FR 2070653 A1 19710917 FR 6939940 A 19691120 69 39940 1 2070653 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de 5-amino (ou amino substitué)-6-chloro-1H-imidazo L 4,5-b_7pyrazin-2-ones à partir de nouveaux acides 5-amino-5-amino (ou amino substitué)-6-chloropyrazinohydroxamiques et leurs dérivés. 5 Le procédé est représenté par l'équation suivante : RV r2/ 'ÎT I C-NH-OR ît 0 dans laquelle : R représente (a) de l'hydrogène, (b) un groupe alcoylcarbonyle inférieur de 2 à environ 5 10 atomes de carbone, par exemple acétyle, propionyle, butyryle ou pentanoyle, à chaîne droite ou ramifiée, non substitué ou substitué par un radical phényle, (c) un groupe arylcarbonyle mononucléaire, en particulier phénylcarbonyle, 15 (d) un groupe alcoylsulfonyle inférieur dans lequel le ra dical alcoyle inférieur a de 1 à environ 3 atomes de carbone, par exemple méthanesulfonyle, éthanesulfonyle ou propanesulfonyle, (e) un groupe arylsulfonyle mononucléaire, en particulier 20 phénylsulfonyle, non substitué ou substitué par un radical tel qu'alcoyle inférieur de 1 à environ 3 atomes de carbone par exemple, méthyle, éthyle et propyle ; R^ représente (a) de l'hydrogène, 25 (h) un groupe cycloalcoyle inférieur de 3 à environ 7 atomes de carbone, par exemple cyclopropyle, cyclopentyle, cy-clohexyle, cycloheptyle et analogues, (c) un radical aryle mononucléaire, en particulier phényle, (d) un radical alcényle inférieur comme allyle, BAD ORIGINAL 69 39940 2 2070653 (e) un radical alcoyle inférieur de 1 à environ 6 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée, comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 5 hexyle et analogues non substitués ou substitués par des groupes tels que : (1) alcoxy inférieur de 1 à environ 3 atomes de carbone, par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy et analogues, 10 (2) pyridyle, (3) aryle mononucléaire, en particulier, phényle, non substitué ou substitué par un halogène, (4) amino de formule î g5 fi dans laquelle : C 15 R représente : (a) de l'hydrogène, (b) un radical alcoyle inférieur de 1 à environ 5 atomes de carbone, par exemple, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, bu- 20 tyle, isobutyle, sec-butyle, pentyle, iso pentyle, néopentyle et analogues ; (c) un groupe alcoylcarbonyle inférieur ayant de 2 à environ 3 atomes de carbone, par exemple acétyle, propionyle et analogues 6 25 R représente : (a) de l'hydrogène, (b) un radical alcoyle inférieur de 1 à environ 5 atomes de carbone, par exemple, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, • isobutyle, sec-butyle, pentyle, 30 isopentyle, néopentyle et analogues ; c 6 R et R , quand ce sont des radicaux alcoyle inférieurs, peuvent être reliés, soit directement, soit par l'intermédiaire d'un hétéroatome comme l'oxygène ou 35 l'azote, pour former un hétérocycle BAD ORIGINAL 69 39940 3 2070653 saturé à 5-6 chaînons avec l'azote auquel ils sont attachés, par exemple, un cycle pipéridino, pyrrolidinyle, morpholino, pipérazinyle, E-alcoyl 5 (inférieur)-pipérazinyle et analogues ; p R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur de 1 à environ 3 atomes de carbone comme méthyle, éthyle ou propyle ; et 1 2 R et R , quand ce sont des radicaux alcoyle inférieurs, peuvent 10 être reliés, soit directement, soit par l'intermédiaire d'un hétéroatome comme l'azote ou l'oxygène, pour former un hétérocycle saturé à 5-6 chaînons avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, par exemple un cycle pipéridino, pyrrolidinyle, morpholino, pipérazinyle, 15 5T-alcoyl(infériëur)pipérazinyle et analogues. le nouveau procédé selon l'invention comporte un réarrangement du composé I, suivi d'une cyclisation donnant le composé II, et peut être conduit avec les produits tels quels ou en solution. On peut soit chauffer le composé I en solution aqueuse 20 basique à neutre, ou dans un solvant tel que la pyridine, la quinoléine ou la collidine à une température de 25° à environ 100° pendant une demi-heure à deux heures, soit faire fondre la substance de départ. les produits obtenus par le procédé selon l'invention 25 sont des agents antihypertenseurs actifs par voie orale, relativement non toxiques, et très efficaces, avec un degré modéré d'activité diurétique et saliurétique» Ils peuvent être administrés sous forme de pilules, comprimés, gélules, élixirs, préparations injectables et analogues dans des compositions contenant 30 un ou plusieurs composés de formule II comme seuls ingrédients actifs ou en association avec d'autres ingrédients thérapeutiques, les composés sont avantageusement administrés suivant une posologie allant d'environ 5 mg à environ 750 mg par jour et par 70 kg de poids, la posologie peut être administrée par doses 35 subdivisées à raison de deux à quatre fois par jour. les composés de formule II sont tautomères par nature et existent sous forme de 1H-imidazo/~4,5-i7pyrazin-2-ones (structure représentée par la formule II) et sous forme des 1H—imidazo- JO4j5-h7 69 39940 4 2070653 pyrazin-2-ols correspondants (structures représentées par les formules lia et irb) comme suit : R\ R / Gl^^ irb Bien que les formes énoliques représentées par les formules lia et Hb puissent comprendre une partie importante ou prédominante 5 d'un composé donné, pour des raisons de "brièveté, on se référera à une seule forme dans le présent mémoire. Il doit toutefois être entendu que la présente invention inclut la préparation des composés représentés par toutes les structures tautomères. les nouvelles substances de départ pour le procédé selon 10 l'invention sont préparées conformément aux schémas de réaction suivants : 69 39940 2070653 biH, C1^s ^^COOalcoyl III r R ?X^K -oc=gh-c oîjh o ch-3 c(ch3)5 yi r R 2>^H\/IŒ2 Cl OOal- coyl iv R1. r' 2X^ïï- ^ c1/^n^\cooh II 69 39940 6 2070653 On prépare le composé IV en traitant le composé III en solution alcoolique avec me aminé convenablement substituée. La transformation en V est réalisée par des techniques de saponification standard. La préparation du composé VI est réalisée en trai-5 tant l'acide carboxylique V avec du perchlorate de N-(t-butyl)-5-méthylisoxazolium» L'acide hydroxamique I (R = H) est alors préparé par traitement de VI avec de 11hydroxylamine et on le transforme en I (R ^ H) par réaction avec le chlorure d'acide approprié, ou le chlorure de suifonyle. 10 Les détails des conditions de réaction pour les différentes étapes apparaîtront immédiatement des préparations et exemples qui suivent. Préparation 1 - Acide 3-amino-5-éthylamino-6-chloropyrazinohydroxamique. 15 Etape A : Préparation du 3-amino-5-éthylamino-6-chloro'pyrazinoate de méthyle. Une suspension de 3-amino-5,6-dichloro_,pyrazinoate de méthyle (178 g, 0,8 mole) dans du 2-propanol (1,1 litre) est agitée tandis qu'on ajoute de l'éthylamine (4,4 moles) dans du 2-propanol 20 (2 litres) et on chauffe le mélange à reflux pendant une heure. Le produit qui se sépare par refroidissement est recueilli par filtra-tion et séché. Le rendement est de 89 5». Après recristallisation dans le 2-propanol, le 3-amino-5-éthylamino-6-chloropyrazinoate de méthyle fond à 149-15020„ 25 Analyse pour Cg H^ClN^Og ' Calculé : G : 41,66 ; H î 4,81 ; N : 24,29 ; Trouvé : C : 42,11 ; H î 5,05 ; N : 24,24.-Etape B : Préparation de l'acide 3-amino-5-éthylataino-6-chIoropy-razinoïque. 30 Un mélange du produit obtenu dans l'étape A ci-dessus, fine ment broyé (0,5 mole), d'alcool isopropylique (1875 ml) et d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5 f° (625 ml) est chauffé sous reflux avec agitation vigoureuse pendant une heure. De l'eau (7500 ml) est ajoutée au mélange réactionnel refroidi, et la solu-35 tion limpide résultante est acidifiée au papier au rouge Congo par addition d'acide chlorhydrique concentré. Le solide jaune clair qui se sépare est recueilli et séché o Une recristallisation donne BAD ORIGINAL 69 39940 7 2070653 1'acide 3-amino-5-éthylamino-6-chloropyrazinoïque. Etape G : Préparation du II- (t-butyl ) -3-méthyl-3- ( 3-amino-5-éthyl- amino-6-chloropyrazinoyloxy)acrylamide. Un mélange du produit obtenu dans l'étape B ci-dessus 5 (0,01 mole), de triéthylamine (0,01 mole) et de diméthylformamide (20 ml) est agité pendant 10 minutes. On ajoute du perchlorate de N-(t-butyl)-5-méthyl-isoxazolium (2,40 g, 0,01 mole) et on agite pendant 2 heures la solution résultante. On ajoute de l'eau (100 ml) et le solide qui se sépare est recueilli et séché. Par recristalli- 10 sation dans de 1'acétonitrile, on obtient le H-(t-butyl)-3-méthyl- 3-(3-amino-5-éthylamino-6-chloropyrazinoyloxy)acrylamide. Etape D : Préparation de l'acide 3-amino-5-éthylamino-6-chloropy- razinohydroxamique. Le produit obtenu dans l'étape G ci-dessus (0,3 mole) est 15 dissous dans une quantité minimale de tétrahydrofuranne. On ajoute de 1'hydroxylamine (35 ml d'une solution aqueuse 10 M) et on agite la solution pendant une heure. Le solvant est chassé sous pression réduite et le résidu est recristallisé dans un mélange méthanol- eau pour donner l'acide 3-amino-5-éthylamino-6-chloropyrazinohydro- 20 xamique fondant à 185-186^0„ En suivant le mode opératoire décrit dans la préparation 1, étapes A, B, G et D mais en remplaçant 1'éthylamine utilisée dans l'étape A par une quantité équivalente d'une aminé de formule 1 2 NHR R puis en saponifiant dans l'étape B, en estérifiant dans 25 l'étape C et en traitant avec de l'acide hydroxamique comme dans 1 2 l'étape D, on prépare les acides 3-amino-5-NR R -6-chloropyrazino-hydroxamiques décrits dans le Tableau I conformément à l'équation suivante. 0 II hohn-ck /td .H H £(êhd)o ê(£ho)ohn h0xm2h ©toT° o hooo K- oo ho ^ £ " kH0-0-0"0\/ ho 2HÎÏ/ \ /S* \ h 7 /2ÏÏ SHH 'K Jïv HO^H '•hoooo- "HT -JI; 'M 10 ■H H 2ïït®TH ^hoooo 'HT TO h' '10 ,H ES90Z.0Z: 8 01766E 69 69 39940 9 2070653 Préparation 2 3 TABLEAU I R1 r' 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 2k 25 26 27 ch3och2ch2- ^ch,- acha- CH3COHN(CHa)2- i-PrNH(CHa)3- CH3CONH(CH2)3- (CaH5)2NCHaCHa- (CH3)2NH-(CHa)3- (CH3)aN(CHa)4- ^N-(CHa)a- CH^CHa)^ ( CHa ) 3~ CH3(cha)a- H H H H H H H H H H H H CH3- C2H5 -CHaCHa-N-CHaCHa--CHaCHaO-CHaCHa- CH3^N(CH2)a-11-C4H9'' ( CH3 ) aN ( CHa ) 3- (CaHs)aN(CHa)a~ ÇOCH3 CH3-N-(CHa)a~ CH3- C2H5- H ^3" n-C3H7- CH2=CHCHa- n-C-jHe- H CH3-CH3-H CH3- CaHs- H H H H H 69 39940 10 2070653 TABLEAU 1 (suite) Préparation R1 Ra 28 i-C3H7- H 29 i-C4Hg- H 30 [> H 31 CI-^^-CH2- H 32 N^^-CHs- H 33 (CH3)2N(CH2)2- , H 34 o « 35 c2hs- CH3- 36 ( ch2 ) 5 37 (CH2)2-N-(CH2)2 - CH3 69 39940 t! 2070653 Exemple 1 5-éthylamino-6-chloro-1 H-imidazo/"4.5-b/pyrazin-2-one De l'acide 3-amino-5-éthylamino-6-ehloropyrazinohydroxa-mique (3,0 g, venant de la préparation 1) est chauffé à son point 5 de fusion (1852C) dans un bain d'huile pendant 15 minutes une fois que la fusion est totale. Après refroidissement, la masse solide est recristallisée dans un mélange d'acétate d"éthyle et d'hexane pour donner la 5-éthylamino-6-chloro-1H-imidazo-/ 4,5-"b_7pyrazin-2-one fondant à 248-2492C 10 Exemple 2 5-diméthylaminoéthylamino-6-chloro-1 H-imidazo / 4.5-b 7 pyrazin-2-one On ajoute goutte à goutte du chlorure de benzènesuifonyle (0,1 mole) à une solution agitée d'acide 3-amino-5-diméthylamino-15 éthylamino-6-chloropyrazinohydroxamique (0,1 mole, venant de la préparation 34) dans une solution d'hydroxyde de sodium 1N (200 ml). Le mélange réactionnel est agité à 252C pendant une heure, puis acidifié à O^G à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le produit qui précipite est recueilli par filtration, séché et recris-20 tallisé pour donner la 5-diméthylaminoéthylamino-6-chloro-1H-imidazo /""4,5-b_/pyrazin-2-one. En suivant substantiellement le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, mais en remplaçant l'acide 3-amino-5-diméthylaminoéthyl-amino-6-chloropyrazinohydroxamique qui y est utilisé par des quanti-25 tés équivalentes des acides 3-amino-5-iŒ-'' R^-6-chloropyrazinohydro-xamiques et de chlorure de suifonyle identifiés dans le Tableau IX, on produit les 5-NR^R2-6-chloro-1 H-imidazo/ 4,5-b_7pyrazin-2-ones décrites également dans le Tableau II. bad orignal TABLEAU II r1vn ^ jwh2 rs' Cl ^-CONHOH h _ n Produit de départ n1 Exemples de la préparation 3 2 ch3ochack2- Ci 4 3 Sî^CH2- 5 ' ^ i^ycez- 6 5 ch3conh(ch2)2- 7 6 i-PrNH(CH2)3- 8 7 . ch3conh(ch2)3- 9 8 ' (C2H5)sN(CHa) s' nh; C-NHOR K O Cr-vO UJ vO vO JS. o R* r h h h h h h h CsHsSOs- ch3-q.so2-ch3-{>so2- ch3ch2so2-ch3ch2so2-ch3so2-ch3so2- m.p. (°Q) 229-231 280 271-272 235-238 190-192 226-227 276-278 SVJ KJ o --4 o o en UJ 69 39940 13 2070653 ■Exemple 10 5-diméthylaminopropylamino-6-chloro-1 H-imidazo/ 4.5-b 7 pyrazin-2-one Une solution de chlorure de benzènesulfonyle (0,1 mole) et 5 d'acide 3-amino-5-diméthylaminopropylamino-6-chloropyrazinohydro-xamique (0,1 mole, venant de la préparation 9) dans 100 ml de pyri-dine est chauffée à 50SC pendant une heure. Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé dans un excès d'un mélange de glace et d'eau. On agite jusqu'à disparition de la glace, on re-10 cueille par filtration le précipité et on le sèche soigneusement» L'estèr ci-dessus d'acide hydroxamique isolé (0,1 mole) est dissous dans 100 ml d'une solution d'hydroxyde d'ammonium 1ÏT et chauffé à 50SC pendant 30 minutes. Après acidification à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique concentré, on recueille sur filtre la 5-15 diméthylaminopropylamino-6-chloro-1 H-imidazo / 4,5-b7pyrazin-2-one qu'on sèche et qu'on recristallise dans un mélange d'acétate d*é-thyle et d'hexane. En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 10, mais en remplaçant l'acide 3-amino-5-diméthylaminopropylamino-6-20 chloropyrazinohydroxamique et le chlorure de benzènesulfonyle qui y sont utilisés par des quantités équivalentes d'un acide 3-amino- 1 p ' , 5-NR R -6-chloropyrazinohydroxamique et des chlorures d1 acide décrits dans le Tableau III, on produit les 5-WR1R2-6-chloro-1H-imidazo/ 4,5-b_7pyraziIi-2-ones, indiquées également dans le Tableau III. BAD ORIGINAL "Y nha rc1 tableau iii r s« ^ «✓N V®2 . r2 ^ Cl cgnhoh Exemples Produit de départ c—~ de la préparation Cl A- n R1 nhor n O R" ci w h r >° m • p o (°c) o -o LO vO -O .fc* O 11 10 (CH3)aN(CH2K- H CeHsS02- 278-279 ' 12 11 P N-(CHa)a-/—\ CHsN N-(CH2)3- 0 N-(CH2)3- \- / H CH3-Qs0a- 149-150 13 12 H 80,- 167-169 1—* 14 13 H ch3ch2so2- 154-156 15 16 14 15 CHa(CHa)2- -(CHa)a- H CaHs * -N-(CHa)a- CHaCHaSOa-CHsS0a- 215-216 307. 17 16 . -(CHa)a' -0-(CHa)a- CH3S02- 212-273 18 17 CH3. , . n-C^8>-!0Hz'- h CHgCO- 254-255 19 18 (CÏÏ3)2N(CHa)s- h CH3C0- 229-230 2070653 20 19 (C2H5)aN(CHa)2- ' h cchsco- 244 .(suite) • Cl'^s CONHOH Produit de départ Exemples de la préparation 21 20 22 . 21 23 • 22 24 23 • 25 24 tableau iii RC1 R1 Ra r3 . n' -> ra" :n- -n. H .C-NHOR tî 0 xx> r1 R2 H tû • p • (°q? o- vO uj vO -o o COCHa CH3-N-(CHa)2- CH3- cahs-H CH3- H CHa-C2H5-H H CeHsC0- CeHsCHaCO-C6HsCHaC0-CH3CHaC0-CHoCHaCO- 227-228 216-217 207-208 >300 >280 VJ1 k3 o o o> Un UJ 69 39940 16 2070653 Exemple 2b 5-propylamino-6-chloro-1 H-imidazo/ 4.5-b /pyrazin-2-one Une solution de chlorure de benzènesulfonyle (0,1 mole) et d'acide 3-amino-5-n-propylamirio-6-chloropyrazinohydroxamique 5 (0,1 mole, venant de la préparation 25) dans 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1N est chauffée à 50^0 pendant une heure. On dilue largement avec de l'eau et on refroidit à 5-0 ; il se forme un précipité qu'on recueille SLir un filtre, qu'on lave à fond à l'eau et qu'on sèche. 10 L'ester d'acide hydroxamique isolé (0,1 raole) est dissous aans 100 ml d'une solution d'hydroxyde d'ammonium 11T et chauffé à 5020 pendant 30 minutes. Après acidification à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique dilué, le 5-propylamino-6-chloro-1H-imidazo/ 4,5-b_/ pyrazin-2-one précipite et est recueilli par filtration, séché et 15 recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane. Il a un point de fusion de 215—21620. En suivant le mode opératoire de l'exemple 26 mais, en remplaçant 1'acide 3-amino-5-n-propylamino-6-chloropyrazinohydroxamique et le chlorure de benzènesulfonyle qui y sont employés, par des 20 quantités équivalentes des acides 3-amino-5-M1R2-6-chloropyrazino-hydroxamiques et des chlorures d'acide décrits dans le Tableau IV, on produit les 5-HR"'R2-6-chloro-1 H-imidazo / 4,5-b_/pyrazin-2-ones également mentionnées dans le Tableau IV BAD original rnj ^ N, N .NHa 'CONHOH RC1 Cl TABLEAU IV k .NHa lsy^ C-NHOR N ti -> r1-n r2" ^ H -N I >° cl ^ n h vO u> -o sO 42k O a» > o o' 3 Q ? >» n Produit de départ Exemples de la préparation R' R 27 26 CHa=CHCHa- H C6H5SO2- 28. 27 n-C-jHg- H CH3-{3-S0a- 29 28 i—C 3H7— H CH3-Ç>S0a- 3° 29 t-C4H9- f—V H CHs-CHa-SOa- 31 30 D- H CHaCHaSOa- .32 31 Cl-^VcHa- H CH3S02- 33 32 H CH3SO2- • 34 • ' ■34 Ôr h ch3co- 35 35 cahs- ch3- ch3co- 36 36 , y • —(CHa)s CeHsCO- 37 37 ( CHa)2-N(CHa)a CeHsCO- ni • p • (°c) CH3 224-225 197-198 247-249 —*3 235 256-257 270-271 291-293 257 203-205 K> O 229 O 275 O- en U) 69 39940 18 2070653 Formulation 1 : Gélule contenant 50 mg de substance active. Par gélule 5-éthylamino-6-chloro-1H-imidazo/ 4,5-b_7 5 pyrazin-2-one 50 mg Lactose 275 mg Poudres mélangées 325 mg On mélange la 5-éthylamino-6-chloro-1H-imidazo/™"4,5-b_7 pyrazin-2-one et le lactose et on réduit le mélange à une poudre de 10 Os25m]&oOn remplit des capsules No. 2 chacune avec 325 mg de la poudre. On peut employer la formulation ci-dessus en utilisant plus ou moins d*ingrédients actifs ou une association de principes actifs pour préparer des gélules avec les autres composés nouveaux 15 selon l'invention décrits ci-dessus. Formulation 2 : Aérosols pour inhalation contenant 0.1 mg de 5-éthylamino-6-chloro-1H-imidazo/ 4.5-b 7pvrazin-2-one. Par flacon Par 150 flacons 20 5-éthylamino-6-chloro-1H- imidazo/ 4»5-b__/-pyrazin-2-one 0,020 g 3,0 g Fréon 11 0,530 g 79,5 g Fréon 12/114 13,450 g 2017,5 g Un concentré contenant 3 g de 5-éthylamino~6-chloro~1H-25 imidazo / 4,5-b_7pyï"azin-2-one et 79»5 g de Fréon 11 (trichloro-fluorométhane) dans une bouteille revêtue de plastique de 250 ml de capacité contenant approximativement 100 g de perles de verre de 6mm est broyé pendant 48 heures pour amener le produit à une finesse inférieur à 10 p.» Une quantité suffisante du concentré broyé (0,55 g) 30 refroidie à une température appropriée est introduite dans chacun des flacons refroidis. On ajoute la quantité requise de Fréon 12/114 (dichlorodifluorométhane-1,2-dichloro-1,1,2,2-tétrafluoro-éthane) et chaque flacon est scellé sous pression avec une valve munie d'un clapet plastique et d'un embout. 35 Formulation 3 : BÀD ORIGINAL 69 39940 19 2070653 Aérosol pour inhalation contenant 0.5 mg de 5-éthyl-amino-6-chloro-1H-imidazo/ 4.5-b /pyrazin-2-one Par unité Par 200 unités 5-éthylamino-6chloro-1H-imidazo 5 ]_ 4,5-b_/-pyrazin-2-one Fréon 11 Acide ascorbique Ethanol anhydre Fréon 12/114 0,1 g 0,5 g 0,0035 g 0,56 g 14 g 2,00 g 10,00 g 0,070 g 11,2 g 280 g 10 Le produit est dispersé dans le Fréon 11 (trichlorofluorométhane), broyé à la finesse désirée comme décrit dans la formulation 2 et subdivisé dans les unités individuelles. On ajoute dans chaque unité suffisamment de Fréon 12/114 (dichlorodifluorométhane/1,2-dichloro-1,1,2,2-tétrafluorc—éthane). L'acide ascorbique dissous 15 dans l'éthanol anhydre est de même subdivisé dans chaque unité„ Toutes les opérations sont effectuées à une température choisie de façon appropriée. Finalement, les unités sont scellées de la façon décrite dans la formulation 2. Des présentations contenant de 0,2 à 1,0 mg d'ingrédient actif par pulvérisation peuvent être préparées 20 de-la même façon que décrit précédemment. culière à certaines variables aans les conditionsopératoires et les substituants, il doit être compris que l'invention englobe les modes opératoires et substituants voisins qui sont des extensions 25 évidentes de ceux qui sont décrits. Alors que l'invention a été décrite avec référence parti- BAD ORIGINAL 69 39940 20 2070651 Revendications 1 2 — 1. Procédé de préparation de 5-NR R -6-chloro-1H-imidazo/ 4,5- pyrazin-2-ones de formule : R 1 r 2/v^ Cl 10 15 20 25 dans laquelle 1 R est choisi dans le groupe forme par (a (h (c (d (e (f (g (h (i (d l'hydrogène, et les groupes : cycloalcoyle inférieurs, phényle, alcényle inférieurs, alcoyle inférieurs, (alcoxy-alcoyle)inférieurs, alcoyl inférieur-pyridyle, alcoyl inférieur-phényle, alcoyl inférieur-halophényle, alcoyl inférieur-amino où le groupe amino corres" la formule -H r" ^r6 dans laquelle s R^ représente s (1) de 1'hydrogène, (2) un radical alcoyle inférieur, ou (3) un radical alcoylcarbonyle inférieur e»- 6 R représente î (1) de l'hydrogène, ou (2) un radical alcoyle inférieur, et 6 ___ £ j j_ „ „ R et R quand ils représentent des radicaux a.' inférieurs, peuvent être réunis pour fa. un hétérocycle saturé de 5-6 chaînons BAD ORtétNAt 69 39940 21 2070653 nant au moins un atome d'azote et éventuellement 1 hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote, lequel, quand il s' agit d'azote, peut être substitué par un radical alcoyle 5 inférieur ; et 1 2 E. et R , quand ils représentent des radicaux alcoyle inférieurs, peuvent être réunis pour former un hétérocycle saturé à 5-6 chaînons contenant au moins ion atome d'azote et éventuellement un autre hétéro-atome choisi parmi l'oxygène et l'azote, lequel, 10 quand il s'agit d'azote, peut être substitué par un radical alcoyl inférieur, procédé dans lequel on chauffe un composé de formule : R1 h2>y Cl^^N /^C-NHOR I ° où R désigne : (a) de l'hydrogène, ou un radical 15 (b) alcoylcarbonyle inférieur, (c) phényl-alcoylcarbonyle inférieur, (d) phénylcarbonyle, (e) alcoylsulfonyle inférieur, (f) phénylsulfonyle, ou 20 (g) alcoylphénylsulfonyle inférieur. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R 1 2 est un radical alcoyle inférieur, R est de l'hydrogene et R est comme défini dans la revendication 1. •) 3. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R est p 25 un radical éthyle, R est de l'hydrogène et R est comme défini dans la revendication 10 1 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est 2 un groupe di(alcoyl inférieur)amino-alcoyle inférieur, R est de l'hydrogène et R est comme défini dans la revendication 1. 1 30 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R BAD ORIGINAL 69 39940 22 2070653 est un groupe diméthylaminoéthyle, R est de l'hydrogène et R est comme défini dans la revendication 1„ 6o Procédé de préparation de la 5-éthylamino-6-chloro-1H-imidazo Z~4, 5-b/pyrazin-2-one, dans lequel on chauffe à son point de 5 fusion l'acide 3-amino-5-éthylamino-6-pyrazinohydroxamique. 7 o Procédé de préparation de la 5-diméthylaminoéthylamino-6~chloro-lH-imidazo/~4,5-h7pyrazin-2-one, dans lequel on chauffe le 3-amino-5-diméthylaminoéthylamino-6-chloropyrazinohydroxamate de "benzènesulfonyle. 10 8. Composé de formule : -KHQR 12 dans laquelle R, R et R sont tels que définis dans la dication 1. reven- 9° Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R, R 2 et R sont tels que définis dans la revendication 2. 15 10. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R, R et R sont tels que définis dans la revendication 3» 11. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R, R et R sont tels que définis dans la revendication 4» 12. Composé selon la revendication 8S caractérisé en ce que 2 20 et R sont tels que définis dans la revendication 5° 13. Composé selon la revendication 8r caractérisé en ce que R» R 1 1 1 R, R 1 et R sont tels que définis dans la revendication 6e 14o Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que et R sont tels que définis dans la revendication 7 o R, R BAD ORIGINAL