FR 2056966 A1 19710507 FR 7028441 A 19700731 70 28441 i 2056966 Cette invention concerne une nouvelle série d'agents antibiotiques et des méthodes pour les préparer. Plus particulièrement, elle concerne une série d'esters cylopentènyliques substitués d'a-carboxyarylméthylpénicillines qui sont actifs vis-à-vis 5 d'une grande variété de bactéries, comprenant des organismes Gram-positifé et Gram-négatifs, à la fois in vitro et in vivo. Les dérivés ou les formes efficaces par voie orale d'antibiotiques pénicillines, et spécialement d'a-carboxybenzylpénicil-line, l'une des quelques pénicillines efficaces vis-à-vis des 10 organismes Gram-positifs et Gram-négatifs, dont on disposé sont limités. La mise au point de dérivés ou de formes d'os-carboxy-benzylpénicilline et de composés apparentés qui sont efficaces per se ou qui sont métaboiisés on 1'acide générateur représenté un progrès substantiel dans le traitement des infections in vivo. 15 On a désormais trouvé une nouvelle série d'esters d'oc-carbo- xyarylméthylpénicillines de formule O c CH, R, CH C NH CH CH C I' I III CH 20 A C = 0 O = C N CH COOH i o *2 25 est un groupement thiényle, furyle, pyridyle, phényle, ou phényle substitué dans lequel le substituant est un groupement alcoyle inférieur, le chlore, le brome, un groupement alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur)aminé, ou trifluorométhyle; et R2 est un groupement (alcoyl inférieur)benzyle ou benzyle subs-30 titué. Parmi les groupements alcoxy inférieurs et alcoyle inférieur on préfère ceux ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans les parties alcoyle et alcoxy étant donné que l'on peut se procurer les réactifs portant de tels groupements plus facilement que ceux où ces grou-35 pements présentent un plus grand nombre d'atomes de carbone. Sont également inclus dans le champ d'application de cette invention les sels pharmaceutiquement acceptables des nouveaux composés de Formule I dans lesquels un ou les deux groupements acide interviennent dans la formation de sel. Les sels tels que 40 les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium. 70 28441 2 2056966 d'ammonium et d'ammonium substitué, par exemple, de procaine, dibenzylamine, N,N'-di-benzyléthylènediamine, N,N'-bis-(déhydro-abiéthyl)éthylènediamine, 1-éphènamine, N-éthylpipéràdine, N-benzyl-fi-phènéthylaminé, trialcoylamines,y compris la triéthyl-5 aminé,ainsi que les sels avec d'autres aminés qui ont été utiliséss pour former des sels a\ec la benzylpénicilline, sont utiles pour la préparation de compositions pharmaceutiquement élégantes de ces antibiotiques de valeur. Ces nouveaux composés peuvent exister sous les formes 10 êpimères "D" et "L", auxquelles on se réfère commodément sous le nom de D- et L-épimères. Sont donc compris dans le domaine de cette invention les D- et Li-épimèreset ;leurs mélanges des composés de Formule I ci-dessus, chacun desquels présente une activité thérapeutique substantielle. Un aspect de 1'invention concerne un procédé pour préparer 15 un composé de Formule I OH S » « \ R, CH C N CH — CH C(CH0)0 1 i i l I 3 2 C = 0 0 = C N — CH —— COOH 20 .. .1 et ses sels pharmaceutiquement acceptables où est un groupement thiényle, furyle, pyridyle, phényle ou phényle substitué où le 25 substituant est un groupement alcoyle inférieur, le chlore, le brome, un groupement alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur)aminé, ou trifluorométhyle; et Rj est un groupement (alcoyl inférieur)-benzyle, ou benzyle substitué, procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule 30 CH, — CH —— CH C. ^ • il I CH3 0 = C —— N CH , COOM dans laquelle M est l'hydrogène, le sodium, le potassium ou un 35 groupement tri(alcoyl inférieur)aminé avec un composé de formule •••/•t• 0 28441 3 2056966 15 20 R-, - O = A ! c i c i o B I C = O o "=5 ■R„ 10 dans laquelle R^ et sont tels qu'ils ont été définis précédemment et dans laquelle A et B, lorsqu*ils sont pris ensemble, forment une liaison .simple ou A est l'hydrogène lorsque X est le chlore,, le brcrae ou le groupement O M - O - C - r4 dans lequel R^ est un groupement benzyle ou alcoyle inférieur. On préparé commodément les nouveaux composés de cette invention en acylant. l'acide 6-aminopénicillanique ou un de ses sels de métal alcalin, par exemple, sodium ou potassium/ ou un de ses sels de tri(alcoyl inférieur)aminé, comme le sel de triéthylamine, par un ester d'acide arylmalonique de 25 formule cox Rx - CHX C00R, dans laquelle X est choisi dans le groupe composé du chlore, du 30 brome et d'un groupement -OCOR^ dans lequel est choisi dans le groupe composé des radicaux benzyle et alcoyle inférieur ; est un groupement O 3 il 35 et R^ et sont tels qu'ils ont été définis précédemment, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, à une température d'environ 40 0° à 50°C et un pH d'environ 5 à environ 8. 28441 4 2056966 Le degré de pureté de l'acide 6-aminopénicillanique n'est pas essentiel pour le succès du procédé. On peut utiliser 1^ acide 6-aminopénicillanique sous la forme pure , sous la forme partiellement pure, ou sous une forme brute, telle que celle que 5 contient un bouillon de fermentation. En effet, lorsqu'on utilise de l'eau comme solvant, les bouillons de fermentation- contenant l'acide 6-aminopénicillanique ont la faveur d'un point de vue économique. Par solvant inerte vis-à-vis de la réaction on entend un 10solvant qui, dans les conditions du procédé, ne donne aucune réaction appréciable avec soit les réactifs soit les produits. On peut utiliser des solvants aqueux et des solvants non aqueux. L'utilisation de l'eau comme solvant résulte, naturellement, en une certaine hydrolyse du réactif chlorure d'acide. Cependant, 15 dans les conditions convenables de température, de pH et de temps, l'hydrolyse a lieu à une vitesse relativement lente comparativement à la réaction de N-acylation désirée. Les solvants convenables pour le procédé de cette invention comprennent le chlorure de méthylène, le benzène, le chloroforme, le 20 dioxane, l'eau, l'acétone, le tétrahydrofurane, l'éther diéthyli-que et l'éther diméthylique. On peut également utiliser des systèmes solvants aqueux, y compris ceux dans lesquels il se forme une émulsion, par exemple, système eau-solvant non miscible à l'eau. Les solvants qui forment facilement des émulsions 25 avec l'eau comprennent les solvants non miscibles à l'eau tels que benzène, n-butanol, chlorure de méthylène, chloroforme, méthylisobutylcétone, et les acétates d'alcoyle inférieur (par exemple, acétate d'éthyle). Les solvants non miscibles à l'eau qui ont la faveur sont la méthylisobutylcétone et l'acétate 30 d'éthyle. On effectue la réaction dans la gamme de pH allant d'environ 5 à environ & et, de préférence, dans la gamme de pH de 6 à 7. On maintient le pH environ à la neutralité en ajoutant un accepteur d'acide convenable comme un hydroxyde de métal alcalin ou de métal 35 alcalino-terreux. Sinon, et de préférence, on maintient le pH en utilisant un sel d'acide 6-aminopénicillanique avec une base organique. On peut utiliser toutebase organique qui forme un sel avec l'acide 6-aminopénicillanique. Les. bases organiques convenables sont les tri(alcoyl inférieur)aminés, la dibenzylamine, la N,N'-di-40 benzyléthylènediamine, les N-(alcoyl inférieur)pipéridines, les '0 28441 5 2056966 N-(alcoyl inférieur) morpholines, la N-benzyl-/ï-phènéthylamine, la N,N'-bis-déhydroabiéthylamine, la déhydroabiéthylamine et la 1-éphènamine. Cependant, il est avantageux d'utiliser une tri(alcoyl inférieur)aminé, de préférence la triéthylamine, comme base 5 organique. Ces bases ont l'avantage de former avec Iacide 6-aminopénicillanique un sel qui est soluble dans beaucoup des solvants nommés précédemment.Ellq? sont particulièrement utiles lorsqu'on utilise un système solvant non aqueux tel que chlorure de méthylène. On peut réaliser la réaction dans une large gamme de tempéra-10 tures. Les températures d'environ 0°C à environ 50°C conviennent à l'opération. Cependant, on préfère utiliser des températures allant d'environ 0°C à environ 30°C de manière à empêcher la dégradation des produits. La forme préférée d'esters d'acides arylmaloniques, comme 15 agents acylants, est le chlorure de moncbacide en raison de la relative facilité de préparation comparativement à la préparation des anhydrides. On prépare commodément les réactifs monoesters d'acides arylmaloniques en faisant réagir l'aryl chloro carbonyl cétène 20 CÔCl R^ . é =: C =2Ba O avec l'alcool approprié R2OH, dans lequel R^ et R2 sont tels qu'ils ont été définis précédemment pour produire un arylcarboxy carbonyl cétène. On effectue la réaction avec un rapport molaire de 1;1 05 à une température allant d'environ -70°C à environ 30°C et, souhaitablement, dans un solvant inerte vis-à-vis de là réaction pour permettre un meilleur mélangeage et la régulation de la réaction. Les solvants convenables sont l'éther diéthylique, l'éther diméthylique, le dioxane, le chlorure de méthylène et 30 le chloroforme. Ensuite on traite le mélange de réaction par l'eau et on ajoute une base, par exemple du bicarbonate de sodium. On chauffe le mélange de réaction, s'il est au-dessous du point de congélation de £eau, jusqu'à au moins 0°C soit avant soit après addition d'eau 35 et de base. On ajoute assez de base, généralement deux à trois équivalents, afin de neutraliser le chlorure d'hydrogène sous-produit, et pour former le sel du monoester d'acide arylmalonique. On agite le mélange pendant environ une demie heure puis on élimine le solvant organique sous pression réduite au-dessous de 35°C. 70 2844Î 6 2056966 On extrait la solution restante par l'éther, on la refroidit à 10°-15°C et on ajuste le pH à environ 2. On extrait la solution d'acide par on solvant convenable, par exemple le chlorure de méthylène, on sèche l'extrait et on élimine ensuite le solvant 5 sous pression réduite. Sinon, on prépare les monoesters d'acides arylmaloniques par monoestérification de l'acide arylmalonique choisi selon des modes opératoires connus, par exemple, en faisant réagir l'acide arylmalonique avec le réactif alcool en présence de chlorure de thio 10 nyle et de N,N-diméthylformamide0 On transforme les monoesters d'acides arylmaloniques ainsi obtenus en leurs dérivés, chlorures de monoacide par traitement avec le chlorure de thionyle en axcès, habituellement en présence d'un solvant inerte vis à vis de la réaction tel que benzène, 15 éther diéthylique, ou chlorure de méthylène, à une température d'environ O0 à environ 80°C, selon des modes opératoires bien connue de l'homme de l'art. On prépare les arylchlorocarbonyl cétènes nécessaires en faisant réagir un acide arylmalonique avec un agent d'halogénation 20 choisi dans le groupe composé de PCl5, PClg, POClg et SOCI2 à des températures allant d'environ 0° à environ 50°C pendant des temps allant d'environ une heure à environ dix heures. On effectue la réaction en présence d'un système solvant, de préférence un système solvant inerte vis à vis de la réaction. Les solvants 25 convenables sont les éthers dialcoyliques, par exemple, éther diéthylique, éther dipropylique, éthers monométhylique et diméthy-lique de 1* éthylène glycol et du propylène glycol, chlorure de méthylène et chloroforme. La durée de réaction est, naturellement, fonction de la 30 température de réaction et de la nature des réactifs. Cependant, pour une association donnée de réactifs, les températures inférieures nécessitent des dutées.de réaction plus longues que les températures plus élevées. Les proportions molaires de réactifs, c'est-à-dire, acide 35 arylmalonique et agent d'halogénation, peuvent varier largement, par exemple, jusqu'à IslO ou au-delà, mais pour que les rendements soient satisfaisant s, elles doivent être au moins stoéchiométriques. Dans la pratique présente, on préfère le rapport stoéchiométrique de réactif. 40 Cn peut ajouter les réactifs tous à la fois ou séparément. ?0 2844Î 7 2056966 Si on les ajoute séparément l'ordre d'addition n'est pas essentiel. Cependant, il apparaît que la réaction est plus douce et sujette à moins de réaction secondaire, comme le prouve la couleur du mélange de réaction, particulièrement à la distillation, lorsqu'on 5 ajoute l'acide arylmalonique à l'agent d'halogénation . Dans ces conditions, le mélange réactionnel évolue généralement d*une teinte jaune à une teinte rouge. Lorsque l'addition est effectuée dans l'autre sens, c'est-à-dire lorsqu'on ajoute l'agent d'halogénation à l'acide arylmalonique, le mélange réactionnel évolue du jaune 10 au noir. On isole les produits arylhalocarbonyl cétènes de la réaction par distillation sous vide. En raison de leur grande réactivité, on les conserve généralement sous atmosphère d'azote à basse température et en l'absence de lumière. 15 On prépare les dérivés anhydride d'acide des monoesters .d'acides arylmaloniques en faisant réagir les monoesters avec un carbonate de chloro(alcoyl inférieur) en présence d'un accepteur d'acide comme la pyridine ou une tri(alcoyl inférieur)aminé. Ces réactions sont décrites dans le J. Am. Chem. Soc. TS_, 637-9 20 (1953) et J. Org. Chem. 22, 248 (1957). Ainsi qu'il sera évident à l'homme de l'art, on peut utiliser, à la place des carbonates de chloro(alcoyl inférieur), d'autres chlorocarbonates, tels que carbonate de chlorobenzyle et carbonate de chlorophényle. Sinon, on prépare les nouveaux composés décrits ici par acyla-25 tion de l'acide 6-aminopénicillanique par un arylearboxy cétène de formule R, C . c O 1 f dans laquelle R. et R» sont tels qu'ils ont été définis précédemment. 1 * l'acide 35 On effectue l'acylation de / 6-amxnopénicillanique par ces agents à une température d'environ -70°C àeenviron 50°C, et de préférence à une température d'environ 0°C à environ 30°C. La durée de réaction est généralement de quelques minutes à environ 5 heures. On utilise généralement un solvant inerte vis à vis de 70 2844Î 8 2056966 la réaction tel que acétate d'éthyle, dioxane, tétrahydrofurane, méthylisobutylcétone, chloroforme ou chlorure de méthylène pour faciliter l'agitation et le réglage de la température. On a trouvé qu'il était particulièrement commode de former tout d* abord 5 l'ester d'arylcarboxy cétène comme décrit ci-dessus et d'utiliser le mélange de réaction, sans isoler l'ester d1arylcarboxycétène, directement dans la réaction d'acylation de 1'aminé. Dans ces cas, on utilise une base organique, c'est-à-dire une aminé tertiaire telle que triéQylamine ou autre trialcoylamine, de 10 préférence une tri(alcoyl inférieur)aminé, pour éliminer l'halo-génure d'hydrogène qui se produit dans la formation de l'ester d'arylcarboxycétène. D'un point de vue pratique, on utilise l'acide 6-aminopénicillanique sous forme de son sel de triéthylamine. Pour cette raison, le chlorure de méthylène est un solvant préféré 15 étant donné que le sel de triéthylamine y est facilement soluble. On peut également utiliser les sels de sodium ou de potassium de l'acide 6-aminopénicillanique, mais le sel préféré est le sel de triéthylamine en raison de sa plus grande solubilité dans les systèmes solvants utilisés. On peut naturellement utiliser 20 comme accepteur d'acide un excès de l'aminé à acyler mais généralement on évite cela, non seulement pour des raisons économiques, mais encore pour éviter une ammonolyse possible du groupement ester. On effectue souhaitablement la réaction sous une atmosphère d'azote. 25 On prépare les réactifs 2-hydroxy-3-alcoyl inférieur- cyclopent-2-èn-l-ones et 2-hydroxy-3-benzylcyclopent-2-èn-l-ones en ajoutant un adipate de dialcoyle, par exemple adipate de diméthyle ou de diéthyle, à un léger excès d'une base, telle que méthoxyde de sodium, en suspension dans un solvant inerte vis à 30 vis de la réaction, par exemple benzène, toluène, etc., de préférence, M,K-diméthylformamide pour produire une 2-carbalcoxy-cyclopentan-1-one sodique. On chauffe le mélange de réaction dans cette opération de cyclisation, sous pression réduite,d'environ 80 à 140°C, la température exacte dépendant du solvant-utilisé. 35 L'alcanol formé dans la cyclisation de l'ester adipate, par exemple le méthanol, et une partie du solvant de réaction sont distillés du mélange réactionnnel ce"qui entraîne une augmentation du rendement en 2-carbalcoxycyclopentan-l-one dë métal alcalin. On refroidit la solution brune limpide résultante ce qui entraîne la précipita-40 tion du sel de métal alcalin et on peut l'isoler si on veut. 0 28441 2056966 Habituellement, cependant, il est commode d'utiliser la bouillie du sel directement dans le stade suivant du procédé. Ensuite on alcoyle la 2-carbalcoxycyclopentan-l-one de métal alcalin avec un excès d'halogénure d'alcoyle inférieur 5 pour obtenir une 2-alcoyl inférieur-2-carbalcoxycyclopentan-l-one. Les conditions préférées vont intervenir l'utilisation d'au moins 1,1 mole d'halogénure d*alcoyle inférieur par mole du sel de métal alcalin de 2-carbométhoxycyclopëntan-l-one aux températures allant d'environ 25°C à environ 100°C, selon le 10 réactif halogënure d" alcoyle inférieur. On effectue généralement la réaction d'alcoylation dans un solvant aprotique dipolaire comme le diméthylformamide. Les agents alcoylant préférés sont les halogénures dJalcoyle et de benzyle bien que l'on puisse aussi bien utiliser les sulfates et tosylates correspondants. 15 Parmi les halogénures d*alcoyle et de benzyle on préfère généralement les iodures et les bromures étant donné que la classe des chlorures ne donne pas les meilleurs résultats. Après 1'alcoylation, on peut éliminer le solvant résiduel par distillation sous pression réduite et tin peut purifier ultérieurement le 20 produit comme il est décrit dans les exemples qui suivent. On introduit ensuite du chlore ou du chlorure de sulfuryle dans une solution d'un solvant organique inerte vis à vis de la réaction, du composé 2-alcoyl inférieur (ou 2-benzyl) substitué à une température d'environ 45°C à environ 60°C pour 25 obtenir la 2-substitué-2-carbométhoxy-5,5-dichlorocyclopentan-1-one correspondante. La réaction est généralement exothermique et nécessite un refroidissement extérieur. Les solvants convenables comprennent l'acide acétique glacial, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone et le dichloroéthylène, l'acide acétique 30 glacial étant préféré. On peut récupérer le composé substitué 5,5-dichloro par distillation du solvant organique inerte puis par distillation fractionnée du résidu. Ensuite on hydrolyse les produits dichlorés en composés hy3roxy correspondants. Des modes opératoires d'hydrolyse typiques 35 comprenne.it toute association d'eau, d'acide minéral et de solvant qui, ajoutés au mélange d'hydrolyse provoquent le passage du composé 5,5-dichloro en solution, par exemple l'acide acétique, l'acide fornique et les alcanols inférieurs. On isole les esters d'a-carboxyarylméthylpénicilline par 40 des méthodes conventionnelles connues de l'homme de l'art. Les 70 28441 10 2056966 méthodes typiques, par exemple, lorsqu5ôn utilise l'eau comme solvant, consistent à ajuster le pH du mélange de réaction à environ 2-3 et à extraire le produit par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'acétate d'éthyle à l'eau, on en extrait 5 le produit par du bicarbonate de potassium aqueux à 10%, et ensuite on le réextrait dans l'acétate d'éthyle. On extrait de nouveau les extraits à l'acétate d'éthyle par l'eau, on amène l'extrait aqueux à pH 2-3, puis on le réextrait par l'acétate d'éthyle. On récupère le produit en éliminant les produits vola-10 tils. Sinon, on isole le produit sous forme d'un sel de métal alcalin ou d'un sel d'aminé en ajoutant la base convenable, minérale ou organique, à l'extrait à l'acétate d'éthyle sec. Lorsqu'on utilise une émulsion aqueuse comme solvant, il est commode d'isoler le produit en extrayant le mélange réac-15 tionnel, après ajustement à pH 2, par un solvant convenable non miscible à l'eau. L'acétate d'éthyle est spécialement utile. Ensuite on sèche l'extrait et on l'évaporé à sec. On transforme le produit en un sel d'aminé ou de métal alcalin en ajoutant la base appropriée, par exemple, N-éthyl pipéridine ou éthyl hexanoate 20 de potassium à une solution du produit ester dans un solvant convenable tel que l'acétate d'éthyle. Une autre méthode qui est valable lorsqu'on effectue la réaction d'aeylation dans un milieu solvant non aqueux, par exemple, dans le chlorure de méthylène, consiste à ajouter de 25 l'eau au mélange réactionnel et ensuite à ajuster le pH de la phase aqueuse à environ 2-3. on sépare la phase aqueuse, on l'extrait par le solvant non aqueux, et on sèche les couches de solvant non aqueux réunies. On précipite les produits du solvant non aqueux en ajoutant une base organique convenable telle 30 que N-éthyl pipéridine ou en ajoutant du 2-éthyl hexanoate de sodium ou de potassium sous forme de leurs sels correspondants. Sinon, après séchage on élimine le solvant non aqueux par distillation à une température inférieure, on reprend le résidu par un solvant convenable, et on en précipite le produit en ajou-35 tant une base convenable. Cet autre procédé permet une plus grande latitude en ce qui concerne le choix de la base. Le solvant approprié est déterminé par la solubilité du sel désiré. Une autre méthode encore consiste à évaporer le mélange réactionnel à sec sous pression réduite, à dissoudre le résidu 40 dans un tampon de citrate (pH 5,5) et/^n extraire le produit par 70 28441 ii 2056966 le chloroforme. On lave les extraits chloroformiques par le tampon de citrate (pH 5,5), on les sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec. Dans une autre méthode, qui est valable pour isoler les produits d'ecylation faiblement 5 solubles dans le chlorure de méthylène ou le chloroforme, on opère suivant la méthode précédente mais en utilisant le n-butanol conane solvant d1extraction au lieu du chloroforme, on triture le produit restant après élimination du solvant n-butanol par évapo-ration, avec de l'éther pour obtenir un solide amorphe. 10 On transforme les esters par des méthodes connues en leurs acides correspondants comme, par exemple, par hydrolyse acide douce ou hydrolyse alcaline douce ou par voie enzymatique avec une estérase telle qu'un homogénat de foie. Les produits valables de cette invention sont remarquablement 15 efficaces dans le traitement d'un certain nombre d'infections dues à des organismes Gram-positifs et Gram-négatifs chez les animaux, y compris l'homme. Dans ce but, on peut utiliser les produits purs ou leurs mélanges avec d'autres antibiotiques. On peut les administrer seuls ou en combinaison avec un excipient pharmaceu-20 tique choisi en fonction de la voie d'administration choisie et de la pratique pharmaceutique habituelle. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés contenant des excipients tels qu'amidon, sucre de lait, certains types d'argiles, etc., ou en capsules seule ou en mélange avec 25 les mêmes excipients ou des excipients équivalents. On peut également les administrer par voie orale sous la forme d'élixirs ou de suspensions pour voie orale qui peuvent contenir des agents aromatisants ou colorants, ou on peut les injecter par voie paren-térale, c'est-à-dire, par exemple, par voie intramusculaire ou 30 sous-cutanée. Pour l'administration parentérale, le mieux est de les utiliser sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut Être soit une solution aqueuse telle, que 13 ans.- une solution saline isotonique, ou une solution isotonique de dextrose, une solution de Ringer,soit une solution non aqueuse telle que 35 huiles grasses d'origine végétale (graine de coton, huile d'arachide, mais, sésame) et d'autres véhicules non aqueux qui n'interféreront pas avec l'efficacité thérapeutique de la préparation et qui ne sont pas toxiques au volume ou à la proportion utilisées (glycérol, propylène glycol, sorbitol). En outre, on peut fabriquer 40 avantageusement des compositions appropriées à la préparation 70 28441 12 2056966 extemporanée de solutions avant administration. Ces compositions peuvent comprendre des diluants liquides, par exemple, propylène glycol, carbonate de diéthyle, glycérol, sorbitol, etc., agents tampons, ainsi que des anesthésiques locaux et des sels minéraux pour donner des propriétés pharma-cologiques désirables. '0 2844Î 13 2056966 Les doses orales et parentérales pour les composés décrits ici sont/ en général, ds 11 or''re de jusqu'à 200 mg/kg et 100 mg/kg de poids corporel par jour, respectivement. Beaucoup des composés esters de pénicillines de cette 5 invention présentent une absorption améliorée à l'administration orale par rapport à celle obtenue avec les formes acides libres ou sels de métal alcalin correspondantes. Ils représentent donc des formes posologiques commodes et efficaces des a-carboxy-aryl pénicillines. 10 Les spectres antimicrobiens de plusieurs esters d'a-carboxy- benzyl pénicillines de cette invention sont présentés ci-après (Tableau I). On a effectué les essais dans des conditions normalisées, dans lesquels le bouillon nutritif contenant diverses concentrations de la substance à l'essai a été 15 ensemencé avec l'organisme particulier spécifié, et on a •observé et noté la concentration minimale (MIC) à laquelle la croissance de chaque organisme n'avait plus lieu. Les substances à l'essai ont la formule suivante et ont été essayées sous forme de leurs sels de N-éthyl pipéridinium. 20 25 dans laquelle R^ représente la partie acide 6-aminopénicillanique, TABLEAU I. Spectres antimicrobiens (Valeurs MIC) 30 n- • Ben- Microorcranisme Méthvle Ethvle n-Proovle Butvle ■ ?- _vle zyle Proteus mirabilis A-l 6,25 0,391 0,781 0,391 3,12 0,781 Escherichia coli 266' 6,25 1,56 1,56 1,56 3,12 3,12 Pasteurella multocida 0,098 0,012 0,012 0,024 0,391 0,024 35 Pseudomonas 1Ô490 1,56 0,391 0,391 0,391 1,56 0,195 . Streptococcus pyogenes C 203 0,098 0,195 0,195 0,195 0,012 0,024 Staphylococcus aureus 5 0,024 0,391 0,391 0,391 1,56 0,391 Staphylococcus aureus 400 200 50 50 50 100 12,5 70 28441 14 2056966 Le Tableau II donne des indications in vivo pour plusieurs composés de cette invention, chez la souris (PO = administration par voie orale et SC = administration par voie sous-cutanée). Les valeurs sont obtenues dans les conditions normalisées. Le 5 mode opératoire consiste à produire une infection expérimentale aiguë par E. coli 266 chez la souris en faisant à la souris une inoculation intrapéritonéale d'une culture normalisée (10*"^) de E. coli 266 en suspension dans de la mucine gastrique de porc à 5 pour cent. Les composés à l'essai, sous forme de leurs sels 10 de N-éthylpipéridinium sont administrés aux souris infectés à la cadence de plusieurs doses où la première dose est donnée 0,5 heure après l'inoculation et est renouvelée 4,24 et 48 heures plus tard. On détermine ensuite le pourcentage de souris survivantes. 15 La DL100 de E. coli 266 (la concentration la plus basse nécessaire pour produire 100 pour cent de mortalité chez les —7 souris) est 10 . Les animaux témoins reçoivent des inoculum de 10 , 10 et 10~ comme contrôle d'une variation possible qui pourrait se manifester dans la virulence. 20 TABLEAU II. Données in vivo vis-à-vis de E.coli 266 chez la souris % de survivants PO (mg./kg.) SC(mg./kg.) R2 200 50 200 50 25 Méthyle 80 10* 90 60 Ethyle 90 10 100 80 n-Propyle 90 0 100 100 n-Butyle 100 20 100 100 sec-Butyle 100 10 80 70 30 Benzyle 90 10 100 80 *100 mg./kg. Les exemples suivants sont donnés pour illustrer plus en détails la manière de pratiquer la présente invention. EXEMPLE 1 35 Sel de N-é thvlpipéridine d*«-fcarbo-/!-(2-méthvl-5-oxo-cvclopent- l-ényloxy|7benzyl-pénicilline A. Malonate de (2~iaéthvl-5-oxo-cyclopent-l-énvl)phényle Osa porte au reflux pendant 1,5 heure un mélange d'acide phériylmalonique (18 g),de 3-méthyl-l,2-cyclopentanediol (11,2 g), 40 d'éther isoprcpyiique (200 ml), de chlorure de thionyle (11,9 g) 2844Î 15 2056966 et de N,N-diméthylformamide (1 ml). Une huile ambrée se sépare de la solution. On ajoute alors assez d'acétate d'éthyle pour refaire un système à une phase. On lave la solution à l'eau (2 x 50 ml)/ ensuite on l'extrait par le bicarbonate de sodium 5 aqueux saturé (3 x 50 ml). On aàidifie l'extrait aqueux basique à pH 3 par l'acide chlorhydrique 6N et on extrait le précipité qui se forme par l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre, on le décolore par le charbon et on évapore à sec. On utilise le mono-(2-méthyl—5-oxo-cyclopent-10 1-ényl) ester directement dans le stade B. B. Chlorure d'acide du malonate de (2-méthvl-5-oxo-cvclopent-1-énvl)phényle On porte au reflux pendant 2,5 heures, sur un bain de vapeur, un mélange du monoester (19,0 g), de chlorure de thionyle 15 (8,2 g) et. de chlorure de méthylène (200 ml), et on l'évaporé ensuite à sec. On redissout le résidu dans le chlorure de méthylène (200 ml) et on répète l'évaporation pour éliminer le chlorure de thionyle non entré en réaction. C. Acylation de l'acide 6-aminopénicillanique 20 On agite à la température ambiante pendant deux heures un mélange d1acide 6-aminopénicillanique (14,9 g), de triéthylamine (13,94 g) et de chlorure de méthylène (250 ml), et ensuite on lé filtre. On refroidit la solution à 10°C dans un bain de glace et on ajoute une solution du chlorure de monoacide de l'étape B 25 dans le chlorure de méthylène (200 ml). On agite 1# mélange pendant une demi-heure, après quoi on retire le bain dë glace et on continue à agiter pendant une heure à la température ambiante. On ajoute un égal volume d'eau. On ajuste le pH à 3,0, on sépare la phase au chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate 30 de sodium anhydre et on évapore à sec. On reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle et on extrait la solution par le bicarbonate de sodium aqueux saturé (3 x 100 ml). On ajoute un égal volume d'acétate dtéthyle à l'extrait alcalin aqueux, on ajuste le pH à 3,0 et on sépare la couche à l'acétate d'éthyle. 35 On extrait de nouveau la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml) et on sèche les extraits réunis sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec. On dissout le résidu, une mousse ambrée, dans l'acétone (180 ml) et on ajoute de la N-éthylpipéridine (4,3 g). Le sel 40 cristallisé précipite lorsqu'on gratte le récipient de verre 70 28441 16 2056966 avec une baguette de verre. On sépare le produit par filtration, on le lave à l'acétone et on le sèche par l'air (4,42 g). On peut encore récupérer du produit supplémentaire à partir de la liqueur mère. P.P. 148°-151°C (déc.) 5 ' EXEMPLE II Sel de N-éthvlpipéridine d'os-(carbo-,/!-(2-éthyl-5-oxo-cyclopent-l-énvloxv^TbenzylpénicillinQ A une solution agitée de phényl chlorocarbonyl cétène (3,6 g) sous une atmosphère d'azote et refroidie à -70°C, on ajoute une 10 solution de 3-éthyl-l,2-cyclopentanediol (2,52 g) dans le chlorure de méthylène (50 ml). On agite le mélange pendant dix minutes à -70°C, ensuite on ajoute de la triéthylamine (2,02 g) dans le chlorure de méthylène (10 ml). Après dix minutes, on ajoute une solution préparée auparavant de sel de triéthylamine 15 de l'acide 6-aminopénicillanique ^voir Exemple I-C fait à partir d'acide 6-aminopénicillanique (4,32 g), de triéthylamine (4,04 g) et de chlorure de méthylène (100 ml)_7 et on agite le mélange pendant encore dix minutes. On retire le bain refroidissant et on agite le mélange pendant une demi-heure. 20 On l'évaporé à sec, on dissout le résidu dans le mélange acétate d'éthyle -eau (100 ml de 1:1) et on ajuste le pH à 2,5. On sépare la couche à l'acétate d'éthyle et on la réunit avec un égal volume d'eau douce. On amène le pH de ce mélange à 7,0 avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé, on agite 25 vigoureusement le mélange et on recueille la couche aqueuse. On ajoute un égal volume d'acétate d'éthyle à la couche aqueuse, on ajuste le pH à 3,0 par l'acide chlorhydrique 6N et on sépare la phase à l'acétate d'éthyle. On la sèche s tir sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à sec. On reprend le résidu, 30 4,2 g d'une mousse jaune, dans l'acétone (40 ml) et on lé traite par la N-éthylpipéridine (0,975 g). Il se sépare un solide cristallisé et après 1,5 heure à la température ambiante, on le recueille par filtration, on le lave à l'acétone, à l'éther et on le sèche à l'air ? p.f. 136°-139°C (déc). 35 EXEMPLE III En répétant le mode opératoire de l'Exemple II mais en utilisant le 3-substitué-1,2-cyclopentanediol approprié au lieu du 3-éthy1-1,2-cyclopentanediol on obtient les esters de pénicilline suivants sous forme de leurs sels de N-é thy lr-40 pipéridine. 0 2844Î 17 2056966 // \\ A ? '/ \\—CH C N -CH -CH R2 /C I J C£. R„ C = O O = C CH. CH_ N CH COOH P.F. (°C) 134-137 (déc) 124-127 (déc) 131-134 (déc) 118-121 (déc) n-propyle 10 n-butyle sec-butyle benzyle EXEMPLE IV En suivant le mode opératoire de l'Exemple I, on prépare 15 les esters de pénicilline suivants sous forme de leurs sels àe N-éthylpipéridine à partir de l'ester de l'acide arylmalonique approprié. O II 20 H i N- -CH„ 0 = CH C — ■CH l . N l J CH3 « dH - COOH R, R. 2-thiényle méthyle 4-méthylphényle méthyle 2-thiényle éthyle 4-méthylphényle éthyle 2-thiényle n-butyle •4-méthylphényle benzyle 2-thiényle benzyle 2-chlorophényle méthyle 3-thiényle méthyle 3-chlorophényle méthyle 3-thiényle n-butyle 3-chlorophényle benzyle 3-thiényle ■ benzyle 4-chlorophényle éthyle 2-furyle méthyle , 4-chlorophényle benzyle 2-furyle n-butyle 2-bromophényle n-propyle 2-furyle benzyle 3-bromophényle méthyle 3-furyle méthyle 4 - bromophényle méthyle 3-furyle n-propyle 4-bromophényle benzyle 3-furyle benzyle 2-éthylphényle méthyle 2-pyridyle éthyle 3-n-propylphényle benzyle 2-pyridyle sec-butyle 4-n-butylphényle méthyle 2-pyridyle benzyle 4-n-butylphényle benzyle 70 28441 18 2056966 3-pyridyle méthyle 4-t-butylphényle méthyle 3-pyridyle benzyle 3-diméthylamino— phényle éthyle 4-pyridyle 5 éthyle 3-diisopropylamino-phényle méthyle 4-pyridyle n-butyle 4-diméthylamino-phé nyle méthyle 4-pyridyle benzyle 4-diméthylamino-phényle benzyle 10 2-méthylphényle méthyle 4-méthyléthyl-aminophényle éthyle 2-méthylphényle n-butyle 4-méthyléthy1-aminophényle benzyle 3-méthylphényle i-propyle 2-tr i fluorométhyle méthyle 15 4-t-butylphényle benzyle 2-tr ifluorométhyle n-butyle 2-methoxyphényle méthyle 3-trifluoromé thyle n-propyle 3-méthoxyphényle éthyle 3-trifluorométhyle benzyle 4-méthoxyphényle n-butyle 4-tr i fluor ométhyle éthyle 4-méthoxyphényle benzyle 20 2-isopropoxy-pfcényle méthyle 2-isopropoxy-phényle benzyle 2-n-butoxy-2 5 phé ny le éthyle 2-n~butoxy-phényle benzyle 3-n-propoxy-phényle méthyle 30 4-éthoxyphény le méthyle 4—n-butoxy-phényle méthyle 4-n-butoxy-3 5 phényle benzyle 2-diméthyl-aminophényle méthyle 2-diméthyl-aminophényle benzyle 40 2-di-n-butylamino- méthyle phényle - 2-di-n-btatylamino- benzyle phényle 70 2844Î 19 2056966 EXEMPLE V On prépare les esters de pénicilline suivants par le mode opératoire de l'Exemple II à partir des esters d'aryl carboxy cétène appropriés sous forme de leurs sels de N-éthylpipéridine. 10 O II -CH- ,c = O H I -N ■ CH O = C- R, ■CH N XCH3 \ CH-, CH- COOH R„ 15 phényle méthyle 2-chlorophényle benzyle 2-méthylphényle méthyle 4-chlorophényle méthyle 2-méthylphényle benzyle 2-bromophényle benzyle 4-méthylphényle n-butyle 4-bromophényle éthyle 2-éthylphényle benzyle 2-thiényle méthyle 20 3-éthylphényle méthyle 2-thiényle benzyle 3-éthylphényle benzyle 3-thiényle benzyle 4-éthylphényle benzyle 2-furyle éthyle 2-n-propylphényle méthyle 3-furyle éthyle 2-n-butylphényle benzyle 2-pyridyle méthyle 25 4-t-butyle n-propyle 3-pyridyle éthyle 2-méthoxyphényle éthyle 4-pyridyle méthyle 2-méthoxyphényle benzyle 2-trifluorométhyle benzyle 3-méthoxyphényle benzyle 3-trifluorométhyle n-butyle 4-méthoxyphényle éthyle 4-trifluorométhyle benzyle 30 2-butoxyphênyle n-butyle 2-diéthylamino— phényle méthyle 2-diéthylamino-phényle benzyle 35 2-chlorophényle éthyle EXEMPLE VI Méthode à l'anhydride de «-(carbo-/!-(2-méthvl-5-oxo- cvclopent-l-énvloxv^TI-benzylpénicilline On refroidit à 0°C, dans un bain de glace, une solution 40 agitée de malonate de mono—(2-méthyl-5-oxo-cyclopent-l-ényl)-phényle (2,5 g) dans l'acétone sèche (10 ml). On ajoute 70 28441 20 2056966 goutte à goutte de la triéthylamine anhydre (1,27 g) en l'espace de 15 minutes, puis du chloroéthylcarbonate sec (900 mgt). Il se forme immédiatement un précipité de chlorhydrate de triéthylamine. On ajoute tout à la fois à l'anhydride mixte une 5 solution d'acide 6-aminopénicillanique (1,8 g) dans une solution de bicarbonate de sodium (20 ml de solution à 5 pour cent) et de l'acétone (5 ml). On agite le mélange à 0°C pendant une demi-heure, ensuite on l'extrait à l'éther (3 x 50 ml) et on acidifie jusqu'à pH 1,0 par l'acide chlorhydrique concentré. 10 On extrait la solution d'acide par l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml), on réunit les extraits, on les relave avec de l'eau, une solution de sel saturée et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. L'élimination du solvant sous pression réduite donne le produit sous forme d'une huile jaune. 15 On la transforme en sel de N-éthylpipéridine cristallisé en la dissolvant dans l'acétone (1 ml) et en ajoutant un léger excès de N-éthylpipéridine. On recueille le sel, on le lave à l'acétone et on le sèche. De la même manière, on prépare les pénicillines suivantes 20 à partir des réactifs appropriés, de formule 25 dans laquelle R,. représente la partie acide 6-aminopénicillanique, phényle phényle 30 3-thiényle 3-thiényle n-butyle benzyle méthyle benzyle 2-chlorophényle méthyle 2-chlorophényle benzyle 4-méthylphényle éthyle 4-diméthylamino- éthyle phényle 2-pyridyle benzyle 2-furyle "méthyle 35 EXEMPLE VII On transforme les sels de N-éthylpipéridine des Exemples I à IV en acides libres correspondants et delà en autres sels dans le mode opératoire général suivant. On dissout le sel de N-éthylpipéridine dans le mélange eau-40 acétate d'éthyle (3-2) et on ajuste à pH 2,5 par l'acide 70 2Bkkî 21 2056966 «hlorhydrique 6N. On secoue vigoureusement le mélange et on sépare la phase à 1* acétate d'éthyle, on la lave à l'eau rendue acide par de l'acide chlorhydrique dilué, ensuite on sèche sur àulfate de sodium anhydre. Llévaporation du solvant laisse la 5 fôVme acide libre de l'ester. Pour faire la transformation en sel de sodium ou de potassium, on reprend l'acide libre dans l'eau, on amène le pH à 7,0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (ou de bicarbonate de potassium) et on agite la solution vigoureusement. 10 On filtre la solution, si nécessaire, et on l'extrait par l'acétate d'éthyle (environ un demi-volume), ensuite on la lyophilyse. On transforme les acides libres en leurs sels de calcium, magnésium, ammonium, procaïne, N,N'-diberizyléthylènediamine, N-éthylpipéridine, dibenzylamine, 1-éphènamine, triéthylamine, 15 N-benzyl-/3-phènéthy lamine, N,N'-bis- (dèhydroabiétyl)éthylènediamine .et benzhydrylamine, par réaction de leurs solutions aqueuses avec un équivalent de la base appropriée. On récupère les sels par lyophilysation. EXEMPLE VIII 20 On maintient une solution du sel de sodium de lJa-(carbo- /ï- (2-éthyl-5-oxo-cyclopent-l-ényloxy)_7)banzylpénicilline dans l'eau (0,5 g dans 5 ml) à la température ambiante pendant vingt .quatre heures. Le pH est ajusté automatiquement à 8,0 - 8,5 par addition de bicarbonate de sodium. Ensuite on lyophilyse la 25 solution et on élimine le phénol sous produit par trituration du résidu avec de l'éthanol pour obtenir le sel disodique. En répétant ce mode opératoire mais à 35°C pendant deux heures on obtient aussi le sel disodique. EXEMPLE IX 30 On prépare une base de comprimé en mélangeant les ingrédients suivants dans la proportion pondérale indiquée. Saccharçse U. S. P. 80,3 Amidon de tapioca 13,2 Stéarate de magnésium 6,5 35 On mélange assez de sel de triéthylamine d'à-(carbo-/ï- (2-n-butyl-5-0x0-cycl0pent-l-ényl02y)^benzylpénicilline dans la base pour obtenir des comprimés contenant 25, 100 et 250 mg d'ingrédient actif. 70 28kkl 22 2056966 EXEMPLE X On prépare des capsules contenant 25, 100 et 250 mg d'ingrédient actif en mélangeant assez: de sel de sodium d'oc- (carbo-/l- (2-éthyl-5-oxo-cyclopent-l-ényloxy)7)benzyl-5 pénicilline dans le mélange suivant (proportions données en parties en poids). Carbonate de calcium, U.S.P 17,6 Phosphate bicalcique 18,8 trisilicate de magnésium 5,2 ÎO Lactose, U.S.P- 5,2 Amidon de porames de terre 5,2 Stéarate de magnésium A 0,8 Stéarate de magnésium B 0,35 EXEMPLE XI 15 On prépare unesuspension desel de potassium d * a-(carbo-/ï- (2-méthy1-5-oxo-cyclopent-1-ényloxy)7)benzylpénicilline avec la composition suivante : Composé de pénicilline 31,42 g Sorbitol aqueux à 70 % 714,29 g 20 Glycérine, U.S.P. 185,35 g Gomme d'acacia (solution à 10 %) 100 ml Polyvinyle pyrrolidone 0,5g Parahydroxybenzoate de propyle 0,172 g Eau distillée pour faire un litre 0,094 g 25 On peut ajouter à cette suspension divers agents édulcorants et aromatisants ainsi que des colorants acceptables. La suspension contient approximativement 25 mg de composé de pénicilline par millilitre. EXEMPLE XII 30 On mélange intimement le sel de sodium d'os-(carbo-/ï-(2- éthyl-S-oxo-cyclopent-l-ényloxy^/Jbenzylpén^illij^ (10 g) et on le broie avec du citrate de sodium (4 pour cent./) On met le mélange broyé., sec en fioles, stérilisées par l'oxyde d'éthylèns et on bouche les fioles stérilement. Pour l'adminis-35 tration parentérale, on ajoute assez d'eau aux fioles pour formai." des solutions contenant 25 mg d'ingrédient actif par ml. PREPARATION A Acides maloniques On prépare les acides arylamoniques suivants, non décrits 40 antérieurement dans la littérature, par la méthode de 0 28441 23 2056966 Wallingford et al., J. Am. Chem. Sec. 63, 2056-2059 (1964) qui consiste à condenser un carbonate d'alcoyle, habituellement un cajrbonate de diéthy le, avec une proportion équimolaire de 1'arylacétate d'éthyle désiré en présence d'un excès (4-8 fois) 5 d'éthylate de sodium en éliminant continuellement du mélange de réaction 1;'alcool sous produit. On hydrolyse les esters ainsi produits en acide par des méthodes connues. 10 COOH COOH 2-méfchoxyphényle 3-méthoxyphényle 15 4-méthoxyphényle ?-trifluorométhylphényle^ 3-trifluorométhylphényle 4-trifluorométhylphényle 4-di-n-butylaminophényle 20 2-isopropylphényle 4-t-butyIphényle 3-furyle 3-n-propyIphényle 3-pyridyle 4-pyridyle 2-n-butoxyphényle 2-diméthylaminophényle 2-diéthylaminophényle 3-diméthylaminophényle 4-méthyléthylaminophényle 4-diméthylaminophényle 4-n-butpxyphényle 4-é thoxyphényle 25 30 On prépare l'acide o-trifluorophénylacétique nécessaire à partir de o-trifluorobenzonitrile par la méthode de Corse et al, J. Am. Chem. Soc. 70, 2841 (1948) qui comprend : (a) la transformation du nitrile en o-trifluorométhyl-acétophénone par une réaction de Grignard avec l'iodure de méthylmagnésium, suivie d'une hydrolyse ; et (b) la réaction de 11acétophénone avec le soufre et la morpholine à 135°C pendant 16 heures suivie d'un traitement par l'acide acétique glacial et l'acide chlorhydrique. 28441 24 2056966 PREPARATION B Arylchlorocarbonvl cétènes A. A une solution de pentachlorure de phosphore (46 g) dans l'éther éthylique (loo ml) on ajoute de l'acide phénylmaIonique 5 (10 g) en l'espace de deux minutes. On agite le mélange à la température ambiante pendant quatre heures, ensuite on le porte au reflux pendant quatre heures et on 1® laisse ieposer une nuit à la température ambiante. On sépare par filtration l'excès de pentachlorure de phosphore et on chasse l'éther par ébullition 10 à la pression atmosphérique. Le mélange de réaction passe progressivement d'une couleur jaune foncé à une couleur rouge. On. distille le résidu sous vide pour obtenir le produit, p.e; 83°-86°C sous 1,5 mm, obtenu sous forme d'un liquide jaune. B. On répète le mode opératoire précèdent mais en utilisant 15 le dérivé, de l'acide malonique approprié au lieu de l'acide phénylmalonique pour obtenir les composés suivants : R, « c = C = Q 2-thiénylte 3*thiénylè 2-fiitfyle 3-furyle 2-pyridyle 3-pyridyle 4-pyridyle 2-bromophényle 2-chlorophényle 4-chlorophényle 3-chlorophényle 2-butoxyphényle 2-diméthylaminophényle 2-diéthylaminophényle 3-diméthylaminophényle 4-diméthylaminophényle 4 -mé thyléthyl aminophényle 4-n-butoxyphényle 4-éthoxyphényle 25 o-toiyle m»*tolyle p-tolyle 2-méthoxyphényle 3-méthoxyphényle 30 4-méthoxyphényle 2-trifluorométhylphényle 4-trifluorométhyIphényle 3-1ri f1uorométhylphényle 2-i sopropyIphényle 35 4-t-butyIphényle 3-n—propylphényle 4-di-n-butylaminophényle 70 28441 25 2056966 PREPARATION C Méthode de préparation générale des esters d'arylcarboxy cétènes A une solution de l'aryl halocarbonyl cétène approprié 5 (0,1 mole) dans le chlorure de méthylène (quantité suffisante pour donner une solution limpide et généralement d'environ 5 à 10 ml par gràmme de cétène) on ajoute l'alcool R^H approprié (0,1 mole). On maintient le mélange de réaction sous une atmosphère d'azote et on l'agite pendant une durée de 20 minutes à 10 3 heures, en prenant soin d'exclure toute humidité. La température peut aller d'environ -70°C à environ -20°C. Les esters sont utilisés sans purification ultérieure dans la préparation des esters d'a-carboxyarylpénicilline décrits ici. Les esters d'arylcarboxy cétènes sont transformés en mono-15 esters d'acides arylmaloniques de la manière suivante : On ajoute ensuite de l'eau (200 ml) au mélange de réaction •de l'ester d'arylcarboxy cétène puis ensuite trois équivalents de bicarbonate de sodium. On réchauffe le mélange à 0°C et on l'agite pendant une demie'heure pour former une émulsion lourde. On élimine 20 le chlorure de méthylène sous pression réduite au-dessous de 35°C et on extrait la solution aqueuse restante par l'éther. On lave en reflux l'extrait éthéré avec de l'eau (alcalinisée à pH 8 avec du carbonate de sodium), on le sèche sur sulfate de sodium anhydre, •et on l'évaporé pour obtenir de l'alcool non entré en réaction. 25 On refroidit la solution aqueuse basique à 10°C, on l'ajuste à pH 2,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué, ensuite on l'extrait par le chlorure de méthylène. On sèche l'extrait avec du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à sec pour obtenir le monoester de l'acide malonique. 30 PREPARATION D Méthode de préparation générale des chlorures d'acides des monoesters d'acides arylmaloniques On porte doucement au reflux pendant trois heures une solution du monoester de 1'acide malonique dans le chlorure de méthylène 35 (approximativement 10 ml par gramme d'ester) et du chlorure de thiényle (1 équivalent).Ensuite on chasse par évaporation sous pression réduite le solvant chlorure de méthylène et les autres produits volatils pour avoir le produit chlorure d'acide. Les chlorures d'acide sont utilisés sans purification ultérieure. 70 2844Î 26 2056966 PREPARATION E 2-Hydroxy-3 -méthvlevlopent-2-èn-l-one A. 2-carbométhoxvcvclopentan-l-one sodique On fait la purge, avec de l'azote sec, d'un flacon à fond 5 rond, à quatre tubulures, de 1 litre, muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'un tube d'arrivée d'azote et d'un tube en Y muni d'un entonnoir à robinet et d'une colonne Vigreux comportant un condenseur et un adapteur pour distillation sous vide, et on charge ce flacon avec 56,4 g (1,06 mole) de méthoxyde de 10 de sodium et 250 ml de diméthylformaiaide sec. On ajoute rapidement, à l'aide de l'entonnoir à robinet, tout en agitant, de l'adipat de diméthyle (174 g, 1,0 mole). Lorsque l'addition est achevée on obture l'arrivée d'azote,on ouvre l'aspirateur d'eau et on ajuste la pression à environ 165 mm avec un pointeau régulateur 15 relié à la source d'azote. On agite la solution limpide, brun clair, et on la chauffe et on fait distiller le méthanol qui s'est formé au cours de la réaction. La réaction est achevée lorsque la température du mélange de réaction atteint environ 110-112°C et la température en tête demeure constante et égale 20 à environ 105-108°C (1/2 à 1 heure). On relâche le vide à l'aide du tube d'arrivée d'azote et on laisse refroidir la solution jusqu'à la température ambiante sous un courant d'azote sec. B. 2-Méthvl-2-carbométhoxvcvclopentan-l"One 25 On refroidit à 0°-l0°C la bouillie de 2-carbométhoxycyclopen- tan-l-one sodique dans le diméthylformaraide du stade A , on l'agite et on fait alors barboter rapidement loi g (2,0 moles) de chlorure de méthyle. On ferme hermétiquement le récipient de réaction et on porte la température à 90°-95°C. Au bout d'une heure, on re-30 froidit le mélange jusqu'à la température ambiante, on relâche toute pression résiduelle, et on chasse le solvant par distillation du mélange jusqu'à 20 mm avec une température de bain de 70o-75°C. On ajoute du benzène (1 litre) au résidu et on extrait le mélange par l'eau (200 ml). Après séchage sur sulfate de magnésium ët 35 filtration, on élimine le benzène par distillation sous vide (20 mm) à une température de bain de 5Q°-60°C ce qui laisse 160-170 g d'une huile jaune pâle comme résidu. A côté du solvant résiduel, le produit brut contient 5 à 15 pour cent de diméthyl-adipat d'cî-raêthyle somme seule impureté. Il est suffisamment pur 40 pour être chloré dans le stade C. - 70 28441 27 2056966 C. 5 » 5-Dichloro-2-méthvl-2-carbométhoxvcvclopentan-l-one On dissout de la 2-méthyl-2-carbométhoxycyclopentan-l-one brute (160-170 g) dans un litre d'acide acétique glacial et on ajoute à la solution une petite quantité de gaz chlore. Lorsque 5 la couleur veste s'est dissipée, on fait barboter rapidement du chlore en agitant tout en maintenant la température à 45°-50°C en refroidissant extérieurement. Après environ 2,75 heures et lorsque 125-130 g (1,8 mole) ont été ajoutés, la consommation de chlore cesse. L'élimination de l'acide acétique par distillation 10 sous vide (20 mm) à une température de bain de 45°-50°C fournit la 5,5-dichloro-2-méthyl-2-carbométhoxycyclopentan-l-one brute sous forme d'une huile jaune (215-220 g). Outre du solvant résiduel, il existe 5 à 15% de diméthyladipat d'«-éthyle comme seule impureté. Cette substance est suffisamment pure pour subir une 15 hydrolyse dans le stade D. D. 2-Hydroxy-3-méthvlcvclopent-2-èn-l-one On chauffe au reflux, en agitant vigoureusement pendant 24 heures, un mélange de 5,5-dichloro-2-méthyl-2-carbométhoxycyclo-pentan-l-one brut (215-220 g) et 2 litres d'acide sulfurique à 20 10 pour cent. On refroidit la solution brune résultante jusqu'à la température ambiante, on la sépare par filtration d'une petite quantité d'huile noire, on la sature avec du sulfate de sodium, et on l'extrait avec trois portions de 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits réunis avec une solution de bicarbonate de 25 sodium saturée, on sèche sur sulfate de magnésium, et on l'évaporé à sec pour obtenir 90"»100 g (85 à 88 pour cent du diméthyladipat ) de 2-hydroxy-3-méthylcyclopent-2-èn-l-one de p.f. = 98°-l02°C. On recristallise la substance dans l'hexane ou l'acétate d'éthyle (récupération de 90 pour cent) pour obtenir une substance de 30 p.f. 103°-104°C. En répétant le mode opératoire précédent mais en utilisant le chlorure de benzyle ou le bromure d'alcoyle inférieur approprié au lieu du chlorure de méthyle on obtient les 2-hydroxy-3-substitués cyclopent-2-èn-l-one suivantes : 3 5 2-hydroxy-3-éthyl-cyclopent-2-èn-l-one 2-hydroxy-3-n-propylcyclopent-2-èn-l-one 2-hydroxy-3-i sopropylcyclopent-2-èn-l-one 2-hydroxy-3-n-butylcyclopent-2-èn-l-one 2-hydroxy-3-sec-butylcyclopent-2-èn-1-one 40 2-hydroxy-3-benzylcyclopent-2-'èn-l-one 70 28kkl 28 2056966 REVENDICATIONS 1. Un composé de formule (I) H N CH CH C(CH_)0 I II 0= C N— CH COOH ... I 15 et ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R^ est un groupement thiényle, furyle, pyridyle, phényle ou phényle substitué; où le substituant est un groupement alcoyle inférieur, le chlore, le brome, un groupement alcoxy inférieur, di(alcoyl-inférieur)aminé ou trifluorométhyle; 20 et R2 est un groupement alcoyle inférieur, benzyle ou benzyle substitué. 2. Les composés selon la revendication 1, dans lesquels R^ est un groupement phényle et R2 est un groupement alcoyle inférieur, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 25 3. Les composés selon la revendication 1, dans lesquels R^ est un groupement phényle substitué par un groupement alcoyle inférieur et R2 est un groupement alcoyle inférieur, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Les composés selon la revendication 1, dans lesquels R^ est 30 un groupement phényle chloro-substitué et R^ est un groupement alcoyle inférieur,et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Le composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est un groupements 3-thiényle et est un groupement benzyle. 6. Le composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est. un 35 groupement phényle et R2 est un groupement benzyle, éthyle ou n-butyle. 7. Le composé selon la revendication 3, dans lequel R^ est le groupement 2-méthyIphényle et r2 est le groupement méthyle. 8. Le composé selon la revendication 4, dans lequel R^ est le 40 groupement 2-chlorophényle et R2 est le groupement n-butyle. 70 28441 29 2056966 9. Un procédé pour préparer un composé de formule I tel qu'il est défini dans la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, consistant à faire réagir un composé de formule 5 H2N CH CH /S\ /CH3 K Œ3 o = C —N CH COOM 10 dans laquelle M est l'hydrogène, le sodium, le potassium ou la tri(alcoyl inférieur)aminé avec un composé de formule 15 A B I I Rx C C = O O = Ç 20 ^ -R2 2g dans laquelle R^ et R2 sont tels qu4 ils ont été définis précédemment et dans laquelle A et B, lorsqu'ils sont pris ensemble, forment une liaison simple ou bien A est 1*hydrogène lorsque B est le chlore, le brome ou un 30 groupement O dans lequel R est un groupement benzyle » -0-C-R4 ou alcoyle inférieur.- 10. Une composition pharmaceutique comportant un composé de 35 formule I tel qu'il est défini dans la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 et un excipient pharmaceutique.