FR 2073336 A1 19711001 FR 7039946 A 19701106 70 399^6 2073336 L'invention concerne de nouvelles aaiidiB.es contenant, fixé sur- l!un de leuas atomes &fazote, un noyau aromatique tri-iodé, la préparation de ces nouvelles substances chimiques et leur application en tant qu'agents 5 de contraste. Les nouveaux composés qui font l5 objet de l'invention sont plus précisément des l^-Ctri-iodo-phéiiyl)-carboxamidines répondant à la formule générale I i-ft -X Eî\ Hi 10 K - wr - n CH2-0H-000H (!) R2 dans laquelle R^ et représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical 15 alkyle inférieur, Rj et R^ pouvant également former ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique contenant éventuellement un hétéro-atome supplémentaire, et 20 Rg représente un radical alkyle inférieur, ainsi que les sels qu'elles forment avec des bases acceptables du point de vue physiologique. Les symboles R^ et R^ forment de préférence, avec l'atome d'azote, un radical de pyrrolidine, de morpholine ou de pipérazine. 25 Les nouveaux composés constituent de précieux agents de contraste qui conviennent surtout, après avoir été administrés par la voie orale, pour la cLoiangio-choléoysto- graphie. D'après le brevet américain n° 3.119-859 on 30 connaît un groupe de composés dont la formule générale diffère essentiellement de celle des composés de l'invention en ce que y représente l'hydrogène et non un radical alkyle inférieur. Les nouveaux composés sont nettement supérieurs à ces agents de contraste connus en ce qu'ils 35 permettent d'avoir une représentation plus rapide du 70 39946 2 2073336 canal cholédoque . Cela résulte, entre autres, de la très grande vitesse avec laquelle les nouveaux composés sont résorbés dans le cractus gastro-intestinal . Un autre avantage découlant de cette excellente résorption, est 5 que, ajxrès les radiographies des voies biliaires, il n'y a pas de résidus gênants dans l'intestin. la toxicité des nouveaux composés est quelquefois égale, quelquefois supérieure, jusqu'à deux fois supérieure» à celle des composés connus, le tableau ci-dessous cite quatre 10 composés conformes à l'invention, ceux des exemples 2, jj, 6 et et à titre de -comparaison s 1facide p-(3~ajnino~2,4s6-tri~iodo-phényl)-propionique (I) qui est un corps de départ, 15acide p-[3-(diméthylaminQ-méthylène-amino)-2î4-,6--tri-15 iodo-phényl]-propionique ( composé II ou "lopodate") et lçacide o:»éthyl-|3~[3-(diméthylamino-méthylène-amino)-2,4,6-tri-iodo-phényl]-propionique (composé III) tiré du brevet des E.U.A. a® 3.119.859. TABLEAU Administration au rat de 100 mg/kg de substance active par la voie intra-duodénale Excrétion par la bile en % de la quantité administrée au bout de : 0,5 1 2 3 4 heures Exemple 2 480 9 40 52 68 75 ■Exemple 3 4-90 7 29 53 71 83 Exemple 6 860 8 33 57 70 79 Exemple 8 500 9 30 52 74- 82 I 210 2 7 10 14 21 II 440 6 17 46 69 82 III 490 6 13 43 63 74 Le procédé du brevet américain n° 3.119*859 est In utilisable pour la préparation des composés de l'in-35 vention. En effet, la réaction, utilisée dans oe brevet, d'acides gras porteurs d'un radical 3-amino-2,4,6-tri- 20 Référence DL^q sur le Élu composé ra^ voie lntra_ veineuse en mg/kg 25 70 39946 3 2073336 iodo-phénylique avec des formamides substitués à l'azote ne conduit pas aux résultats cherchés lorsqu' on utilise les amides correspondants de l'acide acétique, ou de l'acide propionique. Ainsi que la demanderesse l'a trouvé on peut préparer les composés répondant à la formule ï à partir de composés, eux-mêmes nouveaux, répondant à la formule générale II g J. .CH2-GH-C0-X (II) 10 "H - C=N —"— R1 R4 dans laquelle les symboles à R^_ ont les significations qui ont été données plus haut, et X représente un groupe protecteur de groupe carboxylique, composés dont on libère 15 le groupe carboxylique par élimination du reste X. l'acide libre formé peut ensuite être converti en un sel. Les groupes protecteurs du groupe carboxylique seront de préférence des restes d'esters ou d'amides, qui peuvent être éliminés par exemple par saponification. 20 Gomme bases acceptables du point de vue physiologique, pouvant servir à la transformation des acides en leuissels,on utilisera de préférence une solution d'hydro-xyde de sodium, la méthyl-glucaminé, des hydroxydes de métaux alcalino-terreux et l'éthanolamine. 25 Pour préparer les composés nécessaires pour la synthèse des nouvelles substances on part des acides (3-(2,4,6-1ri-iodo-3-aminophényl)-p ropionique s correspondants connus. On protège de manière connue le groupe carfeoxy de ces acides, par exemple par éthérification, puis on 30 acyle le groupe amino avec un chlorure ou un anhydride d'acide. a partir de ces esters d'acides gras portant un radical 3-acylamino~2,4,6-tri-iodo-phényle on obtient, par exemple par traitement avec le pentachlorure de phosphore 35 dans un solvant inerte, les composés, jusqu'à présent inconnus , qui portent un groupe de chlorure de carboximidoyle au lieu du groupe acylamino. Ces nouveaux composés sont des 70 39946 4 2073336 huiles qui se dissolvent Dieu et qui sont très sensibles à l'humidité. Il est surprenant que les composés 3-acylamino cités ne soient pas attaqués par le pentachlorure de phosphore, corps agressif . et cela ni sur le groupe ester ni sur la 5 chaîne alkylique, et qu'ils réagissent dans le sens voulu avec un rendement élevé . les chlorures de carboximidoyles obtenus sont ensuite transformés, sans être isolés, en composés répondant à la formule générale II par réaction avec l'ammoniac ou avec des aminés . 10 Pour les applications thérapeutiques le médicament de l'invention peut être présenté sous les formes galéniques usuelles, par exemple sous la forme de suspensions, de dragées, de comprimés et de capsules*dans lesquelles les nouveaux composés sont seuls ou associés à des excipients. 15 les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 : a) On estérifie l'acide j3-(2,4,6-tri—iodo—3— aminophényl)-propionique avec du méthanol en présence de 20 1,1 mole de chlorure de thionyle (point de fusion de l'ester méthylîque 121-122°) et on acyle ensuite de la manière habituelle avec le chlorure d'acétyle. On agite pendant 30 minutes 22 g de ce f3-(2,4,6-tri-iodo-3-acétylamino-phényl)-propionate de méthyle (point de fusion : 194-196°) 25 dans 370 ml de chlorure de méthylène avec 9,2 g de pentachlorure de phosphore : tout passe alors en solution. Tout en refroidissant par de glace on introduit dans la solution pendant 3 à 5 heures un courant d'ammoniac gazeux. En refroidissant au début on maintient la température à 30° 30 au plus. Après avoir agité pendant 20 heures on sépare la solution du précipité, on l'évaporé à siccité, on dissout le résidu d'évaporation dans 400 ml de benzène, on lave avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau et on évapore à siccité sous pression réduite. On 35 recueille ainsi 17 g de (3—(2,4,6—tri-iodo-3—acétamidino-phénylO-propionate de méthyle brut, qui fond à partir de 127°. h) On saponifie le |3-(2,4,6-tri-iodo-3-acétamidino-phényl)=propionate de méthyle en en chauffant 12 g dans 60 ml 40 de dioxanne, 60 ml d'eau et 1,83 ml d'une solution concentrée 70 39946 5 2073336 d'hydroxyde de sodium pendant 30 minutes sur le bain de vapeur, tout en agitant. On élimine ensuite le dioxanae par distillation sous pression réduite et on le remplace par de l'eau. On acidifie la solution à pH 6 au moyea d'acide acétique glaeia 5 On sépare le précipité par essox*age et on le sèche à 50® sous pression réduite. Ga agite le produit fciut (11,4 g) dans 115 ml d'eau et 58 ml d'acide acétique glacial. On filtre la solution trouble et, tout en la refroidissant par de la gLace, on y ajoute 92 ml d'une solution 6-n d'hydroxyde de 10 sodium. L'acétate de l'acide 0-(2,4,5~tri-iodo-3-acétaari.dino-phényl)-propionique précipite alors s on en recueille 9,5 g» soit 73% de la quantité théorique, son point de fusion est de 158-161°. c) On met 6,4 g de cet acétate en suspension dans 15 30 ml d'eau, on le fait passer en solution par addition de 10 ml d'une solution binoriaale d'hydroxyde de sodium et on y ajoute la quantité équivalente d'acétate de calcium . On observe alors la précipitation du sel de calcium,peu soluble, de l'acide p-(2,4,6-tri-iodo-3-acétamidino-phényl)-propioniqiiee 20 On en recueille 5,5 g, soit 91% de la quantité théorique; son point de fusion est de 283-285°(avec décomposition). EXEMPLE 2 : a) On estérifie l'acide 8-(2?4,6-tri-iodo-3—amino phényl)-propionique avec de l'éthanol en présence d'acide ^ sulfurique et on fait ensuite réagir l'ester éthylique, qui fond à 122-124°, avec le chlorure d'acétyle. On agite pendant 30 minutes une suspension de 18,3 g de ce |3-(2,4,6vfcfci-iodo-3-acétyl-amino-phényl)-propionate d'éthyle (point de fusion 187-188°) dans 300 ml de chlorure de méthylène avec 6,3 g 30 de pentachlorure de phosphore : il se forme alors une solution homogène. On ajoute ensuite lentement au mélange, tout en refroidissant par de la glace, 10 ml de méthylamine liquéfiée et, sans refroidir on continue d'agiter pendant 20 heures. Après cela on sépare le précipité par essorage et on con-35 centre le filtrat sous pression réduite. 3on traitement complémentaire effectué selon l'exemple 1a) fournit 16,2 g , soit 86,de la quantité théorique, de j3-[2,4,6-tri-iodo-3-(N~ méthyl-acétamidino)-phényl]-propionate d'éthyle brut fondant à 129-131°. Après recristallisation dans l'acéton itrile, le 40 point de fusion est 133-135°« 70 39946 6 2073336 î>) La saponification du. produit? "brut (15 g^effectruée selon 1 ' exemple 1b), fournit par addition d'acide chlorhydrique jusqu'à pH 6 un précipité que l'on met en suspension dans 60 ml d8eau et auquel on ajoute 5 jusqu'à pH 9 une lessive de soude caustique semi-concentrée. Il se forme passagèrement une solution, puis 13,6 g, soit 76 c/o de la quantité théorique, du sel sodique de l'acide 3- [ 2,4-, 6™ t ri-iodo-3 - ( N-méthy1-ac ét amidino }-phényl ]-prôpi onique précipitent. Sa fusion se produit à partir de 257° et elle 10 est accompagnée d'une décomposition* EXEMPLE 3 s a) On fait réagir 50 g de p-(2,4,6-tri-iodo-3-acétylandno-ph.ényl)-propionate d'éthyle, comme décrit à l'exemple 2a), avec le pentachlorure de phosphore et la 15 aiméthylamine et on effectue le traitement complémentaire également ds la même façon» On dissout encore le résidu dans de 1: éther, on traite la solution éthérée par du .CaerlDon3 on l'évaporé à siccitéf on délaie le résidu avec de 15 hexane et on filtre» On obtient 4-1,6 g„ soit 80% de 20 la quantité théorique, de 3-[2?4-j6 b) La saponification de l'ester (21 g) effectuée selon l'exemple 1 h) fournit, après addition d'acide ehlorhydrique concentré jusqu'à pH 1, l'acide brut à 25 l'état de chlorhydrate fondant à 264-265° (avec décomposition). On le dissout dans de l'eau en ajoutant une lessive de soude caustique jusqu'à pH 8, puis on le fait précipiter à l'état d'acide libre en ajoutant de l'acide ehlorhydrique semi-concentré jusqu'à pH 5. On obtient 15,1 g, soit 75% de la 30 quantité théoriqueT d'acide p-[2,4,6-tri-iodo-3~(N-diméthyl-acétamidino)—phényl]—propionique fondant à 108—110°. EXEMPLE 4 s a) En-opérant comme décrit à l'exemple 2 a) on fait réagir le j3-(2,4,6-tri-iodo-3-acétylamino-phényl)-35 propionate d'éthyle avec le pentachlorure de phosphore et la monoéthylamine et on effectue le traitement complémentaire. Le 2 ? 4-, 6-tri-iodo-3-( H-éthyl-ae ét amidino—phényl j-propionate d'éthyle brut est obtenu quantitativement sous la forme d'une huile. 70 39946 7 2073336 "b) La saponification et le traitement complémentaire du produit brut, effectuées selon l'exemple 2b), fournissent l'acide brut à i'état de chlorhydrate commençant à fondre à 175° et, à partir de celui-ci, l'acide f3-[ 2,4,6-5 t ri-iodo—3—( H—éthyl-ac ét amidino ) -phényl.] -propi onique libre fondant à partir de 120° , avec un rendement de 65/5. EXEMPLE 5 : a) En opérant comme décrit à l'exemple 2 a) on fait réagir le (3- ( 2,4-, 6-t ri-iodo-3-ac étylaroi no-phényl ) -10 propionate d'éthyle avec le pentachlorure de phosphore et la pyrrolidine et on effectue le traitement complémentaire. Le f3-[2,4-,6-tri-iodo—3-(ïf-tétram.éthylène-acétamidino)-phényl]-propionate d'éthyle brut est obtenu sous la forme d'une huile. 15 b) La saponification du produit brut effectuée selon l'exemple 1 b) fournit,après précipitation par de l'acide ehlorhydrique, l'acide brut. On dissout celui-ci à l'état d'acétate dans de l'acide acétique binormal, on filtre de manière à obtenir un filtrat limpide et on 20 fait précipiter le produit en ajoutant jusqu'à pH 1 une solution concentrée d'acide ehlorhydrique. On obtient le chlorhydrate de l'acide j3-[2,4-,6-tri-iodo-3—(U-tétra-méthylène-acétamidin EXEMPLE 6 : a) Oniàit réagir le ^-(2,4-,6-tri-iodo-3-amino-phényl)-propionate d'éthyle, comme décrit à l'exemple 1a), d'abord avec le chlorure de propionyle afin d'obtenir le 30 {3-(2,4,6-tri-iodo-3—propionylamino-phényl)-propionate d'éthyle (point de fusion 187—188°), puis avec le pentachlorure de phosphore et l'ammoniac de manière à obtenir le j3-(2,4-,6-tri-iodo-3-propionamidino-phényl)-propionate d'éthyle. Le produit brut huileux est obtenu quantitative-35 ment. b) La solution du sel sodique formée lors de la saponification de l'ester brut effectuée comme décrit à l'exemple 1 b) est concentrée sous pression réduite jusqu'à obtention d'une bouillie cristalline. Le sel sodique 70 39946 •8 2073336 précipite alors avec un rendement de 80Pour le purifier on le dissout dans 10 fois sa quantité d'éthanol, on traite la solution par du charbon, on la filtre, on y ajoute 5 fois sa quantité d'eau et on concentre à nouveau sous pression 5 réduite jusqu'à obtention d'une bouillie cristalline. On obtient, avec un rendement de 80%, le sel sodique pur de 1 ' acide |3-( 2,4,6-tri-iodo-3-propionamidino-phényl )-prop ionique fondant à 284-286° (avec décomposition). EXEMPLE 7 : 10 a) On effectue les réactions selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6 a) mais en utilisant la diméthylamine au lieu de l'ammoniac. On obtient ainsi, avec un rendement quantitatif, le j3-[2,4,6—tri-iodo—3-Clï-diméthyl-propionamidino)-phényl]-propionate d'éthyle sous la formâ 15 d'une huile qui cristallise lentement. b) La saponification et le traitement complémentaire de l'ester brut, effectués selon l'exemple 5b), . fournissent le chlorhydrate de l'acide ^-[2,4,6-tri-iodo-3-(K-dimé thyl-propionamidino)-phényl]-propionique avec un 20 rendement dé 83%, il fond à partir de 236° (en se décomposant) EXEMPLE. 8 : a) On estérifie l'acide p-(2,4,6-tri-iodo-3-aminophényl)-oc-méthyl-propionique dans du méthanol en présence d'acide sulfurique. A partir de cet ester méthylique 25 huileux on obtient, au moyen du chlorure de propionyle, le p-[ 2,4,6-tri-iodo-3-( N-prop ionylaminc^-phény 1 ]-a-méthyl-propionate de méthyle avec un rendement de 90%. Son point de fusion, après cristallisation dans 1'acétonitrile est de 160-162°. La réaction avec le pentachlorure de 30 phosphore et la diméthy lamine, effectuée selon l'exemple 2 a), donne avec un rendement quantitatif le p-[2,4,6-tri—iodo-3—(diméthyl-propionamidino)-phénylJ-œ-méthyl-propionate de méthyle huileux. b) La saponification de l'ester brut effectuée 35 selon l'exemple 1 b) fournit, avec Tin rendement de 85%, le sel sodique peu soluble, que l'on recristallise encore dans de l'eau . L'acide f3-[2,4,6-tri-iodo-3—(N-diméthyl-propionamidino)-phényl]-a-méthyl-propionique brut présente un point de fusion peu net à partir de 85°. 70 39946 9 2073336 EXEMPLE 9 ï a) On estérifie l'acide (3-(2,4-,6-tri~iodo-3-aminophényl)-oc-éthyl-propionique dans du méthanol, en présence d'acide sulfurique. A partir de lsester méthylique 5 huileux on obtient, par réaction avec le chlorure de pro-pionyle, le p-(2,4,6-tri-iodo-«3-propionylaiaino--phéziyl)-~û:-éthyl-propionate de méthyle avec un rendement de 85%; son point de fusion, après cristallisation dans l'acéto-nitrile, est de 132-134°. La réaction avec le pentachlorure 10 de phosphore et la diméthylaminé, effectuée selon l'exemple 2 a), donne, avec un rendement quantitatif, le j3-[2,4,6-tri-iodo-3-(lî-diméthyl-propionamidino-phényl]-oc-éthyl-propionate de méthyle huileux . b) La saponification de l'ester brut, effectuée 15 selon l'exemple 8 b),fournit le sel sodique peu soluble. A partir de ce sel on obtient, au moyen d'acide ehlorhydrique dilué, l'acide j3-[2,4,6-tri-iodo-3-03-diméthyl-propionamidino)-phényl]-a-éthyl-propionique brut avec un rendement de 76%; cet acide fond à partir de 90°. 20 EXEMPLE 10 : Dans une machine à pétrir on empâte 1,25 kg de.la substance obtenue selon l'exemple 8 b) avec 0,5 litre d'empois d'amidon contenant 25 g d'amidon de maïs. On granule la masse humide de la manière habituelle dans une 25 machine à granuler et on sèche sous pression réduite. On mélange ensuite le granulé fini avec 30 g de talc et 6 g de stéarate de magnésium et on en fait des comprimés dosés à 500 mg de substance active. Ces comprimés peuvent être enrobés d'une laque constituée d'Endragit et d'une résine 30 de silicone. EXEMPLE 11 : On mélange 3 g du sel calcique de l'acide jâ-(2,4,6-tri-iodo-3-acétamidino-phényl)-propionique (voir exemple 1 c) ),sel qui est peu soluble dans l'eau, avec 35 2,5 g de sucre, 25 mg de lauryl-sulfonate Ga sodium, 100 mg du sel sodique de la carboxy-méthyl-cellulose et 25 mg de correcteurs de goût. Cette poudre, agitée avec 25 ml d'eau, est facile à absorber. 70 39946 10 2073336 EZEMPEE 12 : On met dans des capsules de gélatine le sel sodique de l'acide ^-[2,4,6-tri-iodo-3—(N-méthyl-acétamidino)-phény1]-propionique obtenu selon l'exemple 2 b)® Chaque capsule renferme 500 mg de la substance active. Pour la fabrication mécanique des capsules on peut travailler le sel sodique avec 4-0% d'huile de sésame de manière à obtenir une pâte capable de couler. 70 39946 n 2073336 10 générale REVENDICATIONS 1»- Composés répondant à la formule I CH2-CH-C00H S1 dans laquelle R^ ,R^ et R^ représentent chacun, indépendamment l'Tin de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, les symboles R^ et R^ pouvant également former ensemble, avec l'atome d'azote, un radical hétéro-cyclique contenant ou non un hétéro»»atome supplémentaire, et 15 R2 représente un radical alkyle inférieur, ainsi que les sels qu'ils forment avec des bases acceptables du point de vue physiologique. 2„- Composé selon la revendication 1, pris dans l'ensemble comprenant : 20 1'acide p-(2,4,6-tri-iodo-3-acétamidino-phényl)-propionique, l'acide j3—£2,4,6-tri—iodo—3—(M-métbyl-acétamidind-phényl]— propionique r, l'acide p-[2,4,6—tri-iodo-3-(îf-diméthyl-acétamidino)-phényl]— propionique, 25 l'acide p-[ 2,4,6-tri-iodo-3-(N-diméthyl-propionamidino)-phényl]-propionique, I ' acide p-[2,4,6-tri-iodo-3-( N-diméthyl-propionamidinq>-phényl]-a-méthyl-propionique, II acide p-[2,4,6-tri-iodo-3-(ïï-diméthyl-propionamidino)-30 phényl]-a-éthyl-propionique, 1'acide p-[2,4,6-tri-iodo-3-(N-éthylacétamidin 1'acide p-[2,4,6-tri-iodo-3~(N-tétraméthylène-acétamidino)-phényl]-propionique, 35 1 ' acide (3-(2,4,6-tri—iodo-3-propionamidino-phényl)— propionique• 70 39946 12 2073336 3»— Agent de contraste,caractérisé en ce qu'il renferma au moins toi composé selon la revendication 1. 4-.— Agent de contraste,caractérisé en ce qu'il renferme au moins un composé sèlon la revendication 2. 5-- Procédé âe préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on libère le groupe carboxy de composés répondant à la formule générale dans laquelle à ont les significations données à la revendication 1 et X désigne un groupe protégeant le groupe acide, en en chassant le radical X, et on transforme , si cela est souhaitable, l'acide libre formé en un sel.