FR 2103531 A1 19720414 FR 7130885 A 19710825 71 30885 X 2103531 10 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de triazolobenzodiazépine-5ÏT-oxyde nouveaux et pharmaceutiquement utiles de formule % (I) dans laquelle représente un groupe alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone5 Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 15 ayant jusqu'à 6 atomes de carbone et chacun .des cycles A et B ne porte aucun substituant ou porte 1 ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes nitro, trifluoro-méthyle, alkyle inférieur et alcoxy inférieur, ainsi qu'un procédé de préparation de ces dérivés. 20 En se référant à la formule 1, le groupe alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone représenté par R^ peut, par exemple, être le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, amyle ou heyyle. le groupe alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone représenté par R^ peut être un groupe 25 donné en exemple pour R^ . les groupes alkyle inférieurs qui peuvent être fixés comme substituants sur chacun des cycles A et B peuvent avoir jusqu'à 3 atomes de carbone tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle et isopropyle. les halogènes qui peuvent être fixés comme substituants sur 30 chacun des cycles A et B comprennent le chlore, le brome, l'iode et le fluor. les groupes alcoxy inférieurs qui peuvent être fixés comme substituants sur chacun des cycles A et B peuvent avoir jusqu'à 3 atomes de carbone tels que méthoxy, éthoxy, propoxy et isopropoxy. 35 l'objet de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés de triazolobenzodiazépine-5H-oxyde de formule (I) qui sant utiles comme tranquillisants, myorelaxants, anticonvulsifs, sédatifs et somnifères, et de fournir un nouveau procédé de production de ces composés (I). 71 30885 2 2103531 Les composés (I) de la présente invention peuvent être préparés par un procédé qui consiste à alkyler un composé de ■ formule ; •X 10 (II) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un métal alcalin et les autres symboles ont la signification indiquée ci-dessus, avec 15 un agent d'alkylation contenant le groupe alkyle . Les matières.de départ (II) peuvent être préparées, par exemple, par le procédé schématisé ci-dessous : ' EÏÏHH, 20 R^CO COKHR^ 25" cyclisation i sous ^ chauffage 0 30 35 hydroxyde de ~ I métal alcalin " 0 40 étal alcalin 71 30885 3 2103531 R^ représente un groupe alkyle (par exemple méthyle ou éthyle) et les autres symboles ont la même signification que ci-dessus. Dans le procédé de la présente invention, on fait réagir le composé (II) avec un agent d'alkylation contenant le groupe R^ . 5 On peut effectuer l'alkylation d'une manière conventionnelle en soi. l'agent d'alkylation que l'on peut utiliser dans la présente invention peut être conventionnel en soi, comme l'halogénure d1alkyle de formule s R^ - halogène 10 dans laquelle halogène comprend le chlore, le brome et l'iode et Rj a la même signification que ci-dessus, ainsi que les sulfates de dialkyle de formule s (^O^S 02 dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus. 15 la quantité d'agent d'alkylation utilisée est pratiquement d'environ 1 à environ 5 moles par mole du composé (II). On peut effectuer la présente réaction à une température appropriée comprise entre environ 0°G et environ 100°C et généralement à température ambiante. 20 la présente réaction est généralement effectuée en présence d'un solvant approprié tel qu'un alcool (méthanol ou éthanol), d'un hydrocarbure aromatique (par exemple benzène, toluène et xylène), de diméthylformamide et de suifoxyde de diméthyle. Dans le procédé de la présente invention, le composé de 25 départ (II) dans lequel X est un métal alcalin est plus réactif que le composé (II)9 dans lequel X est de l'hydrogène. Ainsi, quand on utilise le composé (II) dans lequel X est de l'hydrogène, comme matière de départ, il est recommandé d'effectuer le présent procédé après avoir converti ce composé (II) en un composé (II) 30 dans lequel X est un métal alcalin, avec un hydroxyde de métal alcalin (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium), un alcoxyde de métal alcalin (par exemple méthoxyde de sodium, éthoxyde de sodium et butoxyde de potassium), un amidure de métal alcalin (par exemple amidure de sodium et amidure de potassium) ou 35 un hydrure de métal alcalin (par exemple hydrure de sodium et hydrure de lithium), ou d'effectuer la réaction en présence du réactif mentionné ci-dessus. On peut facilement isoler le composé (I) d'une pureté recherchée, du mélange résultant par des moyens de séparation et de 40 purification conventionnels per se tels que 1'évaporation, 71 30885 4 2103531 l'extraction et la recristallisation. Les composés (I) montrent des effets tranquillisants, myo-relaxants9 anti sonvulsifs et somnifères. Par conséquent les composés (I) peuvent être utilisés efficacement et sûrement comme 5 tranquillisants Les composés objets de la présente invention peuvent être administrés tels quels ou sous forme d'une composition pharmaceutique appropriées telle qu'une poudre, des granulés, des tablettes 10 et sous forme d'injections, préparée avec l'utilisation d'un excipient ou d'un adjuvant pharmaceutiquement acceptable. Bien que le dosage du composé objet de la présente invention varie avec les sortes de composés, les symptômes des maladies, etc., la dose habituelle est comprise entre environ 1 et environ 30 mg/ 15 jour pour une personne adulte. Référence 1 A une solution de 3 g de 7-chloro-2-hydrazino-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine-4ÎT-oxyde dans 60 ml de pyridine, on ajoute 0,7 ml d'isocyanate de méthyle tout en refroidissant par de la glace et on 20 agite le mélange. Après 30 minutes d'agitation, on recueille par filtration le précipité résultant, on le lave avec du méthanol et on le sèchep à la suite de quoi on obtient le 7-chloro-2-(4-méthyl-semicarbazido)-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine-4N-oxyde sous forme de cristaux, La recristallisation dans le mélange diméthylformamide-25 eau donne de fines aiguilles incolores fondant à 251-252°0 (décomposition) o On porte au reflux pendant 8 heures 1/2 une s olution de 3 g de 7-chloro-2-(4-méthylsemicarbazido)-5-phényl-3H-l,4-benzodiazé-pine-4N-oxyde dans un mélange de 60 ml de pyridine et de 140 ml de 30 diméthylformamide. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On traite le résidu avec de 1'éthanol aqueux à la suite de quoi on obtient le 8-chloro-6-phényl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo /"4,3-a/ /"l,47 benzodiazépine-l-one - 5N-oxyde sous forme de cristaux, La recristallisation dans le méthanol donne le mono-35 méthanolate de 8-chloro-6-phényl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo /~4,3-a7 /~ls47 benzodiazépine-l-one-5H-oxyde sous forme de prismes jaunes fondant à 164-166°C (vapeur®) Quand on recristallise l'oxyde dans 1'éthanol aqueux, on obtient le monohydrate de 8-chloro-6-phényl-2,4-dihydro-lH-s-40 triazolo /=4,3-a7 /~1,47 benzodiazépine-l-one-5N-oxyde sous forme 71 30885 5 2103531 de prismes jaunes fondant à 173-174°C (ramollissement). Les composés de départ suivants sont préparés d'une manière similaire à ceux de la référence 1. 8-chloro-6-(4-chlorophényl)-2,4-dihydro-lH-s-triazolo /~4,3-a7-5 /"ls^Jbenzodiazépine-l-one-ÇIT-oxyde j prismes incolores dans le méthanol, point de fusion 188-190°C. 8-nitro-6-phényl-2,4-dihydro-IH -s-triazolo [~A,3-a7/~"l, 47-benzo-diazépine-l-one-5N-oxyde ; prismes jaunes dans le mélange acétone-acétate d'éthyle, point de fusion 208-210°C. 10 6-phényl-8-trifluorométhyl-2s,4-dihydro~lH-s-triazolo /~4,3-a/-£~1,47'benzodiazépine-l-one-51î-oxyde ; prismes incolores dans le mélange acétone-n-hexane, point de fusion 171-173°C (agglomération). Exemple 1 A une solution de 1,2 g de méthanolate de 8-chloro-6-phényl-15 2p4-dihydro-lH-s-triazolo 4,3-a7 /"l,47benzodiazépine-l-one-5N-oxyde dans 120 ml de diméthylformamide on ajoute 20 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et on agite le mélange pendant 10 minutes puis on ajoute 2?4 ml de iodure de méthyle. On agite le mélange pendant 1 h { puis on ajoute 350 ml d'eau. On extrait le 20 mélange avec de l'acétate d4éthyle et on lave cette couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau» puis on la sèche sur du sulfate de sodium. On sépare le solvant par distillation. On recristallise le résidu dans une petite quantité de méthyléthylcétône à la suite de quoi on obtient le 8-chloro-2-méthyl-6-phényl-2,4-dihydro-lH-s-25 triazolo £~4:>3-a7-/~ls47 benzodiazépine-l-one-5N-oxyde sous forme d'aiguilles incolores fondant à 223-226°C (décomposition). Analyse élémentaire s Formule brute s C^H^gCUI^Og (Calculé fo 0 59,92 H 3,85 N 16,44 30 Trouvé fo 0 59,79 H 3,86 I 16,84 Exemple 2 A une solution de 1,8 g de méthanolate de 8-chloro-6-phényl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo /~4, 3-a7/~1t47benzodiazépine-1-one-5N-oxyde dans 30 ml de diméthylformamide, on ajoute 5 ml d'une solution 35 aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et on agite le mélange pendant 10 minutes. On y ajoute ensuite ls2 ml d'iodure d'éthyle, on agite le mélange pendant 4 heures puis on ajoute de l'eau. On recueille par filtration le précipité et on le recristallise dans un mélange de chloroforme et de méthanol à la suite de quoi on obtient le 40 8-chloro-2-éthyl-6-phényl-2„4-dihydro-lH-s-triazolo /~4,3-af/"I,4/ 71 30885 6 2103531 benzodiazépine-l~one-5N-oxyde sous forme de primes incolores fondant à 250-253°C (décomposition)» Analyse élémentaire î Formule "brute s C^gH^ClîT^O^ 5 Calculé % G 60,93 H 4,26 N 15,79 Trouvé fo C 60,69 H 4,20 N 15,96 les composés suivants sont préparés de la même manière que ceux décrits dans l'exemple 1 ou 2. 2-méthyl-8~nitro-6-phényl-2,4-dihydro—lH-s-triazolo £~A,3-a7~/~l,47 10 benzodiazépine-l-one-5ïf-oxyde j aiguilles jaunes dans le mélange chloroforme-méthanol, point de fusion 237-239°C. Analyse élémentaire : Formule brute ; Calculé i° Q 58,12 H 3,73 W 19,94 15 Trouvé g " C 57,86 H 3,63 N 19,75 8-chloro-6- ( 4-chlorophényl ) -2-éthyl-2,4-dihydr o-lH-s-t riaz olo /~4s, 3-a//"lj, 47benzodiazépine-l-one-5N-oxyde ; prismes incolores dans le méthanol, point de fusion 204-205°0. Analyse élémentaire s - 20 Formule brute g C^gH^ClgN^Og Calculé 1° 0 55,54 H 3,62 H 14,39 Trouvé io C 55,76 H 3,52 H",14,35 2-éthyl Analyse élémentaire % Formule brute g C ,_H.r-F_N.0„ 19 3 4 2 Calculé 30 Trouvé $ C 58,46 H 3,62 N 14,33 71 30885 7 2103531 REVENDICATIONS 1. Composé de formule : R. 5 10 dans laquelle R représente un groupe alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone et chacun des cycles A et B est 15 insubstitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes nitro, trifluorométhyle, alkyle inférieur et alcoxy inférieur. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé est le 8-chloro-2-méthyl-6-phényl-2,4-dihydro-lH-s- 20 triazolo /~4,3-a7/~l,47 benzodiazépine-l-one-5N-oxydë. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé est le 8-chloro-2-éthyl-6-phényl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo /~4»3-a7/~l>47 benzodiazépine-l-one-5ïf-oxyde. 25 que le composé est le 2-méthyl-8-nitro-6-phényl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo /~4,3-a7/~l,47 benzodiazépine-l-one-5N-oxyde. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé pai? le fait que le composé est le 8-chloro-6-(4-chlorophényl)-2-éthyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo /"*4,3-a7/~1,47benzodiazépine-l-one-5B-oxyde. 30 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé est le 2-éthyl-6-phényl-8-trifluorométhyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo /~4,3-a7/"1,47benzodiazépine-l-one-5N-oxyde, 7. Procédé de production d'un composé de formule : 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait 35 71 30885 8 2103531 dans laquelle représente un groupe alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone et chacun des cycles A et B est Insubstitué ou porte un ou plusieurs substituants parmi les halogènes, les groupes nitro, trifluorométhyle, alkyle inférieur et alcoxy inférieur, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à alkyler un composé de formule générale : •h )-e2 r\ é dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un métal alcalin et les autres symboles ont la même signification que ci-dessus, avec un agent d'alkylation contenant le groupe R^ . 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que l'agent d'alkylation est un -composé de formule : R.j - halogène ou (E,-0)2S02 dans laquelle R^ signifie alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone»