FR 2073383 A1 19711001 FR 7041418 A 19701118 70 41418 1 2073383 La présente invention concerne un procédé de préparation de 3-céto-A^-6{3-(amino-M-disubstitué)-méth.ylstéroïdes de la série de 1'androstane, du 19-norandrostane, du prégnane, du 19-norprégnane, du stigmastane et du spirostane, dont les cycles A et B du noyau stéroïde ont la structure de formule : 10 III 1 2 dans laquelle E et H sont choisis indépendamment' parmi les groupes alkyle en à C12, hydroxyalkyle en à C12, cycloalkyle en à Cg, aryle en Cg à C^, alkaryle dont le fragment aryle est en Cg à 15 Cu et dont le ou les groupes alkyle de substitution sont en à C^» aralkyle dont le fragment alkyle est en à et dont le ou les groupes aryle de substitution sont en Cg à °14' et R^, R^ et N, pris ensemble, forment un groupe-cycloalkylène-amino secondaire en à Cj, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à mélan-20 ger .une aminé secondaire correspondante de formule : i s* HH'Z s I I R 1 P 25 (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus) avec le formaldéhyde, un acide fort et un composé stéroïde correspondant dont les cyles A et B du noyau stéroïde ont une structure de formule 30 35 dans laquelle R^ a la définition donnée ci-dessus. La série de 1'androstane est définie dans le présent mémoire comme comprenant les composés ayant le squelette carboné : 70 41418 2073383 dans lequel chacune des liaisons carbone-à-carbone peut être une liaison simple ou double et auquel des atomes de carbone et/ou d'autres atomes peuvent être attachés comme substituants. 10 La série du 19-norandrostane est définie dans le présent mémoirè comme comprenant les composés qui diffèrent de ceux de la série de 1'androstane en ce que les premiers ne portent pas le groupe méthyle en position attaché à l'atome de carbone qui caractérise les derniers. ^ ç- La série du prégnane est définie dans le présent mémoire comme comprenant les composés ayant le squelette carboné : C i dans lequel chacune des liaisons carboné-à-carbone peut être une liaison simple ou double et auquel des atomes de carbone et/ou 25 d'autres atomes peuvent être attachés comme substituants. La série du 19-norprégnane" est définie dans le présent mémoire comme comprenanijles composés qui diffèrent de ceux de la série du prégnane en ce que les premiers n'ont pas le groupe méthyle en position attaché à l'atome de carbone qui caractérise les 30 derniers. La sérié du stignastane est définie dans le présent mémoire comme .comprenant les composés ayant le squelette carboné : 70 41418 3 2073383 25 30 35 SG CHa—CHs CHa I /a» CH $4 as ^"^CHa 87 10 la série du spirostane est définie dans le présent mémoire comme comprenant les composés qui ont le squelette carboné : 15 20 Des exemples de groupes alkyle en à C^2 comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle et leurs formes isomères. Des exemples de groupes hydroxyalkyle en à comprennent les groupes hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle, hydroxybutyle, hydroxypentyle, hydroxyhexyle, hydroxyheptyle, hydroxyoctyle, hydroxynonyle, hydroxydécyle, hydroxyundécyle et hydroxydodécyle et leurs formes isomères. Des exemples de groupes cycloalkyle comprennent les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, 2-méthylcyclobutyle, 2,3-diéthylcyclobutyle, 4-propylcyclobutyle, 3-cyclopentylpropyle, etc. Des exemples de groupes aryle comprennent les groupes phényle, diphényle, naphtyle, anthryle, etc. Des exemples de groupes alkaryle comprennent les groupes tolyle, xylyle, 2,4,6-triéthylphényle, 3-butylxylyle, 5-hexyltolyle, 2-propyl-3-octyl-naphtyle,2-pentyl-4-décylnaphtyle, 3-décyl-5-anthryle,etc., et leurs formes isomères. Des exemples de groupes aralkyle comprennent les groupes benzyle, phénétyle, 70 41418 2073383 a-phénylpropyle, a-naphtylbutyle, (3-anthrylpropyle, etc., et leurs formes isomères. le procédé de 6(3- (amino-ÏT-disubstitué )-méthylation de la présente invention s'applique d'une façon générale aux dérivés énoliques 5 des 3-céto-A^-stéroïdes. Il peut être appliqué avec succès aux composés de la série de 1'androstane, du 19-norandrostane, du 9P, 10a-androstane, du prégnane, du 19-norprégnane, du 9(3, 10ce-prégnane, du spirostane, du cholestane, de l'ergostane et du stigmastane. Les composés de départ énumérés ci-dessus peuvent 10 contenir les substituants suivants : des groupes hydroxyle et leurs dérivés fonctionnels dans des positions du noyau stéroïde telles que les positions 11, 12, 14, 15, 16 (y compris 16-hydroxyméthyle), 17, 18, 20 et 21 (y compris les produits de condensation des 16a, 17 des groupes carbonyle portés par exemple en C^» ^15» °16' C17' C18* °19 6t °20 5 des groupes carbalcoxy portés en C^, C^get ou dans la chaîne latérale ; des groupes alkyle portés ailleurs qu'en et Cg, notamment en C2» C^^C|7 C^i , des groupes vinyle, allyle, alcynyle et halogénalcynyle portés enCl7 : des groupes méthylène et éthylidène portés en C^, et C16-C17 ; des résidus de lactone, d'éther et de spirocétale tels que -O.CO.CH2- attachés à l'atome de carbone C^, des groupes éther attachés en C^g, et des groupes de pontage entre C1g et CgQ ; des fragments spirocétale tels qu'en présentent .la diosgénone et le spirostane ; des substituants chloro, bromo ou fluoro dans les noyaux C ou D ou dans la chaîne latérale ; des liaisons insaturées portées en ^(2) » *^9(11)' ^11' ^14' 35 C16 et 017(20) ' •des groupes cétol en C^-C^, C^-C^q et C2crC2î ' des époxydes portés en C16-°17 5 20 25 30 70 41418 s 2073383 Des chaînes latérale corticoïdes qui peuvent être acylées, diacylées, condensées avec des composants carbonyliques tels que formaldéhyle ou acétone (par exemple 2,2-diméthoxypropane) ou avec des composants ester tels que 1'orthoformiate d'éthyle, l'acétyl-5 acétate d'éthyle ou d'autres dérivés fonctionnels de ces groupes, connus des spécialistes dans le domaine des stéroïdes. le procédé de l'invention peut être utilisé pour la 6-(amino-N-disubstitué)-méthylation d'éthers 3-énoliques(et de leurs dérivés acyliques) provenant de 3-céto-4~ènes (I) tels que les suivants : 10 testostérone, 2-méthyltestostérone, 17«-méthyltestostérone, 9(11)-déhydro-17a-méthyltestostérone, 17a-propynyltestostérone, 17a-acyloxyprogestérone, 9(11)-déhydro-17a-acyloxyprogestérone, 16-méthyl-17a-acyloxyprogestérone, 9(11 )-déhydro-16-méthyl-17 21-hydroxyprégna-4,17-diène-3-one, 11-oxo-21-hydroxyprégna-4,17-diène-3-one, 11,21-dihydroxyprégna-4,17-diène-3-one, 9(11)-déhydro-21-hydroxyprégna-4,17-diènê-3-one, acide 3-oxo-prégna-4,17(20)-dién-21-oïque (esters), acide 3,11-dioxoprégna-4,17(20)— 35 dién-21-oïque (esters), acide 11-hydroxy-3-oxoprégna-4,17(20)- dién-21-oïque (esters), acide 9(11)-déhydro-3-oxoprégna-4,17(20)-dién-21-oïque (esters), 21-fluoro-17a-acyloxyprogestérone, 70 41418 2073383 ' progestérone, 16-méthylprogestérone, 11-oxoprogestérone, 9(11)-déhydroprogestérone, 21-méthylprogestérone, diosgénone, 17«-cyano-17P-hydroxyandrost-4-ène-3-one, 16-méthyl-16,17-déhydroprogest érone, 16-oyanoprogestérone, 16-carbalcoxyprogestérone, 16-hydroxyméthyl-5 progestérone, acide 3-(3-oxo-17P-hydroxyandrost-4-én-17a-yl)-propionique, 21-fluoroprogestérone, testololactone, 16-fluoro-corticoïdes, 17a-hydroxyprogestérone, acide 3>11-dioxoprégna-1,4,17(20)-trién-21-oïque (esters), acide 1-méthoxy-3,11-dioxoprégna-4,17(20-dién-21-oxque (esters), 11a(e± p), 17a-dihydroxyprogestérone, 10 11-oxo-17oc-hydroxyprogestérone, 21-acétate de 3-oxo-11 p ,21— dihydroxyprégna-4,17(20)-diène et 21-acétate de 3-oxo-11P,21— dihydroxyprégna-1,4,17(20)-triène. On doit ajouter à cette énuméra-tion les dérivés 9a-fluoro des 11{3-hydroxy- et 11-cétostéroïdes mentionnés ci-dessus. 15 II est bien connu dans le domaine des stéroïdes que-l'intro duction d'un groupe 6-méthyle dans une molécule de stéroïde confère souvent une activité biologique importante au composé ainsi méthylé. Par conséquent, les 6|3-(amino-N-disubstitué) méthylstéroïdes (III) préparés au moyen du procédé de l'invention peuvent être utilisés 20 avantageusement comme précurseurs des 6-méthylstéroïdes au moyen des procédés suivants : . (1) Alkylation du groupe amino tertiaire avec un agent d'al-kylation tel que l'iodure de méthyle ou le sulfate de diméthyle, suivie d'une élimination pour obtenir le dérivé 6-méthylénique qui 25 peut être réduit par hydrogénation de transfert conformément au procédé décrit dans "Tetrahedron"21, 1619, en donnant le 6-méthyl-stéroïde correspondant. (2) Préparation du N-oxyde à partir de 1'aminé tertiaire correspondante (par réaction avec l'eau oxygénée), suivie d'une 30 élimination et d'une hydrogénation comme en (1) ci-dessus. (3) Traitement de 1'aminé tertiaire stéroïde correspondante 12 ' dans laquelle R et/ou R désignent un résidu aromatique, avec un acide minéral fort pour donner un dérivé 6-méthylénique qui peut être hydrogéné comme en (1) ci-dessus. 35 Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention (I + II + „ formaldéhyde _^ III), un composé de formule I dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, 1'isopropanol, 70 41418 2073383 le tertiobutanol, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le 1,2-diméthoxyéthane, etc., est additionné d'une aminé secondaire (II) (sous la forme de la base libre ou de son sel d'acide, par exemple le chlorhydrate, le sulfate ou le p-toluènesulfonate), de formaldéhyde 5 (sous la forme d'une solution aqueuse à 20-40 $ ou sous la forme de paraformaldéhyde) et d'un acide fort et le mélange réactionnel est maintenu à une température allant de la température ambiante à la température de reflux, pour donner le composé 3-céto-A^-6f3-(amino-N-disubstitué)-méthylique (III)correspondant. 10 La réaction d'un composé de formule I avec une aminé secondaire (II) et le formaldéhyde est catalysée par le sel d'aminé secondaire. Lorsque le solvant est le tétrahydrofuranne, une réaction négligeable a lieu en l'absence de sel d'aminé ; mais lorsqu'un acide fort (par exemple l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique, 15 l'acide sulfurique ou l'acide nitrique) est ajouté au mélange réactionnel, la formation du produit 3-céto-A^-6{3-(amino-U-disubstitué)-méthylique (III) a lieu rapidement. L'élévation de la quantité d'acide active l'achèvement de la réaction ; par exemple, dans l'exemple 1 suivant, la réaction requiert 100 heures pour être com-20 plète lorsqu'on utilise 10 mg d'acide p-toluènesulfonique, niais seulement 3 heures lorsque la quantité de cet acide est portée à 1,5 g. I Ceci s'applique également à 1'aminé secondaire (II), notamment lorsqu'il s'agit d'une aminé volatile telle que la diméthylamine. 70 41418 2073383 Le choix du solvant est dicté à un certain degré par la solubilité de l'éther énolique (I) de départ dans ce solvant. Des alcools tels que ceux qui ont été énumérés ci-dessus peuvent être utilisés, mais des solvants aprotiques polaires tels que le tétrahydrofuranne, 5 le dioxanne et le 1,2-diméthoxyéthane sont les plus efficaces. Etant donné que l'éther énolique stéroïde (I) est sensible aux aeides, la réaction doit être conduite dans des conditions basiques. L*aminé secondaire (II) peut être utilisée comme base libre ou bien, si l'on utilise un sel d'acide (par exemple le chlorhydrate, le 10 sulfate ou le p-toluènesulfonate) de 1'aminé, on ajoute une certaine quantité de 1'aminé libre au mélange réactionnel pour s'assurer que ce mélange reste à un pi alcalin. On peut utiliser des aminés secondaires (II) à chaîne droite,telles que Ig&iméthylamine, la méthyl-éthylamine, la diéthylamine, l'éthylbutylamine, etc., ou des aminés 15 secondaires aliphatiques (II) cycliques,(par exemple la pipéridine, les pipéridines substituées telles que la 3-propylpipéridine, la 2,4-diméthylpipéridine, la 2-éthyl-6-méthylpipéridine, la pyrrolidine, les pyrrolidines substituées telles que la 2-méthylpipéridine, la 2,3-diéthylpyrrolidine, etc.). On peut aussi utiliser des aminés 20 secondaires aromatiques (II) telles que la diphénylamine, la méthylphénylamine, la K-méthylaniline, la N-éthylaniline , la îf-méthyl-p-toluidine, etc. La durée requise pour que la réaction soit complète dépend de facteurs tels que le type de 1'aminé secondaire, le stéroïde de 25 départ (I) particulier, sa solubilité, sa quantité relative par rapport à 1'aminé secondaire (II) et le formaldéhyde, l'uniformité du mélange, le solvant, etc. Par conséquent, il est évident que la durée optimale de réaction varie pour chaque ensemble de conditions réactionnelles. Ordinairement, la réaction est terminée en une durée 30 allant d'environ 30 minutes à environ 5 jours. Lorsque la réaction entre les composés I, II et le formaldéhyde est terminée, le produit 6p-(amino-N-disubstitué)-méthylique (III) ainsi formé est facile à isoler en un fort rendement du mélange réactionnel par des moyens classiques ; par exemple, on peut procéder 35 par évaporation du solvant, dissolution du résidu dans un solvant (tel que le benzène), extraction de la solution à l'eau, puis avec un acide dilué, neutralisation de la phase acide avec une base alcaline diluée (par exemple le carbonate de sodium) puis extraction 70 41418 2073383 avec un solvant tel que le chlorure de méthylène, lavage de la phase de chlorure de méthylène avec l'acide chlorhydrique dilué, une solution diluée de carbonate de sodium, puis séchage et évapo-- ration du chlorure de méthylène pour obtenir le produit (III) 5 en un fort rendement. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 17-acétate de 6P-pipéridinométhyl-17c&-hydroxy-4-pregnène-3,20-10 dione (III) On ajoute 1,5 ml de pipéridine (II), 0,5 ml de formaline à 37 i° et 10 mg d'acide p-toluènesulfonique à une solution de 3 g de 17-acétate de 17a-hydroxy-3-méthoxy-3,5-prégnadiène-20-one (I) dans 30 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe cette solution au reflux 15 au bain-marie bouillant pendant environ 100 heures. Pendant la période de reflux, on ajoute des portions totalisant 3 ml de forma-line à 37 et 2 ml de pipéridine. Le tétrahydrofuranne est évaporé et le résidu formé est extrait au benzène. La solution benzénique est extraite à l'eau,puis avec une solution d'acide sulfurique 0,2N. 20 La phase acide est neutralisée avec une solution diluée de carbonate de sodium,puis extraite au chlorure de méthylène. La phase de chlorure de méthylène est lavée avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, une solution diluée de carbonate de sodium, séchée, puis le solvant est évaporé en donnant un fort rendement en 25 17-acétate de 6P-pipéridinométhyl-17a-hydroxy-4-pregnène-3,20-dione (III). En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant 1,5 g d'acide p-toluènesulfonique au lieu de 10 mg de cet acide, la réaction produisant le 17-acétate de 6|3-pipéridinométhyl-1 la-30 hydroxy-4-pregnène-3,20-dione (III) est terminée en 3 heures. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 et du paragraphe suivant, mais en utilisant d'autres composés de formule II tels que les suivants : (1) 2-propylpipéridine (II), 35 (2) 2,6-diméthylpipéridine (II), (3) 2-éthyl-6-méthylpipéridine (II), (4) pyrrolidine (II), (5) 3-éthylpyrrolidine (II), {6) 2,4-diméthylpyrrolidine (II), 70 41418 io 2073383 (7) diméthylamine (II), (8) éthylbutylamine (II), etc., on obtient respectivement les composés suivants : (1) 17-acétate de 6f5-(2-propylpipéridinométhyl)-17a-hydroxy-5 4-pregnène-3,20-dione (III), (2) 17-acétate de 6|3-(2,6-diméthylpipéridinométhyl)-17a-hydroxy-4-pregnène-3,20-dione (III), (3) 17-acétate de 6(3-(2-éthyl-6-méthylpipéridinométhyl)-17a-hydroxy-3,20-dione (III), 10 (4) 17-acétate de 6(3-pyrrolidinométhyl-17a-hydroxy-4-pregnène- ■3,20-dione (III), (5) 17-acétate de 6$-(3-éthylpyrrolidinométhyl)-17a-hydroxy-4-pregnène-3, 20-dione (III), (6) 17-acétate de 6f5-(2,4-diméthylpyrrolidinométhyl)-17 (7) 17-acétate de 6P-diméthylaminométhyl-17«-hydroxy-4-pregnène-3,20-dione (III), (8) 17-acétate de 6|3-éthylbutylaminométhyl-17a-hydroxy-4-pregnène-3,20-dione (III), etc. 20 EXEMPLE 2 17-valérate de. 6f3-(2-propylpipéridinométhyl)-11P, 17 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 et des paragraphes suivants, mais en utilisant le 17-valérate de 1,3-dibutoxy-11(3, 25 17a,21-trihydroxy-3,5-prégnadiène-20-one(l) et la 2-propylpipéridine (II) à .la place de la matière première (i) et de l'amine secondaire (II) utilisées dans cet exemple, on obtient le 17-valérate de 6p-(2-propylpipéridinométhyl)—11p,17a,21-trihydroxy-4-pregnène-3,20-dione (III). 30 EXEMPLE 3 6(3- ( 2,6-diméthylpipéridinométhyl ) -3-céto-1,4, 17 ("20 ) -prégnatriène-21-éthyloate (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 3-cyclopentyloxy-1,3,5,17(20 )—prégnatétraène-21-éthyloate (I) 35 et la 2, 6-diméthylpipéridine (II), on obtient le 6|3-(2,6-diméthylpipéridinométhyl) -3-céto-1,4,17(20)-prégnatriène-21-éthyloate (III). ■EXEMPLE 4 21-butyrate de 6(3- ( hexaméthylèneiminométhyl ) -17 70 41418 2Ô73383 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 21-butyrate de 3-(P-hydroxypropoxy)-17ot, 21-dihydroxy-1, 3,5-prégnatriène-l 1,20-dione (I) et l'hexaméthylèneimine (II), on obtient le 21-butyrate de 6-hexaméthylèneiminométhyl)-17a,21-5 dihydroxy-1,4-prégnadiène-3,11,20-trione (III). EXEMPLE 5 17-propionate de 6p-pyrrolidinométhyl-17a-méthyl-17P-hydroxy-4-androstène- 3-one (III) En suivant le mode opératoire de*l'exemple 2, mais en utilisant 10 le 17-propionate de 3-benzyloxy-17a-méthyl-17P-hydroxy-3,5-andros-tadiène (I) et la pyrrolidine (II), on obtient le 17-propionate de 6f5-pyrrolidinométhyl-17a-méthyl-17P-hydroxy-4-androst è.ne-3-one (III). •prsf-RMPLE 6 15 6(3- ( 3-éthylpyrrolidinométhyl ) -17a-hydroxy-4-pregnène-3,20-dione ( III ) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant la 3-éthoxy-17a-hydroxy-3,5-prégnadiène-20-one(I) et la 3-éthyl-pyrrol'idine, on obtient la 6p~(3-éthylpyrrolidinométhyl)-17a-hydroxy-4-pregnène-3,20-dione (III). 20 TTyEWPTjR 7 6j3-(2,4-diméthylpyrrolidinométhyl)-4-pregnène-3,11,20-trione (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant la 3-naphtoxy-3,5-prégnadiène-11,20-dione (I) et la 2,4-diméthyl-pyrrolidine (II), on obtient la 6p-(2,4-diméthylpyrrolidinométhyl)-25 4-pregnène-3,11,20-trione (III). EXEMPLE 8 6jB-diméthylaminométhyl-3,11-dioxo-1,4,17(20)-prégnatriène-21-oate de méthyle (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant 30 le 1a,3-diméthoxy-3,5,17(20)-prégnatriène-11-one-21-oate àe.méthyle (I) et la diméthylamine (II), on obtient le 6p-diméthylaminométhyl-3,11-dioxo-1,4,17(20)-prégnatriène-21-oate de méthyle (III). EXEMPLE 9 6(3 -éthylbutylaminométhy 1-4-androst ène-3, 17-dione (III) 35 En suivsuat le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant la 3-phénoxy-3,5-androstadiène-17-one (I) et 11éthylbutylamine (II), on obtient la 6p-éthylbutylaminométhyl-4-androstène-3,17-dione (III). 70 41418 2073383 "RXF1MPLE 10 6(3- ( 2-propylpipéridinométhyl)~17a-éthynyl-17 P -hydroxy-4-andro s t ène -3-one (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant 5 le 3-hexyloxy-17a-éthynyl-17P-hydroxy-3,5-androstadiène (I) et la 2-propylpipéridine (II), on obtient la 6|3-(2-propylpipéridino-mé thyl ) -17«-éthyny1-17P -hydro xy-4-andro s t en e-3-one ( III ). EXEMPLE 11 6p-(2,6-diméthylpipéridinométhyl)-25H-spirosta-4-ène-3-one (III) 10 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 3-(3-propylphénoxy)-25D-spirosta-3,5-diène (I) et la 2,6-diméthylpipéridine (II), on obtient la 6P-(2,6-diméthylpipéridino-méthyl)-25D-spirosta-4-ène-3-onê (III). EXEMPLE 12 15 1 la, 21 -acétonide de 6(3-(2-éthyl-6-méthylpipéridinométhyl)-11(3,17a, 21-trihydroxy-4-pregnène-3,20-dione (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 17a,21-acétonide de 3-phénoxy-1ip,17a,21-trihydroxy-3,5-prégnadiène-20-one(I) et la 2-éthyl-6-méthylpipéridine (II), on 20 obtient le 17a,21 -acétonide de 6(3-(2-éthyl-6-méthylpipéridinométhyl)-11(3,17a,21 -trihydroxy-4-pregnène-3,20-dione (III). EXEMPLE 13 6 p-pyrrolidinométhy1-17P-hydroxy-17a-vinyl-1,4-androstadiène-3-one (III) 25 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 3-butoxy-17P-hydroxy-17a-vinyl-1,3,5-androstatriène (I) et la pyrrolidine (II), on obtient la 60-pyrrolidinométhyl-170-hydroxy-17a-vinyl~1,4-androstadiène-3-one (III). EXEMPLE 14 30 6p-(3-éthylpyrrolidinométhyl)-17a,21-méthoxyméthylènedioxy-4-pregnène-3,11,20-trione (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant la 3-(3-butylphénoxy)-1la,21-méthoxyméthylènedioxy-3,5-prégnadiène-11,20-dione (I) et la 3-éthylpyrrolidine (II), on obtient la 35 6P-(3-éthylpyrrolidinométhyl)-17a,21-méthoxyméthylènedioxy-4-pregnène-3,11,20-trione (III). 70 41418 13 2073383 EXEMPLE 15 Lactone-3-one (III) de l'acide 6|3-(di-ïï-propylaminométhyl)-4-pregnén-18-oïque(18->20) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant 5 la lactone (I) de l'acide 3-(2-propylnaphtoxy)-3,5-prégnadién-18-oïque( 18-^-20) et la dipropylamine (II), on obtient la lactone-3-one (III) de l'acide 6{3-(di-N-propylaminométhyl)-4-pregnén-18-oïque (18-*. 20). EXEMPLE 16 10 60-diméthylaminométhyl-l6a,17a-isopropylidènedioxy-4-pregnène-3,20-dione (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant la 3-tolyloxy-16a,17a-isopropylidènedioxy-3,5-prégnadiène-20-one(I) et la diméthylamine (II), on obtient la ôp-diméthylaminométhyl-15 16a,17a-isopropylidènedioxy-4-pregnène-3,20-dione (III). EXEMPLE 17 6P-pipéridinométhyl-l6-méthyl-4,l6-prégnadiène-3,20-dione (III) En suivant le mode opératoire de 1'exemple 2, mais en utilisant la 3-méthoxy-16-méthyl-3,5, 16-prégnatriène-20-one (I) et la pipéridine 20 (II), on obtient la 6p-pipéridinométhyl-16-méthyl-4, 16-prégnadiène-3,20-dione (III). EXEMPLE 18 17- "'propionate de 6f3- ( 2-propy Ipipéridinométhyl) -17P-hydroxy-19-nor-4-androstène-3-one (III) 25 En suivant le mode opératoire de 1'exemple 2, mais en utilisant le 17-propionate de 3-propoxy-17P-hydroxy-19-nor-3,5-androstadiène (I) et la 2-propylpipéridine (II), on obtient le 17-pçarpionate de 6P-(2-propyIpipéridinométhyl)-17P-hydroxy-19-nor-4-androstèœ-3-one (III). 30 EXEMPLE 19 20-propionate de 6|3-(2,6-diméthyl)-pipéridinométhyl-2O0-hydroxy-4-pregnène-3-one(III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 20-propionate de 3-décoxy-20p-hydroxy-3,5-prégnadiène (I) et la 35 2,6-diméthylpipéridine (II), on obtient le 20-propionate de 6|3-( 2,6-diméthyl ) -pipéridinométhyl-20(3-hydroxy-4-pregnène-3-one ( III ). 70 41418 2073383 EXEMPLE 20 21-acétate de 6(3-(méthyléthylaminométhyl)-17a,21-dihydroxy-11(3-formyloxy-4-pregnène-3,20-dione (III) En suivant le mode opératoire dé l'exemple 2, mais en utilisant 5 le 21-acétate de 3-octoxy- 17a, 21 -dihydroxy-11(3-formyloxy-3,5-prégnadiène-20-onë(l) et la méthyléthylamine (II), on obtient le 21-acétate de 6p-(méthyléthylaminométhyl)-17a,21-dihydroxy-11(3-formyloxy-4-pregnène-3,20-dione (III). EXEMPLE 21 10 17,21-diacétate de 6{3-pyrrolidinométhyl-1 1£, 17a,21 -trihydroxy-1,4-prégnadiène-3,20-dione (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 17,21-diacétate de 3-méthoxy-11p,17a,21-trihydroxy-1,3,5-prégnatriène-20-one(l) et la pyrrolidine (II), on obtient le 15 17,21-diacétate de 6(3-pyrrolidinométhyl-11(3,17a,21 -trihydroxy-1,4-prégnadiène-3,20-dione (III). EXEMPLE 22 21-acétate de 6f3-(3-ëthylpyrrolidinométhyl)-2a-méthyl-11(3, 17a, 21-trihydroxy-4-pregnène-3,20-dione (III) ; 20 En suivant le mode opératoire de l'exemple' 2, mais en utilisant le 21-acétate de 3-méthoxy-2a-méthyl-11p, 17a', 21-trihydroxy-3,5-prégnadiène-20-one(l) et la 3-éthylpyrrolidine (II), on obtient le 21-acétate de 6(3-( 3-éthylpyrrolidinométhyl )-2a-méthyl-11(3, 17a, 21-trihydroxy-4-pregnène-3,20-dione (III). 25 EXEMPLE 23 6{3-(2,4-diméthylpyrrolidinométhyl)-11p, 17a-dihydroxy-21 -méthyl-4-pregnène-3,20-dione (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant la 3-éthoxy-1ip,17a-dihydroxy-21-méthyl-3,5-prégnadiène-20-one(I) 30 et la 2,4-diméthylpyrrolidine (II), on obtient la 6(3-(2,4-diméthyl-pyrrolidinométhyl)-11(3,17a-dihydroxy-21-méthyl-4-pregnène-3,20-dione (III). EXEMPLE 24 17-acétate de 6p-diéthylaminométhyl-21-fluoro-17a-hydroxy-4-35 pregnène-3,20 dione (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le 17-acétatqâ.e 3-xylyloxy-21-fluoro-17a-hydroxy-3,5-prégaadiène-20- 70 41418 2073383 one (I) et la diéthylamine (II), on obtient le 17-acétate de 6(3-diéthylaminométhyl-21-fluoro-17œ-hydroxy-4-pregnène-3,20-dione (III). EXEMPLE 25 5 6{3-(ïï-phényl-N-méthylaminométhyl)-3,11-dioxo-4,17(20)-prégnadién-21-oate de méthyle'(III) On ajoute 6 ml de formaline à 37 $, 2,0 ml de E-méthylaniline (II) et 100 mg d'acide p-toluènesulfonique à 60 ml de tétrahydrofuranne contenant 6,45 g de 3-méthoxy-3,5,17(20)-prégnatrién-11-10 oxo-21-oate de méthyle (I). On agite ce mélange à la-température ambiante pendant environ 45 minutes et on le verse dans du carbonate de sodium très dilué. On extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, on le déshydrate sur du sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide pour obtenir le 6f3-(N-phényl-H-méthylaminométhyl)-15 3,11-dioxo-4,17(20)-prégnadién-21-oate de méthyle (III) en un fort rendement. En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, mais en utilisant d'autres composés de formule II, par exemple les suivants : (1) N-éthylaniline (II), 20 (2) diphénylamine (II), (3) N-méthyl-p-toluidine (II), (4) N-éthyl-p-toluidine (II), etc., on obtient respectivement les composés suivants : ( 1 ) 6j3-N-(éthy 1-N-phénylaminométhyl)-3,11-dioxo-4, 17(20)-25 prégnadién-21-oate de méthyle (III), (2) 6p-N,ïï-diphénylaminométhyl-3,11-dioxo-4,17(20)-prégnadién-21-oate de méthyle (III), (3) 6P-(N-méthyl-N-p-toluylaminométhyl)-3,11-dioxo-4,17(20)-prégnadién-21-oate de méthyle (III), 30 (4) 6p-(N-éthyl-N-p-toluylaminométhyl)-3,11-dioxo-4,17(20)- prégnadién-21-oate de méthyle (III), etc. EXEMPLE 26 6p-(N-méthyl-N-phénylaminométhyl)-17a-hydroxy-4-pregnène-3,20-dione (III) 35 En suivant le mode opératoire de l'exemple 25* mais en utili sant la 3-méthoxy-17a-hydroxy-3,5-prégnadiène-20-one(I), on obtient la 6P-(K-méthyl-N-phénylaminométhyl)-17a-hydroxy-4-pregnène-3,20-dione (III). 70 41418 2073383 EXEMPLE 27 6{3-(N-méthyl-ïT-phénylaminométhyl)-3, 11-dioxo-1,4,17 ( 20 ) -prégnatrién-21-oate de méthyle (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, mais en utili-5 sant le 1a,3-diméthoxy-3,5,17(20)-prégnatriène-11-one-21-oate de méthyle (I), on" obtient le 6(3-(N-méthyl-N-phénylaminométhyl)-3,11-dioxo-1,4,17(20)-prégnatrién-21-oate de méthyle (III). EXEMPLE 28 6 (3 - ( IT-méthy lanilinomé thy 1 ) -17(3 -hydroxy-17a-méthyl-4,9( 11 )-10 androstadiène-3-one (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, mais 8n utilisant le 3-éthoxy-17P-hydroxy-17a-méthyl-3s5S9(11)-androstatriène (I) et la N-méthylaniline (II),. on obtient la 6g-(lT-méthylanilinométhyl) -17P-hydroxy-17®-méthy1-4,9(11)-androstadièiie-3-one (III). 15 EXEMPLE 29 21-acétate de 6p-(N-méthyl-p-toluidinométhyl)-9Œ-fluoro-11f3,17 En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, mais en utilisant le 17-acétate de 3-antryloxy-9a-fluoro-11 (3,17a, 21-trihydroxy-20 3,5-prégnadiène-20-one (I) et la H-méthyl-p-toluidine (II), on obtient le 21-acétate de 6f3-(N-méthyl-p-toluidinométhyl)-9a-fluoro-11P,17a,21-trihydroxy-4-pregnène-3,20-dione (III). EXEMPLE 50 60-diphénylaminométhyl-4-oestrène-5,17-dione (III) 25 En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, mais en utili sant la 5-méthoxy-5,5-oestradiène-17-one (I) et la diphénylamine (II), on obtient la 60-diphénylaminométhyl-4-oestrène-3,17-dione (III). EXEMPLE 51 6f3-éthylphénylaminométhyl-17-oxa-D-homo-4-androstène-3,17-dione (III) 30 En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, mais en utili sant la 3-méthoxy-17-oxa-D-homo-5,5-androstadiène-17-one (I) et 1 ' éthylphénylamine, (II), on obtient la 6{3-éthylphénylaminométhyl-17-oxa-D-homo-4-androstène-5,17-dione (III). EXEMPLE 32 35 60-(N-méthylanilinométhyl)-9P,10a-pregn-4-ène-3,20-dione (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, mais en utilisant la 3-éthoxy-9P,10a-prégna-3,5-diène-20-one (I) et la 70 41418 2073383 N-méthylaniline (II), on obtient la 613- ( N-méthylanilinométhy 1 ) -9P,1Oa-pregn-4-ène-5,20-dione (III). EXEMPLE 55 17-acétate de 6(3-(N-méthyl-p-tolu.idinométhyl)-17a-hydroxy-16-5 méthylène-4-pregnène-3,20-dione (III) En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, mais en utilisant le 17-acétate de 5-isopropoxy-17a-hydroxy~16-méthylène-5,5-prégnadiène-20-one (I) et la N-méthyl-p-toluidine (II), on obtient le 17-acétate de 6f3-(N-méthyl-p-toluidinométhyl)-17a-hydroxy-10 l6-méthylène-4-pregnène-5,20-dione (III). 20 70 41418 18 2073383 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé stéroïde dont les cycles A et B du noyau stéroïde ont une structure de formule : ■ T > m /R : CHa T* 1 2 10 (dans laquelle les symboles R et R sont choisis indépendamment entre des groupes alkyle en C^ à C^» hydroxyalkyle en C^ à C^, cy.cloalkyle en C^ à Cg, aryle en Cg à C^, alkaryle dont le fragment aryle est en Cg à C^ et dont le ou les groupes alkyle de substitution contiennent 1 à 12 atomes de carbone, aralkyle 15 dont le fragment alkyle est en C^ à C^.et dont le ou les groupes aryle de substitution contiennent 6 à 14-atomes de carbone, et 12 R , R et S pris ensemble peuvent former un groupe cycloalkvlènç- caractérise amino secondaire contenant 5 à 7 chaînons), procédé /par le fait qu'il consiste à mélanger un composé correspondant de formule : i 'R HN' a II ^R 1 2 (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus) 25 avec le formaldéhyde, un acide fort et un composé stéroïde correspondant Hont les cycles A et B du noyau stéroïde ont une structure de formule : I 30 dans laquelle R*' a la définition donnée ci-dessus. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé de formule III est le 17-acétate de 6p-pipéridi-35 nométhyl-17a-hydroxy-4-pregnène-3,20-dione, le composé de formule II est la pipéridine et le composé de formule I est le 17-acétate de 17a-hydroxy-3-méthoxy-3,5-prégnadiène-20-one. 70 41418 19 -2073383 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé de formule III est la 6{3-N-méthylanilinométhyl-17a-hydroxy-4-pregnène-3,20-dione, le composé de formule II est la N-méthylaniline et le composé de formule I est la 3-méthoxy-5 17a-hydroxy-3,5-prégnadiène-20-one. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé de formule III est le 6P-N-méthylanilinométhyl-3,11-dioxo-1,4,17(20)-prégnatrién-21-oate de méthyle, le composé de formule II est la N-méthylaniline 'et le composé de formule I 10 est le 1a,3-diméthoxy-3,5,17(20)-prégnatriène-11-one-21-oate de méthyle. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé de formule III est le 6 p -If-mé t hy lanilino mé thyl -3,11-dioxo-4,17(20)-prégnatrién-21-oate de méthyle, le composé 15 de formule II est la N-méthylaniline et le composé de formule I est le 3-méthoxy-3,5,17(20)-prégnadiène-11-one-21-oate de méthyle. 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que les composés de formule I et II, le formaldéhyde et l'acide fort sont mélangés dans du tétrahydrofuranne. 20 7. Composé stéroïde, caractérisé par le fait que les cycles A et B du noyau stéroïde ont la structure de formule : 1 2 rigna laquelle R et R sont choisis indépendamment parmi les groupes alkyle en C1 à C^, hydroxyalkyle en C1 à C cycloalkyle en C^ à Cg, aryle en Cg à C^, alkaryle dont le fragment aryle est en 30 Cg à C^ et dont le ou les groupes alkyle de substitution contiennent 1 à 12 atomes de carbone, aralkyle dont le fragment alkyle est en C, à Cn et le- ou les groupes aryle de substitution contiennent 12 6 à 14 atomes de carbone, et E , R et I, pris ensemble, forment un groupe cycloalkylèneamino secondaire en C^ à C^. 35 8. la 6p-(N-méthy1-N-phénylaminométhyl)-17«-hydroxy-4- pregnène-3,20-dione. 9. Le 6P-(ïf-phényl-N-méthylaminométhyl)-3,11-dioxo-4,17(20)-pré gnadién-21-oate de méthyle.