FR 2085711 A1 19711231 FR 7108877 A 19710315 71 08877 -i- 2085711 La présente invention concerne le 6- (D-a-amino-j^-hydroxy-phénylacétamido)pénicillanate de potassium ainsi qulun procédé de préparation de ce composé et d'autres dérivés de l'acide 6-(D-a-amino-jD-hydroxyphénylaeétamido ) pénicillanique. 5 II a été montré que 1*acide 5-(D-a-amino-j3-hydroxyphényl- acétamido)pénicillanique existe sous deux formes, à savoir le tri-hydrate cristallin et les formes hydratées amorphes. Le trihydrate est la forme la plus stable et la plus économique à produire sur une échelle industrielle. Par analogie avec les procédés industriels 10 utilisés pour produire des sels des autres pénicillines telles que les ampicillines, il a été proposé de préparer le sel de sodium de l*acide 6-(D-a-amino-p-hydroxyphénylacétamido)pénicillanique par mise en suspension de la forme trihydratée dans le chlorure de méthylène, traitement avec la diéthylamine pour former le sel de di-15 éthylamine, addition de méthanol pour faciliter la dissolution, déshydratation avec un "tamis moléculaire", filtration et, finalement, précipitation du sel de sodium par addition de 2-éthylhexa-noate de sodium au filtrat. Dans le procédé indiqué ci-dessus, l'étape de déshydratation est destinée à réduire l*hydrolyse ba-20 sique de l*acide pénicillanique par 1*aminé et par 1*eau libérée du trihydrate après formation du sel d*amine. Toutefois, ce désir n'est pas entièrement réalisé et on a constaté qu'un degré appréciable d'hydrolyse basique se manifeste et que le sel résultant est de qualité et d'aspect médiocres. 25 Une solution possible du problème de l,hyarolyse basique dans le type de réaction indiqué ci-dessus consisterait à déshydrater le trihydrate de l'acide 6— (D-a-amino-js-hydrozyphényl— acétamido)pénicillanique comme étape préliminaire avant le traitement.avec la base aminée. En fait, le trihydrate peut être 30 déshydraté par chauffage dans une étuve pendant une certaine période de temps, mais ce chauffage n'est ni pratique, ni économique à l'échelle industrielle. L'invention a pour but d'offrir un procédé économique et réalisable à 1*échelle industrielle pour réduire la teneur en eau 35 du trihydrate d'acide 6-(D-a-amino-jD-hydroxyphénylacétamido)pénicillanique . 71 08877 "2" 2085711 L'invention a, en outre, pour but droffrir un procédé économique et réalisable à l'échelle industrielle pour former le sel de sodium ou de potassium de l'acide 6-(D-a-amino-£-hydro3:y-phénylacétamido)pénicillanique, en partant de la forme trihydratee 5 de l'acide pénicillanique. L'invention a aussi pour but de produire le 6-(D-a-amino-j3-hydroxyphénylacétamido)pénicillanate de potassium.. Par conséquent, sous son aspect le plus large, la présente invention concerne un procédé de réduction de la teneur en eau 10 du trihydrate d'acide 6-(D-a-amino-£-hydroxyphénylacétamido)pénicillanique, procédé qui consiste à traiter le trihydrate avec un alcanol inférieur et à séparer la matière non dissoute résultante. On a constaté, au moyen de la méthode de Karl Pischeyj que la matière non dissoute est une matière dont la teneur en eau est 15 considérablement plus faible que la teneur calculée pour le trihydrate. On préfère utiliser le méthanol ou l'éthanol. Dans le procédé de la présente invention, le trihydrate utilisé comme matière première est tout d'abord traité avec 1*alcanol inférieur» par exemple le méthanol ou lféthanol. On constate 20 que par simple agitation du trihydrate dans 1*alcanol à la température ambiante pendant une période de temps allant de quelques minutes à plusieurs heures (en fonction de la quantité de trihydrate que l'on désire traiter), on obtient deë résultats satisfaisants . 25 Après le traitement avec 1*alcanol,'la matière non dissoute peut être séparée par filtration ; la matière résultante est un gel, mais, le cas échéant, ce gel peut être séché pour éliminer tout l'alcool libre, et on obtient ainsi une matière solide en cristaux. Il y a lieu de remarquer que cette matière solide n'est 30 pas stable et qu*elle est sujette à une perte d'activité au bout de quelques Jours. La teneur en eau de la matière non dissoute obtenue après le traitement du trihydrate avec ltalcanol est variable, mais en général, on peut obtenir une teneur finale en eau d*environ 35 3 à 5 % en poids,mesurée par la méthode de Karl Fischer.La teneur en eau du trihydrate, que l'on s*attend à obtenir lorsqu'on la mesure de cette façon, doit être de 12 à 15 i° en fonction de 71 08877 "3 2085711 1*activité du composé. Selon un autre de ses aspects, ltinvention offre un procédé de préparation de 6-(D-a-amino-]2-hydroxyphénylacétamido)-pénicillanate de sodium ou de potassium, procédé qui consiste 5 à traiter le trihydrate de ltacide 6-(D—a-amino-j>-hydroxyphényl-acétamido)pénicillanique avec un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l*éthanol, à séparer la matière non dissoute résultante, à la traiter dans un liquide organique inerte avec une aminé organique pour former une solution du sel dtamine corres-10 pondant de 1*acide pénicillanique, puis à ajouter un composé de sodium ou de potassium pour précipiter le sel requis de sodium ou de potassium de 1*acide pénicillanique. De préférence, 1*aminé organique est une aIkylamine secondaire ou tertiaire, par exemple la di— ou la tri—éthylâmine, 15 bien qu1on puisse utiliser éventuellement d*autres aminés organiques telles que la cyclohexylamine, la pipéridine, la ïf-éthyl-pipéridine ou la ÏT-méthyl-pyrrolidine. le liquide organique inerte peut, par exemple,être le chloroforme, le nitroéthane, l*acétonitrile ou le tétrachloréthane, 20 bien qufon préfère utiliser le chlorure de méthylène. le composé de sodium ou de potassium que llon utilise peut, à titre dtexemple, être le méthylate, lïiodure, le phénate ou le thiocyanate, bien qu*on préfère utiliser le 2-éthylhexanoate de sodium ou de potassium. 25 Le cas échéant, un agent déshydratant tel que le sulfate anhydre de sodium ou de calcium peut être ajouté au mélange initial avec 1*aminé organique, puis éliminé avant la précipitation du sel de sodium ou de potassium. Cette étape de déshydratation nlest généralement pas nécessaire, parce que le traitement ini-30 tial du trihydrate avec 1*alcanol inférieur, conformément à la présente invention, atteint généralement le degré requis de déshydratation. Le procédé do^La présente invention est particulièrement applicable à la préparation du 6-(D-a-amino-£-hydroxyphényl-35 acétamido)pénicillanate de potassium, ce composé étant intéressant comme forme injectable de llacide 6-(D-a-amino-^-hydroxy-phénylacétamido)pénicillanique. Pour autant que l*on sache, ce sel 71 08877 _4_ 2085711 de potassium èst un composé nouveau et il est supérieur au sel de sodium connu» en ce sens qu'il est plus stable et qu'il a donc une plus grande durée de conservation, et qu'il a aussi un aspect plus agréable, du fait qu'il s'agit d'une substance cris-5 talline blanche. Ainsi, 1*invention concerne aussi le 6-(D-cc-amino—]>-hydroxyphénylacétamido)pénicillanate. L'invention est illustrée par les exemples suivants : Exemple 1 On fait digérer 10 g de trihydrate d'acide 6— [D-(-)-ct-10 amino-j>-hydroxyphénylacétamido] pénicillanique dans 100 ml de méthanol absolu pendant 15 minutes à la température ambiante, et on recueille le gel résultant, par filtration. On fait sécher à l'air le produit gélatineux pendant 5 heures, et on poursuit ensuite son séchage dans une étuve à 60°C pendant 15 minutes, ce 15 qui permet d'évaporer sensiblement la totalité du méthanol. Après séchage, le produit final est une forme hydratée amorphe de l'acide 6-(D-a—amino—p—hydroxyphénylacétamido)pénicillanique (8,4.g,, titre de 104 % à l'hydroxylamine) qui contient 4*7 % en poids d'eau,comme déterminé par la méthode de Karl Fischer. 20 (le calcul montre que 0^gH^gU^0^S.H20 contient 4,7 i° d'eau). Exemple 2 (D-q-amino-p-hvdroxyphénvlacétamido)pénicillanate de sodium On agite 150 g (0,36 mole) d'acide 6-(D-a-amino-p-hydroxy- phénylacétamido)pénicillanique trihydraté pendant 30 minutes à 25 la température ambiante avec 750 ml de méthanol, on. filtre et on ainsi répète l'opération, la matière solide gélatineuse/obtenue est ensuite agitée avec 750 ml de chlorure de méthylène pendant 5 minutes, recueillie par filtration, puis l'opération est répétée, la matière solide est ensuite mise en suspension dans 450 ml 30 de chlorure de méthylène frais, la suspension est refroidie à -20°C, puis on ajoute 45 ml (0,44 mole) de diéthylamine. On agite le mélange à —20° pendant 10 minutes,on le dilue avec 900 ml de chloroforme à -20° et on l'agite pendant encore 5 minutes. On élimine par filtration les traces de matières solides non dissoutes 35 dans un flacon sec refroidi, et on ajoute rapidement au filtrat, • à —20°, une solution de 2-éthylhexanoate de sodium dans du chloroforme anhydre (750 ml de solution 0,50 M, 0,38 mole). On 71 08877 -5- 2085711 laisse la suspension résultante se réchauffer lentement sous agitation pendant 30 minutes et on recueille le précipité par filtration à —4°* tout en le protégeant de l'humidité atmosphérique. On lave le précipité avec trois fois 750 ml de chlorure de méthy-5 lène et on le sèche sous vide pour obtenir 120 g (rendement de 86 fa en poids) de 6-(D-amino-£-hydro2yphénylacétamido)pénicilla-nate de sodium» contenant 4»5 d*eau (méthode Karl Fischer). Titrage biologique = 89 Exemple 3 10 6-(D-a-amino-p-hvdroxyphérivlacétamido)pénicillanate de potassium En suivant le mode opératoire de l'exemple 2» mais en utilisant une solution de 2-éthylhexanoate de potassium, on obtient 120 g (rendement de 83 1°) du sel de potassium à 5*0 fo (Karl Fischer); Titrage biologique = 83 15 - Exemple 4 Préparation du 6-(D-a-amino-p-hydrox.vphénylacétamido)pénicillanate de potassium On dessèche partiellement 58 g de trihydrate d'acide 6-(D-cx~amino—p-hydroxyphénylacétamido)pénicillanique de pureté 2Q égale à 83*8 $ par délayage dans du méthanol (500 ml) pendant 30 minutes à la température ambiante. On recueille la matière solide par filtration, on la lave avec 150 ml de chlorure de méthylène et on la transfère dans un mélange de chlorure de méthylène (560 ml) et de méthanol (50 ml). 25 On ajoute en 15 minutes une solution de diéthylamine (21,6 ml» excès de 50 fo par rapport à la théorie) dans 80 ml de chlorure de méthylène, en maintenant la température à 5°. On filtre la solution» on ajoute 80 ml de méthanol et on ajoute en 1 heure» à 15-20°» une solution d'éthylhexanoate de 30 potassium dans l*isopropanol (57»6 g d'une solution à 43,4 en poids/poids). Le produit cristallise sous une forme convenable» sans addition de"germe", et on l'isole par filtration au bout de 30 minutes. On lave la matière solide sur le filtre avec 300 ml de chlorure de 35 méthylène et on la sèche à 40° à l'étuve à vide, pendant environ 16 heures. 71 08877 -6- 2085711 Rendement : 43»8 g Titrage chimique : 87,1 % Teneur en eau : 0,8 ^ Rendement d'activité chimique : 76,5 $ 5 On répète le mode opératoire à la même échelle, mais on obtient une solution mieux déshydratée par addition d'un tamis moléculaire (type 41, perles de 2,38 à 4,76 mm, 80 g) au stade précédant 1*addition de la diéthylamine. On obtient ainsi un rendement analogue en sel de potassium ayant une pureté du même ordre : 10 Rendement : 43,8 g Titrage chimique : 86,2 % Teneur en eau : 0,7 % Rendement d'activité chimique : 75,6 Exemple 5 15 Préparation du 6—(D-a-amino—p-hydroxyphénylacétamido)pénlcillanate de sodium La préparation est analogue à celle qui est décrite dans 1*exemple 4. On dessèche partiellement 50 g (poids basé sur l'activité) d'acide 6-(D-a-amino-j>-hydroxyphénylacétamido)pénicilla-20 nique trihydraté, en formant deux suspensions méthanoliques qu'on lave avec 150 ml de chlorure de méthylène et qu'on transfère dans un mélange de 560 ml de chlorure de méthylène et 50 ml d'isopro-panol, contenant 80 g de tamis moléculaire* On e.ffectue la dissolution en ajoutant 21,6 ml (excès de 50 % par rapport à la théo-25 rie) de diéthylamine dans 80 ml de chlorure de méthylène, à 5°. On traite la solution filtrée avec un volume supplémentaire de 80 ml d'isopropanol, on chauffe la solution à 15-20° et on précipite le sel de sodium par l'addition d'éthylhexanoate de sodium dans l'isopropanol (63,6 g d'une solution à 36,8 $ en 30 poids/poids) en 15 minutes. Au bout de 1 heure, on isole le produit et on le remet en suspension dans un mélange de 200 ml de chlorure de méthylène et de 40 ml d'isopropanol. Par séchage à l'étuve à vide à 40°C pendant environ 16 heures, on obtient 33,3 g de substance. 35 Titrage chimique : 81,2 fo$ sous la forme acide libre Titrage biologique : 82,5 i° sous la forme acide libre Teneur en eau : 3*1 $ 71 08877 -7- 2085711 Exemple 6 On traite 2,1 g (5 mmoles) décide 6- (D-a-amino-p-hydroxy- trihvdrate phénylacetamido)—pénicillanique/avec deux fois 10,5 ml d1éthanol et on recueille par filtration la matière solide gélatineuse ré-5 sultante. Cette matière solide est séchée à l*air pendant 5 heures, puis le séchage est poursuivi pendant 15 minutes dans une étuve à 60°C, de manière à évaporer sensiblement la totalité de 1*éthanol. le produit final est une forme hydratée amorphe de 1*acide 6-(D-a-amino-ja-hydroxyphéîaylacétamido) pénicillanique qui 10 contient 4*9 f° en poids d*eau, comme indiqué par la méthode de Karl Fischer. Exemple 7 On répète le mode opératoire de 1*exemple 4# à la différence qu'on remplace le méthanol par de 1*éthanol. On obtient le 15 6-(D-a-amino-p-hydroxyphénylacétamido)pénicillanate de potassium : Rendement : 41,9 i° Teneur en eau : 0,8 $ les propriétés pharmacologiques, la posologie et les applications thérapeutiques des produits obtenus au moyen des procédés 20 de 1'invention,et en particulier de l'acide pénicillanique et de ses sels de sodium et de potassium, sont en tous points semblables à celles des pénicillines déjà connues. 71 08877 -8- 2085711 - REVENDICATIONS - 1. Procédé de réduction de la teneur en eau de lfacide 6-(D-a-amino-ja-hydroxyphénylacétamido)pénicillanique trihydraté, caractérisé par le fait qu*il consiste à traiter ce trihydrate 5 avec un alcanol inférieur# puis à séparer la matière non dissoute résultante. 2. Procédé de préparation du 6-(D-rc-ami nn-jT-hydTvnryphényl -acétamido)pénicillanate de sodium ou de potassium, caractérisé par le fait qu*il consiste à traiter l*acide 6-(D-a-amino—£- 10 hydrosyphény lacé tamido) pénicillanique avec un alcanol inférieur, à séparer la matière non dissoute résultante, à traiter cstte matière non dissoute dans un liquide organique inerte avec une aminé organique pour former une solution du sel domine correspondant de lfacide pénicillanique, puis à ajouter un composé de 15 sodium ou de potassium pour précipiter le sel requis de sodium ou de potassium de l'acide pénicillanique. 3. Procédé suivant l*une quelconque des revendications 1 . et 2,. caractérisé par le fait que 1*alcanol inférieur est le méthanol ou 1*éthanol. 20 4. Procédé suivant ltune quelconque des revendications 2 et 3» caractérisé par le fait que l1aminé organique est la diéthyl-amine ou la triéthylamine. 5. Procédé suivant l*une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé par le fait que le liquide organique inerte est 25 le chlorure de méthylène. 6. Procédé suivant l*une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé par le fait que le composé de sodium ou de potassium est le 2-éthylhexanoate de sodium ou de potassium. 7. A titre de produit industriel nouveau, le 6-(D-ct-amino— 30 £-hydroxyphénylacétamido)pénicillanate de potassium obtenu au moyen d*un .procédé conforme à ltune quelconque des revendications 2 à 6, intéressant notamment comme médicament.