FR 2068491 A1 19710827 FR 7029527 A 19700811 70 29527 1 2068491 20 la présente invention concerne de nouveaux composés de formule générale R5 St - CH„ - NH - CH - CH- x , 5 2 I, l2 R R dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 2 inférieur, R est un atome d'hydrogène-ou un groupe-hydroxy, les radi-3 4 >10 eaux R et R , qui sont identiques ou différents, désignent des atomes d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes hydroxy, des groupes alkyle de bas poids moléculaire ou des groupes alkoxy de bas poids moléculaire et St est un radical de stéroïde avec un groupe cé'co séparé de l'atome d'azote par deux atomes de carbone et situé dans le cyc3e (noyau ^ A, B, C ou D) ou dans la chaîne latérale R^, ce radical étant dérivé d'un stéroïde de formule générale CH, II de la série de 1' étiocholane ou de 1'étiôallocholane, dont la condensation avec la partie basique a lieu par l'intermédiaire d'un atome 25 du cycle ou de la chaîne latérale fixée sur l'atome de carbone en position 17,et qui porte éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes hydroxy, alkoxy de bas poids moléculaire, alkyle de bas poids moléculaire ou acyloxy et qui peut contenir une ou plusieurs doubles liaisons , le noyau A ou à la fois le noyau A et le noyau 30 B pouvant être aromatisés, R étant un groupe méthyle ou un composant g d'une double liaison, et R ou bien formant avec l'atome de carbone du cycle en position 17 uji groupe céto ou bien étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de préférence 1 à 12 atomes de carbone et éventuellement substitué, ce dernier groupe alkyle 35 pouvant aussi contenir une double liaison ou une triple liaison, ainsi que les formes optiquement actives ou dlastéréoisomères et les sels de ces composés» Parmi les composés de la formule I susindiquée, l'invention bad original 70 29527 2 2068491 concerne, entre autres, les composés ci-après de la formule CO - CH„ - CH0 - m - CH - CH -r 2 ' 1 ' ? R1 R. R9 VI 12 3 4 dans laquelle les radicaux R , R , R et R ont les mêmes significations 7 que dans la formule I, R est un groupe hydroxy ot^&el groupe acyloxy de formule alkyl-COO, le radical alkyle étant un reste alkyle de bas poids g moléculaire contenant 1 à 6 atomes de carbone, R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de bas poids moléculaire contenant 1 a 5 atomes de 9 carbone et R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, le système cyclique stéroïdique pouvant éventuellement contenir une double liaison en 5>6 et/ou 16,17. Tous les groupes alkyle ou alkoxy peuvent être à chaîne droite g ou ramifiée et comprennent, à l'exception de R , de préférence 1 à 6 atomes de carbone. Les groupes acyle dérivent de préférence d'acides carboxyliques aliphatiques de bas poids moléculaire ou d'acides benzoï-ques. g La chaîne latérale R du stéroïde peut également être droite ou ramifiée et est éventuellement substituée par des groupes hydroxy, g acyloxy ou alkoxy. La double liaison de R peut aussi partir directement de l'atome de carbone en position 17 du cycle. Tous les substituants du 5 6 radical de stéroïde, y compris R et R , peuvent être en position oc ou p. Il s'agit en particulier de radicaux de stéroïdes qui, indépendamment d'une substitution sur les atomes de carbone dans les positions 10, 13 ou 17, peuvent être mono- ou disubstitués sur le cycle stéroïdique par des groupes hydroxy, alkoxy, acyloxy ou alkyle.- Les composés suivant l'invention sont pharmacologiquement et pharmaceutiquement actifs, en particulier dans les maladies du coeur et de la circulation du sang. Ils provoquent un élargissement des vaisseaux coronaires et augmentent la force de contraction du coeur. On peut préparer les composés suivant -l'invention dQ^ormule I ou VI, par exemple, comme indiqué ci-après : de façon connue en soi,. BAD ORIGINAL 70 29527 3 2068491 a) on l'ait réagir un composé de formule générale 10 35 H0N - CH - CH {' ■*> „ III 2 1 1 '2 R R avec un cétostéroïde de la formule générale II définie précédemment, qu; contient au moins un groupe méthylène-éventuellement additionnel- 1 conjugué par rapport au groupe céto (élément structural-CO-C=CH,p) ou avec une base de Mannich correspondante substituée sur l'atome d'azote par -des restes alkyle inférieurs, ou bien avec un cétostéroïde de la formule générale II en présence de formaldéhyde ou de substances fournissant du formaldéhyde, ou bien b) on réduit un composé de formule générale 15 St - CH = ff - CH - CH IV I I \=S^R+ R1 R2 ou 20 St = CH - EH - CH - CH V " 11 ■ ■ - R, E2 en un composé de formule générale ï 25 et éventuellement on- transforme par des méthodes connues les bases obtenues suivant le procédé a) ou b) en leurs sels d'addition d'acide et/ou, éventuellement, on désacyle les composés obtenus, qui renferment des groupes acyloxy,, la base de Mannich correspondant au cétostéroïde de la f ormule 30 générale II avec un groupe méthylène conjugué possède l'élément structural - C - CH - il ! 0 CH2 - N dans lequel a et b désignent des restes alkyle de bas roids moléculaire.* Cette base de Mannich. dérive du cotootcrcxde de formule II par le groupe additionnel BAD original 70 29527 4 2068491 /■a - CR„ - N ' On réalise généralement le procédé a) dans un domaine de températures de' 20 à 150°C et dans un agent .de mise en solution ou en suspension choisi, par exemple, parmi les- alcools, l'éther diméthylique d'éthylène glycol, le dioxanne, l'acide acétique glacial, l'éther, l'acétone, le chloroforme, le benzène, le toluène ou encore l'eau. Lorsqu'on utilise un cétostéroïde avec groupe méthylène conjugué, on opère de préférence à 20-80°C, dans un milieu comme l'éther, l'acétone, le dioxanne ou le chloroforme. Lorsqu'on emploie la base de Mannich, on utilise surtout comme solvants l'eau, le mélange alcool-eau ou encore un système à deux phases tel que eau-benzène ou eau-toluène. Le procédé "b) est avantageusement réalisé avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur connu d'hydrogénation, comme- l'oxyde de platine, le palladium, le nickel de Eaney, dans un agent de mise en solution ou en suspension, par exemple le méthanol, l'éthanol, l'acide acétique ou l'acétate d'éthyle. En général, on opère à une température un peu élevée, par exemple à 20-50°C. Il est également possible d'effectuer la-réduction avec de l'hydrogène naissant, comme par exemple avec des métaux communs en présence d'acides, l'amalgame de sodium, le sodium plus un alcool etc. „ On peut préparer de la façon suivante les substances de départ utilisées dans le procédé b) : on condense un cétostéroïde de la formule II en présence d'agents de condensation basjques, par exemple le sodium, l'alcoolate de sodium, l-'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium, avec un ester formique (ester de méthyle, ester d'éthyle), avec séparatioi^&e l'alcool (condensation d'esterj, et on fait réagir le composé formylé obtenu avec une aminé de la formule générale III, ce qui engendre le composé IV ou 7. La désacylation est effectuée le plus souvent dans un domaine de températures de 20 à 120°C, en prèence d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurlque etc. . Comme solvants employés dans ce cas, on peut mentionner par exemple l'eau, les alcools, le dioxanne, l'éther diméthylique de 1'éthylèneglycol etc., des mélanges de ces solvants étant employés de préférence. Les composés obtenus, qui contiennent des atomes de carbone optiquement actifs et qui sont généralement sous la forme raccmique, peuvent bad orîginal % 70 29527 5 2068491 être scindés de façon connue en soi en ies isomères optiquement actifs au moyen d'un acide optiquement actif. Il est cependant également possible de mettre en oeuvre dès le départ des matières premières optiquement actives ou bien diastéréoisomères, ce qui permet d'obtenir ensuite comme produit final une ±"orme optiquement active pure correspondante ou bien une configuration diastéréoisomère. La conversion en sels est obtenue par des méthodes connues ; les anions de ces sels sont les radicaux d'acides employés de façon connue pour la salification et thérapeutiquement utilisables. Des stéroïdes typiques, dont dérivent les radicaux de stéroïdes suivant l'invention, sont par exemple les suivants : pregnanes et allo-pregnanes, leurs alkylhydroxy- et acyloxydérivés, par exemple pregnanone-(3), pregnanone-(20), 'allo-pregnanone-( 3 ), allo-pregnano-ne-(20), pregnanol-(3 acétate de pregnadiène-(5,16)-ol-(3f3j-one-(20), acétate de 6-méthyl-pregnadiène-(5,16)-ol-(3(3)-on-(20), acétate de 16-méthyl-pregnadiène-(5,16)-ol-(3P)-one-(20) ; androstanes et étiocholanes et leurs alkyl-, alcényl-, alcinyl-, hydroxy- et acyloxydérivés, par exemple androsta-none-(3), étiocholanone-(3), androstanone-(17), étiocholanone-(17), androstérone, isoandrostérone, étiocholanol-(3cc)-one-(17), androstanol-( 17oc)-one-(3), étiocholanol-( 17(3)-one-(3), déshydroandrostérone, déshy-dro-isoandrostérone, 11 (3-hydroxy-androstérone, 11 (3-hydroxy-étio-cholanol-(3 équilénine » Les composés suivant l'invention ont été essayés sur le chien (G-anztier) en vue de déterminer leur efficacité relativement à l'augmentation du flux ou débit coronaireo En outre, on a vérifié l'efficacité des composés suivant l'invention relativement au débit coronaire, à l'amplitude et à la fréquence du coeur en opérant sur le coeur isolé du cobaye d'après la o Ap ORlGtNM- 70 29527 6 2068491 méthode de Langendorff (Pfliigers Arch. 61_, (1895) 291 ). L'essai de toxicité a été effectué sur la souris (administration par voie orale ) par détermination de la toxicité aiguë (dl^-q mg/kg) d'après Miller et Tainter (Proc. Soc. exper. Biol. a. Med. 57_ (1944) 261 ). Les essais pharmacologiques permettant de juger de l'effet des composés peuvent être réalisés, par exemple, en employant la papavérine comme substance de comparaison. • Les essais ph3.rmacologiques ont donné les résultats suivants : Les composés suivant l'invention provoquent chez le chien (Ganztier) dans une gamme de doses de 0,05 à 5 mg/kg, par voie intraveineuse, une augmentation de l'irrigation coronaire. De plus, ces composés provoquent sur le coeur isolé du cobaye par la méthode de Langendorff, dans la gamme de doses de 5 à 500 microgrammes par coeur une augmentation du flux coronaire. Avec certains composés, on observe également une augmentation de la force de contraction du coeur. A la doSe de 100 micrograomes par coeur dans l'essai sur le coeur isolé du cobaye d'après la méthode de Langendorff, le composé suivant l'invention provoque une augmentation du débit coronaire par exemple de 80-150$. La durée de l'effet est; avec certains composés, extrêmement longue et est comprise par exemple entre 10 et 100 minutes. La toxicité aiguë des composés suivant l'invention pour la souris (exprimée par la DL Les composés considérés conviennent donc pour améliorer l'irrigation du coeur. Les indications thérapeutiques sont les suivantes : insuffisance coronarienne, angine de poitrine, infarctus du myocarde. Les composés suivant l'invention sont donc appropriés à la fabrication de compositions et préparations pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques ou médicaments contiennent, comme substance active, un ou plusieurs des composés suivant l'invention, éventuellement en mélange avec d'autres substances pharmacologiquement ou pharmaceuticue-ment actives. On prépare ces médicaments par les méthodes habituelles en utilisant les supports-et excipients pharmaceutiques connus et usuels. Les médicaments peuvent être administrés par la voie digestive, parentérale, orale, per-linguale ou sous forme de produits pulvérisés ou d'aérosols. BAD ORDINAL 70 29527 7 2068491 Les formes pharmaceutiques d'administration peuvent être les comprimés, les capsules, les pilules, les dragées, les suppositoires, les pommades, lès poudres, les liquides et les aérosols. Comme liquides, on peut citer : les solutions ou suspensions huileuses ou aqueuses, 5 les émulsions, les solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses injec- -tahleso Les formes d'utilisation préférées sont les comprimés, contenant entre 10 et 100 mg de substance active, ou Tes solutions contenant entre 0,25 et 2,5$ de substance active. La dose' unitaire de substance active peut être comprise entre 10 5 mg et 50 mg, suivant le mode d'administration, et elle peut être "administrée une ou plusieurs fois par jour» Par exemple, on peut prescrire trois fois par jour 1 à 3 comprimés contenant chacun 20 mg de substance active^ov^me à trois fois/par jour 1 ampoule de 2 ml contenant 5 mg de substance active par exemple par injection intra-veineuse. 15 Les exemples suivants illustrent le procédé de préparation des composés suivant l'invention, sans être toutefois aucunement limitatifs. EXEMPLE 1 21 - jj -Phényl-1 -hydroxy-propyl- ( 2 ; -aminométhyl] -3(3-acét oxy-pregnène- (5 ; - 20 25 30 35 one-(20) CH(0Hj- C0CHJ9HCH tX oh o CH_C00j 3 On l'ait bouillir à reflux pendant 30 h 14,4 g (0,04 mole) d'acétate de pregnénolone, 2,1 g (0,068 mole) de paraformaldéhyde et 12,8 g (0,068 mole) de chlorhydrate de /-noréphédrine dans 300 ml d'éther diméthylique de 1'éthylèneglycol et on chasse partiellement le solvant par distillation. Dans le résidu cristallisent 6 g du chlorhydrate brut, que l'on fait recristalliser dans 80 ml d'éthanol. P.P. 216-219°C. EXEMPLE 2 21-[j -Phényl-1 -hydroxy-propyl-(2 )-amInoicéthylj-3j3-i.ydroxy-pregn-N r.e-( 5 j-one-(20) BAD ORJtSINAi % 70 29527 8 2068491 10 15 C0GH.oCIL1î"iGH • OH(OH) N) j v—/ 2 2 I CH, 20 25 On fait bouillir à reflux pendant 25 jours 101s2 g (0,32 iaole) de pregnénolone, 12,5 g (.0,416 môle) de paraformaldéhvcle et 60 g (0,'52 mole.) de chlorhydrate de -i-rioréphéo.rine dans 720 ml d ' isoprcpanol-. • le deuxième jour et le troisième jour, on ajoute chaque fois 2 g de para-îormaldéhyde et 2 ml d'acide chlcrhydrique isopropanolique 7$. On chasGe le solvant par distillation et on ajoute axi résidu 700 ml d'acétone, ce qui provoque la cristallisation de 75 g du chlorhydrate, que l'on fait recristalliser deux fois dans 200 ml d'éthanol chaque fois. P„E. 206-207oC„ EZEKPEB 3 21-^1-(4-Hydroxy-phényl) -pregnène-(5)-one-( 20 ) -hydroxy-propyl- (2) -aminonîéthyl] -3(3-hydrox, CH(0H) 0H C00ELCIL.ÏÏHCH c. d. | - CH On fait bouillir à reflux pendant 2 jours 31?5 g (0,1 mole) de pregnénolone, 4 f-ois 2 g de paraformaldéhyde et 20,1 g (0,1 mole) de •jq chlorhydrate de p-hydroxy-noréphédrine dans 250 ml d'éthanol, en ajoutant à raison d'une toutes les 12 h 3 des portions de paraformaldéhyde. On chasse le solvant par distillation et on traite le résidu successivement avec de l'éther, de l'acétone et de l'eau. Après ce traitement, il demeure, à l'état non dissous, 15 g du chlorhydrate brut, que l'on fait recristalliser successivement dans 150 ml d1iscpropanol, 80 ml de propanol et 41^ ml d ' éthanol ♦ P.]?. 1.90-1 92°C. 35 BAD ORIGINAL 70 2952? 9 2068491 EXEMPLE 4 21 - [5,4-Diméthoxy-phenéthyl-aminoi±iéthylJ - 3 (3-h.y dr oxy-pr e gn ène- ( 5 ) -c ne -(20) OCH. C0CH2CH2MCH2CH2 - OCH. CH. 3 HO On fait chauffer à reflux pendant 4 heures 12,65 g (0,04 mole) de pregnénolone, 1,5 g (0,05 mole) de paraformaldéhyde et 8,7 g (0,04 mole) de chlorhydrate d'homovératrylamine dans. 100 ml d ' isoprop::. nol, en ajoutant encore au bout d'une heure 1 g de paraformaldéhyde. On chasse le solvant par distillation et on traite le résidu avec de l'éther, de l'acétone et de l'eau. Demeurent non dissous 3,2 g du chlorhydrate brut, que l'on fait recristalliser dans 150 ml d'éthanolo P.E. 196-198°C. EXEMPLE 5 21 - |j2-( 4-tert. -Butyl-phényl ) - 2-hydroxy-é thy1-aminomé thy lj -3(3-hydroxy-pregnène-(5)-one(20) 3,8 g (0,02 mole) de 2-(4-tert.-butyl-phényl)-2-hydroxy-éthylasii et 8,2 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 21 -diméthylaminométhyl-preg-nénolone sont maintenus à 50°Cependant 2 heures dans 100 ml d'éthanol s 50$ et sont abandonnés pendant une nuit. La base brute précipite et or la fait recristalliser dans l'acétone. On neutralise 5 g de cette bac (P.E. 92-94°C) dans 50 ml d'isopropanol avec de l'acide chlorhydriqus isopropanolique (environ 7®0 et on fait précipiter le chlorhydrate avec de l'éther. On fait recristalliser 3,8 g du chlorhydrate dans 50 d1éthanol à 7 0%. P.E. 147-14S°C. BAD OR/C" CH^ ^ 1 C0CH2CH2$HCH2CH( OH) -\2)~ C CH5 ■Qr % 70 2952-7 10 2068491 EXEMPLE 6 21 -|2- (4-1Chloro-phényl)-2-hydroxy-éthyl-aminométhylJ-3p-hydroxy-pregnène-(5)-one-(20) cochgceghhchgchc oh) - - 01 10 3 g (0,0176 mole) de 2-(4-chloro-phényl)-2-hydroxy-éthylamine et 7,25 g (0,01^6 mole) de chlorhydrate de 21-diméthylaminométhyl-pregnénolone sont maintenus à 50°0 pendant 3 heures dans 100 ml d'éthanol à 50$ et sont abandonnés une nuit. La base brute huileuse est .j ^ traitée avec de l'éther et le résidu insoluble est neutralisé dans 50 ml d' isopropanol q,vec de l'acide chlorhydrique isopropanolique (environ 7ST). En faisant précipiter avec, de l'éther, on obtient 4 g du chlorhydrate, que l'on traite à la température ambiante avec 80 ml d1isopropanol,et on fait recristalliser la fraction insoluble dans 2Q 20 ml d1isopropanol. P.P. 159-160°C. EXEMPLE 7 21 — ^Jl -Phényl-1 -hydroxy-propyl- ( 2 ) -aminomé thyl^ -3(3-acétoxy-5cc-pregnène-(16)-one(20) CH(0H)-(/ N> 25 i \=/ C0CHoCHoIÎHCH ^ ^ i CH„ 3 30 ŒEUCOO 3 On fait bouillir à reflux pendant 4 heures 10 g (0,0279 mole) de 3(3-acétoxy-5oc(allo)-pregnène-( 'i 6)-one-(20), 1 g de paraformaldéhyde et 5,23 g (0,0279 mole) de chlorhydrate de -t-noréphédrine dans 100 ml d1 isopropanol, en ajoutant encore au bout de 2 heures 1 g de paraf ormaldéhyde. Au refroidissement, le chlorhydrate précipite et on le traite avec de l'acétone. Le résidu (4,8 g) insoluble dans l'acétone est ensuite recristallisé dans 370 ml de méthanol. . . p.p.247-248°bad original 7.0 29527 " 2068491 EXEMPLE 8 a) 21 - \j -Phényl-1 -hydroxy-propyl-( 2 )--;>:>■ inométhyl] -5P-acctoxy-5P-pregnène-(16)-cne-(20) '2 2 CH-;, * CH. CH* • : r • >! ri- i 10 15 • " CH^C.OO J, En opérant comme dans 11 es^-ç-lc- 7, on fait réagir 10 g (0,0279 mole) de 3(3-acétoxy-5(3-pregnène-( 1 6)-e-- ( 50), 1 + 1 g de paraf ormaldéhyde (en 2 portions) et 5,23 g (0,0279 >-oie) de chlorhydrate de ^-noréphé-drine dans 100 ml d1isopropanol et on. poursuit le traitement comme dans l'exemple 7. On fait récriaV./'"iser 7,5 g du chlorhydrate dans 200 ml de méthaiïol. P.P. 236-237°C. b) Pour la désacylation du groupe en pooition 3P, on fait bouillir à reflux pendant 3 heures 22,5 g ("' 0435 mole) de chlorhydrate de ^ 21 - [l -phényl-1 -hydroxy-propyl- ( Z -;-:La02îéthyl] -3p-a.cétoxy-5p-pregnène-( 16)-one-(20) dans un mélange de C0 '• m3. de rréthanol, 100 ml de chloroforme et 100 ml d'acide chlorhydrit/ i. à 10$. Ensuite, on châsse le solvant par distillation, on traite j.o résidu avec de l'acétone et on fait recristalliser les 20 g de chlorL,. Jrute de 21 - j^1-phényl-1-hydroxy-propyl- 25 (2)-aminométhylJ-3p-hydroxy-5(3-p>"':/y-^ne-(16)-one-(20) dans 420 ml d'un mélange éthanol-méthanol (4:1). P.P. 226-228°C. EXEMPLE 9 tT 1 -Phényl-1 -hydroxy-propyl- ( 2 ) -.niïiométhylj -3P-hydroxy-16a-méthyl- 30 pregnène-(5)-one-(20) CII(OH)-/^ C00H..CBLÏIHCH , * i CIL. I CH- 3 j CH_ ^ \ j. „TT 35 \3 flJ H0 X Jcs. J BAD ORIGINAL 70 29527 12 2068491 On fait bouillir à reflux pendant 8 h 10 g (0,03 mole) de 1 6cc-méthylpregnénolone, 1 g de paraformaldéhyde et 5,7 g (0,03 mole) de chlorhydrate de >t-noréphédrine dans 100 ml d'isopropanol, en ajoutant toutes les 2 heures chaque fois 1 g de paraformaldéhyde. On chasse le 5 solvant par distillation, on traite le résidu avee. de 1'éther et on Te laisse reposer pendant deux jours dans 80 ml d'acétone. On fait recristalliser 5 g du chlorhydrate dans 25 ml d'acide acétique glacial. P.F. 233-234°C. EXEMPLE 10 " 10 21 -£l--Phényl-1 -hydroxy-propyl-( 2)-aminométhylj -3(3-acétoxy-17a-hydroxy-pregnène-( 5 )-one-(20) CH(0H)-^> 15 20 30 35 CH^COO 3 C0CHoCHoNH0H à On fait bouillir à reflux pendant 6 h 10 g (0,0268 mole) de 3P-acétoxy-17oc-hydroxy-pregnène-(5)-one-(20), 1 g de paraformaldéhyde et 5 g (0,0268 mole) de chlorhydrate de X-noréphédrine dans 180 ml de butanol-(2)„ Au refroidissement, le chlorhydrate précipite et on le sou-2^ met à une extraction par ébullition avec de l'acétone. Le chlorhydrate résiduel (4 g) est recristallisé dans 50 ml d'acide acétique glacial. P.E. 228-230°C. EXEMPLE 11 21- [J -Phényl-1 -hydroxy-propyl-( 2) -aminométhylj -3(3-acétoxy-pregnadiène-( 5 j 16)-one-(20) ■ ' 1 CH(0H)- CH7C00 3 C0CH„CHoNHCH 2 d. i CEL 3 bad original i 70 2952? 13 2068491 10 En opérant comme dans l'exemple 7, on fait réagir 10 g (0,0281 mole) d'ac-étate de pregnadiénolone, 1 g de paraformaldéhyde et 5,25 g (0,0281.mole) de chlorhydrate de£-noréphédrine dans 100 ml d'isopropanol, en ajoutant complémentairement 1 g de paraformaldéhyde, et on poursuit le traitement comme dans l'exemple T. On fait recristalliser 5,5 g du chlorhydrate dans 270 ml. de métlianol. P.P. 240-241°C. EXEMPLE 12 a) 21 -[l -Phényl-1 -hydroxy-propyl-(2)-aminométhylJ-3p-acétoxy-1 6-méthyi-pregnadiène-(5,16)-one-(20) 15 CILC00. 3 C0CHoCHoNHCH ^ ^ l CH, CEj CH(0H)-^^) 20 25 30 35 On fait bouillir à reflux pendant 8 h 10 g (0,027 mole) d'acétate de 16-méthyl-pregnadiénolone, 1 g de paraformaldéhyde et-5,1 g (0,027 mole) de chlorhydrate de ^-noréphédrine dans 100 ml d1isopropanol, en ajoutant deux fois à des intervalles de 2 h chaque fois 1 g de paraformaldéhyde. Le chlorhydrate est filtré sous vide à chaud, et lavé avec de 11 acétone^et les 7,5 g du produit recueilli sont recristallisés dans 260 ml de méthanol. P.E. 220-222°C. b) Pour la désacylation du groupe acétoxy en position 3P, on fait bouillir à reflux pendant 3 h 21 g (0,0397 mole) de chlorhydrate de 21 - [l -phényl-1 -hydroxy-propyl- ( 2 )-aminométhyl] -3(3-acétoxy-1 6-méthyl-pre^nadiène-(5,l6)-one-(20; dans un mélange de 600 ml de méthanol, 100 ml de chloroforme et 100 ml d'acide chiorhydrique à 10$. Ensuite, on chasse le solvant par distillation et on traite le résidu avec de l'acétone. On fait recristalliser 16 g du chlorhydrate obtenu de 21 — ^1 — phényl-1-hydroxy-propyl-(2 j-aminométhylj-3P-hydroxy-16-méthyl-pregna-diène-(5,16)-one-(20) successivement dans un mélange éthanol-méthanol (4 : 1) et dans de l'acide acétique glacial» P.P. 185-1S6°C. bad orsr""^l % • 70 29527 14 2068491 20 EXEMPLE 13 21 -jj -Phényl-1-hydroxy-propyl-(2)-aminométhylJ-3P-acétoxy-6-méthyl-pregnadiène-(5,16)-one-(20) GH(OH)-^) CO CH„CHJKHCH 2 i CH- 3 10 CH^COO. 3 En opérant comme dans l'exemple 12, on fait réagir 10 g (0,027 mole) d'acétate de 6-méthyl-pregnadiénolone, trois fois 1 g de para-^ formaldéhyde et 5,1 g (0,027 mole) de chlorhydrate de 1,-noréphédrine dans 100 ml d'isopropanol et on poursuit le traitement comme, dans l'exemple 12. On fait recristalliser 6,2 g du chlorhydrate dans 230 ml d'acide acétique glacial. P.E. 245-246°G. EXEMPLE 14 2- [l -Phényl-1 -hydroxy-propyl-( 2)-aminométhylj -17f3-hydroxy-17oc-méthyl-andrôstène-(4)-one-(3) OH 25 /^\\_CH0H GH - BH - CH2 Ah, u 0 30 On fait bouillir à reflux pendant 8 h 10 g (0,033 mole) de Mcc- méthyl-testostérone, 1 g de paraformaldéhyde et 6,2 g (0,033 mole) de chlorhydrate de £—noréphédrine dans 100 ml d'isopropanol, en ajoutant deux fois à des . intervalles de 2 heures chaque fois 1 g de paraformaldéhyde. On chasse le solvant par distillation , on traite le résidu 35 avec de l'éther et on 3-'agite ensuite avec 250 ml d'eau. 5,5 g du chlorhydrate non dissous sont dissous dans 60 ml de méthyléthylcétone. Le chlorhydrate qui cristallise est recristallisé dans 100 ml d'isopropanol 70 2952^ 15 2068491 P.P. 214-21 5°C. . EXEMPLS 15 1 6-^1 -Phényl-1 -hydroxy-propyl- ( 2 ) -aminométhylj -3(3-hydroxy-androstène-( 5 ) -one-(l7) ' On fait bouillir à reflux 10 g(0,0345 mole) de déshydro-isoandro-stérone, 1 g de paraformaldéhyde et 6,5 g (0,0345 mole) de chlorhydrate de -f-noréphédrine dans 100 ml d'isopropanol, en ajoutant deux fois à des intervalles de deux heures chaque fois 1 g de paraformaldéhyde. On chasse le solvant par distillation et on traite le résidu successivement avec de l'éther et avec de l'acétone. 5 g du chlorhydrate insoluble sont recristallisés dans 230 ml d'isopropanol <> P.P. 187—188°C. EXEMPLE 16 16- jj -Phényl-1 -hydroxy-propyl-( 2)-aminométhyl] -3(3-hydroxy-5oc-androstanone- On fait bouillir à reflux pendant 8 heures 20 g (0,069 mole) d'iso-androstérone, 3 g de paraformaldéhyde et 12,9 g (0,069 mole) de chlorhydrate de £-noréphédrine dans 200 ml d'isopropanol tout en ajoutant 5 gouttes d'acide chlorhydrique isopropanolique (environ 7N) et en ajoutant deux fois à des intervalles de deux heures chaque fois 2 g de paraformaldéhyde. Au refroidissement, 7 g du chlorhydrate cristalliseni que l'on fait recristalliser successivement dans 250 ml d'éthanol et 50 ml d'acide acétique glacial. P.P. 197-198°C. EXEMPLE 17 a) 21-] 1 -Phényl-1 -hydroxy-propyl-( 2)-aminom.éthylj -3{3-acétoxy-5cc-pregnanone-(20) 70 29527 16 2068491 35 nTT C0CHoCHoNHCH vii« j c. (L | CH„ Y CH_ 3 3 ÇH(°H)-(^> CH-COO 3 On fait bouillir à reflux pendant 8 heures 50 g (0,139'mole) 10 de 3(3-acétoxy-5cx(allo)-pregnanone-(20), 4,5 g de paraformaldéhyde et • 26-g (0,139 mole) de chlorhydrate de i-noréphédrine dans 100 ml d1isopropanol. Au cours du repos pendant une nuit,le chlorhydrate se séparé par cristallisation. On le recueille par filtration sous vide. Aux eaux mères, on ajoute encore 10 g de chlorhydrate de .JLnoréphédrine 15 et 4,5 g de paraformaldéhyde et on fait à nouveau bouillir à reflux pendant 8 h. On chasse le- solvant par distillation et on traite le résidu avec de l'acétone. De cette manière, on recueille en tout 29 g du chlorhydrate, que l'on fait recristalliser dans 850 ml du mélange méthanol-éthanol (3:2). 20 P.P. 230-231°C. b) Pour la désacylation du groupe acétoxy en position 3(3, on fait bouillir à reflux pendant '3 h 10 g (0,018 mole) de chlorhydrate de 21 —Yj -phényl-1 -hydroxy-propyl- ( 2 ) -aminométhylj -3(3-acétoxy-5oc-pregnanone-(20) dans 350 ml de méthanol et 50 ml d'acide chlorhydrique à 10$. 25 Ensuite, on chasse le solvant par distillation et on traite le résidu ave de l1acétone. 8,5 g du chlorhydrate de 21-{j-phényl-1-hydroxy-propy1-(2)-aminométhylj -3P-hydroxy-5cc-pregnanone-(20) sont recristallisés dans 225 ml de méthanol. P.P. 225-226°C. 30 EXEMPLE 18 1 6- |J -Phényl-1 -hydr'oxy-propyl-( 2)-aminométhylj -3-méthoxy-oestratriène-jj ,3,5(10 ) j-one (17) CH3 0 CH(0H)i_/r^ f \—/ C H0îTHCH ^ i C&3 i 70 29527 17 2068491 On fait bouillir à reflux pendant 8 heures 2,2 g (7,7 mLlimoles) d'éther méthylique d'oestrone, 0,5 g de paraformaldéhyde et J,4 g (7,7 millimoles) de chlorhydrate de .-f-noréphédrine dans 50 ml d1 éther diméthylique d1éthylèneglycol et 10 ml d'isopropanol. Au cours du repos pendant une nuit, 1,5 g du chlorhydrate cristallise. Le chlorhydrate est lavé successivement avec du méthanol, de l'éther diméthylique d1éthylèneglycol et de l'éther et est recristallisé dans 50 ml de méthanol. P.P. 192-194°0. BAD ORIGNAL 70 29527 18 2068491 RBVBBDICA I I 0 G S 1'Composés de formule générale a3 st - CJBL - MI - en - CII -(f . 2 '1 i? \~y\r,4 - 11 R 1 dans laquelle R rèprésente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 2 " ■ ' • Inférieur, R est un atome d'hydrogène ou ma groupe hydroxy, les radi- 3 4 eaux R et R , qui sont identiques ou différents, désignent des atomes d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes hydroxy, des groupes alkyle de bas poids moléculaire; ou de;= groupes alkoxy de bas poids moléculaire et St est -un radical de sterc"Je avec un groupe céto séparé de l'atome d'azote par doux atomes de n^rbone et situé dans le cycle (p.oyau A, B, C ou D) ou dans Ici chaîne latéral e R^, ce radical étant dérivé d'un stéroïde de formule générale CH., S5 sfA—r-, S6 ' ïl'À II îa>ij de la série de 1' étlocholane ou ce 11 é bioallocholanedont la conden-. sation avec la partie basique a lieu par l'intermédiaire d'un atome du cycle ou de la chaîne latérale fixée sur l'atome de carbone en position 17>et qui porte éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes hydroxy, alkoxy de bas poids moléculaire," alkyle de bas poids moléculaire ou acyloxy et qui peut contenir une ou plusieurs doubles liaisons , le noyau A ou à la l'ois le noyau A" et le noyau B pouvant être aromatisés, R étant un groupe méthyle ou un composant, d'une double liaison, et R^ ou bien formant avec l'atome de carbone du cycle en position 17 un groupe céto ou bien étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de préférence 1 à 12 atomes de carbone et éventuellement substitué, ce dernier groupe alkyle pouvant aussi contenir une double liaison ou une triple liaison, ainsi que les formes optiquement octivos ou diastéréolsomères et les se3s de ces composés, BAD ORDINAL 70 29527 19 2068491 2„- Composes suivan*. Ici revendication 1 âeformule R VI 12 3^ ' dans laquelle les radicaux R , R , R' et Rr ont les mêmes significations 7 que dans la-revendication 1, R es i; un groupe hydroxy ou un groupe acyloxy de formule alkyl-COO, le radical alkyle étant un reste alkyle 8 de bas poids moléculaire contenant 1 à 6 atomes de carbone, R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de bas poids moléculaire contenant 1 à 5 a toise s de carbone et R"' est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, le système cyclique stéroïdique pouvant éventuellement contenir une double liaison en position 5,6 et/ou 16,17. 3.- Composés suivant la revciitliention 1 , de la formule I dans laquelle le symbole St est le radical andresléronyle ou le radical isoandrostéronyle. 4.- Procédé de préparation de;: composé? suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que, de façon connue en soi, a) on fait réagir un'composé de formule générale . avec un cétostéroïde de la formule générale II définie précédemment, qui contient au moins un groupe méthylène-éventuellement additionnel- conjugué par rapport au grouj;;e ccto (clément ytructur3.1-C0-C~Cri^; ou-avec une base de Mannich correspondante, substituée sur l'atome'd'azote par des restes alkyle inférieurs, ou bxon avec «il cétostéroïde'de la -formule générale II en pré.osnoe de fu-.^-aldéhyde ou de substances fournissant du form.-ildohydo, ou bien III 6AD ORIGNAL 70 29527 20 2068491 IV V et éventuellement on transforme par des méthodes connues les hases obtenues suivant le procédé.a) ou b) en leurs sels d'addition d'acide et/ou, éventuellement, on désacyle les composés obtenus, qui renferment des groupes a.cjlox.y0 5.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que l'on décompose les composés, qui sont obtenus sous la forme racémique, suivant des méthodes connueSj en les isomères optiquement actifs ou les formes stéréoisomères. 6„- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on emploie comme substances de départ des composés optiquement actifs ou stéréoisomères. 7.- Utilisation des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la fabrication de préparations pharmaceutiques ou médicaments, éventuellement avec addition d'autres substances pharma-ceutiquement actives ainsi qu'éventuellement des supports et excipients pharmaceutiques. 8.- Médicaments pour lfhomme et les animaux et à usage agricole, caractérisés en ce qu'ils contiennent les composés suivant l'une quelconqu» des revendications 1 à 3, éventuellement en mélange avec d?autres substances pharmaceutiquement actives. b) on réduit un composé de formule générale en un composé de formule générale ï BAD ORIGINAL