité avec le monochlorure d'iode en présence d'un solvant organique inerte, afin de préparer ainsi la benzophénone iodéedésirée de la formule dans laquelle et R^ ont la même signification que ci-dessus. 10 le traitement d'un composé de la formule XV ci-dessus avec le mo nochlorure d'iode est effectué de préférence ai présence d'un solvant organique inerte. Comme solvants appropriés à cet effet, on peut citer des alcools tels que le méthanol, l'éthaœl etc; des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène etc; des hydrocarbures 15 halogènes tels que le chloroformé, le tétrachlorure de carbone etc; l'acide acétique et l'acide acétique glacial. Selon un aspect 70 46020 16 2093923 préféré, le chloroforme, l'acide acétique ou l'acide acétique glacial est iiilisé comme solvant. Les conditions réaetionnelles employées pour le traitement d'un composé de la formule XV ci-dessus avec le monochlorure d'iode peu-5 vent être variées, étant donné que la température, la pression et la durée réactionnelle ne sont pas critiques dans ce procédé. Ainsi, des températures entre environ 10° et environ 100° sont appropriées; le choix de la température préférée dépend essentiellement du système de solvant employé. Ainsi, lorsque le chloroforme est utilisé 10 comme solvant, la réaction est effectuée d'une manière appropriée à la température ambiante, alors que lorsqu'on utilise l'acide acétique ou l'acide acétique glacial comme solvant, la réaction est effectuée d'une manière appropriée à des températures élevées, de préférence entre environ 60° et 100°, de la manière la plus préférée 15 à environ 80°. D'une manière analogue, la réaction est effectuée de préférence à la pression atmosphérique. Les rapports molaires des réactifs employés dans l'ioduration des cétones de la formule XV avec le monochlorure d'iode varient selon le choix des réactifs, en particulier selon le choix des 20 solvants et les conditions réaetionnelles. Etant donné que la mono-ioduration est désirée, on préfère, lorsqu'on utilise le chloroforme comme solvant,utiliser deux moles de monochlorure d'iode dans la réaction étant donné que ce rapport molaire fournit les meilleurs rendements. D'autre part, si dans les mêmes circonstances l'acide 25 acétique est utilisé comme solvant, on préfère utiliser une mole de monochlorure d'iode. Lorsque le substituant dans un composé de la formule XV désigne un groupe halogéno-acétyle, le traitement dudit composé avec du monochlorure d'iode entraine, en plus de l'ioduration de la ben-30 zophénone, un échange d'halogène dans le radical halogéno-acétyle, c'est-à-dire le chlore, le brome ou le fluor présent dans le radical halogéno-acétyle peut être remplacé par l'ion d'iode plus réactif. Alternativement;, 1 e s composés de la jbrmule XIV ci-dessus peuvent être préparés par traitement d'un composé de la formule XV ci-dessus 35 avec de l'iode en présence d'un agent oxydant approprié. Pour effectuer l'ioduration d'un composé de la formule XV avec de l'iode, on peut employer tout agent oxydant approprié. Comme agents oxydants représentatifs pouvant être employés à cet effet, 70 46020 17 2093923 on peut citer le persulfate de sodium, l'acide nitrique, l'acide iodique, l'oxyde mercurique, l'oxyde de plomb, l'oxyde d'argent etc. Selon un mode d'exécution préféré, le persulfate de sodium est utilisé comme agent oxydant» 5 II est probable que l'ioduration du composé de la formule XV ci-dessus avec l'iode dans des conditions oxydantes est le résultat de l'enlèvement de l'ion iodure formé comme produit secondaire dans la réaction d'oxydation. Ainsi, tout agent oxydant qui oxyde l'acide iodhydrique ou l'ion iodure ainsi formé dans la réaction 10 en iode est approprié à la fin recherchée. Et^nt donné que les oxydants ci-dessus sont représentatifs pour des modes d'exécution préférés, il est évident qu'on peut employer tout agent oxydant approprié. Tout ce qu'on demande à l'oxydant, c'est qu'il entraîne la formation d'iode dans les conditions réaetionnelles employées. 15 Au cas oîi le substituant dans un composé de la formule XV désigne un groupe halogéno-acétyle, le traitement dudit composé avec de d'iode dans des conditions oxydantes peut, en plus de l'ioduration de la benzophénone, provoquer un échange d'halogène dans le radical halogéno-acétyle; c'est-à-dire, l'ion chlore, brome ou 20 fluor présent dans le radical halogéno-acétyle peut être remplacé par l'ion d'iode plus réactif. Le traitement d'un composé de la formule XV ci-dessus avec de l'iode dans des conditions oxydantes est effectué de préférence en présence d'un solvant organique inerte. Comme solvants appropriés 25 à cet effet, on peut citer des alcools tels que le méthanol, l'éthanol etc, des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène etc, des hydrocarbures halogènes, tels que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone etc, l'acétone, l'éther, l'éther de pétrole, le disulfure de carbone et l'acide acétique glacial. Selon un 30 aspect préféré, l'acide acétique glacial est employé comme solvant. Les condi tions réaetionnelles employées pour iodurer un c omposé de la formule XV ci-dessus avec de l'iode en présence d'oxydant peuvent varier,étant donné que la température, la pression et la durée réactionnelle ne sont pas importantes dans le procédé. Ainsi, 35 des températures entre environ 10° et environ 100° sont appropriées. Cependant, pour de meilleurs rendements, des températures supérieures à la température ambiante sont employées de préférence. D'une manière analogue, on emploie des durées réaetionnelles qui 70 46020 18 2093923 permettent l'achèvement de la réaction, habituellement entre 12 et 36 heures. Pour des raisons pratiques, la réaction est effectuée de préférence à la pression atmosphérique. Les composés de la formule XIV ci-dessus de même que les pro-5 cédés pour leur préparation, caractérisés en ce qu'on traite un composé de la formule XV ci-dessus avec du monochlorure d'iode ou avec de l'iode en présence d'un oxydant, font aussi partie de la présente invention. Les composés de la formule XV ci-dessus utilisés comme subdance 10 de départ sont des composés connus ou peuvent être préparés d'une manière semblable à la préparation de composés connus. Si dans les composés de la formule XIV ci-dessus le substituant R^ est un atome d'hydrogène, ces composés peuvent êtœ transformés en les composés de la formule XIII par réaction desdits composés 15 avec un composé de la formule x«-co-ch2-x xviii dans laquelle X' est un atome d'halogène et X a la même signification que ci-dessus. Lorsque le substituant R^ dans les composés de la formule XIV est 20 un groupe acétyle, la transformation en des composés de la formule XIII peut être effectuée par hydrolyse dudit composé afin que soit éliminé le groupe acétyle et par réaction du composé résultant avec" un composé de la formule XVIII ci-dessus. La 2'-fluoro-5-iodo-2-méthylamino-benzophénone peut être prépa-25 rée à partir de la 2-amino-2'-fluoro-5-iodobenzophénone par tosyla-tion, méthylation et élimination du groupe tosyle par hydrolyse acide. Les composés de la formule IV peuvent être préparés par réaction d'une benzophénone de la formule générale 70 46020 19 2093923 r XIX dans laquelle R^ a la même signification que ei-dessus, avec un composé de la formule générale x ®—co—ch- coofl- XX nhr6 5 dans laquelle R2 et X! ont la même signification que ci-dessus et Rg représente un groupe carbobenzoxy, par traitement d'un composé obtenu ayant la formule générale R, n co ch coor, NHRg XXI dans laquelle R^, R^ et Rg ont la même signification que ci-10 dessus, avec un acide halogènehydrique tel que l'acide bromhydrique et 70 46020 20 2093923 l'acide acétique glacial, ou par traitement de ce composé avec une base et par traitement d'un composé obtenu de la formule générale R, /V CO COOR, NHR/ XXI] dans Quelle R^, R^, et Rg ont la même signification que ci-5 dessus, avec un acide halogènehydrique. On peut en outre préparer les composés de la formule IV" en faisant réagir une benzophénone de la formule XIX avec un composé de la formule générale 10 X' CO GEL. -COOR2 XXIII dans laquelle R et X* ont la même signification que ci-dessus, en nitrant ou en nitrosant un composé obtenu de la formule générale R N CO CH2 C00R2 F XXIV 70 46020 21 2093923 dans laquelle et R2 ont la ne me signification que ci-dessus, et en réduisant un composé obtenu ayant la formule générale 5 dans laquelle R.^ et orr^ la même signification que ci-dessus. Les composés de la formule V ci-dessus peuvent être préparés selon les procédés décrits dans le schéma réactionnel suivant: 70 46020 22 Schéma réactionnel A 2093923 NHL sulfate d'hydroxylamine ' H dichloracétaldahycle CHC1, C —0 1 70 46020 23 2093923 L'étape du procédé a est effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solvant organique inerte, par exemple des alcools tels que le méthanol, l'étharôl etc. lia transformat ion du composé de quinazoline 2 en le composé 5 de benzodiazépine 3 est effectué par traitement de ladite quinazoline avec une base. Comme bases appropriées à cet effet, on peut citer des hydroxydes de métal alcalin tels que l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium. Cette réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant organique inerte tel que l'éthanol. 10 L'étape facultative de la méthylation du composé de benzodiazépine 3 en le composé de benzodiazépine 4 peut être effectuée selon le processus décrit ci-dessus. les composés de la formule VI ci-dessus peuvent être préparés par réduction du composé 7-nitro correspondant de la formule 15 générale dans laquelle a la même signification que ci-dessus, par exemple avec le chlorure stanneux dans l'acide chlorhydrique aqueux. 20 les composés de la formule VII ci-dessus peuvent être préparés par. désoxydation et réduction d'un composé de la formule V en utilisant un excès de zinc dans l'acide acétique. les composés de la formule VIII ci-dessus dans laquelle représente un groupe acyle peuvent être préparés par traitement d'un 25 composé de la formule VII ci-dessus avec un agent d'acylation approprié. les composés de la formule IX ci-dessus peuvent être préparés par traitement du composé correspondant de la formule V avec le borhydrure de sodium. 70 46020 24 2093923 Les composés de la formule X ci-dessus peuvent être préparés par traitement d'un composé de la formule IX ci-dessus avec un agent d'acylation approprié. Les composés de la formule XII ci-dessus peuvent être préparés 5 selon les processus décrite dans le schéma réactionnel suivant décrivant la préparation de composés de la formule XII dans laquelle R2 est un groupe méthyle. 70 46020 25 2093923 Schém réactionnel B COOCH-, NIi-CO-CH-NII-COO-CH.,-CcH 2 b 5 e) COOCH.. 3 NH-CO-CH-NH. "C=0 F 6 ÏV0 N c' CH-COOCH, ç—N' / g) r) C=N' v / \ CH-COOCH, / 3 70 46020 26 2093923 Le composé 1 est transformé en le composé 5 par réaction du composé 1 avec le chlorure de N-benzyloxycarbonyl-2-carbométhoxy-glycine. Le composé 5 est traité avec l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique de manière à scindre le groupe benzyloxycarbonyle. 5 Le composé 6 est cyclisé en le composé de benzodiazépine 7 qui peut être méthylé en le composé de benzodiazépine 8. Les composés de la formule I ci-dessus de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme agents anticon-vulsifs, relâchant les muscles et sédatifs. Ainsi ces composés et 10 leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme médicaments. Les nouvelles substances de l'invention peuvent être transformées en des préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être or-15 ganique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration entérale ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végéta-20 les, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans des préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide , par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous forme liquide , par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les 25 préparations peuvent -être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Biles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampon, et être combinées avec d'autres substances théra-30 peutiquement utiles. Les composés de la formule I ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés à des dosages ajustés au besoins individuels et adaptés aux exigences pharmaceutiques de la situation. Les dosages pharmaceutiques appropriés se situent entre 35 environ 0,05 mg et environ 1 mg par jour. Comme vu ci-dessus, les composés de la formule I ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sait utiles comme agents sédatifs, relâchant les muscles et anti-convulsifs. L'utilité des composés 70 46020 27 2093923 de la présente invention peut être observée dans de nombreux tests. Ces tests sont mis en oeuvre avec les composés de la formule I ci-dessus, c'est-à-dire la 5-(2-fluorophényl)-7-iodo-l,3-dihydro-l-mé-thyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (composé A) et la 5-(2-iluorophényl)-5 7-iodo-l,3-dihydrb-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (composé 3). l'activité sédative et relâchant les muscles des composés de l'invention est rendue apparente par les résultats des tests suivants: Test de la grille inclinée: A des souris mâles, on administre le 10 médicament à tester (dose maximale de 500 mg/kg p.o.) et on les laisse au moins pendant 4 heures sur la grille inclinée pour observer les effets paralytiques assez importants les faisant dégringo-=-1er de la grille inclinée. En utilisant 6 souris par dose et en considérant au moins 2 points entre 100 et 0 on calcule la 15 par la méthode de Behrens [Arch.Exp.Pathol.Pharmcol.140, 237 (1929)]. D'après ce test, le composé A présente une DP^q de 1 mg/kg et le composé B une DP^Q de 3,5 mg/kg. Test du chat non anesthésié: On traite des chats normaux p.o. et on observe des changements considérables dans leur comportement. La 20 dose efficace minimale (D.E.M.) est la plus petite dose à laquelle on observe des symptômes.D'après ce test , le composé A présente une D.E.M de 0,05 et le composé B présente une D.E.M de 0,1 mg/kg. Test du choc par les pattes: Une paire de souris est enfermée sous un cylindre de 1 litre placé sur une grille communiquant le choc 25 par les pattes» Pendant une période de 2 minutes on provoque au moins 5 épisodes de combat. Les paires de souris sont marquées et traitées préalablement une heure avant le deuxième choc. On utilise des doses croissant de manière logarithmique jusqu'à un maximum de 100 mg/kg. On appelle dose bloquant à 100 fo (DP^) la dose 30 pour laquelle les trois paires ne combattent plus. On effectue les mesures à une dose pour laquelle on observe un bloquage de 100 % et les résultats sont exprimés sous la forme de la dose en mg/kg qui bloque la réaction combattive pendant une heure. D'après ce test, le composé A présente une DP^qq de 1,0 et le composé B pré-35 sente une IŒ^qq 2 mg/kg. L'activité anticonvulsive des composés de la présente invention peut être mise en évidence par les résultats du test suivant : 70 46020 28 2093923 Test du choc olectricme maximal: Ce test est effectué conformément à la méthode décrite par owinyard, Croodman et Brown [j. Pharmacol. Exp.Ther. 106, 319 (1952)] avec les modifications suivantes. On utilise des souris mâles et on administre le choc sous la môme forme 5 et pendant la même durée que dans la méthode ci-dessus-. Cependant on administre 30 mA au lieu de 50 mA comme électrochoc. Une heure après leur avoir administré le composé, on choqué les-animaux de manière à observer les effets anticonvulsifs. la disparition des contractions des muscles extenseurs de la patte postérieure est 10 considérée comme le point final de l'activité anticonvulsive. D'après ce test, le composé A présente une (dosé efficace) de 1,6 mg/kg et le composé B présente une de 1,3 mg/kg. Les 7-halogéno-l,4-benzodiazépin-2-onœsont connues des spécialistes. Cependant, avant l'invention des composés de la formule I 15 par les auteurs de cette description, personne n'a reconnu l'aptitude particulière des 5-(2-fluorophényl)-7-iodo-l,4-benzo-diazépin-2-onesde la formule 1 à fonctionner comme agents sédatif relâchant les muscles et anticonvulsifs, lesquelles propriétés les rendent très utiles comme agents tranquillisants. La; découverte de 20 ces composés non connus jusqu'à présent faisant partie d'une famille connue et leur aptitude inusitée à fonctionner comme agents sédatifs particulièrement efficaces constituent la majeure partie de la présente invention. 70 46020 29 2093923 Exemple I Un mélange de 27 g (58,5 mmoles) de 2-bromo-2'-(2-fluorobenzoyl)-4'-iodoacétanilide et de 750 ml d'ammoniac liquide est agité sous un condenseur à neige carbonique pendant 5 heures et l'ammoniac est 5 laissé évaporer jusqu'au lendemain. Le résidu est chauffé sous reflux avec 1,2 litre de pyridine avec agitation pendant 2 heures. La pyridine est distillée sous vide et le résidu est réparti entre le chlorure de méthylène et l'eau. Le résidu de la phase organique est séché (sulfate de sodium) et recristallisé dans l'éther; on 10 obtient ainsi la 5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 221-223 . Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient des aiguilles incolores fondant à 222-224°. Pendant cette réaction, il se forme le 2-amino-2'-(2-fluoro-benzoyl)-4'-iodoacétanilide comme intermédiaire qui n'est pas isolé. 15 La substance de départ peut être préparée comme suit: A une solution agitée de 43 g (0,2 mole) de 2-amino-2'-fluoro-benzophénone dans 1 litre de chloroforme, on ajoute 65 g (0,4 mole) de monochlorure d'iode dans 50 ml de chloroforme à la température ambiante. Ce mélange est agité pendant une heure à la température 20 ambiante et l'excès de monochlorure d'iode est détruit par addition de 1 litre d'une solution saturée de bisulfite de sodium. Il est alors neutralisé avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. La couche de chloroforme est séparée, desséchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidii est cristallisé avec de l'hexane; 25 on obtient ainsi la 2-amino-21-fluoro-5-iodobenzophénone fondant à 93-96°. Par recristallisation dans le mélange éthanol/eau, on obtient des aiguilles oranges fondant à 102-105°. Un mélange de 32,1 g (94,3 mmoles) de 2-amino-2'-fluoro-5-iodobenzophénone, 40,2 g (0,2 mole) de bromure de bromacétyle et 30 de 500 ml de benzène est chauffé sous reflux pendant 2 heures, refroidi, puis neutralisé avec de l'hydroxyde d'ammonium dilué. Le chlorure de méthylène est ajouté et la phase organique est séparée. Elle est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide à 200-300 ml. Par addition d'éther de pétrole, 35 on obtient le 2-bromo-2'-(2-fluorobenzoyl)-4'-iodoacétanilide fondant à 148-151°. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient des aiguilles blanches grisâtres fondant à 150-151°. 70 46020 30 2093923 la 2-amino-2'-fluoro-5-iodobenzophénone peut alternativement être préparée comme suit: Un mélange de 12 g (55 mmoles) de 2-amino-2'-fluoro-benzophénone 125 ml d'acide acétique glacial, 12,7 g (50 mmoles) d'iode et 47,6 g 5 (200 mmoles) de persulfate de sodium sont agités à 20-25° pendant 3 jours. Il est dilué avec 500 ml d'eeu. et extrait avec 3 fois 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques combinées sont secouées avec 200 ml d'une solution de bisulfite de sodium à 10 ?£. La phase aqueuse est rendue basique avec de l'hydroxyde d'ammonium con-10 centré et de nouveau agité avec la phase organique. La phase organique est séparée, desséchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est cristallisé dans l'hexane; on obtient la 2-amino-2'-fluoro-5-iodobenzophénone brute. Après recristallisation dans des mélanges éthanol-eau, on obtient un échantillon pur fondant 15 à 102-105°. Exemple 2 Un mélange de 1 g de 2-bromo-2'-(2-fluorobenzoyl)-4r-iodo-N-méthylacétanilide, de 10 ml de diméthylformamide et de 2 ml d'ammoniac aqueux concentré est chauffé à reflux pendant 3 minutes. La 20 solution refroidie est diluée avec de l'eau et extraite avec de l'éther. Les extraits combinés sont lavés avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés. Par chromatographie du résidu sur 8 g de gel de silice avec le mélarjp acétate d' éthyle/chlorure de méthylène (1:1),on obtient la 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-25 iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-oiie fondant à 106-109° après cristallisation dans le mélange éther/hexane. Pendant cette réaction il se forme le 2-amino-2,-(2-fluorobenzoyl)-4'-iodo-N-méthylacéta-nilide comme intermédiaire qui n'est pas isolé. La substance de départ peut être préparée comme suit: 30 Un mélange de 34,1 g (0,1 mole) de 2-amino-2'-fluoro-5-iodoben-zophénone, de 22,9 g (0,12 mole) de chlorure de p-toluènesulfonyle et de 250 ml de pyridine sèche est chauffé sous reflux pendant une heure et concentré sous vide. Au résidu, on ajoute 500 ml de chlorure de méthylène et 500 ml d'eau. Le pH de la couche aqueuse 35 est amené.à 7 avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. La couche de chlorure de méthylène est séparée, desséchée sur du sulfate de sodium, et filtrée sur 300 g d'alumine avec un litre de chlorure de 70 46020 31 2093923 méthylène comme éluant. L'éluat est concentré sous vide -et le résidu est cristallisé dans l'éther; on obtient le 2'-(2-fluorobenzoyl)-4'-iodo-p-toluènesulfonanilide fondant à 146-149°. Pour purifier davantage, ai dissout 1 g dans le chlorure de méthylène et on 5 filtre la solution sur 20 g d'alumine. Le résidu obtenu par concentration de l'éluat est cristallisé dans l'éther, puis recristallisé par distillation du chlorure de méthylène à partir d'une solution dans le méthanol et dans le chlorure de méthylène; on obtient ainsi des prismes blancs fondant à 151-153°. 10 A une solution de 9,9 g (0,02 mole) de 2'-(2-fluorobenzoyl)-4l~ iodo-p-toluènesulfonanilide dans 125 ml de diméthylformamide sec, on ajoute 0,6 g (0,0125 mole) d'hydrure de_sodium (huile minérale à 50 yo). Après agitation du mélange pendant 10 minutes, on ajoute 1,87 ml (0,03 mole) d'iodure de méthyle. Le mélange est agité pendant 15 18 heures à la température ambiante, puas versé dans 300 ml d'eau et 75 ml d'éther. le solide est recueilli; on obtient ainsi le 2'-(2-fluorobenzoyl)-4'-iodo-II-méthyl-p-toluènesulfonanilide brut fondant à 162-164°. Après recristallisation dans le mélange chloro-forme/éthr de pétrole, on obtient des prismes incolores fondant à 20 146-148°. A 100 ml d'acide sulfurique à 70 i<> chauffé à 105°, on ajoute 5 g de 2'-(2-fluorobenzoyl )-4'-iodo-N-méthyl-p-toluènesulfonanili-de. la température s'élève à 145° pendant environ 10 minutes. A 125°, des fumées pourpres commencent à se dégager, ce qui indique 25 la perte d'iode. La solution est versée sur 1 kg de glace broyée. Le mélange est extrait avec 3 fois 250 ml de chlorure de méthylène. Les extraits sont desséchés sur du sulfate de sodium et concentrés à sec sous vide. Le résidu est cristallisé dans 100 ml d'hexane bouillant; on obtient ainsi la 2'-fluoro-5-iôdo-2-méthylaminobenzo-30 phénone brute fondant à 93-96°. Par recristallisation dans l'hexane, on obtient des aiguilles jaunes fondant à 97-100°. Un mélange de 3,6 g de 2'-fluoro-5-iodo-2-méthylaminobenzophé-none, de 30 ml de chlorure de méthylène et de 3 g de bromure de bromacétyle est agité à la température ambiante pendant une heure, 35 lavé avec de l'eau et une solution saturée de bicarbonate de sodium, desséché sur du sulfate de sodium et évaporé. Le résidu est cristallisé dans le méthanol et re cristallisé dans le mélange CH^C^/ 70 46020 32 2093923 hexane; on obtient ainsi le 2-bromo-2'-(2-fluoro"benzoyl)-4'-iodo-N-méthyl-acétanilide fondant à 90-93°. - '• - -Exemple 3 Une solution de 16,2 g (40 mmoles) de 5-(2-fluQyophényl)-l,3-5 dihydro-7-iodo-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 500 ml de. tétrahydro-furane sec est traitée avec 6,72 g (60 mmoles) de t-butoxyde de potassium, puis avec 11,4 g (80 mmoles) d'iodure de méthyle et agitée jusqu'au lendemain à la température ambiante, le mélange est filtré sur de la terre d'infusoires et 3e filtrat est concentré sous 10 vide. le résidu est dissous dans-650 ml d'éther. la solution est filtrée, puis saturée avec de l'acide cblorhydrique. Le produit est recueilli et recristallisé dans le mélange éthanol/éthe r; on obtient ainsi le chlorhydrate de 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sous forme de prismes jaunes fon-15 dant à 226-229°. Un mélange de 5g de ce chlorhydrate, 200 ml d'une solution de carbonate de sodium à 10 % et 200 ml d'éther est secoué. La couche éthérée est séparée, desséchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est cristallisé dans le mélange éther/ 20 éther de pétrole; on .obtient ainsi la base libre fondant à 107-115°. Après recristallisation dans le mélange éther/éther de pétrole, on obtient des prismes incolores fondant.à 107-110°. Exemple 4 Un mélange de 0,9 g de 2'-fluoro-5-iodo-2-méthylaminobenzophé-25 none, de 0,9 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de la glycine, de 3 g d'acide pivalique et de 30 ml de toluène est chauffé à reflux pendant 48 heures avec distillation d'une partie du solvant. 15 ml de toluène sont séparés par distillation et remplacés au commat-cement, et après 24 heures le mélange réactionnel froid est répar-30 ti entre le toluène et une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10 io% La couche organique est lavée avec une solution de carbonate de sodium et de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est chromatographié sur 20 g de gel de silice ; comme éluant on utilise d'abord le chlorure de méthylène, puis 35 20 fo d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène. Par cristallisation des fractions pures, on obtient la 5-(2-fluorophényl)- 70 46020 33 2093923 1,3-dihydro-7-iodo-l-niéthyl-2H-l, 4-benzodiazépin-2-one fondant à 106-109°. Exemple 5 0,5 g de 3-amino-3-carbaméthoxy-4-(2-fluorophényl)-l,2,3,4-5 tétrahydro-4-hydroxy-6-iado-l-méthylquinoléin-2-one est chauffé dans 10 ml d'acide acétique à 80 f> pendant 24 heures, le résidu obtenu après évaporation sous vide est réparti entre le chlorure de' méthylène et une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10 f>. la phase chlorure de méthylène est desséchée sur du sulfate de so— 10 dium et évaporée, le résidu est chromatographié sur 8 g de gel de silice avec 20 fo d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène, les fractions pures sont combinées et évaporées. Par cristallisation du résidu dans le mélange éther/hexane, on obtient la 5-(2-f luorophényl)-1,3-dih.ydr o-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-15 2-one fondant à 105-109°. la substance de départ est préparée comme suit: Un mélange de 8 g de U-(benzyloxycarbonyl)-2-carbométhoxy-gly-cine, de 6,3 g de pentachlorure de phosphore et de 100 ml de chlorure de méthylène est mélangé entre -20° et -15° pendant 45 minutes. 20 5 g de 2'-fluoro-5riodo-2-méthylaminobenzophénone sont ajoutés et l'agitation est poursuivie pendant une heure sans refroidissement. 50 ml d'eau sont ajoutés et le système à deux phases est chauffé à reflux pendant une heure. la couche de chlorure de méthylène est séparée, lavée avec du carbonate de sodium aqueux à 10 fo, desséchée 25 sur du sulfate de sodium et évaporée» le résidu est dissous dans 50 ml de méthanol contenant 2 ml de triéthylamine. Après chauffage à l'ébullition, la solution est refroidie et le produit cristallise, les cristaux recueillis sont cristallisés dans le mélange chlorure de méthylène/hexane; on obtient ainsi la 3-(benzyloxycarbonylamino}-30 3-carbométhoxy-4-(2-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-4-hydroxy-6-iodo-l-méthylquinoléin-2-one fondant à 210-220° (déc.). 20 ml d'acide acétique contenant 30 fo d'acide bromhydrique sont ajoutés à une solution chaude de 5 g du produit ci-dessus dans 100 ml de chlorure de méthylène. Après repos à la température ambiante pen-35 dant 4 heures, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, le résidu est cristallisé dans le mélange chlorure de méthylène/éther; on obtient ainsi un bromhydrate fondant à 170-180° 70 46020 34 2093923 (déc.). 4 g de ce bromhydrate sont répartis entre le chlorure de méthylène et une solution aqueuse de carbonate de sodium, à 10 ï*. La couche de chlorure de méthylène est desséchée et évaporée. Après 5 cristallisation du résidu dans l'éther, on obtient la 3-amino-3-carbométhoxy-4-(2-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-4-hydroxy-6-iodo-l-méthylquinoléin-2-one fondant à 170-172° après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/hexane. Exemple 6 10 1 ml de trichlorure de phosphore est ajouté à une solution de 0,41 g de 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-on—4-oxyde dans 10 ml de chlorure de méthylène. Après repos pendant 30 minutes à la température ambiante, le mélange est réparti entre du carbonate de sodium aqueux à. 10 yô et du benzène .La 15 ccucbe organique est desséchée sur di sulfete de sodium et évaporée.Après cristallisation ch. résidu cfeiis 3e anlarEB éther/hexane, on obtient la 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 204— La substance de départ peut-être préparée comme suit: TJn mélange de 102,3 g de 2-amino-2'-fluoro-5-iodo-benzophénone, 20 de 24 g de sulfate d'hydroxylamine, de 45 g de dichloracétaldéhyde et de 1 litre d'éthanol, est chauffé avec agitation de manière à ce qu'une solution se forme; celle-ci est agitée davantage à la température ambiante jusqu'au lendemain. Le mélange est neutralisé par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 25 diluée avec un grand volume d'eau. Le précipité solide est recueilli, lavé avec de l'eau et desséché; on obtient ainsi le 2-dichloro-méthyl-4-(2-fluorophényl)-1, 2-dihydro-6-iodoquinazolin-3-oxyde jaune fondant à 184-187°. 100 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 3N sont ajoutés à une sus-30 pension de 45,1 g de 2-dichlorométhyl-4-(2-fluorophényl)-l,2-dihy-dro-6-iodoquinazoline-3-oxyde dans 750 ml d'éthanol. Le mélange est agité pendant 2 1/2 heures à la température ambiante, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est réparti entre le chlorure de méthylène et l'acide chlorhydrique aqueux llî. La couche organi-35 que est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Le résidu est cristallisé et recristallisé dans l'éthanol; on obtient ainsi le 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro- COPY 70 46020 35 2093923 7-iodo-2H-l,4-benzodiazépin-2-on-4-oxyde fondant à 192-196°. 6,2 g de t-butoxyde de potassium sont ajoutés à une solution de 19,8 g de 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-iodo-2H-l,4-benzodiazépin-2-on—4-oxyde dans 250 ml de tétrahydrofurane refroidi à 0° avec 5 agitation sous azote. Après agitation pendant une heure à 0°, 7,8 g d'.iodure de méthyle sont ajoutés et le mélange est agité pendant encore 2 heures sans refroidissement- puis filtré et évaporé à sec. le résidu est réparti entre le chlorure de méthylène et l'eau. La couche de chlorure de méthylène est desséchée, filtrée et évaporée. 10 Par cristallisation dans l'éthanol, on obtient le 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7~iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzodïazépin-2-on— 4-oxyde fondant à 178-181° après recristallisation dans l'éthanol. Exemple 7 Une solution de 0-,33 g de ni tri te de sodium dans 5 al d'eau est 15 ajoutée à une solution de 1,2 g de 7-amino-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-l-méthyl-2H-l,4-benzodiasépin-2-one dans 3,5 ml d'acide chlorhydrique 611 refroidi à 0°. La solution jaune est agitée pendant 10 minutes entre 0° et 5°. Une solution de 1,2 g d'iodure de potassium dans 5 ml d'eau est alors ajoutée et l'agitation est pour-20 suivie pendant 30 minutes à la température ambiante. Après filtra-tion le filtrat est rendu alcalin avec de l'ammoniac, puis extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits combinés sont lavés avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés; on obtient ainsi une huile orange. Par cristallisation dans le mélange CH^Cl^/ 25 éther/éther de pétrole, on obtient la 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 102-107°. La substance de départ peut être préparée comme suit : Une solution de 30 g de chlorure stanneux dihydraté dans 80 ml d'acide chlorhydrique 6ïT est ajoutée à une solution de 12,5 g de 30 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-l-méthyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazé-pin-2-one dans 80 ml d'acide chlorhydrique 6ÎT. Le mélange est agité " jusqu'au lendemain et la suspension résultante est rendue alcaline par addition d'hydroxyde de potassium aqueux à 50 %>. Le solide précipité jaune est recueilli, lavé à l'eau, desséché et recristallisé 35 dans le mélange tétrahydrofurane/hexane; on obtient ainsi la 7-amino-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 206-208° (déc.). CûPY 70 46020 36 2093923 Exemple 8 Une solution de .0,4 g de 5-(2-fluorophényl)-l,3,4,5-tétrahydro-7~iodo-l-rnéthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 10 ml de chloroforme est refroidie à -20°. 3,6 ml d'une solution 0,5 molaire de brome 5 dans le chloroforme sont ajoutés et l'agitation est poursuivie pendant 15 minutes à -10°. Le mélange réactionnel est réparti entre l'hydroxyde de sodium IN et le chloroforme. La couche organique est desséchée et évaporée. Le résidu est dissous dans 10 ml de méthanol et agité pendant 10 minutes après addition de 10 mg de 10 méthoxyde de sodium. Le mélange est dilué avec de l'eau et extrait avec du benzène. La couche benzénique est séparée, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est chromâtographié sur 6 g de gel de silice avec le mélange acétate d'éthyle (20 Par cristallisation des fractions pures dans le mélange éther/hexane, 15 on obtient la l,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 106-109°. La substance de départ peut être préparée comme suit: Un mélange de 2,05 g de 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-on—4-oxyde, de 20 ml de chlorure 20 de méthylène, de 2 g de poudre de zinc et de 5 ml d'acide acétique est agité à la température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange est filtré et réparti entre le chlorure de méthylène et le carbonate de sodium aqueux à 10 %, La couche de chlorure de méthylène est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. 25 Le résidu est - cristallisé dans le mélange GH^C^/éther ; on obtient ainsi la 5-(2-fluorophényl)-l,3,4,5-tétrahydro-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one brute. On obtient de la substance pure par recristallisation dans le mélange CH2Cl2/hexane; celle-ci fond à 171-173°. 30 Exemple 9 Un mélange de 10 ml d'éthanol, de 0,2 ml d'azodicarboxylate de diéthyle et de 0,4 g de 5-(2-fluorophényl)-l,3,4,5-tétrahydro-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one est chauffé à reflux pendant 2 heures. Après évaporation, le résidu est chromâtographié sur 35 8 g de gel de silice avec le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (1:1). Par cristallisation des fractions pures, on obtient la 5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4- 37 70 46020 2093923 benzodiazépin-2-one fondant à 106-109°. Exemple 10". Un mélange de 0,55 g de 5-(2-fluorophényl)-1,3,4,5-tétrahydro-7-iodo-l-méthyl-4-(p-toluènesulfonvl)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one, 5 de 20 ial de benzène, de 2 ml de t-butanol et de 0,16 g de t-butoxyde de potassium est chauffé à reflux sous azote pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel est refroidi, réparti entre l'eau et l'éther La couche organique est desséchée et évaporée. Le résidu est chro-matographié sur 6 g de gel de silice avec le mélange acétate 10 d1éthyle/chlorure de méthylène (1:1 ; volume/volume). Par cristalli sation des fractions pures dans le mélange éther/hexane, on obtient la 5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzodia-zépin-2-one fondant à 106-110°. La substance de départ peut être préparée comme suit : 15 Un mélange de 1 g de 5-(2-fluorophényl)-l,3,4,5-tétrahydro-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, 0,6 g de chlorure de p-toluènesulfonyle et 10 ml de pyridine est laissé au repos à la température ambiante jusqu'au lendemain. Après évaporation, le résidu est réparti entre le chlorure de méthylène et une solution 20 de carbonate de sodium aqueuse à 10 fo. La phase organique est lavée avec de l'acide chlorhydrique 1ÏF et de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Par recristallisation du résidu dans le mélange chlorure de méthylène/éther et recristallisâtion dans le mélange chlorure de méthylène/éthanol, on obtient la 5-(2-fluoro-25 phényl)-l,3,4,5-"tétrahydro-7-iodo-l-méthyl-4-(p-toluènesulfonyl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 255-258°, Exemple 11 0,17 g de 5-(2-fluorophényl)-l,5-dihydro-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sont dissous dans une solution de 50 ml de 30 sodium dans 5 ml d'éthanol anhydre. Ce mélange est agité à la température ambiante pendant 30 minutes sous azote, puis acidifié par addition d'acide acétique et évaporé. Le résidu est réparti entre le chlorure de méthylène et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 /â0 La couche de chlorure de méthylène est desséchée sur 35 du sulfate de sodium et évaporée.. Par cristallisation du résidu dans le mélange éther/hexane, on obtient la 5-(2-fluorophényl)-1,3- 70 46020 38 2093923 dihydro-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 106-109°. La substance de départ peut être préparée comme suit : 0,6 g de borhydrure de sodium sont ajoutés à une solution de 5 4,1 g de 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-iodo-l-méth.yl-2H-l,4-benzodiazépin-2-on—4-oxyde dans 100 ml d'éthanol et 50 ml de tétra hydrofurane. Le mélange est agité entre 40° et 50° pendant 1 1/2 heures, puis concentré sous vide et cristallisé par addition d'eau. La substance solide est recueillie, desséchée et recristalli 10 sée dans le mélange chlorure de méthylène/hexane; on obtient ainsi la 5-C2-fluorophényl)-1,3,4,5-tétrahydro-4-hydroxy-7-iodo-l-méthyl-2H-1,4—benzodiazépin-2-one fondant à 216-220°. 2 g du composé ci-dessus sont laissés au repos à la température ambiante jusqu'au lendemain dans 20 ml de pyridine et 2 ml d'an-15 hydride acétique. Le mélange réactionnel est évaporé et le résidu est cristallisé dans le méthanol; on obtient ainsi 1,5 g de 4-acétoxy-5-(2-fluorophényl)-!,3,4,5-tétrahydro-7-iodo-l-méthyl-2H- rv l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 172-174 . Un mélange de 1 g de la substance ci-dessu3, 15 ml d'éthanol 20 et 5 ml de triethylamine est chauffé à reflux pendant une heure. Le résidu obtenu par évaporation est chromatographié sur 20 g de gel de silice avec comme éluant 10 fo d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène. Les fractions pures sont combinées et évaporées. Par recristallisation du solide dans le mélange CH2012/hexane 25 on obtient Ha 5-(2-fluorophényl)-l,5-dihydro-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4 benzodiazépin-2-one fondant à 191-195°. Exemple 12 0,5 g de 4-acétoxy-5-(2-fluorophényl)-1,3,4,5-tétrahydro-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one est dissous dans 10 ml 30 d'éthanol. 0,15 g de t-butoxyde de potassium sont ajoutés et le mélange est chauffé à reflux pendant 15 minutes. Après évaporation, le résidu est réparti entre le benzène et l'eau. La couche de benzène est desséchée et évaporée. Par chromatographié du résidu sur 10 g de gel de silice avec le mélange éther/benzène (2:1), on ob-35 tient la 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 106-110°. 70 46020 39 2093923 Exemple 15 Une solution de 0,45 g de 5-(2-fluorophényl)-l,5-dihydro-7-iodo l-méthyï-2H-l,4-bensodiazépin-2-ône-3-carboxylate de méthyle dans 10 ml de méthanol est dégazéifiée avec de l'azote et agitée à la 5 température ambiante pendant 5 heures après addition de 2 ml d'une solution aqueuse III d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est acidifié par addition d'acide chlorhydrique 11T, rendu alcalin avec de l'ammoniac et extrait avec de l'éther. Les extraits d'éther sont desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés. Par chromato-10 graphie du résidu sur 6 g de gel de silice avec le mélange CH^Cl^/ acétate d'éthyle (1:1 ; poids/poids), on obtient la 5-(2-fluoro-phényl)-l,5-dihydro-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 106-110°. La substance de départ peut être préparée comme suit: 15 6,5 g de pentachl'orure de phosphore sont ajoutés à une suspension de 8 g de N-(benzoyloxycarbonyl)-2-carbométhoxyglycine dans 100 ml de chlorure de méthylène, puis refroidis à -20°. Le mélange est agité entre -20° et -15° pendant 50 minutes. On ajoute alors 6,7 g de 2-amino-5-iodobenzophénone, puis 100 ml de carbonate de 20 sodium aqueux à 10 fa entre 0° et 5°. la solution de chlorure de méthylène est séparée, lavée deux fois avec une solution de carbonate de sodium, desséchée et évaporée. Après cristallisation du résidu dans le mélange CH2Cl2/hexane, on obtient le 2-[(benzyloxy-carbonyl)amino]-2-carbométhoxy-2'-(2-fluorobenzoyl)-4'-iodo-acé-25 tanilide fondant à 100-105°. 20 ml d'acide acétique contenant 50 fo d'acide bromhydrique sont ajoutés à -une solution de.5 g du produit ci-dessus dans 50 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est laissé au repos à la température ambiante pendant 4 heures, puis évaporé* Le résidu est tri-50 turé avec de l'éther et le solide cristallisé est recueilli; on obtient ainsi un bromhydrate fondant à 188-192° (déc.). 5 g de ce bromhydrate sont répartis entre le chlorure de méthylène et une solution aqueuse de bicarbonate de saiium à 10 fa. La couche de chlorure de méthylène est desséchée sur du sulfate de 55 sodium filtrée et évaporée. Par cristallisation du résidu dans le mélange chlorure de méthylène/hexane, on obtient le 2-amino-2-car-bométhoxy-2,-(2-fluorobenzoyl)-4*-iodoacétanilide fondant à 120-125 70 46020 40 2093923 1,5 g de l'aminé susmentionnée sont chauffés à reflux dans 50 ml de toluène contenant 5 ml d'acide acétique pendant 1 1/2 heures. Le résidu obtenu après évaporation du mélange réactionnel est cristallisé dans le mélange chlorure de méthylène/éther. On obtient 5 ainsi le 5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo-2K-l,4-benzodiazépin 2-one-3-carboxylate de méthyle fondant à 230-236° (déc.)c 0,88 g du composé susmentionné sont dissous dans 20 ml de di-méthylformamide et la solution est refroidie à -20°. 0,3 g de t-butoxyde de potassium sont ajoutés, et après agitation pendant 10 5 minutes, 0,2 ml de sulfate de diméthyle sont ajoutés. On laisse la température s'élever à 0°. Le mélange réactionnel est acidifié avec de l'acide acétique et versé dans de l'eau glacée. Le produit précipité est recueilli et dissous dans le chlorure de méthylène. La solution est desséchée sur du sulfate de sodium, filtrée et éva-15 porée. Par cristallisation du résidu dans le mélatge éther/hexane, on obtient le 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4 benzodiazépin-2-one-3-carboxylate de méthyle fondant à 135-139° apr recristallisation dans le mélange CH^C^/hexane. Exemple 14 20 Un mêlant de 0,4 g de 5-(2-fluorophényl)-l,3,4,5-tétrahydro-4-hydroxy-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, de 5 ral de pyridine et de 0,2 ml d'oxychlorure de phosphore est chauffé à reflux pendant 5 minutes et évaporé sous pression réduite. Le résidu est réparti entre le benzène et une solution aqueuse de carbonate de so-25 dium à 10 fo, La couche organique est desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Par chromatographié sur 6 g de gel de silice avec 10 % (volume/volume) d'acétate d'éthyle dans du chlorure de me thylène, on obtient la 5-(2-fluorophényl)-l,5-dihydro-7-iodo-l-3é-thyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 188-192° après cristaili-30 sation dans le mélange hexane/chlorure de méthylène. Les fractions éluées plus tard fournissent, après cristallisation dans le mélange éther/hexane, la 5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo-l-méthyl-2:I-l,4-benzodiazépin-2-one isomère fondant à 102-106°. u-OPY 70. 46020 41 2093923 Exemple A On prépare des capsules contenant les ingrédients suivants: Par caosule 5- ( 2-fluoropliényl)-l, 3-dihydro-7-iodo-l- 5 méthyl-2H-l,4-benzodia2épin-2-one 10 mg lactose • 165 mg amidon de mais 30 mg talc 5 mg. poids total 210 mg 10 Procédé: La 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-iodo-l-méthyl-2ïï-l,4-benzo-diazépin-2-one, le lactose et l'amidon de maïs sont mélangés dans un mélangeur approprié. On mélange davantage le mélange en le faisant passer à travers une broyeuse. La poudre mélangée est ramenée 15 dans le mélangeur, le talc est ajouté et on mélange vigoureusement. Le mélange est versé dans des capsules de gélatine dure à l'aide d'une machine de capsulation. Exemple B On prépare une formulation parentérale contenant les ingrédients .20 suivants: Par cc 5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one alcool benzylique 25 propylène-glycol alcool ébhylique anhydre édétate disodique* acétate de sodium trihydraté acide acétique glacial 30 RaOH 10 fo solution jusqu'au pH 6,0 eau pour injection ad Procédé (pour 5000 cc): La 5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzo-diazépin-2-one est ajoutée au propylène-glycol et à l'alcool benzyll 35 que, et chauffée à 40° avec agitation de manière à ce qu'il se forme une solution. Lorsque la solution s'est refroidie à 30° ou à une 5,1 mg 0,015 ml 0,5 ml 0,1 ml 0,1 mg 1,4 mg 0,6 mg 1,0 ml 70 46020 42 2093923 température inférieure, l'alcool éthylique et l'édétate disodique, l'acétate de sodium et l'acide acétique glacial sont dissous dans environ 500 ml d'eau pour injection et ajoutés à la solution. La solution est amenée au pH 6,0 avec NaOH à 10 fo et amenée au volume 5 désiré avec de l'eau pour injection. La solution est filtrée à travers une chandelle stérilisée et versée dans des ampoules stérilisées de 2cc, les ampoules sont gazéifiées avec de-l'azote et scellées. On place à l'autoclave pendant 30 minutes scus 0,7 atmosphères. *sel disodique de l'acide éthylènediaminetétraacétique. 10 Exemple C On prépare des comprimés comprenant les ingrédients suivants: Par comprimé 5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo- l-méthyl-2H-l,4—benzodiazépin-2-one 100 mg 15 lactose 202 mg amidon de maïs 80 mg amidon de maïs préhydrolysé 20 mg stéarate de calcium 8 mg poids total 410 mg 20 Procédé: La 5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzo-diazépin-2-one,le lactose et l'amidon de maïs préhydrolysé sont mélangés dans un mélangeur approprié. Le mélange est granulé de manière à former une pâte épaisse avec de l'eau et la masse humide 25 est fait passer à travers une broyeuse. On la dessèche ensuite jusqu'au lendemain à 45°» On fait passer les granules secs à travers une broyeuse et on les transfère dans un mélangeur. Le stéarate de calcium est ajouté et le tout est mélangé jusqu'à obtention d'un mélange uniforme « Le mélange est pressé sous forme de comprimés 30 pesant 410 mg. Exemple D On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: Par comprimé 5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo-35 l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 25 mg phosphate dicalcique dihydraté, non moulu 175 mg 70 46020 43 2093923 amidon de maïs 24 mg stéarate de magnésium 1 mg "225 mg Procédé: 5 La 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihyâro-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzodiasépin-2-one et l'amidon de maïs sont mélangés ët faits passer à travers une broyeuse. On mélange alors ce prémélange avec le phosphate dicalcique et la moitié du stéarate de magnésium, on fait passer à travers une broyeuse et on agglomère sous forme de 10 granules. On fait passer les granules à travers une broyeuse et on ajoute le reste de stéarate de magnésium. Le mélange est mélangé et pressé. . Exemple E On prépare des capsules contenant les ingrédients suivants: 15 Par capsule 5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo- l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one- 50 mg lactose 125 mg amidon de maïs 30 mg 20 talc 5 mg poids total 210 mg Procédé : On mélange la 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-iodo-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one avec le lactose et l'amidon de maïs dans 25 un mélangeur approprié. On mélange davantage le mélange en le faisant passer à travers une broyeuse0 On ramène la poudre mélangée dans le mélangeur, ajoute le talc et mélange vigoureusement. Le mélange est versé dans des capsules de gélatine dure à l'aide d'une machine de capsulation. 30 Exemple F D'une manière analogue auxprocédés de préparation décrits dans les exemples A à E, on peut préparer des formulations pharmaceutiques en utilisant la 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-iodo-2H-l,4-benzodiazépin-2-one comme ingrédient actif. 44 70 ^6020 2093923 Revendications 1. Un procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépine de la formule générale dans laquelle représente ion atome d'hydrogène ou un groupe 5 méthyle, et de sels d'addition d'acide correspondants, caractérisé en ce que a) on cyclise un composé de la formule générale R, N— CO— CH2—NH2 II dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus 10 ou b) on traite un composé de la formule générale R, III 70 46020 45 2093923 dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus avec la glycine ou un ester correspondant ou c) on réalise l'élargissement du noyau et l'hydrolyse acide sous des conditions aqueuses d'un composé de la formule générale représente un groupe alcoyle inférieur ou d) on désoxyde un composé de la formule générale 10 dans laquelle R.^ a la même signification que ci-dessus ou e) on soumet le sel de diazonium d'un composé de la formule générale 70 46020 46 2093923 dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus, à un remplacement du type Sandmeyer ou f) on oxyde ou déshydrogène sur la liaison 4,5 un composé de la formule générale vii dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus ou g) on transforme un composé de la formule générale viii 10 dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus et R^ représente un atome d'halogène ou un groupe acyle, en le composé 4,5-déhydro correspondant de la formule I par traitement avec une base forte ou h) on déshydrate un composé de la formule générale y 15 \ \ il /"' IX 47 . . ■ 70 46020 2093923 dans laquelle a la même signification que ci-dessus de manière à obtenir le-composé 4,-5-déhydro correspondant de la formule I ou 5 i) on traite un composé de la formule générale Rv y \h2 ch ,PX°R4 dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus et représente un groupe acyle avec une base de manière à obtenir le composé 4,5-déhydro corres-10 pondant de la formule I ou" j) on réarrange un composé de la formule générale X si dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus, de manière à former le composé 4,5-déhydro correspondant de la for-15 nule I ou k) on saponifie et décarboxyle un composé de la formule générale 70 46020 48 2093923 CH— COO—R, XII dans laquelle R^ et R2 ont la même signification que ci-dessus ou l) on méthyle le composé de la formule I dans laquelle R^ est un 5 atome d'hydrogène de manière à obtenir le composé de la formule I dans laquelle est un groupe méthyle et m) le cas échéant, on convertit un composé de la formule I en le sel d'addition d'acide. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la 10 cyclisation du composé de la formule II est effectuée par léger chauffage en présence d'un solvant organique inerte. 3. Un procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le composé de la formule II est préparé à partir d'un composé de la formule générale R, 15 XIII •C=0 dans laquelle a la même signification que dans la revendication 1 et X désigne un groupe sortant, -un groupe carbobenzoxy-amino ou un groupe phtalimido. 4. Un procédé suivant la revendication 3, caractères en ce que 70. 46020 49 2093923 l'intermédiaire de la formule II n'est pas isolé mais cyclisé in situ dans les conditions réaetionnelles employées. 5. Un procédé suivant l'une des revendications 5 et 4, caractérisé en ce qu'un composé de la formule XIII dans laquelle X est 5 un groupe sortant, est traité avec de l'ammoniac. 6. Un procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le groupe sortant est un atome d'halogène, un groupe alcoyl-sul- fonyloxy ou aryl-suifonyloxy. 7. Un procédé suivant l'une des revendications 3 et 4r caracté- 10 risé en ce que le groupe carbobenzoxy est éliminé d'un composé de la formule XIII dans laquelle X est un groupe carbobenzoxyamino. 8. Un procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que le groupe carbobenzoxy est éliminé par traitement avec de l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique. 15 9. Un procédé suivant l'une des revendications 3 et 4, caractérisé en ce qu'un composé de la formule XIII dans laquelle X est un groupe phtalimido est traité avec de l'hydrazine. 10. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le traitement d'un composé de la formule III avec de la glycine 20 ou un ester de celle-ci est effectué dans des conditions acides. 11. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la désoxydation d'un composé de la formule V est effectuée à l'aide d'un trihalogénure de phosphore, d'hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation ou de zinc dans lracide acétique. 25 12. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le sel de diazonium d'un composé de la formule VI est traité avec un iodure de métal alcalin ou de l'iodure cuivreux. 13. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'oxydation ou la déshydrogénation d'un composé de la formule VII 30 est effectuée avec de l'oxygène, du dioxyde de manganèse, du brome, du chlore ou des esters d'acide azodicarboxylique. 14. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de la formule VIII ou X est traité dans un milieu anhydre avec un hydrure de métal alcalin, un alcoxyde de métal al- 35 câlin, un amide de métal alcalin ou la triéthylamine. 15. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de la formule IX est traité avec le chlorure de 70 46020 50 2093923 thionyle, lr oxychlorure phosphoreux ou un carboàiimide. 16. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu*un composé de la formule XI est traité avec une base. 17. Un procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce 5 que la base est un alcoxyde de métal alcalin, un hydrure de métal alcalin ou la triéthylamine. 18. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de la formule XII est hydrolysé dans des conditions alcalines et la décarboxylation est effectuée par le fait qu'on 10 laisse une solution du composé hydrolysé au repos ou qu'on chauffe ou acidifie ce composé en solution. 19. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de la formule XII est traité avec un acide. 15 que le composé de la formule I dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène est transformé en un sel de métal alcalin en position 1, puis traité avec un agent de méthylation. 21. Un procédé suivant/des revendications 1 à 19, caractérisé en ce qu'on prépare la 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-iodo-2H- 20 l,4-benzodiazépin-2-one. 22. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 20, caractérisé en ce qu'on prépare la 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-iodo~l-méthyi-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. 23. Un procédé pour la préparation de benzophénones iodées de la 20. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 25 formule générale R 1 XIV dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou -COCH^X, X étant un groupe sortant, un groupe 70 46020 51 2093923 carbobenzoxyamino ou un groupe phtalimido, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale dans laquelle et R,- ont la même signification que ci-dessus avec du monochlorure d'iode en présence d'un solvant organique inerte. 24. Un procédé suivant la revendication 23, caractérisa en ce qu'un alcool, un hydrocarbure, un hydrocarbure halogéné, l'acide acétique ou l'acide acétique glacial est utilisé comme solvant. 25. Un procédé suivant la revendication 24, caractérisé en ce que le chloroforme est utilisé comme solvant et; 2 moles de monochlorure d'iode par mole de composé de la formule XV. 26. Un procédé suivant la revendication 24, caractérisé en ce que l'acide acétique est utilisé comme solvant et une mole de mono' chlorure d'iode est utilisé par noie de composé de la formule XV. 27. Un procédé suivant l'une des revendications 23 à 26, carac-térisé en ce que X est un atome d'halogène, un groupe alcoylsulfo-nyloxy ou aryl-sulfonyloxy. 28. Un procédé suivant l'une des revendications 23 à 26, caractérisé en ce que R^ et R^ représent tout deux un atome d'hydrogène 29. Un procédé pour la préparation de benzophénones iodées de formule générale 70 46020 52 2093923 XIV f dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R^. représente un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou -COCEyC, X étant un groupe sortant, un groupe carbobenzoxy-5 amino ou un groupe phtalimido, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale XV dans laquelle R^ et R,- ont la même signification que ci-dessus, avec de l'iode en présence d'un agent oxydant. 10 30o Un procédé suivant la revendication 29, caractérisé en ce qu'on utilise un agent oxydant qui oxyde l'acide iodhydrique ou l'ion iodure en iode. 31. Un procédé suivant la revendication 30, caractérisé en ce que le persulfate de sodium, l'acide nitrique, l'acide iodique, 15 l'oxyde mercurique, l'oxyde de plomb ou l'oxyde d'argent est utilisé comme qgsnt oxydant. 70 46020 53 2093923 32. Un procéda suivant l'une des revendications 29 à 31, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un solvant organique inerte. 33. Un procédé suivant la revendication 32, caractérisé en ce 5 qu'un alcool, un hydrocarbure, un hydrocarbure halogène, l'acétone, l'éther, l'éther de pétrole, le disulfure de carbone ou l'acide acétique glacial est utilisé comme solvant. 34. Un procédé suivant l'une des revendications 29 à 33, caractérisé en ce que X est un atome d'halogène, un groupe alcoylsulfonyl- 10 oxy ou arylsuifonyloxy. 35. Un procédé suivant l'une des revendications 29 à 33, caractérisé en ce que R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R^ est un atome -d'hydrogène, un groupe acétyle ou halogénoacétyle. 36. Un procédé suivant la revendication 35, caractérisé en ce 15 que R^ et R^ représentent tous deux un atome d'hydrogène. 37. Les produits obtenus suivant le procédé /des revendications 1 à 36. 38. Benzophénones de la formule générale XIV 20 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou -COCH^X, X représentant un groupe sortant, un groupe carbobenzoxyamino ou un groupe phtalimido. 39. Un composé suivant la revendication 38, caractérisé en ce 25 que X est un atome d'halogène, un groupe alcoyl-suifonyloxy ou aryl-sulfonyloxy. 40. Un composé suivant la revendication 38, caractérisé eh ce que R^ est un atome d'hydrogène ou -un groupe méthyle et R^ est un atome d'hydrogène, un groupe acétyi ou halogénoacétyle. 70 46020 54 2093923 41. La 2-amino-2'-fluoro-5-iodobenzophénone0 42. La 2'-fluoro-5-iodo-2-méthylaminobenzophénone. 43. Dérivés de benzodiazépine de la formule générale méthyle, et les sels d'addition d'acide correspondants. 44. La 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-iodo-2H-l,4-benzodia-zépin-2-one. 10 45. La 5-{2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-iodo-l-méthyl-2K-l,4-benzodiazépin-2-one. l'une 46. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon /les revendications 43 à 45. 47. Compositions ayant une action anti-convulsive, relâchant les 15 muscles et sédat^ve^caractérisées en ce qu'elles contiennent un composé suivant/des revendications 43M-5 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 48. Compositions suivant la revendication 47, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 20 5 à 500 mg de substance active par unité de dosage. 49o Compositions suivant la revendication 48, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 70 46020 55 2093923 50. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action anti-convulsive, relâcha^i^les mus-cles et sédative, caractérisé en ce qu'un compose selon/des revendications 43 à 45 est mélangé en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et,/p,u des excipients. 51. Utilisation des composés suivani/ des revendications 43 à. 45 comme agents anti-convulsifs, relâchant les muscles et sédatifs.