FR 2100694 A1 19720324 FR 7119271 A 19710527 71 19271 2100694 25 La présente invention concerne, à titre de médicaments, des dérivés de 1'aminoacétonitrile. L'invention a plus particulièrement pour objet un médicament contenant, à titre de principe actif, un dérivé de 1'aminoacétonitrile répondant à la formule I B2\ F 11 N - N - CH - CM (I) R3 dans laquelle 10 R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte nant de 1 à 4 atomes de carbone ou un reste de formule It (II) 15 dans laquelle m signifie 0,1 ou 2, et Rg et R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 5 atomes de carbone, un groupe 20 o^-hydroxy-alkyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclo-alkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone ou un reste de foimule III , . R Ru (III) dans laquelle m a la signification déjà donnée et R^ et Rj- représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, le groupe hydroxy, cyano 30 ou trif^ugromé^hyle, un groupe alkyle ou alcoxy contenant/de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle, alcanoyloxy ou ^-hydroxy-alkyle contenant chacun de 2 à 4 atomes de carbone ou un groupe dialkyl-amino dans lequel chaque 35 reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de 71 19271 2 2100694 10 carbone, ou, s'ils se trouvent sur des atomes de carbone adjacents, R^ et R,- peuvent en outre représenter les groupes-CHg-O-CHg- ou -O-CHg-O-,ou R2 et Eyensemble avec l'atome d'azote, représentent un cycle de formule IV, V ou VI (}k) p p (VI) signifie le nombre 4, 5 ou 6, 15 p signifie 0, 1 ou 2, X représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alca-noyle ou w-hydroxy-alkyle contenant chacun de 2 à 20 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy-alkyle con tenant au total de 2 à 4 atomes de carbone, un reste de formule II tel que défini plus haut ou un groupe halogéno-alkyle dans lequel le reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone et est substitué 25 par 1 à 4 atomes de fluor ou de chlore, et Rg représente un atome de chlore ou de fluor, le groupe hydroxy, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle, alcanoyloxy ou w-hydroxy-alkyle contenant chacun de 30 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy-alkyle contenant au total de 2 à 4 atomes de carbone, un reste de formule II tel que défini plus haut ou un groupe halogéno-alkyle dans lequel le groupe alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone et est 35 substitué par 1 à 4 atomes de fluor ou de chlore, 71 19271 3 2100694 avec les conditions que dans le reste de formule III, deux groupes trifluorométhyle ne se trouvent pas sur des atomes de carbone adjacents et que dans le reste de formule V, deux groupes halogéno-alkyle ne soient situés sur des atomes de carbone 5 adjacents que lorsque chaque groupe halogéno-alkyle possède au moins un atome d'hydrogène situé en position a. Comme composés de formule ï on peut citer entre autres., le N-morpholino-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-diallylainino-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-diméthylamino-N-nitroso-amino-10 acétonitrile, le N-diallylamino-N-nitroso-a-phénéthyl-aminoacé- tonitrile, le N-diallylamino-N-nitroso-a-méthyl-aminoacétonitrile, le N-méthyl-propargyL-amino-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(N-allyl-/3-hydroxyéthyl-amino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-méthylcyclohexylamino-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-méthyl-15 phényl-amino-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-méthyl-phényléthyl-amino-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-dibenzylamino-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(N-méthyl-p-hydroxyphényl-amino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(N-propyl-p-chlorophényl-amino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(N-méthyl-p-cyanophényl-amino)-20 N-nitroso-a-phényl-aminoacétonitrile, le N-(N-éthyl-o-trifluoro-méthylphényl-amino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(N-méthyl-o-méthoxyphényl-amino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(N-méthyl-o-toluidino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(N-méthyl-p-acétoxyphényl-amino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(N-25 méthyl-p-acétylphényl-amino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(N-méthyl-o-[ /3-hydroxyéthyl]phényl-amino)-N-nitroso-aminoacé-tonitrile, le N-(N-méthyl-p-diméthylaminophényl-amino)-N-nitroso~ aminoacétonitrile, le N-(N-méthyl-3,4-diméthylène-oxyphényl-amino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-CN-méthyl-j^-30 méthylènedioxybenzyl-amino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N- pipéridino-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-pipéridino-N-nitroso-a-méthyl-aminoacétonitrile, le N-hexaméthylène-imino-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(4-hydroxypipéridino)-N-nitroso-aminoacé-tonitrile, le N-(2,4--dichloropipéridino)-N-nitroso-aminoacéto-35 nitrile, le N-(4-méthylpipéridino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(4-méthoxypipéridino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, 71 19271 4 2100694 le N-(4-acétylpipéridino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(4-aeétoxypipéridino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(4-[0-hydro-xyéthyl]-pipéridino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(4-méthoxy-éthylpipéridino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(4-trifluoro-5 méthylpipéridino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(2-benzylpi-péridino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(2-phénylpipéridino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-isoquinolino-N-nitroso-amino-acétonitrile, le N-[l-hydroxyisoquinolinol!-N-nitroso-aminoacé-tonitrile, le N-[l-chloroisoquinolino]-N-nitroso-aminoacétonitriiez 10 le N-[l-méthylisoquinolino]-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[l-jnéthoxyisoquinolino]-N-'nitroso-aminoacétonitrile, le N-[l-acétyl-isoquinolino]-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[l-acétoxyiso-quinolinoJ-N-nitroso-aminoacétonitriie, le N-[l-0-hydroxyéthyl-isoquinolino]-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[1-méthoxyéthyl-15 isoquinolinoj-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[4-trifluorométhyl-isoquinolino]-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[1-benzylisoqui-nolino]-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(2—hydroxymorpholino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(2-chloromorpholino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(2-méthylmorpholino)-N-nitroso-aminoacé-20 tonitrile, le N-(2-méthoxymorpholino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(2-acétylmorpholino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(2-acétoxymorpholino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(3-/3-hydroxy-éthylmorpholino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(3-méthoxy-éthylmorpholino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(3-trifluoro-25 méthylmorpholino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(3-benzyl- morpholino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-pipérazino-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[2-hydroxypipérazino]-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[2-chloro-4-méthylpipérazino]-N-nitroso-amino-acétonitrile, le N-[2-méthyl-4-acétylpipérazino]-N-nitroso-amino-3° acétonitrile, le N-[2-méthoxypipérazino]-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[2-acétylpipérazinoJ-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[2-acétoxypipérazino]-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[2-/S-hydroxyéthylpipérazino]-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[2-méthoxyéthylpipérazinoj-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-Î3-35 trifluorométhylpipérazino]-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[3- 71 19271 5 2100694 benzylpipérazino]-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[4-/3-hydroxy-éthylpipérazino]-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[4-méthoxy-éthylpipérazinoj-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[4-trifluoro-méthylpipérazino]-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[4-benz.yl-5 pipérazinoj-N-nitroso-aminoacétonitrile et le N-[4-/3-hydroxy-éthylpipérazino]-N-nitroso-a-méthyl-aminoacétonitrile; Les composés de formule I sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Cependant, aucune utilisation en médecine d'un composé de 10 formule I n'a été mentionnée jusqu'à présent. La demanderesse a maintenant trouvé, de façon surprenante, que les composés de formule I possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques, notamment une action hypotensive/ antihypertensive et une activité anti-angor. 15 On a déterminé l'action hypotensive/antihypertensive sur le rat éveillé, chez lequel on a au préalable provoqué une hypertension selon la méthode décrite par A. Grollmann dans Proc. Soc. exp. Biol. Med. 57, 102 (1944). La pression sanguine est déterminée sur la queue de l'animal au moyen de la manchette 20 habituelle ; on administre la substance à essayer par voie orale. Administré à la dose de 30 mg/kg, le N-morpholino-N-nitroso-aminoacétonitrile, par exemple, exerce un net effet antihyperten-seur. Avec le N-(4-0-hydroxyéthyl-pipérazino)-N-nitroso-amino-acétonitrile, on observe un effet antihypertenseur significatif 25 à la dose de 25 mg/kg (voie orale). On peut aussi déterminer l'effet hypotenseur/antihypertenseur chez le chien anesthésié et préparé selon une technique dérivant de celle de Markowitz (Expérimental Surgery, Williams and Wilkins, Baltimore, 194-9)* en étudiant l'influence de la 30 substance à essayer sur l'effet presseur provoqué par exemple par les aminés biogènes. Dans cet essai, le N-morpholino-N-nitro-so-aminoacétonitrile inhibe nettement l'effet presseur des aminés biogènes après administration par voie intraveineuse à la dose de 0,5 mg/kg. 35 Grâce à cette propriété, les composés de formule I 71 19271 6 2100694 peuvent être utilisés en thérapeutique comme hypotenseurs/ antihypertenseurs. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 7 et 200 mg de substance active. Les composés de formule I exercent d'autre part une 5 activité anti-angor, comme il ressort des essais effectués chez le chien narcotisé. L'animal étant maintenu sous respiration artificielle, on pratique une thoracotomie et on isole une portion de l'artère coronaire antérieure gauche. On ligature l'artère coronaire et on relie la portion distale à l'artère 10 carotide au moyen d'une canule afin de permettre l'irrigation sanguine. Le débit sanguin est mesuré à l'aide d'un appareil électronique approprié ; la pression sanguine est mesurée au moyen d'un système de transmission à partir d'un cathéter placé dans l'artère fémorale. L'administration de la substance à 15 essayer se fait au moyen d'une canule dans la veine fémorale. Avant administration de la substance, on mesure le réflexe d'hyperémie par occlusion du débit coronaire pendant 20 secondes. Administré par voie intraveineuse à la dose de 0,05 mg/kg, le N-morpholino-N-nitroso-amino acétonitrile exerce un net effet 20 anti-angor. Avec le N-(4-0-hydroxyéthyl-pipérazino)-N-nitroso- amino-acétonitrile, on observe un net effet à la dose de 0,2 mg/ kg (voie intraveineuse). On a aussi déterminé, chez le chien anesthésié, la consommation en oxygène du myocarde. Dans cet essai également, 25 les composés de formule I exercent un effet anti-angor significatif. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-angor. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 0,7 et 30 50 mg de substance active. Pour le traitement de l'angine de poitrine, les composés de formule I seront de préférence administrés par voie sublinguale. Toxicité aiguë Pour déterminer la toxicité aiguë chez la souris, on 35 administre le composé, dissous dans tin volume de 0,1 ml/10 g 71 19271 7 2100694 de poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la dose létale 50 % s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench et par H.N. Wrigfct [Amer. J. Hyg. 27$ 4-93 (1938), respectivement J.Amer.Pharm.Assoc. ^0, 177 (194-1)] • 5 Elle est supérieure à 400 mg/kg pour le N-morpholino-N-nitroso-aminoacétonitrile. En tant que médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, soit seuls, soit sous forme de préparations galéniques appropriées, 10 telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops et des solutions ou des suspensions injectables. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale contiennent, outre la substance active, 15 un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique ainsi que des éduleorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation, etc.. Pour la préparation des comprimés, on pourra utiliser comme excipients le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, 20 le lactose, le talc etc.., comme agents de granulation et de désagrégation, l'amidon, l'acide alginique etc.., comme liants, l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., comme agents lubrifiants, le stéarate de magnésium, l'acide stéariquè, le talc etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le 25 revêtement a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard prolongé. De même, les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose, 30 la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation, tels que le p-hydroxy-benzoate"d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active, soit seule, soit en mélange 35 avec des diluants solides inertes comme par exemple le carbonate 71 19271 8 2100694 de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents 5 de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'être mentionnés. Les formes médicamenteuses préférées sont les formes solides, telles que les comprimés et les capsules, et plus particulièrement les tablettes destinées à l'administration 10 sublinguale. Les préparations contiennent, par exemple, jusqu'à 90 $ de substance active. Pour l'utilisation des composés.de formule I comme agents hypotenseurs/antihypertenseurs, les préparations contiennent environ 25 à 100 mg de substance active 15 et pour l'utilisation comme agents anti-angor, environ 1 à 25 mg de substance active. Un composé particulièrement intéressant pour son application en thérapeutique est le N-morpholino-N-nitroso-aminoacétonitrile. 20 Les exemples suivants de compositions pharmaceutiques illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Exemple 1 Des comprimés ayant la composition suivante peuvent 25 être utilisés pour le traitement de l'hypertension à raison de 2 à 4 comprimés par jour. Composition N-morpholino-N-nitroso-amino-acétonitrile Gomme adragante 30 Lactose Amidon de maïs Taie Stéarate de magnésitun Des comprimés ayant la composition suivante peuvent 35 être utilisés pour le traitement de l'angine de poitrine à raison 50 mg 10 mg 197, 5 mg 25 mg 15 mg 2, 5 mg 71 19271 9 2100694 de 2 à 4 comprimés par .jour Composition N-morpholino-N-nitroso-amino-acétonitrile 10 mg Gomme adragante 10 mg 5 Lactose 237,5 mg Amidon de maïs 25 mg Talc 15 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg Dans les compositions précédentes, on peut remplacer 10 le N-morpholino-N-nitroso-amino-acétonitrile par le N-(4-â-hydroxyéthyl-pipérazino)-N-nitroso-amino-acétonitrile. Exemple 2 Des capsules ayant la composition suivante peuvent être utilisées pour le traitement de l'hypertension à raison 15 de 2 à 4 capsules par jour. Composition K-morpholino-N-nitroso-amino-acétonitrile 50 mg Support inerte solide (amidon, lactose, kaolin—) 250 mg 20 Des capsules ayant la composition suivante peuvent être utilisées pour le taitement de l'angine de poitrine à raison de 2 à 4 capsules par jour. Composition N-morpholino-N-nitroso-amino-acétonitrile 10 mg 25 Support inerte solide (amidon, lactose, kaolin...) 290 mg Exemple 3 Pour préparer un soluté injectable, on dissout les ingrédients suivants dans l'eau, on filtre la solution ainsi 30 obtenue çj&.oh la stérilise par chauffage dans un autoclave. Composition % en poids N-morpholino-N-nitroso-amino-acétonitrile 10 Alginate de sodium 0,5 Lécithine 0,5 35 Chlorure de sodium : q.s. 71 19271 10 2100694 Système tampon : en quantité requise pour obtenir une suspension stable Eau pour injections : q.s. pour compléter au volume désiré. La solution stérile est mise en ampoules dont le 5 volume dépend de la quantité de principe actif à administrer. Exemple 4 On peut préparer selon les méthodes habituelles un sirop ou un élixir ayant la composition suivante: Composition % en poids 10 _ __sirop élixîr N-morpholino-N-nitroso-amino- acétonitrile 0,5 à 3,5 0,5 à 3,5 Système tampon : en quantité requise pour obtenir une suspension stable 15 Benzoate de sodium 0,1 à 0,5 0,1 à 0,5 Aromatisants • 0,01 à 0,2 0,01 à 0,2 Eau 20 à 40 5 à2 0 Sirop U.S.P. 30 à 70 Solution à 70 % de sorbitol 10 à 30 20 à60 20 Colorants 0,5 à 2 0,5 à2 Alcool - 2,5 à 20 Ester méthylique de l'acide p-hydroxy-benzoïque (méthylparaben) _ 0,05 à 0,1 Ester propylique de l'acide 25 p-hydroxy-benzoïque (propylparaben) - 0,05 à 0,1 Sel sodique de la saccharine - 0,01 à 0,08 Pour ces compositions, le pH est en général compris entre 6 et J, éventuellement entre 3 et 9 lorsque la suspension est assez stable. 30 Exemple 5 Des comprimés destinés à l'administration sublinguale (buccalettes) et ayant la composition suivante peuvent être utilisés pour le traitement de l'angine de poitrine en cas de besoin. 35 Composition N-morpholino-N-nitroso-amino-acétonitrile 10 mg 71 19271 ii 2100694 5 10 15 20 25 30 Marmitol 43,5 mg Lactose 4-3,5 mg Polyvinylpyrrolidone 2,0 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg Exemple 6 On prépare selon les méthodes habituelles une suspension stérile injectable et une suspension liquide pour l'administration par voie orale ayant la composition suivante et utilisables pour le traitement de l'hypertension. La suspension injectable est à administrer à raison d'une fois par jour alors que la suspension destinée à 1'administration par voie orale- est à administrer à raison de 2 à 4- fois par jour. 35 Composition N-(N-méthyl-o-toluidino)-N- nitroso-aminoacétonitrile Sel sodique de la carboxy- méthylcellulose -. Méthylcellulose Polyvinylpyrrolidone Lécithine Alcool benzylique Silicate de magnésium et d1 aluminium Aromatisants Colorants Ester méthylique de l'acide p-hydroxy-benzoïque (méthyl-paraben) Ester propylique de l'acide p-hydroxy-benzoïque (propyl-paraben) Mono-oléate de polyoxyéthylène-sobitane (Tween 80) Solution à 70 % de sorbitol Suspension injectable Suspension pour 1'administration par voie orale 50 mg 1,25 mg 0,4- mg 5 mg 3 mg 0,01 mg 50 mg 12,5 mg 47,5 mg q.s. Q ♦ S * 4,5 mg 1,0 mg - 5 2500. mg •mg 71 19271 12 2100694 Système Tampon : en quantité requise pour obtenir une suspension stable Eau pour injections: q.s. pour 1 ml 5 ml Dans les compositions précédentes on peut remplacer 5 le N-(N-méthyl-o-toluidino)-N-nitroso-amino-acétonitrile par le N-(N-méthyl-p-acétoxyphényl-amino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(N-méthyl-p-acétylphényl-amino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(N-méthyl-o-[j3-hydroxyéthyl]phényl-amino-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(N-méthyl-p-diméthylaminophényl-amino)-N-10 nitroso-aminoacétonitrile, le N-(N-méthyl-3,4-diméthylène-oxy-phényl-amino)-N-nitroao-aminoacétonitrile.ou le N-(N-méthyl-3,4-méthylènedioxybenzyl-amino) -N-nitroso-aminoacétonitrile. 71 19271 13 2100694 REVENDICATIONS 1.- Un médicament utilisable notamment comme hypotenseur/antihyper tenseur et comme agent anti-angor, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de substance active, un dérivé ds 5 1'aminoacétonitrile répondant à la formule I 10 25 N - N - CH - CN R3 (I) dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte nant de 1 à 4 atomes de carbone ou un reste de formule II -(CH2) (II) dans laquelle m signifie 0,1 ou 2, et R2 et R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 20 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle con tenant chacun dè 3 à 5 atomes de carbone, un groupe o3-hydroxy-alkyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclo-alkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone ou un reste de formule III .(oy^/ (in) 5 dans laquelle 30 m a la signification déjà donnée et R^ et R,- représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, le groupe hydroxy, cyano ou trifluorométhyle, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un 35 groupe alcanoyle, alcanoyloxy ou -hydroxy- 71 19271 14 2100694 alkyle contenant chacun de 2 à 4 atomes de carbone ou un groupe dialkyl-amino dans lequel chaque reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou, s'ils se trouvent sur des atomes de carbone adjacents, R^ et R^ peuvent en outre représenter les groupes -CHg-O-CHg-ou -O-CHg-O-, ou R2 et Ryensemble avec l'atome d'azote, représentent un cycle de formule IV, V ou VI P 10 An X N-\ / 15 (iv) (v) (vi) dans lesquelles n signifie le nombre 4, 5 ou 6, p signifie 0, 1 ou 2, X représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote 20 éventuellement substitué par un groupe alkyle con tenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alca-noyle ou 71 19271 15 2100694 un groupe halogéno-alkyle dans lequel le groupe alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone et est • substitué par 1 à 4 atomes de fluor ou de chlore, avec les conditions que dans le reste de formule III, deux 5 groupes trifluorométhyle ne se trouvent pas sur des atomes de carbone adjacents et que dans le reste de formule V, deux groupes halogéno-alkyle ne soient situés sur des atomes de carbone adjacents que lorsque chaque groupe halogéno-alkyle possède au moins un atome d'hydrogène situé en position a. 10 2.- Un médicament utilisable notamment comme hypoten seur /antihyper tenseur et comme agent anti-angor, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de substance active, le N-diallylamino-N-nitroso-amino- acétonitrile, le N-diméthylamino-N-nitroso-aminoacétonitrile, 15 le N-diallylamino-N-nitroso-a-phénéthyl-aminoacétonitrile, le N-diallylamino-N-nitroso-a-méthyl-aminoacétonitrile, le N-méthyl-propargyl-amino-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(N-allyl-£-hydroxyéthyl-amino)-N-nitroso-amlnoaeétonitrile, le N-métnyl-cyclohexylamino-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-méthyl-phényl-20 amino-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-méthyl-phényléthyl-amino-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-dibenzylamino-N-nitroso-amino-acétonitrile, le N-(N-méthyl-p-hydroxyphényl-amino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(N-propyl-p-chlorophényl-amino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(N-méthyl-p-cyanophényl-amino)-25 U-nitroso-a-phényl-aminoacétonitrile, le N-(N-éthyl-o-trifluoro-méthylphényl-amino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(N-méthyl-o-méthoxyphényl-amino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-pipé-ridino-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-pipéridino-N-nitroso-a-méthyl-aminoacétonitrile, le N-hexaméthylène-imino-N-nitroso-30 aminoacétonitrile, le N-(4-hydroxypipéridino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(2,4-dichloropipéridIno)-N-nitroso-amino-acétonitrile, le N-(4-méthylpipéridino)-N-nitroso-aminoacétoni-trile, le N-(4-méthoxypipéridino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(4-acétylpipéridino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(4-35 acétoxypipéridino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(4~[0- ] 19271 lb 2100694 hydroxyéthylj-pipéridino)-N-nitroso~aminoacétonitrile, le N-(4-méthoxyéthylpipéridino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(4-trifruorométhylpipéridino)-N-nitroso-aminoacétonitrile,le N-(2-benzylpipéridino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(2-phénylpipéridino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-isoquino-lino-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[l-hydroxyisoquinolinoj-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[l-chloroisoquinolino]-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[1-méthylisoquinolino]-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[l-méthoxyisoquinolino]-N-nitroso-amino-acétonitrile, le N-[l-acétylisoquinolino]-N-nitroso-arainoacéto-nitrile, le N-[1-acétoxyisoquinolino]-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[l-£-hydroxyéthylisoquinolino]-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[l-méthoxyéthylisoquinolino]-N~nitroso-aminoacétonitrile, le N-[4-trifluorométhylisoquinolinoj-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[l-benzylisoquinolinoJ-N-nitroso-amino-acétonitrile, le N-(2-hydroxymorpholino)-N-nitroso-aminoacétoni-trile, le N-(2-chloromorpholino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(2-méthylmorpholino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(2-méthoxymorpholino)-N-nitroso~aminoacétonitrile, le N-(2-acétylmorpholino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(2-acétoxy-morpholino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(>-/3-hydroxyéthyl-morpholino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(>-méthoxyéthyl-morpholino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(3-trifluorométhyl morpholino)-N-nitroso-aminoâcétônitrîle, le N-(3-benzylmorpholino) N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-pipérazino-N-nitroso-amino-acétonitrile, le N-[2-hydroxypipérazino]-N-nitroso-aminoacétoni-trile, le N-[2-chloro-4-méthylpipérazino]-N-nitroso-aminoacétoni trile, le N-[2-méthyl-4-acétylpipérazino]-N-nitroso-aminoacéto-nitrile, le N-[2-méthoxypipérazinoJ-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[2-acétylpipérazino]-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[2-acétoxypipérazino]-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[2-0-hydro-xyéthylpipérazinoj-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[2-méthoxy-éthylpipérazinoj-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[3-triflucro-méthylpipérazino]-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[>-benzyl-pipérazino]-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[4- méthoxyétnyl- 19271 17 2100694 pipérazinoj-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N-[4-.trifluoro-méthylpipérazino]-N-nitroso-aminoacétonitrile, le N- [4-benzyl-pipérazino]-N-nitroso-aminoacétonitrile ou le N~l4-0-hydroxy-éthylpipérazino]-N-nitroso-a-méthyl-aminoacétonitrile. 3«- Un médicament utilisable notamment comme hypotenseur /antihypertenseur et comme agent anti-angor, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de substance active, le n-(n-méthyl-p-acétoxyphényl-amino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le n-(n-méthyl-p-acétylphényl-amino^N-nitroso-aminoacétonitrile, le N- (n-méthyl-o- [ 0-hydroxyéthyl j phényl-arnino)-N-nitroso-aminoacétonitrile, le n-(N-méthyl-p-diméthylaminophényl-amino)--n-nitroso-aminoacétonitrile, le N-(N-méthyl-3*4-diméthylène-oxyphényl-amino)-N-nitroso-aminoacétonitrile ou le N-(N-méthyl-3,4-méthylènedioxybenzyi-amino)-N-nitroso-aminoacétonitrile. 4.- Un médicament utilisable notamment comme hypotenseur /antihyper tenseur et comme agent anti-angor, caractéri-sé en ce qu'il.contient, à titre de substance active, le N-mor-pholino-N-nitroso-aminoacétonitrile. 5.- Un médicament utilisable notamment comme hypotenseur/antihyper tenseur et comme agent anti-angor, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de substance active, le N-(4~ /3-hydroxyéthyl-pipérazino)-N-nitroso-aminoacétonitrile. 6.- Un médicament utilisable notamment comme hypo-tenseur/antihypertenseur et comme agent anti-angor, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de substance active, le N-(n-méthyl-o-toluidino)-N-nitroso-aminoacétonitrile. 7.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 6, en. association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 8.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par voie orale, sous forme de comprimés, de capsules, de poudres, de granulés, d'élixirs, de suspensions ou de sirops. 1 19271 18 2100694 9-- Une composition pharmaceutique selon la revendication 7> caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de comprimés destinés à l'administration sublinguale. 10.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 7^ caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par voie parentérale, sous forme de solution ou de suspension injectable.