FR 2075924 A1 19711015 FR 7047520 A 19701231 70 47520 1 2075924 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de lactones de l'acide 5-hydroxy-heptanoïque de formule R A N, v0 0 .0 3 | "R1 R, dans laquelle R^, R£ et R^ sont de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R^ est de l'hydrogène ou vin radical alcoyle inférieur, 5 alcoylaryle inférieur ou aralcoyle. Tel qu'il est utilisé dans le présent mémoire, le terme "alcoyle inférieur" inclut les radicaux hydrocaroonés à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 7, de préférence 1 à 4 atomes de carbone. Des exemples de groupes alcoyle inférieurs appropriés com-10 prennent les groupes méthyle, éthyle, propyle et butyle. De s exemples de groupes alcoylaryle inférieurs appropriés comprennent les groupes tolyle, xylyle et analogues. Le.terme "aralcoyle" inclut des groupes tels que phényl alcoyle inférieur, par exemple benzyle et phényléthyle. 15 Selon le procédé de l'invention, A/ on fait réagir un composé ayant l'une des deux formules : Ha ou OH R, Ilb Ri nans lesquelles R^, R^ , R^ et sont comme définis précédemment, R^ est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, Rg est un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle 70 kl520 2 207.5924' ou déhydroabiétyle, et R^. et Rg, pris ensemble avec l'atome d'azote adjacent, forment un hétérocycle saturé penta-ou hexagonal comprenant au plus un atome supplémentaire d'azote ou d'oxygène, avec un composé dë formule : dans laquelle R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus,- pour former.un composé de formule W ^5 OH III dans laquelle R^, R^, R^ et R^ sont'comme définis précédemment , B/ on fait réagir le produit de l'étape A avec de 1'hydroxylamine ou un de ses sels pour produire uxl composé de formule : IV dans laquelle R^, R^, R^ et R^ sont comme définis précédemment , 0/ on chauffe le produit de l'étape B de façon à produire un compo- 70 47520 5 207502*» se de formule : OH R NOK ■Ri V dans laquelle R^, R^, R^ et R^ sont comme définis précédemment , D/ on hydrolyse le produit de l'étape G de façon à produire un 5 composé de formule : R «s. ÏL -0' R- ri R^ OH J «1 2 OH ,0 VI R- où R1, R^, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus, et, ou bien E/ on oxyde le produit de l'étape D avec un réactif oxydant comprenant du carbonate d'argent de façon à produire un composé de 10 formule : UHO VIII 70 47520 4 2075924 dans laquelle R^ , Rg, R^ et R^ sont comme définis précédemment et F/ on traite le produit de l'étape E avec un alcoxyde métallique à températures élevées, ou bien 5 6/ on oxyde le produit de l'étape D avec un réactif oxydant comprenant du réactif de Jones de façon à produire un composé de formule : dans laquelle R^, R£, R^ et R^ sont comme définis précédemment et 10 H/' on réduit et on cyclise le produit de l'étape G. La succession de réactions selon la présente invention utilise soit des amino cétones de formule lia, soit des vinyl cé-tones de formule Hb comme substances de départ possibles. Il y a lieu de noter que, lorsque les amino cétones de formule lia sont 15 mises en solution, une certaine partie est transformée en la vinyl cétone de formule Ilb. On peut utiliser comme substance de départ l'un ou l'autre des composés ou leurs mélanges. Le reste amino représenté par R^RgN- dans la formule lia peut être une alcoylamine inférieure comme la méthylamine, 1'éthylamine, la propylamine, la 20 n-butylamine, l'hexylamine etc., de préférence la n-butylamine ; des aralcoylamines comme 1' a-méthy1-benzylamine ou des aminés de molécules complexes comme, par exemple, la déhydroabiétylamine. Des groupes amino appropriés comprennent aussi des dialcoylamines inférieures qui peuvent, si on le désire, contenir des substituants 25 supplémentaires sur le groupe alcoyle, par exemple phényle ou des groupes amino cycliques. Des exemples de ces aminés di-substituées comprennent la diméthylamine, la diéthylamine, la méthyléthylamine et analogues. On préfère la diéthylamine. Le reste amino peut aussi 70 47520 5 2075924 comprendre un groupe cyclique contenant éventuellement un hétéro-atome supplémentaire dans le noyau. Des exemples d1aminés cycliques comprennent la pyrrolidine et la pipéridine. La morpholine est un exemple d'une aminé cyclique ayant un hétéro-atome supplémentaire. Dans l'étape (A) on fait réagir aes composés ue formule lia et/ou Ilb avec un composé a, Y riicetonique de formule : ô 6 ix ' dans laquelle et R^ sont comme ci-dessus. ■Jette réaction est convenablement conduite à une température comprise entre environ 0 et 150^0, de préférence à la température de reflux d'un solvant organique à point d'ébullition suffisais ment élevé. Des solvants organiques qui conviennent à cet effet comprennent les hydrocarbures aromatiques, de préférence le xylone ou le toluène. Le produit de réaction obtenu est un compose de formule III qui, -comme indiqué ci-dessus, existe - pense-t-on -tous la forme d'un mélange complexe en équilibre' contenant les deux structures indiquées. Les spectres infrarouge et de résonance magnétique nucléaire indiquent que la forme prédominante uans cet équilibre est la forme cyclique. Toutefois, il faut comprendre que cet équilibre peut être déplacé par changement dans les occultions opératoires comme la tenpérature, le système soivant et le pxi de la solution. Il ne semble pas que la structure exacte des composés de formule III soit critique pour la mise en pratique de la présente invention. Il est aussi possible d'utiliser aes compo^'s ae formule III sous forme brute pour des transformations ultérieures. Les composés de formule III août ensuite traités par ac 1 ' hyuroxylamii.n ou un :;e ses sels dans l'étape- I», pour uor.nor ues isomères mélangés ae La bis-oxime de formule IV. 'Jette réaction est commodément.conduite à une température comprise entre environ 0 et 10Û«C, de préférence à la température ambiante. Des sels appropriés d1nydroxylamine comprennent les sels d'acides minéraux BAD ORIGINAL r 70 47520 6 2075924 de l'hydroxylamine, de préférence le chlorhydrate. La réaction est avantageusement conduite en présence d'une base organique, de préférence une aminé tertiaire comme line trialcoylamine inférieure, par exemple la trxéthylamine ou la pyridine. 5 Jans l'étape C, la bis-oxime de formule IV est transformée par chauffage en l'isoxazole oxime de formule V. Des solvants convenaoles qui peuvent être utilisés dans cette étape de transformation comprennent les solvants organiques ayant un point d'ébullition supérieure à environ 50^0, de préférence supérieur à 10 809C et comprennent, par exemple, les hydrocarbures aromatiques comme le benzène , le toluène et le xylène et des hydrocarbures aromatiques halogénés comme le chlorobenzène. D'une façon générale, la réaction est avantageusement conduite à la température de reflux au milieu solvant. Les composés de formule V n'ont pas besoin d'être 15 purifiés avant d'être employas dans--1'étape suivante du schéma de réaction. Dans l'étape D, les composés de formule V sont soumis à une hyarolyse aquexise acide pour donner les composés de formule VI représentés par une structure d'équilibre tautomère. Des acides 20 aqueux particulièrement propres à être utilisés dans cette étape a'hydrolyse comprennent les acides minéraux, par exemple les acides sulfurique et chlorhydrique. L'hydrolyse peut aussi être conduite en présence d'un accepteur d'hydroxylamine, par exemple l'acide pyruvique. Un acide aqueux tout à fait préférentiel pour cette ?5 réaction est l'acide sulfurique dilué, par exemple de l'acide sulfurique 1N. La réaction d'hydrolyse peut être conduite commodément à une température dans l'intervalle d'environ 0 à tsO^C, de préférence à la température ambiante. La réaction peut aussi être conduite en présence d'un solvant organique inerte ajouté. Des solvants ap-30 propriés à cet effet comprennent les cétones comme l'acétone, la méthyI-éthyl-cétone et analogues ; des alcanols inférieurs comme le méthanol et l'éthanol ; des éthers cycliques comme le tétrahydro-furanne, le dioxanne etc» L'acétone est le solvant préférentiel pour cette réaction. ■ " 35 Les composés de formule VI peuvent être transformés en les produits désirés de formule I par deux voies alternatives. Dans 70 47520 7 2075924 l'étape G, les composés de formule VI sont oxydés pour donner l'acide isoxazolyl cétonique de formule VII. Cette réaction d'oxydation est conduite en présence d'un agent oxydant chimique comme par exemple le réactif de Jones, c'est-à-dire de l'acide chromique 5 dans de l'acide sulfurique et de l'acétone à une température comprise entre environ -10^0 à +509C. Il est tout à fait souhaitable d'effectuer cette étape d'oxydation sur le mélange réactionnel obtenu dans l'étape d'hydrolyse D ci-dessus sans qu'il soit besoin d'isoler ou de purifier les composés de formule VI obtenus dans 10 cette dernière étape. Ainsi, dans un mode de réalisation préférentiel de cette étape du procédé, l'agent oxydant, c'est-à-dire le réactif de Jones, est ajouté directement au mélange réactionnel obtenu dans l'étape D, une fois que la réaction d'hydrolyse est terminée. 15 Les composés de formule VII sont ensuite réduits et cyclisés pour donner les produits de formule I désirés, par 1!étape H de façon en soi connue. La réduction du groupe céto des composés de formule VII peut être effectuée en utilisant les agents réducteurs classiques. Des agents réducteurs utilisables dans cette étape 20 comprennent les hydrures métalliques complexes, par exemple les borohydrures de métaux alcalins, de préférence le borohydrure de sodium. La réduction peut aussi être effectuée par hydrogénation catalytique en utilisant des catalyseurs d'hydrogénation comme le nickel Raney dans un alcanol inférieur, à une température comprise 25 entre environ 02 et 100-C, de préférence environ à la température ambiante et sous pression normale. La réaction de réduction au borohydrure est conduite de façon convenable dans un solvant organique inerte approprié comme, par exemple, un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, 30 ou, de préférence, 1'isopropanol ; un éther cyclique aqueux comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. La réaction de réduction au borohydrure est conduite à une température située entre environ -50^0 et f^O^C, ae préférence entre environ -10^0 et +25-0. L'étape de cyclisation peut se faire spontanément dans les 35 milieux de réaction ci-dessus, mais de préférence elle peut être favorisée par chauffage, par exemple à la température de reflux BAD ORIGINAL ? i 70 47520 8 2075924 d'un hydrocarbure aromatique, par exemple le toluène ou par addition d'un acide, par exemple un acide minéral. Selon une variante préférée, les composés de formule VI sont traités dans l'étape E avec un réactif oxydant comprenant du car-5 boriate d'argent à températures élevées pour donner le céto aldéhyde de formule VIII. Cette réaction est convenablement conduite dans un solvant organique inerte, de préférence un hydrocarbure aromatique, par exemple du toluène, du xylène ou du benzène. La réaction est conduite à une température dans l'intervalle d'environ 20^C 10 à la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel. Le céto aldéhyde de formule VIII peut ensuite être transformé en le produit de formule I désiré, par traitement avec un aleoxyde métallique, de préférence dans les mêmes conditions que 15 dans l'étape E. Il est par conséquent souhaitable d'effectuer les deux étapes concurremment dans un même appareil de réaction. Des alcoxydes métalliques convenables dans cette étape F comprennent les alcoxydes inférieurs d'aluminium, par exemple l'isopropoxyde d'aluminium et le méthoxyde de sodium. L'isopropoxyde d'aluminium 20 est l'agent très préféré. Les modes de réalisation préférentiels du procédé selon l'invention sont ceux dans lesquels et R^ sont tous deux de l'hydrogène, et R^ sont tous deux des radicaux, alcoyle inférieurs, de préférence méthyle, et Rr et R^ sont tous deux des radicaux al- ) o 2b coyle inférieurs, de préférence éthyle. Les composés ae formule I sont utiles comme intermédiaires dans la préparation de 19-nor stéroïdes de valeur pharmacologique connue, comme décrite uans les brevets, belges îîo. 742.087, 742.088 et 742.0^0. 30 Les exemples qui suivent illustrent l'invention, les subs tances de aépart, pour autant qu'elle ne sont pas connues, peuvent être préparées par les méthodes indiquées ci-après. exemple 1 25,2 g de t-heptène-1,5-diol sont dissous dans 700 ml de 35 î,2-aichioroéthane. La solution eût maintenue sous atmosphère d'azote et en ajoute en refroidissant au bain de glace 100 ml de BAD ORIGINAL 70 V7520 9 2075924 diothylamine et 20b g de bioxyde de manganèse activé. Le mélange réactionnel est ensuite agité à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant un jour. La solution est filtrée et le filtre est Lavé à fo.ua avec au benzène. Les filtrats réunis sont 5 évaporés à 40-0 sous .--G mm Hg et finalement à 1 mm hg pour donner 34,6 g de 2-(2-diéthylaminoéthyl)-2-hydroxytétrahydropyranne sous la forme d'une huile brun foncé. Un total de 31,6 g du produit brut ci-dessus est dissous dans 50 ml a'acétate d'éthyle et traité avec 200 ml d'acide chlor-10 hydrique 1,2 K. Après extraction de la phase aqueuse avec trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle,. on amène le pH de la phase aqueuse à 11 en refroidissant à la glace et 'en utilisant de la lessive de soude normale. La solution résultante est extraite avec 4 fois 300 ml de benzène et les extraits benzéniques réunis sont séchés 15 sur du sulfate de sodium, filtrés et évaporés à sec sous vide. On obtient le 2-(2-diéthylaminoéthyl)-2-hydroxytétrahydropyranne pur sous la forme d'une huile avec un rendement de 25,3 g (71 Un échantillon est encore purifié par passage à travers une colonne d'alumine (III) et élution au benzène. L'évaporation du solvant 20 donne un échantillon analytique du produit pur ci-dessus. Exemple 2 On mélange 25,3 g de 2-(2-aiéthylaminoéthyl)-2-hydroxytétra-hydropyranne dissous dans 250 ml de toluène et 25 ml ae 2,4-pentane-dione. Le mélange est agité et chauffé à reflux sous azote pendant 25 six heure et demie. On refroidit alors à la température ambiante et on concentre à environ 50^0 sous 20 mm Hg et finalement sous 1 mm Hg à environ 35eC. On obtient 31,b g de produit brut sous la forme d'une huile jaunâtre. Un échantillon du produit brut est chromato-graphié sur gel ae silice et cristallisé dans l'éther pour donner 30 la 3-acétyl-1u-hydroxy-2,6-décanedione pure fondant à 65-68*0. Exemple 3 On t'ait réagir ion total de 31 ,h g de 3-aeétyl-10-hydroxy-2,C-aécaneaione brute dissoute dans 250 ml d'éthanoi avec 30 g ae triéthylaiaine et 17,6 g de chlorhydrate a'hydroxylamine, en agitant 35 et en refroiaissant (bain de glace). On agite pendant une nuit à la température ambiante et on évapore les solvants à 40^0 sous 20 mm Hg. WvV; _ BAD ORIGINAL i . . I— il H \ttà 70 10 2075924 Le résidu jaunâtre comprenant le mélange d'isomères du 3-acétyl-10-hydroxy-2,6-dihydroxyimino-décane contenant un peu de chlorhydrate de triéthylamine est dissous dans 250 ml de toluène et chauffé à reflux pendant 3 heures à sous agitation. Après 5 évaporation du solvant à environ 50-C sous 20 mm Hg, on reprend le résidu dans 300 ml de chloroforme et on extrait avec deux fois 100 ml d'eau distillée. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée à 40^G sous 20 mm Hg et finalement sous 1 mm Hg pour donner 25,8 g de 1-(3,5-diméthyl-10 4-isoxazolyl)-7-hydroxy-3-hydroxyimino-heptane brut sous la forme d'une huile brun foncé. Un échantillon de ce produit est chromato-graphié sur gel de silice en utilisant un mélange 1:1 d'éther et d'acétate d'éthyle pour éluer le produit sous la forme d'une huile de pureté'analytique. 15' Exemple 4 Un total de 25,8 g de 1-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-7-hydroxy-3-hydroximino-heptane brut est dissous dans 200 ml d'.acétone contenant 26 ml d'acide sulfurique 111 et agité à la température ambiante pendant une nuit. La solution résultante contient de 20 la 1-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-7-hydroxy-3-heptanone brute et peut être utilisée telle quelle dans les autres étapes de transformation. Un échantillon analytique du produit ci-dessus est obtenu par neutralisation du mélange réactionnel ci-dessus avec du.carbo-25 nate de sodium, évaporation du solvant, extraction au chloroforme et séparation et évaporation de la phase organique. Le.résidu est cristallisé dans un mélange éther-hexane pour donner le produit pur fondant à 51-53-G. Exemple 5 30 Au mélange réactionnel contenant la 1-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-7-hydroxy-3-heptanone obtenue dans l'exemple 4, on ajoute goutte à goutte 60 ml de réactif de Jones à 20^0 en agitant. On agite à la température ambiante pendant encore deux heures, puis on refroidit le mélange à la glace et on ajoute une solution de bisulfite de 35 sodium jusqu'à ce que la solution devienne verte. Le solvant est évaporé à 40-U sous 20 mm Hg, et le résidu est saturé avec du chio- 70 47520 2075924 rure de sodium solide et extrait avec 4 x 100 ml d'acétate d'éthyle Les extraits organiques réunis sont lavés avec 2 x 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est extraite avec 4 x 70 ml de solution de carbonate de sodium à 10 Les 5 extraits aqueux sont réunis et acidifiés avec de l'acide sulfurique dilué jusqu'à ph 1. L'extraction avec 3 x 20U ml d'acétate d'éthyle suivi d'un lavage avec une solution saturée de chlorure de sodium (100 ml), d'un séchage sur du sulfate de sodium anhydre, d'une fil-tration et d'une évaporation des solvants à 40-0 sous 20 mm Hg et 10 finalement sous 1 mm Hg, donne 11,1 g d'acide 7-( 3r 5-diméthyl-4-isoxazolyl)-5-oxo-heptanoïque sous la forme d'une huile brune. Lieux cristallisations dans l'acétate' d'éthyle-éther donnent le produit pur fondant à 58-61 se. Exemple 6 15 On oxyde un total de 213 mg de 1-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl) 7-hydroxy-3-heptanone en utilisant 2,17 g du réactif carbonate d'argent-célite décrit par Getizon et coll., O.R. Acad. 3ci., Paris, Ser. C. 267 900 (1968), dans 10 ml de toluène au reflux pendant huit heures sous atmosphère d'azote. Par filtration et éva-20 poration du mélange réactionnel, on obtient le 7-(3»5-diméthyl-4- isoxazolyl)-5-oxoheptanal (185 mg) qu'on chromatographie sur alumine (III). L'élution avec un mélange 1:1 d'hexane et de benzène donne le produit pur (144 mg) sous la forme d'une huile. On prépare un échantillon analytiquement pur par microdistillation (court trajet, 25 P. Eb. environ 50^0 sous 0,01 mm Hg). Exemple 7 A. On laisse réagir un total de 1,00 g de 7-(3»5-diméthyl-4-iso-xazolyl)-5-oxoheptanal brut pendant 2 heures -j avec 200 mg d'isopro-poxyde d'aluminium dans 5 ml de toluène au reflux. Le mélange réac-30 tionnel est filtré et le filtre est lavé au benzène. Les solvants organiques réunis sont évaporés sous vide pour donner 0,79 g de lac-tone de l'acide 7- ( 3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-5-hydroxy-heptanoïque brute. h. Un total de 50,3 mg de 7-hydroxy-1-(3,5-ctiméthyl-4-isoxazolyl)-35 3-hentanor.e est dissous dans 5 ml de toluène et chauffé à reflux pendant b heures sous atmosphère d'azote avec 500 ml de réactif BAD ORIGINAL ? 70 47520 12 '2075924 carbonate d'argent-celite décrit dans l'exemple 6 et 50 mg d'iso-propoxyde d1 aluminium.. Après traitement comme dans A ci-dessus, on obtient 25,4 mg d'une huile- Par chromaiographie en phase gazeuse, on détermine que cette huile contient 68,5 /« de lactone de l'acide 5 7- ( 9,5-diméthyl-4-isoxazolyl,S-5-hydroxy-heptanoïque - C. Une solution contenant 41,2 g d'acide 7-(3,5-diméthyl-4-iso-xasolyl)-5-oxo-heptanoïque dans 600 ml d'alcool isopropylique est placée sous azote. A cette solution, on ajoute avec précaution 10,0 g de borohydrure de sodium. Quand la réaction violente initiale se t0 calme, la solution louche est chauffée à reflux pendant une nuit. La majeure partie du solvant est alors chassée sous pression réduite. Le résidu est dilué à l'eau, acidifié avec de l'acide chlor-hyarique 1Ii, saturé de sel et extrait à l'éther. Les solutions c; obérées sont lavées à la saumure et séchées sur du sulfate de 15 soaium anhydre. On chasse le solvant sous pression réduite et on obtient 1'acide 7-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-5-hydroxy-heptanoïque. Ce produit est chauffé à 220^0 sous 0,3 mm Hg et il distille rapidement un liquide incolore. Une cristallisation dans l'éther donne la lactone de l'acide 7-(3»5-diméthyl-4-isoxazolyl)~5-hydroxy-20 heptanoïque sous la forme de prismes blancs fondant à 61-63-C. BAD ORIGINAL 70 47520 " 2075924 Revendications Procédé de préparation de composés de formule r lî \o ^Nei 0 Ù 3 T *1 r2 dans laquelle R^ , et R^ sont de l'nydrogèrse ou aes radicaux alcoyle inférieurs et R^ est de l'hydrogène, ou un radical alcoyle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aralcoyle, càractérisé en ce que : kl on fait réagir un composé ayant l'une des deux formules : 1 ou Ha OH Vs V R2 Ilb dans lesquelles R1, R^, R^ et R^ sont comme ci-dessus, est de 1'Hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R^ est un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle ou déhydroabiéthyle et Rt et R^ pris ensemble avec l'atome d'azote aujacent forment un hét-érocycie saturé penta- ou hexagonal comportant au plus un atome supplémentaire a'azote ou d'oxygène, avec un composé de formule : 70 47520 14 2075924 R/ SL-. IX 0 0 dans laquelle R^ et R^ sont comme précédemment, de façon à produire un composé de formule : III dans laquelle R^, R^, R^ et R^ sont comme précédemment, B/ on fait réagir le produit de l'étape A. avec de 1'hydroxyla-amine ou un de ses sels de façon à produire un composé de formule : • R/ OH iv hom R. aans laquelle R^, R£» R^ et R^ sont comme précédemment, 0/ on chauffe le produit, de l'étape B de façon à produire un composé de formule : 70 47520 15 2075924 OH dans laquelle , R£> R^ et R^ sont comme précédemment, D/ on hydrolyse le produit de l'étape C de façon à produire un composé de formule : OH dans laquelle R^, R2 » R^ et R^ sont comme précédemment, et ou bien, E/ on oxyde le produit de l'étape D avec un réactif oxydant contenant du carbonate d'argent de façon à produire un composé de formule : dans laquelle R^, tt2> ^-5 e"k ^4 sont comme précédemment et F/ on traite le produit de l'étape E avec un alcoxyde métallique à températures élevées, ou bien 70 47520 16 2075924 0/ on oxyde le produit de l'étape D avec un réactif oxydant comportant du réactif de Jones de façon à produire un composé de formule : dans laquelle r e"t R^ sont comme précédemment, et H/ on réduit et on cyclise le produit de l'étape G. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ et R^ sont tous deux de 1''hydrogène, R^ et R^ sont tous deux des groupes méthyle et R^ et Rg sont tous deux des groupes éthyle. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que ledit alcoxyde métallique dans l'étape F est un alcoxyde inférieur d'aluminium et ladite température élevée est située entre environ 20^0 et la température de reflux du milieu réactionnel . Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que ledit alcoxyde d'aluminium est l'isopropoxyde d'aluminium. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le réactif de Jones est utilisé comme agent oxydant dans l'étape G ; et le borohydrure de sodium est utilisé comme agent réducteur dans l'étape H. Composés de formule : 70 47520 17 2075924 • R, N .0 " r' i Ro "Ri dans laquelle-Rj, R^ et R^ sont de l'hydrogène ou un rauical alcoyle inférieur et R^ est de l'hydrogène, ou un radical alcoyle inférieur, alcoylaryle inférieur ou aralcoyle, pour autant qu'ils sont préparés par un procédé selon l'une des revendications 1 à 5.