FR 2068525 A1 19710827 FR 7031523 A 19700828 70 31523 i 2068525 la présente invention concerne des préparations hématiniques. Elle concerne plus particulièrement des préparations hématiniques effervescentes de très faible teneur en ion ferrique, qui présente une faible incidence des 5 effets secondaires fâcheux accompagnant normalement l'administration de préparations hématiniques, et qui peuvent être dispersées dans l'eau pour produire une dispersion qui n'a pas le goût désagréable du fer. Selon l'invention, on propose une préparation 10 hëmatinique effervescente comprenant un sel ferreux insoluble non toxique à activité pharmaceutique î un couple effervescent, dont le constituant acide est acpable de réagir sur le sel ferreux pour former soit un sel ferreux soluble dans l'eau,soit un sel ferreux insoluble dans l'eau dudit constituant acide \ 15 et, dans le cas où. ledit constituant acide peut réagir sur le sel ferreux pour former un sel ferreux soluble dans l'eau dudit constituant acide, au moins 5 $> en poids d'une substance acide dont le sel ferreux est insoluble et qui est transformé, de préférence, en ledit sel ferreux soluble dans l'eau. 20 Tel qu'il est utilisé ici, le terme "souple ef fervescent'! désigne un mélange d'un aeide pharmacologiquement acceptable et d'une base pharmacologiquement acceptable qui réagissent au contact de l'eau pour libérer du gaz carbonique, de façon à provoquer l'effervescence qui provoque, à son tour, la 25 dispersion du sel ferreux dans l'eau. Gomme exemples d'acides appropriés pouvant être utilisés (séparément ou en combinaison)s il y a lieu de citer les acides citrique, fumariqus, malique, succinique, ascorbique, tartrique et les sels mono-alcalins de ces acides. Comme bases appropriées pouvant être utilisées 30 (séparément ou en combinaison), il y a lieu de oiter les carbonates et bicarbonates d'ammonium, de métaux alcalins et al-calino-terreux, et plus particulièrement les carbonates et bicarbonates d'ammonium, de sodium et de potassium. Selon une caractéristique préférée de la présente invention, les quantités 35 des constituants acide et basique du couple effervescent sent telles qu'après dispersion de la préparation effervescente dans l'eau, ladite dispersion a un pH inférieur à 7 et, plus avantageusement, compris entre 4 et 6. BAD ORIGINAL 70 31523 2 2068525 le ternie "insoluble", tel qu'il est utilisé ici en se rëférant an sel ferreux, désigBQ uac forte insolubilité dans l'eau froide, et incluant des sels qui ne sont que lentement solubles dans l'eau froide* 5 On a trouvé que l'ineidenee d'effets parasites^ tels que l'irritation gastrique, le noircissement des dents» et les vomissements, que l'on rencontre souvent avec des préparations classiques non effervescentes à base de fer administrées •n thérapie hématinique, est notablement réduite arec une tfeé-10 rapie hématinique utilisant les préparations selon l'invention. En outre, on peut administrer en un seul comprimé une dose relativement forte de fer. De plus, le fer passe rapidement de l'estomac au duodénum, du fait de la grande quantité d'eau renfermant les ions de métaux alcalins (provenant du couple ef-15 fervescent) qui est avalée à chaque dose, et cela conduit àjàne absorption améliorée du fer ainsi qu'à une incidence réduit* de l'irritation gastrique. Les préparations effervescentes de la présent* invention peuvent se présenter sous forme de poudres, de granu-20 les ou, de préférence,, de comprimés. Ces préparations se dispersent rapidement dans l'eau pour forcer une fine dispersion qui est relativement dépourvue dïi gs0t de fer» Gatte absence de goût de fer est réalisée dans les dispersions aqueuses •"!#-tenues à partir des préparations de la présente invention par 25 un choix approprié du constituant acide du couple sfferveseent. On a trouvé que, même lorsque l'on utilise un sel ferreux icso-. lubie tel qu'il a été défini ci-dessus, la dispersion formée lorsque l'on ajoute la préparation dans l'eau a encore un gofit de fer, qui augmente si on la laisse reposer pendant une duré» 30 appréciable quelconque. Ce goût est très apparent lorsque le constituant acide du oouple effervescent est capable de former un sel ferreux soluble dans l'eau-, et l'on panse, es conséquence, que ee goût est causé par la réaction du sel ferreux insoluble-sur ce constituant acide, pour former un sel ferreux so-35 lubie dans l'eau tel qu'en se dissolvant dans l'eau, il lui confère son goût. Dans les préparation© effervescentes suivant 1*invention, on choisit, par conséquent, le constituant -acide tu eouple efferveseent ta façon qu'il fora© un sel insoluble dans l'eau en réagissant sur le sel ferreux, ou bien encore, 40 lorsque gc constituant acide du oouple effervescent est capable bad original 70 31523 3 2068525 de réagir sur le sel ferreux insoluble dans l'tau pour former un sel ferreux soluble dans l'eau, on 1'inclut en outre dans la préparation, de façon à empêcher la mise en solution du sel ferreux, au moins 5 # en poids d'une substance acide dont le 5 sel ferreux èst insoluble dans l'eau, et qui est transformé de préférence en ledit sel soluble dans l'eau. L'aptitude des substances acides que l'on peut ajouter aux préparations effervescentes de l'invention pour empêcher le sel ferreux de se dissoudre peut être facilement dé-10 terminée par expérimentation courante. A cause de leurs structures variées, ces substances acides ne peuvent être définies qu'en termes fonctionnels comme étant des substances dont le sel ferreux est insoluble, et se transforme, de préférence, en ledit sel ferreux soluble dans l'eau mentionné plus haut.Parmi 15 les substances acides qui remplissent ces critères, il y a lieu de citer le phosphate acide de calcium et, de préférence les acides fumarique et tartrique et leurs sels monoalcalins, lorsqu'une telle substance acide doit être présente, elle doit l'être dans une quantité constituant au moins 5 $> en poids de la 20 préparation effervescente, mais la limite supérieure de la quantité de substance aeide incorporée n'est dictée que par des considérations de fabrication et de prix de revient. Normalement, on n'utilise pas plus de 20 # en poids, et l'on préfère utiliser de 8 $> environ à 15 $ environ en poids de substance acide. 25 Comme exemples de sels ferreux insolubles (dans le sens que l'on a donné précédemment à ce terme) pouvant être utilisés selon l'invention, il y a lieu de citer le gluconate ferreux, le tartrate ferreux, le fumarate ferreux et le sucei-nate ferreux, et également des complexes de ces sels avec des 30 amino-acides de faible poids moléculaire, de façon à minimiser l'oxydation du sel ferreux en sel ferrique.* On peut former de tels eomnleTres en préparant 1p rpI adéquat en présence de l's— mino-acide, et/ou en mettant une dispersion du sel ferreux préparé en contact dans l'eau avec une solution de l'amino-acide. 35 la quantité d'amino-acide utilisée peut aller jusqu'à 20 fo en poids, rapporté au sel ferreux : le produit obtenu est un sel ferreux à l'état de complexe, et/ou enrobé de l'amino-acide. Comme amino-acides appropriés, il y a lieu de citer l'alanine, la threonine, la leucine et, plus particulièrement, la glycine. 40 le sel ferreux est, de préférence, un composé du fumarate BAD ORIGINAL 70 31523 4 2068525 ferreux, c'est-à-dire un fumarate ferreux en soi, ou un fumarate ferreux à l'état de complexe, et/ou enrobé d'une quantité pouvant atteindre 20 $ en poids d'un amino-acide de faible poids moléculaire, de préférence de glycine. La quantité de sel 5 ferreux peut varier dans des limites, relativement larges, mais normalement la quantité de sel est telle que chaque dose unitaire administrée est équivalente à 15 à 200 milligrammes, dê préférence 30 à 150 mg de fer élémentaire, l'exemple suivant illustre la préparation d'un sel ferreux à l'état de complexe 10 et/ou enrobé d'un amino-acide de fer de poids moléculaire. EXEMPLE A Tout en agitant, on ajoute à une bouillie de solution de fumarate de sodium (préparée par réaction d'acide fumarique (348 g) sur de l'hydroxyde de sodium (240 g), de la 15 glycine (30 g) et une émulsion de silicone (0,75 g). On chauffa la solution.à au moins 90°C, et, tout en agitant, on y ajoute des cristaux de sulfate ferreux (675 g), puis une solution de sulfate ferreux (160 g) dans l'eau (600 ml) contenant de l'acide ascorbique (3 g). (Si on le désire, on peut ajouter tout 20 le sulfate ferreux en solution dans l'eau). On fait bouillir le mélange réactionnel, en agitant continuellement, pendant 15 minutes, puis le laisse refroidir. On prépare par filtration le précipité, on le lave à l'eau, puis on le disperse pendant 5 minutes dans une solution de glycine (15 g) dans l'eau (150 ml). 25 On laisse alors reposer le précipité et on sépare par décantation le liquide qui surnage. On sèche d'abord partiellement le produit restant dans un four à 60°C, puis on le sèche complètement sous vide à 60®C- le produit sec obtenu renferme 93*9 $ en poids de fumarate ferreux anhydre, et seulement 0,03 # en poids 30 (rapporté au fumarate ferreux) de fer ferrique. les préparations hématiniques de l'invention renferment également, avantageusement, en plus des ingrédients précédents, un anti-oxydant pour inhiber la conversion du sel ferreux en âel ferrique. Un anti-oxydant préféré est l'acide 35 ascorbique qui présente l'avantage supplémentaire d'améliorer l'absorption du fer provenant de l'intestin. 1'anti-oxydant est normalement présent dans une quantité en poids de 15 à 200 mg, et de préférence de 30 à 150 mg par dose unitaire0 Pour réduire au minimum la possibilité de réac-40 tion sur le constituant acide du type effervescent avant que la 70 31523 J 2063525 p^pasatioa sffsrveseente soit dispersée dans lseaus il Qst té-sise sis que les partioulss -Sa sel ferre sas soieet earoBéss d5as rsvyteEQat goastitaë pas aea Batlksis solubls âaes I5@au pSassco-oologiquemeat aGGeptaûiG9 ta lia qae la polyviajlps^ssolidOBQ oa? .5 de xaçau avantageuse, mi mélange && poiyvioyl-pyrrôliâoao su d ' éthyl-celluiose, ou une matière cellulosique analogue® h a totalité ou une partie du constituait basique du couple effervescent peut être enrovée de façon aualcgue, ce qui est désirable. 10 De façon avantageuse, la totalité ou une par tie du constituant acide du type effervescent voit ses propriétés se modifier par la formation à sa surface d'un revêtement soluble dans l'eau. Les particules aeides deviennent ainsi très stables en présence du composait basique du type effervescent 15 jusqu'à ce que la composition soit dispersée dans l'eau, le revêtement se dissolvant alors, laissant ainsi 1'acide libre de réagir sur le constituant basique. Parmi les revêtements appropriés, il faut citer des matières aolubles dasas 1: aao du type mentionné plus haut et, également, des revêtements eosapreaant 20 un sol alcalin ou un sel alcalino-terre ux de l'aoido® On peut réaliser le revêtement par une matière soluble daus l}aaa plaar-macologiquement acceptable selou des procédés oomms. Oa peut former le revêtement de sel ea faisant d'aao^d réagis l'aoids dans un état semi-sec sur un sel aloalia ou ne sel alealiao-25 terreux approprié, l'acide étant mis à réagis?.sua? use proportion de sel inférieurs à la proportion stoechiométrique, puis en séchant le produit obtenu, ©a peut encore former le revêtement ea mélangeant d'abord l'acide à l'état serai—dissous avec une composition de sel dans l5 eau obtenue en faisant réagis 30 l'acide sur une proportion de sel alcalin ou alcalino-terreux approprié inférieure à la proportion stoechiométrique? puis sa séchant le produit obtenu. Les exemples suivants illustrent la préparation du constituant acids snrobé décrit plus haut® 35 EZEMKEE B On mélange intimement 10 kg d'acide tartriquG st 500 g d'une solution aqueuse d'alcool à 50 Ou fait passer le mélange dans un état setai-seo st on le Eialatioot daas cet état m ajoutant» tout qk'agitant<> 500 g do Mcarbonat© de se-40 ûtrM* Ou continue a sélaagss peadaat 5 ■inwtso, 00 sëslao alors BAD ORIGINAL 7 0 â'i'à23 * 2Ufe8s2a l'5 aislas^G pons obtenir m produit osa^titaé pas âc l'aelào {■GETfe'îqaQ pastieXIeaiegt ess©bé de "ïsrtrsts i.? soSina, lîçinGl pEoSsit est approprie pour s®2?ir de o Destitues*!; aciâo 3.9 sosa-pl-3 effervescente ^ H: i Lil'I'lP Mj 0 On mélange y tes ^'aoictD citriasjG aah^teG £1 l'état ssmi-âissous avec ira© composition fis s®l âass 1* 3 s s ob-tonu® à partis d@ 4 kg à'acide citriçns @t 110 kg ù'h^ûso^âs âo sodimio On- continue à mélanges psaSaot 5 ainetes? p«l3 ©a se-XO ohé X® mélange pous obtenir de l'aoid© citrique pur fiassent enrobé de citrate de sodiuao In plus des ingrédients précédents,, las eornpo-sitions de l'invention peuvent également reoxerïasr «a certain nombre d®excipients inertes, tels qu'une lactose 011 un amidon» X5 des lubrifiants tels au® 1® taleP du bens©at@ ds sodium ©3 â . do co@p©sitio0@ de fer MisaiiHiqiiQs ©ffGSTSsoeates soloa X5io=> Tsatioio EXEÎCPM 1 Oa prépara des coiapîiiaés à pastis ûom ii 25 dients suivants g Par tablette lo Succinato ferreus 350 mg 2o ' - Bicarbonate de potassium 600 mg 3o ieid® citrique S0P0 1200 mg 30 4. Acide tartrique 300 mg 5* Acide ascorbique 40 mg So Bicarbonate d© potassium 650 mg 7» Sel sodium de saccharine 4 mg 80 Cyelataate de sodium 45 fflg 35 9« Substance saporifique 50 mg 10 0 lubrifiaet ï'otal 61 mf? 3300 mg Ou passe d'abord au tamis 1© bicarbonate (2) s a a Xs sleliQ,, puis ©a Xg aéXaage à foaâ aveo la suecisaate (X)» On aq saélange l'acide citrique (5)9 l'acid® tastrique (4), ©t l'aeiâo 70 31523 206852S aisooroious (5) avec le moitié du bicarbonate (6) qui a d'abord été séché. A ce mélange, on ajoute le mélange préalable de succinate, et on ajoute le reste du bicarbonate (6) séché. On sèche, on passe au tamis et on sèohe de nouveau le mélange 5 obtenu. Aux granules séehés, on ajoute les ingrédients (7) à (10) et après avoir mélangé à fond on comprime sous forme de comprimés les granules obtenus» EXEMPLE 2 On prépare des comprimés comme dans l'exemple 1, 10 sauf que l'on utilise les ingrédients suivants : Par tablette 15 20 25 30 35 40 1. (xlucouate ferreux 300 mg 2. Bicarbonate de potasaum 500 mg 3. Produit d'acide tartrique 11 exe mple B de 1200 mg 4. Acide ascorbique 50 mg 5. Bicarbonate de potassium 600 mg 9. Sel sodium de saccharine 4 mg 7. Cyclamate de sodium 45 mg 8. Substance saporifique 40 mg 9. lubrifiant 61 mg Total 2800 mg EXEMPIE 3 On prépare des comprimés à partir des ingr suivants : Par tablette 1. Produit de fumarate obtenu partir de l'exemple A a 200 mg 2. Bicarbonate de sodium 500 mg 3. Solution de revêtaaent (voir plus bas) 250 ml 4. Acide citrique, B.P. 750 mg 5. Acide citrique (provenant de l'exemple C; 200 mg 6. Acide fumarique 300 mg 7. Acide ascorbique 50 mg 8. Bicarbonate de sodium 530 mg 9. Sel sodium de saccharine 5 mg 10. Oyclamate de sodium 50 mg 11. Aromate d'orange 50 mg 12. 13. lubrifiant Mannitol 65 20 mg mg a total 2970 mg 70 31523 8 2068525 On passe au tamis le bicarbonate (2), on le sèche et on le mélange à fond avec le fumarate (1)„ Pendant le mélange, on ajoute la solution de revpetement (comprenant une solution dans le chlorure de méthylène renfermant 4 $ poids/volume 5 de polyvinyl-pyrrolidone et 0,25 $ poids/volume d'éthyl-cel-lulos'e). On sèche alors le mélange préalable de fumarate obtenu. On ajoute alors les ingrédients 4 à 13 restants de la même façon que les ingrédients 3 à 10 dans l'exemple 1, et on comprime les granules obtenues sous forme de comprimés» 10 EXEMPLE 4 On prépare les tablettes comme dans l'exemple 3, mais à partir des ingrédients suivants : Par tablette le Tartrate ferreux 250 mg 15 2. Bicarbonate de sodium 650 mg 3. Solution de revêtement 250 ml 4. Acide citrique de l'exemple C 1480 mg 5. Acide fumarique 400 mg 20 6. Acide ascorbique 50 mg 7. Bicarbonate de sodium 840 ngg 8. Sel sodium de saccharine 15 mg 9. Substance saporifique 50 mg 10. Talc . 65 mg 25 Total 3800 mg 70 31523 9 2068525 ' isTimmiiois 1. Préparation hématinique effervescente caractérisée en ce qu'elle comprend un sel ferreux insoluble non toxique à activité pharmaceutique, un coupla effervescent y dont le constituant acide est capable de réagir sur le sel ferreux pour former soit an sel ferreux soluble dans 1'eau, soit un sel ferreux non soluble dans l'eau dudit constituant acide et, dans le cas oh ledit constituant acide peut réagis sur ledit sel ferreux pour former un sel ferreux soluble dans 10 l'eau dudit constituant, au moins 5 ^ en poids d'une substance acide dont le sel ferreux est insoluble et qui est transformé, de préférence, en ledit sel ferreux soluble dans l'eau. 2. Préparation selon la revendication 1 caractérisée en ce que ladite substance acide est incorporée dans 15 " une quantité constituant de 8 à 15 $> en poids de la préparation. 3. Préparation selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que ledit acide est de l'acide fumarique, de l'acide tartrique ou unsel alcalin de l'acide fumarique ou 20 de l'acide tartrique. 4. Préparation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend un anti-oxydant pour inhiber la transformation du sel ferreux en sel ferrique. 25 5. Préparation selon la revendication 4 caracté risée en ce que ledit anti-oxydant est de l'acide ascorbique® BAD ORIGINAL