FR 2068455 A1 19710827 FR 7024176 A 19700630 70 24176 1 2068455 La présente invention concerne des pyranosides cardiotropes et leur procédé de préparation. Ces composés répondent à la formule générale I 10 dans laquelle P 15 R1 ,R5 R£ R' désigne un reste pyranoside, II et R désignent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxyle , représente CH^ ou CHO et est un cycle buténolide ou cumalinique. Le procédé de préparation de ces composés consiste 20 à faire réagir une génine de formule générale II■ ■R 25 30 35 40 *5 4 * dans laquelle R et R désignent chacun un atome d'hydrogene 12 5 ou un groupe 0-acyle et R , R et Rr ont les signxfications données ci-dessus, avec des 1-halogéno-pyranoses acylés, en présence de carbonate d'argent et de quantités catalytiques de substance basique, au sein d'un solvant inerte, on élimine l'eau formée lors de la réaction par distillation azéotropique et on saponifie les pyranosides acylés obtenus. Les rendements obtenus conformément au présent procédé vont de 50 % à 80 %• On sait préparer des glucosides à partir de génines et d'halogéno-saccharides acylés, en présence de AggCO^ ou de (Par la synthèse de Konig et de Knorr) ; cependant, dans les cas comparables au présent procédé, on obtient, essentiellement, les composés anhydres en 14 et dans quelques exemples seulement les dérivés 14p-hydroxyliques. 70 24176 2068455 Ainsi selon Helv. Chim. Acta 36, 1309 (1953), en faisant réagir la digitoxigénine avec le bromure de 2,3,4-tri-0~ acétyl-a, L-rhamnosyle en présence de carbonate d'argent, on n'obtient que les composés anhydres en 14- et, selon J. Ôrg. 5 Chem. 27 1766 (1962), en partant de la digitoxigénine et du bromure de 2,3,4-tri-0-benzoyl-oi5 L-rhymnosyle, en présence du catalyseur on obtient l'évomonoside recherché avec un rendement de 6 % seulement. De plus, selon J. Am. 69, 2335 (1947), on obtient, à partir de la digitoxigénine et de l'a-acétobromo-10 glucose, le digitoxigénine-|3,D-glucoside acétylé avec un rendement de 15 % (le rendement de la saponification n'étant pas indiqué) et, la réaction de la digoxigénine et de l'a-acétobromo-glucose suivie d'une saponification fournit le digo-xigénine-p-D-glucoside avec un rendement d'environ 12 %.Par ail-15 letiifed'après Z. obse.chim.34, 1018 (1964), on sait que la réaction de la strophanthidine avec l'àcétobromo-rhaanose, effectuée en présence de carbonate d'argent et de Cao en excès et suivie d'une saponification des groupes acylés, permet d'obtenir la convallatoxine avec des rendements allant de 20 50 à 60 %. Ce rendement relativement élevé est dû à la vitesse de réaction plus grande du groupe 3(3-hydroxyle de la strophanthidine, ce que l'on explique par l'action de groupes vicinaux (du groupe 5 P-hydroxylique). Cependant, même avec cette 25 dernière méthode, en opérant selon l'invention, on a pu porter le rendement à 75 %• On sait, également, qu'au lieu du carbonate ou de l'oxyde d'argent on peut mettre en jeu le cyanure de mercure (voir le procédé de Helferich). De cette manière, selon J.Org.Chem. 27, 1768 (1962) on obtient l'évomonoside 30 avec un rendement brut de 44 %. Pour purifier ce produit, on le recristallise, encore 3 fois (le rendement après la recristallisation n'est pas. indiqué). On sait, pourtant, que le procédé de Helf erich ne se déroule pas,, stériquement, de façon uniforme, (voir Tetrahédron 23 , 693 0 967) 35 Comme corps de départ on citera des cardénolides et des bufadiénolides répondant à la formule générale II, par exemple la digitoxigénine, le 12-acétate de digoxigénine, 1'oléandrigénine, la périplogénine, la strophantidine, l'adoni-toxigénine, la bufaline et la hellebrigénine etc. 40 On fait réagir les génines citées avec des 1-halogéno- 70 24176 2068455 pyranoses acylés par exemple : l'acéto-chloro-glucose, l'acéto-bromo-glucose, l'acéto-iodo-glucose, 1'acéto-bromo-rhamnose, l'acéto-chloro-galactose, l'acéto-bromo-galactose, le benzo-bromo-glucose, le benzo-bromo-rhamnose et le p-nitrobenzo-chloro 5 glucose. Comme substances basiques conviennent des carbonates, des bicarbonates, des oxydes et des hydroxydes d'éléments formant des bases, éléments qui appartiennent aux 1er et 3ème groupe principaux de la classification périodique, 10 par exemple : EHCO^, CaCO^, MgO, Al^O^ ou Al(OH)^. Comme solvants on envisagera, en particulier, ceux qui sont capables, lors.de la distillation azéotropique, d'éliminer l'eau du mélange réactionnel. De tels solvants sont par exemple : le chlorure de méthylène, le 1 -^-dichloro-éthane 15 le benzène et le toluène. On remplace le solvant selon la quantité distillée ou bien on effectue la réaction avec un réfrigérant à reflux et on fait passer le solvant, lorsqu'il reflue, à travers une boîte d'extraction contenant un désséchant tel que CaSO^, CuSO^, CaO ou AlgO^. 20 On opère, de préférence, à la température d'ébullition du solvant. On exécutera avantageusement, la réaction de la façon suivante : On dissout ou on met en suspension la génine dans un 25 solvant, on y ajoute un quart, environ, de la quantité totale de carbonate d'argent et de l'halogéno-saccharide acylé ainsi qu'une quantité catalytique d'une des substances basiques mentionnées ci-dessus (0,1 à 2 % environ par rapport au saccha-ride) et, tout en agitant, on porte le mélange réactionnel 30 à l'ébullition en le chauffant selon son point d'ébullition et sa réactivité pendant une demi-heure à dix heures. Le reste de carbonate d'argent et de l'halogéno-saccharide acylé est ajouté en 3 à 5 portions. On utilise en tout un excès de 2 à 5 fois la quantité 35 d'halogéno-saccharide acylé et de carbonate d'argent. La saponification des groupes acylés se fait de façon connue, soit avec du carbonate de sodium ou de potassium, en milieu aqueux alcoolique soit avec dans du méthanol ou de l'éthanol. 40 Les produits de l'invention possèdent de précieuses 70 24176 * 2068455 proproétés pharmacologiquesnotamment des activités inotropes et cardiovasculaires. De plus, ils peuvent être utilisés comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres substances pharma c ologi que s intéressantes, en particulier de composés 5 cardiotropes. Les exemples suivants illustrent l'invention * Les parties et pourcentages sont exprimés en poids» EXEMPLE 1 s {3, D-glucoside de digitoxigénine 10 Dans un.appareil "Soxhlet" contenant environ 20 g de sulfate de calcium anhydre, on chauffe au reflux, sous azote et en agitant vigoureusement, 2 g de digitoxigénine avec 2g de carbonate d'argent, 2 g d1a-acéto-bromo-glucose et 20 mg de carbonate de calcium, dans 140 cm de 1,2-dichloro-éthane 15 (la température du bain étant de 120°C). Au bout d'une heure, on ajoute 1 g de carbonate d'argent, 1 g d'a-acéto-bromo-glucose et 10 mg de carbonate de calcium ; puis on ajoute deux fois à des intervalles d'une heure, chaque fois 2 g d'a-acéto-bromo-glucose et, pour finir, on chauffe pendant encore une heure et 20 demie, on refroidit et on filtre. On évapore à siccité-le filtrat dans un évaporateur rotatif, on dissout le résidu pour "Z le saponifier dans 100 cur de méthanol et, après avoir ajouté, à 0°C, 50 cm de méthanol saturé par de l'ammoniac, on abandonne à la même température pendant 16 heures. On concentre 25 alors la solution, dans un évaporateur rotatif, à la température ambiante d'abord à environ 20 en? et, après avoir ajouté 50 cm d'eau, on continue à concentrer jusqu'à ce que le méthanol soit éliminé. • On maintient le glucosi.de qui précipite, pendant 30 plusieurs heures, à 0°0, on le -filtre et on le sèche. Pour le purifier,-on met en suspension le produit brut dans -un 3 3 mélangé de 20 cm de chlorure de méthylène et de 20 cm de benzène,, puis on l'essore une nouvelle fois. Ainsi, on obtient 1,5 g de digitoxigénine-p-D-glucoiside produit unique 35 d'après la chromatographie en couche mince. Il fond à 215-221°C» [a]®=0°+ 2° (0,5 % dans de l'éthanol à 95 %• Le rendement est. de 52 %. .. EXEMPLE 2 : a,L-rhamnoside de digitoxigénine (évomonoside) 40 On chauffe au reflux, en agitant, dans un_appareil 70 24176 5 2068455 "Soxhlet" qui contient environ 20 g de sulfate de calcium anhydre, sous azote et(à une température de bain d'environ 120°),2 g de digitoxigénine, 2 g de carbonate d'argent, 2 g d'acéto-bromo-rhamnose et 20 mg de carbonate de calcium 5 dans 140 cm de 1,4-dichloro-éthane. Au bout de 30 minutes, on ajoute 2 g d'acéto-bromo-rhamnose et 20 mg de carbonate de calcium, puis, au bout d'une heure, 1 g de carbonate d'argent?, 2 g d'acéto-bromo-rhamnose et 20 mg de carbonate de calcium et au bout d'une heure on ajoute encore 2 g d'acétone-bromo-rham-10 nose et 20 mg de carbonate de calcium» Enfin, on chauffe le mélange réactionnel pendant encore une heure et demie et on le saponifie, comme à l'exemple 1 avec de l'ammoniac. On dissout le produit brut dans de l'acétone, on le fait passer à travers du charbon actif et, après avoir ajouté du benzène, on 15 le concentre. On obtient alors 1,61 g d'évomonoside (soit un rendement de 58 %). Après recristallisation dans du méthanol, le point de fusion du produit est de 225-228°C (d'après alors que sur le bloc de Eofler il fond à 238-241°C. EXEMPLE 3 ; 20 a, L-rhamnoside de strophanthidine (convallatoxine) Dans un "Soxhlet" contenant environ 20 g de sulfate de calcium anhydre, on chauffe au reflux, sous azote et en agitant vigoureusement, 2 g de strophanthidine, 1 g de carbonate d'argent, 1,5 g d'acéto-bromo-rhamnose et 15 mg de carbonate 25 de calcium dans 140 cm^ de 1 ,2-dichloro-éthane (à une température de bain de 120°C). On ajoute alors 3 fois, à des intervalles de 15 minutes, 1 g de carbonate d'argent, 1,5 g d'acéto-bromo-rhamnose et 15 mg de carbonate de calcium et, enfin, on chauffe pendant encore une heure. La saponification se 30 fait comme dans l'exemple 1 à l'aide d'ammoniac méthanolique. Au bout de 16 heures, on cencentre à 0°C, le mélange réactionnel 3 3 à environ 30 cm et on le dilue avec 100 cm d'eau. Lorsqu'on continue à concentrer, la convallatoxine se sépare sous la forme de cristaux. - 35 On obtient d'abord 1,9 g de produit fondant à 215-220°C (Tottoli). A partir de la liqueur-mère, on sépare, par extraction avec un mélange de chloroforme et d'éthanol0/1) en secouant, encore 0,22 g de produit qui fond à 208-2l5°C» 40 Le rendement total est de 77 %* 70 24176 6 2068455 EXEMPLE 4 : (3» D-galactoside de digitoxigénine Dans un "Soxhlet" contenant environ 6 g de sulfate de calcium anhydre, on chauffe au reflux, sous azote, 600 mg 5 de digitoxigénine avec 600 mg de carbonate d'argent, 600 mg d'acéto-bromo-galactose et 25 mg de carbonate de calcium dans 60 cm^ de 1,2-dichloro-éthane (la température du bain étant d'environ 120°C). Au bout de 75 minutes, on ajoute 600 mg d'acéto-bromo-galactose et 300 mg de carbonate d'argent puis 10 au bout de 75 mn.encore 600 mg d'acéto-bromo-galactose et 100 mg de carbonate d'argent. Au bout de 75 mn, on ajoute, de nouveau, 600 mg d'acéto-bromo-galactose. On chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant encore deux heures. Le traitement et la saponification s'effectuent comme à l'exemple 1. 15 On dissout le produit brut de la saponification dans du chlorure de méthylène et, après avoir ajouté du benzène, on le concentre dans un évaporateur rotatif jusqu'à ce que le chlorure de méthylène soit éliminé. Après essorage, on dissout le composé 3 obtenu dans du méthanol et après avoir ajouté 20 car d'eau, on 20 concentre, une nouvelle fois, dans 1'évaporateur rotatif à 10 cm^ environ et on essore le produit qui a précipité. On recristallise celui-ci, pour le purifier à nouveau, encore une fois, dans un mélange de chlorure de méthylène et de benzène de la manière décrite ci-dessus. On obtient ainsi un produit 25 amorphe qui est unique d'après la chromatographie en couche mince. [oc]£ + 15»5°(0,665% dans du méthanol). On obtient 540 mg de produit (rendement 63 %) « EXEMPLE 5 : ' 30 (3-jD-galactoside de strophanthidine Dans un "Soxhlet" contenant 20 g de sulfate de calcium anhydre on chauffe au reflux sous azote, 2 g de strophanthidine ,1*5 S de carbonate d'argent, 2 g d'acéto-bromo-ga- x lactose et 60 mg de carbonate de calcium dans 200 cm de 35 1,2-dichloro-éthane (la température du bain étant d'environ 120°C). Au bout de 30 minutes, on ajoute 1 g de carbonate d'argent et 2 g d'acéto-bromo-galactose, puis au bout de 30 mn 1 g de carbonate d'argent et 2 g d'acéto-bromo-galactose. On chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant encore 40 -une heure. Là saponification est effectuée comme à l'exemple 1. 70 24176 7 2068455 -Z On dissout le résidu dans 30 cnr d'eau et on l'extrait 6 fois, en ■z secouant, avec un mélange de 50 cm de chlorure de méthylène et 3 de 20 cnr d'éthanol. On évapore à siccité les couches inférieures qui se sont déposées. On dissout le résidu dans 15 cm de - 7i 5méthanol, on mélange avec 150 cm de chlorure de méthylène et on le fait passer à travers une couche de charbon actif. On z concentre le filtrat à 10 cm environ, puis, on fait précipiter le galactoside avec 100 cm d'éther. On obtient ainsi un produit amorphe fondant à 185-490°Ct lOproduit unique d'après la chromatographie en couche mince. [a3^=+ 20,5° (1 % dans du méthanol). On obtient 2,23 g de produit (rendement î 80 %). 70 24176 2068455 EE-TENDIOAIION.S 1Procédé de préparation de pyranosides répondant à la formule générale I 10 15 r2 dans laquelle P représente un reste pyranoside, 13 4 E ,E"et E représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxyle, désigne CH^ ou CHO et est un cycle buténolide ou cumalinique, procédé caractérisé par le fait aue l'on fait réagir une génine répondant à la formule générale. II 20 25 30 35 dans laquelle 3 4 E et R désignent l'hydrogène ou un groupe 0-acyle et 12 5 y - E ,E et ~Rr ont les mêmes définitions que ci-dessus avec des 1-halogéno-pyranoses acylés, en présence de carbonate d'argent et de quantités catalytiques d'une substance basique, au sein d'un solvant inerte, on élimine par distillation azéotropique l'eau formée lors de la réaction puis on saponifie les pyranosides acylés obtenus . 2.-Le 2 jD-galactoside de digitoxigénine. 3«- Le PyD-galactoside de strophanthidine.