FR 2100763 A1 19720324 FR 7121243 A 19710611 71 21243 1 2100763 La présente invention concerne de nouveaux esters de - diphénols avec des acides inorganiques polybasiques et leur préparation, ainsi que des compositions laxatives contenant ces nouveaux esters. 5 L'invention concerne les nouveaux esters de formule générale : 10 v» vv /f - un (I) où R^" représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle infé- p rieur , R représente un radical alkyle inférieur ou un radical 12 hétérocyclique ou bien R et R forment avec l'atome de carbone 15 auquel ils sont unis un radical carbocyclique ou hétérocyclique saturé ou non saturé, R^ représente un reste d'acide inorganique polybasique et R*1" représente, l'atome d'hydrogène, un radical acyle ou un reste d'acide inorganique polybasique, à condition que R14" ne représente pas le radical sulfo quand R^ représente le radi- 20 R\ \ / \ cal sulfo et C. XB2-'' 2-picolylidène ou 3-pbtalidylidène, ainsi que leurs sels non toxiques. 1 2 25 Dans le cas où R et/ou R représentent des radicaux alkyle inférieurs, ceux-ci sont en chaîne droite ou ramifiée et comptent de préférence jusqu'à 6 atomes de carbone, comme les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, n-pentyle, et n-hexyle. 2 30 Dans le cas où R représente un radical hétérocyclique, celui-ci est de préférence un radical comprenant un radical pyri- dyle, comme le radical 2-pyridyle ou 2-quinoléyle. n 2 Dans le cas où R et R sont unis pour former un radical cyclique, celui-ci est de préférence le radical 3-(2-oxo)-in-35 dolinylidényle ou le radical phtalidylidényle. O 1» Les restes d'acides inorganiques polybasiques R-> et R proviennent de préférence de l'acide sulfurique, de l'acide sulfureux ou de l'acide phosphorique. Enfin, dans le cas où R1*" représente un radical acyle, M-0 celui-ci peut provenir d'un acide carboxylique aliphatique ou aro 71 21243 2 2100763 matique, comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide pro-pionique, l'acide benzolque et ainsi de suite. Les sels des nouveaux composés de formule (I) peuvent être ceux formés à partir de bases inorganiques et organiques non 5 toxiques pharmaceutiquement acceptables, comme les sels de métaux alcalins, de préférence les sels de sodium et de potassium, les sels de métaux alcalino-terreux, comme les sels de calcium, les sels d'ammonium et d'ammonium quaternaires et les sels de bases organiques, telles que la méthylamine, la diméthylamine, l'éthyl-10 aminé, la morpholine, la pipéridine et ainsi de suite. Le lf,lf'-dihydroxydiphényl-(2-pyridyl)-méthane, le kfk'-dihydroxydiphényldiméthylméthane, l'oxyphénisatine et la phénol-phtaléine ont été précédemment utilisés comme laxatifs. Ces composés présentent cependant le grave inconvénient d'être irritants et de 15 provoquer ainsi une intolérance gastro-intestinale, peut être principalement à cause des groupements phénoliqueslibres. L'estérifica-tion ou l'éthérification de ces radicaux hydroxyles phénoliques à l'aide d'acides ou d'alcools organiques visant à supprimer ces effets irritants a souvent donné des composés d'un pouvoir laxatif 20 très faible. Les nouveaux composés de formule (I) de l'invention présentent divers avantages par rapport aux esters d'acides organiques connus, par exemple les esters diacétyliques. Ainsi, ils sont hydrosolubles et peuvent donc être administrés dans diffé-2? rentes compositions pharmaceutiques aqueuses. Ils sont également stables en milieux neutre et alcalin. De plus, les nouveaux composés de formule (I) sont beaucoup moins irritants que les composés ^jM-dihydroxylés correspondants, mais sont généralement aussi efficaces que ces derniers. 30 L'activité cathartique des composés de l'invention est étudiée chez des rats suivant les procédés classiques et par administration de la substance active par voie orale à raison de 10 mg/kg de poids du corps. Tous les composés essayés se sont révélés fortement actifs, ce qui confirme que l'on peut remplacer 35 en position vicinale le radical hydroxyle phénolique acide par le radical hydroxyle d'un acide, tout en maintenant ou en renforçant l'activité cathartique. Parmi les dérivés des nouveaux composés de formule (I) étudiés, ceux du lf,lf'-dihydroxydiphényl-(2-pyridyl)-méthane, et spécialement le '-diphosphonoxydiphény 1 - ( 2-py ri dy 1 ) -^0 méthane, le ^--hydroxy-^'-suifoxydiphér$rl-(2-pyridyl)-méthane et le 71 21243 3 2100763 1+-acétoxy-1f,-sulfoxydiphényl-(2-pyridyl)-méthane, sont les plus actifs. Les nouvelles compositions de l'invention contiennent au moins un composé actif de formule (I) en association avec un 5 .véhicule pharmaceutiquement acceptable. Par l'expression "véhicule pharmaceutiquement acceptable" se rapportant, aux compositions de l'invention, on entend un solide ou un liquide constitué par une ou plusieurs substances solides ou liquides ou encore constitué par un mélange de solides et de liquides. La concentration en con-10 stituant actif dans la composition n'est pas critique, mais, pour des raisons d'économie lors de la préparation, doit être d'au moins 0,3 % en poids et est de préférence de 0,5 à 2,0 % en poids. Ces compositions peuvent être administrées par voie orale, rectale ou parenterale. Tout type ordinaire de comprimé, pastille, capsule, 15 dragée, pilule et poudre convient pour l'administration par voie orale tandis que des solutions ou suspensions aqueuses et non aqueuses conviennent pour l'administration par voie parenterale et que pour l'administration par voie rectale, tout type de base pour suppositoire, comme le glycérol et le beurre de cacao entre autres, 20 convient. Les nouveaux composés peuvent être utilisés aussi dans des solutions qui conviennent pour des instillations rectales. Des véhicules pharmaceutiques acceptables sont, par exemple, des capsules de gélatine, des sucres, comme le lactose ou le saccharose des amidons, comme l'admidon de maïs ou de pomme de terre, des 25 dérivés de la cellulose, comme la carboxyméthylcellulose sodique, l'éthylcellulose, la méthylcellulose ou l'acétophtalate de cellulose, la gélatine, le talc, des phosphates de calcium, comme le phosphate dicalcique ou le phosphate tricalcique,' le sulfate de sodium, le sulfate de calcium, la polyvinylpyrrolidone, la gomme 30 arabique, l'alcool polyvinylique, l'acide stéarique, les stéarates de métaux alcalino-terreux., comme le stéarate de magnésium, des huiles végétales, comme l'huile d'arachide, l'huile de coton, l'huile de sésame, l'huile i'olive, l'huile de maïs et le beurre de cacao, l'eau, l'agar-agar, l'acide alginique, l'alcool benzyli-35 que, des solutions physiologiques et des tampons au phosphate, ainsi que d'autres substances compatibles non toxiques intervenant dans les compositions pharmaceutiques. Les nouveaux composés de l'invention "peuvent être préparés par estérification des composés dihydroxylés de formule géné-*f0 raie : 71 21243 2100763 (ii) X ? où R et R ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, avec un ou deux équivalents d'un acide inorganique polybasique. Dans le cas où un seul équivalent d'un acide inorganique polybasique intervient, le produit obtenu contient encore un radical hy-10 droxyle libre. Si on le désire, celui-ci peut être ensuite acylé à l'aide d'un acide carboxylique organique. Pour l'estérification, l'acide inorganique ou organique est habituellement remplacé par un de ses dérivés réactifs, comme un halogénure ou un anhydride. Ainsi, par exemple, pour préparer 1? les esters phosphoriques, les composés de formule (II) peuvent être mis à réagir avec de l'oxychlorure de phosphore en présence d'un agent accepteur d'acide, de préférence la pyridine, ce qui assure le remplacement de l'un ou des deux radicaux hydroxyle par des radicaux de formule -0-P0Cl2 pouvant, lors d'une réaction ul-20 térieure avec un alcali aqueux donner les composés salifiés correspondants contenant les radicaux de formule -0-P0(0H)2. . La solution alcaline est lavée à l'aide de solvants organiques, comme le chloroforme ou le benzène, en vue de l'élimination du solvant de réaction ou, dans le cas où ce solvant est la pyri-25 dine, il peut être éliminé par distillation sous pression réduite en mélange azéotropique avec l'eau, le mélange restant est décoloré à l'aide de charbon et, si on le désire, traité par de l'acide chlorhydrique pour donner l'ester phosphorique. Ce composé acide peut Stre transformé en le sel de sodium correspondant par réac-30 tion avec une quantité stoechiométrique d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse ; le sel peut ensuite être isolé par traitement à l'aide de solvants, comme l'acétone ou un alcool, ou par évapo-ration directe sous pression réduite jusqu'à siccité, puis lavage à l'aide de solvants organiques. Les produits ainsi obtenus peu-35 vent encore être purifiés jusqu'à élimination de toutes les impuretés ; celles-ci peuvent résulter d'une réaction intra-ou intermoléculaire plus poussée du radical de formule -0-P0Cl2 initialement présent avec d'autres radicaux hydroxyles phénoliques donnant *°\ des triesters phosphoriques de formule -0—P0 ou des diesters _Q . -0^ *t0 phosphoriques de formule _q ]^>P0C1, ces derniers étant hydrolysés 71 21243 5 2100763 en diesters de formule Différents procédés de purification conviennent, comme le traitement du sel de sodium à l'aide de raéthanol aqueux à 90 % ou la précipitation fractionnée à l'aide d'acide chlorhydrique pour 5 donner l'ester désiré sous forme acide. La purification peut également 6tre exécutée par chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'acide chlorhydrique dilué comme éluant.. Les nouveaux composés peuvent également être préparés, par exemple, à l'aide de composés de formule générale POCIR'R', où 10 R' peut être un radical phénoxy ou benzyloxy substitué ou non ou un radical anilino ou morpholino ou encore, généralement, tout substituant s'éliminant facilement par hydrolyse après estérifica-tion avec le diphénol, de préférence en milieu alcalin dans lequel la liaison ester est le plus stable. Ce procédé permet d'éviter la 15 formation de polyesters phosphoriques. L'estérification peut également être exécutée à l'aide d'acide polyphosphorique ou métaphosphorique. Pour la préparation du 1f,lf'-diphosphonoxydiphényl-(2-pyridyl)-méthane, le M-,^'-dihydroxydiphényl-(2-pyridyl)-méthane 20 ou les dérivés di- ou tétrasubstitués dont les positions ortho par rapport aux radicaux hydroxyle sont substituées par des atomes d'halogène conviennent; il convient de noter que ces derniers composés sont déjà connus et peuvent être facilement obtenus à partir de 2-pyridylaldéhyde et de phénols di- ou tétrasubstitués, parce 25 que la présence d'atomes d'halogène en positions ortho limite ou empêche la formation d'isomères de position durant la condensation. Après estérification avec de l'oxychlorure de phosphore, les dérivés halogénés du 1f,1+'-dihydroxydiphényl-(2-pyridyl)-méthane peuvent être facilement déshalogénés par traitement à l'aide d'un alliage 30 de quantités égales de nickel et d'aluminium en solution alcaline. Les esters sulfuriques peuvent être habituellement préparés en milieu anhydre à l'aide de pyridine comme solvant et d'acide chlorosulfonique comme agent d'estérification; ians certains cas, il est avantageux de recourir à des composés d'addition du 35 trioxyde de soufre et d'amines organiques, comme la pyridine ou la triéthylamine, dans un rapport molaire de 1:1. Au terme de la réaction, on traite le mélange à l'aide d'une solution aqueuse alcaline, comme une solution d'hydroxyde de sodium, afin d'amener son pH à 8, la pyridine étant éliminée par lavage à l'aide de sol-M) vants ou par distillation azéotropique. On sèche la solution al- 71 21243 6 2100763 câline sous pression réduite sans isoler la forme acide de l'ester et on extrait le résidu solide à l'éthanol, tout en chauffant, pour obtenir les sels du composé désiré. Les monoesters (R*1" = H) sont facilement préparés à 5 partir d'un agent d'estérification et d'un diphénol de formule (II) en quantités équimolaires. Dans le cas de monoesters phosphoriques, il est essentiel d'utiliser les réactifs de formule POCIR'R' précités, mais la préparation des monoesters sulfuriques ne présente aucune difficulté particulière. 10 Les monoesters ainsi obtenus peuvent ensuite, si on le désire, être estérifiés au niveau du second radical hydroxyle phéno-lique à l'aide d'acides inorganiques polybasiques, par les procédés décrits.ci-dessus ou à l'aide d'acides organiques par les procédés classiques décrits dans la littérature. Il est possible également 15 de préparer tout d'abord les monoesters à l'aide d'acides organiques (R1* = radical acyle), puis d'estérifier les produits obtenus à l'aide d'un acide inorganique polybasique. Les nouveaux composés de formule (I) de l'invention sont incolores et se présentent sous la forme de solides cristallins 20 à point de fusion élevé (décomposition ou carbonisation). Ils cristal lisent sous une forme hydratée et il est difficile d'obtenir la forme anhydre, même sous vide. Tous les composés sont solubles dans l'eau, faiblement solubles dans les alcools et pratiquement insolubles dans les solvants organiques habituels, comme le benzène et 25 le chloroforme. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1.- On ajoute lentement 100 ml (1,09 mole) d'oxychlorure de phosphore à 680 ml de pyridine anhydre refroidie à -20°C et on 30 agite le mélange ainsi obtenu à la même température pendant 15 minutes. On ajoute une solution de 75 g (0,27 mole) de M-jV-dihy-droxydiphényl-(2-pyridyl)-méthane dans M+0 ml de pyridine anhydre au mélange ci-dessus en environ 20 minutes et sous agitation. Durant l'addition, on maintient le mélange à -20°C par refroidisse-35 ment externe, puis on maintient cette même température pendant encore 15 minutes. On verse ensuite lentement le mélange sous agitation dans une solution de 225 S d'hydrojxyde de sodium dans 1000 g d'un mélange d'eau et de glace. De la chaleur se dégage et la température s'élève jusqu'à environ 50°C. Après quelques *f0 minutes, on refroidit le mélange, on amène son pH à environ 9 71 21243 7 2100763 par addition d'acide chlorhydrique et d'eau dans un rapport de 1:1, puis on élimine la couche de pyridine par extraction à l'aide de 2 litres de chloroforme répartie en deux fractions. On décolore à l'aide de 'charbon la solution aqueuse obtenue et on ajoute 5 goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré sous agitation jusqu'à ce que le pH soit de 0,7. Cornise la présence d'ions inorganiques dans la solution diminue la solubilité du prodxiit, on obtient un abondant précipité. On isole le précipité solide par filtration, on le lave 10 à l'aide d'une petite quantité d'eau glacée et on le sèche sous pression réduite pour obtenir le 4,4'-diphosphonoxydiphényl-(2-pyridyl)-méthane sous la forae d'un solide incolore faiblement hy-groscopiquej le rendement est de 80 à 90# du rendement théorique. On peut transformer cette substance en un sel, par exem-15 pie le sel de sodium, en la mettant en suspension dans 4 parties d'eau et en ajoutant au mélange obtenu une solution à 10$ d'hy-droxyde de sodium jusqu'à ce que le pH soit d'environ 8,8. On décolore la solution ainsi obtenue à l'aide de charbon et on l'évaporé sous vide jusqu'à siccité à une température d'environ 50°C 20 pour obtenir une pâte qu'on traite à l'aide d'acétone et qui don- • ne ainsi un solide incolore et cristallin qui est le sel tétra-sodique du 4,4'-diphosphonoxydiphényl-(2-pyridyl)-méthane.Le composé ne fond pas jusqu'à 250°C, température à laquelle il commence à se carboniser. 25 On peut purifier le produit par traitement à l'aide de 15 parties de méthanol aqueux à 90$, filtration, puis chauffage de la solution résultante jusqu'à son point d'ébullition pour obtenir un précipité abondant, étant donné la solubilité plus élevée à froid qu'à chaud de la substance. On filtre enfin la sus-30 pension résultante en ébullition, et on sèche le solide pour obtenir la substance pure. Analyse pour C^gK^NOgP^a^ (substance anhydre) Calculé : C, 41,16, H, 2,49, N, 2,67, P, 11,80$ Trouvé ï C, 40,85, H, 2,53, H, 2,60, P, 11,72$. 35 EXEMPLE 2.- On traite une solution de 4,4'-dihydroxvdiphényl-(2-pyridyl) -méthane dans de la pyridine anhydre à l'aide d'oxychlorure de phosphore de la manière décrite à l'exemple 1, puis on traite le mélange de réaction de la même façon pour obtenir le 4»4,-di-40 phosphonoxydiphényl-(2-pyridyl)-méthane. On mélange 50 g de ce 71 21243 6 2100763 produit avec une solution diluée d'hydrozyde de sodium jusqu'à ce que le pH soit d'environ 5» puis on dilue la solution obtenue jusqu'à un volume de 1 litre avec de l'eau et on ajoute un mélange d'acide chlorhydrique et d'eau dans un rapport 1:1 jusqu'à ce que 5 le pH de la solution soit de 0,7. On élimine le précipité parce qu'il peut contenir des produits secondaires de la réaction. On ajuste à 9 le pH de la solution restante à l'aide d'une solution d'hydrozyde de sodium à 10# et on la conoentre jusqu'à un petit volume par distillation sous pression réduite* 10 Far addition d'aoide chlorhydrique à la solution concen trée jusqu'à ce que son pH soit de 0,7» on obtient un précipité analytiquement pur du produit désiré. On sépare le solide par filtration, on le lave à l'aide d'une petite quantité d'eau froide de façon à éliminer toute trace de sels inorganiques, puis on 15 le dissout à nouveau à l'aide d'une solution d'hydrozyde de sodium diluée à un pH de 8,8. On décolore la solution à l'aide de charbon et on l'évaporé jusqu'à siccité sous pression réduite et à basse température. On lave le résidu d'évaporation à l'aide d'acétone et d'une petite quantité de méthanol anhydre pour obte-20 nir, avec un bon rendement et à l'état pur, le sel tétrasodique du 4» 4'-.diphosphonaxydiphényl-(2-pyridyl)-méthane. • 3» * On prépare le 4»4'-diphosphonoxydiphényl-(2-pyridyl)-méthane de la façon décrite à l'exemple 1. On dissout 10 g de ce 25 composé dans une solution à 5# d'hydrozyde de sodium à un pH de ^ à 5, puis on chromatographie la solution sur une colonne de 100 g de gel de silice en suspension dans de l'eau, l'éluant étant de l'acide chlorhydrique 0,02N. On élimine les premières fractions acides d'éluat tandis qu'on collecte les fractions suivantes conte-30 nant la substance purifiée à un pH de 4* A partir de cette solution, on recueille le produit sous sa forme acide ou sous la forme d'un sel par le procédé décrit à l'exemple 1. EXEMPLE 4.- On ajoute lentement 60 ml (0,87 mole) d'oxychlorure de 35 phosphore à 550 ml de pyridine anhydre refroidie à -20°C et on agite le mélange ainsi obtenu à la même température pendant 15 mini tes. Tout en poursuivant l'agitation, on ajoute en environ 15minutes et avec refroidissement externe, 76 g (0,22 mole) de 3,3'-dichloro-4» 4-* -dihydrozydiphény1-(2-pyridyl)-méthane en solution **0 dans 400 ml de pyridine anhydre. On maintient le mélange de réac 71 21243 9 2100763 tion à -20°C pendant 30 minutes, puis on le verse sous agitation dans une solution de 220 g d'hydroxyde de sodium dans 1200 g d'un mélange d'eau et de jlace.La réaction est exothermique. Qn laisse refroidir le mélange de réaction à la température ambiante 5 pendant 1 heure, puis on élimine la couche de pyridine par lavage à l'aide de chloroforme. On traite la solution alcaline contenant le sel de sodium du 3,3'-dichloro-4»4'-diphosphonoxydiphényl-(2-pyridyl)-mé-thane à l'aide de 40 g d'un alliage pulvérulent de nickel et d'a-10 luminium (1:1) afin de déshalogéner le composé, l'alliage étant ajouté par fractions en environ 8 heures à la température ambiante et sous agitation. On agite le mélange pendant encore une nuit, puis on élimine le solide en suspension par filtration et on décolore la so-15 lution à l'aide de charbon. On isole le 4,4'-diphosphonoxydiphé-nyl-(2-pyridyl)-méthane de la solution alcaline ainsi obtenue par l'un des procédés décrits à l'exemple 1. EXEMPLE 5.- On ajoute lentement 14,7 ml (0,16 mole) d'oxychlorure de 20 phosphore à 100 ml de pyridine anhydre refroidie à -20°C et on agite ensuite le mélange pendant encore 15 minutes. On ajoute goutte à goutte à la même température et sous agitation une solution de 12,7 g (0,04 mole) de 4»3-bis-(p-hy-droxyphényl)-2-indolinone dans bO ml de pyridine anhydre. On 25 maintient le mélange de réaction à -20°C pendant encore 30 minutes, puis on le verse lentement dans une solution de 33 g d'hydroxyde de sodium dans 200 g d'un mélange d'eau et de glace. On traite ensuite le mélange de réaction comme à l'exemple 1 pour obtenir, avec un bon rendement, le sel tétrasodique de la 3,3-bis-30 (p-phosphonoxyphényl)-2-indolinone. Le composé se présente sous la forme d'un solide cristallin incolore; P.F. 233-?35°C (décomposition). Analyse pour anhydre) Calculé î C, 42,29, H, 2,32, N, 2,48, P, 10,96# Trouvé : C, 42,63, H, 2,36, N, 2,50, P, 10,78#. EXEMPLE 6.- On dissout 22,2 g (0,07 mole) de 3»3-bis-(p-hydroxyphé-nyl)-2-indolinone dans 160 ml de pyridine anhydre et on refroidit extérieurement le mélange jusqu'à une température de 0 - 5°C. On ajoute ensuite goutte à goutte en 30 minutes 20 g (0,17 mole) IfO d'acide chlorosulfonique. Vers la fin de l'addition, il se forme 71 21243 10 2100763 un précipité qui se dissout ensuite peu à peu. On laisse repo::-r le mélange de réaction pendant une nuit à la température ambiante, puis on le verse lentement dans une solution de 20 g d'hydroxyde de sodium dans 400 g d'un mélange d'eau et de glace. On lave plu-5 sieurs fois la solution alcaline résultante ;i l'aide de chloroforme, puis on ajuste son pH à 7»5 par addition d'acide chlorhydrique concentré; on lave finalement à nouveau cette solution avec du chloroforme, on la décolore à l'aide de charbon et on l'évaporé sous pression réduite et à basse température. On extrait le ré-10 sidu solide à plusieurs reprises à l'aide de fractions de 300 ml d'éthanol bouillant et on élimine la fraction insoluble. On décolore les extraits éthanoliques à l'aide de charbon et on les concentre sous pression réduite jusqu'à ce que la cristallisation commence. On obtient, avec un rendement élevé, le sel disodique de la 15 3,3-bis-(p-sulfoxyphényl)-2-indolinone sous la forme d'un solide incolore. Analyse pour C2C)H1jN0gS2Na2 (substance anhydre) Calculé : C, 40,67, H, 2,51, N, 2,69, S, 12,30# Trouvé : C, 40,35, H, 2,58, N, 2,65, S, 12,18#; 20 EXEMPLE 7.- On refroidit extérieurement à 0°C une solution de 55,4 g (0,2 mole) de 4,4'-dihydroxydiphényl-(2-pyridyl)-méthane dans 360 ml de pyridine anhydre, puis on y ajoute goutte à goutte en 1 heure, sous agitation et en maintenant la température sous 0°C , ?5 23,3 g (0,2 mole) d'acide chlorosuifonique. On laisse reposer le mélange de réaction pendant une nuit à la température ambiante, puis on le verse prudemment dans une solution de 20 g d'hydroxyde de sodium dans 600 g d'un mélange d'eau et de glace. On lave la solution alcaline ainsi obtenue à plusieurs reprises avec du chlo-30 roforme et on ajuste son pH à 7,5 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, un léger précipité de substance inchangée pouvant se former. Après filtration et décoloration à l'aide de charbon, on évapore la solution jusqu'à siccité sous pression réduite et à basse température. On extrait le résidu avec 600 ml d'éthanol 35 bouillant divisés en deux fractions et on élimine la fraction insoluble consistant en sels inorganiques. On décolore les extraits alcooliques à l'aide de charbon, on les évapore sous pression réduite jusqu'à un petit volume et on les laisse cristalliser ou on les traite avec de l'éther diéthylique de façon à provoquer la pré-^ cipitation,avec un rendement élevé,du sel monosDdique du ^-hydroxy- 71 21243 ii 2100763 lf'-sulfoxydiphényl-(2-pyrldyl)-méthane. Le composé se présente sous la forme d'un solide cristallin incolore; P.F. 197-199°C (décompositicn), Analyse pour C^^H^NO^SNa (substance anhydre) Calculé : C, 56,99, H, 3,72, N, 3,69, S, 8,45# 5 Trouvé î C, 56,53, H, 3,76, N, 3,61, S, 8,50#. EXEMPLE 8.- On ajoute en 1 heure, 11,6 g (0,1 mole) d'acide chloro-sulfonique à une solution de 34,6 g (0,1 mole) de 3»3'-dichloro-4,4'-dihydroxydiphényl-(2-pyridyl)-méthane dans 200 ml de pyridine 10 anhydre à une température inférieure à 0°C et sous vive agitation. On laisse reposer le mélange de réaction pendant une nuit à la température ambiante, puis on le verse dans un mélange de 400 g d'eau et de glace contenant 35 g d'hydroxyde de sodium et on lave le nouveau mélange à plusieurs reprises avec du chloroforme. On 15 traite la solution alcaline contenant le sel de sodium du 3,3'-dichloro-4-hydroxy-4'-suifozydiphényl-(2-pyridyl)-méthane avec 18 g d'un alliage nickel-aluminium (1:1) pulvérulent, qu'on ajoute par fractions en environ 6 heures et sous vive agitation. On agite ensuite le mélange de réaction pendant une 20 nuit, on sépare par filtration le solide en suspension, puis on ajuste le pH à 7,5 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration le léger précipité qui se forme et on décolore la solution à l'aide de charbon, puis on l'évaporé jusqu'à siccité sous pression réduite et à basse température. On traite 25 alors le mélange de réaction comme à l'exemple 7 pour obtenir, avec un rendement élevé, le sel de sodium du 4-hydro3ty-4'-sulfoxy-diphényl-(2-pyridyl)-méthane. EXEMPLE 9.— On introduit 8 g (0,1 mole) de trioxyde de soufre dans 30 60 ml de pyridine anhydre,avec refroidissement modéré,pour obtenir un précipité qui consiste en le composé d'addition 1:1. On recueille le solide par filtration, on le lave avec de l'éther et on le sèche éventuellement sous vide, après quoi on l'ajoute par fractions à une solution agitée,à la température ambiante, de 35 27,7 g (0,1 mole) de 4,4'-dihydroxydiphényl-(2-pyridyl)-méthane dans 100 ml de pyridine anhydre. On agite le mélange de réaction pendant encore 5 heures à la température ambiante, après quoi on oonoentre la solution résultante par distillation partielle de la pyridine sous pression réduite et à basse température. On ajoute le *t0 résidu à une solution diluée froide d'un excès d'hydroxyde de so- 71 21243 12 2100763 diua et on ajuste le pH de la nouvelle solution à 7,5 à l'aide d'acide suifurique, après quoi on élimine par filtration toute trace de précipité et on décolore la solution à l'aide de charbon, on l'évaporé jusqu'à siccité et on la traite comme décrit à l'exem-5 pie 7 pour obtenir le sel de sodium du 4-hydroxy-4'-sulfoxydiphé-nyl-(2-pyridyl)-méthane. EXEMPLE 10.- On chauffe 10 g du sel de sodium du 4-hydroxy-4'-sulfo3ty-diphényl-(2-pyridyl)-méthane avec 10 g d'acétate de sodium anhydre 10 et 50 ml d'anhydride acétique au bain-marie bouillant. On filtre le mélange de réaction refroidi et on traite la solution obtenue à l'aide d'éther diéthylique pour obtenir un précipité cristallin incolore du sel de sodium du 4-acétoxy-4'-sulfoaydi-phényl-(2-pyridyl)-méthane. On recueille le composé par filtra-15 tion et on le purifie à l'aide d'un mélange d'éthanol et d'étherj P.F. 1^2-1^3°C. Analyse pour C2QH^gN0gSNa (substance anhydre) Calculé : C, 57,00, H, 3,83., N, 3,32, S, 7,61 % Trouvé : C, 57,3^, H, 3,80, N, 3,32, S, 7,55 %-20 On obtient le même produit en faisant réagir du !f-acé- toxy >+'-hydroxydiphényl-( 2-pyridyl)-méthane avec de l'acide chlo-rosulfonique dans de la pyridine anhydre sensiblement par le même procédé que celui décrit à l'exemple 7, en ayant soin de maintenir de basses températures lors de la concentration des solutions de 25 façon à éviter l'hydrolyse du radical acétyle. 71 21243 2100763 13 REVENDICATIONS 1.- Esters de formule générale : R^O 10 où R"*" représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R2 représente un radical alkyle inférieur ou un radical hétérocy-12 15 clique ou bien R et R forment avec l'atome de carbone auquel ils sont unis un radical carbocyclique ou hétérocyclique saturé ou non saturé, R^ représente un reste d'acide inorganique polybasique et R^" représente l'atome d'hydrogène, un radical acyle ou un reste d'acide inorganique polybasique, à condition que R^ ne représente 20 pas le radical sulfo quand R^ représente le radical sulfo et représente un radical isopropylidène, 2-picolylidène ou R 3-phtalidylidène, ainsi que leurs sels non toxiques. 2.- Le 4.,4'-diphosphonoxydiphényl-(2-pyridyl)- méthane»et son sel tétrasodique. 25 ... 3- La Z>>3-bis-(p-phosphonoxyphényl )-2-indoline et son sel tétrasodique. 4- La 3,3-bis- (p-sulfoxyphényl)-2-indoline et son sel disodique- 5q 5- Le 4-hydroxy-4'-sulfoxydiphényl-(2-pyridyl)-mé thane et son sel monosodique. 6- Le 4-acétoxy-V -sulfoxydiphényl-(2-pyridyl)-mé-thane et son sel monosodique . 7- Procédé de préparation d'esters de formule géné-25 raie telle que définie à la revendication .1, caractérisé en ce qu' on estérifie un composé dlhydroxylé de formule générale : 71 21243 rt 2100763 P P où R et R ont les significations qui leur ont été données dans ln revendication 1, avec un ou deux équivalents d'une acide inorganique polybasique ou d'un de ses dérivés réactifs et,dans le cas où un seul équivalent d'acide inorganique polybasique ou d'un de ses dérivés réactifs intervient, on acyle, si on le désire, le radical hydroxyle libre et on transforme, si on le désire, le produit obte--nu en un sel non toxique. 8- Esters de formule générale telle que définie à la revendication 1, lorsqu'ils sont préparés par un procédé suivant la revendication 7. 9- Composition pharmaceutique contenant au moins un ester suivant la revendication 1 en mélange avec un véhicule ou diluant pharmaceutique solide ou liquide .