FR 2081370 A1 19711203 FR 7045406 A 19701216 70 15406 1 2081370 La présente invention concerne de nouvelles id-aminoalkoxy-chalcones et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, leur procédé de préparation et les compositions thérapeutiques les contenant. On sait jusqu'à présert que l'on peut préparer certains dérivés 5 de chalcone, à savoir 2-(2-diméthylaminoéthoxy)-3!34',5'-triméthoxychalcone, 2-(2-diméthylaminoéthexy)--3',4'-diméthoxychalcone, 2~(2-diméthylaminoéthaxy)-2',4'-diméthoxychalcone, 2™(3-diméthylaminopropoxy)~3',4',5'-triméthoxychal-cone et 4-(2-diméthylaminoéthoxy)~3',4',5'-triméthoxychalcone par réaction d'un diméthylaminoalkoxybenzaldéhyde et d'une acétophénone substituée,ou par 10 réaction d'une hydroxychalcone avec un chlorure de diméthylaminoalkyle,et l'on sait que ces dérivés de chalcone ont des propriétés antihypertensives, voir par exemple brevet des EU.A. n° 3.407.233. En outre, on a étudié certains dérivés de chalcone, à savoir citrate de 2-(2-diméthylaminoéthoxy)-chalcone, chlorhydrate de 4-(2-diméthylaminoéthoxy)-chalcone, citrate de 15 2-(2~diéthylaminoéthoxy)~chalcone, chlorhydrate de 4-(3-diéthylaminopropoxy)-ahalcone, citrate de 4-(2-diméthylaminoéthoxy)-chalcone, chlorhydrate de 4-(3-diméthylaminopropoxy)-chalcone, chlorhydrate de 4-(2-diméthylaminoéthoxy) chalcone, citrate de 4-(2-diéthylaminoéthoxy)-chalcone et citrates de 4-(2-diisopropylaminoéthoxy)-chalcone et 4-(2-diéthylaminoéthoxy)-chalcone, en 20 ce qui concerne leur pouvoir hypotensif et leur aptitude à inhiber la réponse du muscle presseur à 1'épinéphrine et l'occlusion de l'artère carotide chez les chiens normotendus anesthésiés : ils présentent une spécificité relativement faible, un pouvoir faible et une faible durée d'action, voir Journal of the American Pharmaceutical Association, vol. 47, n° 9, pages 640-645, 1958 25 . , La demanderesse a recherché d'autres dérivés de chalcone ayant des activités pharmacolcgiques supérieures. La demanderesse a découvert selon l'invention de nouveaux dérivés de chalcone, plus particulièrement de nouvelles u>-aminoalkoxychalcones ayant des activités pharmacologiques supérieures, et de nouveaux prccédés pour leur préparation 30 L'invention a donc pour objet de nouvelles et)-aminoalkoxy chalcones et leurs d?addition dacides pharmaceutiquement acceptables ayant des activités pharmacologiques supérieures, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques contenant lesdits dérivés de chalcone, et leur application pour le traitement de l'hypertension chez l'homme par 35 administration desdits dérivés de chalcone. 70 45406 2 2081370 Les nouveaux dérivés de chalcone selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale (I) 10- dans- laquelle R^a R^> R^ et R,_ sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, ou un groupe hydroxy, un groupe nitros un groupe alkyle en ou un groupe alkoxy en et R" sont identiques ou différents et repré sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^~C^ ou un groupe 15 allyle, ou bien R' et R" pris ensemble avec l'atome d'azote peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons qui peut contenir d'autres hétéro-atomes j tels qu'azote, oxygène et soufre, à la condition que R' et R" soient identiques ou différents et représentent chacun, un groupe alkyle en ^2"^^ ou un groupe allyle ou soient liés avec l'atome d'azote pour former un hétéro-20 cycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir d'autres hétéroatomes, tels qu'azote, oxygène et soufre, lorsque deux ou moins des restes R., R„, R , R et R_ sont ^rî I z 3 4 5 des groupes méthoxy, ou bien le groupe ~N est un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons qui peut contenir d'autres hétéroatomes, tels qu'azote, oxygène et soufre, lorsque tous les restes R,, R , R , R. et R sont des atomes d'hydrogène, n est égal à 2 ou 3, et le substituant -0(CH„) -N *2 n —-R" peut se trouver en position ortho, meta ou para, de préférence en position ortho, A titre d'exemples de groupes hétérocycliques définis ci-dessus pour --N , on peut citer les groupes pyrrolidino, oxazolidino, pipéridino, -- K. 30 morpholino, thamorpholinc et pipérazino, qui peuvent porter un ou plusieurs substituants choisi parmi les groupes alkyle en C^-C^s les groupes hydroxy-alkyle en les groupes phényle qui peuvent être substitués par des groupes hydroxy, un groupe alkoxy en c- un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, un groupe benzyle qui peut être substitué 35 par des groupes hydroxy, un groupe alkoxy en C^-C^ ou un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et "l'iode, un groupe formyle et les analogues. 70 45406 3 2081370 Les composés appropriés sont ceux dans lesquels et R^ sont des atomes d'hydrogène et R2» R^ et sont des groupes méthoxy, ou bien R^, R£, R4 et R^ sont des atomes d'hydrogène et R^ est un groupe méthoxy ou un atome d'halogène. 5 A titre d'exemples d'tt)-amlnoalkoxychalcones appropriées selon l'invention, on peut citer les composés suivants : 2-(2-plpéridinoéthoxy)-4'-méthoxychalcone, 2-(2-pipéridinoéthoxy)-3',4',5'-triméthoxychalcone, 2—(3— plpéridinopropoxy)-4'-chlorochalcone, 2-/3~(N'-méthylpipérazino)-propox^Y-41-chlorochalcone, 2-/_3-(N1-méthylpipérazino)-propox£/-4'-méthoxychalcone, 10 2-/2-(N'-méthylpipérazino)-éthox£/-4'-méthoxychalcone, 2-(2-diéthylamino~ éthoxy)-4'-méthoxychalcone, 2-(3-diéthylaminopropoxy)-3',4*,5'-triméthoxy-chalcone, 2-/_2-(N'-phénylpipérazino)-éthoxj[/-4'~méthoxychalcone, 2-(2-morpholinoéthoxy)-4'-chlorochalcone, 2-(2-diméthylaminoéthoxy)-4'-chlorochalcone, 2-(2-diméthylaminoéthoxy)-4'-méthoxychalcone, 2-(2-diéthylamino-15 éthoxy)-4'-chlorochalcone, 2-(3-diéthylaminopropoxy)-4'-méthoxychalcone, 3-(2-diméthylaminoéthoxy)-4'-méthoxychalcone, 2-(3-morpholinopropoxy)-3', 4', 5'- triméthoxychalcone, 2-_/2-(N'-méthylpipérazino)-éthox^_/-4'-chlorochalcone, 2-(2-diméthylaminoéthoxy)-4'-hydroxychalcone, 2-^3-/_N'-(2-hydroxyéthyl)-pipérazino/-propox^-4'-méthoxychalcone, 2-(2-pipéridinoéthoxy)-4'-bromo-20 chalcone, 4-/_3-(N'-méthylpipérazino)-propoxY./-4'-chlorochalcone, 2-(2-morpholinoéthoxy)-3',4',5'-triméthoxychalcone, 2-(3-pipéridinopropoxy)-3',4',5—triméthoxychalcone, 2-(3-diéthylaminopropoxy)-4'-chlorochalcone, 2-(2-diéthylaminoéthoxy)-4'-méthylchalcone et 2-(2-diméthylaminoéthoxy)-2'-hydroxychalcone. 25 Selon un mode de mise en oeuvre de l'invention, on prépare les composés de: formule I par le procédé A représenté par le schéma suivant 30 / \ / HN D„ (III) R -) (/ ^>-CH=CH-C0- 0(CH2)nX R5 R4 0(CH2)n-N^;, R5 4 35 (II) (D dans lequel X représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, un groupe tosyloxy ou un groupe hydroxy et R^, R2, R : R^, R^, R' et R" et n sont tels que définis ci-dessus. k. 70 45406 4 2081370 Dans le procédé A, oh fait réagir une alkoxychalcone U)-substituée (II) avec une aminé (III) pour donner 1' UJ-aminoalkoxychalcone désirée (I). On peut mettre en oeuvre la réaction à la température ambiante ou de préférence "à la température de reflux dans un. solvant organique approprié, tel benzène, toluène et xylène ou sans solvant. La durée de réaction est de quelques heures à plusieurs dizaines.d'heures, de préférence de 3 à 10 heures. • On peut'préparer 1'alkoxychalcone lû -substituée: (.XI) comme indiqué par les schémas ci-dessous " • 10 15 20 •CH=CH=C0-( (IV) -CHO + 0(CH„) X L n V VcH= CH=CH-CO-, 0(CH ) X L n 25 (VI) (VII) dans lesquels X' représente un atome d'halogène ou un groupe tosyloxy et R^, R^, R^, R^, R^, R1, R", n et X sont tels que définis ci-dessus. Dans le premier procédé, on fait réagir une hydroxychalcone (IV) 30 avec un réactif alkylant tu-substitué (V), par exemple bromure d'to-chloro-alkyle, en présence d'un alcali dans un solvant organique approprié, tel qu'un alcool inférieur, par exemple méthanol, éthanol ou propanol, pour donner 11alkoxychalcone • CU-substituée (II). On peut mettre en oeuvre la réaction par chauffage à la température du reflux du solvant pendant quelques 35 heures à plusieurs dizaines d'heures, de préférence de 3 à 10 heures. L'alcali utilisé dans la réaction ci-dessus peut être un hydroxyde de métal alcalin, tel que soude ou potasse caustique ou un alkylate de métal alcalin, tel que 70 45406 2081370 méthylate ou éthylate de sodium ou de potassium. Dans la réaction ci-dessus, on peut également utiliser un sel de métal alcalin de 1'hydroxychalcone au lieu de faire réagir 1'hydroxychalcone libre en présence d'un alcali. Dans le second procédé, on condense un alkoxybenzaldéhyde-5 tL>-substitué (VI) avec une acétophénone (VII) en présence d'une base ou d'un acide pour donner une alkoxychalcone ly-substituée (II). On peut effectuer la réaction de condensation en conditions douces à la température ambiante ou, de préférence, en refroidissant par l'eau ou par la glace, dans un solvant minéral ou organique, tel que l'eau, le méthanol, 1'éthanol, l'acétate 10 d'éthyle, le dioxanne ou leurs mélanges. On peut faire varier la durée de réaction selon la nature des réactifs, mais elle est ordinairement de plusieurs dizaines de minutes à plusieurs heures, plus particulièrement de 1 à 5 heures. La base utilisée dans la réaction peut être de préférence une base minérale, telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple soude ou 15 potasse caustique, ou un alkylate de métal alcalin> par exemple méthylate ou éthylate de sodium ou de potassium, une base organique telle que triméthyl-amine et triéthylamine, et les analogues, et l'acide peut être un acide minéral, tel qu'acide chlorhydrique, sulfurique, nitrique et les analogues. Dans la réaction de condensation ci-dessus, on peut obtenir des 20 alkoxychalcones LU -substituées (II) avec un rendement élevé, les précipiter facilement et ensuite les isoler du solvant à un degré de pureté élevé. Les composés (II) ainsi obtenus peuvent donc être utilisés dans l'étape suivante sans autre purification. Lorsque dans les composés (II) ainsi obtenus, X représente un 25 groupe hydroxy, on peut ensuite les soumettre à une réaction d'halogénation ou de tosylation pour donner les composés dans lesquels X est un atome d'halogène ou un groupe tosyloxy par des procédés classiques, par exemple par réaction avec un agent d'halogénation, tel que chlorure de thionyle ou avec le chlorure de tosyle. 30 Dans la seconde réaction, 1'alkoxybenzaldéhyde (v -substitué de départ (VI) peut facilement être préparé par réaction d'un hydroxybenzal-déhyde avec un réactif alkylant u)-substitué correspondant (V), par exemple bromure d'u> -chloroalkyle, à la température du reflux pendant plusieurs heures à plusieurs dizaines d'heures dans un solvant approprié, tel que 35 méthanol, éthanol, benzène ou toluène en présence d'un alcali, tel que sodium ou potassium, soude ou potasse caustique, hydrure ou amidure de sodium. 70 45406 6 2081370 Selon un autre mode de mise en oeuvre de l'invention, on peut préparer les composés de formule I par le procédé B illustré par le schéma suivant 5 R. '5 4 R, > "0(CH.> -N' CH=CH-CO- 2 n >.R" R R. 5 4 /R 3 10 (VIII) (IX) (!') dans lequel R^, R2j R^j R^> R^j Rr» R"3 n et X sont tels que définis ci-dessus. (VIII) avec un halogênure d'co~aminoalkyle (IX) en présence d'un alcali dans 15 un solvant organique approprié pour donner le composé désiré (I*). On peut mettre en oeuvre la réaction par chauffage à la température du reflux du solvant organique pendant plusieurs heures â plusieurs dizaines d'heures, de préférence, de 3 à 10 heures. 20 préférence un alkylat de métal alcalin, tel que méthylate ou éthylate de sodium ou de potassium, un hydroxyde de métal alcalin tel que soude ou potasse caustique et les analogues, et le solvant organique peut être le benzène, le toluène, le xylène5 le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide et les analogues. 25 On peut préparer la benzoylcoumarine de départ (VIII) par réaction d'un ester d'alkyle inférieur de l'acide benzoylacétique correspondant avec le salicylaldéhyde en présence d'une aminé secondaire dans un solvant organique polaire. On peut effectuer la réaction en chauffant â la température du reflux du solvant pendant plusieurs dizaines de minutes à plusieurs heures. 30 L'amine secondaire peut être la diméthylamine, la dipropylamine, la dibutyl-amine, la pyrrolidine, la pyridine et les analogues, et le solvant polaire peut être un alcool, tel que le méthanol, 1;éthanol, le propanol et le butanol, la pyridine, le 1,2-diméthoxyéthane et les analogues. 35 suivant d'autres modes de mise en oeuvre par des procédés G et D décrits dans le brevet des E.U.A. n° 3.4-07.233 mentionné ci-dessus. Ces modes opératoires sont illustrés par les schémas ci-dessous. Dans ce mode opératoire B, on fait réagir une benzoylcoumarine L'alcali utilisé dans la réaction ci-dessus peut être de Si on le désire, on peut préparer les composés de l'invention 70 45406 7 2081370 (C) -CH=CH-CO-/ >-R + X(CH_) -N „ (D) >CHO -CH=CH-CO- y-n ï °(CH2W Es R4 (I) '° „- (XI) (VII) dans lesquels R^, R£5 R^> R4> R5» R'> R"> n et x sont tels que définis ci-dessus. Dans le premier mode opératoire, procédé C, on fait réagir une hydroxychalcone (X) avec un halogénure d'CO -aminoalkyle (IX) en présence d'un alcali dans un solvant organique approprié pour obtenir le composé I désiré. On peut effectuer la réaction par chauffage à la température de reflux du solvant pendant quelques heures à plusieurs heures. L'alcali utilisé dans la réaction ci-dessus peut être un hydroxyde de métal alcalin, tel que soude et potasse caustique, l'hydrure ou l'amidure de sodium, le sodium et les analogues, et le solvant organique peut être 1'éthanol, le benzène, le toluène, le xylène et les analogues. Dans le second mode opératoire, procédé D, on condense un iO-aminoalkoxybenzaldéhyde (XI) avec une acétophénone (VII) en présence d'une base ou d'un acide comme décrit dans le procédé A, second mode opératoire pour la préparation de 1'alkoxychalcone CO-substituée de départ (II). Dans les modes opératoires C et D, il est essentiel d'utiliser des composés uJ -aminoalkyle. Ils ne sont donc pas nécessairement préférables lorsque les composés O?-aminoalkyle ne sont pas disponibles, par exemple pour la préparation de dérivés alkoxy uJ-substituéspar un groupe hétérocyclique : ✓R® le groupe -lCRn dans la formule I étant un groupe hétérocyclique. Au contraire, dans le nouveau mode opératoire A, on n'utilise pas ce composé itf-aminoalkyle mais on peut utiliser des aminés elles-mêmes et, par conséquent, on peut 70 45406 8 2081370 facilement préparer divers types de dérivés d'aminés. Dans le mode opératoire A, un avantage supplémentaire est que l'on peut facilement isoler du mélange réactionnel avec un bon rendement les alkoxychalcones (O -substituées (II) de pureté élevée obtenues dans la.réaction de condensation, comme décrit 5 ci-après. En outre, pour.la préparation des 3',4',5'-triméthoxychalcones, le mode opératoire D n'est pas souhaitable puisque la ,3S4,5-triméthoxyacéto- phénone (R„ = R„ = R, ~ méthoxy et R. = R„ = H dans la formule (VII)) n'est 2 j 4 15 pas disponible et.on la prépare avec un faible, rendement à partir de l^acide 10 3,4,5-trimêthoxybenzoïque. D'autre part, dans le nouveau mode opératoire Bs on n'utilise pas la 3,4,5-triméthoxyacétcphénone et on peut avantageusement préparer la ( 3,43 5-trimétb.oxybenzoyD-coumar ine de départ avec un bon rendement à partir de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque facilement disponible. Le mode opératoire B est donc avantageux,, en particulier pour la préparation 15 des 3',4',5'=triméthoxychalcones. Lorsque les U>-amlnoalkoxychalcones (I) préparées par les modes opératoires ci-dessus sont sous forme de base libre., on peut facilement les transformer en leurs sels d'addition d'acides de manière classique, par exemple par traitement avec un acide dans un solvant approprié, tel que l'eau, 20 le méthanol, 1'éthanol, le chloroforme et l'éther. L'acide peut être un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, nitrique ou phosphorique, ou un acide organique, tel que l'acide malëique, succinique, oxalique, citrique, malique., tannique ou gallique. Selon 1s invention, on peut également préparer de manière 25 avantageuse par les modes opératoires A et B les dérivés connus de chalcone, à savoir 2= ou 4-(diméthylaminoalkoxy)-di- ou poly-méthoxychalcone et 2- ou 4-(dialkylaminoalkoxy)-chalcone représentés par la formule suivante 30 CH-CO-/ VK3 (Ib) dans laquelle R' et R" représentent des groupes méthyle lorsque deux au moins 35 des restes R^, R,,, R^s et R,. sont des groupes méthoxy et les autres substituants sont des atomes d'hydrogène, ou bien R' et R" sont des groupes alkyle inférieurs lorsque Rp R^ P^, et sont tous des atomes d'hydrogène. 70 45406 9 2081370 L'invention fournit donc aussi de nouveaux procédés pour la préparation des dérivés connus de chalcone. Les £t>-aminoalkoxychaIcônes (I) et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables selon l'invention possèdent des activités 5 pharmacologiques supérieures, notamment des activités antihypertensives et vasodilatatrices et sont donc utiles comme médicaments^ en particulier pour la prévention et le traitement de l'hypertension. Les uJ-aminoalkoxychalcones (I) et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrées chez l'homme par 10 voie orale de manière classique avec des supports pharmaceutiques classiques. On peut les utiliser sous forme de comprimés, capsules, poudre ou sous forme liquide, telles que émulsions, solutions, suspensions ou sirops. Dans la préparation des comprimés contenant les composés selon l'invention, on peut utiliser divers supports pharmaceutiques non toxiques 15 compatibles avec les composés, tels que des excipients, par exemple cellulose microcristalline, lactose, amidon ou les analogues, des lubrifiants, par exemple silice, stéarate de magnésium, talc, laurylsulfate de sodium ou les analogues et liants, par exemple pâte d'amidon, lactose, mannitol, trisilicate de magnésium, gélatine ou les analogues, qui sont bien connus dans la technique. 20 Lorsqu'on les administre sous forme liquide, on peut utiliser un support liquide classique tel que l'eau. Pour la prévention et le traitement de l'hypertension chez l'homme, la dose journalière des composés de l'invention est de 0,01 à 100 mg/kg de poids du corps par voie orale. Une dose journalière préférée est de 0,1 à 25 30 mg/kg, de préférence de 1 à 10 mg/kg. Par conséquent, la composition pharmaceutique selon l'invention pour la prévention et le traitement de l'hypertension chez l'adulte contient les composés de l'invention à une dose journalière d'environ 100 à 300 mg. La dose totale peut être administrée en plus faible portions 30 trois ou quatre fois par jour selon la décision du médecin traitant. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 35 a) A une solution de 13,0 g de 2-hydroxy-A'-chlorochalcone dans 30 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,2 g de soude caustique dans 70 ml de méthanol. Après avoir chauffé le mélange au fa*. 70 45406 10 2081370 reflux pendant 10 mn, on ajoute 28 g de l-chloro-2~bromoéthane et on chauffe encore le mélange au reflux pendant 5 h. Après filtration du mélange réactionnel, on distille le filtrat pour séparer le méthanol et le 1-chloro-2-bromoéthane n'ayant pas réagi et on extrait ensuite par l'éther. On lave l'extrait éthéré par l'acide chlôrhydrique dilué et par 1"eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on distille pour séparer l'éther. On recristallise le résidu obtenu dans 1'éthanol pour obtenir 14„2 g de 2-(2-chloroéthoxy)-4'-chlorochalcone, F 114-116°C. b) A une solution de 3,2 g de 2-(2-chloroéthoxy)-4'-chlorochalcone obtenue ci-dessus dans 20 ml de toluène, on ajoute 2,2 g de N-méthyl-pipérâzine. On chauffe le mélange au reflux pendant 6 h. Après refroidissement, on filtre le mélange réactionnel. On extrait le filtrat à plusieurs reprises par l'acide chlôrhydrique dilué. On alcalinise la solution acide ainsi obtenue par le carbonate de sodium et ensuite on extrait par l'éther. On lave l'extrait éthéré par l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on le traite avec une solution saturée de gaz chlôrhydrique dans l'éther. On filtre le précipité résultant. On recristallise le résidu dans 1'éthanol pour obtenir 2,9 g de dichlorhydrate de 2-/2-(N'=méthylpipérazino)-éthox^/-4'-chloro-chalcone (composé n° 1), F 216-223°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^N^Cl, 2HC1 : C 57,727» ; H 5,94% ; N 6,127* ; Cl 23,231 Trouvé : C 57,377* ; H 6,077* ; N 6,507, ; Cl 23,077» EXEMPLE 2 a) A une solution de 5,1 g de 2-hydroxy-4'-méthoxychalcone dans 50 ml de méthanol., on ajoute progressivement goutte à goutte une solution de 0,8 g de soude caustique dans 20 ml de méthanol. Après avoir chauffé le mélange au reflux pendant 10 mn, on ajoute encore goutte à goutte 11,5 g de l-cIiloro-2-bromoéthane et on chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 5 heures. On distillé le mélange réactionnel sous pression réduite pour séparer le méthanol et le l-chloro-2-bromoéthane qui n'a pas réagi. On extrait le résidu par l'éther. On lave l'extrait éthéré par l'acide chlôrhydrique dilué, par le carbonate de sodium aqueux à 57» et par l'eau, dans cet ordre, on sèche et on distille pour séparer l'éther. On recristallise le résidu résultant dans 1'éthanol pour obtenir 4,8 g de 2-(2-chloroéthoxy)-4'-méthoxychalcone, F 109-110°C. 70 45406 11 2081370 b) A une solution de 3,2 g de 2-(2-chloroéthoxy)-4'-méthoxy- ichalcone obtçnue ci-dessus dans 30 ml de toluène, on ajoute 3,6 g de N-phényl- pipérazine et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 h. Après refroidissement, on filtre le mélange réactionnel. On extrait le filtrat à plusieurs reprises 5 par l'acide chlôrhydrique dilué. On alcalinise la solution acide obtenue par le carbonate de sodium et on l'extrait par l'éther. On lave l'extrait éthéré par l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et ensuite on le traite par une solution saturée de gaz chlôrhydrique dans l'éther. On filtre le précipité résultant et on le dissout ensuite dans le chloroforme. On lave la 10 solution chloroformique à l'eau, oti la sèche sur sulfate de sodium anhydre et ensuite on distille pour séparer le chloroforme. On recristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir 2,8 g de chlorhydrate de 2-/_2-(N'-phénylpipérazino)- éthoxj[/-4'-méthoxychalcone (composé n° 2), F 192-195°C. Analyse élémentaire : 15 Calculé pour C„cH,rtN n 2HC1 : C 70,067» , H 6,517. , N 5S84% ; Cl 7,40% C.O iU / J Trouvé : C 70,19% ; H 6,68% ; N 6,06% ; Cl 7,71% EXEMPLES 3 à 28 En opérant comme décrit dans les exemples 1 et 2, on prépare 20 des sels de diverses -CH=CH-C0 25 °(CH2»n- Les caractéristiques des produits obtenus sont indiquées dans le tableau I ci-après. 30 EXEMPLE 29 a) A une solution de 4 g de 2-(3-chloropropoxy)-benzaldéhyde et 4 g de 4-brorooacétophénone dans 25 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 1 g de soude caustique dans 2,5 ml d'eau en refroidissant par la glace. On agite encore le mélange pendant 3 h en refroidissant 35 par la glace. On sépare par filtration les cristaux précipités, on les lave à l'eau et ensuite on les recristallise dans l'éthanol pour obtenir 7,4 g de 2-(3-chloropropoxy)-4'-bromochalcone, F 75-77°C. 70 45406 12 2081370 Analyse élémentaire : Calculé pour e18H16°2clBr r C 56,94% ; H 4,25% ; Cl 9,341 • Br 21,05% Trouvé : C 56,55% H 4,05% ; Cl 9,27% ; Br 20,89% On prépare le 2-(3-chloropropoxy)-benzaldéhyde de départ de la manière suivante r On dissout dans 300 ml d'éthanol 4,6 g de sodium et ensuite on ajoute en agitant 24,4 g de salicylaldéhydé, 0,1 g d1 i'odure de sodium et 64 g de bromure de 3-chloropropyle. On chauffe le mélange au reflux pendant 8 h et on filtre pour séparer 1'indissous. On Concentre lés filtrats pour obtenir une substance huileuse. On distille l'huile résultante sous vide pour obtenir 31 g du produit désiré, F 148"C/4 mm Hg. b) On dissout 3,0 g de la 2-(3-chloropropdxy)-4'-bromochalcone obtenue ci-dessus et 2 g de N-méthyIpipérazine dans 30 ml de toluène anhydre. On chauffe le mélange au reflux pendant 7 h. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel et ensuite on alcalinise le mélange par la soude caustique. On sépare la couche toluénique du mélange et an l'extrait par l'acide chlôrhydrique dilué. On alcalinise l'extrait par la soude caustique et on extrait par l'éther. On lave l'extrait éthéré par l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on ajoute de l'acide chlôrhydrique éthéré, On sépare par filtration le précipité résultant et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir 2,1 g de dich1orhydrate de 2-/3-(N'-méthylpipérazino)-propox^/-4'-bromochalcone (composé n° 29), F 209-213°C sous forme de paillettes jaune pâle. Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^N^&r,2HC1,i/^O : C 52,59% ; H 5,56% ; N 5,33%; Cl 13,50% : Br 15,21% Trouvé " : C 52,63% ; H 5,48% ; N 5,42% ; Cl 13,44% ; Br 15,16% EXEMPLE 30 a) A une solution de 4 g de 2-(3-chloroprop0;:y)-benzaldéhyde et 3,1 g de 4-cliioroacétophénone dans 25 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 1 g de soude caustique dans 2,5 ml d'eau en refroidissant par la glace. On agite encore le mélange pendant 3 h en refroidissant par la glace. On sépare les cristaux précipités par filtration, on les lave à l'eau et ensuite on les recristallise dans l'éthanol pour obtenir 6,4 g de 2--(3-ehloropropoxy)-4!-chlorochalcone, F 78-79°C. 70 45406 13 2081370 Analyse élémentaire : Calculé pour C.-H. 0 Cl„ : C 64,49%; H 4,81% , Cl 21,15% lo io / 2. Trouvé.. : C £4, 33% ; H 4, 92% ; Cl 20^87% Si on le désire^ on peut également préparer la 2-(3-chloropropoxy)-5 4-chlorochalcone par les procédés suivants. 1) A une solution de 300 mg de sodium dans 5 ml d'éthanôl, on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 1,99 g de 2-(3-chloropropoxy)-benzaldéhyde et 1,55 g de 4-chloroacétophénone dans 10 ml d'éthanol en refroidissant par la glace. Après quelques minutes, des cristaux précipitent dans 10 le mélange; on fait alors réagir en agitant pendant 3 h avec refroidissement par la glace. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on sépare par filtration les cristaux et on les sèche pour obtenir 3,3 g du composé recherché. 2) A une solution de 1,99 g de 2-(3-chloropropoxy)-benzaldéhyde et 1,55 g de 4-chloroacétophénone dans 20 ml d'éthanol^ on ajoute en agitant 15 1 ml d'acide sulfurique concentré. On verse le mélange sur de l'eau glacée et on extrait par le benzène. On lave la couche benzénique par l'eau, on la sèche, on l'évaporé pour séparer le benzène. On ajoute du n-hexane au résidu huileux et on filtre les cristaux résultants pour obtenir 2,6 g du composé recherché. 3) On sature par le gaz chlôrhydrique sec une solution de 1,99 g 20 de 2-(3-chloropropoxy)-benzaldéhyde et 1,55 g de 4-chloroacétophénone dans 50 ml d'acétate d'éthyle. On bouche le ballon contenant le mélange et on laisse reposer pendant 4 jours. On évapore le mélange réactionnel à environ 50°C sous pression réduite pour séparer l'acétate d'éthyle. On chauffe le résidu huileux au bain-marie sous pression réduite pendant 1 h. On lave les 25 cristaux résultants par le n--hexane et on filtre pour obtenir 1,7 g du composé recherché. b) On dissout 5 g de 2-(3-chlcropropoxy)-4'-chlorochalcone et 5,25 g de N-benzylpipérazine dans 30 ml de toluène. On fait bouillir le mélange au reflux pendant 8 h. On sépare par filtration la N-benzylpipérazine qui 30 précipite et on lave le filtrat par l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on distille sous pression réduite pour séparer le toluène. On ajoute au résidu huileux de l'acide chlôrhydrique alcoolique. On recristallise les cristaux résultants dans le méthanol pour obtenir 7,1 g de dichlorhydrate de 2-/3-(N'-benzylpipérazino)-propox^/-4'-chlorochalcone (composé n° 30), 35 F 225-228°C (décomposition) . 70 45406 14 2081370 Analyse élémentaire : Calculé, pour C^H^N^Cl, 2HC1 : C 63,56%; H 6,07%; N 5,11%; Cl 19,41% Trouvé. . . : C 63,33%; H 6,02%; N 5,31%; Cl 18,91% 5 EXEMPLE 31 On chauffe au reflux pendant 8 h une solution de 5 g de 2-(3~ chloropropoxy)-4:r-chlorochalcone préparée comme décrit à l'exemple 30, a) et 5,75 g de N-(2-méthoxyphényl)~pipérazine dans 30 ml de toluène. On traite le mélange réactionnel de la même manière que décrit à l'exemple 30, b) et on 10 recristallise les cristaux obtenus dans le méthanol pour obtenir 7,4 g de cfichlorhydrate de 2—^3-/N'-(2-méthoxyphény1)-pip.érazino/-propoxy^-4'-chlorochalcone (composé n° 31), F 215-218°C. Analyse élémentaire : Calculé pour CoJEL,N„0 Cl,2HCl,l/3H„0 : C 61,11%; H 5,95%; tî 4,92%; Cl 18,66% zy ji / j z 15 Trouvé : C 61,25%; H 5,73%; N 5,00%; Cl 18,79% EXEMPLE 32 a) A une solution de 5 g de 2-(3-chloropropoxy)-benzaldéhyde et de 3,35 g de 4-méthylacétophénone dans 30 ml d'éthanol, on ajoute goutte à 20 goutte en agitant une solution de 1,25 g de soude caustique dans 3 ml d'eau en refroidissant par la glace. Après avoir agité le mélange pendant encore 3 h au bain de glace, on ajoute au mélange un grand volume dreau. On extrait le mélange par le benzène. On sépare la couche benzénique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre, on distille pour distiller le 25 benzène, pour obtenir 8 g de 2-(3-chloropropoxy)-4'-méthylchalcone sous forme d'une huile. b) On dissout 5,0 g de 2-(3-chloropropoxy)-4'-méthylchalcone obtenue ci-dessus et 4,75 g de N-méthylpipérazine dans 30 ml de toluène. On chauffe le mélange au reflux pendant 8 h et on ajoute ensuite de l'eau au 30 mélange réactionnel. On sépare la couche toluénique et on l'extrait par l'acide chlôrhydrique dilué. On alcalinise l'extrait par la soude caustique et on extrait le précipité laiteux résultant par le benzène, On lave la couche benzénique à l'eau, on la sèche sur soude caustique anhydre et on distille pour séparer le benzène. On ajoute de l'acide chlôrhydrique alcoolique 35 au résidu huileux ainsi obtenu. On recristallise les cristaux résultants dans l'éthanol pour obtenir 4 g de dichlorhydrate de 2-/3-(N-mé thylp ip ér az ino)-propox^/-4'-méthylchalcone (composé n° 32), F 210~215°C. 70 45406 15 2081370 Analyse élémentaire : Calculé pour C^H N^, 2HC1,2/3^0 : C 62,20% ; H 7,25% ; N 6,057» ; Cl 15,30% Trouvé : C 62,43% ; H 7,38% ; N 6,057» ; Cl 15,56% 5 EXEMPLE 33 A une solution de 40>2' g de 2-(3-chloropropoxy)-4'-chlorochalcone dans 120 ml de toluène, on ajoute 26^5 g de N-méthylpipérazine. On fait bouillir le mélange au reflux au bain d'huile pendant 4 h et on filtre pour séparer le précipité. On lave la solution toluénique par l'eau et on la distille pour 10 séparer le toluène. On dissout le résidu résultant dans 500 ml d1éthanol et on ajoute à cette solution du gaz chlôrhydrique en refroidissant. On laisse reposer le mélange pendant une nuit. On sépare le précipité résultant par filtration et on le recristallise dans 800 ml d'éthanol pour obtenir 370 g de dichlorhydrate de 2~/3-(N'-méthylpipérazino)-propox£/~4l~chlorochalcone 15 (composé n° 6), F 225-22?°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C23H27N202C1, 2HC1,1 /3H20 : C 57,817 ; H 6,267; , N 5,86%; Cl 22,267. Trouvé r C 58,00%; H 6,32%; N 5,81%; Cl 21,96% En remplaçant dans le stade opératoire b) ci-dessus la N-méthyl-20 pip^°azine par 1'isobutylamine et la pipérazine, on prépare les composés suivants, respectivement : Oxalate de 2-(3-isobutylaminopropcxy)-4'-chlorochalcone (composé n" 33), F 172-175°C Dichlorhydrate de 2-(3-pipérazinopropoxy)~4'-chlorochalcone 25 (composé n° 34), F 173-176°C (décomposition). EXEMPLE 34 a) A utie solution de 2 g de 2-(3-tosyloxypropoxy)-benzaldéhyde et 0,93 g de 4-chloroacétophénone dissous dans un mélange de 10 ml d'éthanol 30 et 20 ml de dioxanne, on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 0,3 g de soude caustique dans 1 ml d'eau en refroidissant par la glace. On agite encore le mélange pendant 3 h au bain de glace et on laisse reposer pendant une nuit au réfrigérateur. On ajoute au mélange réactionnel un grand volume d'eau. On acidifie le mélange par l'acide chlôrhydrique et on extrait 35 par le benzène. On lave la couche benzénique par l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on distille sous pression réduite pour séparer le benzène. On lave le résidu huileux résultant par l'éther, on filtre et on 70 45406 16 2081370 recristallise dans un mélange benzène-n-hexane pour obtenir 1,1 g de 2—(3— tosyloxypropoxy)-4'-chlorochalcone, F 114-117°C. b) On dissout 842 mg de la 2-(3-tosyloxypropoxy)-4'-chlorochalcone obtenue ci-dessus et 800 mg de N-méthylpipérazine dans 15 ml de benzène. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 h et ensuite on ajoute de l'eau au mélange réactionnel. On sépare la couche benzénique, on la sèche sur soude caustique anhydre et on distille pour séparer le benzène. On dissout le résidu huileux dans l'éthanol et on ajoute à la solution de l'acide chlôrhydrique éthéré. On sépare les cristaux précipités par filtration et on les recristallise dans l'éthanol pour obtenir 700 mg de dichlorhydrate de 2-/_3-(N'-méthylpipérazino)-propox^_/-4'-chlorochalcone (composé n° 6). EXEMPLE 35 a) Aune solution de 9,2 g de 2-(2-chloroéthoxy)-benzaldéhyde et 6,0 g d'acétophéïione dans 50 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 2 g de soude, caustique dans 20 ml d'eau, en refroidissant par la glace. On laisse reposer le mélange pendant une nuit et on ajoute 200 ml d'eau. On extrait le mélange à plusieurs reprises avec un total de 300 ml de chloroforme. On lave la couche chloroformique par l'acide chlôrhydrique dilué, par l'eau, par le bicarbonate de sodium aqueux et par l'eau, dans cet ordre, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on distille pour séparer le chloroforme pour obtenir 12,2 g de 2-(2-chloroéthoxy)-chalcone sous forme d'une huile. b) On dissout la 2-(2-chloroéthoxy)-chalcone ainsi obtenue dans 130 ml de toluène et on ajoute à la solution 17,5 g de N-méthylpipérazine. On chauffe le mélange au reflux pendant 5 h. On lave le mélange réactionnel par l'eau et on l'extrait par l'acide chlôrhydrique dilué. On ajoute progressivement goutte à goutte à l'extrait une solution de soude caustique aqueuse diluée. On extrait le précipité laiteux résultant par le chloroforme. On lave la couche chloroformique par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on distille pour séparer le chloroforme. On dissout le résidu dans l'éthanol et on ajoute à la solution de l'acide chlôrhydrique éthanolique. On concentre le mélange pour obtenir des cristaux bruts que l'on recristallise dans le méthanol pour obtenir 13,1 g de dichlorhydrate de 2-/2-(N'-méthylplpérazino)-éthox^/-chalcone (composé n° 35), F 212-216°C (décomposition). Analyse élémentaire : Calculé pour C„„H N 0 2HCl,Ho0 : C 59,81% ; H 6,85% ; N 6,34% ; Cl 16,02% LL Zo l L 2 Trouvé : C 60,00% ; H 6,94% ; N 6,18% ; Cl 15,64% 70 45406 17 2081370 EXEMPLES 36 à 63 En cpéranf de la même manière que décrit dans les exemples 29 à 35, on prépare divers sels de dérivés de chalcone de formule suivante les caractéristiques des divers produits obtenus sont énumérées 10 dans le tableau II ci-après. EXEMPLE 64 A une solution de 0,46 g de sodium dans 30 ml d'éthanol, on ajoute 3,4 g de 3-( 3', 4 ', 5n-triméthoxybenzoyD-coumarine, On chauffe le 15 mélange jusqu'à dissolution et ensuite on distille pour séparer l'éthanol. On ajoute du toluène au résidu résultant et ensuite on sépare l'éthanol restant sous forme d'azéotrope avec le toluène. On ajoute à la solution toluénique 1,8 g de chlorure de 3-diméthylaminopropyle. On chauffe le mélange au reflux pendant 7 h. Après refroidissement, on filtre le mélange réactionnel 20 et on extrait le filtrat plusieurs fois par l'acide chlôrhydrique dilué. On sature la couche d'acide chlôrhydrique dilué par le chlorure de sodium et ensuite on extrait par le chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de sodium anhydre et on distille pour séparer le chloroforme. On recristallise le résidu résultant par 1'isepropanol pour obtenir 1,55 g 25 de chlorhydrate de 2~(3-diméthylaminopropoxy)-3',4',5'-triméthoxychalcone (composé n° 8), F 170-173°C. On prépare la 3-( 3' , 4', 51 -tr iméthoxyberizoyl )-coumarine de départ de la manière suivante : A une solution de 17,8 g de 3,4,5-triméthoxybenzoylacétate 30 d'éthyle et 7,7 g de salioylaldéhyde dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 10 gouttes de pipéridine. On chauffe le mélange au reflux perdant 20 ron (des cristaux apparaissent après environ 5 mn) et ensuite on le refroidit. On sépare les cristaux précipités par filtration et on les recristallise dans un mélange chloroforme-éthanol pour obtenir 14,0 g du composé désiré, 35 F 195-197°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C. QH 0 : C 67,05% ; H 4,74% Lj i b o Trouvé : C 66,98% , H 5,01% 70 45406 18 2081370 EXEMPLE 65 A une solution de Qs46 g de sodium dans 30 ml d'éthanol, on ajoute 3^4 g de 3~(3! s4-,5ï-triméthoxybenzoyl)"-coumariP-e. On chauffe le mélange jusqu'à ce que la coumarine soit dissoute et ensuite en distille pour séparer l'éthanol. On ajoute du toluène au résidu. On traite le mélange comme décrit à l'exemple 64. On ajoute à la couche toluénique obtenue 2 g de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle et on traite le mélange comme décrit à l'exemple 64 pour obtenir 1S1 g de chlorhydrate de 2-(2~dimêthylaminoéthoxy)~3t34',5!-triméthoxychalcone (composé n° 9), F 165-168°C. EXEMPLE 66 A une solution de 0,4 g de sodium dans 50 ml d5éthanol, on ajoute 2,8 g de 3-(4t-chlorobenzoyl)-coumarine. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 h et ensuite on distille sous pression réduite pour séparer l'éthanol. On ajoute au résidu 30 ml de toluène et ensuite 3 g de chlorure de 3-diéthylaminopropyle à la solution toluénique. On chauffe le mélange au reflux pendant 8 h. Après refroidissement, on lave la couche toluénique par l'eau et on l'extrait par l'acide chlôrhydrique dilué. On lave la couche d'acide chlôrhydrique dilué par l'éther et on l'extrait par le chloroforme. On sépare la couche chloroformique et on distille pour séparer le chloroforme. On recristallise le résidu résultant dans l'éthanol pour obtenir 1,2 g de chlorhydrate de 2-(3 -diéthylaminopropoxy)-^'-chlorochalcone (composé n° 19), F 164-165°C. Analyse élémentaire : Calculé peur C^H N02C1, HCl : C 64,82% ; H 6,687= ; N 3,44%; Cl 17,22% Trouve : C 64,45% , H 6,71% ; N 3,24% ; Cl 17,21% On prépare la 3~(4:-chlcrabetizoyl)-coumarine de départ de la manière suivante : A une solution de 41 g de 4-chlorobenzoylacétate d:éthyle et 21 g de salicylaldéhyde dans 210 ml d •' étiian.cl a on ajoute 2G gouttes de pipé™ ridine. On chauffe le mélange au reflux pendant 20 mn. Après refroidissement, on sépare les cristaux par filtration et on les recristallise dans un mélange diméthylformamide-eau pour obtenir 34,2 g du composé recherché, F 206°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^O^Cl : C 67,50% ; H 3,19% ; Cl 12,45% Trouvé - C 675 34% ; H 3,27% ; Cl 12^4^4 70 45406 19 2081370 EXEMPLE 67 A une solution de 0,4 g de sodium dans 50 ml d'éthanol^ on ajoute 238 g de 3-(4'-chlorobenzoyl)-coutnarine. On traite le mélange comme décrit à l'exemple 66. A la solution toluénique obtenue, on ajoute 2,5 g de 5 chlorure de 2-diméthylaminoéthyle et on traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 66 pour obtenir 1.3 g de chlorhydrate de 2-(2-diméthylaminoéthoxy) -4'-chlorochalcone (composé n° 12), F 152-154cC. EXEMPLES 68 à 94 10 En opérant comme décrit dans les exemples 66 et 67, on prépare divers types de sels de dérivés de chalcone de formule suivante 15 0( CH0) -N' DII 2 n ^-R" Les caractéristiques des divers produits obtenus sont indiquées dans le tableau III ci-après. 20 EXEMPLE 96 A une solution de 1,5 g de 2-hydroxy-3',4'-dichlorochalcone dans 20 ml de toluène, on ajoute 0,3 g d'hydrure de sodium (507» en poids). On chauffe le mélange au reflux pendant 1 h. On ajoute à la solution une solution de 1,4 g de chlorure de 2-diéthylaminoéthyle dans 30 ml de toluène. On chauffe 25 le mélange au reflux pendant 4 h, on laisse reposer pendant une nuit et on filtre. On lave le filtrat par l'eau et on l'extrait par l'acide chlôrhydrique dilué. On concentre la couche d'acide chlôrhydrique dilué sous pression réduite. On recristallise les cristaux précipités dans l'éthanol pour obtenir 1,2 g de chlorhydrate de 2-(2-diéthylaminoéthoxy)-3',4'-dichlorochalcone (composé 30 n" 61), F 164°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^NO^l^HCl : C 58,827= ; H 5,647c ; N 3,277» ; Cl 24,807= Trouvé : C 58,777= ; H 5,677. ; N 3,187= ; Cl 24,727= 35 EXEMPLE 97 A une solution de 2-hydroxy-4'-méthylchalcone dans 50 ml de toluène, on ajoute 0,6 g d'hydrure de sodium (à 50% en poids). On chauffe le 70 45406 20 2081370 mélange pendant 1 h„ A cette solution, on ajoute une solution de 3 g de chlorure de 2»diéthylaminoéthyle dans 30 ml de toluène. On chauffe Te mélange au reflux pendant 4 h. Après refroidissement, on sépare le précipité par filtration. On lave la solution toluénique résultante par l'eau et oh extrait 5 par l'acide chlôrhydrique dilué. On lave la couche d'acide chlôrhydrique dilué par l'éther et on extrait par le chloroforme. On distille la couche chloroformique. On recristallise le résidu résultant dans 1'isopropanol pour obtenir 2 g de chlorhydrate de 2-( 2=-diéthylamin6éthoxy)-4' -méthylchalcone (composé n° 54), F 100°C. 10 Analyse élémentaire ; Calculé pour c22H NO ,HCl : G 70,67% 5 H 7,55% ; N 3,75% ; Cl 9,48% Trouvé : C 70,80% ; H 7,49% ; N 3,76% ; Cl 9,51% EXEMPLE 98 15 On dissout 1,9 g de 2-(2-diméthylaminoéthoxy)-benzaldéhyde, 1,4 g de 2-hydroxyaeétophênone et 1 g de potasse caustique dans 30 ml de méthanol. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 h et on distille pour séparer le méthanol. On ajoute de l'eau au résidu résultant. On extrait le mélange par le toluène. On extrait la couche toluénique par l'acide chlorhy- 20 drique dilué et on extrait ensuite la couche d'acide chlôrhydrique dilué par le chloroforme. On distille la couche chloroformique pour séparer le chloroforme. On recristallise le résidu obtenu dans 1!isopropanol pour obtenir 1,8 g de chlorhydrate de 2-(2~diméthylaminoéthoxy)-2'-hydroxychalcone (composé n°.53), F 153°C. 25 Analyse élémentaire : Calculé pour ClgH21N03SHCl : C 65,61% ; H 6,37% ; N 4,03% ; Cl 10,19% Trouvé : C 65,79% ; H 6,40% ; N 4,01% ; Cl 10,10% EXEMPLES 98 à 123 30 En opérant de la même manière que décrit dans les exemples 96 à 98, on prépare divers sels de dérivés de chalcone répondant à la formule-suivante R R 35 2n —R" dont les caractéristiques sont indiquées dans le tableau IV ci-après. 70 45406 21 2081370 EXEMPLE 124 On essaye l'activité bypotensive des dérivés de chalcone selon l'invention sur des rats pesant 270 à 300 g On adminisire les composés à essayer par voie orale à des rats présentant une hypertension néphrogène 5 induite expérimentalement (tension sanguine 170-200 mm Hg). On mesure ensuite la réponse du dépresseur. le temps et la durée du pu (Japanese Circulation Journal, vol 27, page 282, 1963) Les résultats cbtenus sont indiqués dans le tableau V ci-dessous 10 IABLEAU V 15 20 25 Composés essayés Dose Réponse du Instant du Durée (h) n° mg/kg dépresseur (%) pic (h) 9 * 30 - 19, 3 0,5 5-24 10 - 8.0 1 5 22 30 - 29. 3 5 72 10 - 30,0 c 48 10 30 - 28,3 5 72 6 10 - 38,7 5 48 3 - 41.1 7 48 5 30 - 34 7 5 96 10 - 28-, 3 5 48 25 30 - 45,3 5 96 10 - 35. 3 5 48 26 30 - 29. 0 3 72 10 - 28,7 5 48 16 30 - 27,0 5 120 10 - 31,3 72 * 5 : dichlorhydrate de 2-/3-(N'-ir.éthylpipérazino)-propoxy/-4 -méthoxychalcor.e 30 6 : dichlorhydrate de 2-_/3-(N -méthy lpipérazino)-propox^/-4"- chlore.haIcône 9 : chlorhydrate de 2-(2-diméthylaminoéthoxyJ-34',5'-triméthoxychalcone 10 : dichlorhydrate de 2-/2-(N:-métbylpipérazino/-4'-méthoxychalcone 35 16 : chlorhvdrate de 2-( 2-diéthylair.ir.oé thoxy )-W -méthoxychalcone 22 : chlorhydrate de 2-(2-pipéiidinoéthcxy)-4 -méthoxychalcone 25 : chlorhydrate de 2-O-pipér idinepropoxy )-4' -chlorochalcone 26 : chlorhydrate de 23-pipéridinopropoxy)-3.4",5'-triméthoxychalcone 70 45406 22 2081370 EXEMPLE 125 On détermine la toxicité aiguë DI-^q des dérivés de chalcone de l'invention chez les souris Les résultats sont indiqués dans le tableau VI ci-dessous. TABLEAU VI Composés essayés n° DL 5Q, mg/kg Vcie orale Voie intraveineuse 16 i 1208 21,9 20 805 28,3 26 - 24 5 7 6 2860 51,2 25 - 22,9 5 1486 37 3 7 & 55 6S 16s 25 et 26 : comme définis au tableau V ci-dessus. 20 *. cxalate de 2-(2-diéthylaminoéthoxy)-3:34; ,5®-triméthoxychalcone. TABLEAU_I Exemple __ 0 Groupes Sel F (°C) Analyse élémentaire* Composé _ O n _N'R" "•»R" 1 n r2 r3 r4 n c H n l Cl Br 3 -o H 0CH3 H 3 hci,h2o 98-100 67,97 67,57 7,37 7,99 3,23 2,80 8,36 7,46 - 3 4 n ^n-ch.ch.oh 2 2 -n n-ch. 3 h 0ch3 h 3 2hc1 223-225 60,48 60,33 6,70 7,07 5,64 5,49 14,28 14,35 - 4 5 h 0ch3 h 3 2hc1,1/2h20 210-211 60,50 60,60 6,98 7,53 5,88 5,74 14,88 15,01 - 5 6 / \ -n n-ch- 3 h Cl h 3 2hc1,1/3h20 225-229 57,81 58,01 6,26 6,41 5,86 5,79 22,26 21,76 - 6 7 -ITA-CH2^-OCH3 h Cl h 3 2hc1 220-223 62,45 62,45 5,94 6,23 4,86 4,61 18,44 18,36 - 7 8 och3 och3 0ch3 3 hc1 170-173 63,35 63,22 6,96 7,13 3,21 3,16 8,13 8,35 - 8 9 och3 och3 0ch3 2 hc1 167-169 62,63 62,40 6,69 7,00 3,32 3,00 8,40 8,14 - 9 10 0-3 h 0ch3 h 2 2hc1,3/2h20 115-118 57,50 57,24 6,92 6,99 5,78 6,19 14,76 14,81 - 10 11 / \ -n 0 v_/ h Cl h 2 hc1 151-155 61,77 61,51 5,68 5,43 3,43 3,20 17,36 17,51 - 11 12 -^"3 ch3 h Cl h 2 hc1 152-154 62,30 61,89 5,78 6,06 3,82 3,56 19,36 19,23 - 12 13 -rCH 3 h Cl h 3 hc1 155-157 63,16 63,10 6,10 6,16 3,68 3,38 18,65 18,73 - 13 14 ~N'™3 ^ch3 h och, h 2 hc1 178-180 66,38 66,61 6,68 6,78 3,87 3,77 9,80 9,52 - 14 15 -N ^0 v_y 0ch3 och3 och3 2 hc1 213-215 62,13 62,10 6,52 6,69 3,02 2,90 7,64 7,83 - 15 -~4 O -fc» Ln -t* O o l-O hO O CX> OU --4 o TABLEAU I (Suite) Exemple M0 Groupes Sel F (°C) ■ - Analys e -élémentaire*, Composé n° L1 R" *2 R3 R4 n C H N Cl Br 16 /C2H5 ~N -n H och3 H 2 HC1 183-185 67,77-■ 67,61 7,24 7,41 3,59 3,66 9,09 9,07 - 16 17 H 0CH3 H 3 HC1 154-155 68,37 68,16 7,49 7,67 3,47 3,30 8,78 8,95 - 17 18 H Cl h 2 HC1 ; 164-165' ■ 64,08 63,97 6,40 6,51 3,56 3,37 17,83 18,03 - 18 19 - 2 5 h Cl h 3 HC1 : 145-146 .64,82 64*41 6,68 6,74 3,44 3,14 17,22 17,22 - 19 20 och3 0CH3 och3 2 Ç00H C00H 154-155 62,02 62,16. 6,61 . 6,72 2,78 2,90 - - 20 21 "N 0CH3 0CH3 0CH3 3 çooh cooh 191-121 62,66 62,42 6,82 7,06 2,71 2,59 - - 21 22 -O H och3 H 2 HC1 152-154 68,73 68,44 7,02 7,04 3,49 3,21 8,82 8,67 - 22 23 H Cl H 2 HC1 182-183 64,96 64,99 6,20 6,35 3,44 3,42 17,47 17,50 - 23 24 ~n3 och3 0ch3 och3 2 HC1 186-187 65,00 64,84 6,98 7,28 3,03 2,78 7,67 7,50 - ■ 24 25 -o H Cl H 3 HC1 208-209 65,71 65,51 6,47 6,53 3,33 3,18 16,87 16,91 - 25 26 -o 0CH3 0CH3 0CH3 3 HC1,1/2H20 183-184 64,39 64,31 7,27 7,50 2,89 2,72 7,31 7,35 - 26 27 -O H 0CH3 H 3 HC1 161-162 66,10 65,96 6,75 6,90 3,35 3,09 8,4.8 8,45 27 28 -O H 0CH3 H 2 HC1 182-188 65,42 65,731 6,49 6,63 3,47 3,30 8,78 8,97 28 lis 1ère ligne: calculé 2ème ligne: trouvé 70 45406 25 2081370 VU (6 O Q« o 6 C O O vo co oo CO ON CO O cm m CM CO •vf •vt 0) 14 «0 4J c 0) g su H VU Q> co cd C M « O r—1 ON O CM CM 1— ON ON O r~4 00 00 m CM 00 00 m i-4 vO co O r-> O CM r-. r-- in On 00 0 00 O 00 O vO co CM co #% A n «t r% * « M M OT *> l » •* •> •» *• •V •% « •«- m m 00 r-» O O CM CM co CM m ltv 00 On VO vO m 00 co m vo 1 r- CM CM CM CM CM CM »—1 »—• —.• 1— r—t •-M r—t p—1 f-H 00 m co co r- CM CM 00 r-4 m m co CM 1-^ ON co 00 00 m ON •— >ct on i—4 O m m CM CM 00 On ro —' «—i cm O ■ ■ 4 r^. ta co r—» 00 1^. co O — no 2 r, n a •t M ». m « A •s » « * *> »* •> « « vO vo tn m tn tn m m la m vO vO r-- r- cm CM co co m m co co vo Ln m m r--» VO r- O O cm ON 00 00 00 00 m cm r-*. CM vO r>. co 00 co o 0 00 o r-- X vO f-. m m tn CM co 00 0 o\ 00 On 00 o vt in On co r» ON co 00 r-. O «s n •« «s n n «V M M m «* m m •» « ** r. * »> «t ¥* a vO vO m m m m VO vO vO r-. h- sO vO vO vO r-- vO vO vO vO vO uo m vo r- CM On vO 0» CM O co O O vO m m vO vO cm 1—( rwl O O O vO vo 00 co u On On m vo CM -tf 00 CM ON vO 00 CM cm vo m m vo ON 00 C"* 0 O co co r-» vO On 00 O O ON ON cm cm 1n m O O vO m 0 0 0 0 VO vO m m VO vO m m uo m vO vO vO vO vD vO vO vO vO sO \0 vO NO vO sO \0 M » Ht I D i W « i-3l CP I E-» l O Fx-t o oo o tn r~ - cm u o «— t oj •- CM ' * r—I CM «—' CO CM CM co ON O ON I on ON O CM I 00 O CM CM 1 O CO \D m vo r-» in O cm cm in ON CO CM CM O CO O PS CM O 33 CM U S 33 CM O n: CM O CM 33 O X CM 33 33 O O O O o-o o 33 O x_ u 0) a s o 5-. O 33 X 33 a 33 33 O CM 33 CM O cm x o x o CM x o 33 U X CM 3ï 33 33 - try ■ X O O 33 U O 33 33 co 33 O CJ O 33 CO 33 U O 33 a o 33 O O CM Pd 33 33 U CO 33 U O 33 CO 33 O O 33 33 en 33 " O O — co-33 U O — co " 33 O O 33 33 ÇJ O SC 33 & 33 33 33 33 33 33 X & Cd V? i C x-n cm X U cl co co co co co o X ^ X X X X X _T* co m W\ O O O U U O S X 33 I n 1 1 1 1 1 X cm G U K U *3 2 Z Z m m S5 O O ÔC^QOOOTOQQÔÔ n2 v/ ro on co co co co co co z \ aî I-1 a. £ e (U C X w ^co CM CM CM X X - X O u 0 •w O 0 O CM CM CM VO r-*. 00 co co co y—> y-s y—v /-\ /-v y—s y—s 1 z CM CM CM CM CM CM CM CM CO i X X X X X X X X /-v co 0 u u 0 u U O 0 CM /-v y X CM O 1 0 1 0 1 0 1 0 « 0 I O 1 O l u X 0 CM CM CM CM CM CM CM 0 o •- CO "4- LT\ •st >£> CO r k. TABLEAU II (suite 1) Exemple Groupes .0(CH2)n-N Rli Il- Se! F Ce) Analyse élémentaire H N Cl Br Composé n° 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 Cl 2-0(CH ) 2-nT"/n'^5" 2-0(CH2)2-N^N 4-0(CH2)2-N^N-CH3 , X ^ 3-0(ch„)„-n .n-ch., z 2 \__/ J 2-O(CB2)2-SQ»0 CH 3-0(CH2)2-»KC'°3 2-0(CH,)2-M 2-° 2-0 2-lQ /~\ 2-0(CH2)2~N^ ^0 H H H H H H H H OCH H Cl Cl och3 °ch3 h Br 0CH3 OCH, °ch3 Cl h ;h H H H H H H H OCH3 H H 2HC1,l/2Et0H 2HCI,1/2H20 2HC1 2HC1 HCl HCl HCl HCl HCl HCl 195-201 194-200 227-235 200-205 (dec.) 186-189 197-200 183-185 152-154 186-187 151-155 58,25 58 s 44 60 s 17 60,18 60,93 60,37 60,93 60,50 67,08 66,93 55,56 55,45 67,77 67,63 68,73 68.52 65,00 64,87 61,77 61.53 5,40 4,93 5,77 5,75 6,67 6,67 6.67 6,70 5,84 5,96 5,15 5,04 7.24 7,40 7.02 7.03 6,98 7.25 5.68 5,51 4,85 5,21 5,01 4,87 6,18 6,21 6.18 6,20 5,79 5.58 3,41 3.19 3.59 3,65 3,49 3,32 3,03 2,87 3,43 3,31 24,56 23,86 19,03 18,88 15,64 15,88 15,64 15,44 14,67 14,60 8,63 8,76 9,09 9,07 8,82 8,76 7,67 7,56 17,36 17,43 19,48 19,74 45 46 47 48' 49 50 16 22 24 11 LU r TABLEAU II (suite 2) Exemple Grou pes Sel F Analyse élémentaire* Composé n° -0(CH2)n-N E1 R2 R3 R4 R5 (°C) C H N Cl Br n° 59 /—\ 2-0(CH2)2-N^N-CH3 H H 0CH3 H H 2HC1;3/2H20 115-118 57,50 57,25 6,92 6,97 5,78 6,18 14,76 14,83 - 10 60 pis 3-0(CH2)2-N H H 0CH3 H H HCl 175-179 66,38 66,09 6,68 6,95 3,87 3,86 9,80 10,09 - 51 61 2-0(CH2)2-» H H OH H H HCl 180-182 65,61 65,34 6,37 6,46 4,03 3,99 10,19 10,54 - 52 62 2- 0(CB2)2-N OH H H H H HCl 153 65,61 65,75 6,37 6,39 4,03 4,00 10,19 10,12 53 63 2-0(CH ) -N/C2H5 C2H5 H H ch3 H H HCl 100 70,67 70,85 7,55 7,47 3,75 3,74 9,48 9,50 - 54 1ère ligne: calculé 2ème ligne: trouvé hO O 00 (JU o tableau iii Exemple n° Groupes Sel f (°c) Analyse élémentaire * Composé n° ' r" r 2 r3 r4 n c h n Cl Br 68 -O h och3 h 3 hci.h2o 98-100 67,98 67,58 7,37 7,89 3,23 2,98 8,36 7,64 - 3 69 / \ -n^ ^n-ch2ch20h h och3 h 3 2hc1 223-225 60,48 60,34 6,70 7,01 5,64 5j 51 14,28 14,34 - ; 4 70 -nQs-ch3 H 0ch3 H 3 2hc1,1/2h20 210-211 60,50 60,55 6,98 7,57 5,88 5,78 14,88 15,00 - 5 71 -nQ»-ch3 H och3 H 2 2hc1,3/2h20 115-118 57,50 57,34 6,92 6,98 5,78 6 317 14,76, 14,83, - 10 72 H och^; H 2 HCl 178-180 66,38 66,52 6,68 6,77 3,87 3,78 9,80 9,65. 14 73 H och3 H 2 HCl 183-185 67,77 67,66 7,24 7,43 3,59 3,56 9,09 9,08 16 74 H och3 H 3 hcl 154-155 68,37 68,25 7,49 7,63 3,47 3,36 8,78 8,91 - 17 75 -O H och3 H 2 hc1;3/2h20 152-154 64,39 64,13 7,28 7,76 3,27 3,14 8,27 7,91 - 22 76 -Oo h °ch3 H 3 HCl 161-162 66,10 65,98 6,75 6,89 3,35 3,23 8,48 8,47 - 27 77 o H och3 H 2 hcl 182-188 65,43 65,64 6,49 6,52 3,47 3,39 8.78 8.79 - 28 78 CH^ H Cl H 3 hcl 155-157 63,16 63,01 6,10 6,17 3,68 3,45 18,65 . 18,71 ' - 13 79 -n H Cl H 2 hcl 145-146 64,08 63,99 6,40 6,50 3,56 3,39 17,83 18,01 - 18 TABLEAU XII (suite 1) Exemple n° Groupes Sel F Ce) Analyse élémentaire Composé _ 0 T% f n -l^R" R2 R3 R4 n C H N Cl Br 80 -O H Cl H 2 HCl 182-183 64,96 64,98 6,20 6,53 3,44 3,43 17 ,47 17,51 - 23 81 ■CN-CH2^CH3 H Cl H 3 2HC1 220-223 62,45 62,44 5,94 5,99 4,86 4,75 18,44 18,46 - 7 82 / \ -Nv_yN-CH3 H Cl H 3 2HC1 225-227 58,80 58,87 6,22 6,43 5,96 6,06 22,64 22,29 - 6 83 -O H Cl H 3 HCl 208-209 65,71 65,54 6,47 6,51 3,33 3,23 16,87 16,90 - 25 84 -O® H 0CH3 H 2 HCl 192-195 70,06 70,11 6,51 6,61 5,84 6,00 7,40 7,69 - 2 85 -o qch3 0CH3 OCH 3 3 HC1;1/2H20 183-184 64,39 64,32 7,27 7,43 2,89 2,78 7,31 7,36 - 26 86. -o och3 0CH3 0CH3 3 HCl 165-168 66,10 66,01 6,70 6,89 3,35 3,12 8,48 8,46 - 41 87 /~\ -N^ /N-CH3 H Cl H 2 2HC1 216-223 57,72 57,48 5,94 6,01 6,12 6,43 23,23 23,12 - 1 88 H Br H 2 HCl 172-177 55,56 55,72 5,15 5,24 3,41 3,28 8,63 8,73 19,48 19,66 55 89 -N H Br H 3 HCl 138-140 56,55 56,69 5,46 5,53 3,30 3,25 8,35 8,22 18,81 18,53 56 90 -N H Cl H 3 HCl 153-155 66,67 66,72 6,29 6,06 3,24 3,27 16,40 16,66 - 57 91 /~\ -NWN-CH3 H Br H 2 2HC1 220-223 52,61 52,38 5,42 5,55 5,58 5,51 14,12 14,26 15,90 16,19 58 TABLEAU iii (suite 2) Exemple «a Groupes Sel F (°c) i Analyse élémentaire Composé n° _n/r' V' R2 R3 R4 n c h n Cl Br 92 O H Br H 2 HCl 220-223 58,62 58,33 5,59 5,90 3,11 2,82 7,86 7,84 17,73 17,68 59 93 H ch3 H 2 HCl 100 70,67 70,81 7,55 7,43 3.75 3.76 9,48 9,52 - 54 94 h H H 2 HCl 146-147 70,02 69,77 7,00 7 ,20 3,89 4,12 9,85 9,87 - 60 95 -o ogh3 0CH3 0CH3 2 HCl 186-187 65,00 64,92 6,98 7,13 3,03 2,97 7,67 7,55 - 24 >«4 O -fc» en O o> Uî o 1ère ligne: calculé,2ème ligne: trouve K> O 00 (JU o TABLEAU_IV Exemple n° Groupes Sel F (°C) Analyse élémentaire Composé n° -°(CH2)n-B R1 R2 R3 R4 R5 C H N Cl Br 99 2-0(CH2)2-N H H Cl H H HCl 152-154 62,30 61,99 5,78 6,01 3,82 3,62 19,36 19,32 - 12 100 2 CH -° «CH i H H Cl H H HCl 155-157 63,16 63,11 6,10 6,18 3,68 3,45 18,65 18,70 - 13 101 2-0(Œ2)3-^5 H H Cl |H H HCl 164-165 64,82 64,48 6,68 6,71 3,44 3,41 17.22 17.23 - 19 102 2 H H Cl H H HCl 145-146 64,08 63,99 6,40 6,49 3,56 3,41 17,83 17,98 - 18 103 2 -O'CUjij-lO H H Cl H H HCl 182-183 64,96 64,95 6,20 6,37 3,44 3,43 17,47 17,51 - 23 D4 2-4 D(CH2)3-ÏTJ =% H H Cl H H 2HC1 220-223 62,45 62,52 5,94 6,12 4,86 4,65 18,44 18,38 7 105 * —mm ^ 2-0(CH2)3-N^^N-CH, » H H Cl H H 2HC1 225-227 58,80 58,87 6,22 6,43 5,96 6,06 22,64 22,29 - 6 106 2 -0(cH2)3 -iQ H H Cl H H HCl 208-209 65,71 65,54 6,47 6,51 3,33 3,20 16,87 16,89 - 25 107 2 -0(CH2)2-H^^0 H H Cl H H HCl 151-155 61,77 61,54 5,68 5,47 3,43 3,29 17,36 17,43 - 11 108 r~\ 2-0(CH2)2-Nv^/N-C :H3 H H Cl H H 2HC1 216-223 57,72 57,41 5,94 6,01 6,12 6,43 23,23 23,11 - 1 109 2-0(CH2)2-«™3 H H Br H H HCl 172-177 55,56 55,72 5,15 5,24 3,41 3,28 8,63 8,73 19,48 19,66 55 110 2 -0(CH2)3-» H H Br H H HCl 138-140 56,55 56,63 5,46 5,51 3,30 3,28 8,35 8,32 18,81 18,51 56 111 4-0(CH2)2-N H H Cl H H HCl 170-171 63,96 63,71 6,39 6,47 3,55 3,57 17,98 17,95 - 62 O -fc» Cn ■fcs. O o N C a a c TABLEAU IV (suite) Exemple Groupes Sel F & Analyse élémentaire Composé n° -0(CH2)n-N E1 R2 R3 R4 R5 Ce) C H N Cl Br n° 112 2- •0(ai2)3-'ks^s H ■ H Cl H H HCl 153-155 66,67 66,70 6,29 6,12 3,24 3,29 16,40 16,54 - 57 113 4-0(CH2)2-N H H Br H H HCl 205-208 57,48 57,27 5,74 5,60 3,19 3,00 8,08 7,98 18,21 17,98 63 114 3"0(CH2)2-N H H Br H H HCl 197-200 55,56 55,45 5,15 5,04 3,41 3,19 8,63 8,76 19,48 19,74 64 115 /—\ 2 -0 (CH2 ) 2 -N^ N-ÇH3 H H Br H H 2HC1 220-223 52,61 52,45 5,42 5,51 5,58 5,58 14,12 14,25 15,90 16,12 58 116 2-0(CH2)2-lQ H H Br H H HCl 220-223 58,62 58,36 5,59 5,87 3,11' 2,94 7,86 7,83 17,73 17,69 59 117 2-0(CH2)2-N H H OH H H HCl 180-182 . . 65,61 65,44 6,37 6,42 4,03 4,00 10,19 10,35 52 118 2- ■0(CH2)2-N OH H OH H H 3/2H20 53-56 64,39 65,43 6,82 7,13 3,95 3,43 - - • 65 119 2-0(CH2)2-N CH h H ch3 H COOH COOH lO^-lll 68,01 67*52 9,08 6,81 3,17 '2,98 - - 66 120 3-0(CH2>3-o H H Br H H HCl ' 205-208 59,43 '59,47 5,85 5,94 3,01 3,08 7,63 7,63 17,19 17,18 , 67 121 3- °(0H2)3-O° H H Br H H HCl 210-217 56,61 56,37 5,40 5,67 3,00 2,93 7.59 7.60 17,12 17,12 68 122 4-0(CH2)3-»^3 q H H Br H H HCl 219-221 56,55 56,47 5,46 5,26 3,30 3,34 8,37 8,42 18,81 18,98 69 123 2-0 H H Cl H H HCl 160-163 63,22 63,38 5,50 5,53 5,27 5,23 20,00 20,19 - 38 1ère ligne : calculé 2ème ligne: trouvé 70 45406 33 2081370 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de chalcone, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule suivante _R3 ( I) dans laquelle R^, R^j R^ et R^ sont identiques ou différents et représentent 10 chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, ou un groupe hydroxy, nitro, alkyle en C^-C^ ou alkoxy en C^-C^, R' et R" sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en ou aHyle» ou R' et R" Pris ensemble avec l'azote forment un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons substitué ou notij à la condition que 15 R* et R" soient identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle en ou allyle ou pris ensemble avec l'azote forment un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons substitué ou non, lorsqu'au moins deux des restes R, , R„, R' R , R et R sont des groupes méthoxy, ou bien le groupe -N représente 3 4 5 " H un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons substitué ou non lorsque R^, R^, Ry R^ et 20 R sont tous des atomes d'hydrogène, n est égal à 2 ou à 3 et le substituant ^-R' -0(CH„) -N.„ est en position ortho, méta ou para. 2 n "~-R 2. Dérivés de chalcone selon la revendication 1, caractérisés en ce que le groupe -N est un groupe hétérocycle choisi parmi les groupes pyrrolidino, oxazolidino, pipéridino, morpholino, thiamorpholino et 25 pipérazino. 3. Dérivés de chalcone selon la revendication 1, caractérisés en R ' ce que le groupe -N „ représente un groupe pipérazino portant au moins un substituant choisi parmi les groupés alkyle en C^-C^, hydroxyle en C^-C^, phényle, phényle substitué par un groupe hydroxy ou alkoxy en C^-C^ ou par 30 un atome d'halogène, benzyle, benzyle substitué par un groupe hydroxy, alkoxy en C^-C^ ou un atome d'halogène ou un groupe formyle. 4. Dérivés de chalcone selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ et R^ sont des atomes d'hydrogène et R2> R^ et R^ sont des groupes méthoxy. 35 5. Dérivés de chalccne selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^R^R^et R^ sont des atomes d'hydrogène et R^ est un groupe méthoxy ou un atome d'halogène. 70 45406 34 2081370 6. Dérivé de chalcone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-(2-pipéridinoéthaxy)~4s-mêthoxychalcone. 7. Dérive de chalcone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-(2-pipér idinoéthaxy)^1 ,h'' ,5'-triméthoxychalcone. 5 8. Dérive de chalcone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2~(3-pipéridincpropoxy)-4"~chlorcchalcone. 9. Dérivé da chalcone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en. 2-/3-(N'~méthylpipérazino)-propox£/-4!-chlorochalcone. 10. Dérivé de chalcone selon la revendication 1, caractérisé en ce 10 qu'il consiste en 2-/3~(N®-méthylpipérazino}—propox£/-4"-méthoxychalcone. 11. Dérivé de chalcone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-/2~(N:méthylpipérazino)-éthox£/-4'-méthoxychalcone. 12. Dérivé de chalcone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-(2-diéthylaminoéthoxy)-4'«méthoxychalcone. 15 13. Dérivé de chalcone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2~(3-diéthylaminopropoxy)~3I,4',51-triméthoxychalcone. 14. Dérivé de chalcone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-/_2-(N'-phénylpipérazino)-éthox^/-4'-méthoxychalcone. 15. Dérivé de chalcone selon la revendication 15 caractérisé en ce 20 qu'il consiste en 2-(2-mornholinoéthoxy)-4'-chlorochalcone. 16. Dérivé de chalcone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en. 2-(2-diméthylaminoéthoxy)-4!-chlorochalcone. 17. Dérivé de chalcone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-(2-diméthylaminoéthoxy)-4!-méthoxychaIcône. 25 18. Dérivé de chalcone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-(2-diéthylamincéthoxy)~4'-chlorochalcone. 19. Dérivé de chalcone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-(3-diëthylamincpropaxy)~4!-méthoxychalcone. 20. Dérivé de chalcone selon la revendication 1, caractérisé en ce 30 qu'il consiste en 3~(2-diméthylaminoéthoxy)-4"'-méthoxychalcone. 21. Dérivé de chalcone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-(3-morpholinopropoxy)-*3'54',5'-triméthoxychalcone. 22. Dérivé de chalcone selon la revendication 15 caractérisé en ce qu'il consiste en 2-/2-(N'-méthylpipérazino)-éthox^_/-4'-chlorochalcone. 35 23. Dérivé de chalcone selon la revendication 15 caractérisé en ce qu'il consiste en 2-(2-diméthylaminoéthoxy)-4'-hydroxychalcone. 24. Dérivé de chalcone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-^3"/N'-(2~hydroxyéthyl)~pipérazino/-propoxy^-4"-méthoxychalcone. 70 45406 35 2081370 25. Dérivé de chalcone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-(2-pipéridinoéthoxy)r-4'-bromochalcone. 26. Dérivé de chalcone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il çonsiste en 4-/#3-(N'-méthylpipéridino)-propox^/-4I-chlorochalcone. 5 27. Dérivé de chalcone selon la,revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-(2-morpholinoéthoxy)-3',4,51~triméthoxychalcone. 28. Dérivé de chalcone selon la,revendication l, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-(3-pipéridinopropoxy)-3',4',5'-triméthoxychalcone. 29. Dérivé, de chalcone selon la revendication 1, caractérisé en ce 10 qu'il consiste en 2-( 3-diéthylaminopropoxy)-4',-chlorochalcone. 30. Dérivé de chalcone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-(2-dié.thylaminoéthoxy)-4'-méthylchalcone. 31. Dérivé de chalcone çelon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-(2-diméthylaminoéthoxy)-2'-hydroxychalcone. 15 32. Procédé pour la préparation de dérivés de chalcone de formule générale 20 (/ )-CH=CH-C0-(' n)-R_ (I) 0(CH2>,,- dans laquelle R2> R^» R^ et R^, R', R" et n sont tels que définis ci-dessus, 25 caractérisé en ce que l'on fait réagir une alkoxychalcone~U)-substituée de formule générale 30 ■ / \-CH=CH-CO-/ ^ 0(CH ) X R_ R. 2 n 5 4 dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupe tosyloxy ou hydroxy 35 et R^, R2> R^> R4, R5 et n sont tels que définis ci-dessus avec une aminé de formule 70 45406 36 2081370 dans laquelle R' et R" sont .tels que définis ci-dessus. 33. Procédé pour la préparation de dérivés de chalcone selon la 5 revendication 32, caractérisé en ce que l'on prépare 1'alkoxychalcone ùj -substituée de départ par réaction d'une hydroxychalcone de formule générale 10 dans laquelle R^, R^, R^s R^ et R^ sont tels définis ci-dessus avec un réactif 15 alkylant uj-substitué de formule générale X'(CH„) X 2 n dans laquelle X' représente un atome d'halogène ou un groupe tosyloxy et X et 20 n sont tels que définis ci-dessus, en présence d'un alcali. 34. Procédé pour la préparation de chalcone selon la revendication 32, caractérisé en ce que l'on prépare 1'alkoxychalcone Cu -substituée de départ par condensation d'un alkoxybenzaldéhyde, (y -substitué de formule générale 25 -CHO 0(CH ) X 2 n dans laquelle X et n sont tels que définis ci-dessus avec une acétophênone de 30 formule générale dans laquelle R^s R^j R^j R^ et R sont tels que définis ci-dessus, en présence d'une base ou d'un acide. 70 45406 37 2081370 35. générale Procédé de préparation de dérivés de chalcone de formule / w -CH=CH-CO J V 01 10 dans laquelle R^, R2, R4 et ^5» et n sont tels que définis ci-dessus, et le substituant Ij-arainoalkoxy est en position ortho, caractérisé en ce que l'on fait réagir une benzoylcoumarine de formule générale 15 dans laquelle R^, R^j R^> R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus, avec un 20 halogénure d*Ci>-aminoalkyle de formule générale /R' X(CH0) -N 2 n ~R" dans laquelle X représente un atome d'halogène et R1 et R" et n sont tels que 25 définis ci-dessus, en présence d'un alcali, 36. Procédé de préparation de dérivés de chalcone de formule générale 30 (I) 0 dans laquelle R^ R2> R , R4 et R^ R', R" et n sont tels que définis ci-dessus, 35 et le substituant uj -aminoalkoxy est en position ortho, méta ou para, caractérisé en ce que l'on fait réagir une hydioxychalcone de formule générale 70 45406 38 2081370 dans laquelle , R^» R^> R^ et sont tels que définis ci-dessus avec un 10 halogênure d'Ct/-aminoalkyle de formule générale .-R" X(CH„) -N*' 2 n \R„ dans laquelle X représente un atome d'halogène et R', R" et n sont tels que 15 définis ci-dessus5 en présence d'un alcali. 37. Procédé de préparation de dérivés de chalcone de formule générale 20 / ^ ■CH=CH-C0. 0( CH ) -N nl! 2 n ^R" (I) 25 dans laquelle R^, R^j Ry R^ et R^, R13 R" et n sont tels que définis ci-dessus et le substituant a»-aminoalkoxy est en position ortho5 méta ou para, caractérisé en ce que l'on fait réagir un U>-aminoalkoxybenzaldéhyde de formule générale 30 (/ VcHO 6(CH2)» dans laquelle R", R" et n sont tels que définis ci-dessus avec une acétophênone 35 de formule générale 70 45406 ~ 39 2081370 15 T \-CH=CH-CO-^ /~R3 ^I) dans laquelle R2> R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, en 10 présence d'une base où d'un acide. 38. Procédé de préparation de dérivés de chalcone de formule générale ï ,E2 \-CH=CH-CO-/ f ^ 4 20 dans laquelle R1 et R" sont des groupes méthyle lorsque deux au moins des groupes R^, R2j R^> et R^ sont des groupes méthoxy ou bien R' et R" sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle en C-^-C^ lorsque R^, R2> R^, R^ et R,_ sont tous des atomes d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir une hydroxychalcone de formule générale 25 30 dans laquelle R^, R2> R , R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus avec un réactif alkylant aJ-substitué de formule générale X'(CH_) X l n 35 dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupe tosyloxy ou hydroxy et X' représente un atome d'halogène ou un groupe tosyloxy et n est tel que défini ci-dessus, en présence d'un alcali et on fait réagir 1'alkoxychalcone-(y -substituée résultante de formule générale 70 45406 40 2081370 / VCH=CH-C0-^ * 0(CH ) X 2 n dans laquelle R^s R2> ^3» R^s Rgj X et n sont tels que définis ci-dessus avec une aminé de formule générale /-R" HN \r" dans laquelle R' et R" sont tels que définis ci-dessus. 39. Procédé de préparation de dérivés de chalcone de formule générale CH=CH-CO- -R„ ( I) ✓R' RS RA 0(Œ2>n-H4" dans laquelle R1 et R" sont des groupes méthyle lorsque deux au moins des substituants Rj, R^, R^s R4 et ^5 sont des groupes méthoxys ou bien R' et F sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle en C^-G^, lorsque R^s R^s R^j R^ et R sont tous des atomes d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on condfense un alkoxybenzaldéhyde (4J ^substitué de formule générale »CH0 0(CH_) X 2 n dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupe tosyloxy ou hydroxy et n est tel que défini ci-dessus avec une acétophênone de formule générale 70 45406 À! 2081370 dans laquelle R^, R^, R^ et sont tels que définis ci-dessus en 10 présence d'une base ou d'un acide et on fait réagir 1 'alkoxychalcone Cii-substituée résultante de formule générale 15 0(CH,) X L n dans laquelle R^, R^, R^> R^s R^> X et n sont tels que définis ci-dessus 20 avec une aminé de formule générale NH •R" dans laquelle R' et R" sont tels que définis ci-dessus. 25 40. Procédé pour la préparation de dérivés de chalcone de formule générale 30 35 dans laquelle R' et R" sont des groupes méthyle lorsque R^, R^, R„5 R. et R 3 4 5 sont tous des groupes méthoxy ou R1 et R" sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle en C^-C^ lorsque R^. R^, R^ et R,_ sont tous des atomes d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir une benzoylcoumarine de formule générale 70 45406 42 2081370 dans laquelle R^s R, 2' r4 et R^ sont tels que définis c i-dessus avec un 10 halogénure d1 £t)-aminoalkyle de formule générale X(CR2>„- dans laquelle X représente un atome d'halogène et R'3 R" et n sont tels que 15 définis ci-dessuss en présence d'un alcali. 41. Nouveaux médicaments utiles notamment pour la prévention et le traitement de 1rhypertension5 caractérisés en ce qu'ils consistent en dérivés de chalcone selon l'une quelconque des revendications 1 à 31 et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 20 42. Compositions thérapeutiques comprenant comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 41 en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.