FR 2081406 A1 19711203 FR 7047105 A 19701229 70 47103 1 2081406 La présente invention fournit l'application commerciale comme agent anti-inflammatoire d'un aralcoyl^ hydrocarbure de formule I : Ar-R 5 dans laquelle Ar représente un groupement 3-phénoxyphényle, 4-phénoxyphé-nyle, 4-phénylthiophényle, 4-cyclohexylphényle, 4-biphénylyle, 4-iso-butylphényle, 4-cyclohexyl-3-chlorophënyle, 4-phénoxy-3-méthylphényle, 4-phénoxy-3-méthoxyphényle, 4-iso-propylphényle, 10 4-(1-cyclooctényl)phényle, 4-cyclooctylphényle, 4'-fluorobi-phénylyle, 4-tert-butylphényle, 6-méthoxy-2-naphtyle, 4-(2-nor-bornyl)phényle ou 5-indanyle, et R représente un groupement iso-propyle, iso-propényle, iso-butyle, ou n-butyle, sous réserve que lorsque R est un groupement 15 n-butyle, Ar est un groupement 4-biphényle et lorsque R est un groupement iso-butyle, Ar est un groupement 4-phénoxyphényle; et fournit encore une composition vétérinaire anti-inflammatoire comprenant un support convenable et au moins un aralcoyl hydrocarbure comme défini précédemment; et fournit encore une prépa-20 ration pharmaceutique sous forme d'unité poeologique adaptée à l'administration pour donner un effet anti-inflammatoire, comportant par unité posologique, une quantité anti-inflammatoire efficace non toxique située dans la gamme d'environ 50 à environ 500 milligrammes d'au moins un composé aralcoyl hydrocarbure comme 25 défini précédemment, et un diluant pharmaceutique. On sait que les humains et les mammifères souffrent de divers états mettant en jeu une inflammation et le gonflement, la sensibilité douloureuse, la diminution de mobilité, la douleur, et la fièvre qui l'accompagnent. Alors qu'il existe un certain 30 nombre d* agents anti-inflammatoires qui sont efficaces dans le traitement symptomatique d'états inflammatoires tels que l'arthrite rhumatoîde, la spondylite rhumatoîde, llostéoarthrite, les maladies de dégénéré»cenee des articulations, etc., on a trouvé que ces agents ont un certain nombre d'effets secondaires indésirables, 35 parmi lesquels une irritation gastrique. La recherche d'agents anti-inflammatoires améliorés se poursuit donc. La présente invention fournit l'application commerciale d'aralcoyl hydrocarbures comme agents anti-inflammatoires. Ces agents apparaissent être relative&ent exempts des effets secon-40 daires gastriques sérieux que produisent un certain nombre d'agents 70 47105 2 2081406 anti-inflammatoires que l'on trouve dans le commerce. On a rapporté qu'un certain nombre des composés représentés par la formule ï précédente sont des plastifiants (E.U.A. 2.786.040)s ou des agents refroidisseurs et modérateurs pour 5 les réacteurs à neutrons (E.U.A. 2.902.425). Cependant, leur activité anti-inflammatoire est totalement inattendue» ~ Le's agents de cette invention procurent un allégement sympjiomatique de l'inflammation et du gonflement, de la sensibilité douloureuse, dè l'abaissement de mobilité, de la douleur 10 et de la fièvre qui l'accompagnant lorsqu'il est administré quotidiennement, soit par voie orale soit par voie parentérale de 1 à 100 mg/kg de poids corporel de 1*aralcoyl hydrocarbure, tel que défini ci-dessus, aux humains et aux animaux souffrant d'un état inflammatoire. 15 Parmi les composés utiles dans la pratique de cette invention on trouve les composés suivants 3-phénoxy-a-méthylstyrène 3-phénoxyc umène 4-phénoxy-a-méthylstyrène 2G 4-phénoxyc umène 4-isa-butyldiphényl éther 4-n-butylbiphényle 4-phénylcumène 4-iso-butyl-oc-méthylstyrène 25 4-iso-butylcumène 4-phénylthio-a-mé thy1s tyrène 4-cyclohexyl-a-méthy1styrène 4-eyclohexylcumène 3-chloro-4-cyclohexyl-a-méthy1s tyrène 30 3-méthyl-4-phénoxy-a-mé thylstyrène 3-méthoxy-4-phénoxycumène 4-i so-propy1-a-méthyls tyrène 4-iso-propylcumène 1-(4-cumenyl)cyclooctène 35 4-cyclooctylcumène 4- (4~f luorophényl>-o£-Kiéthylstyrène 4-(4-fluorophény1)cumène 3 -méthoxy-r-4 -phé noxy-a -mé thyl s tyr ène 2-iso-propényl'-6-méthoxynaphtalène 40 4-tert-butyl-a-méthyls tyrèaa 70 47105 3 2081406 4-(2-norbornyl)cumène 5-iso-propénylindane Les composés utilisés dans la pratique de cette invention sont d'excellents agents anti-inflammatoires et sont généralement 5 exempts des effets secondaires gastriques habituels rencontrés avec d'autres de ces agents. Les DE^Q par voie orale, exprimées en mg/kg, des composés utilisés dans cette invention, telles qu'elles sont déterminées dans l'essai de blocage de l'érythème effectué essentiellement selon la méthode rapportée par Winder, 10 C.V. et al, Archives Int. Pharmacodym» Vol. 116, p.261 (1958), sont représentées dans le tableau suivant. TABLEAU I Ar R DE50 fr^Ag) orale 3-Phénoxyphényle iso-propényle 5 3-Phénoxyphényle iso-propyle 25 4-Phénoxyphényle iso-propényle 15 4-Phénoxyphényle iso-propyle 6 4-Phénoxyphényle iso-butyle 20 20 4-Biphénylyle n-butyle 10 4-Biphénylyle iso-propyle 4 4-iso-Butylphényle iso-propényle 40 4-iso-Butylphényle iso-propyle 8 4-Phénylthiophényle iso-propényle 30 25 4-Cyc1ohexylphényle iso-propényle 35 4-Cyclohexylphényle iso-propyle 15 3-Méthyl-4-phénoxyphényle iso-propényle 50 3-Méthoxy-4-phénoxyphényle iso-propyle 15 4-iso-Propylphényle iso-propényle 25 30 4-iso-Propylphényle iso-propyle 0,8 4-(1-Cyclooctényl)phényle iso-propyle 25 4-Cycloactylphényle iso-propyle 5 4'-Fluorobiphénylyle iso-propényle 23 4'-Fluorobiphénylyle iso-propyle 50 35 3-Méthoxy-4-phénoxyphényle iso-propényle 22 6-Méthoxy—2-naphtyle iso-propényle 25 4-tert-Butylphényle iso-propényle 20 4-(2-Norbornyl)phényle iso-propyle ÎOO 5-Indanyle iso-propényle 50 Généralement parlant, on prépare les composés utilisés dans 40 la pratique de cette invention par des méthodes bien connues dans 70 47105 4b 2081406 la technique pour la préparation des aralcoyl hydrocarbures, On peut préparer les composés utilisés ici en partant d'un acide arylcarboxylique approprié dans lequél Ar est une partie aryle comme définie dans la formule générique et R"®* représente un 5 groupement alcoyle inférieur. R^H I. Ar-COOH 10 / Ar-CH \ CE, CH. H H2/Pd EtOAc H© Ar-COOR' OH ! Ar-C-CH J CH0 V CH3Mgx Et2° 15 20 25 II. Ar-C y CH. (Griqnard) CH3MgCl OH t > Ar-C-CH. CH- (4N) H2/Pd EtOAc H© Ar-CH CH. CH3 III. Ar-C r JÔ-P® - CH-X^1 30 NaH CH3 wittig Ar-C=CH2 CH., « l^/Pd IV. A r—C—CHj CH^CH^ — Ar-C^C^C^C^ EtOAC, H 35 „ H„N-NH~ V. Ar-C-CH(CH3)2 ^ Ar-CH2-CH (CH3) 2 Un autre aspect de cette invention envisage et fournit une 70 47105 5 2081406 préparation pharmaceutique sous forme d'unité posologique adaptée à l'administration pour donner un effet anti-inflammatoire, comportant par unité posologique, une quantité anti-inflammatoire efficace non toxique située dans la gamme d'environ 50 à environ 5 500 milligrammes d'au moins un composé ayant la formule I Ar-R telle qu'elle est définie ci-dessus, et un diluant pharmaceutique. Une formulation pharmaceutique préférée est une formulation adaptée à l'administration orale et comprend l'administration du 10 composé dans des capsules de gélatine molle., dans des capsules de gélatine dure , et dans des formulations pour comprimés illustrées ci-après. Un composé préféré destiné à être administré selon cet aspect de l'invention est le 4-phénylcumène, mais on peut remplacer partiellement ou totalement le 4-phénylcumène 15 par les autres composés énumérés précédemment. On peut préparer les composés précédents par les méthodes bien connues dans la technique. Les exemples suivants illustrent des méthodes que l'on peut utiliser dans la préparation des composés utiles dans la pratique de cette invention. ■\ \ 70 47105 6 2081406 Exemple 3. Préparation du 2-(4-biphénylyL)-2-propanol On a ajouté goutte à goutte, en agitant, une solution de 98 g de 4-acétylbiphényle, dissous dans 500 ml d'éther et 500 ml de S benzène, à 500 ml d'une solution • 2,15 molaire de chlorure de méthyl magnésium que l'on avait dilué avec un égal volume d'éther, à une vitesse telle que la réaction soit au reflux doucement. Lorsque l'addition a été achevée„ on a laissé le mélange réactionnsl doucement au reflux pendant une nuit. 10 On a ensuite laissé le mélange réactionnel refroidir jusqu'à la température ambiante, et on a décomposé le réactif de Grignard * en excès en ajoutant goutte à goutte 178 ml d'une solution de chlorure d'ammonium saturée. On a séparé par décantation la couche organique du résidu minéral résultant et on l'a versée dans de 15 l'eau glacée. On a ensuite séparé la couche organique, on l'a lavée avec une solution de bicarbonate de sodium dilué et de l'eau, et on l'a séché sur sulfate de sodium. L'évaporation des solvants sous-vide. a laissé un résidu solide blanc que l'on a cristallisé dans l'hexane pour obtenir 85 g de 2-(4-biphénylyl)-2-propanol, p.f. 20 88,5-90,5°C. Analyse, Calculé pour C, ;-H1 50; C, 84,87 r H, 7, 60. Trouvé : C, 85,01 ; H, 7,54. Exemples 2-10 On a préparé les composés suivants selon la méthode de 25 l'Exemple 1, à partir de 1'acétophénone ou de l'ester benzoate substitué correspondant, en utilisant des quantités appropriées de solution d'halogénure de méthyl magnésium : 2-(4-Phénoxyphénvl)-2 propanol, p.e, 148-152°/0,2 mm ; 25 . * = 1,5760, à partir de 4-phénoxyacétophénone„ 30 Analyse, calculé pour C., ^EL, ^0^ : C, 78,92 ; H, 7,06. Trouvé : C, 78,91 ; H, 7,09. 2-(4-Phénylthiophényl)-2-propanol, p.e, 144-153°C/0,09 mm ; 25 nD = 1,6154, à partir de 4-phénylthioacétophénone. Analyse, calculé pour C15H1S0S : C, 73,72 r H, 6,60 ; 35 S, 13,12. Trouvé ; C, 73,99 ; H, 6,89 ; S, 12,91. 2-(4-iso-Butylphényl)-2-propanol. p.e., 77-85°/0,16 mm ; 25 25 n^ = 1,5050, à partir de 4-iso-butylacétophénone. Analyse, calculé pour C13H?qOî C, 81,20 ; H, 10,48. 40 Trouvé s C.- 80,97 ; H, lO, 52. 70 47105 7 2081406 2-(4-cyclohexylphényl)-2-propanol, p.f. 71-74°C, à partir de 4-cyclohexylacétophénone. Analyse, calculé pour C^gH^O: C, 82,51 ; H, 10,16. Trouvé : C, 82,49 ; H, ÎO,04. 5 2-(3-Métho:xy-4-phénoxyphényl) -2-propanol, p.e. 170-177°/0,07 25 mm, nD = 1,5762, à partir de 3-méthoxy-4-phenoxyacetopho&one. Analyse, calculé pour c^gH^g°3 : c' 74,39 ; H, 7,02. Trouvé : C, 74,58 ; H, 7,29. 2-(3-Méthy1-4-phénoxyphényl)-2-propanol, p.e., 145-146°/0,08 25 10 mm, nD = 1,5705, à partir de 3-méthyl-4-phenoxyacétophénone. Analyse, calculé pour C^gH.,g02 : C, 79,31 ; H, 7,49. Trouvé : C, 79,47 ; H, 7,63. 2-(4-tert-Butylphényl)-2-propanol, p.f. 75-76,5°, à partir de 4-tert-butylbenzoate d'éthyle. 15 Analyse, calculé pour C23H20° : C' ^1,20 ; H, 10,48. Trouvé : C, 80,98 ; H, 10,58. 2-(4'-Fluorobiphénylyl)-2-propanol, p.f. 110-111°, à partir de 4'-fluoro-4-acétylbiphényle. Analyse, calculé pour C^H^FO : C, 78,24 ; H, 6,57. 20 Trouvé : C, 77,95 ; H, 6,79. 2-(6-Methoxy-2-naphtyl)-2-propanol, p.f., 83-86°, à partir de 2-acétyl-6-méthoxynaphtalène. Analyse, calculé- pour c^4Hi602 : C, 77,75 ; H, 7,46 ; 0, 14,79. 25 Trouvé : C, 77,54 ; H, 7,22 ; 0, 14,96. Exemple 11 Préparation du 4-phényl-ci-méthvlstvrène On a mis à reflux et on a agité vigoureusement pendant 30 1,5 heure une suspension de 42,4 g de 2-(4-biphénylyl)-2-propanol dans 100 ml d'acide sulfurique 4N et 50 ml d'éthanol. On a ensuite ajouté 50 ml d'éthanol, et on a mis le mélange réactionnel au reflux en agitant pendant encore 2,5 heures. Après l'avoir refroidi jusqu'à température ambiante, on a versé le mélange réactionnel 35 dans de l'eau glacée et on l'a extrait par l'éther, le benzène, et- 1c» i-hlnrnfnrmp Dr» a -réuni 1 f-g rn-gnnigiips r nn a lavp ~ _ avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, et on l'a séché sur sulfate de sodium. Après évaporation des solvants sou^ vide , on a cristallisé le résidu dans l'hexane pour obtenir 23,4 g 40 de 4-phényl-a-méthylstyrène, p.f., 116-118°C. 70 47105 8 2081406 Analyse, calculé pour C,: C, 92,74 ; H, 7,26. XD 14 Trouve : C, 92,45 ; H, 6,98. Exemples 12-21 On a préparé les composés suivants selon la méthode de 5 l'Exemple 6, en utilisant le propanol correspondant comme substance de départ : 25 4-Phénoxy-c;-méthylstyrène, p.e., 120-126°/0,08 mm ; n„ = 1,5934, D à partir de 2-(4-phénoxyphényl)-2-propanol. Analyse, calculé pour C H O : C, 85,68 ; H, 6,71. 1~> 14- 10 Trouvé: C, 85,44 ; H, 6,87. 25 4-Phénylthio-a-méthylstyrène, p.e. 147-167°/0,2 mm ; n i D 25 ,6374, à partir de 2-(4— phénylthiophényl)-2-propanol. Analyse, calculé pour H^S : C, 79,62 ; H, 6,24. Trouvé:C, 79,49 ; H, 6,64. 15 4-iso-Butyl-ci-méthylstyrène, p.e, 75-100°/0,4 mm ; nQ 1,5182, à partir de 2-(4-iso-butylphényl)-2-propanol. Analyse, calculé pour c13h1q : C,89,59 ; H, 10,41. Trouvé : C,89,52 ; H, 10,49. 4-Cyclohexyl-a-méthyIstyrène, p.e., 122-142°/0,15 mm ; 25 20 n^ = 1,5484, à partir de 2-(4-cyclohexylphényl)-2-propanol. Analyse, calculé pour c-j_5H20 : C' 89'94 7 H' ^0-06- Trouvé : C, 90,15 ; H, 10,33. 5-(iso-Propényl) indane, p.e, 148-151°/5 mm ; = 1,5529, que l'on a purifié par chromatographie en phase vapeur préparative, 25 à partir de 2-(5-indanyl)-2-propanol. Analyse, calculé pour c-l2H14 : C' 91'08 '• H' 8,92. Trouvé : C, 90,80 ; H, 8,84. 4-tert-Butyl-a-méthyIstyrène, p.e., 105-115°/5 mm ; nD22=l,5184, à partir de 2-(4-tert-butylphényl)-2-propanol. 30 Analyse, calculé pour C13H18: C, 89,59 ; H, 10.41. Trouvé : C, 89,33 ; H, 10,20. 3-Méthyl-4-phénoxy-0i-méthylstyrène, p.e., 125-134°/0,08 mm ; 25 = 1,5856, a partir de 2-(3-méthyl-4-phénoxyphényl)-2-propanol. Analyse, calculé pour C-, gH^g0 : C, 85,68 ; H, 1,19. 35 Trouvé : C, 85,44 ; H, 7,06. 3-Méthoxy-4-phénoxy—21-méthylstyrène, p.e., 157-160°/0,07 mm : 25 n^ = 1,5914, à partir de 2-(3-méthoxy-4-phénoxyphényl)-2-propanol. Analyse, calculé pour cj_gH25°2 : C' -79,97 ; II, 6,71. Trouvé : C, 79,75 ; H, 6,76. 40 4-(4-Fluorophényl)-a-méthyIstyrène, p.f., 127-128°, à partir 70 47105 9 2081406 de 2-(4'-fluorobiphényl)-2-propanol. Analyse, calculé pour C^H^F : C, 84,87 ; H, 6,17. Trouvé : C, 84,68 ; H, 6,45. 2-iso-Propényl-6-méthoxynaphtalène, p.f., 93-95°, à partir 5 de 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-2-propanol. Analyse, calculé pour C14H14o : C, 84,81 ; H, 7,12; O, 8,07. Trouvé : C, 84,61 ; H, 7,10; 0, 8,13. 10 Exemple 22 Préparation du 3-phénoxy-os-méthylstvrène On a préparé de l'iodure de méthyl magnésium en ajoutant goutte à goutte 228 g d'iodure de méthyle à une suspension agitée de 36,4 g de magnésium dans 1000 ml d'éther. On a ajouté goutte à 15 goutte une solution de 148 g de 3-phénoxyacétophénone dans 500 ml d'éther, et on a ensuite agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit et on l'a décomposé en ajoutant goutte à goutte 265 ml d'une solution de chlorure d'ammonium saturée. Après avoir ajouté l'eau, on a extrait le mélange 20 réactionnel à l'éther et à l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits organiques ensemble avec de l'eau et on a séché sur sulfate de sodium. L'évaporation des solvants a laissé un résidu huileux que l'on a distillé deux fois pour obtenir 94,8 g de 3-phé- 25 noxy-a-méthylstyrène, p.e., 103-115°/0,08 mm ; n^ = 1,5873. 25 Analyse, calculé pour : c* 85,68 ; H, 6,71. Trouvé :C, 85,69 ; H, 6,90. Exemple 23 Préparation du 1-(4-cuményl)cyclooctène On a préparé une solution de bromure de 4-cuményl magnésium 30 en ajoutant goutte à goutte une solution de 70 g de 4-bromocumène dans environ 250 ml d'éther à une suspension agitée de 8,75 g de tournure de magnésium dans 50 ml d'éther où l'on avait ajouté quelques gouttes de bromure d'éthylène, à une vitesse telle qu'un reflux doux soit maiatenu. On a agité le mélange réactionnel à la 35 température ambiante pendant trois heures. On a ajouté goutte à goutte une solution de 38 g de cyclooctanone dans 250 ml d'éther et on a porté le mélange réactionnel au reflux pendant une nuit. Après avoir refroidi le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, on l'a décomposé en ajoutant prudemment .60 ml de solution 40 de chlorure d'ammonium saturée. On a séparé par décantation la 70 47105 10 2081406 couche éthérée de la matière minérale ainsi précipitée. On a lavé le résidu minéral à l'éther et au benzène. On a lavé les solutions organiques réunies avec de l'acide chlorhydrique dilué et ensuite avec de l'eau et on a séché sur sulfate de sodium. Après évaporation 5 des solvants sous vide «on-.adistillé le résidu pour obtenir 25,1 g oa g de 1-(4-cuményl) -cyclooctène, p.e., 128-140°/0,1 mm ; n^ =1,5459. Analyse, calculé pour C^7H24 C' ®9,41 • ^-0,59. Trouvé : C,89,46 ; H, 10,77. Exemple 24 10 Préparation du 2-h.ydroxy-2~ (4-cuményl) norbornane On a préparé du 2-h.ydroxy-2-(4-cuményl) norbornane, p.e., 137-145°/0,1mm, qui contenait une trace de 2-(4-cuményl)-2-norbornène, de la même manière que le mode opératoire de l'Exemple 23 en utilisant des quantités appropriées de 4-bromocumène, de magnésium, et 15 de norcamphor. Exemple 25 Préparation du 4-phénylcuraène On a hydrogéné un mélange de 21,2 g de 2- (4-biphénylyl)-2-propanol, 4 g de Pd/C à 5 pour cent, 20 gouttes de HoS0„, et 200 ml * 20 d'acétate'd'éthyle jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène ait été absorbée. Après avoir séparé le catalyseur par filtration, on a lavé le mélange réactionnel successivement avec de l'eau, avec une solution de NaHCO^ à 5 pour cent, et avec de l'eau et on a séché sur sulfate de sodium. L1évaporation du solvant sous vide 25 a laissé un résidu huileux que l'on a distillé pour obtenir 16,3 g de 4-phénylcumène, p.e., 100-112°/0,09 mm ; n 24,5= 1,5849. D Analyse, calculé pour C15H16 : C, 91,78 ; H, 8,22. Trouvé : C, 92,06 ; H, 7,97. Exemples 26-32 30 on a préparé les composés suivants selon la méthode de l'Exemple 12 en utilisant le propanol, l'alcool benzylique, ou le styrène correspondants comme matière première : 4-P'hénoxycumène, p.e., 104-110°/0,05 mm ; n 25 = 1,5591, à D partir de 2-(4-phénoxyphényl)-2-propanol. 35 Analyse, calculé, pour C^gH^O : G, 84,87 ; H, 7,60. Trouvé :C,84,80 ; H, 7,38. 4-Phénylthiocumène, p.e., 135-141°/0,07 mm ; 25 ' nD = 1,6000 à partir de 2-(4-phénylthiophényl)-2-propanol. Analyse, calculé pour C^HL^S : C, 78,89 ; H, 7,06. 40 Trouvé : C, 78,81 ; H, 7,16. 70 47105 11 2081406 25 4-iso-Butylcumène, p.e., 52-69°/Q,13 mm ; = 1.9862 à partir de 2-(4-iso-butylphényl)-2-propanol. Analyse, calculé pour : C» 88,56 ; H, 11,44. Trouvé : C, 88,85 ; H, 11,34. c 5 4-Cyclohexylcumène, p.e., 105-110*70,1 mm ; = 1,5173, à partir de 2-(4-cyclohexylphényl)-2-propanol. Analyse, calculé pour C15H22 : C' 89,04 ; 10,96. Trouvé : C, 89,27 ; H, 10,66. 24 4-Cyclooctylcumène, p.e., 126-134°/0,1 mm ; n^ = 1,5230, à 10 partir de 1-(4-cuményl)cyclooctène. Analyse, calculé pour C2.7H26 : C' '• 11*38. Trouvé : C, 88,38 ; H, 11,52. 4-(2-Norbornyl) cumène, p.e., 150-156°/5 mm ; 1,5333 à partir de 2-hydroxy-2-(4-cuményl)norbornane. 15 Analyse, calculé pour cjlqH22î C' '• H' Trouvé: C, 89,38 ; H, ÎO,20. 4-(4-Fluorophényl)cumène, p.f., 91-94°, à partir de 2-(4'-fluorobiphénylyl)-2-propanol. Analyse, calculé pour : C, 84,08 ; H, 7,06, 20 F, 8,86. Trouvé : C, 84,02 ; H, 6,92, F, 8,59. Exemple 33 Préparation du 3-phénoxycumène 25 On a hydrogéné un mélange de 21 g de 3-phénoxy-a-méthylstyrène, préparé selon l'Exemple 11, de 1 g d absorbée. On a filtré le catalyseur et on a évaporé le filtrat sous vide. On a distillé l'huile résiduelle pour obtenir 17,1 g de 25 30 3-phénoxycumène, p.e., 140-150^5 mm ; nD = 1,5574. Analyse, calculé pour : C, 84,87 ; H, 7,60. Trouvé : C, 84,82 ; H, 7,51. Exemple 34 Préparation de l'éther 4-iso-butyldiphénylique 35 On a agité un mélange de 48 g de 4-phénoxy-iso-butyrophénone, de 24 g d'hydrate d'hydrazine à 85 pour cent, de 26,4 g d'hydroxyde de potassium à 85 pour cent, et de 150 ml de diéthylène glycol et on l'a chauffé jusqu'à 120° pendant une heure. On a ensuite porté le mélange réactionnel à 200° pendant une heure, pour permettre aux 40 matières volatiles de distiller du mélange. On a ensuite laissé le 70 47105 12 2081406 mélange réactionnel refroidir quelque peu, on a ajouté 20 ml d'eau, et on a chauffé le mélange réactionnel à 200° comme auparavant pendant encore une heure. On a refroidi le mélange réactionnel et on l'a extrait à l'éther. On a lavé l'extrait éthéré deux fois à 5 l'eau, on l'a séché sur sulfate de sodium, et évaporé sous vide. On a distillé l'huile résiduelle deux fois pour obtenir 29,2 g d'éther 4-iso-butyldiphénylique, p.e., 121-130°/0t1 mm ; nD25 = 1,5461. 10 Analyse, calculé pour C^H^gO : C, 84,91 ; H, 8,02. Trouvé : C, 84,95 ; H, 7,97. 47105 « 2081406 Dans la pratique de cette invention, l'un des agents anti-inflammatoires révélés ici est administré à un sujet souffrant d'un état inflammatoire à des doses allant d'environ 1,0 à environ 100 mg/kg de poids corporel, quotidiennement, soit en une dose 5 simple soit en doses séparées. Si l'on utilise des doses séparées, on administre l'agent anti-inflammatoire généralement toutes les 4 à 6 heures. Etant donné que certains des agents anti-inflammatoires utilisés dans la pratique de cette invention ne possèdent pas d'activité analgésique, il peut être préférable d'administrer 10 l'agent en association avec un agent analgésique, tel qu'aspirine ou d-propoxyphène, jusqu'à ce que le gonflement, la sensibilité douloureuse, l'abaissement de mobilité, etc., aient cessé. Tandis que la voie d'administration orale est la voie d'administration préférée, les agents anti-inflammatoires révélés ici 15 peuvent également être administrés par voie parentérale ou en suppositoires par la voie rectale. Etant donné que beaucoup des composés utilisés dans la pratique de cette invention sont des huiles, ils peuvent tout d'abord être absorbés sur un support inerte tel que talc, gel 20 de silice, etc., avant d'être formulés en capsules, comprimés, pillules, poudres, ou granulés. Ces formes posologiques solides pour administration orale peuvent également comprendre, comme c'est la pratique normale, des substances supplémentaires autres que des diluants inertes, par exemple, des agents lubrifiants 25 tels que le stéarate de magnésium. Dans le cas de capsules, comprimés, et pillules, les formes posologiques peuvent également comprendre des agents tampons. Les comprimés et les pillules peuvent encore être préparés avec des enrobages enté-riques. Ces composés peuvent également être incorporés dans des 30 capsules de gélatine molle . Les formes posologiques liquides pour administration orale comprennent les formes pharmaceutiquement acceptables telles que émulsions, solutions, suspensions, sirops, et élixirs contenant les diluantsinertes couramment utilisés dans la technique, 35 comme l'eau ou une huile appropriée. Lorsqu'on formule les composés de cette invention dans des formes posologiques liquides pour administration orale, on peut préférer diluer 11 agent à formuler avec une huile appropriée telle que huile d1 arachide,l'huile de graine de coton, l'huile 40 de sésame, ou l'huile de maïs, etc. Ce mélange dilué comprend 70 47105 14 2081406 la phase interne de 1'émulsion. Les agents aromatisants, les agents édulcorants, etc., sont dissous dans l'eau qui agit comme la phase externe de 1'émulsion. A côté des diluants inertes, ces compositions peuvent également comprendre des adjuvants tels 5 que des agents mouillants, des agents émulsifiants et de mise en suspension, et des agents édulcorants, aromatisants, et parfumants. Les compositions destinées à l'administration rectale ou suppositoires peuvent contenir en plus des substances actives, 10 un excipient tel que du beurre de cacao ou une cire pour suppositoires. On peut faire varier la dose d'ingrédient actif dans les compositions de cette invention; cependant, il est nécessaire que la quantité d'ingrédient actif soit telle que 1'on 'obtienne 15 une forme posologique appropriée. La dose posologique choisie dépend de l'effet thérapeutique désiré, de la voie d'administration, et de la durée du traitement. Généralement, on administre aux mammifères quotidiennement des doses comprises entre 1,0 et 100 rag/kg de poids corporel pour obtenir un allégement réel de 20 l'inflammation, de la douleur, et avec certains composés, de la fièvre. Cependant, les doses prescrites de l'un ou de plusieurs de ces composés dans une formulation appropriée seront probablement situées dans une gamme d'environ 50 mg à 500 mg 1 à 4 fois par jour selon le poids corporel du patient, l'état'en cours de 25 traitement, et d'autres facteurs intéressant le médecin du patient. Exemple 35 Formulation en capsule 4-Phénylcumène 60% 30 Gel de silice (Syloid 244®) 40% On mélange le 4-phény lcsimène avec le gel de silice dans un mélangeur approprié pour obtenir une poudre homogène. On peut remplir des capsules de gélatine vides de taille convenable avec la poudre pour administration du médicament. Typiquement, 35 on a trouvé qu'une capsule de gélatine n" 00 contenait 0,55 g de poudre, 1'équivalent de 330 mg de médicament. On peut ajouter d'autres ingrédients selon la technique dans le but d'améliorer la performance des machines de réalisation, d&ider à la désagrégation de la dose unitaire, à l'amélioration de l'aptitude au 40 compactage, etc. 70 47105 2081406 On peut utiliser d'autres substances, dont le gel de silice n'est qu'un exemple,soit seulesou en association, pour absorber et transformer en une peudre sèche les composés du présent brevet qui sont de nature huileuse. 5 Exemple 3 6 Formulation en capsule souple molle On peut encapsuler le 4-phénylcumène dans un film de gélatine molle, soit sans solvant soit mélangé avec un diluant liquide approprié tel qu'une huile végétale. On peut ajouter d'autres 10 ingrédients si nécessaire dans le but d'améliorer la dispersi-bilité, de favoriser l'absorption, etc. On peut réaliser 1'encapsulage à l'aide de toute machine appropriée, telle que la machine à mouler rotative de Scherer décrite dans "Remington's Pharmaceutical Sciences", 13th Ed., et bien connue dans la 15 technique. Exemple 37 Formulation en émulsion 4-Phénylcumène 1,33 g Huile de.soja 26,7 g 20 Span 60® 2,27 g Tween 60® 0,40 g Saccharose 33,3 g Méthylparaben 0,1 g Propylparaben 0,1 g 25 Essence de menthe poivrée 0,05 g Eau q.s.p. ÎOO ml Dose : 15 ml, équivalent à 200 mg de médicament (r) On mélange le Span 60 et l'huile de soja et on chauffe 30 jusqu'à 70°C. On disperse le Tween 60® et les parabens dans approximativement 100 ml d'eau à 70°C et on ajoute le saccharose. On ajoute la phase huileuse à la phase aqueuse dans un mélangeur approprié tel qu'un mélangeur Waring et on mélange pour obtenir un produit laiteux. Après refroidissement, on ajoute le 4-phényl-35 cumène et l'essence de menthe poivrée, et on agite de nouveau le mélange. Nota r Span 60 ^ désigne le monostéarate de sorbitane - Atlas Chemical industries Inc. Tween 60 ® désigne le dérivé polyoxyalcoylène du monostéara-40 te de sorbitane - City Chemical Corp., N.Y., ET.Y. 70 47105 16 2081406 Exemple 38 Formulation de suppositoire 4-Phénylcumène 15,5% en poids Cire blanche, USP 4,0% 5 Beurre de cacao, USP 80,5% On dissout la cire blanche dans le 4-phénylcumène en chauffant doucement. On râpe du beurre de cacao et on l'ajoute lentement au mélange. Après fusion complète du beurre de cacao, en chauffant doucement comme il est nécessaire, on peut verser le mélange 10 dans des moules à suppositoires de taille appropriée à la dose désirée} par exemple, un suppositoire de 2,58 g du mélange précédent donne une dose de 400 mg de 4-phénylcumène. Exemple 39 Formulation en comprimé 15 4-Phényleumène 15,0% Gel de silice 10,0% Avicel® 66,0% Amidon coulable 7,5% Acide stéarique 1,5% 20 On mélange le 4-phénylcumène avec le gel de silice pour avoir une poudre sèche que l'on peut mélanger avec les autres ingrédients, préalablement mélangés. On peut alors comprimer la formulation à l'aide d'une machine pour comprimés appropriée pour obtenir des comprimés de poids voulu, typiquement de 667 mg 25 équivalent à IjX) mg de 4-phénylcumène. /rî) Mots : Avicel^ désigne une forme microcristalline de cellulose -American Viscose Corp., Merck Index. 8th édition, page 220. Exemple 40 Effet anti-inflammatoire du 4-phénylcumène sur l'érythème induit 30 par les ultraviolets chez les cobayes On a déterminé les effets de diverses formulations de 4-phénylcumène sur le développement d'érythème induit par les ultraviolets sur la peau de cobayes albinos. On a administré les formulations par voie orale, par voie rectale et par voie 35 sous-cutanée. Méthodes On a utilisé une modification de la méthode de Itfinder et Al. (1958) © pour mesurer l'activité anti-inflammatoire de cet agent. On a rasé sur le dos des cobayes albinos des deux sexes pesant 40 225-300 grammes et on les a épilés par voie chimique (Nair ®_ , 70 47105 17 2081406 Lotion Hair Remover, Carter Products, N.Y., N.Y.) 18-20 heures avant de les exposer à la lumière ultraviolette. On a laissé jeûner les animaux pendant une nuit. Immédiatement après on a traité les cobayes avec un composé à essayer, on a placé sur 6 leurs dos un papier à lettre gommé protecteur et on les a exposés à une lumière ultraviolette d'intensité élevée pendant 7 secondes. La souce de lumière ultraviolette était une lampe Hanovia (Kromayer-Modèle 10) que l'on a mise en contact avec la peau du dos du cobaye. Après l'exposition, on a retiré le 10 papier protecteur et on a essuyé le dos avec un tampon de gaz infoibé d'eau jusqu'à ce qu'il soit propre. La région non exposée et située sous le papier protecteur fournissait une région de contraste pour évaluer 1'érythème. On a réparti les animaux au hasard et on les a mis dans des récipients en plastique 15 transparent, cloisonnés, de 20 x 10 cm de large et 15 cm de haut. En commençant une heure après l'exposition et ensuite à des intervalles de une demi heure pendant encore une heure et demie, on a évalué le degré d'érythème résultant à l'aide d'un système de marques arbitraires basé sur le degré de con-20 traste et la rougeur formée. Les agents anti-inflammatoires retardent le développement de 1'érythème et ont par conséquent leur effet le plus grand aux périodes d'évaluation initiales. On a donc pondéré les valeurs par un facteur de 4, 3, 2, et 1 aux temps d'évaluation correspondant à 1,0, 1,5, 2,0, et 2,5 heures 25 respectivement. On a évalué 1'érythème de la manière suivante : Système d'évaluation de 1'érythème Valeur Aspect de la région exposée 0 Pas de rougeur et pas de contraste 1 Légère rougeur avec une limite de protection faible 30 2 Rougeur légère à modérée avec une limite distincte 3 Rougeur prononcée avec une limite circulaire distincte On a comparé les valeurs totales venant de chaque groupe de traitement de quatre cobayes au traitement témoin et on a calculé le pourcentage d'inhibition de la manière suivante : 35 100 X Témoin - Traitement = % d.inhibition Témoin Les formulations du Composé 65268 essayé étaient comme il suit : 70 47105 18 2081406 Véhicule Voie d'administration 1. Suspension de méthyl cellulose Orale et sous-cutanée à 1% 2. Suspension (gel de silice) Orale 5 3. Emulsion Orale 4. Suppositoires à 15,5% de beurre de Rectale caca© Résultats On a déterminé que la dose orale de 4-phényleumène qui 10 produit 50% d'inhibition de la réponse par l'érvtîième (DEr_) DU dans Ici suspension de méthyl cellulose est de 4,0 mg/kg. La réponse à l'administration sous-cutanée de cette formulation n'était pas très différente„ Le composé, lorsqu'il était absorbé sur gel de silice 15 (Sylold 244) et administré dans une suspension aqueuse à une dosa de 50 mg/kg par vol© orale, produisait une inhibition de 92% de la réponse par érythèms„ Emulsion ; Lorsqu'elle était administrée par voie orale à une dosa d'approximativement 33 mg/kg, 1'émulsion produisait 20 une inhibition de 19% de la réponse par érythème. Les suppositoires au beurre de cacaco administrés par voie rectale à une dose d1 approximativement .. 35 mg/kg produisaient une inhibition de 50% de la réponse par érythème. Conclusions 25 - On a trouvé que" le 4-phénylcuaène est efficace pour inhiber-la réponse par 1'érythème à un érythème induit par la lumière ultraviolette chez les cobayes dans toutes les formulations essayées„ Nota s 30 1. Winder. C.V.? Wax, j„; Burr, V.? Been, M.; et Posiere, C.E.: A Study of Pharmacological Influences on Ultraviolet Erythema in Guinea Pigs„ Arch. Znt.Parmacodyn. 116; 261, 1958. L'expression "application commerciale" telle qu'elle est utilisée ici désigne la préparation, la vente ou l'importation 35 des aralcoyl hydrocarbures pour l'utilisation spécifique comme agents anti-inflanœtatoires. .../... 70 47105 19 2081406 REVENDICATIONS 1. L'application commerciale comme agent anti-inflammatoire d'un aralccyl hydrocarbure de formule I : Ar-R 5 dans laquelle Ar est un groupement 3-phénoxyphényle, 4-phénoxyphényle, 4-phénylthiophényle, 4-cyclohexylphényle, 4-biphénylyle, 4-iso-butylphényle, 4-cyclohexyl-3-chlorophényle, 4-phénoxy-3-méthyl-phényle, 4-phénoxy-3-méthoxyphényle, 4-iso-propylphényle, 4-(l-10 cyclooctényl)phényle, 4-cyclooctylphényle, 4'-fluorobiphénylyle, 4-tert-butylphényle, 6-méthoxy-2-naphtyle, 4-(2-norbornyl)-phényle ou 5-indanyle, et R représente un groupement iso-propyle, iso-propényle, iso-butyle, ou n-butyle, avec les restrictions que lorsque R 15 est un groupement n-butyle, Ar est un groupement 4-biphénylyle et lorsque R est un groupement iso-butyle, Ar est un groupement 4-phénoxyphényle. 2. L'application commerciale de la revendication 1, dans laquelle les aralcoyl hydrocarbures sont choisis entre le 20 3-phénoxy-oc-méthyl styrène, le 3-phénoxyc umène, le 4-phénoxy-a-métnylstyrène, le 4-phénoxycumène, le 4-n-butylbiphényle, le 4-iso-butylcumène, le 4-phénylthio~oi-méthylstyrène, le 4-cyclo-hexyl-a-méthylstyrène, le 4-cyclohexyleumène, le 3-méthyl-4-phénoxy-a-méthylstyrène, le 3-méthoxy-4-phénoxycumène et 25 l'éther 4-iso-butyldiphénylique. 3. L'application commerciale de la revendication 1, dans laquelle 1'aralcoyl hydrocarbure est choisi entre le 4-iso-butyl-a-méthylstyrène, le 4-phénylcumène, le 4-cyclohexyl-3-chloro-a-méthyIstyrène, le 3-méthoxy~4-phénoxy-a-méthylstyrène, le 4-iso- 30 propyleumène, le 4-iso-propyl-a-méthylstyrène, le 1-(4-cuményl)-cyclooctène, le 4-cyclooctylcumène, le 4-(4-fluorophényl)-a-méthyIstyrène, le 4-(4-fluorophényl)cumène, le 2-iso-propényl-6-méthoxynaphtalène, le 4-tert-butyl-a-méthylstyrène. le 4-(2-nor-bornyl)cumène et le 5-iso-propénylindane. 35 4. Une préparation pharmaceutique sous forme d'unité posolo gique adaptée à l'administration pour obtenir un effet antiinflammatoire, comprenant par unité pcsologique, une quantité anti-inflammatoire efficace non toxique comprise dans la gamme d'environ 5C à environ 500 milligrammes d'au moins un composé 40 aralcoyl hydrocarbure tel que défini dans la revendication 1, 70 47105 20 2081406 et un diluant pharmaceutique. 5. La préparation pharmaceutique de la revendication 4, dans laquelle 1'aralcoyl hydrocarbure est tel que défini dans la revendication 2. 5 6. La préparation pharmaceutique de la revendication 4, dans laquelle 1'aralcoyl hydrocarbure est tel que défini dans la revendication 3. 7. La préparation pharmaceutique de la revendication 4, 5 ou 6, dans laquelle elle est sous une forme adaptée à l'adminis- 1C tration orale. 8. La préparation pharmaceutique de la revendication 7, dans laquelle le composé aralcoyl hydrocarbure est le 4-phénylcumène. 9. Une composition anti-inflammatoire vétérinaire comportant un support approprié et au moins l'un des aralcoyl hydrocarbures 15 tel que défini dans la revendication 1. 10. La composition vétérinaire de la revendication 9, dans laquelle les aralcoyl hydrocarbures sont tels que définis dans la revendication 2 ou 3.