FR 2060313 A1 19710618 FR 7003269 A 19700130 70 03269 i 2060313 la dopa [D,L-3-(3,4-dihydroxyphényl)-alanine)] est une substance connue depuis longtemps. On a touvé récemment que la 1-dopa, c'est-à-dire l'antipode L optiquement actif, est un agent précieux pour lg traitement du parkinsonisme. Jusqu'à présent, les patients 5 souffrant du parkinsonisme ne pouvaient espérer des méthodes thérapeutiques qu'un soulagemen-t temporaire de cette pénible maladie. Depuis qu'on a trouvé que la L-dopa est un agent précieux pour le traitement du parkinsonisme, on nécessite des quantités beaucoup plus grandes de cette substance qui ne peut être obtenue qu'en 10 petites quantités selon les procédés connus jusqu'à présent. la L-dopa qui est habituellement préparée par des procédés conventionnels contient à la fois des impuretés optiques et chimiques qui la rendent inutilisable à des fins médicales. Généralement la l-dopa préparée par certains procédés conventionnels contient entre 15. environ 0,5 % et environ 5 ^ en poids d'impuretés chimiques et entre environ 1,5 % et environ 2,5 # en poids de l'énantio-morphe . D non désiré . les impuretés chimiques consistent généralement en substances de départ n'ayant pas réagi, en alcool et en autres solvants, en sels métalliques tels que le carbonate de so-20 dium etc, et l'impureté optique est la forme.énantiomorphe B-dopa. Pour que la L-dopa présaite une efficacité maximum comme médicament dans le traitemènt du-paridrsonisme, il faut qu'elle soit dépourvue à la fois d'impuretés chimiques èt d'impureté optique Etant donné l 'utili-25 sation répétée de ce.composé en doses relativement élevées pour traiter le parkinsonisme, il suffit de petites quantités d'impureté chimiques ou de la forme énantiomorphe D non désirée pour provoquer des effets secondaires indésirables. De ce fait, la l-dopa •appropriée pour le traitement du parkinsonisme est rare. 30 la présente invention a trait à un procédé pour la préparation de L-dopa dépourvue d'impuretés chimiques et/ou d'impuretés optiques à partir de la L-dopa brute. Ce procédé comprend une étape a) et/ou une étape b): ladite étape a)étanfc caractérisée en ce qu'on mélange de 3a L-dopa cristalline, 35 contenant'au plus 18 $ en poids de D-dopa entraînée dans celle-ci, avec un mélange de solvante comprenant entre environ 40 % et 60 $ en 70 03269 2 2060313 volume d'eau et entre environ 40 $ et 60 i° en volume cle méthanol ou d'éthanol de manière à dissoudre toute la D-dopa et en ce qu'on sépare la L-dopa du mélange de solvanis sous forme d'une substance cristalline ne contenant pratiquement, -plus de D-dopa, 5 ladite étape b) étant caractérisée en ce qu'on dissout la L-dopa cristalline contenant des impuretés chimiques entraînées dans celle-ci dans une solution aqueuse contenant de l'acide ascorbique,à une température d'au moins 80°et en ce qu'on cristallise la L-dopa à partir de la solution aqueuse de manière à fournir la L-dopa cristalline pra-10 tiquement dépourvue d'impuretés chimiques, les étapes a) et b) pouvant être effectuées dans un ordre' quelconque dans le cas d'un procédé à 2 étapes. Le procédé de dissolution dans lequel la L-dopa brute est mélangée avec un mélange de solvanis contenant entre environ 40 fo et 15 environ 60 fo en volume de méthanol ou d'éthanol et entre environ 40 fo et envifon 60 fo en volume d'eau, élimine tout l'énantiomorphe D non désiré par dissolution sélective de cet énantiomorphe. Ce procédé donne la L-dopa cristallisée sans impureté optique décelable. Le procédé de cristallisation, selon lequel la L-dopa brute est 20 d'abord dissoute dans de l'eau à une température d'au moins 80° contenant de l'acide ascorbique, puis cristallisée à partir de cette solution et séparée ensuite de cette solution, provoque l'élimination de.toutes les impuretés chimiques de la L-dopa. Selon cette invention, le procédé de dissolution et le procédé 25-de cristallisation peuvent être effectués dans un ordre quelconque. Cependant, dans un mode d'exécution préféré de cette invention, la L-d:opa brute est d'abord soumise au processus de dissolution éliminant 1'énantiomorphe D, puis au processus de cristallisation élimi-.nant les impuretés chimiques. - 30 Le procédé de cette invention peut être utilisé pour éliminer la D-dopa de la L-dopa, dans laquelle la D-dopa est présente comme impureté dans une proportion aussi élevée qu'environ 18f> en poids» D'.autre part, la D-dopa peut être éliminée de la L-dopa par le procédé .de l'invention lorsque la D-dopa est présente dans la L-dopa 70 03269 3 2060313 en une proportion aussi basse qu'environ 0,3 f>. Généralement on préfère purifier de la L-dopa contenant entre environ 0,8 fo et environ 7 fo en poids de 1 'énantiomorphe D non désiré. Lorsqu'on opère conformément à cette invention, la L-dopa coi--5 tenant'la D-dopa comme impureté est d'abord mélangée à un mélange d'alcool et d'eau, l'alcool étant de 1'alcool éthylique ou de l'alcool méthylique. Le mélange d'alcool et d'eau devrait contenir entre environ 40 fo et 60 fo en volume d ' eau et entre environ 40 fo et 60 f> en volume d'alcool. Si on utilise d'autres alcools que 10 le méthanol ou l'éthanol ou si on utilise des quantités d'alcool inférieures ou supérieures aux quantités susmentionnées, les résultats de ce procédé ne sont pas si avantageux. Généralement, le mélange de solvants consistera seulement en eau et en les alcools susmentionnés. Cette étape est effectuée de préférence à la 15 température ambiante. Cependant, cette étape peut aussi être 'effectuée à toute température entre environ 10° et enviim 40°. • La L-dopa à purifier est mélangée avec le mélange de solvants selon une proportion d'environ 2 g à environ 80 g de L-dopa pour environ 1 litre de mélange de solvants. Généralement on préfère 20 mélanger la L-dopa avec le mélange de solvants selon une proportion entre environ 30 g et environ 60 g par litre de solvant. De manière à éliminer les impuretés obtenues de la L-dopa on effectue l'étape de mélange pendant une période d'au moins 10 heures dé manière à rendre complété la dissolution des impuretés dans le mélange de 25 solvants. Le cas échéant, le mélange peut se faire pendant 6 jours ou pendant plus longtemps. Cependant, étant donné que de tels temps de mixtion prolongés n'améliorent pas les résultats, ces temps de mixtion prolongés sont rarement utilisés. Généralement on préfère mélanger la L-dopa au mélange de solvants pendant environ 40 heures 30 à environ 60 heures. Lorsque le mélange est complet et lorsque les impuretés optiques sont dissoutes dans le mélange de solvants, la L-dopa optiquement pure peut être séparée du mélange de solvants par des méthodes conventionnelles, par exemple par décantation, 70 03269 4 2060313 filtration ou centrifugation. La L-dopa cristallisée optiquement pure obtenue ne contient pratiquement pas d*énantiomorphe D indésiré. Si on désire laver et dessécher la L-dopa cristallisée optique-5 ment pure qui s'est séparée du mélange de solvant, on peut effectuer l'étape de lavage en utilisant le même mélange de solvants que dans l'étape de purification à une température entre environ 5° et environ 30°. Pour l'étape de dessication, toutes les méthodes conventionnelles de dessication peuvent être utilisées dans la 10 mesure où la température ne dépasse pas 100°. Généralement on préfère opérer sous vide. La L-dopa cristallisée qui est à purifier chimiquement conformément au procédé de cette invention peut contenir entre environ 0,06 ,fo et environ 5 f° en poids d'impuretés chimiques entraînées dans 15 celles-ci. Généralement, la L-dopa cristallisée à purifier contàait entre environ 0,5 f> et environ 1,5 f> en poids d'impuretés chimiques. Par ce procédé, on peut purifier de la L-dopa ayant une pureté chimique de 95 fo ou plus élevée, par exemple de 99»94 f<> en poids, de manière à fournir de la L-dopa ayant une pureté chimique 20 d ' environ 100 f> en poids. Conformément au procédé de cette invention, la L-dopa cristallisée brute est dissoute dans l'eau ayant une température d.!.au moins 80°. Généralement on'préfère que l'eau utilisée pour dissoudre 3a L-êiqpa se trouve à l'ébullition pendant cette étape du procédé. L'eau 25•est.présente en quantité suffisante - pour dissoudre toute la L-dopa cristallisée brute à purifier. Le cas échéant, on peut utiliser un grand excès d'eau sans rendre moins efficace le procédé. Conformément à cette invention, l'acide ascorbique se trouve dans 30 l'eau avant la dissolution de la L-dopa brute cristallisée. L'acide ascorbique est présent dans la solution aqueuse en une proportion d'environ 0,1. f> à environ 10 f> en poids par rapport au poids de la L-dopa cristallisée. Généralement on préfère utiliser entre environ 0,8 fo à environ 2 f en poids d'acide ascorbique par rapport au poids 70 03269 5 2060313 de L-dopa dans la solution. Après formation de la solution aqueuse contenant la L-dopa brute et l'acide ascorbique, on peut filtrer la solution tout en la maintenant à une tempérât vire, d'au moins 80° de manière à éliminer les 5 solides non dissous. S'il ne se trouve pas de solides non dissous dans.la solution formée, on peut ne pas effectuer cette étape. Après formation d'une solution contenant la L-dopa et l'acide ascorbique et ne contenant pas de solides, la L-dopa peut être cristallisée à partir de cette Solution par des méthofes conventionnelles, par 10 exemple par refroidissement. Lorsqu'on effectue la cristallisation en utilisant une solution aqueuse contenant de l'acide ascorbique, la L-dopa est obtenue sous forme cristallisée, le degré de pureté étant d'environ 100 $> et les impuretés difficilement séparables, telles que des sels métalliques, des alcools et des substances de 15 départ n'ayant pas réagi, restent dans la solution aqueuse. Généralement on préfère effectuer l'étape de cristallisation sous une atmosphère inerte par refroidissement de la solution aqueuse à-la température ambiante. Comme atmosphère inerte on peut utiliser tout gaz inerte tel que l'azote. 20 Après cristallisation de la L-dopa à partir de la- solution aqueuse contenant l'acide ascorbique, la L-dopa cristallisée ayant une pureté de 100 % est séparée de la solution. Toute méthode conventionnelle ' de séparation peut être utilisée , par exemple la décantation, la filtration et la centrifugation. 25 Si on désire, laver et dessécher la L-dopa cristallisée chimiquement pure séparée de la solution aqueuse contenant l'acide ascorbique, on peut effectuer l'étape de lavage en utilisant de l'eau à une température entre environ 5° et environ 30°. Pour l'étape de dessication on peut utiliser toute méthode conventionnelle 30 de dessication dans la mesure où la température ne dépasse pas 100°. Généralement on préfère opérer sous vide. La pureté de 100 citée dans les exemples se situe dans les limites de précision avec laquelle des puretés peuvent être déter-minéés. 70 03269 e 2060313 Exemple 1 10 g de L-dopa, contenant environ 1 % en poids de méthanol (déterminé par chromâtographie en phaae gazeuse ) et légèrement dé-colorée,sont dissous dans 405 ml d'eau bouillante contenant 100 mg 5 d'acide ascorbique. La solution claire est rëfroidie à la température ambiante et la bouillie résultante de cristaux est refroidie pendant 20 heures. Ce processus est effectué sous azote. Les cris- , taux de L-dopa sont filtrés, lavés avec 30 ml d'eau glacée et desséchés sous vide en présence de pentoxyde de phosphore, d'abord 10 à la température ambiante, puis à 70°, On recueille 8,7 g de L-dopa blanche pure à 100 fo. Ce produit a une pureté d'environ 100 f-et contient 0,0 fo de méthanol (détermination par chromât ographie en phase gazeuse). Exemple 2 15 9,3 g de L-dopa contenant environ 0,7 f> en poids de sel métallique sont dissous dans 360 ml d'eau bouillante contenant 100 mg d'acide ascorbique. La solution claire est refroidie à la température ambiante et la bouillie résultante de cristaux est refroidie pendant 20 heures. L'opération est effectuée sous azote. Les 20 cristaux de L-dopa sont filtrés, lavés avec 30 ml d'eau glacée et desséchés sous vide en présence de pentoxyde de phosphore, d'abord " à la température ambiante, puis à 70°. On obtient 8,5 g de produit. Ce produit a une pureté de 100 fo (déterminée par chromatographie en phase gazeuse). Ce produit ne contient pas de sel métallique 25 (détermination par combustion d'un petit échantillon). Exemple 3 5 g de L-dopa contenant 2,1 f> en poids de D-dopa'(déterminée par solubilité en phas^ rotation optique et chromatographie à couche mince) sont agités à la température ambiante pendant 30 2 jours avec 100 ml du mélange méthanol-eau (1:1 en volume). Ensuite lé solide est filtré, lavé avec une petite quantité de ce mélange de solvanis et desséché sous vide à 50-60°. On obtient ainsi 4,5 £ 7 70 03269. 2060313 de L-dopa cristallisée. Ce produit a une pureté de 100 fo et contient 0,0 fo de D-dopa, comme cela a été déterminé par la solubilité des phases, la rotation optique et la chromatographie à couche mince. % 5 g de L-dopa contenant 2,1 fo en poids de D-dopa (détermination par solubilité en phas®, rotation optique et•chromatographie à couche mince) sont agités à la température ambiante pendant 2 jours avec 100 ml du mélange éthanol-eau (1:1 en volume). Ensuite 10 le solide est filtré, lavé avec une petite quantité de solvant et desséché sous vide à 50-60°; on obtient ainsi 4,5 g de L-dopa cristallisée. Ce produit a une pureté d'environ 100 f> et contient 0,0 fo de D-dopa (détermination par solubilité en. phases, rotation optique et chromatographie à couche mince). 15 Exemple 5 10 g de L-dopa contenant environ 1 f en poids de méthanol (déterminé par chromatographie en phase gazeuse), 0,7 f> en poids de sel métallique et légèrement décolorée sont dissous dans 415 ml d'eau bouillante contenant 120 mg d'acide ascorbique. La solution 20 claire est refroidie à la température ambiante et la bouillie résultante de cristaux est refroidie pendant 20 heures. Ce procédé est effectué sous azote. Les cristaux de L-dopa sont filtrés, lavés avec 30 ml d'eau glacée et desséchés sous vide en présence de pentoxyde de phosphore, d'abord à la température ambiante, puis 25 à 70°. On obtient 8 g de L-dopa blanche pure à.100 f>. Ce produit a une pureté d'environ 100 f>, il contient 0,0 fo de méthanol et 0,0 f> en poids de sel métallique (détermination par chromatographie en phase gazeuse et par combustion d'un petit échantillon). 30 10 g de L-dopa contenant 2,1 f en poids de D-dopa (détermination par solubilité ën phases rotation optique et chromâtographie à couche mince), 0,7 f> en poids de sel métallique et 1 f> en poids 5 Exemple 4 Exemple 6 70 03269 8 2060313 de méthanol (déterminé par chromatographie en phase gazeuse) sont agité à la température ambiante pendant 2 jours avec 100 ml d'un mélange de méthanol et d'eau (1:1 en volume). Ensuite le solide est filtré, lavé avec une petite quantité de ce solvant, et 5 desséché sous vide à 50-60°; on obtient ainsi 7,5 g de l-dopa cristallisée. Ce produit cristallisé sec est dissous avec 360 ml d'eau bouillante contenant 100 mg d'acide ascorbique, la solution résultante claire est refroidie à la température .ambiante et la bouillie résultante de.cristaux est refroidie pendant 20 heures. 10 l'opération est effectuée sous a,zote. Les cristaux de L-dopa sont filtrés, lavés avec 30 ml d'eau glacée et desséchés sous vide en présence de pentoxyde de phosphore, d'abord à la température ambiante, puis à 70°. On recueille 6 g de L-dopa cristallisée. Ce produit a une pureté d'environ 100 et contient 0,0 % en poids de 15 D-dopa (déterminée par solubilité en phases rotation optique et chromatographie à couche mince), 0,0 % en poids de méthanol (déterminé par chromatographie en phase gazeuse) et 0,0 % en, poids de sel métallique (déterminé par combustion d'un petit échantillon). ) 70 03269 9 2060313 R evend i c at-i ons 1. Procédé pour la préparation de l-dopa cristallisée dépourvue d'impuretés optiques et/ou d'impuretés chimiques à partir de la L-dopa contenant au plus 18 f> en poids de D-dopa comme impureté optique et/ou des impuretés chimiques, comprenant une étape a) et/ou 5 une étape b) ladite étape a.) étant caractérisée en ce qu'on mélange la L-dopa cristallisée contenant au plus 18 f> en poids de D-dopa entraînée dans celle-ci, à un mélange de solvantscomprenant entre environ 40$ et environ 60 f> en volume d'eau et entre environ 40 f> et environ 10 60 fo en volume de méthanol ou d'éthanol, de manière à dissoudre la D-dopa, et en ce qu'on sépare la L-dopa du mélange de solvanis sous forme d'une substance cristallisée pratiquement dépourvue de D-dopa, ladite étape b) étant caractérisée en ce qu'on dissout la L-dopa cristallisée^- contenant des impuretés chimiques entraînées dans 15 celle-ci, dans une solution aqueuse contenant de.l'acide ascorbique à une température d'au moins 80° et en ce qu'on cristallise "la L-dopa à partir de la solution aqueuse de manière à obtenir de la L-dopa cristallisée pratiquement dépourvue de toute impureté chimique, les étapes a) et b) pouvant être effectuées dans un ordre quelconque 20 dans le cas d'un procédé à deux étapes. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans le cas d'un procédé à deux étapes, l'étape éliminant la D-dopa est effectuée d'abord, et en ce que l'étape éliminant les impuretés chimiques est effectuée ensuite. 25 3. Procédé pour la préparation de L-dopa optiquement pure suivant l'une dès revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on mélange la L-dopa cristallisée contenant au plus 18 fo en poids de D-dopa entraînée dans celle-ci, avec un mélange de solvanis comprenant entre environ 40 f> et environ 60 f> en volume d'eau et entre environ 40 fo 30 et environ 60 f> en volume de méthanol ou d'éthanol de manière à dissoudre toute la D-dopa, et en ce qu'on sépare la L-dopa du mélange de solvants.sous forme d'une substance cristallisée pratiquement dépourvue de D-dopa. 70 03269 10 2060313 4. Procédé pour la préparation de L-dopa cristallisée chimiquement pure suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on dissout la L-dôpa cristallisée,contenant des impuretés chimiques entraînées dans celle-ci, dans une solution aqueuse con- 5 tenant de l'acide ascorbique à une température d'au moins 80°,efcetice qu'on cristallise la L-dopa à partir de la solution aqueuse de manière à recueillir de la L-dopa cristallisée pratiquement dépourvue d'impuretés chimiques. 5. Procédé suivant l'une des revendications 1, 2 et 3» carac- 10 térisë en. ce que le mélange de solvanis précité contient environ 50 fo en volume de méthanol et environ 50 fo en volume d'eau. 6. Procédé suivant l'une des revendications 1&3 et 5, caractérisé en ce que la L-dopa est mélangée, avec ledit mélange de solvants en une proportion d'environ 2 g à environ 80 g par litre de 15 mélange de solvants. 7. Procédé suivant l'une des revendications là3, 5 et 6, caractérisé en ce que l'étape de mélange est effectuée pendant au moins 10 heures, de préférence pendant une période de temps entre environ 40 heures et environ 60 heures. 20 8. Procédé suivant l'une des revendications là3 et 5à7, caractérisé en ce que la D-dopa se trouve comme impureté dans la L-dopa en une proportion entre environ 0,3 f° et environ 18 fo en poids, de préférence entre environ 0,8 f et environ 5 f> en poids. 9. Procédé suivant l'une des revendications 1, 2 et 4, caraetéri- 25 sé en ce que la L-dopa est dissoute dans ladite solution aqueuse à la température d'ébullition de l'eau. 10. Procédé suivant l'une des revendications 1, 2, 4 et 3, caractérisé en ce que l'acide ascorbique se trouve dans ladite solution, aqueuse en une proportion entre environ 0,1 fo et environ 30 10 fo en poids de la L-dopa cristallisée dissoute dans la solution. 11. Procédé suivant l'une des revendications 1, 2, 4, 9 et 10, caractérisé en ce que l'acide ascorbique se trouve dans la solution aqueuse précitée en une proportion entre environ -0,8. f> et environ 2 f> en poids de la L-dopa cristallisée dissoute dans la solution. 70 03269 ii 2060313 12. Procédé suivant l'une des revendications 1, 2,A et 9-11 caractérisé en ce que ladite cristallisation est effectuée par refroidissement de ladite solution sous une atmosphère inerte. 13- Procédé suivant l'une des revendications 1, 2, 4 et 9-12 caractérisé en ce que la l-dopa brute contient entre environ 0,06 f> et environ 5 f° en poids d ' impureté chimiques. 14.' la l-dopa optiquement et/ou chimiquement pure obtenue suivant le procédé des revendications 1 à 13.