FR 2068475 A1 19710827 FR 7029210 A 19700807 _'ï_ 70 29210 2068475 Le développement des composés anti-inflammatoires au cours des vingt dernières armées a entraîné l'apparition d'un grand nombre de médicaments nouveaux1. La plupart d'entre eux étaient des stéroïdes de la série du prégnane oxygéné en 11. 5 Ces composés, bien qu'ils soient très efficaces comme agents anti-inflammatoires, ont de nombreux effets secondaires. Plus récemment, des composés anti-inflammatoires non stéraniques, comme les acides indényl, indolyl et salicyliques, d'une structure bien plus simple que les composés anti-inflammatoires sté-10 raniqu.es, ont été découverts. Un objet de la présente invention est la découverte de nouveaux composés anti-inflammatoires puissants. Un autre objet de l'invention est la découverte de composés anti-inflammatoires ayant un indice thérapeutique plus élevé. Un autre objet encore 15 de l'invention est la découverte de composés anti-inflammatoires qui sont dès agents thérapeutiques très avantageux en ce que le métabolisme du médicament dans le corps n'entraînera pas la formation de produits insolubles indésirables pouvant altérer le fonctionnement du système rénal. Un autre objet de la présente 20 invention est la découverte de composés analgésiques puissants. D'une façon générale, la présente invention concerne des composés nouveaux acides indényl-acétiques substitués et des procédés pour les préparer.La présente invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant ces composés acides 25 indényl-acétiques comme ingrédient actif et des procédés pour traiter la douleur, la fièvre ou l'inflammation en administrant ces compositions particulières à des patients. La présente invention concerne de nouveaux acides indényl-acétiques substitués et des procédés pour les préparer. Plus 30 particulièrement, elle concerne des acides indényl-acétiques substitués, leurs amides, leurs esters et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Plus particulièrement encore, la présente invention concerné des composés ayant la formule générale suivante : 70 29210 -2- 2068475 10 CHCO-M 15 20 55 dans laquelle ; ' peut être un groupe aryle ou hétéroaryle; peut être l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoyle inférieur halogéné; peut être l'hydrogène ou un groupe alcoyle; E^, E^ et Eg peuvent être chacun l'hydrogène ou un groupe (Ar) Ei *2 E,, 25 E, E M 30 alcoyle, acyloxy, alcoxy, nitro, amino, acylamino, alcoylamino, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, sulfamyle, alcoylthio, mercapto, hydroxy, hydroxyalcoyle, alcoylsulf onyle, un halogène, un groupe cyano, carboxyle, car-balcoxy, carbamido, halogénoalcoyle, cycloalcoyle ou cyclo-alcoxy; peut être un groupe alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle; peut être l'hydrogène, Tin halogène ou irn groupe hydroxy, alcoxy ou halogénoalcoyle; et peut être un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur substitué, amino, alcoylamino, dialcoylamino, N-morpholino, hydroxyalcoylamino, polyhydroxyalcoylamino, dialcoylaminoalcoylamino, aminoaieoy1amino ou le groupe OMe, dans lequel I.ïe est un cation. Le noyau d'indène peut être substitué dans la position 1 par un système cyclique arylique comme un noyau de benzène, de naphtalène ou de biphényle ou un système cyclique hétéro-arylique comme un noyau de pyrrole, de furanne, de thiophène, de pyridine, d'imidazole, de pyrazine, de thiazole, etc, qui contient un substituant alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle et 70 29210 2068475 pOt-J v'.î'J : C v 10 C* J:' y S* ■-> V-' >-• " U ' S''.- ' • - (c ti ^ j. .1 uor CV.l bro^o) ou un {vroup'"- îv^rcrv. ulccc:y étho:.--;.-, prioo.:^, et g) ou L.ulo > noaloo(> li (f lucrc:. é*ûhylo, cbloro.-.étV:ylis, trifluoro-réthyle, etc). 5 3îr.na les composés pariicu3-iprc---c:it préfet*.'.a de In pré serve invention, i\ .„ . E,. e"j J- peuvent ôtre chue un un r>aIo- >■ ' ' y o gène (fluor, chlore ou "brome), un groupe alcoxy inférieur (iié-thoxy, éthoiry, i-T.ropony, etc), «ilccylo inférieur (uêthyle, cthyla, propyle, i:;op:eor.yle, etc), nitro, ejcd.no ou caino suba-10 titué coiPi-o dialcoylamino, acylaid.no, alcoylaidiîc, etc. Toutefois, I:U, H.,, c-t ne sont pas li mités à cette classe et peuvent, si on le désire, repr ce enter des substituants coaiie 1 'hydrojènc, un groupe aryle, aryloxy, hydrexy, nercapto, halogénoalcoyle, sulfamyle, carboxy, carboalcoxy, carbssiido et de 15 nombreux autres groupes. - Dos composés représentatifs de la pré-sente invention sont les suivants : acide 5~hydroi-y-2-i;'éthyl-1 -p-iié thylsulf in.ylbensy3.idène-3-indène-ace cioue; 20 acide. •.o2^r-2-méthyl-1 -p-icéthylsuli'inylbenzylidène-3-indène- acétique; acide >-fluoro-2-riétliyl~1-P"Siétïij-lsulfiny3-benzylj éonc-3-iîidène acétique; acide a - ( 5 -f luoro-2 -né thyl -1 -p -né thyl suif inylb enzilidène -3 -25 indène)propionique ; acide 5,6-difluoro-2-înéthyl-1 -p-méthylsuifinylberjriylidène-3-- indene acétique; ac i de 5-cMoro-2 ~n é thyl -1 -p -iaé thyl su lf inylb ensyli dè ne-3 -indène acétique ; 30 ac i d e 5-trifluorométhyl-2 ~méthyl-1-p-esthylsuifinylb enzyli dène-3-indène acétique; acide 5-asé thyl-2-n£th;yl-1-p-iaéthy3. suif iriylbenzylidène-5-indcne ac tique; acide 5,7-difluoro-2-m.éthyl~1 -p-iaétnylsulfinylbcnzylidène-3-35 indéne acétique; acide o;-(5 ^-difl'uoro~2-r:éthyl-1-p-icétl^lsulf inyllven^ylidèro^-iî idène )pro.çi oni que ; e-cids 5-5di"-iét2iylfdàino-S-fluo."',o-2~iaéthyl-1-p-^éthy3.sulfinyl-ben:i.y-lidèî3^-3-indèxie acétique; 3AD ORIGINAL —if— 70 29210 2068475 acide ^3-kothcxy»o-f .luoro-2~Ké thy 1-1 -ti-méth^lsulfinviterz"y liôènc~ v u. V t/ 3-indène poétique; acide a-(5-aétho: 5 acide o;~(>,6-difluoro-2~méthyl-1 -p-méthylsulfinylbensilidène-2-indène )propi onique ; acide 5-iaothcxy-2-néthyl-l-p-méthylsulfonylbenzylid.ène-3-indène acétique ; acide 5-fiuoro~2-inéthyi-1-p-mé thyl suif onylbenzylidène-3-indène *10 acétique; acide 5 » 6-difluoro-2-méthyl-1-p-méthylsuifonylbenzylidène-3-indène ac é ti que ; , acide 5,7 -dif iuoro -2-méthyl -1 -p -mothyl suif ony.lb enz3>iidène -3 -indène acétique; 15 acide 5-diméthyiamino-6-f iuoro-2-méthyl-1 -p-méthylsuifonylbenzy-lidène-3-indène acétique; acide 5-Eiétho2y-5-fluoro-2-me thyl-1 -p-mé thyl suif onylbenzylidène-3-indone acétique; acide a-(2-méthyl-5,6-difluorc-1-p-méthylsulfonylbenzylidène-3-20 indène)propionique ; et les amides, esters et sels correspondants, Il y a lieu de noter que les composés de la présente invention peuvent être isoraérisés en leurs isomères cis et trans par des techniques en elles-mêmes bien connues. Il y a lieu de 25 noter aussi que l'isomère cis des composés de la présente invention est sensiblement plus actif que l'isomère trans. Par conséquent, il y a lieu de comprendre que chaque fois que dans la présente description et les revendications annexées on parle des composés de 3 a présente invention, on envisage- non seulement les 3C composés oux-Lm;.es, mais aursi leurs isomères géométriques (cis » trans). L'hosrae de l'art comprendra aussi que les dérivés d'alcoylsulfinyle de la présente invention sont des mélanges racé-miques d'énantiomorphes optiquement actifs qui peuvent être dé-33 doublés en leurs formes (+) et (-) par des techniqu.es en elles-mêmes bien connues. De plus, quand P^ est un groupe alcoyle inférieur, il en résulte un atome asymétrique supplémentaire qui donne naissance à deux énantiomorphes supplémentaires, qui sont BAD ORIGINAL 70 29210 2068475 considères aussi corne compris dans le cadre général de l'invention. L'homme de l'art notera aussi que certains des composés de la présente invention sont polymorphes et ont des structures 5 cristallines, des points de fusion et des caractéristiques do solubilité différents. La présenté invention concerne aussi un procédé de traitement de la douleur, de la fièvre ou de l'inflammation chez des patients en utilisant un composé de Formule I, en particulier 10 un composé spécialement préféré comme constituant actif. Les composés de la présente invention peuvent- être utilisés pour tr£;iter l'inflammation en réduisant l'inflammation , et en soulageant la douleur dans des maladies comme le rhumatisme articulaire aigu, l'ostéo-arthrite, la goutte, l'arthrite infec-15 tieuse et la fièvre rhumatismale. Les composés de la présente invention sont plus puissants aux mêmes niveaux de dosage que les composés de type similaire connus de la technique antérieure et ils présentent une moindre incidence d'effets secondaires ulcéro-gènes. De plus, les composés de la présente invention sont nette-20 ment plus solubles dans l'eau que les composés similaires de la technique antérieure. Les composés de Formule I ont aussi une activité antipyrétique et analgésique et ils sont administrés et utilisés pour ces applications de la même manière et dans les mêmes plages 25 de dosage que s'ils étaient utilisés pour traiter l'inflammation comme étudié plus loin. Le traitement de l'inflammation selon le procédé de la présente invention s'effectue en administrant ami patients par voie topique, orale, rectale ou parentérale une composition 50 d'un composé de Formule I, en particulier les composés spécialement préférés dans un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable. Le véhicule non toxique pharmaceutiquempnt acceptable peut être, par exemple, une matière solide ou un liquide. Des 35 exemples de véhicules solides sont le lactose, l'amidon de maïs, la gélatine, le talc,-le "stérotix", l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, la "terra alha", le sucrose, la gélose, la pectine, le "cah-o-sil" et la gomme arabique. Des exemples de BAD ORIGINAL -6- 70 29210 2068475 -véhicules liquides sont l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et l'eau. De même, le véhicule ou diluant peut comprendre une matière retardatrice comme le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle seuls ou avec une cire. 5 Plusieurs formes pharmaceutiques des compositions thé- rapeutiquement utiles peuvent être utilisées. Par exemple, si on utilise un véhicule solide, les compositions peuvent prendre la forme de comprimés, de capsules, de poudres, de pastilles ou de tablettes, de préférence par des techniques pharmaceutiques nor-10 maies. Si on utilise un véhicule liquide, la préparation peut être sous la forme d'une capsule en gélatine molle, d'un sirop, d'une solution aqueuse ou d'une suspension liquide. On peut pré-- parer des suppositoires d'une manière classique en mélangeant les composés de la présente invention avec un excipient non irritant 15 approprié qui est solide à la température ambiante, mais liquide à la température rectale. De telles matières sont le beurre de cacao et le polyéthylène-glycol. Des gels et des lotions- pour ' application topique peuvent être préparés de manières classiques. Les composés actifs de Formule I et des compositions 20 de la présente invention sont administrés à raison d'une quantité suffisante,pôur traiter l'inflammation, c'est-à-dire pour réduire l'inflammation. Avantageusement, les compositions contiendront l'ingrédient actif, c'est-à-dire les composés de Formule I, à raison de 0,1 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par. 25 jour (5 mg à 3,5 g par patient et par jour), de préférence à raison de 1 à 15 mg environ par kg de poids du corps et par jour (50 mg à 1 g par patient et par jour). Le procédé de traitement de la présente invention comprend l'administration à un patient (animal ou humain) d'un com-30 posé de Formule I, en particulier d'un composé spécialement préféré en mélange avec un véhicule pharmaceutique non toxique comme ceux mentionnés à titre d'exemples ci-dessus. Les composés de Formule I et en particulier les composés spécialement préférés seront administrés à raison de 0,1 à50 mg par kg de poids du 35 corps et par jour, de préférence à raison de 1 à 15 mg environ par kg d.e poids du corps et par jour. L'effet anti-inflamisatoire le plus rapide et efficace.est obtenu par administration orale d'une dose journal::." -e de 1 à 15 mg environ par kg et par jour. BAD ORIGINAL I 70 29210 2068475 Il y a liwu de comprenez., toutc-l'cis, ex::- bien vu.'on - ir.:' Dans la préparation des composés de la présente invention, la Eatiè^-e do départ esb un acide (3-aryl-prop ionique. Ge composé est préparé selon la technique représentée ci-après 15' avec plusieurs voies possibles. Ainsi, un benzaldéhyde substitué peut être condense avec un escer acétique substitué dans une réaction de Glaisen ou avec un ester propionique halogène en a dans une réaction de Hpfora&taky. L'ester non saturé résultant est réduit et hydrolyse pour donner la matière de départ acide 20 "b enzyl-pr opi oni que. 33n varient e, un ester malonique substitué dans une synthèse typique d'ester malonique et une hydrolyse acide de l'ester substitué résultant donnent l'acide benayl-propionioue directement eu on peut faire réagir le "bens aldéhyde avec l'anhydride propionique dans un nilieu réducteur pour for-25 mer l'acide b en sy1-propi oni que. Equivalents : X est un halogène, habituellement Cl ou Br; E est un groupe entérifiant, habituellement né-thyl e, éthyle ou bensyle; 30 H0 est l'hydrogène ou un groupe alcoyle; Hy,, et ÏL- peuvent ebiv chacun l'hydrogène, un groupe alcoyle, acyloxy, alcoxy, nitro, amino, acy? ~ aiaino, alcoyler-ino, dialcoylewino, diaieoylsminoal-coyle, sulfamylo, un halogène ou un groupe aicoyl-35 thio, mercaptc, hydroxy, hydroxyaXeoylo, aieoylsuifo- nyle, cyano, carbcxyle, car-b alcoxy, cerbaxddo, halogénoalcoyle, cycloalceyle ou cycloalcoxy. BAD ORIGINAL 70 29210 2068475 CiOij-l...1- J 5 10 1- Poudre de zirc dans un solvant inerte anhydre coimae le benzène et l'étïier. 2- lîHSO^ ou l'acide p- toluone-Rulfenique. 5- HaOC.^E^ dans 1 ' éthanol anhydre à la température ambiante. A-—H,-,, palladium-,'sur-charbon, 2,8 kg/cri^, température ambiante. 5- EaOIî dans alcool aqueux à 20-100°G. 6- lîaCCWiic ou n'importe ouelle autre base forte coime ■- j ilaOrl ou le tert-butylate de potassium. 7- Acide BAD ORIGINAL 70 29210 -9- 2068475 (i) Préparation de la matièro de départ acide p-aryi-propionique. R3 e4- Ec — V V' b x2 + x-gh-cooe •cho © e2 - ce-ch-cooe f oh /N e- © r„ Er E, 1 e ■> B. ch2-ch-cooh « ,© E. I e, E3 e^ nN ep 1 •ce=c-cooe E, © i E, r 4J 1 E. s 5 V' I e, -ch..-ch-ccoe e, gh2-c(cooe)2 4 ck(c00e)2 r4j/ i E6 70 29210 -10- 2068475 Dans la préparation ors composés de l'invention, un certain nombre de voies sont possibles aussi, comme représenté. La première étape est une cyclisation de l'acide (3-aryl-propio-nique^our former une indanone, ce qui peut s'effectuer par une 5 réaction de Friedel-Crafts en utilisant un catalyseur acide de Lewis ou par chauffage avec de l'acide polyphosphorique. L'indanone peut être condensée avec un çz.-halogéno-ester dans la réaction de Beformatsky pour introduction de la chaîne latérale d'acide aliphatique en remplacement du groupe carbonyle. En va-10 riante, cette introduction peut être effectuée par utilisation d'une réaction de ïïittig dans laquelle le réactif est un ester d'a-triphénylphosphinyle, réactif qui remplace le carbonyle par une double liaison à un atome de carbone. Il se produit alors immédiatement une transposition donnant 1'indène. Si on 15 utilise la voie de la réaction de Reformatsky, le dérivé acide 3-hydroxy-3-aliphatique intermédiaire doit être déshydraté en l'indène. L'introduction du substituant 1 s'effectue de l'une des deux manières suivantes. La première est la réaction directe de l'indène avec l'aldéhyde ayant les caractéristiques de struc-20 ture définies, en utilisant une base forte comme catalyseur et en chauffant, si nécessaire, pour former le carbanion. La réaction peut être conduite dans on certain nombre de solvants tels que des solvants polaires comme le diméthoxyéthane, le méthanol aqueux, la pyridine, 1'ammoniac liquide, le diméthylformamide 25 et les solvants du même genre ou même dans des solvants non polaires comme le benzène, etc. En variante, une indanone peut être bromée et ensuite débromhydratée en une indénone et le • groupe carbonyle de 1'indénone peut être remplacé par le substituant en utilisant les composés a-triphényl-phosphinyle de la . 30 structure désirée. Il y a lieu de noter que E dans le troisième stade et dans le cinquième stade est un groupe alcoxy inférieur et forme ainsi un ester d'alcoyle inférieur du composé désiré. Cet ester peut être ensuite hydrolysé pour donner les acides libres et oxydé pour donner les suifoxydes et sulfones à partir 35 desquels on peut f i:-er les sels d'autres esters et les amides. L'étape 6 peut être- effectuée aussi quand E est l'hydrogène. Equivalents : X, E, R~, Bj, B^, R^ et Rg sont les mêmes que pour la Feuille I ; 70 29210 2068475 H, est l'hydre; ou au £roui;«- i»lcoyla our ou eleoyle ii3?Criuv.r fcxO.e^-'nc ; E eai; l'hydrogène ou un prouve alcuyle inférieur; Kg est l'hydrogène, un halogène on un groupe hydroxy, alcoxy ou halogénoalcoyle inférieur. Eéactifa : 1 - Réaction de l'riedel-Orsfts en utilisant un cataly seur acide dé Lev;is, 2 - Chauffage avec de l'acide polyphosphorique. 3 - Réaction de Seformatcky : Zn dans un solvant inerte, chauf i âge. 4 - Acide p-toluène suifonique et 0aClo ou I„ à 200°C. x 2 ^ 5 - Réaction de Wittig utilisant (C^H^)-J?-CHG'CQE à 20-120°C dans l'éther, le benzène, le toluène, le xylène, etc. 6 - Réaction avec un aldéhyde ou une cétone, en utili sant une ba,°e forte coimae catalyseur (tert-Dutylate de potassium ou n'importe qu^l alcoolate, KaOH, ZGB., EaRIiU, etc), chauffage si nécessaire pour former le carhanion dans des solvants comme 11 pjsîiiioniac liquide, le diméthylformamide, le 1,2-diiaétL.o^yéthane, la pyridine, un alcool aqueux, etc. (II) Préparation d'acides BAD ORIGINAL 70 29210 2068475 a /i- K '"V L It-o B.-, . Cil.--011-COOE R-, 011 1 *" | /*i V |_ca-cooE / CH-CCOE E-; V v\ fi - CH-COOS r- -\f ouv^ Jt6 & S-H Si. 2 B, 8 s - y ^o R, iZ v J.W f . 4 I ' I Y I R6 ï1 =C-C00E I-U E., E. CB-COOE O BAD original 70 29210 -13- 2068475 Bien que la synthèse décrite produise des esters des acidos de la présente invention, on obtient plus facilement certains esters désirés en formant un ester simple de l'acide final, en hydrolysant pour obtenir l'acide libre et en estéri-5 fiant de nouveau. Les esters simples d'alcoyles inférieurs ou de benzyle sont habituellement ceux utilisés dans la synthèse des composés. D'autres esters.sont plus avantageux du point de vue de l'utilité thérapeutique des composés, comme ceux de méthoxy-méthyle, de diéthylaminoéthyle, de diméthylaminoéthyle, de di-10 méthylaminopropyle, de diéthylaminopropyle, de N-pyrrolidinyl-éthyle, de N-pipéridinyléthyle, de H-morpholinyléthyle, de E-' éthyl-2-pipéridinyléthyle, de N-pyrrolidinylméthyle, de ïï-méthyl-2-pyrrolidinylméthyle, de 4~mé thy1-1-pip éraziny1éthyle, de méthoxyéthyle, d1éthoxyéthyle, etc. On les prépare le plus sou-15 vent à partir de l'alcool correspondant et de l'indényl acide. Les amides, tant l'amide simple que les amides substitués, sont préparés d'une manière similaire à partir des indényl acides et des aminés correspondantes. Sonu spécialement utiles du point de vue thérapeutique, le morpholide, le bis(hydroxy-20 éthyl)amide et les composés du même genre. De même, on obtient des sels en neutralisant les indényl acides à l'aide de bases ou par métathèse d'autres sels. Sont spécialement utiles, les sels métalliques comme les sels de métaux alualins ou de métaux alcalino-terreux et les sels d'amines 25 et d'ammonium quaternaire, qui sont solub]es dans l'eau, mais les sels de métaux lourds comme de fer, d'aluminium, etc, sont utiles aussi pour certaines applications. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment l'invention peut être mise en oeuvre. 30 Exemple 1 A - Acide a-méthyl-g-(p-méthylthio-phényl)pro-pionique A une solution de 2,3 g (0,1 mole) de sodium dans 100 cm^ d'alcool absolu, on ajoute 17 A g (0,1 mole) de méthyl-malonate de diéthyle et 17,3 g (0,1 mole) de chlorure de p-méthyl-35 thiobenzyle. Ce mélange est chauffé au reflux au bain-marie pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est versé dans l'eau et la solution aqueuse est traitée par extraction six fois àl'éther et séché. Il est ensuite évaporé pour donner le méthyl-p-méthyl- -14- 70 29210 206B475 thiobcnzyl malonate de diéthyl e. Le produit "brut est ensuite saponifié par chauffage avec un excès d'hydroxyde de sodium à 4 % en solution éthanolique aqueuse. La solution ainsi formée est concentrée, traitée par extraction à l,éther pour élimination do 5 toute matière neutre et acidifiée à l'acide sulfurique dilué. Le mélange acide est chauffé au bain-mari e bouillant pendant une heure, refroidi et traité ensuite par extraction à l'éther. L'é-vaporation de la solution éthérée donne de l'acide a-méthyl-(3-(p-méthylthiophényl)propionique. 10 D'une manière similaire, en utilisant d'autres esters maloniques substitués à la place du methyliaalonate de diéthyle et d'autres halogénures de benzyle substitués à la place du chlorure de p-méthylthiobenzyle, on obtient les acides propioni-ques substitués correspondants, par exemple : 15 acide a-méthyl-p-(p-méthoxyphényl)propionique, acide a-allyl-(3-(p-nitrophényl)propionique. B - 6-méthoxy-2-méthylindanone On ajoute de l'acide a-méthyl-p-(p-méthoxyphényl)propio-nique (15 g) à 170 g d'acide polyphosphorique à 50°C et le mé-20 lange est chauffé à 83>-90°C pendant deux heures. Le sirop est versé dans de l'eau glacée, agité pendant une demi-heure -et ensuite traité trois fois par extraction à l'éther. La solution éthérée est lavée deux fois à l'eau et 5 fois à l'aide de HaHCO^ à 5 % jusqu'à élimination de toute la matière acide. La solution 25 neutre restante est lavée à l'eau et séchée sur au sulfate de sodium. L'évaporation de la solution donne 1'indanone sous la forme d'une huile jaune pâle. D'une manière similaire, d'autres acides (3-aryl propio-niques. sont transformés en 1'indanone correspondante par la 30 technique du présent exemple. - G- - 5-méthoxy-2-méthyl-3--indénylacétate de méthyle Une solution de 13»4 g de 6-méthoxy-2-méthylindanone et de 19,3 g de bromo-acétate de méthyle dans 45 crn^ de benzène est ajoutée en une période de 5 minutes à 21 g d'amalgame de 35 .zinc (préparé selon Org. Syn. Coll., vol. 3) dans 110 cm^ de benzène et 40 cm^ d'éther sec. On ajoute quelques cristaux d'io-- de pour amorcer la réaction et le mélange réactionnel est maintenu à une température de reflux (65°C environ) tandis qu'on 70 29210 2068475 chcafji'c v-:";6r;r ; ux :- A u de 3 heures, on ajoute deux lot::. do 10 c d ' ainalpyj'-i. de £.!;••• ••■; et "10 g de broîuoest .-sa? et le ncltn\.y ust onrvito cl) au/"l'y au reflux pendDut 8 heures» Après addition de 30 cr-v* do néthanol et de 150 aP d'acide acétique, 7> 5 1? Eiélro.-20. est versé daas JQO en- d'acide acotique aqueux "I : 1. La couche organique est séparée ot la couche aqueuse est traitée deux fois pai" extraction à l'éther. Les couches organiques cembi -nées sont lavées soigneusement à l'eau, à l'hyàroxyde d'ammonium et à l'eau. Le séchage sur du sulfate de sodiura, 1 'évaporation 10 du solvant sous vide suivie d'un poBpage à 80°C (température du "bain) (1--2 laii) donnent du (1-hydroxy-2-méthyl-S-ïiiéthoxy-indényl)-acétate de méthyle brut.. Un mélange de l'hydroxyester brut ci-dessus, de 20 g de monohydrate d'acide p-toluènesulfonique et do 20 g de chlorure 15 de calcium anhydre dans 250 cm? de toluène est chauffé au reflux •pendant toute une nuit. La solution est filtrée et le résidu solide est lavé au benzène. La solution bensénique combinée est lavée à l'eau,, au bicarbonate de sodium, à l'eau et ensuite séché© sur du sulfate de sodium. Après évaporation, le 5-méthoxy-20 2-méthyl-3"indénylacétate de méthyle brut est chromatographié sur de 1 ' al Liai ne lavée à l'acide et le produit est élue à l'aide d'éthex' de pétrole-éther (50-100 % en vol/vol). 2.6-di^éthyl-3-:''ndenylacétcte de méthyle On répète les réactions ci-dessus"de l'Exemple 1C, à 25 ceci près que les matières de départ sont la 2,5-diméthyl- indanene et le bror.:o-acétate de méthyle. En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, on obtient le 2,6-diméthyl-3-indénylacétate de méthyle. On répète les réactions ci-dessus de l'Exemple 10, à 30 ceci près que les matière:.; de départ sont la 6-iaéth.j Ithio- indanone et le bromo-acétate de méthyle. En utilisant les a6mes conditions et techniques de réaction, on obtient le 5-méthyltLio-2-aéthyl-3-indénylacétate do méthyle. Ç.uand n'importe lesquelles des autres indanonos décri-35 tes dans les autres oxeir.ples de la présente description sont utilisées dans le iiude opératoire ni-d.eseus à la place de la 6-méthoj-y-S-méthylindanono, on obtient l'ester de méthyle cor- X" O o O Oi—C1/« BAD ORIGINAL -16- 70 29210 2068475 D - Acide 5~Tr-éthoxy-2--r.éthyl-1 -(p-sie thylthi obenayliaaèr.3)-5~ indényl acétione A une solution de 5-ffiéthoxy-2-méthyl-3-indé:aylacétate de.méthyle (8,8 g, 0,037 mole) et de p-msthyltniodenzaldéhyde 5 (6,3 E-, 1,1 équivalent), on ajoute 16n cm^ (2,0* équivalents) de solution méthanolique à 25 % de méthylate sodium. Le mélange est agité au reflux sous azote pendant 2 heui-es. On ajoute goutte à goutte un volume égal d'eau et on continue le chauffage au reflux pendant 30 minutes. La solution est refroidie, diluée 10 à l'eau et traitée par extraction à l'éther (3X). L'éther résiduel est chassé à l'aide d'azote et ensuite la solution aqueuse est acidifiée à l'acide acétique glacial à 50 %. Le produit précipité est recueilli et soigneusement lavé à l'eau. Le produit brut est cristallisé à partir de néthanol poux* donner de l'acide 15 5 -méthoxy-2-mé thyl-1 - (p-mé thyl thi obenzylidène) -3-indényl acétique pur (point de fusion 195-196°G). Aci de 5 -né thoxy~2-iaé thyl-1 - ( 73 -é thyl thi ob enzyli dène ) -3 -indényl acétique On répète la réaction ci-dessus de l'Exemple ID en uti-20 lisant le p-éthylthiobenzaldéhyde au lieu du p-méthylthiobenzal-déhyde. En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, on obtient l'acide 5-méthoxy-2-méthyl-1-(p-éthylthioben-zylidène)-3-indényl acétique. Acide 5-hydroxy-2-iaéthyl-l-(p-iaéthyIthiob3nzylidène)-3-indényl 25 acétique On répète la réaction de l'Exemple ID, à ceci près que les matières de départ sont le 5-hydroxy--2-méthyl-3-indényl-acétate de méthyle et le p-mé thyl thi ob enz aldéhyde « En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, on obtient l'a-30 cide 5~hydroxy-2-méthyl-1-(p-méthylthiobenzylidène)-3-indényl acétique. On fait réagir les autres esters de méthyle de l'Exemple IC avec le p-méthylthiobenzaldéhyde selon le mode opératoire ci-dessus pour produire l'acidqindényl acétique correspondant. 35 E - Acide 5-roéthcxy-2-mcthy1-1-Op-méthylsuifinylbensylidcne)-3-indénylac é11rue Une solution de periodate de soditim (0,214 g,. 0,001 mole) dans 3 cm^ d'eau est ajoutée goutte à goutte à de l'acide BAD ORIGINAL -17- 70 29210 2068475 5-méthoxy-2-mé-thyl-1 -(p-méthylthiobenirylidft ne)-3-indényl acétique (0,352 g, 0,001 mole) dans 25 cm^ de méthanol et assez d'acétone pour provoquer la dissolution. Cette solution est agitée pendant toute une nuit à la température ambiante et filtrée. Le filtrat 5 est évaporé à 30°C à un petit volume, ce qui provoque la précipitation du produit. La suspension est diluée à l'aide de plusieurs volumes d'eau, refroidie et recueillie. Le produit est séché sous vide sur des pastilles d'hydroxyde de potassium et ensuite dans une étuve à. vide à 70°C pour donner de l'acide 5-10 mé th.oxy-2-mé thyl-1-(p-mé tliyltiulf inylb enaylidène)-3-indénylacéti-que (point de fusion 200,5-203,5°C). On prépare l'acide 5-méthoxy-2-méthyl-1-(p-méthyl-sulfonylbenzylidène)-3-indénylacétique par l'addition de 1,0 mole d'acide m-chloroperbenzoïque par mole d'acide 5-méthoxy-2-méthyl- -"15 1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl-acétique dans une solution acétonique. Exemple 2 A - 6-méthoxy-2-méthylindanone Dans un ballon de 500 cnr a trois tubulures, on place 20 36,2 g (0,55 mole) de poudre de zinc et dans un entonnoir d'addi- •5 3 ■> tion de 250 cm on introduit une solution de 80 cm de benzene anhydre, 20 cm^ d'éther anhydre, 80 g (0,58 mole) de p-anisaldé-hyde et 98 g (0,55 mole) de 2-bromopropionate d'éohyle. On ajoute environ 10 cm^ de la solution à la poudre de zinc en agitant 25 énergiquement et on chauffe doucement le mélange jusqu'à ce qu'une réaction exothermique commence. Les corps en réaction restants sont ajoutés goutte à goutte à une vitesse telle que le mélange réactionnel s'échauffe spontanément à un reflux modéré (30-35 minutes environ). Une fois l'addition terminée, le 30 mélange est placé dans un bain d'eau et chauffé au reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement à 0°C, on ajoute 250 cnr' d'acide suifurique à 10 % en agitant énergiquement. La couche benzénique est traitée par extraction deux fois par des portions de 50 cm^ d'acide sulfurique à 5 % st lavée doux fois à l'aide -y 35 de portions de 50 cmp d'eau. Les couches acides aqueuses sont combinées et traitées par extraction par 2 portions de 50 cet d'éther. Les extraits éthérés et benséniques combinés sont sé-chés sur du sulfate de sodiura. L'évaporation du solvant et le -18- 70 29210 2068475 fractionnement du résidu dans une colonne de Yigreux de 15,24 cra donnent le produit, le 2-hydro3^-(p~métho:xyph.ényl)-1-méthylpro-pionate d'éthyle, point d'ébullition 155-160°C (1,5 œm). Par la .méthode décrite dans Vander Zanden, Rec. trav. 5 chim., 68, 413 (1949), le composé ci-dessus est transformé en 6-iaéthoxy-2-mé thylindanone. 5-é thyl-2-néthylindanone On répète les réactions ci-dessus de l'Exemple 2A, à ceci près que les matières de départ sont 1'O-éthylbenzaldéhyde 10 et le 2-bromopropionate d'éthyle. En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, on obtient la 5-éthyl-2-méthylindanone • Quand on utilise les benzaldéhydes suivants dans le mode opératoire de l'Exemple 2A, on obtient l'indanone corres-15 pondante : Aldéhyde Indanone p-, o- ou m-tolualdéhyde 2,6-diméthyl, 2,5-diméthyl ou 2,4-dimé thylindanone p-, o- ou m-hydroxy- 4,5 -ou 6-hydroxy-2-méthyl-indanone 20 benaaldéhyde p-, o- ou m-nitrobenzaldéhyde 2-méthyl-(4,5 ou 6)-nitro-indanone p-, o- ou m-chloro- (4,5 ou 6)-chl or o-2-mé thylindanone benzaldéhyde p-, o- ou m-cyanobenzaldéhyde (4,5 ou 6)-cyanô-2-méthylindanone 25 Vanillina 6-hydroxy-5-méthoxy-2-méthyl- indanone p-, o- ou m-sulfamyl- 2-méthyl-(4,5 ou 6)-sulfamyl- benzaldéhyde indanone 3-chloro-4-méthylbenzaldéhyde 5-chloro-2,6-diméthylindanone 30 4-carbamido-5-méthyl- 6-carbamido-2,5-diméthylindanone benzaldéhyde 3,4-difluorobenzaldéhyde 5,6-difluoro-2-méthylindanone B - Acide 5-méthoxy-2-méthyl-1 -(p-méthylsulfinylbenzylidènc) -3-indénylacéti que 35 On répète les réactions de l'Exemple 1C, ?.D et 1E et on obtient l'acide 5-méthoxy-2-méthyl-1-(p-méthylsuifiny1-bensylidène)-3-indénylacétique. -■II- 70 29210 2068475 E?p-r-f:.'le 3 À - cxv-2~géthyl-g-indé^yl )prop.l ^tc de méthyle On suit le mode opératoire dè l'Iaicaple 10 en utilisrjxt l'ct-broroopropionate de néthyle en quantités équivalentes à la 5 place du "bro:?©acétate de méthyle utilisé d:as cet exemple. On obtient 1 'a-(1 àydroxy-6-iaé tlioxy-2-îaé thyl-1-indényl )propionate de méthyle et il est ensuite déshydraté en w-(5~mêthoxy-2-méthyl-3-indényl)propionate de méthyle do la mène manière. B - Acide cx~? 1-~(p-méthy3 thiobenaylidène)-2-néth.;yl~5-méth-Oxy-5~ 10 indényl ]pror>l oniqi-e A mie solution de 0,5 g (0,00192 mole) d V,-(5-£-éth.oxy-2 -33. é thyl -3 -in d é ny 1 ) p r op i onat e de méthyle et de 0,595 g (.0,0039 ~7 mole) de p -nié thylthi ob ens aldéhyde dans 3 cm-> de pyrjdine anhydre. on ajoute 1,63 g d'una solution à 40 % d'hydroxyde de benzyltri-15 méthylaimoniun (îriton-B) dans le méthanol. On continue à agiter la solution rouge-pourpre résultante à la température ambiante pendant toute une nuit. Le mélange réactionnel est versé dans un mélange de glace et d'eau, acidifié à l'aide de HC1 2,5 îî et traité par 20 extraction à l'éther. La solution éthérée est ensuitè lavée à l'aide de HC1 2,5 N jusqu'à ce que le liquide de lavage soit acide (une fois), puis à l'eau jusqu'au neutralité. La couche éthérée est ensuite traitée par extraction par une solution à 5 % de Ife-CO^. La solution de Na^CO^ est lavée à l'éther. acidi-25 fiéo et traitée par extraction à l'éther. La solution êtliérée est lavée a l'eau, séchée sur et concentrée sous vide à une huile jaune qui sente en moussant pour donner une matière solide jaune clair par pompage sous 0,5-1 œia. La chromatographie sur c anche mince du produit présente seulement une tacne quand 30 on effectue l'élution avec un mélange isopropanol : à 10 %\ acétate d'éthyle (rapports en voluxie 4:3:5); absorption dans 1 ' ul l«x-a-vi olet : À msx 3525, 2910, 2540, 2450. W/i 399, 260, 5"0 et 490. C - Aoiflfe o>-[ 1 ~(p-niér ry-j/7ulfir:-01rjri?ylidèxb)-2. ror>iosicnio On le modo opérât oii-e de 1!lï.-Aimvle 1E en utilisent l'acide «-[l-(p-^éthyltMobenzylidène)-2-}fiéthyl-5~:aét}io:xy~3-indê.-'jyl J -pr op:l or i que à la. place de 3.'acide 5~;aét3ioxy—2—iaéthyl—'l— BAD ORIGINAL 70 29210 ~° 2068475 (p-^j othyl tM o beiia-jf li d «la e ) -2>-i kdcny l~c.eé .;i oae, pu'cr obtenir l'acide a~[ 1 -(p~nét]3.y!i;"alfiayll">cr.:'-ylidè.no) -2-iaé thyl~5-Eiéthoyq-0-iii:l«îiyi]~p^opi oni crue (point de fusion 115-120°C). On obtient l'acide a-[ 1 -(p-iaé t-h/1aulfos jylbenzylidène)-5 2-mé tï$"th.oxy-3-indényl]-pr opionioile par l'addition de 1,0 mole d'acide m-chloroperbenz-oïque par mole d'acide o;-[ 1 -(p-méthylsul£or>ylbenzylidone)-2-:!néthyl-5-"-étho:xy~3"indé:Qyl]~propio-nique coimae décrit dans l'Exemple 1E. ffx'-ffple 4 A - 3 -hyd iyo-^-2 -sié thyl-3-ni tx o -3 -.indényl ac é t at e r] e p.é thyl e On suit le mode opératoire de l'Exemple 1C en utilisant de la 2 -s: é thyl -6 -ni "i; r o indanone en quantités équivalentes à la place de la 6~Eiétborcy-2-méth7fl indanone utilisée dans cet exemple. Après condensation du mélange, on ajoute 30 cm^ dféthanol et 15 50 d'acide acétique. Le mélange est ensuite versé dans 700 cm5 dEeau, L'extraction à l'éther donne le 3~»hydroxy-2-Ei2tkyl-5-ïiitro-3~indénylacétate de méthyle. B - 5-dinéth;ylainigo-2-iaétiiyl-5~ia.dénylacétate de méthyle Une solution de 0,05 mole de 3-hydr oxy-2-méthyl-5- 20 riitro-3-indénylacétate de méthyle, 0,2 mole de formaldéhyde / 3 3 aqueux à 38 % et 2 cr-r d'acide acétique dens 100 cm d'éthanol est réduite eatalytiquement en présence d'un catalyseur à 10 % de Jfd sur C sous une pression d'hydrogène de 2,8 kg/cm à la température ambiante. La solution est filtrée, évaporée et chro- 25 matographiée sur 300 g de gel de silice pour donner du 5~diméthyl~ aiiino-3-hydroxy-2-raéthyl-3~indénylacétate de méthyle. L1 hydroxy- ester est ensuite déshydraté pour donner le 5 - dia é thyl amin 0 -2 - ïuéihyl-3--indéaylacébate de méthyle. O ~ Aclo a 1 rprmétl3ylthiobenr.yli A une solution de 2,5 S de 1\ester obtenu à la Partie B G a présent exemple dans 15 cm^ de 1,2-dinéthoxyéthane à 0°C, on ajoute 1,5 G de p-Hothylthiobeiiaaldéhyde, puis 1 ;1 g de tert-hutylate de potassiunu Le mélange réactionne! esc maintenu dans 35 !o bain, de glace pendant 4 heures et ensuite abandonné à lui-tt'îioe à la taapéx'atire ambiante pendant 18 heures. Le mélange est dilué à 1'aide de 15 cm^ d£éther et le sel de potassium est séparé par filtration. Le sel est dissous dans 30 c tu? d'eau et BAD ORIGINAL 70 29210 2068475 neutralisé à l'acide chlorhydriqu© dilué à m pH do 6 à 6,5. L'acide brut précipité est recueilli par filtration et chrcnato-graphié sur une colonne de gel de silice, en utilisant un mélange éuher-éther de petrole (50-100 % en vol) comme éluant pour 5 donner de l'acide 1 -p-mé thyl thi ob ensyli dèn e-5-dimé thyl amino-2 -m é thyl -3 -indé ny i ac é 13. nue qui peut être oxydé en acide 1-p-méthyl~ sulfinylhenzylidène-5-diméthylaiaino-2-méthyl-5-indénylacétiqûe et en acide 1-p-méthylsulfonylbe:û.sylidène~5~diméthylasiino-2-méthyl-3-indénylacétique comme décrit ci-dessus. 10 Exemple 5 Acide a-f 1-(p-méthylsulfinylbenzylidène ) -2 -se thy.1-5 -dimé thyl amino -3-indényl1-propi oni que. . On suit le mode opératoire dss Exemples 2A, B et C en utilisant la 6-diméthylamino-2-méthylindanonc à la place de la .15 6-méthoxy-2-méthylindanone et l'a-bromopropionate de méthyle à la place du brome-acétate de méthyle utilisé dans ces exemples. On obtient l'acide a-[1-(p-méthylsuifinylbenzylidène)-2-méthyl-5-diméthylamino-3-indényl]-propi oni que. Exemple 6 20 A - 5»4-difluorobenzaldéhyde Dans un "ballon de 250 cm^ à trois tubulures équipé d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre, d'un condenseur et d'un entonnoir à robinet, on place 25,6 g (0,2 mole) de 3,4-difluorotoluène. Le liquide est chauffé à 105°C et irradié tan-25 dis qu'on ajoute lentement 67 g (0,42 mole) de brome. La température est maintenue entre 105 et 110°C tandis qu'on ajoute la première moitié du brome en une période de 1 heure. On ajoute le reste du brome en une période de 2 heures environ et la température est portée à 150°0 et maintenue à ce niveau pendant 30 5 minutes. Le mélange réactionriel est refroidi et transféré à un ballon de 1 litre à trois tubulures éauipé d'un agitateur entraî-né par moteur et d'un condenseur. On ajoute 120 cnr d'eau et 90 g de carbonate de calcium et le mélange est chauffé au reflux pendant 20 heures tandis qu'on agite bien. Le mélange réaction-35 nel est distillé à la vapeur d'eau jusqu'à ce qu'on ne recueille plus d'huile. L'huile est reprise dans du chlorure de méthylène et séchée sur MgSO^. L'évaporation du solvant donne du 3,4-di-fluorobenzaldéhyde qui est utilisé sans purification supplémentaire. BAD ORIGINAL 70 29210 ~CLC.'~ 2068475 ® - Acide 3 ,4-Aifluoro~a~?&éthylcinnaiPique Un mélange de 2,88 g (0,02 mole) de 3,4-difluorobenzaldéhyde , 3,24 g (0,025 mole) d'anhydride propionique et 0,92 g (0,02 mole) de propionate de sodium sous azote est chauf-5 fé à 135°C avec agitation magnétique pendent 20 heures- Le mélange réactionnel est versé sur 50 cm^ d'eau. Une matière so- •5 lide précipité, qui se dissout quand on ajoute 50 cet de KgCO-, saturé en agitant. La solution basique est traitée par extraction à l'éther (2 x iOO crn^). La phase aqueuse est ensuite versée 10 dans un excès de HC1 concentré et de glace. La matière solide "blanche précipitée est séparée par filtration et séchée pour donner de l'acide 3,4--difluoro-a-méthyleinnamique, point de fusion 122-125°C. Acide 4-trifluoromé L'hyl-q-méthylcinnarcique 15 On répète la réaction ci-dessus de l'Exemple 6A, à ceci près qu'on utilise le 4-trifluorométhyl"benzaldéhyde à la place du 3,4-di fluor o"b enz aldéhyde. En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, on obtient l'acide 4-trifluoro-méthyl-a-méthylcinnajaique. 20 En utilisant d'une manière similaire d'autres benzaldé hyde;? comme le 4-méthylthiobenzaldéhyde, le 4-chlorobenzaldéhyde et le 3-méthyl—4-ch±orobenzaldéhyde, on obtient l'acide 4-méthyl-thi o-a-mé t hy 1oi nn am i que, l'acide 4-chloro-a-méthylcinnamique et l'acide 3 -mé thyl -4-chl or o -q-mé thyleinr) ami que, respectivement. 25 G - Acide 3,4-diflucro-q-méthylhydrocinnamique On hydrogène 28 g (0,141 mole) d'acide 3,4-difluoro-a-méthylciimaraique avec 1 g de PtO^ dans 250 cm^ de McOH sous p . 3,16 kg/cm- jusqu'à ce que la fixation théorique soit complète. Le catalyseux^ est séparé par filtration et la matière est éva-30 porée à un tiers de son voluoae. On ajoute line solution à 15 % y d'hydroxyde de potassium (10 cm^) et le mélange est chauffé au reflux pendant .30 minutes, après quoi on le verse dans l'eau et il est traité par extraction à l'éther (2 x 100 cm^). La couche aqueuse est acidifiée à l'aide de HC1 concentré et de glace. 35 L'huile qui se sépare est extraite à l'éther, la solution éthérée est séchée sur KgSO^ et évaporée povr laisser une huile claire qui cristallise. On isole l'acide 3,4-difluoro-a-méthyl-hydrocinnattdqiie, point de fusion 55-56°C. bad original 70 29210 2068475 D - ~ •"'.'■■vro-? rl-1-r "'Ci! On erjc/ute ÏO g (O/i iU. Lc) d'aci 3,4-cîixIuorow:c.-C'C;thyl-hjclï; cinz-araiqus à -Z'jO g â'ac3 .-'le pelypho^phopioue. Le mêlants est agité ofet chauffé, aa bain-ïLr- eie bouillant pondent y 5 2 heures. On verse le mi-lange .sur- de 1 *eau glacée (4-00 err ). Le précipité est extra! fc ù l'éther (5 x 100 cmJ) * L'entrait est lavé à l'aide d'une solution s attirée de carbonate de potassium, à l'eau et eri.--tri.te séché (îïgBO^). La sol*otion 'éthérée quand elle -est évaporée lai es o Û3 la 5 »6~'lif luoro-2-jaéth.yl-l -indanone solide 10 (peint de fusion 66-60°C) Qui est utilisée sans pTir.ific3.tiea supplémentaire. E - fi&ter de r.éthylo de l'acide 5tS-~dâfluopo-2-aét.by.lindè.ne-5~ acétique ïïn mélange de 9,1 g (0,05 mole) de 5»6-dif luoro-2-iaéthyl- 15 1-indanone, 4,0 g de poudre de zinc "activée", 7,6 g (0,05 mole) 3 de brome-acétate de méthyle et 'an cristal d'iode dans 250 cm de benzène sec est chauffé au reflux pendant 4 à 5 heures. La chroiratograpliife sur couche mince (20 % Et-jQ-80 % éther de pétrole sur gel de silice) indique une conversion de plus de 95 % à ce 20 juchent. Le iiiélange réactionnel est versé sur 250 c:^ de H^SO^ à 5 #»" sépei:-' et séché (ilgSO^). L1 élimination du solvant laisse un hydroxy-oster Irai 1 eux. L'ester brut est redis nous dens 100 cm^ d benzène et on .ajoute du pontoxyde de phosphore (20 g). J=e mélange est chavXfé au reflux pendant 30 minutes (pas d'agitateur 25 nécessaire) et décanté. Le résidu est lavé au benaène, les couches organiques sont combinées, lavées à l'eau (2 x 100 cm^) et séchées (.' ;",S0/L). Le benzène quand il est évaporé laisse de lfester de jjictlvyle de 1 ' acide 5,6-difluoro-2-méthylindène-3-acétique, pcuit de fusion 86-(JC°C. 30 E.;i tr de l'acide 5- "U-tlrvlthlo-2--rnothyl:irêène-3"-eco';n.auee On répète la réaction ci-dessus de l'Sbzoaple 6E en utilisant de la 5- Quur-6. on utilise une acylsanino ou sulfaï-iyl indanone coi- .'.u siat j ôxe de départ dans le noie opéiatoire ci-dessus, on obtient l'fc.-its-r de aéthyle correspondant» BAD ORIGINAL 70 29210 2068475 P - Aas :>c S .-ré l V"l--1 thi---r- fiè )- inè.èvjr -o-aoétir* ie On dioeout 1,19 g (5,0 mmolea) d'ester d'acide 5,6--di£luoro-'-2~:2éthylirdène~3~ac3ticp.e dansai 0 cw? do .pyidd? ne sèche 5 et ensuite 0,?5 g (>50 mûi.oles) do tliylthiobenzaldéhyds. Le "ballon est placé sous azote et on ajoute 5,0 g (5,1 œmolcs) de 'i'riton B. La solution forte-jcn;; colorée est abandonnée à elle- y} K?i;ne pendant toute une irait et ennui te en ajoute 2 cet a1 eau. Après abuvion pendant .15 minutes, elle est versée dans un excès 10 d'eau. Le:;. ne. bière s organicues sont extraites à l'éther (2 x 50 cm^). La phase aqueuse est ajoutée à du HOl à 10 % et à de la glace. La matière solide goiosieuse orangée qui précipite est extraite dans du chlorure de méthylène et séchée (ïâgSO^). On chasse le solvant poux laioser une matière solide orangée. La 15 matière solide est séparée j;ar filtration pour donner un produit brut qui est recristallisé à partir de benzène pour donner de 1f acide 5 56~dif luoro-2-in.éthyl-1 ~(n-iaéthylthioben?ylidène) -indène-3-acétique, point de fusion 181-182,5°0* Quand on utilise du 3 ~né thy 1 thi o -2 -f ura 1 déliyd e ou du 20 2^iéthylthio-5-pyrasine aldéhyde dans le mode opératoire ci-dessus au lieu du p-r-é thyl thi ©benzaldéhyde, on obtient l'acide indène acétique correspondant. .Quand les îuranziss, thiophènes, pyrroles, oxazoles, thiesoles, imidazoles, pyr-idines, pyridazines, pyrrimidines, 25 p'vrasines, pipéra;;inos ou systèmes hétérocyclique s condensés substitués de façon appropriés sont introduits selon le mode opératoire ci-dessus, on obtient l'acide 1-(hétéro)-indène-3-acét.i que correcpcmliont. G ~ à cf. ôo 5 « j?l;corO"g--:^éii::.!^ l-l-Ço--néthylsulflnyibenzylidène)-30 indèit--^- -ficéti r-. 1 une solution de 0,558.g (1,0 r-aiole) d'acide 5?5-di f lu or o -2 - no thyl -1 --(p-séthyJ tbiobenrylidène) -indène -3-aeé tique /, fs dans l'aoctone (10 ow'), on ajoute 10-15 cm* de il'eOH. Avec agitation magnétique, en ajoute 0,32 g (1,5 iiùaole) de met a péri «date 35 de sediura dans 5 c:a^ d'eau. Les proportions d'acétone, de mé-thonol et d'eau sont réglées si nécessaire de façon à maintenir 1'homogénéité BAD ORIGINAL 70 29210 2068475 ture aid-iante pendent 16 heure." et ensuite versée dans environ 50 car'* d'eau et ICO oia? de chlorure de méthylène. Les deux phases sont séparées et traitées par extraction deux fois au chlorure de méthylène. La couche organique est lavée à 1E eau et séchée 5 (FgSO^). Le rccicSu après évaporation est dissous dans la quantité minimale d'acétate d'éthyle "bouillant et àbîxndoimé à lui-même dans le compartiment congélateur. Les cristaux orangé foncé sont séparés par filtration. Lé filtrat est réduit à la moitié de son volume et abandonné à lui-même à froid pendant plusieurs heures 10 pour donner une deuxième récolte importante. Le cette manière, on isole l'acide 5>6— difluoro-2-méthyl-1-(p~méthylsulfinylbenzyli-dène)-3-indénylacétique, point de fusion 209-210°C. Exemple 7 Acide 5.6-dif luc~'o~2-rnéthyl-1 - (-p-iaé thyl suif onylbengylidène ) -15 indène ~3-ac é ti que A de l'acide 556-difluoro-2-méthyl-1~(p-méthylsulfinyl-"benzylidène)-indène-3-acétique (0,005 mole) dans de l'acétone (15 cm^), on ajoute, lentement en agitant, de l'acide m-chloro-perbensoïque (0,005 mole). Le mélange est chauffé et évaporé 20 presque à sec à 40°G. La matière solide est traitée par lessivage' à l'eau bouillante (4 x 50 cm^) et séchée, pour donner de 1'acide 5,6-difluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfonylbenzylidène)-indène-3-acétique, point de.fusion 22S-250°C. On prépare de l'acide a-[l-(p-méthylsulfinylbenaylidène)-25 2-méthyl-5,6-difluoro-J-iudénylJ-propionique et de l'acide a-[l-(p--ïaéthylsulxonylbenzylidène)-2-aéthyl-5,6-dif luoro-3-indénylj-propionique par les modes opératoires des Exemples 3A, Sèt 0. Exemple S 30 A - 3,4--c3 if luor obenz aldéhyde 57 S (0,5 mole) d'ortho-difluorobenzène dans 250 cm^ de chlorure de méthylène sont ajoutés à 100 g (0,75 mole) de chlo-" rure d' alirainium anhydre. Le mélange est agité (moteur) et refroidi dans un bain de glace tandis qu'on ajoute goutte à goutte 35 8p,5 g (0,75 mole) d'oxyde de dichlorométhyle et de méthyle. Un dégagenent violent de HC1 se produit et le mélange réactionnel devient rouge-orangé. Après l'addition, le mélange est agité à la température ambiante pendant 15 minutes et la phase liquide BAD ORIGINAL ■ - -£10- . • 70 29210 2068475 est décantée dans 500 cm^ d'eau glacée. Le résidu de chlorure d'aluminium n'ayant pas réagi est lavé au chlorure de méthylène jusqu'à ce qu'il soit incolore et les liquides de lavage sont ajoutés à l'eau. Le mélange est bien secoué dans un entonnoir 5 à décantation jusqu'à ce que la couche de chlorure de méthylène soit verte. La couché organique est lavée à l'aide d'une solution saturée de carbonate de potassium jusqu'à ce qu'elle soit neutre, puis elle est séchée (MgS'O^) et distillée peur donner du 3 54--dif luorobenzaldéhyde, point de fusion 70-74°C/20 min. 10 Le résidu foncé dans le pot de distillation se solidifie au refroidissement pour donner du tri s-(3,4-difluor ophényl)méthane, point de fusion 95-96°C. 3,4-diméthylbenzaldéhyde On répète la réaction ci-dessus de l'Exemple 6A,.à ceci 15 près que de l'o-xylène et de l'oxyde de dichlOrométhyle et de méthyle sont les matières de départ. En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, on obtient le 3,^-diméthyl-benzaldéhyde. 4—merc apt ob enz aldéhyde 20 On répète la réaction ci-dessus de l'Exemple 6A, à ceci près que les matières de départ sont du mercaptobenzène et de l'oxyde de di chl o r omé thyl e et de méthyle. Èn utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, on obtient le 4-mercapto-bensaldéhyde. 25 B - Acide 5,6-difluoro-2-méthyl-1 -(p-méthylsulfinylbenzylidène ) -3-indényl acétique On répète les réactions de l'Exemple 6B, 6C, 6D, 6E, 6F et 6G et on obtient l'acide 5j6-difluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsul-finylbenzylidène)-3-indényl acétique. 30 Exemple 9 A - 3 -f luor o —'l—mé t hoxyb enz aldéhyde Â une solution d'o-fluoro-arisol, (101 g, 0,80 mole) dans 500 cm^ de chlorure de méthylène sec, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de tétrachlorure de titane 35 (182 g, 0,96 mole, 1,2 équivalent) et d'oxyde d'a, 70 29210 -27- 2068475 ture ambiante pendant 1 heure encore et ensuite versé sur un mélange de glace pilée et d'eau tandis qu'on agite. On ajoute de l'éther (1 litre) et on agite le mélange sous azote jusqu'à obtention d'une solution. La couche organique est extraite à 5 l'eau (3-0 , à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium (3X) et séchée (MgSO,.). Le solvant est chassé par évaporation à 30°G pour donner un produit brut sous la forme d'une huile. L'huile est distillée sous vide clans une colonne de Vigreux chemisée et on obtient du 3-ilucr o —'4—méthoxybenzaldéhyde, point 10 de fusion 120-121 °0 sous 10 eû do Hg; 0,6 sur une plaque G de gel de silice avec le chlorure de méthylène. B - Acide ?3~f lnoro-4—methoxy-o:-méthy3 cinnomique Un mélange de J-fluoro-1:—laétho^rybenaaldéhyde (34,2 g, 0,22 mole), d'anhydride propionique (50 g, 0,38 mole) et de 15 propionate de sodium (21 g, 0,22 mole) est agité sous azote à 150°C pendant 15 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 1,3 litre d'eau en agitant et le produit précipite. On ajoute une solution 2,0 If d'hydroxyde de potassium (500 ca^) et on agite le mélange pendant plusieurs heures jusqu'à ce que 20 l'acide soit dissous. La solution aqueuse est traitée pax* extraction à l'éther (3X) et ensuite acidifiée à lracide chlorhydrique concentré tandis qu'on agite. Le produit précipité est recueilli, soigneusement lavé à l'eau et séché dans une étuve à vide à 50°C sur des 25 pastilles d'hydroxyde de potassium pour donner de l'acide 3- fluoro-a-méthyl-4-méthoxycinngjaiQue, point de fusion 167-169°G; 0,5 sur du gel de silice G avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol (1:1). 0 - Acide 3--?liioro~4~raétho3y-ft-RothYl ^ ihydrocinn ami que 30 De l'acide 3-flu oio«4~méthoxy-o:.-méthyle inn&mique (49,5 S, 0,236 mole) dans 800 cr1 de méthanol est hydrogéné sous une pression de 3»0 kg/cm et à la température ambiante jusqu'à fixation de la quantité théorique d'hydrogène (24- minutes à 20°C, en utilisant 1,5 g de catalyseur oxyde de platine). La solution 35 est filtrée et ensuite évaporée avec chauffage à 60°G pour donnez* de l'acide 3-fluoro-4-m.éthoxy~a-métli 0,5 sur gel de silice G avec un mélange chlorure de méthylène-îiié th. anol (9:1). bad original 70 29210 2068475 D - 5~fli1-o:po~6-methoxy~2-në thylindanone Un mélange d'acide 3-fluor OK£-mé thyl-4-méthoxy dihydro-cinnaciique (4-9,3 g, 0,23 mole) dans 500 g d'acide polyphosphorique est chauffé à 95°0 au bain-marie bouillant avec agitation 5 de temps à autre pendant 75 minutes. La solution rouge foncé est vex\cée dans 3,0 litres d'eau et le mélange est agité pendant toute une nuit. Le produit précipité est recueilli, soigneusement lavé à l'eau et ensuite repris dans de l'éther. La solution éthérée est traitée par extraction au bicarbonate de potassium 10 aqueux (42), diluée à l'aide de chlorure de méthylène et séchée (KgSO^). - La solution organique est évaporée et recristallisée à partir de chlorure de méthylène-éther de pétrole pour donner de la 5-fluoro-6~méthoxy-2-méthylindanone (point de fusion 76-78°C). 15 E - 6-fluoro-5-iiiéthoxy-2-méthyl-5-iridénylacétate de méthyle Dans un ballon de 500 cm^ à trois tubulures équipé d'un agitateur mécanique, d'un condenseur à reflux, d'un tube desséchant, d'un en-connoir à robinet et d'une amenée d'azote, on place 8,0 g de feuille de zinc et 100 cm^ de benzène sec. On 20 ajoute en une seule fois quelques cet d'une solution de 21,3 g (0,11 mole) de 5-fluoro-6-Eiéth02cy-2-méthylindanone et 18,36 g (0,121 mole) de bromoacétate de méthyle dans 100 cm^ de benzène sec. On ajoute un cristal dtiode. On chauffe doucement le mélange en l'agitant. Après disparition de la couleur d'iode, on ajoute 25 progressivement le reste du mélange. Le mélange réactionnel est chauffé à une température de reflux pendant 18 heures. On verse le mélenge sur 600 crn^ de B^SO^ à 5 % et environ 500 g de glace. On ajoute un peu d'éther. La couche organique est séparée et lavée à l'aide d.e 3 portions de EUSO^ à 5 %? à l'eau, à l'aide ds-30 une solution, de KEGO^ et finalement à l'eau de nouveau. La couche organique est séchée (KgSO^,) et concentrée j)our donner 27,6 g d'huile rougeâtre qui cristallise par abandon. La chromatogra-phie sur couche mince sur du gel de silice G- avec un mélange chlorure de méthylène-métlianol (99:1) indique un produit à E^> 35 (0,5). Sans purification supplémentaire, 1'hydroxy-ester est déshydraté pour donner l'indénylacétate. Dans 200 cm^ de benzène sec, 14,2 g (53 mmoles) d'ester brut et 36 g de pentoxyde bad ORIGINAL 70 29210 -29- 2068475 de phosphore sont chauffés au reflux tandis qu'on agite pendant une demi-heure. Après refroidissement, le mélange de réaction est filtré et le résidu solide est bien lavé au."benzène, le filtrat "benzénique est lavé à l'aide de deux portions d'eau salée 5 et séché (MgSO^). La solution organique est concentrée et donne une huile légèrement colorée qui cristallise rapidement. Le produit "brut est recristallisé à partir de chlorure de méthylène-éther de pétrole pour donner du 6-fluoro-5-méthoxy-2~méUhyl-3-indénylacétate de méthyle (point de fusion 61-62°C). 10 F - Acide 6-fruoro-5-méthoxy-2-méthyl-1-(p-iaéthylthlo"benzylidène)-5-indénylacétique A une solution de 6-fluoro-5-méthoxy-2-méthyl-3-indényl acétate de méthyle (9,3 g, 0,037 mole) et de p-méthylthio"benzaldé-hyde (6,3 g, 1,1 équivalent), on ajoute 16 cm^ (2,0 équivalents) -15 de solution méthanolique à 25 % de méthylate de sodium. Le nélangp est agité au reflux sous azote pendant 2 heures. On ajoute goutte à goutte un volume étal d'eau et on continue le chauffage au reflux pendant 30 minutes. La solution est refroidie, diluée à l'eau et traitée par extraction à l'éther (3X). L'éther résiduel 20 est chassé avec de l'azote et ensuite la solution aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide acétique glacial à 50 %. Le produit précipité est recueilli et soigneusement lavé à l'eau. Le produit brut est recristallisé à partir de méthanol pour donner de l'acide 6-f luoro-5-mé thoxy-2-mé thyl-1-(p-méthylthi obenzylidène)-3-25 indénylacétique, point de fusion T/2-174-°C. G - Acide 6-fluoro-5-méthoxy-2-méthyl-1-(p-méthylsuifinylbenzyli-dène)-3-indénylacétioue. Une solution de periodate de sodium (4,28 g, 20 mmoles) dans 40 cm^ d'eau est ajoutée goutte à goutte à de l'acide '6-fluoro-30 5-méthoxy-2-méthyl-1-(p-méthylthiohenzylidène)-3-indénylacétique (3,70 g, 10 mmoles) dans 300 cm5 de méthanol et assez d'acétone pour provoquer la dissolution. Cette solution est agitée pendant toute, une nuit à la température ambiante et filtrée. Le filtrat est évaporé à 30°C à un petit volume, ce qui fait précipiter le 35 produit. La suspension est diluée à l'aide de plusieurs volumes d'eau, refroidie et recueillie. Après rinçage à l'eau et à l'aide d'un mélange froid d'eau et de méthanol (1:1), le produit est séché sous vide sur des pastilles d'hydroxyde de potassium et 70 29210 2068475 ensuite dans une étuve à vide à 70°C. Le produit brTfc est recristallisé à partir de chlorure de méthylène-éther dé pétrole pour donner de l'acide 6-fluoro-5-méthoxy-2-méthyl-1-(p-méthyl-sulfinylbenaylidène)-3-indénylacétigue (point de fusion 190-5 193°C). De l'acide 6-fluo^o-5-méthoxy-2-méthyl-"1-(p-méthylsulfonyl-benzylidène)-3-indén,ylaeétique est préparé selon le mode opératoire de l'Exemple 7 par l'addition de 1,0 mole d'acide m-chloroperbenzoïque par mole d'acide 6-fluoro-5-méthoxy-2-méthyl-10 ~1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl acétique dans une solution acétonique. De 1'acide a-[1-(p-méthylsuifinylbenzylidène)-2-méthyl-5-flUOX,o-6-méthoxy-3-iD.dényl]-propionique et de l'acide a-[1-(p-méthylsuif onylb enzylidène)-2-mé thyl-5-méthoxy-6-fluoro-3-indényl] 15 -propionique sont préparés par les modes opératoires des Exemples 3A, 3B et 3C. Exemple 10. À - Acide p -f luor o -cx-mé thylcinnaaii que Du p-fluorobenzaldéhyde (200 g, 1,61 mole), de 1anhydride 20 propionique (3,5 g, 2,42 moles) et du propionate de sodium (155 g, 1,61 mole") sont mélangés dans un ballon de 1 litre à trois tubulures qui a été balayé à l'azote. Le ballon est chauffé progressivement dans un bain d'huile à 140°C. Après 20 heures, le ballon est refroidi à 100°C et versé dans 8 litres d'eau. On 25 dissout le précipité eu ajoutant de l'hydroxyde de potassium (302 g) dans 2 litres d'eau. La solution aqueuse est traitée par extraction à l'éther et les extraits éthérés sont lavés à l'aide d'une solution d'hydroxyde de potassium. Les couches aqueiises combinées sont filtrées, acidifiées à l'aide de HC1 concentré, 30 filtrées et la matière solide recueillie est lavée à l'eau, donnant ainsi de l'acide p-fluoro-a-méthylcinnamique qui est utilisé tel qu'il est obtenu. B - Acide p-fiuoro-a-méthylhydrccinnamique A de 1'a.cide p-fluoro-a-méthylcinnamique (177,9 g, 0,987 mole) 35 dans 3,6 litres d'éthanol, on ajoute 11,0 g de 5 % Pd/C et le mélange est réduit à la température ambiante sous une pression d'hydrogène de 2,8 kg/cm". La fixation est de 2,18-2,25 kg/cm^ (97 % de la quantité théorique). Après séparation du catalyseur 70 29210 -p i- 2068475 par filtration, le filtrat est concentré soug vide pour donner le produit acide p-fluoro-a-iaéthylîiydrocinnaj&ique, utilisé sans pesée dans 1'opération suivante. 0 "" 20 D - Acide 5-f3A\oro-2'-néth7,rlindène-5"gcQtioue Un mélange de 6-fluoro-2-niéthylindanone (18,4 g, 0,112 mole), d'acDde cyanacéticue (10,5 g, 0,125 mole), d'acide acétique (6,6 g) et d'acétate d'amaoniuia (1,7 g) dons du toluène anhydre (15,5 cnr5) est chauffé au reflux avec agitation pendant 21 heures 25 tandis que l'eau libérée est recueillie dans un piège de Dean-Stark. Le toluène est concentré et le révsiuu est dissous dans 60 cm d'éthanol chaud et 14 cet7 de solution aqueuse 2,2 IT d'hy- X droxyde de potassium. On ajoute 22 g de KOH à 85 % dans 150 cm d'eau et le mélange est chauffé au reflux pendant 13 heures _ 3 $0 sous asote. Véthanol est éliminé sous vide, on ajoute 500 cm d'eau, la solution aqueuse est bien lavée à l'éther et on la fait bouillir ensuite arec du charbon. Le filtrat aqueux est acidifié au pli 2 à l'aide d'acide clilorfcydrique à 50 %, refroidi et on recueille le précipité. De cette manière, on obtient de 35 l'acide 5-fluoro-2»méthylindényl"3~acétique (point de fusion 164-166°c). E - Aci de 5-fl L'oro- -2-ra thy 1 -1 - ( p -né tfaylthi ob enz yli dèns ) -5 -indonr/l acétique De l'acide lworo-2-ûéthyl-3-indéayl&oétique (15 g» 0,072 BAD ORIGINAL 70 29210 2068475 mole), du p-HéthyltMouenzaldçLjde; (14,0 g, 0,191 myle) et du méthylate de sodium (13,0 g, 0,24 xnole) sent chauffés dans du méthanol (200 cn^) à 60°C SOXXÎ3 ote taiidis qu'on agite pendant 6 heures. Âpres refroidissement, le mélange réactionnel est ver-5 sé dans 750 cxP d'eau glacée, acidifié à l'aide d'acide chlorhy-driavie 2,5 K e i; la matière solido recueillie est triturée avec un peu d'éther pour produire de l'acide 5-fluoro~2-néthyl-1-(p-méthylthiobenz3>lidène)-3-ir.dényl&cétique (point de fusion 187-188,2°C). Ultra-violet dans le méthanol : X 348 m^u (&% 500), 10 258 (557), 258 (495), 353 (513), 262,5 (577), 242,5 (511). ~ Acide 5 -f luor o -2 -m 6 thy 1 -1 - ( p -né th yl su 12 i nylbei'.aylidêne) -5-indénylac é ti que A "une solution d'acidc 5-fluoro-2-m é thyl -1 ~ (p-xié thyl thi o -bénzylidène)~3--iBdénylacctique (3,4 g, 0,91 noie) dans un mé-15 lange de méthanol (250 cvp) et d'acétone (100 cm^) , on ajoute une solutionne periodate de sodium (3,8 g, 0,018 mole) dans l'eau (50 cïïi^) en agitant. On ajoute de l'eau (450 cm^) après 18 heures et les solvants organiques sont éliminés sous vide au-dessous de 30°0. Le pro-20 duit précipité est reexieilli par filtration, séché et recristallisé à partir d'acétate d'éthyle pour donner de l'acide 5-fluoro-2-mé thyl-1 -(p-mé thyl suif.î nylbenzylidène ) -3-iudénylo.cétique. Par recristallisation répétée à par-tir d'acétate d'éthyle, on obtient 1' acide cis-5-f luoi>o-2-méthyl~1-(p--Eéthylsulfinylbsnzyli-25 dène)-3-indényl acétique, point de fusion 184-156°C. Ultraviolet dans le néthanol; X max 328 (32% 377), 286, (432), 257,5 (épaul.)(413), 227 (543). D'autres essais révèlent l'existence d'un deuxième polymorphe d'acide c 1 s -5 -fluoro -2 -mé thyl -1 - (p-mé '0 hyl suif inylb en sylid è ne)-3-30 indénylacétique, point de fusion 179-181 °C. On prépare de 3.'acide 5~chloro~2~méthyl-1-(p-méthylsulfinyl-bensylidène)~3~i2>dénylacétique par le mode opératoire décrit ci-dessus dans l'Exemple 10. On prépare de l'acide 5-fluor0-2-méthyl-1~(p-méthylsuifonyl- o 35 bei.izylidène)~3-~indénylacétique sel.on le mode opératoir», de l'Exemple 7 par l'addition de 1,0 mole d'acide m-chlor.> -..-benzol que par mole d'acide 5-fl^oro-2~métbyl-1-(p-méthylr - inyl-benzyliàène)-3-inâénylaeétique dans une solution acéte •que» BAD ORIGINAL 70 29210 -33- 2068475 On prépare de l'acide a-[1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-2-méthyl-5-fluoro-3-indcnyl]-propionique et de l'acide a-[1-(p-mê thylsulfoByl'benzylidèrLe)-2-méthyl-5-f luor o-3-indényl]-propionique par les modes opératoires des Exemples 3A, 3B et 30. 5 Exemple 11 A - 2,4-dif luor ob enz aldéhyde Un "ballon de 250 cm*5 à trois tubulures est équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un entonnoir à robinet ayant une longue tige qui descend jusqu'au fond du "ballon et d'un conden-10 seur à reflux avec un tube conduisant au dos de la hotte. On chauffe au reflux 50 g (0,38 mole) de 2,4-difluorotoluène en agitant et en irradiant avec une lampe à rayonnement ultra-violet Hanovia. On ajoute progressivement 41,5 om^ de "brome. La réaction est terminée en 2,5 heures, période durant laquelle la 15 température de reflux monte de 112 à 155°0. Un ballon de 2 litres à 3 tubulures est équipé d'un agitateur et d'un condenseur à reflux. Dans le ballon, on place x , 200 cm d'eau et 140 g de carbonate de calcium. Le mélange reac-tionnel décrit ci-déssus refroidi est transféré en utilisant un 20 peu d'éther pour rinçage. On termine l'hydrolyse par chauffage au reflux avec agitation pendant 18 heures. L'aldéhyde est isolé par distillation à la vapeur d'eau à partir du ballon à réaction. L'huile est séparée et la phase aqueuse est soumise à une extraction à l'éther. L'huile et l'extrait éthérê combinés sont sé-25 chés sur du HgSO^ anhydre et concentrés sous pression réduite pour laisser du 2,4-difluorobenzaldéhyde contenant encore un peu dféther qui est distillé dans une courte colonne de Vigreux sous pression réduite et séparé en plusieurs fractions. On combine ces fractions pour obtenir le 2,4-difluorobenzaldéhyde, 30 point d'ébullition 56-58°0 sous 12 mm. B - Acide 2,4-dif luor o-q-méthylcinnami que Un ballon de 500 cm^ à trois tubulures est équipé d'un condenseur à reflux, d'un tube desséchant, d'un agitateur et d'une amenée d'azote. A un mélange de 55»4- g (0,39 mole) de 2,4-difluo-35 rob enz aldéhyde et de 56 moles d'anhydride propionique, on ajoute 38 g (0,39 mole) de propionate de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé, à 135-14-0°C (température de bain d'huile) pendant 19 heures tandis qu'on l'agite sous azote. La solution encore -34- 70 29210 2068475 chaude est versée dans 1 litre d'eau tandis qu'on agite. Une matière solide se sépare5 qui se dissout quand on ajoute 56 g d'hydroxyde de potassium. La solution est traitée par extraction à 11 éther et ensuite chauffée au bain-mari e "bouillant pour éli-5 mination de l'éther. Après refroidissement dans un bain de glace, on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré, en agitant. Le produit qui se sépare est recueilli et lavé à l'eau froide. Après séchage à 60°C sur KOH, on obtient de l'acide 2,4-difluoro-a-méthylcinnamique, point de fusion 126~128°C. 10 C - Acide 2,4-difluoro-a-néthyldihydrocinnamique Dans 800 cm^ de méthanol, on secoue 60 g (0^3 mole) d'acide 2,4-difluoro-a-méthylcinnamique avec 1,5 g de catalyseur oxyde 2 de platine sous une pression initiale de 2,95 kg/cm d'hydrogène jusqu'à absorption de 1 équivalent d'hydrogène. Le temps de ré-'15 action est de 30 minutes. Le catalyseur est séparé par filtration et lavé au méthanol. Le méthanol, quand il est évaporé, laisse de l'acide 2,4-difluoro-a-méthyldihydrooixmamique presque incolore sous la forme d'une huile qu'on utilise dans l'opération suivante sans purification supplémentaire. 20 D - 4,6-difluoro-2-méthylindanone Une solution d'acide 2,4-difluoro-ct-méthyldihydrocinnamique (54,8 g, 0,274 mole) dans 125 cm^ de chlorure de thionyle est agitée pendant 90 minutes et ensuite chauffée au reflux pendant 90 minutes encore. La solution de réaction est évaporée sous 25 pression réduite, laissant le produit chlorure d'acide sous la forme d'une huile. A une suspension de chlorure d'aluminium pulvérisé anhydre refroidi à l'aide d'un bain de glace (60 g, 0,45 mole) dans 250 cm^ de sulfure de carbone sec, on ajoute goutte à goutte, 30 en 10 minutes, une solution du chlorure d'acide, 60 g, dans 100 cnr de sulfure de carbone. Après l'addition, on enlève le bain de glace et la température monte lentement à la température ambiante. Le mélange est agité pendant 20 heures à la température ambiante et ensuite il est versé dans 2 litres d'un mélange 35 de solution aqueuse à 10 % d'acide chlorhydrique et de glace pilée tandis qu'on agite. On ajoute de l'éther et on continue l'agitation jusqu'à ce que tout se dissolve. La couche-éthérée est traitée par extraction à l'acide chlorhydrique à 5 % (2X), 70 29210 2068475 à l'eau (i.7) er- a l'aide a'me- solution de bicarbonate de sodium (2X), puis elle est diluée à l'aide de chlorure de méthylène et séchée (i;gS0^). La solution filtrée est évaporée avec chauffage à 70°C pour donner la 4,6-ùifluoro-a-méthylindancne "brute sous la forme d'une huile qui cristallise par abandon. Le produit brut est purifié par chromatographâ e d'une colonne (7*0 ~ 35 c--) cle gel de silice, 400 g de o-2-méthyl-indanone, point de fusion 68-69°C. E - 5,7-dixluoro-2-méthylindonyl"5-acét--\te de méthyle Environ. 20 % d'une solution contenant de la 4,6-difluoro-2-Eiéthylinàanon-3 (15,0 g, 83 Ecoles) et du bromoacétate de méthyle (14,0 g, 1,1 équivalent) dans 100 ca^ de benzène sec est ajoutée à une suspension agitée de poudre de sine pulvérisé (Merck, séchée à 120°C sous 20 nia) (6,5 g, 1,2 équivalent) dans 74- de benzène sec sous une atmosphère d'azote. On ajoute plusieurs cristaux d'iode et le mélange est chauffé lentement au reflux. On ajoute goutte à. goutte le rente de la solution en 10 minutes et on agite le mélange en le chauffant au reflux jusqu'au lendemain, c'est-à-dire pendant 17 heures. Le mélange de réaction est refroidi à la température ambiante, versé dans 2,0 litres de solution aqueuse à ^0 % d'acide suifurique avec de la glaco pilée tandis qu'on agite, et on ajoute de l'éther jusqu'à obtention d'une solution claire. La couche éthérée est traitée par extraction à l'aide d'une solution aqueuse à 5 % d'acide suifurique (3X), à l'ecu (3X), diluée dans du chlorure de méthylène et séchée (L'-SG^). La solutior éthérée filtrée est éraporée pour donner de 1'Lydroxy-ester brut. On ajoute du pentoxyde de phosphore pulvérisé (60,0 g) à ~7 1'hydrexy-ester (20,0 g) dans 400 cm^ de benzène anhydre. Le mélange est agité au reflux pendant 30 .minutes et on décante la solution benzériique claire. Le résidu est rincé au benaène et ensuite à l'éther-. Les solutions organiques combinées sont diluées à l'aide d'éther, traitées par extraction six fois par une solution aqueu.se de bicarbonate de sodium, deux fois par une BAD ORIGINAL 70 29210 2068475 solwtion aqueuse de bicarbonate dû potassit>r.i, diluées dans du chlorure de méthylène et séché es (jYigSO^). Le produit indényl acétate brut est obtenu par é vaperati on de l'éluat filtré pour donner une huile. Le produit est cristallisé à partir d'éther de 5 pétrole et dôme au 5>7-difluoro-2--ïaéthylin&ényl-3-acétate de né thyl e, point de fusion 69-70°C- I" ~ Acide 5 ..y-dxilnoro-P-fféthyl-l -(p-mothyH thiobony.ylidène) ~5~ jndéKylacétique, mélanre d'i oc-:-cres géo^trd nues Du nêtiiylafce de sodiua pulvérisé (2,2 g, 40 mmoles) est ajou-10 té à une suspension de 5,7-difluoro-2-méthylindényl~3-acétato de méthyle (4,78 g, 20 mmoles) et de p-méthylthiobenzaldéhyde (3,35 Si 22 mm.o3.es) dans 40 cm^ de méthanol anhydre sous azote. Il en résulte une solution claire qui est chauffée au reflux pendant 60 minutes. On ajoute un volume égal d'eau et on continue 15 le chauffage au reflux sous azote pendent 30 minutes jusqu'à saponification complète. La solution est diluée à l'aide de plusieurs volumes d'eau et traitée par extraction à l'éther. On fait barboter de j.'azote à travers la solution aqueuse pour éliminer le solvant éther résiduel. On utilise de l'acide acétique 20 aqueux à 50 °/o (40 cm"') pour précipiter le produit. Le produit est recueilli et bien lavé à l'eau, puis il est séché dans un dessi-cateur sur des pastilles d'hydroxyde de potassium et finalement à l1étuve à 100°C. Le produit brut est recristallxsé à partir de chlorure de méthylène-éther de pétrole et donne le mélange 25 d'acides cis et trans, point de fusion "164-173° C dans un rapport 1:5 identifiable par intégration du signal. 2-CH^ dans les spectres de résonance magnétique nucléaix'e à 7 >82 Y' pour le cis et T à 8,20 V poux- le trans . G - Isolement du cis-inéthyl-3,7-difiuoro~2-raéthyl-1-(p-méthyl~ 50 tMobensyIic.cne)-5-inuénylacétate par chromât og;raphie sur colonne On ajoute 4 gouttes d'acide suifurique concentré à une solution d1 acide 5,7-difluoro-2-mé thy1-1-p-(môthylthiobenzylidène)-5-indénylacétique (1,0 g, 2,8 mmoles) dans 60 cm-"' de méthanol 35 anhydre et la solution est agitée au reflux pendant toute une nui.t. La solution est refroidie et des cristaux se séj, f» -y?- 70 29210 2068475 . potassium. On trouve que ces cristaux comprennent environ 95 % de l'isomère trans et on peut les purifier encore par recristallisation à partir de méthanol, donnant l'isomère trans, point de fusion *106-106,5°C. On ajoute du "bicarbonate de potassium 5 pulvérisé au filtrat de la première récolte de cristaux, et ensuite de l'eau. On obtient de cetbe manière une deuxième récolte d'ester mixte qui est enrichie en cis et utilisée pour chromato-graphie. On chromatographie 1,7 g des esters cis et trans mélangés 10 sur une colonne (3»0 x 90 cm) de gel de silice, 250 g de J.T. Baker 3405, garnie dans un mélange chlorure de méthylène-éther de pétrole (1:9)» La colonne est développée et éluée avec les mêmes solvants dans un rapport 1:4. Des fractions de 0,3 à 0,4 litre sont recueillies tandis que les "bandes jaunes sont éluées. 15 De cette manière, on obtient l'isomère trans et l'isomère cis (point de fusion 94-95°G); ultra-violet du trans dans MeOH : \ max 217 256 et 362 myu; U.Y. de l'isomère cis dans MeOH : \ max 218 m /*» 250 et 357 m f1* H- Acide cis-5,7-difluoro-2-méthyl-1-(p-méthylthiobenzylidène)- 20 3-indénylacétique Une solution aqueuse 1,0 I d'hydroxyde de sodium (3,0 crn^, 3,0 mmoles) est ajoutée à du ci s-méthyl-5,7-difluoro-2-méthyl-1-(p-méthylthiobenzylidène)-3-iudénylacétate (250 mg, 0,64 mmole) dans 20 cm^ de méthanol sous azote. Le mélange est chauffé au re-25 flux pendant 1 heure, refroidi, dilué à l'eau et acidifié à l'aide de plusieurs cm^ d'acide acétique à 50 %• Les cristaux se forment et après refroidissement supplémentaire dans un "bain de 11 glace ils sont recueillis, traités soigneusement à l'eau et essorés presque à siccité. Le produit est recristallisé à partir 30 d'un mélange méthanol-eau, séché sur des pastilles d'hydroxyde de potassium dans un dessicateur à vide et finalement1 dans une étuve à vide à 100°C. De cette manière, on obtient de l'acide çis-5,7-difluoro-2-mé thyl-1-(p-méthyl thi o"benzylidène)-3-indényl-acétique (point de fusion 182~184°C). 35 I - Aci de c i s -5 ■» 7 -di f luor o-2 -m é thyl -1- ( p -mé thyl sui f i nylb en zyli-dène)-3--indénylacétique On ajoute du p'eriodate de sodium (214 mg, 1,0 mmole) dans 2 cm^ d'eau à de l'acide cis-5,7-difiuoro-2-méthy 1-1-(p-méthyl- 70 29210 -58- 2068475 thiobenzylidène)-3-indénylacétique (170 mg, 0,475 mmole) dans 3 3 12 cnr de méthanol et environ 0,5 cnr d'acétone à la température ambiante. On agite le mélange pendant toute une nuit et l'examen par chromatographie sur couche mince sur gel de silice G en uti- 5 lisant un mélange chlorure de méthylène-méthanol (1:1) comme éluant montre qu'il n'y a pas de matière de départ présente, mais une trace de sulfone à 0,55- le mélange réactionnel est filtré et concentré à un petit volume sans chauffage et dilué dans l'eau. Le produit est recueilli, rincé à l'eau et séché sur 10 des pastilles d'hydroxyde de potassium dans un dessicateur à vide et finalement dans le dessicateur-étuve à 80°C. le produit est recristallisé à partir d'acétate d'éthyle-éther de pétrole et dorme de l'acide cis-5,7-difluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsuifinyl-„ benzylidène)-3-indénylacétique pur, point de fusion 188-189°0. 15 Exemple 12 A - Ois-méthyl-5,6-difluoro-2-méthyl-1-(p-méthylthiobenzylidène)-3-indénylacétate On ajoute 4 gouttes d'acide sUlfurique concentré à une solution d'acide 5,6-difluoro-2-méthyl-1-(p-méthylthiobenzylidène)-20 3-indénylacétique (1,0 g, 2,8 mmoles) dans 60 crn^ de méthanol anhydre et la solution est agitée à une température de reflux pendant toute une nuit. On refroidit la solution et des cristaux se séparent. On ajoute au filtrat du bicarbonate de potassium pulvérisé et de l'eau. Les esters cis et trans mélangés sont 25 chromâtographiés sur une colonne (3,0 x 90 cm) de gel de silice, 250 g de J.T. Baker 3405 tassés dans du chlorure de méthylène-éther de pétrole (1:9)• La colonne est développée et éluée avec vin rapport 1:4 des mêmes solvants. Des fractions de 0,3 à 0,4 litre sont recueillies tandis que les bandes jaunes sont éluées. 30 De cette manière, on obtient l'isomère trans et l'isomère cis. B - Acide cis-5^6-difluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzyli-dène)-3-indénylacétiqûe On fait réagir du cis-méthyl-5,6-difiuoro-2-méthyl-l-(p-méthylthiobenzylidène)-3-indénylacetate avec de 1'hydroxyde de 35 sodium selon le mode opératoire de l'Exemple 11H et l'acide cis-5,6-difluoro-2-méthyl-1-(p-méthylthiobenzylidène)-3-indényl-acétique résultant est oxydé avec du periodate de sodium selon le mode opératoire de l'Exemple 111 pour produire de l'acide 70 29210 2068475 cis-5 , 6-dif luGro-2~:LétLyl-1-(p~n6thylf:;v.liinylbensyl:i 4ène)-3~ 5. ndé ny 1 ac é i- i qu e. On prépare de l'acide cl .f>-5 * 6-dif luoro-2"?» éthyl-1 - (p-^:ét3iyl-sulf ony lbenaylidène ) -3 -indényl ac é ti qu* en faisant réagir de 11 acide çio-5 $ 6-dif luoro-2-;!iéthyl-1 - (p-2ié tliyl su lfinylb en sylid ène ) -3 -indényl. ac é t i que avc»o do l'acide m-cLl or op ex-b puï oï que colon le mode opératoire de 1;Exemple 7 • Exemple 13 5-fluoro-2-Kéthyl-1-(n-nét?x\?3.sulfir>ylbr.r> gylidène ) -3-i&fl épylac é t-Eiorpholide Un mélange: d'acide 5-£lucro-2~Bié thyl-1 - (p -laé-thylsiilf i : >yl -benzylidène)-3-inàénylac_étique (0,01 sole) et clc chlorure de thi onyle (0,03 mole) dans un ballon séché, équipé d'un condenseur-et d'un tube desséchant, est chauffé au bain-iaarie bouillant jusqu'à cessation du dégagement de ga?.. Le chlorure de thi onyle en excès est ensuite éliminé sous vide, le résidu est repris dans un léger excès d'éther anhydre et ajouté lentement à une solution glacée et énexgiqueïaent agitce de morpholine anhydre (0,035 mole) dans 100 cm^ d'éther. Le mélange est agité pendant-toute une nuit à la température ambiante, filtré, le chlorhydrate de morpholine est lave à l'aide d'un c?xces d'éther et les filtrats éthérés combinés sont lavés à l'aide de 2 x 100 cg^ d'eau, séchés sur du sulfate de sodiuu anhydre, filtrés et l'éther est éliminé sous vide. La chrornatof-raphie du produit brut sur une colonne de gel de silice, en utilisant; 50-100 % en voit.une d'éther dans de l'éther de pétrole comrae éluant donne le morpholide désiré. l/'une manière similaire, quand on remplace la morpholir.e par une quantité équivalente des aminés suivantes, on obtient les amides correspondants. Diméthylaminé Ethanolaminé Eenzylr K, Iï-di éthylé thy 1 ènedi aminé Benzylgly cinat e Pipéridine Pyrrolidine ÎT-mé t hy Ipip é r azine BAD ORIGINAL 70 29210 -40- 2068475 M -phônylpip c .vazine Iî-hydroxyétirylpipéra2;iri.e Pipérasine Diétliyl aminé 5 Diethanolamine Aniline p -é tlioxy ani line p-chloz'oaniline p-fluoro anil ine 10 p --1 rif l'uor oné thyl ani line Butj lamine Gyclol'} exylairirie Méthylaminé D-glucossmine 15 Tétra-o-acétyl-d-glucosamne D-g al ac t o sy 1 aminé D -ri ai; n o s yl siai n g ¥,N-dimé thyl-"Glycine ainide iî,E-dibutylglycine ejaide 20 N-riéthyl-2-sj:iriométîiylpipôridine îf-méthyl-2-aJ/ànoiuéthylpyrrolidine (3-éthoxyé thyl cjiine Di-(P-é thoxyc thyl)aminé (3 -plié né thyl e mine 25 a-phênô thylaminé Dib enzyl aaine D -m anrs o s amino. Exemple 14 Esters rie l'aclpc; 5-xiuoro-2-niéthyl-/l -(p-méthylsulfiBylbenzyli-30 dèjtie ) - 3 -indényl ac 6 ti que (A) Esters simples - Un mélange de 0,1 mole d'acide 5™ flAxorO"2"Héthyl"1-(p-métl:yl3iilfinylbenzylidène)~>5~iiidénylacé-tique, 0,2 g d'acido p-toluène sulfonique, 100 cet d'éthanol absolu et 75 cm-9 de benzène anhydre est chauffé au reflux au 35 bain-marie bouillant tandis qu'on distille, lentement le solvant. Après 17 heures5 le solvant résiduel est éliîainc sous pression réduite * Le résidu est rais en "bouillie dans une solution aqueuse de bicarbonate do sodium et ensuite avec de l'eau jusqu'à neutra- BAH ^q*G!NAL --41- 70 29210 2068475 lité. L'ester d'éthyle résultant peut être recristallisé à partir de solvants organiques comme l'acétate d'éthyle, le "benzène et les solvants du même genre. Quand on utilise du méthanol, du propanol, du t-butanol et de l'alcool benzylique au lieu de 5 l'éthanol dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient les esters de méthyle, de propyle, de t-butyle et de benzyle correspondants. (B) Esters d'alcoxyalcoyles - On ajoute de l'oxyde de chlorométhyle et de méthyle (0,055 mole) à une suspension d'acide 10 5-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsuifinylbenzylidène)-3-indényl- acétique (0,05 mole) et de carbonate de potassium anhydre (0,15 mole) dans 250 cm^ d'acétone anhydre. On continue à agiter le mélange pendant toute une nuit à la température ambiante. On ajoute de l'oxyde d'éthyle (200 cnr' environ) et on filtre le 15 mélange. Le filtrat est lavé une fois à l'aide de 100 cm^ d'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre. Il est ensuite filtré et le solvant est éliminé sous vide. Le résidu est chromatogra-phié sur 200 g d;alumine lavée à l'acide, en utilisant comme éluant un mélange d'éther et d'éther de pétrole (teneur en éther 20 allant de 10 à 60 % en volume), pour donner de l'ester de méthoxy méthyle de l'acide 5-fiuoro~2-méthyl-1-(p-méthylsulfinyIbenzylidène )-3-iûdénylacétique (0,005 mole) et du 2-di éthylamino éthanol (0,0054 mole) dans 17 cnr de tétrahydrofuranne antydre. Le mélange est agité à la température ambiante pendant toute une nuit. 25 La dicyclohexylarée est séparée par filtration et on ajoute au filtrat 2 cm^ d'acide acétique glacial. Après abandon du mélange :7; pendant une heure, on le filtre et on ajoute 200 cm d'éther au filtrat. La solution est ensuite traitée par extraction trois 7. fois par des portions de 100 cm de HOl, 2,5 N et les extraits 30 sont combinés, lavés deux fois à l'aide de 100 cm-3 d'éther, refroidis à l'aide de glace, rendus légèrement alcalins à-l'aide de KILOH concentré et traités par extraction trois fois par des portions de 100 cnr d'éther. Les extraits éthérés sont combinés, lavés dix fois à l'aide de portions de 100 cnr d'eau pour eli-35 mination des traces de 1'aminé de départ, séchés sur du carbonate de potassium anhydre, filtrés et évaporés sous vide. Le résidu 1 huileux est du 5-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indénylacétate de p-diéthylaminoéthyle. 70 29210 -42- 2068475 Quand on utilise du 2-diméthylaminoéthanol, d". 3-diméthyl-amino-1-propanol, du 3-diéthylamino-1-propanol, de la N-p-hydroxy-éthylpipéridine, de la N-p-hydrcxyéthylpyrrolidine, de la îî-hydro:xyméthylpyrrolidine, de la N-méthyl-2-hydroxyméthylpyrro-5 lidine, de la lT-éthyl-2-hyaroxyj2.3thylpipéridine, de la 1-p-hydro-xyéthyl-4 ' -méthylpipérazine ou de la ïï~p -hy dr oxy é thyl morpholine dans le mode opératoire ci-dessu55 à la place du 2-diéthylami no-éthanol, on obtient les esters correspondants de p-diméthylamino-éthyle, de gamma-diméthylaminopropyle, de gamma-diéthylamino-10 propyle, de p-H-pipéridinyléthyle, de p-N-pyrrolidinyléthyle, de N-pyrrolidinylméthyle, de 2,-(1,-méthylpyrrolidinylméthyle)-, de 4-méthyl~1-pipérazinyléthyle, de îf-éthyl-2-pipéridinyléthyle et de N-morpholinyléthyle. (G) 5-fluoro~2-méthyl-1-(p-7!iéthylsulfinyTbenzylidényl)-15 3-indénylacétate de phényle - Une solution de 0,0054 mole de ^N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 6 cnr de tètrahydrofurarme anhydre est ajoutée à une solution d'acide 5-fl11-oro-2-méthyl-1 -(p-méthylsulfinylbenzylidényl)-3-indénylacétique (0,005 mole) et de phénol (0,0054 mole) dans 17 cm^ de tétrahydroftu?anne 20 anhydre. Le mélange est secoué énergiquement et on le laisse déposer,, dans un récipient bouché, à la température ambiante pendant toute une nuit. Après élimination par filtration de la ÏT,N'-dicyclo- hexylurée, on ajoute au filtrat 2 car' d'acide acétique glacial 25 et .le mélange est abandonné à lui-même pendant une heure. Après filtration, on ajoute au filtrat 200 cnr d'éther et la solution 7. saturée est lavée à l'aide de 2 portions de 100 cnr de solution 7. saturée de bicarbonate de sodium et de trois portions de 100 cet d'eau et ensuite séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le mé-30 lange est filtré, concentré sous vide à 25 cm et chromatogra-phié sur une colonne d'alumine lavée à l'acide de 150 g en utilisant de 11ébher-éther de pétrole (10-60 % en volume) comme éluant pour donner du 5 -f luor 0 -2 -mé thyl-1 - (p -mé tiiy 1 suif iny 1 -benzylidényl)-3-indénylacétate de phényle. 35 L'une manière similaire, en utilisant du 2-(2-méthoxy- éthoxy)-éthanol, du glycol ou de l'a F-acétyl-éthanolamine à la place du phényle dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient du 5-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsuifinylbenzylidényl)-3-indényl- 70 29210 2068475 acétate de 2-(2-ia.cthosyétîio^)-éthyle, du 5-^l«oro-2~m«Ltiiy 1-1 -(p~ mcthyl suif i nylb enzy là dényl) --3 -indényl acétate de p -iiydroxyc thyle et du 5-fluorc-2-méthyl-1-(p-néthylsulfiny rbenzylidényl)-3-indé-nylacétate de p-acctaaidoéthyle, respectivement. 5 Un mélange de 0,05 mole de 556-difluoro-2~métbyl-1-(p- métbylsulfinylbensylidène)-3-indénylacètate do sodium et de 0,05 A mole de bro:îure de trityle dans 100 cm de benzene anhydre est chauffé au reflux avec agitation rapide sous azote pendant■ 5 heures. Le îaélange de réaction chaud est filtré et le filtrat 10 est concentré sous vide. L'huile résiduelle est recristallisée à partir de j^éthyléthylcétone. pour donner du 5 j6-dif lvioro-2-méthyl-1 - (p-mé thyl siiiiinylbenzylidène)--3--indénylacétate de trityle. D ' une manière similaire, on u.tilise les esters de phényle ou de trityle de l'acide 5-fluoro-2-méthyl-1-(p-iaéthyl-15 suifinyIbenzylidène)-3-indényl acétique ou de l'un quelconque des autres acides 3-indér-yle décrits dans les autres exemples à la place de l'acicle décrit ci-dessus dans l'une quelconque des préparations ci-dessus, on obtient les estex'3 correspondants. Exemple 15 20 K-r 5 -fluor o -2~rr- cvhy 1 -1 - (p -mé th ylsulf in~/lbenzylid.ène ) -3-ludényl-acétyl] -p;lycine (A) Benzyl-li-[5-fluoro-2-méthyl-1-(p-mé thyl culfinyl-bonzylidène)-3-indényl&cétyl]-glycinate - On suit le mode opératoire de l'Exemple 14 en utilisant le bensylaminoacétate à la 25 place de la morpholine pour préparer le composé nommé ci-dessus. (B) N-[5-f luoro -2-mé thyl -1 - (p -mé thyl suif inylb enzyli dène ) -3-indénylacétyl]-glycine - Pu bensyl-E-[ 5-f luoro-2-méthyl~1~ (p- m6thylsuif iuyibeuzyiidène ) -3-iîidénylacétyl] -glycinate (0,003 ô 3 mole) dans un mélange de 25 cm d'éthanol anhydre et de 2,5 cnr 30 d'hydroxyde de sodium 1 ¥ est abandonné à la température ambiante pendant 18 heures. La solution est diluée dans l'eau et traitée par extraction à l'éther. La couche aqvev.se est acidifiée à l'acide chlorhydrique dilué et le produit organique est extrait à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau et séché sur du sulfate de so- 35 diusu L'évapora tien de la solution donne de la IT-[5-f luorc-2- méthyl-1~(p-méthylsulfinylbensylidène)-3-indénylacétyl]~glycine. Quand l'une quelconque des autres acides 1-aralccyli-dère~3-indôri,yl aliphatiques décrits dans les autres exemples de BAD ORfGJNAL -r-r— 70 29210 2068475 la présente description est utilisé dans le moue opératoire ci-dessus à 2a place de l'acide 5-iluoro-2-méthyl~-1--(p-méthyl-3UlfinylbenEylidènc)-3-indénylacétique, on obtient 1'indonyl-s.cyl-glycine correspondante. Exemple 16 A - 5-fl'J.f>ro-2-métl-:'.yl-1-Cp-i'îatIiylsulfinyH,>enzylidène)-5-lJ-xdényl-acétate de sodirra De l1 acide 5~f luoro~2-"méthyl-1"(p-méthylsulfinyl-benzylidtb:le)-3-indérlylacétique (1,79 g) dans du méthanol (10 cm^) est ajouté à une solution de raéthylate de sodiua (0,27 g) clans du méthanol (5 cet'). Le mélange de réaction est agité pendant 20 minutes et évaporé à sec pour donner du 5-iluoro-2-méthyl-1 - (p -mé thyl suif inylb enzy li dène ) -3 -inclé ny 1 ac é t at e de s o dium. ® ~ luoro-2 -méthyl-1 - (p-r.é tirylsulf inyD.benzylidène ) -3-indényl-acétate de calcium On répète la réaction ci-dessus en utilisant 2 moles d'acide par mole de méthylate de calcium. En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, on obtient du 5-fluoro-2-méthyl-l'-(p-méthylsulfinylbensylidène)-3-indénylacétate de calcium. JSyonple 17 Un mélange de 2p0 parties d'acide 5-fluoro-2-méthyl-1-(p~Bxéthylsulfinylben!Lylid^ne)-3-indénylacétiqiie et de 23 parties de lactose est granulé avec une quantité d'eau appropriée et on ajoute le produit è IOO parties d1 amidon de maïs. La masse est passée à travers un tamis de 1,19 Em d.® ouverture de mailles. Les granules sont sèches à une température au-dessous de 60°G. Les granules secs sont passés à travers un tamis de 1,19 ^ d'ouverture de mailles et mélangés avec 3,8 parties de stéarate de magnésium. Ils sont ensuite mis par compression sous la forme de compriï:iôs utilisables pour- administration orale selon le procédé de 1 a présente invention. BAD ORIGINAL 10 15 55 70 29210 -4-5- - REVENDJ CATIONS - 2068475 1 - Un composé de la formule R-, Rz, En f .CHCO-M "=2 Rg CH 20 25 50 dans laquelle (kg) est un groupe aryle ou hétéro-aryle ; est 1'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoyle inférieur halogène; Rg est l'hydrogène ou un groupe alcoyle; , R^, R^ et Rg sont chacun l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, acyloxy inférieur, alcoxy inférieur, nitro, amino» acylamino, (alcoyle inférieur)amino, di(alcoyle inférieur)-amino, di(alcoyle inférieur) aminoalcoyle inférieur, sulfamyle, (alcoyle inférieur)thio, mercapto, hydroxy, hydroxyalcoyle inférieur, (alcoyle inférieur)suifonyle, un halogène, un groupe cyano, carhoxyle, carbalcoxy inférieur, carhamido, halogénoalcoyle, cycloalcoyle ou cycloalcoxy; R? est un groupe alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle; Rg est l'hydrogène, unhalogè/ie ou un groupe hydroxy, alcoxy ou halogénoalcoyle; et -M est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur substitué, amino, alcoyle/ '.. o, dialcoylamino, N-morpholino, hydroxyalcoylamino, polyhy- y xy alcoylamino, di al c oyl amino - alcoylamino, aminoalcoyle-.'j:ao ou le groupe OKe, où Me est un cation. 2 - Un composé selon la revendication 1 de la formule : 2068475 dans laquelle : R^l est l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoyle inférieur halogéné; Rg es"k l'hydrogène ou un groupe alcoyle; 20 R^, R^, R^ et Rg sont chacun l'hydrogène, un groupe alcoyle, acyloxy, alcoxy, nitro, amino, acylamino, alcoylamino, dialcoylamino, dialcoylâminoalcoyle, sulfamyle, alcoylthio, mer-capto, un halogène ou un groupe hydroxy, hydroxyalcoyle, alcoylsulfonyle, cyano, carboxyle, carbalcoxy, carbamido, 25 halogénoalcoyle, cycloalcoyle ou cycloalcoxy; R^ est un groupe alcoylsulfinyle ou alcoylsulf onyle; Rg est l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy ou halogénoalcoyle; et M est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, aïcoxy inférieur 30 substitué, amino, alcoylamino, dialcoylamino, N-morpholino, hydroxyalcoylamino, polyhydroxyalcoylamino, dialcoylamino-alcoylaifiino, aminoalcoylamino ou le groupe OMe, dans lequel Me est.un cation. -4-6- 70 29210 R, Rr I1 CH-COM "R~- Rc CH o 10 R, ■a 15 Rr, 70 29210 _4/7„. ' i 2068475 3—-Un composé selon la revendication 2 de la formule Eî E '4 E: 10 ^ ( Eg CH f1 - CECOI.1 E. X E 15 20 8 E7 dans laquelle : E^ est 1'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou halogénoalcoyle inférieur; Eg est l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; B... est l'hydrogène: 5 E/(_ est l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur . amino, (alcoyle inférieur)amino ou di(alcoyle inférieur)amino; E^ est l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, 25 amino, (alcoyle inférieur-)aaino ou di(alcoyle inférieur)amino; Eg est l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, azrino, (alcoyle inférieur) asiino ou di (alcoyle inf ôrieur)aiaino; E^ est un groupe (alcoyle inférieur)suifinyle ou (alcoyle infé-ri eur)suif onyle; 30 Eg est l'hydrogène, un halogène ou un groupe hyorosy, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur ou halogénoalcoyle inférieur; et M est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, elcoxy inférieur substitué, assino, alcoylamino, di&lcoylamuc, ÎT-morpholino, hydro ::yaieoylanino, polyhydroxyalcoylaxairio, dialcoylaiaino-35 alcoylamino, aiiiiioalcovlaaino ou le groupe OJÛe dans lequel Me est un. cation. BAD ORIGINAL 70 29210 '068475 4 ~ Un composé selon la revend!cation 5, de la-formule b f, Sj- / E. E, 10 CH X E, 8 E, SK 15 dans laquelle : est l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; Rg est un groupe alcoyle inférieur; R7 est l'hydrogène; 20 R^ esi- un liai o g on o ou un groupe alcoxy inférieur, alcoxy ou di (alcoyle inf ôrieur )araino ; R^ est l'hydrogène. un halogène ou un groupe alcoxy inféi'ieur ou di(3lcoyle inférieur)aiEino; Rg est l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur ou 25 di(alcoyle inférieur)amino; R? est ru groupe (alcoyle inférieur)suifinyle ou (alcoyle infé- ri eur)suifony1e; et Eg est l'hydrogène. 5 - Les isomères cis et trens d'un composé selon la re-30 vendication 4. 6 - Un cenposé selon la revendication 4, caractérisé en ce que : E^ est l'hydrogène; Rp esiï'le groupe céthyle; 35 R^ est l'hydrogène;. E.r est le fluor; E^ est le fluor; Eg est 15hydrogène; BAD ORIGINAL -49- 70 29210 2068475 est le groupe mé thylsuifinyle; et Eg est l'hydrogène. 7 - Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que • • 5. R1 est le groupe méthyle; E2 est le groupe méthyle; R3 est 1'hydrogène ; R4 est le fluor; E5 est le fluor; 10 e6 est l'hydrogène ; *7 est le groupe méthylsulfinyle; et *8 est l'hydrogène. 8 - Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que • • 15 Ei est l'hydrogène; % est 1e group e.mé thyle; E3 est l'hydrogène; est le fluor; • E5 est l'hydrogène; 20 *6 est le fluor; E7 est le groupe méthylsulfinyle; et E8 est l'hydrogène. 9 - Un composé selon Igtevendication 4, caractérisé en ce que i 25 Ei est le groupe méthyle; est le groupe méthyle; E3 est l'hydrogène; E4 est le groupe méthoxy; E5 est le fluor; 30- E6 est l'hydrogène; En est le groupe méthylsulfinylè; et *8 est l'hydrogène. 10 - Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que : 35 R/i est l'hydrogène; *2 est le groupe méthyle; R3 est l'hydrogène; % est le fluor; -50- 70 29210 2068475 R^ est l'hydrogène; Eg est lé fluor; Rrj est le groupe méthylsulf onyle; et Rg est l'hydrogène. 5 11 - Un composé selon la revendication 4, caractérisé en c§4ue : . • R,j est l'hydrogène; R2 est le groupe méthyle; R^ est l'hydrogène; 10 R^ est le fluor; R^ est l'hydrogène; Rg est l'hydrogène; Rr, est le groupe méthylsulf inyle ; et Rg est l'hydrogène. . . 15 12 - Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que : ; , R^ est l'hydrogène; R2 est le groupe méthyle; R^ est l'hydrogène; 20 R^ est le fluor; R^ est l'hydrogène; Rg est l'hydrogène; R7 est le groupe méthylsulfonyle; et. Rg est l'hydrogène. 25 13 - Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que : R^ est le groupe méthyle; R2 est le groupe méthyle; R^ est l'hydrogène; 30 R^ est le fluor; R^ est l'hydrogène; R est l'hydrogène.; — - R^- est le groupe .méthylsulfinyle ; et. Rg est l'hydrogène. , 35 14 - Un composé selon la revendication 4T caractérisé en ce que : . R^l est l'hydrogène;- ... . Rg est le groupe méthyle; 70 29210 2068475 Rj est l'hydrogène; R^ est le chlore; R^ est l'hydrogène; Rg est l'hydrogène; 5 R^ est iQ^roupe- méthylsulf inyle ; et Rg.est 1'hydrogène. 15 - Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que : R^j est l'hydrogène; 10 Rg est le groupe méthyle; Rj est l'hydrogène; R^ est le groupe métho.xy; R^ est le fluor; Rg est l'hydrogène; 15 Rr? est le groupe méthylsulf inyle; et Rg est l'hydrogène. 16 - L'acide cis-5-f luoro-2-mé thyl-1-(p--méthylsulf inyl 17 - Un procédé pour la préparation de composés de la 20 formule dans laquelle : ^r) peut être un groupe aryle ou hétéro-aryle; R^ peut être l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou 35 alcoyle inférieur halogéné; R2 peut être 1'hydrogène,ou un groupe alcoyle; R^, R^, R,- et Rg peuvent être chacun l'hydrogèneun groupe alcoyle, acyloxy, alcoxy, nitro, amino, acylamino, alcoyl- 3AD ORIGINAL 5 15 70 29210 2068475 10 20 amino, dialcoylcuni no, dialcoylaminoalcoyle, suifamyle, alcoyl-thio, mercapto, un halogène ou un groupe hydroxy, hydroxyalcoyle, alcoylsulfonyle, cyano, carboxyle, carbalcoxy, carbamido- halogénoalcoyle , cycloalcoyle ou cycloalcoxy; En peut être un groupe alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle; et Rg peut être l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy ou halogénoalcoyle; qui comprend les étapes consistant à : (a) cycliser un acide (3-aryl propioniqae^our former xme indanone ; (b) introduire une chaîne latérale d'acide aliphatique en remplacement du groupe carbonyle; (c).former une indène; (d) faire réagir cet indène avec un aldéhyde; et (e) oxyder l'acide indène acétique résultant. 18 - Un procédé pour la préparation de composés de la formule CHCOgH 25 dans 1aquelle : 30 (&r) peut être un groupe aryle ou hétéro-aryle ; R^ peut être l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoyle inférieur halogéné; Rg peut être l'hydrogène ou un groupe alcoyle; 55 R^, R„ , Rr coyle, acylcxy, alcoxy, nitro, amino, acylamino, alcoylamino, ^ , 2^ et Rg peuvent être chacun l'hydrogène, un groupe al- dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, suifamyle, alcoylthio, mercapto, un halogène ou un groupe hydroxy, hydroxyalcoyle, alcoylsulfonyle, cyano, earboxyle, carbalcoxy, earbamido, halogénoalcoyle, cycloalcoyle ou cycloalcoxy; BAD ORIGINAL -53- 70 29210 2068475 Er, peut être un. groupe aie oylculf inyle ou alcoylsulf onyle; et Eg peut être l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy ou halogénoalcoyle; qui comprend les étapes consistant à : 5 (a) faire réagir un acide indénylacétique avec un al déhyde , et ("b) oxyder l'acide 1-alcoylthiohenzylidène-3-indényl-acétiquo résultant. 19 - Une composition pharmaceutique comprenant tin véhi-10 cule pharmaceutiquement acceptable et au moins un composé choisi parmi ceux de la formule 15 20 CHCOM dans laquelle : 25 @)peut être un groupe aryie ou hétéro-aryle; E^ peut être l'hydrogène ou tin groupe alcoyle inférieur ou alcoyle inférieur halogéné; E2 peut être l'hydrogène ou un groupe alcoyle; Ej, E^, E^ et Eg peuvent être chacun l'hydrogène, un groupe al-30 coyle, acyloxy, alcoxy, nitro, amino, acylamino, alcoylamino, dialcoylamino, di alc oyl amino aie oyle, suifamyle, alcqylthio, mercapto, un halogène ou un groupe hydroxy, hydroxyalcçyle, alcoylsulfonyle, cyano, carboxyle, carbalcoxy, carbamido, halogénoalcoyle, cycloalcoyle ou cycloalcoxy;. . 35 Er, peut être un groupe alcoylsulfinyle ou alcoylsulf onyle; Eg peut être l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy ou halogénoalcoyle; et M- peut être un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy infé- 70 29210 2068475 rieur substitué, amino, alcoylamino, dialcoylamino, N-morpho lino, hydroxyalcoylamino, polyhydroxyalcoyiamino, dialcoylamino alcoylamino, aminoaieoylamino ou le groupe OMe dans lequel Më est Tin cation. 5 20 - Un procédé de traitement de l'inflammation, selon lequel on administre à un bote une quantité thérapeutiquement dans laquelle : 20 (A^ peut être un groupe aryle ou hétéro-aryle; peut être l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoyle inférieur halogéné; R„ peut être l'hydrogène ou un groupe alcoyle; Rj, R^ ; R^ et Rg peuvent être chacun l'hydrogéné, un groupe al 25 coyle, acyloxy, alcoxy, nitro, amino. acylamino, alcoylamino dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, sulfamyle, alcoylthio, mercapto, un halogène ou un groupe hydroxy, hydroxyalcoyle, alcoylsulfonyle, cyano, carboxyle, carbalcoxy, carbamido, halogénoalcoyle, cycloalcoyle ou cycloalcoxy; 50 Ry peut être un groupe alcoylsulfinyle ou aieoylsuifonyle; Rg peut être l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy ou halogénoalcoyle; et M peut être un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur "substitué, amino, alcoylamino, dialcoylamino, E-morpho 35 lino, hydroxyalcoylamino, polyhydroxyalcoylamino, dialcoyl-aminoalcoylamino, aminoalcoylamino et le'groupe OMe dans lequel Me est un cation. 70 29210 2068475 2*1 - Un procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que le composé ert l'acide 5 ;S-dif luoro-2 ~iaé thyl-1 --(p-mêthylsulfinylbensylidène)—3-indène acétique. 22 - Un procédé selon la revendication 20, caractérisé 5 en ce que le composé est l'acide lttcro-2-méthyl-1-(p-méthyl- sulf onylbe;azyliàène)- 3-io.dène acétique. 23 - Un procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que le composé est l'acide cx-[5"iluoro-2-méthyl-1-(p-itté-thylsulf .inylbenzylidène ) -3-indényl} -pi*opi oni que. 10 24- - Un px^océdé selon la revendication 20, caractérisé en ce que le composé est l'acide 5»7-difluoro-2-méthyl-1-(p-Eié thyl suif iny l"b ensylidène ) -3 -indène acé t i que. 25 - Un procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que le composé est l'acide 5-chloro-2-méthyl-1-(p-niéthyl- 15 suifinylbenzylidène)-3-indène acétique. 26 - Un procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que le composé est l'acide 6-fluoro~5-méthoxy-2-iaéthyl-1-(p-méthylsulfinyibenzyiidène)-3-indène acétique. BAD ORIGINAL