FR 2092005 A1 19720121 FR 7111762 A 19710402 10 15 25 30 35 71 11762 1 2092005 la présente invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation de dérivés de 2-benzoylalkylbenzomorphane et de leurs sels, qui sont utiles comme agents analgésiques et antalgiques n'entraînant pas de toxicomanie et ayant des effets calmants. Plus particulièrement, l'invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de 2-benzoylalkylbenzomorphane, et de leurs sels, représentés par la formule générale ' n-S-{7r'R4. 0 Iî3 M dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou xm groupe alkoxy en C^-C^î est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^-C^, un groupe phényle, un groupe halogénophényle, un groupe alkyl(en -C^)phényle, un groupe alkoxy(en -C^)phényle, un groupe hydroxyphényle, un groupe trifluorométhylphényle, un groupe aminophényle, un groupe alkyl(en C^-C^)thiophényle, un groupe nitrophényle ou un groupe alcanoyloxyphényle ; Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en.C^-Q^ ; R^ est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe'alkyle en C^-C^, un groupe alkoxy en C^-C^, un groupe alkylthio en C^-C^, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino ou un groupe hydroxyle ; R^ est un atome d'hydrogène, vin groupe alkoxy en C^-C^, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C^-C^ ; Rj- est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; et n est un nombre entier de 2 à 4. Suivant la présente invention, le dérivé de 2-benzoyl-alkylbenzomorphane (I) peut être préparé par oxydation d'un dérivé de 2-alkylbenzomorphane représenté par la formule générale : mTVR4 R *1 (CH2;n-CH- ,> i I N"\ OH lR- Lu) 10 15 33 25 71 11762 2 2092005 dans laquelle R, R^> R^ * et n ont les mêmes significa tions que dans la formule (l). l^dérivésde 2-alkylbenzomorphane de la formule II sont des composés nouveaux. On les prépare facilement en réduisant de nouveaux dérivés de 2-acylbenzomorphane de la formule : Ç0-(CT2)m-C0-^jr R-; [III] v dans laquelle R^, R^, R^, R^ et R^ ont les significations sus-indiquées ; m est un nombre entier de 1 à 3 ; et Eg est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkoxy en 0^-C^ ou un groupe de la formule générale -0~C0-(CH2)m-C0- r3 r4 (dans laquelle R^, R^ et m ont les significations susindiquées) <> On peut .préparer les nouveaux dérivés de 2-acylbenzomorphane de la formule III en faisant réagir un dérivé de benzomorphane de la formule H f -N { )~r2 ) (") 30 dans laquelle R, R^ , ^ les significations susindiquées, avec un dérivé d'acide cétocarboxylique de la formule x (V) XW ( CH2 ) m-COOH 5 dans laquelle R^, R^ et m ont les significations susindiquées, ou.avec un dérivé fonctionnellement actif de ce dérivé d'acide cétocarboxylique. le procédé conforme à la présente invention de production 71 11762 3 2092005 des dérivés de 2-benzoylalkylbenzomorphane de la formule I peut être représenté , d'une façon générale, par le schéma réactionnel suivant : 10 » 15 25 30 H00C-(CH2)m-C0 m C0-(CH2)m-C0 I 20 (ch2)n-çh f • | nv oh R4 R' 3 M) R? r3 r 3 *4 -ao-fy r4 r4 Dans les formules ci-dessus, R, R^, R^, R^? R^, R^* Rg, n et m ont les significations 'susindiquées. ' ■ . Par conséquent, tin premier- but'de 1 'invention est de fournir un nouveau procédé de préparation de "dérivés de 2-benzoylalkyl-benzomorphane, et de leurs sels, de-la formule générale I sus- 71 11762 4 2092005 indiquée. Un autre but est de fournir de nouveaux dérivés de 2-alkylbenzomorphane, et leurs sels, de la formule II, qui sont utiles comme produits intermédiaires ou comme médicaments. 5 D'autres buts et avantages dqÀa présente invention apparaî tront dansla description ci-après. Afin de réaliser les buts mentionnés ci-dessus, la présente invention fournit un procédé de préparation de dérivés de 2-benzoylalkylbenzomorphane, et de leurs sels, représentés par la formule I, 10 qui est caractérisé' en ce qu'on fait réagir un dérivé de 2-alkyl¬benzomorphane représenté par la formule II avec un agent oxyfent convorsHe. En outre, la présente invention fournit un procédé de préparation de dérivés de 2-benzoylalkylbenzomorphane de la formule I, qui est caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé 15 de 2-acylbenzomorphane de la formule générale III avec un agent réducteur pour former un dérivé de 2-alkylbenzomorphane de la formule II, puis en ce qu'on fait réagir ledit dérivé de 2-alkylbenzomorphane de la formule II avec un agent oxydant. De plus, la présente invention fournit un procédé de pré-20 paration de dérivés de 2-benzoylacylbenzomorphane de la formule I, qui est caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé du benzomor-phane de la formule générale IV avec un dérivé d'acide cétocarboxylique de la formule générale Y, ou avec un dérivé fonction-nellement actif de ce composé de formule V, pour obtenir un dérivé de 2-acylbenzomorphane de la formule III, puis en ce qu'on fait 25" réagir le dérivé de 2-acylbenzomorphane susindiqué de la formule III avec un agent réducteur pour obtenir un dérivé de 2-alkylbenzomorphane de la formule II, et en ce qu'on fait réagir ensuite ledit dérivé de 2-alkylbenzomorphane de la formule II avec un agent oxydant. 50 Le procédé suivant la présente invention est illustré en détail ci-dessous par la séquence desréactions : " 55 2092005 Cil) CD 15 lesydérivés de 2-benzoylalkylbenzomorphane de la formule I suivant la présente invention sont utiles comme analgésiques non narcotiques n'entraînant pas de besoin physique par administration orale ou sous cutanée dans les essais sur 20 n les animaux„ Conformément à cette invention, l'oxydation des composés représentés par la formule II est habituellement réalisée avec divers agents oxydants. Des exemples des agents oxydants utilisés sont l'acide chromique, leschromâtes, l'acide nitrique, 25 le bioxyde de manganèse, l'oxygène, le diméthyl suifoxyde, le . permanganate de potassium, l'oxyde d'osmium et similaires » On peut avoir recours à l'oxydation neutre telle que l'oxydation d'Oppenauer ou la photo-oxydation. La .réaction est de préférence réalisée dans des conditions douces, par exemple en ayant recours à l'oxydation 30 " d'Oppenauer, au réactif de Jones, à l'acide chromique dans la pyridine ou similaires. Lorsque d'autres méthodes sont employées pour effectuer cette réaction, le rendement en le dérivé de 2-bei%zoylaJ_kylbenzo- morphane recherché est complètement nul ou extrêmement faible. Lorsqu'on effectue l'oxydation avec le réactif de Jones (qui est un mélange d'acide chromique, d'acide sulfurique concentré et d'eau), on réalise la réaction dans une gamme de tem71 11762 71 11762 6 2092005 pératures allant normalement de -5°C à 30°C, de préférence de 0°C à 10°C. Des exemples des solvants organiques utilisés dans la présente réaction d'oxydation sont l'éther de pétrole, l'éther, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le benzène, l'acide 5 acétique, l'acétone, la pyridine, l'acétate d'éthyle et similaires. les composés suivant la présente invention possèdent tous un atome d'azote basique dans leur structure fondamentale -et, par conséquent, des sels d'addition d'acide très divers de 10 ces composés peuvent être formés. Ces sels sont obtenus à partir d'acides minéraux et organiques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide butyrique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide glutamique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide lactique, 15 l'acide glycolique, l'acide gluconique, l'acide glucuronique, l'acide sacchariquë, l'acide ascorbique, l'acidejbenzoïque, l'acide phtalique, l'acide salicylique, l'acide glycérique, l'acide anthranilique, l'acide cholique, l'acide picolinique, l'acide picrique, l'acide tropique, l'acide indole-acétique, l'acide' 20 barbiturique, l'acide sulfamique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesuifonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide suifurique, l'acide phosphorique et similaires. 25 ' Lorsqu'il y a un groupe alkyle en position 9 (R2 étant un groupe alkyle en C^-C^), les composés suivant l'invention ont deux stéréoisomères, le composé cis (Rg étant en position oc) et le composé trans (R^ étant en position (3). En outre, chacun de ces isomères a des atomes de carbone asymétriques'et, en 30 conséquence, on obtient quatre isomères optiquement actifs, qui sont les isomères (+)-cis, (-)-cis, (+)-trans, (-)-trans, par une méthode classique de résolution optique. Le procédé suivant la présente invention permet de produire des dérivés de 2-benzoylalkylbenzômorphané 'tels qu'indiqués 35 ci-dessous et leurs sels d'addition d'acide. / 71 11762 7 2092005 2 ' -Kydroxy-2- ( 3-p-f 1 uo'rn buuzoyl-l-prûpyl)- f 5,9-dirr.etl)yl-6,7-beîizoQorphane 2 '-Hydroxy-2-(3-p-fluovoboi tzoyl-1-propyl)-5,9-diethyl-6,7-benzornorphane 2 ' -Hydroxy-2- (3-m-fluoroben3t>yl-l-propyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane 2 ' -Hydr oxy-2- ( 4-p-f luorobe ri zoy1-1-butyl ) -5,9-dirnethyl-6,7-benzomorphan^ 2'-Hydroxy-2-(3-p-trifluorométhylbenzoyl-1-propyl )-5 ,'9-dlméthjrl-6,7-benzoraorphane 21 -Hydroxy-2- ( 3-m-trif luoi'OiiifTthylbehzoyl-l- - propyl)-5-methyl-9-e'thy 1-6,7-benzomorphane 2'-Hydroxy-2-(3-p-chlorobeuzoyl-l-propyl)- - 5,9-diraéthyl-6,7-bensomorphane 2-(3-p-ï'luorobenzoyl-l-propyl)-5,9-dimethyl-6,7-benz omorphan e 2 ' -Hydroxy-2- (3-p-methoxybenzoyl-l~propyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane 2'-Hydroxy-2-(4-p-inethoxybenzoyl-l-butyl)-5,9-dinié t.hyl- 6,7-benz omor phane 2'-Hydroxy-2-(3-o-methoxybenzoyl-l-propyl)-5-méthyl-9-e'thyl-6,7-benzon!orphane 21-Hydroxy-2-(3-p-méthylbenzoyl-l-propyl)-5,9-diKethyl-6,7-benzoœorphane o 71 117^0 r / ' 2092005 4 -L J. J. / U 2'-Hydroxy-2-[3-(?,4-diméthoxybenzoyl)-l-propyl]-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane 5. 2'-Hydroxy-2-(3-benzoyl-l-propyl)-5,9- diméthyl-6,7-benzomorpha.ne , 21-Hydroxy-2-(3-p-méthylthiobenzoyl-1-propyl)-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane . " 2'-Hydroxy-2-[3-(3-fluoro-4-méthyIbenzoyl)-10 1-propyl]-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane 2 ,-Méthoxy-2-(3-p-^'luorobenzoyl-l-propyl)-.5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane • 2'-Hydroxy-2-(3-benzoyl-l-propyl)-5-méthyl- 9-éthy1-6,7-benzomorphane 15 2-(3-Benzoyl-l-propyl)-5,9-diméthy1-6,7- benzomorphane 2-(4-p-Fluoroben zoyl-1-butyl)-5,9-diéthyl-6,7-benzomorphane 21-Hydroxy-2-(3-p-œethoxybenzoyl-1-propyl)-20 5-méthyl-9-ethyl-6,7-benzomorphane, 2'-Hydroxy-2-(3-p-méthylbenzoyl-l-propyl)-5-propyl-9-méthyl-6,7-benzomorphane. 2'-Methoxy-2-[3-(3-fluor o-4-mé'thylbenzoyl )-1-propyl]-5,9-dinethyl-6,7-benzomorphane-25 ' ' 2-[3-(2,5-Dimethylbenzoyl)-l-propyl]-5- méthy1-9-ethyl-6,7-benzomorphane 2'-Hydroxy-2-[4-(3r4-diméthoxybenzoyl)-l-butyl]-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane 2 ' -Methoxy-2- (3-p-œethy lthiobenzoy 1-1-propyl)-30 5,9-diméthy1-6,7~benzofflorphan e. ?. 71 11769 H 2-(3-Benzoyl-l-propyl)-5-methyl-9-Gxnyi- 6,7-benaomorphana 21-Hydroxy-2-{4-p-chlorobenzoyl-l-butyl)-5-propyl-9-methyl-6,7-beiîzomorpharie 5 2'-Methoxy-2-(3-p-('blorobenzoyl-l-propyl)- 5,9-diméthy1-6,7-benzoraorphan e 2-(3-p-Trifluororaethylbenzoyl-l-propyl)-5-méthyl-9-éthyl-6,7-benzoraorphan© 21-Hydroxy-2-(4-p-trifluoromethyIbenzoyl-10 l-butyl)-5,9-dime thy 1-6,7-benzomorphan;e 21-Hydroxy-2-(3-p-fluorobenzoyl-1-propyl)-6,7-benzomorphane 21-Méthoxy-2-(3-p-fluorobenzoyl-1-propyl)-• 6,7-benzomorphane. 15 2-(3-p-Fluorobenzoyl-1-propyl)-6,7-benzo- morphanfi. . 2'-Hydroxy-2-(3-p~rnethoxybenzoyl-l-propyl)-6,7-benzomorphane 2'-Hydroxy-2-(3-p-fluorobenzoyl-1-propyl)-20 3'-méthy1-6,7-benzoraorphane 2 ' -Hydroxy-2- ( fi-p-fluorobenzoyl-e benzomorphane. 2'-Hydroxy-2-(3-p-fluorobenzoyl-1-propyl)-5-méthyl-6,7-benzomorphane 25 2'-Hydroxy-2-(3-p-fluorobenzoyl-1-propyl)- 5-phenyl-6,7-benzoraorphane 2 ' -Hydr oxy-2- ( 3-p-f'luorobenzoyl-l-propyl ) -3',5-diméthy1-6,7-benzomorphane 2'-Hydroxy-2-(3-p-flûorobenzoyl-1-propyl)-30 31-m&thyl-5~pbenyl-6,7-benzomorphane. • > 71 11762 '° .... 2092005 1 2 *-Hydroxy-2- ( 4-p-f luorobenzoyl-1-butyl ) - 6,7-benzomorphan©. 2* -Hydroxy-2-(4-p-méthoxybenzoyl-1-butyl)-31,5,9-trirae thyl-6,7-benzomorphane 5 2'-Hydroxy-2-(^3-p-fluorobenzoyl-éthyl)~ 5-méthyl-6,7-benzomorphane 2'-Hydroxy-2--p-fluorobenzoyl-éthyl)-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane 21-Hydroxy-2--p-fluorobenzoyl-éthyl)-10 5-phényl-6,7-benzomorphane- . 2'-Hydroxy-2-(3-p-fluorobenzoyl-l-propyl)-3',5,9-triméthy1-6,7-benzomorphane 21-Hydroxy-2-(3-m-fluorobenzoy1-1-propyl)-6,7-benzomorphane. ■ 15 . ' 2'-Hydroxy-2-[3-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l- propyl]-5-raéthy1-6,7-benzomorphane 2'-Hydroxy-2-[3-(2,5-diméthylbenzoyl)-1- propyl}-5-phény1-6,7-benzomorphane . 1 2'-Hydroxy-2-(3-benzoyl-l-propyl)-3',5,9-20 trimé thyl-6,7-benzoraorphane 2-(3-p-Fluorobenzoyl-1-propyl)-5-méthyl-6,7-benzomorphane. 2-(3-p-Fluorobenzoyl-l-propyl)-5-phényl-6,7-benzomorphane, 25 2'-Hydroxy-2-^3-(3-fluoro-4-méthylbenzoyl)- l-propyl]-3*,5,9-triraéthyl-6,7-benzomorphan^ / 71 11762 2092005 On va maintenant décrire le procédé de préparation des composés de 2-alkylbenzomorphane de la formule II. les composés décrits ci-dessus sont préparés à partir de dérivés appropriés du benzomorphane, comme montré dans le 5 schéma réactionnel susindiqué, et les substances de départ employées suivant cette invention, à savoir les dérivés du 6,7-benzomorphane, sont préparés à partir des dérivés correspondants connus du 2-méthy1-6,7-benzomorphane par un procédé usuel. Les dérivés du benzomorphane de la formule IY peuvent 10 être convertis avec un rendement élevé en les dérivés correspondants de 2-acylbenzomorphane de la formule III : H l lï 25 15 N=r^ R Rl' (IV J 20 Ç0-( CH^a-CO El (III) Dans la mise en oeuvre du procédé ci-dessus, le dérivé du 6,7-benzomorphane dejla. formule IY est acylé en le dérivé de 2-acylbenzomorphane de la formule III au moyen du dérivé d'acide cétocarboxylique de la formule Y, ou des dérivés fonctionnelle-30 ment actifs de celui-ci tels que le■chlorure d'acide, le bromure d'acide, l'ester de benzyle, l'ester de. p-nitrophényle, l'ester d'éthyle, l'anhydride d'acide, un anhydride mixte et similaires. la réaction est effectuée de préférence en présence d'un agent basique ou d'un agent de condensation tel que la 35 pyridine, la triéthylamine, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, le dicyclohexylcarbodiimide et similaires, dans un solvant organique inerte convenable tel que le tétrahydrofuranne, l'éther, le dioxanne, le benzène, le toluene, le chloroforme, 71 11762 12 2092005 le dichlorométhane, l'acétone, le diméthylformamide et similaires. l'anhydride cîacâde mixte mentionné ci-dessus comprend les composés préparés par traitement par le chloroformiate d'éthyle, le chloroformiate d'isobutyle, le chloroformiate de benzyle ou 5 similaire. Dans cette réaction, lorsque le dérivé du 2'-hydroxy-6,7-benzomorphane de la formule IV (R étant un groupe hydroxyle) est acylé, on peut obtenir un dérivé de 2'-acyl-2-acylbenzomor-phane de la,formule III (Rg- étant un groupe de la formule géné-^ 0 Pâlô -0-C0-(CHj-C0-^ 4 ) ou un dérivé 25 2 m de 2-acylbenzpmorphane de la formule III (Rg étant un groupe hydroxyle), suivant les conditions de la réaction. 15 Le procédé, ci-dessus permet de produire les dérivés suivants de 2-acylbenzomorphane : 2- ( fî -p-Fluorobenzoylpropionyl)-5,9-dimethy1- 20 6,7-benzoniorphane- 2'-Methoxy-2-(^3-p-fluorobenzoylpropionyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane. 21--p-Fluorobenzoylpropionyloxy)-2-(^3_p_fluorobenzoylpro'pionyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzonorphanS- 2-( Jf-p-Fluorohenzoylbutyryl)-5, 9-die'thyl- 6,7-benzomorpliane 50 21 —( 0 -p-Fluorobenzoylbutyryloxy)-2-(T- p-fluorobenzoylbutyryl)-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane 2 ' - ( j3-p-Méthoxybenzoylpropionyloxy \~2~ (P-p-méthoxybenzoylpropionyl)-5-méthyl-9-éthy1-6,7- benzomorphane 2«-(p-p-Méthylbenzoylpropionyloxy)-2-((3-p-méthylbenzoylpropionyl)-5-prôpyl-9-niéthy 1-6,7-benzomorphane 71 11762 13 2092005 2 '-Methoxy-2-^3 -(3-fluoro-4-methylbenzoyl)-propionyll-5,9-din:ethyl-6,7 -b e ri z o m o r phane. 2-\_fi-(2,5-DimêtIiylbetizoyl)-propionyl]-5- 5 methy1-9-ethyl~6,7-benzomorphane. 2'-[ y-(3,4-Diraofthoxybtnizoyl)-butyryloxy]-2-{_ f - (3,4-âime'thoxybenzoyl)-Lmty:i-yl3~5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane-10 ' 2'-Methoxy-2-( fi -p-methyl thiobenzoyl- propionyl)-5,9-dimethy1-6,7-benzomorphane- 2- ( fi -Benzoylpropionyl)-5-methyl-9-e'thyl~ 6,7-benzomorphane-->5 2'-(^ç3-Benzoylpropionyloxy)-2-((6-benzoyl- propionyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan e. 2'-(Y-p-Chlorobenzoylbutyryloxy)-2-( Y -p-chlorobenzoylbutyryl)-5-propyl-9-niethyl-6,7-20 benzomorphane. 2 '-Me'thoxy-2-QÔ -p-chlorobenzoylpropionyl)-5,9-diméthy 1-6,7-benzomorphane- 2 '-(^3 -p-Trifluoroiaethylbenzoylpropi onyloxy ) - 15 2-(^-p~trifluoromethylbenzoylpropionyl)-5,9-dimethyl- 6,7-benzomorphane 2-(P-p-Pluorobenzoylpropionyl)-6,7-benzomorphane 2'-Méthoxy-2-( (3-p-fluorobenzoylpropionyl}-31,5,9-30 triméthyl-6,7-benzomorphane 21 -((3-p-Fluorobenzoylpropionyloxy )-2-( (3-p-f luorobenzoylpropionyl)-6,7—benzomorphane 21 - ( (3-p-Méthoxybenzoylpropionyloxy )—2-( (3-p-méthoxybenzoylpropionyl)-6,7-benzomorphane 35 2f - ( (3-p-Fluorobenz oylpr opionyloxy ) - 2- ((3-p-f luorobenzoylpropionyl)-3 '-methyl-6,7-benzomorphane 71 11762 14 2092005 -2'-(p-Fluorobenzoylacetyloxy)-2-(p-fluoro-benzoylaeetyl)-6,7-benzomorphan-e 2,-(/ 2'-(yG-p-Fluorobenzoylpropionyloxy)-2- 2 '-( 2 ' - ( -p-Methoxybenzoylbutyryloxy)-2-( y-p-aethoxybenzoylbatyryl)-3 ' , 5,9-trime/thyl-6,7-benzoaior phane. 1 [ 2'-(p-Fluorobenzoylacetyloxy)-2-(p-fluoro-benzoylacetyl)-5-methy1-6,7-benzomorphane 2'-(p-Fluor obensoylac/tylox3r)-2-(p-f luor o-benzoylacetyl)-5,9-dirne thyl-6,7-benzomorphane 2 '-(p-Fluoz-obenzoy lace ty loxy )-2-(p-fluoroben2oylacetyl)-5-pheî'yl-6,7-benzomorphan.e-2{fî-m-Fluorobenzoylpropionyloxy)-2-( /? ~m-fluorobenzoylpi'opionyl)-6,7-benzomorphane 2'-[^3 -(3,4-Ditnetïiox.ybeuzoyl)-propionyloxy3- 2-[/S -(>, 4-dimethoxybeiizoyl)-i'ropipnyl'3-5-methyl-6,7- benzonior phane 71 11762 15 2092005 2'-[/3 -(2,5-Diiriethy Ibonzoy1)-propionyloxyJ-2_j ^ _ (2,5-dimetliylbenzoyl)-propionyl ]-5-phenyl-6,7- benzomoi'phane 2'-(/3 -bevizoylpro])ionyloxy)-2-^ô -benzoyl-propionyl)-3 ', 5,9-triméthyl-6,7-benzomorphan-e ■ . 2-(/3 -p-FluorobenzoyIpropionyl)-5-rnethyl-6,7-benzomorphane 2>_[(6 -(3-FÏuoro-4-meihylbenzoyl)-propionyloxy]- 2-[/3 — ( j5-f luor o-4-me thy lbenzoyl) —propiouyl^j—3 , 5 » triraéthyl-6,7-benzomorphane ► Les dérivés de 2-acylbenzomorphane ainsi obtenus de la 15 formule III sont convertis en les dérivés correspondants de 2-alkylbenzomorphane de la formule II par réaction dès composés de la formule III avec un agent réducteur; 10 20 C0-(CH2)m-C0 R4 R3. 25 30. R5 R Rl (CH2)n-ÇH I t N OH (II) Comriie agent réducteur, on peut, employer de-préférence un métal alcalin dans un solvant alcoolique, l'hydrogène en présence d'un catalyseur, un hydrure métallique et similaires. Il est particulièrement préférable d'utiliser un hydrure métallique tel que 1'hydrure de lithium et d'aluminium, 1'hydrure 71 11762 16 2092005 de diisobutyl aluminium, 1'hydrure de triisopropyl aluminium, 1'hydrure de bore ou similaire, dans un solvant organique inerte tel que, par exemple, l'éther, le tétrahydrofuranne, le aioxanne ou similaires. 5 Conformément au procédé ci-dessus, on obtient les nouveaux dérivés suivants de 2-alkylbenzomorphane : 2- ( 4 "-p-Fluor opliényl-4 "-hydr oxy-1 " -buty 1 ) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane 10 2'-Methoxy-2-(4"-p-fluorophény1-4"-hydroxy- l"-butyl)-5,9-dime thyl-6,7-benzomorphan-e 2'-Hydroxy-2-(4"-p-fluoropheny1-4"-hydroxy-l"-butyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan-e ^ 5 2-(5"-p-!,luorophenyl-5 "-hydroxy-1"-pentyl)- 5,9-diéthyl-6,7-benzomorphan e 2'-Hydroxy-2-(5"-p-fluorophenyl-5"-hydroxy-l"-pentyl)-5,9-dime thy 1-6, 7-benzoiïiorphan-.e ^ 2'-Hydroxy-2-(4"-p-methoxypheny1-4"-hydroxy- l"-butyl)-5-méthy1-9-ethyl-6,7-benzomorphane * * 2'-Hydroxy-2-(4"-p-methylpheny1-4"-hydroxy-1 "-butyl }-5-propyl-9-nie thyl-6,7-benzomorphan-e 2 ' -Methoxy-2- [4 ( 3-fluoro-4-raethylpheny1 ) -4 "-hydroxy-l"-"butyl ]-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan'e 2-[4"-(2,5-Binethylpheny1)-4"-hydroxy-1 butyl^-Ç-ffiethy1-9-ethy1-6,7-benzomorphane 2 '-Hydroxy-2-[5"-(3,4-dime*thoxyphényl)-5"-hydroxy-l"-pentyl"]-5,9-dixnethyl-6,7-benzomorphane 2'-Methoxy-2-(4"-p-wethylphenyl-4"-hydroxy-^ 1"-bvrfcyl)-5 s 9-dimethy1-6,7-benzomorphane • 2-(4 "-Phenyl-4 "-hydroxy-l,,-butyl)-5~méthyl-9-ethyl-6,7-benzomorphan e- 25 30 71 11762 2 ' -Hydroxy-2- (4 "-pheny 1-4 "-hydroxy~I"-butyl)-5,9-dimethyl-o, 7~beî]?.osorphane 2 1 -Hydroxy-2- ( 5 "-p-ehlorophenyl-5 "-hydroxy-l"-pentyï)-5-propyl-9-fflstliyl-6,7-beiizomorpheai e 21 -Hé thoxy-2- ( 4 "-p-chloropbetiyl-4 "-hydr oxy-1 "-butyl)-5,9-diraéthyl-6,7-benzomorphon e- 21-Hydroxy-2-(4"-p-trifluorornethylphenyl- 4 "-hydroxy-1"-butyl) -5, 9-dimethy1-6, 7-benzoœorphan e 2-(4"-p-Trifluoromethylpheny1-4"-hydroxy-l"-butyl)-5-méthyl-9-éthy 1-6,7-benzomorphan-e. 21-Hydroxy-2-(5"-p-trifluoromethylphenyl- 5 "-hydr oxy-1 "-pen tyl )'-5 3 9-dime th.yl-6,7-benzomorphane 2 ' -Hydroxy-2- (4 "-p-fluorophériyl-4 "-hydroxy-111-bu tyl) -6,7-benzonorphane. 2'-Kydroxy-2-(4"-p-fluorophsnyl-4"-hydroxy-x"—oui;yl j—iaezuy 1—6, /—~-. 21-Hydroxy-2-(4"-p-fluoropheny1-4 'Miydroxy-1 "-outyl )-5-phe»yl~6,7-bens ouc-rphan s - 21 -Hydroxy-2- ( 4 :,-p-a/thosypheûyl-4 "-hydroxy-l"-butyl)-6,7-b e n z o;no r pli-in e - 2 '-Hydroxy-2- (4M-p-£luorophérjyl~4"-hydroxy-1 "-butyl )-3', 5-diméthyl-6,7-benaoEiorphaïi€ 2-{'4«-p-Pluorophéhyl-4 "-hydr oxy-1 "-"butyl) - • ■ 2 ' -ï-leihoxy-2-i. 5 -'lir^'thoxyphenyl }-5 n- hydr oxy-1 " -pr opylj -5,9-diœet}-yl-6-, 7-bensomorphane 2v-Hydr oxy-2-( 3 "-p™fluoropheiiyl-3 "-hydr oxy-.. 1 "-propyl )-5,9-diœethyl-6,7-benzomorphane 71 11762 2092005 2 '--Hydroxy-2- ( 5 "-p-fluoropheny 1-5 "-hydr oxy-l"-pentyl)-5-n>3thyl-6,7-'benzoir;orphaiie 2'-Hydroxy-2-(4"-pheny1-4"-hydroxy-1"-^ butyl)-6,7-benzomorphan«e.. les nouveaux composés mentionnés ci-dessus de la formule II forment des sels par mise en contact avec un acide tel que décrit ci-dessus. les dérivés de 2-alkylbenzomorphane ainsi obtenus de la 10 formule II, ou leurs sels, sont oxydés suivant les modes opératoires décrits ci-dessus, ce qui permet de les convertir facilement en dérivés de 2—benzoylalkylbenzomorphane de la formule I, qui sont les produits recherchés suivant la présente invention. Cette invention est décrite plus en détail fins les 15 exemples suivants de modes de réalisation préférés, qui sont présentés à titre d'illustration et ne doivent pas être considérés comme limitant la portée de l'invention. EXEMP1E 1 2 ' -H;,~droxy-2-(5-P-fluorobenzoyl-1 -propyl)-5,9-diméthy 1-20 6«7-benzciaoi-plaane- ( a) 2? - (^jD-Fluorobenzoylpropionyloxy ) -2- ( (3-p-f luor obenzoylpro pi o-Syl )- 5jL9=àimé thy 1-6,7-benzomor^hane A-une solution de 1,96 g d'acide (3-p-fluorobenzoylpropio-nique et de 1,01 g de triéthylamine dans 40 ml de chloroforme, 25 on ajoute graduellement 1,09 g de chloroformiate d'éthyle, tout en refroidissant ladite solution à une température inférieure à 0°C. Après avoir été agité pendant 30 mn à une température inférieure à 0°C, le mélange est additionné de 1,09 g de 2'-hydroxy-r-, rméthy 1-6,7-benzomorphane et est agité à 0°-5°C pendant 1 heure. Apres avoir- agi ce à la température ambiante pendant une nuit, ie ' •' * .*•' .../ lr - • ;st 'jicriiié de.. 200 .ml-ûe^. chloroforme, le mélange iésultant est lavé avec de l'acide sulfurique à 10%, de l'eau, de l'hydrogénocarbonate de sodium à 5^ et de l'eau, est séché sur sulfate de sodium anhydre et est filtré, le filtrat est 35 concentré jusqu'à siccité pour fournir le composé recherché brut. Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle fournit le 2'-( (3-p-fluorobenzoylpropionyloxy)-2-((3-p-fluorobënzoylpropionyl) -5>9-diméthy1-6,7-benzomorphane de point de fusion 133°-138°C. 71 11762 19 2092005 ^pïlffw 175î- 16so- 1630' 1590' 840 25 30 Anal» calculé pour C^.Hv-,K0[-Po: 34 33 5 2 C, 71,19 ; H, 5,80 ; N, 2,. Trouvé: C, 70,72 ; H, 5,75 ; N, 2,44% (b) 21 -H2.âroxy-2-(4"^p-flu^r^îlsrijl-4n-h2.âroxy-1 _^-buty 1 )-5^.9-âiméth^l-Ê^?-"benzomorphane On met en suspension 2 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute graduellement 10 à cette suspension, goutte à goutte, une solution de 6,6 g de 2'-((3-p-fluorobenzoylpropionyloxy)-2-((3-p-f luorobenzoylpro-pionyl)-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane dans 20 ml de.tétrahydrofuranne, à une température inférieure à 30°C. On chauffe le mélange à reflux pendant 6 h tout en l'agitant continuellement. 15 Au mélange réactionnel refroidi dans de la glace, on ajou te graduellement 50 ml de tétrahydrofuranne et 50 ml d'eau e t on sépare par filtration le précipité formé. On concentre le filtrat pour éliminer le tétrahydrofuranne, puis on le soumet à une extraction par l'éther. L'extrait est lavé à l'eau et séché sur 20 sulfate de sodium anhydre, puis il est filtré. On chasse le solvant pour récupérer le produit brut. Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle fournit le 2'-hydroxy-2-(4"-p-fluorophény1-4"-hydroxy-1"-butyl)-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane de point de fusion 173°-174°C. paraffine: 3200' 2550' 160'- 1501 ' 1211, 1052, 830, 720 Anal, calculé pour • C, 75,16 ; H, 7,89 ; U, 3,65% Trouvés C, 7^.38 ; H, 7,62 ; N, 3,61% (c) 2 *-Hydroxy-2-(5-p-fluorobenzo.y 1-1 -propyl)-5,9-diméthy 1-6 ? 7-benzom£rphane Une solution froide de 26,7 g d'acide chromique dans 23 ml d'acide sulfurique concentré et 40 ml d'eau est amenée à 100 ml. Cette solution (réactif de Jones) est 8N par rapport à l'oxygèpe. On dissout 0,5 g de 21-hydroxy-2-(4"-p-fluorophény1-4"-hydroxy-1"-butyl)-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane dans 20 ml d'acétone pure (distillée sur permanganate cfe potassium) et on ajoute 71 11762 20 2092005 goutte à goutte le réactif décrit ci-dessus à cette solution au moyen d'une microburette jusqu'à ce qu'une coloration persistante brun-orange indique que 1'oxydation est complète, tout en agitant continuellement la solution à une température inférieure 5 à 5°C. Au bout de 10 mn, on verse le mélange résultant dans de l'eau glacée, sous agitation, puis on alcalinise la solution avec de l'ammoniaque. La solution alcaline est soumise à une extraction par l'éther. L'extrait est lavé à l'eau saturée de 10 chlorure de sodium,est séché sur sulfate de sodium anhydre et est concentré jusqu'à siccité. Une recristallisâtion dans l'acétone fournit le 2'-hydroxy-2-(3-p-fluorobenzoy1-1-propyl)-5,S-diinéthyl-6,7-benzomorphane de point de fusion 168°-171°C. 15 ^ paraffine'' 2600> 169°' 1615' 1598' 1578> 1497 ' 1230, 845, 770 Anal, calculé pour Cg^ELjgNO^F: C, 75,56 ; H, 7,40 ; N, 20 Trouvé: C, 75,58 ; H, 7,33 ; N, 3,62?° Ce 6,7-benzomorphane est converti en chlorhydrate de point de fusion 212°-214°C. IE?paraffine; 2580> 2550' ,690' 1620> '599> 1585, 1504, 1210, 1204, 1148, 25 831 Anal, calculé pour C2^H2gN02Clï': C, 68,97 ; H, 6,99 ; N, 3,35 ; Cl, 8,48/» Trouvé : ' C, 68,87 ; H, 7,07 ; N, 3,43 ; Cl, 8,36?$ jq "En.opérant de la même manière que dans l'exemple 1, on a obtenu les composés indiqués dans le tableau 1. 35 71 11762 21 2092005 TA EIE AU 1 Exemple No. r ^1 r2 r5 r4 | ; ^ n pofo (°c) 2 -h CH3 CII3 4-f h h 3 164 - 166 (Chlorhydrate ) 3 oh CH3 c2h5 4-f h II 3 160 - 165 4 oh ■ ch3 CH3 4-c1 h h 3 179 - 181 5 oh ch3 ch5 1 4-och3 j h j h 3 148 - 158 6 ' oh CH3 CH3 4-CK3 h h 3 157;5 - 164,5 • 7 oh ch3 CH3 4-CF3 h h 3 116,5 - 120 8 oh CK3 c2h5 4—ooïî", h h s 148,5 - 150 q oh ch3 4-f II lï 4 229 - 231 ( Chlorhydrate) 10 oh ch3 ch3 4-OOH3 H t -h ! 4 1 181 - 182 1 I 11 oh CH3 chj 2-0CH3 h h k 132 - 137 12 oh CH3 c2hq 2-ch-* 5--CH3 h 3 152 - 155 13 ok CHx ch* 3-ct* h h 3 137 - 139 71 11762 22 , , 2092005 14 oh ch5 c2h5 2-OCH3 h h 3 148 - 151 15 oh ch5 CH3 3-OCH3 4-OCH3 h 3 156 - 158 16 • oh ch3 CH3 3-f 4-CH3 h 3 131 - 134 17 oh CII3 CH3 4-SCH3 h h 3 154 - 156 18 ' oh ch3 CH3 h h h" 3 172 - 174 • 19 oh ch5 c2H5 h h h 3- 168 - 170 20 oh CH3 CH3 4-3? h H 2 156;5 - 160 | •21 oh o h 4-f h h 3 170 - 173 ; 22 oh ch5 h 4-f h h 3 169;5 - 171,5 23 • oh h h 4-f h h 3 165,5 - 169,5 24 oh CH3 c.H3 4-f h CEy 3 214 - 217 {"Chlorhydrate ) 25 oh CH3 CH3 4-OCH3 h CH3 4 128 - 130 26 H CH3 h 4-f h H 3 219 - 220 ( Chlorhydrate ) 27' h CH3 ch3os) 4-f H h 3 209,5 - 210j h {'Chlorhy-drate 5 28 och* J cï13 CH3 4-f h. h 3 144 - 152 ( Chlorhy-•• drate ) 29 oh CH3 CH3 3-f h h 3 167 - 170 30 oh OH3 CK3 {â) 4-f 1 h h 3 133,5 - 135 71 1176 23 2092005 10 15 20 25 REVENDICATIONS 1Procédé de préparation de dérivés de 2-benzoylalkylbenzomorphane, et de leurs sels, représentés par la formule générale (CH2)n-Ç I (I) 30 dans laquelle R est.un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alkoxy en î R-j- est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^-C^, un groupe phényle, un groupe halogéno-phénjrle, un groupe alkyl (en C^-C^) phényle, un groupe alkoxy (en C^-Cj) phényle, un groupe hydroxyphényle, un groupe trifluo-rométhylphényle, un groupe aminophényle, un groupe alkyl (en C^-Cj) thiophényle, un groupe nitrophényle ou un groupe alcanoyloxyph.ényle ; est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^ » ^ est UJ:1 atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C^-C^, un groupe alkoxy en C^-C^, un groupe alkyl (en C^-C^) thio, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino ou un. groupe hydroxyle ; R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy en C^-C^, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C^-C^ ; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; et n est tin nombre entier de 2 à 4, caractérisé en ceqi'on fait réagir un dérivé de 2-alky1-.benzomorphane de formule //"■i - r4 (0H2)n-0H-f3 {II) i- i Kv OH ~ 71 11762 24 zu^zuwd 10 15 20 30 dans laquelle R, R^, R,,, R^, R,- et n ont les significations susindiquées, avec un agent oxydant. 2.- Procédé de préparation de dérivés de 2-benzoyla.lkyl-benzomorphane, et de leurs sels, représentés par la formule générale I indiquée et définie daîis "la revendication 1 , caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de 2-acylbenzomorph.ane de la formule R, CO-(CH2)m-co" (III) dans laquelle R^, R^, R^, R^ et R^ ont les significations indiquées dans la revendication 1j m est un nombre entier de 1 à 3? et Rg est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkoxy en C^-0^ ou un groupe de la formule générale -o-co- ( ch2 ) m-co-^f r4 R^ (dans.laquelle R^, R^ et m ont les significations susindiquées), 25 avec ixn agent réducteur pour obtenir un dérivé de 2-alkylbenzomorphane de la formule (Œ2)n-çH-Çjr OH R4 R5 ■ (iï) dans, laquelle R, ^5 et n ont les mêmes significa tions que dans la revendication. 1puis en ce- qu'on fait réagir 35 ledit dérivé de 2-alkylbenzomorphane avec un agent oxydant pour obtenir le dérivé recherché de 2-benzoylalkylbenzomorphane. 3.- Procédé de préparation de dérivés de 2-benzoylalkylbenzomorphane, et de leurs sels, représentés par la formule générale I 71 11762 25 2092005 indiquée et définie dans la revendic ation 1 , caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé du 6,7-benzomorphane de la formule H (IY) dans laquelle H, , R^ et R^ ont les mêmes significations que 10 dans la revendication 1, avec un dérivé d'acide cétocarboxylique de . 3a formule Ra ( \ (CHgJm-COOH 15 % - dansjaquelle R^ et R^ ont les mêmes significations que dans la revendication 1, et m est un nombre entier de 1 à 3, ou avec un dérivé fonctionnellement actif dudit composé de la formule Y, 2q pour obtenir un dérivé de 2-acylbenzomorphane de la formule ÇCMCHjVCOnf Y H | \=j=/ 25 dans laquelle R^, R£5 R^» R^, R^ et m ont les significations susindiquées, et Rg est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, 30 1111 ë1 0UPe alkoxy en .ou un groupe de la formule générale -0-C0-(CH2)!ri-C0-^' ^ Il3 (dans laquelle S^,: et m ont les significations susindiquées) , 23 puis en ce qu'on réduit le'drt dérivé de 2-acylbenzomorphane pour obtenir, un dérivé de 2-alkylbenzomorphane de la formule 71 11762 26 2092005 (ch2)n-çh- 4 h, oh (ii) 10 dans laquelle R, R.j, R2, R^> R^, R^ et m ont les significations susindiquées, puis en ce qu'on oxyde ensuite le dérivé de 2-alkyl-benzomorphane obtenu pour obtenir le dérivé recherché de 2-benzoylalkylhenzomorphaneo 4.- Nouveaux dérivés de 2-alkylbenzomorphane, et leurs sels, de la formule; 15 ' R4 OH R 3 (ii) R 20 dans laquelle R , R^ , Rg, R^, û ont-les mêmes signifi tions que dans la revendication 1. 5»~ Nouveaux dérivés de 2-acylbenzomorphane de la formule c0-(ch2)m-c0 25 t Nn R4 r5 (III) 30 dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CrC5f un groupe phényle, un groupe halogénophényle, .un groupe alkyl(en 0^ -C^)phényle, un groupe alkoxy(en -C^)phényle, un groupe hydroxyphényle, un groupe trifluorométhylphényle, un. group aminophényle, un groupe alkyl(en C.,-C^)thiophényle, un groupe 35 nitrophényle ou un groupe alcanoyloxyphényl'e ; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en G^-C^ ; R^ est un atome 71 11762 2uyz0û5 d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyl(en C^-C^)thio, un groupe nitro, un groupe trifluoroaéthyle, un groupe amino ou un groupe hydroxyle; es't un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en > un atome d'halogène ou un groupe alkoxy en O^-C^; 5 R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; m est un nombre entier de 1 à 3 ; et Rg est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkoxy en ou un groupe de la . formule générale -0-C0-(CHo) -C0 - v • 10 (dans laquelle R^, R^ et m ont les significations susindiquées).