FR 2106514 A1 19720505 FR 7133085 A 19710914 71 33085 1 2106514 L'athérosclérose, qui est une forme d'artériosclérose, est caractérisée par l'accumulation de lipides dans l'aorte et dans les artères coronaires, cérébrales et périphériques des membres inférieurs, h mesure que la taille de ces masses augmente, 5 le risque de thrombose et d'oblitération s'accroît. Il a été découvert que les personnes qui souffrent de cette maladie présentent des taux élevés de lipoprotéines du plasma, dont le cholestérol et les triglycérides forment les constituants principaux. Bien que l'étiologie de la maladie ne soit pas 10 totalement éclaircie, on pense que les fi -lipoprotéines jouent un rôle important, et il a été recommandé d'observer des habitudes de régime qui favorisent le maintien de faibles taux de -lipoprotéines dans le plasma. En outre, divers agents thérapeutiques tels que les oestrogènes, les analogues de la 15 thyroxine et les préparations à base de sitostérol ont été utilisés pour abaisser les taux de cholestérol dans le plasma chez les individus prédisposés à cette maladie. Il a maintenant été découvert que certains acides 5-sulfamyl-benzoïques substitués en 2 sont efficaces pour réduire les taux 20 de lipides dans le plasma. On peut s'attendre à ce que ces composés soient utiles pour le traitement de l'athérosclérose et des maladies cardiovasculaires apparentées qui sont liées à des taux élevés de lipides. On trouve dans la littérature un certain nombre d'acides 25 5-sulfamylbenzoïque s: COOH 71 33085 2 2106514 15 a B nh2 Cl CH3NH Cl (ch3)2n Cl c2h5nh Cl (ch3)(c2h5)n Cl (c2h5)2n Cl i-C3H?NH Cl (CH3)(i-C3H?)N Cl nh2 Br (CH3)NH Br (ch3)2n Br Br p —— | ch2(ch2)3-n Br (CH3)NH nh2 (c2h5)nh m2 (ch3) (c2h5)n NH2 (i-C3h?)nh nh 2 (CH3)(i-C3H7)N M2 ( - "i oycn^-N nh2 Référence (1) (2) (2) (2) (2) (2) (2) (2) (3) (3) (3) (3) (3) (2) (2) (2) (2) (2) (4) (CH3)2N C2H5KH (2) (CH3)2N (i-C3H7)NH (2) (CH3)„N C4HgNH (2) 25 'C2H5 2N ^2 ^ (1) Jackman et al, J. Pharm. Pharmacol. p 679 (1962) (2) Brevet belge 620.741 (1963) (Chem. Abstr. 59, 11359) (3) Kunzle et al, Helvetica Chimica Acta 52, 625 (1969) (4) Brevet B.U.A.2.453.104 (1948) (Chem. Abstr. 43, 7710). En outre, on trouve dans la littérature des acides 30 4-sulfamylbenzoïques : 71 33085 3 2106514 COOH 5 ASO 2 Cl (C,H ) N (i-C3H7)2N A Référence (5) (5) (5) (5) im 2(ch2>4-n (5) (5) Brevet britannique 795-937 (1958) (Chem. Abstr. 53, 297). 15 Quoique le répertoire précédent ait été dressé après une recherche documentaire diligente, il ne prétend naturellement pas être une liste exhaustive de tous les acides sulfamylbenzoïques connus. Néanmoins, pour autant qu'on puisse le déterminer, l'aptitude des acides 5-sulfamylbenzoïques selon la présente 2o invention à réduire le taux de lipides du plasma n'a encore jamais été établie. Il a été découvert que l'on pouvait réduire le taux de lipides du sang en administrant à un mammifère atteint d'hyperlipémie une substance choisie entire les acides 25 5-sulfamylbenzoïques et leurs amides, esters alkyliques inférieurs, et sels avec des bases pharmacologiquement acceptables, ladite substance étant substituée en position 2 par un atome de chlore ou de brome ou bien par un groupement hydroxy, alkoxy inférieur, aminé, mono- ou di-alkyl inférieur-amine, benzylamine, phénéthyla-30 mine, pipéridine, mono- ou di-alkyl inférieur-pipéridine, pyrrolidinyle, hexaméthylène-imine ou morpholine. L'activité hypocholestérolémiante semble être partagée par toutes les substances ayant cette configuration particulière, mais on éviterait évidemment tous substituants réputés toxiques à la 35 concentration nécessaire pour avoir une efficacité hypolipi-démiante. Les composés de la présente invention sont ceux de formule : 71 33085 4 2106514 COOH B \ N-SO 2 5 W ainsi que leurs amides, esters alkyliques inférieurs et sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle : A est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle de ]_0 5 à 8 atomes de carbone, benzyle ou phényle ; B est : de brome, ou bien un radical alkyle ou alkoxy de un à quatre 2o atomes de carbone, carboxy, trifluorométhyle, phényle, benzyle ou benzyloxy ; et W est un atome de chlore ou de brome ou bien un groupement hydroxy, alkoxy inférieur, aminé, mono- ou di-alkyl inférieur-amine, benzylamine, phénéthylamine, pipéridine, mono- ou 25 di-alkyl inférieur-pipéridine, pyrrolidinyle, hexaméthylène-imine, ou morpholine ; et, quand A est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, B est également un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle de 5 à 8 atomes de carbone ; et A et B, réunis à l'atome d'azote sur lequel 30 ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique choisi entre les noyaux morpholine, thiomorpholine, pipérazinyle, hexaméthylène-imine, heptaméthylène-imine, octaméthylène-imine, 3-azabicyclo-^3,2,2/nonanyle, tétrahydropyridyle, et les dérivés mono- et di-substitués desdits noyaux hétérocycliques ; 35 lesdits substituants étant des radicaux akyle, alkyloxy ou alkyloxyalkyle de un à quatre atomes de carbone dans chaque ■ groupement alkyle, hydroxy, chlore, brome, trifluorométhyle, phényle, tolyle, benzyle, benzyloxy, chlorométhyle ou hydroxyméthyle ; ou bien le noyau hétérocyclique est un noyau pipéridine non 40 substitué ou bien mono- ou di-substitué, lesdits substituants 15 R. '3 dans laquelle n a une valeur de 0 à 3 ; 2 3 R et R sont tous deux un atome d'hydrogène, de chlore ou 71 33085 5 2106514 étant des radicaux alkyle, alkyloxy ou alkyloxyalkyle de un à quatre atomes de carbone dans chaque groupement alkyle, hydroxy, chlore, brome, trifluorométhyle, oxo, phényle, tolyle, benzyle, benzyloxy, benzyloxyméthyle, chlorométhyle ou hydroxyméthyle. 5 Une catégorie préférée de composés ayant la configuration susmentionnée est celle dans laquelle le groupement sulfamyle est un groupement pipéridinosulfonyle ou pipéridinosulfonyle substitué ayant un substituant unique ou deux substituants qui sont identiques ou différents et sont des radicaux alkyle, 10 alkyloxy ou alkyloxyalkyle de un à quatre atomes de carbone dans chaque groupement alkyle, hydroxy, chlore, brome, trifluorométhyle, phényle, tolyle, benzyle, benzyloxy, benzyloxy-méthyle, chlorométhyle ou hydroxyméthyle. Une seconde catégorie préférée de composés est celle dans 15 laquelle le groupement sulfamyle est RR'NS02~, où R et R', réunis à l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique qui est un noyau morpholine,thiomorpholine, pipérazinyle, hexaméthylène-imine, heptaméthylène-imine, octaméthylène-imine, 3-azabicyclo/3,2,27nonanyle ou tétrahydro-20 pyridyle, ou bien un dérivé mono- ou di-substitué de l'un desdits noyaux hétérocycliques ; lesdits substituants étant des radicaux alkyle, alkyloxy ou alkyloxyalkyle de un à quatre atomes de carbone dans chaque groupement alkyle, hydroxy, chlore, brome', trifluorométhyle, 25 phényle, tolyle, benzyle, benzyloxy, chlorométhyle ou hydroxyméthyle. Une troisième catégorie préférée de composés est celle dans laquelle le groupement sulfamyle est : 30 ^-(CH )nNAS02- où : n a une valeur de 0 à 3 ; 35 A est choisi dans le groupe composé de l'hydrogène et des radicaux alkyle inférieur , cycloalkyle de 5 à 8 atomes de carbone, benzyle et phényle ; et 2 3 R et R sont tous deux choisis dans le groupe composé de l'hydrogène, des atomes de chlore et de brome, et des radicaux 40 alkyle et alkoxy de un à quatre atomes de carbone, carboxy. 71 33085 2106514 trifluorométhyle, phényle, benzyle et benzyloxy. Une quatrième catégorie préférée de composée est celle 4 5 4 dans laquelle le groupement sulfamyle est R R NSO,- où R est 5 l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R est un radical 5 alkyle inférieur ou cycloalkyle de 5 à 8 atomes de carbone. Comme on le verra plus loin, un grand nombre des substances faisant partie des catégories susmentionnées sont nouvelles, et en tant que telles font partie de la présente invention. Une sous-catégorie de composés nouveaux et particulièrement 10 préférée selon la présente invention englobe ceux de formule : R 6. , , dans laquelle : X est un atome de chlore ou de brome ou bien un radical pipéridine, mono- ou di-alkyl inférieur-pipéridine, hexaméthylène-imine ou morpholiné ; 6 20 R est un radical alkyle, alkyloxy ou alkyloxyalkyle de un à quatre atomes de carbone dans chaque groupement alkyle, hydroxy, chlore, brome, trifluorométhyle, méthylène, oxo, phényle, tolyle, benzyle, benzyloxy, benzyloxyméthyle, chlorométhyle ou hydroxyméthyle ; et 7 25 R est l'hydrogène ou un radical alkyle, alkyloxy ou alkyloxyalkyle de un à quatre atomes de carbone dans chaque groupement alkyle, hydroxy, chlore, brome, trifluorométhyle, phényle, tolyle, benzyle, benzyloxy, benzyloxyméthyle, chlorométhyle ou hydroxyméthyle. 30 On préfère tout particulièrement les composés ayant la structure mentionnée en dernier dans laquelle X est l© fi 7 chlore ou le brome et R et R sont tous deux un radical alkyle inférieur ou benzyle. Une seconde sous-catégorie apparentée de composés nouveaux 35 et tout particulièrement préférés selon la présente invention englobe ceux de formule : 71 33085 7 2106514 r\ \J -so, 2 -COOH y 5 dans laquelle Y est un radical pipéridine ou mono- ou di-alkyl inférieur-pipéridine. Une troisième sous-catégorie de composés nouveaux et tout particulièrement préférés selon la présente invention englobe ceux de formule : 15 dans laquelle : U est un atome de chlore ou de brome ou bien un radical di-alkyl inférieur-aminé, pipéridine, mono- ou di-alkyl inférieur-pipéridine, morpholine ou hexaméthylène-imine ; 2q et R et R', réunis à l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique qui est un noyau morpholine, thiomorpholine, pipérazinyle, hexaméthylène-imine, heptaméthylène-imine, octaméthylè^e-imine, 3-azabicyclo ^3,2,27nonanyle ou tétrahydropyridyle, ou bien un dérivé mono-__ ou di-substitué de l'un desdits noyaux hétérocycliques ; M J lesdits substituants étant des radicaux alkyle, alkyloxy ou alkyloxyalkyle de un à quatre atomes de carbone dans chaque groupement alkyle, hydroxy, chlore, brome, trifluorométhyle/ phényle, tolyle, benzyle, benzyloxy, chlorométhyle ou 3Q hydroxyméthyle. Une quatrième sous-catégorie de composés nouveaux et particulièrement préférés selon la présente invention englobe ceux de formule : U R" 2 35 3 ) -(CH.) NH-SO - -COOH 2 n 2 R V 71 33085 8 2106514 dans laquelle : n a une valeur de 0 à 3 ; V est le brome, ou un radical pipéridine ou mono- ou di-alkyl inférieur-pipéridine ; et 2 3 5 R et R sont tous deux un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, ou bien un radical alkyle ou alkoxy de un à quatre atomes de carbone, carboxy, trifluorométhyle, phényle, benzyle ou benzyloxy. une cinquième sous-catégorie étroitement apparentée de ÎO composés nouveaux et particulièrement préférés selon la présente invention englobe ceux de formule : 15 COOH (CH2)nNA-S02- dans laquelle : n a une valeur de 0 à 3 ; A est un radical alkyle inférieur, cycloalkyle de 5 à 8 20 atomes de carbone, benzyle ou phényle ; Z est le chlore ou le brome ; et « _ Il R et R sont tous deux un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou bien un radical alkyle inférieur ou phényle. Une sixième sous-catégorie de composés nouveaux et 25 particulièrement préférés selon la présente invention englobe ceux de formule : RJ -COOH 30 dans laquelle sW est un atome de chlore ou de brome ou bien un groupement pipéridine ou mono- ou di-alkyl inférieur-pipéridine ; 12 13 R est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; et R est 35 un radical cycloalkyle de 5 à 8 atomes de carbone. Une septième sous-catégorie étroitement apparentée de composés nouveaux et particulièrement préférés selon la présente invention englobe ceux de formule : 71 33085 9 2106514 ,14 \ 14 15 dans laquelle R et R sont tous deux un radical alkyle inférieur. 71 33085 10 2106514 On a constaté que les acides sulfamylbenzoîques de la présente invention étaient bien tolérés sous la forme de l'acide carboxylique libre. Mais si on le désire, on peut les administrer sous la forme d'un amide, d'un ester alkylique inférieur ou du 5 sel d'une base pharmacologiquement acceptable. Les amides comprennent non seulement les amides non substitués mais aussi les amides d'aminés pharmacologiquement acceptables, par exemple, les amino-acides tels que la glycine ou l'acide 4-amino-butyrique. On prépare aisément les amides 10 par des techniques normales, par exemple en traitant un ester d'acide sulfamyl bensoîque correspondant, dans l'alcool, par l'ammoniac, ou bien en combinant le chlorure de sulfamyl benzoyle correspondant avec une aminé dans des conditions basiques et en faisant précipiter l'amide (produit) à l'aide d'un acide minéral. 15 Parmi les esters alkyliques inférieurs, l'ester éthylique aura généralement la préférence. En outre, on peut utiliser des esters d'alcools complexes tels que l'alcool acétamidoéthylique. On peut préparer les esters par condensation de l'acide avec l'alcool correspondant en présence d'un catalyseur acide. 20 Les sels pharmacologiquement acceptables comprennent les sels d'ammonium, de sodium, de potassium, de calcium et de magnésium, ainsi que les sels formés avec des aminés pharmacologiquement acceptables. On prépare ces sels par des techniques conventionnelles, par exemple en ajoutant l'acide à une solution 25 aqueuse contenant une quantité équivalente de la base appropriée, avant de concentrer pour obtenir le produit recherché. 3ien que les sels qui sont formés avec des bases pharmacologiquement inacceptables ne soient pas utilisables en thérapeutique, on peut les utiliser pour la purification. Par exemple, on peut purifier 30 un acide impur en le dissolvant dans une solution aqueuse contenant une base pharmacologiquement inacceptable et en extrayant la solution de sel résultante à l'aide d'un solvant organique pour éliminer les impuretés non acides. On isole ensuite l'acide libre purifié en acidifiant la solution aqueuse et en filtrant. 35 Quoique l'on puisse utiliser un mode parentéral d'administra tion des composés selon la présente invention, l'administration orale est efficace et a la préférence en raison de sa commodité évidente. On soumet les produits selon cette invention à des essais in vivo d'activité hypolipidémique sur les rats. 40 Des groupes .comprenant chacun quatre animaux, de rats mâles 71 33085 u 2106514 normaux Sprague-Dawley (Charles River) pesant de 160 à 220 grammes reçoivent une ration contenant le composé d'essai pendant deux périodes d'alimentation d'une nuit. Au matin du troisième jour on anesthésie les animaux et on les saigne par l'aorte abdominale. 5 On détermine alors la teneur totale en cholestérol du plasma par la méthode de j.j. carr et I.J. Drekter, rapportée dans Clin. Chem., 2, 353 (1956). On mène la plupart des essais à une concentration de 0,15 à 0,25 pour cent en poids du composé d'essai dans les aliments, mais on utilise des concentrations plus 10 faibles, soit 0,01 a 0,10 pour cent en poids, dans certains cas où on prévoit une activité particulièrement grande. On constate que le taux de cholestérol dans le plasma des animaux traités est appréciablement réduit en comparaison de celui d'animaux ne recevant pas le composé d'essai. 15 Cet essai pharmacologique de mesure de l'activité hypocholes- térolémiante constitue une indication assez sûre que l'on peut s'attendre à une activité semblable chez l'homme. En fait, les composés efficaces sur le rat que l'on a essayés sur l'homme ont manifesté une activité semblable. L'ester éthylique de l'acide 20 p-chlorophénoxy-isobutyrique, commercialisé sous le non de "Atromid-S", agent hypocholestérolémiant bien connu et à efficacité clinique, provoque line réduction de 30 à 35 % du taux de cholestérol dans les essais sur le rat quand on l'administre à f une concentration de 0,25 % dans les aliments. 25 Chez l'homme, un individu présentant un taux de cholestérol du plasma supérieur à 260 mg pour cent (mg pour 100 ml) ou bien un taux de triglycérides du plasma supérieur à 150 mg pour cent, est considéré comme atteint d'hyperlipémie. Le terme "lipides" est utilisé ici dans son sens large incluant les triglycérides, 30 le cholestérol, les phospholipides et les acides gras libres. Les lipides du plasma circulent dans le corps sous la forme de lipoprotéines, c'est-à-dire de complexes de protéines. On peut les séparer par électrophorène en plusieurs fractions : fraction de haute densité ou «-lipoprotéines, contenant une forte 35 proportion de phospholipides; fraction de basse densité, ou [ï-lipoprotéine s, contenant principalement du cholestérol; fraction de très basse densité ou pré-fi-lipoprotéines; et "chylomicrons" (particules microscopiques de chyle); ces deux dernières fractions contenant principalement des triglycérides. Chez un individu 40 donné, 1'une de ces quatre fractions peut être présente 71 33085 12 2106514 en proportion plus importante. Les agents selon la présente invention réduisent le taux de lipoprotéines du plasma, ainsi que le taux de cholestérol et de triglycérides qui lui est associé, et C'est pourquoi on s'attend à ce qu'ils soient intéres-5 sants chez les individus atteints d'"hyperlipoprotéinémie". L'un des composés nouveaux selon la présente invention, 1'acide 2-chloro-5-(cis-3,5-diméthylpipéridinosulfonyl)benzoîque, qui manifeste une activité plus grande que 1'"Atromid-S" dans les essais sur le rat, a produit une réduction appréciable du 10 taux de cholestérol et de triglycérides dans le plasma au cours d'essais sur l'homme. Les réductions globables se comparent tout-à-fait à celles qui sont produites par 1' "Atromid-S" dans des populations semblables. Dans ces études cliniques, on administrait le composé en trois doses égales à raison de 0,5 à 1,5 gramme par 15 jour. Il est actuellement en cours d'évaluation plus approfondie sur des personnes atteintes d'hyperlipémie, sous la forme de capsules contenant 250 mg d'ingrédient actif, la posologie étant de deux capsules trois fois par jour. D'autres essais à raison d'une capsulé trois fois par jour, ce qui équivaut à 0,75 gramme 20 par jour, sont également prévus. Il est évident que la posologie optimale pour un composé particulier selon la présente invention variera avec l'activité relative de la substance ainsi qu'avec l'âge, le poids et la sensibilité du patient considéré. On peut obtenir une approxima-25 tion des posologies convenables pour différents composés à partir de leur activité dans les essais sur le rat par rapport à un étalon qui a été essayé sur l'homme, tel que 1'"Atromid-S" ou 1'acide 2-chloro-5-(cis-3,5-diméthylpipéridinosulfonyl)benzoîque. Pour déterminer l'activité relative, on construit de préférence 30 les courbes de sensibilité aux doses en procédant aux essais sur les rats pour plusieurs posologies, par exemple .pour sept posologies. Un composé qui s'avérerait deux fois plus actif que l'étalon dans cet essai serait généralement considéré en toxicologie comme susceptible d'être utilisé à une dose moitié de celle 35 utilisée avec l'étalon. Compte tenu des facteurs précédents, on considère qu'une dose quotidienne effective des composés selon la présente invention s'établira généralement chez l'homme entre environ 0,3 et 3 grammes par jour, en dose unique ou en plusieurs doses 40 divisées, soit environ 5 à 50 mg par kg de poids corporel. 71 33085 13 2106514 Ces valeurs sont donnés à titre indicatif, et il peut naturellement exister des cas particuliers où des limites de doses plus fortes ou plus faibles sont justifiées. On peut administrer les acides sulfamylbenzoîques selon 5 cette invention soit isolément soit, de préférence, en association avec un porteur pharmaceutiquement acceptable. On peut les associer à différents porteurs inertes et pharmaceutiquement acceptables sous la forme de comprimés, capsules, pastilles, tablettes, poudres, suspensions ou solutions aqueuses, élixirs, 10 sirops, et formes similaires. Des porteurs convenables comprennent des diluants solides ou les milieux aqueux et les solvants organiques non toxiques. On peut édulcorer et parfumer convenablement les compositions pharmaceutiques orales selon cette invention, à l'aide de divers agents communément employés à cette fin. 15 Pour l'administration parentérale, on peut utiliser des solutions ou des suspensions des acides sulfamylbenzoîques qui sont décrits ici, dans de l'huile de sésame ou de cacahuète ou bien dans des solutions aqueuses de propylène glycol, ainsi que des solutions aqueuses stériles des sels correspondants solubles 20 dans l'eau. De telles solutions conviennent pour l'administration intramusculaire et sous-cutanée. Les solutions aqueuses stériles sont en outre utiles pour l'injection intraveineuse, pourvu que leur pH soit convenablement ajusté et tamponné, si nécessaire, et que le diluant liquide soit rendu isotonique à l'aide d'une 25 solution saline ou de glucose. Les composés qui sont décrits ici peuvent également être utiles dans d'autres aspects du métabolisme anormal, ce dernier pouvant être la source de problèmes cliniques dans le diabète, la pancréatite, les affections coronaires, et les affections 30 cérébrovasculaires. C'est pourquoi l'aptitude des acides sulfamylbenzoîques selon cette invention à régulariser le métabolisme des lipides pourrait se révéler utile pour le traitement de ces maladies et affections. La préparation des composés selon cette invention est 35 décrite ci-dessous : composés de formule : 71 33085 14 2106514 ainsi que leurs amides, esters alkyliques inférieurs et sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle : A est 10 l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle de 5 à 8 atones de carbone, benzyle ou phényle; B est : '■ \ 20 dans laquelle : n a une valeur de o à 3 ; 2 3 R et R sont tous deux un atome d'hydrogène, de chlore, ou de brome, ou bien un radical alkyle ou alkoxy de un à quatre 25 atomes de carbone, carboxy, trifluorométhyle, phényle, benzyle ou benzyloxy; et W est un atome de chlore ou de brome ou bien un groupement hydroxy, alkoxy inférieur, aminé, mono- ou di-alkyl inférieur-amine, benzylamine, phénéthylamine, pipéridine, mono- ou di-30 alkyl inférieur-pipéridine, pyrrolidinyle, hexaméthylène-imine, ou morpholine ; et, quand A est l'hydrogène ou tin radical alkyle inférieur, B est également un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle de 5 à 8 atomes de carbone; 35 et A et B, réunis à l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique choisi entre les noyaux morpholine, thiomorpholine, pipérazinyle, hexaméthylène-imine, heptaméthylène-imine, octaméthylène-imine, 3-azabicyclo-/3,2 ,2/-nonanyle, tétrahydropyridyle, et les dérivés mono- et di-40 substitués desdits noyaux hétérocycliques; 71 33085 15 2106514 lesdits substituants éteint des radicaux alkyle, alkyloxy ou alkyloxyalkyle de un à quatre atomes de carbone dans chaque groupement alkyle, hydroxy, chlore, brame, trifluorométhyle, phényle, tolyle, benzyle, benzyloxy, chlorométhyle ou 5 hydroxyméthyle; ou bien le noyau hétérocyclique est un noyau pipéridine non substitué ou bien mono- ou di-substitué, lesdits substituants étant des radicaux alkyle, alkyloxy ou alkyloxyalkyle de un à quatre atomes de carbone dans chaque groupement alkyle, hydroxy, 10 chlore, brome, trifluorométhyle, oxo, phényle, tolyle, benzyle, benzyloxy, benzyloxyméthyle, chlorométhyle ou hydroxyméthyle. La préparation des composés selon cette invention est résumée dans les schémas de réaction 1 et 2 ci-dessous, dans lesquels : 15 I - II représente la chlorosulfonation d'un acide 2-halo-benzoîque, où X est Cl, Br ou F; II - m représente la réaction de l'acide 2-halo-5-chloro-sulfonyl benzoîque résultant avec une aminé en présence d'une base ou bien dans un milieu non aqueux comme le chlorure 20 de méthylène; III - IV représente le remplacement du substituant 2-halogène par un groupement 2-amine, effectué par mise au reflux de l'acide sulfamylbenzoîque avec 1'aminé correspondante; III - V représente le remplacement âu substituant 2-halogène 25 par un groupement 2-alkoxy, effectué par chauffage de l'acide sulfamylbenzoîque avec l'alcool correspondant en présence d'hydrure de sodium; III - VI représente le remplacement du substituant 2-halogène par un groupement 2-hydroxyle, effectué par chauffage 30 de l'acide sulfamylbenzoîque en présence d'une base forte telle que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium; et VII - VIII représente la N-alkylation de l'acide 2-halo-5-phényl- ou phénylalkyl-aminosulfonyl benzoîque, par exemple par traitement par l'halogénure d'alkyle ou d'aralkyle ou 35 sulfate de dialkyle correspondant en présence d'une base aqueuse, A, z et n étant tels que définis précédemment. Les exemples suivants illustrent plus en détail la préparation de représentants type des composés selon cette invention. 71 33085 16 2106514 schema 1 cooh ciso3h c1so. cooh schema 2 ii r2hh Ni/ r2ns02 cooh iv R2NS02 v nr. cooh or R2NH roh r2ns02 cooh r2nso, cooh vi h (ch^nso, cooh hooc NS (CH^NSO/^ N. vii viii 71 33085 17 2106514 exemple 1 Acide 2-chloro-5-chloroBulfonylbenzoique On chauffe à 90-l00°C pendant 5 heures un mélange d'acide o-chlorobenzoîque (2,0 kg) et d'acide chlorosulfonique (10,5 kg). 5 On refroidit à 25°C le mélange de réaction pais on le verse lentement dans un mélange de 10 litres de glace et d'eau. Cette addition prend une heure environ, et on maintient la température au-dessous de 10°C pendant cette période en ajoutant encore de la glace. Après refroidissement, le volume final de suspension 10 est de 40 litres environ. On recueille la matière solide et on la lave soigneusement sur l'entonnoir avec de l'eau neuve. On dissout le gâteau humide brut dans 16 litres d'éther diéthylique. On lave la couche éthérée une fois avec 2 litres de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on la 15 sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On concentre sous vide la solution éthérée filtrée, en ajoutant continuellement de l'hexane. On concentre la suspension résultante dans l'hexane à un volume final d'approximativement 8 litres et on la filtre. On lave le gâteau cristallin avec de l'hexane et on le sèche 20 à l'atmosphère pour obtenir 2,5 kg de produit (76,8% du rendement théorique), p.f. 149-151°C. Chlorhydrate de cis-3,5-diméthylpipéridine On hydrogène de la 3,5-lutidine (6475,0 g) sous une pression d'hydrogène de 68 atmosphères dans 1'éthahol en utilisant 25 1665 grammes de rhodium à 5% sur catalyseur de carbone (50% d'eau) à température ambiante. On sépare le catalyseur par filtration et on fait barboter de l'acide chlorhydrique anhydre dans le filtrat,à une température inférieure à 40°C/jusqu'à ce que la solution devienne fortement acide. On concentre alors la solution 30 sous vide, en une suspension épaisse que l'on dilue avec 40 litres d'hexane. On filtre la matière cristalline et on la sèche à l'atmosphère pour obtenir 6,S kg de produit brut. On dissout le chlorhydrate de 3,5-diméthylpipéridine brut dans 14 litres d'eau et on ajuste le pH de cette solution à 7,0 à l'aide d'une 35 solution diluée de soude. On lave le mélange d'abord avec 7 litres puis avec 3 litres de chloroforme pour éliminer la 3,5-lutidine non réduite. On ajuste ensuite la solution aqueuse à pH 12-13 par addition d'une solution de soude à 40% et on l'extrait avec 6 litres puis avec 3 litres de chloroforme. On sèche sur du 40 sulfate de magnésium anhydre les extraits chloroformiques réunis 71 33085 18 2106514 et on les refroidit à 5°C dans un bain de glace. On injecte ensuite de l'acide chlorhydrique anhydre jusqu'à ce que la solution devienne fortement acide. On concentre sous vide la solution chloroformique en ajoutant continuellement du 5 benzène. Quand la majeure partie du chloroforme a été remplacée, on filtre le produit dans environ 36 1 de benzène. On lave le gâteau de filtration au benzène et à l'hexane froids, et on le sèche à l'air, pour obtenir 4,8 kg de produit, p.f. 222-224°C. Acide 2-chloro-5-(cis-3,5-diméthylpipéridinosulfonyl)benzoîque 10 On délaie dans 7,0 1 de l'acide 2-chloro-5-chlorosulfonyl- benzoïque (510,2 g) et du chlorhydrate de cis-3,5-diméthylpipéridine, et on agite à 15°C en ajoutant une solution froide de 240,0 g de soude dans 6 1 d'eau, en un filet continu. On agite le mélange réactionnel trouble à 20-25°C pendant 1 heure puis on le filtre 15 par aspiration sur un entonnoir revêtu au préalable de diatomite comme adjuvant de filtration. On acidifie le filtrat à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et on recueille le précipité résultant. On lave le gâteau au méthanol et à l'éther, et on le sèche à l'air pour obtenir 650,0 g de produit brut. On dissout 20 ce dernier dans 6 1 d'un mélange 1/1 d'alcool isopropylique et de chloroforme et on filtre. On concentre sous vide le filtrat à environ 3 1 et on sépare par filtration la matière cristalline. On lave le gâteau de filtration à l'alcool isopropylique et à l'éther. Le séchage à l'air donne 471,0 g de produit cristallin, 25 p.f. 250-251°C. Anal. Cale, pour C^H^O^NSCl s C, 50,67 ; H, 5,47 ; N, 4,22 Trouvé : C, 50,73 ; H, 5,46 ; N, 4,24. De la même façon, on prépare l'acide 2-chloro-4-(cis-3,5-diméthylpipéridinosulfonyl)benzoîque, p.f. 233-234°C, à partir 30 de l'acide 2-chloro-4-chlorosulfonylbenzo'ique. EXEMPLE 2 Acide 2-chloro-5-(trans-dl-3,5-diméthylpipéridinosulfonyl)benzoîque On concentre à sec les liqueurs mères de la 3,5-lutidine réduite de l'Exemple 1. Le résidu contient approximativement 35 78% d ' isomère./trans et 22% d'isomère" cis. On fait réagir une partie de cette substance avec de l'acide 2-chloro-S-chlorosulfonyl-benzoîque, selon le procédé de l'Exemple 1. La recristallisation dans le chlorure de méthylène remplacé., par du benzène donne le produit recherché, p.f. 188-1S1,5°C. 71 33085 lc 2106514 1S EXEMPLE 3 Acide 2-chloro-5-(fi,fi'-dichloro-diéthylaminosulfonyl)benzoîque A une solution de 1,8 gramme (10 mmoles) de chlorhydrate de fi,fi'—dichlorodiéthylamine dans 20 ml d'eau, 20 ml d'acétone et 5 30 rai de soude aqueuse normale, on ajoute 2,55 grammes (10 mmoles) d'acide 2-chloro-5-chlorosulfonyl benzoîque. Après agitation à température ambiante pendant une heure, on lave le mélange avec 20 ml d'éther et on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré pour obtenir 0,7 gramme de produit cristallin, p.f. 10 161-163°C. La recristallisation dans un mélange de benzène et d'hexane ne modifie pas le point de fusion. Anal. Cale, pour ciiHi2°4N£3C^3 360,65) : C, 36,64 ; H, 3,35 ; N, 3,08. Trouvé : C, 36,66 ; H, 3,39 ; N, 3,71. 15 EXEMPLE 4 Acide 2-chloro-5-(4-chloropipéridinosulfonyl)benzoîque On prépare du chlorhydrate de 4-chloropipéridine en mettant au reflux 4,2 g de chlorhydrate de 4-hydroxypipéridine avec 2 ml de chlorure de thionyle pendant 10 mintes, et on concentre 20 à sec. On laisse réagir 10 mmoles de ce produit avec 10 mmoles d'acide 2-chloro-5-chlorosulfonyl benzoîque, comme décrit dans l'exemple précédent. Après lavage à l'éther et acidification, on octrait le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle et on concentre 25 l'extrait à sec. On dissout ensuite le résidu dans un mélange de 3 ml d'acétone et de 10 ml d'acétate d'éthyle et on le fait passer sur 30 grammes de gel de silice garnissant une colonne dans une solution d'acide acétique à 5% dans un mélange 1/1 de benzène et d'hexane. On élue la colonne avec le même mélange de solvants 30 et on isole le produit par évaporation des premières fractions de l'effluent. On purifie le résidu en le dissolvant dans 20 ml d'acétone, en ajoutant un égal volume d'hexane et en faisant décanter le liquide surnageant du précipité résultant. On concentre ensuite le liquide surnageant à. la moitié de son volume pour 35 faire cristalliser 0,45 g de produit, p.f. 1S3-1S5°C. Anal. Cale, pour (P.M. 338,2) : C, 42,62 ; H, 3,87 ? N, 4,14 Trouvé:C, 42,79 ; H, 3,SS ; N, 3,SI. 71 33085 20 2106514 EXEMPLE 5 Acide 2-chloro-5-(2~l/p-chlorophényl7éthylaminosulfonyl)benzoîque On ajoute 3,5 g (0,014 mole) d'acide 2-chloro-5-chlorosulfonyl benzoîque à une solution de 6,5 g (0,042 mole) de 2-(p-chlorophényl) 5 éthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène. On agite la suspension résultante pendant une nuit et on la filtre pour récupérer 9,7 g de résidu. On recristallise celui-ci trois fois dans de 1'isopropanol aqueux, puis on le dissout dans de la soude aqueuse normale, on le lave trois fois à l'éther, puis on 10 l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On recristallise deux fois le précipité résultant dans de 11isopropanol aqueux pour obtenir le produit recherché, p.f. 176-178°C. Anal. Cale, pour C^gH^O^NSC^ C, 48,14 r H, 3,50 ; N, 3,72 15 Trouvé s C, 48,19 ; H, 3,31 ; N, 3,42. EXEMPLE 6 On fait réagir, par le procédé de l'Exemple 1, de l'acide 2-chloro-5-chlorosulfonylbenzoique avec chacune des aminés indiquées, pour obtenir l'acide sulfamylbenzoîque correspondant. 20 Aminé Produit,p.f. (eC) 2,5-diméthylpipéridine 128,5-131 3,5-diméthylmorpholine 201-208 3-pipéridylcarbinol 1S1-193 3,5-diéthylpipéridine 182-184 25 2,2-diméthylthiomorpholine 181,5-183 2-benzylpipéridine 164-166 4-éthoxy-4-phénylpipéridine 200-201 3-hydroxypipéridine 175-177 cis-3,4-dibenzyloxypyrrolidine 70-75 30 3,5-dipropylpipéridine 170-176 3.4-dihydroxypipéridine 172-175 l-/N-£hydroxyéthyl_4-pipéridyl7-3- /4-pipéridyl7propane 187-190 4-benayloxyméthylpipérid ine 12 S-132 35 3-méthoxypipéridine 1S1-1S3 1-octaméthylène-imine 232-233 diméthylamine 175-177,5 ammoniaque à 17% 209-212 3-benzylpipér id ine 145-148 3.5-dibenzylpipéridine 175-179 40 3,4-dichloropipéridine 185,5-187 71 33085 21 2106514 EXEMPLE 7 Acide 2-bromo-5- (2-méthylpipéridinosulfonyl) benzoîque On prépare l'acide 2-bromo-5-chlorosulfonylbenzoîque en faisant réagir l'acide o-bromobenzoîque avec l'acide chlorosulfoni-5 que par le procédé de l'Exemple 1. On fait réagir l'acide obtenu avec la 2-méthylpipéridine scion le mode opératoire de l'Exemple 6. La recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane donne le produit recherché, p.f. 148-150°C. Anal. Cale, pour C13H1604NSBr (P.M.362,2) ; C, 4-3,11 ; H, 4,45 ; 10 N, 3,07 Trouvé r c, 42,96 ; H, 4,55 ; N, 3,74. EXEMPLE 8 On reprend le procédé de l'Exemple 2 avec de l'acide 2-bromo-5-chloro-sulfonylbenzoîque à la place de l'acide 2-chloro-15 5-chlorosulfonylbenzoique pour obtenir l'acide 2 bromo-5-(trans-dl-3,5-diméthylpipéridinosulfonyl)benzoîque, p.f. 188-1S0°C. EXEMPLE S On prépare les composés suivants en faisant réagir l'acide 2-bromo-5-chlorosulfonylbenzoique avec 1'aminé appropriée 20 par le procédé de l'Exemple 7 - Composé P.F. (°C) Acide 2-bromo-5-(cis-3,5-diméthylpipéridinosulfonyl)- benzoîque 237,5-239,5 Acide 2-bromo-5-(3-trifluorométhyl-4-chlorophénylsulfamyl)-25 benzoîque 199-201 Acide 2-bromo-5-(3-phénylpropylsulfamyl)benzoîque 160-161 Acide 2-bromo-5-(4-m-tolyl-l-pipérazinylsulfonyl) benzoîque 207-208 Acide 2-bromo-5-(2-carboxyphénylsulfamyl)benzoîque 236-237 30 Acide 2-bromo-5-(N-phényl-N-butylsulfamyl)benzoîque 149-151 Acide 2-bromo-5-(4-méthoxybenzyl)sulfamylbenzoîque 176-176,5 Acide 2-bromo-5-(4-phénylpipéridinosulfonyl)benzoîque 193,5-194,5 Acide 2-bromo-5-(3-azabicyclo/3,2,27nonan-3-ylsulfonyl) benzoîque 194,5-195,5 35 Acide 2-bromo-5-(1,2,5,6-tétrahydro-l-pyridylsulfonyl) benzoîque 195-197 Acide 2-bromo-5- ( 1 -méthyl-3-hydroxypropylsuifarayl) benzoîque 121-123 Acide 2-bromo-5-(3-hydroxyméthylpipéridinosulfonyl) 40 benzoîcrue 181-183 71 33085 22 2106514 Composé P.F. (°C) Acide 2-bromo-5-(2-carboxy-5-chlorophénylsulfamyl) benzoîque 231,5-232 Acide 2-bromo-5-(N-méthyl-N-cyclopentylsulfamyl) 5 benzoîque 141-143 Acide 2-bromo-5- (3,5-diméthyl-1 -pipérazinylsulfony 1 ) benzoîque 298-300 Acide 2-bromo-5-(cyclohexylméthyl suif amyl) benzoîque 200-202 Acide 2-bromo-5-(l-hexaméthylèneiminosulfonyl) 10 benzoîque 192-193 Acide 2-bromo-5-(1-heptaméthylèneiminosulfonyl) benzoîque 216-217,5 Acide 2-bromo-5-(4,4-diméthylpipéridinosulfonyl) benzoîque 179-180 15 Acide 2-bromo-5-octaméthylène-iminosulfonylbenzoique 231-232 Acide 2-bromo-5-cyclooctylsulfamylbenzoique 171-173 Acide 2-bromo-5-(3-hydroxypipéridinosulfonyl) benzoîque 194-196 Acide 2-bromo-5-(1-pyrrolidinylsulfonyl)benzoîque 213-214,5 20 Acide 2-bromo-5-diméthylaminosulfonyl benzoîque 173-174 Acide 2-bromo-5-diéthylaminosulfonyl benzoîque 143-143,5 Acide 2-bromo-5-cyclopentylsulfamyl benzoîque 176-177 Acide 2-bromo-5-sulfamylbenzoique 226-228 Acide 2-bromo-5-(3,5-diéthylpipéridinosulfonyl) 25 benzoîque 186-188 Acide 2-bromo-5-(3-benzylpipéridinosulfonyl)benzoîque 150-154 Acide 2-bromo-5-(3,5-dibenzylpipéridinosulfonyl) benzoîque 180-185 Acide 2-bromo-5-(2-/p-chlorophényl7éthylaminosulfonyl)-30 benzoîque 184-185 EXEMPLE 10 Acxde 2-bromo-5-(N-propyl-H-2/p-chlorophényl/éthylaminosulfonyl benzoîque On combine 4,2 grammes (10 mmoles) d'acide 2-bromo-5-(2-/p-35 chlorophényl/éthylaminosulfonyl)-benzoîque avec 3,4 grammes (20 mmoles) de 1-iodopropane dans 20 ml de soude aqueuse normale et 30 ml d'éthanol. On chauffe ce mélange à sa température de reflux pendant 8 heures,en ajoutant deux nouvelles portions de 20 mmolœd'iodopropane pendant la période de reflux. Chaque fois 40 qu'on ajoute de 1'iodopropane, on introduit également une quantité 71 33085 23 2106514 suffisante de pastilles de soude pour maintenir basique le mélange de réaction. On concentre ensuite le mélange réactionnel sous pression réduite pour chasser l'éthanol, on le dilue avec de l'eau, 5 et on le lave deux fois avec de l'éther diéthylique. On acidifie ensuite le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait trois fois à l'éther diéthylique l'huile qui se sépare. On sèche les extraits réunis, on les concentre, on les traite à l'hexane et on les filtre pour 10 recueillir 3,7 g de produit solide. On purifie ce produit par recristallisation dans un mélange d'éther isopropylique et d'hexane et par chromatographie dans le benzène sur 100 ml de gel de silice dans une colonne. On élue la colonne avec de l'acide acétique à 5% dans un mélange 15 1/1 de benzène et d'hexane et on concentre l'effluent sous pression réduite pour obtenir 2,7 g de produit, p.f. 125-128°C. La recristallisation dans l'éther diéthylique remplacé par l'hexane porte le point de fusion à 128-125°C. Anal. Cale, pour C18Hl904NSBrCl (P.M. 461) s 20 C, 46,52 ; H, 4,16 ; N, 3,04 Trouvé : C, 47,11 ; H, 4,13 ; N, 2,88. EXEMPLE 11 Acide 2-bromo-5~(N-méthyl-N-2/p-chlorophényl7éthylaminosulfonyl) benzoîque rm 25 On prépare ce produit selon le mode opératoire de l'exemple précédent, en substituant 15 mmoles de sulfate de diméthyle à 1'iodopropane et en utilisant comme milieu de réaction 40 ml de soude aqueuse normale, sans éthanol. On obtient 3,3 grammes d'un produit cristallin blanc, p.f. 30 122-123°C. Anal. Cale, pour C^gH^O^NSBrCl *. C, 44,40 ; H, 3,4S ; N, 3,24 Trouvé - C, 44,11 ; H, 3,42 ; N, 3,18. EXEMPLE 12 35 Acide 2-bromo-5- (N-benzyl-ïT-2-/p-chlorophényl7éthylaminosulfonyl) benzoîque On prépare ce produit selon le mode opératoire de l'Exemple 10, en substituant 20 mmoles d'a-bromotoluène à 1'iodopropane. On recueille 2,1 grammes de produit, p.f. 142-144°C. 71 33085 24 2106514 Anal. Cale, pour C^H^gC^NClBr (P.M. 508) : C, 51,94 ? H, 3,76 ; N, 2,75 Trouvé ;C, 52,08 ? H, 3,87 ; N, 2,76. EXEMPLE 13 5 l-acétyl-3-hydroxypipéridine On dissout de la 3-hydroxypipéridine (0,4 mole) dans 150 ml de chlorure de méthylène. On refroidit la solution à 10°C et on ajoute goutte à goutte de l'anhydride acétique (0,46 mole) en maintenant la température en dessous de 20°C. On laisse le mélange 10 réactionnel revenir à la température ambiante, puis on le met au reflux pendant 2 heures. On chasse le chlorure de méthylène, et on distille le reste du liquide sous un vide poussé. On recueille une huile jaune épaisse à 122-126°C (0,3 mm Hg). l-acétyl-3-benzyloxypipér id ine 15 On dissout de la l-acétyl-3-hydroxypipéridine (0,10 mole) dans 50 ml de diméthylformamide. On ajoute 0,12 mole d'hydrure de sodium (56%) en 10 minutes, et on agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes. On ajoute du chlorure de benzyle (0,12 mole) en 30 minutes puis on chauffe le mélange réactionnel au bain -20 marie pendant 30 minutes . On ajoute de l'eau (3 volumes), on extrait la solution à l'éther, on lave l'extrait éthéré à l'eau, et on chasse l'éther par évaporation. Par distillation on obtient une huile jaune à 136 -140°C (0,01 mm Hg) . Anal. Cale, pour ci4Hi9°2Ns C' 72,07 ; H, 8,21 ; N, 6,00 25 Trouvé s C, 72,18 ; H, 8,25 ; N, 5,98. 3-benzyloxypipér id ine On combine et on met au reflux pendant 24 heures de la 1-acétyl-3-benzyloxypipéridine (0,043 mole), de la soude (0,086 mole) et de l'eau (30 ml). On sature de carbonate de potassium le 30 mélange réactionnel et on l'extrait trois fois à l'éther. On chasse l'éther par évaporation et on distille l'huile jaune à 92-94°C (O,3 mm Hg). Anal. Cale, pour C2_,|Hi302N5 C/ 72,07 ; H' 8,21 ; N' 6'00 Trouvé ; C, 72,18 ; H, 8,25 ; N, 5,98. 35 Acide 2-bromo-5-(3-benzyloxypipéridinosulfonyl)benzoîque On fait réagir l'acide 2-bromo-5-chlorosulfonylbenzoîque avec la 3-benzyloxy-pipéridine par le procédé de l'Exemple 1. La recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane donne le produit recherché,p.f. 177-178°C. 71 33085 25 2106514 Anal. Cale, pour 0 n „O..NSBr (P.M. 454) : C, 50, 22 ; H, 4,44 ; lg 20 5 N, 3,08 Trouvé : C, 50,51 ; H, 4,52 ; N, 3,41. 5 Acide 2-chloro-5-(3-benzyloxypipér idinosulfonyl)benzoîque On fait réagir l'acide 2-chloro-5-chlorosulfonylbenzoîque avec la 3-benzyloxypipéridine par le procédé de l'Exemple 1. La recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane donne le produit recherché, p.f. 173-174°C. * 10 Anal. Cale, pour C^K^qOj-NSCI r C, 55,67 ; H, 4,S2 ; N, 3,42 ; Trouvé: C, 55,S3 ; H, 5,09 ; N, 3,41. 71 33085 26 2106514 EXEMPLE 14 Acide 2-N,N-diéthylamino-5-(3,5-diméthylpipéridinosulfonyl)-benzoîque On fait réagir de l'acide o-fluorobenzo£que avec de l'acide 5 chlorosulfonique, par le procédé de l'Exemple 1, pour former l'acide 2-fluoro-5-chlorosulfonylbenzoîque. On fait réagir ce dernier avec de la 3,5-diméthylpipéridine, par le procédé de l'Exemple 1, pour former l'acide 2-fluoro-5-(3,5-diméthylpipéridinosulfonyl) benzoîque. On chauffe ce produit (0,0015 mole) 10 à 60° C avec de la diéthylamine (10 ml) et de l'éthanol (3,0 ml) pour former une solution limpide, puis on chauffe le mélange réactionnel à sa température de reflux pendant 24 heures, on filtre le solide brun résultant, on le dissout dans de la soude normale, on le lave deux fois à l'éther, et on fait précipiter 15 le produit par addition d'acide chlorhydrique concentré. La recristallisation dans l'éther diéthylique remplacé par l'éther isopropylique donne le produit recherché, p.f. 139,5-140° C. Anal, cale, pour C^H^O^S : C, 58,67; H, 7,66; N, 7,60 Trouvé: C, 58,67; H, 7,70; N, 7,53. 20 EXEMPLE 15 Acide 2-pipéridino-5-(2-/p-chlorophényl/éthylaminosulfonyl)-benzoîque On ajoute 7,1 grammes (0,03 mole) d'acide 2-fluoro-5-chlorosulfonyl benzoîque à une solution de 9,3 grammes (0,06 mole) 25 de 2-p-chlorophényl-éthylamine dans 40 ml de chlorure de méthylène, tout en maintenant la température en dessous de 15° C. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à température ambiante puis on recueille le précipité par filtration et on le dissout dans 25 ml de soude aqueuse normale. On lave deux fois la solution 30 à l'éther diéthylique et on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On recristallise dans l'acétate d'éthyle le précipité résultant d'acide 2-fluoro-5-(2-/p-chlorophényl/-éthylaminosuifonyl)benzoîque (3,3 grammes), qui fond à 206-208° C. On délaie 1,5 gramme (0>04 mole) de ce produit dans 20 ml 35 de chloroforme et on ajoute 3,5 grammes (0,04 mole) de pipéridine. On chauffe à sa température de reflux pendant une heure la solution limpide jaune résultante, on la concentre sous vide pour former une gomme, et on la dissout dans de la soude aqueuse normale. On lave deux fois la solution avec de l'éther diéthylique 40 et on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On 71 33085 27 2106514 recristallise dans l'acétate d'éthyle le précipité résultant (1,7 gramme), p.f. 199-200° C. Anal. Cale, pour C^H^O^SCl : C, 56,80? H, 5,48; N, 6,63 Trouvé: C, 56,86; H, 5,50; N, 6,48. 5 EXEMPLE 16 On prépare les composés suivants par le procédé de l'Exemple 14. Composé P.F. (°C) Acide 2-pipéridino-5-(3,5-diçropylpipéridino-10 suifonyl)benzoîque " 135-137 Acide 2-morpholino-5-(3-benzyloxypipéridino- sulfonyl)benzoîque 178- 178,5 Acide 2-pipéridino-5-pipéridinosulfonylbenzoîque 161 - 164 Acide 2-pipéridino-5-(ci s-3,5-diméthylpipéridino-15 sulfonyl)benzoîque 172 - 174 Acide 2-diéthylamino-5-diéthylaminosulfonyl- benzoîque 129 - 131,5 Acide 2-(3,5-diméthylpipéridino)-5-(3,5-diméthylpipéridinosulfonyl) benzoîque 181 - 182 20 Acide 2-n-butylamino-5-(3,5-diméthylpipéridinosulfonyl) benzoîque 207 - 208 Acide 2-pipéridino-5-diéthylsulfamylbenzoîque 154 - 155,5 Acide 2-dibutylamino-5-pipéridinosuifonyl- benzoîque 102 - 104 25 Acide 2-diméthylamino-5-(3,5-diméthylpipéridinosulfonyl) benzoîque r 195 - 196,5 Acide 2-pipéridino-5-(1-hexaméthylène-iminosulfonyl)- benzoîque 136 - 137,5 Acide 2-(4-méthylpipéridino)-5-(4-méthylpipéridino-30 sulfonyl)benzoîque 145 - 147 Acide 2-(1-hexaméthylène-imino)-5-(3,5-diméthylpipéridinosulfonyl ) benzoîque 177 - 179 Acide 2-pipéridino-5-(1-heptaméthylène-iminosulfonyl)- benzoîque 117 - 120 35 Acide 2-pipéridino-5-(3-azabicyclo(3,2,2)nonan-3- yl-sulfonyl)benzoîque 188 - 189 Acide 2-(3,5-diméthylpipéridino)-5-dibutylsulfamylbenzoîque 86 - 87,5 Acide 2-(3,5-diméthylpipéridino)-5-pipéridino-40 suifonyl benzoîque 191 - 193 Acide 2-(di-n-butylamino)-5-(3,5-diméthylpipéridinosulfonyl) benzoîque 134,5-136 Acide 2-(3-méthylpipéridino)-5-(3-méthylpipéridino- sulfonyl)benzoîque 142 - 144 71 33085 28 2106514 Composé P.F. (°C) Acide 2-(3-méthylpipéridino)-5-pipéridino- sulfonylbenzoîque 173,5-175 Acide 2-pyrrolidinyl-5-(3,5-diméthylpipéridino-5 sulfonyl)benzoîque 202 - 203,5 EXEMPLE 17 Acide 2-amino-5-(3,5-diméthvlpipéridinosulfonyl)benzoîque On combine de l'acide 2-fluoro-5-(3,5-diméthylpipéridino-sulfonyl)benzoîque à 10 ml de benzylamine et on chauffe le tout 10 à 110* C pendant 15 minutes. On concentre le mélange réactionnel sous vide (10 mm Hg) à 85" C pour obtenir une huile épaisse. Après addition de 75 ml d'eau, on fait précipiter l'acide 2-benzylamino-5-(3,5-diméthylpipéridinosulfonyl)benzoîque, p.f. 220-227° C, par addition d'acide chlorhydrique concentré. 15 On en dissout 1,9 g dans 50 ml d'acide acétique, et on hydrogène en présence de 200 mg de palladium sur carbone avec une secoueuse parr pendant une nuit à 60° C. On concentre à sec la solution filtrée, on la reprend dans 40 ml d'alcool isopropylique, et on la laisse cristalliser de 10 ml de solution. 20 La recristallisation dans l'alcool isopropylique donne le produit recherché, p.f. 240-241° C. Anal. Cale, pour ci4H2o°4N2S : C' 53,82; H, 6,45; N, 8,97 Trouvé: C, 53,78; H, 6,78? N, 8,64. EXEMPLE 18 25 Acide 2-isopropoxy-5-(3-méthylpipéridinosulfonyl)benzoîque On fait réagir l'acide 2-fluoro-5-chlorosulfonylbenzoîque avec la 3-méthylpipéridine par le procédé de l'Exemple, et on chauffe au bain-marie l'acide 2-fluoro-5-(3-méthylpipéridino-sulfonyl)benzoîque résultant (5 millimoles).pendant 3 heures 1/2 30 dans de l'alcool isopropylique (50 ml) avec 5 millimoles d'hydrure de sodium (suspension à 56,6 % dans de l'huile minérale). On concentre à sec le mélange réactionnel, puis on le dissout dans 50 ml d'eau. Après lavage à l'éther, on acidifie la solution aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On extrait 35 ensuite à l'éther la solution acide, et on lave à l'eau l'extrait éthéré et on le concentre pour obtenir une huile. L'huile cristallise dans un mélange d'éther isopropylique et d'hexane. La recristallisation dans ce même mélange de solvants donne le produit recherché, p.f. 102-104° C. 71 33085 29 2106514 AnaJU CalC.pour C16H2305NS(P.M.34l,4) : C, 56,29; H, 6,79; N, 4,10 Trouvé : C, 56,13; H, 6,65; N, 3,66 EXEMPLE 19 Acide 2-hydroxy-5-(3-méthylpipéridinosulfonvl)benzoîque 5 On chauffe pendant une nuit au bain-marie de l'acide 2-fluoro-5-(3-méthylpipéridinosulfonyl)benzoîque (5 millimoles) et 25 ml de soude aqueuse normale. On redissout dans de la soude 2,5 fois normale le précipité obtenu par acidification de la solution alcaline, et on poursuit le chauffage au bain-marie 10 pendant 3 heures 1/2 pour compléter la réaction. L'acidification par l'acide chlorhydrique concentré donne le produit cristallin, p.f. 189-190° C, que l'on purifie par recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane. Anal. Cale, pour C13H1705NS (P.M. 299,3): C, 52,17; H, 5,73;N,4,68 15 Trouvé : C, 52,19; H, 5,75;N,4,52. exemple 20 Acide 2-chloro-5-(2-oxopipéridinosuifonyl)benzoîque On dissout de l'acide delta-amino-n-valérique (0,03 mole) dans 50 ml d'eau et 30 ml de soude aqueuse normale. A cette 20 solution on ajoute de l'acide 2-chloro-5-chlorosulfonylbenzoîque (0,03 mole) avant d'ajouter 25 ml de soude 2,5 normale. Après agitation à température ambiante pendant 25 minutes environ, on acidifie la solution à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. L'acide 2-chloro-5-(4-carboxybutylsulfamyl)benzoîque précipité, 25 après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'acétate d'éthyle, fond à 173-175° C. Anal. Cale, pour C12H1406NSCl (P.M. 335,8); C, 42,92; H, 4,20; N, 4,17 Trouvé : C, 43,06; H, 4,23; 30 N, 3,90. On met au reflux de l'acide 2-chloro-5-(4-carboxybutyl) sulfamylbenzoîque (0,5 g) pendant deux heures avec 10 ml de chlorure de thionyle, puis on concentre à sec pour obtenir l'acide 2-chloro-5-(4-chloroformylbutylsulfamyl)benzoîque. on en agite 35 0,4 g à la température ambiante pendant environ 15 minutes avec 10 ml d'acétone et 2 ml d'eau. On concentre à sec la solution limpide. On dissout le résidu dans du méthanol chaud, et on obtient le produit 2-oxopipéridinosulfonylé, p.f. 207,5 - 209,0° C, par addition d'un mélange d'éther et d'hexane. 71 33085 30 2106514 Anal. Cale, pour C^H^OgNSCl (P.M. 317,75): C, 45,36; H, 3,81 N, 4,41 Trouvé:C, 45,30; H, 3,83 N, 4,35. 5 EXEMPLE 21 Acide 2-chloro-5-(4-hydroxvméthvlpipéridinosulfonyl)benzoîque On ajoute de l'acide 2-chloro-5-chlorosulfonylbenzoîque (5,0 g) à une solution de 4-pipéridyl carbinol (6,9 g) dans 40 ml de chlorure de méthylène, on met la solution au reflux pendant 10 deux heures, on la refroidit à température ambiante et on l'agite pendant une nuit. On concentre à sec la solution, on dissout le résidu gommeux dans de la soude normale, et on extrait deux fois à l'éther la solution alcaline. On acidifie la solution aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, et on recueille le préci-15 pité par filtration. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne des cristaux fondant à 185-187° C. De la même façon, on prépare les produits suivants à partir des pipéridyl carbinols correspondants : P-f» 20 Acide 2-chloro-5-(2-hydroxyméthylpipéridinosulfonyl)- benzoîque 136 - 138 Acide 2-chlo£o-5-(3-hydroxyméthylpipéridinosulfonyl)- benzoîque 191 - 193 EXEMPLE 22 25 Acide 2-chloro-5-(4-chlorométhylpipéridinosulfonvl)benzoîque On met au reflux pendant une nuit avec 50 ml de chlorure de thionyle de l'acide 2-chloro-5-(4-hydroxyméthylpipéridino-sulfonyl)benzoîque (5,0 g). Après concentration à sec, on dissout le résidu dans 70 ml d'acétone, on ajoute 30 ml d'eau, et on 30 laisse le mélange reposer à température ambiante pendant une demi-heure, on filtre ensuite la solution et on la concentre à la moitié de son volume, par addition de 20 ml d'eau, on obtient une huile précipitée qui cristallise par agitation. La recristallisation dans un mélange d'acétone et de benzène donne le produit 35 recherché, p.f. 175 - 177° C. Any^ Cai:» pour C13H1504NSC12 (P.M. 352,23) : C, 44,33; H, 4,29 N, 3,98 Trouvé : C, 44,85; H, 4,62 N, 3,82. 40 De la même façon, on prépare les composés chlorométhyle s suivants à partir des produits de l'exemple précédent : 71 33085 2106514 31 P.f. Acide 2«chl©r©-5~{2-ehlorcméthylpipéridino-sulfonyl)benzoîque 134-136 Acide 2-chloro-5-(3-chlororaéthylpipéridino-5 sulfonyl)benzoîque 190-192 EXEMPLE 23 Acide 2-chloro-5-(1,2,5,6-tétrahydropvridylsuifonyl)benzoîque On ajoute petit à petit de l'acide 2-chloro-5-chlorosulfonyl-benzoîque (25,5 g), en 5 minutes et en refroidissant, à une 10 solution de 1,2,5,6-tétrahydropyridine (25,0 g) dans 200 ml d'eau. Après agitation à température ambiante pendant une demi-heure, on acidifie le mélange réactionnel à j.'aide d'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité cristallin et on le dissout dans 75 ml de chlorure de méthylène et 10 ml d'éther. Après concentrais tion à 50 ml, on ajoute de l'hexane jusqu'à formation d'un trouble, ce qui donne des cristaux fondant à 180-182° C. Acide 2-chloro-5-(3,4-dibromopipéridinosulfonyl)benzoîque On dissout de l'acide 2-chloro-5-(1,2,5,6-tétrahydropyridyl-sulfonyl)benzoîque (2,0 g) dans 25 ml d'acide acétique chaud. 20 On ajoute goutte à goutte du brome (3,0 ml), tout en chauffant la solution dans l'acide acétique pendant deux heures à 100° C. On concentre la solution à sec et sous vide. On dissout le résidu dans 20 ml de soude normale puis on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On dissout dans, l'éther la gomme préci-25 pitée, que l'on lave ensuite à l'eau. Le produit cristallise à mesure qu'on remplace l'éther par du benzène au bain-marie. La recristallisation dans un mélange d'acétone et de benzène donne le produit purifié, p.f. 176-178° C. Anal. Cale, pour C12H1202NSBr2Cl (P.M. 461,6); C, 31,22; H, 2,62; 30 N, 3,03 Acide 2-chloro-5-(3-méthoxv-4-hydroxvpipéridinosulfonvl)benzoîque sulfonyl)benzoîque (4,0 g) pendant 16 heures à 90° C avec de l'eau (15 ml), de la soude (1,0 g) et du sulfate de diméthyle (0,5 ml). On ajoute le sulfate de diméthyle et la soude au cours de la réaction pour entretenir l'alcalinité. Après 40 refroidissement à température ambiante, on lave à l'éther le Trouvé : C, 31,44; H, 2,64; N, 3,01. EXEMPLE 24 35 On chauffe de l'acide 2-chloro-5-(3,4-dihydroxypipéridino- 71 33085 32 2106514 mélange réactionnel et on acidifie la phase aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, puis on la fait décanter de la gomme précipitée, on dissout cette gomme dans de l'acétate d'éthyle et on la soumet à une chromatogdaphie sur une colonne garnie de 5 gel de silice. On identifie par chromatographie sur papier les fractions du produit qui se trouve dans l'effluent de la colonne, avec développement dans un mélange de solvants formé d'acétate d'éthyle et d'acide acétique. La concentration de la fraction éluée donne le produit recherché, p.f. 170 - 174° C. 10 Anal. Cale, pour C13H1606NSCl (P.M. 349,8) : C, 44,63; H, 4,61; N, 4,04 Trouvé: C, 44,14; H, 4,66; N, 3,74. EXEMPLE 25 15 Acide 2-chloro-5-(4-méthylènepipéridinosulfonyl)benzoîque On dissout de l'acide 2-chloro-5-(4-chlorométhylpipéridino-sulfonyl)-benzoîque dans 10 ml de soude 5 fois normale et on met la solution au reflux pendant une heure. On ajoute ensuite 10 ml d'eau et on acidifie le mélange à l'aide d'acide chlorhy- 20 drique concentré. On soumet le solide précipité à une chromatographie dans une colonne garnie de 10 g de gel de silice avec un mélange de solvants de développement formé d'un mélange 1:7 de benzène et d'hexane contenant 5 % d'acide acétique. On isole de la première fraction l'acide 2-chloro-5-(4-méthylènepipéridino- 25 sulfonyl)benzoîque, p.f. 157-160° C. Anal. Cale, pour C13H1404NSC1 (P.M. 316) : C, 49,44,- H, 4,47; N, 4,44 Trouvé : C, 49,71; H, 4,44; N, 4,28. 30 De la même façon, on prépare les composés suivants à partir des acides 5-chlorométhylpipéridinosulfonyl benzoîques correspondants : p-f- Acide 2-chloro-5-(3-méthylènepipéridinosulfonyl) 35 benzoîque 165 - 171° C Acide 2-bromo-5-(3-méthylènepipéridinosulfonyl) benzoîque 158 - 163° C. EXEMPLE 26 Acide 2-bromo-5-thiomorpholinosulfonylbenzoîque 40 On prépare ce produit en faisant réagir de l'acide 2-bromo- 5-chlorosulfonyl benzoîque avec un excès de thiomorpholine dans 71 33085 33 2106514 du chlorure de méthylène. On purifie ce produit, qui fond à 195,5 - 197,5° C, en le dissolvant dans de la soude aqueuse, en le faisant cristalliser par acidification de la solution basique, et en le recristallisant dans un mélange d'acétone et d'hexane. 5 Anal, cale, pour c^H^O NS2Br (P.M. 366,26) : C, 36,07; H, 3,30; N, 3,82 Trouvé î C, 36,24; H, 3,49; N, 3,96 1'-oxyde d'acide 2-bromo-5-thiomorpholinosalfonylbenzoîque On oxyde 1,8 gramme (5 nunoles;^'eSrîeUèraÇtanfdpar 0,55 ml 10 (5,5 mmoles) de peroxyde d'hydrogène à 30 % dans 20 ml d'acide acétique. On chauffe le mélange réactionnel au bain-marie pendant 40 minutes et on le refroidit. On recueille par filtration le produit cristallin résultant (1,5 gramme), p.f. 237-239° C, on le lave à l'acide acétique et au méthanol. 15 Anal. Cale, pour C^H^OgNS Br (P.M. 382,26) : C, 34,56; K, 3,16; N, 3,66 Trouvé : C, 34,59; H, 3,20; N, 3,46. EXEMPLE 27 Chlorure de 2-chloro-5-(3,5-diméthvlpipéridinosulfonvl)benzoyle 20 On mec au reflux pendant deux heures 1/2 avec 50 ml de chlorure de thionyle de l'acide 2-chloro-5-(3,5-diméthylpipéridinosulfonyl) benzoîque (6,0 g), puis on concentre à sec. On triture le résidu avec 200 ml d'un mélange chaud de benzène et d'hexane (1:1), on filtre et on concentre pour obtenir le produit sec, 25 p.f. 164-166,5° C. N-/2-chloro-5-(cis-3.5-diméthvlpipéridinosulfonvl)benzoyl /-glycine On dissout du chlorure de 2-chloro-5-(cis-3,5-diméthy1-pipéridinosulfonyl)benzoyle (2,4 g) et de la glycine (525 mg) dans 30 ml d'eau, 30 ml d'acétone et 14 ml de soude normale. Après 30 agitation à température ambiante pendant 25 minutes environ, on acidifie le mélange réactionnel à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On recristallise la matière précipitée dans un mélange d'acétone (25 ml) et d'hexane (40 ml) pour obtenir le produit recherché, p.f. 189,5 - 191,5J C. 35 Anal. Cale, pour C^H^O^SCl (P.M. 388,9) s C, 49,41; H, 5,44; N, 7,20 Trouvé : C, 49,55; H, 5,43; N, 7,19. 71 33085 34 2106514 EXEMPLE 28 Acide N-/2-chloro-5-(cis-3.5-diméthylpipéridinosulfonyl)benzovl7- 4-aminobutyrique On ajoute du chlorure de 2-chloro-5-(cis-3,5-diméthyl- 5 pipéridinosulfonyl)-benzoyle (1,75 g) à une solution d'acide 4-aminobutyrique (o,54 g) dans de l'eau (30 ml), de l'acétone (30 ml) et de la soude normale (10 ml). Après agitation à température ambiante pendant une demi-heure, on chasse l'acétone par évaporation, et on acidifie la solution aqueuse à l'aide 10 d'acide chlorhydrique concentré. On dissout le précipité dans 50 ml d'un mélange chaud d'acétone et de méthanol (1:1) et on concentre la solution à la moitié de son volume. On ajoute de l'hexane pour faire cristalliser le produit recherché, p.f. 193-195° C. 15 Anal. Cale, pour C18H2505N2SC1 (P.M. 416,9) : C, 51,85; H, 6,04; N, 6,72 Trouvé :C, 51,43; H, 5,86; N, 6,47. EXEMPLE 29 On prépare une composition pharmaceutique solide sèche 20 en mélangeant les substances suivantes dans l'-as proportions pondérales indiquées : Acide 2-chloro-5-(cis-3,5-diméthylpipéridinosulfonyl)- benzoîque 50 Citrate de sodium 25 25 Acide alginique. 10 Polyvinylpyrrolidone lO Stéarate de magnésium. 5 Après avoir soigneusement mélangé la composition séchée, on forme des comprimés de ce mélange, chaque comprimé ayant une 30 taille telle qu'il contient 100 mg d'ingrédient actif. On prépare également des comprimés contenant respectivement 5, 10, 25 et 50 mg de l'ingrédient actif, en utilisant les proportions appropriées d'acide 2-chloro-5-(cis-3,5-diméthylpipéridinosulfonyl)benzoïque et de mélange d'excipients dans chaque cas. 35 EXEMPLE 3Q On prépare une composition pharmaceutique solide sèche en combinant les substances suivantes dans les proportions pondérales indiquées : 71 33085 35 2106514 Acide 2-chloro-5-(cis-3,5-diméthylpipéridinosulfonyl)- benzoîque 50 Carbonate de calcium 20 Polyéthylène glycol de poids moléculaire moyen 4000 30 5 On agite soigneusement le mélange sec pour obtenir un mélange absolument uniforme, on prépare ensuite des capsules de gélatine élastique molle et dure contenant cette composition, en employant suffisamment de matière pour que chaque capsule contienne 190 mg d'ingrédient actif. 10 EXEMPLE 31 On donne à des groupes, comprenant chacun 4 animaux, de rats mâles Sprague-Dawley (Charles River) normaux pesant de 160 à 220 grammes une ration alimentaire contenant les composés d'essai, pendant deux périodes d'alimentation d'une nuit. Au matin du 15 troisième jour on anesthésie les animaux et on les saigne par l'aorte abdominale. On détermine ensuite le taux de cholestérol total du plasma par la méthode de j.j. carr et i.j. Drekter, rapportée dans Clin. Chem., 2_, 353 (1956). On mène la plupart des essais avec une concentration du composé d'essai de 0,15 à 20 0,25 % en poids dans les aliments, mais dans certains cas on utilise des concentrations plus faibles. On calcule la quantité totale de composé d'essai qui est absorbée à partir de la consommation d'aliments au cours de la période de deux jours, et on la répertorie, en milligrammes par kilogramme de poids corporel par 25 jour, ainsi que le pourcentage correspondant de réduction du taux .de cholestérol mesuré : % de réduc- Dose Composé tion du taux quoti- de choiesté- dienne 30 roi mg/kg Acide 2-chloro-5-(trans-dl-3,5-diméthyl- pipéridinosuifonyl)benzoîque 35 126 Acide 2-chloro-5-(cis-3,5-diméthylpipéridinosulfonyl) benzoîque 44 112 35 Acide 2-chloro-4-(cis-3,5-diméthylpipéridino- sulfonyl)benzoîque inactif 182 Acide 2-bromo-5-(cis-3,5-diméthylpipéridinosulfonyl) benzoîque 40 120 Acide 2-bromo-5-(3-benzyloxypipéridino-40 sulfonyl)benzoîque 25 114 71 33085 36 2106514 Composé % de réduc- Dose tion du taux quoti- de choiesté- dienne roi mg/kg 5 Acide 2-chloro-5-(3-benzyloxypipéridino- suifonyl)benzoîque 26 129 Acide 2-chloro-5-(2,5-diméthylpipéridinosulfonyl ) benzoîque 35 110 Acide 2-bromo-5-(3-trifluorométhyl~4-chloro-10 phénylsulfamyl)benzoîque 38 174 Acide 2-chloro-5-(3,5-diméthylmorpholino-sulfonyl)benzoîque 29 156 Acide 2-isopropoxy-5-(3-méthylpipéridino-sul f onyl )benzoîque 22 149 15 Acide 2-hydroxy-5-(3-méthylpipéridino-sulfonyl)benzoîque 35 134 Acide 2-pipéridino-5-(pipéridinosulfonyl)-benzoîque 35 129 Acide 2-bromo-5-(l-méthyl-3-hydroxypropyl-20 sulfamyl)benzoîque 16 279 Acide 2-brorao-5- ( 3-phénylpropylaminosulfonyl ) -benzoîque 26 131 Acide 2-bromo-5-(4-m-tolyl-l-pipérazinylsulfonyl)-benzoîque 25 Acide 2-bromo-5-(2-carboxyphénylsulfamyl)-benzoîque Acide 2-chloro-5-(2-oxopipéridinosulfonyl)-benzoîque Acide 2-pyrrolidinyl-5-(3,5-diméthylpipéridino- 30 sulfonyl)benzoîque N-^2-chloro-5- (cis-3., 5-diméthyl-pipéridino-sulfonyl)benzoyl/glycine Acide N-/2-chloro-5j2(cis-3,5-diméthylpipéridinosulfonyl )benzoyl/- 4-aminobutyrique 35 Acide 2-amino-5-(cis-3,5-diméthylpipéridinosulfonyl )benzoîque Acide 2-morpholino-5-(3-benzyloxypipéridino-sulf onyl )benzoîque Acide 2-chloro-5-(3,5-dipropylpipéridino- 40 sulfonyl)benzoîque Acide 2-diéthylamino-5-(diéthylaminosulfonyl)-benzoîque Acide 2-bromo-5-^2-fe>-chlorophényl)éthylamino-sulfonyl/ benzoîque 45 Acide 2-bromo-5-(N-phényl-N-butylsulfamyl)-benzoîque 20 37 30 31 35 44 26 29 39 21 21 17 123 273 136 215 180 129 143 139 47 44 22 236 71 33085 37 2106514 Composé % de réduc- Dose tion du taux quoti-de choiesté- dienne roi mg/kg 5 Acide 2-bromo-5-(4-méthoxybenzylsulfamyl)-benzoîque 20 363 Acide 2-bromo-5-(4-phénylpipéridinosulfonyl)-benzolque 28 226 10 Acide 2-bromo-5- (3-azabicyclo/3,2, 2/nonan-3-ylsulfonyl)benzoîque 32 228 Acide 2-bromo-5-(1,2,5,6-tétrahydro-l-pyridyl-sulfonyl)benzoîque 22 149 Acide 2-chloro-5-(2,2-diméthylthiomorpholino-sulfonyl)benzoîque 35 139 15 Acide 2-chloro-5-(2-benzylpipéridinosulfonyl)-benzoîque 32 124 Acide 2-chloro-5-(4-phényl-4-éthoxy-pipéridinosulfonyl)benzoîque 13 136 20 Acide 2-chloro-5-(3-hydroxypipéridino-sulfonyl)benzoîque 23 135 Acide 2-bra.;o-5- (3-hydroxyméthylpipéridino-sulfonyl)benzoîque 20 23 Acide 2-chloro-5- (3,4-dibrcwaopipéridino-sulf onyl )benzoîque 21 46 25 Acide 2-chloro-5-(cis-3,4-dibenzyloxy-l-pyrrolidiny1sulfonyl}benzoîque 25 126 Acide 2-chloro-5-(3-méthoxy-4-hydroxypipéridino-sulfonyl)benzoîque 15 141 30 1'-Oxyde d'acide 2-bromo-5-(thiomorpholinosulfonyl)-benzoîque 20 270 Acide 2-bromo-5-cyclo-octylsuifamylbenzoique 25 181 Acide 2-bromo-5-cyclohexylméthylsulfamylbenzoique 27 126 Acide 2-chloro-5-(3,5-dibenzylpipéridino-sulf onyl )benzoîque 24 131 35 Acide 2-bromo-5-(3,5-dibenzylpipéridino-sulf onyl )benzoîque 38 118 Acide 2-bromo-5-(3-hydroxypipéridinosulfonyl)-benzoîque 26 126 40 Acide 2-(4-méthylpipéridino)-5-(4-méthyl-pipéridinosulfonyl)benzoîque 35 140 Acide 2-chloro-5-(3-méthoxypipéridinosulfonyl) benzoîque 20 152 Acide 2-(1-hexaméthylène-imino)-5-(3,5-diméthyl-pipéridinosulfonyl)benzoîque 14 45 45 Acide 2-bromo-5-(1-hexaméthylène-iminosulfonyl)-benzoîque 28 212 71 33085 38 2106514 composé % de réduc- Dose tion du taux quoti- de choiesté- dien- rol ne mgAg Acide 2-bromo-5-(1-heptaméthylène- iminosulfonyl) benzoîque 23 218 Acide 2-chloro-5-(1-octaméthylène-iminosulf onyl ) benzoîque 31 133 10 Acide 2-pipéridino-5-{1-heptaméthylène-iminosulfonyl)benzoîque 20 24 Acide 2-pipéridino-5-(1-hexaméthylène-iminosulfonyl ) benzoîque 23 44 15 Acide 2-chloro-5- (2-^i>-chlorophényl/éthyl-aminosulfonyl)benzoîque 30 49 Acide 2-diéthylamino-5-(3,5-diméthylpipéridinosulfonyl )benzoîque 41 77 Acide 2-n-butylamino-5-(3,5-diméthylpipéridinosulfonyl )benzoîque 14 130 20 Acide 2-di-n-butylamino-5 (3,5-diméthylpipéridino-sulfonyl)benzoîque 22 9 Acide 2-(3,5-diméthylpipéridino)-5-(pipéridino-sulfonyl)benzoîque 21 49 25 Acide 2-(3,5-diméthylpipéridino)-5-dibutyl-sulfamylbenzoîque 12 22 Acide 2-chloro-5-(4-chlorométhylpipéridino-sulfonylJbenzoîque 21 127 Acide 2-chloro-5-(4-benzyloxyméthylpipéridino-sulfonyl)benzoîque 23 20 30 Acide 2-chloro-5-(4-chloropipéridinosulfonyl)-benzoîque 16 48 Acide 2-chloro-5-(3,4-dichloropipéridinosulfonyl) benzoîque 40 104 35 Acide 2-chloro~5-(3-benzylpipéridinosulfonyl)-benzoîque 31 25 Acide 2-chloro-5-0-méthylènepipéridinosulfonyl)-benzoîque 30 21 Acide 2-bromo-5-(3-hydroxypipéridinosulfonyl)-benzoîque 26 126 40 Acide 2-bromo-5-(3-benzylpipéridinosulfonyl)-benzoîque 35 23 Acide 2-bromo-5-(3-méthylènepipéridinosulfonyl) benzoîque 31 39 45 Acide 2-(3-méthylpipéridino)-5-(3-méthyl-pipér idinosul f ony 1 )benzoîque 22 136 Acide 2-(cis-3,5-diméthylpipéridino)-5-(cis-3,5-diméthylpipéridinosulfonyl)benzoîque 37 195 71 33085 ,9 2106514 Composé % de réduc- Dose tion du taux quoti-de choiesté- dienne roi mg/kg 5 Acide 2-(3-méthylpipéridino)-5-pipéridino- sulfonylbenzoîque 12 23 Acide 2-chloro-5- (p, /3 ' -dichloro-diéthylamino-sulfonyl)benzoîque 23 125 Acide 2-bromo-_5-(N-éthyl,N-/2-p-chloro-10 phényléthyl/aminosulfonyl)benzoîque 39 32 Acide 2-bromo-_5- (N-méthyl, N-/2-p-chloro-phényléthyl/aminosulfonyl)benzoîque 31 21 Acide 2-pipéridino-5-diéthylaminosulfonyl-benzoîque 22 47 15 Acide 2-bromo-f>-(N-propyl, N-^/2-p-chloro-phényléthy1/amino sulfonyl)benzoîque 34 21 Acide 2-bromo-5.-,(N-isobutyl, N-/2-p-chloro-phényléthyl/aminosulfonyl)benzoîque 34 22 Acide 2-bromo-jj- (N-benzyl, N-/2-p-chloro-20 phényléthyl/aminosulfonyl)benzoîque 34 23 Acide 2-bromo-5-(1-pyrrolidinylsuifonyl)-benzoîque 19 169 Acide 2-bromo-5-(diéthylaminosulfonyl)-benzoîque 33 267 25 Acide 2-bromo-5-(diméthylaminosulfonyl)-benzoîque 10 247 Acide 2-chloro-5-(diméthylaminosulfonyD-benzoîque 27 253 Acide 2-pipéridino-5-(3-azabicyclo^3,2,2/-30 rionan-3-ylsulfonyl)benzoîque 35 153 Acide 2-bromo-5-(cyclopentylsulfamyl)benzoîque 12 229 Acide 2-bromo-5-sulfamyl benzoîque 10 185 Acide 2-chloro-5-sulfamyl benzoîque 10 265 Acide 2-chloro-5-(3-hydroxyméthylpipéridino-35 suifonyl)benzoîque 14 131 Acide 2-chloro-5-(3,5-diéthylpipéridinosulfonyl) benzoîque 42 5 Acide 2-bromo-5-(3,5-diéthylpipéridinosulfonyl) benzoîque 36 273 40 Acide 2-chloro-5-(4-hydroxyméthylpipéridinosulf onyl )benzoîque 15 222 Acide 2-bromo-5-(2-méthylpipéridinosulfonyl) benzoîque 29 72 Acide 2-bromo-5-(2-carboxy-5-chlorophényl-45 sulfamyl)benzoîque 13 282 71 33085 ,0 2106514 Composé % de réduc tion du taux de cholestérol 5 Acide 2-bromo-5-(4,4-diméthylpipéridino- sulfonyl}benzoîque 30 122 Acide 2-bromo-5-(octaméthylène-iminosulfonyl)-benzoîque 37 158 Acide 2-pipéridino-5-(3,5-dipropylpipéridino-10 sulfonyl)benzoîque 18 23 Acide 2-pipéridino-5-(cis-3,5-diméchylpipéridino-sulfonyl)benzoîque 32 37 Acide 2-dibutylamino-5-(pipéridinosulfonyl)-benzoîque 14 5 15 Acide 2-diméthylamino-5-(3,5-diméthylpipéridinosulfonyl )benzoîque 11 22 Acide 2-ch.loro-5- (2-hydroxyméthylpipéridinosulf onyl)benzoîque 14 124 Acide 2-chioro-5-(3-hydroxyméthyIpipéridino-20 sulfonyl)benzoîque 14 131 Acide 2~chloro-5- (2-chlorométhy3.pipé.ridino-sulfonyl)benzoîque 38 95 Acide 2-chloro-5-(3-chlorométhylpipéridinosulf onyl ) benzoîque 18 5 25 Acide 2-chloro-5-(4-méthylènepipéridino-sulfonyl)benzoîque 29 39 Acide 2-bromo-5-/N-isopropyl-N-2-(p-chlorophényl) éthylamino sulfony1/benzoîque 27 24 Acide 2-pipérid.i no-5-/2- (p-chlorophényl) -30 éthylaminosulfonyl/benzoîque 33 251 Acide 2-chloro-5-(3, 4-dihydroxypipéridino--sulfonylJbenzoîque 11 225 Acide 2-bromo-5-(N-méthyl-N-cyclohexylsulfamyl)-benzoîque 13 226 35 Acide 2-bromo-5-(3,5-diméthyl-l-pipérazinyl-sulfonyl)benzoîque 11 226 Dose quotidienne mgAg 71 33085 41 2106514 REVENDICATIONS 1. Composés de formule : A n-so B / COOH ainsi que leurs amides, esters alkyliques inférieurs et sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle : 10 a est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle de 5 à 8 atomes de carbone, benzyte ou phényle ; B est : 15 - (CH„ ) — 2 n où n a une valeur de o à 3, 2 3 20 R et R sont tous deux un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, ou bien un radical alkyle ou alkoxy de un à quatre atomes de carbone, carboxy, trifluorométhyle.. phényle, benzyle ou benzyloxy ; 25 et w est un atome de chlore ou de brome ou bien un groupement hydroxy, alkoxy inférieur, aminé, mono- ou di-alkyl inférieur-amine, benzylamine, phénéthylamiua , pipéridine, mono- ou di-alkyl inférieur-pipéridine, pyrrolidinyle, hexaméthylène-imine, ou morpholine ; 30 et, quand A est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, B est également un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle de 5 à 8 atomes de carbone ; et A et B, réunis à l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique choisi entre les noyaux 35 morpholine, thiomorpholine, pipérazinyle, hexaméthylène-imine, heptaméthylène-imine, octaméthylène-imine, 3-azabicyclo-/3,2,27nonanyle, tétrahydropyridyle, et les dérivés mono- et di-substitués desdits noyaux hétérocycliques ; lesdits substituants étant des atomes de chlore ou de brome t 71 33085 42 2106514 ou bien des radicaux alkyle, alkyloxy ou alkyloxyalkyle de un à quatre atomes de carbone dans chaque groupement alkyle, hydroxy, trifluorométhyle, phényle, tolyle, benzyle, benzyloxy, chlorométhyle ou hydroxyméthyle ; 5 ou bien le noyau hétérocyclique est un groupement pipéridine non substitué ou bien mono- ou di-substitué, lesdits substituants étant des atomes de chlore ou de brome ou bien des radicaux alkyle, alkyloxy ou alkyloxyalkyle de un à quatre atomes de carbone dans chaque groupement alkyle, 10 hydroxy, trifluorométhyle, oxo, phényle, tolyle, benzyle, benzyloxy, benzyloxyméthyle, chlorométhyle ou hydroxyméthyle. 2. Composé de formule : X ainsi que ses amides, esters alkyliques inférieurs et sels avec des bases pharmacologiquement acceptables, formule 20 dans laquelle : X est un atome de chlore ou de brome ou bien un groupement pipéridine, mono- ou di-alkyl inférieur-pipéridine, hexaméthylène-imine ou morpholine ; est un atome de chlore ou de brome ou bien un radical 25 alkyle, alkyloxy ou alkyloxyalkyle de un à quatre atomes de carbone dans chaque groupement alkyle, hydroxy, trifluorométhyle, méthylène, oxo, phényle, tolyle, benzyle, benzyloxy, benzyloxy-méthyle, chlorométhyle ou hydroxyméthyle ; et 7 R est un atome d1hydrogéné, de chlore ou de brome, ou bien 30 un radical alkyle, alkyloxy ou alkyloxyalkyle de un à quatre atomes de carbone dans chaque groupenent alkyle, hydroxy, trifluorométhyle, phényle, tolyle, benzyle, benzyloxy, benzyloxyméthyle, chlorométhyle ou hydroxyméthyle. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait 35 que : (a) X est un atome de chlore ou de brome ou bien le groupement 6 7 morpholine, R est le groupement 3-benzyloxy et R est l'hydrogène (b) X est un atome de chlore, est un radical benzyle en 7 position 2 et R est l'hydrogène ; C 40 (c) X est un atome de chlore, R est un atome de brome en 71 33085 43 2106514 7 position 3 et R un atome de brome en position 4 ; g d) X est un atome de brome, R le radical hydroxyméthyle 7 en position 3 et R un atome d'hydrogène ; C (e) X est le radical méthylpipéridine en position 4 , R 7 5 le radical méthyle en position 4 et R un atome d'hydrogène ; (f) X est un atome de chlore, R^ le radical méthoxy en 7 position 3 et R l'hydrogène ; (g) X est le groupement hexaméthylène-imine en position 1, 6 7 R le radical méthyle en position 3 et R le radical méthyle en 10 position 5. 4. Composé de formule : ainsi que ses amides, esters alkyliques inférieurs, et sels avec des bases pharmacologiquement acceptables, formule dans laquelle Y est le groupement pipéridine ou bien un groupement 20 mono- ou di-alkyl Inférieur-pipéridine. 5. Le composé de la revendication 4, caractérisé par le fait que Y est le groupement 3,5-diméthylpipéridine. 6. Composé de formule : 8 9 dans laquelle Z est un atome de chlore ou de brome et R et R 30 sont tous deux un radical alkyle inférieur ou benzyle. 7. Le composé de la revendication 6, caractérisé par le fait que : O (a) Z est un atome de chlore ou de brome, R le radical 9 méthyle en position 3 et R le radical méthyle en position 5 ; O 35 (b) Z est un atome de chlore, R le radical méthyle en g position 2 et R le radical methyle en position 5 8 (c) Z est un atome de chlore, R le radical propyle en g position 3 et R le radical propyle en position 5 ; Q (d) Z est un atome de chlore ou de brome, R le radical g 40 benzyle en position 3 et R le radical benzyle en position 5. 71 33085 44 2106514 8. Composé de formule : R \n-so_- -COOH U ainsi que ses amides, esters alkyliques inférieurs, et sels avec des bases pharmacologiquement acceptables, formule dans laquelle : 10 U est un atome de chlore ou de brome ou bien un groupement di-alkyl inférieur-aminé, pipéridine, mono- ou di-alkyl inférieur-pipéridine, morpholine, ou hexaméthylène-imine ; et R et R', réunis à l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique choisi entre les noyaux 15 morpholine, thiomorpholine, pipérazinyle, hexaméthylène-imine, heptaméthylène-imine, octaméthylène-imine, 3-azabicyclo-/3,2,2/nonanyle, tétrahydropyridyle, et les dérivés mono- et di-substitués desdits noyaux hétérocycliques ; lesdits substituants étant des atomes de chlore ou de 20 brome ou bien des radicaux alkyle, alkyloxy ou alkyloxyalkyle de un à quatre atomes de carbone dans chaque groupement alkyle, hydroxy, trifluorométhyle, phényle, tolyle, benzyle, benzyloxy, chlorométhyle ou hydroxyméthyle. 9. Le composé de la revendication 8, caractérisé par le fait 25 que : (a) U est un atome de chlore et R et R', réunis à l'atome d'azote, forment un noyau 3,5-diméthylmorpholine ; (b) U est un atome de brome ou un radical pipéridine et R et R', réunis à l'atome d'azote, forment un noyau 3-azabicyclo 30 (3,2,2)nonan-3-yle ; (c) U est un atome de brome et R et R*, réunis à l'atome d'azote, forment un noyau 1-hexaméthylène-imine • (d) U est un atome de brome ou le groupement pipéridine et R et R', réunis à l'atome d'azote, forment un noyau 1-heptaméthy-35 lène-imine. 71 33085 45 2106514 10. Composé de formule : ainsi que ses amides, esters alkyliques inférieurs,et sels avec des bases pharmacologiquement acceptables, formule dans laquelle : 10 n a une valeur de 0 à 3 ; V est un atome de brome ou bien un groupement pipéridine ou mono- ou di-alkyl inférieur-pipéridine ; et 2 3 R et R sont tous deux un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, ou bien un radical alkyle ou alkoxy de un à quatre 15 atomes de carbone, carboxy, trifluorométhyle, phényle, benzyle ou benzyloxy. 11. Le composé de la revendication 10, caractérisé par le fait 2 que V est un atome de brome, n est égal à 2, R est un atome 3 de chlore en position para et R est l'hydrogène. 20 12. Composé de formule : Z 25 ainsi que ses amides, esters alkyliques inférieurs, et sels avec des bases pharmacologiquement acceptables, formule dans laquelle : n a une valeur de 0 à 3 ; 30 A est un radical alkyle inférieur, cycloalkyle de 5 à 8 atomes de carbone, benzyle ou phényle ; Z est un atome de chlore ou de brome ; et R10 et R11 sont tous deux un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, ou bien un radical alkyle inférieur ou phényle. 35 13. Le composé de la revendication 12, caractérisé par le fait que Z est un atome de brome, n est égal à 2, A est un radical méthyle, éthyle, propyle, isobutyle ou benzyle, R"*"0 est un atome 11 de chlore en position para et R est l'hydrogène. 71 33085 46 2106514 14. Composé de formule : -COOH dans laquelle w est un atome de chlore ou de brome ou bien un groupement pipéridine ou mono- ou di-alkyl inférieur-pipéridine 12 R""" est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur 10 un radical cycloalkyle de 5 à 8 atomes de carbone. 15. et R13 est Le composé de la revendication 14, caractérisé par le fait 12 13 que w est un atome de brome, R est l'hydrogène et R est un radical cyclooctyle ou cyclohexylméthyle. 16. Composé de formule : 15 R R 14^ 15/ N-S02- 20 dans laquelle R^' et R"^ sont tous deux un radical alkyle inférieur. 17. Le composé de la revendication 16, caractérisé par le fait que R14 et R15 sont tous deux le radical éthyle. 18. procédé pour préparer des composés de formule : 25 COOH ainsi que leurs amides, esters alkyliques inférieurs et sels 30 pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle : A est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle de 5 à 8 atomes de carbone, benzyle ou phényle B est r 35 40 -«Vn" R3 où n a une valeur de o à 3 ; 2 3 R et R sont tous deux un atome d'hydrogène, de chlore ou de prome, ou bien un radical alkyle 71 33085 47 2106514 ou alkoxy de un à quatre atomes de carbone, carboxy, trifluorométhyle, phényle, benzyle ou benzyloxy ; et W est un atome de chlore ou de brome ou bien un groupement 5 hydroxy, alkoxy inférieur, aminé, mono- ou di-alkyl inférieur- amine, benzylamine, phénéthylaminé, pipéridine, mono- ou di-alkyl inférieur-pipéridine, pyrrolidinyle, hexaméthylène-imine, ou morpholine ; et,quand A est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, B 10 est également un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle de 5 à 8 atomes de carbone ; et A et B, réunis à l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique choisi entre les noyaux morpholine, thiomorpholine, pipérazinyle, hexaméthylène-imine, 15 heptaméthylène-imine, octaméthylène-imine, 3-azabicyclo- /3,2,27nonanyle, tétrahydropyridyle et les dérivés mono- et di-substitués desdits noyaux hétérocycliques ; lesdits substituants étant des radicaux alkyle, alkyloxy ou alkyloxyalkyle de un à quatre atomes de carbone dans chaque 20 groupement alkyle, hydroxy, chlore, brome, trifluorométhyle, phényle, tolyle, benzyle, benzyloxy, chlorométhyle ou hydroxyméthyle ; ou bien le noyau hétérocyclique est un groupement pipéridine non substitué ou bien mono- ou di-swbstitué, lesdits substi-25 tuants étant des radicaux alkyle, alkyloxy ou alkyloxyalkyle de un à quatre atomes de carbone dans chaque groupement alkyle, hydroxy, chlore, brome, trifluorométhyle, oxo, phényle, tolyle, benzyle, benzyloxy, benzyloxyméthyle, chlorométhyle ou hydroxyméthyle ; 30 procédé caractérisé en ce que : a) on fait réagir une aminé de formule ; dans laquelle A et B sont tels que définis ci-dessus, 35 avec un composé de formule ; Hal-S02 » -COOH W 40 71 33085 48 2106514 dans laquelle Hal est un halogène et W est tel que défini ci-dessus ; b) on fait réagir un composé de formule ; 5 B 10 1) avec une aminé de formule : T> • ■N-H dans laquelle R' et R" sont identiques ou différents et sont des radicaux alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone et, quand ils sont réunis, forment un noyau pipéridine 15 pour former un composé de Formule I dans laquelle w est : 2) avec un alcanol inférieur à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, en présence d'une base, pour former alkyle inférieur 3) avec un hydroxyde de métal alcalin pour former un composé de Formule i dans laquelle w est -OH et, si on le désire, on fait ensuite réagir un composé de 25 Formule I dans lequel A et B, réunis à l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un groupement hydroxyméthylpipéridine, avec du chlorure de thionyle pour former le composé chlorométhylé correspondant que, si on le désire, l'on peut transformer en composé oxo-méthylénique correspondant et, quand 30 c'est nécessaire, on réduit un composé de Formule I, dans lequel W est un groupement benzylamine, en aminé correspondante et, ^quand c'est nécessaire, on forme ensuite un composé de Formule I dans lequel R' 20 un composé de Formule I dans laquelle w est un groupement -0- 35 est O par cyclisation du précurseur 71 33085 49 2106514 OÙ _ JMï- est -NH-C H_C0C1 B' 4 o et, quand c'est nécessaire, on forme un composé de Formule I _ dans lequel ^N- est -Br par bromation d'un composé de Formule I dans lequel 10 B- N - est -n / 15 et, quand c'est nécessaire, on forme un composé de Formule I \ dans lequel J>N- est 20 -OH OCH. A X par O-alkylation d'un composé de Formule i dans lequel N- est B 25 f \ -OH OH et, quand c'est nécessaire, on forme un composé de Formule I dans lequel 30 B- N- est 35 par oxydation d'un composé de Formule I dans lequel A- B^" est / ï V 40 et, quand c'est nécessaire, on transforme le groupement COOH 71 33085 50 2106514 du composé de Formule I en un groupement CONHCOOH ou CONHC^HgCOOH par réaction avec 11amino-acide approprié et, si on le désire, on transforme ensuite un composé de Formule I, dans lequel A est l'hydrogène, en composé N-alkylé, par 5 N-alkylation. 19. Composition à action thérapeutique, contenant comme ingrédient actif un composé selon l'une des revendications 1 à 17.