FR 2088348 A1 19720107 FR 7116011 A 19710504 71 16011 1 2088348 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés du prégnane. Ces composés répondent à la formule générale partielle I 5 CB, (I) 10 dans laquelle représente un reste méthyle ou éthyle, et Rg représente un reste hydrocarboné ou un reste acyle. Le procédé est caractérisé en ce que l'on transforme un 17l3-hydroxy-l7a-éthynyl-stéroIde répondant à -la formule générale partielle 15 C s CH (II) dans laquelle R^ a la même signification que dans la formule I, 20 en présence de bases, au moyen de chlorure de thionyle, en l'ester sulfureux répondant à la formule générale partielle III C s CH SO (III) 25 30 dans laquelle a la même signification que dans la formule I, et on fait réagir ensuite ce dernier, en présence de sels du mercure (II), avec un alcool ou un acide carboxy-lique. L'invention concerne également les esters sulfureux répondant à la formule générale partielle III, inconnus jusqu'à présent, qui sont des produits intermédiaires de la présente invention ; elle a aussi trait au procédé de préparation de ces esters. 71 16011 2 2088348 Les restes hydrocarbonés R2 présents dans la formule partielle I sont, de préférence, des restes alkyles inférieurs qui peuvent avoir de 1 à 4 atomes de carbone et qui, si on le désire, peuvent porter comme substituant un 5 reste phényle ; on citera, à titre d'exemples, les restes méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle et benzyle. Les restes acyles sont, de préférence, des restes d'acides carboxyliques ayant de 1 à 8 atomes de carbone ; on citera, à titre d'exemples, les restes formylè, 10 acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, hexanoyle et benzoyle. En conséquence, les alcools et les acides carboxyliques, à l'aide desquels on peut préparer les dérivés • du prégnane répondant à la formule partielle I, sont de préférence ceux qui contiennent les restes hydrocarbonés et 15 les restes acyles qui viennent d'être indiqués. Conviennent particulièrement bien pour la mise en oeuvre du procédé de l'invention : comme alcools, le méthanol, l'éthanol et l'alcool benzylique ; comme acides, l'acide formique et 1'acide acétique. 20 Les 17p-hydroxy-17a-éthynyl-stéroIdes répondant à la formule générale partielle II , utilisés comme matières de départ pour le procédé de l'invention, peuvent porter les substituants habituels. Comme substituants, on citera par exemple : des groupes hydroxy estérifiés ou éthérifiés, 25 en position 1, 3> 6 ou 11 ; des groupes oxo en position 3 ou 11 ; des atomes de fluor en position 2, 4, 6 ou 9 ; des groupes méthyles en position 1, 2 ou 6 j des groupes méthylènes en position 1,2a, 5,10a ou 6,7a. Les matières de départ répondant à la formule partielle II peuvent également 30 porter un noyau aromatique A, ou encore des doubles liaisons, par exemple en position 1, 3, 4, 5(6), 5(10) ou 9(11). Le procédé de la présente invention permet de transformer des 17|3-hydroxy-17a-éthynyl-stéroIdes en dérivés du prégnane. Des méthodes de ce genre sont déjà connues 35 (cf. J. Amer. Chem. Soc. 8£, 1967, 5505, ainsi que J. Org. Chem. 33, l£68, 3294). Néanmoins, ces méthodes ne sont pas utilisables pour la préparation à l'échelle industrielle de dérivés du prégnane, tantôt parce que la création de la chaîne latérale du prégnane exige un trop grand nombre 71 16011 3 2088348 d'étapes réactionnelles, tantôt parce que les stades réaction-nels sont trop coûteux pour un procédé à l'échelle Industrielle. Etant donné que le procédé de l'invention est appliqué de préférence dans le cadre de la synthèse totale des stéroïdes, on préfère, comme substances de départ, des 17(3-hydroxy-17a-éthynyl-stéroîdes, répondant à la formule générale II, qui, de leur côté, peuvent être obtenus par synthèse totale. C'est le cas, en particulier, des 173-h.ydroxy-17a-éthynyl-stéroîdes répondant à la formule générale IV 10 ~u CH (IV) dans lesquels R^ est un reste méthyle ou éthyle, et A représente l'un des groupements 15 et dans lesquels R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe 20 méthyle, et Rg représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou acyle, et R^ représente un groupe alkyle ou acyle. Les restes alkyles R^, R^ et Rg sont, de préférence, des restes alkyles inférieurs ayant de 1 à 4 atomes 25 de carbone, qui peuvent porter éventuellement comme substituant un reste phényle. On citera, à titre d'exemples,les restes méthyle, éthyle et benzyle. Les restes acyles R^, R^ et Rg sont, de préférence, des restes d'acides carboxyliques ayant de 1 à 8 atomes 71 16011 4 2088348 de carbone. On citera, à titre d'exemples, les restes formyle, acétyle, propionyle, butyryle et benzyle. Le procédé de la présente invention se réalise en deux étapes. Lors de la première, on transforme au moyen 5 de chlorure de thionyle, en présence d'une base, un 17p-hydroxy 17a-éthynyl-stéroIdes, répondant à la formule générale partielle II, en l'ester sulfureux répondant à la formule générale partielle III. Comme bases, utilisables pour la mise à exécu-10 tion de la première étape du procédé de l'invention, conviennent les bases que le spécialiste, travaillant à l'échelle expérimentale, utilise aussi habituellement comme catalyseurs basiques pour les réactions d1estérification avec des chlorures d'acides carboxyliques. Des bases convenant particuliè-15 rement bien sont : la pyridine, la collidine, la lutidine, la quinoléine et la quinaldine. La base organique peut en outre être diluée avec un solvant organique. On citera, comme exemples de tels solvant : le chlorure de méthylène, le chloroforme, le chlo-"20 mire d'éthylène, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène, le diméthylformamide et le diméthy1sulfoxyde. Pour obtenir des rendements élevés en esters sulfureux répomdant à la formule générale partielle III, il est bon d'effectuer la réaction à basse température, par 25 exemple en dessous de 0°. On obtient d'excellents rendements en esters sulfureux si l'on réalise la réaction à une température comprise entre -20° et -80°. Il était imprévisible que la réaction de 17-hydroxy-17a-éthynyl-stéroIdes aveo le chlorure de thionyle 30 aboutit aux esters sulfureux répondant à la formule générale partielle III. Il est bien connu, en effet, que, lorsqu'on fait agir le chlorure de thionyle sur des stéroïdes présentant des groupes hydroxyliques tertiaires, il se produit facilement une élimination d'eau. Le spécialiste devait donc 35 s'attendre à ce que l'action du chlorure de thionyle sur les 178-hydroxy-17a-éthynyl-stéroldes, répondant à la formule partielle II, donnât les 17-éthynyl-£^ -stéroïdes correspondants, et non les esters sulfureux répondant à la formule partielle III. 71 16011 5 2088348 Comme la première étape réactionnelle du présent procédé est originale du point de vue chimique, elle est revendiquée en tant que telle. Dans la deuxième étape réactionnelle du pro-5 cédé de l'invention, on fait réagir les esters sulfureux, répondant à la formule générale partielle III, en présence de sels du mercure (II), avec des alcools ou des acides carboxyliques. Il va de soi que l'on peut ajouter au mélange 10 des solvants à titre de diluants. On peut citer, comme solvants appropriés, par exemple des solvants polaires aproti-ques, comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le dlméthylsulfoxyde, le dioxanne et le tétrahydrofuranne. Comme sels du mercure (II), utilisables dans 15 la seconde étape du procédé de l'invention, conviennent particulièrement bien des sels du mercure (II) avec des acides carboxyliques organiques : on peut citer comme exemples le formiate de mercure (II) et l'acétate de mercure (II) . Quand on utilise, pour la deuxième étape réactionnelle des 20 acides carboxyliques, on peut préparer les sels de mercure (II) en faisant réagir l'oxyde de mercure (II) avec les acides carboxyliques utilisés. On peut réaliser la deuxième étape du procédé conforme à l'invention à la température ambiante ou à une 25 température plus élevée, mais il est préférable d'opérer à une température ne dépassant pas 100°. La façon dont se déroule la deuxième étape réactionnelle est inattendue. Certes, le spécialiste sait qu'on peut, en faisant réagir des composés acétyléniques avec de l'eau, des acides ou des alcools, en 30 présence de sels du mercure (II), préparer les cétones correspondantes ; il était par contre imprévisible qu'au cours de la réaction, le groupe 178-hydroxy et la chaîne latérale en 17a de l'ester sulfureux répondant à la formule partielle III subissent une inversion, donnant ainsi les dérivés souhaités 35 du prégnane, dont la chaîne latérale présente la configuration p. Etant donné que le procédé de l'invention permet d'obtenir, à partir de 17-oxo-aiîdrostanes et de 17-oxo-oestranes, par une synthèse en trois étapes, des dérivés du ib 71 16011 6 2088348 prégnane, il apporte une importante contribution, entre autres, à la synthèse totale de composés appartenant à la série du prégnane, par exemple d'agents gestagènes dérivant de la 17a-hydroxy-progestérone, tels que le caproate de la 17oc-hydroxy-5 progestérone, le caproate de la 17a-hydroxy-19-nor-progestérone et la chlormadinone, ou de corticoïdes à action anti-inflammatoire, tels que 1'hydrocortisone, la prednisolone, la triamci-nolone et la dexaméthasone. Les exemples qui suivent ont pour but d'illus-10 trer la présente invention. Sauf indication contraire, les parties sont données en poids. Les températures sont indiquées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 ; . , On dissout 40 g de 17p-hydroxy-17a-éthynyl-^^- 15 androstène-3-one dans 400 ml de chlorure de méthylène et 1500 ml de pyridine. On refroidit la solution à. -60°, puis on y ajoute lentement goutte à goutte 40 ml de chlorure de thionyle. Au bout d'une heure à -60°, on précipite le produit de la réaction dans l'eau, après quoi on le. reprend par le 20 chlorure de méthylène. On lave la phase organique successivement à l'acide chlorhydrique dilué, à l'eau, avec une solution. aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium et à l'eau. On la sèche ensuite sur sulfate de sodium et on la concentre à siccité sous pression réduite. On triture la fraction 25 restante et on la fait bouillir pendant'une heure avec 1 litre d'acétate d'éthyle. On laisse la suspension refroidir, on sépare le précipité par filtration, puis on recristallise celui-ci dans l'éthanol. On obtient ~$6 g de sulfite de bis-(3-oxo-17a-éthynyl- A^-androstène-176-yle), qui fond à 30 203-204°, avec décomposition. EXEMPLE 2 : On dissout 2 g de 33-acétoxy-l8-méthyl-17a-éthynyl-5 35 puis on ajoute au tout, à -50°, 2 ml de chlorure de thionyle. Au bout de 30 minutes à -50°, on précipite le produit réac-tionnel dans l'eau, puis on le reprend par le chlorure de méthylène. On lave la solution à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité sous pression réduite. 71 16011 2068348 On chromatographie sur 100 g de gel de silice la fraction qui reste après évaporation. Après élution de gradient, avec de l'hexane auquel on ajoute progressivement jusqu'à 25 ^ d'acétate d'éthyle, on obtient 1,79 g de sulfite de bis-(3P-5 ac étoxy-18-mé thyl-17a-é thynyl-56, 19 - cy clo -andro s t ane-170-yle). Après cristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétone, le composé fond à 178-179°, avec décomposition. EXEMPLE 3 : a 4 On dissout 5 g de 173-hydroxy-17a-éthynyl- -10 oestrène-3-one dans 50 nil de tétrahydro fur aime absolu et 250 ml de pyridine, puis, à la température de -60°, on ajoute au tout 5 ml de chlorure de thionyle. Au bout d'une heure à -60°, on précipite le produit de la réaction dans de l'eau glacée, puis on le reprend par le chlorure de méthylène. On 15 lave la phase organique à l'eau, on la sèche ensuite sur sulfate de sodium, puis on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On chromatographie la fraction restante sur 200 g de gel de silice. Après élution de gradient, avec de l'hexane auquel on ajoute progressivement jusqu'à 25 # 20 d'acétate d'éthyle, et cristallisation dans l'acétate d*éthyle, on obtient 1,2 g de sulfite de bis-(3-oxo-17a-éthynyl-A^-* oestrène-178-yle), qui fond à 188-I890, avec décomposition. EXEMPLE 4 : On dissout 20 g de 17p-hydroxy-l8-méthyl-17a-25 éthynyl- A4 -oestrène-3-one dans 200 ml de chlorure de méthylène et 750 ml de pyridine, puis on refroidit la solution à -70°. En 30 minutes, on introduit goutte à goutte 20 ml de chlorure de thionyle. Au bout de 90 minutes, à -70°, on précipite le produit réactionnel dans l'eau glacée et on la reprend par le j50 chlorure de méthylène. On lave la phase organique successivement à l'acide chlorhydrique dilué, à l'eau, avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium, puis encore à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre à siccité sous pression réduite. On chromatographie sur gel 25 de silice-la fraction qui reste après l'évaporation. Après élution de gradient avec de l'hexane auquel on ajoute pro-• gressivement jusqu'à 30 ^ d'acétate d'éthyle, on obtient 15 g de sulfite de bis-(3-oxo-l8-méthyl-17a-éthynyl- A-oestrène-. 178-yle).■ 40 Après cristallisation dans un mélange d'éther t 71 16011 8 2088348 di-isopropylique et de chlorure de méthylène, le composé fond à 163-164° avec décomposition. Après cristallisation dans l'éthanol, le composé fond à 156-1570, avec décomposition. 5 EXEMPLE 5 : A une solution de 6 g de 3-acétoxy-17a-éthynyl~ A^,^,5(10)_oegtra^ri^ne_>1yp_o^ dans 225 ml de pyridine et 60 ml de chlorure de méthylène, on ajoute, à la température de -70°, 6 ml de chlorure de thionyle. Au bout d'une heure à 10 -70°, on précipite le produit réactionnel dans l'eau glacée. On lave la solution successivement à l'acide chlorhydrique dilué, à l'eau, avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium, et encore à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, puis on l'évaporé à siccité sous pression réduite. 15 Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 3»5 g de sulfite de bis-(3-acétoxy-17a-éthynyl-A^'^'^'^-oestratriène-178-yle), qui fond à 184-185°. EXEMPLE 6 : On dissout 670 mg de sulfite de bis-(3-oxo-17a-20 éthynyl-A androstène-176-yle) dans 350 ml de méthanol, après quoi, à la température ambiante, on ajoute à la solution 3 ml d'eau et 638 mg d'acétate de mercure (II). Après avoir laissé pendant 16 heures à la température ambiante, on précipite le mercure au moyen d'une solution aqueuse de sulfure 25 de sodium, on sépare le sulfure de mercure formé par filtra-tion sur "Celite'1, et on reprend le produit réactionnel par le chlorure de méthylène. On lave à trois reprises la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Après cristallisation 30 dans un mélange d'hexane et d'acétone, on obtient 525 mg de 17a-méthoxy-A^-pi'égnène-3,20-dione, qui fond à 205-207° • EXEMPLE 7 : On dissout 3*35 g de sulfite de bis-(3-oxo-17a-éthynyl-A^-anârostène-^S-yle) dans 200 ml de N,N-diméthyl-35 acétamide et 400 ml d'acide acétique glacial, puis on ajoute au tout 3,2 g d'acétate de mercure (II) et 2 ml d'eau. Après avoir laissé pendant 16 heures à la température ambiante, on précipite le mercure au moyen d'une solution aqueuse de sulfure de sodium et on sépare, par filtration sur "Celite", 40 le précipité de sulfure de mercure formé (ou bien on établit 71 16011 2088348 à 10 le pH de la solution réactionnelle, à 1'aida d'une lessive de soude aqueuse, et on fixe le morcure avsc une eomplexcn On reprend le produit réactionnel par le chlorure de méthylène, on lave à trois reprises la phase organique avec de l'eau, 5 on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre à siccité sous pression réduite. On chromatographie sur 300 g de gel de silice la fraction qui reste après évaporation. On obtient ainsi, après élution de gradient avec de l'hexane auquel on ajoute progressivement jusqu'à 50 % d'acétate d'éthyle, 1,0 g 10 de 17 a-acétoxy-progestérone, dont, après recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétone, le point de fusion est de 237-240°. EXEMPLE 8 : On dissout 50 mg d'oxyde jaune de mercure dans 5 ml 15 d'acide formique à 85 et on ajoute au tout 1 g de sulfite de bis-3P -acétoxy-l8-méthyl-17 a-éthynyl-5 Pt19-cyclo-androstane-17 3-yle) dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir laissé pendant 16 heures à la température ambiante, on précipite par l'eau le produit réactionnel et on le reprend 20 par le chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau et avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité. On chromatographie la fraction restante sur 100 g de gel de silice, et, après élution de gradient avec de l'hexane, 25 auquel on ajoute progressivement jusqu'à 30 $ d'acétate d'éthyle, on obtient 0,3 g de la 17cc -formyloxy-3 p-acétoxy-18-méthyl-5 P,19-cyclo-prégnane-20-one. Après recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétone, le point de fusion est de 225-229°. 30 EXEMPLE 9 : De la manière décrite à l'exemple 1, on dissout 10 g de 17 3-hydroxy-l8-méthyl-17a -éthynyl-A^androstène-3-one dans 100 ml dé chlorure de méthylène et 100 ml de pyridine, puis, à la température de -60°, on fait réagir avec 10 ml de 35 chlorure de thionyle. Après traitement complémentaire du mélange réactionnel et recristallisation dans l'éthanol, on obtient 7,8 g de sulfite de bis-(3-oxo-18-mé thyi ~17«-éthyny1- Z^-androstène-17 p yle). BAD ORIGNAL 71 16011 10 2088348 EXEMPLE 10 : A *1,1 g de sulfite de Ms-(3-oxo-î7a-éthynyl-oestrèn.e-173-yle), on ajoute 20 ml d'alcool "benzylique, 2,1 g d'acétate de mercure (II) et 8 ml d'eau, après quoi 5 on chauffe à 30° pendant 20 heures, sous atmosphère d'azote. Après traitement complémentaire du mélange réactionnel, comme décrit à l'exemple 7, on obtient la 17a-benzyl-19-nor- /^"-prégnène-3,20-dione, sous la forme d'une huile incolore. [Clgijo = ^5 200. 10 EXEMPLE 11 : A 0,63 g de sulfite de bis-(3-oxo-17a-éthynyl-A^-oestrène-17P-yle), on ajoute 10 ml d'anhydride acétique, 30 ml diacide formique et 30 ml de diméthylformamide, puis on refroidit le mélange à +10°. On ajoute ensuite au mélange 15 réactionnel 500 mg d'acétate de mercure (II) et on agite pendant 3 heures à +10°. Après traitement complémentaire du mélange réactionnel, de la manière décrite à l'exemple 8, on obtient 400 mg de 17oc-formyloxy-19-nor- A^-prégnène-3,20-dione, qui fond à 20 195-197°. 71 16011 n 2088348 BEVEHDICATIOHS 1.- Procédé de préparation de dérivés du prégnane répondant à la formule générale partielle CH, R. C=0 D .OR. (I) 10 1g dans laquelle représente un radical méthyle ou éthyle et Rg représente un radical hydrocarboné ou un radical acyle, procédé caractérisé en ce que l'on transforme un l7fî-hydroxy-17a-éthynyl-stéroxde répondant à la formule générale partielle OH R, C =CH (II), D 20 dans laquelle a la même signification que dans la formule I, en présence de "bases, au moyen de chlorure de thionyle, en l'ester sulfureux répondant à la formule générale partielle III 25 SO (III), dans laquelle R^ a la même signification que dans la formule I, et on fait réagir ensuite ce dernier, en présence de sels du mercure (II), avec un alcool ou un acide carboxylique. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en 30 ce que l'on utilise comme substances de départ des 170-hydroxy- 71 16011 12 2088348 17^-éthynyl-tstéroxdes répondant à la formule générale partielle IV .. C= CH (IV) 5 il*' dans laquelle Ry| représente un groupe méthyle ou éthyle et A représente l'un des groupes R, 0 10 et XXj dans lesquels R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R^ et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe acyle, et R^ repré-15 sente un groupe alkyie ou un groupe acyle. 3.- Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on utilise, comme alcools et comme acides carboxyliques, le méthanol, l'éthanol, l'acide for-mique ou l'acide acétique. 20 4.- Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on utilise, comme alcool, l'alcool benzylique. 5»- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on utilise comme base 25. la pyridine. 6.- Procédé selon la revendication 5» caractérisé en ce que l'on effectue la réaction à une température comprise 71 16011 13 2088348 entre -30 et -70°. 7,- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on utilise , comme sels du mercure (II), le formiate du mercure (II) ou l'acétate de mercure 5 (II). 8.- Procédé de préparation d'esters sulfureux répondant à la formule générale partielle III, spécifiée sous 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence de bases, un 173-hydroxy-17a~éthynyl-stéroïde répondant à la formule 10 générale partielle II, spécifiée sous 1, avec le chlorure de thionyle. 9.- Esters sulfureux répondant à la formule générale partielle III, spécifiée sous 1. 10.- Sulfite de bis-(3-acétoxy-17a-éthynyl- 1,3,5(10)-15 oestratriène-17S-yle). 11.- Sulfite de bis-(3-oxo-l8-méthyl-17a-éthynyl- A 170-yle). 12.- Sulfite de bis-(3-oxo-17a-éthynyl-A -oestrène-17P-yle). 20 13.- Sulfite de bis-(3P-acétoxy-l8-méthyl-17a-éthynyl- 5P,19-cyclo-androstane-17(3-yle). 14»- Sulfite de bis-(3-oxo-17a-éthynyl-A ^-androstène-173-yle). 15.- 17a-formyloxy-3P-acétoxy-l8-raéthyl-5&,19-cyclo-25 prégnane-20-one. 16.- Sulfite de bis-(3-oxo-l8-méthyl-17oc-éthynyl-4-androstène-17|3-yle ). 17.- 17a-benzyloxy-19-nor-4-prégnène-3,20-dione.