FR 2081525 A1 19711203 FR 7105536 A 19710218 71 05536 i 2081525 Cette invention concerne nouveaux éthers et thioéthers bis-basiques du dibenzothiophène qui ont des propriétés antivirales intéressantes, ainsi que des procédés pour les préparer. Les nouveaux composés de cette invention sont représentés 5 par la formule générale x-y. 10 .Y-X Formule I dans laquelle chacun de Y est 1' oxygène ou le soufre divalent et chaque X est 15 (A) le groupement -A-N R 20 25 30 Xr1 dans lequel chaque A est une chaîne alcoylène droite ou ramifiée ayant de 2 à 8 atomes de carbone et qui sépare l'azote aminé et Y par au moins 2 atomes de carbone ; R et R^ individuellement sont l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, alcényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et ayant 11 insaturation vinylique en une position autre que la position 1 du groupement alcényle; ou bien chaque groupe constitué par R et R"*" considérés avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés est un groupement hétérocyclique saturé à un seul cycle tel qu'un groupement pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou bien N-(alcoyl inférieur) pipéra.zine ; ou bien (B) lé groupement X —(CH_)_-2 n (CÎMirr i m N-R 35 dans lequel n est un nombre entier de O à 2, m est égal à 2 1 ou 2, et R est l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alcényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et ayant 1'insaturation vinylique en position autre que la position 1 du groupement alcényle. 40 Les composés de cette invention comprennent à la fois la forme base â 71 05536 2 2081525 représentée par la Formule I et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de la forme base. Comme on peut le voir d'après la Formule générale I ci-dessus, un groupement éther ou thioéther basique, c'est-à-dire -Y-X , 5 est fixé sur chacun des deux noyaux benzéniques du système cyclique dibenzothiophène. Donc l'un de ces groupements peut être relié au système cyclique dibenzothiophène par remplacement de l'un quelconque des atomes d'hydrogène des positions 1 à 4, tandis que le second de ces groupements peut remplacer l'un 10 quelconque des atomes d'hydrogène des positions 6 à 9. De préférence, l'un des groupements éther ou thioéther basiques est en position 2 ou 3 du système cyclique dibenzothiophène, tandis que le groupement restant est en position 7 ou 8, et mieux encore l'un de ces groupements est en position 2 et l'autre est en 15 position 8. Bien que l'un des deux groupements X situés sur un composé de Formule générale I précédente puisse être le groupement -A-N 20 ^r1 et que l'autre puisse être le groupement 25 -(CH2'n S / (CH0) N-R2 2 m on préfère que les deux groupements X soient identiques. Chacun des symboles A est un groupement alcoylène ayant de 30 2 à 8 atomes de carbone qui peut être une chaîne droite ou une chaîne ramifiée, et qui sépare Y c'est-à-dire l'oxygène de 1'éther ou le soufre du thioéther, de l'azote aminé par une chaîne alcoylène ayant au moins deux atomes de carbone. Les deux groupements alcoylène représentés par A peuvent être identiques ou différents, 35 bien que l'on préfère que ces deux groupements soient identiques. A titre illustratif des groupements alcoylène représentés par A on peut mentionner par exemple les groupements : 1,2-éthylène, 1.3-propylène, 1,4-butylène, 1,5-pentylène, 1,6-hexylène, 2-méthyl- 1.4-butylène, 2-éthy1-1,4-butylène et 3-méthyl-l,5-pentylène. 40 De préférence, A est un groupement alcoylène ayant de 2 à 6 atomes ifc- 71 05536 3 2081525 de carbone. R Chaque groupement aminé, c'est-à-dire -N^ peut être ^ R1 un groupement aminé primaire, secondaire ou tertiaire. Chacun 5 de R et R^" est individuellement l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou alcényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et ayant 1'insaturation vinylique en position autre que la position 1 du groupement alcényle, ou bien chaque groupe 10 constitué par R et R^" considérés avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés est un groupement hétérocyclique saturé à un seul cycle. Chacun des groupements R -TS^ 15 ^ r1 est de préférence un groupement aminé tertiaire. A titre illustratif des groupements alcoyle inférieur 1 2 qui peuvent être représentés par chacun de R ou R , ou R on peut mentionner des groupements alcoyle à chaîne droite ou ramifiée 20 comme par exemple les groupements : méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, n-pentyle, isoamyle et n-hexyle. A titre illustratif des groupements cycloalcoyle qui peuvent être représenté par chacun des groupements R et R^" de la présente 25 invention en peut citer par exemple les groupements cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. A titre illustratif des groupements alcényle qui peuvent 1 2 être rsprésentés par les groupements R, R ou R des composés de la présente invention on peut citer par exemple les groupements : 30 allyle, 3~butényle ou 4-hexènyle. Les groupements hétérocycliques qui peuvent être représentés R par chaque, groupement -N ^ sont des groupements hétérocycliques ^VR1 35 saturés à un seul cycle. Outre l'unique atome d'azote, ces groupements hétérocycliques peuvent contenir un second hétéro-atome comme par exemple un atome d'oxygène ou d'azote sur le cycle et 4 ou 5 atomes de carbone cycliques. Le cycle peut porter un substituant qui est un groupement alcoyle inférieur, en particulier, 40 un groupement alcoyle ayant de 1 à 3.• atomes de carbone. Comme ê 71 05536 4 2081525 exemples de groupements hétérocycliques appropriés qui sont représentés par les groupements R et R^" pris ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, on peut mentionner les groupements pyrrolidine, pipéridine, morpholine et N-(alcoyl 5 inférieur)pipérazine, tels que les groupements N-méthyl- ou N-éthylpipéra zine. 1 2 Les groupements R, R ou R peuvent être identiques ou différents dans chacun des groupements éther ou thioéther basiques deuxgroupements fixés sur le système cyclique dibenzothiophène. Cependant, les / les 1 2 10/deux groupements R ou les deux groupements R sont de préférence identiques dans chaque composé. Les substituants préférés des 1 2 groupements R, R et R sont des radicaux alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Chacun des groupements hétérocycliques saturés où X est un 15 des groupements (B) précédents peut être rattaché à Y par l'intermédiaire d'une liaison alcoylène ayant 1 ou 2 atomes de carbone, par exemple méthylène ou 1,2-éthylène, ou bien chaque groupement hétérocyclique saturé peut être rattaché à Y par l'intermédiaire d'un atome de carbone cyclique du groupement 20 hétérocyclique lorsque n est égal à zéro. Le groupement hétérocyclique saturé est fixé soit au groupement alcoylène soit à Y par l'intermédiaire d'un atome de carbone du cycle par remplacement de l'un des atomes d'hydrogène du cycle. Ces groupements hétérocycliques peuvent être des cycles à 5 ou 6maillons, 25 c'est-à-dire que m est égal à 1 ou 2. Comme exemples de divers dans les composés de la présente invention on peut mentionner par exemple les groupements : N-méthyl-4-pipéridyle, N-méthyl-3-pipéri-dyle, N-éthyl-3-pyrrolidyle, (N-méthyl-4-pipéridyl)méthyle, 35 (N-méthyl-3~pipéridyl)méthyle et 2-(2-pipéridyl)éthyle. Comme exemples de composés bases de cette invention où X est un groupement (A) ci-dessus on peut mentionner par exemple les composés suivants : 2,8-bis(4-aminobutoxy)dibenzothiophène, 40 2,8-bis/2-(diéthylamino)éthylthio7dibenzothiophène. 71 05536 5 2081525 3.7-bis/2-(diéthylamino) éthox^7 2, 8-bis/2- (diisopropylamino) éthoxy7 2, 8-bis/5-(di-n-propylamino) pentox^^ibenzothiophène, 2.8-bis/3-(di-n-butylamino)propoxY/diben zothiophène, 5 2,8-bis/3-(diméthylamino-2-méthylpropox^7âibenzothiophène, 3,7 -bis/3- ( diméthylamino) propox^dibenzothiophène, 2,8-bis/3-(cyclohexylamino)propox^7 2, 8-bis/6- (diallylamino) hexoxY7 3.7-bis/2- (pyrrolidino) éthoxj[7 10 2,8-bis/2-(N-méthyl-N-cyclohexylamino)éthoxY/dibenzothiophène,ët 2.8-bis/3-(piperidino)propoxY/dibenzothiophène. D'autres exemples de composés bases de cette invention sont les suivants : 2, 8-bis/2-(N-méthyl-4-pipéridyl)-éthox^/âibenzothiophène, 15 2, 8-bis/2-(N-méthyl-4-pipéridyl)éthylthio/dibenzothiophène, 2,8-bis(N-méthyl-4-pipéridyloxy)dibenzothiophène, 3.7-bis/2-(N-méthyl-4-pipéridyl) éthox^7 2.8-bis(N-éthyl-3-pyrrolidyloxy)dibenzothiophène, et 3,7 -bis/7N-allyl-4-pipéridyl) méthox^7 Les composés de la présente invention peuvent être administrés pour prévenir ou inhiber les infections à : picornavirus, par 35 exemple encéphalomyocardite ; myxovirus, par exemple grippe PRqî arbovirus, par exemple, Semliki Forest ; et virus des maladies à pustules, par exemple Vaccine IHD. Lorsqu'on fait une administration avant l'infection, c'est-à-dire à titre prophylactique, on préfère que l'administration soit faite 0 à 96 heures avant 40 l'infection de l'animal par le virus pathogène. Lorsqu'on les ê 71 05536 6 2081525 administre à titre thérapeutique pour inhiber une infection, on préfère que l'administration soit faite environ dans les un à deux jours après l'infection par le virus pathogène. La dose posologique administrée dépendra du virus pour lequel 5 on désire un traitement ou une prophylaxie, du type d'animal intéressé, de son Sge, de sa santé, de son poids, de l'étendue de l'infection, du type de traitement simultané s:'il en existe un, de la fréquence du traitement, et de la nature de l'effet désiré. A titre illustratif,les dosesposologiques d'ingrédients actifs 10 administrés peuvent être les suivantes : par voie intraveineuse, O,1 à environ 10 mg/kg ; par voie intrapéritonéale, O,1 à environ 50 mg/kg ; par voie sous-cutanée, 0,1 à environ 250 mg/kg ; par voie orale, 0,1 à environ 500 mg/kg et de préférence environ 1 à 250 mg/kg ; par instillation intranasale, 0,1 à environ 10 mg/kg; 15 et en aérosol, O,1 à environ 10 mg/kg de poids corporel de 1'animal. Les composés peuvent être administrés, dissous ou mis en suspension, dans tout porteur pharmaceutique classique non toxique du type qui peut être pris par voie orale, appliqué par voie 20 topique, par voie buccale ou parentérale. On peut préparer les composés de la présente invention par diverses méthodes telles que par exemple selon les méthodes décrites ci-après dans plusieurs schémas illustrés par les équations et dans les exemples spécifiques. ./ è 71 05536 7 2081525 SCHEMA 1 Z-Y 10 15 II (1 équivalent) (Z=H) Ha3.-A-Hal. V (2 équiv.) Base (2 équiv.) — Y-Z + X-Hal Base (2 équiv.1 T ( Z = H, -C-CH3) III (2 équiv.) SCHEMA 2 Hal -A-Y 20 VI (1 équiv.) V Y-A-Hal + N-H- R1/ VII (4 équiv.) IV 25 (IV; I, X est -A-N \»1 ) Dans les schémas de réaction précédents, X, Y, RR^N-, et A, ont les mêmes significations que celle indiquée ci-dessus, et chaque groupement Hal est Cl, Br ou I et Z dans la Formule II est H 30 ou bien le groupement 0 - c - ch3 Les haloalcoylamines typiques de Formule III, utiles dans le Schéma 1 sont par exemple la N,N-diéthyl-2-chloroéthylamine, 35 la N-(2-chloroéthyl)pipéridine, etc... Les dihaloalcanes typiques (V) utiles dans le schéma 2 sont par exemple le l-bromo-2-chloro-éthane, le 1,6-dibromohexane, etc...Les amineB (VII) utiles dans le Schéma 2 sont les aminés primaires telles que par exemple 1*éthylamine ou bien les aminés secondaires telles que par exemple la diméthylamine ou bien les aminés tertiaires telles que par 40 exemple l'hexaméthylènetétramine. Comme typiques des composés à 71 05536 8 2081525 azotés hétérocycliques substitués par un halogène, de Formule III, utiles dans le Schéma 1 on trouve par exemple la 3-chlorométhyl-l-méthylpipéridine. Dans les schémas réactionnels précédents, la base utilisée 5 peut être par exemple le méthoxyde de sodium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, 1'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. Les solvants utilisés comme milieu réactionnel peuvent varier dans une large gamme de types de solvants et comprennent les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et le 10 xylène ; les hydrocarbures aromatiques halogénés comme le chlorobenzène ; les solvants aprotiques comme le N,N-diméthylforma-mide, le N,N-diméthylacétamide et le diméthylsulfoxyde ; les alcools comme l'éthanol et 11isopropanol ; les cétones comme l'acétone et la butanone ; les éthers comme le tétrahydrofurane 15 et le dioxane ; l'eau ; ou leurs mélanges. Dans la méthode de synthèse où l'on utilise, comme base, soit le méthoxyde de sodium, soit l'amidure de sodium, soit l'hydrure de sodium, on effectue la réaction dans un milieu anhydre comme le chlorobenzène OU/toluène anhydre. On ajoute environ 2,5 équiva-20 lent de la base à une suspension, par exemple, d'un équivalent de composé 1 où Y est l'oxygène, dans le solvant anhydre, et on chauffe le mélange pour former le diphénoxyde. Dans le cas où l'on utilise le méthoxyde de sodium, on peut éliminer avantageusement le méthanol formé par distillation azéotrope. On ajoute 25 ensuite environ 2,5 équivalents de l'halogénure (III ou V) et on chauffe le mélange au reflux pendant une durée qui peut varier d'environ 4 à 24 heures. On isole ensuite les produits c'est-à-dire les composés de Formule I ou VI par les modes opératoires habituels, les composés de Formule I étant habituelle-30 ment isolés sous forme de sels d'addition de bis-acide. Dans la méthode où l'on utilise comme base un hydroxyde de métal alcalin comme 1'hydroxyde de potassium par exemple, on peut utiliser deux modes opératoires différents. Dans l'un des modes opératoires on ajoute une solution aqueuse à 25-50% de l'hydroxyde 35 alcalin (environ 2,5 équivalents) à une suspension de, par exemple, un équivalent du composé ,1 dans lequel Y est l'oxygène dans un solvant aromatique convenable, comme par exemple le xylène. On chauffe ensuite ce mélange jusqu'à ébullition, en agitant facultativement, et on élimine l'eau par distillation 40 azéotrope, une méthode commode consistant à .recueillir l'eau dans 71 05536 9 2081525 un dispositif tel que le dispositif de réception de distillation de Dean-Stark. On traite le mélange réactionnel, désormais totalement anhydre, par environ 2,5 équivalents de composé _halogènure III ou V, tel que décrit précédemment. Dans l'autre 5 mode opératoire on effectue la réaction dans un milieu hétérogène constitué d'eau et d'un hydrocarbure aromatique, comme par exemple le toluène, le xylène, etc... Par exemple, on met en suspension dans l'hydrocarbure aromatique un équivalent du composé II où Y est l'oxygène et Z est H. Ensuite dans le Schéma I on ajoute 10 une solution d'environ 2,5 équivalents d'un sel halohydrate de l'amino halogénure, c'est-à-dire un sel halohydrafce de III, dans le volume d'eau minimal et en agitant efficacement, on ajoute une solution à 25-50% de l'hydroxyde alcalin (environ 5 équivalents). On chauffe le mélange au reflux pendant une durée 15 d'environ 6 à 24 heures, et on isole le produit de la couche hydrocarburée. Dans le Schéma 2, lorsqu'on utilise le milieu eau/ hydrocarbure aromatique pour préparer les composés de type VI, qui ne contiennent pas de fonctions aminé , on utilise la quantité d'hydroxyde alcalin seulement en léger excès de 2,0 équivalents 20 pour un équivalent de diphénol ou de dithiol, c'est-à-dire le composé II où Y représente 1'oxygène ou le soufre divalent et Z est l'hydrogène. Dans le Schéma 2, on peut effectuer la réaction entre le bis ( Cette méthode convient particulièrement pour les aminés facilement disponibles, dont l'excès peut être facilement éliminé du mélange 30 réactionnel, par exemple par distillation sous pression réduite ou par entraînement à la vapeur. Ou bien, on peut chauffer ensemble un équivalent du bis(uu -haloalcoyl)éther ou thioéther (VI) et 4 équivalents de 1'aminé (VII) dans l'un d'un certain nombre de différents types de solvants, par exemple dans des solvants 35 aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène ou le chlorobenzène ; ou des alcools de poids moléculaire inférieur comme le méthanol, l'éthanol ou l'alcool isopropylique ; ou des cétones de poids moléculaire inférieur comme l'acétone ou la méthyl éthyl cétone. La réaction entre le composé halogéné et 40 l'aminé est habituellement favorisée par l'addition d'iodure â 71 05536 10 2081525 soit de sodium soit de potassium, l'iodure étant utilisé en quantités catalytique ou stoechiométrique. Dans certains cas, de il peut être avantageux /n'utiliser que deux équivalents de 1'aminé (VII) pour chaque équivalent du bis(^ -haloalcoyl)éther 5 ou thioéther (VI), un excès de carbonate soit de sodium soit de potassium étant utilisé comme accepteur de l'halohydrate engendré. Dans le cas des aminés volatiles, le mieux est d'effectuer cette réaction sous piession dans une bombe ou un autoclave approprié s . à 71 05536 ii 2081525 Une variante de la méthode de préparation des thioéthers et éthers bis-basiques représentés par la Formule I a été décrite dans le Schéma 1 et est illustrée plus en détail dans le Schéma 3. SCHEMA. 3 5 10 ch3-c-y Y-C-CH3+X-Hal. .Base >- , (2équiv.) O III It II (Z = -C - CH^) (2 équivalents) (1 équivalent) 15 Par la méthode du Schéma 3, on peut préparer les éthers et thioéthers bis-basiques en partant des diacétates de dibenzo- O il thiophène -diols et -dithiols, c'est-à-dire II(Z=-C-CH3) où Y 20 représente l'oxygène ou le soufre divalent, qui dans certains cas sont plus commodément isolés que ne le sont les diols et les dithiols, c'est-à-dire le composé II(Z=H) où Y représente l'oxygène ou le soufre bivalent, particulièrement, lorsque ces derniers sont relativement instables ou difficiles à purifier. 25 Dans ca mode opératoire, il est souvent avantageux d'utiliser le sel chlorhydrate de 1'haloalcoylamine, (III), au lieu de la forme base, auquel cas la quantité de base est doublée. La base utilisée peut être de manière commode un alcoxyde alcalin tel que le méthoxyde de sodium, l'éthoxyde de sodium, etc... Les solvants 30 utilisés dans ce mode opératoire comprennent les hydrocarbures aromatiques comme le benzène et le toluène, et les hydrocarbures aromatiques halogénés comme le chlorobenzène, etc... Les conditions de réaction peuvent varier dans une large gamme en ce qui concerne la durée et la température de réaction; cependant, on 35 effectue généralement la réaction à la température de reflux du solvant pendant une durée de 6 à 72 heures. La méthode préférée O II consiste à chauffer un mélange de II(z= -C-CH3), le sel chlorhydrate du composé III, et 4 équivalents de méthoxyde de sodium en 40 refluant le chlorobenzène pendant 24 heures. à 71 05536 12 2081525 SCHEMA 4 Une variante des méthodes précédentes par laquelle on peut préparer des éthers et des thioéthers bis-basiques de type I, est illustrée dans le Schéma 4. 5 a R3| 10 / ,41 R" VlIIb . Y-AJ Villa R = -CN -C - N / \R4 \ LiAlH, (excès) \V 15 Y-A-N R Formule iv (A = A + CH2^ 20 R (IV) ; I, X est -A-N' 25 Dans ce schéma de synthèse, R, R , A et Y ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, et A"*" est une chaîne alcoylène ayant un groupement méthylène, -CH0- de moins 1 dans une chaîne droite que n'en a A, c'est-à-dire que A = A + c^ On prépare les nitriles (Villa) et les amides (VlIIb) inter-30 médiaires par la méthode illustrée par exemple dans le Schéma 1 précédent, dans lequel on remplace les haloalcoylamines III par les u' -haloalcoyl nitriles et amides appropriés. Selon la méthode de préparation illustrée dans le Schéma 4, on peut préparer les composés de Formule iv dans lesquels les 35 deux groupements R et R1 sont l'hydrogène, en partant des nitrile (Villa), ou des amides non substitués (VlIIb), où R = R^ = H. On peut également souvent préparer les aminés secondaires c'est-à-dire les composés de Formule I où R = H et R"'" est différent de H, par cette méthode en partant des amides secondaires correspondant 40 (VlIIb), où R = H et R1 est différent de H. 0) 71 05536 13 2081525 10 SCHEMA. 5 i1/ n-a-y. * _ y-a-N N-alcoylation Formule i (R = H) R \1/ 15 \ N-A-Y r1/ / Y-A-N R R Formule IV (R est différent de H) 20 Dans ce schéma de synthèse, r\ A et Y ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, et avec les exceptions indiquées dans les deux formules précédentes, R a la même signification que celle indiquée ci-dessus. 25 La N-alcoylation des aminés primaires, c'est-à-dire des composés de Formule IV où chacun de R et R"*" est H, par la méthode illustrée dans le Schéma 5 peut être utilisée pour préparer soit les aminés secondaires c'est-à-dire les composés de Formule IV où R = H et R^ est différent de H, soit les aminés tertiaires substi-30 tuées de façon symétrique, c'est-à-dire les composés de Formule n où R et R1 sont identiques mais ne sqnt pas H. Une méthode de N-alcoylation pour préparer les aminés secondaires, c'est-à-dire les composés de Formule IV où R = H et R"*" est différent de H, consiste à faire réagir les aminés primaires, 35 c'est-à-dire les composés de Formule IV où chacun de R et R"'" est H avec les quantités stoechiométriques des aldéhydes ou des cétones appropriés pour obtenir les bases de Schiff correspondantes que 1'on peut ensuite réduire soit avec un borohydrure soit avec l'hydrogène moléculaire en présence d'un catalyseur comme le 40 platine ou le nickel de Ranefpar exemple. Une autre méthode de â 71 0 5 S 3 6 14 2081525 N-alcoylation pour préparer les aminés secondaires consiste à acyler les aminés primaires avec les anhydrides ou les halogênures d'acyle appropriés, puis à réduire les N-acylaaines par l'hydrure de lithium et d'aluminium. 5 L'alcoylation réductive des aminés primaires avec un excès des aldéhydes ou des cétones appropriés en présence d'hydrogène moléculaire et d'un catalyseur comme le platine ou le nickel de Raney,par exemple,donnera les aminés tertiaires substituées de manière symétrique, c'est-à-dire les composés de Formule IV où 10 R et R1 sont identiques mais sont différents de H. L'alcoylation des aminés primaires par le formaldéhyde et l'acide formique par le mode opératoire de Eschweiler-Clarke donne les aminés tertiai- 2 res de Formule xv dans laquelle R * R « CH3- La N-alcoylation des aminés primaires par un grand excds 15 des halogênures appropriés donne les aminés tertiaires substituées de manière symétrique, c'est-à-dire les composés de Formule IV dans laquelle r et R*" «ont identiques mais ne sont pas H. La N-alcoylation des aminés secondaires, c'est-à-dire des composés de Formule IV où R « H et R1 est différent de H# par la 20 méthode illustrée dans le Schéma 4 peut être utilisée pour préparer soit les aminés tertiaires substituées de manière symétrique c'est-à-dire les composés de Formule xv dans laquelle r et R* sont identiques mais ne sont pas H soit les aminés tertiaires substituées de manière asymétrique c'est-à-dire les composés de 25 Formule xv dans laquelle R et R*" sont différents et ne sont pas H. La réaction des aminés secondaires avec les halogênures appropriés est une méthode pour effectuer la N-alcoylation. une autre méthode intéressante est l'alcoylation réductive des aminés 30 secondaires par les aldéhydes ou les cétones appropriés en présence d'hydrogène moléculaire et d'un catalyseur comme le platine ou le nickel de Raney par exemple. Une autre méthode d'alcoylation intéressante est la méthode en deux étapes dans laquelle on acyle les aminés secondaires avec les anhydrides ou les halogênures 35 d'acyle appropriés et on réduit les N-acylamines résultantes par l'hydrure de lithium et d'aluminium en aminés tertiaires correspondantes. L'alcoylation des andnes secondaires par le formaldéhyde et l'acide formique par la méthode de Eschweiler-Clarke est une méthode de préparation des aminés tertiaires de Formule iv 40 dans laquelle R = CH3. 71 05536 15 2081525 Les matières premières qui trouvent une utilisation dans la préparation des composés illustrés dans les schémas réactionnels précédents et dans les exemples spécifiques donnés ci-après sont les dibenzothiophène-diols suivants, c'est-à-dire les composés II 5(Z = H) où Y est l'oxygène : 2,8-dihydroxydibenzothiophène j/F.P. Richter et E.W. Fuller (délivré à Socony-vacuum Oil Co., Inc.), Brevet E.U.A. 2.479.513, 16 Août 1949/; et 3,7-dihydroxydibenzo-thiophène que 11 on peut préparer en partant de 3,7-diamino-dibenzothiophène /R.K. Brown, N.A. Nelson et J.C. Wood, J. Am. lOChem. Soc., 74, 1165 (1952Y/ en transformant le sel de tétrazonium et en hydrolysant ensuite ce sel selon soit le procédé de cullinane et al de transformation du 2-aminodibenzothiophène en 2-hydroxy-dibenzothiophène ^N.M. Cullinane, C.G. Davies et G.I. Davies, J. Chero. Soc. (London), 1435 (1936j_/, soit le procédé de Barker et 15Barker de transformation de la 3,6-diaminofluorèn-9-one en 3,6-dihydroxyfluorèn-9-one JK. Barker et C.C. Barker, J. Chem. Soc. (London), 870 (19542./. 0n Peut également préparer les dibenzo-thiophène-dithiols correspondants, c'est-à-dire le composé II (Z = H) où Y représente un atome de soufre divalent par réarrange-20ment thermique des bis-dialcoylthiocarbamates des diols décrits précédemment, puis par hydrolyse alcaline des produits réarrangés, selon la méthode de Newman et Karnes de transformation des phénols en thiophénols ^/M.S. Newman et H.A. Karnes, Orq. Chem., 31, 3980 (2 96617. On peut préparer les diacétates, il (z = -C-CH3) par acétyla-tion des diols et dithiols décrits précédemment. Des composés représentatifs de la présente invention et plusieurs des méthodes de préparation de ces composés, mentionnés 30précédemment, sont illustrés dans les exemples spécifiques suivants : DICHLORHYDRATE DE 2,8-BIS(3-PIPERIDINOPROPOXY)DIBENZOTHIOPHENE A 200 ml d'eau contenant 12,0 g (0,3 mole) d'hydroxyde de sodium et 8,5 g (0,039 mole) de 2,8-dihydroxydibenzothiophène on 35a ajouté 200 ml de toluène et 19,8 g (0,1 mole) de chlorhydrate du chlorure de 3-pipéridinopropyle, et on a agité le mélange réactionnel hétérogène et on l'a chauffé au reflux pendant 16 heures. Après avoir refroidi, on a lavé la couche organique à l'eau, on l'a séchée sur sulfate de magnésium, et on l'a concentrée sous 40vide. On a chromatographié la base libre sur alumine, en utilisant 25 0 II EXEMPLE 1 71 05536 16 2081525 le chloroforme comme éluant. Après avoir éliminé le chloroforme de la fraction recueillie, on a dissous le résidu huileux dans 1'éther et on l'a traité par l'acide chlorhydrique éthéré pour obtenir le produit désiré que l'on a purifié par deux recristal- 5 lisations dans le mélange méthanol-butanone; p.f. 240 - 242°, „ H_0 1% \ z 233, E 741. 1 max 1cm EXEMPLE 2 10 PICHLORHYDRATE DE 2,8-BIS/2-(DIMETHYLAMINO)ETHOXYTDIBENZOTHIOPHENE A 200 ml de chlorobenzène on a ajouté 16,1 g (0,0745 mole) de 2,8-dihydroxydibenzothiophène, 16,8 g (0,156 mole) de chlorure de 2-diméthylamino-éthyle et 8,3 g (0,154 mole) de méthoxyde de sodium. On a agité le mélange et on l'a porté au reflux pendant 15 16 heures. On a filtré le mélange réactionnel refroidi et on a lavé le filtrat avec plusieurs portions d'eau, ensuite on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre. On a évaporé la solution chlorobenzénique sous vide. On a dissous le résidu huileux dans 1'éther et on l'a traité par l'acide chlorhydrique éthéré pour 20 obtenir le produit désiré que l'on a cristallisé dans le mélange méthanol-butanone; p.f. 248-250°, \ H2° 233, E 1% 915. 1 max 1cm EXEMPLE 3 MONOCITRATE DE 2,8-BIS/2-(DIETHYLAMINO)ETHOXY/DIBENZOTHIOPHENE Lorsqu'on utilisait la quantité molaire équivalente appropriée 25 de chlorhydrate de chlorure de 2-diéthylaminoéthyle à la place du chlorhydrate du chlorure de 3-pipéridinopropyle dans le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1, on traitait la base libre obtenue par une solution méthanolique d'acide citrique et on cristallisait le produit désiré dans le mélange eau-éthanol- 30 acétone, p.f. 150-152°, H2° 233, E 1% 529. max 1 cm EXEMPLE 4 PICHLORHYDRATE DE 2 ,8-BIS/3- (PIBUTYLAjMINO) PROPOXY/DIBENZOTHIOPHENE Lorsqu'on utilisait la quantité équivalente molaire appropriée de chlorure de 3-dibutylaminopropyle à la place du chlorhydrate 35 du chlorure de 3-pipéridinopropyle dans le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1, on obtenait le produit désiré après cristallisation dans le mélange chloroforme-acétone, p.f. 155-157°, \ H2° 233, E 1% 642. max 1cm 71 Ô 553 6 17 2081525 EXEMPLE 5 PICHLORHYDRATE DU 2,8-BIS /2-(PIISOPROPYLAMINO)ETHOXY/PIBENZO-THIOPHENE Lorsqu'on utilisait la quantité équivalente molaire appropriée de chlorhydrate du chlorure de 2-diisopropylaminoéthyle à la place du chlorhydrate du chlorure de 3-pipéridinopropyle dans le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1, on obtenait le produit désiré après cristallisation dans le mélange chloroforme-acétone, H.O „ 1% p.f. 223-225°, ^ 233, E 769. 10 EXEMPLE 6 PICHLORHYDRATE PU 2.8-BIS/3-(DIMETHYLAMENO)-2-METHYLPR0P0XY7-PIBENZOTHIOPHENE Lorsqu'on utilisait la quantité équivalente molaire appropriée de dichlorhydrate du chlorure de 3-diméthylamino-2-méthylpropyle 15 à la place du chlorure de 2-diméthylaminoéthyle dans le mode opératoire décrit dans 11Exemple 2, et que 11 on doublait la quantité équivalente molaire de méthoxyde de sodium, on obtenait le produit désiré après cristallisation dans le mélange méthanol- butanone, p.f. 120-122°,A *?2° 233, E J* 808. luâx x cm 20 EXEMPLE 7 PICHLORHYDRATE PU 2.8-BIS(2-PIPERIPIN0ETH0XY)PIBENZ0THI0PHENE Lorsqu'on utilisait la quantité équivalente molaire appropriée de dichlorhydrate de N- (2-chloro'.thyl)pipéridine à la place du chlorure d 25 dans l'Exemple 2, et que l'on doublait la quantité équivalente molaire de méthoxyde de sodium, on obtenait le produit désiré après cristallisation dans le mélange méthanol-acétone, p.f. 281-283°, H2° 233, E 1% 753. max 1cm EXEMPLE 8 A 30 DICHLORHYDRATE DU 3,7-BIS(3-PIPERIPIN0PR0P0XY)DIBENZOTHIOPHENE Lorsqu'on remplace le 2,8-dihydroxydibenzothiophène par le 3,7-dihydroxydibenzothiophène dans le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1, on obtient le dichlorhydrate de 3,7-bis-(3-pipéridinopropoxy)dibenzothiophène. 35 EXEMPLE 9 DICHLORHYDRATE PE 2.8-BIS(3-PIPERIPINOPROPYLTHIO)PIBENZOTHIOPHENE Lorsqu'on remplace le 2,8-dihydroxydibenzothiophène par la quantité équivalente molaire appropriée de dibenzothiophène-2,8-dithiol dans le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1, on 71 05536 18 2081525 obtient le dichlorhydrate du 2,8-bis(3-pipéridinopropylthio)dibenzothiophène . EXEMPLE 10 DI CHLORHYDRATE DU 2 ,8-BI S/2- (DIHEXYLAMINO)ETHOXY/DIBENZOTHIOPHENE 5 Lorsqu'on remplace le dichlorhydrate du chlorure de 3-pipéridinopropyle par la quantité équivalente molaire appropriée de chlorhydrate du chlorure de 2-dihexylaminoéthyle dans le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1, on obtient le dichlorhydrate du 2,8-bis/2-(dihexylamino)éthox^/dibenzothiophène. 10 EXEMPLE 11 DICHLORHYDRATE DU 2,8-BIS/2-(ETHYIAMINO)ETHOXY/DIBENZOTHIOPHENE (A) En agitant, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 30 minutes 80 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 % à un mélange de 0,1 mole de 2,8-dihydroxydibenzothiophène et 15 de 0,3 mole de l-bromo-2-chloroéthane dans 400 ml d'eau. En continuant à agiter on chauffe alors le mélange au reflux pendant 18 heures. Lorsqu'il est froid, on décante la couche aqueuse surnageante et on dissout le résidu dans l'éthanol bouillant. On filtre le solide qui se sépare par refroidisse-20 ment et on le recristallise dans le mélange éthanol- chloroforme pour obtenir le 2,8-bis(2-chloroéthoxy)dibenzothiophène . (B) On chauffe un mélange de 0,05 mole de 2,8-bis(2-chloroéthoxy) dibenzothiophène, de 1,0 mole d'éthylamine, de 2,0 g d'iodure 25 de potassium et de 100 ml de tétrahydrofuranne en agitant à 110° pendant 24 heures dans un réacteur sous pression de parr. On chasse le solvant et l'excès d'aminé sous vide, on traite le résidu par l'hydroxyde de sodium dilué et on l'extrait par 1'éther. On lave la couche éthérée deux fois avec de l'eau, 30 on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique éthéré. On cristallise le produit dans le mélange méthanol-acétate d'éthyle. EXEMPLE 12 DICHLORHYDRATE DU 2,8-BIS(2-AMIN0ETH0XY)DIBENZOTHIOPHENE 35 En substituant l'hexamine à l'éthylamine dans le mode opératoire de l'Exemple 11 (B) et en utilisant légèrement plus de deux équivalents molaires d* hexamine et deux équivalents molaires d'iodure de potassium par équivalent molaire de 2,8-bis(2-chloroéthoxy)-dibenzothiophène, on obtient le dichlorhydrate du 2,8-bis(2-amino-40 éthoxy)-dibenzothiophène. On effectue la réaction dans un mélange 71 05536 19 2081525 éthanol-acétone au reflux. On décompose le complexe quaternaire intermédiaire obtenu en portant au reflux avec un excès d'acide chlorhydrique dilué et on isole le produit par un mode opératoire analogue à celui décrit dans 1'Exemple 11 (b). DICHLORHYDRATE DU 2,8-BIS/6-(DIETHYIAMINO)HEXYLOXY/DIBENZOTHIOPHENE On peut préparer ce composé en deux étapes par la méthode de l'Exemple 11. On prépare le 2,8-bis(6-chlorohexyloxy)dibenzo-"thiophène intermédiaire en substituant la quantité équivalente 10 molaire appropriée de 6-bromo-l-chlorohexane au 2-bromo-l- chloroéthane dans le mode opératoire décrit dans l'Exemple 11 (A). La réaction de l'intermédiaire ci-dessus avec un excès de diéthylamine par le mode opératoire décrit dans l'Exemple 11(B) donne le produit désiré. 15 EXEMPLE 14 DICHLORHYDRATE DE 2.8-BIS/T1-METHYL-3-PIPERIDYL)METHOXY7-DIBENZOTHEOPHENE On prépare ce composé en substituant la quantité équivalente molaire appropriée de 3-chlorométhyl-l-méthylpipéridine au 20 chlorure de 2-diméthylaminoéthyle dans le mode opératoire décrit dans 1'Exemple 2. 5 EXEMPLE 13 71 05536 20 2081525 REVENDICATIONS 1. Un composé de formule 9 1 8 X-Y y-x Formule I dans laquelle chaque Y est l'oxygène ou le soufre divalent; et chaque X est (A) le groupement -A-N- R dans lequel chaque A est une chaîne 10 alcoylène ayant de 2 à 8 atomes de carbone et qui sépare l'azote aminé et Y par au moins 2 atomes de carbone; r et r"'" sont individuellement l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ou alcényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et 15 ayant 1'insaturation vinylique en une position autre que la position 1 du groupement alcényle ou r et r^" considérés ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés forment un groupement hétérocyclique saturé à un seul cycle; ou bien (B) le groupement 15 - ';r 2 m -N--R 20 dans lequel n est un nombre entier qui vaut de O à 2, m est 2 égal à 1 ou 2, et r est l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou alcényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et ayant 1'insaturation vinylique en une position autre que la position 1 du groupement alcényle; ou bien 25 un sel d'addition d'acide de la base libre. 2. Un composé selon la revendication 1, dans lequel r et r1 considérés ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un groupement pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou N-(alcoyl inférieur)pipérazine. 30 3. Un composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel l'un des groupements -0-A-N est en position 2 ou 3 du système 71 05536 2l 2081525 cyclique dibenzothiophène et l'autre de ces groupements est en position 7 ou 8. 4. Un composé selon l'une des revendications 1, 2 et 3, dans lequel l'un desdits groupements -Y-X est en position 2 du système 5 cyclique dibenzothiophène et l'autre groupement -Y-X est en position 8. 5. Le 2,8-bis/2-(diéthylamino)-éthoxY/dibenzothiophène ou l'un de ses sels d'addition d'acide. 6. Le 2,8-bi s/2 -(ii sopropylamino)-éthox^/dibenzothiophène ou 10 l'un de ses sels d'addition d'acide. 7. Le 2,8-bis/2-(pipéridino)-éthox^/dibenzothiophène ou l'un de ses sels d'addition d'acide. 8. Le 2,8-bis/3-(pipéridino)propoxy/dibenzothiophène ou l'un de ses sels d'addition d'acide. 15 9. Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui consiste à condenser un composé de Formule u 20 avec (a) un composé de formule X-Hal (Formule Iii), (b) un composé de formule Hal-A-Hal (Formule v) 25 et à condenser le composé de Formule VI (Formule VII), ou (c) C - A1 - Hal ou CN - A1 - Hal 35 et à réduire le composé de formule • • • /... 71 05536 22 2081525 R u3 A - Y-A1 R 10 Villa (R = -CN) VlIIb (R4 = -C-N^ 15 Formule VIII obtenu, par l'hydrure de lithium et d'aluminium pour obtenir /R le composé dans lequel x est le groupement -A-N XRX R et R étant tous deux l'hydrogène lorsqu'on utilise le composé CN-A^-Hal, où X, Y, R, R"'" et A ont les significations 20 données dans la revendication 1 et Z est H ou le groupement O " 1 -C-CH3, Z n'étant H que dans le cas (b), A est A CH2, et Hal est Cl, Br ou I, et, si on le désire, à faire la N-alcoylation du composé R 25 obtenu dans lequel x est le groupement -A-N^ et au moins l'un de R et R' est l'hydrogène, pour transformer au moins l'un desdits substituants en autre chose que l'hydrogène, et, si on le désire, à transformer la base libre obtenue en 30 un de ses sels d'addition d'acide. 10. Une composition pharmaceutique qui comporte comme ingrédient actif un composé de Formule i tel qu'il est défini dans la revendication 1 et un porteur pharmaceutique, en particulier sous une forme posologique unitaire comportant de 0,1 à 500 mg/kg du 35 composé.