FR 2100677 A1 19720324 FR 7118182 A 19710519 71 18182 3 2100677 éthoxy etc. Comme. exemples de groupesdialcoyle.inférieur—suifamoyle, on peut citer les groupes diméthylsulfamoyle., diéthylsulfamoyle etc Le terme "alcoylène inférieure-dioxy" désigne des groupes alcoylène dioxy avec 1 à 4 atomes de carbone, tel que les groupes méthylène-5 dioxy, éthylène-dioxy, propy.lène-dioxy etc.. - - . .• - - .Un sous-groupe préféré de composés de la=formule I comprend les composés de la formule dans laquelle R^, I^» et n ont la même signification que ci-dessus, 10 leurs énantiomères, et leurs sels comme décrit dans cette description. ' Les composés préférés de la formule X.1 dans laquelle n désigne 1 présentent la formule la1 15. dans laquelle R'^ est un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, R^ est un atome d'hydrogène et R'^ est un groupe carboxy. On préfère aussi leurs énantiomères et leurs sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables. BAD ORIGINAL 71 18182 4 2100677 Les composés préférés 'de la formule I' dans laquelle n dé signe 2 présentent la formule R 1 R 3 Ib R 2 ; dans laquelle R1, est un atome d'halogène ou un groupe 1 5 alcoyle inférieur, R'g est un atome d'hydrogène et R'^ est un groupe carboxy. On préfère aussi leurs énantiomères, et leurs sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Les composés préférés de la formule la' sont l'acide 7-chloro cyclo-penta[b]indol-2-carboxylique et l'acide 7-méthylcyclopenta[b] 10 indol-2-carboxylique. Les composés préférés de la formule Ib' sont l'acide 6-chloro l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxyliaue et l'acide 6-méthyl-l,2, 3 ,-4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique. 15 à la formule I dans laquelle n désigne 2, on peut citer : - l'acide 6-chloro-l,2,3,A-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique ; - l'ester éthylique de l'acide 6-chloro-l,2,3,4-tdtrahydro-carbazol-2-carboxylique ; - l'acide 6-méthyl-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique ; 20 - l'acide 9-(4-chlorobenzyl)-6-méthoxy-l,2,3»4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique ; - l'acide 6-nitro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique ; - l'acide 7-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique ; Comme exemplœ de composés de cette invention correspondants 71 1Ô1Ô2 5 > 2100677 - l'acide 7-ffiéthyl-ls,2i!3sl4-tétrahydrocarba3ol-2-oarboxylique j - l'acide 8-ehloro-l,2,,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique ; - l'acide 6-flu.Qro-l,2",3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique '9 - l'acide 6-bronio-l,2,-3,4~tétrahydrocarbazol-2-carboxylique ; 5 - l'acide 6,7-diehloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique j - l'acide 5,6-dichloro-l,2,3,4-tétrahyd!rccarbazol-2-carboxylique 5 - 1'acide 6-trifluoromcthyl-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique; - 1'acide 6-chloro-7-3iéthyl-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol—2-carboxylique; - 1'acide 6-chloro-5-méthyl-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique; 10' - l'acide 7,8-dichloro-l,2,3,4-t'étrahydrocarbazol-2-carboxylique ; - l'acide l,2,3,4-tétrahydro-6-sulfamoylcarbazol-2-carboxylique ; - l'acide 6-difluorométhylsulfon.yl-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique ; - l'acide 6-carbéthoxy-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique ; 15 - l'acide 5-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-6T-sulfa;ïiylcarbazol-2-carboxy- lique ; - l'ester éthylique de l'acide 6-chloro-9-(p-chlorobenzoyl)-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique ; - 1'acide 9-benzoyl-6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique 20 _ l'acide 6-diméthylsulfamoyl-l,2,3»4-tétrahydrocarbazol-2-carboxy- lique ; - l'acide 6-méthylthio-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique ; - l'acide 6-benzyloxy-l,2,3,4-tétrahydr-ocarbazol-2-carboxylique ; - l'acide 6-cyano-l,2,3,4-tétrah.ydrocarbazol-2-carboxylique ; 25 - l'acide 6-carboxy-l,2,3,4-tétrahydroearbazol-2-carboxylique ; - l'acide 6-éthyl-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique ; - 1'acide 6,7-méthylènedioxy-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique - l'acide 6-acétyl-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique ; - l'acide 6-iodo-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique ; 30 - le 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylate de diméthyl-aminoéthyle ; - l'acide 6,9-diméthyl-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique ; - le chlorhydrate du 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxy-late de diéthylaminoéthyle ; 35 - le 6-chloro-îT,Ii-diméthyl-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxanide ; - le 6-méthyl-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylate d'éthyle ; - l'acide 6-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique ; etc. bad ordinal 71 18182 6 2100677 Comme exemples de composés de cette invention correspondant à la fornule I dans laquelle n désigne 1, on peut citer : -vl'acide 7-chlorocyclopenia[b]indol-2-carboxylique ; - l'acide 7-chlorocyclopenta[b]indol-2-acétiaue ; 5 - le 7-ehlorocycIopenta[b]indole-2-carboxylate d'éthyle ; - l'acide 7-méthyleyclopenta[b]indol-2-carboxylique ; - l'acide 7-n.itrocyclopenta[b]indol-2-carboxylique ; - l'acide 3-chlorocyclopenta[b]indol-2-carboxylique ; - l'acide 0-méthylcyclopenta[b]indol-2-carboxylique ; 10 - l'acide 6-chlorocyclopenta[b]indol-2-carboxylique ; - l'acide 7-fluorocyclopenta[b]indol-2-carboxylique ; - l'acide 7-bromocyclopenta[b]indol-2-carboxylique ; - l'acide 7-trifluorométhylcyclopenta[b]indol-2-carboxylique ; - l'acide 7-chloro-8-méthylcyclopenta[b]indol-2-carboxylique ; 15 - l'acide 7-chloro-6-méthylcyclopenta[b]indol-2~earboxylique ; le procédé pour la préparation des composés de la formule I ci-dessus est caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale etc. Y 20 dans laquelle n a la même signification que ci-dessus et R"_ désigne un groupe (CH)-A, dans lequel A est un groupe cyano, ".n groupe hydroxy ou alcoxy inférieur ; Y est un atome d'hydrogène ou un groupe ' et m dé signe un chiffre de 0 à 7, ou un groupe (ÇH) -ô-B, dans Y P 25 lequel B est un groupe hydroxy, carboxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, amino, mono-alcoyle inférieur-aTiino ou dialcoyle inférieur-amino ; Y est un atome d'hydrogène ou un-groupe méthyle et p désigne un chiffre de 0 à 7, 1SAD ORIGINAL ' 71 18182 7 2100677 est traité avec un composé de la formule générale dans laquelle r et IL, ont la même signification que ci-dessus et a la même signification que ci-dessus et représente en outre un atome d'hydrogène, 5 en ce que, le cas échéant, dans un composé ainsi obtenu dans lequel B est un groupe hydroxy, ce groupe est transformé en un groupe amino-alcoxy inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino--alcoxy inférieur ou dialcoyle inférieur-amino-alcoxy inférieur, en ce que, le cas échéant, dans un composé de la formule I, dans laquelle A 10 est un groupe cyano ou B est un groupe amino, un groupe mono ou dialcoyle inférieur-amino ou un groune alcoxy inférieur, ce groupe 0 ou le groupe-0-B,est transformé en un groupe carboxyle, en ce que, le cas échéant, dans un composé de la formule I, dans laquelle A est un groupe cyano, ce groupe est transformé en un groupe amide 15 d'acide, en ce que, le cas échéant, dans un composé de la formule I dans laquelle B est un groupe amino, le groupe.-C-B est transformé en un groupe cyano, en ce que, le cas échéant, dans un composé de 0 h la formule I, dans laquelle B est un groupe hydroxyle, le groupe -0-3 est estérifié, en ce que, le cas échéant, dans un composé de la 20 formule I, dans laquelle (R^)r est un groupe nitro, ce groupe est transformé en un groupe amino et ce groupe amino est remplacé, le cas échéant, par un atome d'halogène, en ce que, le cas échéant, dans un composé de la formule I, dans laquelle est un groupe acyle ou acyle halogène, ce groupe est éliminé, en ce que, le cas 25 échéant, un groupe acyle ou acyle halogéné ou alcoyle inférieur est introduit dans un composé de la formule I dans laquelle Rg est un atome d'hydrogène, en ce que, le cas échéant, dans un composé BAD ORIGINAL^ 71 18182 2100677 de la formule I, dans laquelle (R^)r est- un groupe benzyloxy, ce groupe est transformé en un groupe hydroxy, en ce que de l'halogène est introduit dans un compose ainsi obtenu de la formule I, dans laquelle (R-j_)r es^ un a"konie d'hydrogène, et en ce que, le cas 5 échéant, les bases ainsi obtenues ou les acides sont transfornés en sels. Le procédé ci-dessus peut être illustré davantage par les schémas réactionnels I et II suivants : Schéma I -h o Fischer •r " Indol 3 III la R2 10 ou R£ et r ont la même signification que ci-dessus, R^ a la même signification que ci-dessus et représente en plus un atome d'hydrogène et R" est un groupe (GIï) -A Y m dans lequel A est un groupe cyano, hydroxy ou alcoxy inférieur, Y est un atome d'hydrogène ou un groupe mé- r MAP original 71 18182 9 2100677 thyle et m désigne un chiffre de 0 à 7, ou un grouue 9 (CH) -C-B, dans lequel B est un groupe hydroxy, carboxy, $ P alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, amino, amino-alccy-le inférieur-amino ou dialcoyle inférieur-amino ; Y est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et p désigne un chiffre de 0 à 7. Schéma II + IV Fischer Indol -> où. Rg r on^ la même signification que ci-dessus, R^ a la même signification que ci-dessus et représente 10 en plus un atome d'hydrogène, et R^" est un groupe (ÇH) -A, dans lequel A est un groupe cyano, hydroxy ou Y El alcoxy inférieur ; Y est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et m désigne un chiffre de 0 à 7, ou un groupe (CH) -C-B, dans lequel B est un groupe hydroxy, i P 15 carboxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, amino, mono-alcoyle inférieur-amino ou dialcoyle inférieur- amino ; Y est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle •* bad original 71 16182 10 2100677 et p désigne un chiffre de 0 à 7. Dans ces schémas réactionnels, la réaction de l'hydrazine de la formule II avec la cyclopentanone de la formule III, respectivement avec la cycloliexanone de la formule IV ,de manière à fournir 5 les cyclopenta[b]indoPde la formule la, respectivement les 1,2,3,4-tétraiiydrocarbazols de la formule Ib est effectuée à une température entre environ la température ambiante et environ la température de reflux du mélange réactionnel; elle est effectuée de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction est 10 effectuée en présence d'un solvant, par exemple en présence d'eau d'un alcanol inférieur,tel que le méthanol, l'éthanol etc, d'acide acétique, d'acide formique, d'hexane, de dioxane, de benzène, de toluène, de diméthylformamide etc, et en présence d'un agent de condensation acide, tel-qu'il est utilisé dans la synthèse de l'indol 15 de Fischer, par exemple en présence d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique, d'acide phosphorique, de chlorure de zinc, de chlorure de cuivre, de trifluorure de bore etc, et de diverses combinaisons de ces composés. Alternativement, la réaction de l'hydrazine de la formule II avec la cyclopentanone de la formule III ou avec la 20 cyclohexanone de la formule IV peut être 'effectuée par cyclisation thermique avec ou sans solvant. D'une manière appropriée, cette cyclisation est effectuée à une température élevée, par exemple à une température entre environ 80° et environ 200°. La séparation du cyclopenta[b]indol désiré de la formule la 25 ou du 1,2,3,4-tétrahydrocarbazol désiré de la formule Ib peut être effectuée à l'aide de techniques connues, par exemple par filtration cristallisation, distillation etc. Les acides de la formule la et Ib, c'est-à-dire les composés de la formule la et Ib ou B est un groupe hydroxy, et les sels 30 de tels acides avec des bases, peuvent être transformés en un composé de la formule I dans laquelle B est un groupe amino-alcoxy inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoxy inférieur ou dialcoyle inférieur-amino-alcoxy inférieur par des processus connus. Par exemple, un sel d'un acide de la formule I est traité avec un halo-35 génure d'amino-alcoyle inférieur, un halogénure de mono-alcoyle in- P» ÈAÙ ORIGINAL 71 18182 11 2100677 férieur amino-alcoyle inférieur ou un halogénure de dialcoyle inférieur aaino-alcoyle inférieur par exemple le chlorure d'arainoéthyle, le "bromure de méthylaminoéthyle, le chlorure de diéthylaminométhy3.e etc, de manière à fournir le produit final désiré. La température 5 à laquelle la réaction est effectuée n'est pas critique; d'une manière appropriée, la réaction est effectuée à une température entre environ la température, ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel. D'une manière appropriée, la réaction peut être effectuée dans un solvant polaire, tel que le diméthylformamide, 10 le din&thylsulfoxyds etc. La proportion molaire des réactifs n'est pas critique. On utilise de préférence les réactifs dans une proportion de 1:1. La transformation d'un groupe cyano, dans un composé de la formule I, en un groupe carboxyle peut être effectuée d'une manière 15 connue en soi, par exemple par hydrolyse avec uh acide ou une base, de préférence à température élevée, avec ou sans solvant, tel que des alcools inférieurs etc. La transformation de composés de la formule I, dans laquelle B est un groupe amino, mono- ou dialcoyle inférieur-amino, en un 20 composé dans lequel B est un groupe hydroxy, peut être effectuée d'une manière connue en soi, par exemple par-hydrolyse avec un acide ou une base à température élevée, de préférence à la température de reflux, avec ou sans solvant, tel que des alcanols inférieurs etc. 25 La transformation d'un groupe cyano en un groupe amide d'aci de peut être effectuée d'une manière connue , par exemple par hydrolyse partielle, de préférence avec un acide minéral tel que l'acide sulfurique, l'acide polyphosphorique etc, dans des conditions douces, telle que la température ambiante ou avec léger chauffage. 30 La transformation d'un groupe amide d'acide en un groupe cyano peut se faire d'une manière connue en soi, par exemple par réaction avec du chlorure de thionyle ou avec du chlorure de p-to-luène-sulfonyle et de la pyridine ou avec de 1'oxychlorure de phosphore en présence de triéthylamine, etc, dans des conditions douces. BAD original 71 18182 12 2100677 les esters de la formule I peuvent être transformes en l'acide correspondant, c'est-à-dire les composés de la formule I dans laquelle B est un groupe hydroxy, par hydrolyse selon des processus connus, par exemple par réaction avec un hydroxyde de métal alcalin 5 tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium etc, et par traitement consécutif avec un acide minéral, par exemple un acide halogènehydrique, tel que l'acide chlorhydrique etc. Un groupe nitro présent dans le composé de la formule I peut être transformé en un groupe amino selon des processus connus, par 10 exemple par réduction catalytique. Un groupe amino peut être transformé en un sel de diazonium à l'aide de processus connus, par exemple par réaction avec le nitrite de sodium et un acide minéral tel qu'un acide halogènehydrique. Un groupe diazonium peut alors être remplacé par un atome d'halogène, un groupe cyano, hydroxy,-15 alcoxy inférieur ou un atome d'hydrogène à l'aide de processus connus, par exemple par mélange d'une solution de sel de diazoniuiu avec, par exemple, un halogénure cuivreux, le cyanure cuivreux, l'eau, un alcanol ou un agent réducteur, tel que l'acide hypophosphoreux, à la température ambiante ou occasionnellement à température 20 élevée. L'estérification d'un groupe carboxyle peut être effectuée selon des processus connus, par exemple par réaction avec un alcool etc. La transformation d'un composé de la formule I, dans laquelle 25 R2 est un atome d'hydrogène, en un composé dans lequelle IL, est un groupe acyle, au un groupe alcoyle inférieur, peut être effectuée selon des processus connus, par exemple par réaction avec un anhydride d'acyle, un halogénure d'alcoyle inférieur, un halogénure d'acyle etc. 30 La transformation d'un groupe benzyloxy en un groupe hydroxy peut être effectuée d'une manière connue, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur du charbon de bois, etc. ORJGINAl 71 18182 2100677 La transformation d'un composé de la formule I, dans laquell (Rl)r est un. atome d'hydrogène, en un composé dans lequel (ï^)^ est un atome d'halogène peut être effectuée selon.des processus standards. 5 La transformation d'un composé de la formule I dans laquelle est un. groupe acyle ou acyle halogéné en un composé dans lequel E-2 est un atome d'halogène, peut être effectuée grâce à des processus standards,par exemple par hydrolyse alcaline, par exemple avec des hydroxydes d'alcali en présence ou en l'absence de solvants 10 dans des conditions douces» Comme exemples de composés de la formule II utilisés comme réactifs dans le procédé de l'invention, on peut citer : la p-chlorophénylhydrazine ; la m-chlorophénylhydrazine ; la o-chlorophénylhydrazine ; la p-fluorophénylhydrazine ; la p-bromophénylhydrazine ; la 5,4-dichlorophénylhydrazine ; la p-trifluorométhylphénylhydrazine ; la N-chloro-3-méthylphénylhydrazine 1 la 2,3-dichlorophénylhydrazine ; la p-méthylphénylhydrazine ; la m-méthylphénylhydrazine ; la p-méthoxyphénylhydrazine ; la N"*"- (4-chlorobenzyl ) -p-chlorophénylhydrazine ; la p-nitrophénylhydrazine ; la 1-méthyl-l-phénylhydrazine ; la p-sulfamidophénylhydrazine ; la p-(difluorométhylsulfonyl)-phénylhydrazine ; la p-carbéthoxyphénylhydrazine ; la 4-aminosulfonyl-3-chlorophénylhydrazine . Comme exemples de composés de la formule. IY utilisés ccrsrie réactifs dans le procédé de l'invention, on peut citer : 15 20 25 30 bad original 71 16182 14 2100677 - l'acide eyclohexanone-3-carboxyIique ; - l'acide cyclchexanone-3~acétique ; - l'ester éthylique de l'acide cyclohexanone-3-carboxylique. Comice exemples de composés de la. formule III,. utilises c ocras 5 réactifs dans le procédé de cette invention, on peut citer : - l'acide cyclopentanone-3-carboxylique ; - l'acide cyclopentanone-3-acétique ; - l'ester éthylique de l'acide cyclopentanone-3-carboxyliaue. les composés de la formule I, lorsque R^ est un groupe amino, 10 mono-alcoyle inférieur-amino, dialcoyle inférieur-amino et/ou lorsque B est un groupe amino-alcoxy inférieur, amino-alcoyle infé-rieur-amino-alcoxy inférieur ou dialcoyle inférieur-amino-alcoxy inférieur, forment des sels d'addition d'acide avec des acide organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables, tels que des 15 halogènehydrates,par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, d'autres sels d'acide minéraux ,tels que les sulfate, nitrate, phosphate etc, des alcoyle- et mono-arylsulfonates, tels que l'éthanesulfonate, le toluènesulfonate, le benzènesulfonate etc, d'autres sels d'acid^ organiques, tels que l'acétate, le tar-20 trate, le maléate, le citrate, le benzoate, le salicylate, l'ascor-bate etc. Les composés de la formule I, dans laquelle R^ est un groupe carboxy et/ou R^ est un groupe hydroxy ou carboxy, forment des sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Comme exemples de 25 telles bases, on peut citer des hydroxydes de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium etc ; des hydroxydes de métal alcalino-terreux, tels que l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de barium etc; dœ alcoxydes de métal alcal-in, tels que l'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium etc ; des 30 bases organiques telles que la pypéridine, la diéthanolamine, la n-méthylglucamine etc. Les sels d'aluminium, des composés de la formule I sont aussi concernés. Les composés de la formule I, y compris les sels de ces com 71 18182 15 2100677 posés de la formule I avec des bases et des acides pharmaceutiquement acceptables, ■■présentent des propriétés anti~inflar2rsatoiresf analgésiques et antirliumàtismaux. C'est pourquoi ils sont utiles comme agents anti-inflammatoires, analgésiques et antirhu-tatisuaux« 5 Leur activité pharmaceutique utile est mise en évidence chez les animaux à sang chaud à l'aide de processus standards. a Par exemple, l'activité anti-inflammatoire est mise en évidence cliez des rats pesant 125 à 155 Aux animaux testés, on donne 10 ml de support (Hilgar, A.G. et 10 Hummel, D.J.: Endocrine Bioassay Data, Ko. 1, p. 15, août 1964 [Cancer Chemotherapjr National Service Center, N.I.H.]) contenant le composé testé-par kg de poids vivant.-Les animaux sont traités chaque jour pendant 5 jours consécutifs. 3 heures après le premier traitement, on injecte dans la patte de derrière droite de chaque 15 rat 0,05 ml d'une suspension à 0,5$ de Mycobactérium butyricum tué par la chaleur et desséché dans de l'huile d'olive stérilisée à la vapeur pendant 30 minutes. Le volume des pattes est mesuré immédiatement après l'injection de l'adjuvant et de nouveau 96 heures plus tard. La différence est enregistrée comme volume de l'oedème. 20 Le volume de la patte est mesuré par immersion de la patte dans une colonne de mercure. On calcule le pourcentage de l'inhibition en divisant l'oedème témoin moyen moins l'oedène traité moyen par l'oedème témoin moyen et en multipliant par 100. Le 25 pourcentage de l'inhibition est tracé en fonction de la dose - et la dose nécessaire pour produire une réduction de 30/o de l'oedème est estimée à partir de là et exprimée sous forme de DE^. Lorsque l'acide 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydroearbasol-2-car-30 boxylique, ayant présenté une DL,_q de, par exemple, 1120 mg per os chez la souris, est utilisé comme substance de test à un dosage de 10 mg per os, une activité anti-inflammatoire est observée (ED50 = IO). L'activité antipyrétique des composés de l'invention est 35 mise en évidence, par exemple, à l'aide de 30 rats mâles divisés 1 BAD ORIGINAL 71 18182 16 2100677 -v en 6 groupes de 5 rats^chacun. On donne 1 cm /lOO g de poids vif de support aux animaux témoins. Aux animaux traités, on donne 200 mg/kg de la drogue en une concentration de 2"/o. Les composés solutlcs et insolubles sont administrés oralement par un support 5 suspendu dans l'eau. Une heure après 1'administration de la.drogue, on injecte à .ces rats 0,1 ml d'une suspension à 2'/> de levure de Brewer sous la.plante des pattes. "Deux heures après injection de la drogue et une heure après l'irritation, les températures de la patte enflammée, de la patte normale et du rectum sont mesurées 10 à l'aide d'un thermocouple. Les résultats sont enregistrés comme variation de température par rapport au témoin. On calcule les moyennes des températures pour la patte enflammée, la.patte normale et le rectum. Les moyennes pour les groupes traités sont comparées avec les moyennes des groupes témoins; les résultats sont notés 15 comme variation de température relativement au groupe témoin. Lorsque l'acide 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-car-boxylique, qui a présenté une de, par exemple, 1120 mg per os chez la souris, est utilisé comme substance de test à une dose de 200 mg/kg, on observe une activité antipyrétique. 20 L'activité analgésique des composés de l'invention est mise en évidence, par exemple, à l'aide d'une méthode semblable à celle décrite par Eddy (1950), Wolfe et MacDonald (1944) et Eddy et leimbach (1952). La méthode détermine la durée des réactions chez les souris placées sur une plaque chaude maintenue à 55+0,5°. 25 On utilise 6 groupes de souris mâles (5 souris par groupe) pesant environ 20 à 30 g. On détermine d'abord la durée des réactions initiales chez ces souris et on calcule alors la moyenne de la durée de réaction pour chaque groupe. On administre alors aux souris le support et/ou le composé devant être testé par voie orale, intra-30 poritonéale ou sous-cutanée. La durée de réaction moyenne de chaque groupe est de nouveau déterminée 30, 60 et 90 minutes après administration du composé et elle est comparée aux témoins. La durée de réaction est enregistrée comme variation du pourcentage par rapport aux témoins. On calcule les moyennes pour tous les groupes 35 avant et après le traitement. Une moyenne de la durée de réaction (enregistrée comme variation du pourcentage du seuil de la r BAp ORIGINAL 71 18182 17 2100677 durée de réaction chez les témoins) pour les 4 périodes 53 " tracée en fonction de la dose sur du papier pour graphique, et une courbe est dessinée. La DE,-,- ressort de cette courbe," Lorsque 1facide 6-chloro-l, 2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxy-5 lique, qui a présenté une DL^q de, par exemple, 1120 ml per os chez les souris, est utilisé comme substance de test à une dose entre 38 mg et environ 220 mg , on observe une activité analgésique. Les composés de la formule I, leurs énantiomères et leurs sels comme décrit ci-dessus, ont.une activité qualitativement sem-10 blable à celle de la phénylbutazone connue pour ses usages et propriétés thérapeutiques. Ainsi, les produits finals de cette invention présentent une palette d'activité identique à celle d'agent ant i-inf lamniatoires connus d'efficacité et de sûreté connue. Les composés de la formule I, leurs énantiomères et leurs 15 sels comme décrit ci-dessus, peuvent être transformés en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration entérale ou parentérale. Comme véhicule pharmaceutique, on peut utiliser des substances qui 20 ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme 25 solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions, ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. 30 Elles peuvent également contenir des sels régularisants la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Du fait que les composés de l'invention présentent des atomes de carbone asymétriques, on les obtient d'ordinaire sous forme BAD 71 18182 18 2100677 de mélanges raeémiques• Le dédoublement de tels racémates en les isomères optiquement actifs peut être effectué selon des processus connus. Les mélanges raeémiques peuvent être précipités sous forme d'eutectique et peuvent ensuite être séparés. Cependant, on préfère 5 le dédoublement chimique. Par cette méthode, on forme des diastéréomlres à partir du mélange raeémique avec un agent de dédoublement optiquement actif, par exemple une base optiquement active, telle que la d-a-( 1-naphtyl)âthylaraine, qu'on peut faire réagir avec le groupe earboxyle. Les diastéréomères formés sont séparés 10 par cristallisation sélective et transformés en l'isomère optique correspondant. Ainsi, l'invention recouvre les racéaates des composés de la formule I de même que leurs isomères optiquement actifs. Exemple 1 Préparation d'acide 6-chloro-l.2,3.4-tétrahydrocarbazol-2-15 carboxylique Un mélange de 500 g de chlorhydrate de p-chlorophénylhydra-ziner 500 ml d'acide acétique à 80$ et 42 g d'acide cyclohexanone-3-carboxylique, est placé dans un tricol de 1 litre équipé d'un agitateur et d'un condenseur à reflux. Le mélange est agité pendant 20 2 heures à la température ambiante sous azote, puis chauffé à reflux. Après agitation sous reflux pendant 2 heures 1/2, le mélange est versé dans un mélange agité de 1 kg de glace et de 1 litre d'eau et agité jusqu'à fusion de la glace. Après filtration du mélange aqueux, le tourteau du filtre est lavé avec de l'eau (4x100 ml). 25 Après élimination d'une quantité aussi grande que possible de l'eau par filtration, le tourteau au filtre est placé dans une étuve et dés-séché pendant 12 heures à 120° sur des boulettes d'hydroxyde de so-sium sous vide. Le tourteau du fultre sec (66 g) est dissous dans 500 ml d'éthanol bouillant, filtré sur un entoinoir chauffé, et 30 le filtrat est concentré à 400 ml sous une atm. d'azote. Ensuite la solution est refroidie à la température ambiante, le mélange est placé dans un réfrigérateur à 5° pendant 72 heures pour achever la cristallisation. Le produit cristallisé est recueilli par fil- r*d original 71 18182 19 2100677 tration et le gâteau du filtre est.lavé avec de.l'éthanol froid (2 x 30 ml). On obtient 4-0 g d'acide 6-chloro-l, 2., 3» 4--tét.:çahydro-carbazol-2-carboxylique sous ;forme d'une poudre Jaune tannée qui fond à 249-250° anrès dessication sous.vide sur. Po0„. . 5 Par concentration des. liqueurs .mères ..sous azote ..jusqu'à un volume de 150 ml, on obtient, encore 10,4 g (point de fusion à 242-246°). la .deuxième récolte fond à 247-243° lorsqu'on recristallise dans 80 ml d'éthanol. . - Exemple 2 10 D'une manière analogue à l'exemple 1, lorsque la p-chloro phénylhydrazine est remplacée comme exposé ci-après, on peut obtenir les acides l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-;2-carboxylique correspondants : - paraméthylphénylhydrazine *acide 6-méthyl-l,2,3,4-tétra- 15 hydrocarbazol-2-carboxylique,. F = 254-255° (EtOAc) N1-(4-chlorobenzyl)-paraméthoxyphényl-hydrazine ——r- ?acide 9-(4-chlorobenzyl)-6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-carbazol-2-carboxylique, F = 211,5-212° (EtOAc) paranitrophénylhydrazine ; ->acide 6-nitro-l,2,3,4-tétra- 20 hydrocarbazol-2-carboxylique, P = 263-265° (EtOAc) métachlorophénylhydrazine ^acide 7-chloro-l,2,3,4- tétrahydrocarbazol-2-carboxylique,F = 233-240° (EtOAc) métaméthylphénylhydrazine. ^acide 7-méthy1-1,2,3,4- tétrahydrocarbazol-2-carboxylique,F = 229-231° (EtOAc) 25 orthochlorophénylhydrazine— $>acide 8-chloro-l,2,3,4- tétrahydrocarbazol-2-carboxylique, F = 189-3.90° (benzène) . EA0 ORIGINAL " 71 18182 20 2100677 parafluorophénylhydrazine ^acide 6-fluoro-1,2,3,4- tétrahydrocarbazol-2-carboxylique,F = 256-257° (EtOAc) parabromophénylhydrazino >acide 6-bro;no- 1,2,3,4-tétrahydrocarbasol-2-carboxylique, F = 229-230° (EtOAc) 5 3,4-dichlorophcnylhydrazine ^acide 6,7-dichloro- 1,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique,F =309-310° (MeOH) ' 3,4-dichlorophénylhydrazine ^acide 5,6-dichloro- l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique,F = 229-230° (benzène) Les deux derniers composés sont séparés l'un de l'autre par 10 cristallisation fractionnée des solutions éthanoliques du mélange obtenu dans la réaction. paratrifluorométhylphénylhydrazine ^acide 6-trifluoro- méthyl-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique,F' = 233-234° (déc.) (EtOAc) 4-chloro-3-méthylphénylhadrazine ^acide 6-chloro- 7-méthyl-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique,F = 268-270° (MeOH) 4-chloro-3-niéthylphénylhydrazin e >acide 6-chloro- 5-niéthyl-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique,F = 236-238° (benzène) Les deux derniers composés sont séparés l'un de l'autre par cristallisation fractionnée d'une solution méthanoliaue du nclançe de produit obtenu à partir de la réaction. 1-méthyl-l-phénylhydrazine ^acide 9-&éthyl-l,2,3 ,4 ~ 25 tétrahydrocarbazol-2-carboxylique,F = 223-229° (benzène) 2,3-dichlorophénylhydrazine ^acide 7,3-dichloro- l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique,F = 217-213° (acétonitrile) sad origjmàl 15 20 18182 2100677 parasulfamidophénylhydrazine ë>acide 1,2,3,4-tétra- hydro-6-sulfomoylcarbazol-2-carboxylique,F = 293-294° (eau) para- (difluoronéthylsulfonyl )phényl-hydrasine- ^acide 6-difluorométhyl-sulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carboxy lique,^ = 235-236° (EtOAc) paracarbéthoxyphénylhydrazine ^acide 6-carbéthoxy-1,2 » 3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique,F = 222-223° (EtOAc) 4-aminosulfonyl-3-ohlorophenylhydrazine ^acide 5-chloro- 1,2,3,4-tétrahydro-6-sulfamylcarbazol~2-carboxylique, P = 296-298° (EtOH) para-(diméthylsulfamoyl)phénylhyàrazine ^ acide 6-dinié- tlaylsulfamoyl-1,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique, P = 242-243° (EtOH) paraméthylthiophénylhydrazine ^acide 6-méthylthio- l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique,P = 212-213° (EtOAc) parabenzyloxyphénylhydrazine ?acide 6-benzyloxy- l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxyliq;Ue,P = 225-227° (EtOAc) paracyanophénylhydraziïie —^acide 6-cyano-l, 2,3,4-tétra- hydrocarbazol-2-carboxylique»F = 302-305° (iso PrOîI) paracarboxyphénylhydrazine— ^acide 6-carboxy-l,2,3,4- tétrahydrocarbazol-2-carboxylique,F = 327-329° (EtOH) paraéthylphénylhydrazine ^acide 6-éthyl-l,2,3,4-tétra- hydrocarbazol-2-carboxylique,P = 231-232° (EtOAc) 3,4-méthylènedioxyphénylhydrazine )acide 6,7-méthyl- ènedioxy-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique,P =265- -267° (EtOAc) paraacétylphénylhydrazine acide 6-acétyl-l,2,3,4- bad original1 71 18182 2100677 tétrahyàrocarbazol-2-carboxylioue,P = 295-297° (StQH) parsicdophcnylhyûraaine jacide 6-iodo~l, 2,3,4-tétra-*- hydrocarbazol-2-carboxylique,F - 173-179° (EtOHjh^O) Exemple 3 D'une manière analogue à l'exemple 1, lorsque le dérivé de cyclohexanone est reraplacé comme exposé ci-après, on obtient les cyclopenta[b]indo3s ou les 1,2,3,4-tétrahydrocarbazoHs correspondant acide cyclopentanone-3-acétique ^-acide 7-chlorocycl penta[b]indol-2-acétique,F = 163-164° (EtOAc). Son-sel pipéridino fond à 159-160°. acide cyclopentanone-3-carboxylique 5»acide 7-chloro- cyclopenta[b]indol-2-carboxylique,P = 197-199° (EtOAc) cyclopentanone-3-carboxylate d'éthyle ^7-chlorocyclo- penta[b ]indol-2-carboxylate d ' éthy-le acide cyclohexanone-3-acétique îyacide 6-chloro-l,2,3, tétrahydrocarbazol-2-acétique, F = 184-186° (benzène) acide. 3-cyclohexanone-a-méthylacétique ^acide 6-chloro a-iaéthyl-1,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-acétique (isomère cis-trans), P = 215-216° (EtOAc) Exemple 4 Selon l'exemple 1, la paraméthylphénylhydrazine est traitée avec l'acide cyclopentanone-3-carboxylique de manière à fournir l'acide 7-méthyl- cyclopenta[b]indol-carbo:-:yliqus fondant à 250° (doc.). ^BAD OR1Q!Nal 71 18182 23 2100677 Exemple 5 Préparation de l'acide 9-beszovl-6-chloro-l.2.5.4-tétrgb.ydro-carbasol-2-c3.rboxyliaue 1 -1 Un mélange agité de 2,0 g de N -p-chlorophényl-Ii -benzoyl- 5 hydrazine, 1,1 g d'acide cyclohexanone-3-carboxylique, 5 ml d'acide acétique glacial et 7 ml de cyclohexane est chauffé sous une axrù. d'azote. Après 3 heures d'agitation sous reflux, le mélange réactionnel est concentre sous pression réduite et 10 ml d'éthanol sont ajoutés au résidu. Après repos jusqu'au lendemain dans le réfri-10 gérateur, la portion insoluble est éliminée par fitration, lavée avec une petite quantité d'éthanol froid et desséché. On obtient ainsi 0,4 g de produit fondant à 196-197°. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 0,2 g d'acide 9-benzoyl-6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique fondant à 207-208°. 15 Exemple 6 Autre préparation de l'acide (.-) 6-chloro-l.2.5.4-tétra-hvdro-carbazol-2-carboxvlique Un mélange agité de 100 mg d'acide 9-benzoyl-6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique et de 5 ml d'hydroxyde de sodium 20 3N est chauffé sur un bain de vapeur pendant 5 minutes et refroidi à la température ambiante. Après une heure à la température ambiante, le mélange réactionnel est refroidi davantage dans un bain de glace, filtré et le tourteau du filtre est lave avec 13 gouttes d'eau froide. Le tourteau du filtre est dissous dans 20 ni d'eau tiède, et 25 la solution tiède résultante est rendue fortement acide avec de l'acide chlorhydrique lîî. Après filtration, lavage avec de l'eau chaude et dessication, on obtient 56 mg d'acide (+) 6-chloro-l,2, 3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique fondant à 247-249°. *BAD ORIGINAL 71 18182 24 Exemple 7 2100677 Préparation d'acide ( + ) 6-chloro-l. 2.5.4-tétrahvdrocarbazol-2-carboxyliaue Une solution de 8,8 g de l-a-(l~naphtyl)éthylamine dans 50 ml 5 d'acétone est ajoutéesoigneusement à une solution chaude de 12,7 g + \ r d'acide (,-) 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique. Après repos à la température ambiante pendant 48 heures, le mélange est filtré et le tourteau du filtre est lave avec ds l'acétone froid on obtient ainsi 11,7 g d'un sel incolore fondant à 188-191° ; 10 [a]^ + 2,4°, qui après recristallisation dans 100 ml d'acétone fournit 4,8 g de sel fondant à 192-193°; [a]^+15,5°. Après deux recristallisations consécutives dans l'acétone, on obtient 1,20 g " fondant à 196-197° ; [cc]^+ 31,1°.. Le sel (1,20 g) est dissous dans de l'acétone chaud et après filtration, la solution est versée dans 15 un mélange de glace et d'acide chlorhydrique. Après filtration et dessication, on obtient 0,60 g de produit qui fournissent, après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,45 g d'acide (+) 6-chloro' l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique fondant à 249-251° j 03p5+59,7°. 20 Exemple 8 Préparation de l'acide (-) 6-chloro-l.2.3.4-tétrahydrocar-bazol-2-carboxyligue Une solution 1,85 g de d-a-(l-naphtyl)éthylamine dans 30 ml d'acétone est ajoutée soigneusement à une solution de 2,7 g d'acide 25 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique partiellement 2 C Q dédoublé ( [ce]-p -15,9 , récupéré à partir du filtrat d'un dédoublement préalable du racémate). Après repos pendant 3 jours à la température ambiante, le mélange est filtré et le tourteau du filtre est lavé avec de l'acétone froid ; on obtient ainsi 2,3 g de produit 30 fondant à 191-193°; [ce]^-17,2°. Après deux recristall^uâtions suppl tBAO Of))ûWAt 71 18182 25 2100677 mentaires dans l'acétone, on obtient 0,38 g fondant à 196-197° ; 2 5 o Calj) -33»2 . Le sel (0,38 g) est dissous dans l'acétone chaud et la solution résultante est versée sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique. Après filtration et dessication, on obtient 0,17 g 5 de produit, qui? après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, fournit 0,098 g d'acide (-) 6-chloro-l ,-2,3,4-t étrahydrocarbazol- 2-carboxylique fondant à 249-250° ; [cc]^-63,0°. / Exemple 9 Préparation de 6-chloro-l.2.5.4-tétrahvdrocai-bazol-2-carboxv-10 late dé méthyle Un mélange de 2 g d'acide 6-chloro-l,3,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique et de 40 ml de méthanol est chauffé à l'ébullition sur un bain de vapeur. On enlève la solution du bain de vapeur et on ajoute 3 gouttes d'acide sulfurique concentré. On laisse le mé-15 lange réactionnel- au repos pendant 18 heures à la température ambiante puis on refroidit davantage pendant 2 heures sur un bain de glace. Après filtration, le tourteau du filtre est lavé avec du méthanol froid et desséché à l'air ? on obtient ainsi 1,9 g de 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylate de méthyle fondant 20 à 175-176°. Exemple 10 Préparation de 6-chloro-l.2.5.4-tétrâhvdrocarbazol-2-carboxv-late d'éthyle Une solution de 2,8 g d'acide 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-25 carbazol-2-carboxylique, de 40 ml d'éthanol et de 10 ral d'acide chlorhydrique éthanolique 7,5 M est laissé au repos à la température ambiante pendant 3 jours. On concentre ensuite la solution à sec 1 BAD ORIGINAL 71 18182 26 2100677 sous pression réduite et on répartit le résidu entre. 200 rai d1 ethor et 200 ml de bicarbonate de sodium à 3% (200 ml). L'éther est séparé et lavé par extraction avec de l'eau (2 x 100 ml) et desséché sur du sulfate'de sodium anhydre. Après filtration de l'agent 5 de dessication, l'éther est évaporé et le résidu (2,9 g) est recristallisé dans l'éthanol; on obtient ainsi 2,4 g de 6-chloro-l,2, 3,4 - tétrahydrocarbazol-2-carboxylate d'éthyle fondant à 141-142°. Exemple 11 Préparation de 9-acétvl-6-chloro-l.2.3.4-tétrahvdrocarbazol-lO 2-carboxylate d'éthvle. Une solution de 1,5 g de 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylate d'éthyle, 20 ml de chloroforme, 2 ml d'anhydride acétique et une goutte d'acide sulfurique concentré, est agitée sous reflux. Après 7 heures, le mélange réactionnel est versé sur de la 15 glace, (100 g). Lorsque la glace fond, le mélange est extrait avec du chloroforme (2 x 100 ml). La phase de chloroforme est extraite avec du bicarbonate de sodium à 5$ (2 x 50 ml),puis extraite avec de l'eau (2 x 100 ml). Après dessication de la solution chloroformique sur du 20 sulfate de sodium anhydre, l'agent de dessication est éliminé par filtration et le chloroforme est évaporé sous pression réduite; on obtient ainsi 1,0 g de produit. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 0,5 g de 9-acétyl-6-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-carbazol-2-carboxylate d'éthyle fondant à 95-96°. 2 5 Exemple 12 Préparation de 6-chloro-9-méthvl-1.2.3.4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylate d'éthvle r~ ÛAD 0RJGJNAL 71 18182 " 2100677 Un mélange de 1,3 g d'hydrure de sodium à 55$ dans de l'huile minérale, 8 g de 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylatjs d'éthyle et 50 ml de diméthylformamide, est agité à la température ambiante. Après 1,5 heure, tout l'hydi-ure de sodium est traité et 5 une solution de 4,5 g d'icdure de néthyle dans 15 al de diméthyle fornanide est ajoutée.le mélange est agité pendant 6 heures entre 60 et 65°. Après refroidissement à la température ambiante, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est réparti entre de l'éther (200 ml ) et de l'eau (200 ml). 10 La phase étherée est séparée et lavée par extraction avec de l'eau (2 x 100 ml). Après dessication de la solution étherée sur du sulfate de sodium, l'agent de dessication est éliminé par filtration 'et l'éther est évaporé ; on obtient ainsi 7,2 g de produit. Après cristallisation dans le méthanol, on obtient 4,6 g de 6-chloro-9-25 méthyl-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylate d'éthyle fondant à 126-127°. Exemple 13 Préparation d'acide 6-chloro-9-méthyl-l.2.3.4-tétrahvdrocarba-zol-2-carboxvlique. 20 Un mélange de 4,6 g de 6-chloro-9-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro- carbazol-2-carboxylate d'éthyle, 25 ml d'éthanol et 25 ml d'hydroxyde de sodium 3N est chauffé à reflux et agité pendant 6 heures. Après refroidissement à la température ambiante, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous 25 dans 300 ml d'eau et filtré. Le tourteau du filtre est lavé avec de l'eau (4 x 50 ml) et desséché ; on obtient ainsi 4,2 g de produit fondant à 259-260°. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 4,0 g d'acide 6-chloro-9--^éthyl-l,2,3,4-tétrahydrocarba-zol-2-carboxylique fondant à 259-260°. 71 18182 28 2100677 Exemple 14 Préparation de S-amino-l.2.5.4-tétrahydrocarbazol-2-carboxy-late d'éthyle Un mélange de 1,3 g de 6-nitro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-5 carboxylate d'éthyle, 1/2 cuillerée à café de nickel Raney et 100 ml d'éthanol, est chauffé dans un appareil d'hydrogénation sous 3,7 atm. d'hydrogène à la température ambiante. Après 2 heures d'agitation la consommation d'hydrogène cesse. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré à sec; on obtient ainsi 10 1,2 g de produit. Après recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle, on obtient 0,8 g de 6-amino-l,2,3,4-tétrahydro-carbazol-2-carboxylate d'éthyle fondant à 123t124°. Exemple 15 Préparation de 6-diméthvlamino-l.2.3.4-tctrahydrocarbazol-15 2-carboxylate d'éthyle Un mélange de 3 g de 6-nitro-l,2,3,4-tét3rahydrocarbazol-2-carboxylate d'éthyle, 100 ml de méthanol, 2,1 g de formaldéhyde aqueux à 37$ et une demie cuillerée à café de nickel Raney, est secoué dans un appareil d'hydrogénation sous 3,7 atm. d'hydrogène 20 â la température ambiante. Après 4 heures d'agitation, la consommation d'hydrogène cesse. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est conceni_é à sec; on obtient ainsi 2,8 g de produit. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 1,7 g de 6-diméthylamino-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylate 25 d'éthyle fondant à 100-101°. bad orîgjnal 71 18182 2rJ ExSKTDle 16 2100677 Préparation de 6-chloro-l ,2,3.4-tétrahydrocar'bazcl-2-n:étha.rol A un mélange agité de 1,3 g d'hydrure de lithium-aliminium dans 90 ml d'éther sec (sous une atm, d'azote sec), on ajoute 3 g 5 de 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2~carboxylate d'éthjrle en poudre. Après l'addition, le mélange esx agité sous reflux pendant 7 heures, puis refroidi (10°) dans un bain de glace. On ajoute ensuite goutte à goutte 10 ml d'eau. On agite le mélange pendant 1/2 heure à la température ambiante et on filtre, Le tourteau-du filtre est lavé avec de l'éther (3 x 50 ml) et le filtrat et les eaux de lavage combinés sont desséchés sur du sulfate de sodium anhydre". Après filtration de l'agent de dessication, et évaporation de la solution étherée, on obtient 2,3 g de résidu. Apres cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 1,4 g de 6-chloro-15 l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-méthanol fondant à 168-169°. Exemple 17 Préparation de 6-chloro-9-(p-chlorobe"flzoyl)-1.2,3. ^--tétra-hydrocarbazol-2-carboxylate d'éthvle A une solution agitée de 5,5 g de 6-chloro-l,2,3,4-tétra-20 hydrocarbazol-2-carboxylate d'éthyle dans 40 ml de- diméthylformamide on ajoute 0,9 g d'hydrure de sodium à 54,5$ dans de l'huile minérale. Après agitation du mélange pendant 1 heure à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte 3,5 g de chlorure de p-ohlorober.soyle dans 10 ml de diméthylformamide pendant 10 minutes. Le mélange est alors 25 agité pendant 5 heures entre 60 et 70°, puis versé sur de la glace (500 g). Le mélange est extrait avec de l'éther (3 x 150 ml) et l'éther est à son tour extrait avec de l'eau (5 x 100 ml). Après dessication de la solution étherée sur du sulfate de sodium, l'agent de dessication est éliminé par filtration et l'éther est évaporé. 30 Après recristallisation du résidu avec de l'acétate d'éthyle, on BAD orignal, '60 71 18182 2100677 obtient 3*3 £ de produit- fondant â 129-1321". Après deux recristal-lisatlons dans l*éthanol, on obtient un rendement de 2,3 S de 6-cnloro-9--(p~chlorobenzoyl)-1,2,3,4~totrahydrocarbazoI-2-carboxylate d1éthyle fondant à 136-137°. Exemple 18 Préparation de 1'amide de l'acide 6-chloro-l.2.3«4-tétrahy-drocarbazol-2-carboxvlique Un mélange de 2,5 g de 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylate de méthyle, 20 g d'ammoniac liquide et 150 ml de 10 méthanol est placé dans une bouteille sous pression. Le mélange est agité à 60° pendant 40 heures (pression interne de 4 atm.). Après refroidissement à la température ambiante, le mélange est concentré à sec ; on.obtient ainsi 2,1 g de produit. Après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 0,8 g d'amide 15 de l'acide 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique fondant à 203-204°. Exemple 19 Préparation du sel de pipéridine de l'acide 6-chloro-l.2.3.4-tétrahvdrocarbazol^-2-carboxvliaue 20 Le processus de l'exemple 1 est répété jusqu'à obtention du gâteau du filtre sec qui est dissous dans 700 ml d'acétone chaud (45°). La solution résultante est refroidie à 20° avec tin bain de glace. Une solution de 23 g de pipéridine dans 100 ml d'acétone est alors ajoutée avec agitation constante à la solution du gâteau 25 du filtre, la température étant maintenue sous 25°. Le sel de pipéridine précipité est laissé dans le bal n de glace pendant 2 heures, pour achever la cristallisation, puis filtré. Le tourteau du filtre est lavé avec de l'acétone froid (6 x 50 ml) et desséché r JBAD ORIGINAL 71 18182 31 2100677 à l'air pendant 24 heures. On obtient 91,6 g de sel de pipéridine cristallisé incolore de l'acide 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol- O / \ 0 2—carboxylique fondant à 197-205 après agglomération à 194 . Exemple 20 5 Préparation de 6-chloro-2-cyano-l.2.3.4-tétrahydrocarbazol Une suspension de 5 g de 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol 2-carboxamide dans 50 ml d'oxychlorure de phosphore est refroidie dans un-bain d'eau glacée. Après addition de 5 ml de triéthylamine le milieu réactionnel est chauffé pendant 1 heure 1/2 sur un bain 10 de vapeur. Le mélange réactionnel est alors évaporé à sec, et le -résidu est réparti entre 150 ml de chlorure de méthylène et 50 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite deux fois avec des portions de 50 ml de chlorure de méthylène. Les extraits organiques combinés sont évaporés à eec, desséchés sur du sulfate de sodium et filtrés 15 sur 50 g d'alumine (activité II). Par évaporation de l'éluat à sec, on obtient 4,8 g de 6-chloro-2-cyano-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol fondant à 181-182°. Exemple 21 Préparation de 2-acétyl-6-chloro-l.2.3.4-^tétrahydrocarbazoI 20 Une solution de 1,0 g de 6-chloro-2-cyano-l,2,3,4-tétrahy drocarbazol dans 15 ml de tétrahydrofurane est ajoute tou'côs à ~ou~ à une solution refroidie (10°), a~itze de S, G g a' ioe.ure ~::t.-.yl-magnésium dans 20 ml d'éther. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux et agité sous une atm. d'azote sec pendant 24 heures. En-25 suite, il est refroidi à 5° dans un bain de glace et 50 ml d'eau froide sont ajoutés soigneusement , puis 3 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est chauffé-^pendant 3 heures sur un bain de . bad original ^ 71 18182 32 2100677 vapeur, Après refroidissement du mélange par addition de glace, il est extrait avec de l'éther, La solution étherée est.lavée, par extraction avec àu bicarbonate, de. sodium.dilué,et de•1'eau,.Lorsque la solution étherée a été desséchée sur du sulfate de magnésium 5 anhydre, l'agent de dessication est éliminé,par. filtration et l'éther est éliminé par distillation; on obtient ainsi 0,8 g.-.de:.produit. Après cristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle on obtient 0,4 g de 2-acétyl-6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol fondant à 159-161°. 10 Exemple 22 Préparation de chlorhydrate de 6-chloro-l » 2.3,4-tétv'ahvdro-carbazol-2-carboxyIate de dimsthylaminoéthyle Un léger excès d'acide chlorhydrique alcoolique 7,5N est ajouté à une solution de 2,7 g de 6-chloro-l,2,3,4-tétrq.hydrocarba-15 zol-2-carboxylate de diraéthylaminoéthyle dans 15 ml d'éthanol. L'éther est ajouté jusqu'à cristallisation commençante et le précipité résultant est filtré et lavé avec un mélange d'éthanol et d'éther. Après dessication, on obtient 2,8g de chlorhydrate de 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylate de diméthylaminoéthyle 20 fondant à 201-203°. Exemple 23 Préparation de 6-chloro-?'!. .ïï-dimsthyl-1.2.3.4-tétrahydro-carbazol-2-carbo-.anide Sous une atm. d'azote, 10 g de 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-2 5 carbazol-2-carbaxylate de diméthylamine sont agités et chauffés (230-250°) pendant 7. heures. Aprèsrefroidissement du mélange réactionnel à la température ambiante, il est réparti entre le chloro- 71 18182 2100677 forme et l'hydroxyde de sodium dilué» la couche- ehloraformique est séparée et lavée avec de l'eau. Après dessication sur du sulfate de sodium anhydre, l'agent de dessication est éliminé par filtration et le chloroforme est évaporé ;.on obtient ainsi 4,2 g. Apres 5 cristallisation "dans l'acétate- d'éthyle, on obtient 1,0 g- de 6-chloro-K, N-dimé thyl-1 ^23-, 4-tétrahy drocarbasoI-2- cor'ooxaîaicle fondant à 176-177°. Exemple 24 Préparation de 6-méthyl-l.2.3.4-tétrahydrocarbazol-2-10 carboxylate d'éthyle h'acide 6-méthyl-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-earboxylique (10 g) 'est dissous dans-300 ml d'éthanol chaud et 5 ml d'acide chlorhydrique alcoolique 7N sont ajoutés. la solution est mélangée vigoureusement et laissée au repos à la température ambiante pendant 15 2 jours. Après refroidissement dans un bain de glace pendant 5 heures le mélange est filtré et lavé avec plusieurs volumes d'éthanol. Après dessication, on obtient 7,3 g de 6-méthyl-l,2,3,4—'tétrahydro- . carbazol-2-carboxylate d'éthyle fondant-à. 117-118°. Exemple 25 20 Préparation d'acide 6-hydroxy-1.2,3.4-tétrahydrocarbazol- 2-carboxvliaue Un mélange de 3 g de 6-benzyloxy-l,2,3,4-t'étrahydrocarbazol-2-carboxylique, 100 ml d'éthanol, 0,5 g de charbon palladié à 10$ et 20 ml d'eau, est secoué sous 3,8 atm. d'hydrogène à la tempéra-25 ture ambiante. Après 4 heures d'agitation, la consommation d'hydrogène cesse et la réduction est terminée, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite ; BAD ORIGINAL 71 18182 34 2100677 on obtient ainsi 2,8 g. Après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 1,4 g ct'aeide 6~hydroxy—1,2,3,4-tétrahydroearbasol-2-carboxylique fondant à 255-257". Exemple 26 5 Préparation de 6-chloro-l.2.3.4-tétrahydrocarbazol-2- carboxylate de dirnéthylaminoéthyle Une solution de 3,0 g de chlorure de diméthylaminoéthyle dans 10 ml de diméthylformaiaide est ajoutée goutte à goutte à une solution agitée de 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxy-10 late de sodium (préparé à partir de 4 g d'acide 6-chloro-l,2,3,&-tétrahydrocarbazol-2-carboxylique, 0,71 g d'une dispersion à 54,5$ d'hydrure cle sodium dans-de l'huile minérale et 40 ml de diméthyl-forraaraide)Après l'addition, le mélange agité est chauffé à 70° et maintenu à cette température pendant 4 heures. Après refroidis-15 sement à la température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans un mélange de glace et d'eau et extrait à l'éther. L'extrait d'éther est lavé par extraction avec de l'eau, séparé, et desséche; sur du sulfate de sodium anhydre» Après filtration de l'agent de dessication et évaporation de l'éther, on obtient un rendement de 20 5 g. Après cristallisation dans l'acétone, on obtient 3,1 g de 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylate de diméthylaminoéthyle fondant à 123-124°. Exemple 27 Préparation d'acide 6.9-diméthyl-l.2.3.4-tétrahydrocarbazol-25 2-carboxyliaue Une solution de 6 g de 6-méthyl-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-2-carboxylate d'éthyle dans 20 ml de diméthylformamide est ajoutée bad original 71 18182 2100677 à.un mélange agite de 1,1.g de ITalî (suspension à 55$ dans de l'buile . .minérale) dans. 10 ml de diméthyl_forinamide. Après-agitation, du mélange pendant une heure à la température a^'biç.nt's,. une .-solution.*de 4 g d 'iodure de néthyle dans 10 ml de diméthylformaniide est ajoutée 5 goutte à goutte. Après la dernière addition, le mélange rcactionn/sl est agité et chauffé (40°).,pendant 7 heures. Âpres refroidisseir-snt à la température ambiante',' lé mélange réactionnel est versé sur de la glace et le mélange est extrait à l'éther. la solution étherée est lavée avec de l'eau et desséchée sur du sulfate de sodium anhydre 10 Après filtration de l'agent de dessication et évaporation de l'ébher, on obtient un rendement de 6,3 g. Par cristallis'ation dans" lé méthanol, on obtient 1,2 g de 6,9-diméthyl-l,2,3,4-tétrahydrocarba-zol-2-carboxylate d'éthyle fondant à 34-85°, qui est" dissous dans 10 ml d'-éthanol, et 10 ml d'hydroxyde sodium 3ÎT sont ajoutés. 15 La solution est chauffée à reflux et agitée pendant 4 heures et concentrée à sec sur un évaporateur. Le résidu est dissous dans 300 ml d'eau chaude et- filtré sur un filtre de célite. Le filtrat est rendu acide et le précipité résultant est filtré et lavé avec de l'eau. Après dessication, on obtient un rendement de 1,0 g . 20 Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 0,6 g d'acide 6,9-diméthyl-l,2,3,4-tétrahydrocarbazoi-2-carboxylique fondant à 240-242°. Exemple 28 Préparation de 1'amide de l'acide 6-chloro-l.2.3.4-tétra-25 hydrocarbazol-2-carboxyliaue 1 g de 6-chloro-2-cyano-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol-est ajouté à une solution chaude (80°), agitée d'aciae poiypr.ospr-orxque (préparé à partir d'un mélange de 10 g de pentoxyde de phosphore et de 10 g d'acide orthophosphorique à 85$ chauffé et agité pendant 30 20 minutes à 180°, puis refroidi à 80°). Le mélange résultant est agité à 95° pendant une heure, puis versé dans un mélange de glace et d'eau. Après filtration, lavage à l'eau et dessication à l'air* on obtient un rendement de 1,0 g. Par recristallisation dans l'acë- bad ob1g1nal 71 18182 36 2100677 tate d'éthyle, on obtient - 0,-7 g de l'amide fondant à 202-203°. Exemple 29 Préparation d ' acide 67-chlcro-l.2.3.4-tctrahy.drocarbazoI-2-oarboxyliaug 5- Un mélange de 0,3 g de l'amide de l'acide. ■ 6*-.chloro-l,2,3,4- tétrahydrocarbazol-2-carboxyliaue, 5 ml d'éthanol et 5 ml d'hydroxyde de sodium 6N, est chauffé à reflux et agité sous.une atm, d'azote. Après deux heures, le mélange réactionnel est concentré à sec. le •résidu est dissous dans 500 ml d'eau et, la solution est filtrée 10 à travers un filtre de célite. L'acide chlorhydrique concentré est ajouté au filtrat jusqu'à ce qu'il soit fortement acide. Le précipité est filtré, lavé à l'eau et desséché à l'air, on obtient ainsi 0,3 g d'acide fondant à 245-247°. Exemple 30 15 On prépare des suppositoires contenant les ingrédients suivants : Par 1,3 g de suppositoire acide 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol- 20 2-carboxylique 0,025 3 huile de coco hydrogénée 1,230 ç cire végétale 0,045 g BAD orig^ 18182 37 2100677 Exemple 31 On prépare des comprimés contenant les ingrédients- suivants Par comprimé acide 6-chl0r0-l,2,3,4-tétrahydr0carha:30l~ 2-carbôxylique 25,00 ms l lactose 64,50 ng amidon de maïs 10,00 mg stéarate de magnésium 0,50 mg Exemple 32 On prépare des capsules contenant les ingrédients suivants Par capsule acide 6-chloro-l,.2,3,4-tétrahydrocarbazol- 2-carboxylique 50 mg lactose 125 mg amidon de maïs 30 mg talc 5 mg Poids total 210 mg BAD ORIGINAL 71 18182 38 Exemple 33 2100677 On ' prépare- une formulation parentérale contenant les. Xxuzré--dients suivants : 3 Par cm : 5 acide 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol- 10,2 mg 2-carboxylique ; {2fo excès) méthyl-parabène - 1,8 mg propyl-parabène 0,2 rag hydroxyde de sodium, q.s. ph 8,0 3 10 eau pour injection, q.s. ad 1 cm r' BAD ORIGINAL 71 18182 39 2100677 REVSlîDICATIOiîS 1 Procédé pour la préparation de dérivas d'indol de la fo'rmule générale (ch2)n. r. .3. 10 15 20 dans laquelle n et r désignent chacun.1 ou 2, est un atome d'halogène, un groupe hydroxy, cyano, alcojrle inférieur, alcoxy inférieur, benzyloxy, alcoylthio inférieur, trifluorométhyle, carboxy, carbonyle-alcoxy inférieur,- nitro, amino, mono-alcoyle inférieur-amino, " dialcoyle inférieur-amino, suifamoyle, dialcoyle inférieur-sulfamoyle ou difluorométhyle-suifonyle, et lorsque r désigne 2, R^ avec un IL^ adjacent désigne aussi un groupe alcoylène inférieur-dioxy ; R^, est un atome d' hyd?rogène, un groupe alcoyle inférieur, acyle, acyle halogéné, aral-coyle ou halogéno-aralcoyle ; et R^ est un groupe (ÇH) -A, dans lequel A est un groupe cyano, hydroxy ou y m alcoxy inférieur, Y est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et m désigne un chiffre de 0 à 7, ou un groupe 0 (CH) -C-B, dans lequel B est un groupe hydroxy, carboxy, 1 p alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, amino, mono-alcoyle .inférieur-amino, dialcoyle inférieur-amino, amino-alcoxy -inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino - alcoxy inférieur, dialcoyle inférieur-amino-alcoxy inférieur, Y est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et p désigne un chiffre de 0 à 7, à condition que, lorsque Pi^ est un baoowginm- 71 18182 2100677 atome d'hydrogène, un groupe acyle ou acyle-halor;én.5, n'est pas un groupe alcoxy inférieur, de leurs énantiomères et de leurs sels, caractérisés en ce-qu'un composé de la formule générale 5 dans laquelle n a la même signification que ci-dessus et R"v désigne un groupe (ÇH)-À, dans lequel A est un j m. groupe cyano, un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur ; Y est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et m P désigne un chiffre de 0 à 7, ou un groupe (CH) -Ô-B, Y P 10 dans lequel B est un groupe hydroxy, carboxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, amino, mono-alcoyle inférieur-amino ou dialcoyle inférieur amino ; Y est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et p désigne un chiffre de 0 à 7, 15 est traité avec un composé de la formule générale dans laquelle r et R2 ont la même signification que ci-dessus et R^ a la même signification que ci-dessus et représente en outre un atome d'hydrogène, BAD ORIGINAL 71 18182 41 2100677 en ce que, le cas échéant, dans un composé ainsi obtenu dans lequel B est un groupe hydroxy, ce groupe est transformé en un groupe amino-alcoxy inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino—alcoxy inférieur ou dialcoyle. inférieur—amino-alcoxy inférieur, en ce que, 5 le cas échéant, dans un composé de la formule I, dans laquelle A est un groupe cyano ou B est un groupe anino, un groupe mono- ou dialcoyle inférieur-amino ou un groupe alcoxv inférieur, ce groupe Q ou le groupe-G-B,est transformé en un groupe carboxyle, en ce que, le cas échéant, dans un composé de la formule I, dans laquelle 10 A est un groupa cyano, ce groupe est transformé en un groupe a,mide d'acide, en ce que, le cas échéant, dans un composé de la formule I 0 dans laquelle B est un groupe amino, le groupe -C-B est transformé en un groupe cyano, en ce que, la cas échéant, dans un composé de 0 la formule I, dans laquelle B est un groupe hydroxyle, le groupe -C-B 15 est estérifié, en ce que, le cas échéant, dans un composé de la formule I, dans laquelle (P^)r est un groupe nitro, ce groupe est transformé en un groupe araino et ce groupe amino est remplacé, le cas échéant, par un atome d'halogène, en ce que, le cas échéant, dans un composé de la formule I, dans laquelle R^ est un groupe 20 acyle ou acyle halogéné, ce groupç est éliminé, en ce que, le cas échéant, un groupe acyle ou acyle halogéné ou alcoyle inférieur est introduit dans un composé de la formule I- dans laquelle R£ est un atome d'hydrogène, en ce que, le cas échéant, dans un composé de la formule I, dans laquelle (R^)^ est un groupe benzyloxy, ce 25 groupe est transformé en un groupe hydroxy, en ce que de l'halogène est introduit dans un groupe ainsi obtenu de la formule I, dans laquelle (R-^)r est un atome d'hydrogène, et en ce que, le cas échéant,les bases ainsi obtenues ou les acides sont transformés en sel. 30 2. Procédé suivant la revendication 1,. caractérisé en ce que la réaction d'un composé de la formule II avec un composé de la formule V est effectuée en présence d'un agent de condensation acide tel qu'il est utilisé dans la synthèse de 1'indol de Fischer. 35 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 71 18182 42 2100677 la réaction d'un composé de la formule II avec un composé de la formule V est effectuée par cyclisation thermique à une température O 0 entre environ 30 et environ 200 . 4. Procédé suivant l'une des revendications 1 2 et 3» caracté-5 risé en ce qu'on utiliae comme substance de départ un composé de la formule II, dans laquelle r désigne 1 et le radical R^ se trouve en position para. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ un composé de la formule II dans 10 laquelle R^ représente un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur et R^ représente un atome d'hydrogène. 6. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 5 , caractérisé en ce qu'on utilisé comme substance de départ un composé de la formule V dans laquelle R"^ est un groupe carboxyle. 15 7. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ de la formule II la p-chlorophénylhydrazine ou la p-méthylphénylhydrazine. 8. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ de la formule V 20 l'acide cyclohexanone-3-carboxylique ou l'acide cyclopentanone-3-carboxylique. d'une 9. Les produits obtenus suivant le procédé ^.es revendications 1 à 8. 10. Dérivés d'indol de la formule générale -(CH., ) 2'rïi R 1 3 R2 âtà ofugimal 71 18182 2100677 dans laquelle n et r déclinent chacun 1 ou 2, Rn est un atome d'halogène, un groupe hydroxy, cyano, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, bensyloxy, alcoylthio inférieur, trifluorométhyle, carboxy, carbonyle-alcoxy inférieur, nitro, a.nino, mono-alcoyle inférieur-a.:;ino, dialcoyle inférleur- aaino, sulfamoyle, dialcoyle inférieur-sulfauioyle ou diiluorométbyle-sulfonyle, et lorsque r désigne 2, avec un R^ adjacent désigne aussi un group alcoylène inférieur-dioxy ; R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, acyle, acyle halogéné, aral-coyle ou halogéno-araleoyle ; et R-,. est un groupe (CH) -A, dans leauel A est un groupe cyano, hydroxy ou ^ m alcoxy inférieur, Y est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et m désigne un chiffre de O à 7, ou un groupe 0 (OH) -0-3, dans lequel B est un groupe hydroxy, carboxy, Y P alcoyle infériéur, alcoxy inférieur, amino, mono-alcoyle inférieur-amino, dialcoyle inférieur-amino, amino-alcoxy inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino - alcoxy inférieur, dialcoyle inférieur-araino-alcoxy inférieur, Y est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et p désigne un chiffre de 0 à 7, à condition que, lorsque R^ est un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou acyle-halogéné, R^ n'est pas un groupe alcoxy inférieur, leurs énantiomères et leurs sels. 11. Dérivés d'indol suivant la revendication 10, caractérisé en ce que r désigne 1 et R^ se trouve en position 7, lorsque n désigne 1, et en position 6 lorsque n désigne 2, leurs énantiomères c leurs sels. 12. Dérivés d'indol suivant la revendication 11, caractérisé en ce que R^ est un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur R2 est un atome d'hydrogène et R^ est un groupe carboxy, leurs énantiomères et leurs sels. 13. l'acide 7-chloro-cyclopenta[b]indol-2-carboxylique et ~ BAD" ORîQW^ 71 18182 44 2100677 ses'sels. 14. L'acide 7-:.iéthyl-cyolor>entr.['b jindol~2~carbo;rylique et 15. I ' acide 6-chloro-l,2,3, 16. L'acide 6-méthyl-l,2,3,4-tétrahydrocarbazol.-2-carbo:::ylique et ses sels. \ l'une s 17. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon/des revendications 10 à 16. 18. Compositions ayant une action anti-inflanoatoire, analgésique et antirhumatismale caractérisées on ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 10 à 16 ainsi qu'un support ou véhicule pharmaceutique. 19. Compositions suivant la revendication 13, caractérisée en ce qu' elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 5 à 250 mg de substance active par unité-de dosage. 20. Compositions suivant la revendication 19,caractérisée en ce qu'elles se présentent sous forne de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. i640 °^QINai 45 71 18182 2100677 21. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action anti-inflammatoire , anal^f^gue et ant i rhumat i s mal e caractérisé en ce qu'un composé selon/des revendications 10 à 15 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou li- 5 quides, non-toxiques, inertes et tliarapeutiqueiaent compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. l'une 22. Utilisation des coxaposés suivant/des revendications 10 à 16 comme agents anti-inflammatoires, analgésiques et antirhunati s-maux. " r bad original