FR 2092078 A1 19720121 FR 7114437 A 19710422 71 14437 1 I 2092078 La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant des 4-alkyl-diphénylméthoxy-alkylamines, dont beaucoup sont nouvelles, et qui sont douées d'activité anti-hista-miniaue. Les ingrédients actifs ont la propriété d'inhiber les ac-5 tions de l'histamine au niveau des sites récepteurs "K^", par exemple ceux qui influencent la sécrétion d*acide gastrique, mais ont peu ou pas d'aptitude à inhiber les actions de l'histamine au niveau des sites récepteurs "H^", par exemple ceux qui influencent la constriction bronchique. L'invention concerne aussi plusieurs 10 4-axkyl-diphénylméthoxy-alkylamines nouvelles. L'invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques, en particulier sous la forme posologique unitaire, comprenant au moins un composé de formule : T 2 3 (dans laquelle R' représente un groupe alkyle en à ; S et R 15 représentent chacun un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou forment en association avec l'atome d'azote auquel ils sont attachésT un groupe hétérocyclique saturé contenant au moins 4 atomes de carbone dans le noyau ; et "Alk" représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé divalent contenant 2 à 4 atomes de 20 carbone, dans lequel les valences libres sont situées sur des atomes différents de carbone) ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, en mélange avec un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique ou en solution dans ce véhicule. 25 L'invention concerne aussi des composés de formule I, et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharma- 2 3 ceutique, à l'exclusion de plusieurs de ceux dans lesquels R et R représentent chacun un groupe méthyle et -Alk- est un groupe bad original 71 Uk37 2 2092078 éthylénique, qui ont été décrits dans l'une ou plusieurs des revues citées en référence ci-après : Ensor et collaborateurs, "J. Pharmacol.", 112. 318 (1954). Karms & Rauta, "J. Med. Phar., Chem.", 2 (1), 57 (1960). 5 Kuraoka et collaborateurs, "Chem. Pharm. Bull. Japan", 8 (10), 1 860 (1960). Ainsi, les composés nouveaux faisant l'objet de la présente invention comprennent tous les composés de formule I dans lesquels 2 3 le nombre total d'atomes de carbone de E , E et "Alk" est égal ou 10 supérieur à 5. •1 Dans la formule I, H peut être un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée. Par exemple, il peut s'agir d'un groupe n- propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tertiobutyle ou d'un groupe amyle. Il s'agit de préférence d'un 15 groupe tertiobutyle. 2 3 R et R peuvent représenter chacun, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle, ou peuvent former en association avec l'atome d'azote par exemple un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazino ou un groupe azépino ou 2 3 20 diazépino saturé. Lorsque R et R forment avec l'atome d'azote un groupe hétérocyclique saturé qui contient un autre atome d'azote, cet autre atome d'azote porte de préférence un groupe alkyle inférieur ou benzyle comme substituant. , Dans la formule I, -Alk- peut être par exemple un groupe 25 éthylène, propylène, éthyléthylène, diméthyléthylène, triméthylène ou tétraméthylène. De préférence, -Alk- est un groupe -CI^CHg- ou -GH2CH(CH^)-et on préfère notamment que le groupe -alk-NR^R^ contienne un seul atome d'azote et un total de 6 à 9 atomes de carbone. 30 Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de l'invention peuvent être préparés à partir d'acides qui forment des sels d'addition non toxiques contenant des anions acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le sulfate 35 ou le bisulfate, le phosphate ou le phosphate acide, l'acétate, le maléate, le fumarate, l'oxalate, le lactate, le tartrate, le citrate, le gluconate, le eaecharate et le p-toluènesulfonate. 71 14437 3 2092078 Les composés de l'irvention peuvent être administrés seuls, mais ils sont généralement administrés en mélange avec un véhicule pharmaceutique choisi compte tenu de la voie désirée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, ils 5 peuvent être administrés par voie orale sous la forme de comprimés contenant des excipients tels que l'amidon ou le lactose, ou en capsules, soit seuls, soit en mélange avec des excipients ou sous la forme d'élixirs ou de suspensions contenant des substances aromatiques ou des substances colorantes. On peut les injecter par 10 voie parentérale, par exemple intramusculaire ou sous-cutanée. Pour l'administration parentérale, on les utilise de la meilleure façon sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir d'autres' corps dissous, par exemple des quantités suffisantes de sels ou de glucose pour rendre la solution isotonique. 15 L'expression "forme posologiqUe unitaire" utilisée dans le présent mémoire désigne des unités individuelles qui conviennent comme doses unitaires pour des sujets humains, chaque unité contenant une quantité prédéterminée de substance activé calculée de manière à produire l'effet thérapeutique désiré en association avec 20 le véhicule pharmaceutique. Les composés de formule I peuvent être préparés à partir du 4-alkyl-diphénylméthanol approprié,- de foimule : (a) par réaction avec un composé de métal alcalin dans un solvant inerte pour former l'alcoolate de métal alcalin, puis avec l'halo- 2 3 25 génure d'aminoalkyle approprié de formule hal-Alk-KR R , dans laquelle "hal" représente un atome d'halogène; pour former directement le produit désiré ; (b) par réaction (dans des conditions basiques) avec un composé de formule hal—Alk^-Q, dans laquelle Q est un halogène ou un autre groupe "partant", par exemple, un groupe 30 arylsulfonyloxy tel que benzènesulfonyloxy ou-p-toluènesulfonyloxy, BAD ORIGINAL 71 14437 4 2092078 ou bien (dans des conditions acides) avec un halogène-alcanol de formule HO-Alk-hal, pour former un composé de formule : 2 3 qu'on fait ensuite réagir avec 1'aminé secondaire HNR R appropriée; (c) par réaction avec un halogène-alcanol de formule hal-Alk-OH, 5 dans des conditions basiques pour former un composé de formule : qu'on transforme en 1'halogénure, .par exemple par réaction avec le chlorure de thionyle, et qu'on fait ensuite réagir avec 1.'aminé secondaire appropriée comme en (b) ; ou (d) par transformation d'abord en un halogénure de 4-alkyl-diph.énylntéthyle qu'on,fait ensuite 10 réagir dans des conditions basiques avec 1'aminoalcanol approprié de formule H0-Alk-NR2R3. - _ Dans la variante (a) du procédé, le solvant inerte peut être par exemple le toluène ou le diméthylformamide. On peut former l'âlcoolate en ajoutant dé l'hydrure de sodium avec précaution à la 15 solution de l'alcool puis en chauffant. La réaction avec 1'halogénure d'aminoalkyle (par exemple le chlorure) peut être conduite à la température de reflux. :- Dans les variantes (b), (c) et (d) du procédé, la réaction dans des conditions basiques peut être conduiter au.reflux dans une 71 14437 5 2092078 solution méthanolique d'hydroxyde de potassium, une solution éthanolique d'éthylate de sodium ou une solution de carbonate de potassium dans l'acétone. La réaction subséquente avec l'amine secondaire dans les variantes (b) et (c) du procédé peut être con-5 duite dans tout solvant inerte convenable, par exemple l'éthanol, dans des conditions de reflux. Dans la variante (b) du procédé, la réaction dans des conditions acides peut être conduite en présence drun excès dfacide sulfuriaue ou d'acide p-toluènesulfonique dans tin solvant conve-10 nable tel que le benzène anhydre. Dans chaque procédé, le produit peut être obtenu comme base libre par précipitation ou élimination du solvant sous pression réduite, et purifié par addition d'eau, extraction dans un solvant convenable, déshydratation, filtration et évaporation sous pression 15 réduite. Des sels d'addition d'acides peuvent être obtenus de la manière usuelle par addition de l'acide approprié dans un solvant convenable, à la base liquide ou à une solution de la base, en recueillant ensuite le précipité, la purification est effectuée de la manière usuelle par recristallisation dans un solvant correct. 20 Les exemples suivants illustrent la préparation des nouveaux composés de l'invention, toutes les températures étant exprimées en °C. EXEMPLE 1 On chauffe au reflux pendant t,5 heure un mélange de 25 4-tertiobutyldiphénylméthanol (4,81 g), d'hydrure de sodium (dispersion à 50 io dans l'huile ; 0,96 g) et de toluène anhydre (50 ml). On ajoute une solution de chlorure de pipéridinoéthyle (3,24 g) dans du toluène anhydre (20 ml> et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 18 heures, puis on le refroidit et on le lave à 30 l'eau. On lave la phase aqueuse avec de l'éther et on rassemble la phase organique et le produit d'extraction à l'éther, et on déshydrate l'ensemble sur du sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation des solvants, on obtient une huile qui donne par distillation 3,7 g de 1 -(4-tertiobutyldiphénylméthoxy)-2-pipéridino-35 éthane bouillant à 195-197% ,0 mm. -On transforme ce composé en son maléate qui fond à 157-158,5° (après recristallisation dans un mélange d'acétate éthylique.et d'éther). 71 14437 6 2092078 C $ H % N Calculé pour C0.H,_NO.C,H.0. : 71 ,92 7,98 3,00 24 33 4 4 4 Trouvé : 71,84 7,81 3,06 EXEMPLE 2 5 Le 4-tertiobutyldiphénylméthanol (7,20 g), une dispersion d'hydrure de sodium (1,44 g) et le chlorure de 2-diéthylaminoéthyle (4,2t g) dans 100 ml de toluène anhydre donnent de la même façon le 1 -(4-tertiobutyldiphénylméthoxy)-2-diéthylaminoéthane (6,50 g) bouillant à 170-180°/0,4 mm, qu'on transforme en citrate fondant à 10 102,5-104° (après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther). Analyse : C % H % IT % Calculé pour Cg^H^NO.CgïïgO^ : 65f5t 7,77 2,63 Trouvé : 64^,98 7,74 2,21 15 EXEMPLE 3 Le 4-tertiobutyldiphénylméthanol (7,20 g), une dispersion d'hydrure de sodium (1,44 g) et le chlorure de 2-(2,6-diméthyl-pipéridino)éthyle (5,79 g) dans du toluène anhydre donnent de la même façon le 1 -( 4-tertiobutyldiphénylméthox;y)-2- ( 2,6-diméthyl-20 pipéridino)éthane impur (9,40 g) bouillant à 200-202°/0,5 mm. Le produit est purifié par chromâtographie sur gel de silice. Les impuretés sont éliminées par élution au benzène et le produit pur est éluéJavec du chloroforme et redistillé ; point d'ébullition 195-196°/ Q ',5 HHtt. 25 Anal vas : C % H % N % Calculé pour C^H^NO : 82,27 9,83 3,69 Trouvé : 82,03 9,56 3,65 EXEMPLE 4 Le 4-tertiobutyldiphénylméthanol (4,81 g), une dispersion 30 d'hydrure de sodium (0,96 g) et le chlorure de 3-diméthylamino-propyle (2,67 g) dans du toluène anhydre donnent de la même façon 5,75 g de t-(4-tertiobutyldiphénylméthoxy)-3-diméthylaminopropane bouillant à 160-168°/0,5 m®, qu'on transforme en citrate fondant à 113-114° (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle). 35 Analyse : C % R % Ht % Calculé, pour C.^H^ÏfO.Cg.H^Q^ : 64,97 7,60 2,71 frtsœrê : 64,43 7,33 2,45 71 14437 7 2092078 iSXEKPLE 5 (1) On chauffe au reflux un mélange de 10.g de 4-tertiobutyldiphénylméthanol, 4 g de 2-chloréthanol et 0,5" ml d'acide sulfurique concentré dans 50 ml de benzène anhydre pendant 7 heures, puis on 5 refroidit le mélange et on le lave correctement avec de l'eau. On lave la phase aqueuse à l'éther et,après -avoir rassemblé la phase "organique et le produit d'extraction à l'éther, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore:. Par distillation de l'huile résiduelle, on obtient 10,2 g de chlorure de 2-(4-tertio-10 butyldiphénylméthoxy)-éthyle bouillant h 150-155°/0,5 mm. (2) On dissout le produit de (1) (3,03 g) dans 5'ml de benzène anhydre et on ajoute 1 ,77 g de pyrrolidine-. On chauffe la solution au reflux pendant 3 heures puis on la laisse.reposer à la température ambiante pendant 18 heures. On verse le mélange da.ns de l'eau 15 et on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. On sépare la phase organique puis on extrait la phase aaueuse avec de l'éther. On rassemble la phase organique et les produits d'extraction à l'éther, on les lave avec de l'eau et on les déshydraté sur du sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du 20 solvant, on obtient une huile qui donne par distillation 2,02 g de 1 -(4-tertiobutyldiphénylméthoxy)-2-pyrrolidinoéthane bouillant à 177-183°/0,6 mm. On transforme ce composé'• en fumarate fondant à 152-154° (après recristallisation dans un mélange d'acétate éthy-lique et d'éther). 25 Analyse : . C % H °/o N % Calculé pour C^H^NO.C : 71 ,49 7,78 3,09 Trouvé : 71,24 7,73 3,24 . .. 'A . EXEMPLE 6 On chauffe au reflux pendant 4 heures le produit de 30 l'exemple 5 (1 ) (3,03 g)i de l'hexaméthylèneimine (perhydro-azépine) (2,48 g) et du benzène anhydre (5 ml), on refroidit et on traite le mélange comme décrit dans l'exemple 5 pour obtenir 0,90 g de 1-(4-tertiobutyldiphénylméthoxy)-2-perhydroazépinoéthane bouillant à 172-180°/0,5 mm. On transforme ce composé en fumarate fondant à 35 144-I450 (après recristallisation dans un mélange d'acétate éthy-lique et d'éther). BAD ORIGINAL 71 14437 8 2092078 Analyse : *C- c/o H a/l H Calculé pour C^H^NO.C^H 0^ : 72,32 8,16 2,91 Trouvé : 72,31 8,14 2,80 EXEMPLE 7 5 (1) On chauffe au reflux pendant 6,5 heures dans 75 ml de benzène un mélange de 15,0 g de 4-tertio-butyldiphénylméthanol, 7,10 g de 3-chloropropanol et 0,75 ml d'acide sulfurique concentré, puis on le refroidit et on le lave à l'eau. On lave la phase aqueuse avec du "benzène et on déshydrate sur du sulfate de sodium 10 la phase organique et l'extrait benzénique rassemblés. Par évapo-ration du benzène, on obtient une huile qui donne par distillation 16,9 g de chlorure de 3-(4-tertiobutyldiphénylméthoxy)propyle bouillant à 162 - 1690/0,5 mm. (2) On chauffe au reflux pendant 18 heures dans 5 ml de benzène 15 anhydre le produit de (1) (5,0 g) et de la pyrrolidine (3,37 g). On évapore le mélange à sec et on le répartit entre une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et de l'éther. On sépare la phase aqueuse et on la lave à l'éther, puis on rassemble les produits d'extraction à l'éther, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium 20 et on les évapore pour obtenir une huile qui donne par distillation 3,17 g de 1-(4-tertiobutyldiphénylméthoxy)-3-pyrrolidino-propane bouillant à 168 - 176°/0,2 mm. On transforme ce composé en fumarate fondant à '»71 - 172° (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle). 25 Analyse : C % H fo ïï" fo Calculé .pour .H,-NO.C.H.0. : 71,92 7,98 3,00 24 33 4 4 4 Trouvé : 71,73 8,13 3,12 Tous les composés de l'invention présentent un centre d'asymétrie au niveau de l'atome de carbone qui porte les deux groupes 30 aryle, et ils existent donc sous les formes isomères D et L douées d'activité optique. L'invention concerne ces formes de même que les mélanges racémiques. Dans les procédés décrits ci-dessus, des produits qui contiennent un centre d'asymétrie s'obtiennent comme mélanges racémiques, à moins qu'on utilise comme matière première 35 un 4-alkyldiphénylméthanol doué d'activité optique. On a constaté que les composés de formule I sont de puissants antagonistes des sites H^, c'est-à-di'rè qu'ils inhibent l'action BAD ORIGINAL 71 14437 -9- 2092078 de l'histamine au niveau des sites récepteurs H2. Ceci a été mis en évidence dans des essais de détermination de leur effet inhibiteur exercé sur la sécrétion acide gastrique provoquée par l'histamine chez des animaux de laboratoire. Dans l'un de ces essais, 5 des rats anesthésiés sont sensibilisés par injection intraveineuse de carbachol (chlorure de carbamoyl-choline) puis reçoivent par injection intraveineuse une dose normale d'histamine et le pH du contenu gastrique est mesuré pendant une courte période de temps, jusqu'à ce qu'il se stabilise. Le composé d'essai est ensuite admi-10 nistré, également par voie intraveineuse, et le pH du contenu gastrique est mesuré pendant une autre période de temps jusqu'à ce que l'effet inhibiteur du composé n'apparaisse plus. Une inhibition à 50 de l'effet de l'histamine sur le pH, à une dose de 10 mg/kg, a été constatée pour de nombreux composés de l'invention, bien que 15 le plus puissant exerce un effet d'inhibition à 100 $ à la dose de 5 mg/kg ou un effet inhibiteur à 50 f° à une dose de 2,5 mg/kg ou même plus faible. Les composés les plus puissants sont également efficaces pendant une période de temps d'au moins 3 heures après l'injection» Dans un essai analogue portant sur des chats anesthë-20 siés, l'histamine est administrée par injection lente et continue avant et pendant l'administration du composé d'essai. En raison de leur activité d1 inhibition des sites H2, les composés de formule I sont intéressants pour réduire l'hyperacidité gastrique et,par conséquent,pour le traitement des ulcères pepti-25 ques et d'autres états provoqués ou exacerbés par une hyperacidité gastrique. Ils sont aussi intéressants pour soulager d'autres états dus aux actions de l'histamine au niveau des sites récepteurs H^. On a constaté que les composés les plus efficaces sont ceux qui répondent à la formule I dans laquelle est un groupe butyle 2 3 30 tertiaire, -Alk- est un groupe éthylenique et -ME R est un groupe diéthylamino, pyrrolidino ou perhydro-azépino, c'est-à-dire les produits des exemples 2, 5 et 6. Toutefois, les produits des exemples 1, 3» 4 et 7 sont également efficaces. De plus, le composé de formule I dans laquelle S1 est un groupe tertiobutyle, -Alk- est 35 un groupe éthylénique et -HE R est un groupe diméthylamino (qui est un composé connu décrit par Harms & Hauta dans la référence bibliographique donnée ci-dessus) est également efficace comme inhi- bad original 71 14437 -10- 2092078 "biteur de la sécrétion acide gastrique lorsqu'il est soumis aux essais décrits ci-dessus, et il est par conséquent intéressant pour le traitement de l'hyperacidité gastrique. 71 14437 -11- 2092078 BEVBffl)IGATIOgS 1. Nouvelle composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient comme ingrédient actif au moins un composé de formule : CH-0-. 1 2 5 (dans laquelle R représente un groupe alkyle en C, à C,. ; R et 3 R représentent chacun un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou forment en association avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un groupe hétérocyclique saturé contenant au moins 4 atomes de carbone dans le noyau et "Alk" représente un groupe 10 hydrocarboné aliphatique saturé divalent contenant 2 à 4 atomes de carbone, dans lequel les valences libres sont situées sur des atomes différents de carbone) ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, en mélange avec un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique ou en solution 15 dans ce véhicule. 2. Composé répondant à la formule donnée dans la revendication 1, caractérisé par le fait que le nombre total d'atomes de carbone de fi , 3 et "Alk" est égal ou supérieur à 5, ce composé pouvant exister sous la forme d'un sel d'addition doué d'activité 20 pharmaceutique. 3. Composé suivant la revendication 2 ou son sel d'addition d'acide doué d*activité pharmaceutique, caractérisé par le fait •t que R est un groupe tertiobutyle. 4. Composés suivant l'une quelconque des revendications 2 et 25 3 ou leurs sels d'addition d'acides doués d'activité pharmaceutique, caractérisés par le fait que "Alk" est un groupe éthylène. 71 14437 """ 2092078 5. Composés suivant l'une quelconque des revendications 2 à 4 ou leurs sels d'addition d'acides doués d'activité pharmaceutique, 2 3 caractérisés par le fait que -NR R est un groupe diéthylamino, pyrrolidino ou perhydroazépino. 5 6. Le 1-(4-tertiobutyldiphénylméthoxy)-2-diéthylamino-éthane et ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 7. Le 1-(4-tertiobutyldiphénylméthoxy)-2-pyrrolidino-éthane et ses sels d'addition d'acidés acceptables du point de vue phar- 10 maceutique. 8. Le 1-(4-tertiobutyldiphénylméthoxy)-2-perhydroazépino-éthane et ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 9. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle 15 contient comme ingrédient actif un composé ou un sel d'addition d'acide doué d'activité pharmaceutique d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 8 en mélange avec un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique ou en solution dans ce véhicule.