FR 2080691 A1 19711119 FR 7015498 A 19700428 70 1S49Ô 1 ' 2080691 La présente invention est relative à une composition pharmaceutique activant la fibrinolyse du sang à base d'acide 2-amino-éthanesuifonique (taurine) ou de ses sels. Plus particulièrement, l'invention est relative à une telle 5 composition administrable par voie orale ou veineuse dans les dosages et par les modes décrits plus loin, pour stimuler l'activité fibrinolytique-thrombolytique du sang, particulièrement chez les sujets angiopathiques. Il est connu que les maladies du coeur et des membres, en 10 particulier l'angina oectoris et la claudicatio. intermittens, peuvent être traitées, de façon appropriée, par des préparations ayant une action vaso-dilatatrice (ce qu'on appelle les vaso-dilatateurs et, en particulier, les agents de dilatation coronaire), ou par des préparations n'ayant pas d'action spécifique de ce type sur les 15 vaisseaux. Dans les deux cas, on n'a pu éclaircir le mécanisme de l'action ; pour les médicaments vaso-actifs, la discussion a trait à la possibilité qu'une action vaso-dilatatrice améliore l'alimentation en sang des tissus,. tandis que, pour les médicaments qui ne - sont pas vaso-dilatateurs, on admet que l'action a lieu au niveau 20 des tissus, modifiant suivant certains modestie métabolisme et le besoin d'oxygène, comme l'ont observé P. Sipureti et A.Giotti dans "Perspectives in the field of antianginal non coronary dilatating agents" in "circulatory drugs", ÎTorth Holland Publ. Co. Amsterdam, 1969. 25 La pyrothérapie s'avère également particulièrement utile dans les maladies ischémiques des artères et des viscères ; on a attribué d'abord le mécanisme à la vasodilatation qui accompagne . l'hyperpyrexie. On a observé, d'un autre côté, que même dans des dosages non fébrifuges, on obtient des réponses cliniques ainsi 30 que des mouvements leucocytiques et enzymatiques, et en particulier un accroissement de la fibrinolyse et de la bétaglucoronidase, enzyme dont l'origine est, de façon prédominante, lysosomiale (voir A. Bezavamo, M. Fanciullacci, P. Sicuteri "Effect of the ebdotoxins in sub-febrific dosages on some plasmatic, enzymatic 35 level (betaglucoronidase, acid phosphotase) and on the diuresis of the man" in Boll. Soc. Ital. Sper. 43, 1403, 1967). Un médicament non dilatateur ayant une action bénéfique dans l'angina pectoris (F. Sicureti, G. Franchi, A. GI0ÎÎI, A. BAD ORIGINAL 70 T5498 2 2080691 G-uidotti in "On the antianginal action of a non coronary dilating sulpliurated aminoacid", in Clinica Terap. 49, 205, 1569 et in "Taurina as a therâpeutic agent in vascular pain (angina pectoris and claudicatic intermittens)" dans "Clinical Uedicine" qui est 5 maintenant sous presse, dans l'infarctus du myocarde (F. De Ilango, i P. Del Corso "Electrocardiographic modifications indueed by the taurine in the coronary cardiodiseases" in Rec. Progr. lied. 44, 19, 1968), ainsi que dans la claudicatio intermittens (U. Becattini "Perspectives of a novel drug in the -therapy of the vasculopathies : 10 the taurine"inSett. Med. 55, 1355, 1967) est un amino-acide sul-foné et, en particulier l'acide 2-amino-éthanesulfonique (taurine), sur les caractéristiques biologiques et.les propriétés pharmaceutiques duquel ont* écrit J.G. Jacobsen et L.H. Smith dans "Bioche-mistry and physiology of' Taurina and Taurina dsrivatives" (Physiol. 15 .Rev. 48, 424, 1968) et A. G-uidotti .et A. G-iotti dans "Taurine and cardiovascular system" (Rec. Progr. in-Medicina, en cours de publication) . Bien que le mécanisme d'action de cette préparation ne soit pas claire, on a admis la possibilité d'une plus grande utilisation 20 d'oxygène au niveau tissulaire (U-. Becattini, G. Gangi, G. Gabrielli, S.Citi, L. loddi "La détermination continue de la saturation en oxygène et du contenu en GO^ dans le sang in vivo" in Bull. Phys. Resp. 2, 289, 1966) ou avec un mécanisme indirectement concurrent sur les actions métaboliques de l'adrénaline.. 25% • Du fait que' les médicaments fibrinolytiques (pyrogènes, • antidiabétiques oraux, acide nicotinique) ont une certaine efficacité sur les maladies ischémiques, et que l'on ne peut trouver de renseignements s'y rapportant dans la littérature, on a essayé, conformément à l'invention, de tester les actions possibles de la 30 taurine sur l-'homéostase fibrinolytique et l'on a trouvé, de façon ■" surprenante, • que cette préparation déploie ûne action f ibrinolytique intense. . • Les dérivés salins de la taurine déploient également une forte action fibrinolytique. Les sels de'taurine formés, avec des bases , + * -h ++ ++ 35 minerales et organiques abandonnant des ions Na , K , Ca , ITg , tout comme avec la diéthylapaine, ; la morpholine et similaire s'y sont avérés appropriés. • - On a vérifié expérimentalement en particulier que, tandis * BAD ORIGINAL 70 15498 • 3 2080691 que l'acide 2-araino-sulfonique (taurine) n'est pas actif au niveau hématique, où en vérité, à des concentrations élevées, in vitro ou peu après une administration veineuse, il inhibe 1a,.fibrinolyse, il provoque un certain temps après la période initiale de concentra-5 tion plasmatique élevée, au monent de son passage dans les tissus, une augmentation durable et importante de l'activité fibrinolytique. Cette caractéristique de la taurine,et particulièrement de l'action de la fibrinolyse que l'on peut pratiquement obtenir-, permet de prévoir son utilisation à des fins fibrinolytiques-thrombolytiques. 10 II faut aussi noter que la taurine est un amino-acide sul furé biologiquement présent dans l'organisme humain et est très bien toléré s'il èst administré par voie orale ou par voie veineuse. Par conséquent, un objet spécifique de l'invention est une composition pharmaceutique activant la fibrinolyse du sang à 15. base d'acide 2-amino-éthanesulfonique (taurine) ou de ses sels et prévue pour l'administration par voie orale ou veineuse. En fait, on se réfère particulièrement à la taurine. Dans le cas où l'on administre la taurine par phléboclyse, le dosage préféré est de 2 g de taurine, administrés par fractions 20 successives de 10 rag/minute. Au contraire, lorsqu'on l'administre par voie orale, le dosage préféré est de 2 g toutes les huit heures, pendant 24 heures au total. L'invention va être à présent décrite de façon plus détail-25 lée en se référant aux. expériences cliniques et dont les techniques . adoptées et les substances utilisées sont indiquées dans la suite. On a effectué les essais sur 18 sujets, au total, de la Clinique Médicale de l'Université de Florence, comprenant à la fois des sujets angiopathiques et des patients présentement dépourvus de 30, maladies cardio-circulatoires. Les 18 sujets étaient répartis en trois groupes formés comme suit : Administration de taurine par voie veineuse On a retiré le matin, des sujets 8 du groupe A, à jeun depuis 12 heures et en position"horizontale depuis au moins 2 heures, en ' 1 BAD ORIGINAL 35 Groupe A : 8 sujets Groupe B : 5 sujets Groupe C : 5 sujets. 70 15498 4 2030691 évitant toute cria ne, «Jaux rjuniiTités de 4 -er tinïîires eue os, cVacirie •le sang veineux citré, n'u-n- veine ou^rfiolirlle du coude. 0;i a adninintré à ces sujets de le. tuurine ( la Ir.uvine pour utilisât ion veilleuse a été largement mise à la disposition, des expérimentateurs par l'"istuto rarmochiraico" ?alorni-Ploiv:nce) par phlébcclyse au dosage de 1 00 tng/minute, jus ou ' au total de 2 grammes. On a encui- '3 te retiré d'autres quantités de 4 cm chacune ie sang citré à la fin de la phléboclyoe, au bout de 2 heures, 6 heures, 24 heures. Sur les spécinenn du sang obtenu, on a déterminé l'activité fibrinolytique sur l'ensemble du sang, eue l'on a dilué et coagulé instantanément avec de la thrombine (voir G-.R. Fearuley, "Fibrinolysis" in Edward Arnold Pub. London, 1965), en utilisant la variante de la mesure de l'hémoglobine des globules rouges débarrassés du coagulum pendant une durée d'incubation fixée (voir, par exemple, L.Andreotti et G-. JTozzani " Evaluation of the fibrinolytic activity in the human blood™ in Riv. Grit. Clin. I-Iedica 64, 1967, 1964) perfectionnée par la mesure du coagulum de tout le sang dilué et citré pendant une durée d'incubation fixée de 2 heures (voir, par exemple, Astrupt Abet" Activator of bovin plasminogen, by plasminogen activator in animal tissues" in Thrombos. Diath.es Ilaenorrh. 4, 201, 1960 et A.G. Dottori and 0. Ponari "The fibrinolysis" in Ed. Jlin. Med.ïorino 1964). Du fait que ce taux de fibrinogène dans le sang est très faible, et qu'il est de ce fait possible d'avoir une évaluation fausse de la lyse, on a toujours dosé la fibrinogénhémie dans les sujets examinés, et ladite fibrinogénhémie présentait toujours une valeur permettant d'assurer une coagulation normale, c'est-à-dire .supérieure à 340 rag/100 cm de plasma. Administration de taurine par voie orale On l'a administrée ainsi sur les sujets 5 du groupe B. Chez ees sujets, à jeun depuis deux heures et en position horizontale depuis au moins deux heures, on a déterminé le matin l'activité fibrinolytique sur l'ensemble du sang par la méthode citée ci-dessus. On a ensuite administré la taurine par voie orale suivant la dose de 2 g toutes les huit heures. Au bout de 24 heures, dans les mêmes conditions que celles pour lesq:elles on a déterminé l'activité fibrinolytique spontanée, on a mesuré de nouveau l'activité fibrinolytique sur l'ensemble du sang. COPY BAD ORIGINAL 70 15498 5 2030691 Ter.f p. in vitro On détor-oine che.*: les sujets du groupe C (5) l'activité fibrinolytique spontanée. On examine en même temps, sur un échantillon de sang analogue, l'action de la taurine in vitro au dosr.ge 5 de 12,5 mg/cn do sang dilué intégral. ■"es résultats des tests effectués sur les sujets des groupes A et B ont été résumés comme suit en se référant particulièrement aux dessins (figures 1 et 2) annexés, sur lesquels on a tracé des' diagrammes fournissant (en ordonnées) le pourcentage de fibri-10 nolyse obtenu en fonction du temps (en abcisses) mesuré en partant de la fin de l'administration de la taurine. -"es dosages sont ceux déjà mentionnés pour les groupes A et B auxquels sont relatives les figures 1 et 2 respectivement. En se référant particulièrement au groupe A (8 sujets) peu 15 après la phléboclyse, l'activité fibrinolytique de l'ensemble du sang diminue, et continue à décroître jusqu'à la deuxième heure après l'administration de la substance ; à la sixième heure, elle augmente à partir de la valeur moyenne de base de 40,8 c/o jusqu'à une valeur moyenne de 79,5 c/a pour revenir, au bout de 24 heures, à la 20 valeur de base (voir figure 1). Chez les sujets (5) auxquels on a administré la taurine par voie orale (groupe B) on découvre, au bout de 24 heures, une augmentation de l'activité fibrinolytique dans le sang, qui passe d'une valeur moyenne de 16 °/o à une valeur moyenne de 67,4 °f° (voir 25. figure 2). - Dans les cas où on a examiné l'activité fibrinolytique de •j la taurine in vitro (groupe 0, 5 sujets), on n'a pas remarqué r d'activation mais également, pour les dosages utilises, un blocage de l'activité fibrinolytique de l'ensemble du sang, passant d'une 50 valeur moyenne de base de 40 c,i à une valeur moyenne de 11,6 fi. Il est possible de conclure, des résultats indiqués ci-dessus, que la taurine agit sur la fibrinolyse dans deux directions opposées : lorsqu'elle est introduite par voie veineuse, ce qui permet d'atteindre des concentrations élevées d'amino-acide sulfuré 35 dans le sang, il y a au cours des premières heures, peu après 1 ' administration, line inhibition de l'activité f ibrinolytique ; ce résultat est conforme h l'inhibition du système plasminogène-plasriine que l'on obtient en incubant de la taurine avec l'ensemble COPY i 70 15498 6 2080691 du sang in vitro. Après la période initiale de concentration plasnatique élevée, au moment ou la taurine tend à passer, '.ans les tissus, on observe une augmentation remarquable et étendue de l'activité fibri-5 nolytique. Ce comportement de la fibrinolyse suggère l'hypothèse que la taurine agit sur la fibrinolyse, non à un niveau plasmatique, mais à un niveau tissulaire libérant de la kinase et facilitant l'action de l'activateur tissulaire. Si l'on admet la possibilité 1 d'une action sur le système plasminogène-plasmine à partir des tis-10 sus, l'hypothèse d'une mobilisation de l'activateur tissulaire est la plus sûre, du fait que, comme il a été dit précédemment, l'activité fibrinolytique de 1'aminé sulfurée est lente au démarrage et ' 1 dure assez longtemps. L'action du système plasminogène-plasmine des activeurs tissulaires est nettement plus lente que celle des acti-15 veurs plasmatiaues stimulés par strepto-kinase et urokinase, l'action de ces activeurs plasmatiques étant fondée sur une réaction stoe-chiométrique. On peut aussi, en faveur d'une possibilité d'action de 1'aminé sulfurée au niveau tissulaire, considérer le fait que la taurine a un tropisme propre élevé pour ces tissus (voir J. Awapara 20 "Aminoacids pools" in J.T. Holden Edition, Elsevier Publ. Amsterdam 1962, page 158) qui ont les teneurs en activeurs les plus élevées (voir O.K. Albrechtsen "Fibrinolytique activity of human tissues" in Brit. Haemat. 3> 284, 1957). A part cette hypothèse qui est relative au mécanisme phar-25 macologique, l'aspect pratique de l'importance du pouvoir fibrinolytique de 1'aminé demeure. En d'autres termes, cet amino-acide sulfuré fournit une substance, biologiquement présente dans notre-organisme, très bien tolérée et capable, si elle est administrée par voie orale, d'activer la fibrinolyse avec une activité suffi-30 santé pour être utilisée dans des buts thérapeutiques. BAD ORIGINAL 70 15498 2080691 REVENDICATIONS 1Composition pharmaceutique destinée à activer la fibrinolyse du sang, caractérisée en ce qu'elle est constituée par de l'acide 2-amino-éthanesulfonique ou un sel de celui-ci et par un support 5 pharmaceutique. 2.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, présentée sous les formes pharmaceutiques convenant pour l'administration par voie veineuse ou orale. 3.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, carac-10 térisée en ce que ledit sel est un sel de taurine et d'une base minérale ou organique. 4.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 3, caractérisée en ce que ladite base est une base pouvant libérer des ions Na+, K+, Ca++ et Mg++. 15 5.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que ledit sel est un sel de taurine et de dié-thylamine ou morpholine. 6.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est en doses de 10 mg chacune pour l'ad- 20 ministration par la voie veineuse. 7.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est en doses de 2 g chacune pour l'administration par la voie orale.