FR 2059574 A1 19710604 FR 7027783 A 19700728 70 27783 2059574 La présente invention concerne des compositions chimiques et des procédés et des composés intermédiaires permettant de les obtenir. En particulier, les divers aspects de l'invention ont trait à de nouveaux analogues de certaines des prostaglandines connues, 5 par exemple la prostaglandine (PGE^), la prostaglandine (PGE^), la prostaglandine F^ (PGF^ ^ et ^), la prostaglandine F2 (I*0-^201 } la prostaglandine (PGA^), la prostaglan dine Ag (PGA2)"> la prostaglandine (PGB.j), la prostaglandine (PŒB2)» et les dérivés dihydrogénés des prostaglandines PG-E^, 10 PGF^a> PGF^p, PGA.^ et PGB^, de nouveaux procédés permettant d'obtenir ces nouveaux analogues de prostaglandine et de nouveaux composés chimiques intermédiaires intéressants à utiliser dans ces nouveaux procédés. 15 est un dérivé de l'acide prostanoïque ayant la structure chimique et la numérotation atomique suivantes : Chacune des prostaglandines connues mentionnées ci-dessus COOH .20 L'acide 7-[ (2{3-octyl)cydopent-1 a-yl]heptanoïque est une dénomination systématique de l'acide prostanoïque. La prostaglandine PGE1 répond à la formule suivante : Ô 25 La prostaglandine PGF1^ répond à la formule suivante H0 \ r> ri/"\ 1 1 111 35 La prostaglandine PGï^ ^ répond à la formule suivante : 70 27783 2059574 COOH IV La prostaglandine PGA^ répond à la formule suivante 10 COOH La prostaglandine. PGB^ répond à la formule suivante 15 20 25 COOH VI Chacune des prostaglandines connues PGE2» PGï^» ^^2 et PGB^ a la même formule que celle qui est représentée pour le composé PG.j correspondant, excepté que dans chacune de ces prostaglandines, les atomes de carbone C^ et Cg sont liés avec une double liaison carbone-à-carbone cis. Par exemple, la prostaglandine PGE2 a la formule suivante : VI ! 30 Chaque dérivé dihydrogéné des prostaglandines PGE^, PGP^ a, PGE^, PGA^ et PGB^ répond à la même formule que celle qui a été représentée pour le composé PG^ correspondant, escepté que dans chacun de ces dérivés, les atomes de carbone C^ et C^ sont attachés avec une liaison simple carbone-à-carbone. Par exemple, le 35 dérivé dihydrogéné de PGE^ a la formule suivante : 70 27783 -3- 2059574 o "*")H Hu VII I 10 15 20 25 30 Les formules de prostaglandines mentionnées ci-dessus offrent chacune plusieurs centres de dissymétrie. Chaque formule représente la forme optiquement active particulière de la prostaglandine obtenue à partir de certains tissus de mammifères, par exemple les glandes vésiculaires du mouton, le poumon du porc et le plasma séminal humain, ou obtenue par réduction ou déshydratation d'une prostaglandine ainsi produite. On renvoie par exemple à un article de Bergstrom et collaborateurs, "Pharmacol. Rev." 20, 1 (1968), et aux références bibliographiques qui y sont citées. La représentation symétrique de chaque formule par rapport à un plan est l'énan-tiomère de cette prostaglandine. La forme racémique de la prostaglandine est représentée par la combinaison de l'une des formules mentionnées ci-dessus et de l'image de symétrie par rapport à un plan de cette formule. Pour une discussion de la stéréochimie des prostaglandines, on renvoie à la revue "Nature", 212, 38 (1966). Dans les formules I, XI, III, IV, V, VI, VII et VIII, de même que dans les formules données ci-après, les liaisons en traits interrompus de fixation au noyau de cyclopentane indiquent des substituants de configuration alpha, c'est-à-dire en dessous du plan du noyau de cyclopentane. Les liaisons en traits pleins de fixation au noyau de cyclopentane indiquent des substituants de configuration bêta, c'est-à-dire au-dessus du plan du noyau de cy-cylopentane. Les prostaglandines à chaînes latérales terminées par un groupe carboxyle attachées au noyau de cyclopentane en configuration bêta sont également connues. Ce sont des dérivés d'acide 8-iso-prostanoïque, qui répond à la formule suivante : 70 27783 -4- 2059574 10 L'acide 7-[(2|3-octyl)cyclopent-1 |3-yl]heptanoïque est une dénomination systématique de l'acide 8-iso-prostanoïque. Les nouveaux analogues de prostaglandine de l'invention portent chacun un atome d'oxygène (-0-) à la place du radical méthylène (-CH^-) en position 3 ou en position 4 dans la formule (i) de l'acide prostanoïque ou la formule de l'acide 8-iso-prostanoï-que. Par exemple, la 3-oxa-PGE^, qui est l'un des nouveaux composés de l'invention, est représentée par la formule : ~G COOH 15 Le nouveau composé 4-oxa-PGE^ est représenté par la formule : 0 COOH 20 25 Les nouveaux analogues 3-oxa et 4-oxa de prostaglandine selon l'invention comprennent aussi des composés qui n'ont pas le squelette carboné de l'acide prostajsô£i£ue ou de l'acide 8-iso-prostanoïque. Les formules suivantes représentent tous les nouveaux analogues 3-oxa et 4-oxa de prostaglandine de l'invention : 30 XI 70 27783 -5- 2059574 & î9 I5 H-CH«CH-CpHap-0-C-C00Ri ° HO H JU -C-CC ^OH ■C-tUUKi 4 -J '• Rg Rs R? I II GH-CH-CH-CqHaq-O-Ç-Ç-COORi R4 -OH HO /C\ Rf Ra Rs Rs XIII XIV 0 I5 CH-C*C-CpH2p-0-C-C00Ri R« R4 :oc. .oh HO VT >cC Rf Ra Re R5R7 0 àH-CaC-CqH!q-0i^"C00R' Re Rs vS XV XVI XVI I XVI11 HO r R© Rs I I . CH-CnHan-O-C-COORx Ra Ho' H^ /R* C«CC .OH X Rf Ra Rs Rs ^7 CH-CmHam-0-C~C —COOR1 HO CH-CmHam-Û-C—C- tC ... '• »■ '' >"cC/0H HO ^Cf Rs Ra XIX XX '0 27783 .6. 2059574 'Js . R 5 R® R5R? HO ^ ^ HO I II ) .CH-CH-CH-CpHap-O-C-COORi1 c CH-CH-CH-CqHaq-O-C-C-COORj Ç\ ^ ' rvC ^ 10 H"" -C> Ra Ra Ra R2 XXI XX" R0 Rs Rs R5 R? HO CH-CaC-CpHap-O-C-COORx Re te ✓c"c\ /0H HÔ H Ra Ra HO te CH"C*C-CqHaq"0*Ç"Ç"COORi Ra Rs » ^R4 JC-CCT >0H Hd H XXI I I XXIV HO / te Rs fjs CH-CnHan-0-C-COORi R2 R® CHa-CH-C-OH Hd 11 R4 R3 Rs Rs Rt HO [r hr ,C H- CmHam- 0- C—C—COOR , VA Ro Rs / CHa"ÇH"G~0H HO R* Ra XXV XXVI te T.C-C Rg R5 r 1 CH-CnHan-0-Ç-COORi Ra R* ,OH H .Xe \ Rf Ra ,0 te î8 Rs R7 I I CH-CmHam-0-Ç—C—COORt Re Ra C«CC /°H H X RS R» XXVII XXVI II 70 27783 -7- 2059574 R, R. ï*ï 0 jCH-CH-CH-CpHap-O-C-COORi &^^CH-CH«CH-CqHaq-0-Ç-Ç-C00Ri ' RaRe R. H y R* X-CC /OH x /C R3 Ra C«C C -OH \\S ^CC rT^R. XXIX XXX Rs Rs 0 CH-CsC-CpHap-O-C-COORx te .... 1 ^C«C RS Ra 0 i te Rs Rs ^7 CH-CsC-CqHzq-O-Ç—Ç—COORi Re Rs R4 -OC" .OH X R3 Ra XXXI XXXII te î" I5 ,CH-CnH2n-°-Ç-COORi Re î4 R\2 CHa-CH-Ç-OH Ra Rs Rs R? $ CH-CmHam-0-C—C—COORi OC î* !» Ro Rs CHa-CH-C-0H Ra XXXIII XXXIV 0 « Re Rs CH-CnHan-O-C-COORi » /r. 1 X-C X Ra Ra Re Rs R7 Q .CH-CmHam-O-C—C—COORi .1 1 1 Il Re Re H^ ^CC Ra R2 XXXV XXXVI 70 27783 -8- 205957k 10 15 XXXVII î9 I5 .CH-CSC-CpHgp-O-C-COORi Ra XXXVI *9 XXXIX Î5Î7 CH-C=C-CqHaq-0-Ç-C-C00R1 RoRe X-CC >°H Rs ^R8 XL 20 25 î° î" ÇH-CnH2n-0-C-C00Rl Ra CHa-CH 1 -d-OH Rs XLI Rg R 5 Rt I II CH- CmHam- 0- Ç—C—COOR x R* ffa CHa-CH-C-OH Ra Ra Rs XLI I 30 35 Les. formules XI à XVIII représentent des compçsés 3-oxa et 4-oxa du type PGE. Les formules XIX à XXVI représentent des composés 3-oxa et 4-oxa du type PGE. Les formules XXVII à XXXIV représentent des composés 3-oxa et 4-oxa du type PG-A. Les formules XXXV à XLII représentent- les composés 3-oxa et 4-oxa du type PGB. Dans les formules XI à XLII, R.j désigne de l*hydrogène, un groupe alkyle en C1 à Cg, un groupe cycloalkyle en à 0^, un groupe aralkyle en à Q, un groupe phényle, phényle substitué par 1 à 3 atomes de chlore ou 1 à 3 groupes alkyle en C1 à C^, ou un groupe éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode. est un atome 70 27783 2059574 10 d'hydrogène, un groupe alkyle en à q, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou un groupe alkyle en à C^, substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga ou oméga moins un. R^, R^, R,_, Rg, R^, Rg et R^ désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C| à C^. le groupement divalent -O^Hp^- représente un groupement alkylénique en à C^q, avec 1 à 5 atomes de carbone entre -CHRn- et -0-. le groupement divalent représente un radical alkylénique en à C^, avec 1 à 4 atomes de carbone entre -CHRQ- et -0-. le groupement divalent -C^H^- représente un radical alkylénique en à Cg, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone entre -CH=CH- ou -C^C et -0-, le groupement divalent -C - représente un radical alkylénique en q ^q à Cy, ayant 1 ou 2 atomes de carbone entre -CH=CH- ou -C=C- et —0—. la ligne ondulée indique la fixation du groupe au noyau 15 en configuration alpha ou bêta. Dans le cas des composés de formules XIX à XXVI, il existe deux traits ondulés, et ces formules couvrent des composés dans lesquels les configurations des groupements à terminaison hydroxy et carboxyle sont respectivement en alpha,alpha ; alpha,bêta; bêta,alpha et bêta,bêta. 20 les formules XI à XIII couvrent des alcanoates inférieurs ainsi que des sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R^ représente l'hydrogène. les formules XI à XIII comprennent également des isomères séparés dans lesquels la chaîne latérale hydroxylique est en con-25 figuration S ou R (épi). les formules XIII, XIV, XXI, XXII, XXIX, XXX, XXXVII et XXXVIII comprennent à la fois les composés cis et les composés trans relativement à la double liaison carbone-à-carbone de la chaîne latérale à terminaison carboxy. Dans tous les composés cou-30 verts par les formules XI à XIII, la double liaison carbone-à- carbone de la chaîne latérale -C^CR^-C^R^OH est en configuration trans, et cette chaîne est attachée au noyau de cyclopentane en configuration bêta dans les composés couverts par les formules XI à XXXIV. 35 II est entendu que les formules XI à XIII couvrent la forme racémique de chaque composé ainsi que les deux formes énantiomères optiquement actives. 70 27783 _t0_ 2059574 La formule XI représente la 3-oxa-P&E^ lorsque R^, R^, R^, R,-, Rr et Rrt désignent chacun un atome d'hydrogène, R0 est un ra-y o y dical pentyle, n est égal à 3 est le triméthylène), la fixation de la chaîne latérale à terminaison carboxyle au noyau 5 de cyclopentane est en configuration alpha et la configuration du groupe hydroxy de la chaîne latérale est en S. En ce qui concerne les formules XI à XLII, des exemples de groupes alkyle en à comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle et butyle et leurs formes isomères. Des exemples de grou-10 pes alkyle en C. à 0o comprennent ceux qui sont donnés ci-dessus 1 O et' les radicaux pentyle, hexyle, heptyle, octyle et leurs formes isomères. Des exemples de groupegâlkyle en à comprennent ceux qui sont donnés ci-dessus, les radicaux nonyle et décyle et leurs formes isomères. Des exemples de groupes cycloalkyle en C, 15 à C^q, y compris les groupes cycloalkyle à substituants alkyliques, comprennent les groupes cyclopropyle, 2-méthylcyclopropyle, 2,2- diméthylcyclopropyle, 2,3-diéthylcyclopropyle, 2-butylcyclopropyle, cyclobutyle, 2-méthylcyclobutyle, 3-propylcyclobutyle, 2,3,4-tri- éthylcyclobutyle, cyclopentyle, 2,2-diméthylcyclopentyle, 3-pèntyl- 20 cyclopentyle, 3-tertio-butylcyclopentyle, cyclohexyle, 4-tertio- butylcyclohexyle, 3-isopropylcyclohexyle, 2,2-diméthylcyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle et cyclodécyle. Des exemples de groupes aralkyle en à comprennent les groupes benzyle, phénétyle, 1-phényléthyle, 2-phénylpropyle, 4-phénylbutyle, 3-phé- 25 nylbutyle, 2-(1-naphtyléthyle) et 1-(2-naphtylméthyle). Des exemples de groupes phényle substitués par 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en à comprennent les radicaux p-chlorophényle, m-chlorophényle, o-chlorophényle, 2,4-dichloro- phényle, 2,4,6-trichlorophényle, p-tolyle, m-tolyle, o->-tolyle, p- 30 éthylphényle, p-tertio-butylphényle, 2,5-diméthylphényle, 4-chloro- 2-méthyiphényle et 2,4-dichloro-3-méthylphényle. Des exemples de radicaux alkyléniques répondant aux formules -C EL -, -C H_ -, -C EL - et -C H„ -, comme défini ci-dessus, com-n 2n m 2m p 2p q 2q prennent les.radicaux méthylène, éthylène, triméthylène, tétra-35 méthylène, pentaméthylène et les radicaux alkyléniques ayant un ou plusieurs substituants alkyle sur un ou plusieurs atomes de carbone, par exemple -CH(CH^)-, -CCCH^)^-, -CHCCH^CH^)-, GH^)-, 70 27783 2059574 -CH(CH5)-CH(CH5)-, -CH2-C(CH5)2-, -CH2-CH(CH5)-CH2-, -CH2-CH2-CH(CK2CH2CH3)- etc. Des exemples de groupes alkyle en à C^q substitués avec 1 à 3 atomes de fluor, comprennent les radicaux 2-fluoréthyle, 5 2-fluorobutyle, 3-fluorobutyle, 4-fluorobutyle, 5-fluoropentyle, 4-fluoro-4-méthylpentyle, 3-fluoroisoheptyle, 8-fluoroctyle, 3,4-difluorobutyle, 4,4-difluoropentyle, 5,5-difluoropentyle, 5,5»5-trifluoropentyle et 10,10,10-trifluorodécyle. Des exemples de groupes alkyle en C2 à ^substitués avec 10 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un comprennent les radicaux 1,2,2,2-tétrafluoroéthyle, 1,1,2,2,2-pentafluoréthyle, 3 » 3,4 > 4-tétrafluorobutyle, 3,3,4,4,4-pentafluorobutyle, 4,4,5,5-tétrafluoropentyle, 4 >5,5,5-tétrafluor0-pentyle, 4,4,5,5,5-pentafluoropentyle, 6,6,7,7,7-pentafluoroheptyle 15 et 9,9,10,10,10-pentafluorodécyle. Les composés-PG-E^, PGEg, dihydro-PGE^ et les composés î>®'a, PGFQ, PGA et PGB correspondants et leurs esters, acylates et sels P v acceptables du point de vue pharmacologique, ont un très grand pouvoir de provocation de diverses réponses biologiques. Pour cet-20 te raison, ces composés sont intéressants à des fins pharmacolo-giques. On renvoie par exemple à Bergstrom et collaborateurs, "Pharmacol. Rev." 20, 1 (1968), et aux références bibliographiques qui y sont citées. Quelques-unes de ces réponses biologiques comprennent l'abaissement systémique de la pression sanguine artériel- 25 le dans le cas des composés PG-E, PBE0 et PGA comme mesuré, par P exemple chez des rats anesthésiés traités au pentolinium (pento-barbital sodique) avec des canules fixes placées dans l'aorte et le ventricule droit ; l'activité vasomotrice, mesurée de la même façon, pour les composés PG-F ; la stimulation des muscles lisses 30 comme représenté par exemple par des essais effectués sur des bandes de l'iléon du cobaye, du duodénum du lapin ou du colon de la gerbille ; l'activation d'autres stimulants des muscles lisses ; l'activité antilipolytique comme mise en évidence par l'antagonisme de la mobilisation, produite par 1'épinéphrine, des aci-35 des gras libres ou l'inhibition de la libération spontanée du gly-cérol de boules adipeusegisolées du rat ; l'inhibition de la sécrétion gastrique dans le cas des composés PGE et PGA comme mise 70 27783 _12_ 2059574 en évidence chez des chiens par la sécrétion stimulée par infusion de substances alimentaires ou dthistamine ; l'activité sur le système nerveux central ; la réduction de l'adhésivité des plaquettes sanguines comme représenté par l'adhésivité des pla-5 quettes au verre, et l'inhibition de l'agglutination des plaquettes sanguines et de la formation du thrombus provoquée par divers stimuli physiques, par exemple une lésion artérielle, et divers stimuli biochimiques, par exemple l'ADP, l'ATP, la sérotonine, la thrombine et le collagène ; et dans le cas des composés PG-E et 10 PGB,. la stimulation de la prolifération épidermique et de la kéra-tinisation comme représenté par application en culture à des morceaux d'embryons de peau de poulets et de rats. En raison de ces réponses biologiques, ces prostaglandines connues sont intéressantes pour étudier, prévenir, inhiber ou 15 soulager une grande variété de maladies et d'états physiologiques indésirables chez des oiseaux et des mammifères y compris des êtres humains, des animaux domestiques utiles, des animaux: d'appartement et des spécimens zoologiques, et chez les animaux de laboratoire, par exemple des souris, des rats, des lapins et des singes. 20 Par exemple, ces composés et en particulier les composés PGE, sont intéressants chez les mammifères, y compris l'homme, comme agents de décongestion nasale. A cette fin, les composés sont utilisés dans une gamme posologique allant d'environ 10 [ig à environ 10 mg par ml d'un véhicule liquide acceptable du point de vue phar-25 macologique ou sous la forme de pulvérisatiôn^ên aérosol, pour l'application locale. Les composés PGE et PGA sont intéressants pour des mammifères, y compris l'homme et certains animaux utiles, par exemple les chiens et les porcs, pour réduire et régler une sécrétion gastri-30 que excessive, de manière à réduire ou à éviter la formation d'un ulcère gastro-intestinal, et pour accélérer la guérison de ces ulcères déjà présents dans les voies gastro-intestinales. A cett'e fin, les composés sont injectés ou infusés par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire dans une gamme posologique d'in-35 fusion d'environ 0,1 |ig à environ 500 iag par kg de poids corporel et par minute, ou en une dose quotidienne totale par injection ou infusion dans la gamme d'environ 0,1 à environ 20 mg par kg de 70 27783 _13_ 2059574 poids corporel et par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, et de la fréquence ainsi que de la voie d'administration. Les composés PGE, PG-P^ et PGF^ sont intéressants chaque fois 5 qu'on désire inhiber 1'agglutination des plaquettes, réduire le caractère adhésif de ces dernières et éliminer ou empêcher la formation de thrombus chez les mammifères, y compris l'homme, les lapins et les rats. Par exemple, ces composés sont intéressants pour le traitement et la prophylaxie de l'infarctus du myocarde pour 10 traiter et prévenir une thrombose post-opératoire, pour favoriser la non-fermeture de greffes vasculaires à la suite d'une opération chirurgicale et pour traiter des états tels que l'athérosclérose, l'artérioclérose, les troubles de la coagulation sanguine dus à la lipémie, et d'autres états cliniques basés sur une étio-15 logie en association avec un déséquilibre des lipide-s ou une hy-perlipidémie. A dé telles fins, ces composés sont administrés de façon systémique, par exemple par voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire et sous la forme d'implants stériles en vue d'une action prolongée. Pour obtenir une réponse rapide, notamment 20 dans des cas d'urgence, la voie intraveineuse d'administration est préférée. On utilise des doses d'environ 0,004 à environ 20 mg par kg de poids corporel et par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, et de la fréquence ainsi que de la voie d'administration. 25 Les composés PGE, et ÏGFp sont particulièrement intéres sants comme additifs au sang, aux produits sanguins, aux substituts du sang et à d'autres liquides qui sont utilisés dans la circulation artificielle extracorporelle et la perfusion de parties isolées du corps, par exemple les membres et des organes, qu'ils 30 soient attachés au corps original, détachés ou conservés ou encore préparés en vue de transplantations,ou attachés à vin corps nouveau. Pendant ces circulations et ces perfusions, les plaquettes agglutinées tendent à obstruer les vaisseaux sanguins et des parties de l'appareil circulatoire. Cette obstruction est évitée par la pré-35 sence de ces composés. A cette fin, le composé est ajouté graduellement ou en .portions uniques ou multiples au sang en circulation, au sang du donneur, à la partie du corps traité§£iar perfusion, attachée ou détachée, au receveur, ou deux ou la totalité de ces 70 27783 _u_ 2059574 possibilités, à une dose totale en régime constant d'environ 0,001 à 10 mg par litre de fluide en circulation. Il est particulièrement intéressant d'utiliser ces composés chez des animaux de laboratoire, par exemple des chats,, des chiens, des lapins, des singes et des 5 rats, en vue de mettre au point de nouveaux procédés et de nouvelles techniques pour des transplantations d'organes et de membres. les composés PG-E ont un très grand pouvoir de stimulation des muscles lisses, et ils ont également un très grand pouvoir d'activation d'autres stimulateurs connus des muscles lisses, par 10 exemple les agents oxytociques tels que l'oxytocine, et les divers alcaloïdes de l'ergot y compris leurs dérivés et leurs analogues. Par conséquent, le composé PG-Eg, Par exemple, est intéressant à utiliser à la place (ou en combinaison avec) des quantités inférieures aux quantités usuelles de ces stimulants connus des 15 muscles lisses, par exemple pour soulager les symptômes de 1'iléus paralytique ,ou pour traiter ou prévenir le saignement utérin ato- nique après l'avortement ou l'accouchement, pour aider à l'expul- \ sion du placenta, ainsi que pendant l'état puerpéral. A cette fin, le composé PGE est administré par infusion intraveineuse immédia-20 tement après l'avortement ou l'accouchement à une dose comprise dans la gamme d'environ 0,01 à environ 50 |ig par kg de poids corporel et par minute jusqu'à ce que l'effet désiré ait été obtenu. Des doses subséquentes sont administrées par injection ou infusion intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire pendant l'état 25 puerpéral dans la gamme de 0,01' à 2 mg par* kg de poids corporel et par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal. Les composés PGE, PGA et PGE^ sont intéressants comme agents hypotoniques pour réduire la pression sanguine chez les mammifères, 30 y compris l'homme. A cette fin, les composés sont administrés par infusion intraveineuse à un taux d'environ 0,01 à environ 50 |ig par kg de poids corporel et par minute en une seule ou en plusieurs doses d'environ 25 à 500 }ig par kg de poids corporel total et par jour. 35 Les composés PG-E, et PG-E^ sont intéressants en rempla cement de l'oxytocine pour provoquer le travail chez des animaux femelles gravides y compris l'homme, les vaches, les moutons et 70 27783 _15_ 2059174 les porcs, à terme ou près du terme, ou chez des animaux gravides en cas de mort intra-utérine du foetus à partir de la 20ème semaine qui précède le terme. A cette fin, le composé est infusé par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 50 p.g par kg de poids corporel 5 et par minute jusqu'à la fin ou près de la fin du second stade de travail, c'est-à-dire l'expulsion du foetus. Ces composés sont particulièrement intéressants lorsque la femelle a dépassé d'une ou plusieurs semaines la période de gestation et le travail naturel n'a pas commencé, ou. bien 12 à 60 heures après la rupture des mem-10 branes sans déclenchement du travail naturel. Les composés PGE, PGFQ et PG-E sont intéressants pour le OC p contrôle du cycle de reproduction chez les mammifères femellegên cours d'ovulation, y compris les êtres humains et des animaux tels que les singes, les rats, les lapins, les chiens, le bétail, etc. 15 Le composé PŒE^, par exemple,est alors administré de façon systé-mique à un taux de.dose compris dans la gamme de 0,01 à environ 20 mg par kg de poids corporel du mammifère femelle, avantageusement pendant un intervalle de temps qui commence à peu près au moment de l'ovulation et qui se termine à peu près au moment des 20 menstrues ou juste avant. Comme on l'a mentionné ci-dessus, les composés PG-E sont de puissants antagonistes de la mobilisation, provoquée par l'épi-néphrine, des acides gras libres. Pour cette raison, les composés de ce type sont intéressants en médecine expérimentale pour les 25 études tant in vitro qu'in vivo chez des mammifères, y compris l'homme, les lapins et les rats, en vue d'expliquer, de prévenir, de soulager des symptômes et de guérir les maladies impliquant une mobilisation anormale des lipides et des taux élevés en acides gras libres, par exemple le diabète sucré, les troubles vasculaires, 30 et l'hyperthyroïdie. Les composés PG-E et PGB favorisent et accélèrent la croissance des cellules épidermiques et de la kératine chez les animaux, y compris l'homme, les animaux domestiques, les animaux d'appartement, les spécimens zoologiques et les animaux de laboratoire. Pour 35 cette raison, ces composés sont intéressants pour favoriser et accélérer la guérison de la peau qui a été lésée, par exemple par des brûlures, des blessures et des abrasions, de même qu'après une 70 27783 _16_ 2059574 intervention chirurgicale. Ces composés sont également intéressants pour favoriser et accélérer l'adhérence et la croissance des autogreffes de la peau, notamment les greffes petites et profondes (Davis) qui sont destinées à recouvrir des zones privées d'épiderme 5 par croissance extérieure subséquente plutôt qu'initialement, et pour retarder le rejet des greffes homoplastiques. A de telles fins, ces composés sont de préférence administrés localement au site ou près du site où. la croissance cellulaire et la formation de la kératine sont désirées, avantageusement sous la 10 forme d'un liquide en aérosol ou d'une poudre pulvérisable atomisée, par exemple sous la forme d'une solution aqueuse isotonique dans le cas de pansements humides, ou comme lotion, crème ou pommade en combinaison aveq les diluants usuels acceptables du point de vue pharmaceutique. Dans certains cas, par exemple lorsqu'il y 15 a une perte notable de fluide ,comme dans le cas de brûlures étendues ,ou une perte de peau due à d'autres causes, une administration systémique est avantageuse, par exemple par injection ou infusion intraveineuse, séparément ou en combinaison avec les infusions usuelles de sang, de plasma ou de leurs substituts. D'autres 20 voies d'administration comprennent les administrations sous-cutanées ou intramusculaires près du site, les administrations orales, sublinguales, buccales, rectales ou vaginales. La dose exacte-dépend de facteurs tels que la voie d'administration et-l'âge,- le poids et l'état du sujet. A titre d'illustration, un pansement humide 25 destiné à l'application locale sur des brûlures du second et/ou 2 du troisième degré couvrant une surface de peau de 5 à 25 cm impliquerait avantageusement l'utilisâtion d'une solution aqueuse isotonique contenant 1 à 500 |ig/ml du composé PŒB ou plusieurs fois cette concentration du composé PG-E. En particulier pour l'applica-30 tion locale, ces prostaglandines sont intéressantes en combinaison avec des antiobiotiques, par exemple la gentamycine, la néomy-cine, la polymyxine B, la bacitracine, la spectinomycine et l'oxy-tétracycline, avec d'autres substances antibactérielles, par exemple le chlorhydrate de mafénide, la sulfadiazine, le chlorure de 35 furazolium et la nitrofurazone, et avec des stéroïdes corticoïdes, par exemple 1'hydrocortisone, la prednisolone, la méthylpredniso-lone, et la fluprednisolone, chacun de ces composés étant utilisé 70 27783 _17_ 2059574 en combinaison à la concentration usuelle qui convient pour son application individuelle. les nouveaux composés de PG-E du type 3-oxa et 4-oxa répondant aux formules XI à XVTII, les nouveaux composés de PG-F^ et PGFp 5 des types 3-oxa et 4-oxa répondant aux formules XIX à XXVI, les nouveaux composés PGA des types 3-oxa et 4-oxa répondant aux formules XXVII à XXXIV et les nouveaux composés PGB des types 3-oxa et 4-oxa répondant aux formules XXXV à XIII, provoquent chacun les réponses biologiques mentionnées ci-dessus pour les composés PGE, 10 PGFq,» et. PGB, respectivement, et chacun de ces nouveaux composés est donc intéressant aux fins correspondantés décrites ci-dessus, et on l'utilise de la manière indiquée ci-dessus pour le but recherché. Les composés PGE, PŒF^, PGFp, PGA et PGB connus ont tous 15 un grand pouvoir de provocation de réponses biologiques multiples même à de faibles doses. Par exemple, les composés PG-E^ et PGE2 ont un grand pouvoir de vaso-dépression et de stimulation des muscles lisses, de même qu'ils sont des agents antilipolytiques puissants. En outre, pour de nombreuses applications, les prostaglan-20 dines connues ont une trop courte durée d'activité biologique. En contraste frappant avec cette particularité, les nouveaux analogues de prostaglandine de formules XI à XIII, y compris les formes racémiques, d et 1, sont bien plus spécifiques du point de vue de leur pouvoir de provocation de réponses biologiques analo-25 gues- à celles de la prostaglandine, et ils ont une bien plus longue durée d'activité biologique. Par conséquent, chacun de ces nouveaux analogues de la prostaglandine est plus intéressant, de façon surprenante et inattendue, que l'une des prostaglandines i connues correspondantes mentionnées ci-dessus, pour au moins l'un 30 des buts pharmacologiques indiqués ci-dessus pour les prostaglandines. L'utilisation à cette fin du nouveau composé analogue entraîne moins d'effets secondaires indésirables que lorsque la prostaglandine connue est utilisée aux mêmes fins. En outre, du fait de son activité prolongée, il est souvent possible d'utiliser 35 le nouveau composé analogue de prostaglandine à des doses moins nombreuses et plus faibles pour obtenir le résultat désiré. 70 27783 -ta- 2059574- Certains composés répondant aux formules XI à XLII sont préférés pour réaliser la combinaison optimale de spécificité du pouvoir biologique et de durée de l'activité. Par exemple, on préfère que la ■ chaîne à terminaison carboxy de chaque formule contien-5 ne une chaîne de 6 atomes entre le groupe carboxyle et le noyau de cyclopentane. l'un de ces 6 atomes est l'atome oxa et les cinq autres sont des atomes de carbone.-Par conséquent, en se référant aux formules XI à XIII, on préfère que le groupement -C^Hp^- représente une chaîne divalente de 3 atomes de carbone, que le grou-10 pement -C^H^- représente une chaîne divalente de 2 atomes de carbone et que le groupement ~^pH2p~ ^présente un atome divalent de carbone. Ces préférences n'excluent pas d'autres atomes de carbone (groupes altyle) formant une ramification. Une chaîne de 7 atomes à terminaison carboxy n'est pas incluse 15 dans les composés de formules XIV, XVI, XXII, XXIV, -XXX, XXXII,% XXXVIII et XL, c'est-à-dire les formules dans lesquelles la chaîne latérale à terminaison carboxy est une chaîne 4-oxa et contient une double ou triple liaison carbone-à-carbone. Dans chacun de ces composés, l'indice £ du groupe -C H? -est au moins égal à 1, et 20 il y a au moins 7 atomes,'à savoir un atome d'oxygène (oxa) et_6-atomes de carbone, entre le groupe carboxyle et le noyau de - cyclopentane. Dans ces composés, on préfère la chaîne la plus courte , c'est-à-dire dans le cas où £ est égal à 1. En ce qui concerne les composés de formules XI à XLII, on 25 préfère également que les symboles R^, R^, Rj-, Rg, R^, Rg et R^ représentent de l'hydrogène ou un groupe méthyle. Tous ces groupes R peuvent représenter de l'hydrogène, tous peuvent représenter un groupe méthyle, ou bien il peut exister toute combinaison possible d'hydrogène et de méthyle. On préfère .notamment, pour une 30 durée prolongée de l'activité biologique, que les symboles R,- et Rg représentent chacun un groupe méthyle et/ou que et /ou R^ représentent un groupe méthyle. Certaines variations de la nature de R^ dans les formules XI à XLII sont particulièrement importantes. Dans les prostaglan-35 dines connues, par exemple PG-E^, la portion de la molécule correspondant à R2 dans les formules XI à XLII est un groupe pentyle. On préfère que Rg soit un groupe pentyle dans les formules XI à XLII. 70 27783 _19_ 2059574 Il est également préférable que soit un groupe alkyle à chaîne droite en C^ à C^, avec ou sans substituant fluoro en position 1, par exemple -CHF-( )g-C®^ t g étant égal à 1-5. les groupes pentyle et 1-fluoropentyle sont naturellement inclus dans cette pré-5 férence. On préfère aussi, notamment pour une durée prolongée de l'activité biologique, qu'il y ait une ramification alkylique ou des substituants fluoro ou les deux sur l'atome terminal (oméga) de carbone de Rg» et/ou sur l'atome adjacent de carbone (oméga moins un).On préfère particulièrement, sous ce rapport, les com-10 posés de formule XI à XLII dans lesquels Rg est défini comme étant un groupement -(CH^J^-X dans lequel d est égal à zéro, 1, 2, 3 ou 4 et X est un groupe isobutyle, tertio-butyle, 3,3-difluorobutyle, 4,4-difluorobutyle, 4,4,4-trifluorobutyle ou 3,3,4,4,4-pentafluorobutyle. Parmi ces dernières préférences, on obtient habituelle-15 ment la combinaison optimale de spécificité de la réponse biologique et d'activité, lorsque la combinaison de -(CHg)^- et -X forme une chaîne de 5 atomes, à l'exclusion d'une ramification méthylique. Par conséquent, on préfère que d soit égal à 1 lorsque X est un groupe difluorobutyle, trifluorobutyle ou pentafluorobu-20 tyle, à 2 lorsque X est un groupe isobutyle et à 3 lorsque X est un groupe tertio-butyle. Lorsque R^ est défini par le groupement -(CHg)^-X mentionné ci-dessus, les composés répondant à cette définition peuvent être administrés par voie orale, sublinguale, intravaginale, buccale 25 ou rectale, en plus de l'injection ou l'infusion usuelle, intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée comme indiqué ci-dessus en ce qui concerne les applications des autres composés répondant aux formules XI à XLII. Ces qualités sont Avantageuses du fait qu'elles facilitent le maintien de taux uniformes de ces composés 30 rtanp le corps avec des doses moins nombreuses, plus courtes ou plus faibles, et qu'elles permettent une auto-administration par le patient. Les composés PG-E, PG-Ea, PGFp» EGA et PGB-des types 3-oxa et 4-oxa répondant aux formules XI à XLII, y compris les classes spé-35 ciales de composés décrites ci-dessus, sont utilisés aux fins décrites précédemment sous la forme acide libre, la forme ester ou la forme d'un sel acceptable du point de vue pharmacologique. Lors- 70 27783 -M- 2059574 qu'on utilise la forme ester, l'ester est l'un quelconque de ceux qui répondent à la définition de . Toutefois, on préfère que l'ester soit un alkyle en à C^. Parmi ces groupes alkyle, on préfère particulièrement les groupes méthyle et éthyle pour l'ab-5 sorption optimale du composé par le corps ou l'organisme de l'animal expérimental. Les sels acceptables du point de vue pharmacologique de ces composés de formules XI à XLII qui sont intéressants aux fins mentionnées ci-dessus sont les sels formés avec des cations de métaux 10 acceptables du point de vue pharmacologique, les cations ammonium et aminés, ou les cations ammonium quaternaire. Les cations métalliques particulièrement préférés sont ceux qui dérivent des métaux alcalins, par exemple le lithium, le sodium et le potassium, et des métaux alcalino-terreux, par exemple 15 le magnésium et le calcium, bien que les formes cationiques d'autres métaux, par exemple l'aluminium, le zinc et le fer, entrent dans le cadre de la présente invention. Les cations d'aminés acceptables du point de vue pharmacologique sont ceux qui dérivent d'ami nés primaires, secondaires ou 20 tertiaires. Des exemples d!aminés convenables comprennent la mé~ thylamine, la diméthylamine, la triméthylamine, l'éthyîamine, la dibutylamine, la triisopropylamine, la U-méthyléthylamine, la décyl-amine, la dodécylamine, l'allylamine, la crotylamine, la cyclo-pentylamine, la dicyclohexylamine, la benzylamine, la dibenzylamine, 25 1'a-phényléthylamine, la p-phényléthylamine# 1'éthylènediamine, la diéthylènetriamine et les aminés aliphatiques, cycloaliphatiques et araliphatiques analogues contenant jusqu'à 18 atomes de carbone, de même que les aminés hétérocycliques, par exemple la pipéridine, la morpholine, la pyrrolidine, la pipérazine et leurs dérivés alky-30 liques inférieurs, par exemple la 1-méthylpipéridine, la 4-éthyl-morpholine, la f-isopropylpyrrolidine, la 2-méthylpyrrolidine, la 1,4-diméthylpipérazine, la 2-méthylpipéridine, etc, ainsi que des aminés contenant des groupes de solubilisation dans l'eau ou groupes hydrophiles, par exemple les mono-, di- et triéthanolamines 35 l'éthyldiéthanolamine, la if-butyléthanolamine, le 2-amino-1-butanol, le 2-ami no-2-éthyl-1,g-propanediol, le 2-amino-2-méthyl-1-propa-nol, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane, la N-phényléthanolamine, 70 27783 2059574 la ïï-(p-tertio-amylphényl)diéthanolamine, la galactamine, la ÎT-métliylglucaminé, la N-méthylglucosamine, 11éphédrine, la phényl-éphrine, 11 épinéphrine, la procaïne, etc. Des exemples de cations d'ammonium quaternaire acceptables 5 du point de vue pharmacologique et qu'il convient d'utiliser comprennent les cations tétraméthylammonium, tétraéthylammonium,' -benzyltriméthylammonium, phényltriéthylammonium., etc. Les composés PGB, ^GF^, PG-A et PGB des types 3-oxa et 4-oxa répondant aux formules XI à XLII, comprenant les classes 10 spéciales des composés décrits ci-dessus, sont également Utilisés aux fins susmentionnées sous la forme hydroxy libre ou" sous la forme dans laquelle les fragments hydroxy sont transformés en fragments alcanoates Inférieurs, par exemple de -OH à -OCOCH^. Des exemples de fragments alcanoates inférieurs comprennent les 15 radicaux acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, valéryloxy, hexanoyl-oxy, heptanoyloxy,octanoyloxy et les isomères alcanoyloxy à chaîne ramifiée de ces radicaux. Les composés acétoxy sont particulièrement préférés parmi ces alcanoates, aux fins mentionnées ci-dessus. Ces composés à hydroxy et alcanoyloxy libres sont utilisés 20 comme acides libres, comme esters et sous la forme de sels, comme décrit ci-dessus. Comme on l'a mentionné dans ce qui précède, les composés de formules XI à XLII sont administrés de diverses façons, pour les divers buts recherchés ; par exemple, ils sont administrés par 25 voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, orale, intra-vaginale, rectale, buccale, sublinguale, locale ainsi que sous la forme d'implants stériles en vue d'une action prolongée. Pour l'injection ou l'infusion intraveineuse, on préfère utiliser des solutions aqueuses isotoniques stériles. A cette fin, 30 en raison de la plus grande solubilité dans l'eau, on préfère que du composé de formules XI à XLII soit un atome d'hydrogène ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique. Pour l'injection sous-cutanée ou intramusculaire, on utilise des solutions ou suspensions stériles de l'acide, du sel ou de l'ester dans des 35 milieux aqueux ou non aqueux. Pour l'administration orale ou sublinguale, on utilise des comprimés, des capsules et des préparations liquides telles que des sirops, des élixirs et de simples solu 70 27783 2059574 tions, avec les véhicules pharmaceutiques usuels. Pour l'administration par voie rectale ou vaginale, on utilise des suppositoires préparés comme cela est connu en pratique. En ce qui concerne les formes implantées -dans des tissus, on Utilise un comprimé 5 stérile ou une capsule stérile de caoutchouc siliconé ou un autre objet contenant la substance ou imprégné de cette dernière. Les composés PGE/PGF^, PŒFp", PGA et PGB des types 3-oxa et 4-oxa répondant aux formules XI à XLII sont produits au moyen des réactions et des procédés décrits et illustrés ci-après. 10 Les divers composés et EGF^ des types 3-oxa et 4-oxa répondant aux formules XIX à XXVI se préparent par réduction du carbonyle des composés correspondants du type PGE répondant aux formules XI à XVIII. Par exemple, la réduction du carbonyle du 3-oxa-PGE.j donne un mélange de 3-oxa-PGP^ a et 3-oxa-PGF.j 15 Ces réductions du carbonyle du noyau sont effectuées au moyen de procédés connus en pratique pour les réductions des car-bonyles des noyaux de dérivés connus d'acide prostanoïque. Voir, par exemple Bergstrom et collaborateurs, "Arkiv Kemi", 19, 563 (1963), "Acta Chem. Scand." 16, 969 (1962)?et le brevet britanni-20 que ÏJ° 1 097 533. On utilise tout agent réducteurs qui ne réagit pas avec les doubles liaisons carbone-à-carbone ou les groupes ester. Les réactifs préférés sont l'hydrure de lithium (tri-tertio-butoxy) aluminium, les borohydrures métalliques, notamment les borohydrures de sodium, potassium et zinc, et les trialcoxyborohy-25 drures de métaux, par exemple le triméthoxyborohydrure de sodium. Les mélanges de produits alpha et bêta hydroxy de réduction sont séparés en les isomères alpha et bêta individuels au moyen de procédés connus en pratique pour la séparation des parties3asialogues de dérivés connus isomères d'acide prostanoïque. Voir par exemple 30 Bergstrom et collaborateurs (n.c.) Granstrom et collaborateurs, "J. Biol. Chem." 240, 457 (1965), et Green et collaborateurs, "J. Lipid Research", 5, 117 (1964). On préfère en particulier comme procédés de séparation des procédés de partage chromatographique, tant en phase normale qu'en phase inversée, la chromatographie 35 préparatoire en couche mince et des procédés de distribution à contre-courant. 70 27783 _23_ 2059574 t Les divers composés PG-A des types 3-oxa et 4-oxa répondant aux formules XXVTI à XXXIV se préparent par déshydratation acide des composés correspondants du type PGE répondant aux formules XI à XVIII. Par exemple, la déshydratation acide du 3-oxa-PGE^ don-5 ne le 3-oxa-PGA^. Ces déshydratations acides sont effectuées au moyen de procédés connus en pratique pour des déshydratations acides de dérivés connus d'acide prostanoïque. Voir par exemple Pike et collaborateurs, "Proc. Nobel Symposium II1, Stockholm (1966), Inter- 10 science Publishers, New York, page 162 (1967), et le brevet bri- precite tarinique ÎT0 1 097 533/-les acides alcanoïques en C^ à Cg, notamment l'acide acétique, sont les acides que l'on préfère pour cette déshydratation acide. Des solutions aqueuses diluées d'acides minéraux, par exemple d'acide chlorhydrique, notamment en présence 15 d'un diluant de solubilisation, tel que le tétrahydrofuranne, sont aussi intéressants- comme réactifs destinés à cette déshydratation acide, bien que ces réactifs puissent provoquer une hydrolyse partielle d'un ester en réaction. Les divers composés PGB des types 3-oxa et 4-oxa répondant 20 aux formules XXXV à XLII se préparent par déshydratation basique des composés correspondants du type PGE répondant aux formules XI à XVIII, ou par mise en contact avec une base des composés correspondants du type PGA répondant aux formules XXVTI à XXXIV. Par exemple, le 3-oxa-PGE^ et le 3-oxa-PGA^ donnent tous deux le 3-oxa-25 PGB.J par traitement avec une base. Ces déshydratations basiques et ces migrations de la double liaison sont effectuées au moyen de procédés connus en pratique pour des réactions similaires de dérivés connus d'acide prostanoïque. Voir par exemple Bergstrom et collaborateurs, "J. Biol-Chem." 30 238, 3555 (1963). La base est toute base dont la solution aqueuse a un pH supérieur à 10. Les bases préférées sont les hydroxydes de métaux alcalins. Il convient d'utiliser comme milieu réactionnel un mélange d'eau et d'une quantité suffisante d'un alcool miscible à l'eau pour donner vin mélange réactionnel homogène. Le composé du 35 type PGE ou du type PGA est maintenu dans ce milieu réactionnel jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de composé du type PGB, comme indiqué par l'absorption caractéristique de la lumière ultra-violette 70 27783. 2059574 près de 278 mp, pour le composé du type PGB. les diverses transformations de composés PGE des types 3-oxa et 4-oxa de formules XL à XVIII en composés dés types 3-oxa et 4-oxa correspondants sont illustrées sur le 5 schéma A, dans lequel , R^, R^, Rg et le signe ont les définitions données ci-dessus et A est un groupement -CHg-CHR^- ou trans -CH=CR^-, et V est l'un des groupements -C^Hp^-O-CR^R^-, ~CmH2m~°"Cfî5R6~GR7fî8~ * -CH=CH-CpH2p-0-Cîl5;R6~ (cis ou trans) » -CH=CH-C^H2g-0-CR5R6-CR7R8- (cis ou trans), -CsC-C^ÏÏ^-O-CRçRg-, 10 ou -CaC-C^Hg^-O-CR^Rg-CR^Rg-, dans lesquels R^, R^, Rg, R^, RQ, n, m, £ et £ ont les définitions données ci-dessua, à condition que V soit un groupement -C^H^-O-CR^Rg- ou -CmH2m-0-CR^Rg-CRyRg- lorsque A est un groupement -CHg-CHR^-. 70 27783 2059574 SCHEMA A *v CH-V-COORi HO OH , I A-C-Ra 1 Rs réduction du carbonyle O hcï Ra CH-V-COOR] OH I A-C-Ra i R 3 Acide -i > te r9 CH-V-COORx oh I "A-C-Ra I R. base base Re CH-V-COORt OH , i " A-C-Ra Rs 70 .27783 2Q59574 les divers composés des types 3-oxa et 4-oxa dihydro-PG-E^, dihydro-PG-F^ a, dihydro-PG-F^ dihydro-PG-A^ et dihydro-PGB^ répondant aux formules XVII, XVIII, XXV, XXVI, XXXIII-, XXXIV, XII et XLII se préparent par réduction de la double liaison carbone-à-5 carbone des composés des types PGE, EGF^, ^GE^, PGA et PGB correspondants, contenant une double liaison trans dans la chaîne latérale portant un groupe hydroxy. ïïnb double liaison cis ou trans ou une liaison acétylénique peut aussi être présente dans la chaîne latérale à terminaison carboxy du corps réactionnel insàturé, et 10 elle est réduite en même temps en -CH^CEL,-. Par exemple, le dihy-dro-3-oxa-PGE^ est produit par réduction du 3-oxa-PGE^,-du 3-oxa-PGEg ou du 5>6-déhydro-3-oxa-PGEg. Ces réductions sont conduites par réaction du composé insaturé du type PGE, PGE^, ^GE^, PGA ou PGB avec un diimide, en sui-15 vant le mode opératoire général décrit par van Tamelen et collaborateurs, "J. Am. Chem. Soc.", 83, 3726 (1961). Voir également Eieser et collaborateurs, "Topics in Organic Chemistry", Reinhold Publishing Corp., New York, pages 432-434 (1963)-et les références bibliographiques citées dans cet ouvrage. L'acide ou l'ester insa-20 turé participant à la réaction est mélangé avec un sel d'acide azodiformique, de préférence un sel de métal alcalin tel que le sel disodique ou dipotassique, en présence d'un diluant inerte, de préférence un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, et de préférence en l'absence de quantités importantes d'eau. On uti-25 lise au moins un équivalent moléculaire du èel d'acide azodiformique pour chaque équivalent de liaison - multiplesdu corps réactionnel insaturé, la suspension résultante est ensuite agitée, de préférence à l'abri de l'oxygène, et le mélange est acidifié, avantageusement avec un acide carboxylique tel que l'acide acétique. 30 lorsqu'on utilise un corps réactionnel dans lequel est l'hydrogène, l'acide carboxylique participant à la réaction sert également à acidifier une quantité équivalente du sel d'acide azodiformique. Il convient habituellement d'utiliser une température de réaction comprise dans la gamme d'environ 10 à environ 40°C. Dans 35 cette gamme de température, la réaction est habituellement terminée en moins de 24 heures, le produit dihydrogéné désiré est ensuite isolé par des procédés classiques, par exemple par évaporation du 70 27783 -27- 2059574 diluant, suivie d'une séparation des matières minérales par extraction au moyen d'un solvant. Dans le cas de la réaction de composés insaturés des types 3-oxa et 4-oxa de PGE, P&F et PGF_, les réductions en composés cc p 5 3-oxa et 4-oxa dihydro-PGE.j, dihydro-PGF^ ^ et diiiydro-PGF^ ^ correspondants sont également effectuées par hydrogénation catalytique.. A cette fin, on préfère utiliser des catalyseurs au palladium, fixés notamment sur du carbone. On préfère également que l'hydrogénation soit conduite en-présence d'un diluant liquide inerte, 10 par exemple le méthanol, l'ethanol, le dioxanne, l'acétate d'éthyle, etc. On préfère utiliser des pressions d'hydrogénation comprises dans la gamme allant d'une pression à peu près égale à la pression atmosphérique à environ 3»5 bars et des températures d'hydrogénation allant d'environ 10 à environ 100°C. Le produit dihydro résul-15 tant est isolé du mélange réactionnel d'hydrogénation par des procédés classiques, par exemple par élimination du catalyseur par filtration ou centrifugation, suivie d'une évaporation du solvant. Ces réductions au diimide et ces hydrogénations catalytiques visant à produire les divers nouveaux composés 3-oxa et 4-oxa dihy-20 dro de l'invention, à partir des composés correspondants des types 3-oxa et 4-oxa de PGE1, PGFœ, PGF1 ^, PGA1 et PGB1, sont illustrés sur le schéma B dans lequel , Rg* Rj» ^4» le..signer yv ont les définitions données ci-dessus et W est un groupement "CnH2n~°"CR5R6" ou "CmH2m"°~CR5R6~CRTR8" dans le 70 27783 2059574 SCHEMA. B 10 20 « CH-W-COOR, C-C^ /OH HO W J.CC Rf: Ra d i imide > ou hydrogène + catalyseur î9 ^ CH-W-COORi CC r / CHaCR-t-CRa HO | | H. .Rs 15 ie h9 Vk. JU 'c-cC ^oh ho ^ Rs Ra di imide > ou hydrogène + catalyseur HO ce ho Re CH-W-COORi OH I CHaCR4-C-Ra H Rs 25 te. CH-W-COOR, ^C"C\ ^0H H > Rs Ra di imide î° J^^^CH-W-COORi OH u, CHaCR4-C-Ra i L 30 Re Re CH-W-COORx ^ .CH-W-COOR, 35 ^ A J* ✓ Ail ^ , OH "C-CC OH CHaCR4-C-Ra H X Il Rs Ra H Rs 70 27783 2059574 Ces réductions au diimide et ces hydrogénations catalytiques visant à produire les mêmes nouveaux composés 3-oxa et 4-oxa dihy-dro selon l'invention à partir des composés correspondants des types 3-oxa et 4-oxa de PG-Eg, PG-Fga, ^GFgp, EGAg et PG-Bg, de même 5 qu'à partir des composés correspondants ayant une liaison trâns-éthylénique ou acétylénique à la place de la liaison cis-éthylé-nique dans la chaîne latérale à terminaison carboxyle, sont représentés sur le schéma C dans lequel , Rg» R^» Rg et le signe ont les définitions données ci-dessus, U est un groupement 10 cis-CH=CH-, trans-CH=CH- ou -C=C-, et Y est un groupement -C EL -O-CRj-R^- ou -C H0 -0-CRc-R,:-CRr7RQ- dans lequel p, q, R , R,, p2p 56 q 2q 56 78 u ^7^.7^757 R„ et R0 ont les définitions données ci-dessus. / o Les composés 3-oxa et 4-oxa des types PG-Eg, PGFga, PG-Fg^, PGAg et PG-Bg dans lesquels la doublé liaison carbone-à-carbone de 15 la chaîne latérale à terminaison carboxy a la configuration cis, se préparent par réduction des composés 3-oxa et 4-oxa acétylénique correspondants, c'est-à-dire ceux qui ont une triple liaison carbone-à-carbone à la place de la double liaison carbone-à-carbone. A cette fin, on utilise l'un quelconque des agents réducteurs con-20 nus qui réduisent une liaison acétylénique en une liaison cis- éthylénique. A cette fin, on préfère en particulier un diimide ou l'hydrogène et un catalyseur, par exemple le palladium (à 5 f°) fixé sur du sulfate de baryum, notamment en présence de pyridine. Yoir Fieser et collaborateurs, "Reagents for Organic Synthesis", pages 25 566-567, John Wiley & Sons, Inc., New York, ST.Y. (1967)..Ces réductions sont illustrées sur le schéma- D dans lequel R^, Rg, R^, R^, Rg et le signe ont les définitions données ci-dessus, et Y est un groupement -C^Hg^-O-CR^Rg- ou -C^Hg^-O-QR^Rg-CR^Rg-. Ces composés cis 3-oxa et 4-oxa des types PG-E^, PG-Fg^, PG-Fg^, PGAg et 30 PG-Bg se préparent également de la manière décrite ci-après. 10 70 27783 -50- 2059574 SCHEMA C t 8 CH-U-Y-COOR: / ^c-c R3 'Ra dlimi de ou _ hydrogéné + HO eâtalvsPUT I9 CH-CHaCHa-Y-COORi OH I - CHaCHR4-C-Ra Ra 15 t CH-U-Y-COORi u . v / ^C=G^ .OH ho H^ ycir Ra R2 d i imide ou * w hydrogene + catalyseur Rs H9 CH-CHaCHa-Y-COORi ? ,i, i r-* % OH SA. HO CH2CHR*-C-R2 I Ra. 20 25 0 I te. I9 CH-U-Y-COORx H /C-C\c/0H Ra" ^Ra di imide î9 ,CH-CHaCHg-Y-COORi 'OH CHaCHR4-Ç-Ra Ra 30 35 Rg CH-U-Y-COORi /R.4 C«CC /OH H' ZXC di imide Ra" VRs I* CH-U-Y-ÇOORi OH : I CHaCHR4-C-Ra Ra 70 27783 -31- 2059574 RnrrowA n î9 Ç CH-C2C-*-COORl / .R4 'c-cC/0H HO W /C\ Rf Rz H H iVc*\ rH v" Y-COORi R* HO H /CQ Ra >RZ 10 HO î® CH-CmC-Y-COORi 15 CX / /C-C RS Ra H / R9\c-C/ HQ CH ^Nr- nu r COORi HO H /R4 ^OH ^ X R^ Ra 20 25 ÎB Q CH-C=C-Y-C00Rx R4 H ^C-C. /OH /»v Ri Ra CC H H !•/"( ru >Y- .CH Y-COORi Ra Ra 30 35 Re CH-C=C-Y-C00Ri R4 C'CC .OH H R» Ri H H Rb^C-C^ 0 1 / \ cw Nv- Y-COORi H" /R4 c. 70 27783 2059574 Les composés 3-oxa et 4-oxa du type PG-E de formules XI à XVI, excepté le cas où représente l'hydrogène, et les composés 3-oxa et 4-oxa du type PGA de formules XXVII à XXXII, excepté le cas où R.| représente l'hydrogène, se préparent par la série de 5 réactions illustrée sur le schéma E, dans lequel Rg» R^, R^, Rg et V ont les définitions données ci-dessus, R^ et R^ sont des groupes alkyle en à C^, R1Q a la définition donnée ci-dessus pour R.|, excepté que ne représente pas l'hydrogène^^ est un groupe alkyle en à et le signe o/ indique la liaison de 10 -CBRg-V-COOR^Q au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou "bê'ta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment attaché au noyau de cyclopropane. Les composés 3-oxa et 4-oxa du type PGE^ de formules XI et XII, et les composés du type 3-oxa et 4-oxa 5,6-déhydro-PGE2 de 15 formules$V et XVI, les composés du type 3-oxa et 4-oxa PGA^ de formules XXVTI et XXVIII et les composés du type 3-oxa et 4-oxa 5»6-déhydro-PGAg de formules XXXI et XXXII se préparent également par la série de réactions illustrée sur le schéma P dans lequel Rg, R^, R^, Rg, R1q et R^ ont les définitions données ci-dessus, Z est 20 un groupement -C^H^-O-CR^Rg-, -CmH?m-0-CRç-R^-CRyR8-, -C=C-C H0 -0-CR^R.-, ou -C=C-C H_ -O-CR^R.-CŒLRo- et le signe P 2p 5 6 q 2q 5678 5 indique la liaison du groupement -CHRg-Z-COOR^Q au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment attaché au noyau de cyclopropane. 25 En ce qui concerne la série de réactions illustrée sur le schéma E et le schéma E, il y a lieu de remarquer que les réactions partant du glycol XLVTI sur le schéma E sont analogues aux réactions partant du glycol LUI sur le schéma P. Les seliles^différences résident alors dans les définitions des fragments divalents V (Schéma 30 E) et Z (Schéma E). V comprend des fragments divalents saturés, cis- et trans-éthyléniques et acétyléniques.Z est limité aux fragments divalents saturés et acétyléniques couverts par V. En d'autres termes, les composés des types 3-oxa et 4-oxa PGE de formules XLIX (Schéma E) englobent les composés de formules XI à XVI. Les 35 composés des types 3-oxa et 4-oxa PGA finalement obtenus, de formules L (Schéma E) englobent des composés de formules XXVII à XXKII. Par ailleurs, les composés des types 3-oxa et 4-oxa PGE finalement 70 27783 -33- 2059574 obtenus,de formules LV (Schéma F) n'englobent que des. composés de formules XI, XII, XV et XVI et les composés des types 3-oxa et 4-oxa PG-A finalement obtenus de formules LVI (Schéma ]?) englobent seulement des composés de formules XXVII, XXVTII, XXXI et XXXII. 70 27783 -34- 2059574 SCHEMA. E 10 15 20 25 30 35 CR*-ÇRaR3 0 0 C' Ru XLV î9 CH-V-COORio cr4-crar3 Aso2ri: Ri30aS0 * XLVI I Re CH-V-COORio /R* X«C Ra Ra XL IX ,> VII Re CH-V-COORio CR^-CRsRs I) 0 rjj nr 12 xlvi Re ch-v-cooriô cr*»crars i l oh oh xlvh T Q CH-V-COORio te > OC .OH Ra Ra Re CH-V-COOR10 CR4"CR2R3 i I S® 0S0aRia Ll 70 27783 -35- 2059574 SCHEMA. F XLI *9 Q CH-Z-C00RXo * ^"-«CR*-ÇRa R3 R13OSO OSO2R13 HO H î" CH-Z-COORxo CR^-CRaRa Li f O jCH-Z-COORio ^A^CR4-CRaRs I I OH OH î® CH-Z-COOR10 î9 CH-Z-COOR12 R4-CRaR3 HO OSOaRis LVI I 70 27783 -36- 2059574 Comme on le montrera dans ce qui suit, un composé acétylénique intermédiaire de formule XLVI, XLVII ou LUI est transformé par réduction en composés intermédiaires cis ou trans-éthy-léniques correspondants de formule XLVI ou XLVTI, et un composé acétylé-5 nique intermédiaire de formule XLVI, XLVII ou LUI, ou un composé intermédiaire cis ou trans-éthylénique de formule XLVI ou XLVII est transformé par réduction en composé;, intermédiaire- saturé correspondant de formule XLVI, XLVII ou LUI. La "bicyclo-cétone initiale de formule XLIII participant à 10 la réaction dans le Schéma F est également utilisée comme corps réactionnel initial pour produire le cétal cyclique de bicyclo-cétone initiale de formule XLV dans le Schéma E. Les réactions suivantes sont impliquées pour produire le cétal.cyclique XLV : 15 CR*»CR2R3 ^^^-ÇR4-ÇR2R3 ÇR4-ÇR2R3 OH OH. 0 0 NC/ 20 R'u'^Riz XLI 11 XL IV XLV La bicyclo-cétone initiale réactionnelle de formule XLIII 25 existe sous quatre formes isomères, en exo et endo par rapport à la fixation du fragment -CR^CR^R^, et en cis et trans par rapport à la double liaison de ce même fragment. Chacun de ces isomères séparément ou divers mélanges de ces isomères s'utilise comme corps réactionnel conformément à l'invention pour produire pratiquement 30 le même mélange final de produits des types 3-oxa eu 4-oxa PGE ou PGA. Dans la configuration exo, la bicyclo-cétone de formule XLIII est connue en pratique. Voir le brevet belge ÎT° 702 477 ; réimprimé dans Parmdoc Complété Specifications,Livrfe 714, N0 30 905, page 35 313, 12 Mars 1968. Dans ce brevet belge, les réactions successives conduisant à l'exo-cétone XLIII sont les suivantes : i® groupe hydroxy du 3- 70 27783 -37- 205957k cyclopenténol est protégé, par exemple, avec un groupe tétrahydro-pyranyle. Ensuite, un ester d'acide diazoacétique est additionné sur la double liaison pour donner un mélange exo-endo d'un bieyclo-[3.1.0]hexane substitué en position 3 avec le groupe hydroxy pro-5 tégé et en position 6 avec un groupe carboxyle estérifié. Le mélange exo-endo est traité avec une base pour isomériser l'isomère endo du mélange au profit de l'isomère exo. Ensuite, le groupe ester carboxylate en position 6 est transformé en groupe aldéhyde R, t4 10 ou en groupe cétone -CHO ou -C=0 dans lequel R^ répond à la définition donnée ci-dessus. Ce groupe aldéhyde ou ce groupe cétoni-que est ensuite transformé, par réaction de Wittig, en un fragment de formule -CR^CR^R^ qui est en configuration exo par rapport à la structure bicyclo. Le groupe protecteur est ensuite éliminé 15 pour régénérer le 3-hydroxy qui est alors oxydé, par- exemple, au moyen du réactif de Jones., en donnant l'exo-cétone XLIII. La séparation des isomères cis-exo et trans-exo de XLIII est décrite dans le brevet belge précité. Toutefois, comme mentionné ci-dessus, cette séparation n'est habituellement pas nécessaire, 20 car le mélange cis-trans est intéressant en vue de la réaction dans l'étape suivante du procédé. Le procédé décrit dans le brevet belge N° 702 477 précité pour la production de la forme exo de la bicyclo-cétone XLIII utilise comme composé intermédiaire la forme exo d'un bicyclo[3.1.0]-25 hexane substitué en position 3 avec un groupe hydroxy protégé, par exemple tétrahydropyranyloxy, et en position 6 avec un groupe carboxyle estérifié. Lorsque le composé endo correspondant remplace ce composé exo intermédiaire, le procédé"du brevet belge précité conduit à la forme endo de la bicyclo-cétone XLIII. Ce composé 30 endo devant être utilisé dans le procédé du brevet belge précité répond à la formule : COQCH3 LVI 11 70 27783 2059574 le composé LVTII se prépare par réaction de l'ester méthylique de l'acide endo-bicyclo[3.1.0]hex-2-ène-6-carboxylique avec le diborane dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther diéthylique, réaction généralement connue en pratique, qui donne l'ester 5 méthylique de l'acide endo-bicyclo[3.1.0]hexane-3-ol-6-carboxylique que l'on fait ensuite réagir avec le dihydropyrane en présence d'une quantité catalytique de chlorure de phosphoryle pour obtenir le composé désiré. Ce composé est ensuite utilisé comme décrit dans le brevet belge précité pour produire la forme endo 10 de la bicyclo-cétone XLIII. En ce qui concerne la forme exo du composé XLIII, ce procédé donne un mélange des composés endo-cis et endo-trans. On les sépare comme décrit pour la préparation des formes exo-cis et exo-trans du composé XLIII, mais cette séparation n'est habituellement pas %• 15 nécessaire car, comme mentionné ci-dessus, le mélange cis-trans est intéressant comme corps réactionnel dans l'étape suivante du procédé. Dans le procédé du brevet belge ÏT° 702 477 précité, certains halogénures organiques, par exemple des chlorures et des bromures, 20 sont nécessaires pour préparer les réactifs de Wittig utilisés pour engendrer le fragment générique -CR^pCRgR^ de la bicyclo-cétone XLIII. Ces chlorures et bromures organiques Rg-CHCl et R^-CH-Br sont connus en pratique ou peuvent être préparés au moyen de pro-25 cédés qui y sont connus. Pour illustrer l'obtention de ces chlorures et bromures organiques, on-considère les composés des types 3-oxa et 4-oxa PG-E décrits ci-dessus de formules XI à XVT dans lesquels Rg est un groupement -(CHg)^-X où d est égal à zéro, 1, 2, 3 ou 4 et X est 30 un groupe isobutyle, tertio-butyle, 3,3^-difluorobutyle, 4,4-di- fluorobutyle, 4>4>4-trif luorobutyle ou 3j3>4»4>4-pentafluorobutyle. Les halogénures nécessaires pour préparer ces composés s'obtiennent avantageusement par réaction de l'alcool primaire correspondant, 35 RgCHgOH, ou de l'alcool secondaire RgCHOH dans lequel R^ a la définition donnée ci-dessus, avec PCI-, PBr- ou l'un quelconque des 3 3 autres agents d'halogénation connus en pratique comme-étant intéressants à cette fin. 70 27783 -59- 2059574 lorsque X est un groupe isobutyle ou tertio-butyle, certains des alcools primaires de faible poids moléculaire qui sont nécessaires, par exemple (CE^CHC^CHgOH et (CE^CCHgOH, sont des composés connus, les autres alcools se préparent par réaction des 5 bromures correspondant à ces alcools connus avec le cyanure de sodium, hydrolyse des nitriles formés en acides carboxyliques correspondants, puis réduction de ces acides en alcools primaires correspondants avec llhydrure de lithium et d'aluminium, en allongeant ainsi la chaîne carbonée d'un atome de carbone à la fois, 10 jusqu'à ce que tous les alcools primaires aient été préparés, les " - r"'- " alcools secondaires correspondants de formule RgCHOH se préparent en transformant le groupement -COOH de l'acide carboxylique correspondant, cet acide étant connu ou préparé comme on vient de le 15 R, \0 décrire, en R2~C=0 par des procédés connus, par exemple en utilisant R„C0C1 + (R_)0Cd, la cétone résultante étant ensuite réduite 2 t> £ en alcool secondaire au moyen du borohydrure de sodium. lorsque X est un groupe 3»3-difluorobutyle, les alcools né-20 cessaires se préparent à partir d'acides cétocarboxyliques de formule CH^-C0-(CH2)r-C00H dans laquelle r est égal à 2, 3, 4, 5 ou 6. Tous ces acides sont connus. On prépare leurs esters méthyli-ques et on les -fait réagir avec du tétrafluorure de soufre pour obtenir les composés CH^-Cï^-(CH2)^-COOCH^ correspondants que l'on 25 réduit ensuite avec l'hydrure de lithium et d'aluminium en CH^-ŒFg-(CH2)r-CH20H ou qu'on transforme comme décrit ci-dessus en CH„-C]?„-(CH„) -CH0H. Ces alcools sont ensuite transformés en bro-3 2 2'r mure ou chlorure par réaction avec PBr^ ou PCl^. 30 lorsque X est un groupe 4,4-difluorobutyle, les corps réac- tionnels initiaux sont les acides dicarboxyliques connus H00C-(CHg)£-CQ0H, formule dans laquelle f est égal à 3» 4,5,6 ou 7. Ces acides dicarboxyliques sont estérifiés en CH^OOC- ( CHg)^.-COOCH^ puis soumis à une semi-saponification, par exemple avec l'hydroxyde 35 de baryum, pour donner H00C-(CH2)f-C00CH^. Le groupe carboxyle libre est transformé d'abord en chlorure d'acide avec le chlorure de thionyle, puis en aldéhyde par réduction de Rosenmund. la réaction 70 27783 -40- 2059574 de l'aldéhyde avec le tétrafluorure de soufre donne ensuite CHF^CH^^-COOCH^ qui, par traitements successifs- ayec l'hydrure de lithium et d'aluminium et FBr^ ou PCl^, donne les "bromures ou chlorures nécessaires, CHF2~( CH^^-CHgBr ou Uiifc'g-(GS^)^-CHgCl. 5 Ces formules peuvent être transcrites sous la forme CHF2CH2CH2CH2(CH2)d-CH2Br ou"GHP2GH2CH2CH2(CH2)d-CH2Cl. Les alcools secondaires correspondants s'obtiennent comme décrit ci-dessus. Lorsque X est un groupe 4,4,4-trifluorobutyle, on prépare 10 de la manière décrite ci-dessus des aldéhydes de formule CH^00C-(CH2)^-CH0. la réduction de l'aldéhyde avec le borohydrure de sodium donne l'alcool CH^00C-(CH2)^-CH20H. La réaction avec PBr^ ou PCl^ donne ensuite CH^GOC-CCHg^-CŒ^-X. La saponification de cet ester donne l'acide carboxylique qui, par réaction avec le 15 tétrafluorure de soufre, produit le composé CF^-(CHg)^-CHg-Br ou ŒF^-(CH2)£-CH2-Cl nécessaire. Les alcools secondaires correspondants se préparent en transformant CH^00C-(CH2)f-CH0 en .-..-. CH200C-(CH2).j,-C0iL2 au moyen de procédés connus, puis traitement avec la cétone comme décrit ci-dessus pour l'aldéhyde. 20 Pour les réactions décrites ci-dessus du tétrafluorure de soufre, on renvoie au brevet des Etats-Unis d'Amérique H"0 3 211 723 et à la revue "J. Org. Chem." 27, 3164 f-T962). Lorsque X est un groupe 3,3,4,4,4-pentafluorobutyle, l'alcool connu de formule CF_CP„CH_0H réagit avec PBr„ ou PC1_ en don- 3 d 2 . 3 3 25 nant CF^CI^CH^Br ou CF^CF2CH2C1. La réaction de ces halogénures avec le cyanure de sodium, l'hydrolyse du nitrile obtenu , la réduction de l'acide résultant avec l'hydrure de lithium et d'aluminium et la réaction de l'alcool primaire résultant avec PBr^ ou PCl^, donne le premier représentant de cette série, à savoir 30 CE^CP2CH2CH2Br ou CF^CFgCHgCHgCl. La répétition de cette série de réactions donne, successivement, les autres pentafluorobromures ou chlorures primaires nécessaires. Lés bromures-ou chlorures secondaires correspondants s'obtiennent comme décrit ci-dessus en transformant l'acide carboxylique intermédiaire approprié en une alkyl-r 35 cétone, puis en réduisant cette cétone plutôt que l'acide. L'alcool secondaire résultant est bromuré ou chloré en donnant l'halo-génure secondaire désiré. 70 27783 -4i- 2059574 Comme on l'a mentionné ci-dessus, les composés de formules XI à XIII portant un substituant fluoro en alpha dans un radical Rg en 0^ à C^ à chaîne droite, c1est-à-dire que Rg est le groupement -CHP-(CHg)g-CH^ dans lequel g est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, 5 représentent des exemples préférés des nouveaux composés 3-oxa et 4-oxa de la présente invention. Parmi ces composés, on préfère par exemple le 3-oxa-16-fluoro-PG-E^ . les bicyclo-cétones de formule XLIII nécessaires pour produire ces composés monofluorés s'obtiennent avantageusement par réaction de l'un quelconque des bi-10 cyclo-aldéhydes mentionnés ci-dessus, à configuration exo ou endo, avec un réactif de Wittig préparé à partir de CH^-(CHg)^-CO-CHg-Br et de triphénylphosphine. le groupe aldéhyde est ainsi transformé 0 H en -CH=CH-C-(CH„) -CH_. la cétone insaturée obtenue est réduite 2 g 3 15 OH • 1 en composé -CH=CH-CH-(CH^)g~CH^ correspondant. Ensuite, l'hydroxy-le -OH de ce groupe est remplacé par un atome de fluor au moyen de procédés connus, par exemple par réaction directe avec la 2-chloro-1,1,2-trifluorotriéthylamine ou indirectement, par exemple 20 par transformation du groupe hydroxy en-groupe tosyloxy .ou-mésyloxy, puis réaction du composé résultant avec le fluorure anhydre de potassium dans le diéthylène-glycol. lia transformation de la bicyclo-cétone oléfinique X1III en glycol XLIY s'effectue par réaction de l'oléfine XLIII avec un 25 réactif d'hydroxylation. Les réactifs d'hydroxylation et les procédés destinés à cette réaction sont connus en pratique. Voir par exemple G-unstone,"Advances in Organic Chemistry", Volume 1, pages 103-147, Interscience Publishers, New York, ÏT.Y. (1960). On obtient divers glycols isomères en fonction de facteurs tels que la 30 configuration cis ou trans et endo ou exo de l'oléfine XLIII, et la configuration cis ou trans du réactif d'hydroxylation que l'on utilise. Ainsi, l'oléfine endo-cis XLIII donne un mélange de deux érythro-glycols isomères de formule XLIV avec un agent d'hydroxylation à configuration cis, par exemple le tétroxyde d'osmium. De 35 même, l'oléfine endo-trans XLIII donne un mélange analogue des deux mêmes érythro-glycols avec un agent d'hydroxylation à configuration trans, par exemple l'eau oxygénée. Les oléfines endo-cis et - 70 27783 -42- 2059574 les oléfines endo-trans X1III donnent des mélanges analogues des deux isomères thréo du glycol avec des réactifs d'hydroxylation cis et respectivement trans. Ces divers mélanges de glycol sont séparés en isomères individuels par chromatographie sur gel de 5 silice. Toutefois, cette séparation n'est habituellement pas nécessaire, car chaque isomère d'erythro-glycol et chaque isomère de thréo-glycol est intéressant comme composé intermédiaire conformément à l'invention et aux procédés illustrés sur le schéma E pour former finalement les produits de formules XLIX et L, puis, 10 conformément aux Schémas A, B, C et D, pour former les autres produits finals de l'invention. Ainsi, les divers mélanges de glycols isomères répondant à la formule XLIY et produits à partir des diverses oléfines isomères, répondant à la formule XLIII sont tous intéressants aux mêmes fins. % 15 La transformation du glycol XLIY en cétal cyclique de for mule XLV (Schéma E) s'effectue en faisant réagir ce glycol avec -0-!! une dialkyl - cétone de formule ^-C-R^ ^ dans laquelle R^ ^ et R^ sont des groupes alkyle en C^ à C^, en présence d'un catalyseur acide, 20 par exemple, le bisulfate de potassium ou une solution..aqueuse à 70 tfo d'acide perchlorique. Un grand excès de la cétone et l'absence d'eau sont désirables pour cette réaction. Des exemples de cétones dialkyliques qu'il convient d'utiliser comprennent l'acétone, la méthyléthylcétone, la diéthylcétone, la méthylpropylcétone, 25 etc. L'acétone constitue le corps réactionnel préféré dans ce procédé. En se référant de nouveau au Schéma E, le cétal cyclique XLV est transformé en cétal cyclique XLVT par alkylation avec un 30 agent d'alkylation de formule Hal-CH-V-C00R^q dans laquelle R^, R^q et Y ont les définitions données ci-dessus et Hal désigne le chlore, le brome ou l'iode. De même, en se référant au Schéma P, l'oléfine XLIII est transformée en oléfine LII par alkylation avec un agent 35 d'alkylation de formule Hal-CH-Z-C00R^Q dans laquelle Rg, R^q, Z et Hal ont les définitions données ci-dessus. 70 27783 2059574 Pour les transformations de XLV en XLVI et XLIII à LU, on utilise l'un, quelconque des procédés d1alkylation connus en pratique comme étant intéressants pour alkyler des cétones cycliques avec des halogénures d1alkyle et des esters d'acide haloalcanoïque. 5 Voir par exemple le brevet belge N° 702 477 mentionné ci-dessus pour les procédés intéressants à cette fin et utilisés dans ce brevet pour la conduite d1alkylations analogues. Pour de telles alkylations, on préfère que le symbole Hal désigne un atome de brome ou d'iode. L'une quelconque des bases 10 usuelles d'alkylation, par exemple des alcoolates de métaux alcalins, des ami dures et des hydrures de métaux alcalins, est intéressante pour cette alkylation. On préfère les alcoolates de métaux alcalins, notamment les tertio-alcoolates. Le sodium et le potassium sont les métaux alcalins préférés. On préfère en parti-15 culier le tertio-butylate de potassium. Les diluants- préférés pour cette alkylation sont le tétrahydrofurarme et le 1,2-diméthoxy-éthane. Par ailleurs, les procédés de production et d'isolement des composés désirés de formules XLVI et LII sont du domaine de la technique actuelle. 20 Ces procédés d'alkylation donnent des mélanges de produits alkylés alpha et bêta, c'est-à-dire un mélange de produits de formule XLVT dont une partie porte le fragment -CHR^-V-COOR^ ^ attaché en configuration alpha, et une partie porte ce fragment attaché en . configuration bêta, ou bien un mélange de produits de formule LU 25 dont le fragment -CHRg-Z-C00R^ q est en configurations alpha et bêta. Lorsqu'on utilise environ un équivalent de base par équivalent de cétone de formule XLIII ou XLV, c'est habituellement la configuration alpha qui prédomine.L'utilisation d'un excès de la base et de plus longues durées de réaction aboutit habituellement à la pro-30 duction de plus grandes quantités de produits bêta. Ces mélanges d'isomères alpha et bêta sont séparés à ce stade ou à tous stades subséquents des procédés à plusieurs étapes illustrés sur_les Schémas E et P. On préfère une chromatographie sur gel de silice pour cette séparation. 35 Les agents d'alkylation qui sont nécessaires pour les alkyla tions décrites ci-dessus, c'est-à-dire des composés de formules 70 27783 - 205957k ?9 R9 Hal-CH-V-COOR^q et Hal-CH-Z-COOR^^ s'obtiennent au moyen de procédés connus en pratique. Ces deux genres d'agents d'alkylation englobent huit groupes 5 , *9 de composés. Les agents d'alkylation de formule Eal-CH-Z-COOR^q comprennent des composés répondant aux formules suivantes : R» |s 10 Hal-CH-CnHan-0-C-COORio LVI1I I Re Ra Ha 1 - CH-CmHam-0 - C—C-COORx o UX 15 Re Re Re. R5 Hal-CH-C=5C-CpHap-0-Ç-C00Rio LX Ra 20 Re Rs Rt Hal -CH-CsC"CqH2q"0-C—-C-COORio LX | Re Ra ?9 25 Les agents d'alkylation de formule Hal-CH-V-COOR^Q compren nent les composés énumérés ci-dessus de formules LVIII, LIX, LX et LXI, ainsi que des composés répondant aux formules suivantes-: 70 27783 -45- 2059574 10 20 H H Ra^c-c/' R5 1 / \ I Hal-CH CpHap-O-C-COORxo LX" Ra Rs H CpHap-O-C-COORio Rs^C-C^ Ra 1 / \ Hal-CH XH LXIIl H H Re^C-C^ Rs Rt I / \ Il Hal-CH CqHaq-O-C—C-COORi0 LXIV 15 II Re Re Rs R7 H CqHaq-0-Ç—Ç-C00Rxo R$S\C"C Re R« I / \ l-CH Hal-CH LXV 70 27783 -46- 2059574 Les agents à'alkylation de formules LVIII à LKV peuvent être obtenus par ceux qui ont une expérience ordinaire en ce domaine. Par exemple, les agents d'alkylation du type 3-oxa, de formules LVIII, LX, LXII et LXII, se préparent avantageuse-5 ment en faisant réagir un ester ou un acide a-hydroxylique de formule H0-CE^Rg-C00R^, dans laquelle R^ , R,- et Rg ont les définitions données ci-dessus, avec un composé de formule Rg Rg Rg J-CH-C Hn -K, J-CH-C-C-C H„ -K et J-CH-CH=CH-C H0 -K, respecti-n 2n ' - p 2p p 2p ' r 10 vement, formules dans lesquelles Rh, n et p ont les définitions y — — données ci-dessus, J est un atome de chlore; de brome ou d'iode ou un groupe transformable en l'un d'entre eux, par exemple le groupe tétrahydropyranyloxy ou mésyloxy, et E est un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe mésyloxy, tosyloxy, etc., 15 en présence d'une base forte, par exemple l'hydrure de sodium lorsque R^ est- un groupe contenant du carbone, et l'amidure de lithium-diisopropyle lorsque R^ est un atome d'hydrogène. A titre de variante, on fait réagir un ester ou acide a-bromé de formule Br-CR^Rg-COOR^, dans laquelle R^, R^ et Rg ont les définitions 20 données ci-dessus, en présence d'une base forte analogue» avec un composé de formule J-CH-C H„ -OH, J-CH-C-C-C H0 -OH ou n 2n ' - p 2p J-CH-CH=CH-CpH2p-0H. Lorsque les deux groupes R^ et Rg de l'ester sont des groupes alkyle, on préfère utiliser l'acide ou l'ester 25 hydroxylé. Lorsque les groupements ou ^p-^p Por^en^ ^eux groupes alkyle sur l'atome de carbone auquel -OH ou -K est attaché, on préfère utiliser l'acide ou l'ester bromé. Lorsqu'on désire un agent d'alkylation de formule LVIII, LX, LXII ou LXIII, dans lequel les deux symboles R^ et Rg sont des groupes alkyle 30 et les groupements C^Hg^ et CpH2p Por'fcen"t deux groupes alkyle attachés à l'atome de carbone auquel l'atome -0- est lié, on préfère que K soit un groupe mésyloxy ou tosyloxy, ou que l'atome de brome de l'acide ou de l'ester bromé soit remplacé par un groupe mésyloxy ou tosyloxy, et on préfère utiliser dés bases et.des 35 conditions réactionnelles relativement douces, par exemple le tertio-butylate de potassium dans le diméthyl-sulfoxyde. A titre , de variante, ce groupe de composés tétra-alkyliques se prépare 70 27783 -47- 2059574 avantageusement en utilisant l'hydroxy-acide ou ester dans lequel J est un atome de chlore, ou en utilisant l'acide ou l'ester bromé dans lequel l'atome de brome est remplacé par un atome de chlore, en utilisant de l'hydroxyde de magnésium humide fraîchement pré-5 cipité en suspension dans l'éthanol, comme base. A titre de variante, ce groupe de composés tétra-alkyliques se prépare avantageusement en utilisant l'hydroxy-acide ou ester dans lequel J est un atome d'iode, l'oxyde d'argent tenant lieu de base. Naturellement, l'une quelconque de ces variantes est intéressante pour pré-10 parer les autres composés entrant dans le cadre des formules LVIII, LX, LXII et LXIII. Une variante de mode opératoire généralement applicable à la production des agents d'alkylation de formules LVIII, LX, LXII et LXIII consiste à faire réagir un composé de formule 15 Rg Rg Rg J-CH-CnH2n-0H, J-CH-C=C-CpH2p-0H ou J-CH-CH=CH-CpH2p-0H avec un /°\ oxyde d'éthylène de formule CH2 - CR^Rg, dans, laquelle Rj- et Rg ont les définitions données ci-dessus, en présence d'un catalyseur 20 acide, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou le trifluorure de bore. L'alcool qui est habituellement le produit ?9 h _ principal,J-CH-Cnïï2n-0-CR5R6-CH20H, J-Œ-C=C-C Hg -O-GRçRg-GHgOH, ?9 25 ou les formes cis et trans J-CH-CH=CH-CpH2p-0-CR,-Rg-CH20H, est isolé, oxydé en acide carboxylique correspondant avec le réactif de Jones, et l'acide est estérifié (R-jq)- Les agents 4-oxa d'alkylation de formules LIX, LXI, LXIV et LXV se préparent avantageusement comme décrit ci-dessus pour 30 les composés 3-oxa, en combinant des composés de formules ?9 ?9 ?9 _ ?9 . J-CH-CmH2m-K, J-CH-CmH2m-0H, J-CH-C-C-C^-K, J-CH-C-C-C^-OH, ?9 ?9 J-CH-CH=CH-C H0 -E et J-CH-CH=CH-C -0H, avec des acides ou es-q 2q q 35 esters (3-hydroxyliques et des acides ou esters P-halogénés de formules H0-CR^Rg-CR^Rg-C00R^ et Br-CR^Rg-CR^RgCOOR^, ou des 70 27783 2059574 I \ oxydes de triméthylène de formule Rj-RgC-CR^Rg-CHg-O. Tous ces modes opératoires, toutes ces préférences et toutes les variantes décrites ci-dessus pour la préparation d'agents 3-oxa d'alkyla-5 tion peuvent s'appliquer à la préparation de ces agents 4-oxa d'alkylation. les agents d'alkylation de formules LVIII à LXV sont des un esters. Lorsqu'on utilise/alpha ou bêta-hydroxy-acide ou un bromo-acide comme corps réactionnel de la façon décrite ci-dessus, le 10 produit résultant est un acide carboxylique. Cet acide est estérifié en agent d'alkylation correspondant de formule LVIII à LXV par des procédés connus. Comme on le décrira ci-après, le fragment ester R^q est choisi conformément au type désiré de produit final 3-oxa ou 4-oxa analogue à la prostaglandine. 15 Les acides et esters alpha-hydroxy, alpha-halogéno, bêta- hydroxy et bêta-halogéno et les oxydes d'éthylène et de triméthylène utilisés comme décrit ci-dessus pour produire des agents d'alkylation de formule LVIII à LXV sont tous connus en pratique et s'obtiennent aisément par des procédés connus des spécialistes 20 en ce domaine. • ?9 Les autres corps réactionnels de formules J-CH-C^Hg^-OH, Rg Rg Rg J-CH-C H„ -OH, J-CH-C-C-C H„ -OH, J-CH-CH=CH-C H0 -OH, m 2m p 2p ' , p 2p ' 25 Bg E9 J-CH-C-C-C H„ -OH, J-CH-CH=CH-C H0 -OH, et les corps réactionnels q 2q q 2q ' r correspondants portant un halogène, un groupe mésyloxy ou tosyloxy à la place du groupe -OH, sont également connus en pratique et s'obtiennent aisément par des procédés connus des spécialistes en 30 ce domaine. *9 , Par exemple, si l'on considère les composés THP-0-CH-C-0H t dans la formule desquels Rg désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^ à C^, comme défini ci-dessus, THP représente 35 le groupe 2-tétrahydropyranyle et chaque valence libre — est attachée à un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, avec un total de 0 à 9 atomes attachés de carbone alkylique. Ces composés 70 27783 -49- 2059574 ?9 entrent dans le cadre de la formule J-CH-G E-, -OH définie ci- n 2n dessus, et s'obtiennent avantageusement par hydroxylation au t moyen de procédés connus, d'oléfines RnCH=C pour former les gly- y i 5 ',«9 , cols HO-CH-C-OH qui sont transformés par des procédés connus en t éthers de tétrahydropyranyle décrits ci-dessus. Oes éthers sont également transformés par des procédés connus en composés ?9 , ?9 10 THP-O-CH-C-Br entrant dans le cadre de la formule J-CH-C H0 -E ! n 2n définie ci-dessus. Rq t y i t Si l'on considère les composés THP-O-CH-C-C-OH dans la for- ! ! ! mule desquels Rg et THP ont les définitions données ci-dessus et 15 les valences libres sont attachées à de l'hydrogène ou un groupe alkyle, avec un total de O à 8 atomes attachés..de carbone alkylique, ?9 ces composés entrent dans le cadre de la formule J-CH-CnH2n-0H définie ci-dessus et s'obtiennent avantageusement par des procédés 20 Rq » i connus à partir de bêta-hydroxyesters de formule H0-CH-C-C00R^ ^ dans laquelle Rg a la définition donnée ci-dessus, R^ est un groupe méthyle ou éthyle et les valences libres sont attachées à de l'hydrogène ou des groupes alkyle. Ces esters peuvent être 25 obtenus au moyen de procédés connus en pratique, par exemple la réaction de Reformatsky. Ces composés sont également transformés ?9 , » par des procédés connus en composés THP-O-CH-C-C-Br entrant dans ii ?9 30 le cadre de la formule J-CH-C Hn -E définie ci-dessus. n 2n Rq y J i i ! Si l'on considère les composés THP-0-CH-C-C-C-0H dans la » 1 f formule desquels Rn et THP ont les définitions données ci-dessus y . et les valences libres sont attachées à de l'hydrogène ou des 35 groupes alkyle, avec un total de 0 à 7 atomes attachés de carbone alkylique, ces composés entrent dans le cadre de la formule 70 27783 -50- 2059574 . Eg J-CH-C^Hp^-QH définie ci-dessus et se préparent avantageusement par des procédés connus à partir des semi-esters connus d'acide I ! succinique de formule "HOOC-C-C-COOR^ ^ dans laquelle ^ est un 5 groupe méthyle ou éthyle, le groupe carboxyle terminal étant transe- formé, en THP-O-CH-, puis le groupe terminal -COOR^^ est transformé en -C-OH, dans les deux cas par des procédés connus. Ces composés I sont également transformés par des procédés connus en composés ^ ^9 i i i ^9 THP-O-CH-C-C-C-Br entrant dans le cadre de la formule J-CH-C H„ -K > . ! n 2n comme défini ci-dessus. R t t r t i Si l'on considère les composés THP-O-CH-C-C-C-C-OH dans la ! I t ■ t 15 formule desquels Rn et THP ont les définitions données ci-dessus y et les valences libres sont attachées à de l'hydrogène ou à un groupe alkyle, avec un total de 0 à 6 atomes attachés de carbone alkylique, ces composés entrent dans le cadre de la formule ?9 . 20 J-CH-C^Hg^-OH comme défini ci-dessus et se préparent avantâgeuse- R9 ! ? I I ! ment par des procédés connus à partir de THP-0-CH-C-C-C-C00R. ., tir '4 THP, R„ et les liaisons des valences libres répondant aux défini- y tions données ci-dessus, et R^^ est un groupe méthyle ou éthyle. 25 Ces esters réactionnels sont préparés par des procédés connus à R9 I J ! I ! partir de composés THP-O-CH-C-C-C-Br, dont la préparation est dé- r ' / ' ' crite dans le paragraphe précédent. Ces composés sont également *9 f 1 1 I » 30 transformés par des procédés connus en composés THP-0-CH-C-C-C-C-Br I V T 1 ' *9 . entrant dans le cadre de la formule J-CH-C H„ -EL"définie-ci-dêssus. n 2n 70 27783 -51- 2059574 5 D'une manière analogue, des composés de formules : Rg , , , , , ^g , , , , , THP-O-CH-C-C-C-C-C-OH et THP-O-CH-C-C-C-C-C-Br 1 1 t I I T I I T ! dans lesquels les valences libres sont attachées à de l'hydrogène ou un groupe alkyle, avec un total de O à 5 atomes attachés de carbone alkylique, se préparent à partir de composés de formule : 10 *9 , , , , THP-O-CH-C-C-C-C-Br. Si l'on considère les composés de formule : 13 • ?9 THP-O-CH-C-C-C-OH — , dans laquelle RQ et THP ont les définitions données ci-dessus et y les valences libres sont attachées à de l'hydrogène ou des groupes 20 alkyle avec un total de 0 à 7 atomes attachés de carbone alkylique, ces composés entrent dans le cadre de la formule : *9 _ J-CH-C-C-C H„ -OH - p 2p 25 définie ci-dessus et s'obtiennent par des procédés connus à partir de corps réactionnels de formule : *9 _ ' H0-CH-C-C-C-0H ~ t 30 qui sont connus en pratique ou préparés par des procédés connus. Voir par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique ÎT° 3 108 140. Ces composés sont également transformés par des procédés ?9 _ , connus en composés THP-0-CH-C-C-C-Br, qui entrent dans le I 70 27783 -52- 2059574 ?9 _ cadre de la formule J-CH-C-C-C -E comme défini ci-dessus. P 2p R9 ' — 11 Si l'on considère les composés de formule THP-O-CH-C-C-Ç-C-OH 5 dans laquelle Rn et THP ont les définitions données ci-dessus, et y les valences libres sont attachées à de l'hydrogène ou un groupe alkyle, avec un total de O à 6 atomes attachés de carbone alkylique, h _ ces composés entrent dans le cadre de la formule J-CH-C-C-C^Hg^-OH 10 définie ci-dessus et s'obtiennent au moyen de procédés connus à partir des esters bêta-hydroxyliques connus ou faciles à obtenir, I I de formule R^00C-Ç-Ç-0H dans laquelle est un groupe méthyle ou éthyle. Le groupe hydroxy terminal de ces composés est changé O !l 15 en -0-THP et le groupe terminal R^OOC- est changé en groupe CH^C-, 0 II dans les deux cas par des procédés connus. Ensuite, le groupe CH^C-est changé par des procédés connus d'abord en HC-C-, puis en *9 _ *9 _ > • 20 HO-CH-C-C-. Finalement, le groupement HO-CH-C-C-C-C-OTHP est trans- R9 I _ t I formé par des procédés connus en THP-O-CH-C-C-C-C-OH. Ce dernier est aussi transformé par des procédés connus en composés R9 _ I ! 25 THP-O-CH-C-C-C-C-Br, qui entrent dans le cadre de la formule ?9 _ J-CH-C-C-C^Hgp-E, comme défini ci-dessus. , Rq i y _ ii Un autre moyen d'obtenir les composés THP-O-CH-C-C-C-C-OH, ■" i ? 30 comme défini ci-dessus, consiste en des réactions du type de _ i Reformatsky entre des bromures de propargyle de formule HC-C-C-Br ii — ' et des cétones ou aldéhydes C=0 ou CH=0 pour donner les composés HC-C-C-C-0H ou HC-C-C-CH-0H. Voir par exemple "J. Chem. Soc." — t i — i (Londres) 2696 (1949). Ensuite, le groupe -OH est changé en groupe 35 - - -0-THP et HC^C- est changé en H0-CH-C^C-, dans les deux cas par des 70 27783 -53- 2059574 K9 1 — 1 ' procédés connus. Finalement, HO-CH-C-C-Ç-Ç-O-THP est changé en *9 _ . . THP-O-CH-C-C-Ç-C-OH par des procédés connus. 5 Rq ï ? _ t 1 ! Si l1on considère les composés de formule THP-O-CH-C-C-C-C-C-OH — i » i dans laquelle Rg et THP ont les définitions données ci-dessus et les valences libres sont attachées à de l'hydrogène ou des groupes alkyle, avec un total de 0 à 5 atomes attachés de carbone alkylique, 10 ' ?9 _ ces composés entrent dans le cadre de la formule J-CH-C-C-CpHgp-OH comme défini ci-dessus, et s'obtiennent par des procédés connus à partir de semi-esters d'acide succinique connus, de formule II HOOC-Ç-Ç-COOR^ ^ dans laquelle R^ ^ est un groupe méthyle ou éthyle. 15 Le groupe carboxyle terminal est changé en Br- et le groupe -COOR^ ^ terminal est changé en -C-O-THP, dans les deux cas par des procédés 0 ff connus. Ensuite, Br- est d'abord changé en H00C-, puis en CH^C-, 0 20 dans les deux cas par des procédés connus. Le groupe CH^C- est en- *9 _ suite changé d'abord en HC-C-, puis en HO-CH-C-C, dans les deux cas Rq , î-' — 1 1 1 par des procédés connus. Enfin, le compose^ HO-CH-C-C-Ç-Ç-Ç-O-THP 25 R f _ tri est transformé par des procédés connus en THP-O-CH-C-C-C-C-C-OH. — lit Ce dernier est aussi transformé par des procédés connus en R9 1-7 _ III THP-O-CH-C-C-C-C-C-Br, qui entrent dans le cadre de la formule — iii 30 ?9 _ J-CH-C-C-C H0 -K comme défini ci-dessus. - p 2p Un autre moyen d'obtenir des composés de formules Rg ( ( »ii THP-O-CH-C^C-CH-C-OH et THP-O-CH-C^C-CH-C-C-OH, ces deux types 35 ~ " ?9 _ de composés entrant dans le cadre de la formule J-CH-C-C-CpHgp-OH 70 27783 2059574 ?9 _ comme défini ci-dessus, consiste à faire réagir HO-CH-C-CH avec I ! I II J" Br-CH-C-OH ou Br-CH-C-C-OH par des procédés connus. Ces derniers i i t corps réactionnels sont connus.ou faciles à obtenir.par des pro- ?9 5 cédés connus. Les corps réactionnels de formules J-CH-C H~ -OH et . m 2m ?9 J-CH-C^Hg^-E s'obtiennent comme décrit ci-dessus pour la prépara- 10 tion des composés CnH2n correspondants, en considérant dûment les différences de définition qui existent entre C L et C H~ . De ^ n 2n m 2m ?9 _ même, les corps réactionnels de formules J-CH-C-C-C H0 et q 2q *9 15 J-CH-C-C-C H„ -K s'obtiennent comme décrit ci-dessus pour la pré-q 2q paration des composés C H^ correspondants, en considérant dûment les différences de définition qui existent entre C H0 et C H0 . p 2p q 2q Les corps réactionnels éthyléniques cis et trans de formules ^9 R9 R9 20 J-CH-CH=CH-C H0 -OH, J-CH-CH=CH-C H0 -E, J-CH-CH=CH-C H0 -OH et p 2p P 2p q 2q *9 J-CH-CH=CH-C H_ -E s'obtiennent par réduction cis ou trans du q 2q * composé réactionnel acétylénique correspondant préparé comme décrit ci-dessus, ou par réduction cis ou trans de tout composé intermé-25 diaire acétylénique préalablement formé, dont les deux côtés de la liaison acétylénique sont substitués, c'est-à-dire qu'il n'y a pas d'hydrogène comme dans le fragment HC-C-. A titre de variante, cette réduction cis ou trans est effectuée sur tout produit réactionnel acétylénique subséquent, jusqu'à et y compris l'agent acé-30 tylénique final d'alkylation de formule EX ou LXI. Pour ces réductions cis des /liaisons acétyléniques, il est avantageux d'utiliser l'hydrogène plus un catalyseur qui catalyse l'hydrogénation de -C-C- seulement en cis-CH=CH-, Ces catalyseurs et ces modes opératoires sont bien connus en pratique. On renvoie 35 par exemple à Pieser et collaborateurs, "Reagents for Organic Synthesis", pages 566-567 ; John Viley & Sons, Inc., New York, 1T.Y. (1967). Un catalyseur qui convient a cette fin est le palla 70 27783 -55- 2059574 dium s. 5 % fixé sur du sulfate de baryum, notamment en présence de pyridine comme diluant.. D'autres réactifs intéressants pour transformer ces composés acétyléniques en composés cis-éthylé-niques comprennent le bis-3-méthyl-2-butylborane (disisoamylbo-5 rane) et l'hydrure de diisobutylaluminium. Pour des réductions trans de la liaison acétylénique, il est avantageux d'utiliser le sodium ou le lithium dans l'ammoniac liquide ou une alkylamine liquide, par exemple 1'éthylamine. Lorsque le groupement HO-CHg-C-C- est présent dans le composé acétylé-10 nique qui est réduit, l'utilisation de l'hydrure de lithium et d'aluminium donne la réduction trans de la triple liaison. Les procédés permettant d'effectuer ces réductions trans sont connus en pratique. Voir, par exemple, Fieser et collaborateurs, l.c., pages 577, 592-594 et 603, et "J. Am. Chem. Soc." 85, 622 (1963). 15 En se référant de nouveau au schéma E, après 1'alkylation décrite ci-dessus, le cétal cyclique XLVI est transformé en glycol XLVII par réaction du cétal cyclique avec un acide de pE inférieur à 5. Les acides et les procédés qui conviennent pour l'hydrolyse des cétals cycliques en glycols sont connus en pratique. Il con-20 vient d'utiliser l'acide formique, l'acide chlorhydrique et l'acide borique. On préfère notamment, comme diluants pour cette réaction, le tétrahydrofuranne et le {3-méthoxyéthanol. En se référant de nouveau au schéma F, après 1'alkylation décrite ci-dessus, l'oléfine LU est hydroxylée en glycol LUI. 25 Comme on l'a mentionné précédemment, le fragment divalent--Z- comprend les groupements -C^H^-0-CR^Rg-, -C^Hg^-O-CR^Rg-CR^Rg-, -C-C-C H„ -0-CRr.R^- et -C=C-C H0 -O-CRr-Rc-OEURo-, dans lesquels -p2p 56 - q 2q 5678' S» £> £L> R^> Rg» R7 Rg on"k les définitions données ci-dessus. Lorsque Z est un groupement -C^Hg^-O-CR^Rg- ou -C^Hg^O-CR^Rg-CR^Rg' 30 cette hydroxylation de LU dest effectuée comme décrit ci-dessus pour l'hydroxylation de l'oléfine XLIII en glycol XLIV, c'est-à-dire avec l'un quelconque des réactifs et des procédés connus décrits dans G-unstone (l.c.). Lorsque Z est un groupement -C-C-C Hgp-O-CR^Rg- ou -C-C-C^H2q-0-CR^Rg-CR^Rg, certains des 35 réactifs et des procédés décrits par G-unstone tendent à attaquer la liaison acétylénique, de même que la liaison éthylénique de l'oléfine de formule LU. Par conséquent, on préfère utiliser un 70 27783 -56- 2059574 réactif d'hydroxylation et un procédé qui attaque préférentielle-ment la liaison éthylénique. Pour cette raison, on préfère effectuer 1'hydroxylation de ces oléfines acétyléniques de formule LU avec des peracides organiques,- par exemple l'acide performique, 5 l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque, l'acide m-chloroper-benzolque, comme décrit par G-unstone (l.c.) pages 124-130. Comme on l'a décrit ci-dessus en ce qui concerne l'hydroxylation de l'oléfine XLIII non alkylée en glycol XLIY non alkylé, on obtient divers glycols isomères par hydroxylation de l'oléfine 10 alkylée de formule LU. Le glycol particulier de formule LUI ou le mélange de tels glycols que l'on obtient dépend de facteurs tels que la configuration cis ou trans et la configuration endo ou exo de l'oléfine LU, et de ce qu'une hydroxylation cis ou trans se produit. Toutefois, tous les érythro- et thréo-glycols 15 isomères de formule LU et les divers mélanges de glycols sont tous intéressants comme composé intermédiaire conformément à l'invention, de même que les-procédés du schéma F pour former des produits finals de formules LV et LYI, puis conformément aux schémas A, B, C et L, pour former les autres produits finals de l'inven-20 tion. Par conséquent, il n'est habituellement pas nécessaire de séparer les isomères individuels de glycols de formule LU avant de poursuivre la synthèse, bien que cette séparation puisse s'effectuer par chromatographie sur gel de silice. En se référant de nouveau aux schémas E et P, des esters 25 d'acides bis-alcanesulfoniques de formules XLYIIItet,H/I¥'sMti'fci.e-n-nent par réaction de glycols XLYII et LUI, respectivement, avec un chlorure ou bromure d'alkylsulfonyle, ou avec un anhydride d'acide alcanesulfonique, chaque groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone. On préfère les chlorures d'alkylsulfonyle pour 30 cette réaction. La réaction est conduite en présence d'une base pour neutraliser l'acide formé comme sous-produit,. Les bases particulièrement intéressantes sont les aminés tertiaires, par exemple la diméthylaniline ou la pyridine. Il est habituellement suffisant de mélanger simplement les deux corps réactionnels et la 35 base et de maintenir le mélange dans la gamme de 0 à 25°C pendant plusieurs heures. Les esters d'acides bis-îsulfoniqjaes =de formules XLYIII et LIY sont ensuite isolés par des procédés connus en pratique . 70 27783 2059574 En se référant maintenant au schéma E, les esters d'acides bis-sulfoniquesde formule XLVII sont transformés soit en composés du type 3-oxa ou 4-oxa-PGE de formule XLIX,■soit en composés -du type 3-oxa ou 4-oxa-PGA de formule L. En se référant au schéma 5 F, les esters d'acides bis-sulfoniques de formule LIV sont transformés soit en composés du type 3-oxa ou 4-oxa-PGE LV, soit en composés du type 3-oxa ou 4-oxa-PGA LVI. Les transformations des composés XLVIII et LIV en composés du type PGE XLIX et LV, respectivement, sont effectuées par réac-10 tion de bis-esters XLVIII et LIV avec l'eau dans la gamme d'environ 0 à environ 60°C. Dans la préparation des composés 3-oxa-PGE^ ou 4-oxa-PGE .j, une température de 25 °0 est une température réac-tionnelle convenable, la réaction se terminant ensuite en une période de 5 à 20 heures environ. Il est avantageux que le mélange 15 réactionnel soit homogène. On obtient un tel mélange en ajoutant suffisamment d'un diluant organique hydrosoluble qui n'intervient pas dans la réaction. L'acétone constitue un diluant convenable. Le produit désiré est isolé par évaporation de l'eau en excès et du diluant, si l'on utilise ce dernier. Le résidu contient, un mé-20 lange d'isomères de formule XLIX ou LV qui diffèrent par la configuration de 1'hydroxy de la chaîne latérale, qui est soit en R, soit en S. Ces isomères sont séparés des sous-produits et séparés les uns des autres par chromatographie sur gel de silice. Un sous-produit usuel est l'ester d'acide mono-suifonique de formule Ll 25 (schéma E) ou de formule LVIÏ (schéma F). Ces esters d'acide monosuif onique sont estérifié's en esters d'acide bis-sulfonique de formule XLVIII ou LIV, respectivement, comme.décrit ci-dessus pour la transformation du glycol XLVII ou LUI en bis-ester XLVIII ou LIV, et ils sont par conséquent renvoyés au produit final addition-30 nel de formule XLIX ou LV. Les transformations des composés XLVIII et LIV en composés du type PGA L et LVI, respectivement, sont effectuées en chauffant des bis-esters XLVIII et LIV dans la gamme de 40 à 100°C avec une combinaison d'eau, d'une base caractérisée par sa solution aqueuse 35 qui a un pH de 8 à 12, et une quantité suffisante d'un diluant organique hydrosoluble inerte pour former un mélange réactionnel basique et sensiblement homogène. On utilise habituellement une 70 27783 2059574 durée de réaction de 1 à 10 heures. Les bases préférées sont les sels hydrosolubles d'acide carbonique, notamment les bicarbonates de métaux alcalins, par exemple le bicarbonate de sodium. L'acétone constitue un diluant convenable. Les produits sont isolés 5 et séparés comme décrit ci-dessus pour la transformation des bis-esters XLYIII et LIY en produits du type PGE de formules XLIX et LV. Les mêmes esters d'acide monosulfonique de formules Ll et LVII observés comme sous-produits dans ces transformations s'observent également-pendant la préparation des produits du type 10 PGA L et LVI. Pour les transformations d'esters d'acides bis-sulfoniques XLVIII et LIV en produits finals XLIX, L, LV et LVI, on préfère utiliser des esters de bis-mésyle, c'est-à-dire les composés XLVIII et-LIV dans lesquels est un groupe méthyle. », 15 Si l'on se réfère de nouveau aux schémas E et F, la configu re, ration du fragment -CH-V-C00R1q dans les bis-esters de formule *9 XLVIII ou la configuration du fragment -CH-Z-COOR^ q dans les bis-20 esters de formule LIV ne change pas pendant ces transformations des composés XLVIII en composés XLIX, L et Ll, et des composés LIV en composés LV, LVI et LVII. Par conséquent, lorsque- dans la formule XLVIII, par exemple le symbole V est le groupement -CHgCHgCHgOCHg-, Rg est un groupe pentyle et R^, R^ et Rg sont 25 des atomes d'hydrogène, on obtient des esters 3-oxa-PGE^ (XLIX) en R et S lorsque le groupement -CH-V^COOR^q est attaché initialement (XLVIII) en configuration alpha, et des esters de 8-iso-3-oxa-PGE^ (XLIX) en R et S s'obtiennent lorsque ce fragment est 30 attaché en configuration bêta. De même, lorsque dans la formule XLVIII, V est un groupement cis-CH-CHCHgOCHg- ou -C^CCHgOCHg-, Rg ' est un groupe pentyle, et R_, R. et Rn sont des atomes d'hydrogène, j 4 y on obtient des esters de 3-oxa-PGEg en R et S et des esters de - r9 35 5,6-déhydro-3-oxa-PGEg en R et S lorsque le groupement -CH-V-COOR^q est attaché initialement en configuration alpha, et les composés 8-iso correspondants s'obtiennent lorsque ce fragment est attaché 70 27783 -59- 2059574 Î9 en configuration bêta. De même, la configuration -CH-V-COOR^q subsiste lorsque les composés de formules 1 et Ll sont produits, ?9 5 et la configuration de -CH-Z-COOR^q subsiste de la même façon lorsque les composés de formules LY, LVI et LVII sont produits à partir des bis-esters de formule LIV. Les composés des types 3-oxa et 4-oxa-PGE de formules XLIX et LV et les composés des types 3-oxa et 4-oxa-PGA de for-10 mules L et LVI, représentés sur les schémas E et F, sont tous des esters d'acides carboxyliques à groupement R-jq, lequel répond à la définition donnée ci-dessus. En outre, lorsque ces esters des types PGE et PGA à groupement R^ q sont utilisés pour préparer les autres composés 3-oxa et 4-oxa de la classe de la prostaglandine, 15 conformément aux schémas A, B, C et D, des esters correspondants à groupement R^ q sont produits de la même façon, notamment dans le cas des composés des types 3-oxa et 4-oxa-PGF. Pour certaines des applications décrites ci-dessus, on préfère que. les nouveaux composés 3-oxa et 4-oxa analogues à la prostaglandine, de formules 20 XI et XLII selon l'invention, soient sous la forme acide libre, ou sous la forme du sel qui requiert l'acide libre comme matière première. Les esters du type PGP de formules XIX à XXVI et les composés du type PGB de formules XXXV à XLII sont facilement hydro-lysés ou saponifiés en acides libres au moyen des procédés usuels 25 connus, notamment lorsque R^ (R-iq) es^ 1111 groupe alkyle en à C^, de préférence un groupe méthyle ou éthyle. Par ailleurs, les esters du type' PGE de formules XI à XVIII et les esters du type PGA de formules XXVII à XXXIV sont difficiles à hydrolyser ou à saponifier sans provoquer de modifications struc-30 turales indésirables des acides que l'on cherche à obtenir. Il existe deux autres procédés de préparation des formes acide libre de ces composés de formules XI à XVIII et XXVII à XXXIV. L'un de ces procédés est applicable principalement à la préparation des acides libres à partir des esters alkyliques cor-35 respondants dont le groupe alkyle contient 1 à 8 atomes de carbone. Ce procédé consiste à soumettre l'ester alkylique correspondant aux formules XI à XVIII et XXVII à XXXIV au système enzymatique 70 27783 -60- 2059574 d'acylase d'une espèce de micro-organisme du Subphylum 2 du Phylum III, puis à isoler l'acide. Les espèces que l'on préfère particulièrement à cette fin appartiennent aux ordres des muco-rales, des hypocréales', des moniliales et. des actinomycétales. 5 De même, on préfère particulièrement à cette fin des espèces des familles des Mucoraceae, des Cunninhamellaceae, des ÏTectrea-ceae, des Moliaceae, des Dematiaceae, des Tuberculariaceae, des Actinomycetaceae et des Streptomycetaceae. De même, on préfère particulièrement à cette fin des espèces des genres Absidia, 10 Circinella, Gongronella, Khizopus, Cunninghamella, Calonectria, Aspergillus, Pénicillium, Sporotrichum, Cladosporium, Fusarium, Nocardia et Streptomyces. Des exemples de micro-organismes appartenant à ces ordres, familles et genres préférés sont énumérés dans le brevet des Etats-15 Unis d'Amérique n° 3 290 226. Cette hydrolyse enzymatique de l'ester est effectuée en agitant par secousses l'ester alkylique de formule XI àjXVIII ou XXVII à XXXIV en suspension aqueuse avec l'enzyme" contenu dans une culture de l'une des espèces susmentionnées de micro-organis-20 me jusqu'à ce que l'ester soit hydrolysé. Une température de réaction dans la gamme de 20 à 30°C est habituellement satisfaisante. Une durée dé réaction de 1 à 20 heures est habituellement suffisante pour obtenir l'hydrolyse désirée. Il est habituellement désirable de maintenir le mélange réactionnel à l'abri de l'air, en 25 utilisant par exemple l'argon ou l'azote. L'enzyme s'obtient en récoltant des cellules de la culture, en les lavant et en les .remettant en suspension dans l'eau, puis en les désintégrant par exemple par agitation avec des perles de verre ou au moyen de vibrations sonores ou ultra-sonores. Le mé-30 lange aqueux total de désintégration est utilisé comme source de l'enzyme. A titre de variante et. de préférence, les débris cellulaires sont toutefois éliminés par centrifugation ou filtration, et on utilise la liqueur aqueuse surnageante ou le filtrat. Dans certains cas, il est avantageux de cultiver le micro-35 organisme en présence d'un ester alkylique d'un acide aliphatique, cet acide contenant 10 à 20 atomes de carbone, et le groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, ou d'ajouter cet ester au milieu 70 27783 -«t- 2059574 de culture que l'on maintient sans autre croissance pendant 1 à 24 heures avant la récolte des cellules. Ainsi, l'enzyme produit est parfois rendu plus efficace par transformation en acide libre de l'ester de formules XI à XVTII ou XXVII à XXXIV. l'oléate de 5 méthyle est un exemple d'un ester alkylique intéressant à cette fin. Cette hydrolyse enzymatique est également applicable aux esters alkyliques du type PGP de formules XIX à XXVI et aux esters alkyliques du type PGB de formules XXXV à XLII. 10 L'autre procédé de préparation de la forme acide libre des composés du type PGE de formule XI à XVIII et des composés du type PGA de formules XXVII. à XXXIV implique le traitement de certains esters halogénoéthyliques de ces acides avec du zinc métallique et un acide alcanoîque en C2 à Cg, de préférence l'acide acétique. 15 Ces esters halogénoéthyliques sont les esters dans lesquels est un groupe éthyle substitué en position P par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode. Parmi ces fragments halogénoéthyliques, on préfère le radical j3,|3,(3-trichloréthyle. On préfère la poudre de zinc comme forme physique 20 du zinc métallique. Le mélange de l'ester halogénoéthylique avec la poudre de zinc à environ 25°C pendant plusieurs heures provoque habituellement un remplacement à peu près total du fragment halogénoéthylique de l'ester de formules XI à XVIII ou XXVII à XXXIV par de l'hydrogène. L'acide libre est ensuite isolé du mélange 25 réactionnel par des procédés connus en pratique. Ce procédé s'applique également à la préparation d'acides libres du type PGP de formules XIX à XXVI et d ' acides libres du type PGB de formules XXXV à LXII. Les cétals cycliques de formule XLVI et les oléfines de 30 formule LU, dans lesquels R^ Q est un groupe halogéno-éthyle comme défini ci-dessus, sont nécessaires comme composés intermédiaires. pour ce mode d'obtention des acides libres finals des types PGE, PGP, PGA et PGB. Les esters intermédiaires halogéno-éthyliques de formules XLVI à LU peuvent être préparés par alkylation du cétal 35 cyclique XLV (schéma E) ou de l'oléfine XLIII (schéma P), respectivement, avec l'agent approprié d'alkylation de formules LVIII à LXV, formules dans lesquelles R^ q est un groupe halogéno-éthyle 70 27783 -62- 2059574 comme défini ci-dessus. Toutefois, les modes préférés d'obtention des esters halogéno-éthyliques intermédiaires de formules XLVI et LU sont représentés sur les schémas G- et H. Sur les schémas G- et H, R2, R^, R^, Rg, R11, R^2» V, z 5 /Vont les définitions données ci-dessus. Le groupe halogéno-éthyle représente un groupe éthyle.substitué en position 0 par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1,2 ou 3 atomes d'iode* de préférence le groupement -CHgCCl^. R^ représente un groupe alkyle en à C^, de préférence méthyle ou éthyle. 10 . Le composé LXVI du schéma G- répond à la définition du composé XLVI du schéma E. Le composé LXXII du schéma H répond à la définition du composé LU du schéma E. Des cétones LXVI et LXII sont réduites en composés hydroxylés LXVII et LXXIII correspondants, respectivement, avec un agent de réduction du groupe carlio-15 nyle, par exemple le borohydrure de sodium, comme décrit ci-dessus en ce qui concerne le schéma A. Ensuite, les hydroxy-esters LXVII et LXXIII sont saponifiés par des procédés connus en hydroxy-acides LXVIII et LXXIV, respectivement. Ces deux hydroxy-acides sont transformés en céto-esters halogéno-éthyliques LXXI et LXXVII, respecti-20 vement, par oxydation du groupe hydroxy en groupe céto-et estéri-fication du groupe carboxyle en groupe -COO-halogéno-éthyle. Comme le montrent les schémas G- et H, ces deux réactions sont conduites dans un ordre quelconque. Toutefois, on préfère effectuer d'abord l'oxydation, puis 1'estérification. 70 27783 -63- SCHEMA G- 2059574 Re 9 CH-V-COORIT ^■^-—CR^RaRa O O ^C' RU ^R» Hi Re CH-V-COOR i7 CR4-CR3R3 U Ru ^Ria LXVI LXVI H' Y CH-V-COO-haloethyl CR4-ÇRaR3 O O NC/f Ru NRia HO î® CH-V-COOH CR+'CRaRs l O RÉ VRxa LXtX LXVIII LXXI LXX 70 27783 -64- grrffEMà H îs O CH-Z-COOR17 CR**C^s^'3 LXX 11 t9 HO cH-Z-COO-haloethyl ÏL LXXV 2059574 K, HQ CH-I-C00Ri7 'CR*«"CRaR3 LXXIM nv vn ÇL 1" CH-Z-COOH HO CH-Z-CC ^^w^-CR4-i CRsRa LXXIV Ie 0. CH-Z-COO-baloethyl — LXXVll v un CH-Z-COOH CR4"CRaR3 LXXVl 70 27783 -65- 2059574 Des hydroxy-acides LXVIII et LXXIV sont oxydés en céto-acides LXX et LXXVl, respectivement, et des hydroxy-haloesters LXIX et LXXV sont oxydés en céto-haloesters LXXI et LXXVII, respectivement, par réaction avec un agent oxydant qui n'attaque 5 pas d'autres parties de ces molécules, notamment le groupe cétal cyclique de composés LXVIII et LXIX ou la liaison éthylénique de composés LXXIV et LXXV. Un réactif particulièrement intéressant à cette fin est le réactif de Jones, c'est-à-dire l'anhydride chromique en milieu acide. Voir "J. Chem. Soc.", 39 (1946). L'a-1O cétone est un diluant qui convient à cette fin, et on doit utiliser un léger excès d'oxydant et des températures s'abaissant au moins à environ 0°C, de préférence entre environ -10 et environ -20°C. L'oxydation se développe rapidement et elle est habituellement terminée en 5 à 30 minutes environ. L'oxydant en excès est 15 détruit, par exemple par addition d'un alcanol inférieur, avantageusement l'alcool isopropylique, et l'aldéhyde est isolé par des procédés classiques, par exemple par extraction avec un solvant convenable tel que l'éther diéthylique. On peut aussi utiliser d'autres agents oxydants. A titre d'exemples, on mentionne des 20 mélanges d'anhydride chromique et de pyridine ou des mélanges de dicyclohexylcarbodiimide et de diméthylsulfoxyde. Voir par exemple "J. Am. Chem. Soc.", 87, 5661 (1965). Les esters halogéno-éthyliques LXIX, LXXI, LXXV et LXXVII se préparent par réaction d'acides LXVIII, LXX, LXXIV et LXXVl, 25 respectivement, avec 1'halo-éthanol approprié, par exemple le 0,P,P-trichloréthanol, en présence d'un carbodiimide, par exemple le dicyclohexylcarbodiimide, et d'une base, par exemple la pyri- ; dine, de préférence en présence d'un diluant liquide inerte, par exemple le dichlorométhane, pendant plusieurs heures à environ 30 25°C. Comme on l'a mentionné ci-dessus, les alkylations du cétal cyclique XLV en composé XLVI (schéma E), et de l'oléfine XLIII en composé LU (schéma P) donnent habituellement un mélange de produits d'alkylation alpha et bêta, par rapport aux fragments 35 R, E9 -CH-V-COOR^q et -CH-Z-COOR^Q. Comme décrit également ci-dessus, ces deux isomères donnent des produits finals différents, l'iso- 70 27783 -66- 2059574 mère alpha conduisant à la série du type PG et 11 isomère bêta conduisant à la série du type 8-iso-PG. Si l'on préfère un composé de l'une ou l'autre de ces deux séries, il existe deux procédés permettant de favoriser la production du composé final pré-5 féré. L'un de ces procédés implique 1'isomérisation du produit final de formules XI à XVIII. On maintient ou bien l'isomère alpha d'un composé de formulesXI à XVIII, sous la forme ester ou acide libre, ou bien l'isomère bêta correspondant, dans un diluant li-10 quide inerte dans la gamme de 0 à 80°C et en présence d'une base caractérisée par le fait que sa solution aqueuse a un pH inférieur à environ 10, jusqu'à ce qu'une quantité notable de l'isomère ait été isomérisée en l'autre isomère, c'est-à-dire alpha en bêta ou bêta en alpha. Les bases préférées à cette fin sont les sels de % 15 métaux alcalins d'acides carboxyliques, notamment d'acides alca-noîques en à C^, par exemple l'acétate de sodium. Des exemples de diluants liquides iner-tes intéressants comprennent les alcanols en à C^, par exemple l'éthanol. Cette réaction à environ 25°C nécessite environ 1 à 20 jours. Apparemment, un équilibre s'est 20 établi. Les mélanges des deux isomères, alpha et bêta, sont séparés du mélange réactionnel par des procédés connus, puis les deux isomères sont séparés l'un de l'autre au moyen de procédés connus, par exemple par chromatographie, recristallisation ou une combinaison de ces deux procédés. L'isomère que l'on préfère le moins est 25 ensuite soumis à la même isomérisation pour produire une quantité supplémentaire de l'isomère préféré. De cette maniéré, par des iso-mérisationgêt des séparations répétées, on transforme l'isomère moins préféré du composé de formulœXI à XVIII en une quantité supplémentaire de 1'isomère préféré. 30 Le second procédé permettant de favoriser la production d'un isomère préféré de formulesXI à XVIII implique l'un quelconque des composés intermédiaires cétoniques de formules XLVI, XLVII, LII ou LIII (schémas E et F). L'une ou l'autre des formes alpha et bêta de l'un de ces composés intermédiaires est transfor-35 mée en un mélange des deux isomères en maintenant l'un ou l'autre des isomères, alpha ou bêta; dans un diluant liquide inerte en présence d'une base et dans la gamme de températures de 0 à 100°C, 70 27783 2059574 jusqu'à ce qu'une quantité importante de l'isomère de départ ait été isomérisée en l'autre isomère. Les bases que l'on préfère utiliser pour cette isomérisation comprennent les amidures de —métaux alcalins, les alcoolates de métaux alcalins, les hydrures 5 de métaux alcalins et les métaux alcalins triarylméthyliques. On préfère notamment les tertio-alcoolates de métaux alcalins en C^ à Cg, par exemple le tertio-butylate de potassium. Cette réaction à environ 25°C se développe rapidement (une minute à plusieurs heures). Il se forme apparemment un mélange en équilibre des deux 10 isomères, en partant de l'un ou l'autre des isomères. Les mélanges d'isomères contenus dans ce mélange en équilibre sont isolés par des procédés connus, puis les deux isomères sont séparés l'un de l'autre par des procédés connus, par exemple par chromatographie. L'isomère que l'on préfère le moins est ensuite soumis à la même 15 isomérisation en vue de produire une quantité supplémentaire de l'isomère préféré. De cette manière, par des isomérisations et des séparations répétées, on transforme la presque totalité de l'isomère moins préféré de l'un quelconque de ces composés intermédiaires en l'isomère plus préféré. Les acétal-cétones cycliques inter-20 médiaires de formule XLYI sont préférées aux autres composés intermédiaires dans ce procédé d'isomérisation. Les composés finals de formulesXI à XLII, préparés au moyen des procédés de l'invention, sous la forme acide libre, sont transformés en sels acceptables du point de vue pharmacologique 25 panjÀeutralisation avec des quantités appropriées de la base minérale ou organique correspondante, des exemples de ces bases étant donnés par les cations et les aminés énumérés ci-dessus. Ces transformations sont conduites au moyen de divers procédés connus en pratique comme étant généralement intéressants pour la préparation 30 de sels minéraux, c'est-à-dire de sels métalliques ou d'ammonium, de sels d'addition d'aminé et d'acide et de sels d'ammonium quaternaire . Le choix du procédé dépend en partie des caractéristiques de solubilité du sel particulier que l'on doit préparer. Dans le cas des sels minéraux, il convient habituellement de dissoudre 35 l'acide de formule XI à XLII dans de l'eau contenant la quantité stoechiométrique d'un hydroxyde, d'un carbonate ou d'un bicarbonate qui correspond au sel minéral désiré. Par exemple, l'utilisa 70 27783 -68- 2059574 tion d'hydroxyde de sodium, de carbonate de sodium ou de bicarbonate de sodium donne une solution du sel de sodium. L'évaporation de l'eau ou l'addition d'un solvant miscible à l'eau de polarité moyenne, par exemple un alcanol inférieur ou une alcanone infé-5 rieure, donne le sel minéral solide s'il s'agit de la forme que l'on désire. Pour obtenir un sel d'aminé, on dissout l'acide de formule XI à XLII dans un solvant convenable de polarité moyenne (éthanol, acétone, acétate d'éthyle) ou faible (éther diéthylique, benzène). 10 On ajoute ensuite à cette solution une quantité au moins stoechio-métrique.de 1'aminé qui correspond au cation désiré. Si le sel obtenu ne forme pas de précipité, on l'obtient habituellement sous la forme solide par addition d'un diluant miscible de faible polarité, ou par évaporation. Si 1'aminé est relativement volatile, 15 tout excès peut en être aisément éliminé par évaporation. On pré-" fère utiliser des quantités stoechiométriques des aminés moins volatiles. Des sels dont le cation est l'ammonium quaternaire s'obtiennent en mélangeant l'acide de formulesXI à XLII avec la quan-20 tité stoechiométrique de l'hydroxyde d'ammonium quaternaire correspondant en solution dans l'eau, le mélange étant suivi d'une évaporation de l'eau. Les acides ou esters finals de formulesXI à XLII, préparés au moyen des procédés de l'invention, sont transformés en alcanoa-25 tes inférieurs par interaction entre le composé hydroxylé de formule XI à XLII et un agent de carboxy-acylation, de préférence l'anhydride d'un acide alcanoïque inférieur, c'est-à-dire un acide alcanoïque en C1 à CD. Par exemple, l'utilisation de l'an- \ O hydride acétique donne le diacétate correspondant. L'utilisation 30 analogue d'anhydride propionique, d'anhydride isobutyrique et d'anhydride d'acide hexanoîque donne les carboxyacylates correspondants . La carboxy-acylation est avantageusement effectuée en mélangeant le composé hydroxy et l'anhydride d'acide, de préférence 35 en présence d'une aminé tertiaire telle que la pyridine ou la tri-éthylamine. On utilise un grand excès de l'anhydride, de préférence environ 10 à environ 10 000 moles d'anhydride par mole de 70 27783 -69- 2059574 composé hydroxylé participant à la réaction. L'anhydride en excès sert de diluant et de solvant réactionnel. On peut aussi ajouter un diluant organique inerte, par exemple le dioxanne. On préfère util-iser la quantité suffisante d'aminé tertiaire pour neutraliser 5 l'acide carboxylique produit par la réaction, de" même que tous groupes carboxyle libres présents dans le composé hydroxylé participant à la réaction. La réaction de carboxy-acylation est, de préférence, conduite dans la gamme d'environ 0 à environ 100°C. La durée nécessaire 10 de réaction dépend de facteurs tels que la température de réaction et la nature de l'anhydride et de 1'aminé tertiaire qui participent à la réaction. Dans le cas de l'anhydride acétique et de la pyridi-ne, et d'une température de réaction de 25°C, on utilise une durée de réaction de 12 à 24 heures. 15 Le produit carboxy-acylé est isolé du mélange réactionnel par des procédés classiques. Par exemple, l'anhydride en excès est décomposé avec l'eau, et le mélange obtenu est acidifié puis extrait avec un solvant tel que l'éther de diéthyle. Le carboxy-acylate désiré est isolé du produit d'extraction dans l'éther 20 diéthylique par évaporation. Le carboxyacylate est ensuite purifié par des procédés classiques, avantageusement par chromatographie. Au moyen de ce procédé, les composés du type PG-E de formules "XI à XVIII sont transformés en dialcanoates, les composés du type PGP de formulœ XIX à XXVT sont transformés en trialcanoates 25 et les composés des types PGA et PGB de formules XXVII à XLII sont transformés en mono-alcanoates. Lorsqu'un dialcanoate de type PGB est transformé en un composé du type PGF par réduction du carbonyle comme représenté sur le schéma A, on obtient un dialcanoate du type PGP et on l'utilise 30 aux fins décrites ci-déssus, tel quel ou après transformation en trialcanoate au moyen du procédé décrit dans ce qui précède. Dans ce dernier cas, le troisième groupe alcanoyloxy peut être le même que les deux groupes alcanoyloxy présents avant la réduction du carbonyle, ou bien il peut être différent. 35 Des molécules de chacun des composés répondant aux for mules XI à XLII et, excepté XLIII, des molécules répondant à chaque formule de composé intermédiaire, ont chacune au moins un 70 27783 -70- 2059574 centre d'asymétrie, et chacune peut exister sous la forme racémique ou sous l'une ou l'autre des formes énantiomorphes, c'est-à-dire d et 1. Une formule définissant avec précision la forme d serait l'image de symétrie par rapport à un plan de la formule-5 qui définit la forme 1. Les deux formules sont nécessaires pour définir avec précision la forme racémique correspondante. Par convention, les diverses formules devront être interprétées comme englobant les composés racémiques d et 1. Lorsqu'on désire un composé final optiquement actif (d ou 10 l), on l'obtient par dédoublement du composé racémique ou par dédoublement de l'un des intermédiaires racémiques asymétriques. Ces dédoublements sont effectués" au moyen de procédés connus en pratique. Par exemple, lorsque le composé final XI à XLII est un acide libre, sa forme dl est dédoublée en formes d et 1 par réa«-15 tion de l'acide libre par des procédés généraux connus avec une base optiquement active, telle que la brucine ou la strychnine, pour obtenir un mélange des deux diastéréoisomères qui sont séparés par des procédés généraux connus, par exemple une cristallisation fractionnée en vue d'obtenir les sels diastéréoisomères 20 individuels. L'acide optiquement actif de formulœXI à XLII s'obtient ensuite par traitement du sel avec un acide au moyen de procédés généraux connus. A titre de variante, la forme acide libre de l'oléfine LII, le cétal cyclique XLVI ou les glycols XLVII ou LIII sont dédoublés en formes d et 1 individuelles, puis estéri-25 fiés et transformés ensuite en la forme optiquement active correspondante du produit final XI à XLII, comme décrit ci-dessus. A titre de variante, les glycols XLVII ou LUI participant à la réaction, sous la forme exo ou endo, sont transformés en cétals avec un 1,2-glycol optiquement actif, par exemple le 30 D-(—)-2,3-butanediol, par réaction de ce 1,2-glycol avec le composé de formule XLVII ou LUI en présence d'un acide fort, tel que l'acide p-toluènesulfonique. Le cétal obtenu est un mélange de diastéréoisomères que l'on divise en diastéréoisomères d et 1, chacun étant ensuite hydrolysé avec un acide, par exemple l'acide 35 oxalique, en composé cétonique initial, à présent sous la forme optiquement active. Ces réactions impliquant dés glycols et des cétals optiquement actifs à des fins de dédoublement sont généra 70 27783 -71- 2059574 lement connues en pratique. Voir, par exemple, "Chem. Ind." 1664 (1961) et "J. Am. Chem. Soc." 84, 2938 (1962). D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront des exemples et des préparations dont la 5 description est donnée ci-après. Toutes les températures sont indiquées en degrés centigrades . Les spectres d'absorption infra-rouge sont enregistrés sur un spectrophotomètre infra-rouge du type "Perkin-Elmer", 10 modèle 421. Sauf indication contraire, on utilise les échantillons à 11 état non dilué. Les spectres de résonance magnétique des noyaux sont enregistrés sur un spectrophotomètre "Varian", modèle A-60, sur des solutions dans le deutérochloroforme, avec le tétraméthylsilane 15 comme étalon interne. Les spectres de masse sont enregistrés sur un spectromè-tre de masse du type Atlas CH-4 avec une source TO-4 (tension d'ionisation de 70 eV). On recueille les fractions de l'éluat chromatographique à 20 partir du moment où le front d'élution atteint la base de la colonne . Préparation 1 Ester méthylique de l'acide endo-bicyclo[3•1.Ojhexane-3-ol-6-carboxylique. 25 On agite sous atmosphère d'azote un mélange d'ester méthy lique d'acide endo-bicyclo[3.1.0]hex-2-ène-6-carboxylique (103 g) et d'éther diéthylique anhydre (650 ml) et on le refroidit à -5°C. On ajoute goutte à goutte, en 30 minutes, une solution 1 M (284 ml) de diborane dans le tétrahydrofuranne, en maintenant la tempéra-30 ture au-dessous de 0°C. Le mélange obtenu est ensuite agité,, puis on le laisse se réchauffer à 25°C pendant 3 heures. Par évaporation sous pression réduite, on obtient un résidu que l'on dissout dans 650 ml d'éther diéthylique anhydre. On refroidit la solution à 0°C et on ajoute goutte à goutte 172 ml de solution aqueuse 3 N 35 d'hydroxyde d'ammonium sous atmosphère d'azote, en agitant éner-giquement pendant 15 minutes et en maintenant la température à 0-5°C. Ensuite, on ajoute goutte à goutte 94 ml d'une solution 70 27783 -72- 2059574 € [■ aqueuse à 30 $ d'eau oxygénée, tout en agitant pendant 30 minutes à 0-5°C. On agite le mélange obtenu pendant une heure, tout en chauffant à 25°C. Ensuite, on ajoute 500 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium* et on isole la phase d'éther diéthy-5 lique. On lave la phase aqueuse avec 4 portions de 200 ml d'acétate d1éthyle, on ajoute les liqueurs de lavage à la phase d'éther diéthylique et on lave ensuite cette phase avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évaporé pour obtenir 115g d'un résidu. Ce résidu est distillé sous pression 10 réduite en donnant 69 g d'un mélange des.esters méthyliques d'acides endo-bicyclo[3.1.0]hexane-3-ol-6-carboxylique et endo-bicyclo-[3.1.0]hexane-2-ol-6-carboxylique, bouillant à 86-95°C sous 0,5 mm. Préparation-2 Ether tétrahydropyranylique de l'ester méthylique d'acide 15 endo-bicyclo[3.1.0]hexane-3-ol-6-carboxylique. le mélange (66 g) des composés 2-ol et 3-ol obtenus conformément à la préparation-1, dans 66 ml de dihydropyrane, est agité et refroidi à 15-20°C pendant l'addition de 3 ml d'éther diéthylique anhydre saturé de gaz chlorhydrique. La température du mélange 20 est ensuite maintenue dans la gamme de 20 à 30°C pendant 1 heure avec refroidissement, puis elle est maintenue à 25°0 pendant-.15 heures. On obtient par évaporation un résidu qui est distillé sous pression réduite en donnant 66 g d'un mélange des éthers tétra-hydropyranyliques des éthers méthyliques d'acides endo-bicyclo-25 [3.1 .0]hexane-3-ol-6-carboxylique et endo-bicyclo[3.1.Ojhexane-2-ol-6-carboxylique bouillant à 96-104°C sous 0,1 mm. Préparation 3 Ether 3-tétrahydropyranylique de l'endo-6-h.ydraxyméthyl-bicyclo[3.1.0]hexane-3-ol. ' - 30 On ajoute goutte à goutte, en 45 minutes, une solution du mélange (69 g) des produits obtenus conformément à la préparation 2 dans 300 ml d'éther diéthylique anhydre à un mélange sous agitation et refroidi de 21 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 1300 ml d'éther diéthylique anhydre sous atmosphère d'hydrogène. 35 On agite le mélange obtenu pendant 2 heures à 25°C, puis on le refroidit à 0°C. On ajoute 71 ml d'acétate d'éthyle et on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute ensuite 235 ml d'eau et 70 27783 -73- 2059574 on sépare la phase d'éther diéthylique. On lave la phase aqueuse deux fois avec de l'éther de diéthyle et deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On ajoute à la phase aqueuse une- solution de sel de Rochelle, et on sature ensuite la phase aqueuse avec du chlo-5 rure de sodium, puis on extrait deux fois à l'acétate d'éthyle. On rassemble toutes les solutions d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les déshydrate et on les évapore pour obtenir 61 g d'un mélangé'éthers 3-tétrahydropyranyliques 10 d'endo-6-hydroxyméthylbicyclo[3.1.0]hexane-3-ol et d'endo-6-hydroxyméthylbicyclo[3.1.0]hexane-2-ol. Préparation 4 Ether 3-tétrahydropyranylique d'endo-bicyclo[3.1.0]hexane-3-ol-6-carboxaldéhyde. 15 On refroidit à -10°C une solution du mélange (34 g) des produits obtenus conformément à la préparation 3 dans 1000 ml d'acétone. On ajoute goutte à goutte, tout en agitant, en 10 minutes, à -10°0, 75 ml d'une solution de 21 g d'anhydride chromique, 60 ml d'eau et 17 ml d'acide sulfurique concentré (réactif 20 de Jones) préalablement refroidie à 0°C. Après avoir agité pendant encore 10 minutes à -10°C, on ajoute en 5 minutes 35 ml d'alcool isopropylique, et on continue d'agiter pendant 10 minutes. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 8 litres d'un mélange de glace et d'eau. On extrait le mélange obtenu 25 six fois avec du dichlorométhane. Les extraits rassemblés sont lavés avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, déshydratés et évaporés en donnant 27 g d'un mélange d'éthers tétra-hydropyranyliques d'endo-bicyclo[3.1.0]hexane-3-ol-6-carboxaldé-hyde et d1endo-bicyclo[3.1.0]hexane-2-ol-6-carboxaldéhyde. 30 Préparation 5 Ether tétrahydropyranylique d'endo-6-(cis- et trans-1-heptényl)-bicyclo[3.1.0]hexane-3-ol. On agite un mélange de 100 g de bromure d'hexyle, 160 g de triphénylphosphine et 300 ml de toluène et on le chauffe au 35 reflux pendant 7 heures. On refroidit ensuite le mélange à 10°C et les cristaux.qui se séparent sont recueillis par filtration, lavés au toluène et séchés en donnant .147 g de bromure d'hexyl- 70 27783 -74- 2059574 triphénylphosphonium, point de fusion 197-200°C. On agite sous atmosphère d'azote un mélange de 102 g de 'bromure d'hexyltriphénylphosphonium et 1200 ml de benzène pendant l'addition d'une solution de butyl-lithium dans l'hexane 5 (146 ml d'une solution à 15 % en poids/volume). On agite le mélange obtenu pendant 30 minutes. Ensuite, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, en 30 minutes, une solution de 27 g du mélange de produits obtenus conformément à la préparation 4 dans 300 ml de benzène. On chauffe le mélange et on l'agite à 70°C 10 pendant 2,5 heures, puis on le refroidit à 25°C. On recueille par filtration le précipité obtenu et on le lave au benzène. On rassemble le filtrat et le benzène de lavage, on lave l'ensemble à l'eau, et on le déshydrate pour obtenir 58 g d'un mélange d'éthers tétrahydropyranyliques d'endo-6-(cis- et trans-1-hep-* 15 tényl)bicyclo[3.1.0]hexane-3-ol et d'endo-6-(cis- et trans-î-heptényl)bicyclo[3.1.0]hexane-2-ol. Préparation 6 Endo-6-(cis- et trans-1-heptényl)bicyclo[3.1.0]hexane-3-ol. On ajoute 3 g d'acide oxalique à une solution du mélange 20 (58 g) de produits obtenus conformément à la préparation 5 dans 1500 ml de méthanol. On chauffe le mélange au reflux sous agitation pendant 1,5 heure. Par évaporation sous pression réduite, on obtient une huile que l'on dissout dans le dichlorométhane. On lave cette solution avec une solution aqueuse de bicarbonate 25 de sodium, on la sèche et on l'évaporé sous pression réduite. On dissout le résidu dans un mélange d'hexanes isomères (Skellysolve B) et on le chromatographie sur une colonne garnie de 600 g de gel de silice humide. On élue la colonne avec 2 litres de Skelly-solve B, puis avec de l'acétate d'éthyle en solution dans le 30 Skellysolve B, en utilisant les quantités et les concentrations suivantes : 1 litre (2,5 %), 2 litres (5 %)-, 2 litres (7,5 %), 5 litres (10 $) et 3 litres (15 $). Par évaporation des fractions rassemblées correspondant à l'acétate éthylique à 10 et 15 f°, on obtient 16 g d'un mélange d'endo-6-(cis- et trans-1-35 heptényl)bicyclo[3.1.0]hexane-3^ol et d'endo-6-(cis- et trans-1-heptényl)bicyclo[3.1.0]hexane-2-ol. 70 27783 -75- 2059574 Préparation 7 Endo-6-(cis- et trans-1 -heptényl)bicyclo[3.1 .Ojhexane- 3-one (formule XLIII : Rg est un groupe pentyle, R^ et E.^ sont des atomes d'hydrogène, représente la configuration endo). 5 On refroidit à -10°C une solution du mélange (15 g) de pro duits obtenus conformément à la préparation 6 dans 450 ml d'acétone et on agite cette solution tout en ajoutant 30 ml de réactif de Jones (préparation 4), goutte à goutte en 10 minutes. On agite le mélange résultant pendant 10 minutes à -10°C. Ensuite, on 10 ajoute 15 ml d'alcool isopropylique et on continue d'agiter pendant 10 minutes. On verse le mélange dans 2400 ml d'eau. L'eau est extraite cinq fois au dichlorométhane. Les extraits rassemblés sont lavés avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sé-chés et évaporés en donnant une huile. L'huile est chromatogra-15 phiée sur une colonne garnie de 500 g de gel de silice à 1'état humide, avec des hexanes isomères (Skellysolve B), et on procède à l'élution, successivement avec 2 litres de Skellysolve B, 2 litres d'acétate d'éthyle à 2,5 i° dans le Skellysolve B et 10 litres d'acétate d'éthyle a 5 % dans le Skellysolve B. La première frac-20 tion de 1,5 litre d'éluat d'acétate d1éthyle à 5 ^ dans le Skellysolve B est évaporée en donnant 5,9 g d'endo-6-(cis- et trans-1-heptényl)bicyclo[3.1.0]hexane-3-one ; on trouve un R^ égal à 0,62 par chromatographie en couche mince avec des plaques de gel de silice développées avec de l'acétate d'éthyle à 20 % 25 dans le cyclohexane. En suivant les modes opératoires des préparations 5, 6 et 7, mais en utilisant dans la préparation 5 le bromure de butyle, le bromure de pentyle, le bromure d'heptyle et le bromure d'oc-tyle à la place du bromure d'hexyle, on obtient les composés 30 1-pentényle, 1-hexényle, 1-octényle et 1-nonényle correspondant au produit de la préparation 7. De même, en suivant les modes opératoires des préparations 5, 6 et 7, mais en utilisant dans la préparation 5 des bromures primaires de formule X-^Hg^-CHgBr, dans laquelle d est égal à 35 1, 2, 3 ou 4, et X est un groupe isobutyle, tertio-butyle, 3,3-difluorobutyle, 4,4-difluorobutyle, 4,4,4-trifluorobutyle et 3,3,4,4,4-pentafluorobutyle, à la place du bromure d'hexyle, 70 27783 -76- 2059574 on obtient des composés correspondant au produit de la préparation 7 avec un groupement X-(CHg)^-CH=CH- à la place du fragment 1-heptényle. De même, en suivant les modes opératoires des préparations 5 5, 6 et 7, mais en utilisant dans la préparation 5 les autres b bromures primaires et secondaires de formule Rg-CH-Br dans laquelle Rg et R^ ont les définitions données ci-dessus à la place du bromure d'hexyle, on obtient des composés correspondant aux . 10 R~ 13 produits de la préparation 7, avec le groupement Rg-C=CH- à la place du fragment 1-heptényle. De même, en suivant les modes opératoires des préparations 5, 6 et 7, mais en utilisant dans la préparation 5 des bicyclo-15 0 M [3.1.Ojhexanes portant à la place du groupement H-C- un groupement 0 tt R^-C- dans lequel R^ a la définition donnée ci-dessus, on obtient des composés correspondant au produit de la préparation 7 portant 20 R, - ' 14 le groupement G^H^-CH=C- à la place du fragment 1-heptényle. Ces différents bicyclo[3.1.Ojhexanes se préparent à partir de l'aldéhyde de la préparation 4 ou de l'ester de la préparation 3 au moyen de procédés bien connus. Voir par exemple le brevet belge 25 n° 702 477 précité. De même, en suivant les modes opératoires de..s préparations 5, 6 et 7, mais en utilisant dans la préparation 5 des bicyclo- 0 H [3.1.Ojhexanes portant le groupement R^-C- à la place du groupe-30 0 tl ment H-C-, ainsi que le bromure de butyle, le bromure de pentyle, le bromure d'heptyle, le bromure d'octyle, des bromures de formule X-CCHg^-CHgBr (comme défini ci-dessus) et des bromures 35 primaires et secondaires de formule Rg-CH-Br (comme défini ci-dessus), on obtient des composés correspondant au produit de la préparation 7 avec les groupements 1-pentényle, 1-hexényle, 70 27783 -77- 2059574 1-octényle et 1-nonényle, chacun substitué avec un radical R^ en position 1, • X-(CH2)(i-CH=CR^- et R2~C=C- à la place du fragment 1-heptényle. 5 De même, en suivant les modes opératoires des préparations 5, 6 et 7, mais en utilisant la préparation 5 des exo-bicyclo-[3.1.Ojhexanes à la place de chacun des corps réactionnels endo définis dans la préparation 5 et après la préparation 7, on obtient les composés exo correspondant au produit endo de la pré-10 paration 7 et chacun des produits endo définis après la préparation 7. Les exo-bicyclo[3.1.Ojhexanes nécessaires comme corps réactionnels s'obtiennent comme décrit dans le brevet belge n° 702 477 précité. Chacun des corps réactionnels répondant à la formule XLIII 15 donnée ci-dessus se prépare au moyen des procédés décrits dans ce qui précède. Préparation 8 Endo-6(1,2-dihydroxyheptyl)-bicyclo[3.1.0jhexane-3-one (formule XLIY : R2 est un groupe pentyle, R^ et R^ désignent 20 de l'hydrogène, et correspondant à la configuration endo). On ajoute, tout en agitant, à une solution de 1,0 g du produit de la préparation 7, une solution de 1,0 g de chlorate de potassium et 0,065 g de tétroxyde d'osmium dans 25 ml d'eau. On agite énergiquement le mélange pendant 5 heures à 50°C. En-25 suite, on concentre sous pression réduite le mélange pratiquement incolore. On extrait, plusieurs fois le résidu au dichloro-méthane et on sèche les extraits rassemblés, puis on les évapore pour obtenir 1,2 g d1 une huile de .couleur foncée. On chromatographie cette huile sur 100 g de gel de silice, et on procède à 30 l'élution avec, successivement, 300 .ml d'acétate d'éthyle à 10 % dans un mélange d'hexanes isomères (Skellysolve B), 500 ml d'acétate d'éthyle à 25 $ dans le Skellysolve B, puis avec de l'acétate d'éthyle à 50 $ dans le Skellysolve B, et on recueille des fractions de 100 ml d'éluat. On rassemble les fractions 13 à 19 .35 (acétate d'éthyle à 50 $) et on les évapore à sec pour obtenir 867 mg d'endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)bicyclo[3.1.0jhexane-3-one. 70 27783 -78- 2059574 En suivant le mode opératoire de la préparation 8, mais' en utilisant comme corps réactionnels les dérivés endo et exo de 1-pentényle, 1-hexényle, 1-octényle et 1-nonényle correspondant au 1-heptényl-bicyclo[3.1.Ojhexane -participant à la réac-5 tion dans la préparation 8, on obtient les dérivés endo et exo de 1 ,2-dihydroxypentyle, 1,2-dihydroxyhexyle, 1,2-dihydroxy-octyle et 1 ,2-dihydroxynonyle du bicyclo[3.1.Ojhexane. De même, en suivant le mode opératoire de la préparation 8, mais en utilisant comme corps réactionnels les composés endo 10 et exo portant le groupement X-(CH2)^-CH=CH- à la place du radical 1-heptényle du corps réactionnel de la préparation 8, on obtient les X— (CH^)^-CHOH-CHOH-bi'cyclo[3.1 .Ojhexanes correspondants. En suivant de même le mode 'opératoire de la préparation 8, mais en utilisant comme corps réactionnels les composés endoe^; 15 ' Vï ?4 exo portant le groupement R2-C=C- à la place du fragment 1-heptényle du corps réactionnel de la préparation 8, on obtient les R. 13 14 R2-C—C-bicyclo[3.1.Ojhexanes correspondants. De même, en suivant le mode opératoire de la préparation 8, mais en utilisant comme corps réactionnels les composés endo et 20 OH OH *exo de bicyclo[3.1.Ojhexane de formule : 25 0 CHF-(CH2)g-CH3 30 dans laquelle R^, R^ et g ont les définitions données ci-dessus, ces composés étant préparés comme, décrit plus haut, on obtient R-z R/ 13 » 4 les CH^-(CH2) -CHF-C—C-bicyclo[3.1«Ojhexanes correspondants. 70 27783 -79- 2059574 Préparation 9 Acétonide de 11endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-bicyclo[3.1.0]-hexane-3-one (formule XLY : R2 est un groupe pentyle, R^ et représentent de l'hydrogène, R^2 et R^ sont des groupes 5 méthyle et correspond à la configuration endo). On agite à 25°C pendant 64 heures une solution du produit (8,41 g) de la préparation 8 et 700 mg de bisulfate de potassium dans 140 ml d'acétone. Ensuite, on ajoute 710 mg de carbonate de sodium monohydraté et on agite le mélange pendant 10 minutes. On 10 évapore l'acétone sous pression réduite et on ajoute de l'eau. La solution aqueuse est extraite plusieurs fois au dichloromé-thane et les extraits sont rassemblés, lavés à l'eau, séchés et évaporés en donnant 9,3 g d'une huile. L'huile est chromatogia-phiée sur 400 g de gel de silice, et elle est éluée avec 2 litres 15 d'acétate d'éthyle à 10 % dans le Skellysolve B, puis avec 4 litres d'acétate d'éthyle à 15 i° dans le Skellysolve B. Les produits d1élution à l'acétate d'éthyle à 15 % sont évaporés en donnant 7,4 g d'acétonide d'endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-bicyclo[3.1.Ojhexane- 3-one ; absorption infra—rouge à 3000, 1745, 1370 et 1045 20 cm~^ ; pics de résonance magnétique des noyaux à 4,2-3,8 (multiplet), 3,5 (doublet), 2,9-2,0 (multiplet), 1,25 (singulet), et 0,91 (triplet) . En suivant le mode opératoire de la préparation 9, mais en utilisant comme corps réactionnels les composés exo 1,2-dihydro-25 xyheptyle, endo et exo 1,2-dihydroxypentyle, 1,2-dihydroxyhexyle, 1,2-dihydroxyoctyle et 1,2-dihydroxynonyle correspondant au 1,2-dihydroxyheptyl-bicyclo[3.2.1jhexane participant à la réaction de la préparation 9, on obtient les acétonides correspondants . 30 De même, en suivant le mode opératoire de la préparation 9, mais en utilisant comme corps réactionnels les composés endo et exo portant le groupement X-(CH2)^-CHOH-CHOH- à la place du fragment 1,2-dihydroxyheptyle du corps réactionnel de la préparation 9, on obtient les acétonides correspondants. 35 En suivant également le mode opératoire de la préparation 9, mais en utilisant comme corps réactionnels les composés endo 70 27783 -80- 2059574 R™ R A 13 r 4 et exo portant le groupement R„-C—C- à la place du radical i » OH OH 1,2-dihydroxyheptyle du corps réactionnel de la préparation 9, 5 on obtient les acétonides correspondants. En suivant également le mode opératoire de la préparation 9, mais en utilisant comme corps réactionnels les composés endo R™ R. • 3 14 et exo portant le groupement CH^-( CHg ) g-CHF-C—C- à la place du 10 OH OH radical 1,2-dihydroxyheptyle du corps réactionnel de la préparation 9, on obtient les acétonides correspondants. Exemple 1 • 3-oxa-7-[endo-6-( 1 -heptényl)-3-oxobicyclo[3.1 .0]hex-2a-yl]-15 heptanoate d'éthyle (formule LU : R2 est un groupe pentyle, R^, R^ et Rg désignent de l'hydrogène, R^ q est un groupe éthyle, Z est un groupement -(CHg^OCHg- et-représente les configurations endo et alpha). On ajoute en 45- minutes une solution de tertio-butylate 20 de potassium (8,8 g) dans 500 ml de tétrahydrofuranna purgé à l'azote, à une solution sous agitation d'endo-6-(1-heptényl)-bicyclo[3.1.0]hexàne-3-one (10,0 g, produit de la préparation 7) "et 42,6 g de 7-iodo-3-oxaheptanoate d'éthyle dans 250 ml de tétra.-hydrofuranne sous atmosphère d'azote à 25°C. Le mélange obtenu 25 est acidifié immédiatement avec 120 ml d'acide chlorhydrique à 5 i<>, puis il est concentré sous pression réduite au-dessous de 40°C pour éliminer la majeure partie du tétrahydrofuranne. On ajoute 400 ml d'eau au résidu, et on extrait le mélange avec trois portions de 400 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ras-30 semblés sont lavés successivement avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis ils sont séchés et évaporés sous pression réduite. Le résidu (46,5 g) est chromatographié sur une colonne garnie de 4 kg de gel de silice à l'état humide, avec 8 litres d'acétate 35 d'éthyle à 5 ^ dans un mélange d'hexanes isomères (Skellysolve B), et on procède à l'élution avec, à chaque fois, 8 litres d'acétate d'éthyle à 5-10 f6, 10-15 & 15-20 $> et 20-25 $> dans le Skellysolve 70 27783 -81- 2059574 B (gradients), puis avec 2 litres d'acétate d'éthyle à 30 $, 2 litres d'acétate d'éthyle à 35 $ et 2 litres d'acétate d'éthyle à 40 i» dans le Skellysolve B, et finalement, avec 4 litres d'acétate d'éthyle à 50-100 $ dans le Skellysolve B (gradient), 5 et on recueille des fractions de 400 ml, La chromatographie en couche mince avec de l'acétate d'éthyle à 20 % dans le Skellysolve B montre les fractions qui ne contiennent que le produit désiré d'alkylation. Ces fractions sont rassemblées et évaporées en donnant 4,7 g de 3-oxa-7-[endo-6-(1-heptényl)-3-oxobicyclo[3.1.0]-10 hex-2a-yl]heptanoate d'éthyle ; les pics de résonance magnétique des noyaux se situent à 4,7-5,9 (multiplet), 4,21 (quartet), 4,05 (singulet) et 3,57 (triplet) cf. Une petite quantité de l'isomère 2f3-yle correspondant est isolée dans les dernières fractions chromatographiques. 15 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en uti lisant une plus grande quantité de tertio-butylate de potassium (16 g) et en maintenant le mélange réactionnel pendant 8 heures à 25°C avant l'addition d'acide chlorhydrique, on obtient un produit qui contient des quantités importantes de l'isomère 2a-yle 20 et l'isomère 20-yle correspondant qui ont été décrits ci-dessus. Ces isomères sont séparés au moyen de la chromatographie sur gel de silice décrite ci-dessus. fexemple 2 2,2-diméthyl-3-oxa-7-[exo-6-(1-heptényl)-3-oxobicyclo[3.1.0]-25 hex-2-yl]heptanoate d'éthyle (formule LII : Rg est un groupe pentyle, R,,, R^ et Rg sont des atomes d'hydrogène, R^Q est un groupe éthyle, Z est le groupe -(CHg^OC^H^g-, Ie signe représente la configuration endo, alpha et bêta). On ajoute en 70 minutes une solution de tertio-butylate de 30 potassium (3,8 g) dans 1000 ml de tétrahydrofuranne purgé à l'azote, à une solution sous agitation de 5,0 g d'exo-6-(1-hep-tényl)-bicyclo[3•1.0]hexane-3-one et de 2,2-diméthyl-7-iodo-3-oxaheptanoate d'éthyle dans. 500 ml de tétrahydrofuranne- anhydre sous atmosphère d'azote à 0°C. On acidifie le mélange obtenu avec 35 50 ml d'acide chlorhydrique à 5 $, puis on concentre sous pression réduite au-dessous de 40°C pour éliminer la majeure partie du tétrahydrofuranne. On ajoute 400 ml d'eau au résidu et on ex 70 27783 -82- 205957k trait le mélange plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés successivement avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis ils sont, séchés et évaporés sous 5 pression.réduite. Le résidu (25,5 g) est chromatographié sur une colonne préparée par garnissage à l'état humide avec 2 kg de gel de silice, avec 4 litres d'acétate éthylique h 5 % dans le Skellysolve B, et on procède à l'élution avec 8 litres d'acétate d'éthyle avec un gradient de 5 à 22,5 $ dans le Skellysolve B. 10 La chromatographie en couche mince avec de l'acétate éthylique à 10 fo montre les fractions qui contiennent les produits désirés d1alkylation. Ces fractions- sont rassemblées et évaporées pour donner séparément' 1,1 g de 2,2-diméthyl-3-oxa-7-[exo-6-(1-heptényl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]heptanoate d'éthyle et 15 0,75 g de l'isomère bêta correspondant, à savoir le 2,2-diméthyl-3-oxa-7- [ exo-6- ( 1 -hept ényl ) -3-oxobicyclo [3.1 .0]hex-2f3-yl Jhepta-noate d'éthyle. En suivant les modes opératoires des exemples 1 ou 2, mais en utilisant à la place du bicyclo[3.1.Ojhexane participant 20 à la réaction, chacune des formes endo et exo des divers bicyclo-[3.1.Ojhexanes de formule XLIII, dont la préparation est décrite à la suite de la préparation 7, par exemple les composés bicyclo 'de formule XLIII dans laquelle Rg est un groupe propyle, butyle, hexyle ou heptyle, et R^ et/ou représentent de l'hydrogène ou 25 des groupes méthyle, et Rg est un groupement -(CHg^-X dans lequel d est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4 e"b X est un groupe isobutyle, tertio-butyle, 3,3-difluorobutyle, 4,4-difluorobutyle, 4,4,4-trifluorobutyle ou 3,3,4,4,4-pentafluorobutyle, et R^ et/ou R^ désignent de l'hydrogène ou des groupes méthyle, de même qu'en 30 utilisant le composé bicyclo de formule XLIII dans laquelle Rg est un groupement -CKF-(CEL) -CH., dans lequel g est égal à 1, 2, z g j — 3, 4 ou 5, ce composé étant préparé comme décrit ci-dessus, on obtient des composés exo et endo alpha et bêta correspondant aux produits des exemples 1 et 2 dans lesquels l'un de ces fragments 35 Rg remplace le groupe pentyle (la partie Rg du 1-heptényle) de ces produits. Comme dans le cas de l'exemple 1, avec un excès de base et une plus longue durée de réaction, ces variantes des 70 27783 -83- 205957k produits contiennent des quantités notables de l'isomère bêta correspondant que l'on sépare de l'isomère alpha comme décrit ci-dessus. De même, en suivant le procédé des exemples 1 et 2, mais 5 en utilisant à la place des agents iodés d'alkylation de ces exemples, le 7-iodo—4-oxaheptanoate d'éthyle, le 7-iodo-3-oxa-5-heptynoate d'éthyle et le 8-iodo-4-oxa-6-octynoate d'éthyle, on obtient des composés exo et endo alpha et bêta correspondant aux produits des exemples 1 et 2 qui portent des groupements 10 -(CHg)^OCHgCHgCOOEt, -CHgC^CCHgOCHgCOOEt et -CHgC^CCHgOCHgCHgCOOEt, respectivement, dans lesquels Et est un groupe éthyle, à la place des groupements -(CHg^OCHgCOOEt et -(CHgy^OCCCH^gCOOEt des produits des exemples 1 et 2. Comme on l'a décrit ci-dessus, on obtient ainsi les produits alpha et bêta. En procédant de la même -. 15 manière, mais en utilisant, conformément aux exemples 1 et 2, d'autres esters des agents d'alkylation de ces exemples et d'autres agents d'alkylation mentionnés ci-dessus dans le cadre du symbole Q défini dans ce qui précède, par exemple les esters méthylique, isopropylique, tertio-butylique, octylique, cyclo-20 hexylique, benzylique et phénylique, on obtient les esters correspondants des produits alpha et bêta d'alkylation du bicyclo-[3.1.0]hexane. _ De même, en suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, mais en utilisant en combinaison chacun des bicyclo[3.1.Ojhexanes 25 de formule XLIII décrits ci-dessus et chacune des variantes mentionnées ci-dessus des composés d'alkylation oméga-halogénés, on obtient des composés de formule LU correspondant aux produits des exemples 1 et 2, mais qui en diffèrent à la fois par la chaîne latérale à terminaison carboxylate et la chaîne latérale 30 attachée au noyau de cyclopropane du produit. De même, en suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, mais en utilisant à la place des agents iodés d'alkylation de ces exemples chacun des autres agents d'alkylation répondant à la 35 formule Hal-CH-Z-C00R1Q définie ci-dessus, c'est-à-dire des agents d'alkylation des formules LVIII, LIX, LX et LXI précités, on obtient des composés exo et endo alpha et bêta correspondant 70 27783 -84- 205957k aux produits des exemples 1 et 2 portant chacune des autres chaînes latérales -CH-Z-COOE^ q à la place des groupements -(CHg)^OCHgCOOEt et -(CH^OcIcH^COOEt-formant les chaînes 5 latérales des produits des exemples 1 et 2. Par exemple, lorsqu'on utilise comme agents d'alkylation dans le procédé des exemples 1 et 2, les composés : ICH(CH3)-(CH2)3OCH2COOEt, I (CH2)30CH2C00Et, I(CH2)s0CHaC00Et, 10 ICH2CH(CH3)CH2CH2OCH2COOEt, ICH2CH2C(CH2CH3)2CH20CH2C00Et, I(CH2)3C(CH3)20CH2C00Et, I(CH2)30CH2CH2C00Et, I(CH2)20CH2CH2C00Et, I(CH2)40CH2CH2C00Et, |(CH2)30CH(CH3)CH2C00Et* I(CH2)30C(CH3)aCH2C00Et, I(CH2)30CH2C(CH3)aC00Et, 15 ICH(CH3)CH2CH20CH2CH2C00Et, ICH2CH(CH3)CH2OCH2CHaCOOEt, ICH2CH2C(CH3)20CH2CH2C00Et, ICH2C(CH2CH3)2CHa0CH2CHaC00Et, ICH2(^CCH2OCH2COOEtJ I CH(CH3)CSCCH2OCH2COOEt, ICH2C=CCH2CH20CH2C00Et, ICH2CsCCH2OCH(CH3)C00Et, 20 I CH2C=CCH20C (CH3 )2C00Et, ICH2C*CCH(CH3)0CHaC00Et, ICH2C=CC(CH3)2OCH2COOEt, ICH2C=C-CH20CH2CH2C00Et, • ICH(CH3)teCCH2OCH2CH2COOEt, ICH2C=CCH2CH20CH2CH2C00Et, ICH2C=CCH2OCH(CH3)CH2COOEt, ICH2(^CCH20C(CH3)2CH2C00Et, 25 ICH2C=CCH(CH3.)OCH2CH2COOEt, I CH2C=CC (CH3)20CH2CHaC00Et, iCH2C=CCH2QCH2C(CHa)2C00Et 30 on obtient des bicyclo[3.1.Ojhexanes exo et endo, alpha et bêta alkylés, ayant chacun une chaîne latérale à terminaison carbo-xylate qui correspond à l'un des exemples d'agents d'alkylation oméga-iodo mentionnés ci-dessus. Par exemple, la chaîne latérale est une chaîne alpha ou bêta -(CH^^OCHCCH^GOOEt, lorsque 35 l'agent d'alkylation est I(CH2)40CH(CH3)C00Et. 70 27783 2059574 De même, en suivant le procédé des exemples 1 et,2, mais en utilisant en combinaison chacune des variantes d'agents d'al- ?9 kylation répondant à la formule Hal-CH-Z-COOR^q, y compris les 5 exemples typiques qui viennent d'être mentionnés, et chacun des bicyclo[3•1.Ojhexanes de formule XLIII décrits ci-dessus, on obtient des composés exo et endo alpha et bêta de formule LII correspondant aux produits des exemples 1 et 2, mais qui en diffèrent en ce qui concerne tant la chaîne latérale à terminaison 10 carboxylate que la chaîne latérale attachée au noyau de cyclopropane du produit. De la même manière, on utilise des variantes ?9 d'agents d'alkylation répondant à la formule Hal-GH-Z-COOR^q dans laquelle Q diffère d'un groupe éthyle et représente, par 15 exemple, un groupe méthyle, isopropyle, tertio-butyle, octyle, cyclohexyle, benzyle et phényle. Exemple 5 Acétonide du 3-oxa-7-[endo-6-( 1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-' bicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]heptanoate d'éthyle (formule XLVT : 20 Rg est un groupe pentyle, R^, R^ et Rg sont des atomes d'hydrogène, R^1 et R^ 2 sont des groupes méthyle, V est un groupement -(CHg^OCHg- et le signe représente la configuration endo et alpha). En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on alkyle 25 l'acétonide d'endo-6-(1,2-dihydroxyhej>tyl)-bicyclo[3.1.Ojhexane-3-one (préparation 9) avec le 7-iodo-3-oxaheptanoate d'éthyle pour obtenir l'acétonide du 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]-heptanoate d'éthyle. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais 30 en utilisant une plus grande quantité de tertio-butylate de potassium (16 g) et en maintenant le mélange réactionnel pendant 8 heures à 25°C avant l'addition d'acide chlorhydrique, on obtient un produit qui contient des quantités notables de l'isomère 2a-yle décrit ci-dessus et de l'isomère 2(3-yle correspondant. Ces 35 isomères sont isolés par un procédé de chromatographie sur gel de silice comme décrit dans l'exemple 1. 70 27783 -86- 2059574 En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, mais en utilisant, à la place de l'acétonide de bicyclo[3.1.Ojhexane, chacune des diverses formes exo et endo des divers cétals cycliques de bicyclo[3.1.Ojhexane de formule XLV, dont la prépa-5 ration est décrite sous le titre "préparation 9*» par exemple des acétonides bicycliques de formule XLV, dans laquelle Rg est un groupe propyle, butyle, hexyle ou heptyle, et R^ et/ou R^ sont des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyle, et Rg est un groupe -(CHg^-X pour lequel d est égal à 0. 1, 2, 3 ou 10 4, et X est un groupe isobutyle, tertio-butyle,. 3,3-clifluorobutyle, 4,4-difluorobutyle, 4,4,4-trifluorobutyle ou 3,3,4^4,4-pentafluorobutyle, et R^ et/ou R^ désignent des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyle, de même qu'en utilisant des cétals bicycliques de formule XLV, dans laquelle Rg est un groupement », 15 -CHF-(CHg)g-CH^, dans lequel g est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ces composés étant préparés comme décrit ci-dessus, on obtient des composés exo et endo alpha et bêta correspondant au produit de l'exemple 3 où l'un des groupements Rg remplace le radical pentyle de ce produit, Comme dans le cas de l'exemple 3, avec un ex-20 ces de base et une plus longue durée de réaction, on-assure la production d'une-quantité importante de l'isomère bêta. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 3, mais en utilisant à la place du 7-iodo-3-oxaheptanoate d'éthyle, le 7-iodo-4-oxaheptanoate d'éthyle,. le cis-7-iodo-3-oxa-5-hepté-25 noate d'éthyle, le trans-7-iodo-3-oxa~5-hepténoat,e d'éthyle, le cis-8-iodo-4-oxa-6-octénoate d'éthyle, le trans-8-iodo-4-oxa-6-octénoate d'éthyle, le -7-iodo-3-oxa-5-heptynoate d'éthyle et le 8-iodo-4-oxa-6-octynoate d'éthyle, on obtient des composés exo et endo alpha et bêta correspondant au produit de l'exemple 3, 30 dans lesquels le fragment -(CHg^OCHgCOOEt du produit de l'exemple 3 est remplacé respectivement par les fragments -(CHg) ^OCHgCHgCOOEt, cis- et trans- -CHgCHsCHCHgOCHgCOOEt, cis- et trans- -CHgCIfcCHCHgOCHgCHgCOOEt, -CHgC^CCHgOCHgCOOEt et -CHgC-CCHgOCHgCHgCOOEt. Comme décrit ci-dessus, on obtient 35 ainsi à la fois les produits alpha et bêta. En procédant de la 70 27783 2059574 même manière, mais en utilisant, conformément à l'exemple 3, d'autres esters de l'agent d'alkylation de l'exemple 3 et d'autres agents d'alkylation mentionnés ci-dessus répondant à la définition de donnée précédemment, par exemple les 5 esters de méthyle, d'isopropyle, de tertio-butyle, d'octyle, de cyclohexyle, de benzyle et de phényle, on obtient les esters correspondants de ces produits d'alkylation, à savoir des cétals cycliques alpha et bêta, exo et endo, de bicyclo[3.1.Ojhexanes. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 3, 10 mais en utilisant en combinaison chacun des cétals cycliques de bicyclo[3.1.Ojhexane de formule XLV mentionnés ci-dessus et chacun des composants d'alkylation oméga-halogénés mentionnés ci-dessus, on obtient des composés de formule XLVI correspondant au produit de l'exemple 3, mais qui en diffèrent à la fois par 15 la chaîne latérale à terminaison carboxylate et par la chaîne latérale attachée au noyau de cyclopropane du produit. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 3, mais en utilisant, à la place du 7-iodo-3-oxaheptanoate d'éthyle, chacun des autres agents d'alkylation qui répondent à la formule 20 b Hal-CH-V-COOR^Q, comme défini ci-dessus, c'est-à-dire des agents d'alkylation de formules LVIII à LXV, on obtient des produits alpha et bêta de formule XLVI correspondant au produit de l'exem- ?9 ^ 25 pie 3 portant chacune des autres chaînes latérales -CH-V-C00R10 à la place de la chaîne latérale -(CHg^OCHgCOOEt du produit de l'exemple 3. Par exemple, en utilisant comme agents d'alkylation dans le mode opératoire de l'exemple 3, l'isomère cis et l'isomère trans de chacun des composés suivants : 70 27783 2059574 ICH2CH=CHCH2OCH2COOEt, I CH.(CH3)CH-CHCH2OCH2COOEt, ICH2CH=CHCH2CH2OCH2COOEt, ICH2CH»CHCH2OCH(CH3)COOEt, I CH2CH=CHCH2OC(CH3)2COOEt, ICH2CH-CHCH(CH3)OCH2COOEt, 5 ICH2CH=CHC(CH3)2OCH2COOEt, ICH2CH-CHCH2OCH2CH2COOEt, ICH(CH3)CH=CHCH2OCH2CH2COOEt, ICH2CH-CHCH2CH2OCH2CH2COOEt, ICH2ÇH-CHCH2OCH(CH3)CH2COOEt, ICH2CH-CHCH2OC(CH3)2CH2COOEt, ICH2CH=CHCH(CH3)OCH2CH2COOEt, ICH2CH 20 Le même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 3, mais en utilisant en combinaison chacune des variantes (îagents d'alkylation répondant à la définition de la formulé Hal-CH-Z-COOR^q, y compris les exemples typiques qui viennent 25 d'être donnés, et chacune des variantes des cétals cycliques de bicyclo[3.1.Ojhexane de formule XLV, on obtient des composés exo et endo alpha et bêta de formule XLVI correspondant au produit de l'exemple 3, mais qui en diffèrent du point de vue tant de la chaîné latérale à terminaison carboxylate que de la chaîne 30 latérale attachée au noyau de cyclopropane du produit. En procédant de la même manière, on utilise d'autres agents d'alkyla- tion répondant à la formule Hal-CÏÏ-V-COOR^q dans laquelle R^q diffère d'un groupe éthylique et représente, par exemple, un 35 groupe méthyle, isopropyle, tertio-butyle, octyle, cyclohexyle, benzyle et phényle. 70 27783 2059574 Exemple 4 Acide 3-oxa-7-[endo-6-(1-heptényl)-3-oxobicyclo[3.1 .0]--hex-2a-yl]heptanoïque (formule LU : est un groupe pentyle, R^, R^, Rg et R^^ sont des atomes d'hydrogène, 5 Z est un groupement -(CHg^OCHg- e-t signe 'v-^ correspond à la configuration endo et alpha). On ajoute, tout en agitant, une solution de 1,5 g de borohydrure de sodium dans 10 ml d'eau à une solution de 5,0 g de 3-oxa-7-[endo-6-(1-heptényl)-3-oxohicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]-10 heptanoate d'éthyle dans 110 ml d'éthanol absolu à 0°C. On agite le mélange pendant 2,5 heures à 0-5°C. Ensuite, on ajoute 40 ml d'acétone et, au bout de 5 minutes, on-évapore le mélange sous pression réduite. On extrait le résidu avec du dichloromé-thane et on lave l'extrait successivement avec de l'acide chlor-15 hydrique dilué et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on le sèche et on l'évaporé pour obtenir le 3-oxa-7- [ endo-6- ( 1 -heptényl )-3-hydroxybicyclo [3.1. Q]hex-2a-yl}hepta-noate d'éthyle ; on trouve des pics de résonance, magnétique des noyaux à 5,2-5,87 (multiplet), 4,0-4,38 (quartet), 4,01 (singu-20 let) et 3,5 (triplet) On dissout cet hydroxy-ester dans un mélange de 100 ml de méthanol et de 30 ml de solution aqueuse à 45 $ d'hydroxyde "de potassium, et on agite la solution sous atmosphère d'azote à 25°C pendant 15 heures. On ajoute ensuite 2 volumes d'eau et 25 on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique froid, puis on l'extrait avec un mélange de dichlorométhane et d'éther diéthylique (1:3). L'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché puis évaporé en donnant l'acide 3-oxa-7-[endo-6-(1-heptényl)-3-hydroxybicyclo[3.1.0]-30 hex-2a-yl]heptanoïque. 70 27783 2059574 On ajoute 7 ml de réactif de Jones (Préparation 4) à une solution de cet hydroxy acide dans 120 ml d'acétone à 0°0. On agite le mélange pendant 5 minutes à 0°C. Ensuite, on ajoute 5 volumes d'eau et on extrait le mélange avec un mélange à 1:3 de di-5 chlorométhane et d'éther diéthylique. On lave l'extrait successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche et on l'évaporé pour obtenir 4,5 g d'acide 3-oxa-7-Cendo-6-(1-heptényl)-3-oxobicyclo-[3•1.0]hex-2a-yl]heptanoïque ; on trouve des pics de résonance 10 magnétique des noyaux à 10,4 (singulet), 4,7-5,9 (multiplet), 4j06 (singulet) et 3»54 (triplet)cf. En suivant le mode opératoire de l'exemple 4, mais en utilisant à la place de l'ester de 3-oxobicyclo[3.1.0]hexane de formule LII, chacun des esters endo et exo, alpha et bêta, saturés et acé-15 tyléniques décrits à titre d'exemples dans l'exemple 2 et après* cet exemple, et en procédant à une réduction au borohydrure de sodium, on obtient l'ester de 3-hydroxybicyclo[3.1.Ojhexane correspondant. Cet hydroxy-ester est ensuite saponifié comme décrit dans l'exemple 4 en l'acide correspondant de 3-hydroxybicyclo[3.1.0]-20 hexane. Cet hydroxy-acide est ensuite oxydé comme décrit dans l'exemple 4 en acide correspondant de 3-oxobicyclo[3.1.Ojhexane. Exemple 5 Acétonide de l'acide 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-bicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]heptanoïque (Formule XLVI : Rg es^ ^ g^ou-25 pe pentyle, R,, R et R sont des atomes d'hydrogène, R.. et R.„ j 4 y - . ii sont des groupes méthyle, V est un groupement -(CHg^OCHg-, e"k Ie signe correspond à la configuration endo et alpha). En suivant le mode opératoire de 1'.exemple 4, on réduit l'acétonide de- 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo-30 [3.1.0]hex-2a-yl]heptanoate d'éthyle avec le borohydrure de sodium en acétonide de 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]heptanoate d'éthyle» Cet hydroxy-ester est ensuite saponifié comme décrit dans l'exemple 4 en acétonide d'acide 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-hydroxybicyclo[3.1.0]-35 hex-2a-yl]heptanoïque. Cet hydroxy-acide est ensuite oxydé comme décrit dans l'exemple 4 en acétonide d'acide 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl) -3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]heptanoïque. 70 27783 ~91" 2059574 En suivant le mode opératoire de l'exemple 5, mais en utilisant à la place du composé de formule XLVI, ltacétonide de l'ester de 3-oxobicyclo[3.1.Ojhexane, chacun des exemples typiques de cétals cycliques d'ester endo et exo, alpha et bêta, saturé, 5 cis- et trans-éthylénique et acétylénique décrit après l'exemple 3 est réduit avec le borohydrure de sodium en donnant le cétal cy-cylique correspondant de l'ester de 3-hydroxybicyclo[3.1.Ojhexane. Cet hydroxy^ester est ensuite saponifié comme dans" l'exemple 5 en cétal cyclique de l'acide de 3-hydroxybicyclo[3.1.Ojhexane.correspondant . Cet hydroxy-acide est ensuite oxydé gomme dans l'exemple 5 en cétal cyclique d'acide de 3-oxobicyclo[3.1.Ojhexane correspondant. 10 Exemple 6 3-oxa-7-[endo-6-(1-heptényl)-3-oxobicyclo[3.1.0jhex-2a-yljheptanoate de p,p,p-trichloréthyle (formule LU : Rg est un groupe pentyle, Bj, R^ et Rg sont des atomes d'hydrogène, R^q est un groupe |3,p,f3-trichloréthyle, Z est un groupement -(CHg)^OCHg-, et le signe /l/ 15 représente la configuration endo et alpha). On ajoute successivement 25 ml de p,p,p-trichloréthanol, 15 ml de pyridine et 4,0 g de dicyclohexylcarbodiimide à une solution de 2,0 g d'acide 3-oxa-7-[endo-6-(1-heptényl)-3-oxobicyclo-[3.1.0jhex-2a-yljheptanoïque dans 100 ml de dichlorométhane. On 20 agite ce mélange pendant 3 heures sous atmosphère d'azote à 25°C. On ajoute ensuite 50 ml d'eau, et on agite le mélange pendant 10 minutes. On évapore le dichlorométhane sous pression réduite et on extrait plusieurs fois le résidu avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits rassemblés avec une solution d'acide chlorhy-25 drique 3N" refroidie à la glace. Ensuite, on lave les extraits successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche et on les évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur 600 g de gel de silice, on procède à l'élution avec 30 10 litres d'acétate d'éthyle (gradient de 20 à 100 fo) dans le Skellysolve B et on recueille des fractions de 250 ml. Les fractions moyennes qui montrent la présence d'un produit par chromatographie en couche mince avec le système A-IX sont rassemblées et évaporées sous pression réduite. Le résidu est chromâtographié sur 35 200 g de gel de silice imprégné de nitrate d'argent, on procède à l'élution avec 4 litres d'acétate d'éthyle (gradient de 20 à 100 fo) dans le Skellysolve B et on recueille des fractions de 50 ml. Les 70 27783 -92- 2059574 fractions moyennes qui montrent un produit exempt de matières premières par chromatographie en couche mince avec le système A-IX sont rassemblées et évaporées sous pression réduite en donnant le 3-oxa-7-[endo-6-(1-heptényl)-3-oxobicyclo[3.1,0]hex-2a-yl]hepta- 5 noate de p, p, p-trichloréthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 6, mais en utilisant à la place de l'acide de 3-oxobicyclo[3.1.0]hexane de formule LII, chacun des exemples typiques d'acides endo et exo, alpha et bêtà, saturés et acétyléniques définis après l'exemple 4» on 10 obtient des esters correspondants de p,p,p-trichloréthyle de ces -acides de 3-oxobicyclo[3.1.0]hexane. Exemple 7 Acétonide du 3-oxa-7-[endo-6—( 1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo-[3.1 .0]hex-2a-yl]heptanoate de p, p, p-t"richloréthyle (formule XLVI : 15 Rg es^ un g1"0^6 pentyle, R^, R^ et Rg sont des atomes d'hydrogène, R^ et R^g sont des groupes méthyle, V est un groupement -(CHg)^OCHg-et le signe représente la configuration endo et alpha). En suivant le mode opératoire de l'exemple .6, l'acétonide d'acide 3-oxa-7-Cendo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-20 yl]heptanoïque est estérifié en esters p,p,p-trichloréthyliques correspondants. En suivant le mode opératoire de l'exemple 7» chacun des exemples typiques d'acides exo et endo, alpha et bêta, saturés, cis- et trans-éthylénique^ét acétylénique.g&e 3-oxobicyclo[3.1.0]-25 hexane de formule XLVI, comme définis après -l'exemple 5» est transformé en l'ester correspondant de p,p,p-trichloréthyle. Exemple 8 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]heptanoate d'éthyle (formule LIII : Rg est un groupe pentyle, 30 R„, R. et Rn sont des atomes d'hydrogène, R,n est un groupe éthyle, j 4 y » u Z est un groupement -(Cïïg)^OCHg- et le signe ✓-v/ représente la configuration endo et alpha). On ajoute 0,15 g de tétroxyde d'osmium et une solution de 2,0 g de chlorate de potassium dans 24 ml d'eau à 50°C, à une solu-35 tion de 2,5 g de 3-oxa-7-[endo-6-(1-heptényl)-3-oxobicyçlo[3.1.0]-hex-2a-yl]heptanoate d'éthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne à 50°C. On agite le mélange énergiquement à 50°C pendant 3 heures. 70 27783 ~93~ 2059574 On évapore le mélange obtenu sous pression réduite et on extrait le résidu avec du dichlorométhane. On sèche l'extrait et on l'évaporé pour obtenir un résidu qu'on chromatographie sur une. colonne garnie de 450 g de gel de silice humide avec 950 ml d'acétate éthy-5 lique à 50 $ dans le Skellysolve B (volume/volume), on procède à l'élution avec 3 litres, 1 litre, 1 litre, 1 litre et 1 litre d'acétate d'éthyle respectivement à 50 fo, 60 f°, 70 %, 80 $ et 100 % dans le Skellysolve B et on recueille des fractions de 120 ml. Les fractions 30-36 et 38-47 sont rassemblées séparément et évaporées 10 en donnant respectivement 0,75 g d'un glycol moins polaire et 1,05 g d'un glycol plus polaire, tous deux étant des formes isomères du 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]-heptanoate d'éthyle ; on trouve des pics de résonance magnétique des noyaux pour ces deux glycols à 4»22 (quartet), 4,02 (singulet) 15 et 3»54 (triplet) . . Exemple 9 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]-heptanoate d'éthyle (formulé LIII : R„ est un groupe pentyle, R , x r ^ R^ et Rg sont des atomes d'hydrogéné, R^q est un groupe ethyle, Z 20 est un groupement -(CHg^OCHg- et le signe o/' représente la configuration endo et alpha). On ajoute 0,50 g de tétroxyde d'osmium et une solution de 7.,2 g de chlorate de.potassium dans 80 ml d'eau à 50°C à une solution de 9*0 g de 3-oxa-7-[endo-6~(1-heptényl)-3-oxobicyclo[3.1.0]-25 hex-2a-yl]heptanoate d'éthyle dans 175 ml de tétrahydrofuranne à 50°C. On agite le mélange énergiquement à 50°C pendant 3*5 heures. Le mélange obtenu est évaporé sous pression réduite et le résidu est extrait au dichlorométhane. L'extrait est séché et évaporé en donnant un résidu qui est chromatographie sur une colonne garnie 30 de 2kg de gel de silice à l'état humide avec 4 litres d'acétate d'éthyle à 50 $ dans le Skellysolve B (volume/volume) . contenant 20 ml d'éthanol, on procède à l'élution avec deux gradients, le premier réunissant 4 litres d'acétate éthylique à 50 i<> dans, le Skellysolve B avec 4 litres d'acétate éthylique à 75 $ dans le Skel-35 lysolve B et le second réunissant 4 litres d'acétate d'éthyle à 75 % dans le Skellysolve B avec 4 litres d'acétate d'éthyle, on purifie à l'acétate d'éthyle et on recueille des fractions de 400 ml. Les fractions 19 à 35 sont rassemblées et évaporées sous près- 70 27783 -94- 2059574 sion réduite en donnant 7»18 g d'un mélange d'isomères de 3-oxa-7-[endo-6-(12-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]-heptanoate d'éthyle correspondants aux deux glycols moins polaire et plus polaire de l'exemple 8. 5 Exemple 10 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]heptanoate d'éthyle (formule 1III : Rg est un groupe pentyle, R^, R^ et Rg sont des atomes d'hydrogène, R^q est un groupe éthyle, Z est un groupement -(CHg)jOGHg- et le signe ✓-u/'représente la 10 configuration endo et alpha). A On ajoute une solution de 2,54 g de tétroxyde d'osmium dans 20 ml de pyridine à 5°0 à une solution de 3*50 g de 3-oxa-7-[endo-6-(1-heptényl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]heptanoate d'éthyle dans 25 ml de pyridine à 5°C. Le mélange résultant noircit progres-15 sivement, et on l'agite à 25°C pendant 24 heures. Ensuite9 on ajoute 400 ml d'éther de pétrole et le précipité qui se forme est séparé par filtration, lavé à l'éther de pétrole et dissous dans 250 ml de dioxanne. Cette solution est refroidie à 0°C, puis saturée avec de l'hydrogène sulfuré gazeux. Le précipité- de dioxyde 20 d'osmium est éliminé par filtration et le dioxanne est chassé sous pression réduite en donnant un mélange de glycols qui est pratiquement le même que celui qu'on obtient dans l'exemple 8. Exemple 11 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-25 yljheptanoate d'éthyle (formule LUI î Rg est un groupe pentyle, R^, R^ et Rg sont des atomes d'hydrogène, R^q est un groupe éthyle, Z est un groupement -(CHg)^OCHg- et le signe rx/ représente la configuration endo et alpha). On ajoute., tout en agitant, 0?9 ml d'une solution aqueuse à 30 30 °fo d'eau oxygénée à une solution de 3,5 g de 3-oxa-7-[endo-6-(1-heptényl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]heptanoate d'éthyle et 5,3 g de carbonate de sodium dans 100 ml d'acide formique (à 98 %) à 0°C sous atmosphère"d'azote. On laisse le mélange résultant se réchauffer à 25°C et on l'agite sous atmosphère d'azote à 25°C 35 pendant 1 heure. Par évaporation sous pression réduite, on obtient-un résidu que l'on dissout dans 100 ml de méthanol. On ajoute une solution de 30 g de carbonate de' sodium dans 100 ml d'eau à la so 70 27783 -95- 2059574 lution méthanolique et on agite le mélange pendant 4 heures à 25°C. Le mélange est ensuite acidifié et extrait au dichlorométhane. • L'extrait est séché et évaporé en donnant un mélange de formes isomères de 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]-5 hex-2a-yl]heptanoate d'éthyle. Les glycols individuels de ce mélange sont séparés comme décrit dans l'exemple 8, ou "bien le mélange de glycols est utilisé comme autre corps réactionnel sans séparation, comme dans l'exemple 9. En suivant le mode opératoire des exemples 8, 9» 10 et 11, 10 mais en utilisant l'isomère hex-2f3-yle à la place de l'isomère hex-2a-yle du corps réactionnel bicyclo, on obtient le 3-oxa-7-[endo-6~(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo [ 3.1.0]hex-2f3-yl]heptanoate d'éthyle. De même, en suivant les modes opératoires des exemples 8, 9» 15 10 ou 11, chacun des exemples typiques des esters exo et endo, alpha et bêta, saturés, oléfiniques et acétyléniques de bicyclo-[3.1.Ojhexane de formule LU comme défini ci-dessus après les exemple 1 et 2, est oxydé en mélanges des composés dihycLroxyliques isomères correspondants. 20 De même, en suivant les modes opératoires des exemples 8, 9» 10 ou 11, chacun des exemples typiques dfesters (3,p,p-trichloréthy-liques oléfiniques de bicyclo[3.1.0]hexane exo et endo, alpha et bêta, saturés et acétyléniques de formule LII, comme défini dans l'exemple 6 et après cet exemple, est oxydé en mélanges des compo-25 sés dihydroxyliques isomères correspondants. Exemple 12 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a- yl]heptanoate d'éthyle (formule XLVII : R2 est un groupe pentyle, R_, R. et Rn sont des atomes d'hydrogène, V est un groupement 5 4 " 30 -(CHg^OCHg- ©"t le signe représente la configuration endo et alpha). On ajoute 2,5 ml d'acide chlorhydrique concentré à une solution d'acétonide de 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo [3. 1.0]hex-2a-yl]heptanoate d'éthyle (2,0 g) dans un mélange 35 de 50 ml de tétrahydrofuranne et 2,5 ml d'eau. On agite le mélange à 25°C sous atmosphère d'azote pendant 6 heures. Le mélange résultant est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu -est 70 27783 -96- 2059574 extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché et évaporé en donnant essentiellement le même mélange de 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl) -3-oxobicyclo [3.1.0 jhex-2ofr-yl]heptano.ate d'éthyle_ 5 que celui qu'on obtient dans les exemples 8 et 9. En suivant le mode opératoire de l'exemple 12, mais en utilisant à la place de l'acétonide, chacun des esters d'acétonide de bicyclo[3.1.Ojhexane exo et endo, alpha et bêta, saturés, cis-et trans-éthylénique et acétylénique de formule XLVI, définis ci-10 dessus à la suite de l'exemple 3, on obtient les composés dihydro-xylés correspondants de formule XLVII. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 12, chacun des exemples typiques d'esters (3,(3,p-trichloréthyliques d'acétonide de bicyclo[3.1.Ojhexane exo et endo, alpha et bêta, saturé, 15 cis-et trans-éthylénique et acétylénique de formule -XLVI, comme défini dans l'exemple 7 et à la suite de cet exemple, est hydroly-sé en ester dihydroxy-(3,p,{3-trichloréthylique correspondant. Exemple 13 Acétonide de 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo-20 [3.1.0jhex-2a-ylj~cis-5-heptanoate d'éthyle (formule XLVI î Rg est un groupe pentyle, R^, R^ et R^ sont des atomes d'hydrogène, R^2 et sont des groupes méthyle, V est un groupement ois-CŒfcGHCHgOCHg- et le signe représente la configuration endo et alpha). 25 On hydrogène une solution de 0,5 g d'acétonide de 3-oxa-7- [endo.-6-( 1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo [3.1.0]hex-2a-ylj-5-heptynoate d'éthyle dans 10 ml de pyridine, en présence d'un cata-lysëur (150 mg) formé de palladium à 5 i° fixé sur du sulfate de baryum, à 25°C et sous pression d'un bar. Pendant 300 minutes, 90 30 ml d'hydrogène sont absorbés. Le mélange résultant est filtré et évaporé à environ un tiers de son volume initial. On ajoute quatre volumes d'acétate d'éthyle et on élimine la pyridine restante par addition de glace et d'acide chlorhydrique 1N. On isole la phase d'acétate éthylique, on la lave successivement avec de l'acide 35 chlorhydrique 1N et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu sur 250 g de gel de silice qui a été préalablement lavé à l'acide 70 27783 -97- 2059574 à un pH égal à 4 ("Silicar" CC4, particules de 0,074 à 0,149 mm, Mallincrodt Co.), puis on procède à l'élution avec 3 litres d'acétate d'éthyle (gradient de 25-75 f°) dans le Skellysolve B et on recueille des fractions de 100 ml. Les fractions qui contiennent 5 le produit désiré exempt de matières premières, comme le montre la chromatographie en couche mince avec le système A-IX, sont rassemblées et évaporées sous pression réduite en donnant l'acétonide de 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0j-hex-2a-yl]-cis-5-hepténoate d'éthyle. 10 En suivant le mode opératoire de l'exemple 13, chacun des exemples typiques de cétals cycliques d'ester de bicyclo[3.1.Ojhexane exo et endo, alpha et bêta, acétylénique de formule XLVI défini ci-dessus à la suite de l'exemple 3» de même que chacun des exemples typiques de cétals cycliques d'ester p,p,p-trichlor-15 éthylique acétylénique correspondant, défini ci-dessus dans l'exemple 7 et à la suité de cet exemple, est hydrogéné en cétal cyclique cis-éthylénique correspondant. En suivant le mode opératoire de l'exemple 12, chacun des exemples typiques de cétals cycliques de bicyclo[3.1.Ojhexane exo et endo, alpha et bêta, cis-éthyléni-20 que de formule XLVI est ensuite hydrolysé avec l'acide chlorhydrique en composé correspondant de formule XLVII, à savoir le dihydroxy-ester cis-éthylénique, y compris l'ester p,p,p-trichloréthylique. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 13, mais en utilisant à la place de l'acétonide chacun des exemples typi-25 ques de composé^&e formule XIVII et chacun des exemples typiques de composés de formule IIII, à savoir les dihydroxy-esters de bicyclo [3. 1 .Ojhexane exo et endo, alpha et bêta, acétylénique, y compris les esters p,p,p-trichloréthyliques définis ci-dessus à la suite des exemples 11 et 12, chaque composé est hydrogéné en dihy-30 droxy-ester cis-éthylénique correspondant, y compris 1-'ester (3, [3, {3-trichloréthylique. Exemple 14 Acétonide de 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo-[3.1.0jhex-2oc-ylj.-trans-5-hepténoate d'éthyle (formule XLVI : Rg 35 est un groupe pentyle, E^, R^ et R^ sont des atomes d'hydrogène, 2 et R^ sont des groupes méthyle, V est un groupememt trans-CH^CHCHgOCHg- et le signe ✓•v représente la configuration endo et alpha). 70 27783 -98- 2059574 On refroidit à ~10°C une solution de 1,0 g d'acétonide de 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0Jhex-2a-ylJ-5-heptynoate d'éthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute cette solution-à une solution fraîchement préparée de li-5 thium métallique (0,1 g) dans 30 ml d'ammoniac liquide, dans un autoclave à garniture de verre. L'autoclave est fermé et le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à 25°C (température ambiante). On ouvre ensuite l'autoclave, et l'ammoniac peut s'évaporer. On ajoute 20 ml d'eau, et on acidifie la solution résul-10 tante avec de l'acide chlorhydrique 1îT, puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de- sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche et on l'évaporé sous pression réduite. On chromatographie le résidu comme décrit pour le composé 15 cis correspondant dans l'exemple 12 et on obtient ainsi l'acétonide de 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.Oj-hex-2a-yl]-trans-5-hepténoate ds éthyle. En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, chacun des exemples typiques de cétals cycliques d'ester de bicyclo[3.1>0j-20 hexane exo et endo, alpha et bêta acétylénique, de formule XLVI, comme défini ci-dessus à la suite de l'exemple 3» àe même que chacun des exemples typiques correspondants de cétals cycliques d'ester p,p,p-trichloréthylique acétylénique comme défini ci-dessus dans l'exemple 7 et à la suite de cet exemple, est réduit en cétal 25 cyclique trans-éthylénique correspondant. En suivant le mode opératoire de l'exemple 12, chacun des exemples typiques de cétals cycliques de bicyclo[3.1.Ojhexane exo et endo, alpha et bêta, trans-éthylénique de formule XLVI-est ensuite hydrolysé en dihydroxy-ester trans-éthylénique correspondant de formule XLVII, y compris-l'ester 30 p,p,p-trichloréthylique. Le même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 14, mais en utilisant à la place de l'acétonide, chacun des exemples typiques de dihydroxy-esters de bicyclo[3« 1.Ojhexane exo et endo,.alpha et bêta acétyléniques de formule 1III, y compris l'ester p,p,p~ 35 trichloréthylique comme défini ci-dessus à la suite des exemples -11 et 12,' chaque composé est réduit en dihydroxy-ester trans-éthylénique correspondant, y compris- -l'ester p, p j p-trichloréthylique. 70 27783 -99- 2059574 Exemple 15 3-oxa-7- [endo-6- ( 1,2-dimésyloxyheptyl)-3-oxobieyelo[3.1 .0]-h.ex-2a-yl]h.eptanoate d'éthyle (formule LIV : Rg est un groupe pentyle, R^, R^ et Rg sont des atomes d'hydrogène, R^ est un groupe 5 éthyle, R^ et R^ sont des groupes méthyle, Z est le groupement -(CHg^OCHg- et le signe représente la configuration endo et alpha). On ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 2,0 ml de chlorure de méthanesulfonyle à une solution de la forme moins polaire 10 du 3-oxa-7-[endo-6-( 1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3,1 .0]hex—-2a-yl]heptanoate d'éthyle (745 mg ; exemple 8) dans 20 ml de pyridine à 0°C sous atmosphère d'azote. On agite le mélange à 0°C pendant 2,5 heures sous atmosphère d'azote. Ensuite, on ajoute des morceaux de glace (30 g)/êt on agite pendant 10 minutes le mélange 15 résultant. On additionne ce mélange de 250 ml d'un mélange de chlorure de méthylène ét d'éther de diéthyle (1:2, volume/volume). On lave ce mélange successivement avec une solution froide d'acide chlorhydrique 1ÎT, de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et une solution aqueuse saturée de" chlorure de sodium. On 20 isole la phase organique, on la sèche et on l'évaporé sous pression réduite pour obtenir 830 mg de 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dimésyloxy-heptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]heptanoate d'éthyle ; le spectre de résonance magnétique des noyaux montre des pics de singulets à 3,05 et 3,08 cf • 25 On répète le mode opératoire décrit ci-dessus avec la forme plus polaire du 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo-[3.1.0]hex-2a-yl]heptanoate d'éthyle (1045 mg ; exemple 8) pour obtenir un dimésylate isomère de même formule et ayant les mêmes pics de résonance magnétique des noyaux. 30 Exemple 16 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dimésyloxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yljheptanoate d'éthyle (formule LIV : Rg est un groupe pentyle, R^, R^ et Rg sont des atomes d'hydrogène, R1Q est un groupe éthyle, R^ et R^ sont des groupegàéthyle, Z est un groupement -(ŒHg)^OCHg-35 et le signe x-u-"* représente la configuration endo et alpha). On ajoute goutte à goutte 20 ml de chlorure de méthanesulfonyle, tout en agitant, pendant 2 minutes, à une solution de 7,18 g 70 27783 -100- 2059574 du mélange des isomères de 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]heptanoate d'éthyle obtenus dans l'exemple 9» dans 150 ml de pyridine à -15°C. On agite le mélange pendant 2,5 heures à 0.°C sous atmosphère d'azote. On obtient en-5 suite un mélange de 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dimésyloxyheptyl)-3-oxobicyclo [3.1.0]hex-2a-yl]heptanoates éthyliques isomères, à partir du mélange résultant, en procédant'comme décrit dans l'exemple 15. En suivant les modes opératoires des exemples 15 et 16, on 10 transforme en composé 1,2-dimésyloxyheptylique correspondant, chacun des composés suivants : 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1 .0]hex-2{3-yl]heptanoate d'éthyle, 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]- -heptanoate de p, p, p-trichloréthyle, . 3-oxa-7-[endo-6-( 1 ,2-- ... -15 dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2p-yl]heptanoate de P,p,p-trichloréthyle, 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]-ci^-5-hepténoate d'éthyle, 3-oxa-7-[ endo-6- ( 1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo [3.1 .0]-hex-2p-yl]-cis-5-hepténûate d'éthyle, 3-oxa-7-[endo-6-(1.,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-20 bicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]-cis-5-hepténoate de p,0,p-trichloréthyle, 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2p-yl]-cis-5-hepténoate de p,p,p-trichloréthyle, 3-oxa-7-[èndo-6-(1,2-dihydroxyheptyl) -3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]-trans-5-hepténoate d'éthyle, 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo-25 [3.1 .0]hex-2p-yl]-trans-5-hepténoate d1 éthyle, _3-oxa-^7~[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]-trans-5-hepté-noate de p,p,p-trichloréthyle, 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.O]hex-20-yl]-trans-5-hepténoate de p,p,p-trichloréthyle, 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]-30 hex-2a-yl]-5-heptynoate d'éthyle, 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl) -3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2p-yl]-5-heptynoate d'éthyle, 3-oxa-7-[endo-6-( 1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo [3.1.0]hex-2oc-yl]-5-heptynoate de p,p,p-trichloréthyle et 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydro-xyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2p-yl]-5-heptyuoate de p,p,p-35 trichloréthyle. De même, en suivant le mode opératoire des exemples 15 et 16, chacun des esters d'endo-4-oxa-1,2-dihydroxyheptyle correspondant 70 27783 -101- 205957k à l'ester d'endo-3-oxa-1,2-dihydroxyheptyle des exemples 15 et 16 et à chacun des 15 autres esters d'endo-3-oxa-1,2-dihydroxyheptyle énumérés ci-dessus est transformé en ester d1endo-4-oxa-1,2-di-mésyloxyheptyle correspondant. 5 De même, en suivant les modes opératoires des exemples 15 et 16, chacun des 16 esters d,exo-3-oxa-1,2-dihydroxyheptyle et chacun des 16 exo-4-oxa-1,2-dihydroxy esters correspondants respectivement aux 16 esters d'endo-3-oxa-1,2-dihydroxyheptyle et aux 16 esters d'endo-4-oxa-1,2-dihydroxyheptyle définis ci-dessus, 10 est transformé en ester d'exo-3-oxa-1,2-dimésyloxyheptyle correspondant et en ester d1exo-4-oxa-1,2-dimésyloxyheptyle correspondant . En suivant également les modes opératoires des exemples 15 et 16, chacun des autres exemples de 3-oxa et 4-oxa glycols exo 15 et endo, alpha et bêta, saturés, cis et trans-éthyléniques et acétyléniques définis'ci-dessus à la suite des exemples 11, 12, 13 et 14, est transformé en composé dimésyloxy correspondant.. Exemple 17 Ester éthylique de 3-oxa-PG-E^ (formule XLIX : R^ est un groupe 20 pentyle, R^, R^ et Rg sont des atomes d'hydrogène, R^q est un groupe éthyle, V est un groupement -(CHg^OCHg et le signe représente la configuration alpha). • On maintient à 25°C pendant 16 heures, une solution de 830 mg de 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dimésyloxyheptyl)-3-oxobicyclo[3•1.0]-25 hex-2a-yl]heptanoate d'éthyle (exemple 15, obtenu à partir du glycol moins polaire de l'exemple 8) dans un mélange de 25 nil d'acétone et 12,5 ml d'eau. On ajoute encore 25 ml d'eau, et on chasse l'acétone sous pression réduite. La solution aqueuse restante est extraite avec un mélange d'éther diéthylique et de dichloro-méthane 30 (2:1) et l'extrait est lavé successivement avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis il est séché et évaporé en donnant 0,40 g de résidu. On répète le mode opératoire décrit ci-dessus avec le dimésy-35 late obtenu dans l'exemple 15 à partir du glycol plus polaire (1,045 g) de l'exemple 8. Le comportement à la chromatographie en couche mince montre que le résidu (0,80 g) de cette opération a la 70 27783 -102- 2059574 même composition que le résidu obtenu dans le mode opératoire précédent. Les_deux résidus sont rassemblés (1,20 g) et chromatographiés sur une colonne préparée par garnissage à l'état humide avec 500 g 5 de gel de silice en utilisant 1 litre d'acétate éthylique à 50 $> dans le Skellysolve B, on élue avec un gradient de 3 litres d'acétate d'éthyle à 50 % dans le Skellysolve B, avec 3 litres d'acétate d'éthyle puis 1,5 litre d'éthanol à 10 % dans l'acétate d'éthyle et on recueille des fractions de 110 ml. les fractions 7 à 17 sont 10 rassemblées et évaporées à sec en donnant 520 mg d'un mélange de formes isomères de 3-oxa-7-[endo-6-(1-hydroxy-2-mésyloxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]heptanoate. On rassemble les fractions 4-6 à 54 qui donnent 225 mg d'ester éthylique de 15-épi-3-oxa-P&E^ ; on trouve des pics de résonance magnétique des noyaux 15 à 5,64-5,74 (multiplet), 4,0-4,-39 (quartet), 4,01 (singulet), 3,5 (triplet) (f • llévaporation de la fraction 60 (éthanol-acétate d'éthyle) donne 235 mg d'ester éthylique de 3-oxa-PGE.j ; on trouve des pics de résonance magnétique des noyaux 5,5-5,7 (multiplet), 4,0-4,39 (quartet), 4,01 (singulet), 3,5 (triplet) cT . 20 En suivant le mode opératoire de l'exemple 17, on transforme le mélange de dimésylates de l'exemple 16 en 0,99 g d'ester éthy- t lique de 15-épi-3-oxa-PGE^ et 0,99 g d'ester éthylique de 3-oxa-PGE1 . En suivant le mode opératoire de l'exemple 17, chacun des 25 dimésylates définis dans le premier paragraphe faisant suite à l'exemple 16 est transformé en ester éthylique de 8-iso-3-oxa-PGE^, ester éthylique de 8-iso-1 5-épi-3-oxa-PGE^, ester p, p, (3-trichlor-éthylique de 3-oxa-PGE^, ester p,p,p-trichloréthylique de 15-épi-3-oxa-PGE.j, ester p,p,p-trichloréthylique de 8-iso-3-oxa-PGE^-, 30 ester p,p,p-trichloréthylique de 8~iso-15-épi-3-oxa-PGE1, ester éthylique de 3-oxa-PGE2, ester éthylique de 15-épi-3-oxa-PGE2» ester éthylique de Ô-iso^-oxa-PGEg, ester éthylique de 8-iso-15-épi^-oxa-PGEg, ester p,p,P-trichloréthylique de 3-oxa-PGEg, ester P, p, P-trichloréthylique de 15-épi-3-oxa-PGE2» ester p,"p, p-trichlor-35 éthylique de 8-iso-3-oxa-PGE2» ester p,p,p-trichloréthylique de 8-iso-15-épi-3-oxa-PGE2, ester éthylique de trans-5,6-déhydro-3-oxa-PGE^, ester éthylique de trans-5,6-déhydro-15-épi-3-oxa-PGE1, ester 70 27783 -103- 2059574 éthylique de trans-5,6-déhydro-8-iso-3-oxa-PGE.j, ester éthylique de trans-5,6-déhydro-8-iso-15-épi-3-oxa-PGE.j , ester p,p,p-trichloréthylique de trans-5,6-déhydro-3-oxa-PGE.j, ester p,p,p-trichloréthylique de trans-5,6-déhydro-15-épi-3-oxa-PGE.j, ester p,p,p-5 trichloréthylique de trans-5,6-déhydro-8-iso-3-oxa-PGE^, ester P,P,p-trichloréthylique de trans-5,6-déhydro-8-iso-15-épi-3-oxa-PGE^, ester éthylique de 5, 6-déh.ydro-3-oxa-PGE2, ester éthylique de 5,6-déhydro-15-épi-3-oxa-PGE2, ester éthylique de 5,6-déhydro-15-épi-3-oxa-PGE2, ester éthylique de 5,6-déhydro-8-iso-3-oxa-PGE2, 10 ester éthylique de 5,6-déhydro-8-iso-15-épi.-3-oxa-PGE2, ester p,P,p-trichloréthylique de 5 » 6-déhydro-3-oxa-PGE2, ester p,p,P-trichloréthylique de 5,6-déhydro-15-épi-3-oxa-PGE2, ester p, p-trichloréthylique de 5,6-déhydro-8-iso-3-oxa-PGE2 et ester p,p,p-trichloréthylique de 5»6-déhydro-8-iso-15-épi-3-oxa-PGE2> respec-15 tivement. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 17, chacun des 16 esters d1endo-4-oxa-1,2-dimésyloxyheptyle correspondant aux esters d1endo-3-oxa-1,2-dimésyloxyheptyle utilisés comme corps réactionnelsyÉLans l'exemple 17 ou dans le paragraphe précédent est 20 transformé en ester d§4-oxa-prostaglandine E correspondant. En suivant également le mode opératoire de l'exemple 17, chacun des 16 exemples d'esters d'exo-3-oxa-1,2-dimésyloxyheptyle définis ci-dessus et chacun des 16 exemples d'exo-4-oxa-1,2-dimésy-loxy-esters définis ci-dessus est transformé en le même ester de 25 3-oxa-prostaglandine E correspondant et le même ester de 4-oxa-prostaglandine E, respectivement. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 17, cha- t cun des autres exemples d'estersd'acides3-oxa et 4-oxa dialkylsul-fonique§/exo et endo, alpha et bêta, saturé, cis et trans-éthyléni-30 que et acétylénique défini ci-dessus à la suite de l'exemple 16, y compris les esters p,P,p-trichloréthyliques,est transformé en ester de 3-oxa et 4-oxa-prostaglandine E correspondant. Dans chacune des transformations décrites ci-dessus à la suite de l'exemple 17, on obtient également le monomésylate correspon-35 dant au monomésylate obtenu comme produit dans l'exemple 17. 70 27783 -1 04- 2059574 "Exemple 18 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dimésyloxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yljheptanoate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 15, on fait réa-5 gir les 520 mg de 3-oxa-7-[endo-6-(1-hydroxy-2-mésyloxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a—yl]heptanoate d'éthyle obtenu comme sous-produit dans l'exemple 17, avec le' chlorure de méthanesuifonyle pour obtenir le composé 1,2-dimésyloxyheptylique correspondant, qu'on utilise comme corps réactionnel dans l'exemple 17. 10 En suivant le mode opératoire de l'exemple 18, on transforme en dimésylate correspondant chacun des monomésylates obtenus comme sous-produit pendant la préparation de chacun des esters du type 3-oxa et 4-oxa-prostaglandine définis à la.suite de l'exemple 17. Exemple 19 Î5 3-oxa-PGE^ (formule XLIX : Rg est un groupe pentyle,- R^, R^, Rg et R1q désignent de l'hydrogène, Y est un groupement -(CHg^OCHg-, le signe représente la configuration alpha ; formule XI : R2 est un groupe pentyle, R^, R^, R^, R,_, Rg et Rg désignent de l'hydrogène, est un groupe triméthylène et le signere- 20 présente la configuration alpha). On ajoute 400 mg de poudre de zinc à une solution contenant 100 mg d'ester £,p, f3-trichloroéthylique de 3-oxa-PGE,| dans 5 ml d*'un mélange d'acide acétique" et d'eau (9:1, volume/volume). On agite ce mélange sous atmosphère d'azote pendant 2 heures à 25°C. 25 On ajoute ensuite 4 volumes d'acétate d'éthyle, puis un volume d'acide chlorhydrique 1ÎT. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on la lave avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, après quoi on la déshydrate et on l'évaporé. On chromatographie le résidu sur 15 g de gel de silice lavé à l'aci-30 de ("Silicar" CC4), en diluant avec 100 ml d'acétate d'éthyle à 50 100 ml d'acétate d'éthyle à 80 $ et 200 ml d'acétate d'éthyle à 100 i» dans le Skellysolve B et en recueillant des fractions de 20 ml. Les fractions contenant le 3-oxa-PG-E^ et ne contenant pas de matière première ou de produits de déshydratation, comme le .montre 35 la chromatographie en couche mince, sont rassemblées et évaporées en donnant le 3-oxa-PGE^. 70 27783 -105- 2059574 En suivant le mode opératoire de l'exemple 19» on transforme en. 15-épi-3-oxa-PGE.j l'ester p,p,p-trichloréthylique de 15-épi-3-oxa-PG-E^ . De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 19» cha-5 cun des exemples d'esters p,p,p-trichloréthyliques définis dans le second paragraphe après l'exemple 17 est transformé en 8-iso-3-oxa-PGE^, 8-iso-15-épi-3-oxa-PGE^, 3-oxa-PG-E2, 15-épi-3-oxa-PGE2, 8-iso-3-oxa-PGE2, 8-iso-15-épi-3-oxa-PGE2, trans-5,6-déhydro-3-oxa-PGE^, trans-5,6-déhydro-15-épi-3-oxa-PGE.j, trans-5,6-déhydro-8-10 iso-3-oxa-PGE^, trans-5,6-déhydro-8-iso-15-épi-3-oxa-PGE^, 5,6-déhydro-3-oxa-PGE2, 5 > 6-déhydro-15-épi-3-oxa-PGE2, 5,6-déhydro-8-iso-3-oxa-PGE2 et ,5,6-déhydro-8-iso-15-épi-3-oxa-PGE2, respectivement . En suivant de même le mode opératoire de l'exemple 19, les 15 esters p,.p,p-trichloréthyliques de chacun des composés du type 4-oxa-prostaglandine-E correspondant aux exters P,P,P-trichloréthyliques de chacun des composés du type 3-oxa-prostaglandine E définis ci-dessus sont transformés en l'acide libre de 4-oxa-prostaglan-dine E correspondant. 20 De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 19, cha cun des autres esters p,p,p-trichloréthyliquês de composés du type 3-oxa et 4-oxa-prostaglandine E définis ci-dessus à la suite de l->exemple 17 est transformé en l'acide libre de 3-oxa et 4-oxa-prostaglandine E correspondant . 25 Exemple 20 Hydrolyse enzymatique de l'esteijêthylique de 3-oxa-PGE.j A. Préparation de l'enzyme On prépare un milieu composé de 2 ^ d'extrait soluble de maïs (mélange de parties égales de cérélose et de glucose) dans de 30 l'eau de ville. On ajuste ce milieu à un pH égal à 4»5 par addition d'acide chlorhydrique, puis on ajoute 1 $ d'oléate méthylique. On inocule quatre flacons de 500 ml contenant chacun 100 ml du milieu défini ci-dessus, avec Cladosporium resinae (C1-11, ATCC 11 274) et on les place sur un agitateur à secousses à la température am-35 biante (environ 28°C) où on les maintient pendant 4 jours. La culture est ensuit^fclacée dans des tubes de centrifugeuse de 40 ml et centrifugée à environ 2000 tours/minute dans une centrifugeuse de 70 27783 -106- 2059574 clinique. Le liquide est versé par décantation des tubes de centrifugeuse et les cellules recueillies sont lavées à l'eau froide. Les cellules lavées provenant de 2 tubes de centrifugeuse sont mises en suspension dans 50 ml d'une solution glacée de tampon au 5 phosphate 0,05 M (pH 7»0) et la suspension est placée dans une petite coupelle de mélangeur Waring, refroidie à la glace. On ajoute des perles de verre et on malaxe les cellules en suspension dans le mélangeur pendant 15 minutes. La suspension obtenue de cellules rompues est centrifugée dans une centrifugeuse de clinique 10 à environ 2000 tours/minute pendant 15 minutes à la température ambiante^ puis on recueille le liquide surnageant. Ce liquide surnageant contient l'acylase de Cladosporium resinae et il est utilisé directement pour l'hydrolyse d'esters alkyliques ou conservé, de préférence par congélation, jusqu'à ce qu'on ait à l'utiliser. 15 B. Hydrolyse de l'estérase On agite par secousses à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 19 heures 10 ml du liquide surnageant con- " tenant l'acylase de Cladosporium resinae, préparé comme décrit dans la partie A de cet exemple, et 50 mg d'ester éthylique de 3-20 oxa-PG-E, puis on ajoute 70 ml d'acétone et on filtre le mélange, ce qui donne un filtrat et un résidu insoluble. Le filtrat est évaporé sous pression réduite et produit 40-50 mg d'une huile légèrement jaune composée de 3-oxa-PGE^. Cette huile et le résidu insoluble sont rassemblés et chromatographiés sur 10 g de gel de 25 silice lavé à l'acide ("Silicar" GC-4, Mallinckrodt). L'élution est effectuée avec un mélange d'hexanes (Skellysolve B) contenant des quantités croissantes d'acétate d'éthyle, et on recueille des fractions de 50 ml de la façon suivante : 70 27783 -107- 2059574 Fraction Solvant 1 Skellysolve B 2 40 ml de Skellysolve B - 10 ml d'acétate d1éthyle 5 3 30 " 20 " 4 25 " 25 " 5 20 " 30 " 6 10 " 40 " 7 5 45 10 8 Acétate d'éthyle 9 10 " 1.1 " 12 100 ml d1 acétate d'éthyle 15 On rassemble les fractions 6 à 12 et on les évapore pour obtenir le 3-oxa-PGE.j, qui a sensiblement les mêmes propriétés que celui que l'on obtient conformément à l'ezemple 19. En suivant le mode opératoire de l'exemple 20, chacun des exemples typiques d'ester méthyliques, éthyliques et autres esters 20 alkyliques définis ci-dessus à la suite de l'exemple 17,est hydro-lysé par voie enzymatique en l'acide libre du type 3-oxa- ou 4-oxa-prostaglandine E correspondant. Exemple 21 Ester éthylique de 3-oxa-PGP^ a et ester éthylique de 3-oxa-P^ 25 (formule XIX : R1 est un groupe éthyle, Rg est un groupe pentyle, Ry R^, R^, Rg et Rg désignent de l'hydrogène, CnH2n est un groupe triméthylène et le signe de la chaîne latérale représente la configuration alpha). On ajoute sous agitation une solution de 0,30 g de borohydru-30 re de sodium dans 1 ml d'eau, à une solution de 600 mg d'ester éthylique de 3-oxa-PGE^ dans 25 ml d'éthanol absolu à 0°C. On agite le mélange pendant 2,5 heures à 0°0. Ensuite, on ajoute 15 ml d'acétone et, 10 minutes plus tard, 3 volumes d'eau. On acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué puis on l'extrait 35 au dichlorométhane. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le déshydrate et on l'évaporé. On chromatographie le résidu sur une colonne de 400 g de gel de 70 27783 -108- 2059574 silice, garnie à l'état humide, avec 800 ml de chloroforme contenant 60 ml d'éthanol absolu, on procède à l'élution avec 2 litres d'éthanol absolu à 12,5 i° et 2 litres d'éthanol absolu à 15 i° dans le chloroforme, en recueillant des fractions de 100 ml. On 5 rassemble les fractions 1 à 5 et on les évapore pour obtenir 122 mg d'ester éthylique de 3-oxa-PGF.J a fondant à 44-45°C, après recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et de Skellysolve B. On rassemble les fractions 9 à 17 et on les évapore pour obtenir 238 mg d'ester éthylique de 3-oxa-PGF.jp ; point de fusion 10 77-78°0 après recristallisatioï^&ans l'éther diéthylique. En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, on transforme le 3-oxa-PG-E, en 3-oxa-PGF, et-3-oxa-PGF. Q. 1 1 a 1 p De même en suivant le mode opératoire de l'exemple 21, on prépare pa2j£éduction de l'ester éthylique ou de l'acide libre du type 15 3-oxa ou 4-oxa-PGE, les formes ester éthylique et acide libre des composés suivants : 15-épi-3-oxa-PGF^ a, 15-épi-3-oxa-PGP^8-iso-- 3-oxa-PGF .j a, 8-iso-3-oxa-PGF.jp, 8-iso-1 5-épi-3-oxa-PGP^ 8-iso-15-épi-3-oxa-PGE1^ 3-oxa-PGF2a, 3-oxa-PGFgp, 15-épi-3-oxa-PGF2a, 15-épi-3-oxa-PGF2p, 8-iso-3-oxa-PGF2a, 8-iso-3-oxa-PGF2p, 8-iso-20 15-épi-3-oxa-PGF2a, 8-iso-15-épi-3~oxa-PGF2p, trans-5,_6-déhydro-3-oxa-PGF^ a, trans-5,6-déhydro-3-oxa-PGF^ trans-5»6-déhydro-15-épi-3-oxa-PGF^œ, trans-5,6-déhydro-15-épi-3-oxa-PGF^trans-5»6- déhydro-8-iso-3-oxa-PGF, , trans-5>6-déhydro-8-iso-3-oxa-PGF. i et i p trans-5,6-déhydro-8-iso-15-épi-*3-oxa-PGF1a, trans-5 » 6-déhydro-8-iso-25 15-épi-3-oxa-PGF^^ 5 »6-déhydro-3-oxa-PGF2a, 5,6-déhydro-3-oxa-PGF2p, 5 » 6-déhydro-15-épi-3-oxa-PGF2a, 5»6-déhydro-15-épi-3-oxa-PGFgp, 5,6-déhydro-8-iso-3-oxa-PG-F2a, 5,6-déhydro-8-iso-3-oxa-PGF2p, 5,6-déhydro-8-iso-15-épi-3-oxa-PGF2œ, 5,6-déhydro-8-iso-15-épi- 3-oxa-PGFOQ, 4-oxa-PGF, , 4-oxa-PGF, Q, 15-épi-4-oxa-PGF, , 15-épi-2p la 1 p ^ la 30 4-oxa-PG-F^ ^ 8-iso-4-oxa-PGF^ a, 8-iso-4-oxa-PGF.jp, 8-iso-15-épi- 4-oxa-PGF, , 8-iso-15-épi-4-oxa-PGF,D, 4-oxa-PGF„ , 4-oxa-PGF0„, 1a • 1 p 2a 2p 1 5-épi-4-oxa-PG-F0 , 15-épi-4-oxa-PGF„D, 8-iso-4-oxa-PGF_ , 8-iso-d. OC dp doc 4-oxa-PG-F2p, 8-iso-15-épi-4-oxa-PGF2a, 8-iso-15-épi-4-oxa-PGF2p, trans-5>6-déhydro-4- oxa-PGF^œ, trans-5>6-déhydro-4-oxa-PGF^ 35 trans-5 » 6-déhydro-15-épi-4-oxa-PGF1 a, trans-5 » 6-déhydro-15-épi-4-oxa-PGF^ p,trans-5,6-déhydro-8-iso-4-oxa-PGF^ œ, trans-5,6-déhydro-8-iso-4-oxa-PGrF.j trans-5 » 6-déhydr o-8-iso-15-épi-4-oxa-PGF^ œ, 70 27783 -109- 2059574 trans-5,6-déhydro-8-iso-15-épi-4-oxa-PG-P^5, 6-déhydro-4-oxa-PGFga, 5,6-déhydro-4-oxa-PGFgp, 5,6-déhydro-1 5-épi-4-oxa-PG-F2Q,, 5,b-déhydro-1'5-épi-4-oxa-PGFg ^, 5 » 6-déhydro-8-iso-4-oxa-PGF2a, 5,6-déhyaro-8-iso-4-oxa-PGF2 ^, 5,6-déhydro-8-iso-15-épi-4-oxa-5 PGF„ et 5,o-déhydro-8-iso-15-épi-4-oxa-PGF„Q. dCC dp De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 21, chacun des autres esters et acides libres des types 3-oxa et 4-oxa-PGS définis ci-dessus à la suite des exemples 17 et 19 est transformé en ester et acide libre correspondants du type 3-oxa et 4- 10 oxa-PGF et PGFQ. a p Exemple 22 Ester éthylique et acide libre de 3-oxa-PGA^ (formule XXVII : est un groupe éthyle ou un atome d'hydrogène, Rg est un groupe pentyle, R^, R^, R^, Rg et Rg désignent de l'hydrogène, O^Hg^ est 15 un groupe triméthylène, signe '-^✓-'représente la configuration alpha). On maintient sous atmosphère d'azote à 25 QC pendant 5 jours une solution d'ester éthylique de 3-oxa-PGE^ (400 mg) dans un mélange de 5 ml de tétrahydrofuranne et 5 ml d'acide chlorhydrique 20 0,5 N. Le mélange obtenu est dilué avec un volume de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait4vec un mélange d'éther de diéthyle et de dichlorométhane (3:1). L'extrait est lavé avec une solution aqueuse- saturée de chlorure de sodium, déshydraté puis évaporé. Le résidu (380 mg) est dissous dans l'éther 25 diéthylique et la solution est extraite avec une solution aqueuse froide à 5 i° de bicarbonate de sodium, et on obtient une phase aqueuse A et une phase d'éther diéthylique B. La phase aqueuse A est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis extraite au dichlorométhane. Cet extrait est lavé avec une solution aqueuse 30 saturée de chlorure de sodium, déshydraté puis évaporé en donnant 300 mg d'acide libre de 3-oxa-PGA^ ; on trouve des pics de résonance magnétique des noyaux à 7,38-7,63 (multiplet), 6,1-6,3 (multiplet), 7,0 (singulet), 5,57-5,7 (multiplet), 4,05 (singulet) et 3j53 (triplet) (f . On évapore la phase B d'éther diéthylique pour 35 obtenir 62 mg d'ester éthylique de 3-oxa-PGA^ ; on trouve des pics de résonance magnétique des noyaux à 7,35-7,6(multiplet), 6,1-6,25 (multiplet), 5,6-5,75 (multiplet), 4,23 (quartet), 4,02 (singulet) et 3,52 (triplet) çf . 70 27783 -110- 2059574 Exemple 23 Ester éthylique de 3-oxa-PG-A^ On chauffe sous atmosphère d'azote à 60°C pendant 18 heures une solution d'ester éthylique de 3-oxa-PGE^ dans un mélange 5 d'acide acétique cristallisable (9 ml) et d'eau (1 ml). Ensuite, on évapore l'acide acétique et l'eau sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur 50 g de gel de silice lavé à l'acide, en éluant avec un gradient de 25-100 $ d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B. On rassemble les fractions contenant le produit 10 désiré exempt de matière première comme mise en évidence par chromatographie en couche mince et 'on les évapore pour obtenir l'ester éthylique de 3-oxa-PG-A^ ayant sensiblement les mêmes propriétés physiques que lorsqu'il est préparé au moyen du procédé de l'exemple 22. % 15 En suivant le mode opératoire de l'exemple 22-ou de l'exemple 23, on transforme l'acide libre de 3-oxa-PGE^ en acide libre de 3-oxa-PG-A^ . De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 22 ou de l'exemple 23> on prépare par déshydratation de l'ester éthylique 20 ou de l'acide libre correspondant , du type 3-oxa ou 4-oxa-PG-E, les formes ester éthylique et acide libre des composés suivants : 1 S-épi-S-oxa-PGA^, 8-iso-3-oxa-PGA.j, 8-iso-15-épi-3-oxa-PGA^, 3-oxa-PGAg, 15-épi-3-oxa-PGA2, 8-iso-3-oxa-PGA2, 8-iso-15-épi-3-oxa-PGA2> trans-5 » 6-déhydro-3-oxa-PG-A^, trans-5,6-déhydro-15-épi-3-25 oxa-PGA^, trans-5>6-déhydro-8-iso-3~oxa-PGA^, trans-5?6-déhydro-8-iso-1 5-épi-3-oxa-PG-A.|, 5 > 6-déhydro-3-oxa-PGA2, 5»6-déhydro-15-épi-3-oxa-PG-A2, 5,6-déhydro-8-iso-3-oxa-PG-A2, 5,6-déhydro-8-iso-15-épi-3-oxa-PG-A2, 4-oxa-PGA^, 15-épi-4-oxa-PGA^, 8-iso-4-oxa-PGA^, 8-iso-15-épi-4-oxa-PGA^, 4-oxa-PGA2, 15-épi-4-oxa-PGA2, 8-iso-4-30 oxa-PGA2, 8-iso-1 5-épi-4-oxa-PGA2, trans-5>6-déhydro-4-oxa-PGA.j , trans-5 > 6-déhydro-15-épi-4-oxa-PGA^, trans-5 j 6-déhydro-8-iso-4-oxa-PGA^, trans-5>6-déhydro-8-iso-15-épi-4-oxa-PGA^ » 5>6-déhydro- 4-oxa-PGA2, 5,6-déhydro-15-épi-4-oxa-PGA2? 5>6-déhydro-8-iso-4-oxa-PGA2 et 5 » 6-déhydro-8-iso-15-épi-4-oxa-PGA2. 35 De même, en suivant, le mode opératoire de l'exemple 22 ou de l'exemple 23, chacun des autres esters ou acides libres des types 3-oxa et 4-oxa-PGE définis ci-dessus à la suite des exemples 70 27783 2059574 17 à 19» y compris des esters p,p,f3-trichloréthylique, est transformé en ester ou acide libre correspondant du type 3-oxa et 4-oxa-PGA. Exemple 24 5 Ester éthylique de 3-oxa-PGA^ On mélange avec 10 ml d'eau et 20 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium une solution de 3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dimésyloxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]heptanoate d.'éthyle (obtenue à partir de 800 ml de glycol moins polaire ; 10 exemple 15) dans 75 ml d'acétone. Le mélange est chauffé au reflux sous atmosphère d'azote pendant 4 heures. Ensuite, le mélange est refroidi, acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 5 puis extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, déshydraté et évaporé pour 15 donner l'ester éthylique de 3-oxa-PGA^ ayant sensiblement les mêmes propriétés physiques que lorsqu'il est préparé au moyen des procédés des exemples 22 et 23. En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, chacun des dimésylates définis à la suite de l'exemple 17 est transformé en es-20 ter du type 3-oxa ou 4-oxa-PGA correspondant, y compris les esters P, j3,0-trichlor éthylique s, chacun de ces esters correspondant aux esters des types 3-oxa ou 4-oxa-PGE préparés comme décrit dans l'exemple 17 et à la suite de cet exemple. Exemple 25 25 Acide libre de 3-oxa-PGA^ En suivant le mode opératoire de l'exemple 19» l'ester trichloréthylique de 3-oxà-PGA^ est transformé en acide libre de 3-oxa—PGA1, ayant sensiblement les mêmes propriétés physiques que lorsqu'il est préparé conformément à l'exemple 22. 30 Exemple 26 3-oxa-PGB1 (formule XXXV : R^ , Ry R^, R^, Rg et R^ désignent de l'hydrogène, R2 est un groupe pentyle, CTH2n est un groupe triméthylène ). On maintient à 25°C pendant 10 heures sous atmosphère d'azote 35 une solution de 200 mg de 3-oxa-PGE1 dans 100 ml d'éthanol aqueux à 50 fo contenant 10 g d'hydroxyde de potassium. Ensuite, la solution est refroidie à 10°C et neutralisée par addition d'acide 70 27783 _112_ 2059574 chlorhydrique 3N à 10°C.La solution résultante est extraite plusieurs fois à l'acétate d'éthyle et les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, déshydratés et évaporés pour don-5 ner le 3-oxa-PGB.j. En suivant le mode opératoire de l'exemple 26, on transforme le 3-oxa-PGA.j en 3-oxa-PGB^ ayant sensiblement les mêmes propriétés physiques que lorsqu'il est préparé à partir du 3-oxa-PGE .j. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 26, les 10 composés 15-épi-3-oxa-PGB^, 3-oxa-PGB2, 15-épi-3-oxa-PGB2, trans-5,6-déhydro-3-oxa-PGB.j, trans-5 , 6-déhydro-1 5-épi-3-oxa-PGB^, 5,6-déhydro-3-oxa-PGB2, 5,6-déhydro-15-épi-3-oxa-PGB2, 4-oxa-PGB^, 15-épi-4-oxa-PGB^, 4-oxa-PGB2, 15-épi-4-oxa-PGB2, trans-5»6-déhydro-4-oxa-PGB^, trans-5 » 6-déhydro-15-épi-4-oxa-PGB^, 5 > 6-déhydro-4-15 oxa-PGB2 et 5>6-déhydro-15-épi-4-oxa-PGB2 sont préparés, à partir des acides correspondants du type 3-oxa et 4-oxa-PGE, de même qu'à partir des composés correspondants des types 3-oxa et 4-oxa-PGA définis ci-dessus à la suite des exemples 19, 20, 22 et 25. Exemple 27 20 13,14-dihydro-3-oxa-PGE1 (formule XVII : R1, R^, R^, R^, Rg et R^ désignent de l'hydrogène, Rg est un groupe pentyle, est un groupe triméthylène et le signe représente la configuration aipha). On agite par secousses avec de l'hydrogène sous pression 25 d'environ 1 bar à 25°C en présence de palladium à 5 fixé sur du charbon (15 mg) une solution de 100 mg de 3-oxa-PGE^ dans 10 ml d'acétate éthylique. Un équivalent d'hydrogène est absorbé en 90 minutes environ. L'hydrogénation est alors arrêtée et le catalyseur est enlevé par filtration. Le filtrat est évaporé et le 30 résidu est chromâtographié sur 25 g de gel de silice, l'élution étant effectuée avec un gradient de 50 à 100 fo d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B. Les fractions pour lesquelles la chromatographie en couche mince montre la présence du produit désiré exempt de matière de départ et de produits de déshydratation, sont ras-35 semblées et évaporées en donnant le 13,14-déhydro-3-oxa-PGE^. En suivant le mode opératoire de l'exemple 27, l'ester éthylique de 3-oxa-PGE1 est réduit en ester éthylique de 13,14-dihy- 70 27783 _113_ 2059574 dro-3-oxa-PGE.j . De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 27, le ^-oxa-P&Eg, le trans-5,6-déhydro-3-oxa-PGE.j et le 5,6-déhydro-jS-oxa-PGEg sont réduits chacun en 13,14-dihydro-3-oxa-PGE^, en 5 utilisant deux équivalents d'hydrogène pour les deux premières réactions et trois équivalents d'hydrogène pour le troisième composé réactionnel. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 27, on prépare l'ester éthylique et l'acide libre des composés 13,14-10 dihydro-15-épi-3-oxa-PGE1, 13,14-dihydro-8-iso-3-oxa-PGE^, 13,14-dihydro-8-iso-15-épi-3-oxa-PGE1, 13,14-dihydro-4-oxa-PGE.],' 13,14-dihydro-15-épi-4-oxa-PGE^, 13,14-dihydro-8-iso-4-oxa-PGE^ et 13,14-dihydro-8-iso-15-épi-4-oxa-PGE^ par hydrogénation catalytique de l'ester éthylique et de l'acide libre du composé correspondant du 15 type 3-oxa et 4-oxo-PGE, en utilisant des équivalents d'hydrogène qui conviennent pour le degré de saturation du composé réactionnel, c'est-à-dire un équivalent pour le type PGE^, deux équivalents pour le type PGE^ et le type trans-5,6-déhydro-PGE^ et trois équivalents pour le type 5,ô-déhydro-PGEg. 20 De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 27, le 3-oxa-PGF^ a et son ester éthylique sont réduits, en 13 » 14-dihydro-3-oxa-PGE^ a et son ester éthylique, respectivement. En suivant, de même, le mode opératoire de l'exemple 27, on prépare l'ester éthylique et l'acide libre des composés 13,14-di-25 hydro-3-oxa-PGP1p, 13,14-dihydro-15-épi-3-oxa-PGF.] a, 13,14-dihydro-15-épi-3-oxa-PGF1^, 13 » 14-dihydro-8-iso-3-oxa-PGiya# 13,14-dihydro-8-iso-3-oxa-PGF.Q, 13,14-dihydro-8-iso-15-épi-3-oxa-PGF, , 13,14- 1 p I ce dihydro-8-iso-15-épi-3-oxa-PGP^ 13,14-dihydro-4-oxa-PGE1a, 13,14-dihydro-4-oxa-PGF 13,14-dihydro-15-épi-4-oxa-PGF1a, 13,14-dihy-30 dro-1 5-épi-4-oxa-PGE1 p, 13,14^-dihydro-8-iso-4-i-oxa-PGP1a, 13,14-dihydro-8-iso-4-oxa-PGP1^, 13,14-dihydro-8-iso-15-épi-4-oxa-PGE1^ et 13,14-dihydro-8-iso-1 5-épi-4-oxa-PGF.] ^ par hydrogénation catalytique de l'ester éthylique et de l'acide libre du composé du type 3-oxa et 4-oxa-PGF correspondant, en utilisant des équivalents 35 d'hydrogène qui sont appropriés au degré d1 insaturation du composé, réactionnel. 70.27783 _114_. 2059574 De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 27» on l'hydrogène par voie catalytique en composé dihydro correspondant, chacun des esters et acides libres des autres composés des types 3-oxa et 4-oxa-PGE et-PGE définis ci-dessus à la suite des exem-5 pies 17, 19 et 21. Exemple 28 13»14-dihydro-3-oxa-PGÂ^ (formule XXXIII : , R^, R^, R^, Rg et Rg désignent de l'hydrogène, est un groupe pentyle, C^Hp^ est un groupe triméthylène et le signe /v^désigne la configuration 10 alpha). On ajoute une suspension d'azodiformiate disodique (50 mg) dans 5 ml d'éthanol absolu à une.solution sous agitation de 50 mg de 3-oxa-PGA^ dans 10 ml d'éthanol absolu sous atmosphère d'azote à 25°C. le mélange est acidifié avec de l'acide acétique cris-15 tallisable, puis il est agité sous atmosphère d'azote à 25°C pendant 8 heures. Le mélange obtenu est évaporé sous pression réduite et le résidu est additionné d'un mélange d'éther diéthylique et d'eau (1:1). La phase d'éther diéthylique est séparée, déshydratée et évaporée en donnant le 13,14-dihydro-3-oxa-PGA^. 20 En suivant le mode opératoire de l'exemple 28, on réduit l'ester éthylique de 3-oxa-PGA^ en ester éthylique de 13,14-dihy-dro-3-oxa-PGA^. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple-28, le 3-oxa-PGA2, le trans-5»6-déhydro-3-oxa-PGA^ et le 5»6-déhydro-3-25 oxa-PGAg sont réduits chacun en 13?14-dihydro-3-oxa-PGA^, en utilisant des quantités de 1'azodiformiate disodique qui conviennent au degré d'insaturation du composé réactionnel. De même, en suivant le mode opératoire-de l'exemple 28, on prépare les formes ester éthylique et acide libre des composés 30 13 » 14-dihydro-15-épi-3-oxa-PGA^, 13 ? 14-dihydro-8-iso-3-oxa-PGA^, 13 » 14-dihydro-8-iso-1 5-épi-PGA^, 1 3 » 14-dihydro-4-oxa-^PGA^,13>14-dihydro-15-épi-4-oxa-PGA^, 13>14-dihydro-8-iso-4-oxa-P&A^ .et 13,14-dihydro-8-iso-15-épi-4-oxa-PGA^ par réduction au diimide du-composé correspondant du type 3-oxa et 4-oxa-PGA, en utilisant- des quanti-35 tés de diimide qui conviennent au degré d1insaturation du.composé réactionnel du type PGA. ... . 70 27783 -115- 2059574 En suivant, de même, le mode opératoire de l'exemple 28, on prépare l'ester éthylique et l'acide libre des composés 13»14-dihydro-3-oxa-PGB.j, 1 3 » 14-dihydro-1 5-épi-3-oxa-PGB.j, 13 > 14-dihy-dro-4-oxa-PGB.j et 13 > 14-dihydro-15-épi-4-oxa-PGB^ par réduction 5 au diimide du composé correspondant du type 3-oxa et 4-oxa-PGB, en utilisant des quantités de diimide qui conviennent au degré . d'insaturation du corps réactionnel du type PGB. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 28, chacun des esters et acides libres des autres composés des types 10 3-oxa et 4-oxa-PGA et PGB définis ci-dessus dans les exemples* 22, 23» 24» 25 et 26 et à la suite de ces exemples, est réduit avec le diimide en composé dihydro correspondant. Exemple 29 Ester méthylique de 3-oxa-PGB^ 15 On ajout^ûne solution d'environ 0,5 g de diazométhane dans 25 ml d'éther diéthylique à une solution de 50 mg de 3-oxa-PŒB^ dans 25 ml d ' un mélange de méthanol et d'éther diéthylique (1:1). On laisse le mélange reposer à 25°C pendant 5 minutes- Ensuite, on évapore un mélange pour obtenir l'ester méthylique de 3-oxa-PGB^. 20 En suivant le mode opératoire de l'exemple 29» on transforme en un ester méthylique correspondant chacun des autres acides libres des types 3-oxa et 4-oxa-PGB, PGA, PGE et PGP définis ci-dessus. En suivant également le mode opératoire de l'exemple 29» mais en utilisant à la place du diazométhane, le diazoéthane, le diazo-25 butane, le 1-diazo-2-éthylhexane et le diazocyclohexane, on obtient des esters éthyliques, butyliques, 2-éthylhexyliques et cyclo-hexyliques correspondants de 3-oxa-PGB^. De la même manière, on transforme chacun des autres exemples d'acides libres des types 3-oxa et 4-oxa-PGB, PGA, PGE et PGE définis ci-dessus, en esters 30 éthyliques, butyliques, 2-éthylhexyliques et cyclohexyliques correspondants . Exemple 30 Diacétate méthylique de 3-oxa-PGE^ On mélange 5 ml d'anhydride acétique et 5 ml de pyridine 35 avec 20 mg d'ester méthylique de 3-oxa-PGE^ et on laisse reposer le mélange à 25°C pendant 18 heures. Ensuite, on refroidit le mélange à 0°C, on le dilue avec 50 ml d'eau et on l'acidifie à un pH 70 27783 _i16_ 2059574 égal à 1 avec de l'acide chlorhydrique à 5 $>• On extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. Le mélange est lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique à 5 une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à -5 de l'eau et une solution aqueuse satu-5 rée de chlorure de sodium, puis on le déshydrate et on l'évaporé pour obtenir le diacétate méthylique de 3-oxa-PG-E^. En suivant le mode opératoire de l'exemple 30, mais en remplaçant l'anhydride acétique par l'anhydride propionique, l'anhydride isobutyrique et l'anhydride hexanoîque, on obtient le di-10 propionate, le diisobutyrate et le dihexanoate correspondants de l'ester méthylique de 3-oxa-PG-E^ . De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 30, chacun des esters et acides libres des types 3-oxa et 4-oxa-PGE, PGE, PGA et PGB définis ci-dessus est transformé en acétate, propionate, 15 isobutyrate et hexanoate correspondants, les dérivés-du type PGE" étant des dicarboxyacylates, les dérivés du type PGP étant des tricarboxyacylates et les dérivés des types PGA et PGB étant des monocarboxyacylates. Exemple 31 20 Sel de sodium du 3-oxa-PGE^ On refroidit à 5°C une solution de 100 mg de 3-oxa-PGE^ dans 50 ml d'un mélange d'eau et d'éthanol (1:1) et on neutralise la solution avec une quantité équivalente de solution aqueuse à'hydro-xyde de sodium 0,1 îf. La solution neutre est évaporée pour donner 25 le sel de sodium de 3-oxa-PGE^. En suivant le mode opératoire de l'exemple 31» mais en utilisant l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxy-de de tétraméthylammonium et l'hydroxyde'de benzyltriméthylammonium à la place de l'hydroxyde de sodium, on obtient les sels correspon-30 dants de 3-oxa-PGE^. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 31» on transforme chacun des acides des types 3-oxa et 4-oxa-PGE, PGF, PGA et PGB définis ci-dessus en sels de sodium, de potassium, de calcium, de tétraméthylammonium et de benzyltriméthylammonium. 35 Les diverses préparations et les divers exemples donnés ci- dessus décrivent la préparation des composés intermédiaires racémiques et des produits finals. Chacun des composés intermédiaires 70 27783 _m_ 2059574 et chacun des produits finals nommés et définis ci-dessus s'obtiennent également sous chacune des formes énantiomères, d et 1, par dédoublement de ce composé ou par dédoublement d'un composé intermédiaire utilisé pour préparer ce composé. Par exemple, l'acide li-5 bre de d-3-oxa-PG-A^ se prépare par dédoublement de l'acide libre de dl-3-oxa-PG-A.j (exemple 22) ou par déshydratation comme dans l'exemple 22 de l'acide libre de 3-oxa-PGE1 optiquement actif, ayant la même configuration absolue. Ces dédoublements sont effectués au moyen de procédés connus en pratique, par exemple ceux qui 10 ont été décrits ci-dessus. 70 27783 -118- 2059574 10 • - REVENDICATIONS -1 - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : Re Rs 0 | | ■€ n Ha n " 0 ^ " C 00 R'x Ra /R* / jc«ccT ^oh H0 H j:cC Ra Ra dans laquelle R^ désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à Cg, cycloalkyle en C^ à C^, aralkyle en C^ à C^» phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyla 15 en C^ à C^, ou un groupe éthyle substitué en position j3 avec 3' atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; Rg est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à' C^q, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor ou groupes alkyle en Cg à C^q, substitués avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes 20 de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^, R^f Rg et R^ désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ à C^ ; est un groupe alkylène en C^ à C1Q, avec 1 à 5 atomes de carbone entre le groupement -CHRg- et -O- ; et le signe indique la fixation du groupe aijtioyau en configuration alpha ou bêta ; 25 ainsi que ses alcanoates inférieurs et ses - sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque est un atome d'hydrogéné , mule 30 2 - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la for- Rg CH-CH-CH-CpHap-0-C-C00Ri 1 • Ra JU C«GC J)H 55 ■ ■ " Rr°^R2 70 27783 _119_ 2059574 dans laquelle désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en à Cg, cycloalkyle en C^ à C^q, aralkyle en C^ à C^, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C.j à C^ ou éthyle substitué en P avec 3 atomes de chlore, 2-5 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C^, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou un groupe alkyle en C2 à C10, substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un, R^, R^, R^, Rg et R^ désignent de l'hydrogène 10 ou des groupes alkyle en 0^ à C^, CpH2p est un groupe alkylène en Cj à Cg, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone entre -CH=CH- et -0- et le signe indique la fixation du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta ; y compris ses alcanoates inférieurs et ses sels acceptables du point de vue pharmacologique 15 lorsque R^ est l'hydrogène. 3 - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : R* R5 20 \ C=C- CpHap-O- Ç- C00R i Re te ,R« . 0H Rf Ra 25 dans laquelle R1 désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à Cg, cycloalkyle en C^ à C1Q, aralkyle en Cj à C12, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en Cj à C^ ou éthyle substitué en position p avec 3 atomes de 30 chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; R2 désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^Q, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en C2 à C^q, substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un, R^, R^, R^, Rg et Rg désignent de l'hydrogène 35 ou des groupes alkyle en C^ à C^, ^p^2p eS^ 1111 ^^y^ène en C^ à 0o, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone entre -C-C- et -0- et le O signe désigne la fixation du groupe au noyau en configuration 70 27783 _ 2059574 alpha ou bêta, ainsi que ses alcanoates inférieurs et ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque est 1'hydrogène. 4 - Composé caractérisé, par le fait qu'il répond à la for- 5 mule : Rs Rs 10 0V ^CH-CnHan-0-C-C00R1 Ra R« CHa-CH-C-OH HO | | R* R3 dans laquelle R^ désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ 15 à Cg, cycloalkyle en C^ à C1Q, aralkyle en C^ à C^g, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C1 à C^, ou éthyle substitué en position p avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode, Rg désigne de l'hydrogène., un groupe alkyle en C^ à C^q, substitué 20 avec 0 à 3 atomes de fluor ou groupes alkyle en Cg à G^q substitués avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un, R^, R^, R^, Rg et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C1 à C^, C^Hg^ désigne un alkylène en à C^q, avec 1 à 5 atomes de carbone entre le groupement 25 -CHRg- et -0-, et le signe sis indique^la fixation du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta ; ainsi que ses alcanoates inférieurs et ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R^ désigne l'hydrogène. 5 - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la for- 30 mule : 35 Rs I I H(? CH-CnHan-0-Ç-C00R4 ou J.C-CC /0H H0 ^ Ri Rs 70 27783 _121_ 2059574 dans laquelle R^ désigne l'hydrogène, un groupe alkyle en à Cg, cycloalkyle en C^ à C1Q, aralkyle en C^ à C12, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes aïkylè en C^ à C^, ou éthyle substitué en position P avec 3 atomes de 5 chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; Rg désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^q, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor ou un groupe alkyle en Cg à C^q substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^, R^, Rg et Rg désignent de l'hydrogène ou 10 un groupe alkyle en C1 à C^ ; C^Hg^ est un alkylène en C^ à C^, avec 1 à 5 atomes de carbone entre le groupement -CHRn- et -0- ; y et le signe ✓'Vdésigne la fixation du groupe au noyau eij. configuration alpha ou bêta ; ainsi que ses alcanoates inférieurs et ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lors-15 que R^ désigne l'hydrogène. 6 - Composé' caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 25 dans laquelle R1 désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à Cg, cycloalkyle en C^ à C^Q, aralkyle en C^ à C^g, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou un groupe alkyle en C.| à C^ ou un groupe éthyle substitué en position P avec 3 30 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; Rg désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^,' substitué avec 0 à 3 atomes de fluor ou un groupe alkyle en Cg à C.jQ, substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^, JR,-, Rg et Rg désignent de 35 l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ à C^ ; C^Hg^ est un alkylène en C^ à Cg, avec 1, 2' ou 3 -atomes de carbone entre le groupement -CH=CH- et -0- ; et le signe' s\S désigne la fixation 70 27783 _122. 2059574 du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta ; ainsi que ses alcanoates inférieurs et ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque désigne l'hydrogène. 7 - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la for- 5 mule : dans laquelle R^ désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ 15 à Cg, cycloalkyle en C^ à C1Q, aralkyle en C^ à C^2, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C^ à C^, ou éthyle substitué en position p avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1 ,:'2 ou 3 atomes d'iode, R2 désigne de l'hydrogène, • un groupe alkyle en C^ à substitué 20 avec 0 à 3 atomes de fluor,, ou alkyle en C2 à C^g substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^, R,_, Rg et R^ désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ à C^ > Cp-®2p es^ 1111 alkylène en ^g, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone entre -C-C- et rO- ; et le 25 signe désigne la fixation du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta ; ainsi que ses alcanoates inférieurs et ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R^ désigne 1'hydrogène. 8 - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la for- 30 mule : R4 Ra 70 27783 _123_ 2059574 dans laquelle E.1 désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en à Cg, cycloalkyle en C^ à C^q, aralkyle en Oj à C^, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C.j à C^, ou éthyl^êubstitué en position p avec 3 atomes de 5 chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; Rg désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C| à C^q, substitué avec O à 3 atomes de fluor, ou alkyle en Cg à C^ substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^, R^, Rg et Rg désignent de l'hydrogène ou un 10 groupe alkyle en C1 à C^ ; CnHgn est. un alkylène en C^ à C^q, avec 1 à 5 atomes de carbone entre le groupement -CHRg- et -0- ; • et le signe désigne la fixation du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta ; ainsi que ses alcanoates inférieurs et ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R1 dé-15 signe 1'hydrogène. 9 - Composé' caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 25 dans laquelle R^ désigne l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à Cg, cycloalkyle en C^ à C1Q, aralkyle en C^ à C12, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C.| à C^ ou un groupe éthyle substitué en position P avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes 30 d'iode ; Rg désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C,j à C^q, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en Cg à C^q substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^, R^, Rg et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en à C^ ; ^n®2n désigne 35 un alkylène en C1 à C^q, avec 1 à 5 atomes de carbone entre le groupement -CHRn- et -0- ; et le signe ✓'V indique la fixation y du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta ; ainsi que 5 70 27783 _124_ 2059574 ses alcanoates inférieurs et ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque désigne l'hydrogène. 10 - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 10 Re 0 I I CH-CHaCH-CpHap-O-C-COORj X'CC m H ^CC R3 R, a dans laquelle R^ désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C1Q, cycloalkyle en C^ à C1Q, aralkyle en C^ à C^2, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle 15 en C1 à C^ ou éthyle substitué en position P avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; Rg désigne de l'hydrogène, - un groupe alkyle en C^ à C^, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, -ou un groupe alkyle en Cg à C1Q, substitué avec 4 ou 5 .atomes de fluor sur les atomes de carbone 20 oméga et oméga moins un ; R^, R^, R^, Rg et Rg désignent de l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^ à C^ ; désigne un groupe- alkylène en C, à CQ, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone en- " 1 o tre le groupement -CH=CH- et -0- ; et le signe désigne la fixation du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta ; 25 ainsi que ses alcanoates inférieurs et ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R^ représente l'hydrogène. 11 - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : Rg Rs 30 ^ ^CH-CsC-CpHap-O-Ç-COORi Re .e-Cv H H > Ra Ra 35 70 27783 „ ■ ' 2059574 -125- dans laquelle désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en à Cg, cycloalkyle en C^ à C1Q, aralkyle en C^ à C12, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C.| à C^, ou éthyle substitué en position P avec 3 atomes de 5 chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; R2 désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^q, substitué avec O à 3 atomes de fluor, ou alkyle en Cg à C^q, substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^, R,., Rg et Rg désignent de l'hydrogène 10 ou un groupe alkyle en C^ à C^ ; CpH2p es"t 1111 alkylène en C^ à CQ, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone entre -C-C- et -0- ; et le o — signe s-is désigne la fixation du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta ; ainsi que ses alcanoates inférieurs et ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R^ dé-15 signe l'hydrogène. 12 - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : - I9 î® CH-CnHan-O-C-COORi R« 20 te î* î* CHa-CH-C-OH Rs 25 dans laquelle R1 désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à Cg, cycloalkyle en C^ à C1Q, aralkyle en C^ à C^2, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C.j à C^, ou éthyle substitué en position P avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; 30 R2 désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^q, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en C2 à C^q, substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^, Rj_, Rg et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C1 à C^ ; CnH2n est un alkylène en C^ à. 35 avec 1 à 5 atomes de carbone entre le groupement -CHRn- et i o y -0- ; et le signe désigne la fixation du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta ; ainsi que ses alcanoates inférieurs 70 27783 -1 26- 2059574 et ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque désigne l'hydrogène. 13 - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : dans laquelle désigne l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à Cg, cycloalkyle en C-^ à C1Q, aralkyle en C^ à C^» phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle .eç 15 C^ à C^, ou éthyle substitué en position P avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; R^ désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C1Q, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en C^ à C^q substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; 20 R y R^, Rj~, Rg et R^ désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ à C^ ; est Un alkylène en C^ à avec 1 à 5 atomes de carbone entre le groupement -CHRn- et -O- ; ainsi que y ses alcanoates inférieurs et ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R^ désigne l'hydrogène. 25 14 - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la for mule : dans laquelle R^ désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ 35 à Cg, cycloalkyle en C^ à C^q, aralkyle en C^ à C^, phényle phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C-j à C^ ou éthyle substitué en position p avec 3 atomes de 70 27783 -127- 2059574 chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; Rg désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en à substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en C2 à C^q, substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et 5 oméga moins un ; R^, R^, R^, Rg et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en à ; C-pH^ es'k 1111 alkylène en à Ca avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone entre -CH=CH- et -0- ; O ainsi que ses alcanoates inférieurs et ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R^ désigne l'hydrogène. 10 15 - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la for mule : î8 I® 15 CH-C=C-CpHap-0-Ç-C00Ri 'r/ Ra ' ^Ra Ra C-CC ^0H H"" 20 dans laquelle désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à Cg, cycloalkyle en C^.à C^, aralkyle en Cj à C12, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C^ à C^, ou éthyle substitué en position p avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; R^ désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^q, substitué avec 25 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en C2 à C^q, substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^, R,-, Rg et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C1 à C^ ; Cp-^p es^ 1111 al^yl®ne en ci a cg avec 1 , 2 ou 3 atomes de carbone entre -C-C- et -0- ; ainsi que ses alcanoates 30 inférieurs et ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R^ désigne l'hydrogène. 16 - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 70 27783 -128- 2059574 î9 î* CH-CnHan-O-C-COORi Ra dans laquelle désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en à Cg, cycloalkyle en C^ à C^, aralkyle en C^ à C^» phényle, 10 phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C.| à C^, ou éthyle substitué en position P avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; Rg désigne de l'hydrogène-, un groupe alkyle en C^ à C^q, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en Cg à. C^q substitué avec 15 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^, R^, Rg et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C1 à C^ ; CnH2n es"fc 1111 alkylène en C^ à C^q avec 1 à 5 atomes de carbone entre -CHRg- et -O- ; ainsi que ses alcanoates inférieurs et ses sels acceptables du point de 20 vue pharmacologique lorsque R^ désigne l'hydrogène. 17 - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule ; « i9 25 °* CH-V-COORio C(ORi4}R4-C(0Ris)RaRa 30 dans laquelle R^ q désigne un groupe alkyle en C^ à CQ, cycloalkyle en C^ à C1Q, aralkyle en C^ à C12(, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C^ à C^, ou éthyle substitué en position P avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; Rg désigne de l'hydrogène, 35 un groupe alkyle en C^ à C^, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en Cg à C^q, substitué avec 4 ou 5 atomes dé fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^ 70 27783 -,29- 2059574 et Rg âésign|nt^de^^h^drogène ou des groupes alkyle en C^ à C^ ; R.^ ^ et R^/de l'hydrogène ou des groupes alkylsulfonyle en à C^, à condition que lorsque R^ désigne un groupe alkylsulfonyle, R^ soit également un group^&lkylsulfonyle ; le signe indique 5 *9 la fixation du groupement -CH-V-COOR^q au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment -CCOR^^)R^-C(0R1^)RgR^ ; et Y est un groupement -C EL -0-CR.-R,-, -C EL -0-CR(_R,-CR„Ro-, cis ou trans 63 * n 2n 5 6' m 2m 56 78 10 -CH=CH-C EL -0-CRj-R/--, cis ou trans -CH=CH-C H0 -OCR^-CR-R^-, p 2p 5 6' q 2q 5 6 7. 8 . -c£C-CpH2p-0-CRp.Rg- ou -C^C-C^Hg^-O-CR^Rg-CR^Rg-, groupements dans lesquels R,-, Rg, R^ et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en à C^, et est un alkylène en à Q, avec 1 à 5 atomes de carbone entre -CHR0- et -0-, C„EL est un 9 ni 2m 15 alkylène en C, à Cfl, avec 1 à 4 atomes de carbone entre -CHRn- i y y et -0-, CpH2p es't 'un alkylène en C1 à Cg, avec 1 , 2 ou 3 atomes de carbone entre -CH=CH- ou -C-C- et -0-, et C EL est un alkylène q 2q _ en C.j à Crj, avec 1 ou 2 atomes de carbone entre -CH=CH- ou -C-C-et -0-. 20 18 - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la for mule : i9 n CH-V-C00Ri 25 R4-CR2R9 y /\ 50 Ri1 R12 dans laquelle R., désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à Cg, cycloalkyle en C^ à C1Q, aralkyle en C^ à 0^, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle 35 en C^ à C^, ou éthyle substitué en position p avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; Rg désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^, substitué 70 27783 _130_ 2059574 avec O à 3 atomes de fluor, ou alkyle en Cg à C^ substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R,, R. et R„ désignent de l'hydrogène ou des j 4 y groupes alkyle en C^ à C^ ; R^ et R12 désignent des groupes 5 alkyle en C^ à C^ ; le signe désigne la fixation du fragment ?9 . -CH-T-COOR^ q au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment cétal cyclique ; et Y est un groupement -C EL ^O-CR-R^-, Xi dll O D 10 -C H0 -0-CR,.R,.-CR„Ra-, cis ou trans -CH=CH-C H0 -O-CR^CR.-, cis •m 2m 5678 p2p 56' ou trans -CH=CH-C -OCR^R.-CRjL^, -C-C-C H0 -0-CR^R.- ou q 2q 5 6 7 8' - p 2p 56 -ClC-C^Hg^-O-CR^Rg-CR^Rg-, groupements dans lesquels R^, Rg, R^ et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ à C^, et CnH2n est un alkylène en C^ à C1Q, avec 1 à 5 atomes de car^- 15 bone entre -CHRg- et -0-, CmIi2m est un alkylène en C^ à Cg, avec 1 à 4 atomes de carbone entre -CHR„- et -0-, C H0 est un alky- 9 P 2p lène en C^ à Cg avec 1,-2 ou 3 atomes de carbone entre -CH=CH- ou -C-C- et -0-, et C^EL,^ est un alkylène en C^ à C^ avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone entre -CH=CH- ou -C^C- et -O-. 20 19 - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la for mule : dans laquelle R^ désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à Cg, cycloalkyle en C^ à C^, aralkyle en C^ à C^2, phényle, 30 phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C^ à C^j ou_ éthyle substitué en position P avec 3 atomes de chlore, 2'ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à substi tué avec 0 à 3 atomes de chlore', ou alkyle en C2 à C^q, substi-35 tué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes dé carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^ et Rg désignënt de l'hydrogène ou des groupes alkyle eh C^ à- C^ ; le signe 'désigne la fixation de 70 27783 -131- 2059574 79 -CH-Z-COOR^ q au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au groupement -CR^CRgR^ ; et Z est un groupement -C^Hg^-O-CRj-Rg-, 5 -CmH2m-°-CR5VCR7V' -CEC-CpH2p-0-GR5V 0U -C^C-G^Hg^-O-CR^Rg-CR^Rg-, groupements dans lesquels R^, Rg, R^ et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en à C^, et est un alkylène en à C^q, avec 1 à 5 atomes de car bone entre -CHRg- et -O-, cmHgm es"t un alkylène en C^ à Cg, avec 10 1 à 4 atomes de carbone entre -CHRg- et -0-, 0 Hgp es"k un alkylène en C^ à. Cg avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone entre -C^C- et -0-, et C H0 est un alkylène en C. à C„ avec 1 ou 2 atomes de q 2q " 17 carbone entre -C-C- et -0-. 20 - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la for- 15 mule : \c^ 25 dans laquelle R^g désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^ ou éthyle substitué en position P avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; Rg désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^q, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en Cg à substitué avec 4 ou 30 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^ et Rg désignent de l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C^ > R-|-j e"t R-|2 désignent des groupes allsyle en C^ à C^ ; le signe /Vdésigne la fixation des groupements -CH-Y-COOR^g et -0H 35 au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment cétal cyclique ; et V est un groupement -C^Hg^-0-CR^Rg-, -CmHgm-0-CR^Rg-CR^Rg-, 70 27783 -132- 2059574 cis ou trans -CH=CH-CpH2p-0-CR(_Rg-, cis ou trans -CH=CH-C H0 -0CRI_Rr-CRr7E.o-, -C=C-C H0 -O-CR^R.- ou q 2q 5 6 7 8' p 2p 56 -CEC-C^Hg^-O-CR^Rg-CR^Rg-, groupements dans lesquels Rj-, Rg, R^ et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en à C^, 5 et cnH2n es^ 1111 alkylène en C^ à C^q, avec 1 à 5 atomes de carbone entre -CHRg- et -0-, CmH2m est un alkylène en C^ à Cg, avec 1 à 4 atomes de carbone entre -CHRg- et -O-, est un alky lène .en C^ à Cg, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone entre -CH=CH-ou -C^C- et -0-, et C^^ est un alkylène en C^ à C^ avec 1 ou 10 2 atomes de carbone entre -CH=CH- ou -C^C- et -0-. 21 - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : -Z-COORie CR4*CRaRa dans laquelle R^g désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^ ou éthyle substitué en position P avec 3 atomes de chlore, 20 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; R^ désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C-jq» substitué avec 0 à 3_Latomes de fluor, ou alkyle en C„ à C,~, substitué avec 4 ou • atomes Se 2 10' 5/fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^ et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ à 25 - ' Rg C^ ; le signedésigne la fixation des groupements -CH-Z-COOR^q et -0H au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment -CR.=CR„R^ ; et Z est un groupement -C H~.-0-CR._R,--, 4 z y n cxi 5 b 50 -CmH2m-°-CR5R6-CV8-' -C=C-CpH2p-0-CR5R6- 0U -C=C-C^H2^-Q-CR^Rg-CR^Rg-, groupements dans lesquels R^, Rg, R^ et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C1 à C^, et CnH2n est un alkylène en C^ à C^q, avec.1 à 5 atomes de carbone entre -CHRg- et -0-, C^H^ est un alkylène en C^ à Cg, avec 35 1 à 4 atomes de carbone entre -CHRg- et -0-, es"t 1111 alky lène en C1 à Cg, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone entre -C^C-et -0-, et CqH2(^ est un alkylène en C^ à C^, avec 1 ou 2 atomes 70 27783 ..2059574 de carbone entre -C^C- et -O-. 22 - Procédé de préparation d'un composé de formule : 10 (dans laquelle R1 désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en à Cg, cycloalkyle en C^ à C^, aralkyle en C^ à C^2» phényle, phényle substitué avec là 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C.j à C^, ou éthyle substitué en position p avec 3 atomes de 15 chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; R2 désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C^q, substitué avec O à 3 atomes de fluor, ou alkyle en C2 à substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^ et Rg désignent de l'hydrogène ou des grou-20 pes alkyle en C^ à C^ ; A est un groupement -CHg-CHR^- ou trans -CH=CR^- ; et V est un groupement -C^H^-O-CR^Rg-, ~^mH2m~°~CR5'R6~CE7R8~ ' cis OU ^rans -CH=CH-C^H2p-0-CRçRgr, cis ou trans -CH^CH-C^H^-O-CR^g-CR^g-, -C^C-C^H^-O-CR^g- ou _ClC-C^H2^-0-CRçRg-CR^Rg- ; à condition que V soit un groupe-25 ment -CnH2n-0-CR^Rg- ou -CmH2m-0-CR^Rg-CRr^Rg- lorsque A est un groupement -CH2-CHR^- ; R^, R^, Rg> R^ et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ à C^.' ; -CnH?y)- est un alkylène en C^ à C^, avec 1 à 5 atomes de carbone entre -CHRg- et -0- ; C H0 est un alkylène en C, à C_, avec 1 à 9 atomes de m 2m 1 y 30 carbone entre -CHRg- et -0- ; C E2 est un alkylène en C^ à. Cg, avec 1,2 ou 3 atomes de carbone entre■-CHRg- et -O- ; et -C H„ est un alkylène en C, à C„, avec 1 ou 2 atomes de car-q 2q 1 7 bone entre -CHRg- et -0-) procédé caractérisé par le fait, qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : 70 27783 -134- 2059574 î9 ,CH-V-COORi OH I 'A-C-Ra R3 R^, Rg, A et V ont les définitions données '-x--' désigne la fixation du groupe au noyau 10 en configuration alpha ou bêta) avec une base dont la solution aqueuse a un pH supérieur à 10. 23 - Procédé de préparation d'un composé de formule : (dans laquelle R^, R^, ci-dessus et le signe Î5 î9 0 CH-V-COGRi OH A-C-Ra ! Ra 20 (dans laquelle R, désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C 25 30 1 à Cg, cycloalkyle en C^ à C^q, aralkyle en C^ à C^, phényle, 1 phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle k en C.j à C^, ou éthyle substitué en position (3 avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, 1, 2 ou 3 atomes d.'iode ; R^ désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en Cg ^ ®-jo' su-kstitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^ et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ à C^ ; A est un groupement -CHg-CHR^- ou trans -CH=CR^- ; et V est. un groupement -C^H^-O-CRj-Rg-, -G H0 -0-CRp.R^-CR^Rp-, cis ou tsans -CH=CH-C HOt,-0-CRcRc-, cis m 2m 5 6 7 8 p 2p 5 6 ■, —C—C—C IL-,■0—CRr-R/-— ou , - p ^p 5 6 ; à condition que V soit un groupement ~^n^2n~^~CE5R6- ou -CmH2m~^~GR5R6"iCS7R8~ lors ou trans -CH^CH-C^-0-CR.-Rg-CR^g- -0-C-C H1 --0-CR,-R/--CRr7RQ- - q 2q 5 6 7 8 70 27783 -135- 2059574 G H„ est un alkylène en C. à Crt, avec 1 à 4 atomes de carbone m 2m. 19 entre -CHRg et -0- ; CpH2p est un alkylène en C^ à Cg, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone entre -CHRn- et -0- ; -C Hn est un 9 q. 2q alkylène en C^ à C^, avec 1 ou 2 atomes de carbone "entre -CHR^-5 et -0- ; et le signe désigne la fixation du groupe au noyau «n configuration alpha ou bêta), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à effectuer une déshydratation acide d'un composé de formule : I9 10 (V^-'CH-V- COORi '0H A-C-R2 I 1 Ra 15 dans laquelle R^ , R^, R^, Rg, A, Y et le signe ont les définitions données ci-dessus. 24 - Procédé de préparation d'un composé de formule : I9 H0, ,CH-V-COORi 0H 20 HO7' / / ^a-c-r2 H0 | Ra (dans laquelle R1 désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ 25 à Cg, cycloalkyle en C^ à C^q, aralkyle en C^ à C12, phényle, phényle substitué avec là 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C^ à C^, ou éthyle substitué en position,^ avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en G1 à C10' substitué 30 avec 0 à 3 atomes :de fluor, ou alkyle en C2 à C^q, substitué avec 4 ou 5 atomes de.fluor.sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ;-R_ et. R„ désignent de l'hydrogène, des groupes alkyle 3 9 en C^ à C^ ; 1 est un groupement -CHg-CHR^- ou trans -CH=CR^- ; et Y est un groupement -C^Hg^-O-CRç-Rg-, -CmH2m-0-CRçRg-CR^Rg-, 35 cis ou trans -CHsCH-C^H^-O-CRp-Rg-, cis ou trans -CH=CH-C Hg -0-CRgRg-CR^g-, -C=C-CpH2p-0-CR5Rg- ou -ClC-C^Hg^-O-CR^Rg-CR^Rg- ; à. condition que Y soit un groupement 70 27783 2059574 —1-36— -C^Hg^-O-CRj-Rg- ou "GmH2m-0-GR5R6-CE'TR8~ lorS(lue A es"fc 1111 groupement -CH^-CHR^- ; R^, R,-, Rg, R^ et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en :.à C^ ; -CnHgn- est un alkylène en C.j -à C^q, avec 1 à 5 atomes de carbone entre -CHRg- et -O- ; 5 C H„ est un alkylène en C, à C_ avec 1 à 4 atomes de carbone m 2m 1 y entre -CEŒL.-et -O- ; C L est un alkylène en C. à CQ avec 1, 2 y p ^p i o ou 3 atomes de carbone entre -CHRg- et -O- ; et -CgHg^ est un alkylène en C^ à C^ avec 1 ou 2 atomes de carbone entre -CHRg-et —0—), procédé caractérisé par le fait qu'il-consiste à faire 10 réagir un composé de formule • I9 V ^ch"v"cooKi CGm 15 / A-C-Ra HO | r3 (dans laquelle" Rj, R2",~"R^ ,'Rg, "Atî "T~etr'le signe - ont- les définitions données ci-dessus) avec un agent de réduction du groupe car-20 bonyle qui ne modifie pas les fragments ester et les fragments éthyléniques ou acétyléniques. 25 - Procédé de préparation d'un composé de formule : 25 30 (dans laquelle R1Q- désigne un -groupe .alkyle en C^ à Cg, cycloalkyle en G^ à C1Q, aralkyle en C^ à g,. phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C^ à C^, ou un groupe éthyle substitué en position P avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de'brome, 1, 2 ou;3 atomes d'iode ; Rg 35 désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^q, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en Cg à C^q» substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et 70 27783 -137- 2059574 oméga moins un ; R_, R, et R_ désignent de l'hydrogène ou des j 4 y groupes alkyle en à C^, et V est un groupement -C^Hp^-O-CRj-Rg-, -CmH2m-0-CR,-Rg-CR^Rg-, cis ou trans -CH^CH-G^Hgp-O-CR^Rg-, cis ou trans -CH^H-C^H^-O-CR^g-CR^g-, -C^C-C^Hg^-O-CR^g- ou 5 -C^C-C^ïïg^-O-CR^Rg-CR^Rg- ; à condition que Y soit un groupement ~CnH2n"°~GR5R6" ou "GmH2m"°"GR5R6"GR7R8~ lorS(lue A est -GHg-CHR^-R^, Rg, R^ et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C.j à C^ ; ~CnH2n~ est un alkylène en C^ à Ç^, avec 1 à 5 atomes de carbone entre -CHRg- et -O- ; CmH2m es"t un alkylène en C^ 10 à Cg avec 1 à 4 atomes de carbone entre -CHRg- et -O- ; CpH2p est un alkylène en C, à C0, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone I O entre -CHR„- et -O- : C H„ est un alkylène en C, à C_ avec 1 9 q 2q - a 17 ou 2 atomes de carbone entre -CHRg- et -0- ; et le signe /-"t-' désigne la fixation du groupe au noyau en position alpha ou 15 bêta), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire . t réagir un composé de formule : î® 0 CH-V-COORio ^^****^»-"— C R 4 * C Rg R s l i RiaOsSO 0S0aRi3 (dans laquelle R2, R^, R^, Rg, R^ et Y ont les définitions don-25 nées ci-dessus ; R^ ^ est un groupe alkyle en C| à C^ ; et le signe désigne la fixation de -CHRg-Y-COOR^q au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment attaché au noyau de cyclopropane) avec de l'eau dans la gamme de températures de 0 à 60°C. 30 26 - Procédé de préparation d'un composé de formule : Rs ,CH-V-C00RiO 35 20 70 27783 - 2059574 -1 ;>o- (dans laquelle R^q est un groupe alkyle en à Cg, cycloalkyle en C^ à C^q, aralkyle en C^ à phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C^ à C^, ou éthyle substitué en position bêta avec 3 atomes de chlore, 2 5 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; R2 désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^ substitué avec O à 3 atomes de fluor, ou alkyle en C2 à C1Q substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^ et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle 10 en C^ à C^ ; et Y est un groupement -C^H^-O-CR^Rg- ,. -C H- -0-CRc-R,--CR,7RQ- cis ou trans -CH=CH-C H0 -0-CRcR,--, cis m 2m ■ 5 6 7 '8 . p 2p 5 o ou trans -CH^CH-C^Hg^-O-CR^Rg-CR^Rg-,-C^C-C^H^-O-CRp-Rg- ou -C-C-C^H2^-0-CR^Rg-CR^Rg- ; à condition que V soit un groupement -C^H^-Q-CRj-Rg- ou -CmH2m-0-CR^Rg-CR^Rg- lorsque A est un» 15 groupement -CH2-CHR^- ; R^, Rg, R^ et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ à C^ ; -CnH2n- est un alkylène en C.j à C^avec 1 à 5 atomes de carbone entre -CHRg- et -O- ; CmH2m es^ 1311 en c-j a Cg avec 1 à 4 atomes de carbone entre -CHRg- et -O- ; Qp^p es^ 1111 alkylène en C^ à Cg avec 1, 20 2 ou 3 atomes de carbone entre -CHRg- et -0- ; ~CqS2^•est un alkylène en C^ à C^ avec 1 ou 2 atomes, de carbone entre -CHRg- et -0- ; et le /"T--' désigne la fixation du groupe au noyau en confi-» guration alpha ou bêta), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : (dans laquelle R2, R^, R^, Rg, R.jQ et V ont les définitions données ci-dessus ; R^ ^ est un groupe alkyle en C-| à C^ ; et le signe /-"V-"' désigne la fixation de -CHRQ-Y-C00R^g au noyau de 35 cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration. exo ou endo par rapport au fragment attaché au noyau de cyclopropane) avec une combinaison d'eau, d'une base caractéri 70 27783 -139- 2059574 5 sée par sa solution aqueuse ayant un pH de 8 à 12, et suffisamment d1 un diluant organique hydro-soluble pour former un mélange réactionnel basique sensiblement homogène. 27 - Procédé de préparation d'un composé de formule : î9 CH-V-COORxo 10 'CR+'CRaRa R13O2SO OSÛ2R13 (dans laquelle R .j q est un groupe alkyle en à Cg, cycloalkyle en C^ à C.|q, aralkyle en C^. à C^g, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C^ à C^, ou 15 éthyle substitué en position p avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; Rg désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^q, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en Cg à C^q, substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, 20 R^ et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ à C^, et V est un groupement -C^Hp^-O-CR^R^.-, -C^Hg^-O-CRj-Rg-CR^Rg-, cis ou trans -CH=CH-C H„ -0-CR_Rr-, cis ou trans p 2p 5 6' -CH^CH-C Hg -O-CRgRg-CR.^Rg-, -C=C-CpHgp-0-CR5Rg- ou -C=C-C^Hg^-0-CR^Rg-CR^Rg- ; à condition que Y soit un groupement 25 -C EL -O-CR-R^- ou -C H„ -O-CR-R^-CR-Ro- lorsque A est un grou-n 2n 56 m 2m 5678 ^ pement -CHg-CHR^- ; R^, Rg, R^ et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ à C^ ; -O^Hg^- es^ 1111 alkylène en C^ à Cj q avec 1 à 5 atomes de carbone entre -CHRg- et -0- ; CmHgm est un alkylène en C^ à Cg avec 1 à 4 atomes de carbone entre -CHRg 30 et -0- ; Op^p es^ 1111 alkylène en C^ à Cg avec 1 , 2 ou 3 atomes de carbone entre -CHRg- et -0- ; - 70 27783 -140- 2059574 I i OH OH (dans laquelle R2, R^, R^, Rg, R^q, Y et le signe >~^ont les définitions données ci-dessus) avec un halogénure d1alkylsulfonyle de formule R^ ^SOgHal ou un anhydride alcane-sulfonique de for-10 mule (R^SOgJgO dans laquelle R1 ^ a la définition donnée ci-dessus et Hal est un atome de chlore ou de brome. 28 - Procédé de préparation d'un composé de formule : .OH OH 20 (dans laquelle R^q est un groupe alkyle en C^ à Cg, cycloalkyle en C^ à C^q, aralkyle en C^ à C^g, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C^ à C^, ou un groupe éthyle substitué en position p avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; Rg désigne 25 de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C1Q, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou un groupe alkyle en Cg a C-jq substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^ et Rg désignent det l'hydrogène ou des groupes alkyle en" C^' a* C^ ; et Y est un groupement -CnHgn-0-CR,_Rg-30 CmH2m-0-CR^Rg.CR^Rg- r cis ou trans -CH=CH-CpHgp-0-CR,-Rg-, cis ou trans -CIfc=CH-C H^-O-CR^g-CR^Rg- -C~C-CpH2p-0-CR5Rg-, ou -C-C-C^Hg^-O-GR^Rg-CR^Rg- à condition que Y soit un groupement -CyiHpn-0-CRç.Rg- ou -CmHgm-0-CR^Rg-CR^Rg- lorsque A est un groupement -CHg-CHR^- ; R^» Rg» R^ et Rg désignent de l'hydro-35 gène ou des groupes alkyle en 0^ à C^ ' ~cn^2n~ es^ 1111 alkyl®n® en C^ à C.jQ, avec 1 à 5 atomes de carbone entre -CHRg- et -0- ; Gm^2m es"': 13X1 al^yl®ne en G-| à Cg, avec 1 à 4 atomes de carbone 70 27783 -141- 2059574 entre -CHRg et -O- ; CpH2p es^ 1111 alkylène en C^ à Cg, avec 1 2 ou 3 atomes de carbone entre -CHRg- et -0- ; CgHg est un alkylène en C^ à C^ avec 1 ou 2 atomes de carbone entre -CHRg-et -O- ; et le signe s\S désigne la fixation de -CHRg-V-COOR^^ 5 au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment attaché au noyau cyclopropane), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : ^8 - 10 CL CH-V-C00RiO CR4-CR2R3 15 Ru "^Rie (dans laquelle R2, R^, R^, Rg, R1Q, Y et le signe ont les définitions données ci-dessus, et R^^ et R^2 désignent des groupes alkyle en C^ à C^) avec un acide de pK inférieur à 5. 29 - Procédé de préparation d'un composé de formule : 25 20 Ri 9 0 CH-Z-COORxo CR^-CRaRa I I 0H 0H (dans laquelle R^ Q est un groupe alkyle en C^ à Cg, cycloalkyle en C^ à C1Q, aralkyle en C^ à C12, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupe alkyle en C^ à C^, éthyle 30 substitué .en position fî avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1 , 2 ou 3 atomes d'iode ; R2 désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en C2 à C^q substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^ 35 et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ à C^, Z est un groupement -CnH2n-0-CR^Rg-, -CmH2m-0-CR^Rg-CR^Rg-, -CIC-CpH2p-0-CR5R6- ou -CEC-C^-O-CR^g-CR^g- ; R^ Rg, R? 70 27783 -142- 2059574 10 et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyles en à C^ -CnH2n~ est un alkylene en "C^ a C^q, avec 1 a "5 atomes de carbone entre -CHRg- et -0- ; CmH2m est un alkylène en C^ à Cg, avec là 4 atomes de carbone entre -CHRg- et -O- î CpHgp est un alkylène en C.j à Cg avec 1 , 2 ou 3 atomes de carbone entre -CHRg- et -0- ; C L est un alkylène en C entre -CHRg- et -0- ; et le signe indique la fixation de -CHRg-Z-COOR^ q au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment attaché au noyau de cyclopropane), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : 15 ,CH-Z-C00Rlo CR4=CR2R3 (dans laquelle Rg, Ry R^, Rg, R^g» Z et le signe ont les 20 définitions données ci-dessus) avec un réactif d'hydroxylation. 30 - Procédé de préparation d'un composé de formule : î9 ,CH-V-C00Rio 25 30 CR4-CR8R3 Ru NRl2 35 (dans laquelle R^^ est un groupe alkyle en C^ à Cg, cycloalkyle en C^ à C^q, aralkyle en C^ à C^g»' P&ényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C^ à C^, ou éthyle substitué en position p avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode j Rg désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^j substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en Cg à C^q substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins 10 70 27783 _143_ 2059574 un ; R^, R^ et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C| à C^ ; et V est un groupement -O^H^-O-CR^Rg- -C H0 -O-GR^R^-CR-Ro-, cis ou trans -CH= ~CnIi2n"0"C"R5R6~ 0U ~CmH2m~°~CR5R6"CE7R8~ lors 20 CR-i-CRaRa °v 0 C Ru sRia 25 (dans laquelle R2, R3» R4« 1 » R12 et le siSne ont les définitions données ci-dessus) avec une base et un réactif d'alkyla- tion de formule Hal-CH-V-C00R^ q dans laquelle Rg, R1Q et Y ont 30 les définitions données ci-dessus et Hal désigne un atome de chlore, de brome ou d'iode. 31 - Procédé de préparation d'un composé de formule : Rs 0 CH-Z-COOR10 VL. CR+^CRaRs 70 27783 ,144. 2Û59574 (dans laquelle q est un groupe alkyle en C1 à Cg, cycloalkyle en C^ à aralkyle en C^ à phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C^ à C^, ou éthyle substitué en position (3 avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 5 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; R2 désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à substitué avec O à 3 atomes de fluor, ou groupes alkyle en C^ à C^q, substitués avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^ et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ 10 à -C^, Z est un groupement -C^Hg^-O-CR^Rg-, -C^^-O-CRç-Rg-CR^Rg-, -C=C-CpH2p-0-R5R6- ou -C:C-CqH2q-0-CR5R6-CR7H8- ; Rç, Rg, R? et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ à C^ ; -CnH?ri- est un alkylène en C^ à C^q, avec 1 à 5 atomes de carbone entre -CHRg- et -0- ; CfflH2m est un alkylène en C^ à Cg, avec 1 a 15 4 atomes de carbone entre -CHR„ et -0- ; C H„ est un alkylène en 9 p 2p C^ à Cg avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone entre -CHRg- et -0- ; et -CgH2^- est un alkylène èn C^ à C^ avec 1 ou 2 atomes de carbone entre -CHRg- et -0- ; et le signe désigne la fixation du grou pement -CHRg-Z-COOR^ q au noyau de cyclopentane en configuration 20 alpha ou bêta, et la configuration exo ou endo par rapport au fragment attaché au noyau de cyclopropane), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à alkyler un composé de formule : 25 CR4®CRaRa (dans laquelle R2, R^, R^ et le signe ont les définitions données ci-dessus) avec une base et un réactif d'alkylation de formu- 3° K9 le Hal-CH-Z-COOR^ q dans laquelle Rg, R^ q et Z ont les définitions données ci-dessus et. Hal désigne un atome de chlore, de brome ou d'iode. * 70 27783 145 2059574 32. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : Re Rs Rr lll pCH-CmHam-O-C—*C—COORi II Re Re dans laquelle E.^ représente de l'hydrogène, un groupe alkyle en C.j à Cg, cycloalkyle en C^ à C^q, aralkyle en C^ à C^ g, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle 10 en C1 à C^, ou éthyle substitué en position P avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; Rg désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou un groupe alkyle en Cg à C^q, substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et 15 oméga moins un ; R^, R^, R^, Rg, R^, Rg et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ à C^ ; est un alkylène en C^ à Cg, avec 1 à 4 atomes de carbone entre -CHRg- et -0- ; et le signe désigne la fixation du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta ; y compris leurs alcanoates inférieurs,et 20 leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque représente l'hydrogène. 33. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 25 CH-CH- CqHaq- 0- Ç—Ç—COQ R, Re Re vV ^ / ^C-C^ OH ho H^ Re XRa 70 27783 146 2059574 dans laquelle ,R^ désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en' C^ à Cg, cycloalkyle en C^ à C1Q, aralkyle en à C^, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C^ à C^, ou éthyle substitué en position P avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; Rg désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en à C1Q, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en à C^q, substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un; E^, E^, E^, Rg, B^, Eg et Eg représentent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en à C^ ; Gq 2q 1311 alkylène en C1 à C^, avec 1 ou 2 atomes de carbone entre -CH=CH- et -0- ; et le signe désigne la fixation du groupe au noyau en confi guration alpha ou bêta ; y compris leurs alcanoates inférieurs,et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R^ 15 désigne l'hydrogène. 34. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 10 20 25 o ?9 fs U_^CH-CaC-CqHaq«»0-C—C—COORj » Ra HO' dans laquelle E^ désigne -de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à Cg, cycloalkyle en C^ à C^Q, aralkyle en C^ à C^2, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C^ à C^, ou éthyle substitué en position p avec 3 atomes de chlore, 30 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou-3 atomes d'iode ; E^ désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C-jq» substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en C2 à C.^, substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; E^, R^, Rç.j Rg, R^, Rg et Eg désignent de l'hydrogène ou des groupes 35 alkyle en C1 à C^ ; GqH2q es^ 1111 alkylène en C^ à C^, avec 1 ou 2 atomes de carbone entre -C=C- et -0- ; et. le signe désigne la fixation du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta ; ainsi 70 27783 147 2059574 10 que leursalcanoates inférieurs et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque désigne l'hydrogène. 35» Composé caractérisé par le fait qu'il répond à l'a formule : Rg Rs Rr 0 I II ^^CH-CmHam-O—C—Ç—C00Rx ^ R2 Rs Re /^CH2-CH-C-0H H(C || R« Rs dans laquelle R1 désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à Cg, cycloalkyle en C^ à C1Q, aralkyle en C^ à C^, phényle, 15 phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C1 à C^, ou éthyle substitué en position P avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode, Rg désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C1Q, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en C^ à C^q substitué avec 20 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^, R^, Rg, R^, Rg et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ à C^, 0mIÎ2m est un alkylène en C^ à Cg, avec 1 à 4 atomes de carbone entre -CHRg- et -0- ; et le signe désigne la fixation du groupe au noyau en configuration 25 alpha ou bêta ; y compris leurs alcanoates inférieurs et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R^ désigne l'hydrogène. 36. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 30 Re R5 Rr i i i CH- CmHsm- 0— Ç—C— C00R i Re Rs /R* C-CC .0H Ra Ra 70 27783 2059574 148 ~ dans laquelle R^ désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en à CQ, cycloalkyle en C^ à C^-q, aralkyle en à C^, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C1 à C^, ou éthyle substitué en position P avec 3 atomes de 5 chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; Rg désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en C, à C10, substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un; R^, R^, R,-, Rg, R^, Rg et Rg représentent de l'hydrogène 10 ou des groupes alkyle en C, à C. ; C H désigne un alkylène en 1 ^ HI ^lli C.| à CD, avec 1 ou 4 atomes de carbone entre -CHRg- et -0- ; et le signe désigne la fixation du groupe au noyau en confi guration alpha ou bêta ; y compris leurs alcanoates inférieurs -fit leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque 15 désigne l'hydrogène. 37. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la 20 25 formule Rg R 5 R7 H0, CH-CH=CH-CqHaq-0—C—C—C00Rx ^ J J » ^ C-C^ 0H H0' H^ > Re Re R4 dans laquelle R^ désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en à Cg, cycloalkyle en C^ à C^q, aralkyle en C^ à C^, phényle, phényle substitué avec 1 a 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en à C^, ou éthyle substitué en position P avec 3 atomes de chlore, 30 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou-3 atomes d'iode ; Rg désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en Cg à C^q, substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^, R(-, Rg, Rj, Rg et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes 35 alkyle en C, à C. ; C H_ est un alkylène en Ct à C„, avec 1 ou 1 4 q 2 atomes de carbone entre -CH=CH-/ -O-, • et le signe r\ désigne la fixation du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta ; y corn- 70 27783 149 2059574 10 rris leur ^alcanoates inférieurs et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque désigne l'hydrogène. -•S . Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule î HO Rs R7 "1 CH-C=C-CqHaq-0—C—C—COORi / J- Rs Ra HO H Ra Ra 15 20 25 30 dans laquelle désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à Cg, cycloalkyle en C^ à C^, aralkyle en C^ à G^f phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C^ à C^, ou éthyle substitué en position p avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode, Rg désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en à °10 , substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en C2 à C^ substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^, R^, Rg, R^, Rg et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C. à C., est un alkylène en C. à 1 4- Q. c - Q l C^, avec 1 à 2 atomes de carbone entre -C=C- et -0- ; et le signe désigne la fixation du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta ; y compris leurs alcanoates inférieurs et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R^ désigne l'hydrogène. 39 • Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule Rs R5 R*7^ ,CH- CmHsrrr 0 —C —C—C00R1 BAD ORIGINAL 70 27783 150 2059574 10 dans laquelle désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en à Cg, cycloalkyle en C^ à C^q, aralkyle en C^ à C^2, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C^ à C^, ou éthyle substitué en position P avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; Rg désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C^, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en C2 à substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un; R^, R^, R^, Rg, R^, Rg et Rg représentent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C1 à C^ ; ^v^-n est ^ alky1®ûe en C^ à Cg, avec 1 ou 4 atomes de carbone entre -CHRg- et -0- ; et le signe désigne la fixation du groupe au noyau en confi guration alpha ou bêta ; y compris leurs alcanoates inférieurs^et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R^ 15 désigne l'hydrogène. 40. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : Rg *Rs R7 20 l CH-CmHsrn-O—C—C—COORi. I I Re Rs C=CC .0H 25 dans laquelle R^ désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à Cg, cycloalkyle en C^ à C^Q, aralkyle en C^à C^2, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C^ à C^, ou éthyle substitué en position p avec 3 atomes de chlore, 30 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; Rg désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en C2 à C^-q., substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^, R^, Rg, R^, Rg et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes 35 alkyle en C^ à C^ ; Cr_H2r. est un alkylène en C^ à Cg, avec 1 ou 4 atomes de carbone entre -CKRg-jfet -0- et le signe désigne la .du. groupe au noyau en configuration alpha ou bêta ; y com- 70 27783 151 2059574 pris leurgâlcanoates inférieurs et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque désigne l'hydrogène. . Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 10 dans laquelle R^ désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à Cg, cycloalkyle en à C^, aralkyle en C^ à C^2, phényle, 15 phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en à C^, ou éthyle substitué en position P avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iodej Rg désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en C2 à C^q substitué avec 20 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^, R^, Rg, R^, Rg et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ à C^, CQH,a est un alkylène en à C7 , avec 1 ou 2 atomes de carbone entre -CE=CH-et -0- ; et le signe ^ désigne la fixation du groupe au noyau en configuration 25 alpha ou bêta ; y compris leurs alcanoates inférieurs et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque désigne l'hydrogène. 42. Coopoeé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : BAD ORIGINAL 5U Rs Rs R7 ,CH- C*C"CqHaq-0—Ç—C—COORi Ra Re C-CCT .0H H" X Ra Ra 70 27783 152 2059574 dans laquelle représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à Cg, cycloalkyle en C^ à C1Q, aralkyle en à C12, phényle, phényle substitué avec là 3 atomes de chlore ou alkyle en 01 à C^, ou éthyle substitué en position p avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; Rg désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en à C^, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en C2 à G^q, substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un; R^, R^, R^, Rg, R^, Rg et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en à est un alkylène en C1 à C^, avec 1 ou 2 atomes de carbone entre -0=C- et -O- ; et le signe désigne la fixation du groupe au noyau en confi guration alpha ou bêta ; y compris leurs alcanoates inférieurs»et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque Rj 15 désigne l'hydrogène. 43« Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 10 CH- CmH2m- 0—Ç— Ç —C00R i 20 ' l Rs R® "}7 c—c-i ! Rs 1^8 if. R2 ch2-ch-c-oh Ra 25 dans laquelle R1 désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en à Cg, cycloalkyle en C^ à aralkyle en C^ à C^2, phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes, alkyle en à C^, ou éthyle substitué en position P avec 3 atomes de chlore, 30 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; Rg désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^q, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en C2 à C^q, substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^, R 4 atomes de carbone entre -CHRg- et -0- et le signe désigne la fixation du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta ; y com- bad original 70 27783 153 2059574 10 pri^leui^alcanoates inférieurs et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque désigne l'hydrogène. 44 . Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : Rg R 5 R? CH-CmH2m-0—C—C—COORi I I Ra Rs C= de dans laquelle R^ représente/ l'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à Cg, cycloalkyle en C^ à C1Q, aralkyle en C^ à C12, phényle, 15 phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C^ à C^, ou éthyle substitué en position P avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode» désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en à C^, substitué avec O à 3 atomes de fluor, ou alkyle en C2 à C^ substitué avec 20 4 ou 5 atomes de fluor sur leà atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^» ^4» ^5» fî6» ^7» ^8 et **9 de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ à C^, C^Hg^ est un alkylène en C^ à Cg, avec 1 à 4 atomes de carbone entre -CHRg- et -0- ; y compris leurs alcanoates inférieurs et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R^ désigne l'hydrogène. 45. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : Ra Rs R7 ! -i I ,CH-CH=CH-CaHaa-0—C—C—COORx " 9 I. i Ra Ra 70 27783 154 2059574 10 dans laquelle désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en 0^ à Cg, cycloalkyle en C^ à C^q, aralkyle en C^ à G^t phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en G^ à C^, ou éthyle substitué en position p avec 3 atomes de chlore j 2 ou 3 atomes de brome ou. 1, 2 ou 3 atomes d'iode*, désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à C^q, substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en C2 à C^, substitué avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins wa» Rj» » Rg? Rjj Sg et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C"1 à G^ ; " esx un"alkylène en à drjf avec 1 ou 2 atomes de carbone entre -CH=CH- et -O- ; y compris leurs alcanoates inférieurs et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque désigne l'hydrogène. ' ~ 46 "Composé" caractérisé par- le fai-t- qu'-il répond à- la formule : 25 dans laquelle R^ désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^ à Cg, cycloalkyle en °3 à ci0, aralkyle en à C^2» phényle, phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C^ à C^, ou éthyle substitué en position P avec 3 atomes de chlore, 30 2 ou 3 atomes de brome ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode ; R2 désigne de 13hydrogène, un groupe alkvle en C^ à C1Q, substitué avec 0 à 3 atomes de fluors, ou alkyle en C2 à C^q» substitué Avec 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R^, Ry Sg, Rrj, Rg et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes 35 alkyle an C1 à C^ ; CqH2q 8S'b 1111 alkylène en C1 à C^, avec 1 ou 2 atomes ds carbone entre -C=C~ et =0~ ; ORIGINAL 70 27783 155 2059574 et leurg&lcanoates inférieurs et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R1 désigne l'hydrogène. 47. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 10 î9 î5 i7 CH-CmH2m-0—C—C—COORi I I . î* î2 CH2-CH-C-0H I *3 dans laquelle R^ désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à Cg, cycloalkyle en C^ à C1()t aralkyle en à C12, phényle, 15 phényle substitué avec 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle en C1 à C^, ou éthyle substitué en position P avec 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R£ désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle en °1 à °10' substitué avec 0 à 3 atomes de fluor, ou alkyle en C2 à C1Q substitué avec 20 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; R^, R4, R^, Rg, Ry, Rg et Rg désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C^ à C^, CmIÏ2m est un alkylène en C^ à C^avec 1 à 4 atomes de carbone entre -CHRg- et -0- ; y compris leurs alcanoates inférieurs et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R1 désigne l'hydrogène.