FR 2100664 A1 19720324 FR 7117505 A 19710514 71 17505 1 2100664 La présente invention concerne de nouveaux dérivés du p-amino-phénol à activité thérapeutique, le procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. On sait que le p-aminophénol est un bon analgésique. Or, il 5 a été découvert un nouveau groupe de substances dérivées du p-aminophénol et ayant une activité analgésique, anti-inflammatoire et antipyrétique optimale, supérieure à celle du p-aminophénol lui-même, tout en présentant une toxicité nettement inférieure. Plus précisément, l'invention concerne les composés répon-10 dant à la formule générale ro-c6h4-hh-co-ch-ch2-sr' IIHCOCH^ . ^ (forme L) 15 où E et R', semblables ou différents entre eux, représentent H ou C0CH,. 3 les composés de formule (I) sont préparés en faisant réagir un composé de formule RO-CgH^-HH^, où R a la même signification que ci-dessus, avec la N,S-diacétyl-L-cystéine en présence d'un 20 agent de condensation approprié tel qu'un carbodiimide. De préférence, on utilise à titre d'agent de condensation le dicyclo-hexyl-carbo-diimide et la réaction est menée dans un solvant organique, choisi de préférence dans le groupe comprenant le tétrahydrofu-ranne, l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, à des températures 25 inférieures à 10°C. Dans le cas où, dans le composé voulu, R' représente un hydrogène, le ïr,S-diacétyl-L-cystéine- p-hydroxy -anilide ou le.N,S-diacétyl-L-cystéine- p-acétoxy -anilide obtenu par le procédé décrit ci-dessus est soumis à une hydrolyse, dans des conditions 30 propres à détacher le groupe acétyle lié au soufre, sans hydroly-ser le groupe acétyle lié à l'azote et, le cas échéant, au groupe phénolique. L'hydrolyse est opportunément réalisée au moyen d'éthy-late de sodium, à la température ambiante, en présence d'alcool éthylique à titre de solvant. 35 Selon une variante du procédé faisnt l'objet de l'invention, entrant elle aussi dans le cadre de celle-ci, il est possible, plutôt que de faire réagir directement la p-acétoxy-aniline avec 71 17505 2100664 la N,S-diacétyl-L-cystéine, de faire réagir d'abord ce dernier composé avec le p-aminophénol, puis d'acétyler l'hydroxyle du N,S-diacétyl-L-cystéine- p-hydroxy -anilide ainsi obtenu avec des agents d'acétylation appropriés. De préférence, l'acétylation est 5 réalisée avec du chlorure d'acétyle dans la pyridine. Comme on l'a indiqué initialement, les nouveaux composés de la présente invention sont dotés d'une forte activité analgésique, anti-inflammatoire et antipyrétique. En outre, ils ont une très faible toxicité aiguë, inférieure dans une mesure surprenante à 10 celle des produits de départ. Cela se manifeste en particulier dans la toxicité déterminée par voie intrapéritonéale. On ^reporté dans le tableau I suivant les données de toxicité aiguë chez la souris, déterminées à la suite d'une période d'observation de 72h. Tableau I 15 20 25 30 35 Substance DL, per os 5° intra-pér. sous-cutan. p-aminophénol > 1 g/kg 590 mg/kg > 1 g/kg >9,16 Bll/kg 5,4 mlfi/kg >9,16 rjli/kg p-acétamino-phénol 1280 mg/kg 640 nig/kg 8,53 niM/kg 4,23 mMAg N,S-diacétyl-i-cystéine- >2 g/kg 545 mgAg >2 g/kg > 9,74 iflM/kg 2,65 mlîAg >9,74 mMAs U,S-diacétyl-L-cystéine- > 3 gAfi p-hydroxy -anilide 3 ëAg >3 gAg y 10,12 rollAg 10,12 niM/kg >10,12 mMAs Les composés selon la présente invention peuvent être administrés, comme il ressort également du Tableau ci-dessus, sous BAD ORIGINAL 71 17505 3 2100664 toute forme voulue, par exemple par la bouche, par voie intra-péritonéale ou sous-cutanée, après mélange avec les additifs, diluants et véhicules usuels, bien connus dans l'industrie pharmaceutique. • 5 On trouvera ci-après, à titre indicatif mais non limitatif, quelques exemples de préparations de? composés de l'invention. Exemple 1 - N,S-diacétyl-L-cys téine- p-hydroxy-anilide A un mélange de 20,5 g (0,1 mole) de ÏT,S-diacétyl-L-cystéine, de 10,9 g (0,1 mole) de p-aminophénol et de 200 ml de tétrahy-10 drofuranne, refroidi à 0°C, on ajoute sous agitation une solution de 22,6 g (0,11 mole) de dicyclo-hexyl-carbodiimide dans 60 ml de tétrahydrofuranne, en maintenant la température au-dessous de +5°C. Au bout d'une nuit sous agitation à 0°C, on filtre la dicyclo-hexyl-urée précipitée et la solution ainsi obtenue est diluée dans 15 1500 ml d'éther de pétrole. On prépare ainsi le U,S-diacétyl-L-cystéine- p-hydroxy -anilide qui, filtré, pèse 22 g (R = 74 %). Le produit cristallisé. à partir d'alcool isopropylique fond à 161°/162°C. /"a 7 1° = 1-17,2° (c = 3 # CH 0H) 20 ~ J Analyse - pour gî^O^S : io trouvé = C 52,33 ; S 5,46 ; ET 9,47 ; S 10,85 io calc. = 52,69 ; 5,44 ; 9,45 ; 10,82. Le F,S-diacétyl-L-cystéine- p-hydroxy -anilide peut être éga-2^ lement séparé de la solution de réaction,après filtration de la dicyclo-hexylurée , par évaporation du tétrahydrofuranne et cristallisation du résidu à partir d'alcool isopropylique. Exemple 2 - N-acétyl-L-cystéine- p-hydroxy -anilide 29,6 g 0,1 mole de N,S-diacétyl-L-cystéine-(p-hydroxy)-30 anilide, préparé d'après le procédé indiqué dans l'Exemple 1 précédent, sont dissous dans 29,6 ml d'éthylate de sodium IN dans l'alcool éthylique. Après 5 mn à la température ambiante, on refroidit la solution à 0°C et on acidifie au rouge Congo avec de l'acide chlorhy-35 drique concentré, On filtre le chlorure de sodium précipité et la solution est évaporée sous vide jusqu'à la siccité. On obtient ainsi un résidu 10 15 20 71 17505 2100664 cristallin qui, cristallisé à partir d'une solution d'hydroétha-nol à 50 fo, pèse 17,2 g (R = 67 %), p.f« = 205°/206°0. /~oc_7 jp = -53°C (c = 3 % CE^OH) Analyse pour C^H^^O^S : 1o trouvé = C 51,69 ; H 5,60 ; ET 10,99 ; S 12,60 io calculé= 51,95 ; 5,55 ; 11,01 ; 12,61 Exemple 5 - F,S-diacétyl-L-cystéine- p-acétoxy -anilide =~~~=è* A une solution de 29,6 g (0,1 mole) de N,S-diacétyl- i L-cystéine- p-hydroxy -anilide, préparé selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 précédent, dans 100 ml de pyridine, on ajoute lentement, à une température ne dépassant pas 40°C, 8,6 g (0,11 mole) de chlorure d'acétyle. Au bout de 1 h à la température ambiante, on dilue la solution dans 600 ml d'eau glacée ; on filtre le produit précipité qui est lavé et séché. On obtient ainsi 33,4 g de N,S-diacétyl-L-cystéine- p-acétoxy -anilide (R = 93 %)» Le produit recristallisé à partir d'alcool éthylique fond à 197°/198°C. /"a_7 5° - -44,3° (c = 2 fo CHCl^) Analyse pour C^H^gN^O^S : fo Trouvé = C 53,27 ; H 5,40 ; N 8,40 ; S 9,44 io Cale. = 53,24 ; 5,36 ; 8,27 ; 9,47 25 Méthode B. - A une solution de 20,5 g (0,1 mole) de N,S-diacétyl-L-cystéine et de 15,1 g (0,1 mole) de p-acétoxy-anilihe dans 200 ml de tétrahydrofuranne, refroidie à 0°C, on ajoute sous agitation, à une température ne dépassant pas +5°C, une solution de 22,6 g (0,11 mole) de dicyclo-hexyl-carbo-diimide dans 60 ml de tétrahy-30 drofuranne. Au bout d'une nuit sous agitation à 0°C, on évapore le solvant sous vide et on traite le résidu avec 100 ml de dimé-thylformamide. On filtre le dicyclo-hexylurée présente et on dilue la solution de diméthylformamide dans 300 ml d'eau. Ainsi précipite 35 le N,S-diacétyl-L-cystéine- p-acétoxy -anilide, dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu par la méthode A précédente. 71 17505 5 2100664 - REVENDICATIONS - 1.- " Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale R0-CcH.-BH-C0-CH-CHo-SR1 64 I 2 (I) EHCOCEL 3 forme 1 où R et R1, semblables ou différents entre eux,représentent H ou COCEL. 3 2.- Procédé pour la préparation de composés répondant 10 à la formule générale RO-CJi. -m-CO-CH-CH_-SR1 o 4 j 2 HHCOCH^ (I) forme L où R et R', semblables ou différents entre -eux, représentent H ou COCH^, caractérisé par le fait qu'un composé de formule RO-CgH^-NH^, où R a la signification mentionnée ci-dessus, est mis en réaction avec la ÎT,S-diacétyl-l-cystéine en présence d'un agent de condensation et que le composé ainsi obtenu est éven-2q tuellement soumis à une désacétylation dans des conditions propres à éliminer sélectivement le groupe acétyle lié au soufre. 3o- Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que la réaction entre le composé de formule RO-CgH^-KH^ et la N,S-diacétyl-L-cystéine est réalisée dans un solvant organique, __ en présence d'un carbo-diimide à titre d'agent de condensation, à une température inférieure à 10°C. 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que la carbo-diimide est la dicyclo-hexyl-carbo-diimide et que le solvant organique est choisi dans le groupe comprenant le tétrahy-drofuranne, l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle. 5.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le groupe acétyle lié au soufre dans le composé de formule RO - C.H, - ML - CO - CH - CH„ - S - COCH, 6 4 j 2 3 35 forme L «^3 " ^ 30 71 17505 2100664 où R a la première signification spécifiée, est hydrolysé au moyen d'éthylate de sodium à la température ambiante, dans l'alcool éthylique à titre de solvant. 6.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé par 5 le fait que le composé de formule RO - G,E. - HH - CO - CH - CH0 - S - COCHx 6 4 | 2 5 (II) KHCOCH, K 1 forme L 10 où R = H, est transformé en le composé correspondant dans lequel R = COCH^ par acétylation. 7»- Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que l'acétylation est réalisée au moyen de chlorure d'acétyle, à des températures inférieures à 50°C, en utilisant la pyridi- 15 ne à titre de solvant. 8.- Compositions thérapeutiques à activité analgésique, anti-inflammatoire et antipyrétique, caractérisées par le fait qu'elles contiennent au moins un composé répondant à la formule générale 20 RO - C.H, - NH - CO - CH - CH_ - SR' b 4 . d. MH COCH., ^ ;5 forme L où R et R', semblables ou différents entre eux, représentent H ou 25 COCH^, en liaison avec des additifs, diluants ou véhicules appro -priés, thérapeutiquement utilisables.