FR 2085741 A1 19711231 FR 7110656 A 19710325 71 10656 1 2085741 10 La présente invention concerne de nouveaux composés r chimiques répondant à la formule générale |1 ^ C (I) h2c Rr R, R^ fH2 , , , .CH9-GH 0 - C - CH - CH - N - (GH2)m - Cf * \ CH, CH 2^G-R2 R6 0R7 C H, dans laquelle R^ et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle 15 inférieur, alkényle inférieur ou phénylalkyle inférieur, R^, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, Ry représente un atome d'hydrogène ou le radical acyle d'un acide hydrocarboné carboxylique contenant moins de 14 atomes de carbone, et m est un nombre égal à 0, 1 ou 2, ainsi 20 que les sels de ces composés. Les groupes alkyle inférieur représentés par R^, R2, R^, R^, R^ et R^ sont des groupes hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée tels que des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, amyle et analogues» 25 Les groupes alkényle inférieur sont des radicaux mono-insaturés du même type. Les groupes alkoxy inférieur sont par exemple des groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy et analogues. Les groupes phénylalkyle inférieur dérivent de groupes alkyle analogues à ceux mentionnés ci-dessus et sont par exemple des groupes 30 benzyle, phénéthyle et analogues. Les radicaux acyle représentés par Ry sont entre autres des radicaux d'acides gras inférieurs, par exemple des radicaux acétyle, propanoyle, isobutyryle, butyryle, ou des radicaux d'acides gras à longue chaîne, par exemple hexanoyle, hepta-35 noyle, décanoyle, dodécanoyle et analogues, des radicaux d'acides aryliques et aralkanoîques, par exemple des radicaux benzoyle, phénacétyle et analogues, ou des radicaux 1-adamantane carbonyle ou adamantane alkanoyle. 71 10656 2 2085741 Conme on l'a indiqué ci-dessus, le cycle adamantyle peut être non substitué ou porter un ou deux substituants tels que définis ci-dessus* Le cycle adamantane peut être relié à 1*atome d'azote directement ou par l'intermédiaire d'une chaîne 5 à un ou deux atomes de carbone. Les divers substituants représentés par les symboles R peuvent être identiques ou différents dans un composé déterminé. Les composés de formule I forment, par addition avec des acides organiques et minéraux, des sels. Ces sels constituent 10 fréquemment des intermédiaires utiles pour isoler les produits des mélanges de réaction S on forme le sel dans un milieu dans lequel il est insoluble. La base libre peut ensuite être obtenue par neutralisation par exemple à l'aide d'une base telle que l'hydroxyde de sodium. On peut passer à un autre sel à partir de 15 la base libre et de l'acide minéral ou organique approprié. Parmi les sels, on citera les halohydrates, spécialement les chlorhydrates et les bromhydrates qui sont les sels préférés, les sulfates, les nitrates, les phosphates, les borates, les acétates, les oxala-tes, les tartrates, les maléates, les citrates, les succinates, 20 les benzoates, les ascorbates, les salicylates, les lactates, les méthanesuifonates, les benzènesulfonates, les toluènesulfonates et les sels analogues. On apprécie plus particulièrement les composés dans lesquels R^, R2, R^j R^, R^ et R^ représentent tous des atomes 25 d'hydrogène, Ry représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle et m est égal à 0, spécialement lorsque la chaîne latérale est fixée en position 1 du cycle condensé. Les composés selon l'invention sont utilisables comme agents antiviraux chez les animaux à sang chaud, par exemple les 30 animaux familiers, et sont actifs par exemple sur les virus de l'influenza, comme le virus A-PRÔ ou sur les virus hépatiques comme le viruspar administration orale ou parentérale, par exemple par administration intrapéritonéale, à des doses d'environ 10 à 90 mg/kg et par jour réparties en k à 6 administrations. Ainsi 35 par exemple, on utilise chez les souris des doses orales d'environ 15 mg/kg et par jour. A cet effet, on peut incorporer un composé • de formule I ou un sel d'un tel composé et d'un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique dans une unité de dosage classique 71 10656 3 2085741 telle quTun comprimé, une capsule, un élixir, un liquide injectable ou une forme d'administration analogue avec le véhicule nécessaire, 1*excipient, un lubrifiant, un tampon ou un produit auxiliaire analogue <> 5 Les composés selon l'invention sont également utili sables comme agents antifibrillatoires, pour corriger par exemple l'arythmie cardiaque chez les animaux à sang chaud, entre autres, par inhibition des récepteurs (3-adr énergique s dans le myocarde. Des doses uniques ou divisées d'environ 4 à 25 mg/kg et par jour, 10 de préférence de 4 à 10 mg/kg, peuvent être administrées de deux à quatre fois par jour sous les formes d'administration mentionnées ci-dessus. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés comme remèdes à lfhypertension à des doses par exemple de 10 mg/kg par voie intrapéritonéale chez le 15 rat. Les composés de formule I peuvent être préparés par deux procédés décrits ci-après0 Dans la description qui suit, les symboles utilisés ont la signification donnée en introduction. Selon un mode opératoire préféré, on réduit un 20 naphtol de formule (II) OH 25 30 à l'aide d'un métal tel que le lithium ou le sodium dans l'ammoniaque liquide contenant un alcool tel que l'éthanol, l'isopro-panol, le tert.-butanol ou analogue et on fait suivre d'une hydrogénation plus profonde par le palladium sur charbon £~par exemple selon le mode opératoire décrit dans Organic Syntheses, Coll. volume 4, page Ô77 (1963 )J\ on obtient ainsi le 5,6,7,Ô-tétrahydronaphtol de formule 35 (III) OH 71 10656 On fait ensuite réagir le composé de formule III avec un époxyde de formule (IV) Rr CH-R, R^ dans laquelle Y représente le chlore ou le brome; on obtient un 10 produit de formule (V) 15 20 25 30 35 ch-r, On porte le composé de formule V au reflux avec une adamantylamine substituée ou non répondant à la formule r3_hn-(ch2) dans un solvant organique inerte tel que le n-propanol, le benzène ou le toluène pendant une durée de 16 à 24 heures environ; on obtient ainsi un produit de formule I dans laquelle Ry représente l'hydrogène. L'ester, c'est-à-dire le composé dans lequel Ry représente un groupe acyle, est obtenu par estérification du composé précédent à l'aide de l'acide hydrocarboné carboxylique approprié, par exemple par reflux de l'alcool (de formule I dans laquelle Ry représente un atome d'hydrogène) avec l'acide approprié, dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou d'éthylène, en catalysant avec une trace d'acide sulfurique, d'un acide arylsulfonique ou de trifluorure de bore ou en chauffant l'alcool avec le chlorure ou l'anhydride d'acide approprié (lui-même obtenu à partir de l'acide carboxylique approprié) en présence de pyridine ou d'acétate de sodium anhydres. 71 10656 5 2085741 10 Gomme exemples de tels acides, on peut citer l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide isobutyrique, l'acide hexanoïque, l'acide décanoïque, l'acide benzoïque, l'acide phénylacétique, l'acide 1,-adamantane carboxylique, l'acide 3-méthyl-1-adamantane a céti que, etc. Les sels formés par addition avec des acides peuvent être préparés comme décrit plus haut. Dans un autre mode opératoire, on fait réagir une adamantylamine de formule VT avec un composé de formule (VII) r ^ I 15 i OC CH- OH '4 CH- 20 25 30 dans laquelle Y représente un halogène, de préférence le brome, par exemple par ébullition au reflux de deux équivalents du composé de formule VI avec un équivalent du composé de formule VII dans un solvant organique tel que le chloroforme, le benzène, le toluène, le diméthoxyéthane, pendant une durée d'environ 6 à 10 heures. Les composés de formule VII sont préparés par réaction de composés de formule V avec tin hydracide halogéné comme l'acide bromhydrique. Les adamantylamines de formule VI peuvent être préparées par plusieurs procédés. Lorsque m est égal à 0 et que R^ représente un atome d'hydrogène, les adamantylamines substituées ou non de formule (VIII) R. 71 10656 6 2085741 10 15 20 25 sont des composés connus parmi lesquels on peut citer la 1-adamantylamine, la 3-méthy1-1-adamantylamine, la 3-éthyl-1-adamantylamine, la 3-méthoxy-1-adamantylamine, la 3,5-diméthyl-l-adamantylamine, la 3,5-diméthoxy-1-adamantylamine et les composés analogues, lesquels peuvent être préparés par des procédés connus. Lorsque m est égal à 0 et que représente un substituant autre que l'hydrogène, on peut préparer les composés correspondants à partir dfadamantylamines substituées ou. non de formule VIII par ébullition au reflux de ces dernières avec un chlorure d'acide RC0C1 ou un anhydride d'acide (RCO^O. Le composé de formule (IX) nhcor est porté, au reflux dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne en présence d'un agent réducteur comme l'hydrure de lithium et d'aluminium^ on obtient un composé de formule (2) nhch2r 30 35 dans laquelle CHgR a la même signification que plus haut. Lorsque m est égal à 1, on convertit un acide adamantane carboxylique substitué ou non, par exemple l'acide 1-adamantane carboxylique, l'acide 3-méthy1-1-adamantane carboxylique, l'acide 3-éthyl-1-adamantane carboxylique, l'acide 3-méthoxy-1-adamantane carboxylique, l'acide 3,5-diméthoxy-1-adamantane carboxylique ou un acide analogue en le chlorure d'acide correspondant dans le benzène, on obtient un composé de formule 71 10656 7 2085741 (xi) ocl 10 15 2q 25 30 qu'on traite par une aminé R^-NHg, ce qui donne l'amide (xii) conhr" La réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne donne le composé de formule (xiii) ch2nhr3 Lorsque m est égal à 2, on traite un 1-bromo-adamantane substitué ou non de formule (xiv) 35 Br par le dichloréthylène et le trifluorure de bore dans un acide tel que l'acide sulfurique, on obtient un acide î-adamantane acétique de formule 0o? 71 10656 8 2085741 (XV) 10 15 25 ch2cooh Cet acide est ensuite traité comme décrit plus haut pour les composés dans lesquels m est égal à 1, on obtient alors le composé de formule (XVI) 20 CH2GH2NHR3 Les exemples suivants illustrant l'invention sans toutefois la limiter, dans ces exemples, les indications de parties et de io s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 30 35 1-(1-Adamantylamino)-3-(5.6,7.8-tétrahydro-1-naphtyloxy)-2-propanol a ) 5.6.7,8-tétrahydro-1-naphtol On place dans une hotte un ballon de 3 litres à 3 tubulures équipé d'un condenseur à glace carbonique, d'un agitateur étanche du type Hershberg et d'une tubulure d'introduction de gaz et on y introduit 108 g (0,75 mole) d'a-naphtol. On met l'agitation en route rapidement et on ajoute 1 litre d'ammoniaque liquide aussi rapidement que possible (environ 5 mn). Lorsque le naphtol e.st passé en solution (environ 10 mn), on ajoute 20,8 g (3,0 atome-grammes) de lithium métallique en petits morceaux et suffisamment lentement pour que l'ammoniaque ne bouille pas trop violemment au reflux. Lorsque l'addition du lithium est terminée (environ 45 mn) on poursuit l'agitation de la solution pendant encore 20 mn, puis on la traite par 170 ml (3,0 moles) d'éthanol absolu qu'on ajoute goutte à goutte en 30 à 45 mn. On retire le condenseur, on poursuit l'agitation et on évapore l'ammoniaque dans un courant d'air introduit par la tubulure des gaz. 71 10656 9 2085741 35 On dissout le résidu dans un litre dfeau, on extrait la solution à deux reprises par 100 ml d'éther à chaque fois et on l'acidifie avec soin par de l'acide chlorhydrique concentré. Le produit formé est repris dans l'éther en trois extractions de 250 ml à 5 chaque fois, l'extrait éthéré est lavé à l'eau et séché sur sulfate de sodium anhydre» On chasse ensuite l'éther par évaporation; rendement : 106-108 g (97 à. 99%) de 5,8-dihydro-1-naphtol brut fondant à 69-72 °C<> Ce produit est redissous dans 250 ml d'acétate d*éthyle et hydrogéné sur 3,0 g de palladium à 10 % sur charbon 10 sous une pression de 2 à 3 atmosphères à l,appareil de Parr jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène (environ 45 mn). On élimine le catalyseur par filtration, on chasse le solvant par distillation, le résidu consiste en 105 à 107 g d'une huile qui se solidifie rapidement, le produit fond à '67-69,5 °C. 15 La recristallisation du 5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtol dans 250 ml d*éther de pétrole (point d*ébullition î 88-98°C) donne 93 à 97 g (84-88$) de cristaux presque incolores fondant à 68-68,5°C. b) 1-(2,3-époxypropoxy)-5,6,7,o-tétrahydronaphtalène 2Q A une solution refroidie de 14,89 g de 5,6,7,8-tétra hydro-1 -naphtol dans 40 ml de p-dioxanne, on ajoute 8,2 g d'épichlorhydrine puis, goutte à goutte, une solution de 4,95 g d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau» Le mélange de réaction de couleur jaune est porté au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on élimine le solvant sous vide et on extrait le résidu par le benzène. On combine les extraits, on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésie. Le résidu obtenu après élimination du solvant est distillé sous vide, on obtient 13,4 g de 1-(2,3-époxypropoxy)-5,6,7,8-tétrahydronaphtalêne bouillant à 30 115-123°C/0,5-0,55 mm Hg. cdcl^ : 2,8-3,6 (m, 3, protons aromatiques), 5,7-6,3 (m, c-0ch2), 6,6-6,9 (m, ch), 7,1-7,45 (m, 6h), 8,3-8,4 (m, 4h). c) 1-(1-adamantylamino)—3—(5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtyloxy)-2-propanol On porte au reflux au bain d'huile à une température de bain de 135-150 °C, pendant 20 heures, une solution de 3,0 g 71 10656 10 2085741 de 1-(2,3-époxypropoxy)-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène et 5,C9 g de 1-aminoadamantane dans 100 ml de toluène» L9évaporation du solvant sous vide donne un liquide épais qui se solidifie lentement lorsqu'on le triture avec de l?éther sec, on obtient 2,89 g ù?une substance solide blanche. On recristallise à deux reprises dans lfacétonitrile, on obtient le 1-(1-adamantylamino}-3-(5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtyloxy)-2-propanol à l"état de cristaux blancs nacrés fondant à 104-105°C (^'CDCl^ : 2,8-3,5; 5,35; 7,1-7,4; 7,0-8,6). d ) 1 - ( 1 -adamantylamino)-3 -(5,6,7.8-t ét rahydro-1 -naphtyloxy)-2-propanol Autre mode opératoire -à partir du 1-chloro-3— (5,6,7» 8-tétrahydro-1 .-naphtyloxy ) -2-propanol* On porte au reflux pendant 16 heures une solution de 1,18 g de 1 -chloro-3-(5,6,7,8-x;étrahydro-1 -naphtyloxy)-2-propanol et 4,5 g de 1-amino-adamantane dans 20 ml de benzène. On élimine le solvant sous vide, on dissout le résidu dans l3eau, on alcalinise par une solution diluée dthydroxyde de sodium et on extrait par le chloroforme. Le résidu obtenu après élimination du chloroforme est recristallisé dans l'acëtoni-orile, on obtient la 1 - ( 1 -adamantylamino ) -3 - ( 5 ,6,7,8-t ét rahydro-1 -naphtyloxy ) -2-propanol. En suivant le mode opératoire de 1Jexemple 1 mais en remplaçant le 1-amino-adamantane du paragraphe c) par le correspondant substitué indiqué dans la seconde colonne du tableau ci-après (et en remplaçant le 1—naphtol par le 2—naphtol dans les exemples 3, 7. et 8) on obtient les 1- 5-adamantylaminojj^ 3-/75,6,7,8 -tétrahydro-1-(ou 2 )-naphtyloxy )_7"-2-propanols dans lesquels et représentent les substituants du cycle adamantyle. Exemple 5,6,7,8-tétrahydronaphtol 1-amino-3-R..,5-Rq-adamantane 2 .5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtol 3 5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtoi 4 5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtol 5 5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtcl 6 5,6,7,8-tétrahydro-2~naphtol 7 5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtol 8 5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtol çff* 1 -amino-3 -mé thyladamantane 1-amino-3-méthoxyadamantane 1-amino-3,5-diéthyladamantane 1-amino-3,5-diméthoxy-adamanthane 1-amino-3-butyladamantane 1-amino-3,5-diméthyl-adamanta ne 1 -amino-3-nié thyladamantane 71 10656 n 2085741 10 15 20 25 30 Chacun des esters acétiques des propanols des exemples 2 à 8 a été obtenu par estérification par l'anhydride acétique comme décrit dans l'exemple 29 ci-après» L'ester propionique correspondant à chacun des produits des exemples 2 à 8 est obtenu par chauffage au reflux du propanol dans le benzène avec un équivalent de chlorure de propanoyle en présence d'un équivalent de pyridine en 1 à 4 heures» Le mélange de réaction est évaporé à sec, le résidu repris dans le chloroforme, puis recristallisé dans l'acétone» On obtient de même les esters décanoïques et phényl-acétiques de chacun des composés des exemples 2 à 8 par utilisation respective du chlorure de décanoyle ou du chlorure de phénacétyle en remplacement du chlorure de propanoyle» Lorsqu'on opère selon- le mode opératoire de l'exemple 1,,mais en remplaçant dans le paragraphe b) le 1-(2,3-époxypropoxy)-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène par le correspondant substitué de formulé ci-après, on obtient le 1-(1-adamantylamino)-3-(5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtyloxy)-2-propanol substitué par les mêmes substituants R3, R^, R^ et R^» R, '5 •CH: : CH-R, f Tl r6 Exemple r V h 9 h ch3 ch- 10 h G2H5 h ' 11 ch3 h h 12 ch3 ch3 ch- 13 ch3 C2H5 h 35 EXEMPLE 14 1-(1 -Adamantylméthylamino)-3-(5,6.7,8-tétrahydro-1-naphtyloxy)- 2-propanol 1 ' ' ' a) chlorure de l'acide 1-adamantane carboxvliaue O-' sf H 71 10656 12 2085741 A 18 g d'acide 1-adamantane carboxylique, on ajoute en refroidissant 50 ml de chlorure de thionyle puis on chauffe le mélange au reflux pendant 30 mn„ On élimine l'excès de chlorure de thionyle sous vide, on ajoute à 2 reprises 30 ml de benzène 5 séché sur gel de silice et on évapore pour éliminer les dernières traces du chlorure de thionyle. On introduit 30 ml d'éther anhydre et on évapore la solution, le résidu est le chlorure de l'acide 1-adamantane carboxylique à l'état de substance solide blanc-brunâtre; ^ max-1 * millimicrons (C = 0 de chlorure d'acide). 10 b) 1-adamantane carboxamide On ajoute à une solution aqueuse d'ammoniaque, sous bon refroidissement, 35 g de chlorure d'acide 1-adamantane carboxylique en solution dans 70 ml de tétrahydrofuranne sec. ^ Il apparaît un précipité blanc, on poursuit l'agitation du mélange pendant une demi-heure. On filtre le précipité, on le lave à l'eau jusqu'à neutralité et on le sèche sur anhydride phosphorique sous vide; on obtient le 1-adamantane carboxamide fondant à 186-187,5°C; ^ : 5,95 millimicrons (C = 0 20 d'amide). c) 1-adamantylméthylamine A une suspension de 30 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 1000 ml d'éther sec, on ajoute, sous bonne agitation, 27 g (0,15 mole) de 1-adamantane carboxamide, par 25 portions, en 1 heure 30. Après l'addition, on poursuit l'agitation du mélange de réaction à température ambiante pendant 1 heure, puis on le porte au reflux sous agitation pendant 4 heures; finalement, on laisse reposer une nuit à température ambiante. . On refroidit la suspension avec soin et on ajoute goutte à goutte, 30 sous agitation vigoureuse, 50 ml d'eau. On introduit encore 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10 On sépare la couche éthérée et on extrait la substance solide à trois reprises par l'éther."On sèche les couches éthérées combinées sur sulfate de magnésium et on les évapore sous vide, on obtient la 1-adamantyl-35 méthylamine à l'état de liquide jaune pâle. 71 10656 13 2085741 d ) 1 - ( 1 -a damantyIméthy lamino ) -3 - ( 5 ,6,7,8-t ét rahydro-1 -naphtyloxy)-2-propanol On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais dans le paragraphe c) ou le paragraphe d), on remplace le 1-amino-5 adamantane par la 1-adamantyIméthylamine, on obtient le composé recherché. • ; . - Par un mode opératoire - similaire, en remplaçant . - la 1-adamanty Iméthy lamine par les (3-R.j, 5 ~adamanty1 ) ~ méthylamines ci-après, préparées comme décrit dans les paragraphes 10 a, b, et c ci-dessus, on obtient les 1-^f~3-R^, 5-R2-I-adamanty 1-méthylamino)-3-(5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtyloxy)-2-propanols correspondants ' Exemple h. H 15 15 h ch3 16 h och3 17 c2h5 g2h5 18 och3 och3 20 19 h C4H9 . 20 gh3 ch3 EXEMPLE 21 25. 1-(N-éthyl-1-adamantyléthylamino)-3-(5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtyloxy)-2-propanol a) acide 1-adamantane acétique On ajoute goutte à goutte en 1 heure 30 une solution de 25 g de 1-bromo-adamantane dans 100 g de dichloréthylène à 100 ml d*acide sulfurique à 90 % contenant 18 g de trifluorure de bore, à la température de 8 à 10°C. Après agitation de 3 heures à 10°G, on ajoute peu à peu de la glace pilée et on dilue le mélange par lfeau. Le précipité brut (26,5 g) est redissous dans une solution d*hydroxyde de sodium à 10% et la solution louche est extraite une fois à l*éther. On refroidit la solution basique et on lracidifie par de l'acide chlorhydrique à 5$. Lfacide 1-adamantane acétique qui précipite est recueilli et séché. On obtient 21,5 g dfune substance solide blanche fondant à 130-133°C. 71 10656 14 2085741 L'échantillon analytique est obtenu par recristallisation dans le méthanol aqueux à 1*état de longues aiguilles blanches fondant à 134-136°C. b) chlorure de l'acide 1-adamantane acétique 5 ■ ' — ~ A 39 g d'acide 1-adamantane acétique, on ajoute en refroidissant 100 ml de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 1/2 heure. On élimine 1Texcès de chlorure de thionyle sous vide, l'addition à deux reprises de 50 ml de .jO benzène sec et 1*évaporation permettant d'en éliminer les dernières traces, on obtient le chlorure de l'acide 1-âdamantane acétique, ^ max°^ : millimicrons. c) 1-adamantane a cétami de On ajoute une solution de 40 g du chlorure de l'acide 1-adamantane acétique dans 75 ml de tétrahydrofuranne sec à une solution aqueuse d'ammoniaque sous bon refroidissement, Il apparaît un précipité blanc, on poursuit l'agitation du mélange pendant 1/2 heure. On filtre le précipité, on le lave à l'eau 20 jusqu'à neutralité et on le sèche sur P20^ sous vide, on obtient le 1 -adamantane a cétami de à l'état d-s cristaux blancs fondant à 166-16Ô°G; ^ max°^ : millimicrons. d) 1-adamantane éthylamine A une suspension de 20 g d'hydrure de lithium et 25 d'aluminium dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute, sous bonne agitation, 35 g de 1-adamantane acétamide en solution dans 1000 ml de tétrahydrofuranne sec, par portions, en 1 heure 30. Après l'addition, on poursuit l'agitation du mélange de réaction à température ambiante pendant 1 heure puis on porte au reflux sous agitation pendant 4 heures; finalement, on laisse reposer une nuit à température ambiante. On refroidit la suspension et on ajoute.50 ml d'eau, goutte à goutte, sous agitation vigoureuse. On introduit ensuite 100 ml de solution d'hydroxyde de sodium à 10 %. On sépare la couche organique et on extrait la substance 35 solide à trois reprises par l'éther. On sèche les couches organiques combinées sur sulfate de magnésium et on les évapore sous vide, on obtient 24 g de 1-adamantane éthylamine à l'état de liquide jaune pâle. Le produit peut être identifié à l'état de chlorhydrate BAD OBiQltiAL 71 10656 15 2085741 qui se sépare sous forme de cristaux blancs du mélange méthanol— éther; point de fusion : plus de 280°C. e) N-/~2-(1-adamanty1)éthyï7acétami de A une solution de 5 g de 1-adamantane éthylamine dans 100 ml de benzène et 2,5 g de pyridine, on ajoute goutte à goutte en refroidissant 2,4 g de chlorure dfacétyle. Après reflux pendant une 1/2 heure, on coule le mélange dans 100 ml d'eau froide et on sépare la couche benzénique. On extrait la couche a!queuse une fois par le benzène et on lave les couches benzéniques combinées successivement par l'eau, une solution de carbonate de sodium à 5%, de l,acide chlorhydrique N, puis de lTeau. Après séchage, on évapore l'extrait benzénique sous videf le résidu est une huile épaisse qu'on triture avec du pentane, on obtient le N-^~2-(1-adamantyl)éthyl/acétamide à l'état de substance solide de couleur blanche fondant à 100-103°C. Deux recristallisâtions dans l'éther donnent l'échantillon analytique fondant à 114-116°G. . f) N-éthyl-1-adamantane éthylamine Par le mode opératoire du paragraphe d) ci-dessus dans lequel on remplace le 1-adamantane acétamide par le N-/2-(1-adamantyl)éthyl7acétamide, on obtient la N-éthyl-1-adamantane-éthylamine. Cette aminé peut être identifiée à l'état de chlorhydrate qui se sépare sous forme de cristaux blancs de l'acétoni-trile; point de fu,sion : plus de 280°C. g ) 1 - ( N-éthyl-1 -adamantyléthy lamino ) -3 - ( 5 ,6.7.8-tét rahydro-1 -naphtyloxy ) -2-propano.l On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on remplace dans le paragraphe c) ou le paragraphe d) 1'amino-adamantane par la N-éthyl-1-adamantyléthylamine, on obtient le 1-(N-éthyl-1-adamantyléthylamino)-3-(5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtyloxy)-2-propanol. De même, en remplaçant dans le paragraphe a) ci-dessus le 1-bromo-adamantane par l'un des 3-R^, 5-R2~1~kromoa(iamarrtanes ci-après et en poursuivant par ailleurs comme décrit plus haut, on obtient le 1-^T-éthyl-2-(3-R^, 5-1^"^ -a damant y 1 ) éthylaminoT-3—(5j&,7,8-tétrahydro-1-naphtylbxy)—2-propanol. substitué correspondant. 71 10656 16 2085741 Exemple ^2 22 h ch3 23 h och3 24 °2H5 C2H5 25 och3 och3 26 h °4H9 27 ch3 ch3 10 Par ailleurs, lorsque, dans le mode opératoire ci-dessus, on remplace le 5,6,7»8-tétrahydro-1-naphtol par le 5,6,7,Ô-tétrahydro-2-naphtol, on obtient le 1-/ÏÏ-éthyl-2-(3-Rj, 5-Rg-1-adamanty1)-éthylamino-3-(5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyloxy}— ^ 2-propanol substitué correspondant. EXEMPLE 28 Chlorhydrate du 1-(1-adamantylamino)-3-(5 « 6.7,8-tétrahydro-1-naphtyloxy)-2-pro panol 20 On introduit du gaz chlorhydrique sec .dans une solution de 1 g de 1-(1-adamantylamino)-3-(5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtyloxy)-2-propanol dans 200 ml d'éther sec .On recueille lis précipité et on recristallise le chlorhydrate dans l,alcool-éther. 25 EXEMPLE 29 Acétate du 1-(1^-adamantylamino)-3-(5.6»7.8-tétrahydro-1-naphtvloxy )-2-propanol On chauffe au bain-marie en agitant de temps en temps, pendant 1 heure, un mélange de 3 g de 1-(1-adamantylamino)-3-^ (5 j 6,7,8-tétrahydro-1-naphtyloxy)-2-propanol, 1,5 g d*acétate de sodium fondu et 15 ml d'anhydride acétique. On coule ensuite la solution chaude sous agitation vigoureuse dans 100 ml d'eau glacée. On agite le mélange pendant 10 à 15 mn, on recueille les cristaux d'acétate de 1-(1-adamantylamino)-3-(5,6,7,8-tétrahydro-1- 35 naphtyloxy)-2-propyle, on les lave à l'eau avec soin et on les purifie par recristallisation dans l'alcool. 71 10656 2085741 EXEMPLE 30 1-(N-p-hydroxyéthyl-1-adamantylamino)-3-(5 « 6,7.8-tétrahydro-1-naphtyloxy)-2-propanol On suit le mode opératoire de 1*exemple 1, mais dans le paragraphe c) ou d), on remplace le 1-aminoadamantane par la N-P-hydroxyéthyl-1-adamantylamine. EXEMPLE 31 1-( N-allyl-1-adamantylamino)-3-(5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtyloxy)-' 2-propânol On suit lé mode opératoire~de 1*exemple 1, mais dans le paragraphe c) ou d), on remplace le 1-aminoadamântane par la N-allyl-1-adamantylamine. EXEMPLE 32 1-(N-benzyl-1-adamantylamino) -3 - ( 5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtyloxy)- 2-propanol On suit le mode opératoire de 1*exemple 1, mais dans •le paragraphe c) ou d)3 on remplace le 1-adamantane "par la N-benzyl-1-adamantylamine. 71 10656 18 2085741 REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule générale 10 Ro - «-(0H2)m- C H20 15 dans laquelle et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alkényle inférieur ou phénylalkyle inférieur, 20 Ret R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, Ry représente un atome d'hydrogène ou le radical acyle d'un acide hydrocarboné carboxylique contenant moins de 14 atomes de carbone, m est égal à 0, 1 ou 2, . 25 et les sels de ce composé obtenus par addition avec des acides. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel les, symboles R^ à R^ représentent tous des atomes d'hydrogène,m est égal à 0 ét Ry est un groupe alkanoyle inférieur. 3. • Composé selon la revendication 1, dans lequel les 30 symboles R^ à R^ représentent tous des atomes d'hydrogène, m est égal à 1 et Ry représente un groupe alkanoyle inférieur. 71 10656 19 2085741 10 15 20 25 30 35 4» Composé selon la revendication 1, dans lequel les symboles à R^ représentent tous des atomes d'hydrogène, m est égal à 2 et Ry représente un groupe alkanoyle inférieur. 5. Composé selon la revendication 1, dans lequel les symboles R2 à Ry représentent tous des atomes d*hydrogène, m est égal à 0 et R^ est un groupe alkyle inférieur. 6. Composé selon la revendication 1, dans lequel Rj à Ry représentent tous des atomes d'hydrogène, m est égal à O et la liaison est en position 1. 7. Sels du composé selon la revendication 6, formés par addition avec des acides. â. Composé selon.la revendication 7 ï le chlorhydrate. 9. Composé selon la revendication 1, dans lequel R^ à Ry représentent tous des atomes d'hydrogène, m est égal à 1 et la liaison est en position 1. 10. Composé selon la revendication 1, dans lequel R^, Rg, R^ à Ry représentent tous des atomes d'hydrogène, m est égal à 2, Rj est un groupe éthyle et la liaison est en position 1 11. Composé selon la revendication 2, dans lequel le groupe alkanoyle inférieur est un groupe acétyle et la liaison est en position 1 « 12. Composé selon la revendication 1, dans lequel R^, Rg et R^ à Ry représentent tous des atomes d'hydrogène, R3 représente le groupe p-hydroxyéthyle, m est égal à 0 et la liaison est en position 1. 13. Composé selon la revendication 1, dans lequel R^, Rg et R^ à Ry représentent tous des atomes d'hydrogène, R3 est un groupe allyle, m est égal à 0 et la liaison est en position 1. 14. ' Procédé de préparation d'un composé de formule 0 - R, b c - CH - CH I ! r6 or7 H —(CH2)n- C 71 10656 20 2085741 10 15 dans laquelle R^ et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alkényle inférieur ou phénylalkyle inférieur, R^, R^ et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, Ry représente un atome d'hydrogène ou le radical acyle d'un acide hydrocarboné carboxylique contenant moins de 14 atomes de carbone, et m est égal à 0, 1 ou 2, et des sels de ce composé formés par addition avec des acides, le procédé se caractérisant en ce que l'on chauffe dans un solvant organique une adamantylamine de formule h r3-hn-(ch2) vi dans laquelle R^, Rg, R^ et m ont les significations indiquées ci-dessus, avec un dérivé de 5,6,7,8-tét rahy dronaphtyloxypropane de formule 25 -0 - g v ch-r, ou 30 r>- R. 0 - c - ch ch - y 35 r6 0h vii 71 10656 21 2085741 10 où et R^ ont les significations indiquées ci-dessus et T est un halogène, et on traite si on le désire le composé de formule I dans laquelle Ry est un atome d'hydrogène par un acide, chlorure d'acide ou anhydride d'acide approprié, de manière à former un composé de formule I dans laquelle Ry est le radical acyle d'un acide -hydrocarboné carboxylique contenant moins de 14 atomes de carbone, en terminant si on le désire par un traitement du composé de formule là l'aide d'un acide minéral ou organique en vue de former le sel correspondant de cet acide. 15» Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'on fait réagir une a damantylamine de formule 15 avec un composé de formule 20 H t G t H CH- CH, 25 16. - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'on fait réagir une adamantylamine de formule 30 avec un composé de formule 35 dans laquelle Y est un halogène. 71 10656 22 2085741 17» A titre de médicaments nouveaux utiles notamment comme agents antiviraux, antifibrillatoires ou hypotenseurs, les composés selon la revendication 1 ci-dessus. 18. Compositions thérapeutiques contenant comme consti tuant actif un au moins des composés selon la revendication 1. 19» Formes d'administration des compositions thérapeu tiques selon la revendication 18,. en doses uniques ou divisées d'environ 4 à 25 mg/kg par jour, de préférence 4 à 10 mg/kg, deux à quatre fois par jour.