FR 2106612 A1 19720505 FR 7133597 A 19710917 71 33597 i 2106612 ■* La présente invention concerne des dérivés de quinoléine de formule : dans hjuelle Z représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, alkoxy inférieur au arylaxy monocyclique ; R^ représente un atome d'hydrogène ou 10 un groupe alkyle inférieur ; R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, cycloalkyle monocyclique, aryle monocyclique, halogénoalkoxy, alkényle inférieur, cyano ou trihalogéno-méthyle ; R^, R^, R,. et Rg peuvent être semblables, ou. différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou 15 aryle monocyclique, pas plus de deux des substituants R^, R^, R^ et Rg pouvant représenter un groupe aryle ; R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, arylalkyle ou aryle monocyclique ; et leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Dans la formule I, R^ peut être en position 6 ou 7 et le groupe 20 2g peut être en position 7 ou 6, mais pas à la même position que le groupe R^. Le terme "alkyle inférieur" utilisé dans la présente demande concerne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée en Cj-Cg, par exemple les radicaux néthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tertiobutyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, diméthyl-4,4 30 pentyle, octyle, triméthyl-2,2,4 pentyle et analogues» Les groupes alkyle inférieurs peuvent comporter des substituants tels que des groupes aryle. Les halogènes peuvent être Br, Cl, I ou F, mais on préfère Br et Cl. Le terme "alkoxy inférieur" concerne des groupes alkyle inférieurs 35 à chaîne droite ou ramifiée reliés à un atome d'oxygène. Les groupes halogénoalkoxy comprennent les groupes alkoxy tels que définis ci-dessus contenant de deux à cinq atomes de carbone environ. • 71 33S97 2 2106612 Le terme "alkényle inférieur" concerne des groupes mono-insaturés, à chaîne droite ou ramifiée, correspondant aux groupes alkyle inférieurs définis ci-dessus. - . - Le terme "trihalogénométhyle" concerne des groupés tels que• 5 trifluorométhyle, trichlorométhyle et tribromométhyle. Le terme "aryle monocyclique" utilisé dans la présente demande concerne des radicaux aryle carbocyclique monocyclique, par exemple des radicaux phényle et phényle substitués, comprenant les radicaux (alkyl inférieur ) phényle tels que tolyle, éthylphényle, butylphényle et 10 analogues,"-les radicaux di(alkyl inférieur ) phényle (par exemple diméthyl-phényle, diëthyl-3,5 phényle et analogues), les radicaux ha logénophényle (par exemple chLorophényle, bromophényle et trichloro-2,4,6 phényle) et les radicaux nitrophényle. les groupes aryloxy monocycliques comprennent les groupes aryle précédents reliés à un atome d'oxygène. 15 Le terme "cycloalkyle monocyclique" concerne des radicaux cycliques contenant de 3 à 6 chaînons (par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle). On préfère les composes dans lesquels à Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe 20 alkyle inférieur, R^ est en position 7, R^ représente un atome d'hydrogène, Z représente un groupe OH ou un atome d'halogène et R^ représente un groupe alkyle inférieur. On doit noter que les composés selon l'invention, dans lesquels Z représente un groupe hydroxy, peuvent exister sous la forme céto tautomère 25 30 IA t ... H On peut préparer les composés de formule I selon le schéma réactionnel suivant : R 17 35 2 3:0 - „ StV + R10C ■ c(co2rI} 2 II III 71 33597 3 210&612 10 15 20 25 30 35 H°2G Hal 0 R 2 1 ^N-C IX R„ R, X Rr R, 0 II N-C- ri R'" 2 i IA 9-* R-, Selon le schéma réactionnél ci-dessus, on réduit un acide nitrobenzoîque II en acide aminobenzoîque III corresporidant par réaction avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur de réduction tel que le palladium ou le platine sur charbon. On fait réagir l'acide aminobenzoîque III avec un acide alkoxyméthylène'majonique, ou un de ses esters de dialkyle IV (dans un rapport molaire Ili/lV compris entre 0,8:1 et 1,2:1 environ), à une température comprise entre 80 et 140°C pour former un composé de formule V. On cyclise le composé V par chauffage à plus de 200°C dans un solvant inerte tel que le "Dowtherm", le triéthylèneglycol ou le nitrpbenzè œ, pendant une durée comprise entre une demi-heure et trois heures environ, pour obtenir une hydroxyquinoléine de formule VI. On peut alors faire réagir 1'hydroxyquinoléine VI avec un agent d'halogénation tel que chlorure d'oxalyle, chlorure de thionyle, pentachlorure de phosphore, pentabromure de phosphore 71 33597 2106612 bromqr e de t h.i o ny'lç , bromure d'oxalyle ou analogues dans des conditions appropriées décrites ci-dessous, pour obtenir soit un composé VII soit un composé VIII. Pour former le composé VII, on fait réagir le sel de métal alcalin 5 du composé VI avec un agent d'halogénation tel que chloruré d'oxaîlylé ou bromure de thionyle, dans un rapport molaire Vl/halogénure compris entre 2:1 et 50:1 environ, à une température comprise entre 20 et 90°C environ. Pour former le composé VIII, on fait réagir le composé VI avec 10 un agent d'halogénation, tel' que du chlorure.d1oxalyle et du bromure de thionyle, dans un rapport molaire Vl/halogénure compris 1:1 et 20:1 environ, à une température comprise entre 30 et 80°C environ. On peut alors faire réagir le composé VII et le composé VIII avec une éthylèneimine de formule : 15 R. i4 Rq-CV. XI 20 dans un rapport molaire VII ou Vlll/imine compris entre 1:1 et 5:1 environ en présence d'une base organique ou inorganique telle que la triéthylamine, la pyridine, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'éthylène-25 diamine, à une température comprise entre 0'et 30°C environ. Les composés de formule I dans laquelle Z représente un groupe alkoxy inférieur ou aryloxy monocyclique peuvent être formés par réaction d'un composé X avec un halogénure d'alkyle ou un halogénure d'aryle, ou les sulfates correspondants, dans un rapport molaire X/halogénure ou 30 sulfate compris entre 1:1 et 2:1 environ, en présence d'une base telle que celle décrite précédemment-, à une température comprise entre 30 et 150°C environ. . Les composés de; formule I dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés de façon appropriée à partir de 35 compœés de formule I dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur, tel que méthyle ou éthyle, par hydrolyse dans des conditions acide ou basique, selon des procédés normalisés. 71 33597 5 2106612 Dans les formules précédentes, les symboles ont la même signification que donnée précédemment. A titre d'exemple de matériaux de départ de formule II, on peut citer les corps suivants : acide nitro-3 o-tolui'que ; acide nitro-3 benzotque acide éthyl-3 nitro-4 benzotque ; acide nitro-4 o-tolutque ; acide chloro-2 nitro-5 benzotque ; acide bromo-2 nitro-4 benzotque ; acide méthoxy-2 nitro-4 benzotque ; acide cyclopropyl-2 nitro-4 benzotque ; acide cyclo-hexyl-2 nitro-5 benzotque ; acide phényl-2 nitro-4 benzotque ; acide cyano-2 nitro-5 benaotque ; acide vinyl-4 nitro-4 benzotque et analogues, A titre d'exemple des composés de départ de formule XI, on peut > citer les composés suivants : aziridine ; éthyl-2 azifidine ; diméthyl-2,2 aziridine ; tétraméthyl-2,2,3,3 aziridine ; diméthyl-2,3 aziridine ; phényl-2 aziridine, diphényl-2,3 aziridine ; phényl-2 éthyl-2 aziridine et analogues. Les bases de formule I forment des sels dî-addition d'acides pharmaceutiquement acceptables par réaction avec les acides inorganiques e"t organiques usuels. Ces sels inorganiques tels qu'halohydeaÈëB^Xpàf exemple bromhydrate, chlorhydrate, iodhydrate), sulfates, nitrates, borates, etc. et ses sels organiques tels qu'acétate, oxalate, tartrate, malate, citrate, succinate, benzoate, ascorbate, salicylate, théophyllinate, cemphorsulfonate, alcanesulfonates (méthane sulfonate), arylsulfonates (benzènesulfonate, toluènesulfonate), et analogues fçint également partis de l'invention. Il est souvent commode de purifier le produit en formant le sel d'acide. On piput obtenir la base à partir de ce sel par neutralisation avec un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium et ^on peut alors transformer la base à son tour en un sel différent par réaction avec l'acide approprié. Les composés selon l'invention sont utiles pour combattre la coccidiose, maladie affectant principalen&at les volailles, provoqué par des protozoaires du type Eimeria. en particulier E. tenella, E. necatrix et E. acervulina. Cette maladie provoque des infections graves et fréquemment fatales chez les volailles. Elle constitue un danger économique grave. Une pratique courante dans l'élevage des volailles consiste à administrer des préparations coccidiostatiques dans l'alimentation générale conme mesure prophylactique, et les composés selon l'invention peuvent être utilisés de cette façon. Dans ce but, on administre les composés selon l'invention à des doses d'environ 0,05 % en poids par rapport aux aliments. Cependant, on peut les utiliser en thérapie pour combattre la maladie lorsqu'elle est déclarée. 71 33597 6 2106612 On peut formuler des compositions contenant un composé selon l'invention ou un mélange de composés, en dispersant de façon intime l'ingrédient actifcoccidiostatique, ou le mélange d'ingrédients actifs, dans un support ou diluant solide ou liquide. De préférence,, on mélange soigneusement le composé avec une forte proportion d'aliment pour volailles, par exemple aliment.- de début de croissance des poussins, aliment: pour les poulets à rôtir et pour la croissance, bouillie de blé, bouillie pour les poules pondeuses et les dindes pour la reproduction, aliment-. pour le début de la croissance et la croissance des dindes et analogues. On peut également incorporer la substance active dans des prémélanges contenant des proportions plus élevées d'ingrédients actifs. Le pré-mélange concentré est alors dilué avec une quantité supplémentaire d'aliment par le fournisseur d'aliments ou l'éleveur de volailles, par exemple, à raison de 0,45 kg de pré-mélange par tonne d'alimenté, pour obtenir un aliment contenant la quantité souhaitée d'agents ooccidiostatiques. On doit également noter que l'on peut administrer des ingrédients actifs en combinaison avec un support ou diluant inerte, tel que 1'Attapulgite, la bentonite ou des substances végétales comestibles, des grains séchés provenant des distilleries, de la farine de blé, - S. des résidus de fermentation et analogues. On peut préparer des dispersions liquides dans l'eau en utilisant des émulsifiants et/ou des agents .teç,sio- _ . * '-9 actifs... ^ La quantité de composés de formule I incorporée dans l'aliment ou l'eau est comprise entre 0,005 et 0,5 % en poids environ, de préférence entre 0,02 et 0,04 % en poids. En outre, l'incorporation de disulfure de tétraalkylthirame, par exemple de disulfure de tétraméthylthiurame et analogues, renforce souvent l'action des composés de formule I et on conserve ainsi la quantité souhaitée. Ainsi, une quantité totale d'environ 0,005 à 0,1 7. en poids environ, de préférence de 0,01 à 0,03 % en poidSj des substances combinées dans l'aliment est habituellement appropriée. Des proportions approximativement égales (en °U en poids) des deux composants sont suffisantes, mais on peut utiliser environ 1 à 3 parties du dérivé de quinoléine pour environ 1 à 3 parties de disulfure. Les compositions préférées contiennent les dérivés de quinoléine comme seules substances actives ou en combinaison avec le disulfure de tétraéthyl-thiurame. Les composés selon l'invention sont également utiles, comme nématocides. On œntrôle de façon efficace des Nématodes tels qu'ascarides ou oxyures 71 33597 7 2106612 en administrant à l'animal infecté des aliments contenant environ 0,05 % en poids d'un composé selon l'invention. Les exemples si^ivants illustrent l'invention sans toutefois en f. 5 limiter la portée. EXEMPLE 1 (Aziridinyl-1 carbonvl)-6 chloro-4 quinoléinecarboxvlate-3 d'éthyle A. p-carboxyanilinométhvlènemalonate de diéthvle On chauffe lentement jusqu'à une température de 130°C un mélange 10 de 13,7 g (0,1 mole d'acide p-aminobenzoîque et 21,6 g (0,1 mole) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle. Le liquide commence à refluer et le mélange se solidifie progressivement. On maintient le mélange à cette température pendant environ 130 mn. Après refroidissement, on mélange soigneusement le solide avec de l'éther et on filtre la substance^ 15 insoluble pour obtenir 28 g de produit. Une recristallisation dans MeOH ' donne des aiguilles blanches de point de fusion 220-223°C ; spectre IR X = 17 60 cm ^ (bande C=0 large) ; spectre RMN dans le DMS0 triplet à 8,75 "^(groupes -CH^) multiplet à 5,6-6,17? (groupes 5 2 doublets à2,ir, 2,6-rfj = 30 cps (atome d'hydrogène aromatique), doublet à 1,5 20 1,74 "V (-CH=CC ), doublet à 0,6, -0,9 ^(NH), bande d'absorption large à -2,6T(OH). i Analyse élémentaire calculé pour C^HjjNOg : ç 58,63 H 5,58 N 4,5,6 trouvé C 58,91 H 5,67 N 4,52 B.Ester de. (3)éthyte d'acide hvdroxv-4 quinoléine dicarboxylique-3.6 25 On chauffe au reflux pendant 3 h à 250-260°C un mélange de 10 g (0,032 mole) de p-carboxyanilinométhylènemalonate de diéthyle et 30 ml de "Dowtherm". On refroidit le mélange, on le filtre, on rince à l'hexane puis au méthanol. On recristallise le produit dans le diméthylformamide pour obtenir TQfl Y » 1 30 des cristaux blancs fondant à plus tle 270°C. Spectre IR ^nujQj = 1660-1730 cm (bande C=0 large), 2520-2720 cm ^ (OH à liaison hydrogène). Analyse élémentaire calcumé pour C-j^H^NO^. : C 59,77 H 4,24 H 5,36 G 59,72 H 4,54 N 5,29 C. (Agiridinyl-1 carbonyl)-6 chloro-4 quinoléinecarboxvlate-3 d'éthyle 35 On neutralise une suspension de 2 g d'ester de(3)étiyl:è d'acide hydroxy—4 quinoléinecarboxylique-3,6 dans 500 ml d'alcool éthylique à l'aide d'hydroxyde de potassium IN en utilisant la phénolphtaline comme indicateur. Le résidu laissé après évaporation du solvant est séché sous vide sur 0n br°ie sel potassium à sécher en-;, une poudre 71 33597 8 2106612 et on traite avec une solution de 3 ml de chlorure d'oxalyle dans 50 ml de benzène. .Après agitation pendant une nuit à température ambiante, on filtre le solide insoluble et on concentre la solution pour obtënir 1,1 g de chlorure de chloro-4 éthoxyca.rbo&y,l-3 qSinèleShêçarbonyle-ô 5 On ajoute goutte à goutte, en agitant, une suspension de ce chlorure d'acide dans 200 ml de benzène à un mélange de 0,2 g'd'hydroxyde de sodium, 75 g dff glace, 50 ml de benzène et 0,2 g d'éthylèneimine. On maintient la température de réaction à 0-5°C pendant 2 h. On sépare la couche benzénique, on la- iave à l'eau, on la sëche (MgSO^) et on l'évaporé pour obtenir 0,7 g 10 d'un solide blanc-jaunâtre fondant à 90-100°C. Une recristallisation dans l'acétonitrile donne un échantillon de pureté analytique de point de fusion 107-110°C , spectre IR \ = 1718 cm 1 (groupes C=0 ester), 1653cm ■*" (groupes C=0 amide) ; spectre RMN dans CDCl^, 8,5^ (tjCH^), 7,48 tT (protons de 1''aziridine), 5 sh5^{.CB.^). 15 Analyse élémentaire calculé pour C^H^^O^Cl : c 59,13 H 4,31 N 9,21 Cl 11,6 trouvé C 58,91 H 4,49 N 9,15 Cl 11,9 EXEMPLE' 2 20 -(Azirldinyl-l carbonvl)-6 faydroxy-4 quinoléinecàrboxylate-3 d'éthyle A une suspension de 6 g d'hydragéno-hydroxy-4 quinoléinecarboxylate-3,6 A- . ■* de Ô) éthyle (exemple 1, A et B) dans 200 ml de benzène anhydre et 100 ml de chloroforme anhydre, on ajoute 18 ml de chlorure d'oxalyle et on chauffe le mélange âu reflux pendant 2 h. On triture à l'éther l'huile obtenue 25 après évaporation du solvant et du chlorure d'oxalyle en excès sous vide, pour obtenir 2*5 g de chlorure d'acide hydroxy-4 quinoléinecarboxylique de point de fusion 180~1900C. " On ajoute goutte à goutte, en agitant,' une suspension de 2,5 g de ce chlorure d'acide dans 200 ml de benzène à un mélange de 0,49 g 30 d'hydroxyde de sodium, 75 g de glace, 50 ml de benzène et 0,43 g d'éthylèneimine (durée de l'addition 1 h, température 0,5°C). On laisse le mélange se réchauffer à température ambiante et on agite à température ambiante pendant une demi-heure. On sépare la couche benzénique, on la lave à l'eau, on la sèche (MgSO^) et on l'évaporé pour obtenir 1,79 g 35 d'une substance solide. Deux recristallisations dans 1'acétonitrile donnent des cristaux jaunes de point de fusion 184-187°C 5 spectre IR \ nuj°l (c=q) 1 1. ^ à 1680 et 1660 cm avec une saillie à 1710 cm ; spectre RMN dans CDCl^, 8,6f(t, GH3), 7 , 6 (protons de l'aziridine), 5,7 T (q5 CH2^' 2>5™1>8 71 33597 9 2106612 (protons aromatiques), l,4tf(d, vinyle) et 2,3 (d, NH). Le composé existe sous la forme céto tautomère. EXEMPLE 3 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçât 5 1'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle par le méthoxyméthylènemalonate de diméthyle, on obtient 11(aziridnyl-l carbonyl)-6 chloro-4 quinoléine-carboxylate-3 de méthyle. EXEMPLE 4 En utilisant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en remplaçant 10 l'acide p-aminobenzoîque par l'acide propyl-2 amino-4 benzotque, on obtient le propyl-7 (aziridinyl-1 carbonyl)-6 hydroxy-4 quinoléinecarboxylate-3 d'éthyle. EXEMPLE 5 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant 15 l'acide p-aminobenzoi"que par l'acide isobutoxy-2 amino-4 benzotque, on obtient 1 'isobutoxy-7 (aziridinyl-1 carbonyl)~6 chloro-4 quinoléine-carboxylate-3 d'éthyle. EXEMPLE fc En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en remplaçant 20 l'acide p-aminobenzoîque par l'acide isobutoxy-2 amino-4 benzotque, on obtient 1'isobutoxy-7 (aziridinyl-1 carbonyl) hydroxy-4 quinoléinecarboxylate-3 d'éthyle. EXEMPLE 7 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant 25 1'aziridine par 1'éthyl-2 aziridine, on obtient 1 '(éthyl-2 aziridinyl-1 carbonyl)-6 chloro-4 quinoléinecarboxylate-3 d'éthyle. EXEMPLE 8 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant l'acide p-amlnobenzotque par l'acide |5~chloroéthoxy)-2 amino-4 benzotque, 30 on obtient le (|3-chloroéthoxy)-7 (aziridinyl-1 carbonyl)-6 chloro-4 quinoléinecarboxylate-3 d'éthyle. EXEMPLE 9 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en remplaçait l'aziridine par la tétraméthyl-2,2,3,3 aziridine, on obtient le (tétraméthyl-35 2,2,3,3 aziridinyl-1 carbonyl)-6 hydroxy-4 quinoléinecarboxylate-3 d'éthyle. EXEMPLE 10 En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant l'aziridine par la phényl-2 aziridine, on obtient le (phényl-2 aziridinyl-1 carbonyl)-6 chloro-4 quinoléinecarboxylate-3 dféthy.le. 71 33597 2106612 10 EXEMPLE 11 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant 1'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle par le butoxyméthylènemplonate de dibutyle, on obtient le (aziridinyl-1 carbonyl)-6 chloro-4 quinoléinecarboxylate-3 de butyle. EXEMPLE 12 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant 1'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle par l'éthoxy (â-méthylméTzhylène) malonate de diâthyle, on obtient l'acide méthyl-2 (aziridinyl-1 carbonyl)-6 chloro-4 quinoléinecarboxylique-3. EXEMPLE 13 En suivant le modeopératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant l'acide p-aminobenzoîque par l'acide c^clohexyl-2 amino-4 benzotque, on obtient le cjrclohexyl-7 (aziridinyl-1 carbonyl)-6 chloro-4 quinoléinecarboxylate-3' d'éthyle. EXEMPLE 14 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant l'acide p-aminobenzoîque par l'acide phényl-2 amino-5 benzotque, on obtient le phényl-6 (aziridinyl-1 carbonyl)-7 chloro-4 quinoléinecarboxylate-3 d'éthyle. EXEMPLES 15 à 21 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant les acides benzotques indiqués dans la colonne 1 du tableau A ci-àprès, on obtient les produits indiqués dans la colonne 2 du tableau A. EXEMPLES 22 à 28 En faisant réagir chacun des produits des exemples 15 à 21 avec unlalogénure d'alkyle ou un halogénure d'aryle indiqué dans la colonne 1 du tableau B ci-après, en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium ou l'hydrure de sodium, à une température de 30 à 130°C environl on obtient les produits des exemples 22 à 28 respectivement indiqués dans la colonne 2 du tableau B ci-après. EXEffiLES 29 à 33 En suivant les modes opératoires des exemples 1 et 2,.mais en utilisant les malonates indiquées dans la colonne 1 du tableau C ci-après et les acides aminobenzotques dans la colonne 2, on obtient les produits indiqués dans la colonne 3. EXEMPLE 34 Acide j^azirinyl-l carbonyl)-6 chloro-4 quinoléinecarboxvlique-3 A une solution de 3,05 g (0,01 mole) de (aziridinyl-1 carbonyl)-6 chloro-4 quinoléinec^|rboxylate-3 d'éthyle dans 100 ml d'alcool éthylique, 71 33597 11 2106612 on ajoute 10 ml d'hydroxyde de sodium alcoolique, Q,1N et on chauffe le mélangé au reflux pendant 1 h. On élimine le solvant sous vide, on neutralise le résidu à l'aide d'HCl 0,1N pour obtenir l'acide a-"ridiyl-1 carboriyl)-6 chloro-4 quinoléinecarboxylique-3. On peut le recristalliser 5 dans de l'alcool méthylique dilué. Il est évident pour l'homme de l'art que 1'éthylèneimine utilisée dans la préparation des composés selon l'invention peut comporter des substituants tels que des groupes alkyle ou aryle tels que définis précédemment de sorte que le groupe aziridinyle de n'importe lequel des 10 exemples peut comporter comme substituant R^, R^, R^ et R^ de tels groupes alkyle et/ou aryle. TABLEAU A Exemple n° hooc r„ • /N O nh. 15 hooc 16 ch =ch-ch„ O hooc'/\//\ nh. 17 H00C\/^\ O coc2h5 u» UJ Cn nO C0C2H5 =ch-ch2 2 5 O O Os c.i nc- oo n / ,9 coc2h5 K) O O O k) \ r3c hooc O nh„ hooc , cr o nh„ H5C2° hooc O nh„ HiiS O HOOO^\v//\NH2 A (suite) f3c ih o 1>1- o O C-OC2H5 / coc2h5 O O cl' H5C2° Os coc2h5 o o H11C5 [>iî N/ o o .n/ ,coc2h5 71 33597 14 2106612 ■3 O M Ph PQ 1 S I Pi Mi I e-? I I fû I ! l H I tn W CM O O O r: O p» \ w \ / o / O - î ■ / W O M O II CM w CJ> ctf W l co o en td o u M m o LO W VO O o r-* e a> X M (N en vt CM 71 33597 15 2106612 m (N vO CM r*-CM oo CM 71 33597 16 '2106612 tSÏ pTI P2Î g en H u LO pnj CM O en PS o w Br o H o O m w M •"* VO VO ■ pN. O o, - " a m CM . 1 en W - ta en o vO o 1 U - ' 1 o •H O ! o en en CM W î3 P"4 « O o o o i 1 1 r-4 vO r>. VO o r-. o\ LO LO « W P3 P3 en CM CM o O O o ! •H O I I I £3 ! Wl i l-n 1 PQ 1 «m s Ht ci d o O O I m W CM O O en PS O S25 O m ta u i O CM P3 O *-r O w m - - VO : U CM I •si" VO U I W en CM en P3 W en ~' U Ï—1 /—v M P3 VO u P3 1 T—î î* 1 O O i O «H (U ' P* C CM C O. o o 7—1 o CJ r-N. a r-. n W p$ - O ON m LO en O I en - W u rH Ç~4| PU ■ st CM CM 1 . Pi P4 1 O O O O •H I* 0) « w 00 CM o> CM O en CM en 71 33597 2106612 17 revendications 1. Nouveaux dérivés de quinoléine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : dans laquelle Z représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, alkoxy inférieur ou aryloxy monocyclique ; R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; R£ représaite un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkényle iiféirieur, cycloalkyle monocyclique, aryle monocyclique, cyano, trihalogénométhyle 15 ou halogénalkoxy ; R^, R^, R,_ et Rg peuvent être semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou aryle monocyclique, pas plus de deux substituants R^, et Rg pouvant représenter un groupe aryle ; et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, aryle monocyclique ou arylalkyle. 20 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z représente un groupe hydroxy. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z représente un atome d'halogène. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z représente 25 un groupe alkoxy ou aryloxy. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ représente un groupe éthyle, les substituants R^ à R^ représentent chacun un atome d'hydrogène et Z représente un atome de chlore. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ 30 représente un groupe éthyle, les substituants R^ à R^ représentent chacun un atome d'hydrogène et Z représente un groupe hydroxy. 7. Procédé de préparation des composés selon là revendication 1, dans lesquels Z représente un groupe hydroxy caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide aIkoxyméthylènemaIonique ou un de ses esters de dialkyle, de 35 formule : Î7 rjoc = c( co^^ iv 71 33597 18 2106612 dans laquelle-et R^ sont tels que définis dans la revendication 1 avec un acide aminobenzofque de formule : 10 15 hooc R, NH„ 2 III dans laquelle R^ est tel que défini dans la revendication 1 pour former un composé de formule ; . - HOOi c(co Il A 1 A /\ nh r7 V dans laquelle R^, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus, on chauffe ce dérivé d'acide carboxyanilinométhylène malonique à une température supérieure à 200°C environ pour former une hydroxyquinoléine de formule : 20 25 30 35 HOOi dans laquelle R^, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus, et on fait réagir 1'hydroxyquinoléine avec un agent halogénanf pour former un composé de formule : oh hal oc VIII dans laquelle R^, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus et Hal représenté un atome d'halogène et on fait réagir le composé de formule VIII avec une éthylèneimine de formule : r„ R„ R, I4 NH r- XI 71 33597 19 2106612 dans laquelle R^ à Rg sont tels que définis dans la re-wendication 1, pour former un composé de formule : 10 8. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels Z représente un groupe alkoxy ou aryloxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : 15 20 25 30 vi avec un halogénure d'alkyie, un halogénure d'aryle ou les sulfates correspondants. ■ 9. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels Z représente un atome d'halogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide alkoxyméthylènemalonique, ou un de ses esters de dialkyle de formule : RjOC = C(C02R1)2 iv dans laquelle R^ et R^ sont tels que définis dans la revendication 1 avec un acide aminobenzoîque de formule : hooi R nh. iii 35 dans laquelle R^ est tel que défini dans la revendication 1 pour former un composé de formule : 71 33597 20 2106612 HOCC R„ C(°O2R1)2 10 15 20 25 30 35 dans laquelle R^, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus, on fait chauffer ce dérivé d'acide carboxyaminométhylène malonique à une température supérieure à 200°C environ pour former une hydroxyquinoléine de formule : VI dans laquelle R , R et R7 sont tels que définis ci-dessus et on fait réa i. &. / l'hydroxyquinoléine avec un hydroxyde de métal alcalin pour former l(e sel de métal alcalin correspondant, puis on fait réagir ce sel de métal alcalin avec un agent halogênant pour former un composé de formule : Hal Hal OC VII dans laquelle R^, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, et on fait enfin réagir le composé de formule VII avec une éthylèneimine de formule : R, R„ R; ,NH L 6 XI dans laquelle R^ à Rg sont tels que définis dans la revendication 1 pour former un composé de formule : R_ 71 33597 2106612 21 10. Nouveau médicament utile notanment comme agent coccidiostatique et nématocide caractérisé en ce qu'il consiste en composés selon la revendication 1. ou en leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 5 11. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme substance active un médicament ou un mélange de médicaments,, selon la revendication 10. 12. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 11. 10 13. Formes pharmaceutiques selon la revendication 12, caractérisées en ce qu'elles consistent en aliments ou eau de boisson pour volailles contenant 0,005 à 0,5 % en poids de l'ingrédient actif.