FR 2085680 A1 19711231 FR 7107789 A 19710305 71 07789 1 2085680 10 15 20 25 30 La présente invention concerne de nouveaux oestratriènes doués d'activités thérapeutiques, leur procédé de préparation et les compostions thérapeutiques les contenant. Les oestratriènes selon l'invention répondent à la formule générale CH-R R3 dans laquelle les traits interrompus en positions 6-7 et 9-11 indiquent la présence facultative d'une seconde liaison, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique ayant moins de 10 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant moins de 7 atomes de carbone, un groupe aryle ayant moins de 11 atomes de carbone, qui peut être substitué par un groupe nitro ou par des groupes méthoxy, un groupe adamantyle, un groupe furyle ou un groupe thiényle, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe 0R2, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique ayant moins de 4 atomes de carbone, un groupe p-diméthylaminoéthyle, un reste acyle dérivé de l'acide acétique ou de l'acide sulfurique ou de l'un de ses sels ou un groupe IH-tétraZolyls et représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou acétoxy ou un reste oxo. Lesœstratriènes de formule générale I sont des composés thérapeu-tiquement intéressants qui possèdent des activité oestrogènes et hypocholes-térolémiantes; dans certains cas, il existe jp rapport favorables entre ces deux activités. Ces composés peuvent être administrés en médecine humaine ou vétérinaire par voie orale ou parentérale. On peut préparer les oestratriènes de formule générale I par des procédés connus pour la préparation de composés analogues. Dans la présente description, les expressions "procédé connu" et "de manière connue" désignent des procédés utilisés jusqu'à présent ou décrits dans la littérature chimique. 35 Les oestratriènes de formule générale I dans lesquels les liaisons 6-7 et 9-11 sont saturées, R^ représente le groupe 0R2 et R^ est un atome d'hydrogène et R est tel que défini ci-dessus, répondent également à la formule générale 71 07789 2 2085680 10 0 II CH-R et on peut les préparer de manière connue par décarboxylation d'un acide oestratriène carboxylique 17(3 de formule générale 15 20 25 III CH-R dans laquelle R et R2 sont tels que définis ci-dessus. On peut effectuer la décarboxylation par exemple en chauffant l'acide carboxylique dans un milieu organique avec le tétracétate de plombe en atmosphère d'azote. Les solvants organiques appropriés sont par exemple le N,N-diméthylformamide, le N-N-diméthylacétamide, l'acétoni-trile, la collidine-2,4,6, 1'hexaméthylphosphorotriamide, l'éther diméthy-lique de diéthylèneglycol ou la N-méthylpyrrolidone-2. Selon une modification de ce procédé, on effectue la décarboxylation avec un acide phénylborylènedioxy-14oc,17a oestratriène-carboxylique-17oc de formule générale 30 COOH 71 07789 3 2085680 10 15 dans laquelleR^ est tel que décrit ci-dessus, et on transforme le phényl-borylènedioxy-14oc, 17cc oestratriène de formule générale R„0 ainsi obtenu en un oestratriène de formule II de manière connue. Cette transfirmation peut s'effectuer dans deux stades réac- tionnels. a) On hydrolyse tout d'abord un phénylborylènedioxy-14a,17oc oestratriène de formule IV dans un milieu alcalin approprié, par exemple un mélange d'une solution diluée de potasse caustique et d'acétone, de préférence à une température légèrement élevée, par exemple 50-60°C. b) On peut ensuite transformer le dihydroxy-l&x,17a oestratriène de formule générale 20 25 30 35 -.OH VI ainsi obtenu en éthylène (éventuellement substitué) dioxy-14 On effectue, de préférence, la réaction avec l'aldéhyde RCHO à la température ambiante en présence d'un acide fort comme catalyseur, par exemple l'acide perchlorique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique ou l'anhydride phosphorique et, si on le désire dans un solvant organique inerte par exemple un alcane halogéné, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le benzène ou le diméthylformamide. 71 07789 4 2085680 Par décarboxylation d'un acide oestratriène rarboxy 1 Iqm*-1 7(3 de formule III ou d'un acide phény I bory 1 éned I oxy- 14ix, i 7« oentralr ii-nt' carboxylique-l7p de formule IV ci-dessus par le tétracélale de plomb, on obtient simultanément un mélange des dérivés acétoxy-ta et {>p des composés 5 de formule II ou V, respectivement. Les acides oestralrièu ecarboxy1Ique-17p de luruiule générale 111 sont des composés nouveaux; certains de ces acides ont été décrits dans la demande de brevet français N" 69.30.802 du 10 Septembre I9b9 au nom de la demanderesse. ]0 On peut préparer les acides de formule III en 8 stades réactîon- nels à partir de la dihydroxy-1 4a,Hoc progestérone connue. a) On peut tout d'abord hydroxyler ce composé en position 11 par voie microbioiogique, par exemple par Cunninghanaiie 1 la b jakes 1 , Çurvularia lunata ou Aspergiltus ochraceus pour donner la trihydroxy-11,14m., 15 17a progestérone. b) On peut déshydrater le produit obtenu sous a) en dérivé déhydro-9(l1). On peut par exemple acyler l'isomère Ilot par le chlorure de méthanesulfonyle en métlianesu 1 fonate-11 de 1 Ifx, 14a, 17rx-trlhydroxy progestérone et l'on peut ensuite chauffer ce dernier dans un solvant organique approprié 20 tel que le diméthylformamide avec le chlorure de lithium pour obtenir la dihydroxy-14a,17a déhydro-9(l1) progestérone. On peut faire réagir l'isomère 11(3, c'est-îï-dire la trihydroxy-11 (3,14a, 17a progestérone, avec le N-bromo acétamide pour obtenir le dérivé déhydro-9(ll) correspondant. De préférence, on effectue cette réaction à la température ambiante dans un milieu organique 25 approprié, par exemple la pyridine. c) On peut déshydrogéner le produit obtenu sous b) en positions 1,2, par exemple par réaction avec l'oxyde de sélénium ou la dlchloro-2,3 dicyano-4,5 benzoquinone, ou par fermentation avec un microrganisme approprié tel que Corynebacterium simplex, pour obtenir la dihydroxy-14a,l7a 30 bisdehydro-I,9(11) progestérone, c'est-à-dire la dihydroxy-14a,17a pregna-triène-l,4,9(ll) dione-3,20. d) On peut ensuite transformer en composé aromatique ce dérivé de pregnatriène, par exemple par chauffage dans la pyridine ou le N,N-diméthyl formamide avec la poudre de zinc pour obtenir la trihydroxy-3,14a,1la. 35 nor-19 pregnatétraène-1,3,5(10),9(11) one-20. e) On peut ensuite réduire à nouveau la double liaison 9-11 de ce composé par exemple par voie catalytique en utilisant l'oxyde de platine ou le palladium comme catalyseur, pour obtenir la trihydroxy-3,14a,17a nor-19 71 07789 5 2085680 10 15 20 t"25 30 35 pregnatriène-1,3s5(10) one 20 et son isomère 9p, ces composés pouvant être séparés par cristallisation ou par chro«atographie sur colonne. On peut ensuite faire réagir chacun des isomères nouveaux pour donner les isomères 9a et 9p respectifs d'un acide oestratriènecarbo-xylique-17p de formule III f) par exemple, on peut transformer 11 isomère (& du produit obtenu sous e), c'est-à-dire la trihydroxy-3,14a,17a nor-19 pregnatriène-1,3,5(10) one-20 en éther correspondant de formule générale VII dans laquelle R£ représente un groupe aliphatiqe ayant moins de 4 atomes de carbone, un groupe p-diméthylaminoéthyle ou un groupe tétrazolyle-lH, par réaction avec un halogénure approprié de formule R^-Hal ou un sulfate de formule (R')„S0.. On effectue de préférence la réaction dans un milieu 2 2 4 organique en présence d'une substance alcaline( telle qu'un hydroxyde, hydrure ou carbonate de métal alcalin. On peut également préparer l'éther de formule VII dans laquelle R^ représente un groupe méthyle par réaction avec le diazométhane, en solution dans l'éther diéthylique. g) On peut transformer un éther de formule VII ainsi obtenu en acide carboxylique-17p par oxydation par exemple au moyen hypo-bromite de sodium en présence d'un hydroxyde de métal alcalin. h) On peut ensuite faire réagir le produit obtenu sous g) avec un aldéhyde de formule RCHO dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, de la manière décrite ci-dessus, pour la préparation des méthylène (substitués)dioxy-14a,17a oestratriène de formule II pour obtenir un acide oestratriènecarboxylique-17p de formule III. De la même manière, on peut transformer l'isomère 9p du produit obtenu sous e) en isomère 9p correspondant d'un acide oestratriènecarbo-xylique-17p de formule III 71 07789 6 2085680 On peut préparer les acides phénylborylènedioxy-14a,17a oestratriène-carboxylique-17p de manière analogue par réaction d'un dérivé d'acide dihydroxy-14a,17a carboxylique 17P obtenu sous g) par l'acide phénylboronique dans un solvant approprié par exemple acétone ou tétrahydrofuranne, de préférence à la température ambiante. On peut également obtenir les oestratriènes de formule générale II en utilisant comme produit de départ un acide méthylène(substitué) dioxy-14a, 17a androstènecarboxylique-17p. Selon ce procédé, on décarboxyle d'abord un acide androstënecarboxylique-17p de formule générale 10 15 COOH CH-R VIII 20 dans laquelle R est tel que défini ci-dessus de la manière que décrit ci-dessus pour les acides oestratriènecarboxyliques-17p de formule III et on transforme ensuite le dérivé d'androstène de formule générale 30 en oestratriène de formule II de manière connue. Cette transformation peut s'effectuer en deux stades réactionnels. a) On peut'd'abord déshydrogéner un dér"ivé d'androstènede formule IX en positions 1,2, par exemple par réaction avec le dioxyde de sélénium ou 35 par fermentation avec un microrganisme approprié tel que Corvneba cterium simplex. b) On peut ensuite transformer le dérivé déhydro-1,2 ainsi obtenu en composés aromatiques, par exemple au moyen du naphtyllithium. On effectue cette réaction de préférence dans le tétrahydrofuranne bouillant et sous 71 07789 7 2085680 atmosphère d'azote. On obtient ainsi un hydroxy-3 oestratriène que l'on peut transformer en éther-3 de formule II de la manière que décrit ci-dessus pour la préparation des éthers de formule VII, Selon une modification de ce procédé, on décarboxyle 5 un acide phénylborylènedioxy-14a,17a androstène-3 one-3 carboxyllque-17p en phénylborylènedioxy-14uc, I 7tx androstène-4 one3. On peut ensuite transformer ce composé en oestratriènes de formule II de manière connue. Cette transformation peut s'effectuer en quatre stades réactionnnels. 10 a) On peut hydrolyser d'abord la phénylborylênedioxy-14a,17« androstène-4 one-3 en dihydroxy-14a,17a androstène-4 one-3 de la manière décrite ci-dessus pour les oestratriènes correspondants de formule V. -b) Dans le composé ainsi obtenu, on peut introduire une double liaison en position 1,2, par exemple par fermentation avec un microrga-15 nisme approprié tel que Corynebacterium simplex. c) On peut ensuite faire réagir le dérivé déhydro-1,2, c'est-à-dire la dihydroxy-l4a,17a androstadiène-1,4 one-3, avec un aldéhyde de formule RCHO dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, de la manière décrite ci-dessus pour les oestratriènes correspondants de formule VI. 20 d) On peut ensuite transformer le dérivé méthylène (éventuel lement substitué) dioxy-14a,17a ainsi obtenu en hydroxy-3 oestratriène aromatique correspondant puis en éther-3 correspondant de formule II de la même manière que décrit ci-dessus. Les acides androstènecarboxylique-17p de formule VIII 25 sont également des composés nouveaux; certains d'entre eux ont été décrits dans la demande de brevet français N° 69.30.803 du 10 septembre 1969 au nom de la demanderesse. On peut préparer les acides de formule VIII à partir de la trihydroxy-14a,17a,21 progestérone connue. Tout d'abord, on peut trans-30 former ce composé en dihydroxy-14a,17a androstène-4 ,one-3 carboxylique-17p, par exemple au moyen d'acide périodique à la température ambiante dans un milieu approprié tel que la pyridine et l'eau. On peut ensuite transformer ce composé en acide androstènecarboxylique-17p de formule VIII par réaction avec un aldéhyde de formule RCHO dans laquelle R est tel que défini 35 ci-dessus de la manière décrite ci-dessus. On peut également utiliser l'acide dihydroxy-14a,17a androstène-4 one-3 carboxylique-17p pour préparer l'acide phénylborylènedioxy-14a,17a androstène-4 one-3 carboxylique-17p de la même manière que décrit 71 07789 8 2085680 ci-dessus pour la préparation des dérivés d'oestratriène correspondants de formule IV. Selon une autre caractéristique de l'invention, on peut préparer les oestratriènes de formule générale II en utilisant comme produit de 5 départ 1'hydroxy-14oc oestrone connue. On peut d'abord transformer ce composé en un éther-3 corres-pcn dant de formule générale 10 15 dans laquelle est tel que défini ci-dessus. On peut effectuer la réaction de la même manière que décrit ci-dessus pour la préparation des éthers de 20 formule VII. On peut faire réagir un dérivé d'oestrone de formule X avec l'hydrazine pour obtenir 1'hydrazone-17 correspondante. On effectue la réaction de préférence en présence d'un catalyseur, par exemple la triéthylamine. On peut ensuite oxyder l'hydrazone, par exemple par l'iode dans un mélange de 22 triéthylamine et de tétrahydrofuranne. On peut réduire le dérivé iodo-17 ainsi obtenu par exemple par le sodium dans un alcanol, pour obtenir le dérivé déhydro-16; ce dernier, après transformation en époxy-l6a, par exemple par un peracide, peut être à nouveau réduit par exemple par LiAlH. pour 4 obtenir un dihydroxy-14oc,17a oestratriène de formule VI. On prépare ainsi 30 un dihydroxy-14a,17a oestratriène que l'on peut ensuite faire réagir de la manière décrite ci-deesus avec un aldéhyde de formule RCHO dans laquelle R est tel que défini ci-dessus pour obtenir un oestratriène de formule générale II, Selon une modification de ce procédé, on transforme de la 35 manière décrite ci-dessus un dérivé d'oestrone de formule générale 71 07789 9 2085680 10 dans laquelle est tel que défini ci-dessus, en dérivé correspondant d'hydroxy-17a androstène, c'est-à-dire la dihydroxy-14a,17a androstène-4 one-3. La transformation de ce composé en oestratriènes de formule II a déjà été décrite ci-dessus. . On peut utiliser un oestratriène de formule générale II 15 obtenu selon un des procédés ci-dessus pour préparer les autres oestratriènes de formule générale I ou II. On peut transformer un oestratriène de formule II dans laquelle R2=I^2 en oestratri^ne correspondant de formule II dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, par chauffage avec un sel de métal alcalin 20 d'un alcanethiol inférieur dans un solvant approprié tel que le N,N-diméthyl-formamide. On peut effectuer la même réaction avec un dihydroxy-14a,17a oestratriène de formule VI dans laquelle R^R^- On peut alors transformer le trihydroxy-3,14a,17a oestratriène-l,3,5(10) ainsi obtenu de la manière 25 décrite ci-dessus avec un aldéhyde de formule-RCHO dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, en oestratriène de formule II dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène. On prépare de préférence un oestratriène de formule II dans laquelle R2 représente un reste acyle dérivé de l'acide acétique ou 30 sulfurique de préférence par réaction d'un hydroxy-3 oestratriène correspon-dans de formule II avec le chlorure ou l'anhydride d'acide approprié dans un milieu convenable, par exemple la pyridine. Pour préparer un oestratriène de formule générale I dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, on fait d'abord réagir un 35 hydroxy-3 oestratriène de formule II avec un dérivé de chIoro-5 lH-tétrazole ou de chloro-2 oxazole-1,3 dans un milieu organique approprié par exemple l'acétone, avec catalyse alcaline. 71 07789 10 2085680 10 On réduit ensuite l'éther-3 correspondant ainsi obtenu en oestratriène de formule I dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène en atmosphère d'hydrogène avec catalyse par un métal ou un oxyde de métal dans un solvant organique approprié. Par exemple, on peut effectuer la réaction en solution dans l'éthanol avec un catalyseur au palladium sur charbon. On peut utiliser un oestratriène de formule générale I dans laquelle la liaison 9-11 est saturée pour préparer le dérivé déhydro-9_jll correspondant, par exemple par réaction avec le chloranile dans un solvant organique approprié, tel que l'alcool tertiobutylique. On peut préparer un déhydro-6,7 oestratriène de formule générale I en transformant de manière connue le dérivé d'androstane correspondant de formule IX. On peut effectuer la transformation en trois stades réactionnels. a) On peut tout'd'abord déshydrogéner le dérivé d'androstène en ^ position 1,2 de la manière décrite ci-dessus. b) On peut ensuite déshydrogéner le dérivé déhydro-1,2 ainsi obtenu en position 6,7, par exemple par réaction avec la dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone-1,4 dans un solvant organique approprié tel que le dioxanne, par catalyse acide à la température ambiante. c) On peut ensuite transformer le dérivé d'androstatriène-1,4,6 ainsi obtenu en déhydro-6,7 oestratriène aromatique de formule I au moyen du naphtyllithium de la manière décrite ci-dessus. On peut hydrolyser de la manière.habituelle les dérivés acétoxy-6 des oestratriènesde formule IIjobtenus par décarboxylation d'un acide oestra-triènecarboxylique-17p de formule III par le tétracétate de plonb, en dérivés 6-hydroxy correspondants des oestratriènes de formule II. On peut effectuer cette réaction par exemple par ébullition du dérivé acétoxy-6 dans le dioxanne avec une solution de soude caustique diluée. On peut transformer le dérivé hydroxy-6 ainsi obtenu en dérivé oxo-6 correspondant d'un oestratriène de formule II par oxydation, par exemple par le trioxyde chromique dans l'acide acétique. Lorsque l'on hydrolyse de la manière décrite ci-dessus les dérivés acétoxy-6 obtenus par décarboxylation d'un acide phénylborylènedioxy-14oc,17a oestratriènecarboxylique-17(5 de formule IV par le tétracétate de plomb, on 35 hydrolyse simultanément le groupe phénylborylènedioxy. On obtient ainsi un dérivé hydroxy-6 des dihydroxy-14a,17a oestratriènes de formule VI que l'on peut faire réagir avec un aldéhyde de formule RCHO dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, de la manière décrite ci-dessus. 20 25 30 71 07789 11 2085680 On peut utiliser à nouveau les dérivés hydroxy-6 des oestratriènes de formule TI ainsi obtenus pour obtenir les dérivés oxo-6 de la manière décrite ci-dessus. 5 Les compositions pharmaceutiques selon llinvention compren nent au moins un oestratriène de formule générale I et un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Les compositions peuvent prendre l'une quelconque des formes habituellement utilisées pour l'administration de substances thérapeutiquement actives, mais les formes préférées sont 10 celles appropriées pour l'administration par voie orale, en particulier les tablettes, y compris les tablettes—retard, pilules et capsules et celles appropriées pour l'administration parentérale. Les tablettes et pilules peuvent être formulées de la manière habituelle avec un ou plusieurs diluants ou excipients pharmaceutiquement acceptables et comprendre des 15 lubrifiants. Les capsules faites de substance adsorbable telle que la gélatine peuvent contenir la substance active seule ou en mélange avec un diluant solide ou liquide. Les préparations liquides peuvent être sous firme de suspensions, d'émulsions, de sirops ou d'élixirs de la substance active dans l'eau ou dans d'autres milieux liquides couramment utilisés 20 pour la préparation de formulations pharmaceutiquement acceptables par voie orale. La substance active peut également être incorporée dans des formes appropriées pour l'administration parentérale, c'est-à-dire une suspension ou émulsion dans l'eau stérile ou dans un liquide organique 25 ordinairement utilisé pour les préparationsinjectables, par exemple une huile végétale telle que l'huile de ma£s ou d'olide, ou une solution stérile dans l'eau ou dans un solvant organique. La dose journalière pour l'administration parentérale peut être de 100 à 250 mg, en préparations injectables dont la concentration 30 convenable de la substance active est de 100 mg/ml. La dose journalière pour l'administration orale peut être de 0,1 à 500 mg. On peut préparer une composition pharmaceutique appropriée selon l'invention en dissolvant 8g d'hydroxy-3 hexylidènedioxy-14ct,17a oestratriène-l,3,5(10) dans 1 litre d'huile de maïs purifiée et en filtrant 35 la solution obtenue. On remplit ensuite des capsules de gélatine molle chacune avec 0,25 ml de cette solution. 71 07789 2085680 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 a) A une solution de 20g de trihydroxy-14a,17a,21 pregnène-4 •5 dione-3,20 dans un mélange de 300 ml de tétrahydrofuranne et 45 ml d'eau, on ajoute une solution de 19,5g d'acide périodique H-IO, dans 78 ml d'eau à une 5 6 vitesse telle que l'addition soit terminée en environ 15 mn. On conserve le mélange à 25°C pendant 2 h 30 mn; on ajoute ensuite 280 ml d'eau et l'on concentre le mélange sous vide. 10 On recueille les cristaux formés, on les lave à l'eau et on les sèche sous vide. Rendement 17,5 g d'acide dihydroxy-14a,17a androstène-4 one-3 carboxylique-17p, F. 200-205°C. Spectre I.R. (dans KBr) V 3320, 2650, 2580, 1725, 1660. 1619 et 1198 cm"1, max - b) On agite vigoureusement pendant 1/2 heure une suspension 15 de 200 g d'acide dihydroxy-14a,17a androstène-4 one-3 carboxylique-17 (3 dans 10 1 de chlorure de méthylène, 200 g de para formaIdéhyde et 200 ml d'acide perchlorique à 70%. On lave la couche organique jusqu'à neutralité, on concentre et on dilue avec 8 1 de méthylisobutylcétone. Après extraction sélective par l'eau à pH 5,95, on concentre la solution dans la méthyliso- 20 butylcétone. Après recristallisation du résidu, on obtient 12,1 g d'acide méthylènedioxy-14a,17a androstène-4 one-3 carboxylique-17p, F. 295,5-297°C. Spectre I.R. (dans KBr):S) =3425, 2700, 2600, 1722, 1642, 1602, 1161 et 1080cm"1. max _ Spectre de R.M.N. (dans CDCl3 + un peu de DMS0) : 6 = 0,93, 1,18, 5,03 (raie large») et 5,67 ppm. 25 c) On dissout 10 g d'acide méthylènedioxy-14a,17a androstène-4 one-3 carboxylique-17p dans 350 ml de diméthylformamide et on fait barboter de l'azote pendant 1 h dans cette solution. On amène la température à 120°C et on ajoute 76 g de tétracétate de plomb. Après une demi-heure, on distille le diméthylformamide du mélange réactionnel et on dilue le résidu par la 30 méthylisobutylcétone, on lave par l'acide perchlorique aqueux à 5%, le carbonate de sodium concentré et l'eau, jusqu'à neutralité. On chasse le solvant par distillation et l'on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice , élution par le benzène). Après recristallisation dans l'acétone, on obtient 2,9 g de méthylènedioxy-14oc., 17a androstène-4 35 one-3. F. 189-191°C. Spectre I.R. (dans CHC10):\) = 2780, 1663, 1614, 1162, 1083 et 1018 cm"1. 3 max ' Spectre RMN (dans CDC^): o = 0,87, 1,20, 4,0 (raie large), 5,02 (quadruplet-AB) et 5,78 ppm. d) On prépare une suspension de 2,73g de méthylènedioxy-40 14ot,17a androstène-4 one-3 dans 100 ml d'eau, par agitation du stéroi'de avec l'eau et des billes de verre pendant 16 h. On ajoute cette suspension à un COPY 71 07789 13 2085680 bouillon de fermentation consistant en 15 1 d'eau et contenant 0,4 g de formaldéhyde par litre et 4 g par litre d'une forme concentrée de Corvnebacterium simplex (pâte).. Après 28 h de fermentation avec aération et agitation à la température ambiante, on extrait le bouillon de fermen-5 tation deux fois par 6 1 de méthylisobutylcétone, on filtre la solution organique et on la concentre. Après recristallisation du résidu dans l'acétone, on obtient 1,87 g de méthylènedioxy-14a,17a androstadiène-1,4 one-3, F. 150-152°C. Spectre I.R. (dans CHCl.):^ = 1660, 1619, 1600, 1080, et 883 cm r 3 max 10 Spectre de R.M.N. (dans CDCl^): I) = 0,87, 1,22, 3,9 (raie large), 4,95 (quadruplet-AB), 6,12, 6,28 et 7,15 (spectre-AB) ppm. e) On fait bouillir pendant 1 h 30 mn un mélange de 2,4 g de naphtalène, 230 mg de lithium métallique et 18 ml de tétrahydrofuranne anhydre en faisant passer un courant d'azote dans le mélange et 15 avec agitation vigoureuse. Après addition de 0,2 ml de diphénylméthane et ébullition pendant encore 15 mn, on ajoute une solution de 1,61 g de méthylènedioxy-14a,17a androstadiène-1,4 one-3 dans 24 ml de tétrahydrofuranne en un» fois. Après agitation et ébullition pendant 1/2 heure, on traite le mélange réactionnel par addition d'eau; après entraînement 20 à la vapeur pour séparer le naphtalène et extraction par la méthylisobutylcétone, on lave la couche organique à l'eau et on la concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice, élution par le benzène) et on le recristallise dans le méthanol; rendement 0,80 g d'hydroxy-3 méthylènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10), F. 207-208C. 25 Spectre I.R. (dans CHCl^):")) = 3600, 1607, 1582, 1493, 1161, 1080 et 1019 cm-1. 3 max Spectre de R.M.N. (dans CDCl^ + un peu de DMS0-Dg):& =0,78, 3,9 (raie large) 5,00 (quadruplet-AB), 6,56, 6,64 et 7,15 (spectre-AB) ppm. EXEMPLE 2 a) A une suspension de 10,5 g de dihydroxy-14a,17a 30 androstène-4 one-3 carboxylique-17(5 dans 105 ml de dioxanne, on ajoute 10,5 ml de paraformaldéhyde et 0,1 ml d'acide perchlorique à 70%. Après agitation à la températureanbiante pendant 2 h 30mn, on ajoute 200 ml d'eau au mélange réactionnel et on sépare les cristaux par filtration à la trompe. Après séchage on obtient 10,4 g d'éthylidènedioxy-14a,17a androstène-4 one-3 35 carboxylique-17jî pur, F. 228-230°C. Spectre I.R. (dans CHCl.):^ = 3435, 1770, 1708, 1664 et 1614 cm j TïlâX Spectre de R.M.N. (dans CDCl^ + un peu de DMSO-Dg):" = 0,89, 1,22 et 5,68 ppm. COPY 71 07789 14 2085680 b) En opérant comme décrit à l'exemple le), on décarboxyle l'acide éthylidènedioxy-14a,17a androstène-4 one-3 carboxylique-17p en éthylidènedioxy-14a,17a androstène-4 one-3, F. 140-142,5°C. Spectre I.R. (dans CHCl„):^ = 1665, 1616, 1406 et 1118 cm \ r 3 max 5 Spectre R.M.N. (dans CDCl3):& = 0,83, 1,19, 1,28 (doublet) , 3,9 (raie large), 5,13 (quadruplet) et 5,78 ppm. c) En opérant comme décrit à l'exemple 1 d), on tranforme l'éthyl-idènedioxy-14a,17a androstène-4 one-3 en éthylidènedioxy-14a,17a androstadiène-1,4 one-3, F. 203-204°C. 10 Spectre I.R. (dans CHCl„):^ = 1660, 1620, 1602, 1400, 1112.et 889 cm"1. 3 max Spectre R.M.N. (dans CDC^): $> = 0,85, 1,22, 1,22 (doublet), 3,9 (raie large), 5,12(quadruplet), 6,12, 6,28 et 7,15 (Spectre-AB) ppm. d) En opérant comme décrit à l'exemple 1 e), on transforme l'éthyl-idènedioxy-14a,17a androstadiène-1,4 one-3 en hydroxy-3 éthylidènedioxy-14a,- 15 17a oestratriène-l,3,5(10),_ F. 235-240°C. Spectre I.R. (dans CHC10):"^ = 3603, 1609, 1585, 1497, 1401, 1126 et 1097cm"1. j max Spectre de R.M.N. (dans CDCl^ = un peu de THF 4- un peu de DMSO): 4 = 0378, l,28(doublet), 3,95 (raie large), 5,22(quadruplet), 6,57, 6,65 et 7,20(spectre-AB) ppm. 20 Spectre de masse : pic de l'ion moléculaire à 314. Calculé pour C2oH26°3' 314 * EXEMPLE 3 a) En opérant comme décrit à l'exemple 2 a), on transforme par l'hexanal l'acide dihydroxy-142,17a androstène-4 one-3 carboxylique-17p en 25 acide hexylidènedioxy-14a-17a androstène-4 one-3 carboxylique-17p, F.176-177°C. Spectre de R.M.N. (dans CDCl3):5 = 0,90(triplet), 1,03, 1,22, 5,03(triplet) et 5,83 ppm. b) En opérant comme décrit à l'exemple le), on décarboxyle l'acide d'hexylidènedioxy-14a,17a androstène-4 one-3 carboxylique-17(3 en hexylidène- 30 dioxy-14a,17a androstène-4 one-3, F. 91,5-101,5°C. Spectre I.R. (dans CHCl„):"9 -1665, 1612 et 1109 cm-1. 3 max Spectre R.M.N. (dans CDC13):£= 0,83, 1,18 0,89(triplet), 3,93(raie large), 4,93(triplet) et 5,78 ppm. c) En opérant comme décrit à l'exemple 1 d), on réduit par voie 35 microbiologique 1'hexylidènedioxy-14a,17a androstène-4 one-3 en hexylidène-dioxy-14oc,17a androstadiène-1,4 one-3, F. 125,5-126°C. Spectre I.R. (dans CHCl.):"^ = 1660, 1620, 1600, 1149, 1103 et 885 cm"1. j max Spectre de R.M.N. (dans CDC13):6 = 0,87,1,23, 3,9 (raie large), 4,92(triplet), 6,13, 6,30 et 7,17(spectre-AB-) ppm. 40 d) En opérant comme décrit à l'exemple le), on transforme l'hexyl- idène-14a,17a androstadiène-1,4 one-3 en hydroxy-3 hexylidènedioxy-14a,17a 71 07789 15. 2085680 oestratriène 1,3,5(10), que l'on isole sous forme d'une huile. Spectre I.R. (dans CHC1„):^ = 3600, 1607, 1581. 1493, 1148 and 1104 cm"1. 3 max ' Spectre R.M.N. (dans CDC13):^= 0,80, 0,88, 4,0(raie large), 5,05(triplet), 6,62, 6,68 et 7,27 (spectre-AB) ppm. 5 EXEMPLE 4 a) On inocule 5,5 1 d'un milieu nutritif consistant en 0,5% de glucose et 0,5% de liqueur de trempage de maîs avec 275 ml d'une culture agitée d'Aspergillus ochraceus. On fait pousser le microrganisme à 25°C avec agitation et aération vigoureuse. Après 24 h, on ajoute une solution 10 de 1,4g de dihydroxy-14a, 17cc progestérone dans 20 ml de diméthylforiaamide, Après 72 heures, la transformation est complète; on filtre le bouillon de culture et on extrait le filtrat trois fois avec 1 litre de méthylisobutylcétone. On concentre l'extrait souspression réduite et on recristallise le résidu dans le méthanol; rendement 0,4g de trihydroxy-lla,14a,17a 15 progestérone, F. 232-234,5°C. Spectre I.R. (dans CRC1 ):^) = 3608, 3485, 1711, 1665, 1612 et 1350 cm"1. 2 max ' ' b) A une suspension agitée de 5 g de trihydroxy-lla,14a,17a progestérone, dans 50 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte 1,2 ml de chlorure de méthanesulfonyle. On maintient le mélange réactionnel à 20 la température ambiante pendant 90 mn et ensuite on le verse dans 750 ml d'eau: on obtient 5,6g de méthanesulfonate-11 de trihydroxy-lla,14a,17a progestérone, F. 160-161°C. Spectre I.R. (dans CHCL,):"') = 3600 , 3 505, 1709, 1665, 1610, 1350, 1333, . j max 5 5 1170, 921 et 900 cm" . 25 c) On maintient à 100°G pendant 30 mn une solution de 5,5 g de méthanesulfonate-11 de trihydroxy-lla,14a-17a progestérone et 5,5g de chlorure de lithium dans 55 ml de diméthylformamide. Au mélange réactionnel refroidi, on ajoute 20 ml d'eau. Après filtration et séchage, on obtient 3,5 g de dihydroxy-14a,17a déhydro-9(ll) progestérone. F 235-241°C, 30 Spectre de R.MN (dans CDC1.+ un peu de DMS0-D,): 3 6 4,0, 5,58 et 5,68 ppm. Spectre de masse : pic de l'ion moléculaire : 344. Calculé pour C2iH28°4: d) On chauffe au reflux pendant 17 heures un mélange de 10 g 35 de dihydroxy-14a,17a déhydro-9(ll) progestérone, 6,6g de dioxyde de sélénium, 2 ml de pyridine et 500 ml d'alcool tertiobutylique. On séparé par filtration le sélénium précipité, on dilue le filtrat avec 2,5 ml de méthylisobutylcétone et on lave avec une solution N de soude caustique, avec de l'acide 71 07789 16 2085680 sulfurique 0,5 N et avec de l'eau. On concentre la fraction organique et on triture le résidu cristallin brun avec 50 ml de méthanol; on obtient 2j0g de dihydroxy-14a,17a bis déhydro-l,9{ll) progestérone presque blanche, F, 268-272°C. 5 Spectre I.R. (dans CHGl )9 _ 3605, 3560, 3475, 1710, 1662, 1622, 1603 3 max — et 1350 cm . e) On chauffe au reflux en agitant pendant 3 h 30mn, un mélange de 1,0 g de dihydroxy-14a,17a bisdéhydro-l,9(ll) progestérone, 30 ml de pyridine contenant 0,5 ml d'eau et 20 g de poudre de zinc. Après refroi- 10 dissement, on sépare par filtration la poudre de zinc et on lave à la méthylisobutylcétone. On concentre le filtrat et on dissout le résidu dans 25 ml de méthylisobutylcétone, on lave cette solution à l'acide sulfurique N et à l'eau. On évapore le solvant sous vide et on recristallise le résidu dans le méthanol: Rendement 0,50 g de trihydroxy-3,14a,172 nor-19 pregna-15 tétraène-l,3,5 Spectre de R.M.N, (dans CDC10 + un peu de DMSO-D,): 6 = 0,68, 2,23, 6,23(raie J t> large), 6,55, 6,6 et 7,5 (spectre-AB) ppm. f) On agite une solution de 0,40g de trihydroxy-3,14a,17a nor-19 pregnatétraène-1,3,5(10)9(11) one-20 dans 15 ml d'un mélange 1:1 de 20 méthanol et de chlorure de méthylène avec 10 mg d'oxyde de platine pendant 3 h en atmosphère d'hydrogène. Après séparation du catalyseur par filtration et concentration du filtrats, on obtient un résidu que l'on purifie par chroma-tographie sur colonne (gpL de silice, élution avec une solution benzénique à 5% d'acétone): rendement 120 mg d'un composé apolaire et 160 mg d'un composé 25 polaire. Le composé a-polaire se révèle être la trihydroxy 3,14a,17a nor-19 19p-pregnatriène-l,3,5(10) one-20 F.167-169°C. Spectre R.M.N, (dans CDC13 + un peu de DMS0-D6);£ = 0,83 , 2,21,6,67 , 6,7 et 7,2 (spectre-AB) ppm. g 0 > -■ 30 Le composé polaire se révèle être la trihydroxy-3,Î4a,17a nor-19 pregnatriène-1,3,5(10) one-20 (c'est-à-dire l'isomère 9a F. 244-248°C. Spectre R.M.K. (dans CDCl3 + un peu de DMS0-Dg): = 0,72, 2,23, 6,53, 6,6 et 7,1(spectre-AB) ppm. g) A une suspension de 10 g de trihydroxy-3,14a,17a nor-19 35 pregnatriène-1,3,5(10) one-20 dans 250 ml de chloroforme et 100 ml de solution aqueuse à 30% de potasse caustique, on ajoute goutte à goutte en agitant 30 ml de sulfate de diméthyle et, après 4 h 30 mn, on ajoute une nouvelle portion de 25 ml de K0H et 7,5 ml de sulfate de diméthyle. Après uh temps de réaction de 6 h, on lave la couche organique par l'acide chlorhydrique dilué, par le bicar-40 bonate de sodium et par l'eau respectivement et on sèche pendant une nuit sur 71 07789 17 2085680 carbonate de potassium. On sépare le solvant par distillation sous vide et on recristallise le résidu dans un mélange chloroforme-heptane : on obtient 6,7g de méthoxy-3 dihydroxy-14oc,17a nor-19 pregnatriène-1,3,5(10) one 20, F. 162-163 °C. 5 Spectre I.R. (dans CHC10):V = 3610, 3480, 1710, 1605, 1570, 1490 et 1341 cm"1. 3 max 93 5 Spectre de R.M.N. (dans CDC13)£= 0,78, 2,29, 3,80, 6,72, 6,78 et 7,28(spectre-AB) ppm). h) On dissout 1 g de méthoxy-3 dihydroxy-14a,17a nor-19 pregnatriène-1,3 ,5(10) one-20 dans 10 ml de dioxanne et on ajoute goutte à goutte 10 à cette solution 10 ml d'une solution de 0,7 mole d'hypobromite de sodium dans 650 ml d'hydroxyde de sodium 2,5 N. On maintient la température à 25-35°G et arpès 40 mn d'agitation vigoureuse, on ajoute 7 ml d'une solution de 2 moles de bisulfite de sodium par libre jusqu'à disparition de la couleur jaune. On concentre sous vide le mélange réactionnel et on-ajoute de l'eau au résidu. 15 Après extraction par la méthylisobutylcétone, on acidifie la couche aqueuse et on l'extrait à nouveau par la méthylisobutylcétone. On sépare le solvant par distillation sous vide et après recristallisation du résidu dans un mélange méthanol-eau, on obtient 0,85 g de méthoxy-3 dihydroxy-14a,17a oestratriène- 1,3,5(10) carboxylique-17p, F. 145-147°C. 20 Spectre I.R. (dans CHC1 ) :")) = 3610, 3400, 2840, 1769, 1710, 1608, 1170 et i J max 1495 cm Spectre de R.M.N. (dans CDC13 + un peu de DMSO-Dg): ^>= 0,83, 3,79, 6,68, 6,75 et 7,28 (spectre-AB) ppm. i) En opérant comme décrit à l'exemple 2a), on transforme par 25 le paraformaldéhyde 2,0 g de méthoxy-3 dihydroxy-14a,17a oestratriène-l,3,5(10) carboxylique-17p en méthoxy-3 éthylènedioxy-14a,17a oestratriène-l,3,5(10) carboxylique-17p (rendement 2,0g), F. 171-174°C. Spectre I.R. (dans CHC1,)3 = 3435, 1772, 1710, 1609, 1573, 1498, 1402, 1348 1 3 max ' ' ' et 1109 cm . 30 j) Selon le procédé décrit dans l'exemple le), on décarboxyle 16,0 g d'acide méthoxy-3 éthylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) carbo-xylique-17p. Après séparation par chromatographie en colonne (gel de silice, éluanttbenzène) et cristallisation dans le méthanol, on obtient les produits suivants : 35 7,8 g de méthoxy-3 éthylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10). F. 124-125°C. Spectre I.R. (dans CHC1„):V^ = 1603, 1570, 1493 et 1060 cm 1. r 3 max Spectre de R.M.N. (dans CDCl3):S= 0,80, l,32(doublet), 3,80, 4,0(raie large), 5,23(quadruplet), 6,70, 6,78 et 7,34(spectre-AB) ppm et 0,8 g d'un mélange de méthoxy-3 acétoxy-6a et 6p éthylidènedioxy-14a,17a 71 07789 18 2085680 oestratriène-1,3,5(10). _ Spectre I.R. (dans CHCl ): V = 1720. 1608. 1497, 1399 et 1120 cm"1. 3 max 5 5 3 Spectre de R.M.N. (dans CDCl^):^3 0,80, 0,84, l,32(doublet), 2,08, 2,14, 3,80, 4,0(raie large), 5,19(quadruplet), 6,l(raie large) 6,9(multiplet) ^ et 7,3(multiplet) ppm. EXEMPLE 5 a) Selon le procédé décrit dans l'exemple 4g), on fait réagir 10,0 g de trihydroxy-3,14a,17a nor-19 pregna-9p triène-1,3,5(10) one-20 avec du sulfate de diméthyle dans du chloroforme et de l'eau, en 10 utilisant de 1'hydroxyde de sodium à la place de 1'hydroxyde de potassium. Le rendement est de 4,4 g de méthoxy-3 dihydroxy-14a, 17a nor-19 pregna-9p triène-1,3,5(10) one-20. F. 129-133°C. Spectre R.M.N. (dans CDGl^): ^ = 0,83, 2,22, 3,80, 6,81, 6,87 et 7,40(spectre-AB) 15 ppm. b) Selon le procédé décrit dans l'exemple 4 h), on transforme 43,0 g de méthoxy-3 dihydroxy-14a,17a nor-19 pregna-9p triène-1,3,5(10) one-20 en acide méthoxy-3 dihydroxy-14a,17a oestra-9p triène-1,3,5(10) carbo-xylique-17p. Après purification par extraction sélective avec une solution 20 d'hydroxyde de sodium à pH 6,8, et cristallisation dans le benzène, on obtient 27,4 d'acide méthoxy-3 dihydroxy-14a,17a oestra-9p triène-1,3,5(10) carboxylique 17 p. F. 150°C (avec décomposition). Spectre I.R. (dans KBr):9 = 3565, 3455, 2615, 1700, 1610, 1572, 1487, 1260, i max 25 1243 et 1230 cm . c) Selon le procédé décrit dans l'exemple 2a), on transforme 23,5g d'acide méthoxy-3 dihydroxy-14a,17a oestra-9p triène-1,3,5(10) carboxylique—17p à l'aide de paraldéhyde en acide méthoxy-3 éthylidènedioxy-14a,17a oestra-9p triène-1,3,5(10) carboxylique-17p; rendement 9,5 g. 30 ' F. 255-256°C'. " • d) Selon le procédé décrit dans l'exemple 1 c), on décarboxyle 4,0g d'acide méthoxy-3 éthylidènedioxy-14a,17a oestra-9p triène-1,3,5(10) carboxylique-17p en méthoxy-3 éthylidènedioxy-14a,17a oestra-9p triène-1,3,5(10) (rendement 280 mg sous forme d,'une huile). 35 Spectre I.R. (dans CHCl ) : ^■ = 2842, 1629, 1602, 1578, 1490, 1399 et i j max + lir5' cm . ' Spectre R.M.N. (dans CDCl3):^= 0,77(doublet), 0,90, 3,76, 3,8 (raie large), 4,8(quadruplet), 6,55, 6,63 et 7,15,(spectre-AB) ppm. 71 07789 19 2085680 EXEMPLE 6 a) Selon le procédé décrit dans l'exemple 2 a), on transforme 8 g d'acide méthoxy-3 dihydroxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) carboxylique-17p à l'aide de n-pentanal en acide méthoxy-3 pentylidènedioxy-14a,17a oestra-5 triène-1,3,5(10) carboxylique-17(3 {rendement 7,5g). F. 135-136°C. Spectre I.R. (dans CHG1„): S) = + 3430, 1770, 1710, 1608, 1572, 1496 et , 3 max — 1102 cm . b) Selon le procédé décrit dans l'exemple le), on décarboxyle 10- à l'aide de tétracétate de plomb 7,5g d'acide méthoxy-3 pentylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) carboxylique-17p. Après cristallisation dans un mélange méthanol-eau, on obtient 3,4g de méthoxy-3 pentylidènedioxy-14a,17a oestrà-triène-l,3,5(lû). F. 71-73°C. 15 Spectre I.R. (dans CHC1„):S) = 2843, 1607, 1573, 1495, 1149 et 1100 cnfJ-. 3 max Spectre R.M.N. (dans CDCl^): 4 = 0,78, 0,88, 3,72, 3,9 (raie large), 4,93(triplet), 6,58, 6,63 et 7,17(spectre-AB) ppm. EXEMPLE 7 a) Selon le procédé décrit dans l'exemple 2 a), on transforme 8g 20 d'acide méthoxy-3 dihydroxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) carboxylique-17^, à l'aide de n-hexanal en l'acide méthoxy-3 hexylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) carboxylique-17J3 (rendement 7,4 g). F. 136-137°C. Spectre I.R. (dans CHCl ): 9 = 3435, 1770, 1710, 1609, 1573, 1498, 1350 ^ j max 25 et 1109 cm" . b) Selon le procédé décrit dans l'exemple le), on décarboxyle 7,4g d'acide méthoxy-3 heaylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) carboxylique-17|3. Après cristallisation dans un mélange méthanol-eau, on obtient 4,3 g de méthoxy-3 hexylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10). 30 F. 79-80°C. Spectre I.R. (Dans KBr):t> = 2832, 1603, 1572, 1493, 1252, 1143 et 1104 cm"1. max^ Spectre R.M.N. (dans CDCl^): ô = Oj78, 0,87, 3,72, 3,9 (raie large), 4,93(tri-plet), 6,55, 6,65 et 7,18(spectre-AB) ppm. EXEMPLE 8 35 a) Selon le procédé décrit dans l'exemple 2a), on transforme, à l'aide de benzaldéhyde, 13g d'acide méthoxy-3 dihydroxy-14a,17a oestratriène-1,3,5 (10) carboxylique-17p en acide méthoxy-3 benzylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) carboxylique-17p (rendement 14,4g). 71 07789 20 2085680 F. 195-196°C. Spectre I.R. (dans CHCl0):S* = 3445, 1770, 1710, 1610, 1573, 1495, 1350 3 max et 1095 cm . b) Selon le procédé décrit dans lTexeraple le), on décar-5 boxyle 14g de méthoxy-3 benzylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) carboxylique-17p. Après cristallisation dans un mélange méthanol-eau, on obtient 1,5g de méthoxy-3 benzylidènedioxy-14cc,17a oestratriène-1,3,5(10). F. 152-153°C. Spectre I.R. (dans KBr):^ = 3090, 3070, 3035, 2830, 1608, 1573, 1495, 10 -l™3* 1250, 1088, 743 et 690 cm . Spectre R.M.N. (dans CDCl3):S= 0,84, 3,70, 4,1 (raie large) 5,89, 6,55 } 6,63 (doublet) et 7,l-7,6(multiplet) ppm. EXEMPLE 9 a) A ane solution de 2,1g d'acide dihydroxy-14a,17a ^ androstène-4 one-3 earboxylique-17^ dans 20 ml d'acétone, on ajoute 0,72g d'acide phénylboronique. Au bout de 5 mn, on filtre les cristaux précipités et on cristallise dans le benzène; on obtient 1,75g d'acide phénylborylène- dioxy-14a,17a androstène-4 one-3 carboxylique-17(3. F. 243-244°C (avec décomposition). 20 Spectre I.R. (dans CHCl,):7 = 3440, 1770, 1710, 1660, 1610, 1598, 1489, 3 max ' ca. 1320 et 1100 cm b) Selon le procédé décrit dans l'exemple 1 c), on décarboxyle 15,6g d'acide phénylborylènedioxy-14a,17a androstène-4 one-3 carboxylique-17{5; on obtient 5,8g de phénylborylènedioxy-14a,17a andros- 25 tène-4 one-3. F. 248-252°C. Spectre I.R. (dans CHCl„): 9 = 1667, 1620, 1602, 1495, 1330, 1105 et 3 max 645 cm c) On dissout 16g de phénylborylènedioxy-14a,17a androstène-30 4 one-3 dans 28 ml d'acétone et 28 ml d'une solution aqueuse 5 N d'hydroxyde de potassium. Au bout de 30 mn d'ébullition, on sépare la couche supérieure, on la concentre, on la dilue avec du benzène et on lave jusqu'à neutralité. Après évaporation du solvant, on cristallise le résidu dans l'heptane et on obtient 6g de dihydroxy-14a,17a androstène-4 one-3. 35 F. 209-211°C. Spectre I.R. ( dans CHCl„):i> = 3615, + 3510, 1665, 1615 et 1018 cm"1. 3 max — d) Selon le procédé décrit dans l'exemple 1 d), on fait fermenter, en présence du microrganisme Corvnebacterium simplex. une 71 07789 21 2085680 suspension de 25g de dihydroxy-14a,17a androstène-4 one-3. On isole 18 g de dihydroxy-lto,17a androstadiène-1,4 one-3 dans le liquide de fermentation. F. 230-232°C. Spectre I.R. (dans CHCl„):^) = 360S, + 3490, 1660, 1620, 1603 et 890 cm \ 3 max — 5 e) A une suspension de 4,0g de dihydroxy-14a,17a androstadiène-l s4 one-3 dans 60 ml de dioxanne, on ajoute 10 ml d'hexahydrobenzaldéhyde et 0,2 ml d'acide perchlorique à 70%. Au bout de 30 mn, on ajoute 200 ml d'eau et d'une solution diluée d'hydrogénocarbonate de sodium jusqu'à neutralité. On extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, on concentre l'extrait 10 et on cristallise le résidu dans l'acétone. Le rendement est de 4,5g de cyclohexylméthylènedioxy-14a,17a androstadiène-1,4 one-3. F. 225-226°C. Spectre I.R. (dans KBr): = + 3048, 1660, 1622, 1600, 1019 et 882 cm \ max — f) Selon le procédé décrit dans l'exemple le), on aromatise 15 560 mg de cyclohexylméthylènedioxy-14a,17a androstadiène-1,4 one-3 en hydroxy-3 cyclohexylméthylènedioxy-14a,17a oestratriène-,1,3,5(10) isolé sous forme d'une huile (rendement 2,90 mg). Spectre I.R. (dans KBr): V = + 3350, 3060, 3020, 1610, 1582, 1501 and + 20 1 uiaa 1215 cm" . Spectre R.M.N. (dans CDCl^): & = 0,81, 3,9 (raie large), 4,7(rale large), 6,53, 6,6 et 7,7(spectre-AB) ppm. EXEMPLE 10 a) Selon le procédé décrit dans l'exemple 9e), on transforme 4g de dihydroxy-14a,17a androstadiène-1,4 one-3 à l'aide de méthyl-2 propanol 25 en 4 g de (méthyl-2 propylidène) dioxy-14a^7a androstadiène-1,4 one-3. F. 163-164°C. ' Spectre I.R. (dans KBr):V = 3045, 1645, 1618, 1599r 1089, et 891 cm"1. max ' ' ' ' b) Selon le procédé décrit dans l'exemple le), on aromatise 550 mg de (méthyl-2 propylidène)dioxy-14a,17a androstadiène-1,4 one-3 en 30 hydroxy-3 (méthyl-2 propylidène)dioxy-14a,17oc oestratriène-1,3,5(10), isolé sous forme d'une huile (rendement 250mg). F. 235-237°C. Spectre I.R. (dans KBr):= 3422, 3353, 3065, 3024, 1608, 1503, 1215 et « tnax 1088 cm 35 Spectre R.M.N. (dans CDCl3 + DMS0): 8 = 0,80, 0,87, 0,98, 3,9(raie large), 4,65(doublet), 6,50, 6,57 et 7,11(spectre-AB) ppm. EXEMPLE 11 a) Selon le procédé décrit dans l'exemple 9 e), on transforme 13,6 g de dihydroxy-14a,17a androstadiène-1,4 one-3 à l'aide de n-hexanal 40 en 16,5 g d'hexylidènedioxy-14a,17a androstadiène-1,4 one-3. 71 07789 22 2085680 F. 125-126°C. Spectre I.R. (dans CHCl„) : $ = 1660, 1620, 1600, 1149, 1103 et 885 cm \ 3 max Spectre R.M.N. (dans CDCl^): a = 0,87, 1,23, 3,9(raie large), 4,92(triplet), 6,13, 6,30 et 7,17(spectre-AB) ppm. 5 b) Selon le procédé décrit dans l'exemple 1 e) on aromatise 16,5 g d'hexylidènedioxy-14 Spectre I.R. (dans CHCl,):^ = 3600, 1607, 1581, 1493, 1148 et 1104 cm \ 3 max Spectre R.M.N. (dans CDCl^): i = 0,80, 0,88, 4,0(raie large), 5,05(triplet), 6,62, 6,68 et 7,27(spectre-AB) ppm. EXEMPLE 12 a) Selon le procédé décrit dans l'exemple 9e), on transforme 4g de dihydroxy-14a,17a androstadiène-1,4 one-3 à l'aide de n-décanal en 15 4,8g de décylidènedioxy-14a,17a androstadiène-1,4 one-3. F. 108-109°C. Spectre I.R. dans KBr):V = 3046, 1655, 1618, 1599, 1115 et 880 cm"1. max ' b) Selon le procédé décrit dans l'exemple 1 e), on aromatise 550 mg de décylidènedioxy-14a,17a androstadiène-1,4 one-3 en hydroxy-3 20 décylidènedioxy-14a,17a oestratriènê-l,3,5(10) isolé sous forme d'une huile (rendement 350 mg). Spectre I.R. (dans KBr)= + 3380, 3060, 3020, 1610, 1583, 1500, 1150 et 1110 cm 1. Spectre R.M.N. (dans CDCl^): 8 = 0,79, 1,25, 3,9(raie large), 4,9( raie large), 25 6,52, 6,60 et 7,13(spectre-AB) ppm. EXEMPLE 13 a) Selon le procédé décrit dans l'exemple 9a), on transforme, à l'aide d'acide phénylboronique 1 g d'acide méthoxy-3 dihydroxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) carboxylique-17jî en acide méthoxy-3 phénylborylène- 30 dioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) carboxylique-17p (rendement 1,1g). F. 229-230°C. Spectre I.R. (dans CHCl,):^ =+3440, 1770, 1709, 1600, 1570, 1492, 1435, 13 max — ' ' ' ' ' ' ' 1343, 1319 et 1100 cm . b) Selon le procédé décrit dans l'exemple le), on décarboxyle 35 1 g d'acide méthoxy-3 phénylborylènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) carboxylique-17p. Après séparation par chromatographie en colonne sur gel de silice (éluant: benzène) et cristallisation dans un mélange acétone-eau et méthanol-eau on obtient respectivement les produits suivants : 71 07789 23 2085680 10 15 0,3g de méthoxy-3 phénylborylènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10). F. 147-149°C. Spectre I.R. (dans KBr): ^ = 3080, 3053. 3036, 1605, 1599, 1570, 1490, max 1433, 1323, 1095 et 697 cm"1, et 60 mg d'un mélange de méthoxy-3 acétoxy~6a et-6(3 phénylborylènedioxy-14oc, 17a oestratriène-1,3,5(10). Spectre I.R. (dans KBr): V = 3078, 3053, 3020, 1760, 1730, 1610, 1598, max , 1570, 1500, 1436, 1324, 1230 et 693 cm" . c) Selon le procédé décrit dans l'exemple 9 e), on hydrolyse 48 g de méthoxy-3 phénylborylènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) en méthoxy-3 dihydroxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) (rendement après cristallisation dans un mélange méthanol-eau : 22,9 g), F. 157-158°C. . Spectre I.R. (dans CHCl ):^ = 3612, + 3410, 2843, 1608, 1572 et 1492 cm"1. 3 max — s ' 5 d) Selon le procédé décrit dans l'exemple 2a), on transforme à l'aide de p-nitrobenzaldéhyde, 5 g de méthoxy-3 dihydroxy-14a,17a oestratriène-1,3,5 (10) en méthoxy-3 (nitro-4 benzylidène)dioxy-14oc,17a oestra-triène-l,3,5(10) (rendement 5,2g). F. 151-152°C. 20 Spectre I.R. (dans KBr):^ Spectre I.R. (dans KBr): V = 3120, 3090, 2832, 1605, 1570, 1528, 1493, 1343, 1110 et 1080 cm-1. Spectre R.M.N. (dans CDCl^): h = 0,88, 3,73, 4,l(raie large), 5,97, 6,60, 6,67 et 7,,20(spectre-AB), 7,63 et 8,13(spectrè-AB) ppm. EXEMPLE 14 25 On agite pendant 24 h à température ambiante un mélange de 5g de méthoxy-3 dihydroxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10), 20 ml de dioxanne, 10 ml de furfural et 1,8 g de pentoxyde de phosphore. Après extraction à l'acétate d'éthyle3 on lave la couche organique respectivement avec une solution d'hydrogénocarbonate diluée, une solution de bisulfite de sodium OQ concentré (50%) et avec de l'eau. On distille sous vide le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice (éluant: benzène). Après cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-méthanol, on obtient 3,4g de méthoxy-3(furfurylidène-2)dioxy-i4a,17a oestratriène-1,3,5(10). F. 143-144°C. 35 Spectre I.R. (dans KBr): V = 3125, 3045, 3015, 2840, 1730, 1610, 1570, , max 1490, 1255 et 1148 cm" . Spectre R.M.N. (dans CDCl^): ^ = 0,83, 3,71, 4,0(raie large), 5,93, 6,3(mul-tiplet), 6,53, 6,63 et 7,2(spectre-AB), 7,3(multiplet) ppm. 71 07789 2085680 EXEMPLE 15 Selon le procédé décrit dans l'exemple 14, on transformera l'aide de thiophènecarbaldéhyde-2i 4 g de méthoxy-3 dihydroxy-14a,17a oestratriène-1,3,5 (10) en méthoxy-3{thiényl-2 méthylène)dioxy-14a,17a oestra-5 triène-1,3,5(10) (rendement 3,6g). F. 157-158DC.. Spectre I.R. (dans KBr): $ = 3120, 3090, 2832, 1605, 1570, 1528, 1493, 1S8X 1343, 1253, 1110 et 1080 cm"1. Spectre R.M.N. (dans CDC1J: % = 0,82, 3,70 , 4,0(raie large), 6,13, 6,55 10 et 6,6-7,4{multiplet) ppm. EXEMPLE 16 S don le procédé décrit dans l'exemple 14, on transforme à l'aide de naphtalènecarbaldéhyde-1, 4 g de iaéthoxy-3 dihydroxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) en méthoxy-3(naphtyl-l méthylène)dioxy-14a,17a oestra-15 triène-1,3,5(10) (rendement 5,Og). F. 220-223cG. Spectre I.R. (dans KBr):$ = +3075, 3068, 3014, 2833, 1609, 1570, 1490, , max 1255 et 1108 cm". Spectre R.M.N. (dans CDCl^):^ = 0,89, 3,75, 4,2(raie large), 6,61, 6,7(doublet) 20 et 7,0-8,2(raultiplet) ppm. E&mfPLE 17 Selon le procédé décrit dans l'exemple 14, on transforme à l'aide de triméthoxy-3,4,5 benzaldéhyde, 4g de méthoxy-3 dihydroxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) en méthoxy-3(triaéthoxy-3,4,5 benzylidène)dioxy-14a,17a 25 oestratriène-1,3,5(10) (rendement 4g sous forme d'une huile). Spectre I.R. (dans CHC1_): $ = 2840, 1596, 1496, 1460, 1385 et 1128 cm"1. j max Spectre R.M.N. (dans CDCl^): & = 0,87, 3,8(multiplet), 4,l(raie large), 5,87, 6,61, 6,78, 6,70 et 7,23(spectre-AB) ppm. EXEMPLE 18 30 Selon le procédé décrit dans l'exemple 14, on transforme, à l'aide d'adansantanecarbaldéhyde-lj 250 mg de méthoxy-3 dihydroxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10), en méthoxy-3 (adamantyl-1 iaéthylène)dioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) (rendement 115 mg), F. 93-96°C. Spectre I.R.(dans CHCl?): ^may= 1608, 1572, 1493 et 1080 cm"1. 35 Spectre R.M.N. (dans CDCl3):à = 0,80, 1,67, 3,77, 3,9(raie large), 4,33 , 6,63, 6,70 et 7,25(spectre-AB) ppm. EXEMPLE 19 Selon le procédé décrit.dans l'exemple 2a), on transforme à l'aide de crotonaldéhyde 500 mg de méthoxy-3 dihydroxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) 40 en méthoxy-3 (buténylidène-2)dioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) (rendement 311 mg). 71 07789 2085680 F. 92-94°C. Spectre I.R. (dans KBr):= 1683. 1610, 1574, 1500, 1256, 1150, 1108 et - max 5 3 3 3 ' ' 1038 cm* . Spectre R.M.N. (dans CDC1„):^ = 0,80, 1,71(doublet), 3,73, 3,9(raie large), ù 5 5,2-6,2(multiplet), 6,58, 6,65 et 7,20(spectre-AB) ppm. EXEMPLE 20 a) Selon le procédé décrit dans l'exemple 4 g), on transforme 5,5g de dihydroxy-3,14a oestratriène-ls3,5(10) one-17 en méthoxy-3 hydroxy-14a oestratriène-1,3,5(10) one-17 (rendement 1334g après cristalli- 10 sation dans le méthanol). F. 124-128°C. Spectre I.R. (dans CHCl,): 9 = 3610, 1740, 1610, 1574, 1495 et 1033 cm"1. 3 max b) On maintient à ébullition pendant 2 h un mélange de 3,5g de méthoxy-3 hydroxy-14a oestratriène-1,3,5(10) one-17, 3 ml d'hydrate 15 d'hydrazine et 36 ml cïéthanol. Après dilution avec de l'eau, on filtre et on sèche pour obtenir 3,6g de méthoxy-3 hydroxy-14a oestratriène-1,3,5(10) one-17 hydrazone. F. 157-159°C. Spectre I.R. (dans CHCl ): ^ = 3608, 3393, 1665, 1609, 1573, 1495 et 4 j max 20 1032 cm c) A un mélange de 3,3 g de méthoxy-3 hydroxy-14a oestratriène-1,3,5(10) one-17 hydrazone, 165 ml de tétrahydrofuranne et 82,5 ml de triéthylamine on ajoute goutte à goutte, sous courant d'azote, une solution de 5,9g d'iode dans 16,5 ml de tétrahydrofuranne. Au bout de 30 mn, on 25 élimine le solvant par distillation sous vide, on dissout le résidu dans la méthylisobutylcétone et on lave avec respectivement de 1'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution diluée de thiosulfate de sodium et de l'eau. On élimine le solvant par distillation sous vide et on cristallise le résidu dans le méthanol. On obtient 2,9 g de méthoxy-3 hydroxy-14a iodo-17 oestra-30 tétraène-l,3,5(10), 16. F. 164-166°C. Spectre I.R. (dans CHCl^ : V 3590, 3575, 1608, 1570 et 1494 cm"1. d) On ajoute 20 g de sodium (en morceaux) à une solution sg-tée de 2,8g de méthoxy-3 hydroxy-14a iodo-17 oestratétraène-l,3,5(10),16 dans 35 154 ml d'éthanol. Après 1/4 d'heure d'ébullition du mélange, on dilue avec de l'eau et on extrait avec la méthylisobutylcétone. On lave la couche organique avec de l'acide chkrhydrique dilué et avec de l'eau, et on évapore le 71 07789 26 2085680 solvant. Après cristallisation dans le méthanol, on obtient 1,3g de méthoxy-3 hydroxy-14a oestratétraène-1,3,5(10), 16. F. 78-84°C. -1 e) On ajoute goutte à goutte 3 ml d'une solution d'acide Spectre I.R. (dans CHCl„):V = 3570, 1608, 1570, 1494 et 1032 cm"1. 3 max m-chloroperbenzoîque (40% dans l'acétate d'éthyle) à un mélange agité de 960 mg de méthoxy-3 hydroxy-14a oestratétraène-l,3,5(10), 16, 9ÙQ mg d'acétate de sodium anhydre, 4,8 ml de benzène et 4,8 ml d'acétate d'éthyle. Au bout de 30 mn on dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on le lave avec 10 une solution aqueuse diluée de carbonate de potassium et avec de l'eau. On élimine le solvant par distillation sous vide et on cristallise le résidu dans le méthanol. On obtient 630 mg de méthoxy-3 hydroxy-14a époxy-16a,17a oestratriène-1,3,5(10). F. 133-134°C. 15 Spectre I.R. (dans CHCl,):^ =+ 3465, 1608, 1573, 1493 et 1038 cm"1. 3 max —5 Spectre R.M.N. (dans CDCl^): ^ = 0,88, 3,37 et 3,60(spectre-AB), 3,73 et 6,6-7,2(multiplet) ppm. f) On ajoute goutte à goutte une solution de 550 mg de méthoxy-3 hydroxy-14a époxy-16a,17a oestratriène-1,3,5(10) dans 12,5 ml 20 de tétrahydrofuranne anhydre à un mélange agité de 250 mg d'aluminohydrure de lithium et 7,5 mld'éther éthylique anhydre, et on laisse le mélange à ébullition pendant 2 h 30 mn. On détruit l'excès d'aluminohydrure de lithium en ajoutant avec précaution de la méthylisobutylcétone puis on ajoute une quantité supplémentaire de ce solvant pour extraire le mélange. On lave 25 la phase organique avec de l'acide sulfurique 6N, une solution diluée de carbonate de potassium et de l'eau. Après élimination du solvant par distillation sous vide et cristallisation du résidu dans le méthanol, on obtient 440 mg de méthoxy-3 dihydroxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10). F. 158-161°C. 30 Spectre I.R. (dans CHCl.): "9 = 3612, + 3410, 2843, 1608. 1572 et 1492 cm"1. 3 . max — g) Selon le procédé décrit dans l'exempleô e), on transforme, à l'aide de paraldéhyde, 200 mg de méthoxy-3 dihydroxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) en méthoxy-3 éthylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) (rendement après cristallisation dans le méthanol : 170 mg). 35 F. 128-130°C. Spectre I.R. (dans CHC1,):P = 1603, 1570, 1493 et 1090 cm"1. 3 max ' Spectre R.M.N. (dans CDC13):&= 0,80,l,30(doublet), 3,75, 3,9(raie large), 5,14(quadruplet), 6,59 et 6,5—7,4(multiplet) ppm. 71 07789 2085680 EXEMPLE 21 On agite à 30°C pendant 2kt h, un mélange de 1,2 g d'hydroxy-3 hexylidènedioxy-14a, 17a oestratriène-].,3,5(10), 20 ml d'hexaméthylphosphoro-triamide, 0,9g d'une dispersion d'hydrure de sodium (50%; dans de l'huile) 5 et 2,2 g d'iodure d'isopropyle, Après dilution, avec de l'eau et extraction avec du chlorure de méthylène, on lave la couche organique avec de l'eau jusqu'à neutralité. On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice, (éluant: heptane-benzène). Après cristallisation dans le méthanol, on obtient 670 mg d'isopropoxy-3 hexylidènedioxy-14oc,17a 10 oestratriène-1,3,5(10). F. 62-65°C. Spectre I.R (dans CHCl,): ^ = 1602, 1567, 1490, 1380, 1150 et 1108 cm"1. 3 max Spectre R.M.N. (dans CDGl^): ^ = 0,79, 0,87, l,30(doublet), 3,9(raie large), 4,41(quadruplet), 4,92{triplet), 6,57, 6,63 et 7,16(spectre-AB) ppm. 15 EXEMPLE 22 Selon le procédé décrit dans l'exemple 21, on transforme 1,5g d'hydroxy-3 hexylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10), à l'aide de bromure d'allyle, en allyloxy-3 hexylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) (rendement 0,9 g). 20 F. 83-84°C. Spectre I.R. (dans KBr):V = 3012, 1645, 1607, 1569, + 1495, 1250, 1149, , max ~ 1128 et 1100 cm . Spectre R.M.N. (dans CDCl^): %= 0,79, 0,87, 3,9(raie large), 4,47(multiplet), 4,93(triplet), 5,l-6,4(multiplet), 6,60, 6,68 et 7,22(çectre-AB) ppm. 25 EXEMPLE 23 On agite pendant 7 h un mélange de 3,7g d'hydroxy-3 hexylidène- dioxy-14a,17a oestratriène-l,3j5(10), 3,6g d'une dispersion d'hydrure de sodium (50%; dans de l'huile) 50 ml d'hexaméthylphosphorotriamide et 5,8g de chlorhydrate de chlorure de diméthylamino-2 éthyle. Après dilution avec 30 de l'eau on extrait le mélange réactionnel avec du chlorure de méthylène et on lave à l'eau jusqu'à neutralité. On concentre la solution et on purifie le résidu par chromatographie en colonne sur gel de silice (élution avec le benzène, le chloroforme et le méthanol); on obtient, sous forme d'une huile, 71 mg de ({3-diméthylaminoéthyle)oxy-3 éthylidènedioxy-14a,17a oestra- 35 triène-1,3,5(10). Spectre I.R. (dans CHCl ) : = 2780, 1603, 1570, 1492 et 1106 cm"1. -, max Spectre R.M.N. (dans CDCl^): b= 0,78, 0,87, 2,35, 3,9(raie large), 4,03{triplet) 4,9(raie large), 6,57, 6,63 et 7,17(spectre-AB) ppm. 71 07789 2085680 Pic de l'ion moléculaire dans le spectre de masse: 441. Calculé pour C28H43N°3: ^1" EXEMPLE 24 On maintient à ébullition pendant 5 h une solution de 100 mg 5 de méthoxy-3 éthylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) et de 200 mg d'éthanethiolate de sodium dans 1,5 ml de N,N-diméthylformamide. Après refroidissement du mélange on le verse dans l'eau, on le neutralise avec de l'acide chlorhydrique dilué, on sépare le produit par filtration et on le sèche; on obtient 86 mg d'hydroxy-3 éthylidènedioxy-14a,17a oestra- 10 triène-1,3,5(10) (sous forme amorphe). Spectre I.R. (dans CHCl„): D = 3603, 1609, 1585, 1497, 1401, 1126 et , 3 max 1097 cm . Spectre R.M.N. (dans CDCl^ + des traces de DMS0-Dg):& = 0,80, l,28(doublet), 3,9(raie large), 5,12(doub"let), 6,50, 6,57 et 7,08(spectre-AB) ppm. 15 EXEMPLE 25 a) Selon le procédé décrit dans l'exemple 24, on hydrolyse 100 mg de méthoxy-3 dihydroxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) en trihydroxy-3,14a,17a oestratriène-1,3,5(10) (rendement 25 mg). F. 189-192"C. 20 Spectre I.R. (dans KBr):V = 3360, 3060, 3015, 1603, 1500 et 1233 cm"1. % max b) Selon le procédé décrit dans l'exemple 9 e), on transforme, à l&ide de paraldéhyde, 20 mg de trihydroxy-3,14a,17a oestratriène-1,3,5(10) en hydroxy-3 éthylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) (rendement 15 mg). Le produit ainsi obtenu se révèle identique au produit final de l'exemple 2. 25 EXEMPLE 26 On dissout dans 70 ml de pyridine 5g d'hydroxy-3 hexylidène- dioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) et on ajoute, en agitant vigoureusement, 4,2 ml de chlorure d'acétyle à cette solution. Au bout de 15 mn, on filtre le mélange et on répartit le filtrat dans de l'eau et du chlorure de méthylène. 30 On lave la couche organique avec de l'acide chlorhydrique N et de l'eau jusqu'à neutralité. Après concentration de la couche organique et purification du résidu par chromatographie en colonne sur gel de silice, (élution avec de l'heptane et du tétrachlorure de carbone) on obtient, sous forme d'une huile, 4,2 g d'acétoxy-3 hexylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10). 35 Spectre I.R. (dans CHCl.): V = 1760, 1745. + 1603, 4- 1588, 1490, 1149 et , 3 max — 1109 cm. Spectre R.M.N. (dans CDCL^): & = 0,79, 0,87, 2,24, 3,9(raie large), 4,93(triplet), 6,72, 6,74 et 7,28(spectre-AB) ppm. 71 07789 29 2085680 EXEMPLE 27 On ajoute goutte à goutte, à 0-10°C,en agitant vigoureusement et en l'absence d'humidité, 0,9 ml d'acide chlorosulfonique à 2,4 ml de pyridine. On ajoute au mélange une solution de 450 mg d'hydroxy-3 hexylidène-5 dioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) dans 6,6 ml de pyridine puis on maintient la température pendant 10 mn à 70°C. A 35°C on ajoute^en agitant vigoureusement,45 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On filtre le précipité et on extrait le filtrat avec de l'éther de diéthyle. On évapore le solvant et on dissout le résidu dans l'eau. On ajoute une solution 10 diluée d'hydrogénocarbonate de sodium, jusqu'à pH 7,1, on lave la solution avec du chlorure de méthylène et on l'extrait avec de l'éther de diéthyle. On élimine l'éther par distillation et on obtient, sous forme d'une huile, 280 mg d'hexylidènedioxy-14a,17a oestratriène-,1,3,5(10) yl-3 sulfate de sodium. 15 Spectre I.R. (dans KBr); "O =+ 3450, + 3060, 1608, 1579, 1492, 1240, r t - - maX ~ 1109 et 1058 cm'1. Spectre R.M.N. (dans DMS0-Dg):&= 0,77, 0,83, 3,9(raie_ large), 4,9(raie large), et 6,8-7,3(multiplet) ppm. Analyse élémentaire : 20 Calculé pour Co,Ho_0,SNa : C 61,02%; H 6,99%; S 6,78%; Na 4,87%. Z4 jj o Trouvé : C 61,57%; H 7,29%; S 5,37%; Na 4,17%. EXEMPLE 28 On maintient à ébullition pendant 16 h, en agitant, un mélange de 2,0g d'hydroxy-3 hexylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10), 1,1 g 25 de phényl-1 chloro-5 lH-tétrazole, 1,5g de carbonate de potassium et 50 ml d'acétone. Après extraction avec de la méthylisobutylcétone, on lave la couche organique avec de l'eau salée jusqu'à neutralité et on concentre sous vide. Après cristallisation dans le méthanol, on obtient 2,0g de (phényl-1 lH-tétrazolyl)oxy-3 éthylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10). 30 F. 88-89°C. Spectre I.R. (dans KBr): ^ = 3075-3060, 1590, + 1535, 1500, 1485, 759 r max ' — ' ' ' et 680 cm . Spectre R.M.N. (dans CDCl^); i = 0,80, 0,87, 3,9(raie large), 4,94(triplet) et 6,9-7,9(multiplet) ppm. 35 EXEMPLE 29 On maintient dans une atmosphère d'hydrogène, en présence de 100 mg de catalyseur à base de palladium (10% de palladium sur charbon, humidifié avec de l'eau) à une température de 45°C, enggitant pendant 60 h, une solution de 1,0g de (phényl-1 lH-tétrazolyl)oxy-3 hexylidènedioxy-14a,17a 40 oestratriène-1,3,5(10) dans 35 ml de benzène. Pendant cette période, on 71 07789 2085680 30 ajoute régulièrement encore 5 portions de 100 mg de catalyseur. Après filtration sur dicalcite, on ajoute un peu de méthylisobutylcétone au filtrat et on concentre la solution obtenue. On, cristallise le résidu dans le méthanol; rendement : 59Ô~mg d'hexylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10). 5 F. 112-113°C. Spectre I.R. (dans KBr): ^ = 3100, 3075, 3063, 3030, 3018, 1598, 1482, 1143, 1102 et 736 cm"1. Spectre R.M.N. (dans CDCl^); ^=0,80, 0,88, 3,9(raie large), 4,9(raie large), et 6,8-7,6(multiplet) ppm. 10 EXEMPLE 30 On maintient à ébullition pendant 23 h en agitant, dans une atmosphère d'azote, un mélange d'ig de méthoxy-3 éthylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10), 15 ml de dioxanne, 60 ml d'alcool tertiobutylique et 4g de chloranile. Après filtration.et concentration du filtrat, on dissout 15 le résidu dans le chlorure de méthylène et on lave respectivement avec une solution d'hydroxyde de sodium diluée, de l'acide chlorhydrique dilué, une solution N d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau jusqu'à neutralité. Après élimination par distillation du solvant, on purifie le résidu par chromatographie en colonne sur gel de silice (éluant: benzène). Après cristal-20 lisation dans un mélange méthanol-eau, on obtient 200 ml de méthoxy-2 éthyl-idènedioxy-14a,17a oestratétraène-1,3,5(10), 9 (11). F. 115-116°C. Spectre I.R. (dans KBr): V = 3090, 3030, 2835, 1632, 1604, 1569, 1492, 1396, 1250 et 115 cm"1. 25 Spectre R.M.N.(dans CDC^): à= 0,78, l,24(doublet), 3,75, 3,9(raie large), 5,10(quadruplet), 6,2(raie large), 6,57, 6,6 et 7,54(spectre-AB) ppm. EXEMPLE 31 a) On fait passer un courant de gaz chlorhydrique, jusqu'à une concentration de 1,25 moles d'HCl par litre, dans un mélange de 15,0g 30 d'hexylidènedioxy-14a,17a androstadiène-1,4 one-3, 600 ml de dioxanne (pur) et 10g de dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone-1,4. Au bout de 19h d'agitation en l'absence d'humidité à température ambiante, on ajoute une solution diluée d'hydroxyde de sodium jusqu'à neutralité. On agite le mélange dans du benzène en présence d'alumine acidifiée etvpar filtration et concentra-35 tion du filtration obtient un résidu que l'on purifie par chromatographie en colonne sur gel de silice (éluant: benzène). Après cristallisation par le méthanol, on obtient 2,0g d'hexylidènedioxy-14oc,17a androstatriène-1,4,6 one-3. 71 07789 31 2085680 F. 112-113°C. Spectre I.R. (dans KBr): ^ = 3038, 1642, 1620, 1599, 1571 et 1103 cm"1. max 5 5 ' ' b) Selon le procédé décrit dans l'exemple 1 e), on aromatise 550 mg d'hexylidènedioxy-14a,17oc androstatriène-1,4,6 one-3 en hydroxy-3 5 hexylidènedioxy~14a,17a oestratétraène-1,3,5 (10), 6, isolé sous forme d'une huile, (rendement 51 mg). Spectre I.R. (dans KBr); V = + 3340, 3030, 1615, 1575, 1492 et 1108 cm"1. max — Spectre R.M.N. (dans CDCl^); S = 0,80, 0,87, 3,9(raie large), 5,0(raie large), 5,5(raie large), 5,95 et 6,4(spectre-AB), 6,53, 6,59 et 7,l(spectre-AB) 10 ppm. EXEMPLE 32 On maintient à ébullition pendailt 2 h, 790 mg du mélange de méthoxy-3 acétoxy-6a et-6fl éthylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) obtenu dans l'exemple 4 j), 8 ml de dioxanne et 3 ml d'une solution aqueuse 15 2N d'hydroxyde de potassium. On neutralise le mélange à l'aide d'acide chlorhydrique dilué et on élimine le dioxanne par distillation sous vide. On filtre le résidu cristallin et on lave à l'eau. Après séchage on obtient 640 ml d'un mélange de méthoxy-3 hydroxy-6a et -6(3 éthylidènedioxy-I4a,17a, oestratriène-1,3,5(10). 20 Spectre I.R. (dans CHC1_): S) = 3605, 1608, 1578, 1491, 1400 et 1120 cm 1. j max Spectre R.M.N. (dans CDC^);^ =0,82, l,30(doublet), 3,67, 3,77, 3,9(raie large), 4,7(raie large), 5* 13>(quadruplet) et 6,6-7,4(multiplet) ppm. ■•ffXEMPLE 33 On dissout 620 ml du mélange de méthoxy-3 hydroxy-6a et -6(3 25 éthylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) obtenu dans l'exemple 32, dans 9 ml de réactif de trioxyde chromique (préparé par addition de 300 mg de trioxyde chromique à 1 ml d'eau et 9 ml d'acide acétique). Après 45 mn d'agitation, on neutralise le mélange à l'aide d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on extrait à la méthylisobutylcétone. On lave 30 la couche organique avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau jusqu'à neutralité et on concentre. Après cristallisation du résidu dans un mélange méthanol-eau, on obtient 330 mg de méthoxy-3 éthylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10) one-6. F. ]00-103°C. 35 Spectre I.R. (dans KBr); ^ = 3085, 3065, 3040, 2842, 1678, 1605, 1565, max 1490, 1398, 1245 et 1120 cm"l. Spectre R.M.N. (dans CDCl^); 0,82, l,31(doublet), 3,82, 3,9(raie large), 5,14(quadruplet), 7,27, 7,11 et 7,50(spectre-AB) ppm. 71 07789 2085680 EXEMPLE 34 a) Selon le procédé décrit dans l'exemple 9 c), on hydroxyle le mélange de méthoxy-3 acétoxy-6a et-6J3 phénylborylènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3*5(10) obtenu dans l'exemple 13 b), en un mélange de 5 méthoxy-3 trihydroxy-6a et -6j3, 14a,17a oestratriène-1,3,5(10), Spectre I.R. (dans CHCl,) : V = 3602, 3490, 2838, 1608, 1570, 1490 et 1032 cm"1. Spectre R.M.N. (dans CDCl^): à = 0,81, 3,2(raie large), 3,75, 3,9(raie large), 4,8(raie large), 6,85 et 6,6-7,4(multiplet) ppm, 10 b) Selon le procédé décrit dans l'exemple 9 e), on transforme 3g du mélange de méthoxy-3 trihydroxy~6a et -6^,14a,17a oestratriène-1, 3,5(10), à l'aide de n-hexanal en un mélange de méthoxy-3 hydroxy-6a et -6fî hexylidènedioxy-14oc,17a oestratriène-1,3,5(10) {rendement 2,2g). Spectre I.R. (dans KBr) : V = 3350 , 3090, 3065 , 3035, 1610, 1572, 1495, 15 1239, + 1105 et 1040 cm"1. Spectre R.M.N. (dans CDGl^:^ = 0,80, 0,87, 3,77, 3,9(raie large), 4,7(multi-plet), 4,9(multiplet), 6,87, 6,8 et 7,2(spectre-AB) ppm. EXEMPLE 35 Selon le procédé décrit dans l'exemple 33, on oxyde 2,2g 20 du mélange de méthoxy-3 hydroxy-6tt et"6j3 hexylidènedioxy-14cc,17a oestratriène- 1,3,5(10) obtenu dans l'exemple 34 en méthoxy-3 hexylidènedioxy-14a317a oestratriène-1,3,5(10) one-6 (rendement 1,4g, sous forme d'une huile). Spectre I.R. (dans CHCl_);$ = 1680, 1607, 1565, 1492, 1104 et 1034 cm"1. i max Spectre R.M.N. (dans CDCl^; % = 0,82 , 0,87 , 3j83, 4,0(raie large), 4,96 25 (triplet), 7,29 et 6,9-7,6{multiplet) ppm. 71 07789 33 2085680 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux oestratriènes, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale 10 15 20 25 30 36 CH-R dans laquelle les traits interrompus en positions 6-7 et 9-11 indiquent la présence facultative d'une seconde liaison,R représente un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique ayant moins de 10 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant moins de 7 atomes de carbone un groupe aryle ayant moins de 11 atomes de carbone et pouvant être substitué par un groupe nitro ou par des groupes méthoxy, un groupe adamantyle, furyle ou thiényle, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe OR^, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe aliphatique ayant moins de 4 atomes de carbone, un groupe p-diméthylaminoéthyle, un reste acyle dérivé de l'acide acétique ou de l'acide sulfurique ou d'un de ses sels de métaux alcalins ou un groupe 1H-tétrazolyle, et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle ou acétoxy ou un reste oxo. 2 - Oestratriènes selon la revendication 1, caractérisés en ce que les liaisons 6-7 et 9-11 sont saturées, R^ représente.un groupe OR^ et Rg est un atome d'hydrogène. 3 - Oestratriènes selon h revendication 2, caractérisés en ce que R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 4 - Oestratriènes selon la revendication 3, caractérisés en ce que R2 représente un groupe aliphatique ayant moins de 3 atomes de carbone ou un groupe p-diméthylaminoéthyle. 5 - Oestratriènes selon la revendication 2, caractérisés en ce que 5^ représente un reste acyle dérivé de l'acide acétique ou de l'acide sulfurique ou d'un de ses sels de métaux alcalins, ou un groupe IH-tétra-zolyle. 71 07789 2085680 6 - Oestratriènes selon la revendication 1, caractérisés en ce que représente un atome d'hydrogène. 7 - Oestratriènes, selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ représente un hydroxy.ou acétoxy ou reste oxo. 5 8 - Oestratriènes selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique contenant moins de 10 atomes de carbone. 9 - Oestratriènes selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe aryle ayant moins de 11 atomes de carbone 10 pouvant être substitué par un groupe nitro ou par des groupes méthoxy. 10 - Oestratriènes selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe cyclohexyle, adamantyle, furyle ou thiényle, 11 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en hydroxy-3 méthylènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10). 15 12 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en hydroxy-3 éthylènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10). 13 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en hydroxy-3 hexylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10). 14 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 20 qu'il consiste en mëthoxy-3 éthylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10). 15 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en méthoxy-3 acétoxy-6a et 6p éthylidènedioxy-14a,17a oestratriènes-1,3,5(10). 16 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 25 qu'il consiste en méthoxy-3 éthylidènedioxy-14a,17a oestra-9p triène-1,3,5(10). 17 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en méthoxy-3 pentylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10). 18 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en méthoxy-3 hexylidènedioxy-14a,17et oestratriène-1,3,5(10). 30 19 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en méthoxy-3 benzylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10). 20 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en hydroxy-3 cyclohexylméthylènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10). 35 21 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en hydroxy-3 (méthyl-2 propylidène)dioxy-14a,17a oestratriène- 1,3,5(10). 71 07789 35 2085680 22 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en hydroxy-3 hexylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10). 23 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en hydroxy-3 décylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10), 5 24 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en méthoxy-3 (nitro-4* benzylidène) dioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10). 25 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en méthoxy-3 (furfurylidène-2) dioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10). 10 26 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en méthoxy-3 (thiényl-2 méthylène) dioxy-14oc,17a oestratriène-1,3,5(10). 27 --Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il . consiste en méthoxy-3 (naphtyl-1 méthylène) dioxy-14a,17a oestratriène- 15 1,3,5(10). 28 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en méthoxy-3 (triméthoxy-3',4',5' benzylidène) dioxy-14a,17a oestratriène-1, 3,5(10). 29 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 20 consiste en méthoxy-3 (adamantyl-1 méthylène) dioxy-14a,17a oestratriène- 1,3,5(10). 30 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en méthoxy-3 (buténylidène-2) dioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10). 31 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 25 consiste en isopropyloxy-3 hexylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10). 32 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en allyloxy-3 hexylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10). 33 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en (p-diméthylaminoéthyl)oxy-3 hexylidènedioxy-lta,17a oestra- 30 triène-1,3,5(10). 34 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acétoxy-3 hexylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10). 35 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en sulfate d'hexylidènedioxy-14a,17a oestratriène-1,3,5(10).yle-3. 35 36 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en (phényl-1 IH-tétrazoyl) oxy-3 hexylidènedioxy-14a,17a oestra-triène-l,3,5(10). 71 07789 36 2085680 37 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en hexylidènedioxy-14a317et oestratriène-l33,5(10). 38 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en méthoxy-3 éthylidènedioxy-14a,17a oestratétraène-l,3,5(10), 5 9(11). 39 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en hydroxy-3 hexylidènedioxy-14oc317a oestratétraène-l,3,5(10)36. 40 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en méthoxy-3 hydroxy-6a et 6a éthylidènedioxy-14a,17a 10 œstratriènes-l,3,5(10). 41 - Composé selon la revendication 13 caractérisé en ce qu'il consiste en méthoxy-3 éthylidènedioxy-14a,17 a oestratriène-1,3,5(10)one-6. 42 - Composés selon la revendication 13 caractérisés en ce qu'ils consistent en méthoxy-3 hydroxy-6a et 6{î hexylidènedioxy-itt317a 15 oestratriènes-lj3,5(10). 43 - Composé selon la revendication 13 caractérisé en ce qu'il consiste en méthoxy-3 hexylidènedioxy-14 one-6. 44 - Procédé de préparation d'oestratriènes de formule géné- 20 raie I ci-dessus, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la décarboxylation d'un composé répondant à l'une des formules générales 25 r2o III 0 ch-r 30 35 00h IV 71 07789 2085680 COOH 10 dans lesquelles R et R£ sont tels que définis ci-dessus et à transformer de manière connue le composé ainsi obtenu en oestratriène de formule générale I. 45 - Procédé de préparation d1oestratriènes de formule générale I ci-dessus, caractérisé en ce qu'il consiste à transformer de manière connue 1rhydroxy-14a oestrone en un dihydroxy-14a,17a oestratriène de formule 15 générale H dans laquelle R est tel que décrit ci-dessus, et à faire réagir ce composé 25 avec un aldéhyde de formule générale RCHO dans laquelle R est tel que défini ci-dessus. 46 - Nouveaux médicaments utiles comme agents oestrogènes et hypocholestérolémiants, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 43. 30 47 - Compositions thérapeutiques en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif, l'un au moins des oestratriènes selon la revendication 46, en combinaison avec un support pharmaceutiquement acceptable. 48 - Formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration des compositions selon la revendication 47.