FR 2096715 A1 19720225 FR 7008340 A 19700309 70 08340 1 2096715 La présente invention concerne des sels d'ammoniums quaternaires, leur synthèse, des médicaments qui contiennent ces composés à titre de matière active et leur utilisation comme agents thérapeutiques. 5 Les composés conformes à cette invention répon dent à la formule générale I ci-dessous E 10 r"s>0 z JljL ch3 x" 15 formule dans laquelle le symbole E représente un radical alkyle ou un radical phényle pouvant porter facultativement des substituants, Z représente le radical phényle, p-halo-phényle, p-alcoxyphényle, "biphénylyle, p-alcoxy-biphénylyle ou naphtyle et X~ désigne l'anion d'un acide utilisable pour 20 des usages pharmaceutiques. La Demanderesse a trouvé que ces composés étaient actifs contre des nématodes parasites, en particulier contre les oxyures vermiculaires mais aussi contre d'autres nématodes tels que les tricocéphales, les strongylides, etc.. C'est 25 ainsi qu'ils se sont révélés actifs contre Syphacia obvelata chez la souris, organisme de référence pour l'oxyure chez l'homme et contre Enterobius vermicularis, ces deux organismes ayant des cycles de vie semblables. Les composés de formule I exercent également une action contre Aspiculuris tetraptera 30 chez la souris. Ce qui est très important pour l'utilisation des présents composés est qu'ils ont une dose léthale 50 (DL^q) élevée en même temps qu'une bonne action anthelminthique à de faibles doses. Leur indice thérapeutique est donc élevé. 35 Les composés dans lesquels Z est un radical biphénylyle sont particulièrement intéressants. D'autres composés auxquels on donnent une préférence sont ceux dans lesquels Z est un radical p-alcoxyphénylique dont le groupe ch3_ ch - CH-, (I) 70 08340 2 2096715 alcoxy a de 1 à 6 atomes de carbone, c'est-à-dire que ce groupe peut être le groupe méthoxy Jusqu'au groupe hexoxy. Si R est un radical alkyle, ce radical aura de 1 à 6 atomes de carbone, c'est-à-dire qu'il s'agira du radical méthyle jusqu'au radical 5 hexyle et si R est un radical phényle, il pourra porter un ou plusieurs substituants tels que des halogènes, c'est-à-dire le chlore, le brome, le fluor et l'iode, des groupes alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone (du groupe méthyle au groupe butyle) ou des groupes alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone (du 10 groupe méthoxy au groupe butoxy). Si Z est un radical p-alcoxy-biphénylyle, le groupe alcoxy de ce radical aura de 1 à 6 atomes de carbone, c'est-à-dire qu'il pourra s'agir du groupe méthoxy jusqu'au groupe hexoxy. Des exemples de composés de formule I qui sont 15 particulièrement intéressants sont les suivante : le méthyl-iodure de 2-[(3-(1-n-butyl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)-viny1]-4-(p-bromophény1)thiaz oie, le méthyl-iodure de 2-[(3-(1-n-butyl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)-vinylj-4-(p-méthoxy-phényl)thiaz oie, 20 le méthyl-iodure de 2-[f3-(1-n-butyl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)-vinyï 3-4-(p-chloro-phény1)thiaz oie, le méthyl-iodure de 2-[(3-(1-n-butyl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)-vinyl]-4-phényl-thiazole, le méthyl-iodure de 2-[{3-(1-n-amyl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)-25 vinyl]-4-phényl-thiazole, le méthyl-iodure de 2-[(3-(1-n-amyl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)-viDyl]-4-(p-chloro;~phényl)thiazole, le méthyl-iodure de 2-[ |3-(1-phényl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)-viny 1 ] -4- (p-bromo-phény 1 ) thiaz oie , 30 le méthyl-iodure de 2-[{3-(1-n-amyl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)-vinyl]-4-(p-bromo-phényl)-thiaz oie, le méthyl-iodure de 2-[p-(1,2,5-triméthyl-3-pyrryl)vinylJ-4-(p-bromo-phényl)-thiazoie, le méthyl-iodure de 2-[j3-(1,2,5-triméthyl-3-pyrryl)vinyl]- 35 4—(p-chloro-phényl)-thiazole, le méthyl-iodure de 2-[(3-(1,2,5-triméthyl-3-pyrryl)vinyl]-4-p-naphtyl-thiazole, le méthyl-iodure de 2-[j3-(1,2,5-triméthyl-3~pyrryl)vinylj-4-p-biphénylyl-thiazole, 40 le méthyl-iodure de. 2-[ j3-(1-p-chloro-phényl-2,5-diméthyl-3- 70 08340 3 2096715 pyrryl^inyll-^-p-biphénylyl-thiaz oie, le méthyl-iodure de 2-[j3-(1-phényl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)-vinyl]-4—p-biphénylyl-thiazoie, le méthyl-iodure de 2-[p-(1-éthyl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)-5 vinyl]-4—p-biphénylyl-thiazoie, le méthyl-iodure de 2-[p-(1-phényl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)-vinyl]-4-phényl-thiazole, le méthyl-iodure de 2-[(3-(1-éthyl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)-vinyl]-4-phény1-thiaz oie et 10 je méthyl-iodure de. 2-.[j3~(3,2%5-triméthyl-3-pyrryl)vinyl]-4-phényl-thiaz oie. A moins d'indication contraire, les sels de pyrrylvinyl-thiazolium de formule I dont il est question dans le présent mémoire ainsi que dans les revendications sont 15 des sels formés avec des acides utilisables pour des usages pharmaceutiques. Les composés de formule I peuvent être préparés suivant toutes les méthodes qui sont connues pour la préparation de composés ayant tme structure chimique analogue. 20 C'est ainsi que l'on peut les préparer par réaction d'un composé de thiazolium de formule II .S- ch-, 3 25 z (ii) ch3 avec \in aldéhyde de formule III -=] 3 R (III) ! ch3 35 les symboles Z, R et X" ayant les significations qui ont été données ci-dessus. Cette réaction est de préférence effectuée en présence d'un catalyseur basique tel que la pipéridinenais on peut aussi utiliser d'autres bases ayant une basicité comparable ou supérieure, par exemple des aminés comme la pyrrolidine 30 och 70 08340 4 2096715 et la N-méthyl-pyrrolidine ou bien un hydroxye ou tin aie oxyde d'un métal alcalin. La réaction peut être avantageusement et facilement exécutée dans un milieu liquide qui est ou contient un liquide polaire, dans lequel les réactifs peuvent être dis-5 sous ou mie en suspension sous une forme finement divisée. Ce milieu • liquide sera de préférence un alcool inférieur pouvant éventuellement contenir de l'eau, tel que le méthanol ou l'étha-nol mais il pourra être constitué aussi par certains autres milieux polaires qui ne réagissent pas avec les réactifs, comme 10 le diméthylsulfoxyde ou le sulfolanne. La réaction est de préférence conduite à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du mélange. Les produits intermédiaires de formule II, c'est-à-dire les sels de 2,3-diméthyl-4--Z-thiazolium, peuvent être 15 obtenus par la suite de réactions ci-dessous, le dernier stade conduisant à la quaternisation du 2-méthyl-4—Z-thiazoie de formule VI au moyen d'un dérivé méthylique CH^A : 20 Z-COCB-z Br. (rv) Z-COCE^Br HgNC; (V) -CH, 25 30 H-, (VI) CÏÏ,A 0 ry -N+ L CH-, (II) A" le symbole Z ayant les significations qui ont été données plus haut et le symbole A désignant un groupe ou un atome nucléophile, par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe 35 méthyl-sulfate ou p-toluène-sulfonate. Les composés de formule I peuvent encore être préparés par réaction d'un dérivé phénacylique de formule VII avec un thio-amide de formule VIII 70 08340 5 2096715 z-co.ch2a ch^hn- 10 (VII) (VIII) les symboles Z, E et a ayant les mêmes singifications que ci-dessus. Cette réaction se fait par la formation intermédiaire d'un thio-imidate de formule IX CHZ X o m2 y ch —ch ■ CO i.CE. 15 3 bH3 lequel peut être lui-même éventuellement isolé puis transformé en un composé de formule I, comme cela est décrit ci-après. Les composés de formule I sont formés, par la réaction du dérivé 20 phénacylique de formule VII avec le thio-amide de formule VIII dans des conditions qui convertissent le thio-imidate de formule IX en un composé de formule I. En général, le chauffage des réactifs ou leur réaction en présence d'un acide aura tendance à former les composés de formule I. Une température 25 comprise entre 80 et 150°C est commode pour réaliser une conversion rapide en composés de formule I, quant à l'acide, ce peut être un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou bromhy-drique, qui correspondra de préférence au groupe ou à l'atome nucléophile A qui fournit l'anion X~ de la formule I. Cette 30 réaction est effectuée en présence d'un milieu liquide polaire, par exemple un alcanol inférieur tel que l'éthanol ou le butanol ou bien un mélange d'eau et de butanol. Les meilleures conditions de réaction pour former les composés de formule I varient suivant la nature du thio-imidate intermédiaire, ainsi que suivant 35 le groupe A et le milieu liquide utilisé. Les thio-imidates de formule IX et leurs sels d'addition formés avec des acides peuvent être eux-mêmes transformé en composés de formule I par traitement avec un acide, de préférence un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique 40 ou bromhydrique, acide qui correspondra de préférence au sel du thio-imidate dans le cas où celui-ci est sous la forme d'un ■N E (IX) 70 08340 s 2096715 sel, ainsi qu'au sel de thiazolium de formule I que l'on veut obtenir. Les sels d'addition d'acides des thio-imidates de formule IX peuvent aussi être convertis en composés de formule I par chauffage, les sels étant alors de préférence les 5 chlorhydrates ou les bromhydrates. La réaction est avatangeu-sement conduite au sein d'un milieu liquide polaire, par exemple un alcanol inférieur tel que le butanol, favorablement et facilement à une température comprise entre 80 et 150°C. L'action des composés de formule I contre les 10 nématodes réside dans la nature du cation, celle de l'anion X"~ étant sans importance à la condition que le sel soit utilisable pour des usages pharmaceutiques. Des exemples de se3s appropriés sont les halogénures, les sulfonates, les sulfates et les alkyl-sulfates. Les iodures, les méthyl-sulfates et les p-toluène-15 sulfonates constituent les sels préférés car ils peuvent être facilement formés dans le stade de quaternisation avec l'iodure de méthyle, le sulfate de diméthyle ou le p-toluène-sulfonate de méthyle et les bromures peuvent être formés avec le bromure de méthyle. D'autres sels peuvent être préparés par les méthodes 20 habituelles, par exemple par remplacement de l'anion par double décomposition soit sur le sel de 2,3-diméthyl-4—Z-thiazo-lium, soit sur le sel de 2-(R-2,5-diméthyl-3-pyrryl)-3-méthyl-4-Z-thiazolium. Par exemple, les chlorures peuvent être obtenus à partir des iodures en traitant ces derniers.avec du chlorure 25 d'argent en solution alcanolique, en secouant le mélange et les chlorures ou les bromures peuvent être transformés en iodures par réaction avec l'iodure de potassium, soit avant d'avoir été isolés du mélange de réaction, soit après. Pour le traitement d'infections par des nématodes 30 chez les homéothermes, les composés de formule I sont commodément administrés sous forme de médicaments qui comprennent le composé associé avec un véhicule approprié. Tous les types connus de produits pharmaceutiques peuvent être utilisés à cette fin mais les produits administrables par la voie orale 35 sont préférables.Pour donner les présents composés actifs à l"état solide sec, on peut les présenter sous forme de capsules, granules, pilules, poudres, comprimés, bols ou dans des cubes de gélatine, qui contiennent la quantité voulue du composé répartie dans des véhicules usuels. Les compositions pharma-40 ceutiques ou médicaments sont en général préparés par mélange 70 08340 7 2096715 intime et homogène de la matière active avec des véhicules qui peuvent comprendre un ou plusieurs diluants, charges, agents de désintégration et agents liants, les "bols et comprimés peuvent être formés suivant les techniques connues, par exemple 5 par compression sur une maahine à comprimés. Les comprimés peuvent être formés de manière qu'ils se désagrègent rapidement ou bien qu'ils procurent une action prolongée ou retardée ou encore qu'ils libèrent à des intervalles successifs une quantité déterminée de la matière active. Les comprimés peuvent aussi 10 être enrobés. On prépare facilement des capsules en mélangeant la matière active avec l'excipient voulu et en mettant le mélange dans les capsules. Les composés de formule I peuvent aussi être donnés dans une préparation liquide ou avec la nourriture des 15 animaux. Les préparations liquides peuvent être constituées par une suspension ou une solution de la matière active dans de l'eau ou dans une huile végétale ou minérale ou encore dans une émulsion d'huile et d'eau. Le véhicule liquide peut lui-même consister en un ou plusieurs ingrédients, par exemple des diluants 20 liquides, des matières de tamponnage, des agents bactériostatiques, des édulcorants, des matières colorantes, des agents dispersants, des agents de mise en suspension et des émulsionnants./C0mp0s^s Les doses unitaires normales ou unités de prise des/ formule I varient de 5 à 100 mg du cation par kilogramme de 25 l'animal à traiter, de préférence de 5 à 25 mg par kilogramme". Ainsi, la présente invention comprend les composés de formule I tels qu'ils ont été définis, la préparation de ces composés telle qu'elle a été décrite et les médicaments qui les contiennent à titre de matière active, associés avec un véhicule 30 pour usages pharmaceutiques, médicaments qui sont notamment utilisés comme produits anthelminthiques pour le traitement d'infections par des nématodes chez les homéothermes ou mammifères, par exemple chez le chien, le chat et l'homme, de préférence par la voie orale. 35 Les exemples suivants, qui ne sont nullement limitatifs de la portée de l'invention, décrivent plus en détail la préparation des composés actifs de formule I ainsi que la préparation de médicaments. 70 08340 2096715 EXEMPLE 1 : Méthyl-iodure de 2-[(3-(1-phényl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)vinyl]-4-(p-biphénylyl)-thiazole. On mélange 27,5 g (0,1 M) de bromure de p-phényl-5 phénacyle avec 10 g (0,133 M) de thio-acétamide et on chauffe le mélange dans 150 ml de méthanol, mélange qui prend presque aussitôt une forte réaction acide. Après avoir chauffé à 100°C pendant 1 à 2 heures, on évapore une partie du méthanol puis on ajoute de l'eau et de l'ammoniaque, ce qui précipite le thiazole 10 à l'état de base. On recueille cette base et on la purifie en la recristallisant dans du méthanol, ce qui donne 23 g de cristaux incolores de 2-méthyl-4-p-biphénylyl-thiazole, soit un rendement de 90 à 95 %, point de fusion 120-121°C. On chauffe ensuite pendant 6 à 8 heures, à 100°C, 15 une solution de 25 g (0,1 M) de 2-méthy1-4—p-biphénylyl-thiaz oie e.t de 22 g d'iodure de méthyle dans 70 ml de diméthylformamide. Après avoir ajouté un excès d'éther et après avoir refroidi, on obtient 30 à 32 gjSoit un rendement de 75 à 80 %, de méthyl-iodure de 2-méthyl-4-(p-biphénylyl)thiazoie. Après une purifi-20 cation par digestion dans du méthanol chaud, ce composé fond à 272-273°C. A un mélange de 7,9 g (0,02 M) de ce méthyl-iodure de thiazole et de 4,8 g (0,024 M) de 1-phényl-2,5-diméthyl-pyrrole-3-carboxaldéhyde dans 60 ml de méthanol on ajoute 2 ml 25 de pipéridine puis on chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant 3 heures. Il se forme en quelques minutes un produit de condensation orangé mais on poursuit le chauffage pendant les 3 heures indiquées à cause de la relative insolubilité à la fois du composé de départ (le méthyl-iodure de thiazole) et du 30 produit formé, afin d'assurer une transformation à peu près totale de ce réactif insoluble en produit également insoluble. Après filt-ration et lavage avec du méthanol et de l'éther, on obtient le méthyl-iodure de 2-[|3-(1-phény 1-2,5-diméthyl-3-pyrryl)vinyl]-4-(p-biphénylyl)thiazole qui, après 35 plusieurs digestions dans du méthanol chaud, donne un produit orangé fondant à 216-218°C. On prépare de la manière suivante le 1-phényl-2,5-diméthyl-pyrrole-3-carboxaldéhyde. On mélange 19 g (0,2 M) d'aniline avec 23 g (0,2 M)d'acét^nyl-acétone et 2 ml d'acide 40 acétique cristallisable et on chauffe le mélange au bain de 70 08340 9 2096715 vapeur pendant une demi-heure à une heure. Par refroidissement il se forme des cristaux que l'on recristallise dans de ïéthanol, ce qui donne 31 à 33 g, soit un rendement de plus de 95 %, cle 2,5-diméthyl-1-phényl-pyrrole, point de fusion 51-52°C. 5 A 32 ml (0,4 M+) de diméthylformamide refroidis dans un bain de glace on ajoute progressivement 15,3 g (soit 9 il ou 0,1 M) d1oxychlorure de phosphore puis on ajoute avec précaution 17 g (0,1 M) de 2,5-diméthyl-1-phényl-pyrrole au mélange refroidi, on retire ensuite le mélange du bain de glace 10 et on le chauffe pendant 2 heures au bain de vapeur à la température de 100°C. On verse ensuite le mélange sur 100 à 200 g de glace et on alcalinise le mélange aqueux glacé à pH 11 avec une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de sodium, ce qui produit des cristaux blancs de l'aldéhyde formé. On isole cet 15 aldéhyde et on le recristallise dans de l'éthanol, ce qui donne 18 g,soit un rendement de 90 %, d'aldéhyde purifié, point de fusion 90-91°C. exemple 2 : On a préparé les composés suivants par la méthode 20 qui est décrite dans l'exemple 1 : Méthyl-iodure de 2-[ jB-(1-n-butyl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)vinyl]-4-(p-bromophényl)-thiazole, P.P. 181-182°C, ; Méthyl-iodure de 2-[ 3-(1-n-butyl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)vinyl J-4—(p-méthoxyphényl)-thiazoie, P.F. 148-149°C, 25 Méthyl-ioâure de 2-[ (3-(1-n-butyl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)vinyl]-4-(p-chlorophényl)-thiazole, P.F. 169-170°C, Méthyl-iodure de 2-[3-(1-n-butyl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)vinyl]-4-phénylthiazoie, P.F. 182-183°0, Méthyl-iodure de 2-[£-(1-n-amyl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)vinyl]-30 4-phénylthiazole, P.F. 108-109°C, Méthyl-iodure de 2—[ (3-( 1 -n-amyl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)vinyl ]-4-(p-chlorophényl)-thiazole, P.F. 181-182°C, Méthyl-iodure de 2-[ (3-(1-phény 1-2,5-diméthyl-3-pyrryl)vinyl]-4-(p-bromophényl)-thiazole (monohydrate), P.F. 222-223°0, 35 Méthyl-iodure de 2-[|3-(1-n-amyl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)vinyl]-4-(p-bromophényl)-thiazole (semi-hydrate) , P.F. 175-176°C, Méthyl-iodure de 2-[{3-(1,2,5-triméthyl-3-pyrryl)vinyl]-4-(p-bromophényl)thiazole, P.F. 228-229°C, Méthyl-iodure de 2-[p-(1,2,5-triméthyl-3-pyrryl)vinyl]-4-(p-40 chlorophényl)-thiazoie, P.F. 229-230°C, 70 08340 2096715 Méthyl-iodure de 2-[£-(1,2,5-triméthyl-3-pyrryl)vinyl]-4-f3-naphtylthiazoie, P.F. 221-222°C Méthyl-iodure de 2-[£-(1,2,5-triméthy1-3-pyrryl)vinyl]-4-p-biphénylylthiazole (semi-hydrate), P.F. 222-223°C, 5 Méthyl-iodure de 2-[p-(1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)-vinyl]-4-p-biphénylylthiazoie, P.F. 227-228°C, Méthyl-iodure de 2-[£-( 1 -éthy 1-2,5-diméthyl-3-pyrryl) vinyl]-4-p-biphénylylthiazole (hydrate^ P.F. 192-193°C, Méthyl-iodure de 2-[ f3-(1-phényl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)vinyl3-10 4—phénylthiazole, P.F. 223-224°C, Méthyl-iodure de 2- [ £- ( 1 - é t hy 1- 2,5-diméthy 1-3-pyrryl)vinyl]-4-phénylthiazole, P.F. 208-210°C et Méthyl-iodure de 2-[(3-(1,2,5-triméthyl-3-pyrryl)vinyl]-4-phénylthiazole, P.F. 228-230°C. 15 EXEMPLE 3 : Bromure de 2-[ |3-( 1-phény 1-2,5-d imé thyl-3 -pyrryl ) vinyl ]-3-méthyl-4-p-biphénylyl-thiazolium. On chauffe pendant 24 heures, dans Tin bain à la température de 100°C, une solution de 53,75 g du méthyl-20 amide de l'acide chlor-acétique (Jacobs and Heidelberger, J. Biol. Chem., 1915, 21, 145) et de 144 g de triphénytphosphine dans 125 ml de benzène puis on sépare la matière solide et on la lave avec du benzène. Le chlorure de ÏT-méthylcarbamoyl-méthyl-triphénylphosphonium ainsi obtenu fond à 252°C en fai-25 sant effervescence. A une solution agitée et refroidie par 4e la glace, de 18,5 g de ce sel de phosphonium et de 9,95 g de 2,5-diméthyl-1-phénylpyrrole-3-aldéhyde dans 100 ml de méthanol, on ajoute lentement une solution de méthoxyde de sodium préparée 30 par dissolution de 1,25 g de sodium dans 50 ml de méthanol puis on continue à agiter le mélange pendant encore 1 heure à la température ordinaire, on lui ajoute ensuite de l'eau et on évapore la majeure partie du méthanol. On soumet alors le mélange restant à une extraction avec de l'éther, on lave 35 l'extrait é'théré avec de l'eau, on le sèche et on l'évaporé puis on dissout la matière restante dans du méthanol et on la laisse cristalliser. Le méthyl-amide de l'acide 3-(2,5-diméthyl-1-phénylpyrrol-3-yl)acrylique ainsi obtenu forme des prismes incolores d'un hydrate (point de fusion 85-90°C) qui 40 donne après séchage 1'amide anhydre, point de fusion 157-158°C. 70 08340 2096715 On dissout 6,4 g de cet amide dans 50 ml de pyridine, on ajoute 5 g de pentasulfure de phosphore et on chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes, tout en agitant avec un agitateur mécanique. On verse ensuite le mélange dans 5 de l'eau, on soumet la matière huileuse insoluble à une extraction au chloroforme puis on sèche l'extrait et on l'évaporé. On purifie la matière restante par chromatographie sur de l'alumine en solution chloroformique, ce qui donne le méthyl-amide de l'acide 3-(2,5-diméthyl-1-phénylpyrrol-3-yl)thio-10 acrylique sous la forme d'une matière vitreuse jaune. On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 2 g de ce thio-amide et de 2,05 g de bromure de p-phényl-phénacyle, dans 20 ml d'acétone puis on isole la matière solide jaune brillant qui s'est séparée de la solution. Le bromhydrate 15 du p-phényl-phénacyl-W-méthyl-3-(2,5-diméthyl-1-phénylpyrrol)3-yl)acrylo-thio-imidate ainsi obtenu fond à 165°C en faisant effervescence, point de fusion qui n'est pas modifié après une recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. On chauffe ensuite pendant 25 minutes au bain 20 de vapeur 1 g de ce bromhydratë avec 5 ml d'acide bromhydrique à 47 % puis on refroidit le mélange, on le dilue avec de l'eau et on le neutralise en lui ajoutant une solution d'hydroxyde de sodium. On recueille la substance solide formée et on la recristallise dans de l'éthanol, ce qui donne des prismes brun clair, 25 point de fusion 202°C avec effervescence, du bromure de 2-[f3-O-phényl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)vinyl]-3-méthyl-4-p-biphénylyl-thiazolium. Le traitement d'une solution méthanolique de ce bromure avec une solution aqueuse d'iodure de potassium fournit 30 l'iodure correspondant, qui fond à 216°C en se décomposant. EXEMPLE 4 : Bromure de 2-[(3-(1,2,5-triméthyl-3-pyrryl)vinyl]-3-méthyl-4— p-bromophényl-thiazolium. a) a partir du 1,2,5-triméthylpyrrole-3-aldéhyde 35 et du chlorure de N-méthyl-carbamoyl-méthyl-triphénylphosphonium et dans les conditions qui ont été décrites dans l'exemple 3, on prépare le méthylamide de l'acide 3-0,2,5-triméthylpyrrole-3-yl)acrylique qui cristallise dans le méthanol en prismes incolores fondant à 214-2y16°C. 70 08340 2096715 En traitant cet amidé avec du pentasulfure de phosphore en solution dans de la pyridine, comme il a été décrit dans l'exemple 3» on le transforme en 3-0 j2,5-triméthylpyrrol-3-yl)acrylo-thiométhylamide, qui cristallise 5 dans le méthanol en plaquettes d'un jaune brillant, point de fusion 153-154°C. On fait bouillir au reflux une solution de 1,04 g bromure de de ce thio-amide et de 1,4 g de/p-bromo-phénacyle dans 20 ml d'acétone. La substance solide jaune qui se sépare bientôt 10 de la solution est isolée au bout d'une heure puis elle est recristallisée dans du méthanol, ce qui donne des prismes jaune foncé du bromhydrate du p-bromo-phénacyl-N-méthyl-3-(1,2,5-triméthylpyrrol-3-yl)acrylo-thio—imidate fondant à 180°C avec décomposition. 15 On fait bouillir pendant 15 minutes 1 g de ce bromhydrate dans 25 ml de méthanol avec 2,5 ml d'acide bromhydrique à 47% . La solution refroidie laisse déposer des prismes jaune foncé du bromure de 2-[(3-(1,2,5-triméthyl-3-pyrryl)vinylJ-3-méthyl-4-p-bromophényl-thiazolium, point 20 de fusion 216°C avec décomposition. L'iodure correspondant, qui est préparé à partir du bromure et d'une solution d'iodure de potassium, fond à 228°C en se décomposant. b) On chauffe au reflux, pendant 1 heure un quart, 25 une solution de 1,04 g de 3-0,2,5-triméthylpyrrol-3-yl) acrylo-thio-méthylamide et de 1,4 g de bromure de p-bromo-phénacyle dans 30 ml d'éthanol contenant 0,5 ml d'acide bromhydrique à 47% puis on refroidit la solution foncée, on recueille les cristaux et on les recristallise dans du 30 méthanol, ce qui donne des prismes jaune foncé du bromure de 2-[(3-0 ,2,5-triméthyl-3-pyrryl)vinyl]-3-méthyl-4-p-bromo-ohényl-thiazolium, qui fondent à 216°C en se décomposant. EXEMPLE 5 : On prépare un comprimé avec les matières suivantes 35 1) Méthyl-iodure de 2-[p-(1-phényl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)vinylj-4-p-biphénylyl-thiazole (quantité donnée en base) 250 mg 2) Lactose du Codex 100 mg 3) Amidon du Codex 50 mg 40 4) Gélatine 8 mg 70 08340 2096715 5) Stéarate de magnésium du Codex 5 mg On mélange les ingrédients 1) et 2) avec la moitié de l'ingrédient 3) puis on granule le mélange avec une solution de l'ingrédient 4) dans de l'éthanol aqueux à 50% en volumes, 5 on sèche le granulé, on lui ajoute le reste de l'ingrédient 3) et le stéarate de magnésium et on comprime le mélange pour former des comprimés. EXEMPLE 6 :. On prépare avec les matières ci-dessous une sus-10 pension pédiatrique qui contient, pour 5 ml, une quantité de méthyl-iodure de 2-[|3- (1 -phényl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)vinylJ-4-p-biphénylyl-thiazole équivalant à 50 tag de la base : 1) Méthyl-iodure de 2-[|3(1-phényl-2,5-dimé thyl-3-pyrryl) vinyl]-4-p-biphénylyl-thiazole équivalant à 50 mg de la ^ base pour 5 ml 2) Poudre de gomme adragante composée du Codex 4,0 g 3) Sirop du Codex ' 20,0 ml 4) Glycérine du Codex 5jO ml 5) Hydroxy-benzoate de méthyle du Codex 0,1 g 20 6) Eau purifiée du Codex, q.s. pour 100,0 ml. On prépare une pâte avec les ingrédients 1), 2), 3) et 4). On dissout l'ingrédient 5) dans, la majeure partie de l'eau, en chauffant, puis on dilue la pâte avec cette solution et on ajuste le volume de la suspension ainsi formée 25 avec le reste de l'eau. 70 08340 ™ 2096715 EEVENDI CATIONS 1Les sels de pyrrylvinyl-thiazolium répondant à la formule générale R /"S. , J KTx -CH = CH" J N+ i x 0H3 dans laquelle le symbole R représente un radical alkyle ayant 10 de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle pouvant facultativement porter des substituants, Z représente 1111 radical phényle, p-halophényle, p-alcoxyphényle dont le SI , - groupe alcoxy /le 1 à 6 atomes de carbone, un radical biphenylyle ou p-alcoxy-biphénylyle dont le groupe alcoxy a de 1 à 6 15 atomes de carbone ou encore un radical naphtyle et X"~ désigne l'anion d'un acide utilisable pour des usages pharmaceutiques. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z est un radical phényle ou p-halophényle ou un radical p-alcoxyphényle dont le groupe alcoxy a de 1 à 6 atomes 20 de carbone et R est un radical phényle ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. 3.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z est un radical biphénylyle ou un radical p-alcoxy-biphénylyle dont le groupe alcoxy a de 1 à 6 atomes de carbone 25 et R est un radical phényle ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. 4.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z est le radical naphtyle et R un radical phényle ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. 30 5.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un radical phényle portant un ou plusieurs substituants tels que des atomes d'halogènes, des groupes alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou des groupes alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 35 6.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X~ est l'anion d'un halogénure d'hydrogène. 70 08340 ^ 2og67i5 7«- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X~ est l'anion méthyl-sulfate ou l'anion p-toluène-sulfonate. 8.- Les sels du cation 2-[p-(1-n-butyl-2,5- 5 diméthyl-3-pyrryl)-vinylJ-3-méthyl-4-(p-bromophényl)thiazolium. 9.- Les sels du cation 2-[(3-(1-n-butyl-2,5- diméthyl-3-pyrryl)vinylJ-3-méthyl-4—(p-méthoxyphényl)-thiazolium. 10.- Les sels du cation 2-[p-(1-n-butyl-2,5-dimé-thyl-3-pyrryl)vinyl}— 3-méthy1-4-(p-chlorophényl)thiazolium. 10 11.- Les sels du cation 2-[(3-(1-n-butyl-2,5«- diméthyl-3-pyrryl)vinylJ-3-méthyl-4-phénylthiazolium. 12.- Les sels du cation 2-£p-(1-n-amyl-2,5-dimé-thyl-3-pyrryl)vinyl]-3-méthyl-4-phénylthiazolium. 13.- Les sels du cation 2-[|3-(1-n-amyl-2,5-dimé- 15 thyl-3-pyrryl)vinyl]-3-méthyl-4-(p-chlorophényl)thiazolium. 14.- Les sels du cation 2-[|3-(1-phényl-2,5-dimé-thyl-3-pyrryl)vinyl]-3-méthyl-4-(p-bromophényl)thiazolium. 15.- Les sels du cation 2-[[3-(1-n-amyl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)vinyl]-3-méthyl-4-(p-bromophényl) thiazolium. 20 16.- Les sels du cation 2-Cf3-(1 ,2,5-triméthyl-3- pyrryl ) vinyl] -3-mé thyl-4-(p-bromophényl ) thiazolium. 17*- Les sels du cation 2-[|3-(1,2,5-triméthyl-3-pyrryl)vinyl]-3-mé thyl-4-(p-chlorophényl)thiazolium. 18.- Les sels du cation 2-[£-(1,2,5-triméthyl-3- 25 pyrryl)vinyl]-3-méthyl-4-f3-naphtyl thiazolium. 19-- Les sels du cation 2-[|3-(1,2,5-triméthyl-3-pyrryl)vinyl]-3-méthyl-4-p-biphénylyl-thiazolium. 20.- Les sels du cation 2-[|3-(1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)vinyl]-3-méthyl-4-p-biphénylyl-thiazolium. 30 21.- Les sels du cation 2-[j3—(1 -phényl-2,5-diméthyl- 3-pyrryl ) vinyl] -3-méthyl-4-p-biphénylyl-thiazolium. 22.- Les sels du cation 2-[f3-(1-éthyl-2,5-diméthyl-3-pyrryl)vinyl]-3-méthyl-4-p-biphenylyl-thiazolium. 23.- Les sels du cation 2- [|3-(1 -phényl-2,5-dimé - 35 thyl-3-pyrryl)vinylJ-3-méthyl-4-phénylthiazolium. 24.- Les sels du cation 2-[j3-(1-éthyï-2,5-dimé-thyl-3-pyrryl)vinyl]-3-méthyl-4-phénylthiazolium. 25.- Les sels du cation 2-[f3-(1,2,5-triméthyl-3-pyrryl ) vinyl] -3-mé thyl-4-phényl thiazolium. 40 26.— Les halogénures des cations thiazolium 70 08340 2096715 selon l'une quelconque des revendications 8 à 25- 27.- Les iodures des cations thiazolium selon l'une quelconque des revendications 8 à 25. 28.- Les bromures des cations thiazolium selon 5 l'une quelconques des revendications 8 à 25. 29.- Un procédé de préparation des sels de pyrryl-vinyl-thiazolium selon l'une quelconque des revendications 1 à 28, procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de thiazolium de formule fslr—oh3 z il Lj+ £. CH, 3 avec un aldéhyde de formule R HXC 15 OCH les symboles R, Z et X- ayant les définitions qui ont été données dans les revendications précédentes, et on transforme éventuellement le sel formé an un sel d'un autre acide. 20 30.- Procédé selon la revendication 29,caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un catalyseur basique. 31.- Procédé selon la revendication 30, caractérisé en ce que le catalyseur basique est la pipéridine. 25 32.- Procédé selon la revendication 30, caractérisé en ce que le catalyseur basique est la pyrrolidine ou la N-méthyl-pyrrolidine. 33.- Procédé selon la revendication 30, caractérisé en ce que le catalyseur basique est un alcoxyde ou un hydroxyde 30 d'un métal alcalin. 34-.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 29 à 33, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un milieu liquide polaire. 35.- Procédé selon la revendication 34-, caractérisé 35 en ce que le milieu liquide polaire est un alcool inférieur 7Q ,08340 . , 17 onoA71 Ç tel que le méthanol ou 1 'ethanol. /(JVO/ 1 J 36.- Procédé selon la revendication 34-, caractérisé en ce que le milieu liquide polaire est le diméthyl-sulfoxyde ou le sulfolanne. 5 3?.- Procédé selon l'une quelconque des revendica tions 29 à 36, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à la température de reflux du mélange. 38.- Procédé selon la revendication 29, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un sel de 2,3-diméthyl-4-p- 10 biphénylyl-thiazolium avec le 1-phényl-2,5-diméthylpyrrole-3-carboxaldéhyde dans du méthanol, en présence de pipéridine, pour obtenir un sel de 2—[(3- ( 1-phényl-2,5-diméthyl-3-pyrryl) vinyl ] -3-mé thy 1 -4-p-biphényly1- thi a zo 1 ium. 39.- Un procédé de préparation des sels de pyrryl-15 vinyl-thiazolium selon l'une quelconque des revendications 1 à 28, procédé caractérisé par le fait que l'on cyclise un thio-imidate de formule R H3c CHJ"" C CH = CH 1 I 2 il z co N I 20 CH3 du un sel d'addition d'un tel composé avec un acide et on convertit le cas échéant le sel forme en un sel d'un autre acide. 40.- Procédé selon la revendication 39, caracté-25 risé en ce que le thio-imidate est forme in situ, c'est—a—dire au sein même du mélange de réaction, par réaction entre un thio-amide de formule H,C ^ H .CH, 3 3 30 ;c CH = CH CH-, HN 3 1 et un dérivé phénacylique de formule Z - CO.CHgâ dans laquelle le symbole A représente un groupe ou un atome 35 nucléophile. 41.- Procédé selon la revendication 40, caractérisé 70 08340 « 2096715 en ce que le groupe ou l'atome nucléophile A correspond à l'anion X~ du sel de pyrrylvinyl-thiazolium que l'on veut obtenir. 42.- Procédé selon la revendication 41, caractérisé 5 en ce que A est un atome de chlore, de brome ou d'iode ou le groupe méthyl-sulfonate ou p-toluène-sulfonate. 43.- Procédé selon la revendication 39, caractérisé en ce que le thio-imidate est sous la forme de son chlorhydrate ou de son bromhydrate. 10 44.- Procédé selon l'une quelconque des revendica tions 39 à 43, caractérisé en ce que la réaction est conduite à une température comprise entre 80 et 150°C. 45.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 39 à 44, uaractérisé en ce que la réaction est 15 conduite en présence d'un acide. 46.- Procédé selon la revendication 45, caractérisé en ce que l'acide est un acide minéral. 47.- Procédé selon la revendication 45, caractérisé en ce que l'acide correspond à l'anion 2Tdu sel de 20 pyrrylvinyl-thiazolium que l'on veut obtenir. 48.- Procédé selon la revendication 46, caractérisé en ce que l'acide est l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique. 49. Procédé selon l'une quelconque des revendica-25 tions 39 à 48, caractérisé en ce que la réaction est exécutée en présence d'un milieu liquide polaire. 50.- Procédé selon la revendication 49, caractère rise en ce que/milieu liquide polaire est un alcool inférieur tel que l'éthanol ou le butanol. 30 51•- Procédé selon la revendication 39, caractérisé par le fait que l'on cyclise le p-phénylphénacyl-N-méthyl-3-(2,5-diméthyl-1-phénylpyrrol-3-yl)acrylo-thio-imidate ou un sel d'addition dé ce composé avec un acide. 52.- Les sels de pyrrylvinyl-thiazolium tels que 35 définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 28, qui ont été préparés par un procédé selon l'une quelconque des revendications 29 a 5*1. 53.- Médicament ayant notamment des propriétés nématocides, caractérisé en ce qu'il comprend comme matière 40 active un sel de pyrryl vinyl-thiazolium selon l'une quelconque 70 08340 19 2096715 des revendications 1 à 28, associé avec un véhicule solide ou liquide pour usages pharmaceutiques. 54.- Liédicament selon la revendication 53 5 présenté sous une forme appropriée pour l'administration par 5 la voie orale, en particulier sous forme de doses unitaires séparées, par exemple en comprimés ou capsules ou en suspension dans un véhicule liquide. 55»- Médicament selon la revendication 53 ou 54- » caractérisé en ce que le sel de pyrryl'vinyl-thiazolium est 10 un sel de 2-[(3-(1-ph.ényl-2,5-diméthyl-5-pyrryl)vinyl3-3- méthyl-4-p-biph.énylyl-th.iazolium, en particulier un halogénure et notamment l'iodure.