FR 2068450 A1 19710827 FR 6918062 A 19690602 69 18062 2068450 Cette invention concerne une nouvelle méthode de synthèse, et plus particulièrement une nouvelle méthode pour préparer des di-N-oxydes de phénazine. Les composés préparés par le nouveau procédé en question sont utiles dans le traitement de divers micro-5 organismes pathogènes. Les di-N-oxydes de quinoxaline en général sont réputés posséder une action antibactérienne Gram-nêgative. Par exemple, plusieurs di-N-oxydes de quinoxaline portant des groupements 2-alcoyle ou 2,3-dialcoyle ont été décrits par Lundquist et al, dans le brevet E.U.A. 2.626.259 publié le 20 Janvier 1953, 10 et par Wielding, Acta Pathol, et Microbiol. Scand. 22, 379-91 (1945). McLlwain, J. Chem. Soc. 322 (1943) et King et al, J. Chem. Soc. 3012 (1949) révèlent respectivement l'action antibactérienne des di-N-oxydes de 2-méthyl-3-n-amylquinoxaline et de plusieurs di-N-oxydes de quinoxaline 6-substitués. 15 En conséquence, on révèle une méthode de synthèse organique générale pour la préparation des composés en question, qui consiste à faire réagir un isobenzofuroxane, en présence d'une base, avec un phénol. La réaction de préparation de la _ présente invention peut être illustrée comme suit r. 20 O OH 25 30 è où. X peut être l'hydrogène ou un autre substituant simple que l'on rencontre habituellement sur les noyaux benzéniques, c'est-à-dire 35 un radical alcoyle, alcoxy, halogène, etc..., et R peut être un substituant tel qu'un radical hydroxyle, alcoyloxy, halogène (F, Cl, Br, I), alcoyle, carboxyle, alcoyloxycarbonyle, aminé, carboxy-méthoxy, méthylènedioxy, etc .En réalité cependant, la description précédente est présentée de manière simple pour plus de commo-40 dité et n'englobe pas en fait toutes ses subdivisions possibles. 69 18062 2 2068450 Par exemple, les séquences réactionnelles suivantes constituent des variantes ou des subdivisions particulières du mécanisme de réaction global : réagit avec 10 (&), le phénol,, le p-hydroxyphénol ou OH 15 V "7 OR 20 (B) ^âîSpXeno¥^^n°^' "*'e 2 O T -y X 25 O OH 30 35 40 ch2c°2H(r) 40 69 18062 OH 2068450 (K) 10 • (L) 15 (M) 20 (N) 25 (O) 30 69 18062 5 2068450 En ce qui concerne le réactif isobenzofuroxane, également appelé benzofuroxane ou oxyde de benzofurazane, on constate que ses dérivés substitués conviennent aussi bien que 11isobenzofuroxane lui-même. Par exemple, la structure précédente de l'isobenzo-5 furoxane peut être substituée par des substituants simples que l'on rencontre habituellement sur des noyaux benzéniques, comme les radicaux alcoyle, alcoyloxy, halogène, etc... . Ainsi, on peut employer dans le procédé de la présente invention 1'isobenzofuroxane ou un isobenzofuroxane substitué. De tels composés sont 10 aisément disponibles ou facilement préparés par un homme de l'art. Par exemple, un article intitulé "The Furoxans", de J.V.R. Kaufman et J.P. Picard dans Chemical Review, Vol. 59, p. 448 (1959) concerne la préparation de divers dérivés substitués. En ce qui concerne le réactif phénol que l'on utilise dans 15 le nouveau procédé en question, on constate que, outre le phénol lui-même, de nombreux dérivés du phénol subissent aussi la réaction en donnant les produits désirés. De plus, outre le phénol et les phénols substitués, des composés comme la 8-hydroxyquinoléine ou les hydroxynaphtalènes subissent aussi la reaction. Il faut cepen-20 dant signaler que le produit particulier que l'on obtient en vertu de cette réaction dépend du type de réactif phénol utilisé. Par exemple, quand on fait réagir un p-alcoylphénol on obtient comme produit le di-N-oxyde de phénazine non substitué. Il en est de même quand on utilise le p-carboxyméthylène phénol. Par contre, 25 les composés comme le phénol ou le p-hydroxy phénol, quand on les fait réagir avec 1'isobenzofuroxane, donnent le dérivé di-N-oxyde de 2-hydroxyphénazine. De la même façon, les dérivés du 1,2-dihydroxy phénol donnent naissance aux dérivés di-N-oxydes de 2,3-di-hydroxyphénazine; l'o-méthoxy phénol donne le di-N-oxyde 30 de 2-hydroxy, 3-méthoxyphénazine; le p-amino phénol donne le dérivé di-N-oxyde de 2-aminophénazine, etc... . Il est donc évident, par simple examen, que le produit que l'on obtient, ainsi que la position finale du substituant provenant de la partie phénol, dépendent du phénol ou du dérivé de phénol 35 particulier utilisé. Dans le nouveau procédé ici décrit, il estindispensable que les séquences réactionnelles s'effectuent en présence d'une base. Une telle base peut avoir une nature variable. Par exemple, on envisage des bases comme les aminés organiques, l'ammoniac, les 40 hydroxydes, les hydrures et les alcoxydes de métaux alcalins. Bien râ\ 69 18062 6 "068450 que l'inclusion d'une substance basique soit indispensable, le type de base utilisé n'est pas critique et les bases ci-dessus ne sont que des exemples d'illustration. Il n'est pas besoin cependant de se limiter à ce groupe. De plus, on a constaté qu'il était 5 plus indiqué d'utiliser certaines bases pour certains réactifs phénols particuliers. Par exemple, on constate qu'un alcoxyde de métal alcalin comme le méthoxyde de sodium est la base préférée car le phénol lui-même est le réactif. Il en est de même pour l'o-hydroxy phénol, le 2,4-dihydroxy phénol et les 2-hydroxy-4-10 halo phénols. La quantité de base utilisée dans l'une quelconque des réactions discutées ici n'est pas critique. C'est-à-dire qu'une quantité catalytique de base, par exemple peut être 0,001 à 10% du poids du réactif isobenzofuroxane présent, dans la plupart des cas, aura 15 un rôle aussi efficace ou aussi rentable qu'une quantité équimolaire. Bien entendu, il y aura des cas dans lesquels la quantité préférée de base utilisée sera supérieure à une quantité catalytique. Comme on s'en rendra compte aisément, la proportion optimale de base variera avec la nature des produits réagissants particuliers 20 employés, ainsi qu'avec les conditions spécifiques de réaction. Par conséquent, on détermine le plus commodément la proportion optimale de base par des ejqpériences de routine. Quant à l'inclusion d'un solvant dans le procédé fondamental de cette invention, elle ne constitue pas un facteur essentiel et 25 son indication dépend de bien des facteurs. Par exemple, si on utilise une assez grande quantité d'aminé basique liquide, il peut être absolument superflu d'utiliser un solvant. Cependant, si les produits réagissants, une fois combinés, forment un système visqueux, il est fort souhaitable de prévoir un solvant approprié. 30 Dans le cadre de cette invention, un solvant approprié est un solvant quelconque qui ne réagit pas de façon gênante soit avec les produits réagissants soit avec les produits finaux. L'un des avantages de 1'inclusion d'un solvant est que, lorsqu'on désire certaines températures de reflux, on peut atteindre la température de 35 réaction élevée désirée en choisissant le solvant approprié. Les températures de réaction ne semblent pas critiques dans le présent procédé, mais il est généralement préférable d'effectuer la réaction à des températures supérieures à la température ambiante. Une gamme préférée va d'environ 30° C à environ 100° C. On peut employer des 40 températures inférieures à 30° C, de 0° C à 30° C par exemple, mais â 69 18062 7 2068450 elles sont moins indiquées. En ce qui concerne la séparation des produits désirés de cette invention, on constate dans bien des cas que, au cours ou vers la fin de la réaction, le produit précipite sous forme cristalline. 5 Dans ces cas là, il suffit de procéder à une filtration, à un lavage et à un séchage. Par contre, si le produit ne précipite pas complètement ou s'il reste en solution, l'élaboration du mélange réactionnel consiste à faire évaporer le mélange presque à sec puis à filtrer le produit. S'.il se forme le sel de sodium du pro-ÎO duit, ce qui arrive dans certains cas, la méthode générale consiste à filtrer ledit sel, à le dissoudre dans l'eau, à acidifier la solution et à filtrer ensuite le produit qui se forme. Toutes les techniques précédentes sont bien connues des techniciens expérimentés travaillant dans des laboratoires de chimie organique. 15 Pour vérifier que les composés ici décrits sont des agents anti-microbiens efficaces, on procède à des évaluations expérimentales. L'une de ces évaluations in vitro consiste à ensemencer un bouillon nutritif contenant différentes concentrations des composés d'essai avec un organisme particulier et à déterminer ensuite 20 la "concentration inhibitoire minimale" (MIC). La MIC est définie comme la concentration minimale du composé anti-microbien d'essai (en microgrammes/millilitre) pour laquelle la croissance du microorganisme ne peut se produire. Par exemple, la liste suivante n'est qu'une liste représentative de composés décrits ici qui ont manifes-25 té in vitro une activité dans la méthode décrite ci-dessus : di-N-oxyde de phénazine di-N-oxyde de 2-aminophénazine di-N-oxyde de 2,3-dihydroxyphénazine di-N-oxyde de 2-hydroxyphénazine 30 Les valeurs représentatives de la MIC sont indiquées dans les exemples. Il doit être entendu que ces exemples ne constituent que des illustrations représentatives et qu'ils sont fournis pour montrer les résultats souhaitables typiques. Puisque tous les produits de la présente invention possèdent 35 une activité in vitro sur des micro-crgsnismes nuisibles, ils sont utiles comme agents anti-microbiens industriels, par exemple pour le traitement de l'eau, pour le contrôle des boi7.es, pour la conservation des peintures, pour la conservation du bois, etc..., ainsi que pour les applications locales, comme désinfectants par exemple, 40 etc... .Dans cette dernière application, il sera souvent commode 69 18062 8 7.068450 de formuler le produit choisi avec un excipient pharmaceutiquement acceptable pour en faciliter l'application. Ainsi, par exemple, on peut mélanger les produits à des huiles végétales ou minérales ou les incorporer à des crèmes émollientes. De même, on peut les 5 dissoudre ou les disperser dans des excipients ou des solvants liquides comme l'eau, l'alcool, des glycols, des mélanges, ou d'autres milieux inertes, c'est-à-dire des milieux n'ayant pas d'effet nuisible sur l'ingrédient actif. Pour ces applications, il sera généralement acceptable d'employer des concentrations 10 d'ingrédients actifs représentant d'environ 0,01% à environ 10% du poids de la composition totale. De plus, le fait que ces composés possèdent une action antimicrobienne in vitro permet de les utiliser pour favoriser la croissance d'animaux, pour traiter les infections respiratoires 15 chroniques de la volaille, la sinusite infectieuse des dindes, et les infections de l'appareil urinaire, et les infections généralisées ou non généralisées, des animaux, y compris l'homme. 69 18062 9 2068450 exemple I Di-N-Oxyde de 2-Hydroxvphénazine A une solution contenant du phénol (18,8 g ; O,2m), du méthoxyde de sodium (10,8 g ; 0,2m) et du tétrahydrofuranne (200 ml) 5 on ajoute du 1-oxyde de benzofurazane (27,2 g ; 0,2m). On met le mélange à reflux pendant environ 90 minutes puis on le laisse refroidir. On filtre le produit qui précipite et on le recristallise dans un mélange CF^COOH/CH^COOH, p.F. 209°C (décomposition). La MIC vis-à-vis de Strep. pyogenes est de 50 yag/ml. 10 EXEMPLE II On répète la méthode de l'Exemple I en utilisant à la place du méthoxyde de sodium les substances basiques suivantes, en quantités stoechiométriques équivalentes, ainsi que le solvant indiqué, et on obtient des résultats comparables : 15 Ethoxyde de sodium - éthanol Ammoniac - benzène Diméthylamine - chloroforme Diéthylamine - diméthyl sulfoxyde Hydroxyde de sodium - méthanol 20 Hydroxyde de potassium - méthanol Hydrure de sodium - diméthylformamide Morpholine - diméthylacétamide Pyrrolidine - diméthylformamide Triéthylamine -acétonitrile 25 EXEMPLE III On répète la méthode de l'Exemple I en utilisant à la place de 1*isobenzofuroxane des quantités molaires équivalentes des isobenzofuroxanes suivants, et on obtient les produits indiqués : Isobenzo furoxane Produit 30 5-Méthoxyisobenzofuroxane 5,lO-di-N-Oxyde de 7(ou 8)-Méthoxy-2- Hydroxyphénazine 5-n-Butylisobenzofuroxane 5,lO-di-N-Oxyde de 7(ou 8)-Butyl^- Hydroxyphéna zine 5-Bromoisobenzofuroxane 5,lO-di-N-Oxyde de 7(ou 8)-Bromo-2- 35 Hydroxyphéna zine 5-Méthylisobenzofuroxane Mélange de 5,10-di-N-Cxydes de 7- et 8-méthyl-2-hydroxyphsnazine EXEMPLE IV On obtient le même composé que celui préparé par la méthode 40 de l'Exemple I quand on utilise à la place du phénol une quantité 69 18062 10 2068450 molaire équivalente de m-mê thoxyphéno1. Dans cette méthode cependant, on utilise du méthanol à la place du tétrahydrofuranne, P.F. 232°C (décomposition). Analyse : Calculée pour C12H8°3N2: 5 % C=63,15 ; % H = 3,41 ; % N = 12,28 Trouvée : % C=63,22 ; % H = 3,56 ; % N = 12,12 EXKMPr.-R V On obtient le même composé que celui préparé par la méthode de l'Exemple I, le di-N-oxyde de 2-hydroxyphénazine, quand on 10 utilise à la place du phénol une quantité stoechiométrique équivalente de p-hydroxyphénol. EXEMPLE VI On obtient le même composé que celui préparé par la méthode de l'Exemple I quand on utilise à la place du phénol une quantité 15 stoechiométrique équivalente de m-butoxyphénol, Dans cette méthode cependant, on utilise du méthanol à la place du tétrahydrofuranne. EXEMPLE VII Di-N-Oxvde de 2.3-Dihvdroxyphénazine a une solution d1o-hydroxyphénol (11,0 g ; 0,1M) dissous dans 20 50 ml de méthanol, on ajoute du méthoxyde de sodium (5,4 g ; 0,1M) dissous dans 100 ml de méthanol en dix minutes. On agite la solution obtenue à la température ambiante, puis on ajoute goutte à goutte de 1*isobenzofuroxane (13,6 g ; O,1 M) dissous dans 100 ml de méthanol, à une vitesse permettant de maintenir la température 25 à 40°C environ. A la fin de l'addition, on agite le mélange pendant 3 heures et on le filtre. On acidifie la liqueur-mère avec du HC1 2N, on agite et on isole par filtration le produit solide. La recristallisation dans un mélange d'acide trifluoroacétique et d'acide acétique donne le produit cristallin, P.F. supérieur à 30 370°C. Analyse : Calculée pour ; C12IÏ8°4N2: % C= 59,02; % H= 3, 30? % N= 11,47 Trouvée : % C= 58,57; %H=3,34? % N= 11,47 La MIC Vis-à-vis du Past. multocida est de 100jug/ml. 35 EXEMPLE VIII On répète la méthode de l'Exemple VII en utilisant à la place de 11o-hydroxyphénol une quantité molaire équivalente de 2,4-dihydro-xyphénol, et on obtient des résultats comparables. EXEMPLE IX 40 On répète la méthode de l'Exemple VII en utilisant à la place à 69 18062 ii 7068450 de 11o-hydroxyphénol les 2-hydroxy-4-halophénols suivants, en quantités stoechiométriques équivalentes, et on obtient des résultats équivalents : 2-hydroxy-4-fluorophéno1 5 2-hydroxy-4-chlorophénol 2-hydroxy-4-bromophéno1 EXEMPLE X Di-N-Oxyde de 2-Méthoxv-3-hydroxyphénazine On laisse reposer à la température ambiante pendant 96 heures 10 une solution contenant de 11o-méthoxyphénol (5,0 g ; 0,04M) , de 1'isobenzofuroxane (5,4 g ; 0,04 M) et du méthoxyde de sodium (2,16 g 7 0,04 M) dans 100 ml de méthanol. On la réchauffe ensuite à sa température de reflux jusqu'à ce qu'un spectre U.V. du mélange réactionnel indique que tout l'isobenzofuroxanne a réagi. 15 On acidifie ensuite la solution avec du HC1 concentré et on la filtre pour obtenir 4,0 g (39%) d'un solide orange qu'on recristallise dans un mélange d'acide acétique et d'éther, P.P. 225°C (décomposition). Analyse : Calculée pour : 20 % C, 60,42 ; % H, 3,90 ; % N, 10,85 Trouvée : % C, 59,62 ; % H, 4,14 ; % N, 11,12 EXEMPLE XI On répète la méthode de l'Exemple X en utilisant à la place de 1'o-méthoxyphénol des quantités molaires équivalentes des 25 réactifs phénols énumérés ci-dessous, pour obtenir les produits indiqués. On obtient des résultats comparables : Réactif Phénol Produit o-éthoxyphénol di-N-oxyde de 2-êthoxy-3 -hydroxyphénazine o-butoxyphénol di-N-oxyde de 2-butoxy-3-hydroxyphénazine 30 EXEMPLE XII On répète la méthode de l'Exemple X pour préparer le même produit en utilisant à la place de 1'o-méthoxyphénol une quantité molaire équivalente de 2-méthoxy-4-hydroxyphênol, et on obtient des résultats comparables. 35 De même, on obtient les produits 2-éthoxy et 2-butoxy correspon dants quand on utilise respectivement, dans des conditions analogues, le 2-éthoxy-4-hydroxyphéno1 et le 2-butoxy-4-hydroxyphénol. EXEMPLE XIII Di-N-Oxyde de phënazine 40 On laisse reposer à la température ambiante pendant quatre f 69 18062 12 2068450 jours une solution d'acide p-hydroxyphénylacétique {5,0 g ; 0,034 M) et d'isobenzofuroxane (4,6 g ; 0,034 M) dans une solution méthanoli-que à 10% d1hydroxyde de potassium (100 ml). La filtration de la suspension obtenue donne des aiguilles de couleur orange que l'on 5 triture avec du HC1 IN, que l'on filtre et sèche pour obtenir un produit ayant un point de fusion de 193 à 195°C. On identifie ce composé comme étant le di-N-oxyde de phénazine d'après ses mesures physiques et aussi d'après un essai de point de fusion mixte avec un échantillon autentique. 10 La MEC vis-â-vis du Past.multocida est de 25 ^ug/ml. EXEMPLE XIV On répète la méthode de l'Exemple XIII pour préparer le même produit, à savoir le di-n-oxyde de phénazine, en utilisant à la place de l'acide p-hydroxyphénylacétique des quantités molaires 15 équivalentes des réactifs phéno3s suivants, et on obtient des résultats comparables ; Réactifs phénols p-hydroxyphénylacétate de méthyle p-hydroxyphényla cetate de n-butyle 20 p-méthylphénol p-éthylphénol p-n-butylphénol EXEMPLE XV Di-N-Oxyde de 2-Méthoxv Phénazine 25. On laisse reposer à la température ambiante pendant 3 jours une solution contenant du p-méthoxyphénol (6,2 g ; 0,048 M), de 1*isobenzofuroxane (6,5 g ; 0,048 M) et 100 ml d'une solution méthanolique à 5% d'hydroxyde de potassium- On filtre ensuite la suspension obtenue pour obtenir un produit brut qu'on recristallise 30 dans le méthanol pour former un solide rouge ayant un point de fusion de 184°C (décomposition). Analyse : Calculée pour : % C, 64,45 î % H, 4,16 j % N, 11,57 Trouvée : % C, 64,56 -, % H, 4,37 i % N, 11,68. 35 EXEMPLE XVI On répète la méthode de l'exemple XV pour préparer les produits indiquée ci-dessous, en utilisant à la place du p-méthoxyphénol des quantités molaires équivalentes des phénols indiqués. â 69 18062 13 2068450 Réactif phénol Produit p-éthoxyphénol di-N-oxyde de 2-éthoxyphénazine p-n-propoxyphénol di-N-oxyde de 2-n-propoxyphénazine p-n-butoxyphénol di-N-oxyde de 2-r.-butoxyphénasine 5 EXEMPLE XVII Di-N-oxyde de 2-aminophénazine A une solution contenant de 11 isobenzofuroxane (13,6 g ; 0,1 M), du p-aminophénol (11,0 g ; 0,1 M) et 150 ml de tétrahydrofuranne et 25 ml de méthanol, on ajoute 25 ml de méthanol contenant 10 un gramme de méthoxyde de sodium. Le mélange réactionnel se réchauffe et au bout de 15 minutes un solide foncé commence à précipiter. On filtre ce produit solide au bout de deux heures et on le recristallise ensuite dans l'acide trifluoroacétique pour obtenir un produit ayant un point de fusion de 219°C (décomposition). 15 Analyse : Calculée pour C12H9°2N3; % C, 63,43; % H, 3,99 ; % N, 18,49 % C, 63,54; % H, 3,98 ; % N, 18,30 La MIC vis-à-vis du Staph. aureus est de 0,78/ig/ml. EXEMPLE XVIII 20 Di-N-Oxyde de l-Méthvl-2,3-Di-hvdroxvphénazine On sature d'ammoniac une solution contenant du 2-hydroxy-3-méthylphénol (5,0 g ; 0,04 M), de 1'isobenzofuroxane (5,4 g ; 0,04 M) et 100 ml de tétrahydrofuranne. On réduit à un faible volume le mélange réactionnel obtenu en procédant à une élimination sous 25 vide, et on traite le solide foncé obtenu par du HC1 IN. On sépare par filtration le précipité solide puis on le repurifie par dissolution dans une solution saturée de bicarbonate de sodium, on filtre et on reprécipite par acidification. Le produit solide rougeâtre a un point de fusion de 235°C. 30 Analyse : Calculée pour ; ci 3H1GN"'0'5 5 % C, 60,50 ; % H, 3,88; % N, 10,85 Trouvée : % C, 60,77 ; % H, 4,28; % N„ 11,38 EXEMPLE XIX On répète la méthode de l'Exemple XVIII en utilisant à la plaœ 35 du 2-hydroxy-3-méthyIphénol des quantités molaires équivalentes des réactifs phénols indiqués ci-dessous, pour obtenir les produits indiqués. bad 69 18062 14 2068450 Réactif Phénol Produit 2-hydroxy-3-éthyIphéno1 di-N-oxyde de l-éthyl-2,3-dihydroxyphéna-2-hydroxy-3-n-propylphénol di-N-oxyde de l-n-propyl-2,3-dihydroxy-e 2-hydroxy-3-n-butyIphéno1 di-N-oxyde de l-n-butyl-2,3-dalifHfoè^phé- 5 EXEMPLE XX nazine Di-N-Oxyda de 2-Hydroxv-3-Garboxyphénazine On sarure d'ammoniac une solution contenant de 11isobenzofuroxane (13,6 g ; 0,10 M), du 2-carboxy-4-hydroxyphénol (15,0 g ; 0,10 M) et 100 ml de tétrahydrofuranne. On agite pendant une nuit 10 le mélange réactionnel, après quoi on filtre la suspension pour obtenir un produit sous la forme de son sel d'ammonium. On obtient ensuite 11 acide libre en traitant ce sel par une solution de HC1 IN. On obtient le produit avec un rendement d'environ 70%. EXEMPLE XXI 15 Di-N-Oxyde de 2-Hydroxy-3-Carbométhoxvphéna zine On sature d'ammoniac une solution contenant du 2-carbométhoxy-4-hydroxyphénol (5,0 g ; 0,029 M), de 11isobenzofuroxane (4,0 g; 0,029 M) et 100 ml de tétrahydrofurane, et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit. Puis on 20 concentre à sec le mélange obtenu et, après trituration avec du HC1 IN, on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther pour obtenir un produit ayant un point de fusion de 204 à 205°C. Analyse : Calculée pour : Ci4HioN2°5 : % C, 58,75; % H,3,52 ; % N, 9,79 25 Trouvée : % C, 58,62? % H, 3,96 ; % N, 10,09. EXEMPLE XXÏI On répète la méthode de l'Exemple XXI en utilisant à la place du 2-méthoxycarbonyl-3-hydroxyphénol des quantités molaires équivalentes des réactifs phénols énumérés ci-dessous, pour obtenir les 30 produits indiqués. On obtient des résultats comparables : Réactif Phénol. Produit 2-carjbéthoxy-3 -hydroxyphéno 1 Di-N-oxyde de 2-hydroxy-3-carbêtho- xyphénazine 2-cErbo-n-butoxy-3-hydroxyphéno1 Di-N-oxyde de 2-hydroxy-3-carbo-n- butoxyphëna zine 35 " EXEMPLE XXIII Di-N-Qxyds de 2~Hydroxy"3-Chlorophénazine On répète la méthode de 18Exemple XXI pour préparer le composé en question en utilisant à la place du 2-carbo-mëthoxy-4-hydroxyphé- nol, une quantité molaire équivalente de 2-chloro-4-hydroxyphénol, -iG Ei/ec des résultats comparables. BAD ORIGINAL 69 18062 15 2068450 De même, on obtient les produits 3-bromo, 3-iodo et 3-fluoro analogues quand le 2-bromo-4-hydroxyphéno1, le 2-iodo-4-hydroxyphé-nol et le 2-fluoro-4-hydroxyphénol sont respectivement les réactifs phénols. 5 EXEMPLE XXIV Di-N-Oxyde de 1,3-Dihydroxvphénazine On laisse reposer à la température ambiante pendant environ 24 heures une solution contenant du 3,5-dihydroxyphénol {5,6 g ; 0,049 M), de 11isobenzofuroxane (6,68 g ; O,049 M) et 40 ml d'une 10 solution méthanolique à 5% d'hydroxyde de potassium- On ajoute alors une quantité égale d'eau et on acidifie la solution obtenue avec du HC1 concentré. On filtre la suspension pour obtenir un produit ayant un point de fusion de 220°C (décomposition). EXEMPLE XXV 15 Di-N-Oxyde de 2,3-Méthylènedioxyphénazine A une solution contenant du sodium métal (2,3 g ; 0,1 M) dissous dans 50 ml de méthanol, on ajoute du 3,4-mêthylènedioxyphénol (13,8 g ; 0,1 mole) dissous dans 100 ml de méthanol- On ajoute ensuite goutte à goutte de 11isobenzofuroxane (13,6 g ; 0,1 M) dans 20 50 ml de méthanol. A la fin de l'addition, on agite le mélange rcactionnel pendant encore 3 heures puis on filtre le produit solide qui précipite.On recristallise ce produit dans un mélange d'acide trifluoroacétique et de méthanol pour obtenir un produit ayant un point de fusion de 199 à 200°C. 25 Analyse : Calculée pour : C13H8°4ÎT2: % C, 60,94; % H, 3,15; % B, IO, 93 Trouvée : % C, 60,80; % H, 3,16; % US, 10,90. la MIC vis-à-vis du Staph. aureus est de 12,5 /jg/ml. EXEMPLE XXVI 30 Di-N-Oxyde de 2,3-Triméthylènephénazine On met à reflux pendant 2 heures une solution contenant du 3,4-triméthylènephénol (13,4 g ; O,1 M), du méthoxyde de sodium (1 g) et 150 ml de méthanol, on la refroidit et on filtre le produit solide qui précipite. Le produit a un point de fusion de 197°C 35 (décomposition)- EXEMPLE XXVII On répète la méthode de l'Exemple XXVI en utilisant à la place du 3,4-triméthylènephénol les réactifs phénols énumérés ci-dessous, en quantités stoechiométriques équivalantes, et_on obtient avec de 40 bons rendements les produits indiqués - / 69 18062 16 2068450 Réactif Phénol Produit 3,4-tétraméthylènephénol di-N-oxyde de 2,3-tétraméthylènephé- nazine 3,4~hexaméthylènephênol di-N-oxyde de 2,3-hexaméthylènephéna- zine 2 3,4-octaméthylènephénol di-N-oxyde de 2,3-octaméthylènephéna- zine EXEMPLE XXVIII Di-N-Oxyde de S-Pyrido/I,2-a/Phénazinol A une solution contenant de la 8-hydroxyquinoléine (14,5 g ; 0,1 M) et 100 ml de méthanol, on ajoute une solution de méthoxyde de sodium (5,4 g ; O,1 M) dans 50 ml de méthanol. On chauffe le mélange réactionnel presque à reflux avant d'ajouter de 1*isobenzofuroxane (13,6 g ? 0,1 M) dans 100 mi de méthanol, en 10 minutes. On met alors le mélange à reflux pendant encore 2 heures 1/2, on le refroidit et on filtre le produit solide qui précipite. La recristal' lisation dans un mélange d'acide trifluoroacétique et d'acide acétique donne un produit ayant un point de fusion de 242°C (décomposition). 15 20 25 30 35 Analyse : Calculée pour : ci5Hg°3N3: % C, 64,51; % H, 3,25; % N, 15,05 Trouvée s % C, 64,48; % H, 3,29; % N, 14,93 La MIC vis-à-vis du Strep. pyogenes est de 12,5yug/ml. EXEMPLE XXIX Di-Oxvde de Benzo-l/a7-Phénazine A une solution chaude contenant du /3-naphtol (14,4 g; 0,1 M) du méthoxyde de sodium (5,4 g ; 0,1 M) et 150 ml de méthanol, on ajoute une solution d1 isobenzofuroxane (13,6 g ; 0,1 M) dans 100 Kil de méthanol. On met le mélange réactionnel à reflux pendant 5 à 10 minutes et on filtre le produit solide qui précipite. La recristallisation dans le chloroforme donne le produit, qui a un point de fusion de 175 à 176°C. Analyse : Calculée pour : ciohio°2N2: % C, 73,27; % H, 3,84; % N, 10,68 Trouvée : % C, 72,73? % H, 4,13; % N, 11,15. La MIC vis-à-vis du Staph. aureus est de 3,12/jg/ml. EXEMPLE XXX On répète la méthode de l'Exemple XXIX en utilisant à la place du /3-naphtol une quantité molaire équivalente d'ci-naphtol, pour obtenir un mélange de produits. L'un est le même produit que celui obtenu par la méthode de l'Exemple XXIX. Le second est le dérivé 40 3-hydroxylé de ce produit, qui a la formule : 69 18062 17 2068450 OH P.P. 250 à 253°C (décomposition) 10 Analyse : Calculée pour ,-j_o"10%'3'"2 ' % C, 69,06; % H, 3,62; % N, 10,07 Trouvée : % C, 69,20; % H, 3,56; % N, 10,11. La MIC vis-à-vis du Staph. aureus est de 50 yug/ml. EXEMPLE XXXI On répète la méthode de l'Exemple XXIX en utilisant à la place 15 du jS-naphtol une quantité molaire équivalente de 1,4-dihydroxy naphtalène, pour obtenir comme produit solide le dérivé 3-hydroxylé décrit à l'Exemple XXX. 69 18062 2068450 rëvehdicatiohs 1. Un procédé pour préparer des di-N-oxydes de phénazine, caractérisé par la réaction d'un isobenzofuroxane avec un phénol en présence d'une base. 5 2. Le procédé de la revendication 1, caractérisé par le fait que ladite base est choisie dans le groupe composé de l'ammoniac, des aminés organiques, des hydroxydes de métaux alcalins, des alcoxydes de métaux alcalins et des hydrures de métaux alcalins. 3. Le procédé de la revendication 1, caractérisé par le fait que 10 la réaction s'effectue dans un solvant. 4. Un procédé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 1 pour la préparation d'un di-N-oxyde de 2-hydroxy-phénazine, caractérisé par la réaction de 1'isobenzofuroxane avec un phénol choisi dans le groupe composé du phénol, du p-hydroxyphénol et des m- 15 alcoyloxyphénols, ledit groupement alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'un alcoxyde de métal alcalin. 5. Le procédé de la revendication 4, caractérisé par le fait que ledit alcoxyde de métal alcalin est le méthoxyde de sodium, et par le fait que la réaction s'effectue dans du tétrahydrofuranne. 20 6. Un procédé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 1 pour la préparation d'un di-N-oxyde de 2,3-dihydroxyphénazine, caractérisé par la réaction de 1'isobenzofuroxane avec un phénol choisi dans le groupe composé de 11o-hydroxyphénol, du 2,4-dihydro-xyphénol, et des 2-hydroxy, 4-halo (F, Cl, Br,) phénols en présence 25 d'un alcoxyde de métal alcalin. 7. Le procédé de la revendication 6, caractérisé par le fait que ledit alcoxyde de métal alcalin est le méthoxyde de soditam, et par le fait que la réaction s'effectue dans du méthanol. 8. Un procédé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 1 30 pour la préparation d'un di-N-oxyde de 2-hydroxy, 3-alcoyloxyphéna-zine, caractérisé par la réaction de 1'isobenzofuroxane avec un phénol choisi dans le groupe composé du 2-alcoxyphénol et du 2-alcoyloxy-4-hydroxyphénol, ledit groupement alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'un alcoxyde de métal 35 alcalin. 9. Le procédé de la revendication 8, caractérisé par le fait que ledit alcoxyde de métal alcalin est le méthoxyde de sodium, et par le fait que la réaction s'effectue dans du méthanol. 10. Un procédé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 1 4© -jor la préparation d'un di-N-oxyde de phénazine, caractérisé par !J » 69 18062 2068450 la réaction de 1'isobenzofuroxane avec un phénol choisi dans le groupe composé des p-alcoylphénols, de l'acide p-hydroxyphénylacé-tique et des esters de l'acide p-hydroxyphénylacétique, lesdits groupements alcoyle et ester contenant de 1 à 4 atomes de carbone, 5 en présence d'un alcoxyde de métal alcalin. 11. Le procédé de la revendication 10, caractérisé par le fait que ledit alcoxyde de métal alcalin est le méthoxyde de sodium, et par le fait que la réaction s'effectue dans du méthanol. 12. Un procédé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 1 10 pour la préparation des di-N-oxydes de 2-alcoyloxyphénazine, caractérisé par la réaction de 1'isobenzofuroxane avec un p-alcoyloxyphénol dans lequel ledit groupement alcoyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'un alcoxyde de métal alcalin. 15 13. Le procédé de la revendication 12, caractérisé par le fait que ledit alcoxyde de métal alcalin est le méthoxyde de sodium, et par le fait que la réaction s'effectue dans du méthanol. 14. Un procédé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 1 pour la préparation du di-N-oxyde de 2-aminophénazine,caractérisé 20 par la réaction de 1'isobenzofuroxane avec le p-aminophénol en présence de méthoxyde de sodium. 15. Un procédé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 1 pour la préparation des di-N-oxydes de 1-alcoyl -2,3-dihydroxyphéna-zine, caractérisé par la réaction de 1'isobenzofuroxane avec un 25 2-hydroxy-3-alcoylphénol dans lequel ledit groupement alcoyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'un alcoxyde de métal alcalin. 16. Le procédé de la revendication 15, caractérisé par le fait que ledit alcoxyde de métal alcalin est le méthoxyde de sodium, 30 et par le fait que la réaction s'effectue dans du méthanol. 17. Un procédé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 1 pour la préparation du di-N-oxyde de 2-hydroxy-3-carboxyphénazine, caractérisé par la réaction de 1'isobenzofuroxane avec le 2-carboxy-4-hydroxyphénol en présence de méthoxyde de sodium. 35 18. Un procédé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 1 pour la préparation des di-N-oxydes de 2-hydroxy-3-halophénazine, caractérisé par la réaction de 1'isobenzofuroxane avec un 2-halo (F, Q, Br)-4-hydroxyphénol en présence de méthoxyde de sodium. 19. Le procédé de la revendication 18, caractérisé par le fait que 40 ledit 2-halo-4-hydroxyphénol est le 2-chloro-4-hydroxyphénol. 69 18062 2068450 20. Un procédé tel qu'il est revendiqué dans la revendication ! pour la préparation de di-N-oxydes de 2-hydroxy-3-carboalcox-j ;."' zine, caractérisé par la réaction de l'isobenzofuroxane avec x-i 2-carboalcoxy-4-hydroxyphénol dans lequel ledit groupement alcoyl' 5 contient de 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'un alcoxyde é® métal alcalin. 21. Le procédé de la revendication 20, caractérisé par le f... que ledit 2-carboalcoxy-4-hydroxyphénol est le carbométhoxy-4- hydroxyphénol, par le fait que ledit alcoxyde de métal alcalin 10 est le méthoxyde de sodium et par le fait que la réaction s'effectue dans du méthanol. 22. Un procédé tel qu'il est revendiqué dans la revendication i pour la préparation du di-N-oxyde de 1,3-dihydroxyphénazine, .-.-j térisé par la réaction de 1'isobenzofuroxane avec le 3,5-dihv-; 15 phénol en présence de méthoxyde de sodium. 23. Un procédé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 1 pour la préparation du di-N-oxyde de 2,3-méthylène dioxyphéïi^ . • : caractérisé par la réaction de 1'isobenzofuroxane avec le 3,4-méthylènedioxyphénol en présence de méthoxyde de sodium. 20 24. Un procédé tel qu'il est revendiqué dans la revendication X pour la préparation de di-N-oxydes de 2,3-alcoylènephénazines caractérisé par le fait que ladite partie alcoylène contient 2 à 8 atomes de carbone, et qui comprend la réaction de l'isoc -iiE. furoxane avec un 3,4-alcoylènephénol en présence d'un alcoxyde. de 25 métal alcalin. 25. Le procédé de la revendication 24, caractérisé par le fait, que ledit 3,4-alcoylènephénol est le 3,4-triméthylènephénol.. la fait que ledit alcoxyde de métal alcalin est le méthoxyde sis sodium et par le fait que la réaction s'effectue dans du méthanol 30 26. Le procédé de la revendication 1, caractérisé par le fait gu-ledit isobenzofuroxane est 1'isobenzofuroxane, par le fait que ledit phénol est la-8-hydroxyquinoléine et par le fait que ladite base est le méthoxyde de sodium. 27. Le procédé de la revendication 1, caractérisé par le fait 35 que ledit isobenzofuroxane est 1'isobenzofuroxane, et par le fait que ledit phénol estun naphtol choisi dans le groupe composé de l'a-naphtol, du A-naphtol et du 1,4-dihydroxynapatalène. •AD ORIGINAL '