FR 2106490 A1 19720505 FR 7132675 A 19710910 71 32675 1 2106490 La présente invention concerne des benzopyrannes substitués comportant un groupe tétrahydropyridyle en position 4, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. Les composés suivant l'invention ont une activité 5 utile cardiovasculaire et sur le système nerveux central, par exemple une activité anti—hypertensive. On a décrit dans le brevet britannique N° 1.162.784 certains pyridyl-benzopyrannes comprenant ceux de formule générale (la). Les esters et les éthers correspondants de formule géné— 10 raie (Ib) sont décrits dans le brevet français N" 71-16.742 et les esters basiques et les éthers basiques correspondants de formule (le) sont décrits dans le brevet français N° 71—25o877„ Dans la formule générale (I) (la) X* = OH ou un sel de celui-ci. (Ib) X» = hydroxyle estérifié ou éthérifié» (le) X* = hydroxyle estérifié ou éthérifié par un groupe ester ou éther basique. 1 1 25 est un groupe alcoyle inférieur et R^ est un groupe hydrocarboné contenant de 1 à 20 atomes de carbonée Certains composés de formule générale (I) possèdent, comme on l'a mis en évidence, une activité sur le système nerveux central (SNC)o Des recherches ont montré maintenant que des com-30 posés apparentés dans lesquels le groupe 4-pyridyle a été réduit en un groupe tétrahydropyridyle ont une activité anti-hyp ertensive. L'invention concerne en conséquence les nouveaux benzopyrannes de formule générale (II) 35 (voir formule page suivante) (dans laquelle est un groupe aliphatique inférieur; est un groupe aliphatique ayant de 1 à 20 atomes de carbone; R^ est un groupe hydrocarboné éventuellement substitué ayant de 1 à 20 atomes de carbone et X est un groupe hydroxyle ou un 40 dérivé estérifié, éthérifié ou salifié de celui-ci) et les 71 32675 2 2106490 10 15 20 25 30 35 (II) 40 N-oxydes, les sels d'addition avec les acides et les sels quaternaires de ceux-cio L'expression "inférieur"utilisée ici indique que le groupe renferme de 1 à 6 atomes de carbone, et l'expression "aliphatique" employée ici comprend les groupes saturés et insaturés, ramifiés, à chaîne linéaire et cycliques. Comme groupes convenables, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, hexyle, al^y^e, propényle. prereré butényle, butynyle et analogues. Le groupe R^/est le groupe méthyle. Les groupes R£ convenables comprennent ceux indiqués comme convenant pour R^ et également des groupes comme les groupes n-heptyle, 2-octyle, 3-méthyl-2-octyle et analogues.. Les groupes R2 préférés comprennent les groupes n-heptyle et 3-méthyl—2-octyleo Les groupes R^ convenables comprennent les groupes hydrocarbonés aryle, aliphatiques et cycloaliphatiques, et des combinaisons de ceux-ci qui peuvent être des groupes saturés ou insaturés et à chaîne linéaire ou ramifiés quand cela est judicieux. Ainsi, la définition de couvre les groupes aliphatiques ayant de 1 à 20 atomes de carbone et en particulier les groupes aliphatiques inférieurs ayant de 1 à 6 atomes de carbone, arylaliphatiques inférieurs et cycloaliphatiques-aliphatiques inférieurs dans lesquels la partie cycloaliphatique a de 3 à 8 atomes de carbone. Ainsi R^ peut être par exemple un groupe allyle, benzyle, phényléthyle, propargyle ou cyclopropyl-méthyle en plus des groupes indiqués comme convenant pour former le groupe R2. Les groupes R^ préférés comprennent les groupes allyle, benzyle et phényléthyle. 71 32675 3 21D649Û 10 15 20 25 30 35 Les groupes X convenant ici comprennent le groupe hydroxyle ou un dérivé salifié, estérifié ou éthérifié de celui-ci. Comme sels convenables, on peut citer ceux des métaux alcalins et alcalino-terreux, les sels de sodium et de potassium étant préférés. Des dérivés esters et éthers convenables peuvent être préparés pour modifier les propriétés physiques ou pharmaceutiques du composé; par exemple pour modifier les caractéristiques de solubilité d'une manière désiréeo Des dérivés estéri-fiés convenables comprennent ceux formés à partir d'un monoacide simple, par exemple ceux formés à partir d'acide acétique ou benzoïque, ceux formés à partir de polyacides, par exemple un monoester de l'acide succinique ou phosphorique, ou ceux formés à partir d'acide à substituant amino, par exemple un ester de phénylglycine ou d'acide 2—éthylaminopropionique et analogues. Des dérivés éthérifiés convenables peuvent comprendre des éthers non substitués, par exemple l'éther méthylique ou éthylique, ou des éthers substitués, par exemple des éthers basiques comme l'éther 2—diéthylaminoéthylique. Quand le groupe d'estérification ou d'éthérification porte des substituants acides ou basiques, des sels de ces substituants peuvent être formés. Ainsi, des sels d'addition avec des acides de groupes à substituants amino peuvent être formés comme le chlorhydrate d'un diéthylaminoéther ou d'un diéthyl-aminoester. Les groupes X préférés comprennent le groupe hydroxyle et ses sels de métaux alcalins. Suivant un second aspect, l'invention concerne un procédé pour la préparation de composés de formule générale (II) caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule générale (III) 40 •> (II) 71 32675 4 2106490 dans laquelle B~est un anion. Une telle réduction peut être effectuée par toute méthode classique, mais on a constaté qu'une méthode particulièrement judicieuse consistait à effectuer la réduction avec un boro-5 hydrure dans un solvant tel qu'un alcool aqueux à la température ambiante. Un borohydrure préféré est le borohydrure de sodium. Les solvants préférés comprennent l'éthanol aqueux et le méthanol aqueux, en particulier un mélange 3:1 d'éthanol et 10 d'eauo En général, on peut utiliser pour la réaction des températures basses, ambiantes ou élevées, mais des recherches ont montré que la réaction est terminée en un temps judicieusement court, par exemple en une heure ou moins, si l'on opère à la 15 température ambianteo Si, nécessaire, la nature du groupe X peut être modifiée après la réduction par une ou plusieurs réactions éventuelles. Ainsi, par exemple, un composé dans lequel X est un groupe éther peut être formé à partir du composé hydroxy correspondant 20 par une méthode classique quelconque d'éthérification après la formation du composé hydroxy par réduction du dérivé pyridinium (III)o Bien entendu, suivant une variante, un composé dans lequel X est un groupe hydroxyle éthérifié peut être produit directement par le procédé suivant l'invention si X est le 25 groupe hydroxyle éthérifié présent dans le dérivé pyridinium (III)o D'une façon analogue, le groupe Rg peut être modifié ou remplacé par des processus classiques après l'opération de réduction. Par exemple, un groupe benzyle peut être éliminé par 30 hydrogénation et remplacé par un autre groupe R^. Le sel quaternaire de formule générale (III) peut être préparé à partir du composé pyridylique correspondant (I) par tout processus convenable. Un procédé particulièrement judicieux comprend la réaction du composé pyridylique (I) avec un compo-35 sé R^B dans lequel B est un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe tel que SO2CH3 et analogue, qui est déplacé facilement lors d'une réaction de déplacement nucléophile. Une telle réaction peut avoir lieu dans un solvant classique tel que l'acétone, l'éther, la diméthylformamide ou un solvant analogue, 40 à des températures basses, ambiantes ou élevées0 D'une façon 71 32675 5 2106490 générale, on opère à température élevée, par exemple à la température de reflux, afin de faciliter la réactiono Lors d'essais sur des animaux de laboratoire, on a constaté que les composés suivant l'invention possèdent une activité 5 cardiovasculaire, et en particulier qu'ils abaissent la tension ou pression du sang chez les animaux hypertensifs. L'invention concerne en conséquence des compositions pharmaceutiques renfermant un composé de formule générale (II) conjointement à un ou plusieurs véhicules, supports, diluants ou excipients phar-10 maceutiquement acceptables® Ces compositions peuvent se présenter sous une forme convenant à une utilisation orale (par exemple sous forme de pillules, comprimés, capsules ou gélules), à une utilisation parentérale (par exemple en solution dans de l'eau stérile pour injections), ou à une administration en sup-15 positoires<> Les compositions pharmaceutiques contenant le composé (II) peuvent également, si désiré, renfermer d'autres agents anti-hypertensifs ou diurétiques. D'une façon analogue, deux composés de formule (II) peuvent être prévus dans une même formule 20 si cela est nécessaire. Cette formulation peut être requise pour obtenir un certain profil d'activité désiré ou pour une raison analogue. Les exemples donnés ci—après à titre non limitatif permettront de mieux comprendre comment l'invention peut être mise 25 en oeuvreo Exemple 1 7-n-Amy1-4-(1-benzyl-l,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-2,2-diméthyl-2H-chromén-5-o1. On chauffe au reflux ensemble du 7-n-amyl-2,2-diméthyl-4-30 (4—pyridyl)-2H-chromén-5-ol (6,46 g., 0,02 mole) et du bromure de benzyle (5,13 g., 0,03 mole) dans l'acétone (20 ml), pendant 4 heures. On refroidit le mélange et on recueille le sel brut par filtration, on le lave avec de l'acétone et on sèche. Une recristallisation dans l'éthanol aqueux donne le bromure de 35 4- ( 7-n-amyl-5-hydroxy-2,2-dimé thy l-2H-chromén-4-y l)-l-benzyl— pyridinium (9,40 g., 95%), ayant un point de fusion de 251-252° Co On fait dissoudre ce bromure de benzylpyridinium (9,40 g.) dans un mélange de méthanol (60 ml.) et d'eau (20 mlo) et on 40 ajoute du borohydrure de sodium (1,45 gc) par petites fractions 71 32675 6 2106490 en 30 minutes à la solution sous agitation, à la température ambiante. Quand l'addition est terminée, on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure, on dilue avec de l'eau et on extrait avec de l'éther. On lave l'extrait éthéré 5 avec de l'eau, on sèche (MgSO^) et on fait évaporer sous pression réduite, ce qui donne un résidu huileux qui cristallise à partir de pétrole léger (60-80° C) en donnant le 7-n-amyl-4-(1-benzyl-l,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)—2,2-diméthyl-2H-chromén-5-ol (6,35 gn, 80%), point de fusion 103-104° Co 10 Exemple 2 7-n-Amyl-2,2-diméthy1-4-/~l-(2-phényléthyl)-l,2,5,6-tétrahydro-pyrid-4-yl 7-2H-chromén-5-ol. On chauffe ensemble au reflux du 7-n-amyl-2,2-diméthy1-4— (4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (6,46 g0, 0,02 mole) et du bromure 15 de 2-phényléthyle (5,55g., 0,03 mole) dans l'acétone (20 ml) pendant 6 heures. Un traitement comme indiqué dans l'exemple 1 donne le bromure de 4-(7-n-amyl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-chromén-4-yl)-l-(2-phényléthyl)pyridinium (9,17 g., 90%), point de fusion 257-258° C (à partir d'éthanol aqueux)o 20 On réduit ce bromure de phényléthylpyridinium (9,17 g) en utilisant du borohydrure de sodium (1,40 g.) par la méthode décrite dans l'exemple 1, ce qui donne le 7-n-amyl-2,2-diméthy1- 4-/1-(2-phényléthyl)-1,2,5,6—tétrahydropyrid-4—yl "7 -2H-chromén- 5-ol (5,73 g0 72%) point de fusion 132-133° C (à partir de pétro-25 le léger)o Exemple 3 7-n—Amyl-4-(l-éthyl-l,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-2,2-diméthyl-2H-chromén-5-olo On chauffe ensemble au reflux du 7-n«-amyl-2,2—diméthyl-4— 30 (4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (5,00 g., 0,015 mole) et du bromure d'éthyle (6,80 g0, 0,062 mole) dans l'acétone (70 ml), pendant 6 heures» Un traitement selon l'exemple 1 donne le bromure de 4-(7-n-amy1-5-hydroxy-2,2-dimé thyl-2H-chromén-4-y1)-1-éthy1-pyridinium hémihydraté (5,68 g., 84%), point de fusion 168-170°C 35 (à partir d'acétone). On réduit ce bromure d'éthylpyridinium (5,36 g) en utilisant du borohydrure de sodium (0,80 g.) par la méthode décrite dans l'exemple 1, ce qui donne le 7-n-amyl-4-(l-éthyl-1,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-2,2-diméthyl-2H-chromén-5-ol (3,10 g., 40 72%) point de fusion 150-151° C (à partir d'éthanol aqueux)o 71 32675 7 2106490 Exemple 4 7-n-Amyl-2,2-diméthy1-4-(1-méthy1-1,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-2H-chromén-5-olo On chauffe ensemble au reflux du 7-n-amyl-2,2-diméthyl-4-5 (4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (5,00 g», 0,015 mole) et de l'iodure de méthyle (4,40 g., 0,031 mole) dans l'acétone (70 ml), pendant deux heureso Le traitement comme indiqué dans l'exemple 1 donne l'iodure de 4-(7-n-amyl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-chromén-4-yl)-l- méthylpyridinium hémihydraté (4,52 g., 64%), point de 10 fusion 184-186° C (à partir d'acétone). On réduit cet iodure de méthylpyridinium (4,30 g.) en utilisant du borohydrure de sodium (0,50 g) par la méthode décrite dans l'exemple 1, ce qui donne le 7-n-amyl-2,2-diméthy1-4-(1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-2H-chromén-5-ol (1,21 g, 15 40%) point de fusion 160-161° C (à partir d'éthanol aqueux)o Exemple 5 4-(1-Allyl-l,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-7-n-amyl-2H-chromén-5-ol. On chauffe ensemble au reflux du 7-n-amyl-2,2-diméthy1-4-20 (4-pyridyl)-2H-chr.omén-5-ol (5,00 gc, 0,015 mole) et du bromure d'allyle (3,76 g., 0,031 mole) dans l'acétone (70 ml), pendant 2 heures. Un traitement comme décrit dans l'exemple 1 donne le bromure de l-allyl-4-(7-n-amy1-5-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-chromén-4-yl)pyridinium (6,00 g., 88%), point de fusion 188-196° C (à 25 partir d'acétone-acétate d'éthyle)o On réduit ce bromure d'allylpyridinium (5,96 g.) en utilisant du borohydrure de sodium (1,57 g.) par la méthode décrite dans l'exemple 1, ce qui donne le 4-(l-allyl-l,2,5,6-tétrahydro-pyrid-4-yl)-7-n-amyl-2,2-diméthyl-2H-chromén-5-ol (3,41 g., 69%) 30 point de fusion 96-97° C (après ramollissement à 55-56° C) (à partir de cyanure de méthyle)o Exemple 6 7-n-Amyl-2,2-diméthyl-4-(l-n—propyl-1,2,5,6-tétrahydropyrid~4-y1)-2H-chromén-5-ol. 35 On chauffe ensemble au reflux du 7-n-amyl-2,2-diméthyl-4- (4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (3,23 g., 0,01 mole) et du bromure de n-propyle (4,92 g., 0,04 mole) dans l'acétone (50 ml.), pendant 10 heures. On concentre la solution à 25 ml et on ajoute de l'éther, cc qui provoque la séparation d'un précipité cristal 40 lin. On filtre le solide, on le lave avec de l'éther et on sèche 71 32675 8 2106490 Une recristallisation dans 1'acétone-éther donne le bromure de 4-(7-n-amy1-5-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-chromén-4-yl)-1-n-propyl-pyridinium (3,36 g., 76%), point de fusion 209-212® Co On réduit ce bromure de propylpyridinium (3,24 g.) en uti-5 lisant du borohydrure de sodium (0,80 g0) par la méthode décrite dans l'exemple 1, ce qui donne le 7-n-amy1-2,2-diméthy1-4-(1-n-propyI-l,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-2H-chromén-5-ol (1,71 g., 64%), point de fusion 118-119° C ( à partir d'éthanol aqueux)» 10 Exemple 7 7-n-Amyl-2,2-diméthy1-4-(1-diphénylméthyl-l,2,5,6-tétrahydro-pyrid-4-yl)-2H-chromén-5-ol. On chauffe ensemble au reflux du 7-n-amy1-2,2-diméthyl-4— (4-pyridyl)-2H-chromén-5—ol (3,23 g., 0,01 mole) et du chlorure 15 de diphénylméthyle (2,10 g., 0,01 mole) dans de l'acétone (50ml) contenant un cristal d'iodure de potassium, pendant 2 jours. Un traitement comme décrit dans l'exemple 6 donne le chlorure de 4-(7-n-amy1-5-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-chromén-4-yl)-1— diphénylméthylpyridinium (0,41 g., 8%), point de fusion 212-20 215° C (à partir d'acétone-éther). On réduit ce chlorure de diphénylméthylpyridinium (0,30 g.) en utilisant du borohydrure de sodium (0,10 g.) par la méthode décrite dans l'exemple 1, ce qui donne le 7-n—amyl-2,2-diméthyl— 4-(1—diphénylméthyl-1,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-2H-chromén— 25 5-ol (0,13 g., 47%), point de fusion 69-71° C. Exemple 8 2,2— Diméthyl-7— ( 3-méthyl—2—octy3)-4-/l— ( 2— phénylé thyl) -1,2,5,6— tétrahydropyrid-4-yl ~J-2H-chromén-5-ol. On chauffe ensemble au reflux du 2,2-diméthyl-7-(3-méthy1-30 2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (10,00 g., 0,026 mole) et du bromure de 2-phényléthyle (18,50 g., 0,100 mole) dans de l'éther anhydre (80 ml), pendant 24 heures. On refroidit le mélange et on recueille le sel brut par filtration, on le lave à l'éther et on le sèche., Une recristallisation dans l'éthanol 35 aqueux donne le bromure de 4-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl)-2H-chromén-4-yl-l-(2-phényléthyl)-pyridinium raono-hydraté (11,60 g., 77%), point de fusion 204-205° C. On réduit ce bromure de phényléthylpyridinium (11,60 g„) en utilisant du borohydrure de sodium (1,50 g.) par la méthode 40 décrite dans l'exemple 1, ce qui donne le 2,2-diméthyl-7-(3- 71 32675 9 2106490 méthyl-2-octyl)-4-/1-(2-phényléthyl)-1,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl 7-2H-chromén-5-ol (4,40 g., 46%) point de fusion 100-102° C. Exemple 9 4-(1-Allyl-l,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-2,2-diméthy1-7-(3-5 méthyl-2-octyl)-2H-chromén-5-ol. On chauffe ensemble au reflux du 2,2-diméthy1-7-(3-méthy1-2-octyl)-4-(4-pyridy3}-2H-chromén-5-ol (11,40 g., 0,03 mole) et du bromure d'allyle (7,20 ge, 0,06 mole) dans l'acétone (50 ml), pendant 8 heures. Un traitement comme décrit dans l'exemple 1 ÎO donne le bromure de l-allyl-4-/~5-hydroxy-2,2-diméthy1-7—(3-méthyl-2-octyl)-2H-chromén-4-yl_7pyridinium (10,50 g., 70%), point de fusion 208-210° C (à partir d'acétone-éthanol)• On réduit ce bromure d'allylpyridinium (10,45 ge) en utilisant du borohydrure de sodium (1,60 g.) par la méthode décrite 15 dans l'exemple 1, ce qui donne le 4-(l-allyl-l,2,5,6-tétrahydro-pyrid-4-yl)-2,2-diméthy1-7-(3-méthyl~2-octyl)-2H-chromén-5-ol (3,20 g., 37%), point de fusion 85-86° C (à partir de cyanure de méthyle)• Exemple 10 20 4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-2,2-diméthy1-7-(3-méthyl-2-octyl)-2H-chromén-5-olo On chauffe ensemble au reflux du 2,2-diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (7,25 g., 0,019 mole) et du chlorure de benzyle (5,00 g., 0,040 mole) dans de l'acétone 25 (50 ml) contenant un cristal d'iodure de sodium, pendant 4 heures. Le traitement comme décrit dans l'exemple 1 donne du chlorure de 1-benzy 1-4—/"5-hydroxy-2,2-dimé thy l-7-(3-méthy 1-2-octyl)-2H-chromén-4-yl_7pyridinium monohydraté (7,98 g., 72%), point de fusion 242-243° C (à partir d'éthanol aqueux)o 30 On réduit ce chlorure de benzylpyridinium (7,69 g0) en uti lisant du borohydrure de sodium (1,50 gD) par la méthode décrite dans l'exemple 1, ce qui donne le 4-(1-benzy1-1,2,5,6-tétra-hydropyrid-4-yl)-2,2-diméthyl-7-(3-méthyl-2-octyl)-2H-chromén- 5-ol (3,10 g., 44%) sous forme d'un solide amorphe (purifié par 35 chromatographie en colonne sur un gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant)o Exemple 11 2,2-Diméthyl-7-(2-octyl)-4-/~1-(2-phényléthy1)-1,2,5,6-tétra-hydropyr id-4-yl 7- 2H-chromén-5-ol. 40 On chauffe ensemble au reflux du 2,2-diméthyl-7-(2-octyl)- 71 32675 10 2106490 4-(4—pyridyl)-2H-chromén-5-ol (12,00 g„, 0,03 mole) et du bromure de 2-phényléthyle (1,30 g., 0,05 mole) dans l'acétone (50 ml), pendant 8 heures. Un traitement comme décrit dans l'exemple 1 donne du bromure de 4-/~5-hydroxy-2,2-diméthy1-7-5 (2-octyl)-2H-chromén-4-yl 7-l-(2-phényléthyl)pyridinium dihydraté (14,70 g0, 82%), point de fusion 226-228° C (à partir de méthanol aqueux). On réduit ce bromure de phényléthyIpyridinium (14,00 g.) en utilisant du borohydrure de sodium (1,70 g0) par la méthode 10 décrite dans l'exemple 1, ce qui donne le 2,2-diméthy1-7(2- octyl)-4-/~l-(2-phényléthyl)-1,2,5,6-tétrahydropyrid-4-ylJ7-2H-chromén-5-ol (8,70 g», 77%), point de fusion 99-100° C (à partir de pétrole léger)» Exemple 12 15 4-(1-Àllyl-1,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-2,2-diméthy1-7-(2-octy1)-2H-chromén-5-olo On chauffe ensemble au reflux du 2,2-diméthy1-7-(2-octyl)— 4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (12,00 g», 0,033 mole) et du bromure d'allyle (6,00 g., 0,050 mole) dans l'acétone (50 ml), 20 pendant 8 heureso Un traitement comme décrit dans l'exemple 1 donne le bromure de l-allyl-4-/~5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(2-octyl)-2H-chromén-4-yl 7pyridinium (12,70 g0, 81%), point de fusion 178-180° C (à partir de méthanol aqueux)« On réduit ce bromure d'allyIpyridinium (12,70 g») en uti-25 lisant du borohydrure de sodium (2,00 g,) par la méthode décrite dans l'exemple 1, ce qui donne le 4-(1-allyl-l,2,5,6-tétrahydro-pyrid-4-yl)-2,2-diméthyl-7-(2-octyl)-2H-chromén-5-ol (2,00 g., 24%), point de fusion 72-73° C (à partir de pétrole léger)» Exemple 13 30 4-(1-benzy1-1,2,5,6-té trahydropyrid-4-y1)-2,2-dimé thyl-7-(2-oc tyl)-2 H-chromén-5-o1• On chauffe ensemble au reflux du 2,2-diméthyl-7-(2-octyl)-4—(4—pyridyl)—2H—chromén—5—ol (3,65 g„, 0,01 mole) et du chlorure de benzyle (2,50 g0, 0,02 mole) dans de l'acétone (90 ml) 35 contenant un cristal d'iodure de sodium, pendant 8 heures. Un traitement comme décrit dans l'exemple 1 donne le chlorure de 1-benzy1-4-/~5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(2-octyl)-2H-chromén-4-yl_7pyridinium (4,88 g.,, 99%), point de fusion 235-238° C (à p ar tir d'é tanol aqueux ) • 40 On réduit ce chlorure de benzyIpyridinium (4,00 g.) en uti- 71 32675 u 2106490 lisant du borohydrure de sodium (0,70 g.) par la méthode décrite dans l'exemple 1, ce qui donne le 4—(1-benzy1-1,2,5,6-tétra-hydropyrid-4-yl)-2,2-diméthyl-7-(2-octyl)-2H—chromén—5-ol (3,01g 81%) point de fusion 103-104° C ( à partir de cyanure de méthyle) 5 Exemple 14 4-(l-Benzyl-l,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-7-(n-heptyl)-2,2-dimé thy l-2H-chromén-5-ol<> On chauffe ensemble au reflux du 7-(n-heptyl)-2,2-diméthy1-4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (7,00 g., 0,02 mole) et du chloru-10 re de benzyle (5,00 g., 0,04 mole) dans de l'acétone (50 ml) contenant un cristal d'iodure de sodium, pendant 3 heures. Un traitement comme décrit dans l'exemple 1 donne le chlorure de 1-benzyle-4/~7—(n-hep ty1)-5-hydroxy-2,2-dimé thyl-2H-chromén-4-yl_7-pyridinium monohydraté (9,80 g., 97%), point de fusion 15 228° C (à partir d'éthanol aqueux). On réduit ce chlorure de benzylpyridinium (9,30 ge) en utilisant du borohydrure de sodium (1,50 g.) par la méthode décrite dans l'exemple 1, ce qui donne le 4-(1-benzy1-1,2,5,6-tétra-hydropyrid-4-y1)-7-(n-hep tyl)-2,2-dimé thyl-2H-chromén-5-ol 20 (6,75 g., 78%), sous forme d'un solide amorphe (purifié par chromatographie en colonne sur un gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant)» Exemple 15 7-(n-Heptyl)—2,2-diméthyl—4-/~l-(2-phényléthyl)-l,2,5,6-tétra-25 hydropyrid-4-ylJ7-2H-chromén-5-ol On chauffe ensemble au reflux du 7-(n-heptyl)-2,2-diméthyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (1,00 gD, 0,003 mole) et du bromure de 2-phényl-éthyle (2,00 g., fort excès) dans l'acétone (20 ml), pendant 3 heures» Un traitement comme décrit dans 30 l'exemple 1 donne le bromure de 4-/"~7-(n—hep tyl) -5 —hydroxy-2,2 -diméthyl-2H-chromén-4-ylJ7-l-(2-phényléthyl) pyridinium (1,00 g., 59%), point de fusion 264-266° C (à partir d'éthanol aqueux)o On réduit ce bromure de phényléthyIpyridinium (0,90 g.) en utilisant du borohydrure de sodium (0,50 g.) par la méthode dé-35 crite dans 1'exemple 1, ce qui donne le 7-(n-heptyl)-2,2-diméthyl- 4-/~l-(2—phénylé thyl)-1,2,5 ,6-tétrahydropyrid-4-yl ~/-2H-chromén- 5-ol (0,62 g«, 81%), point de fusion 114-114,5° C (à partir de cyanure de méthyle)» Exemple 16 40 4-(l-Benzyl-l,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-2,2-diméthyl-7—(n- 71 32675 12 2106490 nony1)-2H-chromén-5-ol„ On chauffe ensemble au reflux du 2,2-diméthyl-7-(n-nonyl)-4-(4pyridy1)-2H-chromén-5-ol (7,80 g., 0,02 mole) et du bromure de benzyle (7,00 g<>, 0,04 mole) dans l'acétone (120 ml), pendant 5 4 heures. Un traitement comme décrit dans l'exemple 1 donne le bromure de l-benzyl-4-7~5-hydroxy-2,2-diméthyl-7—(n-nonyl)-2H-chromén-4-yl 7pyridinium monohydraté (9,53 g0, 87 %), point de fusion 210-212° C (à partir d'éthanol aqueux)» On réduit ce bromure de benzylpyridium (8,36 g») en utili-30 sant du borohydrure de sodium (1,20 g») par la méthode décrite dans l'exemple 1, ce qui donne le 4-(1-benzy1-1,2,5,6-tétrahydro-pyrid-4-yl)-2,2-diméthyl-7-(n-nonyl)-2H-chromén-5~ol (5,50 g®, 76 %), sous forme d'un solide amorphe (purifié par chromatographie en colonne sur un gel de silice en utilisant du chlorofor-15 me comme éluan't) » Exemple 17 2,2-Dimé thyl-7-(n-nony1)-4-/~l-(2-phényléthyl)-1,2,5,6-tétra-hydropyrid-4-ylJ7-2H-chromén-5-olo On chauffe ensemble au reflux du 2,2-diméthy1-7—(n-nonyl)-20 4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (7,80 g., 0,02 mole) et du bromure de 2-phényléthyle (7,40 g„, 0,04 mole) dans l'acétone (120 ml), pendant 7 heures. Un traitement comme décrit dans l'exemple 1 donne le bromure de 4-/"5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(n-nonyl)-2H-chromén-4-yl_7-l-(2-phényléthyl)pyridinium (8,29 g., 74%), point 25 de fusion 237-240° C( à partir d'éthanol aqueux). On réduit ce bromure de phényléthyIpyridinium (5,00 gQ) en utilisant du borohydrure de sodium (1,50 ge) par la méthode décrite dans l'exemple 1, ce qui donne le 2,2—dimé.thy 1—7—(n-nonyl)-4-/~ l-(2-phényléthyl)-l,2,5,6-tétrahydropyrid-4—yl 7-2H-chromén-3o 5-ol (3,44 g0, 80 %), point de fusion 107-108° C (à partir de cyanure de méthyle). Exemple 18 4—(1—Al lyl—l,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-2,2-diméthyl-7-(n-nonyl) -2H-chromén-5-ol. 35 On chauffe ensemble au reflux du 2,2-diméthyl-7-(n-nonyl)- 4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (5,00 g., 0,013 mole) et du bromure d'allyle (3,25 g., 0,027 mole) dans l'acétone (100 ml), pendant 8 heures. Un traitement comme décrit dans l'exemple 1 donne le bromure de l-allyl-4-/~5-hydroxy-2,2-diméthy1-7-(n-40 nonyl)-2H-chromén-4-yl_7-pyridinium (5,79 g0, 83%), point de fu 71 32675 13 2106490 sion 155-157° C (à partir d'acétone-acétate d'éthyle). On réduit ce bromure d*allyIpyridinium (4,61 gD) en utilisant du borohydrure de sodium(0,57 g„) par la méthode décrite dans l'exemple 1, ce qui donne le 4-(l-allyl-l,2,5,6-tétrahydro-5 pyrid-4-yl)-2,2—diméthyl-7-(n-nonyl)-2H-chromén-5-ol (2,20 g», 57 %), point de fusion 82-84° C (purifié par chromatographie en colonne sur un gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant)o Exemple 19 10 4-(1-Benzyl-l,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-2,2,7-triméthyl-2H-chromèn-5-ol. On chauffe ensemble du 2,2,7-triméthyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (5,34 gc, 0,02 mole) et du bromure de benzyle (7,24 g., 0,04 mole) dans la diméthylformamide (80 ml) à 100° C 15 pendant 6 heures. On laisse la solution refroidir, puis on verse dans l'éther (200 ml) et on sépare le sel brut par filtra-tion, on lave à l'éther et on sèche. Une recristallisation dans 1'éthanol-acétate d'éthyle donne le bromure de 1-benzy1-4-(5-hydroxy-2,2,7-triméthyl-2H-chromén-4-yl) pyridinium (8,39 g., 20 95%), point de fusion 270-271° C. On réduit ce bromure de benzyIpyridinium (7,37 gc) en utilisant du borohydrure de sodium (2,00 g.) par la méthode décrite dans l'exemple 1, ce qui donne le 4-(1-benzy1-1,2,5,6-tétra-hydropyrid-4-yl)-2,2,7-triméthyl-2H-chromén-5-ol (3,36 gc, 58%), 25 point de fusion 71-73° C (à partir de pétrole léger)o Exemple 20 4-(1-benzy1-1,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-7-(n—butyl)-2,2-d imé thyl-2H-chromén-5-olo On ajoute goutte à goutte de l'acide sulfurique concentré 30 (84 ml) à un mélange sous agitation d'isonicotinoylacétate d'éthyle (35,00 gc, 0,18 mole) et de 5-n-butylrésorcinol (30,00g, 0,18 mole) à 0° C. A la fin de l'addition, on ajoute du chlorure de phosphoryle (51 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On verse ensuite le mélange dans un 35 excès de solution saturée de bicarbonate de sodiunu La coumari-ne brute qui se sépare est extraite dans le chloroforme. On sèche les extraits combinés (MgSO^) et on fait évaporer» On cristallise le solide résiduel dans le cyanure de méthyle, ce qui donne la 7-n-buty1-5-hydroxy-4-(4—pyridyl)-coumarine 40 (27,46 g», 53%), point de fusion 193-195° C<> 71 32675 14 2106490 On ajoute par fractions successives cette coumarine (10,00 g», 0,034 mole) en 30 minutes à une solution 1M de lithium-méthyle dans l'éther (200 ml., 0,200 mole) sous une atmosphère d'azote à —10° CB On agite ensuite la solution à 5 -10° C pendant une heure. On ajoute avec précaution de l'acide chlorhydrique dilué (100 ml) et on laisse la température du mélange s'élever à 25° Co Après neutralisation avec une solution de bicarbonate de sodium, on élimine l'éther par séparation et on extrait la couche aqueuse avec de l'éther. On sèche les ex-10 traits éthérés combinés (MgSO^) et on fait évaporer, ce qui donne le l-(4-n-buty1-2,6-dihydroxyphényl)-3-méthyl-l-(4-pyridyl) but-l-én-3-olo (11,11 g.) sous forme d'un solide jaune. On chauffe ce triol brut au reflux dans l'acide acétique glacial (150 ml) pendant 1 heure. On verse ensuite la solution dans 15 l'eau (100 ml) et on neutralise avec une solution de bicarbonate de sodium» On filtre le chroménol brut, on lave à l'eau et on sèche. Une recristallisation dans le cyanure de méthyle donne le 7-(n-butyl)-2,2-diméthyl-4-(4-pyridyl)-2H—chromén-5-ol (7,80 g», 74%), point de fusion 194-194,5° C» 20 On chauffe ensemble au reflux ce chroménol (5,00 g., 0,016 mole) et du bromure de benzyle (5,00 g., 0,034 mole) dans de l'acétone (100 ml), pendant 2heures. Un traitement comme décrit dans l'exemple 1 donne le bromure de l-benzyl-4—/~7-(n-butyl)-5 hydroxy-2,2-diméthyl-2H-chromén-4-yl_7pyridinium (6,47 g», 25 84%), point de fusion 262-263° C (à partir d'éthanol aqueux)o On réduit ce bromure de benzyIpyridinium (5,66 g.) en utilisant du borohydrure de sodium (1,00 g») par la méthode décrite dans l'exemple 1, ce qui donne le 4—(1-benzy1-1,2,5,6-tétra-hydropyrid-4-yl)-7-(n-butyl)-2,2-diméthyl-2H-chromén-5-ol (3,63g 30 76%), point de fusion 136-137° C (à partir de pétrole léger)o Exemple 21 4-(Benzyl-1,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-3-(n-hexy1)-2,2-diméthy 1-2H-chromén-5-ol. On ajoute goutte à goutte de l'acide sulfurique concentré 35 (112 ml) à un mélange sous agitation d*isonicotinoylacétate d'éthyle (39,90 g., 0,206 mole) et de 5-n-hexylrésorcinol (40,00 g., 0,206 mole) à 0° C. A la fin de l'addition, on ajoute du chlorure de phosphoryle (64 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures» On traite comme dé-40 crit dans l'exemple 20, ce qui donne la 7-n-hexyl-5-hydroxy-4— 71 32675 15 2106490 (4-pyridyl)coumarine (55,20 g», 84%) point de fusion 138°-140° C (à partir de cyanure de méthyle). On ajoute cette coumarine (9,69 g., 0,03 mole) par fractions successives, en 30 minutes, à une solution 1M de lithium-5 méthyle dans l'éther (160 ml, 0,16 mole) sous une atmosphère d'azote, à -10* C» Un traitement comme décrit dans l'exemple 20 donne le 1-(4-n-hexy1-2,6-dihydroxyphényl)-3-méthy1-1-(4-pyridyl) -but-l-én-3-ol (8,00 g») sous forme d'un solide jaune. On chauffe ce triol brut au reflux dans l'acide acétique glacial (120ml) 10 pendant 1 heure» Le traitement comme décrit dans l'exemple 20 donne le 7-(n-hexyl)—2,2-diméthyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromén-5-ol (4,61 g., 45%), point de fusion 142-144° C (à partir de cyanure de méthyle)» On chauffe ensemble au reflux ce chroménol (2,55 g», 0,0075 15 mole) et du bromure de benzyle (2,57 g., 0,0150 mole) dans l'acétone (50 ml) pendant 16 heures. Un traitement comme décrit dans l'exemple 1 donne le bromure de l-benzyl-4—(7-n-hexyl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-chromén-4-yl)pyridinium monohydraté (3,50 gc, 91%), point de fusion 223-225° C (à partir d'acétone-éther)» 20 On réduit ce bromure de benzyIpyridinium (3,40 g.) en uti lisant du borohydrure de sodium (0,60 g») par la méthode décrite dans l'exemple 1, ce qui donne le 4-(1-benzy1-1,2,5,6-tétra-hydropyrid-4-yl)-3-(n-hexyl)-2,2-diméthyl-2H-chromén-5-ol (2,00g. 69%) sous forme d'une gomme jaune (purifié par chromatographie 25 en colonne sur un gel de silice en utilisant un mélange 4:1 d'éther de pétrole (60-80° C) et d'éther diéthylique comme éluant)• Exemple 22 5 —Acétoxy—7-(n-amy1)-4-(1-benzy1-1,2,5,6-tétrahydropyrid-4-y1)-30 2,2-diméthyl-2H-chromène. On chauffe ensemble au reflux du 7-(n-amyl)-4-(l-benzyl-1,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-2,2-diméthyl-2H-chromén-5-ol (4,17 g», 0,01 mole), de l'acétate de sodium anhydre (0,82 g», 0,01 mole) et de l'anhydride acétique (20 ml), pendant 4 heures» 35 Après refroidissement, on verse le mélange dans l'eau (300 ml) et on agite pour détruire l'anhydride acétique en excès. On rend la solution basique avec une solution de carbonate de sodium et on extrait avec de l'éther» On sèche les extraits éthérés (MgSO^) et on fait évaporer, ce qui donne le 5-acétoxy-7-(n— 40 amyl)-4-(1-benzy1-1,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-2,2-diméthy1-2H- 71 32675 16 2106490 chromène (3,51 g», 76%) sous forme d'une gomme jaune (purifié par chromatographie en colonne sur un gel de silice en utilisant de l'éther diéthylique comme éluant). Exemple 23 5 Dichlorhydrate de 3-diéthylaminobutyrate de 7-(n-amyl)-4-(l- benzyl-1,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-2,2-diméthy1-2H—chromén-5-yle dihydratéo On agite ensemble du 7-(n-amyl)-4-(l-benzyl-l,2,5,6-tétra-hydropyrid-4-yl)-2,2-diméthy1—2H—chromén-5-ol (4,17g., 0,01 10 mole) et du chlorhydrate d'acide 3-diéthylaminobutyrique (1,95g., 0,01 mole) dans du chlorure de méthylène (100 ml). On ajoute ensuite de la dicyclohexylcarbodiimide (2,10 g., 0,01 mole) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 5 jours® On sépare en filtrant le précipité résultant de dicyclohexylurée^ 15 et on concentre le filtrat à la moitié de son volume. L'addition d'éther à la solution concentrée provoque la séparation du sel brut (3,19 g., 48%). Deux recristallisations dans la butanone donnent le dichlorhydrate de 3-diéthylaminobutyrate de 7-(n-amyl)-4-(l-benzyl-l,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-2,2-diméttyl 20 -2H-chromén-5-yle dihydraté, point de fusion 165-169° C. Exemple 24 7-(n-Amyl)-4—(1-benzyl-l,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-5-méthoxy— 2,2-diméthyl-2H-chromene. On fait dissoudre du 7-(n-amyl)-2,2-diméthyl-4-(4-pyridyl)— 25 2H-chromén-5-ol (6,46 g., 0,02 mole) dans le benzène (50 ml). On ajoute ensuite par fractions successives de l'hydrure de sodium (0,80 gD d'une dispersion à 60% dans l'huile; 0,02 mole) à la solution sous agitation, à la température ambiante. Quand le dégagement d'hydrogène a cessé, on ajoute de l'iodure de méthyle 30 (1,25 ml, 2,84 g„, 0,02 mole) à la suspension sous agitation et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on ajoute de l'eau (30 ml) pour dissoudre l'iodure de sodium formé et on sépare les deux coucheso On fait évaporer la couche benzénique et on purifie l'huile résiduelle rouge foncé 35 par chromatographie en colonne (sur un gel de silice en utilisant un mélange 1:1 d'éther de pétrole (60-80° C) et d'éther diéthylique comme éluant), ce qui donne le 7-(n-amyl)-5-méthoxy-2,2-diméthyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromène (3,10 g®, 46%) sous forme d'une gomme jauneo 40 On chauffe ensemble au reflux cet éther méthylique (3,00 g., 71 32675 17 2106490 0,009 mole) et du bromure de benzyle (1,171 ge, 0,010 mole) dans l'acétone (50 ml) pendant 3 jours. Un traitement comme décrit dans l'Exemple 1 donne le bromure de 4-(7-amyl-5-méthoxy-2,2-diméthyl-2H-chromén-4-yl)-1-benzylpyridinium monohydraté 5 (3,19 g0, 71%), point de fusion 113-116° C (à partir d'acétone-éther). On réduit ce bromure de benzylpyridinium (2,90 g») en utilisant du borohydrure de sodium (0,80 g.) par la méthode décrite dans l'Exemple 1, ce qui donne le 7-(n~amyl)-4-(l-benzyl-10 1,2,5,6-tétrahydropyrid-4-yl)-5-méthoxy-2,2-diméthyl-2H-chromène (1,58 g0, 64%) sous forme d'une gomme jaune (purifié par chromatographie en colonne sur un gel de silice en utilisant de l'éther diéthylique comme éluant). Exemple 25 15 On a démontré que certains composés de formule générale (IV) ci-après ont une activité anti-hypertensive chez les rats hypertensifs métacorticoïdes0 On a administré oralement aux rats 100 mg/kg de composé et on a déterminé la chute de pression systolique du sang 4 et 24 heures après 1 *administration0 La 20 2-méthyldopa est citée dans le tableau ci-après à titre de comparaison. 25 30 35 (VOIR TABLEAU PAGE SUIVANTE) 71 32675 18 2106490 R2 R3 Chute en % de la pression systolique du sang 4 heures après 24 heures administration après admi nistration 22 14 26 16 9 -(CH2)4CH3 CH2Ph 23 -(CH2)4CH3 CH2CH2Ph 20 io -(ch2)4ch3 ch2ch=ch2 20 -CH(CH-) (CH„) CHpPh 20 ch3 2-méthyldopa 29 15 Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s • écarter de 1 ' invention,, 71 32675 19 2106490 10 REVENDICATIONS 1.- Procédé pour la préparation d'un composé de formule générale (II) K- K-, (II) 15 (dans laquelle R-^ est un groupe aliphatique inférieur ; R2 est un groupe aliphatique ayant de 1 à 20 atomes de carbone ; R^ est un groupe hydrocarboné éventuellement substitué ayant de 1 à 20 atomes de carbone ; et X est un groupe hydroxyle ou un dérivé éthérifié, estérifié ou salifié de celui-ci, et les N-oxydes, 20 les sels d'addition avec les acides et les sels quaternaires de ce composé), caractérisé en ce qu'on réduit avec un borohydrure un composé de formule générale (III) 25 30 Rn (III) 35 dans laquelle B- est un anione 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R^ désigne CH^, R2 est un groupe aliphatique ayant de 4 à 9 atomes de carbone et R^ est un groupe aliphatique ou araliphati-que ayant de 1 à 11 atomes de carbone. 40 3.- Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en 71 32675 20 2106490 ce que X est un groupe hydroxyle ou un sel de celui-ci. 4.- Procédé suivant la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que B désigne Cl, Br, X , OSO^CH^ ou OSO^gH^oCH^. 5.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 5 a 4, caractérisé en ce que le solvant est un alcool éventuellement aqueuxo 6.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température élevée. 10 7.- Composés de formule générale (XI) (dans laquelle est un groupe aliphatique inférieur ; R2 est un groupe aliphatique ayant de 1 à 20 atomes de carbone ; R^ 25 est un groupe hydrocarboné éventuellement substitué ayant de 1 à 20 atomes de carbone ; et X est un groupe hydroxyle ou un dérivé éthérifié, estérifié ou salifié de celui-ci) ou N-oxydest sels d'addition avec les acides et sels quaternaires de ces composés,, 8.- Composé suivant la revendication 7, caractérisé en ce 30 que R^ est un groupe méthyle et R2 est un groupe aliphatique ayant de 1 à 10 atomes de carbone„ 9.- Composé suivant la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que R2 est un groupe aliphatique ayant de 4 à 9 atomes de carboneo 35 10.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que X est un groupe hydroxyle ou un sel de celui-ci. 11.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que X est un dérivé estérifié ou éthéri-40 fié d'un groupe hydroxyle. 71 32675 21 2106490 12.— Composé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 11, caractérisé en ce que est un groupe aliphatique ayant de 1 à 6 atomes de carbone0 13.- Composé suivant la revendication 12, caractérisé en 5 ce que R^ est un groupe allyle0 14.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 11, caractérisé en ce que R^ est un groupe arylaliphatique ayant de 7 à 12 atomes de carbone. 15.- Composé suivant la revendication 14, caractérisé en 10 ce que R^ est un groupe benzyle ou 2-phényléthyle. 16.- Composés de formule : 15 R„ Nv OH 20 25 (dans laquelle est choisi parmi les groupes méthyle, butyle, amyle, hexyle, heptyle, 2-octyle, nonyle et 3-méthyl-2-octyle et R^ est choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, benzyle, phényléthyle, diphénylméthyle et allyle) ou sels de ces composéso 17.- Composés de formule générale : 30 35 40 S11!! 71 32675 22 2106490 (dans laquelle B est choisi parmi les groupes H, CH^, CO.CH^ et —COCHgCH^CHgN(C2H2)2) et sels de ces composés0 18.- Composition pharmaceutique renfermant un composé de formule générale II suivant la revendication 7, conjointement 5 à un ou plusieurs supports, véhicules, diluants ou excipients pharmaceutiquement acceptables0 19.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 17, caractérisé en ce qu'il est préparé par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6.