FR 2085678 A1 19711231 FR 7107716 A 19710305 71 07716 1 2085678 La présente invention concerne un procédé nouveau de préparation de dérivés de la butyrophénone. Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé nouveau de préparation de dérivés de la -pipérazinobutyrophénone actifs sur le système nerveux central» L'in-5 vention porte également sur de nouveaux dérivés de la -pipérazinobu— tyrophénone actifs sur le système nerveux central et sur leur utilisation pharmaceutique. Les présents inventeurs ont effectué des études ayant pour but de mettre au point un procédé avantageux de préparation d'an dé-10 rivé substitué de la ^-pipérazinobutyrophénone porteur d'un substituant en position ortho. En conséquence, les présents inventeurs ont mis au point un procédé nouveau et avantageux d e préparation de divers dérivés substitués de la "jf-pipérazinobutyrophénone comprenant de tels composés substitués en ortho. La caractéristique la plus im-15 portante du procédé mis au point selon la présente invention porte sur la production de dérivés de la o-acylamino- Y-pipérasinobutyrophé-none par oxydation de" dérivés du 3-( Y-pipérazinopropyl)indole. On peut, convertir le groupement acylamino des dérivés ainsi obtenus de la o-acylamino-^.-pipérasinobuty'rcphénone^en un groupement amino, 20 non substitué ou. substitué, par une réaction ordinaire d'hydrolyse et en outre, ultérieurement, en hydrogène ou halogène ,par une diazota-tion ordinaire et décomposition. Par conséquent, suivant le procédé de la présente invention, on peut préparer divers dérives ds la "f— pipérazinobutyrophénone d'ans façon trè3 avantageuse. 25 En conséquence, un des buts de la présente invention consis te à fournir un procédé nouveau et avantageux de préparation de dérivés de la ^-pipérazinobutyrophénone„ Un autre but de l'invention consiste à fournir de nouveaux dérivés de la -pipérazinobutyrophénone actifs sur le système ner-30 veux central. Un autre but de l'invention consiste à fournir une. utilisation pharmaceutique pour de tels dérivés de la-f~prpérazinobutyrophé-none. D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront à 35 la suite de la description ci-après. Pour réaliser ces buts, la présente invention fournit un procédé de préparation de dérivés de la '^-pipérazinobutyrophénone répondant à la formule 71 07716 2 2085678 20 10 S 2 .3 0~CTi2(fe2CH2-N~y-( 0H2) (X) dans laquelle R"1" représente l'hydrogène» un halogène, un radical amino, acylamino, (alcoyl C^-C^)amino ou H-(alcoyl C^-C^)acylaminoj R2 représente l'hydrogène ou un halogène? R^ représente l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyl ^-0^, alcoxy C^-C^ ou trifluoromé-thyle; et m est égal à 0, 1 ou 2; et des sels d'addition d'acide de ces dérivés, comportant la mise en contact d'un composé à hase d'indole répondant à la formule, OH2«H2®2-O-(OH2)m-0' ,2 r5 15 R-UA (Y) i* V dans laquelle R^ et R^ représentent chacun l'hydrogène- ou un radical alcoyle G^-G^, et R2, et m sont conformes à la définition ci-dessus, avec un oxydant, ce qui conduit à un composé répondant à la formule, r3 " C0-CHOCH9CH9-N 25 W ^ (H) N-COR4" . ' * 15 R 30 dans laquelle R2, R^, R4", R"* et m sont conformes à la définition ci-dessus, et si cela est nécessaire, par l'hydrolyse du composé ainsi obtenu de formùle (II) ce qui conduit à un composé répondant à la formule, 35 ^^G0-CH2^H2-CH2-NwN-(0H2)ffi-^ HfY (m) HH 15 - B? 40 71 07716 3 2085678 O *2 C dans laquelle R , R , R et m sont conformes à la définition ci-des- ~ 5 sus et en outre par la diazotation, si on le souhaite, lorsque R^ représente l'hydrogène, du composé obtenu répondant à la formule (III) et ultérieurement la décomposition du composé de diazonium obtenu de façon à remplacer le groupement diazonium par de l'hydrogène ou un halogène, ce qui conduit à un composé répondant à la formule,• 10 CO-ch2-CH2-CH2-2^N- ( ch2 ) m (IV) 2 3 dans laquelle X représente l'hydrogène ou un halogène, et R , R et m sont conformes à la définition ci-dessus. 15 D'autre part, la présente invention fournit un composé nou veau répondant à la formule >3 C0-0H2CH R" 20 dans laquelle Z représente un halogène, un radical amino, alcoylami-no C2"C4» acylamino 011 N-(alcoyl C-j-C^) acylamino; R représente l'hydrogène ou un halogène; représente l'hydrogène, un halogène, alcoy-25 le C-j-C^, alcoxy ou trifluorométhyle; et m est égal à 0, 1 pu 2; ainsi qu'un sel d'addition d'acide de ces derniers pharmaceutique-ment acceptable. En outre, la présente invention fournit une composition pharmaceutique renfermant un. composé nouveau, selon la définition ci-30 dessus, en tant que constituant actif. A titre d'exemples d'halogènes, en ce qui concerne la présente invention, on peut citer le fluor, chlore, brome ou iode. On peut préparer les composés de la présente invention répondant à la formule (I) ci-dessus au moyen d'un procédé tel que re-35 présenté par le schéma de réaction suivant t 71 07716 2085678 10 15 20 R *,2 /~\ CH2CH2CH2-1^IÎ- ( CH2 ) m R' 'ïr I, R" BP Oxydation ✓ co-ch2ch2ch2-f^h- (CH2)m-f N-CORH y Hydrolyse R5 C0-CH2CH2CH2-/^\-(CH2)m. / R- NH 15 R (V) (II) (III) Diazotation .de-/: décomposition 25 OO-OHjOH^^NQî-^J^^ R- (IV). 30 35 2 3 4-5 dans lesquelles formules R , R , R , R, X et m ont les significations spécifiées ci-dessus. On. prépare facilement les produits de départ à base de composés dérivés du 3- ( Y-pipérazinopropyl) indole répondant à la formule (V) de la présente invention, par réduction des dérivés amidés correspondants répondant à la formule (VI), R' tOaC /-\ _ /R CH^CELCO-IÎ F-(0Ho) d d \_/ 2 1 'm (VI) Y R ■ 5 R 71 07712 2085678 dans laquelle R , R t R , R-3 et m ont les significations ci-dessus» On utilise, de préférence, un réducteur tel qu'un métal alcalin dans un solvant alcoolique, de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, un hydrure métallique et corps analogues. On peut également utiliser 5 à cet effet un procédé de réduction électrolytique. Il est particulièrement préférable d'utiliser un hydrure métallique comme réducteur tel que 1*hydrure d'aluminium et de lithium, 1'hydrure d'aluminium-diisobutyle, 1'hydrure de bore ou corps analogues, dans un solvant organique inerte tel que, par exemple, l'éther, le tétrahydrofuran-10 ne, le dioxarme, la H - éthyl-morpholine et solvants analogues. On peut également préparer les présents composés de formule (V) par la réaction de G-rignard d'un dérivé de l'indole (VII) représentée par l'équation suivante : 15 20 30 r2Co - r2 Mg'Hal. f «4 * (VII) Hal*CH2CH2CH2-N /-(C^nf^f 25 (X) W R 3 (V) C f fla-rm laquelle R représente un radical alcoyl-inférieur, Hal. représente un halogène et R2, R^, R^, R^ et m ont les significations spécifiées ci-dessus. On peut préparer le réactif de Grignard de l'indole représenté ci-dessus au moyen d'un procédé bien connu dans l'art et on effectue la réaction de ffrignard du procédé suivant, de préférence, à une température comprise entre -10°C et 40°C dans un solvant organique inerte tel que, par exemple, l'éther, le tétrahydrofurarme, 35 le dioxarme, l'anisol, le benzène, le toluène, le xylène ou solvants analogues. On peut aisément préparer, à l'aide du procédé susmentionné, les composés dérivés du 3-(Y-P^pérazinopropyl) indole répondant à la formule (V) dont on peut citer les produits suivants à titre d' "40 exemples : 71 07716 6 2085678 3-{V ~(4-Phénylpipérazino)propyl]indole 2-Kéthy1-3 -(V- ( 4-ph.ény lpipérazino ) propyl] indole 3-jV- ( 4-0-Methoxyph 2-1Héthyl-3-{Y- ( 4-0-mètho:xyphênylpipéra3ino ) pr opylj indole ^-(4-O-ïolylpipérazino)propyl] indole 3-^^_('4_0-Chlorophénylpip9razino) propyl] indole 1,2-Diméthyl-3-{ ^-( 4-phénylpip éraz ino) propyl] indole 2-Methyl-3-(.r -( 4-phénylpipérazino)propyl] -5-fluoroindole 2-Méthyl-3-jV-( 4-phénylpipérazino )propyl]-6-fluoroindole 2-M éthyl-3-Qf- (4-o-mèthoxyphénylpipérazino)propyl]-6-fluoroindole . 1,2-Diméthyl-3-[jf- ( 4-o-méthoxyphénylpip érazino )propyl] -6-fluoroindole 1-Ethyl-3-Of-(4-o~méthoxyphénylpipérazino)propyl]-6-fluoroindole 2-Methyl-3-(y -( 4-m-trif luorométhylphény lpipérazino ) propyl] 5-flnoroindole 2-Methyl-3-{if -( 4-p-fluorophénylpipérazino) propylj-ô-fluoroindole ; 2-Méthyl-3~0f-( 4-phénylpipérazino) propyl] -6-chloroindole 2-Héthyl-3-[y -(4-o~méthoxyphénylpipérazino)propyl]-6-chloroindole 2*4léthyl-3~jy -(4-o-chlorophénylpipérazino)propyl]-6-chloroindole 3-DT -(4-Benzylpipérazino)propyl] indole 2-Méthyl-3-[Y -(4-b enzylpipérazino)propyl}indole 2-Hethyl-3-[]f-( 4-benzylpipérazino)propyl]-5-fluoroindole 2-iMethyl-3-[)T-( 4-b enzylpipêrazino)propyl] -6-fluoroindole 2-Methyl-3-[jf ~(4-p-chlorob enzylpipérazino)propyl]-6- fluoroindole 71 07716 7 2085678 2-Methyl-3-ftf-(4-o-méthoxybenzylpipérazino)propyl]-6-fluoroindole 2-Méthyl-3-['îf-( 4-phénéthylpip érazino ) propyl] -6-fluoroindole 2-Méthyl-2-[(f-( 4-o-méthoxyphénéthylpipérazino ) propyl] - 6-fluoroindole 2-Hethyl-3- [r-(4 -a-méthoxyplien éthylpip érazino ) propyl] - 6-fluoroindole 2-Méthyl-3- £Y-(4-p-chlorophénéthylpipérazino)propyl^ -6-fluoroindole On peut préparer les composés à base de !-[$-(3-indolyl) • propio nyllj pipérazine répondant à la formule (VI), utilisés en tant que produit intermédiaire pour les besoins de la présente invention, au moyen d'une diversité de procédés, par exemple, par la réaction drun acide indolylpropionique répondant à la formule (VTII) ou de son dérivé à fonction active avec une pipérazine répondant à la formule (XII). la réaction est représentée par l'équation • 4 + ^ 25 h (VIII) • (XII) dans laquelle R2, B?, R4", R-* et m ont les significations spécifiées 50 ci-dessus. Lesdits dérivés à fonction active comprennent, par exemple, le chlorure d'acide, le bromure d'acide, l'anhydride d'acide, l'anhydride d'acide mixte, l'ester p-nitrophénylique et corps analogues, et l'anhydride d'acide mixte susmentionné comprend ceux que l'on prépare par traitement par le chloroformiate d'éthyle, le chlo-55 roformiate d'isobutyle ou corps analogues. On effectue la réaction, de préférence, en présence d'un agent basique ou agent de condensation tel que la pyridine, la triéthylamine, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, le dicyclohexylcarbodiimide et corps analogues dans un solvant organique inerte convenable tel que le tétrahydrofu-40 ranne, l'éther, le dioxanne, le benzène, le toluène, le chloroforme, 10 15 20 a2-Crx 10 71 07716 2085678 le diméthylformamide et corps analogues. Un autre procédé de préparation du présent composé répondant à la formule (YI) consiste à effectuer une réaction de cyclisation, en une étape, d'une phénylhydrazone répondant à la formule (IX), OH2OH2CK2-OO-1QI-(CH2)D^E ' ç R dans laquelle R2, R^, R^, R^ et m ont les significations spécifiées ci-dessus. On effectue la réaction par chauffage de la phénylhydrazone de préférence, en présence d'un agent de condensation acide tel que, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide 15 phosphorique, l'acide acétique glacial, l'acide p-toluènesulfonique, le chlorure de zinc, le chlorure de cuivre, le fluorure de bore, 1' acide polyphosphorique et corps analogues, dans un solvant convenable tel que le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, le benzène, le toluène, l'acide acétique, l'eau et solvants analogues. 20 On peut également préparer les. présents,produits intermédiai res de formule (VI) par la réaction de Grignard d'un composé indolique de formule (VII) représentée par l'équation suivante : R' 2 (r 0 31g» Hal. R 'Mg'Hal. 4 ^ 25 ^ IjT R r5 (VII) 30 y 1 Ha3..CH2CH2C0-N iHCH^. (XI) (VI) "55 2 3 4 5 6 dans laquelle R , R ,R f R , R , Hal. et m ont les significations spécifiées ci-dessus. On effectue la réaction de Grignard, de préférence, à une température comprise entre 0°C et 150°G et en l'absence ou en présence d'un solvant organique inerte tel que l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'anisol, le benzène, le toluène, ^ le xylène ou solvants analogues. 71 07716 9 2085678 On prépare aisément, suivant le procédé susmentionné, les dérivés de la 1- [p-(5-indolyl)propionylj pipérazine répondant à la formule (VI), dont on peut citer les produits suivants à titre d» exemples ï l-[^-(3-Indolyl)proplonyl]-4-phénylpipérazine 1- [f3- ( 2-Méthyl-3-indolyl ) propionyl]-4-phénylpipe'razine l-[^-( 2-Mcthyl-3-indolyl ) propionyl] -4- ( o-méthoxyphényl) -pipérazine •- ' - 1-EH 2-Méthyl-5~flTioro-3-indolyl)propionylJ -4-phénylpipérazine !-[/?-( 2-Méthyl-6-fluoro-3-indolyl)propionyl] -4-phénylpip érazine l-[ ^-( 2-Héthyl-6-fluor o-3-indolyl ) pr opionylj[-4-( o-mêthoxy ph ényl ) -pip érazin a l-[j0-(2-Méthyl-6-fluoro~3-indolyl)propionyl] -4-(p-f luorophényl)-pip érazine l-[(5 - ( 2-Methyl-6-chloro-3-iîidolyl ) propionyl] -4- ( p-méthoxyphenyl)pipérazine l-[^~(2-Méthyl-6-chloro-3-indolyl)propionyl}-4-(o-chlorophênyl)pipèrazine 3-Indolyl) propionyl] -4-bensylpipêrazine l-[|9-( 2-Métliyl-5-fluoro-3-indolyl)propionyl] -4-benzyl-pipêrazine . l-(/M2-Méthyl-6-fluoro-3-indolyl)propionyl]-4-'benzyl-pipérazine !-{[]-( 2-Héthyl-6-fluor o-3-iiià olyl) propionyl] -4- ( p-méthoxybenzyl)-pipérazine 1_£(2-Methyl-6-fluoro-3-indolyl)propionyl] -4-phênêthyl- pipérazine l-(jM2-Hethyl-6-fluoro-3-indolyl)propionyl]-4-(p-méthoxyphênéthyl)-pipérazine 71 07716 2085678 On peut prSparer des "£-pip érazino butyrophénone s répondant à la formule (II) par la mise en contact des 3-(Y-pipérazinopropyl) indoles obtenus ci-dessus répondant à la formule (V) avec un oxydant. En ce qui concerne la réaction de clivage par oxydation, on préfère 5 utiliser un oxydant tel que l'ozone, lfeau oxygénée, l'acide performi-que, l'acide péracétique, l'acide perbenzoïque, l'acide chromique ou le permanganate de potassium, bien que l'oxydant selon la présente invention, ne soit pas limité à ceux cités à titre d'exemples, et d'autres, pouvant être utilisés. 10 En général, la réaction se poursuit aisément à la température ambiante, mais la température peut être supérieure ou inférieure, si cela est nécessaire pour effectuer le contrôle souhaité de la réaction. L'oxydant est, de préférence, l'acide chromique ou l'ozone. On effectue la réaction, de préférence, en présence d'un solvant. Le ' 15 choix du solvant est fonction de l'oxydant utilisé et on le choisit dans le groupe constitué par l'eau, l'acétone, le tétrachlorure de carbone, l'acide acétique, l'acide sulfurique et solvants analogues. On utilise l'oxydant en une quantité stoechiométrique ou quantité supérieure. La température de réaction varie en fonction de l'oxydant 20 utilisé. Lorsqu'on effectue l'oxydation à l'aide de l'acide chromique en présence d'acide acétique, il est préférable que la quantité d'acide chromique utilisée soit égale à 2-3 fois la quantité équimolécu-laire et que l'on effectue la réaction à la température ambiante. On 25 dissout ou met. en suspension un dérivé du 3-( -pipérazinopropyl)- indole dans le solvant et ajoute l'oxydant à la solution ou suspension avec agitation. En général, la réaction est achevée dans l'espace de 24 heures. Lorsqu'on effectue l'oxydation à l'aide d'ozone, on effectue 30 la réaction, de préférence, à la température ambiante. On dissout ou met en suspension un dérivé du 3-( Y~PiP®razinoProPyl)in(iole dans un solvant tel que l'acide formique, l'acide acétique, le tétrachlorure de carbone ou solvant analogue et fait barboter de l'oxygène ozonisé dans la solution ou suspension, avec agitation. 35 On peut séparer le dérivé recherché de la ^-pipérazinobuty rophénone du mélange réactionnel à l'état brut, par extraction, avec ou sans neutralisation antérieure, et par évaporation jusqu'à siccité. On purifie le produit ultérieurement, si on le désire, par recristallisation dans un solvant convenable tel que l'éthanol, l'alcool 40 isopropylique ou solvants analogues d'une manière classique. 71 07716 2085678 On peut hydrolyser le composé obtenu répondant à la formule (II) ce qui donne un composé désacylé correspondant répondant à la formule (III). On effectue l'hydrolyse dans des conditions acides ou alcalines suivant un mode opératoire d'hydrolyse ordinaire. 5 On prépare des "i-pipérazinobutyrophénones répondant à la for mule (IV) par diazotation du composé o-aminé obtenu ci-dessus répondant à la formule (III) dans laquelle représente l'hydrogène, et traitement ultérieur du sel de diazonium obtenu par un agent convenable de façon à remplacer le groupement diazonium pan? de l'hydrogène 10 ou un halogène. On effectue la diazotation suivant un procédé classique et exécute la réaction de substitution comme suit. lorsque l'on traite le sel de diazonium par de la poudre de cuivre, de l'acide fluoroborique ou un sel métallique tel que le chlo 15 rure de cuivre (I), le bromure de cuivre (I), l'ioduré de potassium, un halogénure de mercure et corps analogues, on peut obténir des îf -. pipérazinobutyrophénones répondant à la formule (IV) dans laquelle X représente un halogène. Lorsque l'on traite le sel de diazonium par un réducteur tel 20 que l'éthanol, l'acide, hypophosphoreux, le formaldéhyde alcalin, le stannite de sodium et corps analogues, on peut obtenir des ^-pipérazinobutyrophénones répondant à la formule (IV) dans laquelle X représente l'hydrogène. Ce qui précède est une description générale et afin d'expli-25 citer plus clairement la diazotation et la réaction de substitution, quelques schémas de réactions sont présentés comme suit : r~\ fv11 îrairo, 30 H2rir00-°H2Ww- R3 /—\ /rv cu?ciP 2^Y-C0-0H20H20H2-1'v7-(BH2>m-tJ ^ > 35 . R Y (t. Ci Q r' . 4£> C0-CH2CH2CH2-1T^JT- ( CH2) m- 07716. 12 2085678 « r\ C0-CH2CH2CII2-N N~( GH2) m R' MO, HBr m. ,R *H. I GO-CH2CH2CH2-ÎÎ^N-(CII2)CUgBrg or Cu ® © XT2 Br HBr -îPMCH0)-/~ C0-CH2CH2CH2-ÎT^ IT-{,CH2jm- .R*' Br /~T\ — ^ MO, HH. HC1 R£ co-ch2ch2ch2-i^n-( CH2)m-^^ ET H® 01® R 2 *7 /—\ — /R C0-CH2CH2CH2-ÎT H~(CH2)m C0-CII2CS2CH2-/^\- ( CH2)m~(^~^ NHr EFaîTO, HC1 R /~\ C0-CH2CH2CH2-1^ ( CH2 ) m N® C1 © R' etc. R' CO-CH^HgCH^r^V- ( CH2) tJTS 15 71 07716 13 2085678 dans lesquels fi2, B? et m ont les significations spécifiées ci-dessus. On prépare aisément, suivant le procédé susmentionné, les dérivés (I) de la îf-pipérazinobutyrophénone, dont on peut citer les 5 produits suivants à titre d'exemples : y -( 4-PhényIpipèraz ixio ) - 2-acetylaminobutyrophenone Y-(4-PhényIpipèraz ino)-2-acetylam±no-5-fluorobutyro-phênone 10 y_( 4-phenylpipéraz ino ) -2-ac étylamino-4-f luorobutyro-phénone Y - ( 4-rPhénylpip éraz ino ) -2-IT- ( met hyl ) ac ety lamino- 4-f luorobutyrophénone K4-ç o-K éthoxyphényl) pip éraz inoj -2-ac étylamino-4-fluorobutyropb-énone y~(^4-( o-I-léthoxyphényl)pipérazinoj-2-acêtylamin°-5-fluorobutyrophenone /-(4-Phénylpipérazino)-2-acétylamino-4-chlorobutyro-phéhone 25 Y~( 4-B enzy lpipérazino ) - 2-ac étylamino-4-f luor obuty ro- phénone - Y~j^4-(p-Methoxybenzyl)pipérazinoj-2-acétylamino-4- . fluorobûtyrophénone ' 3° Y-^4-(p-Fluorobenzyl)pipérazinoj-2-acétylam±no-4- fluorobutyrophénone Y- £4- ( p-Methylb enzyl) pip érazino j-2-ac étylamino-4-fluorobutyrophènone ^ V-(4-(m-Chlorob enzyl)pip érazinoj-2-acétylamino-4- fluorobutyrophénone 4-Ph'enéthylpipérazino ) -2-ac ètylamino-4-fluorobutyro-phénone 40 20 14 71 07716 2085678 X-(4-Phénylpipérazino)-2-aminobutyrophénone ï-(4-Phénylpipêrazino)-2-amino-5~fluorobutyrophénone Y-(4-Phènylpip érazino)-2-amino-4-fluorobutyrophénone y-( 4-Phénylpip érazino ) -2-méthylajnino-4—f luorobutyrophénone o-Méthozyphényl)pipérazinoj-2-amino-4-f luorobutyrophénone T~ (4- ( o-Methoxyphényl ) piperas inoj -2- éthylamino-4-fluorobutyrophénone . . y-^4- ( p-ïolyl) pipéraeino J-2-amino-4--fluorobutyrophénone r 4- ( o-Mêthoxypfaényl) pipéraz inoj-2-amino-5-fluoro-butyrophéaone Y- ( 4-Phénylpipéraz ino ) - 2-amino-4-chlorobutyrophénone ■ /-[4-(o-Chlorophényl)pipéraEinoJ-2-amino-4-chloro-butyrophénone ï-( 4-B enzylpip érsz ino ) -2-araino-4-fluorobutyrophénone. Y- ^4- ( m-Chlorob enzyl )pipéraz inoj -2-amino-4-fluorobutyrophénone Y-[4-( p-Methoxyb enzyl) pipera inoj -2-amino-4-fluorobutyrophénone - ÎT-{4-(p-Pluorob enzyl)pipéraz inoJ-2-amino-4-fluorobutyrophénone ï"- (4-( p-Methylb enzyl) pip éraz ino ]-2-amino~4-f luorobutyrophénone Y4-( p-Methozyphénéthyl ) pipérazinoj-2-amino-4-f luorobutyrophénone . Y-( 4-Phény Ipipèraz ino )-3-f luorobutyrophénone -( 4-Phény Ipipèraz ino)-4-fluorobutyrophénone y -[ 4-( o-Mêthoxyphênyl)pipèrazinoJ -4~fluorobutyrophénone ï4-(o-Méthoxyphényl)pipérazinoj-3-fluorobutyrophénone 71 07716 15 2085678 • J 4- ( o-Chlorophényl ) pip éraz ino] -4-chlorobutyroplïénone ]"-[ 4- ( p-Fluorophenyl ) pipéraz ino J -4-fluorobutyrophénone f-( 4-Phénylpipèraz ino )-2-chloro-5-fluorobutyrophênone r-( 4-Ph énylpip éraz ino ) - 2-br omo- 5-f luor obutyroph énone ~f-(4-PhényIpipèraz ino)-2-chloro-4-fluorobutyrophénone 4-(o-Methoxyphényl)pipèrazino]-2-chloro-5-fluorobutyrophénone 4-(o-Methoxyphényl)pipèrazino] -2-ehloro-4-fluorobutyrophénone Y-[4-(p-Methorybenzyl)pip érazino]-4-fluorobutyrophénone 4- ( o-Methoxyb enzyl) pipèrazino] -4-fluorobutyrophénone m-Chlorob enzyl)pipèrazino]-4-fluorobutyrophénone f-_ £ 4- ( p-Méthylb enzyl) pipèrazino] -4-f luorobutyrophénone )~-[4-(p-Pluorobenzyl)pipèrazino]-4-fluorobutyrophénone T- ( 4- ( p-Trifluorométhylpipérazino] -4-fluorobutyrophénone "y- [ 4- ( p-Mé"thoxyb enzyl ) pipérazino]-2- ehloro-4-fluor o-butyrophénone ' . 4-(p-ELuorobenzyl)pipèrazino]-2-bromo-4-fluorobutyrophénone 4-(p-Méthylb enzyl)pipéraz ino]-2-chloro~4-f luorobutyrophénone y-[ 4-(m-Clilorob enzyl) piperazino]-2-chloro-4-f luorobutyrophénone 4- ( p-Bromob enzyl ) pipèrazino ]-2-br omo-4-fluorobutyrophénone ' Y-{ 4-( p-Methoxyphenethyl)pipèrazino] -4-fluorobutyrophénone T-(4-Phènéthylpipérazino)-2-chloro-4-fluorobutyrophénone 7"-(4-Phenèthylpip era zino)-4-fluorobutyrophénone 71 07716. 16 2085678 On peut convertir ces composes en sels correspondants d'addition d'acide au moyen d'un procédé connu dans l'art, par exemple, par dissolution de la base libre dans une solution aqueuse renfermant un acide approprié et isolement du sel par évaporation du -sol-5 vant, ou par la mise en contact de la base libre avec ùh acide dans un solvant organique. Ces sels comprennent les sels d'addition d'acide pharmaceu- . tiquement acceptables, par exemple, le chlorhydrate, le fumarate, le formiate^ l'acétate, le lactate, le citrate', le siïlfônate, le maléa-10 te,- le tartrate, le méthane sulfonate, le salicylate et l'hydrosul-fate. Ces dérivés de la Y^pipérazinobutyrophénone répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables se caractérisent par des activités potentielles sur le ' 15 système, nerveux central et sont utiles comme médicaments antiangoisse, antipsychotonique, antiémotif, anticonvulsif ou antipsychosi-que. On peut, par exemple, incorporer, en vue d'une administration orale, chacun des composés pharmaceutiquement actifs de la pré-20 sente invention, dans un comprimé à titre de constituant actif unique. Un comprimé typique est constitué par 1 à 2 pour cent de liant, ,par exemple, de la gomme adragante; de 3 à 10 pour cent de lubrifiant, par. exemple le talc; de 0,25 - 1,0 pour cent de lubrifiant, par exemple le stéayate de magnésium; une dose moyenne du constituant actif; 25 et q.s.p. 100 pour cent de, charge, par exemple le lactose. la posologie orale habituelle est de 1 - 100 mg par jour per os. les exemples suivants ont pour but d'illustrer la présente invention sans en limiter son étendue. EXEMPLE 1.- * ' 30 Préparation du produit intermédiaire (VI) : (a) On ajoute, goutte à goutte, 32,6 g de chloroformiate d'éthy-le à une température inférieure à 0°C, à une solution, sous agitation, de 66,2 g- d'acide 2-méthyl-5-fluoro-3-indolylpropionique et 30,3 g de triéthylamine dans 400 ml de tétraliydrofur arme. On conti-35 nue l'agitation pendant 30 minutes supplémentaires à une température inférieure à 0°C et ajoute au mélange ci-dessus, goutte à goutte, une solution de 48,7 g de 4-phénylpipérazine dans 100 ml de tétrahy-drofuranne. Après achèvement de l'addition, on agite le mélange réac-tionnel pendant 4 heures à la tempérarure ambiante et on filtre. On 40 concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à obtention d'un produit solide résiduel que l'on recristallise dans l'éthanol, ce qui 71 07716 17 2Q85678 donne la 1- Qî-(2-Biéthyl-5-*fluoro-3-indQlyl)proprionyl3 -4-phénylpipérazine, fondant à 170,0° - 171,5°C. (b) On ajoute 27,4 g de l-(^f-acétylbutyryl)-4-phénylpipérazine à une solution de 10,8 g de phénylhydrazine dans 100 ml d'acide acéti— 5 que aqueux à 30% et agite le mélange ainsi obtenu pendant 30 minutes à la température ambiante. On filtre le précipité et lave avec de lr eau. On ajoute le précipité à 180 ml diacide chlorhydrique éthanoli-que à et chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On sépare le solvant par distillation sous pression réduite jusqu'à obtention 10 d'un résidu, auquel on ajoute 100 ml d'eau. On recristallise la substance solide obtenue dans de l'éthanol, ce qui donne la 1- Cm 2-mé-thyl-3-indolyl)propionyl^ -4-phénylpipérazine, fondant à 120° - 121°C. (c) On ajoute, goutte à goutte, du 2-méthylindole (26,2 g) dissous dans de l'éther sec (100 ml) au réactif de Grignard préparé à partir 15 de 4,9 g de magnésium et 31,2 g de iodure d'éthyle dans 100 ml d* éther sec à 20° - 25°C et chauffe le mélange doucement au reflux jusqu'à cessation du dégagement d'éthane. On ajoute ensuite lentement de la 1-(P -chloropropionyl)-4-phénylpipérazine (55,6 g) dissoute dans de l'éther sec (100 ml) au mélange réactionnel ohtenu à une tempéra-20 ture inférieure à 20°G. Au début, l'addition de ce composé provoque la précipitation d'une substance solide visqueuse jaunâtre, prenant finalement une couleur rouge cerise. Après achèvement de l'addition, on sépare l'éther par distillation sous pression atmosphérique et chauffe la masse solide visqueuse résiduelle au bain-marie bouillant 25 pendant 3 heures, après quoi on refroidit. On agite le mélange réactionnel obtenu énergiquement avec 250 ml de benzène et 200 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à On lave la couche benzénique . ayant été séparée avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10% et de l'eau, sèche sur du sulfate de sodium anhydre et concentre 30 jisqu'à siccité. On recristallise la. matière soliae résiduelle dans de l'éthanol, ce qui'donne la 1- £p-(2-msthyl-3-indolyl)propionylJ -4-phénylpipérazine, fondant à 121° - 122°C. EXEMPLE 2.- Préparation du produit de départ (V) : 35 (a) On ajoute, goutte à goutte, une solution de 67,5 g d'un 1- ^0-(2-méthyl-5-flu.oro-3-indolyl)-propionyl] -4-phénylpipérazine dans 900 ml de tétrahydrofuranne dans un espace de temps de 90 minutes, en chauffant doucement au reflux, à un mélange, sous agitation, de 21 g d'hydrure d'aluminium et de lithium et 100 ml d*éther sec. On conti-40 nue l'agitation et le chauffage au reflux pendant 4 heures supplémentaires et ajoute, goutte à goutte, un mélange d'eau et de tétra- 1 f i * 71 07716 « 2085678 hydrofuranne au mélange réaetionnel en refroidissant avec de la glace. On sépare par filtration le précipité obtenu et évapore le filtrat jusqu'à siccité. La recristallisation du résidu dans le benzène donne le 2-»éthyl-3- -(4-phénylpipérazino)propylJ -5-fluoroindole présen— 5 tant un point de fusion de 146,0° - 147,0°C. (b) On prépare duiodure d'éthylmagnésium.à partir de 31»9 g de iodure d*éthyle et 5,0 g de magnésium dans 100 ml d'anisol sec et chauffe le mélange pendant 1 heure à 50° - 6Q°C. On refroidit ensuite à 10°C, et maintient la température au-dessous de 25°0 tandis que l'on 10 ajoute une solution de 2-méthylindole (13,1 g} dans de l'anisol sec (50 ml). On chauffe ensuite le mélange à 50°C jusqu'à cessation du dégagement d'éthane. On refroidit la solution ainsi obtenue à -5°C dans un bain glacé, et ajoute pendant 1 heure et à une température de -5° . ± 2°C une solution de l-(Y-chloropropyl)-4-phénylpipérazine (52,5' g) 15 dans 100 ml de benzène sec. On agite ensuite le mélange pendant 3 heures à -5°C et laisse reposer au-réfrigérateur pendant une nuit. On chauffe le mélange à 20° - 25°C pendant quelques heures. On désagrège le précipité et verse le mélange dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (500 ml) et agite pendant 1 heure. On sépare 20 la couche organique et épuise la couche aqueuse par de l'acétate d' éthyle. On réunit les solutions organiques et épuise trois fois par de l'acide chlorhydrique à 10%. On lave les extraits avec de l'acétate d'éthyle, refroidit à 0°C, rend alcalin à l'aide d'hydroxyde de sodium à 50%, et épuise trois fois par de l'acétate d'éthyle. On aè-25 che ces extraits sur du sulfate de sodium anhydre et évapore, ce qui donne le 2-méthyl-3-[V-(4-phénylpipérazino-propylJ indole sous forme d'une huile qui se solidifie par traitement au benzène. La recristallisation dans le benzène donne des aiguilles, d'un point de fusion : 130,5° - 131,5°C. 30 On obtient les composés suivants lorsqu'on utilise un procé dé similaire à celui de l'exemple ci-dessus. 3-[v-(4-Phénylpipérazino)propylJ indole, point de fusion î 125,0° - 127,0°C. 3-EY-(4-o-Méthoxyphénylpipérazino)propylJ indole, point de fusion : 157,0° - 158,5°C. 3-[Y-(4-o-îolylpipérazino)propyljindole, point de fusion : .101,5° - 103,0°C. 3-[V-(4-o-Ohlorophénylpipérazino)propylj indole, point de fu-40 sion i 141,0° - 142,0°C. 3-(4-Benzylpipérazino)propylj indole, point de fusion : 91,0° - 93»0°G. • 35 ' 71 07716 2085678 EXEMPLE 3.- On-fait barboter de l'oxygène renfermant 3-5% d'ozone à une température de 15°'- 20°C dans une solution de 7,2 g de 2-méthyl-3-Et -(4-phénylpipérazino)propylj -5-fluoroindole dans 70 ml d'acide 5 acétique» Pendant le barbotage qui dure 90 minutes, le mélange réaetionnel devient rouge foncé et ensuite se décolore graduellement. A-près alcalinisation du mélange réaetionnel par addition d'hydroxy-de de sodium à 10%, on épuise par du chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau et évapore jusqu'à siccité. On cristallise, l'huile rési-10 duelle en la traitant par de l'éthanol aqueux, ce qui donne la ^-(4-phénylpipérazino)-2-acétylamino-5-fluorobutyrophénone. On traite le produit obtenu ci-dessus par de l'acide chlorhydrique anhydre dans l'éther, ce qui donne une poudre cristalline du chlorhydrate. 15 EXEMPLE 4.- On chauffe au reflux pendant 4. heures une solution de 3,5 g de *£-(4-phénylpipérazino)-2-acétylamino-5-fluorobutyrophénone et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 70 ml d'éthanol. Après évapora tion de l'éthanol sous pression réduite, on dilue le mélange ré-20 actionnel avec 100 ml d'eau, on le rend alcalin à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux.à 50% et épuise l'ensemble par de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau et évapore jusqu'à obtention d' un résidu, que l'on cristallise dans l'éthanol aqueux, ce qui donne la Y-(4-phényl-pipérazino) -2-amino-5-flu.orobutyrophénone. 25 On obtient les composés suivants suivant un procédé similaire à celui des Exemples 3 ou 4 ci-dessus if-(4-o-Kéthoxyphénylpipérazino)-2-acétylamino-4- fluorobutyro-' phénone *£-(4-o-Méthoxyphénylpipérazino)-2-amino-4-fluoro-butyrophéno-30 ne 4-o-Méthoxyphénylpipérazino)-2-acétylamino-5-fluorobutyro-phénone ^-(4-o-Méthoxyphény2p.pérazino)-2-amino-5-fluoro-butyrophénone. 35 EXEMPLE 5.- On ajoute, goutte à goutte, 0,7 g de nitrite de sodium dissous dans 10 ml d'eau sous agitation à une température inférieure à 0°C, à une solution refroidie de 3,4 g de. -(4-phényl-pipérazino)-2-amino-4-fluorobutyrophénone dans 100 ml d'acide chlorhydrique IN. On ajoute la solution obtenue du sel de diazonium à une solution refroi-^ die de 20 ml d'acide hypophosphoreux à 50% avec agitation énergiqueo / 20 71 07716 2085678 On continue l'agitation pendant 90 minutes à une température inférieure à 0°C et conserve le mélange réactionnel au réfrigérateur pendant une nuit. On alcalinise le mélange réactionnel refroidi à l'aide d'hy-droxyde de sodium à 10% et épuise par l'éther. On lave la couche éthé-5 rée avec de l'eau, sèche sur du sulfate de sodium anhydre et concentre jusqu'à obtention d'un résidu huileux, qui se cristallise par abandon. la recristallisation dans de l'alcool isopropylique donne la 'T-(4-phényl-pipérazino)-4-fluorobutyrophénone, point de fusion : 104,0°-106,0°C. 10 On obtient les composés suivants au moyen d'un procédé simi laire à celui de l'exemple ci-dessus. $-(4-Phénylpipérazino)butyrophénone, point de fusion : 88,5° - 90°C. ^f-(4-Phénylpipérazino)-4-chlorobutyrophénone, point de fu-15 ' sion î 113,5° - 114,5°C. -(4-p-Chlorophénylpipérazino)-4-fluorobutyrophénone, point de fusion:96° - 98°C. ""T—(4-o-Méthoxyphénylpipérazino)-4-fluorobutyrophénone, point de fusion:73»5& - 74,5°C. 20 X - (4-p-Méthoxyphénylpipérazino)-4-fluorobutyrophénone, point de fusion : 104,5° - 105,5°C. jÇ-(4-p-Méthoxyphénylpipérazino)-4-chlorobutyrophénone, point de fusion : 125,5° - 127,0°C, c- Y~*(4-p-Tolylpipérazino)-4-fluorobutyrophénone, point de fu-' 25 sion : 98° - 1Q0°C. > -(4-Phénylpipérazino)-3-fluorobutyrophénone -(4-o-Méthoxyphénylpipérazino)-3-fluorobutyrophénone. EXEMPLE 6 . On ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,7 g de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau avac agitation à une température inférieure à 0°0 à une solution refroidie de 3,4 g de (4—p-méthoxy-pipérazino)-2-aminobutyrophénone dans 150 ml d'acide chlorhydrique IN. On ajoute la solution obtenue du sel de diazonium à une solution refroidie de 20 ml,d'acide hypophosphoreux à 50% avec agitation énergique. On agite le mélange ainsi obtenu pendant 2 heures supplémentaires à une température inférieure à 0°C et le conserve au réfrigérateur pendant une nuit. On alcalinise le mélange réactionnel refroidi à l'aide d'hydro-xy.de de sodium à 10% et épuise l'huile s'étant séparée par du chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau, sèche sur du carbonate de potassium anhydre et contre jusqu'à siccité. On traite l'huile résiduel- 30 35 40 ■ 71 077.16 21 2085678 le par de 1*acide chlorhydrique dans 1'éther-éthanol, ce qui donne le chlorhydrate de la ^-(p-méthoxybenzylpipérazino) -butyrophénone dont le point de fusion est de 262,0° - 263,0°G (décomposition). On obtient les composés suivants à l'aide d'un procédé simi-5 laire à celui de l'exemple ci-dessus. $ -(4-Benzylpipérazino)-4-fluorobutyrophénone, point de fusion: 64,0° — 65,0°C; son chlorhydrate, point de fusion : 245° - 246°G (décomposition). Chlorhydrate de la ^-(4~p-Eluorobenzylpipérazino)-4-fluorobu-10 tyrophénone, point de fusion : 256° - 258°C. Chlorhydrate de la^-(4-p-Bromobenzylpipérazino)-4-fluorobutyrophénone, point de fusion : 248,5° - 249,5°C (décomposition). Chlorhydrate de la #-(4-p-Méthyrbenzylpipérazino)-4-fluorobutyrophénone , point de fusion : 253°C (décomposition). 15 Chlorhydrate de la (4-o-Méthoxybenzylpipérazino)-4-fluorobu tyrophénone, point de fusion : 235° - 237°C. Chlorhydrate dela 1f-(4-p-Héthoxybenzylpipérazino)-4-fluarobu-tyrophé.none, point de fusion : 243° - 247°C. Chlorhydrate de la $-(4-m-Chlorobenzylpipérazino)-4-fluorobuty-20 rophénone, point de fusion : 249,5° - 250,5°C. Chlorhydrate de la ■ft-(4-p-Chlorobenzylpipérasino)-4-fluorobutyrophénone, point de fusion : 255° - 257°C. Chlorhydrate de la ^-(4-m-Méthoxybenzylpipérazino)-4-fluorobu-r tyrophénone, point de fusion : 226,5° - 228,5°C. 25 ~ Chlorhydrate de la $ -(4-p-Méthoxyphénéthylpipérazino)-4- fluorobutyrophénone, point de fusion : '260CG (décomposition). Chlorhydrate de la t-(4-Phénéthylpipérazino)-4-fluorobutyrophénone , point de fusion : 252,0° - 253,0°C. Chlorhydrate de la %-(4-p-Trifluorométhylbenzylpipérazino)-4-30 fluorobutyrophénone, point de fusion : 234° - 237°C. EXEMPLE 7. On ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,7 g de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau, avec agitation, à une température inférieure à 0°C, à une solution refroidie de 3,4^de -(4-phényl-pipérazL-35 no)-2-amino-5-fluorobutyrophénone dans 100 ml d'acide chlorhydrique III. On ajoute la solution obtenue du sel de diazonium à une suspension refroidie de 2 g de chlorure de cuivre (I) dans 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, avec agitation énergique. On continue l'agitation pendant 2 heures supplémentaires à la température ambiante, 40 après quoi on chauffe le mélange pendant 2 heures à 55° - 60°G. Après §2 71 07716 2085678 refroidissement, on alcalinise le Mélange réactionnel par addition d'ammoniaque aqueuse et épuise par du chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau, sèche sur du sulfate de sodium anhydre et concentre, ce qui donne la ^-(4-phénylpipérazino)-2-chloro-5-fluorobutyrophéno-5 ne. On obtient les composés suivants à l'aide d'un procédé similaire à celui de l'exemple ci-dessus. $-(4-o-Méthoxyphénylpipérazino}-2-ohloro-4-fluorobutyrophénone 10 ^-(4-o-Méthoxyphénylpipérazino)-2-Qhloro-5-fluorobutyrophé- none *£ - ( 4-Ph énylpip érazino ) -2-chloro-4~fluorol>utyrophénone. 71 07716 23 2085678 REVENDICATIONS 1Procédé de préparation d'un dérivé de la Y -pipérazino-butyrophénone répondant à la formule / \ /R5 R 2 l?nr 00-°H20H20H2-livJt-(C!H2'm-\=/ (i) R1 . i - - ' , dans laquelle R représente l'hydrogène, un halogène, un radical amino, acylamino, alcoylamino C.-C. ou H-(alcoyl G. -C.)acylamino ; 2 * '4 *5 10 R représente l'hydrogène ou un halogène ; R représente l'hydrogène ou un halogène, un radical alcoyle alcoxy G^-C^ ou tri-fluorométhyle ; et m est égal àO, 1 ou 2 ; et d'un sel d'addition d'acide de ce dérivé, caractérisé par la mise en contact d'un dérivé de l'indole- répondant à la formule 15 R5 ' gh0ch9ch9-ît N-(CHp) •'-ex/; w ■■ «> 15 20 B? a 5 dans laquelle R et R représentent chacun l'hydrogéné ou un radi- 2 3 cal alcoyle G^-C^ ; et R , R et m ont les significations spécifiées ci-dessus, avec un oxydant, ce qui donne un dérivé de la Y-pipérazi- no-butyrophénone répondant à la formule, 25 ,R5 ^C0-GH9CH?CH?-4(~^N-(CH2)m-^3 . W N-COR 30 ' r5 2 *5 A 5 dans laquelle R , R , R , R et m ont les significations spécifiées ci-dessus, et si cela est nécessaire, par l'hydrolyse du composé ainsi obtenu de façon à obtenir un dérivé de la "Y pipérazinobutyro-35 phénone répondant à la formule 71 07716 7 24 2085678 ,R5 / \ R2 C0-CH2GH2CH2-ir^N-( GHg)^ (III) Nïï 5 R5 p -Z {T dans laquelle R , R , R et m ont:les significations spécifiées ci- dessus," et en outre, par la diazatotation, sion le désire, lorsque 5 R représente l'hydrogéné, du composé obtenu et ultérieurement la 10 décomposition du composé de diazonium obtenu de façon à remplacer le groupement diazonium par l'hydrogène ou un halogène, ce qui donne un dérivé de la-pipérazinobutyrophénone répondant à la formule R5 15 / C0-CH2GH2CH2-N^N-(CH2)m-^^' (IV) 2 3 dans laquelle X représente l'hydrogène ou un halogène ; et R , R et 20 m ont les significations spécifiées ci-dessus. 2.- Procédé de préparation d'un composé à base deX-pipérazi-nobutyrophénone répondant à la formule R5 25 C0-CH2CH2CH2-F^\-(GH2)m^^^ (IV) 2 *3 dans laquelle R , R , X et m ont- les significations spécifiées à la revendication 1, et d'un sel d'addition d'acide de celui-ci, carac-30 térisé par la diazotation d'un dérivé de l'aniline répondant à la formule CO-oh2ŒÎ2CH2-N~JÏ- ( GH2)m-^j^ 35 * r3 ■2 71 07716 25 2085678 2 3 dans laquelle R , R et m ont les significations spécifiées ci-dessus, et ultérieurement la décomposition du composé de diazonium obtenu de façon à remplacer le groupement diazonium par l'hydrogène ou un halogène. 5 3.- Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on effectue ladite réaction de substitution par traitement du composé de diazonium par l'acide hypophosphoreux, l'éthanol, le for-maldéhyde alcalin ou le stannite de sodium lorsque X représente l'hydrogène ; et par un halogénure de cuivre-(I), un halogénure mer-10 curique,-un halogénure de potassium, de la poudre de cuivre ou de l'acide fluoroborique lorsque X représente un halogène. .4.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare ledit dérivé de l'aniline par la mise en contact d'un composé dérivé de 1'indole répondant à la formule 15 25 20 ;H2CH2CH2-H^JT-( CH2)m- R^ (V) 2 3 4 5 dans laquelle R , R , R , R et m ont les significations spécifiées ci-dessus, avec un oxydant,ce qui donne un anilide répondant à la formule ✓R5 R 2-Tr" CO-OH2OH2OH2-^Jf-(OH2)m-^' (II) 30 N-COR4 15 Rp 2 3 4 5 dans laquelle R , R , R , R et m ont les significations spécifiées ci-dessus, et par l'hydrolyse de 1'anilide obtenu. 5.- Procédé selon la revendication 1 ou 4, caractérisé en ce 35 que ledit oxydant est l'ozone, l'acide chromique, l'eau oxygénée, l'acide performique, l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque ou le permanganate de potassium. 6.- Procédé selon la- revendication 1 ou 4, caractérisé par 71 07716 26 2085678 1*étape supplémentaire de préparation dudit composé dérivé de 1'indole répondant à la formule (V) OHgCHgCHg-^^N-CCHg) R? (V) 10 dans laquelle R^, R^, R4, R^ et m ont les significations spécifiées à la revendication I, par la réaction du réactif de Grignard . d'un composé dérivé de l*indole, préparé à partir d'un composé dérivé de llindole répondant à la formule r2-Ooi (tii) N" "R4 Ik R5 24 5 dans laquelle R , R et R ont les significations spécifiées ci-des-20 sus, et d'un halogénure d'alcoylmagnésium répondant à la formule R6-Mg-Hal 6 • dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur et Hal. représente un halogénure, avec un dérivé de la 1-( )f-ehloropropyl)pipé-25 razine répondant à la formule R3 Hal. -CH2WCh- ( CH2)m^ 00 3 30 dans laquelle Hal., R et m ont les significations spécifiées ci-dessus, et l'hydrolyse du produit de réaction obtenu, ce qui donne un composé dérivé de l'indole (V). 7.- Composé répondant à la formule 35 ^ W®3 k2-Ê I: C0-CII2CH2CH2-H /K~(CH2)m-^y z / 71 07716 2.7, 2085678 2 3 dans laquelle R représente l'hydrogène ou un halogène ; R représente l'hydrogène", un halogène, un radical alcoyle C.|-C^, alcoxy C-C ou trifluorométhyle ; Z représente un halogène, un radical amino, acylamino, alcoylamino'-C^ ou N-(alcoyl -C^)acylamino ; 5 et m est égal à 0, 1 ou 2 ; et sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 8.- Composé répondant à la formule 10 .Y 3 dans laquelle Y représente un halogène ; R représente l'hydrogène, 15 un halogène, un radical alcoyle C^-C^,alcoxy ou trifluoromé thyle ; et m est égal à 0,1 ou 2 ; et sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 9.- Composé selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce 2 que l'halogène de R et I est le fluor. 20 10.- Composé selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce 3 que R représente un halogène, un radical alcoyle C^-C^, alcoxy C^-C^ ou trifluorométhyle et m est égal à 0 ou 1. 11o— Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité pharmaceutiquement efficace d^un composé selon 25 l'une quelconque des revendications 7 à 10 et un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 12.- Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10 en tant que médicament antiangoisse, antipsychotonique y antiémotif ou anticonvulslf. co-ch2ch2ch2-n n- ( ch2) m R- 30